(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロロホルムを含む溶媒中において、下記式（１）：
【化１】
0006719369.tif 000012
式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水酸基の保護基を示す：
で示される化合物と、下記式（２）：
【化２】
0006719369.tif 000013
式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水酸基の保護基を示す：
で示される化合物とを反応させる工程を含む、下記式（３）：
【化３】
0006719369.tif 000014
式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である：
で示される化合物の製造方法（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が示す水酸基の保護基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアシル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアルＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいシリル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいシンナモイル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基である。
置換基群Ａ：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいスルファモイル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリール基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリールオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアシル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アシルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−１８シリル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基、オキソ基；
置換基群Ｂ：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、複素環式基、オキソ基）。
【請求項２】
前記式（１）で示される化合物と、前記式（２）で示される化合物との反応の反応温度が４０〜１００℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（１）で示される化合物と、前記式（２）で示される化合物との反応の反応温度が５５〜８０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式（１）で示される化合物と、前記式（２）で示される化合物との反応を、窒素雰囲気下で行う、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
請求項１から４の何れか一項に記載の方法により、式（３）：
【化４】
0006719369.tif 000015
式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１と同義である：
で示される化合物をαグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物として製造するグリコシル化反応工程：
前記のαグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物を、メチルエチルケトンを含む溶媒中において再結晶化し、αグリコシル化体を除去する分離精製工程：及び、
前記のβグリコシル化体を脱保護する脱保護工程：
を含む２’−フルオロ−５−メチル−４’−チオアラビノウリジンの製造方法。
【請求項６】
前記分離精製工程のメチルエチルケトンを含む溶媒の使用量が、前記のαグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物の質量の４０倍量以下である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記分離精製工程のメチルエチルケトンを含む溶媒の使用量が、前記のαグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物の質量の２０倍量以下である、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
前記分離精製工程において、前記のαグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物を、メチルエチルケトンを含む溶媒中において６０℃以上の温度で溶解した後、得られた溶液を冷却することによって、再結晶化を行う、請求項５から７の何れか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チオアラビノースと保護基を有するチミンとの反応を含む保護された２’−フルオロ−５−メチル−４’−チオアラビノウリジンの製造方法に関する。本発明は、保護された２’−フルオロ−５−メチル−４’−チオアラビノウリジンを再結晶し、脱保護することを含む、２’−フルオロ−５−メチル−４’−チオアラビノウリジンの製造方法に関する。さらに本発明は、保護された２’−フルオロ−５−メチル−４’−チオアラビノウリジンを再結晶する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
２’−フルオロ−５−メチル−４’−チオアラビノウリジン（以下、化合物Ａとも言う）は抗エプスタイン・バール（ＥＢ）ウイルス活性を発揮し、ＥＢウイルス関連疾患の予防もしくは治療剤として有効である（特許文献１）。化合物Ａの製造方法として、非特許文献１には、アセチル基を有するチオアラビノースと保護基を有するチミンとを反応させることによってグリコシル化体を製造する方法が記載されている。
【０００３】
一方、非特許文献２には、臭素原子で置換されたチオアラビノースと、シリル化されたＮ−アセチルシトシンとを反応させてグリコシル化体を製造する方法が記載されている。また、特許文献２には、ハロゲンで置換されたチオアラビノースと、保護されたシトシンまたは保護されたＮ4−アシルシトシンとを反応させることを含む１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンの製造方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００９／０３４９４５号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ２０１４／０２７６５８号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Jonathan K et al., J.Org.Chem. 2006, 71, 921-925
【非特許文献２】Yuichi Yoshimura et al., J.Org.Chem. 1999. 64, 7912-7920
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
非特許文献１に記載されているグリコシル化体の製造方法では、アセチル基で置換されたチオアラビノースと、保護基を有するチミンとを反応させており、また触媒としてＴＭＳＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル）を使用している。非特許文献１におけるβグリコシル化体の選択性は低く、βグリコシル化体を高い選択性で製造できる方法が望まれている。また、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンについてはαグリコシル化体とβグリコシル化体の溶解度の差異が小さいことから、カラムクロマトグラフィーを用いてβグリコシル化体を分離精製することが一般的であったが、工業的な製造方法としてはカラムクロマトグラフィーを用いることなくβグリコシル化体を分離精製する方法が望まれている。
【０００７】
非特許文献２には、臭素原子で置換されたチオアラビノースと、シリル化されたＮ−アセチルシトシンとを反応させてグリコシル化体を製造することが記載されているが、チオアラビノースと保護基を有するチミンとの反応については記載がない。特許文献１には、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンの製造に有用な化合物及びそれらの製造方法が記載されているが、チオアラビノースと保護基を有するチミンとの反応については記載がない。
【０００８】
