(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006781150.tif 000059
（式中、
Ａは、置換または非置換の、フェニル環であり、置換されているとき、Ａは、ハロ、＝Ｏ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、ＳＯ２ＲＡおよびＳＯＲＡから独立に選択される１〜３個の置換基を含有し；
Ｒ１は、単環に５もしくは６個の原子を含有するか、または縮合二環式環系に８、９、１０もしくは１１個の原子を含有する、置換または非置換の複素環式部分であり、置換されているとき、Ｒ１は、ハロ、−ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＮＲＡＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基を含有し；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、−ＣＲ２ＢＷまたは−ＣＷであり；
Ｗは、−ｈｅｔ１−Ｒ３または−ｈｅｔ２を表し、ｈｅｔ１は、５または６員のシクロアルキル環または複素環式環であり、ｈｅｔ２は、縮合二環式環系に８、９または１０個の原子を含有する炭素環式または複素環式環系であり、ｈｅｔ１およびｈｅｔ２のそれぞれは独立に、置換されていなくても置換されていてもよく、出現する毎に独立に、ハロ、−ＯＲＡ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択される１または２個の置換基を含有し、上述のアルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキル基は、それら自体も、置換されていなくても、−ＯＲＡ、−ＣＮ、−ＮＲＡＲＢから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ２Ｃ、−ＣＲ２ＣＲ２Ｄであり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄはそれぞれ、出現する毎に独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＲＡ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、炭素環式部分または複素環式部分から選択され、炭素環式部分および複素環式部分は、単環に５もしくは６個の原子を含有するか、または縮合二環式環系に８、９もしくは１０個の原子を含有し、置換されているとき、Ｒ３は、ハロ、−ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基を含有し、上述のアルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキル基は、それら自体も、置換されていなくても、−ＯＲＡ、−ＣＮ、−ＳＯＲｃおよび−ＮＲＡＲＢから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒｃは、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される）。
【請求項２】
ＺがＯであり、ＹがＣＲ２ＢＷである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＣＲ２ＣＲ２Ｄであり、ＹがＣＲ２ＢＷである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＣＲ２Ｃであり、ＹがＣＷである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、単環に６個の原子を含有するか、または縮合二環式環系に１０個の原子を含有する、置換または非置換の複素環式部分である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、置換または非置換の、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリノン−イル、テトラヒドロキノリノン−イル、ジヒドロキノリノン−イル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、イソキノリノン−イル、テトラヒドロイソキノリノン−イル、ジヒドロイソキノリノン−イル、ナフチリジニル、オキソ−ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、オキソ−テトラヒドロナフチリジニル、およびオキソ−ジヒドロ−Ｈ−ナフチリジニルから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のオキソ−ジヒドロ−Ｈ−ナフチリジニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉの化合物が、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化２】
0006781150.tif 000060
【請求項９】
Ｗが、−ｈｅｔ１−Ｒ３または−ｈｅｔ２を表し、ｈｅｔ１は、置換または非置換の、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−６ヘテロアリールから選択される基によって表され、ｈｅｔ２は、置換または非置換の、Ｃ８−１０シクロアルキル、Ｃ１０アリール、Ｃ８−１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ８−１０ヘテロアリールから選択される基によって表される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｈｅｔ１が、置換または非置換の、ピラゾール、イミダゾールまたはオキサジアゾールによって表され、ｈｅｔ２が、置換または非置換のベンゾイミダゾールによって表される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式部分、または置換もしくは非置換の複素環式部分から選択され、炭素環式部分および複素環式部分は、芳香族単環に５もしくは６個の原子を含有するか、または縮合二環式環系に８、９もしくは１０個の原子を含有し、二環式環系のうちの一方の環は芳香族である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、置換または非置換の、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソラニル、インダゾリル、インダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾール、クロマニル、イソクロマニル、テトラリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびテトラヒドロキノキサリニルから選択されてもよい、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲＡおよびＲＢがそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから選択され、Ｒｃが、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＲＡおよびＲＢがＨであるか；ＲＡおよびＲＢがメチルであるか；またはＲＡがＨであり、ＲＢがメチルであり、かつＲｃがメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が、
【化３】
0006781150.tif 000061
0006781150.tif 000062
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
＊記号がキラル中心を示し、キラル中心が（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩である、化合物。
【請求項１８】
医薬品として使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＡＦキナーゼによってモジュレートされる状態の治療に使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲＡＦキナーゼの阻害によって治療可能な状態が、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＡＦキナーゼの阻害によって治療可能な状態が、バレット腺癌腫；胆道癌腫；乳癌；子宮頚癌；胆管癌腫；中枢神経系腫瘍；原発性中枢神経系腫瘍；神経膠芽細胞腫、星状細胞腫；多形性神経膠芽細胞腫；脳室上皮腫；続発性中枢神経系腫瘍（中枢神経系以外で生じた腫瘍の中枢神経系への転移）；脳腫瘍；脳転移；結腸直腸癌；大腸結腸癌腫；胃癌；頭頚部癌腫；頭頚部の扁平上皮細胞癌腫；急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；骨髄異形成症候群；慢性骨髄性白血病；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；巨核芽球性白血病；多発性骨髄腫；赤白血病；肝細胞癌腫；肺癌；小細胞肺癌；非小
細胞肺癌；卵巣癌；子宮内膜癌；膵癌；下垂体腺腫；前立腺癌；腎癌；転移性黒色腫および甲状腺癌から選択される、請求項１９または請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫または白血病の治療において、追加的な抗腫瘍剤と同時に、逐次的に、または別々に使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病から選択される状態の治療に使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
状態が、バレット腺癌腫；胆道癌腫；乳癌；子宮頚癌腫；胆管癌；中枢神経系腫瘍；原発性中枢神経系腫瘍；神経膠芽細胞腫、星状細胞腫；多形性神経膠芽細胞腫；脳室上皮腫；続発性中枢神経系腫瘍（中枢神経系以外で生じた腫瘍の中枢神経系への転移）；脳腫瘍；脳転移；結腸直腸癌；大腸結腸癌腫；胃癌；頭頚部癌腫；頭頚部の扁平上皮細胞癌腫；急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；骨髄異形成症候群；慢性骨髄性白血病；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；巨核芽球性白血病；多発性骨髄腫；赤白血病；肝細胞癌腫；肺癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；卵巣癌；子宮内膜癌；膵癌；下垂体腺腫；前立腺癌；腎癌；転移性黒色腫および甲状腺癌から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
状態が、結腸直腸癌または黒色腫から選択される、請求項１９から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲＡＦキナーゼによってモジュレートされる状態を治療するための医薬品の製造における、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化合物に関する。より具体的には、本発明は、キナーゼ阻害剤（例えば、Ｂ−ＲＡＦおよびＣ−ＲＡＦなどのＲＡＦキナーゼ）として有用な化合物に関する。加えて、本発明は、該化合物を調製する方法および該化合物の使用を企図している。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼは、リン酸供与体、例えばＡＴＰから特異的基質へのリン酸基の転移を制御する一群の酵素である。タンパク質キナーゼはキナーゼのサブセットであり、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＢ−ＲＡＦは、そのような一タンパク質キナーゼである。セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＢ−ＲＡＦは、より一般的にはＢ−ＲＡＦとして知られており、本出願を通してこれらの２つの用語は互換的に使用されるものとする。
【０００３】
Ｂ−ＲＡＦはＲＡＦキナーゼファミリーのメンバーであり、そのファミリーの他のメンバーは、Ａ−ＲＡＦおよびＣ−ＲＡＦである。ＲＡＦキナーゼはそれぞれ、セリン／スレオニンに特異的なタンパク質キナーゼであり、すなわち、タンパク質中のセリンまたはスレオニン残基のヒドロキシル基をリン酸化する酵素である。ＲＡＦキナーゼは、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケードに関与し、ＭＡＰＫカスケードとは、細胞分裂、細胞増殖、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞分化、および胚発生を担う細胞内シグナル伝達に関与する、鍵となる経路である。
【０００４】
ＭＡＰＫ経路に欠陥があると、細胞内のシグナル伝達に影響を及ぼすことがあり、逸脱した細胞分裂および変則的な細胞死を通して細胞増殖が制御されなくなることがある。ＭＡＰＫ経路におけるそのような欠陥は、ＲＡＦキナーゼに対する変異またはＲＡＦキナーゼの異常な発現によって生じることがあり、そういうものとして、ＲＡＦキナーゼに関係する異常があると、例えば、公知の変異Ｂ−ＲＡＦＶ６００Ｅのように、制御されない細胞増殖を引き起こし、結果的に癌を引き起こすことがある。
【０００５】
よって、小分子阻害によってＲＡＦキナーゼの異常な動作を制御することは、癌の治療に対する有用な手法を提示する。
【０００６】
幾つものＲＡＦ阻害剤が特定されてきた。２種のそのような化合物は、ダブラフェニブおよびベムラフェニブである。ダブラフェニブは、悪性黒色腫の治療に適応があるＢ−ＲＡＦ阻害剤であり、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから販売されている。ダブラフェニブは、２０１３年５月に米国食品医薬品局によって悪性黒色腫の治療に認可された。同様に、ベムラフェニブは、２０１１年８月に米国食品医薬品局によって黒色腫の治療に認可された。ダブラフェニブと同様に、ベムラフェニブはＢ−ＲＡＦ阻害剤、具体的にはＢ−ＲＡＦＶ６００Ｅ変異の阻害剤である。
【０００７】
ダブラフェニブおよびベムラフェニブなどのＲＡＦ阻害剤は切除不能な転移性のＢ−ＲＡＦ変異型黒色腫の治療に認可されているが、これらの薬剤はＢ−ＲＡＦ変異型結腸直腸癌（ＣＲＣ）には効力がなく、その理由の一端に、ＥＧＦＲによって媒介されるＭＡＰＫ経路のフィードバック再活性化がある。さらに、ＲＡＳ変異型、Ｂ−ＲＡＦＷＴ黒色腫のＲＡＦ阻害剤での治療は、ＭＡＰＫ経路の逆説的活性化（ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）に起因する他の皮膚癌、例えば皮膚扁平上皮細胞癌腫と関係している。したがって、ＥＧＦＲによって媒介されるＭＡＰＫ経路のフィードバック再活性化およびＭＡＰＫ経路の逆説的活性化という望ましくない性質を有していない、ＭＡＰＫ経路を標的とする新規薬剤に対する臨床的必要性が存在する。
【０００８】
Ｂ−ＲＡＦ阻害剤について記載する幾つもの特許が公開されている。そのような一公報はＷＯ２０１２／１２５９８１であり、ダブラフェニブに関連する構造を有する化合物について記載している。化合物は両方とも、２つの置換６員（またはそれ以上）環系が側面に配置された中央の５員複素環を含有する。ＷＯ２０１２／１２５９８１に加えて、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ２０１２／０１６９９３、ＷＯ２０１１／０８５２６９、ＷＯ２０１１／０２５９２７、ＷＯ２０１１／０９２０８８およびＷＯ２０１１／０２３７７３にも開示されている。
【０００９】
これらの文献に加えて、ＲＡＦキナーゼ阻害剤としての縮合三環式化合物が、ＷＯ２０１３／０９７２２４に最近開示された。加えて、ＵＳ２０１０／０１９７９２４は、キナーゼ阻害活性、具体的にはＲＡＦキナーゼ阻害活性を有するアミノテトラリン化合物を開示し、ＷＯ２００７／０６７４４４は、同じ目的のための二環式化合物を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
新規な癌治療を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。特に、既存の癌治療に匹敵する活性、理想的にはより良い活性を有する化合物を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１１】
本発明のある特定の実施形態は、ＢＲＡＦキナーゼの変異を含有すると特定されている癌、例えば、ヒト黒色腫、甲状腺癌、バレット腺癌腫（Ｂａｒｒｅｔ’ｓ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆道癌腫、乳癌、子宮頚癌、胆管癌腫、中枢神経系腫瘍、神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、脳室上皮腫、結腸直腸癌、大腸結腸癌（ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、頭頚部癌腫、血液の癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、肝細胞癌腫、肺癌、卵巣癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎癌、肉腫、ブドウ膜黒色腫および皮膚癌の治療に適した化合物を提供することを目的としている。本発明のある特定の実施形態は、ＢＲＡＦ６００Ｅ変異を含有すると特定されている癌の治療に適した化合物を提供することを目的としている。例えば、ＢＲＡＦ６００Ｅ黒色腫、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ結腸直腸癌、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ乳頭様甲状腺癌甲状腺癌、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ再発低グレード漿液性卵巣癌、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ神経膠腫、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ肝胆道癌、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ有毛細胞白血病、ＢＲＡＦ６００Ｅ非小細胞癌、およびＢＲＡＦＶ６００Ｅ毛様細胞性星状細胞腫である。
【００１２】
ＲＡＳ変異型、Ｂ−ＲＡＦＷＴ黒色腫のＲＡＦ阻害剤での治療は、ＭＡＰＫ経路の逆説的活性化に起因する他の皮膚癌、例えば皮膚扁平上皮細胞癌腫と関係している。したがって、これらの望ましくない性質を有していない、ＭＡＰＫ経路を標的とする新規薬剤に対する臨床的必要性が存在する。本発明のある特定の実施形態は、低減した副作用を示す化合物を提供することを目的とする。例えば、本発明のある特定の実施形態は、ＢＲＡＦＷＴ細胞において低減したＭＡＰＫ経路の逆説的活性化を示し、かつ治療に関与する濃度でＭＡＰＫ経路を阻害する化合物を提供することを目的とする。
【００１３】
本発明のある特定の実施形態は、ＲＡＦ阻害剤であるダブラフェニブおよびベムラフェニブでの治療後にＭＡＰＫ経路の再活性化を受けることが知られている細胞株において、２４時間にわたって持続するＭＡＰＫ経路の阻害を示す化合物を提供することを目的とする。ある特定の実施形態はまた、ダブラフェニブおよび／またはベムラフェニブと比較してＭＡＰＫ経路の逆説的活性化を低減させることを目的とする。
【００１４】
先行技術の化合物および既存の療法に対して低減した細胞毒性を呈する化合物を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１５】
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、投薬後に好都合な薬物動態プロファイルおよび適切な作用持続時間を有する化合物を提供することである。本発明のある特定の実施形態のさらなる目的は、吸収後の薬物の断片または代謝された断片がＧＲＡＳ（一般的に安全と認められる）である化合物を提供することである。
【００１６】
本発明のある特定の実施形態は、上記の目的の一部またはすべてを満たす。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明のある態様では、式（Ｉ）の化合物が提供される：
【００１８】
【化１】
0006781150.tif 000002
（式中、
Ａは、置換または非置換の、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチオフェニル環であり、置換されているとき、Ａは、ハロ、＝Ｏ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、ＳＯ２ＲＡおよびＳＯＲＡから独立に選択される１〜３個の置換基を含有し；
Ｒ１は、単環に５もしくは６個の原子を含有するか、または縮合二環式環系に８、９、１０もしくは１１個の原子を含有する、置換または非置換の複素環式部分であり、置換されているとき、Ｒ１は、ハロ、−ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＮＲＡＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基を含有し；
Ｘは、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｙは、−ＣＲ２ＢＷまたは−ＣＷであり；
Ｗは、−ｈｅｔ１−Ｒ３または−ｈｅｔ２を表し、ｈｅｔ１は、５または６員の炭素環式環または複素環式環であり、ｈｅｔ２は、縮合二環式環系に８、９または１０個の原子を含有する炭素環式または複素環式環系であり、ｈｅｔ１およびｈｅｔ２のそれぞれは独立に、置換されていなくても置換されていてもよく、出現する毎に独立に、ハロ、−ＯＲＡ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択される１または２個の置換基を含有し、上述のアルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキル基は、それら自体も、置換されていなくても、−ＯＲＡ、−ＣＮ、−ＮＲＡＲＢから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ２Ｃ、−ＣＲ２ＣＲ２Ｄであり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄはそれぞれ、出現する毎に独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＲＡ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、炭素環式部分または複素環式部分から選択され、炭素環式部分および複素環式部分は、単環に５もしくは６個の原子を含有するか、または縮合二環式環系に８、９もしくは１０個の原子を含有し、置換されているとき、Ｒ３は、ハロ、−ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基を含有し、上述のアルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキル基は、それら自体も、置換されていなくても、−ＯＲＡ、−ＣＮ、−ＳＯＲｃ、および−ＮＲＡＲＢから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒｃは、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される）。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）および本明細書に開示される他のすべての式の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
ｈｅｔ１は、５または６員のシクロアルキルまたは複素環式環であってもよく、ｈｅｔ２は、縮合二環式環系に８、９、または１０個の原子を含有する炭素環式または複素環式環系であってもよい。好ましくは、ｈｅｔ１は、５または６員の複素環式環であり、ｈｅｔ２は、縮合二環式環系に８、９、または１０個の原子を含有する複素環式環系である。
【００２１】
環Ａは、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環に縮合されている。２個の縮合環は、当業者には理解されるように、縮合点で２個の炭素原子を共有する。
【００２２】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）による化合物である：
【００２３】
【化２】
0006781150.tif 000003
（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３はそれぞれ独立に、ＣＲ４またはＮから選択され、Ｒ４は、出現する毎に独立に、ハロ、−ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、＝Ｏ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択される）。
【００２４】
好ましい実施形態では、Ａはフェニルである。よって、ある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物が提供される：
【００２５】
【化３】
0006781150.tif 000004
【００２６】
好ましい実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物が提供される：
【００２７】
【化４】
0006781150.tif 000005
【００２８】
幾つかの実施形態では、ＸはＯまたはＳである。好ましくは、ＸはＯである。
【００２９】
ある特定の実施形態では、Ｚは、Ｏ、ＣＲ２ＣまたはＣＲ２ＣＲ２Ｄである。ある特定の実施形態では、ＺはＯであり、ＹはＣＲ２ＢＷである。ある特定の実施形態では、ＺはＣＲ２ＣＲ２Ｄであり、ＹはＣＲ２ＢＷである。ある特定の実施形態では、ＺはＣＲ２Ｃであり、ＹはＣＷである。
【００３０】
ある特定の実施形態では、ＸはＯであり、ＺはＣＲ２ＣＲ２Ｄであり、ＹはＣＲ２ＢＷである。よって、式（ＩＩＩａ）による化合物が提供される：
【００３１】
【化５】
0006781150.tif 000006
【００３２】
ある特定の実施形態では、ＸはＯであり、ＺはＣＲ２Ｃであり、ＹはＣＷである。よって、式（ＩＩＩｂ）による化合物が提供される：
【００３３】
【化６】
0006781150.tif 000007
【００３４】
ある特定の実施形態では、ＸはＯであり、ＺはＯであり、ＹはＣＲ２ＢＷである。よって、式（ＩＩＩｃ）による化合物が提供される：
【００３５】
【化７】
0006781150.tif 000008
【００３６】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｃ）の化合物は単一の鏡像異性体であってもよい。例えば、式（ＩＩＩａ）の化合物は式（ＩＩＩｄ）または（ＩＩＩｅ）の化合物であってもよく、式（ＩＩＩｃ）の化合物は式（ＩＩＩｆ）および（ＩＩＩｇ）の化合物であってもよい：
【００３７】
【化８】
0006781150.tif 000009
【００３８】
式（ＩＩＩａ）の化合物の中央の二環式環系はクロマン環である。式（ＩＩＩｂ）の化合物の中央の二環式環系はクロメン環である。式（ＩＩＩｃ）の化合物の中央の二環式環系はジヒドロベンゾジオキシン環である。中央の二環式環系はそれぞれ、−Ｏ−Ｒ１で置換されている。中央の二環式基それぞれの原子は以下に図示されるように番号付けされる。
【００３９】
【化９】
0006781150.tif 000010
それぞれ式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）のクロマン、クロメンまたはジヒドロベンゾジオキシン上の−Ｏ−Ｒ１置換基は、５位、６位、７位または８位で置換されていてもよい。好ましくは、−Ｏ−Ｒ１は６位で置換されている。−ＯＲ１が、それぞれ式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）のクロマン、クロメンまたはジヒドロベンゾジオキシンの６位で置換されているとき、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）の化合物が提供される：
