(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造（Ａ）
【化２４】
0006728198.tif 000031
［式中、
（ｉ）：Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６であり、前記Ｃ１〜６アルカンジイルは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、フェニル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、４−ヒドロキシ−フェニル、イミダゾリル、シクロヘキシル、およびインドリルから選択される基で任意で置換され、
Ｒ３は、出現するごとに、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４は、出現するごとに、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は、出現するごとに、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ６は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、５〜６員非芳香族複素環、または５〜６員複素環Ｃ１〜４アルキルであり、ここで、５〜６員複素環Ｃ１〜４アルキルは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、またはトリフルオロメチルで任意で置換され、
ｎは０〜３であるか、または、
（ｉｉ）：Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜６員非芳香族複素環を形成し、前記５〜６員非芳香族複素環は、０〜３個のＲ４で置換され、
Ｒ３は、出現するごとに、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４は、出現するごとに、Ｃ１〜４アルキルであり、
ｎは１〜３であり、
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、シアノ、および−ＯＲ４０から選択される基で任意で置換され、各Ｒ４０は水素である］
を有する化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＨ２であり、前記Ｃ１〜６アルカンジイルは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、フェニル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、４−ヒドロキシ−フェニル、シクロヘキシル、イミダゾリル、およびインドリルから選択される基で任意で置換される、Ｃ１〜６アルカンジイルである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が共にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｃｌ、Ｆ、またはトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３がＣ１〜４アルキルまたは−ＯＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｎが１または２であり、Ｒ３がＦである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、そして
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６であり、前記Ｃ１〜６アルカンジイルは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、フェニル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、４−ヒドロキシ−フェニル、イミダゾリル、シクロヘキシル、およびインドリルから選択される基で任意で置換される、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ６が５〜６員非芳香族複素環である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ６が、５〜６員複素環Ｃ１〜４アルキルであり、ここで、５〜６員複素環Ｃ１〜４アルキルは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、またはトリフルオロメチルで任意で置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって複素環を形成し、前記化合物が下記の構造（Ｂ）
【化２５】
0006728198.tif 000032
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｎが１である、請求項１５に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ３がＦである、請求項１６に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ｎが２である、請求項１５に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ３が、出現するごとにＦである、請求項１８に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、またはＣｌである、請求項１５に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
一緒になったＲ１およびＲ２によって形成される前記複素環が、ピペリジンである、請求項１５に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
一緒になったＲ１およびＲ２によって形成される前記複素環が、モルホリンである、請求項１５に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
一緒になったＲ１およびＲ２によって形成される前記複素環が、ピペラジン、オキサゾリジン、またはピロリジンである、請求項１５に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ４がメチルまたはエチルである、請求項１５に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−フェニルプロパンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン−３−カルボキサミド；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−メトキシプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド；
［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ジメチル−アミン；
［１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ジメチル−アミン；
４−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン；
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン；
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン；
２−（｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝アミノ）エタン−１−オール；
１−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン；または
３−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；または
１−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝イミダゾリジン−２−オン
である、化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
前記化合物は、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−フェニルプロパンアミドである、請求項２５に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
前記化合物は、（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン−３−カルボキサミドである、請求項２５に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
前記化合物は、［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ジメチル−アミンである、請求項２５に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
前記化合物は、４−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリンである、請求項２５に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
前記化合物は、１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールである、請求項２５に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
前記化合物は、１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミンである、請求項２５に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
神経学的状態の処置を必要とする対象の神経学的状態を処置するための組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項３４】
神経学的状態の処置を必要とする対象の神経学的状態を処置するための、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記状態が、本態性振戦、てんかん、てんかん重積状態、または神経作用剤曝露である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記状態が本態性振戦である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
医薬組成物を製造する方法であって、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを混合して、前記医薬組成物を形成することを含む、方法。
【請求項３８】
薬学的に許容される賦形剤と、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物の調製において使用するための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
技術分野
本開示は、一般に、置換１，２，３−トリアゾール化合物と、それらの調製に使用されるプロセスおよび中間体と、それらを含有する組成物と、そのような化合物を、神経障害の処置を必要とする温血動物に投与することによって神経障害を処置する方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
本態性振戦（ＥＴ）は、より一般的な振戦障害の１つであり、より一般的な神経疾患の１つである。この疾患はしばしば「良性」と言われるが、この姿勢および／または運動性振戦は、書くこと、注ぐこと、および食べることなどの毎日の作業に困難を頻繁に引き起こす。ＥＴは、てんかんの有病率と同等の、かつパーキンソン病およびアルツハイマー病の両方よりも高い有病率を有する。ＥＴの発生率は加齢と共に上昇し、ＥＴの家族歴は、より若年での疾患の発症に相関するようである。この障害の薬理学的処置は、不定の有効性、副作用の出現、およびこの疾患の病態生理学的理解の欠如に起因して、制限される。
【０００３】
ＥＴは、４から１２Ｈｚの間の周波数範囲の姿勢および／または運動性振戦によって特徴付けられる可変性臨床的発現を有する。振戦周波数は、一般に、経時的に低下する一方、振幅は増大する。患者の約９０％はその上肢に振戦があり、３０％には頭部振戦があり、２０％には音声振戦があり、１０％には顔面または顎振戦があり、１０％には下半身振戦がある。さらに、最近の研究は、ＥＴ患者における軽度認知変化、うつ病、不安症、社会恐怖症、嗅覚および聴覚欠陥が、正常対照に比べて高い率であることを示す（例えば、Zesiewiczら、Neuropsychiatric  Disease  and  Treatment、２０１０年：６巻、４０１〜４０８頁参照）。
【０００４】
ＥＴの管理における最も古い抗振戦発現剤は、エタノールである。いくらかの有益な効果を示すが、この療法は、長期エタノールの使用による嗜癖の問題および深刻な欠点に起因して、実用的ではない（例えば、Iseriら、Neuropharmacology、２０１１年、６１巻：７１５〜７２３頁参照）。
【０００５】
多くの投薬が試験されてきたが、ＥＴの薬理学的処置は最適ではない。２種の投薬が第１選択処置と見なされている。ＥＴ用としてＦＤＡにより認可された唯一の薬剤であるプロプラノロール；抗てんかん薬であるプリミドン。プロプラノロールについては気管支収縮、除脈、低血圧、うつおよび疲労、ならびにプリミドンについては鎮静、浮動性めまい、疲労、悪心、およびうつを含む副作用に加え（例えば、Abboudら、Cleveland  Clinic  Journal  of  Medicine、２０１１年  ７８巻：１２号：８２１〜８２８頁参照）、薬物は、振戦レベルを無症候レベルまで低減させず、疾患を持つ患者の約半分超において有効でもない。
【０００６】
上述のＥＴに関する第１選択処置に加え、ここ１０年間にわたり、数種のその他の療法について研究がなされており、そのほとんどは、ＥＴのために目的を改めたより古い薬物、例えば抗てんかん剤、ガバペンチン、トピラメート、ゾニサミド、レビチルアセタム、フェノバルビタール、プレガバリン、およびラコサミド；カルシウムアンタゴニスト、フルナリジンおよびニカルピン；ベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラム；抗うつ剤ミルタザピン；ならびにナトリウムオキシベート、Ｔ−２０００、および１−オクタノールなどの薬剤である。さらに、ボツリヌス毒素注射は、いくつかの小さい研究の対象とされており、難治性の頭部および音声振戦に有用であり得る（例えば、Shill、Clinical  Medicine:  Therapeutics（２００９年）１巻：６１３〜６２０頁、Sadeghiら、Drugs  ２０１０年；７０巻（１７号）：２２１５〜２２２８頁参照）。
【０００７】
外科的手順も、重症および難治性のＥＴに処置をもたらし得る。腹側中間視床の深部脳刺激では、電極およびパルス発生器を埋め込む手術を行う。視床切除術は、視床中間腹側核に病変を創出する定位手順である。副作用および有害事象が、薬物療法に応答しない患者に対するこの手術を制限する（例えば、Zesiewiczら、Neuropsychiatric  Disease  and  Treatment、（２０１０年）６巻：４０１〜４０８参照）。
【０００８】
てんかんは、周期的および予測不可能な発作によって特徴付けられる脳障害である。ヒト患者におけるてんかん発作の行動的発現は、四肢の軽度単収縮から、意識消失および制御できない痙攣にまで及ぶ。人口の最大１％が罹患し、てんかんを最も一般的な神経学的問題の１つにし、社会にとってかなりの経済的負担になる。発作およびてんかんの病態生理学および薬物療法についての理解のかなりの進行にも関わらず、ヒトてんかんの細胞学的根拠は謎のままである。病因学的理解がないので、薬物療法に対するアプローチは症状の制御に向けられ；即ち、発作の抑制に向けられている。さらなる懸念は、現行の抗てんかん薬が、この障害の根源的な自然の成り行きを停止させないことである。
【０００９】
何年にもわたり、新規な抗てんかん薬（ＡＥＤ）の開発は、新たな改善された製剤と共にかなり首尾良くなされてきた。これらには、カルバマゼピン、フェノバルビタール、バルプロ酸などのより古い「第１世代」薬物と、ラモトリジン、ビガバトリン、チアガビン、トピラメート、ガバペンチンおよびレベチラセタムなどのより新しい「第２世代」薬物が含まれる（例えば、Brazilら、Ann.  Rev.  Med.、１９９８年、４９巻：１３５〜１６２頁；McCabe  P  H.、Expert  Opinion.  Pharmacother.、２０００年、１巻：６３３〜６７４頁参照］。処置のための抗てんかん薬の選択は、特定のタイプの発作に関するその効力、耐容性、および安全性に基づく（例えば、Regestaら、Epilepsy  Res.、１９９９年、３４巻：１０９〜１２２頁；Kwanら、Engl.  J.  Med.、２０００年、３４２巻：３１４〜３１９頁参照）。
【００１０】
てんかん発作重積状態（ＳＥ）は、著しい罹患率および死亡率をもたらす長い連続痙攣状態によって特徴付けられる、生命を脅かす状態である。ＳＥは、意識の回復なしに３０分間またはそれよりも長く続く発作活動と定義される。長いＳＥは、死亡、進行性脳損傷をもたらし、または難治性ＳＥの処置を難しくする可能性があるので、処置は即座に開始すべきである。２００，０００人程度の多くの人々が、米国では毎年冒されており、５５，０００人程度が死亡している。ＳＥの原因には、卒中、代謝障害、感染、頭部外傷、および薬物相互作用などの急性の健康問題と、既存のてんかん、薬物療法の中断、および中枢神経系腫瘍などの慢性のプロセスとの両方が含まれる（例えば、Deshpandeら、Front  Neurol（２０１４年、５巻：１１頁参照）。
【００１１】
ＳＥは、痙攣性または非痙攣性と分類され、それらは共に、死亡および脳傷害を防止するために迅速な処置を必要とする。ＳＥの病態生理学は、明らかには理解されていない。患者が医学的に安定した後の、第１選択処置では、ミダゾラム、ジアゼパム、またはロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの静脈内または筋肉内投与がなされる。第２選択療法では、フェニトイン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール、またはバルプロ酸の追加の投与がなされる。ＳＥ症例の約４０％は、この処置で消失せず、難治性と呼ばれる。難治性ＳＥは、一般に、プロポフォールまたはフェノバルビタールなどの麻酔剤で処置される（例えば、Reddyら、Int.  J.  Mol.  Sci.２０１３年、１４巻：１８２８４〜３１８頁参照）。
【００１２】
神経作用剤は、アセチルコリンエステラーゼを阻害し、神経系に高いアセチルコリンレベルをもたらす。心肺機能低下およびてんかん重積状態に続き、罹患した個体に死亡または脳損傷がもたらされる可能性がある（例えば、Aplandら、J  Pharmacol  Exp  Ther  ２０１３年、３４４巻：１３３〜４０頁参照）。
この分野では著しい進歩があったが、神経障害および疾患、特に本態性振戦、てんかん、てんかん重積状態、および／または神経作用剤曝露などの処置に有効な、小分子が引き続き求められている。これらの小分子は、難治性患者の処置、鎮静の低下、認知および行動的影響、薬物間相互作用、および催奇形性／遺伝毒性の懸念など、現行の薬物療法の副作用および制限のいくらかを低減させることができる。本開示は、これらの要求を満たし、その他の関連ある利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Zesiewiczら、Neuropsychiatric  Disease  and  Treatment、２０１０年：６巻、４０１〜４０８頁
【非特許文献２】Iseriら、Neuropharmacology、２０１１年、６１巻：７１５〜７２３頁
【非特許文献３】Abboudら、Cleveland  Clinic  Journal  of  Medicine、２０１１年  ７８巻：１２号：８２１〜８２８頁
【非特許文献４】Shill、Clinical  Medicine:  Therapeutics（２００９年）１巻：６１３〜６２０頁
【非特許文献５】Sadeghiら、Drugs  ２０１０年；７０巻（１７号）：２２１５〜２２２８頁
【非特許文献６】Brazilら、Ann.  Rev.  Med.、１９９８年、４９巻：１３５〜１６２頁
【非特許文献７】McCabe  P  H.、Expert  Opinion.  Pharmacother.、２０００年、１巻：６３３〜６７４頁
【非特許文献８】Regestaら、Epilepsy  Res.、１９９９年、３４巻：１０９〜１２２頁
【非特許文献９】Kwanら、Engl.  J.  Med.、２０００年、３４２巻：３１４〜３１９頁
【非特許文献１０】Deshpandeら、Front  Neurol（２０１４年、５巻：１１頁
【非特許文献１１】Reddyら、Int.  J.  Mol.  Sci.２０１３年、１４巻：１８２８４〜３１８頁
【非特許文献１２】Aplandら、J  Pharmacol  Exp  Ther  ２０１３年、３４４巻：１３３〜４０頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
簡単な要旨
簡単に言うと、本発明は一般に、１，２，３−トリアゾール類似体、ならびにそれらの調製および使用のための方法と、そのような化合物を含有する医薬組成物とを対象とする。より詳細には、本明細書に記載される１，２，３−トリアゾール類似体は、下記の構造（Ａ）：
【化１】
0006728198.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、本明細書で定義される通りである）
を有する化合物であって、その立体異性体、エステル、溶媒和物、および薬学的に許容される塩を含む化合物である。
【００１５】
別の実施形態では、上述のおよび本明細書に記載される化合物のいずれか１種を、薬学的に許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて含む、医薬組成物が提供される。
【００１６】
別の実施形態では、上述のおよび本明細書に記載される化合物（またはこれらの化合物を含む医薬的組成物）を対象に投与することによって、状態の処置を必要とする対象の状態を処置するための方法が提供され、この状態は、本態性振戦、てんかん、てんかん重積状態、および／または神経作用剤曝露である。
【００１７】
別の実施形態では、上述のおよび本明細書に記載される化合物（またはこれらの化合物を含む医薬的組成物）を、神経学的状態または障害の処置を必要とする対象に投与することによって、この対象の神経学的状態または障害を処置するための方法が提供される。
【００１８】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な記載を参照することによって明らかにされよう。このために、ある特定の背景情報、手順、化合物、および／または組成物についてより詳細に記載する様々な参考文献を本明細書に示し、各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な説明
以下の記載では、様々な実施形態の完全な理解を得るために、ある特定の詳細について示す。しかし当業者なら、本発明の化合物は、これらの詳細なしで作製し使用することができることが理解されよう。その他の場合には、実施形態の記載を不必要にあいまいにするのを避けるため、周知の構造について図示していない、または詳細に記載していない。文脈が他に必要としない限り、後に続く本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語およびその変形例、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、開放的で包括的な意味に解釈され、即ち「〜を含むがそれに限定されない」と解釈されるべきである。さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および関連する用語、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」）という用語は、他のある特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成物、組成物、方法、もしくはプロセス、または同様のものの実施形態が、記載されるフィーチャー「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」ことが可能であることを排除するものではない。本明細書で提示される見出しは、単なる便宜上のものであり、特許請求の範囲に記載される実施形態の範囲または意味を説明するものではない。
