(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘膜に適用するための医薬投薬形態であって、
活性医薬成分を含む、少なくとも１枚のシート状製剤と、
放出機構と、
トリガー機構とを含み
前記トリガー機構は、口腔、鼻腔、消化管、直腸または膣の所定の作用部位において、前記放出機構による前記シート状製剤を放出するように構成され、
前記医薬投薬形態はさらにシェルを含み、
前記シェルは前記活性医薬成分を含む少なくとも１枚の前記シート状製剤を含み、前記シェルまたは前記トリガー機構は、前記シェルを取り巻く体液がシェルの内部空間と接触できる少なくとも１つの開口を備え、前記開口は、スリットとして形成され、そして／または前記開口は、少なくとも部分的に前記トリガー機構によって覆われているか、
又は
前記シェルは、前記シート状製剤が前記シェルから出ることを可能にするように構成された開口を前記放出機構の一部として備え、
前記シェルは、延伸機構として実現される前記放出機構の起動により延伸される前記シート状製剤を放出するための前記放出機構としてガス生成剤を含み、前記ガス生成剤は、前記シート状製剤を含む前記シェルの部分とは反対側の前記シェルの部分に配置されるか、
又は、
前記シェルは、少なくとも第１の連結部またはレバー要素を有する機械的拡張システムとして延伸機構を含み、そして／または前記シェルと、前記機械的拡張システムは、少なくとも１つのばね要素を含むか、
又は、
前記シェルは、少なくとも第１のチューブエレメントを含み、前記シェルは、少なくともさらなるチューブエレメントを備え、第２のチューブエレメントは前記第１のチューブエレメントより管径が小さく、前記第２のチューブエレメントは、少なくとも部分的に前記第１のチューブエレメント内に配置され、前記シェルは、さらにばね要素を有し、前記ばね要素は、前記ばね要素が少なくとも１つの前記第２のチューブエレメントを前記第１のチューブエレメントに対して長手方向に移動できるように配置されるか、
又は、
前記シェルは、少なくとも連結部またはレバー要素を備え、前記シェルと、前記機械的拡張システムは、少なくともさらなる連結部またはレバー要素を有し、前記第１の連結部またはレバー要素及び／または前記さらなる連結部またはレバー要素は前記シェルの自由端に配置される、
医薬投薬形態。
【請求項２】
前記粘膜が、頬粘膜、鼻咽頭粘膜、又は消化管粘膜であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬投薬形態。
【請求項３】
前記消化管粘膜が、食道粘膜であることを特徴とする、請求項２に記載の医薬投薬形態。
【請求項４】
前記粘膜が直腸粘膜であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬投薬形態。
【請求項５】
前記粘膜が膣粘膜であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬投薬形態。
【請求項６】
前記トリガー機構は、前記医薬投薬形態の鍵刺激との接触後に前記シート状製剤を前記放出機構によって放出するように構成されており、そして／または前記トリガー機構は前記シート状製剤を前記放出機構によって時間を制御した状態で、または即時放出するように構成されており、そして／または
前記放出機構は前記シート状製剤を前記トリガー機構の作動後に時間を制御した状態で、または即時、放出するように構成された、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬投薬形態。
【請求項７】
前記放出機構は延伸機構であり、前記延伸機構は、機械的拡張システム、ガス起動延伸システム、圧縮発泡、または圧縮組織を含む群から選択され、前記延伸機構の延伸により前記シェルが開口することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬投薬形態。
【請求項８】
前記医薬投薬形態は、折り畳まれた形態の前記シート状製剤を含み、前記延伸機構の前記延伸により前記シート状製剤を展開することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬投薬形態。
【請求項９】
前記シート状製剤は、膨張剤を備え、前記膨張剤は、スポンジであるか、又は膨張材料からなる繊維を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬投薬形態。
【請求項１０】
前記第１の連結部またはレバー要素及び／または前記さらなる連結部またはレバー要素は少なくとも部分的に前記トリガー機構によって覆われ、そして／または前記少なくとも１つの第１の連結部またはレバー要素または前記少なくとも１つのさらなる連結部またはレバー要素を、前記シェルを形成するように、前記第１の連結部またはレバー要素が、それぞれの前記さらなる連結部またはレバー要素に隣接して配置されるように配置することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬投薬形態。
【請求項１１】
前記シート状製剤は、前記放出機構によって放出された後、比較的大きい表面積を提供し、比較的大きい表面積と接触し、そして／または
前記放出機構は、前記粘膜に沿って移動しながら少なくとも部分的に、前記開口を通って前記シェルを離れた前記シート状製剤を放出するように構成することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬投薬形態。
【請求項１２】
前記放出機構は、糸部材を備え、
前記糸部材は、折り畳まれた、圧潰した、ロール状に巻いた、または螺旋状に巻き上げたコンパクトな形態から、広げられ、延ばされ、開けられ、延長され、伸長され、ロール状から広げられ、あるいは長方形態に延伸した形態に、前記放出機構の起動時に延伸可能であり、
シート状製剤を支持して搬送するために、前記糸部材は一部にシート状製剤を含み、又はシート状製剤が前記糸部材の一部を形成し、
又は、
前記放出機構は、前記延伸機構と、伸長機構であり、シート状製剤を外部の動き、力、または圧力を利用することによって広げる、伸長する、巻開する、ロール状から広げる、または解くように構成される、請求項１、又は請求項１１に記載の医薬投薬形態。
【請求項１３】
前記トリガー機構は、シート状製剤の一部である、またはシート状製剤に取り付けられた保持装置である、請求項１、請求項１１、又は請求項１２のいずれか１項に記載の医薬投薬形態。
【請求項１４】
前記保持装置は口腔に固定するように構成されており、そして／または前記医薬投薬形態（１）の投与中に手で把持されることを特徴とする、請求項１３に記載の経口投与用の医薬投薬形態。
【請求項１５】
少なくとも前記シート状製剤の放出中に、前記シート状製剤の前記医薬投薬形態から放出された部分、及び前記医薬投薬形態は、互いに対して移動し、よって、前記医薬投薬形態の移動経路（ＰＭ）を画定し、前記医薬投薬形態の前記移動経路の方向に見た包囲断面積（ＡＤ）は、前記シート状製剤の放出部の包囲断面積（ＡＰ）より大きいことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経口投与用の医薬投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘膜、具体的には、頬、腸、直腸または膣粘膜に適用するための医薬投薬形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬投薬形態は、活性医薬成分と、放出機構と、トリガー機構を含む、少なくとも１枚のシート状、具体的には、膜状、箔状またはオブラート状の製剤を備えるように設計されており、トリガー機構は、所定の作用部位、具体的には、消化管、直腸または膣の所定の作用部位において、放出機構によりシート状製剤を放出させるように構成されている。
【０００３】
これにより、とりわけ、活性医薬成分の生物学的利用能は、有利に増加しており、膜状、箔状または、オブラート状の製剤を粘膜の適用部位に押し付けることにより制御された接触を成し、粘膜を介して血液中に薬剤を迅速に取り込み、生物学的利用能を上げることができる。
【０００４】
特に生物学的利用能は、活性医薬成分の適用可能性とそのような活性医薬成分を含む投薬形態にとって非常に重要な薬理学的手段である。一般に、生物学的利用能は、どの程度迅速に、そして、どの程度まで、活性医薬成分がそれぞれ再吸収され、作用部位において利用可能かを示す。定義によれば、静脈内に投与される薬剤の生物学的利用能は、１００％である。経口投与後に観察される生物学的利用能は、一般的に、経口生物学的利用能と呼ばれる。
【０００５】
多くの薬剤は、あまりにも生物学的利用能が低すぎる、及び／または個々の血管内血漿レベルが非常に変わりやすいため、特に経口投与には適していない。この考えられる原因としては、消化分泌液及び酵素による薬剤の変性または不活性化、腸液による希釈効果、乏しい吸収性、高い初回通過効果及び吸収ウィンドウでの非常に短い滞在時間などが上げられる。これらの薬剤の中には、例えば、タンパク質、インスリン、ブセレリン、デスモプレッシン、カルシトニン、及びエストロゲンのようなペプチド、ならびに生物工学で製造された薬剤、例えば、リツキシマブのような抗体などがある。
【０００６】
哺乳類、特にヒトの様々な粘膜の性質を研究するため、そして、活性医薬成分の生物学的利用能を改善するために、多大な努力をしてきた。ここで特に注目すべきは、哺乳類の種類によって、特に人間の粘膜は、薬剤の透過性やその吸収の影響についての性質が異なることである。
これらの研究結果は、異なる薬剤に対する粘膜の透過性は次の順、即ち、腸粘膜＜結腸粘膜＜頬粘膜−膣粘膜で増加することを示している（非特許文献１〜５）。
【０００７】
さらに、この研究結果は、活性医薬成分を直接粘膜に集中的に適用することにより、溶液または錠剤の処方と比較して生物学的利用能が高くなることを示している（非特許文献６、７）。
【０００８】
シート状、具体的には膜状、箔状、またはオブラート状の製剤、特にいわゆるウェーハとしての活性医薬成分を含む投薬形態によって、このような活性医薬成分を直接粘膜に集中的に適用することができるようになる。従来のウェーハの欠点は、特に、既知のウェーハは、作用部位の前に部分的または完全に溶解してしまい、具体的には、例えば、腸内、直腸または膣ウェーハの場合には、粘膜との接触を保証できないという点である。さらに例えば、腸、直腸及び膣の多層ウェーハに関しては、ウェーハの正しい部位との接触、特に、粘膜との十分な時間の接触を保証できない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｍ．Ａ．アラム他著「医薬研究におけるツールとしての反転腸管モデル、制限と応用」薬局・薬理学ジャーナル、２０１１年、第６４巻、３２６〜３３６ページ
【非特許文献２】Ｋ．Ｂｅｒｇｉｎｃ他著「薬剤の生物医薬品特性の評価のための体外膣モデルの開発と評価、クルクミン」ＡＰＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ、第１３巻、Ｎｏ．４、２０１２年、１０４５〜１０５３ページ
【非特許文献３】Ｐ．ファン・デ・ビイル他著「人間の膣、小腸及び結腸の粘膜の体外透過性比較」薬学国際ジャーナル、２００３年、２６１巻、１４７〜１５２ページ
【非特許文献４】Ｐ．ファン・デ・ビイル他著「４．４−ｋｄ及び１２−ｋｄフルオレセイン−イソチオシアン標識デキストランによるヒト膣及び頬粘膜の浸透」口腔外科経口薬口腔病理学、１９９８年、第８５巻、第６号、６８６〜６９１ページ
【非特許文献５】Ｋ．細谷他著「吸収性粘膜の構造的バリア、ウサギにおけるフルオレセイン標識デキシトランの透過のサイト差異」生物薬剤学及び薬剤の体内動態、１９９３年、第１４巻、６８５〜６９６ページ
【非特許文献６】Ｖ．グプタ他著「サケカルシトニンの経口送達のための粘膜付着性消化管装置」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、２０１３年、第１７２巻、出版３、７５３〜７６２ページ
【非特許文献７】Ｄ．チュートニコ他著「吸収の濃度及び表面、胃腸パッチデリバリの概念と応用」国際薬学ジャーナル、２０１１年、第４１３巻、８７〜９２ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、前述のような欠点を克服することができる医薬投薬形態を提供することにある。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、具体的には、口腔、膣、または直腸で、投与された投薬形態に含まれる活性医薬成分の生物学的利用能を高める医薬投薬形態を提供することにある。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、医薬投薬形態、特に、シート状、具体的には膜状、箔状、またはオブラート状の製剤、好ましくはウェーハに活性医薬成分を含む投薬形態であって、活性医薬成分が所定の作用部位で放出でき、吸収できる活性医薬成分の量を増加でき、及び／または、生物学的利用能が高められ、及び／または吸収率を高めることができる、投薬形態を提供することにある。
【００１３】
具体的には、本発明の目的は、全身的効果を有する、迅速に放出できる投薬形態を提供することにある。最後に、本発明のさらなる目的は、所定の作用部位で、生物学的利用能が低いため経口投与ができない活性医薬成分を適用することができる投薬形態を提供することにある。
【００１４】
特に、本発明は、好ましくは、喉、食道、噴門及び／または胃などの上部消化管に、そして特にそれぞれの粘膜に適用して、局所薬剤治療及び／または診断調査を可能にする医薬投薬形態に関する。局所疾患、具体的には、食道の疾患は、局所的に作用する薬剤で治療できる。しかし、一般的に、現在の医薬投薬形態または適用システムは、特定の疾患箇所にしばしば的中せず、特に、食道及び／またはその粘膜に的中しない。よって、一般的に大量に適用された薬剤、特に活性医薬成分は、全身的に吸収され、副作用を、具体的には、有害反応を引き起こす可能性がある。従って、本発明の目的は、薬剤、特に活性医薬成分の局所的な適用を改善することにある。好ましくは、本発明に係る実施形態は、本発明のこの目的を具体的に達成し、そして／またはそれを目指す。さらに、本発明に係る実施形態は、本発明のさらなる目的を達成する。さらに、本発明のある実施形態では、活性医薬成分の生物学的利用能を高め、局所的に有用な物質、好ましくは活性医薬成分のような薬剤を送達させ、局所的に作用する薬剤で食道を治療し、及び／または副作用、特に有害反応を低減させることを目的としてもよい。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明のこれらの、そして他の目的は、本発明の独立クレームの対象によって達成される。好ましい実施形態は、従属クレームの対象である。
【００１６】
特に、本発明者は、様々な粘膜の異なる透過性、そして、特に、とりわけその分子サイズと親油性が異なる様々な薬剤の吸収についてのそれらの適合性を有利に利用して、所定の作用部位で放出した後に粘膜との投薬形態の直接接触が可能な投薬形態を提供する。
【００１７】
特に、本発明は、粘膜、具体的には、頬、腸、直腸、または膣の粘膜に適用するための医薬投薬形態であり、活性医薬成分、放出機構、及びトリガー機構を有する、少なくとも１枚のシート状、具体的には、膜状、箔状、あるいはオブラート状の製剤を備え、トリガー機構は、所定の作用部位、具体的には、消化管、直腸または膣の所定の作用部位において、放出機構によりシート状製剤を放出させるように構成されている。
【００１８】
このような本発明に係る医薬投薬形態は、特に口腔、膣、または直腸の所定の作用部位に投与される薬剤である活性医薬成分の生物学的利用能を高めることが可能となる。さらに、所定の作用部位での活性医薬成分の放出は、本発明に係る医薬投薬形態によって達成でき、これによって、特に、吸収できる活性医薬成分の量を増加できるとともに生物学的利用能を高め、吸収率を高めることができる。
【００１９】
特に、これは、本発明に係る投薬形態により、本発明に係る投薬形態が、シート状、具体的には膜状、箔状またはオブラート状の、全身的効果がある活性医薬成分を有する製剤を迅速に所定の作用部位に放出できるという事実により達成できる。さらに、本発明に係る投薬形態は、所定の作用部位で、生物学的利用能が低いため経口投与ができない活性医薬成分の適用を可能にする。
【００２０】
好ましくは、所定の作用部位は、粘膜であり、具体的には頬、腸、直腸、または膣粘膜である。
【００２１】
よって本発明に係る医薬投薬形態により所定の作用部位、具体的には粘膜、好ましくは活性医薬成分を吸収する組織と接触、具体的には、直接接触することができ、そして、さらに有利なことに、薬剤を血液に取り込むことができる。活性医薬成分を含む製剤の実施形態は、シート状、具体的には膜状、箔状、またはオブラート状の製剤を含み、特に、いわゆるウェーハは、シート状の製剤の粘膜への直接放出を可能とし、接触、好ましくは、所定の放出部位、あるいは作用部位の比較的大きい表面積との接触を可能とし、シート状製剤による活性医薬成分の溶解、放出を可能とする。このように、所定の作用部位と接触することにより、活性医薬成分の吸収、具体的には、活性医薬成分の粘膜への吸収を高めることができ、活性医薬成分の吸収可能な量を増加させることができる。生物学的利用能の増加及び／または吸収率の増加も達成できる。
【００２２】
有利なことに、腸の初回通過効果、即ち、特に経口投与投薬形態の活性医薬成分が腸粘膜を最初に通過している間、そしておそらくは肝臓を通る際の対話を、本発明に係る医薬投薬形態によって軽減することができる。また、活性医薬成分が例えば、所定の作用部位に到達する前に胃酸及び／または消化酵素によって破壊されることを本発明に係る医薬投薬形態によって軽減することができる。活性医薬成分の生物学的利用能も本発明に係る医薬投薬形態によって高めることができる。本発明に係る医薬投薬形態は、特に、このような錠剤、溶液、膣クリームまたは座薬のような同等の従来の製剤の適用方法と比較すると、特に有利におおよそ等価の治療効果を維持しながら投与量を減らすことができる。さらに、本発明に係る医薬投薬形態では、活性医薬成分の投与量がより正確となるとともに、必要な場合には、副作用、具体的には胃腸の副作用を軽減できるようになる。本発明に係る医薬投薬形態は、さらに有利なことに、取り扱いが比較的簡易であるとともに離散的であり、保存が簡易で、特に省スペースであり、本発明に係る医薬投薬形態に含まれる活性医薬成分は、例えば、高温、高湿などでの安定性が、特に溶液やジェルに比較して改善できる。
【００２３】
本発明によって実現される活性医薬成分を含むシート状製剤とトリガー機構および放出機構との組み合わせにより、シート状製剤、特にウェーハの、有益な特徴を支持することができるようになる。
【００２４】
トリガー機構が作動させる作用部位と等しい、あるいはそれらとは異なる所定の作動部位では、トリガー機構が、例えば、鍵刺激などによって放出機構を作動させることによって、作用部位にシート状製剤を放出する。例えばｐＨ値、圧力変化、または体液の変化などの鍵刺激と接触することによってトリガー機構が放出機構を作動させた後に、放出機構は延伸し、シート状製剤をシェルから放出する。
【００２５】
ここで使用する用語「作用部位」と「適用部位」は、相互に入れ替えてもよいということは理解できよう。これに関し、「作用部位」と「適用部位」は、製剤を放出する所定の位置のことを示すと解釈できる。また、「作用部位」、あるいは「適用部位」において放出される活性医薬成分は、その実際の生化学的効果を体の別の位置においても、または生化学的サイクルの別の部位、例えば、肝臓による代謝時またはその後、あるいはその対象の分子における抗体に到達する時などにも発揮することができると解釈できる。ここで使用する「作用部位」及び「適用部位」は、必ずしも活性医薬成分が生化学的、医学的効果を発揮する箇所を指しているわけではない。
【００２６】
本発明に係る医薬投薬形態は、特に有利に、シート状製剤、特に、ウェーハをそれが所定の作用部位、あるいは適用部位に到達するまで保護して、シート状製剤を、あるいはウェーハを所定の作用部位に、特に、粘膜に接触させることができる。
【００２７】
よって、本発明に係る医薬投薬形態は、所定の作用部位、あるいは適用部位に的中して完全に接着させることができる。
【００２８】
さらに、これにより、とりわけ、吸収ウィンドウでの滞留時間を延長し、シート状製剤、特にウェーハを早期に剥離させ、また、溶解させる体液を変位させることができるようになる。
【００２９】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、医薬投薬形態は、さらにシェルを備え、そのシェルは、活性医薬成分を含む少なくとも１枚のシート状、具体的には膜状、箔状、あるいはオブラート状の製剤を収容し、好ましくは、このシェルまたはトリガー機構は、シェルを取り巻く体液がシェルの内部空間と接触できる少なくとも１つの開口を備え、好ましくは、その開口は、スリットとして形成され、及び／またはその開口は、少なくとも部分的にトリガー機構によって覆われている。
【００３０】
特に、製剤のシェルは、不本意に放出されないように製剤を保護することができる。
【００３１】
本発明に係る医薬投薬形態は、活性医薬成分を備えた少なくとも１枚以上のシート状製剤を含むシェルを備えていてもよいということは理解できよう。本発明に係る医薬投薬形態のシェル及び／または投薬形態自体は、さらに、放出機構及び／またはトリガー機構を備え、トリガー機構は、所定の作用部位、具体的には、消化管において、放出機構によりシート状製剤を放出させるように構成されている。
【００３２】
放出機構によるシート状製剤の放出は、好ましくは、少なくとも部分的に製剤を、シェルの少なくとも一部から外部に移動させることによって行われる。
【００３３】
シェルの開口により、特に有利に、シェルを取り囲む体液、具体的には、所定の作動部位の体液、例えば、消化管の体液が、それぞれシェルの内部空間に流入し、及び／または、特にシェルの内部空間に位置するトリガー機構及び／または放出機構と接触することができるようになる。
【００３４】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、開口はスリットとして形成される。
【００３５】
このようなスリットは、異なる配置及び構成で実施できる。例えば、このようなスリットは、シェルの周囲全体にまたは部分的に配置できる。シェルの周囲全体に配置されるスリットは、スリットがシェルを複数の、特に２つの部分に分割するように配置されうる。
【００３６】
本発明に係る開口、具体的にはスリットは、シート状製剤が放出されると、シート状製剤がシェルから開口、特にスリットを通って放出されるように配置されてもよい。
【００３７】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、開口は少なくとも部分的にまたは完全にトリガー機構によって覆われていてもよい。
【００３８】
