(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアルキルベンゼン化合物 
【化１】
0006728164.tif 000016
の部位選択的官能化プロセスであって、ここで、位置（ａ）で官能化された化合物：位置（ｂ）で官能化された化合物の比が、少なくとも７０：３０であり、置換基Ｒは、イソブチル基であることを特徴とし、ここで反応が、式（ＩＩ）で表される化合物から式（ＩＩＩ）で表される化合物へのカルボニル化反応である、 
【化２】
0006728164.tif 000017
前記部位選択的官能化プロセス。 
【請求項２】
式（Ｉ） 
【化３】
0006728164.tif 000018
に従う化合物を生成するプロセスであって、ジアルキルベンゼン化合物 
【化４】
0006728164.tif 000019
を部位選択的に官能化するステップ、ここで、位置（ａ）で官能化された化合物：位置（ｂ）で官能化された化合物の比が、少なくとも７０：３０であり、ならびにここで、置換基Ｒは、イソブチル基であり、ここでジアルキルベンゼン化合物を部位選択的に官能化するステップがカルボニル化、クロロメチル化、臭素化または式（Ｉ）で表される化合物への直接転換である、 
を含む、前記プロセス。 
【請求項３】
式（Ｉ） 
【化５】
0006728164.tif 000020
で表される化合物を生成するプロセスであって、以下のステップ： 
【化６】
0006728164.tif 000021
および 
Ｃ）化合物（ＶＩ）の水素化により化合物（Ｉ）を提供すること 
を含む、前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、香水原料(perfumery raw materials)を調製する方法、およびかかる方法に使用されるかまたはその最中に調製されるキー中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミュゲ(muguet)匂い(odour)特性を有する化合物は、香料成分(perfume ingredients)として極めて引く手あまたである。これらの化合物は、フローラルベースにおける重要な成分であり、多くのタイプのフレグランス創作物(fragrance creations)にわたってハーモナイザー(harmonizers)として働き得る。このタイプの化合物は、パーソナルケア用および消費者ケア用の製品において、ならびに上質な香水において、快適な匂いを発生させるために、または不快な匂いをマスクするために広く使用されている。
【０００３】
そのミュゲ匂いノートについて広く評価されている優れた香料成分は、Lilial TMまたは３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロパナール（CAS 80-54-6）である。この化合物は、パーソナルケア用およびハウスホールドケア用の製品だけでなく、上質な香水においても幅広い使用が見出されている。しかしながら、その使用は、それが雄のラットおよびイヌの生殖器官に対して毒性作用を呈するという近年の知見を考慮すると、議論の余地がある。マウス、モルモットおよび霊長目の動物の研究では作用が見出されなかったが、それにもかかわらず、世界調和システム（ＧＨＳ）分類体系の下では、この化合物はＣＭＲ２物質として分類されている。ＣＭＲカテゴリー２物質については、使用のために提案された量が消費者にとって無害であることを確立する必要がある。Lilial TMの規制状況を考慮して、それは他の香料成分に置き換えられている。
【０００４】
WO2010105 873は、Lilial TMを置き換える問題に取り組んでおり、提案された解決策は、Lilial TMと実質的に類似する特性を再現するために、香料製造者のパレット(perfumers' palette)から一般的に見出される知られている成分の混合物の使用にある。
同様に、WO2009027957は、香料製造者のパレットからの知られている香料成分の組合せの配合物にあるという解決策を提案する。
【０００５】
WO2013045301もまた、Lilial TMを置き換える解決策を提案しており、前記解決策は、化合物Lilyflore TMを包含する成分およびあるインダニルプロパナール化合物の混合物の、他の第２賦香成分(secondary perfuming ingredients)と組み合わせた選択にある。
【０００６】
本出願人は近年、香料組成物および上質なフレグランスおよび消費者製品における香料成分として採用されることで、該組成物、フレグランスおよび製品へ所望のミュゲ匂い特性を授け得る新規化合物を発見した。より詳細には、新規化合物は、Lilial TMの匂いを強く思い起こさせるものとして香料製造者によって知覚され、認識され得る匂い特性を保有する。なおいっそうさらに、新規化合物は、Lilial TMを取り巻く毒性の問題点のいずれによっても影響されない。このように、この新規化合物は、Lilial TMの単純な置き換えとして役立ち得る。