【００２０】
本明細書の全体を通して、「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」と言う場合は、その実施形態に関連して記載される特定のフィーチャー、構造、または特徴が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通して様々な場所に「一実施形態では」または「実施形態では」という文言が出現した場合、必ずしも全てが同じ実施形態を指す必要はない。さらに、特定のフィーチャー、構造、または特徴は、１つまたは複数の実施形態において任意の適切な手法で組み合わされてもよい。
【００２１】
また、本明細書および添付される特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈がそうではないことを明らかに示さない限り、複数の指示対象も含む。したがって、例えば「非ヒト動物」と言う場合は、１つもしくは複数の非ヒト動物または複数のそのような動物を指してもよく、「細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」または「細胞（ｔｈｅ  ｃｅｌｌ）」と言う場合は、当業者に公知の１つまたは複数の細胞およびその均等物（例えば、複数の細胞）への言及を含む、などである。方法のステップについて記載しまたは特許請求の範囲に記載する場合、およびステップが特定の順序で出現するように記載される場合、第２のステップの「前に（ｐｒｉｏｒ  ｔｏ）」（即ち、前（ｂｅｆｏｒｅ））出現する（または行われる）第１のステップという記載は、第１のステップに「続けて」第２のステップが生ずる（または行われる）と記述するように書き換えた場合と同じ意味を有する。数値または数値範囲を指すときの「約」という用語は、言及される数値または数値範囲が、実験的変動性の範囲内（または統計的実験誤差の範囲内）にある近似値であることを意味し、したがって数値または数値範囲は、記述される数値または数値範囲の１％から１５％の間で変化し得る。「または」という用語は、文脈がそうではないことを明らかに示さない限り、「および／または」を含めたその意味で、一般に用いられることに留意されるべきである。例えば、少なくとも１種の化合物または少なくとも１種の組成物を指すときの「少なくとも１」という用語には、「１または複数」という用語と同じ意味および理解がある。
【００２２】
本明細書で具体的に定義されていない用語には、開示および文脈に照らして当業者により与えられると考えらえる意味が、与えられるべきである。しかし本明細書で使用される用語は、反対の内容を明記しない限り、示された意味を有する。
【００２３】
本明細書には、神経疾患および／または障害を処置するのに有用な、下記の構造（Ａ）
【化２】
0006728198.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６であり、前記Ｃ１〜６アルカンジイルは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、フェニル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、４−ヒドロキシ−フェニル、シクロヘキシル、イミダゾリル、およびインドリルから選択される基で任意選択で置換されるか、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜６員非芳香族複素環を形成し、この５〜６員非芳香族複素環は、０〜３個のＲ４で置換され得、
Ｒ３は、出現するごとに、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４は、出現するごとに、独立して、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は、出現するごとに、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、５〜６員非芳香族複素環、または５〜６員複素環Ｃ１〜４アルキルであり、５〜６員複素環Ｃ１〜４アルキルは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換され、
ｎは０〜３である）
を有する化合物、またはその立体異性体、エステル、溶媒和物、または薬学的に許容される塩が記載される。
【００２４】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルである。
【００２５】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【００２６】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
【００２７】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【００２８】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、両方がＣ１〜４アルキルである。
【００２９】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルである。
【００３０】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４である。
【００３１】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＨ２である。より詳細な実施形態では、Ｃ１〜６アルカンジイルは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、フェニル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、４−ヒドロキシ−フェニル、シクロヘキシル、イミダゾリル、およびインドリルから選択される基で、任意選択で置換される。ある特定の実施形態では、Ｃ１〜６アルカンジイルは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換される。ある特定の実施形態では、Ｃ１〜６アルカンジイルは、−ＣＯ２Ｈで置換される。ある特定の実施形態では、Ｃ１〜６アルカンジイルは、−ＣＯ２ＣＨ３で置換される。ある特定の実施形態では、Ｃ１〜６アルカンジイルは、−ＳＨで置換される。ある特定の実施形態では、Ｃ１〜６アルカンジイルは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で置換される。ある特定の実施形態では、Ｃ１〜６アルカンジイルは、−ＮＨ２で置換される。ある特定の実施形態では、Ｃ１〜６アルカンジイルは、−ＳＣＨ３で置換される。ある特定の実施形態では、Ｃ１〜６アルカンジイルは、フェニルで置換される。ある特定の実施形態では、Ｃ１〜６アルカンジイルは、−ＯＨで置換される。ある特定の実施形態では、Ｃ１〜６アルカンジイルは、−ＯＣ１〜４アルキルで置換される。ある特定の実施形態では、Ｃ１〜６アルカンジイルは、４−ヒドロキシ−フェニルで置換される。ある特定の実施形態では、Ｃ１〜６アルカンジイルは、シクロヘキシルで置換される。ある特定の実施形態では、Ｃ１〜６アルカンジイルは、イミダゾリルで置換される。ある特定の実施形態では、Ｃ１〜６アルカンジイルは、インドリルで置換される。
【００３２】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５である。
【００３３】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である。
【００３４】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
【００３５】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。
【００３６】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルである。
【００３７】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ１〜４アルキルである。
【００３８】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。
【００３９】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
【００４０】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ４は、エチルである。
【００４１】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
【００４２】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキルである。
【００４３】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキルである。
【００４４】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ６は、５〜６員非芳香族複素環である。
【００４５】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ６は、５〜６員複素環Ｃ１〜４アルキルであり、この５〜６員複素環Ｃ１〜４アルキルは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、またはトリフルオロメチルで、任意選択で置換される。より特定の実施形態では、５〜６員複素環Ｃ１〜４アルキルはＯＨで置換される。特定の実施形態では、５〜６員複素環Ｃ１〜４アルキルは、Ｃｌ、Ｆ、またはトリフルオロメチルで置換される。特定の実施形態では、５〜６員複素環Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜４アルキルまたは−ＯＣ１〜４アルキルで置換される。
【００４６】
構造（Ａ）の一実施形態では、ｎ＝１である。
【００４７】
構造（Ａ）の一実施形態では、ｎ＝２である。
【００４８】
構造（Ａ）の一実施形態では、ｎ＝３である。
【００４９】
構造（Ａ）の一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜６員非芳香族複素環またはその立体異性体、エステル、溶媒和物、および薬学的に許容される塩を形成し、この５〜６員非芳香族複素環は、構造（Ｂ）
【化３】
0006728198.tif 000004
に示されるように０〜３個のＲ４で置換され得、式中、Ｒ３およびＲ４およびｎは、構造（Ａ）に関して上記にて定義された通りである。
【００５０】
構造（Ｂ）の一実施形態では、５〜６員非芳香族複素環は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される少なくとも１つのその他のヘテロ原子をさらに含むか、またはＮおよびＯから選択される少なくとも１つのその他のヘテロ原子をさらに含む。
【００５１】
構造（Ｂ）の一実施形態では、ｎは、１である。
【００５２】
構造（Ｂ）の一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、ＦまたはＣｌである。
【００５３】
構造（Ｂ）の一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｆである。
【００５４】
構造（Ｂ）の一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｃｌである。
【００５５】
構造（Ｂ）の一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルである。
【００５６】
構造（Ｂ）の一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、−ＯＣ１〜４アルキルである。
【００５７】
構造（Ｂ）の一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。
【００５８】
構造（Ｂ）の一実施形態では、ｎは、２である。
【００５９】
構造（Ｂ）の一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３は、出現するごとにＦである。
【００６０】
構造（Ｂ）の一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ４は、メチルである。
【００６１】
構造（Ｂ）の一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ４は、エチルである。
【００６２】
構造（Ｂ）の一実施形態では、５〜６員非芳香族複素環（即ち、Ｒ１およびＲ２が一緒になった）は、ピペラジンである。
【００６３】
構造（Ｂ）の一実施形態では、５〜６員非芳香族複素環（即ち、Ｒ１およびＲ２が一緒になった）は、モルホリンである。
【００６４】
構造（Ｂ）の一実施形態では、５〜６員非芳香族複素環（即ち、Ｒ１およびＲ２が一緒になった）は、ピペリジンである。
【００６５】
構造（Ｂ）の一実施形態では、５〜６員非芳香族複素環（即ち、Ｒ１およびＲ２が一緒になった）は、オキサゾリジンである。
【００６６】
構造（Ｂ）の一実施形態では、５〜６員非芳香族複素環（即ち、Ｒ１およびＲ２が一緒になった）は、ピロリジンである。
【００６７】
ある特定の実施形態では、化合物は、下記の化合物：
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−フェニルプロパンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン−３−カルボキサミド；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−メトキシプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド；
［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ジメチル−アミン；
［１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ジメチル−アミン；
４−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン；
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン；
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン；
２−（｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝アミノ）エタン−１−オール；
１−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン；
３−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；または
１−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝イミダゾリジン−２−オン
であって薬学的に許容されるその塩を含めた化合物の１種から選択される。
【００６８】
本明細書で提示される、ある特定の化学構造は、特に実施例のセクションの文脈で、全ての水素原子を示しているわけではない。例えば、「−ＮＨ２」（即ち、アミン基）は「−Ｎ」と示されてもよく（即ち、２個の水素原子が存在しない）、２価のアミン（「−ＮＨ」−）は−「Ｎ」−と示されてもよく（即ち、１個の水素原子が存在しない）、アルコール（「−ＯＨ」）は「−Ｏ」と示されてもよい（即ち、１個の水素原子が存在しない）。これらおよびその他の簡便な表記法は、当業者に十分理解される。
【００６９】
さらに、本明細書で挙げられるある特定の化学基の前には、示される化学基に見出されることになる炭素原子の総数を示す簡便な表記が付く。例えば；Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、合計で１から４個の炭素原子を有する、以下に定義されるアルキル基を記載し、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、合計で４から１２個の炭素原子を有する、以下に定義されるシクロアルキルアルキル基を記載する。簡便な表記法における炭素の総数は、記載される基の置換基中に存在し得る炭素を含まない。
【００７０】
本明細書および添付される特許請求の範囲で使用される以下の用語は、反対の内容が指示されない限り、示される意味を有する。
【００７１】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有する、以下に定義されるアルキルラジカルを指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキルラジカルは、アルキル基に関して以下に定義されるように、任意選択で置換されてもよい。「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１から４個の炭素原子を含有する、以下に定義されるアルキルラジカルを指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキルラジカルは、アルキル基に関して以下に定義されるように、任意選択で置換されてもよい。「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１から１２個の炭素原子、１から８個の炭素原子、または１から６個の炭素原子、または１から４個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合された、直鎖または分枝状炭化水素鎖ラジカル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルなどを指す。飽和分枝状アルキルには、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、３−メチルヘキシル、および２−メチルヘキシルなどが含まれる。代表的な飽和環式アルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、および−ＣＨ２−シクロヘキシルなどが含まれる。
【００７２】
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合された、直鎖または分枝状炭化水素鎖ラジカル基を指す。代表的な直鎖および分枝状アルケニルには、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、および２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが含まれ；それに対して代表的な直鎖および分枝状アルキニルには、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、および３−メチル−１ブチニルなどが含まれる。
【００７３】
不飽和環式アルキルには、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。「単素環式環」とも呼ばれる環式アルキルには、デカリンおよびアダマンチルなどのジ−およびポリ−単素環式環が含まれる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子の間に少なくとも１つの二重または三重結合を含有する（それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」とも呼ぶ）。
【００７４】
「Ｃ１〜６アルカンジイル」は、同じ炭素原子または異なる炭素原子から２個の水素原子が除かれた、２価のＣ１〜６アルキルを意味し、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−などである。
【００７５】
「ヘテロアリール」は、５から１０員の、かつ窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族複素環式環であって、窒素および硫黄のヘテロ原子が任意選択で酸化されていてもよく、少なくとも１個の炭素原子を含有し、単環および二環式環系の両方を含む、芳香族複素環式環を意味する。代表的なヘテロアリールには、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが含まれる（しかし、これらに限定されない）。
【００７６】
「複素環」（本明細書では「複素環式環」とも呼ばれる）は、５から７員単環式、または７から１４員多環式複素環式環であって、飽和（非芳香族）、不飽和、または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、窒素および硫黄ヘテロ原子が任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が任意選択で四級化されていてもよく、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式環、または三環式（およびそれ以上）の複素環式環を含めた環を意味する。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合されていてもよい。複素環は、上記で定義されたヘテロアリールを含む。したがって、上記列挙された芳香族ヘテロアリールに加え、複素環は、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｉｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｉｌ）、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、オキソピロリジニル、およびイミダゾリジノンなども含む（しかし、これらに限定されない）。
【００７７】
本明細書で他に特に示さない限り、アルキル基、アルケニル基、環式アルキル、Ｃ１〜６アルカンジイル、および複素環のそれぞれは、下記の基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４２、−Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｎ（Ｒ４０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４２（式中、ｔは１から２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ４２（式中、ｔは１から２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４２（式中、ｐは０から２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４０）２（式中、ｔは１から２である）の１つによって任意選択で置換されていてもよく、式中、各Ｒ４０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ４２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００７８】
「ハロアルキル」は、トリフルオロメチルおよび同様のものなど、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられているアルキル基を意味する。
【００７９】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味し、典型的にはフルオロまたはクロロである。
【００８０】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨを意味する。
【００８１】
