(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（I）において、
【化１２６】
0006773655.tif 000127
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルアリールからなる群から選択され、該群の全物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、カルボアルコキシ、アシロキシ、アリール、アロイル、ヘテロアリル、ヘテロアロイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイル、シクロアルキル、アミノ及びアミドの群から選択され、該群の全物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ１及びＲ２の一方は、置換性又は非置換性を有するアルキニルであり、
Ｒ３は、４−ピリジルであり、及び
Ｒ４は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、該群の全物質は、置換性又は非置換性を有し、
各置換基は独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ５−６アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲン化アルキル、アミノ、ＮＲ１０Ｈ、ＮＲ１０Ｒ１０、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、アミド、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、ＮＨＣＯＲ１０、ＮＨＣＯ２Ｒ１０、ＣＦ３Ｓ及びＣＦ３ＳＯ２からなる群から選択され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルから選択され、各Ｃ１−６アルキルは、１又は２以上の置換基による置換性又は非置換性を有し、１又は２以上の置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル及びアミノからなる群から選択され、
各Ｃ１−８アルキルは、１又は２以上の置換基による置換性又は非置換性を有し、１又は２以上の置換基は独立して、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ６アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲン化アルキル、アミノ、ＮＲ１０Ｈ、ＮＲ１０Ｒ１０、アルキルアミノ、アリルアミノ、アシル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、ＮＨＣＯＲ１０、ＮＨＣＯ２Ｒ１０、ＣＦ３Ｓ及びＣＦ３ＳＯ２からなる群から選択され、
各Ｃ１−８アルコキシは、１又は２以上の置換基による置換性又は非置換性を有し、１又は２以上の置換基は独立して、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ６アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲン化アルキル、アミノ、ＮＲ１０Ｈ、ＮＲ１０Ｒ１０、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、ＮＨＣＯＲ１０、ＮＨＣＯ２Ｒ１０、ＣＦ３Ｓ及びＣＦ３ＳＯ２からなる群から選択され、
各Ｃ２−８アルケニルは、１又は２以上の置換基による置換性又は非置換性を有し、１又は２以上の置換基は独立して、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ６アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲン化アルキル、アミノ、ＮＲ１０Ｈ、ＮＲ１０Ｒ１０、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、ＮＨＣＯＲ１０、ＮＨＣＯ２Ｒ１０、ＣＦ３Ｓ及びＣＦ３ＳＯ２からなる群から選択され、
各Ｃ２−８アルキニルは、１又は２以上の置換基による置換性又は非置換性を有し、１又は２以上の置換基は独立して、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ６アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲン化アルキル、アミノ、ＮＲ１０Ｈ、ＮＲ１０Ｒ１０、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、ＮＨＣＯＲ１０、ＮＨＣＯ２Ｒ１０、ＣＦ３Ｓ及びＣＦ３ＳＯ２からなる群から選択され、
各Ｃ６アリールは、１又は２以上の置換基による置換性又は非置換性を有し、１又は２以上の置換基は独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲン化アルキル、アミノ、ＮＲ１０Ｈ、ＮＲ１０Ｒ１０、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、ＮＨＣＯＲ１０、ＮＨＣＯ２Ｒ１０、ＣＦ３Ｓ及びＣＦ３ＳＯ２からなる群から選択されることを特徴とする化学式（I）又はその薬学上許容可能な塩の化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、アルキニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、水素、アリール、アルキルアリール及びヘテロアリールからなる群から選択される請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、水素である請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、アリールである請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、アルキルアリールである請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、アルキニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、水素、アリール及びアルキルアリールの群から選択される請求項１又は７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、水素である請求項１、７及び８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は、フェニルである請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
化学式（III）において、
【化１２８】
0006773655.tif 000128
前記化合物は、化学式（III）又はその薬学上許容可能な塩の化合物であり、
Ｒ１及びＲ２は、請求項１〜９の何れか１項に記載され、
Ｒ６、Ｒ６’及びＲ７は独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びニトロからなる群から選択される請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、下式から選択される化合物又はその薬学上許容可能な塩である請求項１に記載の化合物。
【化１３０】
0006773655.tif 000129
【化１３１】
0006773655.tif 000130
【化１３２−１】
0006773655.tif 000131
【化１３２−２】
0006773655.tif 000132
【請求項１３】
前記化合物は、下式から選択される化合物又はその薬学上許容可能な塩である請求項１又は１２に記載の化合物。
【化１３２−４】
0006773655.tif 000133
【化１３２−５】
0006773655.tif 000134
【請求項１４】
前記化合物は、下式の化合物又はその薬学上許容可能な塩の化合物である請求項１、１２及び１３の何れか１項に記載の化合物。
【化１３２−６】
0006773655.tif 000135
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れか１項の化合物又は薬学上許容可能なその塩の有効量と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤及び添加剤の１又は２以上とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
ＭＡＰＫ抑制に対応する、病気、障害又は症状の被験者の治療に用いる請求項１〜１４の何れか１項の化合物又は薬学上有効なその塩。
【請求項１７】
疾患、障害又は状態は、炎症である請求項１６に記載の化合物又は薬学上有効なその塩。
【請求項１８】
病気、障害又は症状は、関節炎、炎症性腸疾患、喘息、乾癬、心筋の傷害、心臓再構築、腎臓線維症、脳卒中、癌、アルツハイマー病、ヒト免疫不全ウイルス、慢性閉塞性肺疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、急性呼吸不全症候群、虚血性心疾患、急性冠動脈症候群、大きなうつ病性障害、歯痛、アテローム性動脈硬化、神経障害痛み並びに前記病気、障害又は症状の１又は２以上に関連する炎症からなる群から選択される請求項１６に記載の化合物又は薬学上有効なその塩。
【請求項１９】
薬学的に許容可能な担体、希釈剤及び添加剤の１又は２以上を含む医薬組成物の成分である請求項１６〜１８の何れか１項に記載の化合物又は薬学上有効なその塩。
【請求項２０】
請求項１〜１４の何れか１項の化合物又は薬学上有効なその塩とｐ３８ＭＡＰＫ酵素とを含むことを特徴とする錯体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療分野に関連する。特に、本発明は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、ＭＡＰキナーゼ又はＭＡＰＫ）抑制に対応する病気又は症状を治療する新規チオフェン化合物及びその使用法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書に引用する背景技術は、オーストラリア又は他の地域で共通の周知技術を構成するものと解すべきでない。
【０００３】
炎症治療に通常使用される多くの医薬は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド及び反サイトカイン生物製剤を含む。ＮＳＡＩＤは、プロスタノイド合成の原因となるシクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２）を抑制し、抗炎症効果を発揮する。しかし、前記医薬（薬剤）は、比較的選択されず、胃腸の副作用を伴う場合が多い。選択し得るＣＯＸ−２抑制剤が、開発され、その副作用の低減が判明したが、心血管と血栓症の副作用に対する安全性に懸念があるため、多くの抑制剤が、市場から撤退した。
【０００４】
その中で最も広範に使用される抗炎症薬は、コルチコステロイドであり、炎症カスケードの多症例に作用し、抗炎症性遺伝子の上方調節及び炎症誘発性遺伝子の抑制を含む。しかし、コルチコステロイドを長期間使用すると、児童の成長遅延、免疫抑制、高血圧、創傷治癒障害、骨粗鬆症及び代謝性障害を含む副作用を生ずる危険がある。耐性も報告され、様々な患者反応があり、病気の進行に伴い、効能が低下する多くの事例がある。
【０００５】
従来の多くの抗炎症治療法を除き、組換ＤＮＡ及び単クローン抗体技術を使用して開発された反サイトカイン生物製剤を利用できる慢性炎症状態の治療法もでてきた。抗炎症薬として有効であるが、前記生物製剤には、使用法が制限される欠点がある。不十分な細胞浸透性と活性、皮下投与又は静脈内投与に起因する低経口生体有用性、短半減期、急速代謝及び高製造価格の点で、望まれない薬剤である。既存の抗炎症性薬物療法を制限すると、慢性炎症性疾患を治療する代替薬剤対象を特定する必要がある。
【０００６】
炎症反応の分子基盤に関連する反応メカニズムを十分に理解して、炎症治療の多数の分子目標が特定された。炎症に重要な役割を果たすと判明した信号網（系）の１つは、ｐ３８αマイトジェン活性プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）系路である。
【０００７】
ｐ３８αＭＡＰＫ（ｐ３８、再活性キナーゼ（ＲＫ）及びｐ４０とも称する）は、菌体内毒素、高浸透圧症、亜ヒ酸ナトリウム、熱ショック及びインターロイキン１（ＩＬ−１）を含む種々の刺激物に反応してリン酸化及び活性化されるセリン／トレオニンキナーゼである。
【０００８】
ｐ３８αＭＡＰＫイソ型は、免疫及び炎症過程で中心的役割を果たす。その機能は、多数のタンパク質炎症反応の生成に重要である。特に重要な点は、ｐ３８αＭＡＰＫは、転写依存機構と転写後制御を通じて、炎症性サイトカインの生合成の原因になることである。サイトカイン生合成の制御に加え、ｐ３８αＭＡＰＫは、サイトカインの下流で作用することが知られている。従って、ｐ３８αＭＡＰＫ抑制は、サイトカインの生成を停止するのみならず、生成可能な全てのサイトカインの有害作用も低減し、単独で伝達物質に作用する抑制剤より病気に対し多大な効果を生ずる。
【０００９】
ｐ３８αＭＡＰＫの薬理学的抑制は、関節炎、炎症性腸疾患、喘息及び乾癬の疾患を含む多数の病態例の消炎作用を示した。心筋傷害、心臓再構築及び腎臓線維症、脳卒中、癌、アルツハイマー病及びヒト免疫不全ウイルスにも更に関連性が確立された。
【００１０】
現在までのｐ３８αＭＡＰＫ抑制剤には、準最適効能、不十分な物理化学的特性及び有害な副作用を含む多くの欠陥があった。従って、約言すると、ＭＡＰＫ抑制、特にｐ３８αＭＡＰＫ抑制に対応する疾患を治療する代替化合物が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、１又は２以上の前記欠陥又は課題を克服又は改善して、ＭＡＰＫ抑制に対応する病気の治療に適する複素環（ヘテロ環）化合物又は少なくとも有効な代替物に備えることを目的とする。
【００１２】
本発明の他の好適な目的は、下記詳細な説明から明らかとなろう。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
【化１】
0006773655.tif 000002
本発明の第１の態様は、化学式（I）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を提供し、化学式（I）において、Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、カルボアルコキシ、アシロキシ、アリール、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアロイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイル、シクロアルキル、ｏ−アルキル及びｏ−アリール、ｏ−ヘテロアリール、アミノ及びアミドからなる第１の群から選択され、前記第１の群の全物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロクロシル及びヘテロアリールからなる第２の群から選択され、第２の群の全物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ３及びＲ４は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる第３の群から選択され、前記第３の群の全物質は、置換性又は非置換性を有する。
【００１４】
第１の態様の化合物は、非天然化合物である。
【００１５】
本発明の第２の態様は、第１の態様の化合物又は薬学上許容可能なその塩の有効量と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤及び／又は添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
医薬組成物は、望ましくはＭＡＰＫ抑制、好適にはｐ３８ＭＡＰＫ抑制、より好適にはｐ３８αＭＡＰＫ抑制に対応する病気、障害又は症状を治療又は予防するものである。
【００１７】
本発明の第３の態様は、ＭＡＰＫ抑制に対応する病気、障害又は症状の被験者を治療する方法であり、第１の態様の化合物又は薬学上有効なその塩又は第２の態様の医薬組成物を被験者に有効量投与する過程を含む。
【００１８】
本発明の第４の態様は、ＭＡＰＫ抑制に対応する病気、障害又は症状の治療に使用する第１の態様の化合物、薬学上有効なその塩又は第２の態様の医薬組成物に備えるものである。
【００１９】
本発明の第５の態様は、ＭＡＰＫ抑制に対応する病気、障害又は症状を治療する医薬の製造に使用する第１の態様の化合物又は薬学上有効なその塩に備えるものである。
【００２０】
本発明の第６の態様は、第１の態様の化合物又は薬学上有効なその塩とｐ３８ＭＡＰＫ酵素とを含む錯体に備える。
【００２１】
前記各段落に示す本発明の種々の特徴と実施の形態を、適宜必要な変更を加えて他の段落に適用する。従って、一段落で特定する特徴を他の段落の特徴に組み合せられる。
【００２２】
更に、本発明の特徴と効果は、下記詳細な説明から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
本発明を容易に理解しかつ実施可能とするため、添付の図面に例示する本発明の好適な実施の形態を以下説明する。
【００２４】
【図１】ｐ３８αＭＡＰＫ活性化（リン酸化）に関し試験を行った化合物の効果を示す一連のウエスタンブロット
【００２５】
【図２】単球細胞（ＴＨＰ−１）ＴＮＦ−α遺伝子形質発現について本発明による多数の化合物の効果を示すグラフ（＊＊ｐ＜０．０１対無刺激制御、＃ｐ＜０．０５，＃＃ｐ＜０．０１対刺激制御（ＬＰＳ））
【００２６】
【図３】単球細胞（ＴＨＰ−１）ＩＬ−６遺伝子形質発現について本発明による多数の化合物の効果を示すグラフ（＊＊ｐ＜０．０１対無刺激制御、＃ｐ＜０．０５，＃＃ｐ＜０．０１，＃＃＃ｐ＜０．００１対刺激制御（ＬＰＳ））
【００２７】
【図４】アンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）により刺激された新生ラット心筋細胞（ＮＣＭ）肥大について本発明による多数の化合物の効果を示すグラフ（＊ｐ＜０．０５対無刺激制御、＃ｐ＜０．０５，＃＃ｐ＜０．０１，＃＃＃ｐ＜０．００１対刺激制御（ＡｎｇＩＩ））
【００２８】
【図５】ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子）により刺激されたＮＣＭ肥大について本発明による多数の化合物の効果を示すグラフ（＊＊ｐ＜０．０１対無刺激制御、＃ｐ＜０．０５，＃＃ｐ＜０．０１，＃＃＃ｐ＜０．００１対刺激制御（ＴＮＦ−α））
【００２９】
【図６】ＡｎｇＩＩにより刺激された好中球遊走因子（ＮＣＦ）コラーゲン合成について本発明による多数の化合物の効果を示すグラフ（＊＊＊ｐ＜０．００１対無刺激制御、＃ｐ＜０．０５，＃＃ｐ＜０．０１，＃＃＃ｐ＜０．００１対刺激制御（ＡｎｇＩＩ））
【００３０】
【図７】化合物４．５の急性毒性検査による血液の結果を示すグラフ
【００３１】
【図８】ＡｎｇＩＩ、インドキシル硫酸エステル（ＩＳ）、ｐ−クレゾール硫酸塩（ＰＣＳ）又はｍ−クレゾール硫酸塩（ＭＣＳ）により刺激されたラット糸球体間質細胞（ＲＭＣ）コラーゲン合成について化合物４．５の効果を示すグラフ（＊ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１，＊＊＊＊ｐ＜０．０００１対無刺激制御、＃ｐ＜０．０５，＃＃ｐ＜０．０１，＃＃＃ｐ＜０．００１，＃＃＃＃ｐ＜０．０００１対刺激制御（ＡｎｇＩＩ，ＩＳ，ＰＣＳ又はＭＣＳ））
【００３２】
【図９】ＮＣＦ生存率について類似化合物４.１及び４.５の効果を示すグラフ
【００３３】
【図１０（ａ）】個体重量増加を示すグラフ（ラット１−４に化合物４.５を投与し、ラット５−８には溶媒投与群を表す）、
【図１０（ｂ）】溶媒投与群に対する平均個体重量の相違を示すグラフ
【００３４】
【図１１】溶媒投与群に対する化合物４.５の試験による組織の平均質量を示すグラフ
【００３５】
【図１２】３置換基を有する一連のチオフェンの構造活性相関（ＳＡＲ）を示す関係図
【００３６】
【図１３】ｐ３８αＭＡＰＫ活性化（リン酸化）について選択化合物の効果を示す一連のウエスタンブロット
【００３７】
【図１４】不活性ｐ３８αＭＡＰＫに対し本発明の特定の化合物をＳＢ２０３５８０フルオレセイン配位子により競合結合したグラフ
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明は、ｐ３８αＭＡＰＫ酵素の抑制を通じて炎症治療に有利な効能を示す特定の置換チオフェン化合物の知見に少なくとも部分的に基づく。
【００３９】
定義
本明細書では、用語「備える」、「備えている」、「含む」、「含んでいる」又は類似の用語は、非排他的包含を意味し、構成要素の一覧を備える方法又は組成物は、前記構成要素を単独では含まないが、列挙しない他の構成要素を含むことができる。
【００４０】
別途定義しない限り、本明細書に使用する全専門用語及び科学用語は、本発明に属する当業者が共通に理解する意味と同義である。
【００４１】
本明細書に使用する「有効量」は、治療状態の病徴の発生を防止し、症状の悪化を停止し又は症状の苦痛を治療、緩和若しくは少なくとも軽減する十分な関連する活性薬剤の投与量を表す。有効量は、被験者の年齢、性別、体重等により当業者が理解する方法で異なるであろう。適切な投薬量又は投薬養生法は、慣例試験を通じて確認できる。
【００４２】
本明細書に使用する用語「薬学上許容可能な塩」は、全身又は局所投与に対し毒性上安全な塩、例えば、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む薬学上許容可能な非毒性塩基又は酸から得られる塩である。薬学上許容可能な塩は、アルカリ及びアルカリ土類、アンモニウム、アルミニウム、鉄、アミン、グルコサミン、塩化物、硫酸エステル、スルホン酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リンゴ酸、マレイン酸エステル、ナプシレート、フマル酸塩、スクシナート、酢酸塩、安息香酸エステル、テレフタル酸塩、パモエート、ピペラジン、ペクチネート及びＳ−メチルメチオニン塩類等を含む群から選択できる。
【００４３】
用語「アルキル」は、例えば１から約１２、好適には１から約９、より好適には１から約６、更に好適には１から約４の炭素原子を含む直鎖又は分枝アルキル置換基を指称する。前記アルキル置換基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、ヘプチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等を含む。炭素数は、炭素主鎖及び炭素分枝に関連するが、あらゆる置換基に属する炭素原子、例えば、炭素主鎖から離間して分枝するアルコキシ置換基の炭素原子を含まない。
【００４４】
用語「アルケニル」は、１から１２、好適には２から９、より好適には２から６の炭素原子を含みかつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する選択置換型不飽和線形又は分枝炭化水素基を指称する。アルケニル基は、必要に応じて、特定数の炭素原子、例えば、線形又は分枝配列の２、３、４、５又は６の炭素原子を有するアルケニル基を含むＣ２−Ｃ６アルケニルを備えてもよい。アルケニル基の非限定例は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓ−及びｔ−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプト−１,３−ジエン、ヘキサ−１,３−ジエン、ノナン−１,３,５−トリエン等を含む。
【００４５】
本明細書に使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１つの飽和Ｃ−Ｃ結合を三重結合で置換したアルキル部分を意味する。特定の実施の形態では、アルキニルは、２から１２の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１２アルキニル）を備える群を指称する。他の実施の形態では、アルキニルは、２から６の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）を備える群を指称する。特定の実施の形態では、アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル又は５−ヘキシニルである。
【００４６】
用語「カルボアルコキシ」は、前記と同一の定義を有するアルキルのカルボン酸のアルキルエステルを指称する。カルボアルコキシの例は、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボイソプロポキシ等を含む。
【００４７】
用語「シクロアルキル」は、選択置換性飽和型の一環式、二環式又は三環式の炭素基を指称する。シクロアルキル基は、必要に応じて、特定数の炭素原子を有し、例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、３、４、５又は６の炭素原子を有する炭素環基である。非限定例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等を含む。
【００４８】
用語「アリール」は、技術上共通に理解される非置換型又は置換型の芳香族炭素環置換基を指称する。用語「アリール」は、ヒュッケル則により、平面状分子でありかつ電子数４ｎ＋２を含む環状置換基に該当するであろう。
【００４９】
用語「ヘテロアリール」は、１又は２以上（特に１から４）の非炭素原子（特にＮ、Ｏ又はＳ）を含み、ヘテロアリール基は、１又は２以上の炭素又は窒素原子の位置で選択的に置換されたアリール基又はそれらの組合せ基を指称する。１又は２以上の環状炭化水素、複素環、アリール環又はヘテロアリール環と融合するヘテロアリール環でもよい。ヘテロアリールは、限定されないが、単一の複素原子を有する五員環ヘテロアリール（例えばチオフェン、ピロール、フラン）；１,２又は１,３の位置に２個の複素原子を有する五員環ヘテロアリール（例えば、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン）；３個の複素原子を有する五員環ヘテロアリール（例えばトリアゾール、チアジアゾール）；単一の複素原子を有する六員環ヘテロアリール（例えばピリジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾ・キノリン、アクリジン）；２個の複素原子を有する六員環ヘテロアリール（例えばピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン）；３個の複素原子を有する六員環ヘテロアリール（例えば１,３,５−トリアジン化合物）；及び４個の複素原子を有する六員環ヘテロアリールを含む。「置換ヘテロアリール」は、置換基として１又は２以上の非干渉基を有するヘテロアリールを意味する。
【００５０】
本明細書で特定の「Ｒ」基に特に使用する「ヘテロシクリル」は、５から７の原子を非芳香環内に有し、その中、１から４の原子がヘテロ原子であり、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される複素原子の第２の非芳香環に融合し又は分離する非芳香環を指称する。複素環（ヘテロ環）は、一部飽和型及び全部飽和型の複素環基を含む。あらゆる数の炭素原子又は複素原子を介して他の部分に複数の複素環系を結合してもよく、飽和型又は不飽和型でよい。複素環の非限定例は、ピロリジニル、ピロロニリ、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ・チオフェニル、ピラゾリニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサニリ、ジオキシニル、オキサジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、オキセピニル及びチアピニル、イミダゾリニル、チオモルホリニル等を含む。
【００５１】
本明細書に使用する「アロイル」、「ヘテロアロイル」及び「ヘテロシクロイル」は、チオフェン環に結合されるカルボニル基に結合すれば、前記の通り、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基に関連する。
【００５２】
本明細書に使用する用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００５３】
本明細書に使用する用語「アリールアルキル」は、チオフェン環又は前記アルキル基を介して他の部位に連結される前記のアリール基を指称する。
【００５４】
本明細書に使用する用語「アミノ」は、構造ＮＲ１０で表示される部分を意味し、アルキルで置換される一級、二級及び三級アミン（即ちアルキルアミノ）を含む。このように、Ｒ１０は、例えば、２個の水素原子、２個のアルキル部分又は１個の水素原子と１個のアルキル部分を示す。
【００５５】
本明細書に使用する用語「アルカノイル」又は「アシル」は、カルボン酸から水酸基を除去して生成される基を意味し、該基の非カルボニル部分は、直鎖状、分枝状、環状のアルキル又は低級アルキル、アルコキシアルキルを含むメトキシメチル、アラルキルを含むベンジル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキル、選択置換フェニル、Ｃ１−６アルキル又はアルコキシＣ１−６を含むアリール、置換ベンジルから選択される。
【００５６】
