(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006773672.tif 000040
のフルオロケトライドを調製するための方法であり、
次式の化合物
【化２】
0006773672.tif 000041
をフッ素化剤およびアミン塩基と接触させることを含み；式中、
Ｒ１がＨもしくはアシルであり、またはＲ１が単糖類であり；
ＶがＣＨ２−Ｎ（Ｒ）、Ｃ＝ＱまたはＣ＝ＮＱ１であり；式中、ＱがＯまたは（ＮＲ，Ｈ）であり；式中、Ｒが水素または任意に置換アルキルであり；およびＱ１がヒドロキシもしくはその誘導体またはアミノもしくはその誘導体であり；および
Ｗ１がヒドロキシまたはその誘導体であり；およびＷ２がＨ、またはヒドロキシもしくはその誘導体であり；または結合した炭素原子を介してＷ１およびＷ２が統合されて酸素および／もしくは窒素含有複素環を形成し、それぞれが任意に置換され、
前記アミン塩基はＤＢＮもしくはＤＢＵ、またはこれらの組合せである、方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の前記化合物が
【化３】
0006773672.tif 000042
またはその塩であり、
式中、Ａは原子間の結合であり、またはＡはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ、ＣＲ２、およびＮＲ、ならびにこれらの組合せから形成される任意のリンカーであり、それぞれのＲは独立して選択され、それぞれの事例において、存在しないことで二重または三重結合を形成し、水素であり、または任意に置換アルキルであり、および
Ｂは原子間の結合であり、またはＢは任意に置換アルキレン、任意に置換アルケニレン、もしくは任意に置換アルキニレンである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の前記化合物が
【化４】
0006773672.tif 000043
またはその塩であり、
式中、Ａは原子間の結合であり、またはＡはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ、ＣＲ２、およびＮＲ、ならびにこれらの組合せから形成される任意のリンカーであり、それぞれのＲは独立して選択され、それぞれの事例において、存在しないことで二重または三重結合を形成し、水素であり、または任意に置換アルキルであり、および
Ｂは原子間の結合であり、またはＢは任意に置換アルキレン、任意に置換アルケニレン、もしくは任意に置換アルキニレンであり、Ｒ１ａは水素またはアシルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
出発化合物が次式
【化５】
0006773672.tif 000044
またはその塩であり、
式中、Ａは原子間の結合であり、またはＡはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ、ＣＲ２、およびＮＲ、ならびにこれらの組合せから形成される任意のリンカーであり、それぞれのＲは独立して選択され、それぞれの事例において、存在しないことで二重または三重結合を形成し、水素であり、または任意に置換アルキルであり、および
Ｂは原子間の結合であり、またはＢは任意に置換アルキレン、任意に置換アルケニレン、もしくは任意に置換アルキニレンである、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記出発化合物が次式
【化６】
0006773672.tif 000045
またはその塩であり、
式中、Ａは原子間の結合であり、またはＡはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ、ＣＲ２、およびＮＲ、ならびにこれらの組合せから形成される任意のリンカーであり、それぞれのＲは独立して選択され、それぞれの事例において、存在しないことで二重または三重結合を形成し、水素であり、または任意に置換アルキルであり、および
Ｂは原子間の結合であり、またはＢは任意に置換アルキレン、任意に置換アルケニレン、もしくは任意に置換アルキニレンであり、Ｒ１ａは水素またはアシルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の前記化合物がソリスロマイシンまたはその塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連案件の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて、２０１５年３月６日出願された米国仮出願シリアル番号６２／１２９，３０５の利益を主張し、その開示は、参考として本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本明細書に記載される発明は、フルオロケトライド化合物を調製するための方法及び中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
フルオロケトライド化合物は、細菌感染及び原虫感染を治療することについて高い効果があると報告されている。更に、フルオロケトライド化合物は、対応する非フルオロケトライド、マクロライド、及びアザライドと比較して、耐性細菌感染及び耐性原虫感染の治療に特に効果があると報告されている。しかし、報告されているケトライドの製造方法は低い変換率で進行し、これが非フッ素化出発物質からのフッ素化生成物の分離において、時に克服できない精製の課題をもたらす。加えて、報告されているケトライドの製造方法は、Ｎ−脱メチル化した副生成物などの大量の不必要な副生成物を製造する傾向がある。これらを考慮すると、報告されているケトライドの製造方法は、世の中の需要を満たすことができない場合がある。
【０００４】
ヒト及びその他の動物の健康に対するこれらの化合物の重要性によって、これらの化合物を調製するための代替物及び／又は改善された方法が求められている。特に、これらのヒト及び動物の健康に重要な化合物の未達成の需要を満たすための、商業的に該当する製造スケールのフルオロケトライドを調製するための方法が求められている。
【発明の概要】
【０００５】
アミン塩基を含む方法でフルオロケトライドが高変換率で得られ、かつ副生成物がより少ないことが、本明細書で予想外に判明した。高変換率かつより少ない副生成物により、本明細書で記載される方法を使用して数キログラム量のフルオロケトライドを調製でき、これは、それぞれ高価であり、かつ／又は単離収率で著しい損失をもたらし得るクロマトグラフィー又は分別再結晶によってではなく簡易な沈殿によって分離され得る。
【０００６】
本明細書に記載される発明の１つの例示的実施形態では、大員環におけるＣ２でのフッ素化によるフルオロケトライド化合物を調製するための方法が記載される。別の実施形態では、本明細書で記載される方法は、以下の工程を含み：
【化１】
0006773672.tif 000002
上述の式のそれぞれの塩を含み、式中：
Ｒ１がＨ若しくはアシルであり、又はＲ１がメチルアミノ若しくはジメチルアミノ含有単糖類などの単糖類であり；
ＶはＣＨ２−Ｎ（Ｒ）、Ｃ＝Ｑ又はＣ＝ＮＱ１であり；式中、ＱはＯ又は（ＮＲ，Ｈ）であり；式中、Ｒは水素又は任意に置換アルキルであり；及びＱ１はヒドロキシ若しくはその誘導体又はアミノ若しくはその誘導体であり；及び
Ｗ１はヒドロキシ又はその誘導体であり；及びＷ２はＨ、又はヒドロキシ若しくはその誘導体であり；又は結合した炭素原子を介してＷ１及びＷ２が統合されて酸素及び／若しくは窒素含有複素環を形成し、それぞれが任意に置換される。
【０００７】
別の実施形態では、本方法は、以下の工程を含み：
【化２】
0006773672.tif 000003
上述の式のそれぞれの塩を含み、式中：
Ｒ１がＨ若しくはアシルであり、又はＲ１がメチルアミノ若しくはジメチルアミノ含有単糖類などの単糖類であり；
ＶはＣＨ２−Ｎ（Ｒ）、Ｃ＝Ｑ又はＣ＝ＮＱ１であり；式中、ＱはＯ又は（ＮＲ，Ｈ）であり、Ｒは水素又は任意に置換アルキルであり；及びＱ１はヒドロキシ若しくはその誘導体又はアミノ若しくはその誘導体であり；
Ａは結合であり、又はＡはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ、ＣＲ２、及びＮＲ、並びにこれらの組合せから形成される任意のリンカーであり、式中、それぞれのＲは独立して選択され、それぞれの事例において、存在しないことで二重又は三重結合を形成し、水素であり、又は任意に置換アルキルであり；及び
Ｂは結合であり、又はＢは任意に置換アルキレン、任意に置換アルケニレン、若しくは任意に置換アルキニレンである。
【０００８】
別の実施形態では、本方法は、以下の工程を含み：
【化３】
0006773672.tif 000004
上述の式のそれぞれの塩を含み、式中：
Ｒ１がＨ若しくはアシルであり、又はＲ１がメチルアミノ若しくはジメチルアミノ含有単糖類などの単糖類であり；
Ａは結合であり、又はＡはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ、ＣＲ２、及びＮＲ、並びにこれらの組合せから形成される任意のリンカーであり、式中、それぞれのＲは独立して選択され、それぞれの事例において、存在しないことで二重又は三重結合を形成し、水素であり、又は任意に置換アルキルであり；及び
Ｂは結合であり、又はＢは任意に置換アルキレン、任意に置換アルケニレン、若しくは任意に置換アルキニレンである。
【０００９】
別の実施形態では、ｉｎ  ｓｉｔｕ  Ｎ−メチル化によるフルオロケトライド化合物を調製するための方法が記載される。別の実施形態では、本方法は、以下の工程を含み：
【化４】
0006773672.tif 000005