好ましくは、トリガー機構は、少なくとも部分的に、または完全に開口を覆い、よって、特にシェルを取り囲む流体が不本意に流入しないように制御することができる。
【００３９】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、トリガー機構は、医薬投薬形態、具体的には、トリガー機構を鍵刺激に接触させた後に放出機構でシート状製剤の放出を作動させるように構成されている。
【００４０】
ここで使用する用語「鍵刺激」とは、本発明に係る医薬投薬形態の環境状態の変化を示すものであり、トリガー機構を作動させるのに適している。このような環境状態の変化は、トリガー機構を作動させるのに適しているが、所定の作用部位、例えば、消化管において具体的に起きる変化であるのが好ましい。このような環境状態の変化は、投薬形態の環境の物理的または化学的パラメータの所定の変化である。例えば、所定の作用部位、好ましくは消化管における、所定の作用部位特有の圧力またはｐＨ値、あるいは環境の組成、例えば、その作用部位の体液、その所定の作用部位固有の、そして特に、その変化などが、鍵刺激として作用できる。例えば、首領域、口腔及び咽頭腔の通常のｐＨ値と比べて実質的に低い胃の中のｐＨ値、そして、特にｐＨ値を首領域、口腔及び咽頭腔のｐＨ値から胃のｐＨ値に変化させることも鍵刺激として機能する。
【００４１】
特に、所定の作用部位で投薬形態を取り巻く体液、例えば、胃液及び／または消化管の他の体液、または所定の作用部位における膣液などは、所定のｐＨ値と、所定の圧力または所定の組成をそれぞれ含んでいてもよく、その変化はトリガー機構を作動させるのに適している。
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、トリガー機構は、放出機構によるシート状製剤の放出を、時間を制御しながらまたは即時作動させるように、そして／またはトリガー機構は、時間を制御しながら、またはトリガー機構の作動直後にシート状製剤を放出するように構成されている。
【００４２】
所定の作動部位においてトリガー機構を作動させるように構成された鍵刺激は、トリガー機構を即時、または遅延して、特に時間を制御しながら作動させることにより、トリガー機構が放出機構によってシート状製剤を、所定の作用部位、具体的には消化管、膣、または直腸で即時、または遅延して放出させるということは理解できよう。放出機構もまた、この放出機構がシート状製剤を、トリガー機構を作動させた後に所定の作用部位に即時、または遅延して、特に時間を制御しながら放出できるように構成することができる。
【００４３】
本発明に係る医薬投薬形態の特に好ましい実施形態では、トリガー機構は、放出機構によるシート状製剤の放出を即時に及び／または比較的迅速に作動させるように、及び／あるいは放出機構は、シート状製剤を、トリガー機構の作動直後及び／または作動後に比較的迅速に放出するように構成されている。
【００４４】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、トリガー機構を作動させるための鍵刺激は、具体的には、所定の作動部位、好ましくは消化管、直腸、または膣において投薬形態を取り巻く流体の物理的または化学的パラメータの所定の変更を含み、鍵刺激は、好ましくはｐＨ値の所定の変更、圧力の所定の変更、あるいは、投薬形態を取り巻く流体の組成の所定の変更で構成される群から選択される。
【００４５】
鍵刺激は、所定の作用部位において即時、または、所定の作用部位に到達する前の、その作用部位とは異なる所定の作動部位において、すでにトリガー機構に作用するように選択される。鍵刺激は、トリガー機構を即時または遅延して作動させることができ、具体的には、時間を制御しながらトリガー機構を作動させてもよい。放出機構は、即時または遅延して、具体的には時間を制御しながら、トリガー機構を作動させた後に放出してもよい。特に、トリガー機構の遅延作動、具体的には、時間制御しながらのトリガー機構の作動は、口腔、直腸、または膣での投薬形態の摂取の際に包装から投薬形態を取り出したとき、消化管の、具体的には直腸または膣の所定の区画へ挿入またはそこから取り出したとき、所定の温度、取り囲む媒体のｐＨ値に達することによって、あるいは、投薬形態を取り囲む媒体の中の特定の物質の有無によってすでに有効とさせることができる。あるいは、トリガー機構の作動は、投薬形態の経口投与時、消化管、直腸または膣の所定の区画へ挿入またはそこから取り出したとき、所定の温度、または取り囲む媒体のｐＨ値に達することによって、あるいは、投薬形態を取り囲む媒体の中の特定の物質の有無によって即時及び／または比較的迅速にトリガー機構を作動させることができる。
【００４６】
即時、及び／または比較的迅速なトリガー機構の作動、及び／または即時及び／または比較的迅速な放出機構の放出は、シート状製剤を作用部位、具体的には粘膜に接触させ、比較的大きい面積で接触させ、そして／または作用部位で、活性医薬成分を吸収できるような大きい表面積を提供するのに有利である。
【００４７】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、トリガー機構は、その溶解性及び／または固体性が投薬形態を取り囲む体液の、好ましくは、ｐＨ値、圧力、または投薬形態を取り巻く体液の組成を含む群から選択された、少なくとも物理的及び／または化学的パラメータに依存する物質を含む。
【００４８】
好ましくは、トリガー機構は、物理的及び／または化学的特性、例えば、その形状、及び／または集合が、ここに説明するように、放出機構によるシート状製剤を所定の作用部位において放出できるよう鍵刺激によって変更されるように構成される。トリガー機構の特性の変更は、即時または特に時間が制御された状態で遅延して行われるか、あるいは、所定の作動部位で、鍵刺激に動的に従う。
【００４９】
トリガー機構の特性の変更により、即時または特に時間が制御された状態で遅延して作動するか、あるいは、作用部位で、シート状製剤を動的に放出する。ここで使用する「動的」という用語の下では、作動部位及び／または作用部位、例えば、消化管に存在する条件に適応させた反応があると理解するのが好ましい。換言すれば、これは、例えば、腸の内容物に酸が残っているためにトリガー機構が（まだ）作動せず、よって、放出機構が放出しないという原理を意味する。
【００５０】
ここで使用する用語「時間が制御された」とは、所定の時間を意味するのが好ましい。例えば、放出は、時間が制御された状態での放出の場合には所定の時間後に起きるということである。
【００５１】
本発明の範囲において、放出機構の放出は、トリガー機構の作動後即時行われる。あるいは、放出機構は、予め決定可能なあるいは、トリガー機構の作動の後に動的に変更可能な時間遅延とともに放出してもよい。
【００５２】
トリガー機構の特性は、トリガー機構またはその一部の膨張、溶解、あるいは固体性の変化によって変化する。
【００５３】
この文脈において、トリガー機構は即時、または遅延して、特に、時間が制御された状態または動的に、例えば、所定の時間後、その後の鍵刺激の後に、放出機構によってシート状製剤を放出させるということは理解できよう。例えば、トリガー機構は、他の要素、例えば、放出機構、投薬形態のような要素の可動性の開放でもよく、あるいはその後の鍵刺激の後にシェルを取り巻く体液、例えば、消化管または膣の体液のシェルの内部空間内への進入を制御する開口部の障害を取り除くようにしてもよい。
【００５４】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、トリガー機構は、好ましくは少なくとも部分的に開口及び／または放出機構またはその一部を覆うコーティングである。
【００５５】
特に、本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、投薬形態は、膣に適用するタンポンとして提供され、そのタンポンは、少なくとも部分的に、活性医薬成分を含むシート状、具体的には膜状、箔状あるいはオブラート状の製剤によってラップ、コーティング及び／または包み込まれている。このタンポンは、トリガー機構として有利に機能し、例えば、タンポンが鍵刺激としての膣液と接触すると膨張し、タンポンの周囲または直径が結果として拡張することによる放出機構によってシート状製剤を放出させる。特に、このような放出によりシート状、具体的には膜状、箔状、またはオブラート状の活性医薬成分を含む製剤と所定の作用部位、具体的には、膣の粘膜との接触が確立し、シート状製剤が膣粘膜に合わさる。さらに、またはあるいは、そのようなタンポンの投薬形態は、少なくとも部分的に（追加の）トリガー機構及び／またはシェルによって、特にコーティングの形態で被覆される。
【００５６】
特に、開口及び／または放出機構またはその一部を少なくとも部分的に、または完全に覆うトリガー機構は、トリガー機構がその後の鍵刺激の後に緩み、溶解し、膨張するように配置及び／または適応され、よって、好ましくはシート状製剤を放出させる。
【００５７】
特に、開口、あるいはスリットは、流体の投薬形態へ、好ましくはシェルの内部空間への進入を回避できるように被覆材として実施できるトリガー機構によって密閉しても、あるいは、覆ってもよく、このようなトリガー機構はその後に続く所定の作動部位での鍵刺激に続いて溶解し、及び／または所定の作用部位におけるシート状製剤の放出時に破裂するようにしてもよい。この機械的特徴に関し、この被覆材は、例えば、膣または消化管の投薬形態を取り囲む体液に溶けないように構成されているので、その固体性と一体性を維持できるのが好ましい。確かに、被覆材が放出の瞬間に破裂するのに十分な力を放出機構が発することができるように被覆材を構成するのが都合がよい。放出前に、よって、放出機構が例えば膨張またはガス生成に十分な力を発して製剤を広げる前に溶解してしまうと、特にカプセルの形態で投薬形態を取り囲む体液が投薬形態を充填して製剤を詰まらせてしまう。特に、機械的に予備張力を与えられていることからいつでも力を発することができる放出機構では、このような被覆材は水溶性でもよく、ひいては同時にトリガー機構としてもよい。
【００５８】
少なくとも部分的に開口、あるいはスリットを密閉または覆うトリガー機構は、その溶解性が鍵刺激、特に、取り囲む媒体のｐＨ値に依存している物質を含んでいてもよい。例えば、トリガー機構は少なくとも部分的に好ましくは水溶性高分子化合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたはオイドレギッド（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）から選択された物質から形成されていてもよい。
【００５９】
特に、シート状薬剤を放出する所定の作用部位は、トリガー機構及び／またはトリガー機構に含まれる物質の固体性のｐＨに依存する変化によって決定することができるということは理解できよう。
【００６０】
投薬形態の１つ以上の要素、具体的には放出機構の相対的な可動性は、特に、その初期位置に固定されたまま残るように、そして、特にトリガー機構が作動するまでその初期位置に固定されたまま残るように、特にトリガー機構によって制限されることも本発明の範囲に含まれる。
【００６１】
可動制限を取り除いた後、具体的には、特性変更、及び／または立体構造変化の後、より詳細にはトリガー機構の固体性の変化の後、投薬形態の、特に放出機構の１つ以上の要素の位置決め及び／または特性は、互いに変化し、それによって放出機構が作動し、シート状製剤が放出機構によって放出されるということは理解できよう。
【００６２】
ここで、放出機構による放出は、放出機構の特性の変化及び／または立体構造変化、具体的には放出機構の固体性の変化により放出機構に直接作用し、シート状製剤を放出し、及び／またはトリガー機構を作用させる鍵刺激と等しい、または異なる鍵刺激に直接作用する、あるいは、ピン、レバー、バネ、ケーブルプル、プッシュロッドなどを含む群から選択された中間要素によって作用する。
【００６３】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、投薬形態、特にシェル及び／またはトリガー機構は、少なくとも１つの所定の破断点を含む。
【００６４】
ここで使用する用語「所定の破断点」とは、好ましくは、切欠き及び／またはミシン目として形成され、好ましくは、定義した圧力に曝されるとその固体性に関する特性または何か別のものに関する特性を変化させるような切欠きである。
【００６５】
このような所定の破断点は、シェル、具体的には、投薬形態のカプセルの一部、放出機構の一部、またはトリガー機構の一部でよい。
【００６６】
特に、このような所定の破断点、好ましくは、材料に切欠きとして形成された所定の破断点は、同じ、及び／または異なる材料から、また、所定の破断点を含む要素から形成することができる。例えば、硬質のゼラチンで形成したシェルは、やはり硬質のゼラチンで形成した所定の破断点を含んでいてもよい。特に、硬質のゼラチンから形成されたシェルは硬質のゼラチンの切欠きから形成された所定の破断点を含んでいてもよい。
【００６７】
本発明に関連する所定の破断点の特性、特に、材料の性質及び組成によって、幾何学的形状によって、あるいは、固体性に関する他のパラメータによって耐破損特性を決定するのは、当業者の知識の範囲内である。
【００６８】
例えば、本発明に関する所定の破断点は、投薬形態、具体的には所定の破断点に所定の圧力がかかった後に、所定の破断点が破断し、投薬形態の他の要素、特に、放出機構の、及び／またはトリガー機構、特に、消化管の体液の投薬形態への進入を制御する開口の動きの制限を解除するように構成及び／または配置することができる。
【００６９】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シェルは、特に、消化管の所定の作動部位及び／または所定の作用部位に存在する体液内で本質的に不溶性の材料から形成する。しかしながら、このようなシェルは、所定の作動部位で不溶性であるだけでなく、作動部位及び／または作用部位に到達するために通らなければならない他の区画においても、換言すれば、そこまでの径路全体においても、不溶性の材料から形成できるということは理解できよう。
【００７０】
本発明に係る好ましい実施形態では、シェルは、直腸、膣または消化管の所定の作動部位及び／または所定の作用部位に存在する体液、好ましくは膣液あるいは胃液内で本質的に不溶性の材料から形成される、または主に形成される。
【００７１】
膣液、あるいは胃液に本質的に不溶性である材料は、好ましくは、メタクリル酸−メチルメタクリレート共重合体１：１（オイドラギットＬ）、メタクリル酸−メチルメタクリレート共重合体１：２（オイドラギットＬ）、メタクリル酸−エチルアクリレート共重合体１：１（オイドラギットＬ１００−５５）等の酸性ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）−ＬＦ、−ＭＦ及び／または−ＨＦ及びセルロースアセテートフタレートなどの酸性セルロース誘導体、ポリ酢酸ビニル及び酢酸ビニルなどのビニルアルコールに基づく酸性高分子化合物、クロトン酸共重合体、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドで硬化したゼイン、ケラチン、グルテン、セラック、ゼラチン及びアルギン酸を含む、胃液抵抗性高分子化合物を含む群から選択される。
【００７２】
この文脈では、トリガー機構は、特に、そのようなトリガー機構が開口を覆うトリガー機構として実施されるとき、好ましくはシェルとは異なる材料、特に、所定の作動部位に存在する体液及び／または所定の作用部位、具体的には、直腸、膣、または消化管、好ましくは膣液あるいは胃液に本質的に溶解する材料から形成するということは理解できよう。
【００７３】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シェルは、硬質のゼラチン、高分子化合物、熱可塑性樹脂、例えば、オイドラギットなどを含む群から選択された材料から形成される。この点において、材料は、特に、試験に合格して、使用されている及び／またはすでに、例えば経口投薬形態として認可されていることが有益となりうる。
【００７４】
本発明に係る医薬投薬形態のさらに好ましい実施形態では、シェルは、硬質のゼラチンまたは高分子化合物などを含む群から選択された材料から形成される。
【００７５】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シェルはカプセルとして形成される。
【００７６】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シェルは、特に、消化管の所定の作動部位または作用部位に存在する体液内で本質的に不溶性であり、好ましくは、胃酸に対して不溶性の材料から形成し、好ましくはシェルは、高分子化合物及び／または硬質のゼラチンを含む群から選択された材料から形成される。
【００７７】
好ましくは、このような基本的に不溶性、具体的には、基本的に膣液あるいは胃液には不溶性の材料が下記を含む群から選択される。メタクリル酸−メチルメタクリレート共重合体１：１（オイドラギットＬ）、メタクリル酸−メチルメタクリレート共重合体１：２（オイドラギットＬ）、メタクリル酸−エチルアクリレート共重合体１：１（オイドラギットＬ１００−５５）、アンモニオメタクリレート共重合体（例えば、オイドラギットＲＳ）などの酸性メタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）−ＬＦ、−ＭＦ及び／または−ＨＦ及びセルロースアセテートフタレートなどの酸性セルロース誘導体、ポリ酢酸ビニル及び酢酸ビニルなどのビニルアルコールに基づく酸性高分子化合物、クロトン酸共重合体、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドで硬化したゼイン、ケラチン、グルテン、セラック、ゼラチン及びアルギン酸を含む胃液抵抗性高分子化合物を含む群から選択される。特に、アンモニオメタクリレート共重合体は、シェル及び／またはトリガー機構の材料である。
【００７８】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、投薬形態、特にシェル及び／またはトリガー機構は、体液を毛細管力によって投薬形態に向けるように構成されたウィックシステム、特に毛細管システムを備える。
【００７９】
このようなウィックシステムにより、特に、毛細管力によって投薬形態内へ、特にシェルの内部空間へウィックシステムの毛細管作用によって、好ましくは所定の及び／または制御された組織から体液の進入が可能になる。
【００８０】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、投薬形態、特にシェル及び／またはトリガー機構は、ウィックシステムを含む。
【００８１】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、放出機構またはその一部が延伸機構である、またはそのような延伸機構を備える。
【００８２】
ここで使用する用語「延伸機構」とは、好ましくは、シート状製剤が放出機構によって所定の程度まで拡張可能である、即ち、放出機構を起動すると、シート状製剤がそれぞれこの所定の程度まで延伸される、またはそこまで延伸するように構成されたシート状製剤を放出するための放出機構を意味する。例えば、シート状製剤、特にウェーハは、例えば、まとめたり、圧潰したり、折り畳んだり、あるいは別の方法で小さい形状にしてより小さな空間的範囲のシェル内に含むことができる。延伸機構を備えるかまたは、放出機構として若しくはその一部として延伸機構を備える放出機構は、好ましくは、より小さな空間的広がりのシェル内に含まれたシート状製剤を、放出機構が作動すると、所定の寸法まで伸長し、特にシート状製剤を延ばし、開き、または広げ、または何らかの他の方法で大きい寸法に広げるように構成される。
【００８３】
これにより、特に直腸、口腔、または膣用に比較的小さい投薬形態で提供することができ、シート状製剤の表面積は、シートの拡張によって特に有利に広がることができ、特に活性成分に対するシート状製剤は、作用部位で放出する。さらに、所定の作用部位、特に膣、直腸、あるいは消化管の所定の作用部位、例えば粘膜または腸壁のようなシート状製剤と接触する所定の作用部位の表面が増える。
【００８４】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、延伸機構は、機械的拡張システム、ガス起動延伸システム、圧縮発泡、または圧縮組織を含む群から選択される。
【００８５】
本発明の変形例では、延伸機構はガス起動延伸システムである。このようなガス起動拡張システムは、ガス生成剤を充填した圧力容器を含んでいてもよい。
【００８６】
ガス生成剤によって形成されたガスはシート状製剤の拡張に有利に影響する。
【００８７】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、放出機構、特に延伸機構は、好ましくは炭酸水素ナトリウムとクエン酸を含む群から選択されるガス生成剤を含む。
【００８８】
本発明の変形例では、拡張システムは機械的拡張システムである。このような機械的拡張システムは、連結部またはレバー延伸機のように構成されていてもよい。特に、このような機械的拡張システムは、シェルが、好ましくはシェルの自由端に配置された、少なくとも１つの連結部またはレバー要素を備えるように構成することができる。
【００８９】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、延伸機構は、延伸機構の拡張により少なくとも部分的にシェルが開くように構成されている。
【００９０】
シェルが少なくとも部分的に開くことにより、所定の作用部位、特に膣、直腸、または消化管におけるシート状製剤の放出が可能となる。
【００９１】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、投薬形態は、折り畳まれた形態の製剤を含み、延伸機構は、延伸機構の拡張により製剤を展開するように構成されている。
【００９２】
好ましくは、製剤の展開により、シェル、特にカプセルを開くことができる。
【００９３】
これにより、比較的小型の投薬形態を提供することができ、特に有利な方法で、シート状製剤の展開によって、シート状製剤の表面積を大きくすることができ、特に、活性医薬成分を所定の作用部位、例えば、粘膜で放出することができるようになる。
【００９４】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シェル、好ましくは、ウィックシステムは、もしあれば、ガス生成剤を放出機構として、特に延伸機構として含み、ガス生成剤は、炭酸水素ナトリウム、クエン酸、リン酸二水素ナトリウム、加圧ガス、液化ガス、及び沸騰液を含む群から選択される。
【００９５】
好ましくは、開口の障害物をトリガー機構によって取り除いた後、ウィックシステムは、所定の作用部位で投薬形態を取り巻く、具体的には直腸、膣、消化管の体液をガス生成剤へ向け、それによって化学反応でガス、例えば、二酸化炭素を生成し、ガスを充填できるガス充填シェル、特にバルーンを延伸、あるいは膨張するということは理解できよう。
