(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006661630.tif 000320
（式中、
【化２】
0006661630.tif 000321
は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、又はピリダジルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、Ｃ（１〜４）アルキル、−ＣＮ、Ｆ、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＯＣＨＦ２、Ｂｒ、Ｉ、又はシクロプロピルであり、前記Ｃ（１〜４）アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、シクロプロピル、又はＣ（１〜４）アルキルであり、前記Ｃ（１〜４）アルキルは、５個以下のフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＮ、及び５個以下のフッ素原子で任意に置換され、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらに結合した環Ａと共に、ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、キノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルからなる群から選択される縮合環系を形成してもよく、前記ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、キノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルは、Ｆ、Ｃ（１〜３）アルキル、又はＯＣ（１〜３）アルキルで３回以下任意に置換され、各置換基は、独立に選択され、前記ＯＣ（１〜３）アルキル及びＣ（１〜３）アルキルは、５個以下のフッ素原子で任意に置換され、但し、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＨでなくてもよく、
Ｒ３は、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、又はフラニルであり、前記オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、又はフラニルは、Ｒ６で任意に置換され、更に、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＦ３からなる群から選択される１個の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は、
【化３】
0006661630.tif 000322
Ｃ（１〜６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ（３〜６）シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ（１〜６）アルキル）、Ｎ（Ｃ（１〜６）アルキル）２、ＮＨＣＯ（Ｃ（１〜６）アルキル）、Ｎ（Ｃ（１〜６）アルキル）ＣＯ（Ｃ（１〜６）アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ（１〜６）アルキル）、Ｎ（Ｃ（１〜６）アルキル）ＳＯ２（Ｃ（１〜６）アルキル）、Ｏ（Ｃ（１〜６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ（１〜６）アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ（１〜６）アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ（１〜６）アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（ＣＯＣ（１〜６）アルキル）、又はＳＯ２Ｎ（Ｃ（１〜６）アルキル）２であり、前記Ｃ（１〜６）アルキル又はＣ（３〜６）シクロアルキルは、６個以下のフッ素原子、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−（ＣＸ２）ｍ−、又はＮ（ＣＨ３）２で任意に独立して置換され、
ここで、ｍは、２、３、４、又は５であり、
Ｘは、Ｈ、又はＦであり、単一分子中のＸの各出現は、独立して定義され、
Ｒ４は、Ｃ（３〜８）シクロアルキル、Ｃ（３〜８）アルキル、ＯＣ（１〜８）アルキル、フェニル、ピリジル、ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１〜３）アルキル、ＮＡ１Ａ２、ＣＨ２Ｏ−Ｃ（３〜８）アルキル、ＯＣ（３〜８）シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、又はフラニルであり、前記Ｃ（３〜８）アルキル及びＯＣ（３〜８）アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、及び−ＣＮから独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換され、前記Ｃ（３〜８）シクロアルキル、ＯＣ（３〜８）シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、及びフラニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、及び−ＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ａ１は、Ｈ、又はＣ（１〜４）アルキルであり、前記Ｃ（１〜４）アルキルは、６個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３で任意に置換され、
Ａ２は、Ｃ（１〜６）アルキル、Ｃ（０〜２）アルキル−Ｃ（３〜６）シクロアルキル、
【化４】
0006661630.tif 000323
ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ６Ｈ４−Ｆ、又はＣＨ２−ＣＣＨであり、前記Ｃ（１〜６）アルキル及び前記Ｃ（０〜２）アルキル−Ｃ（３〜６）シクロアルキルは、６個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３で任意に置換され、
あるいは、Ａ１及びＡ２は、それらに結合した窒素と共に、
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｃ（１〜２）アルキル、Ｃ（３〜６）シクロアルキル、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−（ＣＸ２）ｎＯ（ＣＸ２）ｎ−、又は−（ＣＸ２）ｎ−、並びにＣＨ３及びＦからなる群から選択される３個以下の更なる置換基で任意に置換され、
ここで、ｎは、独立して０、１、２、３、又は４であり、
Ｘは、Ｈ、又はＦであり、単一分子中のＸの各出現は、独立して定義され、
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＡ３Ａ４、ＣＯＮＡ３Ａ４、ＮＡ３Ａ４、又はＣ（１〜６）アルキルであり、前記Ｃ（１〜６）アルキルは、ＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＮＡ３Ａ４、又はシクロプロピル、並びに６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ３は、Ｈ、又はＣ（１〜４）アルキルであり、前記Ｃ（１〜４）アルキルは、ＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３、並びに６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ４は、Ｃ（１〜６）アルキル、Ｃ（３〜６）シクロアルキル、又はＣ（３〜６）ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ（１〜６）アルキルは、シクロプロピル、モルホリニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３で任意に置換され、また３個以下のフッ素原子で更に置換され、前記Ｃ（３〜６）シクロアルキル、及びＣ（３〜６）ヘテロシクロアルキルは、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
あるいは、Ａ３及びＡ４は、それらに結合した窒素と共に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアジリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアジリジニルは、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、及びＣＨＦ２からなる群から選択される４個以下の基で任意に置換され、更に６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、又はＣＦ３であり、
Ｒ８は、Ｈ、又はＦであり、又は、Ｒ４がＨである場合、Ｒ７及びＲ８は結合してＣ（３〜６）シクロアルキル環を形成してもよい。）
の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
【化５】
0006661630.tif 000324
であり、
Ｚは、Ｎ、又はＣＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、Ｃ（１〜３）アルキル、−ＣＮ、Ｆ、ＯＣ（１〜３）アルキル、ＯＣＨＦ２、Ｂｒ、Ｉ、又はシクロプロピルであり、前記Ｃ（１〜３）アルキルは、５個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、シクロプロピル、若しくはＣ（１〜４）アルキルであり、前記Ｃ（１〜４）アルキルは、５個以下のフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＮ、及び５個以下のフッ素原子で任意に置換され、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらに結合した環Ａと共に、ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、及びキノリニルからなる群から選択される縮合環系を形成してもよく、前記ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、及びキノリニルは、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、又はＣＨ３で任意に置換され、但し、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＨでなくてもよく、
Ｒ３は、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、又はピロリルであり、前記オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、又はピロリルは、Ｒ６で任意に置換され、
Ｒ６は、
【化６】
0006661630.tif 000325
Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は−ＣＮであり、前記Ｃ（１〜４）アルキルは、６個以下のフッ素原子、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、又は−ＣＮで任意に置換され、
Ｒ４は、Ｃ（３〜６）シクロアルキル、イソプロピル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ピリジル、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、又はＮＡ１Ａ２であり、前記Ｃ（３〜６）シクロアルキルは、ＯＣＨ３、２個のフルオロ基、又は２個のメチル基で任意に置換され、
Ａ１は、Ｈ、又はＣ（１〜３）アルキルであり、前記Ｃ（１〜３）アルキルは、５個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３で任意に置換され、
Ａ２は、Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（０〜２）アルキル−Ｃ（３〜６）シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ６Ｈ４−Ｆ、又はＣＨ２−ＣＣＨであり、前記Ｃ（１〜４）アルキル、及び前記Ｃ（０〜２）アルキル−Ｃ（３〜６）シクロアルキルは、３個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３で任意に置換され、
あるいは、Ａ１及びＡ２は、それらに結合した窒素と共に、
【化７】
0006661630.tif 000326
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルは、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｃ（１〜２）アルキル、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３、並びに−ＣＨ３及びＦからなる群から選択される更なる３個以下の置換基で任意に置換され、
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＡ３Ａ４、Ｃ（１〜６）アルキル、
【化８】
0006661630.tif 000327
であり、前記Ｃ（１〜６）アルキルは、ＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、又はＮＡ３Ａ４、並びに６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ４は、Ｃ（１〜６）アルキル、Ｃ（３〜６）シクロアルキル、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルであり、前記Ｃ（１〜６）アルキルは、シクロプロピル、モルホリニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２で任意に置換され、更に３個以下のフッ素原子で置換され、前記Ｃ（３〜６）シクロアルキル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルは、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２で任意に置換され、
あるいは、Ａ３及びＡ４は、それらに結合した窒素と共に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、ＣＦ３、ＯＨ、及びＣＨ３からなる群から選択される４個以下の基で任意に置換され、更に６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、又はＯＣＨ３であり、
Ｒ８は、Ｈである、
請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
【化９】
0006661630.tif 000328
であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、Ｃ（１〜３）アルキル、−ＣＮ、Ｆ、ＯＣ（１〜３）アルキル、ＯＣＨＦ２、又はシクロプロピルであり、前記Ｃ（１〜３）アルキルは、５個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ２は、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、
【化１０】
0006661630.tif 000329
であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらに結合した環Ａと共に、ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、及びキノリニルからなる群から選択される縮合環系を形成してもよく、前記ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、及びキノリニルは、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、又はＣＨ３で任意に置換され、但し、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＨでなくてもよく、
Ｒ３は、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、又はピラジルであり、前記オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、又はピラジルは、Ｒ６で任意に置換され、
Ｒ６は、
【化１１】
0006661630.tif 000330
Ｃ（１〜２）アルキル、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（０〜１）アルキルＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は−ＣＮであり、前記Ｃ（１〜２）アルキルは、５個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ４は、Ｃ（３〜６）シクロアルキル、イソプロピル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ピリジル、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、又はＮＡ１Ａ２であり、前記Ｃ（３〜６）シクロアルキルは、ＯＣＨ３、２個のフルオロ基、又は２個のメチル基で任意に置換され、
Ａ１は、Ｈ、又はＣ（１〜３）アルキルであり、前記Ｃ（１〜３）アルキルは、５個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ２は、Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（０〜２）アルキル−Ｃ（３〜６）シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ６Ｈ４−Ｆ、ＣＨ２−ＣＣＨ、又はＣＨ２ＣＨ２−ＣＮであり、前記Ｃ（１〜４）アルキル、及び前記Ｃ（０〜２）アルキル−Ｃ（３〜６）シクロアルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
あるいは、Ａ１及びＡ２は、それらに結合した窒素と共に、
【化１２】
0006661630.tif 000331
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルは、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｃ（１〜２）アルキル、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、又はＦ、並びに−ＣＨ３及びＦからなる群から選択される更なる３個以下の置換基で任意に置換され、
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＡ３Ａ４、Ｃ（１〜６）アルキル、
【化１３】
0006661630.tif 000332
であり、前記Ｃ（１〜６）アルキルは、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＡ３Ａ４、並びに６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ３は、Ｈ、又はＣ（１〜４）アルキルであり、
Ａ４は、Ｃ（１〜６）アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルであり、前記Ｃ（１〜６）アルキルは、シクロプロピル、モルホリニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２で任意に置換され、更に３個以下のフッ素原子で置換され、前記シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルが、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２で任意に置換され、
あるいは、Ａ３及びＡ４は、それらに結合した窒素と共に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、ＣＦ３、ＯＨ、及びＣＨ３からなる群から選択される２個以下の基で任意に置換され、更に３個以下のフッ素原子で任意に置換される、
請求項２に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
【化１４】
0006661630.tif 000333
であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ（１〜３）アルキル、−ＣＮ、Ｆ、ＯＣ（１〜３）アルキル、又はＯＣＨＦ２であり、
Ｒ２は、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
【化１５】
0006661630.tif 000334
であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらに結合した環Ａと共に、ナフタレニル、イソキノリニル、及びテトラヒドロナフタレニルからなる群から選択される縮合環系を形成してもよく、但し、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＨでなくてもよく、
Ｒ３は、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、ピリジル、又はピリミジルであり、前記オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、又はピリミジルは、Ｒ６で任意に置換され、
Ｒ６は、
【化１６】
0006661630.tif 000335
ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（０〜１）アルキルＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ４は、Ｃ（３〜６）シクロアルキル、イソプロピル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣ（ＣＨ３）３、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、又はＮＡ１Ａ２であり、前記Ｃ（３〜６）シクロアルキルは、ＯＣＨ３、２個のフルオロ基、又は２個のメチル基で任意に置換され、
Ａ１は、Ｈ、Ｃ（１〜３）アルキル、又はＣＨ２ＣＨ２Ｆであり、
Ａ２は、Ｃ（２〜４）アルキル、ＣＨ２−シクロペンチル、ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、Ｃ（３〜４）シクロアルキル、
【化１７】
0006661630.tif 000336
ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ６Ｈ４−Ｆ、ＣＨ２−ＣＣＨ、又はＣＨ２ＣＨ２−ＣＮであり、前記Ｃ（３〜４）シクロアルキルは、１個のフッ素原子で任意に置換され、前記Ｃ（２〜４）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
あるいは、Ａ１及びＡ２は、それらに結合した窒素と共に、
【化１８】
0006661630.tif 000337
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及びモルホリニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記ピペリジニル、及びピロリジニルは、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｃ（１〜２）アルキル、−ＣＮ、ＯＨ、又はＣＨ２ＯＨ、並びに−ＣＨ３及びＦからなる群から選択される更なる３個以下の置換基で任意に置換され、
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＡ３Ａ４、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、
【化１９】
0006661630.tif 000338
であり、
Ａ３は、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２、又はＣ（ＣＨ３）３であり、
Ａ４は、Ｃ（１〜６）アルキル、
【化２０】
0006661630.tif 000339
Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−モルホリニル、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、前記Ｃ（１〜６）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
あるいは、Ａ３及びＡ４は、それらに結合した窒素と共に、
【化２１】
0006661630.tif 000340
からなる群から選択される環を形成してもよい、
請求項３に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＦであり、
Ｒ２が、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
【化２２】
0006661630.tif 000341
であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらに結合した環Ａと共に、ナフタレニル及びイソキノリニルからなる群から選択される縮合環系を形成してもよく、但し、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＨでなくてもよく、
Ｒ３が、
【化２３】
0006661630.tif 000342
又はフェニルであり、前記フェニルは、Ｒ６で任意に置換され、
Ｒ６が、
【化２４】
0006661630.tif 000343
ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
Ｒ４が、Ｃ（４〜６）シクロアルキル、イソプロピル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ジフルオロピペリジニル、フルオロピペリジニル、フルオロフェニル、又はＮＡ１Ａ２であり、前記Ｃ（４〜６）シクロアルキルは、ＯＣＨ３、２個のフルオロ基、又は２個のメチル基で任意に置換され、Ａ１及びＡ２が、それらに結合した窒素と共に、ピロリジニル環を形成し、前記ピロリジニル環は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、並びに、ＣＨ３及びＦからなる群から選択される３個以下の更なる置換基で任意に置換され、
Ｒ５が、ＳＯ２ＮＡ３Ａ４、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、
【化２５】
0006661630.tif 000344
であり、
Ａ３が、Ｈであり、
Ａ４が、
【化２６】
0006661630.tif 000345
又はＣ（ＣＨ３）３である、
請求項４に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
【化２７】
0006661630.tif 000346
【化２８】
0006661630.tif 000347
【化２９】
0006661630.tif 000348
【化３０】
0006661630.tif 000349
【化３１】
0006661630.tif 000350
【化３２】
0006661630.tif 000351
【化３３】
0006661630.tif 000352
【化３４】
0006661630.tif 000353
【化３５】
0006661630.tif 000354
【化３６】
0006661630.tif 000355
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
【化３７】
0006661630.tif 000356
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することにより製造される、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、障害若しくは疾患に罹患するか、又はそれに罹患すると診断された対象を治療するための方法に用いられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記疾患が、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記疾患が乾癬である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記疾患が関節リウマチである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
前記疾患が多発性硬化症である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
前記疾患が好中球性喘息である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
前記疾患がステロイド抵抗性喘息である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２０】
前記疾患が乾癬性関節炎である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２１】
前記疾患が強直性脊椎炎である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２２】
前記疾患が全身エリテマトーデスである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２３】
前記疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２４】
関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される症候群、障害若しくは疾患に罹患するか、又はそれに罹患すると診断された対象を治療するための方法に用いられる、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制薬と組合わされる、請求項１に記載の化合物又はその組成物若しくは薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核内受容体ＲＯＲγｔのモジュレーターである置換されたチアゾール化合物、医薬組成物、及びその使用方法に関する。より詳細には、上記ＲＯＲγｔのモジュレーターは、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、障害、又は疾患の予防、治療、又は寛解に有用である。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸受容体関連核内受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）は、主に免疫系の細胞で発現される核内受容体であり、Ｔｈ１７細胞の分化を誘導する重要な転写因子である。Ｔｈ１７細胞は、炎症部位へのこの細胞の遊走を媒介するＣＣＲ６を細胞表面に発現している、ＣＤ４+  Ｔ細胞のサブセットであり、維持及び増殖は、ＩＬ−２３によるＩＬ−２３受容体を介した刺激に依存する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１及びＩＬ−２２を含む幾つかの前炎症性サイトカインを産生し（Ｋｏｒｎ，Ｔ．，Ｅ．Ｂｅｔｔｅｌｌｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）．「ＩＬ−１７  ａｎｄ  Ｔｈ１７  Ｃｅｌｌｓ．」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：４８５〜５１７）、これらの前炎症性サイトカインが組織細胞を刺激し、炎症性ケモカイン、サイトカイン及びメタロプロテアーゼの一群を産生し、顆粒球の動員を促進する（Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．Ｋ．ａｎｄ  Ａ．Ｌｉｎｄｅｎ（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１（４）：４６７〜７６、Ｓｔａｍｐ，Ｌ．Ｋ．，Ｍ．Ｊ．Ｊａｍｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７：ｔｈｅ  ｍｉｓｓｉｎｇ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８２（１）：１〜９）。Ｔｈ１７細胞は、コラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を含む幾つかの自己免疫性炎症のモデルにおける主要な病原性集団であることが示されている。（Ｄｏｎｇ，Ｃ．（２００６）．「Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ−ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅａｇｅｓ：ｆｉｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｒｏｏｔ  ｏｆ  ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．」Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６（４）：３２９〜３３、ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｂ．Ｓ．，Ｒ．Ａ．Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ＩＬ−２３−ＩＬ−１７  ｉｍｍｕｎｅ  ｐａｔｈｗａｙ．」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７（１）：１７〜２３．）。ＲＯＲγｔ欠損マウスは健康であり、正常に繁殖を行うが、インビトロでのＴｈ１７細胞分化障害、インビボでのＴｈ１７細胞集団の著しい減少、及びＥＡＥに対する感受性の低下を示している（Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ，Ｂ．Ｓ．ＭｃＫｅｎｚｉｅ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＯＲｇａｍｍａｔ  ｄｉｒｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｏｆ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ＩＬ−１７＋Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌｓ．」Ｃｅｌｌ  １２６（６）：１１２１〜３３．）。Ｔｈ１７細胞の生存に必要なサイトカインであるＩＬ−２３を欠損したマウスは、Ｔｈ１７細胞を産生できず、ＥＡＥ、ＣＩＡ、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対して耐性を有する（Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｓｈｅｒｌｏｃｋ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３  ��ａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２  ｉｓ  ｔｈｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ  ４２１（６９２４）：７４４〜８；Ｌａｎｇｒｉｓｈ，Ｃ．Ｌ．，Ｙ．Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）．「ＩＬ−２３  ｄｒｉｖｅｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０１（２）：２３３〜４０；Ｙｅｎ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「ＩＬ−２３  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ＩＬ−１７  ａｎｄ  ＩＬ−６．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１６（５）：１３１０〜６．）。これらの知見と一致して、抗ＩＬ２３特異的モノクローナル抗体は、マウス疾病モデルにおける乾癬様の炎症の進行を防止する（Ｔｏｎｅｌ，Ｇ．，Ｃ．Ｃｏｎｒａｄ，ｅｔ  ａｌ．「Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＩＬ−２３  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５（１０）：５６８８〜９１）。
【０００３】
ヒトでは、数多くの観察により、炎症性疾患の病因においてＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路の役割を支持している。Ｔｈ１７細胞により産生される重要なサイトカインであるＩＬ−１７は、種々のアレルギー性及び自己免疫性疾患において高い水準で発現する（Ｂａｒｃｚｙｋ，Ａ．，Ｗ．Ｐｉｅｒｚｃｈａｌａ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎ  ｓｐｕｔｕｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ．」Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ９７（６）：７２６〜３３．；Ｆｕｊｉｎｏ，Ｓ．，Ａ．Ａｎｄｏｈ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １７  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｇｕｔ  ５２（１）：６５〜７０．；Ｌｏｃｋ，Ｃ．，Ｇ．Ｈｅｒｍａｎｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）．「Ｇｅｎｅ−ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｙｉｅｌｄｓ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ８（５）：５００〜８．；Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｓ．Ｆｒｅｔｚｉｎ，ｅｔ  ａｌ．「ＩＬ−１７Ａ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３０（１）：１４５〜１５４  ｅ９．）。更に、ヒト遺伝学研究から、Ｔｈ１７細胞表面受容体である、ＩＬ−２３Ｒ及びＣＣＲ６に対する遺伝子における多型性と、ＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、及び乾癬に対する感受性との関連性が示されている（Ｇａｚｏｕｌｉ，Ｍ．，Ｉ．Ｐａｃｈｏｕｌａ，ｅｔ  ａｌ．「ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５，ＡＴＧ１６Ｌ１  ａｎｄ  ＩＬ２３Ｒ  ｇｅｎｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １６（１４）：１７５３〜８．；Ｎｕｎｅｚ，Ｃ．，Ｂ．Ｄｅｍａ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．「ＩＬ２３Ｒ：ａ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｃｕｓ  ｆｏｒ  ｃｅｌｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？」Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ  ９（４）：２８９〜９３．；Ｂｏｗｅｓ，Ｊ．ａｎｄ  Ａ．Ｂａｒｔｏｎ「Ｔｈｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  １０（５２）：１７７〜８３；Ｋｏｃｈｉ，Ｙ．，Ｙ．Ｏｋａｄａ，ｅｔ  ａｌ．「Ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ＣＣＲ６  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．」Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ４２（６）：５１５〜９．）。
【０００４】
ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方を阻害する抗ｐ４０モノクローナル抗体であるウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））は、光線療法又は全身療法の対象となる、中程度から重度の尋常性乾癬に罹患している成人患者（１８歳齢以上）の治療に対して認可されている。現在では、ＩＬ−２３のみを特異的に標的とし、より選択的にＴｈ１７サブセットを阻害するモノクローナル抗体が、乾癬に対する臨床的開発において存在し（Ｇａｒｂｅｒ  Ｋ．（２０１１）．「Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｆｒｏｍ  ｂｅｄ  ｔｏ  ｂｅｎｃｈ  ａｎｄ  ｂａｃｋ」Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ２９，５６３〜５６６）、この疾患においてＩＬ−２３−及びＲＯＲγｔにより生じるＴｈ１７経路の重要な役割を更に意味づけるものである。最近の第二相臨床試験からの結果は、抗ＩＬ−１７受容体及び抗ＩＬ−１７治療用抗体が共に、慢性乾癬患者において高水準の有効性を示したため、この仮説を強く支持している（Ｐａｐｐ，Ｋ．Ａ．，「Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ，ａｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２  ３６６（１３）：１１８１〜９．；Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｃ．，Ｒ．Ｍａｔｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．「Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６（１３）：１１９０〜９．）。抗ＩＬ−１７抗体はまた、ＲＡ及びブドウ膜炎における初期試験において臨床関連応答を示した（Ｈｕｅｂｅｒ，Ｗ．，Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．，Ｄｒｙｊａ，Ｔ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｍ．，Ｋｏｒｏｌｅｖａ，Ｉ．，Ｂｒｕｉｎ，Ｇ．，Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．，Ｄｒａｅｌｏｓ，Ｚ．，Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｈ．，Ｄｕｒｅｚ，Ｐ．，Ｔａｋ，Ｐ．Ｐ．，Ｇｏｍｅｚ−Ｒｅｉｎｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｒ．Ｙ．，Ｓａｍｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｆａｌｋ，Ｎ．Ｓ．，Ｃｈｕ，Ｄ．Ｓ．，Ｃａｌｌａｎａｎ，Ｄ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｄ．，Ｒｏｓｅ，Ｋ．，Ｈａｉｄｅｒ，Ａ．，Ｄｉ  Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．（２０１０）Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＡＩＮ４５７，ａ  ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ，ｏｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ  ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２，５２７２．）。
【０００５】
上記の全ての証拠は、ＲＯＲγｔ活性を制御することによりＴｈ１７経路を阻害することを、免疫媒介性炎症性疾患の治療に対する効果的な戦略として支持している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
0006661630.tif 000002
（式中、
【０００８】
【化２】
0006661630.tif 000003
は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、又はピリダジルであり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｆ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨＦ２、Ｂｒ、Ｉ、又はシクロプロピルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、シクロプロピル、又はＣ(1〜4)アルキルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、５個以下のフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＦ3、−ＣＮ、及び５個以下のフッ素原子で任意に置換され、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらに結合した環Ａと共に、ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、キノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルからなる群から選択される縮合環系を形成してもよく、前記ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、キノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルは、Ｆ、Ｃ(1〜3)アルキル、又はＯＣ(1〜3)アルキルで３回以下任意に置換され、各置換基は、独立に選択され、前記ＯＣ(1〜3)アルキル及びＣ(1〜3)アルキルは、５個以下のフッ素原子で任意に置換され、但し、Ｒ1がＨである場合、Ｒ2はＨでなくてもよく、
Ｒ3は、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、又はフラニルであり、前記オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、又はフラニルは、Ｒ6で任意に置換され、更に、Ｆ、ＣＨ3及びＣＦ3からなる群から選択される１個の置換基で任意に置換され、
Ｒ6は、
【０００９】
【化３】
0006661630.tif 000004
Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）2、ＮＨＣＯ（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）ＣＯ（Ｃ(1〜6)アルキル）、ＮＨＳＯ2（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）ＳＯ2（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｏ（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ(1〜6)アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ(1〜6)アルキル）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ(1〜6)アルキル）、ＳＯ2ＮＨ（ＣＯＣ(1〜6)アルキル）、又はＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）2であり、前記Ｃ(1〜6)アルキル又はＣ(3〜6)シクロアルキルは、６個以下のフッ素原子、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＮＨ2、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、−（ＣＸ2）ｍ−、又はＮ（ＣＨ3）2で任意に独立して置換され、
ここで、ｍは、２、３、４、又は５であり、
