(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内損傷、口内炎、口内疼痛、口腔乾燥症、慢性唾液分泌減退またはそれからの合併症を予防または治療するための液体組成物を製造するために適合された粉末であって、水と混合されたときにカルシウムイオンおよびリン酸イオンが過飽和されており且つ目に見える粒子または沈殿物を実質的に含まず、
グリセロリン酸カルシウム；
リン酸ナトリウム；および
塩化ナトリウム
を含む粉末。
【請求項２】
前記粉末が、該粉末の少なくとも約５％ｗ／ｗかつ多くとも２５％ｗ／ｗの量のグリセロリン酸カルシウムを含む、請求項１記載の粉末。
【請求項３】
前記リン酸ナトリウムが、前記粉末の少なくとも約０．５％ｗ／ｗかつ多くとも約１０％ｗ／ｗの量で存在する無水リン酸一水素ナトリウム、および／または前記粉末の少なくとも約０．３％ｗ／ｗかつ多くとも約６％ｗ／ｗの量で存在する無水リン酸二水素ナトリウムを含む、請求項１または２記載の粉末。
【請求項４】
前記無水リン酸一水素ナトリウムが前記粉末の多くとも約４．５％ｗ／ｗの量で存在し、前記無水リン酸二水素ナトリウムが前記粉末の多くとも約２．５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項３記載の粉末。
【請求項５】
ｐＨ緩衝剤をさらに含む、請求項１から４のいずれか１項記載の粉末。
【請求項６】
前記ｐＨ緩衝剤が、前記粉末の少なくとも約１％ｗ／ｗかつ多くとも約７．５％ｗ／ｗの量で存在する、重炭酸ナトリウムである、請求項５記載の粉末。
【請求項７】
前記液体組成物のｐＨが約６．５と約７．５の間である、請求項６記載の粉末。
【請求項８】
シリカをさらに含む、請求項１から７のいずれか１項記載の粉末。
【請求項９】
前記粉末が、該粉末中の固体成分の質量百分率に基づいて計算して、少なくとも約２０，０００ｐｐｍである濃度でカルシウムを含む、請求項１から８のいずれか１項記載の粉末。
【請求項１０】
前記組成物が、前記粉末中の固体成分の質量百分率に基づいて計算して、少なくとも約６０，０００ｐｐｍである濃度でリン酸塩を含む、請求項１から９のいずれか１項記載の粉末。
【請求項１１】
前記粉末が、フッ化物塩、鎮痛薬、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、抗菌薬、抗真菌薬、香味料、または保存料の１つ以上をさらに含む、請求項１から１０のいずれか１項記載の粉末。
【請求項１２】
口腔を有する対象における口腔内損傷、口内炎、口内疼痛、口腔乾燥症、慢性唾液分泌減退、またはそれらからの合併症の１つ以上を治療する方法に用いられる粉末であって、
前記粉末を水と混合して液体組成物を形成する工程；
前記液体組成物を前記対象の口腔に入れる工程；および
前記対象の口腔から前記組成物を吐き出す工程
を含む方法において用いられる請求項１から１１のいずれか１項記載の粉末。
【請求項１３】
前記対象が、口腔乾燥症または慢性唾液分泌減退の治療の必要がある、請求項１２記載の粉末。
【請求項１４】
カルシウムイオンおよびリン酸イオンが過飽和しており且つ目に見える粒子または沈殿物を実質的に含まない液体組成物であって、請求項１から１１いずれか１項記載の粉末を水と、約０．００５：１から約０．１：１の粉末対水の質量比で混合した生成物である液体組成物。
【請求項１５】
口腔を有する対象における口腔内損傷、口内炎、口内疼痛、口内乾燥症、慢性唾液分泌減退、またはそれらからの合併症の１つ以上を治療する方法に用いられる液体組成物であって、
前記液体組成物を前記対象の口腔に入れる工程；および
前記対象の口腔から前記組成物を吐き出す工程
を含む方法において用いられる請求項１４記載の液体組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水に溶けたときに、カルシウムイオンおよびリン酸イオンで過飽和した液体組成物を形成する、粉末の製剤を含む。その液体組成物は、口腔粘膜組織への感染または外傷から生じることのある、口腔の軟組織の炎症の予防および治療のための、もしくは口腔乾燥症または慢性唾液分泌減退またはそれからの合併症の予防または治療のための、含そう剤として使用できる。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの唾液は、口内の感染の予防および治癒、並びに歯の再石灰化における支援を含む、口腔内における数多くの役割を果たす。唾液は、電解質、タンパク質、免疫グロブリン、酵素、ムチン、尿素、およびアンモニアを含む多くの無機および有機成分で構成されている。この無機成分に重炭酸ナトリウムがあり、これは唾液の緩衝能力に役立つ。唾液は、過飽和状態でカルシウムイオンおよびリン酸イオンを含み、これらには、歯の無機質の完全性の維持および軟組織治癒の促進という効果がある。カルシウムは経口感染の予防の役割を果たし、口腔粘膜を保護し、口内の傷を治癒すると考えられる。リン酸塩は、口内のｐＨバランスを調節し、歯を保護し、粘膜障害を修復するのに役立つ。
【０００３】
ＮｅｕｔｒａＳａｌ（登録商標）粉末は、Ｉｎｖａｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＬＬＣにより製造されている市販の製品である。その効能が、口渇（唾液分泌減退、口腔乾燥症）のため；抗ヒスタミン剤またはアトロピンまたは唾液分泌を抑制する他の抗コリン剤などの薬剤による口腔粘膜の乾燥のため；および口渇を患う患者の口腔衛生プログラムの一部として、示されている。これらの状態における口腔粘膜の乾燥の緩和は、痛みの改善に関連する。商業的に提供されてきたこの「ＮｅｕｔｒａＳａｌ」製品は、塩化カルシウム二水和物、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム塩、および重炭酸ナトリウムを含有する粉末である。この市販の製品は、５３８ｍｇの粉末を収容する小包で提供され、その説明書には、その粉末を３０ｍｌの水道水、蒸留水または精製水中で混合し、それによって、カルシウムイオンおよびリン酸イオンの両方が過飽和である液体を形成するようにと述べられている。この「ＮｅｕｔｒａＳａｌ」粉末は、（乾燥粉末の各成分の質量百分率に基づいて計算して）２０，０００ｐｐｍと２５，０００ｐｐｍの間の理論濃度のカルシウムイオンおよび４５，０００ｐｐｍと６０，０００ｐｐｍの間の理論濃度のリン酸イオン（リン酸塩として）を含有する。
