(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オルチプラズを作成する方法であって、
（ｉ）ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルをプロピオン酸メチルと反応させて２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチルを形成する工程であって、該反応は、カリウムｔ−ブトキシドまたは吉草酸ナトリウムを含む塩基、ならびにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１，４−ジオキサンを含む溶媒の存在下で実施され、１，４−ジオキサンとＴＨＦとの体積比は１：５〜１：３である工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）の反応溶液に水および塩化ナトリウムを添加する工程；
（ｉｉｉ）トルエンを含む有機溶媒を添加し、それによって水性成分と、前記有機溶媒および２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチルを含む有機成分とを含む組成物を形成する工程；
（ｉｖ）前記有機成分を前記水性成分から分離する工程；および
（ｖ）前記有機成分中の２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチルをＰ２Ｓ５と反応させて４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（オルチプラズ）を形成する工程；
を含む、方法。
【請求項２】
１，４−ジオキサンとＴＨＦとの体積比は１：４である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基はカリウムｔ−ブトキシドを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基とプロピオン酸メチルとのモル比は、３：１〜１：１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
オルチプラズの収率は、ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの量に基づき２１％超である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｖ）から得られるオルチプラズは再結晶を受けて９７％超の純度を有するオルチプラズを生成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
下記式のオルチプラズを合成する方法であって、
【化１】
0006773693.tif 000046
ａ）第１の容器において、第１の溶媒と第１の塩基とを混合する工程であって、前記第１の溶媒は、テトラヒドロフランであるか、またはテトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物であり、かつ前記第１の塩基は吉草酸ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドである工程；
ｂ）０℃の温度で５分間、前記第１の容器の内容物を撹拌する工程；
ｃ）１５分間にわたり、前記第１の容器にプロピオン酸メチルを添加する工程；
ｄ）０℃で１５分間、前記第１の容器の内容物を撹拌する工程；
ｅ）テトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である第２の溶媒中の
【化２】
0006773693.tif 000047
の溶液を、２２℃の温度まで前記第１の容器を温めながら、３０分間にわたり前記第１の容器に添加する工程；
ｆ）２２℃で第１の時間、前記第１の容器の内容物を撹拌して、
【化３】
0006773693.tif 000048
を合成する工程；
ｇ）第２の容器において、Ｐ２Ｓ５と第１の量のトルエンとを混合する工程；
ｈ）１００℃の温度で前記第２の容器を加熱する工程；
ｉ）第２の量のトルエン中の
【化４】
0006773693.tif 000049
の溶液を、前記第２の容器に添加する工程；および
ｊ）前記第２の容器の内容物を加熱して第２の時間還流し、それによってオルチプラズを合成する工程；
を含み、いずれの工程においてもキシレンを添加も含めもせず、
【化５】
0006773693.tif 000050
からのオルチプラズの全収率は２１％超である、方法。
【請求項８】
第１の量のトルエン中のＰ２Ｓ５の濃度は、０．２Ｍ、０．２５Ｍ、０．３Ｍ、０．３５Ｍ、０．４Ｍ、０．４５Ｍ、または０．５Ｍである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
不活性雰囲気下で、第２の容器においてＰ２Ｓ５と第１の量のトルエンとを混合する、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の溶媒はテトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の溶媒は、体積で５：１、４：１または３：１のテトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１の溶媒はテトラヒドロフランである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第１の塩基は吉草酸ナトリウムである、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１の塩基はカリウムｔ−ブトキシドである、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の溶媒中の前記第１の塩基の濃度は、１．０Ｍ、１．２Ｍ、１．４Ｍ、１．６Ｍ、または１．８Ｍである、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１の塩基とプロピオン酸メチルとのモル比は、３：１、２：１、または１：１である、請求項７〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の溶媒中の
【化６】
0006773693.tif 000051
の濃度は、１．６Ｍ、１．８Ｍ、または２．０Ｍである、請求項７〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記第２の溶媒は、体積で１．２：１、１：１、または０．８：１のテトラヒドロフランと１、４−ジオキサンとの混合物である、請求項７〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の時間は２時間〜１０時間である、請求項７〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記第２の時間は２時間〜１０時間である、請求項７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
プロピオン酸メチルと
【化７】
0006773693.tif 000052
とのモル比は、２：１、１．８：１、または１．６：１である、請求項７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
【化８】
0006773693.tif 000053
は８０％超の収率で合成される、請求項７〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
【化９】
0006773693.tif 000054
は、単離以外の精製なしに８０％超の収率で合成される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
【化１０】
0006773693.tif 000055
とＰ２Ｓ５とのモル比は、０．８：１、０．９：１、１：１、１．１：１、１．２：１、１．３：１、１．４：１、１．５：１、１．６：１、１．７：１、または１．８：１である、請求項７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
該方法により生成されるオルチプラズの純度は、ガスクロマトグラフィにより測定して９７％超である、請求項７〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、参照することによってその両方の内容が本願に援用される、２０１５年８月１１日出願の米国特許出願第１４／８２３，２５６号、及び２０１５年６月２５日出願のインド仮特許出願第１８９１／ＤＥＬ／２０１５号に基づく優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
下記式Ｉに示される４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（オルチプラズ）は、寄生虫を駆除する抗住血吸虫薬として当初は開発された。後に、オルチプラズは化学予防剤であることが見出された。その薬剤はまた、医療分野での他の公知または未知の用途も有する。
【化１】
0006773693.tif 000002
【０００３】
オルチプラズの様々な合成法が当業界で知られている。しかしながら、それぞれ、例えば低い全収率、長い反応時間、ヒドリド陰イオンの使用による爆発の危険性、及び要求される大過剰のＰ２Ｓ５からの深刻な環境汚染のような、様々な不都合に悩まされている。
【０００４】
大過剰のＰ２Ｓ５を使用することなく、高い全収率でオルチプラズを合成する、高速で安全な方法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ある実施形態において、本発明は、
ａ）第１の容器において、第１の溶媒と第１の塩基とを混合する；
ｂ）約０℃の温度で約５分間、前記第１の容器の内容物を撹拌する；
ｃ）約１５分間にわたり、前記第１の容器にプロピオン酸メチルを添加する；
ｄ）約０℃で約１５分間、前記第１の容器の内容物を撹拌する；
ｅ）テトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である第２の溶媒中の
【化２】
0006773693.tif 000003
の溶液を、約２２℃の温度まで前記第１の容器を温めながら、約３０分間にわたり前記第１の容器に添加する；及び
ｆ）約２２℃で第１の時間、前記第１の容器の内容物を撹拌する；
工程を含む方法に関する。
【０００６】
ある実施形態において、本発明は、第１の塩基が吉草酸ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシドである、この中に記載されている任意の方法に関する。
【０００７】
ある実施形態において、本発明は、８０％超、８１％超、８２％超、８３％超、８４％超、８５％超、８６％超、８７％超、８８％超、８９％超、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、又は９９％超の収率で、
【化３】
0006773693.tif 000004
を合成する方法である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【０００８】
ある実施形態において、本発明は、オルチプラズを合成する方法であって、
ｉ）第２の容器において、Ｐ２Ｓ５と第１の量のトルエンとを混合し；
ｉｉ）約１００℃の温度で前記第２の容器を加熱し；
ｉｉｉ）第２の量のトルエン中の
【化４】
0006773693.tif 000005
の溶液を、前記第２の容器に添加し；及び
ｉｖ）前記第２の容器の内容物を加熱して、第２の時間還流する；
工程を含み、いずれの工程においてもキシレンを添加も含めもしない、方法に関する。
【０００９】
ある実施形態において、本発明は、記載の方法により製造されるオルチプラズの純度が、ガスクロマトグラフィにより測定して、９７％超、９８％超、又は９９％超である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００１０】
ある実施形態において、本発明は、
【化５】
0006773693.tif 000006
からのオルチプラズの全収率が、２１％超、２２％超、２３％超、２４％超、２５％超、２６％超、２７％超、２８％超、２９％超、又は３０％超である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００１１】
ある実施形態において、本発明は、
【化６】
0006773693.tif 000007
からのオルチプラズの全収率が２１％超であり、かつガスクロマトグラフィにより測定して、結果として生じるオルチプラズの純度が９７％超である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
Ｉ．概要
ある実施形態において、本発明は、オルチプラズを合成する改善された方法に関する。ある実施形態では、その方法は、スキーム１に示されるように、工程２又は工程３（或いは、連続して工程２及び工程３の両方）を含む。
【化７】
0006773693.tif 000008
【００１３】
ある実施形態において、本発明は、工程２が水素化ナトリウムを含まない、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００１４】
ある実施形態において、本発明は、工程２の収率が、８０％超、８１％超、８２％超、８３％超、８４％超、８５％超、８６％超、８７％超、８８％超、８９％超、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、又は９９％超である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００１５】
ある実施形態において、本発明は、工程２及び工程３の全収率が、２１％超、２２％超、２３％超、２４％超、２５％超、２６％超、２７％超、２８％超、２９％超、又は３０％超である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００１６】
ある実施形態において、本発明は、記載の方法により製造されたオルチプラズの純度が、ガスクロマトグラフィにより測定して、９７％超、９８％超、又は９９％超である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００１７】
ある実施形態において、本発明は、工程２及び工程３の全収率が２１％超であり、かつ結果として生じるオルチプラズの純度が、ガスクロマトグラフィにより測定して９７％超である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００１８】
ＩＩ．例示的方法
この中に記載される任意の方法を、その変形のいずれにおいても、この中に記載されている１つ以上の他の反応と、その変形のいずれにおいても、スキーム１に示される順序と実質的に同様に順に組み合わせることができることが、理解されるであろう。
【００１９】
ある実施形態において、本発明は、
ａ）第１の容器において、第１の溶媒と第１の塩基とを混合する；
ｂ）約０℃の温度で約５分間、前記第１の容器の内容物を撹拌する；
ｃ）約１５分間にわたり、前記第１の容器にプロピオン酸メチルを添加する；
ｄ）約０℃で約１５分間、前記第１の容器の内容物を撹拌する；
ｅ）テトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である第２の溶媒中の
【化８】
0006773693.tif 000009
の溶液を、約２２℃の温度まで前記第１の容器を温めながら、約３０分間にわたり前記第１の容器に添加する；及び
ｆ）約２２℃で第１の時間、前記第１の容器の内容物を撹拌する；
工程を含む方法に関する。
【００２０】
ある実施形態において、本発明は、第１の溶媒がテトラヒドロフランである、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００２１】
ある実施形態において、本発明は、第１の溶媒がテトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態では、本発明は、第１の溶媒が、容積で約５：１、約４：１、又は約３：１のテトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態において、本発明は、第１の溶媒が、容積で約４：１のテトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００２２】
ある実施形態において、本発明は、第１の塩基が吉草酸ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシドである、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００２３】
ある実施形態において、本発明は、第１の溶媒中の第１の塩基の濃度が約１．０Ｍ〜約１．８Ｍである、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態では、本発明は、第１の溶媒中の第１の塩基の濃度が、約１．０Ｍ、約１．２Ｍ、約１．４Ｍ、約１．６Ｍ、又は約１．８Ｍである、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態において、本発明は、第１の溶媒中の第１の塩基の濃度が約１．４Ｍである、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００２４】