置換基について本明細書に使用する「置換」は、例えば、選択置換Ｃ１−８アルキル（例えば選択置換Ｃ１−６アルキル）、選択置換Ｃ１−８アルコキシ（例えば選択置換Ｃ１−８アルコキシアルコキシＣ１−６）、選択置換Ｃ２−８アルケニル、選択置換Ｃ２−８アルキニル、選択置換Ｃ５−６アリール、アリールオキシ、選択置換ヘテロアリール、選択置換ヘテロ環、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩ）、ヒドロキシル、ハロゲン化アルキル（例えばＣＦ３、２−ブロモエチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３及びＣＦ２ＣＦ３）、アミノ（例えばＮＨ２、ＮＲ１０Ｈ及びＮＲ１０Ｒ１０）、アルキルアミノ、アリルアミノ、アシル、アミド、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、ＮＨＣＯＲ１０、ＮＨＣＯ２Ｒ１０、ＣＦ３Ｓ、及びＣＦ３ＳＯ２群から選択される１又は２以上の部分により置換可能な置換基を指称し、各Ｒ１０は、Ｈ又は選択置換Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。
【００５７】
本明細書では、化学構造中に原子数の範囲を示すときは常に（例えば、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ９、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４又はＣ２−Ｃ２０、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ４アルキル、アルケニル他）、前記範囲内に該当する全ての下位範囲又は各炭素原子数も使用できることを具体的に企図する。本明細書で化学基（例えば、アルキル等）について、例えば、炭素原子数１−１２の範囲（例えば、Ｃ１−Ｃ１２）、炭素原子数１−９の範囲（例えば、Ｃ１−Ｃ９）、炭素原子数１−６の範囲（例えば、Ｃ１−Ｃ６）、炭素原子数１−４の範囲（例えば、Ｃ１−Ｃ４）、炭素原子数１−３の範囲（例えば、Ｃ１−Ｃ３）又は炭素原子数２−８の範囲（例えば、Ｃ２−Ｃ８）を記載するが、前記範囲は、適切ならば、炭素原子数１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び／又は１２のみならず、下位範囲（例えば炭素原子数１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０、１−１１、１−１２、２−３、２−４、２−５、２−６、２−７、２−８、２−９、２−１０、２−１１、２−１２、３−４、３−５、３−６、３−７、３−８、３−９、３−１０、３−１１、３−１２、４−５、４−６、４−７、４−８、４−９、４−１０、４−１１及び／又は４−１２子、その他必要に応じて）とを適宜含みかつ具体的に説明する。
【００５８】
本明細書に使用する用語「被験者（主体）」、「個人」又は「患者」は、あらゆる被験体、特に脊椎動物被験体、より詳細には治療が必要な哺乳類被験体を指称する。適切な脊椎動物は、限定列挙ではないが、霊長類、鳥、家畜動物（例えば、ヒツジ、ウシ、ウマ、ロバ、ブタ）、試験動物（例えば、ウサギ、マウス、ラット、モルモット、ハムスタ）、伴侶動物（例えば、ネコ、イヌ）及び捕獲した野生動物（例えば、キツネ、シカ、ディンゴ）を含む。好適な被験者は、炎症による又は関する病気又は症状の治療を必要とする人間である。しかしながら、前記用語は、必ずしも症状の存在を意味しないと考えられる。
【００５９】
本発明の第１の態様は、化学式（I）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の化合物を提供し、化学式（I）において、
【化２】
0006773655.tif 000003
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、カルボアルコキシ、アシロキシ、アリール、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアロイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイル、シクロアルキル、ｏ−アルキル及びｏ−アリール、ｏ−ヘテロアリール、アミノ及びアミドからなる第１の群から選択され、前記第１の群の全物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロクロシル及びヘテロアリールからなる第２の群から選択され、第２の群の全物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ３及びＲ４は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる第３の群から選択され、第３の群の全物質は、置換性又は非置換性を有する。
【００６０】
一実施の形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ１２アルカノイル、Ｃ５−Ｃ７アリール、Ｃ５−Ｃ７アロイル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアロイル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロイル及びＣ５−Ｃ７シクロアルキルからなる第４の群から選択され、前記第４の群の全物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ５−Ｃ７アリール及びアルキルＣ５−Ｃ７アリールからなる第６の群から選択され、前記第６の群の全物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ３は、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール及びＣ５−Ｃ７ヘテロシクリルからなる第７の群から選択され、前記第７の群の各物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ４は、置換又は非置換Ｃ５−Ｃ７アリール又はＣ５−Ｃ７ヘテロアリールである。
【００６１】
一実施の形態では、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６アロイル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアロイル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクリル及びＣ５−Ｃ６ヘテロシクロイルからなる群から選択され、前記群の全物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、ヘキサメソニウム窒素ヘテロアリール及びヘキサメソニウム窒素ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記群の各物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ４は、置換又は非置換フェニルである。
【００６２】
一実施の形態では、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６アロイル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアロイル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクリル及びＣ５−Ｃ６ヘテロシクロイルからなる群から選択され、前記群の全物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、ピリジル、ピペリジル、ピラジル、ピリミジル及びピリダジルからなる群から選択され、前記群の各物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ４は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びニトロからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルである。
【００６３】
一実施の形態は、化学式（II）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の化合物を提供し、化学式（II）において、
【化３】
0006773655.tif 000004
Ｒ１及びＲ２は、１又は２以上の前記実施の形態に記載したものであり、
Ｈｅｔは、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール及びＣ５−Ｃ７ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記群の各物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’及びＲ７は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びニトロからなる群から独立して選択される。
【００６４】
好適には、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ１２アルカノイル、Ｃ５−Ｃ７アリール、Ｃ５−Ｃ７アロイル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアロイル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロイル及びＣ５−Ｃ７シクロアルキルからなる第４の群から選択され、前記第４群の全物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ２は、水素であり、
Ｈｅｔは、ピリジル、ピペリジル、ピラジル、ピリミジル及びピリダジルからなる群から選択され、前記群の各物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’及びＲ７は、水素、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から独立して選択される。
【００６５】
好適には、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６アロイル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアロイル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクリル及びＣ５−Ｃ６ヘテロシクロイルからなる第５の群から選択され、前記第５の群の全物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ２は、水素であり、
Ｈｅｔは、ピリジル、ピペリジル及びピリミジルからなる群から選択され、前記群の各物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、水素であり、
Ｒ７は、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択される。
【００６６】
一実施の形態は、化学式（III）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の化合物を提供し、化学式（III）において、
【化４】
0006773655.tif 000005
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６’及びＲ７は、化学式（I）又は化学式（II）を示す１又は２以上の前記実施の形態に記載するものである。
【００６７】
最適には、化学式（III）の化合物の一実施の形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ１２アルカノイル、Ｃ５−Ｃ７アリール、Ｃ５−Ｃ７アロイル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアロイル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロイル及びＣ５−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、前記群の全物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ６、Ｒ６’及びＲ７は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びニトロからなる群から独立して選択される。
【００６８】
一実施の形態では、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６アロイル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアロイル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクリル及びＣ５−Ｃ６ヘテロシクロイルからなる第５の群から選択され、前記第５の群の全物質は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ６及びＲ６’は、水素であり、
Ｒ７は、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択される。
【００６９】
Ｒ２が水素である化学式（III）の化合物は、ｐ３８αＭＡＰＫ酵素の抑制剤として特に有効性が立証され、被検者（被検主体）の炎症抑制に有効である。
【００７０】
化学式（III）の一実施の形態では、化合物は、下化学式の化合物又は薬学上許容可能なその塩の化合物であり、
【化５】
0006773655.tif 000006
Ｒは、下表に示す群から選択される。
【化６】
0006773655.tif 000007
＊  破線は、形成される結合を表す。
【００７１】
一好適な実施の形態は、下記構造式から成る群から選択される。化学式（I）〜（III）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の化合物を提供する。
【化７】
0006773655.tif 000008
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立して置換され又は非置換型のアリール又はヘテロアリールであり、Ａは、酸素、硫黄又は窒素から選択され、ｎは、１又は２であり、ｍは、０から６であり、Ｒ１は、化学式（I）〜（III）を示す実施の形態の何れか１に記載され、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、フラン、モルホリン、ピペラジン及びＮ−フタルイミドからなる群から選択され、
Ｒ１２は、フェニル環をＲ１３で置換できる水素、アルキルフェニル及びヒドロキシアルキルフェニルからなる群から選択され、
Ｒ１３は、存在すれば、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群から選択され、
Ｒ１４の各範囲は、水素、フルオロ、クロル、ブロモ、ヨウ化、アミノ及びアミノアルキルからなる群から独立して選択される。
【００７２】
一実施の形態では、Ａｒ１は、置換型又は非置換型のフェニルである。
【００７３】
前記複数の実施の形態の何れか１つでは、Ａｒ２は、置換型又は非置換のピリジルである。
【００７４】
前記複数の実施の形態の何れか１つのでは、Ａは、好適には酸素である。
【００７５】
前記複数の実施の形態の何れか１つでは、Ｒ１２は、好適には水素である。
【００７６】
前記複数の実施の形態の何れか１つでは、好適にはＲ１３が存在しない。
【００７７】
前記複数の実施の形態の何れか１つでは、Ｒ１４の各範囲は、フルオロ又はアミノから独立して選択される。
【００７８】
前記複数の実施の形態の何れか１つでは、Ａｒ１は、４−フルオロフェニルである。
【００７９】
前記複数の実施の形態の何れか１つでは、Ａｒ２は、４−ピリジルである。
【００８０】
前記複数の実施の形態の何れか１つでは、第１の態様の化合物は、下記構造式からなる群から選択され又は薬学上許容可能なその塩の化合物である。
【化８】
0006773655.tif 000009
【化９】
0006773655.tif 000010
【化１０】
0006773655.tif 000011
【００８１】
前記化合物は、本明細書の実験で概説する多数の化学反応で合成できる。
【００８２】
本発明では、非対称中心を備えて、１つ以上の立体異性型で存在できる特定の化合物もあることが認められる。本発明は、１又は２以上の非対称中心で実質的に純粋な異性体型化合物にも関連し、この化合物は、そのラセミ体を含む混合物のみならず、例えば、鏡像体過剰率約９０％ｅｅ以上、約９５％又は９７％ｅｅ又は９９％ｅｅ以上の異性体型化合物でもよい。例えば、キラル中間体を使用する不斉合成又はキラル分解により、前記異性体が生成される。本発明の化合物は、幾何異性体として存在する実施例もある。本発明は、実質的に純粋なシス型（Ｚ）又はトランス型（Ｅ）又はそれらの混合物にも関連する。
【００８３】
本発明の第２の態様は、第１の態様の化合物又は薬学上許容可能なその塩の有効量と、薬学上許容可能な医薬用担体、希釈剤及び／又は添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００８４】
医薬組成物は、ＭＡＰＫ抑制、好適にはｐ３８ＭＡＰＫ抑制、より好適にはｐ３８αＭＡＰＫ抑制に対応する病気、障害又は症状を治療又は予防することが適切である。
【００８５】
医薬組成物は、第１の態様の複数の化合物を含む。複数の化合物を含む医薬組成物の化合物をあらゆる組成比で配合し包含できる。また、周知の同時活性剤、送達担体又は補助剤を医薬組成物に配合し包含させることができる。
【００８６】
第１の態様の化合物は、治療対象の病気、障害又は症状を抑制又は改善する十分な量の医薬組成物である。当業者は、前記薬剤を含有する化合物と医薬組成物の適切な投薬形態と割合を容易に決定できよう。
【００８７】
投薬形態は、錠剤、分散剤、懸濁剤、注入、溶液、シロップ、口内錠、カプセル、座薬、噴霧、経皮パッチ等を含む。また、前記投薬形態は、医薬組成物の調整された投与に対し特に企図又は改善された注入装置、埋設装置又は移植装置を含む。例えば、アクリル樹脂、ワックス、高級脂肪族アルコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等の特定のセルロース誘導体を含む疎水性重合体で医薬組成物を被覆して、治療薬の調整された投与が実施される。他の高分子母体、リポソーム及び／又はミクロスフィアを使用しても、調整された投与が行われる。薬学上許容可能な医薬用担体を本発明の組成物に利用して、全身投与を行うことができる。
【００８８】
医薬上許容可能な添加剤を医薬組成物に適切に配合することができる。「薬学上許容可能な添加剤」は、安全に使用して全身投与を行う固体又は液体の充填剤、希釈剤又は封入物質を意味する。特定の投与法に依存して、周知の種々の医薬用担体を使用できる。糖、澱粉、セルロース及びその誘導体、モルト、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成石油、多価アルコール、アルギン酸、リン酸塩緩衝溶液、乳化剤、等張食塩水並びに無パイロジェン水を含む群から医薬用担体又は添加剤を選択できる。
【００８９】
適切な投与経路を使用して、本発明の医薬組成物を被験者に投与できる。例えば、経口、直腸、非経口、舌下、口内、静脈内、関節内、筋肉内、皮内、皮下、吸入、眼内、腹腔内、脳室内、経皮等が投与経路である。
【００９０】
１又は２以上の薬学的に活性な本発明の化合物の所定量を含む容器、カプセル、小袋又は錠剤等の分離単位で、粉末若しくは顆粒として又は水溶液若しくは水性懸濁剤、非水溶液体、水中油型乳剤若しくは油中水型乳剤として投与に適する本発明の医薬組成物を生成できる。１又は２以上の必須成分を構成する担体と共に、１又は２以上の本発明の薬学的活性化合物の関連物を生産する工程を含む薬学上のあらゆる全ての方法で前記医薬組成物を製造できる。約言すると、液状担体又は微粉砕した固体の担体又は両者に本発明の薬剤を均一かつ十分混合し、その後、必要に応じて所望の体裁に製品を成形して、医薬組成物が生成される。
【００９１】
本発明の第３の態様は、第１の態様の化合物、薬学上有効なその塩の化合物又は第２の態様の医薬組成物を被験者に有効量投与する過程を含み、ＭＡＰＫ抑制に対応する病気、障害又は症状の被験者を治療する方法にある。
【００９２】
本発明の第４の態様は、ＭＡＰＫ抑制に対応する病気、障害又は症状を治療する第１の態様の化合物、薬学上有効なその塩の化合物又は第２の態様の医薬組成物に備える。
【００９３】
本発明の第５の態様は、ＭＡＰＫ抑制に対応する病気、障害又は症状を治療する医薬の製造に対し、第１の態様の化合物又は薬学上有効なその塩の化合物の使用法に備える。
【００９４】
第３、第４及び第５の態様の病気、障害又は症状は、ｐ３８ＭＡＰＫ抑制に適切に対応するものである。
【００９５】
第３、第４及び第５の態様の病気、障害又は症状は、ｐ３８αＭＡＰＫ抑制に好適に対応することが好ましい。
【００９６】
第３の態様の方法並びに第４及び第５の態様の使用法は、ＭＡＰＫ抑制、特にｐ３８ＭＡＰＫ抑制、より詳細にはｐ３８αＭＡＰＫ抑制による被験者の炎症の低減法又は炎症治療での使用法である。
【００９７】
第３、第４及び第5の態様の病気、障害又は症状は、関節炎、炎症性腸疾患、喘息、乾癬、心筋の傷害、心臓再構築、腎臓線維症、脳卒中、癌、アルツハイマー病、ヒト免疫不全ウイルス、慢性閉塞性肺疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、急性呼吸不全症候群、虚血性心疾患、急性冠動脈症候群、大きなうつ病性障害、歯痛、アテローム性動脈硬化、神経障害痛みの１又は２以上並びに前記病気、障害又は症状１又は２以上に関連する炎症である。
【００９８】
飼育動物、家畜動物又は人間を被検主体とすることが望ましい。炎症を低減する治療を必要とする人間を患者又は被験者とすることが最好適である。
【００９９】
本発明の第６の態様は、ｐ３８ＭＡＰＫ酵素に関連する第１の態様の化合物又は薬学上有効なその塩の錯体に備えるものである。
【０１００】
一実施の形態では、ｐ３８ＭＡＰＫ酵素は、ｐ３８αＭＡＰＫ酵素である。
【０１０１】
本発明の特定化合物の特徴とｐ３８αＭＡＰＫとの関連性を下記実験段落に詳細に記載する。本発明の化合物とその有効性の具体的な実施の形態を例示する意図で下記に関連性を説明するが、本発明を限定する如何なる目的も存在しない。
合成法及び結果
【０１０２】
金属ハロゲン交換反応の出発原料求核剤として合成利用可能な３−イオドチオフェン３．６を使用した。−７８°Ｃテトラヒドロフラン中でイソプロピルマグネシウム塩化物及び塩化リチウムの錯体により３−イオドチオフェン３．６を処理した。チオフェン３．６の有機マグネシエートは、種々の有機金属反応に使用される重要な中間体となる。
【化１１】
0006773655.tif 000012
【０１０３】
チオフェン化合物４．３及び４．６の合成：
【化１２】
0006773655.tif 000013
有機マグネシウム化合物とヒドロシンナムアルデヒドとの反応により、収率６４％のドロキシル化類似化合物４．４と共に、還元された副生成物４．３とを生成した。フッ化アンモニウムを用いる化合物４．３及び４．４の下化学式に示すＴＢＳ脱保護反応により、化合物４．５及び４．６を生成した。
【化１３】
0006773655.tif 000014
ヒドロキシル化類似化合物４.６の合成（Ａｒ１＝４−Ｆ−Ｐｈ、Ａｒ２＝Ｐｙｒ）。試薬及び状態：（ａ）ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ、ＴＨＦ、７８°Ｃ、３０分、ヒドロシンナムアルデヒド、０°Ｃ、１時間、４．３：３６％、４．４：６４％、（ｂ）ＮＨ４Ｆ、ＭｅＯＨ、還流、１６時間、４．５：９５％，４．６：９９％。
【０１０４】
二ヨウ化チオフェン３．３から２段階で化合物４．１７を合成した。第１の段階では、チオフェンのα−位置での置換を回避して、脱ハロゲン化反応を行った。イソプロピルマグネシウム塩化物及び塩化リチウム錯体により化合物３．３を−７８°Ｃで処理し、次にメタノールで急冷して収率９５％の一ヨウ化化合物４．１６を生成した。４．１６化合物を再金属化し、ヒドロシンナムアルデヒドと反応させて、収率６３％のヒドロキシル化類似化合物４．１７を生成した。
【化１４】
0006773655.tif 000015
類似化合物４.１７の合成（Ａｒ１＝４−Ｆ−Ｐｈ、Ａｒ２＝Ｐｙｒ）。試薬及び状態：（ａ）ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ、ＴＨＦ、−７８°Ｃ、３０分、９５％、（ｂ）ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ、テトラヒドロフラン、−７８°Ｃ、３０分、ヒドロシンナムアルデヒド、０°Ｃ、１時間、６３％。
【０１０５】
３−イオドチオフェン中間体４．１６との薗頭結合に続き水素化し、３−フェニルプロピルチオフェン４．１８を合成した。３−イオドチオフェン４．１６、３−フェニル−１−プロピン及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化触媒の基本条件下の反応により、収率２８％のアルキン４．１９を生成した（下式に示す）。標準水素化状態を使用して三重結合を減少し、定量的に３−フェニルプロピルチオフェン４．１８を得た。硝酸銀及びヨウ化カリウムを使用するα−位置でのチオフェンのヨウ素化により、定量的に２−ヨードチオフェン４．２０を生成した。２−ヨードチオフェン４．２０の合成により、ＴＢＳ保護３ブチン−１−オールとの薗頭反応を行い、収率５８％の保護チオフェン４．２を得た。メタノール還流下、化合物４．２とフッ化アンモニウムとの反応により、収率９６％の最終生成物４．１を得た。
【化１５】
0006773655.tif 000016
４.１の合成（Ａｒ１＝４−Ｆ−Ｐｈ、Ａｒ２＝Ｐｙｒ）。試薬及び状態：（ａ）３−フェニル−１−プロピン、ＣｕＩ、ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、１２０°Ｃ、２時間、２８％、（ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、反応、３日、定量、（ｃ）ＡｇＮＯ３、Ｉ２、ＭｅＣＮ、反応、１.５時間、定量、（ｄ）（ブタ−３−イン−１−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン  ３．５、ＣｕＩ、ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、１２０°Ｃ、２時間、５８％、（ｅ）ＮＨ４Ｆ、ＭｅＯＨ、還流、１６ｈ、９６％。
化合物４.１及び関連するチオフェン類似化合物の生物学的評価
【０１０６】
化合物４．１チオフェン及び類似化合物の生物学的検査の目的は、不活性型及び活性型ｐ３８αＭＡＰＫの両方に対する結合能とその抑制活性とを決定することにある。試験管活性化分析の調査に対し特定化合物を選択し、それらがｐ３８αＭＡＰＫのリン酸化を抑制するか否かも決定した。更に、細胞分析の評価を実施し、化合物が炎症誘発性サイトカインＴＮＦ−α及びＩＬ−６生成を抑制するか否かを確認した。炎症性媒介物質は、心臓改善と心不全進行との役割が知られているため、心臓筋細胞及び繊維芽細胞の細胞分析を実施し、心肥大及び線維症に関する化合物の効能を調査した。重要な要因は、合成化合物の代謝及び毒性を決定することである。
【０１０７】
不活性非リン酸化型及び活性リン酸化型ｐ３８αＭＡＰＫの両型を用い、蛍光偏光（ＦＰ）結合分析を使用し、化合物４.１及び中間生成物及び関連化合物の結合能を決定した。また、放射性（３３Ｐ標識ＡＴＰ）濾過結合分析を使用してリン酸塩結合を直接測定し、ｐ３８αＭＡＰＫ活性の抑制について多数の化合物を評価した（www.kinase-screen.mrc.ac.uk）。酵素の両型に対する合成化合物の結合能と共に、ｐ３８αＭＡＰＫに対する抑制活性を表１に要約する。非チオフェン化合物と比較するため、表１に示す周知の抑制剤ＲＷＪ６７６５７に対し生物学的試験を実施した。
【表１】
0006773655.tif 000017
ｎ．ｄ．：不確定。３μＭ未満のＫｉ値を有する化合物に対し、不活性ｐ３８αＭＡＰＫを使用してｎ＝３を実験３回及び活性ｐ３８αＭＡＰＫを使用してｎ＝２−３を実験２回の結合分析を実施した。実験２回の平均から５０％抑制値（ＩＣ５０）を決定した。
【０１０８】
多くの場合、チオフェン化合物の結合能は、非リン酸化型に比べリン酸化型の酵素が２倍から４倍強いことが判明した。データから構造的な活性相関を推論できる。ベンジル水酸基を添加すると、４．７２μＭのＩＣ５０値を有する化合物４．６の活性が幾分低下した。化合物４．１７のアルキン置換基を除去すると、四置換化合物４．６に比べて、０．２６μＭのＩＣ５０の活性を大幅に改善できる点に注意すべきである。化合物４．１８のＩＣ５０は、０．２７μＭであり同等であった。化合物４．１９のチオフェンの３−位置に配置されるアルキンは、結合能が完全に低下し、３−位置のアルキンの硬直により活性に不利な可能性を示す。しかしながら、ブチノール部分を保持して３−位置の置換基を除去すると、活性ｐ３８αＭＡＰＫに対するＫｉ値０．５６μＭを有する化合物４．５により良好な結合となり、ＩＣ５０が０．１６μＭを有し抑制活性を緩和する。要約すると、最高抑制活性値を示す２つの化合物４．１及び４．５の類似性は、チオフェン核への４置換基の付加が活性に不要なことを示す。また、中程度のＩＣ５０値を有する化合物４．１７及び４．１８は、チオフェン核の周囲の三置換基が結合と抑制に好ましいことを示す。
生体外活性化分析
【０１０９】
公知の方法を使用して生体外活性化分析法により最も有効な化合物を評価した。パンｐ３８ＭＡＰＫ及び活性（リン酸化）ｐ３８αＭＡＰＫに対する抗体を使用し、免疫ブロット法の分析を行った。本分析では、化合物が不活性非リン酸化ｐ３８α酵素に結合し、上流ＭＫＫ６により活性化を妨げるか否かを評価した。評価手順は、１０μＭ及び１μＭ濃度の検査化合物と共に不活性非リン酸化ｐ３８αＭＡＰＫを３０分間予備培養する過程を含む。ＡＴＰ及びＭＫＫ６を添加して反応を開始し、１５分間続行した。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を使用して反応を停止し、次にウエスタンブロット分析を実施し、ｐ３８αＭＡＰＫ活性化（リン酸化）の抑制範囲を定性的に決定した。ウエスタンブロット分析法による活性化分析結果を図１に示す。濃度１０μＭでのｐ３８αＭＡＰＫのリン酸化抑制作用が全化合物で認められた。最初の配位子結合試験結果では、前記化合物は、不活性非リン酸化型ｐ３８αＭＡＰＫに対する弱い結合性を示した（表１）。これは、化合物が非リン酸化酵素の活性部位をある程度占有し、その活性化を妨げる配座変化の発生を示す。