Ｘは、Ｈ、又はＦであり、単一分子中のＸの各出現は、独立して定義され、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ(3〜8)シクロアルキル、Ｃ(3〜8)アルキル、ＯＣ(1〜8)アルキル、フェニル、ピリジル、ＣＨ2ＳＯ2Ｃ(1〜3)アルキル、ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｏ−Ｃ(3〜8)アルキル、ＯＣ(3〜8)シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、又はフラニルであり、前記Ｃ(3〜8)アルキル及びＯＣ(3〜8)アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、及び−ＣＮから独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換され、前記Ｃ(3〜8)シクロアルキル、ＯＣ(3〜8)シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、及びフラニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、及び−ＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ａ1は、Ｈ、又はＣ(1〜4)アルキルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、６個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3で任意に置換され、
Ａ2は、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキル、
【００１０】
【化４】
0006661630.tif 000005
ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ6Ｈ4−Ｆ、又はＣＨ2−ＣＣＨであり、前記Ｃ(1〜6)アルキル及び前記Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキルは、６個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3で任意に置換され、
あるいは、Ａ1及びＡ2は、それらに結合した窒素と共に、
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルは、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、Ｃ(1〜2)アルキル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、−（ＣＸ2）nＯ（ＣＸ2）n−、又は−（ＣＸ2）n−、並びにＣＨ3及びＦからなる群から選択される３個以下の更なる置換基で任意に置換され、
ここで、ｎは、独立して０、１、２、３、又は４であり、
Ｘは、Ｈ、又はＦであり、単一分子中のＸの各出現は、独立して定義され、
Ｒ5は、ＳＯ2ＮＡ3Ａ4、ＣＯＮＡ3Ａ4、ＮＡ3Ａ4、又はＣ(1〜6)アルキルであり、前記Ｃ(1〜6)アルキルは、ＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＮＡ3Ａ4、又はシクロプロピル、並びに６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ3は、Ｈ、又はＣ(1〜4)アルキルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、ＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3、並びに６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ4は、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、又はＣ(3〜6)ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ(1〜6)アルキルは、シクロプロピル、モルホリニル、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3で任意に置換され、また３個以下のフッ素原子で更に置換され、前記Ｃ(3〜6)シクロアルキル、及びＣ(3〜6)ヘテロシクロアルキルは、ＣＦ3、ＣＨ3、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、及び３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
あるいは、Ａ3及びＡ4は、それらに結合した窒素と共に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアジリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアジリジニルは、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、及びＣＨＦ2からなる群から選択される４個以下の基で任意に置換され、更に６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、又はＣＦ3であり、
Ｒ8は、Ｈ、又はＦであり、又は、Ｒ4がＨである場合、Ｒ7及びＲ8は結合してＣ(3〜6)シクロアルキル環を形成してもよい。）
の化合物、及びその薬学的許容できる塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、式Ｉ：
【００１２】
【化５】
0006661630.tif 000006
（式中、
【００１３】
【化６】
0006661630.tif 000007
は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、又はピリダジルであり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｆ、ＯＣ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜3)アルキルを含む）、ＯＣＨＦ2、Ｂｒ、Ｉ、又はシクロプロピルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、シクロプロピル、又はＣ(1〜4)アルキルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、５個以下のフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＦ3、−ＣＮ、及び５個以下のフッ素原子で任意に置換され、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらに結合した環Ａと共に、ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、キノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルからなる群から選択される縮合環系を形成してもよく、前記ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、キノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルは、Ｆ、Ｃ(1〜3)アルキル、又はＯＣ(1〜3)アルキルで３回以下任意に置換され、各置換基は、独立に選択され、前記ＯＣ(1〜3)アルキル及びＣ(1〜3)アルキルは、５個以下のフッ素原子で任意に置換され、但し、Ｒ1がＨである場合、Ｒ2はＨでなくてもよく、
Ｒ3は、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、又はフラニルであり、前記オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、又はフラニルは、Ｒ6で任意に置換され、更に、Ｆ、ＣＨ3、及びＣＦ３からなる群から選択される１個の置換基で任意に置換され、
Ｒ6は、
【００１４】
【化７】
0006661630.tif 000008
Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）2、ＮＨＣＯ（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）ＣＯ（Ｃ(1〜6)アルキル）、ＮＨＳＯ2（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）ＳＯ2（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｏ（Ｃ(1〜6)アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ(1〜6)アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ(1〜6)アルキル）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ(1〜6)アルキル）、ＳＯ2ＮＨ（ＣＯＣ(1〜6)アルキル）、又はＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜6)アルキル）2であり、前記Ｃ(1〜6)アルキル又はＣ(3〜6)シクロアルキルは、６個以下のフッ素原子、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＮＨ2、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、−（ＣＸ2）ｍ−、又はＮ（ＣＨ3）2で任意に独立して置換され、
ここで、ｍは、２、３、４、又は５であり、
Ｘは、Ｈ、又はＦであり、単一分子中のＸの各出現は、独立して定義され、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ(3〜8)シクロアルキル、Ｃ(3〜8)アルキル、ＯＣ(1〜8)アルキル、フェニル、ピリジル、ＣＨ2ＳＯ2Ｃ(1〜3)アルキル、ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｏ−Ｃ(3〜8)アルキル、ＯＣ(3〜8)シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、又はフラニルであり、前記Ｃ(3〜8)アルキル及びＯＣ(3〜8)アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、及び−ＣＮから選択される１〜４個の置換基で任意に置換され、前記Ｃ(3〜8)シクロアルキル、ＯＣ(3〜8)シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、及びフラニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、及び−ＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ａ1は、Ｈ、又はＣ(1〜4)アルキルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、６個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3で任意に置換され、
Ａ2は、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキル、
【００１５】
【化８】
0006661630.tif 000009
ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ6Ｈ4−Ｆ、又はＣＨ2−ＣＣＨであり、前記Ｃ(1〜6)アルキル、及び前記Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキルは、６個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3で任意に置換され、
あるいは、Ａ1及びＡ2は、それらに結合した窒素と共に、
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルは、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、Ｃ(1〜2)アルキル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、−（ＣＸ2）nＯ（ＣＸ2）n−、又は−（ＣＸ2）n−、並びにＣＨ3及びＦからなる群から選択される３個以下の更なる置換基で任意に置換され（
【００１６】
【化９】
0006661630.tif 000010
を含む）、
ここで、ｎは、独立して０、１、２、３、又は４であり、
Ｘは、Ｈ、又はＦであり、単一分子中のＸの各出現は、独立して定義され、
Ｒ5は、ＳＯ2ＮＡ3Ａ4、ＣＯＮＡ3Ａ4（
【００１７】
【化１０】
0006661630.tif 000011
を含む）、ＮＡ3Ａ4、又はＣ(1〜6)アルキルであり、前記Ｃ(1〜6)アルキルは、ＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＮＡ3Ａ4、又はシクロプロピル、並びに６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ3は、Ｈ、又はＣ(1〜4)アルキルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、ＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3、並びに６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ4は、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、又はＣ(3〜6)ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ(1〜6)アルキルは、シクロプロピル、モルホリニル、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3で任意に置換され、また３個以下のフッ素原子で更に置換され、前記Ｃ(3〜6)シクロアルキル、及びＣ(3〜6)ヘテロシクロアルキルは、ＣＦ3、ＣＨ3、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、及び３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
あるいは、Ａ3及びＡ4は、それらに結合した窒素と共に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアジリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアジリジニルは、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、及びＣＨＦ2からなる群から選択される４個以下の基で任意に置換され、更に６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、又はＣＦ3であり、
Ｒ8は、Ｈ、又はＦであり、又は、Ｒ4がＨである場合、Ｒ7及びＲ8は結合してＣ(3〜6)シクロアルキル環を形成してもよい。）の化合物、
及びその薬学的許容できる塩を含む。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、
【００１９】
【化１１】
0006661630.tif 000012
であり、
Ｚは、Ｎ、又はＣＨであり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜3)アルキル、−ＣＮ、Ｆ、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＣＨＦ2、Ｂｒ、Ｉ、又はシクロプロピルであり、前記Ｃ(1〜3)アルキルは、５個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、シクロプロピル、若しくはＣ(1〜4)アルキルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、５個以下のフッ素原子（ＣＦ3及びＣＨＦ2を含む）で任意に置換され、前記シクロプロピルは、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＦ3、−ＣＮ及び５個以下のフッ素原子で任意に置換され、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらに結合した環Ａと共に、ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、及びキノリニルからなる群から選択される縮合環系を形成してもよく、前記ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、及びキノリニルは、Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、又はＣＨ3で任意に置換され、但し、Ｒ1がＨである場合、Ｒ2はＨでなくてもよく、
Ｒ3は、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、又はピロリルであり、前記オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、又はピロリルは、Ｒ6で任意に置換され、
Ｒ6は、
【００２０】
【化１２】
0006661630.tif 000013
Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、又は−ＣＮであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、６個以下のフッ素原子、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、又は−ＣＮ（ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、及びＣ(0〜1)アルキルＣ（ＣＨ3）2ＯＨを含む）で任意に置換され、
Ｒ4は、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、イソプロピル、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ピリジル、ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、又はＮＡ1Ａ2であり、前記Ｃ(3〜6)シクロアルキルは、ＯＣＨ3、２個のフルオロ基、又は２個のメチル基で任意に置換されていてもよく、
Ａ1は、Ｈ、又はＣ(1〜3)アルキルであり、前記Ｃ(1〜3)アルキルは、５個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3で任意に置換され、
Ａ2は、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキル、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ6Ｈ4−Ｆ、又はＣＨ2−ＣＣＨであり、前記Ｃ(1〜4)アルキル、及び前記Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキルは、３個以下のフッ素原子、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3（ＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを含む）で任意に置換され、
あるいは、Ａ1及びＡ2は、それらに結合した窒素と共に、
【００２１】
【化１３】
0006661630.tif 000014
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルは、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、Ｃ(1〜2)アルキル、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3、並びに−ＣＨ3及びＦからなる群から選択される更なる３個以下の置換基で任意に置換され、
Ｒ5は、ＳＯ2ＮＡ3Ａ4、Ｃ(1〜6)アルキル、
【００２２】
【化１４】
0006661630.tif 000015
であり、前記Ｃ(1〜6)アルキルは、ＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、又はＮＡ3Ａ4、並びに６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ3は、Ｈ、又はＣ(1〜4)アルキルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルは、ＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＦ3、並びに６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ4は、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル（シクロプロピル及とシクロブチルを含む）、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルであり、前記Ｃ(1〜6)アルキルは、シクロプロピル、モルホリニル、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＣ（Ｏ）ＮＨ2で任意に置換され、更に３個以下のフッ素原子で置換され、前記Ｃ(3〜6)シクロアルキル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルは、ＣＦ3、ＣＨ3、−ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＮＨ2で任意に置換され、
あるいは、Ａ3及びＡ4は、それらに結合した窒素と共に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、ＣＦ3、ＯＨ、及びＣＨ3からなる群から選択される４個以下の基で任意に置換され、更に６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ8は、Ｈであり、
またその医薬的に許容される塩が含まれる。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、
【００２４】
【化１５】
0006661630.tif 000016
であり、
Ｚは、Ｎ、又はＣＨであり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜3)アルキル、−ＣＮ、Ｆ、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＣＨＦ2、又はシクロプロピルであり、前記Ｃ(1〜2)アルキルは、５個以下のフッ素原子（ＣＨＦ2及びＣＦ3を含む）で任意に置換され、
Ｒ2は、ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、
【００２５】
【化１６】
0006661630.tif 000017
であるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらに結合した環Ａと共に、ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、及びキノリニルからなる群から選択される縮合環系を形成してもよく、前記ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、及びキノリニルは、Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、又はＣＨ3で任意に置換され、但し、Ｒ1がＨである場合、Ｒ2はＨでなくてもよく、
Ｒ3は、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、又はピラジルであり、前記オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、又はピラジルは、Ｒ6で任意に置換され、
Ｒ6は、
【００２６】
【化１７】
0006661630.tif 000018
Ｃ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、Ｃ(0〜1)アルキルＣ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、又は−ＣＮであり、前記Ｃ(1〜2)アルキルは、５個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ4は、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、イソプロピル、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣ（ＣＨ3）3及びＯＣＨ（ＣＨ3）2を含む）、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ピリジル、ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、又はＮＡ1Ａ2であり、前記Ｃ(3〜6)シクロアルキルは、ＯＣＨ3、２個のフルオロ基、又は２個のメチル基で任意に置換され、
Ａ1は、Ｈ、又はＣ(1〜3)アルキルであり、前記Ｃ(1〜3)アルキルは、５個以下のフッ素原子（ＣＨ2ＣＨ2Ｆを含む）で任意に置換され、
Ａ2は、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(2〜4)アルキルを含む）、Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキル（ＣＨ2−シクロペンチル、ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、及び
【００２７】
【化１８】
0006661630.tif 000019
を含む）、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ6Ｈ4−Ｆ、ＣＨ2−ＣＣＨ、又はＣＨ2ＣＨ2−ＣＮであり、前記Ｃ(1〜4)アルキル、及び前記Ｃ(0〜2)アルキル−Ｃ(3〜6)シクロアルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
あるいは、Ａ1及びＡ2は、それらに結合した窒素と共に、
【００２８】
【化１９】
0006661630.tif 000020
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルは、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、Ｃ(1〜2)アルキル、−ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、又はＦ、並びにＣＨ3及びＦからなる群から選択される更なる３個以下の置換基で任意に置換され、
Ｒ5は、ＳＯ2ＮＡ3Ａ4、Ｃ(1〜6)アルキル、
【００２９】
【化２０】
0006661630.tif 000021
であり、前記Ｃ(1〜6)アルキルは、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＡ3Ａ4、並びに６個以下のフッ素原子（Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨを含む）で任意に置換され、
Ａ3は、Ｈ、又はＣ(1〜4)アルキル（ＣＨ3ＣＨ2及びＣ（ＣＨ3）3を含む）であり、
Ａ4は、Ｃ(1〜6)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルであり、前記Ｃ(1〜6)アルキルは、シクロプロピル、モルホリニル、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＣ（Ｏ）ＮＨ2で任意に置換され、更に３個以下のフッ素原子で置換され（Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−モルホリニル、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、及びＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨを含む）、前記シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルは、ＣＦ3、ＣＨ3、−ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＮＨ2で任意に置換され、
あるいは、Ａ3及びＡ4は、それらに結合した窒素と共に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、ＣＦ3、ＯＨ、及びＣＨ3からなる群から選択される２個以下の基で任意に置換され、更に３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ8は、Ｈであり、
またその医薬的に許容される塩が含まれる。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、
【００３１】
【化２１】
0006661630.tif 000022
であり、
ＺはＮ、又はＣＨであり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、Ｃ(1〜3)アルキル（ＣＨ2ＣＨ3を含む）、−ＣＮ、Ｆ、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、又はＯＣＨＦ2であり、
Ｒ2は、ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
【００３２】
【化２２】
0006661630.tif 000023
であるか、
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらに結合した環Ａと共に、ナフタレニル、イソキノリニル、及びテトラヒドロナフタレニルからなる群から選択される縮合環系を形成してもよく、但し、Ｒ1がＨである場合、Ｒ2はＨでなくてもよく、
Ｒ3は、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、ピリジル、又はピリミジルであり、前記オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、又はピリミジルは、Ｒ6で任意に置換され、
Ｒ6は、
【００３３】
【化２３】
0006661630.tif 000024
ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、Ｃ(0〜1)アルキルＣ（ＣＨ3）2ＯＨ（Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨを含む）、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｃ(3〜6)シクロアルキル（Ｃ(4〜6)シクロアルキルを含む）、イソプロピル、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＣＨ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＣ（ＣＨ3）3、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、又はＮＡ1Ａ2であり、前記Ｃ(3〜6)シクロアルキルは、ＯＣＨ3、２個のフルオロ基、又は２個のメチル基で任意に置換され、
Ａ1は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル（ＣＨ2ＣＨ3を含む）、又はＣＨ2ＣＨ2Ｆであり、
Ａ2は、Ｃ(2〜4)アルキル（ＣＨ2ＣＨ3を含む）、ＣＨ2−シクロペンチル、ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、
【００３４】
【化２４】
0006661630.tif 000025
ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ6Ｈ4−Ｆ、ＣＨ2−ＣＣＨ、又はＣＨ2ＣＨ2−ＣＮであり、前記Ｃ(3〜4)シクロアルキルは、１つのフッ素原子で任意に置換され、前記Ｃ(2〜4)アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され（ＣＨ2ＣＦ3を含む）、
あるいは、Ａ1及びＡ2は、それらに結合した窒素と共に、
【００３５】
【化２５】
0006661630.tif 000026
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及びモルホリニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記ピペリジニル、及びピロリジニルは、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、Ｃ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＣＮ、ＯＨ、又はＣＨ2ＯＨ、並びに、−ＣＨ3、及びＦからなる群から選択される更なる３個以下の置換基で任意に置換され（ジフルオロピペリジニル、フルオロピペリジニルを含む）、
Ｒ5は、ＳＯ2ＮＡ3Ａ4、Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、
【００３６】
【化２６】
0006661630.tif 000027
であり、
Ａ3は、Ｈ、ＣＨ3ＣＨ2、又はＣ（ＣＨ3）3であり、
Ａ4は、Ｃ(1〜6)アルキル（Ｃ（ＣＨ3）3を含む）、
【００３７】
【化２７】
0006661630.tif 000028
Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−モルホリニル、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、又はＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨであり、前記Ｃ(1〜6)アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
あるいは、Ａ3及びＡ4は、それらに結合した窒素と共に、
【００３８】
【化２８】
0006661630.tif 000029
からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ8は、Ｈであり、
またその医薬的に許容される塩が含まれる。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、
【００４０】
【化２９】
0006661630.tif 000030
であり、
Ｚは、Ｎ、又はＣＨであり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、又はＦであり、
Ｒ2は、ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
【００４１】
【化３０】
0006661630.tif 000031
であるか、
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらに結合した環Ａと共に、ナフタレニル及びイソキノリニルからなる群から選択される縮合環系を形成してもよく、但し、Ｒ1がＨである場合、Ｒ2はＨでなくてもよく、
Ｒ3は、
【００４２】
【化３１】
0006661630.tif 000032
又はフェニルであり、前記フェニルは、Ｒ6で任意に置換され、
Ｒ6は、
【００４３】
【化３２】
0006661630.tif 000033
ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、又はＣ（ＣＨ3）2ＯＨであり、
Ｒ4は、Ｃ(4〜6)シクロアルキル、イソプロピル、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＣＨ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、ジフルオロピペリジニル、フルオロピペリジニル、フルオロフェニル、又はＮＡ12であり、前記Ｃ(4〜6)シクロアルキルは、ＯＣＨ3、２個のフルオロ基、又は２個のメチル基で任意に置換され、
Ａ1及びＡ2は、それらに結合した窒素と共に、ピロリジニル環を形成してもよく、前記ピロリジニル環は、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、並びに、ＣＨ3、及びＦからなる群から選択される３個以下の更なる置換基で任意に置換され、
Ｒ5は、ＳＯ2ＮＡ3Ａ4、Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、
【００４４】
【化３３】
0006661630.tif 000034
であり、
Ａ3はＨであり、
Ａ4は、
【００４５】
【化３４】
0006661630.tif 000035
又はＣ（ＣＨ3）3であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ8は、Ｈであり、
またその医薬的に許容される塩が含まれる。
【００４６】
本発明の別の実施形態では、
【００４７】
【化３５】
0006661630.tif 000036
【００４８】
【化３６】
0006661630.tif 000037
【００４９】
【化３７】
0006661630.tif 000038
【００５０】
【化３８】
0006661630.tif 000039
【００５１】
【化３９】
0006661630.tif 000040
【００５２】
【化４０】
0006661630.tif 000041
【００５３】
【化４１】
0006661630.tif 000042
【００５４】
【化４２】
0006661630.tif 000043
【００５５】
【化４３】
0006661630.tif 000044
【００５６】
【化４４】
0006661630.tif 000045
からなる群から選択される化合物、及びその医薬的に許容される塩である。
【００５７】
本発明の別の実施形態では、
【００５８】
【化４５】
0006661630.tif 000046
からなる群から選択される化合物、及びその医薬的に許容される塩である。
【００５９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物と、医薬的に許容される担体とを含む。
【００６０】
本発明はまた、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、障害又は疾患を予防、治療又は寛解するための方法であって、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、障害又は疾患の予防、治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の、式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６１】
本発明は、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は寛解する方法であって、前記症候群、障害又は疾患は、眼障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、臓器同種移植片拒否、肺線維症、嚢胞性線維症、腎不全、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病ネフロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病細小血管症、結核、慢性閉塞性肺疾患、類肉腫症、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー結膜炎、慢性蕁麻疹、全身エリテマトーデス、喘息、アレルギー性喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉病、弛緩性心筋症、心筋梗塞、心筋症、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再灌流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱、胸部、頸部、結腸、肺、前立腺、又は胃における癌腫からなる群から選択され、当該症候群、障害又は疾患の予防、治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物又は薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６２】
本発明は、症候群、障害又は疾患の治療又は寛解方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００６３】
本発明は、症候群、障害又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記症候群、障害又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択され、症候群、障害又は疾患の治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６４】
本発明は、症候群、障害又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記症候群、障害又は疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択され、症候群、障害又は疾患の治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６５】
本発明は、症候群、障害又は疾患の治療又は寛解方法であって、前記症候群、障害又は疾患は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択され、症候群、障害又は疾患の治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６６】
本発明は、治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物又はその組成物又はその薬剤を、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法にて投与することを含む、治療又は寛解を必要とする対象における症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法であって、前記症候群、障害又は疾患は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される、方法を提供する。
【００６７】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法であって、前記症候群、障害又は疾患は関節リウマチであり、症候群、障害又は疾患の治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６８】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法であって、前記症候群、障害又は疾患は乾癬であり、症候群、障害又は疾患の治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６９】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法であって、前記症候群、障害又は疾患は慢性閉塞性肺疾患であり、症候群、障害又は疾患の治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００７０】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法であって、前記症候群、障害又は疾患は乾癬性関節炎であり、症候群、障害又は疾患の治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００７１】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法であって、前記症候群、障害又は疾患は強直性脊椎炎であり、症候群、障害又は疾患の治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００７２】
本発明は、炎症性腸疾患を治療又は寛解する方法であって、前記炎症性腸疾患はクローン病であり、炎症性腸疾患の治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００７３】
本発明は、炎症性腸疾患を治療又は寛解する方法であって、前記炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎であり、炎症性腸疾患の治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００７４】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法であって、前記症候群、障害又は疾患は好中球性喘息であり、症候群、障害又は疾患の治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００７５】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法であって、前記症候群、障害又は疾患はステロイド抵抗性喘息であり、症候群、障害又は疾患の治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００７６】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法であって、前記症候群、障害又は疾患は多発性硬化症であり、症候群、障害又は疾患の治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００７７】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法であって、前記症候群、障害又は疾患は全身性エリテマトーデスであり、症候群、障害又は疾患の治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００７８】
本発明はまた、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することにより、哺乳動物におけるＲＯＲγｔ活性の制御方法に関する。
【００７９】
定義
本発明の方法に関する用語「投与」は、式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載の症候群、障害又は疾患を、治療的又は予防的に、予防、治療又は寛解する方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、上記化合物の製剤、組成物若しくは薬剤を、治療過程中の異なる時点で、又は併用形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
【００８０】
用語「対象」は、動物であってよく、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであり、治療、観察、又は試験の対象とされ、ＲＯＲγｔの異常発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患のリスクのある（又はそれらに易罹患性である）患者を指すか、あるいは、ＲＯＲγｔの異常発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に随伴する炎症症状を有する患者を指す。
【００８１】
用語「有効量」は、研究者、獣医、医師、又はその他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応（治療される症候群、障害又は疾患の症状を予防する、治療する又は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は医薬用製剤の量を意味する。
【００８２】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに、直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含するものとする。
【００８３】
用語「アルキル」は、別途記載のない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子を有する直鎖状及び分岐鎖状の両方のラジカルを指し、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。いずれのアルキル基も、任意に１個のＯＣＨ3、１個のＯＨ、又は２個以下のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００８４】
用語「Ｃ(a〜b)」（式中、ａ及びｂは炭素原子の所定の数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル又はシクロアルキルラジカルを指すか、又は、アルキルが、ａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に含む接頭語根として現れる、ラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は、１、２、３又は４個の炭素原子を含むラジカルを意味する。
【００８５】