ある実施形態において、本発明は、プロピオン酸メチルに対する第１の塩基のモル比が約３：１〜約１：１である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態では、本発明は、プロピオン酸メチルに対する第１の塩基のモル比が、約３：１、約２：１、又は約１：１である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態において、本発明は、プロピオン酸メチルに対する第１の塩基のモル比が約１：１である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００２５】
ある実施形態において、本発明は、第２の溶媒中の
【化９】
0006773693.tif 000010
の濃度が約１．６Ｍ〜約２．０Ｍである、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態では、本発明は、第２の溶媒中の
【化１０】
0006773693.tif 000011
の濃度が約１．６Ｍ、約１．８Ｍ、又は約２．０Ｍである、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態において、本発明は、第２の溶媒中の
【化１１】
0006773693.tif 000012
の濃度が約１．８Ｍである、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００２６】
ある実施形態において、本発明は、
【化１２】
0006773693.tif 000013
に対するプロピオン酸メチルのモル比が、約２：１〜約１．６：１である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態では、本発明は、
【化１３】
0006773693.tif 000014
に対するプロピオン酸メチルのモル比が、約２：１、約１．８：１、又は約１．６：１である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態において、本発明は、
【化１４】
0006773693.tif 000015
に対するプロピオン酸メチルのモル比が、約１．８：１である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００２７】
ある実施形態において、本発明は、第２の溶媒が、容積で約１．２：１〜約０．８：１のテトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態では、本発明は、第２の溶媒が、容積で約１．２：１、約１：１、又は約０．８：１のテトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態において、本発明は、第２の溶媒が、容積で約１：１のテトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００２８】
ある実施形態において、本発明は、第１の時間が約２時間〜約１０時間である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態では、本発明は、第１の時間が、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、又は約１０時間である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態において、本発明は、第１の時間が約６時間である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００２９】
ある実施形態において、本発明は、
【化１５】
0006773693.tif 000016
を合成する方法である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００３０】
ある実施形態において、本発明は、８０％超、８１％超、８２％超、８３％超、８４％超、８５％超、８６％超、８７％超、８８％超、８９％超、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、又は９９％超の収率で、
【化１６】
0006773693.tif 000017
を合成する方法である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００３１】
ある実施形態において、本発明は、単離以外の精製なしに、８０％超、８１％超、８２％超、８３％超、８４％超、８５％超、８６％超、８７％超、８８％超、８９％超、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、又は９９％超の収率で、
【化１７】
0006773693.tif 000018
を合成する方法である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００３２】
ある実施形態において、本発明は、前記工程（ａ）〜（ｆ）から本質的になる、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００３３】
ある実施形態において、本発明は、
ｉ）第２の容器において、Ｐ２Ｓ５と第１の量のトルエンとを混合し；
ｉｉ）約１００℃の温度で前記第２の容器を加熱し；
ｉｉｉ）第２の量のトルエン中の
【化１８】
0006773693.tif 000019
の溶液を、前記第２の容器に添加し；及び
ｉｖ）前記第２の容器の内容物を加熱して、第２の時間還流する；
工程を含み、いずれの工程においてもキシレンを添加も含めもしない、方法に関する。
【００３４】
ある実施形態において、本発明は、
ｉ）第２の容器において、Ｐ２Ｓ５と、第１の量のトルエンと、第１の量の水と、相間移動触媒とを混合し；
ｉｉ）約１００℃の温度で前記第２の容器を加熱し；
ｉｉｉ）第２の量のトルエン中の
【化１９】
0006773693.tif 000020
の溶液を、前記第２の容器に添加し；及び
ｉｖ）前記第２の容器の内容物を加熱して、第２の時間還流する；
工程を含み、いずれの工程においてもキシレンを添加も含めもしない、方法に関する。
【００３５】
ある実施形態において、本発明は、第１の量のトルエン中のＰ２Ｓ５の濃度は約０．２Ｍ〜約０．５Ｍである、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態では、本発明は、第１の量のトルエン中のＰ２Ｓ５の濃度が、約０．２Ｍ、約０．２５Ｍ、約０．３Ｍ、約０．３５Ｍ、約０．４Ｍ、約０．４５Ｍ、又は約０．５Ｍである、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００３６】
ある実施形態において、本発明は、Ｐ２Ｓ５及び第１の量のトルエンを、不活性雰囲気下、第２の容器において混合する、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態では、本発明は、Ｐ２Ｓ５及び第１の量のトルエンを、窒素雰囲気下、第２の容器において混合する、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００３７】
ある実施形態において、本発明は、第１の量の水に対する第１の量のトルエンの容積比が、約１２：１、約１０：１、又は約８：１である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態では、本発明は、第１の量の水に対する第１の量のトルエンの容積比が約１０：１である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００３８】
ある実施形態において、本発明は、相間移動触媒がテトラアルキルアンモニウム塩又はテトラアルキルホスホニウム塩である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態では、本発明は、相間移動触媒がテトラブチルホスホニウム塩である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態において、本発明は、相間移動触媒がハロゲン化テトラブチルホスホニウムである、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態において、本発明は、相間移動触媒はテトラブチルホスホニウムクロリドである、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００３９】
ある実施形態において、本発明は、第２の量のトルエン中の
【化２０】
0006773693.tif 000021
の濃度が、約０．２Ｍ〜約０．４Ｍである、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態では、本発明は、第２の量のトルエン中の
【化２１】
0006773693.tif 000022
の濃度が、約０．２Ｍ、約０．３Ｍ、又は約０．４Ｍである、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００４０】
ある実施形態において、本発明は、
【化２２】
0006773693.tif 000023
に対するＰ２Ｓ５のモル比が、約１．２：１〜約０．６：１である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態では、本発明は、
【化２３】
0006773693.tif 000024
に対するＰ２Ｓ５のモル比が、約１．２：１、約１．１：１、約１：１、約０．９：１、約０．８：１、約０．７：１、又は約０．６：１である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００４１】
ある実施形態において、本発明は、第２の時間が約２時間〜約１０時間である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態では、本発明は、第２の時間が、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、又は約１０時間である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態において、本発明は、第２の時間が約６時間である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００４２】
ある実施形態において、本発明は、
【化２４】
0006773693.tif 000025
が、上記の工程（ａ）〜（ｆ）に従い合成される、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００４３】
ある実施形態において、本発明は、
Ｐ２Ｓ５に対する
【化２５】
0006773693.tif 000026
のモル比が、約０．８：１〜約１．８：１である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態において、本発明は、Ｐ２Ｓ５に対する
【化２６】
0006773693.tif 000027
のモル比が、約０．８：１、約０．９：１、約１：１、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．４：１、約１．５：１、約１．６：１、約１．７：１、又は約１．８：１である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態において、本発明は、Ｐ２Ｓ５に対する
【化２７】
0006773693.tif 000028
のモル比が、約０．９：１である、この中に記載されている任意の方法に関する。ある実施形態において、本発明は、Ｐ２Ｓ５に対する
【化２８】
0006773693.tif 000029
のモル比が、約１．４：１である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００４４】
ある実施形態において、本発明は、オルチプラズを合成する方法である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００４５】
ある実施形態において、本発明は、
【化２９】
0006773693.tif 000030
からのオルチプラズの全収率が、２１％超、２２％超、２３％超、２４％超、２５％超、２６％超、２７％超、２８％超、２９％超、又は３０％超である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００４６】
ある実施形態において、本発明は、記載の方法により製造されたオルチプラズの純度が、ガスクロマトグラフィにより測定して、９７％超、９８％超、又は９９％超である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００４７】
ある実施形態において、本発明は、
【化３０】
0006773693.tif 000031
からのオルチプラズの全収率が２１％超であり、かつ結果として生じるオルチプラズの純度が、ガスクロマトグラフィにより測定して、９７％超である、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００４８】
ある実施形態において、本発明は、工程（ｉ）〜（ｉｖ）から本質的になる、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００４９】
ある実施形態において、本発明は、工程（ａ）〜（ｆ）及び工程（ｉ）〜（ｉｖ）から本質的になる、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００５０】
ある実施形態において、本発明は、この中に記載されている任意の他の方法において概説されている工程をさらに含む、この中に記載されている任意の方法に関する。
【００５１】
ある実施形態において、本発明は、医薬の製造における、この中に記載されているいずれか１つの化合物の使用に関する。
【００５２】
本明細書において、スキーム中の構造における変量の定義は、この中に概説されている式中の対応する位置の変量に相応する。
【００５３】
ある実施形態において、この中に記載されている化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、並びに、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−又は（Ｓ）−、或いはアミノ酸に関して（Ｄ）−又は（Ｌ）−として定義され得る、他の立体異性体を生じる。光学異性体は、例えば、ラセミ混合物を分割することにより調製することができる。分割は、クロマトグラフィにより、又は繰り返しの結晶化により、又は当業者に知られているこれら技術の組合せにより、分割剤の存在下において実施することができる。分割に関する更なる詳細は、Jacques, et al., Enantiomers. Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)に見ることができる。 
【００５４】
合成された化合物を反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィ、高圧液体クロマトグラフィ、又は再結晶のような方法によって更に精製することができる。当業者により認識されているように、本明細書中の式の化合物を合成する更なる方法は、当業者に自明であろう。更には、様々な合成工程を、代替シークエンス又は順序で実施して、所望の化合物をもたらすこともできる。また、この中に概説されている溶媒、温度、反応持続時間等は、単に例証の目的のためであり、当業者は、反応条件の変更が、本発明の所望の架橋大環状生成物を作成できることを認識するであろう。この中に記載されている化合物を合成するのに有用な合成化学変換は、当業界で知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991): L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；並びにL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、及びその後の版に記載されているようなものが挙げられる。
【００５５】
本明細書におけるある変数の任意の定義における化学基のリストの記載は、列挙されている基の任意の単一の基またはその組合せとして、その変数の定義を含む。本明細書におけるある変数のための実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、又は任意の他の実施形態又はその部分と組み合わせて、その実施形態を含む。
【実施例】
【００５６】
本発明を、以下の実施例により更に説明するが、それらは決して限定として解釈されるべきでない。この中に記載されている実施例及び発見は代表的なものである。従って、本明細書の実施例に記載されている試験及び結果は、ガイドラインとして使用され得る。
【００５７】
実施例１：ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル，ＳＴ−６０１の合成（工程１）
【化３１】
0006773693.tif 000032
【００５８】
材料：
ピラジン酸（ＯＴ−１）（１７５８ｇ、ＳＭ）
硫酸（６９．５ｇ）
ＭｅＯＨ（８．８Ｌ）
【００５９】
手順：
・室温で、ＭｅＯＨ（８．８Ｌ）及びＯＴ−１（１７５８ｇ）を添加した。
・Ｈ２ＳＯ４（６９．５ｇ）を一度に添加した（２１〜２２℃、発熱）。（６０〜６５℃）に加熱し、５５〜６５℃で１９時間撹拌した。
１９時間、ＨＰＬＣにより９６．０％ＯＴ−２及び４．０％ＯＴ−１