「アルコキシ」は、酸素橋を通して結合されたアルキル部分（即ち、−Ｏ−アルキル）を意味し、メトキシおよびエトキシなどの基を含む。
【００８２】
本明細書に記載される化合物は、一般に、遊離酸または遊離塩基として利用されてもよい。あるいは、化合物は、酸または塩基付加塩の形で使用されてもよい。本明細書に記載される遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当技術分野で周知の方法によって調製されてもよく、無毒性の塩を形成する有機および無機酸から形成されてもよい。適切な有機酸には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が含まれる。適切な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が含まれる。塩基付加塩は、カルボン酸陰イオンと形成される塩を含んでおり、アルカリおよびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム、およびカルシウム）、ならびにアンモニウムイオンおよびその置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、および２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）から選択されるような有機および無機陽イオンと形成された塩を含む。したがって、式（Ｉ）の「薬学的に許容される塩」という用語は、任意の全ての許容される塩形態を包含するものとする。
【００８３】
立体異性体に関し、本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数のキラル（または不斉）中心を有していてもよく、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、およびその他の立体異性形態が生じ得る。本明細書に記載される化合物がオレフィン性二重結合またはその他の幾何学的不斉中心を含有する場合、他に指示しない限り、化合物はＥおよびＺ幾何異性体（例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）の両方を含むものとする。同様に、他に記述しない限り、全ての可能性ある異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形と、全ての互変異性形態も含まれるものとする。したがって、様々な立体異性体およびその混合物は、それらの分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す、「鏡像異性体」を含むことが企図される。このように化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物を含む任意の異性形態で、および個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして生じ得る。
【００８４】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことを意味する。したがって「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される本明細書に記載される化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与されるときに不活性であってもよいが、ｉｎ  ｖｉｖｏで、本明細書に記載される活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的にはｉｎ  ｖｉｖｏで迅速に転換されて、例えば血液中での加水分解によって、本明細書に記載される親化合物が得られる。プロドラッグ化合物は、哺乳動物生物において可溶性、組織適合性、または遅延放出という利点をしばしばもたらす（例えば、Bundgard,  H.、Design  of  Prodrugs（１９８５年）、７〜９頁、２１〜２４頁（Elsevier、アムステルダム）参照）。プロドラッグの考察は、共に参照により本明細書に全体が組み込まれているHiguchi,  T.ら、「Pro-drugs  as  Novel  Delivery  Systems」、A.C.S.  Symposium  Series、１４巻およびBioreversible  Carriers  in  Drug  Design、Edward  B.  Roche編、American  Pharmaceutical  Association  and  Pergamon  Press、１９８７年に提示されている。
【００８５】
「プロドラッグ」という用語は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき、ｉｎ  ｖｉｖｏで本明細書に記載される活性化合物を放出する任意の共有結合した担体を含むことも意味する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、本明細書に記載される化合物中に存在する官能基を修飾し、その修飾が、通常の操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかでの切断によって本明細書に記載される親化合物になるようにすることによって、調製されてもよい。プロドラッグは、化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に切断されて遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプト基が結合された、本明細書に記載される化合物を含む。プロドラッグの例には、本明細書に記載される化合物中のヒドロキシ、カルボキシ、メルカプト、またはアミノ官能基のエステルおよびアミド誘導体、および同様のものが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００８６】
本明細書に記載される化合物は、完全非晶質から完全結晶質に及ぶ固体状態の連続体で存在していてもよい。さらに、構造（Ａ）または（Ｂ）の化合物の結晶質形態のいくらかが、多形体として存在していてもよい。さらに、構造（Ａ）または（Ｂ）の化合物のいくらかは、水およびその他の有機溶媒と溶媒和物を形成してもよい。溶媒和物という用語は、本明細書に記載される化合物と１種または複数の薬学的に許容される溶媒分子とを含む分子複合体を記載するために、本明細書で使用される。そのような溶媒和物は、この開示の範囲内に同様に含まれる。
【００８７】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、構造（Ａ）または（Ｂ）の、全ての薬学的に許容される同位体標識された化合物であって、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが異なる原子質量を有する原子によって置き換えられている化合物を含む。その例には、水素に関しては２Ｈ（重水素）および３Ｈ（トリチウム）、炭素に関しては１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃ、塩素に関しては３６Ｃｌ、フッ素に関しては１８Ｆ、ヨウ素に関しては１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素に関しては１３Ｎおよび１５Ｎ、硫黄に関しては３５Ｓが含まれる。
【００８８】
当業者に理解されるように、前述の化合物のいずれかは放射性同位体を組み込んでいてもよい。したがって、１つまたは複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または原子番号とは異なる原子質量または原子番号を有する原子によって置き換えられている、本明細書に記載されるものと同一の同位体標識された化合物の使用も企図される。これらの化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどであるがこれらに限定するものではない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。ある特定の同位体標識された化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物または基質組織分布アッセイにも有用である。トリチウム化水素（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のため特に好ましい。重水素（２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から得られる、ある特定の治療上の利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期が長くまたは用量の要件が少ないことを提供することができ、したがって、いくつかの状況で好ましいと考えられる。同位体標識された化合物は、一般に、当技術分野で通常実施される手順を行うことによって、調製することができる。
化合物の合成
【００８９】
本明細書に記載される化合物は、実施例でより詳細に記載される方法を含めた公知の有機合成技法によって調製されてもよい。一般に、上記構造（Ａ）および（Ｂ）の化合物は、下記の反応スキームによって作製されてもよく、全ての置換基は、他に指示しない限り上記にて定義された通りである。
スキーム１
【化４】
0006728198.tif 000005
【００９０】
Ｘがハロゲン化物である、式（Ｉ）のハロゲン化ベンジルは、室温から溶媒の沸点までの温度で、任意選択でヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、またはヨウ化ｎ−テトラブチルアンモニウムの存在下、アセトニトリル、エタノール、またはＤＭＦなどの溶媒中でアジ化ナトリウムと反応させて、式（ＩＩ）のアジドを得ることができる。式（ＩＩ）のアジドは、エタノールなどの溶媒中、室温から９０℃までの温度で、プロピオール酸エチルと反応させて、式（ＩＩＩ）のトリアゾールを得ることができる。
【００９１】
あるいは、式（ＩＩＩ）のトリアゾールを、メタノールおよびＨ２ＯまたはジオキサンおよびＨ２Ｏなどの溶媒混合物中、室温から溶媒混合物の沸点までの温度で、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの塩基で処理して、式（Ｖ）の酸を得ることができる。
スキーム２
【化５】
0006728198.tif 000006
【００９２】
式（ＩＩＩ）のトリアゾールは、エタノール中、室温から８０℃の温度で、ヒドラジン水和物と反応させて、式（ＶＩＩ）のヒドラジドを得ることができる。
【００９３】
あるいは、式（ＩＩＩ）のトリアゾールを、メタノールおよびＨ２ＯまたはジオキサンおよびＨ２Ｏなどの溶媒混合物中、室温から溶媒混合物の沸点までの温度で、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの塩基で処理して、式（Ｖ）の酸を得ることができる。
【００９４】
式（ＶＩＩ）のヒドラジドは、塩酸水溶液中、０℃から室温までの温度で、亜硝酸ナトリウムと反応させて、式（ＶＩＩＩ）のアジドを得ることができる。得られた式（ＶＩＩＩ）のアジドを８５℃でエタノール中で反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。
【００９５】
あるいは、式（ＶＩＩＩ）のアジドを、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはＤＭＦなどの溶媒の存在下、室温から溶媒の沸点までの温度で、式ＨＯ−Ｒ４のアルコールと反応させて、式（ＸＩＶ）のカルバメートを得ることができる。
【００９６】
式（Ｘ）のアミノトリアゾールは、式（ＩＸ）の化合物を、室温から８５℃までの温度で、エタノールおよび水中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または水酸化カリウムなどの塩基で処理することによって生成される。
【００９７】
式（Ｘ）のアミノトリアゾールは、室温で、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＨＡＴＵなどのカップリング剤を使用する標準的なカップリング条件を使用して、式ＨＯＯＣ−Ｒ５の酸で処理して、式（ＸＩ）の化合物を得ることができる。その他の適切なカップリング条件は、室温で、４−ジメチルアミノピリジン、およびジクロロメタンなどの溶媒の存在下、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドを含む。あるいは、式（Ｘ）のアミノトリアゾールを、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなどの溶媒中、室温から溶媒の沸点までの温度で、トリエチルアミン、ピリジン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、式ＣｌＯＣ−Ｒ５の酸塩化物で処理して、式（ＸＩ）の化合物を得ることができる。
【００９８】
式（ＸＩＩ）の尿素は、最初に式（Ｘ）のアミノトリアゾールと、ピリジン、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、およびトリホスゲンまたはホスゲンとを、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃から室温までの温度で反応させて、得ることができる。その後、式Ｈ２Ｎ−Ｒ５のアミンを室温で添加する。
【００９９】
また、式（Ｖ）の酸を、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの溶媒中、室温から９０℃までの温度でジフェニルホスホリルアジドと反応させて、式（ＸＩＩＩ）のイソシアネートを得ることができ、これを適切なアミンで処理した後にエタノールまたは化合物（ＸＩＩ）で処理することによって、化合物（ＩＸ）を得ることができる。
【０１００】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって複素環を形成する式（ＸＶＩ）の化合物は、適切なビス−求電子体（例えば二ハロゲン化物、ジメシレート、およびジトシレートなど）、ならびにＤＩＥＡまたは炭酸カリウムなどの適切な塩基でアルキル化することによって、式（Ｘ）のアミンから得てもよい。式（Ｘ）およびアルデヒドは、還元的アミノ化を受けて、Ｒ１＝Ｒ２である（ＸＶ）を得てもよい。あるいは、Ｒ１がＲ２と同じであっても異なっていてもよい化合物（ＸＶ）は、式（ＸＶＩＩ）の化合物および適切なアルデヒドの還元的アミノ化を介して合成されてもよい。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、化合物（ＸＩ）の水素化ホウ素還元によって合成されてもよい。一般に、本明細書に記載される反応で使用される化合物は、当業者に公知の有機合成技法に従って、市販の化学物質からおよび／または化学文献に記載されている化合物から作製されてもよい。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ、Ｓｉｇｍａ  ＣｈｅｍｉｃａｌおよびＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ  ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ  Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ  ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ  ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ  ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ  ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ  ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ  ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ  ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，  Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ  ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ  ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ  ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，  Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，  ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ  ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ）、ならびにＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，  Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  ＶＡ）を含む標準的な商業的供給元から得てもよい。
【０１０１】
当業者に公知の方法は、様々な参考図書およびデータベースを通して明らかにしてもよい。本開示の化合物の調製に有用な反応物質の合成について詳述する、または調製について記載する記事に言及する、適切な参考図書および論文には、例えば、「Synthetic  Organic  Chemistry」、John  Wiley  &  Sons,  Inc.、New  York；S.  R.  Sandlerら、「Organic  Functional  Group  Preparations」、第２版、Academic  Press、New  York、１９８３年；H.  O.  House、「Modern  Synthetic  Reactions」、第２版、W.  A.  Benjamin,  Inc.  Menlo  Park、Calif.  １９７２年；T.  L.  Gilchrist、「Heterocyclic  Chemistry」、第２版、John  Wiley  &  Sons、New  York、１９９２年；J.  March、「Advanced  Organic  Chemistry:  Reactions,  Mechanisms  and  Structure」、第４版、Wiley-Interscience、New  York、１９９２年が含まれる。本開示の化合物の調製に有用な反応物質の合成について詳述する、または調製について記載する記事に言及する、追加の適切な参考図書および論文には、例えば、Fuhrhop,  J.およびPenzlin  G.  「Organic  Synthesis:  Concepts,  Methods,  Starting  Materials」、改訂増補第２版（１９９４年）  John  Wiley  &  Sons  ISBN:  3-527-29074-5；Hoffman,  R.V.  「Organic  Chemistry,  An  Intermediate  Text」（１９９６年）  Oxford  University  Press、ISBN  0-19-509618-5；Larock,  R.  C.  「Comprehensive  Organic  Transformations:    A  Guide  to  Functional  Group  Preparations」第２版（１９９９年）  Wiley-VCH、ISBN:  0-471-19031-4；March,  J.  「Advanced  Organic  Chemistry:  Reactions,  Mechanisms,  and  Structure」第４版（１９９２年）  John  Wiley  &  Sons、ISBN:  0-471-60180-2；Otera,  J.（編）「Modern  Carbonyl  Chemistry」（２０００年）  Wiley-VCH、ISBN:  3-527-29871-1；Patai,  S.  「Patai's  1992  Guide  to  the  Chemistry  of  Functional  Groups」（１９９２年）  Interscience  ISBN:  0-471-93022-9；Quin,  L.D.ら  「A  Guide  to  Organophosphorus  Chemistry」（２０００年）  Wiley-Interscience、ISBN:  0-471-31824-8；Solomons,  T.  W.  G.  「Organic  Chemistry」第７版（２０００年）  John  Wiley  &  Sons、ISBN:  0-471-19095-0；Stowell,  J.C.、「Intermediate  Organic  Chemistry」第２版（１９９３年）  Wiley-Interscience、ISBN:  0-471-57456-2；「Industrial  Organic  Chemicals:    Starting  Materials  and  Intermediates:  An  Ullmann's  Encyclopedia」（１９９９年）  John  Wiley  &  Sons、ISBN:  3-527-29645-X、全８巻；「Organic  Reactions」（１９４２〜２０００年）  John  Wiley  &  Sons、全５５巻超；および「Chemistry  of  Functional  Groups」  John  Wiley  &  Sons、全７３巻が含まれる。
【０１０２】
特定のおよび類似の反応物質は、ほとんどの公的なおよび大学図書館で入手可能な、ならびにオンラインデータベースを通して入手可能な、米国化学会のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製された公知の化学物質の指標を通して同定されてもよい（より詳細に関しては、米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．に問い合わせることができる）。公知であるがカタログで市販されていない化学物質は、カスタム化学合成商社（ｃｕｓｔｏｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｈｏｕｓｅｓ）によって調製されてもよく、標準的な薬品供給商社（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｕｐｐｌｙ  ｈｏｕｓｅｓ）（例えば、上記列挙したもの）の多くは、カスタム合成サービスを提供する。本開示の薬学的な塩の調製および選択に関する参考文献は、P.  H.  Stahl  &  C.  G.  Wermuth  「Handbook  of  Pharmaceutical  Salts」、Verlag  Helvetica  Chimica  Acta、Zurich、２００２年である。
化合物を特徴付けおよび同定するための方法
【０１０３】
神経障害の処置として化合物の有効性は、様々なアッセイ技法によって決定され得る。国立神経疾患・脳卒中研究所（ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ）の抗痙攣スクリーニングプログラム（ＡＳＰ）は、高度に予測的で標準化されたアッセイで新規な候補を評価するのに使用される、スクリーニングおよびその他のサービスを提供することによって、新しい抗痙攣薬の開発を容易にする。本明細書に記載される化合物の多くは、ＡＳＰの１つまたは複数のアッセイで試験をした。
【０１０４】
抗痙攣スクリーニングに組み込まれる標準モデルには、最大電気ショック試験（ＭＥＳ）、皮下メトラゾール試験（ｓｃＭＥＴ）、および毒性評価（最小運動障害、ＭＭＩ）が含まれる。追加のモデルには、下記が含まれる：その他の化学的痙攣により誘発された発作；マウスにおける最小間代性発作（６Ｈｚ試験）；海馬キンドリングラット；カイネートで処置したラットでの薬物抵抗性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ特発性バーストモデル；ラモトリジン耐性扁桃体キンドリングラット；角膜キンドリングマウスでの焦点発作；ラットにおけるピロカルピン誘発性てんかん重積状態；およびフリングス聴原性発作感受性マウス。