用語「シクロアルキル」は、単環の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる、飽和又は部分的に不飽和の、単環式又は二環式の炭化水素環ラジカルを指す。一般的なシクロアルキルラジカルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒロド−１Ｈ−インデニルが挙げられる。いずれのシクロアルキル基も、任意に１個のＯＣＨ3、１個のＯＨ、又は２個以下のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００８６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、又はＳからなる群から選択される少なくとも１つの環原子を含み、１つの単環の炭素原子又は窒素原子からの１つの水素原子の除去により生じる、飽和若しくは部分的に不飽和の、単環式又は二環式の炭化水素環ラジカルを指す。典型的なヘテロシクロアルキルラジカルとしては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環中の硫黄原子は、いかなる酸化状態であってもよい。
【００８７】
本明細書で使用するとき、用語「チオフェニル」は、
【００８８】
【化４６】
0006661630.tif 000047
の構造を有する分子から水素原子を除去することによって形成されるラジカルを記述することを意図している
−（ＣＸ2）nＯ（ＣＸ2）n−中の変数（例えば「ｎ」）が化学式中に２回以上出現する場合、各々の定義は独立になされるものとする。
【００８９】
アルキル置換基（限定されないが例えばＣ(1〜6)アルキル）が式Ｉの化合物中に２回以上存在する場合、前記アルキル基の各置換基は独立して選択される。
【００９０】
アルキル基は、本明細書に記載したように置換されていてもよい。アルキル基がジラジカル−（ＣＸ2）m−で置換される場合、当該ジラジカルの両末端は、同じ又は異なる炭素原子に結合してもよい。例えば、
【００９１】
【化４７】
0006661630.tif 000048
はいずれも、ブチル基上の−（ＣＸ2）m−による置換の例である。−（ＣＸ2）m−による置換の例としては、限定されないが、
【００９２】
【化４８】
0006661630.tif 000049
が挙げられる。
【００９３】
同様に、−（ＣＸ2）n−、又は−（ＣＸ2）nＯ（ＣＸ2）n−ジラジカル置換は、同じ又は異なる環中の炭素原子にて生じる場合がある。−（ＣＸ2）n−による置換の例としては、限定されないが
【００９４】
【化４９】
0006661630.tif 000050
が挙げられる。
【００９５】
−（ＣＸ2）nＯ（ＣＸ2）n−による置換の例としては、限定されないが、
【００９６】
【化５０】
0006661630.tif 000051
が挙げられる。
【００９７】
医薬的に許容される塩
医薬的に許容される酸性／アニオン性の塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。また、有機酸又は無機酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
医薬的に許容される塩基性／カチオン性の塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチループロパン−１，３−ジオール（別名トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン（tromethane）又は「ＴＲＩＳ」）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎメチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウム−２−エチルヘキサノエート、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
使用方法
本発明は、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防、治療又は寛解するための方法であって、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、障害又は疾患の予防、治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法に関する。
【０１００】
ＲＯＲγｔは、ＲＯＲγのＮ末端アイソフォームであるため、ＲＯＲγｔのモジュレータである本発明の化合物は、同様にＲＯＲγのモジュレータである可能性があると認識される。したがって、機能的記載である「ＲＯＲγｔモジュレーター」は、同様にＲＯＲγモジュレーターを包含するものとする。
【０１０１】
ＲＯＲγｔモジュレーターとして使用するとき、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの投与量範囲内の有効量で、１日１回又は複数回で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、治療頻度、並びに並行して行われる無関係な治療の存在等の要因に影響される。
【０１０２】
また、本発明の化合物又はその医薬組成物の治療的有効量が、所望の効果に応じて変動することも当業者に自明である。したがって、最適投与量は、当業者によって容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の力価、及び病状の進行度に応じて変動する。加えて、対象の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療される具体的な対象に関連する要因は、投与量を適切な治療的濃度に調節する必要性を生じさせるものである。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。当然ながら、これよりも多いか又は少ない投与量範囲が有効である個々の例もあり得、かかる例も本発明の範囲内である。
【０１０３】
式Ｉの化合物は、いかなる公知の医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物に処方してもよい。代表的な担体としては、あらゆる適切な溶媒、分散溶媒、コーティング、抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。製剤の構成成分ともなり得る代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩としては、無機又は有機の酸又は塩基から形成される、従来の非毒性の塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。かかる酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基との塩、並びにアルギニンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。更に、塩基性の窒素含有基は、例えばハロゲン化アルキルによって四級化してもよい。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、その使用目的を実現する任意の手段によって投与することができる。例としては、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、口内又は眼内投与が挙げられる。またその代替として、又はそれと同時に、経口経路により投与してもよい。非経口投与に適する製剤としては、例えば、水溶性の塩、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張炭水化物溶液、及びシクロデキストリン包接錯体などの水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。
【０１０６】
本発明はまた、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することを含む、医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を包含する。
【０１０７】
結晶多形及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種以上の結晶多形又は非晶質結晶形を有してよく、したがって、これらの形態も本発明の範囲に包含されるものとする。加えて、化合物は、例えば水（すなわち水和物等）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合など、イオン結合及び共有結合の度合いの変化を伴う。特定の場合において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と、分離可能な溶媒和物の両方を包含するものとする。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。
【０１０８】
本発明の範囲には、本発明の化合物の結晶多形及び溶媒和物が含まれるものとする。ゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」には、本発明の化合物、あるいは具体的に開示されていなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記載の症候群、障害又は疾患を治療、寛解又は予防する手段が含まれる。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用される式Ｉに記載の化合物に関する。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、ＲＯＲγｔ活性の上昇又は異常に関連する疾患治療用の医薬品の調製のために、式Ｉに記載したような化合物の使用に関する。
【０１１１】
本発明の範囲内には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで目的の化合物に容易に変換可能な、当該化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法における用語「投与」には、本明細書に記載される様々な障害の、具体的に開示された化合物による治療か、又は具体的に開示されていなくとも、患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される、化合物による治療が含まれるものとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製手順に関する従来の手順は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１１２】
更に、本発明の範囲内では、特に式Ｉの化合物に関連して述べるときのいずれかの元素は、天然に存在するか、又は合成生産された、天然存在比を有するか、又は同位体濃縮形態での、当該元素のすべての同位体及び同位体混合物を含むものとする。例えば、水素に関しては、その範囲内に1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素に関しては、それらの範囲内に12Ｃ、13Ｃ及び14Ｃ、並びに16Ｏ及び18Ｏがそれぞれ含まれる。かかる同位体は、放射性同位体であってもよく、又は非放射性同位体であってもよい。式Ｉの放射性標識された化合物は、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ及び82Ｂｒからなる群から選択される放射性同位元素を含んでもよい。好ましくは、放射性同位元素は、3Ｈ、11Ｃ、及び18Ｆからなる群から選択される。
【０１１３】
本発明の幾つかの化合物は、アトロプ異性体として存在してもよい。アトロプ異性体は、一重結合周りの回転が障害されることにより生じる立体異性体であり、回転に対する立体歪みによる干渉が、配座異性体の単離を可能にする程度に十分高いものである。かかる配座異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
【０１１４】
本発明による化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
【０１１５】
本発明による化合物の調製プロセスにより立体異性体混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来法により分離することができる。化合物はラセミ体として調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的な合成、又は分割のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸と共に塩を形成させることでジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生などの標準的方法により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物は、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、分割することもできる。あるいは、化合物をキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割してもよい。
【０１１６】
本発明の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、従来の保護基によって実施することができ、それらは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１等に記載したとおりである。保護基は、その後の便利な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。
【０１１７】
略語：
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用される。
【０１１８】
【表１】
0006661630.tif 000052
【０１１９】
一般的スキーム
本発明の化合物は、下のスキームＩからＸＩＩに記載した手順を含む、当業者に公知の方法の組み合わせにより調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の実施例を示すものに過ぎず、本発明を何ら限定するものではない。
【０１２０】
スキームＩは、本発明の［１，３，４］−オキサジアゾール及び［１，３，４］−チアジアゾールの調製を記載している。α−臭素化ケトンＡ−Ｉは、国際公開第２０１３／１７８３６２号に記載したように、エチル２−アミノ−２−チオキソアセテートを用いて環化することにより、チアゾール中間体Ａ−ＩＩとすることができる。続くヒドラジンによる処理、その後のカルボン酸Ｒ6ＣＯＯＨとのカップリング、及び例えばＴｓＣｌ又はＴｆ2Ｏによる環化により、［１，３，４］−オキサジアゾール中間体Ａ−ＩＩＩ（Ｘ＝Ｈ）が得られる。この手順は、代わりに臭素化Ａ−ＩＩに適用することもでき、その場合はヒドラジドの形成前に臭素化工程が必要となる。Ｐｄ触媒による、適切なハロゲン化アリール又はアリールボロン酸エステル（スズキ処理の場合）とのカップリングにより、構造Ａ−ＩＶの化合物が得られる。中間体Ａ−ＩＩＩは、異なる順序の工程のを使用する代替的経路によっても調製できる。Ａ−ＶＩＩＩ等の中間体を、ヒドラジンによる反応、その後のカルボン酸Ｒ6ＣＯＯＨとのカップリング、及び例えばＴｓＣｌによる環化により、［１，３，４］−オキサジアゾール中間体Ａ−ＩＸが得られる。次に適切なアルキル亜鉛試薬とのパラジウム触媒によるカップリングにより、中間体Ａ−ＩＩＩが得られる。代替経路では、異なる順序の工程を使用し、最初に、適切なハロゲン化アリールと中間体Ａ−ＩＩとを、パラジウム触媒によりカップリングさせる。その後、前述したように、ヒドラジン処理、Ｒ6ＣＯＯＨとのカップリング及び環化を行い、中間体Ａ−ＩＶが得られる。［１，３，４］−チアジアゾールを同様に調製することができる。中間体Ａ−ＩＩのヒドラジンとの反応、その後のカルボン酸Ｒ6ＣＯＯＨとのカップリング、及び高温でのＬａｗｅｓｓｏｎ試薬による処理により、［１，３，４］−チアジアゾールＡＶＩが得られる。適切なハロゲン化アリールとのパラジウム触媒によるカップリングにより、構造Ａ−ＶＩＩの化合物がもたらされる。
【０１２１】
【化５１】
0006661630.tif 000053
【０１２２】
スキームＩＩは、置換基Ｒ4としてアミン基ＮＡ1Ａ2を有する本発明の［１，３，４］−オキサジアゾールの調製を示す。１−ブロモ−３−ヒドロキシプロパン−２−オンを、エチル２−アミノ−２−チオキソアセテートで環化することにより、チアゾール中間体Ｂ−Ｉを得ることができる。ＳＥＭＣｌを用いた保護の後、アシルヒドラジドの形成、Ｒ6ＣＯＯＨとのカップリング、及び例えばＴｓＣｌを用いて環化を行い、中間体Ｂ−ＩＩが得られる。ＨＣｌを用いた脱保護の後、適切なハロゲン化アリールとのパラジウム触媒によるカップリング、及び例えばＭｎＯ2を用いた選択的酸化を行い、アルデヒド中間体Ｂ−ＩＩＩが得られる。還元的アミノ化により、構造Ｂ−ＩＶの化合物がもたらされる。あるいは、一連のパラジウム触媒によるカップリング、ＭｎＯ2による酸化、及び還元的アミノ化により、Ｂ−Ｉを最初にＢ−Ｖに変換することができる。構造Ｂ−ＩＶの化合物は、Ｂ−ＩＩの調製について記載したように、エステルからオキサジアゾールへの３工程反応を適用することによって、Ｂ−Ｖから得ることができる。
【０１２３】
【化５２】
0006661630.tif 000054
【０１２４】
本発明の［１，２，４］−オキサジアゾールは、スキームＩＩＩで示すように調製することができる。チアゾールエステル中間体Ａ−ＩＩは、一連のエステルアンモノリシス、ＴＦＡＡによる脱水、及びヒドロキシルアミンによるアミドキシム形成を用いて、Ｃ−Ｉに変換することができる。当該シーケンスは、Ｘ＝Ｂｒである中間体Ｃ−Ｉの場合には、臭素化工程によって開始される。Ｒ6ＣＯＯＨによるＣ−Ｉのアシル化及び次の環化により、［１，２，４］−オキサジアゾール中間体Ｃ−ＩＩが得られる。適切なハロゲン化アリール又はアリールボロン酸又はエステルを用いたパラジウム触媒によるカップリングにより、構造Ｃ−ＩＩＩの化合物がもたらされる。Ｒ6置換されたアミドキシムによる臭素化チアゾール中間体Ａ−ＩＩの処理により、５−位にＲ6置換基を有する［１，２，４］−オキサジアゾール中間体Ｃ−ＩＶが形成される。適当なアリールボロン酸又はエステルによるスズキカップリングにより、構造Ｃ−Ｖの化合物がもたらされる。
【０１２５】
【化５３】
0006661630.tif 000055
【０１２６】
スキームＩＶは、置換基Ｒ4としてアミン基ＮＡ1Ａ2を有する本発明の［１，２，４］−オキサジアゾールの調製を示す。Ｂ−ＩをＳＥＭＣｌを用いて保護し、続いてアンモノリシス、ＴＦＡＡによる脱水、及びヒドロキシルアミンを使用したアミドキシム形成を行い、Ｄ−Ｉが得られる。Ｒ6ＣＯＯＨによるアシル化及び環化を行い、中間体Ｄ−ＩＩが得られ、それを脱保護し、パラジウム触媒を用いて適切なハロゲン化アリールとカップリングさせ、例えばＭｎＯ2により酸化し、アルデヒド中間体Ｄ−ＩＩＩが得られる。還元的アミノ化により、構造Ｄ−ＩＶの化合物がもたらされる。
【０１２７】
【化５４】
0006661630.tif 000056
【０１２８】
本発明のイソキサゾールの調製をスキームＶで示す。ＮａＢＨ4を使用して、中間体Ａ−ＩＩをアルコールに還元することができる。ＩＢＸの酸化及び得られたアルデヒドのヒドロキシルアミンによる処理により、オキシム中間体Ｅ−Ｉが得られる。ニトリル酸化物の形成及びＲ6置換アルキンによる［３＋２］付加環化により、イソキサゾールＥ−ＩＩがもたらされる。適切なハロゲン化アリールとのパラジウム触媒によるカップリングにより、構造Ｅ−ＩＩＩの化合物が得られる。
【０１２９】
【化５５】
0006661630.tif 000057
【０１３０】
スキームＶＩは、本発明の６員のアリール及びヘテロアリール環の合成を記載している。ブロモケトンＡ−Ｉをチオ尿素で環化してアミノチアゾール中間体を形成することができ、それを次に、例えばイソアミルニトリル及びＣｕＢｒを使用してＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応に供し、ブロモチアゾール中間体Ｆ−Ｉを得ることができる。適切なアリール／ヘテロアリール（Ｕ＝ＣＨ又はＮ）ボロン酸又はエステルによるスズキ反応を行い、中間体Ｆ−ＩＩが得られ、それを、適切なハロゲン化アリールとの第２のパラジウム触媒反応に供し、構造Ｆ−ＩＩＩの化合物が得られる。代替経路では、ＫＯＨを使用して中間体Ａ−ＩＩを鹸化する。ＨＣｌによる中和後、得られたカルボン酸を室温で脱炭酸し、中間体Ｆ−ＩＶを得、それをｎ−ＢｕＬｉ／ＺｎＣｌ2でメタレーションし、続いてパラジウム触媒でカップリングし、中間体Ｆ−ＩＩが得られる。
【０１３１】
【化５６】
0006661630.tif 000058
【０１３２】
スキームＶＩＩは、本発明のチアゾール環の合成を記載している。適切なアリールボロン酸又はエステルによる中間体Ｆ−Ｉのスズキ反応により中間体Ｇ−Ｉが得られ、それが適切なハロゲン化アリールとの第２のパラジウム触媒反応に供され、構造Ｇ−ＩＩの化合物が得られる。
【０１３３】
【化５７】
0006661630.tif 000059
【０１３４】
スキームＶＩＩＩは、上記のパラジウム触媒によるカップリング反応で用いられるスルホンアミド含有臭化アリール中間体の合成を記載している。一連のフッ素化、還元、及び臭素化（Ｒ1＝ＣＨＦ2）により、アルデヒドＨ−Ｉが構造Ｈ−ＩＩのアニリンに変換される。同様の一連の工程により、フェノールＨ−ＩＩＩがアニリンＨ−ＩＩ（Ｒ1＝ＯＣＨＦ2）に変換される。アニリンＨ−ＩＩを酸中で亜硝酸ナトリウム、続いて二酸化硫黄で処理して塩化スルホニルＨ−ＩＶが得られ、それをアミンとカップリングさせ、臭化アリールスルホンアミド中間体Ｈ−Ｖが得られる。あるいは、臭化物Ｈ−ＶＩを硫酸で処理し、次に塩素化試薬であるＰＯＣｌ3及びＰＣｌ5で処理して塩化スルホニルが得られ、それをアミンとカップリングさせ、臭化アリールスルホンアミド中間体Ｈ−Ｖが得られる。イソキノリン−１（２Ｈ）−オンＨ−ＶＩＩを最初に臭素化し、次にＰ2Ｓ5で処理することにより、４−ブロモイソキノリン−１（８Ｈ）−チオンＨ−ＶＩＩＩが得られる。続く酸化及びスルホンアミド形成により、臭化物Ｈ−ＩＸが得られる。
【０１３５】
【化５８】
0006661630.tif 000060
【０１３６】
上記のパラジウム触媒によるカップリング反応で用いられる臭化アリール誘導体Ｉ−Ｉ、Ｉ−ＶＩＩＩ、及びＩ−Ｘの調製をスキームＩＸに示す。１，４−ジブロモ−又は１−ブロモ−４−ヨード−芳香族Ｉ−ＩＩを、メタレーション反応（例えばｎ−ブチルリチウムによるリチウム化又はイソプロピル塩化マグネシウムを用いたグリニャール形成）用の反応物質として使用することができる。１，４−ジブロモ芳香族は、同一の置換基Ｒ1及びＲ2を有するべきである。メタレーションされた種を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドと反応させ、１−ブロモ−４−トリフルオロアセチル誘導体Ｉ−ＩＩＩを形成することができる。中間体Ｉ−ＩＩＩを、フッ化物源の存在下でＴＭＳＣＦ3と反応させることにより、又はアルキルグリニャール試薬との反応により、トリフルオロメチルアルコールＩ−Ｉを形成することができる。あるいは、メタレーションされた種を、ヘキサフルオロアセトンと反応させてヘキサフルオロイソプロピルアルコールＩ−Ｉを直接形成することができる。中間体Ｉ−ＩＩＩはまた、１−ブロモ−４−アルコキシカルボニル芳香族Ｉ−ＩＶから、エステル化、及びフッ化物源の存在下でのＴＭＳＣＦ3との後続反応によって形成することができる。あるいは、中間体Ｉ−ＩＩＩは、１−ブロモ−４−ホルミル芳香族Ｉ−Ｖから、フッ化物源の存在下でのＴＭＳＣＦ3との反応及び次の酸化によって形成することができる。トリフルオロメチルアルコールＩ−ＶＩＩＩは、フッ化物源の存在下、中間体Ｉ−ＶＩＩのＴＭＳＣＦ3との反応によって形成することができる。１，３−ジブロモアリール誘導体Ｉ−ＶＩは、例えばｎ−ブチルリチウムによるリチウム化によりメタレーションすることができ、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドとの後続反応より、１−ブロモ−３−トリフルオロアセチル誘導体Ｉ−ＶＩＩが形成される。１，３−ジブロモアリール誘導体Ｉ−ＶＩをメタレーション（例えばｎ−ブチルリチウムによりリチウム化）し、クロロギ酸メチルと後続反応させ、メチルエステルＩ−ＩＸが得られる。次に鹸化及びアミド結合形成を行い、アミドＩ−Ｘが得られる。
【０１３７】
【化５９】
0006661630.tif 000061
【０１３８】
スキームＸは、臭化アリール誘導体Ｊ−Ｉ及びＪ−ＩＶの合成を記載している。メチルケトンＪ−ＩＩを、例えばＮａＨＢ（ＯＡｃ）3等の還元剤の存在下でアミンで処理し、臭化アリールＪ−Ｉが得られる。あるいは、ベンズアルデヒドＪ−ＩＩＩを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、次にメタンスルホネートに変換し、それをアミンで処理し、中間体Ｊ−ＩＶが得られる。
【０１３９】
【化６０】
0006661630.tif 000062
【０１４０】
スキームＸＩは、アミド形成反応において、上記で用いられる幾つかのアミン中間体の合成を記載している。化合物Ｋ−Ｉ及びＫ−ＩＩＩをＤＡＳＴで処理し、次にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基をＨＣｌで除去し、塩酸塩としてフッ化アミンＫ−ＩＩ及びＫ−ＩＶが得られる。
【０１４１】
【化６１】
0006661630.tif 000063
【０１４２】
スキームＸＩＩは、上記のチアゾールのアリール化及びヘテロアリール化反応で用いられるボロン酸エステルＬ−Ｉ、Ｌ−ＩＩＩ、及びＬ−Ｖの合成を記載している。ビス（ピナコラト）ジボロンの存在下で化合物Ｈ−Ｖ、Ｌ−ＩＩ、及びＬ−ＩＶをパラジウム試薬（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）で処理し、ボロン酸エステルＬ−Ｉ、Ｌ−ＩＩＩ、及びＬ−Ｖが得られる。
【０１４３】
【化６２】
0006661630.tif 000064
【０１４４】
スキームＸＩＩＩは、アリール及びヘテロアリールのハロゲン化物Ｍ−Ｉ、Ｍ−ＩＩＩ、及びＭ−Ｖの調製を示す。イソ酪酸エステルをＬＤＡなどの試薬で脱保護することができ、次に臭化ベンジルと反応させて構造Ｍ−Ｉの化合物、又はジヨードメタンと反応させて化合物Ｍ−ＩＩが得られる。次に、パラジウム触媒により、Ｍ−ＩＩから生成された対応する亜鉛試薬を対称性のヘテロアリールジハライド（ＸがＣｌ又はＢｒであり得、ＵがＮ又はＣＨである）とカップリングさせ、一般構造Ｍ−ＩＩＩの化合物が得られる。ｎ−ＢｕＬｉを使用したＭ−ＩＩのリチウム化、続く２−ブロモチアゾールとのパラジウム触媒によるカップリングにより、化合物Ｍ−ＩＶが得られる。次にＮＢＳによるブロム化により、化合物Ｍ−Ｖが得られる。
【０１４５】
【化６３】
0006661630.tif 000065
【実施例】
【０１４６】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表例に過ぎず、本発明を何ら限定するものではない。
【０１４７】
中間体１：工程ａ
シクロブチルメチル４−メチルベンゼンスルホネート
【０１４８】
【化６４】
0006661630.tif 000066
【０１４９】
シクロブチルメタノール（１．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．４ｍＬ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃においてＴｓＣｌ（２．４４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。溶液を２０℃に加温し、その温度で３時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）に注入し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、無色の油状物として表題化合物を得た。
【０１５０】
中間体１：工程ｂ
２−シクロブチルアセトニトリル
【０１５１】
【化６５】
0006661630.tif 000067
【０１５２】
シクロブチルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（１０８ｇ、４５０ｍｍｏｌ、中間体１、工程ａ）のＤＭＳＯ（１０００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＣＮ（３３．１ｇ、６７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を水（２０００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物を蒸留し、黄色の油状物として表題化合物を得た。
【０１５３】
中間体１：工程ｃ
１−シクロブチルプロパン−２−オン
【０１５４】
【化６６】
0006661630.tif 000068
【０１５５】
２−シクロブチルアセトニトリル（１．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｂ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で、ヨウ化メチルマグネシウム（１０．５ｍＬ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を徐々に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷（１０ｇ）に注入し、１ＭのＨＣｌ水溶液を添加した。混合物をジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、黄色の油状物として表題化合物を得、それを更に精製せずに次の工程に用いた。
【０１５６】
中間体１：工程ｄ
１−ブロモ−３−シクロブチルプロパン−２−オン
【０１５７】
【化６７】
0006661630.tif 000069
【０１５８】
１−シクロブチルプロパン−２−オン（２．４０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＢｒ2（０．８８ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、黄色の油状物として表題化合物を得た。
【０１５９】
中間体１
エチル４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０１６０】
【化６８】
0006661630.tif 000070
【０１６１】
１−ブロモ−３−シクロブチルプロパン−２−オン（３．９３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｄ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、エチル２−アミノ−２−チオキソアセテート（３．３０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）により精製し、黄色の油状物として表題化合物を得た。
【０１６２】
中間体１／１
エチル４−（シクロペンチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０１６３】
【化６９】
0006661630.tif 000071
【０１６４】
工程ｄで１−シクロブチルプロパン−２−オンの代わりに１−シクロペンチルプロパン−２−オンを用いて、中間体１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０１６５】
中間体１／２
エチル４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０１６６】
【化７０】
0006661630.tif 000072
【０１６７】
工程ｄで１−シクロブチルプロパン−２−オンの代わりに１−シクロヘキシルプロパン−２−オンを用いて、中間体１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０１６８】
中間体１／３
エチル４−イソブチルチアゾール−２−カルボキシレート
【０１６９】
【化７１】
0006661630.tif 000073
【０１７０】
工程ｄで１−シクロブチルプロパン−２−オンの代わりに４−メチルペンタン−２−オンを用いて、中間体１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０１７１】
中間体１／４
エチル４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０１７２】
【化７２】
0006661630.tif 000074
【０１７３】
工程ｄで１−シクロブチルプロパン−２−オンの代わりに４−メトキシ−４−メチルペンタン−２−オンを用いて、中間体１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０１７４】
中間体１／５
エチル４−（（１−メトキシシクロブチル）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０１７５】
【化７３】
0006661630.tif 000075
【０１７６】
工程ｄで１−シクロブチルプロパン−２−オンの代わりに１−（１−メトキシシクロブチル）プロパン−２−オンを用いて、中間体１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０１７７】
中間体１／６
エチル４−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０１７８】
【化７４】
0006661630.tif 000076
【０１７９】
工程ｄで１−シクロブチルプロパン−２−オンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オンを用いて、中間体１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０１８０】
中間体１／７
エチル４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０１８１】
【化７５】
0006661630.tif 000077
【０１８２】
最終工程で１−ブロモ−３−シクロブチルプロパン−２−オンの代わりに１−ブロモ−３−ヒドロキシプロパン−２−オンを使用して、中間体１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０１８３】
中間体１／８：工程ａ
（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
【０１８４】
【化７６】
0006661630.tif 000078
【０１８５】
ボランのＴＨＦ（１．０Ｍ、４３．０ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）中の溶液を、３，３−ジメチルシクロブタンカルボン酸（１．８３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の氷冷溶液に添加し、反応混合物を６時間還流下で加熱し、冷却し、ＭｅＯＨを滴下して加えてクエンチし、真空濃縮して残余物を得、それをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。次に、ＴｓＣｌ（３．３５ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、濾過した。濾過液を乾燥するまで濃縮し、残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０：１）により精製し、茶色の油状物として表題化合物を得た。
【０１８６】
中間体１／８：工程ｂ
２−（３，３−ジメチルシクロブチル）酢酸
【０１８７】
【化７７】
0006661630.tif 000079
【０１８８】
（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．９ｇ、７．１ｍｍｏｌ、中間体１／８、工程ａ）、ＮａＣＮ（０．６９ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（０．５２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の懸濁液を８０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残余物をＨ2Ｏで希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。水層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮して中間体を得、それをＮａＯＨ水溶液（８Ｎ、１５ｍｍｏｌ）で処理して、一晩還流加熱した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌを添加してｐＨ３に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させて、乾燥するまで濃縮し、琥珀色の油状物として表題化合物を得た。
【０１８９】
中間体１／８：工程ｃ
１−（３，３−ジメチルシクロブチル）プロパン−２−オン
【０１９０】
【化７８】
0006661630.tif 000080
【０１９１】
２−（３，３−ジメチルシクロブチル）酢酸（３２０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、中間体１／８、工程ｂ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２８０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７００ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の懸濁液を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に再度溶解し、−４０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ、２．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を次に室温に加温し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチして、Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、２０℃で乾燥するまで濃縮し、茶色の残余物として表題化合物を得、それを次の工程で直接用いた。
【０１９２】
中間体１／８
エチル４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０１９３】
【化７９】
0006661630.tif 000081
【０１９４】
工程ｄで１−シクロブチルプロパン−２−オンの代わりに１−（３，３−ジメチルシクロブチル）プロパン−２−オン（中間体１／８、工程ｃ）を用いて、中間体１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０１９５】
中間体１／９
エチル４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０１９６】
【化８０】
0006661630.tif 000082
【０１９７】
工程ａで３，３−ジメチルシクロブタンカルボン酸の代わりに３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸を用いて、中間体１／８の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０１９８】
中間体１／１０
エチル４−（イソプロポキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０１９９】
【化８１】
0006661630.tif 000083
【０２００】
１，３−ジブロモプロパン−２−オン（１０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４０ｍＬ）中の溶液に、エチル２−アミノ−２−チオキソアセテート（６．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３日間８０℃で撹拌し、Ｈ2Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上で、ＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、茶色の油状物として表題化合物を得た。
【０２０１】
中間体２：工程ａ
４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボヒドラジド
【０２０２】
【化８２】
0006661630.tif 000084
【０２０３】
エチル４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（１．６５ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、中間体１）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物に、ヒドラジン水和物（４．２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注入し、沈殿を形成した。沈殿を濾過して回収し、真空乾燥させて残余物を得、それをＤＣＭ及びＰＥから再結晶させ、表題化合物を得た。
【０２０４】
中間体２：工程ｂ
メチル４−（２−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート
【０２０５】
【化８３】
0006661630.tif 000085
【０２０６】
４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（７５０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＳＯＣｌ2（０．９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）、続いて３滴のＤＭＦを添加した。混合物を室温に加温し、この温度で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残余物を蒸留直後のＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボヒドラジド（１．１０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、中間体２、工程ａ）及びＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃、窒素雰囲気下で上記の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）及び生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をＤＣＭ及びＰＥから再結晶させ、白色の固体として表題化合物を得た。
【０２０７】
中間体２
メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２０８】
【化８４】
0006661630.tif 000086
【０２０９】
メチル４−（２−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート（１．２７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、中間体２、工程ｂ）及びピリジン（０．９０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物に、−１０℃、窒素雰囲気下でＴｆ2Ｏ（１．２５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−１０℃で１時間、０℃で１時間、次に室温で１時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、黄色の油状物として表題化合物を得た。
【０２１０】
中間体２の代替的合成：
中間体２：工程ａａ
４−ブロモチアゾール−２−カルボヒドラジド
【０２１１】
【化８５】
0006661630.tif 000087
【０２１２】
エチル４−ブロモチアゾール−２−カルボキシレート（９００ｇ、３．８１モル）の無水ＥｔＯＨ（４．５Ｌ）中の溶液に、窒素不活性雰囲気下、１時間で、１５〜２５℃にて、ヒドラジン水和物（３０５ｇ、水中８０ｗｔ％、７．６２モル）を滴下して加え、反応溶液を１５〜２５℃で更に１２時間撹拌した。粗製の反応混合物を濾過し、濾過ケークを無水ＥｔＯＨ（１Ｌ）で洗浄した。濾過ケークを回収し、室温で乾燥させ、淡い黄色の固体として表題化合物を得た。
【０２１３】
中間体２：工程ｂｂ
メチル−３−（５−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２１４】
【化８６】
0006661630.tif 000088
【０２１５】
フラスコにＥＤＣ・ＨＣｌ（１１００ｇ、５．７３モル）及びＤＭＦ（５Ｌ）を投入した。次に、ＨＯＢｔ（７７．４ｇ、０．５７モル）、４−ブロモチアゾール−２−カルボヒドラジド（１２７２ｇ、５．７３モル、中間体２、工程ａａ）、及びＤＩＰＥＡ（２２１７ｇ、１７．１８モル）を順に添加した。４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（１１００ｇ、６．８７モル）のＤＭＦ（１．３Ｌ）中の溶液を、４０分間にわたり５〜２５℃で滴下して加えた。得られた溶液を２５〜３７．５℃で撹拌し、ＨＰＬＣでモニターした。４−ブロモチアゾール−２−カルボヒドラジドが完全に消費された後、ＤＩＰＥＡ（１６０３ｇ、１１．４６モル）を添加し、続いて７５分間にわたり２５〜３５℃で、ＴｓＣｌ（１５４０ｇ、７．４５モル）のＤＭＦ（１．５Ｌ）中の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を２５〜３５℃で撹拌し、ＨＰＬＣでモニターした。反応完了後、混合物を氷水（４０Ｌ）に注入し、次に濃ＨＣｌ水溶液を添加することによってｐＨ３〜４に酸性化した。混合物をＭＴＢＥ（２×２０Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、次に生理食塩水（１５Ｌ）で洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4及び活性炭（３８０ｇ）を有機層に添加し、懸濁液を室温で１２時間撹拌した。粗製物を濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥ（２．５Ｌ）で洗浄した。濾過液を真空濃縮し、粗製の固体状生成物を得た。粗製の固体物にイソプロパノール（６．５Ｌ）及びヘプタン（６．５Ｌ）を添加し、混合物を４５〜５３℃に加熱し、透明な溶液を形成した。溶液を、２０〜２５℃まで自然冷却させた。得られた固体物を濾過することによって分離し、イソプロパノール／ヘプタン（１：１）で洗浄した。固体物にＭＴＢＥ（８．６Ｌ）及びヘプタン（１．７３Ｌ）を添加し、懸濁液を４８℃に加熱し、透明な溶液を形成しせた。次に溶液を３時間かけて、２０〜２５℃まで自然冷却させた。得られた固体を濾過して分離し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０２１６】
中間体２
メチル−３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２１７】
【化８７】
0006661630.tif 000089
【０２１８】
フラスコに、削状マグネシウム（４９．５ｇ、２．０４モル）、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）、及び１，２−ジブロモエタン（４．７ｇ、０．０２５モル）を投入した。反応懸濁液を０〜１５℃に冷却し、臭化シクロブチルメチル（３００ｇ、２．０１モル）のＴＨＦ（３Ｌ）中の溶液を２．５時間にわたり、１０〜２０℃で滴下して加えた。加えた後、懸濁液を１０〜２０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、調製したグリニャール試薬の内容物を希釈したＨＣｌ溶液を用いて粉砕した。フラスコに、窒素の不活性雰囲気下、上記の臭化（シクロブチルメチル）マグネシウムのＴＨＦ溶液（１６６８ｇ、１１．９ｗｔ％、１．１６モル）を投入した。次に、ＺｎＣｌ2（７８．８ｇ、０．５８モル）のＴＨＦ（８００ｍＬ）中の溶液を−５〜０℃で５０分間にわたり滴下して加え、得られた懸濁液を２時間にわたり２０〜２５℃に加温した。メチル−３−（５−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（２００ｇ、０．５８モル、中間体２、工程ｂｂ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１２．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５〜３５℃で１６時間、窒素下で撹拌し、ＨＰＬＣによりモニターした。反応完了後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１Ｌ）を次に０〜１０℃で添加し、混合物を２０〜２５℃に加温した。混合物を次に濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾過液を回収し、有機層を酒石酸ナトリウム／カリウム塩溶液（１５ｗｔ％）で洗浄した。不溶性の固体を濾過することによって除去し、有機層を生理食塩水（１Ｌ）で洗浄して濃縮した。粗生成物に、窒素の不活性雰囲気下でＭＴＢＥ（１．９Ｌ）を添加した。次に、ＫＭｎＯ4水溶液（０．１Ｍ、０．２当量）を３０分間にわたり０〜１０℃で滴下して加えた。反応混合物を０〜１０℃で８時間撹拌し、次にセライト（登録商標）を通して濾過した。濾過ケークをＭＴＢＥで洗浄し、有機層を分離して、真空濃縮し、淡い黄色の油状物として表題化合物を得た。
【０２１９】
中間体２／１
メチル３−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２２０】
