(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射可能３ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤（ＰＰ３Ｍ）で治療している、精神病、統合失調症、または双極性障害のための治療を必要とする患者に、注射可能パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤を投与するための投与レジメンで用いるための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が注射可能パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤であり、
前記患者が、９ヶ月よりも前にＰＰ３Ｍ注射を最後に投与していたものであり、次に予定された前記ＰＰ３Ｍの維持投与量を前記患者に投与すべきであり、
前記投与レジメンが、
（１）注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤（ＰＰ１Ｍ）の１５０ｍｇ当量の第１の再開負荷投与量を前記患者の三角筋に筋肉内投与する工程と、
（２）前記第１の再開負荷投与量の投与後、約４日目〜約１２日目に、ＰＰ１Ｍの１００ｍｇ当量の第２の再開負荷投与量を前記患者の三角筋に筋肉内投与する工程と、
（３）前記第２の再開負荷投与量の投与後、約２３日目〜約３７日目に、ＰＰ１Ｍの５０ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量の第１の再開維持投与量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程と、
（４）前記第１の再開維持投与量の投与後、約２３日目〜約３７日目に、ＰＰ１Ｍの約５０ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量の第２の再開維持投与量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程と、
（５）前記第２の再開維持投与量の投与後、約２３日目〜約３７日目に、ＰＰ１Ｍの約５０ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量の第３の再開維持投与量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程と、
（６）注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルの前記第３の再開維持投与量の投与後、約２３日目〜約３７日目に、ＰＰ３Ｍの約１７５ｍｇ当量〜約５２５ｍｇ当量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程と、を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記患者が、精神病の治療を必要としている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記患者が、統合失調症の治療を必要としている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記患者が、双極性障害の治療を必要としている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＰＰ３Ｍで治療している、精神病、統合失調症、または双極性障害のための治療を必要とする患者に、注射可能パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤を投与するための投与レジメンで用いるための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が注射可能パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤であり、
前記患者が、４〜９ヶ月前にＰＰ３Ｍ注射を最後に投与していたものであり、次に予定されたＰＰ３Ｍの維持投与量を前記患者に投与すべきであり、
前記投与レジメンが、
（１）ＰＰ１Ｍの第１の再開負荷投与量を前記患者の三角筋に筋肉内投与する工程と、
（２）前記第１の再開負荷投与量の投与後、約４日目〜約１２日目に、ＰＰ１Ｍの第２の再開負荷投与量を前記患者の三角筋に筋肉内投与する工程と、
（３）ＰＰ１Ｍの前記第２の再開負荷投与量の投与後、約２３日目〜約３７日目に、ＰＰ３Ｍの再開投与量で前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程と、を含み、
前記第１及び第２の再開負荷投与量並びに前記ＰＰ３Ｍの再開投与量が、抜かした投与量の量に基づいて以下の表から選択される、医薬組成物。
【表１】
0006728221.tif 000014
【請求項６】
前記患者が、精神病の治療を必要としている、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記患者が、統合失調症の治療を必要としている、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記患者が、双極性障害の治療を必要としている、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＰＰ１Ｍの第２の再開負荷投与量が、前記ＰＰ１Ｍの第１の再開負荷投与量の投与の約７日後に投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＰＰ１Ｍの第２の再開負荷投与量が、前記ＰＰ１Ｍの第１の再開負荷投与量の投与の７日後に投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ＰＰ３Ｍの再開投与量が、前記ＰＰ１Ｍの第２の再開負荷投与量の投与の約３０日後に投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＰＰ３Ｍの再開投与量が、前記ＰＰ１Ｍの第２の再開負荷投与量の投与の３０日後に投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＰＰ３Ｍの再開投与量が、前記ＰＰ１Ｍの第２の再開負荷投与量の投与の約１ヵ月後に投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＰＰ３Ｍの再開投与量が、前記ＰＰ１Ｍの第２の再開負荷投与量の投与の１ヵ月後に投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＰＰ１Ｍの第２の再開負荷投与量が、前記ＰＰ１Ｍの第１の再開負荷投与量の投与の約７日後に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＰＰ１Ｍの第２の再開負荷投与量が、前記ＰＰ１Ｍの第１の再開負荷投与量の投与の７日後に投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＰＰ１Ｍの第１の再開維持投与量が、前記ＰＰ１Ｍの第２の再開負荷投与量の投与の約３０日後に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ＰＰ１Ｍの第１の再開維持投与量が、前記ＰＰ１Ｍの第２の再開負荷投与量の投与の３０日後に投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ＰＰ１Ｍの第２の再開維持投与量が、前記ＰＰ１Ｍの第１の再開維持投与量の投与の約３０日後に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ＰＰ１Ｍの第２の再開維持投与量が、前記ＰＰ１Ｍの第１の再開維持投与量の投与の３０日後に投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ＰＰ１Ｍの第３の再開維持投与量が、前記ＰＰ１Ｍの第２の再開維持投与量の投与の約３０日後に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ＰＰ１Ｍの第３の再開維持投与量が、前記ＰＰ１Ｍの第２の再開維持投与量の投与の３０日後に投与される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ＰＰ３Ｍが、前記ＰＰ１Ｍの第３の再開維持投与量の投与の約３０日後に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ＰＰ３Ｍが、前記ＰＰ１Ｍの第３の再開維持投与量の投与の３０日後に投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＰＰ３Ｍが、前記ＰＰ１Ｍの第３の再開維持投与量の投与の約１ヵ月後に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ＰＰ３Ｍが、前記ＰＰ１Ｍの第３の再開維持投与量の投与の１ヵ月後に投与される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記投与レジメンが、前記第３の再開維持投与量の投与後、第４の再開維持投与量を、前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液製剤の治療を抜かした患者の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗精神病薬の薬物療法は、統合失調症、統合失調症性感情障害、及び統合失調症様障害の治療において主力である。抗精神病薬は、１９５０年代半ばに初めて導入された。これらの典型的な薬剤又は第一世代薬剤は、通常、統合失調症の陽性症状を制御する上で有効であるが、陰性症状又は疾患に関連する認識機能障害を緩和する上でさほど有効ではない。リスペリドン及びオランザピンによって代表される、非定型抗精神病薬又は第二世代薬剤は、１９９０年代に開発され、一般的に、統合失調症に関連する陽性症状及び陰性症状の両方に対する有効性を特徴とする。
【０００３】
パリペリドンパルミチン酸エステルは、第二世代薬剤の非定型抗精神病薬の特徴的ドーパミンＤ２及びセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン型２Ａ）拮抗作用を呈するモノアミン作動性拮抗薬である、パリペリドン（９−ヒドロキシ−リスペリドン）のパルミチン酸エステルである。パリペリドン（９−ＯＨリスペリドン）は、リスペリドンの主要活性代謝物である。持続放出（ＥＲ）浸透圧制御放出経口送達（ＯＲＯＳ）パリペリドンは、錠剤として、統合失調症の治療及び効果維持のために米国において販売されている。