本発明は、チオアラビノースと保護基を有するチミンとの反応を含むグリコシル化工程においてβグリコシル化体を高い選択性で製造できるグリコシル化体の製造方法を提供することを解決すべき課題とした。さらに本発明は、上記のグリコシル化体の製造方法を含む化合物Ａの製造方法を提供することを解決すべき課題とした。さらに本発明は、αグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物からβグリコシル化体を再結晶により分離精製する方法を提供することを解決すべき課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、臭素原子で置換されたチオアラビノースと保護基を有するチミンとを溶媒としてのクロロホルムを含む溶媒中で反応させることによって、βグリコシル化体を高い選択性で製造できることを見出した。さらに本発明者らは、保護された２’−フルオロ−５−メチル−４’−チオアラビノウリジンについてβグリコシル化体とαグリコシル化体の混合物（以下、混合物とも言う）を再結晶して、βグリコシル化体を分離精製する際に、溶媒としてメチルエチルケトンを使用することによって、βグリコシル化体を高純度に分離精製できることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。
【００１０】
即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］  クロロホルムを含む溶媒中において、下記式（１）：
【化１】
0006719369.tif 000002
式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水酸基の保護基を示す：
で示される化合物と、下記式（２）：
【化２】
0006719369.tif 000003
式中、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に水酸基の保護基を示す：
で示される化合物とを反応させる工程を含む、下記式（３）：
【化３】
0006719369.tif 000004
式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である：
で示される化合物の製造方法。
【００１１】
［２］  上記式（１）で示される化合物と、上記式（２）で示される化合物との反応の反応温度が４０〜１００℃である、［１］に記載の方法。
［３］  上記式（１）で示される化合物と、上記式（２）で示される化合物との反応の反応温度が５５〜８０℃である、［１］に記載の方法。
［４］  上記式（１）で示される化合物と、上記式（２）で示される化合物との反応を、窒素雰囲気下で行う、［１］から［３］の何れか一に記載の方法。
【００１２】
［５］  ［１］から［４］の何れか一に記載の方法により、式（３）：
【化４】
0006719369.tif 000005
式中、Ｒ1及びＲ2は［１］と同義である：
で示される化合物をαグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物として製造するグリコシル化反応工程：
上記のαグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物を、メチルエチルケトンを含む溶媒中において再結晶化し、αグリコシル化体を除去する分離精製工程：及び、
上記のβグリコシル化体を脱保護する脱保護工程：
を含む２’−フルオロ−５−メチル−４’−チオアラビノウリジンの製造方法。
【００１３】
［６］  上記分離精製工程のメチルエチルケトンを含む溶媒の使用量が、上記のαグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物の質量の４０倍量以下である、［５］に記載の方法。
［７］  上記分離精製工程のメチルエチルケトンを含む溶媒の使用量が、上記のαグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物の質量の２０倍量以下である、［５］又は［６］に記載の方法。
［８］  上記分離精製工程において、上記のαグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物を、メチルエチルケトンを含む溶媒中において６０℃以上の温度で溶解した後、得られた溶液を冷却することによって、再結晶化を行う、［５］から［７］の何れか一に記載の方法。
【００１４】
［９］  式（３）：
【化５】
0006719369.tif 000006
式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水酸基の保護基を示す：
で示される化合物であるαグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物を、メチルエチルケトンを含む溶媒中において再結晶化する工程を含む、上記のαグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物からαグリコシル化体を除去する方法。
【００１５】
［１０］  メチルエチルケトンを含む溶媒の使用量が、上記のαグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物の質量の４０倍量以下である、［９］に記載の方法。
［１１］  メチルエチルケトンを含む溶媒の使用量が、上記のαグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物の質量の２０倍量以下である、［９］又は［１０］に記載の方法。
［１２］  上記のαグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物を、メチルエチルケトンを含む溶媒中において６０℃以上の温度で溶解した後、得られた溶液を冷却することによって、再結晶化を行う、［９］から［１１］の何れか一に記載の方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によるグリコシル化体の製造方法によれば、チオアラビノースと保護基を有するチミンとの反応を含むグリコシル化工程においてβグリコシル化体を高い選択性で製造することができる。本発明によれば、グリコシル化工程においてβグリコシル化体を高い選択性で製造できることにより、効率よく化合物Ａを製造することができる。さらに本発明によれば、αグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物からβグリコシル化体を再結晶により分離精製することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
Ｃ1-6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ1-6アルキル基を意味する。
Ｃ2-6アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、ペンテニル及びヘキセニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ2-6アルケニル基を意味する。
Ｃ2-6アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ2-6アルキニル基を意味する。
【００１８】
Ｃ3-8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基などのＣ3-8シクロアルキル基を意味する。
アリール基とは、フェニル又はナフチル基などを意味する。
アルＣ1-6アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル及びナフチルメチル基などのアルＣ1-6アルキル基を意味する。
【００１９】
Ｃ1-6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシ基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ1-6アルキルオキシ基を意味する。
アリールオキシ基とは、フェノキシ又はナフチルオキシ基などを意味する。
Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基とは、メトキシメチル及び１−エトキシエチル基などのＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル基を意味する。
【００２０】
Ｃ2-6アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリル及びピバロイル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ2-6アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイル又はナフトイル基などを意味する。
複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニル又はフロイル基などを意味する。
（α−置換）アミノアセチル基とは、アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン及びヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されていてもよい（α−置換）アミノアセチル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ2-6アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基又は（α−置換）アミノアセチル基などを意味する。