上述の式のそれぞれの塩を含み、式中：
Ｒ１ａがＨ又はアシルであり；
ＶはＣＨ２−Ｎ（Ｒ）、Ｃ＝Ｑ又はＣ＝ＮＱ１であり；式中、ＱはＯ又は（ＮＲ，Ｈ）であり；式中、Ｒは水素又は任意に置換アルキルであり；及びＱ１はヒドロキシ若しくはその誘導体又はアミノ若しくはその誘導体であり；
Ｗ１はヒドロキシ又はその誘導体であり；及びＷ２はＨ、又はヒドロキシ若しくはその誘導体であり；又は結合した炭素原子を介してＷ１及びＷ２が統合されて酸素及び／若しくは窒素含有複素環を形成し、それぞれが任意に置換される。
【００１０】
別の実施形態では、本方法は、以下の工程を含み：
【化５】
0006773672.tif 000006
上述の式のそれぞれの塩を含み、式中：
Ｒ１ａがＨ又はアシルであり；
ＶはＣＨ２−Ｎ（Ｒ）、Ｃ＝Ｑ又はＣ＝ＮＱ１であり；式中、ＱはＯ又は（ＮＲ，Ｈ）であり；式中、Ｒは水素又は任意に置換アルキルであり；及びＱ１はヒドロキシ若しくはその誘導体又はアミノ若しくはその誘導体であり；
Ａは結合であり、又はＡはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ、ＣＲ２、及びＮＲ、並びにこれらの組合せから形成される任意のリンカーであり、式中、それぞれのＲは独立して選択され、それぞれの事例において、存在しないことで二重又は三重結合を形成し、水素であり、又は任意に置換アルキルであり；及び
Ｂは結合であり、又はＢは任意に置換アルキレン、任意に置換アルケニレン、若しくは任意に置換アルキニレンである。
【００１１】
別の実施形態では、本方法は、以下の工程を含み：
【化６】
0006773672.tif 000007
上述の式のそれぞれの塩を含み、式中：
Ｒ１ａがＨ又はアシルであり；
Ａは結合であり、又はＡはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ、ＣＲ２、及びＮＲ、並びにこれらの組合せから形成される任意のリンカーであり、式中、それぞれのＲは独立して選択され、それぞれの事例において、存在しないことで二重又は三重結合を形成し、水素であり、又は任意に置換アルキルであり；及び
Ｂは結合であり、又はＢは任意に置換アルキレン、任意に置換アルケニレン、若しくは任意に置換アルキニレンである。
【００１２】
別の実施形態では、本方法は、以下の工程を含み：
【化７】
0006773672.tif 000008
上述の式のそれぞれの塩を含み、式中：Ｒ１ａがＨ又はアシルである。
【００１３】
別の実施形態では、フルオロケトライド化合物を調製するための中間体が記載されている。例示的な中間体は次式
【化８】
0006773672.tif 000009
0006773672.tif 000010
及びそれらの塩であり、式中、Ｒ１ａ、Ｖ、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、及びＢは本明細書に定義されるとおりである。
【００１４】
別の実施形態では、１つ以上の化合物を含有する医薬組成物もまた本明細書に記載される。本組成物は他の治療効果のある化合物、及び／又は１つ以上の担体、希釈剤、賦形剤など、及びこれらの組合せを含むがこれらに限定されない、他の構成成分及び／又は構成材料を含んでよいことを理解すべきである。
【００１５】
別の実施形態では、細菌感染又は原虫感染した宿主動物を治療するための方法も本明細書に記載され、ここで、その方法は、この宿主動物に本明細書で記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物を投与することを含む。別の実施形態では、細菌感染又は原虫感染した宿主動物を治療するための薬剤の製造における化合物及び組成物の使用も本明細書で記載される。別の実施形態では、薬剤は、細菌感染又は原虫感染した宿主動物を治療するための１つ以上の化合物又は組成物の治療上有効な量を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ある種のフルオロケトライド及びフルオロケトライドを調製するための方法がＷＯ２００４／０８０３９１に記載されている。フルオロケトライドを調製するための方法はＷＯ２００９／０５５５５７にもまた記載されている。上述の公報におけるマクロライドコア構造のＣ２でのフッ素化に関して記載された方法は完結できないことが判明している。加えて、Ｃ２でのフッ素化を完全に行う試みは、デソサミンの脱メチル化のような、Ｃ５での糖のＮ−脱メチル化などの非常に大量の副生成物を形成し、反応条件がより活発になることによる分解をもたらすことが判明している。したがって、不完全な変換の課題を解決するための探求は、その他の少なくとも２つの課題である、副生成物の形成かつより低い総収率をもたらす。更に、非フッ素化出発物質及びフッ素化生成物は基本的に分離できず、特に、世界的な市場に向けた抗生物質を製造するために必要とされる大スケール用に必要な商業的に該当する精製技術を用いて分離できないことも、予想外に判明した。出発物質及び所望の生成物の唯一の違いは単一のフッ素原子であるため、この２つの化合物の分離は非常に難しく、かつ念入りなカラムクロマトグラフィー又は分別再結晶によってしか分離できず、これはそれぞれ著しい物質の損失、及び結果的に収率の全体的な損失をもたらす。Ｎ−デスメチル副生成物もまた、世界的な市場に向けた抗生物質を製造するために必要とされる大スケール用に必要な商業的に該当する精製技術を用いて除去することが非常に難しいことも、予想外に判明した。商業的に該当する精製技術としては、蒸発、沈殿、及び結晶化が含まれるのに対して、クロマトグラフィー、又は分別結晶化はそれぞれ、はるかに高価であり収率の著しい減少をもたらし、有利に回避される。
【００１７】
加えて、多くの場合、所望のフルオロケトライドに対応する非フッ素化類似体は、特に耐性病原体に対して、所望のフッ素化物より実質的に不活性であることが判明している。同様に、ほぼすべての場合、所望のフルオロケトライドに対応するＮ−脱メチル化した類似体は、所望のＮ，Ｎ−ジメチル化合物より実質的に不活性であることが判明している。したがって、生成物が確実に純粋であり、また特にこれらのより不活性な類似体の相対量が複数のバッチにわたって異なり得る場合に、薬剤の性能に影響し得る、より不活性な類似体が混入しないことを徹底するために、完全なフッ素化が望ましいと理解される。同様に、生成物が確実に純粋であり、また特にこれらのより不活性な類似体の相対量が複数のバッチにわたって異なり得る場合に、薬剤の性能に影響し得る、より不活性な類似体が混入しないことを徹底するために、脱メチル化を回避することが望ましいと理解される。
【００１８】
不完全なフッ素化の課題を解決するためには、より高い温度、より多くの当量の塩基、及び／又はより多くの当量のフッ素化剤などの、より活発な試薬及び反応条件を必要とする。しかし、これらの同じ方法変更は、不必要なＮ−脱メチル化生成物、出発物質の非フッ素化物、例えば（１−ＤＭ）、及び生成物のフッ素化物、例えば（２−ＤＭ）の双方のＮ−脱メチル化生成物の量を増大することによって付随の問題を悪化させる。
【化９】
0006773672.tif 000011
加えてこれらの同じより活発な試薬及び反応条件を用いることは、分解、他の不必要な副生成物をもたらし、及び結果的に、収率の全体的な損失をもたらす。
【００１９】
同様に、不必要なＮ−脱メチル化の課題を解決するためには、より不活発な試薬及び反応条件を必要とする。しかし、この同じ解決方法は、生成物であるフッ素化物への非フッ素化物の変換率を減少させることによって付随の問題を悪化させる。
【００２０】
ＷＯ２００９／０５５５５７で報告されている方法を有利な変換に変更しても、Ｎ−脱メチル化をともない、ｉｎ  ｓｉｔｕ再メチル化はできないこともまた判明している。したがって、反応混合物から複数の生成物を分離し、かつ別の再メチル化工程を行う必要があり、これはさらなる物質の損失、収率の全体的な落ち込み、より高い費用、及びより長い製造時間をもたらす。
【００２１】
世界的な細菌及び原虫感染を治療するためのフルオロケトライドの需要は、コスト効率が高くかつ大規模で実施可能な製造方法を必要とする。これらの特質がないと、フルオロケトライドの供給は世の中の需要を満たすのに不十分であり、及び／又は世界のより貧困な地域でのフルオロケトライドの使用を不可能にし、そこで細菌又は原虫感染が更に頻繁に流行し、不幸な結果をもたらす。
【００２２】
フルオロケトライドを調製するための新しい方法が求められている。より高い収率の高純度のフルオロケトライド抗生物質を提供するこのような改善された方法がなければ、供給不足、製造の遅れ及び／又は非常に高い治療費のせいで細菌又は原虫感染している数百万の患者が治療を受けられない危険がある。
【００２３】
本明細書で記載されるフッ素化方法は、必要とされるフルオロケトライドへの非フッ素化出発物質の実質的により高い変換をもたらすことが本明細書で予想外に判明した。本明細書で記載されるフッ素化方法は、実質的により低い量のＮ−脱メチル化副生成物をもたらすことも本明細書で予想外に判明した。加えて、本明細書で記載されるフッ素化方法は、Ｎ−脱メチル化副生成物を回収することにより総収率を更に改善するためのｉｎ  ｓｉｔｕ再メチル化を含むよう適合させ得ることが本明細書で予想外に判明した。したがって、例えば（１−ＤＭ）及び（２−ＤＭ）を含む、不必要な脱メチル化生成物は、フルオロケトライドを調製するための出発物質として有用である。本明細書で記載される方法は、高い収率と高純度でフッ素化されたケトライドを提供し、かつ大きな数キログラムの商業的な製造スケールに適合できる。
【００２４】
いくつかの例示的な本発明の実施形態は、以下の文節に記載される。：
【００２５】
式（Ｉ）のフルオロケトライドを調製するための方法であって
【化１０】