【００４０】
【化１０】
0006781150.tif 000011
【００４１】
ある実施形態では、本発明の化合物は単一のエネンチオマー（ｅｎｅｎｔｉｏｍｅｒ）である。よって、以下に示すように、本発明の化合物は、式（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）または（ＩＶｇ）の化合物であってもよい：
【００４２】
【化１１】
0006781150.tif 000012
【００４３】
好ましい実施形態では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２ＤはそれぞれＨである。式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）および（ＩＶｇ）の化合物におけるＲ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄ（適宜）は、それぞれＨであることが特に好ましい。
【００４４】
Ｒ１は、置換または非置換の、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリノン−イル、テトラヒドロキノリノン−イル、ジヒドロキノリノン−イル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、イソキノリノン−イル、テトラヒドロイソキノリノン−イル、ジヒドロイソキノリノン−イル、ナフチリジニル、オキソ−ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、オキソ−テトラヒドロナフチリジニル、ジヒドロピロロピリジノン（場合によって、１，３−ジヒドロピロロピリジノン）およびオキソ−ジヒドロ−Ｈ−ナフチリジニルから選択されてもよい。好ましくは、Ｒ１は、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のオキソ−ジヒドロ−Ｈ−ナフチリジニル、または置換もしくは非置換のジヒドロピロロピリジノン（場合によって、１，３−ジヒドロピロロピリジノン）である。さらに好ましくは、Ｒ１は、メチルピリジルまたはオキソ−ジヒドロ−Ｈ−ナフチリジニルである。
【００４５】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、単環に６個の原子を含有するか、または縮合二環式環系に１０個の原子を含有する、置換または非置換の複素環式部分である。Ｒ１は、複素環式部分が６員の芳香族環または１０個の原子を含有する不飽和もしくは芳香族の縮合二環式環系である、置換または非置換の複素環式部分であってもよい。場合によって、複素環式部分は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、１、２または３個のヘテロ原子を含有する。好ましくは、複素環式部分は、１または２個の窒素原子を含有する。
【００４６】
Ｒ１が置換されているとき、それは、好ましくは、ハロ、−ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、＝Ｏ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＳＯ２Ｒｃまたは−ＳＯ２ＮＲＡＲＢで置換されている。好ましくは、Ｒ１は、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＳＯ２Ｒｃまたは−ＳＯ２ＮＲＡＲＢで置換されている。
【００４７】
好ましい実施形態では、Ｒ１が置換されているとき、それは、好ましくは、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＭｅ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、＝Ｏ、−ＣＮ、メチル、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＭｅ２で置換されている。好ましくは、Ｒ１は、メチルまたは＝Ｏで置換されている。
【００４８】
Ｒ１は、置換または非置換の、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリノン−イル、テトラヒドロキノリノン−イル、ジヒドロキノリノン−イル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、イソキノリノン−イル、テトラヒドロイソキノリノン−イル、ジヒドロイソキノリノン−イル、ナフチリジニル、オキソ−ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、オキソ−テトラヒドロナフチリジニル、ジヒドロピロロピリジノン（場合によって、１，３−ジヒドロピロロピリジノン）、およびオキソ−ジヒドロ−Ｈ−ナフチリジニルから選択されてもよい。好ましくは、Ｒ１は、置換もしくは非置換の、ピリジル、ジヒドロピロロピリジノン（場合によって、１，３−ジヒドロピロロピリジノン）、または置換もしくは非置換のオキソ−ジヒドロ−Ｈ−ナフチリジニルである。さらに好ましくは、Ｒ１は、メチルピリジルまたはオキソ−ジヒドロ−Ｈ−ナフチリジニルである。
【００４９】
ある実施形態では、Ｒ１がメチルピリジルまたはオキソ−ジヒドロ−Ｈ−ナフチリジニルである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物が提供される。例えば、Ｒ１がメチルピリジルまたはオキソ−ジヒドロ−Ｈ−ナフチリジニルであり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２ＤがそれぞれＨである、式（ＩＶａ）の化合物が提供される。よって、ある実施形態では、式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物が提供される：
【００５０】
【化１２】
0006781150.tif 000013
【００５１】
ｈｅｔ１およびｈｅｔ２は、置換されていても置換されていなくてもよい。ｈｅｔ１およびｈｅｔ２は、オキソ基で置換されていなくてもよく、例えば、ピロリジノン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｏｎｅ）はｈｅｔ１基ではなく、プリノンはｈｅｔ２基ではないが、その理由は、それらの基は置換オキソ基を含有するからである。ある実施形態では、ｈｅｔ２はプリノンではない。
【００５２】
幾つかの実施形態では、Ｗは、−ｈｅｔ１−Ｒ３または−ｈｅｔ２を表し、ｈｅｔ１は、置換または非置換の５員の炭素環式環または複素環式環であり、
ｈｅｔ２は、縮合二環式環系に８、９または１０個の原子を含有する、置換または非置換の炭素環式または複素環式環系である。
【００５３】
幾つかの実施形態では、Ｗは、−ｈｅｔ１−Ｒ３または−ｈｅｔ２を表し、ｈｅｔ１は、置換または非置換の５員の複素環式環であり、
ｈｅｔ２は、縮合二環式環系に８、９または１０個の原子を含有する、置換または非置換の複素環式環系である。
【００５４】
幾つかの実施形態では、Ｗは、−ｈｅｔ１−Ｒ３または−ｈｅｔ２を表し、ｈｅｔ１は、置換または非置換の、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−６ヘテロアリールから選択される基によって表され、
ｈｅｔ２は、置換または非置換の、Ｃ８−１０シクロアルキル、Ｃ１０アリール、Ｃ８−１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ８−１０ヘテロアリールから選択される基によって表される。
【００５５】
幾つかの実施形態では、Ｗは、−ｈｅｔ１−Ｒ３または−ｈｅｔ２を表し、ｈｅｔ１は、置換または非置換の、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−６ヘテロアリールから選択される基によって表され、
ｈｅｔ２は、置換または非置換の、Ｃ８−１０シクロアルキル、Ｃ１０アリール、Ｃ８−１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ８−１０ヘテロアリールから選択される基によって表される。
【００５６】
ｈｅｔ１は、５または６員の複素環式環であってもよく、ｈｅｔ２は、縮合二環式環系に８、９、または１０個の原子を含有する複素環式環系であってもよい。
【００５７】
好ましくは、ｈｅｔ１はＣ５−６ヘテロアリールによって表され、ｈｅｔ２はＣ８−１０ヘテロアリールによって表される。さらに好ましくは、ｈｅｔ１はＣ５ヘテロアリールによって表される。
【００５８】
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、ｈｅｔ１は、非置換または置換の、５員の炭素環式環または複素環式環（好ましくは複素環式）であってもよく、ｈｅｔ２は、非置換または置換の、９員の炭素環式または複素環式の二環式環系（好ましくは複素環式）であってもよい。
【００５９】
幾つかの実施形態では、ｈｅｔ２は、二環式環系環のうちの一方が５員環である二環式環系であってもよい。場合によって、５員環は、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環に結合していてもよく、例えば、５員環は、それぞれ式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｃ）の、クロマン、クロメンまたはジヒドロベンゾジオキシンに結合していてもよい。
【００６０】
幾つかの実施形態では、ｈｅｔ１およびｈｅｔ２は置換されていない。
【００６１】
ｈｅｔ１は、置換または非置換の、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾールによって表されてもよく、ｈｅｔ２は、置換または非置換の、インドリン、イソインドリン、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ベンゾジオキソラン、インダゾール、インダゾリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、クロマン、イソクロマン、テトラリン、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロキノキサリンによって表されてもよい。好ましくは、ｈｅｔ１は、置換または非置換の、ピラゾール、イミダゾールまたはオキサジアゾールによって表され、ｈｅｔ２は、置換または非置換のベンゾイミダゾールによって表される。
【００６２】
ある実施形態では、Ｗが−ｈｅｔ１−Ｒ３を表し、ｈｅｔ１が、置換または非置換の、ピラゾール、イミダゾールまたはオキサジアゾールによって表される化合物が提供される。代替実施形態では、Ｗが−ｈｅｔ２を表し、ｈｅｔ２が置換または非置換のベンゾイミダゾールによって表される化合物が提供される。
【００６３】
ある実施形態では、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｃ）の化合物であって、Ｗが−ｈｅｔ１−Ｒ３を表し、ｈｅｔ１が、置換または非置換の、ピラゾール、イミダゾールまたはオキサジアゾールによって表される化合物が提供される。代替実施形態では、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｃ）の化合物であって、Ｗが−ｈｅｔ２を表し、ｈｅｔ２が、置換または非置換のベンゾイミダゾールによって表される化合物が提供される。
【００６４】
ある実施形態では、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）の化合物であって、Ｗが−ｈｅｔ１−Ｒ３を表し、ｈｅｔ１が、置換または非置換の、ピラゾール、イミダゾールまたはオキサジアゾールによって表される化合物が提供される。代替実施形態では、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）の化合物であって、Ｗが−ｈｅｔ２を表し、ｈｅｔ２が置換または非置換のベンゾイミダゾールによって表される化合物が提供される。
【００６５】
ある実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）または（ＶＩｅ）の化合物である：
【００６６】
【化１３】
0006781150.tif 000014
（式中、
ｍは、０、１または２から選択され、
Ｒ５は、出現する毎に独立に、ハロ、−ＯＲＡ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される）。
【００６７】
ある実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、式（ＶＩｆ）、（ＶＩｇ）、（ＶＩｈ）、（ＶＩｉ）または（ＶＩｊ）の化合物である：
【００６８】
【化１４】
0006781150.tif 000015
（式中、
ｍは、０、１または２から選択され、
Ｒ５は、出現する毎に独立に、ハロ、−ＯＲＡ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される）。
【００６９】
ある実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、式（ＶＩｋ）、（ＶＩｍ）、（ＶＩｎ）、（ＶＩｏ）または（ＶＩｐ）の化合物である：
【００７０】
【化１５】
0006781150.tif 000016
（式中、
ｍは、０、１または２から選択され、
Ｒ５は、出現する毎に独立に、ハロ、−ＯＲＡ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される）。
【００７１】
ある実施形態では、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、（ＶＩｆ）、（ＶＩｇ）、（ＶＩｈ）、（ＶＩｉ）、（ＶＩｊ）（ＶＩｋ）、（ＶＩｍ）、（ＶＩｎ）、（ＶＩｏ）または（ＶＩｐ）の化合物が提供される。
【００７２】
（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、（ＶＩｆ）、（ＶＩｇ）、（ＶＩｈ）、（ＶＩｉ）、（ＶＩｊ）（ＶＩｋ）、（ＶＩｍ）、（ＶＩｎ）、（ＶＩｏ）または（ＶＩｐ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄ（適宜）はそれぞれＨである。
【００７３】
ある実施形態では、ｍは０または１である。ある実施形態では、Ｒ５はハロであり、好ましくはクロロである。好ましい実施形態では、ｍは０または１であり、Ｒ５はハロであり、好ましくはクロロである。
【００７４】
ある実施形態では、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、（ＶＩｆ）、（ＶＩｇ）、（ＶＩｈ）、（ＶＩｉ）、（ＶＩｊ）（ＶＩｋ）、（ＶＩｍ）、（ＶＩｎ）、（ＶＩｏ）または（ＶＩｐ）の化合物であって、Ｒ１が、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のオキソ−ジヒドロ−Ｈ−ナフチリジニルであり、好ましくはＲ１が、メチルピリジルまたはオキソ−ジヒドロ−Ｈ−ナフチリジニルである化合物が提供される。
【００７５】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式部分、または置換もしくは非置換の複素環式部分から選択され、炭素環式部分および複素環式部分は、芳香族単環に５もしくは６個の原子を含有するか、または縮合二環式環系に８、９もしくは１０個の原子を含有し、二環式環系のうちの一方の環は芳香族である。
【００７６】
Ｒ３は、置換または非置換の、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソラニル、インダゾリル、インダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾール、クロマニル、イソクロマニル、テトラリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびテトラヒドロキノキサリニルから選択されてもよい。
【００７７】
好ましくは、Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ピリジル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニルおよびチオフェニルから選択されてもよい。
【００７８】
Ｒ３が置換されているとき、それは１または２個の置換基を含有してもよい。Ｒ３が置換されているとき、それは、ハロ、−ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキ（ｃｙｃｌｏａｌｋｙ）から独立に選択される１〜４個の置換基を含有してもよく、上述のアルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキル基は、それら自体も、置換されていなくても、−ＯＲＡ、−ＣＮ、−ＳＯＲｃ、および−ＮＲＡＲＢＩから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００７９】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｍｅ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチル、特に、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、−ＳＯ２Ｍｅ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルから選択される１または２個の置換基によって置換されている。
【００８０】
幾つかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから選択され、Ｒｃは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから選択される。好ましくは、ＲＡおよびＲＢがＨであるか；ＲＡおよびＲＢがメチルであるか；またはＲＡがＨであり、かつＲＢがメチルである。好ましくは、Ｒｃはメチルである。
【００８１】
本発明の化合物はいずれも、２種の鏡像異性体のラセミ混合物であっても、（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体のいずれかである単一の鏡像異性体であってもよい。本発明の化合物はまた、平面偏光の回転の度合いによって決定される（＋）または（−）鏡像異性体のいずれかである単一の鏡像異性体であってもよい。
【００８２】
特に、本発明は、以下の化合物を提供する。
【００８３】
【化１６】
0006781150.tif 000017
0006781150.tif 000018
【００８４】
上記化合物の幾つかは、キラル中心を有する。上記化合物の鏡像異性体は両方とも本発明によって企図される。キラル中心は、上記化合物上に＊記号で示される。一実施形態では、本発明の化合物は、立体中心で（Ｒ）立体配置を有する。代替実施形態では、本発明の化合物は、立体中心で（Ｓ）立体配置を有する。
【００８５】
本発明の別の態様では、医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００８６】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、ＲＡＦキナーゼ、例えば、Ｂ−ＲＡＦまたはＣ−ＲＡＦによってモジュレートされる状態の治療に使用するためのものである。通常、ＲＡＦキナーゼ、場合によってＢ−ＲＡＦまたはＣ−ＲＡＦによってモジュレートされる状態とは、本発明の化合物を使用して、ＲＡＦキナーゼ、場合によってＢ−ＲＡＦまたはＣ−ＲＡＦを阻害することによって治療されると見込まれる状態である。式（Ｉ）の化合物は、ＲＡＦキナーゼ、場合によってＢ−ＲＡＦまたはＣ−ＲＡＦの阻害によって治療可能である状態の治療に使用するためのものであることができる。
【００８７】
ＲＡＦキナーゼの阻害は、ＭＡＰＫ経路の異常な活性に関係する多くの様々な疾患の治療に関連する。幾つかの実施形態では、ＲＡＦキナーゼ、例えば、Ｂ−ＲＡＦまたはＣ−ＲＡＦの阻害によって治療可能な状態は、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病から選択されてもよい。ＲＡＦキナーゼ、例えば、Ｂ−ＲＡＦまたはＣ−ＲＡＦの阻害によって治療可能である具体的な癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病は、バレット腺癌腫；胆道癌腫；乳癌；子宮頚癌；胆管癌腫；中枢神経系腫瘍；原発性中枢神経系腫瘍；神経膠芽細胞腫、星状細胞腫；多形性神経膠芽細胞腫；脳室上皮腫；続発性中枢神経系腫瘍（中枢神経系以外で生じた腫瘍の中枢神経系への転移）；脳腫瘍；脳転移；結腸直腸癌；大腸結腸癌腫（ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；胃癌；頭頚部癌腫；頭頚部の扁平上皮細胞癌腫；急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；骨髄異形成症候群；慢性骨髄性白血病；有毛細胞白血病；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；巨核芽球性白血病；多発性骨髄腫；赤白血病；肝細胞癌腫；肺癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；卵巣癌；子宮内膜癌；膵癌；下垂体腺腫；前立腺癌；腎癌；転移性黒色腫；ブドウ膜黒色腫；および乳頭様甲状腺癌（ｐａｐｉｌｌｉａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ）から選択されてもよい。
【００８８】
ＲＡＦキナーゼ、例えば、Ｂ−ＲＡＦまたはＣ−ＲＡＦの阻害は、心臓・顔・皮膚症候群および多発性嚢胞腎の治療にも関連し得る。
【００８９】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、変異型ＲＡＦキナーゼ、例えばＢ−ＲＡＦＶ６００Ｅによってモジュレートされる状態の治療に使用するためのものである。通常、変異型ＲＡＦキナーゼ、場合によってＢ−ＲＡＦ６００Ｅによってモジュレートされる状態とは、本発明の化合物を使用して、変異型ＲＡＦキナーゼ、場合によってＢ−ＲＡＦＶ６００Ｅを阻害することによって治療されると見込まれる状態である。式（Ｉ）の化合物は、変異型ＲＡＦキナーゼ、場合によってＢ−ＲＡＦＶ６００Ｅの阻害によって治療可能な状態の治療に使用するためのものであることができる。幾つかの実施形態では、変異型ＲＡＦキナーゼ、例えばＢ−ＲＡＦＶ６００Ｅの阻害によって治療可能な状態は、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ黒色腫、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ結腸直腸癌、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ乳頭様甲状腺癌、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ再発低グレード漿液性卵巣癌、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ神経膠腫、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ肝胆道癌、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ有毛細胞白血病、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ非小細胞癌、およびＢＲＡＦＶ６００Ｅ毛様細胞性星状細胞腫から選択されてもよい。
【００９０】
ある実施形態では、ＲＡＦキナーゼ、例えば、Ｂ−ＲＡＦまたはＣ−ＲＡＦの阻害によって治療可能な状態は、黒色腫、非小細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、甲状腺癌、乳癌および胆管癌腫から選択されてもよい。特に、ＲＡＦキナーゼ、例えば、Ｂ−ＲＡＦまたはＣ−ＲＡＦの阻害によって治療可能な状態は、結腸直腸癌または黒色腫であり得る。
【００９１】
本発明は、上述の状態を治療する方法を企図しており、上述の状態を治療する方法で使用するための本発明の化合物を企図している。
【００９２】
本発明のある態様では、本発明の化合物は、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病から選択される状態の治療に使用するためのものであることができる。本発明の化合物によって治療することができる具体的な癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病は、バレット腺癌腫；胆道癌腫；乳癌；子宮頚癌；胆管癌腫；中枢神経系腫瘍；原発性中枢神経系腫瘍；神経膠芽細胞腫、星状細胞腫；多形性神経膠芽細胞腫；脳室上皮腫；続発性中枢神経系腫瘍（中枢神経系以外で生じた腫瘍の中枢神経系への転移）；脳腫瘍；脳転移；結腸直腸癌；大腸結腸癌腫；胃癌；頭頚部癌腫；頭頚部の扁平上皮細胞癌腫；急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；骨髄異形成症候群；慢性骨髄性白血病；有毛細胞白血病；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；巨核芽球性白血病；多発性骨髄腫；赤白血病；肝細胞癌腫；肺癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；卵巣癌；子宮内膜癌；膵癌；下垂体腺腫；前立腺癌；腎癌；転移性黒色腫；ブドウ膜黒色腫；および乳頭様甲状腺癌から選択されてもよい。
【００９３】
ある実施形態では、本発明の化合物は、黒色腫、非小細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、甲状腺癌、乳癌および胆管癌腫から選択される状態の治療に使用するためのものであることができる。特に、本発明の化合物は、結腸直腸癌または黒色腫の治療に使用するためのものであることができる。
【００９４】
本発明のある態様では、ＲＡＦキナーゼによってモジュレートされる状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００９５】
該治療方法は、ＲＡＦキナーゼ、例えば、Ｂ−ＲＡＦまたはＣ−ＲＡＦの阻害によって治療可能な状態阻害によって治療可能な状態を治療する方法であることができる。これらの状態は、ＲＡＦキナーゼの阻害によって治療可能な状態との関連で上述されている。
【００９６】
本発明のある態様では、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病から選択される状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。該治療方法によって治療することができる具体的な癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病は、バレット腺癌腫；胆道癌腫；乳癌；子宮頚癌；胆管癌腫；中枢神経系腫瘍；原発性中枢神経系腫瘍；神経膠芽細胞腫、星状細胞腫；多形性神経膠芽細胞腫；脳室上皮腫；続発性中枢神経系腫瘍（中枢神経系以外で生じた腫瘍の中枢神経系への転移）；脳腫瘍；脳転移；結腸直腸癌；大腸結腸癌腫；胃癌；頭頚部癌腫；頭頚部の扁平上皮細胞癌腫；急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；骨髄異形成症候群；慢性骨髄性白血病；有毛細胞白血病；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；巨核芽球性白血病；多発性骨髄腫；赤白血病；肝細胞癌腫；肺癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；卵巣癌；子宮内膜癌；膵癌；下垂体腺腫；前立腺癌；腎癌；転移性黒色腫；ブドウ膜黒色腫；および乳頭様甲状腺癌から選択されてもよい。
【００９７】
ある実施形態では、該方法は、黒色腫、非小細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、甲状腺癌、乳癌および胆管癌腫から選択される状態を治療するための方法であって、それを必要とする患者に治療量の本発明の化合物を投与することを含む方法であることができる。特に、該方法は、結腸直腸癌または黒色腫を治療するためのものであることができる。