【００２１】
Ｃ2-6アルカノイルオキシ基とは、アセチルオキシ及びプロピオニルオキシ基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ2-6アルカノイルオキシ基を意味する。
アロイルオキシ基とは、ベンゾイルオキシ又はナフトイルオキシ基などを意味する。
アシルオキシ基とは、Ｃ2-6アルカノイルオキシ基又はアロイルオキシ基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル及び１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニル又はナフチルオキシカルボニル基などを意味する。
アルＣ1-6アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル及びナフチルメチルオキシカルボニル基などのアルＣ1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシ基とは、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ及び１，１−ジメチルプロポキシカルボニルオキシ基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ1-6アルキルオキシカルボニルオキシ基を意味する。
【００２２】
Ｃ1-6アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ及びヘキシルアミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ1-6アルキルアミノ基を意味する。
ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノ及び（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基を意味する。
【００２３】
Ｃ1-6アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ基などのＣ1-6アルキルチオ基を意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニル基などのＣ1-6アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル又はナフタレンスルホニル基などを意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ及びプロピルスルホニルオキシ基などのＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
【００２４】
単環の含窒素複素環式基とは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリル及びテトラゾリル基などの環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味する。
単環の含酸素複素環式基とは、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル又はピラニル基などを意味する。
単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基などを意味する。
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル及びモルホリニル基などの環を形成する異項原子として窒素原子及び酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニル及び１，１−ジオキシドチオモルホリニル基などの環を形成する異項原子として窒素原子及び硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基又は単環の含窒素・硫黄複素環式基などを意味する。
【００２５】
二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル及びキヌクリジニル基などの環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
二環式の含酸素複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキサニル及び１，４−ベンゾジオキサニル基などの環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
【００２６】
二環式の含硫黄複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾチエニル及びベンゾチエニル基などの環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジル及びジヒドロピリドオキサジニル基などの環を形成する異項原子として窒素原子及び酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
【００２７】
二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びベンゾチアジアゾリル基などの環を形成する異項原子として窒素原子及び硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基又は二環式の含窒素・硫黄複素環式基などを意味する。
複素環式基とは、単環の複素環式基又は二環式の複素環式基を意味する。
【００２８】
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などＣ1-18シリル基を意味する。
【００２９】
脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサン又はシクロヘキサンなどが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。
アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール又は２−メチル−２−プロパノールなどが挙げられる。
【００３０】
エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジエチルエーテルなどが挙げられる。
エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル又は酢酸ブチルなどが挙げられる。
ケトン類としては、アセトン、２−ブタノン又は４−メチル−２−ペンタノンなどが挙げられる。
ニトリル類としては、アセトニトリルなどが挙げられる。
【００３１】
アミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドンなどが挙げられる。
スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
カルボン酸としては、酢酸などが挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン又はキシレンなどが挙げられる。
尿素類としては、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどが挙げられる。
【００３２】
本発明における式（１）、式（２）及び式（３）において、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水酸基の保護基を示し、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に水酸基の保護基を示す。
水酸基の保護基としては、通常の水酸基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、16〜366頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基又はシリル基などが挙げられる。これらの基は、下記の置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
【００３３】
置換基群Ａ：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよい水酸基、保護されてもよいカルボキシル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいスルファモイル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ2-6アルケニル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ2-6アルキニル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリール基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリールオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアシル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アシルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルキルアミノ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルキルチオ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ1-18シリル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基、オキソ基。
