(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニューロン（３１）を刺激する装置（１、２）であって、
複数の刺激チャネル（１２〜１５）において刺激（２２）を生成する非侵襲性刺激ユニット（１１）であり、前記刺激（２２）がそれぞれの異なる点において前記刺激チャネル（１２〜１５）を介して患者の脳および／または脊髄（３０）内のニューロン集団（３１）を刺激するように構成されている、非侵襲性刺激ユニット（１１）と、
前記刺激ユニット（１１）が刺激（２２）の系列を繰り返し生成するように、前記刺激ユニット（１１）を制御する制御ユニット（１０）と
を備え、
系列内で前記刺激（２２）が生成される前記刺激チャネル（１２〜１５）の順序は、順次生成される少なくとも２０系列にわたって一定のままであり、その後変更される、ニューロン（３１）を刺激する装置（１、２）。
【請求項２】
前記刺激（２２）は、音響、視覚、触覚、振動、熱的、嗅覚、味覚、経皮電気、経皮磁気、経頭蓋電気および／もしくは経頭蓋磁気刺激、ならびに／または、超音波刺激である、請求項１に記載の装置（１、２）。
【請求項３】
前記系列は、連続するサイクルを含む時間パターンにおいて生成され、それぞれの刺激（２２）系列は、前記サイクルの少なくともいくつかにおいて生成される、請求項１または２に記載の装置（１、２）。
【請求項４】
それぞれのサイクル内で正確に１つの刺激（２２）系列が生成されるか、または、刺激が生成されないかのいずれかである、請求項３に記載の装置（１、２）。
【請求項５】
連続するｎサイクルの間に刺激（２２）が生成され、後続するｍサイクル中に刺激は生成されず、このパターンは周期的に継続され、ｎおよびｍは負でない整数である、請求項３または４に記載の装置（１、２）。
【請求項６】
系列内で前記刺激（２２）が生成される前記刺激チャネル（１２〜１５）の前記順序が、順次生成される少なくとも２０系列にわたって一定のままであり、その後変更されるパターンは、複数回繰り返される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置（１、２）。
【請求項７】
前記刺激（２２）は、前記複数の刺激チャネル（１２〜１５）を介して前記患者に適用されるときに、前記ニューロン集団（３１）の病的に同期した振動性の活動を抑制するように構成されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の装置（１、２）。
【請求項８】
１サイクルの継続時間は実質的に、前記ニューロン（３１）の前記病的な振動の平均周期に対応する、請求項７に記載の装置（１、２）。
【請求項９】
前記刺激ユニット（１１）は、それぞれの刺激チャネル（１２〜１５）において生成される前記刺激（２２）が、前記ニューロン集団（３１）のそれぞれのサブ集団（３２〜３５）を刺激し、このサブ集団（３２〜３５）の前記ニューロン活動の位相をリセットするように構成されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の装置（１、２）。
【請求項１０】
前記刺激ユニット（１１）は、各刺激チャネル（１２〜１５）においてそれぞれの系列内で正確に１つの刺激（２２）を生成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の装置（１、２）。
【請求項１１】
正確に１つの刺激（２２）は正確に１つのパルス列である、請求項１０に記載の装置（１、２）。
【請求項１２】
前記刺激（２２）によって刺激される前記ニューロン集団（３１）のニューロン活動を再現する測定信号（２３）を記録する測定ユニット（１６）を備える、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の装置（２）。
【請求項１３】
前記制御ユニット（１０）は、前記制御ユニット（１０）が前記測定信号（２３）を参照して、前記刺激されているニューロン集団（３１）の同期の程度が、前記刺激（２２）の印加によって少なくとも１つの所定のしきい値だけ低減されないと判定するときに、系列内で前記刺激（２２）が生成される前記刺激チャネル（１２〜１５）の順序が一定である、前記連続的に生成される系列の数を拡大するように構成されている、請求項１２に記載の装置（２）。
【請求項１４】
データ処理システム内で実行するためのソフトウェアであって、
非侵襲性刺激ユニット（１１）を制御するための制御信号を生成し、前記刺激ユニット（１１）は、複数の刺激チャネル（１２〜１５）において刺激（２２）を生成し、前記刺激（２２）は、それぞれの異なる点において前記刺激チャネル（１２〜１５）を介して患者の脳および／または脊髄（３０）内のニューロン集団（３１）を刺激し、前記制御信号は、
前記刺激ユニット（１１）が、刺激（２２）の系列を繰り返し生成し、
系列内で前記刺激（２２）が生成される前記刺激チャネル（１２〜１５）の順序が、順次生成される少なくとも２０系列にわたって一定のままであり、その後変更されるように、前記刺激ユニット（１１）を制御する、データ処理システム内で実行するためのソフトウェア。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な刺激系列による効果的な非侵襲性神経刺激のための装置およびソフトウェアに関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病、本態性振戦、ジストニア、脳卒中後の機能障害、偏頭痛、強迫性障害、てんかん、耳鳴、統合失調症、境界性パーソナリティ障害および過敏性腸症候群のような神経系疾患または精神病の患者では、脳の限局的な領域内の神経細胞集団が病的に同期して活性化する。この場合、多数のニューロンが同期して活動電位を形成する、すなわち関与するニューロンが過度に同期して発火する。対照的に、健康な人では、脳のこれらの領域におけるニューロンの発火は質的に異なり、例えば、相関性がない。
【０００３】
パーキンソン病では、視床および大脳基底核における病的に同期した活動によって、脳の別の領域、例えば一次運動野などの大脳皮質の領域におけるニューロンの活動が変化する。これに関連して、視床および大脳基底核の領域における病的に同期した活動によって、その律動性が例えば大脳皮質領域に影響し、したがって最終的には、大脳皮質領域によって制御される筋肉が病的な活動、例えば律動性の震え（振戦）を起こす。慢性的な自覚的耳鳴では、病的に同期した活動が、聴覚および非聴覚脳領域のネットワーク内で見出される。
【０００４】
神経活動が過度に同期していることを特徴とする脳疾患および脊髄疾患を患う患者において、非侵襲的に決定される時空間刺激パターン、特に「協調リセット」刺激（ＣＲ刺激）が、持続的な軽減を達成するために印加される。非侵襲的ＣＲ刺激は、以下の異なる刺激モードによって、すなわち、
（ｉ）感覚刺激、すなわち、内耳の音響刺激、網膜の視覚刺激のような受容器官の生理的刺激、または、皮膚、皮下組織、筋肉および腱の受容器官の機械的（例えば振動触覚）もしくは熱的刺激、
（ｉｉ）例えば、電流（例えば経皮電気刺激）、磁場（経皮磁気刺激）または超音波による末梢神経（および関連受容器官）の刺激、ならびに
（ｉｉｉ）例えば、電流（例えば外頭蓋または経頭蓋神経刺激）、磁場（経頭蓋磁気刺激）または超音波による脳または脊髄の刺激によって実施することができる。
【０００５】