細胞分析
【０１１０】
サイトカイン遺伝子形質発現の抑制により、合成チオフェン４．１及びその類似化合物の抗炎症効果を決定する分析を行った。また下流の影響も調査した。炎症誘発性サイトカインは、肥大及びコラーゲン合成（線維症）を含む心臓改善の刺激により心機能に悪影響を与えることが知られている。心臓改善に対する合成化合物の効果も決定した。
化合物４．１及び類似化合物の抗炎症効果
【０１１１】
単核球性（ＴＨＰ−１）細胞でのＴＮＦ−α及びのＩＬ−６遺伝子発現の抑制に対し、細胞分析法で特定の化合物の試験を行った分析結果を図２及び図３に示す。公知の方法を使用して、ＴＨＰ−１細胞をＬＰＳで処理して、ＴＮＦ−α及びＩＬ−６遺伝子を発現した。図２及び図３は、最も有効な２つの合成化合物：化合物４．１と三置換型チオフェン４．５によるサイトカイン抑制を示す。三置換型チオフェン４．５は、濃度１μＭ及びそれ以上でＴＮＦ−α遺伝子発現の抑制を示した（図２）。試験した全類似化合物は、図３に示す化合物４．１及び４．５を含むＬＰＳ誘導ＩＬ−６遺伝子発現の強い抑制を示した。
心臓改善に関する細胞機能に対する影響
新生ラット心臓筋細胞肥大の測定
【０１１２】
アンギオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ、１００ｎＭ）又はＴＮＦ−α（１０ｎｇ／ｍＬ）で刺激して、前記合成化合物の公表手順に従い、３Ｈロイシン取込みにより新生ラット心臓筋細胞（ＮＣＭ）肥大を決定した。ベータ計測器のシンチレーション流により３Ｈ水準を計数して、３Ｈロイシン取込みレベルを決定した。ＡｎｇＩＩ及びＴＮＦ−αは、ｐ３８αＭＡＰＫの周知の活性化物質であり、予想通り、ＡｎｇＩＩ及びＴＮＦ−αは、ＮＣＭ肥大を大幅に刺激した。試験した全類似化合物は、用量依存的にＡｎｇＩＩ−及びＴＮＦ−α−誘発ＮＣＭ肥大を抑制した。図４及び図５は、化合物４．１及び４．５を含む本発明の多数の化合物によるＮＣＭ肥大の抑制を示す。
新生ラットの心臓繊維芽細胞コラーゲン合成の測定
【０１１３】
ＡｎｇＩＩ（１００ｎＭ）により刺激して、公表手順により、３Ｈプロリン取込みレベルを計測して、新生ラットの心臓繊維芽細胞（ＮＣＦ）コラーゲン合成に関する化合物の影響を決定した。心臓筋細胞肥大分析と同様の方法で、３Ｈプロリン取込みレベルを決定した。ＡｎｇＩＩは、好中球走化性因子コラーゲン合成を大幅に刺激した。化合物４．５は、ＡｎｇＩＩ擬似ＮＣＦコラーゲン合成の用量依存的抑制を示した（図６）。しかし、化合物４．１は、１μＭの濃度ではＡｎｇＩＩ誘導ＮＣＦコラーゲン合成を抑制しなかった。
新生ラットの心臓繊維芽細胞の細胞生存性測定
【０１１４】
３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）分析による公表された方法を使用してＮＣＦ細胞生存性を測定した。両化合物４．１及び４．５の各々は、１０μＭ及び２５μＭの濃度ではＮＣＦ細胞生存性に影響しない良好な毒性を示した（図９）。
腎臓線維症に関する細胞機能の影響
ラット糸球体間質細胞コラーゲン合成の測定
【０１１５】
ＡｎｇＩＩ（１００ｎＭ）、尿毒症毒素：インドキシル硫酸エステル（ＩＳ、１０Ｍ）、ｐ−クレゾール硫酸塩（ＰＣＳ、１００Ｍ）及びｍ−クレゾール硫酸塩（ＭＣＳ、１００Ｍ）により刺激して、公表手順に従い３Ｈプロリン取込みレベルを計測して、ラット糸球体間質細胞（ＲＭＣ）コラーゲン合成に関する化合物の影響を決定した。ＮＣＦコラーゲン合成分析と同様の方法で、３Ｈプロリン取込みレベルを決定した。ＡｎｇＩＩ、ＩＳ、ＰＣＳ及びＭＣＳは、ＲＭＣコラーゲン合成を大幅に刺激した。化合物４．５は、ＡｎｇＩＩ−、ＩＳ、ＰＣＳ及びＭＣＳ刺激によるＲＭＣコラーゲン合成の用量依存的抑制を示した（図８）。
化合物４．１及び４．５の生体外代謝
【０１１６】
肝ミクロソーム（顆粒体）を使用する生体外分析法で化合物４．１及び４．５の代謝安定性を検定した。多数の薬物代謝酵素、例えばＣＹＰ４５０酵素を含む肝ミクロソームは、肝クリアランス決定に有益なモデルである。生体内での代謝クリアランス（喪失量）の予測として、人間、ラット及びマウスの肝ミクロソームを使用して、生体外代謝安定性を検討した。２つの化合物の代謝安定性指標を表２に示す。表２の結果から、人間、ラット及びマウスの肝ミクロソームの化合物の見かけ分解割合は、両化合物４．１及び４．５では、高ミクロソーム予測抽出率（ＥＨ）に対し中程度であった。化合物４．５は、肝ミクロソームの全３種でより良好な代謝安定性を示した。化合物４．５は、半減期が比較的短いが、人間のミクロソームでは許容可能な固有クリアランス及びＥＨ値を示した。
【表２】
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表２：人間、ラット及びマウスの肝ミクロソームでは、化合物４．１及び４．５の代謝安定性指標は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）−依存分解特性に基づく。＊値は、濃度が５分までに定量分析下限（ＬＬＱ）のみを超えたときの近似値であり、最初の２時点（即ち２分及び５分）のみを用いて分解指標を評価した。
急性毒性調査
【０１１７】
化合物４．５の急性毒性を検討した。毒性調査では、２週間にわたり経口強制飼養により、１日２回、１５０ｍｇ／ｋｇの化合物４．５を４匹の雄スピローグ−ドーリー（ＳＤ）ラットに投与した。水中１％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を４匹の雄ＳＤラット対照群に投与した。最初の服用後、１時間後及び１２時間後、７日及び１４日に血液試料を収集し分析した。その後、ラットを犠牲にして器官を収集し分析した。１日、２日、４日、７日、１０日及び１４日に各体重を測定した。化合物４．５の急性毒性調査から得られる血液のＭＴＴアッセイ試験結果を図７に示す。２週間の各ラットの個体重の増加量を図１０ａに示す。溶媒投与群（図１０ｂ）と比較して平均体重に相違が無かった。腎臓、心臓及び肝臓の重量は、溶媒投与群と同様であるが、脾臓の質量低下を観察した（図１１）。
【０１１８】
全血液、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数、平均赤血球ヘモグロビン、平均赤血球量、赤血球分布幅、平均赤血球ヘモグロビン濃度及び肝機能の全てを評価した。処置群と溶媒投与群との間で相違が認められなかった。肝臓毒性が多数のｐ３８αＭＡＰＫ抑制剤破壊を発生すれば、肝機能に対する無変化を確認できる可能性がある。高速液体クロマトグラフィ−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を使用して、薬対象最適化センター（ＣＤＣＯ）で血液試料を分析し、異なる３時点でのラット血漿中の化合物４．５の濃度を決定した（表３）。化合物４．５の３００ｍｇ／ｋｇ／日の摂取は、酵素ＩＣ５０値より２倍から９倍高いピーク血漿レベルの結果を示した。これは、十分な化合物量の循環を示す。急性毒性調査の全体的な結果は、化合物４．５に対するラットの十分な耐久性を示す。
【表３】
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表３：ラット血漿中の化合物４．５濃度（ｎＭ）。＊動物から得た第２（２回）の試料組の分析により、不規則に表れるラット２の濃度特性をデータから確認した。ラット２のデータを分析から除外した。
化合物４．１及び関連化合物の概要
【０１１９】
試験を行った大部分の合成類似化合物は、ｐ３８αＭＡＰＫに対して有効な抑制力を示し、抗炎症特性を示すものと予測した。生体外の合成チオフェン類似化合物は、全て用量依存のＬＰＳ刺激ＴＨＰ−１細胞によるＩＬ−６生成の抑制を示した。ＴＮＦ−α生成の一部の抑制も存在した。化合物が心臓改善に影響を及ぼすか否かを決定する追加の分析を行った。心臓改善、心臓筋細胞肥大及び心臓繊維芽細胞コラーゲン合成の２つの主要機構の調査では、所与の肯定的結果が得られた。全合成類似化合物により、ＡｎｇＩＩ及びＴＮＦ−α誘導性心臓筋細胞肥大を用量依存的に抑制した。高濃度の前記化合物は、心臓繊維芽細胞コラーゲン合成も抑制する。心臓改善に悪影響を与える炎症性サイトカインが公知であれば、ｐ３８αＭＡＰＫ系路の抑制は、心臓病に関連する心臓改善を減少する潜在的な手段である。一例として、化合物４．５は、アンギオテンシンＩＩ及び尿毒症毒素（ＩＳ、ＰＣＳ及びＭＣＳ）刺激性ラット糸球体間質細胞コラーゲン合成を用量依存的に抑制した。腎臓線維症に悪影響を与えるレニンアンギオテンシンアルドステロン系、炎症性サイトカイン及び尿毒症毒素が公知であれば、ｐ３８αＭＡＰＫ系路の抑制は、腎臓疾患に関連する腎臓線維症を減少する潜在的手段である。
【０１２０】
更に、高分解率と高ミクロゾーム抽出率の中程度である両最良化合物４．１及び４．５の代謝安定性が判明した。ヒト、ラット及びマウスの肝ミクロソームでは、化合物４．５は、化合物４．１より代謝安定特性が良好であり、次に急性毒性を検査した。ラットモデルは、この化合物への十分な耐久性があった。投与量３００ｍｇ／ｋｇ／日は、ｐ３８αＭＡＰＫ抑制に必要な濃度を十分に超える３２５ｎＭと１３５７ｎＭとの間のピーク循環濃度となり、十分な化合物量の循環を示した。
改良型チオフェンｐ３８αＭＡＰＫ抑制剤の調査
【０１２１】
分子量及び親油性を低減してチオフェン化合物の生理化学的特性の潜在的な改善に集中して、更に試験を行った。下記チオフェン核を基調として分子モデルを実施して、この研究を更に遂行した。
【化１９】
0006773655.tif 000020
【０１２２】
１ＢＬ７及び２ＥＷＡ結晶構造内に潜在的置換基の範囲を組み込んで、ｐ３８αＭＡＰＫ活性部位内の結合構造を予測した。
結果を下記表４に示す。
【表４】
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表４：１ＢＬ７−２ＥＷＡ結晶構造に立案した化合物の集合評価値を組み込んだ。＊破線は、生成された結合を表す。
【０１２３】
表４に示す化学的結合構造の集合得点から、最良得点の化合物は、水酸基に代わる末端アミンを含む。本類似化合物は、周囲のアスパラギン酸（Ａｓｐ）１６８及びアスパラギン（Ａｓｎ）１５５側鎖と共に水素結合相互作用を形成できる。通常、異なる鎖長を有するアルキニルアミン類似化合物は、十分に集合結合（ドッキング）を行った。水酸基をピペラジン又はモルホリン部分で置換した類似化合物も、高く評価された。集合結合研究による評価を使用して、異なる鎖長、末端水素結合供与体、α位置の水素結合受容体及び高可撓性を有する種々の化合物を合成し、親油性等の生理化学的特性を監視しながら効能を改善した。
三置換型チオフェン類似化合物の合成
鎖長の変更及び水酸基の置換
【０１２４】
化合物４．５の合成を簡略化して、異なる鎖長を有する類似化合物を調査した（下式）。最初に、硝酸銀及び分子ヨウ素を使用するα−位置の化合物３．２のヨウ素化により、収率７４％の白色粉末２−ヨードチオフェン５．１を生成した。２−ヨードチオフェン５．１の適当なアルキニルアルコールとの薗頭結合反応により、ヨウ化銅、トリフェニルホスフィン、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩及びトリエチルアミンを使用し、高収率の相互結合生成物を生成した。プロパルギルアルコール５．２、ブチニルアルコール４．５及びペンチニルアルコール５．３を各々７６％、８７％及び８５％の収率で合成した。結合計算の結果から、低エネルギ形態でｐ３８αＭＡＰＫ構造にアルキニルアミンを結合できることが判明した。従って、合成したアルキニルアルコール類似化合物を対応するアルキニルアミン（下記反応式）に変換した。アルキニルアルコール、フタルイミド及びトリフェニルホスフィンの混合物にＮ，Ｎジイソプロピルアゾジカルボン酸を添加して、光延反応を行い、前記類似化合物を合成した。光延反応により、フタルイミド基をアルコール部分で置換して、各々収率５１％及び９３％でプロパルギルフタルイミド５．４及びブチニルフタルイミド５．５を製造した。ヒドラジン水和物を含有するフタリル基を開裂して、各収率７８％及び７５％のアミン５．６及び５．７を生成した。
【化２１】
0006773655.tif 000022
アルキニルアルコール４．５、５．２及び５．３並びにアルキニルアミン５．６及び５．７の合成。試薬及び状態：（ａ）ＡｇＮＯ３、Ｉ２、ＭｅＣＮ、反応、１６時間、７４％、（ｂ）ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、アルキニルアルコール、ＰＰｈ３、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、還流、２時間、５．２：７６％、４．５：８７％、５．３：８５％、（ｃ）フタルイミド、ジイソプロピルアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ）、ＰＰｈ３、ＴＨＦ、反応、２０時間、５．４：５１％、５．５：９３％、（ｄ）ＮＨ２ＮＨ２、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ、５．６：６５％、５．７：６９％。
【０１２５】
また、化合物４．５のアルコール基をモルホリンで置換した（下記反応式）。化合物４．５をメシル塩化物で処理した後、１００°Ｃのモルホリン中で加熱し、収率３２％のモルホリン類似化合物５．８を製造した。
【化２２】
0006773655.tif 000023
類似化合物５．８の合成。試薬及び状態：（ａ）ＭｓＣｌ、ＣＨＣｌ３、０°Ｃ、１時間、モルホリン、１００°Ｃ、１時間、３２％。
アルキン官能基への変更
【０１２６】
ブチニル置換基を減少し可撓性を増加して、ｐ３８αＭＡＰＫ結合にアルキン機能が必要か否かを決定した。水素雰囲気下、炭素上でパラジウムを用いてブチニル置換基を減少し、収率４０％でブタノール類似化合物５．９を生成した（下記反応式）。硫酸を使用して化合物４．５のアルキンをケトンに水和し、好収率（９０％）で類似化合物５．１０を生成した。
【化２３】
0006773655.tif 000024
類似化合物５．９及び５．１０の合成。試薬及び状態：（ａ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨ、反応、３日、４０％、（ｂ）Ｈ２ＳＯ４、（ＣＨ３）２ＣＯ、０°Ｃ−反応、１．５時間、７１％。
カルボニル誘導体
【０１２７】
結合計算では、カルボキシピペラジン類似化合物５．１４を２１位に分類した。化合物３．２をｎブチルリチウムと反応（下記反応式）させて、チオフェンα−位置のカルボニル部分を結合した。リチウム化チオフェンをクロロ蟻酸エチルと反応させて、収率５５％でエチルエステル５．１１を生成した。エチルアルコールの水酸化ナトリウム水溶液でエチルエステル５．１１を加水分解して、収率８５％で酸５．１２を生成した。塩化オキサリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの触媒量を使用し、酸５．１２を酸塩化物に変換した後、１−ｂｏｃ−ピペラジンと直ちに反応させ、収率６１％の保護カルボキシピペラジン類似化合物５．１３を生成した。ジクロロメタンのトリフルオロ酢酸を使用して、ターシャリーブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）脱保護により、収率７２％で所望のカルボキシピペラジン５．１４を生成した。
【化２４】
0006773655.tif 000025
カルボキシピペラジン５．１４の合成。試薬及び状態：（ａ）ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８°Ｃ、３０分、ＣｌＣＯ２Ｅｔ、反応、３時間、５５％；（ｂ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、５０°Ｃ、２時間、８５％；（ｃ）（ＣＯＣｌ）２、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、反応、２時間、１−ターシャリーブトキシカルボニル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、反応、４時間、６１％；（ｄ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、反応、２時間、７２％。
【０１２８】
フリーデル−クラフツアシル化反応により他のカルボニル誘導体を合成した（下記反応式）。ジクロロメタンの塩化アルミニウムで酸塩化物を処置した後、化合物３．２で還流した。前記反応条件では、塩化アセチル、塩化ベンゾイル及びフロイルクロリドは全て、好収率で所望の類似化合物５．１５、５．１６及び５．１７を生成した。
【化２５】
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アシル類似化合物５．１５−５．１７の合成。試薬及び状態：（ａ）酸塩化物、ＡｌＣｌ３、ＤＣＭ、還流、１６時間、５．１５：６７％、５．１６：８６％、５．１７：８５％。
芳香族置換基
【０１２９】
実験段落に記載した鈴木結合反応を使用して、フラン類似化合物５．１８を高収率（９１％）で合成した（下記反応式）。
【化２６】
0006773655.tif 000027
類似化合物５．１８の合成。試薬及び状態：（ａ）フラン−２−ボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、μＷ、１００°Ｃ、９０分、９１％。
【０１３０】
ｎブチルリチウム、続いてペンタフルオロピリジンと化合物３．２を反応させて、好収率（６５％）で類似化合物５．１９を生成した。封止管内で１２０°Ｃ、１時間、補助溶媒としてＮメチル−２‐ピロリドンを使用し、アンモニア水中で容易にモノアミノ化を行った。これにより、定量的に類似化合物５．２０を生成した。テトラフルオロピリジン５．１９のジアミノ化は、非常に遅く進行し、厳しい反応条件が必要で、３日間１５０°Ｃの反応加熱後、７０％だけ変換した。ジアミノ類似化合物５．２１を収率３６％で分離した。
【化２７】
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ピリジン類似化合物５．１９−５．２１の合成。試薬及び状態：（ａ）ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、７８°Ｃ、３０分、ペンタフルオロピリジン、反応、２時間、６５％；（ｂ）ＮＨ３（水）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、５．２０：１２０°Ｃ、１時間、定量、５．２１：１５０°Ｃ、３日、５０％
三置換型チオフェン化合物の生物学的評価
ｐ３８αＭＡＰＫに対する結合能
【０１３１】
表５に示す結合能により、前記蛍光偏光結合分析と同様に合成した三置換型類似化合物を評価した。前記説明に整合して、化合物は、活性型酵素とより強固な結合を示した。通常、不活性タンパク質に対する類似化合物の結合が強い程、活性リン酸化ｐ３８αＭＡＰＫに対する結合は、より強固になる。合成した類似化合物のＳＡＲを図１２に示す。３、４及び５の炭素スペーサに対し０．６３、０．５６及び０．８０μＭのＫｉ値を有するアルキニルアルコール置換基の鎖長を変更するとき、僅かな親和性相違が認められる。二置換型チオフェン３．２と比較すると、結合能は、大幅に改善されず、余分のアルキニルアルコール官能基は、結合ポケット内に重要な相互作用がないことを示す。しかし、ブチニルアルコール４．５をブチニルアミン５．７に変換すると、Ｋｉ値は０．１９μＭに達し、３倍の親和性改善が認められた。モルホリン類似化合物５．８（Ｋｉ２．５μＭ）は、末端の水素結合供与体の損失により、結合能の減少を実証した。
【０１３２】
完全飽和型ブチル基５．９に対するアルキン官能基の減少により、２倍以上結合能が改善した（Ｋｉ０．２５μＭ）。また、ケトン５．１０に対するアルキンの水和により、０．６７μＭのＫｉ値で親和性が維持された。これは、ｐ３８α結合にアルキンが必須ではなく、可撓性の増加による親和性の改善を示す。水素結合に寄与する官能基を含む芳香族の置換基だけ、親和性が改善されることが判明した。テトラフルオロピリジン類似化合物５．１９は、０．８０μＭのＫｉ値を有し、フルオロ基をアミンで置換すると、更に親和性が改善された。このモノアミノピリジン類似化合物５．２０は、Ｋｉ値０．２０μＭであった。ジアミノピリジン類似化合物５．２１は、Ｋｉ値０．１６μＭを有し、最も有効な合成類似化合物であった。
【化２８】
0006773655.tif 000029
【表５】
0006773655.tif 000030
表５：不活性及び活性ｐ３８αＭＡＰＫに対する結合能。ｎ．ｄ．不確定。不活性ｐ３８αＭＡＰＫに対しＫｉ＜１０μＭの化合物では、試験ｎ＝３を３回結合分析した。活性ｐ３８αＭＡＰＫに対しＫｉ＜１μＭの化合物では、試験ｎ  ＝  ２−３を２回結合分析した。
【０１３３】
多数の化合物を選択して、競合試験により、アロステリック部位ではなく、ＳＢ２０３５８０−フルオレセイン配位子に対し、化合物が競って結合することが立証された。用量対応曲線を図１４に示す。不活性非リン酸化ｐ３８αＭＡＰＫの種々の濃度（０．０３〜１０００ｎＭ）を用い、蛍光標識配位子のＫｄ値の変化を決定できた。ｐ３８α酵素不活性型に対するＳＢ２０３５８０−フルオレセインの親和性は、試験した類似化合物の濃度増加と共に減少することを観察し、合成された類似化合物は、フルオロプローブと同一結合部位で競合することを示した。試験した全化合物は、ｐ３８αＭＡＰＫのＡＴＰポケットに対する競合結合を示した。
生体外活性化分析
【０１３４】
公表方法に従い生体外活性化分析法により多数の選択化合物の試験を行い、本発明の化合物がｐ３８αＭＡＰＫの活性化を抑制できたか否かを判断した。前記の通り、ＡＴＰ及びＭＫＫ６の添加前に１０μＭ及び１μＭの濃度で３０分間、不活性非リン酸化ｐ３８αＭＡＰＫを検査化合物と共に予備培養した。ウエスタンブロット分析は、化合物がｐ３８α活性化を抑制可能か否か示す。化合物４．５、５．９、５．１０、５．１６、５．２０、５．２１及びＲＷＪ６７６５７（１．４９）のウエスタンブロット分析結果を図１３に示す。パンｐ３８ＭＡＰＫ及びリン酸化ｐ３８αＭＡＰＫに対する抗体を用い免疫ブロット法で分析を行った。試験した全化合物は、１０μＭ濃度でｐ３８αＭＡＰＫ活性化の抑制を示した。化合物５．２１は、１μＭ濃度でｐ３８αＭＡＰＫのＭＫＫ６活性化を妨げる大幅な抑制を示す。これは、不活性非リン酸化ｐ３８αＭＡＰＫに対し０．４７μＭのＫｉを有する一連の類似化合物中最も強固な結合である化合物５．２１を示す結合分析データに一致する。
【０１３５】
第１の態様の化合物及び特に２−位置（Ｒ１位置）での置換体と３−位置（Ｒ２位置）での水素を有する化合物は、特にｐ３８αＭＡＰＫ酵素への結合に有効性を示し、実験段落で説明する物理化学的特徴について良好な「薬同様の」特徴を示す。
実験
一般実験
【０１３６】
シグマ・オールドリッチ社、フルカ社、メルク社、ボロン・モレキュラー社及びマトリックス・サイエンティフィック社から全化学試薬を入手し、更に精製せずに使用した。シャーラウ・シリカゲル６０、０．０６−０．２０ｍｍ（７０−２３０メッシュＡＳＴＭ）を使用してフラッシュクロマトグラフィを実施した。メットレールトレドＭＰ５０融点装置を使用して融点を決定した。３００ＭＨｚのブルッカー・アヴァンスＤＰＸ３００、又は４００ＭＨｚブルッカー・アヴァンス・ウルトラシールド・プラスＤＰＸ３００、又は６００ＭＨｚバリアン・ユニティ・イノヴァ核磁気共鳴分光計に核磁気共鳴スペクトルを記録した。残留プロテオ溶媒の内部標準に関する１００万分の部分（ｐｐｍ）で化学シフト（δ）を報告した（１Ｈ  ＮＭＲ，１３Ｃ  ＮＭＲ）：ＣＤＣｌ３（７．２６、７７．１６）、ＣＤ３ＯＤ（３．３１、４９．００）又はｄ６−ＤＭＳＯ（２．５０、３９．５２）。ａｐｐ．（明白）、ｂｒ．（広い）、ｓ（単一）、ｄ（二重）、ｔ（三重）、ｑ（四重）、ｐ（五重）及びｍ（多重線）として、多重性を引用する。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で与えられる。１３Ｃ−１Ｈ異核種単一量子コヒーレンス（ＨＳＱＣ）及び異核種多量子コヒーレンス（ＨＭＢＣ）核磁気共鳴により重畳した複数の不等１３Ｃピークを特定し、重畳信号特定後、（２Ｃ）で指示される。大気圧（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）イオン源を備えるマイクロマスプラットフォームＩＩシングル四重極質量分析計を使用して、低解像度質量分析（ＬＲＭＳ）法を実施した。マスリンクス・バージョン３．５ソフトウェアを使用し、アジレント１１００シリーズ高性能液体クロマトグラフィ（高速液体クロマトグラフィ）システムより、試料管理を容易化した。マスリンクス・バージョン４．１ソフトウェアを使用するアライアンス２７９５独立モジュールに連結し、ウォーターズ・マイクロマスＬＣＴプレミアＸＥ垂直加速飛行時間計測式（ＴＯＦ）質量分析計により、高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）法を実施した。６１２０の四重極検出装置及びフェノメネックス（Ｒ）ルナＣ８（２）１００オングストローム（５０×４．６ｍｍ内径）５μｍカラムに取り付けたアジレント１２００シリーズ独立モジュールにより、液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣＭＳ）を実施した。緩衝物質Ａ中の緩衝物質Ｂの濃度勾配５〜１００％により４分間、複数試料の分析を実施し（緩衝物質Ａ：０．１％蟻酸水溶液、緩衝剤Ｂ：８０％アセトニトリル、１９．９％水、０．１％蟻酸）、次にアイソクラチック１００％緩衝物質Ｂにより３分間、その後、濃度勾配１００〜０％で緩衝物質Ｂにより流速０．５ｍＬ／分で３分間分析を実施した。アジレント・ケムステーション・ソフトウェア（バージョンＢ．０４．０１）は、試料の運転及び処理を管理した。２５４ｎｍで紫外検出するフェノメネックス（Ｒ）ルナＣ８（２）１００オングストローム（５０×４．６ｍｍ内径）５μｍカラムに取り付け、ウォーターズミレニアム２６９０システムにより逆相高速液体クロマトグラフィの分析結果を得た。緩衝物質Ａ中の緩衝物質Ｂの濃度勾配２０〜１００％により１０分間複数試料の分析を実施し（緩衝物質Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、緩衝Ｂ：���０％アセトニトリル、１９．９％水、０．１％トリフルオロ酢酸）、次にアイソクラチック１００％緩衝物質Ｂにより１分間実施し、その後、濃度勾配１００〜２０％で緩衝物質Ｂにより流速１．０ｍＬ／分で１０分間分析を実施した。エムパワープロは、複数試料の運転及び処理を管理した。エムパワープロは、複数試料の運転及び処理を管理した。製造者の指示に従い、バイオタージ・イニシエータ・マイクロ波反応器を使用してマイクロ波化学を実施した。
４（２−（４−フルオフェニル）チオフェン−３−イル）ピリジン（３．２）
【化３０】
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【０１３７】
２，３−ジブロモチオフェン（２．３８ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）溶液に対し、４−フルオロ・フェニルホウ酸酸（２．８９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム一水和物（１２．３ｇ（９９．２ｍｍｏｌ））及び水（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素により１５分間曝気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．７２５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０°Ｃで３時間加熱した。ピリジン−４−ボロン酸（３．８１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．７２５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２の°Ｃで１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、二酸化ケイ素のプラグを通し、酢酸エチル（１６０ｍＬ）により洗浄した。有機層を水洗（５×１００ｍＬ）後、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し濾過した。有機層を蒸発し、トルエンと共に共沸物によりジメチルホルムアミドを除去し黄色油を供給した。勾配溶出（０−５０％の酢酸エチル／石油スピリット）を用い、カラムクロマトグラフィにより製品を精製し、淡黄色固体を得た。ジエチルエーテルの再結晶化により、白色粉体チオフェン３．２（３．８１ｇ、７１％）を得た。３．２：Ｃ１５Ｈ１０ＦＮＳ（分子量（Ｍｒ）＝２５５．３１）；融点（ｍｐ）９５．８−９７．６°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５１（ｂｒ．ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．３（ｄ，１ＪＣＦ＝２４８．５Ｈｚ），１４９．８，１４３．６，１３９．７，１３５．１，１３０．９（ｄ，３ＪＣＦ＝８．１Ｈｚ），１２９．３３（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ），１２９．２７，１２５．０，１２３．４，１１５．６（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．７Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１ＦＮＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２５６．０５９１，ｆｏｕｎｄ  ２５６．０５８９；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．９ｍｉｎ，２５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．５ｍｉｎ，９９％。４（２（４−フルオフェニル）−４，５−ジイオドチオフェン−３−イル）ピリジン（３．３）