【００３４】
置換基群Ｂ：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよい水酸基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、Ｃ1-6アルコキシ基、複素環式基、オキソ基。
【００３５】
Ｒ1又はＲ2が示す水酸基の保護基としては、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアルＣ1-6アルキル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアシル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアルＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいシリル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいシンナモイル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基が好ましい。
【００３６】
Ｒ1又はＲ2が示す水酸基の保護基としては、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアルＣ1-6アルキル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアシル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアルＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいシリル基又は置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいシンナモイル基がより好ましい。
【００３７】
Ｒ1又はＲ2が示す水酸基の保護基としては、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ2-6アルカノイル基又は置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアロイル基がさらに好ましい。
【００３８】
Ｒ1又はＲ2が示す水酸基の保護基としては、アセチル基、ピバロイル基又は置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいベンゾイル基が一層好ましい。
Ｒ1又はＲ2が示す水酸基の保護基としては、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいベンゾイル基がより一層好ましい。
Ｒ1又はＲ2が示す水酸基の保護基としては、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、２，４−ジクロロベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル基、４−フェニルベンゾイル基、３，５ジメチルベンゾイル基又は４−メチルベンゾイル基が特に好ましく、ベンゾイル基が最も好ましい。
【００３９】
水酸基の保護基としてのベンゾイル基は、脱保護が容易であり、本発明の製造方法の反応条件に耐えるという利点を有する。
【００４０】
Ｒ3又はＲ4が示す水酸基の保護基としては、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアルＣ1-6アルキル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアシル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアルＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいシリル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいシンナモイル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基が好ましい。
【００４１】
Ｒ3又はＲ4が示す水酸基の保護基としては、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアルＣ1-6アルキル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアシル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアルＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいシリル基又は置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいシンナモイル基がより好ましい。
【００４２】
Ｒ3又はＲ4が示す水酸基の保護基としては、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいシリル基がさらに好ましく、シリル基が一層好ましい。
Ｒ3又はＲ4が示す水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基が特に好ましい。
【００４３】
次に本発明の製造方法について説明する。
［１］チオアラビノースと保護基を有するチミンとの反応を含む保護された２’−フルオロ−５−メチル−４’−チオアラビノウリジンの製造
本発明においては、クロロホルムを含む溶媒中において、下記式（１）：
【化６】
0006719369.tif 000007
（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水酸基の保護基を示す）
で示される化合物と、下記式（２）：
【化７】
0006719369.tif 000008
（式中、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に水酸基の保護基を示す）
で示される化合物とを反応させることによって、下記式（３）：
【化８】
0006719369.tif 000009
（式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）
で示される化合物を製造する。
【００４４】
上記式（３）で示される化合物は、αグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物として製造されるが、本発明の方法によれば、βグリコシル化体を高い選択性で製造することができる。
式（３）で示される化合物をαグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物として製造する工程をグリコシル化反応工程とも言う。
【００４５】
クロロホルムを含む溶媒とは、クロロホルムを主成分とする溶媒であればよく、クロロホルム以外の他の溶媒が含まれていてもよいことを意味する。クロロホルムを含む溶媒におけるクロロホルムの含有量は、好ましくは６０質量％以上であり、より好ましくは７０質量％以上であり、より一層好ましくは８０質量％以上であり、さらに好ましくは９０質量％以上であり、さらに一層好ましくは９５質量％以上であり、特に好ましくは９８質量％以上である。
【００４６】
クロロホルムを含む溶媒に、クロロホルム以外の他の溶媒が含まれる場合、他の溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルムを除く）、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、カルボン酸、芳香族炭化水素類及び尿素類などが挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式（２）で示される化合物に対して、１．０〜５０倍量（ｖ／ｗ）であればよく、１．０〜１５倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。
【００４７】
式（１）で示される化合物は、下記式（１０）：
【化９】
0006719369.tif 000010
（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水酸基の保護基を示し、Ａｃはアセチル基を示す）で示される化合物に、ＨＢｒを反応させることにより製造することができる。上記反応により得られる式（１）で示される化合物は、反応後そのまま精製せずに次の反応に使用してもよいし、精製後に次の反応に使用してもよい。