0006773672.tif 000012
次式の化合物
【化１１】
0006773672.tif 000013
をフッ素化剤及びアミン塩基と接触させる工程を含み；式中
Ｒ１がＨ若しくはアシルであり、又はＲ１がメチルアミノ若しくはジメチルアミノ含有単糖類などの単糖類であり；
ＶはＣＨ２−Ｎ（Ｒ）、Ｃ＝Ｑ又はＣ＝ＮＱ１であり；式中、ＱはＯ又は（ＮＲ，Ｈ）であり；式中、Ｒは水素又は任意に置換アルキルであり；及びＱ１はヒドロキシ若しくはその誘導体又はアミノ若しくはその誘導体であり；及び
Ｗ１はヒドロキシ又はその誘導体であり；及びＷ２はＨ、又はヒドロキシ若しくはその誘導体であり；又は結合した炭素原子を介してＷ１及びＷ２が統合されて酸素及び／若しくは窒素含有複素環を形成し、それぞれが任意に置換される、方法。
【００２６】
アミン塩基が環状、非芳香族アミン塩基、又は少なくとも約１１、少なくとも約１１．５、少なくとも約１２、少なくとも約１２．５、若しくは少なくとも約１３のｐＫａの共役酸との塩基、又は上述の組合せである、前述した方法の任意の１つ。
【００２７】
塩基が環状アミンである、前述した方法の任意の１つ。
【００２８】
塩基が二環式アミンである、前述した方法の任意の１つ。
【００２９】
塩基が立体的に障害される、前述した方法の任意の１つ。
【００３０】
塩基が立体配座的に制約される、前述した方法の任意の１つ。
【００３１】
塩基がジアミンである、前述した方法の任意の１つ。
【００３２】
塩基が、水素を有さない窒素を少なくとも１つ含む、前述した方法の任意の１つ。
【００３３】
塩基がＮＨ基をまったく含まない、前述した方法の任意の１つ。
【００３４】
塩基が少なくとも１つのＣ＝Ｎ基を含む、前述した方法の任意の１つ。
【００３５】
塩基が１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−５−エン（ＤＢＮ）、３，３，６，９，９−ペンタメチル−２，１０−ジアザビシクロ［４．４．０］デカン−１−エン（ＰＭＤＢＤ）、キヌクリジン、及びこれらの組合せからなる群から選択される、前述した方法の任意の１つ。
【００３６】
塩基がＤＢＮ若しくはＤＢＵ、又はこれらの組合せである、前述した方法の任意の１つ。
【００３７】
塩基がＤＢＵである、前述した方法の任意の１つ。
【００３８】
フッ素化剤がＮＦＳｉ、セレクトフルオル、及びＦ−ＴＥＤＡ、並びにこれらの組合せからなる群から選択される、前述した方法の任意の１つ。
【００３９】
フッ素化剤がＮＦＳｉ及びセレクトフルオル、並びにこれらの組合せからなる群から選択される、前述した方法の任意の１つ。
【００４０】
フッ素化剤がＮＦＳｉ及びセレクトフルオルの組合せである、前述した方法の任意の１つ。
【００４１】
フッ素化剤がＮＦＳｉである、前述した方法の任意の１つ。
【００４２】
温度が約−３０℃と約−２０℃の間である、前述した方法の任意の１つ。周囲温度に近い温度において、ますます多くの副生成物が形成し始めることが観察された。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、本方法がそのそれぞれの塩を含む次式（ＤＭ）
【化１２】
0006773672.tif 000014
の化合物をメチル化剤と接触させる工程を含む又はこの工程を更に含み；式中：
Ｒ１ａがＨ又はアシルであり；
ＶはＣＨ２−Ｎ（Ｒ）、Ｃ＝Ｑ又はＣ＝ＮＱ１であり；式中、ＱはＯ又は（ＮＲ，Ｈ）であり；式中、Ｒは水素又は任意に置換アルキルであり；及びＱ１はヒドロキシ若しくはその誘導体又はアミノ若しくはその誘導体であり；
Ｗ１はヒドロキシ又はその誘導体であり；及びＷ２はＨ、又はヒドロキシ若しくはその誘導体であり；又は結合した炭素原子を介してＷ１及びＷ２が統合されて酸素及び／若しくは窒素含有複素環を形成し、それぞれが任意に置換される、方法。
【００４４】
メチル化剤がＣＨ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈである、前述した方法の任意の１つ。
【００４５】
アセトン、ＭＥＫ、又はＭＴＢＫなどのケトンを含む溶媒中で実施される、前述した方法の任意の１つ。
【００４６】
ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、Ｍｅ−ＴＨＦなどのエーテル、若しくはジメトキシエタン、ジエトキシエタンなどのグリコールエーテル、又は次式Ｒ１Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ２の化合物であって、式中、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチルなどのアルキルであり；及びＲ２がＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はブチルである化合物；又は次式Ｒ１［Ｏ−（ＣＨ２）２−］２ＯＲ２の化合物であって、式中、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はブチルなどのアルキルであり；及びＲ２がＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はブチルである化合物を含む溶媒中で実施される、前述した方法の任意の１つ。
【００４７】
ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡなどのエステルを含む溶媒中で実施される、前述した方法の任意の１つ。
【００４８】
ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどのアミドを含む溶媒中で実施される、前述した方法の任意の１つ。
【００４９】
例示的に約１：２〜約２：１、又は約３：２〜約２：３、又は約１：１の範囲の比率でｉＰｒＯＡｃ／ＤＭＦ、又はｉＰｒＯＡｃ／ＤＭＦなどのアミド及びエステルの混合物を含む溶媒中で実施される、前述した方法の任意の１つ。
【００５０】
ＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）、ＣＨＣｌ３、及び／又はＣＣｌ４などの塩素系溶媒を実質的に含まない又は含まない溶媒中で実施される、前述した方法の任意の１つ。
【００５１】
Ｗ１及びＷ２は結合した炭素原子を介して統合されてカルバメートを形成し、この場合その窒素は式Ｎ３−Ｂ−Ａのラジカルで置換され、Ａは結合であり、又はＡはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ、ＣＲ２、及びＮＲ、並びにこれらの組合せから形成される任意のリンカーであり、式中、それぞれのＲは独立して選択され、それぞれの事例において存在しないことで二重又は三重結合を形成し、水素であり、又は任意に置換アルキルであり；並びにＢは結合であり、又はＢは任意に置換アルキレン、任意に置換アルケニレン、若しくは任意に置換アルキニレンである、前述した方法の任意の１つ。
【００５２】
Ｗ１及びＷ２は結合した炭素原子を介して統合されてカルバメートを形成し、この場合その窒素は、次式Ｔ−Ｂ−Ａのラジカルで置換され、Ａは結合であり、又はＡはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ、ＣＲ２、及びＮＲ、並びにこれらの組合せから形成される任意のリンカーであり、式中、それぞれのＲは独立して選択され、それぞれの事例において存在しないことで二重又は三重結合を形成し、水素であり、又は任意に置換アルキルであり；Ｂは結合であり、又はＢは任意に置換アルキレン、任意に置換アルケニレン、若しくは任意に置換アルキニレンであり；Ｔはイミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、フェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリルなどを含むがこれらに限定されないアリール基で任意に置換され、及び任意の置換は、フェニル、アミノフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズイミダゾリルメチル、ベンズトリアゾリルメチルなどの、任意に置換されたアリールを含むがこれらに限定されない、前述した方法の任意の１つ。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物が、
【化１３】
0006773672.tif 000015
又はその塩である、前述した方法の任意の１つ。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物が、
【化１４】
0006773672.tif 000016
又はその塩である、前述した方法の任意の１つ。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物が、
【化１５】
0006773672.tif 000017
又はその塩である、前述した方法の任意の１つ。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物が、
【化１６】
0006773672.tif 000018
又はその塩である、前述した方法の任意の１つ。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物が、
【化１７】
0006773672.tif 000019
又はその塩である、前述した方法の任意の１つ。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物がソリスロマイシン又はその塩である、前述した方法の任意の１つ。
【００５９】
式（ＤＭ）の化合物が、
【化１８】
0006773672.tif 000020
