(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の皮膚においてｉｎ  ｖｉｖｏアレルギー試験手順によって開始されるアレルギー皮膚反応に関連して温度が変化した領域を検出するための接触式受動型デュアルレンジ平面熱光学変換器であって、
ポリエステルベースフィルムである透明フィルム層（１０２）と、サーモクロミック層（１０３）と、固定層（１０５）と、接着剤層（１０６）と、剥離可能な保護層（１０７）とをこの順に含む積層構造を有することを特徴とし、  
前記透明フィルム層（１０２）の表面の一部分は、少なくとも１つのスクリーン（１０２ａ）を有し、
前記サーモクロミック層（１０３）は、サーモクロミック色素を有する２つの平面感熱検出器を形成しており、
第１の平面感熱検出器は、３２．５℃より高く３４．３℃以下の第１の範囲内の温度の関数として光線の選択的反射によって変色可能なサーモクロミック色素を備え、
第２の平面感熱検出器は、３４．３℃より高く３６．１℃以下の第２の範囲内の温度の関数として光線の選択的反射によって変色可能なサーモクロミック色素を備え、
前記第１の平面感熱検出器及び前記第２の平面感熱検出器を形成するために選択される前記サーモクロミック色素の各々は、温度変化によって他の原色に変換する前に、少なくとも０．６℃の温度範囲内で光線の選択的反射によって赤緑青スペクトルから１つの原色を生成することができることを特徴とする、接触式受動型デュアルレンジ平面熱光学変換器。
【請求項２】
前記サーモクロミック層（１０３）と前記固定層（１０５）との間に吸収体層（１０４）を有することを特徴とする、請求項１に記載の接触式受動型デュアルレンジ平面熱光学変換器。
【請求項３】
前記透明フィルム層（１０２）側の、前記サーモクロミック層（１０３）が設けられた側とは反対側の面に設けられた光学フィルタ層（１０１）を更に含み、前記光学フィルタ層は、５８９〜７００ｎｍの範囲の波を除去するか、又は、４００〜５００ｎｍの範囲の波を除去するように構成されている、請求項１又は２に記載の接触式受動型デュアルレンジ平面熱光学変換器。
【請求項４】
前記サーモクロミック層（１０３）は、マイクロカプセル化されたネマチック及びキラルネマチックからなる群より選択されるサーモトロピック液晶の混合物を含んでいる、請求項１乃至３の何れか１項に記載の接触式受動型デュアルレンジ平面熱光学変換器。
【請求項５】
前記サーモクロミック層（１０３）は、サーモクロミック顔料を含んでいる、請求項１乃至４の何れか１項に記載の接触式受動型デュアルレンジ平面熱光学変換器。
【請求項６】
前記第１の平面感熱検出器の第１のサーモクロミック色素は、３２．５℃より高く３３．１℃以下の温度範囲において前記赤緑青スペクトルから第１の原色赤色を呈し、３３．１℃より高く３３．７℃以下の温度範囲において前記赤緑青スペクトルから第２の原色緑色を呈し、３３．７℃より高く３４．３℃以下の温度範囲において前記赤緑青スペクトルから第３の原色青色を呈し、
前記第２の平面感熱検出器の第２のサーモクロミック色素は、３４．３℃より高く３４．９℃以下の温度範囲において前記赤緑青スペクトルから第１の原色赤色を呈し、３４．９℃より高く３５．５℃以下の温度範囲において前記赤緑青スペクトルから第２の原色緑色を呈し、３５．５℃より高く３６．１℃以下の温度範囲において前記赤緑青スペクトルから第３の原色青色を呈する、
請求項１乃至５の何れか１項に記載の接触式受動型デュアルレンジ平面熱光学変換器。
【請求項７】
前記固定層（１０５）と接着剤層（１０６）との間にアレルゲン層が設けられており、前記アレルゲン層は、公知のアレルゲンを含んだ少なくとも１つのカプセル、ヒスタミン溶液を含んだ少なくとも１つのカプセル、及び、中性溶液を含んだ少なくとも１つのカプセルからなる群より選択される少なくとも１つのカプセルを備えている、請求項１乃至６の何れか１項に記載の接触式受動型デュアルレンジ平面熱光学変換器。
【請求項８】
前記変換器によって測定される皮膚熱効果の形態で過熱アレルギー反応として表される皮膚アレルギー反応の存在及び程度を評価するために使用される、請求項１乃至７の何れか１項に記載の接触式受動型デュアルレンジ平面熱光学変換器。
【請求項９】
３２．５℃より高く３４．３℃以下の温度範囲の皮膚上では、前記第１の平面感熱検出器が使用され、３４．３℃より高く３６．１℃以下の温度範囲の皮膚上では、前記第２の平面感熱検出器が使用される、請求項１乃至８の何れか１項に記載の接触式受動型デュアルレンジ平面熱光学変換器。
【請求項１０】
記録装置を備えたシステムであって、
前記記録装置は、中央ユニット（２１１）と、患者の皮膚表面の測定領域を周囲光から分離するためのハウジング（２０３）と、サーモグラフィックカラー画像を取得するためのデジタルカメラ（２１８）と、標準化された光源（２１７）とを具備し、
前記記録装置には、前記中央ユニット（２１１）に接続された周囲温度測定手段（２１６）と、前記中央ユニット（２１１）に接続された患者皮膚温度測定手段（２０７）とが設けられ、前記ハウジング（２０３）は、内部が吸収層で被覆されており、
前記システムは、請求項１至９の何れか１項に記載の接触式受動型デュアルレンジ平面熱光学変換器を具備し、前記デジタルカメラ（２１８）は、患者の皮膚に接着された前記接触式受動型デュアルレンジ平面熱光学変換器の前記スクリーン（１０２ａ）に表示されるサーモグラフィックカラー画像を取得するように構成され、前記標準化された光源（２１７）は、前記接触式受動型デュアルレンジ平面熱光学変換器の前記スクリーン（１０２ａ）に光をあてるように構成されている、システム。
【請求項１１】
前記標準化された光源（２１７）は、ＣＲＩ値が９０以上の白色ＬＥＤである、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記患者皮膚温度測定手段（２０７）は、パイロメータである、請求項１０又は１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記記録装置には、無線通信インタフェイスが更に設けられ、前記中央ユニット（２１１）は、前記デジタルカメラ（２１８）からの画像を前記インタフェイスを介して他の機器に送信するよう構成されている、請求項１０乃至１２の何れか１項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記記録装置には、追加の表示手段が更に設けられ、前記中央ユニット（２１１）は、前記サーモグラフィックカラー画像、及び、アレルゲンの適用に関連した局所性アレルギー性過熱を同定するためのアレルギー検査エリアにおいて測定された患者の皮膚温度の情報を、この表示手段を用いて出力するように構成されている、請求項１０乃至１３の何れか１項に記載のシステム。
【請求項１５】
前記中央ユニット（２１１）は、局所過熱の割合を決定するように構成され、前記割合は、
試験物質の適用時点において、前記スクリーン（１０２ａ）上で明らかにされ、サーモクロミック層（１０３）の色変化と関連し、前記記録装置に登録される、過熱領域のサーモグラフィックカラー画像の最大寸法ＳＴと、
ヒスタミン溶液の適用時点において、前記スクリーン（１０２ａ）上で明らかにされ、サーモクロミック層（１０３）の色変化と関連し、前記記録装置に登録される、過熱領域のサーモグラフィックカラー画像の最大寸法ＳＨと、
中性溶液の適用時点において、前記スクリーン（１０２ａ）上で明らかにされ、サーモクロミック層（１０３）の色変化と関連し、前記記録装置に登録される、過熱領域のサーモグラフィックカラー画像の最大寸法ＳＮとを用いて、
式（ＳＴ−ＳＮ）／（ＳＨ−ＳＮ）によって表され、
前記式の計算結果が１以上である場合に、前記試験物質のアレルギー活性に関連する局所過熱が報告される、請求項１０乃至１４の何れか１項に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚に貼り付けるための接触式熱光学構造体、ヒスタミン誘発過熱皮下反応の大きさに基づくアレルギー反応評価のためのこの熱光学構造体の利用、記録装置、及びアレルギー反応診断方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｇｅｌl  ａｎｄ  Ｃｏｏｍｂｓの分類によるI型すなわち即時型のアレルギー反応は、IV型すなわち遅延型のアレルギー反応と同様に、ヒスタミンすなわちβ−イミダゾール−エタンアミンの放出により皮膚誘発試験を行った場合に、局所的な皮下過熱を引き起こす。この過熱は毛細管細動脈内皮の表面に位置するＨ１受容体の活性化によって発生し、その膨張を引き起こし、結果として血流が増加する。この増加した血流によって内因性の熱源がもたらされ、いわゆる高温紅斑として、局所的過熱として皮下に、紅斑として皮膚表面に現れる。