【００４８】
式（２）で示される化合物は、適当な溶媒（例えば、トルエン）及び（ＮＨ4）2ＳＯ4の存在下において、チミンと、シリル化剤（例えば、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン）とを反応させることにより製造することができる。上記反応により得られる式（２）で示される化合物は、反応後そのまま精製せずに次の反応に使用してもよいし、精製後に次の反応に使用してもよい。
式（２）で示される化合物の使用量は、式（１）で示される化合物に対して、１〜１０倍モル量であればよく、１〜５倍モル量が好ましく，１〜３倍モル量がより好ましい。
【００４９】
式（１）で示される化合物と式（２）で示される化合物との反応の反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、４０℃以上が好ましく、４５℃以上がより好ましい。反応温度は、より具体的には、好ましくは４０〜１００℃であり、より好ましくは５０〜１００℃であり、より一層好ましくは５５〜１００℃であり、さらに好ましくは５５〜８５℃であり、特に好ましくは５５〜８０℃である。
式（１）で示される化合物と式（２）で示される化合物との反応の反応時間は、１０分間〜５０時間であればよく、１時間〜２４時間が好ましく、２時間〜２４時間がより好ましい。
反応温度は、反応時間中で変化させてもよい。低温（例えば、４５℃）で反応を開始し、徐々に昇温して所定の温度（例えば、７０〜８０℃の所定の温度）で維持して反応を完結させてもよい。
式（１）で示される化合物と式（２）で示される化合物との反応は、不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下で行うことが好ましく、窒素雰囲気下で行うことが特に好ましい。
【００５０】
［２］αグリコシル化体を除去する分離精製
上記［１］の方法において、式（３）で示される化合物は、αグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物として得られる。本発明においては、上記混合物を、メチルエチルケトンを含む溶媒中において再結晶化する工程によって、上記混合物からαグリコシル化体を除去することができる。上記の通りαグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物を、メチルエチルケトンを含む溶媒中において再結晶化し、αグリコシル化体を除去する工程のことを、分離精製工程とも言う。
【００５１】
メチルエチルケトンを含む溶媒とは、メチルエチルケトンを主成分とする溶媒であればよく、メチルエチルケトン以外の他の溶媒が含まれていてもよいことを意味する。メチルエチルケトンを含む溶媒におけるメチルエチルケトンの含有量は、好ましくは６０質量％以上であり、より好ましくは７０質量％以上であり、より一層好ましくは８０質量％以上であり、さらに好ましくは９０質量％以上であり、さらに一層好ましくは９５質量％以上であり、特に好ましくは９８質量％以上である。
【００５２】
メチルエチルケトンを含む溶媒に、メチルエチルケトン以外の他の溶媒が含まれる場合、他の溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類（メチルエチルケトンを除く）、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、カルボン酸、芳香族炭化水素類及び尿素類などが挙げられる。
【００５３】
メチルエチルケトンを含む溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、αグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物の質量の４０倍量以下であり、より好ましくは上記混合物の質量の３０倍量以下であり、さらに好ましくは上記混合物の質量の２０倍量以下であり、さらに一層好ましくは上記混合物の質量の１５倍量以下であり、特に好ましくは上記混合物の質量の１０倍量以下である。メチルエチルケトンを溶媒として使用することによって、少ない溶媒の使用量であっても、αグリコシル化体を除去することができ、高純度のβグリコシル化体を得ることができる。
【００５４】
本発明においては、αグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物を、メチルエチルケトンを含む溶媒中において溶解した後、得られた溶液を冷却することによって、再結晶化を行うことができる。
αグリコシル化体とβグリコシル化体との混合物を、メチルエチルケトンを含む溶媒中において溶解させるため、上記混合物と溶媒の温度を上げることが好ましい。本発明においては、上記混合物を、好ましくは６０℃以上１００℃以下（より好ましくは７０℃以上、さらに好ましくは８０℃以上）の温度で溶解した後、得られた溶液を冷却することによって、再結晶化を行うことが好ましい。溶液を冷却する際には、溶液を、好ましくは２５℃以下の温度、例えば５〜１０℃の温度まで冷却することができる。
上記の再結晶により得られる式（３）で示される化合物は、そのまま精製せずに次の反応に使用してもよいし、精製後に次の反応に使用してもよい。
【００５５】
［３］βグリコシル化体の脱保護
上記の［２］において得られるβグリコシル化体は、式（３）で示される化合物であり、水酸基が保護されている化合物である。
本発明においては、上記のβグリコシル化体の脱保護を行うことにより、化合物Ａを製造することができる。βグリコシル化体を脱保護する工程を、脱保護工程とも言う。
【００５６】
脱保護の方法は、例えば国際公開ＷＯ１９９７／０３８００１号又はプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、696〜926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法に準じて行えばよい。
【００５７】
好ましい脱保護としては、塩基を用いる方法が挙げられる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類及び水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類及び水が挙げられ、アルコール類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式（３）で示される化合物に対して、１．０〜５０倍量（ｖ／ｗ）であればよく、１．０〜１５倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。
【００５８】
この反応に使用される塩基としては、アンモニア、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどの無機塩基、及びアミン類などの有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、ジエチルアミン又はジメチルアミン等のアミン類が挙げられる。
塩基の使用量は、特に限定されないが、式（３）で表される化合物に対して、０．１〜５０倍モルであればよく、１．０〜２０倍モルがより好ましい。
【００５９】
反応温度は、０〜１００℃であればよく、１０〜７０℃が好ましい。
反応時間は、５分間〜７日間であればよく、１〜２４時間が好ましい。
上記の製造方法によって得られる化合物Ａは、抽出、晶出などの通常の方法によって、単離精製することができる。
本発明による化合物Ａの製造方法は、特に、工業的な大規模の合成に適している。
【００６０】
上記の方法によって得られる化合物には、水加物又はアルコール付加体が存在する場合があるが、本発明における化合物は、それらの何れでもよい。
上記の方法によって得られる化合物には、互変異性体又は鏡像異性体が存在する場合があるが、本発明における化合物は、それらの何れでもよい。
また、本発明における化合物について、結晶多形、塩、水和物又は溶媒和物が存在する場合、本発明における化合物は、それらの何れでもよい。
【００６１】
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
【実施例】
【００６２】
略号は以下を示す。
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ａｃ：アセチル
Ｂｚ：ベンゾイル
ＭＥＫ：メチルエチルケトン
Ｃａｔ：触媒
Ｃａ：約
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｅｔ2ＮＨ：ジエチルアミン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｖ／ｗ：容量／重量
【００６３】
本実施例における化合物Ａの合成経路をスキーム１に示す。化合物１及び化合物３を出発原料として全５工程で化合物Ａを合成した。化合物２と化合物４のグリコシル化反応により生成する化合物５はβ／α混合物となる。β／α混合物を精製してαグリコシル化体を除去して化合物６を得た後、脱保護を行って化合物Ａを得た。
【００６４】
スキーム１：
【化１０】
0006719369.tif 000011
【００６５】
（使用分析機器及び分析条件）
＜化合物５及び化合物６の合成＞
