(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
0006717457.tif 000147
（ただし、
Ｔ１はＮまたはＣＨから選ばれ；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３ヘテロアルキル基から選ばれ；
Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３ヘテロアルキル基および３−６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ；
Ｒ３はＣ３−５アルケニル基、
【化２】
0006717457.tif 000148
から選ばれ；
環Ａは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、５−６員ヘテロアリール基から選ばれ；
Ｒ５はハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３−６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ−、３−６員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、
【化３】
0006717457.tif 000149
から選ばれ；
Ｒ４は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−５アルケニル基、フェニル基、−Ｃ１−３アルキル−フェニル基から選ばれ；
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、
【化４】
0006717457.tif 000150
から選ばれ；
ここで、「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を指し、ＣおよびＨ以外の原子を含み、「ヘテロ原子団」は、ヘテロ原子を含有する原子団を指し、
前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、５−６員ヘテロアリール基、３−６員ヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、Ｎから選ばれ；
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
【請求項２】
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基から選ばれる、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、
【化５】
0006717457.tif 000151
から選ばれる、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル基、オキセタニル基から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２はＨ、Ｍｅ、
【化６】
0006717457.tif 000152
から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
環Ａは任意に１、２または３個のＲで置換された、
【化７】
0006717457.tif 000153
から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
環Ａは、
【化８】
0006717457.tif 000154
から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、オキセタニル基、ピロリジン−２−オニル基、シクロプロピル−Ｏ−、シクロブチル−Ｏ−、オキセタニル−Ｏ−、オキサシクロペンチル−Ｏ−、アゼチジル基、オキサゾリジン−２−オニル基、イミダゾリジン−２−オニル基、
【化９】
0006717457.tif 000155
から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化１０】
0006717457.tif 000156
から選ばれる、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、ＣＦ３、
【化１１】
0006717457.tif 000157
から選ばれる、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
【化１２】
0006717457.tif 000158
は、
【化１３】
0006717457.tif 000159
から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ３は、
【化１４】
0006717457.tif 000160
から選ばれる、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ４は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−５アルケニル基、フェニル基、ベンジル基から選ばれる請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ４は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、
【化１５】
0006717457.tif 000161
から選ばれる、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４は、Ｍｅ、
【化１６】
0006717457.tif 000162
から選ばれる、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
構造単位
【化１７】
0006717457.tif 000163
は、
【化１８】
0006717457.tif 000164
から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
構造単位
【化１９】
0006717457.tif 000165
は、
【化２０】
0006717457.tif 000166
から選ばれる請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
【化２１】
0006717457.tif 000167
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｔ１および環Ａは請求項１に定義されている。）
から選ばれる、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
【化２２】
0006717457.tif 000168
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は請求項１９で引用される請求項１のように定義されている。）
から選ばれる、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
以下から選ばれる式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２３】
0006717457.tif 000169
0006717457.tif 000170
0006717457.tif 000171
0006717457.tif 000172
【請求項２２】
Ｗｅｅ１関連疾患を治療する薬物の製造における、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
[関連出願の引用]
本願は２０１７年０１月２３日に中華人民共和国国家知識産権局に提出した第２０１７１００５８８５６．８号および２０１７年１２月１９日に中華人民共和国国家知識産権局に提出した第２０１７１１３７６７６９．３号の中国特許出願の権利を要求し、ここでその全部の内容を全体として引用の形で本明細書に取り入れる。
[技術分野]
本発明は、Ｗｅｅ１の阻害作用を有する１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン系化合物に関し、そして各種の腫瘍の治療におけるこれらの化合物の使用も含む。
[背景技術]
細胞周期のプロセスは一連の細胞周期調節システムによって制御される複雑な過程で、細胞周期調節システムの核心の成分はサイクリン依存性キナーゼ（ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ、ＣＤＫ）とサイクリン（Ｃｙｃｌｉｎ）が結合してなるＣＤＫ／サイクリン複合体で、これらの複合体は細胞が増殖周期へ入るのを促進し、中では、ＣＤＫ１（ヒトのホモログはＣＤＣ２とも呼ぶ）／サイクリンＢの複合体は細胞のＭ期への進みの制御に重要な作用を果たす。
細胞がＭ期へ入る前にＤＮＡの複製を完成させる必要があり、様々な内因性と外因性の要素の干渉によってＤＮＡがよく突然変異や損傷が生じ、これらの異常が生じたＤＮＡを修復することが必要で、さもないと、有糸分裂崩壊が生じ、細胞の死亡につながる。
細胞周期のチェックポイントの主な機能は細胞周期を一時停止し、細胞のＤＮＡ修復が完成してからＭ期に入るようにすることである。Ｇ１末期にあるＧ１／ＳチェックポイントおよびＧ２期にあるＧ２／Ｍチェックポイントは、２つの主な細胞周期のチェックポイントで、ともにＤＮＡ損傷の認識および修復の機能を担う。正常細胞はＧ１／ＳチェックポイントによってＧ１期でＤＮＡの修復が完成するが、５０％近くの癌細胞は癌抑制遺伝子ｐ５３の欠陥が存在し、これは同時にＧ１／Ｓチェックポイントの機能を失わせ、より多くＧ２／Ｍチェックポイントに頼ってＤＮＡの修復を完成させることが必要である。Ｇ２／Ｍチェックポイントは突然変異することが少なく、これがあるから、癌細胞はＤＮＡ損傷剤および放射線の治療から逃れる。
Ｗｅｅ１プロテインキナーゼは細胞周期制御因子で、核内のセリン・スレオニンプロテインキナーゼファミリーの一員に属し、Ｇ２／Ｍチェックポイントの重要なキナーゼである。ヒトの「Ｗｅｅ」プロテインキナーゼファミリーは、主にＷｅｅ１とＭｙｔ１の２種を含み、いずれもＣＤＣ２におけるＴｙｒ１５部位をリン酸化させ、ＣＤＣ２／ＣｙｃｌｉｎＢ複合体の活性化を阻害し、ＤＮＡの修復が完成するまで、細胞のＭ期への進みを阻止し、一方、Ｍｙｔ１はさらにＣＤＣ２におけるＴｈｒ１４部位をリン酸化し、これもＣＤＣ２活性に対する負調節である。多くの癌細胞においてＷｅｅ１キナーゼが高度発現で、Ｗｅｅ１キナーゼに対する阻害によって、腫瘍細胞にそのままＧ２期のＤＮＡ修復を飛ばし、早めに有糸分裂に入るようにさせることによって、腫瘍細胞を死亡させ、癌を治療する目的を果たす。
現在、アストラゼネカ社のＷｅｅ１阻害剤ＡＺＤ−１７７５は臨床ＩＩ期に入り、３０超の臨床実験が開発されており、そして優れた治療効果を示した。ＡＺＤ−１７７５は最初にメルク社によって開発されたため、ＭＫ−１７７５とも呼ばれ、２０１３年９月にメルク社はアストラゼネカ社に全世界の範囲内で当該化合物を譲渡し、それに関連する特許は主にＵＳ２００７０２５４８９２、ＷＯ２００７１２６１２２、ＥＰ２２１３６７３、ＷＯ２００８１３３８６６、ＷＯ２０１１０３４７４３などがある。アボット社およびアッヴィ社もＷｅｅ１阻害剤に対して研究し、関連特許は主にＵＳ２０１２２２０５７２、Ｗ
Ｏ２０１３１２６６５６、ＷＯ２０１３０１２６８１、ＷＯ２０１３０５９４８５、ＷＯ２０１３０１３０３１、ＷＯ２０１３１２６６５６などがある。アルマック社のＷｅｅ１阻害剤に関する特許はＷＯ２０１４１６７３４７、ＷＯ２０１５０１９０３７、ＷＯ２０１５０９２４３１を含む。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供した。
【０００３】
【化１】
0006717457.tif 000002
（ただし、
Ｔ１はＮまたはＣＨから選ばれ；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３ヘテロアルキル基から選ばれ；
Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３ヘテロアルキル基および３−６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ；Ｒ３はＣ３−５アルケニル基、
【０００４】
【化２】
0006717457.tif 000003
から選ばれ；
環Ａは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、５−６員ヘテロアリール基から選ばれ；
Ｒ５はハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３−６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ−、３−６員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、
【０００５】
【化３】
0006717457.tif 000004
から選ばれ；
Ｒ４は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−５アルケ
ニル基、フェニル基、−Ｃ１−３アルキル−フェニル基から選ばれ；
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、
【０００６】
【化４】
0006717457.tif 000005
から選ばれ；
前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、５−６員ヘテロアリール基、３−６員ヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、Ｎから選ばれ；
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、
【０００７】
【化５】
0006717457.tif 000006
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル基、オキセタニル基から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨ、Ｍｅ、
【０００８】
【化６】
0006717457.tif 000007
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記環Ａは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記環Ａは任意に１、２または３個のＲで置換された、
【０００９】
【化７】
0006717457.tif 000008
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、
【００１０】
【化８】
0006717457.tif 000009
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、オキセタニル基、ピロリジン−２−オニル基、シクロプロピル−Ｏ−、シクロブチル−Ｏ−、オキセタニル−Ｏ−、オキサシクロペンチル−Ｏ−、アゼチジル基、オキサゾリジン−２−オニル基、イミダゾリジン−２−オニル基、
【００１１】
【化９】
0006717457.tif 000010
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔ、
【００１２】
【化１０】
0006717457.tif 000011
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、ＣＦ３、
【００１３】
【化１１】
0006717457.tif 000012
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記
【００１４】
【化１２】
0006717457.tif 000013
は、
【００１５】
【化１３】
0006717457.tif 000014
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、
【００１６】
【化１４】
0006717457.tif 000015
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−５アルケニル基、フェニル基、ベンジル基から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、
【００１７】
【化１５】
0006717457.tif 000016
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４は、Ｍｅ、
【００１８】
【化１６】
0006717457.tif 000017
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００１９】
【化１７】
0006717457.tif 000018
は、
【００２０】
【化１８】
0006717457.tif 000019
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００２１】
【化１９】
0006717457.tif 000020
は、
【００２２】
【化２０】
0006717457.tif 000021
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、
【００２３】
【化２１】
0006717457.tif 000022
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル基、オキセタニル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨ、Ｍｅ、
【００２４】
【化２２】
0006717457.tif 000023
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記環Ａは任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記環Ａは任意に１、２または３個のＲで置換された、
【００２５】
【化２３】
0006717457.tif 000024
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、
【００２６】
【化２４】
0006717457.tif 000025
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、オキセタニル基、ピロリジン−２−オニル基、シクロプロピル−Ｏ−、シクロブチル−Ｏ−、オキセタニル−Ｏ−、オキサシクロペンチル−Ｏ−、アゼチジル基、オキサゾリジン−２−オニル基、イミダゾリジン−２−オニル基、
【００２７】
【化２５】
0006717457.tif 000026
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔ、
【００２８】
【化２６】
0006717457.tif 000027
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、ＣＦ３、
【００２９】
【化２７】
0006717457.tif 000028
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記
【００３０】
【化２８】
0006717457.tif 000029
は、
【００３１】
【化２９】
0006717457.tif 000030
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、
【００３２】
【化３０】
0006717457.tif 000031
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−５アルケニル基、フェニル基、ベンジル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、
【００３３】
【化３１】
0006717457.tif 000032
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４はＭｅ、
【００３４】
【化３２】
0006717457.tif 000033
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００３５】
【化３３】
0006717457.tif 000034
は、
【００３６】
【化３４】
0006717457.tif 000035
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００３７】
【化３５】
0006717457.tif 000036
は、
【００３８】
【化３６】
0006717457.tif 000037
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩は、
【００３９】
【化３７】
0006717457.tif 000038
から選ばれる。
（ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｔ１および環Ａは上記のように定義されている。）
本発明の一部の形態において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩は、
【００４０】
【化３８】
0006717457.tif 000039
から選ばれる。
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は上記のように定義されている。）
また、本発明は、以下から選ばれる式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する：
【表Ａ】
0006717457.tif 000040
0006717457.tif 000041
0006717457.tif 000042
0006717457.tif 000043
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【００４１】
本発明の別の一部の形態は上記各変量の任意の組み合わせからなる。
また、本発明は、Ｗｅｅ１関連疾患を治療する薬物の製造における、上記の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００４２】
技術効果：
新規なＷｅｅ１阻害剤として、本発明の化合物はＷｅｅ１キナーゼに優れた阻害作用を有する。薬物動態学の面では、薬物動態学の多くの指標を顕著に向上させ、中でも、体内クリアランス、半減期、体内濃度積分のいずれも明らかな優勢がある。体内における分布も顕著に向上する。化合物の溶解度が大幅に向上する。ｈＥＲＧの活性を低下させ、より高い安全性を有する。
【００４３】
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それ
らの化合物、材料、組成物および／または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む（Ｂｅｒｇｅら，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：  １−１９  （１９７７）を参照）。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。
好ましくは、通常の方法で塩を塩基または酸と接触させ、さらに母体化合物を分離することによって、化合物の中性の形態に戻す。化合物の母体の形態とその各種類の塩の形態との違いは、一部の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が違うことにある。
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、酸と塩を形成することまたは塩基と塩を形成することによって前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンのような塩基性基の無機酸または有機酸の塩、カルボン酸のような酸基のアルカリ金属塩または有機塩などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩または母体化合物の４級アンモニウム塩、例えば無毒の無機酸または有機酸で形成する塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されず、前記の無機酸または有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプチン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシ基、ナフトール、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトース、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。
塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学または生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。
本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態で存在してもよく、水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等でありし、いずれも本発明の範囲に含まれる。
本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単独の異性体はいずれも本発明の範囲に含まれる。
別途に説明しない限り、楔形の結合および破線の結合
【００４４】
【化３９】
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は立体中心の絶対配置を表し、波線
【００４５】
【化４０】
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で楔形の結合または破線の結合
【００４６】
【化４１】
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を表し、
【００４７】
【化４２】
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で立体中心の相対配置を表す。本明細書に記載された化合物がオレフィン系の二重結合またはほかの幾何学的不斉中心を含有する場合、別途に定義しない限り、これらは、Ｅ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）または酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる。）と併用する。
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５  Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主または患者に毒・副作用がない任意の製剤または担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、野菜やミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野または局部薬物分野の技術者に周知である。担体に関するほかの情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （２００５）を参照し、当該文献の内容は引用の形式でここに取り込まれる。
用語「賦形剤」とは、通常、有効な薬物組成物の調製に必要な担体、希釈剤および／または媒体を指す。
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物または薬剤の充分な使用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患または病症を治療することができる。
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つまたは複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基がケトン基（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成または構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０−２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
連結基の数が０の場合、たとえば−（ＣＲＲ）０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、たとえばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。置換基は一つの環における１個以上の原子に連結する場合、このような置換基はこの環における任意の原子と結合してもよく、たとえば、構造単位
【００４８】
【化４３】
0006717457.tif 000056
は置換基Ｒがシクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されてもよいことを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、こうのような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、
【００４９】
【化４４】
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における連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−で、この時−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【００５０】
【化４５】
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を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【００５１】
【化４６】
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を構成してもよい。前記連結基、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわちヘテロ原子を含有する原子団）を指し、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）  、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２  Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
別途に定義しない限り、「環」は置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環または橋架け環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５−７員環」とは環状に並ぶ５−７個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に１−３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５−７員環」はたとえばフェニルピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「５−７員ヘテロシクロアルキル基環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環
」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」とは安定したヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有する単環または二環または三環で、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意のヘテロ環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。当該ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載されたヘテロ環は炭素または窒素の位置における置換が生じてもよい。ヘテロ環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員の単環または二環あるいは７、８、９または１０員の二環ヘテロ環基の芳香環で、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。注意すべきのは、芳香族ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下であることである。橋架け環もヘテロ環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２つの隣接しない炭素原子または窒素原子と連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。
複素環化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、２Ｈ，  ６Ｈ−１，  ５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、
テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。
特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）そのものまたはほかの置換基の一部として直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、一価不飽和または多価不飽和のもの（たとえばアルケニル基、アルキニル基、アリール基）でもよく、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよく、２価または多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばＣ１−Ｃ１２は１−１２個の炭素原子を表し、Ｃ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から、Ｃ３−１２はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選ばれる）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は６−１２員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和のものでもよく、２価または多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、実例は、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル）基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。
特別に定義しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基またはイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指す。実例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、
−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３和-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ
−ＯＣＨ３が挙げられる。
別途に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）そのものまたはほかの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）基、１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、３−モルホリニル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフリルインドール−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル基、テトラヒドロチエン−３−イル基、１−ピペラジニル基および２−ピペラジル基を含む。
特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば−ＣＨ２Ｆ）でも多置換のもの（たとえば−ＣＦ３）でもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ−プロピル基やイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。
特別に定義しない限り、用語「アルケニル基」は鎖の任意の箇所に１つまたは複数の炭素−炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。
特別に定義しない限り、用語「アルキニル基」は鎖の任意の箇所に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
特別に定義しない限り、用語「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つまたは複数の不飽和の炭素−炭素二重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。
別途に定義しない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基および３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定され
ない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。
「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基およびＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよく、単環または多環（たとえば１−３個の環で、ここで、少なくとも１個の環が芳香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは１−４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−  オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３  −イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基および６−キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。
別途に定義しない限り、、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）上記のように定義されたアリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ）プロピル基などを含む。
用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニ
ル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基およびジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する。ａｑは水を、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基のｔ−ブチルカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを、ＣＳ２は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを、ＣＡＮはアセトニトリルを、ＦＡはギ酸を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドを、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを表す。
化合物は人工的にまたはＣｈｅｍＤｒａｗ＜登録商標＞ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
具体的な実施形態
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
【００５３】
中間体１
【００５４】
【化４７】
0006717457.tif 000060
特許ＷＯ２００７１２６１２２における合成方法を参照して製造した。
【００５５】
中間体２
【００５６】
【化４８】
0006717457.tif 000061
工程１：化合物Ｉ２−Ｂの合成
室温において化合物  Ｉ２−Ａ（３．５０  ｇ，  １４．３２  ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−酸無水物（４．６９ｇ，  ２１．４８  ｍｍｏｌ，  ４．９４  ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４０．００  ｍＬ）溶液にゆっくりトリエチルアミン（５．８０  ｇ，  ５７．２９  ｍｍｏｌ，  ７．９４  ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（１７４．９７
ｍｇ，  １．４３  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を４０℃で１２時間撹拌した後、５５℃に昇温させて１８時間撹拌した。化合物を乾燥するまで濃縮し、粗製品をシリカゲルカラ
ム（石油エーテル／酢酸エチル＝６：１、４：１）によって精製して化合物Ｉ２−Ｂを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３４５．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物Ｉ２−Ｃの合成
アルゴンガスの雰囲気において、化合物Ｉ２−Ｂのテトラヒドロフラン（１．１０  ｇ，
３．１９  ｍｍｏｌ）溶液に湿Ｐｄ／Ｃ（１８８．０５  ｍｇ，  １５９．５０  μｍｏｌ，  純度１０％）を入れ、水素ガスで瓶内のガスを３回置換した後、４５  Ｐｓｉ、４０℃の条件において４０時間撹拌した。反応完了後、溶液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して粗製品の化合物Ｉ２−Ｃを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物Ｉ２−Ｄの合成
室温において、化合物Ｉ２−Ｃ（８２５．００  ｍｇ，  ３．２４  ｍｍｏｌ）およびｐ−フルオロニトロベンゼン（４５７．１６  ｍｇ，  ３．２４  ｍｍｏｌ，  ３４３．７３  ｅｑ）のジメチルスルホキシド（１０．００  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６２６．９２  ｍｇ，  ４．５４  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却してゆっくり室温で撹拌状態にある水（５０  ｍＬ）溶液に滴下し、固体が析出し、ろ過して粗製品の化合物Ｉ２−Ｄを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３７６．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物Ｉ２−Ｅの合成
室温において、化合物Ｉ２−Ｄ（１．２５  ｇ，  ３．３３  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液にトリフルオロ酢酸（７．７０  ｇ，  ６７．５３  ｍｍｏｌ，  ５．００  ｍＬ）を入れ、反応液を２０〜２５℃で４０分間撹拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、水４０  ｍＬで希釈し、１０％の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値を１１〜１２に調整し、水相をジクロロメタンで７０ｍＬ／回で３回抽出し、有機相を１００  ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して液体がなくなるまで濃縮し、粗製品の化合物Ｉ２−Ｅを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：化合物Ｉ２−Ｆの合成
化合物Ｉ２−Ｅ  （９２０．００  ｍｇ，  ３．３４  ｍｍｏｌ）のメタノール（３０．００  ｍＬ）にホルムアルデヒド（１．００  ｇ，  ３３．４１  ｍｍｏｌ，  ９２０．５２  μＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４２  ｇ，  ６．６８  ｍｍｏｌ，  ２．００  ｅｑ）および酢酸（１．０５  ｇ，  １７．４９  ｍｍｏｌ，  １．００  ｍＬ）を入れ、２０〜２５℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、５％水酸化ナトリウム３０  ｍＬで毎回ジクロロメタン５０ｍＬで３回抽出し、有機相を飽和食塩水１００  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、粗製品の化合物Ｉ２−Ｆを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ：  ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：化合物Ｉ２の合成
アルゴンガスの雰囲気において化合物Ｉ２−Ｆ（８００．００  ｍｇ，  ２．７６  ｍｍｏｌ）のエタノール（２０．００  ｍＬ）溶液に湿Ｐｄ／Ｃ（９７．６２  ｍｇ，  ８２．８０  μｍｏｌ，  純度１０％）を入れた。水素ガスで反応器におけるガスを３回置換し、２０〜２５℃および水素ガスの気圧（１５ｐｓｉ）で３２時間撹拌した。反応終了後、反応液を珪藻土でろ過して濃縮し、粗製品の化合物Ｉ２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３
【００５７】
【化４９】
0006717457.tif 000062
工程１：化合物Ｉ３−Ａの合成
化合物Ｉ２−Ｅ（５００．００  ｍｇ，  １．８２  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２０．８３  ｍｇ，  ９．１０  ｍｍｏｌ，  １．２６  ｍＬ）のＤＣＭ（１２．００  ｍＬ）溶液に０℃でゆっくり塩化オキサリル（２．３０  ｇ，  ２４．３４  ｍｍｏｌ，
１．８９  ｍＬ）を滴下し、反応液を３０℃で０．５時間撹拌した。反応系に水（２０ｍＬ）を入れ、水相をＤＣＭで２０ｍＬ／回で３回抽出し、有機相を２０  ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して液体がなくなるまで濃縮し、粗製品の化合物Ｉ３−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物Ｉ３の合成
化合物Ｉ３−Ａ（５２０．００  ｍｇ，  １．５６  ｍｍｏｌ）の水（５．００ｍＬ）、エタノール（５０．００ｍＬ）溶液に、それぞれ塩化アンモニウム溶液（８３４．３３  ｍｇ，  １５．６０  ｍｍｏｌ，  ５４５．３１  μＬ）、亜鉛粉（８１５．９５  ｍｇ，  １２．４８  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を７０℃で１時間撹拌した。反応液をろ過して濃縮し、化合物Ｉ３を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１：化合物１
【００５８】
【化５０】
0006717457.tif 000063
工程１：化合物１−Ａの合成
化合物Ｉ１（２．００  ｇ，  ９．００  ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．１９  ｇ，  １８．００  ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．４２ｇ，  １８．００  ｍｍｏｌ）および酢酸銅（１．６３ｇ，  ９．００  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．００  ｍＬ）において２０℃で２．０時間撹拌した後、７０℃で１２時間撹拌した。反応系を１００  ｍＬの水で希釈した後、酢酸エチル（１００  ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、水（１００  ｍＬ×３）で洗浄し、そして飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーによって（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）精製して化合物１−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ：  ２９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物１の合成