【０００４】
Ｃａｐｈｏｓｏｌ（登録商標）は、口、舌および喉の粘膜を含む口腔を湿らせ、潤し、清浄にするための口内洗浄液として電解質溶液を提供する、Ｊａｚｚ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからの市販の製品である。「Ｃａｐｈｏｓｏｌ」は、０．０３２％ｗ／ｗのリン酸一水素ナトリウム、０．００９％ｗ／ｗのリン酸二水素ナトリウム、０．０５２％ｗ／ｗの塩化カルシウム、０．５６９％ｗ／ｗの塩化ナトリウム、および十分量の精製水を含有すると言われている。「Ｃａｐｈｏｓｏｌ」は、粉末として提供されない；そうではなく、それは、リン酸塩溶液（Ｃａｐｈｏｓｏｌ  Ａ）およびカルシウム溶液（Ｃａｐｈｏｓｏｌ  Ｂ）の２つの別々の包装された水溶液で提供され、両方のアンプル溶液が等容積で混ぜ合わされたときに、カルシウムイオンおよびリン酸イオンの両方に関して過飽和の溶液を形成する。
【０００５】
含そう剤に関する追加の情報が、Ｔｕｎｇの特許文献１；Ｔｕｎｇの特許文献２；Ｊｏｈａｎｓｅｎ等の特許文献３；Ｊｏｈａｎｓｅｎ等の特許文献４；Ｚａｈｒａ等の特許文献５；石橋等の特許文献６；Ｓａｍｐａｔｈｋｕｍａｒの特許文献７；Ｔｕｒｎｅｒの特許文献８；非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３に見つけられるであろう。
【０００６】
Ｗｅｌｄｏｎの特許文献９が、本発明として元の譲受人に譲渡された（Ｉｎｖａｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＬＣ）。それには、水に溶けたときに、カルシウムイオンとリン酸イオンで過飽和されており、二酸化炭素と重炭酸ナトリウムも含有する非加圧炭酸溶液を形成する安定な粉末が開示されている。それにより得られた溶液は、口腔粘膜組織への感染または外傷から生じることのある、口、喉および口腔の軟組織の炎症過程を予防および治療するための含そう剤として使用することができる。
【０００７】
非特許文献４には、口腔乾燥症患者のための過飽和リン酸カルシウム濯ぎ液の有益な効果が論じられている。過飽和リン酸カルシウム濯ぎ液に見られるリン酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムの両方が、口腔の組織を治癒し、保護する上で重大な役割を果たす。過飽和リン酸カルシウム濯ぎ液は、口腔乾燥症の治療剤ではないが、口腔乾燥症患者に関連する口内乾燥症の多種多様な症状および重症度のケアおよび治療における強力な補助手段（薬）である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５２６８２６７号明細書
【特許文献２】米国特許第５４２７７６８号明細書
【特許文献３】米国特許第５９９３７８５号明細書
【特許文献４】米国特許第６３８７３５２号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００９／０１３０２３２号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６／０１５９６３２号明細書
【特許文献７】米国特許第４７１６０３５号明細書
【特許文献８】米国特許第５５４０９１３号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２０１１／００８６１０８号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Papas AS et al, "A prospective, randomized trial for the prevention of mucositis in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation", Bone Marrow Transplantation (2003), 31: 705-12
【非特許文献２】Carl & Emrich, "Management of oral mucositis during local radiation and systemic chemotherapy: A study of 98 patients", J Prosthet Dent (1991), 66: 361-69
【非特許文献３】Corral, LG et al, "Antimicrobial activity of sodium bicarbonate" J Food Science (1988) 53; 3: 981-982
【非特許文献４】Levin, "The Beneficial Effects of a Supersaturated Calcium Phosphate Rinse on the Oral Cavity in Xerostomia Patients" (May 2014)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、口腔内損傷、口内炎、または口内疼痛を治療するのに有用な組成物を提供する。本発明は、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸乳酸カルシウム、またはそれらの混合物を利用する。
【００１１】
本発明の１つの態様として、口腔内損傷、口内炎および／または口内疼痛を治療するための液体組成物を製造するために適合された粉末が提供される。その粉末は、グリセロリン酸カルシウムまたはグルコン酸乳酸カルシウム；リン酸ナトリウム；および塩化ナトリウムを含む。例えば、その粉末は、粉末の少なくとも約５％ｗ／ｗかつ多くとも２５％ｗ／ｗの量のグリセロリン酸カルシウムを含み得る、および／またはその粉末は、粉末の少なくとも約０．５％ｗ／ｗかつ多くとも約１０％ｗ／ｗの量で存在する無水リン酸一水素ナトリウム、および／または粉末の少なくとも約０．３％ｗ／ｗかつ多くとも約６％ｗ／ｗの量で存在する無水リン酸二水素ナトリウムを含み得る。いくつかの実施の形態において、粉末は、その粉末中の固体成分の質量百分率に基づいて計算して、少なくとも２０，０００ｐｐｍのカルシウムイオン；少なくとも６０，０００ｐｐｍのリン酸イオンを含む。いくつかの実施の形態において、その粉末は、重炭酸ナトリウムなどのｐＨ緩衝剤を含み、その粉末から調製される液体組成物は、約６．５と約７．５の間のｐＨを有する。