【０００４】
３ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルは、通常は抗精神病薬で治療される統合失調症及び他の関連疾患の治療用に、長時間作用型で筋肉内（ｉ．ｍ．）注入可能な水性ナノ懸濁液として開発されている。非常に低い水溶性のため、パリペリドンパルミチン酸エステル等のパリペリドンエステルは、パリペリドンに加水分解され、体循環に使用可能になる前に、筋肉内注入後に緩慢に溶解する。
【０００５】
多くの精神疾患の患者は、使用可能な経口抗精神病薬の薬物療法で症状の安定に至るが、最大で７５％が毎日の経口治療レジメンを守ることが困難であると推定される（即ち、遵守問題）。遵守問題は、しばしば、症状の悪化、準最適治療反応、頻繁な再発及び再入院、並びにリハビリ療法及び心理社会的療法からの効果の取得不能をもたらす。月１回のパリペリドンパルミチン酸エステル注射液は、パリペリドンの持続した血漿濃度を与えるように開発されており、これは、投与コンプライアンスを大いに高め得る。水性ナノ懸濁液として製剤化されるパリペリドンパルミチン酸エステルは、米国特許第６，０７７，８４３号及び同第６，５５５，５４４号に記載される。加えて、患者を治療するためのパリペリドンパルミチン酸エステルの投与レジメンは、米国特許出願公開第２００９０１６３５１９号に記載される。
【０００６】
パリペリドンパルミチン酸エステルは、注入によって投与される非定型抗精神病薬である。パリペリドンパルミチン酸エステルの原型製剤は、月１回の抗精神病薬であり、多くの国で成人の統合失調症の治療用に承認された。月１回のパリペリドンパルミチン酸エステルの急性及び持続性効果並びに忍容性プロフィールは、合計３８００人を超す患者の臨床研究で実証されている。症状の急性的悪化に対して初期にパリペリドンパルミチン酸エステルに反応した患者に月１回のパリペリドンパルミチン酸エステルで治療を継続すると、プラセボに無作為に割り付けられた患者と比べて再発リスクが約４倍低下した。最近開発された３ヶ月製剤は、実質的により長い投与間隔を提供し、注射液は３ヶ月毎に１回投与される。この延長された投与間隔は、現在使用可能な長時間作用型注射可能製剤より不履行の機会が少ないと見込まれ、したがって統合失調症の患者において治療量以下の血漿濃度とその関連するマイナスの因果関係との結果としての再発リスクを減少させる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
３ヶ月毎又は１２週間（±３週間）若しくは１３週間±２週間毎に１回投与される薬剤でも、患者は時に自身の投薬量を抜かしてしまう。その結果、自身の定期的に予定された投薬量を抜かした患者に対して投与レジメンを再開する必要がある。したがって、本出願の目的は、自身のパリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の３ヶ月（±２週間）の投与量を抜かした、治療を必要とする患者に、パリペリドンパルミチン酸エステルの投与レジメンを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一実施形態では、注射可能３ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤で治療している、精神科治療を必要とする患者に、注射可能パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤を投与するための投与レジメンを提供し、前記患者が、約４ヶ月〜約９ヶ月の期間（例えば、４ヶ月以上であるが９ヶ月以下を含む）、次に予定された注射可能３ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の維持投与量を抜かしており、投与レジメンは以下の工程を含む。
（１）１日目に、注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の第１の再開負荷投与量を前記患者の三角筋に筋肉内投与する工程、
（２）前記第１の再開負荷投与量の投与後、約８日目±４日（例えば、４日目〜約１２日目）に、注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の第２の再開投与量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程、及び
【０００９】
【表１】
0006728221.tif 000002
（３）注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルの第２の再開投与量の投与後、約３０日目±７日（例えば、２３日目〜約３７日目）に、パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月製剤を約１７５ｍｇ当量〜約５２５ｍｇ当量の範囲で前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程。
【００１０】
本発明の別の実施形態では、注射可能３ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤で治療している、精神科治療を必要とする患者に、注射可能パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤を投与するための投与レジメンを提供し、前記患者が、９ヶ月を超える期間、次に予定された注射可能３ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の維持投与量を抜かしており、投与レジメンは以下の工程を含む。
（１）注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の１５０ｍｇ当量の第１の再開負荷投与量を前記患者の三角筋に筋肉内投与する工程、
（２）前記第１の再開負荷投与量の投与後、約４日目〜約１２日目に、注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の１００ｍｇ当量の第２の再開負荷投与量を前記患者の三角筋に筋肉内投与する工程、
（３）前記第２の再開負荷投与量の投与後、約２３日目〜約３７日目に、注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の５０ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量の第１の再開維持投与量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程、
（４）第１の維持追加投与量の投与後、約２３日目〜約３７日目に、注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の約５０ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量の第２の再開維持投与量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程、
（５）第２の維持投与量の投与後、約２３日目〜約３７日目に、注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の約５０ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量の第３の再開維持投与量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程、及び
（６）注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルの第３の維持投与量の投与後、約２３日目〜約３７日目に、パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月製剤の約１７５ｍｇ当量〜約５２５ｍｇ当量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程。
【００１１】
パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月製剤の再投与前に、追加の維持投与量を投与してもよい（例えば、第４の維持投与量、第５の維持投与量）。
【００１２】
本発明の本目的及び他の目的、並びに利点は、本出願を再考して理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】１７週間±１週間の不履行におけるＰＰ１ＭからＰＰ３Ｍへの切り替えを示す。
【図２Ａ】定期的に予定された１２週間の投与間隔付近での投与期間を示す。（Ａ）５２５ｍｇ当量のＰＰ３Ｍ及び（Ｂ）１７５ｍｇ当量のＰＰ３Ｍの定期的に予定された注射の前の投与のモデル化された結果のグラフ。
【図２Ｂ】定期的に予定された１２週間の投与間隔付近での投与期間を示す。（Ａ）５２５ｍｇ当量のＰＰ３Ｍ及び（Ｂ）１７５ｍｇ当量のＰＰ３Ｍの定期的に予定された注射の前の投与のモデル化された結果のグラフ。
【図３】ＰＰ１Ｍ及びＰＰ３Ｍの投与レジメンの投与期間を示す。
【図４Ａ】ＰＰ３Ｍ（５２５ｍｇ当量）の予想血漿濃度を示す。抜かした投与が（Ａ）＜４ヶ月、（Ｂ）４〜９ヶ月、（Ｃ）＞９ヶ月のモデル化された結果のグラフ。
【図４Ｂ】ＰＰ３Ｍ（５２５ｍｇ当量）の予想血漿濃度を示す。抜かした投与が（Ａ）＜４ヶ月、（Ｂ）４〜９ヶ月、（Ｃ）＞９ヶ月のモデル化された結果のグラフ。
【図４Ｃ】ＰＰ３Ｍ（５２５ｍｇ当量）の予想血漿濃度を示す。抜かした投与が（Ａ）＜４ヶ月、（Ｂ）４〜９ヶ月、（Ｃ）＞９ヶ月のモデル化された結果のグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液は、活性成分パリペリドンのエステルである抗精神病薬である。パリペリドンは、精神病の治療に有効であり、統合失調症及び統合失調性感情障害を治療するために使用されている。パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液は、統合失調症及び／又は統合失調性感情障害を含むがこれらに限定されない精神病性障害の治療に適している。パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液は、パリペリドンパルミチン酸エステルの１ヶ月持続放出性注射可能懸濁液（例えば、ＩＮＶＥＧＡ  ＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標））で数ヶ月間十分に治療した患者に投与することが推奨され、少なくとも４ヶ月間が推奨される。