室温において、化合物１−Ａ（７０．００  ｍｇ，  ２３４．６２  μｍｏｌ）のトルエン（５．００  ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（５２．４０  ｍｇ，  ２５８．０８μｍｏｌ，  純度８５％）を入れた。反応液を２０℃で２時間撹拌した。反応系に中間体Ｉ２（６０．８６  ｍｇ，  ２３４．６２μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０．９７  ｍｇ，  ７０３．８６μｍｏｌ）を入れた。反応液を２０℃で１４時間撹拌した。反応系をチオ硫酸ナトリウム（２０  ｍＬ）に入れて撹拌し、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で水相を抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、真空で濃縮した。粗製品を分取ＨＰＬＣによって分離して化合物１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．３１  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７８  −  ５．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２
（ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．１２  −  ２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５  −  ２．２３  （ｍ，
４Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  −  １．３７  （ｍ，  ８Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  ：  ４９６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２：化合物２
【００５９】
【化５１】
0006717457.tif 000064
工程１：化合物２−Ｂの合成
室温において、化合物１−Ａ（１１０．００  ｍｇ，  ３６８．６８２  ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．００  ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（８２．３４ｍｇ，４０５．５５μｍｏｌ，  純度８５％）を入れた。反応液を２０℃で２時間撹拌した。反応系に化合物２−Ａ（１２７．３７  ｍｇ，  ２６８．６８μｍｏｌ、化合物Ｉ２−Ｄから水素化還元によって得られたもの）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４２．９４  ｍｇ，  １．１１  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を２０℃で１２時間撹拌した。水酸化ナトリウム（２０  ｍＬ、０．５Ｎ）で希釈し、酢酸エチル（３０  ｍＬ×２）で水相を抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、真空で濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって分離して化合物２−Ｂを得た。  ＭＳ
ｍ／ｚ  ：  ５９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物２の合成
化合物２−Ｂ（１７０．００  ｍｇ，  ２８５．３６μｍｏｌ）をジクロロメタン（３．００  ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．５４  ｇ，  １３．５１  ｍｍｏｌ）を反応系に入れた後、さらに２０℃で１０分間撹拌した。濃縮して得られた粗製品を分取ＨＰＬＣによって分離して化合物２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．３２  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８５  −  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７８  −  ５．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  −  ４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  −  ２．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７９  −  ２．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１  −  １．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６  −  １．２９  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  ：  ４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３：化合物３
【００６０】
【化５２】
0006717457.tif 000065
工程１：化合物３−Ａの合成
化合物Ｉ１（７００．００  ｍｇ，  ３．１５  ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（４９７．５９  ｍｇ，  ３．１５  ｍｍｏｌ，  ２９９．７５  μＬ）のジオキサン溶液に、それぞれヨウ化第一銅（５９９．９２  ｍｇ，  ３．１５  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３１０．９９  ｍｇ，  ３．５３  ｍｍｏｌ，  ３７９．２６
μＬ）および炭酸カリウム（６００．８０  ｍｇ，  ４．３５  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を窒素ガスの保護において９５℃で４８時間撹拌した後、４０  ｍＬのアニモニア水を入れ、酢酸エチル３５０  ｍＬ（７０  ｍＬ×５）で抽出し、さらに飽和食塩水１５０  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して粗製品の化合物３−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物３の合成
化合物３−Ａ（１００．００  ｍｇ，  ３３４．０６  μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．００  ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（８８．１７  ｍｇ，  ４３４．２８  μｍｏｌ，  純度８５％）を入れ、２０〜２５℃で２時間撹拌した後、さらに化合物Ｉ２（８６．６５  ｍｇ，  ３３４．０６  μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９．５２  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ，  １７５．０３  μＬ）を入れ、そして１４時間撹拌した。反応液をジクロロメタン８０  ｍＬで希釈し、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウム６０  ｍＬ（３０  ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性条件）によって精製して化合物３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：
δ  ＝  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４−７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６１  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．９，  １０．４，  ６．１
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９−４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），
３．０２−３．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１−１．６１  （ｍ，  ８Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４：化合物４
【００６１】
【化５３】
0006717457.tif 000066
工程１：化合物４−Ａの合成
化合物３−Ａの製造方法を参照し、２−ブロモピリジンを２−ブロモピリミジンに変更し、化合物４−Ａの粗製品を製造し、粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１、１／１）によって精製して化合物４−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３００．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物４の合成
化合物３の製造方法を参照し、化合物４−Ａから、化合物４の粗製品を製造した。粗製品を分取分離（中性条件）によって精製して化合物４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．８４  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１−６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６９  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．９，  １０．３，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｄｄ，
Ｊ＝１０．２，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．１，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９−４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４２  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３−１．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５９  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ４Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５：化合物５
【００６２】
【化５４】
0006717457.tif 000067
工程１：化合物５−Ａの合成
化合物３−Ａの製造方法を参照し、２−ブロモピリジンを２−ブロモピラジンに変更し、化合物５−Ａを製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物５の合成
化合物５−Ａ（１３５．００  ｍｇ，  ４４９．４９  μｍｏｌ）のトルエン（１０．００  ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１４６．０１  ｍｇ，  ７１９．１８  μｍｏｌ，  純度８５％）を入れ、２０〜２５℃で２時間撹拌した後、さらに化合物Ｉ２（８６．６５  ｍｇ，  ３３４．０６  μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４．２８  ｍｇ，  １．３５  ｍｍｏｌ，  ２３５．５１  μＬ）を入れた。そして１３時間撹拌した。反応液をジクロロメタン８０  ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム６０  ｍＬ（３０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して化合物５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ９．２６  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７−８．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，
Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５４−５．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｄ，  Ｊ＝１８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４１  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｂｒ  ｓ，  ８Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６：化合物６
【００６３】
【化５５】
0006717457.tif 000068
工程１：化合物６−Ａの合成
化合物Ｉ１（１００．００  ｍｇ，  ４４９．９０  μｍｏｌ）および５−ピリミジルボロン酸（１１１．４９  ｍｇ，  ８９９．８０  μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．００  ｍＬ）溶液に酢酸銅（８１．７２  ｍｇ，  ４４９．９０  μｍｏｌ）およびピリジン（２８４．７０  ｍｇ，  ３．６０  ｍｍｏｌ，  ２９０．５１  μＬ）を入れた。２０〜２５℃の酸素ガス雰囲気において３２時間撹拌した後、酢酸エチル（１８０  ｍＬ）、水２４０  ｍＬ（１２０  ｍＬ×２）、飽和食塩水１２０  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して粗製品の化合物６−Ａを得、分取薄層クロマトグラフィーによって分離して（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）純粋な化合物６−Ａを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３００．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物６の合成
化合物３の製造方法を参照し、化合物６−Ａから、化合物６の粗製品を製造した。粗製品を分取分離（中性条件）によって精製して化合物６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ９．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．８４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６５−５．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｄ，  Ｊ＝１０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄ，
Ｊ＝１８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），
３．１４−３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６６−１．６９  （ｍ，  ８Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７：化合物７
【００６４】
【化５６】
0006717457.tif 000069
工程１：化合物７−Ａの合成
化合物６−Ａの製造方法を参照し、５−ピリミジルボロン酸を２−チオフェンボロン酸に変更し、化合物７−Ａの粗製品を製造し、粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって精製して化合物７−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物７の合成
化合物３の製造方法を参照し、化合物７−Ａから、化合物７の粗製品を製造した。粗製品を分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して化合物７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．４４
（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝５．５，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７４  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．８，  １０．５，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７−５．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３４−４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４１  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｄｔ，  Ｊ＝１９．１，  ５．６  Ｈｚ，  ８Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８：化合物８
【００６５】
【化５７】
0006717457.tif 000070
工程１：化合物７−Ａの合成
化合物３−Ａの製造方法を参照し、２−ブロモピリジンを３−ブロモチオフェンに変更し、化合物８−Ａの粗製品を製造し、粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して化合物８−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０４．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物８の合成
化合物３の製造方法を参照し、化合物８−Ａから、化合物８の粗製品を製造した。粗製品を分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して化合物８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４５
（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｂｒ  ｄ，
Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．１，  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０−５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７−３．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３８−２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９−１．６２  （ｍ，  ８Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９：化合物９
【００６６】
【化５８】
0006717457.tif 000071
工程１：化合物９−Ａの合成
化合物３−Ａの製造方法を参照し、２−ブロモピリジンを２−ブロモチアゾールに変更し、化合物９−Ａの粗製品を製造し、粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１、３／１）によって精製して化合物９−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物９の合成
化合物３の製造方法を参照し、化合物９−Ａから、化合物９の粗製品を製造し、粗製品をシリカゲルプレートによって分離・精製して（ジクロロメタン／メタノール＝６／１）化合物９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９
（ｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５７−５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８−５．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．０７−３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），
２．３８  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５７−１．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．５７  （ｍ，  ６Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０：化合物１０
【００６７】
【化５９】
0006717457.tif 000072
工程１：化合物１０−Ａの合成
化合物１１−Ａの製造方法を参照し、３−クロロフェニルボロン酸を２−クロロフェニルボロン酸に変更し、化合物１０−Ａを製造した。  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物１０の合成
化合物３の製造方法を参照し、化合物１０−Ａから、化合物１０の粗製品を製造した。粗製品を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物１０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５２
（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７７  （ｂｒ  ｄ，
Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５９−５．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄ，  Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ＝１８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１−４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９−３．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５６−１．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５６  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１：化合物１１
【００６８】
【化６０】
0006717457.tif 000073
工程１：化合物１１−Ａの合成
室温において、化合物Ｉ１（７００．００  ｍｇ，  ３．１５  ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルボロン酸（７３８．８５  ｍｇ，  ４．７２  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．００  ｍＬ）溶液に酢酸銅（５７２．１５  ｍｇ，  ３．１５  ｍｍｏｌ）およびピリジン（（４９８．３３  ｍｇ，  ６．３０  ｍｍｏｌ，  ５０８．５０  μＬ）を入れ、酸素ガスの保護において４８時間撹拌した後、酢酸エチル（１８０
ｍＬ）、水（１２０  ｍＬ×２）、飽和食塩水（１２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、粗製品の化合物１１−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ：
３３２．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物１１の合成
化合物３の製造方法を参照し、化合物１１−Ａから、化合物１１の粗製品を製造した。粗製品を分取ＨＰＬＣによって精製して化合物１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，
４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１−７．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２９−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２−６．９４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５６−５．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｄ，  Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｄ，  Ｊ＝１８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），３．１２−３．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４８  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０−１．６１  （ｍ，  ８Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  ：  ５４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２：化合物１２
【００６９】
【化６１】
0006717457.tif 000074
工程１：化合物１２−Ａの合成
化合物１１−Ａの製造方法を参照し、３−クロロ−フェニルボロン酸を４−クロロ−フェニルボロン酸に変更し、化合物１０−Ａの粗製品を製造し、粗製品をシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から５：１）によって精製して化合物１２−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物１２の合成
化合物３の製造方法を参照し、化合物１２−Ａから、化合物１２の粗製品を製造し、粗製品を分取ＨＰＬＣ（中性条件）にかけて化合物１２を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６５−５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．１，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，
２Ｈ），  ３．０８−３．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ８Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３：化合物１３
【００７０】
【化６２】
0006717457.tif 000075
工程１：化合物１３−Ａの合成
化合物３−Ａの製造方法を参照し、２−ブロモピリジンを６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸エチルに変更し、化合物１３−Ａの粗製品を製造し、粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して化合物１３−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物１３−Ｂの合成
化合物５の製造方法を参照し、化合物１３−Ａから、化合物１３−Ｂの粗製品を製造した（黄色固体、１００  ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５８３  ［Ｍ＋１］＋
工程３：化合物１３の合成
化合物１４の製造方法を参照し、メチルアミン水溶液をアンモニア水に変更し、化合物１３の粗製品を製造し、粗製品を分取ＨＰＬＣ（中性条件）にかけて化合物１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），
８．１１−８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４２
（ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７２  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．９，  １０．４，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．３，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．１，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０３−３．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３０  （ｓ，
３Ｈ），  １．５１−１．７１  （ｍ，  ８Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５６８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４：化合物１４
【００７１】
【化６３】
0006717457.tif 000076
工程１：化合物１４の合成
化合物１３−Ｂ（５０．００  ｍｇ，  ８５．８１  μｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にメチルアミン水溶液（５．００  ｍＬ，  純度２７．５％）を入れ、２０−２５℃で４．５時間撹拌した後、減圧で濃縮して粗製品を得、分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して化合物１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１−８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．４１−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７２  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．９，  １０．４，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．３，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．１，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０３−３．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１−１．７１  （ｍ，  ８Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５６８．１［Ｍ＋１］＋
実施例１５：化合物１５
【００７２】
【化６４】
0006717457.tif 000077
工程１：化合物１５の合成
化合物１４の製造方法を参照し、メチルアミン水溶液をジメチルアミン水溶液に変更し、化合物１５の粗製品を製造し、粗製品を分取ＨＰＬＣ（中性条件）にかけて化合物１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０−８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．１，  １０．３  Ｈｚ，
２Ｈ），  ５．０３  （ｄ，  Ｊ＝１０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄｄ，
Ｊ＝１７．１，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．１７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４４  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５８−１．６５  （ｍ，  ８Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６：化合物１６
【００７３】
【化６５】
0006717457.tif 000078
工程１：化合物１６−Ａの合成
化合物６−Ａの製造方法を参照し、５−ピリミジルボロン酸を３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸に変更し、化合物１６−Ａを製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物１６−Ｂの合成
化合物１６−Ａ（１５０．００  ｍｇ，  ４２０．８８  μｍｏｌ）をアンモニア水５  ｍＬに入れ、２０〜２５℃で１４時間撹拌した後、濃縮して粗製品を得、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／５）によって精製して化合物１６−Ｂを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物１６の合成
化合物３の製造方法を参照し、化合物１６−Ｂから、化合物１６の粗製品を製造し、粗製品をＨＰＬＣ（中性条件）によって分離して化合物１６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６５−５．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６５−５．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｄ，  Ｊ＝１１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ＝１７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１０−３．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ８Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  ：  ５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７：化合物１７
【００７４】
【化６６】
0006717457.tif 000079
工程１：化合物１７−Ａの合成
化合物３−Ａの製造方法を参照し、２−ブロモピリジンを３−ブロモ安息香酸メチルに変更し、化合物１７−Ａを製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物１７の合成
化合物１７−Ａ（１６５．００  ｍｇ，  ２９０．６６  μｍｏｌ）のメタノール（５．００  ｍＬ）溶液にジメチルアミン水溶液（４．４５  ｇ，  ３２．５７  ｍｍｏｌ，  ５．００  ｍＬ，  純度３３％）を入れた。２０〜２５℃で３２時間撹拌した後、反応液を濃縮し、水２５  ｍＬを入れて希釈し、ジクロロメタン９０  ｍＬ（３０  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水４０  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性条件）によって精製して化合物１７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．４２  （ｍ，
１Ｈ），  ７．３４  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ４．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５６−５．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．９３  （ｄ，  Ｊ＝１７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ４．３２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．４６  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  ８Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８：化合物１８
【００７５】
【化６７】
0006717457.tif 000080
工程１：化合物１８−Ａの合成
化合物１−Ａ（４．００  ｇ，  １３．４１  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０．００  ｍＬ）溶液にギ酸アンモニウム（８．４５  ｇ，  １３４．１０  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド・ジクロロメタン（１．６４  ｇ，  ２．０１  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を窒素ガスの保護において８０℃で１２時間撹拌した。反応液を２０℃に冷却し、ろ過し、ケーキをテトラヒドロフラン（３０  ｍＬ）で１回洗浄して粗製品を得た。粗製品に水（１００  ｍＬ）を入れて撹拌し、懸濁液をろ過し、ケーキを水（５０  ｍＬ）で１回洗浄し、化合物１８−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物１８−Ｂの合成
化合物１８−Ａ  （２５０．００  ｍｇ，  ９６７．８７  μｍｏｌ，  １）のエタノール（２０．００  ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（８１．４６  ｍｇ，  １．４５  ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．００  ｇ，  ７．０５  ｍｍｏｌ，  ４３８．６０  ｕＬ）を入れた。反応液を８０℃で２３時間撹拌した。反応液をそのまま回転蒸発して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）にかけて化合物１８−Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ２．５０  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．３６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ７．２６  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．３９  −  ７．４５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．５０  −  ７．５７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．９１  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  ：  ２７２．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物１８の合成
化合物１８−Ｂ（６０．００  ｍｇ，  ２２０．３２  μｍｏｌ）のトルエン（８．００
ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（６７．１０  ｍｇ，  ３３０．４８μｍｏｌ，
純度８５％）を入れた。反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応系に中間体Ｉ２（７４．２９  ｍｇ，  ２８６．４２  μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５．４２  ｍｇ，  ６６０．９６  μｍｏｌ）を入れた。反応液を２５℃で１２時間撹拌した。反応系にチオ硫酸ナトリウム溶液（３０  ｍＬ）を入れて、残ったｍ−クロロ過安息香酸をクエンチングし、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣ（中性）によって分離して化合物１８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．６２  （ｄｔ，  Ｊ＝１８．７６，  ５．５５  Ｈｚ，  ８  Ｈ）  ２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．４４  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．０９  −  ３．１４  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．３１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝９．０３  Ｈｚ，  ２
Ｈ）  ７．３８  −  ７．４６  （ｍ，  ５  Ｈ）  ７．５０  −  ７．５５  （ｍ，
２  Ｈ）  ８．８０  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４８４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９：化合物１９
【００７６】
【化６８】
0006717457.tif 000081
工程１：化合物１９−Ａの合成
化合物１８−Ｂの製造方法を参照し、ヨードメタンをブロモエタンに変更し、化合物１９−Ａを製造した。化合物１９−Ａの粗製品を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）にかけて化合物１９−Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．０９  （ｔ，  Ｊ＝７．１５  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ２．５０  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．９１  （ｑ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．３９  −  ７．４５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．５０  −  ７．５６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．９０  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  ：  ２８６．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物１９の合成
化合物１８の製造方法を参照し、化合物１９−Ａから、化合物１９を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．００  （ｔ，  Ｊ＝６．７８  Ｈｚ，
３  Ｈ）  １．５０  −  １．６０  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．２４  （ｓ，  ３  Ｈ）
２．３５  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．０３  −  ３．０７  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．８０  （ｑ，  Ｊ＝６．６９Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝９．０３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．３１  −  ７．４１  （ｍ，  ５  Ｈ）  ７．４３  −  ７．４８
（ｍ，  ２  Ｈ）  ８．７２  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４９８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０：化合物２０
【００７７】
【化６９】
0006717457.tif 000082
工程１：化合物２０−Ａの合成
化合物１８−Ｂの製造方法を参照し、ヨードメタンをブロモメチルシクロプロパンに変更し、化合物２０−Ａを製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物２０の合成
化合物１８の製造方法を参照し、化合物２０−Ａから、化合物２０を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．１１  −  ０．１３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ０．３６  −  ０．４１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ０．８６  −  ０．９０  （ｍ，  １
Ｈ）  １．６９  （ｂｒ  ｓ，  ８  Ｈ）  ２．４３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．６０  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）３．１０  −  ３．１４  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．７０  （ｂｒ
ｄ，  Ｊ＝６．７８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．４１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ６．８９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝９．２８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４３  −  ７．４８  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．４６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．５４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ７．５１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．５４
Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ８．８１  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５２４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１：化合物２１
【００７８】
【化７０】
0006717457.tif 000083
工程１：化合物２１−Ａの合成
化合物１８−Ｂの製造方法を参照し、ヨードメタンを１−ブロモ−２−メトキシエタンに変更し、化合物２１−Ａを製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物２１の合成