【化３１】
0006773655.tif 000032
【０１３８】
化合物３．２（０．８６１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の酢酸（１８ｍＬ）溶液に酢酸水銀（３．２３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７０°Ｃで１６時間加熱した。同時に、ヨウ素（５．１４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３．３６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を分離した丸底フラスコで水（３８ｍＬ）に１６時間溶解した。１６時間後、酢酸混合物を真空濃縮し氷／水（１００ｍＬ）に注入した。得られた白降汞を濾過し、水洗した後、ジエチルエーテルで洗浄し、白色粉体酢酸水銀中間生成物を生成した。中間生成物をカリウム三ヨウ化溶液に添加した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加し表面張力を破壊し、混合物を１６時間の室温で撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加し、得られた黄色固体を濾過し水洗した（５０ｍＬ）。固体をテトラヒドロフラン／酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム（３×５０ｍＬ）により更に洗浄した。硫酸マグネシウムにより有機抽出物を乾燥し、濾過し及び真空濃縮して、チオフェン３．３を生成した。テトラヒドロフラン／エチルアルコール（１：１）による再結晶は、黄色の結晶化合物３．３（１．３９ｇ、８１％）を生成した。３．３：Ｃ１５Ｈ８ＦＩ２ＮＳ（Ｍｒ＝５０７．１０）；融点２１２．８°Ｃ（分解）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ（ｄ６−ＤＭＳＯ））δ（ｐｐｍ）８．５９−８．５８（ｍ、２Ｈ）（７．２０）−７．１２（ｍ、６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６２．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４７．０Ｈｚ），１４９．７，１４５．１，１４５．０，１４０．１，１３０．９（ｄ，３ＪＣＦ＝８．５Ｈｚ），１２８．４（ｄ，４ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ），１２５．５，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），１０１．８，８７．６；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ９ＦＩ２ＮＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５０７．８５２４，ｆｏｕｎｄ  ５０７．８５２１；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝６．４ｍｉｎ，５０７．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝８．４ｍｉｎ，＞９９％。（ブチ−３−イン−１−イルオキシ）（ターシャリ−ブチル）ジメチルシラン（３．５）
【化３２】
0006773655.tif 000033
【０１３９】
ナドーらの類似手順を使用して、化合物３．５を合成した。３−ブチン−１−オール（３．００ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液にイミダゾール（７．２８ｇ，１０７ｍｍｏｌ）を添加し５°Ｃに冷却した。ターシャリ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．４５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５°Ｃで１６時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を水（２×５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し及び真空濃縮して、無色油化合物３．５（７．７３ｇ、９８％）を生成した。３．５：Ｃ１０Ｈ２０ＯＳｉ（Ｍｒ＝１８４．３５）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．７４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８１．６，６９．４，６１．９，２６．０，２３．０，１８．４，−５．２．エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）ではイオン化しない。注意。プロトン核磁気共鳴は、文献データと整合した。４−（５−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−２（４−フルオロフェニル）−４−イオドチオフェン−３−イル）ピリジン（３．６）
【化３３】
0006773655.tif 000034
【０１４０】
根岸結合反応：アルキン３．５（２．０６ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に０°Ｃの滴状ｎ−ブチルリチウム（１．２Ｍ、８．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌した。塩化亜鉛（１．６３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０°Ｃで１５分間撹拌した後、室温まで１５分間加熱し、亜鉛を溶解した。同時に、化合物３．３（１．２３ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中で溶解し、３０分間、溶液を通じて窒素を曝気した。金属化アルキン溶液をチオフェン溶液に滴下し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８３ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５の°Ｃで７０時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（７．５ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、飽和炭酸ナトリウム（３×４０ｍＬ）及び塩水（３×４０ｍＬ）により混合物を洗浄した。硫酸マグネシウムにより有機層を乾燥し、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィにより製品を精製し、勾配溶出（０−５０％の酢酸エチル／石油スピリット）を使用して、淡黄色固体（１．２７ｇ、９４％）チオフェン３．６を生成した。
【０１４１】
薗頭結合反応：化合物３．３（１．３０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）溶液に対し、アルキン３．５（８００μＬ、３．８８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２７ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化（０．０９３ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応混合物を１５分間、窒素曝気し、１２０°Ｃで２時間加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）により反応混合物を希釈し、水（３×５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィにより得られた油を浄化し、勾配溶出（０−５０％の酢酸エチル／石油スピリット）を使用して、白色固体化合物３．６を生成した。石油スピリットの粉砕により、白色粉体化合物３．６（１．１９ｇ、８２％）を得た。３．６：Ｃ２５Ｈ２７ＦＩＮＯＳＳｉ（Ｍｒ＝５６３．５４）；融点９６．６  ９７．７°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．６０（ｂｒ．ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ６），７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ，，０．１１（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．８（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．８Ｈｚ），１５０．１，１４４．９，１４０．１，１３８．３，１３０．９（ｄ，３ＪＣＦ＝８．３Ｈｚ），１２８．６（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ），１２５．７，１１５．９（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），９６．９，９１．８，７５．７，６１．６，２６．１，２４．５，１８．５，−５．１；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２８ＦＩＮＯＳＳｉ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５６４．０６８４，ｆｏｕｎｄ  ５６４．０７０１；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝７．８ｍｉｎ，５６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１０．９ｍｉｎ，９７％。
鈴木結合反応の一般法
【０１４２】
２〜５ｍＬマイクロ波容器中のボロン酸／ピナコールエステル（３．０当量）及び炭酸ナトリウム（１Ｍ、１ｍＬ）を、チオフェン３．６（１００ｍｇ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５分間、窒素曝気した。二塩化（０．１０当量）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を添加し、容器に蓋をして、混合物をマイクロ波中、１００°Ｃで９０分間加熱した。ジエチルエーテル及び真空濃縮により混合物を抽出した。カラムクロマトグラフィにより製品を精製した。メチル２−（２−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）安息香酸エステル（３．７）
【化３４】
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【０１４３】
鈴木結合反応一般法を使用して、チオフェン３．６（６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２−（カルボメトキシル）フェニルホウ酸（６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から化合物３．７を合成した。反応時間及び温度を変更し、マイクロ波中、１００°Ｃで１時間加熱し、１１０°Ｃで更に続けた。勾配カラムクロマトグラフィ（０−５０％の酢酸エチル／石油スピリット）を使用する精製により、黄色油化合物３．７（１４ｍｇ、２１％）を得た。
３．７：Ｃ３３Ｈ３４ＦＮＯ３ＳＳｉ（Ｍｒ＝５７１．７８）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．３１（ｂｒ．ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ａｐｐ．ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ａｐｐ．ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ａｐｐ．ｔｄ，Ｊ＝７．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６７．４，１６２．６（ｄ，１ＪＣＦ＝２４８．９Ｈｚ），１４９．６，１４５．５，１４３．９，１３９．１，１３６．３，１３４．９，１３２．０，１３１．６，１３１．４，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１３０．２，１２９．３（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ），１２７．９，１２５．５，１２０．１，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．７Ｈｚ），９４．７，７３．８，６１．６，５２．３，２６．０，２４．２，１８．４，−５．２；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ３５ＦＮＯ３ＳＳｉ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５７２．２０８６，ｆｏｕｎｄ  ５７２．２１１１；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝７．４ｍｉｎ，５７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１１．１ｍｉｎ，９５％。
メチル３−（２−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）安息香酸エステル（３．８）
【化３５】
0006773655.tif 000036
【０１４４】
鈴木結合反応一般法を使用して、チオフェン３．６（２５０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）及び３−（カルボメトキシル）フェニルホウ酸（２４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から化合物３．８を合成した。勾配カラムクロマトグラフィ（２０−５０％の酢酸エチル／石油スピリット）を使用する精製により、黄色固体化合物３．８（２２６ｍｇ、８９％）を得た。３．８：Ｃ３３Ｈ３４ＦＮＯ３ＳＳｉ（Ｍｒ＝５７１．７８）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．３８−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ａｐｐ．ｔｄ，Ｊ＝７．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６６．７，１６２．７（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．３Ｈｚ），１４９．７，１４４．１，１４３．８，１３９．９，１３５．１，１３４．７，１３４．３，１３１．４，１３１．２（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１３０．１，１２９．０（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ），１２８．７，１２８．１，１２５．７，１２１．１，１１５．９（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９４．９，７４．０，６１．６，５２．２，２５．９，２４．３，１８．３，−５．２；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ３５ＦＮＯ３ＳＳｉ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５７２．２０８６，ｆｏｕｎｄ  ５７２．２１０３；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝７．６ｍｉｎ，５７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１０．９ｍｉｎ、９５％。
メチル４−（２−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）安息香酸エステル（３．９）
【化３６】
0006773655.tif 000037
【０１４５】
鈴木結合反応一般法を使用して、チオフェン３．６（２９５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）及び４−（カルボメトキシル）フェニルホウ酸（２９０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）から化合物３．９を合成した。勾配カラム・クロマトグラフィ（０−５０％の酢酸エチル／石油スピリット）を使用する精製により、黄色固体化合物３．９（２９９ｍｇ、定量）を得た。３．９：Ｃ３３Ｈ３４ＦＮＯ３ＳＳｉ（Ｍｒ＝５７１．７８）；１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．３８（ｂｒ．ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６６．９，１６２．８（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．４Ｈｚ），１４９．８，１４４．１，１４３．７，１４０．２，１３９．６，１３４．７，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１３０．１，１２９．４，１２９．２，１２９．０（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２５．７，１２１．４，１１６．０（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９５．２，７３．９，６１．６，５２．２，２６．０，２４．４，１８．４，−５．２；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ５７２．５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ  ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１０．１ｍｉｎ，９５％。
（３−（２−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）メタノール（３．１０）
【化３７】
0006773655.tif 000038
【０１４６】
鈴木結合反応一般法を使用して、チオフェン３．６（２００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）及び３−（ヒドロキシメチル）フェニルホウ酸（１６２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から化合物３．１０を合成した。勾配カラムクロマトグラフィ（１０−５０％の酢酸エチル／石油スピリット）使用する精製により、黄色固体化合物３．１０（１６０ｍｇ、８３％）を得た。３．１０：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮＯ２ＳＳｉ（Ｍｒ＝５４３．７７）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．３６−８．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ａｐｐ．ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．６（ｄ，１ＪＣＦ＝２４８．６Ｈｚ），１４９．４，１４５．１，１４４．３，１４１．３，１３９．８，１３４．９，１３４．７，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝７．８Ｈｚ），１２９．１，１２８．７，１２８．１，１２６．１，１２５．８，１２０．６，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９４．４，７４．３，６４．８，６１．６，２６．０，２４．３，１８．４，−５．２；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３５ＦＮＯ２ＳＳｉ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５４４．２１３６，ｆｏｕｎｄ  ５４４．２１５３；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝６．９ｍｉｎ，５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１０．６ｍｉｎ，９８％。
４−（５−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−４−（４−（（（ターシャリ−ブチルジメチル−シリル）オキシ）メチル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−イル）ピリジン（３．１１）
【化３８】
0006773655.tif 000039
【０１４７】
鈴木結合反応一般法を使用して、チオフェン３．６（１１０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び（４−（メチル）（オキシ）（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）フェニル）ボロン酸（１６０ｍｇ（０．６０１ｍｍｏｌ））から化合物３．１１を合成した。勾配カラムクロマトグラフィ（０−４０％の酢酸エチル／石油スピリット）を使用する精製により、黄色固体チオフェン３．１１（１１３ｍｇ、８８％）を得た。
３．１１：Ｃ３８Ｈ４８ＦＮＯ２ＳＳｉ２（Ｍｒ＝６５８．０４）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．３６−８．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｂｒ．ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．７（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．０Ｈｚ），１４９．８，１４５．２，１４４．１，１４０．８，１３９．７，１３５．０，１３３．４，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１３０．０，１２９．３（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ），１２５．８，１２５．７，１２０．５，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．７Ｈｚ），９４．３，７４．４，６４．９，６１．７，２６．１，２６．０，２４．４，１８．６，１８．５，−５．０８，−５．１３；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ６５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１０．２ｍｉｎ，６５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１４．１ｍｉｎ，９９％。
４−（２−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）ベンズアミド（３．１２）
【化３９】
0006773655.tif 000040
【０１４８】
鈴木結合反応一般法を使用して、チオフェン３．６（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び４アミノカルボニルフェニルホウ酸（７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から化合物３．１２を合成した。勾配カラム・クロマトグラフィ（５０−１００％の酢酸エチル／石油スピリット）を使用する精製により、黄色固体チオフェン３．１２（６９ｍｇ、８０％）を得た。３．１２：Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ２Ｏ２ＳＳｉ（Ｍｒ＝５５６．７７）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．３９−８．３７（ｂｒ．ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｂｒ．ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６９．１，１６２．７（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．５Ｈｚ），１４９．９，１４３．９，１４３．７，１４０．２，１３８．７，１３４．７，１３２．３，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．１Ｈｚ），１３０．４，１２８．９（ｄ，４ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ），１２７．２，１２５．７，１２１．４，１１６．０（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９５．２，７３．９，６１．６，２６．０，２４．４，１８．５，−５．１；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ５５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝９．２ｍｉｎ，５５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１０．８ｍｉｎ，８３％。
３−（２−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）アニリン（３．１３）
【化４０】
0006773655.tif 000041
【０１４９】
鈴木結合反応一般法を使用して、チオフェン３．６（５９８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び３−アミノフェニルホウ酸酸（４３０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）から化合物３．１３を合成した。酢酸エチル内のカラムクロマトグラフィを使用する精製により、黄色固体化合物３．１３（４０３ｍｇ、７２％）を得た。３．１３：Ｃ３１Ｈ３３ＦＮ２ＯＳＳｉ  （Ｍｒ  ＝  ５２８．７６）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．３７−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．００（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０  ６．４９（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．４５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．６（ｄ，１ＪＣＦ＝２４８．９Ｈｚ），１４９．６，１４６．１，１４５．５，１４４．０，１３９．６，１３５．８，１３４．９，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１２９．３（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ），１２８．９，１２５．７，１２０．６，１２０．３，１１６．８，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．７Ｈｚ），１１４．４，９４．３，７４．４，６１．７，２６．０，２４．４，１８．４，−５．１；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝９．１ｍｉｎ，５２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（２−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）アニリン（３．１４）
【化４１】
0006773655.tif 000042
【０１５０】
鈴木結合反応一般法を使用して、チオフェン３．６（３３５ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）及び４−アミノフェニルホウ酸ピナコールエステル（３９２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）から化合物３．１４を合成した。勾配カラムクロマトグラフィ（５０−１００％の酢酸エチル／石油スピリット）を使用する精製により、淡褐色固体チオフェン３．１４（１２４ｍｇ、３９％）を得た。３．１４：Ｃ３１Ｈ３３ＦＮ２ＯＳＳｉ（Ｍｒ＝５２８．７６）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．３７−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．５１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．６（ｄ，１ＪＣＦ＝２４８．７Ｈｚ），１４９．６，１４５．８，１４５．５，１４４．４，１３９．５，１３４．９，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１３１．１，１２９．４（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ），１２５．９，１２４．８，１１９．４，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．７Ｈｚ），１１４．６，９３．９，７４．７，６１．８，２６．０，２４．４，１８．４，５．１；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ５２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝６．４ｍｉｎ，５２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−（２−（４−（オキシ）（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）ブタ−１−イン−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）アセトアミド（３．１５）