又はその塩である、前述した方法の任意の１つ。
【００６０】
式（ＤＭ）の化合物が、
【化１９】
0006773672.tif 000021
又はその塩である、前述した方法の任意の１つ。
【００６１】
式（ＤＭ）の化合物が、
【化２０】
0006773672.tif 000022
又はその塩である、前述した方法の任意の１つ。
【００６２】
出発化合物が次式
【化２１】
0006773672.tif 000023
又はその塩である、前述した方法の任意の１つ。
【００６３】
出発化合物が次式
【化２２】
0006773672.tif 000024
又はその塩である、前述した方法の任意の１つ。
【００６４】
出発化合物が次式
【化２３】
0006773672.tif 000025
又はその塩である、前述した方法の任意の１つ。
【００６５】
出発化合物が次式
【化２４】
0006773672.tif 000026
又はその塩である、前述した方法の任意の１つ。
【００６６】
出発化合物が次式
【化２５】
0006773672.tif 000027
又はその塩である、前述した方法の任意の１つ。
【００６７】
出発化合物が次式
【化２６】
0006773672.tif 000028
又はその塩である、前述した方法の任意の１つ。
【００６８】
出発化合物が次式
【化２７】
0006773672.tif 000029
又はその塩、又は上述の式のＣ２−フルオロ類似体である、前述した方法の任意の１つ。
【００６９】
出発化合物が次式
【化２８】
0006773672.tif 000030
又はその塩、又は上述の式のＣ２−フルオロ類似体である、前述した方法の任意の１つ。
【００７０】
出発化合物が次式
【化２９】
0006773672.tif 000031
又はその塩、又は上述の式のＣ２−フルオロ類似体である、前述した方法の任意の１つ。
【００７１】
出発化合物が次式
【化３０】
0006773672.tif 000032
又はその塩、又は上述の式のＣ２−フルオロ類似体である、前述した方法の任意の１つ。
【００７２】
化合物が次式
【化３１】
0006773672.tif 000033
又はその塩である、前述した方法の任意の１つ。
【００７３】
化合物が次式
【化３２】
0006773672.tif 000034
又はその塩である、前述した方法の任意の１つ。
【００７４】
単糖がＤ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−フコースなどのヘキソース；Ｄ−リボース、Ｄ−アラビノースなどのペントー；、Ｄ−リブロース、Ｄ−フルクトースなどのケトースであり；グルコサミン、ガラクトサミン、アセチルグルコース、アセチルガラクトース、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、ガラクトシル−Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸（シアル酸）、ミカミノース、デソサミン、Ｌ−バンコサミン、３−デスメチル−バンコサミン、３−エピ−バンコサミン、４−エピ−バンコサミン、アコサミン、３−アミノ−グルコース、４デオキシ−３−アミノ−グルコース、アクチノサミン、ダウノサミン、３−エピーダウノサミン、リストサミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの、そのアミノメチル及びジメチルアミノ誘導体を含み；並びにそのアミノメチル及びジメチルアミノ誘導体である、前述した方法の任意の１つ。
【００７５】
ＯＲ１が次式
【化３３】
0006773672.tif 000035
である、前述した方法の任意の１つであり、式中、それぞれのＲＮ１は、それぞれの事例においてＨ及びアシル、並びにアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、並びにヘテロアルキルから独立して選択され、それぞれが任意に置換され；並びにＲＯが水素又はアシル、又はアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアルキルであり、それぞれは任意に置換される。別の実施形態では、少なくとも１つのＲＮ１がメチルである。別の実施形態では、ＲＮ１の双方がメチルである。別の実施形態では、ＲＯが水素又はアシルである。別の実施形態では、ＲＯが水素である。
【００７６】
Ｒ１がデソサミニルである、前述した方法の任意の１つ。
【００７７】
Ｒ１がＮ−デスメチルデソサミニルである、前述した方法の任意の１つ。
【００７８】
デスフルオロソリスロマイシンを実質的に含まない又は含まないソリスロマイシンを含む組成物。
【００７９】
約１％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１５％未満、約０．１％未満、約０．０５％未満、又は約０．０３％未満のデスフルオロソリスロマイシンを含むソリスロマイシンを含む組成物。
【００８０】
Ｎ−デスメチルソリスロマイシンを実質的に含まない又は含まないソリスロマイシンを含む組成物。
【００８１】
約１％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１５％未満、約０．１％未満、約０．０５％未満、又は約０．０３％未満のＮ−デスメチルソリスロマイシンを含むソリスロマイシンを含む組成物。
【００８２】
ソリスロマイシンベンゾエート、又はその塩を調製するための方法もまた本明細書で記載され、本方法は、以下の工程
【化３４】
0006773672.tif 000036
を含み、上述のそれぞれの塩を含む。
【００８３】
ソリスロマイシン又はその塩を調製するための方法もまた本明細書で記載され、本方法は、本明細書に記載されるフッ素化物を調製すること、及びそのフッ素化物をソリスロマイシン、又はその塩に変換することを含む。
【００８４】
上述及び以下のそれぞれの実施形態で、特に指示がない限り、式は化合物のすべての薬剤として許容される塩を含みかつ表すだけでなく、化合物の式の水和物及び／又は溶媒和物のすべてを含むと理解すべきである。ヒドロキシ、アミノ、及び類似の基などのある種の官能基は、化合物の種々の物理的形態で、水及び／又は種々の溶媒と錯体及び／又は配位化合物を形成すると理解される。したがって、上記の式は、このような水和物及び／又は溶媒和物の記述であり、製薬上許容できる溶媒和物を含むと理解されるべきである。
【００８５】
上述及び以下のそれぞれの実施形態で、特に指示がない限り、式は化合物のすべての結晶形態、部分的な結晶形態、並びに非結晶形態及び／又は非晶形態を含みかつ表すとも理解すべきである。
【００８６】
上述及び以下のそれぞれの実施形態で、特に指示がない限り、式は、立体異性体及び幾何異性体などのそれぞれ可能な異性体を単独で及びすべての可能な混合物での両方で含みかつ表すとも理解すべきである。
【００８７】
本発明で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶媒分子と複合体形成した本明細書で記載される化合物を指す。本明細書で記載される化合物は、化合物を溶媒と単純に混合することによって、又は化合物を溶媒中に溶解することによって、溶媒とのこのような複合体を形成し得ると理解される。この化合物が薬剤として用いられる場合、このような溶媒は製薬上許容できる溶媒であると理解される。この化合物が薬剤として用いられる場合、溶媒和物を形成する溶媒の相対量は、このような薬剤使用のために確立されたガイドライン未満、例えばＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  （ＩＣＨ）  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ未満でなければならないと更に理解される。溶媒和物は、蒸発、沈殿、及び／又は結晶化によって、過剰な溶媒から分離し得ると理解すべきである。いくつかの実施形態では、溶媒和物はアモルファスであり、他の実施形態では、溶媒和物は結晶質である。
【００８８】
それぞれの上述の実施形態は、化学的に関連のある方法で組み合わされて、本明細書で記載される実施形態の部分集合を作製し得ることを理解すべきである。したがって、すべてのこのような部分集合は、本明細書に記載される発明の例示的実施形態でもあると更に理解すべきである。
【００８９】
本明細書で記載される化合物は１つ以上のキラル中心を含有してよく、そうでなければ複数の立体異性体として存在できるようであってよい。一実施形態では、本明細書に記載される発明はいずれかの特定の立体化学的な必要条件に限定されず、また化合物、及び組成物、方法、用途、並びにそれらを含む薬剤は任意に純粋であってよく、又は胸像異性体のラセミ混合物及びその他の混合物、ジアステレオマーの他の混合物などを含む種々の立体異性体の混合物のいずれかであってよいと理解すべきである。このような立体異性体の混合物は１つ以上のキラル中心において単一の立体配置を含んでよく、一方で１つ以上のキラル中心において混合した立体配置を含むこともまた理解すべきである。
【００９０】
同様に、本明細書で記載される化合物は、シス、トランス、Ｅ及びＺの二重結合などの幾何学的中心を含んでよい。別の実施形態では、本明細書に記載される発明はいずれかの特定の幾何異性体の必要条件に限定されず、また化合物、及び組成物、方法、用途、並びにそれらを含む薬剤は任意に純粋であってよく、又は種々の幾何異性体の混合物のいずれかであってよいと理解すべきである。このような幾何異性体の混合物は１つ以上の二重結合において単一の配置を含んでよく、一方で１つ以上のその他の二重結合において幾何的配置の混合物を含むこともまた理解すべきである。
【００９１】