【００１２】
本発明の別の態様として、口腔を有する対象を治療する方法が提供される。その方法は、ここに記載された粉末を水と混合して液体組成物を形成する工程；その液体組成物を対象の口腔内に入れる工程であって、その対象は、口腔内損傷、口内炎、または口内疼痛の１つ以上の治療を必要としている工程；その口腔内でその組成物を動かす工程；および対象の口腔からその組成物を吐き出す工程を有してなる。
【００１３】
本発明の別の態様として、口腔内損傷、口内炎および／または口内疼痛の予防または治療に使用するための液体組成物が提供される。その液体組成物は、口腔乾燥症または慢性唾液分泌減退または唾液分泌減退からの合併症を予防または治療するために使用することができる。その液体組成物は、カルシウムイオンおよびリン酸イオンが過飽和している。いくつかの実施の形態において、その液体組成物は、目に見える粒子または沈殿物を実質的に含まない。いくつかの実施の形態において、その液体組成物は、ここに記載されたような粉末を、約０．００５：１から約０．１：１の粉末対水の質量比で、水と混合した製品である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本開示は、一部には、口腔内損傷、口内炎の治療、および／または口腔内の疼痛の緩和における、製造、貯蔵、および使用が容易な製品への欲求に基づく。液体組成物であって、治療の必要がある対象にその組成物を投与することによって、口腔内損傷、口内炎および／または口内疼痛を治療するための組成物が提供される。ヒトの唾液は、通常、カルシウムおよびリン酸に関して過飽和していることが知られている。前記粉末により生成される含そう剤は、唾液中に通常見られるよりも著しく高い濃度のカルシウムイオンおよびリン酸イオンを含有する。結果として得られた液体組成物は、通常のヒトの唾液中に見られるよりも、１０倍、１００倍以上でカルシウムイオンおよびリン酸イオンが過飽和していることがある。
【００１５】
いくつかの実施の形態において、本発明は、グリセロリン酸カルシウムまたはグルコン酸乳酸カルシウム、一塩基および二塩基リン酸塩、１種類以上のｐＨ緩衝剤、特に、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および随意的なキシリトールの混合物を含有する粉末として提供することができる。その粉末は、シリカおよび／または他の成分も含有して差し支えない。そのような粉末に、例えば、約０．０１８から約１の粉末対水の質量比で、適量の水が加えられたときに、その粉末は急激に溶けて、カルシウムイオンとリン酸イオンに関して過飽和しており、約６．５から約７．５の範囲、あるいは約７と約７．４の間のｐＨを有する液体組成物を生成する。本発明は、そのような粉末から調製された液体組成物として提供されても差し支えない。
【００１６】
本発明の液体組成物または粉末は、唾液中に自然に分泌される溶質、鎮痛薬、香味料、保存料、フッ化物塩またはフッ化物イオン、ストロンチウム塩またはストロンチウムイオン、および／または親水性高分子も含んで差し支えない。本発明の液体組成物または粉末は、１種類以上の保存料、鎮痛薬、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、抗菌薬、および／または抗真菌薬も含んで差し支えない。その粉末の成分が食品等級の成分であることが好ましい。
【００１７】
いくつかの実施の形態において、グリセロリン酸カルシウムまたはグルコン酸乳酸カルシウムまたはその混合物は、前記粉末の少なくとも約５％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約６％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約７％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約８％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約９％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約１０％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約１１％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約１２％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約１３％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約１４％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約１５％ｗ／ｗである。いくつかの実施の形態において、グリセロリン酸カルシウムまたはグルコン酸乳酸カルシウムまたはその混合物は、前記粉末の多くとも約２５％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約２４％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約２３％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約２２％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約２１％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約２０％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約１９％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約１８％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約１７％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約１６％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約１５％ｗ／ｗである。最小値が最大値より小さい限り、上述した最大値および最小値を組み合わせて範囲を形成してよい。