【０００３】
皮膚の熱伝導係数が低いと、アレルゲン導入部位における局所熱源からの熱伝導による熱拡散の影響を無視することができる。結果として、Ｗｏｎｇらが刊行物“Ｍｉｎｉｍａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  Ｈ１  ａｎｄ  Ｈ２  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｈｙｐｅｒｅｍｉａ  ｔｏ  ｌｏｃａｌ  ｈｅａｔｉｎｇ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ“（Ｊｏｕｒｎ．Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００６）に開示した通り、皮膚の表面に見られる高温領域の直径、すなわち紅斑は、皮膚内でのヒスタミン拡散による強制的な血液灌流によって生じる熱源の大きさに、直接対応すると推定することができる。これは、皮膚のアレルギー反応中に放出されたヒスタミンの血管拡張作用のみに起因して見られる特定の皮膚熱効果であり、この効果は他の付随する病態生理学的プロセス、特に炎症性メディエーターによって誘導されるものとは関連しない。
【０００４】
アレルギー誘発皮膚試験の結果を読みとるための従来の方法論では、５点スケール状の主観的定量尺度が適用されてきた。導入されたアレルゲンに対して即時型のアレルギー反応が起きたかどうかを判定するために、生じた紅斑の直径を、ミリメートル単位の定規を用いて、試験を行ってから約１５分後に、上記紅斑が被験物質の反応であるとして測定する。次に、上記直径を、濃度１ｍｇ／ｍｌで導入したヒスタミンに対する参照反応の直径と比較し、濃度０．９％の生理食塩水（ＮａＣｌ）溶液を用いた対照試験と比較する。
【０００５】
紅斑の程度は、アレルギー検査の陽性結果の定性的／定量的指標と考えられる。しかしながら、皮膚の試験結果を直接視覚的に評価することは客観的な方法ではなく、短い時間間隔で反応特性が大きくばらつくことに直接的に由来する多くの欠点を有する。
【０００６】
臨床的な問題としては、検査を行う患者、すなわち小児、成人あるいは高齢者の紅斑の大きさに基づいて、正確かつ客観的な判定を行うことが挙げられる。
【０００７】
この目的のために定規と試験者の目のみを基準に用いるため、実際には特定の導入されたアレルゲンに対してアレルギー性である。科学文献は、次のことを示唆している。紅斑の形態を有する測定可能なこのようなアレルギー反応は、肥満細胞の脱顆粒化と、血管拡張作用を有するヒスタミンの放出とを行うアレルゲンを導入することによって誘発される反応の結果生じるものであり、皮膚温度が局所的に１．５℃〜２．５℃上昇することと正の相関がある場合には、ここで、サーモグラフィ機器によって記録されたアレルギー反応の表面は、皮膚上で視覚的に認識可能な変化より３〜５倍大きい。これは、サーモグラフィによってアレルギー反応の間に皮下に起こる過熱の実際の程度をイメージングすることが可能であることを意味しており、これと対照的に、表皮紅斑はこの過熱の視覚的症状に過ぎない。サーモグラフィ装置はこの場合、ヒスタミン反応の熱的画像、具体的には、導入されたアレルゲンに応答するプロセスのカスケードで生じる過熱をもたらす、この反応の血管拡張成分の熱的画像のコンバータ及び熱光学増感装置として機能する。
【０００８】
サーモグラフィの適用によって、皮下血管過熱の程度によって測定される皮膚アレルギー反応の実際の強度を客観的に判定することができ、これによりアレルゲン導入部位のまわりと、その周囲の皮膚表面の温度分布のカラー画像を生成し、紅斑の形をした外部症状ではなく、実際の過熱反応の直径を正確に測定することが可能となり、正しい診断を促進する。ここでは遠隔で、冷却されたボロメータを備えるとともにコンピュータに接続されている赤外線カメラによって、検査する皮膚の表面からの熱放出を記録するサーモグラフィの、アレルギー反応の測定についての有効性は、すでにＢａｇｎａｔｏらの“Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｋｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｔｅｌｅｔｈｅｒｍｏｇｒａｐｈｙ（Ｊｏｕｒｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ａｌｌｅｒｇｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９７）に記載されている。  そこに記載された実験では、患者は、一組のアレルゲンと、０．９％ＮａＣｌなどの中性の対照溶液とを、ヒスタミン溶液とともに用いて局所皮膚試験を受けている。 
【０００９】
欧州特許出願ＥＰ０１８９３８１には、液晶プレートに向けたカメラによって身体表面のサーモグラフィ画像を取得するためのシステムが開示されており、上記システムにおいて検出器システムは非熱的に較正された液晶プレートを備えており、よって、記録された画像の変換はソフトウェアの操作に起因して起こり、表皮温熱の正確な排除が不可能となるが、この排除は皮膚科学的診断において必要とされるものである。
【００１０】
現状の技術水準で知られている解決策は、較正中に行われる操作が非常に複雑であるため、また、皮膚の検査領域の熱的バックグラウンド温度の変化に影響を受け、実際のアレルギー性過熱の画像を、患者の健康に関連する他の表皮変化による熱伝播に起因するアーチファクトから正確に分離することが不可能であるため、臨床的皮膚科学的診断の目的のための利用には適していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、上述の問題を解決することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の、患者の皮膚において温度が変化した領域を検出するための受動型平面熱光学構造体は、熱活性色素を含み、透明フィルムの層と、サーモクロミック層と、固定層と、接着層と、保護層とを含む積層構造を有することを特徴とする。透明層表面の少なくとも一部はスクリーンを形成する。サーモクロミック層中の少なくとも１つの色素は、３１℃〜３７℃の範囲の値を有する温度しきい値を超える温度で第１の色を呈するとともに０．６℃以上の温度範囲内でこれを保ち、かつ上記熱光学構造体から反射される光の色が不定である温度範囲の幅が０．３℃未満である。上記固定層は、上記接着剤層中で上記色素と上記接着剤とが混ざることを防止する。上記接着剤層は、皮膚に貼り付けた上記システムの良好な接着性と、皮膚と熱光学構造体との間の全表面にわたる均一な熱抵抗をもたらす。上記保護層によって、上記接着剤層を保護し、貯蔵及び輸送中に周囲環境や汚染物質から上記接着剤層を隔離することができる。上記保護層は、患者の皮膚に上記システムを貼り付ける直前に剥離する。
【００１３】
上記色素が上記第１の色を０．６℃以上保つ温度範囲の幅によって、局所的な温度変化が同じ色でマッピングされることになり、ヒスタミン反応の程度についての評価が妨げられないようになる。上記転移範囲の幅は、温度変化領域の範囲を色の変化領域にマッピングする精度に影響を与える。転移が早いほど好ましいが、一般的には０．３℃未満であれば満足できる結果が得られる。結果として、０．６℃よりも狭い転移温度範囲の値と上記一定の第1の色領域の幅とを組み合わせることにより正確なヒスタミン反応のマッピングが得られ、これは、皮膚表面の自然な温度分布のマッピングによって、正確で歪みのないものとなる。
【００１４】
上記温度しきい値は、アレルギー検査を受ける患者の皮膚で観測される大部分の温度に適合する摂氏３１度から摂氏３７度の範囲に収まるものとする。病気の患者にこれらの検査を受けさせることは適切でない。上記感熱性の温度しきい値は、判定された患者の皮膚の温度に対して個別に選択するものとする。本発明によれば、これらの一連のシステムが提供され、そこから特定の患者検査のために１つのシステムを選択する。
【００１５】
上記温度しきい値より低い温度に対する上記システムの色は、透明とすることができる。この場合、追加の吸収層を適用することにより、上記熱光学構造体表面の色マッピングのコントラストを向上させることができる。上記コントラストの更なる改善は、サーモクロミック層の反対側のフィルム層に適用される光学フィルタの追加の層を選択された色に対して使用することによって達成することができる。フィルタの役割は、測定範囲外の波長範囲の反射光を除去することである。例えば、５８９〜７００ｎｍ の範囲の波は、サーモクロミック層に青色変色色素を利用することによって排除することができ、４００〜５００ｎｍの範囲の波は、サーモクロミック層に赤色変色色素を利用することによって排除することができる。さらに、フィルタを利用することにより、上記システムから反射される光の色が画定されない温度範囲の幅はより狭くなる。