【００１５】
パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液は、好ましくは、一般にパリペリドンパルミチン酸エステルの約２５０ｍｇ〜約９００ｍｇの範囲でパリペリドンパルミチン酸エステルの十分な投与量で提供され、患者に３ヶ月の投与間隔にわたってパリペリドンの持続した治療濃度を提供するであろう。好ましくは、筋肉注射可能な水性持続放出性懸濁液は、パリペリドンパルミチン酸エステルの約２７３ｍｇ、４１０ｍｇ、５４６ｍｇ、及び８１９ｍｇの投与量濃度で提供されるであろう。製剤は、活性部分のパリペリドンに加水分解され、それぞれパリペリドンの１７５ｍｇ当量、２６３ｍｇ当量、３５０ｍｇ当量、及び５２５ｍｇ当量の投与量濃度を生じる。パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液は、好ましくは（２７３ｍｇ、４１０ｍｇ、５４６ｍｇ、又は８１９ｍｇのパリペリドンパルミチン酸エステルとして）１７５ｍｇ当量（０．８７５ｍＬ）、２６３ｍｇ当量（１．３１５ｍＬ）、３５０ｍｇ当量（１．７５ｍＬ）、又は５２５ｍｇ当量（２．６２５ｍＬ）のパリペリドン懸濁液のいずれかで充填されたプレフィルドシリンジ（環状オレフィンコポリマー）において、プランジャストッパ及び先端キャップ（ブロモブチルゴム）、バックストップ、並びに薄肉２２Ｇ、３．８ｃｍ（１  １／２インチ）安全針及び薄肉２２Ｇ、２．５ｃｍ（１インチ）安全針の２種類の市販針を備えて提供される。
【００１６】
パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液は、筋肉内使用のみが意図される。いずれか他の経路で投与しないことが推奨されない。不注意による血管内注射を防ぐように注意すべきである。投与量は１回の注射で投与されるべきであり、分割した注射で投与されるべきでなく、これは、放出プロフィールを変化させると考えられ、臨床治験で検討されていないためである。注射は、緩徐に三角筋又は殿筋内に深く投与されることが好ましい。パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液は、閉塞リスクを減らすために薄肉針のみを使用して投与されることが好ましい。
【００１７】
三角筋注射
現在では、パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の三角筋内への投与に推奨される針のサイズは、患者の体重で決定される。
・患者の体重が９０ｋｇ未満の場合、２．５ｃｍ（１インチ）の２２ゲージ薄肉針が推奨される。
・患者の体重が９０ｋｇ以上の場合、３．８ｃｍ（１  １／２インチ）の２２ゲージ薄肉針が推奨される。
【００１８】
現在では、パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液は、三角筋の中心に投与されることが好ましい。また、好ましくは、三角筋注射は、２つの三角筋で交互に行われるべきである。
【００１９】
殿筋注射
現在では、パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の殿筋内への投与に好ましい針のサイズは、患者の体重にかかわらず、３．８ｃｍ（１  １／２インチ）の２２ゲージ薄肉針である。パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液は、殿筋の上部外側１／４区に投与されることが好ましい。また、好ましくは、殿筋注射は、２つの殿筋で交互に行われるべきである。
【００２０】
不完全投与
パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の不完全な投与を防ぐために、投与量が完全に投与されたことを保証するため、シリンジを激しく振とう及び／又は機械的に撹拌し、懸濁液の均一な分散を得ることが推奨され、好ましくは、均質な懸濁液を保証し、針が注射中に詰まらないことを保証するために、懸濁液は投与前の５分以内に少なくとも１５秒間激しく振とうされるであろう。
【００２１】
パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液は、パリペリドンパルミチン酸エステルの１ヶ月持続放出性注射可能懸濁液（例えば、ＩＮＶＥＧＡ  ＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標））が少なくとも４ヶ月間で十分な治療として確立された後でのみ使用されることが好ましい。一貫した維持投与量を確立するために、パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の開始前に、パリペリドンパルミチン酸エステルの１ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の少なくとも最後の２回の投与量が同じ用量濃度であることが好ましい。
【００２２】
パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液で患者に投与を開始する好ましい時期は、表１に示すような前の１ヶ月注射液の投与量に基づくパリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の投与量を用いて、次の１ヶ月のパリペリドンパルミチン酸エステル投与量が予定されていたときである。パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液は、次に予定されたパリペリドンパルミチン酸エステルの１ヶ月投与量の毎月の時点の前後約７日間以内で投与され得る。
【００２３】
【表２】
0006728221.tif 000003
３９ｍｇのパリペリドンパルミチン酸エステルの１ヶ月持続放出性注射可能懸濁液からの変換は検討されなかった。
【００２４】
最初のパリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液に続いて、パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液を３ヶ月毎に投与すべきである。必要に応じて、個々の患者の忍容性及び／又は有効性に基づいて、２７３ｍｇ〜８１９ｍｇの範囲内で増加させて３ヶ月毎に投与量の調整を行うことができる。パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の長時間作用性のため、調整した投与量に対する患者の反応は数ヶ月間現われないことがある。
【００２５】
抜かした投与量
投与期間
パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の投与量を抜かすことは、避けるべきである。しかしながら、例外的な場合には、３ヶ月時点の前後約２週間以内で患者に注射を提供してもよい。
【００２６】
抜かした投与量が最後の注射から３  １／２ヶ月超〜４ヶ月未満
パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の最後の注射から３  １／２ヶ月超（最大４ヶ月であるが４ヶ月未満）が経過している場合、前回投与されたパリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の投与量をできるだけ早く投与し、その後、この投与量に続いて３ヶ月注射液で継続すべきである。
【００２７】
抜かした投与量が最後の注射から４ヶ月以上〜最大９ヶ月
パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の最後の注射から４〜９ヶ月が経過している場合、パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の次の投与量を投与してはならない。代わりに、表２に示す再開レジメンを使用する。
【００２８】
【表３】
0006728221.tif 000004
ａ三角筋用注射針の体重に基づく選択に関しては、使用説明書を参照されたい。
【００２９】
抜かした投与量が最後の注射から９ヶ月超
パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の最後の注射から９ヶ月超が経過している場合、パリペリドンパルミチン酸エステルの１ヶ月持続放出性注射可能懸濁液を使用して、この製品の処方情報に記載されているように治療を再開する。その後、患者が少なくとも４ヶ月間、パリペリドンパルミチン酸エステルの１ヶ月持続放出性注射可能懸濁液で十分に治療した後、パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月持続放出性注射可能懸濁液を再開することができる。
【００３０】
パリペリドンパルミチン酸エステルの１ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の投与
パリペリドンパルミチン酸エステルの１ヶ月持続放出性注射可能懸濁液であるＩＮＶＥＧＡ  ＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）の公表された米国医薬品ラベルは、かかる製品の様々な投与量での適切な投与指示を提供している。この投与レジメンは、１ヶ月持続放出性製剤でパリペリドンパルミチン酸エステルエステルとしてパリペリドンを使用した精神病患者の治療に関して、米国特許出願公開第２００９０１６３５１９号にも概ね記載されている。治療的血漿レベルのパリペリドンに達するために、患者は、治療の１日目にパリペリドンパルミチン酸エステルの第１の投与量、その後、治療の４日目〜１２日目（好ましくは約６日目〜１０日目）に第２の投与量、次に治療開始の２９日目〜約４３日目（好ましくは約３３日目〜約３９日目）に第３の投与量を受けるように投与される。患者が、１日目に第１の投与量、第１の投与量投与後の８日目に第２の投与量、第１の投与量投与後の３６日目に第３の投与量を投与されるのが好適である。最初の２回の投与量は、三角筋内に注入されるべきである。その後、パリペリドンパルミチン酸エステルは、約１ヶ月に１回（例えば、４週間に１回）、注入により投与され得る。潜在的な治療的血漿レベルのパリペリドンに達することを確実にするために、パリペリドンパルミチン酸エステルエステルとして、少なくとも約１５０ｍｇ当量のパリペリドンの第１の負荷投与量が治療の１日目に投与され得る。患者が潜在的な治療的血漿レベルのパリペリドンに達することを更に確実にするために、パリペリドンパルミチン酸エステルエステルとして、約１００ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量である第１の負荷投与量及び第２の負荷投与量が投与され得る。血漿中の治療レベルを維持するために、１ヶ月当たりその後に続く投与量又は維持投与量が約２５ｍｇ当量〜１５０ｍｇ当量で投与され得る。維持投与量は、三角筋又は殿筋中に筋肉内投与され得、殿筋が好適である。当業者は、維持投与量が薬物治療及び腎機能への反応等の患者の状態を考慮して、増量又は減量され得ることを理解する。
