(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006689299.tif 000036
［式中、
Ｗは、ＣＨ２であり；
Ｘは、Ｃであり；
環Ａは、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；
ｍは、０〜３の整数であり；
それぞれのＲ１は、１個以上のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４ＮＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｒ７ＯＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ９Ｓ（Ｏ）２、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ、−Ｏ、及びＲ１４Ｒ１５ＮＳ（Ｏ）２より独立して選択され；そして
ｍが少なくとも２である場合、環Ａの隣接原子へ付く２つのＲ１は、それらが付く原子と一緒に、５若しくは６員の複素環式環又は炭素環式環を形成する場合があり；
それぞれのＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され、ここでどのアルキルも、１個以上のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ１６Ｃ（Ｏ）、Ｒ１７ＯＣ（Ｏ）、及びＲ１８Ｒ１９ＮＣ（Ｏ）より選択され；そして
それぞれのＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され、ここでどのアルキルも、１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい］の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａがフェニル又は６員ヘテロアリールである、請求項１の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａがフェニルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａが５若しくは６員ヘテロアリールである、請求項１の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａが環中に１個以上の窒素原子を有する６員ヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａがピリジニルである、請求項５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
ｍが０〜２の整数である、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
化合物が、式（Ｉｄ）：
【化２】
0006689299.tif 000037
［式中、ｍは、１、２、又は３であり；Ｂは、Ｎ、Ｎ＋（Ｏ−）、又はＣＲ１である］によって表されるものである、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ｍが１又は２である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−（ｐ−トリルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
、
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
Ｎ−［４−［［［８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］メチル］フェニル］アセトアミド、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［（３−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−１−イウム−４−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
４−［［［８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］メチル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イルメチル）−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
４−［［［８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］メチル］フェノール、
Ｎ−［４−［［［８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］メチル］フェニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−ベンジル−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
Ｎ−［４−［［［８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］メチル］フェニル］スルホニルカルバミン酸メチル、
Ｎ−［４−［［［８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］メチル］フェニル］スルホニルプロパンアミド、
Ｎ−メチル−４−［［［８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］メチル］ベンゼンスルホンアミド、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［（１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［（ピリダジン−４−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、及び
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンより選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
ウイルス感染症の治療における使用のための、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ウイルス感染症が非エンベロープ一本鎖（＋）ＲＮＡウイルス感染症である、請求項１１に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１３】
神経変性疾患、敗血症、癌、麻痺、心筋炎、糖尿病、風邪、手足口病、ヘルパンギーナ、胸膜痛、下痢、皮膚粘膜病変、呼吸器疾患、結膜炎、筋炎、及び慢性疲労症候群より選択される障害の治療における使用のための、請求項１１又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の化合物を含み、医薬的に許容される賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の化合物の、ウイルス感染症の治療用医薬品の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、療法において、特に、糖尿病、癌、アルツハイマー病や筋委縮性側索硬化症のような神経変性疾患といった、ある種のウイルスによって引き起こされる状態の治療において有用性を有する新規化合物に概して関する。
【０００２】
より特別には、本発明は、療法において有用性を有するピラゾロ［１，５−ａ］トリアジン−４−アミン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
ピラゾロ［１，５−ａ］トリアジン−４−アミンは、医化学においてかつて使用された骨格（scaffold）であって、その誘導体は、潜在的な抗不安薬及び抗うつ薬となり得る、コルチコトロピン放出因子受容体−１（ＣＲＦ１）アンタゴニストとしてのその有力な有用性で知られている（例えば、Gilligan et al (J. Med. Chem. 2009, 52, 3073-3083)。ペキサセルフォント（pexacerfont）は、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ社によって開発されたピラゾロ［１，５−ａ］トリアジン−４−アミン薬であって、臨床的に試験されたことがあるＣＲＦ−１アンタゴニストとして作用する。この骨格は、様々な疾患の治療に有用な、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＷＯ２０１３１２８０２９）、カゼインキナーゼ阻害剤、及びＤＹＲＫ１Ａキナーゼ阻害剤（ＷＯ２０１０１０３４８６）にも存在すると記載されている。さらにこの骨格は、カンナビノイド１受容体アンタゴニストに存在すると記載されている（J. Pharm. Exp. Ther. (2010), 335(1), 103-113）。
【０００４】
ホスファチジルイノシトール４−キナーゼ（ＰＩ４Ｋ）阻害剤にも類似の骨格が存在すると記載されており（McLeod et al, ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4(7), 585-589; van der Schaar et al, Antimicrobial Agents Chemother. 2013, 57(10), 4971-4981）、ＰＩ４Ｋの阻害剤は、強力な抗ウイルス薬であると示されている（Bianco et al, PLoS Pathogens, 2012, 8(3), 1-17; LaMarche et al, Antimicr. Agents and Chemother. 2012, 56(10), 5149-5156; Decor et al, Bioorg Med Chem Lett. 2013, 23, 3841-7）。
【０００５】
ピラゾロ［１，５−ａ］トリアジン−４−アミンは、Mejdrova et al（J. Med. Chem., 2015, 58 (9), pp 3767-3793）において、抗ウイルス力のあるＰＩ４Ｋ阻害剤として記載されている。