（１）高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定装置：ＬＣ−１０（島津製作所）
カラム：ＯＤＳ−１００Ｚ（４．６×１５０ｍｍ）（東ソー）
カラム温度：４０℃
溶離液Ａ：Ｈ2Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝１０００／１
溶離液Ｂ：アセトニトリル／ＨＣＯＯＨ＝１０００／１
勾配条件：溶離液Ｂの濃度：０−０．０１  分（６０％），０．０１−１７．５分（６０％→９５％），１７．５−２２．５分（９５％）
流速：１．０ｍＬ／分
波長：２６０ｎｍ
注入量：２０μＬ
（２）超高速液体クロマトグラフィー 測定装置：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０℃
溶離液Ａ：Ｈ2Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝１０００／１
溶離液Ｂ：アセトニトリル／ＨＣＯＯＨ＝１０００／１
勾配条件：溶離液Ｂの濃度：０−２  分（５％→９５％），２−３分（９５％）
流速：０．５ｍＬ／分
波長：２５４ｎｍ
注入量：１μＬ
（３）核磁気共鳴装置：      ＡＶ４００（ＢＲＵＫＥＲ）
【００６６】
＜化合物Ａの合成＞
（１）ＨＰＬＣ解析装置：ＬＣ−１０（島津製作所）
ＵＶ検出器：ＬＣ−１０ＡＭＴ／ＳＰＤ−Ｍ１０Ａ
カラム：ＯＤＳ−１００Ｚ（４．６×１５０  ｍｍ）（東ソー）
カラム温度：４０  ℃
溶離液Ａ：Ｈ2Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝１０００／１
溶離液Ｂ：アセトニトリル／ＨＣＯＯＨ＝１０００／１
勾配条件：溶離液Ｂ濃度：０−０．０１分（６０％）→１７．５０分（９５％）→２２．５分（９５％）
流速：１．０ｍＬ／分
波長：２６０ｎｍ
注入量：２０μＬ
（２）核磁気共鳴装置：      ＡＶ３０（ＢＲＵＫＥＲ）
【００６７】
合成例１：化合物２の合成
５Ｌフラスコ中、メカニカルスターラーで撹拌しながら化合物１（国際公開ＷＯ２０１４／０２７６５８号公報の実施例２２に記載）（３５０．０ｇ、０．８３６５ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１４００ｍＬ）に溶解させ、１０℃以下に冷却した。この溶液に対し、３０％ＨＢｒ  ｉｎ  ＡｃＯＨ（４５１．２ｇ、１．６７３ｍｏｌ）を滴下漏斗から１時間以上かけて添加した後、１５〜２５℃で１時間反応を行った。1Ｈ  ＮＭＲによる反応終点確認後、反応液を１０℃以下に冷却し、水道水（２８００ｍＬ）を加えた。反応液を５分間以上撹拌した後、５Ｌ分液ロートに移液、静置し、有機層（下層）を元の５Ｌフラスコに抜き取った。５Ｌ分液ロートに残った水層（上層）にＣＨ2Ｃｌ2（７００ｍＬ）を加えて再抽出を行い、有機層（下層）を抜き取って先の有機層と合わせた。この有機層に対してＮａＨＣＯ3（１２３．０ｇ、１．４６４ｍｏｌ）と水道水（２８００ｍＬ）から調製した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、５分間以上撹拌した後、５Ｌ分液ロートに移液、静置した後、有機層（下層）を元の５Ｌフラスコに抜き取った。この有機層に対し水道水（２８００ｍＬ）を加え、５分間以上撹拌した後、５Ｌ分液ロートに移液、静置した。有機層（下層）を風袋重量１６２５．６ｇの３Ｌフラスコに抜き取り、この有機層を内温３８℃以下を維持しながら液重量が７０４．４ｇになるまで減圧濃縮した。この濃縮液にＣＨＣｌ3（１０５０ｍＬ）を加えた後、内温３８℃以下を維持しながら液重量が９０５．４ｇになるまで再度減圧濃縮した。この濃縮液にＣＨＣｌ3を適量加えることで、化合物２の淡黄褐色溶液（１０４０．８ｇ）を得た（化合物２のα／β＝８２／１８、1Ｈ  ＮＭＲ）。この化合物２の溶液はそのまま化合物５の合成に用いた。
【００６８】
合成例２：化合物４の合成
メカニカルスターラーと水冷コンデンサーを備えた３Ｌフラスコ中で、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ；４８６．０ｇ、３．０１１ｍｏｌ）、チミン（化合物３）（Ａｌｄｒｉｃｈ社）（１８９．９ｇ、１．５０６ｍｏｌ）、トルエン（７００ｍＬ）及び（ＮＨ4）2ＳＯ4（５．５３ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素気流（１４０±７０ｍＬ／分）下、外温１２０℃で透明溶液になるまで加熱撹拌した。透明溶液になってから更に０．５時間反応を行い、フラスコ内の残存物重量が４２０ｇ以下になるまで減圧濃縮を行った後、室温に冷却することで、３９３．４ｇ（収率９６．６％）の化合物４（淡黄褐色油状物）を得た。
【００６９】
実施例Ａ１：化合物５の合成（グリコシル化反応）
合成例２で合成した化合物４に対し、合成例１で合成した化合物２の溶液を添加し、更に化合物２の溶液が入っていたフラスコをＣＨＣｌ3（７０ｍＬ）で洗浄し、この洗浄液を添加した。この溶液を窒素気流（１４０±７０ｍＬ／分）下、６３℃で２２時間反応を行った。なお、化合物２の合成では、ＣＨ2Ｃｌ2を用いることからそのような溶媒が僅かに入ることもあるが、６３℃で加熱することでＣＨ2Ｃｌ2は揮発することから、本発明のグリコシル化反応はＣＨＣｌ3溶媒中で進行していると言える。反応終点の確認後、この反応液を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（１７５０ｍＬ）を加え、内温１５℃に冷却した。
【００７０】
反応終点の確認は、
（化合物２の面積値）／［（化合物２の面積値）＋（化合物５の面積値）］≦２．０％（ＨＰＬＣ）
を満たすことを確認することで行った。
【００７１】
反応液に水道水（１０５ｍＬ）を滴下した後、加熱還流を５分間以上行い、化合物５を溶解させた。この溶液を３０±５℃になるまで冷却し、１８５ｍｍヌッチェにて不溶物を濾別した。この不溶物をＣＨ2Ｃｌ2（７００ｍＬ×２）で洗浄し、濾過母液と洗浄液をあわせ、化合物５のＣＨ2Ｃｌ2溶液を得た。この濾過母液にＣＨ2Ｃｌ2（７００ｍＬ）及び水道水（９４５ｍＬ）を加えて固体の溶解を確認した後、５分間以上撹拌し、溶液を５Ｌ分液ロートに移液し、静置した。有機層（下層）を元の５Ｌフラスコに抜き取り、この有機層に水道水（２８００ｍＬ）を加えた後、重曹水（ＮａＨＣＯ3（１．５ｇ）と水道水（３０ｍＬ）から調製）で水層のｐＨを６．０〜８．０に調整した。溶液を５分間以上撹拌し、５Ｌ分液ロートに移液し、静置した。有機層（下層）を元の５Ｌフラスコに抜き取り、この有機層に水道水（２８００ｍＬ）を加え、５分以上撹拌し、溶液を５Ｌ分液ロートに移液し、静置した。有機層（下層）を晶析用の５Ｌフラスコに抜き取り、内温が５０℃に到達するまで常圧濃縮した。この濃縮液にＡｃＯＥｔ（２１００ｍＬ）を添加し（添加途中で結晶が析出）、フラスコ内の液重量が１５０５．２ｇになるまで常圧濃縮した後、適量のＡｃＯＥｔを加え１６６４ｇの懸濁液を得た。この懸濁液を５分間以上加熱還流した後、１時間以上かけて内温１０℃まで徐冷却し、氷浴上で更に１時間以上撹拌した。析出した結晶を１５０ｍｍヌッチェにて濾取し、５℃以下に冷却したＡｃＯＥｔ（５２５ｍＬ）で洗浄して化合物５の湿固体３２８．４ｇを得た。この湿固体を減圧乾燥器（５０℃）にて４時間以上乾燥することで、化合物５を白色粉末（３２５．７ｇ）として得た（収率８０．４％）。β体及びα体のＨＰＬＣ面積比（２６０ｎｍ）は７４：２６であった。
上記した化合物５の合成を全部で５バッチ行い、１６３６ｇの化合物５を得た（収率８０．８％）。
【００７２】
実施例Ｂ１：化合物６の生成（分離精製、脱保護）
冷却管を備えた５Ｌフラスコ中、メカニカルスターラーで撹拌しながら実施例Ａ１で合成された化合物５（４６０ｇ、０．９４９ｍｏｌ）に対し２−ブタノン（ＭＥＫ（メチルエチルケトン）とも言う；４６００ｍＬ、１０ｖ／ｗ）を加え、８０〜８２℃で加熱還流して結晶を完全に溶解させた。この溶液を６４℃まで冷却し、化合物６の種結晶（０．４６ｇ、０．１質量％）を加え、内温５６〜６４℃で２０分間以上撹拌した。この晶析溶液を１時間以上かけて内温１０℃まで徐冷却し、内温５〜１０℃で更に１時間以上撹拌した。析出した結晶を１５０ｍｍヌッチェを用いて濾取し、１０℃以下に冷却したＡｃＯＥｔ（９６０ｍｌ）で結晶を洗浄することで、化合物６の湿結晶３２５．９ｇを得た。この湿結晶を４時間以上真空乾燥（５０℃、≦２０ｍｍＨｇ）（１０１３２５パスカル＝７６０ｍｍＨｇ）することにより、化合物６を無色結晶（２７６．９ｇ）として得た（収率６０．２％）。本結晶中の化合物６のＨＰＬＣ面積％（波長λ＝２６０ｎｍ）は９９．４％であった。
【００７３】
化合物６のデータ：
1H NMR (CDCl3) δ: 8.30 (br, 1H), 8.14-8.01 (m, 4H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 4H), 6.79 (dd, J1 = 24.6 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 5.91-5.84 (m, 1H), 5.29 (ddd,5.92 (1H, ddd, J1 = 49.5 Hz, J2 = 3.6 Hz, J3 = 2.1 Hz), 4.79-4.63 (m, 2H), 4.02 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H).