【化４２】
0006773655.tif 000043
【０１５１】
チオフェン３．１３（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．４１ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した。水を添加し沈殿物を濾過して水洗した。粗生成物を減圧乾燥し、淡黄色粉末化合物３．１５（７３ｍｇ、８２％）を得た。３．１５：Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ２Ｏ２ＳＳｉ（Ｍｒ＝５７０．８０）；１１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．３８−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８１（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６８．５，１６２．６（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．６Ｈｚ），１４９．５，１４４．７，１４４．０，１３９．８，１３８．０，１３５．５，１３４．６，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝７．９Ｈｚ），１２９．１，１２８．６，１２５．９，１２５．８，１２１．２，１２０．８，１１９．０，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９４．６，７４．２，６１．６，２６．０，２４．６，２４．３，１８．４，−５．１；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ５７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝７．０ｍｉｎ，５７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝９．５ｍｉｎ，９３％。
Ｎ−（４−（２−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）アセトアミド（３．１６）
【化４３】
0006773655.tif 000044
【０１５２】
鈴木結合反応一般法を使用して、チオフェン３．６（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）及び４−アセト・アミド・フェニルホウ酸ピナコールエステル（１４０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）から化合物３．１６を合成した。５％メタノール／ジクロロメタン中カラムクロマトグラフィを使用する精製により、黄色固体化合物３．１６（９０ｍｇ、８９％）を得た。３．１６：Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ２Ｏ２ＳＳｉ（Ｍｒ＝５７０．７９）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．３５（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４０（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６８．６，１６２．６（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．１Ｈｚ），１４９．６，１４４．６，１４４．５，１３９．８，１３７．７，１３４．７，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１３０．７，１３０．４，１２９．２（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４  Ｈｚ），１２５．９，１２０．４，１１９．０，１１５．９（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９４．６，７４．２，６１．７，２６．０，２４．７，２４．４，１８．４，５．１；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ５７１．５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝７．１ｍｉｎ，５７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  ９．４ｍｉｎ，９５％。
Ｎ−（３−（２−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）ベンズアミド（３．１７）
【化４４】
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【０１５３】
チオフェン３．１３（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。塩化ベンゾイル（２３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を０°Ｃで反応混合物に添加した。反応混合物を４時間室温で撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、有機抽出物を水（３×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し真空濃縮した。メタノールによる再結晶は、薄桃色結晶化合物３．１７（１０５ｍｇ、８８％）を得た。３．１７：Ｃ３８Ｈ３７ＦＮ２Ｏ２ＳＳｉ（Ｍｒ＝６３２．８７）；ｍｐ１９５．３−１９６．８°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．３９−８．３７（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６１−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６５．８，１６２．６（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．０Ｈｚ），１４９．７，１４４．７，１４３．９，１３９．７，１３８．０，１３５．８，１３５．１，１３４．８，１３１．９，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１２９．２（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ），１２８．８，１２８．７，１２７．２，１２６．３，１２５．７，１２１．７，１２０．９，１１９．４，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９４．７，７４．２，６１．７，２６．０，２４．４，１８．４，５．２；ＥＳＩ  ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ３８ＦＮ２Ｏ２ＳＳｉ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６３３．２４０２，ｆｏｕｎｄ  ６３３．２４０４；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝７．２ｍｉｎ，６３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１０．８ｍｉｎ，９８％。
Ｎ−（４−（２−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）ベンズアミド（３．１８）
【化４５】
0006773655.tif 000046
【０１５４】
チオフェン３．１４（１５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。塩化ベンゾイル（３５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を０°Ｃで反応混合物に添加した。反応混合物を４時間室温で撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、有機抽出物は水（３×１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し真空濃縮した。メタノール／水（９：１）からの再結晶は、黄色結晶化合物３．１８（１６２ｍｇ、９０％）を得た。３．１８：Ｃ３８Ｈ３７ＦＮ２Ｏ２ＳＳｉ（Ｍｒ＝６３２．８７）；ｍｐ１６８．９−１６９．６°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．４０−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６６．０，１６２．６（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．１Ｈｚ），１４９．７，１４４．６，１４４．１，１３９．８，１３７．６，１３５．１，１３４．８，１３１．９，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１３０．８，１２９．２（ｄ，４ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ），１２８．８，１２７．２，１２５．８，１２０．５，１１９．５，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９４．６，７４．３，６１．７，２６．０，２４．４，１８．４，５．１；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ３８ＦＮ２Ｏ２ＳＳｉ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６３３．２４０２，ｆｏｕｎｄ  ６３３．２４０９；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝７．２ｍｉｎ，６３３．３  （Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１２．１ｍｉｎ，９７％。
Ｎ−（４−（２−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）−４−メチル・ベンゼンスルホンアミド（３．１９）
【化４６】
0006773655.tif 000047
【０１５５】
チオフェン３．１４（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に対し、ピリジン（１３７μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）及びパラトルエンスルホニルクロリド（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間室温で撹拌した。塩酸（２．７Ｍ、２０ｍＬ）水溶液を添加した。ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）により化合物を抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムにより乾燥し濾過し真空濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィ（０−５０％酢酸エチル／石油スピリット）による精製は、淡褐色固体チオフェン３．１９（１１９ｍｇ、９２％）を得た。３．１９：Ｃ３８Ｈ３９ＦＮ２Ｏ３Ｓ２Ｓｉ（Ｍｒ＝６８２．９４）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．３３（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２４（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，６Ｈ），６．７６（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．７（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．２Ｈｚ），１４９．５，１４４．２，１４４．１，１４４．０，１４０．０，１３６．４，１３６．２，１３４．６，１３１．５，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．１Ｈｚ），１３１．１，１２９．７，１２９．０（ｄ，４ＪＣＦ＝２．８Ｈｚ），１２７．４，１２５．８，１２０．７，１２０．６，１１５．９（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．７Ｈｚ），９４．６，７４．１，６１．６，２６．０，２４．４，２１．７，１８．４，−５．１；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝７．３ｍｉｎ，６８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝９．９ｍｉｎ，９５％。
【０１５６】
３−（２−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）ベンゾニトリル（３．２０）
【化４７】
0006773655.tif 000048
【０１５７】
鈴木結合反応一般法を使用して、チオフェン３．６（１５４ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）及び３−シアノ・フェニルホウ酸（１１９ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）から化合物３．２０を合成した。勾配カラム・クロマトグラフィ（１０−５０％の酢酸エチル／石油スピリット）を使用する精製により、黄色固体チオフェン３．２０（１３０ｍｇ、８８％）を得た。３．２０：Ｃ３２Ｈ３１ＦＮ２ＯＳＳｉ（Ｍｒ＝５３８．７６）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．４２−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．８（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．６Ｈｚ），１５０．０，１４３．３，１４２．５，１４０．４，１３６．２，１３４．４，１３３．６，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ），１３１．２，１２９．０，１２８．７（ｄ，４ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ），１２５．６，１２１．８，１１８．６，１１６．０（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），１１２．４，９５．７，７３．６，６１．５，２６．０，２４．３，１８．４，−５．２；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ５３８．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝７．７ｍｉｎ，５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝９．９ｍｉｎ，９５％。
４−（５−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｍ−トリル）チオフェン−３−イル）ピリジン（３．２１）
【化４８】
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【０１５８】
鈴木結合反応一般法を使用して、チオフェン３．６（１５８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び３−トリルホウ酸（１１４ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）から化合物３．２１を合成した。勾配カラムカロマトグラフィ（０−４０％酢酸エチル／石油スピリット）を使用する精製により、黄色固体化合物３．２１（１４４ｍｇ、９７％）を得た。３．２１：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮＯＳＳｉ（Ｍｒ＝５２７．７７）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．３８−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．９９−６．８７（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．６（ｄ，１ＪＣＦ＝２４８．９Ｈｚ），１４９．７，１４５．４，１４４．１，１３９．６，１３７．４，１３４．９，１３４．６，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．１Ｈｚ），１３０．８，１２９．３（ｄ，４ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ），１２８．３，１２７．９，１２７．１，１２５．７，１２０．３，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．７Ｈｚ），９４．１，７４．４，６１．７，２６．０，２４．４，２１．４，１８．４，−５．２；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝７．６ｍｉｎ，５２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１０．４ｍｉｎ，９０％。
４−（２−（４−（ターシャリ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−１−イニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．２２）
【化４９】
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【０１５９】
鈴木結合反応一般法を使用して、チオフェン３．６（１５８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）フェニルホウ酸（１３９ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）から化合物３．２２を合成した。勾配カラムクロマトグラフィ（２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用する精製により、黄色固体化合物３．２２（１３０ｍｇ、８３％）を得た。３．２２：Ｃ３３Ｈ３７ＦＮ２ＯＳＳｉ（Ｍｒ＝５５６．８１）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．４０−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＬＲＭＳ  ５５７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（５−（４−（ターシャリ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−１−イニル）−２，４−ビス（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−イル）ピリジン（３．２３）
【化５０】
0006773655.tif 000051
【０１６０】
鈴木結合反応一般法を使用して、チオフェン３．６（１５１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ・フェニルホウ酸（１１２ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）から化合物３．２３を合成した。勾配カラム・クロマトグラフィ（２０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用する精製により、黄色固体化合物３．２３（１２３ｍｇ、８６％）を得た。３．２３：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２ＮＯＳＳｉ（Ｍｒ＝５３１．７３）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．４０−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．０７（ｍ，  ８Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＬＲＭＳ  ５３２．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（５−（４−（ターシャリ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−１−イニル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−イル）ピリジン（３．２４）
【化５１】
0006773655.tif 000052
【０１６１】
鈴木結合反応一般法を使用して、チオフェン３．６（１３５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェニルホウ酸（１１２ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）から化合物３．２４を合成した。密度勾配管クロマトグラフィ（２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用する精製により、黄色固体化合物３．２４（８０ｍｇ、６１％）を得た。３．２４：Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＦＮＯＳＳｉ（Ｍｒ＝５４８．１９）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．４１−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．１４（ｍ，６Ｈ），６．９７−６．９５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＬＲＭＳ  ５４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（５−（４−（ターシャリ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−１−イニル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（トリフロロメチル）フェニル）チオフェン−３−イル）ピリジン（３．２５）
【化５２】
0006773655.tif 000053
【０１６２】
鈴木結合反応一般法を使用して、チオフェン３．６（１２５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及び４−（トリフロロメチル）フェニルホウ酸（１２６ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）から化合物３．２５を合成した。密度勾配管クロマトグラフィ（２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用する精製により、黄色固体化合物３．２５（９０ｍｇ、７０％）を得た。３．２５：Ｃ３２Ｈ３１Ｆ４ＮＯＳＳｉ（Ｍｒ＝５８１．７４）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．４１−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．９９−６．９７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），−０．０１（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＬＲＭＳ  ５８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−（４−（２−（４−（ターシャリ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−１−イニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）エタノン（３．２６）
【化５３】
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【０１６３】
鈴木結合反応一般法を使用して、チオフェン３．６（１４２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）及び４−アセチルフェニルホウ酸（１２４ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）から化合物３．２６を合成した。密度勾配管クロマトグラフィ（２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用する精製により、黄色固体化合物３．２６（６３ｍｇ、４５％）を得た。３．２６：Ｃ３３Ｈ３４ＦＮＯ２ＳＳｉ（Ｍｒ＝５５５．７８）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．３９（ｂｒ．ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＬＲＭＳ  ５５６．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（２−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）石炭酸（３．２７）
【化５４】
0006773655.tif 000055
【０１６４】
鈴木結合反応一般法を使用して、チオフェン３．６（１０１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ・フェニルホウ酸（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から化合物３．２７を合成した。密度勾配管クロマトグラフィ（２０−５０％酢酸エチル／石油スピリット）を使用する精製により、白色固体チオフェン３．２７（６７ｍｇ、７１％）を得た。３．２７：Ｃ３１Ｈ３２ＦＮＯ２ＳＳｉ（Ｍｒ＝５２９．７５）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．８９（ｍ，６Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６１．９（ｄ，１ＪＣＦ＝２４６．１Ｈｚ），１５６．９，１４９．５，１４５．２，１４３．３，１３８．５，１３５．４，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．３Ｈｚ），１３０．８，１２８．９（ｄ，４ＪＣＦ＝２．７Ｈｚ），１２５．５，１２４．７，１１８．３，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），１１４．８，９４．９，７４．０，６１．１，２５．８，２３．６，１８．０，−５．３；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ  ５３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝７．１ｍｉｎ，３０．３  （Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝９．５ｍｉｎ，９５％。
メチル２−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）安息香酸エステル（３．２８）
【化５５】
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【０１６５】