【００９８】
本発明の別の態様では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
【００９９】
ある実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に活性な追加的な薬剤を含む併用製品であってもよい。薬学的に活性な追加的な薬剤は、後述する抗腫瘍剤であってもよい。
【０１００】
本発明のある態様では、ＲＡＦキナーゼ、例えば、Ｂ−ＲＡＦまたはＣ−ＲＡＦによってモジュレートされる状態を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。該状態は、上述の状態のいずれかであってもよい。
【０１０１】
本発明の態様または実施形態のいずれかでは、ＲＡＦキナーゼは、Ｂ−ＲＡＦまたはＣ−ＲＡＦであり得る。本発明の態様または実施形態のいずれかでは、Ｂ−ＲＡＦキナーゼは、Ｂ−ＲＡＦＶ６００Ｅ変異体であり得る。よって、本発明の化合物は、Ｂ−ＲＡＦおよび／またはＣ−ＲＡＦによってモジュレートされる状態の治療に利用することができる。同様に、本発明の化合物は、Ｂ−ＲＡＦおよび／またはＣ−ＲＡＦの阻害によって治療可能な状態の治療に利用することができる。さらに、本発明の化合物は、Ｂ−ＲＡＦＶ６００によってモジュレートされる状態の治療に利用することができる。加えて、本発明の化合物は、Ｂ−ＲＡＦＶ６００Ｅの阻害によって治療可能な状態の治療に利用することができる。Ｂ−ＲＡＦＶ６００Ｅは、野生型Ｂ−ＲＡＦの変異型であり、制御されない細胞増殖を引き起こす異常なＭＡＰＫ経路シグナル伝達に役割を果たすと考えられている。
【０１０２】
本発明のある態様では、黒色腫の治療中に皮膚扁平上皮細胞癌腫を予防するための本発明の化合物の使用が提供される。
【０１０３】
本発明の実施形態を、添付の図面を参照して以降にさらに説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】本発明の化合物（実施例３）の場合の、低減したＭＡＰＫ経路の逆説的活性化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１０５】
以下に、本出願に使用される用語の定義を示す。本明細書に定義されない用語はいずれも、その用語について当業者であれば理解するような通常の意味を持つ。
【０１０６】
「ハロ」という用語は、ハロゲン、すなわち周期表の第１７族のうちの１つを指す。特に、該用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。好ましくは、該用語は、フッ素または塩素を指す。
【０１０７】
「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝の炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを指す。アルキレン基は同様に直鎖であっても分枝であってもよく、分子の残りに結合する場所を２箇所有することができる。さらに、アルキレン基は、例えば、この段落に列挙した、こうしたアルキル基のうちの１つに対応し得る。アルキル基およびアルキレン基は、置換されていなくても、１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。可能な置換基は以降に記載する。アルキル基に対する置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシであってもよい。
【０１０８】
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、酸素を介して分子に結合しているアルキル基を指す。これは、アルキル部分が直鎖または分枝であってもよく、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有してもよい部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソープロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。したがって、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシであってもよい。アルコキシ基のアルキル部分は、置換されていなくても、１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。可能な置換基は以降に記載する。アルキル基に対する置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシであってもよい。
【０１０９】
「Ｃ１−６ハロアルキル」という用語は、出現する毎に独立に選択される少なくとも１個のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素で置換されている炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上のいかなる位置に存在してもよい。例えば、Ｃ１−６ハロアルキルは、クロロメチル、フロウロメチル（ｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１−クロロメチルおよび２−クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、１，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１−フルオロメチルおよび２−フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、１，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指してもよい。
【０１１０】
「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含有し、かつ２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝または直鎖の炭化水素鎖を指す。二重結合（複数可）は、ＥまたはＺ異性体として存在してもよい。二重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあってもよい。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニルおよびヘキサジエニルであってもよい。
【０１１１】
「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有し、かつ２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝または直鎖の炭化水素鎖を指す。三重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあってもよい。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルであってもよい。
【０１１２】
「Ｃ１−６ヘテロアルキル」という用語は、分枝または直鎖の炭化水素鎖であって、１、２、３、４、５または６個の炭素原子と、鎖中の任意の炭素間または鎖の末端に位置する、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する炭化水素鎖を指す。例えば、炭化水素鎖は、１または２個のヘテロ原子を含有してもよい。Ｃ１−６ヘテロアルキルは、炭素またはヘテロ原子を通して分子の残りに結合されていてもよい。例えば、「Ｃ１−６ヘテロアルキル」は、Ｃ１−６Ｎ−アルキル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−アルキル、またはＣ１−６Ｏ−アルキルであってもよい。
【０１１３】
「炭素環式」という用語は、環系を含有する飽和または不飽和炭素を指す。「炭素環式」系は、単環式環系であっても、縮合多環式環系、例えば、二環式または三環式であってもよい。「炭素環式」部分は、単環式系では３〜１４個の炭素原子、例えば３〜８個の炭素原子を含有してもよく、多環式系では７〜１４個の炭素原子を含有してもよい。「炭素環式」は、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール環系、および芳香族部分を含む縮合環系を包含する。
【０１１４】
「複素環式」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和環系を指す。「複素環式」系は、１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、１または２個を含有してもよい。「複素環式」系は、単環式であっても、縮合多環式環系、例えば、二環式または三環式であってもよい。「複素環式」部分は、単環式系では３〜１４個の炭素原子、例えば、３〜８個の炭素原子を含有してもよく、多環式系では７〜１４個の炭素原子を含有してもよい。「複素環式」は、ヘテロシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルケニル部分、およびヘテロ芳香族部分を包含する。例えば、複素環基は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、およびテトラヒドロピランであってもよい。
【０１１５】
「Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環系を指す。例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルであってもよい。
【０１１６】
「Ｃ３−８シクロアルケニル」という用語は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する、芳香族ではない不飽和炭化水素環系を指す。該環は、環系が芳香族でないという条件で、２個以上の二重結合を含有してもよい。例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエンリー（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｄｉｅｎｌｙ）、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエン、シクロオクテニルおよびシクロアタジエニル（ｃｙｃｌｏａｔａｄｉｅｎｙｌ）であってもよい。
【０１１７】
「Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル」という用語は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを環内に含有する、飽和炭化水素環系を指す。例えば、１、２または３個のヘテロ原子が存在してもよく、場合によって１または２個であってもよい。「Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル」は、任意の炭素原子またはヘテロ原子を通して分子の残りに結合されていてもよい。「Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル」は、分子の残りに対して１つまたは複数の、例えば、１つまたは２つの結合を有していてもよく、これらの結合は、環内の原子のいずれを通してなされてもよい。例えば、「Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル」は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、およびテトラヒドロピランであってもよい。
【０１１８】
「Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル」という用語は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを環内に含有する、芳香族ではない不飽和炭化水素環系を指す。例えば、１、２または３個のヘテロ原子が存在してもよく、場合によって１または２個であってもよい。「Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル」は、任意の炭素原子またはヘテロ原子を通して分子の残りに結合されていてもよい。「Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル」は、分子の残りに対して１つまたは複数の、例えば、１つまたは２つの結合を有していてもよく、これらの結合は、環内の原子のいずれを通してなされてもよい。例えば、「Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル」は、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ピロリンであってもよい。
【０１１９】
「芳香族」という用語は、置換基全体に適用するとき、環または環系内の共役π系に４ｎ＋２個の電子を有し、その共役π系に寄与するすべての原子が同一平面にある、単環または多環式環系を意味する。
【０１２０】
「アリール」という用語は、芳香族炭化水素環系を指す。該環系は、環内の共役π系に４ｎ＋２個の電子を有し、その共役π系に寄与するすべての原子が同一平面にある。例えば、「アリール」は、フェニルおよびナフチルであってもよい。アリール系それ自体が、他の基で置換されていてもよい。
【０１２１】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を単環内または縮合環系内に有する芳香族炭化水素環系を指す。環または環系は、共役π系に４ｎ＋２個の電子を有し、その共役π系に寄与するすべての原子が同一平面にある。例えば、「ヘテロアリール」は、イミダゾール、チエン、フラン、チアントレン、ピロール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジンおよびインドールであってもよい。
【０１２２】
「アルカリル」という用語は、Ｃ１−４アルキルに結合した、上で定義した通りのアリール基であって、該Ｃ１−４アルキル基によって分子の残部と結合するものを指す。
【０１２３】
「アルクヘテロアリール」という用語は、Ｃ１−４アルキルに結合した、上で定義した通りのヘテロアリール基であって、該アルキル基によって分子の残部と結合するものを指す。
【０１２４】
本明細書では、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩへの言及を含む。ハロゲンは、Ｃｌであってもよい。ハロゲンは、Ｆであってもよい。
【０１２５】
以下の
【０１２６】
【化１７】
0006781150.tif 000019
で末端となる結合は、その結合が構造に示されていない別の原子に連結していることを表す。環構造の一原子で末端となっているのではなく、環式構造の内部で末端となっている結合は、該結合が、原子価が許せば環構造内の原子のいずれに連結されていてもよいことを表す。
【０１２７】
ある部分が置換される場合、該部分は、化学的に可能でありかつ原子価上の要件に一致する、該部分上の任意の点で置換されてもよい。該部分は、１個または複数の置換基、例えば、１、２、３または４個の置換基で置換されてもよく、場合によって、ある基には１または２個の置換基が存在する。２個以上の置換基が存在する場合、置換基は、同一であっても異なっていてもよい。置換基（複数可）は、ＯＨ、ＮＨＲ９、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアルカリルから選択されてもよい。置換される基がアルキル基である場合、置換基は＝Ｏであってもよい。該部分が２個以上の置換基で置換され、かつ置換基のうち２個が隣接する場合、その隣接する置換基は、該置換基が置換されている該部分の原子と一緒にＣ４−８環を形成してもよく、該Ｃ４−８環は、４、５、６、７、もしくは８個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭化水素環であるか、または、４、５、６、７、もしくは８個の炭素原子と１、２もしくは３個のヘテロ原子とを有する飽和もしくは不飽和炭化水素環である。
【０１２８】
置換基は化学的に可能な位置にのみ存在するが、当業者であれば、大した努力をせずとも、どの置換基が化学的に可能でありどれがそうでないかを決定する（実験的にまたは理論的に）ことができる。
【０１２９】
オルト、メタ、およびパラ置換は、当技術分野でよく理解されている用語である。はっきりさせるために述べると、「オルト」置換とは、隣接する炭素が置換基を持つ置換様式であり、置換基は、単純な基（例えば以下の例におけるフルオロ基）であるか、または、
【０１３０】
【化１８】
0006781150.tif 000020
で終わる結合によって示されるような、分子の他の部分であるかに係わらない。
【０１３１】
【化１９】
0006781150.tif 000021
【０１３２】
「メタ」置換とは、２個の置換基が互いから１個の炭素を除いた炭素上にある（すなわち、置換されている炭素間に１個の炭素原子がある）置換様式である。言い換えれば、ある置換基は、別の置換基を有する原子から２番目に離れた原子上に存在する。例えば、以下の基はメタ置換されている。
【０１３３】
【化２０】
0006781150.tif 000022
【０１３４】
「パラ」置換とは、２個の置換基が互いから２個の炭素を除いた炭素上にある（すなわち、置換されている炭素間に２個の炭素原子がある）置換様式である。言い換えれば、ある置換基は、別の置換基を有する原子から３番目に離れた原子上に存在する。例えば、以下の基はパラ置換されている。
【０１３５】
【化２１】
0006781150.tif 000023
【０１３６】
「アシル」とは、例えば、有機酸からヒドロキシル基を除去することによって誘導される有機ラジカルであって、例えば、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を有するラジカルを意味し、式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチル基から選択されてもよく、例えば、Ｒは、ＨまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態では、アシルはアルキル−カルボニルである。アシル基の例として、ホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリルが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアシル基はアセチルである。
【０１３７】
本記載を通して、ある化合物の開示は、薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物および立体異性体も包含する。ある化合物が立体中心を有する場合、（Ｒ）と（Ｓ）の両方の立体異性体が本発明によって企図され、立体異性体が等しく混合されたもの、すなわちラセミ混合物が本出願によって完了される（ｃｏｍｐｌｅｔｅｄ）。本発明の化合物が２つ以上の立体中心を有する場合、（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の任意の組み合わせが企図される。（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体が組み合わさると、ジアステレオマー混合物となるか、または単一のジアステレオ異性体となり得る。本発明の化合物は、単一の立体異性体として存在してもよいし、または立体異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物および他の鏡像異性混合物、ならびにジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｅｍｅｒｉｃ）混合物であってもよい。該混合物が鏡像異性体の混合物である場合、鏡像異性体過剰率は、上で開示したもののうちいずれであってもよい。化合物が単一の立体異性体である場合、該化合物は、他のジアステロ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）または鏡像異性体も不純物として含有してもよい。それ故に、単一の立体異性体は、１００％の鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）またはジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）を必ずしも有していなくてもよいが、少なくとも約８５％のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．を有していると考えられよう。
【０１３８】
本発明の化合物の単一の鏡像異性体が存在する実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも約９０％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）、少なくとも約９５％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）、少なくとも約９８％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）、少なくとも約９９％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）、または１００％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）の鏡像異性体純度を有していてもよい。本発明の化合物の鏡像異性体の混合物が存在する実施形態では、本発明の化合物は、ラセミ混合物であっても鏡像異性体の任意の他の混合物であってもよく、例えば、本発明の化合物は、少なくとも約５０％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）、少なくとも約６０％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）、少なくとも約７０％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）、少なくとも約８０％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）、少なくとも約９０％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）、または少なくとも約９５％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）の鏡像異性体純度を有してもよい。
【０１３９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を企図している。これらは、該化合物の酸付加塩および塩基性塩を含んでもよい。これらは、該化合物の酸付加塩および塩基性塩であってもよい。加えて、本発明は、該化合物の溶媒和物を企図している。これらは、該化合物の水和物であっても他の溶媒和形態であってもよい。
【０１４０】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例として、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、１，５−ナフタレン二硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０１４１】
適切な塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例として、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成されてもよい。適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ワインハイム、ドイツ、２００２年）を参照されたい。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、以下の３つの方法：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法；
（ｉｉ）所望の酸もしくは塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる、または適切な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法；あるいは
（ｉｉｉ）適正な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物の一つの塩を別の塩に変換することによる方法
のうち１つまたは複数によって調製されてもよい。
【０１４３】
３つの反応はすべて、典型的には溶液中で行われる。得られた塩は、析出させてろ過によって収集してもよいし、溶媒を蒸発させることによって回収してもよい。得られた塩における電離度は、完全に電離したものからほぼ非電離したものまで様々であってもよい。
【０１４４】
本発明の化合物は、非溶媒和型と溶媒和型の両方で存在してもよい。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物と化学量論量の１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えばエタノール）とを含む分子複合体を記載するために使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水であるときに用いられる。
【０１４５】
本発明の範囲内には、包接化合物、薬物−ホスト包接複合体などの複合体が含まれるが、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは化学量論量または非化学量論量で存在する。化学量論的量であっても非化学量論量であってもよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。得られた複合体は、電離していても、部分的に電離していても、電離していなくてもよい。このような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【０１４６】
下文での任意の式の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物および複合体ならびにその塩の溶媒和物および複合体への言及を含む。
【０１４７】
本発明の化合物には、本明細書で定義する幾つもの式の化合物が含まれ、それには、下文に定義するそれらのすべての多形体および晶癖、それらのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識された本発明の化合物が含まれる。
【０１４８】
本発明の化合物は、精製前に、使用する合成手順に応じて鏡像異性体混合物として存在することがある。該鏡像異性体は、当技術分野で公知の従来の技法によって分離することができる。よって、本発明は、個々の鏡像異性体ならびにそれらの混合物を網羅する。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスの幾つかの工程に関して、反応してほしくない潜在的に反応性の官能基を保護し、結果的に前記保護基を切断する必要がある場合がある。そのような場合、任意の適合した保護ラジカルを使用することができる。特に、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥによって記載されるもの（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１年）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによって記載されるもの（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９４年）などの保護および脱保護法を使用することができる。上記の反応および先行する方法に使用される新規出発物質の調製はすべて従来のものであり、それらの実行または調製に適正な試薬および反応条件ならびに所望の生成物を分離する手順は、文献の先例ならびに本明細書の実施例および調製を参照すれば当業者に周知となろう。
【０１５０】
また、本発明の化合物ならびにそれを調製するための中間体は、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーなどの種々の周知の方法に従って精製することができる。
【０１５１】