【００３１】
モデルは、パリペリドンパルミチン酸エステルの１ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の第２の負荷投与量と維持投与レジメンの維持投与量との持続期間に柔軟性が存在し得ることを示している。例えば、第２の負荷投与量は、第１の負荷投与量の投与後、約８日目±４日（又は約１週間±４日）の持続期間以内に投与され得る。したがって、第２の負荷投与量は、初回投与の第１の負荷投与量の後、約４日目〜約１２日目に投与され得る。同様に、維持投与量は、第１の負荷投与量の投与後、約３０日目±７日の持続期間以内に投与され得る。したがって、維持投与量は、初回投与の第２の負荷投与量の投与後、約２３日目〜約３７日目に投与され得る。柔軟な投与のタイミングは、治療有効性に影響を及ぼすことなく予定された治療の短い時間枠内で、より早期の投与を必要とし得る患者又は自身の投与量を抜かしてしまった患者に付加的治療利益を提供する。
【００３２】
モデル又はシミュレーションは、パリペリドンパルミチン酸エステルの１ヶ月持続放出性注射可能懸濁液が、三角筋又は殿筋のいずれかに筋肉内注入により投与され得ることも示す。開始レジメンの第１及び第２の負荷投与量は、三角筋中に投与され得、維持レジメンの維持投与量は、三角筋又は殿筋のいずれに投与されてもよい。三角筋への注入は、患者の体重に基づいて、２．５ｃｍ（１インチ）の２３ゲージ（Ｇ）又は３．８ｃｍ（１．５インチ）の２２Ｇ針によって送達され得る。体重が約９０ｋｇ又は２００ポンド未満である患者には、投与に２．５ｃｍ（１インチ）の２３Ｇ針が使用され得、体重が約９０ｋｇ又は２００ポンド以上である患者には、投与に３．８ｃｍ（１．５インチ）の２２Ｇ針が使用され得る。殿筋への注入は、全ての体重において、３．８ｃｍ（１．５インチ）の２２Ｇ針によって送達され得る。
【００３３】
一例として、投与レジメンは、患者を他の注射可能抗精神病薬からパリペリドンパルミチン酸エステルの１ヶ月持続放出性注射可能懸濁液に切り替えるために提供され、約２３４ｍｇのパリペリドンパルミチン酸エステルの第１の負荷投与量を含む最初の投与レジメンを三角筋に投与する工程と、第１の負荷投与量の投与後約２３日目〜約３７日目に、約３９ｍｇ〜約２３４ｍｇのパリペリドンパルミチン酸エステルの毎月の維持投与量を含む維持レジメンを三角筋又は殿筋に投与する工程と、を含む。
【００３４】
経口抗精神病薬を以前に受けた患者について、パリペリドンパルミチン酸エステルの１ヶ月持続放出性注射可能懸濁液への切り替え治療は、最初の投与レジメン及び毎月の投与レジメンを含み得る。最初の投与レジメンは、１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルの第１の負荷投与量を投与する工程と、１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルの第２の負荷投与量を投与する工程と、を含み得、維持投与レジメンは、１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルの維持投与量を投与する工程を含み得る。以前の経口抗精神病薬は、切り替え治療の開始時、即ち１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルの第１の負荷投与量の投与開始時に中止され得る。
【００３５】
毎月の維持投与量は、患者の状態及び／又は疾患の重症度に基づいて決定され得る。好ましい第１の負荷投与量は、約１５６ｍｇ〜約２３４ｍｇのパリペリドンパルミチン酸エステルの範囲であってよく、より好ましくは約２３４ｍｇである。好ましい第２の負荷投与量は、約７８ｍｇ〜約１５６ｍｇの範囲であってよく、より好ましくは約１５６ｍｇである。好ましい毎月の維持投与量は、約３９ｍｇ〜約２３４ｍｇの範囲であってよく、より好ましくは約１１７ｍｇである。その後、患者の忍容性及び／又は薬の効果に基づいて、最適な治療有効性を得るために、維持投与量を更に毎月調整してもよい。患者は、パリペリドンパルミチン酸エステルの持効性放出特徴の理由から、投与量調整の最大効果を確保するために数ヶ月間監視され得る。
【００３６】
薬物動態シミュレーションに基づいて、経口錠剤中のパリペリドンで以前に安定した患者は、毎月のパリペリドンパルミチン酸エステル筋肉内注入での維持治療中に、同様のパリペリドン定常状態の曝露に達し得る。例えば、約３ｍｇの経口パリペリドンで安定した患者は、約３９ｍｇ〜約７８ｍｇのパリペリドンパルミチン酸エステルの筋肉注射で同様のパリペリドン定常状態を呈し得る。同様に、約６ｍｇ及び約１２ｍｇの経口パリペリドンで安定した患者は、それぞれ約１１７ｍｇ及び約２３４ｍｇのパリペリドンパルミチン酸エステルの筋肉注射で同様のパリペリドン定常状態を呈し得る。したがって、維持レジメンの間、経口錠剤中のパリペリドンで以前に安定した患者は、経口パリペリドンの安定した投与量に相当する注入可能な製剤中のパリペリドンパルミチン酸エステルの適切な投与量で投与され得る。
【００３７】
本明細書で使用される「安定した投与量」という用語は、確立された投与レジメンに従って投与される投与量を指す。好適には、安定した投与量は、抜かした投与量前の毎月の維持投与レジメンの維持投与量であり得る。
【００３８】
同様に本明細書で使用される「再開レジメンの第１の負荷投与量」、「再開レジメンの第１の投与量」、「第１の再開投与量」という用語、又はそれらの変形は、患者が治療に戻った１日目に投与される投与量を指す。同様に、「再開レジメンの第２の負荷投与量」、「再開レジメンの第２の投与量」、「第２の再開投与量」という用語、又はそれらの変形は、治療１日目の１週間後に投与される投与量を指し、「再開レジメンの維持投与量」、「再開維持投与量」という用語、又はそれらの変形は、治療８日目の後、毎月投与される投与量を指す。
【００３９】
持続放出性注射可能懸濁液製剤
パリペリドンエステルは、（＋）−及び（−）−パリペリドンのラセミ混合物を含有する、ベンズイソキサゾール誘導体の化学分類に属する抗精神病薬であり、それらは、米国特許第５，２５４，５５６号に記載されている（参照により本明細書に組み込まれる）。パリペリドンパルミチン酸エステルの化学名は、（±）−３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルヘキサデカノアートである。構造式は、以下である。
【００４０】
【化１】
0006728221.tif 000005
【００４１】
パリペリドンエステルは、それらの両方が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，２５４，５５６号及び同第６，０７７，８４３号に記載されるように、医薬賦形剤で注入可能な剤形に製剤化され得る。注入可能な製剤は、水性担体内で製剤化され得る。
【００４２】
好適な水性デポー製剤は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０７７，８４３号に記載されている。３ヶ月製剤は、約２０μｍ未満〜約３μｍの平均寸法を有するであろう。好ましくは、粒子は、約１０μｍ〜約３μｍ、好ましくは約９μｍ〜約４μｍの平均粒径（ｄ５０）を有するであろう。
【００４３】
１ヶ月水性製剤は、好適には、ナノ粒子が約２０００ｎｍ未満〜約１００ｎｍの平均寸法である、ナノ粒子懸濁液である。好適には、ナノ粒子は、約１６００ｎｍ〜約４００ｎｍ、最も好適には、約１４００ｎｍ〜約９００ｎｍの平均粒径（ｄ５０）を有する。好適には、ｄ９０は、約５，０００ｎｍ未満、より好適には、約４，４００ｎｍ未満である。
【００４４】
本明細書で使用されるように、約２，０００ｎｍ未満の有効な平均粒径（ｄ５０）は、沈殿場流動文画、光子相関分光、又はディスク遠心分離等の当該技術分野に既知の従来の技術によって測定される時に、少なくとも５０％の粒子が２，０００ｎｍ未満の直径を有することを意味する。有効な平均粒径に関して、少なくとも９０％、例えば、約５，０００ｎｍが好適である。最も好適には、約９０％の粒子は、約４，４００ｎｍ未満の寸法を有する。
【００４５】
好適な水性ナノ粒子デポー１ヶ月製剤は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５５５，５４４号に記載されている。本発明の一実施形態では、製剤には、ナノ粒子、界面活性剤、懸濁化剤、並びに防腐剤、緩衝剤、及び等張化剤からなる群から選択される、任意の１つ以上の付加的成分が含まれる。
【００４６】
有用な表面変性剤のパリペリドンパルミチン酸エステル製剤は、活性薬剤の表面に物理的に付着するが、そこに化学的に結合しないものを含むと考えられる。好適な表面変性剤は、好適には、既知の有機及び無機医薬賦形剤から選択され得る。そのような賦形剤は、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、及び界面活性剤を含む。好適な表面変性剤は、非イオン性及びアニオン性界面活性剤を含む。賦形剤の代表的な例として、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００等のマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴＷＥＥＮＳ（商標））、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルアルコール（ＰＶＡ）、ポロキサマー、チロキサポール、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。これらの賦形剤の大半は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎから共同出版された、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６に詳細に記載されている。表面変性剤は、市販されており、及び／又は当該技術分野において既知の技術によって調製され得る。２つ以上の表面変性剤は、組み合わせて使用され得る。