【０００６】
新たな治療活性化合物へのニーズが依然として存在する。
【発明の概要】
【０００７】
第一の側面は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
0006689299.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｗは、ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２であり；
Ｘは、Ｃ又はＣＨであり；
環Ａは、５若しくは６員カルボシクリル又は５若しくは６員ヘテロシクリルであり；
ｍは、０〜３の整数であり；
それぞれのＲ１は、１個以上のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４ＮＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｒ７ＯＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ９Ｓ（Ｏ）２、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ、−Ｏ、及びＲ１４Ｒ１５ＮＳ（Ｏ）２より独立して選択され；そして
ｍが少なくとも２である場合、環Ａの隣接原子へ付く２つのＲ１は、それらが付く原子と一緒に、５若しくは６員の複素環式環又は炭素環式環を形成する場合があり；
それぞれのＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され、ここでどのアルキルも、１個以上のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ１６Ｃ（Ｏ）、Ｒ１７ＯＣ（Ｏ）、及びＲ１８Ｒ１９ＮＣ（Ｏ）より選択され；そして
それぞれのＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され、ここでどのアルキルも、１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい］の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様では、ＷがＣＨ２であり、ＸがＣであり、そして環Ａがフェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールである；例えば、ＷがＣＨ２であり、ＸがＣであり、そして環Ａがフェニルである；又は、ＷがＣＨ２であり、ＸがＣであり、そして環Ａが５若しくは６員ヘテロアリールである；又は、ＷがＣＨ２であり、ＸがＣであり、そして環Ａが６員ヘテロアリールである；又は、ＷがＣＨ２であり、ＸがＣであり、そして環Ａが５員ヘテロアリールである。
【００１１】
さらなる側面は、ホスファチジルイノシトール４−キナーゼＩＩＩβの阻害剤としての使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
さらなる側面は、療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００１２】
なおさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含み、医薬的に許容される賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物である。
さらなる側面は、ウイルス感染症の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。いくつかの態様において、ウイルス感染症は、非エンベロープ一本鎖（＋）ＲＮＡウイルス感染症である。
【００１３】
なおさらなる側面は、多発性硬化症のような神経変性疾患、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、急性灰白髄炎、脳炎、髄膜炎、敗血症、癌、麻痺、心筋炎、糖尿病、風邪、手足口病、ヘルパンギーナ、胸膜痛、下痢、皮膚粘膜病変、呼吸器疾患、結膜炎、筋炎、及び慢性疲労症候群の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００１４】
また、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、本明細書の上記に言及した障害の治療用の医薬組成物の製造への使用、並びに本明細書の上記に言及した障害の治療の必要な哺乳動物への式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量の投与によるその治療のための方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
「医薬的に許容される」は、概して安全、非毒性で、生物学的にも他の点でも望ましくなくない医薬組成物を製造する場合に有用であることを意味して、ヒトへの医薬使用だけでなく獣医学的使用にも有用であることが含まれる。
【００１６】
本明細書に使用される「治療」には、指定される障害又は状態の予防、又は一度確立した障害の改善又は消失が含まれる。
「有効量」は、治療される対象に対して治療効果を付与する、化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（即ち、何らかの検査又はマーカーによって測定可能）であっても、主観的（即ち、対象が効果の徴候を示すか又は効果を感じる）であってもよい。
【００１７】
他に述べることも示すこともなければ、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。前記Ｃ１−６アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルと、直鎖及び分岐鎖のペンチル及びヘキシルが含まれる。
【００１８】
他に述べることも示すこともなければ、「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、又は臭素（Ｂｒ）を意味する。
ＲＲ’ＮＣ（Ｏ）型の部分は、式：
【００１９】
【化２】
0006689299.tif 000003
【００２０】
の部分である。
ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）型の部分は、式：
【００２１】
【化３】
0006689299.tif 000004
【００２２】
の部分である。
ＲＯＣ（Ｏ）型の部分は、式：
【００２３】
【化４】
0006689299.tif 000005
【００２４】
の部分である。
ＲＣ（Ｏ）Ｏ型の部分は、式：
【００２５】
【化５】
0006689299.tif 000006
【００２６】
の部分である。
ＲＳ（Ｏ）２型の部分は、式：
【００２７】
【化６】
0006689299.tif 000007
【００２８】
の部分である。
ＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）型の部分は、式：
【００２９】
【化７】
0006689299.tif 000008
【００３０】
の部分である。
ＲＲ’ＮＳ（Ｏ）２型の部分は、式：
【００３１】
【化８】
0006689299.tif 000009
【００３２】
の部分である。
ＲＣ（Ｏ）型の部分は、式：
【００３３】
【化９】
0006689299.tif 000010
【００３４】
の部分である。
ＲＲ’Ｎ型の部分は、式：
【００３５】
【化１０】
0006689299.tif 000011
【００３６】
の部分である。
本明細書に使用されるように、「カルボシクリル」又は「炭素環式環」という用語は、該環中に炭素原子だけを含有する、飽和又は不飽和（例、モノ不飽和又はジ不飽和）、非芳香族又は芳香族の環部分を意味する。
【００３７】
非芳香族カルボシクリルの例は、ペンチル、ヘキシル、又はヘキセニルであり、一方フェニルは、芳香族カルボシクリルの例である。
「ヘテロシクリル」（又は「複素環式環」）という用語は、環中に、炭素原子だけでなく、例えば、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）、及び酸素（Ｏ）より選択される、少なくとも１個の他の原子、特にＮとＯを含有する、飽和又は不飽和で芳香族又は非芳香族の環部分を意味する。
【００３８】
非芳香族である場合、ヘテロシクリルは、例えば、ピペリジニル、又は１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルであり得る。非芳香族ヘテロシクリルの他の例には、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、及びテトラヒドロフリルが含まれる。
【００３９】
芳香族である場合、ヘテロシクリルは、「ヘテロアリール」と呼ばれる場合もあり、これは、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルのような、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する芳香族環を意味する。
【００４０】
本明細書に使用される「芳香族」という用語は、芳香族の特性を有する不飽和の環部分を意味し、一方、本明細書に使用される「非芳香族」という用語は、飽和でも不飽和（例えば、多価不飽和）でもよいが、芳香族の特性は有さない環部分を意味する。
【００４１】
「フェニル」という用語は、式：Ｃ６Ｈ５−、即ち：
【００４２】
【化１１】
0006689299.tif 000012
【００４３】
の部分を意味する。
「ベンジル」という用語は、式：Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−、即ち：
【００４４】
【化１２】
0006689299.tif 000013
【００４５】
の部分を意味する。
「メチレンジオキシビラジカル」は、式：−ＯＣＨ２Ｏ−のビラジカルである。
「エチレンジオキシビラジカル」は、式：−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のビラジカルである。
【００４６】
本明細書に使用される「治療」には、指定される障害又は状態の予防、又は一度確立した障害の改善又は消失（即ち、治癒）が含まれる。