【０００７】
同時係属中の特許出願PCT/EP/2014059427（その全体が参照により本明細書中に組み込まれる）に記載される新規化合物は、式（Ｉ）
【化１】
0006728164.tif 000002
によって定義付けされる。
式（Ｉ）で表される化合物は、少なくともLilial TMと同程度に実質的に類似する匂い特性および性能特性を保有する。このように、および、知られている成分の混合物に基づくLilial TMの置き換えに関する先行技術の提案とは対照的に、本発明は、単一化合物に基づくLilial TMの置き換えを提供する。これには、置き換えの問題に対して費用対効果の高い解決策を提示する明白な利点があるが、それはまた、香料製造者の創造的なプロセスをより単純化するものでもある。
【０００８】
Lilial TMを取り巻く規制上の問題点は、それがラットおよびイヌにおいてｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（ｔ−ＢＢＡ）へ酵素的に分解されるという事実から生まれている。第三級ブチル安息香酸は、in vitroでのグルコース合成および脂肪酸合成を阻害することが知られている（McCune et al, Arch Biochem Biophys (1982) 214 (1): 124-133）。ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸は、雄ラットにおいて精巣への作用を引き起こすことが知られている（Hunter et al. Food Cosmet. Toxicol. 1965, 3: 289-298; Cagen et al. J. Am. Coll. Toxicol. 1989, 8 (5): 1027-1038）。
【発明の概要】
【０００９】
本出願人は近年、式（Ｉ）で表される化合物がその安息香酸誘導体への酵素的分解の影響を受け難いことを見出した。本出願人には、いかなる特定の理論にも拘束される意図はないが、安息香酸誘導体は、雄ラットの雄性生殖毒性および減少した精子生成へ繋がるキー中間体であると考えられており、前記キー中間体から、代謝活性のカスケードが生じる。さらに具体的には、ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸および関連する分枝状アルキル置換安息香酸が、ラット細胞中の補酵素(Co-enzyme)Ａに結合して、この補因子(co-factor)との硫黄エステルが生成されると考えられている。次に、この硫黄エステルは、ラット細胞内の脂肪酸代謝を担う他の酵素を阻害すると考えられ、これが、観察される生殖毒性へ繋がるＣｏＡ依存性反応への妨害である。
【００１０】
置換基（例としてメチル置換基）を、アルデヒド官能性をもつ基に対して環上オルト位に含有するアリール置換アルカナール化合物が、それらの対応する安息香酸誘導体への酵素的分解の影響を受け難いという本出願人の驚くべき発見によって、当該技術分野においてこれまで知られていない見識が提供された。この見識によって、本出願人は、式（Ｉ）で表される化合物およびその構造的に関連する誘導体を開発することが可能となり、それにより、それら独自が有用であるだけでなく、Lilial TMの置き換えとしても好適である新規香料成分を香水成分のパレットへ加えることが可能となった。
【００１１】
しかしながら、式（Ｉ）で表される化合物（および構造的に関連する誘導体）が香水原料として魅力があるにもかかわらず、および、それが相対的に単純な化学構造であるにもかかわらず、本出願人は、産業上拡張可能な化学を使用して調製することは複雑であり、かつ費用が掛かることを見出した。その複雑さは、化合物が三置換アリール化合物であるという事実に由来する。一方で、三置換アリール出発物質は希少で高価であるのに対し、他方では、３つの置換基で芳香環を官能化するのは一般に、長く複雑な合成が必要となる。
結果的に、式（Ｉ）で表される化合物への経済的かつ産業上拡張可能な合成を提供する必要性が依然として残存する。
【００１２】
その研究の過程で、本出願人は、式（Ｉ）で表される化合物への、大多数の可能な合成経路を検討した。メチル置換基が、経済的な方法における化合物（Ｉ）の合成の最中に、環へ付加され得なかったことが判明した。メチル置換基は、容易に入手可能な出発物質中に存在する必要がある。ｍ−キシレンは、安価で容易に入手可能なかかる出発物質を代表するものであり、それは、そのメチル置換基の１つと容易に対応付けられ得ることで、式（Ｉ）で表される化合物を生成するプロセスにおいてキー中間体（化合物ＩＩ）が提供される。このキー中間体は、経済的に実現可能であって産業上拡張可能である合成が実現されることになっていたならば、環上で官能化される必要があったであろう。
【００１３】