【化８８】
0006661630.tif 000090
【０２２１】
工程ａでエチル４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレートの代わりにエチル４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（中間体１／２）を用いて、中間体２の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０２２２】
中間体２／２
メチル３−（５−（４−イソブチルチアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２２３】
【化８９】
0006661630.tif 000091
【０２２４】
工程ａでエチル４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレートの代わりにエチル４−イソブチルチアゾール−２−カルボキシレート（中間体１／３）を用いて、中間体２の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０２２５】
中間体２／３
メチル３−（５−（４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２２６】
【化９０】
0006661630.tif 000092
【０２２７】
工程ａでエチル４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレートの代わりにエチル４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキシレート（中間体１／４）を用いて、中間体２の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０２２８】
中間体２／４
メチル３−（５−（４−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２２９】
【化９１】
0006661630.tif 000093
【０２３０】
工程ａでエチル４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレートの代わりにエチル４−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−カルボキシレート（中間体１／６）を用いて、中間体２の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０２３１】
中間体２／５：工程ａ
エチル４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０２３２】
【化９２】
0006661630.tif 000094
【０２３３】
エチル４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（３７５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、中間体１／７）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＥＭＣｌ（６７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下して加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、表題化合物を得た。
【０２３４】
中間体２／５：工程ｂ
４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボヒドラジド
【０２３５】
【化９３】
0006661630.tif 000095
【０２３６】
エチル４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート（３．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、中間体２／５、工程ａ）及びヒドラジン一水和物（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液を、５０℃で４時間撹拌し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色の油状物として表題化合物を得た。
【０２３７】
中間体２／５：工程ｃ
メチル２，２−ジメチル−４−オキソ−４−（２−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）ブタノエート
【０２３８】
【化９４】
0006661630.tif 000096
【０２３９】
４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボヒドラジド（２．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ、中間体２／５、工程ｂ）、４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（１．７６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間撹拌し、水（４０ｍＬ）に注入して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、無色の油状物として表題化合物を得た。
【０２４０】
中間体２／５：工程ｄ
メチル２，２−ジメチル−３−（５−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート
【０２４１】
【化９５】
0006661630.tif 000097
【０２４２】
メチル２，２−ジメチル−４−オキソ−４−（２−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）ブタノエート（１．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ、中間体２／５、工程ｃ）、ＴｓＣｌ（１．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７２０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）に注入して、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）により精製し、無色の油状物として表題化合物を得た。
【０２４３】
中間体２／５
メチル３−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２４４】
【化９６】
0006661630.tif 000098
【０２４５】
メチル２，２−ジメチル−３−（５−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート（１．３８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、中間体２／５、工程ｄ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、４０ｍＬ）中の溶液を、室温で４時間維持して、乾燥するまで濃縮し、表題化合物を得た。
【０２４６】
中間体２／６
メチル３−（５−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２４７】
【化９７】
0006661630.tif 000099
【０２４８】
工程ａでエチル４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレートの代わりにエチル４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート（中間体１／８）を用いて、中間体２の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０２４９】
中間体２／７
メチル３−（５−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２５０】
【化９８】
0006661630.tif 000100
【０２５１】
工程ａでエチル４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレートの代わりにエチル４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート（中間体１／９）を用いて、中間体２の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０２５２】
中間体２／８：工程ａ
４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボヒドラジド
【０２５３】
【化９９】
0006661630.tif 000101
【０２５４】
エチル４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ、中間体１／２）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（４．９ｇ、９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を乾燥するまで濃縮し、残余物をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を水で２回洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、淡黄色の油状物として表題化合物を得た。
【０２５５】
中間体２／８：工程ｂ
１−（２−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアセテート
【０２５６】
【化１００】
0006661630.tif 000102
【０２５７】
４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボヒドラジド（１．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ、中間体２／８、工程ａ）及びＴＥＡ（２．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で１−クロロ−２−メチル−１オキソプロパン−２−イルアセテート（１．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、溶液を室温で５時間撹拌した。得られた溶液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、茶色の固体として表題化合物を得た。
【０２５８】
中間体２／８
２−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルアセテート
【０２５９】
【化１０１】
0006661630.tif 000103
【０２６０】
１−（２−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ、中間体２／８、工程ｂ）及びＴＥＡ（２．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴｓＣｌ（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を水で２回洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０２６１】
中間体２／９
メチル３−（５−（４−（シクロペンチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２６２】
【化１０２】
0006661630.tif 000104
【０２６３】
工程ａでエチル４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレートの代わりにエチル４−（シクロペンチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（中間体１／１）を用いて、中間体２の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０２６４】
中間体２／１０
メチル３−（５−（４−（イソプロポキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２６５】
【化１０３】
0006661630.tif 000105
【０２６６】
工程ａでエチル４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレートの代わりにエチル４−（イソプロポキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（中間体１／１０）を用いて、中間体２の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０２６７】
中間体３：工程ａ
４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０２６８】
【化１０４】
0006661630.tif 000106
【０２６９】
７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の、エチル４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（０．８４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、中間体１）の溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、白色の固体として表題化合物を得た。
【０２７０】
中間体３：工程ｂ
４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボニトリル
【０２７１】
【化１０５】
0006661630.tif 000107
【０２７２】
４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキサミド（０．７２ｇ、３．７ｍｍｏｌ、中間体３、工程）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でピリジン（１４６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＦＡＡ（１．５５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下して加え、混合物をこの温度で１時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、乾燥するまで濃縮した。残余物を調製的ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を得た。
【０２７３】
中間体３：工程ｃ
４−（シクロブチルメチル）−Ｎ’−ヒドロキシチアゾール−２−カルボキシイミダミド
【０２７４】
【化１０６】
0006661630.tif 000108
【０２７５】
４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボニトリル（６５０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、中間体３、工程ｂ）、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（５０４ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、及びＮａ2ＣＯ3（２．３２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のエタノール＋水（２０ｍＬ、５：１（ｖ／ｖ））中の混合物の懸濁液を３時間還流した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残余物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、表題化合物を得、それを更に精製せずに次の工程に用いた。
【０２７６】
中間体３
メチル３−（３−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２７７】
【化１０７】
0006661630.tif 000109
【０２７８】
４−（シクロブチルメチル）−Ｎ’−ヒドロキシチアゾール−２−カルボキシイミダミド（６９８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、中間体３、工程ｃ）、ＨＡＴＵ（１．２５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ、９．４９ｍｍｏｌ）、及び４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（５２８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で１２時間加熱した。氷水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濾過した。濾過液を乾燥するまで濃縮し、残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０２７９】
中間体３／１
メチル３−（３−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２８０】
【化１０８】
0006661630.tif 000110
【０２８１】
工程ａでエチル４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレートの代わりにエチル４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（中間体１／２）を用いて、中間体３の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０２８２】
中間体３／２
メチル３−（３−（４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２８３】
【化１０９】
0006661630.tif 000111
【０２８４】
工程ａでエチル４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレートの代わりにエチル４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキシレート（中間体１／４）を用いて、中間体３の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０２８５】
中間体３／３：工程ａ
４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０２８６】
【化１１０】
0006661630.tif 000112
【０２８７】
エチル４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート（３．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、中間体２／５、工程ａ）のアンモニア（ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、７Ｎ）中の溶液を６０℃で１２時間撹拌し、真空濃縮し、白色の固体として表題化合物を得た。
【０２８８】
中間体３／３：工程ｂ
４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボニトリル
【０２８９】
【化１１１】
0006661630.tif 000113
【０２９０】
４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド（２．８８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、中間体３／３、工程ａ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃でピリジン（１．４６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、次にＴＦＡＡ（４．１９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下して加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、表題化合物を得た。
【０２９１】
中間体３／３：工程ｃ
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル
）チアゾール−２−カルボキシイミダミド
【０２９２】
【化１１２】
0006661630.tif 000114
【０２９３】
４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボニトリル（９８６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、中間体３／３、工程ｂ）、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（５０４ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、及びＮａ2ＣＯ3（２．３２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ＋水（２０ｍＬ、５：１（ｖ／ｖ））中の懸濁液を、３時間還流し、乾燥するまで濃縮し、Ｈ2Ｏで再度溶解して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、表題化合物を得た。
【０２９４】
中間体３／３：工程ｄ
メチル４−（（（アミノ（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）メチレン）アミノ）オキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート
【０２９５】
【化１１３】
0006661630.tif 000115
【０２９６】
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−カルボキシイミダミド（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、中間体３／３、工程ｃ）、４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（５２８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ、９．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌し、水（１２０ｍＬ）に注入して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬの×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、黄色の油状物として表題化合物を得た。
【０２９７】
中間体３／３：工程ｅ
メチル２，２−ジメチル−３−（３−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパノエート
【０２９８】
【化１１４】
0006661630.tif 000116
【０２９９】
メチル４−（（（アミノ（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）メチレン）アミノ）オキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、中間体３／３、工程ｄ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、１２０℃で１２時間撹拌し、水（１２０ｍＬ）に注入して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、表題化合物を得た。
【０３００】
中間体３／３
メチル３−（３−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０３０１】
【化１１５】
0006661630.tif 000117
【０３０２】
メチル２，２−ジメチル−３−（３−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパノエート（３５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、中間体３／３、工程ｅ）を、１時間にわたりＨＣｌ／ジオキサン（１１ｍＬ、４Ｍ）で処理し、ＮＨ3／ＭｅＯＨ（７ｍＬ、７Ｍ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）に注入して、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥するまで濃縮し、表題化合物を得た。
【０３０３】
中間体３／４
メチル３−（３−（４−（（１−メトキシシクロブチル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０３０４】
【化１１６】
0006661630.tif 000118
【０３０５】
工程ａでエチル４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレートの代わりにエチル４−（（１−メトキシシクロブチル）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート（中間体１／５）を用いて、中間体３の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３０６】
中間体４：工程ａ
１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン
【０３０７】
【化１１７】
0006661630.tif 000119
【０３０８】
２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（５６４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を、−７８℃に冷却した。ＤＡＳＴ（６４５ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷水に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残余物を調製的ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、黄色の固体として表題化合物を得た。
【０３０９】
あるいは、工程ａの中間体４を、以下の経路にて調製した。
２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）をフラスコに添加し、フラスコを−７８℃に冷却した。ＤＡＳＴ（１．１４ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を次に滴下して加え、−６５℃以下の温度に維持した。添加後、反応混合物を１５〜２０℃に徐々に加温し、この温度で４時間撹拌した。反応混合物を次に氷水（１０ｍＬ）に注入し、水層をＤＣＭ（２×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水洗後、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、表題化合物を得た。
【０３１０】
中間体４：工程ｂ
３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリン
【０３１１】
【化１１８】
0006661630.tif 000120
【０３１２】
パラジウム炭素（１０ｗｔ％、８０ｍｇ）を、１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（３８７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、中間体４、工程ａ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過液を乾燥するまで濃縮し、表題化合物を得、それを直接次の工程で用いた。
【０３１３】
あるいは、工程ｂの中間体４を、以下の経路で調製した。
１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、中間体４、工程ａ）及び無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、高圧反応ボトルに添加した。反応容器を、Ａｒ下で１０ｗｔ％  Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）で一度に処理された。得られた混合物を４日間、２０７ｋＰａ（３０ｐｓｉ）のＨ2下にて、１０〜２０℃で撹拌した。次に、反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×７．２ｍＬ）で洗浄した。濾過液を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、茶色の油状物として表題化合物を得た。
【０３１４】
中間体４：工程ｃ
４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリン
【０３１５】
【化１１９】
0006661630.tif 000121
【０３１６】
３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリン（３１９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｂ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４８０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を氷水に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、濾過した。濾過液を乾燥するまで濃縮し、残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、白色の固体として表題化合物を得た。
【０３１７】
あるいは、工程ｃの中間体４を、以下の経路で調製した。
３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリン（５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｂ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、−５℃に冷却し、Ｎ2下で部分的にＮＢＳ（５．８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を−５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及び生理食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（１／１００−１／５＝ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製し、表題化合物を得た。
【０３１８】
中間体４：工程ｄ
４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド
【０３１９】
【化１２０】
0006661630.tif 000122
【０３２０】
水（５ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（１４３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリン（３３１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｃ）のＨＣｌ／ＨＯＡｃ（１５ｍＬ、１０：５（ｖ／ｖ））中の−１０℃の懸濁液に滴下して加えた。混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次に０℃でＣｕＣｌ（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ、及びＳＯ2（飽和）の錯体に注入し、室温に加温して、一晩撹拌した。混合物を氷水に注入し、沈殿を回収し、乾燥させ、無色の固体として表題化合物を得た。
【０３２１】
あるいは、工程ｄの中間体４を、以下の経路で調製した。
４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリン（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｃ）の酢酸（７．５ｍＬ）中の溶液を、１０〜１５℃で部分的に濃ＨＣｌ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）で処理し、−５℃に冷却した。ＮａＮＯ2（０．３４５ｇ、５ｍｍｏｌ）の水溶液（７．５ｍＬ）を、−５〜０℃で反応容器に滴下して加え、この温度で１時間撹拌した。反応混合物を、予冷した、ＳＯ2の酢酸（約１６ｍＬ）中の飽和溶液と、ＣｕＣｌ2・Ｈ2Ｏ（０．７６ｇ、５ｍｍｏｌ）の水溶液（約３ｍＬ）との混合液に、−５〜０℃で添加した。得られた混合物を０〜１５℃に徐々に加温し、１時間撹拌した。混合物を氷水（３０ｍＬ）に注入した。沈殿物を濾過し、濾過液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、沈殿物をＤＣＭ（３７．５ｍＬ）を用いて溶解した。合わせた有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＤＣＭ＝１０／１−５／１）により精製し、表題化合物を得た。
【０３２２】
中間体４
（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３２３】
【化１２１】
0006661630.tif 000123
【０３２４】
４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２４６ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｄ）、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミン（１０６ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０３２５】
あるいは、中間体４を以下の経路で調製した。
４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｄ）を、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミン（０．１９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．５ｍＬ）の−５℃の溶液に、Ｎ2下で一度に添加した。得られた混合物を−５℃で１時間撹拌し、次に約１０℃で２０時間撹拌した後に、１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、表題化合物を得た。
【０３２６】
中間体４／１
（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３２７】
【化１２２】
0006661630.tif 000124
【０３２８】
最終工程で（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを用いて、中間体４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３２９】
中間体４／２
（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３３０】
【化１２３】
0006661630.tif 000125
【０３３１】
工程ｄで４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリンの代わりに４−ブロモ−２，３−ジクロロアニリン用い、最終工程で（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを用いて、中間体４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３３２】
中間体４／３
（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３３３】
【化１２４】
0006661630.tif 000126
【０３３４】
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンを用いて、中間体４／２の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３３５】
中間体４／４
４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【０３３６】
【化１２５】
0006661630.tif 000127
【０３３７】
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエタンアミンを用いて、中間体４／２の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３３８】
中間体４／５
４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【０３３９】
【化１２６】
0006661630.tif 000128
【０３４０】
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに２−メチルプロパン−２−アミンを用いて、中間体４／２の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３４１】
中間体４／６
４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ナフタレン−１−スルホンアミド
【０３４２】
【化１２７】
0006661630.tif 000129
【０３４３】
最終工程で、４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに４−ブロモナフタレン−１−スルホニルクロリドを、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンの代わりに２−メチルプロパン−２−アミン用いて、中間体４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３４４】
中間体４／７
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド
【０３４５】
【化１２８】
0006661630.tif 000130
【０３４６】
２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを用いて、中間体４／６の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３４７】
中間体４／８
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド
【０３４８】
【化１２９】
0006661630.tif 000131
【０３４９】
２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンを用いて、中間体４／６の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３５０】
中間体４／９
（Ｓ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０３５１】
【化１３０】
0006661630.tif 000132
【０３５２】
工程ｃで３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いて、中間体４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３５３】
中間体４／１０
（Ｓ）−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３５４】
【化１３１】
0006661630.tif 000133
【０３５５】
最終工程で、４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリドを、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを用いて、中間体４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３５６】
中間体４／１１
（Ｓ）−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３５７】
【化１３２】
0006661630.tif 000134
【０３５８】
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンを用いて、中間体４／１０の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３５９】
中間体４／１２
（Ｓ）−４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３６０】
【化１３３】
0006661630.tif 000135
【０３６１】
最終工程で、４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを用いて、中間体４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３６２】
中間体４／１３
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
【０３６３】
【化１３４】
0006661630.tif 000136
【０３６４】
工程ｃで３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリンの代わりに３−（トリフルオロメトキシ）アニリンを用いて、中間体４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３６５】
中間体４／１４
（Ｓ）−４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３６６】
【化１３５】
0006661630.tif 000137
【０３６７】
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを用いて、中間体４／１３の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３６８】
中間体４／１５
（Ｓ）−４−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３６９】
【化１３６】
0006661630.tif 000138
【０３７０】
工程ａで２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒドを用いて、中間体４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３７１】
中間体４／１６：工程ａ
５−ブロモイソキノリン−８−スルホン酸
【０３７２】
【化１３７】
0006661630.tif 000139
【０３７３】
５−ブロモイソキノリン（２．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の発煙Ｈ2ＳＯ4（４０ｍＬ）中の溶液を、２００℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷中に注入した。沈殿物が形成され、それを濾過して回収し、減圧下で乾燥させ表題化合物を得、それを更に精製せずに次の工程に用いた。
【０３７４】
中間体４／１６：工程ｂ
５−ブロモイソキノリン−８−スルホニルクロリド
【０３７５】
【化１３８】
0006661630.tif 000140
【０３７６】
５−ブロモイソキノリン−８−スルホン酸（２．８５ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、中間体４／１６、工程ａ）のＰＯＣｌ3（４０ｍＬ）中の溶液に、ＰＣｌ5（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、茶色の固体として表題化合物を得、それを更に精製せずに次の工程に用いた。
【０３７７】
中間体４／１６
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソキノリン−８−スルホンアミド
【０３７８】
【化１３９】
0006661630.tif 000141
【０３７９】
５−ブロモイソキノリン−８−スルホニルクロリド（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ、中間体４／１６、工程ｂ）、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１．６７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）中の溶液を、９０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。茶色の残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、表題化合物を得た。
【０３８０】
中間体４／１７
（Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソキノリン−５−スルホンアミド
【０３８１】
【化１４０】
0006661630.tif 000142
【０３８２】
工程ａで５−ブロモイソキノリンの代わりに８−クロロイソキノリンを用いて、中間体４／１６の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３８３】
中間体４／１８
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）イソキノリン−８−スルホンアミド
【０３８４】
【化１４１】
0006661630.tif 000143
【０３８５】
最終工程で（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンを用いて、中間体４／１６の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３８６】
中間体４／１９：工程ａ
４−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０３８７】
【化１４２】
0006661630.tif 000144
【０３８８】
イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液をＮＢＳ（１８４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次にＨ2Ｏ（１５ｍＬ）に注入した。形成された沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄して、凍結乾燥により乾燥させ、白色の固体として表題化合物を得た。
【０３８９】
中間体４／１９：工程ｂ
４−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−チオン
【０３９０】
【化１４３】
0006661630.tif 000145
【０３９１】
４−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、中間体４／１９、工程）及びＰ2Ｓ5（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（３ｍＬ）を徐々に添加した。沈殿物が形成され、それを濾過によって回収し、水で洗浄して、凍結乾燥により乾燥させ、黄色の固体として表題化合物を得た。
【０３９２】
中間体４／１９
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソキノリン−１−スルホンアミド
【０３９３】
【化１４４】
0006661630.tif 000146
【０３９４】
４−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−チオン（６９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、中間体４／１９、工程ｂ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）の混合物に、−５℃で、ＮａＯＣｌ水溶液（６重量％）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次に分離漏斗に添加した。ＤＣＭ相を分離し、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（３２５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３２２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１５ｍＬ）の混合物に注入した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、茶色の残余物を得た。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、白色の固体として表題化合物を得た。