化合物１８の製造方法を参照し、化合物２１−Ａから、化合物２１を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．５９  −  １．６５  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．３１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．４３  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．１０  −  ３．１４  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．２３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．４６  （ｔ，  Ｊ＝５．６６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．０１  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．４０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）
６．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．７８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４１  −  ７．５３  （ｍ，  ７  Ｈ）  ８．８０  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５２８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２：化合物２２
【００７９】
【化７１】
0006717457.tif 000084
工程１：化合物２２−Ｂの合成
化合物２２−Ａ（１．５０  ｇ，  ５．７２  ｍｍｏｌ，中間体Ｉ１を製造する時に得られた）のアセトニトリル（１５．００  ｍＬ）溶液に、化合物塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１１７．２５  ｍｇ，  ５１４．７６  μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５８  ｇ，  １１．４４  ｍｍｏｌ）および化合物１−ブロモ−２，２−ジフルオロエタン（１．２０  ｇ，  ８．２９  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を５０℃で１２時間撹拌した。反応液を回転乾燥して得られた粗製品に水（２０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）にかけて化合物２２−Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．３６  （ｓ，  ６  Ｈ）  １．５６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．９５  −  ４．０８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ５．９０  −  ６．２４  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．７９  −  ７．８７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．９４  （ｔｄ，  Ｊ＝６．０８，  ３．１４Ｈｚ，  ２  Ｈ）
工程２：化合物２２−Ｃの合成
０〜５℃で化合物２２−Ｂ（３６０．００  ｍｇ，  １．１０  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．００  ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（３１６．７３  ｍｇ，  ２．７５  ｍｍｏｌ，  ３５９．９２  ｕＬ，  純度４０％）を入れた。反応液を４０℃で１２
時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して得られた粗製品にｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（２４  ｍＬ）を入れて５  ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、ろ液を濃縮して回転乾燥して化合物２２−Ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）  δ１．４８  （ｓ，  ９  Ｈ）  ３．６８  −  ３．７８  （ｍ，  ２
Ｈ）  ５．７５  −  ６．１１  （ｍ，  １  Ｈ）
工程３：化合物２２−Ｄの合成
化合物２２−Ｃ（２２３．６６  ｍｇ，  １．１４  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５．００  ｍＬ）溶液に、化合物４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２６５．００  ｍｇ，  １．１４  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４２．００  ｍｇ，  ３．４２  ｍｍｏｌ，  ５９７．３０  μＬ）を入れた。反応液を８０℃で１２時間撹拌した。粗製品に酢酸エチル（３０  ｍＬ）を入れて希釈し、そして５  ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して化合物２２−Ｄを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物２２−Ｅの合成
０〜５℃で化合物２２−Ｄ（２０５．００  ｍｇ，  ５２２．４０  μｍｏｌ）にゆっくりトリフルオロ酢酸（１０．００  ｍＬ）を滴下し、反応液を２５℃で４時間撹拌した。反応液を回転乾燥して化合物２２−Ｅを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２９２．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：化合物２２−Ｆの合成
０〜５℃で化合物２２−Ｅ（７００．００  ｍｇ，  ２．３９  ｍｍｏｌ）のエタノール（８．００  ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム溶液（４  Ｍ、２．００  ｍＬ）を入れた。反応液を２５℃で３０分間撹拌した。反応液を希塩酸でｐＨ＝１になるように調整し、ジクロロメタン（５０  ｍＬ  ×  ６）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去し、化合物２２−Ｆを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２４７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：化合物２２−Ｇの合成
化合物３−Ａの製造方法を参照し、２−ブロモピリジンをブロモベンゼンに変更し、化合物２２−Ｇを製造した。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、３／１）にかけて化合物２２−Ｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：化合物２２の合成
化合物２２−Ｇ（６２．００  ｍｇ，  １９２．３５  μｍｏｌ）のトルエン（５．００
ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（５４．６７  ｍｇ，  ２６９．２９μｍｏｌ，
純度８５％）を入れた。反応液を３０℃で１時間撹拌した。反応系に中間体Ｉ２（７４．８４  ｍｇ，  ２８８．５２  μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４．５８  ｍｇ，  ５７７．０５  μｍｏｌ）を入れた。反応液を３０℃で１２時間撹拌した。反応系に水（２０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、有機相に飽和炭酸水素ナトリウム（３０  ｍＬ）を入れて残ったにｍ−クロロ過安息香酸をクエンチングし、飽和食塩水（３０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣ（中性）によって分離して化合物２２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．６４  （ｄｔ，  Ｊ＝１９．０２，  ５．５５  Ｈｚ，  ８  Ｈ）  ２．３４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．４４  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．０９  −  ３．２０  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．０６  −  ４．１９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ５．８３  −６．１６  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．９０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．７８
Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．７８  Ｈｚ，  ４  Ｈ）  ７．５０  −  ７．６３  （ｍ，  ３  Ｈ）  ８．８４  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５３４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３：化合物２３
【００８０】
【化７２】
0006717457.tif 000085
工程１：化合物２３−Ａの合成
化合物１８−Ｂの製造方法を参照し、ヨードメタンを臭化ベンジルに変更し、化合物２３−Ａを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ２．４５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ５．０１  （ｓ，  ２  Ｈ）  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７８，  １．７６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．１７  −  ７．２４  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．２７  −
７．３１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．３９  −  ７．４４  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．４７
−  ７．５２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．９１  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３４８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物２３の合成
化合物１８の製造方法を参照し、化合物２３−Ａから、化合物２３を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．６１  （ｄｔ，  Ｊ＝１９．６４，  ５．３６  Ｈｚ，  ８  Ｈ）  ２．３１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．４１  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．０６  −  ３．１４  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．９４  −  ４．９８  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．９６  （ｓ，  ２  Ｈ）  ６．８５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．５４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ６．９８  −  ７．０６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．１６  −  ７．２４  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．３２  −  ７．４１  （ｍ，  ５  Ｈ）  ７．４７  −  ７．５２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．８０  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５６０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４：化合物２４
【００８１】
【化７３】
0006717457.tif 000086
工程１：化合物２４−Ａの合成
化合物３−Ａの製造方法を参照し、２−ブロモピリジンを２−（６−ブロモピリジン−２−イル）イソプロパノールに変更し、化合物２４−Ａを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．５９  （ｓ，  ６  Ｈ）  ２．５８  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．７１  （ｓ，  １  Ｈ）  ４．８１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．９０  −  ４．９６  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．０６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０．２９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６９  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．８１，  １０．４２，  ６．２１，  ６．２１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝７．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝７．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．８８  −  ７．９４  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．９４  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３５８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物２４−Ｂの合成
化合物２４−Ａ（１００．００  ｍｇ，  ２７９．７８  μｍｏｌ）のエタノール（８．００  ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００．００  ｍｇ，  １３１．６６  μｍｏｌ，  純度２０％）を入れた。反応液を水素ガス（１５  ＰＳＩ）において２５℃で１２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去して化合物２４−Ｂを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３６０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物２４の合成
化合物１８の製造方法を参照し、化合物２４−Ｂから、化合物２４を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．６６  （ｔ，  Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，
３  Ｈ）  １．３４  −  １．４０  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．４５  （ｓ，  ６  Ｈ）
１．４８  −  １．５４  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．１９  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．３１
（ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）３．００  −  ３．０４  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．９９  （ｔ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝７．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝９．０４Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．６３  （ｄ，Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７
．７３  −  ７．７９  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．７０  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５７１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５：化合物２５
【００８２】
【化７４】
0006717457.tif 000087
工程１：化合物２５−Ａの合成
相応する原料である２−ブロモ−６−クロロピリジンを使用した以外、実施例２７における化合物２７−Ａを合成する方法と同様に、化合物２５−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物２５の合成
化合物２２の製造方法を参照し、化合物２５−Ａから、化合物２５を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．６１  −  １．７１  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．３５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．４５  −  ２．５６  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．１１  −  ３．１９  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．８０  （ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．９７  −  ５．０６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ５．６９  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．８６，  １０．３２，  ６．２４，  ６．２４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８８  −  ６．９５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．２０  −  ７．２５  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．４２  −  ７．４８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．７５  −  ７．８０（ｍ，  １  Ｈ）  ７．８２
−  ７．８６  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．８２  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５４５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６：化合物２６
【００８３】
【化７５】
0006717457.tif 000088
工程１：化合物２６−Ａの合成
化合物２７−Ａの製造方法を参照し、２−ブロモ−６−フルオロピリジンを２−ブロモ−５−クロロピリジンに変更し、化合物２６−Ａの粗製品を製造し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、３／１）にかけて化合物２６−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３３．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物２６の合成
化合物２２の製造方法を参照し、化合物２６−Ａから、化合物２６を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．５１  −  １．６２  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．２３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．３４  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．０７  −  ３．１１  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．６９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．８７  （ｄ，Ｊ＝１７．０８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．９６  （ｄ，  Ｊ＝９．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．５９  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．８８，  １０．３５，  ６．４６，  ６．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２
Ｈ）  ７．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．６９  −  ７．７５  （ｍ，１  Ｈ）  ７．７６  −  ７．９０  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝２．５２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．７５  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  ：  ５４５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７：化合物２７
【００８４】
【化７６】
0006717457.tif 000089
工程１：化合物２７−Ａの合成
化合物Ｉ１（２５０．００  ｍｇ，  １．１２  ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−フルオロピリジン（２０３．０２  ｍｇ，  １．１５  ｍｍｏｌ）のジオキサン（８．００  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２１３．６２  ｍｇ，  １．５５  ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ  （２１３．３０  ｍｇ，  １．１２  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１１０．５８  ｍｇ，  １．２５  ｍｍｏｌ，  １３４．８５  μＬ）を入れた。反応液を窒素ガスの保護において９５℃で１時間撹拌した。反応液を冷却し、それにアンモニア水（３０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（５０  ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して化合物２７−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ：  ３１８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物２７の合成
化合物２２の製造方法を参照し、化合物２７−Ａから、化合物２７を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．６２  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．５２  Ｈｚ，  ８  Ｈ）  ２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．４３  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．１５  −  ３．２０  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．８２  （ｄ，  Ｊ＝６．５４  Ｈｚ，
２  Ｈ）  ４．９８  −５．０８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ５．７１  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．９４，  １０．４２，  ６．１６，  ６．１６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０４，  ２．５２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝９．０４
Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．５４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．８３  （ｄ，Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．９４  （ｑ，  Ｊ＝７．７０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．８４  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５２９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８：化合物２８
【００８５】
【化７７】
0006717457.tif 000090
工程１：化合物２８−Ａの合成
化合物２７−Ａの製造方法を参照し、２−ブロモ−６−フルオロピリジンを２−ブロモ−５−フルオロピリジンに変更し、化合物２８−Ａの粗製品を製造し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、３／１）にかけて化合物２８−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物２８の合成
化合物２２の製造方法を参照し、化合物２８−Ａから、化合物２８を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．６０  −  １．７０  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．４２  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．１３  −  ３．２１  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．７５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．５４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．９５  （ｄｄ，Ｊ＝１７．０８，  １．００  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．０４  （ｄ，  Ｊ＝１０．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６９  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．８８，  １０．３６，  ６．４６，  ６．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．５４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．６０  （ｔｄ，Ｊ＝８．１６，  ２．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．８９  （ｂｒ  ｄｄ，
Ｊ＝８．７８，  ３．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝２．５２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．８４  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５２９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９：化合物２９
【００８６】
【化７８】
0006717457.tif 000091
工程１：化合物２９の合成
２４−Ａ（２０６．６９  ｍｇ，  ５７８．２８  μｍｏｌ）のトルエン（１５．００  ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１１７．４０  ｍｇ，  ５７８．２８μｍｏｌ，
純度８５％）を入れ、２０〜２５℃で１時間撹拌した後、さらにＩ２（８６．６５  ｍｇ，  ３３４．０６  μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２４．２１  ｍｇ，  １．７３  ｍｍｏｌ，  ３０２．９９  μＬ）を入れた。続いて１４時間撹拌した後、濃縮して得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して化合物２９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．４７  （ｓ，  ６  Ｈ）  １．４７  −  １．５０  （ｍ，  ４  Ｈ）  １．５４  （ｂｒ  ｓ，
４  Ｈ）  ２．１７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．３０  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．０９  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ４．６９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．８３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１７．０７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．００  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．３４  （ｓ，  １  Ｈ）  ５．６０  −
５．７９  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．９２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．５０  −  ７．６７  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．７６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．０６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ８．８３  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５６９．３［Ｍ＋Ｈ］  ＋
実施例３０：化合物３０
【００８７】
【化７９】
0006717457.tif 000092
工程１：化合物３０−Ａの合成
０℃で化合物Ｉ２−Ｅ（８０．００  ｍｇ，  ２９０．５４  μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．００  ｍＬ）溶液に、化合物トリエチルアミン（１４７．００  ｍｇ，  １．４５  ｍｍｏｌ，  ２０１．３７  μＬ）を入れ、さらにゆっくり塩化アセチル  （４５．６１  ｍｇ，  ５８１．０８  μｍｏｌ，  ４１．４６  μＬ）を滴下した。反応液を３０℃で０．５時間撹拌した。反応液に水（１０  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１０  ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１−０／１）にかけて化合物３０−Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．５５  （ｑ，  Ｊ＝５．６８  Ｈｚ，  ４
Ｈ）  １．６５  −  １．７１  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．１０  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．４１  −  ３．４７  （ｍ，  ６  Ｈ）  ３．５６  −  ３．６５  （ｍ，  ２  Ｈ）
６．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．４６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝９．５４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物３０−Ｂの合成
化合物３７−Ｂの製造方法を参照し、化合物３０−Ａから、化合物３０−Ｂを製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物３０の合成
化合物２２の製造方法を参照し、化合物３０−Ｂから、化合物３０を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．５２  （ｓ，  ６  Ｈ）  １．６４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．５２  Ｈｚ，  ８  Ｈ）  ２．０４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．１０  （ｔ，  Ｊ＝５．５２  Ｈｚ，  ４  Ｈ）  ３．３５  −  ３．４０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．５１  −  ３．５６（ｍ，  ２  Ｈ）  ４．６７  （ｄ，  Ｊ＝６．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．０８，  １．００  Ｈｚ，  １  Ｈ）
４．９４  −  ５．０６  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．６３（ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．８２，
１０．２８，  ６．２８，  ６．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ７．２７  （ｄ，  Ｊ＝７．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．５４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０４
Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７９  （ｔ，  Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．７６  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５９７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１：化合物３１
【００８８】
【化８０】
0006717457.tif 000093
工程１：化合物３１−Ａの合成
化合物３０−Ａの製造方法を参照し、塩化アセチルをクロロギ酸メチルに変更し、化合物３１−Ａを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．４７  −  １．５６  （ｍ，  ４  Ｈ）  １．６１  −  １．６９  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．４０  −  ３．５２  （ｍ，  ８  Ｈ）  ３．６４  −  ３．７５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ６．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．５０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）８．０９  −  ８．１４  （ｍ，  ２
Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物３１−Ｂの合成
化合物３７−Ｂの製造方法を参照し、化合物３１−Ａから、化合物３１−Ｂを製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物３１の合成
化合物２２の製造方法を参照し、化合物３１−Ｂから、化合物３１を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．５２  （ｓ，  ６  Ｈ）  １．５７  −  １．６６  （ｍ，  ８  Ｈ）  ３．０７  −  ３．１２  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．４０  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．６３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．９０  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ４．６１  −  ４．７０（ｍ，  ２  Ｈ）  ４．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．０８，  １．００  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．９５  −  ５．００  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．６３  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１７．００，  １０．４８，  ６．０８，  ６．０８  Ｈｚ，
１  Ｈ）  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．２７  （ｄ，  Ｊ＝７．５４  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．３９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．５４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７９  （ｔ，  Ｊ＝７．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．７５  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６１３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２：化合物３２
【００８９】
【化８１】
0006717457.tif 000094
工程１：化合物３２−Ａの合成
化合物Ｉ２−Ａ（１０．１０  ｇ，  ４１．３３  ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０．００  ｍＬ）溶液に、それぞれホルムアルデヒド水溶液（２７．２５  ｇ，  ３３５．７５
ｍｍｏｌ，  ２５．００  ｍＬ，  純度３７％）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７．５２  ｇ，  ８２．６６  ｍｍｏｌ）および氷酢酸（７．４５  ｇ，  １２３．９９  ｍｍｏｌ，７．１０  ｍＬ）を入れ、２０〜２５℃で２時間撹拌した後、溶媒を濃縮し、１０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨを８程度に調整し、ジクロロメタン８００  ｍＬ（１５０  ｍＬ×６）で抽出し、有機相を飽和食塩水３００  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して化合物３２−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物３２−Ｂの合成
アルゴンガスの保護において化合物３２−Ａ（７．５０  ｇ，  ２９．０２  ｍｍｏｌ）のエタノール（１００．００  ｍＬ）溶液に酢酸（７．８８  ｇ，  １３１．１９  ｍｍｏｌ，  ７．５０  ｍＬ）、湿水酸化パラジウム／炭素（６００．００  ｍｇ，  純度２０％）を入れ、水素ガスで３回置換した後、５０℃、水素ガスの圧力（５０  ｐｓｉ）で１８時間撹拌した後、珪藻土でろ過し、濃縮して粗製品の化合物３２−Ｂ。ＭＳ  ｍ／ｚ：  １６９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物３２−Ｃの合成
化合物３２−Ｂ（２００．００  ｍｇ，  １．１９  ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−ニトロ−ピリジン（１８８．６６  ｍｇ，  １．１９  ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジメチルスルホキシド溶液にトリエチルアミン（３６１．２５  ｍｇ，  ３．５７  ｍｍｏｌ，  ４９４．８６  μＬ）を入れ、９０℃で１２時間撹拌した後、１０ｍＬの１０％塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、水相を１０％の水酸化ナトリウムでｐＨ値を１０程度に調整し、酢酸エチル１２０ｍＬ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水７０  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し化合物３２−Ｃを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２９１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物３２−Ｄの合成
アルゴンガスの保護において化合物３２−Ｃ（２００．００ｍｇ，  ６８８．８０  ｍｍｏｌ）のエタノール（２０  ｍＬ）溶液に１０％湿パラジウム／炭素（２５ｍｇ）を入れ、水素ガスで３回置換した後、水素ガスの圧力（５０  ｐｓｉ）、２０〜２５℃で１６撹拌した後、珪藻土でろ過し、回転乾燥して粗製品の化合物３２−Ｄを得た（褐色油状物、１８０  ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：化合物３２の合成
化合物５の製造方法を参照し、化合物３２−Ｄから、化合物３２の粗製品を製造し、分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して化合物３２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３
，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１−７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝９．３，
２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８−５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｄ，  Ｊ＝１７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．０３−３．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｂｒ  ｓ，  ８Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ６Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５７０．２［Ｍ＋１］＋
実施例３３：化合物３３
【００９０】
【化８２】
0006717457.tif 000095
工程１：化合物３３−Ａの合成
化合物３２−Ｂ（１００ｍｇ，  ５９４．２５  μｍｏｌ）および２，４−ジフルオロニトロベンゼン（４３５ｍｇ，  ２．７３ｍｍｏｌ）の３ｍＬのジメチルスルホキシド溶液に炭酸カリウム（２４６．３９  ｍｇ，  １．７８  ｍｍｏｌ）を入れ、９０℃で１２時間撹拌した後、１０ｍＬの１０％塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、水相を１０％の水酸化ナトリウムでｐＨ値を１０程度に調整し、酢酸エチル１２０ｍＬ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水６０  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して粗製品の化合物３３−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物３３−Ｂの合成
化合物３２−Ｄの製造方法を参照し、化合物３３−Ａから、化合物３３−Ｂの粗製品を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物３３の合成
化合物５の製造方法を参照し、化合物３３−Ｂから、化合物３３の粗製品を製造し、分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して化合物３３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７−７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０−６．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５９−５．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｄ，  Ｊ＝１７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３−４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  
３．０６−３．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３２
（ｓ，  ３Ｈ），  １．５８  （ｂｒ  ｓ，  ８Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ６Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５８７．１［Ｍ＋１］＋
実施例３４：化合物３４
【００９１】
【化８３】
0006717457.tif 000096
工程１：化合物３４−Ａの合成