音響ＣＲ刺激は、慢性的な自覚的純音性または狭帯域耳鳴を処置するために使用される。この目的のために、治療音は、主要な耳鳴音に対して適合され、ＣＲ刺激の意味で、病的に同期した活動の長続きする脱同期化、または、さらには、刺激のスイッチオフを相当に存続させる、病的に同期した活動の持続的な脱同期化を達成するために印加される。耳鳴を処置するための音響ＣＲ刺激は、症状の大幅で相当に明白な低減（非特許文献１参照）、聴覚および非聴覚脳領域のネットワーク内での病的なニューロンの同期の大幅な低減（非特許文献１、非特許文献２参照）、聴覚および非聴覚脳領域のネットワーク内の異なる脳領域間の病的な相互関係の大幅な低減（非特許文献３参照）、ならびに、複数の異なる周波数範囲における異なる脳領域間の病的な相互関係の大幅な低減（非特許文献４参照）をもたらす。
【０００６】
パーキンソン病は、振動触覚ＣＲ刺激によって、アナログ的に処置することができる。例えば、てんかんの発作、脳卒中後の機能障害、慢性疼痛症候群（振動触覚および／または熱的ＣＲ刺激による）、偏頭痛（視覚ＣＲ刺激による）によって、さらなる兆候が示される。これらの疾患はさらに、脳の経頭蓋磁気刺激もしくは直接電気刺激、または、超音波による直接脳刺激によって処置することができる。
【０００７】
上記で挙げた刺激モダリティ（ｉ）〜（ｉｉｉ）の３つすべてが、以下に挙げる３つの相当な欠点を有する。
【０００８】
ａ）刺激の効果は、印加する度毎に、すなわち、刺激エポックごとにそれぞれ変動する可能性がある。言い換えれば、刺激の効果は、刺激が開始される生物または神経系の初期状態に対する関連度に依存する。例えば、１つの刺激エポックにおいて非常に良好な効果が達成される場合、この効果は次の刺激エポックはむしろ不満足なものになる。
【０００９】
ｂ）刺激の成功は、以前の形態のＣＲ刺激における刺激強度に過度に大きく依存する。刺激強度の変動は一般的に、非侵襲的ＣＲ刺激においては不可避である。例えば、耳鳴を処置するために音響ＣＲ刺激を受けている患者は、ＣＲ音の強度を、環境雑音の音量に適合させる。振動触覚ＣＲ刺激において、接触圧、および、したがって刺激強度は、例えば、患者が振動アクチュエータとともに刺激される先端を支持する土台に依存し得る。環境の輝度変動が、光学刺激における異なる刺激強度を生成する（例えば、透過眼鏡による）。皮膚の電気刺激に関して、刺激強度は、皮膚の伝導性、および、したがって、例えば、発汗に依存し、一般的に、植物状態および患者の全体的な状態または健康状態に依存する。
【００１０】
ｃ）刺激強度は、刺激されるべき系、すなわち、身体または神経系の特性パラメータに関連して、かなり全般的に考慮されなければならない。これらのパラメータ（例えば、特定のイオン濃度、液量、ホルモン濃度など）は変動し、例えば、異なる時刻において明白な変動を受けるため、最適な刺激強度がこれに応じて補正されるべきであり、または、刺激の効果がこれらの変動に可能な限り無関係である刺激方法が使用されるべきである。
【００１１】
要約すると、かねて使用されているＣＲ刺激の効果は、刺激強度の変動に関して、および、（刺激の開始時における、および、刺激の過程における）刺激されるべき生物または神経系の特性パラメータに関して十分にロバストではなく、ＣＲ刺激の効果は特に、刺激エポックごとに過度に大きく変動する、すなわち、効果が小さい過度に多くの刺激エポックがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】P. A. Tass, I. Adamchic, H.-J. Freund, T. von Stackelberg, C. Hauptmann「Counteracting tinnitus by acoustic coordinated reset neuromodulation」Restorative Neurology and Neuroscience 30, 137-159 (2012)
【非特許文献２】I. Adamchic, T. Toth, C. Hauptmann, P. A. Tass「Reversing pathologically increased EEG power by acoustic CR neuromodulation」Human Brain Mapping 35 2009-2118 (2014)
【非特許文献３】A. N. Silchenko, I. Adamchic, C. Hauptmann, P. A. Tass「Impact of acoustic coordinated reset neuromodulation on effective connectivity in a neural network of phantom sound」Neuroimage 77, 133-147 (2013)
【非特許文献４】I. Adamchic, B. Langguth, C. Hauptmann, P. A. Tass「Abnormal brain activity and cross-frequency coupling in the tinnitus network」Frontiers in Neuroscience 8, 284 (2014)
【非特許文献５】P A. Tass「Transmission of stimulus-locked responses in two coupled phase oscillators」Phys. Rev. E 69, 051909-1-24 (2004)
【非特許文献６】N. E. Huang et al.「The empirical mode decomposition and the Hilbert spectrum for nonlinear and non-stationary time series analysis」Proc. R. Soc. A: Math. Phys. Eng. Sci. 454:903-995 (1998)
【非特許文献７】N. E. Huang et al.「A confidence limit for the empirical mode decomposition and Hilbert spectral analysis」Proceedings of the Royal Society of London Series A, 459, 2317-2345 (2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の基礎をなす目的は、改善された、かつ特に長続きする治療効果が広い強度範囲にわたって達成されることを可能にする装置およびソフトウェアを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の基礎をなすこの目的は、独立請求項の特徴によって達成される。本発明のさらなる有利な発展形態および態様は、従属請求項に記載されている。
【００１５】
以下では、本発明について、図面を参照しながら例示的にさらに詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制する、特に、病的に同期した振動性の活動を有するニューロンを脱同期化する、第１の実施形態による装置の概略図である。
【図２Ａ】高速で変化する刺激系列を用いるＣＲ刺激の概略図である。
【図２Ｂ】低速で変化する刺激系列を用いるＣＲ刺激の概略図である。