上文で定義した、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病の治療方法またはその治療に使用するための化合物は、単独療法として適用されてもよいし、追加的な活性薬剤との併用療法として適用されてもよい。
【０１５２】
癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病の治療方法またはその治療に使用するための化合物は、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。そのような化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤のうちの１種または複数を含んでもよい：
（ｉ）抗増殖薬／抗新生物薬およびそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン、ならびに葉酸代謝拮抗薬、例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、ならびにヒドロキシ尿素）；抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびにタキソイド、例えば、タキソールおよびタキソテール、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；プロテアソーム阻害剤、例えば、カルフィルゾミブおよびボルテゾミブ；インターフェロン療法；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロンならびにカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、黄体ホルモン剤（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタン）および５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤、例えば、ダサチニブおよびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、かかる阻害剤として、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体、例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブおよび６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；細胞アポトーシスのタンパク質調節因子のモジュレーター（例えば、Ｂｃｌ−２阻害剤）；血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、Ｒａｓ／ＲＡＦシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、チピファルニブおよびロナファーニブ）、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体、キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤、ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤が挙げられる；
（ｖ）血管新生阻害剤、例えば、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの、［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））；サリドマイド；レナリドマイド；ならびに、例えば、ＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブおよびパゾパニブ；
（ｖｉ）遺伝子療法手法、例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置き換える手法が挙げられる；
（ｖｉｉ）免疫療法手法、例えば、抗体療法、例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））およびオファツムマブ；インターフェロン、例えば、インターフェロンα；インターロイキン、例えば、ＩＬ−２（アルデスロイキン）；インターロイキン阻害剤、例えば、ＩＲＡＫ４阻害剤；予防および治療ワクチンを含めた癌ワクチン、例えば、ＨＰＶワクチン、例えば、Ｇａｒｄａｓｉｌ、Ｃｅｒｖａｒｉｘ、ＯｎｃｏｐｈａｇｅおよびＳｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）；Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター、例えば、ＴＬＲ−７またはＴＬＲ−９アゴニスト；ならびにＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤＬ−１アンタゴニスト、およびＩＤＯ−１アンタゴニストが挙げられる；ならびに
（ｖｉｉｉ）細胞障害性剤、例えば、フルダリビン（ｆｌｕｄａｒｉｂｉｎｅ）（フルダラ）、クラドリビン、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（商標））；
（ｉｘ）ステロイド、例えば、糖質コルチコイドおよびミネラルコルチコイドを含めた副腎皮質ステロイド、例えば、アクロメタゾン（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、ジプロピオン酸アクロメタゾン（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオコルトロンカプリン酸、ピバリン酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート（ｉｃｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｅｎｂｕｔａｔｅ）、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンパラメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チクソコルトールピバル酸エステル、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコールおよびそれらのそれぞれの薬学的に許容される誘導体。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落で述べた２種以上のステロイドの組み合わせを使用してもよい；
（ｘ）標的療法、例えば、ＰＩ３Ｋｄ阻害剤、例えば、イデラリシブおよびペリホシン。
【０１５３】
かかる併用治療は、治療の個々の成分を同時に、逐次的に、または別々に投薬することによって達成されてもよい。かかる併用製品は、上文に記載した治療的に有効な投薬量範囲内の本発明の化合物と、認可された投薬量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤とを用いる。
【０１５４】
本発明のさらなる態様によれば、上文で定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と追加的な活性薬剤とを含む医薬製品が提供される。追加的な活性薬剤は、ＲＡＦキナーゼ、例えば、Ｂ−ＲＡＦまたはＣ−ＲＡＦによってモジュレートされる状態の併用治療のための、上文で定義した抗腫瘍剤であってもよい。
【０１５５】
本発明のさらなる態様によれば、ＲＡＦキナーゼ、例えば、Ｂ−ＲＡＦまたはＣ−ＲＡＦによってモジュレートされる状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、上文で定義した追加的な抗腫瘍剤と同時に、逐次的に、または別々に投与することを含む方法が提供される。
【０１５６】
本発明のさらなる態様によれば、ＲＡＦキナーゼ、例えば、Ｂ−ＲＡＦまたはＣ−ＲＡＦによってモジュレートされる状態の治療において、上文で定義した追加的な抗腫瘍剤と同時に、逐次的に、または別々に使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１５７】
本発明の別の態様によれば、上文で定義した抗腫瘍剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。式（Ｉ）の化合物は、追加的な抗腫瘍剤と同時に、逐次的に、または別々に使用されてもよい。その使用は、式（Ｉ）の化合物と抗腫瘍剤とを含む単一の併用製品におけるものであってもよい。
【０１５８】
さらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物を、上文で定義した抗腫瘍剤と同時に、逐次的に、または別々に提供することを含む、併用製品を提供する方法が提供される。該方法は、式（Ｉ）の化合物と該抗腫瘍剤とを単回投与剤形に組み合わせることを含んでもよい。代替的に、該方法は、該抗腫瘍剤を別の剤形として提供することを含んでもよい。
【０１５９】
さらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物を、上文で定義した抗腫瘍剤と同時に、逐次的に、または別々に提供することを含む、併用製品を提供する方法が提供される。該方法は、式（Ｉ）の化合物と該抗腫瘍剤とを単回投与剤形に組み合わせることを含んでもよい。代替的に、該方法は、該抗腫瘍剤を別の剤形として提供することを含んでもよい。
【０１６０】
上述した、ＲＡＦキナーゼ、例えば、Ｂ−ＲＡＦまたはＣ−ＲＡＦによってモジュレートされる状態は、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病であってもよい。より具体的には、ＲＡＦキナーゼ、例えば、Ｂ−ＲＡＦまたはＣ−ＲＡＦによってモジュレートされる状態は、バレット腺癌腫；胆道癌腫；乳癌；子宮頚癌；胆管癌腫；中枢神経系腫瘍；原発性中枢神経系腫瘍；神経膠芽細胞腫、星状細胞腫；多形性神経膠芽細胞腫；脳室上皮腫；続発性中枢神経系腫瘍（中枢神経系以外で生じた腫瘍の中枢神経系への転移）；脳腫瘍；脳転移；結腸直腸癌；大腸結腸癌腫；胃癌；頭頚部癌腫；頭頚部の扁平上皮細胞癌腫；急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；骨髄異形成症候群；慢性骨髄性白血病；有毛細胞白血病；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；巨核芽球性白血病；多発性骨髄腫；赤白血病；肝細胞癌腫；肺癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；卵巣癌；子宮内膜癌；膵癌；下垂体腺腫；前立腺癌；腎癌；転移性黒色腫；および乳頭様甲状腺癌から選択されてもよい。特に、ＲＡＦキナーゼ、例えば、Ｂ−ＲＡＦまたはＣ−ＲＡＦによってモジュレートされる状態は、黒色腫、非小細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、甲状腺癌、乳癌および胆管癌腫から選択されてもよい。
【０１６１】
本発明の化合物は、単結晶形もしくは結晶形の混合物で存在してもよく、または非晶質であってもよい。よって、薬学的使用を対象とした本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与されてもよい。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、または噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、または薄膜として得られてもよい。本目的のために、マイクロ波または高周波乾燥が使用されてもよい。
【０１６２】
上述した本発明の化合物に関して、投与される投薬量は、当然のことながら、用いる化合物、投与様式、所望の治療、および適応症によって変動することとなる。例えば、本発明の化合物が経口投与されるならば、本発明の化合物の一日量は、体重１キログラム当たり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から体重１キログラム当たり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲内であってもよい。
【０１６３】
本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、それ自体で使用されてもよいが、一般に、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と合わせた薬学的組成物の形態で投与されると見込まれる。適切な薬学的製剤の選択および調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎｓ」（Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、１９８８年）に記載されている。
【０１６４】
本発明の化合物の投与形式に応じて、本発明の化合物を投与するために使用される薬学的組成物は、好ましくは、０．０５〜９９重量％（重量パーセント）の本発明の化合物、より好ましくは０．０５〜８０重量％の本発明の化合物、なおさらに好ましくは０．１０〜７０重量％の本発明の化合物、さらにより好ましくは０．１０〜５０重量％の本発明の化合物を含むと見込まれ、すべての重量パーセント値は全組成物を基準とする。
【０１６５】
薬学的組成物は、局所的に（例えば皮膚に）、例えば、クリーム、ジェル、ローション、液剤、懸濁剤の形態で投与されても、あるいは全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の形態での経口投与によって、または注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む）用の滅菌した液剤、懸濁剤もしくは乳剤の形態での非経口投与によって、坐剤の形態での直腸投与によって、またはエアロゾルの形態での吸入によって投与されてもよい。
【０１６６】
経口投与の場合、本発明の化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチもしくはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合してもよく、次いで圧縮して錠剤にしてもよい。コーティング錠が必要ならば、上述のように調製されるコアを、濃縮した糖液でコーティングしてもよく、該糖液は、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、滑石および二酸化チタンを含有してもよい。代替的に、錠剤は、易揮発性有機溶媒に溶解する適切なポリマーでコーティングされてもよい。
【０１６７】
軟ゼラチンカプセル剤を調製する場合、本発明の化合物は、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してもよい。硬ゼラチンカプセルは、上述の錠剤用賦形剤のいずれかを使用する、化合物の顆粒剤を含有してもよい。また、本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセル内に充填してもよい。経口適用のための液体製剤は、シロップ剤または懸濁剤の形態であってもよく、例えば、本発明の化合物を含有する液剤であって、残りが糖ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である液剤の形態であってもよい。場合によって、かかる液体製剤は、着色料、香味料、甘味剤（サッカリンなど）、防腐剤、および／もしくは増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、または当業者に公知の他の賦形剤を含有してもよい。
【０１６８】
静脈内（非経口）投与の場合、本発明の化合物は、水性または油性の滅菌した液剤として投与されてもよい。
【０１６９】
本発明の化合物の治療を目的とした投与量の規模は、周知の医学原論に従って、当然のことながら、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に従って変動することとなる。
【０１７０】
本発明の化合物の投薬量レベル、投与回数、および治療期間は、製剤、ならびに患者の臨床的適応、年齢、および合併する医学的状態に応じて異なることが予想される。本発明の化合物での標準的な治療期間は、大概の臨床的適応の場合、１日から７日の間で変動すると予想される。感染症を繰り返す場合、または感染症が骨／関節、気道、心内膜、および歯の組織を含めた血液供給の不十分な組織もしくはそこに埋め込まれた材料に関係する場合は、７日間を超えて治療期間を延長する必要があり得る。
【実施例】
【０１７１】
実施例および合成
溶媒、試薬および出発物質は、市販業者から購入し、特に記載しない限り受け取ったままの状態で使用した。すべての反応は、特に明記しない限り室温で行った。マイクロ波で加熱した反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙを使用した。化合物の同一性および純度の確認は、ＬＣＭＳ  ＵＶによって、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ２（ＡＣＱ−ＳＱＤ２＃ＬＣＡ０８１）を使用して行った。ダイオードアレイ検出器の波長は２５４ｎＭであり、ＬＣＭＳは、正および負のエレクトロスプレーモード（ｍ／ｚ：１５０〜８００）で行った。２μＬの一定分量を、４０℃に維持したガードカラム（０．２μｍ×２ｍｍのフィルター）およびＵＰＬＣカラム（Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、＜２μｍ）上に順に注入した。以下の表１に概略を示す勾配に従ってＡ（水中０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸）およびＢ（アセトニトリル中０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸）から構成される移動相系を用いて、試料を０．６ｍＬ／分の流量で溶出した。保持時間ＲＴは、分単位で報告する。
【０１７２】
【表１】
0006781150.tif 000024
【０１７３】
キラルカラム条件は以下の通りである：
【０１７４】
【表２】
0006781150.tif 000025
【０１７５】
最終化合物を特徴付けるためにＮＭＲも使用した。ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍのＢＢＦＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ４００  Ｎａｎｏｂａｙで得た。
【０１７６】
化合物の精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅを使用するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、または分取ＬＣＭＳによって行った。ＬＣＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ／Ｖｉｓ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ３１００  Ｍａｓｓ検出器を使用して、正および負のエレクトロスプレーモード（ｍ／ｚ：１５０〜８００）で行った。ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μＭ  ＯＢＤ  １９×１００ｍｍカラム上で、以下の表２に概略を示す勾配に従ってＡ（水中０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸）およびＢ（アセトニトリル中０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸）から構成される移動相系を用いて、試料を２０ｍＬ／分の流量で溶出した。
【０１７７】
【表３】
0006781150.tif 000026
【０１７８】
化学名は、ＯｐｅｎＥｙｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｏｆｔｗａｒｅによるｍｏｌ２ｎａｍ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  Ｎａｍｅ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎを使用して作成した。出発物質は、商業的供給元から購入するか、または文献の手順に従って合成した。
【０１７９】
略語：ＤＣＭ−ジクロロメタン；ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル；ＭｅＯＨ−メタノール；ＤＭＦ−ジメチルアセトアミド；Ｈｅｐｔ−ヘプタン；石油エーテル−４０／６０ペトロルエムエーテル（ｐｅｔｒｏｌｕｅｍ  ｅｔｈｅｒ）；Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル；ｔＢｕＯＨ−ｔｅｒｔブタノール；ｈｒ（複数可）−時間または時間（複数）；ｓａｔ−飽和；ＮａＨ−鉱物油中６０％の水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３−炭酸水素ナトリウム；Ｃｓ２ＣＯ３−炭酸セシウム；塩水−飽和塩化ナトリウム水溶液；Ｎａ２ＳＯ４−無水硫酸ナトリウム；ＮＨ４ＯＡｃ−酢酸アンモニウム；飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液−飽和塩化アンモニウム水溶液；ＡｃＯＨ−酢酸；ＨＣｌ−１Ｎ塩酸水溶液；ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸；ＳＣＸ−２−強カチオン樹脂；ＮＥｔ３−トリエチルアミン；ＤＩＰＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン。；ＭＷ−マイクロ波照射；ＨＡＴＵ−１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド（ｏｘｉｄ）ヘキサフルオロリン酸；ＤＭＰ−デス・マーチンペルヨージナン；ＣＤＣｌ３−重水素化クロロホルム；ＭｅＯＤ４−重水素化メタノール；ｄ６−ＤＭＳＯ−重水素化ジメチルスルホキシド；Ｎａ−ナトリウム；ｔＢｕ−ｔｅｒｔブチル。
【０１８０】
本発明の化合物の合成に有用な中間体の調製
【０１８１】
中間体１：５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１年、５４、１８３６〜１８４６に従って調製する）
【０１８２】
【化２２】
0006781150.tif 000027
【０１８３】
中間体２：６−ヒドロキシクロマン−３−カルボン酸
【０１８４】
【化２３】
0006781150.tif 000028
【０１８５】
工程１
２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５．３３ｇ、３８．５９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．９７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６５ｍＬ）中溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．８ｍＬ，４１．６８ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応物を１８時間撹拌し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）／塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。合わせた有機残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）によって精製し、２−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−ベンズアルデヒド（８．１７ｇ、収率９５％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、短）：ＲＴ  １．６６分、ｍ／ｚ  ２２３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．６９（１Ｈ，ｓ）、９．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）、７．２８〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、５．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、３．９５〜３．８７（１Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．５９（１Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．９３（１Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．６０（３Ｈ，ｍ）。
【０１８６】
工程２：
２−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−ベンズアルデヒド（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液にＫ２ＣＯ３（２．４９ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−アクリル酸ブチル（３．９５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで温度をゆっくりと（２時間にわたって）１００℃から１３５℃に上げ、１３５℃で１８時間維持した。この反応物を冷却し、減圧濃縮し、残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）に分配した。水層をＤＣＭ（２５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（２．１３ｇ、収率３６％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、短）  ＲＴ  ２．２１分。ｍ／ｚ  ２７７．２  ［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．６Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．９３〜４．８９（２Ｈ，ｍ）、３．９８〜３．８９（１Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．５８（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．６０（３Ｈ，ｍ）、１．５５（９Ｈ，ｓ）。
【０１８７】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（２．１５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中溶液をＨ  Ｃｕｂｅ（１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ）上で２６時間水素化した。この溶液を減圧濃縮して粗ｔｅｒｔ−ブチル６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシクロマン−３−カルボキシレート（２．０１ｇ、収率９３％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、短）  ＲＴ  ２．１０分、ｍ／ｚ  ３５７．３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８８】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシクロマン−３−カルボキシレート（２．０１ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１９４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１８時間撹拌した。この反応物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシクロマン−３−カルボキシレート（１．４８ｇ、収率９８％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、短）  ＲＴ  １．６３分、ｍ／ｚ  ２７３．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６３〜６．５７（２Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｓ）、４．４０〜４．３４（１Ｈ，ｍ）、４．０７〜４．００（１Ｈ，ｍ）、３．０６〜２．８７（３Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