・１５／３０℃まで反応を冷却した。沈殿は形成されなかった。
・ＮａＨＣＯ３（１８０ｇ）を分割して添加した。溶液は僅かに泡立ち、急速に黄色からピンクに変わった。混合物を１５／３０℃で５分間撹拌した。
・次いで、混合物を３０℃以下で１．５〜２．５ｖｏｌまで濃縮した。
・水（２．５ｖｏｌ）中のＮａＣｌ（．７００ｇ）を添加した。撹拌すると、溶液は透明になった。
・１５／３０℃で１５分間撹拌した。撹拌後、水相は僅かに濁った。固形物を濾し、さらに相を分離した。
・水相をＤＣＭ（３ｘ２ｖｏｌ．）で抽出した。ＴＬＣは、３回目の抽出の後に抽出が完了したことを示した。
・有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４（．４ｇ／ｇ  ＳＭ）上で乾燥した。
・３０℃以下で真空下において１．５〜２．５ｖｏｌまで濃縮した。多少沈殿が形成された。
・最低でも３０分にわたり、ヘプタン（８ｖｏｌ）を添加した。ペールホワイト（pale white）のスラリー。一晩撹拌する。
・最低でも１時間、−５／−１５℃で撹拌した。固形物を濾し、さらに冷ヘプタンですすいだ。
・（２ｘ１ｖｏｌ．）固形物を１０分間濾紙上で引いて乾燥させた。恒量まで３０℃以下で真空中において乾燥させた。週末にかけて乾燥した。固形物はペールホワイトから淡褐色に変化した。
・色は変化したが、分解(degradation)は観察されなかった。
【００６０】
生成物質：ＳＴ−６０１
ロット番号：２４６３−２４−１
外観：淡褐色の固体
収率：１７２１ｇ（９１．０％）
ＨＰＬＣ純度：９８．９％
１ＨＮＭＲ−構造に一致
【００６１】
実施例２：２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチル，ＳＴ−６０２の合成（工程２）
【化３２】
0006773693.tif 000033
【００６２】
材料：
ＳＴ−６０１（１０００ｇ）；ロット番号：２４６３−２４−１
プロピオン酸メチル（６４ｇ＋８９３ｇ）；ロット番号：１１−２７１３−５６＋１１−２７１３−５７＋Ｒ１１−１９１３−１０１
鉱物油中のＮａＨ、６０質量％、（５７９ｇ）
トルエン（１０ｖｏｌ）
【００６３】
手順：
・ＳＴ−６０１（１ｋｇ）、ＮａＨ、６０質量％（５７９ｇ）及びトルエン（１０ｖｏｌ）を添加し、１５／２５℃で撹拌した。反応無し（ガス発生、発熱、外観の変化のいずれも無し）。
・プロピオン酸メチル（６４ｇ）を添加した。１５／２５℃で即時の反応無し（ガス発生、発熱、外観の変化のいずれも無し）。
・１５／２５℃でＭｅＯＨ（８５ｇ）を添加した。直後に反応し始めた（ガス発生、発熱）。３０／４０℃まで加熱した。
・３０／４０℃で５時間にわたりプロピオン酸メチル（８９３ｇ）を添加した。反応は、最初はゆっくりであったが、０．３当量のプロピオン酸メチルを添加したときに、１〜２時間後速くなった（より多くの発熱及びガス発生）。３０／４０℃で８８時間撹拌した。
６４時間、３０／３５℃、褐色のスラリー、実際的にガス発生は全く観察されなかった。ＩＰＣ  ＨＰＬＣ１：４．８１分及び５．６２分において７４．４％＋１４．１％＝８８．５％のＳＴ−６０２；１．９７分において１．２％のＳＴ−６０１；３．２１分において５．８％の「中間体（Ｉｎｔ）」。
７２時間、３５℃、ＩＰＣ  ＨＰＬＣ２：４７．８％＋４２．９％＝９０．７％のＳＴ−６０２；０．９％のＳＴ−６０１；４．３％の「中間体」
８８時間、３８℃、ＩＰＣ  ＨＰＬＣ３：６０．３％＋３２．６％＝９２．９％のＳＴ−６０２；０．６４％のＳＴ−６０１；１．８％の「中間体」
・１５／２０℃まで反応を冷却した。
・最低でも１時間にわたり、ＡｃＯＨ（２．５当量）を添加した。僅かに濃い褐色の懸濁液
・１５／３０℃で最低でも１時間にわたり、１０％ＮａＣｌ溶液（８ｖｏｌ）を添加した。僅かに発熱。褐色の二相溶液。１５／３０℃で最低でも３０分間撹拌させて全ての固形物を溶解させた。
・相を分離した。水相及び有機相の両方とも褐色であった。
・有機相を１０％ＮａＣｌ溶液（５ｖｏｌ）で洗浄した。
・有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液中のＮａＨＣＯ３（０．１ｇ／ｇ  ＳＭ）（５ｖｏｌ．）で洗浄した。
・有機相を、無水硫酸ナトリウム（０．２ｇ／ｇ  ＳＭ）上で最低でも２時間にわたり乾燥した。
・固形物を濾し、さらにトルエン（１ｘ１ｖｏｌ）ですすいだ。
・５０℃以下で３〜４ｖｏｌに濃縮した。
【００６４】
単離物質：ＳＴ−６０２
ロット番号：２４６３−５２−２
外観：淡褐色の液体
収率：推定１００％（正味１４０６ｇを直接次の工程で使用した）
ＨＰＬＣ：９４．３％のＳＴ−６０２
【００６５】
実施例３：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
【化３３】
0006773693.tif 000034
【００６６】
材料：
ＳＴ−６０２（１ｋｇのＳＴ−６０１（ＳＭ）から、１当量）；ロット番号：２４６３−５２−２
Ｐ２Ｓ５（１９３１ｇ）；ロット番号：１１−１５１３−５２
トルエン（１５ｖｏｌ）
【００６７】
観察：
・トルエン中のＳＴ−６０２（〜３．５Ｌ；３〜４ｖｏｌ）を、トルエン中のＰ２Ｓ５（１９３１ｇ）（１０Ｌ；１０ｖｏｌ）に添加した。トルエン（１Ｌ；１ｖｏｌ）ですすいだ。発熱効果無し、黄色のスラリー。
・９５〜９７℃で３６時間にわたり反応
３６時間、〜９５℃、ＩＰＣ  ＨＰＬＣロット番号２４６３−５４−１：６．８５分に９５．２％のＳＴ−６１７、及び４．７９分に４．８％のＳＴ−６０２。
・ワークアップ（〜９５℃で３６時間後）：２０分間にわたり室温まで冷却した。
・１５／３０℃で、最低でも１時間にわたり、Ｎａ２ＣＯ３（２６８６ｇ；３．５当量）、水（１５Ｌ；１５ｖｏｌ）及びＴＨＦ（５Ｌ；５ｖｏｌ）の混合物に、トランスファーラインを介してスラリーを添加した−弱い発熱効果が観察されたが、ガス発生は観察されなかった。
・得られた混合物を元のフラスコにゆっくり送り返した−多少ガス発生が観察された。微量の不溶物が観察された。
・得られた混合物を室温で６５時間撹拌して（１２時間を超える必要はなかった）、反応混合物のガス発生／クエンチを完了した。
・得られた混合物を、０．５インチのセライトベッドを通過させて微細な不溶物を除去した。
・有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（２００ｇ；０．２ｇ／ｇ  ＳＭ）を用いて乾燥させ、さらに５０℃以下で減圧下において２〜４Ｌ（２〜４ｖｏｌ）残留容積（３Ｌ実際）まで濃縮した−濃縮の間に生成物が沈殿する。
・得られたスラリーをＭｅＯＨ（１．５Ｌ；１．５ｖｏｌ）で希釈し、室温で２時間撹拌した。
・ろ過により固形物を回収し、ＭｅＯＨ（２ｘ５００ｍＬ；２ｘ０．５ｖｏｌ）、及びその後ヘプタン（１Ｌ＋０．５Ｌ；１＋０．５ｖｏｌ）ですすいだ。
・恒量をもたらすように空気中で乾燥した。
【００６８】
単離物質：ＳＴ−６０３（粗ＳＴ−６１７）
ロット番号：２４６３−５５−１
外観：赤色の固体粉末（結晶は均一でない）
収率：２２３ｇ（１４％）
ＨＰＬＣ：Ｒ＆Ｄ法により９９％
【００６９】
実施例４：粗ＳＴ−６１７の精製（工程４）
材料：
ＳＴ−６０３（２２０ｇ）；ロット番号：２４６３−５５−１
ＤＭＳＯ（２．２Ｌ＋２２０ｍＬ）
水（３３０ｍＬ；１．５ｖｏｌ）
【００７０】
観察：
・ＤＭＳＯ（２．２Ｌ）にＳＴ−６０３を添加し、６５℃まで加熱した。
・〜６５℃でＤＭＳＯ中の透明な溶液。〜８０℃までさらに加熱し、〜８０℃で熱時ろ過した。
・熱時ろ過は容易に実施できた（生成物の急速な沈殿無し）。
・７０／８５℃において水で希釈して生成物の沈殿を生じさせた。
・混合物を室温で１時間冷却／撹拌した。
・ろ過により固形物を回収し、５：１  ＤＭＳＯ／水（２ｘ１．５ｖｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｘ１．５ｖｏｌ）で順次すすいだ。
・室温で７０時間（４〜６時間を越える必要はなかった）ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に再スラリー化して、ＤＭＳＯを取り除くのを助け、ろ過により回収した。
・最後に、ＭｅＯＨ（２ｘ１．５ｖｏｌ）ですすぎ、恒量をもたらすように３０／４０℃で真空オーブン中において乾燥した。
【００７１】
単離物質：ＳＴ−６１７
ロット番号：２４６３−５７−１
外観：ブラウンレッドの固形物
収率：１９１ｇ（８７％）
ＨＰＬＣ：Ｒ＆Ｄ法により９９．５％
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：構造に一致（明確）、残りのＤＭＳＯ（０．３質量％）を有する。
【００７２】
実施例５：ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル，ＳＴ−６０１の合成（工程１）
目的：１７０ｇスケールで工程１を実施する
手順：
１．９００ｍＬのＭｅＯＨ及び１７５ｇのＯＴ−１を、加熱マントル上において２２℃で２リットルの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．ＲＢＦに７グラムの濃縮硫酸を一度に添加した。
３．６５℃に加熱し、２４時間撹拌した。
４．２４時間でのＴＬＣは、ＯＴ−１（９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ中、Ｒｆ：０．１）が全く又は殆ど残っておらず、Ｒｆ：０．７での真正なＳＴ−６０１と同じである新たなスポットを示す。
５．室温（２２℃）まで反応を冷却した。沈殿は全く形成しなかった。
６．７５ｇの重炭酸ナトリウムを添加した。僅かなガス発生が生じ、色が黄色からピンクに変わる。
７．混合物を２２℃で１０分間撹拌した。
８．混合物を一口ＲＢＦに移し、ロータリーエバポレーターにかけた。
９．次に、混合物を３０℃以下で〜２００ｍＬまで濃縮した。
１０．４００ｍＬの水中の７０ｇのＮａＣｌの調製溶液を添加した。撹拌すると、溶液は透明になった。
１１．２２℃で１０分間撹拌した。撹拌後、溶液はわずかに濁った。固形物をブフナー漏斗でろ過した。
１２．水相を、それぞれ２００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。
１３．ジクロロメタン相を合わせ、５０ｇの無水硫酸ナトリウムをその溶液に添加した。５分間撹拌し、ブフナー漏斗でろ過した。
１４．３０℃以下で、真空下、ロータリーエバポレーターで溶液を〜５０ｍＬまで濃縮した。多少の沈殿が見えたが非常に微細であった。
１５．７００ｍＬの混合ヘプタンを〜４５分にわたり添加した。ペールホワイトスラリーが形成され、それを一晩穏やかに撹拌した。
１６．ＲＢＦを−１５℃（ドライアイスバッチ）に冷却し、２時間撹拌した。
１７．濃い固形物（Thicker solids）が形成され、それをブシュナー漏斗でろ過した。
１８．残渣を、それぞれ２００ｍＬの冷却した混合ヘプタンで２回すすいだ。
１９．固形物をブシュナー漏斗上で１５分間引いて乾燥した。秤量皿に移した。
２０．３０℃以下で真空オーブンにおいて一晩乾燥した。
２１．粉末の色は薄褐色であった。
２２．ＧＣ（実験室内）は、真正に対して９８．４％純度を示した。
２３．粉末の質量は１６８ｇ（８９％収率）であった。
２４．ＳＴ−６０１−００１とラベルした。
【００７３】
実施例６：２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチル，ＳＴ−６０２の合成（工程２）
目的：塩基としてＮａＨを用いる工程２のためのベースラインを確立する
手順
１．２．５ｇ（０．０１８１モル）のＳＴ−６０１、１．４ｇの６０％ＮａＨ（油中）、及び２５ｍＬのトルエンを、１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に２２℃で添加し、３０分間撹拌して、ＮａＨから油を完全に除く。ガス発生も温度変化も観察されなかった。
２．２５０ｍｇのプロピオン酸メチルをフラスコに添加し、発熱もガス発生も観察されなかった。
３．２．５ｍＬのメタノールを添加した。
４．直ぐにガス発生及び発熱と共に反応を開始した。
５．４０℃まで加熱した。
６．２．３ｇのプロピオン酸メチルを滴下漏斗から１ｍＬ／２０分で滴下した。
７．添加の３０分後に反応はより激しくなった。
８．４０℃で撹拌した。
９．ＨＰＬＣ（GeoChem Method ST1）により監視した。４０℃で２４時間後、反応は褐色のスラリーであり、ガスは発生していなかった。ＨＰＬＣは、２つのピーク（真正のＳＴ−６０２のピークと同じ）合計８２．４％、及び２．１％のＳＴ−６０１を、１５．２％の中間体ピークと共に示した（全てピークの面積％）。
１０．４０℃で７２時間後、反応は褐色のスラリーであり、ガスは発生していなかった。ＨＰＬＣは、２つのピーク（真正のＳＴ−６０２のピークと同じ）合計９６．０％、及び０．５％のＳＴ−６０１を、１％の中間体ピークと共に示した（全てピークの面積％）。
１１．反応を２２℃（室温）まで冷却し、３ｍＬの氷酢酸をゆっくり添加した（多少の緩いガス発生）。次いで、撹拌しながら１００ｍＬの１０％ＮａＣｌ水溶液中に添加した。有機相を分離し、１００ｍＬの１０％ＮａＣｌ水溶液＋１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、１０ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。スラリーをブシュナー漏斗でろ過し、残渣を２０ｍＬのトルエンで１回洗浄した。
１２．５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて〜５ｍＬまで濃縮した。
１３．上記の参照標準反応生成物は、次の結晶化工程で非単離ＳＴ−６０２を使用するために要求される粗標準と見なされるであろう。
１４．橙褐色の溶液がそのまま工程３の結晶化収率確認工程で使用されるであろう。
１５．ＳＴ−６０２−００２とラベルした。
【００７４】
実施例７：２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチル，ＳＴ−６０２の代替合成（工程２）
目的：工程２において、塩基をブトキシドで置き換える
手順
１．４．１ｇ（０．０３６２モル）のカリウムｔ−ブトキシド粉末、及び２５ｍＬの乾燥ＴＨＦを、１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に０℃で添加した。５分間撹拌した。
２．２．９ｇ（．０３２６モル）のプロピオン酸メチル（Ｍｗｔ  ８８）を、滴下漏斗を用いて１５分にわたりフラスコに添加した。色は黄色に変化する。
３．０℃でさらに１５分間撹拌した。
４．２．５ｇ（０．０１８１モル）のＳＴ−６０１を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、反応を室温（〜１／２時間）にさせながら、それを３０分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
５．２４時間還流させて撹拌した。
６．ＨＰＬＣ（Method ST1）で監視した。２４時間還流した後、反応は褐色のスラリーである。
７．ＨＰＬＣは、２つのピーク（真正のＳＴ−６０２のピークと同じ）合計３２．６％、及び３９．７％のＳＴ−６０１を、１８％の中間体ピークと共に示した（全てピークの面積％）。
８．７２時間還流した後、反応は暗褐色のスラリーであった。
９．ＨＰＬＣは、２つのピーク（真正のＳＴ−６０２のピークと同じ）合計３６．８％、及び３８．２％のＳＴ−６０１を、１２．５％の中間体ピークと共に示した（全てピークの面積％）。
１０．〜５０℃においてロータリーエバポレーターで濃縮した。
１１．２．５暗褐色の溶液がそのまま工程３の結晶化収率確認工程で使用されるであろう。
１２．ＳＴ−６０２−００３とラベルした。
【００７５】
実施例８：２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチル，ＳＴ−６０２の代替合成（工程２）
目的：工程２において、塩基を吉草酸ナトリウムで置き換える
手順
１．４．５ｇ（０．０３６２モル）の吉草酸ナトリウム（Ｍｗｔ  １２４）粉末、及び２５ｍＬの乾燥ＴＨＦを、１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に０℃で添加した。５分間撹拌した。
２．２．９ｇ（．０３２６モル）のプロピオン酸メチル（Ｍｗｔ  ８８）を、滴下漏斗を用いて１５分にわたりフラスコに添加した。色は黄色に変化する。
３．０℃でさらに１５分間撹拌した。
４．２．５ｇ（０．０１８１モル）のＳＴ−６０１を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、反応を室温（〜１／２時間）にさせながら、それを３０分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
５．２４時間還流させて撹拌した。
６．ＨＰＬＣ（Method ST1）で監視した。２４時間還流した後、反応は黄褐色のスラリーである。
７．ＨＰＬＣは、２つのピーク（真正のＳＴ−６０２のピークと同じ）合計１８．３％、及び２０．４％のＳＴ−６０１を、３９．９％の中間体ピークと共に示した（全てピークの面積％）。
８．７２時間還流した後、反応は暗褐色のスラリーである。
１０．ＨＰＬＣは、２つのピーク（真正のＳＴ−６０２のピークと同じ）合計２６．９％、及び２１．７％のＳＴ−６０１を、３５．３％の中間体ピークと共に示した（全てピークの面積％）。
１１．５０℃以下においてロータリーエバポレーターで〜５ｍＬまで濃縮した。
１２．暗褐色の溶液がそのまま工程３の結晶化収率確認工程で使用されるであろう。
１３．ＳＴ−６０２−００４とラベルした。
【００７６】