【００１６】
好ましくは、上記サーモクロミック層は、３２．５℃〜３３．１℃の範囲にある温度しきい値よりも高い温度に対して第１の色を呈する色素を含む。
【００１７】
好ましくは、上記色素は３３．１℃〜３３．７℃の範囲にある温度しきい値よりも高い温度に対して第２の色を呈する。
【００１８】
好ましくは、上記色素は３３．７℃〜３４．３℃の範囲にある温度しきい値よりも高い温度に対して第３の色を呈する。
【００１９】
好ましくは、上記色素は３４．３℃〜３４．９℃の範囲にある温度しきい値よりも高い温度に対して第４の色を呈する。
【００２０】
好ましくは、上記色素は３４．９℃〜３５．５℃の範囲にある温度しきい値よりも高い温度に対して第５の色を呈する。
【００２１】
有利には、上記色素は３５．５℃〜３６．１℃の範囲にある温度しきい値よりも高い温度に対して第６の色を呈する。
【００２２】
好ましくは、上記サーモクロミック層はサーモクロミック顔料又は液晶混合物を含む。
【００２３】
色応答の異なる温度範囲を利用することにより、環境の温度や試験を受ける患者の個々の特徴に応じて、様々な実施形態で本発明にかかる熱光学構造体を使用することが可能となる。また、１回の試験において色範囲を組み合わせることもできる。原色である赤、青、緑が最も入手しやすい。赤色が上記第１と第４の色に対応し、青色が上記第２と第５の色に対応し、緑色が上記第３と第６の色に対応すると仮定すると、２つのタイプの熱光学構造体を用いることによって上述した全ての範囲を達成することができる。
【００２４】
好ましくは、上記液晶混合物は、ネマチック又はキラルネマチックの群から選択されるサーモトロピック液晶の混合物をマイクロカプセル状にしたものである。
【００２５】
好ましくは、上記液晶混合物は、３２．５℃より高く３３．１℃以下の温度範囲で選択的に反射された光の原色赤色の範囲内、３３．１℃より高く３３．７℃以下の温度範囲で選択的に反射された光の原色緑色の範囲内、及び３３．７℃より高く３４．３℃以下の温度範囲で選択的に反射された光の原色青色の範囲内においてサーモクロミック反応をもたらすように選択される。
【００２６】
好ましくは、上記液晶混合物は、３４．３℃より高く３４．９℃以下の温度範囲で選択的に反射された光の原色赤色の範囲内、３４．９℃より高く３５．５℃以下の温度範囲で選択的に反射された光の原色緑色の範囲内、及び３５．５℃より高く３６．１℃以下の温度範囲で選択的に反射された光の原色青色の範囲内において、サーモクロミック反応をもたらすように選択される。
【００２７】
好ましくは、上記熱光学構造体は、固定層と接着層との間に収容されたアレルゲン層を備え、該アレルゲン層が、公知のアレルゲン、ヒスタミン溶液及び中性溶液を含む群から選択された物質が充填されたカプセルを少なくとも１つ含む。
【００２８】
好ましくは、上記熱光学構造体は、上記アレルゲン層に、公知のアレルゲン、ヒスタミン溶液及び中性溶液を含む群から選択される物質が充填されたカプセルを互いに５〜７ｃｍの範囲の距離だけ離して２つ以上含有する。
【００２９】
好ましくは、上記熱光学構造体は実質的に長方形であり、その第1の辺は３ｃｍ以上であり、その長辺は８ｃｍ以上である。
【００３０】
好ましくは、上記スクリーン上に、スケール、特にデカルト座標スケール又は同心円からなる極座標スケールが少なくとも１つ設置されている。
【００３１】
本発明によれば、被験物質に対する皮膚アレルギー反応の程度を評価するために、熱光学検出器を用いることができる。
【００３２】
本発明の記録装置は、中央ユニットと、患者の皮膚の領域を周囲光から分離するように構成されたハウジングと、患者の皮膚に接触している上記熱光学構造体に表示された色を捕捉するためのデジタルカメラとを備える記憶装置であって、前記中央ユニットに接続された周囲温度測定手段と、前記中央ユニットに接続された患者の皮膚温度測定手段と、熱光学構造体に光を当てるための標準化された光源とを備えることを特徴とする。標準化された光源を適用することにより、上記熱光学構造体上で見える高温領域の画像について実現した分析がより正確なものとなる。さらに、上記装置が上記周囲温度測定手段と上記皮膚温度測定手段とを備えることにより、熱的条件に応じて、上記熱光学構造体が使用されるべき情報や、熱的条件が不適切であるという情報をユーザに表示することが可能となる。
【００３３】
好ましくは、上記周囲温度測定手段は電子温度計であり、上記患者の皮膚温度測定手段は非接触測定をもたらすパイロメータである。
【００３４】
好ましくは、上記ハウジングは内部が吸収層で覆われている。
【００３５】
好ましくは、上記標準化された光源は、カラーレンダリング指数（ＣＲＩ）が９０以上である白色LEDである。
【００３６】
好ましくは、上記記録装置は無線通信インターフェースを備えており、上記中央ユニットが上記デジタルカメラからの画像を該インターフェースを介して他の機器に送信するよう構成されている。
【００３７】
好ましくは、上記装置は携帯型メモリを接続できるようにするインターフェースを備えており、上記中央ユニットが上記デジタルカメラからの画像をこのメモリに格納するよう構成されている。
【００３８】
好ましくは、上記装置はさらに表示手段を備えており、上記中央ユニットがこれにより上記熱光学構造体をセットから識別する情報を出力するよう構成されており、これを用いることにより、温度測定手段によって識別された熱条件における最良の結果を表示するものとする。本発明にかかる装置の利用と本発明にかかる熱光学構造体の利用とを組み合わせることにより、最も迅速で最も正確な診断が得られる。周囲温度測定を患者の皮膚の測定と組み合わせることにより、使用する上記熱光学構造体における上記色素の温度しきい値がどの温度範囲に適合すればよいかを判定することができる。
【００３９】
本発明のアレルギー診断方法は、
患者の皮膚の第１の領域をヒスタミン溶液にさらすことと、
患者の皮膚の第２の領域を中性溶液にさらすことと、
患者の皮膚の第３の領域を被験物質にさらすこととを少なくとも含む暴露工程と、
少なくとも上記第１の領域、第２の領域及び第３の領域においてヒスタミン反応の程度を評価する測定工程と、
上記第３の領域におけるヒスタミン反応の程度を、上記第１の領域及び第２の領域におけるヒスタミン反応の程度と比較する比較工程とを備える。
本発明によれば、上記測定工程は少なくとも１つの本発明の熱光学構造体を利用することを含み、これを上記第１の領域、第２の領域及び第３の領域で患者の皮膚と接触させ、上記第１、第２及び第３の領域における上記ヒスタミン反応の程度を、上記熱光学構造体の上記第１、第２及び第３の領域それぞれに特有の色変化の程度に基づいて評価する。
【００４０】
本発明によれば、上記測定工程は少なくとも１つの本発明の熱光学構造を含み、これを第１の領域、第２の領域及び第３の領域で患者の皮膚と接触させ、第１、第２及び第３の領域における上記ヒスタミン反応の程度を上記第１、第２及び第３の領域それぞれに特有の熱光学構造体の色変化の程度に基づいて評価する。
【００４１】
上記測定工程において、上記第１、第２及び第３の領域を含包し３ｃｍ以上の幅の余白を備えた面積を有する単一の熱光学構造体を利用することができる。また、各領域に対して個別の熱光学構造体を利用することもできる。
【００４２】
好ましくは、上記測定工程において、上記第３の領域に対応する色の変化領域の最大寸法ＳＴと、上記第１の領域に対応する色の変化領域の最大寸法ＳＨと、前記第２の領域に対応する色の変化領域の最大寸法ＳＮについて測定を行い、（ＳＴ−ＳＮ）／（ＳＨ−ＳＮ）の結果が1以上である場合に被験物質がアレルゲンであると推定する。
【００４３】
好ましくは、上記測定工程は、本発明の記録装置によって自動的に行われる。
【００４４】
好ましくは、上記暴露は上記物質が塗布された針で患者の皮膚を刺すことによって行う。
【００４５】
好ましくは、上記暴露は上記物質を皮膚に塗布することによって行う。
【発明の効果】
【００４６】
本発明によって理解できる熱光学構造体、記録装置、その利用及び方法によれば、単なる症状でありアレルギー反応強度の指標として扱われている表皮紅斑の直径を評価する主観的視覚的方法を置き換えることが可能となる。上記表皮性紅斑は、別個にマスクすることができるものであり、表皮層の厚さ、個々の条件、又は皮膚色素沈着に大きく依存する。一方、上記実際の皮下過熱はマスクすることができず、ヒスタミン移動の結果であり、微小循環血管での血管拡張作用に関連する熱発生効果によって刺激されるものである。ヒスタミンに対する上記血管の反応の程度は、皮膚アレルギー反応の速度や強度の直接的な標識である。これを表皮の変色すなわち発赤状の中間症状の評価によって置き換えてしまうと、評価が客観的なものにならない。しかしながら、温度上昇領域はヒスタミンに対する反応の程度に直接的に対応する。