【０３９５】
中間体４／２０
（Ｓ）−４−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３９６】
【化１４５】
0006661630.tif 000147
【０３９７】
工程ａで２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒドを、最終工程で（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを用いて、中間体４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３９８】
中間体４／２１
（Ｓ）−４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３９９】
【化１４６】
0006661630.tif 000148
【０４００】
工程ａで２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドを用いて、中間体４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４０１】
中間体４／２２
（Ｒ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４０２】
【化１４７】
0006661630.tif 000149
【０４０３】
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミン（９８２ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中の溶液を、−５℃に冷却した。次に、４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｄ）を添加し、得られた混合物を−５℃で１時間撹拌し、次に２０時間１０℃に加温した。１ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を次に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、白色の固体として表題化合物を得た。
【０４０４】
中間体５
４−（１−（４−ブロモナフタレン−１−イル）エチル）−３，３−ジメチルモルホリン
【０４０５】
【化１４８】
0006661630.tif 000150
【０４０６】
１−（４−ブロモナフタレン−１−イル）エタノン（２．４９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルモルホリン（１．２７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（５滴）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液を、３０分間室温で撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加しｐＨを８に調節し、２層に分離させた。有機層を水及び生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
【０４０７】
中間体６：工程ａ
１−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０４０８】
【化１４９】
0006661630.tif 000151
【０４０９】
１−ブロモ−２，３−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（３．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、窒素下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間この温度で撹拌した。得られた溶液を、−７８℃で２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎメチル−アセトアミド（２．３５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に徐々に添加し、溶液を更に２時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及び生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）により精製し、淡黄色の油状物として表題化合物を得た。
【０４１０】
中間体６の代替的合成：工程ａ
イソプロピルマグネシウム塩化物・塩化リチウム複合体（７８．７ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、１０２ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−２，３−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（３０．０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）の−８５(〜−７８℃のＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の溶液に滴下して加えた。次に、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２０．１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を２０〜２５℃に加温し、４時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１２０ｍＬ）で反応をクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（６０ｍＬ）及び生理食塩水（６０ｍＬ）で連続的に洗浄し、真空濃縮し、茶色の固体として表題化合物を得、それを更に精製せずに次の工程に用いた。
【０４１１】
中間体６
２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０４１２】
【化１５０】
0006661630.tif 000152
【０４１３】
１−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．９９ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、中間体６、工程ａ）及びＴＭＳＣＦ3（４．３８ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（２．４５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、２層に分離させた。有機層を水及び生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製し、黄色の油状物として表題化合物を得た。
【０４１４】
中間体６の代替的合成
ＴＢＡＦ（１４．３ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液を、−１５〜−１０℃の、１−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１０．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、中間体６、工程ａ）及びＴＭＳＣＦ3（２２．１ｇ、１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に滴下して加えた。次に、２ＮのＨＣｌ水溶液（７８ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。有機層を水（４０ｍＬ）及び生理食塩水（４０ｍＬ）で連続的に洗浄し、濃縮した。残余物をヘプタン（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＡＢＣＯ（１．７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を一晩撹拌し、濾過し、ケーキをヘプタン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄して、乾燥するまで濃縮し、茶色の液体として表題化合物を得た。
【０４１５】
中間体７：工程ａ
４−ブロモ−２，３−ジクロロベンジルメタンスルホネート
【０４１６】
【化１５１】
0006661630.tif 000153
【０４１７】
４−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンズアルデヒド（２．００ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ4（７５６ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。得られた懸濁液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、残余物を得た。この残余物にＤＣＭ（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（２．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、及びＭｓＣｌ（２．３０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製的ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０４１８】
中間体７
４−（４−ブロモ−２，３−ジクロロベンジル）−３，３−ジメチルモルホリン
【０４１９】
【化１５２】
0006661630.tif 000154
【０４２０】
４−ブロモ−２，３−ジクロロベンジルメタンスルホネート（７３５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、中間体７、工程ａ）、３，３−ジメチル−モルホリン（５１２ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（８２８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の懸濁液を一晩還流した。懸濁液を室温に冷却し、濾過し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０４２１】
中間体７／１
４−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−３，３−ジメチルモルホリン
【０４２２】
【化１５３】
0006661630.tif 000155
【０４２３】
工程ａで４−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンズアルデヒドの代わりに４−ブロモ−１−ナフタルデヒドを用いて、中間体７の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４２４】
中間体８：工程ａ
１−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０４２５】
【化１５４】
0006661630.tif 000156
【０４２６】
１，３−ジブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン（５．８４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、窒素下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４０分間撹拌した。次に、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎメチル−アセトアミド（３．９３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をこの温度で徐々に添加し、溶液を室温に加温し、一晩撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、水及び生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上のＦＣＣ（ＰＥ）、続いて調製的ＨＰＬＣにより精製し、黄色の油状物として表題化合物を得た。
【０４２７】
中間体８
２−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０４２８】
【化１５５】
0006661630.tif 000157
【０４２９】
１−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３．７７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、中間体８、工程ａ）及びＴＭＳＣＦ3（２．３３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の溶液に、窒素下、室温で無水ＣｓＦ（６０．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、更なるＴＭＳＣＦ3（１．００ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を部分的に添加し、混合物を２時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、室温で１８時間撹拌して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、水及び生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でのＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、続いて調製的ＨＰＬＣにより精製し、無色の油状物として表題化合物を得た。
【０４３０】
中間体９：工程ａ
１，３−ジブロモ−５−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）ベンゼン
【０４３１】
【化１５６】
0006661630.tif 000158
【０４３２】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．３４ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．０４ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下、−４０℃で添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次に、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２．９９ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、０℃でＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥するまで濃縮し、残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０４３３】
中間体９：工程ｂ
１，３−ジブロモ−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン
【０４３４】
【化１５７】
0006661630.tif 000159
【０４３５】
１，３−ジブロモ−５−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）ベンゼン（１．８０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ；中間体９、工程ａ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、０℃でＣＨ2Ｎ2のＥｔ2Ｏ（２Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の溶液を滴下して加え、混合物を室温で一晩撹拌し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。この処理を４回繰り返し、粗生成物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ）により精製し、無色の油状物として表題化合物を得た。
【０４３６】
中間体９：工程ｃ
メチル３−ブロモ−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート
【０４３７】
【化１５８】
0006661630.tif 000160
【０４３８】
１，３−ジブロモ−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン（３．４４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、中間体９、工程ｂ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４．４０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。クロロギ酸メチル（１．０４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を２時間かけて室温にし、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）により精製し、無色の油状物として表題化合物を得た。
【０４３９】
中間体９：工程ｄ
３−ブロモ−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸
【０４４０】
【化１５９】
0006661630.tif 000161
【０４４１】
メチル３−ブロモ−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、中間体９、工程ｃ）のＴＨＦ／水（１２ｍＬ、５：１のｖ／ｖ）の混合物中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．２６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌し、部分的に濃縮して、ｐＨを１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に調節した。形成される沈殿物を濾過によって回収し、真空乾燥し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０４４２】
中間体９
（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンズアミド
【０４４３】
【化１６０】
0006661630.tif 000162
【０４４４】
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（４４９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（８８０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、中間体９、工程ｄ）、ＤＩＰＥＡ（７７５ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０４４５】
中間体１０
（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンズアミド
【０４４６】
【化１６１】
0006661630.tif 000163
【０４４７】
最終工程で３−ブロモ−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸の代わりに、３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）安息香酸（国際公開第２０１３／０７９２２３（調製例Ｐ３３ｃ）に記載したように調製）を用いて、中間体９の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４４８】
中間体１１：工程ａ
１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−４−ヨードベンゼン
【０４４９】
【化１６２】
0006661630.tif 000164
【０４５０】
ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（７７．８ｇ、４８２ｍｍｏｌ）を、０℃で２−ブロモ−５−ヨードベンズアルデヒド（１００ｇ、３２２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１Ｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後に氷／水（１Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、粗生成物を得、シリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）により精製し、表題化合物を得た。
【０４５１】
中間体１１：工程ｂ
１−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０４５２】
【化１６３】
0006661630.tif 000165
【０４５３】
塩化イソプロピルマグネシウムと塩化リチウムの複合体（１９４ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、２５２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−４−ヨードベンゼン（７０．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ、中間体１１、工程）及び無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次に２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（４９．５ｇ、３１５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＮ2下、−７８℃で１時間撹拌した後にそれを飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（６００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜４：１）により精製し、表題化合物を得た。
【０４５４】
中間体１１
２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０４５５】
【化１６４】
0006661630.tif 000166
【０４５６】
フッ化テトラブチルアンモニウム（４７０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、４７０ｍｍｏｌ）を、−１５℃で、１−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（９５．０ｇ、３１３ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｂ）、ＴＭＳＣＦ3（２２３ｇ、１．６モル）、及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に滴下して加えた。得られた混合物を−１５〜−１０℃で３０分間撹拌し、次に２時間にわたり室温に加温した後にそれを２ＮのＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２０：１）により精製し、表題化合物を得た。
【０４５７】
中間体１２：工程ａ
エチル２，２−ジメチル−３−（チアゾール−２−イル）プロパノエート
【０４５８】
【化１６５】
0006661630.tif 000167
【０４５９】
エチル３−ヨード−２，２−ジメチルプロパノエート（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、中間体１４、工程ａ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ａｒ雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を滴下して加え、混合物をその温度で１時間撹拌した。０．５ＭのＺｎＣｌ2のＴＨＦ（２４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中の溶液を添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。溶液を室温に加温し、１時間撹拌した。２−ブロモチアゾール（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．４５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ），及びｄｐｐｆ（０．５４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２０時間撹拌した。冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により精製し、無色の液体として表題化合物を得た。
【０４６０】
中間体１２：工程ｂ
エチル３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０４６１】
【化１６６】
0006661630.tif 000168
【０４６２】
エチル２，２−ジメチル−３−（チアゾール−２−イル）プロパノエート（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、中間体１２、工程ａ）のＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（１．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流温度で３時間撹拌し、室温に冷却し、Ｎａ2ＳＯ3水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０：１）により精製し、無色の液体として表題化合物を得た。
【０４６３】
中間体１２
エチル２，２−ジメチル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）プロパノエート
【０４６４】
【化１６７】
0006661630.tif 000169
【０４６５】
エチル３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（６１６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、中間体１２、工程ｂ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６４６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ），及びＫＯＡｃ（５１９ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５０ｍｇ、６８μｍｏｌ）を添加し、溶液を９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を水及び生理食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０４６６】
中間体１３
４−（シクロブチルメチル）チアゾール
【０４６７】
【化１６８】
0006661630.tif 000170
【０４６８】
エチル４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、中間体１）とＫＯＨ（２３０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合物を室温で４時間撹拌した。ｐＨを１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３に調節し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物を室温で１時間ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）で処理した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物を調製的ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）により精製し、表題化合物を得た。
【０４６９】
中間体１４：工程ａ
エチル３−ヨード−２，２−ジメチルプロパノエート
【０４７０】
【化１６９】
0006661630.tif 000171
【０４７１】
エチルイソブチレート（１５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ヘキサン中２Ｍ、７１ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にＣＨ2Ｉ2（２４．９ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩にわたり室温に加温し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注入して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物を分別蒸留により精製し、無色の液体として表題化合物を得た。
【０４７２】
中間体１４：工程ｂ
エチル３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０４７３】
【化１７０】
0006661630.tif 000172
【０４７４】
Ｚｎ−Ｃｕ対（６９０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のトルエン／ＤＭＡ（６ｍＬ、１１：１（ｖ／ｖ））中の懸濁液を１５分間Ａｒパージした。エチル３−ヨード−２，２−ジメチルプロパノエート（３４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、中間体１４、工程ａ）を懸濁液に添加し、得られた混合物を１１０℃で３時間加熱した。混合物を７０℃に冷却し、２，６−ジブロモピリジン（３２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（４７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、冷却し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物を調製的ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製し、表題化合物を得た。
【０４７５】
中間体１４
エチル３−（６−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０４７６】
【化１７１】
0006661630.tif 000173
【０４７７】
４−（シクロブチルメチル）チアゾール（１８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、中間体１３）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次にＺｎＣｌ2のＴＨＦ中の溶液（１Ｍ、５．９ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次に室温に加温した。エチル３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（３３７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、中間体１４、工程ｂ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１３５ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、粗生成物を得、それを調製的ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）により精製し、表題化合物を得た。
【０４７８】
中間体１５：工程ａ
エチル３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０４７９】
【化１７２】
0006661630.tif 000174
【０４８０】
２，６−ジブロモピリジンの代わりに４，６−ジクロロピリミジンを用いて、中間体１４、工程ｂの合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４８１】
中間体１５
エチル３−（６−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０４８２】
【化１７３】
0006661630.tif 000175
【０４８３】
最終工程でエチル３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりに、エチル３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体１５、工程ａ）を用いて、中間体１４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４８４】
中間体１６：工程ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
【０４８５】
【化１７４】
0006661630.tif 000176
【０４８６】
窒素雰囲気下、氷冷しながら（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（０．６０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７０／１）により精製し、黄色の油状物として表題化合物を得た。
【０４８７】
中間体１６
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩
【０４８８】
【化１７５】
0006661630.tif 000177
【０４８９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体１６、工程ａ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、０℃でＨＣｌの１，４−ジオキサン（４Ｍ、５．０ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、赤色の固体として表題化合物を得た。
【０４９０】
中間体１７
（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩
【０４９１】
【化１７６】
0006661630.tif 000178
【０４９２】
工程ａで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−オキソピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、中間体１６の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４９３】
中間体１８
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド
【０４９４】
【化１７７】
0006661630.tif 000179
【０４９５】
４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ナフタレン−１−スルホンアミド（５５．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ、中間体４／６）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４２．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（９２．０ｇ、６６７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中の混合物を、窒素下、９０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、乾燥するまで濃縮して、残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
【０４９６】
実施例１：工程ａ
２−（５−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルアセテート
【０４９７】
【化１７８】
0006661630.tif 000180
【０４９８】
２−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルアセテート（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、中間体２／８）、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１５５ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、中間体４について記載したように、工程ｃで３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリンの代わりに２−（トリフルオロメチル）アニリンを用いて、調製）、ＫＯＡｃ（１２６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１１３ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物をＮ2でパージし、１２０℃で一晩加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を３回水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０４９９】
実施例１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−（シクロヘキシルメチル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０５００】
【化１７９】
0006661630.tif 000181
【０５０１】
２−（５−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルアセテート（２５０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、実施例１、工程ａ）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を乾燥するまで濃縮し、得られた残余物をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を水で２回洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、調製的ＨＰＬＣにより精製し、無色の固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），１．８９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．１２（ｍ，４Ｈ），０．９３−０．８８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ５８５．２［Ｍ−Ｈ］-。
【０５０２】
実施例１／１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−（シクロヘキシルメチル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド
【０５０３】
【化１８０】
0006661630.tif 000182
【０５０４】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ナフタレン−１−スルホンアミド（中間体４／６）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），０．９５−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．６１−０．６９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０５】
実施例２：工程ａ
５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボヒドラジド
【０５０６】
【化１８１】
0006661630.tif 000183
【０５０７】
エチル５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（１．００ｇ、３．０１ｍｍｏｌ国際公開第２０１３／１７８３６２号、実施例６、工程３に記載したように調製）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、８５％のヒドラジン水和物水溶液（１．２４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０５０８】
実施例２：工程ｂ
２−（５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
【０５０９】
【化１８２】
0006661630.tif 000184
【０５１０】
５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボヒドラジド（２５０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ、実施例２、工程ａ）のＡｃ2Ｏ（５ｍＬ）中の溶液を、窒素下４５℃で１時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。次に−１０℃、Ｎ2下で、ピリジン（１５４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）、続いてＴｆ2Ｏ（４６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−１０℃で１時間、０℃で１時間、また室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を乾燥するまで濃縮し、シリカゲル上でＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０５１１】
実施例２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−（シクロヘキシルメチル）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド
【０５１２】
【化１８３】
0006661630.tif 000185
【０５１３】
２−（５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、実施例２、工程ｂ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（１４２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、中間体１８）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、及びＮａ2ＣＯ3（水中２Ｍ、１．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）中の溶液を１５分間窒素パージし、還流温度で一晩加熱した。室温に冷却した後、得られた溶液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ８．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６４（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），１．０７−０．９７（ｍ，３Ｈ），０．７２−０．６７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１４】
実施例３：工程ａ
メチル３−（５−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−２，３−ジクロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０５１５】
【化１８４】
0006661630.tif 000186
【０５１６】
メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（２００ｍｇ、６００μｍｏｌ、中間体２）、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド（３２３ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、中間体４／５）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１５６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ3（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下９５℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）及び生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１）により精製し、黄色の油状物として表題化合物を得た。
【０５１７】
実施例３：３−（５−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−２，３−ジクロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５１８】
【化１８５】
0006661630.tif 000187
【０５１９】
メチル３−（５−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−２，３−ジクロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（１７８ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、実施例３、工程ａ）の、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ及びＨ2Ｏの混合液中の溶液（１５ｍＬ、１：１：１ｖ／ｖ／ｖ）に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１２２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ｐＨを１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調節し、沈殿物を濾過によって回収した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、無色の固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  １２．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．７１−２．５５（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２０】
実施例３／１：３−（５−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５２１】
【化１８６】
0006661630.tif 000188
【０５２２】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／１）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ナフタレン−１−スルホンアミド（中間体４／６）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．１５−０．８０（ｍ，４Ｈ），０．７１−０．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６１１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２３】
実施例３／２：３−（５−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−２，３−ジクロロフェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５２４】
【化１８７】
0006661630.tif 000189
【０５２５】
工程ａでメチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりに３−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（中間体２／１）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  １２．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．１４−０．９９（ｍ，１２Ｈ），０．７８−０．７１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２６】