化合物３２−Ｂ（２００．００  ｍｇ，  １．１９ｍｍｏｌ）および１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（３５０  ｍｇ，  ２．２０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのメタノール溶液にトリエチルアミン（３６１．２５  ｍｇ，  ３．５７  ｍｍｏｌ，  ４９４．８６  μＬ）を入れ、２０〜２５℃で１３時間撹拌した後、１０ｍＬの１０％塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、水相を１０％の水酸化ナトリウムでｐＨ値を１０程度に調整し、酢酸エチル１２０ｍＬ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水７０  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して粗製品の化合物３４−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物３４−Ｂの合成
化合物３２−Ｄの製造方法を参照し、化合物３４−Ａから、化合物３４−Ｂの粗製品を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物３４の合成
化合物５の製造方法を参照し、化合物３４−Ｂから、化合物３４の粗製品を製造し、分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して化合物３４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４−７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３−６．８９
（ｍ，  １Ｈ），  ５．５９−５．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９６−５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．１，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９２−２．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ８Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ６Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５８７．１［Ｍ／２＋１］＋
実施例３５：化合物３５
【００９２】
【化８４】
0006717457.tif 000097
工程１：化合物３５−Ａの合成
化合物３３−Ａの製造方法を参照し、２，４−ジフルオロニトロベンゼンを４−ブロモ−２−メチルニトロベンゼンに変更し、化合物３５−Ａを製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物３５−Ｂの合成
化合物３２−Ｄの製造方法を参照し、化合物３５−Ａから、化合物３５−Ｂを製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物３５の合成
化合物５の製造方法を参照し、化合物３５−Ｂから、化合物３５の粗製品を製造し、分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して化合物３５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｂｒ  ｓ，
１Ｈ），  ７．６３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．７０−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５７−５．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｄ，
Ｊ＝１０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｄ，  Ｊ＝１７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｂｒ  ｓ，
１Ｈ），  ３．０７−３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８７  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６３−１．６９  （ｍ，  ６Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５８３．１［Ｍ＋１］＋
実施例３６：化合物３６
【００９３】
【化８５】
0006717457.tif 000098
工程１：化合物３６−Ａの合成
化合物３３−Ａの製造方法を参照し、２，４−ジフルオロニトロベンゼンを１−ブロモ−２−メチル−４−ニトロベンゼンに変更し、化合物３６−Ａを製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：
３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：化合物３６−Ｂの合成
化合物３２−Ｄの製造方法を参照し、化合物３６−Ａから、化合物３６−Ｂを製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：化合物３６の合成
化合物２２の製造方法を参照し、化合物３６−Ｂから、化合物３６を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．５２  （ｓ，  ６  Ｈ）  １．６１  −  １．６５  （ｍ，  ４  Ｈ）  １．７８  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．２８  Ｈｚ，  ４
Ｈ）  ２．２４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．５１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．７４  −  ２．８２  （ｍ，  ８  Ｈ）  ４．６８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．５４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）
４．８６  （ｄ，  Ｊ＝１８．０８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．９７  （ｄ，  Ｊ＝１０．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６３  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．８２，  １０．４２，  ６．２２，  ６．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５４，  ２．５１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝７．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ７．７０  −  ７．７５  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．７６  −  ７．８６  （ｍ，  １  Ｈ）
８．７７  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  ：  ５８３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７：化合物３７
【００９４】
【化８６】
0006717457.tif 000099
工程１：化合物３７−Ａの合成
化合物５−フルオロ−２−ニトロアニソール（２００．００  ｍｇ，１．１７  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７．００  ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３２３．４１  ｍｇ，  ２．３４  ｍｍｏｌ）および化合物３２−Ｂ（３３４．７１  ｍｇ，１．９９  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１００℃で１６時間撹拌した。反応液から減圧で溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣ（中性条件）にかけて化合物３７−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物３７−Ｂの合成
化合物３７−Ａ（１０７．００  ｍｇ，  ３３５．００  μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．００  ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（３９．５０  ｍｇ，  ３３．５０  μｍｏｌ，
純度１０％）を入れた。反応液を水素ガス（１５  ＰＳＩ）の作用において３０℃で１２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して回転乾燥して化合物３７−Ｂを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２９０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物３７の合成
化合物２２の製造方法を参照し、化合物３７−Ｂから、化合物３７を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．５２  （ｓ，  ６  Ｈ）  １．５７  −  １．６３  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．２４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．３４  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．０５  −  ３．０９  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．８１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．９２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ４．６７  （ｄ，  Ｊ＝６．０２  Ｈｚ，  ２
Ｈ）  ４．８７  （ｄ，  Ｊ＝１７．０８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．９７  （ｄ，  Ｊ＝１０．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６４  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．８２，  １０．４２，  ６．２１，  ６．２１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．４５  −  ６．４９  （ｍ，  ２
Ｈ）  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝７．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．８０  −  ７．８６  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．１０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．７７  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５９９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８：化合物３８
【００９５】
【化８７】
0006717457.tif 000100
工程１：化合物３８−Ａの合成
化合物３２−Ｂ（２２１．２５ｍｇ，  １．３１  ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１５０  ｍｇ，  ８７６．５３μｍｏｌ）の１０ｍＬのメタノール溶液にトリエチルアミン（２６６．０９  ｍｇ，  ２．６３  ｍｍｏｌ，  ３６４．５１  μＬ）を入れ、６０℃で３２時間撹拌した後、２０  ｍＬの水に注ぎ、３０分間撹拌し、ろ過し、ろ液を２  ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨが１〜２になるように調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した後、４  ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでｐＨが１０〜１１になるように調整し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して粗製品の化合物３８−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１９．９  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋
工程２：化合物３８−Ｂの合成
化合物３２−Ｄの製造方法を参照し、化合物３８−Ａから、化合物３８−Ｂを製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物３８の合成
化合物２２の製造方法を参照し、化合物３８−Ｂから、化合物３８を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．６０  （ｓ，  ６  Ｈ）  １．６４  −  １．７２  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．３１  −  ２．３６  （ｍ，  ３  Ｈ）  ２．４６  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ２．９４  −  ３．０３  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．８２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．７５（ｄ，  Ｊ＝６．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．９５  （ｄ，  Ｊ＝１６．０６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．０６  （ｄ，  Ｊ＝１０．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６６  −  ５．７８  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．１１  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ）  ７．３５  −  ７．４６  （ｍ，  １  Ｈ）７．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．８６  （ｔ，  Ｊ＝７．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．８７  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５９９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９：化合物３９
【００９６】
【化８８】
0006717457.tif 000101
工程１：化合物３９−Ａの合成
ジイソプロピルエチルアミン（３．５８  ｇ，２７．６７  ｍｍｏｌ）を４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．８０  ｇ，１２．０３  ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾヒドラジド（２．４８  ｇ，１３．８３  ｍｍｏｌ）の９０  ｍＬテトラヒドロフラン溶液に入れた後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。完全に反応したことがＬＣＭＳによって検出された。減圧で溶媒を蒸発で除去し、水５０  ｍＬを入れ、酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出し、合併した酢酸エチル相を食塩水２０  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して化合物３９−Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ９．６５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７１  −  ８．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），
６．９２  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄｔ，
Ｊ＝１．６，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）
工程２：化合物３９−Ｂの合成
水酸化ナトリウム（５Ｍ，１５ｍＬ）を化合物３９−Ａ  （４．００  ｇ，１１．８１  ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液に入れた後、２０〜２５℃で３時間撹拌した。完全に反応したことがＬＣＭＳによって検出された。反応液を減圧で濃縮した後、それに１５０ｍＬの水を入れ、６Ｎの塩酸でｐＨを３に調整し、ろ過して固体を得た。固体を水１００  ｍＬで３回洗浄し、乾燥して化合物３９−Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ９．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３
（ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  −  ６．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ）工程３：化合物３９−Ｃの合成
トルエン２５  ｍＬおよび塩化チオニル（８．２０ｇ，６８．９４  ｍｍｏｌ）を化合物
３９−Ｂ  （１．００ｇ，３．２２  ｍｍｏｌ）に入れ、混合物を１１０℃に加熱して１時間撹拌した。完全に反応したことがＬＣＭＳによって検出された。室温に冷却し、混合物を撹拌中の２００  ｍＬの氷と飽和炭酸水素ナトリウムの混合物に注いだ。さらに酢酸エチル５０ｍＬ/回で３回抽出し、合併した酢酸エチル相を食塩水５０  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して化合物３９−Ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ８．８１  −  ８．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２  −  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  −  ７．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ）
工程４：化合物３９−Ｄの合成
炭酸ナトリウム（２２０．１３  ｍｇ，２．０８  ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロペン（４１３．２７ｍｇ，３．４２  ｍｍｏｌ）を化合物３９−Ｃ（２００．００  ｍｇ，６８３．２０  μｍｏｌ）の５ｍＬアセトニトリル溶液に入れた後、この混合物を８５℃に加熱して１．５時間撹拌した。完全に反応したことがＬＣＭＳによって検出された。混合物に水２０  ｍＬを入れ、さらに酢酸エチル６ｍＬ/回で３回抽出し、合併した酢酸エチル相を食塩水６  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して残基を得た。カラムクロマトグラフィーによって分離して（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜０／１）精製して化合物３９−Ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝
８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  −  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０
−  ７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｄｄ，
Ｊ＝１．６，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ）
工程５：化合物３９の合成
ｍ−クロロ過安息香酸（５１．３３  ｍｇ，  ２９７．４６  μｍｏｌ）を化合物３９−Ｄ  （９０．００  ｍｇ，２７０．４２  μｍｏｌ）の２ｍＬジクロロメタン溶液に入れた。混合物を２５℃で６０分間撹拌した。さらにジイソプロピルエチルアミン（２０９．７０  ｍｇ，１．６２  ｍｍｏｌ）および化合物Ｉ２（７３．６５  ｍｇ，２８３．９４
μｍｏｌ）を入れ、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完全に反応したことがＬＣＭＳによって検出された。反応液を２０  ｍＬのジクロロメタンで希釈し、さらに飽和亜硫酸ナトリウム溶液１０  ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム１０  ｍＬで洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して残基を得た。分取ＨＰＬＣによって分離して化合物３９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４４  −  ７．３４
（ｍ，  ３Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８  −  ５．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９  −  ４．１９
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  −  ３．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  −  １．６２  （ｍ，  ４Ｈ），１．６０  −  １．５７  （ｍ，  ４Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：５５４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０：化合物４０
【００９７】
【化８９】
0006717457.tif 000102
工程１：化合物４０−Ａの合成
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，１．８６  ｍＬ）を−６０℃で２，６−ジブロモピリジン（１．００  ｇ，４．２２  ｍｍｏｌ）の３０  ｍＬジクロロメタン懸濁液に入れた。反応液を１５分間撹拌した後、シクロブタノン（３５５．０５  ｍｇ，５．０６  ｍｍｏｌ）を−６０℃で一括で反応液に入れた。反応液を−６０℃でさらに３０分間撹拌した。完全に反応したことがＬＣＭＳによって検出された。反応液を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、有機層を分離し、食塩水１０  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して深赤色油状物を得た。それをカラムクロマトグラフィーによって分離して（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）精製して化合物４０−Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）によって産物が正確だと証明された。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．６２  −  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  −  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ＝０．８，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ＝０．８，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．５５  −  ２．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１２  −  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ）
工程２：化合物４０−Ｂの合成
化合物３−Ａの製造方法を参照し、２−ブロモピリジンを化合物４０−Ａに変更し、化合物４０−Ｂを製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物２３の合成
化合物１６の製造方法を参照し、化合物４０−Ｂから、化合物４０の粗製品を製造し、分取分離（中性条件）によって精製して化合物２３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，
４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．４４
（ｍ，  ３Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６４  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．８，  １０．４，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．３，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．１，
１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），
４．００  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０４−３．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１  ｐｐｍ  （ｂｒ  ｓ，  ８Ｈ）．  
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５８１．１［Ｍ＋１］＋
実施例４１：化合物４１
【００９８】
【化９０】
0006717457.tif 000103
工程１：化合物４１−Ａの合成
酢酸ナトリウム（２０５．０４  ｍｇ，  ２．５０  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３．００  ｍＬ）の懸濁液に化合物２−ブロモ−６−アセチルピリジン（５００．００
ｍｇ，  ２．５０  ｍｍｏｌ）を入れた。１０〜２５℃でトリフルオロメチルトリメチルシラン（１．４２  ｇ，  １０．００  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．５０
ｍＬ）溶液を滴下し、滴下完了後、反応液を１０〜２５℃で１２時間反応させた。反応液に水（４．００  ｍＬ）を入れた反応をクエンチングし、反応瓶を氷浴に入れて冷却し、内部温度を１０〜２５℃にした。酢酸エチル（９．００  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（１０．００  ｍＬ）で１回洗浄した。飽和食塩水（１０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）にかけて化合物４１−Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．５７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ５．３９  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝７．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５２  （ｔ，  Ｊ＝７．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７１．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物４１−Ｂの合成
化合物２７−Ａの製造方法を参照し、２−ブロモ−６−フルオロピリジンを化合物４１−Ａに変更し、化合物４１−Ｂの粗製品を製造し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、０／１）にかけて化合物４１−Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．５９  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．４１  （
ｓ，  ３  Ｈ）  ４．３８  −  ４．４７  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．６２  −  ４．７９
（ｍ，  ２  Ｈ）  ４．８６  −  ４．９１  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．１２  （ｓ，  １  Ｈ）  ５．５０（ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．６８，  １０．５４，  ６．２２，  ６．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝７．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７５
−  ７．７９  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．８１  −  ７．８７  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．７７  （ｓ，  １  Ｈ）
工程３：化合物４１の合成
化合物２２の製造方法を参照し、化合物４１−Ｂから、化合物４１を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．５８  −  １．６７  （ｍ，  ８  Ｈ）  １．７０  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．３５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．５１  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．０５  −  ３．１１  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．５０  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．５６，  ６．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．５６，  ５．５２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．８６  （ｄ，  Ｊ＝１７．０８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．９８  （ｄ，  Ｊ＝１０．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．５６  −  ５．６７  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．３６  （ｂｒ
ｄ，Ｊ＝８．５４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ７．８６  −  ７．９０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．７７  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６２３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２：化合物４２
【００９９】
【化９１】
0006717457.tif 000104
工程１：化合物４２−Ａの合成
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，１．８６  ｍＬ）を−６０℃で２，６−ジブロモピリジン（１．００  ｇ，４．２２  ｍｍｏｌ）の３０  ｍＬジクロロメタン懸濁液に入れた。反応液を１５分間撹拌した後、３−カルボニルオキセタン（３０４．１０  ｍｇ，４．２２  ｍｍｏｌ）を−６０℃で一括で反応液に入れた。反応液を−６０℃でさらに６０分間撹拌した。完全に反応したことが薄層クロマトグラフィーによって検出された。反応液を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、有機層を分離し、食塩水１０  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して黄色固体を得た。それをカラムクロマトグラフィーによって分離して（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）精製して化合物４２−Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝０．８，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．４４  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ５
．０４  −  ４．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６９  −  ４．５９  （ｍ，  ２Ｈ）
工程２：化合物４２−Ｂの合成
Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４３．６２ｍｇ，  ４９４．８９μｍｏｌ）を化合物Ｉ１（１００．００  ｍｇ，  ４４９．９０  μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（８５．６８ｍｇ，４４９．９０  μｍｏｌ）、化合物４２−Ａ  （１０３．５０ｍｇ，  ４４９．９０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（８７．０５ｍｇ，  ６２９．８６μｍｏｌ）の５ｍＬジオキサンの混合物に入れ、窒素ガスの保護において９５℃で加熱して２時間撹拌した。完全に反応したことがＬＣＭＳによって検出された。反応液を冷却し、３０  ｍＬのアンモニア水を入れた後、酢酸エチル１０  ｍＬで２回抽出し、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して化合物４２−Ｂを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３７２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物４２の合成
ｍ−クロロ過安息香酸（１１０．６９ｍｇ，  ５４５．２２  μｍｏｌ，８５％）を２５〜３０℃で化合物４２−Ｂ（１５０．００  ｍｇ，４０３．８７  μｍｏｌ）の２０ｍＬトルエン溶液に入れた。混合物を２５〜３０℃で３０分間撹拌した。さらに３０℃未満の温度でジイソプロピルエチルアミン（１４３．５４  ８ｍｇ，１．１１  ｍｍｏｌ）および化合物Ｉ２（１０４．７６  ｍｇ，４０３．８７  μｍｏｌ）を入れ、混合物を３０〜３２℃で１５時間撹拌した。完全に反応したことがＬＣＭＳによって検出された。反応液を４０  ｍＬの酢酸エチルで希釈し、さらに飽和亜硫酸ナトリウム溶液２０  ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム２０  ｍＬ、食塩水２０  ｍＬで順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して残基を得た。分取ＨＰＬＣによって分離し、さらに薄層クロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）化合物４２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  −  ７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７，
１３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７０  −  ５．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０４  -  ５．００（ｍ，  ３Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１３  −  ３．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６４  −  １．５５  （ｍ，  ８Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５８３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３：化合物４３
【０１００】
【化９２】
0006717457.tif 000105
工程１：化合物４３−Ａの合成
−１０℃で窒素ガスの保護において化合物４２−Ａ（５０．００ｍｇ，２１７．３３  μｍｏｌ）の２ｍＬジクロロメタン溶液に快速に三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（７０．０６ｍｇ，４３４．６６  μｍｏｌ）を滴下した。さらに混合物を窒素ガスの保護下で−１０℃で３０分間撹拌した。完全に反応したことが薄層クロマトグラフィーによって検出された。反応液を１０  ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチングし、さらにジクロロメタン１０ｍＬ/回で２回抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物４３−Ａを得た。さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。ＭＳ
ｍ／ｚ：２３１．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，２３３．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物４３−Ｂの合成
化合物２７−Ａの製造方法を参照し、２−ブロモ−６−フルオロピリジンを化合物４３−Ａに変更し、化合物４３−Ｂを製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物４３の合成
化合物２２の製造方法を参照し、化合物４３−Ｂから、化合物４３を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．６０  −  １．７１  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．４３  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．１５  −  ３．２０  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．９０  −  ４．９４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ５．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．３２，６．２８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ５．０７  （ｄ，
Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ５．１１  （ｄ，  Ｊ＝７．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７３  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．７６，  １０．３６，  ６．２８，  ６．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）６．９５  （ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４０  −  ７．５０  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．８４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．８５  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５８５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４：化合物４４
【０１０１】
【化９３】
0006717457.tif 000106
工程１：化合物４４−Ａの合成
化合物２，６−ジブロモピリジン（５００．００  ｍｇ，  ２．１１  ｍｍｏｌ）のトルエン（１５．００  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４０２．５７  ｍｇ，  ２．９１  ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４０１．９８  ｍｇ，  ２．１１  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２０８．３８  ｍｇ，  ２．３６  ｍｍｏｌ，  ２５４．１２  μＬ）、および化合物２−ピロリドン（２５０．００  ｍｇ，  ２．９４  ｍｍｏｌ，  ２２５．２３  ｕＬ，  １．３９  ｅｑ）を入れ、反応液を窒素ガスの保護において、１１０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、反応液にアンモニア水（３０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出し（２０  ｍＬ×３）、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧で濃縮して得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、３／１）にかけて化合物４４−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２４０．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物４４−Ｂの合成
化合物２７−Ａの製造方法を参照し、２−ブロモ−６−フルオロピリジンを化合物４４−Ａに変更し、化合物４４−Ｂを製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］  ＋，  ４０５．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
工程３：化合物４４の合成
化合物２２の製造方法を参照し、化合物４４−Ｂから、化合物４４を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．５１  −  １．６１  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．０５  −  ２．１２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．２４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．３４  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ２．６２  （ｔ，  Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．０６  −  ３．１０  （ｍ，４  Ｈ）  ４．０２  （ｔ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  ２
Ｈ）  ４．６７  −  ４．７２  （ｄ，  Ｊ＝６．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．８８
（ｄ，  Ｊ＝１７．０８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．９７  （ｄ，  Ｊ＝１０．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６１  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．８８，  １０．３６，６．２２，  ６．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．３６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．５４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７７  （ｔ，  Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．２６  （ｄ，  Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５９４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５：化合物４５
【０１０２】
【化９４】
0006717457.tif 000107
工程１：化合物４５−Ａの合成
化合物２，６−ジブロモピリジン（１．００  ｇ，  ４．２２  ｍｍｏｌ）のトルエン（３０．００  ｍＬ）と水（３．００  ｍＬ）の混合溶液にリン酸カリウム（２．６９  ｇ，  １２．６６  ｍｍｏｌ）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（６２４．６８  ｍｇ，  ４．２２  ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８７．８０  ｍｇ，  ４２２．００  μｍｏｌ）を入れ、反応液を窒素ガスの保護において、９５℃で１２時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し、反応液に水（２０
ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出し（３０  ｍＬ×３）、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（５０  ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）にかけて化合物４５−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９９．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物４５−Ｂの合成
化合物２７−Ａの製造方法を参照し、２−ブロモ−６−フルオロピリジンを化合物４５−Ａに変更し、化合物４５−Ｂを製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ：  ３４０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋工程３：化合物４５の合成
化合物２２の製造方法を参照し、化合物４５−Ｂから、化合物４５を製造し、相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２を合成する方法と同様に、化合物４５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．９８  −  １．０７  （ｍ，  ４  Ｈ）  １．５８  −  １．７６  （ｍ，  ８  Ｈ）  １．９９  −  ２．１１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．３５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．３７  −  ２．５３  （ｍ，