結果的に、本発明は、第１の側面において、アルキルトルエン化合物（ＩＩ）
【化２】
0006728164.tif 000003
（式中、置換基Ｒはイソブチル基である）を環上の位置（ａ）にて部位選択的に官能化する方法を提供する。
本発明の別の側面において、式（Ｉ）
【化３】
0006728164.tif 000004
に従う化合物を生成するプロセスが提供され、前記プロセスは、３−メチル−１−イソブチルベンゼン（化合物ＩＩ）
【化４】
0006728164.tif 000005
を、環上の位置（ａ）にて部位選択的に官能化するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】化合物（ＩＩＩ）が、部位異性体との混合物において、特に２−イソブチル−４−メチルベンズアルデヒド（Ｘ）との混合物において得られるとき、それらを蒸留によって分離することは困難である。しかしながら、化合物（ＩＩＩ）の分離は、対応するジアルキルアセタール、好ましくは対応するジメチルアセタール（ＩＩＩａ＋Ｘａ）またはジエチルアセタール（ＩＩＩｂ＋Ｘｂ）の蒸留により、容易になり得る。これは、蒸留による改善された分離を示すＧＣ分離における保持時間の増加する差の比較によって実証される（図１）。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
「部位選択的に」とは、官能化が、環上の位置（ｂ）よりむしろ、圧倒的に位置（ａ）にて向けられることを意味する。より詳細には、「部位選択的に」は、比（ａ）：（ｂ）が、少なくとも７０：３０、より詳細には少なくとも８０：２０、なおいっそうより詳細には少なくとも８５：１５、なおいっそうより詳細には少なくとも９０：１０であることを意味する。
【００１６】
本発明のさらに別の側面において、化合物（Ｉ）の合成における中間体としての３−メチル−１−イソブチルベンゼン（化合物ＩＩ）の使用が提供される。
【００１７】
上文において述べたとおり、本出願人は、メチル基が利用可能な出発物質上に既に位置付けられていることが、化合物（Ｉ）への、経済的に実現可能であって産業上拡張可能なプロセスにとって、不可欠であることを見出した。この知見によって、化合物（ＩＩ）（３−メチル−１−イソブチルベンゼン）が、いずれのプロセスにおいてもキー中間体であること、および、この化合物の官能化が、かかる高い部位選択性で進行しなければならないことが判明した。
【００１８】
さらには、キー中間体である化合物（ＩＩ）を介して式（Ｉ）で表される化合物を調製するという発想は、経験にそぐわないものである。なぜなら、先行技術は、これを正確に実行することに対して不利益があることを明示しているからである。具体的に、Raoらは、the Indian Journal of Chemistry vol. 16B, May 1978において、アルデヒド官能性を３−メチル−１−イソブチルベンゼン（その論文ではＩＩＩｅ）へ導入している。産生された化合物は、２−イソブチル−４−メチルベンズアルデヒド（ＩＩＩｇ）であり、このことは、イソブチル基が、アルデヒド官能性を、イソ−ブチル基に対してパラ位ではなくオルト位へ向けることを示している。言い換えれば、イソブチル基は、それとは相対的に、パラ位への高い部位選択性を促進しない。
【００１９】
下の表１に要約されている本出願人自身の知見は、驚くべきことに、Raoらのと一致しない。一酸化炭素（およそ４０ｂａｒ）およびトリフリン酸の存在下での１−ブチル−３−メチルベンゼン化合物のカルボニル化において、第三級ブチル環およびｓｅｃ−ブチル環の置換基は、ブチル置換基に対して環のパラ位へのカルボニル化を選択的に指向することに、全く有効ではないことが見出されている。ところが、第三級ブチルおよびｓｅｃ−ブチルの置換基よりも実質的に有効であるｎ−ブチル置換基は、イソ−ブチル置換基と比較したとき、あまり有効ではない。
【００２０】
【表１】
0006728164.tif 000006
【００２１】
本発明によれば、３−メチル−１−イソブチルベンゼン（化合物ＩＩ）は、３−イソブチル−１−メチルシクロヘキサ−１−エン（化合物（Ｉａ））から知られている方法に従って調製されてもよい。特に、（Ｉａ）は、酸化アルミニウム上または炭素上に固定化されたパラジウム触媒を使用して減圧下で脱水素化され得る。脱水素化は、室温または高温にて、好ましくは２００℃にて、行われ得る。
【化５】
0006728164.tif 000007
パラ位（イソブチル基に対して）にて３−メチル−１−イソブチルベンゼン（化合物ＩＩ）中へ導入され得る官能基の選択は、相当に変動され得るものである。
【００２２】
部位選択的にベンズアルデヒド官能性を導入することは、本発明の好ましい態様である。この官能性の導入は、数種のやり方で達成され得る。１つの方法は、１−クロロメチル−２−メチル−４−イソブチルベンゼンを、２−メチル−４−イソブチルベンズアルデヒドへ転換する前に、化合物（ＩＩ）を最初にクロロメチル化することである。しかしながら、手順効率に関する理由から、化合物（ＩＩ）のクロロメチル化は、本発明の好ましい態様ではない。