実施例９：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：工程３のためのベースラインを確立する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び５０ｍＬのトルエンを、窒素下で１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
３．粗ＳＴ−６０２−００２溶液（〜５ｍＬ）を添加した。黄褐色のスラリー。
４．撹拌を開始し、及び５０℃まで加熱した。色は、１０分で赤褐色に変化した。緩いＨ２Ｓガス発生が観察されたが、それは苛性バブラー(caustic bubbler)を通過し、Ｈ２Ｓは排出されなかった。
５．９５℃まで加熱し続け、３６時間撹拌した。
６．ＨＰＬＣ（method ST-1）のために試料を採取した。開始材料は存在しなかった。生成物ＳＴ−６０３は存在したが、多くの他の小さなピークも存在した。正規の試料に対してＳＴ−６０３の面積％は８８．８％であり、５．４％のＳＴ−６０２も存在した。
７．反応を２２℃（室温）まで冷却した。
８．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
９．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。弱い発熱が観察されたが、Ｈ２Ｓガスは全く臭わなかった。
１０．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）１２時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。１２時間の終わりに多少の不溶物が見られた。
１１．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。
１２．有機相を分離し（両方が赤に着色している）、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。濃縮の間に固形物の沈殿が観察された。
１３．得られたスラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌した。
１４．ろ過により固形物を回収し、２０ｍＬの冷却した冷メタノール及び次いで２０ｍＬの冷ヘプタンで、２回すすいだ。
１５．恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
１６．粉末の質量は３４８ｍｇ（〜１２％収率）である。
１７．ＨＰＬＣは、真正試料に対して９８．２％の生成物を示した。
１８．１ＨＮＭＲのため、２０ｍｇをＩＰＡＣに送った。
１９．ＳＴ−６０３−００５とラベルした。
【００７７】
実施例１０：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：カリウムｔ−ブトキシド凝縮からの粗混合物の結晶化を検討するために工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５及び５０ｍＬのトルエンを、窒素下において１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．黄色のスラリー。
３．粗ＳＴ−６０２−００３溶液（〜５ｍＬ）を添加した。褐色のスラリー（撹拌が困難である）。
４．撹拌を開始し、及び５０℃まで加熱した。色の変化は無い。緩いＨ２Ｓガス発生が観察されるが、それは苛性バブラーを通過し、Ｈ２Ｓは排出されなかった。
５．９５℃まで加熱し続け、３６時間撹拌した。
６．ＨＰＬＣ（method ST-1）のために試料を採取した。６０１（２５％）、及び６０２（１８％）、及び８％ＳＴ−６０３が存在したが、多くの他の小さなピークも存在した。
７．反応を２２℃（室温）まで冷却した。
８．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
９．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。弱い発熱が観察されたが、Ｈ２Ｓガスの強い臭いがした。
１０．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）１２時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。１２時間の終わりに多くの不溶物が見られた。
１１．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。ろ過は非常に困難であったため、１２時間を超えて放置された。
１２．最後に２相のろ液を得た後、有機相を分離し（両方が赤に着色している）、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。濃縮の間に固形物の沈殿は観察されなかった。
１３．得られた溶液を２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌した。
１４．固形物は観察されず、従って、２０ｍＬの冷ヘプタンを添加した。まだ固形物は形成されない。冷蔵庫で２４時間放置したが、固形物は形成されなかった。
【００７８】
実施例１１：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：吉草酸ナトリウム凝縮からの粗混合物の結晶化を検討するために工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５及び５０ｍＬのトルエンを、窒素下において１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．黄色のスラリー。
３．粗ＳＴ−６０２−００３溶液（〜５ｍＬ）を添加した。褐色の撹拌できるスラリー。
４．撹拌を開始し、及び５０℃まで加熱した。赤みを帯びた色合いに僅かに色が変化。緩いＨ２Ｓガス発生が観察されるが、それは苛性バブラーを通過し、Ｈ２Ｓは排出されない。
５．９５℃まで加熱し続け、３６時間撹拌した。
６．ＨＰＬＣ（method ST-1）のために試料を採取した。６０１（１０％）、及び６０２（１７％）、及び４３％ＳＴ−６０３が存在したが、多くの他の小さなピークも存在した。
７．反応を２２℃（室温）まで冷却した。
８．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
９．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。弱い発熱が観察され、Ｈ２Ｓガスの臭いが多少した。
１０．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）１２時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。１２時間の終わりに多少の不溶物が見られた。
１１．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。困難なろ過は６時間にわたってなされた。
１２．２相のろ液は両方とも赤／褐色の色である−有機相を分離し、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。濃縮の間に固形物の沈殿は観察されなかった。
１３．得られた溶液を２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌した。
１４．固形物は観察されず、従って、２０ｍＬの冷ヘプタンを添加した。まだ固形物は形成されない。冷蔵庫で２４時間放置したが、固形物は形成されなかった。
【００７９】
実施例１２：２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチル，ＳＴ−６０２の代替合成（工程２）
目的：工程２において、塩基を過剰な吉草酸ナトリウムで置き換える
手順
１．９ｇ（０．０７２４モル）の吉草酸ナトリウム（Ｍｗｔ  １２４）粉末、及び２５ｍＬの乾燥ＴＨＦを、１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に０℃で添加した。５分間撹拌した。
２．２．９ｇ（．０３２６モル）のプロピオン酸メチル（Ｍｗｔ  ８８）を、滴下漏斗を用いて１５分にわたりフラスコに添加した。色は黄色に変化する。
３．０℃でさらに１５分間撹拌した。
４．２．５ｇ（０．０１８１モル）のＳＴ−６０１を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、反応を室温（〜１／２時間）にさせながら、それを３０分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
５．２４時間還流させて撹拌した。
６．ＨＰＬＣ（Method ST1）で監視した。２４時間還流した後、反応は黄褐色のスラリーである。
７．ＨＰＬＣは、合計７２．４％のＳＴ−６０２の２つのピーク、及び１２．１％のＳＴ−６０１を、８．３％の中間体ピーク（全てピークの面積％）、及びベースライン実験では存在しなかった多くの小さなピークと共に示した。
８．７２時間還流した後、反応は暗褐色のスラリーである。
９．ＨＰＬＣは、合計７７．５％のＳＴ−６０２の２つのピーク、及び９．２％のＳＴ−６０１を、４．１％の中間体ピーク（全てピークの面積％）及び同じ小さなピークと共に示した。
１０．５０℃以下においてロータリーエバポレーターで〜５ｍＬまで濃縮した。
１１．暗褐色の溶液がそのままＰ２Ｓ５結晶化工程で使用され得る。
１２．ＳＴ−６０２−００８とラベルした。
【００８０】
実施例１３：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：吉草酸ナトリウム凝縮からの粗混合物の結晶化を検討するために工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５及び５０ｍＬのトルエンを、窒素下において１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．濃い黄色のスラリー。
３．粗ＳＴ−６０２−００３溶液（〜５ｍＬ）を添加した。褐色の撹拌できるスラリー。
４．撹拌を開始し、及び５０℃まで加熱した。赤褐色に僅かに色が変化。緩いＨ２Ｓガス発生が観察されたが、それは苛性バブラーを通過し、Ｈ２Ｓは排出されなかった。
５．９５℃まで加熱し続け、３６時間撹拌した。
６．ＨＰＬＣ（method ST-1）のために試料を採取した。６０１（１０％）、及び６０２（１７％）、及び４３％のＳＴ−６０３が存在したが、多くの他の小さなピークも存在した。
７．反応を２２℃（室温）まで冷却した。
８．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
９．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。弱い発熱が観察され、Ｈ２Ｓガスの臭いが多少した。
１０．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）１２時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。１２時間の終わりに多少の不溶物が見られた。
１１．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。困難なろ過は６時間にわたってなされた。
１２．２相のろ液は両方とも赤／褐色の色である−有機相を分離し、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。濃縮の間に固形物の沈殿は観察されなかった。
１３．得られた溶液を２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌した。
１４．固形物は観察されず、従って、２０ｍＬの冷ヘプタンを添加した。まだ固形物は形成されない。冷蔵庫で２４時間放置し、多少の固形物が見られた。
１５．ロータリーエバポレーターで５ｍＬまで容積を減らし、２０ｍＬの新鮮な冷ヘプタンを添加した。冷蔵庫に１晩放置した。
１６．ろ過により固形物を回収し、２０ｍＬの冷却した冷メタノール及び次いで２０ｍＬの冷ヘプタンで、２回すすいだ。
１８．恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
１９．粉末の質量は１３９ｍｇ（〜４．８％収率）である。
２０．ＨＰＬＣは、真正試料に対して９４．８％のＳＴ−６１７生成物を示した。
２１．ＳＴ−６０３−００９とラベルした。
【００８１】
実施例１４：２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチル，ＳＴ−６０２の代替合成（工程２）
目的：工程２において、塩基を２倍の吉草酸ナトリウムで置き換える
手順
１．４．５ｇ（０．０３６２モル）の吉草酸ナトリウム（Ｍｗｔ  １２４）粉末、及び２５ｍＬの乾燥ＴＨＦを、１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に０℃で添加した。５分間撹拌した。
２．２．９ｇ（．０３２６モル）のプロピオン酸メチル（Ｍｗｔ  ８８）を、滴下漏斗を用いて１５分にわたりフラスコに添加した。色は黄色に変化する。
３．０℃でさらに１５分間撹拌した。
４．２．５ｇ（０．０１８１モル）のＳＴ−６０１を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、反応を室温（〜１／２時間）にさせながら、それを３０分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
５．室温で２４時間撹拌した。
６．ＴＬＣは、生成物（ＳＴ−６０２）のスポット（Ｒｆ：０．４）が室温で２時間後に形成し始めたことを示し、中間体スポット（Ｒｆ：０．２）及びＳＴ−６０１のスポットもまだ見える。次の２時間後、ＴＬＣはより多くの生成物のスポットを示すが、中間体及びＳＴ−６０１の両方のスポットもまだ示す。６時間後、ＳＴ−６０２スポット及びほんの微量の中間体及びＳＴ−６０１を示す。一晩撹拌した。１６時間後、６時間後のＴＬＣから変化無し。
７．２０ｍＬの蒸留水及び２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、３０分間撹拌した。
８．反応溶液を４０ｍＬの容積まで濃縮し、次いで２ｘ２５ｍＬのトルエンで抽出した。
９．得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらにろ過した。
１０．ろ液をロータリーエバポレーターにかけて、褐色の粘性油として１．９ｇの粗ＳＴ−６０２をもたらした。
１１．ＳＴ−６０２−０１０とラベルした。
【００８２】
実施例１５：２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチル，ＳＴ−６０２の代替合成（工程２）
目的：工程２において、塩基を２倍の吉草酸ナトリウムで置き換え、温度を変化させる
手順
１．４．５ｇ（０．０３６２モル）の吉草酸ナトリウム（Ｍｗｔ  １２４）粉末、及び２５ｍＬの乾燥ＴＨＦを、１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に０℃で添加した。５分間撹拌した。
２．２．９ｇ（．０３２６モル）のプロピオン酸メチル（Ｍｗｔ  ８８）を、滴下漏斗を用いて１５分にわたりフラスコに添加した。色は黄色に変化した。
３．０℃でさらに１５分間撹拌した。
４．２．５ｇ（０．０１８１モル）のＳＴ−６０１を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、反応を室温（〜１／２時間）にさせながら、それを３０分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
５．４０℃に温めた．
６．２時間ごとにＴＬＣで監視した。
７．ＴＬＣは、室温で２時間後に生成物（ＳＴ−６０２）のスポット（Ｒｆ：０．４）を示し、ＳＴ−６０１はほとんど無かったが、プレートに沿って長い筋(streaking)を示した。
８．６時間４０℃で維持して実験を完了した。
９．２０ｍＬの蒸留水及び２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、３０分間撹拌した。
１０．反応溶液を４５ｍＬの容積まで濃縮し、次いで２ｘ２５ｍＬのトルエンで抽出した。
１１．得られた抽出物はほぼ黒色であり、懸濁された固形物を有し、かなりタール状であった。
１５．ＳＴ−６０２−０１１とラベルしたが、廃棄のためにとっておいた。
【００８３】
実施例１６：メチル２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸，ＳＴ−６０２の代替合成（工程２）
目的：工程２において、塩基を２倍の吉草酸ナトリウムで置き換え、陰イオンの形成のためにより暖かい温度を用い、６時間後に反応を停止させる
手順
１．４．５ｇ（０．０３６２モル）の吉草酸ナトリウム（Ｍｗｔ  １２４）粉末、及び２５ｍＬの乾燥ＴＨＦを、１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に１０℃で添加した。５分間撹拌した。
２．２．９ｇ（．０３２６モル）のプロピオン酸メチル（Ｍｗｔ  ８８）を、滴下漏斗を用いて１５分にわたりフラスコに添加した。色は黄色に変化した。
３．１０℃でさらに１５分間撹拌した。
４．２．５ｇ（０．０１８１モル）のＳＴ−６０１を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、反応を室温（〜１／２時間）にさせながら、それを３０分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
