(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006728061.tif 000763
（Ｉ）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中：
Ａは、フェニレン、５〜６員のヘテロアリーレン、またはＣ３−６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、下記：
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）（式中、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキレンは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換されていてもよい）、または
（ｉｉ）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、もしくは−ＯＨのうちの１つであり、
Ｒ２Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはフルオロであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ８）、−Ｏ−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表すか、または隣接して存在する２つのＲ３は、介在原子と一緒になって４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する前記窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、フルオロ、もしくはＣ１−６アルキルを表すか、もしくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、または、Ｒ６及び隣接して存在するＲ２Ｂは、一緒になって結合を形成し、
Ｒ８は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくはアリールを表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくは−ＣＯ２Ｒ４からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよく、またはＲ８は−ＣＯ２Ｒ４であり、
Ｒ９は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６ヒドロキシアルキルを表し、
Ｘは、下記：
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよい）、
（ｉｉ）−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−ヘテロアラルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは−Ｓ−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよい）、
（ｉｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（０〜３ヘテロ原子含有部分不飽和８〜１０員二環）、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、もしくは−（Ｃ３−６シクロアルキレン）−フェニル（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよい）、
（ｉｖ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは
【化２】
0006728061.tif 000764
（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＲ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよく、式中、Ａ＊は、５〜８員の部分飽和炭素環もしくはヘテロ環である）、または、
（ｖ）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１もしくは−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１（ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよい）のうちの１つであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、各存在に対して０、１、または２を表し、ならびに
ｎは、１、２、または３である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ−Ａ：
【化３】
0006728061.tif 000765
（Ｉ−Ａ）
で表される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中：
Ａは、フェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換されていてもよいか、またはＲ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４もしくは−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｒ２Ｂは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨを表すか、または隣接して存在する２つのＲ３は、介在原子と一緒になって４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する前記窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロ環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素もしくはＣ１−６アルキルを表すか、もしくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、または、Ｒ６及びＲ２Ａが一緒になって結合を形成し、
Ｘは、下記：
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよい）、
（ｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、もしくは−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよい）、または、
（ｉｉｉ）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１もしくは−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１（ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよい）のうちの１つであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｍ及びｐは、独立して、０、１、または２であり、ならびに
ｎは、１、２、または３である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２Ａが、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａがフェニレンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、独立して各存在に対して、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がトリフルオロメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、または−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、または−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、Ｒ６及びＲ７が、独立して水素またはメチルであり、Ｘが、前記１，２，３，４‐テトラヒドロキノリニル環の７位で結合する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが−Ｏ−である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、前記３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル環の６位で結合する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが０または１である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｐが０である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉ−Ｃ：
【化４】
0006728061.tif 000766
（Ｉ−Ｃ）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、：
Ａは、フェニレンまたはピリジニレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、メチル、エチル、またはシクロプロピルを表し、
Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２Ｂは、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、または−Ｏ−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）を表し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素もしくはメチルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する前記窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロ環を形成し、
Ｒ８は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）を表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、及び−ＣＯ２Ｒ４からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換された（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニルであり、
ｍ及びｐは、独立して、０または１であり、ならびに
ｎは、１または２である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ａがフェニレンである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２Ａが−ＣＯ２Ｒ４で置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、独立して各存在に対してトリフルオロメチル、ハロゲン、または−Ｏ−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）を表す、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物
【請求項２０】
Ｘが、ハロゲン及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換された−（Ｃ２−４アルケニレン）−フェニルである、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが、クロロ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換された−（Ｃ２−４アルケニレン）−フェニルであり、前記置換基は、前記フェニル基のオルト位に配置される、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍ及びｐが独立して０である、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ｎが１である、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
下記表のうちのいずれか１つの化合物もしくはその医薬的に許容される塩：
表２４−１
0006728061.tif 000767
0006728061.tif 000768
0006728061.tif 000769
0006728061.tif 000770
0006728061.tif 000771
0006728061.tif 000772
0006728061.tif 000773
表２５−１
0006728061.tif 000774
0006728061.tif 000775
0006728061.tif 000776
0006728061.tif 000777
0006728061.tif 000778
0006728061.tif 000779
0006728061.tif 000780
0006728061.tif 000781
0006728061.tif 000782
0006728061.tif 000783
0006728061.tif 000784
0006728061.tif 000785
0006728061.tif 000786
0006728061.tif 000787
0006728061.tif 000788
0006728061.tif 000789
0006728061.tif 000790
0006728061.tif 000791
0006728061.tif 000792
0006728061.tif 000793
0006728061.tif 000794
0006728061.tif 000795
0006728061.tif 000796
0006728061.tif 000797
0006728061.tif 000798
0006728061.tif 000799
0006728061.tif 000800
0006728061.tif 000801
0006728061.tif 000802
0006728061.tif 000803
0006728061.tif 000804
0006728061.tif 000805
0006728061.tif 000806
0006728061.tif 000807
0006728061.tif 000808
0006728061.tif 000809
0006728061.tif 000810
0006728061.tif 000811
0006728061.tif 000812
0006728061.tif 000813
0006728061.tif 000814
0006728061.tif 000815
0006728061.tif 000816
0006728061.tif 000817
0006728061.tif 000818
0006728061.tif 000819
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0006728061.tif 000821
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0006728061.tif 000823
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0006728061.tif 000825
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0006728061.tif 000828
0006728061.tif 000829
0006728061.tif 000830
0006728061.tif 000831
0006728061.tif 000832
0006728061.tif 000833
0006728061.tif 000834
0006728061.tif 000835
0006728061.tif 000836
0006728061.tif 000837
0006728061.tif 000838
0006728061.tif 000839
0006728061.tif 000840
0006728061.tif 000841
0006728061.tif 000842
0006728061.tif 000843
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0006728061.tif 000845
0006728061.tif 000846
0006728061.tif 000847
0006728061.tif 000848
0006728061.tif 000849
0006728061.tif 000850
0006728061.tif 000851
0006728061.tif 000852
0006728061.tif 000853
0006728061.tif 000854
0006728061.tif 000855
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0006728061.tif 000857
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0006728061.tif 000859
0006728061.tif 000860
0006728061.tif 000861
0006728061.tif 000862
0006728061.tif 000863
0006728061.tif 000864
0006728061.tif 000865
0006728061.tif 000866
0006728061.tif 000867
0006728061.tif 000868
0006728061.tif 000869
0006728061.tif 000870
0006728061.tif 000871
0006728061.tif 000872
0006728061.tif 000873
0006728061.tif 000874
0006728061.tif 000875
0006728061.tif 000876
0006728061.tif 000877
。
【請求項２５】
下記表のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩
0006728061.tif 000878
0006728061.tif 000879
0006728061.tif 000880
0006728061.tif 000881
0006728061.tif 000882
。
【請求項２６】
式ＩＩ：
【化５】
0006728061.tif 000883
（ＩＩ）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中：
Ａは、フェニレン、５〜６員のヘテロアリーレン、またはＣ３−６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、下記：
（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）（ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキレンは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換されていてもよい）、または
（ｉｉ）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、もしくは−ＯＨのうちの１つであり、
Ｒ２Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはフルオロであり、
Ｒ２Ｃは、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ８）、−Ｏ−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表すか、または隣接して存在する２つのＲ３は、介在原子と一緒になって４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する前記窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、フルオロ、もしくはＣ１−６アルキルを表すか、もしくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、または、Ｒ６及び隣接して存在するＲ２Ｂは、一緒になって結合を形成し、
Ｒ８は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくはアリールを表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくは−ＣＯ２Ｒ４からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよく、またはＲ８は−ＣＯ２Ｒ４であり、
Ｒ９は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６ヒドロキシアルキルを表し、
Ｘは、下記：
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよい）、
（ｉｉ）−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−ヘテロアラルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは−Ｓ−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよい）、
（ｉｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（０〜３ヘテロ原子含有部分不飽和８〜１０員二環）、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、もしくは−（Ｃ３−６シクロアルキレン）−フェニル（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよい）、
（ｉｖ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは
【化６】
0006728061.tif 000884
（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよく、式中、Ａ＊は、５〜８員の部分飽和炭素環もしくはヘテロ環である）、または、
（ｖ）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１もしくは−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１（ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよい）のうちの１つであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、各存在に対して０、１、または２を表し、
ｎは、１、２、または３である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
式ＩＩＩまたはＩＶ：
【化７】
0006728061.tif 000885
（ＩＩＩ）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中：
Ａは、フェニレン、５〜６員のヘテロアリーレン、またはＣ３−６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、または−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４であり、ここで、前記Ｃ１−６アルキレンは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはフルオロであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ８）、−Ｏ−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表すか、または隣接して存在する２つのＲ３は、介在原子と一緒になって４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する前記窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、フルオロ、もしくはＣ１−６アルキルを表すか、もしくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、または、Ｒ６及び隣接して存在するＲ２Ｂは、一緒になって結合を形成し、
Ｒ８は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくはアリールを表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくは−ＣＯ２Ｒ４からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよく、またはＲ８は−ＣＯ２Ｒ４であり、
Ｒ９は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６ヒドロキシアルキルを表し、
Ｘは、下記：
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよい）、
（ｉｉ）−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−ヘテロアラルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは−Ｓ−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよい）、
（ｉｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（０〜３ヘテロ原子含有部分不飽和８〜１０員二環）、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、もしくは−（Ｃ３−６シクロアルキレン）−フェニル（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよい）、
（ｉｖ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは
【化８】
0006728061.tif 000886
（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよく、式中、Ａ＊は、５〜８員の部分飽和炭素環もしくはヘテロ環である）、または、
（ｖ）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１もしくは−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１（ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよい）うちの１つであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、各存在に対して０、１、または２を表し、ならびに
ｎは、１、２、または３であり、
式ＩＶは、
【化９】
0006728061.tif 000887
（ＩＶ）
で表され、またはその医薬的に許容される塩であり、ここで：
Ａは、フェニレン、５〜６員のヘテロアリーレン、またはＣ３−６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、下記：
（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）（ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキレンは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換されていてもよい）、または
（ｉｉ）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、もしくは−ＯＨのうちの１つであり、
Ｒ２Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはフルオロであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ８）、−Ｏ−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表すか、または隣接して存在する２つのＲ３は、介在原子と一緒になって４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する前記窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、フルオロ、もしくはＣ１−６アルキルを表すか、もしくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、または、Ｒ６及び隣接して存在するＲ２Ｂは、一緒になって結合を形成し、
Ｒ８は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくはアリールを表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくは−ＣＯ２Ｒ４からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されていてもよく、またはＲ８は−ＣＯ２Ｒ４であり、
Ｒ９は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６ヒドロキシアルキルを表し、
Ｘは、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、または８〜１０員の二環式部分飽和カルボシクリルであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、各存在に対して０、１、または２を表し、ならびに
ｎは、１、２、または３である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
Ａがフェニレンであり、Ｙが−Ｏ−である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
下記：
【化１０】
0006728061.tif 000888
のうちの１つで表される化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
下記：
【化１１】
0006728061.tif 000889
のうちの１つで表される化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
下記：
【化１２】
0006728061.tif 000890
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
下記：
【化１３】
0006728061.tif 000891
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
下記：
【化１４】
0006728061.tif 000892
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
下記：
【化１５】
0006728061.tif 000893
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
下記：
【化１６】
0006728061.tif 000894
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
下記：
【化１７】
0006728061.tif 000895
で表される化合物である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
前記化合物が、請求項１６または２８に記載の化合物である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記化合物が、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物を含む、がん、細菌感染症、真菌感染症、及び免疫不全症からなる群から選択される障害を治療するための薬剤。
【請求項４１】
前記障害ががんである、請求項４０に記載の薬剤。
【請求項４２】
前記障害が、結腸がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、皮脂腺がん、肺がん、白血病、膀胱がん、胃がん、子宮頸がん、精巣がん、皮膚がん、直腸がん、甲状腺がん、腎臓がん、子宮がん、食道がん、肝臓がん、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である、請求項４０に記載の薬剤。
【請求項４３】
請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物を含む、対象におけるＩＬ−１７量を増大させるための薬剤。
【請求項４４】
請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＲＯＲγ活性を促進するための薬剤。
【請求項４５】
前記化合物が、請求項１６または２８に記載の化合物である、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項４６】
前記化合物が、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物である、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年５月５日に出願された米国仮特許出願第６１／９８８，７１０号及びならびに２０１５年２月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／１２１，８００号の利益及び優先権を主張する。これら仮出願の各々の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、テトラヒドロキノリンスルホンアミド化合物、テトラヒドロナフタレンスルホニル化合物、及び関連化合物（総称して「テトラヒドロキノリニル及び関連化合物」）、対象におけるＲＯＲγ活性の促進及び／またはＩＬ−１７量の増大方法、ならびに該テトラヒドロキノリニル及び関連化合物の治療的使用、例えば、免疫反応の活性化が有益な医学的状態の治療を提供する。
【背景技術】
【０００３】
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、多くの生物学的過程において重要な役割を果たすと報告されている。例えば、Ｄｕｓｓａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｍｅｃｈ．  Ｄｅｖ．  （１９９８）  ｖｏｌ．  ７０，  １４７-１５３、及びＡｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  ＥＭＢＯ  Ｊ．  （１９９８）  ｖｏｌ．  １７，  ３８６７-３８７７参照。レチノイド関連オーファン受容体ＲＯＲα、ＲＯＲβ、及びＲＯＲγの各々に関する科学的調査が文献に記載されている。例えば、Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  （１９９４）  ｖｏｌ．  ２０５，  １９７６-１９８３；  Ｇｉｇｕｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｇｅｎｅｓ．  Ｄｅｖ．  （１９９４）  ｖｏｌ．  ８，  ５３８-５５３；  Ｍｅｄｖｅｄｅｖ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｇｅｎｅ  （１９９６）  ｖｏｌ．  １８１，  １９９-２０６；  Ｏｒｔｉｚ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｍｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  （１９９５）  ｖｏｌ．  ９，  １６７９-１６９１、及びＡ．Ｍ．  Ｊｅｔｔｅｎ  ｉｎ  Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ  Ａｌｌｅｒｇｙ  （２００４）  ｖｏｌ．  ３，  ３９５−４１２）参照。この分野における絶え間ない研究は、レチノイド関連オーファン受容体活性に関連する医学的障害を治療する新たな治療薬の発展の見込みによって加速されている。
【０００４】
ＲＯＲγは、様々な組織、例えば、胸腺、腎臓、肝臓、筋肉、及び特定の脂肪組織において、高濃度で発現されると報告されている。例えば、Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  （１９９４）  ｖｏｌ．  ２０５，  １９７６-１９８３；  Ｍｅｄｖｅｄｅｖ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｇｅｎｅ  （１９９６）  ｖｏｌ．  １８１，  １９９-２０６；  Ｏｒｔｉｚ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｍｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  （１９９５）  ｖｏｌ．  ９，  １６７９-１６９１、及びＨｅ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  （１９９８）  ｖｏｌ．  ９，  ７９７-８０６参照。ＲＯＲγの２つのイソフォームが特定され、これらはγ１及びγ２と呼ばれる（ＲＯＲγｔとも呼ばれる）。例えば、Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  （１９９８）  ｖｏｌ．  ９，  ７９７-８０６参照。γ２イソフォームの発現は、例えば、二重陽性胸腺細胞で現れると報告されている。例えば、Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  （１９９８）  ｖｏｌ．  ９，  ７９７-８０６、及びＶｉｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  （１９９９）  ｖｏｌ．  ２９，  ４０７２-４０８０参照。ＲＯＲγｔは、ヘルパーＴリンパ球サブセットであるＴｈ１７細胞の分化の調節に重要な役割を果たす。例えば、Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  （２００６）  ｖｏｌ．  １２６，  １１２１−１１３３参照。Ｔｈ１７細胞は、腫瘍を死滅させる細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞の該腫瘍の微小環境への動員にとって重要である。特定のがんにおいて、Ｔｈ１７細胞のレベルと患者の生存または緩やかな疾患の進行との間に正の相関が認められた。例えば、Ｋｒｙｃｚｅｋ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｂｌｏｏｄ  （２００９）  ｖｏｌ  １１４，  １１４１−１１４９、及びＳｆａｎｏｓ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （２００８）  ｖｏｌ  １４，  ３２５４−３２６１参照。ＲＯＲγｔ活性を高めることができる化合物は、従って、がん治療における治療的有用性を提供することが企図される。
【０００５】
がんは、相当な研究努力及び科学進歩が本疾患の治療についての文献に報告されているにもかかわらず、引き続き重大な健康問題である。最も頻繁に診断されるがんの一部としては、前立腺がん、乳がん、及び肺がんが挙げられる。前立腺がんは、男性で最も多くみられるがんである。乳がんは、いまだ女性の死因の第一位である。これらがんに対する現在の治療の選択肢は、すべての患者に有効というわけではなく、かつ／または、相当有害な副作用を生じる可能性がある。
【０００６】
したがって、改良されたがんの治療法が必要とされる。本発明は、この必要性に取り組み、また、他の関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、テトラヒドロキノリンスルホンアミド化合物、テトラヒドロナフタレンスルホニル化合物、及び関連化合物（総称して「テトラヒドロキノリニル及び関連化合物」）、医薬組成物、対象におけるＲＯＲγ活性の促進及び／またはＩＬ−１７量の増大方法、ならびにかかる化合物を用いた各種医学的障害の治療法を提供する。具体的には、本発明の一態様は、一群のテトラヒドロキノリンスルホンアミド及び関連化合物、例えば、式Ｉ：
【化１】
0006728061.tif 000002
（Ｉ）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。式Ｉの可変要素は詳細な説明において定義される通りである。本発明の別の態様は、一群のテトラヒドロナフタレンスルホニル化合物、例えば、式ＩＩ：
【化２】
0006728061.tif 000003
（ＩＩ）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。式ＩＩの可変要素は、詳細な説明において定義される通りである。テトラヒドロキノリンスルホンアミド、テトラヒドロナフタレンスルホニル、及び関連化合物のさらなる群のさらなる説明は、詳細な説明に記載する。
【０００８】
本発明の別の態様は、医学的障害に罹患している対象の治療法を提供する。本方法は、治療有効量の本明細書に記載の１つまたは複数のテトラヒドロキノリニルもしくは関連化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、またはＩＩ−Ｂの化合物を該対象に投与することを含む。多くの障害が、本明細書に記載のテトラヒドロキノリニル及び関連化合物を用いて治療され得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、がん、細菌感染症、真菌感染症、または免疫不全症の治療に用いることができる。
【０００９】
本発明の別の態様は、ＲＯＲγ活性の促進方法を提供する。本方法は、有効量の本明細書に記載の１つまたは複数のテトラヒドロキノリニルもしくは関連化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、もしくはＩＩ−Ｂの化合物または本明細書に記載の医薬組成物に、ＲＯＲγを暴露することを含む。
【００１０】
本発明の別の態様は、対象におけるＩＬ−１７量の増大方法を提供する。本方法は、有効量の本明細書に記載の１つまたは複数のテトラヒドロキノリニルもしくは関連化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、もしくはＩＩ−Ｂの化合物または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与して、当該対象におけるＩＬ−１７量を増大させることを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、テトラヒドロキノリニル及び関連化合物、医薬組成物、対象におけるＲＯＲγ活性の促進及び／またはＩＬ−１７量の増大方法、ならびに該テトラヒドロキノリニル及び関連化合物の治療的使用を提供する。本発明の実施において、別段の指示がない限り、有機化学、薬理学、分子生物学（組み換え技術等）、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来の技術を使用する。かかる技術は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  （Ｂ．Ｍ．  Ｔｒｏｓｔ  ＆  Ｉ．  Ｆｌｅｍｉｎｇ，  ｅｄｓ．，  １９９１−１９９２）；  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”  （Ｄ．Ｍ．  Ｗｅｉｒ  ＆  Ｃ．Ｃ．  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，  ｅｄｓ．）；  “Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ”  （Ｆ．Ｍ．  Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  １９８７，  ａｎｄ  ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｕｐｄａｔｅｓ）、及び“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”  （Ｊ．Ｅ．  Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  １９９１）等の文献に説明されている。これら文献の各々は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【００１２】
本発明の様々な態様は以下の節で説明するが、ある１つの特定の節に記載された本発明の態様は、いかなる特定の節にも限定されない。さらに、可変要素が定義を伴わない場合、当該可変要素の前の定義が優先される。
【００１３】
定義
本明細書で用いられる用語は、それらの通常の意味を有し、かかる用語の意味は、それらの存在ごとに独立である。それにもかかわらず、別段の指示のある場合を除き、以下の定義を本明細書及び特許請求の範囲全体で適用する。化学名、一般名、及び化学構造は、同じ構造を説明するために区別しないで用いられ得る。化合物が化学構造及び化学名の両方の使用で言及され、かつ該構造と名前との間に不明確さが存在する場合、該構造が優位である。これらの定義は、用語がそれ自体で、または他の用語と併せて用いられているかどうかにかかわらず、別段の指示のない限り適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」及び「−Ｏ−アルキル」等の「アルキル」部分にも適用される。
【００１４】
「アルキル」という用語は、例えば、炭素原子数１〜１２、１〜１０、もしくは１〜６の直鎖または分岐基（本明細書ではそれぞれＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキルと呼ぶ）等の飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２‐メチル‐１‐プロピル、２‐メチル‐２‐プロピル、２‐メチル‐１‐ブチル、３‐メチル‐1‐ブチル、２‐メチル‐３‐ブチル、２，２‐ジメチル‐１‐プロピル、２‐メチル‐１‐ペンチル、３‐メチル‐１‐ペンチル、４‐メチル‐１‐ペンチル、２‐メチル‐２‐ペンチル、３‐メチル‐２‐ペンチル、４‐メチル‐２‐ペンチル、２，２‐ジメチル‐１‐ブチル、３，３‐ジメチル‐１‐ブチル、２‐エチル‐１‐ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、へプチル、オクチル等が挙げられる。
【００１５】
「アルキレン」という用語は、アルキル基のジラジカルを指す。例示的なアルキレン基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００１６】
「シクロアルキル」という用語は、シクロアルカン由来の炭素数３〜１２、３〜８、４〜８、もしくは４〜６の１価の飽和環式、二環式、または架橋環式（例えば、アダマンチル）炭化水素基（本明細書では、例えば、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」と呼ばれる）を指す。例示的なシクロアルキル基としては、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロブチル、及びシクロプロピルが挙げられる。
【００１７】
「シクロアルキレン」という用語は、シクロアルキル基のジラジカルを指す。例示的なシクロアルキレン基としては、
【化３】
0006728061.tif 000004
が挙げられる。
【００１８】
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキル基を指す。例示的なハロアルキル基としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３等が挙げられる。
【００１９】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１つの水酸基で置換されたアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、-ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ等が挙げられる。
【００２０】
「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。例示的なアラルキル基としては、
【化４】
0006728061.tif 000005
が挙げられる。
【００２１】
「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００２２】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、当技術分野において認められており、上記のアルキルに長さ及び想定される置換が類似するが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む不飽和脂肪族基を指す。
【００２３】
「アリール」という用語は、当技術分野において認められており、炭素環式芳香族基を指す。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル等が挙げられる。別段の指示のない限り、該芳香環は、１つまたは複数の環の位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、アリールもしくはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、または−ＣＮ等で置換されてもよい。「アリール」という用語はまた、２つ以上の炭素が隣接する２つの環に共通であり（これらの環は「縮合環」である）、例えばナフチル基で、これら縮合環のすべてが芳香環である、２つ以上の炭素環を有する多環式芳香環系も含む。
【００２４】
「フェニレン」という用語は、ベンゼンの多価ラジカル（例えば、二価または三価ラ
ジカル）を指す。例えば、ベンゼンの二価ラジカルは、式
【化５】
0006728061.tif 000006
で示される。
【００２５】
「部分不飽和二環式カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」という用語は、環炭素原子間に少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を含む二環式炭素環式基を指し、該二環式炭素環式基の少なくとも１つの環は芳香族ではない。部分不飽和二環式カルボシクリルの代表例としては、例えば、
【化６】
0006728061.tif 000007
が挙げられる。
【００２６】
「ヘテロアリール」という用語は、当技術分野において認められており、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族基を指す。場合によっては、ヘテロアリール基は、１、２、３、または４つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳ）を含む。ヘテロアリール基の代表例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニル等が挙げられる。別段の指示のない限り、該ヘテロアリール環は、１つまたは複数の環の位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、アリールもしくはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、または−ＣＮ等で置換されてもよい。「ヘテロアリール」という用語はまた、２つ以上の環原子が隣接する２つの環に共通であり（これらの環は「縮合環」である）、例えばナフチリジニル基で、これら縮合環のすべてがヘテロ芳香族である、２つ以上の環を有する多環式芳香環系も含む。特定の実施形態では、該ヘテロアリールは、５〜６員の単環または９〜１０員の二環である。
【００２７】
「ヘテロアリーレン」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む多価（例えば、二価または三価）芳香族基を指す。例示的な「ヘテロアリーレン」は、ピリジンの多価ラジカルであるピリジニレンである。例えば、ピリジンの二価ラジカルは、式
【化７】
0006728061.tif 000008
で表される。特定の実施形態では、該「ヘテロアリーレン」は１、２、または３つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含む二価の５〜６員のヘテロ芳香族基である。
【００２８】
オルト、メタ、パラという用語は、当技術分野において認められており、それぞれ、１，２‐、１，３‐、及び１，４‐二置換ベンゼン類を指す。例えば、１，２‐ジメチルベンゼン及びオルトジメチルベンゼンという名称は同義である。
【００２９】
本明細書で用いられる「ヘテロ環式」及び「ヘテロシクリル」という用語は、例えば、１つまたは複数のヘテロ原子を含む芳香環または非芳香環（例えば、単環または二環）を表す。これらヘテロ原子は、互いに同じでも異なっていてもよい。ヘテロ原子の例としては、限定されないが、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。芳香族及び非芳香族のヘテロ環は、当技術分野では周知である。芳香族ヘテロ環のいくつかの非限定的な例としては、限定されないが、ピリジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン、及びイソキノリンが挙げられる。非芳香族ヘテロ環式化合物の非限定的な例としては、限定されないが、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、及びピラゾリジンが挙げられる。酸素を含むヘテロ環の例としては、限定されないが、フラン、オキシラン、２Ｈ‐ピラン、４Ｈ‐ピラン、２Ｈ‐クロメン、ベンゾフラン、及び２，３‐ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（ｄｉｏｘｉｎｅ）が挙げられる。硫黄を含むヘテロ環の例としては、限定されないが、チオフェン、ベンゾチオフェン、及びパラチアジンが挙げられる。窒素を含む環の例としては、限定されないが、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、インドール、プリン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、トリアゾール、及びトリアジンが挙げられる。２つの異なるヘテロ原子を含むヘテロ環の例としては、限定されないが、フェノチアジン、モルホリン、パラチアジン、オキサジン、オキサゾール、チアジン、及びチアゾールが挙げられる。このヘテロ環は、任意に、さらに１つまたは複数の環の位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、アリールもしくはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、または−ＣＮ等で置換される。特定の実施形態では、該ヘテロシクリル基は、別段の指示のない限り、置換または未置換の３〜７員環である。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、例えば、３〜７つの環原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を有する飽和ヘテロシクリル基を指す。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、例えば、３〜７つの環原子を有する、多価（例えば、二価または三価）の飽和ヘテロシクリル基を指す。例示的な「ヘテロシクロアルキレン」は、ピペリジンの多価ラジカルであるピペリジニレンである。特定の実施形態では、該「ヘテロシクロアルキレン」は、１つまたは２つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含む、二価の５〜６員の飽和ヘテロシクリルである。
【００３２】
「部分不飽和二環式ヘテロシクリル」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重結合を含む二環式ヘテロ環基を指し、該二環式ヘテロ環基の少なくとも１つの環は芳香族ではない。部分不飽和二環式ヘテロシクリルの代表例として、例えば：
【化８】
0006728061.tif 000009
が挙げられる。
【００３３】
「部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル」という用語は、環原子間の少なくとも１つの二重結合、１つのオキソ置換基を含む二環式のヘテロ環基を指し、該二環式のヘテロ環基の少なくとも１つの環は芳香族ではない。部分不飽和二環式オキソヘテロシクリルの代表例としては、例えば：
【化９】
0006728061.tif 000010
が挙げられる。
【００３４】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当技術分野で認められており、未置換及び置換の両方のアミン、例えば、一般式：
【化１０】
0006728061.tif 000011
で表され得る部分を指す。式中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表すか、または、Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を形成し、Ｒ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を表し、ｍはゼロまたは１〜８の整数である。特定の実施形態では、Ｒ５０またはＲ５１のうちの一方のみがカルボニルであってよく、例えば、Ｒ５０、Ｒ５１、及び該窒素は一緒にイミドを形成しない。他の実施形態ではＲ５０及びＲ５１（ならびに任意にＲ５２）はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。
【００３５】
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、当技術分野で認められており、酸素ラジカルが結合した、上記で定義したアルキル基を指す。アルコキシル基の代表としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ等が挙げられる。「エーテル」は、酸素で共有結合的に連結された２つの炭化水素である。したがって、そのアルキルをエーテルの状態にするアルキルの置換基がアルコキシルであるか、またはアルコキシルに類似し、例えば、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１のうちの１つで表されてもよい（式中、ｍ及びＲ６１は上記の通りである）。
【００３６】
「オキソ」という用語は、当技術分野で認められており、「＝Ｏ」置換基を指す。例えば、オキソ基で置換されたシクロペンタンは、シクロペンタノンである。
【００３７】
記号
【化１１】
0006728061.tif 000012
は、結合点を示す。
【００３８】
「置換される」という用語は、指定された基の原子上の１つまたは複数の水素が、指示された基から選択されたもので置き換えられることを意味するが、但し、これは、該原子の通常の原子価が現状では超過されず、かつ該置換が安定な化合物をもたらすということを条件とする。置換基及び／または可変要素の組合せは、かかる組合せが安定化合物をもたらす場合に限り許容される。「安定化合物」または「安定構造」という用語は、反応混合物から有用な純度まで分離する、かつ効果的な治療薬へ製剤化するのに耐え得るほど十分に安定している化合物を指す。
【００３９】
任意の置換基または可変要素が本発明の任意の構成要素または化合物において２度以上出現する場合、各出現のその定義は、別段の指示のない限り、他のすべての出現におけるその定義から独立している。
【００４０】
本明細書の本文、スキーム、実施例、及び表において原子価が満たされていない任意の炭素及びヘテロ原子は、これらの原子価を満たすのに十分な数の水素原子（複数可）を有すると想定されることにも留意されたい。
【００４１】
本発明の１つまたは複数の化合物は、非溶媒和形態、及び医薬的に許容される溶媒、例えば水、エタノール等との溶媒和形態で存在し得る。本発明は溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することを意図する。「溶媒和」とは、本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合を含む。特定の実施形態では、該溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に分離可能になる。「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両方を網羅する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）等が挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００４２】
本発明の組成物に含まれる特定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性体の形態で存在し得る。さらに、本明細書に記載の特定の化合物は、光学活性であり得る。本発明は、本発明の範囲に含まれるシス−及びトランス−異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物等のすべてのかかる化合物を企図する。該化合物は、１つまたは複数の立体中心を含み得る。例えば、不斉炭素原子が、アルキル基等の置換基に存在してもよい。すべてのかかる異性体及びこれらの混合物、例えば、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマー等が、本発明に含まれることを企図する。さらなる不斉中心が、該分子上の様々な置換基の性質に応じて存在し得る。かかる不斉中心の各々は、独立して２つの光学異性体を生成することになり、すべての想定される光学異性体、ジアステレオマーの混合物、及び純粋なまたは部分的に精製された化合物が、本発明の範囲に含まれることを企図する。
【００４３】
ジアステレオマー混合物は、個々のジアステレオマーの物理的化学的相違に基づいて、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／または分別結晶等によって個々のジアステレオマーに分割することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリド等のキラル補助基）と反応させることよってジアステレオマー混合物に転換し、該ジアステレオマーを分割して、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換（例えば、加水分解）することによって分割することができる。代替として、本発明の化合物の特定のエナンチオマーは、不斉合成によって調製してもよい。さらに、該分子が塩基性官能基（アミノ等）または酸性官能基（カルボン酸等）を含む場合、適切な光学活性酸または塩基でジアステレオマー塩を形成し、その後、このようにして形成されたジアステレオマーを、当技術分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィー法で分割し、続いて純粋なエナンチオマーを回収する。
【００４４】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないか、または、例えば、ラセミ化合物として、もしくは他のすべてのあるいは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明の化合物の不斉中心（複数可）は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって定義されたＳまたはＲ配置を有し得る。さらに、本明細書に記載の化合物がアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール類）として存在し得る範囲において、すべての形態のかかるアトロプ異性体が本発明の一部であると見なされる。
【００４５】
本明細書で用いられる、「対象」及び「患者」という用語は、区別なく用いられ、本発明の方法によって治療される有機体を指す。かかる有機体としては好ましくは、限定されないが、哺乳類（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）が挙げられ、最も好ましくは、ヒトが挙げられる。
【００４６】
「ＥＣ５０」という用語は、当技術分野で認められており、目的物の想定される最大活性化の５０％を達成するために必要な化合物の濃度を指す。
【００４７】
本明細書で用いられる、「有効量」という用語は、有益なまたは所望の結果（例えば、治療、改善、抑制、または予防的結果）をもたらすのに十分な化合物の量を指す。有効量は、１回または複数可の投与、適用、または投薬において施すことができ、特定の製剤化または投与経路に限定されることを意図しない。本明細書で用いられる、「治療」という用語は、状態、疾患、障害等の改良またはそれらの症状の改善をもたらす任意の効果、例えば、軽減、縮小、調節、改善、または除去を包含する。
【００４８】
本明細書で用いられる、「医薬組成物」という用語は、活性薬剤と、当該組成物を特にインビボまたはエキソビボでの診断的使用または治療的使用に適したものにする、不活性または活性担体との組合せを指す。
【００４９】
本明細書で用いられる、「医薬的に許容される担体」という用語は、標準的な医薬担体のいずれか、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水、乳剤（例えば、油／水または水／油乳剤等）、及び各種湿潤剤を指す。該組成物はまた、安定剤及び保存料を含むこともできる。担体、安定剤、及びアジュバントの例については、Ｍａｒｔｉｎ，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  ［１９７５］を参照されたい。
【００５０】
本明細書で用いられる、「医薬的に許容される塩」という用語は、対象への投与時、本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残渣を与えることができる、本発明の化合物の任意の医薬的に許容される塩（例えば、酸もしくは塩基）を指す。当業者には周知のように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸及び塩基由来でよい。酸の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン‐ｐ‐スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン‐２‐スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられる。シュウ酸等の他の酸は、それら自体は医薬的に許容されないものの、本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に使用され得る。
【００５１】
塩基の例としては、限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニア、及び式ＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１−４アルキル等である）の化合物が挙げられる。
【００５２】
塩の例としては、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩（ｆｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２‐ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩（トルエンスルホン酸塩としても知られる）、ウンデカン酸塩等が挙げられる。塩の他の例としては、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、及びＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１−４アルキル基である）等の適切なカチオンで構成された本発明の化合物のアニオンが挙げられる。さらなる塩の例としては、限定されないが、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、及び硫酸塩が挙げられる。さらに、塩基性の医薬化合物から医薬的に有用な塩を形成するのに適すると一般に考えられる酸は、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  （ｅｄｓ．）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  （２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；  Ｓ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）  ６６（１）  １−１９；  Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）  ３３  ２０１−２１７；  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．  ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）で考察されている。これらの開示は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５３】
さらなる例示的な塩基性塩としては、限定されないが、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ‐ブチルアミン、ならびに、アミノ酸、例えば、アルギニン、リジン等の塩が挙げられる。塩基性含窒素基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、及びブチルの塩化物、臭化物、ならびにヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、及びジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ならびにステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）等の薬剤で四級化されてもよい。
【００５４】
治療的使用については、本発明の化合物の塩が医薬的に許容されていることを企図する。しかしながら、医薬的に許容されない酸及び塩基の塩でも、例えば、医薬的に許容される化合物の調製または精製での用途が見出すことができる。
【００５５】
さらに、本発明の化合物が塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）及び酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「内塩」）が形成され得る。本発明の範囲内で使用されるかかる酸性及び塩基性塩は、医薬的に許容される（すなわち、非毒性で、生理的に許容される）塩である。本発明の化合物のかかる塩は、例えば、本発明の化合物と、ある量の、例えば等量の酸または塩基とを、例えば該塩が析出する媒体または水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥させることによって形成され得る。
【００５６】
本発明は、本発明の化合物を、すべてのそれらの分離された形態（例えば、それらの任意の溶媒和物、水和物、立体異性体、及び互変異性体）で包含する。さらに、本発明は、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が天然に主に見出される原子質量または質量数と異なる特定の同位体で人工的に濃縮され得る化合物を含む。本発明は、本発明の化合物のすべての適切な同位体変化を含むことを意図されている。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形としては、プロチウム（１Ｈ）及びジュウテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、天然に見出される主要な水素の同位体である。ジュウテリウムの濃縮は、特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長もしくは必要用量の減少をもたらし得るか、または、生体試料の特性化用の基準として有用な化合物を提供し得る。同位体が濃縮された化合物は、必要以上の実験なしで、当業者に周知の従来型技術によって、または、本明細書のスキーム及び実施例に記載のものと類似するプロセスで、適切な同位体が濃縮された試薬及び／または中間体を用いて調製することができる。
【００５７】
本説明を通して、組成物が特定の成分を有し（ｈａｖｉｎｇ）、具備し（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、または、プロセス及び方法が特定のステップを有し（ｈａｖｉｎｇ）、具備し（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、さらに、列挙された成分から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）、もしくはそれからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）本発明の組成物があること、ならびに列挙されたプロセスステップから本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）、もしくはそれからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）本発明のプロセス及び方法があることが企図される。
【００５８】
本明細書で用いられる、「ａ」及び「ａｎ」という用語は、「１つまたは複数」を意味し、その文脈が不適切でない限り、複数形を包含する。
【００５９】
略称「ＴＨＦ」は、当技術分野で認められており、テトラヒドロフランを指す。略称「ＤＣＭ」は、当技術分野で認められており、ジクロロメタンを指す。略称「ＤＭＦ」は、当技術分野で認められており、ジメチルホルムアミドを指す。略称「ＤＭＡ」は、当技術分野で認められており、ジメチルアセトアミドを指す。略称「ＥＤＴＡ」は、当技術分野で認められており、エチレンジアミン四酢酸を指す。略称「ＴＦＡ」は、当技術分野で認められており、トリフルオロ酢酸を指す。
【００６０】
全般的な事柄として、百分率を特定する組成物は、特定の定めのない限り、重量による。
【００６１】
Ｉ．テトラヒドロキノリニル及び関連化合物
本発明は、テトラヒドロキノリンスルホンアミド化合物、テトラヒドロナフタレンスルホニル化合物、及び関連化合物（総称して「テトラヒドロキノリニル及び関連化合物」）を提供する。例示的な化合物を以下の節で、当該化合物の例示的な作製法とともに記載する。さらなる例示的な化合物及び合成法は実施例に記載する。
【００６２】
パートＩ：テトラヒドロキノリンスルホンアミド及び関連化合物
本発明の一態様は、式Ｉ：
【化１２】
0006728061.tif 000013
（Ｉ）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中：
Ａは、フェニレン、５〜６員のヘテロアリーレン、またはＣ３−６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、下記：
（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）（ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキレンは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換される）、または
（ｉｉ）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、もしくは−ＯＨのうちの１つであり、
Ｒ２Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはフルオロであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ８）、−Ｏ−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表すか、または隣接して存在する２つのＲ３は、介在原子と一緒になって４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、フルオロ、もしくはＣ１−６アルキルを表すか、もしくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、または、Ｒ６及び隣接して存在するＲ２Ｂは、一緒になって結合を形成し、
Ｒ８は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくはアリールを表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくは−ＣＯ２Ｒ４からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され、またはＲ８は−ＣＯ２Ｒ４であり、
Ｒ９は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６ヒドロキシアルキルを表し、
Ｘは、下記：
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｉ）−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−ヘテロアラルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは−Ｓ−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（０〜３ヘテロ原子含有部分不飽和８〜１０員二環）、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、もしくは−（Ｃ３−６シクロアルキレン）−フェニル（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｖ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは
【化１３】
0006728061.tif 000014
（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ４、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され、式中、Ａ＊は、５〜８員の部分飽和炭素環もしくはヘテロ環である）、または、
（ｖ）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１もしくは−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１（ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）のうちの１つであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、各存在に対して０、１、または２を表し、
ｎは、１、２、または３である。
【００６３】
特定の実施形態では、Ａはフェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンである。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、独立して、各存在に対してハロゲンまたはＣ１−６アルキルを表す。特定の他の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルである。
【００６５】
特定の実施形態では、Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたＣ１−６アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換された３〜８員のヘテロ環を形成し、ここでＲ１０は水素またはＣ１−６アルキルである。
【００６６】