「有効量」は、治療される対象に対して治療効果を付与する、化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（即ち、何らかの検査又はマーカーによって測定可能であること、例えば、治療される対象由来の生体試料中に測定可能なウイルス力価がないこと）であっても、主観的（即ち、対象が効果の徴候を示すか又は効果を感じる）であってもよい。
【００４７】
「非エンベロープ一本鎖（＋）ＲＮＡウイルス感染症」は、非エンベロープ一本鎖（＋）ＲＮＡウイルスでの感染症を意味する。
「非エンベロープウイルス」とは、ウイルスのエンベロープを欠くウイルスである。
【００４８】
「一本鎖（＋）ＲＮＡウイルス」とは、一本鎖ＲＮＡである遺伝物質を有するウイルスであって、そのＲＮＡは、該ウイルスが感染した細胞によって、ウイルスタンパク質へ即座に翻訳され得る。
【００４９】
「哺乳動物」という用語は、ヒト又はあらゆる哺乳動物、例えば、霊長類、家畜、ペット動物、又は実験動物を意味する。そのような動物の例は、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、ラット、等である。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。しかしながら、いくつかの態様において、哺乳動物は、動物、例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、又はブタのような飼育動物である。いくつかの他の態様において、動物は、ペット、例えば、イヌ、ネコ、又はウサギである。
【００５０】
「賦形剤」という用語は、薬剤の投与に役立つことが製剤技術分野の当業者に知られているような、医薬的に許容される化学品を意味する。それは、概して安全、非毒性で、生物学的にも他の点でも望ましくなくない、医薬組成物を製造する場合に有用である化合物であって、ヒトへの医薬使用だけでなく獣医学的使用にも受容される賦形剤が含まれる。例示の賦形剤には、結合剤、界面活性剤、希釈剤、崩壊剤、抗粘着剤、及び滑沢剤が含まれる。
【００５１】
以下、本明細書において、「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」と言えば、特許請求の範囲において定義されるような、本発明による使用のための化合物への言及と解釈されたい。
【００５２】
本明細書の上記に定義されるような、式（Ｉ）：
【００５３】
【化１３】
0006689299.tif 000014
【００５４】
の化合物では、ＷがＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２である。いくつかの態様では、ＷがＣＨ２である。いくつかの他の態様では、ＷがＣＨ２ＣＨ２である。
環Ａにおいて、Ｘ部分は、Ｃ又はＣＨである。Ｘは、シクロヘキシル又はテトラヒドロフリルの場合のように、該環中の２つの隣接原子へ単結合によってのみ付く場合、ＣＨであって、フェニル又はシクロヘキセン−１−イルの場合のように、Ｘが環中の１つの隣接原子へ二重結合によって付く場合、Ｘは、Ｃである。
【００５５】
環Ａは、５若しくは６員カルボシクリル又は５若しくは６員ヘテロシクリルである。いくつかの態様では、環Ａが、５若しくは６員カルボシクリル又は５若しくは６員ヘテロアリールである。いくつかの態様では、環Ａが５若しくは６員カルボシクリルである。いくつかの態様では、Ａが５若しくは６員カルボシクリルである場合、それは、より特別には、６員カルボシクリル、例えば、ヘキシル又はフェニル、特にフェニルである。
【００５６】
いくつかの態様では、例えば、環Ａがフェニルである場合、環Ａは、１〜３のＲ１部分、例えば、１又は２のＲ１部分、又は１のＲ１部分（即ち、ｍが１〜３である、ｍが１又は２である、又はｍが１である）によって置換されている。いくつかの他の態様では、例えば環Ａがフェニルである場合、ｍは、０、１、又は２であり、例えば、ｍは、０又は１である。
【００５７】
いくつかの態様では、環Ａがフェニルであって、ｍが１〜３の整数である、例えば、ｍが１又は２である場合、少なくとも１つのＲ１がメタ位にある。いくつかの態様では、環Ａがフェニルである場合、ｍが１であって、Ｒ１がメタ位にある。
【００５８】
いくつかの特別な態様では、環Ａがフェニルであって、ｍが１〜３の整数である、例えば、ｍが１又は２であって、少なくとも１つのＲ１がメタ位にある場合、メタ位にある前記Ｒ１は、Ｒ９Ｓ（Ｏ）２であって、ここでＲ９は、本明細書に定義される通りである（例えば、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）か又はＲ９は、メチルである。これらの態様のいくつかでは、ｍが１である。さらに、これらの態様のいくつかでは、ＷがＣＨ２である；例えば、ｍが１であって、ＷがＣＨ２である。
【００５９】
このように、式（Ｉ）の化合物のいくつかの特別な態様では、環Ａがメタ位において例えばＲ９Ｓ（Ｏ）２部分で置換されたフェニルであり；ｍが１、２又は３であり；例えば、ｍが１又は２である；又はｍが１であり；そしてＷがＣＨ２である。
【００６０】
いくつかの態様では、環Ａがフェニルであって、ｍが１〜３の整数である場合、少なくとも１つのＲ１がパラ位にある。
いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【００６１】
【化１４】
0006689299.tif 000015
【００６２】
［式中、ｍは、１、２、又は３であって、ＷとそれぞれのＲ１は、本明細書に定義される通りである］によって表され得る。
ｍが１である場合、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【００６３】
【化１５】
0006689299.tif 000016
【００６４】
［式中、ＷとＲ１は、本明細書に定義される通りである］によって表され得る。
式（Ｉｂ）の化合物のいくつかの態様では、ＷがＣＨ２であって、該化合物は、式（Ｉｃ）：
【００６５】
【化１６】
0006689299.tif 000017
【００６６】
［式中、Ｒ１は、本明細書に定義される通りである］によって表され得る。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの他の態様では、環Ａが５若しくは６員ヘテロシクリルである。環Ａがヘテロシクリルである場合、前記ヘテロシクリルは、１、２、３、又は４個のヘテロ原子（例えば、１、２、又は３個のヘテロ原子）、又は１又は２個のヘテロ原子（例えば、１個のヘテロ原子）を含有し得て、それぞれのヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳより（例えば、ＯとＳより）独立して選択される。
【００６７】
いくつかの態様では、環Ａが５若しくは６員ヘテロシクリルである場合、それは、より特別には、５員ヘテロシクリルである。いくつかの他の態様では、環Ａが５若しくは６員ヘテロシクリルである場合、それは、より特別には、６員ヘテロシクリルである。いくつかの態様では、環Ａが５若しくは６員ヘテロシクリルである場合、前記ヘテロシクリルは、芳香族である、即ち、環Ａは、５若しくは６員ヘテロアリールである。いくつかの態様では、環Ａが５員ヘテロアリールである。いくつかの他の態様では、環Ａが６員ヘテロアリールである。
【００６８】
いくつかの態様では、環Ａが、その少なくとも１個がＮである、１個以上のヘテロ原子（例えば、１〜３個のヘテロ原子；又は１又は２個のヘテロ原子）を含有する５員ヘテロアリールであり；例えば、環Ａが、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、又はフリルである。
【００６９】
いくつかの態様では、環Ａが、その少なくとも１個がＮである、２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、例えば、環Ａがピラゾリルである。
いくつかの態様では、環ＡがＯとＳより選択される１個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールである、即ち、環Ａがチエニル又はフリル（例えば、２−チエニル又は２−フリル）である。
【００７０】
いくつかの態様では、環Ａが５員ヘテロアリールであって、ｍが０〜３又は０〜２の整数である（例えば、ｍが０又は１である）。例えば、いくつかの態様では、環Ａがピラゾリル（例、１Ｈ−ピラゾール−３−イル）であり；ｍが、１、２、又は３であり（例えば、ｍが１又は２であるか又はｍが１であり）、そして少なくとも１つのＲ１が環窒素へ付く。例えば、いくつかの態様では、１つのＲ１によって置換されている環Ａが、１−Ｃ１−Ｃ６アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル又は１−Ｃ１−Ｃ３アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル（特に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル−３−イル）より選択されて、１又は２のさらなるＲ１（例えば、１のさらなるＲ１）よって置換されていてもよく、あるいは、さらなるＲ１によって置換されない（即ち、ｍが１である）。これらの態様のいくつかでは、ＷがＣＨ２である。
【００７１】
いくつかの態様では、環Ａが６員ヘテロアリールである。環Ａが６員ヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルより、例えば、ピリジル（ピリジニルとも呼ばれる）、即ち、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルより選択され得て、特にそれは、ピリジン−４−イルであり得る。
【００７２】
例えば、本明細書の下記に定義されるような式（Ｉｆ）の化合物のいくつかの態様では、環Ａがピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルである。いくつかの態様では、環Ａがピリジン−３−イルであり、例えば、環Ａがピリジン−３−イルであって、ｍが０、１、又は２である（例えば、ｍが０又は１である）。いくつかの態様では、環Ａがピリジン−３−イルであり、ｍが１であり、そしてＲ１がパラ位にある；例えば、環Ａがピリジン−３−イルであり、ｍが１であり、そしてＲ１がパラ位にあって、Ｒ２Ｏである。
【００７３】