最大電気ショック試験（ＭＥＳ）
【０１０５】
ＭＥＳは、全身性強直間代発作のモデルであり、脳内の全ての神経回路が最大限活性であるときの発作の拡散を予防する化合物の能力の指標を提供する。これらの発作は再現性が高く、ヒトの発作と電気生理学的に一致する。
皮下メトラゾール発作閾値試験（ｓｃＭＥＴ）
【０１０６】
興奮性および抑制性神経伝達は、正常な神経シグナリングを媒介する際に極めて重要な役割を演じ、これら２つの経路の間の不均衡は、発作の発症に寄与する可能性があり、最終的にはてんかん発生に至り得る。この微調整された均衡を化学的に破壊すると、発作を人工的に誘発させる可能性がある。痙攣性メトラゾールの皮下注射は、実験動物で間代性発作をもたらす。ｓｃＭＥＴ試験は、動物の発作閾値を上昇させる、したがって動物が間代性発作を示すのを防止する、試験化合物の能力を検出する。
急性毒性−最小運動障害（ＭＭＩ）
【０１０７】
化合物の望ましくない副作用（毒性）をアセスメントするために、動物を、その神経または筋肉機能障害の明らかな徴候についてモニターする。マウスでは、最小筋肉または神経障害を明らかにするのに、ロータロッド（rotorod）手順を使用する。マウスを、６ｒｐｍの速度で回転するロッド上に配置した場合、動物は、その平衡を長時間にわたり維持することができる。動物は、１分の間にこの回転ロッドから３回落下した場合、運動障害を示すと考えられる。ラットでは、最小運動欠陥は運動失調によって示されるが、これは異常な協調運動障害による歩行によって顕在化する。毒性を評価するのに使用されるラットは、試験薬が投与される前に検査をするが、それは個々の動物が、誤って試験物質に起因させられる可能性のある、歩行、平衡状態、踏み直り応答などに異常な点があり得るからである。ＭＭＩに加え、動物は、循環またはジグザグ歩行、異常な体位および脚の広がり、振戦、活動過多、探索行動の欠如、傾眠、昏迷、強硬症、踏み直り応答の損失、および筋緊張の変化を示す可能性がある。
その他の化学的痙攣試験
【０１０８】
静脈内ｓｃＭＥＴ試験に加え、その他の化学的痙攣剤を用いて、抗痙攣活性に関して試験を行うことができる。ＧＡＢＡＡアンタゴニストであるビククリン、およびＧＡＢＡＡ塩化物チャネル遮断剤であるピクロトキシンは、共に、ＧＡＢＡＡ受容体機能の遮断を通して正常な阻害性神経伝達を破壊する（即ち、シナプス抑制を弱める）ことによって、発作を誘発させる。これらの薬物は共に、潜在的な抗痙攣剤の迅速なアセスメントのための、急性発作モデルとして使用される。
最小間代性発作試験
【０１０９】
いくつかの臨床上有用なＡＥＤは、標準ＭＥＳおよびｓｃＭＥＴ試験で効果がなく、ｉｎ  ｖｉｖｏで依然として抗痙攣活性を有する。このプロファイルを持つ潜在的なＡＥＤを同定するために、化合物を、最小間代性発作（６Ｈｚまたは「精神運動」）試験で試験してもよい。最大電気ショック（ＭＥＳ）試験のように、最小間代性発作試験を使用して、電気的に誘発された発作に対する化合物の効力をアセスメントするが、より低い周波数（６Ｈｚ）およびより長い刺激持続時間（３秒）を使用する。マウスは、最小間代性期とその後に続く定型の自動性行動によって特徴付けられる発作を示すことになるが、これらの定型の自動性行動は部分発作を示すヒト患者の前兆に類似すると表現される。この行動を示さない動物は、保護されたと見なす。この試験は、２２および４４ｍＡで実行してもよく、４４ｍＡが、処置に対してより難治性である。
海馬キンドリングラットモデル
【０１１０】
海馬キンドリングラットは、二次性全身性になる焦点発作の実験モデルを提供する。このラットモデルは、部分発作に対して有効な化合物を同定するためだけでなく、発作の焦点からの拡散および全身化に寄与し得る脳のネットワークの調査を可能にするためにも有用である。さらに、このモデルは、焦点発作モデルでの薬物効力をアセスメントするための一時的なフレームワークを提供する。特に、個々の動物の不応期は、短期間にわたり繰り返される刺激を可能にするのに十分短い。第２に、このキンドリングラットモデルは、電気刺激により引き起こされた、完全にキンドリングされた発作を遮断する、調査化合物の能力をアセスメントするのに用いることができる。最後に、海馬キンドリングラットモデルは、閾値を局所興奮まで上昇させる調査化合物の能力をアセスメントするのに使用することもできる。
薬物抵抗性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ特発性バーストモデル
【０１１１】
カイニン酸（ＫＡ）で処置した動物から得られた、内側嗅内皮質−海馬（ｍＥＣ−ＨＣ）切片は、薬物抵抗性てんかんで有効となり得る化合物を同定することを意図するｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーンである。ＫＡ処置は、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）の許容される動物モデルであり、最初のインサルトがてんかん重積状態をもたらし、その後、持続性潜伏期が続いて、特発性発作の発症に至る。ＫＡで処置したラットから収集したｍＥＣ−ＨＣ切片は、伝統的なＡＥＤに対して薬物抵抗性のある特発性エレクトログラフ「発作間様」事象を示す。さらに、ＫＡで処置したラットから得られたｍＥＣ−ＨＣ切片は、ＫＡで誘発されたＳＥから１週間程度の正常な人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）溶液中で、過興奮性である。ＫＡで処置したラットからの切片のこの過興奮性は、対照ラットから得られた低Ｍｇ２＋ｍＥＣ−ＨＣ切片と比較した場合、特発性バースト（ＳＢ）放電が引き出されるために要する時間を著しく減少させる。
ラモトリジン−（ＬＴＧ）耐性扁桃体キンドリングラットモデル
【０１１２】
発作の発症中のＬＴＧの添加は、最終的には、完全に発現したキンドリング発作に対するＬＴＧの有効性を損なう。したがって、キンドリング獲得期（ラットの扁桃体に埋め込まれた電極の刺激を通して）の最中の低用量のＬＴＧの添加は、伝統的な抗痙攣剤と、完全に発現したキンドリング発作を遮断するのに有効な調査薬とを区別することが可能なモデルを生成し、したがって難治性のてんかんの患者において有効となり得る。
角膜キンドリングマウスにおける焦点発作
【０１１３】
このモデルでは、非侵襲的な手法で脳に経角膜電気刺激が送達されるよう、視神経を使用する。角膜キンドリングマウスは、海馬キンドリングラットモデルおよびヒト部分てんかんと一致した薬理学的プロファイルを実証する。手順の非外科的性質は、この条件での調査薬の迅速なアセスメントを可能にする。
ピロカルピン誘発性てんかん重積状態
【０１１４】
ピロカルピンモデルは、てんかん重積状態（ＳＥ）の十分特徴付けられたモデルである。このモデルは、多くの特徴を神経作用剤誘発性発作と共有するが、それは両方のモデルをもたらす発作がコリン作用的に媒介されるからである。ピロカルピンの急性用量の後の臨床症状には、運動失調、無動症、および顔面自動症が含まれる。これらの症状は、完全ＳＥに素早く進行し、それが最長１２時間続く可能性がある。この活性は、エレクトログラフ発作活動と密に相関する可能性がある。急性インサルトを生き残るラットは、後に、特発性の再発性発作と苔状線維発芽とを示す。
フリングス聴原性発作−（ＡＧＳ）感受性マウスモデル
【０１１５】
フリングスＡＧＳ感受性マウスは、音響誘発反射性発作を遺伝的に起こし易い。このマウスは、十分に検証されたてんかん表現型を有しており、スクリーニングモデルとして特に有用である。約２１日齢から開始して、フリングスＡＧＳ感受性マウスは、高強度音響刺激に応答して顕著な発作活動を示す。次いでマウスは、その寿命全体を通して音響に敏感なままになる。その発作表現型は、高強度音響刺激に応答した、激しい走り、立ち直り反射の損失、強直性屈曲、および強直性伸展によって特徴付けられる。その他の発作モデルとは対照的に、フリングスＡＧＳ感受性マウスは、抗痙攣薬の臨床カテゴリーに関して無差別的である。このような理由で、このモデルは、新規な調査化合物をスクリーニングするのに使用され、遺伝的な形のてんかんに対して有効な化合物の同定および特徴付けも支援し得る。
【０１１６】
神経障害に対する新規な化合物の効力に関するその他の試験は、ラットのソマン誘発性発作モデルと、マウスのハルマリン誘発性振戦モデルを含む。
ソマン誘発性発作
【０１１７】
有機リン酸神経剤ソマンは、酵素アセチルコリンエステラーゼの不可逆的失活を通して発作を誘発させ、その結果、脳および末梢組織でのコリン作動性緊張が大幅に増大する。ソマンガスに曝露されたラットは、有機リン酸中毒のモデルとして使用することができる。ソマンに曝露されたラットは、痙攣状態に素早く入り、強度発作活動をＥＥＧによって記録することができる。試験化合物を、発作発症後の異なる時間に筋肉内または皮下注射する。緊急集団災害状況における人間の犠牲者は、初期曝露後、長期間にわたり処置を受けることができないので、発作誘発後しばらく後に投与したときに発作活動を遮断することが可能な化合物が、最も効力がありかつ実用的になると考えられる。
ハルマリン誘発性振戦
【０１１８】
本態性振戦（ＥＴ）は、ヒトの最も一般的な運動障害である。いくつかのメカニズムおよび遺伝性動物モデルがＥＴに関して提唱されてきたが、マウスへのβ−カルボリン誘導体ハルマリンの投与は、この障害の標準モデルと考えられる。ハルマリンは、ＥＴと同じ振戦周波数である、１１〜１４Ｈｚの周波数で全身性振戦を引き起こす。プロプラノロール（β−遮断剤）およびプリミドン（抗てんかん剤）などの現行の抗ＥＴ療法剤による前処置は、マウスのハルマリン誘発性振戦を弱める。
【０１１９】
以下の実施例に示されるような本明細書に記載される化合物（いくつかの化学中間体を含む）を、示されるアッセイの１つまたは複数において一般に試験をした。当業者なら、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよび方法とｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルとが、適切な対照を使用して行われることを容易に理解する。
【０１２０】
本明細書に記載される化合物には、広範にわたる治療上の適用例で有用性があり、概して、ヒト、男性および女性の両方、ならびに哺乳動物（本明細書では、「対象」とも呼ぶ）における様々な神経障害を処置するのに使用され得る。例えば、構造（Ａ）および（Ｂ）の化合物（ならびに、本明細書に開示される特定の化合物）は、神経障害および疾患、特に本態性振戦、てんかん、てんかん重積状態、および神経作用剤曝露を処置しまたは予防するのに使用されてもよい。そのような化合物は、その他の抗痙攣剤と組み合わせて、かつ／または深部脳刺激（ＤＢＳ）と組み合わせて使用されてもよい。
【０１２１】
医療分野の当業者に理解されるように、「処置する」および「処置」という用語は、対象（即ち、患者、個体）の疾患、障害、または状態の医学的管理を指す（例えば、Stedman’s  Medical  Dictionary参照）。一般に、適切な用量（即ち、有効量、治療上の量）および処置レジメンは、治療上および／または予防上の利益をもたらすのに十分な量で、化合物を提供する。本明細書に記載される化合物（複数可）が投与される対象に関する治療上の利益には、例えば改善された臨床転帰が含まれ、その目的は、疾患に関連する望ましくない生理学的変化を予防しまたは低速にしまたは遅らせる（少なくする）こと、あるいはそのような疾患の拡大または重症度を予防しまたは低速にしまたは遅らせる（少なくすること）である。本明細書に論じられる１種または複数の化合物の有効性は、処置がなされる疾患から得られるまたはこの疾患に関連する症状の軽減、減少、または緩和；症状の出現の減少；改善された生活の質；より長い無病状態（即ち、それに基づいて疾患の診断がなされる症状を対象が提示することになる可能性または傾向の低下）；疾患の程度の低減；疾患の安定化（即ち、悪化しない）状態；疾患の進行の遅延または低速化；疾患状態の改善または緩和；および検出可能であっても検出不可能であっても、寛解（部分的であっても全体的であっても）；および／または全生存を含むがこれらに限定されない有益なまたは所望の臨床結果を含んでいてもよい。
【０１２２】
「処置」は、対象が処置を受けなかった場合に予測される生存と比較した場合の、生存の延長を意味することもできる。処置を必要とする対象には、既に疾患または障害を持つ対象、ならびに疾患もしくは障害を有する傾向がありまたは疾患もしくは障害を発症するリスクがある対象、および疾患、状態、または障害が予防される（即ち、疾患または障害の出現または再発の可能性が低下する）ことになる対象が含まれる。
【０１２３】
本明細書に記載される化合物での処置を必要とする対象（即ち、患者、個体）は、ヒトであってもよくまたは非ヒト霊長類もしくはその他の動物（即ち、家畜使用）であって、振戦および発作を含む神経機能障害および神経調節の症状を発症したもの、あるいは神経疾患または障害を発症するリスクにあるもの、より詳細には、振戦または発作を含む神経機能障害および神経調節の症状を発症するリスクにあるものであってもよい。処置され得る非ヒト動物には、哺乳動物、例えば非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー、およびゴリラなど）、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター）、ウサギ、豚（ブタ、ミニブタ）、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ、ゾウ、クマ、およびその他の家庭用、農場用、および動物園向けの動物が含まれる。
医薬組成物
【０１２４】
本開示は、神経障害および疾患、特に本態性振戦、てんかん、てんかん重積状態、および神経作用剤曝露を処置するための方法で使用される、本明細書に記載される化合物（本明細書に記載される特定の化合物を含む、構造（Ａ）および（Ｂ）の化合物）のいずれか１種と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を、さらに提供する。薬学的に許容される賦形剤は、活性成分の活性を妨げない、生理学的および薬学的に適切な無毒性および不活性の材料または成分であり；賦形剤は、担体と呼んでもよい。
【０１２５】
対象への投与を目的に、本明細書に記載される化合物は、化合物および薬学的に許容される賦形剤（担体および／または希釈剤）を含む医薬組成物として製剤化される。化合物は、特定の障害を処置するのに有効な量で、好ましくは患者に許容される毒性で、組成物中に存在する。適切な濃度および投薬量は、当業者によって容易に決定することができる。
【０１２６】
薬学的に許容される賦形剤、担体、および希釈剤は、当業者によく知られている。液体溶液として製剤化される組成物に関し、許容される担体および／または希釈剤は、生理食塩水および滅菌水を含み、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、およびその他の一般的な添加剤を、任意選択で含んでいてもよい。組成物は、化合物の他に希釈剤、分散化剤および表面活性剤、結合剤、および滑沢剤を含有する、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、または錠剤として製剤化することもできる。当業者なら、化合物を適切な手法でかつ慣例に従ってさらに製剤化し得る。薬学的に許容される賦形剤は、医薬品の分野で周知であり、例えば、Roweら、Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients:  A  Comprehensive  Guide  to  Uses,  Properties,  and  Safety、第５版、２００６年、およびRemington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy（Gennaro、第２１版、Mack  Pub.  Co.、Easton、PA（２００５年））に記載されている。薬学的に許容される賦形剤の例には、滅菌生理食塩水および生理学的ｐＨのリン酸緩衝生理食塩水が含まれる。保存剤、安定化剤、色素、および緩衝剤などを、医薬組成物中に入れてもよい。さらに、抗酸化剤および懸濁化剤を使用してもよい。
【０１２７】
化合物、および化合物を含む医薬組成物は、全身投与を含めた当技術分野で慣用的に行われるいくつかの投与方法のいずれか１つによって、対象に送達されてもよい。本明細書で使用される全身投与には、経口および非経口投与方法が含まれる。
【０１２８】
経口投与の場合、適切な医薬組成物は、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、咀嚼剤、ゲル剤、およびカプセル剤、ならびに液体剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤、および乳剤を含む。本明細書に記載される化合物は、高速溶解、高速崩壊剤形で使用されてもよい。これらの組成物は、抗酸化剤、香味剤、保存剤、懸濁化剤、増粘剤、および乳化剤、着色剤、着香剤、およびその他の薬学的に許容される添加剤を含んでいてもよい。経口投与用の製剤は、即時放出または調節放出となるように製剤化されてもよく、調節放出には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１２９】
非経口投与の場合、本明細書に記載される化合物は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、またはその他の注射もしくは注入を介して、血流に、筋肉に、または内臓に直接投与される。非経口製剤は、化合物に加えて緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤、塩、炭水化物、およびそのような溶液に一般に用いられるその他の添加剤を含有していてもよい水性注射溶液に、調製されてもよい。非経口投与は、即時放出または調節放出であってもよい（注射型または埋込み型デポ剤）。
【０１３０】
本明細書に記載される化合物およびその医薬組成物は、皮膚または粘膜に、局所的に、皮（内）に、または経皮的に投与されてもよい。典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、包帯剤、フォーム剤、皮膚パッチ剤、ウェハー剤、埋込み剤、およびマイクロエマルション剤が含まれる。化合物は、乾燥粉末剤、エアゾールスプレー剤で、またはドロップ剤としてなど、吸入または鼻内投与を介して投与されてもよい。本明細書に記載される化合物に関する追加の投与経路には、膣内および直腸（坐剤、ペッサリー、または浣腸を用いて）、および眼、および耳が含まれる。
【０１３１】
下記の実施例は例示を目的とするものであり、限定するものではない。まとめると、化合物は、実施例１７〜２９に開示される一般的方法によってアッセイされ得る。下記の実施例１〜１６は、構造（Ａ）および（Ｂ）の代表的な化合物の合成を開示する。
【実施例】
【０１３２】
試料を分析するためのＨＰＬＣ法（保持時間、ｔＲ、単位：分）
方法１：プラットフォーム：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）を備える、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ−ＲＰ  ２．０×５０ｍｍ；ＨＰＬＣ勾配：１．０ｍＬ／分、１３．５分で水中のアセトニトリル５％から水中のアセトニトリル９５％、９５％を２分間維持する。アセトニトリルおよび水は共に０．０２５％のＴＦＡを有する。
【０１３３】
方法２：プラットフォーム：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）を備える、Ｄｉｏｎｅｘ；ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．０×１００ｍｍ；ＨＰＬＣ勾配：１．４ｍＬ／分、７．８分で水中のアセトニトリル５％から水中のアセトニトリル９９％、９９％を１．６分間維持する。アセトニトリルおよび水は共に０．０４％のＮＨ４ＯＨを有する。
【０１３４】
方法３：プラットフォーム：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）を備える、Ａｇｉｌｅｎｔ；ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａＭＳ  Ｃ１８、３．０×２５０ｍｍ；ＨＰＬＣ勾配：１．０ｍＬ／分、４６分で水中のアセトニトリル１０％から水中のアセトニトリル９０％、９０％を７．０分間維持する。アセトニトリルおよび水は共に０．０２５％のＴＦＡを有する。
【０１３５】
方法４：プラットフォーム：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）を備える、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ:ＭＡＸ−ＲＰ、２．０×５０ｍｍカラム；ＨＰＬＣ勾配：１．０ｍＬ／分、２．５分で水中のアセトニトリル１０％から水中のアセトニトリル９０％、９０％を１分間維持する。アセトニトリルおよび水は共に０．０２５％のＴＦＡを有する。
（実施例１）
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
【化６】
0006728198.tif 000007
ステップ１Ａ：２，６−ジフルオロベンジルアジド
【０１３６】
臭化２，６−ジフルオロベンジル（４．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、およびアジ化ナトリウム（３．８ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、２，６−ジフルオロベンジルアジド１ａを薄褐色の油として得た（６５％）。
ステップ１Ｂ：１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０１３７】
１ａ（２．２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）中溶液に、プロピオール酸エチル（１．４０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却すると、生成物が晶出した。生成物の結晶を濾過し、エタノールで洗浄した。熱メタノールから再結晶させることにより、１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル１ｂが、オフホワイトの結晶として得られた（４５％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２６８．０（ＭＨ＋）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ8.85  (s,  1H),  7.47-7.57  (m,  1H),  7.14-7.22  (m,  2H),  5.74  (bs,  2H),  4.29  (q,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.28  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).
ステップ１Ｃ：１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
【０１３８】
メタノール（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）の１：１溶液中で撹拌される１ｂ（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．８８８ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。冷却後、溶液を水性１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ約３．０にした。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、真空炉内で乾燥して、１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸１ｃを、オフホワイトの固体として得た（８５％）。ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２３９．７［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．９９分。
