(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0006728208.tif 000124
［式中、
Ｒ１はＣ３−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ３−７−アルキニル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル及びフェニル−Ｃ１−７−アルキル（フェニルは未置換であるか又はアミノ−Ｃ１−７−アルキルにより置換される）からなる群より選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−Ｃ１−７−アルキル（フェニルは未置換であるか又はＣ１−７−アルコキシ若しくはアミノ−Ｃ１−７−アルキルにより置換される）からなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニル、又は
Ｎ、Ｏ又はＳから選択される一、二、又は三のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール環であり、未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−Ｃ１−７−アルキル（フェニルは未置換であるか又はＣ１−７−アルコキシ若しくはアミノ−Ｃ１−７−アルキルにより置換される）からなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール
からなる群より選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−７−アルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１がプロピル又はブチルである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルキニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−７−アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール環であって、未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−Ｃ１−７−アルキル（フェニルは未置換であるか又はＣ１−７−アルコキシ若しくはアミノ−Ｃ１−７−アルキルにより置換される）からなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール環である、請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール環であって、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルキル（フェニルは未置換であるか又はＣ１−７−アルコキシ若しくはアミノ−Ｃ１−７−アルキルにより置換される）からなる群より選択されるヘテロアリール環である、請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びピリミジニルからなる群より選択される５又は６員のヘテロアリール環である、請求項１から７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
５又は６員のヘテロアリール環がピリジルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−Ｃ１−７−アルキル（フェニルは未置換であるか又はＣ１−７−アルコキシ若しくはアミノ−Ｃ１−７−アルキルにより置換される）からなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニルである、請求項１から５のいずれか一項又は請求項１０に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一の基により置換されるフェニルである、請求項１から５又は１０から１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ３−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ３−７−アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、
未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニル、又は
Ｎ、Ｏ又はＳから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール環であって、未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換される芳香族環であるヘテロアリール
からなる群より選択される、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−（３−ピリジル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−（４−ピリジル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−フェニル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［６−（アミノメチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−チアゾール−５−イル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（４−クロロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−チアゾール−２−イル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３−メチルイミダゾル−４−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−３−ピリジル］−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（５−メチル−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（２−メチル−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（６−メチル−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（ｏ−トリル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−（ｐ−トリル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３−エチルフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３−メトキシフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（アミノメチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−ピリダジン−４−イル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（６−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（１−メチルピラゾル−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−オキサゾル−２−イル−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ４−プロピル−Ｎ８−（３−ピリジル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（５−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−Ｎ４−プロパ−２−イニル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジブチル−Ｎ８−（ｍ−トリル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−（アミノメチル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（５−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（５−アミノペントキシ）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシメチル］フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（３−アミノプロプ−１−イニル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−［３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（３−アミノプロピル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−Ｎ４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−［（Ｅ）−３−アミノプロプ−１−エニル］−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
からなる群より選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
２−アミノ−Ｎ８−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−イソブチル−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−［３−（３−アミノプロポキシ）プロピル］−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−（５−アミノペンチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［４−（５−アミノペンチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−（３−アミノプロピル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［４−（３−アミノプロピル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［４−（３−アミノプロピル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−（２−アミノエチル）−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−（２−アミノエチル）−５−クロロ−フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−ブチル−Ｎ４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ８−（ｍ−トリル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（２−アミノエトキシ）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
ベンジル−Ｎ−［［５−［［２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−８−カルボニル］アミノ］−３−ピリジル］メチル］カルバメート、
２−アミノ−Ｎ８−［５−［（Ｅ）−３−アミノプロプ−１−エニル］−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（２−フェニルエチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−［２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチル］−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（５−アミノペンチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（６−アミノヘキシル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［６−（３−アミノプロピル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（４−アミノブチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［６−（４−アミノブチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ８−（５−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（２−アミノエチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
からなる群より選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−（３−ピリジル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（４−クロロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（６−メチル−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−（ｐ−トリル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３−エチルフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３−メトキシフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（アミノメチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−ピリダジン−４−イル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（６−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（５−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（５−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシメチル］フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−Ｎ４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
からなる群より選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
２−アミノ−Ｎ８−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−イソブチル−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−（３−アミノプロピル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
ベンジル−Ｎ−［［５−［［２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−８−カルボニル］アミノ］−３−ピリジル］メチル］カルバメート、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（２−フェニルエチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ８−（５−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
からなる群より選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
医薬としての使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
ＴＬＲアゴニストにより媒介されうる疾患の治療のための医薬としての使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントとを含む薬学的組成物。
【請求項２１】
ＴＬＲアゴニストにより媒介されうる疾患の治療のため、特にがん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症からなる群より選択される疾患の治療のための医薬の調製のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１に定義される式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
0006728208.tif 000125
［式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に定義される通りであり、ＰＧは保護基である］の化合物を、式ＩＩＩ
0006728208.tif 000126
［式中、Ｒ３及びＲ４は請求項１に定義される通りである］の化合物と、カップリング剤の存在下において塩基性条件下でカップリングさせることと、
保護基ＰＧを酸性条件下で除去し、式Ｉ
0006728208.tif 000127
［式中、Ｒ１からＲ４は請求項１に定義される通りである］の化合物を得ることと、
望ましい場合には、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換することと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的活性を有する新規のベンザゼピンジカルボキサミド化合物、その製造、それを含有する薬学的組成物及び医薬としてのその使用可能性に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式
0006728208.tif 000002
［式中、Ｒ１からＲ４は後述の通りである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００３】
化合物はＴＬＲアゴニストである。さらに詳細には、化合物は、ＴＬＲ８アゴニストであり、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症の治療及び予防（例えばワクチン接種）に有用でありうる。
【０００４】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、樹状細胞、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞及びマスト細胞のような免疫系の細胞上だけでなく、内皮細胞、上皮細胞、及び場合によっては腫瘍細胞といった様々な非免疫細胞上にも発現する膜貫通受容体のファミリーである（Kawai et al., Immunity, 2011, 34, 637-650, Kawai et al., Nat. Immunol., 2010, 11, 373-384）。細菌及び真菌成分を認識するＴＬＲは、細胞表面に発現し（即ちＴＬＲ１、２、４、５及び６）、一方、ＴＬＲ３、７、８及び９のようなウイルス又は微生物の核酸を認識するものは、リソソーム内／ファゴソーム区画に局在化し（Henessy et al. Nat. Rev. Drug  Discovery 2010, 9, 293-307）、主に骨髄細胞系列の細胞により発現されることが分かっている。ＴＬＲのライゲーションは、特異的活性化配列と特異的ＴＬＲ及び細胞型に対する応答とにより、ＮＦ−κＢ及びＩＲＦ依存性経路を活性化させる。ＴＬＲ７は、主にすべての樹状細胞のサブタイプに（ＤＣ及びここではｐＤＣ（形質細胞様ＤＣ）に高度に）発現され、ＩＦＮαの刺激時にＢ細胞内に誘導されうる（Bekeredjian-Ding et al. J. Immunology 2005, 174:4043-4050）。ＴＬＲ８発現はそれよりも単球、マクロファージ及び骨髄  ＤＣに制限される。ＭｙＤ８８を介したＴＬＲ８シグナル伝達は、細菌性の一本鎖ＲＮＡ、小分子アゴニスト及び最近発見されたｍｉｃｒｏＲＮＡｓにより活性化されうる（Chen et al. RNA 2013, 19:737-739）。ＴＬＲ８の活性化により、様々な炎症誘発サイトカイン、例えばＩＬ−６、ＩＬ−１２及びＴＮＦ−αが生成されると共に、共刺激分子、例えばＣＤ８０、ＣＤ８６、及びケモカイン受容体の発現が亢進される（Cros et al. Immunity 2010, 33:375-386）。加えて、ＴＬＲ８活性化は、初代ヒト単球内にＩ型インターフェロン（ＩＦＮβ）を誘導することができる（Pang et al. BMC Immunology 2011, 12:55）。
【０００５】
ＴＬＲ７及びＴＬＲ８受容体両方の小分子アゴニスト、並びにワクチンアジュバント又はコンジュゲートとしての使用のために修飾されたアナログが、多くの特許文献において同定された（即ち国際公開第１９９２０１５５８２号、国際公開第２００７０２４６１２号、国際公開第２００９１１１３３７号、国際公開第２０１００９３４３６号、国際公開第２０１１０１７６１１号、国際公開第２０１１０６８２３３号、国際公開第２０１１１３９３４８号、国際公開第２０１２０６６３３６号、国際公開第２０１２１６７０８１号、国際公開第２０１３０３３３４５号、国際公開第２０１３１６６１１０号、及び米国特許出願公開第２０１３２０２６２９号）。臨床経験が、主にＴＬＲ７アゴニストについて得られているが、高度に特異的なＴＬＲ８アゴニストの使用に焦点を当てた臨床研究は殆どない。これまで、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）に承認された小分子薬は、性器疣贅、浅在性基底細胞癌及び紫外線角化症の治療用外用剤としてのＴＬＲ７アゴニストイミキモド（ＡＬＤＡＲＡＴＭ）しかない。しかしながら、レシキモドのような早期ＴＬＲ７アゴニストの全身への適用は、治療レベルにおける全般的なケモカインの刺激時に観察される許容不能な心毒性により断念された（Holldack, Drug Discovery Today, 2013, 1-4）。ＴＬＲ８アゴニストに関する知識はあまり進歩しておらず、多くが早期混合ＴＬＲ７／８アゴニスト様レシキモドに限られている。しかしながら、レシキモドアゴニストの場合、ＴＬＲ７の刺激能はＴＬＲ８の活性化と比較して優れており、レシキモドの効果の大部分よりＴＬＲ７活性の効果の方が優れている。最近では、ＶＴＸ−２３３７のようなＴＬＲ８に特異的な化合物がＶｅｎｔｉＲＸ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって記載され（即ち国際公開第２００７０２４６１２号）、同時にＴＬＲ７を活性化させずにＴＬＲ８の特異的役割が初めて分析提供された。現在も、依然として小分子ＴＬＲ８アゴニスト、特に力価又は選択性が向上したものが必要とされている。
【０００６】
本発明は、がん、好ましくは固形腫瘍及びリンパ腫の治療における使用のため、及び特定の皮膚状態又は疾患、例えばアトピー性皮膚炎の治療、感染症、好ましくはウイルス性疾患の治療を含む他の用途のため、及びがん療法における使用のため又は自己免疫疾患の治療における連続刺激による受容体の脱感作により製剤化されたワクチンにおけるアジュバントとしての使用のための、この種の既知のＴＬＲ８アゴニストを上回る改善された細胞力価を有するベンザゼピンを目的とする。
【０００７】
これら新規化合物は、ＶＴＸ−２３３７のような既知のＴＬＲ８アゴニストと比較してＴＬＲ８の細胞力価が向上していることに注目されたい。加えて、これら化合物は、ＴＬＲ８に対して高度に特異的であり、ＴＬＲ７には低い活性しか有さないか、又は全く活性を有しない。したがって、これら化合物は、混合ＴＬＲ７／８アゴニストと比較して、ＴＬＲ８の発現パターンがより制限されていることにより全身投与の際に重度の副作用が低減することから、有利な特性を有すると予測される。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、式
0006728208.tif 000003
［式中、
Ｒ１はＣ３−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ３−７−アルキニル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル及びフェニル−Ｃ１−７−アルキル（フェニルは未置換であるか又はアミノ−Ｃ１−７−アルキルにより置換される）からなる群より選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−Ｃ１−７−アルキル（フェニルは未置換であるか又はＣ１−７−アルコキシ若しくはアミノ−Ｃ１−７−アルキルにより置換される）からなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニル、又は
Ｎ、Ｏ又はＳから選択される一、二、又は三のヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香族環であり、未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−Ｃ１−７−アルキル（フェニルは未置換であるか又はＣ１−７−アルコキシ若しくはアミノ−Ｃ１−７−アルキルにより置換される）からなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール
からなる群より選択される］
のベンザゼピン−４−カルボキサミド化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物の製造のための方法にも関する。
【００１０】
本発明は、上述の式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントとを含む薬学的組成物にも関する。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、ＴＬＲアゴニスト、特にＴＬＲ８アゴニストによって媒介されうる疾患の治療のための治療的活性物質としての式Ｉの化合物の使用である。したがって、本発明は、例えばがん及び自己免疫疾患又は感染症といったＴＲＬアゴニストによって媒介されうる疾患の治療のための方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
別途定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。さらに、本発明を記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために、以下の定義を規定する。
【００１３】
本出願に使用される命名法は、別途指示がない限りＩＵＰＡＣの体系的命名法に基づいている。
【００１４】
用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物並びにその溶媒和物又は塩（例えば、薬学的に許容される塩）を指す。
【００１５】
用語「置換基」は、親分子上の水素原子を置き換える一の原子又は原子群を意味する。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、フルオロ、クロロ及びブロモを特に対象とする。さらに詳細には、ハロゲンはフルオロを指す。
【００１７】
用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、１から２０の炭素原子、詳細には１から１６の炭素原子、さらに詳細には１から１０の炭素原子の分枝又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。さらに詳細には、用語「アルキル」は、後述するような低級アルキル基も含む。
【００１８】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独で又は組み合わせで、１から７の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、詳細には１から６の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、及びさらに詳細には１から４の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分枝Ｃ１−７  アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル及び異性体ヘプチル、特にメチル及びエチルである。用語「Ｃ２−７−アルキル」は、上記に定義されたような２から７の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指すが、メチル又はメチレン基は含まない。
【００１９】
用語「「低級アルケニル」又は「Ｃ２−７−アルケニル」は、オレフィン結合と、２から７、好ましくは３から６、特に好ましくは３から４の炭素原子とを含む、直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニル、特に２−プロペニル（アリル）である。
【００２０】
用語「低級アルキニル」又は「Ｃ２−７−アルキニル」は、三重結合と２から７の炭素原子とを含む直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を意味する。低級アルキニル基の例は、エチニル及び１−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）である。
【００２１】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、特にシクロプロピルといった、３から７の炭素原子を含む飽和炭素環式基を意味する。
【００２２】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがシクロアルキル基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級シクロアルキルアルキル基にはシクロプロピルメチルがある。
【００２３】
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、Ｒ’が低級アルキルである基Ｒ’−Ｏ−を指し、用語「低級アルキル」は、前述の意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ、特にメトキシである。
【００２４】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つが低級アルコキシ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級アルコキシアルキル基にはメトキシメチル、２−メトキシエチル及び２−エトキシエチルがあり、２−エトキシエチルが最も興味深い。
【００２５】
用語ヒドロキシ又はヒドロキシルは、基−ＯＨを意味する。
【００２６】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがヒドロキシ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級ヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルがある。
【００２７】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがハロゲン原子、詳細にはフルオロ又はクロロ、さらに詳細にはフルオロにより置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級ハロゲンアルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、ジフルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチルがより興味深い。
【００２８】
用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは後述において定義されるヘテロシクリル基である）を意味する。特に興味深いヘテロシクリルカルボニル基はピロリジン−１−イルカルボニルである。
【００２９】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。用語「Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、Ｒが低級アルキルである基−ＮＨＲを意味し、用語「低級アルキル」は前述の意味を有する。用語「ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、Ｒ及びＲ’上記に定義された低級アルキル基である基−ＮＲＲ’を意味する。
【００３０】
用語「低級アミノアルキル」又は「アミノ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級アミノアルキル基にはアミノメチル又は２−アミノエチルがある。
【００３１】
用語「低級アルキルアミノアルキル」又は「Ｃ１−７−アルキルアミノ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがＣ１−７−アルキルアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級アルキルアミノアルキル基にはエチルアミノメチル又は２−エチルアミノエチルがある。
【００３２】