【図３】病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制する、特に、病的に同期した振動性の活動を有するニューロンを脱同期化する、第２の実施形態による装置の概略図である。
【図４】病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを音響的に刺激する装置の概略図である。
【図５】病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを視覚的に刺激する装置の概略図である。
【図６】病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンの触覚、振動、熱的、経皮電気および／もしくは経皮磁気刺激、ならびに／または、超音波刺激のための装置の概略図である。
【図７】図７Ａおよび図７Ｂは、高速で変化するＣＲ刺激および低速で変化するＣＲ刺激の刺激結果を示す図である。
【図８】図８Ａ〜図８Ｄは、高速で変化するＣＲ刺激および低速で変化するＣＲ刺激の刺激結果を示す図である。
【図９】図９Ａおよび図９Ｂは、高速で変化するＣＲ刺激および低速で変化するＣＲ刺激の刺激結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
図１は、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激する装置１を概略的に示している。装置１は、制御ユニット１０と、複数の刺激チャネルを介して患者の脳および／または脊髄３０内のニューロンを刺激する刺激ユニット１１とを備える。各刺激チャネルは、患者の脳および／または脊髄３０内の異なる対象領域の刺激を可能にし、刺激チャネルと関連付けられる対象領域は必ずしも、分離性である、すなわち、互いから完全に分離されている必要はなく、互いに重なり合うこともできる。例として、４つの刺激チャネル１２、１３、１４および１５にわたる刺激が、図１に示されている。しかしながら、刺激は当然ながら、異なる数の刺激チャネルを介して行われてもよい。
【００１８】
装置１の動作中、制御ユニット１０は、刺激ユニット１１の制御を行う。この目的のため、制御ユニット１０は、刺激ユニット１１によって受信される制御信号２１を生成する。
【００１９】
刺激ユニット１１は、制御信号２１を使用して刺激チャネル１２〜１５内で刺激２２を生成し、上記刺激は、患者に適用される。刺激２２は、感覚刺激、例えば、音響、視覚、触覚、振動、熱的、嗅覚、味覚、経皮電気、経皮磁気および／もしくは経頭蓋電気および／もしくは経頭蓋磁気刺激、ならびに／または、超音波刺激であってもよい。特に、触覚刺激および振動刺激２２もともに印加され、これはこのとき、振動触覚刺激２２と称される。刺激２２は特に、患者によって意識的に知覚可能であり得る。刺激２２は、刺激チャネル１２〜１５を介して患者に適用されたとき、病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制する、特に、病的に同期した振動性の活動を有するニューロンを脱同期化するようにされている。
【００２０】
刺激ユニット１１、および、特にまた制御・分析ユニット１０は、非侵襲性ユニットであり、すなわち装置１の動作中に患者の身体の外側に配置され、患者の身体に外科的に埋め込まれない。
【００２１】
図３に関連して下記にさらに説明されている装置１および装置２は、特に、神経系疾患または精神病、例えば、パーキンソン病、本態性振戦、多発性硬化症に由来する振戦およびそれ以外の病的振戦、ジストニア、てんかん、鬱病、運動機能障害、小脳疾患、強迫性障害、認知症、アルツハイマー病、トゥレット症候群、自閉症、脳卒中後の機能障害、痙性、耳鳴、睡眠障害、統合失調症、過敏性腸症候群、嗜癖障害、境界性パーソナリティ障害、注意力欠如障害、注意欠陥多動性障害、病的賭博、神経症、過食症、食欲不振、摂食障害、燃え尽き症候群、線維筋痛、偏頭痛、群発頭痛、一般的な頭痛、神経痛、運動失調、チック障害または高血圧、ならびに、ニューロンの同期が病的に高まることを特徴とするさらなる疾患を処置する目的に使用することができる。
【００２２】
上に挙げた疾患は、特定の回路内に結合されている神経集合体の生体電気による伝達の障害に起因することがある。これに関連して、ニューロン集団は、病的なニューロン活動、および場合によってはニューロン活動に関連付けられる病的な結合性（網構造）を、絶え間なく発生させる。これに関連して、多数のニューロンが同期して活動電位を形成する、すなわち関与するニューロンが過度に同期して発火する。さらには、病的なニューロン集団は振動性のニューロン活動を有し、すなわちニューロンが律動的に発火するという事実がある。神経系疾患または精神病の場合、影響下にある神経集合体の病的な律動的活動の平均周波数は、およそ１〜３０Ｈｚの範囲内にあるが、この範囲外であることもある。しかしながら健康な人では、ニューロンの発火は質的に異なり、例えば相関性がない。
【００２３】
ＣＲ刺激中の装置１が図１に示されている。患者の脳および／または脊髄３０内の少なくとも１つのニューロン集団３１は、上述したように病的に同期した振動性のニューロン活動を有する。刺激ユニット１１は、患者によって受け取られ、神経系を介して脳および／または脊髄３０内の病的に活性化されたニューロン集団３１に送られる感覚刺激２２を生成する。刺激２２は、時間遅延された（または位相シフトされた）刺激が、少なくとも２つの刺激チャネルを介してニューロン集団３１の病的に同期した活動を脱同期化するように設計される。刺激によってニューロンの一致率の低下がもたらされる結果として、シナプス荷重が低下し、したがって病的に同期した活動を発生させる傾向から解放することができる。
【００２４】
ＣＲ刺激において適用される刺激２２は、ニューロン集団３０内の刺激されたニューロンのニューロン活動の位相のリセットをもたらす。刺激されたニューロンの位相は、リセットにより、その時点の位相値には関係なく特定の位相値、例えば、０゜またはそれに近い位相値にセットされる（実際には特定の位相値に正確にセットすることは不可能である。しかしながら正確にセットすることは、ＣＲ刺激が成果をあげるうえで必要ない）。したがって、病的なニューロン集団３１のニューロン活動の位相が、直接的な刺激によって制御される。病的なニューロン集団３１は刺激チャネル１２〜１５を介して複数の異なる点において刺激されるため、刺激２２が刺激チャネル１２〜１５を介して時間遅延される（または位相シフトされる）ように印加されるという点において、図１に示す病的なニューロン集団３１のサブ集団３２〜３５のニューロン活動の位相を、異なる時点においてリセットすることができる。結果として、そのニューロンが以前は同期して活性化され、周波数および位相が同じであった病的なニューロン集団３１が、異なる位相を有する複数のサブ集団に分割される。例えば、サブ集団３２は刺激チャネル１２を介して刺激され、サブ集団３３は刺激チャネル１３を介して刺激され、サブ集団３４は刺激チャネル１４を介して刺激され、サブ集団３５は刺激チャネル１５を介して刺激される。サブ集団３２〜３５の各々の中では、位相の終端後もニューロンは依然として同期しており同じ病的な周波数で発火するが、サブ集団３２〜３５ごとに、ニューロン活動に関連する位相が、それぞれの刺激チャネル１２〜１５において生成される刺激２２によって強制される。これは、個々のサブ集団３２〜３５のニューロン活動が、それらの位相がほぼ正弦曲線にリセットされた後も依然として同じ病的な周波数を有するが、位相が異なることを意味する。