【００４７】
特に好ましい表面変性剤としては、ポリビニルピロリドン、チロキサポール、ポロキサマー、例えば、ＢＡＳＦから入手可能なエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）Ｆ６８、Ｆ１０８、及びＦ１２７；ポロキサミン、例えば、ＢＡＳＦから入手可能なエチレンジアミンへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの逐次付加から得られる四官能性ブロックコポリマーであるＴＥＴＲＯＮＩＣ（商標）９０８（Ｔ９０８）；デキストラン；レシチン；Ｃｙｔｅｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能なスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであるＡｅｒｏｓｏｌ  ＯＴ（商標）（ＡＯＴ）；ＤｕＰｏｎｔから入手可能なラウリル硫酸ナトリウムであるＤＵＰＯＮＯＬ（商標）Ｐ；Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓから入手可能なアルキルアリールポリエーテルスルホン酸塩であるＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−２００；ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであるＴＷＥＥＮ（商標）２０、４０、６０、及び８０；脂肪酸のソルビタンエステルであるＳＰＡＮ（商標）２０、４０、６０、及び８０；Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能な脂肪酸のソルビタンエステルであるＡＲＬＡＣＥＬ（商標）２０、４０、６０、及び８０；Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なポリエチレングリコールであるＣＡＲＢＯＷＡＸ（商標）３５５０及び９３４；Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．から入手可能なショ糖ステアリン酸エステル及びショ糖ジステアリン酸エステルの混合物であるＣＲＯＤＥＳＴＡ（商標）Ｆ１１０；Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．から入手可能なＣＲＯＤＥＳＴＡ（商標）ＳＬ−４０；ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムクロリド（ＣＴＡＣ）；ウシ血清アルブミン、及びＣ１８Ｈ１７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＨ２ＯＨ）２であるＳＡ９０ＨＣＯが挙げられる。特に有用であると判明した表面変性剤には、チロキサポール及びポロキサマー、好適には、Ｐｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１０８及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８が含まれる。
【００４８】
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１０８は、ポロキサマー３３８に相当し、式ＨＯ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｘ［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ］ｙ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｚＨに概して一致するポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであり、式中、ｘ、ｙ、及びｚの平均値はそれぞれ１２８、５４、及び１２８である。ポロキサマー３３８の他の市販名は、Ｈｏｄａｇから入手可能なＨｏｄａｇ  ＮＯＮＩＯＮＩＣ（商標）１１０８−Ｆ、及びＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓから入手可能なＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ（商標）ＰＥ／Ｆ１０８である。
【００４９】
パリペリドンパルミチン酸エステル及び表面変性剤の最適相対量は、種々のパラメーターに依存する。表面変性剤の最適な量は、例えば、選択された特定の表面変性剤、ミセルを形成する場合は表面変性剤の臨界ミセル濃度、抗精神病薬の表面積などに基づき得る。特定の表面変性剤は、好ましくはパリペリドンパルミチン酸エステルの表面積１平方メートル当たり約０．１〜約１ｍｇの量で存在する。パリペリドンパルミチン酸エステル（９−パルミチン酸ヒドロキシリスペリドン）の場合において、表面変性剤として、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）Ｆ１０８を使用することが好適であり、約６：１の両方の成分の相対量（ｗ／ｗ）が好適である。
【００５０】
本発明の粒子は、液分散媒体内で、パリペリドンパルミチン酸エステルを分散させる工程と、粉砕媒体の存在下で、抗精神病薬の粒径を有効な平均粒径に減少させるように、機械的手段を適用する工程とを含む方法によって調製され得る。粒子は、表面変性剤の存在下で、寸法を減少することができる。あるいは、粒子は、摩耗後、表面変性剤と接触することができる。
【００５１】
本明細書に記載の１ヶ月製剤の粒子を調製するための一般的な手順は、（ａ）微紛化形態のパリペリドンパルミチン酸エステルを得る工程と、（ｂ）微紛化されたパリペリドンパルミチン酸エステルを液体媒体に添加して、プレミックスを形成する工程と、（ｃ）有効な平均粒径に減少させるために、粉砕媒体の存在下で、プレミックスを機械的手段に供する工程とを含む。
【００５２】
微紛化形態のパリペリドンパルミチン酸エステルは、当該技術分野において既知の技術を用いて調製され得る。ふるい分析によって決定されるように、微紛化されたパリペリドンパルミチン酸エステルの粒径が約１００μｍ未満であることが好適である。微紛化されたパリペリドンパルミチン酸エステルの粒径が約１００μｍを超える場合、次に、パリペリドンパルミチン酸エステルの粒子を１００μｍ未満の寸法に減少させることが好適である。
【００５３】
次に、微紛化されたパリペリドンパルミチン酸エステルは、プレミックスを形成するために本質的に不溶性である、液体媒体に添加され得る。液体媒体中のパリペリドンパルミチン酸エステルの濃度（重量パーセントによる重量）は大きく異なり得、選択される抗精神病薬、選択される表面変性剤、及び他の要因に依存する。組成物中のパリペリドンパルミチン酸エステルの好適な濃度は、約０．１〜約６０％まで幅があり、好適には、約０．５〜約３０％であり、より好適には、約７％（ｗ／ｖ）である。１ｍｌ当たり約１００ｍｇ当量のパリペリドン、又は１ｍｌ当たり約１５６ｍｇのパリペリドンパルミチン酸エステルの濃度を使用することが目下好適である。
【００５４】
より好適な手順は、有効な平均粒径を減少させるために機械的手段に供する前のプレミックスへの表面変性剤の添加を含む。表面変性剤の濃度（重量パーセントによる重量）は、約０．１％〜約９０％、好適には、約０．５％〜約８０％まで幅があり得、より好適には、約７％（ｗ／ｖ）である。
【００５５】
プレミックスは、分散内の有効な平均粒径を約２，０００ｎｍ未満に減少させるために、それを機械的手段に供することにより、直接使用され得る。ボールミルが摩耗に使用される時、プレミックスを直接使用することが好適である。あるいは、抗精神病薬、及び任意で、表面変性剤は、均質分散が達成されるまで、例えば、ローラーミル又はコーレス型混合器等の好適な攪拌を用いて液体媒体内で分散され得る。
【００５６】
抗精神病剤の有効な平均粒径を減少させるために適用される機械的手段は、便宜上、分散ミルの形態を取り得る。好適な分散ミルには、ボールミル、磨砕ミル、振動ミル、遊星ミル、サンドミル及びビーズミル等の媒体ミルが含まれる。媒体ミルは、粒径の所望の減少を提供するために必要とされるミリング時間が比較的短いため、好適である。媒体ミリングについて、プレミックスの見かけ粘度は、好適には、約０．１Ｐａ・ｓ〜約１Ｐａ・ｓである。ボールミリングについて、プレミックスの見かけ粘度は、好適には、約１ｍＰａ・ｓ〜約１００ｍＰａ・ｓである。
【００５７】
粒径を減少させる工程の粉砕媒体は、剛性媒体から選択することができ、好ましくは約３ｍｍ未満、より好ましくは約１ｍｍ未満の平均寸法を有する球状又は粒状の形態である。このような媒体は、望ましくは、本発明の粒子の処理時間を短縮し、粉砕装置の摩耗を減らすことができる。粉砕媒体のための材料の選択は、重要ではないと考えられる。しかしながら、マグネシア、ケイ酸ジルコニウム、及びガラス粉砕媒体で安定化された約９５％ＺｒＯは、医薬組成物の調製に許容可能な粒子を提供する。更に、ポリマービーズ、ステンレス鋼、チタニア、アルミナ、及びイットリウムで安定化された約９５％  ＺｒＯ等の他の媒体が有用である。好適な粉砕媒体は、約２．５ｇ／ｃｍ３を超える密度を有し、マグネシア及びポリマービーズで安定化された約９５％  ＺｒＯを含む。
【００５８】
摩耗時間は大きく異なり、特定の機械的手段及び選択される処理条件に主に依存し得る。ローリングミルについて、粒径の小さい粒子では最大２日間又はそれ以上の処理時間が必要とされ得る。
【００５９】
粒子は、抗精神病薬を著しく分解しない温度で寸法を減少しなければならない。約３０℃〜約４０℃未満の処理温度が、通常、好適である。必要に応じて、処理装置は、従来の冷却装置で冷却され得る。該方法は、従来、周辺温度の条件下、及び粉砕処理に安全かつ効果的な処理圧力で実行される。
【００６０】
表面変性剤は、プレミックス中に存在しない場合、摩耗後に、上でプレミックスに関して記載される量を分散物に添加されなければならない。その後、分散物は、例えば、激しく振盪することにより混合され得る。任意で、分散物は、例えば、超音波電力供給を用いて、分散工程に供され得る。
【００６１】
本発明に記載の水性組成物は、好都合に、懸濁化剤及び緩衝剤、並びに任意で防腐剤及び等張剤のうちの１つ以上を更に含む。特定の材料は、これらの薬剤のうちの２つ以上として同時に機能し得、例えば、防腐剤及び緩衝剤のように作用するか、あるいは緩衝剤及び等張剤のように作用し得る。