用語「低級ジアルキルアミノアルキル」又は「ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級アルキルアミノアルキル基にはジメチルアミノメチル又はジメチルアミノエチルがある。
【００３３】
用語「低級アミノアルケニル」又は「アミノ−Ｃ３−７−アルケニル」は、低級アルケニル基の水素原子の少なくとも一つがアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルケニル基を指す。特に興味深い低級アミノアルケニル基には３−アミノ−１−プロペニルがある。
【００３４】
用語「低級アミノアルキニル」又は「アミノ−Ｃ３−７−アルキニル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキニル基を指す。特に興味深い低級アミノアルキニル基は３−アミノ−１−プロピニルである。
【００３５】
用語「低級アミノアルコキシ」又は「アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも一つがアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルコキシ基を指す。特に興味深い低級アミノアルコキシ基にはアミノメトキシ又はアミノエトキシがある。
【００３６】
用語「低級アミノアルコキシアルキル」又は「アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも一つがアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルコキシアルキル基を指す。特に興味深い低級アミノアルコキシアルキル基には、２−アミノエトキシメチル又は２−アミノエトキシエチルがある。
【００３７】
用語「低級アミノアルコキシアルコキシアルキル」又は「アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルコキシアルキル基の水素原子の少なくとも一つが低級アミノアルコキシ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルコキシアルキル基を指す。特に興味深い低級アミノアルコキシアルコキシアルキル基には、２−アミノエトキシ−エトキシメチル又は２−アミノエトキシ−エトキシエチルがある。
【００３８】
用語「低級アミノアルコキシアルコキシ」又は「アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも一つが低級アミノアルコキシ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルコキシ基を指す。特に興味深い低級アミノアルコキシアルコキシ基には２−アミノエトキシ−メトキシ又は２−アミノエトキシ−エトキシがある。
【００３９】
用語「低級アルキルアミノ−アルコキシ−アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキルアミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも一つがアルキルアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルコキシアルキル基を指す。特に興味深い低級アルキルアミノアルコキシアルキル基には、２−メチルアミノエトキシメチル又は２−メチルアミノ−エトキシエチルがある。
【００４０】
用語「低級アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、Ｒが上記に定義された低級アルキル基である、基Ｓ（Ｏ）２−Ｒを意味する。特に興味深い低級アルキルスルホニル基はメチルスルホニルである。
【００４１】
用語「ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル」は、アミノ基の一の水素原子がベンシルオキシカルボニル又はフェニルメチルオキシカルボニル基により置換されている、上記に定義されたアミノ−Ｃ１−７−アルキル基を指す。
【００４２】
用語「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがフェニル環により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級フェニルアルキル基はフェニルメチル及び２−フェニルエチルであり、２−フェニルエチルが特に興味深い。
【００４３】
用語「ヘテロアリール」は一般に、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される一、二、三、又は四の原子を含む芳香族５又は６員環を指すか、又は一方又は両方の環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される一、二又は三の原子を含有しうる、５から１２の環原子を含む二環式芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例は、フラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル、又はピロリル、又はキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルといった二環式基である。特に興味深いヘテロアリール基は、フラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル、又はピロリルである。具体的には、ヘテロアリール基は、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びピリミジニルからなる群より選択される。
【００４４】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含みうる、飽和した又は部分的に不飽和の３−、４−、５−、６−又は７−員環を指す。ヘテロシクリル環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキシラニル、チアジアゾリリジニル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌｉｄｉｎｙｌ）、オキセタニル、ジオキソラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、及びチオモルホリニルが含まれる。特に興味深いのは、ピロリジニル基である。
【００４５】
用語「薬学的に許容される」は、通常安全且つ非毒性の、生物的にもそれ以外の理由でも望ましくないものでない薬学的組成物であって、獣医並びにヒトの薬学的用途のために許容される薬学的組成物の調製において有用な物質の特性を意味する。
【００４６】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩を形成しうる。用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的効果と、遊離塩基又は遊離酸の特性とを保持する塩であって、生物学的に又はそれ以外の理由で望ましくないものではないものを指す。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。塩は、例えば、生理学的に適合する鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸；又は有機酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸又はサリチル酸との式Ｉの化合物の酸付加塩である。加えて、薬学的に許容される塩は、遊離酸に対する無機塩基又は有機塩基の付加により調製されうる。無機塩基に由来する塩には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩などが含まれる。有機塩基に由来する塩には、限定されないが、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン（ｅｔｈｙｌｅｎｄｉａｍｉｎｅ）、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、ピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン及びポリアミン樹脂が含まれる。式Ｉの化合物は、両性イオンの形態で存在することもできる。特に興味深い式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩又は四級アミンを含む塩である。
【００４７】
式Ｉの化合物は、溶媒和、例えば水和されてもよい。溶媒和は、製造プロセスの過程で行うことができるか、又は、例えば式Ｉの初期無水化合物の吸湿性の結果として起こりうる（水和）。用語「薬学的に許容される塩」には、生理的に許容される溶媒和物も含まれる。
【００４８】
用語「アゴニスト」は、例えばGoodman and Gilman's “The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed.” in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985に定義される別の化合物又は受容体部位の活性を亢進させる化合物を意味する。「完全アゴニスト」は完全応答をもたらすが、「部分アゴニスト」は、受容体集団全体を占めるときでさえ完全活性化をもたらすことはない。「逆アゴニスト」はアゴニストの効果とは逆の効果をもたらすが、同じ受容体結合部位に結合する。
【００４９】
用語「半数効果濃度」（ＥＣ５０）は、特定のｉｎ  ｖｉｖｏ効果の最大値の５０％を得るために必要な特定の化合物の血漿濃度を意味する。
【００５０】
「治療的に有効な量（治療的有効量）」という用語は、対象に投与されたとき、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患、状態、又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症候を軽減、改善又は排除する、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症候の開始を防止する又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。治療的有効量は、化合物、治療される病状、治療される重症度又は疾患、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、及び他の要員に応じて変化するだろう。
【００５１】
詳細には、本発明は、式
0006728208.tif 000004
［式中、
Ｒ１はＣ３−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ３−７−アルキニル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル及びフェニル−Ｃ１−７−アルキル（フェニルは未置換であるか又はアミノ−Ｃ１−７−アルキルにより置換される）からなる群より選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−Ｃ１−７−アルキル（フェニルは未置換であるか又はＣ１−７−アルコキシ若しくはアミノ−Ｃ１−７−アルキルにより置換される）からなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニル、又は
Ｎ、Ｏ又はＳから選択される一、二、又は三のヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香族環であり、未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−Ｃ１−７−アルキル（フェニルは未置換であるか又はＣ１−７−アルコキシ若しくはアミノ−Ｃ１−７−アルキルにより置換される）からなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール
からなる群より選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５２】
一態様では、本発明は、Ｒ１がＣ１−７−アルキルである式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
特に、本発明は、Ｒ１がプロピル又はブチルである式Ｉの化合物に関する。さらに詳細には、Ｒ１はプロピルである。
【００５４】
別の態様では、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ３−７−アルキニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。別の態様では、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルキニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、式Ｉの化合物に言及する。さらなる態様では、Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルキニル及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される。特に、Ｒ２はＣ１−７−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルである。さらに詳細には、Ｒ２はＣ１−７−アルキルである。さらに詳細には、Ｒ２は、プロピル、３−ヒドロキシプロピル、シクロプロピルメチル及び３，３，３−トリフルオロプロピルからなる群より選択される。
【００５５】
特定の態様では、本発明は、Ｒ１及びＲ２がＣ１−７−アルキル、特にプロピルである、式Ｉの化合物に関する。
【００５６】
さらなる態様では、本発明は、Ｒ４が、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール環であって、未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−Ｃ１−７−アルキル（フェニルは未置換であるか又はＣ１−７−アルコキシ若しくはアミノ−Ｃ１−７−アルキルにより置換される）からなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール環である、式Ｉの化合物に関する。
【００５７】
別の態様では、本発明は、Ｒ４が、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール環であって、未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール環である、式Ｉの化合物に言及する。
【００５８】
一態様では、本発明は、Ｒ４が、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール環であって、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルキル（フェニルは未置換であるか又はＣ１−７−アルコキシ若しくはアミノ−Ｃ１−７−アルキルにより置換される）からなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール環である、式Ｉの化合物に関する。さらなる態様では、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール環であって、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール環である。
【００５９】
特に、本発明は、Ｒ４が、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール環である、式Ｉの化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、上述に定義される、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリールに関し、前記ヘテロアリールは、未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−Ｃ１−７−アルキル（フェニルは未置換であるか又はＣ１−７−アルコキシ若しくはアミノ−Ｃ１−７−アルキルにより置換される）からなる群より選択される一又は二の基により置換される。特定の態様では、５又は６員のヘテロアリール環はピリジルである。
【００６０】
一態様では、本発明は、Ｒ４が、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びピリミジニルからなる群より選択される未置換のヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００６１】
別の態様では、本発明は、Ｒ４が、未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−Ｃ１−７−アルキル（フェニルは未置換であるか又はＣ１−７−アルコキシ若しくはアミノ−Ｃ１−７−アルキルにより置換される）からなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニルである、式Ｉの化合物に関する。
【００６２】
一態様では、本発明は、Ｒ４が、未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニルである、式Ｉの化合物に関する。
【００６３】
特に、本発明は、Ｒ４が、未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニルである、式Ｉの化合物に関する。
【００６４】
一態様では、本発明の式Ｉの化合物は、Ｒ４が、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一の基により置換されるフェニルであるものである。
【００６５】
特定の態様では、本発明は、Ｒ４が
0006728208.tif 000005
であり、Ｒ５又はＲ６の一方が、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択され、Ｒ５及びＲ６の他方が水素である、式Ｉの化合物に関する。
【００６６】
別の態様では、本発明は、Ｒ４が未置換のフェニルである式Ｉの化合物に言及する。
【００６７】
さらなる態様では、本発明は、
Ｒ１がＣ３−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ３−７−アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、
未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニル、又は
Ｎ、Ｏ又はＳから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香族環であって、未置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ−Ｃ２−７−アルケニル、アミノ−Ｃ２−７−アルキニル、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール
からなる群より選択される、
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００６８】
本発明による式Ｉの特定の化合物は、以下：
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−（３−ピリジル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−（４−ピリジル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−フェニル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［６−（アミノメチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−チアゾール−５−イル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（４−クロロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−チアゾール−２−イル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３−メチルイミダゾル−４−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−３−ピリジル］−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（５−メチル−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（２−メチル−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（６−メチル−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（ｏ−トリル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−（ｐ−トリル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３−エチルフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３−メトキシフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（アミノメチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−ピリダジン−４−イル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（６−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（１−メチルピラゾル−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−オキサゾル−２−イル−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ４−プロピル−Ｎ８−（３−ピリジル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（５−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−Ｎ４−プロパ−２−イニル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジブチル−Ｎ８−（ｍ−トリル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−（アミノメチル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（５−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（５−アミノペントキシ）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシメチル］フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（３−アミノプロプ−１−イニル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−［３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（３−アミノプロピル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−Ｎ４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−［（Ｅ）−３−アミノプロプ−１−エニル］−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩である。
【００６９】
本発明によるさらなる式Ｉの特定の化合物は、以下：
２−アミノ−Ｎ８−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−イソブチル−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−［３−（３−アミノプロポキシ）プロピル］−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−（５−アミノペンチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［４−（５−アミノペンチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−（３−アミノプロピル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［４−（３−アミノプロピル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［４−（３−アミノプロピル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−（２−アミノエチル）−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−（２−アミノエチル）−５−クロロ−フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−ブチル−Ｎ４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ８−（ｍ−トリル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（２−アミノエトキシ）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
ベンジル−Ｎ−［［５−［［２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−８−カルボニル］アミノ］−３−ピリジル］メチル］カルバメート、
２−アミノ−Ｎ８−［５−［（Ｅ）−３−アミノプロプ−１−エニル］−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（２−フェニルエチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−［２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチル］−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（５−アミノペンチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（６−アミノヘキシル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［６−（３−アミノプロピル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（４−アミノブチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［６−（４−アミノブチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ８−（５−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（２−アミノエチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩である。
【００７０】
さらに詳細には、本発明は、以下：
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−（３−ピリジル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（４−クロロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（６−メチル−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−（ｐ−トリル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３−エチルフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３−メトキシフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（アミノメチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−ピリダジン−４−イル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（６−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（５−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（５−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシメチル］フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−Ｎ４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩である、式Ｉの化合物に関する。
【００７１】
さらなる特定の態様では、本発明による式Ｉの化合物は、
２−アミノ−Ｎ８−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−イソブチル−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ８−［３−（３−アミノプロピル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
ベンジル−Ｎ−［［５−［［２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−８−カルボニル］アミノ］−３−ピリジル］メチル］カルバメート、
２−アミノ−Ｎ８−［５−（２−フェニルエチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ８−（５−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【００７２】
本発明のさらなる態様は、上記に定義される式Ｉの化合物の製造のための方法であり、この方法は、
式ＩＩ
0006728208.tif 000006
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記に定義される通りであり、ＰＧは保護基である］の化合物を、式ＩＩＩ
0006728208.tif 000007
［式中、Ｒ３及びＲ４は上記に定義される通りである］のアミンと、カップリング剤の存在下において、塩基性条件下でカップリングさせることと、保護基ＰＧを酸性条件下で除去して式Ｉ
0006728208.tif 000008
［式中、Ｒ１からＲ４は上記に定義される通りである］の化合物を得ることと、望ましい場合には、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換すること
を含む。
【００７３】
本発明における一般式Ｉの化合物を官能基において誘導体化し、ｉｎ  ｖｉｖｏで親化合物に戻るように変換できる誘導体を提供できることを理解されたい。ｉｎ  ｖｉｖｏで一般式Ｉの親化合物を生成することのできる、生理学的に許容され且つ代謝的に信頼性の高い誘導体も、本発明の範囲内に含まれる。
【００７４】
特に、適切な保護基ＰＧは、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンジル（Ｂｚ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）から選択されるアミノ保護基である。特に、保護基はＢｏｃである。
【００７５】
「酸性条件下で保護基ＰＧを除去すること」とは、被保護化合物を、適切な溶媒中において酸で処理することを意味し、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）のような溶媒中においてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いることができる。
【００７６】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩのアミンの反応のための適切な「カップリング剤」は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）からなる群より選択される。特に、カップリング剤はＴＢＴＵである。適切な基剤には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、及び特にジイソプロピルエチルアミンが含まれる。
【００７７】
「塩基性条件で」とは、塩基、とりわけトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン及び特にジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される塩基の存在を意味する。典型的には、反応は、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンといった不活性溶媒中において、室温で実施される。
【００７８】
本発明はさらに、上記に定義される方法により獲得されうる上記に定義される式Ｉの化合物に関する。
【００７９】