特定の実施形態では、Ｒ３は、独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６ハロアルコキシを表す。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロ環を形成し、ここで、該ヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、各存在に対して水素もしくはＣ１−６アルキルを表すか、または、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、またはアリールであり、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくは−ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換された３〜８員のヘテロ環を形成し、ここでＲ１０は水素またはＣ１−６アルキルである。
【００６８】
特定の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。
【００６９】
特定の実施形態では、Ｘは、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−ヘテロアラルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、または−Ｓ−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。
【００７０】
特定の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（０〜３ヘテロ原子含有部分不飽和８〜１０員二環）、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、または−（Ｃ３−６シクロアルキレン）−フェニルであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。
【００７１】
特定の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、または
【化１４】
0006728061.tif 000015
であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、式中、Ａ＊は、５〜８員の部分飽和炭素環またはヘテロ環である。
【００７２】
特定の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。
【００７３】
特定の実施形態では、Ｘは、可変要素Ｙに対して該フェニル基のメタまたはパラ位で結合する。特定の実施形態では、Ｘは、Ｙ基に対してパラ位の位置で該フェニルに結合する。
【００７４】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。特定の他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−である。さらに他の実施形態では、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。
【００７５】
上記式Ｉにおける可変要素のこれら定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される２つ以上の化学基の群である、ならびにｉｉｉ）該化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）で定義される可変要素の組合せによって定義される場合、例えば、Ａがフェニレンであり、かつＲ３がＣ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される場合の実施形態を企図する。
【００７６】
本発明の別の態様は、式Ｉ−１：
【化１５】
0006728061.tif 000016
（Ｉ−１）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中：
Ａは、フェニレン、５〜６員のヘテロアリーレン、またはＣ３−６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキレンは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４もしくは−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｒ２Ｂは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨを表すか、または隣接して存在する２つのＲ３は、介在原子と一緒になって４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロ環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素もしくはＣ１−６アルキルを表すか、もしくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、または、Ｒ６及びＲ２Ａは、一緒になって結合を形成し、
Ｘは、下記：
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、もしくは−（Ｃ３−６シクロアルキレン）−フェニル（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、または、
（ｉｉｉ）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１もしくは−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１（ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）のうちの１つであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、各存在に対して０、１、または２を表し、
ｎは、１、２、または３である。
【００７７】
特定の実施形態では、Ａはフェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンである。
【００７８】
特定の実施形態では、Ｒ１は、独立して、各存在に対してハロゲンまたはＣ１−６アルキルを表す。
【００７９】
特定の実施形態では、Ｘは、可変要素Ｙに対して該フェニル基のメタまたはパラ位で結合する。特定の実施形態では、Ｘは、Ｙ基に対してパラ位の位置で、該フェニルで結合する。
【００８０】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。特定の他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−である。さらに他の実施形態では、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。
【００８１】
上記式Ｉ−１における可変要素のこれら定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される２つ以上の化学基の群である、ならびにｉｉｉ）該化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）で定義される可変要素の組合せによって定義される場合、例えば、Ａがフェニレンであり、かつＲ３がＣ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される場合の実施形態を企図する。
【００８２】
本発明の別の態様は、式Ｉ−２：
【化１６】
0006728061.tif 000017
（Ｉ−２）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中：
Ａは、フェニレン、５〜６員のヘテロアリーレン、またはＣ３−６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキレンは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４もしくは−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｒ２Ｂは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨを表すか、または隣接して存在する２つのＲ３は、介在原子と一緒になって４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロ環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素もしくはＣ１−６アルキルを表すか、もしくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、または、Ｒ６及び隣接して存在するＲ２Ｂは、一緒になって結合を形成し、
Ｘは、下記：
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、もしくは−（Ｃ３−６シクロアルキレン）−フェニル（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、または、
（ｉｉｉ）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１もしくは−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１（ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）のうちの１つであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、各存在に対して０、１、または２を表し、
ｎは、１、２、または３である。
【００８３】
特定の実施形態では、Ａはフェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンである。
【００８４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、独立して、各存在に対してハロゲンまたはＣ１−６アルキルを表す。
【００８５】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。特定の他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−である。さらに他の実施形態では、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。
【００８６】
上記式Ｉ−２における可変要素のこれら定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される２つ以上の化学基の群である、ならびにｉｉｉ）該化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）で定義される可変要素の組合せによって定義される場合、例えば、Ａがフェニレンであり、かつＲ３がＣ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される場合の実施形態を企図する。
【００８７】
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ａ：
【化１７】
0006728061.tif 000018
（Ｉ−Ａ）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中：
Ａは、フェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４もしくは−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｒ２Ｂは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨを表すか、または隣接して存在する２つのＲ３は、介在原子と一緒になって４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロ環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素もしくはＣ１−６アルキルを表すか、もしくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、または、Ｒ６及びＲ２Ａが一緒になって結合を形成し、
Ｘは、下記：
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、もしくは−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、または、
（ｉｉｉ）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１もしくは−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１（ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）のうちの１つであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｍ及びｐは、独立して、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、または３である。
【００８８】
特定の実施形態では、Ａはフェニレンである。特定の他の実施形態では、Ａは５〜６員のヘテロアリーレンである。さらに他の実施形態では、−Ａ−（Ｒ３）ｎは、下記：
【化１８】
0006728061.tif 000019
のうちの１つである。さらに他の実施形態では、−Ａ−（Ｒ３）ｎは
【化１９】
0006728061.tif 000020
である。
【００８９】
特定の実施形態では、Ｒ１は、独立して各存在に対してハロゲン、メチル、またはシクロプロピルを表す。
【００９０】
特定の実施形態では、Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたＣ１−６アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２Ａは−ＣＯ２Ｒ４である。
【００９１】
特定の実施形態では、Ｒ２ＢはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２Ｂはメチルである。
【００９２】
特定の実施形態では、ｎは１である。特定の他の実施形態では、ｎは１または２である。
【００９３】
特定の実施形態では、Ｒ３は、独立して各存在に対して、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨを表す。特定の他の実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、またはメトキシである。特定の他の実施形態では、Ｒ３はトリフルオロメチルである。
【００９４】
特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素またはＣ１−６アルキルを表す。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される。特定の他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−アラルキルまたは−Ｎ（Ｒ４）−アラルキルであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニルであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、ここで、少なくとも１つの置換基は、可変要素Ｘにおいて、該フェニル基のオルト位に存在する。特定の他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−ベンジルまたは−Ｎ（Ｒ４）−ベンジルであり、これらの各々は、クロロ、ブロモ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換される。
【００９６】
特定の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、または−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の他の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、または−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の他の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、または−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。
【００９７】
特定の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１であり、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の他の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。
【００９８】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。
【００９９】
特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立して水素またはメチルである。
【０１００】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、Ｒ６及びＲ７は、独立して水素またはメチルであり、かつ、Ｘは、該１，２，３，４‐テトラヒドロキノリニル環の７位で結合する。
【０１０１】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｏ−である。
【０１０２】
特定の実施形態では、Ｘは、可変要素Ｙに対して該フェニル基のメタまたはパラ位に結合する。特定の実施形態では、Ｘは、Ｙ基に対してパラ位の位置で該フェニルに結合する。特定の実施形態では、Ｘは、該３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル環の６位で結合する。
【０１０３】
特定の実施形態では、ｍは０または１である。特定の他の実施形態では、ｍは１である。
【０１０４】
特定の実施形態では、ｐは０である。特定の他の実施形態では、ｐは１である。
【０１０５】
上記式Ｉ−Ａにおける可変要素のこれら定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される２つ以上の化学基の群である、ならびにｉｉｉ）該化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）で定義される可変要素の組合せによって定義される場合、例えば、Ａがフェニレンであり、かつＲ３がＣ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される場合の実施形態を企図する。
【０１０６】
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ｂ：
【化２０】
0006728061.tif 000021
（Ｉ−Ｂ）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中：
Ａは、フェニレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、メチル、エチル、またはシクロプロピルを表し、
Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２Ｂは、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、及びＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素またはメチルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、メチル、またはエチルを表し、
Ｘは、可変要素Ｙに対して該フェニル基のメタまたはパラ位で結合し、かつ、Ｘは下記：
（ｉ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニルもしくは−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、または、
（ｉｉｉ）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１（ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）のうちの１つであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−または−Ｏ−であり、
ｍ及びｐは、独立して、０または１であり、
ｎは、１または２である。
【０１０７】
特定の実施形態では、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニルである。
【０１０８】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。特定の実施形態では、ＹはＯである。
【０１０９】
特定の実施形態では、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニルであり、ＹはＯであり、Ｘは、可変要素Ｙに対して該フェニル基のパラ位で結合する。
【０１１０】
上記式Ｉ−Ｂにおける可変要素のこれら定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される２つ以上の化学基の群である、かつｉｉｉ）該化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）で定義される可変要素の組合せによって定義される場合の実施形態を企図する。
【０１１１】
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ｃ：
【化２１】
0006728061.tif 000022
（Ｉ−Ｃ）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中：
Ａは、フェニレンまたはピリジニレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、メチル、エチル、またはシクロプロピルを表し、
Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２Ｂは、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、または−Ｏ−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）を表し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素もしくはメチルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロ環を形成し、
Ｒ８は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）を表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、及び−ＣＯ２Ｒ４からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換された−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニルであり、
ｍ及びｐは、独立して、０または１であり、
ｎは、１または２である。
【０１１２】
特定の実施形態では、Ａはフェニレンである。特定の他の実施形態では、Ａはピリジニレンである。
【０１１３】
特定の実施形態では、Ｒ１はフルオロまたはメチルである。
【０１１４】
特定の実施形態では、Ｒ２Ａは−ＣＯ２Ｒ４で置換されたＣ１−６アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）で置換されたＣ１−６アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換された３〜８員のヘテロ環を形成し、ここでＲ１０は水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１１５】
特定の実施形態では、Ｒ３は、独立して各存在に対してトリフルオロメチル、ハロゲン、または−Ｏ−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）を表す。
【０１１６】
特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロ環を形成する。特定の他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロ環を形成し、ここで、該ヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、各存在に対して水素もしくはＣ１−６アルキルを表すか、または、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、またはアリールであり、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、または−ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換された３〜８員のヘテロ環を形成し、ここでＲ１０は水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１１７】
特定の実施形態では、Ｒ８はＣ１−６アルキルである。
【０１１８】
特定の実施形態では、Ｘは、ハロゲン及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換された−（Ｃ２−４アルケニレン）−フェニルである。特定の実施形態では、Ｘは、クロロ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換された−（Ｃ２−４アルケニレン）−フェニルである。特定の実施形態では、Ｘは、クロロ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換された−（Ｃ２−４アルケニレン）−フェニルであり、当該置換基は、該フェニル基のオルト位に配置される。
【０１１９】
特定の実施形態では、ｍ及びｐは独立して０である。特定の実施形態では、ｎは１である。
【０１２０】
特定の実施形態では、該化合物は、さらに、式Ｉ−Ｃの溶媒和物またはその医薬的に許容される塩から選択される。
【０１２１】
上記式Ｉ−Ｃにおける可変要素のこれら定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される２つ以上の化学基の群である、かつｉｉｉ）該化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）で定義される可変要素の組合せによって定義される場合の実施形態を企図する。
【０１２２】
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ｄ：
【化２２】
0006728061.tif 000023
（Ｉ−Ｄ）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中：
Ａは、フェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキレンは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはフルオロであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ８）、−Ｏ−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、フルオロ、もしくはＣ１−６アルキルを表すか、もしくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、または、Ｒ６及び隣接して存在するＲ２Ｂは、一緒になって結合を形成し、
Ｒ８は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくはアリールを表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、または−ＣＯ２Ｒ４からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され、または、Ｒ８は−ＣＯ２Ｒ４であり、
Ｒ９は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６ヒドロキシアルキルを表し、
Ｘは、可変要素Ｙに対して該フェニル基のメタまたはパラ位に結合し、かつ、Ｘは−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（０〜３ヘテロ原子含有部分不飽和８〜１０員二環）、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、または−（Ｃ３−６シクロアルキレン）−フェニルであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−または−Ｏ−であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して各存在に対して０、１、または２を表し、
ｎは、１、２、または３である。
【０１２３】
特定の実施形態では、Ａはフェニレンである。特定の他の実施形態では、Ａはピリジニレンである。
【０１２４】
特定の実施形態では、Ｒ１はフルオロまたはメチルである。
【０１２５】
特定の実施形態では、Ｒ２Ａは−ＣＯ２Ｒ４で置換されたＣ１−６アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）で置換されたＣ１−６アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換された３〜８員のヘテロ環を形成し、ここでＲ１０は水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１２６】
特定の実施形態では、Ｒ３は、独立して各存在に対してトリフルオロメチル、ハロゲン、または−Ｏ−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）を表す。
【０１２７】
特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロ環を形成する。特定の他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロ環を形成し、ここで、該ヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、各存在に対して水素もしくはＣ１−６アルキルを表すか、または、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、またはアリールであり、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、または−ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換された３〜８員のヘテロ環を形成し、ここでＲ１０は水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１２８】
特定の実施形態では、Ｒ８はＣ１−６アルキルである。
【０１２９】
特定の実施形態では、Ｘは、可変要素Ｙに対して該フェニル基のパラ位で結合する。
【０１３０】
特定の実施形態では、Ｘは、ハロゲン及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換された−（Ｃ２−４アルケニレン）−フェニルである。特定の実施形態では、Ｘは、クロロ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換された−（Ｃ２−４アルケニレン）−フェニルである。特定の実施形態では、Ｘは、クロロ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換された−（Ｃ２−４アルケニレン）−フェニルであり、当該置換基は、該フェニル基のオルト位に配置される。
【０１３１】
特定の実施形態では、ｍ及びｐは独立して０である。特定の実施形態では、ｎは１である。
【０１３２】
特定の実施形態では、該化合物は、さらに、式Ｉ−Ｄの溶媒和物またはその医薬的に許容される塩から選択される。
【０１３３】
上記式Ｉ−Ｄにおける可変要素のこれら定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される２つ以上の化学基の群である、かつｉｉｉ）該化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）で定義される可変要素の組合せによって定義される場合の実施形態を企図する。
【０１３４】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩまたはＩＶ：
【化２３】
0006728061.tif 000024
（ＩＩＩ）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中、
Ａは、フェニレン、５〜６員のヘテロアリーレン、またはＣ３−６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１−２アルキレン）−（２〜８員ヘテロアルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、または−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４であり、ここで、該Ｃ１−６アルキレンは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはフルオロであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ８）、−Ｏ−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表すか、または隣接して存在する２つのＲ３は、介在原子と一緒になって４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、フルオロ、もしくはＣ１−６アルキルを表すか、もしくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、または、Ｒ６及び隣接して存在するＲ２Ｂは、一緒になって結合を形成し、
Ｒ８は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくはアリールを表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくは−ＣＯ２Ｒ４からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され、またはＲ８は−ＣＯ２Ｒ４であり、
Ｒ９は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６ヒドロキシアルキルを表し、
Ｘは、下記：
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｉ）−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−ヘテロアラルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは−Ｓ−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（０〜３ヘテロ原子含有部分不飽和８〜１０員二環）、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、もしくは−（Ｃ３−６シクロアルキレン）−フェニル（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｖ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは
【化２４】
0006728061.tif 000025
（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され、式中、Ａ＊は、５〜８員の部分飽和炭素環もしくはヘテロ環である）、または、
（ｖ）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１もしくは−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１（ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）のうちの１つであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、各存在に対して０、１、または２を表し、
ｎは、１、２、または３であり、
式ＩＶは、
【化２５】
0006728061.tif 000026
（ＩＶ）
で表され、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ａは、フェニレン、５〜６員のヘテロアリーレン、またはＣ３−６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、下記：
（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）（ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキレンは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換される）、または
（ｉｉ）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＯＨ、もしくは−（Ｃ１−２アルキレン）−（２〜８員ヘテロアルキレン）−ＣＯ２Ｒ４のうちの１つであり、
Ｒ２Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはフルオロであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ８）、−Ｏ−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表すか、または隣接して存在する２つのＲ３は、介在原子と一緒になって４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、フルオロ、もしくはＣ１−６アルキルを表すか、もしくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、または、Ｒ６及び隣接して存在するＲ２Ｂは、一緒になって結合を形成し、
Ｒ８は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくはアリールを表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくは−ＣＯ２Ｒ４からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され、またはＲ８は−ＣＯ２Ｒ４であり、
Ｒ９は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６ヒドロキシアルキルを表し、
Ｘは、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、または８〜１０員の二環式部分飽和カルボシクリルであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、各存在に対して０、１、または２を表し、
ｎは、１、２、または３である。
【０１３５】
特定の実施形態では、該化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩である。特定の実施形態では、該化合物は、式ＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【０１３６】
特定の実施形態では、Ａはフェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンである。
【０１３７】
特定の実施形態では、Ｒ１は、独立して、各存在に対してハロゲンまたはＣ１−６アルキルを表す。
【０１３８】
特定の実施形態では、Ｒ３は、独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６ハロアルコキシを表す。
【０１３９】
特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロ環を形成し、ここで、該ヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、各存在に対して水素もしくはＣ１−６アルキルを表すか、または、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、またはアリールであり、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくは−ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換された３〜８員のヘテロ環を形成し、ここでＲ１０は水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１４０】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。特定の他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−である。さらに他の実施形態では、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。
【０１４１】
式ＩＩＩに関して、特定の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−ヘテロアラルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、または−Ｓ−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（０〜３ヘテロ原子含有部分不飽和８〜１０員二環）、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、または−（Ｃ３−６シクロアルキレン）−フェニルであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、または
【化２６】
0006728061.tif 000027
であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、式中、Ａ＊は、５〜８員の部分飽和炭素環またはヘテロ環である。特定の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態では、Ｘは、可変要素Ｙに対して該フェニル基のメタまたはパラ位に結合する。特定の実施形態では、Ｘは、Ｙ基に対してパラ位の位置で該フェニルに結合する。
【０１４２】
式ＩＶに関して、特定の実施形態では、Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたＣ１−６アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換された３〜８員のヘテロ環を形成し、ここでＲ１０は水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１４３】
上記式ＩＩＩ及びＩＶにおける可変要素のこれら定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される２つ以上の化学基の群である、かつｉｉｉ）該化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）で定義される可変要素の組合せによって定義される場合の実施形態を企図する。
【０１４４】
特定の他の実施形態では、該化合物は、可変要素Ｘ及びＺが表１に定義される下記式のうちの１つによって定義される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【化２７】
0006728061.tif 000028
【化２８】
0006728061.tif 000029
【化２９】
0006728061.tif 000030
【化３０】
0006728061.tif 000031
表１
【表１】
0006728061.tif 000032
0006728061.tif 000033
0006728061.tif 000034
0006728061.tif 000035
0006728061.tif 000036
【０１４５】
特定の他の実施形態では、該化合物は、可変要素Ｘ及びＺが表１−Ａに定義される下記式のうちの１つによって定義される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【化３２】
0006728061.tif 000037
【化３３】
0006728061.tif 000038
【化３４】
0006728061.tif 000039
【化３５】
0006728061.tif 000040
【化３６】
0006728061.tif 000041
【化３７】
0006728061.tif 000042
【化３８】
0006728061.tif 000043
【化３９】
0006728061.tif 000044
【化４０】
0006728061.tif 000045
表１−Ａ
0006728061.tif 000046
0006728061.tif 000047
0006728061.tif 000048
0006728061.tif 000049
0006728061.tif 000050
0006728061.tif 000051
【０１４６】
特定の実施形態では、該化合物は、表１、１−Ａ、２３または２４の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩である。特定の実施形態では、該化合物は、表１、１−Ａ、２４、または２５の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩である。特定の実施形態では、該化合物は、表２６の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【０１４７】
本明細書に記載の化合物の調製方法を、下記合成スキームで説明する。これらのスキームは、本発明を説明する目的で付与されたものであり、本発明の範囲または趣旨を限定することを意図するものではない。これらスキームに示される出発物質は、商業的供給源から入手するか、文献に記載の手順に基づいて調製することもできる。
【０１４８】
スキーム１で説明される合成経路は、置換１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン化合物Ｆ及びＧの一般的な調製方法である。アニリンＡとジエチル２‐（エトキシメチレン）マロネートＢとを反応させた後に、酸を用いて熱的環化すると、置換エチル４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートＣが得る。化合物Ｃをホスホリルトリクロリドで処理してエチル４‐クロロキノリン‐３‐カルボキシレートＤを得る。ピリジン中にてボランで還元すると、または、遷移金属媒介水素化によって還元すると、エチル１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートＥを得ることができ、これをスルホニルクロリドまたはスルファモイルクロリドと反応させると、置換スルホンアミド‐テトラヒドロキノリンＦを得ることができる。Ｆのエステル基を加水分解して、置換１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボン酸Ｇを得ることができる。化合物Ｇは、文献に記載のカルボン酸用のキラル分離法によって、エナンチオマー富化形で得ることができる。
【０１４９】
スキーム１の反応手順は、Ｒ、Ｘ、及び３位に異なる置換基を有する多種多様な３‐置換１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン化合物の調製に適していると考えられる。例えば、多数の置換アニリンが文献で知られており、かつ／または商業的に入手可能であるか、もしくは芳香族ニトロ化合物から容易に調製される。さらに、分子の官能基がスキーム１に記載の反応条件に適さない場合、該官能基をまず一般的な保護基の化学及び方法を用いて保護してもよく、その後、該保護基を、所望の合成変換の終了後に除去する。保護化学及び方法のさらなる説明については、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．；  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｎｄ  ｅｄ．；  Ｗｉｌｅｙ：    Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１を参照されたい。例えば、ＸがＯＭｅの場合、該メチル部分を三臭化ホウ素でＦから除去して、６‐または７‐ヒドロキシテトラヒドロキノリンを得ることができる。得られた化合物を、ハロゲン化物で、または光延反応によってアルキル化すると、種々様々なＯＲ基をＸとして得ることができる。他の実施形態では、該−ＯＨをトリフラートに転換して、Ｐｄ媒介触媒反応させると種々様々な炭素結合置換基を得ることができる。特定の他の実施形態では、化合物Ｆの該エステル基を、当技術分野で周知の一般的な官能基操作法を用いて別の官能基に転換することができる。例えば、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  （Ｂ．Ｍ．  Ｔｒｏｓｔ  ＆  Ｉ．  Ｆｌｅｍｉｎｇ，  ｅｄｓ．，  １９９１−１９９２）参照。
スキーム１
【化４１】
0006728061.tif 000052
【０１５０】
スキーム２は、置換１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン化合物Ｆの一般的な調製方法を説明する。置換２‐ニトロベンズアルデヒドＡとマロン酸ジエチルとの縮合により、α，β‐不飽和ジエステルＢを得る。Ｂを水素化ホウ素ナトリウムで還元するとジエステルＣを得る。金属媒介水素化または溶解金属還元（例えば、Ｚｎ／ＡｃＯＨまたはＨＣｌ中のＦｅ）によりＣのニトロ部分を還元すると、２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートＤを得る。Ｄの２‐ケト部分の選択的還元でエチル１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートＥを得る。Ｅのエステル基は、スキーム１に関連する上記方法によって、さらなる官能基に転換することができる。
スキーム２
【化４２】
0006728061.tif 000053
【０１５１】
スキーム３は、置換（Ｒ）‐２‐アルキル‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸Ｄの一般的な調製方法を説明する。置換Ｎ‐（２‐ホルミルフェニル）（アリールまたはヘテロアリール）スルホンアミドＡと３‐置換アクリルアルデヒドＢとを、（Ｓ）‐ジフェニルプロリノールトリエチルシリルエーテルで触媒してタンデム型マイケル−アルドール脱水（例えば、Ｗ．  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ９：  ９６５−９６８，  ２００７；及びＡ．  Ｃｏｒｄｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．  ３４９：  ８２７−８３２，  ２００７参照）を行うと、置換（Ｒ）‐２‐アルキル‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐カルバルデヒドＣを得る。Ｃのアルデヒドの酸化（例えば、Ｙ．  Ｋ．  Ｂａｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｙｎｌｅｔｔ．  ２４：  １８４８−１８５０，  ２０１３；  Ｓ．  Ｊ．  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  ＷＯ２０１１／０４７４３２参照）で、置換（Ｒ）‐２‐アルキル‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸Ｄを得る。
スキーム３
【化４３】
0006728061.tif 000054
【０１５２】
スキーム４は、置換（Ｒ）‐２‐アルキル‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）アルキルアルコールＢの一般的な調製方法を説明する。塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下で、水素化ホウ素ナトリウムによって化合物Ａのアルデヒドを還元すると（Ｙ．  Ｈａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６４：  １１５６８−１１５７９，  ２００８）、Ｒ’が水素である化合物Ｂを得る。塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下、アルキルマグネシウムまたはアルキルリチウムハロゲン化物を付加すると、Ｒ’が低級アルキル（すなわち、Ｃ１−６アルキル）である第二級アルコールＢを得る。
スキーム４
【化４４】
0006728061.tif 000055
【０１５３】
スキーム５は、置換（Ｒ）‐３‐（２‐アルキル‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）プロパン酸Ｄの一般的な調製方法を説明する。アリルアルコールＡをメタンスルホニルハライドで処理して（またはトシルハライドもしくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を用いて水酸基を活性化し、代替として該水酸基を文献で既知の方法でハロゲン化アリル（ａｌｌｙｌｉｃ  ｈａｌｉｄｅ）に転換してもよい）該アリルヒドロキシ（ａｌｌｙｌｉｃ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ）が脱離基で活性化されている化合物Ｂを得る。Ｒ’がＲ’’と同じ場合、適切な置換（または未置換）酢酸のエステルを適切な塩基（例えば、ＬＤＡ、リチウムヘキサメチルジシラジド等）でアニオンに転換し、Ｂでアルキル化すると、可変要素Ｑが酸素である化合物Ｃを得る。Ｒ’がＲ’’と同じでない場合、文献に由来する様々な不斉エノラート化学の方法を用いてキラル酸を得ることができる（ここで、可変要素Ｑは、例えば酸素またはＮ（Ｒ’’’）であり得る）。例えば、アシルオキサゾリジノンのアニオンが使用され得る。適切な塩基（例えば、過酸化物の存在下での炭酸カリウム、水酸化リチウム）または酸（ｔｅｒｔ‐ブチルエステル用）による該キラル補助基の除去で、（Ｒ）‐３‐（２‐アルキル‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）プロパン酸Ｄを得る。
スキーム５
【化４５】
0006728061.tif 000056
【０１５４】
スキーム６は、置換（Ｒ）‐（２‐アルキル‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）アルキルアミンＣ及びＤの一般的な調製方法を説明する。アリルアルコールＡとフタミド（ｐｈｔｈａｍｉｄｅ）との光延反応（Ｄ．  Ｌ．  Ｈｕｇｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ４２：  １９９２）により置換フタルイミドＢを得る。化合物Ｂを適切な溶媒（例えば、エタノールまたはイソプロパノール、例えば、Ｈ．  Ｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ４３：  ２３２０，  １９７８参照）中、ヒドラジンで処理して、（Ｒ）‐（２‐アルキル‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）アルキルアミンＣを得る。化合物Ｃのアミン基の還元的アミノ化（Ｃ．  Ａ．  Ｍａｒｙａｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ６１：  ３８４９−３８６０，  １９９６）で、（Ｒ）‐（２‐アルキル‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）アルキルアミンＤを得る。
スキーム６
【化４６】
0006728061.tif 000057
【０１５５】
スキーム７は、置換（Ｒ）‐Ｎ‐（（２‐アルキル‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）アルキル）アミドＢ、置換（Ｒ）‐Ｎ‐（（２‐アルキル‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）アルキル）カルバメートＣ、置換（Ｒ）‐Ｎ‐（（２‐アルキル‐１‐（アリールもしくはヘテロアリールスルホニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）アルキル）ウレアまたは置換（Ｒ）‐Ｎ‐（（２‐アルキル‐１‐（アリールもしくはヘテロアリールスルホニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）アルキル）チオウレアＤ、置換（Ｒ）‐Ｎ‐（（２‐アルキル‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）アルキル）スルホンアミドＥ、及び置換（Ｒ）‐Ｎ‐（（２‐アルキル‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）アルキル）スルファミドＦの一般的な調製方法を説明する。置換（Ｒ）‐（２‐アルキル‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）アルキルアミンＡと、適切な塩基及びハロゲン化アシルとを反応させてアミドＢを得る。代替として、カップリング剤（例えば、カルボジイミド、ＰｙＢＯＰ、混合無水物を得るための酸のクロロフォーメート処理等）を用いて種々様々な酸をカップリングしてアミドＢを形成してもよい。また、アミンＡを、めクロロフォーメートとカップリングさせて化合物Ｃを得ることができ、イソシアネート、カルバモイルクロリド、もしくはイソチオシアネートとカップリングさせてＤを得ることができ、スルホニルハライドとカップリングさせてＥを得ることができるか、またはスルファモイルハライドとカップリングさせてＦを得ることができる。
スキーム７
【化４７】
0006728061.tif 000058
【０１５６】
スキーム８は、置換シス‐（２Ｒ，３）‐３‐置換‐２‐アルキル‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２，３，4‐テトラヒドロキノリンＢの一般的な調製方法を説明する。触媒の存在下、上記方法で調製される置換（Ｒ）‐２‐アルキル‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２‐ジヒドロキノリンＡを水素化することで、置換シス‐（２Ｒ，３）‐３‐置換‐２‐アルキル‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリンＢを得る。該触媒は、置換基Ｘ及びＲに応じて選択する。ベンジル位ヘテロ原子（ｂｅｎｚｙｌｉｃ  ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）の脱ハロゲン化または還元的除去に問題がない場合、Ｃ担持ＰｄまたはＰｔが使用され得る。他の場合、当業者が周知の通り、これらの官能基を還元しないＲｈ及び／または不均一系触媒はより適切である。
スキーム８
【化４８】
0006728061.tif 000059
【０１５７】
スキーム９は、置換３‐置換‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリンＥの別の一般的な調製方法である。ハロゲン化アニリンＡと置換アクリレートＢとのラジカル及びイオン的環化を組合わせたタンデム反応により、置換３，４‐ジヒドロキノリン‐２‐オンＣを得る（Ｎ．  Ｊｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６５：  １９８２−１９８７，  ２００９）。Ｃのアミド基を水素化物（例えば、ボランまたは水素化アルミニウムリチウム）で還元して、置換１，２，３，４‐テトラヒドロキノリンＤを得る。Ｄをスルホニルハライドでスルホニル化して、置換３‐置換‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリンＥを得る。
スキーム９
【化４９】
0006728061.tif 000060
【０１５８】
スキーム１０は、キラル置換３‐置換‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリンの別の一般的な調製方法を説明する。２‐ニトロベンジルハライドＡでアシル化オキサゾリジンジオンＢをアルキル化すると、３‐アリールプロピオンアミドＣを、高ジアステレオマー過剰率で得る。溶解金属条件でのＣを還元すると、キラル置換３，４‐ジヒドロキノリン‐２‐オンＤが得られ、これを、上記手順に基づいて、置換３‐置換‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリンＥ及びＦに合成することができる。
スキーム１０
【化５０】
0006728061.tif 000061
【０１５９】
スキーム１１は、置換シス‐２，３‐二置換‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリンＥの別の一般的な調製方法を説明する。２‐ニトロベンジルハライドＡでβ‐ケトエステルＢをアルキル化して、置換２‐（２‐ニトロベンジル）‐β‐ケトエステルＣを得る。Ｃを還元して、置換エチルシス‐２‐アルキル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートＤを得る（Ｒ．  Ａ．  Ｂｕｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  ４４：  １０５９−１０６４，  ２００７）。この物質を上記の通りスルホニル化し、置換シス‐２，３‐二置換‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリンＥを得ることができる。
スキーム１１
【化５１】
0006728061.tif 000062
【０１６０】
スキーム１２は、３位にて酸素含有基で置換されたキラル置換１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリンＥの一般的な調製方法を説明する。２‐ニトロアルデヒドＡのウィッティヒ反応によりα，β‐不飽和エステルＢが形成され、これを（ＤＨＱ）２−ＰＨＡＬリガンドでＯｓ触媒不斉ジヒドロキシル化（例えば、Ｋ．  Ｂ．  Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ９４：  ２４８３−２５４７，  １９９４参照）させて、その後該ジオールを塩化チオニルで処理して、環状亜硫酸エステルＣを形成する（例えば、Ｋ．  Ｂ．  Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １１０：  ７５３８−７５３９，  １９８８参照）。亜硫酸エステルＣは、ワンポットでの水素化ホウ素ナトリウムを用いた塩化コバルト触媒還元的環化（例えば、Ａ．  Ｓｕｄａｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １１：  ８０３−８０６，  ２００９参照）を経て、置換キラル３‐ヒドロキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリンＤを形成する。この物質を上記の通りスルホニル化し、キラル置換１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐３‐ヒドロキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリンＥを得る。該ペンダントヒドロキシルを（例えば、２‐クロロ酢酸で）アルキル化してもよい。該キラルオスミル化において、異なる適切なリガンドを用いると、Ｃを生成することができ、かつその後Ｄ及びＥのエナンチオマーを生成することができる。Ｅのヒドロキシル基をメシル化してアジドで置換し、得られたアジド生成物を還元すると、種々様々なキラル３‐アミノ置換１，２，３，４‐テトラヒドロキノリンを得て利用することができる。
スキーム１２
【化５２】
0006728061.tif 000063
【０１６１】
スキーム１３は、置換（Ｅ）‐７‐（２‐アリールアルケン‐１‐エン‐１‐イル）‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン、置換（Ｅ）‐６‐（２‐アリールアルケン‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、及び置換（Ｅ）‐Ｎ‐アルキル‐Ｎ‐（３‐（２‐アリールアルケン‐１‐エン‐１‐イル）フェニル）（アレーンまたはヘテロアレーン）スルホンアミドの一般的な形成方法を説明する。アリールアルキンの銅（Ｉ）触媒カルボホウ素化（Ｒ．  Ａｌｆａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １３４：  １５１６５−１５１６８，  ２０１２）により、三置換及び四置換のビニルボロネートが得られるが、これは、最終産物を得るための、適切な７‐ハロもしくはトリフラート‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン（可変要素ＡはＣＲＲ’である）、または６‐ハロもしくはトリフラート‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（可変要素ＡはＯである）へのＰｄ媒介立体選択的付加に適している。
スキーム１３
【化５３】
0006728061.tif 000064
【０１６２】
スキーム１４は、キラル置換７‐シクロプロピル‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン、６‐シクロプロピル−４‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、またはＮ‐（３‐シクロプロピルフェニル）‐Ｎ‐アルキル（アリールまたはヘテロアリール）スルホンアミドＣの一般的な形成方法を説明する。キラルシクロプロピルボロン酸（Ｍ．−Ｚ．  Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｅｄ．  ３７：  ２８４５−２８４７，  １９９８）Ａを適切なハロアレーンまたはトリフラートＢに添加して、化合物Ｃを得る。
スキーム１４
【化５４】
0006728061.tif 000065
【０１６３】
スキーム１５は、キラル３‐置換‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン（ＡはＣＲＲ’である）またはキラル置換ベンゾオキサジン（ＡはＯである）の一般的な形成方法を説明する。カルボン酸Ａをキラルアリルアルコールでエステル化してアリルエステルＢを形成する。エステルＢのエノラートをＴＭＳＣｌで処理した後、クライゼン転位（例えば、Ｊ．  Ｋａｌｌｍｅｒｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ５２：  ３８８９−３９０１，  １９８７参照）によってカルボン酸Ｃを得る。カルボン酸Ｃをアルコールでエステル化した後、溶解金属還元でラクタムＤを得る。ラクタムＤをボランまたは水素化アルミニウムリチウムで還元するとテトラヒドロキノリンまたはベンゾオキサジンＥが得られ、これをスルホニル化すると、キラル３‐置換‐１‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン（ＡはＣＲＲ’である）またはキラル置換ベンゾオキサジン（ＡはＯである）Ｆが得られる。Ｆのアルケンは、他の官能基に（例えば、酸化によってＣＯＯＨに）転換してもよい。
スキーム１５
【化５５】
0006728061.tif 000066
【０１６４】
スキーム１６は、様々な置換ベンゾオキサジン化合物の一般的な調製方法を説明する。アリールスルホンアミドＡとエポキシドとを反応させてベンゾオキサジンＢを得る。
スキーム１６
【化５６】
0006728061.tif 000067
【０１６５】
スキーム１７は、様々な置換ベンゾオキサジン化合物の別の一般的な調製方法である。２‐フルオロニトロベンゼンＡと２‐ヒドロキシエステルＢとを反応させて、２‐Ｏ‐アリール酢酸エステルＣを得る。Ｃのニトロ部分を、酸の中の溶解金属で還元し、ベンゾオキサジノンＤを形成する。ベンゾオキサジノンＤのアミド基を、例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）またはボランをで還元してベンゾオキサジンＥを得ることができ、これをスルホニルハライド及び塩基で処理して、スルホニル化ベンゾオキサジンＦを得る。
スキーム１７
【化５７】
0006728061.tif 000068
【０１６６】
スキーム１８は、様々な置換ベンゾオキサジン化合物の一般的な調製方法である。スルホンアミドＡのキラルα‐ヒドロキシエステルＢへの光延付加により、Ｏ‐アリールエーテルＣを得る。ＤＩＢＡＬで化合物Ｃを処理するとアルデヒドＤが得られ、これにビニルマグネシウムブロミドを添加すると、ａｎｔｉ‐アミノアルコールＥが形成される（例えば、Ｄ．  Ｇｒｙｋｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ８：  ４０５９−４０６７，  １９９７参照）。塩基で化合物Ｅを処理してベンゾオキサジンＦを得る。Ｆのビニル部分をその後オレフィンのメタセシス化学によって他のアルケンに転換し、これを還元して置換アルカンにしても、酸化してヒドロキシル基、ジオール、カルボン酸、または他の官能基にしてもよい。
スキーム１８
【化５８】
0006728061.tif 000069
【０１６７】
スキーム１９は、様々なチオエーテル置換化合物の一般的な調製方法である。塩基（ヒューニッヒ塩基等）及びリガンド（キサントホス等）の存在下の、チオールＡの臭化物Ｂ（Ｘ’はＢｒ）へのパラジウム媒介付加によりチオエーテルＣを得る。
スキーム１９
【化５９】
0006728061.tif 000070
【０１６８】
パートＩＩ：テトラヒドロナフタレンスルホニル及び関連化合物
本発明の別の態様は、式ＩＩ：
【化６０】
0006728061.tif 000071
（ＩＩ）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中、
Ａは、フェニレン、５〜６員のヘテロアリーレン、またはＣ３−６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、下記：
（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）（ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキレンは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換される）、または
（ｉｉ）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、もしくは−ＯＨのうちの１つであり、
Ｒ２Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはフルオロであり、
Ｒ２Ｃは、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ８）、−Ｏ−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表すか、または隣接して存在する２つのＲ３は、介在原子と一緒になって４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、フルオロ、もしくはＣ１−６アルキルを表すか、もしくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、または、Ｒ６及び隣接して存在するＲ２Ｂは、一緒になって結合を形成し、
Ｒ８は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくはアリールを表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくは−ＣＯ２Ｒ４からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され、またはＲ８は−ＣＯ２Ｒ４であり、
Ｒ９は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６ヒドロキシアルキルを表し、
Ｘは、下記：
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｉ）−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−ヘテロアラルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは−Ｓ−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（０〜３ヘテロ原子含有部分不飽和８〜１０員二環）、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、もしくは−（Ｃ３−６シクロアルキレン）−フェニル（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｖ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは
【化６１】
0006728061.tif 000072
(これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され、式中、Ａ＊は、５〜８員の部分飽和炭素環もしくはヘテロ環である)、または、
（ｖ）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１もしくは−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１（ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）のうちの１つであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、各存在に対して０、１、または２を表し、
ｎは、１、２、または３である。
【０１６９】
特定の実施形態では、Ａはフェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンである。
【０１７０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、独立して、各存在に対してハロゲンまたはＣ１−６アルキルを表す。特定の他の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルである。
【０１７１】
特定の実施形態では、Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１７２】
特定の実施形態では、Ｒ３は、独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６ハロアルコキシを表す。
【０１７３】
特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロ環を形成し、ここで、該ヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、各存在に対して水素もしくはＣ１−６アルキルを表すか、または、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、またはアリールであって、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくは−ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。
【０１７４】
特定の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。
【０１７５】
特定の実施形態では、Ｘは、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−ヘテロアラルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、または−Ｓ−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。
【０１７６】
特定の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（０〜３ヘテロ原子含有部分不飽和８〜１０員二環）、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、または−（Ｃ３−６シクロアルキレン）−フェニルであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。
【０１７７】
特定の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、または
【化６２】
0006728061.tif 000073
であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、式中、Ａ＊は、５〜８員の部分飽和炭素環またはヘテロ環である。
【０１７８】
特定の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。
【０１７９】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。特定の他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−である。さらに他の実施形態では、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。
【０１８０】
上記式ＩＩにおける可変要素のこれら定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される２つ以上の化学基の群である、かつｉｉｉ）該化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）で定義される可変要素の組合せによって定義される場合、例えば、Ａがフェニレンであり、かつＲ３がＣ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される場合の実施形態を企図する。
【０１８１】
本発明の別の態様は、式ＩＩ−１：
【化６３】
0006728061.tif 000074
（ＩＩ−１）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中、
Ａは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＣ３−６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキレンは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４もしくは−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｒ２Ｂは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルであり、
Ｒ２Ｃは、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨを表すか、または隣接して存在する２つのＲ３は、介在原子と一緒になって４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロ環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素もしくはＣ１−６アルキルを表すか、もしくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、または、Ｒ６及びＲ２Ａは、一緒になって結合を形成し、