【００４７】
本発明は、皮膚熱効果に基づくものであり、その細胞機構に対するアレルギー反応との関係は、粒状物の脱顆粒化とヒスタミン放出の直接的なシグナルが肥満細胞の細胞膜の表面に位置する特異的抗体への抗原アレルゲンの結合であることから生じ、ここでは表在性のレセプターＦｃεＩが結合しているＩｇＥクラス抗体が重要な役割を果たす。放出されたヒスタミンによって誘発される紅斑の形態の表皮反応の程度はアレルギー反応の亢進の程度に比例し、よって、これは皮膚アレルギー反応の強度の標識の1つを構成する。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
本発明の目的を図面の実施形態に示す。
【図１】図１は個々の層に標識を付した本発明にかかる熱光学構造体の概略断面図である。
【図２】図２は本発明にかかるシステムのブロック図である。
【図３】図３は本発明の一実施形態において利用する液晶混合物の温度と波長の関係を示す表である。
【図４】図４は本発明の一実施形態における液晶混合物の原色の範囲におけるサーモクロミック反応の例示的な範囲を含む表である。
【図５】図５は、これらの混合物の例示的な組成物を含む表である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明にかかる熱光学構造体の基本的な機能は、電磁的波長が８μｍ〜１５μｍである赤外線の範囲内に収まり、血管拡張性ヒスタミン反応の結果として皮膚の下で生成される熱的な生体信号を、波長が３８０〜７８０ｎｍである可視光のスペクトル範囲で皮膚表面の温度分布のカラー画像に変換することである。
【００５０】
本発明にかかる熱光学的構造体は、アレルギー反応中にヒスタミンによって誘発される皮下過熱の画像に対する増感器として機能する。これは、局所的な皮膚温度の上昇が、上記システムのスクリーンを形成するサーモクロミック色素層やサーモトロピック中間相で選択的に反射された光の色と関連するためである。この色は、好ましくは各原色赤、緑、青が０．６℃毎に連続して現れる。
【００５１】
人間の皮膚に存在する典型的な温度スペクトルを原色の集まりでカバーするために、本発明にかかる熱光学構造体のセットであって、３１℃〜３７℃の範囲内において０．６℃毎以上の密度で分布する色の温度しきい値を有するセットを提供することを目的とする。
【００５２】
医師は、皮膚温度測定に基づいて、あるいはこれらを順に照合して、所定の条件で患者に適したシステムを選択することができる。
【００５３】
好ましい解決策として、３つの色をもたらす２つの熱光学構造体を提供することが挙げられる。これにより、各熱光学構造体がより広い温度範囲をカバーすることができる。第１の熱光学構造体は、３２．５℃〜３４．３℃の範囲で動作する。第２の熱光学構造体は、３４．３℃〜３６．１℃の温度範囲で動作する。この解決法によって、１組となっている２つの熱光学構造体を１つ用いることでほとんどの患者に対してアレルギー検査を行うことができる。
【００５４】
本発明にかかる熱光学構造体は、図１に示す積層構造を有する。上記透明フィルムからなる層１０２はポリエステルからなる透明なベースフィルムによって構成されており、そこにスクリーン１０２ａも設けられている。上記透明フィルムからなる層１０２は、ネマチック群、特にキラルネマチックから選択されたマイクロカプセル化サーモトロピック液晶の混合物の形態で存在するサーモクロミック色素を含むサーモクロミック層１０３の担体である。上記サーモクロミック層１０３は、吸収材として作用する黒色色素を加えたポリマーで覆われている。 このポリマーにより吸収材層１０４を構成する。
【００５５】
上記透明熱光学フィルム上に設けられた液晶の層が、吸収材として作用する黒色色素で覆われていない場合には、サーモトロピック中間相で選択的に反射された光の色が、患者の検査された皮膚のバックグラウンド上で直接見えることになり、コントラストがずっと小さくなり、その結果アレルギー検査を読み出すために不可欠な過熱紅斑の画像の境界がぼやける可能性があるが、このようなサーモグラフィ画像はアレルギー検査を行う場所で直接適用されるので、医師が目で見ることができ、いずれにしても、上記熱光学構造体を適用することで、現在知られている試験に対して精度が向上する。
【００５６】
上記色素の層１０３及び吸収材の層１０４は、ポリエチレン又はポリプロピレンの薄膜からなる固定層１０５によって固定されており、接着剤の層からこれらを分離している。
【００５７】
透明フィルム層１０２、サーモクロミック１０３、必要に応じて吸収材層１０４を有するフィルム１０５、という層構成を備えた積層構造体は、従来技術において様々な用途で知られている。これらは一般的に熱光学箔と呼ばれている。
【００５８】
上記固定層１０５上に接着層１０６が設けられている。接着剤層に利用される接着剤は、人間の皮膚にとって生物学的、化学的に中性である。また上記熱光学構造体には、含浸セルロースフィルムからなる保護層１０７が設けられている。この層は、上記熱光学構造体を皮膚に貼り付ける直前に簡単に接着層１０６から剥離することができる。
【００５９】
ポリエステルベースフィルム層１０２の外側表面のスクリーン窓側に、化学的又は物理的な光学フィルタ層１０１が設けられている。このようなフィルタは、例えば光伸光学工業株式会社（日本）やＥｄｍｕｎｄ  Ｏｐｔｉｃｓ社（米国）で市販製造されている。上記フィルタ層１０１は、５８９〜７００ｎｍの波長範囲の電磁波、すなわち赤色光のスペクトルを除去するよう作用する。したがって、５８９ｎｍ未満の、緑色および青紫色の範囲内のサーモクロミック応答のコントラストが増加する。これにより、読み出し精度がさらに向上する。
【００６０】
あるいは、他のスペクトル範囲をフィルタリングすることができる。例えば、４００〜５００ｎｍの波長範囲の電磁波、すなわち選択的に反射された青色光のビームを除去する光学フィルタ（１）を使用して、５００ｎｍを超える緑色及び赤色の範囲での上記サーモクロミック反応のコントラストを増加させることが挙げられる。
【００６１】
フィルタの種類は、使用する液晶組成に基づいて、より正確には、これらの液晶がどの色の範囲で温度変化に反応を示すかに基づいて選択される。適用された色応答範囲に対応しない可視光スペクトル部分を除去することにより、コントラストが増加する。
【００６２】
上記アレルギー反応試験のためのアレルゲンは通常、予めアレルゲンで濡らした針で皮膚を刺すことにより導入する。その結果、アレルギー反応焦点の幾何学的中心は、実質的に穿刺点に対応する。同様に、ヒスタミンと中性溶液を取り扱う。通常、一度で複数のアレルゲンについて検査を行う。患者の前腕又は背中に、一列に又はマトリクス状の配置で連続して刺す。隣接する試験の紅斑が重ならないように選択して穿刺部の分離を行う。熱試験の場合、典型的な分離距離は５ｃｍ以上増加させるべきである。穿刺部の周辺領域について観察するためには、少なくとも半径３ｃｍの円形領域を保つべきである。
【００６３】
点状又は引っ掻き状試験におけるアレルゲンに対する皮膚反応の読み出しは、適用した瞬間から１５分以上あけて行う。読出しのため、本発明にかかる熱光学構造体を、保護フィルム層１０７を前もって剥離した後に、接着剤層１０６で被覆された側を患者の皮膚のアレルギー試験を行う場所に直接付着させる。上記検査を行う皮膚に上記熱光学構造体を付着させた瞬間から最短で１０秒後に、スクリーン１０２ａを構成する窓部に、ヒスタミン反応強度の指標としての局所的過熱のカラー画像、ひいては所与のアレルゲンに対するアレルギーの存在が現れるか否かがわかる。暴露する回数に応じて、1つ又は複数の熱光学構造体を使用することができる。 特に、それぞれの変化に対して独立したシステムを使用することができる。
【００６４】
アレルギー反応中の誘発された過熱の画像は、３２．５℃〜３４．３℃の範囲で動作するフィルムＩ上に赤色を除去する光学フィルタを適用するためスクリーンにおいて緑色又は青色であるか、又は、３４．３℃〜３６．１℃の範囲で動作するフィルムＩＩ上に青色を除去する光学フィルタを適用するためスクリーンにおいて緑色又は赤色である。
【００６５】
好ましい実施形態において、本発明にかかる熱光学ストリップシステムは、このような穿刺部のマトリクスや列に対応するサイズを有し、大型のスクリーンを備えるか、又は各穿刺部に対応するマトリクス又は列状のスクリーン１０２ａを備える。この解決策は、アレルゲンに浸漬した針で刺すための開口部をスクリーンの中央に設けることによって改善することができる。次いで、本発明にかかる熱光学構造体を患者の皮膚に貼り付けた後に、スクリーンと穿刺部とが互いに正確に対応するように上記穿刺処置を行う。
【００６６】