本発明の化合物は、任意の一般的な方法によって調製されうる。これら化合物及びその出発物質を合成するための適切な方法を下記のスキーム並びに実施例において提供する。すべての置換基、特に、Ｒ１からＲ４は、別途指示がない限り上記に定義した通りである。また、明示的に別段の記載がない限り、すべての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者によく知られている意味を有する。
【００８０】
式Ｉの化合物を調製するための一般的な合成経路を以下のスキーム１に示す。
【００８１】
式Ｉの化合物は、スキーム１に従って調製することができる。カルボン酸Ａと選択されたアミンＩＶとのカップリング反応により式Ｖのアミドが得られ、次いでこれを、Ｂｏｃなどのアミノ保護基により保護し、式ＶＩの化合物を得る。式ＶＩの化合物の加水分解により式ＩＩのカルボン酸を得る。次いで式ＩＩのカルボン酸を、選択されたアミンＩＩＩとカップリングして式ＶＩＩのアミドを得る。最後に、式Ｉの化合物を、アミノ保護基（例えばＢｏｃ）の脱保護により得る。場合によっては、式ＶＩＩの化合物は、Ｂｏｃ又はＴＢＳのような、アミンＩＶ又はアミンＩＩＩから生じる追加的な酸不安定性の保護基を含み、これは最後の脱保護工程でも除去される。
【００８２】
ＨＢＴＵのようなカップリング試薬を使用して、式Ａのカルボン酸と選択されたアミンＩＶとを、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下において、ＤＣＭのような溶媒中で、常温又は高温でカップリングさせ、式Ｖの化合物を得る。
【００８３】
次いで式Ｖの化合物を、アミノ保護基、特にＢｏｃで保護し、式ＶＩの化合物を得る。
【００８４】
式ＶＩの化合物を、塩基、特にＬｉＯＨにより、適切な溶媒、例えばＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏのような混合溶媒中において、常温又は高温で加水分解し、式ＩＩのカルボン酸を得る。
【００８５】
0006728208.tif 000009
【００８６】
次いで式ＩＩのカルボン酸を、選択されたアミンＩＩＩと、適切なカップリング試薬、特にＨＢＴＵの補助により、ＤＣＭのような溶媒中で、塩基、特にＤＩＰＥＡの存在下において、常温又は高温で反応させ、式ＶＩＩの化合物を得る。
【００８７】
最後に、式Ｉの化合物を、ジクロロメタン中のＴＦＡにより式ＶＩＩの化合物を脱保護し、その後分取ＨＰＬＣにより精製することにより得る。場合によっては、アミジンにおけるＢｏｃ保護基以外に、式ＶＩＩの化合物は、アミンＩＶ又はＩＩＩから生じるＢｏｃ又はＴＢＳのような追加的な酸不安定性の保護基も含有し、これもこの工程で除去される。
【００８８】
出発物質の一つが、一又は複数の反応工程の反応条件下で不安定又は反応性である一又は複数の官能基を含有する場合、適切な保護基（ＰＧ）（例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されるような）を、当技術分野で周知の方法を適用する重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、合成の後期の工程において、当技術分野で既知の標準的な方法を用いて除去することができる。場合によっては、アミジンにおけるＢｏｃ保護基以外に、式ＶＩＩの化合物は、アミンＩＩ又はＶＩから生じるＢｏｃ又はＴＢＳのような追加的な酸不安定性の保護基も含有し、これもこの工程で除去される。
【００８９】
式の一又は複数の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉの化合物は、ジアステレオマー又は光学異性体の混合物として得ることができ、これは、当技術分野で周知の方法、例えば（キラルな）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介してその鏡像体に分離することができるか、又はキラルな吸着剤又はキラルな溶出剤を用いた特定のクロマトグラフ法による鏡像体の分離により分離することができる。
【００９０】
上述のように、本発明の式Ｉの化合物は、ＴＬＲアゴニストによって媒介される疾患の治療のため、特にＴＬＲ８アゴニストによって媒介される疾患の治療のための医薬として使用することができる。
【００９１】
本発明において定義される化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞アッセイにおけるＴＬＲ８受容体のアゴニストである。したがって、本発明の化合物は、ＴＬＲ８アゴニストを介した免疫系の活性化から恩恵を受けうる疾患又は医学的状態の治療において、潜在的に有用な薬剤であることが期待される。それらは、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症といった疾患の治療又は予防において有用である。
【００９２】
さらに詳細には、本発明の式Ｉの化合物は、腫瘍学において有用であり、即ち膀胱がん、頭部及び頸部のがん、前立腺がん、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、肝臓がん、膵臓がん、腸及び結腸がん、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、皮膚及び脳の腫瘍、並びに骨髄に影響する悪性腫瘍、例えば白血病、及びリンパ増殖性系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含む、一般的ながんの治療に使用することができ、これには転移性がん及び腫瘍再発、並びにパラネオプラスチック症候群の予防（例えばワクチン接種）及び治療が含まれる。
【００９３】
本発明の式Ｉの化合物は、自己免疫疾患の治療にも有用である。「自己免疫疾患」は、個体自身の組織若しくは器官から生じた疾患又は障害、又はそれらに対する疾患又は障害、又はその同時分離若しくは症状発現、又はそれらから結果として生じた状態である。「自己免疫疾患」は、器官特異的な疾患（即ち、免疫応答が、内分泌系、造血系、皮膚、心肺系、胃腸及び肝系、腎系、甲状腺、耳、神経筋系、中枢神経系などといった器官系に特異的に向けられるもの）、又は多臓器系に影響しうる全身性疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、関節リウマチ、多発筋炎など）でありうる。特定の態様では、自己免疫疾患は、皮膚、筋組織及び／又は結合組織に関連付けられる。
【００９４】
特定の自己免疫疾患には、自己免疫性リウマチ疾患（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、狼瘡、例えばＳＬＥ及びループス腎炎、多発筋炎／皮膚筋炎、低温型グロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群及び乾癬性関節炎）、自己免疫胃腸及び肝障害（例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、自己免疫胃炎及び悪性貧血、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、及びセリアック病）、脈管炎（例えば、チャーグシュトラウス症候群を含むＡＮＣＡ陰性脈管炎及びＡＮＣＡ関連脈管炎、ウェグナー肉芽腫症、及び顕微鏡的多発性動脈炎）， 自己免疫性神経障害（例えば、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び自己免疫多発ニューロパチー）、腎性障害（例えば、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、及びベルガー病）、自己免疫皮膚病（例えば、乾癬、じんましん（ｕｒｔｉｃａｒｉａ、ｈｉｖｅｓ）、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、及び皮膚紅斑性狼瘡）、血液障害（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、及び自己免疫性溶血性貧血）、アテローム性動脈硬化症、ブドウ膜炎、自己免疫聴覚疾患（例えば、内耳疾患及び聴覚損失）、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、及び自己免疫内分泌障害（例えば、糖尿病関連自己免疫疾患、例えばインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、アジソン病、及び自己免疫甲状腺疾患（例えば、グレーブス病及び甲状腺炎））、アレルギー症状及び応答、食物アレルギー、薬物アレルギー、昆虫アレルギー、希少なアレルギー症状、例えば肥満細胞症、アレルギー反応、アレルギー性若しくはアトピー性湿疹を含む湿疹、喘息、例えば気管支喘息及び自己免疫喘息、骨髄細胞及びＴ細胞の浸潤を伴う症状及び慢性的炎症応答が含まれる。
【００９５】
本発明の式Ｉの化合物は、感染症の治療にも有用である。したがって、この化合物は、ウイルス性疾患、特にパピローマウイルス、例えばヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）及び性器疣贅、一般的疣贅及び足底疣贅を引き起こすもの、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、伝染性軟属腫、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デングウイルス、痘瘡ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス（例えばＳＡＲＳ）、インフルエンザ、おたふくかぜ及びパラインフルエンザからなる群より選択されるウイルスの感染により引き起こされる疾患の治療において有用でありうる。
【００９６】
この化合物は、細菌性疾患、特にマイコバクテリウム、例えばマイコバクテリウム結核、マイコバクテリウムアビウム及びマイコバクテリウムレプレからなる群より選択される細菌の感染により引き起こされる疾患の治療においても有用でありうる。本発明の式Ｉの化合物はさらに、他の感染症、例えばクラミジア、真菌性疾患、特にカンジダ症、アスペルギルス症及びクリプトコックス髄膜炎からなる群より選択される真菌性疾患、並びに寄生虫病、例えばニューモシスティスーカリニ、肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリマノソーマ感染及びリーシュマニア症の治療においても有用でありうる。
【００９７】
したがって、「ＴＬＲアゴニストによって媒介される疾患」という表現は、ＴＬＲ８アゴニストでの免疫系の活性化により治療されうる疾患、例えばがん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症を意味する。特に、「ＴＬＲアゴニストによって媒介される疾患」という表現は、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症を意味する。
【００９８】
特定の態様では、「ＴＬＲアゴニストにより媒介される」という表現は、膀胱がん、頭部及び頸部のがん、肝臓がん、前立腺がん、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、腸及び結腸がん、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、皮膚及び脳の腫瘍及び骨髄に影響する悪性腫瘍、例えば白血病、及びリンパ増殖性系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキンリンパ腫からなる群より選択されるがんに関し、これには転移性がん及び腫瘍再発、並びにパラネオプラスチック症候群の予防（例えばワクチン接種）及び治療が含まれる。
【００９９】
本発明はまた、上記に定義された式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントとを含む薬学的組成物に関する。具体的には、本発明は、ＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療に有用な薬学的組成物に関する。
【０１００】
さらに、本発明は、治療的活性物質としての、特にＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療のための治療的活性物質としての使用のための、上述に定義された式Ｉの化合物に関する。特に、本発明は、がん又は自己免疫疾患、又はウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択される感染症の治療における使用のための式Ｉの化合物に関する。
【０１０１】
別の態様では、本発明は、ＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療のための方法に関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。特に、本発明は、がん、及びウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択される感染症の治療のための方法に関する。
【０１０２】
本発明はさらに、ＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療のための、上記に定義された式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１０３】
加えて、本発明は、ＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療のための医薬の調製のための、上記に定義された式Ｉの化合物の使用に関する。特に、本発明は、がん又は自己免疫疾患、又はウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択される感染症の治療のための医薬の調製のための、上記に定義された式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１０４】
さらなる態様では、式Ｉの化合物は、がんの治療のレジメンにおいて一又は複数の追加的治療モダリティと組み合わせることができる。
【０１０５】
併用療法には、本発明の化合物の投与に加えて、がんの治療に有効な一又は複数のモダリティの付属的な使用が含まれる。このようなモダリティには、限定されないが、化学療法剤、免疫療法、抗血管新生剤、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、放射線及び光学力治療剤が含まれる。特定の態様では、併用療法は、がんの再発の予防、転移の抑制、又はがんの増殖及び／又は広がり又は転移の抑制のために使用することができる。本明細書において使用される「と組み合わせて」とは、式Ｉの化合物が、上述のような一又は複数の追加的治療モダリティを含む治療レジメンの一部として投与されることを意味する。したがって、本発明は、がんの治療のための方法にも関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物を、一又は複数の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む。
【０１０６】
式Ｉの化合物は、自己免疫疾患の治療において、単独で又は一又は複数の追加的治療モダリティと組み合わせて使用することができる。
【０１０７】
併用療法には、本発明の化合物の投与に加えて、自己免疫疾患の予防又は治療において補助となる一又は複数のモダリティの付属的な使用が含まれる。このようなモダリティには、限定されないが、化学療法剤、免疫療法、抗血管新生剤、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、放射線及び光学力治療剤が含まれる。本明細書において使用される「と組み合わせて」とは、式Ｉの化合物が、上述のような一又は複数の追加的治療モダリティを含む治療レジメンの一部として投与されることを意味する。したがって、本発明は、自己免疫疾患の治療のための方法にも関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物を、一又は複数の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む。
【０１０８】
さらなる態様では、式Ｉの化合物は、感染症の治療において、単独で又は一又は複数の追加的治療モダリティと組み合わせて使用することができる。
【０１０９】
併用療法には、本発明の化合物の投与に加えて、感染症の予防又は治療において補助となる一又は複数のモダリティの付属的な使用が含まれる。このようなモダリティには、限定されないが、抗ウイルス剤、抗生物質、及び抗真菌剤が含まれる。本明細書において使用される「と組み合わせて」とは、式Ｉの化合物が、上述のような一又は複数の追加的治療モダリティを含む治療レジメンの一部として投与されることを意味する。したがって、本発明は、感染症の治療のための方法にも関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物を、一又は複数の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む。
【０１１０】
薬理試験
以下の試験を、式Ｉの化合物の活性を決定するために実施した。
ＴＬＲ８及びＴＬＲ７の活性試験のために、ＨＥＫ−ＢｌｕｅヒトＴＬＲ８又はＴＬＲ７細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）がそれぞれ使用される。これら細胞は、ＮＦ−κＢの活性化を監視することによりヒトＴＬＲ８又はＴＬＲ７の刺激を研究するために設計される。ＳＥＡＰ（分泌された胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、五つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１−結合部位に融合したＩＦＮ−ｂ最小プロモーターの制御下に配置する。したがって、レポーター発現は、２０時間にわたりヒトＴＬＲ８又はＴＬＲ７を刺激すると、ＮＦ−κＢ  プロモーターにより制御される。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性を、６４０ｎｍの波長でＱｕａｎｔｉ  Ｂｌｕｅキット（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ，ＵＳＡ）（アルカリホスファターゼの存在下で紫／青に変わる検出媒体）を用いて決定した。ＥＣ５０の値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ分析（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｌｉｍｉｔｅｄ）を用いて決定された。
【０１１１】
式Ｉによる化合物は、ヒトＴＬＲ８についての上記アッセイにおいて、０．０１ｎＭから０．０５μＭ、より詳細には０．００１ｎＭから０．０３μＭの範囲の活性（ＥＣ５０値）を有し、一方ヒトＴＬＲ７についての上記アッセイにおける活性（ＥＣ５０値）は１０μＭを上回り、１２μＭから＞  １００μＭの範囲であり、このことは化合物がヒトＴＬＲ８に対して高い選択性を示すことを意味する。
【０１１２】
例えば、以下の化合物は、上記のアッセイにおいて以下のようなＥＣ５０値を示した。
0006728208.tif 000010
0006728208.tif 000011
0006728208.tif 000012
【０１１３】
薬学的組成物
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば，経腸、非経口又は局所投与のための薬学的調製物の形態で、医薬として使用することができる。式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、全身投与（例えば、非経口）又は局所投与（例えば、局所若しくは病巣内注射）されうる。いくつかの例では、薬学的製剤は、局所、非経口、経口、膣内、子宮内、鼻腔内又は吸入投与される。本明細書に記載されるように、特定の組織がＴＬＲアゴニストにとって好ましい標的である。したがって、ＴＬＲアゴニストのリンパ節、脾臓、骨髄、血液、並びにウイルスに曝された組織への投与は、好ましい投与の部位である。
【０１１４】
一態様では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的製剤は、非経口投与される。投与の非経口経路には、限定されないが、経皮、経粘膜、鼻咽頭、肺及び直接注射が含まれる。注射による非経口投与は、限定されないが、静脈内（ＩＶ）を含む任意の非経口注射経路によるものでよく、これには、ボーラス及び点滴（例えば、急速な又は時間をかけた）、腹腔内（ＩＰ）、筋肉内（ＩＭ）、皮下（ＳＣ）及び皮内（ＩＤ）経路が含まれる。経皮及び経粘膜投与は、例えば、担体（例えば、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）の介在、電気インパルス（例えば、イオン泳動）の適用又はそれらの組み合わせにより達成される。様々な機器が使用可能な経皮投与に利用可能である。非経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、通常ＵＳＰ水又は注射用水中において製剤化され、さらにｐＨバッファー、塩充填剤、防腐剤、及び他の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
【０１１５】
経皮投与は、ＴＬＲアゴニストが皮膚を通過して血流に入ることを可能にすることができるクリーム、リンス、ゲルなどの適用により達成される。経皮投与に適した組成物には、限定されないが、皮膚に直接適用されるか又は経皮デバイス（いわゆる「パッチ」）のような保護担体に組み込まれる、薬学的に許容される懸濁液、オイル、クリーム及び軟膏が含まれる。適切なクリーム、軟膏などの例は、例えば、医師のデスクリファレンスに見出すことができる。経皮透過は、例えばその製品を無傷の皮膚を通して複数日以上の期間にわたり連続的に送達する市販のパッチを用いたイオン泳動によっても達成される。このような方法の使用により、比較的高い濃度の薬学的組成物の制御された透過、併用薬物の点滴、及び吸収促進剤の同時使用が可能となる。経皮及び経粘膜経路を介した投与は、連続的又は拍動性であってよい。
【０１１６】
肺内投与は、吸入によって達成され、鼻腔内、経気管支性及び経肺胞性経路といった送達経路を含む。限定しないが、エアロゾルを形成するための懸濁液並びに乾燥粉末吸入送達系のための粉末形態を含む、吸入による投与に適した式Ｉの化合物の製剤が提供される。吸入による投与に適したデバイスには、限定されないが、噴霧器、気化器、ネブライザー、及び乾燥粉末吸入送達装置が含まれる。呼吸粘膜への送達の他の方法には、点鼻などによる液体製剤の送達が含まれる。吸入による投与は、好ましくは、個別の用量（例えば、定量吸入器による）で達成されるが、点滴に類似の送達は、ネブライザーの使用により達成される。
【０１１７】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば，錠剤、コーティング錠、ドラジェ、硬質及び軟質のゼラチンカプセルの形態で、経口投与されてもよい。
【０１１８】
薬学的調製物の製造は、記載される式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を、任意選択的に他の治療的に有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性且つ不活性の治療的に適合性の固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて通常の薬学的アジュバントと共に、ガレン製剤投与形態にすることにより、当業者によく知られる方式で実現することができる。
【０１１９】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、ドラジェ及び硬質ゼラチンカプセルの担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルの適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、油脂及び半固体及び液体のポリオール（しかしながら、軟質ゼラチンカプセルの場合、活性成分の性質によっては、担体は不要でありうる）。溶液及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射溶液に適した担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。座薬に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、油脂、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用調製物に適した担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素添加油、液体ワックス、流動パラフィン、液状脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１２０】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤及び乳化剤、コンシステンシー改善剤、風味改良剤、浸透圧を変更するための塩、バッファー物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤並びに抗酸化剤が、薬学的アジュバントとして考慮される。
【０１２１】
式Ｉの化合物の用量は、制御される疾患、患者の年齢及び個体状態及び投与様式に応じて広い限度内で変動し、言うまでもなく、各特定のケースの個体要件に適合させる。成人患者の場合、一日当たりの用量として約１から１０００ｍｇ、特に約１から３００ｍｇが考慮される。疾患の重症度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、化合物は、一又は複数の一日量単位、例えば、１から３の用量単位で投与される。
【０１２２】
薬学的調製物は、簡便には、約１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。
【０１２３】
以下の実施例Ｃ１からＣ３は、本発明の典型的な組成物を示しているが、単にその代表例であるにすぎない。
【０１２４】
実施例Ｃ１
以下の成分を含有するフィルムコーティングされた錠剤は、常套的な方式で製造することができる：
0006728208.tif 000013
【０１２５】
活性成分はふるいにかけられ、微結晶性セルロースと混合され、混合物は水中ポリビニルピロリドンの溶液を用いて顆粒化される。顆粒はデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合され、圧縮されて、それぞれ１２０又は３５０ｍｇの核が得られる。核は、上記フィルムコーティングの水溶液／懸濁液でラッカー塗装される。
【０１２６】
実施例Ｃ２
以下の成分を含有するカプセルは、常套的な方式で製造することができる：
0006728208.tif 000014
【０１２７】
成分は、ふるいにかけられ、混合され、サイズ２のカプセル中に充填される。
【０１２８】
実施例Ｃ３
注射液は以下の組成物を有することができる：
0006728208.tif 000015
【０１２９】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用の水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨを、酢酸により５．０に調整する。残りの量の水を付加することにより、容積を１．０ｍｌに調整する。溶液を濾過し、適当な過多量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
【０１３０】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明する。しかしながら、下記実施例は、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを目的としない。
【実施例】
【０１３１】
使用される略記号：
Ｂｏｃ２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸、Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルカルバメート、ｃａｌｃ’ｄ＝計算値、ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール、ｄ＝日、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ−ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチル  アセタール、ＥＡ＝酢酸エチル又はＥｔＯＡｃ、ＥＣ５０＝半数効果濃度、ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ｈ又はｈｒ＝時間、ＨＯＢＴ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＴＢＡＩ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウムヨージド、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ−ＵＶ＝紫外線検出器を用いる高速液体クロマトグラフィー、Ｈｚ＝ヘルツ、ｍｇ＝ミリグラム、ＭＨｚ＝メガヘルツ、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ｍｍ＝ミリメートル、ｍＭ＝ｍｍｏｌ／Ｌ、ｍｍｏｌ＝ミリモル、ＭＳ＝質量分析、ＭＷ＝分子量、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＰＥ＝石油エーテル、分取ＨＰＬＣ＝調製用高速液体クロマトグラフィー、ｒｔ＝室温、ｓａｔ．＝飽和、ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｓｘｔ＝六十項、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、μＭ＝マイクロモル／Ｌ、μｍ＝マイクロメートル、ＵＶ＝紫外線検出器、ＯＤ＝光学濃度、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＴＬＲ８＝ｔｏｌｌ様受容体８、ＴＬＲ７＝ｔｏｌｌ様受容体７，ＮＦ−κＢ＝活性化Ｂ細胞の核内因子カッパ軽鎖エンハンサー、ＳＥＡＰ＝分泌胚性アルカリホスファターゼ、ＩＦＮ−β＝インターフェロン−ベータ。
【０１３２】
実施例Ａ−重要中間体Ａの調製
２−アミノ−８−メトキシカルボニル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボン酸
詳細な合成経路をスキーム２に示す。
【０１３３】
0006728208.tif 000016
【０１３４】
ａ）化合物Ｂの調製
ＤＭＦ（１Ｌ）中、メチル  ４−メチル−３−ニトロベンゾエート（１００ｇ、０．５１ｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＭＦ−ＤＭＡ（７３ｇ、０．６１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１０５℃で１８時間加熱した。次いで溶媒を真空中で除去し、メチル  ４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロベンゾエート（化合物Ｂ、１２７ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：計算値２５１（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
ｂ）化合物Ｃの調製
ＴＨＦ（１．３Ｌ）と水（２．０Ｌ）の混合溶媒中、ＮａＩＯ４（３２７ｇ、１．５３ｍｏｌ）の溶液に対し、メチル  ４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロベンゾエート（化合物Ａ、１２７ｇ、０．５１ｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７Ｌ）溶液を１０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１８時間時間撹拌した後、混合物を濾過し、次いでＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）メチル  ４−ホルミル−３−ニトロベンゾエート（化合物Ｃ、８４ｇ、７９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２１０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
ｃ）化合物Ｄの調製
ＥＡ（２Ｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３００ｇ、０．７９７ｍｏｌ）の溶液に対し、２−ブロモアセトニトリル（５７ｇ、０．４７９ｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応物を還流で１８時間加熱した。常温に冷却した後、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ＥＡ及びＰＥ（２００ｍＬ、２．５：１）からすり潰すことにより精製し、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノ−２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパノエート（化合物Ｄ、１２５ｇ、６３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
ｄ）化合物Ｅの調製