Ｘは、下記：
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、もしくは−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、または、
（ｉｉｉ）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１もしくは−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１（ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）のうちの１つであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、各存在に対して０、１、または２を表し、
ｎは、０、１、２、または３である。
【０１８２】
特定の実施形態では、Ａはフェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンである。
【０１８３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、独立して、各存在に対してハロゲンまたはＣ１−６アルキルを表す。
【０１８４】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。特定の他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−である。さらに他の実施形態では、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。
【０１８５】
上記式ＩＩ−１における可変要素のこれら定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される２つ以上の化学基の群である、かつｉｉｉ）該化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）で定義される可変要素の組合せによって定義される場合、例えば、Ａがフェニレンであり、かつＲ３がＣ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される場合の実施形態を企図する。
【０１８６】
本発明の別の態様は、式ＩＩ−Ａ：
【化６４】
0006728061.tif 000075
（ＩＩ−Ａ）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中、
Ａは、フェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４もしくは−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｒ２Ｂは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルであり、
Ｒ２Ｃは、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨを表すか、または隣接して存在する２つのＲ３は、介在原子と一緒になって４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロ環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素もしくはＣ１−６アルキルを表すか、もしくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、または、Ｒ６及びＲ２Ａが一緒になって結合を形成し、
Ｘは、下記：
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、もしくは−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、または、
（ｉｉｉ）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１もしくは−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１（ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）のうちの１つであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｍ及びｐは、独立して、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、または３である。
【０１８７】
特定の実施形態では、Ａはフェニレンである。特定の他の実施形態では、Ａは５〜６員のヘテロアリーレンである。さらに他の実施形態では、−Ａ−（Ｒ３）ｎは、下記：
【化６５】
0006728061.tif 000076
のうちの１つである。さらに他の実施形態では、−Ａ−（Ｒ３）ｎは
【化６６】
0006728061.tif 000077
である。
【０１８８】
特定の実施形態では、Ｒ１は、独立して各存在に対してハロゲン、メチル、またはシクロプロピルを表す。
【０１８９】
特定の実施形態では、Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたＣ１−６アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２Ａは−ＣＯ２Ｒ４である。
【０１９０】
特定の実施形態では、Ｒ２ＢはＣ１−６アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２Ｂはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２Ｃは水素である。
【０１９１】
特定の実施形態では、ｎは１である。特定の他の実施形態では、ｎは１または２である。
【０１９２】
特定の実施形態では、Ｒ３は、独立して各存在に対して、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨを表す。特定の他の実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、またはメトキシである。特定の他の実施形態では、Ｒ３はトリフルオロメチルである。
【０１９３】
特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素またはＣ１−６アルキルを表す。
【０１９４】
特定の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−アラルキルまたは−Ｎ（Ｒ４）−アラルキルであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニルであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、ここで、少なくとも１つの置換基は、可変要素Ｘにおいて、該フェニル基のオルト位に存在する。特定の他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−ベンジルまたは−Ｎ（Ｒ４）−ベンジルであり、これらの各々は、クロロ、ブロモ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換される。
【０１９５】
特定の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、または−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の他の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、または−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の他の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、または−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。
【０１９６】
特定の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１であり、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の他の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。
【０１９７】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。
【０１９８】
特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立して水素またはメチルである。
【０１９９】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であって、Ｒ６及びＲ７は、独立して水素またはメチルであり、Ｘは、該１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレニル環の７位で結合する。
【０２００】
特定の他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−である。特定の実施形態では、Ｙは−Ｏ−であり、かつ、Ｘは該クロマニル環の４位で結合する。
【０２０１】
特定の実施形態では、ｍは０である。特定の他の実施形態では、ｍは１である。
【０２０２】
特定の実施形態では、ｐは０である。特定の他の実施形態では、ｐは１である。
【０２０３】
上記式ＩＩ−Ａにおける可変要素のこれら定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される２つ以上の化学基の群である、かつｉｉｉ）該化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）で定義される可変要素の組合せによって定義される場合、例えば、Ａがフェニレンであり、かつＲ３がＣ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される場合の実施形態を企図する。
【０２０４】
本発明の別の態様は、式ＩＩ−Ｂ：
【化６７】
0006728061.tif 000078
（ＩＩ−Ｂ）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中、
Ａは、フェニレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、メチル、エチル、またはシクロプロピルを表し、
Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つまたはは２つの置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２Ｂは、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２Ｃは水素であり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、及びＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素またはメチルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、メチル、またはエチルを表し、
Ｘは、可変要素Ｙに対して該フェニル基のメタまたはパラ位で結合し、かつ、Ｘは下記：
（ｉ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニルもしくは−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、または、
（ｉｉｉ）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１（ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）のうちの１つであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−または−Ｏ−であり、
ｍ及びｐは、独立して、０または１であり、
ｎは、１または２である。
【０２０５】
特定の実施形態では、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニルである。
【０２０６】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。
【０２０７】
上記式ＩＩ−Ｂにおける可変要素のこれら定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される２つ以上の化学基の群である、かつｉｉｉ）該化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）で定義される可変要素の組合せによって定義される場合の実施形態を企図する。
【０２０８】
本発明の別の態様は、式ＶまたはＶＩ：
【化６８】
0006728061.tif 000079
（Ｖ）
で表される化合物もしくはその医薬的に許容される塩を提供する。式中、
Ａは、フェニレン、５〜６員のヘテロアリーレン、またはＣ３−６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１−２アルキレン）−（２〜８員ヘテロアルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、または−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４であり、ここで、該Ｃ１−６アルキレンは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはフルオロであり、
Ｒ２Ｃは、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ８）、−Ｏ−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表すか、または隣接して存在する２つのＲ３は、介在原子と一緒になって４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、フルオロ、もしくはＣ１−６アルキルを表すか、もしくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、または、Ｒ６及び隣接して存在するＲ２Ｂは、一緒になって結合を形成し、
Ｒ８は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくはアリールを表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくは−ＣＯ２Ｒ４からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され、またはＲ８は−ＣＯ２Ｒ４であり、
Ｒ９は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６ヒドロキシアルキルを表し、
Ｘは、下記：
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｉ）−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−ヘテロアラルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは−Ｓ−（Ｃ３−６シクロアルキル）（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（０〜３ヘテロ原子含有部分不飽和８〜１０員二環）、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、もしくは−（Ｃ３−６シクロアルキレン）−フェニル（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）、
（ｉｖ）−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは
【化６９】
0006728061.tif 000080
（これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され、式中、Ａ＊は、５〜８員の部分飽和炭素環もしくはヘテロ環である）、または、
（ｖ）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１もしくは−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１（ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される）のうちの１つであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、各存在に対して０、１、または２を表し、
ｎは、１、２、または３であり、
式ＶＩは、
【化７０】
0006728061.tif 000081
（ＶＩ）
で表され、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ａは、フェニレン、５〜６員のヘテロアリーレン、またはＣ３−６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して各存在に対して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、下記：
（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）（ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキレンは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換される）、または
（ｉｉ）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＯＨ、もしくは−（Ｃ１−２アルキレン）−（２〜８員ヘテロアルキレン）−ＣＯ２Ｒ４のうちの１つであり、
Ｒ２Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはフルオロであり、
Ｒ２Ｃは、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、独立して各存在に対して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ８）、−Ｏ−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表すか、または隣接して存在する２つのＲ３は、介在原子と一緒になって４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、フルオロ、もしくはＣ１−６アルキルを表すか、もしくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、または、Ｒ６及び隣接して存在するＲ２Ｂは、一緒になって結合を形成し、
Ｒ８は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、もしくはアリールを表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくは−ＣＯ２Ｒ４からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され、またはＲ８は−ＣＯ２Ｒ４であり、
Ｒ９は、独立して、各存在に対してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６ヒドロキシアルキルを表し、
Ｘは、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、または８〜１０員の二環式部分飽和カルボシクリルであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、各存在に対して０、１、または２を表し、
ｎは、１、２、または３である。
【０２０９】
特定の実施形態では、該化合物は、式Ｖの化合物またはその医薬的に許容される塩である。特定の実施形態では、該化合物は、式ＶＩの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【０２１０】
特定の実施形態では、Ａはフェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンである。
【０２１１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、独立して、各存在に対してハロゲンまたはＣ１−６アルキルを表す。
【０２１２】
特定の実施形態では、Ｒ３は、独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６ハロアルコキシを表す。
【０２１３】
特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、各存在に対して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルを表すか、または、同じ窒素原子に結合するＲ４及びＲ５の存在は、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロ環を形成し、ここで、該ヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、各存在に対して水素もしくはＣ１−６アルキルを表すか、または、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、またはアリールであり、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくは−ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換された３〜８員のヘテロ環を形成し、ここでＲ１０は水素またはＣ１−６アルキルである。
【０２１４】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。特定の他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−である。さらに他の実施形態では、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。
【０２１５】
式Ｖに関して、特定の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−ヘテロアラルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、または−Ｓ−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ２−６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２−６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（０〜３ヘテロ原子含有部分不飽和８〜１０員二環）、−（Ｃ１−６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソヘテロシクリル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、または−（Ｃ３−６シクロアルキレン）−フェニルであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ２−６アルケニレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、または
【化７１】
0006728061.tif 000082
であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、式中、Ａ＊は、５〜８員の部分飽和炭素環またはヘテロ環である。特定の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｚ１であって、ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態では、Ｘは、可変要素Ｙに対して該フェニル基のメタまたはパラ位で結合する。特定の実施形態では、Ｘは、Ｙ基に対してパラ位の位置で該フェニルに結合する。
【０２１６】
式ＶＩに関して、特定の実施形態では、Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたＣ１−６アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換された３〜８員のヘテロ環を形成し、ここでＲ１０は水素またはＣ１−６アルキルである。
【０２１７】
上記式Ｖ及びＶＩにおける可変要素の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）可変要素の定義が上記のこれら化学基から選択される２つ以上の化学基の群である、かつｉｉｉ）該化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）で定義される可変要素の組合せによって定義される場合の実施形態を企図する。
【０２１８】
特定の他の実施形態では、該化合物は、可変要素Ｘ及びＺが表２に定義される下記式のうちの１つによって定義される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【化７２】
0006728061.tif 000083
【化７３】
0006728061.tif 000084
【化７４】
0006728061.tif 000085
【化７５】
0006728061.tif 000086
【化７６】
0006728061.tif 000087
【化７７】
0006728061.tif 000088
【化７８】
0006728061.tif 000089
表２
【表２】
0006728061.tif 000090
0006728061.tif 000091
0006728061.tif 000092
0006728061.tif 000093
0006728061.tif 000094
【０２１９】
本明細書に記載の化合物の調製方法を、下記合成スキームで説明する。これらのスキームは、本発明を説明する目的で与えられているものであり、本発明の範囲または趣旨を限定することを意図するものではない。これらスキームに示される出発物質は、商業的供給源から入手することも、文献に記載の手順に基づいて調製することもできる。
【０２２０】
スキーム２０は、置換（２Ｓ，４Ｒ）‐２‐置換‐４‐（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）クロマンＦの一般的な調製方法である。ベンジルハライドＡをメルカプタンＢで処理してチオエーテルＣを得る。メタクロロ過安息香酸または別の酸化剤でチオエーテルＣを酸化させてスルホンＤを得る。スルホンＤをｎ‐ブチルリチウム、ｔｅｒｔ‐ブトキシド、または別の適切な塩基で処理してアニオンを形成し、これをエポキシドでアルキル化して、アルコールＥを得ることができる。アルコールＥを水素化ナトリウムまたは別の適切な塩基で処理して、クロマンＦを得る。
スキーム２０
【化７９】
0006728061.tif 000095
【０２２１】
スキーム２１は、置換（ベンジルまたはヘテロアリールアルキルスルホニル）ベンゼンＥの別の一般的な形成方法を説明する。２‐ヒドロキシアセトフェノンＡとアルデヒドＢとを縮合させてピロリジンで触媒するとクロマノンＣを得る。酸性（例えば、ＢＦ３‐エーテラートまたはトリフルオロ酢酸）条件下で、還元剤（例えば、トリエチルシランまたはピリジンボラン）の存在の下、クロマノンＣにチオールを加えると、スルフィドＤを得る。スルフィドＤをメタクロロ過安息香酸、オキソン、もしくは他の適切な酸化剤で酸化すると、置換（ベンジルまたはヘテロアリールアルキルスルホニル）ベンゼンＥを得る。
スキーム２１
【化８０】
0006728061.tif 000096
【０２２２】
スキーム２２は、置換１‐（フェニルまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレンＣの一般的な形成方法を説明する。酸性（例えば、ＢＦ３‐エーテラートまたはトリフルオロ酢酸）条件下で、還元剤（トリエチルシランまたはピリジンボラン）の存在の下、テトラロンＡにチオールを加えると、スルフィドＢを得る。スルフィドＢをメタクロロ過安息香酸、オキソン、もしくは他の適切な酸化剤で酸化させると、１‐（フェニルまたはヘテロアリールスルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレンＣを得る。
スキーム２２
【化８１】
0006728061.tif 000097
【０２２３】
ＩＩ．テトラヒドロキノリニル及び関連化合物の治療への応用
本明細書に記載のテトラヒドロキノリニル及び関連化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物、またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物は、がん、細菌感染症、真菌感染症、または免疫不全症に罹患する対象に治療的有用性を提供することが企図される。したがって、本発明の一態様は、がん、細菌感染症、真菌感染症、及び免疫不全症からなる群から選択される障害の治療法を提供する。本方法は、治療有効量の本明細書に記載のテトラヒドロキノリニルまたは関連化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物、またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物を、それを必要とする対象に投与して、該障害の症状を改善することを含む。特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、またはＩＩ−Ｂの特定の化合物が、上記実施形態のうちの１つで定義される化合物である。
【０２２４】
特定の実施形態では、該障害はがんである。特定の実施形態では、該がんは、固形腫瘍または白血病である。特定の他の実施形態では、該がんは、結腸がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、皮脂腺がん、肺がん、白血病、膀胱がん、胃がん、子宮頸がん、精巣がん、皮膚がん、直腸がん、甲状腺がん、腎臓がん、子宮がん、食道がん（ｅｓｐｏｐｈａｇｕｓ  ｃａｎｃｅｒ）、肝臓がん、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である。特定の他の実施形態では、該がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、黒色腫、中枢神経系組織のがん、脳腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。特定の他の実施形態では、該がんは、乳がん、結腸がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、腎がん、卵巣がん、白血病、黒色腫、または中枢神経系組織のがんである。特定の他の実施形態では、該がんは、結腸がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、腎がん、卵巣がん、腎がん、または黒色腫である。
【０２２５】
特定の実施形態では、該がんは、非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、該非ホジキンリンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、または原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫である。
【０２２６】
特定の実施形態では、該非ホジキンリンパ腫は、Ｔ細胞リンパ腫、例えば、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、抹消Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、または抹消Ｔ細胞リンパ腫である。
【０２２７】
特定の実施形態では、該白血病は、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、または急性リンパ性白血病である。
【０２２８】
さらに他の実施形態では、該がんは、血管新生化腫瘍、扁平上皮がん、腺がん、小細胞がん、黒色腫、神経膠腫、神経芽細胞腫、非上皮性悪性腫瘍（例えば、血管肉腫または軟骨肉腫）、星細胞腫、バルトリン腺がん、基底細胞がん、胆道がん、骨がん、骨髄がん、気管支がん、気管支腺がん、カルチノイド、胆管がん、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／がん（ｃｈｏｒｉｏｄ  ｐｌｅｘｕｓ  ｐａｐｉｌｌｏｍａ／ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胃前庭部がん、胃底部がん、ガストリノーマ、膠芽細胞腫、グルカゴノーマ、心臓がん、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝細胞腺腫、肝細胞腺腫症（ｈｅｐａｔｉｃ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、肝胆道がん、肝細胞がん、ホジキン病、回腸がん、インスリノーマ、上皮内がん、上皮間扁平上皮新生物、肝内胆管がん、浸潤性扁平上皮がん、空腸がん、関節がん、カポジ肉腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、明細胞がん、結合組織がん、嚢胞腺腫、消化器系がん、十二指腸がん、内分泌系がん、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質肉腫、類内膜腺がん、内皮細胞がん、上衣がん、上皮細胞がん、ユーイング肉腫、眼窩がん、女性生殖器がん、限局性結節性過形成、胆嚢がん、骨盤内のがん、大細胞がん、大腸がん、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、リンパ腫、男性生殖器がん、悪性黒色腫、悪性中皮腫、髄芽腫、髄様上皮腫、髄膜がん腫症、中皮がん、転移がん、口腔がん、粘膜表皮がん、多発性骨髄腫、筋肉がん、鼻道がん、神経系のがん、小腸がん、平滑筋がん、軟部組織がん、ソマトスタチン産生腫瘍、脊柱がん、扁平上皮がん、横紋筋がん、中皮下がん、表在拡大型黒色腫、Ｔ細胞白血病、舌がん、未分化がん、尿管がん、尿道がん、膀胱がん、泌尿系がん、子宮頸がん、子宮体がん、ぶどう膜黒色腫、膣がん、いぼ状がん、ＶＩＰ産生腫瘍、外陰がん神経上皮腺がん結節型黒色腫、非上皮性皮膚がん、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞がん、希突起神経膠がん、口腔がん、骨肉腫、漿液性乳頭状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽細胞腫、直腸がん、腎細胞がん、呼吸器系がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、非上皮性悪性腫瘍、漿液性がん、副鼻腔がん、喉頭がん、耳下腺がん、胆道がん（ｂｉｌａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、甲状腺がん、末端性黒子性黒色腫、光線角化症、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺様嚢胞がん（ａｄｅｎｏｉｄ  ｃｙｃｓｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮がん、肛門管がん、肛門がん、または肛門直腸がんである。
【０２２９】
さらなる例示的ながんとしては、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、皮脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支がん、腎細胞がん、肝がん、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胎生期がん、ウィルムス腫瘍、上皮がん、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、及び血管芽細胞腫が挙げられる。
【０２３０】
特定の実施形態では、該がんは、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽細胞腫、脳幹グリオーマ、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、未分化星細胞腫、未分化希突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺がん、デュークスＣ及びＤ大腸がん、切除不能大腸がん、転移性肝細胞がん、カポジ肉腫、核型急性骨髄性白血病（ｋａｒｏｔｙｐｅ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性黒色腫、限局性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜がん、乳頭状漿液性がん、婦人科肉腫、軟部組織の肉腫、強皮症（ｓｃｅｌｒｏｄｅｒｍａ）、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増加症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常症、ホルモン抵抗性前立腺がん、切除ハイリスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞がん、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（Ｗａｉｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓ  ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管がん、アンドロゲン非依存性前立腺がん、アンドロゲン依存性ステージＩＶ非転移性前立腺がん、ホルモン非感受性前立腺がん、化学療法非感受性前立腺がん、甲状腺乳頭がん、濾胞性甲状腺がん、甲状腺髄様がん、または平滑筋腫である。
【０２３１】
特定の実施形態では、該障害は細菌感染症である。該細菌感染症は、当技術分野で周知の分類に従って特徴付けることができる。例えば、特定の実施形態では、該細菌感染症は、グラム陽性細菌感染症、例えば、グラム陽性球菌細菌感染症またはグラム陽性桿菌細菌感染症である。他の実施形態では、該細菌感染症は、グラム陰性細菌感染症、例えば、グラム陰性球菌細菌感染症またはグラム陰性桿菌細菌感染症である。該細菌感染症は、嫌気性細菌によって引き起こされるか好気性細菌によって引き起こされるかどうかによっても特徴付けることができる。したがって、特定の実施形態では、該細菌感染症は、嫌気性細菌感染症である。特定の他の実施形態では、該細菌感染症は、好気性細菌感染症である。
【０２３２】
様々な細菌が、テトラヒドロキノリン化合物に対して感受性があると考えられる。代表的な細菌としては、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ種、例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種、例えば、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ及びＥ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、例えば、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ及びＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ種、例えば、毒素原性、病原性、侵入性、腸管出血性、及び腸管凝集性Ｅ．ｃｏｌｉ種を含めたＥ．ｃｏｌｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ種、例えば、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ、ならびにＭｏｒａｘｅｌｌａ種、例えば、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓが挙げられる。他の例としては、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ種、例えば、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ａｖｉａｎ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｂｏｖｉｓ、Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅ、Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ、Ｍ．ｓｉｍｉａｅ、Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ、Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍ．ｃｅｌａｔｕｍ、Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｎｉ、及びＭ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ種、例えば、Ｃ．  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ種、例えば、Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ種、例えば、Ｃ．  ｊｅｊｕｎｉ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ種、例えば、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、例えば、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ種、例えば、Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ種、例えば、Ｔ．ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ種、例えば、Ｂ．ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ種、例えば、Ｌ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ種、例えば、Ｂ．ｃｅｒｅｕｓ、Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ種、例えば、Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種、例えば、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃ．ｔｅｔａｎｉ、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、及びＣ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ種、例えば、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ及びＮ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ種、例えば、Ｃ．ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｃ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、及びＣ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ種、例えば、Ｒ．ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ及びＲ．ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ種、例えば、Ｓ．ｓｏｎｎｅｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ種、例えば、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ種、例えば、Ｙ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ及びＹ．ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ種、例えば、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ種、例えば、Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ならびにＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉが挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからなる群から選択される細菌感染症を患う対象の治���に用いられる。
【０２３３】
本明細書に記載の化合物の抗細菌活性は、当技術分野で周知のアッセイ、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；  Ｆｏｕｒｔｅｅｎｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．  ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１００−Ｓ１４  ｛ＩＳＢＮ  １−５６２３８−５１６−Ｘ｝でさらに説明される微量液体培地希釈法最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイを用いて評価され得る。このアッセイを用いて、溶液中の目に見える細菌増殖を防ぐのに必要な化合物の最小濃度を測定することができる。一般に、被検薬物をウェル内で連続的に希釈し、一定分量の液体細菌培養物を添加する。この混合物を適切な条件下培養し、その後細菌増殖について試験する。抗生物質活性が低いまたはない（高ＭＩＣ）化合物は、高化合物濃度で増殖が可能であるが、抗生物質活性が高い化合物は、低濃度（低ＭＩＣ）でしか細菌が増殖されない。
【０２３４】
該アッセイは、選択された細菌株に適する保存細菌培養条件を用いる。永久保存菌株機関の保存株は、凍結懸濁液として−７０℃で保存することができる。培養物は、ドライアイス／エタノール中で急速凍結する前に１０％の脱脂乳（ＢＤ）に懸濁し、その後−７０℃の冷凍庫に置くことができる。培養物は、羊血液５％含有トリプチックソイ寒天培地にて室温（２０℃）で維持し、各培養物を凍結形態から戻して、ＭＩＣ試験前にさらに時間をかけて移動させることができる。未使用のプレートを試験の前日に植菌し、一夜培養し、純度及び固有性を確認するために検査する。
【０２３５】
保存株から回収された培養物の固有性及び純度を確認し、雑菌混入の可能性を排除することができる。菌株の固有性は、標準的な微生物法で確認され得る（例えば、Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．  ＡＳＭ  Ｐｒｅｓｓ  ｛ＩＳＢＮ  １−５５５８１−２５５−４｝参照）。一般に、培養物を適切な寒天プレート上で筋状にし、純度、期待されるコロニー形態、及び溶血パターンを可視化する。グラム染色も利用できる。これらの固有性は、ＭｉｃｒｏＳｃａｎ  ＷａｌｋＡｗａｙ  ４０ＳＩ機器（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ，  Ｗｅｓｔ  Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて確認される。この装置は、自動化培養器、読み取り機、及びコンピュータを利用して、同定目的のため、各有機体によって行われる生化学反応を評価する。ＭｉｃｒｏＳｃａｎ  ＷａｌｋＡｗａｙを用いて予備ＭＩＣを測定することもでき、これは、以下に説明する方法を用いて確認してもよい。
【０２３６】
凍結保存株を最初の有機体源として用い、微量液体培地希釈法最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験を行ってもよい。保存株は、使用前に、少なくとも１増殖サイクル（１８〜２４時間）の間、それらの標準増殖培地に移す。ほとんどの細菌は、寒天プレートから直接、適切な分量１０ｍＬの液体培地に調製してよい。細菌培養物は、マクファーランド標準液０．５の不透明度に調節される（波長６００ｎｍに設定されたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）のＬａｍｂｄａ  ＥＺ１５０分光光度計にて光学濃度値が０．２８〜０．３３））。調節された培養物を次に増殖培地で４００倍に希釈（０．２５ｍＬ接種材料＋１００ｍＬ培養液）し、およそ５×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの出発懸濁液を生成する。ほとんどの細菌株は、カチオン調整ミューラーヒントン培養液（Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ）（ＣＡＭＨＢ）にて試験され得る。
【０２３７】
試験化合物（「薬剤」）を、該アッセイに適する溶媒、例えば、ＤＭＳＯに溶解する。薬剤原液は、試験日に調製してよい。微量液体培地の希釈原料プレートは、６４〜０．０６μｇ薬剤／ｍＬ及び０．２５〜０．０００２５μｇ薬剤／ｍＬの２種の希釈系列に調製され得る。高濃度系列については、原液（２ｍｇ／ｍＬ）２００μＬを９６穴のマイクロタイタープレートの重複列に加える。これを該希釈系列の最初のウェルとして用いる。連続２倍希釈は、ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｉｎｃ．，  Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，  ＣＡ）を用いて、残りの１１ウェルのうちの１０ウェルで行い、これらの各々は、適切な溶媒／希釈剤を１００μＬ含む。第１２列は、溶媒／希釈剤のみを含み、対照としての役割を果たす。低濃度系列の最初のウェルについては、８μｇ／ｍＬの原液２００μＬを９６穴プレートの重複列に添加する。連続２倍希釈を上記のように行う。
【０２３８】
上記の原料プレートから、ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボットを用いて娘９６穴プレートを配置し（３．２μＬ／ウェル）、これを直ちに用いても、使用まで−７０℃で凍結させてもよい。ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボットを用いて、好気性生物を解凍したプレートに接種する（体積１００μＬ）。接種されたプレートは、積み重ねて配置して、空のプレートでふたをする。これらのプレートは、その後、ＣＬＳＩガイドライン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．  ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ６  ｛ＩＳＢＮ  １−５６２３８−４８６−４｝）に従って、周囲雰囲気で１６〜２４時間培養する。
【０２３９】
接種及び培養後、細菌増殖の程度は、Ｔｅｓｔ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｍｉｒｒｏｒ（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ２２０  １６）を用いて、該微量液体培地トレーの最上部全体に単色光が直接照らされている暗室で視覚的に評価することができる。ＭＩＣは、該試験の条件下、顕微鏡で見られる増殖を防ぐ薬剤の最低濃度である。
【０２４０】
特定の実施形態では、該障害は真菌感染症である。処理され得る例示的な真菌としては、例えば、Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ、Ａｂｓｉｄｉａ（例えば、Ａｂｓｉｄｉａ  ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ）、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ、Ｂａｓｉｄｉｏｂｏｌｕｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、Ｃａｎｄｉｄａ（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｅｆｙｒ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｆａｍａｔａ、及びＣａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ）、Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍ、Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ、Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ（例えば、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｒｉｏｎｉｉ及びＣｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｔｒｉｃｈｌｏｉｄｅｓ）、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ（例えば、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）、Ｃｏｎｉｄｉｏｂｏｌｕｓ、Ｃｏｐｒｉｎｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｓｐｏｒａ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ（例えば、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ  ｅｌｅｇａｎｓ）、Ｅｘｏｐｈｉａｌａ（例えば、Ｅｘｏｐｈｉａｌａ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ及びＥｘｏｐｈｉａｌａ  ｓｐｉｎｉｆｅｒａ）、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ（例えば、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、Ｆｏｎｓｅｃａｅａ（例えば、Ｆｏｎｓｅｃａｅａ  ｐｅｄｒｏｓｏｉ）、Ｆｕｓａｒｉｕｍ（例えば、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ（例えば、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃａｎｄｉｄｄｕｍ及びＧｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃｌａｖａｔｕｍ）、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎｕｌａ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ、Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ、Ｌｏｂｏａ、Ｍａｄｕｒｅｌｌａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ（例えば、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ）、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ（例えば、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ及びＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）、Ｍｙｃｏｃｅｎｔｒｏｓｐｏｒａ、Ｍｕｃｏｒ、Ｎｅｏｔｅｓｔｕｄｉｎａ、Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ（例えば、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ（例えば、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａ���ｎｅｆｆｅｉ）、Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ（例えば、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ（例えば、Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ）、Ｒｈｉｎｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ、Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ（例えば、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｓ  ｖａｒ．  ｒｈｉｚｏｐｏｄｉｆｏｒｍｉｓ及びＲｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ（例えば、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ（例えば、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ及びＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ（例えば、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ａｓａｈｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｂｅｉｇｅｌｉｉ、及びＴｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｃｕｔａｎｅｕｍ）、ならびにＷａｎｇｉｅｌｌａが挙げられる。
【０２４１】
特定の実施形態では、該障害は、免疫不全症である。例示的な免疫不全症としては、例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染症、化学療法による免疫系不全を患う患者、または手術から回復した免疫系不全を患う患者が挙げられる。
【０２４２】
特定の実施形態では、該対象はヒトである。
【０２４３】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物、またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物）の薬剤の製造における使用を提供する。特定の実施形態では、該薬剤は、本明細書に記載の障害、例えば、がんの治療用のものである。
【０２４４】
本発明の別の態様は、医学的障害、本明細書に記載のそのような医学的障害（例えば、がん）を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物、またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物）の使用を提供する。
【０２４５】
さらに、本明細書に記載のテトラヒドロキノリニル及び関連化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物、またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物は、ＲＯＲγ活性を促進可能であることが企図される。したがって、本発明の別の態様は、ＲＯＲγ活性の促進方法を提供する。本方法は、有効量の本明細書に記載のテトラヒドロキノリニルまたは関連化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物にＲＯＲγを暴露して、ＲＯＲγ活性を促進することを含む。特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、またはＩＩ−Ｂの特定の化合物が、上記実施形態のうちの１つで定義される化合物である。ＲＯＲγ活性の促進は、ＲＯＲγ活性の増大を意味する。特定の実施形態では、有効量の本明細書に記載のテトラヒドロキノリニルまたは関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物）にＲＯＲγを暴露することで、該テトラヒドロキノリニルまたは関連化合物が存在しないこと以外は実質的に同じ条件下でのＲＯＲγ活性に対して少なくとも５％、１０％、２０％、または５０％ＲＯＲγ活性が増加する。
【０２４６】
さらに、本明細書に記載のテトラヒドロキノリニル及び関連化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物、またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物は、対象におけるインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）量を増大し得ることが企図される。ＩＬ−１７は、多くの生物学的機能に影響を及ぼすサイトカインである。したがって、本発明の別の態様は、対象におけるＩＬ−１７量の増大方法を提供する。本方法は、有効量の本明細書に記載のテトラヒドロキノリニルまたは関連化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物を対象に投与して、該対象においてＩＬ−１７量を増加させることを含む。特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、またはＩＩ−Ｂの特定の化合物が、上記実施形態のうちの１つで定義される化合物である。
【０２４７】
特定の実施形態では、該対象はヒトである。特定の実施形態では、該化合物の投与で、Ｔｈ−１７細胞によって産生されるＩＬ−１７量が該対象において増加する。例えばＴｈ−１７細胞によって産生されるＩＬ−１７量の変化は、文献に記載の手順、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイまたは細胞内染色アッセイを用いて測定することができる。
【０２４８】
さらに、本明細書に記載のテトラヒドロキノリニル及び関連化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物、またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物は、対象におけるＩＬ−１７の合成を増大し得ることが企図される。したがって、本発明の別の態様は、対象におけるＩＬ−１７の合成の増大方法を提供する。本方法は、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物を対象に投与して、該対象においてＩＬ−１７の合成を増加させることを含む。特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、またはＩＩ−Ｂの特定の化合物が、上記実施形態のうちの１つで定義される化合物である。
【０２４９】
養子細胞療法
本明細書に記載のＲＯＲγアゴニスト化合物はまた、様々な医学的障害、例えば、がん、細菌感染症、真菌感染症、及び免疫障害を治療するための養子細胞療法に用いられ得る。細胞、例えば、リンパ球または樹状細胞を、エキソビボで本明細書のＲＯＲγアゴニスト化合物に暴露し、次にこれら処理細胞を患者に投与する。養子細胞移入では、細胞を供給源（通常は治療を要する患者）から採取し、薬剤とともにエキソビボで培養し、その後得られた細胞を、治療を要する該患者に投与する。該培養は、通常、該細胞を、該細胞数が増加する（すなわち、拡大）条件かつ／または治療的有用性を改善する特徴を獲得する条件に供する。該養子細胞療法の方法及び組成物の一般的な特徴を、リンパ球、樹状細胞、ならびに細胞の分離及び培養手順のより具体的な実施形態とともに、以下に説明する。
【０２５０】
したがって、本発明の一態様は、ＲＯＲγアゴニストで処理された、リンパ球及び樹状細胞からなる群から選択される細胞の患者への供給方法を提供する。本方法は、本明細書に記載のＲＯＲγアゴニスト、例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、またはＩＩの化合物にエキソビボで暴露された当該細胞を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。本方法は、さらに培養ステップを含み得る。かかる実施形態では、本方法はさらに細胞（すなわち、リンパ球または樹状細胞）を、ＲＯＲγアゴニストとともに培養して、該ＲＯＲγアゴニストにエキソビボで暴露された該細胞を提供することを含む。該培養は、該細胞をサイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、または形質転換成長因子ベータ）に暴露することを含んでもよい。該培養ステップで、該細胞を医学的障害と関連する抗原に暴露してもよい。理論に拘束されるものではないが、医学的障害と関連する抗原に特異的な受容体を有する細胞は、かかる受容体を欠く細胞より有効な治療をもたらすことができる。したがって、特定の実施形態では、該培養ステップは、医学的障害と関連する抗原に該細胞を暴露することを含む。該抗原は、抗原提示細胞でもよい。代替として、該抗原はがん組織を含んでもよい。さらに、以下に説明するように、該細胞を遺伝子操作し、医学的障害と関連する抗原に特異的な受容体を発現させてもよい。
【０２５１】
該細胞は、自己細胞でも同種異形細胞でもよい。自己細胞は、ＲＯＲγアゴニストにエキソビボで暴露された細胞を受ける患者から採取した細胞である。このように、特定の実施形態では、本方法はさらに、当該患者から、該培養ステップに用いるための細胞を採取することを含み得る。代替として、該細胞は同種異形細胞である、すなわち、該患者の細胞に対して同種異形の細胞を産生する対象から採取するものであってもよい。かかる実施形態では、本方法はさらに、該患者のリンパ球に対して同種異形の細胞を産生する対象から、該培養ステップに用いるための細胞を採取することを含み得る。
【０２５２】
特定の実施形態では、該細胞はリンパ球である。リンパ球は、文献に記載の手順に従って、ヒトまたは動物組織から採取することができる。特定の実施形態では、該リンパ球は血液、がん組織、骨髄、脾臓、リンパ節、または胸腺から採取される。特定の他の実施形態では、該リンパ球は、ヒト末梢血単核細胞等の末梢血単核細胞の集団から採取される。特定の他の実施形態では、該リンパ球は、腫瘍または感染部位に近位のリンパ節から採取される。特定の他の実施形態では、該リンパ球はがん組織から採取される。さらに他の実施形態では、該リンパ球は、腫瘍浸潤リンパ球である。
【０２５３】
細胞は、医学的障害に特異的な抗原の受容体の存在に応じて特徴付けることができる。特定の実施形態では、該細胞は、医学的障害に特異的な抗原の受容体を発現する。上記の通り、かかる細胞は、治療されるべき疾患に特異的な組織をより標的としやすいため、該疾患を治療するためのより有効な治療を提供し得る。特定の実施形態では、該医学的障害は、がん、細菌感染症、真菌感染症、または免疫障害である。さらに他の実施形態では、該細胞は、医学的障害に特異的ではないが該障害の治療において細胞の有効性の向上に有用な受容体を発現し得る。
【０２５４】
養子細胞移入に用いる様々な種類のリンパ球が、文献に記載されている。特定の実施形態では、該リンパ球はＴ細胞である。特定の他の実施形態では、該リンパ球はＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、またはＴＨ１７細胞である。特定の他の実施形態では、該リンパ球はＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、またはこれらの組合せである。特定の他の実施形態では、該リンパ球はナチュラルキラー細胞である。特定の他の実施形態では、該リンパ球は、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、またはγδＴ細胞である。さらに他の実施形態では、該リンパ球は遺伝子操作されたリンパ球である。
【０２５５】
細胞は、文献に記載の手順に従って患者に投与され得る。特定の実施形態では、該投与は、該医薬組成物を該患者に注射することを含む。該注射は、静脈注射または腫瘍等の病変組織への直接的な注射でよい。さらに他の実施形態では、該注射は、該患者への皮下注射であり得る。
【０２５６】
該治療法は、併用療法、例えば、（ｉ）ＲＯＲγアゴニストに暴露された細胞の有効性を向上させる薬剤、及び／または（ｉｉ）該標的の医学的障害の治療において独立した有効性を有する薬剤を投与することを含む。
【０２５７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載のＲＯＲγアゴニストにエキソビボで暴露された細胞集団の調製方法であって、該細胞がリンパ球及び／または樹状細胞である方法を提供する。本方法は、本明細書に記載のＲＯＲγアゴニストに、リンパ球及び樹状細胞からなる群から選択される細胞の集団をエキソビボで暴露し、これによって、ＲＯＲγアゴニストにエキソビボで暴露された当該細胞集団を提供することを含む。該細胞集団は、本明細書に記載の治療法に使用され得る。該暴露ステップは、細胞集団をＲＯＲγアゴニストとともに、該集団中の細胞数を増加させるのに十分な期間培養することを含み得る。該培養は、該細胞をサイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、または形質転換成長因子ベータ）に暴露することを含んでもよい。さらに、該培養ステップで、該細胞を医学的障害に関連する抗原に任意に暴露してもよい。したがって、特定の実施形態では、該培養ステップは、該細胞を医学的障害に関連する抗原に暴露することを含む。該抗原は、抗原提示細胞であり得る。代替として、該抗原はがん組織を含んでもよい。該細胞は、自己細胞でも同種異形細胞でもよい。自己細胞は、ＲＯＲγアゴニストにエキソビボで暴露された細胞を受ける患者から採取した細胞である。このように、特定の実施形態では、本方法はさらに、当該患者から、該培養ステップに用いるための細胞（すなわち、リンパ球または樹状細胞）を採取することを含み得る。代替として、該細胞は同種異形細胞、すなわち、該患者の細胞に対して同種異形の細胞を産生する対象から採取するものでもよい。かかる実施形態では、本方法はさらに、該患者の細胞に対して同種異形の細胞を産生する対象から、該培養ステップに用いるための細胞を採取することを含み得る。特定の実施形態では、該細胞はリンパ球である。リンパ球は、文献に記載の手順に従って、ヒトまたは動物組織から採取することができる。特定の実施形態では、該リンパ球は血液、がん組織、骨髄、脾臓、リンパ節、または胸腺から採取される。特定の他の実施形態では、該リンパ球は、ヒト末梢血単核細胞等の末梢血単核細胞の集団から採取される。特定の他の実施形態では、該リンパ球は、腫瘍または感染部位に近位のリンパ節から採取される。特定の他の実施形態では、該リンパ球はがん組織から採取される。さらに他の実施形態では、該リンパ球は、腫瘍浸潤リンパ球である。
【０２５８】
細胞は、医学的障害に特異的な抗原の受容体の存在に応じて特徴付けることができる。特定の実施形態では、該細胞は、医学的障害に特異的な抗原の受容体を発現する。上記の通り、かかる細胞は、治療されるべき疾患に特異的な組織をより標的としやすいため、該疾患を治療するためのより有効な治療を提供し得る。特定の実施形態では、該医学的障害は、がん、細菌感染症、真菌感染症、または免疫障害である。さらに他の実施形態では、該細胞は、医学的障害に特異的ではないが該障害の治療において細胞の有効性の向上に有用な受容体を発現し得る。
【０２５９】
上記の通り、養子細胞移入に用いる様々な種類のリンパ球が、文献に記載されている。特定の実施形態では、該リンパ球はＴ細胞である。特定の他の実施形態では、該リンパ球はＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、またはＴＨ１７細胞である。特定の他の実施形態では、該リンパ球はＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、またはこれらの組合せである。特定の他の実施形態では、該リンパ球はナチュラルキラー細胞である。特定の他の実施形態では、該リンパ球は、Ｔｃ１７、ナチュラルキラーＴ細胞、またはγδＴ細胞である。さらに他の実施形態では、該リンパ球は遺伝子操作されたリンパ球である。
【０２６０】
本発明の別の態様は、医学的障害の治療方法を提供する。本方法は、本明細書に記載のＲＯＲγアゴニストにエキソビボで暴露された細胞を、それを必要とする患者に投与して該医学的障害を治療することを含み、ここで、該細胞はリンパ球または樹状細胞である。該医学的障害は、例えば、がん、細菌感染症、真菌感染症、または免疫障害であり得る。さらなる例示的な医学的障害は上記に説明されており、特定の実施形態では、該医学的障害は、固形腫瘍、リンパ腫、及び白血病からなる群から選択されるがんである。特定の他の実施形態では、該医学的障害は、卵巣がん、黒色腫、大腸がん、肺がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、腎細胞がん、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択されるがんである。
【０２６１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載のＲＯＲγアゴニストにエキソビボで暴露されたリンパ球の細胞集団を提供する。該集団は、該集団内の特定の種類の細胞の存在及び／または量によって特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、該集団は、下記、すなわちＴ細胞及びナチュラルキラー細胞の１つまたは複数を含む。特定の他の実施形態では、該集団のリンパ球の大多数はＴ細胞である。特定の他の実施形態では、該集団のリンパ球の大多数はＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞、またはこれらの組合せである。さらに他の実施形態では、該集団のリンパ球の大多数はナチュラルキラー細胞である。さらに他の実施形態では、単一の種類のリンパ球（例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラー細胞、もしくはγδＴ細胞）は、該集団内の細胞の少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％を構成する。さらに他の実施形態では、該集団は、（ｉ）該集団内のリンパ球の大多数がＴ細胞であること、（ｉｉ）該集団内のリンパ球の大多数がＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞、またはこれらの組合せであること、（ｉｉｉ）該集団内のリンパ球の大多数がＴｃ１７細胞であること、（ｉｖ）該集団内のリンパ球の大多数がナチュラルキラー細胞であること、または（ｖ）該集団内のリンパ球の大多数がナチュラルキラーＴ細胞、γδＴ細胞、またはこれらの組合せであることによって特徴付けられる。さらに他の実施形態では、該集団内のリンパ球の大多数は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、またはこれらの組合せである。さらに他の実施形態では、該集団は、該集団内のリンパ球の大多数がＴｃ１７細胞、ＣＤ４＋Ｔｈ０Ｔリンパ球、Ｔｈ１７分極化ＣＤ４＋Ｔリンパ球、ＣＤ８＋Ｔｃ１７Ｔリンパ球、またはこれらの組合せであることによって特徴付けられる。
【０２６２】
上記態様及び実施形態の各々において、リンパ球は、それらが腫瘍浸潤リンパ球、ナイーブＴリンパ球、メモリーＴリンパ球、エフェクターＴリンパ球、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋二重陽性Ｔリンパ球、ＣＤ２８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＴＨ１７細胞であるかどうかによって特徴付けられ得る。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、各細胞の種類に特有の細胞表面抗原によって、ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞、及びエフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞に分けることができる。細胞または細胞集団が特定の細胞表面マーカーに対して陽性であるかどうかは、該表面マーカーに特異的な抗体及びアイソタイプ適合対照抗体での染色を用いたフローサイトメトリーによって決定され得る。マーカーに対して陰性の細胞集団とは、該アイソタイプ対照を上回る該特異的抗体による該細胞集団の有意な染色の欠如を指し、陽性とは、該アイソタイプ対照を上回る該細胞集団の均一な染色を指す。例えば、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を識別することによって、ナイーブ、セントラルメモリー、及びエフェクター細胞に分類することができる。特定の実施形態では、セントラルメモリーＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＣＤ６２Ｌ陽性及びＣＤ４５ＲＯ陽性である。特定の実施形態では、エフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＣＤ６２Ｌ及びＣＤ４５ＲＯ陰性である。さらに他の実施形態では、該リンパ球は、Ｔｈ１細胞、Ｔｃ１細胞、Ｔｈ０細胞、またはＴｃ０細胞である。特定の実施形態では、該リンパ球はＣＤ８＋Ｔ細胞であり、これは任意に、該ＣＤ８＋Ｔ細胞がナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞、またはエフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞であるかどうかによってさらに特徴付けられる。特定の実施形態では、該リンパ球はメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞であり、これは、該細胞がＣＤ６２Ｌ陽性またはＣＤ４５ＲＯ陽性であるかどうかによってさらに特徴付けられ得る。特定の他の実施形態では、該リンパ球はエフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞であり、これは、該細胞がＣＤ６２Ｌ陰性またはＣＤ４５ＲＯ陰性かどうかによってさらに特徴付けられ得る。さらに他の実施形態では、該リンパ球はＣＤ４＋Ｔｈ０Ｔリンパ球、Ｔｈ１７分極化ＣＤ４＋Ｔリンパ球、またはＣＤ８＋Ｔｃ１７Ｔリンパ球である。さらに他の実施形態では、該リンパ球は、ＣＤ８＋末梢血リンパ球のＣＤ６２Ｌ＋またはＣＤ６２Ｌ−サブセットに存在するメモリーＴ細胞である。特定の実施形態では、該セントラルメモリーＴ細胞は、ＣＤ４５ＲＯ＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ８＋Ｔ細胞であり得る。特定の実施形態では、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、及びＣＤ１２７に対して陰性であり、グランザイムＢ及びパーフォリンに対して陽性である。
【０２６３】
Ｔ細胞は、該Ｔ細胞表面にあるＴ細胞受容体の固有性に応じて特徴付けることができる。該Ｔ細胞受容体は、ジスルフィド結合膜固定ヘテロダイマーであり、これは通常、不変のＣＤ３鎖分子との複合体の一部として発現される高多様性アルファ（α）及びベータ（β）鎖からなる。この受容体を発現するＴ細胞は、α：β（またはαβ）Ｔ細胞と呼ばれる。少数のＴ細胞は、可変ガンマ（γ）及びデルタ（δ）鎖で形成される別の受容体を発現し、かかるＴ細胞はγδＴ細胞と呼ばれる。Ｔ細胞の１つの亜型はナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞である。ＮＫＴ細胞は、Ｔ細胞とナチュラルキラーＮＫ細胞の両方の特性を共有するＴ細胞の混成群である。多くのＮＫＴ細胞は、非多形ＣＤ１ｄ分子、すなわち、自己及び異種脂質及び糖脂質に結合する抗原提示分子を認識する。Ｔ細胞の他の亜型としては、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、及びγδＴ細胞が挙げられる。Ｔ細胞のさらに他の亜型としては、例えば、ＣＤ４-ＣＤ８-Ｔ細胞及びＣＤ２８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞が挙げられる。