５．室温で６時間撹拌した。２時間ごとにＴＬＣで監視する。
６．ＴＬＣは、生成物（ＳＴ−６０２）のスポット（Ｒｆ：０．４）が室温で２時間後に形成し始めたことを示し、中間体スポット（Ｒｆ：０．２）及びＳＴ−６０１のスポットもまだ見える。次の２時間後、ＴＬＣはより多くの生成物のスポットを示すが、中間体及びＳＴ−６０１の両方のスポットもまだ示した。６時間後、ＳＴ−６０２スポット、並びにほんの微量の中間体及びＳＴ−６０１が見える。
７．２０ｍＬの蒸留水及び２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、３０分間撹拌した。
８．反応溶液を４５ｍＬの容積まで濃縮し、次いで２ｘ２５ｍＬのトルエンで抽出した。
９．得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらにろ過した。
１０．ろ液をロータリーエバポレーターにかけて、タール状の性質を有しない褐色の油として２．７ｇの粗ＳＴ−６０２をもたらした。
１１．ＳＴ−６０２−０１２とラベルし、結晶化実験に進めた。
【００８４】
実施例１７：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：米国特許第７，２８８，６５２号に記載されている溶媒系を用いて工程３を実施してベースラインを確立する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び２５ｍＬのトルエン＋２５ｍＬの混合キシレンを、窒素下で１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
３．撹拌しながら１２０℃に加熱した。
４．粗ＳＴ−６０２−０１２溶液（トルエン中、〜１０ｍＬ）を添加した。黄褐色のスラリー。
５．撹拌を開始し、加熱して還流させる（〜１４０℃）。色は、５分で赤褐色に変化した。緩いＨ２Ｓガス発生が観察されたが、それは苛性バブラーを通過し、Ｈ２Ｓは排出されなかった。
６．６時間還流し続けた。
７．ＨＰＬＣ（method ST-1）のために試料を採取した：開始材料は存在せず、生成物ＳＴ−６０３は存在したが、多少の他の小さなピークも存在した。
８．反応を２５℃（室温）まで冷却した。
９．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
１０．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。弱い発熱が観察されたが、Ｈ２Ｓガスは全く臭わなかった。
１１．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）３時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。３時間の終わりに非常にわずかな不溶物が見られた。
１２．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。
１３．有機相を分離し（両方が赤に着色している）、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。
１４．得られたスラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌し、固形物をもたらした。
１５．ろ過により固形物を回収し、２０ｍＬの冷却した冷メタノール及び次いで２０ｍＬの冷ヘプタンで、２回すすいだ。
１６．恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
１７．粗ＳＴ−６０３結晶粉末の質量は６０９ｍｇ（〜２１％収率）である。
１８．ＳＴ−６０３−０１３とラベルした。
【００８５】
実施例１８：２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチル，ＳＴ−６０２の代替合成（工程２）
目的：工程２において、塩基を２倍の吉草酸ナトリウムで置き換え、ＴＨＦ中の１５％１，４−ジオキサンを反応の溶媒系として使用する
手順
１．４．５ｇ（０．０３６２モル）の吉草酸ナトリウム（Ｍｗｔ  １２４）粉末、及び２５ｍＬの乾燥ＴＨＦを、１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に０℃で添加した。５分間撹拌した。
２．２．９ｇ（．０３２６モル）のプロピオン酸メチル（Ｍｗｔ  ８８）を、滴下漏斗を用いて１５分にわたりフラスコに添加した。色は黄色に変化する。
３．０℃でさらに１５分間撹拌した。
４．２．５ｇ（０．０１８１モル）のＳＴ−６０１を５ｍＬのＴＨＦ＋５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、反応を室温（〜１／２時間）にさせながら、それを３０分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
５．室温で６時間撹拌した。２時間ごとにＴＬＣで監視した。
６．ＴＬＣは、生成物（ＳＴ−６０２）のスポット（Ｒｆ：０．４）が室温で２時間後に形成し始めたことを示し、中間体スポット（Ｒｆ：０．２）及びＳＴ−６０１のスポットもまだ見える。次の２時間後、ＴＬＣはより多くの生成物のスポットを示すが、中間体及びＳＴ−６０１の両方のスポットもまだ示す。６時間後、ＳＴ−６０２スポット、並びにほんの微量の中間体及びＳＴ−６０１が見えた。
７．３０ｍＬの蒸留水及び３０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し（１，４−ジオキサンがより極性であるため余分な水相を添加した）、３０分間撹拌した。
８．反応溶液を６０ｍＬの容積まで濃縮し、次いで２ｘ２５ｍＬのトルエンで抽出した。
９．得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらにろ過した。
１０．ろ液をロータリーエバポレーターにかけて、タール状の性質を有しない褐色の油として３．１ｇの粗ＳＴ−６０２をもたらした。
１１．ＳＴ−６０２−０１４とラベルした（ＧＣは、８４％のＳＴ−００２ピークを示す）。
【００８６】
実施例１９：２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチル，ＳＴ−６０２の代替合成（工程２）
目的：工程２において、塩基を２倍の吉草酸ナトリウムで置き換え、１，４−ジオキサンを反応の溶媒系として使用する
手順
１．４．５ｇ（０．０３６２モル）の吉草酸ナトリウム（Ｍｗｔ  １２４）粉末、及び２５ｍＬの乾燥１，４−ジオキサンを、１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に０℃で添加した。５分間撹拌した。
２．２．９ｇ（．０３２６モル）のプロピオン酸メチル（Ｍｗｔ  ８８）を、滴下漏斗を用いて１５分にわたりフラスコに添加した。色は黄色に変化する。
３．０℃でさらに１５分間撹拌した。
４．２．５ｇ（０．０１８１モル）のＳＴ−６０１を１０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、反応を室温（〜１／２時間）にさせながら、それを３０分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
５．室温で６時間撹拌した。２時間ごとにＴＬＣで監視した。
６．ＴＬＣは、生成物（ＳＴ−６０２）のスポット（Ｒｆ：０．４）が室温で２時間後に形成し始めたことを示したが、複数の新規な後追いスポット(trailing spots)も存在した。６時間後、ＳＴ−６０２スポットが見え、ＳＴ−６０１は全く見えなかったが、多くの複数のより小さなスポットが見えた。
７．５０ｍＬの蒸留水及び５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し（１，４−ジオキサンがより極性であるため余分な水相を添加した）、３０分間撹拌した。
８．反応溶液を１００ｍＬの容積まで濃縮し（ロータリーエバポレーションで高真空を用いて）、次いで２ｘ２５ｍＬのトルエンで抽出した。
９．得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらにろ過した。
１０．ろ液をロータリーエバポレーターにかけて、多少タール状の性質を有する褐色の油として１．８ｇの粗ＳＴ−６０２をもたらした。
１１．ＳＴ−６０２−０１５とラベルした（ＧＣは、６８％のＳＴ−００２ピークを示す）。
【００８７】
実施例２０：２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチル，ＳＴ−６０２の代替合成（工程２）
目的：工程２において、塩基を２倍の吉草酸ナトリウムで置き換え、１，４−ジオキサンを反応の溶媒系として使用し、０℃で反応を完了する
手順
１．４．５ｇ（０．０３６２モル）の吉草酸ナトリウム（Ｍｗｔ  １２４）粉末、及び２５ｍＬの乾燥１，４−ジオキサンを、１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に０℃で添加した。５分間撹拌した。
２．２．９ｇ（．０３２６モル）のプロピオン酸メチル（Ｍｗｔ  ８８）を、滴下漏斗を用いて１５分にわたりフラスコに添加した。色は黄色に変化した。
３．０℃でさらに１５分間撹拌した。
４．２．５ｇ（０．０１８１モル）のＳＴ−６０１を１０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、３０分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
５．０℃で６時間撹拌した。２時間ごとにＴＬＣで監視した。
６．ＴＬＣは、少量の生成物（ＳＴ−６０２）のスポット（Ｒｆ：０．４）が室温で２時間後に形成し始めたことを示した。中間体スポットが見え、大きなＳＴ−６０１スポットも見えた。４時間後、ＴＬＣに実質変化はなかった。６時間後のＴＬＣを省略し、一晩（１２時間）０℃で撹拌した。今ＴＬＣはより多くのＳＴ−６０２を示すが、まだ〜２０％のＳＴ−６０１が見えた。反応を１０℃まで温め、さらに２時間撹拌した。全てのＳＴ−６０１がなくなり、多くの後追いスポットが見え、従って詳しく調べるために反応は採用された。
７．５０ｍＬの蒸留水及び５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し（１，４−ジオキサンがより極性であるため余分な水相を添加した）、３０分間撹拌した。
８．反応溶液を１１０ｍＬの容積まで濃縮し（ロータリーエバポレーションで高真空を用いて）、次いで２ｘ２５ｍＬのトルエンで抽出した。
９．得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらにろ過した。
１０．ろ液をロータリーエバポレーターにかけて、殆どタール状の性質を有しない褐色の油として２．０ｇの粗ＳＴ−６０２をもたらした。
１１．ＳＴ−６０２−０１６とラベルした（ＧＣは、７１％のＳＴ−００２ピークを示す）。
【００８８】
実施例２１：２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチル，ＳＴ−６０２の代替合成（工程２）
目的：工程２において、塩基を２倍の吉草酸ナトリウムで置き換え、ＴＨＦ中の３０％１，４−ジオキサンを反応の溶媒系として使用する
手順
１．４．５ｇ（０．０３６２モル）の吉草酸ナトリウム（Ｍｗｔ  １２４）粉末、及び２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ＋５ｍＬの１，４−ジオキサンを、１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に０℃で添加した。５分間撹拌した。
２．２．９ｇ（．０３２６モル）のプロピオン酸メチル（Ｍｗｔ  ８８）を、滴下漏斗を用いて１５分にわたりフラスコに添加した。色は淡黄色に変化した。
３．０℃でさらに１５分間撹拌した。色の変化は無かった。
４．２．５ｇ（０．０１８１モル）のＳＴ−６０１を５ｍＬのＴＨＦ＋５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、反応を室温（〜１／２時間）にさせながら、それを３０分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
５．室温で６時間撹拌した。２時間ごとにＴＬＣで監視した。
６．ＴＬＣは、〜６０％の生成物（ＳＴ−６０２）のスポット（Ｒｆ：０．４）が室温で２時間後に形成し始めたことを示し、中間体スポット（Ｒｆ：０．２）及び＜１０％のＳＴ−６０１のスポットもまだ見えた。次の２時間後、ＴＬＣはより多くの生成物のスポット及び中間体スポットを示したが、ＳＴ−６０１のスポットは無かった。６時間後、ＳＴ−６０２スポットのみ、並びに多少の後追いスポットが見えた。
７．３０ｍＬの蒸留水及び３０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、３０分間撹拌した。
８．反応溶液を６５ｍＬの容積まで濃縮し（ロータリーエバポレーションで１４ｍｍＨｇの真空が適切であった）、次いで２ｘ３０ｍＬのトルエンで抽出した。
９．得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらにろ過した。
１０．ろ液をロータリーエバポレーターにかけて、タール状の性質を有しない褐色の油として３．３ｇの粗ＳＴ−６０２（ＭＷｔ＝１９４）をもたらした。
１１．ＳＴ−６０２−０１７とラベルし、結晶化実験に進めた。
【００８９】
実施例２２：２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチル，ＳＴ−６０２の代替合成（工程２）
目的：工程２において、塩基を２倍のカリウムｔ−ブトキシドで置き換え、ＴＨＦ中の３０％１，４−ジオキサンを反応の溶媒系として使用する
手順
１．４．１ｇ（０．０３６２モル）のカリウムｔ−ブトキシド粉末、及び２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ＋５ｍＬの１，４−ジオキサンを、１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に０℃で添加した。５分間撹拌した。
２．２．９ｇ（．０３２６モル）のプロピオン酸メチル（Ｍｗｔ  ８８）を、滴下漏斗を用いて１５分にわたりフラスコに添加した。色は淡黄色に変化した。
３．０℃でさらに１５分間撹拌した。色の変化は無かった。
４．２．５ｇ（０．０１８１モル）のＳＴ−６０１を５ｍＬのＴＨＦ＋５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、反応を室温（〜１／２時間）にさせながら、それを３０分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
５．室温で６時間撹拌した。２時間ごとにＴＬＣで監視した。
６．前の実験のＴＬＣプロファイルと非常に類似していた。ＴＬＣは、〜６０％の生成物（ＳＴ−６０２）のスポット（Ｒｆ：０．４）が室温で２時間後に形成し始めたことを示し、中間体スポット（Ｒｆ：０．２）及び＜１０％のＳＴ−６０１のスポットもまだ見えた。次の２時間後、ＴＬＣはより多くの生成物のスポット及び中間体スポットを示したが、ＳＴ−６０１のスポットは無かった。
７．３０ｍＬの蒸留水及び３０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、３０分間撹拌した。
８．反応溶液を６５ｍＬの容積まで濃縮し（ロータリーエバポレーションで１４ｍｍＨｇの真空が適切であった）、次いで２ｘ３０ｍＬのトルエンで抽出した。
９．得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらにろ過した。
１０．ろ液をロータリーエバポレーターにかけて、タール状の性質を有しない褐色の油として３．１ｇの粗ＳＴ−６０２（ＭＷｔ＝１９４）をもたらした。
１１．ＳＴ−６０２−０１８とラベルし、結晶化実験に進められる。
【００９０】
実施例２３：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：凝縮からのより清浄な粗混合物の結晶化を検討するために工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び５０ｍＬのトルエンを、窒素下で１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
３．撹拌しながら１００℃に加熱した。
４．粗ＳＴ−６０２−０１９ａ溶液（トルエン中、１２．４ｇ）を添加した。黄褐色のスラリー。
５．撹拌を開始し、加熱して還流させる（〜１１０℃）。色は、１５分で赤褐色に変化した。緩いＨ２Ｓガス発生が観察されたが、それは苛性バブラーを通過し、Ｈ２Ｓは排出されなかった。
６．６時間還流し続けた。
７．ＨＰＬＣ（method ST-1）のために試料を採取した。開始材料は存在しなかった。生成物ＳＴ−６０３は存在したが、多少の他の小さなピークも存在した。
８．反応を２５℃（室温）まで冷却した。
９．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
１０．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。弱い発熱が観察されたが、Ｈ２Ｓガスは全く臭わなかった。