トルエン（６００ｍＬ）中、４−ホルミル−３−ニトロベンゾエート（化合物Ｃ、５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に対し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノ−２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパノエート（化合物Ｄ、１０９ｇ、０．２６ｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した後、氷浴で１時間冷却した。沈殿物を、収集し、乾燥させて所望の生成物を白色の固体として得た。濾液を、濃縮し、ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）で処理した。溶解しない物質を濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物の追加バッチを得た。これら二のバッチを組み合わせて、メチル  ４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（シクロメチル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−３−ニトロベンゾエート（化合物Ｅ、６０ｇ、７２％）を得た。ＭＳ：計算値３４７（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
ｅ）化合物Ｆの調製
ＡｃＯＨ（４５０ｍＬ）中、メチル  ４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（シクロメチル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−３−ニトロベンゾエート（化合物Ｅ、３０ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｆｅ粉末（２９．１ｇ、５２０ｍｍｏｌ）を６０℃で加えた。反応混合物を８５℃で３時間加熱した後、セライトを通して濾過し、沈殿物を酢酸で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３００ｍＬ）を用いて注意深く酸性化した。次いでＥＡ（６００ｍＬ）を加えた。混合物を、セライトを通して濾過し、沈殿物をＥＡ（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して４−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−メチル  ２−アミノ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキシレート（化合物Ｆ、２５ｇ、９３％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３１７（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
ｆ）化合物Ａの調製
ジオキサン（４００ｍＬ）中、４−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−メチル  ２−アミノ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキシレート（化合物Ｆ、２５ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ジオキサン（６００ｍＬ）中ＨＣｌの１Ｍの溶液を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した後、真空中で濃縮して２−アミノ−８−（メトキシカルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸塩酸塩（化合物Ａ、２５ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：計算値２６１（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例Ｂ−重要中間体Ｊの調製
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−８−カルボン酸
詳細な合成経路をスキーム３に示す。
【０１４１】
ｇ）化合物Ｇの調製
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中、２−アミノ−８−（メトキシカルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸塩酸塩（化合物Ａ、１９ｇ、６４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２９ｇ、７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３ｇ、２５７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ジ−ｎ−プロピルアミン（１３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２時間２０℃で撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、ブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、メチル  ２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物Ｇ、１８ｇ、８２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３４４（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
0006728208.tif 000017
【０１４３】
ｈ）化合物Ｈの調製
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、メチル  ２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物Ｇ、１８ｇ、５３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１６ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、Ｂｏｃ２Ｏ（１７ｇ、７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１６時間２０℃で撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物Ｈ、２１ｇ、収率：９１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
ｉ）化合物Ｊの調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１、１００ｍＬ，）中、メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物Ｈ、５．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで混合物を、２５℃に温め、６時間混合した。混合物を、氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、水性クエン酸（５％）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−８−カルボン酸（化合物Ｊ、４．０ｇ、８３．３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．８０（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
実施例１
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−（３−ピリジル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000018
実施例１は、スキーム１の一般手順に従って調製することができる。詳細な合成経路をスキーム４に示す。
【０１４６】
0006728208.tif 000019
【０１４７】
実施例１の調製：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−８−カルボン酸（化合物Ｊ、８０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＤＣＩ（４９ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９．６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。反応物を３０分２５℃で撹拌した後、ピリジン−３−アミン（２７ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、５％のクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３で連続して洗浄し、濃縮して粗生成物Ｋ（７０ｍｇ）を得て、これをＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解した。このＤＣＭ溶液に対し、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中、ＴＦＡ（５６６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した後濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−（３−ピリジル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド（実施例１、６．７ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝８．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．９、８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
実施例２
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000020
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにピリミジン−５−アミンを用いることにより調製した。実施例２が、白色の固体（５．１ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝９．１８（ｓ，２Ｈ），９．０３−８．９５（ｍ，１Ｈ），８．７１−８．５４（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８６（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４０７（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例３
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−（４−ピリジル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000021
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにピリジン−４−アミンを用いることにより調製した。実施例３が、黄色の固体（１５ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１２．０２−１１．９４（ｍ，１Ｈ），１０．０９−１０．００（ｍ，１Ｈ），９．２４−９．１６（ｍ，１Ｈ），８．８５−８．７５（ｍ，２Ｈ），８．４８−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．１７−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．０３−０．６７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
実施例４
２−アミノ−Ｎ８−フェニル−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000022
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにアニリンを用いることにより調製した。実施例４が、白色の固体（３０ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１０．４９−１０．４０（ｍ，１Ｈ），９．９６−９．８７（ｍ，１Ｈ），９．０９−８．９７（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１４（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．０４−０．６９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４０５（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
実施例５
２−アミノ−Ｎ８−［６−（アミノメチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000023
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（（５−アミノピリジン−２−イル）メチル）カルバメートを用いることにより調製した。実施例５が、灰色のゴム（１７ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１０．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．２６、８．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．３９（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．７４−０．９８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
実施例６
２−アミノ−Ｎ８−［５−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000024
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−３−アミン（化合物６Ａ）を用いることにより調製した。実施例６が、黄色のゴム（９．６ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝９．５５−９．４７（ｍ，１Ｈ），８．８５−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．６３−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．７８（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．３８（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．１０−０．８６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４３６（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−３−アミン（化合物６Ａ）の調製：
0006728208.tif 000025
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（５−アミノピリジン−３−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＴＢＳＣｌ（１４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（３ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−３−アミン（化合物６Ａ）（１１０ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：計算値２３９（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例７
２−アミノ−Ｎ８−［６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000026
標題化合物を、実施例６と同様にして、但し（５−アミノピリジン−３−イル）メタノールの代わりに（５−アミノピリジン−２−イル）メタノールを用いることにより調製した。実施例７が、黄色のゴム（１７ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝９．５３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｓｘｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，４Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．３４、１４．８７Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４３６（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例８
２−アミノ−Ｎ８−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000027
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに３−（メチルスルホニル）−アニリンを用いることにより調製した。実施例８が、黄色の固体（１２．１ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．５２−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４８３（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例９
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−チアゾール−５−イル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000028
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにチアゾール−５−アミンを用いることにより調製した。実施例９が、黄色の固体（１７．４ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１２．１６−１２．０７（ｍ，１Ｈ），１０．０２−９．９２（ｍ，１Ｈ），９．１６−９．０５（ｍ，１Ｈ），８．７３−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．０９−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．２５（ｍ，６Ｈ），１．６７−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．００−０．７０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４１２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例１０
２−アミノ−Ｎ８−（４−クロロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000029
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに４−クロロアニリンを用いることにより調製した。実施例１０が、黄色の固体（１４．８ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．９４−８．００（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｓｘｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，４Ｈ），０．９８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４３９（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例１１
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−チアゾール−２−イル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000030
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにチアゾール−２−アミンを用いることにより調製した。実施例１１が、白色の固体（４４ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ＝７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４１２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
実施例１２
２−アミノ−Ｎ８−（３−メチルイミダゾル−４−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000031
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−アミンを用いることにより調製した。実施例１２が、黄色の固体（１２ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．９９−８．９２（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．３７（ｍ，６Ｈ），１．８３−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．０９−０．８６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例１３
２−アミノ−Ｎ８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000032
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに４−フルオロアニリンを用いることにより調製した。実施例１３が、黄色の固体（２２ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．９４−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．２１（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．３３−３．３５（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，４Ｈ），０．９７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４２３（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
実施例１４
２−アミノ−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000033
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｍ−トルイジンを用いることにより調製した。実施例１４が、白色の固体（３８ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．９３−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，４Ｈ），０．９８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）。ＭＳ：計算値４１９（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
実施例１５
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000034
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに（３−アミノフェニル）−（ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１５Ａ）を用いることにより調製した。実施例１５が、黄色のゴム（１５ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．９４−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．５８（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），１．９１−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，４Ｈ），０．８７−１．０７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値５０２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
（３−アミノフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１５Ａ）の調製：
0006728208.tif 000035
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、３−アミノ安息香酸（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９３０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ピロリジン（３８０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１６時間２０℃で撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、（３−アミノフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１５Ａ、４００ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値１９１（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例１６
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−３−ピリジル］−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000036
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに（５−アミノピリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１６Ａ）を用いることにより調製した。実施例１６が、黄色のゴム（３．１ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝９．３９−９．３２（ｍ，１Ｈ），８．８３−８．６６（ｍ，２Ｈ），８．１３−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．０８−０．８１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値５０３（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
（５−アミノピリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１６Ａ）の調製：
0006728208.tif 000037
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、５−ニトロニコチン酸（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（５４４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１０１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して所望の生成物（５−ニトロピリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２４０ｍｇ、９２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２２２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、（５−ニトロピリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を２５℃で加えた。反応混合物を、１大気圧のＨ２下において２５℃で１８時間撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮して、所望の生成物（５−アミノピリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１６Ａ、１８０ｍｇ、８７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値１９２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
実施例１７
２−アミノ−Ｎ８−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000038
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（３−アミノフェニル）エチル］カルバメートを用いることにより調製した。実施例１７が、白色の固体（２０ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．７０−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．０７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．１、１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−１．８１（ｍ，４Ｈ），０．７０−１．１４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例１８
２−アミノ−Ｎ８−（５−メチル−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000039
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに５−メチルピリジン−３−アミンを用いることにより調製した。実施例１８が、黄色の固体（１２．５ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１０．３９−１０．３２（ｍ，１Ｈ），８．７９−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．４７（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．６６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例１９
２−アミノ−Ｎ８−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000040
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに３−フルオロアニリンを用いることにより調製した。実施例１９が、黄色の固体（５０ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．８３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４２３（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例２０
２−アミノ−Ｎ８−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000041
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに５−フルオロピリジン−３−アミンを用いることにより調製した。実施例２０が、黄色の固体（８ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝９．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５５−８．８３（ｍ，２Ｈ），８．０３−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７２（ｓｘｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，４Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝１０．６７Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
実施例２１