【０２６４】
好ましくは、該リンパ球は、医学的状態の抗原に特異的な受容体を含む。該受容体は、内因性リンパ球受容体、すなわち、該リンパ球に対して内因性の（すなわちナイーブな）抗原特異的リンパ球受容体であり得る。かかる例では、該内因性リンパ球受容体を含む該リンパ球は、特定の医学的状態に特異的な抗原を発現することが知られる患者から分離されたリンパ球であり得る。代替として、該内因性リンパ球受容体を含む該リンパ球は、同種異形リンパ球（すなわち、該リンパ球を受ける患者との組織適合性のリンパ球）を産生する対象から分離されたリンパ球であり得る。特定の実施形態では、リンパ球が採取される対象は、該患者に投与される該リンパ球が治療されるべき該医学的障害に対して特異性を有するように、該リンパ球の採取の前に免疫が与えられ得る。
【０２６５】
該内因性リンパ球受容体によって認識される疾患の抗原は、該疾患に特徴的な任意の抗原であり得る。例えば該抗原は、例えば、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ−１、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、チロシナーゼ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥ−１、またはＭＡＧＥ−３等の腫瘍抗原でよい。
【０２６６】
リンパ球はまた、腫瘍の反応性に対する活性化の表現型マーカーの存在、例えば、４−１ＢＢＬの存在によっても特徴付けられ得る。かかる表現型マーカーに対して富化されたリンパ球の集団は、治療上の利点をもたらし得る。リンパ球はまた、該ＲＯＲγの発現レベルによっても特徴付けられ得る。特定の実施形態では、該リンパ球を、ＲＯＲγを発現するように誘導または操作し、これによってＲＯＲγ量を増大させてもよい。
【０２６７】
該リンパ球は、遺伝子組み換えリンパ球、例えば、国際特許出願公開第ＷＯ／２０１２／１２９５１４号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の遺伝子組み換えリンパ球等であってよい。該リンパ球の遺伝子組み換えは、移入されたリンパ球の生存率及び／または機能を向上させることによって治療効果を改善し、遺伝子マーカーを提供してインビボでの生存もしくは移行の選択及び／もしくは評価を可能にしてもよく、または、例えば、インビボでの負の選択に対して感受性がある細胞を作製することで免疫療法の安全性を改善する機能を組み込んでもよい。該リンパ球は、特定のタンパク質、例えば、生存サイトカイン（ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ）（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）及び／または抗原（例えば、腫瘍抗原）の受容体を発現するように遺伝子組み換えされてもよい。
【０２６８】
したがって、実施形態では、リンパ球は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）で改変される。該ＣＡＲは、Ｔ細胞活性化及び細胞傷害性を媒介するＴＣＲ  ＣＤ３＋鎖に結合したモノクローナル抗体（ｍＡｂ）の可変重鎖（ＶＨ）及び可変軽鎖（ＬＶ）由来の一本鎖抗体フラグメント（ｓｃＦｖ）を含み得る。補助刺激シグナルは、ＣＤ２８または４−１ＢＢの補助刺激ドメインをＣＤ３＋鎖に融合させることによってＣＡＲを介して供給され得る。ＣＡＲは、ＨＬＡから独立した細胞表面分子に特異的であるため、ＨＬＡ拘束性及び腫瘍細胞における低レベルのＨＬＡ発現等のＴＣＲ認識の制限を解消する。
【０２６９】
上記の説明は、本明細書で用いる可変要素の定義を与える複数の実施形態を説明するものである。本出願は、特に、かかる可変要素の全組合せ、例えば、可変要素Ａ及びＸについて示した該定義の特定の組合せを企図する。
【０２７０】
ＩＩＩ．併用療法
本発明の別の態様は、併用療法を提供する。テトラヒドロキノリニル及び関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物、またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物）またはそれらの医薬的に許容される塩をさらなる治療薬と併せて用い、医学的障害、例えば、がん、細菌感染症、真菌感染症、及び免疫不全症を治療してもよい。
【０２７１】
がん治療の併用療法の一部として用いられ得る例示的な治療薬としては、例えば、マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン（ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ）、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキサート、ドキソルビシン、カルボコン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリックス、レトロゾール、ラルチトレキセド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、エリプチニウムアセテート、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチネート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトール、テガフール、イホスファミド、プレドニムスチン、ピシバニール、レバミソール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、ホルメスタン、インターフェロン‐アルファ、インターフェロン‐２アルファ、インターフェロン‐ベータ、インターフェロン‐ガンマ、コロニー刺激因子１、コロニー刺激因子２、デニロイキンジフチトクス、インターロイキン‐２、及び黄体形成ホルモン放出因子（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）が挙げられる。
【０２７２】
がん治療の併用療法の一部として用いられ得る薬剤のさらなるクラスは、免疫チェックポイント阻害薬（免疫チェックポイントブロッカーとも呼ばれる）である。免疫チェックポイント阻害薬は、免疫チェックポイントの阻害効果を有する治療薬のクラスである。例えば、Ｐａｒｄｏｌｌ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  （２０１２）  ｖｏｌ．  １２，  ｐａｇｅｓ  ２５２−２６４参照。例示的な免疫チェックポイント阻害薬としては、（ｉ）細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）、（ｉｉ）プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）、（ｉｉｉ）ＰＤＬ１、（ｉｖ）ＬＡＢ３、（ｖ）Ｂ７−Ｈ３、（ｖｉ）Ｂ７−Ｈ４、及び（ｖｉｉ）ＴＩＭ３のうちの１つまたは複数を阻害する薬剤が挙げられる。黒色腫の治療を目的とする、ＣＴＬＡ４阻害薬であるＩｐｉｌｕｍｕｍａｂが、米国食品医薬品局によって承認された。
【０２７３】
がん治療の併用療法の一部として用いられ得るさらに他の薬剤は、非チェックポイント標的を標的とするモノクローナル抗体剤（例えば、ハーセプチン）及び非細胞傷害性薬剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害薬）である。
【０２７４】
細菌感染症治療の併用療法の一部として用いられ得る例示的な治療薬としては、例えば、アモキシシリン、アジスロマイシン、セファゾリン、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、レボフロキサシン、リネゾリド、メトロニダゾール、モキシフロキサシン、及びペニシリンが挙げられる。
【０２７５】
真菌感染症治療の併用療法の一部として用いられ得る例示的な治療薬としては、例えば、２‐フェニルフェノール、８‐ヒドロキシキノリンスルフェート、アシベンゾラル‐Ｓ‐メチル、アルジモルフ（ａｌｄｉｍｏｒｐｈ）、アミドフルメト、アンプロピルフォス、アンプロピルフォスカリウム、アンドプリム（ａｎｄｏｐｒｉｍ）、アニラジン、アザコナゾール、アゾキシストロビン、ベナラキシル、ベノダニル、ベノミル、ベンチアバリカルブイソプロピル、ベンザマクリル、ベンザマクリルイソブチル、ビラナフォス、ビナパクリル、ビフェニル、ビテルタノール、ブラスチシジン‐Ｓ、ブロムコナゾール、ブチルアミン、カルシウムポリスルフィド、カプシマイシン（ｃａｐｓｉｍｙｃｉｎ）、カプタホール、カプタン、カルベンダジム、カルボキシン、カルプロパミド、カルボン、キノメチオナート、クロベンチアゾン、クロルフェナゾール、クロロネブ、クロロタロニル、クロゾリネート（ｃｈｌｏｚｏｌｉｎａｔｅ）、クロジラコン（ｃｌｏｚｙｌａｃｏｎ）、シアゾファミド（ｃｙａｚｏｆａｍｉｄ）、シフルフェナミド（ｃｙｆｌｕｆｅｎａｍｉｄ）、シモキサニル（ｃｙｍｏｘａｎｉｌ）、シプロコナゾール（ｃｙｐｒｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、シプロジニル（ｃｙｐｒｏｄｉｎｉｌ）、シプロフラム（ｃｙｐｒｏｆｕｒａｍ）、Ｄａｇｇｅｒ Ｇ、デバカルブ（ｄｅｂａｃａｒｂ）、ジクロフルアニド、ジクロン、ジクロロフェン、ジクロシメト（ｄｉｃｌｏｃｙｍｅｔ）、ジクロメジン（ｄｉｃｌｏｍｅｚｉｎｅ）、ジクロラン、ジエトフェンカルブ（ｄｉｅｔｈｏｆｅｎｃａｒｂ）、ジフェノコナゾール、ジフルメトリム（ｄｉｆｌｕｍｅｔｏｒｉｍ）、ジメチリモール、ジメトモルフ（ｄｉｍｅｔｈｏｍｏｒｐｈ）、ジモキシストロビン（ｄｉｍｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、ジニコナゾール（ｄｉｎｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ジニコナゾール‐Ｍ、ジノカップ、ジフェニルアミン、ジピリチオン（ｄｉｐｙｒｉｔｈｉｏｎｅ）、ジタリムホス（ｄｉｔａｌｉｍｆｏｓ）、ジチアノン、ドジン（ｄｏｄｉｎｅ）、ドラゾキソロン、エジフェンホス、エポキシコナゾール（ｅｐｏｘｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、エタボキサム（ｅｔｈａｂｏｘａｍ）、エチリモール、エトリジアゾール、ファモキサドン（ｆａｍｏｘａｄｏｎ）、フェナミドン（ｆｅｎａｍｉｄｏｎｅ）、フェナパニル（ｆｅｎａｐａｎｉｌ）、フェナリモル、フェンブコナゾール（ｆｅｎｂｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、フェンフラム（ｆｅｎｆｕｒａｍ）、フェンヘキサミド（ｆｅｎｈｅｘａｍｉｄ）、フェニトロパン（ｆｅｎｉｔｒｏｐａｎ）、フェノキサニル（ｆｅｎｏｘａｎｉｌ）、フェンピクロニル（ｆｅｎｐｉｃｌｏｎｉｌ）、フェンプロピジン（ｆｅｎｐｒｏｐｉｄｉｎ）、フェンプロピモルフ、フェルバム、フルアジナム（ｆｌｕａｚｉｎａｍ）、フルベンジミン（ｆｌｕｂｅｎｚｉｍｉｎｅ）、フルジオキソニル（ｆｌｕｄｉｏｘｏｎｉｌ）、フルメトバー（ｆｌｕｍｅｔｏｖｅｒ）、フルモルフ（ｆｌｕｍｏｒｐｈ）、フルオロミド（ｆｌｕｏｒｏｍｉｄｅ）、フルオキサストロビン（ｆｌｕｏｘａｓｔｒｏｂｉｎ）、フルキンコナゾール（ｆｌｕｑｕｉｎｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルルプリミドール（ｆｌｕｒｐｒｉｍｉｄｏｌ）、フ��シラゾール（ｆｌｕｓｉｌａｚｏｌｅ）、フルスルファミド（ｆｌｕｓｕｌｐｈａｍｉｄｅ）、ヘキサコナゾール（ｈｅｘａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ヒメキサゾール（ｈｙｍｅｘａｚｏｌｅ）、イマザリル、イミベンコナゾール（ｉｍｉｂｅｎｃｏｎａｚｏｌｅ）、イミノクタジントリアセテート（ｉｍｉｎｏｃｔａｄｉｎｅ  ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）、イミノクタジントリス（アルベシル）（ｉｍｉｎｏｃｔａｄｉｎｅ  ｔｒｉｓ（ａｌｂｅｓｉｌ））、ヨードカルブ（ｉｏｄｏｃａｒｂ）、イプコナゾール、イプロベンホス、イプロジオン、イプロバリカルブ（ｉｐｒｏｖａｌｉｃａｒｂ）、イルママイシン、イソプロチオラン、イソバレジオン（ｉｓｏｖａｌｅｄｉｏｎｅ）、カスガマイシン、クレソキム−メチル（ｋｒｅｓｏｘｉｍ−ｍｅｔｈｙｌ）、オキシフェンチイン（ｏｘｙｆｅｎｔｈｉｉｎ）、パクロブトラゾール（ｐａｃｌｏｂｕｔｒａｚｏｌｅ）、ペフラゾエート（ｐｅｆｕｒａｚｏａｔｅ）、ペンコナゾール（ｐｅｎｃｏｎａｚｏｌｅ）、ペンシクロン（ｐｅｎｃｙｃｕｒｏｎ）、ホスジフェン（ｐｈｏｓｄｉｐｈｅｎ）、フタリド、ピコキシストロビン（ｐｉｃｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、ピペラリン、ポリオキシン類、ポリオキソリム（ｐｏｌｙｏｘｏｒｉｍ）、プロベナゾール、プロクロラズ（ｐｒｏｃｈｌｏｒａｚ）、プロシミドン、プロパモカルブ（ｐｒｏｐａｍｏｃａｒｂ）、プロパノシンナトリウム（ｐｒｏｐａｎｏｓｉｎｅ−ｓｏｄｉｕｍ）、プロピコナゾール、プロピネブ、プロキナジド（ｐｒｏｑｕｉｎａｚｉｄ）、プロチオコナゾール、ピラクロストロビン（ｐｙｒａｃｌｏｓｔｒｏｂｉｎ）、ピラゾホス、ピリフェノックス（ｐｙｒｉｆｅｎｏｘ）、ピリメタニル（ｐｙｒｉｍｅｔｈａｎｉｌ）、ピロキロン（ｐｙｒｏｑｕｉｌｏｎ）、ピロキシフル（ｐｙｒｏｘｙｆｕｒ）、ピロールニトリン（ｐｙｒｒｏｌｎｉｔｒｉｎｅ）、テトラコナゾール、（ｔｅｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、チアベンダゾール、チシオフェン（ｔｈｉｃｙｏｆｅｎ）、チフルザミド（ｔｈｉｆｌｕｚａｍｉｄｅ）、チオファネートメチル、チラム、チオキシミド（ｔｉｏｘｙｍｉｄ）、トリシクラゾール、トリデモルフ、トリフロキシストロビン（ｔｒｉｆｌｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、トリフルミゾール（ｔｒｉｆｌｕｍｉｚｏｌｅ）、トリホリン、トリチコナゾール（ｔｒｉｔｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ウニコナゾール、バリダマイシンＡ、ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム、及びゾキサミド（ｚｏｘａｍｉｄｅ）が挙げられる。
【０２７６】
テトラヒドロキノリニルまたは関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物、またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物）及び追加の治療薬の量ならびに投与の相対的タイミングを選択し、所望の併用療法の効果を得てもよい。例えば、併用療法を、その投与を必要とする患者へ投与する際、該組合せ中の該治療薬、または医薬組成物もしくは該治療薬を含む組成物は、例えば、連続的に、共に、一緒に、同時に任意の順番で投与され得る。さらに、例えば、テトラヒドロキノリニルまたは関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂのいずれか１つの化合物、またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物）は、該（１つまたは複数の）追加の治療薬（複数可）がその予防効果または治療効果を発揮する間に投与してもよく、その逆も同様である。
【０２７７】
該併用療法で用いられる活性成分の用量及び投薬計画は、担当の臨床医によって決定され得る。特定の実施形態では、該テトラヒドロキノリニルまたは関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂのいずれか１つの化合物、またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物）及び追加の治療薬（複数可）は、かかる治療薬が該障害を治療するための単剤療法として使用される際に通常使用される用量で投与される。他の実施形態では、該テトラヒドロキノリニルまたは関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂのいずれか１つの化合物、またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物）及び該追加の治療薬（複数可）は、かかる治療薬が該障害を治療するための単剤療法として使用される際に通常使用される用量よりも少ない用量で投与される。特定の実施形態では、該テトラヒドロキノリニルまたは関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂのいずれか１つの化合物、またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物）及び追加の治療薬（複数可）は、同じ組成物に存在し、経口投与に好適である。
【０２７８】
特定の実施形態では、該テトラヒドロキノリニルまたは関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂのいずれか１つの化合物、またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物）及び追加の治療薬（複数可）は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的な組合せによって、併用療法の１つまたは複数の薬剤を、投薬量を減少させて、かつ／またはより少ない投与頻度で使用することが可能になる。１つまたは複数の薬剤の投与量を減少させる、またはその投与頻度が低下させることにより、該療法の有効性を低減させることなく該療法の毒性を低下させることができる。
【０２７９】
本発明の別の態様は、治療有効量の該テトラヒドロキノリニルまたは関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂのいずれか１つの化合物、またはＩ節の他の化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物）、医薬的に許容される担体、媒体、または希釈剤、及び任意に少なくとも１つの上記追加の治療薬を含むキットである。
【０２８０】
ＩＶ．医薬組成物及び投与法の検討
上記の通り、本発明は、１つまたは複数の医薬的に許容される担体（添加剤）及び／または希釈剤とともに製剤化される、治療有効量の１つまたは複数の上記化合物を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、（１）経口投与に適応されたもの、例えば、水薬（水性もしくは非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、口腔、舌下、及び体内吸収を目的としたもの、ボーラス、粉末、顆粒、舌への塗布用のペースト、（２）非経口投与に適応されたもの、例えば、例えば滅菌溶液もしくは懸濁液、または、徐放性製剤の皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射、（３）局所塗布に適応されたもの、例えば、クリーム、軟膏、もしくは皮膚に施す放出制御パッチもしくはスプレー、（４）膣内または直腸内投与に適応されたもの、例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォーム、（５）舌下投与に適応さされたもの、（６）眼への投与に適応されたもの、（７）経皮的投与に適応されたもの、または（８）経鼻的投与に適応させたものを含む、固体もしくは液体形態で投与するものに製剤化され得る。
【０２８１】
本明細書で用いられる「治療有効量」という表現は、本発明の化合物を含む化合物、物質、または組成物の量であって、任意の医療に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比で、動物細胞の少なくとも亜集団においていくらかの所望の治療効果を得るために有効な量を意味する。
【０２８２】
「医薬的に許容される」という表現は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、合理的なベネフィット／リスク比に見合う、ヒト及び動物の組織と接触する際に使用するのに適した化合物、物質、組成物、及び／または剤形を指すために使用される。
【０２８３】
湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤、香料、保存料、ならびに酸化防止剤もまた、該組成物に含まれてもよい。
【０２８４】
医薬的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜流酸ナトリウム等、（２）油溶性酸化防止剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ‐トコフェロール等、（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が挙げられる。
【０２８５】
本発明の製剤としては、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下等）、直腸、膣内、及び／または非経口投与に好適な製剤が挙げられる。該製剤は、便宜上単位剤形で提供されてもよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法で調製されてもよい。担体材料と組合わせて単一の剤形を製造することができる活性成分の量は、治療下の宿主、具体的な投与方法によって異なる。担体材料と組合わせて単一の剤形を製造することができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量になる。一般に、１００パーセントのうち、この量は、活性成分の約０．１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは、約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント〜約３０パーセントに及ぶ。
【０２８６】
特定の実施形態では、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、及びポリマー担体、例えば、ポリエステル及びポリアンハイドライドからなる群から選択される賦形剤、ならびに本発明の化合物を含む。特定の実施形態では、上記製剤は、本発明の化合物を経口投与可能なものにする。
【０２８７】
これら製剤または組成物の調製方法は、本発明の化合物を、担体及び、任意に１つまたは複数の補助的な成分と結びつけるステップを含む。一般に、これら製剤は、本発明の化合物を、液体担体、もしくは微粉化した固体担体、またはその両方と均一にかつ密接に結びつけ、その後、必要であれば生成物を成形することによって調製される。
【０２８８】
経口投与に適する本発明の製剤は、各々が所定量の本発明の化合物を活性成分として含むカプセル、カシェー、丸薬、錠剤、ドロップ（風味付けされた主成分、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントを用いるもの）、粉末、顆粒の形態で、または、水性もしくは非水性液体溶液もしくは懸濁液、水中油もしくは油中水液体乳剤、エリキシル剤もしくはシロップ、トローチ（不活性の主成分、例えば、ゼラチン及びグリセリン、もしくはスクロース及びアカシアを用いるもの）、ならびに／もしくはマウスウォッシュ等のものでよい。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与され得る。
【０２８９】
経口投与用の本発明の固形剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ（ｔｒｏｕｃｈｅｓ）等）において、該活性成分は、１つまたは複数の医薬的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、及び／または下記：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／もしくはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／またはアカシア、（３）保湿剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム、（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物ならびに界面活性剤、例えばポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウム、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、及び非イオン性界面活性剤、（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレー、（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体エチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びこれらの混合物、（１０）着色剤、ならびに（１１）放出制御剤、例えば、クロスポビドンまたはエチルセルロースのいずれかと混合される。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合、該医薬組成物はまた、緩衝剤を含み得る。同様の種類の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量のポリエチレングリコール等の賦形剤を用いる軟質及び硬質ゼラチンカプセルの充填剤としても使用され得る。
【０２９０】
錠剤は、任意に１つまたは複数の補助的な成分とともに、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、適切な機械中で、不活性液体希釈剤で湿らせた該化合物粉末の混合物を成形することによって作製され得る。
【０２９１】
該錠剤、ならびに本発明の該医薬組成物の他の固形剤形、例えば、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒は、任意にスコアされてもよいし、コーティングならびに殻、例えば腸溶性コーティング及び薬剤製剤分野で周知の他のコーティングとともに調製されてもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを与えるための異なる割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム、及び／またはミクロスフェアを用いて、含有される該活性成分の緩徐な放出または制御放出をもたらすように製剤化されてもよい。それらは急速放出するように製剤化されてよく、例えば凍結乾燥されてされてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターでろ過することにより、または滅菌水もしくは他の何らかの滅菌注射用媒体に溶解可能な滅菌固体組成物の形の滅菌剤を使用直前の組み込むことによって滅菌され得る。これら組成物はまた、任意に乳白剤も含んでよく、さらに、活性成分（複数可）を、単独でまたは優先的に、消化管の特定の部位で、任意に遅延方式で放出する組成物のものであり得る。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックス類が挙げられる。該活性成分はまた、適切な場合、１つまたは複数の上記賦形剤とともにマイクロカプセル化された形態のものでもよい。
【０２９２】
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形としては、医薬的に許容される乳剤、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。該活性成分に加えて、該液体剤形は、当技術分野で通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、ならびに乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３‐ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含んでよい。
【０２９３】
不活性希釈剤の他に、該経口用組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、香料、ならびに保存料等のアジュバントを含み得る。
【０２９４】
懸濁液は、該活性成分に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンのソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、ならびにこれらの混合物等の懸濁剤を含み得る。
【０２９５】
直腸または膣内投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、坐薬として提供されてもよく、これは、１つまたは複数の本発明の化合物と、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスもしくはサリシレートを含む１つまたは複数の適切な非刺激性賦形剤または担体とを混合して調製することができ、かつ、室温では固形であるが体温では液体であり、それ故に直腸または膣腔で融解し、該活性成分を放出する。
【０２９６】
膣内投与に適した本発明の製剤としてはまた、当技術分野で適切なことが知られる担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、または、スプレー製剤が挙げられる。
【０２９７】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が挙げられる。該活性化合物は無菌条件下で、医薬的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の保存料、緩衝剤、または推進剤とともに混合され得る。
【０２９８】
該軟膏、ペースト、クリーム、ならびにゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、ならびに酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含んでよい。
【０２９９】
粉末ならびにスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、またはこれら物質の混合物を含むことができる。スプレーはさらに、通常の推進剤、例えば、クロロフルオロハイドロカーボン類、ならびに揮発性未置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンを含むことができる。
【０３００】
経皮的パッチには、本発明の化合物が身体へ供給されるのを制御するという利点が付加される。かかる剤形は、該化合物を適切な媒体に溶解または分散することによって作製できる。また、該化合物が皮膚全体に流動するのを向上させるために、吸収促進剤を用いることができる。かかる流動の速度は、速度を制御する膜を提供すること、または該化合物のポリマーマトリクスもしくはゲルへ分散させることのいずれかによって制御することができる。
【０３０１】
眼科製剤、眼軟膏剤、粉末、溶液等もまた、本発明の範囲内であると企図される。
【０３０２】
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の本発明の化合物と、１つまたは複数の医薬的に許容される滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳剤、または使用の直前に滅菌注射用溶液もしくは分散液に再構成され得る滅菌粉末を併せて含み、これらは、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、該製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含んでもよい。
【０３０３】
本発明の医薬組成物に使用され得る適切な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びこれらの適切な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、ならびに注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンを使用することにより、分散体の場合には所要の粒径を維持することにより、かつ界面活性剤を使用することによって維持され得る。
【０３０４】
これら組成物はまた、保存料、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤等のアジュバントも含んでよい。対象化合物に対して微生物が作用するのを確実に防止するために、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含有させてもよい。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を該組成物に含めることもまた望ましい場合がある。さらに、注射用医薬品形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを包含することによって引き起こされ得る。
【０３０５】
一部の例では、薬剤の効果を持続させるため、該薬剤が皮下または筋肉内注射から吸収されるのを遅延させることが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または非晶性物質の懸濁液を使用することによって達成され得る。そのため、該薬剤の吸収速度は、その溶解速度によって決定するが、これは、同様にして、結晶サイズ及び結晶形によって決定され得る。代替として、非経口投与された薬剤形態の吸収の遅延は、該薬剤を油媒体に溶解または懸濁することによって達成される。
【０３０６】
注射用デポー形態は、対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド‐ポリグリコリド内で形成することによって作製される。薬剤のポリマーに対する割合、及び使用される特定のポリマーの特性に応じて、薬剤の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルソエステル）及びポリ（アンハイドライド）が挙げられる。注射用デポー製剤はまた、生体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルションに該薬剤を取り込むことによっても調製される。
【０３０７】
本発明の化合物が医薬品としてヒト及び動物に投与される際、それらは単独で、または、医薬的に許容される担体と併せて、例えば０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の活性成分を含む医薬組成物として与えられ得る。
【０３０８】
本発明の調製物は、経口的、非経口的、局部的、または直腸内に与えられ得る。それらは、当然ながら各投与経路に適切な形態で与えられる。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形態で投与され、注射、吸入、目薬、軟膏、坐薬等によって投与され、注射、点滴、または吸入投与によって投与され、ローションまたは軟膏によって局部的に投与され、かつ坐薬によって直腸内に投与される。経口投与が好ましい。
【０３０９】
本明細書で用いられる「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という表現は、腸内及び局所投与以外の投与方法、通常は注射による投与方法を意味し、また、限定することなく、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内、及び胸骨内注射及び注入を含む。
【０３１０】
本明細書で用いられる「全身投与」、「全身投与される」、「抹消投与」、及び「抹消投与される」という表現は、化合物、薬剤、または他の物質が、患者の組織に入り、ひいては代謝及び他の同様のプロセスを受けるように、中枢神経系へ投与されること（直接投与は除く）、例えば、皮下投与を意味する。
【０３１１】
これらの化合物は、経口的投与、経鼻的投与（例えばスプレーによる投与）、直腸内投与、膣内投与、非経口的投与、嚢内投与、及び局所的投与（粉末、軟膏、またはドロップでの口腔及び舌下投与を含む）を含む任意の適切な投与経路で治療を行うために、ヒトならびに他の動物に投与され得る。
【０３１２】
適切な水和形態で使用され得る本発明の化合物、及び／または本発明の医薬組成物は、選択される投与経路にかかわらず、当業者に周知の従来の方法によって、医薬的に許容される剤形に製剤化される。
【０３１３】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に有害なものとなることなく、特定の患者、組成物、及び投与方法に対する所望の治療反応を達成するのに有効な該活性成分の量を得るために変更されてもよい。
【０３１４】
投与量レベルの選択は、使用される本発明の特定の化合物もしくはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される個々の化合物の排出もしくは代謝速度、吸収速度及び量、治療期間、使用される特定の化合物と併せて用いられる他の薬剤、化合物、及び／もしくは物質、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、状態、健康全般、及び以前の病歴、ならびに医学の分野で周知の同様の要因等の様々な要因によって決定されることになる。
【０３１５】
当技術分野における通常の技術を有する医師または獣医師であれば、必要とされる該医薬組成物の有効量を容易に決定して処方することができる。例えば、該医師または獣医師は、該医薬組成物に使用される本発明の化合物の投与量を、所望の治療効果を得るために必要とされるレベルより低いレベルから始めて、所望の効果が達成されるまで、用量を徐々に増加させることもできる。
【０３１６】
一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である該化合物の量となる。かかる有効量は、概して上記の要因によって決定されることになる。好ましくは、該化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。本明細書に記載の化合物が別の薬剤（例えば、感作物質）とともに投与される場合、該有効量は、該薬剤が単独で使用される場合よりも少なくてよい。
【０３１７】
必要に応じて、該活性化合物の有効１日用量は、１日を通して適切な間隔で、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上に分けて投与されるサブ用量として、任意に単位剤形で投与されてもよい。好ましい投薬は、１日１回の投与である。
【０３１８】
本発明はさらに、本明細書に記載のテトラヒドロキノリニルまたは関連化合物を、本明細書に記載の医学的障害の治療のための治療有効量で含む単位剤形（錠剤またはカプセル等）を提供する。
【０３１９】
これまで大まかに説明してきた本発明については、下記の実施例を参照することによって、更に容易に理解するであろう。これらの実施例は、本発明の特定の態様及び実施形態を例示する目的で含まれているに過ぎず、本発明を限定するようには意図されていない。本明細書に記載されている出発物質は、供給業者から得ることができるか、または市販の物質から、当業者に知られている転換を利用して、容易に調製することができる。
【実施例】
【０３２０】
実施例１‐  （Ｓ）‐６‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロフェノキシ）メチル）‐２‐メチル‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
【化８２】
0006728061.tif 000098
パートＩ‐  メチル（Ｓ）‐４‐（（１‐メトキシ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）‐３‐ニトロベンゾエートの合成
【化８３】
0006728061.tif 000099
メチル‐４‐ヒドロキシ‐３‐ニトロベンゾエート（３ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、メチル‐（Ｒ）‐ラクテート（１．４３３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（４．３３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３６ｍＬ）に懸濁させ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．２５ｍＬ、１６．５１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌してから、粗製物を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、残留物を得た。その残留物を、ＭＰＬＣによって精製して、酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させてから、２回目のＭＰＬＣ精製を行ってジクロロメタンで溶出させて、メチル（Ｓ）‐４‐（（１‐メトキシ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）‐３‐ニトロベンゾエート（２．５６ｇ、６６％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ５．４０ （ｑ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， ３Ｈ）。
【０３２１】
パートＩＩ‐  メチル（Ｓ）‐２‐メチル‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐カルボキシレートの合成
【化８４】
0006728061.tif 000100
メチル（Ｓ）‐４‐（（１‐メトキシ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）‐３‐ニトロベンゾエート（２．３８ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解させ、粉末状の鉄（２．３５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７０℃まで２時間加熱した。続いて、得られた懸濁液をセライトパッドで濾過し、その物質を酢酸エチルで洗浄した。続いて、その濾液を酢酸エチルと水に分液し、有機相を水で２回洗浄し、塩水で洗浄し、濃縮して残留物を得た。その残留物を、ＭＰＬＣによって精製してヘキサンと酢酸エチルの勾配（８５：１５〜３：７）で溶出させて、メチル（Ｓ）‐２‐メチル‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐カルボキシレート（１．１６ｇ、６２％）を白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ）， ４．７７ （ｑ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， ３Ｈ）。
【０３２２】
パートＩＩＩ‐  （Ｓ）‐（２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐イル）メタノールの合成
【化８５】
0006728061.tif 000101
周囲温度のメチル（Ｓ）‐２‐メチル‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐カルボキシレート（１．１６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２６ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル（２０．９８ｍＬ、２０．９８ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液を注意深く添加した。その混合物を５０℃のオイルバスで一晩加熱した。得られた粗混合物を注意深く、水０．７５ｍＬで処理してから、１５％ＮａＯＨ溶液０．７５ｍＬで処理し、続いて水２．２５ｍＬで処理した。得られた混合物を数分間、激しく攪拌してから、濾過した。その濾液を濃縮して、表題化合物（０．９６ｇ、１０２％）を得て、その化合物は、精製せずに用いた。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｄ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｔ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｄ， ３Ｈ）。
【０３２３】
パートＩＶ‐  （Ｓ）‐（２‐メチル‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐イル）メタノールの合成
【化８６】
0006728061.tif 000102
（Ｓ）‐（２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐イル）メタノール（０．９ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、３‐（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３．０７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．０８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をアセトンに懸濁させ、その混合物を室温で１８時間振とうさせた。次に、粗製物を濾過し、その濾液をシリカゲルに濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｔ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， １Ｈ）， ５．１８ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄ， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， ３Ｈ）。
【０３２４】
パートＶ‐  （Ｓ）‐６‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロフェノキシ）メチル）‐２‐メチル‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
【化８７】
0006728061.tif 000103
（Ｓ）‐（２‐メチル‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐イル）メタノール（１．２８ｇ、３．３０４ｍｍｏｌ）、２‐クロロ‐６‐フルオロフェノール（０．４８４ｇ、３．３０４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．０４ｇ、３．９６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に懸濁させ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７８ｍＬ、３．９６５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌してから、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、残留物を得た。その残留物を、ＭＰＬＣによって精製して、０〜５％のメタノールを含むジクロロメタンの勾配で溶出させて、表題化合物を得た（１．３ｇ、７３％）。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， ３Ｈ）。
【０３２５】
実施例２‐  （Ｓ）‐６‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロフェノキシ）メチル）‐４‐（（４‐フルオロフェニル）スルホニル）‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの調製
【化８８】
0006728061.tif 000104
実施例４及び５、ならびに発明を実施するための形態に記載されている実験手順に基づいて、表題化合物を調製した。（ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋ＮＨ４）＋ ４６６。
【０３２６】
実施例３‐  （Ｓ）‐２‐（６‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロフェノキシ）メチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エタン‐１‐オールの合成
【化８９】
0006728061.tif 000105
パートＩ‐メチル（Ｒ）‐３‐ニトロ‐４‐（（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）オキシ）ベンゾエートの合成
【化９０】
0006728061.tif 000106
メチル４‐ヒドロキシ‐３‐ニトロベンゾエート（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）‐３‐ヒドロキシテトラヒドロフラン‐２‐オン（１．０３６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３．１９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に懸濁させ、その反応容器を氷浴で冷却し、その反応混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．４０ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌してから、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。その濃縮物をＭＰＬＣ（２本のカラム：まずジクロロメタンで溶出する第１のカラムと、１５〜７０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出して、更に精製する第２のカラム）によって精製して、メチル（Ｒ）‐３‐ニトロ‐４‐（（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）オキシ）ベンゾエートを得た（２．１５ｇ、７５％）。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ５．７１ （ｔ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔ， １Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）。
【０３２７】
パートＩＩ‐  メチル（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐カルボキシレートの合成
【化９１】
0006728061.tif 000107
メチル（Ｒ）‐３‐ニトロ‐４‐（（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）オキシ）ベンゾエート（２．１５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に溶解させ、粉末状の鉄（２．１４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を７０℃まで２時間加熱した。続いて、その懸濁液をセライトパッドで濾過した。その濾液を酢酸エチルと水に分液した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、塩水で洗浄してから濃縮して残留物を得た。その残留物を、ＭＰＬＣによって精製して、１５〜７０％の酢酸エチルのを含むヘキサンの勾配で溶出させて、メチル（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐カルボキシレートを得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ １０．８１ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ）， ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｔ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）。
【０３２８】
パートＩＩＩ‐  メチル（Ｓ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐カルボキシレートの合成
【化９２】
0006728061.tif 000108
メチル（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐カルボキシレート（１．２４ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．９６７ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．６７２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）に懸濁させ、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を水と酢酸エチルに分液し、有機層を２回水で洗浄し、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、残留物を得た。その残留物を、ＭＰＬＣによって精製して、５〜３０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、メチル（Ｓ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐カルボキシレートを得た（１．２０ｇ、６７％）。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ １０．８２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ）， ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ）。
【０３２９】
パートＩＶ‐  （Ｓ）‐２‐（６‐（ヒドロキシメチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エタン‐１‐オールの合成
【化９３】
0006728061.tif 000109
メチル（Ｓ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐カルボキシレート（１．２ｇ、３．２８３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解させ、水素化アルミニウムリチウムのエーテル（１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液を添加した。その混合物をオイルバスで一晩、５０℃で加熱した。続いて、その粗混合物を水（０．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）で注意深く処理してから、再度水（１．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を数分間、激しく攪拌してから濾過した。その濾液をシリカゲルに濃縮し、ＭＰＬＣによって精製して、（Ｓ）‐２‐（６‐（ヒドロキシメチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エタン‐１‐オール（０．６２ｇ、９０％）を透明な油として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ６．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｄ， １Ｈ）， ５．６５ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．８５ （ｔ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
【０３３０】
パートＶ‐  （Ｓ）‐２‐（６‐（ヒドロキシメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エタン‐１‐オールの合成
【化９４】
0006728061.tif 000110
（Ｓ）‐２‐（６‐（ヒドロキシメチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エタン‐１‐オール（０．６２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び３‐（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．８１２ｇ、７．４０８ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。続いて、その粗混合物をその後濾過し、その濾液をシリカゲルに濃縮し、ＭＰＬＣによって精製して、（Ｓ）‐２‐（６‐（ヒドロキシメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エタン‐１‐オール（０．８ｇ、６５％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｔ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１５ （ｔ， １Ｈ）， ４．５５ （ｔ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
【０３３１】
パートＶＩ‐  （Ｓ）‐２‐（６‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロフェノキシ）メチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エタン‐１‐オールの合成
【化９５】
0006728061.tif 000111
（Ｓ）‐２‐（６‐（ヒドロキシメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エタン‐１‐オール（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２‐クロロ‐６‐フルオロフェノール（０．０３５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．０７５ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に懸濁させ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０５７ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、残留物を得た。その残留物をＭＰＬＣによって２回精製して（２本のカラム：１０〜４０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出する第１のカラム、及びジクロロメタンで溶出する第２のカラム）、（Ｓ）‐２‐（６‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロフェノキシ）メチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エタン‐１‐オール（０．１２５ｇ、８９％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， １Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
【０３３２】
実施例４‐  （Ｓ）‐２‐（６‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロフェノキシ）メチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）酢酸の合成
【化９６】
0006728061.tif 000112
（Ｓ）‐２‐（６‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロフェノキシ）メチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エタン‐１‐オール（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解させ、そのオレンジ色が残るまで、ジョーンズ試薬を滴下で添加した。続いて、オレンジ色が消えるまで、イソプロピルアルコールを滴下で添加した。次に、その溶液をデカントし、濃縮してから、メタノールに再溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製して水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）及びアセトニトリルの勾配で溶出させて、（Ｓ）‐２‐（６‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロフェノキシ）メチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）酢酸（１０ｍｇ、３３％）を白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．４９ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， １Ｈ）， ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， １Ｈ）。
【０３３３】
実施例５‐  （Ｓ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパンニトリルの合成
【化９７】
0006728061.tif 000113
パートＩ‐  （Ｒ）‐３‐（４‐ブロモ‐２‐ニトロフェノキシ）ジヒドロフラン‐２（３Ｈ）‐オンの合成
【化９８】
0006728061.tif 000114
４‐ブロモ‐２‐ニトロフェノール（３ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）‐３‐ヒドロキシテトラヒドロフラン‐２‐オン（１．４０５ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（４．３３ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３６ｍＬ）に懸濁させ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．２５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルに濃縮した。シリカゲル上の残留物をＭＰＬＣ（２本のカラム：第１のカラムはジクロロメタン、第２のカラムは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製して、（Ｒ）‐３‐（４‐ブロモ‐２‐ニトロフェノキシ）ジヒドロフラン‐２（３Ｈ）‐オン（１．９３ｇ、４６％）を白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ）， ５．５５ （ｔ， １Ｈ）， ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｍ， １Ｈ）。
【０３３４】
パートＩＩ‐  （Ｓ）‐６‐ブロモ‐２‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オンの合成
【化９９】
0006728061.tif 000115
（Ｒ）‐３‐（４‐ブロモ‐２‐ニトロフェノキシ）ジヒドロフラン‐２（３Ｈ）‐オン（１．９３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、粉末状の鉄（１．７８４ｇ、３１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃まで２時間加熱した。得られた懸濁液をセライトパッドで濾過し、そのパッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチルと水に分液し、有機相を水で２回洗浄し、塩水で洗浄し、濃縮して、残留物を得た。その残留物を、ＭＰＬＣによって精製して、１５〜７０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、（Ｓ）‐６‐ブロモ‐２‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン（１．３２ｇ、７６％）を白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ １０．７３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）。
【０３３５】
パートＩＩＩ‐  （Ｓ）‐２‐（６‐ブロモ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エタン‐１‐オールの合成
【化１００】
0006728061.tif 000116
（Ｓ）‐６‐ブロモ‐２‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン（１．３２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４９ｍＬ）に、窒素下、周囲温度で溶解させ、ボラン‐硫化ジメチル錯体（１．４７ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。その反応混合物を９０分間、加熱還流した。続いて、その反応混合物を氷浴で冷却してから、その反応混合物にメタノールを添加して、反応をクエンチした。得られた溶液を２０分間、加熱還流してから、濃縮して、残留物を得た。その残留物を酢酸エチルと水に分液し、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を、ＭＰＬＣによって精製して、１５〜７０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、（Ｓ）‐２‐（６‐ブロモ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エタン‐１‐オール（１．０５ｇ、８４％）を得た。
【０３３６】
パートＩＶ‐  （Ｓ）‐６‐ブロモ‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
【化１０１】
0006728061.tif 000117
（Ｓ）‐２‐（６‐ブロモ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エタン‐１‐オール（０．２８ｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．１９６ｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（０．１４８ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、その反応混合物を水と酢酸エチルに分液し、有機層をさらに２回水で洗浄し、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルに濃縮した。そのシリカゲル上の残留物を、ＭＰＬＣによって精製して、５〜３０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、（Ｓ）‐６‐ブロモ‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．１９ｇ、４７％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｑ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｑ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ６Ｈ）。
【０３３７】
パートＶ‐  （Ｓ）‐２‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エタン‐１‐オールの合成
【化１０２】
0006728061.tif 000118
（Ｓ）‐６‐ブロモ‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．０４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、３‐（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．０２５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．７７２ｇ、５．５８６ｍｍｏｌ）をアセトン（２８ｍＬ）に懸濁させ、その混合物を室温で１８時間振とうした。その粗物質を濾過し、その濾液をシリカゲルに濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）‐２‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エタン‐１‐オール（１．６１ｇ、９９％）を得た。シリル保護基は、すぐには加水分解しなかったが、数日後、室温で、アルコールへの分解が観察されたことに留意されたい。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｔ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄ， １Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
【０３３８】
パートＶＩ‐  （Ｓ）‐２‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エチル４‐メチルベンゼンスルホネートの合成
【化１０３】
0006728061.tif 000119
（Ｓ）‐２‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エタン‐１‐オール（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加してから、トシルクロリド（０．０５６ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。続いて、更に５６ｍｇのトシルクロリド及びトリエチルアミン（６０μＬ）を添加し、その反応混合物を更に１日攪拌した。続いて、その粗溶液を希ＨＣｌで洗浄し、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルに濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）‐２‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エチル４‐メチルベンゼンスルホネート（０．１４ｇ、８１％）を白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｔ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）。
【０３３９】
パートＶＩＩ‐  （Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパンニトリルの合成
【化１０４】
0006728061.tif 000120
（Ｓ）‐２‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）エチル４‐メチルベンゼンスルホネート（０．１４ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、シアン化カリウム（０．０１６ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、更にシアン化カリウム（１７ｍｇ）を添加し、攪拌を一晩続けた。続いて、その粗物質をその後水と酢酸エチルに分液した。有機相を２回洗浄してから、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパンニトリル（０．０９ｇ、８４％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．０９ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｔ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， １Ｈ）， ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）。
【０３４０】
パートＶＩＩＩ‐  （Ｓ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパンニトリルの合成
【化１０５】
0006728061.tif 000121
１‐クロロ‐３‐フルオロ‐２‐ビニルベンゼン（４０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、その溶液を氷浴で冷却した。続いて、ｍｍｏｌ９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのトルエン（０．５２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）０．５Ｍ溶液を添加し、その反応混合物を室温で５時間攪拌した。（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパンニトリル（６１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１９３ｍｍｏｌ）、及び［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）と、脱気ＤＭＦ（１．９ｍＬ）及び水（０．１９ｍＬ）の中で混合した。続いて、オレフィン溶液を添加し、その反応混合物を５０℃まで一晩加熱した。次に、その反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルに分液した。有機相を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、残留物を得た。その残留物を、ＭＰＬＣによって精製して、１０〜４０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、（Ｓ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパンニトリル（２０ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， １Ｈ）， ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）。
【０３４１】
実施例６‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパンニトリルの合成
【化１０６】
0006728061.tif 000122
パートＩ‐１‐クロロ‐２‐エチニル‐３‐フルオロベンゼンの合成
【化１０７】
0006728061.tif 000123
２‐クロロ‐６‐フルオロベンズアルデヒド（２ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）をメタノール（８４ｍＬ）に溶解させ、ジメチル（ジアゾメチル）ホスホネート（２．３９ｍＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）を添加してから、炭酸カリウム（４．３６ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。続いて、その粗混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１‐クロロ‐２‐エチニル‐３‐フルオロベンゼン（１．８３ｇ、９４％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， １Ｈ）。
【０３４２】
パートＩＩ‐  （Ｅ）‐２‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロランの合成
【化１０８】
0006728061.tif 000124
ビス（ピナコラト）ジボラン（５．８２ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．２１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、及び４，５‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐９，９‐ジメチルキサンテン（１．２１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０８ｍＬ）に懸濁させ、その混合物を窒素で脱気し、５分間攪拌した。続いて、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２０２ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）の最小量のＴＨＦ溶液を添加し、その混合物を更に５分間攪拌した。続いて、その反応混合物に、１‐クロロ‐２‐エチニル‐３‐フルオロベンゼン（３．２２ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１１．８３ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次に、その粗生成混合物をシリカゲルに濃縮し、ＭＰＬＣによって精製して、０〜５％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、（Ｅ）‐２‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（２．４１ｇ、３９％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｔ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， １２Ｈ）。
【０３４３】
パートＩＩＩ‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパンニトリルの合成
【化１０９】
0006728061.tif 000125
（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパンニトリル（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）‐２‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をバイアル内で合わせ、その混合物を窒素吹き込みによって脱気した。その反応混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で一晩振とうした。続いて、その粗混合物を水と酢酸エチルに分液した。続いて、有機相を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルに濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパンニトリル（３１ｍｇ、６５％）を黄色の油として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０３４４】
実施例７‐  （Ｓ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化１１０】
0006728061.tif 000126
パートＩ‐（Ｓ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパナールの合成
【化１１１】
0006728061.tif 000127
反応容器に収容されている、（Ｓ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパンニトリル（８０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液は、反応容器を氷浴に入れることによって冷却し、その反応容器に、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液のジクロロメタン（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液を添加した。その反応混合物を０℃で１時間攪拌してから、更に２時間、室温で攪拌した。続いて、その反応混合物にロッシェル塩溶液を添加することによって、その反応をクエンチし、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次に、得られた混合物の相を分離し、有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルに濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、５〜３０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、（Ｓ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパナール（２１ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５７７．９９。