上記した化合物６の合成を合計３バッチ行い、８０８ｇの化合物６を得た（収率５９．０％）。
【００７４】
実施例Ｃ１：化合物Ａの合成
メカニカルスターラーと冷却管を備えた３Ｌフラスコ中、化合物６（３５０ｇ、０．７２２ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２１００ｍＬ）、Ｅｔ2ＮＨ（５２８ｇ、７．２２ｍｏｌ）を混合し懸濁液とし、窒素気流下で５時間以上加熱還流させた。反応終点の確認後、均一となった反応液を２８℃まで冷却し、１２５ｍｍヌッチェにて除塵濾過を行った。
反応終点の確認は、
（化合物Ａの面積値）／［（化合物Ａの面積値）＋（反応中間体の面積値）＋（化合物６の面積値）］≧９９．０％（ＨＰＬＣ）
を満たすことを確認することで行った。
【００７５】
反応に用いたフラスコ及びヌッチェをＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）で洗浄し、濾過母液と合わせた。この溶液重量が７８６．７ｇになるまで減圧濃縮を行った後、ＡｃＯＥｔ（３５００ｍＬ）を添加し、化合物Ａの結晶の析出が始まるまで常圧濃縮を行った（結晶析出時の液重量は１４６４．７ｇ）。この懸濁液を１０分間加熱還流した後、１時間以上かけて内温１０℃まで徐冷却を行い、内温が１０℃に到達してから更に１時間撹拌した。析出した結晶を１２５ｍｍヌッチェにて濾取し、１０℃以下に冷却したＡｃＯＥｔ（３５０ｍＬ）で洗浄することで化合物Ａの湿結晶（１９４．３ｇ）を得た。この湿結晶を４時間真空乾燥（設定温度：５０℃）することにより、化合物Ａを淡黄褐色結晶（１７８．５ｇ）として得た（収率８９．４％）。
【００７６】
化合物Ａのデータ：
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.41 (br, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.24 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 5.7 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.00 (ddd, J1 = 50.1 Hz, J2 = 6.9 Hz, J3 = 6.9 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.17 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 5.4 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H).
上記した化合物Ａの合成を合計２バッチ行い、化合物Ａを無色結晶として合計３５９．９ｇ得た（収率９０．２％）。
【００７７】
実施例Ａ２（グリコシル化反応）
実施例Ａ１において化合物２と化合物４との反応の反応時間を２２時間から１５時間に変更したこと以外は、実施例Ａ１と同様にして、化合物５を合成した。
化合物５の収率は、４８％であった。β体及びα体のＨＰＬＣ面積比（２６０ｎｍ）は７４：２６であった。
【００７８】
実施例Ａ３
実施例Ａ１において化合物２と化合物４との反応の反応温度を６３℃から５５℃に変更し，反応時間を４８時間に変更したこと以外は、実施例Ａ１と同様にして、化合物５を合成した。
化合物５の収率は、１００％であった。β体及びα体のＨＰＬＣ面積比（２５４ｎｍ）は７４：２６であった。
【００７９】
実施例Ａ４
実施例Ａ１において化合物２と化合物４との反応の反応温度を６３℃から７５℃に変更したこと以外は、実施例Ａ１と同様にして、化合物５を合成した。
化合物５の収率は、９７％であった。β体及びα体のＨＰＬＣ面積比（２５４  ｎｍ）  は６２：３８であった。
【００８０】
実施例Ａ５
実施例Ａ１において化合物２と化合物４との反応の反応温度を６３℃から８５℃に変更し、反応時間を１４時間に変更したこと以外は、実施例Ａ１と同様にして、化合物５を合成した。
化合物５の収率は、９７％であった。β体及びα体のＨＰＬＣ面積比（２５４ｎｍ）は６５：３５であった。
【００８１】
実施例Ａ６：化合物５の合成（グリコシル化反応）
実施例Ａ１における化合物２と化合物４との反応において、反応条件を次のように変更したこと以外は、実施例Ａ１と同様にして、化合物５を合成した。即ち、実施例Ａ６においては、反応温度を段階的に昇温（５０℃で３時間、６０℃で３時間、７０℃で４時間、７５℃で６時間、８０℃で５時間）して反応させた。反応終点をＨＰＬＣで確認し、実施例Ａ１と同様の方法で後処理を行って化合物５を単離したところ、β体及びα体のＨＰＬＣ面積比（２６０ｎｍ）は７：３であった。
【００８２】
実施例Ａ７：化合物５の合成（グリコシル化反応）