ステップ１Ｄ  １−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニルクロリド
【０１３９】
１ｃ（２０ｇ）に塩化チオニル（６０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間還流した。溶液を濃縮し、真空乾燥することにより、酸塩化物１ｄを白色固体として得た。
ステップ１Ｅ  １−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニルアジド
【０１４０】
酸塩化物１ｄをアセトン（１２０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（８．２ｇ）の水（１００ｍＬ）中混合物を、内部温度を１０℃よりも低く保ちながらゆっくり添加した。混合物をそのまま一晩、室温まで温めた。生成物を固体として濾別し、水で洗浄し、真空デシケーター内で、ＮａＯＨペレット上で一晩乾燥して、アジド１ｅを白色固体として得た（２１．６ｇ）。
ステップ１Ｆ  １−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
【０１４１】
アジド１ｅを乾燥エタノール（１００ｍＬ）中で一晩還流した。ＮａＯＨ（４Ｍ水溶液、２０ｍＬ）を慎重に添加し、還流を一晩続けた。混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ（１２Ｎ）をゆっくり添加して、ｐＨ１まで酸性化した。エタノールを真空中で除去し、水およびＤＣＭを添加した。生成物を水層に抽出し、これをＤＣＭで洗浄し、有機抽出物を廃棄した。水相を、ＮａＯＨ（１２Ｍ、水溶液）をゆっくり添加することによってｐＨ１０にし、生成物を撹拌しながら沈殿させた。３０分撹拌した後、生成物を濾別し、水で数回洗浄して、アミン生成物１ｆをオフホワイトの固体として得た（１２．３ｇ）。酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、試験用のより純粋な試料が得られた。ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２１１．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．４６分。
（実施例２）
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
【化７】
0006728198.tif 000008
ステップ２Ａ：１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ヒドラジド
【０１４２】
１ｂ（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）にヒドラジン水和物（０．９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を密閉容器内で加熱し、８０℃で１時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏを使用して濾過して、濾過ケーキを濯ぐことにより、１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸２ａがオフホワイトの固体として得られ、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２５４．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．８１分。
ステップ２Ｂ：１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニルアジド
【０１４３】
２ａ（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および亜硝酸ナトリウム（０．５４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃の氷浴内の２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５．０ｍＬ）中で撹拌した。混合物をそのまま室温に温め、５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、冷Ｈ２Ｏを使用して濾過して、濾過ケーキを濯ぐことにより、１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニルアジド１ｅが白色固体として得られた（２ステップで８０％）。ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２６５．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．４５分。
ステップ２Ｃ：［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸エチルエステル
【０１４４】
エタノール（５．０ｍＬ）を１ｅ（１．３７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を８５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸エチルエステル２ｃを得た（収率９５％）。ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２８３．０［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．０８分。
ステップ２Ｄ：  １−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン
【０１４５】
２ｃ（１．３９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）に、１：１の２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液／ＥｔＯＨ（２Ｎ  ＮａＯＨ  ５ｍＬ、ＥｔＯＨ  ５ｍＬ）を添加した。反応混合物を密閉容器内で、８５℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ７．５に中和した。溶液をブラインで希釈し、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン１ｆをオフホワイトの固体として得た（９０％）。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ  ２１１．０［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．０３分。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ7.33  (m,  1H),  6.40  (m,  3H),  5.48  (s,  2H),  3.56  (s,  2H).
【０１４６】
この手順に従い作製されたその他の化合物には：
１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン、２ｅ、ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ  １９２．８［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．８９分；
１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン、２ｆ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２４３．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．７９分；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン、２ｇ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  １９３．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．４８分；および
１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン、２ｈ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  １７５．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．４０分
が含まれる。
（実施例３）
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−フェニルプロパンアミド
【化８】
0006728198.tif 000009
ステップ３Ａ：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−フェニルプロパンアミド
【０１４７】
アミノトリアゾール１ｆ（１．４ｇ）、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１．８ｇ）、およびＤＩＥＡ（１．７５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中で合わせた。ＨＡＴＵ（３．６ｇ）を、撹拌しながら１０分間にわたりゆっくり添加し、次いで室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭを添加し、有機層を、０．５Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ酢酸、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して固体を得た。固体を熱ＤＣＭ中に再溶解し、エーテルを添加して、生成物を結晶化させた。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、吸引により乾燥して、Ｂｏｃ−アミン生成物をオフホワイトの固体として得た（２．２６ｇ）。固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。溶媒の約８０％を真空中で除去し、エーテルを添加し、激しく撹拌して、生成物のアミンをＨＣｌ塩としてゆっくり沈殿させた。固体をＮ２の流れの下で濾別し、エーテルで洗浄し、Ｎ２の流れの下で吸引により乾燥し、次いで真空デシケーター内で、ＮａＯＨペレット上で一晩乾燥した。生成物のアミン３ａが、白色粉末として得られた（１．９ｇ）。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ  ３５８．２［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１９．６５分。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ8.58  (brs,  2H),  8.20  (s,  1H),  7.43  (m,  1H),  7.16-7.29  (m,  7H),  5.67  (s,  2H),  4.23  (brm,  1H),  3.14  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H).
【化９】
0006728198.tif 000010
ステップ３Ｂ：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−フェニルプロパンアミド
【０１４８】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）の１：１溶液中１ｆ（０．７００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（１．６０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を、塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、Ｂｏｃ−アミン生成物が得られ、次いでこれをＤＣＭ（３．０ｍＬ）で希釈し、エーテル中２Ｎ  ＨＣｌ（４．９５ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）と共に室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＤＣＭで磨砕し、再び濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥することにより、アミン３ｂが白色固体として得られた（６３％）（ＨＣｌ塩）。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ  ３５８．２［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１９．６１分。
【０１４９】
この手順を使用して調製されるその他の化合物には：
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン−３−カルボキサミド、３ｃ、ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ  ３２４．２［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１２．５２分；
（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン−３−カルボキサミド、３ｄ、ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ  ３２４．２［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１２．５２分；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−メトキシプロパンアミド、３ｅ、ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ  ３１２．２［ＭＨ＋］、ｔＲ＝９．９０分1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ8.50  (brs,  1H),  8.21  (s,  1H),  7.52  (m,  1H),  7.16-7.22  (m,  2H),  5.68  (s,  2H),  4.18-4.20  (m,  1H),  3.75-3.79  (m,  2H),  3.28  (s,  3H);
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−メトキシプロパンアミド、３ｆ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２７６．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．４０分；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−メトキシプロパンアミド、３ｇ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２９４．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．４３分；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−メトキシプロパンアミド、３ｈ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２９４．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．４３分；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド、３ｉ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ３４４．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．６２分；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−ヒドロキシプロパンアミド、３ｊ、ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ  ２９８．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．６６分；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−ヒドロキシプロパンアミド、３ｋ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２８０．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．３２分；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−ヒドロキシプロパンアミド、３ｌ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２８０．２［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．３４分；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロパンアミド、３ｍ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２６２．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．２４分；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−ヒドロキシプロパンアミド、３ｎ、ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ  ２９８．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．７２分；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−ヒドロキシプロパンアミド、３ｏ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２８０．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．３３分；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロパンアミド、３ｐ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２６２．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．２５分；および
（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド、３ｑ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ３３０．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．５７分
が含まれる。
（実施例４）
２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセトアミド
【化１０】
0006728198.tif 000011
ステップ４Ａ：［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシル］−酢酸
【０１５０】
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中で撹拌するガバペンチン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）およびｂｏｃ無水物（５．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ約８に塩基性化し、酢酸エチルで洗浄した（３×１００ｍＬ）。水層を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ約５に酸性化し、次いで酢酸エチルで洗浄した（３×１００ｍＬ）。酸性洗浄液から合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシル］−酢酸４ａを無色の油として得た（９０％）。
ステップ４Ｂ：２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセトアミド
【０１５１】
化合物４ｂを、Ｎ−ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニンの代わりに中間体４ａを使用して、ステップ３Ｂの手順に従い調製した。粗製ｂｏｃ保護生成物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。次いでｂｏｃ保護生成物をＤＣＭ（３．０ｍＬ）で希釈し、エーテル中２Ｎ  ＨＣｌ（４．９５ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）と共に室温で１時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、ＤＣＭで磨砕し、再び濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥することにより、２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセトアミド４ｂが白色固体として得られた（８３％）（ＨＣｌ塩）。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ  ３６４．３［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１４．４１分。
（実施例５）
Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド
【化１１】
0006728198.tif 000012
ステップ５Ａ：Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド
【０１５２】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）の１：１溶液中１ｆ（０．７００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）に、３−（４−ピリジニル）プロパン酸（０．７５５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（１．６０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た。固体をメタノールで磨砕し、濾過して、Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド５ａを白色固体として得た（４４％）。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ  ３４４．２［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１１．３１分。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ10.97  (s,  1H),  8.46  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  8.11  (s,  1H),  7.52  (m,  1H),  7.16-7.28  (m,  4H),  5.64  (s,  2H),  2.91.(t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.68  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H).