本発明で使用する場合、用語「アルキル」は炭素原子の鎖を含み、これは任意に分枝している。本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」及び「アルキニル」はそれぞれ炭素原子の鎖を含み、これは任意に分岐しており、それぞれ少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む。アルキニルはまた１つ以上の二重結合を含んでもよいことを理解すべきである。ある実施形態では、アルキルは、有利に限られた長さであり、Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、及びＣ１〜Ｃ４、並びにＣ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４などを含むことを更に理解すべきである。例示的に、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、及びＣ１〜Ｃ４、及びＣ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４などを含む、このような特に限られた長さのアルキル基を低級アルキルと呼んでよい。ある実施形態では、アルケニル及び／又はアルキニルはそれぞれ、有利に限られた長さであってよく、Ｃ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４、並びにＣ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、及びＣ３〜Ｃ４などを含むと更に理解すべきである。例示的に、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４、並びにＣ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、及びＣ３〜Ｃ４などを含む、そのような特に限られた長さのアルケニル及び／又はアルキニル基を、低級アルケニル及び／又はアルキニルと呼んでよい。より短いアルキル、アルケニル、及び／又はアルキニル基は化合物により低い親油性を付与する場合があり、したがって異なる薬物動態学的挙動を有するであろうと本明細書で理解される。本明細書に記載の発明の実施形態では、それぞれの場合において、アルキルの記述は、本明細書において定義するとおりのアルキル、及び任意に低級アルキルを指すことを理解すべきである。本明細書に記載の発明の実施形態では、それぞれの場合において、アルケニルの記述は、本明細書において定義するとおりのアルケニル、及び任意に低級アルケニルを指すことを理解すべきである。本明細書に記載の発明の実施形態では、それぞれの場合において、アルキニルの記述は、本明細書において定義するとおりのアルキニル、及び任意に低級アルキニルを指すことを理解すべきである。例示的なアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど、及び１つ以上の二重及び／又は三重結合を含有する対応する基、並びにその組合せである。
【００９２】
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」は炭素原子の二価の鎖を含み、これは任意に分枝している。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」及び「アルキニレン」は炭素原子の二価の鎖を含み、これは任意に分岐しており、それぞれ少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む。アルキニレンはまた１つ以上の二重結合を含んでもよいことを理解するべきである。ある種の実施形態では、アルキルは、有利に限られた長さであり、Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、及びＣ１〜Ｃ４、並びにＣ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４などを含むことを更に理解すべきである。例示的に、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、及びＣ１〜Ｃ４、並びにＣ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４などを含む、このような特に限られた長さのアルキレン基を低級アルキレンと呼んでよい。ある種の実施形態では、アルケニレン及び／又はアルキニレンはそれぞれ、有利に限られた長さであってよく、Ｃ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４、並びにＣ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、及びＣ３〜Ｃ４などを含むと更に理解すべきである。例示的に、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、及びＣ２〜Ｃ４、並びにＣ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、及びＣ３〜Ｃ４などを含む、このような特に限られた長さのアルケニレン及び／又はアルキニレン基を、低級アルケニレン及び／又はアルキニレンと呼んでよい。より短いアルキレン、アルケニレン、及び／又はアルキニレン基は化合物により低い親油性を付与する場合があり、したがって、異なる薬物動態学的挙動を有するであろうと本明細書で理解される。本明細書に記載の発明の実施形態では、それぞれの場合において、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンの記述は、本明細書において定義するとおりのアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン、並びに任意に低級アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンを指すことを理解すべきである。例示的なアルキル基は、これらに限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１，２−ペンチレン、１，３−ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンなどである。
【００９３】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は炭素原子の鎖を含み、これは任意に分枝しており、この場合少なくとも鎖の一部が環状である。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルの部分集合であることを理解すべきである。シクロアルキルは多環式であってもよいことを理解すべきである。例示的なシクロアルキルは、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエト−２−イル、アダマンチルなどを含む。本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」は炭素原子の鎖を含み、これは任意に分枝しており、少なくとも１つの二重結合を含み、この場合少なくとも鎖の一部が環状である。１つ以上の二重結合はシクロアルケニルの環状部分及び／又はシクロアルケニルの非環状部分にあってよいことを理解すべきである。シクロアルケニルアルキル及びシクロアルキルアルケニルはそれぞれ、シクロアルケニルの部分集合であることを理解すべきである。シクロアルキルは多環式であってもよいことを理解すべきである。例示的なシクロアルケニルは、これらに限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−２−イル、シクロヘプテニルプロペニルなどを含む。シクロアルキル及び／又はシクロアルケニルを形成する鎖は有利に限られた長さであり、Ｃ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、及びＣ５〜Ｃ６を含むことを更に理解すべきである。シクロアルキル及び／又はシクロアルケニルを形成するより短いアルキル及び／又はアルケニル鎖は、それぞれ、化合物により低い親油性を付与する場合があり、したがって、異なる薬物動態学的挙動を有するであろうと本明細書で理解される。
【００９４】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は炭素及び少なくとも１つのヘテロ原子の双方を含む原子の鎖を含み、かつ任意に分岐している。例示的なヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄を含む。ある変形形態では、例示的なヘテロ原子はリン、及びセレンも含む。本明細書で使用する場合、ヘテロシクリル及び複素環を含む用語「シクロヘテロアルキル」は、ヘテロアルキルなど、炭素及び少なくとも１つのヘテロ原子の双方を含む原子の鎖を含み、かつ任意に分岐しており、この場合少なくとも鎖の一部が環状である。例示的なヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄を含む。ある変形形態では、例示的なヘテロ原子はリン、及びセレンも含む。例示的なシクロヘテロアルキルは、これらに限定されないが、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどを含む。