【００９６】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、製剤は、ガス充填シェル、具体的にはガスを充填できるバルーンとして形成し、そして／または、投薬形態は、折り畳んだ形態の製剤を、好ましくは、ガスで充填できるガス充填シェルとして、特に、バルーンとして包含する。
【００９７】
ガスを充填できるガス充填シェルとして形成されたこのような製剤は、好ましくは延伸機構によって、特にガス起動延伸システムによって延伸でき、所定の作用部位、具体的には消化管で放出できるということは理解できよう。特に有利な方法では、ガス充填シェル、具体的にはガスを充填できるバルーンは、ガスをガス充填可能シェル、特にバルーン内に導入することによって延伸、特に膨張できる。結果として得られるガス充填可能シェル、特にバルーン内の圧力により、所定の作用部位、特に粘膜または腸壁におけるガス充填可能シェルの外表面に密着するのが好ましい。さらに有利なことに、粘膜または腸壁、あるいは粘膜または腸壁の一区画は、わずかに伸張されて活性医薬成分を吸収するための表面積を広げることができる。
【００９８】
本発明に係る医薬投薬形態の別の好ましい実施形態では、ガス充填シェルは、ガスで充填でき、特にバルーン、及び／または投薬形態、特にシェルは、ガス充填、ガス充填可能シェルを折り畳んだ形状で有し、ガス充填可能シェル、特にバルーンは、シート状製剤で被覆されている。
【００９９】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、ガス生成剤は、好ましくは製剤を含むシェルの部分に対向し、そして／または好ましくは製剤を含むシェルの部分に面して、シェルの一部に配置されている。
【０１００】
さらに、シェルは、製剤を含むシェルの部分に対向するシェルの部分、そして／または製剤を含むシェルの部分に面するシェルの部分などに少なくとも部分的にスリットを入れ、好ましくはシェルがガスの充填により拡張すると、ガス充填可能シェル、具体的にはバルーンによって押し開かれ、ガスで充填可能なシェル、具体的にはバルーンは、例えば、直腸、膣、消化管の管腔に入るようになる。
【０１０１】
このような態様では、シェルは、好ましくは導入ガスによって発達した圧力によって、そのようなスリットを押し広げ、ガスで充填できるシェル、具体的にはバルーンを解放できるということは理解できよう。
【０１０２】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、投薬形態は、製剤を、好ましくはガス充填可能なガス充填シェル、具体的にはバルーンとして含み、ガスで充填できるガス充填シェルは、シェルの内側の境界を取り囲むように設けた開口を含む。
【０１０３】
好ましくは、このような開口の境界は、シェルの内側の境界に取り付けることにより、シェルの内部空間から出るガスが、ガス充填可能なガス充填シェル、具体的にはバルーン内へ流入できる。
【０１０４】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シェルはその外周で分割される。
【０１０５】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シェル、特に、延伸機構、好ましくは機械的拡張システムは、少なくとも第１の連結部またはレバー要素、好ましくはヒンジを有する。このような連結部またはレバー要素、特に、第１の連結部またはレバー要素は、好ましくはその周囲で分割されるシェルが、特に、そのような連結部またはレバー要素で揺動可能に接続されたいくつかの部分から成る場合に、揺動して開放、または広げることができるように配置される。このような連結部またはレバー要素、具体的には第１の連結部またはレバー要素は、特に、機械的ヒンジとして、紙として、及び／または弾性を有する一体化された材料として有利に実施可能である。特に、この連結部またはレバー要素は、シェルの整数部分としてまたはそれに接続（例えば接着）して形成することができる。
【０１０６】
シート状投薬形態、特にウェーハは、シェルの内部空間に折り畳まれた形態で収容されており、側面、特に好ましくは第１の連結部またはレバー要素、特にヒンジに対向するシェルの１つ以上の、好ましくは複数の部分のエッジ部に、シェルまたはシェルの一部を、第１の連結部またはレバー要素によって、回転してまたは開放して、あるいは、揺動して押し出して、または揺動して開放、延伸、特に展開及び／またはシート状の投薬形態を広げて取り付けてもよい。
【０１０７】
投薬形態のようなシート状製剤状を展開するのを補助するために、投薬形態はさらなる要素を含んでいてもよい。
【０１０８】
特に、このようなさらなる要素は、フリップ角を広げてシート状製剤の放出が高められるように配置することができる。この目的のため、シェルは１つ以上のさらなる連結部またはレバー要素または可撓性部品を、第１の連結部またはレバー要素に加えて備えていてもよい。この文脈から、連結部またはレバー要素は、製剤を広げられるように構成することができるということは理解できよう。これに加えて、または代替して、このタスクのみを行うさらなる要素を実施してもよい。複数のシェルの区分がこのタスクを行うことができる。換言すれば、例えば、特に「テント状」の構造を得るため、製剤及び／または投薬形態を広げるロッドと弓を設けてもよい。さらに、またはあるいは、スポンジまたはそれに類似したものを利用して、投薬形態を有利に広げることができるが、特に拡張の動きに寄与しないか、ほとんど寄与しない。さらに、レバーシステムを設けて、放出機構の小さい動きを投薬形態全体の大きい動きに変える、一種の移転段階を実現してもよい。
【０１０９】
その周囲が分割され、そして／またはスリットを設けたシェルの実施形態では、スリット及び／または周囲が分割されたシェルの２つの部分のエッジ部で発生するスリットが、少なくとも部分的にシーリングによって覆われている場合には、シェル及び／または投薬形態を取り巻く体液が意図せずにシェルの中、特にシェルの２つのエッジ部の間の中間空間に侵入するのを回避することができる。特に、シーリングは、例えば、ワックスやゴムのような可撓性の材料から形成することができる。特に、シェルのエッジ部における不均一がこのようにして相殺することができれば有利である。あるいは、またはさらに、スリット及び／またはその外周が分割されたシェルの２つの部分のエッジ部にあるスリットも密閉し、体液のシェルへの不本意な進入を防ぎ、体液がシェル及び／または投薬形態を取り巻く。さらに、代替として、あるいは追加で、スリット及び／またはその周囲が分割されたシェルの２つの部分のエッジ部に設けたスリット、特に、シェルの内壁及び／または外壁のスリットは、シーリングにて完全にまたは部分的に被覆されている、及び／または少なくとも部分的にトリガー機構で被覆されている。
【０１１０】
この文脈から、スリット及び／または周囲が分割されたシェルの２つの部分のエッジ部に設けたスリットは、本発明の別の実施形態に係るシェル及び／またはトリガー機構の開口でもよいことは本発明の範囲に含まれる。
【０１１１】
シーリング及び／またはトリガー機構はシェルの開口した時、具体的には、シェルがフリップ開口した時に破裂するように、あるいは早期に溶解するように構成してもよいこともまた本発明の範囲に含まれる。
【０１１２】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シェル、特に延伸機構、好ましくは機械的拡張システムは、少なくとも１つのばね要素を備える。
【０１１３】
例えば、そのようなばね要素は、ばね要素がシェルの開口を、具体的にはシェルのフリップ開口を有効とするように配置してもよい。この目的のため、ばね要素は、予め張力をかけられたばね要素として構成されてよく、特に、弾撥力をシェルまたはその一部に掛ける、予め張力をかけられたばねとして構成し、シェルをフリップ開口するのに十分な弾撥力を掛けるようにしてもよい。シーリング及び／またはトリガー機構は、ばねによって有効とされるシェルのフリップ開口または開口を打ち消すようにしてもよい。シーリング及び／またはトリガー機構の溶解及び／または破裂後、ばねによって有効となるシェルのこの開口、具体的にはフリップ開口を行うことができる。さらに、またはあるいは、ばねの動きを伝達する、さらなる要素が存在してもよい。例えば、この機能は、ここで説明するヒンジ、レバー、または連結要素として実現できる。
【０１１４】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、製剤は、膨張剤を備え、膨張剤は、好ましくはスポンジと繊維を含む群から選択される。
【０１１５】
好ましくは、膨張剤は、シェルまたはその一部に配置される。トリガー機構が作動すると、膨張剤は、特に消化管の所定の作用部位で製剤が放出され、特に広げられ、及び／またはその製剤が、所定の作用部位、例えば、粘膜または腸壁に適用するように配置される。この目的のため、膨張剤は放出機構、特に延伸機構であるか、その一部を構成することが好ましい。好ましくは、膨張剤は、スポンジであるか、繊維、特に好ましくはセルロースを、及び／または他の適した膨張材料からなる繊維の圧縮層を含む。
【０１１６】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シェルは少なくとも第１のチューブエレメントであり、少なくとも１つの別のチューブエレメントを含むこともできる。
【０１１７】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シェルは、第１のチューブエレメントと、少なくとも第２のチューブエレメントを有し、第２のチューブエレメントは第１のチューブエレメントより管径が小さい。
【０１１８】
好ましくは、シェルは少なくとも１つの第１及び／または少なくとも１つの第１及び少なくとも１つのさらなるチューブエレメントで形成される。
【０１１９】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シェルは、第１のチューブエレメントと少なくとも第２のチューブエレメントを備え、第２のチューブエレメントは第１のチューブエレメントより管径が小さく、第２のチューブエレメントは、少なくとも部分的に第１のチューブエレメント内に配置、あるいは挿入される。
【０１２０】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シェルは、少なくとも第１のチューブエレメントと、少なくとも第２のチューブエレメントと、ばね要素、好ましくは圧縮ばねとを備え、ばね要素は、少なくとも１つの第２のチューブエレメントを第１のチューブエレメントに対して長手方向に移動させられるように配置される。
【０１２１】
好ましくはシェル内にある、具体的にはシェルの内部空間にある、好ましくはチューブエレメント内にあるこのようなばね要素は、このばね要素がシェルに、特に、少なくとも１つの第１のばね要素、及び／または少なくとも１つのさらなるばね要素に第２のチューブエレメントを第１のチューブエレメントに対して長手の方向に移動させるのに十分な弾撥力を与えるように配置されているということは理解できよう。シーリング及び／またはトリガー機構が、ばねによって有効とされるシェルの展開または開口を打ち消すようにしてもよい。シーリング及び／またはトリガー機構の溶解及び／または破裂後、チューブエレメントのばね駆動変位を行うことができる。そのようにチューブエレメントが変位すると、シェルの開口及び／またはシート状製剤の放出に繋がる。特に、薬剤は、小さいチューブに適用し、シェルから押し出され、その後、さらに１つ以上の製剤付きのチューブが放出される。あるいは、さらに適した工程を、製剤を放出するチューブを取り出した後に設けてもよい。特に、変位は、製剤の放出として機能する。この文脈から、投薬形態及び／または製剤の所望の最終寸法によって特定の構成が選択されることは理解できよう。
【０１２２】
さらに、シェル及び／または第１の及び／またはさらなるチューブエレメントは、少なくとも１つの第２のチューブエレメントの、第１のチューブエレメントに対する長手の方向の変位を制限する機械的ストッパを備えていてもよい。
【０１２３】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シェルは、好ましくはシェルの自由端に配置された、少なくとも１つの連結部またはレバー要素を備える。
【０１２４】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、第１の連結部またはレバー要素はシェルの自由端に配置される。
【０１２５】
特に、第１の連結部またはレバー要素は、シェルの自由端に、好ましくは、回転可能に取り付けられたレバーを有する第１及び／またはさらなるチューブエレメントの自由端に配置してもよい。
【０１２６】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シェルは、少なくともさらなる連結部またはレバー要素を備える。
【０１２７】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、第１の連結部またはレバー要素及び／またはさらなる連結部またはレバー要素は、連結部、ヒンジ、及び／またはレバーとして形成されているか、あるいは、連結部、ヒンジ、及び／またはレバーを含む。
【０１２８】
好ましくは、第１の連結部またはレバー要素及び／または少なくともさらなる連結部またはレバー要素は、それらの連結部またはレバーの動きが異なる方向、好ましくは対向する方向となるように揃えられる。第１の連結部またはレバー要素及び／または少なくとも１つのさらなる連結部またはレバー要素、特にシェルまたはその一部、特にチューブエレメントに対する連結角は、特に、シート状製剤の拡張ができるように、特に回転可能なように、及び／または連結部またはレバーの移動によって可能となるように、選択及び／または調整可能である。特に、製剤の直径は、連結部またはレバーの動きで膨張可能とすることができる。
【０１２９】
連結部またはレバー要素、特にレバーは、ばね要素または中間要素によって直接ヒンジにすることができることも本発明の範囲に含まれる。
【０１３０】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、第１の連結部またはレバー要素及び／またはさらなる連結部またはレバー要素は、少なくとも部分的にトリガー機構によって覆われる。
【０１３１】
例えば、投薬形態の初期の状態では、連結部またはレバー要素または複数の連結部またはレバー要素、特にレバーは、投薬形態または少なくともその一部のシェルを形成できる。それぞれ連結部またはレバー要素の連結部またはレバー要素のエッジ部での投薬形態への意図せぬ体液の進入は、連結部またはレバー要素の内壁及び／または外壁のシーリング、フォームフィットまたはコーティングによって回避することができる。このようなシーリングまたはコーティングは、シェルを開口すると、特に拡張システムの拡張及び／または連結部またはレバー要素の連結部またはレバーの動きに呼応して破裂させることができ、またはその前に溶解することができる。
【０１３２】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、少なくとも１つの第１の連結部またはレバー要素及び／または少なくとも１つのさらなる連結部またはレバー要素は、一端側のそれぞれの連結部またはレバー要素、特にレバーが、他端側の連結部またはレバー要素、特にレバーに隣接して配置されるように配置される。好ましくは、少なくとも１つの第１の連結部またはレバー要素及び／または少なくとも１つのさらなる連結部またはレバー要素を、旋回可能に、及び／または回転可能に第１またはさらなるチューブエレメントに取り付ける。好ましくは、チューブエレメントは、少なくとも１つの第１の連結部またはレバー要素及び／または少なくとも１つのさらなる連結部またはレバー要素の少なくとも一部が、好ましくはばねの力で、特にチューブの端部の方向に駆動されて摺動できるスリットを含むことができる。
【０１３３】
好ましくは、第１のチューブの連結部またはレバー要素と第２のチューブの連結部またはレバー要素は投薬形態が閉鎖した状態で交互に配置されるので、好ましくは閉鎖した状態では、第１のチューブの連結部またはレバー要素と第２のチューブの連結部またはレバー要素は被覆材またはシェルを形成する。
【０１３４】
特に、投薬形態が閉鎖した状態で第１のチューブの連結部またはレバー要素と第２のチューブの連結部またはレバー要素が交互に配置される配置では、第１のチューブの連結部またはレバー要素と第２のチューブの連結部またはレバー要素との間のレバーの長さは、折り畳んだ状態の投薬形態の全長にわたって延在する。最大レバー長は、レバーまたは連結要素が互いに対向して配置されている場合、投薬形態の長さの半分に制限され、また、特に最大延長可能な長さは小さくなる可能性があるということは理解できよう。
【０１３５】
あるいは、第１のチューブの連結部またはレバー要素と第２のチューブの連結部またはレバー要素は、少なくとも部分的に閉鎖した状態では重畳及び／または重なっており、連結部またはレバー要素は、連結部またはレバー要素が本発明に係る放出時には互いを妨げることがないように配置される。
【０１３６】
第１及び／または第２のチューブエレメントの配置と、レバーと連結要素の配置は、具体的には、レバー及び／または連結要素が、後から投薬形態をみて、投薬形態の最小領域で見た場合、観察者に面するチューブエレメントに取り付けられるようなリース構造を形成するように選択してもよい。このような配置では、好ましくは投薬形態の閉鎖状態で、よって、好ましくは、第１のチューブの連結部またはレバー要素と第２のチューブの連結部またはレバー要素がシェル及び／または被覆材を形成する閉鎖状態で、第１のチューブの連結部またはレバー要素と第２のチューブの連結部またはレバー要素が交互に配置されると、投薬形態の第１の端部の、具体的には第１のチューブエレメントの端部のリース構造と、投薬形態の第２の端部、具体的には第２のチューブエレメントの端部のリース構造が回転対称となるようにオフセットする。この文脈から、好ましくは第１の連結部またはレバー要素及び／または少なくとも１つのさらなる連結部またはレバー要素の連結部またはレバーの動きにより、初期状態では投薬形態内で折り畳まれた形態であったシート状製剤が展開するので、シート状製剤が特に有利なように所定の作用部位で展開し、好ましくは粘膜または腸壁に接触することは理解されるであろう。
【０１３７】
ここで使用する、レバー、あるいはレバー要素とは、好ましくは回転可能に旋回転に取り付けた剛性体を備える、好ましくは機械的力の変換器を意味する。ここで使用するヒンジとは、２つの平面、特にシェルの、好ましくはエッジ部の２つの部分の、好ましくは移動可能な接続を意味する。特にヒンジ、好ましくは１つ以上の連結部またはレバー要素の連結部は、例えば、可動構造要素によって、具体的には、シェルの部分によって、シェルの内部空間を塞ぐため、シェルの２つの部分が移動可能に接続されるように配置される。この目的のため、ヒンジは、移動可能な部分の負荷と移動の力に耐えられるように構成される。ここで使用するヒンジは、１つの自由度の軸受として構成してもよい。
【０１３８】
本発明の範囲内において、連結要素、具体的にはレバーは、シート状製剤の所定の作用部位との、具体的には粘膜または腸壁との接触は、互いに対向する連結部またはレバー要素、特に、好ましくは少なくとも１つのさらなる可撓性要素を備えたレバーの接続によって強化される。
【０１３９】
好ましくは放出機構の一部として実施される、好ましくは、機械的拡張システム及び／または連結部またはレバー要素の移動は、トリガー機構によって作動されるということは理解できよう。このようなトリガー機構は、例えば、機械的拡張システム及び／または連結部またはレバー要素、特に、レバーをその、それぞれの初期位置で互いに係止する水溶性高分子化合物を備えていてもよい。特に消化管の体液を、所定の作用部位に接触させる意図で、高分子化合物は緩めてもよいし、ばね要素が存在する場合は、機械的拡張システム及び／または連結部またはレバー要素、特にレバーの動きを作動して実現することができる。さらに、またはあるいは、機械的拡張システム及び／または連結部またはレバー要素は、特定のレバーで、初期状態では予め張力が与えられていてもよく、及び／または少なくとも部分的にばね要素を形成していてもよく、機械的拡張システム及び／または連結部またはレバー要素、特にレバーに、このように格納されているエネルギーが、トリガー機構と機械的拡張システムの作動によって放出され、そして／または連結部またはレバー要素、特にレバーは意図されたように動く。例えば、トリガー機構を作動させた後、シート状製剤は、シェルに折り畳んだ形態で収容されるシート状製剤を延伸機構及び／または連結部またはレバー要素で延伸及び／または展開することによって、少なくとも部分的に入れ子式のようにして、例えばばね要素で係合されるチューブエレメントから離れる方向に押すことにより放出することができる。
【０１４０】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シート状製剤はウェーハである。
【０１４１】
特に、本発明に係る投薬形態のシート状製剤は、いわゆるウェーハとして形成できる。このようなウェーハは、水分を吸収した後に、所定の作用部位、具体的には、例えば腸、直腸、膣壁の粘膜の不規則な表面形状に合わせることができる。さらに、本発明に係る投薬形態のシート状製剤は、ゲル状でも膨潤性でもよい。
【０１４２】
好ましい実施形態では、本発明に係る投薬形態のシート状製剤は、シェルから放出する前にすでに可撓性を有するとともに伸縮性を有し、シェルの中に、例えば、消化管から進入する体液を吸収できる。
【０１４３】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シート状製剤の厚みは、０．０１ｍｍから２ｍｍ、好ましくは０．０３ｍｍから１ｍｍ、好ましくは０．０５ｍｍから０．１ｍｍである。
【０１４４】
特に、比較的小さい厚みのシート状製剤を提供するのが有益である。
【０１４５】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シート状製剤の面積は、０．５と２５ｃｍ２の間、好ましくは１〜１０ｃｍ２の間である。
【０１４６】
シート状製剤は異なる形状を有する。具体的には、シート状製剤は円形、三角形、四角形、または多角形を有していてもよい。
【０１４７】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、活性医薬成分を含むシート状、特に膜状、箔状、またはオブラート状の製剤は、薬剤含有量が０．５〜４０質量％、好ましくは１から３０質量％、そして、最も好ましくは５〜２０質量％の活性医薬成分を含有する。
【０１４８】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、活性医薬成分を含むシート状、特に膜状、箔状、またはオブラート状の製剤は、単層または多層のうち、単層または多層構造を有し、少なくとも１（好ましくは第１の）層が、活性医薬成分を含む。