【００６２】
本発明に記載の水性懸濁液中での使用のための好適な懸濁化剤は、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、キトサン、デキストラン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、及びポリオキシ−プロピレンエーテルである。好適には、カルボキシメチルセルロースナトリウムは、約０．５〜約２％、最も好適には、約１％（ｗ／ｖ）の濃度で使用される。
【００６３】
本発明による水性懸濁液中で使用するために記載された界面活性剤から選択される好適な湿潤剤は、ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体、例えば、ポリソルビン酸２０及びポリソルビン酸８０、レシチン、ポリオキシエチレン、及びポリオキシプロピレンエーテル、デオキシコール酸ナトリウムである。好適には、ポリソルビン酸２０は、約０．５〜約３％、より好適には、約０．５〜約２％、最も好適には、約１．１％（ｗ／ｖ）の濃度で使用される。
【００６４】
好適な緩衝剤は、弱酸の塩であり、分散体を極めてわずかに塩基性（最大約８．５ｐＨ値）、好適には、約７〜約７．５のｐＨ範囲に中性化するのに十分な量で使用されるべきである。リン酸水素二ナトリウム（無水）（典型的には、約０．９％（ｗ／ｖ））及びリン酸二水素ナトリウム一水和物（典型的には、約０．６％（ｗ／ｖ））の混合物の使用が特に好適である。この緩衝剤は、分散体を等張性にし、加えて、その中に懸濁されるエステルの凝集傾向を低下させる。
【００６５】
防腐剤は、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロロブトール、没食子酸塩、ヒドロキシベンゾエート、ＥＤＴＡ、フェノル、クロロクレゾール、メタクレゾール、塩化ベンゼトニウムクロライド、ミリスチル−ガンマ−塩化ピコリニウム、硝酸フェニルアセタート、及びチメロサールからなる群から選択することができる、抗菌剤及び抗酸化剤である。特に、それは、最大約２％（ｗ／ｖ）、好適には、最大約１．５％（ｗ／ｖ）の濃度で使用され得るベンジルアルコールである。
【００６６】
等張剤は、例えば、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、乳糖、硫酸ナトリウムである。懸濁液は、好都合に、約０％〜約１０％（ｗ／ｖ）の等張剤を含む。マンニトールは、約０％〜約７％の濃度で使用され得るが、より好ましくは、恐らくイオンが懸濁されたエステルの凝集を阻止するのを助けるため、約１％〜約３％（ｗ／ｖ）、特に約１．５％〜約２％（ｗ／ｖ）の１つ以上の電解質が、懸濁液を等張性にするために使用される。特に、緩衝剤の電解質は、等張剤としての機能を果たす。
【００６７】
注入可能なデポー製剤の特に望ましい特性は、それが投与され得る容易性に関連する。特に、そのような注入は、できる限り短い時間内で、できる限り細い針を使用して実行可能でなければならない。これは、粘度を約７５ｍＰａ・ｓ未満、好適には、約６０ｍＰａ・ｓ未満に保つことによって、本発明の水性懸濁液を用いて達成することができる。そのような粘度又はそれを下回る粘度の水性懸濁液は、両方ともに、シリンジ内に（例えば、バイアルから）容易に取り込まれ、細針（例えば、２１Ｇ  ３．８ｃｍ（１１／２インチ）、２２Ｇ  ２インチ、２２Ｇ  ３．２ｃｍ（１１／４インチ）、又は２３Ｇ  ２．５ｃｍ（１インチ）針）を介して注入され得る。好適な注入用針は、２２Ｇ  ２２Ｇ  ３．８ｃｍ（１  １／２インチ）のレギュラーウォール及び２３Ｇ  ２．５ｃｍ（１インチ）のレギュラーウォール針である。
【００６８】
理想的には、本発明に記載の水性懸濁液は、注入量を最小限に保つように耐えることができる程度の、多くのプロドラック、及びできる限り少量の他の材料を含む。特に、３ヶ月製剤では、組成は、（ａ）約２８０〜約３５０ｍｇ／ｍＬのプロドラッグ、（ｂ）約８〜約１２ｍｇ／ｍＬの湿潤剤、（ｃ）約１６〜約２２ｍｇ／ｍＬの、中性〜ごくわずかに塩基性（ｐＨ８．５）にするための１つ又は２つ以上の緩衝剤、（ｄ）約６５〜約８５ｍｇ／ｍＬの懸濁化剤、（ｅ）最大約２％（ｗ／ｖ）の防腐剤、及び（ｆ）１００％まで適量の水であろう。最も好ましくは、３ヶ月製剤中の非活性成分は、ポリソルベート２０（約１０ｍｇ／ｍＬ）、ポリエチレングリコール４０００（約７５ｍｇ／ｍＬ）、クエン酸一水和物（約７．５ｍｇ／ｍＬ）、リン酸二水素ナトリウム一水和物（約６ｍｇ／ｍＬ）、水酸化ナトリウム（約５．４ｍｇ／ｍＬ）、及び注射用水であろう。特に、１ヶ月製剤のこのような組成は、組成物の全容量に基づく重量により、（ａ）約３％〜２０％（ｗ／ｖ）のプロドラッグ、（ｂ）約０．５％〜２％（ｗ／ｖ）の湿潤剤、（ｃ）組成物を中性〜ごくわずかに塩基性（ｐＨ８．５）にするのに十分な１つ又は２つ以上の緩衝剤、（ｄ）約０．５％〜約２％（ｗ／ｖ）の懸濁化剤、（ｅ）最大約２％（ｗ／ｖ）の防腐剤、及び（ｆ）１００％まで適量の水を含むであろう。好適には、水性懸濁液は、無菌条件下で作製され、防腐剤は使用されない。無菌でパリペリドンパルミチン酸エステルを調製する適切な方法は、国際公開第２００６／１１４３８４号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６９】
好適な水性剤形は、ポリソルビン酸２０、ポリエチレングリコール４０００、クエン酸一水和物、無水リン酸一水素二ナトリウム、親油性二水素リン酸塩一水和物、水酸化ナトリウム、及び注入用の水である、非活性成分を含有する。
【００７０】
本明細書で使用されるように、投与量又は用量は、パリペリドンパルミチン酸エステルのミリグラム（ｍｇ）で表される。パリペリドンパルミチン酸エステル用量は、パリペリドンのｍｇ当量（ｍｇ当量）で表され得、約３９、７８、１１７、１５６、及び２３４ｍｇのパリペリドンパルミチン酸エステルが、それぞれ、約２５、５０、７５、１００、及び１５０ｍｇ当量のパリペリドンに相当する。３ヶ月デポー剤の投与では、患者に、約１７５ｍｇ当量〜約５２５ｍｇ当量のパリペリドン又は約２７３ｍｇ〜約８１９ｍｇのパリペリドンパルミチン酸エステルを投薬することが好適である。
【００７１】
本明細書で使用される「抗精神病薬」又は「抗精神病薬の薬物療法」という用語は、精神病性障害の患者において精神病の症状を減らすか又は改善するために使用される任意の薬物療法を意味する。
【００７２】
本明細書で使用される「精神病患者」という用語は、「精神障害」の治療又は実験対象となっているヒトを指し、「精神疾患」は、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ（ＤＳＭ  ＩＶ）、米国心理学会（American Psychological Association）（ＡＰＡ）に提供されているものを指す。当業者は、パリペリドンエステル（例えば、パリペリドンパルミチン酸エステル）が、リスペリドンの全ての既知の使用のために精神病患者に投与され得ることを理解する。このような精神障害としては、統合失調症、双極性障害、又は他の病状であって、精神病、攻撃的行動、不安神経症、若しくはうつ病が明示される症状が挙げられるが、これらに限定されない。統合失調症は、分類２９５．ｘｘ等のＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにおいて、統合失調症、統合失調症性感情障害、及び統合失調症様障害を特徴とする状態を指す。双極性障害は、双極性障害Ｉ及び双極性障害ＩＩを含む分類２９６．ｘｘ等のＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにおいて、双極性障害を特徴とする状態を指す。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＴａｓｋ  Ｆｏｒｃｅによって調製されており、診断分類における明確な説明を提供する。精神病であるか、あるいは精神病特性に関連し得る病理学的精神状態は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにおいて特徴付けられた以下の障害を含むが、それらに限定されない。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，３ｒｄ  Ｅｄ．（１９９４）。当業者は、病理学的精神状態のための代替的な命名、疾病分類、及び分類システムが存在し、これらのシステムが、医学における科学的進歩とともに進化することを認識する。治療され得る病理学的精神状態の例には、軽度精神遅滞（３１７）、中等度精神遅滞（３１８．０）、重度精神遅滞（３１８．１）、最重度精神遅滞（３１８．２）、特定不能の精神遅滞重症度（３１９）、自閉症障害（２９９．００）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）、アスペルガー障害（２９９．８０）、特定不能の広汎性発達障害（２９９．８０）、注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害衝動性優位型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害ＮＯＳ（３１４．９）、行為障害（小児期発症小児期発症及び青年期型３１２．８）、反抗的行為障害（３１３．８１）、特定不能の破滅行動障害（３１２．９）、単独攻撃性型（３１２．００）、行為障害、未分化型（３１２．９０）、トウレット障害（３０７．２３）、慢性運動性又は音声チック障害（３０７．２２）、一過性チック障害（３０７．２１）、チック障害ＮＯＳ（３０７．２０）、アルコール中毒性せん妄（２９１．０）、アルコール離脱性せん妄（２９１．０）、アルコール誘発性持続性認知症（２９１．２）、妄想を伴うアルコール誘発性精神障害（２９１．５）、幻覚を伴うアルコール誘発性精神障害（２９１．３）、アンフェタミン若しくは同様に作用する交感神経作用薬中毒（２９２���８９）、アンフェタミン若しくは同様に作用する交感神経作用薬せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うアンフェタミン若しくは同様に作用する交感神経作用薬誘発型精神病（２９２．１１）、幻覚を伴うアンフェタミン若しくは同様に作用する交感神経作用薬誘発型精神病（２９２．１２）、妄想を伴う大麻誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴う大麻誘発性精神障害（２９２．