【０３４５】
パートＩＩ‐  （Ｓ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化１１２】
0006728061.tif 000128
（Ｓ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパナール（０．０３８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）に溶解させ、２‐メチル‐２‐ブテン（８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、亜塩素酸ナトリウム（３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びリン酸一ナトリウム（７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を数分かけて滴下し、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。続いて、その反応混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブタノールを除去した。残った水性混合物を水で希釈し、その溶液をヘキサンで抽出した。その水溶液を３ＭのＨＣｌで酸性化して、その混合物を３回酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせてから、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して残留物を得た。その残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ １２．１３ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， １Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ） ＭＳ （ＥＳＩ＋） （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５９３．９９。
【０３４６】
実施例８‐  （７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）メタノールの合成
【化１１３】
0006728061.tif 000129
パートＩ‐  ジエチル２‐（４‐メトキシ‐２‐ニトロベンジリデン）マロネートの合成
【化１１４】
0006728061.tif 000130
４‐メトキシ‐２‐ニトロベンズアルデヒド（１０ｇ、５５．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１１０ｍＬ）に溶解させ、マロン酸ジエチル（９．７３ｇ、６０．７２ｍｍｏｌ）を添加してから、ピペリジン（０．９４ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６６３ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、その反応混合物を一晩、加熱還流した。次に、その反応混合物を濃縮し、得られた残留物を１ＮのＨＣｌと酢酸エチルに分液した。有機相を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して残留物を得た。その残留物を、ＭＰＬＣによって精製して、５〜１５％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、ジエチル２‐（４‐メトキシ‐２‐ニトロベンジリデン）マロネート（１０．０１ｇ、５６％）を油として得た。
【０３４７】
パートＩＩ‐  ジエチル２‐（４‐メトキシ‐２‐ニトロベンジル）マロネートの合成
【化１１５】
0006728061.tif 000131
ジエチル２‐（４‐メトキシ‐２‐ニトロベンジリデン）マロネート（１０．０１ｇ、３０．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０３ｍＬ）に溶解させ、その溶液を０℃まで冷却した。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３４７ｇ、３５．６０６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を攪拌すると同時に、反応容器を氷浴に１時間置いた。次に、その反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応を中和し、得られた粗製物を水と酢酸エチルに分液した。続いて、有機相を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ジエチル２‐（４‐メトキシ‐２‐ニトロベンジル）マロネート（９．５１ｇ、９４％）を得た。
【０３４８】
パートＩＩＩ‐  エチル７‐メトキシ‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１１６】
0006728061.tif 000132
ジエチル２‐（４‐メトキシ‐２‐ニトロベンジル）マロネート（９．５１ｇ、２９．２３ｍｍｏｌ）を酢酸（１４７ｍＬ）に溶解させ、粉末状の鉄（６．５３ｇ、１１６．９４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６０℃まで２時間加熱した。続いて、その粗溶液をセライトプラグで濾過し、その濾液を濃縮して残留物を得た。その残留物を水と酢酸エチルに分液した。続いて、有機相を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、エチル７‐メトキシ‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（５．７２ｇ、７８％）を淡黄色の固体として得た。
【０３４９】
パートＩＶ‐  エチル７‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１１７】
0006728061.tif 000133
エチル７‐メトキシ‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（２ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、その溶液を−７８℃まで冷却した。その混合物に、ｍｍｏｌ三臭化ホウ素のＴＨＦ（２４．１ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液を滴下してから、その反応混合物を−２０℃で１時間攪拌した。得られた粗混合物にエタノールを添加し、固体炭酸水素ナトリウムを添加した。次に、得られた混合物を分液漏斗に注ぎ、ジクロロメタンで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、エチル７‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（１．７１ｇ、９１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） （Ｍ＋Ｈ）＋ ２３６．１４。
【０３５０】
パートＶ‐  エチル７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１１８】
0006728061.tif 000134
エチル７‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（１．５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、２‐クロロ‐６‐フルオロベンジルアルコール（１．０７５ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２．０１ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６４ｍＬ）に懸濁させ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．５１ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌してから、その粗製物を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、残留物を得た。その残留物を、ＭＰＬＣによって精製して、１０〜３０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、エチル７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（１．４ｇ、５８％）を固体として得た。
【０３５１】
パートＶＩ‐  （７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）メタノールの合成
【化１１９】
0006728061.tif 000135
エチル７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（１．４ｇ、３．７０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３７ｍＬ）に溶解させ、ボラン硫化ジメチル錯体（１．４０８ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２時間加熱還流した。続いて、反応容器を氷浴に入れることによって粗溶液を冷却し、その反応混合物にメタノールを添加することによって、反応を注意深くクエンチした。続いて、得られた混合物を１０分間還流し、冷却し、濃縮して残留物を得た。その残留物を酢酸エチルと水に分液した。有機相を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、残留物を得た。その残留物をＭＰＬＣによって精製して、（７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）メタノール（０．４８ｇ、４０％）を淡黄色の油として得た。
【０３５２】
パートＶＩＩ‐  （７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）メタノールの合成
【化１２０】
0006728061.tif 000136
（７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）メタノール（０．１ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、３‐（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（８４ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を５０℃まで一晩加熱した。続いて、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌで３回洗浄し、塩水で洗浄し、脱水してから（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して残留物を得た。その残留物をＭＰＬＣによって精製して、（７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）メタノール（５１ｍｇ、３１％）を得た。
【０３５３】
実施例９‐  更なる１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）メタノール化合物の調製
実施例８及び発明を実施するための形態に記載されている実験手順に基づき、表３の化合物を調製した。
表３
【表３】
0006728061.tif 000137
0006728061.tif 000138
【０３５４】
実施例１０‐  ７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボン酸の合成
【化１２１】
0006728061.tif 000139
（７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）メタノール（４３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をアセトン（４ｍＬ）に溶解させ、オレンジ色が残るまで、ジョーンズ試薬を滴下で添加した。その混合物を室温で２時間攪拌してから、その反応混合物にイソプロピルアルコールを添加することによって、反応をクエンチし、得られた混合物を濃縮して残留物を得た。その残留物を１ＮのＨＣｌと酢酸エチル／ＴＨＦに分液した。有機相を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、残留物を得た。その残留物を、ＭＰＬＣによって精製して、０〜１０％のメタノールを含むジクロロメタンの勾配で溶出させて、７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（１９ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ １２．２５ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄ， １Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｍ， ３Ｈ） ＭＳ （ＥＳＩ＋） （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５６５．９５。
【０３５５】
実施例１１‐  更なる１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボン酸の調製
実施例１０及び発明を実施するための形態に記載されている実験手順に基づき、表４の化合物を調製した。
表４
【表４】
0006728061.tif 000140
0006728061.tif 000141
0006728061.tif 000142
【０３５６】
実施例１２‐  エチル７‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）‐１‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１２２】
0006728061.tif 000143
パートＩ‐  エチル７‐ブロモ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１２３】
0006728061.tif 000144
３‐ブロモアニリン（１０ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）及びジエチル２‐（エトキシメチレン）マロネート（１２．５７ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に懸濁させ、その反応混合物を一晩、加熱還流した。続いて、その粗混合物を濃縮し、得られた残留物をジフェニルエーテルに再懸濁させた。次に、その懸濁液を２５０℃まで９０分間加熱した。続いて、その混合物を約３５〜４０℃まで冷却し、焼結ガラス漏斗で濾過した。単離した固体を酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で洗浄し、７０％エタノールから再結晶させて、エチル７‐ブロモ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（５．１１ｇ、３０％）を白色の固体として得た。
【０３５７】
パートＩＩ‐  エチル７‐ブロモ‐４‐クロロキノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１２４】
0006728061.tif 000145
エチル７‐ブロモ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（５．１１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（７０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を一晩、加熱還流した。得られた溶液を濃縮して残留物を得て、その残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液で注意深く処理した。得られた混合物をスラリー化してから濾過した。濾過によって単離した固体を水で洗浄し、真空オーブンで脱水して、黄色の固体を得た。続いて、その黄色の固体をシリカゲル上に充填し、ＭＰＬＣによって精製して、５〜８０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、エチル７‐ブロモ‐４‐クロロキノリン‐３‐カルボキシレート（４．１２ｇ、７６％）を白色の固体として得た。
【０３５８】
パートＩＩＩ‐  エチル４‐クロロ‐７‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）キノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１２５】
0006728061.tif 000146
１‐クロロ‐３‐フルオロ‐２‐ビニルベンゼン（９９６ｍｇ、６．３５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解させ、その溶液が入った反応容器を氷浴で冷却した。この溶液に、ｍｍｏｌ９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのトルエン（１２．７、６．３５ｍｍｏｌ）０．５Ｍ溶液を添加し、得られた混合物を室温まで昇温させ、その温度を６日間保持した。エチル７‐ブロモ‐４‐クロロキノリン‐３‐カルボキシレート（１ｇ、３．１７９ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．６６５ｍＬ、４．７６９ｍｍｏｌ）及び［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体（２４３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）と、脱気ＤＭＦ（１８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の中で混合した。続いて、その反応混合物に、上記のオレフィン溶液を添加し、得られた反応混合物を５０℃まで一晩加熱した。次に、その反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルに分液した。有機相を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して残留物を得た。その残留物を、ＭＰＬＣによって精製して、１０〜３０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、エチル４‐クロロ‐７‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）キノリン‐３‐カルボキシレート（６１０ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） （Ｍ＋Ｈ）＋ ３９１．９９。
【０３５９】
パートＩＶ‐  エチル７‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１２６】
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エチル４‐クロロ‐７‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）キノリン‐３‐カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）に溶解させ、ボランピリジン錯体（０．１４７ｍＬ、１．１７３ｍｍｏｌ）の８Ｍ溶液を添加した。その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。続いて、その反応混合物を濃縮して残留物を得た。その残留物に、１Ｍの炭酸ナトリウムを添加した。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、残留物を得た。その残留物をＭＰＬＣによって精製して、エチル７‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（８０ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） （Ｍ＋Ｈ）＋ ３６２．０８。
【０３６０】
パートＶ‐  エチル７‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）‐１‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１２７】
0006728061.tif 000148
エチル７‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、及び３‐（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３１１ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩振とうした。続いて、更なる一定分量の３‐（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３１１ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を更に５時間攪拌した。次に、その反応混合物を濾過し、その濾液をシリカゲルに濃縮し、ＭＰＬＣによって精製して、エチル７‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェネチル）‐１‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（７６ｍｇ、０．１０９３ｍｍｏｌ）を得たｍｍｏｌ。ＭＳ （ＥＳＩ＋） （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５９２．０４。
【０３６１】
実施例１３‐  エチル（Ｅ）‐７‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐１‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１２８】
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パートＩ‐エチル（Ｅ）‐７‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１２９】
0006728061.tif 000150
エチル７‐ブロモ‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（１．７ｇ、５．７０２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）‐２‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（２．２０ｇ、７．４１３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び炭酸カリウム（９４６ｍｇ、６．８４３ｍｍｏｌ）をバイアル内で合わせ、その混合物を窒素吹き込みによって脱気した。この混合物に、［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体（４３５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で４５分間振とうした。次に、その粗混合物を水と酢酸エチルに分液した。続いて、有機相を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルに濃縮した。この残留物を、ＭＰＬＣによって精製して、５〜２０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、エチル（Ｅ）‐７‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（１．７５ｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） （Ｍ＋Ｋ）＋ ４２５．９５。
【０３６２】
パートＩＩ‐  エチル（Ｅ）‐７‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１３０】
0006728061.tif 000151
エチル（Ｅ）‐７‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（１．０６ｇ、２．７３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、その溶液が入った反応容器を氷浴で冷却した。その反応混合物に、ボラン硫化ジメチル錯体（１．３６７ｍＬ、１３．６７ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。続いて、その反応混合物にメタノール（１０ｍＬ）を添加することによって、反応をクエンチし、得られた混合物を１０分間、加熱還流した。続いて、粗製物を濃縮し、次に、クロマトグラフィーによって精製して、エチル（Ｅ）‐７‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（０．３９ｇ、３８％）を得た。
【０３６３】
パートＩＩＩ‐  エチル（Ｅ）‐７‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐１‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１３１】
0006728061.tif 000152
エチル（Ｅ）‐７‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ）に溶解させ、３‐（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３６１ｍｇ、１．４７７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を５０℃まで一晩加熱した。続いて、その反応混合物を酢酸エチルで希釈した。得られた有機混合物を１ＮのＨＣｌで３回洗浄し、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して残留物を得た。その残留物をクロマトグラフィーによって精製して、エチル（Ｅ）‐７‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐１‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（５４０ｍｇ、７５％）を得た。
【０３６４】
実施例１４‐  （Ｅ）‐７‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐１‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボン酸及びそのナトリウム塩の合成
【化１３２】
0006728061.tif 000153
エチル（Ｅ）‐７‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐１‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（５４０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）及び水（９ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（４４ｍｇ、１．８５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈してから、１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。有機相を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して残留物を得た。その残留物を、ＭＰＬＣによって精製して、０〜１０％のメタノールを含むジクロロメタンの勾配で溶出させて、（Ｅ）‐７‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐１‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（４３０ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ １２．７３ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０３６５】
ナトリウム（Ｅ）‐７‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐１‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの調製
【化１３３】
0006728061.tif 000154
（Ｅ）‐７‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐１‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（３８８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１）１０ｍＬに溶解させ、水酸化ナトリウム溶液（３．２ＭのＮａＯＨ水溶液０．２１９ｍＬ）を添加した。続いて、その溶液を濃縮し、１８時間、真空で保持して、表題化合物（３８０ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。
【０３６６】
実施例１５‐  更なるアリール‐アルケニレン１，２，３，４‐テトラヒドロキノリンの調製
実施例１３及び１４、ならびに発明を実施するための形態に記載されている実験手順に基づき、適切なビニルボロネートを用いて、表５の化合物を調製した。
表５
【表５】
0006728061.tif 000155
【０３６７】
実施例１６‐  （Ｓ）‐Ｎ‐（（６‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）アミノ）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）メチル）アセトアミドの合成
【化１３４】
0006728061.tif 000156
パートＩ‐  ２‐［［（２Ｓ）‐３‐クロロ‐２‐ヒドロキシプロピル］アミノ］‐４‐ニトロフェノールの合成
【化１３５】
0006728061.tif 000157
２‐アミノ‐４‐ニトロフェノール（２５０ｇ、１．６２モル）及び（２Ｓ）‐２‐（クロロメチル）オキシラン（３３０．０ｇ、３．５７モル）のエタノール／水（２５００／２５ｍＬ）溶液を１２時間、６０℃でオイルバスにおいて攪拌した。得られた混合物を冷却して濃縮し、２‐［［（２Ｓ）‐３‐クロロ‐２‐ヒドロキシプロピル］アミノ］‐４‐ニトロフェノールを褐色の油として得た。
【０３６８】
パートＩＩ‐  ［（２Ｒ）‐６‐ニトロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾオキサジン‐２‐イル］メタノールの合成
【化１３６】
0006728061.tif 000158
２‐［［（２Ｓ）‐３‐クロロ‐２‐ヒドロキシプロピル］アミノ］‐４‐ニトロフェノール（４００ｇ、１．６２モル）のエタノール（２．５Ｌ）と炭酸カリウム（１３４．５ｇ、９７３ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間、９０℃でオイルバスにおいて攪拌した。続いて、その混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、残留物を得た。その残留物を水（１．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１Ｌ）で３回抽出した。有機層を統合してから、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、残留物を得た。その残留物を、シリカゲルＭＰＬＣによって精製して酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させて、［（２Ｒ）‐６‐ニトロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾオキサジン‐２‐イル］メタノールを赤色の固体として得た。
【０３６９】
パートＩＩＩ‐  （（Ｒ）‐２‐ヒドロキシメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［１，４］オキサジン‐６‐イル）‐カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１３７】
0006728061.tif 000159
［（２Ｒ）‐６‐ニトロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾオキサジン‐２‐イル］メタノール（１３７ｇ、６５２ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１３．７ｇ）、及びジ‐ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５７ｇ、７１７ｍｍｏｌ）とのメタノール（１４００ｍＬ）溶液の雰囲気を水素と交換した。得られた溶液を１２時間、室温で攪拌した。次に、その混合物を濾過し、その濾液を濃縮して粗生成物を得て、その粗生成物を、エーテルからの再結晶化によって精製して、（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［１，４］オキサジン‐６‐イル）‐カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色の固体として得た。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ４に対するＬＲＭＳ （ＥＳＩ）計算値 ２８０： 実測値： ２２５ （Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ）＋； ２８１ （Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０‐４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６‐３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６‐３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）。
【０３７０】
パートＩＶ‐  （Ｒ）‐ｔｅｒｔ−ブチル（２‐（（１，３‐ジオキソイソインドリン‐２‐イル）メチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐イル）カルバメートの合成
【化１３８】
0006728061.tif 000160
（Ｒ）‐ｔｅｒｔ−ブチル（２‐（ヒドロキシメチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐イル）カルバメート（１．９ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１．７８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）と、フタルイミド（１．００ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．３８ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。続いて、その反応混合物を酢酸エチルと水に分液した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、残留物を得た。その残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して５０％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出させて、（Ｒ）‐ｔｅｒｔ−ブチル（２‐（（１，３‐ジオキソイソインドリン‐２‐イル）メチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐イル）カルバメートを黄色の固体として得た。
【０３７１】
パートＶ‐  （Ｓ）‐ｔｅｒｔ−ブチル（２‐（アミノメチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐イル）カルバメートの合成
【化１３９】
0006728061.tif 000161
（Ｒ）‐ｔｅｒｔ−ブチル（２‐（（１，３‐ジオキソイソインドリン‐２‐イル）メチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐イル）カルバメート（２．２５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を含むエタノール（２０ｍＬ）に、ヒドラジン水和物（２．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、その反応混合物を濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンでトリチュレーションした。得られた混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、残留物を得た。その残留物を結晶化して、（Ｓ）‐ｔｅｒｔ−ブチル（２‐（アミノメチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐イル）カルバメートを得た。
【０３７２】
パートＶＩ  ‐（Ｒ）‐ｔｅｒｔ−ブチル（２‐（アセトアミドメチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐イル）カルバメートの合成
【化１４０】
0006728061.tif 000162
（Ｓ）‐ｔｅｒｔ−ブチル（２‐（アミノメチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐イル）カルバメート（７．９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）と、（ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート（１３．８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）と、酢酸（１．６ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１４１ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ’‐ジイソプロピルエチルアミン（１９．８ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、その混合物をイソプロパノール／クロロホルム（１：３、ｖ／ｖ）と飽和炭酸水素ナトリウムに分液した。有機層を単離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（Ｒ）‐ｔｅｒｔ−ブチル（２‐（アセトアミドメチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐イル）カルバメートを得た。
【０３７３】
パートＶＩＩ‐  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）‐（２‐（アセトアミドメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐イル）カルバメートの合成
【化１４１】
0006728061.tif 000163
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）‐（２‐（アセトアミドメチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐イル）カルバメート（０．３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液に、３‐（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を６０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩酸で洗浄し（３回）、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。その濃縮物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させた。表題化合物を純粋な形態で含む画分を合わせて濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、２４％）を得た。
【０３７４】
パートＶＩＩＩ‐  （Ｓ）‐Ｎ‐（（６‐アミノ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）メチル）アセトアミドの合成
【化１４２】
0006728061.tif 000164
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）‐（２‐（アセトアミドメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐６‐イル）カルバメート（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリクロロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、その反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。続いて、その反応混合物を真空で濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムに分液した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、２４％）を得た。
【０３７５】
パートＩＸ‐  （Ｓ）‐Ｎ‐（（６‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）アミノ）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）メチル）アセトアミドの合成
【化１４３】
0006728061.tif 000165
２‐クロロ‐６‐フルオロベンズアルデヒド（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）‐Ｎ‐（（６‐アミノ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）メチル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）との１，２‐ジクロロエタン（０．５ｍＬ）溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。続いて、その反応混合物を濃縮し、その濃縮物に分取ＨＰＬＣを行った。表題化合物を純粋な形態で含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を（２４ｍｇ、３６％）得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．０７‐８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， １Ｈ）， ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３‐３．０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０ （ｓ， ３Ｈ）。
【０３７６】
実施例１７‐  （Ｓ）‐Ｎ‐（（４‐（（３‐クロロ‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐６‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）アミノ）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）メチル）アセトアミドの調製
【化１４４】
0006728061.tif 000166
実施例１６及び発明を実施するための形態に記載されている実験手順に基づき、表題化合物を調製した。（ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５５６。
【０３７７】
実施例１８‐更なるベンジルアミノ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル化合物の調製
実施例１４及び１６、ならびに発明を実施するための形態に記載されている実験手順に基づき、表６の化合物を調製した。
表６
【表６】
0006728061.tif 000167
【０３７８】
実施例１９‐  ラセミ体（２Ｒ，３Ｒ）‐エチル７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１４５】
0006728061.tif 000168
パートＩ‐  エチル２‐（４‐アセトキシ‐２‐ニトロベンジル）‐３‐オキソブタノエートの合成
【化１４６】
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ＴＨＦ（１００ｍＬ）と６０％水素化ナトリウムとの混合物を含む鉱物（８７０ｍｇ、２１．７ｍｍｏｌ）ｍｍｏｌに、エチル３‐オキソブタノエート（２．８３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間、０℃で攪拌した。続いて、その反応混合物に、４‐（ブロモメチル）‐３‐ニトロフェニルアセテート（４．５８ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下で添加した。得られた溶液を更に３時間、室温で攪拌した。続いて、その反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加することによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を統合した。その有機溶液を水で洗浄し、塩水で洗浄して脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して残留物を得た。その残留物をＭＰＬＣによって精製して、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出させて、エチル２‐［［４‐（アセチルオキシ）‐２‐ニトロフェニル］メチル］‐３‐オキソブタノエート（３．７５ｇ、６９％）を無色の油として得た。
【０３７９】
パートＩＩ‐  ラセミ体（２Ｒ，３Ｒ）‐エチル７‐アセトキシ‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１４７】
0006728061.tif 000170
１００ｍＬの高圧反応器に、エチル２‐［［４‐（アセチルオキシ）‐２‐ニトロフェニル］メチル］‐３‐オキソブタノエート（３．７５ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（８０ｍＬ）、１０％パラジウム炭素を含む水（３８０ｍｇ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を４０℃で２０時間、１０気圧の水素ガス雰囲気下で攪拌した。続いて、その反応混合物を冷却し、その反応容器の圧力を開放し、その反応混合物をセライトで濾過した。その濾液を濃縮して残留物を得て、その残留物を、ＭＰＬＣによって精製して酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出させて、ラセミ体（２Ｒ，３Ｒ）‐エチル７‐アセトキシ‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（１．３ｇ、４０％）を無色の油として得た。
【０３８０】
パートＩＩＩ‐  ラセミ体（２Ｒ，３Ｒ）‐エチル７‐アセトキシ‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１４８】
0006728061.tif 000171
ラセミ体（２Ｒ，３Ｒ）‐エチル７‐（アセチルオキシ）‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と、トリエチルアミン（１．３７ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）と、４‐フルオロ‐３‐メトキシベンゼン‐１‐スルホニルクロリド（１．１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）との溶液を１８時間還流した。続いて、その反応混合物を冷却し、水を添加して、反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水で２回洗浄し、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、残留物を得た。その残留物を、ＭＰＬＣによって精製して酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出させて、ラセミ体（２Ｒ，３Ｒ）‐エチル７‐アセトキシ‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（７３０ｍｇ、５８％）を淡黄色の油として得た。
【０３８１】
パートＩＶ‐  ラセミ体（２Ｒ，３Ｒ）‐エチル１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐７‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１４９】
0006728061.tif 000172
ラセミ体（２Ｒ，３Ｒ）‐エチル７‐アセトキシ‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（６２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、アセチルクロリド（１．０ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間、室温で攪拌し、濃縮し、水（３０ｍｌ）で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加することによって、得られた溶液のｐＨ値を４〜５に調節した。次に、その反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して残留物を得た。その残留物を、ＭＰＬＣによって精製して酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出させて、ラセミ体（２Ｒ，３Ｒ）‐エチル１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐７‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（５６０ｍｇ、９９％）を淡黄色の油として得た。
【０３８２】
パートＶ‐  ラセミ体（２Ｒ，３Ｒ）‐エチル７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１５０】
0006728061.tif 000173
ラセミ体（２Ｒ，３Ｒ）‐エチル１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐７‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）メタノール（５９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。得られた溶液を１時間、室温で攪拌してから、酢酸エチルと水に分液した。有機層を水で２回洗浄し、塩水で洗浄し、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、残留物を得た。その残留物をシリカゲルカラムに適用し添加し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いて溶出させて、ラセミ体（２Ｒ，３Ｒ）‐エチル７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（９４ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０‐７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７‐７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．００‐４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５‐４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０‐２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０‐２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ：） （Ｍ＋Ｈ）＋ ５６６．１。
【０３８３】
実施例２０‐  ラセミ体（２Ｒ，３Ｒ）‐エチル７‐（（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの合成
【化１５１】
0006728061.tif 000174
実施例１、パートＶに記載されている手順に基づき、表題化合物を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０‐７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９‐７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８‐３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５‐２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄ， ３Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ：） ５６２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３８４】
実施例２１‐  ラセミ体（２Ｒ，３Ｒ）‐７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボン酸の合成
【化１５２】
0006728061.tif 000175
ラセミ体（２Ｒ，３Ｒ）‐エチル７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）との溶液に、水酸化リチウム一水和物（２１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩、室温で攪拌した。次に、その反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、その混合物に濃塩化水素を添加することによって、混合物のｐＨを４〜５に調節した。次に、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。その有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、残留物を得た。その残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）及びアセトニトリルの勾配で溶出させて、ラセミ体（２Ｒ，３Ｒ）‐７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（４０ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０‐７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７‐７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０４‐４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５‐２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０‐２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ：） （Ｍ＋Ｈ）＋ ５３８．３。
【０３８５】
実施例２２‐  ラセミ体（２Ｒ，３Ｒ）‐７‐（（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシ‐フェニル）スルホニル）‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボン酸の調製
【化１５３】
0006728061.tif 000176
実施例１９、２０及び２１、ならびに発明を実施するための形態に記載されている実験手順に基づき、表題化合物を調製した。（ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５１２。
【０３８６】
実施例２３‐  （（２Ｒ，３Ｒ）‐７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）メタノールの合成
【化１５４】
0006728061.tif 000177
（２Ｒ，３Ｒ）‐エチル７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を少しずつ室温で添加した。得られた溶液を２時間、室温で攪拌した。続いて、その反応混合物に１５ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチし、得られた混合物を２時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を統合して、統合した有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、濃縮して、残留物を得た。その残留物をＭＰＬＣによって精製して、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出させた。分取ＨＰＬＣによって１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液とアセトニトリル（５８．０％〜６５．０％）の勾配で溶出させて、主要成分を含む画分を更に精製して、ラセミ体（（２Ｒ，３Ｒ）‐７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）メタノール（２５ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５５‐１．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５‐２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７‐３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．７０‐４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３‐７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５‐７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ：） ５２４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
実施例２４‐  ７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリンの合成
【化１５５】
0006728061.tif 000178
パートＩ‐  １‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐オールの合成
【化１５６】
0006728061.tif 000179
１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐オール（２．５ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ピリジン（２．６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）及び４‐フルオロ‐３‐メトキシベンゼン‐１‐スルホニルクロリド（５．６ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。その混合物を１時間、室温で攪拌した。続いて、その反応混合物にメタノール（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を濃縮して、残留物を得た。その残留物をＭＰＬＣによって精製して、ジクロロメタン／酢酸エチル（２：１）で溶出させて、１‐［（４‐フルオロ‐３‐メトキシベンゼン）スルホニル］‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐オール（７．０ｇ）を赤色の油として得た。
【０３８８】
パートＩＩ‐  ７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリンの合成
【化１５７】
0006728061.tif 000180
１‐［（４‐フルオロ‐３‐メトキシベンゼン）スルホニル］‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐オール（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）メタノール（７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）との無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１０８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下にて添加した。得られた溶液を一晩、２５℃で攪拌してから、濃縮して、残留物を得た。その残留物を、ＭＰＬＣによって精製して石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶出させた。水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）とアセトニトリル（８分で５０．０％〜９０．０％）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣによって、主要成分を含む画分を更に精製して、表題化合物（４１．５ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１‐７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６‐７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５‐７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９６‐６．９４ （ｄ， １Ｈ）， ６．８１‐６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４‐３．８１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４‐２．４０ （ｔ， ２Ｈ）， １．６７‐１．５８ （ｍ， ２Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８０。
【０３８９】
実施例２５‐  更なる１，２，３，４‐テトラヒドロキノリンスルホンアミドの調製
実施例１９、２０及び２１、ならびに発明を実施するための形態に記載されている実験手順に基づき、表７の化合物を調製した。
表７
【表７】
0006728061.tif 000181
0006728061.tif 000182
0006728061.tif 000183
0006728061.tif 000184
0006728061.tif 000185
【０３９０】
実施例２６‐  （Ｓ）‐メチル３‐（７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）‐２，２‐ジメチルプロパノアートの合成
【化１５８】
0006728061.tif 000186
パートＩ‐  ２，２‐ジメチル‐５‐オキソ‐５‐［（４Ｓ）‐２‐オキソ‐４‐（プロパン‐２‐イル）‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］ペンタン酸の合成
【化１５９】
0006728061.tif 000187
（４Ｓ）‐４‐（プロパン‐２‐イル）‐１，３‐オキサゾリジン‐２‐オン（５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）と、塩化リチウム（１．７９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）との混合物を含むテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に、トリエチルアミン（６．９７ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。この混合物に、３，３‐ジメチルオキサン‐２，６‐ジオン（５．７８ｇ、４０．６６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた溶液を２時間、室温で攪拌してから、その反応溶液に塩水（１５ｍＬ）を添加することによって、反応をクエンチした。塩化水素（１モル／Ｌ）を添加することによって、その溶液のｐＨ値をｐＨ１に調節した。次に、得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を統合してから濃縮して、２，２‐ジメチル‐５‐オキソ‐５‐［（４Ｓ）‐２‐オキソ‐４‐（プロパン‐２‐イル）‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］ペンタン酸（１１．３２ｇ）を無色の油として得て、この油をいかなる精製も行わすに用いた。
【０３９１】
パートＩＩ‐  ２，２‐ジメチル‐５‐オキソ‐５‐［（４Ｓ）‐２‐オキソ‐４‐（プロパン‐２‐イル）‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］ペンタノエートの合成
【化１６０】
0006728061.tif 000188
２，２‐ジメチル‐５‐オキソ‐５‐［（４Ｓ）‐２‐オキソ‐４‐（プロパン‐２‐イル）‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］ペンタン酸（１１．２９ｇ、４１．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７８．７ｍＬ）とメタノール（７．９ｍＬ）との溶液に、０℃で攪拌しながら、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン（４１．６ｍＬ）２Ｍ溶液を滴下で添加した。得られた溶液を０℃で２時間、氷浴で攪拌してから、その反応溶液を濃縮して、残留物を得た。その残留物を、ＭＰＬＣを用いて溶離剤としての酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出させて残留物、メチル２，２‐ジメチル‐５‐オキソ‐５‐［（４Ｓ）‐２‐オキソ‐４‐（プロパン‐２‐イル）‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］ペンタノエート（２．２７ｇ、１９％）を淡黄色の油として得た。
【０３９２】
パートＩＩＩ‐  （４Ｓ）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐２‐ニトロフェニル）メチル］‐２，２‐ジメチル‐５‐オキソ‐５‐［（４Ｓ）‐２‐オキソ‐４‐（プロパン‐２‐イル）‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］ペンタノエートの合成
【化１６１】
0006728061.tif 000189
メチル２，２‐ジメチル‐５‐オキソ‐５‐［（４Ｓ）‐２‐オキソ‐４‐（プロパン‐２‐イル）‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］ペンタノエート（２．２７ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２２．８ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（８．９ｍＬ）１Ｍ溶液を−７８℃で添加し、その反応混合物を１０分間攪拌した。これに、４‐（ブロモメチル）‐３‐ニトロフェニルアセテート（２．１８ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１．４ｍＬ）溶液を、攪拌しながら滴下で添加した。得られた溶液を一晩、室温で攪拌してから、その反応混合物に飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を添加することによって、反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を統合してから濃縮して、残留物を得た。その残留物はＭＰＬＣを用いて精製して、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させて残留物、メチル（４Ｓ）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐２‐ニトロフェニル）メチル］‐２，２‐ジメチル‐５‐オキソ‐５‐［（４Ｓ）‐２‐オキソ‐４‐（プロパン‐２‐イル）‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］ペンタノエート（１．８４ｇ、５３％）を黄色の油として得た。
【０３９３】
パートＩＶ‐  （Ｓ）‐メチル３‐（７‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）‐２，２‐ジメチルプロパノアートの合成
【化１６２】
0006728061.tif 000190
メチル（４Ｓ）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐２‐ニトロフェニル）メチル］‐２，２‐ジメチル‐５‐オキソ‐５‐［（４Ｓ）‐２‐オキソ‐４‐（プロパン‐２‐イル）‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］ペンタノエート（１．８４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）と、酢酸（１７．１ｍＬ）と、亜鉛（４ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）との混合物を３０分間７０℃で攪拌し、その際、反応容器をオイルバスに入れた。次に、その反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）を添加することによって、反応をクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を統合してから濃縮して、残留物を得た。その残留物をＭＰＬＣによって精製して、２：１〜１：２の石油エーテル：酢酸エチルの勾配で溶出させて残留物、（Ｓ）‐メチル３‐（７‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）‐２，２‐ジメチルプロパノアート（１．２７ｇ）を黄色の油として得た。
【０３９４】
パートＶ‐  （Ｓ）‐メチル３‐（７‐ヒドロキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）‐２，２‐ジメチルプロパノアートの合成
【化１６３】
0006728061.tif 000191
（Ｓ）‐メチル３‐（７‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）‐２，２‐ジメチルプロパノアート（１．２５ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ボランのＴＨＦ（２０．１ｍＬ）１Ｍ溶液を、攪拌しながら０℃で滴下にて添加した。得られた溶液を４時間、室温で攪拌した。続いて、その反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加することによって、反応をクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を統合してから濃縮して、残留物を得た。そのＭＰＬＣを用いてその残留物を精製して、４：１〜１：１の石油エーテル：酢酸エチルの勾配で溶出させて残留物、（Ｓ）‐メチル３‐（７‐ヒドロキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）‐２，２‐ジメチルプロパノアート（６４０ｍｇ、５４％）を黄色の油として得た。
【０３９５】
パートＶＩ‐  （Ｓ）‐メチル３‐（１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐７‐ヒドロキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）‐２，２‐ジメチルプロパノアートの合成
【化１６４】
0006728061.tif 000192
（Ｓ）‐メチル３‐（７‐ヒドロキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）‐２，２‐ジメチルプロパノアート（１８９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と、ピリジン（０．４５ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）と、４‐フルオロ‐３‐メトキシベンゼン‐１‐スルホニルクロリド（１７１．４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（０．１１ｍＬ）溶液を１時間、室温で攪拌してから濃縮して、残留物を得た。その残留物を、ＭＰＬＣによって精製して４：１〜１：１の石油エーテル：酢酸エチルの勾配で溶出させて、（Ｓ）‐メチル３‐（１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐７‐ヒドロキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）‐２，２‐ジメチルプロパノアート（３０２ｍｇ、９３％）を暗赤色の固体として得た。
【０３９６】
パートＶＩＩ‐  （Ｓ）‐メチル３‐（７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）‐２，２‐ジメチルプロパノアートの合成
【化１６５】
0006728061.tif 000193
（Ｓ）‐メチル３‐（１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐７‐ヒドロキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）‐２，２‐ジメチルプロパノアート（２６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（７９．５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と、２‐（ブロモメチル）‐１‐クロロ‐３‐フルオロベンゼン（０．０８０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）との混合物を含むＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）を一晩、室温で攪拌した。続いて、得られた溶液を水で希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を統合してから濃縮して、残留物を得た。その残留物をＭＰＬＣによって精製して、１０：１〜２：１の石油エーテル：酢酸エチルの勾配で溶出させた残留物。水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）とアセトニトリル（８分で５８．０％〜８８．０％）を用いる分取ＨＰＬＣによって、その主要成分を更に精製して、（Ｓ）‐メチル３‐（７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）‐２，２‐ジメチルプロパノアート（３３８ｍｇ、９９％）を黄色の油として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３‐１．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６‐７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３‐７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８‐７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５９４。
【０３９７】
実施例２７‐  （Ｓ）‐３‐（７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）‐２，２‐ジメチルプロパン酸の合成
【化１６６】
0006728061.tif 000194
（Ｓ）‐メチル３‐（７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）‐２，２‐ジメチルプロパノアート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（１．５ｍＬ）と、メタノール（０．８ｍＬ）と、水（０．８ｍＬ）と、水酸化リチウム一水和物（２８２ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）との混合物を４時間、５０℃で攪拌した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（１モル／Ｌ）でｐＨ６に調節した。得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を統合してから濃縮して、粗生成物を得て、その組成生物を分取ＨＰＬＣによって精製して、水（０．０５％ＴＦＡを含む）とアセトニトリル（８分で５５．０％〜８０．０％）の勾配で溶出させて、（Ｓ）‐３‐（７‐（（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐（（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）‐２，２‐ジメチルプロパン酸（８５．５ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１‐１．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２‐２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９‐２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １３．８ Ｈｚ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５‐７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５８０。
【０３９８】
実施例２８‐  更なる化合物
上記の手順に基づき、下記の更なる化合物を調製した。
表８
【表８】