【０１４９】
このような活性医薬成分を含む第１の層は、その配置に関しては多層製剤のいずれの層でもよく、すなわち、外側、内側、底または上側層のいずれにも特に限定されるものではないということは理解できよう。
【０１５０】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、活性医薬成分を含むシート状、特に膜状、箔状、またはオブラート状の製剤は、多層の多層構造を有し、少なくとも第１の層が、第１の活性医薬成分を含み、少なくともさらなる層が少なくともさらなる活性医薬成分を含む。
【０１５１】
第１の層に含まれる活性医薬成分が、さらなる層に含まれる活性医薬成分と等しくても、または異なっていても、本発明の範囲に含まれる。具体的には、本発明に係る投薬形態のシート状製剤は、いわゆるコンビネーションウェーハとして実施でき、１つ以上の層に別々にまたは結合して少なくとも２種の活性医薬成分の活性医薬成分の組み合わせを含んでいてもよい。
【０１５２】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、活性医薬成分を含むシート状、特に膜状、箔状、あるいはオブラート状の製剤は、活性物質を含む少なくとも第１の層及び／または活性物質を含むさらなる層を含み、活性物質を含む第１の層及び／または活性物質を含むさらなる層は、高分子化合物、好ましくは膜形成高分子化合物を含む。
【０１５３】
このような高分子化合物、好ましくは膜形成高分子化合物を含む層は、活性成分容器として機能することができ、このような層は体液の作用下に活性医薬成分を放出できる。
【０１５４】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、活性医薬成分を備えるシート状、具体的には膜状、箔状、またはオブラート状の製剤は、活性成分を含む少なくとも１つの第１の層及び／または活性成分を含むさらなる層を含み、活性成分を含む少なくとも１つの第１の層及び／または活性成分を含むさらなる層は高分子化合物を含み、活性物質を含む少なくとも１つの第１の層及び／または活性物質を含むさらなる層の高分子化合物の比率は、少なくとも１０〜９０質量％、好ましくは２０〜７０質量％、そしてさらに好ましくは３０〜６０質量％である。
【０１５５】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、活性医薬成分を備えるシート状、具体的には膜状、箔状、またはオブラート状の製剤は、活性成分を含む少なくとも第１の層及び／または活性成分を含むさらなる層を含み、活性成分を含む少なくとも１つの第１の層及び／または活性成分を含むさらなる層は接着層である。
【０１５６】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、活性成分を含む少なくとも１つの第１の層及び／または活性成分を含むさらなる層は高分子化合物、好ましくは膜形成高分子化合物を含み、高分子化合物は水分散性及び／または分解性及び／または水解性である膜形成高分子化合物である。
【０１５７】
活性物質を含む第１の層及び／または活性物質を含むさらなる層用の高分子化合物は、特にポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド高分子化合物、ポリウレタン、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（メチルビニルエーテル−マレイン酸無水物）、デンプン、デンプン誘導体、天然ゴム、アルギン酸塩、ペクチンとゼラチン、プルラン、ゲル形成タンパク質、キトサン、寒天、アガロース、カラギーナン、キサンタン、トラガカント、デキストラン、及びエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、酢酸セルロース、ポビドン及びコポビドンなどのセルロースエーテルを含む群から選択されることができる。
【０１５８】
高分子化合物は、接着、放出または崩壊特性などの所望の特性を有する本発明に係る投薬形態用のシート状製剤を製造するために別々に、または互いに組み合わせて使用することができる。特に、本発明に係るシート状製剤は、単一高分子化合物層から形成することができる。また、本発明に係る投薬形態用のシート状製剤は、少なくとも１つの層が活性医薬成分を含む場合は、二層または多層構造を有していてもよい。多層が活性医薬成分（単数）または活性医薬成分（複数）を含む場合、それらは活性成分含有量と、活性成分の組み合わせがそれぞれ異なる場合もあり、また、高分子化合物成分、ひいてはその接着性及び／または分解特性が異なる場合もある。
【０１５９】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、活性医薬成分を備えるシート状、具体的には膜状、箔状、またはオブラート状の製剤は、活性医薬成分を含まない少なくとも１つの第１の活性成分非含有層を含む。
【０１６０】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、活性医薬成分を備えるシート状、具体的には膜状、箔状、またはオブラート状の製剤は、活性医薬成分を含まない少なくとも１つのさらなる活性成分非含有層を含む。
【０１６１】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、第１の活性成分非含有層及び／または少なくとも１つのさらなる活性成分非含有層は、好ましくはエチルセルロース及び／またはエチルセルロースと他の水不溶性物質との組み合わせ、疎水性可塑剤、具体的にはクエン酸トリエチル及び／または染料及び／または香料及び／または香味料を含む群から選択される水不溶性物質の水不溶性の層である。
【０１６２】
特に、エチルセルロースの使用は、良好な加工性、生体適合性及び水不溶性を含むその特性のため、有益となりうる。
【０１６３】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、第１の活性成分非含有層及び／または少なくとも１つのさらなる活性成分非含有層は、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む接着層である。
【０１６４】
接着層は、所望の厚さに変化してもよい。さらに、またはあるいは、接着層は、セルロース誘導体、デンプン及びデンプン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリル酸及びポリアクリル酸誘導体、ポリビニルピロリドン、ポビドン、コポビドン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、カラギーナン、ペクチン、デキストラン、レクチン、キトサン、プルラン、及びこれらの混合物を含む群から選択される粘膜付着性高分子化合物であってもよい。
【０１６５】
接着層は、所望の厚さに変化してもよい。さらに、またはあるいは、接着層は水、エタノール、メタノール、アセトン、有機溶媒、及びそれらの混合物を含む群から選択される溶媒を含んでいてもよい。
【０１６６】
さらに、接着層は、さらに着色剤、香料、香味剤、防腐剤、酸化防止剤、浸透促進剤、可溶化剤、崩壊促進剤、細孔形成剤、潤滑剤、及びそれらの混合物などの添加剤を含有していてもよい。
【０１６７】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シート状製剤は、多層構造であり、好ましくは二層または三層であり、活性物質を含む少なくとも一層と少なくとも一つの活性成分非含有層を備える。
【０１６８】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シート状製剤は、好ましくは三層の多層構造を備え、活性成分を含む第１の層及び／または活性成分を含むさらなる層は第１の活性成分非含有層及び／またはさらなる活性成分非含有層の間に配置され、好ましくは、第１の活性成分非含有層は、水不溶性の層であり、好ましくはエチルセルロースを含み、少なくとも１つのさらなる活性成分非含有層は好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む接着層である。
【０１６９】
本発明に係る薬剤、特にシート状製剤は、さらに１つ以上の添加剤を含んでいてもよい。特に、下記のような物質は、添加物として適している、即ち、潤滑剤、流動促進剤、バインダー、追加の活性成分、崩壊剤、酸化防止剤、キレート剤、コーティング剤、流動化剤、防腐剤、充填剤、界面活性剤、可塑剤、及び顔料である。さらに、添加剤は、下記のグループ、即ち、細孔形成剤と、浸透促進剤と、可溶化剤と、ポリエトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル、エトキシル化脂肪アルコール、及びレシチンを含む乳化剤と、ポリエチレングリコール、グリセロール、及び他の多価アルコール、ドデカノール、ウンデカノール、またはオクタノールなどの高級アルコール、ソルビトール、マンニトール及び他の糖アルコール、デクスパンテノール及びトリグリセリド等を含む可塑剤、と、高分散二酸化ケイ素、二酸化チタン、酸化亜鉛、チョーク及びデンプンを含む充填剤と、着色剤と、甘味料及び香味剤と、湿潤剤と、防腐剤と、ｐＨ調節剤及び酸化防止剤と、崩壊促進剤と、粘膜へのエストラジオールの吸収を改善する浸透促進剤、例えば、脂肪酸及び脂肪酸エステル類、例えばプロパンジオール、トコフェロールまたはメントールのような精油のような多価アルコールから選択することができる。
【０１７０】
これらの添加剤の割合は、シート状製剤の総質量に対して６０質量％まででよい。好ましくは、添加剤の割合は、５〜４０質量％の間である。１つ以上の前記添加剤を追加することによって、当業者は、特に、活性成分を含有する膜状の薬剤の化学的及び物理的特性、例えば、所望の可撓性、接着性、膨潤性または分解性ならびに拡散特性に影響を与えるように調整することができる。
【０１７１】
好ましい実施形態では、本発明に係る医薬投薬形態、特にシート状製剤は、活性成分の放出の時間を遅延可能にすることを意図している。活性医薬成分は、４時間かけて、好ましくは６時間かけて、最も好ましくは８時間かけて放出されるのが好ましい。二層または多層製剤の場合に活性成分の遅延放出させるために、活性成分、特に高分子化合物層を含む層のうちの少なくとも１つに活性成分を遅延放出させる。
【０１７２】
活性成分の遅延放出のため、膜状の薬剤は、好ましくは、数時間後にのみ完全に崩壊または溶解するような、ゆっくりと溶解する、またはゆっくり崩壊する膜として製剤する。４時間後、好ましくは６時間後、そして、最も好ましくは８時間後、あるいは２４時間以上後に完全に崩壊するか、または完全に溶解する。
【０１７３】
別の好ましい実施形態では、本発明に係る医薬投薬形態、特に、シート状製剤は、１時間以内、好ましくは３０分以内に活性医薬成分を放出する、そしてさらに最も好ましくは５分以内に急速放出する投薬形態である。急速に活性成分を放出させるためには、膜状製剤は、好ましくは、速溶性または速崩壊膜として製剤する。シート状製剤は、好ましくは、放出後数分以内に本質的に完全に崩壊するように、ゲルの状態に遷移するように、あるいは、溶解するように構成されている。好ましくは、シート状製剤は、１時間以内に、好ましくは３０分以内に、さらに好ましくは１５分以内に、そして特に最も好ましくは５分以内に完全に崩壊するか、ゲルの状態に遷移するか、あるいは完全に溶解する。
【０１７４】
好ましい実施形態によれば、本発明に係る膜状医薬は、接着性で、特に粘膜付着性を有する。接着性、特に粘膜付着性の表面のみを有する実施形態が、特に好ましい。よって、適用中ずっと、特に粘膜における所定の作用部位に薬剤製剤を付着させておくことができ、１又は複数の活性医薬成分は、特に、粘膜を通して所定の作用部位に直接的に吸収させることができる。
【０１７５】
さらに、シート状製剤は、接着性、特に粘膜付着性の表面に対向する側の層を備え、その層は、所定の作用部位での適用時に、向けられた活性成分が放出されるように活性医薬成分には不浸透性である。
【０１７６】
特に、シート状製剤のような医薬投薬形態は、当業者は、基本的に公知の方法により、例えば、高分子化合物、活性医薬成分、任意で添加剤、溶媒を含む液体組成物を、例えば、ドクターブレード、スプレープロセッサまたは押し出しプロセッサなどを含む方法によって、不活性担体に被覆することによって、調製できる。このようにして得た薄い膜層を乾燥させる。多層シート状製剤では、既存の膜層の上に同様にして１層又はそれ以上積層してもよいし、また、別々に製造してその後積層してもよい。
【０１７７】
医薬投薬形態、特にシェル及び／またはシート状製剤は、さらに少なくとも１つの味のマスキング添加剤を含んでいてもよい。これにより、活性医薬成分の苦味やその他の不快な味を隠すことができる上、活性医薬成分の効果の開始を促進することもできる。味のマスキング添加剤は当業者に周知である。このような味のマスキング添加剤は、具体的には、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マリトール、ラクチトール、エリスリトール、トレイトール、及びイソマルトならびに炭酸水素ナトリウムから選択される糖アルコールを含んでいてもよい。
【０１７８】
本発明に係る医薬投薬形態のシート状製剤に含まれる活性医薬成分は、具体的には、タンパク質及びペプチド、より詳細には、インスリン、ブセレリン、デスモスプレッシン、カルシトニン及びエストロゲンならびに抗体リツキシマブなどのように生物工学に製造された薬剤などを含む群から選択してもよい。ここで、タンパク質及びペプチド、具体的にはインスリン、ブセレリン、デスモプレッシン、カルシトニン及びエストロゲンは、特定の状況下では悪い、特に、よくない口腔の生物学的利用能を呈し、よって、本発明に係る投薬形態による適用のよい候補であることは理解できよう。
【０１７９】
骨格や筋肉に作用する薬剤と、神経系に作用する薬剤と、ホルモン系に作用するホルモン及び薬剤と、女性器系に作用する薬剤と、血管系に作用する薬剤と、呼吸器系に作用する薬剤と、消化管に作用する薬剤と、利尿薬と、神経系に作用する薬剤と、皮膚薬と、ビタミンや微量栄養素と、ペプチド系薬剤及びタンパク質、鎮痛剤、抗感染、及び寄生虫駆除剤を含む群から選択した物質は、活性医薬成分として特に適している。
【０１８０】
特に、シート状製剤は、少なくとも第１の領域と少なくとも第２の領域を含んでいてもよく、少なくとも１つの第１の領域は、活性医薬成分を含む。好ましくは、少なくとも１つの第２の領域は、さらにシート状製剤の少なくとも１つの第１の領域の活性医薬成分とは異なる活性医薬成分を含む。また、好ましくは、少なくとも１つの第２の領域は、シート状製剤の少なくとも１つの第１の領域の活性医薬成分を備えていない。あるいは、または好ましくは、少なくとも１つの第２の領域は、第１の領域の活性医薬成分の濃度とは異なる面積、体積、または質量濃度のシート状製剤の少なくとも第１の領域の活性医薬成分を含む。
【０１８１】
この文脈から、活性医薬成分は活性医薬成分の混合物及び／または添加剤とも称すことができることが理解できよう。よって、シート状製剤の少なくとも１つの第２の領域は、少なくとも１つの第１の領域の混合物とは異なる混合物を含んでいてもよい。特に、少なくとも１つの第１の領域と少なくとも１つの第２の領域の混合物は、活性医薬成分及び／または添加剤の組成ならびにそれぞれの活性医薬成分及び／または添加剤の量が異なっていてもよい。
【０１８２】
特に、これにより、異なる活性医薬成分を体の異なる領域に特に、異なる粘膜または粘膜のうち、例えば、頬、口腔、食道、胃、腸、直腸、または膣粘膜などの異なる領域に、単一の医薬投薬形態で放出することができるようになる。好ましくは、単一の活性医薬成分または複数の活性医薬成分の１つの混合物は、膣粘膜の第２の領域よりも子宮頚部に近い膣粘膜の第１の領域に適用し、別の活性医薬成分または別の混合物を前記第２の領域に適用できる。さらに、活性医薬成分は、膣粘膜の第１または第２の領域に放出されない。あるいは、そして好ましくは、シート状製剤の第１の領域は、食道粘膜に接触していてもよいし、シート状製剤の第２の領域は、頬粘膜と接触してもよい。このように、頬粘膜を別の活性医薬成分で治療している間、治療していない間、あるいは頬粘膜に添加剤が放出されているときに、食道粘膜を、活性医薬成分で治療できる。特に、香味剤及び／または局所麻酔薬は、特に唾液の生成を増加または減少させるために及び／または医薬投薬形態の適用をより快適にするために、及び／または開口具への依存を抑制するために放出してもよい。
【０１８３】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シート状製剤は、少なくとも第１の領域と少なくとも第２の領域を含み、第２の領域は、第１の領域の活性医薬成分と反対に作用するさらなる活性医薬成分を備えていてもよい。これは、第１の領域の活性医薬成分の全身的効果を抑制するのに役立つ。特に、まず体液が粘膜に沿って第１の領域を通過し、次に第２の領域を通るので、まず第１の領域の活性医薬成分を摂取し、次に第２の領域のさらなる活性医薬成分によって反対に作用、好ましくは中和する。特に、他の薬剤成分に反対に作用するこのような活性医薬成分は、次のリストから選択できる。例えばエステラーゼのような活性医薬成分を分解する酵素、カルシウム、鉄、マグネシウムなどの他の活性医薬成分と錯体を形成するイオン、交感神経興奮薬や交感神経遮断薬、副交感神経薬と副交感神経遮断薬、薬剤を結合する抗体、他の医薬品有効成分の効果を打ち消すことなく、他の活性医薬成分の副作用を治療する薬剤などである。さらに、またはあるいは、シート状製剤は、同様に、活性医薬成分を有する第１の層と、第１の層の活性医薬成分に対して反対に作用するさらなる活性医薬成分を有する第２の層を有していてもよい。この場合、第１の層の活性医薬成分の効果が粘膜に向かって、またはそれから離れる方向に向けられる上述した効果を得ることができる。
【０１８４】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態は、喉、食道、噴門、及び／または胃などの上部消化管に、そして特にそれぞれの粘膜に、及び／または好ましくは頬及び／または食道粘膜に適用できるように構成される。
【０１８５】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態は、鼻咽頭粘膜へ適用できるように構成される。
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、特に、頬及び／または食道粘膜へ適用するための投薬形態、投薬形態の形状、または投薬形態の一部、具体的にはシェルは、嚥下可能なものである。
【０１８６】
特に、カプセルの形状のシェルは、嚥下可能である。好ましくは、カプセルの円周は６ｃｍ未満であり、好ましくは３ｃｍ未満であり、好ましくは２ｃｍ未満であるとともに、０．２ｃｍより長く、好ましくは０．５ｃｍより長く、好ましくは１ｃｍより長い。好ましくは、カプセルの長軸に沿った長さは、５ｃｍ未満であり、好ましくは３ｃｍ未満であり、好ましくは２ｃｍ未満であるとともに、０．５ｃｍよりは長く、好ましくは１ｃｍよりは長く、好ましくは１．５ｃｍより長い。特に、シェルは長軸が１６．１ｍｍと２３．５ｍｍの間、そして、円周が１７．９ｍｍと２６．７ｍｍの間である００、０、１または３のような標準的なカプセル形状を有していてもよい。同様に、嚥下される医薬投薬形態または医薬投薬形態の一部が形成できる。さらに、シェル、投薬形態または投薬形態の一部が滑らかな及び／または誘導可能な表面であることが、嚥下を容易にするためには有益となる。
【０１８７】
これにより、本発明に係る医薬投薬形態の経口投与が可能となる。特に、適した形状の投薬形態、または投薬形態の一部、好ましくはシェルのみが嚥下可能である。この文脈から、投薬形態の一部は嚥下用に構成可能であり、投薬形態の他の部分は嚥下用に構成されなくてもよいことは理解されよう。
【０１８８】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、特に、頬及び／または食道粘膜、鼻咽頭粘膜、消化管粘膜、直腸粘膜または膣粘膜、に適用するための投薬形態、シート状製剤は、染料や汚れなどの診断物質、例えばイブプロフェンまたはフルルビプロフェンのような鎮痛剤、好ましくはＮＳＡＩＤ類、例えばベンゾカイン、ブタンベン、ジブカイン、リドカイン、オキシブプロカインまたはノボカインなどの局所麻酔薬、例えばペニシリン、アモキシシリン、またはバンコマイシンなどの抗生物質、２，４−ジクロロベンジルアルコール、アミルメタクレゾールまたは塩化セチルピリジニウムなどの防腐剤、副腎皮質ステロイド、グルココルチコイド、フルチカゾン、ブデソニド、クロコルトロン、ペルデソニド、ヒドロコルチゾン、酪酸クロベタゾン、フルメタゾン、フルプレドニデン、ヒドロコルチゾンアセポン酸、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、トリアムシノロンアセトニド、アムシノイド、ベタメタゾン−１７，２１−ジプロピオン酸、ベタメタゾン−１７−バレレート、デスオキシメタゾン、吉草酸２１ジフルコルトロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルチカゾン−１７−プロピオン酸、メチルプレドニゾロンアセポン酸、フランカルボン酸モメタゾン、プレドニカルベートまたはクロベタゾール−１７−プロピオネートを含むステロイド類、虫下しとも呼ばれる寄生虫駆除剤、例えば、メベンダゾール、アルベンダゾール、チアベンダゾール、ジエチルカルバマジン、ジアミノジフェニルスルホン、ベンズニダゾール、イベルメクチン、ピランテル、プラジカンテル、例えばナイスタチン、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾールまたはウンデシレン酸などの殺菌剤、ヘキサメチルパラローズアニリンクロリド、アンホテリシンＢ、ボツリヌス毒素、スクラルファート、一酸化窒素あるいは、二硝酸イソソルビドまたはニトログリセリンのような一酸化窒素形成剤、フラノクマリン、安息香酸、クエン酸、乳酸、ｐＨ緩衝剤、制酸剤、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムまたはアルミニウム炭酸塩の群から選択される少なくとも１つの活性医薬成分を含む。さらに、またはあるいは、シート状製剤は、特に、例えばモンテルカスト、インターロイキン受容体またはインターロイキン抗体、などの炎症調節因子を含んでいてもよい。さらに、またはあるいは、シート状製剤は、特に喘息の治療のために特に有益であるジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはシクレソニドを含んでいてもよい。さらに、またはあるいは、シート状製剤は、特に炎症性腸疾患を治療するために特に有益であるメサラジン、スルファサラジンまたはオルサラジンを含んでいてもよい。
【０１８９】