４  Ｈ）３．１２  −  ３．１６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．４５  −  ３．５５  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．７６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．５４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．９１  （ｄ，  Ｊ＝１７．０８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．０１  （ｄ，  Ｊ＝１０．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６１  −  ５．７４  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．８５  −  ６．９４（ｍ，  ２  Ｈ）  ７．０６  −  ７．１１  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．４５  （ｂｒ  ｄ，
Ｊ＝８．５４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．５６  −  ７．６２  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．６４  −  ７．７２  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．８１  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５５１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６：化合物４６
【０１０３】
【化９５】
0006717457.tif 000108
工程１：化合物４６−Ａの合成
Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８７．２５  ｍｇ，  ９８９．７９μｍｏｌ）を化合物Ｉ１（２００．００  ｍｇ，  ８９９．８１  μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１７１．３７  ｍｇ，  ８９９．８１  μｍｏｌ）、３−トリフルオロメチル−６−ブロモピリジン（２０９．４５  ｍｇ，  ９２６．８０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７４．１１  ｍｇ，  １．２６μｍｏｌ）の３ｍＬジオキサンの混合物に入れ、窒素ガスの保護において９５℃で加熱して１時間撹拌した。完全に反応したことがＬＣＭＳによって検出された。反応液を冷却し、３０  ｍＬのアンモニア水を入れた後、酢酸エチル１０  ｍＬ/回で２回抽出し、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して淡褐色ゲル状物を得た。それをカラムクロマトグラフィーによって分離して（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜３／１）精製して化合物４６−Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６４  −５．５４  （ｍ
１Ｈ），  ４．９４（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  −  ４．８３
（ｍ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ）
工程２：化合物４６の合成
ｍ−クロロ過安息香酸（５２．２３  ｍｇ，  ２９７．４６  μｍｏｌ，８５％）を３０〜４０℃で化合物４６−Ａ（７０．００  ｍｇ，１９０．５５  μｍｏｌ）の５ｍＬトルエン溶液に入れた。混合物を２５〜３０℃で３０分間撹拌した。さらに３０℃未満の温度でジイソプロピルエチルアミン（７３．８８ｍｇ，５７１．６５  μｍｏｌ）および化合物Ｉ２（４９．４３  ｍｇ，１９０．５５  μｍｏｌ）を入れ、混合物を２５〜３０℃で１６時間撹拌した。完全に反応したことがＬＣＭＳによって検出された。反応液を２０  ｍＬの酢酸エチルで希釈し、さらに飽和亜硫酸ナトリウム溶液１０  ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム１０  ｍＬ、食塩水１０  ｍＬで順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して残基を得た。分取ＨＰＬＣによって分離して化合物４６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６３  −５．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９６  −  ４．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１５  −  ３．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．２４
（ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  −  １．５１  （ｍ，  ８Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：５７９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７：化合物４７
【０１０４】
【化９６】
0006717457.tif 000109
工程１：化合物４７−１の合成
化合物Ｉ１（１．０  ｇ，  ４．５  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）入れ、撹拌しながら２−ブロモ−６−メトキシピリジン（１．０２  ｇ，  ５．４  ｍｍｏｌ，  ６６４  μＬ）、炭酸カリウム（６２２  ｍｇ，  ４．５  ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（８５７ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３９７  ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ，４９０  μＬ）を入れ、窒素ガスの保護条件において温度を９５℃に上昇させ、１２ｈ反応させた。反応させた混合物に１００  ｍＬのアンモニア水を入れ、１００  ｍＬのＥＡで抽出し、有機相を１００  ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、粗製品を酢酸エチルで結晶させ、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１−２／１）化合物４７−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，
Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  −  ５．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｄ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．９６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  （ｓ，
３Ｈ）
工程２：化合物４７の合成
化合物４７−１（２００  ｍｇ，  ６０７  μｍｏｌ）の１  ｍＬ  ＤＣＭ溶液にｍ−ＣＰＢＡ（１３９．７１  ｍｇ，  ６８８．１５  μｍｏｌ，純度８５％）を入れ、２５℃で３０ｍｉｎ撹拌した。化合物Ｉ２（２７２．４７  ｍｇ，  １．０５  ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１５．８  ｍｇ，  １．６７  ｍｍｏｌ）を３０℃で１２  ｈ撹拌した。反応させた混合物を１０  ｍＬのＤＣＭと１０  ｍＬで分液し、有機相をそれぞれ１０ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム溶液、１０  ｍＬの炭酸ナトリウム溶液および１０ｍＬの塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してろ液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって（クロマトグラフィーカラム：  ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５ｍｍ  ５ｕｍ、移動相：  ［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：  １０％−３０％，１２ｍｉｎ）．）精製して化合物４７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ８．７９  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．６６  −  ７．８０
（ｍ，  １  Ｈ）  ７．３８  −  ７．５４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．９０  （ｄ，  
Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ６．６１  -  ６．７０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ５．６４
−  ５．８７  （ｍ，  １Ｈ）  ４．９１  −  ５．０７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．７０  −  ４．８２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．９２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．１２−３．１５（ｂｒ，  ４  Ｈ）  ３．１２−３．１５（ｍ，  ４  Ｈ）  ２．３１−２．５２（ｍ，  ４  Ｈ）２．２８  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．５４  −  １．７３  （ｍ，  ８  Ｈ）ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８：化合物４８
【０１０５】
【化９７】
0006717457.tif 000110
工程１：化合物４８−１の合成
２−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン（１．００  ｇ，  ５．７５  ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、０℃の条件において炭酸カリウム（１．５９  ｇ，  １１．５０
ｍｍｏｌ）を入れ、そして０℃で３０  ｍｉｎ撹拌し、１滴ずつヨウ化イソプロピル（１．１７  ｇ，  ６．９０  ｍｍｏｌ，  ６８９．９６  μＬ）を入れた。当該反応液を０℃で続いて３０  ｍｉｎ撹拌し、そして２０℃に昇温させ、１２ｈ撹拌した。反応液を３０  ｍＬの水および３０  ｍＬで分液して抽出し、有機相を３０ｍＬの食塩水で洗浄し、そして乾燥し、ろ液を濃縮して化合物４８−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．３８  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．００
（ｄ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．６１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ，  １
Ｈ）５．２６  −  ５．４３２（ｍ，  １  Ｈ）  １．３５  （ｄｄ，  Ｊ＝６．０，
１．６  Ｈｚ，  ６  Ｈ）
工程２：化合物４８−２の合成
化合物Ｉ１（９８０．００  ｍｇ，  ４．４１  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０．００  ｍＬ）を入れ、撹拌しながら２−ブロモ−６−イソプロピルピリジン（１．１４
ｇ，  ５．２９  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３５．０２  ｍｇ，  ６．０４  ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（８３９．７０  ｍｇ，４．４１  ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４２７．６２  ｍｇ，  ４．８５  ｍｍｏｌ，  ５２７．９２
μＬ）を入れ、窒素ガスの保護条件において温度を９５℃に上昇させ、１２ｈ撹拌した。反応させた混合物に１００  ｍＬのアンモニア水を入れ、１００  ｍＬのＥＡで抽出し、有機相を１００  ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してろ液を濃縮し、残留物を得、酢酸エチルで結晶させ、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１−２／１）４８−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．９０  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．７１  （ｔ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３１    （ｄ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ６．６３（ｄ，  Ｊ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．５４  −  ５．８２  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．１２  −  ５．３２  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．９０  -  ５．２４
（ｍ，  ２  Ｈ）    ４．７８（ｄ，  Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）２．５５  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６  Ｈ）
工程３：化合物４８の合成
化合物４８−２  （５２５．００  ｍｇ，  １．４７  ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（３３８．２４  ｍｇ，  １．６７  ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭに入れ、２５℃で１ｈ撹拌した。化合物Ｉ２（６５９．６５  ｍｇ，  ２．５４  ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２２．４５  ｍｇ，  ４．０４  ｍｍｏｌ，  ７０６．０１  μＬ）を入れて、３０℃で１２  ｈ撹拌した。反応させた混合物を１０  ｍＬのＤＣＭと１０  ｍＬで分液し、有機相をそれぞれ１０ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム溶液、１０  ｍＬの炭酸ナトリウム溶液および１０ｍＬの塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、分取ＨＰＬＣによって（クロマトグラフィーカラム：  ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５ｍｍ  ５μｍ、移動相：  ［Ａ−ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ＝０．０４％  ｖ／ｖ；  Ｂ−ＡＣＮ］Ｂ％：  ５％−３０％，１２ｍｉｎ］）精製して化合物４８を得た。°１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．７８  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．６３  −  ７．７３  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．４３  −  ７．５１  （ｍ，  １
Ｈ）  ７．２８  −  ７．３５  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．８３  −  ６．９９  （ｍ，
２  Ｈ）  ６．５２  −  ６．６６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ５．６２  −  ５．８２  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．１４  −  ５．３０  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．９０  −  ５．０７
（ｍ，  ２  Ｈ）  ４．７３  −  ４．８１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．４４（ｓ，２Ｈ）３．０９  −  ３．１２  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．３４  −  ２．４６  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ）  １．４６  −  １．６８  （ｍ，  ８  Ｈ）  １．３１  （ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６  Ｈ）ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９：化合物４９
【０１０６】
【化９８】
0006717457.tif 000111
工程１：化合物４９−１の合成
２−ブロモ−６−アセトニルピリジン（２  ｇ，  １０．１０  ｍｍｏｌ）を２０  ｍＬのＤＣＭ溶液に入れた後、０℃で混合物に三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（４．８５  ｇ，  ３０．３０  ｍｍｏｌ）を入れ、５分間撹拌した後、温度を３５℃に上昇させ
、完全に反応するまで２時間撹拌した。反応液をゆっくり５０  ｍＬの氷水に注ぎ、５０
ｍＬのＥＡで抽出し、有機相を５０  ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、過剰量の無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、サンプルを撹拌し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥＡ  ／ＰＥ  ＝  １  ／１５）４９−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物４９−２の合成
４９−１（１．４０  ｇ，  ６．３１  ｍｍｏｌ）およびＩ１（１．４０  ｇ，  ６．３１  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン溶液に入れた後、窒素ガスの保護において順にＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７３３．２５  ｍｇ，  ６．３１  ｍｍｏｌ，  ９０４．１３μＬ）、炭酸カリウム（１．１３  ｇ，  ８．２０  ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（１．２０  ｇ，  ６．３１  ｍｍｏｌ）を入れ、温度を９５℃に上昇させて還流させ、完全に反応するまで１２時間反応させた。反応温度が２５℃に低下したら、４５℃で濃縮した。５０  ｍＬの水を入れてクエンチングし、さらに５０  ｍＬのＥＡを入れて抽出し、有機相を５０  ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、サンプルを撹拌し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥＡ／ＰＥ  ＝１／１０−１／４）４９−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  −  ７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），
５．６７  -  ５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１  −  ４．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  -  １．９５  （ｍ，  ３Ｈ）
工程３：化合物４９−３の合成
４９−２（３００．００  ｍｇ，  ０．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ溶液に入れ、さらにｍ−ＣＰＢＡ  （２０３．５２  ｍｇ，  １．００ｍｍｏｌ，  純度８５％）を入れ、完全に反応するまで、２５℃で２時間撹拌した。４５℃で減圧で濃縮し、反応液をゆっくり２０
ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液に入れてクエンチングした後、２０  ｍＬのＤＣＭを入れて抽出し、有機相を２０  ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、粗製品の化合物４９−３を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物４９の合成
Ｎ２の保護において、４９−３  （３００  ｍｇ，０．７９  ｍｍｏｌ）およびＩ２（２０５．１２  ｍｇ，  ０．７９  ｍｍｏｌ）をＤＣＭ溶液に入れ、ＤＩＰＥＡ（３０６．５９  ｍｇ，  ２．３７  ｍｍｏｌ  ，  ０．４０  ｍＬ）を入れ、３０℃で１２時間撹拌した。反応液の溶媒を回転乾燥し、分取ＨＰＬＣ（（クロマトグラフィーカラム：  ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５ｍｍ  ５μｍ；移動相：  ［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ（アセトニトリル）％：  １０％−３５％，１２ｍｉｎ）．））によって分離・精製して４９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  -  ７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，
Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６７  −  ５．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｄ，  Ｊ＝１９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ３Ｈ）  ３．１７  −  ３．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  -  １．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６６  -  １．６２  （ｍ，  ８Ｈ）  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０：化合物５０
【０１０７】
【化９９】
0006717457.tif 000112
工程１：化合物５０−１の合成
２−ブロモ−６−フルオロピリジン（３．００  ｇ，  １７．０５  ｍｍｏｌ）およびシクロプロパノール（１．０９  ｇ，  １８．７６  ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃の条件においてカリウムｔ−ブトキシド（２．４７  ｇ，  ２２．０１  ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で１２ｈ撹拌した。５０  ｍＬの水を入れた後、１００
ｍＬのＥＡで抽出し、有機相を１００  ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して化合物５０−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物５０−２の合成
Ｉ１（２．００  ｇ，  ９．００  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０．００  ｍＬ）入れ、撹拌しながら化合物５０−１（２．１２  ｇ，  ９．９０  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７０  ｇ，  １２．３３  ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．７１  ｇ，９．００  ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８７２．５０  ｍｇ，  ９．９０  ｍｍｏｌ，  １．０８  ｍＬ）を入れ、窒素ガスの保護条件において温度を９５℃に上昇させ、１２ｈ撹拌した。反応させた混合物を１００  ｍＬのアンモニア水に入れ、１００  ｍＬのＥＡで抽出し、有機相を１００  ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮し、酢酸エチルで結晶させ、化合物５０−２を得た。ＭＳ
ｍ／ｚ：  ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物５０の合成
化合物５０−２  （５００．００  ｍｇ，  １．４１  ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（３２４．４３  ｍｇ，  １．６０  ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＣＭに入れ、２５℃で１ｈ反応させた。Ｉ２（６３２．７３  ｍｇ，  ２．４４  ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０１．１３  ｍｇ，  ３．８８  ｍｍｏｌ，  ６７７．２０  μＬ）を入れて、３０℃で１２  ｈ撹拌した。反応させた混合物を１０  ｍＬのＤＣＭと１０  ｍＬで分液し、有機相をそれぞれ１０ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム溶液、１０  ｍＬの炭酸ナトリウム溶液および１０ｍＬの塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮した。分取ＨＰＬＣによって（クロマトグラフィーカラム：  ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５ｍｍ  ５μｍ、移動相：  ［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：  １０％−３０％，１２ｍｉｎ）精製して５０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
８．８０  （ｓ，１  Ｈ），７．７１（ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），５．７０  −  ５．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０２  −  ４．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１７  -  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ）３．１１  -  ３．１４  （ｍ
，  ４Ｈ），  ２．３８  （ｂｒ，４Ｈ）  ，  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９
-  １．６５  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．７８  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１：化合物５１
【０１０８】
【化１００】
0006717457.tif 000113
工程１：化合物５１−１の合成
無水エタノール（２．９２  ｇ，  ６３．３３  ｍｍｏｌ，３．７０  ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２０．００  ｍＬ）溶液に入れた後、混合溶液に水素化ナトリウム（１．５２  ｇ，  ６３．３３  ｍｍｏｌ）を入れ、５分間撹拌し、さらに２，６−ジブロモピリジン（５．００  ｇ，２１．１１  ｍｍｏｌ）を入れ、完全に反応するまで、２５℃で２時間撹拌した。反応液をゆっくり５０  ｍＬの氷水に注ぎ、５０  ｍＬのＥＡで抽出し、有機相を５０  ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、サンプルを撹拌し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥＡ  ／ＰＥ  ＝  １／２０−１／１０）化合物５１−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．３７  -  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，
Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  -  ４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  −１．３３  （ｍ，  ３Ｈ）
工程２：化合物５１−２の合成
化合物５１−１（２．００  ｇ，  ９．９０  ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ１（２．２０  ｇ，  ９．９０  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン溶液に入れた後、Ｎ２の保護において順にＮ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン（１．２７  ｇ，  １０．８９  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３７  ｇ，  ９．９０  ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（１．８９  ｇ，  ９．９０  ｍｍｏｌ）を入れ、温度を９５℃に上昇させて還流させ、完全に反応するまで１２時間反応させた。室温に冷却して濃縮し、５０  ｍＬの水を入れてクエンチングし、さらに５０  ｍＬのＥＡを入れて抽出し、有機相を５０  ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥＡ／ＰＥ  ＝１／１０−１／４）５１−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  −７
．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１  -  ５．６４  （ｍ，１Ｈ），
５．０４  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  -  ４．８０  （ｍ，１Ｈ），  ４．８１  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  −４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２  −  １．３８  （ｍ，  ３Ｈ）
工程３：化合物５１−３の合成
化合物５１−２（３００．００  ｍｇ，  ０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ溶液に入れ、反応液にｍ−ＣＰＢＡ  （２１５．３７  ｍｇ，  １．０６  ｍｍｏｌ，  純度８５％）を入れ、完全に反応するまで、２５℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、さらにゆっくり２０  ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液に入れてクエンチングした後、２０  ｍＬのＤＣＭを入れて抽出し、有機相を２０  ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、粗製品の化合物５１−３を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
工程４：化合物５１の合成
粗製品５１−３および中間体Ｉ２（２１６．５２  ｍｇ，  ０．８３  ｍｍｏｌ）をＤＣＭ溶液に入れ、ＤＩＰＥＡ（３２３．６４  ｍｇ，  ２．５０  ｍｍｏｌ  ，  ０．４４
ｍＬ）を入れ、完全に反応するまで、Ｎ２条件において３０℃で１２時間撹拌した。反応液の溶媒を回転乾燥し、分取ＨＰＬＣによって精製して（（クロマトグラフィーカラム：  ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５ｍｍ  ５μｍ；移動相：  ［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ（アセトニトリル）％：  １０％−２０％，１２ｍｉｎ）５１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  -  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｂｒ  ｄ，
Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１  −  ５．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３  −  ４．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１１  -  ２．８８
（ｍ，  ８Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），
１．７０  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．３８  -  １．３６  （ｍ，  ３Ｈ）  ＭＳ
ｍ／ｚ：  ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５２：化合物５２
【０１０９】
【化１０１】
0006717457.tif 000114
工程１：化合物５２−１の合成
乾燥しておいた１００ｍＬ三口フラスコに２−ブロモ−６−フルオロピリジン（２  ｇ，
１１．３６  ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１．１０  ｇ，  １２．５０  ｍｍｏｌ，  １．００  ｍＬ）およびＴＨＦ  （２０  ｍＬ）を入れた後、  ０℃でｔ−ＢｕＯＫ（１．６５  ｇ，  １４．６５  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスで３回置換し、窒素ガスの保護において２５℃で０．５時間反応させた。２０ｍＬの水を入れ、３０ｍＬ×３のＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過して回転乾燥し、５２−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．５０  −  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｔｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ４．４，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  −  ３．８３  （ｍ，
４Ｈ），  ２．３５  −  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  −  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ）
工程２：化合物５２−２の合成
乾燥しておいた１００ｍＬ単口フラスコに化合物Ｉ１（１  ｇ，  ４．５０  ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２０  ｍＬ）を入れた後、化合物５２−１（１．２１  ｇ，
４．９５  ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（８５６．８５  ｍｇ，  ４．５０  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５１．８９  ｍｇ，  ６．１６  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４３６．２６  ｍｇ，  ４．９５  ｍｍｏｌ，  ５４０．６０  μＬ）を入れ、  窒素ガスで３回置換し、窒素ガスの保護において９５℃で１６  ｈ反応させた。３０ｍＬのアンモニア水を入れ、３０ｍＬ×３のＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過して回転乾燥した。粗製品をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２，１００−２００メッシュ，ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１−１／１）によって精製して５２−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，
Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｔｄｄ，  Ｊ＝６．２，  １０．４，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｄｔ，  Ｊ＝２．３，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｄ，  Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝１．０，  １７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｔ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０５  −  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  −  ３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  −  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  −  ２．０５  （ｍ，
１Ｈ）
工程３：化合物５２の合成
乾燥しておいた４０ｍＬフラスコに化合物５２−２（０．２  ｇ，  ５１８．８９  μｍｏｌ）およびＤＣＭ  （２  ｍＬ）を入れた後、  ｍ−ＣＰＢＡ  （１３６．９５  ｍｇ，  ６７４．５５  μｍｏｌ，  純度８５％）を入れ、窒素ガスで３回置換し、窒素ガスの保護において２５℃で１  ｈ反応させた。ＤＣＭ  （１  ｍＬ）、ＤＩＥＡ  （１９３．１７  ｍｇ，  １．４９  ｍｍｏｌ，  ２６０．３４  μＬ）およびＩ２（１３５．６９  ｍｇ，  ５２３．１２  μｍｏｌ）を入れ、窒素ガスで置換し、窒素ガスの保護において２５℃で１６  ｈ反応させた。５ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム溶液を入れ、１０ｍＬ×２のＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過後、回転乾燥した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：  Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ５μｍ；移動相：  ［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：  ３５％−５５％，１０．５ｍｉｎ）によって精製し、凍結乾燥して化合物５２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １９．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６  −  ５．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  Ｊ＝９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  
４．８８  −  ４．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０６  −  ３．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１８  −  ３．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４１  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  −  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  −  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  −  １．５８  （ｍ，  ８Ｈ）  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５９７．４＋
実施例５３：化合物５３
【０１１０】
【化１０２】
0006717457.tif 000115
工程１：化合物５３−１の合成
２−ブロモ−６−フルオロピリジン（２  ｇ，  １１．３６  ｍｍｏｌ）および３−オキセタノール（９２６．０５  ｍｇ，  １２．５０  ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件においてカリウムｔ−ブトキシド（１．６５  ｇ，  １４．６６  ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で２ｈ撹拌した。反応液に水（２０  ｍＬ）を入れ、ＥＡ（２×２０  ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して５３−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４０  −  ７．４０  （ｍ，１Ｈ）  ７．３６  −  ７．６５  （ｍ，１Ｈ）  ７．１１  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ５．６０  −  ５．７１  （ｍ，１Ｈ）  ４．７３  -  ５．０１  （  ｍ，２Ｈ）  ４．６０  −  ４．７９  （  ｍ，２Ｈ）ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２３０．０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物５３−２の合成
Ｉ１（８０５．１１  ｍｇ，  ３．６２  ｍｍｏｌ）、５３−１（１  ｇ，  ４．３５  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０．００  ｍＬ）入れた後、ヨウ化第一銅（６８９．８６  ｍｇ，  ３．６２  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８５．８５  ｍｇ，４．９６
ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３５１．２４  ｍｇ，  ３．９８
ｍｍｏｌ，  ４２８．８６  μＬ）を入れ、窒素ガスの保護条件において温度を９５℃に上昇させ、１２ｈ反応させた。反応後の混合物にアンモニア水（１００  Ｌ）を入れ、ＥＡ（２×５０  Ｌ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜０／１）にかけて５３−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１．４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物５３の合成
５３−２（２００  ｍｇ，  ５３８．４８  μｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（６  ｍＬ）に入れ、ｍ−ＣＰＢＡ（１５９．１４  ｍｇ，  ７８３．８５  μｍｏｌ，  純度８５％）を入れ、反応混合液を２５℃で１．５時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１７３．４７  ｍｇ，  １．３４  ｍｍｏｌ，  ２３３．７９  μＬ）、Ｉ２（１６７．１２  ｍｇ，  ６４４．２
７  μｍｏｌ）を入れ、反応混合液を３５℃で１６時間撹拌した。反応混合液を回転乾燥し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を入れた後、ＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して残留物を得、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：  Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８
１５０×２５ｍｍ，５μｍ；移動相／  ［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ（アセトニトリル）％：  ２８％−５８％，１０．５ｍｉｎ）と薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して化合物５３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ    ８．８０  （ｓ，１Ｈ）  ７．７６  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．３７  −  ７．４７  （ｍ，３Ｈ）  ６．９１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ）  ６．７２
（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ）  ５．４８  −  ５．７８  （ｍ，２Ｈ）  ４．９０  −  ５．０４  （ｍ，１Ｈ）  ４．９０  −  ５．０７  （ｍ，３Ｈ）  ４．７３  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ）  ４．６４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．８
Ｈｚ，２Ｈ）  ３．１３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝４．８５  Ｈｚ，４Ｈ）  ２．４５  （ｂｒ  ｓ，４Ｈ）  ２．３２  （ｓ，３Ｈ）  １．６２  −  １．６５  （ｍ，８Ｈ）ＭＳ  ｍ／ｚ：５８２．６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４：化合物５４
【０１１１】
【化１０３】
0006717457.tif 000116
工程１：化合物５４−１の合成
２−ブロモ−６−フルオロピリジン（２  ｇ，  １１．３６  ｍｍｏｌ）およびシクロブタノール（８１９．１２  ｍｇ，  １１．３６  ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件においてカリウムｔ−ブトキシド（１．６５  ｇ，