【０１８９】
工程５：
ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシクロマン−３−カルボキシレート（１．４８ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１８時間撹拌した。さらなるＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を７２時間撹拌した。この反応物を減圧濃縮して、６−ヒドロキシクロマン−３−カルボン酸（１．２６７ｇ、収率１１０％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ−、短）  ＲＴ  １．０３分、ｍ／ｚ  １９３．１  ［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．６１〜６．５６（１Ｈ，ｍ）、６．５３〜６．４９（２Ｈ，ｍ）、４．３３〜４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．０３（１Ｈ，ｍ）、２．９９〜２．８８（３Ｈ，ｍ）。
【０１９０】
中間体３：６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸
【０１９１】
【化２４】
0006781150.tif 000029
５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（５００．ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシクロマン−３−カルボン酸（６４２．８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９４ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を２つのＭＷバイアルに分け、１５０℃で１時間照射した。合わせた反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、約３にｐＨ調整し、沈殿物をろ過し、乾燥させた。この沈殿物をＳＣＸ−２およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、中間体３［６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸］（３３５ｍｇ、収率３３％）を淡褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、短）  ＲＴ  １．２５分、ｍ／ｚ  ３４１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
中間体４：６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
【０１９３】
【化２５】
0006781150.tif 000030
【０１９４】
工程１
材料にｔｅｒｔ−ブチル６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（中間体２、工程２）を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシクロマン−３−カルボキシレート（中間体２、工程４）を合成する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレートを調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳ−、短）  ＲＴ  １．７３分、ｍ／ｚ  ２４７．２  ［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ  ＮMＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：９．１７（１Ｈ，ｓ）、７．３４〜７．３１（１Ｈ，ｍ）、６．７３〜６．７１（１Ｈ，ｍ）、６．７０〜６．６７（２Ｈ，ｍ）、４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）。
【０１９５】
工程２
材料にｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレートを使用し、６−ヒドロキシクロマン−３−カルボン酸（中間体２、工程５）を合成する手順に従って、６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳ−、短）  ＲＴ  １．１３分。ｍ／ｚ  １９１．２  ［Ｍ−Ｈ］−
【０１９６】
中間体５：６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
【０１９７】
【化２６】
0006781150.tif 000031
【０１９８】
材料に５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（中間体１）および６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（中間体４）を使用し、６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（中間体３）を合成する手順に従って、６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（中間体５）を調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、短）  ＲＴ  １．３１分、ｍ／ｚ  ３３９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．４９（１Ｈ，ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．４７〜７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．０９〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、２．９６〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．５１（２Ｈ，ｍ）。
【０１９９】
実施例１：５−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【０２００】
【化２７】
0006781150.tif 000032
ｏ−フェニレンジアミン（２０．２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（７３．２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。
残留物をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、８０℃で４時間加熱し、減圧濃縮した。残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５、５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（４０ｍｇ、収率５７％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ２．１１分、ｍ／ｚ  ４１３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマー（ｃｏｎｆｉｒｍｅｒ）の混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．４７（１Ｈ，ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．５７〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．９４（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．９２（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．９０（０．８Ｈ，ｓ）、６．８８（０．２Ｈ，ｓ）、６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．６４〜４．５６（１Ｈ，ｍ）、４．３３〜４．２６（１Ｈ，ｍ）、３．６４〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．２７〜３．１８（２Ｈ，ｍ）、２．９７〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０２０１】
実施例２：５−［３−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【０２０２】
【化２８】
0006781150.tif 000033
６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６２．５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２４時間撹拌し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。
残留物をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、８０℃で２０時間加熱し、冷却し、減圧濃縮した。残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５、５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％および２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および分取ＨＰＬＣによって精製して、５−［３−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（２２．９ｍｇ、収率３５％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ３．２６分、ｍ／ｚ  ４４７．０、４４９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマーの混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．４７（１Ｈ，ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．５４〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９５（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．９３（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．９２（０．８Ｈ，ｓ）、６．８９（０．２Ｈ，ｓ）、６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．６５〜４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．２９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、４．２７（０．５Ｈ，９．６Ｈｚ）、３．６８〜３．５７（１Ｈ，ｍ）、３．２７〜３．１２（１Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５７〜２．５３（２Ｈ，ｍ）。
【０２０３】
実施例３：５−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン］
【０２０４】
【化２９】
0006781150.tif 000034
６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９７．４８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトフェノン（９３．５９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３０分間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、黄色の固体（６６ｍｇ）を得た。
残留物をＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＡｃ（１８１．２２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１ｍＬ）中溶液に添加した。密封したバイアル中でこの混合物を１２０℃で７２時間加熱し、冷却し、減圧濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％および２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（２０．２ｍｇ、収率２０％）を橙色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ２．６５分、ｍ／ｚ  ４３９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマーの混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．３１（０．２Ｈ，ｓ）、１２．０９（０．８Ｈ，ｓ）、１０．４６（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．７７〜７．７３（１．６Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．６２（０．４Ｈ，ｍ）、７．６０（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４３〜７．３８（０．５Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．３０（１．５Ｈ，ｍ）、７．２８（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２６〜７．２１（０．３Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．１３（０．７Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．９３（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．９１（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．９０（０．８Ｈ，ｓ）、６．８８（０．２Ｈ，ｓ）、６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５５〜４．４８（１Ｈ，ｍ）、４．１７〜４．０９（１Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．３５（１Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．０７（１Ｈ，ｍ）、２．９７〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０２０５】
実施例３のキラル精製により、２種の鏡像異性体３Ａおよび３Ｂが得られた：
【０２０６】
分析用分離方法：
機器：Ｔｈａｒ分析用ＳＦＣ
カラム：ＣｈｉｒａＣｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ
移動相：ＡにはＣＯ２、ＢにはＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）
勾配：Ｂ  ５０％
流量：２．０ｍＬ／分
背圧：１００ｂａｒ
カラム温度：３５℃
波長：２２０ｎｍ
【０２０７】
分取用分離方法
機器：ＭＧＩＩ分取用ＳＦＣ
カラム：ＣｈｉｒａＣｅｌ  ＯＪ−Ｈ、内径２５０×３０ｍｍ
移動相：ＡにはＣＯ２、ＢにはＭＥＯＨ
勾配：Ｂ  ５０％
流量：５０ｍＬ／分
背圧：１００ｂａｒ
カラム温度：３８℃
波長：２２０ｎｍ
サイクル時間：約７．０分
【０２０８】
実施例３Ａ：
淡褐色の固体（４５．７ｍｇ）
ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋、最終純度）：ＲＴ  ２．６７分、ｍ／ｚ  ４３９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
鏡像異性体のキラルｅｅ−９９．５％［ＲＴ−７．２６分］
【０２０９】
実施例３Ｂ：
オフホワイトの固体（４８．１ｍｇ）
ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋、最終純度）：ＲＴ  ２．６９分、ｍ／ｚ  ４３９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
鏡像異性体のキラルｅｅ−９９．７％［ＲＴ−８．４６分］
【０２１０】
実施例４：５−［３−［４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【０２１１】
【化３０】
0006781150.tif 000035
６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（８０．ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０４ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、４−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．０７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．０７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。
合わせた残留物をＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＡｃ（２．２３ｇ、２８．９３ｍｍｏｌ）を添加し、密封したバイアル中でこの反応物を１３０℃で６８時間加熱した。この反応物を冷却し、減圧濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％および５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−［３−［４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（２５ｍｇ、収率２２％）を黄色の粉末として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ２．４０分、ｍ／ｚ  ４４０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマーの混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １２．３７（１Ｈ，ｓ）、１０．４７（１Ｈ，ｓ）、８．５１〜８．４６（２Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．７１〜７．６７（２Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．９４（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、２．９２（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．９０（０．８Ｈ，ｓ）、６．８８（０２Ｈ，ｓ）、６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５４〜４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、３．４７〜３．３７（１Ｈ，ｍ）、３．２７〜３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．０９（１Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５７〜２．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０２１２】
実施例５：５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【０２１３】
【化３１】
0006781150.tif 000036
６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６４．９７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（０．０６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３０分間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、褐色の固体（１０１ｍｇ）を得た。残留物をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＡｃ（２．２３ｇ、２８．９３ｍｍｏｌ）を添加し、密封した管中でこの反応物を１３０℃で１２０時間加熱した。この混合物を冷却し、減圧濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）にゆっくりと滴加し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）およびＳＣＸ−２によって精製した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１０ｍｇ、収率１０％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ２．５７分、ｍ／ｚ  ４１９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマーの混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．６２（０．５Ｈ，ｓ）、１１．５５（０．５Ｈ，ｓ）、１０．４６（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，５．８Ｈｚ）、７．００〜６．９７（１Ｈ，ｍ）、６．９２（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．９０（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．８９（０．８Ｈ，ｓ）、６．８６（０．２Ｈ，ｓ）、６．７３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、６．４６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，５．８Ｈｚ）、４．４８〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．０７〜３．９７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．８，４．０Ｈｚ）、３．３２〜３．２４（１Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．０８〜２．９９（１Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５７〜２．５３（２Ｈ，ｍ）、１．２７（５Ｈ，ｓ）、１．１９（４Ｈ，ｓ）。
【０２１４】
実施例６：５−［３−［４−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【０２１５】
【化３２】
0006781150.tif 000037
６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６４．９７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および３−（ブロモアセチル）チオフェン（０．０７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３０分間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、褐色の固体（１０６ｍｇ）を得た。
この固体をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＡｃ（２．２３ｇ、２８．９３ｍｍｏｌ）を添加し、密封した管中でこの反応物を１３０℃で７２時間加熱した。この混合物を冷却し、減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および分取ＨＰＬＣによって精製して、５−［３−［４−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（９．３ｍｇ、収率９％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、長）  ＲＴ  ２．５９分、ｍ／ｚ  ４４５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマーの混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．３３（０．３Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１２．０５（０．７Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．４７（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．６０〜７．３８（４Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９３（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．９１（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．９０（０．８Ｈ，ｓ）、６．８９（０．２Ｈ，ｓ）、６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５３〜４．６３（１Ｈ，ｍ）、４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．４３〜３．３５（１Ｈ，ｍ）、３．２８〜３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．１４〜３．０６（１Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５７〜２．５３（２Ｈ，ｍ）。
【０２１６】
実施例７：５−［３−［４−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【０２１７】
【化３３】
0006781150.tif 000038