実施例３／３：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５２７】
【化１８８】
0006661630.tif 000190
【０５２８】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（中間体４／７）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  １２．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．６９（ｍ，４Ｈ），４．１２−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．１３（ｍ，１３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２９】
実施例３／４：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５３０】
【化１８９】
0006661630.tif 000191
【０５３１】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／３）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７２（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），１．９７−１．５１（ｍ，７Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３２】
実施例３／５：３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５３３】
【化１９０】
0006661630.tif 000192
【０５３４】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／４）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３５】
実施例３／６：３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（（３，３−ジメチルモルホリノ）メチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５３６】
【化１９１】
0006661630.tif 000193
【０５３７】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに４−（４−ブロモ−２，３−ジクロロベンジル）−３，３−ジメチルモルホリン（中間体７）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３８】
実施例３／７：３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（４−（（３，３−ジメチルモルホリノ）メチル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５３９】
【化１９２】
0006661630.tif 000194
【０５４０】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに４−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−３，３−ジメチルモルホリン（中間体７／１）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．４４（ｍ，５Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．４３（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４１】
実施例３／８：工程ａ
メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（４−（１−（３，３−ジメチルモルホリノ）エチル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０５４２】
【化１９３】
0006661630.tif 000195
【０５４３】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに４−（１−（４−ブロモナフタレン−１−イル）エチル）−３，３−ジメチルモルホリン（中間体５）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０５４４】
実施例３／８ａ及び３／８ｂ：工程ｂ
メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（４−（１−（３，３−ジメチルモルホリノ）エチル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０５４５】
【化１９４】
0006661630.tif 000196
【０５４６】
メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（４−（１−（３，３−ジメチルモルホリノ）エチル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（実施例３／８、工程ａ）のキラルＨＰＬＣ分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラム、ヘキサン：ＥｔＯＨ＝８０／２０）により、実施例３／８ａ、工程ｂ（より速く溶出するエナンチオマー、７．０６０分のリテンション時間）及び実施例３／８ｂ、工程ｂ（より遅く溶出するエナンチオマー、８．０３７分のリテンション時間）を得た。
【０５４７】
実施例３／８ａ及び３／８ｂ：３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（４−（１−（３，３−ジメチルモルホリノ）エチル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５４８】
【化１９５】
0006661630.tif 000197
【０５４９】
最終工程でメチル３−（５−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−２，３−ジクロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりに、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（４−（１−（３，３−ジメチルモルホリノ）エチル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（実施例３／８ａ、工程ｂ）を使用して、実施例３の合成について記載したように実施例３／８ａを調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），５．０２−４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５０】
最終工程でメチル３−（５−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−２，３−ジクロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりに、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（４−（１−（３，３−ジメチルモルホリノ）エチル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（実施例３／８ｂ、工程ｂ）を使用して、実施例３の合成について記載したように実施例３／８ｂを調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），５．０２−４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５１】
実施例３／９：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５５２】
【化１９６】
0006661630.tif 000198
【０５５３】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／２）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４３（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５４】
実施例３／１０：（Ｓ）−３−（５−（５−（２−クロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５５５】
【化１９７】
0006661630.tif 000199
【０５５６】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／１０）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６０７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５７】
実施例３／１１：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５５８】
【化１９８】
0006661630.tif 000200
【０５５９】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／１４）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．６８（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．４２（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６０】
実施例３／１２：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５６１】
【化１９９】
0006661630.tif 000201
【０５６２】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／１２）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６３】
実施例３／１３：（Ｓ）−３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−イソブチルチアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５６４】
【化２００】
0006661630.tif 000202
【０５６５】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−イソブチルチアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／２）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／２）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  １２．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２７（ｍ，９Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６６】
実施例３／１４：（Ｓ）−３−（５−（４−イソブチル−５−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５６７】
【化２０１】
0006661630.tif 000203
【０５６８】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−イソブチルチアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／２）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／１４）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．９３−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．４２（ｍ，９Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６９】
実施例３／１５：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）−５−（１−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）イソキノリン−４−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５７０】
【化２０２】
0006661630.tif 000204
【０５７１】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／１）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソキノリン−１−スルホンアミド（中間体４／１９）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ９．０２−９．００（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．５０−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．５４（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．１８−０．９７（ｍ，３Ｈ），０．７２−０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７２】
実施例３／１６：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（８−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）イソキノリン−５−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５７３】
【化２０３】
0006661630.tif 000205
【０５７４】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソキノリン−８−スルホンアミド（中間体４／１６）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  １２．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．５８（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３４（ｍ，８Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７５】
実施例３／１７：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（５−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）イソキノリン−８−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５７６】
【化２０４】
0006661630.tif 000206
【０５７７】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソキノリン−５−スルホンアミド（中間体４／１７）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  １２．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２５−９．２０（ｍ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１−８．４９（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３０（ｍ，８Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７８】
実施例３／１８：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５７９】
【化２０５】
0006661630.tif 000207
【０５８０】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／１３）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８１】
実施例３／１９：（Ｓ）−３−（５−（５−（２−クロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５８２】
【化２０６】
0006661630.tif 000208
【０５８３】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／１１）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８４】
実施例３／２０：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５８５】
【化２０７】
0006661630.tif 000209
【０５８６】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／１）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（中間体４／７）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４８（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．１２−０．９３（ｍ，３Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５０．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８７】
実施例３／２１：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５８８】
【化２０８】
0006661630.tif 000210
【０５８９】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／１）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／１４）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．９３−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，５Ｈ），１．４４−１．４２（ｍ，９Ｈ），１．１７−１．０３（ｍ，３Ｈ），０．７８−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６８４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９０】
実施例３／２２：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）−５−（８−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）イソキノリン−５−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５９１】
【化２０９】
0006661630.tif 000211
【０５９２】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／１）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソキノリン−８−スルホンアミド（中間体４／１６）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  １０．１２（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４３（ｍ，５Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．１１−０．９３（ｍ，６Ｈ），０．６４−０．５７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９３】
実施例３／２３：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）−５−（８−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）イソキノリン−５−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５９４】
【化２１０】
0006661630.tif 000212
【０５９５】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／１）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）イソキノリン−８−スルホンアミド（中間体４／１８）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  １０．３８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．４３−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．４６（ｍ，１４Ｈ），１．１４−０．９４（ｍ，６Ｈ），０．５５−０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９６】
実施例３／２４：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５９７】
【化２１１】
0006661630.tif 000213
【０５９８】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／１）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／１）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  １２．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．２４−１．００（ｍ，６Ｈ），０．７６−０．７１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６８．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９９】
実施例３／２５：（Ｓ）−３−（５−（５−（３−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６００】
【化２１２】
0006661630.tif 000214
【０６０１】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／１５）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝４２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．４３（ｍ，１１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７０．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０２】
実施例３／２６：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６０３】
【化２１３】
0006661630.tif 000215
【０６０４】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／１）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．２１−１．０４（ｍ，６Ｈ），０．７８−０．７１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６８３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０５】
実施例３／２７：（Ｓ）−３−（５−（４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６０６】
【化２１４】
0006661630.tif 000216
【０６０７】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／３）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（中間体４／８）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．６７−３．０１（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），０．９６−１．０４（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０８】
実施例３／２８：（Ｓ）−３−（５−（４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６０９】
【化２１５】
0006661630.tif 000217
【０６１０】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／３）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（中間体４／７）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６４１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１１】
実施例３／２９：（Ｓ）−３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６１２】
【化２１６】
0006661630.tif 000218
【０６１３】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／６）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／２）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，８Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１４】
実施例３／３０：（Ｓ）−３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６１５】
【化２１７】
0006661630.tif 000219
【０６１６】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／７）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／３）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１７】
実施例３／３１：（Ｓ）−３−（５−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６１８】
【化２１８】
0006661630.tif 000220
【０６１９】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／７）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（中間体４／７）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．５８（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２０】
実施例３／３２：（Ｓ）−３−（５−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６２１】
【化２１９】
0006661630.tif 000221
【０６２２】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／４）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．９９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８６（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２３】
実施例３／３３：（Ｓ）−３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６２４】
【化２２０】
0006661630.tif 000222
【０６２５】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／４）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／２）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  １２．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，４Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），１．２７−１．２５（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６８１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２６】
実施例３／３４：
３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６２７】
【化２２１】
0006661630.tif 000223
【０６２８】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体６）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ８．０４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２９】
実施例３／３５：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（３−（１−メチルシクロプロピル）−５−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６３０】
【化２２２】
0006661630.tif 000224
【０６３１】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体１０）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．３３（ｍ，６Ｈ），０．９３−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．８３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３２】
実施例３／３６：３−（５−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６３３】
【化２２３】
0006661630.tif 000225
【０６３４】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体８）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３５】
実施例３／３７：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−５−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６３６】
【化２２４】
0006661630.tif 000226
【０６３７】
工程ａで４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体９）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３８】
実施例３／３８：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロペンチルメチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６３９】
【化２２５】
0006661630.tif 000227
【０６４０】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（シクロペンチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／９）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−０．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４１】
実施例３／３９：（Ｓ）−３−（５−（４−（イソプロポキシメチル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６４２】
【化２２６】
0006661630.tif 000228
【０６４３】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（イソプロポキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／１０）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（中間体４／８）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  １２．６１（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．６９（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），１．６５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４０．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４４】
実施例３／４０：（Ｓ）−３−（５−（５−（３−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（シクロペンチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６４５】
【化２２７】
0006661630.tif 000229
【０６４６】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（シクロペンチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／９）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／２０）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  １２．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．６４−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４２−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，９Ｈ），１．２５−１．００（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４７】
実施例３／４１：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロペンチルメチル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６４８】
【化２２８】
0006661630.tif 000230
【０６４９】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（シクロペンチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／９）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／２１）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  １２．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝５１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４２（ｍ，８Ｈ），１．２８（ｍ，６Ｈ），０．９９−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５０】
実施例３／４２：３−（５−（５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６５１】
【化２２９】
0006661630.tif 000231
【０６５２】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体２／４）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体１１）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  １２．５７（ｍ，１Ｈ），９．２０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．８７（ｍ，５Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５３】
実施例３／４３：工程ａ
（Ｒ）−メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０６５４】
【化２３０】
0006661630.tif 000232
【０６５５】
メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、中間体２）及び（Ｒ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、中間体４／２２）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ピバル酸（８５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１５℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、水（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加した。層を混合し、分離させ、水層を更なる酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を、水（３×１０ｍＬ）及び次に生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。濃縮後、得られた残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５：１〜３：１の勾配）により精製し、表題化合物を得た。
【０６５６】
実施例３／４３：
（Ｒ）−３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６５７】
【化２３１】
0006661630.tif 000233
【０６５８】
（Ｒ）−メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（６００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、実施例３／４３、工程ａ）及びＬｉＯＨ（１９０ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）中の混合物を、室温で６時間撹拌した。濃縮後、残余物を水（１２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）との間で分配した。層を分離させ、水層を更なるＥｔＯＡｃ（２×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）へ溶解させ、ヘプタン（２０ｍＬ）で処理し、乾燥するまで濃縮し、固体状の表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１１−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．２３（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．４７（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５９】
実施例４：工程ａ
（Ｓ）−エチル−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０６６０】
【化２３２】
0006661630.tif 000234
【０６６１】
エチル４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキシレート（４９０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、中間体１／４）及び（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（８３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、中間体４／３）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐ（Ｃｙ）3・ＨＢＦ4（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ピバル酸（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（５５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下で添加した。この混合物を１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、次に水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥するまで濃縮した。残余物を調製的ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、茶色の油状物として表題化合物を得た。
【０６６２】
実施例４：工程ｂ
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（２−（ヒドラジンカルボニル）−４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６６３】
【化２３３】
0006661630.tif 000235
【０６６４】
（Ｓ）−エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキシレート（５５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、実施例４、工程ａ）及びヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）中の混合物を、５０℃で４時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残余物を調製的ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製し、茶色の固体として表題化合物を得た。
【０６６５】
実施例４：工程ｃ
（Ｓ）−メチル４−（２−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート
【０６６６】
【化２３４】
0006661630.tif 000236
【０６６７】
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（２−（ヒドラジンカルボニル）−４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、実施例４、工程ｂ）、４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（２２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物を調製的ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０６６８】
実施例４：工程ｄ
（Ｓ）−メチル３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（２メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０６６９】
【化２３５】
0006661630.tif 000237
【０６７０】
（Ｓ）−メチル４−（２−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート（１５９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、実施例４、工程ｃ）、ＴｓＣｌ（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．１ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物を調製的ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝４：１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０６７１】
実施例４
（Ｓ）−３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６７２】
【化２３６】
0006661630.tif 000238
【０６７３】
（Ｓ）−メチル３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例４、工程ｄ）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、水を添加し（１０ｍＬ）、水層をＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物を調製的ＨＰＬＣによって精製し、無色の固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  １２．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），１．７２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．０１（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７４】
実施例４／１：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６７５】
【化２３７】
0006661630.tif 000239
【０６７６】
工程ａで、４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキシレートの代わりにエチル４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（中間体１）を、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４）を用いて、実施例４の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７７】
実施例４／１の代替的合成：
工程ａで（Ｒ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４）を用いて、実施例３／４３の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０６７８】
実施例４／２：（Ｓ）−３−（５−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６７９】
【化２３８】
0006661630.tif 000240
【０６８０】
工程ａで、４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキシレートの代わりにエチル４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート（中間体１／９）を、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（中間体４／８）を用いて、実施例４の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８１】