上記熱光学構造体のこの実施形態に対する追加の好ましい変形例は、スクリーン上に配置されたスケールを備えるものである。これはミリメートルスケールであり、穿刺部の中心とスケールの中心が互いに対して変位した場合であっても容易な読み出しを可能にする。また、同心円状のスケールを使用することもできる。そのような解決策には、読み出しを容易にし、熱スポットの形状が不規則である場合でも、アレルギー変化の程度を直ちに評価することができるという利点がある。しかしながら、不利な点として、上記スケールの中心が上記変化の中心に対してずれてしまうと、その有用性が大幅に減少してしまう点が挙げられる。画面上に複数のスケールを設けることにより、より多くの数の読み出しを同時に検査することができる。
【００６７】
上記検査のプロセスは、本発明の下記の改良された実施形態を用いることにより、大幅に短縮することができる。この実施例においては、さらにアレルゲン層を設ける。上記固定層１０５と上記接着剤層１０６との間、すなわち可能な限り患者の皮膚の近くにこれを配置し、上記アレルゲン層が、選択されたアレルゲン、あるいは典型的なアレルゲンのセットと対照試験を行うための物質（中性溶液及び純ヒスタミン）を含有するマイクロカプセルで点状に被覆したものとすることにより、最良の結果が得られる。上記マイクロカプセルの直径は１２ｍｍである。上記マイクロカプセルの幾何学的中心は、スクリーンの中心に対応する。したがって上記固定層１０５は、接触アレルギー検査のために使用されるアレルゲン用担体を構成する。
【００６８】
上記試験は、皮膚に上記熱光学構造体を貼り付け、次にマイクロカプセル化されたアレルゲンの位置する場所で強く押圧を行い、これらを皮膚の表面に徐々に放出させることによって行う。したがって、上記アレルゲンは接触アレルギー試験の類似試験を行うために使用することができ、マイクロカプセルからアレルゲンを放出するのに必要な範囲内の機械的圧力は、中間相のサーモクロミック反応の質には影響を与えない。
【００６９】
さらに正確な結果は、上記マイクロカプセルが位置する点で上記システムの厚み全体を貫くように針で刺すことによっても得ることができ、上記アレルゲンで被覆された針を用いて皮膚を刺すことにより行うアレルゲン塗布の典型的な方法をもたらす。この塗布方法では、上記マイクロカプセルのサイズをより小さなものとすることができ、１ｍｍ未満としてもよい。
【００７０】
キラルネマチック又は非キラルネマチック群から選択され、マイクロカプセル化によって機械的歪みに対して保護されたサーモトロピック液晶を含むサーモクロミック層のための担体を構成する可とう性透明ポリマーを備えた熱光学フィルムを製造するための多くの技術が当業者に知られている。これは、この種のフィルムの多くの工業的用途に関連するものであり、特に体温計製造用途に関連するものである。このような解決策は、特に、米国特許第６２０４９００号明細書（１９９７年）において「マイクロカプセル化液晶及びそれを用いる方法及びシステム」と題された発明が開示されており、米国特許第６１２０７０１号（１９９９年）において「マイクロカプセル化液晶とこれを用いる方法及びシステム」と題された発明が開示されており、あるいは、最新の米国特許出願第２０１３０１４６８１１号（２０１２年）において「マイクロカプセル化コレステリック液晶の再利用方法」と題された発明が開示されている。これらは全て、参照により本明細書に含まれる。このため、キラルネマチックを含むネマチック群から選択された液晶の、適切なポリマーを用いた工業的マイクロカプセル化の商業的提供を利用することは合理的であり、同様に、中間相のサーモクロミック反応が所与の狭い範囲でおこる適切な液晶混合物の製造の提供（例えばＬＣＲ  Ｈａｌｌｃｒｅｓｔ社、米国）を利用することも合理的である。 
【００７１】
一つの実施形態においては、本発明にかかる熱光学構造体のセットであって、キラルネマチックを含むネマチック群から選択されたサーモトロピック液晶の２つの異なる混合物を用いて典型的な温度スペクトルを確実にカバーするものであり、３２．５℃〜３４．３℃の第１の動作温度範囲及び３４．３℃〜３６．１℃の第２の動作温度範囲において、温度幅が０．６℃である赤、緑、青の原色に対して上記２つの混合物を比較的一定に熱光学的に分離できるサーモクロミック反応を特徴とする、熱光構造体を提供する。
【００７２】
図３に示す表は、サーモトロピック中間相における温度Ｔｎ（℃）と選択的に反射された光の電磁波長λｎ（ｎｍ）との関係を示す。これは、非キラルネマチックを含むキラルネマチック群から選択された液晶で構成されている、３２．５℃〜３４．３℃の範囲で熱光学的に反応する混合物Ｉ及び３４．３℃〜３６．１℃の範囲で熱光学的に反応する混合物ＩＩについて分光光度法により測定した結果である。
【００７３】
図４に示す表は、３２．５℃〜３４．３℃の範囲で熱光学的に反応する混合物Ｉと３４．３℃〜３６．１℃の範囲で熱光学的に反応する混合物ＩＩについて、赤、緑、青の原色の範囲におけるサーモクロミック反応の温度範囲を示す。
上記混合物は非キラルネマチックを含むキラルネマチック群から選択された液晶で構成されており、同時に、両方の混合物の中間相において選択的に反射された光の各原色が現れる個々の熱的範囲の幅を０．６℃に画定するものである。
【００７４】
非キラルネマチックを含むキラルネマチック群から選択された液晶で構成される混合物の例であって、３２．５℃〜３４．３℃の範囲で熱光学的に反応する混合物Ｉと、３４．３℃〜３６．１℃の範囲で熱光学的に反応する混合物ＩＩの例を図５の表に示し、両方の混合物の定性的定量的組成、一般的な定性組成を画定する。このような混合物は、特に、米国特許第３４４１５１３号、米国特許第４３０１０２３号、米国特許第５５０５０６８号、米国特許第４５４７３０９号、及び欧州特許出願第０４０４６３９号により知られている。顧客の要求に従って混合物を実現する商業的供給業者も知られている。例えば米国のＬＣＲ  Ｈａｌｌｃｒｅｓｔ社は、図３の表に記載されたサーモクロミック反応特性に基いて、調製済の混合物を供給することができる。
【００７５】
例えば、ベースフィルム層１０２は、厚みが約１２０μｍである透明なポリエステルから作製される。キラルネマチックを含むネマチック群から選択された液晶の混合物であって、ＭＥＬＣ（Ｍｉｃｒｏ−ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ）技術によってマイクロカプセル化されており、球の直径が約３０μｍであり、少なくとも５つの液晶画分を含み、厚さ約４０μｍのサーモクロミック層１０３を形成するための混合物を上記ベースフィルム層１０２にスクリーン印刷によって塗布する。あらかじめ、スクリーン印刷技術で使用可能な適切なポリマー分散液中に、マイクロ球を構成する化学化合物に対して中性の有機溶媒を用いてマイクロカプセルを懸濁させておく。分散液の組成や溶媒の選択は、マイクロカプセル化供給業者によって調製される。
【００７６】
マイクロカプセル化された液晶を有する上記サーモクロミック層１０３は、スクリーン印刷において、黒色染料を含む追加のポリマー吸収層１０４で被覆される。上記黒色染料は、Ｐｒｏｅｌｌ  ＫＧ社製の試薬を用いて、ベースＮｏｒｔｌｉｔ１００（登録商標）に黒色色素９４８Ｂｌａｃｋと１０％の溶媒Ｔｈｅｎｎｅｒ１９０を加え、温度２０℃で溶媒を蒸発させて乾燥させたものである。
【００７７】
本発明にかかる装置において、キラルネマチックを含むネマチック群から追加について適切に選択した液晶の混合物を利用することにより、常に特定の所定の温度範囲で生じる所定の電磁波長を有する光線の選択的反射現象という形態で中間相の明確なサーモクロミック反応が得られる。これにより、熱光学構造体の製造工程において装置全体を適切に較正し、読み取り値の再現性が得られる。
【００７８】
したがって、患者の皮膚アレルギー試験の結果を評価する医師は、アレルゲン試験の結果は毎回、皮下ヒスタミン誘発性過熱を、参照１ｍｇ／ｍｌヒスタミン溶液を用いて標準的に行われた対照に対してイメージングすることに起因して標準化され、このような反応の比較によって、アレルギー反応の個々の相対的程度及び強度が評価できることを確信することになる。
【００７９】
典型的には、患者はヒトであり、検査は前腕の内側又は背中で行われる。吸収材を含まない透明なベースフィルムを使用するため、皮膚の変化を同時に観察することができるが、コントラストを犠牲にする。
【００８０】