【０１５３】
この手順により作製されるその他の化合物には：
Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド、５ｂ、ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ  ３４４．２［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１１．１４分；
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−プロピオンアミド、５ｃ、ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ  ３５９．２［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２７．３９分  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ10.90  (s,  1H),  8.18  (s,  1H),  7.18-7.43  (m,  8H),  5.54  (s,  2H),  2.88  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.64  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H);
Ｎ−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−フェニルプロパンアミド、５ｄ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ３４３．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．１５分；
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝プロパンアミド、５ｅ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ３５９．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．２７分；
Ｎ−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−フェニルプロパンアミド、５ｆ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ３２５．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．１６分；
Ｎ−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド、５ｇ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ３２６．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．４９分；および
（２Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド、５ｈ、ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ  ３６４．２［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１８．０７分  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ8.10  (s,  1H),  7.52  (m,  1H),  7.16-7.23  (m,  7H),  5.63  (s,  2H),  4.59  (m,  1H),  3.58  (m,  1H),  3.2  (m,  1H),  2.23-2.28  (m,  2H),  1.61-1.98  (m,  4H),  0.82  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H)
が含まれる。
（実施例６）
３−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１−（ピリジン−３−イルメチル）尿素
【化１２】
0006728198.tif 000013
ステップ６Ａ：３−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１−（ピリジン−３−イルメチル）尿素
【０１５４】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中で撹拌する１ｆ（０．０３０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ピリジン（０．０５５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０３８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃の氷浴中で３０分間撹拌し、次いで３−（アミノメチル）ピリジン（０．０７５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳによる精製で、１−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−ピリジン−３−イルメチル−尿素６ａが、ＴＦＡ塩として得られた（３５％）。ＬＣＭＳ（方法５）ｍ／ｚ  ３４５．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝３．５４分。
【０１５５】
上記手順により作製されるその他の化合物には：
３−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１−（ピリジン−２−イルメチル）尿素、６ｂ、ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ  ３４５．４［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．７２分；および
３−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１−（ピリジン−４−イルメチル）尿素、６ｃ、ＬＣＭＳ（方法５）ｍ／ｚ  ３４５．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．６５分
が含まれる。
（実施例７）
［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１３】
0006728198.tif 000014
ステップ７Ａ：［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０１５６】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中アジド１ｅ（０．４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、ベンジルアルコール（０．４８６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に２４時間加熱した。冷却後、混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製で、［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル７ａが得られた（８７％）。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ  ３４５．２［ＭＨ＋］、ｔＲ＝５．３６分。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ7.92  (s,  1H),  7.15-7.57  (m,  8H),  5.63  (s,  2H),  5.14  (s,  2H).
（実施例８）
［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ジメチル−アミン
【化１４】
0006728198.tif 000015
ステップ８Ａ：［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ジメチル−アミン
【０１５７】
１ｆ（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）に、酢酸（２０ｍＬ）、パラホルムアルデヒド（２．１ｇ、７１ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を、氷上で撹拌しながら１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで洗浄した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＴＥＡで溶出する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製で、［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ジメチル−アミン８ａ（３５％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ  ２３９．２［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１５．８２分。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ8.03  (s,  1H),  7.42  (m,  1H),  6.96-7.04  (m,  2H),  5.64  (s,  2H),  3.21  (s,  6H).
【０１５８】
上記手順を使用して調製されるその他の化合物には：
［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ジメチル−アミン、８ｂ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２２１．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．８２分；
［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ジメチル−アミン、８ｃ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２２１．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．８４分；
［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ジメチル−アミン、８ｄ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２７１．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．０６分；
［１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ジメチル−アミン、８ｅ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２０３．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．７７分；および
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン、８ｆ、ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ  ２６７．０［ＭＨ＋］、ｔＲ＝５．２７分  1H  NMR  (HCl塩;  300  MHz,  CDCl3):  δ8.29  (brs,  1H),  7.41  (m,  1H),  7.00  (t,  2H),  5.68  (s,  2H),  3.60  (m,  4H),  1.28  (m,  6H)
が含まれる。
（実施例９）
１−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−メチル−ピペラジン
【化１５】
0006728198.tif 000016
ステップ９Ａ：  １−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−メチル−ピペラジン
【０１５９】
トルエン（０．４００ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２００ｍＬ）の２：１溶液中１ｆ（０．０３０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、塩酸メクロレタミン（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳによる精製で、１−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−メチル−ピペラジン９ａがＴＦＡ塩として得られた（３０％）。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ  ２９４．３［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．６５分。
（実施例１０）
４−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン
【化１６】
0006728198.tif 000017
ステップ１０Ａ：４−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン
【０１６０】
アミン１ｆ（１．０ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２ｇ、粉末化）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．３ｇ）を添加し、反応物を、マイクロ波で、１２０℃で１．５時間加熱した。追加の１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．３ｇ）を添加し、１２０℃でさらに１．５時間加熱した。混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、次いでアセトン／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりさらに精製して、４−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン１０ａ（４９５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ  ２８０．９［ＭＨ＋］、ｔＲ＝４．１４分。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ7.36  (m,  1H),  6.96  (t,  2H),  6.79  (s,  1H),  5.53  (s,  2H),  3.82(m,  4H),  3.16  (m,  4H).
【０１６１】
上記手順を使用して調製されるその他の化合物には：
４−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン、１０ｂ、ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ  ２６３．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．７９分；
４−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン、１０ｃ、ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ  ２６３．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．８０分；
４−｛１−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン、１０ｄ、ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ  ３１３．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．０２分；
４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）モルホリン、１０ｅ、ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ  ２４５．２［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．７４分；および
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１０ｆ、ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ  ２６５．０［ＭＨ＋］、ｔＲ＝５．１１分  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ7.35  (m,  1H),  6.96  (t,  2H),  6.71  (s,  1H),  5.51  (s,  2H),  3.27  (m,  4H),  1.92  (m,  4H)
が含まれる。
（実施例１１）
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
【化１７】
0006728198.tif 000018
ステップ１１Ａ：Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝ホルムアミド
【０１６２】
アミン１ｆ（１．３ｇ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）中溶液に、ギ酸アンモニウム（５ｇ）を添加し、反応物を、密閉容器内で１３０℃で一晩加熱した。追加のギ酸アンモニウム（２ｇ）を添加し、１３０℃で３時間加熱し続けた。室温に冷却し濃縮した後、水を添加し、固体を濾別し、水で洗浄して、ホルムアミド１１ａ（１．２２ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ３１０．９［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．２４分。
ステップ１１Ｂ：１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
【０１６３】
ホルムアミド１１ａ（１．２２ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ボランの溶液（１８．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を慎重に添加し、その後、ＨＣｌ（１０ｍＬ、１Ｎ水溶液）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨ（５０ｍＬ、２Ｎ水溶液）および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン１１ｂ（０．６７ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２２５．０［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．０３分。
（実施例１２）
Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝アセトアミド
【化１８】
0006728198.tif 000019
ステップ１２Ａ：Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝アセトアミド
【０１６４】
アミン１ｆ（１．０ｇ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中スラリーに、トリエチルアミン（０．８６ｍＬ）を添加し、その後、氷浴内で冷却しながらゆっくりと塩化アセチル（０．３７ｍＬ）を添加した。室温まで温め、濃縮することにより、粗製アミド１２ａを得た。ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２５２．９［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．９５分。
【０１６５】
上記手順を使用して調製されるその他の化合物には：
Ｎ−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝アセトアミド、１２ｂ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２３５．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．７０分；
Ｎ−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝アセトアミド、１２ｃ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２３５．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．７０分；
Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アセトアミド、１２ｄ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２８５．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．９２分；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド、１２ｅ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２３１．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．７６分；
Ｎ−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝プロパンアミド、１２ｆ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２４９．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．８１分；および
Ｎ−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝プロパンアミド、１２ｇ、ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２４９．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．８１分
が含まれる。
【化１９】
0006728198.tif 000020
ステップ１２Ｂ：１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
【０１６６】
粗製アミド１２ａのＴＨＦ（２０ｍＬ）中スラリーに、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、８．３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。反応を、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩（飽和水溶液）の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機相をＨＣｌ（１Ｎ、水溶液）で抽出し、有機物を廃棄した。水相をＮａＯＨ（２Ｎ、水溶液）でｐＨ８に塩基性化し、生成物を酢酸エチルに抽出した（２×３０ｍＬ）。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン１２ｈを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２１１．０［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．１１分。
（実施例１３）
２−（｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝アミノ）エタン−１−オール
【化２０】
0006728198.tif 000021
ステップ１３Ａ：（｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルバモイル）メチルアセテート
【０１６７】
アミン１ｆ（１．３ｇ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中スラリーに、トリエチルアミン（１．１ｍＬ）を、その後、塩化アセトキシアセチル（０．７３ｍＬ）を、室温でゆっくり添加し、１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した後、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルバモイル）メチルアセテート１３ａ（１．９ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ３１０．９［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．２４分。
ステップ１３Ｂ：２−（｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝アミノ）エタン−１−オール
【０１６８】
アミド１３ａ（１．９ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中スラリーに、ボランの溶液（１８．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、８時間還流した。メタノール（２０ｍＬ）を慎重に添加し、その後、ＨＣｌ（６Ｎ、水溶液）を添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨ（５０ｍＬ、２Ｎ水溶液）および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝アミノ）エタン−１−オール１３ｂ（０．９１ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ２５４．９［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．９２分。
（実施例１４）
１−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン
【化２１】
0006728198.tif 000022
ステップ１４Ａ：１−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン
【０１６９】
アミン１ｆ（４００ｍｇ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．４１ｍＬ）を添加し、その後、塩化４−クロロブタノイル（０．２３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥させ、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、反応物を再び乾燥させ、次いでＤＭＦに再溶解した。ＮａＨ（１６９ｍｇ、油中６０％）を撹拌しながら添加し、反応物を６０℃で一晩加熱した。余分なＮａＨ（６０ｍｇ、油中６０％）を添加し、再び６０℃で一晩加熱して、反応を終了した。ＤＣＭおよび塩化アンモニウムを添加し、有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、ラクタム１−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン１４ａ（２３０ｍｇ）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ  ２７９．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝４．５０分。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ8.13  (s,  1H),  7.35  (m,  1H),  6.96  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  5.60  (s,  2H),  4.07  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  2.55  (t,  2H),  2.21  (見かけqn,  J  =  7.4  Hz,  2H).
（実施例１５）
３−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化２２】
0006728198.tif 000023
実施例１５Ａ：３−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０１７０】
粗製アミン１３ｂ（１．３ｇ、精製なし）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．８ｍＬ）を添加し、その後、トリホスゲン（０．６５ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。追加のトリホスゲン（０．０６ｇ）を添加し、一晩撹拌した。反応物を、水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、３−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン１５ａ（０．６５ｇ）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ  ２８１．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝４．３６分。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ7.91  (s,  1H),  7.38  (m,  1H),  6.97  (t,  1H),  5.62  (s,  2H),  4.56  (t,  2H),  4.23  (t,  2H).
（実施例１６）
１−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝イミダゾリジン−２−オン
【化２３】
0006728198.tif 000024
ステップ１６Ａ：１−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝イミダゾリジン−２−オン
【０１７１】
アミン１ｆ（５．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−グリシン（５．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（６．２ｍＬ）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（１２．７ｇ）を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。反応物を濃縮してＤＣＭを除去し、次いで過剰な水を添加した。固体を水で濾別し、真空乾燥して、アミドをオフホワイトの固体として得た（８．６ｇ）。アミド生成物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４０ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。ＮａＯＨ（４Ｍ水溶液）を慎重に添加して塩基性化し、追加のＤＣＭを添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗製アミンを得た。アミンをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、７２ｍＬ）を添加し、溶液を６０℃で１６時間加熱した。６０℃で素早く撹拌しながら、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を慎重に添加し、その後、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３５ｍＬ）を慎重に添加し、次いで１．５時間還流した。反応物を冷却し、濃縮し（約８０％の溶媒を除去した）、エーテルを添加して、ジアミンをＨＣｌ塩として沈殿させた。生成物を、窒素流中で濾過し、エーテルで洗浄し、窒素流中で吸引により乾燥して、白色固体を得た（６．９５ｇ、ジ−ＨＣｌ塩と想定）。ジアミン（６．９５ｇ）を、過剰なＤＩＥＡ（１５ｍＬ）を含有するＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、トリホスゲン（５０ｍＬ  ＤＣＭ中２．１２ｇ）をゆっくりと室温で添加した。１時間後、反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液、２×５０ｍＬ）、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、５０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄し、洗浄物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、白色固体を得た。固体をＤＣＭ（溶解する最小量）に再溶解し、エーテルを添加することによって沈殿させた。固体を濾別し、エーテルで洗浄して、１−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝イミダゾリジン−２−オン１６ａ（３．４５ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ  ２８０．０［ＭＨ＋］、ｔＲ＝３．４２分。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ7.95  (s,  1H),  7.50  (m,  1H),  7.18  (t,  2H),  7.07  (s,  1H),  5.62  (s,  2H),  3.87  (t,  2H),  3.43  (t,  2H).