１１．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）３時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。３時間の終わりに非常にわずかな不溶物が見られた。
１２．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。比較のＳＴ−６０３−００５よりもかなり容易にろ過できた。
１３．有機相を分離し（両方が赤に着色している）、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。
１４．得られたスラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌し、固形物をもたらした。
１５．ろ過により固形物を回収し、２０ｍＬの冷却した冷メタノール及び次いで２０ｍＬの冷ヘプタンで、２回すすいだ。
１６．恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
１７．粗ＳＴ−６０３結晶粉末の質量は８７４ｍｇ（〜２１％収率）（Ｍｏｌ  Ｗｔ＝２２６）ＧＣ＝９７．３％である。
１８．ＳＴ−６０３−０２０とラベルした。
【００９１】
実施例２４：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：米国特許第７，２８８，６５２号に記載されている溶媒系及びそれより少し高い還流温度を用いて、凝縮からのより清浄な粗混合物の結晶化を検討するために工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び２５ｍＬのトルエン＋３０ｍＬのキシレンを、窒素下で１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
３．撹拌しながら１３０℃に加熱した。
４．粗ＳＴ−６０２−０１９ｂ溶液（トルエン中、〜１０ｍＬ）を添加した。黄褐色のスラリー。
５．撹拌を開始し、加熱して還流させる（〜１１０℃）。色は、１５分で赤褐色に変化した。緩いＨ２Ｓガス発生が観察されたが、それは苛性バブラーを通過し、Ｈ２Ｓは排出されなかった。
６．６時間還流し続けた。
７．ＨＰＬＣ（method ST-1）のために試料を採取した。開始材料は存在しなかった。生成物ＳＴ−６０３は存在したが、多少の他の小さなピークも存在した。
８．反応を２５℃（室温）まで冷却した。
９．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
１０．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。弱い発熱が観察されたが、Ｈ２Ｓガスは全く臭わなかった。
１１．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）３時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。３時間の終わりに非常にわずかな不溶物が見られた。
１２．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。容易なろ過はペーパーを用いてもうまくいくであろう。
１３．有機相を分離し（両方が赤に着色している）、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。
１４．得られたスラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌し、固形物をもたらした。
１５．ろ過により固形物を回収し、２０ｍＬの冷却した冷メタノール及び次いで２０ｍＬの冷ヘプタンで、２回すすいだ。
１６．恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
１７．粗ＳＴ−６０３結晶粉末の質量は８２６ｍｇである−前の実施例の方法により得られた収率に非常に類似しており誤差の範囲内である。従って、明らかに、より高い沸点は反応収率に実質的に影響しない。
１８．ＳＴ−６０３−０２１とラベルした。
【００９２】
実施例２５：２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチル，ＳＴ−６０２の合成（工程２）
目的：米国特許第７，２８８，６５２号に記載されているように、塩基を２倍のカリウムｔ−ブトキシドで置き換える
手順
１．４．１ｇ（０．０３６２モル）のカリウムｔ−ブトキシド（ＭＷｔ  １１２）粉末、及び２５ｍＬの乾燥ＴＨＦを、１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に０℃で添加した。５分間撹拌した。
２．２．９ｇ（．０３２６モル）のプロピオン酸メチル（Ｍｗｔ  ８８）を、滴下漏斗を用いて１５分にわたりフラスコに添加した。色は淡黄色に変化した。
３．０℃でさらに１５分間撹拌した。色の変化は無かった。
４．２．５ｇ（０．０１８１モル）のＳＴ−６０１を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、反応を室温（〜１／２時間）にさせながら、それを３０分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
５．室温で６時間撹拌した。２時間ごとにＴＬＣで監視した。
６．ＴＬＣは、〜６０％の生成物（ＳＴ−６０２）のスポット（Ｒｆ：０．４）が室温で２時間後に形成し始めたことを示し、中間体スポット（Ｒｆ：０．２）及び＜１０％のＳＴ−６０１のスポットもまだ見えた。次の２時間後、ＴＬＣはより多くの生成物のスポット及び中間体スポットを示したが、ＳＴ−６０１のスポットは無かった。
７．３０ｍＬの蒸留水及び３０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、３０分間撹拌した。
８．反応溶液を６５ｍＬの容積まで濃縮し（ロータリーエバポレーションで１４ｍｍＨｇの真空が適切であった）、次いで２ｘ３０ｍＬのトルエンで抽出した。
９．得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらにろ過した。
１０．ろ液をロータリーエバポレーターにかけて、殆どタール状の性質を有しない褐色の油として２．７ｇの粗ＳＴ−６０２（ＭＷｔ＝１９４）をもたらした。
１１．ＳＴ−６０２−０２２とラベルし、全収率比較のために米国特許第７，２８８，６５２号のように結晶化実験に進める。
【００９３】
実施例２６：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：米国特許第７，２８８，６５２号に記載されているように、工程１、２及び３の全収率及び純度を検討するために工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び２５ｍＬのトルエン＋３０ｍＬのキシレンを、窒素下で１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
３．撹拌しながら１３０℃に加熱した。
４．粗ＳＴ−６０２−０１９ｂ溶液（トルエン中、〜１０ｍＬ）を添加した。黄褐色のスラリー。
５．撹拌を開始し、加熱して還流させる（〜１１０℃）。色は、１５分で赤褐色に変化した。緩いＨ２Ｓガス発生が観察されたが、それは苛性バブラーを通過し、Ｈ２Ｓは排出されなかった。
６．６時間還流し続けた。
７．ＨＰＬＣ（method ST-1）のために試料を採取した。開始材料は存在しなかった。生成物ＳＴ−６０３は存在したが、多少の他の小さなピークも存在した。
８．反応を２５℃（室温）まで冷却した。
９．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
１０．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。弱い発熱が観察されたが、Ｈ２Ｓガスは全く臭わなかった。
１１．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）３時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。３時間の終わりに非常にわずかな不溶物が見られた。
１２．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。容易なろ過はペーパーを用いてもうまくいくであろう。
１３．有機相を分離し（両方が赤に着色している）、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。
１４．得られたスラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌し、固形物をもたらした。
１５．ろ過により固形物を回収し、２０ｍＬの冷却した冷メタノール及び次いで２０ｍＬの冷ヘプタンで、２回すすいだ。
１６．恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
１７．粗ＳＴ−６０３結晶粉末の質量は７０８ｍｇであった。ＳＴ−６０３−０２３とラベルした。ＧＣは９６．７％の純度を示す。
【００９４】
実施例２７：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の触媒合成（工程３）
目的：トルエン＋水の中のテトラブチルホスホニウムクロリドを用いて工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び５０ｍＬのトルエン＋５ｍＬの水を、窒素下で１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
３．１００ｍｇのテトラブチルホスホニウムクロリドを添加した。
４．撹拌しながら１００℃に加熱した。
５．粗ＳＴ−６０２−０３４ａ溶液（トルエン中、１２ｇ溶液）を添加した。黄緑色のスラリー。
６．撹拌を開始し、加熱して還流させる（〜１１０℃）。色は、２０分で赤褐色に変化した。多少のＨ２Ｓガス発生が観察されたが、それは苛性バブラーを通過し、Ｈ２Ｓは排出されなかった。
７．２時間還流し続けた。
８．ＴＬＣのために試料を採取した。〜５０％の開始材料が存在する。生成物ＳＴ−６０３も存在するが、多少の他のスポットも存在する。
９．２時間還流し続けた。
１０．ＴＬＣのために試料を採取した。＜５％の開始材料が存在する。生成物ＳＴ−６０３も存在するが、多少の他のスポットも存在する。
１１．反応を２５℃（室温）まで冷却した。
１２．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
１３．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。発熱は観察されず、Ｈ２Ｓガスも全く臭わなかった。
１４．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）２時間撹拌して、反応のクエンチを完了した。２時間の終わりに多少の不溶物が見られた。
１５．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。遅いろ過。
１６．有機相を分離し（両方が赤に着色している）、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。
１７．得られたスラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌し、粘着性（sticky）の固形物のみをもたらしたが、ヘキサンでの滴定は約４００ｍｇの流動性の赤褐色の粉末をもたらした。ＴＬＣは、大部分がＳＴ−６０３であることを示した−試料をＳＴ−６０３−３５として保存した。
【００９５】
実施例２８：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：還流の圧力下においてトルエン中で工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び５０ｍＬのトルエンを、窒素下で２００ｍＬのＳＳ３１６オートクレーブに添加した。
２．粗ＳＴ−６０２−０１９ｄ溶液（トルエン中、〜１０ｍＬ）を添加した。黄褐色のスラリー。
３．撹拌を開始し、オートクレーブを密閉し、ジャケット温度を１８０℃に加熱した。
４．圧力計は、２時間後に１ＡＴＭから１６．４ＡＴＭまで圧力の上昇を示し、一定を維持した。
５．さらに２時間、計４時間継続した。
６．苛性バブラー中に圧力を解放した。
７．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
８．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。弱い発熱が観察され、多少のＨ２Ｓガスが臭いにより検出できた。
９．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）３時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。３時間の終わりに僅かな不溶物が見られた。
１０．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。
１１．有機相を分離し（両方が赤に着色している）、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。
１２．得られたスラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、約２３℃（室温）で２時間撹拌し、固形物をもたらした。
１３．ろ過により固形物を回収し、２０ｍＬの冷却した冷メタノール及び次いで２０ｍＬの冷ヘプタンで、２回すすいだ。
１４．恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
１５．粗ＳＴ−６０３の褐色で糊状(pasty)の粉末の質量は９４３ｍｇである。ＴＬＣは、生成物のスポットを示したが、多くの他のより小さなスポットも示した。ＳＴ−６０３−０２４とラベルした。ＧＣ純度＝６４．３％。
【００９６】
実施例２９：２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチル，ＳＴ−６０２の合成（工程２）
目的：工程２をスケールアップする
手順
１．３２．８ｇ（０．２８９６モル）のカリウムｔ−ブトキシド粉末、及び１６０ｍＬの乾燥ＴＨＦ＋４０ｍＬの１，４−ジオキサンを、５００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に０℃で添加した。５分間撹拌した。
２．２３．２ｇ（０．２６０８モル）のプロピオン酸メチルを、滴下漏斗を用いて１５分にわたりフラスコに添加した。色は淡黄色に変化した。
３．０℃でさらに１５分間撹拌した。色の変化は無かった。
４．４０ｍＬのＴＨＦ＋４０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた２０ｇ（０．１４４８モル）のＳＴ−６０１を、反応を室温にさせながら、それを３０分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も観察されなかった。
５．室温で１２時間撹拌した。２時間ごとにＴＬＣで監視した。
６．２４０ｍＬの蒸留水及び２４０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、その後３０分間撹拌した。
７．反応溶液を５１０ｍＬの容積まで濃縮し（ロータリーエバポレーションで１４ｍｍＨｇの真空が適切であった）、次いで２ｘ２４０ｍＬのトルエンで抽出した。
８．得られた抽出物をロータリーエバポレーターにかけて、タール状の性質を有しない褐色の油として９７．７ｇの粗ＳＴ−６０２をもたらした。
９．溶液を８等分し、比較結晶化実験のためにＳＴ−６０２−２５ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈとラベルした。
【００９７】
実施例３０：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：還流しながらオートクレーブにおいてトルエン中で工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び５０ｍＬのトルエンを、窒素下で２００ｍＬのＳＳ３１６オートクレーブに添加した。
２．粗ＳＴ−６０２−０２５ａ溶液（トルエン中、〜１０ｍＬ）を添加した。黄褐色のスラリー。
３．撹拌を開始し、オートクレーブを密閉し、ジャケット温度を１８０℃に加熱した。
４．圧力計は、２時間後に１ＡＴＭから１６．１ＡＴＭまで圧力の上昇を示し、一定を維持した。
５．苛性バブラー中に圧力を解放した。
６．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
７．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。弱い発熱が観察され、多少のＨ２Ｓガスが臭いにより検出された。
８．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）３時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。３時間の終わりに僅かな不溶物が見られた。
９．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。
１０．有機相を分離し（両方が赤に着色している）、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。