【００２５】
ニューロン間に病的な相互関係が存在することにより、刺激によって発生した少なくとも２つのサブ集団が存在する状態は安定的ではなく、ニューロン集団３１全体としては、ニューロンが無相関に発火する完全な脱同期状態に急速に近づく。したがって、刺激２２を時間遅延させて（または位相シフトして）印加した直後には、望ましい状態、すなわち完全な脱同期は得られないが、通常では、病的な周波数の２〜３周期以内、場合によっては１周期未満の内に、そのような状態になる。
【００２６】
刺激の有効性を説明するための１つの理論は、最終的に所望される脱同期化が、ニューロン間の相互関係が病的に高まることによってのみ可能にされるという事実に基づく。病的な同期の役割を担う自己組織化プロセスが利用される。これには、集団３１全体が、異なる位相を有するサブ集団３２〜３５に分割された後に、脱同期化が行われるという効果もある。これとは対照的に、ニューロンの相互関係が病的に高まらなければ、脱同期化は行われない。
【００２７】
さらに、障害のある神経回路網の結合性の認識は、ＣＲ刺激によって達成することができ、それによって、長続きする治療効果をもたらすことができる。得られるシナプス的転換は、神経疾患または精神病の有効な治療において非常に重要である。
【００２８】
図２Ａは、刺激２２の系列が４つの刺激チャネル１２〜１５において繰り返し生成されるＣＲ刺激を示す。刺激チャネル１２〜１５において生成される刺激２２は、図２Ａにおける時間ｔに対して互いの間で印加される。系列は、連続するサイクルを含む所定の時間パターンにおいて生成される。個々のサイクルは、図２Ａにおける破線によって互いから線引きされている。各サイクルは、長さＴｓｔｉｍを有する。刺激が行われる各サイクルにおいて、刺激２２の正確に１つの系列が刺激チャネル１２〜１５においてともに生成され、各刺激チャネル１２〜１５において正確に１つの刺激２２が生成される、すなわち、本例における各系列は、特にそれぞれ異なる刺激チャネル１２〜１５において生成される一連の４つの時間遅延された刺激２２を含み、時間遅延は特に、刺激２２の開始時間に関連し得る。各サイクルの始まりにおいて、それぞれの系列内で刺激２２が生成される刺激チャネル１２〜１５の順序は、本例においては変化している。刺激２２を象徴する、図２Ａに示すバーの異なる中身が、順序の変動を示している。例えば、刺激２２は、図２Ａに示す第１のサイクルにおいては、刺激チャネル１２〜１５において順序１５−１２−１４−１３において生成されている。第２のサイクルにおける順序は１５−１３−１４−１２であり、第３の順序は１２−１５−１４−１３である。
【００２９】
さらに、図２Ａに示す例示的な刺激形態において、刺激２２は、常に３つの連続するサイクルにおいて印加され、その後、刺激２２が生成されない中断が、２つのサイクルにわたって観察される。このパターンは周期的に繰り返される。
【００３０】
図２Ｂは、図２ＡのＣＲ刺激のさらなる発展形態を示す。図２Ａによる刺激からの主要な相違は、図２Ｂに示すＣＲ刺激では、系列が非常に低速でしか変化していないことである。系列内で刺激２２が生成される刺激チャネル１２〜１５の順序は、順次生成される少なくとも２０系列にわたって一定のままであり、その後にのみ変化することが特に仮定される。そのような低速で変化する系列を使用するＣＲ刺激は、その所望される、すなわち、治療的な刺激効果が、（ｉ）より明白であり、（ｉｉ）刺激エポックごとの変化がはるかにより少なく、（ｉｉｉ）刺激強度の変動に対して、身体または神経系の特性パラメータの変動に対して、および、特に、初期値の変動に対して相当によりロバストであるため、図２Ａに示すＣＲ刺激と比較して相当により優れている。
【００３１】
学習されるべき内容の繰り返しが、学習中に重要な役割を果たすことが、一般的に知られている。本発明は、繰り返しが学習棄却においても非常に重要であるという驚くべき関係を利用する。すなわち、病的に同期したシナプスの結びつきを学習棄却し、したがって、病的に同期したニューロンの活動を相当により良好にするために、ＣＲ刺激の系列は、すべての個々の系列が十分頻繁に繰り返されるように、低速でのみ変更されるべきである。
【００３２】
上述したように、系列は、順次生成される少なくとも２０系列にわたって同じままであり、その後にのみ変更されると仮定することができる。さらに、同じ系列の繰り返しを増大し、系列内で刺激２２が生成される刺激チャネル１２〜１５の順序を、連続的に生成される少なくとも２５系列または少なくとも３０系列にわたって一定のままにすることが考えられる。この点において、例示の理由から、図２Ｂにおいて系列は、連続的に生成される２０よりも少ない系列の後にすでに変更されていることを、再び指摘しておかなければならない。しかしながら、これは、図２Ａと比較して低速である系列変動の単純化された表現としてのみ理解されるべきである。
【００３３】
一実施形態によれば、系列内で刺激２２が生成される刺激チャネル１２〜１５の順序のみが、図２Ｂに示すＣＲ刺激において変更される。すべての他の刺激パラメータは、ＣＲ刺激中に一定のままにすることができる。
【００３４】
系列の変更は、例えば、確率的もしくは決定論的に、または、確率的と決定論的との混合的に行うことができる。
【００３５】
まさに図２Ａにおけるように、刺激中断が観察されるサイクルを、図２ＢによるＣＲ刺激においても与えることができる。したがって、刺激２２は、連続するｎサイクルの間生成することができ、後続するｍサイクルの間、病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制するように設計されている刺激２２は生成されない。ｎおよびｍは負でない整数である。しかしながら、病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制するようにされていない異なる刺激が、特に刺激ユニット１１を使用して刺激中断の間に印加されることが考えられる。さらに、刺激ユニット１１は刺激中断の間は刺激を一切生成しないと仮定することができる。刺激を有するｎサイクルおよび刺激を有しないｍサイクルのパターンは、周期的に継続することができる。
【００３６】
所定数ｉの連続的に生成される系列の後に系列が変化すると仮定されることを条件として（ｉ≧２０）、一実施形態によれば、刺激を一切有しないサイクルはカウントされない。すなわち、この実施形態では、刺激チャネル１２〜１５の順序の変更は、刺激２２のそれぞれの系列がｉサイクルにおいて実際に印加されたときにのみ行われる。系列がそれに従ってそれぞれ変更される数ｉは、例えば、確率的規則もしくは決定論的規則、または、確率的と決定論的との混合規則に従って決定することができる。
【００３７】
系列の変更はさらに、一定のリズムで行うことができる、すなわち、変更は常に、例えばｉサイクル後に行われる。
【００３８】