１２）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン中毒性せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うコカイン誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴うコカイン誘発性精神障害（２９２．１２）、ハルシノジェン中毒（２９２．８９）、ハルシノジェン中毒性せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うハルシノジェン誘発性精神障害（２９２．１１）、妄想を伴うハルシノジェン誘発性精神障害（２９２．１２）、ハルシノジェン誘発性気分障害（２９２．８４）、ハルシノジェン誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能のハルシノジェン関連障害（２９２．９）、吸入中毒（２９２．８９）、吸入中毒性せん妄（２９２．８１）、吸入誘発性持続性認知症（２９２．８２）、妄想を伴う吸入誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴う吸入誘発性精神病（２９２．１２）、吸入誘発性気分障害（２９２．８９）、吸入誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能の吸入関連障害（２９２．９）、オピオイド中毒性せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うオピオイド誘発性精神障害（２９２．１１）、オピオイド中毒性せん妄（２９２．８１）、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神障害（２９２．１２）、オピオイド誘発性気分障害（２９２．８４）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン中毒性せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うフェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴うフェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性精神障害（２９２．１２）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン気分障害（２９２．８４）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能のフェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン関連障害（２９２．９）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬中毒性せん妄（２９２．８１）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬離脱せん妄（２９２．８１）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性持続性認知症（２９２．８２）、妄想を伴う鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴う鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性精神障害（２９２．１２）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性気分障害（２９２．８４）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性不安障害（２９２．８９）、他（又は未知）の薬物中毒（２９２．８９）、他（又は未知）の薬物誘発性���ん妄（２９２．８１）、他（又は未知）の薬物誘発性持続性認知症（２９２．８２）、妄想を伴う他（又は未知）の薬物誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴う他（又は未知）の薬物誘発性精神障害（２９２．１２）、他（又は未知）の薬物誘発性気分障害（２９２．８４）、他（又は未知）の薬物誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能な他（又は未知）の薬物障害（２９２．９）、脅迫性障害（３０３．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、全般性不安障害（３００．０２）、特定不能な不安障害（３００．００）、身体醜形障害（３００．７）、心気症（又は心気性神経症）（３００．７）、身体化障害（３００．８１）、識別不能型身体表現性障害（３００．８１）、特定不能な身体表現性障害（３００．８１）、間欠性爆発性障害（３１２．３４）、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、放火狂（３１２．３３）、抜毛狂（３１２．３９）、及び衝動調節障害ＮＯＳ（３１２．３０）、統合失調症、妄想型、（２９５．３０）、統合失調症、解体型（２９５．１０）、統合失調症、緊張型、（２９５．２０）、統合失調症、非定型型（２９５．９０）、統合失調症、残存型（２９５．６０）、統合失調症様障害（２９５．４０）、統合失調性感情障害（２９５．７０）、妄想性障害（２９７．１）、短期精神病性障害（２９８．８）、共有精神性障害（２９７．３）、妄想を伴う全身病状による精神病性障害（２９３．８１）、幻覚を伴う全身病状による精神病性障害（２９３．８２）、特定不能な精神病性障害（２９８．９）、大鬱、単一エピソード、重度、精神病性特徴なし（２９６．２３）、大鬱、再発性、重度、精神病性特徴なし（２９６．３３）、双極性障害、混合、重度、精神病性特徴なし（２９６．６３）、双極性障害、混合、重度、精神病性特徴あり（２９６．６４）、双極性障害、躁病性、重度、精神病性特徴なし（２９６．４３）、双極性障害、躁病性、重度、精神病性特徴あり（２９６．４４）、双極性障害、鬱病、重度、精神病性特徴なし（２９６．５３）、双極性障害、鬱病、重度、精神病性特徴あり（２９６．５４）、双極性ＩＩ障害（２９６．８９）、特定不能な双極性障害（２９６．８０）、人格障害、パラノイヤ（３０１．０）、人格障害、統合失調症（３０１．２０）、人格障害、統合失調症性（３０１．２２）、人格障害、反社会的（３０１．７）、並びに人格障害、境界（３０１．８３）が挙げられるが、それらに限定されない。丸括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ分類を指す。
【００７３】
本明細書で使用される「治療的に有効な量」という用語は、治療される疾患若しくは障害の症状の緩和を含む、研究者、医師、又は他の臨床医により求められているヒトにおける生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は薬学的作用物質の量を意味する。
【００７４】
疾患の治療分野の当業者は、上に列記される疾患の治療のために、投与すべき有効な量のパリペリドンを容易に決定することができる。一例として、精神障害の治療のためのパリペリドンの有効な量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２ｍｇ／体重ｋｇである。毎月のデポー剤の投与では、患者に、約２５ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量のパリペリドン又は約３９ｍｇ〜約２３４ｍｇのパリペリドンパルミチン酸エステルを投薬することが好適である。パリペリドンパルミチン酸エステルの量は、パルミチン酸部分がエステルから除去された後に、パリペリドンの等価線量を提供するのに十分な量で提供される（例えば、１５６ｍｇは、パリペリドン１００ｍｇに相当する）。３ヶ月デポー剤の投与では、患者に、約１７５ｍｇ当量〜約５２５ｍｇ当量のパリペリドン又は約２７３ｍｇ〜約８１９ｍｇのパリペリドンパルミチン酸エステルを投薬することが好適である。
【００７５】
【表４】
0006728221.tif 000006
ＰＰ：パリペリドンパルミチン酸エステル、ＰＰ３Ｍ：ＰＰの３ヶ月製剤、ＰＰ１Ｍ：ＰＰの１ヶ月製剤。
【００７６】
以下の非限定的な例は、本発明を更に図解するために提供される。
【実施例】
【００７７】
実施例１．方法論
母集団薬物動態モデル
統合失調症を有する対象の以前の研究からのデータに基づいて、包括的な母集団薬物動態（ＰＫ）モデルを、パリペリドンパルミチン酸エステルのために開発した。簡単に言うと、母集団ＰＫモデルは、１次条件付き評価方法（ＦＯＣＥ）を使用して、ＰＰ３Ｍの投与量を１回及び複数回投与した後、パリペリドンの母集団ＰＫパラメーターを評価するために開発された。母集団ＰＫモデルは、第Ｉ相試験（ＮＣＴ０１５５９２７２）及び第ＩＩＩ相試験（ＮＣＴ０１５２９５１５）から得られたデータを使用して構築された。最終母集団ＰＫモデルは、６５１人の患者から得られた８９９０のＰＫサンプルに基づいた。
【００７８】
ＰＰ１Ｍ及びＰＰ３Ｍのモデルは、１次排泄を有する１コンパートメントモデルであった。ＰＰ１Ｍの吸収サブモデルでは、投与量のフラクションは、０次プロセスにより比較的速く中心コンパートメントに入った。一定のラグタイムの後、投与量の残りのフラクションは、１次プロセスにより体循環に入った。ＰＰ３Ｍの吸収サブモデルは、２つの可飽和吸収プロセスで構成された。
【００７９】
モデルに基づくシミュレーション
既定の投与レジメンのシナリオをシミュレートするために、母集団ＰＫモデルを使用した。
【００８０】
５０００人の患者から得られたプロフィールを使用した最終母集団ＰＫモデルの評価に基づいて、パリペリドンの血漿濃度をシミュレートした。シミュレーション用の患者母集団は、ＰＰ１Ｍ４及びＰＰ３Ｍのモデルの開発に使用されたデータセット内の患者から得られた人口統計データを置き換えて、サンプリングすることにより構築された。ＰＫシミュレーションは、ＮＯＮＭＥＭバージョン７．３．０で実施し、ＮＯＮＭＥＭ出力のデータ管理／処理は、Ｒ３．０．２（ＮＯＮＭＥＭ  Ｕｓｅｒ  Ｇｕｉｄｅｓ，Ｉｃｏｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｅｌｌｉｃｏｔｔ  Ｃｉｔｙ，ＭＤ）を使用して行った。シミュレートした血漿濃度−時間プロフィールの母集団中央値及び９０％予測区間をプロットし、図に示して結果を評価した。
【００８１】
投与期間及び抜かした投与量