【００９５】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は単環式及び多環式芳香族炭素環基を含み、それぞれが任意に置換されてよい。本明細書に記載の例示的な芳香族炭素環基は、これらに限定されないが、フェニル、ナフチルなどを含む。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は芳香族複素環基を含み、それぞれが任意に置換されてよい。例示的な芳香族複素環基は、これらに限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどを含む。
【００９６】
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」は基ＮＨ２、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノを含み、この場合ジアルキルアミノ中の２つのアルキル基は同じであっても異なっていてもよく、例えばアルキルアルキルアミノであってよい。例示的に、アミノはメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどを含む。加えて、アミノアルキル又はアシルアミノなど、別の用語によってアミノが改変しているか又は改変されている場合、用語アミノの上記変形は本明細書に含まれることを理解すべきである。例示的に、アミノアルキルはＨ２Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどを含む。例示的に、アシルアミノはアシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどを含む。
【００９７】
本明細書で使用する場合、用語「アミノ及びその誘導体」は本明細書に記載のとおりのアミノ、及びアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルケニルアミノ、ヘテロアリールアルキニルアミノ、アシルアミノなどを含み、それぞれが任意に置換される。用語「アミノ誘導体」は尿素、カルバメートなども含む。
【００９８】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ及びその誘導体」はＯＨ、及びアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルキニルオキシ、アシルオキシなどを含み、それぞれが任意に置換される。用語「ヒドロキシ誘導体」はカルバメートなども含む。
【００９９】
本明細書で使用する場合、用語「チオ及びその誘導体」はＳＨ、及びアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルケニルチオ、ヘテロアリールアルキニルチオ、アシルチオなどを含み、それぞれが任意に置換される。用語「チオ誘導体」はチオカルバメートなども含む。
【０１００】
本明細書で使用する場合、用語「アシル」はホルミル、及びアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルキニルカルボニル、アシルカルボニルなどを含み、それぞれが任意に置換される。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル及びその誘導体」は基Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）及びその置換アミノ誘導体を含む。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、用語「カルボン酸及びその誘導体」は基ＣＯ２Ｈ及びその塩、並びにそのエステル及びアミド、並びにＣＮを含む。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、用語「スルフィン酸又はその誘導体」はＳＯ２Ｈ及びその塩、並びにそのエステル及びアミドを含む。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、用語「スルホン酸又はその誘導体」はＳＯ３Ｈ及びその塩、並びにそのエステル及びアミドを含む。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」はアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアルケニルスルホニル、ヘテロアルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールアルキニルスルホニル、アシルスルホニルなどを含み、それぞれが任意に置換される。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、用語「リン酸又はその誘導体」はＰ（Ｒ）Ｏ２Ｈ及びその塩、並びにそのエステル及びアミドを含み、式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、それぞれが任意に置換される。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、用語「ホスホン酸又はその誘導体」はＰＯ３Ｈ２及びその塩、並びにそのエステル及びアミドを含む。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシルアミノ及びその誘導体」はＮＨＯＨ、及びアルキルオキシルＮＨ、アルケニルオキシルＮＨ、アルキニルオキシルＮＨ、ヘテロアルキルオキシルＮＨ、ヘテロアルケニルオキシルＮＨ、ヘテロアルキニルオキシルＮＨ、シクロアルキルオキシルＮＨ、シクロアルケニルオキシルＮＨ、シクロヘテロアルキルオキシルＮＨ、シクロヘテロアルケニルオキシルＮＨ、アリールオキシルＮＨ、アリールアルキルオキシルＮＨ、アリールアルケニルオキシルＮＨ、アリールアルキニルオキシルＮＨ、ヘテロアリールオキシルＮＨ、ヘテロアリールアルキルオキシルＮＨ、ヘテロアリールアルケニルオキシルＮＨ、ヘテロアリールアルキニルオキシルＮＨ、アシルオキシなどを含み、それぞれが任意に置換される。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドラジノ及びその誘導体」はアルキルＮＨＮＨ、アルケニルＮＨＮＨ、アルキニルＮＨＮＨ、ヘテロアルキルＮＨＮＨ、ヘテロアルケニルＮＨＮＨ、ヘテロアルキニルＮＨＮＨ、シクロアルキルＮＨＮＨ、シクロアルケニルＮＨＮＨ、シクロヘテロアルキルＮＨＮＨ、シクロヘテロアルケニルＮＨＮＨ、アリールＮＨＮＨ、アリールアルキルＮＨＮＨ、アリールアルケニルＮＨＮＨ、アリールアルキニルＮＨＮＨ、ヘテロアリールＮＨＮＨ、ヘテロアリールアルキルＮＨＮＨ、ヘテロアリールアルケニルＮＨＮＨ、ヘテロアリールアルキニルＮＨＮＨ、アシルＮＨＮＨなどを含み、それぞれが任意に置換される。
【０１１０】
本明細書で使用する場合に用語「任意に置換される」は、任意に置換されるラジカル上での他の官能基と水素原子の置換を含む。このような他の官能基は、これらに限定されないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸及びその誘導体、カルボン酸及びその誘導体などを例示的に含む。例示的に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、及び／又はスルホン酸のいずれかが任意に置換される。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、用語「任意に置換されるアリール」及び「任意に置換されるヘテロアリール」は、任意に置換されるアリール又はヘテロアリール上での他の官能基と水素原子の置換を含む。本明細書でそれぞれ、アリール置換基又はヘテロアリール置換基とも呼ばれるこのような他の官能基は、例示的に、これらに限定されないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸及びその誘導体、カルボン酸及びその誘導体などを含む。例示的に、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、及び／又はスルホン酸のいずれかが任意に置換される。
【０１１２】
例示的な置換基は、これらに限定されないが、ラジカル−（ＣＨ２）ｘＺＸを含み、式中、ｘは０〜６からの整数であり、ＺＸはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシを含むアルカノイルオキシ、任意に置換されるアロイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを含むシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシを含むシクロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルキルを含むハロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルコキシを含むハロシクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、及びニトロから選択され；又はＺＸは、ＣＯ２Ｒ４及び−ＣＯＮＲ５Ｒ６から選択され、式中、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれの発生において独立して選択される。
【０１１３】
本発明で使用する場合、用語「保護基」は、官能基に可逆的に結合されかつ反応条件などの所定の一連の条件に対してこの官能基の反応性をブロック又は部分的にブロックするために用いられる、任意のラジカルを一般に指す。例示的に、窒素保護基はアミンに可逆的に結合されて、所定の一連の条件下でアミンの反応性をブロック又は部分的にブロックする。例示的な窒素保護基は、これらに限定されないが、ｔ−Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃなどのカルバメートを含む。