図１に示す病的なニューロン集団３１のサブ集団３２〜３５のそれぞれは、４つの刺激チャネル１２〜１５のうちの各々を介して刺激される。系列が一定である少なくとも２０サイクルの間、刺激２２は、４つの刺激チャネル１２〜１５のうちの各々を介して周期Ｔｓｔｉｍで周期的に印加される。刺激２２は、それぞれの刺激されるサブ集団のニューロン活動の位相リセットをもたらす。本実施形態では、刺激２２は４つの刺激チャネル１２〜１５において生成されるため、系列内で異なる刺激チャネルにおいて時間的に直後に生成される刺激２２間の時間遅延はさらにＴｓｔｉｍ／４になる。刺激に使用されるＰ個の刺激チャネルの一般的事例について、系列内で異なる刺激チャネルにおいて時間的に直後に生成される刺激２２間の時間遅延はさらにＴｓｔｉｍ／Ｐになる（例えば最大±５％、±１０％または±２０％分のこの値からの逸脱も可能である）。時間遅延Ｔｓｔｉｍ／Ｐは、刺激２２の初期時点に関係し得る。異なる刺激チャネルにおいて生成される刺激２２は、異なる開始時点を除いて同一であり得る。
【００３９】
一方における、１サイクルの継続時間を示す周期Ｔｓｔｉｍ、ならびに、他方における、系列およびそれぞれの刺激チャネル１２〜１５において生成される刺激２２が変化しない周期は、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロン集団３１の病的な振動の平均周期に近いものであり得、または、平均周期から最大±５％、±１０％もしくは±２０％だけ異なり得る。周波数ｆｓｔｉｍ＝１／Ｔｓｔｉｍは一般的に１〜３０Ｈｚの範囲内である。刺激されるべきニューロン集団３１の病的な振動の周期は、例えば、下記に説明する測定ユニット１６、特にＥＥＧによって測定することができる。しかしながら、病的な振動の周期について、処置されるべきそれぞれの疾患に関係する教科書値または経験値を使用することも可能である。
【００４０】
例えば、位相リセット刺激２２は、個々の刺激であってもよく、または、集合刺激であってもよい。各刺激２２は、例えば、１〜１００、特に２〜１０の個々のパルスから成るパルス列を含むことができる。パルス列中の個々のパルスは、５０〜５００Ｈｚの範囲内、特に、１００〜１５０Ｈｚの範囲内の周波数において中断することなく繰り返される。刺激の種類に応じて、パルスは、音響、視覚、触覚、振動（特に振動触覚）、熱的、嗅覚、味覚、経皮電気、経皮磁気、経頭蓋電気および／もしくは経頭蓋磁気パルス列、ならびに／または、超音波パルス列であってもよい。
【００４１】
一般的に、刺激ユニット１１による任意の所望の数Ｌの刺激チャネル（Ｌ≧２）を介した刺激を有することも可能であり得るが、すべての刺激２２は必ずしも、１回の刺激においてＬ個すべての刺激チャネルにおいて生成される必要はなく、例えば、Ｌ個の刺激チャネルから選択したものＰのみにおいて刺激２２を生成することも可能である（２≦Ｐ≦Ｌ）。Ｐ個の刺激チャネルによって、Ｐ！個の異なる系列がもたらされ、これらの系列の各々においてＰ個の刺激チャネルの各々の中で正確に１つの刺激２２が生成される。Ｐ！個のすべての可能な系列を刺激に使用すること、または、Ｐ！個の可能な系列の集合から刺激のための部分集合を選択することも考えられる。この部分集合は、確率的規則もしくは決定論的規則、または、確率的と決定論的との混合規則に従って時間的に変化することもできる。系列の進行はランダムであってもよく、または、刺激の前もしくは刺激の間にも、固定されてもよい。
【００４２】
図１に示す、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激する装置１は、いわゆる「開ループ」刺激、すなわち、刺激のフィードバックおよび／または制御に使用されるセンサを用いない刺激を行う。
【００４３】
図３は、閉ループ刺激を行うことができる、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激する装置２を概略的に示している。装置２は、図１に示した装置１のさらなる発展形態であり、まさに装置１と同様に、装置１の上述した制御ユニット１０および刺激ユニット１１と同じ機能を有する制御ユニット１０および非侵襲的刺激ユニット１１を含む。
【００４４】
装置２は、測定ユニット１６をさらに備える。刺激２２によって達成された刺激の効果が、測定ユニット１６を用いて測定される。測定ユニット１６は、患者において測定される１種類または複数種類の測定信号２３を記録し、必要に応じて測定信号２３を電気信号２４に変換し、電気信号２４を制御ユニット１０に供給する。特に、刺激される対象領域、または対象領域に関連付けられる領域内のニューロン活動を、測定ユニット１６によって測定することができ、この領域のニューロン活動は対象領域のニューロン活動に十分に密接な相互関係がある。ニューロン以外の活動、例えば筋活動、または自律神経系の活性化も、これらが対象領域のニューロン活動に十分に密接な相互関係があるならば、測定ユニット１６によって測定することができる。
【００４５】
測定ユニット１６は、特に、病的な振動性の活動の振幅の増大または減少を明確に示すことを可能にする１つまたは複数のセンサを含む。
【００４６】
センサとしては、非侵襲性のセンサ、例えば、連続的または間欠的に使用される脳波記録（ＥＥＧ）電極、筋電図検査（ＥＭＧ）電極または脳磁図（ＭＥＧ）センサを使用することができる。また、加速度計もしくはジャイロスコープによって、または、表皮抵抗の測定により自律神経系の活性化を間接的に測定することによって、振戦、無動、またはてんかんの発作のような特徴的な運動パターンを検出することによって、ニューロン活動を判定することもできる。患者によってポータブルデバイス、例えばスマートフォンに入力することができる精神状態値も、刺激の有効性をモニタリングするために使用することができる。
【００４７】
代替的に、あまり好ましくはないが、センサを患者の身体に埋め込むことができる。例として、上皮質電極、例えば局部電位を測定するための脳深部電極、硬膜下または硬膜外の脳電極、皮下ＥＥＧ電極、および、硬膜下または硬膜外の脊髄電極は、例えば、侵襲性センサとして機能することができる。
【００４８】
制御ユニット１０は、信号２４を処理し、例えば信号２４を増幅および／またはフィルタリングすることができ、処理した信号２４を分析する。制御ユニット１０は、刺激２２の印加に応答して記録される測定信号２３を使用して、刺激の有効性をチェックする。
【００４９】
一実施形態によれば、刺激ユニット１１によって生成される系列は、一定のリズムで変更される。すなわち、刺激２２が系列ごとに生成される刺激チャネル１２〜１５の順序は、所定のサイクル数（少なくとも２０）にわたって一定のままにされ、順序はその後変更される。順序はその後再び一定のサイクル数にわたって一定のままにされ、その後変更される。このパターンは対応して継続される。この実施形態において、系列が変更されるリズムは一定のままであり、特に、制御ユニット１０によって処理される測定信号２３に対して適合されないが、必要に応じて、刺激２２の振幅のような他の刺激パラメータを、測定信号２３に応じてセットすることができる。
【００５０】
上記の実施形態は、系列のリズムが処理された測定信号２３に応じてセットされるという点において、さらに発展させることができる。制御ユニット１０は、刺激２２の印加に応答して記録される測定信号２３を使用して刺激の有効性をチェックし、刺激の有効性に応じて刺激パラメータ、特に、刺激系列が変更されるリズムをセットする。
【００５１】