実施例５：工程ａ
ｔｒａｎｓ−メチル３−（２−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）シクロブタンカルボキシレート
【０６８２】
【化２３９】
0006661630.tif 000241
【０６８３】
４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボヒドラジド（２６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、中間体２、工程ａ）、ｔｒａｎｓ−３−（メトキシカルボニル）シクロブタンカルボン酸（３９５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．８ｍＬ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、黄色の固体として表題化合物を得た。
【０６８４】
実施例５：工程ｂ
ｔｒａｎｓ−メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキシレート
【０６８５】
【化２４０】
0006661630.tif 000242
【０６８６】
ｔｒａｎｓ−メチル３−（２−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）シクロブタンカルボキシレート（１８５ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、実施例５、工程ａ）、ＴｓＣｌ（４７５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．８ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、黄色の油状物として表題化合物を得た。
【０６８７】
実施例５：ｔｒａｎｓ−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブタンカルボン酸
【０６８８】
【化２４１】
0006661630.tif 000243
【０６８９】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにｔｒａｎｓ−メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキシレート（実施例５、工程ｂ）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／２）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１４−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９０】
実施例６：工程ａ
（Ｓ）−エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０６９１】
【化２４２】
0006661630.tif 000244
【０６９２】
エチル４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（０．９４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、中間体１／７）、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ、中間体４／３）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）3・ＨＢＦ4（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（４００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、及びＮａ2ＣＯ3（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中の混合物を、９０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、茶色の固体として表題化合物を得た。
【０６９３】
実施例６：工程ｂ
（Ｓ）−エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−ホルミルチアゾール−２−カルボキシレート
【０６９４】
【化２４３】
0006661630.tif 000245
【０６９５】
（Ｓ）−エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例６、工程ａ）及びＭｎＯ2（８７０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を次にセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過液を乾燥するまで濃縮し、茶色の油状物として表題化合物を得、それを次の工程で直接用いた。
【０６９６】
実施例６：工程ｃ
（Ｓ）−エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート
【０６９７】
【化２４４】
0006661630.tif 000246
【０６９８】
粗製の（Ｓ）−エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−ホルミルチアゾール−２−カルボキシレート（４７７ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ、実施例６、工程ｂ）、３，３−ジフルオロピペリジン（２２０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｃ（３滴）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：２）により精製し、茶色のゲルとして表題化合物を得た。
【０６９９】
実施例６：工程ｄ
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−（ヒドラジンカルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７００】
【化２４５】
0006661630.tif 000247
【０７０１】
（Ｓ）−エチル５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、実施例６、工程ｃ）及びヒドラジン水和物（０．４ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を５０℃で４時間撹拌し、乾燥するまで濃縮して、調製的ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製し、茶色の固体として表題化合物を得た。
【０７０２】
実施例６：工程ｅ
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヒドラジンカルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７０３】
【化２４６】
0006661630.tif 000248
【０７０４】
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−（ヒドラジンカルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例６、工程ｄ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、３００μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．１ｍＬ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を次に水（２０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、調製的ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０７０５】
実施例６：（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７０６】
【化２４７】
0006661630.tif 000249
【０７０７】
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヒドラジンカルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例６、工程ｅ）、ＴｓＣｌ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．０５ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を次に水（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、調製的ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝４：１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  ９．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５５（ｍ，１０Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０８】
実施例７：工程ａ
（Ｓ）−メチル４−（２−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート
【０７０９】
【化２４８】
0006661630.tif 000250
【０７１０】
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−（ヒドラジンカルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例６、工程ｄ）、４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（６４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．１ｍＬ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を次に水（２０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、調製的ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０７１１】
実施例７：工程ｂ
（Ｓ）−メチル３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０７１２】
【化２４９】
0006661630.tif 000251
【０７１３】
（Ｓ）−メチル４−（２−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート（１０５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、実施例７、工程ａ）、ＴｓＣｌ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．０５ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を次に水（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、調製的ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２：１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０７１４】
実施例７：（Ｓ）−３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７１５】
【化２５０】
0006661630.tif 000252
【０７１６】
（Ｓ）−メチル３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（６３ｍｇ、９６μｍｏｌ、実施例７、工程ｂ）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を次に乾燥するまで濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、０．１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ７に調節して、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、調製的ＨＰＬＣにより精製し、無色の固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９９−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７２０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１７】
実施例８：工程ａ
（Ｓ）−メチル３−（５−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０７１８】
【化２５１】
0006661630.tif 000253
【０７１９】
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（７９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、中間体４／８）及びメチル３−（５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、中間体２／５）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐ（Ｃｙ）3・ＨＢＦ4（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（１６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（５６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ））をＮ2雰囲気下で添加し、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を次に室温に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を乾燥するまで濃縮して、調製的ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、茶色の固体として表題化合物を得た。
【０７２０】
実施例８：工程ｂ
（Ｓ）−メチル３−（５−（４−ホルミル−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０７２１】
【化２５２】
0006661630.tif 000254
【０７２２】
（Ｓ）−メチル３−（５−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（６２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例８、工程ａ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、活性化ＭｎＯ2（４４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、黒色の懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次にセライト（登録商標）のパッドを通して濾過して、乾燥するまで濃縮し、茶色の固体として粗製の表題化合物を得、それを次の工程で直接用いた。
【０７２３】
実施例８：工程ｃ
メチル３−（５−（４−（（（Ｒ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０７２４】
【化２５３】
0006661630.tif 000255
【０７２５】
（Ｓ）−メチル３−（５−（４−ホルミル−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（２４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、実施例８、工程ｂ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−３−フルオロピペリジン（８３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（３滴）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を部分的に添加し、混合物を４時間撹拌した。反応混合物を次に氷で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、調製的ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／３）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０７２６】
実施例８：３−（５−（４−（（（Ｒ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７２７】
【化２５４】
0006661630.tif 000256
【０７２８】
メチル３−（５−（４−（（（Ｒ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例８、工程ｃ）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を次に乾燥するまで濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、調製的ＨＰＬＣにより精製し、無色の固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．６９（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝３８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，７Ｈ），１．２５−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６８４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２９】
実施例８／１：（Ｓ）−３−（５−（４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７３０】
【化２５５】
0006661630.tif 000257
【０７３１】
工程ｃで（Ｒ）−３−フルオロピペリジンの代わりに３，３−ジフルオロピペリジンを用いて、実施例８の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３２】
実施例８／２：３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７３３】
【化２５６】
0006661630.tif 000258
【０７３４】
工程ａで（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミドの代わりに２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体６）を用い、工程ｃで（Ｒ）−３−フルオロピペリジンの代わりに３，３−ジフルオロピペリジンを用いて、実施例８の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３５】
実施例８／３：（Ｒ）−３−（５−（５−（２，３−ジクロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７３６】
【化２５７】
0006661630.tif 000259
【０７３７】
工程ａで（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミドの代わりに２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体６）を用いて、実施例８の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），２．５５−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．３０−１．２７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３８】
実施例９：工程ａ
メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０７３９】
【化２５８】
0006661630.tif 000260
【０７４０】
メチル４−（２−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、中間体２、工程ｂ）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２８３ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物を調製的ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、黄色の固体として表題化合物を得た。
【０７４１】
実施例９：（Ｓ）−３−（５−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７４２】
【化２５９】
0006661630.tif 000261
【０７４３】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（実施例９、工程ａ）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／２）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４４】
実施例１０：工程ａ
５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０７４５】
【化２６０】
0006661630.tif 000262
【０７４６】
ＮＨ3ガス流を７分間−２０℃で無水ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中に通した。次に、エチル５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ、国際公開第２０１３／１７８３６２号、実施例６、工程３に記載したように調製）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を添加し、溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を乾燥するまで濃縮し、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
【０７４７】
実施例１０：工程ｂ
５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボニトリル
【０７４８】
【化２６１】
0006661630.tif 000263
【０７４９】
５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキサミド（６６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、実施例１０、工程ａ）及びＴＥＡ（１．０１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ2下、０℃でＴＦＡＡ（１．３７ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、黄色の固体として表題化合物を得た。
【０７５０】
実施例１０：工程ｃ
５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ’−ヒドロキシチアゾール−２−カルボキシイミダミド
【０７５１】
【化２６２】
0006661630.tif 000264
【０７５２】
５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボニトリル（６００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、実施例１０、工程ｂ）及びＴＥＡ（６３６ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（４３８ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一晩還流加熱した。室温に冷却した後、得られた溶液を乾燥するまで濃縮し、シリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０７５３】
実施例１０：工程ｄ
Ｎ’−アセトキシ−５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシイミダミド
【０７５４】
【化２６３】
0006661630.tif 000265
【０７５５】
５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ’−ヒドロキシチアゾール−２−カルボキシイミダミド（４６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、実施例１０、工程ｃ）のピリジン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ａｃ2Ｏ（３００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、得られた溶液を乾燥するまで濃縮し、シリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１）により精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。
【０７５６】
実施例１０：工程ｅ
３−（５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
【０７５７】
【化２６４】
0006661630.tif 000266
【０７５８】
Ｎ’−アセトキシ−５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシイミダミド（４７２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、実施例１０、工程ｄ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中の溶液に、ＮａＯＡｃ（１０８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を還流温度で５時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０７５９】
実施例１０：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−（シクロヘキシルメチル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド
【０７６０】
【化２６５】
0006661630.tif 000267
【０７６１】
３−（５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例１０、工程ｅ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（１４２ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、中間体１８）、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（２．４ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２４ｍｇ、３０μｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）中の溶液を、窒素下、還流温度で一晩加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離させ、有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３８（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．００−０．８７（ｍ，３Ｈ），０．６１−０．５３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６２】
実施例１１：工程ａ
（Ｓ）−メチル３−（３−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０７６３】
【化２６６】
0006661630.tif 000268
【０７６４】
メチル３−（３−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（１４５ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、中間体３）、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、中間体４／２）、Ｋ2ＣＯ3（１２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）3・ＨＢＦ4（２０ｍｇ、５８μｍｏｌ）、及びＰｉｖＯＨ（１０ｍｇ、８６μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の溶液を、アルゴン下、９５℃で一晩加熱した。反応混合物を次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、層を分離させた。有機層を水及び生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、調製的ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製し、淡い黄色固体として表題化合物を得た。
【０７６５】
実施例１１：（Ｓ）−３−（３−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７６６】
【化２６７】
0006661630.tif 000269
【０７６７】
（Ｓ）−メチル３−（３−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（１２６ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、実施例１１、工程ａ）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物を調製的ＨＰＬＣによって精製し、無色の固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６８】
実施例１１／１：（Ｓ）−３−（３−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７６９】
【化２６８】
0006661630.tif 000270
【０７７０】
工程ａで（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／１４）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ８．０３−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５６．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７１】
実施例１１／２：（Ｓ）−３−（３−（４−（シクロヘキシルメチル）−５−（８−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）イソキノリン−５−イル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７７２】
【化２６９】
0006661630.tif 000271
【０７７３】
工程ａで、メチル３−（３−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（３−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体３／１）を、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソキノリン−８−スルホンアミド（中間体４／１６）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  １０．１１（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），１．６４−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，６Ｈ），０．６１−０．５８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７４】
実施例１１／３：（Ｓ）−３−（３−（４−（シクロヘキシルメチル）−５−（５−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）イソキノリン−８−イル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７７５】
【化２７０】
0006661630.tif 000272
【０７７６】
工程ａで、メチル３−（３−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（３−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体３／１）を、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソキノリン−５−スルホンアミド（中間体４／１７）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．８３−８．７８（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９６（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−０．９９（ｍ，３Ｈ），０．７０−０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７７】
実施例１１／４：（Ｓ）−３−（３−（４−（シクロヘキシルメチル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７７８】
【化２７１】
0006661630.tif 000273
【０７７９】
工程ａで、メチル３−（３−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（３−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体３／１）を、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／１４）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，９Ｈ），１．２１−１．０４（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６８５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８０】
実施例１１／５：（Ｓ）−３−（３−（４−（シクロブチルメチル）−５−（１−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）イソキノリン−４−イル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７８１】
【化２７２】
0006661630.tif 000274
【０７８２】
工程ａで（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソキノリン−１−スルホンアミド（中間体４／１９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ９．０２−９．００（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７７（ｍ，３Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８３】
実施例１１／６：（Ｓ）−３−（３−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７８４】
【化２７３】
0006661630.tif 000275
【０７８５】
工程ａで（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８６】
実施例１１／７：（Ｓ）−３−（３−（４−（シクロブチルメチル）−５−（３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７８７】
【化２７４】
0006661630.tif 000276
【０７８８】
工程ａで（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／９）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．７７−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．５１（ｍ，８Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．０７−０．９７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８９】
実施例１１／８：（Ｓ）−３−（３−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７９０】
【化２７５】
0006661630.tif 000277
【０７９１】
工程ａで、メチル３−（３−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（３−（４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体３／２）を、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ  ２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．１２−１．０６（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９２】
実施例１１／９：（Ｓ）−３−（３−（４−（シクロヘキシルメチル）−５−（３−（１−メチルシクロプロピル）−５−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７９３】
【化２７６】
0006661630.tif 000278
【０７９４】
工程ａで、メチル３−（３−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（３−（４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体３／１）を、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体１０）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．５４（ｍ，１Ｈ），５．００−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．０６−１．０１（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ６１９．３（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９５】
実施例１１／１０：（Ｓ）−３−（３−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（１−メトキシシクロブチル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７９６】
【化２７７】
0006661630.tif 000279
【０７９７】
工程ａで、メチル３−（３−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（３−（４−（（１−メトキシシクロブチル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体３／４）を、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／３）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．１１−１．０８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６８５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９８】
実施例１１／１１：（Ｓ）−３−（３−（５−（３−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０７９９】
【化２７８】
0006661630.tif 000280
【０８００】
工程ａで（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／２０）を用いて、実施例１１の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０１】
実施例１２：工程ａ
（Ｓ）−メチル３−（３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０８０２】
【化２７９】
0006661630.tif 000281
【０８０３】
メチル３−（３−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（１２２ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、中間体３／３）、（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６９ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、中間体４）、及びＮａ2ＣＯ3（８７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐ（Ｃｙ）3・ＨＢＦ4（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）2（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。溶液を９５℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却した。反応混合物を次にＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離させた。有機層を水及び生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：４）により精製し、黄色の固体として表題化合物を得た。
【０８０４】
実施例１２：工程ｂ
（Ｓ）−メチル３−（３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−ホルミルチアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０８０５】
【化２８０】
0006661630.tif 000282
【０８０６】
（Ｓ）−メチル−３−（３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（３１５ｍｇ、５００μｍｏｌ、実施例１２、工程ａ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、活性化ＭｎＯ2（２６０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過して、乾燥するまで濃縮し、黄色の固体として表題化合物を得た。
【０８０７】
実施例１２：工程ｃ
（Ｓ）−メチル３−（３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０８０８】
【化２８１】
0006661630.tif 000283
【０８０９】
（Ｓ）−メチル−３−（３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−ホルミルチアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、実施例１２、工程ｂ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、３，３−ジフルオロピペリジン（９２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（３滴）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、撹拌を更に４時間継続した。反応混合物を次に氷で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、調製的ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、固体として表題化合物を得た。
【０８１０】
実施例１２：（Ｓ）−３−（３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８１１】
【化２８２】
0006661630.tif 000284
【０８１２】
（Ｓ）−メチル３−（３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例１２、工程ｃ）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を次に乾燥するまで濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ７に調節して、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、調製的ＨＰＬＣにより精製し、無色の固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７２０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１３】
実施例１２／１：（Ｓ）−３−（３−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８１４】
【化２８３】
0006661630.tif 000285
【０８１５】
工程ａで（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／３）を用いて、実施例１２の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７２０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１６】
実施例１２／２：３−（３−（５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８１７】
【化２８４】
0006661630.tif 000286
【０８１８】
工程ａで（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／３）を、工程ｃで３，３−ジフルオロピペリジンの代わりに（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩（中間体１６、カップリング前にＴＥＡで塩を遊離塩基に変換させる）を用いて、実施例１２の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７２０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１９】
実施例１２／３：３−（３−（４−（（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８２０】
【化２８５】
0006661630.tif 000287
【０８２１】
工程ｃで３，３−ジフルオロピペリジンの代わりに（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩（中間体１６、カップリング前にＴＥＡで塩を遊離塩基に変換）を用いて、実施例１２の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２２】
実施例１２／４：３−（３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８２３】
【化２８６】
0006661630.tif 000288
【０８２４】