（実施例１７）
最大電気ショック試験
【０１７２】
本明細書に記載される全ての動物モデル実験を、オスのげっ歯類（アルビノＣａｒｗｏｒｔｈ  Ｆａｒｍｓ  Ｎｏ．１（ＣＦ−１）マウス、またはアルビノＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）で行った。収容、取扱い、および給餌は、「Guide  for  the  Care  and  Use  of  Laboratory  Animals」に含まれる推奨事項に従った。下記の実験の多くは、国立神経疾患・脳卒中研究所の抗痙攣スクリーニングプログラム（ＡＳＰ）により行った。保健福祉省は、最近、神経作用剤への曝露に対する対応策を含むようにＡＳＰの範囲を拡大した。
【０１７３】
ｉｎ  ｖｉｖｏ抗発作活動を、最大電気ショック（ＭＥＳ）試験により測定した。成体オスＣＦ−１アルビノマウス（１８から２５ｇ）またはＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１００〜１５０ｇ）を、これらの実験に利用した。交流電流６０Ｈｚ（マウスに５０ｍＡ、ラットに１５０ｍＡ）を、０．５％テトラカインＨＣｌ麻酔剤を含有する電解質溶液でプライム処理された角膜電極によって、０．２秒間送出した。ＭＥＳ誘発性発作から保護するためのエンドポイントは、発作の後肢強直性伸展成分の廃止である。マウスでは、０．０１ｍｌ／ｇの体積を使用して腹腔内投与により与えられた試験化合物の投与後、様々な時間間隔でマウスを試験し、ラットは、０．０４ｍｌ／ｇでスクリーニングした（腹腔内および経口の両方）。表１に列挙された化合物は、記述される単回用量で活性であることを示し、または多回用量が試験された場合にはＥＤ５０を示した（データは、腹腔内投与を受けたマウスと経口投与を受けたラットに関してであり、ｍｐｋ＝ｍｇ／ｋｇ）。
【表１】
0006728198.tif 000025
（実施例１８）
皮下メトラゾール発作閾値試験
【０１７４】
動物を、ＭＥＳ試験に関してと同様に、様々な用量の試験化合物で前処置する。対照動物（８５ｍｇ／ｋｇマウス）の９７％で痙攣を誘発させるメトラゾールの用量を、首の正中線にある弛緩した皮膚のひだに注射する。ストレスを最小限に抑えるため、動物を隔離用ケージに入れ、次の３０分間を、発作の存在または不在に関して観察する。連続観察は、各薬物に関する最大効果到達時間（ＴＰＥ）を決定するのを可能にする。前肢および／または後肢、顎、または震毛の、約３〜５秒続く間代性攣縮のエピソードを、エンドポイントとして得る。この基準を満たさない動物は、保護されたと見なす。
（実施例１９）
急性毒性−最小運動障害
【０１７５】
動物を、損なわれた神経学的または筋肉機能の明らかな徴候についてモニターする。マウスでは、ロータロッド試験を使用する。未処置のマウスは、６ｒｐｍの速度で回転するロッド上に置かれた場合、その平衡を長期間にわたって維持することができる。試験化合物は、マウスがこの回転ロッドから、１分の期間中に３回落下した場合に有毒と見なされる。ラットでは、最小運動欠陥が運動失調により示された（異常な、協調運動障害による歩行によって顕在化する）。最小運動障害に加え、動物は、異常な体位、振戦、活動過多、探索行動の欠如、または傾眠を含むその他の異常な徴候について観察される。毒性に関する用量応答曲線は、動物の５０％に有毒な用量（ＴＤ５０）を決定するために、作成することができる。
（実施例２０）
化学的痙攣誘発性発作
【０１７６】
試験化合物を、ＴＤ５０用量でまたはそれよりも低い値で与え、皮下メトラゾール最大効果到達時間（ＴＰＥ）で試験をする。この試験は、ビククリン（２．７ｍｇ／ｋｇ）またはピクロトキシン（２．５ｍｇ／ｋｇ）のいずれかの皮下注射によってもたらされた間代性発作を試験物質が予防する能力を、測定する。ビククリンの投与後、ＣＦ−１マウスを隔離ケージに入れ、発作の存在または不在に関して３０分間観察し；ピクロトキシンを受けたものは、この痙攣の低速吸収に起因して、４５分間観察する。発作は、典型的には、前肢および後肢、顎、および震毛の間代性攣縮のエピソードからなった。ビククリン誘発性間代性発作の後、一般に、後肢の強直性伸展、および死亡が続く。化合物は、全観察期間にわたり発作がなかった場合、保護的であると見なされる。
（実施例２１）
最小間代発作試験
【０１７７】
２０匹のＣＦ−１マウスを、３０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇの試験化合物で、腹腔内で前処置する。処置後の様々な時間（０．２５、０．５、１、２、および４時間）で、個々のマウス（各時点で４匹）に、０．５％塩酸テトラカインの目薬を投与し、精神運動発作が引き出されるために十分な、角膜電極を通して送出される電流（３２ｍＡ、６Ｈｚ、３秒間）を送達する。一般に、この発作は、最小間代性期と、その後の、部分発作のあるヒト患者の前兆に類似すると当初は記載された常同症および自動性行動とによって特徴付けられる（Toman、Neurology、１９５１年、１巻：４４４〜４６０頁）。この行動を示さない動物は、保護されたと見なす。
（実施例２２）
海馬−キンドリングラット試験（焦点発作）
【０１７８】
電極を、麻酔をかけたラットの海馬に埋め込み、次いで１週間回復させる。迅速なキンドリングプロトコール（Lothmanら、Brain  Res.、１９９４年、６４９巻：７１〜８４頁）の後、ラットが完全にキンドリングされるまで（４〜５日の刺激日）、隔日で６時間にわたり３０分ごとに、２００ｍＡで１０秒間、５０Ｈｚで刺激する。１週間の休止後、動物に同じ電気刺激を与える。これは、ベースラインとして働く。動物を、試験化合物で前処置し（腹腔内注射による）、次いで様々な間隔で試験をする。各時点で、行動的発作スコアおよび後発射持続時間を記録する。行動的発作スコアは、下記の基準（Racine、Electroencephalogr  Clin  Neurophysiol、１９７２年、３２巻（３号）：２８１〜９４頁）に従いスコアが付けられる：ステージ１−口内および顔面クローヌス；ステージ２−ステージ１および点頭；ステージ３−ステージ２および前肢クローヌス；ステージ４−ステージ３および立ち上がり、およびステージ５−ステージ４および繰り返される立ち上がりおよび転倒。後発射閾値（ＡＤＴ）も、キンドリングラットで測定することができる。ＡＤＴは、少なくとも４秒の後発射が引き出される最低電流と定義される。試験当日、各ラットの個々のＡＤＴは、ラットが少なくとも４秒の持続時間のエレクトログラフ後発射を示すまで、段階的に電流強度を増大させることによって決定される。初期刺激は２０μＡの強度で実行され、後発射が引き出されるまで、１〜２分ごとに１０μＡずつ増やされる。プレドラッグ閾値決定の１５分後、試験物質の単回用量を、０．０４ｍｌ／１０ｇ体重の体積で、２匹の動物に投与する。このように、動物は、それ自身の対照として働く。次いで個々のラットＡＤＴを、薬物投与後の様々な時間（即ち、０．２５、１、２、および４時間）で決定する。このアッセイの結果を表２に提示する。
【表２】
0006728198.tif 000026
（実施例２３）
薬物抵抗性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ特発性バーストモデル
【０１７９】
全身カイネート（ＫＡ）処置：ＫＡ処置は、前述の修正されたプロトコールでの（Hellierら、Epilepsy  Research、１９９８年、３１巻：７３〜８４頁）ＫＡの多数回の全身注射からなる。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをそのホームケージから取り出し、秤量し、注射およびモニタリングのためのＰｌｅｘｉｇｌａｓｓ槽に個々に入れる。発作のスコアを、Ｒａｃｉｎｅスケールに基づいて実験中に付ける（Racine、Electroencephalogr  Clin  Neurophysiol、１９７２年、３２巻（３号）：２８１〜９４頁）。ビヒクル（０．９％生理食塩水）またはＫＡ（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を、動物が早期発作に一致した行動（ステージ１〜３）を示し始めるまで、１時間ごとに１回投与する。動物が発作を開始したら、時間当たり少なくとも１つのステージ４／５発作が観察されるまで、その動物に関しては投薬を止める、または２．５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）に低減させる。発作の数およびステージを、動物がステージ４またはステージ５の発作を３．５時間示すまで、記録する。時間当たり少なくとも１つのステージ４または５の発作がない動物は、分析に含めない。３．５時間のモニタリングの後、ラットに、水分補給の目的で０．９％生理食塩水（１〜２ｍＬ）の腹腔内注射をし、それぞれのホームケージに戻す。合わせた嗅内皮質／海馬切片を、ペントバルビトール（３５ｍｇ／ｋｇ）による麻酔下でラットから得る。素早い断頭の後、脳を取り出し：スクロース（１２５．０）、ＫＣｌ（３．０）、ＮａＨ２ＰＯ４（１．２）、ＭｇＳＯ４（２．０）、ＮａＨＣＯ３（２６．０）、グルコース（１０．０）、およびＣａＣｌ２（２．０）を含有する（単位：ｍＭ）、氷冷した酸素化（９５％Ｏ２／５％ＣＯ２）リンゲル液中に１分間置く（Scharfman、J  Neurophysiol、１９９７年、７８巻（２号）：１０８２〜９５頁）。次いで脳を遮断し、皮質を下にしてビブラトームのチャックに接着する。嗅内皮質および海馬を含有する水平セクション（４００μｍ）を得、保持チャンバー内に少なくとも１時間入れ、その後、記録を始める。保持チャンバー内のおよび記録のための酸素化リンゲル液は、スクロースの代わりにＮａＣｌ（１２６ｍＭ）を有し、ｐＨ＝７．４およびモル浸透圧濃度３００〜３１０ｍＯｓｍである。
【０１８０】
細胞外電場電位の記録（３１±１℃）を、通常のリンゲル液または３Ｍ  ＮａＣｌを充填したホウケイ酸ガラス電極（３〜６ＭΩ）で、内側嗅内皮質（ｍＥＣ）の層ＩＩで行う。角束に置かれた同心状双極刺激電極を使用して、電場電位応答を引き出す。Ｄｉｇｉｄａｔａ  １４４０Ａ  ＡＤ変換器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、シグナルを３ｋＨｚで濾波し、１０ｋＨｚでサンプリングし、コンピューター記憶装置に獲得する。刺激の入力／出力（Ｉ／Ｏ）曲線を決定して、安定なベースライン応答を確立しかつ閾値および最大応答を決定する。１〜２０Ｖの電圧パルスを、刺激アイソレーターユニットを使用して誘起する。ベースライン記録期間の全体を通して安定なＩ／Ｏ応答を発生させる切片のみを、認容する。次いで細胞外溶液を、特発性エレクトログラフバースト活性（ＳＢ）を引き出すため、６ｍＭ  ＫＣｌおよび０．１ｍＭ  Ｍｇ２＋を含有するものに切り換える。
【０１８１】
調査物質で得られた結果を、「伝統的」（例えば、フェニトイン、カルバマゼピン）および「非伝統的」（例えば、レチガビン）抗痙攣剤で得られた結果と比較する。測定される従属変数には、ＡＥＤの存在下および不在の下でのバーストの周波数および持続時間が含まれる。この濃度で特発性バーストを実質的に遮断することが見出された化合物（１００μＭ）は、有効と見なす。結果を、ｐ＜０．０５と定義された統計的有意性で、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定により比較する。
（実施例２４）
ラモトリジン（ＬＴＧ）耐性扁桃体キンドリングラットモデル
【０１８２】
オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３００ｇ）の２つの群（ＬＴＧおよびビヒクル処置したもの、ｎ＝８〜１０ラット／群）に、ケタミン−キシラジンの麻酔下で、その左の扁桃体に電極を定位的に埋め込む（耳内ゼロからＡＰ  ＋５．７ｍｍ、ＭＬ  ＋４．５、ＤＶ  ＋２．０）。次いで動物を１週間回復させ、その後、キンドリングを開始する（Postmaら、Epilepsia、２０００年、４１巻：１５１４〜２１頁）。キンドリング刺激の１時間前に、ラットに単回腹腔内用量のビヒクル（０．５％メチルセルロース（ＭＣ））またはＬＴＧ（５ｍｇ／ｋｇ、０．５％ＭＣ中）のいずれかを与える。キンドリング手順は、Ｒａｃｉｎｅ評定尺度によってスコアが付けられる場合に、両方の処置群の全ての動物が一貫したステージ４または５の発作を示すまで、２００μＡｍｐの刺激（閾上）を毎日送達することからなる。全ての動物がキンドリングされた１週間後、動物に、ＬＴＧのチャレンジ用量（１５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を与え、その後、刺激を与えて、ビヒクル処置した対照動物のＬＴＧ感受性、およびＬＴＧ処置した群のＬＴＧ耐性を確認する。次いで動物を、３日間ウォッシュアウトする。ウォッシュアウト３日目に、動物に予備刺激を与えて、完全にキンドリングされた発作の回復を確実にする。４日目、両方の処置群のラットに、調査ＡＥＤの単回用量を負荷する（最小運動障害（ＭＭＩ）をもたらした用量）。次いで両方の処置群のラットに、調査ＡＥＤの所定のＴＰＥでキンドリング刺激を負荷する。薬物処置が発作のスコアを著しく低下させかつ後発射を減少させることが観察された場合、用量応答研究を実行することができる。この研究では、候補物質が後発射持続時間（ＡＤＤ）および発作の重症度を低減させる能力を、０％の効果から１００％の効果の間で用量を変えることによって定量化する。結果を、試験をした動物の数に対する、保護された（即ち、二次性全身性辺縁系発作を示さない）動物の数として表す。発作のスコアを、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定によって分析し、ＡＤＤ（±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）は、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定によって分析し、ｐ＜０．０５が統計的に有意であると決定される。次いで中央有効用量および９５％信頼区間を、プロビット解析によって計算する。
（実施例２５）
角膜キンドリングマウスにおける焦点発作
【０１８３】
成体オスＣＦ−１マウス（群当たりｎ＝８、１８〜２５ｇ）を、以前に記載された角膜キンドリングプロトコール（Rowleyら、Epilepsy  Res、２０１０年、９２巻（２〜３号）：１６３〜６９頁；Matagneら、Epilepsy  Res、１９９８年、３１巻（１号）：５９〜７１頁）により、５つの連続する二次性全身性発作の基準まで（Ｒａｃｉｎｅステージ４または５）キンドリングする。１日に２回、０．５％塩酸テトラカイン溶液をそれぞれの眼に施用し、視神経を、角膜電極を通して刺激する（３ｍＡ、６０Ｈｚ、３秒）。１日に２回、角膜刺激を受けた後、ＣＦ−１マウスは、典型的には、約１０〜１４日の間に最初のステージ５の発作に到達する。１日に２回の刺激は、そのマウスが５回の連続するステージ５の発作の基準に達するまで、マウスごとに継続し、それによって「完全にキンドリングされた」と見なす。次いで完全にキンドリングされたマウスに、群内のその他全てのマウスが５つの連続したステージ５の発作の基準に到達するまで、１日おきから３日ごとに刺激を与える。調査化合物の試験は、最後の刺激を受けてから少なくとも５〜７日後に開始する。同定研究では、１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物を、群当たり４匹の完全にキンドリングされたマウスの、５つの群に腹腔内投与する。次いで各群のマウスを、薬物投薬後の様々な時点（０．２５、０．５、１、２、４時間）で試験する。＜３の発作スコアを示すマウスは、保護されたと見なす。ほとんどの動物が保護される時点は、調査化合物の最大効果到達時間（ＴＰＥ）と見なす。定量的分化研究も、ＴＰＥで行ってよい。上術の同定研究で既に決定されたように、０％〜１００％の保護をもたらすのに十分な少なくとも３つの用量を、８〜１０匹の完全にキンドリングされたマウスの群で評価する。試験後、角膜キンドリング動物をそれらのホームケージに戻し、試験の間の少なくとも３〜４日の間で、試験後にいかなる調査化合物も「ウォッシュアウト」されるようにする。調査薬物が、完全にキンドリングされた行動的発作を遮断する能力は、二次性全身性部分発作に対する活性を示唆している。角膜キンドリングモデルでの保護の定量の場合、マウスの５０％が保護される有効用量（ＥＤ５０）、９５％信頼区間（９５％Ｃ．Ｉ．）、および勾配＋Ｓ．Ｅ．Ｍは、プロビット解析を使用して計算される。
（実施例２６）
ピロカルピンラットモデル
【０１８４】
化合物を、ピロカルピン誘発性痙攣てんかん重積状態（ＳＥ）を止めるその能力に関してアセスメントする。ＳＥ試験で使用される薬物の用量を明らかにするために、急性運動障害を、１００および３００ｍｇ／ｋｇで開始する用量の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与後にアセスメントする。個々のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、試験化合物の投与後のいくつかの時点で急性毒性に関して評価する。この初期研究から得られた結果は、何らかの用量調節が必要か否かを決定する。動物の行動は、４時間の期間にわたり密に観察され記録される。慣用的には最小数が４匹のラットであり、この急性スクリーニングでは用量当たり２匹を用いる。
【０１８５】