１４．６５  ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で２ｈ撹拌した。反応液に水（２０  ｍＬ）を入れ、ＥＡ（２×２０  ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して５４−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．４６  −  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１
（ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９  −  ２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  −  １．４７  （ｍ，  ２Ｈ）ＭＳ  ｍ／ｚ：２２８．０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物５４−２の合成
Ｉ１（８１２．０７  ｍｇ，  ３．６５  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）、５４−１（１  ｇ，
４．３８  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０．００  ｍＬ）入れた後、ヨウ化第一銅（６９５．８３  ｍｇ，  ３．６５  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９１．８０  ｍｇ，５．０１  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３５４．２７  ｍｇ
，  ４．０２  ｍｍｏｌ，  ４３２．５７  μＬ）を入れ、窒素ガスの保護条件において温度を９５℃に上昇させ、１２ｈ反応させた。反応後の混合物にアンモニア水（１００  ｍＬ）を入れ、ＥＡ（２×５０  ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ、ＰＥ／ＥＡ＝°２０／１−１０／１）にかけて５４−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ
＝  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．２９  （ｄ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７３  −  ５．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１９  −  ４．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  −  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），１．５８−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ）ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９．４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物５４−３の合成
化合物５４−２（２００  ｍｇ，  ５４１．３６  μｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５  ｍＬ）に入れ、ｍ−ＣＰＢＡ（１５９．９９ｍｇ，  ７８８．０４  μｍｏｌ，  純度８５％）を入れ、反応混合液を２５℃で１．５時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１７４．３６  ｍｇ，
１．３５  ｍｍｏｌ，  ２３４．９９  μＬ）、Ｉ２（１５３．９８  ｍｇ，  ５９３．６１  μｍｏｌ）を入れ、反応混合液を３５℃で１６時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を入れた後、ＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して残留物を得、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：  Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ，５μｍ；移動相／  ［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ（アセトニトリル）％：  ４６％−６６％，１０．５ｍｉｎ）によって精製して５４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｔ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，
２Ｈ），  ７．４０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），
５．７５  −  ５．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５−５．１６  （ｍ，３Ｈ），４．７９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  −  ３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５２  −  ２．４１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｄｄｄ，  Ｊ＝２．７，  ７．６，  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２  −  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  −  １．６３  （ｍ，  １１Ｈ）ＭＳ  ｍ／ｚ：５８０．７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５：化合物５５
【０１１２】
【化１０４】
0006717457.tif 000117
工程１：化合物５５−１の合成
２−ブロモ−６−フルオロピリジン（９．９９  ｇ，  ５６．７５  ｍｍｏｌ）およびＳ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（５  ｇ，  ５６．７５  ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃でカリウムｔ−ブトキシド（８．２８  ｇ，  ７３．７８  ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃で１２ｈ反応させた。反応液を５０  ｍＬの水および１００  ｍＬのＥＡで抽出し、有機相を１００  ｍＬの食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、濃縮して５５−１を得たが、精製せずにそのまま次の工程に使用した。
工程２：化合物５５−２の合成
化合物５５−１（５７６．５４  ｍｇ，  ２．３６  ｍｍｏｌ）、Ｉ１（５００  ｍｇ，
２．２５  ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４２８．４３  ｍｇ，  ２．２５  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３２．１７  ｍｇ，３．１３  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２１８．１３  ｍｇ，  ２．４７  ｍｍｏｌ，  ２６６．３３  μＬ，  １．１０  ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１５  ｍＬ）に入れ、窒素ガスで３回置換し、窒素ガスの雰囲気において９５℃で１３ｈ撹拌した。１０  ｍＬのアンモニア水を入れて反応をクエンチングした後、３０  ｍＬのＤＣＭを入れて抽出し、有機相を２０  ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥して化合物５５−２を得たが、精製せずにそのまま次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物５５の合成
化合物５５−２（２００  ｍｇ，  ５１８．８９  μｍｏｌ）をＤＣＭ（２  ｍＬ）に溶解させ、そしてｍ−ＣＰＢＡ（１４４．３２  ｍｇ，  ７１０．８８  μｍｏｌ，純度８５％）を入れ、２５℃で１  ｈ撹拌した。ＤＩＰＥＡ  （１６７．６６  ｍｇ，  １．３０  ｍｍｏｌ，  ２２５．９５  μＬ）およびＩ２（１３４．５９  ｍｇ，  ５１８．８８  μｍｏｌ）を入れ、２５℃で１２ｈ反応させた。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を５  ｍＬ入れ、ＤＣＭを１０  ｍＬ入れて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥して粗製品を得た。粗製品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：  ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ５μｍ；  移動相：  ［Ａ−ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ＝０．０４％ｖ／ｖ；Ｂ−ＡＣＮ］Ｂ％：  １％−２５％，１２ｍｉｎ］）によって分離してアルカリ性樹脂で遊離させ（ｐＨ＝７に調整）、ろ過して濃縮して化合物５５を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），
７．７３  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４  −  ５．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５０  −  
５．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０７  −  ４．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７１  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０５  −  ３．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１７  −  ３．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３８  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），
２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  −  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５
−  ２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  −  １．５８  （ｍ，  １０Ｈ），  ＭＳ  ｍ／ｚ：５９７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６：化合物５６
【０１１３】
【化１０５】
0006717457.tif 000118
工程１：化合物５６−１の合成
水素化ナトリウム（９０９．０７  ｍｇ，  ２２．７３  ｍｍｏｌ，  純度６０％）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、反応系を氷浴に置き、窒素ガスで３回置換し、０℃で２−ブロモ−６−フルオロピリジン（２  ｇ，  １１．３６  ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾリジノン（２．２８  ｇ，  ２２．７３  ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で１６時間撹拌した。反応液に水（２０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、ＥＡ（３×２０  ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して得られた粗製品をカラムによって精製して５６−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５
（ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），
３．５３  −  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  −  ２．８５  （ｍ，  ３Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｚ：２５６．１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物５６−２の合成
Ｉ１（８６７．８９  ｍｇ，  ３．９０  ｍｍｏｌ）、５６−１（１  ｇ，  ３．９０  ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７４３．６６  ｍｇ，  ３．９０  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５５．５４  ｍｇ，５．４７  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３７８．６２  ｍｇ，  ４．３０  ｍｍｏｌ，  ４６９．１７  μＬ）を１，４−ジオキサン（２０．００  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護条件において温度を９５℃に上昇させ、１６ｈ反応させた。反応後の混合物にアンモニア水（５０  ｍＬ）を入れ、ＥＡ（３×５０  ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して粗製品を得、自動カラムクロマトグラフィー装置（ＰＥ／ＥＡ＝°１０／１−５／１）によって分離・精製して５６−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．９４  （ｓ，１Ｈ），８．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ）°°７．８３  （ｔ，  Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）°°７．４３  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ）°  ５．６８−５．７５  （ｍ，１  Ｈ），４．９５−５．０９  （ｍ，２  Ｈ），４．８２  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２  
Ｈ）  ４．０３  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ）  ３．５３  （ｔ，  Ｊ＝８．４
Ｈｚ，２  Ｈ）  ２．９６  （ｓ，３Ｈ）２．５９  （ｓ，３Ｈ）  ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７．４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物５６の合成
５６−２（２００  ｍｇ，  ５０３．２０  μｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０  ｍＬ）に入れ、ｍ−ＣＰＢＡ（１４８．７１  ｍｇ，  ６８９．３９  μｍｏｌ，  純度８５％）を入れ、反応混合液を２５℃で１．５時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１６２．５５  ｍｇ，  １．２６  ｍｍｏｌ，  ２１９．０６  μＬ）、Ｉ２（１５６．５９  ｍｇ，  ６０３．７０  μｍｏｌ）を入れ、反応混合液を３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に入れて反応をクエンチングした後、ＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して残留物を得、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ，５μｍ；移動相／  ［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ（アセトニトリル）％：  ３０％−５０％，１０．５ｍｉｎ）によって精製して５６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｔ，  Ｊ＝８．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９１−６．８９
（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７３  −  ５．６１  （ｍ，  １Ｈ），
４．９４−  ５．０４  （ｍ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｂｒ
ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２  Ｈ）  ３．４８  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２  Ｈ）３．１４  −  ３．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３０
（ｓ，  ３Ｈ），  １．６６  −  １．６１  （ｍ，  ８Ｈ）ＭＳ  ｍ／ｚ：６０８．７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７：化合物５７
【０１１４】
【化１０６】
0006717457.tif 000119
工程１：化合物５７−１の合成
２−ブロモ−６−フルオロピリジン（２  ｇ，  １１．３６  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．１４  ｇ，  ２２．７３  ｍｍｏｌ）、オキサゾリジノン（１．９８  ｇ，  ２２．７３  ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に置き、９０℃で１６時間撹拌した。反応液に水（１０  ｍＬ）を入れ、ＥＡ（１０  ｍＬ）で抽出し、水（２×５  ｍＬ）で洗浄し、有機相を食塩水（５  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して得られた粗製品を自動カラムクロマトグラフィー装置ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（ＰＥ／ＥＡ＝°５０／１−２／１）によって分離・精製して化合物５７−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４３．０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物５７−２の合成
Ｉ１（１８２．８９  ｍｇ，  ８２２．８５  μｍｏｌ）、化合物５７−１（２００  ｍｇ，  ８２２．８５  μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．００  ｍＬ）入れた後、ヨウ化第一銅（１５６．７１  ｍｇ，  ８２２．８５  μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５９．２２  ｍｇ，１．１５  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７９．７９  ｍｇ，  ９０５．１４  μｍｏｌ，  ９８．８７  μＬ）を入れ、窒素ガスの保護条件において温度を９５℃に上昇させ、１６ｈ反応させた。反応後の混合物にアンモニア水（２０  ｍＬ）を入れ、ＥＡ（３×１０  ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して粗製品を得、自動カラムクロマトグラフィー装置ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（ＰＥ／ＥＡ＝°１０／１−１／１）によって分離・精製して化合物５７−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４．４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物５７の合成
化合物５７−２（１９５  ｍｇ，  ５０７．２７  μｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０  ｍＬ）に入れ、ｍ−ＣＰＢＡ（１４９．９１  ｍｇ，  ７３８．３９  μｍｏｌ，  純度８５％）を入れ、反応混合液を２５℃で１．５時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１６３．８０  ｍｇ，  １．２７  ｍｍｏｌ，  ２２０．７６  μＬ）、Ｉ２（１５７．８１  ｍｇ，  ６０８．３７  μｍｏｌ）を入れ、反応混合液を３５℃で１６時間撹拌した。反応混合液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に入れた後、ＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して残留物を得、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ，５μｍ；移動相／  ［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ（アセトニトリル）％：  ２５％−５５％，１０．５ｍｉｎ）、そして薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して５７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），５．６６
（ｔｄｄ，  Ｊ＝６．３，  １０．３，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝１．０，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｄｄ，  Ｊ＝１．１，  １７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），４．４９  （ｔ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｔ，  Ｊ＝８．０
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１７  −  ３．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３９  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６４  −  １．５６  （ｍ，  ８Ｈ）ＭＳ  ｍ／ｚ：５９５．６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８：化合物５８
【０１１５】
【化１０７】
0006717457.tif 000120
工程１：化合物５８−１の合成
６−ブロモピリジン−２−アミン（２  ｇ，  １１．５６  ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、反応系を氷浴に置き、窒素ガスで３回置換し、０℃で１−クロロ−２−イソシアナトエタン（１．８３  ｇ，  １７．３４  ｍｍｏｌ，  １．４８ｍＬ）を入れ、反応系を２５℃で１６時間撹拌した。反応液に水（１０  ｍＬ）を入れ、ＥＡ（３×１０  ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し（２×１０  ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して得られた粗製品に２０  ｍＬのＰＥを入れ、１時間撹拌した後、ろ過し、ケーキをＰＥ（２×２０  ｍＬ）で洗浄し、ケーキを収集し、加圧で回転乾燥して白色固体の化合物を得た（１．３４  ｇ，  ４．８１  ｍｍｏｌ，  収率：４１．６２％）。  ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８．５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物５８−２の合成
無水テトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）に水酸化ナトリウム（３８４．８４  ｍｇ，  ９．６２  ｍｍｏｌ，  純度６０％）を入れ、反応系を氷浴に置き、窒素ガスで３回置換し、温度を０℃にして５８−１（１．３４  ｇ，  ４．８１  ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃で撹拌しながら１５分間反応させた後、油浴に置いて７０℃で撹拌しながら２時間反応させ、反応液を水（１０  ｍＬ）に入れ、ＥＡ（２  ×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し（１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して５８−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４２．０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物５８−３の合成
化合物５８−２（１．１  ｇ，  ４．５４  ｍｍｏｌ）、ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（９９１．７５  ｍｇ，  ４．５４  ｍｍｏｌ，  １．０４  ｍＬ）、トリエチルアミン（１．３８  ｇ，  １３．６３  ｍｍｏｌ，  １．９０  ｍＬ）を無水テトラヒドロフラン（５  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、ＤＭＡＰ（５５．５２  ｍｇ，  ４５４．４１  μｍｏｌ）を入れ、反応系を６０℃で撹拌しながら１０時間反応させた。反応液を減圧で濃縮して回転乾燥し、飽和食塩水を１０  ｍＬ入れ、ＥＡ  ２０  ｍＬで抽出し、有機相を飽和食塩水１０  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥して粗製品を得た。粗製品を自動カラムクロマトグラフィー装置ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１−５／１）によって分離して５８−３を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２．１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物５８−４の合成
Ｉ１（１９４．８６  ｍｇ，  ８７６．７１  μｍｏｌ）、５８−３（３００  ｍｇ，  ８７６．７１  μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１６６．９７  ｍｇ，  ８７６．７１  μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６９．６４  ｍｇ，１．２３  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８５．０１  ｍｇ，  ９６４．３８  μｍｏｌ，  １０５．３４  μＬ）を１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護条件において温度を９５℃に上昇させ、１６ｈ反応させた。反応後の混合物にアンモニア水（１０  ｍＬ）を入れ、ＥＡ（３×１０  ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して粗製品を得、自動カラムクロマトグラフィー装置ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（ＰＥ／ＥＡ＝°１０／１−１／５）によって分離・精製して化合物５８−４を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３．５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：化合物５８−５の合成
５８−４（３３０  ｍｇ，  ６８２．４６  μｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０  ｍＬ）に入れた後、ｍ−ＣＰＢＡ（１６１．３５  ｍｇ，  ７９４，７４  μｍｏｌ，  純度８５％）を入れ、反応混合液を２５℃で１．５時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２１９．９１  ｍｇ，  １．７０  ｍｍｏｌ，  ２９６．３７  μＬ）、Ｉ２（２１１．８６  ｍｇ，  ８１６．７５  μｍｏｌ）を入れ、反応混合液を３５℃で１６時間撹拌した。反応混合液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１０  ｍＬ）を入れた後、ＤＣＭで抽出し（３×１０  ｍＬ）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して粗製品５８−５を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６９４．８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：化合物５８の合成
化合物５８−５  （５２９ｍｇ，粗製品）にＤＣＭ（１２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（３
ｍＬ）を入れ、窒素ガスで３回置換し、反応系を２５℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応系をそのまま減圧で濃縮して回転乾燥して得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（分離クロマトグラフィーカラム／  Ｎａｎｏ−ｍｉｃｒｏ  Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  １００×３０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相／  ［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ（アセトニトリル）％：５％−２５％，１０ｍｉｎ）、そして分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して５８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７６  −  ５．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８−５．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｔ，
Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２０  −  ３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），°  １．７１  （ｂｒ  ｓ，
８Ｈ）ＭＳ  ｍ／ｚ：５９４．７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９：化合物５９
【０１１６】
【化１０８】
0006717457.tif 000121
工程１：化合物５９−１の合成
乾燥しておいた１００ｍＬサム瓶に、２，６−ジブロモピリジン（１  ｇ，  ４．２２  ｍｍｏｌ，  ２５５．１０  μＬ，）、ジメチルホスフィンオキシド（３２９．４７  ｍｇ，  ４．２２  ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１１．８８  ｍｇ，  １８３．３６  μｍｏｌ，）、アセトニトリル（１０  ｍＬ）およびＴＥＡ（１．５４  ｇ，  １５．２２  ｍｍｏｌ，  ２．１２  ｍＬ）を入れた。反応液を窒素ガスで３回置換し、反応液を９０℃の油浴で１３時間撹拌した。反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（１００−２００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１／０−５／１）にかけて粗製品５９−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．１０−８．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５７
（ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．７６  （ｄ，  Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）ＭＳ
ｍ／ｚ：  ２３４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物５９−２の合成
乾燥しておいた１００ｍＬサム瓶に、順に５９−１（０．８  ｇ，  ３．４２  ｍｍｏｌ）、Ｉ１（６９０．７２  ｍｇ，  ３．１１  ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５９１．８４
ｍｇ，  ３．１１  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８８．４２  ｍｇ，４．２６  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３０１．３３  ｍｇ，  ３．４２  ｍｍｏｌ，  ３６７．９２  μＬ）を１，４−ジオキサン（２０  ｍＬ）に入れ、反応液を窒素ガスで３回置換した後、９５℃の油浴で加熱して１３時間撹拌した。もう一つのロットでは、乾燥しておいたサム瓶に、順に５９−１（２００．８５  ｍｇ，  ８５８．２１  μｍｏｌ）、Ｉ１（１９０．７５  ｍｇ，    ８５８．２１  μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１６３．４５  ｍｇ，    ８５８．２１  μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６２．５０  ｍｇ，１．１８  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８３．２２  ｍｇ，    ９４４．０４  μｍｏｌ，  １０１．６１  μＬ）を１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）に入れ、反応液を窒素ガスで３回置換した後、９５℃の油浴で加熱して１３時間撹拌した。半分の反応液を取って前のロットの反応液と合併してそのまま回転乾燥した。残留物をシリカゲルカラム（１００−２００メッシュシリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝５／１−０／１）によって精製して０．７ｇの淡褐色の油状の産物を得た。０．５  ｇの当該油状の産物を取って２０  ｍＬの水に入れ、６０  ｍＬのＤＣＭで３回抽出し、有機相を乾燥し、ろ過し、回転乾燥した。残留物をシリカゲルカラム（１００−２００メッシュシリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝５／１−０／１）によって精製して５９−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９−８．０６  （
ｍ，  １Ｈ），  ７．７０−７．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．７１−５．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０７−５．０５  （ｄ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３−４．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８１−４．７９  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１−１．７５  （ｍ，  ６Ｈ）
工程３：化合物５９の合成
（５０  ｍｇ，  １３３．２０  μｍｏｌ）をジクロロメタン（２  ｍＬ）に溶解させ、そしてｍ−ＣＰＢＡ（４１．９９  ｍｇ，  ２０６．８２  μｍｏｌ，純度８５％）を入れ、２５℃で１  ｈ撹拌した。Ｉ２  （３４．５５  ｍｇ，  １３３．１９  μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４７．３４ｍｇ，  ３６６．２７  μｍｏｌ，  ６３．８０  μＬ）を入れ、３５℃で２  ｈ撹拌した。反応させた混合物をジクロロメタン（１０  ｍＬ）と水（１０  ｍＬ）で分液し、有機相をそれぞれＮａ２ＳＯ３水溶液１０ｍＬ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液１０  ｍＬ、ＮａＣｌ水溶液１０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して残留物を得た。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：  ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ，５μｍ；  移動相：  ［Ａ−ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ＝０．０４％ｖ／ｖ；Ｂ−ＡＣＮ］Ｂ％：  １％−２５％，１２ｍｉｎ］）によって精製して化合物５９を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８５  （ｓ，  １
Ｈ）  ８．００  −  ８．１７  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ６．９６    （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ）  ５．６６  −  ５．８３  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．８８  −  ５．１２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．７６  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）３．１８  （ｂｒ，  ４  Ｈ）  ２．４２  （ｂｒ，  ４  Ｈ）  ２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  １３．８
Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６１  −  １．６３（ｍ，  ８Ｈ）ＭＳ  ｍ／ｚ：５８７．４
［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０：化合物６０
【０１１７】
【化１０９】
0006717457.tif 000122
工程１：化合物６０−１の合成
化合物１２−Ｅ（１００．００  ｍｇ，  ３６３．１７  μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４．００  ｍＬ）に炭酸セシウム（２９５．８２  ｍｇ，  ９０７．９４  μｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（９２．２２  ｍｇ，  ７２６．３４  μｍｏｌ）を入れ、反応系を８０℃で１時間撹拌し、反応液に１０  ｍＬの水を入れ、水相をＥＡで毎回１５  ｍＬで３回抽出し、有機相を合併し、そして飽和食塩水（２０  ｍＬ）で１回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた粗製品をカラムクロマトグラフィーによって（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）分離・精製して６０−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物６０−２の合成
化合物６０−１（１１０．００  ｍｇ，  ３４２．２６  μｍｏｌ）のエタノール（２０．００  ｍＬ）と水（２．５．００  ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（１８３．０８  ｍｇ，  ３．４２  ｍｍｏｌ）および亜鉛（１７９．０４  ｍｇ，  ２．７４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応系を７０℃で１時間撹拌し、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して粗製品６０−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物６０の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２を合成する方法と同様に、化合物６０を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．６０  （ｓ，  ６
Ｈ）  １．６３  −  １．７０  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．５５  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．１４  Ｈｚ，  ４  Ｈ）  ２．７１  （ｔ，  Ｊ＝５．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．７８  （ｔ，  Ｊ＝４．８８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．１４  −  ３．１９  （ｍ，  ４
Ｈ）  ４．００  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ４．５５  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．６７  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．７６  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．８９  −  ５．０３  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．０６  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７２  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．８２，  １０．４２，  ６．２２，  ６．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝９．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝７．５２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４７
（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．５２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．８８  （ｔ，  Ｊ＝７．９２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．８５  （ｓ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：６０１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１：化合物６１
【０１１８】
【化１１０】
0006717457.tif 000123
工程１：化合物６１−Ａの合成
化合物１２−Ｅ（１００．００  ｍｇ，  ３６３．１７  μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４．００  ｍＬ）に炭酸セシウム（２９５．８２  ｍｇ，  ９０７．９４  μｍｏｌ）および
２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（５２．６４  ｍｇ，  ３６３．１７  μｍｏｌ）を入れ、反応系を８０℃で１時間撹拌し、反応系を続いて８５℃で１２時間撹拌した。反応液に１０  ｍＬの水を入れ、水相をＥＡで毎回１５  ｍＬで３回抽出し、有機相を合併し、そして飽和食塩水（２０  ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた粗製品をカラムクロマトグラフィーによって（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）分離・精製して化合物６１−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物６１−２の合成
化合物６１−１（３４．００  ｍｇ，  １００．１８  μｍｏｌ）のエタノール（１０．００  ｍＬ）と水（１．００  ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（２９５．８２  ｍｇ，  ９０７．９４  μｍｏｌ）および亜鉛（５２．４１  ｍｇ，  ８０１．４４  μｍｏｌ）を入れ、反応系を７０℃で１時間撹拌し、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して粗製品６１−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物６１の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２を合成する方法と同様に、６１を得た。
°１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５２  （ｓ，  ６  Ｈ）  １．５２  −  １．６３  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．４８  −  ２．５２  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．６９  （ｔｄ，  Ｊ＝１５．０６，  ４．５２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．０６  −  ３．０９  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．８９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ４．６７  （ｄ，  Ｊ＝６．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．０８，  １．００  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．０４，  １．００  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．５８  −  ５．７０  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．８０  −  ５．９９  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝９．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．２７
（ｄ，  Ｊ＝７．５２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．５２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７６  −