１１．得られたスラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌し、固形物をもたらした。
１２．ろ過により固形物を回収し、２０ｍＬの冷却した冷メタノール及び次いで２０ｍＬの冷ヘプタンで、２回すすいだ。
１３．恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
１４．粗ＳＴ−６０３の褐色で糊状の粉末の質量は８０２ｍｇであった。ＴＬＣは、多少の生成物を示したが、多くのより濃度の低い副産物も示した。ＳＴ−６０３−０２６とラベルした。
【００９８】
実施例３１：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７ｍの合成（工程３）
目的：１２時間還流しながらオートクレーブにおいてトルエン中で工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び５０ｍＬのトルエンを、窒素下で２００ｍＬのＳＳ３１６オートクレーブに添加した。
２．粗ＳＴ−６０２−０２５ｂ溶液（トルエン中、〜１０ｍＬ）を添加した。黄褐色のスラリー。
３．撹拌を開始し、オートクレーブを密閉し、ジャケット温度を１８０℃に加熱した。
４．圧力計は、２時間後に１ＡＴＭから１６．１ＡＴＭまで圧力の上昇を示し、一定を維持した。
５．一晩圧力下に保持する。
６．苛性バブラー中に圧力を解放した。
７．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
８．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。弱い発熱が観察され、多少のＨ２Ｓガスが臭いにより検出された。
９．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）３時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。３時間の終わりに僅かな不溶物が見られた。
１０．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。
１１．有機相を分離し（両方が赤に着色している）、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。
１２．得られたスラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌し、固形物をもたらした。
１３．ろ過により固形物を回収し、２０ｍＬの冷却した冷メタノール及び次いで２０ｍＬの冷ヘプタンで、２回すすいだ。
１４．恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
１５．粗ＳＴ−６０３の褐色で糊状の粉末の質量は９８５ｍｇであった。ＴＬＣは、多少の生成物を示したが、多くのより濃度の低い副産物も見えた。ＳＴ−６０３−０２７とラベルした。ＧＣ純度＝５４％
【００９９】
実施例３２：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：還流しながらオートクレーブにおいてキシレン中で工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び５０ｍＬのキシレンを、窒素下で２００ｍＬのＳＳ３１６オートクレーブに添加した。
２．粗ＳＴ−６０２−０２５ｃ溶液（トルエン中〜、１０ｍＬ）を添加した。黄褐色のスラリー。
３．撹拌を開始し、オートクレーブを密閉し、ジャケット温度を１８０℃に加熱した。
４．圧力計は、２時間後に１ＡＴＭから１５．１ＡＴＭまで圧力の上昇を示し、一定を維持した。
５．さらに２時間、計４時間継続した。
６．苛性バブラー中に圧力を解放した。
７．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
８．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。弱い発熱が観察され、多少のＨ２Ｓガスが臭いにより検出された。
９．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）３時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。３時間の終わりに僅かな不溶物が見られた。
１０．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。
１１．有機相を分離し（両方が赤に着色している）、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。
１２．得られたスラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌し、固形物をもたらした。
１３．ろ過により固形物を回収し、２０ｍＬの冷却した冷メタノール及び次いで２０ｍＬの冷ヘプタンで、２回すすいだ。
１４．恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
１５．粗ＳＴ−６０３の褐色で糊状の粉末の質量は７６４ｍｇである。ＴＬＣは、多少の生成物を示したが、多くのより濃度の低い副産物も示した。ＳＴ−６０３−０２８とラベルした。ＧＣ純度＝６８％
【０１００】
実施例３３：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：相間移動触媒としてアンモニウム塩を用いて、還流しながらトルエン及び水の中で工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び５０ｍＬのトルエン＋５ｍＬの水を、窒素下で１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
３．１００ｍｇのアリコート３３６（Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリオクタン−１−アンモニウムクロリド）を添加した。
４．撹拌しながら１００℃に加熱した。
５．粗ＳＴ−６０２−０２５ｄ溶液（トルエン中１２．４ｇ溶液）を添加した。黄色のスラリー。
６．撹拌を開始し、加熱して還流させる（〜１１０℃）。色は、１５分で赤褐色に変化した。急速なＨ２Ｓガス発生が観察された；ガスは苛性バブラーを通過し、Ｈ２Ｓは排出されなかった。
７．２時間還流し続けた。
８．ＴＬＣのために試料を採取した。開始材料は存在しなかった。生成物ＳＴ−６０３は存在したが、多くの他のスポットも存在した。
９．反応を２５℃まで冷却した。
１０．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
１１．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。弱い発熱が観察されたが、Ｈ２Ｓガスは検出されなかった。
１２．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）３時間撹拌して、反応のクエンチを完了した。３時間の終わりに非常に僅かな不溶物が見られた。
１３．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。遅いろ過。
１４．有機相を分離し（両方が赤に着色している）、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。
１５．得られたスラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌し、粘着性の固形物のみをもたらしたが、清浄な粉末はもたらされず、従って反応を破棄した。
【０１０１】
実施例３４：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：相間移動触媒としてアンモニウム塩を用いて、還流しながらトルエン及び水の中で工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び５０ｍＬのトルエン＋５ｍＬの水を、窒素下で１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
３．１００ｍｇのベンザルコニウムクロリドを添加した。
４．撹拌しながら１００℃に加熱した。
５．粗ＳＴ−６０２−０２５ｅ溶液（トルエン中１２．４ｇ溶液）を添加した。黄色のスラリー。
６．撹拌を開始し、加熱して還流させる（〜１１０℃）。色は、５分で暗褐色に変化した。非常に急速なＨ２Ｓガス発生が観察された；ガスは苛性バブラーを通過し、Ｈ２Ｓは排出されなかった。
７．２時間還流し続けた。
８．ＴＬＣのために試料を採取した。開始材料は存在しなかった。非常に僅かな生成物ＳＴ−６０３は存在したが、ＴＬＣ上に多くの筋が見えた。
９．低い転化率を示すＴＬＣを以って、反応を破棄した。
【０１０２】
実施例３５：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：相間移動触媒としてアンモニウム塩を用いて、還流しながらトルエン及び水の中で工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び５０ｍＬのトルエン＋５ｍＬの水を、窒素下で１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
３．１００ｍｇのベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミドを添加した。
４．撹拌しながら１００℃に加熱した。
５．粗ＳＴ−６０２−０２５ｆ溶液（トルエン中１２．４ｇ溶液）を添加した。褐色のスラリー。
６．撹拌を開始し、加熱して還流させる（〜１１０℃）。色は、１５分で褐色に変化した。適度なＨ２Ｓガス発生が観察された；ガスは苛性バブラーを通過し、Ｈ２Ｓは排出されなかった。
７．２時間還流し続けた。
８．ＴＬＣのために試料を採取した。開始材料は存在しなかった。生成物ＳＴ−６０３は存在したが、多くの他の化合物も低濃度で存在した。
９．反応を２５℃まで冷却した。
１０．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
１１．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。弱い発熱が観察されたが、Ｈ２Ｓガスは検出されなかった。
１２．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）３時間撹拌して、反応のクエンチを完了した。３時間の終わりに非常に僅かな不溶物が見られた。
１３．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。遅いろ過。
１４．有機相を分離し（両方が赤に着色している）、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。
１５．得られたスラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌し、粘着性の固形物のみをもたらした。
１６．褐色／赤色の固形粉末がビーカーの側面に形成されるまで、その粘着性の固形物をＤＭＳＯ＋水の混合物で滴定した。
１７．固形物を回収し、ＴＬＣによりチェックした。ＳＴ−６０３は存在したが、まだ多くの他の後追いスポットが存在した。
１８．反応を破棄した。
【０１０３】
実施例３６：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：相間移動触媒としてアンモニウム塩を用いて、還流しながらトルエン及び水の中で工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び５０ｍＬのトルエン＋５ｍＬの水を、窒素下で１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
３．１００ｍｇの酢酸テトラブチルアンモニウムを添加した。
４．撹拌しながら１００℃に加熱した。
５．粗ＳＴ−６０２−０２５ｇ溶液（トルエン中１２．４ｇ溶液）を添加した。緑色がかったスラリー。
６．撹拌を開始し、加熱して還流させる（〜１１０℃）。色は、１０分で緑色がかった赤褐色に変化した。多少のＨ２Ｓガス発生が観察された；ガスは苛性バブラーを通過し、Ｈ２Ｓは排出されなかった。
７．２時間還流し続けた。
８．ＴＬＣのために試料を採取した。開始材料は存在した。生成物ＳＴ−６０３も存在したが、ＴＬＣの底部に大きなが筋が見えた。
９．さらに２時間還流した。
１０．ＴＬＣのために試料を採取した。もはや開始材料は存在しなかった。生成物ＳＴ−６０３は、ＴＬＣの底部の小さな筋と共に存在した。
１１．反応を２５℃まで冷却した。
１２．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
１３．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。弱い発熱が観察されたが、Ｈ２Ｓガスは検出されなかった。
１４．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）３時間撹拌して、反応のクエンチを完了した。３時間の終わりに非常に僅かな不溶物が見られた。
１５．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。非常に遅いろ過。
１６．有機相を分離し（両方が赤に着色している）、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。
１７．得られたスラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌し、粘着性の固形物のみをもたらした−清浄な粉末はもたらされず、従って反応を破棄した。
【０１０４】
実施例３７：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：相間移動触媒としてアンモニウム塩を用いて、還流しながらトルエン及び水の中で工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び５０ｍＬのトルエン＋５ｍＬの水を、窒素下で１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
３．１００ｍｇのテトラエチルアンモニウムヨージドを添加した。
４．撹拌しながら１００℃に加熱した。
５．粗ＳＴ−６０２−０２５ｈ溶液（トルエン中１２．４ｇ溶液）を添加した。褐色スラリー。
６．撹拌を開始し、加熱して還流させる（〜１１０℃）。色は、２０分後に変化しなかった。Ｈ２Ｓガス発生は観察されなかった。とりあえず苛性バブラーを用い、Ｈ２Ｓは排出されなかった。
７．２時間還流し続けた。
８．ＴＬＣのために試料を採取した。大部分において開始材料が存在した。
９．さらに２時間還流した。
１０．ＴＬＣのために試料を採取した。まだ大部分において開始材料が存在した。ＴＬＣの底部の小さな筋と共に、かすかなＳＴ−６０３スポットが存在した。
１１．一晩還流した。
１２．ＴＬＣは殆ど開始材料が残っていないことを示したが、まだほんの僅かなＳＴ−６０３のスポットしか示さなかった。
１３．反応を破棄した。
【０１０５】
実施例３８：２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチル，ＳＴ−６０２の合成（工程２）
目的：工程２をスケールアップする
手順
１．３２．８ｇ（０．２８９６モル）のカリウムｔ−ブトキシド粉末、及び１６０ｍＬの乾燥ＴＨＦ＋４０ｍＬの１，４−ジオキサンを、５００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に０℃で添加した。５分間撹拌した。
２．２３．２ｇ（０．２６０８モル）のプロピオン酸メチルを、滴下漏斗を用いて１５分にわたりフラスコに添加した。色は淡黄色に変化した。
３．０℃でさらに１５分間撹拌した。色の変化は無かった。
４．２０ｇ（０．１４４８モル）のＳＴ−６０１を４０ｍＬのＴＨＦ＋４０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、反応を室温にさせながら、それを３０分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱もなかった。
５．室温で１２時間撹拌した。２時間ごとにＴＬＣで監視した。
６．２４０ｍＬの蒸留水及び２４０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、３０分間撹拌した。
７．反応溶液を５１０ｍＬの容積まで濃縮し（ロータリーエバポレーションで１４ｍｍＨｇの真空が適切であった）、次いで２ｘ２４０ｍＬのトルエンで抽出した。
８．得られた抽出物をロータリーエバポレーターにかけて、タール状の性質を有しない褐色の油として９７．７ｇの粗ＳＴ−６０２をもたらした。
９．溶液を８等分し、比較結晶化実験のためにＳＴ−６０２−３４ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈとラベルした。
【０１０６】
実施例３９：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：相間移動触媒としてホスホニウム塩を用いて、還流しながらトルエン及び水の中で工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び５０ｍＬのトルエン＋５ｍＬの水を、窒素下で１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