0006728061.tif 000195
0006728061.tif 000196
【０３９９】
実施例２９‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化１６７】
0006728061.tif 000197
パートＩ‐  ジメチル（Ｒ）‐２‐ヒドロキシペンタンジオエートの合成
【化１６８】
0006728061.tif 000198
（２Ｒ）‐５‐オキソテトラヒドロ‐２‐フランカルボン酸（２５ｇ、１９２ｍｍｏｌ）の混合物を含むメタノール（３００ｍＬ）に、濃塩化水素（０．５ｍＬ）を添加し、その混合物を一晩還流した。周囲温度まで冷却し、固体炭酸水素ナトリウムを添加し、２０分間スラリー化した。その混合物を濾過し、濃縮して、ジメチル（Ｒ）‐２‐ヒドロキシペンタンジオエート（３４．７ｇ、１００％）を得た。
【０４００】
パートＩＩ‐  ジメチル（Ｓ）‐２‐（４‐ブロモ‐２‐ニトロフェノキシ）ペンタンジオエートの合成
【化１６９】
0006728061.tif 000199
ジメチル（Ｒ）‐２‐ヒドロキシペンタンジオエート（３３．８ｇ、１９２ｍｍｏｌ）と、４‐ブロモ‐２‐ニトロフェノール（５０．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（６０．４ｇ、２３０ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、活性化したモレキュラーシーブによって、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４５．４ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下で添加した。０℃で２０分間攪拌してから、周囲温度で一晩攪拌した。濃縮した。大きいシリカパッドに通過させることによって、酸化トリフェニルホスフィンを除去し、ジクロロメタン（約６Ｌ）で溶出させた。溶出した物質は、取り出された化合物と、少量の残存フェノールとの混合物であった。酢酸エチルに再溶解させ、１Ｍの水酸化ナトリウムで４回洗浄し、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ジメチル（Ｓ）‐２‐（４‐ブロモ‐２‐ニトロフェノキシ）ペンタンジオエート（６２．８４ｇ、８７％）を透明な油として得た。
【０４０１】
パートＩＩＩ‐  メチル（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化１７０】
0006728061.tif 000200
機械攪拌器を備えたフラスコに、ジメチル（Ｓ）‐２‐（４‐ブロモ‐２‐ニトロフェノキシ）ペンタンジオエート（６２．８４ｇ、１６７ｍｍｏｌ）及び酢酸（５００ｍＬ）を、続いて粉末状の鉄（４６．７ｇ、８３５ｍｍｏｌ）を周囲温度で投入した。６０℃まで２時間加熱した。セライトパッドで熱時濾過し、酢酸エチル（９００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を水で３回洗浄し、塩水で洗浄し、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、メチル（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（４８．０６ｇ、９２％）を白色の固体として得た。
【０４０２】
パートＩＶ‐  メチル（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化１７１】
0006728061.tif 000201
メチル（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２４．４６ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に、０℃で、ボラン‐メチルスルフィド錯体（１９．５ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。５０℃まで１時間加熱した。その反応混合物を０℃まで冷却してから、メタノール（１５０ｍＬ）で注意深くクエンチした。６０℃まで１時間加熱し、濃縮した。その残留物を水と酢酸エチルに分液した。有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。その混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５〜５０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、メチル（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１７．９７ｇ、７７％）を白色の固体として得た。
【０４０３】
パートＶ‐  （Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化１７２】
0006728061.tif 000202
（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１０．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）溶液に、３‐（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（８．９６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５０℃で４時間加熱し、冷却し、濃縮した。その残留物を酢酸エチルと１ＮのＨＣｌに分液した。有機層を１ＭのＨＣｌで２回洗浄し、塩水で洗浄してから、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。活性炭を添加し、その混合物をスラリー化してから、セライトで濾過した。その濾液を少量のシリカに濃縮し、その残留物をＭＰＬＣによって精製して、酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させた残留物。主要な紫外線活性型成分を濃縮して、（Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１４．７５ｇ、８７％）を得た。
【０４０４】
パートＶＩ‐  １‐クロロ‐２‐エチニル‐３‐フルオロベンゼンの合成
【化１７３】
0006728061.tif 000203
２‐クロロ‐６‐フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）をメタノール（８４ｍＬ）に溶解させ、ジメチル（ジアゾメチル）ホスホネート（２．３９ｍＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）を添加してから、炭酸カリウム（４．３６ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その粗混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１‐クロロ‐２‐エチニル‐３‐フルオロベンゼンを得た（１．８３ｇ、９４％）。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， １Ｈ）。
【０４０５】
パートＶＩＩ‐  （Ｅ）‐２‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロランの合成
【化１７４】
0006728061.tif 000204
ビス（ピナコラト）ジボラン（５．８２ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．２１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、及び４，５‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐９，９‐ジメチルキサンテン（１．２１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０８ｍＬ）に懸濁させ、その混合物を窒素で脱気して５分間攪拌した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２０２ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）の最小量のＴＨＦ溶液を添加し、その混合物を更に５分間攪拌した。その反応混合物に、１‐クロロ‐２‐エチニル‐３‐フルオロベンゼン（３．２２ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（１１．８３ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。その粗生成混合物をシリカゲルに濃縮し、ＭＰＬＣによって精製して、０〜５％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、（Ｅ）‐２‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（２．４１ｇ、３９％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｔ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， １２Ｈ）。
【０４０６】
パートＶＩＩＩ‐  （Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化１７５】
0006728061.tif 000205
（Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（７．４６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）‐２‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（６．０９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２．８４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）とを溶解したジオキサン（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合液を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。続いて、［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．１２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃まで５時間加熱した。トルエン（１００ｍＬ）と、亜硫酸水素ナトリウムの２０％水溶液（５０ｍＬ）とを添加した。その混合物を６０℃で更に１５分間攪拌してから、冷却し、トルエン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を亜硫酸水素ナトリウムの２０％水溶液、水、塩水で洗浄してから、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、活性炭に添加した。その混合物をスラリー化し、セライトパッドで濾過した。その濾液を少量のシリカに濃縮し、その残留物をＭＰＬＣによって精製して、０〜３０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（６．８ｇ、７７％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｎａ）＋ ＝ ６２０．０９， ６２２．１０。
【０４０７】
パートＩＸ‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化１７６】
0006728061.tif 000206
（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（５．７４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）との溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（１４．４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）の水を添加した。その反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。その反応混合物の体積を真空下で減少させてから、１Ｍの塩化水素水溶液で酸性にした。その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄してから脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、固体（５．５４ｇ、９９％）に濃縮した。その固体を、メタノール（１００ｍＬ）に再溶解させてから、１等量の２．９６２Ｍ水酸化ナトリウム（３．２０３ｍＬ、９．４８７ｍｍｏｌ）水溶液を添加して、２０分間攪拌することによって、ナトリウム塩に変換した。その混合物を蒸発させてから、追加のメタノールを添加し、３回蒸発させて水を除去した。その残留物を真空オーブンで脱水して、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸（５．５０ｇ、９８％）のナトリウム塩を白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６０６．１５， ６０８．１５。
【０４０８】
実施例３０‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化１７７】
0006728061.tif 000207
パートＩ‐  １‐クロロ‐２‐エチニル‐３‐（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成
【化１７８】
0006728061.tif 000208
２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、ジメチル（ジアゾメチル）ホスホネート（１１．０５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃まで冷却し、炭酸カリウム（１６．６ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その粗混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１‐クロロ‐２‐エチニル‐３‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（９．１７ｇ、９３％）を得た。
【０４０９】
パートＩＩ‐  （Ｅ）‐２‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロランの合成
【化１７９】
0006728061.tif 000209
ＴＨＦ（４０ｍＬ）に懸濁させた［２，３‐ビス（１‐アダマンチル）イミダゾリジン‐２‐イル］‐クロロ‐銅（０．９９ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２１５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１．３６ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３０分間攪拌し、ｍｍｏｌ１‐クロロ‐２‐エチニル‐３‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（９．１５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）とメタノール（１．５８ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）との溶液を添加した。その混合物を一晩攪拌してから、セライトで濾過した。その濾液を濃縮し、その残留物をＭＰＬＣによって精製して、０〜１０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、（Ｅ）‐２‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１１．２３ｇ、７６％）を得た。
【０４１０】
パートＩＩＩ‐  （Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化１８０】
0006728061.tif 000210
（Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）‐２‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１．８３ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．６５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を溶解したジオキサン（４０ｍＬ）と水（６ｍＬ）との混合液を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。この混合物に、［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］‐ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．３０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を７０℃で一晩加熱した。その反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水に分液した。有機層を塩水で洗浄し、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、少量のシリカに濃縮した。その残留物をＭＰＬＣによって精製して、０〜３０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２．０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ８．０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｔ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ）， ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｎａ）＋ ＝ ６５６．０８， ６５８．０７。
【０４１１】
パートＩＶ‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化１８１】
0006728061.tif 000211
（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１１．８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）との溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（２７．９ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）の水を添加した。その反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。真空下で体積を減少させた。溶液を１Ｍの塩化水素水溶液で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。固体をジクロロメタンに溶解させ、ヘキサンで沈殿させた。固体を濾別し、真空下で脱水した（８．７３ｇ、７６％）。得られた個体を、メタノール（１００ｍＬ）に再溶解させてから、１等量の３．１０９Ｍの水酸化ナトリウム（４．５２９ｍＬ、１４．０８２ｍｍｏｌ）水溶液を添加することによって、得られた固体をナトリウム塩に変換した。１０分攪拌した。濃縮し、メタノールを添加し、３回濃縮した。その残留物を真空オーブンで脱水して、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸のナトリウム塩（８．７０ｇ、９９％）を白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｔ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｎａ）＋ ＝ ６４１．９３， ６４３．９３。
【０４１２】
実施例３１‐  （Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（１‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐２‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化１８２】
0006728061.tif 000212
パートＩ  ‐２‐クロロ‐６‐フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネートの合成
【化１８３】
0006728061.tif 000213
２‐クロロ‐６‐フルオロフェノール（５．００ｇ、３４．１）のピリジン（１００ｍＬ）の攪拌溶液に、（トリフルオロメタン）スルホニルトリフルオロメタンスルホネート（１９．３ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を０度で滴下にて添加した。その混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。その反応混合物を濃縮し、その残留物を酢酸エチルと水に分液した。有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２‐クロロ‐６‐フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（９．５ｇ、１００％）を褐色の液体として得た。
【０４１３】
パートＩＩ‐  １‐クロロ‐３‐フルオロ‐２‐（プロプ‐１‐イン‐１‐イル）ベンゼンの合成
【化１８４】
0006728061.tif 000214
窒素雰囲気下で、２‐クロロ‐６‐フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（２．７８ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）と、トリブチル（プロプ‐１‐イン‐１‐イル）スタンナン（３．９５ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）とのトルエン（５０ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３時間加熱還流し、冷却してから濃縮した。その残留物をＭＰＬＣによって精製して、（１〜１０％の）酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、１‐クロロ‐３‐フルオロ‐２‐（プロプ‐１‐イン‐１‐イル）ベンゼン（１．５ｇ、８９％）を黄色の液体として得た。
【０４１４】
パートＩＩＩ‐  （Ｚ）‐２‐（１‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐２‐イル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロランの合成
【化１８５】
0006728061.tif 000215
１‐クロロ‐３‐フルオロ‐２‐（プロプ‐１‐イン‐１‐イル）ベンゼン（１．６８ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）と、塩化銅（Ｉ）（６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と、トリス（４‐メトキシフェニル）ホスフィン（２８２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と、イソプロパノール（１．２ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）と、エーテル（１５ｍＬ）と、４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン（３ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）との混合物を窒素雰囲気下で一晩、室温で攪拌した。その混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残留物をＭＰＬＣによって精製して、１〜１２％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出する、（Ｚ）‐２‐（１‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐２‐イル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１．５ｇ、５１％）を黄色の油としてを得た。
【０４１５】
パートＩＶ‐  （Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（１‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐２‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化１８６】
0006728061.tif 000216
（Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１２４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と、（Ｚ）‐２‐（１‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐２‐イル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と、トルエン（１０ｍＬ）と、エタノール（５ｍＬ）と、水（２ｍＬ）との混合物を３時間、９０℃で攪拌した。その混合物を冷却し、濃縮し、その残留物をＭＰＬＣによって精製して、５〜２０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（１‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐２‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２１０ｍｇ、８９％）を黄色の油として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９１‐７．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７‐７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１‐２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５‐１．９３ （ｍ， ２Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５９８。
【０４１６】
実施例３２‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（１‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐２‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化１８７】
0006728061.tif 000217
（Ｒ，Ｅ）‐メチル３‐（７‐（１‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐２‐イル）‐１‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）プロパノアート（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）と、水（２．５ｍＬ）と、水酸化リチウム一水和物（３４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）との混合物を３時間、室温で攪拌した。その溶液のｐＨ値を１Ｍの塩化水素で５に調節した。その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。統合した有機層を濃縮し、その残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して０．０５％トリフルオロ酢酸を含む６２〜８２％のアセトニトリル水の勾配で溶出させて、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（１‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐２‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸（６６ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８９‐７．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７１‐７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７‐７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７‐７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８‐４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６‐３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２‐３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７‐２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６‐１．９３ （ｍ， ２Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５８４。
【０４１７】
実施例３３‐  （Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化１８８】
0006728061.tif 000218
パートＩ‐  ３‐ブロモ‐２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
【化１８９】
0006728061.tif 000219
３‐ブロモ‐２‐クロロ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン（４ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、ｍｍｏｌナトリウムエトキシドのエタノール（４３．５ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）０．７１Ｍ溶液を添加し、その混合物を２時間、室温で攪拌した。その混合物を水で希釈し、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を濃縮して、３‐ブロモ‐２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン（３．５ｇ、８４％）を黄色の油として得た。
【０４１８】
パートＩＩ‐  ３‐（ベンジルチオ）‐２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
【化１９０】
0006728061.tif 000220
３‐ブロモ‐２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン（５．６ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）と、フェニルメタンチオール（４ｇ、３２．２６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（５．５８ｇ、４３．１８ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．９８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）と、４，５‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐９，９‐ジメチルキサンテン（１．２５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）と、トルエン（６０ｍＬ）との混合物を一晩、１１０℃で攪拌した。その混合物を濾過し、その濾液を濃縮し、その残留物をＭＰＬＣによって精製して、０％〜２．５％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、３‐（ベンジルチオ）‐２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン（４．２ｇ、６２％）を白色の固体として得た。
【０４１９】
パートＩＩＩ‐  ２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐スルホニルクロリドの合成
【化１９１】
0006728061.tif 000221
３‐（ベンジルチオ）‐２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン（６００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）と、Ｎ‐クロロスクシンイミド（１．０２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）と、酢酸（４ｍＬ）と、水（１ｍＬ）との混合物を１時間、室温で攪拌し、濃縮した。その残留物をＭＰＬＣによって精製して、酢酸エチル：石油エーテル（１：６）で溶出させて、２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐スルホニルクロリド（４５０ｍｇ、８１％）を黄色の固体として得た。
【０４２０】
パートＩＶ‐  （Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化１９２】
0006728061.tif 000222
（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と、ピリジン（２５４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）と、４‐ジメチルアミノピリジン（３９．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（５ｍＬ）と、２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐スルホニルクロリド（３７１．５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）との溶液を一晩、室温で攪拌した。その混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、その残留物をＭＰＬＣによって精製して、１０％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２００ｍｇ、４９％）を黄色の油として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．５６ （ｔ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６４３。
【０４２１】
実施例３４‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化１９３】
0006728061.tif 000223
（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）と、水（１ｍＬ）と、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）との混合物を２時間、室温で攪拌した。その溶液のｐＨ値を１Ｍの塩化水素で５に調節した。その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。統合した有機層を濃縮し、その残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、６５〜８２％のアセトニトリルを含む０．０５％トリフルオロ酢酸含有水の勾配で溶出させて、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸（２６ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．５２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｔ， ３Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６２９。
【０４２２】
実施例３５‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロフェニル）ブト‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化１９４】
0006728061.tif 000224
パートＩ‐  （Ｚ）‐２‐（２‐ブロモ‐２‐（２‐クロロフェニル）ビニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロランの合成
【化１９５】
0006728061.tif 000225
ジクロロメタン（６ｍＬ）と１‐クロロ‐２‐エチニルベンゼン（５００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）との攪拌溶液に、トリブロモボラン（０．４ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。３時間後、ピナコール（５１９ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を攪拌しながら滴下し、次いでＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで昇温させ、更に２時間攪拌した。その混合物をジクロロメタンと塩水に分液した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。その残留物をＭＰＬＣによって精製して、１％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、（Ｚ）‐２‐（２‐ブロモ‐２‐（２‐クロロフェニル）ビニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（４５０ｍｇ、３６％）を黄色の油として得た。
【０４２３】
パートＩＩ‐  （Ｅ）‐２‐（２‐（２‐クロロフェニル）ブト‐１‐エン‐１‐イル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロランの合成
【化１９６】
0006728061.tif 000226
（Ｚ）‐２‐（２‐ブロモ‐２‐（２‐クロロフェニル）ビニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（４５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と、ビス（トリ‐ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）‐パラジウム（０）（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、ｍｍｏｌジエチル亜鉛のＴＨＦ（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液を添加した。その混合物を３０分間、−７８℃で攪拌してから、室温まで昇温させ、更に２時間攪拌してから、１Ｍの塩化水素（２ｍＬ）を添加した。その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。統合した有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。その残留物をＭＰＬＣによって精製して、１％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、（Ｅ）‐２‐（２‐（２‐クロロフェニル）ブト‐１‐エン‐１‐イル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１８０ｍｇ、４７％）を黄色の油として得た。
【０４２４】
パートＩＩＩ‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロフェニル）ブト‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化１９７】
0006728061.tif 000227
（Ｅ）‐２‐（２‐（２‐クロロフェニル）ブト‐１‐エン‐１‐イル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１２７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と、トルエン（１０ｍＬ）と、メタノール（２ｍＬ）と、水（２ｍＬ）との攪拌混合物を３時間、８０℃で攪拌した。その混合物を濃縮し、その残留物をＭＰＬＣによって精製して、４０〜５０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロフェニル）ブト‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１７０ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６‐７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４‐７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４‐３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６‐２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９‐２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６１６。
【０４２５】
実施例３６‐  アリールアルキンとトリブロモボランとからの更なるアルケンの調製
実施例２９、３４、及び３５、ならびに発明を実施するための形態に記載されている実験手順に基づき、表９の化合物を調製した。
表９
【表９】
0006728061.tif 000228
【０４２６】
実施例３７‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（（３，４‐ジヒドロナフタレン‐１（２Ｈ）‐イリデン）メチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化１９８】
0006728061.tif 000229
パートＩ‐  （Ｅ）‐１‐（ブロモメチレン）‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレンの合成
【化１９９】
0006728061.tif 000230
１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐１‐オン（２ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を、四塩化チタン（０．９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）と削り状マグネシウム（３．２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で添加した。続いて、ブロモホルム（３．９ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を−７８℃で添加し、その反応混合物を２時間、０℃までゆっくり昇温させた。飽和炭酸カリウムを添加し、その混合物を濾過した。その濾液をジクロロメタンで２回抽出し、統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。その残留物をＭＰＬＣによって精製して、石油エーテルで溶出させて、（Ｅ）‐１‐（ブロモメチレン）‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン（６００ｍｇ、２０％）を無色の油として得た。
【０４２７】
パートＩＩ‐  （Ｅ）‐２‐（（３，４‐ジヒドロナフタレン‐１（２Ｈ）‐イリデン）メチル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロランの合成
【化２００】
0006728061.tif 000231
（Ｅ）‐１‐（ブロモメチレン）‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン（８５８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（６６２ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）‐パラジウム（０）（２６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、トルエン（２０ｍＬ）と、エタノール（１０ｍＬ）と、水（５ｍＬ）との混合物を２時間、９０℃で攪拌した。得られた混合物を冷却し、濃縮した。その残留物をＭＰＬＣによって精製して、１％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、（Ｅ）‐２‐（（３，４‐ジヒドロナフタレン‐１（２Ｈ）‐イリデン）メチル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（２００ｍｇ、３３％）を無色の油として得た。
【０４２８】
パートＩＩＩ‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（（３，４‐ジヒドロナフタレン‐１（２Ｈ）‐イリデン）メチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２０１】
0006728061.tif 000232
（Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）‐２‐（（３，４‐ジヒドロナフタレン‐１（２Ｈ）‐イリデン）メチル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１１６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、トルエン（４ｍＬ）と、エタノール（２ｍＬ）と、水（１ｍＬ）との混合物を２時間、９０℃で攪拌した。その混合物を濃縮し、その残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（（３，４‐ジヒドロナフタレン‐１（２Ｈ）‐イリデン）メチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１００ｍｇ、４４％）を無色の油として得た。
【０４２９】
パートＩＶ‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（（３，４‐ジヒドロナフタレン‐１（２Ｈ）‐イリデン）メチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２０２】
0006728061.tif 000233
メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（（３，４‐ジヒドロナフタレン‐１（２Ｈ）‐イリデン）メチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、メタノール（３ｍＬ）と、水（１ｍＬ）と、水酸化リチウム（１０１ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）との混合物を２時間、室温で攪拌した。その溶液のｐＨ値を１ＭのＨＣｌで５に調節した。その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。その残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６５〜７８％のアセトニトリルを含む０．０５％トリフルオロ酢酸含有水の勾配で溶出させて、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（（３，４‐ジヒドロナフタレン‐１（２Ｈ）‐イリデン）メチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸（１０．４ｍｇ、９％）を無色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７‐７．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７０‐７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２‐７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６‐７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７‐７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２‐６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６‐４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６‐３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９‐３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６‐２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７‐２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８‐１．７７ （ｍ， ４Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５５８。
【０４３０】
実施例３８‐更なるアルケンの調製
実施例２９及び３７、ならびに発明を実施するための形態に記載されている実験手順に基づき、表１０の化合物を調製した。
表１０
【表１０】
0006728061.tif 000234
【０４３１】
実施例３９‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロスチリル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２０３】
0006728061.tif 000235
パートＩ‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロスチリル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２０４】
0006728061.tif 000236
メチル（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（６２０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）‐２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロスチリル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（８７７．３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）と、エタノール（２．４ｍＬ）と、水（８．５ｍＬ）と、トルエン（１６．９ｍＬ）と、炭酸ナトリウム（１．８０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）との混合物を一晩、９５℃で攪拌した。その混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、その残留物をＭＰＬＣによって精製して、１０〜３３％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロスチリル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（７２０ｍｇ、９３％）を黄色の油として得た。
【０４３２】
パートＩＩ‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロスチリル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２０５】
0006728061.tif 000237
（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロスチリル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、ピリジン（０．１８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）と、４‐ジメチルアミノピリジン（２６．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、３‐（ジフルオロメトキシ）ベンゼン‐１‐スルホニルクロリド（１２８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（２．２ｍＬ）溶液を一晩、室温で攪拌した。塩水を添加し、その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。その残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０〜５０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させた。主要なＵＶ成分を濃縮し、その残留物を更に逆相ＨＰＬＣによって精製して、６３〜８３％のアセトニトリルを含む０．０５％トリフルオロ酢酸含有水の勾配で溶出させて、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロスチリル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２８．３ｍｇ、１１％）を無色の油として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７６‐１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４‐３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２‐７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２‐７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５‐７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５８２。
【０４３３】
実施例４０‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロスチリル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２０６】
0006728061.tif 000238
実施例３４の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロスチリル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７８‐１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９‐２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７‐３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２‐７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７‐７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５‐７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５６８。
【０４３４】
実施例４１‐  （Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐フルオロ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２０７】
0006728061.tif 000239
パートＩ‐４‐ブロモ‐５‐フルオロ‐２‐ニトロフェノールの合成
【化２０８】
0006728061.tif 000240
４‐ブロモ‐３‐フルオロフェノール（１０．２３ｇ、５３．５６ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（１０８ｍＬ）と、硫酸（６ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）との攪拌混合物に、０℃で、６５％硝酸（３．８ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間後、その混合物を水で希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１〜２：１）の勾配で溶出させて、４‐ブロモ‐５‐フルオロ‐２‐ニトロフェノール（９．４７ｇ、７５％）を黄色の固体として得た。
【０４３５】
パートＩＩ‐  （Ｓ）‐ジメチル２‐（４‐ブロモ‐５‐フルオロ‐２‐ニトロフェノキシ）ペンタンジオエートの合成
【化２０９】
0006728061.tif 000241
１，５‐ジメチル（２Ｒ）‐２‐ヒドロキシペンタンジオエート（５．５２ｇ、３１．３３ｍｍｏｌ）と、４‐ブロモ‐５‐フルオロ‐２‐ニトロフェノール（８．８８ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（１６０ｍＬ）と、トリフェニルホスフィン（１２．６３ｇ、４８．１５ｍｍｏｌ）との攪拌溶液に、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７．３ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。得られた混合物を一晩、室温で攪拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を統合して、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、１０〜６６％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、（Ｓ）‐ジメチル２‐（４‐ブロモ‐５‐フルオロ‐２‐ニトロフェノキシ）ペンタンジオエート（１８．８６ｇ）を油として得た。
【０４３６】
パートＩＩＩ‐  （Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐７‐フルオロ‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２１０】
0006728061.tif 000242
（Ｓ）‐ジメチル２‐（４‐ブロモ‐５‐フルオロ‐２‐ニトロフェノキシ）ペンタンジオエート（１２ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ）と、酢酸（１００ｍＬ）と、鉄粉（２５．０７ｇ、０．４４８モル）との混合物を１時間、１００℃で攪拌した。その混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０〜５０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、（Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐７‐フルオロ‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１４．７４ｇ）を黄色の固体として得た。
【０４３７】
パートＩＶ‐  （Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐７‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］‐オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２１１】
0006728061.tif 000243
ｍｍｏｌボラン硫化ジメチルのＴＨＦ（１２．５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）１０Ｍ溶液を、（Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐７‐フルオロ‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１０．１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に滴下で添加した。その溶液を一晩、室温で攪拌してから、メタノール（１００ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。得られた混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。統合した有機層を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０〜８０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、（Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐７‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］‐オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（９．０９ｇ、９４％）をピンク色の固体として得た。
【０４３８】
パートＶ‐  （Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２１２】
0006728061.tif 000244
（Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐７‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］‐オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（５２８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）‐２‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（７４０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）と、エタノール（１．９ｍＬ）と、水（６．８ｍＬ）と、トルエン（１３．６ｍＬ）との混合物を窒素でパージし、窒素雰囲気下に保った。炭酸ナトリウム（１．４４ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その攪拌混合物を一晩、９５℃で加熱してから冷却し、水で希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出し、統合した有機層を濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０〜５０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１．１６ｇ）を油として得た。
【０４３９】
パートＶＩ‐  （Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐フルオロ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２１３】
0006728061.tif 000245
（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１６３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（２ｍＬ）と、ピリジン（０．１６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）と、４‐ジメチルアミノピリジン（２４．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、３‐（トリフルオロメチル）ベンゼン‐１‐スルホニルクロリド（０．０７７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）との混合物を一晩、室温で攪拌してから、塩水で希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出し、統合した有機層を濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０〜５０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐フルオロ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）‐フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２３．７ｍｇ、１０％）を無色の油として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １．７２‐１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７‐２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３‐３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２‐３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１‐７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１‐７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８‐７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５‐８．０２ （ｍ， ３Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６１６。
【０４４０】
実施例４２‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐フルオロ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２１４】
0006728061.tif 000246
（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐フルオロ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）‐フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）と、水（０．３ｍＬ）と、水酸化リチウム一水和物（１７．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）との混合物を一晩、室温で攪拌した。その混合物のｐＨ値を１Ｍの塩化水素で１に調節した。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出し、統合した有機層を濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む６５〜８５％アセトニトリルの勾配で溶出させて、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐フルオロ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸（３４．３ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７７‐１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９‐２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７‐３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６‐７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０‐７．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）． （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６０２。
【０４４１】
実施例４３‐  （Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐７‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２１５】
0006728061.tif 000247
実施例４１の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐７‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７２‐１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９‐３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００‐７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９‐７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２‐７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６１４。
【０４４２】
実施例４４‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐７‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２１６】
0006728061.tif 000248
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐７‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７７‐１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７‐３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６‐７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４‐７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４‐７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６００。
【０４４３】
実施例４５‐  （Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（７‐クロロ‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２１７】
0006728061.tif 000249
パートＩ‐  ４‐ブロモ‐５‐クロロ‐２‐ニトロフェノールの合成
【化２１８】
0006728061.tif 000250
６５％硝酸（３．６ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）の酢酸（９．８ｍＬ）溶液を、４‐ブロモ‐３‐クロロフェノール（１０．１３ｇ、４８．８３ｍｍｏｌ）の酢酸（１６．３ｍＬ）攪拌溶液に滴下し、その混合物を１時間、室温で攪拌した。氷水を添加し、その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、１０〜３３％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、４‐ブロモ‐５‐クロロ‐２‐ニトロフェノール（１０．５８ｇ、８６％）を赤色の固体として得た。
【０４４４】
パートＩＩ‐  （Ｓ）‐ジメチル２‐（４‐ブロモ‐５‐クロロ‐２‐ニトロフェノキシ）ペンタンジオエートの合成
【化２１９】
0006728061.tif 000251
１，５‐ジメチル（２Ｒ）‐２‐ヒドロキシペンタンジオエート（５．８０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）と、４‐ブロモ‐５‐クロロ‐２‐ニトロフェノール（９．９７ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（１６０ｍＬ）と、トリフェニルホスフィン（１２．９ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）との攪拌溶液に、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。その混合物を一晩、室温で攪拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）で希釈した。その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を統合して、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、１０〜６６％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、（Ｓ）‐ジメチル２‐（４‐ブロモ‐５‐クロロ‐２‐ニトロフェノキシ）ペンタンジオエート（２０．０６ｇ）を黄色の固体として得た。
【０４４５】
パートＩＩＩ‐  （Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐７‐クロロ‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２２０】
0006728061.tif 000252
（Ｓ）‐ジメチル２‐（４‐ブロモ‐５‐クロロ‐２‐ニトロフェノキシ）ペンタンジオエート（１３．５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）と、酢酸（１００ｍＬ）と、鉄粉（１５．０ｇ、０．２７モル）との混合物を１時間、１００℃で攪拌した。その混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０〜５０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、（Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐７‐クロロ‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１１．５ｇ）を淡褐色の固体として得た。
【０４４６】
パートＩＶ‐  （Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐７‐クロロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］‐オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２２１】
0006728061.tif 000253
ｍｍｏｌボラン硫化ジメチルのＴＨＦ（４．３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）１０Ｍ溶液を、（Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐７‐クロロ‐３‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１１．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に滴下で添加した。その溶液を一晩、室温で攪拌してから、メタノール（１００ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。その混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。統合した有機層を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０〜５０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、（Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐７‐クロロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］‐オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１５．０ｇ）をピンク色の固体として得た。
【０４４７】
パートＶ‐  （Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐クロロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２２２】
0006728061.tif 000254
（Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐７‐クロロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］‐オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（５４０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）‐２‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（７５６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）と、エタノール（１．９ｍＬ）と、水（７．０ｍＬ）と、トルエン（１３．６ｍＬ）との混合物を窒素パージし、窒素雰囲気下に保持した。炭酸ナトリウム（１．４８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その攪拌混合物を一晩、９５℃で加熱してから冷却し、水で希釈した。その混合物をジクロロメタンで３回抽出し、統合した有機層を濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０〜５０％の酢酸エチルの石油エーテルの勾配で溶出させて、（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐クロロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１．１３ｇ）を黄色の固体として得た。
【０４４８】
パートＶＩ‐  （Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐クロロ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２２３】
0006728061.tif 000255