２−アミノ−Ｎ８−（２−メチル−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000042
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに２−メチルピリジン−３−アミンを用いることにより調製した。実施例２１が、黄色のゴム（６０ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１１．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６４−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０１−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．６６−２．７５（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．７５−０．９８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例２２
２−アミノ−Ｎ８−（６−メチル−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000043
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに６−メチルピリジン−３−アミンを用いることにより調製した。実施例２２が、黄色の固体（３４．３ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１１．３３−１１．２３（ｍ，１Ｈ），１０．０２−９．９４（ｍ，１Ｈ），９．２２−９．０８（ｍ，２Ｈ），８．６４−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２４（ｍ，６Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．００−０．７２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例２３
２−アミノ−Ｎ８−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000044
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに３，５−ジメチルアニリンを用いることにより調製した。実施例２３が、黄色の固体（１６ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ＝．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．８６（ｍ，４Ｈ），０．５９−１．２０ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４３３（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例２４
２−アミノ−Ｎ８−［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000045
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（４−アミノフェニル）メチル］カルバメートを用いることにより調製した。実施例２４が、黄色の固体（４ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．５７（ｍ，３Ｈ），６．８８−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．８０（ｍ，４Ｈ），０．６５−１．１１ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４３４（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
実施例２５
２−アミノ−Ｎ８−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000046
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］カルバメートを用いることにより調製した。実施例２５が、黄色の固体（４ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝７．８６−８．００（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９６ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例２６
２−アミノ−Ｎ４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000047
詳細な合成経路をスキーム５に示す。
【０１７７】
化合物Ｐの調製：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２−アミノ−８−（メトキシカルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸塩酸塩（化合物Ａ、２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＢＴＵ（３．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）及び３−（プロピルアミノ）プロパン−１−オール（８７０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１−０：１）により精製して、所望の生成物メチル  ２−アミノ−４−（（３−ヒドロキシプロピル）（プロピル）カルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物Ｐ、２ｇ）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値３６０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
化合物Ｑの調製：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、メチル  ２−アミノ−４−（（３−ヒドロキシプロピル）（プロピル）カルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物Ｐ、２．０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＥＡ（１．１ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（２１８ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、所望の生成物メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（３−ヒドロキシプロピル）−（プロピル）カルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物Ｑ、１．３ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
0006728208.tif 000048
【０１８０】
化合物Ｒの調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１、２ｍＬ）中、メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（３−ヒドロキシプロピル）−（プロピル）カルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物Ｑ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水性ＬｉＯＨ（１Ｍ、０．３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで混合物を２５℃に温め、５時間撹拌した。混合物を、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、水性クエン酸（５％）でｐＨ５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、混合有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（３−ヒドロキシプロピル）−（プロピル）カルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸（化合物Ｒ、７０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
化合物Ｔの調製：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（３−ヒドロキシプロピル）（プロピル）カルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸（化合物Ｒ、３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、連続してＥＤＣＩ（３２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びｍ−トルイジン（１１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した後氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、水性クエン酸（５％）及び水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−ヒドロキシプロピル）（プロピル）カルバモイル）−８−（ｍ−トリルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−イル）カルバメート（化合物Ｔ、３０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３５（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例２６の調製
ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−ヒドロキシプロピル）（プロピル）カルバモイル）−８−（ｍ−トリル−カルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−イル）カルバメート（化合物Ｔ、３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中、ＴＦＡ（１２８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応物を２５℃で４〜５時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を、飽和．ＮａＨＣＯ３によりｐＨ８に塩基性化した。混合物を、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中での溶媒の除去により粗生成物が得られ、これを分取ＨＰＬＣにより精製して２−アミノ−Ｎ８−（５−メチル−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド（実施例２６、１．６ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．０３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．４３（ｍ，６Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．２８（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．０９−０．８６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例２７
２−アミノ−Ｎ８−（ｏ−トリル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000049
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｏ−トルイジンを用いることにより調製した。実施例２７が、黄色のゴム（１２ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，４Ｈ），０．８９−１．０３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４１９（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例２８
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−（ｐ−トリル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000050
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｐ−トルイジンを用いることにより調製した。実施例２８が、黄色の固体（４３．７ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ＝１０．４２（ｂｒ，１Ｈ），１０．０１（ｂｒ，１Ｈ），９．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．２３（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．３７（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．６６（ｍ，４Ｈ），０．６６−１．０６（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４１９（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例２９
２−アミノ−Ｎ８−（３−エチルフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000051
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに３−エチルアニリンを用いることにより調製した。実施例２９が、白色の固体（３５ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．８８、８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｑｄ，Ｊ＝７．４７、１４．９８Ｈｚ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４３３（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例３０
２−アミノ−Ｎ８−（３−メトキシフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000052
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに３−メトキシアニリンを用いることにより調製した。実施例３０が、黄色の固体（３０．９ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１０．４７（ｂｒ，１Ｈ），１０．０２（ｂｒ，１Ｈ），９．２（ｂｒ，１Ｈ），７．９３−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｔ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ．，６Ｈ），１．４９−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．７０−０．９８（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例３１
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000053
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに３−（トリフルオロメチル）−アニリンを用いることにより調製した。実施例３１が、黄色のゴム（１２ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８８，８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．３６−３．５７（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｑｄ，Ｊ＝７．４７，４．９８Ｈｚ，４Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例３２
２−アミノ−Ｎ８−（３−クロロフェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000054
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに３−クロロアニリンを用いることにより調製した。実施例３２が、黄色の固体（２１．８ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．９４，８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝０．９４，１．９８、８．００Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．９３Ｈｚ，４Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｑｄ，Ｊ＝７．３５，１４．９８Ｈｚ，４Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４３９（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例３３
２−アミノ−Ｎ８−［５−（アミノメチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000055
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（５−アミノ−３−ピリジル）メチル］カルバメート（化合物３３Ａ）を用いることにより調製した。実施例３３が、白色の固体（５６．５ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ＝８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９８−０．９０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（５−アミノ−３−ピリジル）メチル］カルバメート（化合物３３Ａ）の調製：
0006728208.tif 000056
エタノール（８ｍＬ）中、５−アミノピリジン−３−カルボニトリル（２３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、無水ＮｉＣｌ２（２５９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ＮａＢＨ４（３０３ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を２５℃で少しずつ加えた。８時間後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを続く工程に直接使用した。５−（アミノメチル）ピリジン−３−アミン（黒褐色のオイル、２７７ｍｇ）。ＭＳ：計算値１２４（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値１２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中、粗製５−（アミノメチル）ピリジン−３−アミン（２７７ｍｇ）の溶液に対し、Ｎａ２ＣＯ３（９５４ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃でしばらく撹拌した後、Ｂｏｃ２Ｏ（１．４７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、混合物を水で希釈し、ＥＡ（２５ｍＬ×３）及びＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮してオレンジ色のオイルを得た。このオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）により精製して所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（５−アミノ−３−ピリジル）メチル］カルバメート（化合物３３Ａ、９２ｍｇ、二工程で２１％の収率）をオレンジ色の粘着性の固体として得た。ＭＳ：計算値２２４（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例３４
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−ピリダジン−４−イル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000057
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにピリダジン−４−アミンを用いることにより調製した。実施例３４が、白色の固体（３０．５ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝９．５０（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．９０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４０７（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例３５
２−アミノ−Ｎ８−（６−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000058
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに６−エトキシピリジン−３−アミンを用いることにより調製した。実施例３５が、黄色の固体（６ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｂｒｓ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４５０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例３６
２−アミノ−Ｎ８−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000059
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］カルバメートを用いることにより調製した。実施例３６が、黄色の固体（６ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝７．８６−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），１．５１−１．７６（ｍ，４Ｈ），０．９６ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４３４（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例３７
２−アミノ−Ｎ８−（１−メチルピラゾル−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000060
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに１−メチルピラゾル−３−アミンを用いることにより調製した。実施例３７が、白色の固体（３８．６ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．９０−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．９３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例３８
２−アミノ−Ｎ８−オキサゾル−２−イル−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000061
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにオキサゾル−２−アミンを用いることにより調製した。実施例３８が、白色の固体（１５．３ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．９２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例３９
２−アミノ−Ｎ４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ４−プロピル−Ｎ８−（３−ピリジル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000062
標題化合物を、実施例２６と同様にして、但しｍ−トルイジンの代わりにピリジン−３−アミンを用いることにより調製した。実施例３９が、黄色の固体（４．３ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝９．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４９−３．３３（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｂｒ  ｓ．，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例４０
２−アミノ−Ｎ８−（５−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000063
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに５−メトキシピリジン−３−アミンを用いることにより調製した。実施例４０が、白色の固体（３３．６ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．９０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４３６（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例４１
２−アミノ−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−Ｎ４−プロパ−２−イニル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000064
標題化合物を、実施例２６と同様にして、但し３−（プロピルアミノ）プロパン−１−オールの代わりにＮ−プロピルプロプ−２−イン−１−アミン（化合物４１Ａ）を用いることにより調製した。実施例４１が、白色の固体（６３ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．９９−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｑｄ，Ｊ＝７．４、１４．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値４１５（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
化合物４１Ａの調製：
0006728208.tif 000065
【０２０１】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、プロプ−２−イン−１−オール（１．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｅｔ３Ｎ（３．０２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＭｓＣｌ（２．３ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した後、水（５０ｍＬ）に注いだ。混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮してプロプ−２−イン−１−イル  メタンスルホネート（化合物４１Ｂ、２．２ｇ、８２％）を黄色のオイルとして得て、これをＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中、プロピルアミン（１．９４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液で０℃で滴下処理した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮してＮ−プロピルプロプ−２−イン−１−アミン（化合物４１Ａ、０．５ｇ、３１．４％）を黄色のオイルとして得た。
【０２０２】
実施例４２
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジブチル−Ｎ８−（ｍ−トリル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000066
標題化合物を、実施例２６と同様にして、但し３−（プロピルアミノ）プロパン−１−オールの代わりにＮ−ブチルブタン−１−アミンを用いることにより調製した。実施例４２が、白色の固体（３３．６ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．９６  −７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．４９−１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４４７（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例４３
２−アミノ−Ｎ８−［３−（アミノメチル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000067
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−５−メチルベンジルカルバメート（化合物４３Ａ）を用いることにより調製した。実施例４３が、白色の固体（４５ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．０３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６３、８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝３．８９Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，４Ｈ），０．８７−１．０８（ｍ，６Ｈ）．  ＭＳ：計算値４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−５−メチルベンジルカルバメート（化合物４３Ａ）の調製：
0006728208.tif 000068
【０２０５】
ａ）化合物４３Ｂの調製
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、３−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル（１．０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１２１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（７８０ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。次いで混合物を２時間０〜１０℃で撹拌した。反応溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１２０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、ブライン（５０ｍＬ×２）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−５−メチルベンジルカルバメート（化合物４３Ｂ、１．３ｇ、８６．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値３００（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
ｂ）化合物４３Ｃの調製
トルエン（５０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−５−メチルベンジルカルバメート（化合物４３Ｂ、２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びジフェニルメタンイミン（化合物４３Ｃ、１．４４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８３３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１５０ｍｇ、０．６７ｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−５−メチルベンジルカルバメート（化合物４３Ｃ、１．２ｇ、４６．１％）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値４０１（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