いくつかの他の態様では、環Ａが、５若しくは６員カルボシクリル、特に６員カルボシクリル（フェニル及びヘキシルのような）より、そして１個のヘテロ原子だけを含有する５若しくは６員ヘテロシクリル（例、テトラヒドロフリル、チエニル、フリル、及びピリジル）より選択される。
【００７４】
いくつかの他の態様では、環Ａがフェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールである。いくつかの他の態様では、環Ａがフェニル又は５員ヘテロアリールである。なお他の態様では、環Ａがフェニル又は６員ヘテロアリールである。
【００７５】
いくつかの態様では、環Ａがフェニルであり、前記フェニルは、Ｒ１置換基をパラ位に有して、１又は２のさらなるＲ１部分によって置換されていてもよい；又は環Ａが、ヘテロ原子、例えば窒素（Ｎ）をパラ位に有する６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１、２、又は３のＲ１部分によって置換されていてもよくて、前記ヘテロアリールは、１個以上のさらなるヘテロ原子（例、Ｎ）、例えば、１又は２個のさらなるＮを含有してもよい；又は環Ａが、Ｎ＋（Ｏ−）をパラ位に有する６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１、２、又は３のＲ１部分によって置換されていてもよくて、前記ヘテロアリールは、１個以上のさらなるヘテロ原子（例、１又は２個のさらなるＮ）を含有してもよい。
【００７６】
いくつかの態様では、環Ａが、置換基Ｒ１をパラ位に有するフェニルであり、前記フェニルは、１又は２のさらなるＲ１部分によって置換されていてもよい；又は環Ａが、ヘテロ原子、例えば窒素（Ｎ）をパラ位に有する６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１、２、又は３のＲ１部分によって置換されていてもよくて、前記ヘテロアリールは、１個以上のさらなるヘテロ原子（例、Ｎ）、例えば１又は２個のさらなるＮを含有してもよい。
【００７７】
いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）：
【００７８】
【化１７】
0006689299.tif 000018
【００７９】
［式中、ｍは、１、２、又は３であり、例えば、ｍは、１又は２であり、特にｍは、１であり；Ｂは、Ｎ、Ｎ＋（Ｏ−）、又はＣＲ１であり、そしてＷとそれぞれのＲ１は、本明細書に定義される通りであり；例えば、Ｗは、ＣＨ２である］によって表されるものである。
【００８０】
式（Ｉｄ）の化合物のいくつかの態様では、ＢがＮ又はＮ＋（Ｏ−）であり、特にＢがＮである。いくつかの態様では、ＢがＮであり、即ち、該化合物は、式（Ｉｅ）：
【００８１】
【化１８】
0006689299.tif 000019
【００８２】
［式中、ｍは、１、２、又は３であり、例えば、ｍは、１又は２であり、特にｍは、１であり；そしてＷとそれぞれのＲ１は、本明細書に定義される通りであり；例えば、Ｗは、ＣＨ２である］によって表され得る。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物において、ｍは、環Ａへ付くＲ１部分の数を示して、０〜３の整数である。いくつかの態様では、ｍが１〜３の整数であり、例えば、ｍが１又は２である。いくつかの他の態様では、ｍが０〜２の整数であり、例えば、ｍが０又は１である。いくつかの態様では、ｍが１である。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物において、それぞれのＲ１は、１個以上のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４ＮＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｒ７ＯＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ９Ｓ（Ｏ）２、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ、−Ｏ、及びＲ１４Ｒ１５ＮＳ（Ｏ）２より独立して選択され；そしてｍが少なくとも２である場合、環Ａの隣接原子へ付く２つのＲ１は、それらが付く原子と一緒に、５若しくは６員の複素環式環又は炭素環式環を形成する場合がある。
【００８５】
いくつかの態様では、それぞれのＲ１が、１個以上のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４ＮＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｒ７ＯＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ９Ｓ（Ｏ）２、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ、及びＲ１４Ｒ１５ＮＳ（Ｏ）２より独立して選択され；そしてｍが少なくとも２である場合、環Ａの隣接原子へ付く２つのＲ１は、それらが付く原子と一緒に、５若しくは６員の複素環式環又は炭素環式環を形成する場合がある。
【００８６】
いくつかの態様では、それぞれのＲ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、ハロゲン、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｒ９Ｓ（Ｏ）２、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、−Ｏ、及びＲ１４Ｒ１５ＮＳ（Ｏ）２より独立して選択される。
【００８７】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルである場合、前記アルキルは、例えば、メチル、エチル、及びイソプロピルのような、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）より選択され得る。
【００８８】
Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｒ４ＮＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｒ７ＯＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ９Ｓ（Ｏ）２、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ、及びＲ１４Ｒ１５ＮＳ（Ｏ）２の部分において、それぞれ１つのＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより独立して選択される。いくつかの態様では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４のそれぞれ１つが、ＨとＣ１−Ｃ４アルキルより、例えば、ＨとＣ１−Ｃ３アルキルより、又はＨ、メチル、及びエチルより、特にＨとメチルより独立して選択される。
【００８９】
いくつかの他の態様では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４のそれぞれ１つが、Ｃ１−Ｃ６アルキルより、例えばＣ１−Ｃ４アルキルより、Ｃ１−Ｃ３アルキルより、又はメチルとエチルより、特にメチルより独立して選択される。
【００９０】
いくつかの態様では、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）部分において、Ｒ５が本明細書の上記に定義される通りであって、Ｒ６がＨである。
Ｒ１４Ｒ１５ＮＳ（Ｏ）２部分において、Ｒ１４は、本明細書の上記に定義される通りであり、例えば、Ｒ１４は、Ｈ又はＣＨ３であるか又はＲ１４は、Ｈであって、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ１６Ｃ（Ｏ）、Ｒ１７ＯＣ（Ｏ）、及びＲ１８Ｒ１９ＮＣ（Ｏ）より選択される。いくつかの態様では、Ｒ１５が、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより、例えばＨとＣ１−Ｃ４アルキルより、又はＨとＣＨ３のように、ＨとＣ１−Ｃ３アルキルより選択される。いくつかの他の態様では、Ｒ１５が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ１６Ｃ（Ｏ）、Ｒ１７ＯＣ（Ｏ）、及びＲ１８Ｒ１９ＮＣ（Ｏ）より、例えば、Ｒ１６Ｃ（Ｏ）、Ｒ１７ＯＣ（Ｏ）、及びＲ１８Ｒ１９ＮＣ（Ｏ）より選択される。
【００９１】
Ｒ１６Ｃ（Ｏ）、Ｒ１７ＯＣ（Ｏ）、及びＲ１８Ｒ１９ＮＣ（Ｏ）のいずれにおいても、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９のそれぞれ１つは、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより、例えばＨとＣ１−Ｃ４アルキルより、又はＨとＣＨ３のように、ＨとＣ１−Ｃ３アルキルより独立して選択される。いくつかの態様では、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９のそれぞれ１つが、Ｃ１−Ｃ６アルキルより、例えばＣ１−Ｃ４アルキルより、又はＣ１−Ｃ３アルキルより独立して選択され、例えば、それぞれがＣＨ３である。
【００９２】
Ｒ１がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えば、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒより選択され得る。いくつかの態様において、Ｒ１がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、Ｆ又はＣｌ、特にＣｌである。いくつかの他の態様において、Ｒ１がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、Ｆである。
【００９３】
Ｒ１がアルキル部分であるか又はアルキル部分を含む場合、どのそのようなアルキル部分も、１個以上のハロゲンによって、特に１個以上のＦによって置換され得る。
あるＲ１が−Ｏである場合、前記−Ｏは、好ましくは、環Ａ中の窒素原子へ付く。即ち、環Ａは、窒素含有ヘテロシクリルである。