７．８１  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．７５  （ｓ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：６１９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２：化合物６２
【０１１９】
【化１１１】
0006717457.tif 000124
工程１：化合物６２−１の合成
相応する原料を使用した以外、実施例６０における化合物６０−１を合成する方法と同様
に、化合物６２−Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物６２−２の合成
化合物６２−１（８０．００  ｍｇ，  ２４３．６０  μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０．００  ｍＬ）に湿パラジウム炭素（２８．７４  ｍｇ，  ２４．３６  μｍｏｌ，  純度１０％）を入れ、反応系を水素ガス（１５ＰＳＩ）雰囲気において２０℃で１２時間撹拌し、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して粗製品６２−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物６２の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２を合成する方法と同様に、６２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５２
（ｓ，  ６  Ｈ）  １．５６  −  １．６０  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．４１  −  ２．４５  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．４５  −  ２．５０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．６３  −  ２．６８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．０５  −  ３．０９  （ｍ，４  Ｈ）  ３．８９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ４．６７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．８７  （ｄ，  Ｊ＝１７．８２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．９７  （ｄ，  Ｊ＝１０．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．５６  −  ５．７１  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．８６  （ｄ，
Ｊ＝８．７８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．２７  （ｄ，Ｊ＝７．５２  Ｈｚ，  １  Ｈ）
７．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７６  −  ７．８２  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．７６  （ｓ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：６０８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３：化合物６３
【０１２０】
【化１１２】
0006717457.tif 000125
工程１：化合物６３−１の合成
相応する原料を使用した以外、実施例６０における化合物６０−１を合成する方法と同様に、６３−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物６３−２の合成
相応する原料を使用した以外、実施例６２における化合物６２−２を合成する方法と同様に、６３−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物６３の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２を合成する方法と同様に、６３を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５１  （ｓ，  ６
Ｈ）  １．５４  −  １．５７  （ｍ，  ４  Ｈ）  １．５８  −  １．６３  （ｍ，
４  Ｈ）  ２．４９  −  ２．５５  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．０４  −  ３．１１  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．４８  （ｓ，  ２  Ｈ）３．８７  （ｓ，  １  Ｈ）  ４．６６  （ｄ，  Ｊ＝６．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．８６  （ｄ，  Ｊ＝１７．０８  Ｈｚ，
１  Ｈ）  ４．９６  （ｄ，  Ｊ＝１０．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．５７  −  ５．６８  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝９．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．２４  −  ７．２８  （ｍ，  １  Ｈ）７．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．５２  Ｈｚ，
２  Ｈ）  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７６  −  ７．８１  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．７５  （ｓ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：５９４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４：化合物６４
【０１２１】
【化１１３】
0006717457.tif 000126
工程１：化合物６４−１の合成
相応する原料を使用した以外、実施例６０における化合物６０−１を合成する方法と同様に、６４−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物６４−１の合成
相応する原料を使用した以外、実施例６１における化合物６１−１を合成する方法と同様に、化合物６４−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物６４の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２を合成する方法と同様に、６４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５２  （ｓ，  ６
Ｈ）  １．５２  −  １．６２  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．４１  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ２．５３  （ｔ，  Ｊ＝５．７８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．０５  −  ３．１０  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．２９  （ｓ，  ３  Ｈ）３．４６  （ｔ，  Ｊ＝５．６６  Ｈｚ，
２  Ｈ）  ３．９２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ４．６７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．０８，  １．００  Ｈｚ，  １
Ｈ）  ４．９７  （ｄ，  Ｊ＝１０．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６３  （ｄｄｔ，
Ｊ＝１６．８６，  １０．３８，６．２２，  ６．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８６
（ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．２７  （ｄ，  Ｊ＝７．５４  Ｈｚ，
１  Ｈ）  ７．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．５４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．６９  （
ｄ，  Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７６  −  ７．８２  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．７５  （ｓ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：６１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５：化合物６５
【０１２２】
【化１１４】
0006717457.tif 000127
工程１：化合物６５−１の合成
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，３７１．４８  ｍＬ）を−６０℃の２，６−ジブロモピリジン（２００  ｍｇ，８４４．２７  μｍｏｌ）の６  ｍＬ  ＤＣＭ懸濁液に入れた。反応液を１５分間撹拌した後、３，３−ジフルオロシクロブタノン（１３４．７１  ｍｇ，１．２７  ｍｍｏｌ）を−６０℃で一括で反応液に入れた。反応液を−６０℃でさらに６０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、有機層を分離し、食塩水１０
ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって分離・精製して化合物６５−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．５７（ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．４８（ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．３９（ｄ，
Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ４．４８（ｓ，１Ｈ）２．９８−３．０８（ｍ，４Ｈ）工程２：化合物６５−２の合成
−１０℃で窒素ガスの保護において６５−１（２５０．００  ｍｇ，  １．０９  ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．００  ｍＬ）溶液に快速にＤＡＳＴ（３５１．３９  ｍｇ，  ２．１８  ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに混合物を−１０℃で窒素ガスの保護において６０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０  ｍＬでクエンチングし、ＤＣＭで抽出し（２０  ｍＬ×２）、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して６５−２の粗製品を得たが、そのまま次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．５３（ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ）５．０５−５．１３（ｍ，２Ｈ）４．８７−４．９５（ｍ，２Ｈ）
工程３：化合物６５−３の合成
Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１８．７６  ｍｇ，  ２１２．８１μｍｏｌ）をＩ１（４３．００  ｍｇ，  １９３．４６  μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３６．８４ｍｇ，１９３．４６  μｍｏｌ）、６５−２  （５１．４７  ｍｇ，  １９３．４６  μｍｏｌ）および炭酸カリウム（３７．４３  ｍｇ，２７０．８４  μｍｏｌ）のジオキサン（３．００  ｍＬ）溶液に入れ、混合物を窒素ガスの保護において９５℃で２時間撹拌した。１０  ｍＬのアンモニア水を入れ、ＥＡで抽出し（１５  ｍＬ×２）、有機層を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮して粗製品６５−３（黄色油状物，６０．００  ｍｇ）を得たが、そのまま次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ
／ｚ：  ４０８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物６５の合成
２０〜２５℃で６５−３（１０５．００  ｍｇ，  ２５７．７３  μｍｏｌ）のトルエン（５．００  ｍＬ）溶液にｍ−ＣＰＢＡ  （７０．６４  ｍｇ，  ３４７．９３  μｍｏｌ，  ８５％）を入れ、混合物を２０〜２５℃で６０分間撹拌した後、３０℃未満の温度でＤＩＥＡ  （９１．６０  ｍｇ，  ７０８．７５  μｍｏｌ）およびＩ２（６６．８５
ｍｇ，２５７．７３  μｍｏｌ）を入れ、混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌した。４０  ｍＬのＥＡで希釈し、順に飽和亜硫酸ナトリウム溶液２０  ｍＬ、飽和炭酸ナトリウム２０  ｍＬおよび食塩水２０  ｍＬで洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品を得た。さらに分取高速液相（アルカリ性条件）、そして分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して化合物６５を得た。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ８．７６  （ｓ，１  Ｈ）７．８８（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．８２（ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．３６−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ）  ６．８６（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）５．５６−５．６６  （ｍ，  １Ｈ）  ４．８３−４．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．７４（ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）３．３１−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ）  ３．０７−３．１７  （ｍ，  ６Ｈ）  ２．４５（ｂｒ，４Ｈ）  ２．３０（ｓ，３Ｈ）１．５９−１．５２（ｍ，８Ｈ）ＭＳ  ｍ／ｚ／  ６１９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６：化合物６６
【０１２３】
【化１１５】
0006717457.tif 000128
工程１：化合物６６−１の合成
相応する原料を使用した以外、実施例４６における化合物４６−Ａを合成する方法と同様に、６６−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物６６の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２を合成する方法と同様に、化合物６６を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５８  −  １．７０  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．４２  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．０９  −  ３．２３  （ｍ，  ８  Ｈ）  ４．７２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．５２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．９８  （ｄｄ，Ｊ＝１７．０６，  １．００  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．０６  −  ５．１０  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．７３  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．８２，  １０．４２，  ６．２２，  ６．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝９．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．５２  Ｈｚ，  ２
Ｈ）  ７．５４  （ｄ，Ｊ＝７．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．９２  −  ７．９７  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．８３  （ｓ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：６１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７：化合物６７
【０１２４】
【化１１６】
0006717457.tif 000129
工程１：化合物６７−１の合成
相応する原料を使用した以外、実施例４６における化合物４６−Ａを合成する方法と同様に、６７−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物６７の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２を合成する方法と同様に、化合物６７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２４  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．２６  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．５０  −  １．６１  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．２３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．３３  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ２．９６  −  ３．０４  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．０４  −  ３．１１（ｍ，  ４  Ｈ）  ４．７８  −  ４．８５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ４．９２  （ｄ，  Ｊ＝１０．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６１  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．７６，  １０．３６，  ６．５４，  ６．５４Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝７．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３９（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．５２
Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．６０  −  ７．６９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．７４  （ｓ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６８：化合物６８
【０１２５】
【化１１７】
0006717457.tif 000130
工程１：化合物６８−１の合成
密封管に２，６−ジブロモピリジン（１．５０  ｇ，  ６．３３  ｍｍｏｌ）のエタノール（２０  ｍＬ）溶液にイソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．１２  ｇ，  ７．６０  ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスで１０分間バブリングし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２５８．４７  ｍｇ，  ３１６．５０  μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４０．５３  ｍｇ，  ６．３３  ｍｍｏｌ，  ８７７．４４  μＬ）を入れた。密封管を封止して８５℃に加熱し、４．５時間撹拌した。室温に冷却し、乾燥するまで濃縮した後、水５０  ｍＬおよびＥＡ３０  ｍＬを入れ、分液し、水層をさらにＥＡで抽出し（２０  ｍＬ×２）、合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィー装置によって精製して（ＰＥ／ＥＡ  ＝  １００／０−３０／１）化合物６８−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．２８  -  ７．４４  （ｍ，  ３  Ｈ）    ５．８６  （ｓ，１  Ｈ）  ５．２２  -  ５．２５  （ｍ，  １  Ｈ）    ２．１０  （ｓ，３  Ｈ）
工程２：化合物６８−２の合成
トリメチルスルホキソニウムヨージド（１．３３  ｇ，  ６．０６  ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（９．２  ｍＬ）とＴＨＦ（６．００  ｍＬ）の溶液に１５〜２０℃で一括でカリウムｔ−ブトキシド（６７９．８５  ｍｇ，  ６．０６  ｍｍｏｌ）を入れた。３０分間撹拌した後、同様の温度で６８−１（８００．００  ｍｇ，  ４．０４  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（９．２０  ｍＬ）溶液を入れた。混合物を１５〜２０℃で１２０分間余り撹拌し、さらに６０℃で１時間撹拌した。１０  ｍＬの水で反応をクエンチングし、さらに５０  ｍＬのＥＡで希釈した。有機層を水で洗浄し（２０  ｍＬ×３）、食塩水で洗浄し（２０  ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ  ＝  ５０／１）粗製品の化合物６８−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２１１．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物６８−３の合成
Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４０．８５  ｍｇ，  ４６３．４０  μｍｏｌ）をＩ１（１０３．００  ｍｇ，  ４６３．４０  μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（８８．２５
ｍｇ，  ４６３．４０  μｍｏｌ）、６８−２  （１８４．７４  ｍｇ，  ４６３．４０  μｍｏｌ）および炭酸カリウム（６４．０５  ｍｇ，４６３．４０  μｍｏｌ）のジオキサン（４．００  ｍＬ）溶液に入れ、混合物を窒素ガスの保護において９５  ℃で２時間撹拌した。１０  ｍＬのアンモニア水を入れ、ＥＡで抽出し（１５  ｍＬ×２）、有機層を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮して赤色油状物を得た。さらに分取薄層クロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ  ＝  ３／１）６８−３を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３５４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物６８の合成
２０〜２５℃で化合物６８−３（２０．００  ｍｇ，  ５６．５９  μｍｏｌ）のトルエン（５．００  ｍＬ）溶液にｍ−ＣＰＢＡ  （１５．５１  ｍｇ，  ７６．４０  μｍｏｌ，  ８５％）を入れ、混合物を２０〜２５℃で６０分間撹拌した後、３０℃未満の温度でＤＩＥＡ  （２０．１１  ｍｇ，  １５５．６２  μｍｏｌ）およびＩ２（１４．６８
ｍｇ，５６．５９  μｍｏｌ）を入れ、混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌した。４０  ｍＬのＥＡで希釈し、順に飽和亜硫酸ナトリウム溶液２０  ｍＬ、飽和炭酸ナトリウム２０  ｍＬおよび食塩水２０  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品を得た。さらに分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって２回精製して化合物６８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．７４  （ｓ，１  Ｈ），７．６６（ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，
１Ｈ）  ７．５４（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．３９（ｄ，  Ｊ＝８．０
Ｈｚ，  ２Ｈ）  ７．１２（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ６．８４（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）  ５．５６−５．６４  （ｍ，  １Ｈ）  ４．８１−４．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．７１（ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）３．０８−３．０９  （ｍ，  ４Ｈ）  ２．５９  （ｂｒ，  ４Ｈ）  ２．４０  （ｓ，３Ｈ）  １．６２−１．６８  （ｍ，  ８Ｈ）  １．４２  （ｓ，３Ｈ）  ０．７７−０．８１  （ｍ，  ４Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ／  ５６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９：化合物６９
【０１２６】
【化１１８】
0006717457.tif 000131
工程１：化合物６９−１の合成
化合物１２−Ｅ（６０．００  ｍｇ，  ２１７．９０  μｍｏｌ）のＤＣＭ（４．００  ｍＬ）溶液に３−オキセタノン（２３．５５  ｍｇ，  ３２６．８５  μｍｏｌ）を入れ、反応液を２０℃で３０分間撹拌し、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（９２．３６
ｍｇ，  ４３５．８０  μｍｏｌ）を入れ、反応液を２５℃で３０分間撹拌した。反応液に希塩酸を入れてｐＨ＝５〜６になるように調整した後、水酸化ナトリウムでｐＨ＝９〜１０になるように調整し、ＤＣＭで抽出し（１０  ｍＬ×３）、有機相を合併し、そして飽和食塩水（１５  ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して粗製品６９−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物６９−２の合成
相応する原料を使用した以外、実施例６１における化合物６１−２を合成する方法と同様
に、６９−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物６９の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２を合成する方法と同様に、化合物６９を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５２  （ｓ，  ６
Ｈ）  １．５３  −  １．６２  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．２２  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．０３  −  ３．１２  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．４２  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝６．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．９１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ４．５４  −  ４．６２  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．６７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．８３  −  ４．９４  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．９７  （ｄ，  Ｊ＝１０．５４  Ｈｚ，  １
Ｈ）  ５．６３  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．８２，  １０．４２，  ６．２２，  ６．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．５４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．２７
（ｄ，  Ｊ＝７．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．６７  −  ７．７１  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．７６  −  ７．８１  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．７５  （ｓ，  １  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７０：化合物７０
【０１２７】
【化１１９】
0006717457.tif 000132
工程１：化合物７０−１の合成
０〜５℃において、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸（５００．００  ｍｇ，  ２．４８  ｍｍｏｌ）のＤＣＭ  （１０．００  ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（６２９．５７  ｍｇ，  ４．９６  ｍｍｏｌ，  ４３４．１９  ｕＬ°）を入れ、さらにＤＭＦ（１８１．２６  ｍｇ，  ２．４８  ｍｍｏｌ，  １９０．８０  ｕＬ）を入れた。混合物を０〜５℃で０．５時間撹拌し、さらに２５〜３５℃で１．５時間撹拌した。減圧で濃縮して黄色固体を得た。上記黄色固体のテトラヒドロフラン（３．００  ｍＬ）溶液に０℃でゆっくりジメチルアミン溶液（２Ｍ，  ３．２５  ｍｍｏｌ，  １１．３８  ｍＬ）を入れ、反応液を２５℃で３時間撹拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、水２０ｍＬで希釈し、水相をＤＣＭで１０ｍＬ／回で３回抽出し、有機相を２０  ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥するまで濃縮し、粗製品７０−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物７０−２の合成
化合物Ｉ１（４２２．９６  ｍｇ，  １．９０  ｍｍｏｌ）および７０−１（４５０．００  ｍｇ，  １．９６  ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液にそれぞれヨウ化第一銅（３６２．４１  ｍｇ，  １．９０  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１８７．８７  ｍｇ，  ２．１３  ｍｍｏｌ，  ２２９．１１  μＬ）および炭酸カリウム（３６２．９４  ｍｇ，  ２．６３  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を窒素ガスの保護において９５℃で１時間撹拌した後、２０  ｍＬのアニモニア水を入れ、ＥＡ  １５０  ｍＬ（５０  ｍＬ×３）で抽出し、さらに飽和食塩水３０  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して粗製品の化合物を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１／１−０／１）によって精製して７０−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物７０の合成
化合物７０−２（１１１．１０  ｍｇ，  ２９９．９３  μｍｏｌ）のトルエン（８．００  ｍＬ）溶液に３５〜４０℃でｍ−ＣＰＢＡ（６７．２９  ｍｇ，  ３３１．４４  μｍｏｌ，  純度８５％）を入れ、２５〜３０℃で０．５時間撹拌した後、さらに化合物Ｉ３（９１．００  ｍｇ，  ２９９．９３  μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９１．００  ｍｇ，  ２９９．９３  μｍｏｌ，  １５７．１５  μＬ）を入れ、そして１６時間撹拌した。反応液をＤＣＭ  ４５  ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム１５  ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して得られた粗製品の化合物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ，５μｍ；移動相：  ［水  （０．０５％  アンモニア水  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ（アセトニトリル）％：  ３０％−６０％，１０ｍｉｎ）によって精製して化合物７０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２
−  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．３７  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６３−５．５６（ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  −  ４．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｓ，
３Ｈ），  ３．４０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．１３  −  ３．０７  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６５  −  １．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４４  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ／  ６２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７１：化合物７１
【０１２８】
【化１２０】
0006717457.tif 000133
工程１：化合物７１−１の合成
化合物Ｉ１（４８３．０７  ｍｇ，  ２．１７  ｍｍｏｌ）および４２−Ａ（５００．０
０  ｍｇ，  ２．１７  ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液にそれぞれヨウ化第一銅（４１３．９１  ｍｇ，  ２．１７  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２１４．５７  ｍｇ，  ２．４３  ｍｍｏｌ，  ２６１．６７  μＬ）および炭酸カリウム（４１４．５２  ｍｇ，  ３．００  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を窒素ガスの保護において９５℃で１時間撹拌した後、２０  ｍＬのアニモニア水を入れ、ＥＡ  １５０  ｍＬ（５０  ｍＬ×３）で抽出し、さらに飽和食塩水３０  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して粗製品の化合物を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１／１）によって精製して７１−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物７１の合成
化合物７１−１（１００．００  ｍｇ，  ２６９．２４  μｍｏｌ）のトルエン（６．００  ｍＬ）溶液に３５〜４０℃でｍ−ＣＰＢＡ（７１．０６  ｍｇ，  ３５０．０１  μｍｏｌ，  純度８５％）を入れ、２５〜３０℃で０．５時間撹拌した後、さらに化合物Ｉ３（８１．６９  ｍｇ，  ２６９．２４  μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０４．３９  ｍｇ，  ８０７．７２  μｍｏｌ，  １４１．０７  μＬ）を入れ、そして１６時間撹拌した。反応液をＤＣＭ  ４５  ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム１５  ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して得られた粗製品の化合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：  ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ，５μｍ；移動相：  ［水  （０．０５％  ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ（アセトニトリル）％：  ２５％−５５％，９ｍｉｎ）によって精製して化合物７１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  −  ８．００
（ｍ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），
７．４５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７２  （ｔｄｄ，  Ｊ＝６．０，  １０．４，  １６．８
Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１３  −  ５．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９７  （ｄ，  Ｊ＝１７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），
３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．２３  −  ３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７２  −  １．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６２７．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例７２：化合物７２
【０１２９】
【化１２１】
0006717457.tif 000134
工程１：化合物７２−１の合成
化合物３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（３０．００  ｍｇ，  ２３１．５９  μｍｏｌ）および２，６−ジブロモピリジン（５４．８６  ｍｇ，  ２３１．５９  μｍｏｌ）のジオキサン溶液（１  ｍＬ）にそれぞれ炭酸セシウム（４１３．９１  ｍｇ，  ２．１７  ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１．２１  ｍｇ，  ２３．１６  μｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２６．８０  ｍｇ，  ４６．３２  μｍｏｌ）を入れ、反応液を窒素ガスの保護において９０℃で１６時間撹拌した後、濃縮して１０  ｍＬの水を入れ、ＤＣＭ  ３０ｍＬで抽出し（１０  ｍＬ×３）、さらに飽和食塩水２０  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０／１）によって精製して７２−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物７２−２の合成
化合物Ｉ１（４９．９８  ｍｇ，  ２２４．８５  μｍｏｌ）および７２−１（５６．００  ｍｇ，  ２２４．８５  μｍｏｌ）のジオキサン溶液（３  ｍＬ）にそれぞれヨウ化第一銅（４２．８２  ｍｇ，  ２２４．８５  μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２２．２０  ｍｇ，  ２５１．８３  μｍｏｌ，  ２７．０７  μＬ）および炭酸カリウム（４２．８８  ｍｇ，  ３１０．２９  μｍｏｌ）を入れ、反応液を窒素ガスの保護において９５℃で１時間撹拌した後、濃縮して２０  ｍＬのアンモニア水を入れ、ＥＡ  １５０ｍＬで抽出し（５０  ｍＬ×３）、さらに飽和食塩水３０  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して粗製品の化合物を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３／１）によって精製して７２−１を得た。ＭＳ
ｍ／ｚ：  ３９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物７２の合成
化合物７２−２（３３．３０  ｍｇ，  ８５．２９  μｍｏｌ）のトルエン（３．００  ｍＬ）溶液に３５〜４０℃でｍ−ＣＰＢＡ（２２．５１  ｍｇ，  １１０．８８  μｍｏｌ，  純度８５％）を入れ、２５〜３０℃で０．５時間撹拌した後、さらに化合物Ｉ２（２２．１２  ｍｇ，  ８５．２９  μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３．０７  ｍｇ，  ２５５．８７  μｍｏｌ，  ４４．６９  μＬ）を入れ、そして１６時間撹拌した。反応液をＥＡ  ４５  ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム１５  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して粗製品の化合物を得た。別のロットで、同様の方法によって、Ｉ２  ７．７  ｍｇでもう一つのロットの粗製品を得た。２つのロットの粗製品を合併し、分取ＨＰＬＣ（カラム：  ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ，５μｍ；移動相：  ［水  （０．０５％  ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ（アセトニトリル）％：  １５％−４５％，９ｍｉｎ）によって精製して化合物７２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ＝  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，
Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６−５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９７（ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  （  ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），４．３０（ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．０２−２．９９（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４１  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．２３（ｓ，  ３Ｈ），
１．５７  −  １．４９  （ｍ，  ８Ｈ）ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７３：化合物７３
【０１３０】
【化１２２】
0006717457.tif 000135
工程１：化合物７３−１の合成
化合物４２−Ａ（５  ｇ，  ２１．７３  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（３．４８  ｇ，  ８６．９３  ｍｍｏｌ，  純度６０％）を入れた後、さらにヨードメタン１０．６  ｇ，  ７４．６８  ｍｍｏｌ，  ４．６５  ｍＬ）をいれ、反応液を１０℃で１６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（３０  ｍＬ）を入れ、ＥＡで抽出し（２０  ｍＬ×２）、飽和食塩水２０  ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮して７３−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），７．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），７．２３  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｄ，
Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ３Ｈ）
工程２：化合物７３−２の合成
化合物Ｉ１（４．８  ｇ，  ２１．６０  ｍｍｏｌ）および７３−１（５．２７  ｇ，  ２１．６０  ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液にそれぞれヨウ化第一銅（４．１１  ｇ，  ２１．６０  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２．１３  ｇ，  ２４．１９  ｍｍｏｌ，  ２．６０  ｍＬ）および炭酸カリウム（４．１２  ｇ，  ２９．８０  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を窒素ガスの保護において９５℃で１時間撹拌した。冷却し、４０  ｍＬのアニモニア水を入れ、ＥＡで抽出し（５０  ｍＬ×３）、さらに飽和食塩水５０  ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して粗製品の化合物を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３／１−１／１）によって精製して７３−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物７３の合成