６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６４．９７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（２−チエニル）エタノン（０．０７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３０分間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、褐色の固体（１５９ｍｇ）を得た。この固体をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＡＣ（２．２３ｇ、２８．９３ｍｍｏｌ）を添加し、密封した管中でこの反応物を１３０℃で７２時間加熱した。この混合物を冷却し、減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および分取ＨＰＬＣによって精製して、５−［３−［４−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（２２．６ｍｇ、収率２２％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ２．６５分、ｍ／ｚ  ４４５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマーの混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．１６（１Ｈ，ｓ）、１０．４６（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．０２（２Ｈ，ｍ）、６．９３（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．９１（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．９０（０．８Ｈ，ｓ）、６．８７（０．２Ｈ，ｓ）、６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５２〜４．４４（１Ｈ，ｍ）、４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．４３〜３．３５（１Ｈ，ｍ）、３．２６〜３．１７（１Ｈ，ｍ）、３．１４〜３．０６（１Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５７〜２．５３（２Ｈ，ｍ）。
【０２１８】
実施例８：５−［３−［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【０２１９】
【化３４】
0006781150.tif 000039
６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５６．８６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（５９．９μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、固体を得た。
この固体をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＡＣ（１．５８ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。密封バイアル中でこの混合物を１４０℃で２４時間加熱し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に添加した。この混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および分取ＨＰＬＣによって精製して、５−［３−［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１４．１ｍｇ、収率１４％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ２．８８分、ｍ／ｚ  ４７３．１、４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマーの混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．３４（０．２Ｈ，ｓ）、１２．２８（０．８Ｈ，ｓ）、１０．４６（１Ｈ，ｓ）、８．１３〜８．０８（１Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．４７〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．９３（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．９１（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．９０（０．８Ｈ，ｓ）、６．８７（０．２Ｈ，ｓ）、６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５５〜４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、３．４８〜３．３７（１Ｈ，ｍ）、３．２９〜３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．０８（１Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５６〜２．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０２２０】
実施例９：５−［３−［５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【０２２１】
【化３５】
0006781150.tif 000040
６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５６．８６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノン（９６．０６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３日間撹拌し、さらなる２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノン（９６．０６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５６．８６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して固体を得た。
この固体をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＡＣ（１．５９ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。密封したバイアル中でこの混合物を１４０℃で２４時間加熱した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒｐａｈｙ）（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−［３−［５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１０．１ｍｇ、収率１０％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ３．０４分、ｍ／ｚ  ４７３．１、４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマーの混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．４０（０．２Ｈ，ｓ）、１２．３１（０．８Ｈ，ｓ）、１０．４６（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．８０（０．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．７６〜７．６９（２．２Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２３〜７．１９（１Ｈ，ｍ）、７．０３〜７．００（１Ｈ，ｍ）、６．９４（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）  ６．９１（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．８９（０．７Ｈ，ｓ）、６．８８（０．３Ｈ，ｓ）、６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５４〜４．４８（１Ｈ，ｍ）、４．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、３．４４〜３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．２９〜３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．１６〜３．０８（１Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５７〜２．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０２２２】
実施例１０：５−［３−［４−（ベンゾフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【０２２３】
【化３６】
0006781150.tif 000041
６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５６．８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、１−（ベンゾフラン−３−イル）−２−ブロモ−エタノン（９８．３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１．５時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ベージュ色の固体（１０４ｍｇ）を得た。
この固体をＡｃＯＨ（４ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＡｃ（１．４９ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）を添加し、密封したバイアル中でこの混合物を１４０℃で１８時間加熱した。この反応物を冷却し、水（４０ｍＬ）に添加し、ｐＨを８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および分取ＨＰＬＣによって精製して、５−［３−［４−（ベンゾフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（６ｍｇ、収率６％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ２．９８分、ｍ／ｚ  ４７９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマーの混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．４２（０．２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１２．２１（０．８Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．４７（１Ｈ，ｓ）、８．２５（０．２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．１８（０．８Ｈ，ｓ）、８．１１〜８．０４（１Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．５８〜７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９４（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．９２（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．９１（０．８Ｈ，ｓ）、６．８９（０．２Ｈ，ｓ）、６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５７〜４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．４８〜３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．１０（１Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５８〜２．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０２２４】
実施例１１：５−［３−［５−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【０２２５】
【化３７】
0006781150.tif 000042
６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６４．９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３−ピリジル）エタノン臭化水素酸塩（１３２．１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１時間、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製して、暗褐色の油状物（１００ｍｇ）を得た。
褐色の油状物をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＡｃ（１．８２ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、密封したバイアル中でこの混合物（ｍｉｔｕｒｅ）を１４０℃で１８時間加熱した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に添加し、１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮し、残留物（ｒｅｓｉｕｄｅ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−［３−［５−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（７ｍｇ、収率７％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ２．４０分、ｍ／ｚ  ４４０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマーの混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．２６（１Ｈ，ｓ）、１０．４６（１Ｈ，ｓ）、８．９７（１Ｈ，ｓ）、８．４０〜８．３５（１Ｈ，ｍ）、８．１０〜８．０４（１Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．３８〜７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．０４〜７．００（１Ｈ，ｍ）、６．９４（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．９２（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．９０（０．８Ｈ，ｓ）、６．８８（０．２Ｈ，ｓ）、６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５５〜４．４８（１Ｈ，ｍ）、４．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．４７〜３．３８（１Ｈ，ｍ）、３．２９〜３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．１０（１Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５７〜２．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０２２６】
実施例１２：５−［３−［５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【０２２７】
【化３８】
0006781150.tif 000043
６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で撹拌した混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６４．９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および４−メチルスルホニルα−ブロモアセトフェノン（４−Ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ａｌｐｈａ−ｂｒｏｍｏａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ）（１３０．３１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、濃い橙色の固体（１００ｍｇ）を得た。
橙色の固体をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＡＣ（１．８１ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、密封したバイアル中でこの混合物を１４０℃で１８時間加熱した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に添加し、中和するまで撹拌した。さらなるＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および分取ＨＰＬＣを使用して精製して、５−［３−［５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（２６．８ｍｇ、収率２２％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ２．６２分、ｍ／ｚ  ５１７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマーの混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．３５（１Ｈ，ｓ）、１０．４６（１Ｈ，ｓ）、８．０２〜７．９５（３Ｈ，ｍ）、７．９０〜７．８４（３Ｈ，ｍ）、７．０４〜７．００（１Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．８７（２Ｈ，ｍ）、６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５６〜４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、３．４８〜３．３８（１Ｈ，ｍ）、３．２８〜３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．１８〜３．０９（１Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５７〜２．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０２２８】
実施例１３：５−［３−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【０２２９】
【化３９】
0006781150.tif 000044
６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６４．９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびｐ−フルオロフェナシルブロミド（１０２．０５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、暗褐色の油状物を得た。
褐色の油状物をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＡＣ（１．８１ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、密封したバイアル中でこの混合物を１４０℃で１８時間加熱した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に添加し、中和するまで撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および分取ＨＰＬＣによって精製して、５−［３−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（７．７ｍｇ、収率７％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ２．７６分、ｍ／ｚ  ４５７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマーの混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．３３（０．２Ｈ，ｓ）、１２．１１（０．８Ｈ，ｓ）、１０．４６（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．８１〜７．７４（１．７Ｈ，ｍ）、７．７０〜７．６４（０．３Ｈ，ｍ）、７．５８（０．８Ｈ，ｓ）、７．２９〜７．２３（０．５Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．１２（１．７Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．９４（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．９１（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．９０（０．８Ｈ，ｓ）、６．８８（０．２Ｈ，ｓ）、６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５４〜４．４８（１Ｈ，ｍ）、４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．４５〜３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．２９〜３．１９（１Ｈ，ｍ）、３．１６〜３．０７（１Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５７〜２．５３（２Ｈ，ｍ）。
【０２３０】
実施例１４：５−［３−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【０２３１】
【化４０】
0006781150.tif 000045
【０２３２】
６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１２９．９５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン（２２８．５３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、黄色の油状物を得た。
黄色の油状物をＡｃＯＨ（６ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＡｃ（３．６２ｇ、４７．０１ｍｍｏｌ）を添加し、密封した管中でこの混合物を１４０℃で３時間加熱した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、中和するまで撹拌した。二相の混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）および分取ＨＰＬＣを使用して精製して、５−［３−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１３．８ｍｇ、収率６％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ２．７１分、ｍ／ｚ  ４８３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマーの混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．１９（０．２Ｈ，ｓ）、１２．０２（０．８Ｈ，ｓ）、１０．４５（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．５０〜７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．８４（３Ｈ，ｍ）、６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．０５〜５．９６（２Ｈ，ｍ）、４．５２〜４．４６（１Ｈ，ｍ）、４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、３．４１〜３．３４（１Ｈ，ｍ）、３．２７〜３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．１３〜３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５７〜２．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０２３３】
実施例１５：５−［３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【０２３４】
【化４１】
0006781150.tif 000046
【０２３５】
６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２９．９５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および３，４−（エチレンジオキシ）フェナシルブロミド（１６８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して黄色の油状物を得た。
黄色の油状物をＡｃＯＨ（６ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＡＣ（３．６２ｇ、４７．０１ｍｍｏｌ）を添加し、密封した管の中でこの混合物を１４０℃で１．５時間加熱し、冷却し、さらに９０時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、中和するまで撹拌した。この混合物をさらなるＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）および分取ＨＰＬＣによって精製して、５−［３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（２１．６ｍｇ、収率９％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ２．７３分、ｍ／ｚ  ４９７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマーの混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．４７（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｓ）、７．２４〜７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．９３（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．９１（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．８９（０．８Ｈ，ｓ）、６．８８（０．２Ｈ，ｓ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５３〜４．４６（１Ｈ，ｍ）、４．２４（４Ｈ，ｓ）、４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．４２〜３．３４（１Ｈ，ｍ）、３．２７〜３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．０６（１Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５７〜２．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０２３６】