【００９４】
いくつかの態様において、ｍが少なくとも２である、例えばｍが２である場合、環Ａの隣接原子へ付く２つのＲ１は、それらが付く原子と一緒に、５若しくは６員の複素環式環又は炭素環式環、例えば、１又は２個の酸素原子を含有する５若しくは６員環のような、５若しくは６員の複素環式環を形成する。例えば、環Ａの隣接原子へ付く２つのＲ１は、一緒になって、メチレンジオキシビラジカル又はエチレンジオキシビラジカルを形成し得る。
【００９５】
いくつかの態様において、環Ａの隣接原子へ付く２つのＲ１がそれらが付く原子と一緒に５若しくは６員の複素環式環又は炭素環式環を形成する場合、前記環は、５員複素環式環、例えば、１，３−ジオキソール又は１，３−ジオキソランである。
【００９６】
本明細書に記載される様々な態様の特徴は、相互に不適合でなければ、又他に特定されなければ、本発明の範囲内で自由に組み合わすことが可能であると理解されたい。
例えば、ＷがＣＨ２である、いくつかの態様において、該化合物は、式（Ｉｆ）：
【００９７】
【化１９】
0006689299.tif 000020
【００９８】
［式中、
Ｘは、Ｃであり；
環Ａは、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；
ｍは、０〜３；例えば、０〜２の整数であるか又はｍは、０又は１であり：
そしてそれぞれのＲ１は、本明細書の上記に定義される通りである］によって表されるようなものである。
【００９９】
式（Ｉｆ）の化合物のいくつかの態様では、それぞれのＲ１が、１個以上のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、ハロゲン、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｒ９Ｓ（Ｏ）２、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、及びＲ１４Ｒ１５ＮＳ（Ｏ）２より独立して選択され；そしてｍが少なくとも２である場合、環Ａの隣接原子へ付く２つのＲ１は、それらが付く原子と一緒に、５若しくは６員の複素環式環又は炭素環式環、例えば、５若しくは６員で飽和又はモノ不飽和の複素環式環又は炭素環式環、特に環Ａの隣接原子へ付くメチレンジオキシビラジカル又はエチレンジオキシビラジカルによって形成される環を形成する場合があり；
それぞれのＲ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１４は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され、ここでどのアルキルも、１個以上のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ１６Ｃ（Ｏ）、Ｒ１７ＯＣ（Ｏ）、及びＲ１８Ｒ１９ＮＣ（Ｏ）より選択され；そして
それぞれのＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され、ここでどのアルキルも、１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい。
【０１００】
これらの態様のいくつかでは、それぞれのＲ１が、１個以上のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、ハロゲン、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｒ９Ｓ（Ｏ）２、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、及びＲ１４Ｒ１５ＮＳ（Ｏ）２より独立して選択され；そしてｍが少なくとも２である場合、環Ａの隣接原子へ付く２つのＲ１は、それらが付く原子と一緒に、５若しくは６員の複素環式環又は炭素環式環、例えば、５若しくは６員で飽和又はモノ不飽和の複素環式環又は炭素環式環、特に環Ａの隣接原子へ付くメチレンジオキシビラジカル又はエチレンジオキシビラジカルによって形成される環を形成する場合があり；
それぞれのＲ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１４は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され、ここでどのアルキルも、１個以上のハロゲンによって置換されていてもよく；そして
Ｒ１５は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより選択され、そしてここでどのアルキルも、１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい。
【０１０１】
上記の態様では、どのＣ１−Ｃ６アルキルも、好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えばＣ１−Ｃ２アルキル、特にＣＨ３である。
さらに、どのアルキルも、１個以上のハロゲンによって置換される場合、それぞれのそのようなハロゲンは、好ましくはＦである。例えば、式（Ｉｆ）の化合物のいくつかの態様では、それぞれのＲ１が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２、ＯＨ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、及びＣＨ３ＮＨＳ（Ｏ）２より選択されるか又は、環Ａの隣接原子へ付く２つのＲ１が一緒にメチレンジオキシビラジカルを形成する。
【０１０２】
これらの態様のいくつかでは、環Ａがフェニルである場合、ｍは、１〜３、例えば１〜２の整数であり、特にｍは、１であり；そして環Ａがヘテロアリールである場合、ｍは、０〜２の整数であり、例えばｍは、０又は１である。
【０１０３】
式（Ｉｆ）の化合物のいくつかの態様では、環Ａがフェニルであって、ｍが１又は２であるか、又はＡが５若しくは６員ヘテロアリールであって、ｍが０又は１である。
いくつかの態様では、環Ａがフェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであって、ｍが０又は１である。これらの態様のいくつかでは、環Ａがフェニルである。これらの態様のいくつかでは、環Ａが５若しくは６員ヘテロアリールである。これらの態様のいくつかでは、環Ａが６員ヘテロアリールである。これらの態様のいくつかでは、環Ａが５員ヘテロアリールである。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉｆ）の化合物）のいくつかの態様では、環Ａが、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、及びピリダジニルより選択される。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉｆ）の化合物）のいくつかの態様では、環Ａがフェニルである。これらの態様のいくつかの他の態様では、環Ａが５員ヘテロアリールである場合、それは、より特別には、チエニル、フリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルより選択される。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉｆ）の化合物）のいくつかの態様では、環Ａが６員ヘテロアリールである場合、それは、より特別には、環中に１個以上の窒素原子、例えば１又は２個のＮを含有する６員ヘテロアリールより選択され、例えば、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルより選択される。
【０１０７】
本発明の化合物は、例えば、反応スキーム１に略記される一般的な手順に従うことによって、当業者により容易に合成され得る。
反応スキーム１
【０１０８】
【化２０】
0006689299.tif 000021
【０１０９】
該化合物は、Mejdrova et al (J. Med. Chem., 2015, 58 (9), pp 3767-3793) 又は Long et al (J. Org. Chem.., 2015, 80, 4716-4721) に記載される方法に類似した方法を使用しても合成することができる。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物はまた、好適な医薬的に許容される塩へ変換し得る。化合物の医薬的に許容される塩という用語は、本明細書に定義されるように、医薬的に許容されて、親化合物の所望される薬理活性を保有する塩を意味する。医薬的に許容される塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸と形成される酸付加塩；又は有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフト酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、等と形成される酸付加塩が含まれる。
【０１１１】
酸付加塩の製造では、好ましくは、好適にも療法的に許容される塩を形成するような酸を使用する。そのような酸の例は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、脂肪族、脂環式、芳香族、又は複素環式のカルボン酸又はスルホン酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸のような）である。
【０１１２】
化学構造中にキラル炭素が存在するときはいつでも、他に特定されなければ、該構造には、そのキラル炭素に関連したすべての立体異性体が含まれると企図される。カーン・インゴールド−プレローグ（Cahn-Ingold-Prelog）ＲＳ命名システムを使用すれば、どの不斉炭素原子も（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置で存在し得て、該化合物は、その立体異性体の混合物（例、ラセミ混合物）として、又は一方の立体異性体のみとして存在し得る。
【０１１３】
本発明には、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、又はそれらの医薬的に許容される塩を少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤（例、担体）と一緒に含み、他の治療用及び／又は予防用成分を含んでいてもよい医薬組成物が含まれる。