化合物７３−２（３．４  ｇ，  ８．８２  ｍｍｏｌ）のトルエン（４０  ｍＬ）溶液に３５〜４０℃でｍ−ＣＰＢＡ（２．４０  ｇ，  １１．８２  ｍｍｏｌ，  純度８５％）を入れ、２０℃で１時間撹拌した後、さらに化合物ＤＩＰＥＡ（３．４２  ｇ，  ２６．４６  ｍｍｏｌ，  ４．６１  ｍＬ）およびＩ２（２．４０  ｇ，  ９．２６  ｍｍｏｌ）を入れ、そして２０℃で１２時間撹拌した。３０  ｍＬの水を入れ、さらに酢酸エチルで抽出し（４０  ｍＬ×３）、有機相を合併して順に飽和炭酸水素ナトリウム４０  ｍＬ、飽和食塩水３０  ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して粗製品の化合物を得た。粗製品の化合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ，１０  μｍ；移動相：  ［水  （０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ（アセトニトリル）％：  ５％−３０％，２３ｍｉｎ）によって精製して化合物７３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．６９  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝１１．５４，  ６．０２  Ｈｚ，  ８  Ｈ）  ２．３８  （
ｓ，  ３  Ｈ）  ２．５０  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．１３  −  ３．２２  （ｍ，
４  Ｈ）  ３．２８  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．９１  −  ４．９７  （ｍ，  ５  Ｈ）
５．０１  −  ５．０６  （ｍ，  ３  Ｈ）  ５．６６  −  ５．７６  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．３５  −  ７．３９  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．４８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．８８  −  ７．９８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．８６  （ｓ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５９７．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例７４：化合物７４、７５
【０１３１】
【化１２３】
0006717457.tif 000136
工程１：化合物７４−１の合成
化合物酢酸ナトリウム（８２０．２１  ｍｇ，  １０．００  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１２  ｍＬ）の白色懸濁液に２−ブロモ−６−アセチルピリジン（２  ｇ，  １０．００  ｍｍｏｌ）を入れ、２  ｍＬのジメチルスルホキシドを入れ、１０〜２０℃において、トリフルオロメチルトリメチルシラン（５．６９  ｇ，  ３９．９９  ｍｍｏｌ）をゆっくり反応液に滴下し、反応液を２０℃で１２時間撹拌した。反応液を氷水浴に置き、内部温度を１０〜２５℃に維持し、反応液に１６  ｍＬの水を入れてクエンチングし、水相をＥＡ（３６  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、そして飽和炭酸水素ナトリウム４０  ｍＬで洗浄し、有機相をさらに食塩水４０  ｍＬで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）７４−１を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：２６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物７４−２の合成
相応する原料を使用した以外、実施例４６における化合物４６−Ａを合成する方法と同様に、７４−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物７４−３の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２を合成する方法と同様に、
７４−３を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５２  −  １．６１  （ｍ，  ８  Ｈ）  １．７０  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．２３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．３４  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．０５  −  ３．１２  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．５０  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．５６，  ７．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．５６，  ６．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．８６  （ｄ，  Ｊ＝１８．０６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．９８  （ｄ，  Ｊ＝９．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６２  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．７６，  １０．４８，  ６．２２，  ６．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）
６．８７  （ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．３２  −  ７．４２  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝３．５２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ８．７６  （ｓ，
１  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：６２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物７４、７５の合成
化合物７４−３をＳＦＣによって分離して（キラルカラム：°  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＲ
ＯＪ−Ｈ（粒子径：５μｍ，直径：３０ｍｍ，O×２５０ｍｍ）°ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ，ＬＴＤ．移動相：  Ａ：  ＣＯ２，  Ｂ：  ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）  ，°Ａ：Ｂ  ＝６５：３５，流速５０ｍＬ／ｍｉｎ）化合物７４を得た（７．００  ｍｉｎ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５２  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．５２  Ｈｚ，  ４  Ｈ）  １．５８
−  １．６１  （ｍ，  ４  Ｈ）  １．７０  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．２３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．３３  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．０７  −  ３．１１  （ｍ，  ４  Ｈ）４．５０  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．８１，  ６．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．８１，  ５．７７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．０７，  １．００  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．９８  （ｄ，  Ｊ＝９．５４  Ｈｚ，
１  Ｈ）  ５．３９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ５．５６  −  ５．６７  （ｍ，  １Ｈ）  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝９．０３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．３６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ７．８７  −  ７．９１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．７６  （ｓ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：６２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋および化合物７５  （５．５５  ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５２  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．５２  Ｈｚ，  ４  Ｈ）  １．５７  −  １．６１  （ｍ，  ４  Ｈ）  １．７０  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．２３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．３３
（ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．０４  −  ３．１３  （ｍ，  ４  Ｈ）４．５０  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．８１，  ６．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．５６，  ５．５２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．０７，  １．００  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．９８  （ｄ，  Ｊ＝９．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．３８  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ５．５６  −  ５．６７  （ｍ，  １Ｈ）  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝９．０３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．３３  −  ７．３９  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝３．５１  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ８．７７  （ｓ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：６２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７５：化合物７６
【０１３２】
【化１２４】
0006717457.tif 000137
工程１：化合物７６−１の合成
相応する原料Ｉ２−Ｄを使用した以外、実施例３７における化合物３７−Ｂを合成する方法と同様に、７６−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物７６−２の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２を合成する方法と同様に、化合物７６−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物７６の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２における化合物２を合成する方法と同様に、化合物７６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．４３  −  １．５８  （ｍ，  ４  Ｈ）  １．６１  （ｓ，  ６  Ｈ）  １．６９  −  １．７２  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．８８  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．１６  −  ３．２０  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．７６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０２Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．９６  （ｄ，  Ｊ＝１７．０６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．０６  （ｄ，  Ｊ＝１０．０４
Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７２  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．９４，  １０．５４，  ６．０８，  ６．０８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝７．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）７．４７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．５４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．８５  −  ７．９０  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．８５  （ｓ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７６：化合物７７
【０１３３】
【化１２５】
0006717457.tif 000138
工程１：化合物７７−Ａの合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２を合成する方法と同様に、７７−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物７７の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２における化合物２を合成する方法と同様に、化合物７７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５４  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  １．６８  −  １．７５  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．８９  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．１５  −  ３．２５  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．９０  −  ４．９５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．９６  −  ５．１５  （ｍ，  ５Ｈ）  ５．１７  （ｄ，  Ｊ＝７．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７３  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．８２，  １０．４２，  ６．２２，  ６．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．５４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．３８  −  ７．５１  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．８７  −  ７．９５  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．８６  （ｓ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７：化合物７８
【０１３４】
【化１２６】
0006717457.tif 000139
工程１：化合物７８−Ａの合成
ジフルオロブロモメチルトリメチルシラン（７６１．５０  ｍｇ，  ３．７５  ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７８６．７３  ｍｇ，  ３．００  ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−テトラヒドロ−２−ピリミジノン（６４０．７５  ｍｇ，  ５．００  ｍｍｏｌ）を順に２−ブロモ−６−アセチルピリジン（５００  ｍｇ，  ２．５０  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７  ｍＬ）  溶液に入れた。反応系を窒素の保護において２０℃で２時間撹拌した。反応液に水酸化カリウム  （３  Ｍ，  ２．５  ｍＬ）溶液を入れ、反応系を窒素の保護、２０℃において１．５時間撹拌した。反応液に２．５  ｍＬの２  ｍｏｌ／Ｌ希ＨＣｌ溶液を入れ、１０分間撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、ｐＨ＝７〜８になるように調整し、水相をＥＡ（１１  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１５  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離して（ＰＥ／ＥＡ  ＝  ５／１、３／１）７８−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．６２  −  １．６６  （ｍ，  ３  Ｈ）  ４．８３  （ｓ，  １  Ｈ）  ５．６４  −  ５．９５  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．８０，  ７．７８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．６３  −  ７．６８  （ｍ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：２５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物７８−２の合成
相応する原料を使用した以外、実施例４６における化合物４６−Ａを合成する方法と同様に、化合物７８−２を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．６８  （ｓ，  ３
Ｈ）  ２．６１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．６６  −  ４．７４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．８０  −  ４．８８  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．０８，  １．００  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．０８  （ｄ，Ｊ＝９．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６４  −  ６．０１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝７．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝７．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．９８  −  ８．０３  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．９７  （ｓ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物７８の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２を合成する方法と同様に、化合物７８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．６２  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ）  １．６８  （ｂｒ  ｓ，  ８  Ｈ）  ２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．４３  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．１５  −  ３．２０  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．６１
−  ４．６９  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．７３  −４．８１  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．９６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１７．０８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．０７  （ｄ，  Ｊ＝１０．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６５  −  ６．００  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４１  −  ７．４９  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．８７  −  ７．９９  （ｍ，  ２  Ｈ）８．８５  （ｓ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７８：化合物７９
【０１３５】
【化１２７】
0006717457.tif 000140
工程１：化合物７９−１の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２−Ｂを合成する方法と同様に、７９−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８．９［Ｍ−４１］＋
工程２：化合物７９−２の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２−Ｃを合成する方法と同様に、７９−２を得た。Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．４１  （ｓ，  ９  Ｈ）  ３．９７  −  ４．０７  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．２６  −
４．４１  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．６３  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．５６，  ３．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
工程３：化合物７９−３の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２−Ｄを合成する方法と同様に、７９−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３１  −  １．４４  （ｍ，  ９  Ｈ）  １．５２  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ）  ２．５２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．１９  −  ４．６４  （ｍ，  ６  Ｈ）  ４．７５  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．０６，  ３．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．７５（ｓ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：化合物７９−４の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２−Ｅを合成する方法と同様に、７９−４を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：化合物７９−５の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２−Ｆを合成する方法と同様に、７９−５を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：化合物７９−６の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２−Ｇを合成する方法と同様に、７９−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５９  （ｓ，  ６  Ｈ）  ２．５９  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．０９  −  ４．２４  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．８２，  ３．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ
）  ４．９６  （ｄ，  Ｊ＝１５．５６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）７．４２  −  ７．４６  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．８３  −  ７．８７  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．９０  −  ７．９５
（ｍ，  １  Ｈ）  ８．９４  （ｓ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：化合物７９の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２を合成する方法と同様に、化合物７９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．６１  （ｓ，  ６  Ｈ）  １．６２  −  １．７１  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．２７  −
２．３９  （ｍ，  ３  Ｈ）  ２．４３  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．１４  −  ３．２２  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．８０  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）４．１１  −  ４．２５
（ｍ，  １  Ｈ）  ４．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．０６，  ３．５２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．９１  （ｄ，  Ｊ＝１５．５６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．３４  −  ７．３９  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．４７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．８５−  ７．９０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．８６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７９：化合物８０
【０１３６】
【化１２８】
0006717457.tif 000141
工程１：化合物８０−１の合成
−７０〜−６０℃で窒素ガスの保護において、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２．５  ｇ，  １４．２１  ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（２０  ｍＬ）溶液にゆっくりｎ−ブチルリチウム（２．５  Ｍ，  ５．６８  ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、反応液を７０〜−６０℃で０．５時間撹拌した後、乾燥したアセトン（９０７．５５  ｍｇ，  １５．６３  ｍｍｏｌ）を反応液に滴下し、反応液を７０〜−６０℃で１時間撹拌した。０℃において、反応液に飽和塩化アンモニウム（２０  ｍＬ）溶液を入れて反応をクエンチングし、ＥＡ（２０  ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合併し、そして飽和食塩水（２０  ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって分離して赤い８０−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝２．０２  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ７．２１  −  ７．２７  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５４，  ３．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：２１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：化合物８０−２の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２−Ｇを合成する方法と同様に、８０−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  
１．５５  （ｄ，  Ｊ＝１．００  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．５１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．４７  （ｓ，  １  Ｈ）  ４．６６  （ｄ，  Ｊ＝６．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．０８，  １．００  Ｈｚ，  １  Ｈ）４．９８  −  ５．０３  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．６２  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．９４，  １０．４２，  ６．１６，  ６．１６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５７  （ｔ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５４，  ３．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．８６  −  ８．８９  （ｍ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：化合物８０の合成
相応する原料を使用した以外、実施例２２における化合物２２を合成する方法と同様に、化合物８０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５９  −  １．６３  （ｍ，  ４  Ｈ）  １．６４  （ｄ，  Ｊ＝１．２６  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  １．６６  −  １．７０  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．４２  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ）  ３．１３  −  ３．２２  （ｍ，４  Ｈ）  ４．６５  −  ４．７０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．７１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  ４．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．０８，  １．００  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．０７  （ｄ，  Ｊ＝１０．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７１  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．８２，  １０．４２，６．２２，  ６．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．６０  （ｔ，  Ｊ＝９．１６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６６，  ２．８９
Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．８４  （ｓ，  １  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：５８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実験例１：本発明の化合物の体外における酵素学的阻害活性
実験に使用された本発明の化合物はいずれも自家製で、その化学名および構造式は各化合物の製造実施例を参照し、実験は米国Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎで行われ、実験結果は同社によって提供された。
実験試薬：
基本反応緩衝液：２０  ｍＭ  ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ｐＨ  ７．５），１０  ｍＭ  塩化マグネシウム，１  ｍＭ  ＥＧＴＡ，０．０２％  Ｂｒｉｊ３５，０．０２  ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清蛋白，０．１  ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４，２  ｍＭ  ＤＴＴ，１％  ＤＭＳＯ
。
酵素：  Ｗｅｅ−１濃度は１５０  ｎＭである
基質：  ＭＢＰ濃度は２０  ｕＭである
化合物の処理：
被験化合物を１００％  ＤＭＳＯで５  ｍＭの溶液に調製し、１０箇所の３倍勾配希釈はＤＭＳＯで自動分注システムｅｐＭｏｔｉｏｎ  ５０７０によって行われた。
実験過程：
１．新しく基質配合基本反応緩衝液を調製した。
【０１３７】
２．Ｗｅｅ−１を基質溶液に入れて軽く均一に振とうした。
３．アコースティック分注システム（Ｅｃｈｏ５５０；  μＬ範囲）によって化合物のＤＭＳＯ溶液をキナーゼ反応混合物に入れ、室温で２０分間インキュベートした。
【０１３８】
４．反応混合物に３３Ｐ−ＡＴＰ（比活性度、１０μＣｉ／μｌ）を入れて反応を開始させた。
５．室温で２時間インキュベートした。
【０１３９】
６．ｆｉｌｔｅｒ−ｂｉｎｄｉｎｇ方法によってキナーゼの活性を検出した。
【０１４０】
【表１】
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実験結論：
表１から、本発明の化合物は、Ｗｅｅ１キナーゼに対して優れた阻害作用を有することがわかる。
【０１４１】
実施例２：化合物の薬物動態学の評価
実験目的：化合物のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの体内における薬物動態学の測定
実験材料：
ＢＡＬＢ／ｃマウス（雌）
実験操作：
標準プロトコールで化合物の静脈注射および経口投与後のげっ歯類動物の薬物動態学の特徴を測定し、実験において候補化合物を清澄な溶液に調製し、マウスに単回で静脈注射および経口投与した。静脈注射および経口投与の溶媒は一定の比率のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液または生理食塩水である。２４時間内の全血サンプルを収集し、３０００ｇで１５分間遠心し、上清を分離して血漿サンプルを得、４倍体積の内部標準品を含有するアセトニトリル溶液に入れて、タンパク質を沈殿させ、遠心して上清液を取って等体積の水を入れ、さらに遠心して上清を取って仕込み、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析方法で血漿における薬物濃度を定量的に分析し、そして薬物動態学的パラメーター、たとえばピーク到達濃度、ピーク到達時間、クリアランス、半減期、薬物−時間曲線下面積、生物利用能などを計算した。
実験結果：
【０１４２】
【表２】
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結論：本発明の化合物は顕著にマウスの薬物動態学を向上させ、化合物の体内におけるクリアランスを低下させ、半減期を向上させ、体内における濃度積分を顕著に向上させた。
【０１４３】
実験例３：体内薬物ＰＤ研究
（１）化合物のヒト結腸癌ＬｏＶｏ細胞皮下異種移植腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおける体内ＰＤ研究
実験方法：選ばれた実験動物（上海西普爾−必凱実験動物有限公司によって提供）はＢＡＬＢ／ｃヌードマウスで、６〜８週齢で、体重は１８〜２２  ｇであった。
ヒト結腸癌ＬｏＶｏ細胞を体外で単層培養し、培養条件はＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地に１０％ウシ胎児血清、１００  Ｕ／ｍＬペニシリン、１００  μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび２  ｍＭグルタミンを入れ、３７℃、５％  ＣＯ２で培養した。週に２回トリプシン−ＥＤＴＡで通常処理を行って継代した。細胞の飽和度が８０％〜９０％になると、細胞を回収し、計数し、接種した。０．１  ｍＬ（１０×１０６個）ＬｏＶｏ細胞を各ヌードマウスの右背中に皮下接種し、腫瘍平均体積が２１３  ｍｍ３に達したら群分けをして投与を始めた。投与形態は、経口投与で、４０ｍｇ／ｋｇで、毎日２回、３週連続で行った。
試験の最後の投与後、１−２番の動物はそれぞれ投与後０．５  ｈで、血漿、腫瘍、腸、脳、肺、肝臓、膵臓を一つずつ収集し、すぐに凍結してＰＫ検出に使用した。３−４番の動物は投与後２  ｈで、血漿、腫瘍、腸、脳、肺、肝臓、膵臓を一つずつ収集し、すぐに凍結してＰＫ検出に使用した。５−６番の動物は投与後８  ｈで、血漿、腫瘍、腸、脳、肺、肝臓、膵臓を一つずつ収集し、すぐに凍結してＰＫ検出に使用した。
採取された腫瘍、腸、脳、肺、肝臓、膵臓の組織はそれぞれ重量を量り、それぞれ９倍体積の均質化液ＭｅＯＨ／１５  ｍＭ  ＰＢＳ（１：２，  ｖ：ｖ）を入れて均質化した。
２０  μＬのサンプルを取って３００μＬの内部標準品を含有する停止液を入れてタンパク質の沈殿を行い、振とうして均一に混合した。混合液を２０〜２５℃で１３０００  ｒｐｍで１０分間遠心し、３μＬの上清を取ってＬＣＭＳ分析した。
最終の実験結果は表３に示す。
【０１４４】
【表３】
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結論：本発明の化合物は顕著にマウス組織における曝露量を向上させることができる。
生物学活性実験４：ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの阻害試験
実験目的：全自動パッチクランプの方法によって被験化合物のｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する影響を検出する。
実験手順
１  化合物の準備
実験当日、２０  ｍＭの化合物母液を１００％  ＤＭＳＯで３倍連続希釈し、すなわち、１０  μＬの２０  ｍＭ化合物母液を取って２０  μＬのＤＭＳＯに入れ、順に６つのＤＭＳＯで連続希釈された化合物の中間濃度を得た。その後、さらに１０  μＬの中間濃度の化合物を取って４９９０  μＬの細胞外液に入れ、５００倍に希釈して実験される最終濃度を得たが、最高実験濃度は４０  μＭで、順にそれぞれ４０、１３．３、４．４、１．４８、０．４９および０．１６  μＭの計６つの濃度であった。陽性対照化合物シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）の準備：１５０  ｍＭのシサプリド母液を１００％  ＤＭＳＯで３倍連続希釈し、すなわち、１０  μＬの１５０  ｍＭのシサプリド母液を取って２０  μＬのＤＭＳＯに入れ、順に５つのＤＭＳＯで連続希釈されたシサプリドの中間濃度を得た。その後、さらに１０  μＬの中間濃度のシサプリドを取って４９９０  μＬの細胞外液に入れ、５００倍に希釈して実験される最終濃度を得たが、最高実験濃度は３００
ｎＭで、順にそれぞれ３００、１００、３３．３、１１．１および３．７０  ｎＭの計５つの濃度であった。最終実験濃度におけるＤＭＳＯ含有量は０．２％以下で、この濃度のＤＭＳＯはｈＥＲＧカリウムチャネルに影響がない。
２  電気生理記録過程
安定してｈＥＲＧカリウムチャネルを発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣、Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ）細胞は、室温で全細胞パッチクランプ技術によってｈＥＲＧカリウムチャネルの電流を記録した。先端抵抗が２〜５  ＭΩ程度のガラス微小電極をＡｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）パッチクランプアンプに連結した。クランプ電圧およびデータ記録はｐＣｌａｍｐ  １０ソフトによってコンピューターを通して制御および記録を行い、サンプリング周波数は１０
ｋＨｚで、フィルタ周波数は２  ｋＨｚであった。全細胞記録を得た後、細胞クランプは−８０  ｍＶで、ｈＥＲＧカリウム電流（Ｉ  ｈＥＲＧ）を誘発するステップ電圧は−８０  ｍＶから２  ｓの脱分極電圧を与えて＋２０  ｍＶにし、さらに−５０  ｍＶに再分極化し、１  ｓ維持して−８０  ｍＶに戻した。１０ｓおきにこの電圧刺激を与え、ｈＥＲＧカリウム電流が安定した（１分間）ことが確認されたら、投与過程を開始した。化合物濃度は、低い実験濃度から連続して投与し、各実験濃度は１分間投与した。各濃度に少なくとも３個の細胞を検出した（ｎ≧３）。
３  データ処理
データ分析処理ははｐＣｌａｍｐ  １０、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５およびＥｘｃｅｌソフトを使用した。異なる化合物濃度のｈＥＲＧカリウム電流（−５０  ｍＶで誘発されたｈＥＲＧ末尾電流ピーク値）に阻害具合は以下の式で計算された：Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｂｌｏｃｋ  ％  ＝  ［１  -  （Ｉ  ／  Ｉｏ）］×１００％。ここで、Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｂｌｏｃｋは化合物のｈＥＲＧカリウム電流に対する阻害百分率を、ＩとＩｏはそれぞれ投与後と投与前のｈＥＲＧカリウム電流の幅を表す。化合物のＩＣ５０は以下の方程式でフィッティングして算出された：Ｉ  ／
Ｉｏ  ＝  １／｛１＋（［Ｃ］／ＩＣ５０）＾ｎ｝。
ここで、ＩｏとＩはそれぞれ投与前と投与後のｈＥＲＧカリウム電流の幅を表す。［Ｃ］は化合物の濃度で、ｎはヒル係数である。
４  溶液
細胞外液の配合（ｍＭ）：１４０  ＮａＣｌ、５  ＫＣｌ、１  ＣａＣｌ２，、１．２５
ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳおよび
１０グルコースで、ＮａＯＨでｐＨが７．４になるように調整した。細胞内液の配合（ｍＭ）：１４０  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ２、１  ＣａＣｌ２、１０  ＥＧＴＡおよび１０  ＨＥＰＥＳで、ＫＯＨでｐＨが７．２になるように調整した。
略号の注釈：
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）
ＥＧＴＡ：グリコールエーテルジアミン四酢酸
５．品質管理
レポートにおける実験データは以下の品質管理の指標を満足する。
全細胞シール抵抗＞１  ＧΩ
直列抵抗１０  ＭΩ超  補償８０％以上
ｈＥＲＧ末尾電流の幅＞４００  ｐＡ
減衰＜２％／分
電流安定性：６回の記録の末尾電流のピーク値と平均値は２％以下である。
薬理学指標：多濃度のシサプリドのｈＥＲＧチャネルに対する阻害効果を陽性対照とした。
６．実験結果
実施例の化合物ｈＥＲＧのＩＣ５０値の結果は表４に示す。
【０１４５】
【表４】
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結論：本発明の化合物は顕著にｈＥＲＧに対する活性を低下させ、安全性を向上させることができる。
【０１４６】
実験例５：熱力学的溶解度の測定
方法：
１  サンプルの調製、振とうおよびろ過
・２  ｍｇ以上のサンプル粉末を量ってＷｈａｔｍａｎ  ｍｉｎｉｕｎｉｐｒｅｐの小瓶に入れた。複数の緩衝溶液においてサンプルの熱力学的溶解度を測定する必要があれば、各測定にはそれぞれ独立した小瓶が必要である。
・それぞれ４５０  μＬの緩衝液（ｐＨ値７．４）を各Ｗｈａｔｍａｎ  ｍｉｎｉｕｎｉｐｒｅｐ小瓶に添加した。緩衝液を入れた後、振とうの過程においてろ過網が緩衝溶液と接触するように、Ｗｈａｔｍａｎ  ｍｉｎｉｕｎｉｐｒｅｐろ過付きのピストン蓋を取り付けて液面の上方まで押した。ボルテックスで溶解度サンプルを２分間振とうした。そして溶液の挙動を記録した。５５０回／分の速度で室温（約２２〜２５℃）で２４時間振とうした。Ｗｈａｔｍａｎ  Ｍｉｎｉｕｎｉｐｒｅｐｓろ過蓋を底部まで押し、サンプル溶解度溶液のろ液を得た。すべてのサンプルの小瓶は前後の不溶物を濾過し、そしてその浸出現象をチェックする必要がある。緩衝液を５０倍に希釈してサンプル希釈液を得た。
２  分析・検出
低濃度から高濃度まで３つの紫外標準液をＨＰＬＣに注入した後、被験化合物の希釈液および上清を注入した。被験サンプルは２回仕込んだ。紫外スペクトルのピークを積分した。標準曲線をシミュレートしてサンプルの熱力学的溶解度を計算した。
【０１４７】
【表５】
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表５に示すように、ＡＺＤ１７７５と比べ、本発明の実施例２９は優れた水溶解度を示した（ｐＨ  ＝  ６．５、およびｐＨ  ＝  ７．４において）。そのため、本発明の化合物は既存技術よりも明らかに水に溶解しやすい。