鈴木結合反応一般法を使用して、チオフェン３．５５（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２−（カルボメトキシル）フェニルホウ酸（６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から化合物３．２８を合成した。マイクロ波中９０分間１００°Ｃで加熱後、反応は完了しなかった。従って、更にマイクロ波中１２０°Ｃで反応を加熱した。勾配カラムクロマトグラフィ（０−６％メタノール／クロロホルム）、続いて分離用高速液体クロマトグラフィを使用する精製により、黄色油化合物３．２８（１３ｍｇ、２６％）を得た。３．２８：Ｃ２７Ｈ２０ＦＮＯ３Ｓ（Ｍｒ＝４５７．５２）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．２４（ｂｒ．ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ａｐｐ．ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ａｐｐ．ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６９．１，１６４．１（ｄ，１ＪＣＦ＝２４７．８Ｈｚ），１４９．７，１４６．７，１４６．２，１４０．６，１３７．２，１３６．１，１３３．２，１３２．９，１３２．８，１３２．６（ｄ，３ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ），１３１．１，１３０．５（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２９．２，１２７．３，１２１．４，１１６．７（ｄ，２ＪＣＦ＝２２．１Ｈｚ），９５．７，７４．３，６１．３，５２．８，２４．４；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２１ＦＮＯ３Ｓ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４５８．１２２１，ｆｏｕｎｄ  ４５８．１２２２；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．３ｍｉｎ，４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．０ｍｉｎ，９７％。
ＴＢＳ脱保護の一般手順
【０１６６】
メタノール（１０ｍＬ）中のＴＢＳ保護開始材料（１００ｍｇ、１．０当量）に対し、フッ化アンモニウム（３．０−４．０当量）を添加した。反応混合物を１６時間還流した。
粗生成物を濃縮し酢酸エチルに抽出し水洗した。硫酸マグネシウムにより有機部分を乾燥し、濾過し真空濃縮した。カラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製した。
メチル３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ・ブタ−１−イン−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）安息香酸エステル（３．２９）
【化５６】
0006773655.tif 000057
【０１６７】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物３．８（４６２ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）から化合物３．２９を合成した。１０％メタノール／クロロホルムによるカラムクロマトグラフィでの精製により、白色粉体チオフェン３．２９（３６１ｍｇ、９８％）を生成した。３．２９：Ｃ２７Ｈ２０ＦＮＯ３Ｓ（Ｍｒ＝４５７．５２）；ｍｐ１４８．６−１５０．１°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．３９−８．３７（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ａｐｐ．ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６５．８，１６２．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４７．０Ｈｚ），１４９．６，１４３．８，１４２．９，１３９．０，１３５．１，１３４．６，１３４．３，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．５Ｈｚ），１３０．５，１２９．４，１２８．６，１２８．６（ｄ，４ＪＣＦ＝５．４Ｈｚ），１２８．３，１２５．５，１１９．９，１１５．９（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），９６．２，７３．３，５９．４，５２．２，２３．６；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２１ＦＮＯ３Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４５８．１２２１，  ｆｏｕｎｄ  ４５８．１２３６；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．４ｍｉｎ，４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．３ｍｉｎ，＞９９％。
メチル４−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ・ブタ−１−イン−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）安息香酸エステル（３．３０）
【化５７】
0006773655.tif 000058
【０１６８】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物３．９（５９３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から化合物３．３０を合成した。１０％メタノール／クロロホルム中のカラムクロマトグラフィを使用する精製により、白色粉体化合物３．３０（４７８ｍｇ、９９％）を生成した。３．３０：Ｃ２７Ｈ２０ＦＮＯ３Ｓ（Ｍｒ＝４５７．５２）；ｍｐ２１８．３−２１９．２°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．３８−８．３７（ｍ，２Ｈ），７．９５７．９２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ａｐｐ．ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６６．９，１６２．８（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．３Ｈｚ），１４９．８，１４４．５，１４３．６，１４０．４，１３９．５，１３４．７，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１３０．１，１２９．４，１２９．３，１２８．８（ｄ，４ＪＣＦ＝３．６Ｈｚ），１２５．６，１２１．０，１１６．０（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９４．４，７４．７，６０．９，５２．３，２４．３；ＥＳＩ  ＨＲＭＳ  ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２１ＦＮＯ３Ｓ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４５８．１２２１，  ｆｏｕｎｄ  ４５８．１２１２；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．４ｍｉｎ，４５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．４ｍｉｎ，９９％。
３−（５−（４−フルオフェニル）−２−（４−ヒドロキシ・ブタ−１−イン−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）安息香酸（３．３１）
【化５８】
0006773655.tif 000059
【０１６９】
開始剤チオフェン３．２９（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（１０ｍＬ）中に溶解した。水（１０ｍＬ）、次に水酸化ナトリウム（７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間５０°Ｃで加熱した。反応混合物を真空濃縮し、エチルアルコールを除去した。塩酸（１Ｍ）により混合物をｐＨ２に酸化した。得られた沈殿物を濾過し、減圧乾燥し白色粉体化合物３．３１（１５５ｍｇ、８０％）を生成した。３．３１：Ｃ２６Ｈ１８ＦＮＯ３Ｓ（Ｍｒ＝４４３．４９）；ｍｐ２５７．４−２５９．２°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．４３−８．４２（ｍ，２Ｈ），７．８４（ａｐｐ．ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ａｐｐ．ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０３（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．４９（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６６．８，１６２．１（ｄ，１ＪＣＦ＝２４６．８Ｈｚ），１４８．９，１４４．０，１４３．７，１３９．１，１３５．０，１３４．３，１３３．９，１３１．４（ｄ，３ＪＣＦ＝８．５Ｈｚ），１３０．６，１３０．６，１２８．６（ｄ，４ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ），１２８．５，１２８．４，１２５．８，１１９．９，１１５．９（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９６．１，７３．３，５９．４，２３．６；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ１９ＦＮＯ３Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４４．１０６４，  ｆｏｕｎｄ  ４４４．１０７５；ＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．１ｍｉｎ，４４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．７ｍｉｎ，＞９９％。
４−（５−（４−フルオフェニル）−２−（４−ヒドロキシ・ブタ−１−イン−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）安息香酸（３．３２）
【化５９】
0006773655.tif 000060
【０１７０】
出発物質のチオフェン３．３０（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（５ｍＬ）中で溶解した。水（５ｍＬ）を水酸化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と共に添加した。反応混合物を２時間５０°Ｃで加熱した。反応混合物を真空濃縮しエチルアルコールを除去した。塩酸（１Ｍ）で混合物をｐＨ２に酸化した。得られた沈殿物を濾過し、減圧乾燥し白色粉体化合物３．３２（８９ｍｇ、９２％）を生成した。
３．３２：Ｃ２６Ｈ１８ＦＮＯ３Ｓ（Ｍｒ＝４４３．４９）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．７１（ｂｒ．ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｂｒ．ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６６．９，１６２．４（ｄ，１ＪＣＦ＝２４７．７Ｈｚ），１５０．３，１４３．６，１４３．２，１４１．１，１３７．８，１３３．２，１３１．８（ｄ，３ＪＣＦ＝８．７Ｈｚ），１３０．１１，１３０．０７，１２９．２，１２８．１，１２７．８（ｄ，４ＪＣＦ＝３．０Ｈｚ），１２０．８，１１６．２（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），９７．１，７２．８，５９．３，２３．６；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ１９ＦＮＯ３Ｓ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４４４．１０６４，ｆｏｕｎｄ  ４４４．１０７１；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．１ｍｉｎ，４４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．７ｍｉｎ，９８％。
４−（５−（４−フルオフェニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−１−オール（３．３３）
【化６０】
0006773655.tif 000061
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物３．１０（１１９ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）から化合物３．３３を合成した。５％のメタノール／クロロホルム中のカラムクロマトグラフィの精製により、白色粉体化合物３．３３（７８ｍｇ、８３％）を生成した。３．３３：Ｃ２６Ｈ２０ＦＮＯ２Ｓ（Ｍｒ＝４２９．５１）；ｍｐ１８９．０−１９０．６°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．２９−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１６４．１（ｄ，１ＪＣＦ＝２４７．９Ｈｚ），１４９．８，１４６．７，１４６．５，１４２．７，１４１．１，１３６．２，１３６．１，１３２．７（ｄ，３ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ），１３０．５（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１３０．０，１２９．８，１２９．０，１２７．６，１２７．２，１２１．８，１１６．７（ｄ，２ＪＣＦ＝２２．１Ｈｚ），９５．５，７４．９，６４．９，６１．４，２４．５；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２１ＦＮＯ２Ｓ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４３０．１２７２，ｆｏｕｎｄ  ４３０．１２５９；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．０ｍｉｎ，４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．７ｍｉｎ，＞９９％。
４−（５−（４−フルオフェニル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−１−オール（３．３４）
【化６１】
0006773655.tif 000062
【０１７１】
ＴＢＳ脱保護の一般手順に従い、化合物３．１１（９８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から化合物３．３４を合成した。メタノールによる再結晶化により、白色結晶チオフェン３．３４（３７ｍｇ、５８％）を生成した。３．３４：Ｃ２６Ｈ２０ＦＮＯ２Ｓ（Ｍｒ＝４２９．５１）；ｍｐ２３５−２３６．７°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．３９８．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，６Ｈ），７．０９（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．４９（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６２．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４６．６Ｈｚ），１４９．３，１４４．８，１４３．５，１４１．９，１３８．８，１３５．３，１３２．４，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．５Ｈｚ），１２９．４，１２８．８（ｄ，４ＪＣＦ＝３．０Ｈｚ），１２６．０，１２５．６，１１９．３，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），９５．５，７３．６，６２．６，５９．５，２３．６；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２１ＦＮＯ２Ｓ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４３０．１２７２，  ｆｏｕｎｄ  ４３０．１２８５；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．０ｍｉｎ，４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．２ｍｉｎ，＞９９％。
３−（５−（４−フルオフェニル）−２−（４−ヒドロキシ・ブタ−１−イン−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）ベンズアミド（３．３５）
【化６２】
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【０１７２】
ベンゾ・トリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）、ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（１１９ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、酸３．３１（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発した。５％メタノール／クロロホルム中のカラムクロマトグラフィによる精製及び、続くメタノールによる再結晶化により、白色結晶化合物３．３５（４４ｍｇ（５５％））を生成した。３．３５：Ｃ２６Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２Ｓ（Ｍｒ＝４４２．５１）；ｍｐ２３９．４−２４０．８°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．３８８．３７（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．９５−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６７．４，１６２．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４７．２Ｈｚ），１４９．６，１４４．６，１４２．９，１３８．８，１３５．３，１３４．２，１３４．０，１３２．３，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．５Ｈｚ），１２９．１，１２８．７（ｄ，４ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ），１２７．９，１２６．７，１２５．５，１１９．７，１１５．９（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），９５．９，７３．４，５９．４，２３．６；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２０ＦＮ２Ｏ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４３．１２２４，  ｆｏｕｎｄ  ４４３．１２４４；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．９ｍｉｎ，４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．４ｍｉｎ，９９％。
４−（５−（４−フルオフェニル）−２−（４−ヒドロキシ・ブタ−１−イン−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）ベンズアミド（３．３６）
【化６３】
0006773655.tif 000064
【０１７３】
化合物３．３６は、ＴＢＳ脱保護の一般手順に従い化合物３．１２（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から合成した。５％メタノール／クロロホルム中でのカラムクロマトグラフィによる精製により、白色粉体チオフェン３．３６（２７ｍｇ、７０％）を得た。３．３６：Ｃ２６Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２Ｓ（Ｍｒ＝４４２．５１）；ｍｐ２５１．３−２５４．２°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．４０−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７７７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．９７−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．４９（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６７．５，１６２．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４６．６Ｈｚ），１４９．６，１４４．２，１４３．０，１３８．９，１３７．０，１３５．２，１３３．２，１３１．４（ｄ，３ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ），１２９．６，１２８．６（ｄ，４ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ），１２７．２，１２５．５，１１９．９，１１５．９（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），９６．１，７３．４，５９．４，２３．６；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２０ＦＮ２Ｏ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４３．１２２４，  ｆｏｕｎｄ  ４４３．１２４２；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．９ｍｉｎ，４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．４ｍｉｎ，９７％。
３−（５−（４−フルオフェニル）−２−（４−ヒドロキシ・ブタ−１−イン−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（３．３７）
【化６４】
0006773655.tif 000065
【０１７４】
（ベンゾ・トリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）、ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（１２０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（５０μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を、化合物３．３１（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、混合物を水洗し（３×１０ｍＬ）、水溶性部分を酢酸エチルにより抽出した（３×１０ｍＬ）。組合せ有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し真空濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィ（０−１０％メタノール／クロロホルム）による精製により、白色粉体化合物３．３７（５０ｍｇ、５７％）を生成した。３．３７：Ｃ２８Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３Ｓ（Ｍｒ＝４８６．５６）；ｍｐ１４０．０−１４２．５°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．３８−８．３４（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３４３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６５．８，１６２．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４６．７Ｈｚ），１４９．６，１４４．５，１４２．９，１３８．８，１３５．３，１３４．３，１３４．２，１３２．１，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．５Ｈｚ），１２８．８，１２８．７（ｄ，４ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ），１２７．９，１２６．４，１２５．５，１１９．８，１１５．９（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９６．０，７３．４，５９．７，５９．４，４２．２，２３．６；ＥＳＩ  ＨＲＭＳ  ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２４ＦＮ２Ｏ３Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４８７．１４８６，  ｆｏｕｎｄ  ４８７．１５０８；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．９ｍｉｎ，４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．２ｍｉｎ，＞９９％。
４−（５−（４−フルオフェニル）−２−（４−ヒドロキシ・ブタ−１−イン−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（３．３８）
【化６５】
0006773655.tif 000066
【０１７５】
（ベンゾ・トリアゾル１イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）、ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェイト（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（３８μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、化合物３．３２（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトロール（１．５ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、混合物を水洗し（３×１０ｍＬ）、水溶性部分を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出した。混合有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し真空濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィ（０−１０％メタノール／クロロホルム）による精製により、白色粉体化合物３．３８（３０ｍｇ、４５％）を生成した。３．３８：Ｃ２８Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３Ｓ（Ｍｒ＝４８６．５６）；ｍｐ２１８．７−２２０．９°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．４３−８．３９（ｍ，３Ｈ），７．７４（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．９６−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３５３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４９（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６５．８，１６２．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４７．０Ｈｚ），１４９．６，１４４．１，１４２．９，１３８．９，１３６．８，１３５．２，１３３．５，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．５Ｈｚ），１２９．５，１２８．６（ｄ，４ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ），１２６．９，１２５．５，１１９．８，１１５．９（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９６．１，７３．３，５９．７，５９．４，４２．２，２３．６；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２４ＦＮ２Ｏ３Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４８７．１４８６，  ｆｏｕｎｄ  ４８７．１４８３；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．９ｍｉｎ，４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．１ｍｉｎ，９７％。