当業者であれば、温度変化の下での光波の選択反射の技術的効果を液晶混合物以外で得る方法も知見している。例えば、特に米国特許第５４８０４８２号、米国特許第５５５８７００号、米国特許第４７２０３０１号、米国特許第５２１９６２５号、米国特許第５５５８７００号、米国特許第５５９１２５５号、米国特許第５９９７８４９号、米国特許第６１３９７７９号、（米国特許第６４９４９５０号）、米国特許第７４９４５３７号、米国特許第７３３２１０９号、米国特許第６４８５８２４号、欧州特許第２１３８５５０号などの特許文献に記載された可逆性サーモクロミック色素の群、あるいは、例えば特に米国特許出願公開２０１４００３７３６２号、米国特許第７２７８３６９号、米国特許出願公開２００９０２７８０９０号、国際公開１９８４０００６０８号公報、米国特許出願公開２００５０１０４０４３号に記載された不可逆性サーモクロミック色素の群に含まれる適切な化学化合物を利用することにより、この効果が得られる。上記特許文献は参照により本明細書に援用される。
【００８１】
あるいは、適切な安定化されたサーモトロピック液晶混合物の使用により、個々の粒子の性質ではなくマクロ構造の結果である熱光学活性は、この観点からすれば、非液晶型のサーモクロミック色素の場合とは全く異なる機構で熱光学効果が得られる。特に利用可能なものとして、キラルネマチックを含むネマチック群から選択された液晶であり、温度の変化に伴いその中間相において選択的に反射される光の波長の変化を可逆的に変化させる能力を有することを特徴とする液晶が挙げられ、ここで、選択的反射は文献により知られる式によって記述されるブラッグ的効果に相当する。
【数１】
0006661624.tif 000002
上記式中、以下を満たす。
【数２】
0006661624.tif 000003
φsは選択的な反射角である。
【００８２】
上記キラルネマチックを含むネマチック群から選択される液晶によって形成されるサーモトロピック中間相において加熱下でおこる変化により、３２．５℃〜３６．１℃の範囲の人間の目には見えない熱信号を、検査を行った皮膚表面上で電磁波長３８０〜７８０ｎｍの可視スペクトル範囲に現れる等温線分布のカラー画像に正確に変換することができる。
【００８３】
上記キラルネマチックを含むネマチック群から選択されたサーモトロピック液晶の場合、例えば、Ｋｗａｎｇ−Ｓｏｏ  Ｂａｅら（“Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｉｃ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｄｅｐｅｎｄｉｎｇ  ｏｎ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｄｏｐａｎｔ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ”、第１６回国際ディスプレイワークショップ）やＳ．Ｙ．Ｔ．Ｔｅｚｅｎｇら（Ｔｈｅｒｍａｌ  ｔｕｎｉｎｇ  ｂａｎｄ  ｇａｐ  ｉｎ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｉｃ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｒｙｓｔａｌｓ，Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．９，２０１０）が科学文献に記載しているように、個々の成分を液晶混合物にドープする既知の方法に従って、温度に関連して変化する白色光の単色成分の中間相における選択反射の範囲を正確にプログラムできる可能性がある。
【００８４】
本発明にかかる熱光学的構造体は、上記ヒスタミン反応の画像、及び実施された皮膚誘発アレルギー試験に対応する導入アレルゲンに反応して紅斑を引き起こす局所的なヒスタミン放出によって誘導される過熱の正確な画像を増感し、サーモグラフィ画像におけるこの紅斑の実際の皮下直径を視覚化し、その程度については、サーモグラフィックコンバータの受動的型スクリーンに直接ミリメートルスケールで読み出すことを可能にする。これにより、従来使用されてきた表皮反応の程度についての測定方法を置き換えることができる。好ましくは、本発明による接触型熱光学変換器は、皮膚の色が赤外線の放射率に影響を与えない一方で、３８０〜７８０ｎｍの波長範囲の可視光線は白い肌で３０〜４０％、黒い肌で１８％反射されることから、皮膚の着色に基づいてその境界を決定することによる主観的な紅斑強度の評価についての問題を取り除く。したがって、皮膚の色素沈着は、黒い皮膚を有する患者のための可視光線におけるアレルギー性紅斑の人工的な反射を引き起こし、読み出しを不明瞭にする可能性があるが、それはサーモグラフィ画像に影響せず、本発明にかかる装置は、視覚的な皮膚アレルギー試験の読み出しのこの欠点をも取り除くことができる。
【００８５】
上記熱光学フィルムのスクリーンに見える紅斑の直径を決定するためには、登録された最高温度に対応する色で最大焦点（複数であってもよい）を特定し、表皮性紅斑を読み取る場合と同様にその直径をミリメートル単位で測定するか、あるいは、サーモグラフィ画像を記録するアダプタにおいて利用可能な自動測定の機能を使用する必要がある。過熱紅斑に対応する焦点は、スクリーンの窓部において黒色の背景に赤で表示される場合があり、この場合には、焦点の内部と、隣接する健康な皮膚によって生成される熱的背景との間の温度差は０．６℃であり、焦点の色が緑色の場合には同様に決定される温度差は１．２℃であり、焦点の色が青の場合には同様に決定される温度差は１．８℃である。
【００８６】
記録装置、あるいは可視光領域で３８０〜７８０ｎｍの電磁波長で動作するいわゆるオプトエレクトロニックカラーデジタル画像記録装置を使用することにより、読み取り精度及び試験精度を更に高めることができる。本実施形態において、上記記録計は、５辺から閉鎖されており、内部が黒色の艶消しコーティングで覆われ周囲光のアクセスを制限する平行六面体のハウジングから構成される。さらに、ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｓｅｒｉａｌ  Ｂｕｓ）規格の通信ポートに接続された外部フラッシュメモリ型記憶媒体にＩＳＯ／ＩＥＣ１４４９６要求事項に適合する形式で記録するための、ＣＣＤ（Ｃｈａｒｇｅ  Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｄｅｖｉｃｅ）型又はＣＭＯＳ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ＭＯＳ）型の光電変換器と、焦点距離が約２．８〜１２ｍｍである対物光学系を備えたデジタルカメラを備える。さらに、上記記録計は、英数字グラフィック液晶やＡＭＯＬＥＤディスプレイが設けられている。上記記録計の特徴は、電磁波長が３８０〜７００ｎｍであるスペクトル範囲でハウジングの内部を照らす、広発光ＬＥＤから得られる標準化された白色光源である。上記記録計は、そのサブ回路を制御するＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）マイクロプロセッサの制御下で動作し、グラフィックを処理するために、別個のＧＰＵ（Ｇｒａｐｈｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）を備える。実行されたプログラムは、８ＧＢのサイズを有する動作可能なＲＡＭに格納される。上記記録計は、画像上に１ｍｍ当たり１ｍｍの単位セルを有する仮想のデジタル直交ミリメートルグリッドを重ね合わせ、過熱画像の直径の測定を行うことを含む、予備的なデジタルテスト画像解析を可能にする。
【００８７】
上記記録計が、好ましくはＩＥＥＥ８０２．１５．１の仕様書に記載された規格に準じる無線送信器を備えることにより、取扱いがより便利になる。
【００８８】
上記記録計はさらに、０℃〜＋４０℃の範囲の外部温度を測定するための電子温度計２１６と、２８℃〜４２℃の範囲の皮膚温度を遠隔的に測定できるパイロメータ２０７とを備える。
【００８９】
電源は、動作電圧が３Ｖ以上である充電式バッテリである。
【００９０】
上記ユーザインターフェースは、上記装置、テストボタン、光学的ターンオン及びレディ状態のインジケータを音響と光学（緑色LED）の両方の形態でオン又はオフにすることができるスイッチと、青色ＬＥＤの形態をとる完了インジケータとを備える。
【００９１】
本発明にかかる熱光学構造体及び記録装置により行う皮膚アレルギー検査の結果の読み出しは、過熱焦点の熱的な値の決定によってではなく、現在の臨床基準に従い、過熱焦点の範囲を測定することにより、より正確にはミリメートル単位の平均直径を測定することにより行う。
【００９２】
上記試験のプロセスは以下の通りである。上記記録計のハウジングを、皮膚の試験箇所で接触させ、初期温度の分析を行う。
【００９３】
熱的条件特性を検証するために、上記記録計に内蔵されており周囲温度を測定する電子温度計を使用し、患者の皮膚表面の温度を測定するための非接触パイロメータを使用する。
【００９４】
上記検証は、熱光学レコーダの開口端部を皮膚アレルギー検査が行われた皮膚領域に接触させ、「試験」ボタンを押すことによって行われる。