【００２３】
カルボニル化によるベンズアルデヒド官能性の環中への直接導入は、本発明の好ましい態様である。
【化６】
0006728164.tif 000008
本発明の特定の態様において、この反応は、オートクレーブ中の約４０〜６０気圧の一酸化炭素の下で６．８モル当量のトリフリン酸中で行われてもよい。カルボニル化は、７０％、より詳細には８０％（またははるかに大量）の化合物（ＩＩＩ）を含有してもよい、部位異性体の混合物を提供するであろう。
【００２４】
代替的に、反応は、当該技術分野において一般に知られている条件下で、ＨＦ／ＢＦ３において行われ得る。この反応はしばしば、「Mitsubishi」化学と呼ばれる。Mitsubishi化学の代表例は、US3,962,343に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００２５】
本発明の別の態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、当該技術分野において一般に知られている反応条件下で臭素化され得る。
【化７】
0006728164.tif 000009
操作可能な反応条件は、１０℃にて０．０５モル当量の鉄粉の存在下、１モル当量の臭素で、純の(neat)（ＩＩ）を処置することである。
【００２６】
本発明のまた別の態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物へ直接転換され得る。
【化８】
0006728164.tif 000010
【００２７】
このための反応条件は、当該技術分野において一般に知られており、化合物（ＩＩ）をジクロロメタン中−７０℃にて四塩化チタンおよび式（Ｖ）で表される化合物と反応させることにより進行させてもよい。中間体である酢酸エノールを希硫酸で加水分解すると、部位異性体の混合物中、４０％までの（ＶＩ）が与えられる。
【化９】
0006728164.tif 000011
【００２８】
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、当該技術分野において一般に知られているMuller Conradi-Pieroh条件を使用して化合物（ＶＩ）へ転換され得る。
【化１０】
0006728164.tif 000012
特定の反応条件は、オルトギ酸トリメチルで処置し、続いて触媒三フッ化ホウ素エーテラートの存在下室温にてエチルビニルエーテルと反応させることにより、ベンズアルデヒド（ＩＩＩ）をジメチルアセタールへ転換することを包含する。中間体であるエトキシメトキシアセタールが、５％ＨＣｌの存在下で加水分解されて、（ＶＩ）が与えられた。
【００２９】
出発物質中にメチル置換基を包含することに伴う別の利点は、例えば周知のフレグランス成分であるBourgeonal(R)の合成における出発物質として使用される固体の４−イソブチルベンズアルデヒドとは異なり、化合物（ＩＩＩ）中のメチル置換基の存在が、化合物を液体にし、これによって産業的規模での取り扱いがより容易になることである。その後、式（ＶＩ）で表される化合物は水素化されて、式（Ｉ）で表される化合物が提供され得る。水素化条件は、当該技術分野において一般に周知であり、５００ｍｂａｒ圧力にて炭素上パラジウム５％の上でプロペナール側鎖中の二重結合を接触水素化することを包含する。
【００３０】
上文に記載の化合物（ＩＶ）は、反応スキーム
【化１１】
0006728164.tif 000013
に従ってさらに転換され得る。
【００３１】
反応スキーム（ａ）は、化合物（ＩＶ）の化合物（Ｉ）への転換を記載する。この反応は、第二級アミンの存在下でパラジウムによって触媒される（ＩＶ）とアリルアルコールとのHeck反応、続いて当該技術分野において一般に知られている条件を使用して、その結果得られたプロパノール側鎖の酸化によって、行われてもよく、化合物（Ｉ）が得られる。
【００３２】
反応スキーム（ｂ）は、Heck条件下でアリルエーテルを式（ＩＶ）で表される化合物と反応させて、化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の混合物が与えられるとする、類似のプロセスを記載する。当業者は、化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の混合物の酸加水分解により、化合物（ＩＸ）および所望の化合物（Ｉ）の混合物がもたらされるであろうこと、およびこのように、この混合物を通して進行する合成経路が、一見したところ、見込みがないように見えるであろうことを予測するであろう。
【化１２】
0006728164.tif 000014
【００３３】