ｃ）化合物４３Ａの調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−５−メチルベンジルカルバメート（化合物４３Ｃ、１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ（６３９ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−５−メチルベンジルカルバメート（化合物４３Ａ、５００ｍｇ、７０％）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値２３７（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例４４
２−アミノ−Ｎ８−（５−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000069
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに５−エトキシピリジン−３−アミンを用いることにより調製した。実施例４４が、白色の固体（４４．５ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６−０．９１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４５０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例４５
２−アミノ−Ｎ８−［３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000070
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［２−（３−アミノフェノキシ）エトキシ］エチル］カルバメート（化合物４５Ｃ）を用いることにより調製した。実施例４５が、白色の固体（５２ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｂｒ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値５０８（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［２−（３−アミノフェノキシ）エトキシ］エチル］カルバメート（化合物４５Ｃ）の調製：
0006728208.tif 000071
【０２１１】
ａ）化合物４５Ａの調製
アセトン（１０ｍＬ）中、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（１ｇ、９４３μＬ、９．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．４４ｇ、１．９９ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．１１ｇ、３．３１ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を常温で加えた。混合物を１４時間撹拌した後、濃縮して淡黄色のオイルを得、これをシリカゲルカラムにより精製し、１．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバメート（化合物４５Ａ）を淡黄色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値２０６（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
ｂ）化合物４５Ｂの調製
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、３−ニトロフェノール（４５０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバメート（７９７ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、トリフェニル−ホスフィン（１．２７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−ジイソプロピル  ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（９８１ｍｇ、９５５μＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去して黄色のオイルを得、これをシリカゲルカラムにより精製してｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［２−（３−ニトロフェノキシ）エトキシ］エチル］カルバメート（化合物４５Ｂ、２ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値３２７（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
ｃ）化合物４５Ｃの調製
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［２−（３−ニトロフェノキシ）エトキシ］エチル］カルバメート（２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、炭素（０．５ｇ）上２０％のＰｄ（ＯＨ）２を加えた。反応系を真空にし、そこに水素を３度にわたり充填した後、反応混合物を水素バルーンを用いて室温で６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮してＮ−［２−［２−（３−アミノフェノキシ）エトキシ］エチル］カルバメート（化合物４５Ｃ、１．８８ｇ）を紫色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値２９７（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例４６
２−アミノ−Ｎ８−［５−（５−アミノペントキシ）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000072
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［（５−アミノ−３−ピリジル）オキシ］ペンチル］カルバメート（化合物４６Ｃ）を用いることにより調製した。実施例４６が、白色の固体（２２ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５９（ｍ，１０Ｈ），０．９７−０．９３（ｂｒ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値５０７（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［（５−アミノ−３−ピリジル）オキシ］ペンチル］カルバメート（化合物４６Ｃ）の調製：
標題化合物を、化合物４５Ｃと同様にして、但し２−（２−アミノエトキシ）エタノールの代わりに５−アミノペンタン−１−オールを、３−ニトロフェノールの代わりに５−ニトロピリジン−３−オールを、それぞれ用いることにより調製した。
【０２１６】
実施例４７
２−アミノ−Ｎ８−［３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシメチル］フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000073
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（３−アミノベンジル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（化合物４７Ａ）を用いることにより調製した。実施例４７が、白色の固体（７８ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．９７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．２３（ｔｄ、Ｊ＝１．６、３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），０．８６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：計算値５２２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（３−アミノベンジル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（化合物４７Ａ）の調製：
0006728208.tif 000074
【０２１８】
ａ）化合物４７Ｂの調製
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、１−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバメート（０．９５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＫＯＨ（５１８ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で１５時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００／１〜８０／１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（３−ニトロベンジル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（化合物４７Ｂ、４００ｍｇ、２５％）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値３４１（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
ｂ）化合物４７Ａの調製
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２５／２．５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（３−ニトロベンジル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（化合物４７Ｂ、０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮＨ４Ｃｌ（３７７ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びＺｎ粉末（１．９１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で３時間撹拌した後、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（３−アミノベンジル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（化合物４７Ａ、３６５ｍｇ、１００％）を黄色のオイルとして得、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ：計算値３１１（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
実施例４８
２−アミノ−Ｎ８−［５−（３−アミノプロプ−１−イニル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000075
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［３−（５−アミノ−３−ピリジル）プロプ−２−イニル］カルバメート（化合物４８Ａ）を用いることにより調製した。実施例４８が白色の固体（０．３ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．８８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［３−（５−アミノ−３−ピリジル）プロプ−２−イニル］カルバメート（化合物４８Ａ）の調製：
0006728208.tif 000076
【０２２２】
ａ）化合物４８Ｂの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、３−ブロモ−５−ニトロピリジン（１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、連続してｔｅｒｔ−ブチル  プロプ−２−イン−１−イルカルバメート（１．１５ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５５ｍｇ、２４６μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２８５ｍｇ、４９３μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．８２ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気してそこにアルゴンを５度にわたって充填した後、還流で４．５時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して暗色のオイルを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０〜２０％〜３０％で溶出）により精製し、茶褐色のオイルを得た。このオイルをＰＥで粉砕してｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［３−（５−ニトロ−３−ピリジル）プロプ−２−イニル］カルバメート（化合物４８Ｂ、１ｇ）を茶褐色の固体として得た。ＭＳ：計算値２７８（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
ｂ）化合物４８Ａの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−ニトロピリジン−３−イル）プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、塩化第１スズ（１．３ｇ、３２９μＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、２０ｍＬの２５％水性ＫＯＨ及び２５ｍＬのＤＣＭで処理した。沈殿物が形成され、次いでこれを濾過した。濾液をＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して茶褐色のオイルを得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［３−（５−アミノ−３−ピリジル）プロプ−２−イニル］カルバメート（化合物４８Ａ、２８ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値２４８（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例４９
２−アミノ−Ｎ８−［５−（３−アミノプロプ−１−イニル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000077
標題化合物を、実施例２６と同様にして、但し３−（プロピルアミノ）−プロパン−１−オールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（３−（プロピルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（化合物４９Ａ）を用いることにより調製した。実施例４９を黄色の固体として得た（７４．５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．０２−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．４５（ｍ，１２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．２３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．ＭＳ：計算値５２２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（３−（プロピルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（化合物４９Ａ）の調製：
0006728208.tif 000078
【０２２６】
ａ）化合物４９Ｂの調製：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、３−アミノプロパン−１−オール（１．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及びプロピオンアルデヒド（０．７７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＭｇＳＯ４（６．４ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、溶解しない物質を濾過し、濾液を、氷浴下においてＮａＢＨ４（５５６ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、５分間撹拌した。溶解しない物質を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、３−（プロピルアミノ）プロパン−１−オール（化合物４９Ｂ、１．０ｇ、６４．１％）を黄色のオイルとして得、これを次の工程に直接使用した。
【０２２７】
ｂ）化合物４９Ｃの調製：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０／１０ｍＬ）中、３−（プロピルアミノ）プロパン−１−オール（化合物４９Ｂ、１．０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮａＨＣＯ３（１．４３ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＣｂｚ−Ｃｌ（１．４５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴下した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜２／１）により精製してベンジル（３−ヒドロキシプロピル）（プロピル）カルバメート（化合物４９Ｃ、０．７ｇ、３２．７％）を無色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値２５２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
ｃ）化合物４９Ｄの調製：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、ベンジル（３−ヒドロキシプロピル）（プロピル）カルバメート（化合物４９Ｃ、０．７ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＥＡ（４１６ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＭｓＣｌ（３１９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（プロピル）アミノ）プロピル  メタンスルホネート（化合物４９Ｄ、０．９ｇ、９８．３％）を黄色のオイルとして得、これを次の工程に直接使用した。
【０２２９】
ｄ）化合物４９Ｅの調製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（プロピル）アミノ）プロピル  メタンスルホネート（化合物４９Ｄ、５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバメート（３１１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＢＡＩ（６７３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで３０％の水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで反応溶液を１０％のクエン酸（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００／１〜８０／１）により精製してベンジル（２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザテトラデカン−１４−イル）（プロピル）カルバメート（化合物４９Ｅ、３００ｍｇ、４５％）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値４３９（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
ｅ）化合物４９Ａの調製：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、ベンジル（２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザテトラデカン−１４−イル）（プロピル）カルバメート（化合物４９Ｅ、３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％、湿潤）を加えた。次いで混合物を５０ｐｓｉのＨ２下において３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（３−（プロピルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（化合物４９Ａ、１８７ｍｇ、８４％）を黄色のオイルとして得て、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ：計算値３０５（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例５０
２−アミノ−Ｎ８−［５−（３−アミノプロピル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000079
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［３−（５−アミノ−３−ピリジル）プロピル］カルバメート（化合物５０Ａ）を用いることにより調製した。実施例５０が白色の固体（３０．４ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［３−（５−アミノ−３−ピリジル）プロピル］カルバメート（化合物５０Ａ）の調製：
0006728208.tif 000080
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−ニトロピリジン−３−イル）プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート（化合物４８Ｂ）（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ）及び炭素上の水酸化パラジウム（１５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気してそこに水素を５度にわたって充填した後、水素バルーンを用いて４時間室温で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して粗製のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［３−（５−アミノ−３−ピリジル）プロピル］カルバメート（化合物５０Ａ、９５ｍｇ）を茶褐色の粘着性オイルとして得た。ＭＳ：計算値２５２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
実施例５１
２−アミノ−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−Ｎ４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000081
標題化合物を、実施例２６と同様にして、但し３−（プロピルアミノ）プロパン−１−オールの代わりに３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−プロピル−プロパン−１−アミンを用いることにより調製した。実施例５１が白色の固体（３ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｂｒｓ，３Ｈ），ＭＳ：計算値４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例５２
２−アミノ−Ｎ８−［５−［（Ｚ）−３−アミノプロプ−１−エニル］−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000082
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（Ｚ）−３−（５−アミノ−３−ピリジル）アリル］カルバメート（化合物５２Ａ）を用いることにより調製した。実施例５２が白色の固体（３５ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−５．９２（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．９０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４６１（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（Ｚ）−３−（５−アミノ−３−ピリジル）アリル］カルバメート（化合物５２Ａ）の調製：
0006728208.tif 000083
２５ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−ニトロピリジン−３−イル）プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート（化合物４８Ｂ）（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、リンドラー触媒（２００ｍｇ、９６８μｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を脱気してそこに水素を５度にわたって充填した後、水素バルーンを用いて一晩室温で撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して粗製のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（Ｚ）−３−（５−アミノ−３−ピリジル）アリル］カルバメート（化合物５２Ａ）を粘着性の茶褐色オイルとして得、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ：計算値２５０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例５３
２−アミノ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000084
標題化合物を、実施例２６と同様にして、但し３−（プロピルアミノ）プロパン−１−オールの代わりにＮ−（シクロプロピルメチル）プロパン−１−アミンを用いることにより調製した。実施例５３が白色の固体（１８．３ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．６９（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），０．９４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），０．６２−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：計算値４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例５４
２−アミノ−Ｎ８−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000085
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノフェネチルカルバメートを用いることにより調製した。実施例５４が黄色の固体（２０ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．６９−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．０７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１０−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．７９−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．８２（ｍ，４Ｈ），０．６６−１．１７ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例５５
２−アミノ−Ｎ４−イソブチル−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000086
標題化合物を、実施例２６と同様にして、但し３−（プロピルアミノ）−プロパン−１−オールの代わりに２−メチル−Ｎ−プロピル−プロパン−１−アミンを用いることにより調製した。実施例５５が白色の固体（１４．８ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｂｒ，３Ｈ），０．９９−０．９１（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ：計算値４３３（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例５６
２−アミノ−Ｎ４−［３−（３−アミノプロポキシ）プロピル］−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000087
標題化合物を、実施例２６と同様にして、但し３−（プロピルアミノ）−プロパン−１−オールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［３−［３−（プロピルアミノ）プロポキシ］プロピル］カルバメート（化合物５６Ｂ）を用いることにより調製した。実施例５６が白色の固体（１２．４ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．８０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．０８（ｂｒ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９２（ｂｒ，３Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，３Ｈ），０．９７−０．９０（ｂｒ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値４９２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
化合物５６Ｂの調製：
0006728208.tif 000088
【０２４１】
フラスコに、３，３’−オキシビス（プロパン−１−アミン）（１ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。黄色の溶液が形成され、次いで、ＤＣＭ（４ｍＬ）中、ＢＯＣ無水物（８２５ｍｇ、８７８μｌ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５０分間滴下漏斗を介して滴下した。それが完了したら、混合物を３時間撹拌した。混合物を濃縮して黄色のスラリーを得、次いでそれを水（３０ｍＬ）に再溶解し、セライトを通して濾過した。残留物を別途２０ｍＬの水により洗浄した。濾液をＤＣＭ（２５ｍＬ×６）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して約５５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−アミノプロポキシ）プロピル）カルバメート（化合物５６Ａ）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値２３３（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
メタノール（９ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−アミノプロポキシ）プロピル）カルバメート（５５０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、プロピオンアルデヒド（１３７ｍｇ、１７２μｌ、２．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。淡黄色の溶液が形成され、次いでこれにＫ２ＣＯ３（３２７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を一晩撹拌した後、溶解しない物質を濾過により除去した。濾液を氷浴により冷却し、次いでＮａＢＨ４（１３４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温に温めて３時間撹拌した後、３０ｍＬの水で処理した。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ×６）で抽出した。有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。コンビフラッシュによる精製（ＥＡ／ＰＥ＝５０％〜１００％で溶出）により、約４４０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−［３−（プロピルアミノ）プロポキシ］−プロピル］カルバメート（化合物５６Ｂ）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値２７５（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例５７