【００９５】
上記検証には５秒かかり、測定によってテストを行うのための適切な条件が確認されれば、緑のＬＥＤが点灯する。
【００９６】
皮膚温度に基づいて、適切な熱光学構造をセットから決定する。上記試験の選択についての情報は、ディスプレイ上の表示とカラーダイオードによってユーザに表示される。しきい値温度の値の場合は、上記選択は周囲温度の値によって決定される。
【００９７】
次に、本発明にかかる熱光学ストリップシステムを、保護層１０７を剥離した後、患者の皮膚に貼り付ける。アレルゲンカプセルを含まないシステムを使用する場合には、試験済のアレルゲンを用いて皮膚を５ｃｍ以上の間隔で予め刺しておき、中性試験として例えば ０．９％のＮａＣｌなどの中性溶液を用いて１回以上穿刺を行い、対照ヒスタミン試験として、例えば１ｍｇ／ｍｌのヒスタミン溶液を用いて穿刺を行う。外部塗布したアレルゲンを用いるシステムを使用する場合は、上記システムを強く押圧してアレルゲンを皮膚に塗布するものとする。穿刺されたカプセルを用いた実施形態を用いる場合、上記システムを貼り付けた後、上記アレルゲンと溶液の配置場所に、滅菌試験要素を用いて下の表皮を確実に穿刺する深さまで刺すものとする。
【００９８】
上記熱光学記録計を、検査の場所で患者側の皮膚の開口部側に再び接触させ、この時、上記熱光学構造体を、貼り付けた瞬間から最適には１０秒以下の時間内に貼り付け、スタートボタンを押した後、熱的条件についての一連の校正と繰り返し検証が開始される。これらの条件を満足すると、緑色のＬＥＤが点灯して、皮膚アレルギー検査結果のサーモグラフィ画像の記録が始まり、青色のＬＥＤが点灯して、画像記録の開始を知らせる。次いで１５秒後に、上記録音制御プロセッサが音響信号と光信号を提供し（青色ＬＥＤが消灯）、読み出しが完了し、その結果がフラッシュメモリカードに自動的に格納され、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）インタフェースを介して接続されたコンピュータに無線で送信される。
【００９９】
上記実施した皮膚誘発試験に関するアレルギー反応結果の読み出しは、上記装置によって記録された最高温度に対応する色で見える過熱焦点の直径をミリメートルスケールで測定することにより、上記熱光学フィルムのスクリーン上で直接行う。
【０１００】
本発明にかかる装置による皮膚アレルギー試験の結果は、検査する皮膚に上記熱光学フィルムを貼り付けた瞬間か２０秒以上後かつ１分以内に読み出す。上記装置の熱容量には限りがあるためである。
【０１０１】
ＧＰＵ（Ｇｒａｐｈｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）により追加のプログラムを実行し、単一の測定シーケンスで記録されたすべての過熱焦点の画像に仮想ミリメートルグリッドを重ね、各焦点の平均直径をミリメートル単位で測定し、最後にディスプレイの「ＯＫ」サインを表示して、テストの記録の正確な完了を知らせる。いずれかの記録操作が失敗した場合は、エラーメッセージ「ＥＲＲＯＲ」がディスプレイに表示され、その後、この目的のために、新しい熱光学構造体を使用して試験全体を繰り返すこととする。
【０１０２】
上記コンピュータにテスト画像をロードするために、上記コンピュータが上記熱光学記録計と予め無線で接続されていない場合には、上記フラッシュメモリカードを上記記録計に組み込まれたデジタルカメラから取り出し、このメモリから直接、結果をロードすることができる。
【０１０３】
本発明にかかる装置を用いて点状又は引っ掻き皮膚アレルギー試験の結果を正確に読み出すため、適切な熱的条件を満たす必要がある。
【０１０４】
上記読み出しを行うための適切な熱的条件は、周囲温度の範囲が２１〜２７℃であり、検査する皮膚の温度３１〜３７℃で決定される。
【０１０５】
上記適切な温度条件が確認されない場合には赤色LEDが点灯し、新しい及び／又は別の熱光学構造体を用いて測定を繰り返すこととし、上記装置が周囲温度が不適切であることを示す場合は、他の部屋でテストを実施することもできる。
【０１０６】
上記皮膚アレルギー試験の結果の読み出しは、記録された過熱焦点について計算した平均直径に基づいて、下記式により行う。
【数３】
0006661624.tif 000004
上記式において、Ｒａｖは過熱焦点の径の平均値（ミリメートル）であり、Ｒｍａｘは長軸に沿って測定した過熱焦点の径（ミリメートル）であり、Ｒｍｉｎは短軸に沿って測定した、長軸に垂直な過熱焦点の径（ミリメートル）である。
【０１０７】
プログラムは、最高温度（点Ｔ０）の点（ピクセル）を決定することによって温度が上昇した焦点の幾何学的中心を自動的に示すが、これは穿刺およびアレルゲン導入を行った点に相当する。半径ｒのリングにおける平均温度上昇ΔＴは、ｎ×Ｄｒ±Ｄｒ／２（ｎ＝０，１，２，・・・）の範囲で決定され、上記プログラムは、ピクセルサイズに等しいステップＤｒを特定し、温度上昇値が最大測定誤差の値に達する瞬間までの変化の半径を識別する。サーモグラフィ測定値ｄＴの最大誤差は、０．６℃の熱光学分解能でサーモグラフィ画像を識別するためにとりうる最大温度差に等しいと仮定され、したがって赤、緑、青の三原色のシステムにおいてフィルタを用いない場合には３×０．６℃＝１．８℃であり、赤色又は青色を除去する光学フィルタを適用した場合には２×０．６℃＝１．２℃である。
【０１０８】
科学文献においては、視覚的に評価できる皮膚アレルギー試験については径が３０ｍｍ以上である紅斑状の反応が視症候性であると考えられ、研究者Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  Ｉ．Ｌ．、Ｂｌｅｓｓｉｎｇ−Ｍｏｏｒｅ  Ｊ．、Ｃｏｘ  Ｌ．Ｓ．、Ｌａｎｇ．Ｄ．Ｍ．、Ｎｉｃｋｌａｓ  Ｒ．Ａ．ら（Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｔｅｓｔｉｎｇ：  Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒ：  Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ｖｏｌ  １２１，８，２００８）は、紅斑は、漿液性ブリスターを除いて、皮膚試験の生物学的等価性の独立した尺度となり得ることを強調している。これは、紅斑の直径が、試験したアレルゲンに対する患者のアレルギーの存在を特定することを意味する。
【０１０９】
アレルギー試験を実施した後に現れる過熱反応の程度は、読み出しが表皮性紅斑に基づくか、皮下反応に基づきかつサーモグラフィを用いるかに関わらず個々に特異的であるため、過熱焦点について測定した径は、濃度１ｍｇ／ｍｌのヒスタミンを用いた対照試験の程度に関連すべきものである。
【０１１０】
上記過熱についての読み出しがヒスタミンを用いた対照試験よりも約５０％低く示される場合には、より弱いアレルギー効果を示す陽性結果も示しており、上記対照試験よりも約２０％少ない表示は変換不可能であるか人工的なものであって、特定のアレルゲンに対するアレルギーを明確に示すものにはならない。
【０１１１】
上記ヒスタミンによって誘導された血管の拡張によって、上述したように、本発明にかかる装置により検出されるアレルギー反応の熱力学的標識である過熱が生じ、ヒスタミンによって追加の熱源が皮下組織（QR）にもたらされ、そのパワーはヒスタミンの濃度に比例し、下記式で表される。
【数４】
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式中、ΔＱ０は正の定数であり、ＣＨは、ＣＨ（０、０）＝ＣＯＨを前提とした組織のヒスタミン濃度であり、υは皮膚中のヒスタミン移動の速度であり、γは組織のヒスタミン除去速度である。
【０１１２】
熱伝導率の値が小さいと、熱伝導によるヒスタミン導入の点源（対照試験用）からの熱拡散が無視でき（最大でΔＴ〜０．２℃）、したがって、皮膚表面上で測定された高温領域の範囲は、皮下組織中の上記ヒスタミン拡散によって引き起こされる血管拡張による強制的な血液灌流の増加に起因する熱源の範囲によって決まるものと想定される。従って上記熱源は、対照ヒスタミン試験を行う点（ｒ）に時間ｔ後に現れる。
【数５】
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【０１１３】
熱の増加は時間に対して一定であり、点ｒにおける最大の組織ヒスタミン濃度に直接、直線的に依存する。代謝プロセスによって生成されるエネルギーがゼロに近いと仮定すると、以下の温度分布式が得られる。
【数６】
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式中、ＳＨは組織のヒスタミン濃度であり、境界条件ΔＴ（r，０）＝０を満たし、ここで、下記式が得られる。