【００１８】
いくつかの実施の形態において、グリセロリン酸カルシウムまたはグルコン酸乳酸カルシウムは、少なくとも１，０００ｐｐｍ、あるいは少なくとも２，０００ｐｐｍ、あるいは少なくとも５，０００ｐｐｍ、あるいは少なくとも１０，０００ｐｐｍ、あるいは少なくとも１５，０００ｐｐｍ、あるいは少なくとも２０，０００ｐｐｍ、あるいは少なくともまたは多くとも２２，０００ｐｐｍ、あるいは少なくともまたは多くとも２５，０００ｐｐｍ、あるいは少なくともまたは多くとも３０，０００ｐｐｍ、あるいは多くとも４０，０００ｐｐｍのカルシウムイオン濃度に相当する量で粉末中に存在する。そのカルシウムイオン濃度は、粉末中の固体成分の質量百分率に基づいて計算される。最小値が最大値より小さい限り、上述した最大値および最小値を組み合わせて範囲を形成してよい。
【００１９】
適切なリン酸塩としては、リン酸ナトリウム（無水リン酸一水素ナトリウム、および無水リン酸二水素ナトリウムなど）、リン酸カリウム、クエン酸カリウムなどが挙げられるであろう。いくつかの実施の形態において、そのリン酸塩は、少なくとも５，０００ｐｐｍ、あるいは少なくとも１０，０００ｐｐｍ、あるいは少なくとも２０，０００ｐｐｍ、あるいは少なくとも５０，０００ｐｐｍ、あるいは少なくとも６０，０００ｐｐｍ、あるいは少なくともまたは多くとも６５，０００ｐｐｍ、あるいは少なくともまたは多くとも７０，０００ｐｐｍ、あるいは少なくともまたは多くとも７５，０００ｐｐｍ、あるいは少なくともまたは多くとも８０，０００ｐｐｍ、あるいは多くとも９０，０００ｐｐｍのリン酸イオン濃度に相当する量で前記粉末中に存在する。そのリン酸イオン濃度は、前記粉末の固体成分の質量百分率に基づいて計算される。最小値が最大値より小さい限り、上述した最大値および最小値を組み合わせて範囲を形成してよい。
【００２０】
いくつかの実施の形態において、無水リン酸一水素ナトリウムは、前記粉末の少なくとも約０．５％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約０．７％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約１％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約１．１％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約１．２％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約２％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約２．５％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約４％ｗ／ｗである。いくつかの実施の形態において、無水リン酸一水素ナトリウムは、前記粉末の多くとも約１０％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約７．５％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約６％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約５％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約４％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約３．２５％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約３％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約２．５％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約２％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約１．５％ｗ／ｗである。最小値が最大値より小さい限り、上述した最大値および最小値を組み合わせて範囲を形成してよい。
【００２１】
いくつかの実施の形態において、無水リン酸二水素ナトリウムは、前記粉末の少なくとも約０．３％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約０．５％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約０．６％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約０．７％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約０．８％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約０．９％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約１％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約１．５％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約２％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約２．