しかしながら、本出願人が驚いたことに、化合物（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）との両方が、酸性加水分解の際に化合物（Ｉ）へ転換された。このことは、（ＶＩＩ）が、加水分解して化合物（Ｉ）が与えられる前に、酸を媒介する（ＶＩＩＩ）への二重結合の移動を受けたことを示唆する。
結果的に、本発明は、その側面のもう１つにおいて、化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の混合物を生成するステップを含む、式（Ｉ）で表される化合物を生成する方法を提供する。
【００３４】
化合物（ＩＩＩ）が、部位異性体との混合物において、特に２−イソブチル−４−メチルベンズアルデヒド（Ｘ）との混合物において得られるとき、それらを蒸留によって分離することは困難である。しかしながら、化合物（ＩＩＩ）の分離は、対応するジアルキルアセタール、好ましくは対応するジメチルアセタール（ＩＩＩａ＋Ｘａ）またはジエチルアセタール（ＩＩＩｂ＋Ｘｂ）の蒸留により、容易になり得る。これは、蒸留による改善された分離を示すＧＣ分離における保持時間の増加する差の比較によって実証される（図１）。
【００３５】
したがって、式（ＩＩＩ）で表される化合物の対応するジアルキルアセタール、特に式（ＩＩＩ）で表される化合物のジエチルアセタールは、化合物（ＩＩＩｂ）であるが、式（Ｉ）で表される所望の化合物の調製に有用な中間体であり、本発明のさらなる側面を構成する。
【００３６】
部位異性体（ＩＩＩ）および（Ｘ）の混合物は、オルトギ酸トリエチルおよび触媒量のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏで処値することにより、第１ステップａ）において、ジエチルアセタール（ＩＩＩｂ＋Ｘｂ）の対応する混合物に転換される。第２ステップｂ）において、粗反応混合物を中和した後、蒸留が、本質的に純粋な形態のジエチルアセタール（ＩＩＩｂ）を得るために実施される。式（ＩＩＩｂ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物へ加水分解されるか、または、上に記載されたのと類似の方法で、式（ＶＩ）で表される化合物へ直接転換されるか、のいずれかであり得る。
【化１３】
0006728164.tif 000015
【００３７】
代替的に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏは、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）に置き換えられ得、望ましくない異性体を除去した後、ｐＴＳＡの存在下でさえもMueller-Cunradi反応が実施され得る。したがって、アセタールの生成、蒸留、およびMueller-Cunradi反応は、「ワンポット」プロセスとして実施され得た。
結果的に、さらなる側面において、本発明は、化合物（ＩＩＩ）を精製または分離し、それによりさらなる反応で得られる生成物、特に式（Ｉ）で表される化合物の純度を高めるための方法を提供する。
【００３８】
ここで、本発明をさらに説明するために役立つ一連の例が続く。
例１：３−（４−イソブチル−２−メチルフェニル）プロパナールの合成
Ａ）３−イソブチルトルエン（ＩＩ）
新たに蒸留した３−および５−イソブチル−１−メチルシクロヘキサ−１−エン（７００ｇ、４．６ｍｏｌ）の混合物を、１００ｇのアルミナペレット上パラジウム（Aldrich、art 205745）で充填されたガラス管（２×５０ｃｍ）を垂直に通過させて、２００℃まで加熱した。シクロヘキセンを、３２ｍｂａｒにて、２ｍｌ／ｍｉｎの速度にてカラムに通過させた。粗（ＩＩ）を濃縮し、容器(a recipient)においてカラムの底に集めた。９０％の（ＩＩ）および１０％の１−イソブチル−３−メチルシクロヘキサンを含有する生成物を、５０ｃｍ充填カラム上での蒸留（ｂｐ． １０５℃、８８ｍｂａｒ）により精製することで、純粋な（ＩＩ）が得られた（５６６ｇ、８３％収率）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.24 (dd, J = 7.58 Hz, 1H), 7.05 (m, 3H), 2.52 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.82 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 141.7 (s), 137.6 (s), 130.0 (d), 128.0 (d), 126.4 (d), 126.2 (d), 45.5 (t), 30.3 (d), 22.5 (2q), 21.5 (q) ppm. GC/MS (EI): 148 (M+, 26), 106 (42), 105 (100), 103 (8), 91 (18), 79 (7), 77 (11), 43 (8), 41 (8), 39 (8).