【０１１４】
本発明による医薬組成物は、哺乳動物（特にヒト）への局所（局部）投与用であっても、全身投与用（例えば、直腸又は経口投与のような経腸投与用、又は非経腸投与用）であってもよくて、有効成分としての本発明による化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を医薬的に許容される賦形剤（例、医薬的に許容される担体）とともに含む。有効成分の治療有効量は、本明細書の上記に定義される通りであって、例えば、哺乳動物の種、体重、年齢、個々の状態、個々の薬物動態データ、及び治療される疾患、及び投与の形式に依存する。
【０１１５】
経腸（例、経口）投与のために、本発明の化合物は、多種多様な剤形で製剤化され得る。この医薬組成物と剤形は、本発明の単数又は複数の化合物又はその医薬的に許容される塩（単数又は複数）を有効成分として含み得る。医薬的に許容される担体は、固体でも液体でもよい。固形の調製品には、散剤、錠剤、丸剤、トローチ剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散顆粒剤が含まれる。固形担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包材料としても作用し得る、１種以上の物質であってよい。散剤において、担体は、一般に、微細化した有効成分との混合物である、微細化した固形物である。錠剤において、有効成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と好適な比率で混合されて、所望される形状及び寸法へ圧縮される。好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。活性化合物の製剤は、被包材料を担体として含み得て、担体を伴う又は伴わない有効成分が、それと結合した状態にある担体に取り囲まれているカプセル剤を提供する。
【０１１６】
経口投与に適した他の形態には、乳液剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁液剤が含まれる液状調製品、又は使用直前に液状調製品へ変換されるように企図された固形調製品が含まれる。乳液剤は、溶液剤において、例えば、水性プロピレングリコール溶液剤において調製しても、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシアのような乳化剤を含有してもよい。水溶液剤は、有効成分を水に溶かして、好適な着色剤、香味剤、安定化剤、及び濃化剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液剤は、微細化した有効成分を、天然又は合成ゴム剤、樹脂剤、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他のよく知られた懸濁剤のような粘稠材料とともに水に分散させることによって調製することができる。液状調製品には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳液剤が含まれて、有効成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工甘味料と天然甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤、等を含有してよい。
【０１１７】
直腸投与の例示組成物には、例えば、ココア脂、合成グリセリドエステル類、又はポリエチレングリコール類のような好適な非刺激性の賦形剤を含有し得る坐剤が含まれ、それは、通常温度では固体であるが、直腸腔内では液化及び／又は溶解して、薬物を放出する。
【０１１８】
本発明の化合物は、非経口的に、例えば、吸入、注射、又は注入によって、例えば、静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内、脳室内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、頭蓋内、皮内、及び皮下の注射又は注入によって投与してもよい。
【０１１９】
このように、非経口投与用に、本発明の医薬組成物は、例えば、無菌の水性又は油性懸濁液剤のように、無菌の注射用又は注入用調製品の形態であってよい。この懸濁液剤は、好適な分散剤又は湿潤剤（例、Ｔｗｅｅｎ  ８０）と懸濁剤を使用する、当該技術分野で知られた技術に従って製剤化してよい。この無菌の注射用又は注入用調製品はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用又は注入用の溶液剤又は懸濁液剤であってよい。例えば、該医薬組成物は、１，３−ブタンジオール溶液剤であってよい。本発明の組成物に利用され得る、許容される担体及び溶媒の他の例には、限定されないが、マンニトール、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、溶媒又は懸濁媒体として、無菌の固定油剤が慣用的に利用される。この目的のためには、合成モノグリセリド類又はジグリセリド類を含めて、どの無刺激性固定油剤も利用し得る。注射剤の調製には、オリーブ油又はヒマシ油のような天然の医薬的に許容される油剤と同様に、オレイン酸とそのグリセリド誘導体のような脂肪酸が、特にそのポリオキシエチル化型において有用である。上記の油性溶液剤又は懸濁液剤は、長鎖アルコールの希釈剤又は分散剤も含有してよい。
【０１２０】
非経口使用のための溶液剤は、好適な安定化剤と、必要ならば、緩衝物質も含有してよい。好適な安定化剤には、重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸のような抗酸化剤（単独で、又は組み合わせて）、クエン酸とその塩類、及びＥＤＴＡナトリウムが含まれる。非経口溶液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチル又はプロピルパラベン、及びクロロブタのールのような保存剤も含有してよい。
【０１２１】
吸入又は鼻腔内投与に適した医薬製剤は、例えば、平均寸法が直径約１０μｍ以下である、粒子剤、エアゾール剤、散剤、ミスト剤、又は滴剤といったものである。例えば、吸入用の組成物は、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン類、及び／又は当該技術分野で知られた他の可溶化剤及び／又は分散剤を利用して、生理食塩水溶液剤として調製し得る。
【０１２２】
本発明の医薬組成物はまた、皮膚又は粘膜へ局所的に投与し得る。局所適用のために、該医薬組成物は、例えば、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、チンキ剤、経皮パッチ剤、経粘膜送達用ゲル剤であり得る。
【０１２３】
該組成物は、担体に懸濁又は溶解した有効成分を含有する好適な軟膏剤として製剤化し得る。本発明の化合物の局所投与用の担体には、限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が含まれる。
【０１２４】
あるいは、該医薬組成物は、担体に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する好適なローション剤又はクリーム剤として製剤化し得る。好適な担体には、限定されないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル類ワックス、セトアリール（cetaryl）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれる。
【０１２５】
本発明の医薬組成物はまた、直腸坐剤製剤によって、又は好適な浣腸製剤において、下部腸管へ局所適用し得る。
好適な医薬賦形剤（例、担体）と医薬剤形を調製する方法については、医薬製剤技術分野の標準参考書である「レミントン製剤科学（Remington’s Pharmaceutical Sciences），Mack Publishing Company」に記載されている。
【０１２６】
該医薬組成物は、概ね１％〜概ね９５％、好ましくは概ね２０％〜概ね９０％の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と一緒に含み得る。
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性に奉仕する薬剤について許容される投与形式のいずれによっても、治療有効量で投与されるものである。好適な１日投与量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢と相対的な健康度、使用する化合物の効力、投与の経路及び形態、及び投与が指向される適応症、等といった数多くの要因に依存して、典型的には、１〜１０００ｍｇ、例えば、１日１〜５００ｍｇ、又は１日１〜５０ｍｇの範囲に及ぶ。このような疾患を治療する当業者は、過度の実験無しに、そして属人的な知識と本出願の開示に依拠して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。本発明の化合物は、経腸投与又は非経口投与に適した製剤が含まれる医薬製剤として投与し得る。一般に、好ましい投与方式は、難儀の度合いに従って調整することができる簡便な１日投与方式を使用する、経口である。
【０１２７】
本発明の化合物は、哺乳動物におけるＲＮＡウイルス感染症、例えば、非エンベロープ一本鎖（＋）ＲＮＡウイルス感染症によって引き起こされる疾患、特にピコルナウイルスによって引き起こされる疾患（これは、ヒト又は動物の疾患であるが、好ましくは、ヒトの疾患である）の治療に有用であると考慮される。ピコルナウイルスは、例えば、パレコウイルス（例、ユンガン又はパレコ）、カルジオウイルス（例、ＥＭＣＶ又はサイラーウイルス）、エンテロウイルス（例、ＥＶ、コクサッキー、ポリオ、ライノ）、又はヘパトウイルスであり得る。獣医学的使用では、ピコルナウイルスは、例えば、アフトウイルス又はテッショウイルスであり得る。
【０１２８】
いくつかの態様において、ウイルス性疾患は、エンテロウイルス、コクサッキーウイルス、又はポリオウイルスに関連するか又はそれによって引き起こされる疾患である。