５％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約３％ｗ／ｗである。いくつかの実施の形態において、無水リン酸二水素ナトリウムは、前記粉末の多くとも約６％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約５％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約４％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約３．５％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約３％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約２．５％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約２％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約１．５％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約１％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約０．９％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約０．８５％ｗ／ｗである。最小値が最大値より小さい限り、上述した最大値および最小値を組み合わせて範囲を形成してよい。
【００２２】
いくつかの実施の形態において、重炭酸ナトリウムまたは別のｐＨ緩衝剤が前記粉末中に含まれる。そのｐＨ緩衝剤（好ましくは重炭酸ナトリウム）は、前記粉末の少なくとも約１％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約１．５％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約２％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約２．５％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約３％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約３．５％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約４％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約４．５％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約５％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約５．５％ｗ／ｗ、あるいは少なくとも約６％ｗ／ｗであり得る。いくつかの実施の形態において、重炭酸ナトリウムは、前記粉末の多くとも約９％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約８．５％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約８％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約７．５％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約７％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約６．５％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約６％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約５．５％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約５％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約４．９％ｗ／ｗ、あるいは多くとも約４．５％ｗ／ｗであり得る。最小値が最大値より小さい限り、上述した最大値および最小値を組み合わせて範囲を形成してよい。
【００２３】
適切な鎮痛薬としては、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ヘキシルカイン、ブピバカイン、プロパラカイン、プリロカイン、ベノキシネート、メピバカイン、プロポキシカイン、ジクロニン、プラモキシン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、ロピバカイン、ジブカイン、およびエチドカイン、並びにそれらの混合物が挙げられる。
【００２４】
適切な保存料としては、ソルビン酸とその塩、安息香酸とその塩、プロピオン酸カルシウム、亜硝酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、亜硫酸塩（二酸化硫黄、重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸水素カリウムなど）、ＥＤＴＡ・二ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、および没食子酸プロピルなどの食品等級の保存料または保存料系が挙げられる。
【００２５】
適切な抗ヒスタミン剤にジフェンヒドラミンがあり、これは、抗炎症効果を提供できる。適切なコルチコステロイドにプレドニゾンがある。ジフェンヒドラミンおよび／またはプレドニゾンは、抗炎症効果を提供するための好ましい成分と考えられる。
【００２６】
適切な抗菌薬としては、クロルヘキシジンおよび過酸化物化合物が挙げられる。適切な抗真菌薬としては、ニスタチンおよびアンフォテリシンが挙げられる。
【００２７】