特に、特定の活性医薬成分を含むシート状製剤により、好ましくは局所的に、それぞれの疾患または感染を治療可能とする。したがって、特定の活性医薬成分は、各適用部位、具体的には、粘膜に適用され、局所的な濃度及び／または治療効果を高めることができ、及び／または副作用、特に拒否反応を、全身適用と比較して低減することができる。この文脈から、局所効果に加え、好ましくは粘膜を通って活性医薬成分を体へ取り込むことによって、全身的効果も可能であることは理解できよう。さらに、好ましい実施形態では、シート状製剤は、異なる活性医薬成分を含んでいてもよく、少なくとも１つの活性医薬成分は、少なくとも実質的に局所及び／または粘膜に残るように選択する一方、少なくとも１つの別の活性医薬成分を、粘膜を通って体内に入るように選択することによって、特に全身的効果をもたらすことができる。
【０１９０】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態は、経口投与されるように構成されている。よって、投薬形態または投薬形態の一部、特に、シェルは、嚥下可能な形状となっている。好ましくは、この投薬形態は、上記のように形成される。さらに、この好ましい実施形態は、薬剤を活性医薬成分として、または特に低い生物学的利用能、非常に変化が激しい個人間または個人内の血漿レベル、消化分泌液及び酵素による薬剤の変性または不活性化、腸液による希釈効果、乏しい吸収性、高い初回通過効果及び／または非常に短い吸収ウィンドウでの滞在時間などにより、経口投与には従来から適していない活性医薬成分としての薬剤を含んでいてもよい。これらの薬剤の中でも、例えば、タンパク質、インスリンや、ブセレリン、カルシトニン、またはエスモプレッシンともよばれるデスモプレッシンのようなペプチド、エストロゲンのようなホルモン、ならびに抗体、特に、リツキシマブのような生物工学で製造された薬剤などである。
【０１９１】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、具体的には、頬、腸、直腸または膣粘膜に適用するための投薬形態で、シート状製剤は、放出機構による放出後に比較的大きな表面積を提供する。特に、シート状製剤は、好ましくは粘膜の比較的大きい表面積と、放出機構による放出後、好ましくは所定の放出部位または作用部位で接触するように構成されている。その結果、また好ましくは、特にシート状製剤の容積及び／または活性医薬成分の量に比べて比較的大きく、特に、粘膜の比較的大きな表面積を覆うことができる。いくつかの特別の利点については、既に上記で説明した。特に、シート状製剤に含有される活性医薬成分の吸収を高めることができる。また、本実施形態の好ましい変形において、特に複数の層を有するシート状製剤を用いて、活性医薬成分の放出を、粘膜に向けることができる。したがって、活性医薬成分の局所濃度及び／または生物学的利用能及び／または吸収率及び／または局所効果を増加させることができる。さらに、粘膜の近くに存在する体液中の活性医薬成分の濃度は、有向放出により減少させることができるので、副作用を低減することができ、及び／または生物学的利用能及び／または局所効果を高めることができる。
【０１９２】
ここで使用する用語「比較的大きい」とは、好ましくは、１つのものが他のものよりも大きいこと、及び／または１つのものが、その従来の実施形態におけるそのものまたはそれに相当する量よりも大きいこと意味し、好ましい実施形態では、空間的広がり、長さ、面積、体積、表面積、断面積、展開断面積、接触面積、被覆領域、直径、円周、径路長さ、寸法、量、数、範囲、容量、及び／または平均寸法または範囲が、好ましくは１２５％以上、好ましくは２００％以上、好ましくは５００％以上、好ましくは１０００％以上、そして好ましくは５０００％以上大きい。特に、本発明に係るシート状製剤の比較的大きい表面積は、従来の投薬形態またはその製剤の表面積より大きい。特に、本発明に係るシート状製剤の表面積は、シート状製剤の容量と比較して比較的大きくてもよい。特に、面積、好ましくは、表面積は、対応する体積と比較してもよい。好ましくは、面積の平方根が、体積の立方根より、好ましくは１２５％以上、好ましくは２００％以上、好ましくは５００％以上、好ましくは１０００％以上、そして好ましくは５０００％以上大きい場合、面積が体積より比較的大きい。さらに、またはあるいは、シート状製剤の比較的大きな表面積は、好ましくは、従来の投薬形態の表面積よりも大きいシート状製剤、または好ましくは、上記の割合だけ同量の活性医薬成分を有する製剤の表面積を意味する。シート状製剤の表面積は少なくとも実質的には連続した表面積であるが、一方、特に、粉末の場合には、本質的に閉鎖された表面ではなく、粉末の個々の粒子の膨大な数の小さい表面積である大きい表面積を有することは理解できよう。特に、変更すべきところは変更して、これはまた、体液で溶解された薬剤または活性医薬成分についても同様である。特に粘膜の比較的大きな表面積との接触とは、接触領域及び／または特にシート状製剤で被覆された領域は、特に、従来の投薬形態またはその製剤接触及び／またはそれによって覆われた領域より大きいことを意味する。特に、従来の投薬形態が体液に溶解するならば、この体液は、それぞれの粘膜との大きな接触面積を有することができるが、上記のように、表面積は本質的に連続した表面積ではなく、そして／または前記体液の薬剤または活性医薬成分の濃度は、シート状製剤の及び／または、シート状製剤に覆われた粘膜内及び／または体液で充填されたシート状製剤とそれぞれの粘膜の覆われた領域との間の間隙の中の濃度より低くてもよい。
【０１９３】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、具体的には頬、食道、咽頭、腸、直腸、または膣の粘膜に適用する投薬形態では、放出機構は、粘膜に沿って移動しながらシート状製剤を放出するように構成されている。シート状製剤は、粘膜に沿って移動しながら部分的にのみ放出されることは理解できよう。また、医薬投薬形態、または医薬投薬形態の一部のみ、特に放出機構及び／またはシート状製剤またはその一部は、粘膜に沿って移動することは理解できよう。さらに、放出は、移動の一部の間のみ行われるようにしてもよい。特に、移動は、径路、好ましくは所定の移動経路に沿って行われ、また、好ましくはシート状製剤またはその一部がその径路に沿って、またはその一部に沿って放出される。さらに、その移動は、能動的な動きでも、受動的な動きでもよい。
【０１９４】
ここで使用する用語「能動的な動き」とは、好ましくは、投薬形態またはその一部によって、好ましくは投薬形態のアクチュエータまたは移動機構によって積極的に行われる動きのことをいう。よって、特に医薬投薬形態またはその一部は移動を行う力を生成する。
【０１９５】
ここで使用する用語「受動的な動き」とは、好ましくは、外からの力及び／または動きによって引き起こされた動きのことをいう。特に、受動的な動きでは、投薬形態またはその一部が外部の動き及び／または力によって動かされる。好ましくは、このような外部からの動き及び／または力は、重力、粘膜の動き、所定の作動部位、適用部位または作用部位に存在する体液の動き、筋肉、特にそれぞれの粘膜を有する器官の近傍またはそれに属する筋肉の動き、あるいはこれらの動きによって生成される力などでよい。好ましくは、臓器が食道でもよく、前記食道の筋肉が運動を行い、特に嚥下するときに、よって、好ましくは食道の粘膜を介して及び／または体液、特に飲料、水、または唾液のような液体を介して力を生成するとき、食道内に、またはその近くに、好ましくは口腔領域に存在するときにその力は投薬形態またはその一部に作用する。また、好ましくはそして／または代替として、器官は鼻、喉、咽頭領域でもよく、鼻や口を通して吸い込まれた空気は医薬投薬形態またはその一部を移動する。
【０１９６】
特に、これにより、拡張した、特に長尺、または長方形の粘膜領域に沿ってシート状製剤を放出させることができるようになる。好ましくは、シート状製剤は、医薬投薬形態またはその一部の移動の径路に沿って放出できる。この径路は、好ましくは、粘膜または器官の構造及び／または動き、及び／または前記粘膜または器官の管腔に含まれた体液によって予め決定する。よって、好ましい変形例では、延伸した、特に長手のまたは細長い領域に沿ってそして／または粘膜の径路に沿って活性医薬成分を放出できる。従って、好ましくは、粘膜または器官の空間的に広がる領域を、特に、局所的に治療することができる。さらに、代替として、またはさらに改良された好ましい変形例において、シート状製剤は、前記広い領域を及び／または長時間にわたって局所的に活性医薬成分を放出することができる。別の利点は、シート状製剤がこの移動の間に放出されると、シート状製剤は移動の方向、特に移動の経路に沿って整列することができるという事実より生じる場合もある。具体的には、投薬形態では、シート状製剤は、第１及び第２の領域を含み、これらの領域は、粘膜及び／または移動の経路の異なる部分に配置することができる。それに加えて、特に受動的な動きの間にシート状製剤を放出することによって、損傷のリスクを低減することができる。
【０１９７】
具体的には、食道は、局所的に、その粘膜に適用される活性医薬成分で治療することができる。よって、特に、活性医薬成分は食道の粘膜のより広い領域に適用することができる。さらに、活性医薬成分は食道の粘膜に局所的に作用することができる。よって、活性医薬成分の全身的効果による副作用を低減させ、そして／または食道の粘膜への局所的な効果、特に局所的に増加する活性医薬成分の濃度を高めることができる。さらに、シート状製剤が局所的にそして／または長時間活性医薬成分を放出すると、治療反応が改善し、特に活性医薬成分の局所的な効果を高めることができる。さらに、特に、作用領域が空間的に広がっているため、全身投与の必要性が低減する。さらにより具体的には、食道、特に好酸球食道炎は、このような医薬投薬形態によって治療することができる。ここで、薬剤、特に活性医薬成分は、食道の粘膜を対象とし、そして／または好ましくは、副腎皮質ステロイド、グルココルチコイド、フルチカゾン、ブデソニド、クロコルトロン、ペルデソニド、ヒドロコルチゾン、酪酸クロベタゾン、フルメタゾン、フルプレドニデン、ヒドロコルチゾンアセポン酸、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、トリアムシノロンアセトニド、アムシノイド、ベタメタゾン−１７，２１−ジプロピオン酸、ベタメタゾン−１７−バレレート、デスオキシメタゾン、吉草酸２１ジフルコルトロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルチカゾン−１７−プロピオン酸、メチルプレドニゾロンアセポン酸、フランカルボン酸モメタゾン、プレドニカルベートまたはクロベタゾール−１７−プロピオネートを含むステロイド類、一酸化窒素あるいは二硝酸イソソルビド、またはニトログリセリンのような一酸化窒素形成剤、ジプロビオン酸ベクロメタゾン、シクレソニド、ｐＨ緩衝剤、制酸剤、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムまたはアルミニウム炭酸塩の群から選択することができる。さらに、またはあるいは、シート状製剤は、特に、例えばモンテルカスト、インターロイキン受容体またはインターロイキン抗体などの炎症調節因子を含んでいてもよい。
【０１９８】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、具体的には、頬及び／または食道粘膜及び／または咽頭粘膜に適用するための投薬形態では、放出機構は糸部材を含み、糸部材はコンパクトな形態から延伸した形態に延伸可能である。特に、放出機構を起動すると、糸部材は延伸でき、または放出機構の別の部分により、あるいは外部の動き及び／または力、好ましくは所定の作動部位における体液の動き、粘膜の動き、または重力により、延伸した形態まで延伸される。好ましくは、糸部材は、シート状製剤を有する。糸部材は、シート状製剤をコンパクトな形態及び／または延伸した形態で備えていてもよい。あるいは、そして好ましくは、シート状製剤は、糸部材を形成するように構成してもよい。よって、糸部材は活性医薬成分を含む。糸部材の一部のみにシート状製剤を含むこと、あるいは、シート状製剤は、糸部材の一部のみを形成してもよいということは理解されるべきである。さらに、糸部材の一部のみは、コンパクトな形態から延伸した形態に変換可能である一方、糸部材の少なくとも他の一部はコンパクトな形態または延伸した形態にとどまることができるようにしてもよい。
【０１９９】
ここで使用する用語「コンパクトな形態」とは、好ましくは、折り畳んだ形態、螺旋形態、ロール状、螺旋形態または圧潰形態などを意味する。特に、シート状製剤は、空間的広がりが小さく、そして／またはコンパクトな形態にあるときには、コンパクトな形態にないときに比べて、特に、延伸した形態にあるときと比べてその表面の露出量が少ない。好ましくは、コンパクトな形態のシート状製剤は、折り畳んだり、押し潰したり、螺旋状にしたり、ロール状に巻いたり、巻き上げたり、圧縮したり、一纏めにしたり、または別の方法で、より小さい形状にされている。特に、シート状製剤は、コンパクトな形態にあるときには所定の寸法または空間的広がりを持つことができる。
【０２００】
ここで使用する用語「延伸した形態」とは、好ましくは、展開した形態、広げた形態、開いた形態、延長した形態、伸長した形態または長方形態のことをいう。特に、シート状製剤は、より大きな空間的広がりを有する、そして／または延伸した形態では、延伸した形態でない、とくにコンパクトな形態の場合より、その表面の多くの部分が露出する。好ましくは、延伸した形態におけるシート状製剤は、広げられ、延ばされ、開かれ、ロール状から広げられ、巻開され、開放され、延長され、伸長され、延伸され、あるいは何らかの方法より大きい形態にされている。特に、シート状製剤は、延伸した形態にあるときには所定の寸法または空間的広がりを持つことができる。あるいは、シート状製剤の寸法または空間的広がりは、そのときの条件や作用部位または適用部位に依存するので、予め決めることはない。
【０２０１】
糸部材により、特に、食道または鼻腔などのような、比較的小さい管腔または空洞を包囲する粘膜に活性医薬成分を放出することができるようになる。さらに、糸部材のコンパクトな形態により、比較的小さい医薬投薬形態を提供することができるので、特に経口投与などの場合に投薬形態の嚥下が容易となる。さらに、糸部材は、延伸した形態まで延伸し、特に、広げ、巻開し、ロール状から広げ、伸長または延長してもよく、よって活性医薬成分を粘膜、特に頬及び／または食道粘膜及び／または咽頭粘膜の長手の領域に放出することができるようになる。糸部材がコンパクトな形態から延伸した形態に延伸する、特に、延長または伸長する場合、糸部材またはシート状製剤の環境に露出した、特に粘膜の表面積及び／または長さが増加することが有益である。このような有利な方法で、活性医薬成分はコンパクトな形態に保護され、そして／または延伸した形態のやや大きい及び／または長い接触領域によって活性医薬成分の放出をより高めることができる。本実施形態の好ましい変形例の利点は、糸部材を使用してシート状製剤を支持し、そして／または搬送することによって、特に、シート状製剤に対して異なる物質や組成を選択することができるようになる。別の、そして好ましい変形例のもう１つの利点は、糸部材を形成するシート状製剤であるという事実からもたらされ、特に投薬形態の構成要素の数を減らし、好ましくは、放出機構及び／またはシート状製剤の製造を単純化することができるという事実からもたらされるものである。
【０２０２】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、特に延伸した形態のシート状製剤は、糸形状、コード形状、切片形状、またはチューブ形状である。好ましくは、または代替として、シート状製剤は屈曲可能である。
【０２０３】
本発明に係る医薬投薬形態のさらに改善された代替の好ましい実施形態では、シート状製剤は特に延伸した形態では、糸、コード、切片またはチューブとなるように構成されている。好ましくは、シート状製剤はコンパクトな形態、特に折り畳まれた、圧潰された、螺旋状に巻かれた、ロール状に巻かれた、または巻き上げられた、好ましくは糸様、コード様、切片様、またはチューブ様の、シート状製剤から延伸した形態へ変換できるように屈曲可能である。
【０２０４】
特に、これにより、投薬形態の適用と、シート状製剤の比較的小さい、特に、小径の管腔を包囲する粘膜への放出が可能となり、及び／または粘膜や、広い領域が覆われると、その管腔またはその一部がシート状製剤で閉塞されるというような弊害が起きる粘膜を有する器官の治療が可能となる。具体的には、このような弊害には、咽頭反射、くしゃみの刺激、または液体、水、腸液、または空気のような体液の閉塞などがある。別の利点は、製造が簡易であることである。さらに、また好ましくは、延伸した形態の空間的広がり、特に、延伸した形態の、特に、その長手の及び／または長軸に沿ったシート状製剤の長さは、コンパクトな形態の空間的広がり、特にコンパクトな形態のシート状製剤の最大直径より実質的に大きくてもよい。ここで使用する用語「実質的に大きい」とは、特に、アスペクト比、面積比、または容積比に関して３：１、好ましくは６：１、好ましくは１０：１、好ましくは２０：１、好ましくは３０：１より大きい比のことをいうのが好ましい。最大の空間的広がりを制限するのも有益であり、よって比は、好ましくは２００：１、好ましくは１００：１、好ましくは６０：１、そして好ましくは４０：１に制限されるということは理解できよう。このようにして、特にシート状製剤の体積が一定である場合には、断面、つまり、少なくとも実質的には延伸した形態のシート状製剤の長軸に直交する断面に沿って最小の直径を確保できる。一方、少なくともその延伸した形態で比較的大きい直径を有する、好ましくは、それぞれの粘膜に包囲されたそれぞれの管腔の直径に対応する直径を有するチューブとして形成されたシート状製剤の場合は、粘膜は、例えば糸状シート状製剤のような、より小径のシート状製剤と比較して多量に被覆できる。
【０２０５】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シート状製剤、少なくともその延伸した形態では、５ｃｍより長く、好ましくは１０ｃｍより長く、好ましくは３０ｃｍより長く、そして好ましくは４０ｃｍより長く、また、好ましくは９５ｃｍより短く、好ましくは７０ｃｍより短く、そして、好ましくは５０ｃｍより短い。この文脈から、投薬形態は、そして特に、嚥下の際に少なくとも一端側を保持するように構成されたシート状製剤は、そのシート状製剤の長さが上記の数字よりそれぞれ、好ましくは５ｃｍ以上、好ましくは１０ｃｍ以上、そして好ましくは２０ｃｍ以上長い必要があることは理解できよう。よって、このようなシート状製剤は、約６０ｃｍ以上の長さを有しているのが好ましい。
【０２０６】
この文脈から、そして／または本発明では、「長さ」あるいは、「より長い」「より短い」などのような長さに関連する用語は、それぞれの対象物、特にシート状製剤の長手及び／または延伸及び／または長軸方向に沿って測ったものである。具体的には、延伸した形態、好ましくは長尺の形態のシート状製剤の長さは、テープメジャーで測定してもよい。さらに具体的には、シート状製剤は第１の端部と第２の端部を備え、シート状製剤の長さを測定するためのテープメジャーを前記第１の端部から前記第２の端部までシート状製剤に沿って誘導できる。特にそれぞれの対象物、例えば、シート状製剤を少なくとも実質的に直線に沿わせると、それぞれの対象物の長さは、その直線に沿った長さとなる。具体的には、その長さが最長の空間的広がりである場合には、前記直線の方向が、長軸に相当する。
【０２０７】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シート状製剤は、面積及び／または表面積が０．５〜２５ｃｍ２、好ましくは２〜２５ｃｍ２、好ましくは５〜２５ｃｍ２、好ましくは５〜１５ｃｍ２、好ましくは０．５ｃｍ２より大きく、また好ましくは４０ｃｍ２より小さい。好ましくは、シート状製剤の長さとシート状製剤の幅の比が４０：１〜４００：１の間、あるいは好ましくは、６０：１〜３００：１、または好ましくは８０：１〜２００：１の間である。前記幅は、例えばシート状製剤の長さに垂直に測定したシート状製剤の平均幅でもよい。前記比は、シート状製剤の長さと周囲、特にシート状製剤の平均の比でもよく、前記周囲は切片形状のシート状製剤の場合には、例えば、シート状製剤の幅の２倍でもよい。
【０２０８】
特に、これは、粘膜に適用する場合に有益である。具体的には、食道の粘膜は、活性医薬成分を含むこのようなシート状製剤によって覆われ、そして／または局所的に治療することができる。投薬形態の具体的な実施形態によっては、シート状製剤が少なくとも部分的にそして好ましくは実質的にかなりの程度まで食道の粘膜を覆うことができ、及び／または少なくとも部分的に、そして好ましくは実質的に長く、食道の長手の軸に沿って延在してもよいことは理解できよう。よって、好ましい変形例では、活性医薬成分は、食道粘膜の拡張領域上で放出でき、よって、この拡張領域を治療することができる。さらに、即時に溶解しないが、好ましくは時間制御で溶解するそして／または粘膜に接着する代替の、または改善されたシート状製剤の好ましい変形例では、活性医薬成分は長時間かけて放出することができ、よって特に、治療効果が改善される。
【０２０９】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、放出機構は、延伸機構、好ましくは、シート状製剤を外部の動き、力、または圧力を利用することによって引き伸ばす延長機構である。
【０２１０】
外部の動き、力、または圧力は、特に、所定の作動部位、適用部位、または作用部位に存在し得ることは理解できよう。よって、トリガー機構にとって鍵刺激として機能することもできる。さらに、またはあるいは、外部の動き、力、または圧力は、放出機構に関連してシート状製剤を延伸することができる。この文脈では、外部の動き、力、または圧力とは、医薬投薬形態の外部の動き、力、または圧力のことをいう。好ましくは、前記動き、力、または圧力は、少なくとも部分的に、医薬投薬形態が投与されたヒトまたは動物の体によって生成され、よって、前記からだの外部ではない。したがって、このような動きは特に受動的動作となる。好ましくは、このような外部からの動きは、粘膜の動き、所定の作動部位に存在する体液の動き、適用部位または作用部位、特にそれぞれの粘膜を有する器官の近傍またはそれに属する筋肉の動き、蠕動運動、または嚥下運動などでよい。特に、投薬形態またはその一部は、好ましくは受動的に、使用者の身体、特に、粘膜または器官に対して移動することができる。好ましくは、このような外部の力は、前記外部の動きによって引き起こされることもあり、あるいは、投薬形態を取り巻く体液によって生成される力、特に医薬投薬形態またはその一部と接触している粘膜によって生成される力、それぞれ粘膜を有する器官に属するすべての近傍にある筋肉によって生成される力である。好ましくは、そして、同様に、このような外部の圧力は、前記外部の動きによって引き起こされることもあり、または、医薬投薬形態を取り囲む体液の、特にそれぞれの粘膜またはそれに対応する筋肉によって生成される圧力、あるいは、投薬形態またはその一部に、特にそれぞれの粘膜またはそれに対応する筋肉によって、特に消化管壁によって直接かかる圧力によって引き起こされることもある。さらに、重力も投薬形態及びその一部に作用するので、前記外部の動き、力、または圧力が改善されたり、増減したり、阻止されたり、または容易になったりすることは理解できよう。具体的には、浮力を外部の動きとみなし、そして／またはシート状製剤の延伸のために利用することができる。