いくつかの態様において、ウイルス性疾患は、エンテロウイルスに関連するか又はそれによって引き起こされる疾患である。いくつかの態様において、ウイルス性疾患は、コクサッキーウイルスに関連するか又はそれによって引き起こされる疾患である。いくつかの態様において、ウイルス性疾患は、ポリオウイルスに関連するか又はそれによって引き起こされる疾患である。
【０１２９】
ウイルス感染に関連する、それによって引き起こされる、又は他の点でそれと関連する（例えば、ピコルナウイルスによる）と考慮されている疾患は、例えば、多発性硬化症のような神経変性疾患、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、急性灰白髄炎、脳炎、髄膜炎、敗血症、癌、麻痺、心筋炎、糖尿病、風邪、手足口病、ヘルパンギーナ、胸膜痛、下痢、皮膚粘膜病変、呼吸器疾患、結膜炎、筋炎、及び慢性疲労症候群である。
【０１３０】
従って、本発明には、上記に言及した病態のいずれかの治療における使用のための式（Ｉ）の化合物、並びに上記に言及した病態のいずれかの治療用医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、並びに、上記に言及した病態のいずれかの治療の必要な動物又はヒトへ式（Ｉ）の化合物を投与することによる、その治療の方法も含まれる。
【０１３１】
いくつかの非限定的な実施例によって、本発明についてさらに例解する。
【実施例】
【０１３２】
本明細書の下記に記載するように、反応スキーム１に図解した一般手順に従うことによって、本発明のいくつかの化合物（実施例１〜実施例３２）を合成した。
工程１
（１）（１０．０ｇ，５６．４ミリモル）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液へ金属ナトリウム（２．６ｇ，１１２．８ミリモル）を窒素雰囲気下に０〜５℃で少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を０〜５℃へ冷やし、メタノール（５０ｍＬ）でクエンチして、溶媒を圧力下に蒸発させた。生じる固形物を水（１００ｍＬ）に溶かしてトルエン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。この水溶液を酢酸（ｐＨ４〜５）で酸性化してジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。この粗製物を、酢酸エチルとヘキサンを使用する再結晶によって精製して、（２）（９．５ｇ，７６．８％）を薄褐色の固形物として得た。  工程２
（２）（９．０ｇ，４１．０５ミリモル）のエタノール（９０ｍＬ）溶液へモノ塩酸ヒドラジン（４．２１８ｇ，６１．５７ミリモル）と酢酸（２．７ｍＬ，２．８３ｇ、４７．１６６ミリモル）を窒素雰囲気下に室温で加えた。この反応混合物を８５℃まで加熱して、５〜６時間撹拌した。この反応は、ＴＬＣによってモニターした。反応の完了後、この反応混合物を室温へ冷やした。この反応混合物を水（９０ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。生じる水層をトルエン（３×４５ｍＬ）で洗浄して、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ８〜９）で塩基性にした。水層をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、（３）（７．６ｇ，７９．３６％）を灰白色の固形物として得た。入手した生成物をさらに精製せずに使用した。
【０１３３】
工程３：
（３）（３．０ｇ，１２．８６ミリモル）のアセトニトリル（７５ｍＬ）懸濁液へ、この反応混合物がｐＨを９〜１０の範囲に示すまで、ＤＩＰＥＡを加えた。この反応混合物へアセトイミド酸エチル・塩酸塩（２．３８ｇ，１９．２６ミリモル）を窒素雰囲気下に室温で加えた。この反応混合物をＤＩＰＥＡ（ｐＨ９〜１０）で再び塩基性にした。この混合物へ酢酸（０．７７ｍＬ，１２．８ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、生成した固形物を濾過して減圧下に５０〜５５℃で乾燥させて、（４）（２．５ｇ，７０．８６％）を無色の固形物として得た。
【０１３４】
工程４：
金属ナトリウム（０．６２８ｇ，２７．３ミリモル）を窒素雰囲気下に室温で無水エタノール（１８ｍＬ）に溶かした。この澄明溶液へ（４）（０．６ｇ，２．１８７ミリモル）と炭酸ジエチル（２．６５ｍＬ，２１．８ミリモル）を室温で加えて、この反応混合物を１６時間加熱して還流させた。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了後、この反応混合物を室温へ冷やして、水（３０ｍＬ）でクエンチした。生じる塊りを減圧下に５０〜５５℃で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸（ｐＨ５〜６）で酸性化し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して、（５）（０．４２０ｇ，６３．９４％）を無色の固形物として得た。
【０１３５】
工程５：
（５）（０．７ｇ，２．３３１ミリモル）の乾燥トルエン（１５ｍＬ）懸濁液へ塩化ホスホリル（５．４４ｍＬ，８．９４８ｇ，５８．３６ミリモル）とＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（０．７４８ｍＬ，０．７ｇ，４．７０２ミリモル）を窒素雰囲気下に室温で加えた。次いで、この反応混合物を１０５℃まで１６時間加熱した。１６時間後、この反応混合物を減圧下に５０〜５５℃で濃縮して、減圧下にトルエンと同時蒸発させた。この入手した粗製物（６）（０．５３ｇ，定量的）は、さらに精製せずにそのまま使用した。
【０１３６】
工程６：
（６）（１．０当量）のトルエン又はアセトニトリル又はＤＭＦ（１０〜２０Ｖ）溶液へそれぞれのアミン（１．３当量）と塩基［ＤＩＰＥＡ（５Ｖ）／Ｋ２ＣＯ３／ＫＯｔＢｕ／ＮａＨ（２．０当量）］を連続的に加えた。次いで、この反応混合物を室温で、又は９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。この反応混合物を室温へ冷やして減圧下に濃縮した。残渣を水（２０Ｖ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０Ｖ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。この粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望される式（Ｉ）の化合物を９５％より高いＨＰＬＣ純度で得た。
【０１３７】
実施例１〜実施例３２の化合物の化学名を表１に示す。
表１
【０１３８】
【表１−１】
0006689299.tif 000022
【０１３９】
【表１−２】
0006689299.tif 000023
【０１４０】
【表１−３】
0006689299.tif 000024
【０１４１】
実施例１〜実施例３２の化合物の構造式を表２に示す。
表２
【０１４２】
【表２−１】
0006689299.tif 000025
【０１４３】
【表２−２】
0006689299.tif 000026
【０１４４】
【表２−３】
0006689299.tif 000027
【０１４５】
実施例１〜実施例３２の化合物の分析データを表３に示す。
表３
【０１４６】
【表３−１】
0006689299.tif 000028
【０１４７】
【表３−２】
0006689299.tif 000029
【０１４８】
【表３−３】
0006689299.tif 000030
【０１４９】
【表３−４】
0006689299.tif 000031
【０１５０】
生物学的アッセイ
ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害アッセイ
キナーゼ反応より生成されるＡＤＰを測定する発光キナーゼアッセイであるＡＤＰ−ＧｌｏＴＭキナーゼアッセイを使用して、ＰＩ４キナーゼの阻害について検討した；ＡＤＰをＡＴＰへ変換して、これがＵｌｔｒａ−ＧｌｏＴＭルシフェラーゼによって光へ変換される。このアッセイは、２つの工程で実施する。第一に、キナーゼ反応の後で、等量のＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ試薬を加えて、このキナーゼ反応を終結させて、残存ＡＴＰを枯渇させる。第二の工程において、キナーゼ検出試薬を加えると、同時にＡＤＰをＡＴＰへ変換して、この新たに合成されたＡＴＰは、共役ルシフェラーゼ／ルシフェリン反応を使用して測定されることが可能になる。産生される発光シグナルは、キナーゼの活性に比例する。
【０１５１】
どのＡＴＰ／ＡＤＰ依存性の標的によっても誘導されるリン酸転移酵素活性を同定して特徴づけるための普遍的な方法であるＨＴＲＦ（均一系時間分解蛍光）アッセイを使用して、ＰＩ３キナーゼの阻害について検討した。ＡＤＰの生成は、Ｅｕ３＋クリプテートで標識した特異的なモノクローナル抗体によって検出されて、キナーゼアッセイにおいてリン酸化される基質の量と正相関する。
【０１５２】
表４は、本発明のいくつかの化合物の異なるキナーゼに対するＩＣ５０値として（μＭで）表した検査結果を示す。
表４
【０１５３】
【表４】
0006689299.tif 000032
【０１５４】
哺乳動物細胞培養における試験管内（in vitro）アッセイ
本発明の化合物の抗ウイルス活性について、哺乳動物細胞培養におけるウイルス細胞変性効果（ＣＰＥ）をウイルスが引き起こすことを妨げる、該化合物の能力に基づいて評価した。インキュベーション時間、細胞系、細胞密度、及びウイルス力価はアッセイごとに異なったが、一般的な手順は、以下の通りであった：細胞を好適な培地において９６ウェル平底プレート上で概ね９０％の集密度（２０，０００〜９０，０００個の細胞／ウェル）まで培養した。細胞に対する組織培養感染量（ＴＣＩＤ５０）の標準法によって、ウイルスの力価を定量した。簡潔に言えば、細胞を５０μｌのウイルス懸濁液で感染させて、培地で１０倍希釈した。このプレートを５％  ＣＯ２とともに３７℃で３〜７日間インキュベートして、細胞についてＣＰＥを毎日検査した。ＣＰＥを定量した後で、プレートをグラム・クリスタルバイオレット染色液で染色して、光学密度を５４０ｎｍで読み取った。アッセイには、９５％より高いＣＰＥをもたらす最高のウイルス希釈液を使用した。この細胞へ２．５〜２０μＭの最終濃度の物質と先のウイルスを加えて、使用するウイルス及び細胞系に依って３〜７日間インキュベートした。各プレートには、対照として、非感染細胞とウイルスで感染させた細胞（被験物質無し）を含めた。感染対照に対するＣＰＥを定量した後で細胞をクリスタルバイオレットで染色して、その光学密度を５４０ｎｍで読み取った。阻害能力を、非感染対照と感染対照との比較によって、百分率（％）として計算した。