２−アミノ−Ｎ８−［３−（５−アミノペンチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000089
詳細な合成経路をスキーム６に示す。
【０２４４】
0006728208.tif 000090
【０２４５】
化合物５７Ｃの調製：
0006728208.tif 000091
【０２４６】
化合物５７Ａの調製：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（３滴）の混合溶媒中、３−ニトロベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）及び（４−ブロモブチル）トリフェニル−ホスホニウム臭化物（３．５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＮａＯＨ（３３１ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１８時間加熱した後濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して１−（５−ブロモペント−１−エン−１−イル）−３−ニトロベンゼン（化合物５７Ａ、４００ｍｇ、２２．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値２７０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
化合物５７Ｂの調製：
ジメチルアニリン（１５ｍＬ）中、１−（５−ブロモペント−１−エン−１−イル）−３−ニトロベンゼン（化合物５７Ａ、３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びカリウム  １，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（２１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下において１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。混合有機相を、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−（５−（３−ニトロフェニル）ペント−４−エン−１−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（化合物５７Ｂ、３００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値３３７（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
化合物５７Ｃの調製：
Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２−（５−（３−ニトロフェニル）ペント−４−エン−１−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（化合物５７Ｂ、３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を水素で３度にわたり水素バルーンを用いて脱気した後、水素下において（１１０３ｈＰＡ）１６℃で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）で洗浄した。混合濾液を濃縮し、２−（５−（３−アミノフェニル）ペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物５７Ｃ、０．２ｇ、７２．７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３０９（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
化合物５７Ｄの調製：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸（化合物Ｊ、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（１４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０９．７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２−（５−（３−アミノフェニル）ペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物５７Ｃ、１５８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、ブライン（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。混合有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンチル）フェニル）カルバモイル）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−イル）カルバメート（化合物５７Ｄ、２００ｍｇ、５９．６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値７２０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値７２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
化合物５７Ｅの調製：
ＴＦＡ（５６１ｍｇ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンチル）フェニル）カルバモイル）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−イル）カルバメート（化合物５７Ｄ、２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に滴下した。混合物を３時間２０℃で撹拌した後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２−アミノ−Ｎ８−（３−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンチル）フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミド（化合物５７Ｅ、１５０ｍｇ、８７．２％）を茶褐色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値６２０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例５７の調製：
エタノール性メチルアミン（１．０ｍＬ）中、２−アミノ−Ｎ８−（３−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンチル）フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミド（化合物５７Ｅ、５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間２０℃で撹拌した。溶媒を、真空中１６℃で除去した。残留物をＴＦＡ（１ｍＬのＥｔＯＨ中０．２ｍＬ）で酸性化し、次いで濃縮してオイルにした。このオイルをＰｒｅ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ系）により精製し、２−アミノ−Ｎ８−［３−（５−アミノペンチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド  実施例５７（８．５ｍｇ、２１．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ＝７．９９−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｑｄ，Ｊ＝７．１、１４．８Ｈｚ，８Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４９０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例５８
２−アミノ−Ｎ８−［４−（５−アミノペンチル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000092
標題化合物を、実施例５７と同様にして、但し３−ニトロベンズアルデヒドの代わりに４−ニトロベンズアルデヒドを用いることにより調製した。実施例５８が白色の固体（１３．５ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．５０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．０７−０．８１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４９０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例５９
２−アミノ−Ｎ８−［３−（３−アミノプロピル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000093
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−アミノフェニル）プロピル）カルバメートを用いることにより調製した。実施例５９が黄色の固体（４９ｍｇ）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．８２−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．１４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．９０−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．６４−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），０．９６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例６０
２−アミノ−Ｎ４−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ８−（ｍ−トリル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000094
標題化合物を、実施例２６と同様にして、但し３−（プロピルアミノ）−プロパン−１−オールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［４−（プロピルアミノメチル）フェニル］メチル］カルバメート（化合物６０Ｂ）を用いることにより調製した。実施例６０が白色の固体（９．９ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．８２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｂｒ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値４９６（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
化合物６０Ｂの調製：
0006728208.tif 000095
【０２５６】
５０ｍＬのフラスコに、１，４−フェニレンジメタンアミン（１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１１ｇ、１．５４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ＢＯＣ無水物（８０１ｍｇ、８５２μＬ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。次いで混合物を２０ｍＬのＤＣＭ及び３０ｍＬの水で希釈した。懸濁液を分離し、水層を２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を混合し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して０．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）ベンジルカルバメート（化合物６０Ａ）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値２３７（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（アミノメチル）ベンジルカルバメート（０．５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ，）、プロピオンアルデヒド（１８４ｍｇ、２３０μｌ、３．１７ｍｍｏｌ）及びメタノール（１５ｍＬ）を、続いてＫ２ＣＯ３（２９２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、沈殿物をセライトを通して濾過した。濾液を氷浴により冷却し、ＮａＢＨ４（１２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温に温め、約２時間撹拌した。混合物を濃縮して粘着性の固体を得て、これをコンビフラッシュ（ＥＡ／ＰＥ＝０〜１００％で溶出）により精製して約１２３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［４−（プロピルアミノメチル）フェニル］−メチル］−カルバメート（化合物６０Ｂ）を粘着性のオイルとして得た。ＭＳ：計算値２７９（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例６１
２−アミノ−Ｎ８−［４−（３−アミノプロピル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
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標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−アミノフェニル）プロピル）カルバメートを用いることにより調製した。実施例６１が黄色の固体（２２ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．８７−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄｔ，Ｊ＝１５．５、７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄｑ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，４Ｈ），０．９７ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例６２
２−アミノ−Ｎ８−［４−（３−アミノプロピル）フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
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標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−アミノフェニル）ブチル）カルバメート（化合物６２Ｆ）を用いることにより調製した。実施例６２が黄色の固体（２１ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．９８−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．６３（ｍ，８Ｈ），１．０７−０．８４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４７６（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
化合物６２Ｆの調製：
0006728208.tif 000098
【０２６１】
化合物６２Ａの調製：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、１，３−ジブロモプロパン（１６．４ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）及びカリウムフタルイミド（５．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下において１８℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＰＥ（３０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、２−（３−ブロモプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物６２Ａ、４．３ｇ、５９．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値２６８（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
化合物６２Ｂの調製：
トルエン（５０ｍＬ）中、２−（３−ブロモプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物６２Ａ、１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下において１１０℃で１８時間撹拌した。生成物を沈殿させて濾過により収集し、［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−トリフェニル−ホスホニウム臭化物（化合物６２Ｂ、２８０ｍｇ、１３．２％）を白色の固体として得た。
【０２６３】
化合物６２Ｃの調製：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、３−ニトロベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ），［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−トリフェニル−ホスホニウム臭化物（化合物６２Ｂ、２８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで反応混合物をＮ２下において７０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）により精製して（Ｅ）−２−（４−（３−ニトロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物６２Ｃ、８０ｍｇ、４６．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値３２３（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
化合物６２Ｄの調製：
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中、（Ｅ）−２−（４−（３−ニトロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物６２Ｃ、８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ＮＨ２ＮＨ２×Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次いで混合物を１０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。溶解しない物質を濾過して濾液を濃縮し、得られた残留物をＰｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１で二度）により精製して（Ｅ）−４−（３−ニトロフェニル）ブタ−３−エン−１−アミン（化合物６２Ｄ、２３ｍｇ、４７．９％）を無色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値１９３（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
化合物６２Ｅの調製：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、（Ｅ）−４−（３−ニトロフェニル）ブタ−３−エン−１−アミン（化合物６２Ｄ、２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下において１８℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、（Ｅ）−４−（３−ニトロフェニル）ブタ−３−エン−１−アミンが完全に消費されたことを示した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ニトロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバメート（化合物６２Ｅ、２８ｍｇ、８０．０％）を無色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値３１５（Ｍ＋Ｎａ）＋、測定値３１５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２６６】
化合物６２Ｆの調製：
Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ニトロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバメート（化合物６２Ｅ、２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、水素バルーンを用いてＨ２で３度にわたり脱気した。次いで混合物をＨ２下において（１１０３ｈＰａ）１８℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗製ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−アミノフェニル）ブチル）カルバメート（化合物６２Ｆ、３０ｍｇ）を無色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値２６５（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
実施例６３
２−アミノ−Ｎ８−［３−（２−アミノエチル）−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
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標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ５−アミノ−２−フルオロフェネチルカルバメート（化合物６３Ｅ）を用いることにより調製した。実施例６３が黄色の固体（２１ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．９３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４６６（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
化合物６３Ｅの調製：
0006728208.tif 000100
【０２６９】
化合物６３Ｂの調製：
Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）中、ＮａＣＮ（０．６３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（化合物６３Ａ、２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下した。反応混合物を４時間撹拌した後、２ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後精製することなく２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセトニトリル（化合物６３Ｂ、１．６ｇ）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値１８０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
化合物６３Ｃの調製：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセトニトリル（化合物６３Ｂ、０．７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｍ、１６ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を２時間７０℃で撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、その後精製することなく２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）エタンアミン（化合物６３Ｃ、７００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値１８４（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
化合物６３Ｄの調製：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）エタンアミン（化合物６３Ｃ、７００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｂｏｃ２Ｏ（９３２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで混合物を１時間２５℃で撹拌した。反応溶液を、飽和したＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル  ２−フルオロ−５−ニトロフェネチルカルバメート（化合物６３Ｄ、６００ｍｇ、５４．５％）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値２８４（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
化合物６３Ｅの調製：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−フルオロ−５−ニトロフェネチルカルバメート（化合物６３Ｄ、６００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下において１８時間２５℃で撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、その後精製することなくｔｅｒｔ−ブチル  ５−アミノ−２−フルオロフェネチルカルバメート（化合物６３Ｅ、５００ｍｇ）を緑色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値２５４（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
実施例６４
２−アミノ−Ｎ８−［３−（２−アミノエチル）−５−クロロ−フェニル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000101
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−５−クロロフェネチルカルバメート（化合物６４Ａ）を用いることにより調製した。実施例６４が黄色の固体（２０ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ＝７．９６−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４８２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４８２（Ｍ＋Ｈ）＋、４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
化合物６４Ａの調製：
標題化合物を、実施例６３Ｅと同様にして、但し２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−ニトロベンゼンを用いることにより調製した。
【０２７５】
実施例６５
２−アミノ−Ｎ４−ブチル−Ｎ４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ８−（ｍ−トリル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000102
標題化合物を、実施例２６と同様にして、但し３−（プロピルアミノ）−プロパン−１−オールの代わりに２−（ブチルアミノ）−エタノール（化合物６５Ａ）を用いることにより調製した。実施例６５が白色の固体（４８ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．００（ｄ，Ｊ＝７．２、１Ｈ），３．７０−３．５３（ｂｒ，６Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｂｒ，２Ｈ），０．９８（ｂｒ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
化合物６５Ａの調製：
0006728208.tif 000103
ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中、ブチルアルデヒド（１．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタノール（８４７ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＭｇＳＯ４（６．６５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液に氷浴下でＮａＢＨ４（０．５８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は新規の点が形成されることを示した。反応溶液を真空中で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製２−（ブチルアミノ）エタノール（化合物６５Ａ、１．３ｇ、８０．２％）を無色のオイルとして得て、これを次の工程に直接使用した。
【０２７７】
実施例６６
２−アミノ−Ｎ８−［５−（２−アミノエトキシ）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
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標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［（５−アミノ−３−ピリジル）オキシ］エチル］カルバメート（化合物６６Ｃ）を用いることにより調製した。実施例６６が白色の固体（９．９ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．００−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．４３（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．９３（ｂｒ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４６５（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
化合物６６Ｃの調製：
標題化合物を、化合物４５Ｃと同様にして、但し２−（２−アミノエトキシ）エタノールの代わりに２−アミノエタノールを、３−ニトロフェノールの代わりに５−ニトロピリジン−３−オールを、それぞれ用いることにより調製した。ＭＳ：計算値２５４（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
実施例６７
ベンジル  Ｎ−［［５−［［２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−８−カルボニル］アミノ］−３−ピリジル］メチル］カルバメート
0006728208.tif 000105