【００３９】
Ｂ）２−メチル−４−臭化イソブチル（ＩＶ）
反応器を窒素でフラッシュし、（ＩＩ）（５４４０ｇ、３６．７ｍｏｌ）を添加した。鉄粉（１０２ｇ、１．８ｍｏｌ）およびヨウ素（１ｇ）を、撹拌しながら加えた。混合物を１０℃まで冷却し、ジブロミン（５８６０ｇ、３６．７ｍｏｌ）を１０℃にて６時間かけて滴下した。添加の最中、１モル当量の臭化水素酸が産生されるが、これは適切な手段によって吸収しなければならない。添加に続いて、反応物を室温にて１ｈ撹拌し、次いで１０ｌのＮａＯＨ（２Ｍ）で洗浄した。混合物をヘキサンで２回抽出し、次いで有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、真空濃縮した。短経路蒸留（１２０℃、８ｍｂａｒ）により、（ＩＶ）（４５８０ｇ、５５％収率）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.46 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 7.09 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.60 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 141.0 (s), 137.2 (s), 132.0 (d), 131.7 (d), 128.3 (d), 122.0 (s), 44.7 (t), 30.1 (d), 22.9 (q), 22.3 (2q) ppm. GC/MS (EI): 228 (M+, 20), 226 (M+, 20), 186 (21), 185 (97), 184 (23), 183 (100), 105 (19), 104 (14), 103 (17), 77 (13).
【００４０】
Ｃ）２−メチル−４−イソブチルベンズアルデヒド（ＩＩＩ）
マグネシウム削り屑（１７１ｇ、７ｍｏｌ）を反応器に入れ、ＴＨＦで覆った。 少量（６ｍｌ）の（ＩＶ）を加え、穏やかな加熱によって反応を開始させた。残りの（ＩＶ）（１５８９ｇ、７ｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｌ）と混合し、外部加熱なしで穏やかな還流（７０〜８５℃）を維持しながら滴下した。添加が完了した後、混合物を還流にてもう１時間撹拌した。反応混合物を１０℃まで冷却し、３０℃を下回る温度に保ちながら、ジメチルホルムアミド（５６６ｇ、７．７ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで氷冷ＨＣｌ（２Ｍ）でクエンチした。混合物をヘキサンで抽出し、有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。１００ｃｍ充填カラム（ｂ．ｐ． １０５℃、２．５ｍｂａｒ）上での蒸留により、純粋な（ＩＩＩ）（５９２ｇ、４８％収率）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.22 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.50 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 1.91 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.85 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 192.3 (d), 148.2 (s), 140.5 (s), 132.6 (d), 132.3 (d), 132.2 (s), 127.1 (d), 45.4 (t), 30.1 (d), 22.4 (2q), 19.6 (q) ppm. GC/MS (EI): 176 (M+, 53), 134 (100), 133 (38), 106 (14), 105 (70), 103 (14), 91 (37), 77 (19), 43 (30), 41 (14).