刺激の有効性は、特に、しきい値の比較によってチェックすることができる。刺激の有効性を判定する目的にどの信号が使用されるかに応じて、しきい値の比較の結果が異なる。例えばニューロンの病的な同期を測定ユニット１６のセンサ、例えばＥＥＧ電極を介して測定する場合、経験によると、刺激なしの状況と比較して同期が例えば少なくとも２０％低下するならば、刺激の有効性が十分であると判定するうえで十分である。一実施形態によると、刺激２２を印加することによってニューロンの病的な同期が少なくとも事前定義された値だけ低下しない場合、刺激の有効性が不十分であると判定することができる。刺激の有効性を判定する目的に患者の症状を使用する場合、臨床的に有意な改善とみなされる症状の低減の程度は、使用する臨床パラメータの種類によって異なる。このような低減の値（例えばいわゆる臨床的に認められる最小限の改善の意味での値）は、当業者には明らかである。
【００５２】
しきい値の比較によるＣＲ刺激が十分に有効でない場合、すなわち、疾患特異的マーカが平衡状態または開始／初期値と比較して所定のしきい値だけ低減しない場合、同じ系列を繰り返す回数が延長される。対照的に、刺激がしきい値基準に従って有効である場合、同じ系列を繰り返す回数が短縮される。最も単純な事例において、これは、同じ系列を繰り返す回数の２つの値の間、例えば、有効な刺激による２５回の繰り返しと、対照的な、無効な刺激による１００回の繰り返しとの間のバイナリスイッチングとすることができる。しかしながら、同じ系列の繰り返しの需要に応じて制御される回数はまた、より小さい刻み幅で変更／パラメータ化されてもよい。
【００５３】
装置１および装置２の個々の構成要素、特に、制御ユニット１０、刺激ユニット１１、および／または測定ユニット１６は、構造的に互いに分けることができる。したがって、装置１および装置２はシステムとして理解することもできる。制御ユニット１０は、例えば、その作業を行うためのプロセッサ、例えばマイクロコントローラを含むことができる。本明細書において説明されている、処理される刺激は、ソフトウェアコードとして、制御ユニット１０と関連付けられるメモリ内に記憶することができる。
【００５４】
図４は、本発明の実施形態による、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンの非侵襲的音響刺激のための装置４０を概略的に示している。音響刺激、特に音響ＣＲ刺激は、イヤホンもしくはヘッドホン４１を介して、または、異なる設計のスピーカを介して患者に適用され、イヤホンは、外耳道内に位置付けられるスピーカである。この目的に使用される制御信号が、制御ユニット４２によって生成される。ケーブル４４を介して接続される非侵襲性固定ＥＥＧ電極４３が、閉ループ刺激に役立つ。対応する計算が、好ましくは測定値増幅器を含み、ケーブル４６、４７を介してＥＥＧ電極４３またはイヤホンもしくはヘッドホン４１に接続されている小型構成要素４５において行われ、かつ／または、電池もしくは再充電可能電池を収容する実際の制御ユニット４２において行われる。制御ユニット４２および構成要素４５は、図４に示す実施形態においては互いに遠隔的に接続されているが、この事例において、構成要素４５（またはケーブルを介して構成要素４５に接続されている構成要素）は同様に、電池または再充電可能電池を含む。代替的に、制御ユニット４２および構成要素４５はまた、構成要素４５が制御ユニット４２の電源を介して供給を受けるように、ケーブルを介して互いに接続されてもよい。
【００５５】
図５は、本発明の実施形態による、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンの非侵襲的視覚刺激のための装置５０を概略的に示している。この実施形態において、患者は、例えばクランプ５２を介して患者の頭部に掛けられる刺激眼鏡５１を装着する。構成要素５３は、計算・遠隔測定ユニットを含む。後者は、電池または再充電可能電池を収容している実際の制御ユニット５４に接続するのに役立つ。構成要素５３および制御ユニット５４は、互いに遠隔的に接続されているが、この事例において、構成要素５３（またはケーブルを介して構成要素５３に接続されている構成要素）は同様に、電池または再充電可能電池を含む。代替的に、構成要素５３および制御ユニット５４はまた、ケーブルを介して互いに接続されてもよい。非侵襲性固定ＥＥＧ電極５５が、閉ループ刺激に役立つ。ＥＥＧ電極５５は、ケーブル５６、５７を介して構成要素５３に接続される。
【００５６】
刺激眼鏡によって生成される視覚刺激５１は、基礎となる光度変動または輝度変動（または光強度もしくは光度の変動）を有することができ、例えば、それらは、光度または輝度が変動するパルスまたはパルス系列として印加することができる。視覚刺激は、実施形態に応じて、例えば、透過を電圧とは無関係に、例えば部分透光眼鏡によって自然の視覚刺激に加えて発生する変調視覚刺激として、もしくは、例えば不透光眼鏡によって人工視覚輝度刺激として調整することができる均質またはセグメント化透過眼鏡によって、自然の視覚刺激の光度変調として適用することができる。刺激眼鏡５１は、好ましくは、網膜の複数の異なる点を互いとは無関係に刺激することを可能にするために、その光度または透過率または輝度を別個に制御することができる複数の異なるセグメントに分割される。
【００５７】
図６は、本発明の実施形態による、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンの非侵襲的触覚、振動、熱的、経皮電気および／もしくは経皮磁気刺激、ならびに／または、超音波刺激のための装置６０を概略的に示している。装置６０は、刺激ユニット６１と、刺激ユニット６１を制御する制御ユニット６２と、測定信号を記録するための加速度計６３とを備える。刺激ユニット６１および加速度計６３は、遠隔的にまたはケーブルを介して制御ユニット６２に接続することができる。
【００５８】
刺激ユニット６１は、触覚、振動、熱的、経皮電気および／もしくは経皮磁気刺激、ならびに／または、超音波刺激を生成するための複数の刺激要素を備える。刺激要素は、患者の皮膚上に配置することができるように設計されている。疾病および／または身体の影響下にある部分に応じて、刺激要素は、適切な構成で患者の皮膚上に、例えば、患者の腕、脚、手および／または足に固定される。複数の刺激要素は、時間的および空間的に協調して、個々の刺激要素を介して皮膚の異なる受容領域を刺激することを可能にする。
【００５９】
触覚および／または振動刺激を生成するための刺激要素は、例えば、１〜３００Ｈｚ、特に１〜６０Ｈｚ、好ましくは１００〜３００Ｈｚの範囲内の周波数において患者の皮膚に圧入し、それによって所望の刺激を生成する振動アクチュエータである。熱的刺激を生成するための刺激要素は、例えば、レーザ、または、熱、特に温熱を生成するための異なる設計の要素であってもよい。電極は一般的に、経皮電気刺激を生成するために患者の皮膚に取り付けられる。磁気刺激を生成するための対応する刺激要素、特にライブコイルによって、経皮磁気刺激を生成することができる。超音波を生成するための刺激要素によって、超音波刺激が生成される。
【００６０】
音響または視覚刺激が印加されると、それらの刺激は患者の少なくとも一方の耳または少なくとも一方の眼を介して受け取られる。触覚、振動、熱的、経皮電気および／もしくは経皮磁気刺激、ならびに／または、超音波刺激は、皮膚の中または下に配置されている受容器官によって受け取ることができ、神経系に送ることができる。これらの受容器官は、例えば、メルケル細胞、ルフィニ小体、マイスナー小体、および、特に触覚刺激に対する受容器官として作用する毛包受容器を含む。振動刺激は主に、深部感覚を対象とする。振動刺激は、患者の皮膚内、筋肉内、皮下組織内および／または腱内に配置されている受容器官によって受け取ることができる。振動知覚および加速を伝達するパチーニ小体を、振動刺激に関する例として挙げることができる。熱的刺激は、皮膚の温度受容器によって受け取られる。それらの温度受容器は、温受容器（熱受容器、温知覚器または熱知覚器とも称される）および冷知覚器（冷受容器とも称される）である。冷知覚器は、人の皮膚内のより表層にあり、熱受容器はいくらかより低いところにある。経皮電気および経皮磁気刺激ならびに超音波刺激は、皮膚の中または下に配置されている１群のみの受容器官に特定的に作用するのではなく、さらにまた、神経線維を直接刺激することもできる。