【０１５５】
表５は、異なるエンテロウイルスに対する本発明の化合物の阻害能力を示す。＋は、ＩＣ５０＜１μＭを示し；＋＋は、ＩＣ５０＜１００ｎＭを示し；＋＋＋は、ＩＣ５０＜１０ｎＭを示す；ＥＶ６：エンテロウイルス６；ＥＶ３０：エンテロウイルス３０；ＥＶ６８：エンテロウイルス６８；ＥＶ７１：エンテロウイルス７１；Ｂ１：コクサッキーＢ１ウイルス；Ｂ２：コクサッキーＢ２ウイルス；Ｂ３：コクサッキーＢ３ウイルス；Ｂ４：コクサッキーＢ４ウイルス；Ｂ５：コクサッキーＢ５ウイルス；ポリオ１：ポリオウイルス１型（サビン株）。
【０１５６】
表５
【０１５７】
【表５−１】
0006689299.tif 000033
【０１５８】
【表５−２】
0006689299.tif 000034
【０１５９】
表５において、記号は、以下の意味を有する：
＋  ＩＣ５０＜１μＭ
＋＋  ＩＣ５０＜１００ｎＭ
＋＋＋  ＩＣ５０＜１０ｎＭ
−  未測定又はＩＣ５０＞１μＭ  本明細書の記載は以下の発明の開示を包含する。
［１］式（Ｉ）：
【化２１】
0006689299.tif 000035
［式中、
Ｗは、ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＨ２であり；
Ｘは、Ｃ又はＣＨであり；
環Ａは、５若しくは６員カルボシクリル又は５若しくは６員ヘテロシクリルであり；
ｍは、０〜３の整数であり；
それぞれのＲ１は、１個以上のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｏ、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４ＮＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｒ７ＯＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ９Ｓ（Ｏ）２、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ、−Ｏ、及びＲ１４Ｒ１５ＮＳ（Ｏ）２より独立して選択され；そして
ｍが少なくとも２である場合、環Ａの隣接原子へ付く２つのＲ１は、それらが付く原子と一緒に、５若しくは６員の複素環式環又は炭素環式環を形成する場合があり；
それぞれのＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され、ここでどのアルキルも、１個以上のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ１６Ｃ（Ｏ）、Ｒ１７ＯＣ（Ｏ）、及びＲ１８Ｒ１９ＮＣ（Ｏ）より選択され；そして
それぞれのＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され、ここでどのアルキルも、１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい］の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［２］環Ａが５若しくは６員カルボシクリルである、［１］の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［３］環Ａがフェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールである、［１］の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［４］環Ａがフェニルである、［１］〜［３］のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［５］環Ａが５若しくは６員ヘテロアリールである、［１］の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［６］ＷがＣＨ２である、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［７］ｍが０〜２の整数である、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［８］ｍが１又は２である、［７］の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［９］ＷがＣＨ２であり；ＸがＣであり；そして環Ａがフェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールである、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［１０］８−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−（ｐ−トリルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
Ｎ−［４−［［［８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］メチル］フェニル］アセトアミド、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［（３−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−１−イウム−４−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
４−［［［８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］メチル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イルメチル）−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
４−［［［８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］メチル］フェノール、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
Ｎ−［４−［［［８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］メチル］フェニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−ベンジル−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
Ｎ−［４−［［［８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］メチル］フェニル］スルホニルカルバミン酸メチル、
Ｎ−［４−［［［８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］メチル］フェニル］スルホニルプロパンアミド、
Ｎ−メチル−４−［［［８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］メチル］ベンゼンスルホンアミド、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［（１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［（ピリダジン−４−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン、及び
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，７−ジメチル−Ｎ−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンより選択される、［１］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［１１］ホスファチジルイノシトール４−キナーゼＩＩＩβの阻害剤としての使用のための、［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［１２］療法における使用のための、［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［１３］ウイルス感染症の治療における使用のための、［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［１４］ウイルス感染症が非エンベロープ一本鎖（＋）ＲＮＡウイルス感染症である、［１３］に記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩。
［１５］神経変性疾患、敗血症、癌、麻痺、心筋炎、糖尿病、風邪、手足口病、ヘルパンギーナ、胸膜痛、下痢、皮膚粘膜病変、呼吸器疾患、結膜炎、筋炎、及び慢性疲労症候群より選択される障害の治療における使用のための、［１１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［１６］［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物を含み、医薬的に許容される賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物。
［１７］［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物の、ウイルス感染症の治療用医薬品の製造への使用。
［１８］ウイルス感染症の治療の必要な哺乳動物へ［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物を投与することによる、その治療の方法。