適切な食品等級の親水性高分子としては、ポリエチレングリコール、カルボマーまたはアクリル酸の他の高分子などのポリアルキレングリコール、およびグアーガムなどのガムが挙げられるであろう。本発明の組成物は、粉末の総質量に基づいて、０．１質量％から７０質量％、あるいは０．５質量％から２５質量％、あるいは１質量％から２０質量％、あるいは５質量％から１５質量％の親水性高分子を含み得る。
【００２８】
本開示は、口腔内損傷、口内炎および／または口内疼痛の治療に使用するのに適した液体組成物を調製する方法も提供する。適切な組成物は以下のように調製される。粉末を適切な容積の水と組み合わせ、混合して、所望の粘稠度を達成する。例えば、５３８ｍｇ（または別の量）の粉末を３０ｍｌ（３０ｇ）または４０ｍｌ（４０ｇ）または別の適量の水と混合して差し支えない。粉末対水の好ましい質量比に、約０．００５：１から約０．１：１、あるいは０．０１：１から約０．０５：１、あるいは約０．０１５：１から約０．０２：１がある。本開示は、粉末対水の上述した質量比で、目に見える粒子または沈殿物を実質的に含まない液体組成物を提供する。その水は、蒸留水、水道水、ボトル入り飲料水または別の供給源からの水であって差し支えない。その粉末は、管、小袋、または他の容器などの小包に包装することができる。その小包は、ホイル小包などのように、実質的に水分不浸透性であり得る。
【００２９】
本開示は、口腔内の傷、口腔粘膜炎または口内炎、口内疼痛、口腔乾燥症、慢性唾液分泌減退またはそれからの合併症を治療する方法も提供する。その方法は、例えば、液体含そう剤として、ここに記載された液体組成物を、治療の必要がある対象に投与する工程を有してなる。いくつかの実施の形態において、以下に限られないが、カンジダ症、モニリア症、潜在ウイルスの再活性化、二次感染の再燃、敗血症、およびそれらの組合せを含む、口内炎、口腔内損傷または口内疼痛が、口への感染から生じる。いくつかの実施の形態において、炎症は、口内粘膜炎、紅斑、シェーグレン症候群およびそれらの任意の組合せに関連するより広い症候群の一部である。本発明の方法は、骨髄移植患者およびエイズ患者を含む免疫力低下患者に関連する、もしくは化学療法または放射線療法に関連する口内炎の治療にも使用できる。
【００３０】
いくつかの実施の形態において、本開示は、薬物の副作用、脱水症、唾液腺を伴う放射線療法、または疾患として生じる口腔乾燥症および／または慢性唾液分泌減退を治療する方法を提供する。口内乾燥副作用を伴う薬物としては、抗ヒスタミン剤、抗うつ剤、抗コリン作用薬、食欲抑制剤、降圧剤、抗精神病薬、抗パーキンソン薬、利尿薬および鎮静剤が挙げられる。口腔乾燥症を生じる疾患としては、シェーグレン症候群、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、真性糖尿病、高血圧症、嚢胞性線維症、および唾液腺の疾患が挙げられる。口腔乾燥症および／または慢性唾液分泌減退の合併症としては、虫歯、う蝕、口腔カンジダ、味覚障害、口内感覚異常などが挙げられる。本発明の方法は、嚥下障害および／または口内炎の予防および治療に使用できる。この方法は、例えば、液体含そう剤として、ここに記載された液体組成物を、治療の必要がある対象に投与する工程を有してなる。
【００３１】
口腔乾燥症を患う対象における唾液のｐＨは一般に、６．４以下のｐＨを有する酸性である。トスレプトコッカス・ミュータンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）細菌は、酸性環境において成長する。口腔乾燥症患者において、上昇したレベル、しばしば５００，０００コロニー形成単位（ＣＦＵ）を超えるＳ．ｍｕｔａｎｓ細菌を見ることは珍しくはない。上昇したレベルのＳ．ｍｕｔａｎｓは、う蝕のリスクを増す。唾液のｐＨを緩衝することにより、Ｓ．ｍｕｔａｎｓのレベルをより低いレベル（５００，０００  ＣＦＵ未満など）に調節するおよび／または減少させることができる。唾液のｐＨを緩衝することにより、浸食性組織病変を少なくすることもできる。したがって、いくつかの実施の形態において、本開示は、口腔乾燥症および／または慢性唾液分泌減退を患う対象などの、そのような調節の必要のある対象の口腔内の平均唾液ｐＨを、ここに記載された液体組成物をそのような対象に投与することによって、調節する方法を提供する。いくつかの実施の形態において、平均唾液ｐＨは、少なくとも０．３のｐＨ単位、あるいは少なくとも０．５のｐＨ単位、あるいは少なくとも０．７のｐＨ単位、あるいは少なくとも１のｐＨ単位、あるいは少なくとも１．２のｐＨ単位、上昇させられる。いくつかの実施の形態において、平均唾液ｐＨは、少なくとも６、あるいは少なくとも６．２、あるいは少なくとも６．５、あるいは少なくとも６．６、あるいは少なくとも６．７、あるいは少なくとも６．８、あるいは少なくとも６．９、あるいは少なくとも７、あるいは少なくとも７．１に上昇させられる。いくつかの実施の形態において、本開示は、ここに記載された液体組成物を、治療の必要がある対象に投与することによって、Ｓ．ｍｕｔａｎｓ細菌などの微生物叢を釣り合わせるまたは減少させる方法を提供する。例えば、対象の口腔内のＳ．ｍｕｔａｎｓ個体数は、５００，０００ｃｆｕ／ｍｌ超から、５００，０００ｃｆｕ／ｍｌ未満、あるいは３５０，０００ｃｆｕ／ｍｌ未満、あるいは２００，０００ｃｆｕ／ｍｌ未満に減少させることができる。
【００３２】
前記液体組成物は、口内の無傷組織および損傷組織の両方に生理学的に適合するように設計されており、口および口腔の粘膜組織に対する全てのタイプの損傷に関連する痛みを軽減する。その組成物のｐＨおよび浸透圧は、例えば、適量の重炭酸ナトリウムを含ませることなどにより、唾液に適合するように調節することができる。重炭酸ナトリウムは、口内でｐＨを釣り合わせ、口腔酸の緩衝を支援する。
【００３３】
いくつかの実施の形態において、本発明の方法は、液体組成物を治療の必要がある対象の口内に入れる工程、その液体組成物を旋回させるまたはうがいする工程、および対象の口内から液体組成物を吐き出す工程を有してなる。
【００３４】
前記液体組成物のｐＨおよび浸透圧は、唾液に適合するように調節することができる。その液体組成物に適切なｐＨ範囲は、５．５から７．８、あるいは６から７．５、あるいは６．６から７．１、あるいは６．８から７を含む。