【００６１】
脳または脊髄の特定の領域を直接刺激することは、これらの領域と、身体領域の周波数部位または体部位の関連性によって可能になる。例えば、音響刺激は内耳の中で神経インパルスに転換され、聴神経を介して聴覚皮質に送られる。聴覚皮質の特定の部分が、聴覚皮質の周波数部位構成に起因して特定の周波数における内耳の音響刺激を受けて活性化される。
【００６２】
視覚刺激を受けて、視野の異なる点が、眼の水晶体を介して網膜の異なる点上に結像される。網膜の異なる点は、これを受けて、視神経を介して脳内の異なるニューロンに結合される。その結果として、複数の異なる空間部位において印加される刺激を使用して、それぞれの異なるニューロンを刺激することができる。
【００６３】
神経経路および脳の関連領域の体部位構造化に起因して、複数の異なるニューロンが、皮膚上の複数の異なる点において印加される触覚、振動、熱的、経皮電気および／もしくは経皮磁気刺激、ならびに／または、超音波刺激によってさらに刺激される。これらのタイプの刺激によって、刺激要素を、例えば、患者の足、下腿および上腿、または、手、前腕および上腕に結びつけ、それによって、特定のニューロンを刺激することを可能にすることができる。
【００６４】
味覚刺激を受けると、舌の複数の異なる領域が、対応する味覚の質、甘味、酸味、塩味、苦味および旨味（良い風味があり、香味があり、だしの利いた香気を表す日本語）によって刺激される。しかしながら、舌を電気的に刺激することも可能である。この事例において、皮質ホムンクルス（感覚および運動皮質における人体の物理的表現）において大幅に広い表現、すなわち、大幅に大きい関連領域を活性化する粘膜が主に刺激される。神経経路および関連脳領域の体部位構造に起因して、舌の複数の異なる点において印加される味覚刺激によって、複数の異なるニューロンが刺激される。
【００６５】
以下のことが、本明細書において説明されている実施形態に関してだけでなく、非常に一般的に当てはまる。音響刺激において、各刺激チャネルは、そこからそれぞれの刺激チャネルにおいて音響刺激として印加される音声が選択されるそれぞれの異なる周波数範囲と関連付けられる。視覚刺激において、刺激チャネルは、患者の視野内の複数の異なる点または領域によって決定される。それぞれの刺激チャネル内で生成される視覚刺激は、視野のそれぞれの点においてまたはそれぞれの領域内で生成される。触覚、振動、熱的、経皮電気および／もしくは経皮磁気刺激、ならびに／または、超音波刺激の刺激チャネルは、それぞれの刺激要素によって刺激される皮膚の点によって形成される。その結果として、各刺激チャネルは、皮膚のそれぞれの点またはそれぞれの領域と関連付けられる。
【００６６】
味覚刺激の刺激チャネルは、対応する味覚の質または電気刺激によって刺激される、舌の点によって決定される。嗅覚刺激において、刺激チャネルが決定される、精神物理学的に十分に分離性である嗅覚刺激が使用される。精神物理学的に十分に分理性である嗅覚刺激は、例えば、パーソナライズされ得る、すなわち、個々の患者に対して適合され得る。
【００６７】
経頭蓋電気および経頭蓋磁気刺激において、電極または磁場発生器、特にライブコイルが、患者の身体、特に頭部に取り付けられる。患者の脳および／または脊髄内の電流または磁場を、電極および磁場発生器によって生成することができる。脳および／または脊髄内の異なる対象領域を、電極または磁場発生器の取り付け部位に応じて刺激することができる。刺激チャネルはその結果として、電極または磁場発生器が取り付けられている患者の身体の点によって決定される。
【００６８】
上述した刺激ユニットは、したがって、印加される刺激が神経系導体を介して脳および／または脊髄内にある複数の異なる対象領域に送られるという点において、複数の異なる刺激チャネルを介して脳または脊髄の複数の異なる領域を別個に刺激することができる。対象領域は、刺激中に異なる、かつ／または、時間遅延されている可能性のある刺激によって刺激することができる。
【００６９】
上述したように、ＣＲ刺激において、刺激２２は、刺激されたニューロンのニューロン活動の位相のリセットをもたらす。個々の刺激２２の位相リセットは、測定ユニット１６によって記録される測定信号２３によってチェックすることができる。そのような試験は、実際の神経刺激の前に行うことができる。
【００７０】
この目的のために、ｊ番目の刺激チャネルを介して刺激されるサブ集団の活動を十分に表す信号が、測定ユニット１６のセンサを介して測定される。この信号は、非侵襲的測定を介して、例えばＥＥＧもしくはＭＥＧ電極を介してサブ集団から直接的に、または、侵襲的測定、例えば、埋め込み電極を介して、表面ＥＥＧとしてまたは深部電極を介した局部電位として、得られる。信号はまた、刺激されるサブ集団の活動と相関付けられる値の測定を介して間接的に決定することもできる。このサブ集団に密接に結合されている別のニューロン集団のニューロン活動のＥＥＧ／ＭＥＧ／ＬＦＰ信号、または、関連する筋電図検査信号、加速度計信号もしくはジャイロスコープ信号が、例えば、この目的に適している。
【００７１】
ニューロン信号は一般的に、複数の異なる周波数帯域における律動的活動を含むため、そのような事例において、例えば、バントパスフィルタリングもしくはウェーブレット分析または経験的モード分解によって、ｊ番目の刺激チャネルによって刺激されるサブ集団の病的な振動性の活動を表す信号ｘｊ（ｔ）を決定することが有利である。
【００７２】
位相リセットをチェックするための、ほんの少しだけ複雑な手順は、平均刺激応答を決定することを含む。同一の刺激パラメータを有する刺激が、この目的のために時刻τ１、τ２、．．．、τｌにおいて印加される。個々の刺激間の間隔τｋ＋１−τｋは、過渡効果を回避するために、十分に大きく、ランダム化されるべきである、すなわち、一定であるべきでない（非特許文献５参照）。間隔τｋ＋１−τｋは、一般的に、病的な振動の平均周期の少なくとも１０倍、好ましくは１００倍の範囲内であるべきである。すべてのｌ個のテスト刺激にわたって平均された刺激応答は、以下の式に従って計算される。
【数１】
0006717824.tif 000002
個々の刺激間の間隔τｋ＋１−τｋが十分に大きければ、刺激前範囲、すなわち、それぞれの刺激を印加する前の範囲内で、平均刺激応答は得られない（非特許文献５参照）。平均刺激応答を検出することができるとき、すなわち、ゼロとは異なる刺激応答が刺激後範囲、すなわち、ｔ＞０の範囲内で見出されるときに、位相リセットを決定することができ、ｔ＝０は、それぞれの刺激の開始時刻を表す。これは、視覚検査によって判定することができる。これは、
【数２】
0006717824.tif 000003
または
【数３】
0006717824.tif 000004
の刺激前分布が観察され、特性しきい値、例えば、
【数４】
0006717824.tif 000005