３．１００ｍｇのテトラブチルホスホニウムクロリドを添加した。
４．撹拌しながら１００℃に加熱した。
５．粗ＳＴ−６０２−０３４ａ溶液（トルエン中１２ｇ溶液）を添加した。黄緑色のスラリー。
６．撹拌を開始し、加熱して還流させる（〜１１０℃）。色は、２０分で赤褐色に変化した。多少のＨ２Ｓガス発生が観察された；ガスは苛性バブラーを通過し、Ｈ２Ｓは排出されなかった。
７．２時間還流し続けた。
８．ＴＬＣのために試料を採取した。〜５０％の開始材料が存在した。多少の副産物と共に生成物ＳＴ−６０３も存在した。
９．２時間還流し続けた。
１０．ＴＬＣのために試料を採取した。＜５％の開始材料が存在した。多少の副産物と共に生成物ＳＴ−６０３が存在した。
１１．反応を２５℃まで冷却した。
１２．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
１３．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。発熱は観察されず、またＨ２Ｓガスも検出されなかった。
１４．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）２時間撹拌して、反応のクエンチを完了した。２時間の終わりに多少の不溶物が見られた。
１５．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。遅いろ過。
１６．有機相を分離し（両方が赤褐色に着色している）、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。
１７．得られたスラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌し、粘着性の固形物をもたらしたが、ヘキサンでの滴定は約４００ｍｇの流動性の赤褐色の粉末をもたらした。ＴＬＣは大部分がＳＴ−６０３であることを示した−試料をＳＴ−６０３−３５として保存した。
【０１０７】
実施例４０：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：相間移動触媒としてホスホニウム塩を用いて、還流しながらトルエン及び水の中で工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び５０ｍＬのトルエン＋５ｍＬの水を、窒素下で１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
３．１００ｍｇのメチルトリフェノキシホスホニウムヨージドを添加した。
４．撹拌しながら１００℃に加熱した。
５．粗ＳＴ−６０２−０３４ｂ溶液（トルエン中１２ｇ溶液）を添加した。黄色のスラリー。
６．撹拌を開始し、加熱して還流させる（〜１１０℃）。色は、１分で褐色に変化した。多少のＨ２Ｓガス発生が観察された；ガスは苛性バブラーを通過し、Ｈ２Ｓは排出されなかった。
７．２時間還流し続けた。
８．ＴＬＣのために試料を採取した。開始材料は存在しなかった。生成物ＳＴ−６０３は存在したが、多数の他の化合物も存在した。
９．反応を２５℃まで冷却した。
１０．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
１１．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。発熱は観察されず、またＨ２Ｓガスも検出されなかった。
１２．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）２時間撹拌して、反応のクエンチを完了した。２時間の終わりに多少の不溶物が見られた。
１３．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。遅いろ過。
１４．有機相を分離し（両方が赤褐色に着色している）、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。
１５．得られたスラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌し、粘着性の固形物をもたらした−清浄な粉末はもたらされず、従って反応を破棄した。
【０１０８】
実施例４１：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：相間移動触媒としてホスホニウム塩を用いて、還流しながらトルエン及び水の中で工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び５０ｍＬのトルエン＋５ｍＬの水を、窒素下で１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
３．１００ｍｇのテトラフェニルホスホニウムクロリドを添加した。
４．撹拌しながら１００℃に加熱した。
５．粗ＳＴ−６０２−０３４ｃ溶液（トルエン中１２ｇ溶液）を添加した。黄緑色のスラリー。
６．撹拌を開始し、加熱して還流させる（〜１１０℃）。色は、５分で赤褐色に変化した。多少のＨ２Ｓガス発生が観察された；ガスは苛性バブラーを通過し、Ｈ２Ｓは排出されなかった。
７．２時間還流し続けた。
８．ＴＬＣのために試料を採取した。〜１０％の開始材料が存在した。多くの副産物と共に生成物ＳＴ−６０３は存在した。
９．反応を２５℃まで冷却した。
１０．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
１１．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。発熱は観察されず、またＨ２Ｓガスも検出されなかった。
１２．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）２時間撹拌して、反応のクエンチを完了した。２時間の終わりに多少の不溶物が見られた。
１３．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。遅いろ過。
１４．有機相を分離し（両方が赤褐色に着色している）、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。
１５．得られたスラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌し、粘着性の固形物をもたらした。滴定は全く流動性の粉末をもたらさなかった−従って反応を破棄した。
【０１０９】
実施例４２：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：相間移動触媒としてホスホニウム塩を用いて、還流しながらトルエン及び水の中で工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び５０ｍＬのトルエン＋５ｍＬの水を、窒素下で１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
３．１００ｍｇのトリヘキシルテトラデシルホスホニウムクロリドを添加した。
４．撹拌しながら１００℃に加熱した。
５．粗ＳＴ−６０２−０３４ｄ溶液（トルエン中１２ｇ溶液）を添加した。褐色のスラリー。
６．撹拌を開始し、加熱して還流させる（〜１１０℃）。色は２０分後に変化しなかった。多少のＨ２Ｓガス発生が観察された；ガスは苛性バブラーを通過し、Ｈ２Ｓは排出されなかった。
７．２時間還流し続けた。
８．ＴＬＣのために試料を採取した。開始材料は存在しなかった。あるとしても非常に僅かな生成物スポットしか存在せず、多くの副産物が検出された−従って、詳しく検証しないで反応を破棄した。
【０１１０】
実施例４３：粗４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン，ＳＴ−６１７の合成（工程３）
目的：相間移動触媒としてアンモニウム塩を用いて、還流しながらトルエン中で工程３を実施する
手順
１．５．６５ｇ（０．０２５モル）のＰ２Ｓ５、及び５０ｍＬのトルエンを、窒素下で１００ｍＬの二口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。
２．黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
３．１００ｍｇのアリコートＨＴＡ−１を添加した。
４．撹拌しながら１００℃に加熱した。
５．粗ＳＴ−６０２−０３４ｅ溶液（トルエン中１２ｇ溶液）を添加した。黄色のスラリー。
６．撹拌を開始し、加熱して還流させる（〜１１０℃）。色は、１０分後に赤褐色に変化した。多少のＨ２Ｓガス発生が観察された；ガスは苛性バブラーを通過し、Ｈ２Ｓは排出されなかった。
７．２時間還流し続けた。
８．ＴＬＣのために試料を採取した。＜１０％の開始材料が存在した。生成物ＳＴ−６０３は存在したが、僅かな他のスポットも存在した。
９．２時間還流し続けた。
１０．ＴＬＣのために試料を採取した。＜５％の開始材料が存在した。生成物ＳＴ−６０３は存在したが、僅かな他のスポットも存在した。
１１．反応を２５℃まで冷却した。
１２．１００ｍＬのビーカーにおいて、３０ｍＬの水及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた７ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３のクエンチング混合物を室温で調製した。
１３．上記のビーカーに反応フラスコの内容物を（１０分にわたり）ゆっくり添加した。軽い発熱が観察されたが、Ｈ２Ｓガスは検出されなかった。
１４．得られた混合物を（安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて）２時間撹拌して、反応のクエンチを完了した。２時間の終わりに多少の不溶物が見られた。
１５．反応スラリーを１インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。遅いろ過。
１６．有機相を分離し（両方が赤褐色に着色している）、２ｇの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに５０℃以下でロータリーエバポレーターにおいて２０ｍＬ容積まで濃縮した。
１７．得られたスラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、室温で２時間撹拌し、僅かに粘着性の固形物をもたらした。ヘキサンでの滴定は約８３０ｍｇの流動性の赤褐色の粉末をもたらした。ＴＬＣは大部分がＳＴ−６０３であることを示した−試料をＳＴ−６０３−３９として保存した。
【０１１１】
参照による取り込み
本願を通して挙げられた全ての参考文献（文献、発行された特許、公開特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む）の内容は、参照によりその全てがこの中に明確に取り込まれる。別途定義されない限り、この中で用いられている全ての技術的及び科学的用語は、当業者に一般的に知られている意味に従う。
【０１１２】
等価物
当業者は、この中に記載されている発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識し、また単に日常的な実験のみを用いてそれらを確認することができるであろう。そのような等価物は、特許請求の範囲に包含されることが意図されている。本願を通して挙げられた全ての参考文献、特許、および公開特許出願、並びに特許出願の内容は、参照によりこの中に取り込まれる。
他の実施形態
１．ａ）第１の容器において、第１の溶媒と第１の塩基とを混合する；
ｂ）約０℃の温度で約５分間、前記第１の容器の内容物を撹拌する；
ｃ）約１５分間にわたり、前記第１の容器にプロピオン酸メチルを添加する；
ｄ）約０℃で約１５分間、前記第１の容器の内容物を撹拌する；
ｅ）テトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である第２の溶媒中の
【化３４】
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の溶液を、約２２℃の温度まで前記第１の容器を温めながら、約３０分間にわたり前記第１の容器に添加する；および
ｆ）約２２℃で第１の時間、前記第１の容器の内容物を撹拌する；
工程を含む、方法。
２．前記第１の溶媒がテトラヒドロフランである、実施形態１に記載の方法。
３．前記第１の溶媒が、テトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である、実施形態１に記載の方法。
４．前記第１の溶媒が、体積で約５：１、約４：１、または約３：１のテトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である、実施形態１に記載の方法。
５．前記第１の塩基は、吉草酸ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドである、実施形態１〜４のいずれかに記載の方法。
６．前記第１の溶媒中の前記第１の塩基の濃度は、約１．０Ｍ、約１．２Ｍ、約１．４Ｍ、約１．６Ｍ、または約１．８Ｍである、実施形態１〜５のいずれかに記載の方法。
７．プロピオン酸メチルに対する前記第１の塩基のモル比が、約３：１、約２：１、または約１：１である、実施形態１〜６のいずれかに記載の方法。
８．前記第２の溶媒中の
【化３５】
0006773693.tif 000036
の濃度が、約１．６Ｍ、約１．８Ｍ、または約２．０Ｍである、実施形態１〜７のいずれかに記載の方法。
９．
【化３６】
0006773693.tif 000037
に対するプロピオン酸メチルのモル比が、約２：１、約１．８：１、または約１．６：１である、実施形態１〜８のいずれかに記載の方法。
１０．前記第２の溶媒が、体積で約１．２：１、約１：１、または約０．８：１の、テトラヒドロフランと１、４−ジオキサンとの混合物である、実施形態１〜９のいずれかに記載の方法。
１１．８０％超、８１％超、８２％超、８３％超、８４％超、８５％超、８６％超、８７％超、８８％超、８９％超、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、または９９％超の収率で、
【化３７】
0006773693.tif 000038
を合成する方法である、実施形態１〜１０のいずれかに記載の方法。
１２．単離以外の精製なしに、８０％超、８１％超、８２％超、８３％超、８４％超、８５％超、８６％超、８７％超、８８％超、８９％超、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、または９９％超の収率で、
【化３８】
0006773693.tif 000039
を合成する方法である、実施形態１〜１０のいずれかに記載の方法。
１３．ｉ）第２の容器において、Ｐ２Ｓ５と第１の量のトルエンとを混合し；
ｉｉ）約１００℃の温度で前記第２の容器を加熱し；
ｉｉｉ）第２の量のトルエン中の
【化３９】
0006773693.tif 000040
の溶液を、前記第２の容器に添加し；および
ｉｖ）前記第２の容器の内容物を加熱して、第２の時間還流する；
工程を含み、いずれの工程においてもキシレンを添加も含めもしない、方法。
１４．第１の量のトルエン中のＰ２Ｓ５の濃度は、約０．２Ｍ、約０．２５Ｍ、約０．３Ｍ、約０．３５Ｍ、約０．４Ｍ、約０．４５Ｍ、または約０．５Ｍである、実施形態１３に記載の方法。
１５．不活性雰囲気下、第２の容器において、Ｐ２Ｓ５と第１の量のトルエンとを混合する、実施形態１３または１４に記載の方法。
１６．オルチプラズを合成する方法であって、該方法により製造されるオルチプラズの純度は、ガスクロマトグラフィにより測定して、９７％超、９８％超、または９９％超である、実施形態１３〜１５のいずれかに記載の方法。
１７．下記工程ａ）〜ｆ）に従い、
【化４０】
0006773693.tif 000041
を合成することをさらに含む、実施形態１３〜１６のいずれかに記載の方法：
ａ）第１の容器において、第１の溶媒と第１の塩基とを混合する；
ｂ）約０℃の温度で約５分間、前記第１の容器の内容物を撹拌する；
ｃ）約１５分間にわたり、前記第１の容器にプロピオン酸メチルを添加する；
ｄ）約０℃で約１５分間、前記第１の容器の内容物を撹拌する；
ｅ）テトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である第２の溶媒中の
【化４１】
0006773693.tif 000042
の溶液を、約２２℃の温度まで前記第１の容器を温めながら、約３０分間にわたり前記第１の容器に添加する；および
ｆ）約２２℃で第１の時間、前記第１の容器の内容物を撹拌する。
１８．Ｐ２Ｓ５に対する
【化４２】
0006773693.tif 000043
のモル比が、約０．８：１、約０．９：１、約１：１、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．４：１、約１．５：１、約１．６：１、約１．７：１、または約１．８：１である、実施形態１７に記載の方法。
１９．オルチプラズを合成する方法であって、
【化４３】
0006773693.tif 000044
からのオルチプラズの全収率が、２１％超、２２％超、２３％超、２４％超、２５％超、２６％超、２７％超、２８％超、２９％超、または３０％超である、実施形態１７または１８に記載の方法。
２０．オルチプラズを合成する方法であって、
【化４４】
0006773693.tif 000045
からのオルチプラズの全収率が２１％超であり、かつ結果として生じるオルチプラズの純度がガスクロマトグラフィにより測定して９７％超である、実施形態１７〜１９のいずれかに記載の方法。