実施例Ａ１における化合物２と化合物４との反応において、反応条件を次のように変更したこと以外は、実施例Ａ１と同様にして、化合物５を合成した。即ち、実施例Ａ７においては、４５℃から７０℃まで徐々に昇温して１４時間反応させた後、７０〜７５℃で更に８時間反応させた。反応終点をＨＰＬＣで確認し，実施例Ａ１と同様の方法で後処理を行って化合物５を単離したところ，β体及びα体のＨＰＬＣ面積比（２６０ｎｍ）は７：３であった。
【００８３】
比較例Ａ１
実施例Ａ１において化合物２と化合物４との反応の溶媒をＣＨＣｌ3からトルエンに変更し、反応温度を８５℃、反応時間を１４時間に変更したこと以外は、実施例Ａ１と同様にして、化合物５を合成した。
化合物５の収率は、２７％であった。β体及びα体のＨＰＬＣ面積比（２６０ｎｍ）は４８：５２であった。
【００８４】
比較例Ａ２
実施例Ａ１において化合物２と化合物４との反応の溶媒をＣＨＣｌ3からトルエンに変更し、反応温度を１００℃、反応時間を８時間に変更したこと以外は、実施例Ａ１と同様にして、化合物５を合成した。
化合物５の収率は定量的であったが，β体及びα体のＨＰＬＣ面積比（２６０ｎｍ）は３３：６７であった。
【００８５】
比較例Ａ３
実施例Ａ１において化合物２と化合物４との反応の溶媒をＣＨＣｌ3から１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）に変更し、反応温度を７５℃、反応時間を９時間に変更したこと以外は、実施例Ａ１と同様にして、化合物５を合成した。
化合物５の収率は、３５％であった。β体及びα体のＨＰＬＣ面積比（２６０ｎｍ）は５７：４３であった。
【００８６】
比較例Ａ４
実施例Ａ１において化合物２と化合物４との反応の溶媒をジクロロメタンに変更し、反応温度を４２℃に変更したこと以外は、実施例Ａ１と同様にして、化合物５の合成を試みたが、反応は進行しなかった。
【００８７】
比較例Ｂ１（分離精製、脱保護）
冷却管を備えたフラスコ中、磁気スターラーで撹拌しながら化合物５（２．００ｇ，４．１３ｍｍｏｌ、β体：α体＝７４：２６）に対しアセトン（２０ｍＬ、１０ｖ／ｗ）を加え、５５℃で加熱還流したが、化合物５は完全には溶解しなかった。
【００８８】
比較例Ｂ２
冷却管を備えたフラスコ中、磁気スターラーで撹拌しながら化合物５（２．００ｇ，４．１３ｍｍｏｌ、β体：α体＝７４：２６）に対しアセトン（３０ｍＬ、１５ｖ／ｗ）を加え、５５℃で加熱還流したが、化合物５は完全には溶解しなかった。
【００８９】
比較例Ｂ３
冷却管を備えたフラスコ中、磁気スターラーで撹拌しながら化合物５（２．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、β体：α体＝７４：２６）に対し多量のアセトン（４０ｍＬ、２０ｖ／ｗ）を加え、５５℃で加熱還流し、化合物５を完全に溶解させた。この溶液を氷浴上で冷却し，３０分間熟成させた後に、得られた結晶を濾過して乾燥させることで，化合物６を無色結晶として０．８８ｇ得た（収率４１％）。本結晶中の化合物６のＨＰＬＣ面積％（波長λ＝２６０ｎｍ）は９９．６％であった。
【００９０】
比較例Ｂ４
冷却管を備えたフラスコ中、磁気スターラーで撹拌しながら化合物５（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、β体：α体＝７４：２６）に対しアセトニトリル（５．０ｍＬ、１０ｖ／ｗ）を加え、８２℃で加熱還流したが、化合物５は完全には溶解しなかった。
【００９１】
比較例Ｂ５
冷却管を備えたフラスコ中、磁気スターラーで撹拌しながら化合物５（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、β体：α体＝７４：２６）に対しアセトニトリル（５．５ｍＬ、１１ｖ／ｗ）を加え、８２℃で加熱還流し、化合物５を完全に溶解させた。この溶液を室温まで冷却し，一晩熟成させた後に析出した固体を濾過して乾燥させることで，化合物６を無色結晶として３７０ｍｇ得た。β体及びα体のＨＰＬＣ面積比（２５４ｎｍ）は７４：２６であった。この場合、β体の純度を高めることができなかった。
【００９２】
比較例Ｂ６
冷却管を備えたフラスコ中、磁気スターラーで撹拌しながら化合物５（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、β体：α体＝７４：２６）に対し酢酸エチル（５．０ｍＬ、１０ｖ／ｗ）を加え、７７℃で加熱還流したが、化合物５は完全には溶解しなかった。
【００９３】
比較例Ｂ７
冷却管を備えたフラスコ中、磁気スターラーで撹拌しながら化合物５（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、β体：α体＝７４：２６）に対し酢酸エチル（９．５ｍＬ、１９ｖ／ｗ）を加え、７７℃で加熱還流し、化合物５を完全に溶解させた。この溶液を室温まで冷却し，一晩熟成させた後に析出した固体を濾過して乾燥させることで，化合物６を無色結晶として２６０ｍｇ得た（収率５２％）。β体及びα体のＨＰＬＣ面積比（２５４ｎｍ）は１００：０であった。