（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐クロロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１８４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（２．２ｍＬ）と、ピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）と、４‐ジメチルアミノピリジン（２６．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、３‐（トリフルオロメチル）ベンゼン‐１‐スルホニルクロリド（０．０８４ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）との混合物を一晩、室温で攪拌してから、塩水で希釈した。その混合物をジクロロメタンで３回抽出し、統合した有機層を濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０〜５０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐クロロ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）‐フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１７．８ｍｇ、６％）を無色の油として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．８１‐１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８‐１．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３‐２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３‐３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０‐７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３‐７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６３２。
【０４４９】
実施例４６‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（７‐クロロ‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２２４】
0006728061.tif 000256
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（７‐クロロ‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．８０‐１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１‐２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５‐３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０‐７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５‐７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６４０。
【０４５０】
実施例４７‐  （Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐７‐クロロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２２５】
0006728061.tif 000257
実施例４１の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐７‐クロロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７７‐１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８４‐１．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２‐３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０‐７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７‐７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６３０。
【０４５１】
実施例４８‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐７‐クロロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２２６】
0006728061.tif 000258
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐７‐クロロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７７‐１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０‐２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５‐３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０‐７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９‐７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６１６。
【０４５２】
実施例４９‐  （Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐８‐フルオロ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２２７】
0006728061.tif 000259
実施例４１の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐８‐フルオロ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２‐７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５‐７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６‐３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９‐３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０‐１．７３ （ｍ， ２Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６１６。
【０４５３】
実施例５０‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐８‐フルオロ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２２８】
0006728061.tif 000260
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐８‐フルオロ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０４‐７．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４‐７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６‐７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝１４．８ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８‐３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０‐３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０‐２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９９‐１．８３ （ｍ， ２Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６０２。
【０４５４】
実施例５１‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐８‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２２９】
0006728061.tif 000261
実施例４１の手順に基づき、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐８‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ）， ７．３４‐７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６１４。
【０４５５】
実施例５２‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐８‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２３０】
0006728061.tif 000262
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐８‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０‐７．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６００。
【０４５６】
実施例５３‐  （Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐７‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２３１】
0006728061.tif 000263
実施例４１の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐７‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２‐７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）。
【０４５７】
実施例５４‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐７‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２３２】
0006728061.tif 000264
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐７‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５９６。
【０４５８】
実施例５５‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐メチル‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２３３】
0006728061.tif 000265
実施例４１の手順に基づき、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐メチル‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８９‐７．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２‐７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５‐７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７‐７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２‐４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６‐３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２‐３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８‐２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３‐１．９３ （ｍ， ２Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６３４。
【０４５９】
実施例５６‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐メチル‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２３４】
0006728061.tif 000266
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐メチル‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８９‐７．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２‐７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５‐７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７‐７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２‐４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６‐３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２‐３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５‐２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３‐１．９３ （ｍ， ２Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５９８。
【０４６０】
実施例５７‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐５‐メチル‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２３５】
0006728061.tif 000267
臭素（１０．２ｇ、６３．８３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を、３‐メチル‐２‐ニトロフェノール（１０ｇ、６５．３０ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に滴下し、その混合物を２時間、室温で攪拌した。氷水を添加し、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。統合した有機層を水で３回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、１０％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、４‐ブロモ‐３‐メチル‐２‐ニトロフェノール（１２ｇ、７９％）を黄色の固体として得た。
【０４６１】
４‐ブロモ‐３‐メチル‐２‐ニトロフェノールから、実施例４１の手順に基づき、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐５‐メチル‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０１‐７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９‐７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６‐７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３‐７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８‐６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７‐４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５‐３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４‐３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０‐２．３２ （ｍ， ５Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６‐１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６９‐１．６０ （ｍ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６１２。
【０４６２】
実施例５８‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐５‐メチル‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２３６】
0006728061.tif 000268
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐５‐メチル‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．００‐７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９‐７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６‐７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３‐７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０‐６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７‐４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５‐３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５‐３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８‐２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２‐１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６９‐１．６０ （ｍ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５９８。
【０４６３】
実施例５９‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐５‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２３７】
0006728061.tif 000269
４‐ブロモ‐３‐メチル‐２‐ニトロフェノールから、実施例４１の手順に基づき、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐５‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５９ （ｔ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１‐７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３‐７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｔ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６１０。
【０４６４】
実施例６０‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐５‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２３８】
0006728061.tif 000270
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐５‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５９ （ｔ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１‐７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３‐７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｔ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５９６。
【０４６５】
実施例６１‐メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐５‐フルオロ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２３９】
0006728061.tif 000271
３‐フルオロ‐２‐ニトロフェノール（１４．４ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）と、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（１９．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）と、硫酸（１００ｍＬ）との溶液を一晩、６５℃で攪拌した。続いて、その反応混合物を氷に注いだ。次に、得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、４‐ブロモ‐３‐フルオロ‐２‐ニトロフェノール（３．６ｇ、１７％）を黄色の固体として得た。
【０４６６】
４‐ブロモ‐３‐フルオロ‐２‐ニトロフェノールから、実施例４１の手順によって、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐５‐フルオロ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．９４‐１．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１‐２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５‐２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９‐４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８‐７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５‐７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６１６。
【０４６７】
実施例６２‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐５‐フルオロ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２４０】
0006728061.tif 000272
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐５‐フルオロ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １．８９‐２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６‐２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７‐７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２‐７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋ＮＨ４）＋ ６１９。
【０４６８】
実施例６３‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐５‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２４１】
0006728061.tif 000273
実施例４１の手順に基づき、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐５‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．９０‐１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００‐２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７‐２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１‐４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５‐６．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５‐７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６１４。
【０４６９】
実施例６４‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐５‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２４２】
0006728061.tif 000274
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）‐５‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．８８‐１．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１‐２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８‐２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３‐４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４‐６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９８‐７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５‐７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６００。
【０４７０】
実施例６５‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐エトキシ‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２４３】
0006728061.tif 000275
パートＩ‐  エチル７‐クロロ‐３‐オキソヘプタノエートの合成
【化２４４】
0006728061.tif 000276
エチル３‐オキソブタノエート（１．９５ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、リチウムジイソプロピルアミン（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の１Ｍ攪拌溶液に−７８℃で滴下にて添加した。その溶液を更に１時間、−７８℃で攪拌してから、１‐クロロ‐３‐ヨードプロパン（３．０７ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を室温まで昇温させ、更に２時間攪拌した。水を添加し、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０〜５０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、エチル７‐クロロ‐３‐オキソヘプタノエート（２．８ｇ、９０％）を油として得た。
【０４７１】
パートＩＩ‐  ４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリジン‐２‐オールの合成
【化２４５】
0006728061.tif 000277
エチル７‐クロロ‐３‐オキソヘプタノエート（２．８ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）と、ヒドラジン（２．５ｍＬ、０．０４モル）と、エタノール（２０ｍＬ）との混合物を４時間、１００℃で攪拌した。冷却し、濃縮して、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０〜５０％の酢酸エチルの石油エーテルの勾配で溶出させて、４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリジン‐２‐オール（１．１４ｇ、６１％）を白色の固体として得た。
【０４７２】
パートＩＩＩ‐  ２‐エトキシ‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリジンの合成
【化２４６】
0006728061.tif 000278
４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリジン‐２‐オール（１．１４ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）と、ブロモエタン（４．５ｇ、４１．３０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５．６６ｇ、４０．９５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）との混合物を一晩、室温で攪拌した。水を添加し、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０〜５０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、２‐エトキシ‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリジン（１．１８ｇ、８６％）を黄色の油として得た。
【０４７３】
パートＩＶ‐  ２‐エトキシ‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリジン‐３‐スルホニルクロリドの合成
【化２４７】
0006728061.tif 000279
２‐エトキシ‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリジン（１．１８ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）と、クロロスルホン酸（１０ｍＬ）と、ジクロロメタン（２０ｍＬ）との混合物を３時間、還流状態で攪拌した。その混合物を冷却し、水で洗浄した。水層をジクロロメタンで３回再抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０〜５０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、２‐エトキシ‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリジン‐３‐スルホニルクロリド（１．１３ｇ、６０％）を無色の固体として得た。
【０４７４】
パートＶ‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐エトキシ‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２４８】
0006728061.tif 000280
実施例２９の手順に基づき、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐エトキシ‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２‐７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３‐７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６‐４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７‐３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１‐２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２‐１．８６ （ｍ， ６Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６１８。
【０４７５】
実施例６６‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐エトキシ‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２４９】
0006728061.tif 000281
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐エトキシ‐４，５，６，７‐テトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２‐７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５‐７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７‐４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６‐３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６‐２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１‐１．８７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６０４。
【０４７６】
実施例６７‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（５‐クロロ‐２‐エトキシピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２５０】
0006728061.tif 000282
パートＩ‐３‐ブロモ‐５‐クロロ‐２‐エトキシピリジンの合成
【化２５１】
0006728061.tif 000283
３‐ブロモ‐２‐クロロ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン（５．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（４．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１５０℃で１０分間、マイクロ波で照射した。その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、３‐ブロモ‐５‐クロロ‐２‐エトキシピリジン（５．０ｇ、９６％）を無色の油として得た。
【０４７７】
パートＩＩ‐  ３‐（ベンジルチオ）‐５‐クロロ‐２‐エトキシピリジンの合成
【化２５２】
0006728061.tif 000284
３‐ブロモ‐５‐クロロ‐２‐エトキシピリジン（４．８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）と、フェニルメタンチオール（２．５３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．９０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）と、４，５‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐９，９‐ジメチルキサンテン（１．２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と、トルエン（５０ｍＬ）との混合物を２時間、１１０℃で攪拌した。その混合物を濾過し、その濾液を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、０〜２．５％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、３‐（ベンジルチオ）‐５‐クロロ‐２‐エトキシピリジン（４．８ｇ、８５％）を白色の固体として得た。
【０４７８】
パートＩＩＩ‐  ５‐クロロ‐２‐エトキシピリジン‐３‐スルホニルクロリドの合成
【化２５３】
0006728061.tif 000285
３‐（ベンジルチオ）‐５‐クロロ‐２‐エトキシピリジン（２．００ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）と、Ｎ‐クロロスクシンイミド（３．７０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）と、酢酸（２０ｍＬ）と、水（６ｍＬ）との混合物を１時間、室温で攪拌し、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、酢酸エチル：石油エーテル（１：１０）で溶出させて、５‐クロロ‐２‐エトキシピリジン‐３‐スルホニルクロリド（１．８０ｇ、９８％）を白色の固体として得た。
【０４７９】
パートＩＶ‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（５‐クロロ‐２‐エトキシピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２５４】
0006728061.tif 000286
２９の方法を用いて、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（５‐クロロ‐２‐エトキシピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４０‐８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３‐７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４‐７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４‐７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３‐６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３‐４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８‐４．２４ （ｄ， Ｊ ＝１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９‐３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９‐２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４‐１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３‐１．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６０９。
【０４８０】
実施例６８‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（５‐クロロ‐２‐エトキシピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２５５】
0006728061.tif 000287
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（５‐クロロ‐２‐エトキシピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３９‐８．３６ （ｄ， Ｊ ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３‐７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４‐７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４‐７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５‐６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５‐４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０‐４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９‐３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５‐２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３‐１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９‐１．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５９５。
【０４８１】
実施例６９‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（５‐クロロ‐２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２５６】
0006728061.tif 000288
パートＩ‐  ２‐（（３‐ブロモ‐５‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ）エタン‐１‐オールの合成
【化２５７】
0006728061.tif 000289
エタン‐１，２‐ジオール（３．７２ｇ、５９．９３ｍｍｏｌ）と、３‐ブロモ‐２，５‐ジクロロピリジン（２．４７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）と、水酸化カリウム（１．２２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）と、１，４，７，１０，１３，１６‐ヘキサオキサシクロオクタデカン（１．１５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）と、トルエン（５０ｍＬ）との混合物を４時間、１２０℃で攪拌した。その混合物を冷却し、水で希釈した。その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０〜５０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、２‐（（３‐ブロモ‐５‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ）エタン‐１‐オール（１．６９ｇ、６１％）を無色の油として得た。
【０４８２】
パートＩＩ‐  ２‐（（３‐（ベンジルチオ）‐５‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ）エタン‐１‐オールの合成
【化２５８】
0006728061.tif 000290
２‐（（３‐ブロモ‐５‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ）エタン‐１‐オール（１．４７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）と、フェニルメタンチオール（０．６９ｍＬ、１１．６４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）と、４，５‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐９，９‐ジメチルキサンテン（３４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と、トルエン（２０ｍＬ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）との混合物を１時間、１１０℃で攪拌した。その混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０〜５０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、２‐（（３‐（ベンジルチオ）‐５‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ）エタン‐１‐オール（１．５７ｇ、９１％）を油として得た。
【０４８３】
パートＩＩＩ‐  ２‐（（３‐（ベンジルチオ）‐５‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ）エチルアセテートの合成
【化２５９】
0006728061.tif 000291
２‐（（３‐（ベンジルチオ）‐５‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ）エタン‐１‐オール（１．４７ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（１５ｍＬ）と、ピリジン（１ｍＬ）と、無水酢酸（１ｍＬ）と、４‐ジメチルアミノピリジン（６０．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）との混合物を一晩、室温で攪拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣで精製して、１０〜３３％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、２‐（（３‐（ベンジルチオ）‐５‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ）エチルアセテート（１．７５ｇ）を黄色の油として得た。
【０４８４】
パートＩＶ‐  ２‐（（５‐クロロ‐３‐（クロロスルホニル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）エチルアセテートの合成
【化２６０】
0006728061.tif 000292
２‐（（３‐（ベンジルチオ）‐５‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ）エチルアセテート（１．５９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）と、酢酸（１０．４ｍＬ）と、水（３．５ｍＬ）と、Ｎ‐クロロスクシンイミド（２．５１ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ）との混合物を２時間、室温で攪拌してから、濃縮した。得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、１０〜３３％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、２‐（（５‐クロロ‐３‐（クロロスルホニル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）エチルアセテート（１．３２ｇ、８９％）を無色の油として得た。
【０４８５】
パートＶ‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（２‐（２‐アセトキシエトキシ）‐５‐クロロピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２６１】
0006728061.tif 000293
（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（７３０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（９．４ｍＬ）と、ピリジン（０．７５ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）と、４‐ジメチルアミノピリジン（１１４．２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と、２‐（（５‐クロロ‐３‐（クロロスルホニル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）エチルアセテート（７０５．３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）との混合物を一晩、室温で攪拌した。その反応混合物を塩水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０〜５０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（２‐（２‐アセトキシエトキシ）‐５‐クロロピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１．０５ｇ、８４％）を黄色の油として得た。
【０４８６】
パートＶＩ‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（５‐クロロ‐２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２６２】
0006728061.tif 000294
メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（２‐（２‐アセトキシエトキシ）‐５‐クロロピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（３１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、メタノール（０．５ｍＬ）と、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）と、ナトリウムメトキシド（５２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）との混合物を３０分間、室温で攪拌した。その溶液のｐＨ値を１Ｍの塩化水素で１に調節し、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、３３〜６６％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（５‐クロロ‐２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １．９２‐２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４‐３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００‐４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１‐４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８‐７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４‐７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６２５。
【０４８７】
実施例７０‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（５‐クロロ‐２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２６３】
0006728061.tif 000295
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（５‐クロロ‐２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．９２‐２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４‐２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．０１‐４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３‐４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４‐７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４‐７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５‐８．２８ （ｍ， ２Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６１１。
【０４８８】
実施例７１‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２６４】
0006728061.tif 000296
パートＩ‐  ２‐（（３‐ブロモ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）エタン‐１‐オールの合成
【化２６５】
0006728061.tif 000297
エタン‐１，２‐ジオール（４０ｍＬ）と、３‐ブロモ‐２‐クロロ‐５‐（トリフルオロメチル）‐ピリジン（４．０ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（６．４ｇ、４６．３１ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（８０ｍＬ）との混合物を３時間、５０℃で攪拌した。その混合物を冷却し、水で希釈した。その混合物を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、２‐（（３‐ブロモ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）エタン‐１‐オール（４．０ｇ、９１％）を無色の油として得た。
【０４８９】
パートＩＩ‐  ２‐（（３‐（ベンジルチオ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）エタン‐１‐オールの合成
【化２６６】
0006728061.tif 000298
２‐（（３‐ブロモ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）エタン‐１‐オール（４．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）と、フェニルメタンチオール（１．８３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）と、４，５‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐９，９‐ジメチルキサンテン（８１０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）と、トルエン（５０ｍＬ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）との混合物を一晩、１１０℃で攪拌した。その混合物を冷却し、濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、２‐（（３‐（ベンジルチオ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）エタン‐１‐オール（４．１６ｇ、９０％）を油として得た。
【０４９０】
パートＩＩＩ‐  ２‐（（３‐（ベンジルチオ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）エチルアセテートの合成
【化２６７】
0006728061.tif 000299
２‐（（３‐（ベンジルチオ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）エタン‐１‐オール（４．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）と、ピリジン（４０ｍＬ）と、無水酢酸（１．８６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）と、４‐ジメチルアミノピリジン（７４０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）との混合物を２時間、室温で攪拌した。その混合物を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣで精製して、２０％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、２‐（（３‐（ベンジルチオ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）エチルアセテート（４．０ｇ、８９％）を黄色の油として得た。
【０４９１】
パートＩＶ‐  ２‐（（３‐（クロロスルホニル）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）エチルアセテートの合成
【化２６８】
0006728061.tif 000300
２‐（（３‐（ベンジルチオ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）エチルアセテート（４．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）と、酢酸（４０ｍＬ）と、水（１０ｍＬ）と、Ｎ‐クロロスクシンイミド（５．７０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）との混合物を２時間、室温で攪拌してから、濃縮した。得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、２‐（（３‐（クロロスルホニル）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）エチルアセテート（２．０ｇ、５３％）を無色の油として得た。
【０４９２】
パートＶ‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（２‐（２‐アセトキシエトキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２６９】
0006728061.tif 000301
（Ｓ，Ｅ）‐メチル３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と、ピリジン（５．０ｍＬ）と、４‐ジメチルアミノピリジン（７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と、２‐（（３‐（クロロスルホニル）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）エチルアセテート（６６９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）との混合物を２時間、室温で攪拌した。その混合物を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（２‐（２‐アセトキシエトキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２６０ｍｇ、２９％）を黄色の油として得た。
【０４９３】
パートＶＩ‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２７０】
0006728061.tif 000302
メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（２‐（２‐アセトキシエトキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（３６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）と、水（１ｍＬ）との混合物を２時間、室温で攪拌した。その混合物を濾過した。その固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、６１〜７１％のアセトニトリルを含む０．０５％トリフルオロ酢酸含有水の勾配で溶出させて、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸（３６ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０‐７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０‐７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１‐７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３‐６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６‐４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２‐４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８‐３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０‐３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５‐２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３‐２．０７ （ｍ， ５Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６４５。
【０４９４】
実施例７２‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（５‐エトキシ‐２‐エチルチアゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２７１】
0006728061.tif 000303
パートＩ‐  ５‐エトキシ‐２‐エチルチアゾールの合成
【化２７２】
0006728061.tif 000304
エチル２‐プロパンアミドアセテート（６ｇ、３７．６９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）溶液と、五硫化リン（１７ｇ、７６．４８ｍｍｏｌ）とを一晩、６０℃で攪拌した。続いて、２Ｍの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を添加することによって、反応をクエンチした。その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、４０％エーテルを含む石油エーテルで溶出させて、５‐エトキシ‐２‐エチルチアゾール（８００ｍｇ、１３％）を黄色の油として得た。
【０４９５】
パートＩＩ‐  ５‐エトキシ‐２‐エチルチアゾール‐４‐スルホン酸の合成
【化２７３】
0006728061.tif 000305
５‐エトキシ‐２‐エチル‐１，３‐チアゾール（３００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）攪拌溶液に、スルホノペルオキソイルクロリド（１．１ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を室温で滴下にて添加した。得られた溶液を２時間、６０℃で攪拌した。得られた混合物を濃縮して、５‐エトキシ‐２‐エチル‐１，３‐チアゾール‐４‐スルホン酸の５‐エトキシ‐２‐エチルチアゾール‐４‐スルホン酸（３１０ｍｇ、６８％）を黄色の油として得た。
【０４９６】
パートＩＩＩ‐  ５‐エトキシ‐２‐エチルチアゾール‐４‐スルホニルクロリドの合成
【化２７４】
0006728061.tif 000306
５‐エトキシ‐２‐エチル‐１，３‐チアゾール‐４‐スルホン酸（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、塩化チオニル（２０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）との混合物を２時間、７８℃で攪拌した。続いて、氷水（１００ｍＬ）を添加することによって、反応をクエンチした。その混合物をジクロロメタンで２回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、エーテル：石油エーテル（３：１）で溶出させて、５‐エトキシ‐２‐エチルチアゾール‐４‐スルホニルクロリド（２６０ｍｇ、９％）を褐色の固体として得た。
【０４９７】
パートＩＶ‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（５‐エトキシ‐２‐エチルチアゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２７５】
0006728061.tif 000307
実施例２９の方法を用いて、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（５‐エトキシ‐２‐エチルチアゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９‐７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０‐７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７‐４．４１ （ｍ， １Ｈ） ， ４．１８‐４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５‐４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３‐３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５‐２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７‐２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２‐２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７‐１．３６ （ｍ， ６Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６０９。
【０４９８】
実施例７３‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（５‐エトキシ‐２‐エチルチアゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２７６】
0006728061.tif 000308
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（５‐エトキシ‐２‐エチルチアゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４‐７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３‐７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７‐４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４‐４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３３‐３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２‐２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７‐２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２‐２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７‐１．３６ （ｍ， ６Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５９５。
【０４９９】
実施例７４‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２７７】
0006728061.tif 000309
パートＩ‐  ３‐（ベンジルチオ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
【化２７８】
0006728061.tif 000310
３‐ブロモ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン（５８６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）と、フェニルメタンチオール（０．３１ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）と、トルエン（８．９ｍＬ）と、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．８９ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１８．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、４，５‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐９，９‐ジメチルキサンテン（１４８．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）との混合物を２時間、１１０℃で攪拌した。その混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、５〜２０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、３‐（ベンジルチオ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン（９６０ｍｇ）を黄色の油として得た。
【０５００】
パートＩＩ‐  ５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐スルホニルクロリドの合成
【化２７９】
0006728061.tif 000311
３‐（ベンジルチオ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン（６１０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）と、酢酸（５ｍＬ）と、水（１．７ｍＬ）と、Ｎ‐クロロスクシンイミド（１．２１ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）との溶液を１時間、室温で攪拌した。その混合物を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、５〜２０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させ、５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐スルホニルクロリド（２０２ｍｇ、３６％）を無色の油として得た。
【０５０１】
パートＩＩＩ‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２８０】
0006728061.tif 000312
実施例２９の方法を用いて、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７８‐１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９１‐１．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５‐３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １４．０ Ｈｚ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５‐７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５９９。
【０５０２】
実施例７５‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２８１】
0006728061.tif 000313
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １．８０‐１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９３‐１．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５‐２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２‐３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２‐３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２‐７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１‐７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５８５。
【０５０３】
実施例７６‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２８２】
0006728061.tif 000314
パートＩ‐  メチル（Ｓ，Ｚ）‐３‐（６‐（２‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２８３】
0006728061.tif 000315
メチル（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（プロプ‐１‐エン‐２‐イル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン（６７２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）と、トリ‐ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．２３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）と、トルエン（２０ｍＬ）との混合物を一晩、８０℃で攪拌した。その混合物を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、メチル（Ｓ，Ｚ）‐３‐（６‐（２‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（０．８ｇ、６２％）を黄色の油として得た。
【０５０４】
パートＩＩ‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２８４】
0006728061.tif 000316
メチル（Ｓ，Ｚ）‐３‐（６‐（２‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）と、２‐ブロモ‐１‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（８００ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、トルエン（２０ｍＬ）と、メタノール（１０ｍＬ）と、水（５ｍＬ）との混合物を一晩、９０℃で攪拌した。その混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２５０ｍｇ、２２％）を無色の油として得た。
【０５０５】
パートＩＩＩ‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２８５】
0006728061.tif 000317
実施例２９の手順に基づき、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０‐１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５‐１．２１ （ｍ， ３Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６９３。
【０５０６】
実施例７７‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２８６】
0006728061.tif 000318
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（２‐エトキシ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４‐４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９‐１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｍ， ３Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６７９。
【０５０７】
実施例７８‐  メチル３‐（（Ｓ）‐６‐（（Ｅ）‐２‐クロロ‐６‐フルオロスチリル）‐４‐（（２‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２８７】
0006728061.tif 000319
パートＩ‐  メチル（Ｒ）‐２‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノアートの合成
【化２８８】
0006728061.tif 000320
メチル（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロパノアート（５．１ｇ、４８．９９ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と、イミダゾール（５ｇ、７５ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．８５ｇ）との混合物を２時間、室温で攪拌した。その混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、５％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、メチル（Ｒ）‐２‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノアート（１０．６７ｇ、１００％）を無色の油として得た。
【０５０８】
パートＩＩ‐  （Ｒ）‐２‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン‐１‐オールの合成
【化２８９】
0006728061.tif 000321