【実施例】
【００３５】
実施例１
この実施例は、過飽和含そう剤中に時々観察された目に見える粒子または沈殿物の形成の原因を調査するために行った試験を記載する。表１には、様々な成分（市販のサンプルを含む）を使用して行った視覚的溶解度試験の明細が、秤量された各製品の量、および成分が水中で混合された後の目視観測と共に与えられている。これらの試験は、観察された目に見える粒子または沈殿物の原因を評価するための要望から始まった。何故ならば、その粒子または沈殿物は製品の効き目に関してどのような問題も生じないが、それらを避けることにより、視覚的により満足な製品を提供できるからである。
【００３６】
溶解を評価するために、各成分を秤量し、室温で水道水３０ｍｌを収容する遠心分離管に入れた。それらの管を、３０秒から１分に亘り手で（上下動）穏やかに撹拌した。次いで、分散体を、懸濁液中の粒子または沈殿物の存在および濁度について、視覚的に評価した。ｐＨメータＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｓｅｖｅｎ  Ｍｕｌｔｉを使用し、ＵＳＰ＜７９１＞方法にしたがって、ｐＨも評価した。
【００３７】
２つのサンプルのみが懸濁液中の粒子または沈殿物を生じた：市販のサンプル（試験１２）および無水リン酸一水素ナトリウムと塩化カルシウム二水和物の組合せ（試験７）。このように、試験は、それらの濃度で組み合わされた場合、無水リン酸一水素ナトリウムおよび塩化カルシウム二水和物の相対的な不溶性を示した。また、ある供給源からの塩化ナトリウム（試験４）を使用した場合、わずかに不透明な液体が観察されたが、別の供給業者から供給された塩化ナトリウム試薬（試験１３）については、透明な溶液が観察された。
【００３８】
【表１】
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【００３９】
これらの観察は、これらの成分のほとんどの組合せは、室温の水道水３０ｍｌ中に、３０秒または１分以内で溶けるが、特定の濃度での成分の特定の組合せは適切に溶けないことを示す。
【００４０】
実施例２
無水リン酸一水素ナトリウムおよび塩化カルシウム二水和物の組合せにより生じる目に見える粒子または沈殿物の形成または存在を避けるために、潜在的な代用品として他の成分を評価した。３つの異なるカルシウム源を使用して、視覚的溶解度試験を二重に行った。各異なる塩からの一貫したカルシウム含有量を維持するために、材料の量を調節した。表２は、製造した固体組成物、それらの組成物を室温で３０ｍｌの水道水と混合したときの目視観測、および得られた液体組成物について測定したｐＨを示す。２つの異なる供給源からの塩化カルシウム二水和物を試験した。全ての分散体について、ｐＨも評価した。両方の供給源からの塩化カルシウム、グリセロリン酸カルシウムおよびグルコン酸乳酸カルシウム塩が全て、十分に可溶性であり、得られたｐＨが７．６と８．１の間であることが分かった。グルコン酸乳酸カルシウム塩が、評価した他の塩に対して、より低いカルシウム含有量を有し、それゆえ、いくつかの実施の形態については、それは好ましくないであろう。
【００４１】
【表２】
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【００４２】
実施例３
表３から５には、異なるカルシウム源の組合せについて行った試験の明細が与えられており、各表には、カルシウム塩およびリン酸ナトリウム塩の異なる混合物が記載されている。それらの濃度では、両方のカルシウム塩はリン酸一水素ナトリウムに不適合であることが分かった。グリセロリン酸塩が、液体組成物に関してより高いｐＨをもらたすことも分かった。
【００４３】
【表３】
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【００４４】
【表４】
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【００４５】
【表５】
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【００４６】
実施例４
様々な製剤の視覚的溶解度およびｐＨレベルを評価するために、以下の試行を行った。シリカは、表６〜８に示されたような見込みのある製剤においてその量で含まれているが、実施例４ａ、４ｂおよび４ｃにおいて実際には含まれなかった。何故ならば、シリカは、他の成分の溶解度またはｐＨに影響しないからである。実施例４ｄおよび４ｅは、Ｉｎｖａｄｏからの新規の成分を含有せず、シリカ（コロイド二酸化ケイ素）はそのブレンドの一部であった。全てのロットは、スパチュラを使用して成分を手作業で乾式混合することによって調製した。実験の製剤の詳細、視覚的溶解度およびｐＨが、下記、並びに表６から１０に見られる。
【００４７】
実施例４ａは、表６に示された成分および百分率を有する基準ブレンドとして調製した。予想通りに、この製剤は、室温で３０ｍｌの水と混合したときに、沈殿を生じた。
【００４８】
【表６】
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【００４９】
実施例４ｂは、１００ｍｇだけ塩化ナトリウムの元の量を減少させる（４０４．１１ｍｇから３０４．１１ｍｇ）ことによって調製し、５３８．０ｍｇの代わりに、４３８．０ｍｇの粉末の最終ブレンドを生じた。成分とその量が表７に示されている。この製剤も、室温で３０ｍｌの水と混合したときに、沈殿を生じた。
【００５０】
【表７】
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【００５１】
実施例４ｃは、リン酸一水素ナトリウムを含まずに、グリセロリン酸カルシウム塩によって、元の製剤に使用した塩化カルシウム二水和物塩を置換することによって、調製した（表８）。リン酸一水素ナトリウムがないと、生成された分散体は濁っていたが、懸濁液中の粒子および目に見える沈殿物は観察されなかった。
【００５２】
【表８】
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【００５３】