４−（３−（３−アミノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−１−オール（３．３９）
【化６６】
0006773655.tif 000067
【０１７６】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物３．１３（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）から化合物３．３９を合成した。密度勾配管クロマトグラフィ（０−５％メタノール／酢酸エチル）使用する精製により、黄色粉末化合物３．３９（４８ｍｇ、６２％）を得た。３．３９：Ｃ２５Ｈ１９ＦＮ２ＯＳ（Ｍｒ＝４１４．５０）；ｍｐ１４２．５１４３．８°Ｃ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．２９−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９３（ｍ，５Ｈ），６．６４−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１６４．１（ｄ，１ＪＣＦ＝２４７．８Ｈｚ），１４９．７，１４８．５，１４７．３，１４６．６，１４０．９，１３６．９，１３６．２，１３２．６（ｄ，３ＪＣＦ＝８．３Ｈｚ），１３０．６（ｄ，４ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ），１２９．６，１２７．５，１２１．５，１２１．０，１１８．２，１１６．７（ｄ，２ＪＣＦ＝２２．１Ｈｚ），１１５．８，９５．２，７５．０，６１．４，２４．６；ＥＳＩ  ＨＲＭＳ  ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ２ＯＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１５．１２７５，  ｆｏｕｎｄ  ４１５．１２９３；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．９ｍｉｎ，４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝５．５ｍｉｎ，９６％。
４−（３−（４−アミノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−１−オール（３．４０）
【化６７】
0006773655.tif 000068
【０１７７】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物３．１４（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から化合物３．４０を合成した。勾配カラムクロマトグラフィ（２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、黄色粉末化合物３．４０（５６ｍｇ、８６％）を生成した。３．４０：Ｃ２５Ｈ１９ＦＮ２ＯＳ（Ｍｒ＝４１４．４９）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．３０−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９６（ｍ，４Ｈ），６．９０−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．５６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６１．９（ｄ，１ＪＣＦ＝２４６．３Ｈｚ），１４９．４，１４８．１，１４５．８，１４３．６，１３８．２，１３５．３，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ），１３０．４，１２９．１（ｄ，４ＪＣＦ＝２．６Ｈｚ），１２５．６，１２１．２，１１７．５，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），１１３．１，９４．７，７４．２，５９．６，２３．７；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ２ＯＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１５．１２７５，  ｆｏｕｎｄ  ４１５．１２７３；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝５．３ｍｉｎ，９０％。
Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ・ブタ−１−イン−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）アセトアミド（３．４１）
【化６８】
0006773655.tif 000069
【０１７８】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物３．１５（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から化合物３．４１を合成した。勾配カラムクロマトグラフィ（０−１０％メタノール／クロロホルム）を使用する精製により、白色粉体化合物３．４１（４７ｍｇ、９０％）を生成した。３．４１：Ｃ２７Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓ（Ｍｒ＝４５６．５４）；ｍｐ１３９．４１４３．２°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．８９（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９３−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ａｐｐ．ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６８．３，１６２．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４６．８Ｈｚ），１４９．５，１４５．０，１４３．０，１３９．１，１３８．７，１３５．３，１３４．６，１３１．４（ｄ，３ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ），１２８．８（ｄ，４ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ），１２８．２，１２５．４，１２４．３，１２０．２，１１９．４，１１８．１，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），９５．７，７３．５，５９．５，２４．０，２３．６；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２２ＦＮ２Ｏ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４５７．１３８１，  ｆｏｕｎｄ  ４５７．１３９４；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．０ｍｉｎ，４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．５ｍｉｎ，＞９９％。
Ｎ−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ・ブタ−１−イン−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）アセトアミド（３．４２）
【化６９】
0006773655.tif 000070
【０１７９】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物３．１６（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から化合物３．４２を合成した。勾配カラムクロマトグラフィ（０−１０％メタノール／クロロホルム）による精製により、白色粉体チオフェン３．４２（５２ｍｇ、７７％）を生成した。３．４２：Ｃ２７Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓ（Ｍｒ＝４５６．５３）；ｍｐ２５１．４２５３．３°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．９６（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０４（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ａｐｐ．ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６８．４，１６２．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４６．７Ｈｚ），１４９．５，１４４．８，１４３．２，１３８．７，１３８．６，１３５．３，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ），１３０．１，１２８．８（ｄ，４ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ），１２８．７，１２５．５，１１８．９，１１８．２，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），９５．５，７３．７，５９．５，２４．０，２３．６；ＥＳＩＨＲＭＳ  ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２２ＦＮ２Ｏ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４５７．１３８１，  ｆｏｕｎｄ  ４５７．１３９０；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．１ｍｉｎ，４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．６ｍｉｎ，＞９９％。
Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ・ブタ−１−イン−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）ベンズアミド（３．４３）
【化７０】
0006773655.tif 000071
【０１８０】
ＴＢＳ脱保護の一般手順によるり、化合物３．１７（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）から化合物３．４３を合成した。勾配カラムクロマトグラフィ（０−５％メタノール／クロロホルム）を使用する精製により、白色粉体チオフェン３．４３（７８ｍｇ、９５％）を生成した。３．４３：Ｃ３２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２Ｓ（Ｍｒ＝５１８．６１）；ｍｐ２０４．４−２０６．３°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．９７−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ａｐｐ．ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６５．６，１６２．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４６．５Ｈｚ），１４９．５，１４５．０，１４３．０，１３９．０，１３８．７，１３５．３，１３５．０，１３４．６，１３１．６，１３１．４（ｄ，３ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ），１２８．８（ｄ，４ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ），１２８．４，１２８．１，１２７．７，１２５．４，１２４．９，１２１．５，１１９．５，１１９．４，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），９５．８，７３．５，５９．５，２３．７；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ２４ＦＮ２Ｏ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５１９．１５３７，  ｆｏｕｎｄ  ５１９．１５２５；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．４ｍｉｎ，５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝８．１ｍｉｎ，９９％。
Ｎ−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ・ブタ−１−イン−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）ベンズアミド（３．４４）
【化７１】
0006773655.tif 000072
【０１８１】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物３．１８（１５０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）から化合物３．４４を合成した。勾配カラムクロマトグラフィ（０−５％メタノール／クロロホルム）による精製により、白色粉体化合物３．４４（１１０ｍｇ、８９％）を生成した。３．４４：Ｃ３２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２Ｓ（Ｍｒ＝５１８．６１）；融点２４８．６−２５０．５°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．１２（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ａｐｐ．ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６５．７，１６２．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４６．８Ｈｚ），１４９．６，１４４．７，１４３．２，１３８．６，１３８．５，１３５．３，１３４．９，１３１．６，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１３０．０，１２９．４，１２８．８（ｄ，４ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ），１２８．４，１２７．６，１２５．６，１１９．６，１１９．１，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），９５．６，７３．７，５９．５，２３．７；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ２４ＦＮ２Ｏ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５１９．１５３７，  ｆｏｕｎｄ  ５１９．１５５９；ＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．４ｍｉｎ，５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．１ｍｉｎ，９８％。
Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ・ブタ−１−イン−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）−４−メチル・ベンゼン・スルホンアミド（３．４５）
【化７２】
0006773655.tif 000073
【０１８２】
ピリジン（９１μＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びパラトルエンスルホニルクロリド（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、チオフェン３．１３（９８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２４時間室温で撹拌した。塩酸水溶液（２．７Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。化合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）により抽出した。有機部分を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し真空濃縮した。勾配カラム・クロマトグラフィ（０−５０％の酢酸エチル／石油スピリット）による精製は、淡褐色粉末化合物３．４５（６２ｍｇ、５９％）を得た。３．４５：Ｃ３２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３Ｓ２（Ｍｒ＝５６８．６８）；融点２１２．７−２１４．６°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０８（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７１（ａｐｐ．ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６２．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４６．６Ｈｚ），１４９．３，１４４．４，１４３．２，１４２．９，１３８．８，１３７．６，１３６．６，１３５．２，１３５．１，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．５Ｈｚ），１２９．６，１２８．７，１２８．７（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ），１２６．６，１２５．４，１２５．３，１２１．４，１１９．６，１１９．０，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９５．８，７３．２，５９．５，２３．６，２１．０；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ２６ＦＮ２Ｏ３Ｓ２＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５６９．１３６３，  ｆｏｕｎｄ  ５６９．１３７０；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．６ｍｉｎ，５６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．６ｍｉｎ，＞９９％。
Ｎ−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ・ブタ−１−イン−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）−４−メチル・ベンゼン・スルホンアミド（３．４６）
【化７３】
0006773655.tif 000074
【０１８３】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物３．１９（１１９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）から化合物３．４６を合成した。勾配カラムクロマトグラフィ（２０―１００％の酢酸エチル／石油スピリット）を使用する精製と、続くメタノールによる再結晶化により、白色結晶化合物３．４６（６８ｍｇ（６９％））を生成した。３．４６：Ｃ３２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３Ｓ２（Ｍｒ＝５６８．６８）；融点２４４．３−２４６．４°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ．ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｂｒ．ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６２．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４６．７Ｈｚ），１４９．４，１４４．５，１４３．３，１４３．０，１３８．６，１３７．２，１３６．５，１３５．２，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ），１３０．５，１２９．７，１２９．６，１２８．７（ｄ，４ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ），１２６．７，１２５．４，１１９．２，１１９．１，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９５．６，７３．５，５９．４，２３．６，２１．０；
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ２６ＦＮ２Ｏ３Ｓ２＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５６９．１３６３，  ｆｏｕｎｄ  ５６９．１３８２；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．７ｍｉｎ，５６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．３ｍｉｎ，９５％。
３−（５−（４−フルオフェニル）−２−（４−ヒドロキシ・ブタ−１−イン−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）ベンゾニトリル（３．４７）
【化７４】
0006773655.tif 000075
【０１８４】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物３．２０（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から化合物３．４７を合成した。３％メタノール／ジクロロメタン中のカラムクロマトグラフィによる精製は、黄色固体化合物３．４７（４０ｍｇ、９６％）を生成した。３．４７：Ｃ２６Ｈ１７ＦＮ２ＯＳ（Ｍｒ＝４２４．４９）；融点１８４．０−１８５．９°Ｃ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．３４（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１６４．２（ｄ，１ＪＣＦ＝２４８．２Ｈｚ），１５０．１，１４５．９，１４４．１，１４１．７，１３７．５，１３５．９，１３５．８，１３４．７，１３２．７（ｄ，３ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ），１３２．３，１３０．３，１３０．１（ｄ，４ＪＣＦ＝２．５Ｈｚ），１２７．５，１２２．９，１１９．３，１１６．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２２．２Ｈｚ），１１３．３，９６．６，７４．２，６１．３，２４．５；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ１８ＦＮ２ＯＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４２５．１１１８，  ｆｏｕｎｄ  ４２５．１１１８；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．５ｍｉｎ，４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．２ｍｉｎ，９９％。
４−（５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）−３−（ｍ−トリル）チオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−１−オール（３．４８）
【化７５】
0006773655.tif 000076
【０１８５】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物３．２１（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から化合物３．４８を合成した。３％メタノール／ジクロロメタン中のカラムクロマトグラフィを使用する精製により、黄色粉末チオフェン３．４８（３７ｍｇ、９４％）を生成した。３．４８：Ｃ２６Ｈ２０ＦＮＯＳ（Ｍｒ＝４１３．５１）；融点１７７．１−１７９．０°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．３０−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．００（ｍ，５Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１６４．１（ｄ，１ＪＣＦ＝２４７．７Ｈｚ），１４９．８，１４６．９，１４６．６，１４１．１，１３８．８，１３６．２，１３６．０，１３２．６（ｄ，３ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ），１３１．８，１３０．５（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ），１２９．３，１２８．９，１２８．２，１２７．６，１２１．６，１１６．７（ｄ，２ＪＣＦ＝２２．１Ｈｚ），９５．２，７５．０，６１．４，２４．５，２１．３；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２１ＦＮＯＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１４．１３２２，  ｆｏｕｎｄ  ４１４．１３１７；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．５ｍｉｎ，４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．０ｍｉｎ，９８％。
４−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−１−オール（３．４９）
【化７６】
0006773655.tif 000077
【０１８６】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物３．２２（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から化合物３．４９を合成した。勾配カラムクロマトグラフィ（２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、黄色粉末化合物３．４９（３１ｍｇ、６２％）を生成した。３．４９：Ｃ２７Ｈ２３ＦＮ２ＯＳ（Ｍｒ＝４４２．５５）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．４０−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ａｐｐ．ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦｃａｌｃｄｆｏｒＣ２７Ｈ２４ＦＮ２ＯＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４４３．１５８８，ｆｏｕｎｄ４４３．１５６６。
４−（３，５−ビス（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−１−オール（３．５０）
【化７７】
0006773655.tif 000078
【０１８７】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物３．２３（１１０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）から化合物３．５０を合成した。勾配カラムクロマトグラフィ（２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、黄色粉末化合物３．５０（８１ｍｇ、９４％）を生成した。３．５０：Ｃ２５Ｈ１７Ｆ２ＮＯＳ（ｍｒ＝４１７．４７）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．３３−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０８−６．９７（ｍ，６Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１６４．１（ｄ，１ＪＣＦ＝２４７．８Ｈｚ），１６３．６（ｄ，１ＪＣＦ＝２４６．３Ｈｚ），１４９．９，１４６．４，１４５．６，１４１．２，１３６．１，１３３．１（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１３２．６（ｄ，３ＪＣＦ＝８．５Ｈｚ），１３２．３（ｄ，４ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ），１３０．４（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ），１２７．６，１２２．０，１１６．７（ｄ，２ＪＣＦ＝２２．０Ｈｚ），１１５．９（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９５．７，７４．７，６１．３，２４．５；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ１８Ｆ２ＮＯＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１８．１０７２，  ｆｏｕｎｄ  ４１８．１０６３；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．９ｍｉｎ，９５％。