【０２１１】
具体的には、好ましくは食道に適用するための経口投与された投薬形態の場合には、外部の動きは、嚥下されるときの投薬形態の動きでもある。よって、食道の筋肉が、投薬形態またはその一部に作用する力を生成する。特に、食道の粘膜は、直接投薬形態に作用することができ、そして／または間接的に投薬形態に作用することができる。好ましくは、体液、特に、好ましくは投薬形態とともに嚥下される飲料、水、唾液などのような液体を介して作用することができる。これらの動きから、力、または圧力が発生することがある。別の観点から、食道の力及び／または圧力、その粘膜と筋肉は前記動きを引き起こすこともある。特に、飲み込んだ流体の圧力の変化は、トリガー機構の鍵刺激として使用することもできる。よって、シート状製剤の延伸は、改善され、そして／または放出機構は簡素化される。好ましくは、放出機構は、本質的に受動的にシート状製剤を放出できるので、シート状製剤は、医薬投薬形態による付加的な力を生成することなく延伸する。よって、エネルギー貯蔵、例えば、ガス生成剤またはばねを含む活性放出機構は必要なく、あるいは、受動的延伸を部分的にしか容易にできない放出機構に対するエネルギー要件を少なくとも低減することができる。さらに、この好ましい実施形態は、特に、投薬形態の嚥下時にシート状製剤の放出を可能にする。最終的に、製造コストを減らすことができ、安全性を高めることができ、ユーザの利便性が高まり、そして／または信頼性が高まる。
【０２１２】
外部の動き、力、または圧力と医薬投薬形態を利用する好ましい実施形態の利点は、特に、傷害のリスクが減り、安全性が高まり、ユーザの利便性が改善され、そして／または製造コストが低減されることである。シート状製剤を延伸させるために必要な動き、力、または圧力が外部の力であり、よって、投薬形態によって生成されるものではなく、むしろ特にユーザの体自体で生成するものであるため、傷害のリスクを低減できるのが好ましい。さらに、またはあるいは、放出機構、好ましくは、延伸機構は、必要な力、動きまたは圧力自身を生成するのではなく、外部の動き、力、または圧力を利用するので、製造を簡素化することができ、よって、対応する構造及び／または部品を追加しなくてもすむ。
【０２１３】
さらに、またはあるいは、外部の動き、力、または圧力を使用したシート状製剤の延伸は、粘膜に沿って動きながらのシート状製剤の放出と組み合わせて行うことができる。特に、この組み合わせは、少なくとも部分的にその動きの経路に沿ってシート状製剤を放出することができ、この放出はまさにこの動きによって容易となるか、もしくは完全に行うことができる。よって、製造を簡略化することができ、コストを減らすことができ、安全性を高めることができ、ユーザの利便性が高まり、そして／または信頼性が高まる。
【０２１４】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、放出機構及び／またはトリガー機構は、少なくとも部分的にシート状製剤で形成されている。これにより、構造及び／または製造を簡略化することができるようになる。特に、製造コストを削減することができる。好ましくは、特に部品数が減っていることから、医薬投薬形態の信頼性を高めることができる。
【０２１５】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、医薬投薬形態、特にシェルは、コンパクトな形態、好ましくは折り畳まれた、圧潰された、螺旋状に巻かれた、ロール状に巻かれた、あるいは巻き上げられた形態のシート状製剤を含み、放出機構、特に、延伸機構によるシート状製剤の放出の結果、シート状製剤は、延伸され、好ましくは、展開され、巻いた状態から広げられ、伸張され、あるいは伸長され、特に延伸した形態となる。これにより、特にコンパクト及び／または延伸した形態に関し、上記のように利点を提供する。具体的には、軸または動きの経路に沿った、好ましくはその拡張形態におけるシート状製剤の長軸に沿った伸長により、粘膜の細長い領域にわたって活性医薬成分を放出するとともに、前記細長い領域に比べて小さい投薬形態、よって、好ましくは経口投与が可能な投薬形態が可能となる。
【０２１６】
本発明に係る投薬形態の好ましい実施形態では、トリガー機構は、シート状製剤の一部である、もしくはシート状製剤に取り付けられた保持装置である。特に、固定された位置にある、シート状製剤及び／または糸部材の少なくとも一部、好ましくは端部を保持するのは有益である。一方、シート状製剤の、または投薬形態の他の部分は移行する。好ましくは、保持装置は、ユーザの体の所定の領域もしくは部位または所定の位置に固定され、特に、取り付けられ、位置決めされ、または装着されるように構成される。さらに、保持装置に作用する力は、鍵刺激として機能する。特に、医薬投薬形態に作用する外部の動き、力、または圧力が、保持装置に作用するそのような力を引き起こす。保持装置は間接的にシート状製剤に取り付けてもよいことは理解できよう。特に、シート状製剤は保持装置に、もしくは逆に医薬投薬形態の別の部分によって力を伝達する。特に、糸部材またはその一部が保持装置を形成することは理解できよう。
【０２１７】
本発明に係る投薬形態の好ましい実施形態では、特に、経口投与の投薬形態、トリガー機構、特に保持装置は、口腔、好ましくは歯、舌、唇、または口腔粘膜に固定するように構成されている。さらに、またはあるいは、トリガー機構は、医薬投薬形態の嚥下時には好ましくはユーザの手で保持するように構成されている。
【０２１８】
特に、これにより、トリガー機構、好ましくは保持装置を、特に投与中、例えば医薬投薬形態の嚥下時に確実に所望の位置に位置決めさせることができるようになる。好ましくは、このようにトリガー機構の位置、特に保持装置の位置を、適用のために予め決定することができる。好ましくはあるいは代替として、トリガー機構の位置は、特にそれぞれの粘膜の領域にランダムに取り付けてもよい。具体的には、トリガー機構、好ましくは、保持装置は接着性を有していてもよく、医薬投薬形態の嚥下の前に、頬粘膜または舌の領域にランダムに取り付けることができる。これは特に有利である。なぜなら、ユーザは、単に特に、医薬投薬形態を口の中に入れ、好ましくは液体でそれを飲み込めばよく、トリガー機構、好ましくは保持装置がさらに及び／またはユーザが特別な動作を行わなくても口腔に張り付くからである。
【０２１９】
ここで使用する用語「保持装置」とは、好ましくはそれ自体、あるいはそれに接続されているさらなる部品、例えばシート状製剤を決まった位置で保持するように構成されている装置のことをいう。特に保持装置は、ハンドル、スリングまたは接着テープであるか、または接着領域を含む。さらに、保持装置は、保持装置とそれが取り付けられている領域の間で力を伝達できる接続を確立し、それを維持するように構成してもよい。さらに、この接続は投薬形態及び／またはシート状製剤がコンパクトな形態またはその延伸した形態にある間に確立または維持される。好ましくは、保持装置はそれ自体、あるいはさらなる部品を、決まった位置または圧力で押し付けた領域に、特に摩擦係合で、ぴったりハマることで、または素材係合で、特に粘膜接着、好ましくは接着ボンドで保持してもよい。
【０２２０】
このような保持装置は、作用する力及び／または医薬投薬形態の移動をトリガー機構に対する鍵刺激として利用するという事実から有益となるものであり、好ましくは保持装置は、トリガー機構であるか、またはその一部であってシート状製剤の放出を作動させる。好ましくは、本発明に係る保持装置の実施形態は、外部からの動き、圧力または力の利用を有利に組み合わせてシート状製剤を延伸させることができる。特に、外部の動き及び／または力は、トリガー機構に対する鍵刺激として作用することができ、トリガー機構は好ましくは放出機構によってシート状製剤の放出を作動させ、前記外部の動き、力、または外部の圧力を利用してシート状製剤を、好ましくは放出機構によって延伸させる。特に、この場合、本発明に係る投薬形態は保持装置が固定された位置に対して受動的に移動する。また好ましくは、保持装置の実施形態及び／または外部の動き、力、または圧力を利用することは、投薬形態またはその一部を粘膜に沿って移動させている間にシート状製剤の放出と有利に組み合わせることができる。この場合制御された、及び／または目的とする放出作動が達成でき、粘膜の希望の領域へのシート状製剤の放出及び／または接着が確実に行われ、そして／または外部の動き、力、または圧力を利用することにより放出機構が簡略化され、製造コストを低減でき、ユーザの利便性が高まり、及び／または安全性を高めることができる。
【０２２１】
ある実施形態では、保持装置を口腔に固定することによりユーザの利便性が高まる。さらに、口腔に固定するように構成された保持装置は簡単で、よって、コスト効率よく製造でき、そして／または特に信頼性が高い。なぜなら、ユーザは保持装置が適切に固定されているかを投薬形態の投与、例えば、投薬形態またはその一部の嚥下など、を続ける前に知ることが出来るからである。投薬形態を投与する間、手の中に把持するように構成された保持装置は、同様に有益となる。
【０２２２】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、少なくともシート状製剤の放出中に、シート状製剤の放出部位と医薬投薬形態とは互いに相対的に移動するので、投薬形態の移動経路を決定できる。さらに、移動経路の方向に見て、投薬形態を包囲する断面積は、シート状製剤の包囲断面積より大きい。特に、投薬形態の包囲断面積とは、投薬形態の嚥下可能な部分、好ましくはシェルの包囲断面積を意味する。特に、シート状製剤の包囲断面積は、シート状製剤の放出部の包囲断面積ということができる。これらの関係は、特にシート状製剤の放出中に当てはまることであるということは理解できよう。特に、シート状製剤は、延伸することができ、よって断面積がその後の投薬形態より大きくなる。上述した関係は、特に、投薬形態によって放出されたばかりのシート状製剤の部分にとって特に重要であることは理解できよう。好ましくは、移動経路に沿って計測したこの部分の長さは、少なくとも実質的に、移動経路に沿って計測した投薬形態の長さと同じ長さであり、好ましくは２倍の長さであり、好ましくは５倍の長さであり、好ましくは２０倍の長さである。特に、包囲断面積の関係は、それぞれの最大直径または最小直径に対する関係を反映し、及び／または対応し、それぞれの横軸に従うまたは少なくとも実質的にそれぞれの長軸、または移動方向に直交する。
【０２２３】
これにより、それを嚥下あるいは、蠕動運動によって、投薬形態の移動を容易にすることができるようになる。この実施形態のある変形例は、ユーザの利便性を改善し、そして／または傷害のリスクを低減することができる。特に、放出されたシート状製剤の、投薬形態に隣接する少なくとも一部は、断面積が小さいので、投薬形態が嚥下しやすくなる。具体的には、この投薬形態の後方のテーパ形状により、食道の筋肉が補助され投薬形態を嚥下しやすくなる。好ましくは、投薬形態、特に、カプセルなどのようなシェルも、少なくとも意図した移動経路の方向及び／またはその反対の方向に向かってテーパ形状になっているので、その嚥下がさらに容易となる。さらに、投薬形態は、その長軸が、少なくとも実質的に意図した移動経路に平行となるように構成してもよい。さらに、投薬形態は、シート状製剤を、意図する移動経路と反対方向の、例えば投薬形態の移動経路における投薬形態の後方に放出してもよい。
【０２２４】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、シート状製剤は、特に、移動経路の方向に見て包囲断面積が異なる第１の部分と第２の部分を少なくとも有し、他の部分より前に放出される部分の方が、断面積が小さい。代替の好ましい実施形態では、シート状製剤はシート状製剤の第２の端部からシート状製剤の第１の端部に向けてテーパ状となっており、シート状製剤の第１の端部は、最初に放出されるシート状製剤の側にある。特に、食道への適用では、両実施形態により、シート状製剤は、その放出後は、食道と口腔の上側領域では小さくなり、食道の下側領域では大きくなる。これにより、有益に投薬形態の嚥下が容易となり、そして／またはユーザの利便性を高め、特に咽頭反射を抑制または回避することができる。好ましい変形例では、第１の部分は糸部材である。
【０２２５】
ここで使用する用語「医薬投薬形態」及び「投薬形態」は入れ替え可能であることが好ましいことは理解できよう。好ましくは、投薬形態は、非医薬用を有していてもよい。特に、投薬形態は疾病の治療及び／または診断に使用できる。
【０２２６】
本発明に係る医薬投薬形態のある実施形態は、少なくとも実質的に、投与後にユーザの体に全体的に包囲されるという点でカテーテルとは異なるということは理解できよう。さらに、またはあるいは、追加のツールを使用せず、そして／またはユーザの体の外部で力や動きを与えずに投与が実施される。好ましくは、本発明に係る医薬投薬形態は、専門家の助けがなくてもユーザが自分で投与することができる。これは、投薬形態を定期的に、特に毎日投与しなければならないような場合に特に有益である。さらに、ユーザの利便性を改善することができ、安全性を高めることができ、そして／または傷害のリスクを低減することができる。特に、投与が便利であるということは動物の治療にも有益である。同様に、本発明に係る医薬投薬形態は、ステントとは異なることは理解できよう。特に、ステントは、本発明の意味で言うトリガー機構を一般的には有していない。さらに、ステントの目的は、一般的に中空器官を広げた状態に保つことである。本発明に係る医薬投薬形態のいくつかの実施形態では、中空器官を広げた状態に保つが、中空器官を広げた状態に保つ目的に加え、少なくとも薬剤、特に、活性医薬成分の局所的な適用を改善することを目的とする。本発明に係る医薬投薬形態の別の実施形態のうちのいくつかは、薬剤、特に活性医薬成分の局所的な適用を改善し、特に、投薬形態の適用中であっても、中空器官を閉鎖させる。特に、これは、医薬投薬によって、つまり、延伸した形態で糸形状、コード形状、切片形状、またはチューブ形状である糸部材またはシート状製剤を含む医薬投薬形態によって達成できる。特に、これは、食道の治療に特に有利である。
【０２２７】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、医薬投薬形態、特にシェルは、少なくとも１つの開口を備え、その少なくとも１つの開口を通過することによってシート状製剤を放出するように構成されている。この実施形態の好ましい変形例によれば、シート状製剤をシェル内に含有することによってそれを保護することができる。さらに、開口を通してシート状製剤を放出する投薬形態の信頼性も高まる。さらに、またはあるいは、投与が改善され、特にユーザの利便性が高まる。なぜならば、開口により、シート状製剤の放出を制御し、そして／または方向付けをすることができるからである。
【０２２８】
少なくとも１つの開口を有する本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、トリガー機構とシート状製剤は、少なくとも部分的に、少なくとも１つの開口の対向する両側にある。好ましくは、トリガー機構は投薬形態のシェル内に包含されていないか、あるいは部分的にのみ包含されている。好ましくは、シート状製剤は、少なくとも部分的に、投薬形態のシェル内に含まれる。これにより、信頼性及び／または医薬投薬形態のユーザの利便性が高まる。特に、収納性を改善することができる。それに加え、これにより、トリガー機構を投薬形態の外部にある鍵刺激で作動させることができるようになり、投薬形態の内部に、特に投薬形態のシェル内に移動させなくてもよくなる。さらに、トリガー機構は、外部に露出でき、よって、鍵刺激に対する感度がよくなる。好ましくは、トリガー機構は、外部に露出でき、そして／または口腔内に固定するかまたは手に把持できる保持装置を備える、または保持装置である。
【０２２９】
本発明に係る医薬投薬形態の好ましい実施形態では、放出機構は、巻き戻すことによりシート状製剤を放出するように構成された巻き戻し装置を備えるか、または巻き戻し装置である。これにより、ロール状、螺旋状、または巻回されてコンパクトな形態になったシート状製剤を放出できるようになる。さらに、このような巻き戻し装置は、好ましくは螺旋を形成することによって、シート状製剤またはその一部で便利に形成することができる。好ましくは、このような螺旋は、それを巻き戻す能力を高めることができるロッドによって支持してもよい。
【０２３０】
本発明に係る医薬投薬形態のある実施形態では、シート状製剤は、特に、それがコンパクトな形態であるとき及び／または放出の直後は固体の状態である。これにより、上記の利点のうちの一部をさらに有益に高め、可能にし、または容易にすることができるようになる。特に、これにより、放出前の固体の状態にあるときの収納性が高まる。特に、これにより、その放出後の固体の状態にあるときに意図した及び／または継続した活性医薬成分の放出を高め、そして／または可能とすることができるようになる。さらに、またはあるいは、本発明に係る医薬投薬形態のある実施形態では、シート状製剤は、即時、遅延後、または時間が制御された状態で、あるいは、その放出後の刺激によって溶解、例えば、バイオ縮退するように構成されている。これにより、上記の利点のうちの一部をさらに有益に高め、可能にし、または容易にすることができるようになる。特に、これにより、シート状製剤を取り除く必要がなくなるため、ユーザの利便性が高くなる。
【０２３１】
本発明に係る医薬投薬形態の全ての実施形態では、投与された医薬投薬形態に含まれる活性医薬成分の生物学的利用能が改善された、または、特にさらに活性医薬成分の局所的効果が改善された医薬投薬形態が提供される。さらに、本発明に係る医薬投薬形態によって、所定の作用部位での活性医薬成分の放出が改善された投薬形態が提供される。本発明に係る医薬投薬形態のさらなる利点は、
より少ない投与量で同等の効果が可能となること、
少ない投与量により副作用が低減されること、
適用部位と直接接触することによって効き始めが早くなること、である。
【図面の簡単な説明】
【０２３２】
本発明の例示の実施形態について、さらなる特徴、利点、及び実施形態を知ることができる添付の図面とサンプルを参考にしながらさらに詳しく説明する。
【図１】本発明の第１の実施形態による、本発明に係る医薬投薬形態の初期状態の略斜視図である。
【図２】本発明の第１の実施形態による、本発明に係る医薬投薬形態の、放出機構によってシート状製剤の放出後の状態を示す略斜視図である。
【図３】本発明の第２の実施形態による、本発明に係る医薬投薬形態の初期状態の略斜視図である。
【図４】本発明の第２の実施形態による、本発明に係る医薬投薬形態の、放出機構によってシート状製剤の放出後の状態を示す略斜視図である。
【図５】ａ及びｂは、本発明の第３の実施形態による、本発明に係る医薬投薬形態の初期状態の略斜視図である。ｃは、本発明の第３の実施形態による、本発明に係る医薬投薬形態の初期状態の写真である。
【図６】ａ及びｂは、本発明の第４の実施形態による、本発明に係る医薬投薬形態の初期状態の略斜視図である。ｃは、本発明の第４の実施形態による、本発明に係る医薬投薬形態の初期状態の写真である。
【図７】本発明の三層の膜状製剤の例の略構造を示す図である。
【図８】ａ及びｂは、本発明の第４の実施形態による、本発明に係る医薬投薬形態の略図である。ｃは、本発明の第４の実施形態の包囲断面積を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０２３３】
図１では、本発明の第１の実施形態による、本発明に係る医薬投薬形態１の初期状態の略斜視図を示す。図２は、図１の医薬投薬形態１を示す図であり、放出機構４によるシート状製剤３の放出後の状態を示す。図１及び２でわかるように、医薬投薬形態１は、特に経口投与用として、カプセル状のシェル２を備え、そのシェルは、シート状の、特に膜状、箔状、またはオブラート状の製剤３を含み、折り畳まれ、それぞれ、展開不可能なウェーハ３の形態の活性医薬成分を含むとともに、放出機構４と、所定の作用部位、特に消化管で放出機構４によるシート状製剤３の放出を作動させるように構成されたトリガー機構５とを備える。シェル２は、投薬形態１の一側に開口６ａと、その反対側に開口６ｂを備え、特に開口６ｂはスリットとして形成されている。開口６ａはトリガー機構５によって覆われている。作用部位のこの開口がそこで投薬形態を取り囲む体液と接触すると、溶解し、体液がシェル２の内側空間７と接触することができるようになる。開口６ａは、例えば、医薬投薬形態１、特にトリガー機構５が鍵刺激に接触した後に放出機構４によってシート状製剤３を放出させるように構成された、例えば水溶性高分子化合物のようなトリガー機構５で少なくとも部分的に覆われている。ここで、投薬形態１を取り囲む体液の物理的または化学的パラメータの変化、特に口腔または咽頭腔と比較して実質的に低い、胃の中の胃液、または小腸の中の腸液流体のｐＨ値の所定の変化が、トリガー機構５を作動させる鍵刺激として機能する。トリガー機構５は、溶解性及び／または固体性が、胃の中のｐＨ値に依存する物質から構成される。
【０２３４】
図２では、トリガー機構５はすでに溶解してしまっているので示していない。シェル２は、本質的に胃液に不溶性の材料、例えば硬質のゼラチンまたはでんぷんのように、それ自体で安定している材料で形成され、胃液の中で安定するように（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔなどの）他の高分子化合物でさらに被覆されている。放出機構４はウィックシステム、より具体的には、ガス起動延伸システムを含む延伸機構４として実施されており、体液が毛細管力によってウィックシステムを通して向けられる。延伸機構４の延伸により、所定の破断点８においてシェル２が開口する、あるいは、開口６ｂを密閉するコーティングを破裂されるのに適している。この被覆は、初期状態で体液が開口６ｂから不本意に進入することから投薬形態１を保護する。後者は、図１及び図２の間の相互作用から見ることができる。製剤３はシェル２の中に図１で示すような折り畳んだ形態で収容されており、図２に示すように、延伸機構４の延伸により製剤３が展開し、製剤３がスリット６ｂから脱出してバルーンのように膨張する。この目的では、ガス生成剤、例えば任意でウィックシステムに組み込まれ、特に毛細管、例えばファイバーなどを含み、体液を吸収できるパウダーを、放出機構４及び延伸機構４として図１及び２の左側に示すシェル２の領域の中に配置することができる。例えば、炭酸水素ナトリウムまたはクエン酸あるいは加圧ガスがガス生成剤としてここでは適している。
【０２３５】