・シミュレーションを実施して、以下の間の投与期間を評価した。
（ｉ）１７週間及び±１週間の投与期間におけるＰＰ１Ｍ（１５０又は５０ｍｇ当量）からＰＰ３Ｍ（５２５又は１７５ｍｇ当量）への切り替え、及び
（ｉｉ）定期的な１２週間及び±１〜３週間の投与期間におけるＰＰ３Ｍ（５２５又は１７５ｍｇ当量）を使用した維持療法。
・また、３度目の５２５ｍｇ当量のＰＰ３Ｍ投与量を抜かし、最後の投与量からの持続時間に基づいて治療を再開した場合の抜かした投与量のシナリオについて、パリペリドン血漿濃度−時間プロフィールをシミュレートした。
【００８２】
【表５】
0006728221.tif 000007
ＰＰ：パリペリドンパルミチン酸エステル、ＰＰ３Ｍ：ＰＰの３ヶ月製剤、ＰＰ１Ｍ：ＰＰの１ヶ月製剤。
【００８３】
【表６】
0006728221.tif 000008
・更に、複数回のＰＰ３Ｍ投与量を中止した後、時間に対するパリペリドン血漿濃度をシミュレートした。
【００８４】
Ｑ１２Ｗ対Ｑ１３Ｗの評価
・また、最後に、ＰＰ３Ｍを使用して定常状態でＱ１２Ｗ対Ｑ１３Ｗの投与を比較するために、及び実際の３ヶ月の投与（１３週間）の影響をパリペリドン濃度で実証するために、シミュレーションを実施した。
【００８５】
結果：
図１では、１７週間±１週間の不履行におけるＰＰ１ＭからＰＰ３Ｍへの切り替えで以下の結果を生じる。
【００８６】
【表７】
0006728221.tif 000009
【００８７】
図１に示すように、１７週間の代わりに１８週間で５０ｍｇ当量のＰＰ１Ｍから１７５ｍｇ当量のＰＰ３Ｍに切り替えると、Ｃｍｉｎが１１．６ｎｇ／ｍＬから１０．２ｎｇ／ｍＬに低下し、１７週間の代わりに１６週間で１５０ｍｇ当量のＰＰ１Ｍから５２５ｍｇ当量のＰＰ３Ｍに切り替えると、Ｃｍａｘが５８．２ｎｇ／ｍＬから６０．２ｎｇ／ｍＬに上昇した。ＰＰ１ＭからＰＰ３Ｍへの切り替え時に±１週間の期間が許容される場合、これらの血漿濃度の変化は比較的小さい。
【００８８】
図２Ａ〜２Ｂでは、ＰＰ３Ｍを１２週間の投与週間でモデル化した。図２Ａでは、ＰＰ３Ｍの最高投与量濃度の５２５ｍｇ当量を使用して−Ｘ週間のシミュレーションを実施し、最悪のシナリオ（即ち、Ｃｍａｘの最大上昇％）をシミュレートした。
【００８９】
【表８】
0006728221.tif 000010
【００９０】
図２Ｂでは、最低投与量が最も短い見かけのｔ１／２を有するため、ＰＰ３Ｍの最低投与量濃度の１７５ｍｇ当量を使用して＋Ｘ週間のシミュレーションを実施し、最悪のシナリオ（即ち、Ｃｍｉｎの最大低下％）をシミュレートした。
【００９１】
【表９】
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【００９２】
ＰＰ３Ｍで安定化した後、１７５ｍｇ当量のＰＰ３Ｍを投与：
予定より１週間後：Ｃｍｉｎは０．７ｎｇ／ｍＬ低下した。
予定より２週間後：Ｃｍｉｎは１．３ｎｇ／ｍＬ低下した。
予定より３週間後：Ｃｍｉｎは２．０ｎｇ／ｍＬ低下した。
【００９３】
ＰＰ３Ｍで安定化した後、５２５ｍｇ当量のＰＰ３Ｍを投与：
予定より１週間前：Ｃｍａｘは０．７ｎｇ／ｍＬ上昇した。
予定より２週間前：Ｃｍａｘは１．６ｎｇ／ｍＬ上昇した。
予定より３週間前：Ｃｍａｘは２．４ｎｇ／ｍＬ上昇した。
【００９４】
図２Ｂは、最大可能期間の＋３週間を用いて１２週間で行ったシミュレーションを示す。しかしながら、３ヶ月は１３週間であり、したがってシミュレーションは３ヶ月＋２週間の期間を例証する。これらの血漿濃度の変化は比較的小さく、ＰＰ３ＭのＱ１２Ｗでの投与について±３週間の期間の正当性を示し、これはＱ１３Ｗ（即ち、３ヶ月毎）での投与では±２週間の期間に相当する。
【００９５】
図４Ａ〜４Ｃは、様々な時間間隔におけるＰＰ３Ｍ（５２５ｍｇ当量）の予想血漿濃度を示す。同様のパリペリドン血漿結果が他の用量濃度でも見られた。以下の再開治療により、投与量を抜かした前と同様のパリペリドン血漿濃度が得られた。
−ＰＰ３Ｍを４ヶ月未満だけ抜かし、定期的なＰＰ３Ｍの注射で治療を再開した。
−ＰＰ３Ｍを４〜９ヶ月間抜かし、以下の表に示すレジメンを使用して、１週間空けてＰＰ１Ｍを２回三角筋注射し、その後、ＰＰ３ＭをＱ１２Ｗで投与して治療を再開した。
【００９６】
【表１０】
0006728221.tif 000012
−ＰＰ３Ｍを９ヶ月を超えて抜かし、ＰＰ３ＭをＱ１２Ｗで継続する前に、４ヶ月間ＰＰ１Ｍを使用して治療を再開した。
【００９７】
・３５０及び５２５ｍｇ当量のＰＰ３Ｍの中止後、７．５ｎｇ／ｍＬ以上の濃度が最大１０〜１４ヶ月間維持された。
−７．５ｎｇ／ｍＬのパリペリドン濃度は、６０％のＤ２受容体占有に関係しており、抗精神病薬の効果５に必要と考えられる。したがって、これらのシミュレーションは、ＰＰ３Ｍの維持投与量を９ヶ月以上抜かした場合、（ＰＰ３Ｍへの移行前に）ＰＰ１Ｍを使用して少なくとも４ヶ月間治療して再開することを支持する。
【００９８】
追加のシミュレーションも、他の投与量濃度で同様の結果を示した（データは示していない）。
以下の態様を包含し得る。
［１］  注射可能３ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤で治療している、精神科治療を必要とする患者に、注射可能パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤を投与するための投与レジメンであって、前記患者が、９ヶ月以上の期間、次に予定された前記注射可能３ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の維持投与量を抜かしており、
（１）注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の１５０ｍｇ当量の第１の再開負荷投与量を前記患者の三角筋に筋肉内投与する工程と、
（２）前記第１の再開負荷投与量の投与後、約４日目〜約１２日目に、前記注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の１００ｍｇ当量の第２の再開負荷投与量を前記患者の三角筋に筋肉内投与する工程と、
（３）前記第２の再開負荷投与量の投与後、約２３日目〜約３７日目に、前記注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の５０ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量の第１の再開維持投与量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程と、
（４）前記第１の維持追加投与量の投与後、約２３日目〜約３７日目に、注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の約５０ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量の第２の再開維持投与量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程と、
（５）前記第２の維持投与量の投与後、約２３日目〜約３７日目に、注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の約５０ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量の第３の再開維持投与量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程と、
（６）注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルの前記第３の維持投与量の投与後、約２３日目〜約３７日目に、前記パリペリドンパルミチン酸エステルの３ヶ月製剤の約１７５ｍｇ当量〜約５２５ｍｇ当量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程と、を含む、投与レジメン。
［２］  前記患者が、精神病の治療を必要としている、上記［１］に記載の方法。
［３］  前記患者が、統合失調症の治療を必要としている、上記［２］に記載の方法。
［４］  前記患者が、双極性障害の治療を必要としている、上記［２］に記載の方法。
［５］  注射可能３ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤で治療している、精神科治療を必要とする患者に、注射可能パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤を投与するための投与レジメンであって、前記患者が、４ヶ月以上〜最大９ヶ月の期間、次に予定された前記注射可能３ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の維持投与量を抜かしており、
（１）注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の第１の再開負荷投与量を前記患者の三角筋に筋肉内投与する工程と、
（２）前記第１の再開負荷投与量の投与後、約４日目〜約１２日目に、前記注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の第２の再開負荷投与量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程と、
（３）注射可能１ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルの前記第２の再開負荷投与量の投与後、約２３日目〜約３７日目に、前記パリペリドンパルミチン酸エステルの再開３ヶ月製剤を約１７５ｍｇ当量〜約５２５ｍｇ当量の範囲で前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程と、を含み、
前記第１及び第２の再開負荷投与量並びに前記パリペリドンパルミチン酸エステルの再開３ヶ月製剤の投与量が、抜かした投与量の量に基づいて以下の表から選択される、投与レジメン。
【表１１】
0006728221.tif 000013
［６］  前記患者が、精神病の治療を必要としている、上記［５］に記載の方法。
［７］  前記患者が、統合失調症の治療を必要としている、上記［５］に記載の方法。
［８］  前記患者が、双極性障害の治療を必要としている、上記［５］に記載の方法。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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