試験物質が急性ピロカルピン誘発状態を止めることができるか否かを決定するために、初期定量効力スクリーニングを行う。ピロカルピンのチャレンジ用量（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、最初の痙攣（例えば、ステージ３、４、または５）発作（時間ゼロ）まで動物を観察する。発作の重症度を、Ｒａｃｉｎｅスケールを使用して決定する。この時点で、最小毒性用量の候補薬物を、腹腔内投与経路を介して、８匹のオスアルビノＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜１８０ｇ）の群に投与する。効力は、調査薬物がピロカルピン誘発性痙攣発作のさらなる発現（例えば、ステージ３、４、または５）を止める能力によって定義される。時間ゼロ（最初のステージ３、４、または５の発作からの時間）で著しい保護を行うことが見出された化合物は、持続状態モデルでさらなる評価を進めてもよい。この試験では、最初に観察された痙攣発作から３０分後に調査薬物を投与する。これは、誘導性状態を止める候補の能力の、より厳しい試験である。著しい活性を保有することが見出された化合物は、定量に進めてもよく、そこではＥＤ５０およびＴＤ５０と対応する９５％信頼区間が決定される。用量当たり少なくとも８匹のラットで最小４つの用量を、定量研究で利用する。
【０１８６】
表３の化合物を、ピロカルピンアッセイ（初期定量効力スクリーン）で試験をし、発作の発症後に投与されたときに示される用量での活性を示した（ｍｐｋ＝ｍｇ／ｋｇ）。
【表３】
0006728198.tif 000027
（実施例２７）
フリングス聴原性発作（ＡＧＳ）感受性マウス
【０１８７】
オスおよびメスのフリングス聴原性発作感受性マウス（１８〜２５ｇ）を、この研究では使用する。スクリーニング試験ごとに、８匹ずつのマウスの群を、調査化合物の様々な用量で腹腔内処置する。ＭＥＳ試験で決定された（ＣＦ−１マウスで）最大効果到達時間で、個々のマウスを丸型プレキシガラスジャー（直径１５ｃｍ；高さ１８ｃｍ）に入れ、２０秒間送達される１１０デシベル（１１ｋＨｚ）の音響刺激に曝露する。マウスを、後肢強直性伸展の存在または不在に関して２５秒間観察する。後肢強直性伸展を示さないマウスは、保護されたと見なす。発作の重症度は、観察された応答に数値スコアを割り当てることによって定量化されてもよく、例えば、応答なし−０；激しい走りを１０秒未満−１；激しい走りを１０秒より長く−２；間代性発作−３；前肢伸展／後肢屈曲−４；強直性発作−５である。試験物質が聴原性発作を遮断する能力は、異なる用量から収集された結果によって定量化することができ、０％から１００％の間の保護がＥＤ５０を計算するのに使用される。このモデルで保護をもたらすそれら試験物質の抗痙攣活性は、定量化され、ＥＤ５０および９５％信頼区間はプロビット解析により計算される。
（実施例２８）
ソマンラットモデル
【０１８８】
ラットを、試験の１週間前に、脳波（ＥＥＧ）活動を記録するために皮質電極で外科的に準備。試験当日、動物に記録装置を取着し、ＥＥＧを連続的に記録する。ベースライン記録の後、動物を、オキシムＨＩ−６（１２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で前処置して、神経作用剤攻撃の即時致死効果を低減させる。ＨＩ−６の３０分後、動物を、神経作用剤のソマン１８０μｇ／ｋｇ（皮下）に曝露し、１分後、２．０ｍｇ／ｋｇの硝酸メチルアトロピンを投与する（筋肉内）。この処置レジメンは、試験をした動物の１００％で、ソマン攻撃から５〜８分以内に連続発作活動を引き出す。ＥＥＧおよび神経病理学的技法は共に、抗痙攣処置の有効性をアセスメントするのに使用される。発作発症後の徐々に長くなる処置遅延時間（５分、２０分、または４０分）で、動物に、補助試験薬と一緒に標準的な医学的対応策（０．４５ｍｇ／ｋｇの硫酸アトロピンを、２５ｍｇ／ｋｇの２−ＰＡＭ、２．２ｍｇ／ｋｇのジアゼパムと混合したもの）を投与する。抗痙攣有効性に関する用量−効果曲線を決定する。
（実施例２９）
ハルマリン誘発性振戦アッセイ
【０１８９】
ハルマリン誘発性振戦アッセイは、誘発した振戦の一次前臨床モデルである。オスＩＣＲマウス（１０週齢）をこの研究で使用した。マウスを、ＯＰＴＩマウス換気ケージ内で群飼した。全ての動物は、研究の持続期間中に群飼したままであった。全てのマウスを、試験前の少なくとも１週間、コロニー室に順化させた。順化期間中、マウスを定期的に検査し、取り扱い、計量して、適切な健康および適切性を確実にした。マウスを１２／１２の明／暗サイクルで維持した。室温を、２０から２３℃の間に維持し、相対湿度は３０％から７０％の間で維持した。固形試料および水を、研究の持続期間中に適宜提供した。各試験において、動物を、処置群の全体にわたって無作為に割り当てた。
各群で１０匹のマウスを試験した。全ての化合物を、１０ｍＬ／ｋｇの用量体積で強制経口投与により投与した：
【０１９０】
ハルマリン（３０ｍｇ／ｋｇ）を、滅菌生理食塩水で調製し、皮下投与した。
【０１９１】
プロプラノロールＨＣｌ（１０ｍｇ／ｋｇ）を滅菌生理食塩水に溶解し、ハルマリンの２０分前に腹腔内投与した。
【０１９２】
試験化合物を、０．５％メチルセルロースに懸濁し、ハルマリンの２０分前に腹腔内投与した。
【０１９３】
群飼されたマウスを実験室に持ち込んで、試験前に少なくとも１時間順化させた。マウスに滅菌ビヒクル、プロプラノロール、または試験化合物のいずれかを注射し、個別の保持ケージに２０分間入れ、その後に、マウスにハルマリン（３０ｍｇ／ｋｇ）を注射し、１０分の順化期間にわたってＴｒｅｍｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＳＤＩ）チャンバー内に置いた。慣れた後、マウスの振戦活動を約８分間測定した。記録された活動の周波数（１〜６４Ｈｚ）および振戦事象の数を、電子的に捕獲した。
【０１９４】
データを、振戦モニターソフトウェア（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）により、２部プロセスで解析した。高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を使用して、各周波数で記録された活動（エネルギー）のパーセンテージを示す出力が提供される。１４〜１５Ｈｚの間の活動の中心周波数が、帯域幅１０Ｈｚと共に選択される。これらのパラメーターを使用して、振戦事象を、短い、長い、および全体事象として作表した。長い事象は、持続時間が０．５秒よりも長いと定義され、短い事象は、持続時間が０．３から０．５秒の間と定義される。
【０１９５】
データを、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって解析し、次いでＦｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤ事後解析を行った。効果は、ｐ＜０．０５の場合に有意と見なした。３つの測定値（短い、長い、または全体振戦事象）のいずれかにおける平均からの、２標準偏差より上または下の範囲にある統計的異常値を、最終解析から除去した。
【０１９６】
表４に列挙される化合物は、ハルマリンアッセイで試験し、記述される経口用量（ｍｐｋ＝ｍｇ／ｋｇ）で全振戦の有意な低減を示した。
【表４】
0006728198.tif 000028
【０１９７】
２０１５年１月３０日出願の米国仮特許出願第６２／１１０，４１５号、および２０１５年１１月２４日出願の米国仮特許出願第６２／２５９，３１４号の開示は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０１９８】
上述の様々な実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書で言及されかつ／または出願データシートに列挙される全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、様々な特許、出願、および刊行物の概念を用いることが必要である場合には、なおもさらなる実施形態を提供するために、修正することができる。
【０１９９】
これらおよびその他の変更は、上記詳細な記載に照らして実施形態に行うことができる。一般に、下記の特許請求の範囲では、使用される用語は、特許請求の範囲を本明細書および特許請求の範囲で開示される特定の実施形態に限定するものと解釈されるべきではなく、そのような特許請求の範囲が権利を与えられる均等物の全範囲と共に、全ての可能性ある実施形態を含むと解釈すべきである。したがって、特許請求の範囲は本開示により限定されない。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
下記の構造（Ａ）
【化２４】
0006728198.tif 000029
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６であり、前記Ｃ１〜６アルカンジイルは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、フェニル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、４−ヒドロキシ−フェニル、イミダゾリル、シクロヘキシル、およびインドリルから選択される基で任意選択で置換されるか、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、５〜６員非芳香族複素環を形成し、前記５〜６員非芳香族複素環は、０〜３個のＲ４で置換され得、
Ｒ３は、出現するごとに、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４は、出現するごとに、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は、出現するごとに、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、５〜６員非芳香族複素環、または５〜６員複素環Ｃ１〜４アルキルであり、５〜６員複素環Ｃ１〜４アルキルは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換され、
ｎは０〜３である］
を有する化合物、またはその立体異性体、エステル、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
（項目２）
ｎが１である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ｎが２である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１がＣ１〜４アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２が、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、フェニル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、４−ヒドロキシ−フェニル、シクロヘキシル、イミダゾリル、およびインドリルから選択される基で任意選択で置換される、Ｃ１〜６アルカンジイルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１およびＲ２が共にＣ１〜４アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３が、Ｃｌ、Ｆ、またはトリフルオロメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３がＣ１〜４アルキルまたは−ＯＣ１〜４アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
ｎ＝１または２であり、Ｒ３がＦである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ６がＣ１〜４アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ６が５〜６員非芳香族複素環である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ６が、５〜６員複素環Ｃ１〜４アルキルであり、５〜６員複素環Ｃ１〜４アルキルは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１およびＲ２が一緒になって複素環を形成し、前記化合物が下記の構造（Ｂ）
【化２５】
0006728198.tif 000030
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
ｎが１である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ３がＦである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
ｎが２である、項目１５に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ３が、出現するごとにＦである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、またはＣｌである、項目１５に記載の化合物。
（項目２１）
一緒になったＲ１およびＲ２によって形成される前記複素環が、ピペリジンである、項目１５に記載の化合物。
（項目２２）
一緒になったＲ１およびＲ２によって形成される前記複素環が、モルホリンである、項目１５に記載の化合物。
（項目２３）
一緒になったＲ１およびＲ２によって形成される前記複素環が、ピペラジン、オキサゾリジン、またはピロリジンである、項目１５に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ４がメチルまたはエチルである、項目１５に記載の化合物。
（項目２５）
前記化合物は、下記の化合物、
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−フェニルプロパンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン−３−カルボキサミド；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−メトキシプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド；
［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ジメチル−アミン；
［１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ジメチル−アミン；
４−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン；
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン；
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン；
２−（｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝アミノ）エタン−１−オール；
１−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン；または
３−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；または
１−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝イミダゾリジン−２−オン
の１つあるいはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
前記化合物は、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−フェニルプロパンアミドである、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
前記化合物は、（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリン−３−カルボキサミドである、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
前記化合物は、［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ジメチル−アミンである、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
前記化合物は、４−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝モルホリンである、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
前記化合物は、１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールである、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
（項目３２）
神経学的状態の処置を必要とする対象の神経学的状態を処置するための方法であって、有効量の項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目３３）
神経学的状態の処置を必要とする対象の神経学的状態を処置するための方法であって、有効量の項目３１に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目３４）
前記状態が、本態性振戦、てんかん、てんかん重積状態、または神経作用剤曝露である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記状態が本態性振戦である、項目３４に記載の方法。