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにベンジル  Ｎ−［（５−アミノ−３−ピリジル）メチル］カルバメートを用いることにより調製した。実施例６７が白色の固体（１７ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝９．１２（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．９８−８．０５（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．４２（ｍ，５Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）４．４７（ｓ，２Ｈ）３．５０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．３６−３．４３（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．７９（ｍ，４Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝１９．０７Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値５６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値５６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例６８
２−アミノ−Ｎ８−［５−［（Ｅ）−３−アミノプロプ−１−エニル］−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000106
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（Ｅ）−３−（５−アミノ−３−ピリジル）アリル］カルバメート（化合物６８Ｃ）を用いることにより調製した。実施例６８が白色の固体（２３ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．４５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９８−０．８９（ｂｒ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４６１（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
化合物６８Ｃの調製：
0006728208.tif 000107
【０２８２】
化合物６８Ａの調製：
シールド管に、ｔｅｒｔ−ブチル  プロプ−２−イン−１−イルカルバメート（１ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、ビス（シクロペンタジエニル）塩化ジルコニウム水素化物（１６６ｍｇ、６４４μｍｏｌ）、ＴＥＡ（６５．２ｍｇ、８９．８μｌ、６４４μｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２４ｇ、１．４ｍｌ、９．６７ｍｍｏｌ）を加えた。管をシールして６５℃（オイル浴）で１８時間加熱した。混合物を２５ｍＬのＥＡで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。次いで別途２５ｍＬのＥＡを加え、混合物を連続して飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２．１ｇの淡黄色の粘着性オイルを得た。コンビフラッシュによる精製後（ＥＡ／ＰＥ＝０〜４０％で溶出）、約１．１ｇの（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）カルバメート（化合物６８Ａ）を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ：計算値２８４（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
化合物６８Ｂの調製：
２５ｍＬのフラスコに、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）カルバメート（２００ｍｇ、７０６μｍｏｌ）、３−ブロモ−５−ニトロピリジン（１４３ｍｇ、７０６μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ジメチルエーテル（４ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８１．６ｍｇ、７０．６μｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を５度にわたり脱気し、８５℃（オイル浴）で２３時間加熱した。混合物をＥＡ及び水で希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を分離し、水層をＥＡで抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して茶褐色のオイルを得た。コンビフラッシュによる精製後（ＥＡ／ＰＥ＝０〜３５％で溶出）、約１６０ｍｇの（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−ニトロピリジン−３−イル）アリル）カルバメート（化合物６８Ｂ）を黄色の粘着性の固体として得た。ＭＳ：計算値２８０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
化合物６８Ｃの調製：
フラスコに、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−ニトロピリジン−３−イル）アリル）カルバメート（１６０ｍｇ、５７３μｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）を加えた。淡黄色の溶液が形成され、次いでこれを約６０℃（オイル浴）に加熱した。塩化第１スズ（６５２ｍｇ、１６５μｌ、３．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、２０ｍＬのＥＡで稀釈した。２５ｗｔ．％のＫＯＨの水溶液を加えた（ｐＨ＞７）。沈殿物をセライトを通して濾過し、濾液をＥＡ（１５ｍＬ×４）で抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、約９０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（Ｅ）−３−（５−アミノ−３−ピリジル）アリル］カルバメート（化合物６８Ｃ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２５０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
実施例６９
２−アミノ−Ｎ８−［５−（２−フェニルエチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000108
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに５−（２−フェニルエチル）ピリジン−３−アミン（化合物６９Ｂ）を用いることにより調製した。実施例６９が白色の固体（４５．７ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．９３（ｂｒ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値５１０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
化合物６９Ｂの調製：
0006728208.tif 000109
【０２８７】
フラスコに、３−ブロモ−５−ニトロピリジン（２０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−エチニルベンゼン（１６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１．２ｍｇ、５０μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５７．９ｍｇ、１００μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）を加えた。薄茶色の懸濁液が形成された。次いでこれをＮ２で５分間発泡させ、還流で（７０℃のオイル浴）約１６時間加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して暗色のオイルを得た。このオイルをコンビフラッシュにより精製した（ＥＡ／ＰＥ＝０〜２０％〜３０％での溶出）。約２００ｍｇの３−［２−（４−クロロフェニル）エチニル］−５−ニトロ−ピリジン（化合物６９Ａ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２５９（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
フラスコに、３−（（４−クロロフェニル）エチニル）−５−ニトロピリジン（２００ｍｇ、７７３μｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。黄色の懸濁液が形成された。次いで炭素（２０ｗｔ％、５０％のＨ２Ｏ）上のＰｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）を加えた。混合物を真空中で吸引し、そこにＨ２を５度にわたって充填した後、水素バルーンを用いて室温で約１８時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮して約１７０ｍｇの５−（２−フェニルエチル）ピリジン−３−アミン（化合物６９Ｂ）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値１９９（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例７０
２−アミノ−Ｎ８−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
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標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピリジン−３−アミン（化合物７０Ｂ）を用いることにより調製した。実施例７０が白色の固体（５０ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｂｒ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．９８−２．８９（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．９０（ｂｒ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値５４０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
化合物７０Ｂの調製：
標題化合物を、化合物６９Ｂと同様にして、但し１−クロロ−４−エチニル−ベンゼンの代わりに１−エチニル−４−メトキシ−ベンゼンを用いることにより調製した。ＭＳ：計算値２２９（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例７１
２−アミノ−Ｎ８−［５−［２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチル］−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000111
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［４−［２−（５−アミノ−３−ピリジル）エチル］フェニル］メチル］カルバメート（化合物７１Ｃ）を用いることにより調製した。実施例７１が白色の固体（２０．９ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．７６（ｂｒ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ，１Ｈ），７．９９−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ，４Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．００−０．９４（ｂｒ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値５３９（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
化合物７１Ｃの調製：
４−［２−（５−アミノ−３−ピリジル）エチル］ベンゾニトリル（化合物７１Ｂ）を、化合物６９Ｂと同様にして、但し１−クロロ−４−エチニル−ベンゼンの代わりに４−エチニルベンゾニトリルを用いることにより調製した。ＭＳ：計算値２２４（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
0006728208.tif 000112
【０２９３】
フラスコに、４−（２−（５−アミノピリジン−３−イル）エチル）ベンゾニトリル（化合物７１Ｂ、２２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリメチル（９３５ｍｇ、１．０１ｍｌ、９ｍｍｏｌ）及びボランテトラヒドロフラン錯体（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２５℃で約１３．５時間撹拌した後、１０ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、１時間撹拌した。次いでこれをセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して茶褐色のオイルを得た。この茶褐色のオイルに対し、ＤＣＭ（８ｍＬ）及びＴＥＡ（１２１ｍｇ、１６７μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴で冷却した後、Ｂｏｃ無水物（２１８ｍｇ、２３２μｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して茶褐色のスラリーを得た。コンビフラッシュによる精製後（ＥＡ／ＰＥ＝０〜５０％〜１００％及びＭｅＯＨ／ＥＡ＝１０％で溶出）、約１１０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［４−［２−（５−アミノ−３−ピリジル）エチル］フェニル］メチル］カルバメート（化合物７１Ｃ）を黄色の粘着性オイルとして得た。ＭＳ：計算値３２８（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
実施例７２
２−アミノ−Ｎ８−［５−（５−アミノペンチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000113
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−（５−アミノ−３−ピリジル）ペンチル］カルバメート（化合物７２Ｂ）を用いることにより精製した。実施例７２が白色の固体（２３．９ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．５２−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４９１（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
化合物７２Ｂの調製：
0006728208.tif 000114
【０２９６】
フラスコに、３−ブロモ−５−ニトロピリジン（６０ｍｇ、２９６μｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ペント−４−イン−１−イルカルバメート（５９．６ｍｇ、３２５μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．３２ｍｇ、１４．８μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１７．１ｍｇ、２９．６μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、５９１μｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をＮ２で５分間発泡させ、還流で（７０℃のオイル浴）約４．５時間加熱した。混合物セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して茶褐色の固体を得た。コンビフラッシュによる精製後（ＥＡ／ＰＥ＝０〜２０％〜４０％で溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−（５−ニトロ−３−ピリジル）ペント−４−イニル］カルバメート（化合物７２Ａ）を薄茶色のオイルとして得た。
【０２９７】
化合物７２Ａをエタノール（８ｍＬ）に溶解した。次いでＰｄ（ＯＨ）２（５０％のＨ２Ｏを含む炭素上２０％）（１０ｍｇ、７１．２μｍｏｌ）を加えた。混合物を真空中で脱気し、そこにＨ２を５度にわたって充填した。次いでこれを水素バルーンを用いて室温で約１４時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して直接約５５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−（５−アミノ−３−ピリジル）ペンチル］カルバメート（化合物７２Ｂ）を薄茶色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値２８０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例７３
２−アミノ−Ｎ８−［５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000115
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］ピリジン−３−アミン（化合物７３Ｂ）を用いることにより調製した。実施例７３が白色の固体（２９．４ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．９２（ｂｒ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値５４０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
化合物７３Ｂの調製：
標題化合物を、化合物６９Ｂと同様にして、但し１−クロロ−４−エチニル−ベンゼンの代わりに１−エチニル−３−メトキシ−ベンゼンを用いることにより調製した。ＭＳ：計算値２２９（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例７４
２−アミノ−Ｎ８−［５−（６−アミノヘキシル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000116
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［６−（５−アミノ−３−ピリジル）ヘキシル］カルバメート（化合物７４Ｂ）を用いることにより調製した。実施例７４が白色の固体（１７．０ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．４７−３．４３（ｂｒ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．４７−１．４５（ｍ，４Ｈ），０．９８−０．９０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値５０５（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
化合物７４Ｂの調製：
標題化合物を、化合物７２Ｂと同様にして、但しｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ペント−４−イニルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ブタ−５−イニルカルバメートを用いることにより調製した。ＭＳ：計算値２９４（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例７５
２−アミノ−Ｎ８−［６−（３−アミノプロピル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000117
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［３−（５−アミノ−２−ピリジル）プロピル］カルバメート（化合物７５Ｂ）を用いることにより調製した。実施例７５が白色の固体（３３．６ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．９−０．９２（ｂｒ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
化合物７５Ｂの調製：
標題化合物を、化合物７２Ｂと同様にして、但し３−ブロモ−５−ニトロ−ピリジンの代わりに２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジンを、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ペント−４−イニルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−プロプ−２−イニルカルバメートを、それぞれ用いることにより調製した。ＭＳ：計算値２５２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例７６
２−アミノ−Ｎ８−［５−（４−アミノブチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000118
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［４−（５−アミノ−３−ピリジル）ブチル］カルバメート（化合物７６Ｂ）を用いることにより調製した。実施例７６が白色の固体（５１．７ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ，４Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．６６（ｍ，８Ｈ），０．９９−０．９２（ｂｒ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４７７（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
化合物７６Ｂの調製：
標題化合物を、化合物７２Ｂと同様にして、但しｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ペント−４−イニルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ブタ−３−イニルカルバメートを用いることにより調製した。ＭＳ：計算値２６６（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例７７
２−アミノ−Ｎ８−［６−（４−アミノブチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000119
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［４−（５−アミノ−２−ピリジル）ブチル］カルバメート（化合物７７Ｂ）を用いることにより調製した。実施例７７が白色の固体（５１．６ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝９．１０（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ，４Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，６Ｈ），０．９９−０．９２（ｂｒ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４７７（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
化合物７７Ｂの調製：
標題化合物を、化合物７２Ｂと同様にして、但し３−ブロモ−５−ニトロ−ピリジンの代わりに２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジンを、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ペント−４−イニルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ブタ−３−イニルカルバメートを、それぞれ用いることにより調製した。ＭＳ：計算値２６６（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例７８
２−アミノ−Ｎ８−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000120
標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりに５−［（ジメチル−アミノ）メチル］ピリジン−３−アミンを用いることにより調製した。実施例７８が白色の固体（１６ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９８−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，４Ｈ），０．８８−１．０８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例７９
２−アミノ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ８−（５−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ４−プロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
0006728208.tif 000121
標題化合物を、実施例２６と同様にして、但しｍ−トルイジンの代わりに５−エトキシピリジン−３−アミンを、３−（プロピルアミノ）プロパン−１−オールの代わりにＮ−（シクロプロピルメチル）プロパン−１−アミンを、それぞれ用いることにより調製した。実施例７９が白色の固体（１６．５ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝８．７４（ｂｒ，１Ｈ），８．１７−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），０．９６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），０．６３−０．６１（ｂｒ，２Ｈ），０．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例８０
２−アミノ−Ｎ８−［５−（２−アミノエチル）−３−ピリジル］−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４，８−ジカルボキサミド
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標題化合物を、実施例１と同様にして、但しピリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（５−アミノ−３−ピリジル）エチル］カルバメート（化合物８０Ｅ）を用いることにより調製した。実施例８０が白色の固体（６３ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ＝９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
化合物８０Ｅの調製：
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【０３１２】
化合物８０Ｂの調製：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、５−ブロモニコチンアルデヒド（５．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｅｔ３Ｎ（５．４６ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＮＯ２（８．２ｇ、１３５．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２０℃で１５時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、粗生成物（６．７ｇ）を黄色のオイルとして得て、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。次いでＤＭＡＰ（３．６３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３．５８ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を２０℃で２時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して（Ｅ）−３−ブロモ−５−（２−ニトロビニル）ピリジン（化合物８０Ｂ、４．１ｇ、二工程で収率６６．５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）＝８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１３】
化合物８０Ｃの調製：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、（Ｅ）−３−ブロモ−５−（２−ニトロビニル）ピリジン（化合物８０Ｂ、２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＬｉＡｌＨ４（１．３３ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を少しずつ−３０℃で加えた。次いで混合物を−１０℃に温め、３時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、次いでＢｏｃ２Ｏ（２．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０℃で３時間撹拌した後水（５０ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物（１．０ｇの化合物８０Ｂからの別バッチ）をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜３０／１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ブロモピリジン−３−イル）エチル）カルバメート（化合物８０Ｃ、１．１ｇ、３．０ｇの化合物８０Ｂからの二バッチの収率２８．０％）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ：計算値３０１（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３０１．１（｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ）＋、３０３．１（｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
化合物８０Ｄの調製：
ジオキサン（２０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ブロモピリジン−３−イル）エチル）カルバメート（化合物８０Ｃ、８００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ジフェニルメタンイミン（４８２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、キサントホス（４６３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．６１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を三度にわたり脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（２４４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに三度脱気し、８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈してからブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン−３−イル）エチル）カルバメート（化合物８０Ｄ、１．０７ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した後ＡｃＯＮａ（１．０９ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ×ＨＣｌ（２７８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で稀釈し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を（０．３ｇの化合物８０Ｃからの別バッチで）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−アミノピリジン−３−イル）エチル）カルバメート（化合物８０Ｅ、２３０ｍｇ、合計１．１ｇの化合物８０Ｃからの収率２６．４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２３８（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。