実施例１６：５−［［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−６−イル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン。
【０２３７】
【化４２】
0006781150.tif 000047
６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３５４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８９．１３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトフェノン（０．３１ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、褐色の固体を得た。
この固体をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＡＣ（６．４５ｇ、８３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、密封した管中でこの反応物を１３０℃で１６時間加熱した。この混合物を冷却し、減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）および水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および分取ＨＰＬＣによって精製して、５−［［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−６−イル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（２１ｍｇ、収率５％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、長）  ＲＴ  ３．１４分、ｍ／ｚ  ４３７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマーの混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．７３（０．８Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１２．７０（０．２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．４８（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．８６〜７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．２７（１．５Ｈ，ｓ）、５．２３（０．５Ｈ，ｓ）、２．９８〜２．９１（２Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０２３８】
実施例１７：５−［３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【０２３９】
【化４３】
0006781150.tif 000048
【０２４０】
６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（７９．６６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２２時間撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、さらなるＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で希釈し、分離し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。
【０２４１】
残留物をピリジン（３ｍＬ、３７．０９ｍｍｏｌ）に溶解させ、密封したバイアル中、１００℃で２０時間加熱した。この混合物を冷却し、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および分取ＨＰＬＣによって精製して、５−［３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（５ｍｇ、収率６％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ４．１１分、ｍ／ｚ  ４４１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマーの混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．４７（１Ｈ，ｓ）、８．０３〜７．９７（２Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．６４〜７．５４（３Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．９５（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．９３（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．９１（０．７Ｈ，ｓ）、６．８９（０．３Ｈ，ｓ）、６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．６３〜４．５６（１Ｈ，ｍ）、４．４８〜４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．９８〜３．８８（１Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４，１０．９Ｈｚ）、２．５７〜２．５３（２Ｈ，ｍ）。
【０２４２】
実施例１８：５−［３−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【０２４３】
【化４４】
0006781150.tif 000049
【０２４４】
工程１：
６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６４．４９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０１．１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボキサミド（１３３ｍｇ、収率７９％）をオフホワイトの泡状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短）：ＲＴ  １．３７分、ｍ／ｚ  ３８４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．９０〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．８０（２Ｈ，ｍ）、６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．４６〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．４２〜３．３２（１Ｈ，ｍ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、３．２０〜３．１１（１Ｈ，ｍ）、３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．９０〜２．８３（１Ｈ，ｍ）、２．７３〜２．６６（２Ｈ，ｍ）。
【０２４５】
工程２：
フェニルアセチレン（０．０９ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を含む−７８℃のＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（０．３４ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を滴加し、この溶液を３０分間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴加し、この溶液を−７８℃で３時間撹拌し、次いで１時間かけて室温まで温めた。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−［３−（３−フェニルプロパ−２−イノイル）クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１２２ｍｇ、収率６１％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、短）：ＲＴ  １．７６分、ｍ／ｚ  ４２５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
工程３：
５−［３−（３−フェニルプロパ−２−イノイル）クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．０２ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８５℃で１８時間加熱した。この混合物を冷却し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および分取ＨＰＬＣによって精製して、５−［３−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（２０ｍｇ、収率２２％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ３．７１分、ｍ／ｚ  ４３９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマーの混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１３．１４（０．５Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１２．８８（０．５Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．４７（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．８２〜７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．２４（３Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９６〜６．８５（２Ｈ，ｍ）、６．７０〜６．５７（１Ｈ，ｍ）、６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５０〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．１９〜４．０２（１Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．０３（２Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５７〜２．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０２４７】
実施例１９：５−［［（３Ｓ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【０２４８】
【化４５】
0006781150.tif 000050
【０２４９】
工程１：
ＮａＨ（６０％、０．８２ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）の懸濁液に、２−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−ベンズアルデヒド（３．４３ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加し、この混合物を１時間撹拌した。［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］メチル３−ニトロベンゼンスルホネート（４．ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温まで温め、７０℃で１８時間加熱した。この反応物を冷却し、減圧濃縮した。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、２−［［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］メトキシ］−５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−ベンズアルデヒド（２．０６ｇ、収率４８％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４７（１Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．２６〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．２Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１１．１Ｈｚ）、３．９３〜３．８３（１Ｈ，ｍ）、３．６３〜３．５６（１Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．３５（１Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．７９〜２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．９１（１Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．７４〜１．５０（３Ｈ，ｍ）。
【０２５０】
工程２：
２−［［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］メトキシ］−５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−ベンズアルデヒド（２．０６ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．５５ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間撹拌し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏに溶解させ、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、ろ過し、減圧濃縮して、粗［２−［［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］メトキシ］−５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−フェニル］ホルメート（２．０８ｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（１Ｈ，ｓ）、６．９７〜６．８９（２Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１１．４Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．２Ｈｚ）、３．９２〜３．８３（１Ｈ，ｍ）、３．６３〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．３２〜３．２６（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．９Ｈｚ）、２．０２〜１．７８（３Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．５８（３Ｈ，ｍ）。
【０２５１】
工程３：
［２−［［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］メトキシ］−５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−フェニル］ホルメート（２．０８ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４２．３ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．１ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、［（３Ｓ）−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−３−イル］メタノール（１．７６ｇ、収率９４％）を透明な淡黄色の油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋、短）：ＲＴ  １．５１分、ｍ／ｚ  ２６７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．５９〜６．５３（１Ｈ，ｍ）、５．２９〜５．２４（１Ｈ，ｍ）、４．２８〜４．２１（２Ｈ，ｍ）、４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１１．９Ｈｚ）、３．９６〜３．７９（２Ｈ，ｍ）、３．６３〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．７８（４Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．５２（４Ｈ，ｍ）。
【０２５２】
工程４
［（３Ｓ）−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−３−イル］メタノール（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＤＭＰ（０．８８ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）／飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、粗（３Ｒ）−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−３−カルバルデヒド（５８６ｍｇ、収率１１８％）を橙色の油状物として得た。
【０２５３】
工程５：
フェニルグリオキサール水和物（２８５．５７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、撹拌した粗（３Ｒ）−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−３−カルバルデヒド（４９６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（７０４．５４ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中懸濁液に滴加した。この反応混合物を１８時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、４−フェニル−２−［（３Ｓ）−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール（５５０ｍｇ、７７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋、短）：ＲＴ  １．５７分、ｍ／ｚ  ３７９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
工程６：
４−フェニル−２−［（３Ｓ）−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール（５５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＭＦ（９．４ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、７５．５７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をこの温度で１時間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２５７．２３μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、粗トリメチル−［２−［［４−フェニル−２−［（３Ｓ）−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−３−イル］イミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル］シラン（１．３０ｇ、収率１７６％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋、短）：ＲＴ  ２．３６分、ｍ／ｚ  ５０９．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
工程７：
トリメチル−［２−［［４−フェニル−２−［（３Ｓ）−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−３−イル］イミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル］シラン（７３９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、予め湿らせた５ｇのＳＣＸカートリッジ上に装入し、メタノール（３×１５ｍＬ）、１ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、生成物の画分を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３Ｓ）−３−［４−フェニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−オール（２６０ｍｇ、収率４２％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋、短）：ＲＴ  ２．０２分、ｍ／ｚ  ４２５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７８〜７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．２９〜７．２７（０．５Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．２３（０．５Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．４０〜６．２９（２Ｈ，ｍ）、５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、５．３９〜５．３２（２Ｈ，ｍ）、４．６１〜４．５１（２Ｈ，ｍ）、３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、０．９７〜０．８７（２Ｈ，ｍ）、０．００〜０．０２（９Ｈ，ｓ）。
【０２５６】
工程８：
（３Ｓ）−３−［４−フェニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−オール（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２０．６３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）を１５０℃で２時間照射した。得られたものをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。水層にＮＨ４Ｃｌを（ｐＨが約５になるまで）添加し、水層をＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解させ、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して粗５−［［（３Ｓ）−３−［４−フェニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１０５ｍｇ、収率６８％）を橙褐色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋、短）：ＲＴ  ２．０８分、ｍ／ｚ  ５７１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
工程９：
５−［［（３Ｓ）−３−［４−フェニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１０５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、１ＮのＨＣｌ水溶液（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）／ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（４×５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、逆相フラッシュクロマトグラフィー（２０〜６０％ＭｅＣＮ／水／０．１％ギ酸）およびＳＣＸ−２によって精製して、５−［［（３Ｓ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（４．７２ｍｇ、収率５％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ３．０１分、ｍ／ｚ  ４４１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
鏡像異性体のキラルｅｅ−９６．８％［ＲＴ−７．７０分］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．８４（０．２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１２．５２（０．８Ｈ，ｓ）、１０．４６（１Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．８４〜７．６２（３Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ）  ６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１１．６Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．６Ｈｚ）、２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５６〜２．５１（２Ｈ，ｍ）。
【０２５８】
実施例２０：５−［［（３Ｒ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【０２５９】
【化４６】
0006781150.tif 000051
【０２６０】
（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］メチル３−ニトロベンゼンスルホネートの代わりに（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］メチル３−ニトロベンゼンスルホネートを使用して、実施例１９と同様に調製した。
【０２６１】
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ３．０２分、ｍ／ｚ  ４４１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
鏡像異性体のキラルｅｅ−９２．８％［ＲＴ−８．９８分］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．８４（０．２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１２．５５（０．８Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．４６（１Ｈ，ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．８２〜７．６３（３Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．４２〜５．３３（１Ｈ，ｍ）、４．６５〜４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．４８〜４．３９（１Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．６６〜２．５１（２Ｈ，ｍ）。