実施例４ｄは、実施例４ｃに使用した成分に、無水リン酸一水素ナトリウムを加えることによって調製した（表９）。生成された分散体は濁っていたが、懸濁液中の粒子および目に見える沈殿物は観察されなかったので、この実験は、塩化カルシウムと比べて改善された、グリセロリン酸カルシウムのリン酸一水素ナトリウムとの適合性を示した。
【００５４】
【表９】
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【００５５】
実施例４ｅは表１０示されており、重炭酸ナトリウムの比率を減少させ、リン酸一水素ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムの比率を増加させる（実施例４ａのような元の比率に対して）ことによって、調製した。得られたｐＨは７．０に近かった。そのリン酸塩およびカルシウム含有量は、元のＮｅｕｔｒａｓａｌ製剤と同等であり、生成された分散体は濁っていたが、懸濁液中の粒子および目に見える沈殿物は観察されなかったので、この製剤は見込みがあると考えられた。
【００５６】
【表１０】
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【００５７】
実施例４ｅからのＩＣＰ結果に基づいて、実施例４ｆは、実施例４ｅと比べて、２つのリン酸ナトリウム塩の量を減少させ、グリセロリン酸カルシウムの比率を増加させることによって調整した（表１１）。その目的は、パッケージ当たり、２２，０００から２５，０００ｐｐｍのカルシウムイオンおよび６５．０００ｐｐｍから７０，０００ｐｐｍのリン酸イオン（リン酸塩として）の比率を得ることであった。
【００５８】
得られたｐＨは、７．２３で、実施例４ｅよりもわずかに高かったが、それでも、６．５〜７．５の前記許容範囲内であった。生成された分散体は、わずかに濁っていたが、実施例４ｅほどではなかった。
【００５９】
【表１１】
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【００６０】
纏めると、リン酸一水素ナトリウムと塩化カルシウムの組合せの比較的高い不溶性により、目に見える粒子および沈殿物が生じることが分かった。意外なことに、グリセロリン酸カルシウムを使用すると、リン酸一水素ナトリウムとの組合せで改善された溶解度を示し、水を加えてもどされた濁った分散体を生じるが、目に見える粒子または目に見える沈殿物は観察されなかった。
【００６１】
グリセロリン酸カルシウムを使用した先の実施例により見つかった他の利点は、（１）製剤中の重炭酸ナトリウムを減少させられる増加したｐＨ、および（２）塩化カルシウムに対して減少したロット間のばらつきおよび取扱問題である。実際に、塩化カルシウム二水和物は極めて吸湿性である。含水量は、貯蔵条件に依存するが、環境条件および製造期間にも依存する。湿度は、カルシウムおよびリン酸塩分子を反応させ、不溶性のＣａ3（ＰＯ4）2（リン酸三カルシウム）を形成し、それによって、粉末を水と混合したときに、沈殿物を生じ得る。
【００６２】
実施例４ｆは、約２２，０００ｐｐｍと約２５，０００ｐｐｍの間のカルシウムイオン含有量、約６５，０００ｐｐｍと約７０，０００ｐｐｍのリン酸イオン含有量、および約６．５と約７．５の間のｐＨの目的に特に相応しい。より特別に、それは、２２，９２３ｐｐｍの計算カルシウムイオン含有量および６９，９４４ｐｐｍの計算リン酸イオン含有量（リン酸塩として）を有する。両方とも、粉末中の固体成分の質量百分率に基づいて計算されている。
【００６３】
先の実施の形態および説明において、粉末または液体中に実質的に同じカルシウム含有量を得るために、グルコン酸乳酸カルシウムの量をグリセロリン酸カルシウムの量の約２．１倍に増加させなければならないことを除いて、グリセロリン酸カルシウムの代わりに、グルコン酸乳酸カルシウムを使用しても差し支えない。
【００６４】
本明細書に記載された組成物に関して、本明細書は、記載された方法にそれらの組成物のいずれも使用する方法の記載も提供することが意図されている。本明細書に記載された製造方法に関して、本明細書は、ここに記載された組成物のいずれの製造の記載も提供することが意図されている。
【００６５】
特許、特許出願、および公報を含む、ここに挙げられた文献の全ては、ここに全て引用により含まれる。
【００６６】
一般に、用語法は、少なくとも一部は、文脈における使用法から理解されるであろう。例えば、「および」、「または」、または「および／または」などの用語は、文脈がそうではないと示していない限り、交換可能に使用される。その上、ここに用いた「１つ以上」という用語は、少なくとも一部は文脈に応じて、いずれの構成要素も単数の意味で記載するために使用しても、特性、構造または特徴の組合せを複数の意味で記載するために使用してもよい。同様に、名詞は、文脈がそうではないと示していない限り、単数の使用法を伝えるため、または複数の意味を伝えるためと理解してよい。ここに用いた「１つの実施の形態において」という句は、必ずしも、同じ実施の形態を称するものではなく、ここに用いた「別の実施の形態において」という句は、必ずしも、異なる実施の形態を称するものではない。例えば、請求項に記載された主題は、例示の実施の形態の組合せを全体で、または一部で含むことが意図されている。
【００６７】
範囲が、「約」１つの特定値から、および／または「約」別の特定の値まで、と表すことができる。そのような範囲が表現された場合、別の態様は、その１つの特定の値、および／または厳密に他方の特定の値を含む。同様に、値が、「約」という先行詞を使用して、近似として表現されている場合、その特定の値は、別の態様を形成し、本出願の発明者等により開示されることが理解されよう。ここに開示された値が数多くあり、各値は、その値自体に加え、「約」その特定の値としてもここに開示されていることも理解されよう。例えば、値「１０」が開示されている場合、「約１０」も開示されている。
【００６８】
本発明の特定の要素、実施の形態および用途が示され記載されてきたが、特に先の教示を考慮して、本開示の範囲から逸脱せずに、当業者により改変が行えるので、もちろん、本発明はそれらに限定されないことが理解されよう。