工程ｃで３，３−ジフルオロピペリジンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用いて、実施例１２の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６８４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２５】
実施例１２／５：３−（３−（４−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８２６】
【化２８７】
0006661630.tif 000289
【０８２７】
工程ｃで３，３−ジフルオロピペリジンの代わりに（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−メチルピロリジン（中間体１７、カップリング前にＴＥＡで塩を遊離塩基に変換）を用いて、実施例１２の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．６２（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．８６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７２０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２８】
実施例１２／６：（Ｓ）−３−（３−（４−（（４，４−ジフルオロ−２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８２９】
【化２８８】
0006661630.tif 000290
【０８３０】
工程ｃで３，３−ジフルオロピペリジンの代わりに４，４−ジフルオロ−２，２−ジメチルピロリジンを用いて、実施例１２の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７３４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３１】
実施例１２／７：３−（３−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（（（Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８３２】
【化２８９】
0006661630.tif 000291
【０８３３】
工程ｃで３，３−ジフルオロピペリジンの代わりに（Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジンを用いて、実施例１２の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１９−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７０２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３４】
実施例１３：工程ａ
５−（５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
【０８３５】
【化２９０】
0006661630.tif 000292
【０８３６】
エチル５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、国際公開第２０１３／１７８３６２号、実施例６、工程３に記載したように調製）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液を、撹拌しながら、Ｎ−ヒドロキシアセチミダミド（６７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（１２６ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２４時間還流した。室温に冷却した後、得られた溶液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０８３７】
実施例１３：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−（シクロヘキシルメチル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チアゾール−５−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド
【０８３８】
【化２９１】
0006661630.tif 000293
【０８３９】
５−（５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、実施例１３、工程ａ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド（１４２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、中間体１８）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２４ｍｇ、２９μｍｏｌ）、及びＮａ2ＣＯ3（水中２Ｍ、１．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）中の溶液を、１５分間窒素パージし、次に一晩還流加熱した。室温に冷却後、得られた溶液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，５Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．０４−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．６７−０．５９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４０】
実施例１４：工程ａ
（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）メタノール
【０８４１】
【化２９２】
0006661630.tif 000294
【０８４２】
エチル４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、中間体１）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＢＨ4（３１０ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、混合物をこの温度で６時間撹拌した。次に水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、茶色の油状物として表題化合物を得た。
【０８４３】
実施例１４：工程ｂ
４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルバルデヒド
【０８４４】
【化２９３】
0006661630.tif 000295
【０８４５】
（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）メタノール（３３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、実施例１４、工程ａ）及びＩＢＸ（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中の溶液を、一晩還流加熱した。混合物を冷却し、濾過して、濾過液を乾燥するまで濃縮し、茶色の油状物として表題化合物を得た。
【０８４６】
実施例１４：工程ｃ
４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルバルデヒドオキシム
【０８４７】
【化２９４】
0006661630.tif 000296
【０８４８】
４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルバルデヒド（２８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、実施例１４、工程ｂ）、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（２２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（３４０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ−水（２０ｍＬ、５：１（ｖ／ｖ））中の懸濁液を、室温で１時間撹拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、残余物を水で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、表題化合物を得た。
【０８４９】
実施例１４：工程ｄ
メチル３−（３−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０８５０】
【化２９５】
0006661630.tif 000297
【０８５１】
４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−カルバルデヒドオキシム（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、実施例１４、工程ｃ）及びメチル２，２−ジメチルペント−４−イノエート（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物を、０℃に冷却した。次亜塩素酸ナトリウム溶液（５％塩素、５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。層を分離させ、有機層を水、１ＭのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及び生理食塩水の順で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０８５２】
実施例１４：（Ｓ）−３−（３−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８５３】
【化２９６】
0006661630.tif 000298
【０８５４】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（３−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（実施例１４、工程ｄ）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／２）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５５】
実施例１５：工程ａ
４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−アミン
【０８５６】
【化２９７】
0006661630.tif 000299
【０８５７】
チオウレア（７１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−シクロブチルプロパン−２−オン（１７７ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｄ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の溶液を、７５℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、残余物を得、それをシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製し、表題化合物を得た。
【０８５８】
実施例１５：工程ｂ
２−ブロモ−４−（シクロブチルメチル）チアゾール
【０８５９】
【化２９８】
0006661630.tif 000300
【０８６０】
４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−アミン（１２２ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ、実施例１５、工程ａ）及び亜硝酸イソアミル（９２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＢｒ（１２４ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌し、次に水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、茶色の油状物として表題化合物を得た。
【０８６１】
実施例１５：工程ｃ
メチル３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０８６２】
【化２９９】
0006661630.tif 000301
【０８６３】
イソ酪酸メチル（１２９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃、Ａｒ下でＬＤＡ（０．９２ｍＬ、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中２．５Ｍ溶液、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（２８６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、溶液を−７８℃で４時間撹拌した。混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温に加温して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、黄色の固体として表題化合物を得た。
【０８６４】
実施例１５：工程ｄ
メチル２，２−ジメチル−３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエート
【０８６５】
【化３００】
0006661630.tif 000302
【０８６６】
メチル３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート（１３２ｍｇ、４８７μｍｏｌ、実施例１５、工程ｃ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６７ｍｇ、６５８μｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（９６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、Ａｒ下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１５ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。黄色の残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０８６７】
実施例１５：工程ｅ
メチル３−（３−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０８６８】
【化３０１】
0006661630.tif 000303
【０８６９】
２−ブロモ−４−（シクロブチルメチル）チアゾール（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例１５、工程ｂ）、メチル２，２−ジメチル−３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエート（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例１５、工程ｄ）及びＮａ2ＣＯ3（６４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（３ｍＬ、１０：１（ｖ／ｖ））中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を冷却した後に水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、濾過した。濾過液を乾燥するまで濃縮し、黄色の残余物をシリカゲル上でＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製し、無色の固体として表題化合物を得た。
【０８７０】
実施例１５：（Ｓ）−３−（３−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８７１】
【化３０２】
0006661630.tif 000304
【０８７２】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（３−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート（実施例１５、工程ｅ）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／２）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  １２．４０（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７３】
実施例１６：（Ｓ）−３−（６−（４−（シクロブチルメチル）−５−（８−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）イソキノリン−５−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８７４】
【化３０３】
0006661630.tif 000305
【０８７５】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにエチル３−（６−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体１４）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソキノリン−８−スルホンアミド（中間体４／１６）用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  １０．１２（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７６】
実施例１７：（Ｓ）−３−（６−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８７７】
【化３０４】
0006661630.tif 000306
【０８７８】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにエチル３−（６−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体１５）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４／２）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ｐｐｍ  １２．３４（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７９】
実施例１７／１：（Ｓ）−３−（６−（４−（シクロブチルメチル）−５−（８−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）イソキノリン−５−イル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８８０】
【化３０５】
0006661630.tif 000307
【０８８１】
工程ａで、メチル３−（５−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにエチル３−（６−（４−（シクロブチルメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（中間体１５）を、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソキノリン−８−スルホンアミド（中間体４／１６）を用いて、実施例３の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  １０．３１（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８２】
実施例１８：（Ｓ）−３−（４−（シクロブチルメチル）−５−（２，３−ジクロロ−４−（Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−［２，５’−ビチアゾール］−２’−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８８３】
【化３０６】
0006661630.tif 000308
【０８８４】
工程ｅでメチル２，２−ジメチル−３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエートの代わりにエチル２，２−ジメチル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）プロパノエート（中間体１２）を用いて、実施例１５の合成について記載したように表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ｐｐｍ  ８．１０−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８５】
実施例１９〜２４の化合物は、下記の手順により製造することができる。
【０８８６】
実施例１９
（Ｓ）−２−（４−（４−（（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０８８７】
【化３０７】
0006661630.tif 000309
【０８８８】
工程ａで（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体１１）を、工程ｃで３，３−ジフルオロピペリジンの代わりに（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩（中間体１６、カップリング前にＴＥＡで塩を遊離塩基に変換することができ）を用いて、実施例６に記載したように表題化合物を調製することができる。
【０８８９】
実施例２０：工程ａ
（Ｓ）−４−（（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボヒドラジド
【０８９０】
【化３０８】
0006661630.tif 000310
【０８９１】
工程ａで（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体１１）を、工程ｃで３，３−ジフルオロピペリジンの代わりに（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩（中間体１６、カップリング前にＴＥＡで塩を遊離塩基に変換することができ）を用いて、実施例６（工程ａ〜ｄ）に記載したように表題化合物を調製することができる。
【０８９２】
実施例２０
（Ｓ）−３−（５−（４−（（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８９３】
【化３０９】
0006661630.tif 000311
【０８９４】
工程ａで、（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−（ヒドラジンカルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−（（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボヒドラジド（実施例２０、工程ａ）を用いて、実施例７に記載したように表題化合物を調製することができる。
【０８９５】
実施例２１
（Ｓ）−３−（３−（４−（（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８９６】
【化３１０】
0006661630.tif 000312
【０８９７】
工程ａで（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体１１）を、工程ｃで３，３−ジフルオロピペリジンの代わりに（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩（中間体１６、カップリング前にＴＥＡで塩を遊離塩基に変換することができる）を用いて、実施例１２に記載したように表題化合物を調製することができる。
【０８９８】
実施例２２：工程ａ
２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０８９９】
【化３１１】
0006661630.tif 000313
【０９００】
工程ｂで１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−４−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−ヨード−２−メチルベンゼンを用いて、中間体１１に記載したように表題化合物を調製することができる。
【０９０１】
実施例２２
（Ｓ）−２−（４−（４−（（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０９０２】
【化３１２】
0006661630.tif 000314
【０９０３】
工程ａで（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（実施例２２、工程ａ）を、工程ｃで３，３−ジフルオロピペリジンの代わりに（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩（中間体１６、カップリング前にＴＥＡで塩を遊離塩基に変換することができる）を用いて、実施例６に記載したように表題化合物を調製することができる。
【０９０４】
実施例２３：工程ａ
（Ｓ）−４−（（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボヒドラジド
【０９０５】
【化３１３】
0006661630.tif 000315
【０９０６】
工程ａで（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジクロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（実施例２２、工程ａ）を、工程ｃで３，３−ジフルオロピペリジンの代わりに（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩（中間体１６、カップリング前にＴＥＡで塩を遊離塩基に変換することができる）を用いて、実施例６（工程ａ〜ｄ）に記載したように表題化合物を調製することができる。
【０９０７】
実施例２３
（Ｓ）−３−（５−（４−（（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０９０８】
【化３１４】
0006661630.tif 000316
【０９０９】
工程ａで、（Ｓ）−２，３−ジクロロ−４−（４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−（ヒドラジンカルボニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに（Ｓ）−４−（（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボヒドラジド（実施例２３、工程ａ）を用いて、実施例７に記載したように表題化合物を調製することができる。
【０９１０】
実施例２４
（Ｓ）−３−（３−（４−（（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０９１１】
【化３１５】
0006661630.tif 000317
【０９１２】
工程ａで（Ｓ）−４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（実施例２２、工程ａ）を、工程ｃで３，３−ジフルオロピペリジンの代わりに（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン塩酸塩（中間体１６、カップリング前にＴＥＡで塩を遊離塩基に変換することができる）を用いて、実施例１２に記載したように表題化合物を調製することができる。
【０９１３】
インビトロでの生物学的データ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒは、タンパク質熱安定性に対するリガンドの効果を測定することにより、リガンド結合親和性を推定する蛍光ベースのアッセイである（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．  Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．  Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．，ａｎｄ  Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．  Ｒ．（２００１）Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙｓ  ａｓ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ６，４２９〜４０、及びＭａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６）。この手法は広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数（ＫD）による理論的な解釈に基づく厳密なものである。
【０９１４】
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験では、温度を低速で上昇させたときの、タンパク質の安定性をモニターするが、その際、平衡結合するリガンドにより、アンフォールディング変性温度（Ｔm）の中点がより高温にシフトする。ΔＴmとして記載する、融点のシフトは、リガンドの濃度及び親和性に比例する。化合物の効力は、一定の化合物濃度でのΔＴｍ値の、又は用量反応曲線から推定されるＫＤ値のいずれかのランク付けとして比較することもできる。
【０９１５】
ＲＯＲγｔ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイの構築
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイで使用するＲＯＲγｔ構築物について、ヌクレオチド配列は、ヒトＲＯＲγｔの転写物変異体２（ＮＣＢＩアクセッション：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）の参照配列に基づいていた。ｐＥＴ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現ベクター（Ａｃｃｅｌａｇｅｎ社製、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）を改変したｐＨＩＳ１ベクターに、野生型ヒトＲＯＲγｔリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ）をコードするヌクレオチド８５０−１６３５（配列番号２）をクローニングした。ｐＨＩＳ１ベクターは、Ｎ末端にインフレームでＨｉｓ−ｔａｇを有し、クローニングした挿入配列の上流にＴｕｒｂｏＴＥＶプロテアーゼ切断部位（ＥＮＬＹＦＱＧ、配列番号３）を有する。Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒアッセイで使用したＲＯＲγｔ構築物のアミノ酸配列を、配列番号４として示す。
【０９１６】
３−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ｉｎｃ．社を傘下に入れることにより所有することとなった、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．社所有の装置を使用し、ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験を実施した。１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を蛍光染料として使用した。タンパク質及び化合物の溶液を３８４ウェルポリプロピレン製黒色ＰＣＲマイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ社製）に分注し、シリコーン油（１μＬ、Ｆｌｕｋａ社製、ＤＣ２００タイプ）を積層し、蒸発を防いだ。
【０９１７】
バーコードを付与したアッセイプレートを、自動装置を用いて、一定温度に制御したＰＣＲタイプのサーマルブロックに搭載し、次に、全ての実験において、通常１℃／分のランプ速度で加熱した。ファイバーオプティックスを介して供給され、バンドパスフィルター（３８０〜４００ｎｍ、＞６ＯＤのカットオフ）でフィルターしたＵＶライト（Ｈａｍａｍａｔｓｕ社製、ＬＣ６）による連続的な照明により蛍光を測定した。３８４ウェルプレート全体の蛍光発光は、５００±２５ｎｍ検出用フィルターを設置したＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ，Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、３８４ウェル全てを同時に、かつ独立に読み取りした。各温度でイメージを収集し、アッセイプレートの所定の領域における、温度に対するピクセル強度の合計を記録した。参照ウェルには、化合物を添加せずにＲＯＲγｔを添加した。アッセイ条件は以下の通りとした：
０．０６５ｍｇ／ｍＬ  ＲＯＲγｔ
６０μＭ  １，８−ＡＮＳ
１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）
１０ｍＭ  ＮａＣｌ
２．５ｍＭ  ＧＳＨ
０．００２％  Ｔｗｅｅｎ−２０
【０９１８】
対象化合物をｐｒｅ−ｄｏｓｅｄ  ｍｏｔｈｅｒ  ｐｌａｔｅ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ社製）に配置した。このとき、化合物は、１０ｍＭの高濃度から開始し、一連の１２カラムにわたって１００％  ＤＭＳＯにより１：２で連続希釈した（カラム１２は、化合物を含有せず、ＤＭＳＯを含有する参照ウェルとした）。Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄキャピラリー液体処理装置（Ｄｉｇｉｌａｂ社製）を用いて、アッセイプレートに直接、自動操作により化合物を分注した（１ｘ＝４６ｎＬ）。化合物を分注した後、タンパク質及び色素を含むバッファーを添加して最終アッセイ量を３μＬとし、続いて１μＬのシリコーン油を添加した。
【０９１９】
上記（Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６）したように、タンパク質のアンフォールディングに関する以下の熱力学的パラメータを用い、結合親和性を推定した。
参照ＲＯＲγｔ  Ｔm：４７．８℃
ΔＨ(Tm)＝１１５ｋｃａｌ／ｍｏｌ
ΔＣp(Tm)＝３ｋｃａｌ／ｍｏｌ
【０９２０】
細胞ベースの生物学的データ
ＲＯＲγｔ（ヒト全長型）レポーターアッセイ：
３つの類似するレポーターアッセイプロトコル（以下に示す）を用いて、全長ヒトＲＯＲγｔにより誘導される転写活性化に対する、ＲＯＲγｔ調節化合物の機能的活性を試験した。この３つはいずれも、同様のデータを提供し、交換可能に使用することができる。
【０９２１】
条件Ａ
このアッセイで用いる細胞を、以下の３種の異なるプラスミドで一過的に同時導入した。１種は、ＣＭＶプロモーターの制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現するプラスミド（ｐＣＭＶ−ＢＤ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社製＃２１１３４２）中、ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ＲＯＲＣ−ＣＯＯＨ）であり、２種は、ＧＡＬ４プロモーターの制御下でホタルルシフェラーゼレポーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ  ２ｘ  ＧＡＬ４）を発現し、及びＣＭＶプロモーターの制御下でウミシイタケルシフェラーゼレポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｅ２２６１）を発現する、レポータープラスミドである。ヒトＲＯＲγｔの完全長のコード配列、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩアクセッション：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２−１６３５を用いた。９６ウェルプレートに入れたＭＥＭ培地（８．６％  ＦＢＳ）に、１ウェルあたり３５０００個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。１８〜２２時間インキュベート後、１７０．５ｎｇ総ＤＮＡ／ウェルでＰＥＩ溶液［ウェルあたり、５０ｎｇのｐＣＭＶ−ＢＤ−ＲＯＲ＋２０ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター、及び０．５ｎｇのｐＲＬ−ＣＭＶレポーター＋１００ｎｇのＣａｒｒｉｅｒ  ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製＃６３０４４０）］を用いて、遺伝子導入を実施した。遺伝子導入の４〜６時間後、細胞を、ＦＢＳ  １．１％及びＤＭＳＯ  ０．１％（最終濃度）を添加した培地中で、化合物で一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）インキュベートした後、培地を除去し、細胞を２０μＬの１ｘ  Ｐａｓｓｉｖｅ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）により１０〜１５分溶解した。７５μＬ／ウェルホタルルシフェラーゼバッファー、続いて７５μＬ／ウェルウミシイタケルシフェラーゼバッファーの添加後、ＢＭＧ  ＬＵＭＩｓｔａｒ  ＯＰＴＩＭＡプレートリーダーを用いて蛍光を測定した。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、ＤＭＳＯのみの場合の値と、飽和濃度の参照化合物の値と、に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対して正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対してプロットすることによりＩＣ５０を求め、ＤＭＳＯの対照と比較して阻害率を算出した。
【０９２２】
条件Ｂ
このアッセイで用いる細胞を、以下の３種の異なるプラスミドで一過的に同時導入した。１種は、ＣＭＶプロモーターの制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現するプラスミド（ｐＣＭＶ−ＢＤ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社製＃２１１３４２）中、ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ＲＯＲＣ−ＣＯＯＨ）であり、２種は、ＧＡＬ４プロモーターの制御下でホタルルシフェラーゼレポーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ  ２ｘ  ＧＡＬ４）を発現し、及びＣＭＶプロモーター制御下でウミシイタケルシフェラーゼレポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｅ２２６１）を発現する、レポータープラスミドである。ヒトＲＯＲγｔの完全長のコード配列、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩアクセッション：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２−１６３５を用いた。９６ウェルプレートに入れたＤＭＥＭ培地（１０％  ＦＢＳ）に、１ウェルあたり３５０００個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。１８〜２２時間インキュベート後、１７０．５ｎｇの総ＤＮＡ／ウェルでＰＥＩ溶液［ウェルあたり、５０ｎｇのｐＣＭＶ−ＢＤ−ＲＯＲ＋２０ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター、及び０．５ｎｇのｐＲＬ−ＣＭＶレポーター＋１００ｎｇのＣａｒｒｉｅｒ  ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製＃６３０４４０）］を用いて、遺伝子導入を実施した。遺伝子導入の４〜６時間後、細胞を、ＦＢＳ  １．３％及びＤＭＳＯ  ０．１％（最終濃度）を添加した培地中で、化合物で一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）インキュベートした後、培地を除去し、細胞を５０μＬのＧｌｏ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）により１０〜１５分溶解し、続いて５０μＬのＤｕａｌ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）で、室温で１０分間インキュベートした。ホタルルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。各ウェルに、５０μＬのＳｔｏｐ及びＧｌｏ試薬を添加し、室温で１０分間インキュベートした。ウミシイタケルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、ＤＭＳＯのみの場合の値と、飽和濃度の参照化合物の値と、に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対して正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットすることによりＩＣ５０を求め、ＤＭＳＯの対照と比較して阻害率を算出した。
【０９２３】
条件Ｃ
このアッセイで用いる細胞を、以下の３種の異なるプラスミドで一過的に同時導入した。１種は、ＣＭＶプロモーターの制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現するプラスミド（ｐＣＭＶ−ＢＤ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社製＃２１１３４２）中、ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ＲＯＲＣ−ＣＯＯＨ）を発現し、２種は、ＧＡＬ４プロモーター制御下でホタルルシフェラーゼレポーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ  ２ｘ  ＧＡＬ４）を発現し、及びＣＭＶプロモーター制御下でウミシイタケルシフェラーゼレポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｅ２２６１）を発現する、レポータープラスミドである。ヒトＲＯＲγｔの完全長のコード配列、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩアクセッション：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２−１６３５を用いた。３８４ウェルプレートに入れたＤＭＥＭ培地（１０％  ＦＢＳ）に、１ウェルあたり８７５０個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。１８〜２２時間インキュベート後、４２．６ｎｇの総ＤＮＡ／ウェルでＰＥＩ溶液［ウェルあたり、１２．５ｎｇのｐＣＭＶ−ＢＤ−ＲＯＲ＋５ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター、及び０．１２５ｎｇのｐＲＬ−ＣＭＶレポーター＋２５ｎｇのＣａｒｒｉｅｒ  ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製＃６３０４４０）］を用いて、遺伝子導入を実施した。遺伝子導入の４〜６時間後、細胞を、ＦＢＳ  １．３％及びＤＭＳＯ  ０．１％（最終濃度）を添加した培地中で、化合物で一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）インキュベートした後、培地を除去し、細胞を２０μＬのＧｌｏ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）により１０〜１５分溶解し、続いて２０μＬのＤｕａｌ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）で、室温で１０分間インキュベートした。ホタルルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。各ウェルに、２０μＬのＳｔｏｐ及びＧｌｏ試薬を添加し、室温で１０分間インキュベートした。ウミシイタケルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、ＤＭＳＯのみの場合の値と、飽和濃度の参照化合物の値と、に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対して正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットすることによりＩＣ５０を求め、ＤＭＳＯの対照と比較して阻害率を算出した。
【０９２４】
ヒトＴｈ１７アッセイ
ヒトＴｈ１７アッセイでは、Ｔｈ１７の分化に望ましい条件下、ＲＯＲγｔ制御化合物がＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＬ−１７産生に対して及ぼす影響を試験する。ＣＤ４+  Ｔ細胞単離キットＩＩを使用し、製造元（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ社）の使用説明書に従い、健常なドナーの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から全ＣＤ４+  Ｔ細胞を単離した。１０％のウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸塩、及びβ−メルカプトエタノールを加えたＲＰＭＩ−１６４０培地中に細胞を再懸濁し、１ウェルあたり１．５×１０5／１００μＬで９６ウェルプレートに添加した。ＤＭＳＯの最終濃度を０．２％として、ＤＭＳＯ中、滴定濃度の５０μＬの化合物を、各ウェルに添加した。細胞を１時間インキュベートした後、５０μＬのＴｈ１７細胞分化培地を各ウェルに加えた。分化培地中の抗体及びサイトカイン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）の最終濃度は以下の通りとした：３×１０6／ｍＬの抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ヒトＴ細胞活性化／増殖キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ社製）を用いて調製）、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＬ４、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＦＮγ、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ１β、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ２３、５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ６、３ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ、及び２０Ｕ／ｍＬのＩＬ２。細胞を３７℃及び５％  ＣＯ2で３日間培養した。上清を回収し、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐｌａｔｅを用い、製造元（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社）の使用説明書に従い、培地中に蓄積したＩＬ−１７を測定した。Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を使用してプレートを読み取り、標準曲線からＩＬ−１７濃度を推定した。ＧｒａｐｈＰａｄによりＩＣ５０を求めた。
【０９２５】
【表２−１】
0006661630.tif 000318
【０９２６】
【表２−２】
0006661630.tif 000319
【０９２７】
表１に示す全てのデータは、１つのデータポイントの値、又は２つ以上のデータポイントの平均値のいずれかである。
【０９２８】
ＮＤ：値は決定されていない。*２μＭの化合物濃度での％阻害を示し、
**０．６７μＭの化合物濃度での％阻害を示し、
***０．５μＭの化合物濃度での％阻害を示し、
****０．２２μＭの化合物濃度での％阻害を示し、
*****０．１９μＭの化合物濃度での％阻害を示し、
******０．１７μＭの化合物濃度での％阻害を示し。
【０９２９】
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
【０９３０】
引用した全ての文献は、参照により本明細書に援用される。
【配列表】
0006661630000001.app