【０２６２】
実施例２１：２−メチル−４−［３−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）クロマン−６−イル］オキシ−ピリジン
【０２６３】
【化４７】
0006781150.tif 000052
【０２６４】
工程１：
４−フルオロ−２−メチルピリジン（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシクロマン−３−カルボン酸（１９９．９９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６７８．０１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を１５０℃で３時間照射した。この混合物を冷却した。この混合物にＣＳ２ＣＯ３（２９３．２１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトフェノン（３４０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、水（５０、３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）によって精製して、フェナシル６−［（２−メチル−４−ピリジル）オキシ］クロマン−３−カルボキシレート（２３９ｍｇ、収率６６％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、短）：ＲＴ  １．４０分、ｍ／ｚ  ４０４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．９６〜７．９１（２Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．６３（１Ｈ，ｍ）、７．５６〜７．４９（２Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．９１（０．２Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８９（０．８Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．８５（１．７Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．８４（０．３Ｈ，ｍ）、６．６８〜６．６３（２Ｈ，ｍ）、５．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、４．６４〜４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．３３〜４．２５（１Ｈ，ｍ）、３．３３〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．１０（１Ｈ，ｍ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）。
【０２６５】
工程２：
フェナシル６−［（２−メチル−４−ピリジル）オキシ］クロマン−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（４．３９ｇ、５７．０１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）中混合物を１２０℃で５時間加熱した。この反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）にゆっくり添加し、１時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に分配し、有機層を乾燥させ（相分離装置）、減圧濃縮して、２−メチル−４−［３−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）クロマン−６−イル］オキシ−ピリジン（２９．３ｍｇ、収率１３％）を淡い黄褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋、長）：ＲＴ  ２．１６分、ｍ／ｚ  ３８４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲによって、コンファーマーの混合物であることが示される：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．３１（０．２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１２．１０（０．８Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．７７〜７．７３（１．６Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．６２（０．４Ｈ，ｍ）、７．６０（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４３〜７．３８（０．３Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．３０（１．７Ｈ，ｍ）、７．２８（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．２６〜７．２１（０．２Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．１３（０．８Ｈ，ｍ）、７．０４〜７．００（１Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．８８（２Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．７Ｈｚ）、４．５５〜４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．１７〜４．０９（１Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．０７（１Ｈ，ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）。
【０２６６】
実施例２２：生物学的データ
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの生物学的評価を以下に詳述する手順に従って行った。この手順によって、Ｂ−ＲＡＦＶ６００ＥおよびＣ−ＲＡＦに対する本発明の化合物の結合親和性データが得られる。結合親和性は以下の表４に示す。
【０２６７】
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイ
化合物がＲＡＦキナーゼに結合するかどうかを決定するために、それらを競合結合アッセイで試験する。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ結合アッセイは、検討中のキナーゼにＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７で標識されたＡＴＰ競合キナーゼトレーサーが結合するものである。ユーロピウムで標識された抗タグ抗体も検討中のキナーゼに結合する。トレーサーと抗体とが同時に結合すると、それらは接近し、３４０ｎｍで励起させたときに、抗体上のユーロピウムドナー蛍光体とトレーサー上のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７アクセプターの間に蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）が引き起こされる。生じた二重発光シグナルは、６６５および６１５ｎｍで測定することができる。
【０２６８】
３ｍＭの濃度の化合物を９６ウェルプレート中で段階的に７回希釈して（例えば、１０μｌ  ９０μｌの１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））、合計８つの希釈点とする。ｐＨ７．５の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のＢｒｉｊ−３５を含有するキナーゼ緩衝液中で、各ＤＭＳＯ希釈物をさらに１：１００に希釈する（例えば、５μｌを４９５μｌのキナーゼ緩衝液に入れる）。
【０２６９】
９６ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６００５５６９）中の各ウェルは、試料当たり３０μｌの最終量を含有し、その量は、所望の濃度の３倍濃度の化合物１０μｌ（最終最大濃度１０μＭを与える）、ＲＡＦ組換えキナーゼおよび抗体の所望の濃度の３倍濃度のキナーゼ／抗体混合物１０μｌ（Ｂ−ＲＡＦＶ６００Ｅキナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ３８４９）の最終濃度５ｎＭ、Ｃ−ＲＡＦ  Ｙ３４０Ｄ／Ｙ３４１Ｄキナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ３８０５）の最終濃度３ｎＭ、およびＥｕ−抗ＧＳＴ抗体（ＰＶ５５９４）の最終濃度２ｎＭを与える）、および所望の濃度の３倍濃度のキナーゼトレーサー１７８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ５５９３）１０μｌ（Ｂ−ＲＡＦＶ６００Ｅキナーゼ用トレーサーの最終濃度２０ｎＭ、およびＣ−ＲＡＦキナーゼ用トレーサーの最終濃度６ｎＭを与える）を含む。このプレートを室温で５時間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）上で読み取る。
【０２７０】
データはすべて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージを使用して分析する。目的のキナーゼへのトレーサーの結合の阻害は、６６５ｎｍにおけるＦＲＥＴシグナルのレベルを５０％減少させる化合物の濃度として定義される、ＩＣ５０値を求めることによって評価する。
【０２７１】
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの生物学的結合親和性試験の結果を、以下の表３に示す。化合物はすべて、Ｂ−ＲＡＦＶ６００Ｅ変異体およびＣ−ＲＡＦに対して結合親和性を示す。この表は、ＩＣ５０値に基づいて「＋」、「＋＋」、および「＋＋＋」というカテゴリーにカテゴリー分けされた、本発明の化合物のＢ−ＲＡＦＶ６００ＥおよびＣ−ＲＡＦの阻害活性を示している。「＋」というカテゴリーは、１００ｎＭより大きいＩＣ５０値を有する化合物を指す。「＋＋」というカテゴリーは、４ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ５０値を有する化合物を指す。「＋＋＋」というカテゴリーは、４ｎＭより小さいＩＣ５０値を有する化合物を指す。よって、「＋＋＋」の記号表示を有する化合物は、「＋＋」の記号表示を有する化合物よりＢ−ＲＡＦＶ６００Ｅおよび／またはＣ−ＲＡＦに対して活性である。同様に、「＋＋」の記号表示を有する化合物は、「＋」の記号表示を有する化合物よりＢ−ＲＡＦおよび／またはＣ−ＲＡＦに対して活性である。
【０２７２】
【表４】
0006781150.tif 000053
【０２７３】
本発明の化合物の実施例をそれらのＩＣ５０の値と共に以下の表５に示す。
【０２７４】
【表５】
0006781150.tif 000054
【０２７５】
本発明の化合物をＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）ｐＥＲＫ１／２アッセイで試験するために選択して、化合物の細胞活性を評価した。
【０２７６】
ＷｉＤｒ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）ｐＥＲＫ１／２細胞アッセイ
ヒトＷｉＤｒ結腸直腸細胞株は、Ｂ−ＲＡＦＶ６００Ｅ変異を内因的に発現し、リガンドの非存在下でＭＡＰキナーゼ経路の恒常的活性化およびＥＲＫのリン酸化をもたらす。ＷｉＤｒ細胞において化合物が恒常的なＥＲＫのリン酸化を阻害するかどうかを決定するために、それらをＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）技術（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥＲＫ１／２  ｐ−Ｔ２０２／Ｙ２０４アッセイキット、ＴＧＲＥＳ１０Ｋ）を使用して試験する。１日目に、ＷｉＤｒ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２１８（商標））を計数し、遠心し、増殖培地（１ｇ／ＬのＤ−グルコースおよび２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  ３１０９５）、１０％ウシ胎児血清（ＶＷＲ  Ｓ０６１）を含有する最小必須培地）中に再懸濁させる。この細胞２００μｌを９６ウェルの培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３５８５）の各ウェルに播種して、最終細胞密度をウェル当たり８０，０００細胞とし、５％ＣＯ２中３７℃で一晩インキュベートする。
【０２７７】
２日目に、９６ウェルのプレート中で６ｍＭの濃度の化合物を、９０μｌの１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０μｌ入れて段階的に６回希釈し、合計７つの希釈点とする。各希釈物およびＤＭＳＯ対照をさらに１：２００に希釈する（例えば、５μｌを９９５μｌの最小必須培地＋０．１％ウシ胎児血清に入れる）。この培地を取り出し、化合物希釈物または対照を含む１００μｌの最小必須培地＋０．１％ウシ胎児血清を、細胞を含有する三重ウェルに添加して、最大濃度で３０μＭの化合物を与える。この細胞を、１時間または２４時間３７℃で処理する。次いで、処理したものを取り出し、細胞を、ホスファターゼ阻害剤を含有する溶解用緩衝液と共に室温で１０分間インキュベートする。細胞溶解物を９６ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６００５５６９）に移し、抗マウスＩｇＧアクセプタービーズ、リン酸化ＥＲＫ１／２および非リン酸化ＥＲＫ１／２の両方を認識するビオチン化したウサギ抗ＥＲＫ１／２抗体、Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４エピトープを標的とし、リン酸化ＥＲＫタンパク質のみを認識するマウス抗体、ならびにストレプトアビジンでコーティングしたドナービーズと共にインキュベートする。ビオチン化した抗体は、ストレプトアビジンでコーティングしたドナービーズに結合し、ホスホ（ｐｈｏｐｓｈｏ）−ＥＲＫ１／２抗体はアクセプタービーズに結合する。プレートはＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）上で読み取り、レーザーを用いて６８０ｎｍでビーズを励起させると、ドナービーズからの一重項酸素分子の放出が誘発され、それによって近接するアクセプタービーズへのエネルギーの移動が引き起こされ、５７０ｎｍで測定可能なシグナルが生じる。両方の抗体がリン酸化ＥＲＫタンパク質と結合するので、ドナービーズとアクセプタービーズとを接近させる。
【０２７８】
データはすべて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージを使用して分析する。ＥＲＫリン酸化の阻害は、リン酸化ＥＲＫタンパク質のレベルを５０％減少させる化合物の濃度として定義される、ＩＣ５０値を求めることによって評価する。
【０２７９】
ＷｉＤｒ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｐＥＲＫ１／２細胞アッセイの結果を以下の表６に示す。試験した化合物はすべて、細胞内で活性を示した。本発明の化合物の活性は、ＩＣ５０値に基づいて、「＋」、「＋＋」、および「＋＋＋」というカテゴリーにカテゴリー分けされている。「＋」というカテゴリーは、３００ｎＭより大きいＩＣ５０値を有する化合物を指す。「＋＋」というカテゴリーは、７０ｎＭ〜３００ｎＭのＩＣ５０値を有する化合物を指す。「＋＋＋」というカテゴリーは、７０ｎＭより小さいＩＣ５０値を有する化合物を指す。
【０２８０】
【表６】
0006781150.tif 000055
【０２８１】
本発明の化合物の実施例をそれらのＩＣ５０の値と共に以下の表７に示す。
【０２８２】
【表７】
0006781150.tif 000056
【０２８３】
Ａ３７５  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｐＥＲＫ１／２細胞アッセイ
ヒトＡ３７５悪性黒色腫細胞株は、Ｂ−ＲＡＦＶ６００Ｅ変異を内因的に発現し、リガンドの非存在下でＭＡＰキナーゼ経路の恒常的活性化およびＥＲＫのリン酸化をもたらす。Ａ３７５細胞において化合物が恒常的なＥＲＫのリン酸化を阻害するかどうかを決定するために、それらをＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）技術（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥＲＫ１／２  ｐ−Ｔ２０２／Ｙ２０４アッセイキット、ＴＧＲＥＳ１０Ｋ）を使用して試験する。１日目に、Ａ３７５細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６１９）を計数し、遠心し、増殖培地（４．５ｇ／ＬのＤ−グルコース（Ｇｉｂｃｏ  ４１９６５）、１０％ウシ胎児血清（ＶＷＲ  Ｓ０６１）および４ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を含有するダルベッコ改変イーグル培地）中に再懸濁させる。この細胞２００μｌを９６ウェルの培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３５８５）の各ウェルに播種して、最終細胞密度をウェル当たり６０，０００細胞とし、５％ＣＯ２中３７℃で一晩インキュベートする。
【０２８４】
２日目に、９６ウェルのプレート中で６ｍＭの濃度の化合物を、９０μｌの１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０μｌ入れて段階的に６回希釈し、合計７つの希釈点とする。各希釈物およびＤＭＳＯ対照をさらに１：２００に希釈する（例えば、５μｌを９９５μｌの無血清増殖培地に入れる）。この培地を取り出し、化合物希釈物または対照を含む無血清培地５０μｌを、細胞を含有する三重ウェルに添加して、最大濃度で３０μＭの化合物を与える。この細胞を室温で３０分間処理する。次いで、処理したものを取り出し、細胞を、ホスファターゼ阻害剤を含有する溶解用緩衝液と共に室温で１０分間インキュベートする。細胞溶解物を９６ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６００５５６９）に移し、抗マウスＩｇＧアクセプタービーズ、リン酸化ＥＲＫ１／２および非リン酸化ＥＲＫ１／２の両方を認識するビオチン化したウサギ抗ＥＲＫ１／２抗体、Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４エピトープを標的とし、リン酸化ＥＲＫタンパク質のみを認識するマウス抗体、ならびにストレプトアビジンでコーティングしたドナービーズと共にインキュベートする。ビオチン化した抗体は、ストレプトアビジンでコーティングしたドナービーズに結合し、ホスホ−ＥＲＫ１／２抗体はアクセプタービーズに結合する。プレートはＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）上で読み取り、レーザーを用いて６８０ｎｍでビーズを励起させると、ドナービーズからの一重項酸素分子の放出が誘発され、それによって近接するアクセプタービーズへのエネルギーの移動が引き起こされ、５７０ｎｍで測定可能なシグナルが生じる。両方の抗体がリン酸化ＥＲＫタンパク質と結合するので、ドナービーズとアクセプタービーズとを接近させる。
【０２８５】
データはすべて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージを使用して分析する。ＥＲＫリン酸化の阻害は、リン酸化ＥＲＫタンパク質のレベルを５０％減少させる化合物の濃度として定義される、ＩＣ５０値を求めることによって評価する。
【０２８６】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｐＥＲＫ１／２細胞アッセイの結果を以下の表８に示す。試験した化合物はすべて、細胞内で活性を示した。本発明の化合物の活性は、ＩＣ５０値に基づいて、「＋」、「＋＋」、および「＋＋＋」というカテゴリーにカテゴリー分けされている。「＋」というカテゴリーは、３００ｎＭより大きいＩＣ５０値を有する化合物を指す。「＋＋」というカテゴリーは、７０ｎＭ〜３００ｎＭのＩＣ５０値を有する化合物を指す。「＋＋＋」というカテゴリーは、７０ｎＭより小さいＩＣ５０値を有する化合物を指す。
【０２８７】
【表８】
0006781150.tif 000057
【０２８８】
本発明の化合物の実施例をそれらのＩＣ５０の値と共に以下の表９に示す。
【０２８９】
【表９】
0006781150.tif 000058
【０２９０】
ＩＰＣ−２９８  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｐＥＲＫ１／２  細胞アッセイ
ヒトＩＰＣ−２９８黒色腫細胞株は、ＮＲＡＳＱ６１Ｌ変異を内因的に発現し、リガンドの非存在下でＭＡＰキナーゼ経路の恒常的活性化およびＣ−ＲＡＦを介するＥＲＫのリン酸化をもたらす。Ｂ−ＲＡＦＷＴＩＰＣ−２９８細胞において化合物がＣ−ＲＡＦによって媒介されるＥＲＫ活性化を阻害するかどうかを決定するために、それらをＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）技術（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥＲＫ１／２  ｐ−Ｔ２０２／Ｙ２０４アッセイキット、ＴＧＲＥＳ１０Ｋ）を使用して試験する。１日目に、ＩＰＣ−２９８細胞（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ−２５１）を計数し、遠心し、増殖培地（２ｇ／ＬのＤ−グルコース（Ｇｉｂｃｏ  ３１８７０）、１０％ウシ胎児血清（ＶＷＲ  Ｓ０６１）および２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を含有するＲＰＭＩ１６４０）中に再懸濁させる。この細胞１００μｌを９６ウェルの培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３５８５）の各ウェルに播種して、最終細胞密度をウェル当たり４０，０００細胞とし、５％ＣＯ２中３７℃で一晩インキュベートする。
【０２９１】
２日目に、９６ウェルのプレート中で６ｍＭの濃度の化合物を、４５μｌの１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に５μｌ入れて段階的に６回希釈し、合計７つの希釈点とする。各希釈物およびＤＭＳＯ対照をさらに１：２００に希釈する（例えば、５μｌを９９５μｌの無血清ＲＰＭＩ１６４０培地中に入れる）。この培地を取り出し、化合物希釈物または対照を含む無血清ＲＰＭＩ１６４０培地１００μｌを、細胞を含有する三重ウェルに添加して、最大濃度で３０μＭの化合物を与える。この細胞を５％ＣＯ２中３７℃で１時間処理する。次いで、処理したものを取り出し、細胞を、ホスファターゼ阻害剤を含有する溶解用緩衝液と共に、穏やかに振盪させながら室温で１０分間インキュベートする。細胞溶解物を９６ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６００５５６９）に移し、抗マウスＩｇＧアクセプタービーズ、リン酸化ＥＲＫ１／２および非リン酸化ＥＲＫ１／２の両方を認識するビオチン化したウサギ抗ＥＲＫ１／２抗体、Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４エピトープを標的とし、リン酸化ＥＲＫタンパク質のみを認識するマウス抗体、ならびにストレプトアビジンでコーティングしたドナービーズと共にインキュベートする。ビオチン化した抗体は、ストレプトアビジンでコーティングしたドナービーズに結合し、ホスホ−ＥＲＫ１／２抗体はアクセプタービーズに結合する。プレートはＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）上で読み取り、レーザーを用いて６８０ｎｍでビーズを励起させると、ドナービーズからの一重項酸素分子の放出が誘発され、それによって近接するアクセプタービーズへのエネルギーの移動が引き起こされ、５７０ｎｍで測定可能なシグナルが生じる。両方の抗体がリン酸化ＥＲＫタンパク質と結合するので、ドナービーズとアクセプタービーズとを接近させる。
【０２９２】
データはすべて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージを使用して分析する。ＥＲＫリン酸化の活性化は、基準化合物であるダブラフェニブと比較した活性化率（％）として表す。
【０２９３】
ＩＰＣ−２９８  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｐＥＲＫ１／２細胞アッセイの代表的な実施例を図１に示す。実施例３の（５−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）クロマン−６−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン］）は、ダブラフェニブと比較して低減したＭＡＰＫ経路の逆説的活性化を示す。
【０２９４】
ＩＰＣ−２９８  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｐＥＲＫ１／２細胞アッセイにおいて合計９種の本発明の化合物を試験した。その化合物とは、実施例３、３Ａ、３Ｂ、４、６、７、１８、１９および２０であった。各化合物は図１のものと同様の結果をもたらし、低減した逆説的活性を示した。
【０２９５】
本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、「含む」および「含有する」という単語ならびにそれらの変化形は、「含むがこれらに限定されない」ことを意味しており、他の部分、添加剤、成分、整数、または工程を排除することを意図するものではない（排除することでもない）。本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、文脈上別段の解釈が必要でない限り、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈上別段の解釈が必要でない限り、単数だけでなく複数も企図していることが理解されるべきである。
【０２９６】
本発明の特定の態様、実施形態または実施例と共に説明された特徴、整数、特性、化合物、化学的部分または基は、本明細書に説明された任意の他の態様、実施形態または実施例に、矛盾のない限り適用可能であることが理解されるべきである。本明細書（添付する特許請求の範囲、要約書および図面をいずれも含む）に開示する特徴のすべて、および／またはそのように開示する任意の方法もしくはプロセスの工程のすべては、かかる特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的な組み合わせを除き、いかなる組み合わせにも組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも制限されない。本発明は、本明細書（添付する特許請求の範囲、要約書および図面をいずれも含む）に開示する特徴の、いかなる新規なものもしくはいかなる新規な組み合わせにも及び、またはそのように開示する方法もしくはプロセスの工程の、いかなる新規なものもしくはいかなる新規な組み合わせにも及ぶ。本出願に関連して本明細書と同時にまたはそれ以前に出願され、本明細書と共に公開されているすべての論文および文献が読者の注意対象となるが、そのようなすべての論文および文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【図１】
0006781150.tif 000063