【０１１４】
本明細書で使用する場合、用語「脱離基」は、原子上の求電子性部位に求核試薬が付加され得るように、それが結合している原子上に求電子性部位を生成する反応性官能基を指す。例示的な脱離基は、これらに限定されないが、ハロゲン、任意に置換されるフェノール、アシルオキシ基、スルホンオキシ基などを含む。このような脱離基はアルキル、アシルなどの上にあり得ることを理解すべきである。このような脱離基を、本明細書において、脱離基がアシル上に存在する場合など、活性化基と呼んでもよい。加えて、これらに限定されないがＰｙＢｏｐ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ、ペンタフルオロフェノール、イソブチルクロロホルメートなどの、従来のペプチド、アミド、及びエステルカップリング剤は、カルボニル基上に本明細書において定義するとおりの脱離基を含む種々の中間体を形成する。
【０１１５】
本明細書にて開示したすべての事例において、任意の変数に対する整数の範囲の記述は、記述した範囲、範囲内のすべての個々の部分、及びその変数に対するすべての可能な部分的な範囲を表すことを理解すべきである。例えば、ｎが０〜８からの整数であるとの記述は、その範囲、０、１、２、３、４、５、６、７、及び８の個々のかつ選択可能な値を表し、例えばｎは０である、又はｎは１である、又はｎは２であるなどである。加えて、ｎが０〜８からの整数であるとの記述はまた、それぞれの及びすべての部分的な範囲も表し、それぞれはさらなる実施形態の基礎として、例えばｎは１〜８、１〜７、１〜６、２〜８、２〜７、１〜３、２〜４などの整数である。
【０１１６】
本発明で使用する場合、化学反応を指す場合の用語「処理すること」「接触させること」又は「反応させること」は、ある化学的形質転換又は化学反応が起こる、並びに／又は示された及び／若しくは所望の生成物を生成することができる適切な条件下で、２つ以上の試薬を添加する又は混合することを一般に意味する。示された及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に添加された２つの試薬の組合せから直接的に起こる必要はないと理解すべきである。換言すれば、示された及び／又は所望の生成物の形成を最終的にもたらす混合物中で生成される１つ以上の中間体があってもよい。
【０１１７】
本発明で使用する場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む任意の生成物、並びに直接的又は間接的に、特定の成分の特定の量での組合せから得られる任意の生成物を一般に指す。本明細書で記載される組成物は、本明細書で記載される単離された化合物から又は本明細書で記載される化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物、及び他の形態から調製され得ることを理解すべきである。組成物は、本明細書で記載される化合物の種々のアモルファス、非アモルファス、部分結晶、結晶、及び／又は他の形態学的な形態から調製され得ることもまた理解すべきである。組成物は、本明細書で記載される化合物の種々の水和物及び／又は溶媒和物から調製され得ることもまた理解すべきである。したがって、本明細書で記載される化合物を列挙するこのような医薬組成物は、本明細書で記載される化合物の種々の形態学的な形態及び／又は溶媒和物若しくは水和物形態のそれぞれ、又はその任意の組合せを含むと理解すべきである。加えて、組成物は、本明細書で記載される化合物の種々の共結晶から調製されてよいことを理解すべきである。
【０１１８】
例示的に、組成物は１つ以上の担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含んでよい。本明細書で記載される化合物、又はそれらを含有する組成物は、治療的有効量で、本明細書で記載される方法に対して適切な任意の従来の投薬形態にて配合されてよい。これらの製剤を含む、本明細書で記載される化合物、又はそれらを含有する組成物は、公知の手順を使用して、本明細書で記載される方法のための多種多様の従来の経路により、かつ多種多様の投薬形態で投与されてよい。（一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，（第２１版，２００５）を参照のこと）。
【０１１９】
本明細書で使用される用語「治療的有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により探究されている組織系、動物又はヒトにおいて生物学的な又は医薬的な応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を指し、この応答は治療される疾患又は障害の症状の軽減を含む。１つの態様では、治療的有効量は、いずれかの医学的処置に適用可能な合理的な利益／リスク比で、疾患又は疾患の症状を治療又は軽減できるものである。しかしながら、本明細書で記載される化合物及び組成物の一日の総使用量は担当医により、健全な医学的判断の範囲内で決定されてよいことを理解すべきである。任意の特定の患者に対する特定の治療的に有効な投与レベルは、治療される障害及び障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事：使用される特定の化合物の投与の時間、投与の経路、及び排泄の速度；治療の持続期間；使用される特定の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物；並びに通常の技術の研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によく知られている同様の因子を含む、種々の因子に依存するであろう。
【０１２０】
治療的有効量は、単独療法か併用療法を指すかどうかに関係なく、本明細書で記載される化合物の１つ以上の投与中に起こり得る、任意の毒性、又は他の望ましくない副作用を参照して有利に選択されることもまた理解される。更に、本明細書で記載される併用療法は、このような毒性、又はその他の望ましくない副作用を示す化合物のより少ない用量の投与を可能にし、この場合そのようなより少ない用量は毒性の閾値未満であり、又は別様に併用療法なしで投与されるものよりも治療濃度域が低いことが理解される。
【０１２１】
本明細書で記載される例示的な用量及び投与プロトコルに加えて、本明細書で記載される化合物の任意の１つ又は混合物の有効量は、公知の技術を使用して及び／又は類似の状況下で得られる結果を観察することにより、担当診断医又は医師により容易に決定できることを理解すべきである。有効量又は用量の決定では、多くの因子が担当診断医又は医師により考慮され、これらに限定されないが、ヒトを含む哺乳類の種、そのサイズ、年齢、及び全体的な健康、関与する特定の疾患又は障害、疾患又は障害の関与又は重症度の程度、個々の患者の応答、投与される特定化合物、投与の方法、投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性、選択される投与レジメン、併用薬物療法の使用、及び他の関連する状況を含む。
【０１２２】
特許請求される組合せのそれぞれの化合物の用量は、投与方法、治療される病状、病状が治療されるか防止されるかに関係なく病状の重症度、及び治療される人物の年齢、体重、及び健康を含む、いくつかの因子に依存する。加えて、特定の患者についての薬理ゲノミクス（治療薬の薬物動態、薬力学的又は効力プロファイルに対する遺伝子型の影響）情報は、使用される投与量に影響を与え得る。
【０１２３】
本発明で使用する場合、用語「投与する」は、本明細書で記載される化合物及び組成物を宿主動物に導入するすべての手段を含み、これらに限定されないが、経口（ｐｏ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、吸入、頬側、眼内、舌下、腟内、直腸などを含む。本明細書で記載される化合物及び組成物は、従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、及び／又はビヒクルを含む単位投与形態及び／又は製剤で投与されてよい。
【０１２４】
経口投与のための例示的な形式は錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどを含む。
【０１２５】
非経口投与のための例示的な経路は静脈内、動脈内、腹腔内、硬膜外、尿道内、胸骨内、筋肉内及び皮下、並びに任意の他の当技術分野において認識される非経口投与経路を含む。
【０１２６】
下記実施例は、更に発明の特定の実施形態を説明する；しかしながら、下記の例示的な例は、決して、本発明を制限するものと解釈されるべきではない。
【０１２７】
実施例
【化３５】
0006773672.tif 000037
【０１２８】
実施例。フルオロケトライドを調製するための基本的手順。出発物質の溶液を約−１５℃〜約−４０℃の範囲の温度に冷却する。本明細書で記載されるアミン塩基（２〜３当量）を添加する。フッ素化剤（１〜２当量）、又はフッ素化剤の溶液を添加する。許容可能な又は完全な変換の後で、本反応を水で停止する。式（Ｉ）の化合物を有機層から分離し、及びアルコール／水の混合物から任意に沈殿させる。
【０１２９】
【化３６】
0006773672.tif 000038
【０１３０】