特に、放出機構及び延伸機構は、生成されたガスをウェーハ、あるいはバルーン３の中にのみ向け、別の場所で漏れないように形成する。放出の際、パウダー状のガス生成剤及びウィックシステム４は接触した状態に保たれる。よって、ガス生成剤がウィックシステムに組み込まれるのは有益である。
【０２３６】
液体または一部液体のガス生成剤の場合、分離した区画にガス生成剤を収容してもよく、その区画は、少なくとも部分的に投薬形態の外側シェル２から形成される。よって、ガス生成剤はシェル２の一部に、図ではシェルの右側に配置される、製剤３を含むシェル２の側とは反対側に配置されることになる。ガスを充填できるガス気密シェル２は、シェル２の内側エッジ部の周囲に取り付けられる中心開口６ａを備える。放出機構を作動させた後、液体は、ウィックシステム４を通ってガス生成剤の形態の放出機構に向けられ、ガスはガス生成剤によって形成されるとともに、シート状製剤３の内部空間に向けられる。この目的のため、この製剤は、ガスを充填できる気密シェル、特に、図２に示すようなバルーンとして形成される。
【０２３７】
図１では、気密ガス充填可能なシェルとして形成された製剤３が折り畳まれた形態で示されている。さらに、図１では、シェルがその周囲で分割されているのがわかる。図１では、さらにシェルが少なくとも１つの所定の破断点を有しているのがわかる。実際の実施形態によっては、バルーン３がスリット６ｂから突出するだけで十分な場合もあるということは理解できよう。しかしながら、さらなる実験により、バルーンを完全に広げるためには、シェル２の所定の破断点８が、特にバルーン３内部で発達したガス圧によって完全に破裂するか、開放される場合もある。特に、このような機構は初期の状態のスリット６ｂの被覆によってともに保持することができる。このような被覆は、特にトリガー機構５と同様の、または同じ材料から選択するときには、この被覆が作動部位、それぞれ作用部位にてエッチングまたは溶解されるように、ガス圧がカプセル２を開放するように選択することができる。この目的のために、スリット６ｂの被覆がトリガー機構５よりゆっくり溶解することが有益である。この位置に、所定の破断点８または折り畳み機構を１つだけ設けてもよいし、あるいは、スリット６ｂだけ、またはそれらの組み合わせを実際の別の実施形態で設けてもよいということは理解できよう。実際の実施形態は、適用寸法や範囲、及び実際に使用する材料によって当業者が選択すればよい。
【０２３８】
胃液または腸液は所定の作動部位で、ここでは、例えば、胃または腸で開口６ａからシェルの内側空間７に進入し、ガス生成剤によってガスを形成する。これに伴って、ガスがウェーハ３の内部空間に向けられ、適用部位でバルーンのように膨張して延伸する。これに伴って、カプセル状のシェル２の一方の側が、ここでは右側端部が開放され、例えば、所定の破断点８の破断で、膨張するバルーン３の圧力及び／または開口６ｂを通って突出するバルーン３によって開く。このように、カプセル２のウェーハ３が完全に展開し放出することが可能となる。特に、このような構造により、胃壁の比較的大きい領域にわたって滞留して活性医薬成分を放出するためにウェーハの表面を比較的大きく形成することができるようになる。あるいは、特にこのような構造により、腸壁の比較的大きい領域にわたって滞留して活性医薬成分を放出できるウェーハの表面を比較的大きく形成することができるようになる。ウィックシステム４の一部がシェルから突き出てシェル２の内部空間に体液を導くことができることは理解できよう。シェルの外部に位置するウィックシステム４の一部は、初期状態では放出機構５によって適切に覆われており、起動と同時に放出される。
【０２３９】
図３は、本発明の第２の実施形態による、本発明に係る医薬投薬形態１の初期状態の略斜視図である。ここでも、特に口腔に提供するのに適した医薬投薬形態１は、シェル２を備え、シェル２は、折り畳まれたウェーハ３の形態の活性医薬成分を含むシート状、特に膜状、箔状、またはオブラート状の製剤３ならびに放出機構４と、所定の作用部位、例えば内臓で、放出機構４によってウェーハ３を放出させるように構成されたトリガー機構５を含む。シェル２は、被覆、例えば可溶性の被覆あるいはそれに類似したものによって閉鎖された中央開口６ａ、６ｂを両端にそれぞれ備える。適用後、開口６ａ及び６ｂは覆われ、それによってトリガー機構５が体液と接触できるようになる。しかし、トリガー機構は投薬形態１の周囲に位置することができるため、開口がなければならないわけではない。シェル２を取り巻く消化管または小腸の体液は、被覆の溶解後にシェルの内側空間７と接触する。トリガー機構５は、医薬投薬形態を、特にトリガー機構５が鍵刺激に接触した後に放出機構によってシート状製剤３を放出させるように構成されている。例えば、図示の実施形態では、通常、支配的または作用部位で生じる腸の蠕動運動または特定のｐＨ値に起因する圧力の作用は、鍵刺激として機能する。図示の実施形態では、トリガー機構は、チューブエレメント１１及び１２の内部に配置されている水溶性高分子化合物によって形成されている。特に、カプセルのレバーが、圧力の作用時に破壊される材料と一緒に保持されている場合、特に、圧力の作用は、キー影響として機能することができる。放出機構４は、延伸機構４として構成されており、具体的には、機械的延伸システムとして構成されており、延伸機構４の延伸によりウェーハ３が展開する。
【０２４０】
図４は、広げられた状態にある図３に示した実施形態を示す。図示の実施形態は、機械的拡張システムの一部として、シェル２の両自由端の中央開口６の領域に配置される複数の連結部またはレバー要素１３、ならびに互いにスリットを入れているチューブエレメント１１及び１２の中に配置されるばね要素１０を備える。特に、第１のチューブ１１の連結部またはレバー要素１３ａ及びチューブ１２の連結部またはレバー要素１３ｂは、図３に示す投薬形態１の閉鎖された初期状態において交互に配置され、図３に示すような閉鎖位置では、第１のチューブ１１の連結部またはレバー要素１３ａと第２のチューブの連結部またはレバー要素１３ｂがシェル２、あるいは被覆材を形成し、放出時にフリップオープンし、製剤３を開く。
【０２４１】
特に、第１のチューブ１１の連結部またはレバー要素１３ａのレバーの長さと、第２のチューブ１２の連結部またはレバー要素１３ｂの長さは、この配置では折り畳まれた投薬形態１の全長である。この場合、レバーまたは連結要素１３ａ及び１３ｂが互いに対向して配置されているとき、レバーの最大長は投薬形態１の長さの半分に制限されるということは理解できよう。この場合、第１と第２のチューブエレメント１１及び１２ならびにレバー及び連結要素１３ａ及び１３ｂは、レバー及び／または連結要素１３ａあるいは１３ｂがリース構造を形成し、投薬形態１を後もしくは前から見たときに、すなわち、投薬形態１の最小表面積上を見たときにチューブエレメント１１のレバー及び連結要素１３ａとチューブエレメント１２のレバー及び連結要素１３ｂはそれぞれチューブエレメント１１あるいは１２のスリットにそれぞれ取り付けられている。ばね１０の弾性力がレバー及び連結要素１３ａ及び１３ｂをこのスリット１６を通して外部へ押し出し、ウェーハ３は、レバー及び連結要素１３ａ及び１３ｂに旋回可能に取り付けられた、それぞれ外方に旋回する被覆材またはシェル部１７として展開される。この文脈において、旋回可能に取り付けられた被覆材またはシェル部１７もレバーまたは連結要素を形成し、そのように理解されるということは理解できよう。
【０２４２】
このような配置において、図３に示すように投薬形態１が閉鎖した状態にあるときに連結部またはレバー要素を形成する第１のチューブ１１の被覆材またはシェル部１７と、連結部またはレバー要素を形成する第２のチューブ１２の被覆材またはシェル部１７は交互に配置され、好ましくは閉じた状態では、連結部またはレバー要素を形成する第１のチューブ１１の被覆材またはシェル部１７及び連結部またはレバー要素を形成する第２のチューブ１２の被覆材またはシェル部１７がシェル及び／または被覆材２を形成する場合に有利である。投薬形態１の第１の端部の、特に、第１のチューブエレメント１１の端部のリース構造と、投薬形態１の第２の端部、特に、第２のチューブエレメント１２の端部のリース構造は回転対称となるようにオフセットする。連結要素１３ａ及び１３ｂの連結部またはレバー要素の動きにより、被覆材またはシェル部１７が外方に旋回するにしたがってシート状製剤３が所定の作用部位において特に有利な様に展開されるように、そして好ましくは粘膜または腸壁に接触することができるように、投薬形態１の初期状態では折り畳まれているシート状製剤３を、スリット１６のばね力駆動動作によって外部に展開させる。
【０２４３】
シェル２は、チューブエレメント１１及び１２を備え、互いに対して移動可能であり、投薬形態１の主要な長軸の中央に配置されるようにチューブエレメント１１及び１２に配置されたばね１６によって互いに押し合う。腸の蠕動の圧力の作用または被覆の溶解及び体液のその後の進入により放出機構を作動させることによって、機械的拡張システムが、作動され、シェルまたは被覆材要素１７と組み合わせたスプリングで起動連結部またはレバー要素１３ａ、１３ｂによって、ウェーハ３の展開そしてそれによるシェルから外部への放出が達成される。特に、この延伸は、少なくともさらなる連結部またはレバー要素を設けることによって、補助され、または方向付けられる。
【０２４４】
図５ａ、５ｂは、本発明の第３の実施形態による、本発明に係る医薬投薬形態１の初期状態の略斜視図であり、図５ｃは本発明の第３の実施形態による、本発明に係る医薬投薬形態の初期状態の写真である。図５ａは、実施形態の側面図であり、図５ｂは、実施形態の先端を見た図である。本発明に係るこの医薬投薬形態１は、粘膜上、特に膣粘膜に適用するように構成されているが、直腸粘膜にも適用され、シート状、とくに膜状、箔状、またはウェーハ状の、ウェーハ３の形態の活性医薬成分を含み、一側にテーパ状となる投薬形態１の円筒形本体の長手部分に円周方向に配置された製剤３を備える。特に、本体は、膨張可能な材料から本質的に形成されたタンポンでもよい。この膨張可能な材料は、放出機構４と、投薬形態１が体液、特に膣液に接触すると膨張し、製剤３を展開するトリガー機構５の両方を形成する。膨張により、投薬形態１の直径が増えるため、製剤３の円周も増える。これは、製剤３を投薬形態の本体の溝内または凹部に折り畳むことができるからである。
【０２４５】
図６ａ、図６ｂ、図６ｃは、図５ａ、図５ｂ、図５ｃに示された実施形態とは別の実施形態であり、製剤３が部分的に外側に折り畳まれているという点で異なる。所定の作用部位において、ここでは、特に直腸または好ましくは膣における投薬形態の本体の膨張により、放出機構４によってシート状製剤３が放出される。
【０２４６】
投薬形態１の本体は溝を含んでいてもよいが、実施形態によっては、溝を含んでいなくてもよいということは理解できよう。
【０２４７】
しかし、特に、接着剤である高分子化合物は、さらなるトリガー機構５として機能することができ、高分子化合物は作動部位で体液に接触すると、少なくとも部分的に、または完全に溶解する。特に、このような高分子化合物で製剤３を本体に貼り付けてもよく、さらに、またはあるいは、ウェーハ３の折りを互いに接着してもよい。特に、これにより、トリガー機構５として作用する高分子化合物は、溶解しない、または少なくとも部分的に溶解しないため、ウェーハ３が広がらないことも起きうる。図５及び図６に示す実施形態の文脈から、これらは、特に迅速で即時の放出及び溶解、よって、ウェーハと適用部位、特に膣粘膜との比較的速く即時の接触を意図している実施形態に特に適していることも理解できよう。
【０２４８】
図７は、三層のシート状製剤の略構造を示す。本発明に係る医薬投薬形態１に含まれているようなシート状製剤３は、厚みが０．０１ｍｍ〜２ｍｍ、好ましくは０．０３ｍｍ〜１ｍｍ、好ましくは０．０５ｍｍ〜０．１ｍｍでよく、シート状製剤３は面積が０．５〜２０ｃｍ２の間、好ましくは１〜１０ｃｍ２の間である。特に、シート状製剤３は、活性医薬成分を備えた少なくとも１つの層を含む。好ましくはウェーハ３の形状を有するシート状、特に膜状、箔状、またはオブラート状の製剤３は、活性成分含有量が０．５〜４０質量％、好ましくは１〜３０質量％、そして、より好ましくは５〜２０質量％の活性医薬成分を含有する。シート状製剤３は、１以上の層９のうち、単層または多層構造を有していてもよく、少なくとも１つの第１の層９ａが活性医薬成分を含む。図７は、活性物質９ａを備えた単一層を有する三層ウェーハ３の構造の例を示す。
【０２４９】
本発明に係る投薬形態はさらに次の例によって説明する。
【０２５０】
実施例１
本発明に係る単層または多層製剤は、好ましくは、紙のような形態である。
【０２５１】
本発明に係る製剤は、作用部位、特に粘膜と接触した後、好ましくは１時間以内、さらに好ましくは３０分以内、最も好ましくは１５分以内、そして特に最も好ましくは５分以内に溶解する。これらは本質的に層を含む粘膜付着性の活性物質を含む。好ましくは、セルロース誘導体、デンプン及びデンプン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリル酸及びポリアクリル酸誘導体、ポリビニルピロリドン、ポビドン、コポビドン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、デキストラン、レクチン、キトサン、プルラン、及びこれらの混合物、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、及びそれらの混合物などの可塑剤、及び水、エタノール、メタノール、アセトン、有機溶媒、及びそれらの混合物などの溶媒を含む粘膜付着性高分子化合物であってもよい。さらに、着色剤、香料、香味剤、防腐剤、酸化防止剤、浸透促進剤、可溶化剤、崩壊促進剤、潤滑剤、及びそれらの混合物などの添加剤を含有していてもよい。
【０２５２】
特に、骨格や筋肉に作用する薬剤と、神経系に作用する薬剤と、ホルモン系に作用するホルモン及び薬剤と、女性器系に作用する薬剤と、心血管系に作用する薬剤と、呼吸器系に作用する薬剤と、消化管に作用する薬剤と、利尿薬と、知覚器官に作用する薬剤と、皮膚薬と、ビタミンや微量栄養素と、ペプチド系薬剤及びタンパク質、鎮痛剤、抗感染、及び寄生虫駆除剤を含む群から選択した物質は、活性医薬成分として適している。
【０２５３】
開発とテスト
本発明に適したウェーハの形状の製剤を開発及びテストするため、下記のテスト及び選択プロトコル１に基づくテスト方法が行われている。
【０２５４】
このようにして、特に投薬形態に関連して使用される場合の要件を満たした製剤が得られる。
特に、本発明に係るウェーハは、体液に少々接触しただけでは溶解せず、比較的高い伸長性と耐破壊性を有していることが既知のウェーハで認識されている。
【０２５５】
【化１】
0006719471.tif 000002
【０２５６】
特に、膣、直腸、腸粘膜では、３．５ＭＰａを下回る引っ張り強度が安全性とユーザの利便性を高め、そして／または強固でありながら可撓性を有するシート状製剤のそれぞれの粘膜との適合を可能とする意味で有益である。
【０２５７】
特に、食道粘膜及び／または食道への適用に関しては、特に、適用中、特に、投薬形態の嚥下中にシート状製剤の破裂を回避するために、１５ＭＰａを超える引張強度が有益である。
【０２５８】
実施例２  単層の製剤
本発明に係る使用に適した、単層製剤、特にウェーハは、特に下記のような処方である。
【０２５９】
Ａ  １０％  ＰＶＡ
２０％  ＰＥＧ４００
５％  ＨＰＭＣ
ｘ％  活性医薬成分
１００％になるまで脱塩水を加える
Ｂ    ５％  ＰＶＡ
１５％  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ
ｘ％  活性医薬成分
１００％になるまで脱塩水を加える
または
Ｃ    ５％  ＰＶＡ
１５％  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ
８％  グリセロール８５％
ｘ％  活性医薬成分
１００％になるまで脱塩水を加える
【０２６０】
実施例３  二層製剤
本発明に係る二層製剤、特にウェーハは、活性物質を含む粘膜付着性層と、裏打ち層と呼ばれる水不透過性層を含む。活性物質を含む粘膜付着性層は、好ましくは、セルロース誘導体、デンプン及びデンプン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリル酸及びポリアクリル酸誘導体、ポリビニルピロリドン、ポビドン、コポビドン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、デキストラン、レクチン、キトサン、プルラン、及びこれらの混合物、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、及びそれらの混合物などの可塑剤、及び水、エタノール、メタノール、アセトン、有機溶媒、及びそれらの混合物などの溶媒を含む粘膜付着性高分子化合物であってもよい。さらに、着色剤、香料、香味剤、防腐剤、酸化防止剤、浸透促進剤、可溶化剤、崩壊促進剤、潤滑剤、及びそれらの混合物などの添加剤を含有していてもよい。以下の群の物質、すなわち、骨格や筋肉に作用する薬剤と、神経系に作用する薬剤と、ホルモン系に作用するホルモン及び薬剤と、女性器系に作用する薬剤と、心血管系に作用する薬剤と、呼吸器系に作用する薬剤と、消化管に作用する薬剤と、利尿薬と、知覚器官に作用する薬剤と、皮膚薬と、ビタミンや微量栄養素と、ペプチド系薬剤及びタンパク質、鎮痛剤、抗感染、及び寄生虫駆除剤は、活性医薬成分として適している。
【０２６１】
裏打ち層は、好ましくは異なる粘度のエチルセルロースを用いることができる、様々な厚みのエチルセルロース層を含む。さらに、着色剤、香料、香味剤、防腐剤、酸化防止剤、可溶化剤、細孔形成剤、潤滑剤、及びそれらの混合物などの添加剤を組み込んでもよい。
【０２６２】
下に示す表１は、本発明に係る二層ウェーハ３の様々な例示の層の組成を示す。
【０２６３】
【表１】
0006719471.tif 000003
【０２６４】
活性医薬成分を含むシート状、特に、特に膜状、箔状、あるいはオブラート状の製剤３は、活性物質を含む少なくとも１つの第１の層９ａを含む。活性物質含有層９ａは、好ましくは、高分子化合物、より好ましくは、膜形成高分子化合物を含み、高分子化合物と活性物質を含有する層９ａ内の高分子化合物の比率は、１０〜９０質量％、好ましくは２０〜７０質量％、さらに好ましくは３０〜６０質量％であり、活性物質、特に二層のウェーハを含む層は、接着層９ａであり、高分子化合物は水発散性及び／または水分解性及び／または水に溶解可能な膜形成高分子化合物である。
【０２６５】
さらに、活性医薬成分を備えるシート状、特に膜状、またはオブラート状の製剤３は、活性医薬成分を含まない少なくとも１つの活性物質非含有層９ｃを含む。三層ウェーハ３において、ウェーハ３はさらに、活性医薬成分を含まない活性物質非含有層９ｄを含む。このような第１活性物質非含有層９ｃ及び／またはこのようなさらなる活性物質非含有層９ｄは、好ましくは例えばエチルセルロースから形成されるか、又はこれを含む水不溶性層である。活性物質非含有層９ｃ及び／またはさらなる活性物質非含有層９ｄは、特に二層ウェーハ３では、接着層として形成でき、例えば、層はヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるか、またはこれを含む。多層構造では、特に、三層ウェーハ３には、活性物質を含有する層９ａは、好ましくは、２つの活性物質非含有層９ｃ、９ｄの間に配置されて、活性物質を含有する層９ａは、第１活性物質非含有層９ｃと、さらなる活性物質非含有層９ｄの間に配置されていてもよく、好ましくは、第１活性物質非含有層９ｃは水不溶性層であって、さらに好ましくは、エチルセルロースを含み、少なくとも１つのさらなる活性成分非含有層９ｄは、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む接着層である。
【０２６６】
実施例４  三層製剤
本発明に係る三層製剤、特に、ウェーハは、活性物質を含む粘膜付着性層と裏打ち層と呼ばれる水不透過性層、及び接着保護層を含む。活性物質を含む粘膜付着性層は、セルロース誘導体、デンプン及びデンプン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリル酸及びポリアクリル酸誘導体、ポリビニルピロリドン、ポビドン、コポビドン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、デキストラン、レクチン、キトサン、プルラン、及びこれらの混合物、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、及びそれらの混合物などの可塑剤、及び水、エタノール、メタノール、アセトン、有機溶媒、及びそれらの混合物などの溶媒、粘膜付着性高分子化合物であってもよい。さらに、着色剤、香料、香味剤、防腐剤、酸化防止剤、浸透促進剤、可溶化剤、崩壊促進剤、潤滑剤、及びそれらの混合物などの添加剤を含有していてもよい。特に、骨格や筋肉に作用する薬剤と、神経系に作用する薬剤と、ホルモン系に作用するホルモン及び薬剤と、女性器系に作用する薬剤と、心血管系に作用する薬剤と、呼吸器系に作用する薬剤と、消化管に作用する薬剤と、利尿薬と、知覚器官に作用する薬剤と、皮膚薬と、ビタミンや微量栄養素と、ペプチド系薬剤及びタンパク質、鎮痛剤、抗感染、及び寄生虫駆除剤を含む群からの物質は、活性医薬成分として適している。裏打ち層は、異なる粘度のエチルセルロースを用いることができる、様々な厚みのエチルセルロース層から形成される。さらに、着色剤、香料、香味剤、防腐剤、酸化防止剤、可溶化剤、細孔形成剤、潤滑剤、及びそれらの混合物などの添加剤を組み込んでもよい。接着性保護層は、厚みが変化してもよく、セルロース誘導体、デンプン及びデンプン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリル酸及びポリアクリル酸誘導体、ポリビニルピロリドン、ポビドン、コポビドン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、デキストラン、レクチン、キトサン、プルラン、及びこれらの混合物などの可塑剤、及び水、エタノール、メタノール、アセトン、有機溶媒、及びそれらの混合物などの溶媒を含む粘膜付着性高分子化合物から形成される。さらに、着色剤、香料、香味剤、防腐剤、酸化防止剤、浸透促進剤、可溶化剤、崩壊促進剤、細孔形成剤、潤滑剤、及びそれらの混合物などの添加剤を含有していてもよい。
【０２６７】
下に示す表２は、そのような三層ウェーハ３の層の様々な例示の成分を示す。
【０２６８】
【表２】
0006719471.tif 000004
【０２６９】
本発明に係る医薬投薬形態１のシート状製剤３は、一層のなかで形成してもよく、または多層から、特に二層から形成してもよい。
【０２７０】
実施例５
ウェーハあたりの活性成分の量の算出について
具体的に、湿潤高分子膜の層厚に基づく活性成分の量は次の式にしたがって計算する。
【数１】
0006719471.tif 000005
ここで
ｍ  質量（ｇ）
Ｐ  密度（ｇ／ｃｍ３）
Ａ  面積（ｃｍ２）
ｈ  高さ（μｍ）
【０２７１】