の刺激前分布の９９パーセンタイルまたは単純にその最大値が決定されるという点において、装置２、特に制御ユニット１０によって行うこともできる。ここで、例えば、刺激後応答の量が、原則的にまたは所定の最小時間、例えば、２０ｍｓにわたってこの特性しきい値を超える場合、ゼロとは異なる平均応答が存在する。この場合、位相リセットが存在し得る。すなわち、刺激強度は、刺激後応答がゼロラインと異なるまでの程度に増大される必要があることになる。単純であるが、実際に証明されている、本明細書において提示されている方法に加えて、当業者に知られている他の統計テストを、信号分析に使用することができる。
【００７３】
刺激の効果が位相リセットをもたらすか否かを調査するための、より正確で、ただしより複雑な変形形態が、位相の分析によってもたらされる。この目的のために、ｘｊ（ｔ）の位相ψｊ（ｔ）が決定される。これは、バンドパスフィルタリングまたは経験的モード分解によって決定される病的な振動性の活動を表す信号からのヒルベルト変換によって行われる。経験的モード分解は、バンドパスフィルタリングとは対照的に、複数の異なる周波数範囲において生理学的に関連するモードをパラメータとは無関係に決定することを可能にする（非特許文献６参照）。経験的モード分解と、後続するヒルベルト変換との組み合わせは、ヒルベルト−ファン変換と称される（非特許文献７参照）。位相ψｊ（ｔ）はまた、ウェーブレット分析によって決定することもできる。
【００７４】
特定の時間の後に位相ψｊ（ｔ）が刺激（ｔ＝０における刺激開始において）によって好ましい値にセットされるとき、位相リセットが存在する。すなわち、｛ψｊ（τｋ＋ｔ）｝ｋ＝１，．．．，ｌ、すなわち、ｌ個の刺激応答から取得される位相ψｊ（ｔ）の値の分布は、（ｔ＝０におけるバースト開始に対する）時刻ｔにおいて集積点を有する。分布が（ピークである）集積値を有することが実証され得る異なる方法が、当業者には認識される。一般的な方法は、循環平均値によって位相リセット指数ρ（ｔ）を決定することである。
【数５】
0006717824.tif 000006
ρ（ｔ）が、例えば、（ある時点において、または、例えば２０ｍｓ幅の小さい時間窓内で）ρ（ｔ）の刺激前分布の最大値または９９パーセンタイルを超えるときに、位相リセットが存在する。
【００７５】
平均応答
【数６】
0006717824.tif 000007
を使用する分析はそれ自体、実際に十分に証明されている。
【００７６】
以下では、本明細書に記載されている本発明を使用して達成することのできる効果について、図７〜図９の刺激の結果を参照しながら説明する。シミュレーションは、２００個のニューロンから成るネットワークに基づき、すべてのニューロンが、互いの間に興奮性の高い短距離結合および弱い抑制的な長距離結合を有する。ネットワーク内のシナプスの結びつきの強度は、ＳＴＰＤ（スパイクタイミング依存可塑性）規則に従って変化し得る。最初に強く結合されているネットワークは、高度に同期したニューロン活動をもたらす。
【００７７】
このシミュレーションは、以下の条件に基づく。ＣＲ刺激がｔ＝０秒において開始し、ｔ＝６４秒において終了する。各サイクルは１６ｍｓにわたって継続する。刺激を有する３サイクルおよび刺激を有しない２サイクルのパターンが、周期的に繰り返される。ネットワークの活動が、最大ｔ＝１２８秒、すなわち、刺激の終了後６４秒まで試験される。同期の程度Ｓは、０（完全な脱同期）から最大１（完全な位相同期）の範囲内であり得る。
【００７８】
ＣＲ刺激の前、間および後の、病的に同期した振動性のニューロン活動を有する、シミュレーションされているニューロン集団の同期の程度Ｓが、図７Ａおよび図７Ｂに示されている。２つの図において上部に描かれている水平のバーは、ＣＲ刺激が印加される期間を示している。図７Ａに示すシミュレーションでは、系列は各系列の始まりにおいて変更されており、一方で、図７Ｂに示すシミュレーションにおける系列は、それぞれの１００サイクルの後にのみ変更されている。同期の程度Ｓは、毎ミリ秒後に計算されている。図７Ａおよび図７Ｂにおいて、同期の程度Ｓの値のそれぞれの５０パーセンタイルが、３つの異なる刺激強度Ｋについて示されている。
【００７９】
図７Ａおよび図７Ｂから結果として、０．１０の刺激強度Ｋを有するＣＲ刺激を除いて、図７Ｂに示す低速で変化するＣＲ刺激が、より大きく、またより長続きする刺激の有効性を示していることが分かる。
【００８０】
刺激強度Ｋに加えて、系列の順序およびネットワークの初期条件も、刺激の有効性に影響を及ぼす。これは、同期の程度Ｓが刺激強度Ｋに対して入力されている図８Ａ〜図８Ｄに示されている。図８Ａおよび図８Ｃに示すシミュレーションは、各サイクルにおける系列の変動に基づき、一方で、図８Ｂおよび図８Ｄに示すシミュレーションにおいては、系列は１００サイクル後にのみ変更されている。
【００８１】
図８Ａおよび図８Ｂにおいて、シミュレーションの最後の１６秒の同期の程度Ｓの値のそれぞれの５０パーセンタイルが、２つの異なる系列順序について刺激強度Ｋの関数として示されている。実線は、図７Ａおよび図７Ｂのシミュレーションの基礎としても形成されているものと同じ系列順序のシミュレーション結果を示しており、一方で、点線は、別の順序のシミュレーション結果を表している。図８Ａおよび図８Ｂは、低速で変化するＣＲ刺激が、系列順序に関して、高速で変化するＣＲ刺激と比較してよりロバストであることを示している。
【００８２】
シミュレーションはさらに、ネットワークの初期条件も、ニューロン活動の脱同期に影響を及ぼすことを示している。図８Ｃおよび図８Ｄにおいて、刺激の最後の１６秒の同期の程度Ｓの値のそれぞれの５０パーセンタイルが、２つの異なる系列開始条件について刺激強度Ｋの関数として示されている。実線は、図７Ａおよび図７Ｂのシミュレーションの基礎としても形成されているものと同じネットワーク開始条件のシミュレーション結果を示しており、一方で、一点鎖線は、異なる開始条件のシミュレーション結果を示している。低速で変化するＣＲ刺激がまた、ネットワーク開始条件に関しても、高速で変化するＣＲ刺激と比較してよりロバストであることが証明されている。
【００８３】
高速で変化するＣＲ刺激と低速で変化するＣＲ刺激の療法について、異なる系列順序、および、異なるネットワーク開始条件で、さらに１０回の刺激が行われている。これらのシミュレーションの結果が図９Ａおよび図９Ｂに示されており、シミュレーションの最後の１６秒の同期の程度Ｓの値の５０パーセンタイルが、異なる系列順序および異なるネットワーク開始条件について、刺激強度Ｋの関数として入力されている。各事例において、刺激強度Ｋの各値の結果のメジアンが線で結ばれている。図９Ａは、高速で変化するＣＲ刺激の結果を示しており、図９Ｂは、低速で変化するＣＲ刺激の結果を示している。図９Ａおよび図９Ｂから結果として、低速で変化するＣＲ刺激が、高速で変化するＣＲ刺激によって可能であるよりもはるかによりロバストに、高度に同期したネットワークを脱同期化することが分かる。
【図１】
0006717824.tif 000008
【図２Ａ】
0006717824.tif 000009
【図２Ｂ】
0006717824.tif 000010
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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