実施例。（１１−Ｎ−（４−アジド−ブチル）−５−（２’−ベンゾイル−デソサミニル）−３−オキソ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−エリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメート）（ＣＥＭ−２７６、化合物（２））。ＣＥＭ−２７５（化合物（１）、１．０当量）をＤＭＦ、イソプロピルアセテート、又はＤＭＦ／イソプロピルアセテートの混合物（２〜１０容積（ｖｏｌｕｍｅｓ））に添加し、周囲温度にて攪拌し、透明溶液を得る。上述の濃度は重要でないことを理解すべきである。この溶液を冷却し、攪拌しながら−２０℃〜−３０℃で維持する。ＤＢＵ（２〜３当量）を加え、次に、ＤＭＦ、イソプロピルアセテート、又はＤＭＦ／イソプロピルアセテートの混合物（１〜３容積（ｖｏｌｕｍｅｓ））中のＮＦＳＩ（１．１〜１．５当量）の溶液を添加する。ＴＬＣ、ＨＰＬＣなどによって、許容可能な又は完全な変換が観察されるまで、この混合を攪拌する。イソプロピルアセテート（２〜７容積（ｖｏｌｕｍｅｓ））及び冷水（２〜１０容積（ｖｏｌｕｍｅｓ））を、任意で段階的に、添加する。有機層を除去し、水層をイソプロピルアセテートで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄する。この溶液にホルムアルデヒド（０．１〜０．３当量）及びギ酸（０．５〜１．０当量）を周囲温度にて添加し、次に、この混合物を、ＴＬＣ、ＨＰＬＣなどによって、許容可能な又は完全な変換が観察されるまで、４５〜５０℃に加熱する。この溶液を周囲温度に冷却し、水を加え、ｐＨをアンモニア水で７〜８に調節する。水層を除去し、有機層を水で洗浄する。有機層を真空下で濃縮する。イソプロパノール（ＩＰＡ）を添加し、この混合物を加熱する。水を添加し、得られたスラリーを周囲温度に冷却し、ろ過する。得られた固体を水で洗浄し、真空下で乾燥してＣＥＭ−２７６を得る。
【０１３１】
実施例。本明細書で記載される一般的な方法を５０ｇスケールで実施し（独立した２回の実施）、続いてｉｎ  ｓｉｔｕでメチル化し、約０．０５〜０．１％の範囲の（１）をともなう９８％ＨＰＬＣ純度で９０〜９２％単離収率の（２）を得た。（１−ＤＭ）と（２−ＤＭ）のどちらも検出されなかった。
【０１３２】
実施例。本明細書で記載される一般的な方法を１００ｇの商業的スケールで実施し（独立した３回の実施）、続いてｉｎ  ｓｉｔｕでメチル化し、約０．０７〜０．１８％の範囲の（１）をともなう９８〜９９％ＨＰＬＣ純度で８９〜９０％単離収率の（２）を得た。（１−ＤＭ）と（２−ＤＭ）のどちらも検出されなかった。
【０１３３】
実施例。本明細書で記載される一般的な方法を２００ｇの商業的スケールで実施し（独立した２回の実施）、続いてｉｎｓｉｔｕでメチル化し、常に０．０７％の（１）をともなう９８〜９９％ＨＰＬＣ純度で常に８８％単離収率で（２）を得て、（１−ＤＭ）及び（２−ＤＭ）は一貫して検出されなかった。
【０１３４】
実施例。本明細書で記載される一般的な方法を３ｋｇの商業的スケールで実施し、続いてｉｎ  ｓｉｔｕでメチル化し、９８．４％ＨＰＬＣ純度で９３％単離収率の（２）を得た。
【０１３５】
【化３７】
0006773672.tif 000039
【０１３６】
実施例。１１−Ｎ−（３−アミノ−フェニル−１−イル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル］ブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−２−フルオロ−エリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメート。１１−Ｎ−（３−アミノ−フェニル−１−イル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル］ブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−エリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメートを（１）及び３−エチニルフェニルアミンからＷＯ２００９／０５５５５７にしたがって調製した。本明細書で記載される一般的な方法を実施し、９７％の変換、９０％単離収率の表題化合物、わずか０．３６％の残留非フッ素化出発物質、及びｉｎ  ｓｉｔｕでのメチル化の前に２．３％Ｎ−デスメチルを得た。
【０１３７】
実施例。１１−Ｎ−（３−アミノ−フェニル−１−イル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル］ブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−２−フルオロ−エリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメート。１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメート、３−エチニルフェニルアミン、ヨウ化銅、及びジイソプロピルエチルアミンをＷＯ２００９／０５５５５７に記載されているようにアセトニトリル中で反応させて１１−Ｎ−（３−アミノ−フェニル−１−イル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル］ブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−２−フルオロ−エリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメートを調製する。
【０１３８】
実施例。ソリスロマイシン。１１−Ｎ−（３−アミノ−フェニル−１−イル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル］ブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−２−フルオロ−エリスロノリドＡ，１１，１２−環状カルバメートをＷＯ２００９／０５５５５７に記載されているように、メタノール中に溶解し、還流状態にて加熱してソリスロマイシンを調製する。
【０１３９】
比較実施例。（１）から（２）を調製するための方法がＷＯ２００９／０５５５５７で開示されている。この方法を１０ｇのスケールで記載されているように実施し（独立した２回の実施）、８９％ＨＰＬＣ純度を有し、９．９％の未反応の出発物質（１）が混入した、６５％収率の（２）を得た。
【０１４０】
実施例。上述の方法を、ＮＦＳＩ及び塩基としてリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いることによって適応させた。（２）への変換は、９〜１１％の（１）の残留をともない不完全だった。
【０１４１】
比較実施例。ＷＯ２００９／０５５５５７で開示された方法を、塩基としてカリウムペントキシドを用いることによって変更した。（２）への変換は、非常に少なかったか又は観察されなかった。加えて、１つ以上の未知の副生成物が形成された。
【０１４２】
比較実施例。ＷＯ２００９／０５５５５７で開示された方法を、塩基としてリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いることによって変更した。（２）への変換は、９〜１１％の未反応の（１）の残留をともない非常に少なかった。加えて、未知の副生成物も形成された。
【０１４３】
比較実施例。ＷＯ２００９／０５５５５７で開示された方法を、塩基としてＮａＨを用いることによって変更した。（２）への変換は、未知の副生成物への著しい分解をともない、非常に低かった。
【０１４４】
比較実施例。ＷＯ２００９／０５５５５７で開示された方法を、フッ素化剤としてセレクトフルオルを用いることによって変更した。（２）への変換は、２９％の未反応の（１）の残留と同程度であった。
【０１４５】
比較実施例。ＷＯ２００９／０５５５５７で開示された方法を、塩基としてＮａＨＭＤＳを用いることによって変更した。（２）への変換は、未知の副生成物への著しい分解をともない、非常に低かった。
【０１４６】
比較実施例。ＷＯ２００９／０５５５５７で開示された方法を、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いることによって変更した。（２）への変換は観察されなかった。代わりに、１つ以上の未知の副生成物への著しい分解が観察された。
【０１４７】
比較実施例。ＷＯ２００９／０５５５５７で開示された方法を、相関移動触媒であるテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）と共にトルエン／水中で塩基としてＫ２ＣＯ３を用いることによって変更した。（２）への変換は観察されなかった。加えて、１つ以上の未知の副生成物が形成された。
【０１４８】
比較実施例。ＷＯ２００９／０５５５５７で開示された方法を、塩基の代わりに、ＮＦＳＩ又はセレクトフルオル及びルイス酸又は、ＭｇＣｌＯ４、Ｔｉ（ｉＯＰＲ）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの遷移金属触媒を用いることによって変更した。（２）への変換は観察されなかった。加えて、１つ以上の未知の副生成物が形成された。
【０１４９】
比較実施例。ＷＯ２００９／０５５５５７で開示された方法を、溶媒としてＤＭＦを用いることによって変更した。（２）への変換は２４％の未反応の（１）の残留をともない低かった。
【０１５０】
比較実施例。ＷＯ２００９／０５５５５７で開示された本方法を、溶媒として１：１ＴＨＦ／ＤＣＭを用いることによって変更した。（２）への変換は１２〜１５％の未反応の（１）の残留をともない低かった。加えて、未知の副生成物も形成された。
【０１５１】
本明細書で引用したすべての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。