【００４１】
Ｄ）３−（４−イソブチル−２−メチルフェニル）プロペン−２−アール（ＶＩ）
反応器に、（ＩＩＩ）（１ｋｇ、５．６８ｍｏｌ）、メタノール（４００ｍｌ）およびオルトギ酸トリメチル（９００ｇ、８．４９ｍｏｌ）を満たした。反応混合物を−１０℃まで冷却し、塩酸（３７％、１ｇ）を加えた。反応は発熱的であり、温度を２５℃まで上昇させ、混合物を３０分間撹拌した。反応物を酢酸ナトリウム（２０ｇ）でクエンチし、揮発物を真空下での蒸留により除去した。残留アセタールを第２反応器に満たし、三フッ化ホウ素エーテラート（１ｇ）を加え、温度を２５〜３０℃に維持しながらエチルビニルエーテル（５３８ｇ、７．５モル）を４時間かけて滴下した。反応塊を飽和炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）でクエンチした。その結果得られた粗メトキシエトキシアセタールを、塩酸（３７％、５０ｇ）を含有する水（５００ｍｌ）で、９０℃にて５時間加水分解した。中間体（ＶＩ）を１２０℃にて短経路蒸留した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 15.89 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.31, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.60 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 194.0 (d), 150.4 (d), 145.5 (s), 137.8 (s), 131.9 (d), 130.3 (s), 128.7 (d), 127.5 (d), 126.7 (d), 45.3 (t), 30.1 (d), 22.40 (2q), 19.8 (q) ppm. GC/MS (EI): 202 (M+, 8), 187 (42), 159 (31), 145 (100), 141 (13), 131 (30), 129 (20), 128 (22), 116 (18), 115 (34).
【００４２】
Ｅ）３−（４−イソブチル−２−メチルフェニル）プロパナール（Ｉ）
蒸留された（ＶＩ）をオートクレーブ中へ満たし、イソプロパノール（２００ｍｌ）を加えた。不飽和アルデヒドを、０．５ｂａｒの水素圧にて炭素上パラジウム（５％）上で水素化した。混合物を濾過し、真空濃縮した。粗生成物を５０ｃｍ充填カラム（ｂ．ｐ． １１６℃、０．０５ｍｂａｒ）上での蒸留により精製して、生成物（Ｉ）（９２６ｇ、（ＩＩＩ）に基づく８０％収率）が提供された。
匂い：フローラル、アルデハイディック、グリーン、ラバリー(rubbery)、Lilial、ウォータリー(watery)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.88 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.0-6.95 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 202.2 (d), 140.2 (s), 136 (s), 135.9 (s), 131.6 (d), 128.6 (d), 127.3 (d), 45.4 (t), 44.6 (t), 30.6 (d), 25.5 (t), 22.9 (q), 19.7 (q) ppm. GC/MS (EI): 204 (M+, 23), 161 (100), 147 (26), 143 (49), 119 (84), 118 (34), 117 (33), 115 (33), 105 (59), 91 (36).
【００４３】
例２：１−（ジエトキシメチル）−４−イソブチル−２−メチルベンゼン（ＩＩＩｂ）の合成
８５：１５の（ＩＩＩ）および（Ｘ）の混合物（２００ｇ、１．１３ｍｏｌ）を反応器に入れ、トリフルオロボランＴＨＦ錯体（１ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加えた。オルトギ酸トリエチル（２００ｇ、１．３５ｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら２５〜３０℃にて２０分にわたって加えた。暗赤色の反応混合物を１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（２ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）を加え、（ＩＩＩｂ）および（Ｘｂ）を含有する混合物を、金網シリンダー(wire mesh cylinders)（２×３ｍｍ）で充填された３０ｃｍのカラム上で蒸留して、純粋な（ＩＩＩｂ）（ｂ．ｐ． １００℃、２．６ｍｂａｒ、１９７ｇ、６９％収率）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.46 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.58, 1.47 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.56 (m, 4H), 2.42 (d, J = 7.09 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.84 (dt, J = 13.39, 6.88x(2) Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.09x(2) Hz, 6H), 0.89 (d, J = 6.60 Hz, 6H) ppm. 13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 141.7 (s), 135.8 (s), 134.1 (s), 131.3 (d), 126.2 (2d), 100.2 (d), 61.3 (2t), 45.1 (t), 30.2 (d), 22.4 (2q), 18.9 (q), 15.25 (2q) ppm. GC/MS (EI): 250 (M+, 1), 206 (15), 205 (100), 177 (27), 162 (8), 134 (10), 105 (22), 103 (8), 91 (13), 57 (10), 29 (7).
【図１】
0006728164.tif 000022