この文脈においては、ドクターブレードの高さは、ウェットウェーハの層の厚さに等しくないことに留意することが重要である。この理由は、例えば、高分子膜が延ばされる際にせん断が起きること、高分子化合物成分がその延ばしの後に流れ去り、あるいはともに流れてしまうこと、高分子膜のエッジ部のより肉厚の領域が形成されることである。これらの工程の程度は、とりわけ、高分子溶液の粘度と、使用した活性医薬成分に依存する。よって、それぞれに活性医薬成分に対し、活性成分の算出量に特定の個々の割合を追加してもよい。この追加の比率は以下である、
−フルオレセインナトリウムに対しては３５％
−キニーネに対しては４０％
−ジクロフェナクナトリウムに対しては３５％。
【０２７２】
さらに、算出量を調整するための薬剤特有の割合を使用してもよい。特に、薬剤特有の係数は１００％＋追加の比率であり、よって、式は次のようになる。
【数２】
0006719471.tif 000006
【０２７３】
実施例６  単層ウェーハの製造
単層ウェーハの製造は、溶剤キャスト法によって行われる。まず、すべての成分を溶剤に溶解し、均質化し、その後、適した剥離層上に延ばし、ドクターブレードを使って所望の厚さにする。次に、その結果としてできた膜を決められた条件下で乾燥させ、適当なサイズの切片に切断する。
【０２７４】
次に、上記実施例２で述べた製剤の製造方法を詳しく説明する。
【０２７５】
Ａ．まず始めに、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、温度９０℃、撹拌速度４００ｒｐｍでビーカー内の脱塩水に溶解する。次いで、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）及び医療物質または医療物質溶液を、それぞれ添加し、溶液が均質化する。最後に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、撹拌しながら添加して均質化し、蒸発損は脱塩水で補償する。高分子溶液を被覆し、一晩放置し、翌日に気泡を除去するために４４００ｒｐｍで５０分間遠心分離する。次いで、溶液をドクターブレードによって均一に剥離層上に広げて、高分子膜を、乾燥キャビネット中で、４０℃で６時間乾燥させる。試験及びさらなる使用の前に、膜は適切な大きさの断片に切断し、剥離層から取り外す。単層ウェーハは、剥離層上に格納し、アルミホイルに包む。
【０２７６】
Ｂ．まず始めに、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲは、温度９０℃、撹拌速度４００ｒｐｍでビーカー内の脱塩水に溶解する。次いで、医療物質または医療物質溶液をそれぞれ添加し、均質化し、蒸発損を脱塩水で補償する。高分子溶液を被覆し、一晩放置し、翌日に気泡を除去するために４４００ｒｐｍで１５分間遠心分離する。次いで、高分子溶液をドクターブレードによって均一に剥離層上に延ばし、高分子膜を、乾燥キャビネット中で、４０℃で５時間乾燥させる。試験及びさらなる使用の前に、膜は適切な大きさの断片に切断し、剥離層から取り外す。単層ウェーハは、剥離層上に格納し、アルミホイルに包む。
【０２７７】
Ｃ．まず始めに、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲは、温度９０℃、撹拌速度４００ｒｐｍでビーカー内の脱塩水に溶解する。次いで、グリセロール８５％と医療物質または医療物質溶液をそれぞれ添加し、均質化し、蒸発損を脱塩水で補償する。高分子溶液を被覆し、一晩放置し、翌日に気泡を除去するために４４００ｒｐｍで１５分間遠心分離する。次いで、高分子溶液をドクターブレードによって均一に剥離層上に延ばし、高分子膜を、乾燥キャビネット中で、４０℃で５時間乾燥させる。試験及びさらなる使用の前に、膜は適切な大きさの断片に切断し、剥離層から取り外す。単層ウェーハは、剥離層上に格納し、アルミホイルに包む。
【０２７８】
実施例７  多層ウェーハの製造
多層ウェーハの製造に関し、実施例３と実施例４で述べたもののように、まず、個々の層を溶剤キャスト法にて製造する。よって、層の全ての成分が溶剤に溶解され、均質化され、次にドクターブレードを使用して所望の厚さに延ばされる。次いで、個々の層は、延ばして重ねていくか、圧力または「接着」のような様々な方法で互いに接合する。その後、得られた膜を適当な大きさの断片に切断する。
【０２７９】
次に、二層、三層ウェーハである上述の製剤の製造方法を詳しく説明する。
【０２８０】
二層ウェーハの製造
１．まず、活性物質を含む粘膜付着性層用の高分子溶液を、「単層ウェーハＡの製造」に従って作製し、アセトン中４％（ｗ／ｖ）のエチルセルロース溶液ＥＣ溶液を調製する。その後ＥＣ溶液を均一に剥離層上に所望の層厚に噴霧し、室温で１５分間乾燥させる。次いで、その上に、高分子溶液を均一にドクターブレードによって延ばし、得られた二層膜は、乾燥キャビネット内で、４０℃で６時間乾燥させる。試験及びさらなる使用の前に、膜は適切な大きさの断片に切断され、剥離層から取り外す。二層ウェーハは、剥離層上に格納し、アルミホイルに包む。
【０２８１】
２．まず、活性物質を含む粘膜付着性用の高分子溶液を、「単層ウェーハＡの製造」に従って作製し、アセトン中４％（ｗ／ｖ）のＥＣ溶液を調製する。次いで、高分子溶液をドクターブレードによって均一に剥離層上に延ばして、高分子膜を、乾燥キャビネット中で、４０℃で４時間乾燥させる。その後ＥＣ溶液を均一に一部乾燥してあるがまだ粘着性がある高分子膜に、所望の層厚まで噴霧する。最後に、得られた二層膜を、再び、両方の層がしっかりと相互接続するように、乾燥キャビネット中で、４０℃で２時間乾燥させる。試験及びさらなる使用の前に、膜は適切な大きさの断片に切断され、剥離層から引き離す。二層ウェーハは、剥離層上に格納し、アルミホイルに包む。
【０２８２】
３．まず、活性物質を含む粘膜付着性用の高分子溶液を、「単層ウェーハＡの製造」に従って作製し、アセトン中４％（ｗ／ｖ）のＥＣ溶液を調製する。次いで、高分子溶液をドクターブレードによって均一に剥離層上に広げて、高分子膜を、乾燥キャビネット中で、４０℃で４時間乾燥させる。並行して、ＥＣ溶液を均一に第２の剥離層上に所望の層厚に噴霧し、室温で１５分間乾燥させる。次いで、得られたＥＣ膜を注意深く剥離層から取り外し、部分的に乾燥させ、ローラによって依然として粘着性がある高分子膜に押し付ける。最後に、ここで二層膜を、両方の層がしっかりと相互接続するように、乾燥キャビネット中で、４０℃で２時間乾燥させる。試験及びさらなる使用の前に、膜は適切な大きさの断片に切断し、剥離層から取り外す。二層ウェーハは、剥離層上に格納し、アルミホイルに包む。
【０２８３】
三層ウェーハの製造
１．まず、活性物質を含む粘膜付着性用の高分子溶液を、「単層ウェーハＡの製造」に従って作製し、アセトン中４％（ｗ／ｖ）のＥＣ溶液を調製し、０．５％（ｗ／ｖ）ＨＰＭＣ溶液を、冷脱塩水中に調整する。その後ＥＣ溶液を剥離層上に所望の層厚に均一に噴霧し、室温で１５分間乾燥させる。次いで、その上に、高分子溶液をドクターブレードによって均一に延ばし、得られた二層膜は、乾燥キャビネット内で、４０℃で６時間乾燥させる。最後に、ＨＰＭＣ溶液を、ドクターブレードによって第三層としてその上に引延ばし、得られた三層膜を、再び、全ての層がしっかりと相互接続するように乾燥キャビネット中で、４０℃で２時間乾燥させる。試験及びさらなる使用の前に、膜は適切な大きさの断片に切断し、剥離層から取り外す。三層ウェーハは、剥離層上に格納し、アルミホイルに包む。
【０２８４】
２．まず、活性物質を含む粘膜付着性用の高分子溶液を、「単層ウェーハの製造」に従って作製し、アセトン中４％（ｗ／ｖ）のＥＣ溶液を調製し、０．５％（ｗ／ｖ）ＨＰＭＣ溶液を、冷脱塩水中に調整する。その後ＥＣ溶液を剥離層上に所望の層厚に均一に噴霧し、室温で１５分間乾燥させる。次いで、その上に、高分子溶液をドクターブレードによって均一に延ばし、得られた二層膜を、乾燥キャビネット内で、４０℃で６時間乾燥させる。並行して、ＨＰＭＣ溶液を第２の剥離層上に所望の層厚に延ばし、乾燥キャビネット内で、４０℃で２時間乾燥させる。次いで、ＨＰＭＣ膜を注意深く剥離層から引き剥がして、結着剤として水との二層膜上に接着する。最後に、得られた二層膜を、すべての層がしっかりと相互接続するように、乾燥キャビネット中で、４０℃で１時間乾燥させる。試験及びさらなる使用の前に、膜は適切な大きさの断片に切断され、剥離層から引き離す。三層状のウェーハは、剥離層上に格納し、アルミホイルに包む。
【０２８５】
３．まず、活性物質を含む粘膜付着性用の高分子溶液を、「単層ウェーハＡの製造」に従って作製し、アセトン中４％（ｗ／ｖ）のＥＣ溶液を調製し、０．５％（ｗ／ｖ）ＨＰＭＣ溶液を、冷脱塩水中に調整する。次いで、高分子溶液をドクターブレードによって均一に剥離層上に広げて、高分子膜を、乾燥キャビネット中で、４０℃で６時間乾燥させる。並行して、ＨＰＭＣ溶液を第２の剥離層上に所望の層厚に広げ、乾燥キャビネット中で、４０℃で１時間乾燥させる。次いで、得られた高分子膜を注意深く剥離層から取り外し、部分的に乾燥させ、ローラによって依然として粘着性があるＨＰＭＣ膜に押し付ける。次に、ここで二層膜を、両方の層がしっかりと相互接続するように、乾燥キャビネット中で、４０℃で１時間乾燥させる。最後に、その後ＥＣ溶液を均一に二層膜上に所望の層厚に噴霧し、得られた三層膜を室温で３０分間乾燥させる。試験及びさらなる使用の前に、膜は適切な大きさの断片に切断し、剥離層から引き離す。三層ウェーハは、剥離層上に格納し、アルミホイルに包む。
【０２８６】
４．まず、活性物質を含む粘膜付着性用の高分子溶液を、「単層ウェーハＡの製造」に従って作製し、アセトン中４％（ｗ／ｖ）のＥＣ溶液を調製し、０．５％（ｗ／ｖ）ＨＰＭＣ溶液を、冷脱塩水中に調整する。次に、ＨＰＭＣ溶液を剥離層上に所望の層厚に延ばし、乾燥キャビネット中で、４０℃で２時間乾燥させる。次いで、その上に、高分子溶液をドクターブレードによって延ばし、得られた二層膜を、乾燥キャビネット内で、４時間４０℃で乾燥させる。並行して、ＥＣ溶液を第２の剥離層上に所望の厚さに均一に噴霧し、室温で１５分間乾燥させる。次いで、得られたＥＣ膜を注意深く剥離層から取り外し、部分的に乾燥させ、ローラによって依然として粘着性の二層膜に押し付ける。最後に、ここで三層膜を、すべての層がしっかりと相互接続するように、乾燥キャビネット中で、４０℃で２時間乾燥させる。試験及びさらなる使用の前に、膜は適切な大きさの断片に切断し、剥離層から引き離す。三層ウェーハは、剥離層上に格納し、アルミホイルに包む。
【０２８７】
上記の説明、特許請求の範囲、及び図面で開示した本発明の特徴は、個々に、また組み合わせて様々な実施形態において本発明を実施することができる。
【０２８８】
図８ａは、本発明の第４の実施形態による、本発明に係る医薬投薬形態１の略図である。特に、この図は、シート状製剤３がコンパクトな形態である、医薬投薬形態１を示す。さらに、本例の範囲に限定することなく、図８ａは、側面図として医薬投薬形態１を示している。シート状製剤３の一部はロッド１９の周囲に巻きつけられている。このロール状のシート状製剤３とロッド１９は、シート状製剤３の延長された部分とともに放出機構を形成する。第４の実施形態のいくつかの変形例では、ロッド１９は、放出機構４には必要ないので省略可能であることは理解できよう。シェル２は、シェル２の内側空間７に放出機構４を含む。よって、シート状製剤３と放出機構の形態は保護される。好ましくは、シェル２は、カプセルとして形成する。このカプセル２により、投薬形態、あるいは、特に、所望の適用方法のために嚥下の必要がある投薬形態の一部の嚥下が容易になる。さらに、シェル２は、開口６を備え、そこからシート状製剤３がシェル２を離れることができる。開口６も、シート状製剤３の放出を容易にするので、放出機構４の一部とみなすことが出来ることは理解できよう。トリガー機構５はシート状製剤３に接続され、シェル２の外部にある。トリガー機構５の一部はシェル２の内部でもよく、そして／またはシート状製剤３の一部はシェル２の外部でもよいことは理解できよう。さらに、トリガー機構５は、シート状製剤３の高度な部分によって形成できる。さらに、シェル２は、少なくとも投薬形態１の初期の状態で、特に、収納に特に適した投薬形態１の状態で開口６を密閉するシーリング１８を備える。このようにして、シェル７の内部空間は、湿度、液体、または微生物などのような環境から保護することができる。
【０２８９】
特に、第４の実施形態は、食道粘膜の治療用の経口投与が可能な投薬形態に関する。この場合、嚥下時に食道に沿って移動する間にそのシート状製剤３をロール状から広げることによって、活性医薬成分のような有益な物質を食道粘膜に送達させることができる。よって、シート状製剤３に含まれる活性医薬成分を局所的に食道の粘膜に放出することができる。現在の食道の局所的な疾病の治療には、一般的に肺の吸入治療のために設計された適用システムの内容物を嚥下するか、または特定の薬剤を含むゲルを嚥下することを採用している。しかし、一般的に、嚥下した適用システムの内容物またはゲルは、食道粘膜との接触時間が短い。よって、特に、接触時間が長い適用形態と比較すると局所的な効果が低減し、全身的効果が増加する。シート状製剤３を食道粘膜に、本発明の第４の形態に係る医薬投薬形態１で適用することによって、食道の局所的な疾病の治療を改善し、特に接触時間を長くすることができる。食道粘膜に適用したとき、活性医薬成分の放出を制御しながらシート状製剤３は粘膜に接触した状態にとどまり、局所的な治療または診断ができる。好ましくは、制御された放出は、即時、持続、または延長のいずれでもなく、好ましくは活性医薬成分の放出中または後に、シート状製剤３が溶解し、好ましくは嚥下される。さらに、シェル２はシート状製剤３からシート状製剤３の放出直後に切り離すことも可能であり、また、シート状製剤３につけたままで溶解させることも可能である。好ましくは、シェル２は、溶解可能及び／または消化可能な材料から形成される。さらに、トリガー機構５は保持装置５である。特に、保持装置５は口腔に固定するように構成されている。よって、保持装置５は、好ましくはセルロース誘導体、デンプン及びデンプン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリル酸及びポリアクリル酸誘導体、ポリビニルピロリドン、ポビドン、コポビドン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、デキストラン、レクチン、キトサン、プルラン、及びこれらの混合物を含む粘膜付着性の面を有する。よって、好ましくは、保持装置５は、口腔粘膜、特に頬粘膜、即ち頬の内側に取り付けてもよい。
【０２９０】
より具体的には、本発明の第４の実施形態は、好酸球食道炎の治療のための医薬投薬形態を意味する。好酸球食道炎は炎症性の、胃腸障害との関連性が増えつつある免疫媒介性疾患である。この疾患はトピックステロイドで治療することができる。好ましくは、シェル２は、硬質のゼラチンで形成したカプセルである。投薬形態１の初期の状態では、シート状製剤３はコンパクトな形態であり、特にコイル形状であり、トリガー機構５と接続されている。トリガー機構５は上記のように保持装置５である。投与の際、保持装置を口腔、好ましくは頬粘膜に、特に粘膜に接着することによって取り付ける。次に、投薬形態１は好ましくは飲料水または水で嚥下され、よって、投薬形態１は食道に沿って移動し、力が保持装置５に掛かり、放出機構４によってシート状製剤３の放出を作動させる。投薬形態１が食道を下る間、シート状製剤３はロール状から広げられて放出される。好ましくは、シート状製剤は粘膜付着性であり、よって食道の粘膜に接着される。この場合、シート状製剤の接触及び／または位置は保持装置５ではなく、保持装置５にのみ依存しているものではない。その後、食道粘膜の長方形領域が覆われるか、あるいは、少なくともシート状製剤３が近付く。よって、活性医薬成分、特にシート状製剤３が放出するトピックステロイドで治療が可能である。好ましくは、シート状製剤３はフルカチゾンまたはブデソニドを備えて、そして放出することができる。
【０２９１】
好ましくは、特に、本発明の第４の実施形態に係るシート状製剤３の製造は、溶剤キャスト法によって行われる。ここで、第１のすべての成分を溶剤に溶解し、均質化し、その後、適した剥離層上に広げてドクターブレードを使って所望の厚さにする。次に、その結果としてできた膜を決められた条件下で乾燥させ、適当なサイズの切片に切断する。
【０２９２】
好ましい変形例では、成分、特に高分子化合物マトリックスは、２０％ｍ／ｍコリコートＩＲの水溶液中に懸濁させた１０％ｍ／ｍポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（モウィオール４０−８８）からなる。さらに、例えば、フルチカゾンまたはブデソニドなどのような活性医薬成分ならびビジュアルコントロールとしてのメチレンブルーなど添加剤が添加される。
【０２９３】
この好ましい変形例にしたがって製造されたシート状製剤３を、実験的に分析した。この目的では、シート状製剤３を、膜の厚みと質量の均一性に関してテストした。さらに、両方の崩壊時間をテストし、純水とアルギン酸ゲル（３％ｍ／ｍ）を使って粘膜をシミュレートした。完全な崩壊は、固体マトリックス粒子がないことであると定義した。引っ張り強度、伸び、及び抽出力は、テクスチャー分析器を使って測定した。すべてのテストを３回通して行い、平均プラスマイナス標準偏差を報告した。得られたシート状製剤３は厚みが１１４±５μｍであり、平均質量が９．３９±０．０３ｍｇ／ｃｍ２であった。水中の崩壊時間は７６０±３５ｓであり、アルギン酸ゲル上での１２００ｓより大きい。引っ張り強は３１．３５ＭＰａであった。破断時の伸びは７．４１±０．９０％であった。
【０２９４】
好ましくは、特に本発明の第４の実施形態に係る医薬投薬形態１は下記に説明するようにして製造できる。
−溶剤キャスティング技術で得られた膜を４００ｍｍｘ４ｍｍの切片に切断する。
−得られたシート状製剤３を折り畳むかまたはロール状にする。
−シェル２であるサイズ１の硬質のゼラチンカプセルを提供する。
−硬質ゼラチンカプセル２の一部、具体的には図示の如く、上側部分を切って開口６を設ける。
−開口６を通してシート状製剤３の一端側を通す。
−カプセル２を閉じる。
【０２９５】
ここで、トリガー機構、特に保持装置５はシェル２の外側であるシート状製剤３の一部によって形成され、放出機構４は、シェル２の内部であるシート状製剤３の一部、好ましくは開口６によって形成される。
【０２９６】
特に本発明の第４の実施形態に対し、シート状製剤３の好ましい変形例を含む上記のように製造された投薬形態１が、上記のように実験的に分析された。シート状製剤３のカプセル２からの抽出力は、ロール状のシート状製剤３の場合は０．３１±０．０９Ｎであり、折り畳んだシート状製剤３の場合には０．２４±０．４５Ｎであった。
【０２９７】
図８ｂは、本発明の第４の実施形態による、本発明に係る医薬投薬形態１の略図である。特に、この図は、シート状製剤３が少なくとも部分的に延伸した形態である、医薬投薬形態１を示す。さらに、本例の範囲に限定することなく、図８ｂは、上面図として医薬投薬形態１を示している。シェル２はロッド１９を含み、シート状製剤３の一部はまだロール状であるかまたはコイル状であり、放出機構４を形成する。シート状製剤３は開口６を通ってシェル２を離れる。特に、シェル２内、即ち、シェルの内部空間７で展開され、開口６の方向に伸長する。
【０２９８】
さらに、シート状製剤３は、シート状製剤３ａの第１の領域と、シート状製剤３ｂの第２の領域の２つの領域に分けられている。第１の領域３ａと第２の領域３ｂは異なる活性医薬成分を備える。好ましくは、第１の領域３ａは、ベンゾカイン、ブタンベン、ジブカイン、リドカイン、オキシブプロカインまたはノボカインなどの局所麻酔薬を含むことができ、第２の領域３ｂは、副腎皮質ステロイド、グルココルチコイド、フルチカゾン、ブデソニドまたはクロコルトロンなどのステロイドを含むことができる。特に、このように、食道を治療するとき、咽頭反射は局所麻酔によって抑制でき、食道粘膜はステロイドで治療できる。さらに、第１の領域３ａは第２の領域３ｂより断面積が小さい。特に、これにより、投薬形態の嚥下が容易になる。
【０２９９】
さらに、保持装置５は、シート状製剤３に接続された、またはシート状製剤３の広がった部分であり、粘膜付着性の層は、好ましくは、セルロース誘導体、デンプン及びデンプン誘導体、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、デキストラン、レクチン、及びそれらの混合体のような粘膜付着性高分子化合物を含む。
【０３００】
さらに、投薬形態１の移動経路ＰＭを図示している。
【０３０１】
好ましくは、製剤３はここで説明する１つの製造方法によって製造される。特に、複数の領域、特に、少なくとも第１の領域３ａと少なくとも第２の領域３ｂを有するシート状製剤を多層製剤と同様に製造して、部分的に重なりながら少なくともその層の一部を互いにオフセットさせる。また、保持装置５を製造し、そして／またはこのようにシート状製剤３に接続してもよい。
【０３０２】
図８ｃは、本発明の第４の実施形態の包囲断面積を示す図である。特にシェル２である医薬投薬形態１、及び特に放出した直後のシート状製剤３、例えば領域３ｂの部分を、移動経路の方向に見ている。よって、図８ｃの移動経路は、描写領域を示している。図示の如く、投薬形態ＡＤの包囲している断面積は、シート状製剤ＡＰの放出部の包囲する断面積より大きい。特にこれにより、経口投与可能な医薬投薬形態１の嚥下を容易にする。
【０３０３】
特に図８ａ、ｂ、及びｃは同じ縮尺である。シート状製剤３は図示の状態よりもカプセル２に対してより広くても狭くてもよい。好ましくは、シート状製剤はより広く、シェルの内部空間７をよりよく利用する。あるいは、シート状製剤はロール状でシート状製剤３のいくつかの巻回部分が有利に互いにオフセットしていてもよい。よって、とくに内側空間７をより有利に使用することができる。また、好ましくはシート状製剤３がロール状、またはコイル状の糸部材によって形成または構成されていてもよい。特に、このような糸部材は、効率的で信頼性があり、そして／または空間的に効率的な方法でコイル状としてもよい。
【符号の説明】
【０３０４】
１  医薬投薬形態
２  シェル
３  シート状製剤
３ａ，３ｂ  シート状製剤の領域、特に第１と第２の領域
４  放出機構
５  トリガー機構
６  開口
７  シェルの内部空間
８  所定の破断点
９  層
９ａ，９ｂ  活性物質含有層
９ｃ，９ｄ  活性物質非含有層
１０  ばね要素
１１  第１のチューブエレメント
１２  さらなるチューブエレメント
１３  第１の連結要素
１４  さらなる連結要素
１５  ウェーハバルーンの中央開口
１６  スリット
１７  被覆材またはシェル部
１８  シーリング
１９  ロッド
ＰＭ  移動経路
ＡＤ  投薬形態の包囲する断面積
ＡＰ  シート状製剤の放出部の包囲する断面積
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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