【数７】
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Ｃｓｈは皮膚の特定の熱であり、
ρは皮膚の密度であり、
ωは血流灌流であり、
ｃbは血液の比熱であり、
αは熱伝導係数である。
【０１１４】
血液の温度が一定値であり、周囲空気温度が一定値であると仮定すると、上述の式にかかるＱＲは血管拡張に起因して現れるヒスタミン誘導熱源を表し、上記温度分布式の解は
【数８】
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となる。
【０１１５】
これは、アレルギー反応のモデルにおけるヒスタミン誘発血管拡張効果で生じる熱の伝搬についての生物物理学的理論記述の主題に関する文献から知られている。上記アレルギー反応のモデルは、本発明にかかる記録装置又は該記録装置から画像を受け取る外部の計算装置において試験結果の分析を実施するための基礎となるものである。
【０１１６】
熱光学構造への直接的な熱伝導が上記熱光学構造体に与える影響を考慮すると、本発明にかかる記録装置を使用して皮膚アレルギー検査の結果を正確に読み取ろうとする試みる場合には、検査する皮膚の全表面に上記熱光学構造体を正確に貼り付けるよう注意を払う必要があり、この目的で、例えば医療用パッチに用いられている接着剤と同じか又は同様の接着剤を含む３Ｍ製の接着剤層１０６をさらに用いて底面側を被覆する。またこの接着剤を使用するためには、保護層すなわち剥離された含浸セルロース保護１０７を用いた保護すが必要である。
【０１１７】
点状又は引っ掻き状試験皮膚アレルギー試験反応の評価に使用する上記熱光学構造体は、２つの理由から使い捨てとする。第1には、上記システムを患者の皮膚の検査領域と完全に接触させる必要があり、よって上記接着剤層１０６の使用が必要となるためである。第２には、試験したアレルゲンの残渣が残ることがあり、さらに、浸潤や滲出物に由来する患者の体液の残渣が残ることもあり、取り除くことのできない生物学的汚染をもたらすためである。
【０１１８】
皮膚アレルギー試験の陰性の結果は、常に、紅斑状の反応がなくかつ漿液性ブリスター状の浸潤がないことにより示され、従って、上記サーモグラフィ装置の感度が高いため、画面に表示される各紅斑は、多少増感された過熱ヒスタミン後反応を示し、アレルギー反応の指標となる。しかしながら、アレルギー反応強度はそれぞれ変動するため、所与のアレルゲンについての結果についての記述は常にミリメートル単位でなされ、純粋なヒスタミン溶液を用いた対照結果と比較して常に関連付けるものとする。
【０１１９】
推奨する上記アレルギー反応試験のセットは、それぞれの動作温度範囲が異なる２つの熱光学構造体から構成される。経験的研究において、患者は組織性ヒスタミン灌流の速度の違いによって特徴付けられる２以上の群に区別されるためであり、速度が速い方が約０．０４５±０．０４ｍｍ／ｓであり、遅い方が約０．０１５±０．００８ｍｍ／ｓである。この結果、アレルギー反応強度の程度が異なることや、これに関連して、過熱を誘発した場合のスケールの違いによっても区別される。さらに、本発明にかかる記録計の構成においては、６０歳以上の高齢の患者については患者の年齢が考慮され、３２．５℃〜３４．３℃という低めの温度範囲で動作可能な第１のフィルムを用いてより強度の低い皮膚アレルギー反応にともなう過熱反応の程度を決定することが推奨される。３４．３℃〜３６．１℃という高めの温度範囲でサーモクロミック反応をもたらす第２の熱光学構造体は、若い人、特に子供への使用が推奨され、また、皮膚アレルギー検査を行う部位として前腕を選択した場合には背中で試験を実施する場合よりも平均皮膚温度が高いため、上記第２の熱光学構造体の使用が推奨される。
【０１２０】
好ましくは、上記温度計２１６とパイロメータ２０７の表示に基づく上記記録計が、推奨の温度しきい値を決定し、この基準に基づいて、患者に推奨されるセットの熱光学試験システムを表示する。このような解決策は、２を超える熱光学構造体を含むセットにも適用することができる。
【０１２１】
本発明において用いる上記溶液の特異性は、誘発テスト結果の評価のために皮膚熱効果の発見を利用することである。上記皮膚熱効果は皮膚のアレルギー反応時に生じる局所的な過熱をアレルギー反応の増感に関連づけるものであり、エフェクター細胞からのヒスタミン遊離のスケールおよびその組織移動の程度によって測定され、微小循環後毛細血管の膨張によって引き起こされる高温領域の範囲を主に乳頭網状組織において生物学的に調節する。
【０１２２】
本発明にかかる装置は、血管過熱を誘発する皮膚のヒスタミン拡散のモデルを決定する科学的背景に基づいたプログラムがロードされる操作メモリを備え、上記モデルにおいては、組織内熱源がｔ＝ｒ／υに等しくなる時間（ｔ）の経過後に点（ｒ）に現れると仮定し、熱の増加は時間に対して一定であり、到達した最大ヒスタミン濃度に直接的に依存し、アレルゲン導入源から広がると仮定する。しかしながら、熱源の生物物理的活性化は、組織ヒスタミン濃度（ＣＴＨ）の一定のしきい値を必要とし、そのしきい値をまたいだ後に、微小血管の局所的拡張をもたらす生化学プロセスのカスケードが始まる。ヒスタミン濃度ＣＨ＝ＣＴＨに対する半径（ｒ）の最大値（Ｒａとして示す）は下記式を用いて求めることができる。
【数９】
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【０１２３】
上記理論モデルによると、過熱の半径は、最大半径Ｒａに達するまで（高速移動υにより）時間に対して直線的に増加し、皮膚表面上の温度分布Ｔ（ｒ，ｔ）は、文献により知られている生体組織における熱伝達についてのＰｅｎｎｅｓ方程式によって記述することができる。上記モデルは、実験的に記録された温度分布とアレルギー性紅斑の程度を正確にマッピングするものであり、皮膚熱伝導率（λ）の値が、皮膚の比熱（ｃｓｈ）とその平均組織密度（ρ）の積よりもずっと小さいため、生物物理学的な観点から、皮膚での伝導による熱移動は無視でき、皮下血管がアレルギー反応の間にヒスタミンによって活性化される場合には、この場合の直接的な熱源はネットワーク内の血液の灌流の増加であると推測することができる。
【０１２４】
上記ヒスタミン反応に関連する皮膚熱効果は、本発明にかかる革新的で非侵襲的な熱光学構造体の開発に用いられ、上記熱光学構造体は、アレルギー反応を伴う実際の過熱の熱光学変換器及び画像増感器として動作し、経験的研究で発見した三範囲の色による熱検出スケールを２つ使用し、これにより、特定の集団条件を考慮して、皮膚アレルギー試験の結果の評価を行う。
【０１２５】
本発明にかかる例示的な診断方法では、検査するアレルゲンを用いた試験に対応する色変化領域の最大寸法ＳＴ、ヒスタミン試験に対応する色変化領域の最大寸法ＳＨ、及び中性溶液ＮａＣＬを用いた試験に対応する色変化の最大寸法ＳＮについて測定を行う。（ＳＴ−ＳＮ）／（ＳＨ−ＳＮ）の結果が1以上である場合に、被験物質がアレルゲンであると推定する。
【産業上の利用可能性】
【０１２６】
この装置の利用はアレルギーの客観的診断を得るための臨床診療に特に重要であり、特に、皮膚反応が顕著に強い患者や顕著に弱い患者にとって特に重要である。終端において、とりわけ、ヒスタミン灌流の組織有効性が低下することによって年齢と共にアレルゲンに対する反応性の減少がみられるため、高齢者の診断によって反応性の減衰が頻繁に起こる（Ｍ．Ｊ．Ｋｉｎｇら“Ａｌｌｅｒｇｅｎ  ｐｒｉｃｋ−ｐｕｎｃｔｕｒｅ  ｓｋｉｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ”，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ，２００３）。経験的研究において、ヒスタミン移動速度の値がより高い方が約０．０４５±０．００４ｍｍ／ｓであり、値がより低い方が約０．０１５±０．００８ｍｍ／ｓであることを特徴とする２つの患者群が区別される。上記アレルギー反応中のヒスタミン灌流パラメータの変動の範囲は、さらに加齢に負の相関を有しており、本発明にかかる装置に三範囲の色による熱光学フィルムを２つ使用することの合理性と有効性が高いことを示す。
【０１２７】
当業者であれば、上記の文書による教示と本発明及びこれを説明する実施形態に精通すれば、さらに別の実施形態についても明白である。したがって、上述の実施形態は特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を限定するものではなく、説明及び例示のみを果たすものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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