メチル（Ｒ）‐２‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノアート（１０．１２ｇ、４６．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（４．０４ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４時間、室温で攪拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、その混合物のｐＨを１Ｍの塩化水素で１に調節した。その混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を統合して、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、１０％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、（Ｒ）‐２‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン‐１‐オール（８．４５ｇ、９６％）を無色の油として得た。
【０５０９】
パートＩＩＩ‐  （Ｒ）‐３‐ブロモ‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
【化２９０】
0006728061.tif 000322
（Ｒ）‐２‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン‐１‐オール（８．４５ｇ、４４．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４４．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２．４９ｇ、６２．２５ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を０℃で添加した。その混合物を２０分間攪拌してから、その反応混合物に、３‐ブロモ‐２‐クロロ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン（３．７ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩、室温で攪拌し、塩水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、１〜５％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、（Ｒ）‐３‐ブロモ‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン（７．７９ｇ）を無色の油として得た。
【０５１０】
パートＩＶ‐  （Ｒ）‐３‐（ベンジルチオ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
【化２９１】
0006728061.tif 000323
（Ｒ）‐３‐ブロモ‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン（７．５２ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）と、ベンジルチオール（２．１ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）と、トルエン（５０ｍＬ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８２９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と、４，５‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐９，９‐ジメチルキサンテン（１．０４３ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）との混合物を１時間、１１０℃で攪拌した。その混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、１〜５％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、（Ｒ）‐３‐（ベンジルチオ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン（８．３７ｇ）を黄色の油として得た。
【０５１１】
パートＶ‐  （Ｒ）‐１‐（（３‐（ベンジルチオ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）プロパン‐２‐オールの合成
【化２９２】
0006728061.tif 000324
（Ｒ）‐３‐（ベンジルチオ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン（７．２５ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）の溶液と、ＴＨＦ（３２ｍＬ）と、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１Ｍ溶液とを１時間、室温で攪拌した。その混合物を濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、５〜２０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、（Ｒ）‐１‐（（３‐（ベンジルチオ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）プロパン‐２‐オール（５．０１ｇ、９２％）を黄色の油として得た。
【０５１２】
パートＶＩ‐  （Ｒ）‐１‐（（３‐（ベンジルチオ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）プロパン‐２‐イルアセテートの合成
【化２９３】
0006728061.tif 000325
（Ｒ）‐１‐（（３‐（ベンジルチオ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）プロパン‐２‐オール（４．７ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（４０．３ｍＬ）と、ピリジン（２．８ｍＬ）と、無水酢酸（２．８ｍＬ）と、４‐ジメチルアミノピリジン（１６７．２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）との混合物を１時間、室温で攪拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２〜１０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、（Ｒ）‐１‐（（３‐（ベンジルチオ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）プロパン‐２‐イルアセテート（４．８８ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。
【０５１３】
パートＶＩＩ‐  （Ｒ）‐１‐（（３‐（クロロスルホニル）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）プロパン‐２‐イルアセテートの合成
【化２９４】
0006728061.tif 000326
（Ｒ）‐１‐（（３‐（ベンジルチオ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）プロパン‐２‐イルアセテート（４．６９ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）と、酢酸（２６．９ｍＬ）と、水（９ｍＬ）と、Ｎ‐クロロスクシンイミド（６．５ｇ、４８．６８ｍｍｏｌ）との溶液を１時間、室温で攪拌した。その混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、５〜２０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、（Ｒ）‐１‐（（３‐（クロロスルホニル）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）プロパン‐２‐イルアセテート（４．２ｇ、９５％）を無色の油として得た。
【０５１４】
パートＶＩＩＩ‐  メチル３‐（（Ｓ）‐４‐（（２‐（（Ｒ）‐２‐アセトキシプロポキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐６‐（（Ｅ）‐２‐クロロ‐６‐フルオロスチリル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２９５】
0006728061.tif 000327
（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐フルオロスチリル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（２．７ｍＬ）と、ピリジン（０．２ｍＬ）と、４‐ジメチルアミノピリジン（３３．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、（（Ｒ）‐１‐（（３‐（クロロスルホニル）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）プロパン‐２‐イルアセテート（４７３．７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）との混合物を一晩、室温で攪拌した。その混合物を塩水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、３３％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、メチル３‐（（Ｓ）‐４‐（（２‐（（Ｒ）‐２‐アセトキシプロポキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐６‐（（Ｅ）‐２‐クロロ‐６‐フルオロスチリル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２７６ｍｇ、７２％）を淡黄色の油として得た。
【０５１５】
パートＩＸ‐  メチル３‐（（Ｓ）‐６‐（（Ｅ）‐２‐クロロ‐６‐フルオロスチリル）‐４‐（（２‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化２９６】
0006728061.tif 000328
実施例６９の手順に基づき、メチル３‐（（Ｓ）‐６‐（（Ｅ）‐２‐クロロ‐６‐フルオロスチリル）‐４‐（（２‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９０‐２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１‐３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７‐７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２‐７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６５９。
【０５１６】
実施例７９‐  ３‐（（Ｓ）‐６‐（（Ｅ）‐２‐クロロ‐６‐フルオロスチリル）‐４‐（（２‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２９７】
0006728061.tif 000329
実施例４２の手順に基づき、３‐（（Ｓ）‐６‐（（Ｅ）‐２‐クロロ‐６‐フルオロスチリル）‐４‐（（２‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９０‐１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２‐３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５‐７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１‐７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６４５。
【０５１７】
実施例８０‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（１‐エチル‐３‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化２９８】
0006728061.tif 000330
パートＩ‐  メチル２‐（（１‐アセチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）オキシ）アセテートの合成
【化２９９】
0006728061.tif 000331
１‐アセチル‐１，２‐ジヒドロ‐３Ｈ‐ピラゾール‐３‐オン（５０．０ｇ、３９６．５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（８２．２ｇ、５９４．７ｍｍｏｌ）との混合物を含むＤＭＦ（３９６ｍＬ）に、メチルブロモアセテート（７２．７８ｇ、４７５．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。その混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（１Ｌ）に分液した。有機層を水と塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物を、メタノール（３７５ｍＬ）でトリチュレーションし、濾過して、メチル２‐（（１‐アセチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）オキシ）アセテート（４２．０ｇ、５３％）を白色の固体として得た。
【０５１８】
パートＩＩ‐  メチル２‐（（１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）オキシ）アセテートの合成
【化３００】
0006728061.tif 000332
メチル２‐（（１‐アセチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）オキシ）アセテート（４２．０ｇ、２１１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２１２ｍＬ）攪拌懸濁液に、ナトリウムメトキシド（１３．７４ｇ、２５４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を一晩、室温で攪拌した。反応を２ＭのＨＣｌ（１２５ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、メタノールを除去した。その混合物を酢酸エチルと塩水に分液した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、メチル２‐（（１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）オキシ）アセテート（２６．３８ｇ、８０％）を灰白色の固体として得た。
【０５１９】
パートＩＩＩ‐  メチル２‐（（１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）オキシ）アセテートの合成
【化３０１】
0006728061.tif 000333
メチル２‐（（１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）オキシ）アセテート（２６．３８ｇ、１６９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２５ｍＬ）攪拌溶液に、素化ナトリウムの鉱油（９．７１ｇ、２５３．４ｍｍｏｌ）６０％懸濁液を０℃で添加した。ヨードエタン（２７．７ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で更に３０分間攪拌してから、室温で一晩攪拌した。その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。統合した有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、メチル２‐（（１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）オキシ）アセテート（１７．６５ｇ、５７％）を得た。
【０５２０】
パートＩＶ‐  メチル２‐（（４‐（クロロスルホニル）‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）オキシ）アセテートの合成
【化３０２】
0006728061.tif 000334
メチル２‐（（１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）オキシ）アセテート（３０．６ｇ、１６６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４１５ｍＬ）攪拌溶液に、クロロスルホン酸（２１．２９ｇ、１８２．７ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下にて添加した。その混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。その混合物を−１０℃まで冷却し、ピリジンを添加した（１４．４５５ｇ、１８２．８ｍｍｏｌ）。３０分間攪拌してから、五塩化リン（３８．０６ｇ、１８２．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、更に３０分間、−１０℃で攪拌した。その混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。その混合物を氷に注ぎ、その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をまずＭＰＬＣによって精製して、１０〜３０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させた。主要なＵＶ画分を濃縮し、酢酸エチル（１２ｍＬ）とヘキサン（５２ｍＬ）との混合物で処理した。結晶化が始まり、更にヘキサン（７５ｍＬ）と酢酸エチル（１３ｍＬ）を添加した。その混合物をトリチュレーションし、濾過し、脱水して、メチル２‐（（４‐（クロロスルホニル）‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）オキシ）アセテート（１１．１ｇ、２４％）を白色の固体として得た。
【０５２１】
パートＶ‐  メチル（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐４‐（（１‐エチル‐３‐（２‐メトキシ‐２‐オキソエトキシ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化３０３】
0006728061.tif 000335
メチル（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）と、メチル２‐（（４‐（クロロスルホニル）‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）オキシ）アセテート（７０６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）と、ピリジン（５ｍＬ）との混合物を５０℃で一晩攪拌した。その混合物を酢酸エチルと１ＭのＨＣｌに分液した。有機層を１ＭのＨＣｌで２回洗浄し、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、１０〜１００％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、メチル（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐４‐（（１‐エチル‐３‐（２‐メトキシ‐２‐オキソエトキシ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（６００ｍｇ、６６％）を油として得た。
【０５２２】
パートＶＩ‐  メチル（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐４‐（（１‐エチル‐３‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化３０４】
0006728061.tif 000336
メチル（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐４‐（（１‐エチル‐３‐（２‐メトキシ‐２‐オキソエトキシ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（３．６４ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のメタノール攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７５６ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ、０℃で添加した。２０分後、更に水素化ホウ素ナトリウム（７５６ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、反応を１ＭのＨＣｌでクエンチした。その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。統合した有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、２０〜１００％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、メチル（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐４‐（（１‐エチル‐３‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２．０６ｇ、６０％）を得た。
【０５２３】
パートＶＩＩ‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（１‐エチル‐３‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化３０５】
0006728061.tif 000337
メチル（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐４‐（（１‐エチル‐３‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２．２２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）‐２‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１．７８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）と、［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（３０ｍＬ）と、水（５ｍＬ）との混合物を８０℃まで一晩加熱した。その混合物を酢酸エチルと水に分液した。有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、０〜１００％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させて、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（１‐エチル‐３‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１．９４ｇ、７４％）を得た。
【０５２４】
パートＶＩＩＩ‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（１‐エチル‐３‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化３０６】
0006728061.tif 000338
メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（１‐エチル‐３‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１．９４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）との溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、４．７９ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で４時間攪拌してから濃縮し、１ＭのＨＣｌで希釈した。その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（１‐エチル‐３‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸（１．８５ｇ、９８％）を得た。水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の水溶液（１．０５ｍＬ）を、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（１‐エチル‐３‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸（１．８５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に添加した。その混合物を３０分間攪拌し、濃縮した。その残留物を３回、エタノールで同時蒸発させ、真空オーブンで脱水して、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（１‐エチル‐３‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸（１．６５ｇ、８９％）のナトリウム塩を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， ３Ｈ） ＭＳ （ＥＳＩ＋） （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６１６．２１。
【０５２５】
実施例８１‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化３０７】
0006728061.tif 000339
パートＩ‐  １‐ブロモ‐３‐（ジフルオロメチル）ベンゼンの合成
【化３０８】
0006728061.tif 000340
３‐ブロモベンズアルデヒド（１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）攪拌溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（２．５ｇ、６７．３９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。その混合物を４時間、室温で攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１‐ブロモ‐３‐（ジフルオロメチル）ベンゼン（６００ｍｇ、５４％）を無色の液体として得た。
【０５２６】
パートＩＩ‐  ベンジル（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）スルファンの合成
【化３０９】
0006728061.tif 000341
１‐ブロモ‐３‐（ジフルオロメチル）ベンゼン（６００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）と、フェニルメタンチオール（３９７ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（７５１ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）と、［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、４，５‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐９，９‐ジメチルキサンテン（１７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、トルエン（２０ｍＬ）との混合物を３時間、１１０℃で攪拌した。その混合物を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、５％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、ベンジル（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）スルファン（２００ｍｇ、２８％）を無色の油として得た。
【０５２７】
パートＩＩＩ‐  ３‐（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドの合成
【化３１０】
0006728061.tif 000342
ベンジル（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）スルファン（７００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）と、酢酸（１８ｍＬ）と、水（６ｍＬ）と、Ｎ‐クロロスクシンイミド（１．５ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）との混合物を１時間、室温で攪拌した。その混合物を濃縮し、得られた残留物を、ジクロロメタンに溶解させた。その溶液を２回、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、５％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、３‐（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、７９％）を無色の液体として得た。
【０５２８】
パートＩＶ‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化３１１】
0006728061.tif 000343
メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、３‐（ジフルオロメチル）ベンゼン‐１‐スルホニルクロリド（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（１０ｍＬ）と、ピリジン（２ｍＬ）との溶液を一晩、室温で攪拌した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＭのＨＣｌで２回洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６８〜９０％のアセトニトリルを含む０．０５％トリフルオロ酢酸含有水の勾配で溶出させた、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１７．３ｍｇ、２４％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ δ ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７‐７．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８‐６．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９‐２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８５‐１．７５ （ｍ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６１６。
【０５２９】
実施例８２‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化３１２】
0006728061.tif 000344
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐４‐（（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１‐７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５‐７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８‐７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８‐６．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０‐３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３‐３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１‐２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４‐１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４‐１．７５ （ｍ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６０２。
【０５３０】
実施例８３‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐４‐（（３‐（１，１‐ジフルオロエチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化３１３】
0006728061.tif 000345
実施例８１の手順に基づき、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐４‐（（３‐（１，１‐ジフルオロエチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを３‐ブロモアセトフェノンから調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５‐７．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７‐６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３‐３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９‐２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５‐１．７７ （ｍ， ５Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６３０。
【０５３１】
実施例８４‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐４‐（（３‐（１，１‐ジフルオロエチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化３１４】
0006728061.tif 000346
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐４‐（（３‐（１，１‐ジフルオロエチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５‐７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８‐７．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８‐６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０‐２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９‐１．７７ （ｍ， ５Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６１６。
【０５３２】
実施例８５‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（１‐シクロプロピル‐３‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化３１５】
0006728061.tif 000347
パートＩ‐  メチル２‐（（１‐シクロプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）オキシ）アセテートの合成
【化３１６】
0006728061.tif 000348
メチル２‐（（１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）オキシ）アセテート（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（０．７５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）と、カリウムシクロプロピル（トリフルオロ）ボラヌイド（０．９５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）との無水１，２‐ジクロロエタン（１０ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下で、酢酸銅（ＩＩ）（０．６４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）と、２，２’‐ビピリジル（０．５５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を７０℃まで一晩加熱した。冷却した反応物をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウムに分液した。水層をジクロロメタンでもう一度抽出してから、合わせた抽出物を飽和塩化アンモニウムで洗浄してから、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。その混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、０〜５０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出させた。純粋な画分を合わせ、濃縮して、メチル２‐（（１‐シクロプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）オキシ）アセテート（０．２７ｇ、４３％）を得た。
【０５３３】
パートＩＩ‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（１‐シクロプロピル‐３‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
実施例８０の手順に基づき、メチル２‐（（１‐シクロプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）オキシ）アセテートを、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロフェニル）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（（１‐シクロプロピル‐３‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸に変換した。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， １Ｈ）， ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ （ｍ， ２Ｈ） ＭＳ （ＥＳＩ＋） ６２８．１１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５３４】
実施例８６‐  更なる置換（Ｓ，Ｅ）‐３‐（アリールまたはヘテロアリール）プロプ‐１‐エン‐１‐イル）‐４‐（アリールまたはヘテロアリール）‐スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）化合物の調製
実施例２９及び発明を実施するための形態に記載されている実験手順に基づき、下記の表の化合物を調製した。
【表１１】
0006728061.tif 000349
0006728061.tif 000350
0006728061.tif 000351
0006728061.tif 000352
0006728061.tif 000353
0006728061.tif 000354
0006728061.tif 000355
0006728061.tif 000356
0006728061.tif 000357
0006728061.tif 000358
0006728061.tif 000359
0006728061.tif 000360
0006728061.tif 000361
0006728061.tif 000362
0006728061.tif 000363
0006728061.tif 000364
0006728061.tif 000365
0006728061.tif 000366
0006728061.tif 000367
【０５３５】
実施例８７‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（３‐エトキシ‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐フルオロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化３１７】
0006728061.tif 000368
パートＩ‐  メチル（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐エトキシ‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化３１８】
0006728061.tif 000369
メチル（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（３．３５ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）と、３‐エトキシ‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐スルホニルクロリド（４．０ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）と、ピリジン（４５ｍＬ）との溶液を一晩、室温で攪拌した。その溶液のｐＨ値を２ＭのＨＣｌで３〜４に調節した。その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、１０〜２０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、メチル（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐エトキシ‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（５．１１ｇ、９１％）を黄色の油として得た。
【０５３６】
パートＩＩ‐  メチル３‐（（２Ｓ）‐４‐（（３‐エトキシ‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐６‐（（Ｅ）‐２‐（４，４，６‐トリメチル‐１，３，２‐ジオキサボリナン‐２‐イル）ビニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化３１９】
0006728061.tif 000370
メチル（Ｓ）‐３‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐エトキシ‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と、４，４，６‐トリメチル‐２‐ビニル‐１，３，２‐ジオキサボリナン（１８４．８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と、ビス（トリ‐ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５１．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（８ｍＬ）と、トルエン（１５ｍＬ）との混合物を２４時間、８０℃で攪拌した。その溶液のｐＨ値を２ＭのＨＣｌで３〜４に調節した。得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出した。統合した有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、１０〜２０％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、メチル３‐（（２Ｓ）‐４‐（（３‐エトキシ‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐６‐（（Ｅ）‐２‐（４，４，６‐トリメチル‐１，３，２‐ジオキサボリナン‐２‐イル）ビニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（４８０ｍｇ、８４％）を黄色の油として得た。
【０５３７】
パートＩＩＩ‐  メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（３‐エトキシ‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐フルオロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化３２０】
0006728061.tif 000371
メチル３‐（（２Ｓ）‐４‐（（３‐エトキシ‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐６‐（（Ｅ）‐２‐（４，４，６‐トリメチル‐１，３，２‐ジオキサボリナン‐２‐イル）ビニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（３０３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と、２‐ブロモ‐１‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（１９２．１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と、エタノール（０．６ｍＬ）と、水（２．２ｍＬ）と、トルエン（４．３ｍＬ）と、炭酸ナトリウム（４５８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニル‐ホスフィン）パラジウム（０）（７３．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）との混合物を一晩、９５℃で攪拌した。その混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。統合した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、３３〜６６％の酢酸エチルを含む石油エーテルの勾配で溶出させて、メチル（Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（３‐エトキシ‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐フルオロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートを白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９５‐２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４‐２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２‐４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８‐４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２‐７．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６‐７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８‐７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８‐７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ６１２。
【０５３８】
実施例８８‐  （Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（３‐エトキシ‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐フルオロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化３２１】
0006728061.tif 000372
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ，Ｅ）‐３‐（４‐（（３‐エトキシ‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）スルホニル）‐６‐（２‐フルオロ‐６‐（トリフルオロメチル）スチリル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９３‐２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１‐２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７‐４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６‐７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７‐７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８‐７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５９８。
【０５３９】
実施例８９‐  更なる置換（Ｓ，Ｅ）‐３‐（６‐（アリールまたはヘテロアリール）‐４‐（アリールまたはヘテロアリール）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート及びプロピオン酸の調製
実施例３０及び８７、ならびに発明を実施するための形態に記載されている実験手順に基づき、表１１の化合物を調製した。
表１１
【表１２】
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【０５４０】
実施例９０‐  メチル（Ｓ）‐３‐（６‐（シクロヘキシリデンメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化３２２】
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パートＩ‐  シクロヘキシリデンメチルトリフルオロメタンスルホネートの合成
【化３２３】
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シクロヘキサンカルバルデヒド（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）と、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（２０ｍＬ）と、２，６‐ジ‐ｔｅｒｔ−ブチル‐４‐メチルピリジン（１．１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）との溶液を２時間、６０℃で攪拌した。その混合物を石油エーテルと水に分液した。有機層を１ＭのＨＣｌで２回洗浄し、塩水で３回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、シクロヘキシリデンメチルトリフルオロメタンスルホネート（３３０ｍｇ、３０％）を黄色の油として得た。
【０５４１】
パートＩＩ‐  メチル（Ｓ）‐３‐（６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化３２４】
0006728061.tif 000431
（Ｓ）‐メチル３‐（６‐ブロモ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１．００ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）と、［１，１’‐ビス（ジフェニル‐ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（７７０．４ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン（９９８ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）と、エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）との混合物を３時間、８０℃で攪拌した。その混合物を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、１５〜５０％の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出する、メチル（Ｓ）‐３‐（６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１．０７ｇ、９８％）を淡黄色の油として得た。
【０５４２】
パートＩＩＩ‐  メチル（Ｓ）‐３‐（６‐（シクロヘキシリデンメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化３２５】
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シクロヘキシリデンメチルトリフルオロメタンスルホネート（３３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）‐パラジウム（０）（５２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（５７３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）と、メチル（Ｓ）‐３‐（６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（５００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と、トルエン（４ｍＬ）と、エタノール（１ｍＬ）と、水（１ｍＬ）との混合物を２時間、９０℃で攪拌した。その混合物を冷却し、濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、１６％の酢酸エチルを含む石油で溶出させて、メチル（Ｓ）‐３‐（６‐（シクロヘキシリデンメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２００ｍｇ、２８％）を黄色の油として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９５‐７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．３６‐２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７‐２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５‐１．６９ （ｍ， ６Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５２４。
【０５４３】
実施例９１‐  （Ｓ）‐３‐（６‐（シクロヘキシリデンメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化３２６】
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メチル（Ｓ）‐３‐（６‐（シクロヘキシリデンメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）と、水（１ｍＬ）と、水酸化リチウム（４１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）との混合物を２時間、室温で攪拌した。その混合物のｐＨ値を１Ｍの塩化水素で５に調節してから、酢酸エチルと水に分液した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、７０〜９５％のアセトニトリルを含む０．０５％トリフルオロ酢酸含有水の勾配で溶出させて、（Ｓ）‐３‐（６‐（シクロヘキシリデンメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸（７５．８ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．００‐７．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０‐７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３‐６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８‐６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４‐４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０‐３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７‐３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６‐２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２‐２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１‐１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２‐１．６０ （ｍ， ６Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５１０。
【０５４４】
実施例９２‐  （Ｓ）‐３‐（６‐（シクロペンチリデンメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化３２７】
0006728061.tif 000434
実施例９０及び９１の手順に基づき、（Ｓ）‐３‐（６‐（シクロペンチリデンメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９８‐７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８‐７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７‐１．６６ （ｍ， ６Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ４９６。
【０５４５】
実施例９３‐  （Ｓ）‐３‐（６‐（シクロヘキシルメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化３２８】
0006728061.tif 000435
パートＩ‐  メチル（Ｓ）‐３‐（６‐（シクロヘキシルメチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］‐オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化３２９】
0006728061.tif 000436
メチル（Ｓ）‐３‐（６‐（シクロヘキシリデンメチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）と、１０％パラジウム炭（５００ｍｇ）と、酢酸エチル（１５ｍＬ）との混合物を室温で一晩、水素雰囲気下で攪拌した。その混合物をセライトで濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、１６％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、メチル（Ｓ）‐３‐（６‐（シクロヘキシルメチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］‐オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（３００ｍｇ、６０％）を透明な油として得た。
【０５４６】
パートＩＩ‐  メチル（Ｓ）‐３‐（６‐（シクロヘキシルメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアートの合成
【化３３０】
0006728061.tif 000437
メチル（Ｓ）‐３‐（６‐（シクロヘキシルメチル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］‐オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（２７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（１０ｍＬ）と、３‐（トリフルオロメチル）ベンゼン‐１‐スルホニルクロリド（４１５．６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）と、４‐ジメチルアミノピリジン（５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、ピリジン（０．３ｍＬ）との混合物を一晩、室温で攪拌した。その混合物を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣによって精製して、１６％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出させて、メチル（Ｓ）‐３‐（６‐（シクロヘキシルメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパノアート（４２０ｍｇ、９４％）を油として得た。
【０５４７】
パートＩＩＩ‐  （Ｓ）‐３‐（６‐（シクロヘキシルメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸の合成
【化３３１】
0006728061.tif 000438
実施例４２の手順に基づき、（Ｓ）‐３‐（６‐（シクロヘキシルメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐２‐イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ‐ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９５‐１．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２‐１．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２‐１．８２ （ｍ， ６Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１‐２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｍ， ２Ｈ） （ＥＳ， ｍ／ｚ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５１２。
【０５４８】
実施例９４‐  （Ｓ）‐３‐（６‐（シクロヘキシリデンメチル）‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐볯邀苣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈷〸ㄶ琮晩㸢〰㘰㈷〸ㄶ琮晩ꃂ〰㐰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ菣벃菣ꦼ胢ₐ颼胢袼菣궃菣ꆃ菣것菣覼胢醼볯钼胢뢂苣궂苣릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈷〸ㄶ琮晩㸢〰㘰㈷〸ㄶ琮晩ꃂ〰㐰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣膃苣ꂃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣랂菣뢂菣袼볯鞼뷯겼胣邼볯邼볯鞼菣ꮃ볯꺁볯ꢼ볯醼볯뚺뛦銂胣袼菣궃菣ꆃ菣ꮃ볯袃菣閃苣讃菣邀믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰胢鮃苣閃苣뎃볯閼볯馼뷯膀볯躼볯醼볯ꊃ菣覼臣뒼볯ꚼ볯銼볯趽볯覼铦貋뫦늶臣膀裢鞼볯莄臣뒻룤ꮁ臣뮷諥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ飦ꦸ臣鮁胣醼駦鎖铦貋臣龁胣醼볯钼胢뢂苣궂苣릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣뎃胢颼胢ꪂ菣袼볯螽胣邼볯邼볯鎼菣ꮃ볯銂믦许臣膀臣꺁迥鲿觧銂룤ꦙ胣꒮룦ꞁ铦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꢁ苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ裥늶臣龁胣覜ꧦ꒱苣놄냦鞁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦馕觧銂볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣鎼볯꺁藩뢅苣膃菣銂郥肂鿧릲苣벃菣ꮃ臣뚺蟥閁臣ꚁ胣颼胢袼菣궃菣ꆃ菣것菣覼胢醼볯钼胢뢂苣궂苣릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣뎃볯銼볯邼뷯膀볯鞼볯覼苣ꆄ觨꺁뛦鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖醃菣袃볯ꦼ胢ₐꆃ菣ꮃ볯뎼볯邀볯邀볯隼胢袼볯醼볯钼胢뢂苣궂苣릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣뎃胢颼胢ꒂ菣螃菣覼菣膃菣覼胢鎼볯钼胢뢂菣覃菣邀볯ꢼ胢馃菣뺂볯芽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣邀볯邀苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣袃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈷〸ㄶ琮晩㸢〰㘰㈷〸ㄶ琮晩ꃂ〰㐰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯邀볯隃菣ꊃ菣膃菣뎃볯邀볯貼볯邀苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ菣袼볯螽胣銼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯邀볯隃菣ꊃ菣膃菣螃菣覼胢醼볯钼胢뢂苣궂苣릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣뎃볯鞼볯邼뷯螽胣鎼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯銼볯隼뷯膀볯醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯醼볯醼胢邀菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ胢鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃볯뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯邼볯醼볯螽胣邼볯銼볯颼뷯趽뷯貽볯ꢁ胣뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼臣膀냦袼볯邼뷯겼볯ꢁ臣랷郥ꦉ苣肸駦膀볯邼蓢ꞁ���貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣銼鯥붊蟥鞁臣芀뗧袐臣龁鳦龩뇥銂蓨뒰臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣궼볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯隼볯꺁藩뢅苣膃菣銂郥肂鿧릲苣벃菣ꮃ臣뚺蟥閁臣ꚁ胣ꆃ菣ꮃ볯뎼볯邀볯邀볯隼胢袼볯醼볯钼胢뢂苣궂苣릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣뎃胢颼胢ꒂ菣螃菣覼菣膃菣覼胢鎼볯钼胢뢂菣覃菣邀볯ꢼ胢馃菣뺂볯芽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣邀볯邀苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣袃볯閼볯邼뷯螽胣钼볯薼볯銂蓧늉臣릲臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖醃菣袃볯ꦼ볯邀†菣膃菣袼볯覼胢鎼胢袼볯邀볯袼볯邀苣궂苣랂苣궃菣궂苣ꪃ菣뎃볯ꆃ菣ꮃ볯邀볯貼볯邀苣銃菣궃胢銼볯邀菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣뎃胢銼胢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣벃菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㠲㘰⸱楴≦〾〰㜶㠲㘰⸱楴쉦゠〰㐴㰲愯㰾䐯噉ਾ 袼볯覼胢鎼胢袼볯邀볯袼볯貼볯邀苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ菣邀볯邀苣ꪃ菣뎃볯ꆃ菣ꮃ볯邀볯貼볯邀苣銃菣궃胢銼볯邀菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣뎃胢銼胢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁苣뮂菣뎃볯銼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯邼볯ꢼ볯貽냦ꢁ苣钼駦鎖胣꒮룦ꞁ铦貋臣龁胣鶁臣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣銼鯥붊蟥鞁臣芀뗧袐臣龁鳦龩뇥銂蓨뒰臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦꺸臣ꚁ胣ꆃ菣ꮃ볯뎼볯邀볯邀볯隼胢袼볯钼胢ꪂ苣붂苣꾂菣颃苣랂菣螃菣覼菣膃菣覼胢鎼볯钼胢뢂菣覃菣邀볯ꢼ胢馃菣뺂볯芽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣邀볯邀苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣袃볯鎼볯邼뷯螽胣鞼볯薼볯銂蓧늉臣릲臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖醃菣袃볯뚼胢ₐꆃ菣ꮃ볯邀볯袼볯뎼볯邀볯邀볯袼볯邀菣覃菣궂苣랂苣궃菣궂苣ꪃ菣뎃볯ꆃ菣ꮃ볯邀볯貼볯邀苣銃菣궃胢銼볯邀菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣뎃胢銼胢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣벃菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㠲㘰⸱楴≦〾〰㜶㠲㘰⸱楴쉦゠〰㐴㰳愯㰾䐯噉ਾ ꆃ菣ꮃ볯뎼볯邀볯邀볯隼胢袼볯钼胢ꪂ苣붂苣꾂菣颃苣랂菣螃菣覼菣膃菣覼胢鎼볯钼胢뢂菣覃菣邀볯ꢼ胢馃菣뺂볯芽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣邀볯邀苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣袃볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆃ苣躃菣���볯醼볯趽볯覼뫦늶臣膀냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣銼駦鎖胣꒮룦ꞁ铦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣銼鯥붊蟥鞁臣芀뗧袐臣龁鳦龩뇥銂蓨뒰臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣궼볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ뫦몇臣鮁臣膀菣膃菣鎼胢袼볯銼볯覼胢隼胢袼볯钼胢銃菣궃苣랂苣꾂菣颃苣랂菣螃菣覼菣膃菣覼胢鎼볯钼胢뢂菣覃菣邀볯ꢼ胢馃菣뺂볯芽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣邀볯邀苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣袃볯銼볯邼뷯螽胣鞼볯薼볯銂蓧늉臣릲臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖醃菣袃볯邀†菣膃菣袼볯覼胢鎼胢袼볯邀볯랂苣궃菣궂苣ꪃ菣뎃菣膃菣覼胢钼胢袼볯鎼胢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯邀볯貼볯邀苣銃菣궃胢銼볯邀菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣뎃胢銼胢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣벃菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㠲㘰⸱楴≦〾〰㜶㠲㘰⸱楴쉦゠〰㐴㰴愯㰾䐯噉ਾ ꆃ菣ꮃ볯邀볯袼볯뎼볯邀볯邀볯袼볯邀菣覃菣궂苣랂苣궃菣궂苣ꪃ菣뎃볯ꆃ菣ꮃ볯邀볯貼볯邀苣銃菣궃胢銼볯邀菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣뎃胢銼胢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯ꢁ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼뷯겼볯ꢁ胣钃菣뢂菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯ꢁ胣鎼胢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣뎃胢醼胢릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯邀苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣꺁뫦늶苣肸駦膀껥ꦸ臣ꪔ详鞁臣芀臣꺁뫦늶苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣貸蟩鞁胣醼볯꺁볯ꎼ뷯ꞁ볯麛듦蒵臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀蓨뒰臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣궼볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯鎼볯꺁藩뢅苣膃菣銂郥肂鿧릲苣벃菣ꮃ臣뚺蟥閁臣ꚁ胣ꆃ菣ꮃ볯뎼볯邀볯邀볯隼胢袼苣꾂菣颃苣랂菣螃菣ꆃ菣ꮃ볯邀볯邀볯袼볯邀볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼胢鎼볯钼胢뢂菣覃菣邀볯ꢼ胢馃菣뺂볯芽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣邀볯邀苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣袃볯醼볯邼뷯螽胣隼볯薼볯銂蓧늉臣릲臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖醃菣袃볯ꦼ胢ₐ���볯覼胢鎼胢袼볯邀볯랂苣궃菣궂苣ꪃ菣뎃菣膃菣覼胢钼胢袼볯鎼胢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯邀볯貼볯邀苣銃菣궃胢銼볯邀菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣뎃胢銼胢ꒂ菣覼菣궃菣뎃藩꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㠲㘰⸱楴≦〾〰㜶㠲㘰⸱楴쉦゠〰㐴㰵愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯銼臣讉ꃩꮁ鿥ꖁ臣膀볯뎼볯邀볯邀볯隼胢袼苣꾂菣颃苣랂菣螃菣ꆃ菣ꮃ볯邀볯邀볯袼볯邀볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼胢鎼볯钼胢뢂菣覃菣邀볯ꢼ胢馃菣뺂볯芽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣邀볯邀苣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅苣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯邀볯궼볯₲볯鎼볯邼궼볯骽볯₌볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯₉듎鞼볯馼볯ₗ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯颼볯邀볯躼볯閼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯钼胢鞼볯隼볯ₒ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯ₓ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯醼볯隼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯貼ꪼ鶼醼볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯钼볯ₐ볯蒽뷯貼ꪼ鶼銼볯颼ꢼ뷯貼醼볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯颼볯ₓ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯鎼볯ₕ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯銼볯ₓ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯鞼볯ₔ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯钼볯邀볯躼볯鞼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯鞼胢銼볯醼볯ₑ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯馼볯邀볯躼볯閼袼뷯貼钼볯覼볯₌볯躼볯钼胢醼볯钼볯ₓ볯趽볯₌볯ꢼ볯₉볯ꖼ볯貼趽볯骽볯骼袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰閼볯隼胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯邀†鯦ꪁ苣꺽迦隼胢ꊂ菣놂菣ꮃ胢馃菣뺂苣궂苣뢂菣꺁ꫨ붣戼㹲 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