４−（３−（４−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−１−オール（３．５１）
【化７８】
0006773655.tif 000079
【０１８８】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物３．２４（８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から化合物３．５１を合成した。勾配カラムクロマトグラフィ（２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、黄色粉末化合物３．５１（６０ｍｇ、９４％）を生成した。３．５１：Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＦＮＯＳ（Ｍｒ＝４３３．９３）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４２−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，６Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．４９（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６２．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４６．８Ｈｚ），１４９．６，１４３．６，１４２．９，１３８．９，１３５．１，１３３．０，１３２．４，１３１．５，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．５Ｈｚ），１２８．６（ｄ，４ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ），１２８．１，１２５．５，１１９．７，１１５．９（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），９６．２，７３．２，５９．４，２３．６；
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＦＮＯＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４３４．０７７６，  ｆｏｕｎｄ  ４３４．０７８４；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．２ｍｉｎ，９５％。
４−（５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）−３−（４−（トリフロロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−１−オール（３．５２）
【化７９】
0006773655.tif 000080
【０１８９】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物３．２５（９１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から化合物３．５２を合成した。勾配カラムクロマトグラフィ（２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、黄色粉末化合物３．５２（５８ｍｇ、７９％）を生成した。３．５２：Ｃ２６Ｈ１７Ｆ４ＮＯＳ（Ｍｒ＝４６７．４８）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．３３（ｂｒ．ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７６ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ１６４．２（ｄ，１ＪＣＦ＝２４８．０Ｈｚ），１５０．１，１４６．１，１４４．９，１４１．６，１４０．１，１３６．０，１３２．７（ｄ，３ＪＣＦ＝８．５Ｈｚ），１３１．８，１３０．６（ｄ，２ＪＣＦ＝３２．３Ｈｚ），１３０．１（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２７．５，１２６．０（ｑ，３ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ），１２５．６（ｄ，１ＪＣＦ＝２７１．２Ｈｚ），１２２．８，１１６．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２２．１Ｈｚ），９６．３，７４．３，６１．３，２４．５；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ１８Ｆ４ＮＯＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４６８．１０４０，  ｆｏｕｎｄ  ４６８．１０５１；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．４ｍｉｎ，＞９９％。
１−（４−（５−（４−フルオフェニル）−２−（４−ヒドロキシ・ブタ−１−イン−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）エタノン（３．５３）
【化８０】
0006773655.tif 000081
【０１９０】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物３．２６（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から化合物３．５３を合成した。勾配カラムクロマトグラフィ（２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、黄色粉末化合物３．５３（３１ｍｇ、６５％）を生成した。３．５３：Ｃ２７Ｈ２０ＦＮＯ２Ｓ（Ｍｒ＝４４１．５２）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．３１（ｂｒ．ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１９９．９，１６４．２（ｄ，１ＪＣＦ＝２４８．０Ｈｚ），１５０．０，１４６．１，１４５．３，１４１．７，１４１．１，１３７．３，１３５．９，１３２．７（ｄ，３ＪＣＦ＝８．３Ｈｚ），１３１．５，１３０．２（ｄ，４ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ），１２９．２，１２７．５，１２２．６，１１６．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２２．１Ｈｚ），９６．３，７４．５，６１．３，２６．７，２４．５；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２１ＦＮＯ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４２．１２７２，  ｆｏｕｎｄ  ４４２．１２８８；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．６ｍｉｎ，９５％。
４−（５−（４−フルオフェニル）−２−（４−ヒドロキシ・ブタ−１−イン−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）石炭酸（３．５４）
【化８１】
0006773655.tif 000082
【０１９１】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物３．２７（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から化合物３．５４を合成した。３％メタノール／ジクロロメタン中のカラムクロマトグラフィを使用する精製により、白色粉体化合物３．５４（４０ｍｇ、９６％）を生成した。３．５４：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮＯ２Ｓ（Ｍｒ＝４１５．４８）；融点２４８．１−２５１．０°Ｃ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．５３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９８−６．８７（ｍ，４Ｈ），６．６２（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ａｐｐ．ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１６２．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４６．８Ｈｚ），１５６．９，１４９．５，１４５．２，１４３．４，１３８．５，１３５．４，１３１．４（ｄ，３ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ），１３０．９，１２９．０（ｄ，４ＪＣＦ＝２．４Ｈｚ），１２５．６，１２４．８，１１８．４，１１５．９（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），１１４．９，９５．２，７３．９，５９．６，２３．７；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ１９ＦＮＯ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１６．１１１５，  ｆｏｕｎｄ  ４１６．１１２０；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．１ｍｉｎ，４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．６ｍｉｎ，９９％。
４−（５−（４−フルオフェニル）−３−ヨウ化−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−１−オール（３．５５）
【化８２】
0006773655.tif 000083
【０１９２】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物３．６（１５５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）から化合物３．５５を合成した。勾配カラムクロマトグラフィ（０−１０％メタノール／クロロホルム）を使用する精製と、それに続くメタノールによる再結晶化により、黄色結晶化合物３．５５（１１７ｍｇ、９５％）を生成した。３．５５：Ｃ１９Ｈ１３ＦＩＮＯＳ（Ｍｒ＝４４９．２８）；融点１８７．２−１８９．３°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．６１−８．５９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，６Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６２．１（ｄ，１ＪＣＦ＝２４７．２Ｈｚ），１４９．８，１４４．３，１３９．２，１３８．９，１３１．０（ｄ，３ＪＣＦ＝８．６Ｈｚ），１２８．２（ｄ，４ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ），１２５．５，１２４．２，１１５．９（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），９７．６，９４．８，７５．１，５９．５，２３．８；ＥＳＩ  ＨＲＭＳ  ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１４ＦＩＮＯＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４９．９８１９，  ｆｏｕｎｄ  ４４９．９８３３；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．４ｍｉｎ，４５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．５ｍｉｎ，９９％。
４−（５−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−２−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−イル）ピリジン（４．３）
【化８３】
0006773655.tif 000084
【０１９３】
イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液（テトラヒドロフラン、０．１２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ中の０．８３Ｍ）を、チオフェン３．６（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に−７８°Ｃで添加した。
反応混合物を−７８°Ｃで１時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）により希釈し、水洗し（３×１０ｍＬ）、水溶性層をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）により更に抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し真空濃縮した。勾配カラム・クロマトグラフィ（０−５０％酢酸エチル／石油スピリット）により粗生成物を精製し、黄色油（３０ｍｇ、７７％）化合物４．３を得た。４．３：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮＯＳＳｉ（Ｍｒ＝４３７．６５）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５１（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）；１１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．９（ｄ，１ＪＣＦ＝２４７．９Ｈｚ），１５０．２，１４３．５，１４０．１，１３５．０，１３３．３，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１２９．１（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ），１２３．８，１２３．７，１１６．１（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．７Ｈｚ），９３．４，７４．１，６１．６，２６．１，２４．３，１８．５，−５．１；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２９ＦＮＯＳＳｉ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４３８．１７１８，  ｆｏｕｎｄ  ４３８．１７２４。
１−（２−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール（４．４）
【化８４】
0006773655.tif 000085
【０１９４】
−７８°Ｃでイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液（テトラヒドロフラン中の０．８３Ｍ、０．５３ｍＬ）を、チオフェン３．６（０．２２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を−７８°Ｃで３０分間撹拌した。ヒドロシンナムアルデヒド（５５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０°Ｃで１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物をジエチルエーテルにより抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィを使用し、得られた油を勾配溶出（０−７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、黄色油（０．１４ｇ、６４％）化合物４．４を生成した。４．４：Ｃ３４Ｈ３８ＦＮＯ２ＳＳｉ（Ｍｒ＝５７１．８３）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．４６−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．９９−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｔｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．５（ｄ，１ＪＣＦ＝２４７．７Ｈｚ），１４９．８，１４７．６，１４４．１，１４１．４，１４０．０，１３５．０，１３１．０（ｄ，３ＪＣＦ＝８．１Ｈｚ），１２８．９（ｄ，４ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ），１２８．４（ｓ，２Ｃ），１２６．０，１２５．７，１１９．５，１１５．７（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．６Ｈｚ），９７．９，７３．６，６８．８，６１．６，３８．６，３２．２，２６．０，２４．５，１８．４，−５．１；ＥＳＩ  ＨＲＭＳ  ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ３９ＦＮＯ２ＳＳｉ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７２．２４４９，  ｆｏｕｎｄ  ５７２．２４６２；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝７．２ｍｉｎ，５７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１１．９ｍｉｎ，９６％。
４−（５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−１−オール（４．５）
【化８５】
0006773655.tif 000086
【０１９５】
３−ブチン−１−オール（０．７７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．４ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を、アリールヨウ化物５．１（２．５７ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５分間窒素で曝気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３７ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間還流した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）により希釈し、水（３×１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥し、濾過し真空濃縮した。得られた粗生成物を勾配カラムクロマトグラフィ（５０−１００％酢酸エチル／石油スピリット）により精製し、黄色固体化合物４．５（１．９０ｇ、８７％）を生成した。メタノールによる再結晶化により、白色結晶を得た。４．５：Ｃ１９Ｈ１４ＦＮＯＳ（Ｍｒ＝３２３．３９）；融点１５３．２−１５５．７°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５２−８．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ａｐｐ．ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．８（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．４Ｈｚ），１４９．９，１４３．６，１４０．３，１３４．８，１３３．４，１３１．１（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１２８．８（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２３．６，１２３．４，１１６．０（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９３．１，７４．４，６０．８，２４．３；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１５ＦＮＯＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３２４．０８５３，  ｆｏｕｎｄ  ３２４．０８６２；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．９ｍｉｎ，３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．３ｍｉｎ，９６％。
４−（５−（４−フルオフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−１−オール（４．６）
【化８６】
0006773655.tif 000087
【０１９６】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物４．４（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から化合物４．６を合成した。勾配カラムクロマトグラフィ（０−５％メタノール／ジクロロメタン）を使用する精製により、黄色油（３５ｍｇ、９９％）化合物４．６を生成した。４．６：Ｃ２８Ｈ２４ＦＮＯ２Ｓ（Ｍｒ＝４５７．５６）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．４６−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，２．７３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．６（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．２Ｈｚ），１５０．０，１４８．１，１４３．９，１４１．３，１３９．８，１３４．９，１３１．０（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１２８．９（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ），１２８．５３３，１２８．５２６，１２６．１，１２５．６，１１９．３，１１５．９（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９７．６，７５．０，６８．８，６１．１，３８．５，３２．２，２４．５；ＥＳＩ  ＨＲＭＳ  ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２５ＦＮＯ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４５８．１５８５，  ｆｏｕｎｄ  ４５８．１５９９；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．５ｍｉｎ，４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．２ｍｉｎ，＞９９％。
４−（２−（４−フルオフェニル）−４−イオドチオフェン−３−イル）ピリジン（４．１６）
【化８７】
0006773655.tif 000088
【０１９７】
７８°Ｃでイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液（テトラヒドロフラン、０．４５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ中の０．９５Ｍ）を、チオフェン３．３（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を７８°Ｃで１時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を添加した混合物を真空中で濃縮した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）により粗生成物を希釈し、水洗浄し（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を硫酸マグネシウム乾燥し濾過し真空濃縮した。勾配溶出（０−５０％酢酸エチル／石油スピリット）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、黄色粉末化合物４．１６（０．１４ｇ、９５％）を得た。４．１６：Ｃ１５Ｈ９ＦＩＮＳ（Ｍｒ＝３８１．２１）；融点１２９．３−１３１．９°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．６０−８．５８（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．７（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．３Ｈｚ），１４９．９，１４４．６，１４０．３，１３８．２，１３０．９（ｄ，３ＪＣＦ＝８．３Ｈｚ），１２８．８（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ），１２８．６，１２５．８，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），８３．２；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１０ＦＩＮＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３８１．９５５７，  ｆｏｕｎｄ  ３８１．９５５９；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．９ｍｉｎ，３８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ＝７．２ｍｉｎ，９５％。
４−（２−（４−フルオフェニル）−４−（３−フェニルプロプ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）ピリジン（４．１９）
【化８８】
0006773655.tif 000089
【０１９８】
化合物４．１６（０．５５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）中で溶解した。ヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、３−フェニル−１−プロピン（０．２７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間窒素曝気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流中で４時間加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出した。有機層を真空濃縮し、製品を勾配溶出（０−４０％酢酸エチル／石油スピリット）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油（０．１５ｇ、２８％）化合物４．１９を得た。４．１９：Ｃ２４Ｈ１６ＦＮＳ（Ｍｒ＝３６９．４６）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．４９−８．４８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１３（ｍ，９Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．７（ｄ，１ＪＣＦ＝２４８．９Ｈｚ），１４９．６，１４３．４，１４０．１，１３６．４，１３６．３，１３１．２（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１２９．３（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ），１２８．７，１２８．１，１２８．０，１２６．９，１２５．３，１２４．０，１１６．０（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），８９．８，７７．４，２５．９；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ１７ＦＮＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３７０．１０６０，  ｆｏｕｎｄ  ３７０．１０６８；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．９ｍｉｎ，３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ＝８．４ｍｉｎ，９５％。４−（２−（４−フルオフェニル）−４−（３−フェニルプロピル）チオフェン−３−イル）ピリジン（４．１８）
【化８９】
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【０１９９】
エチルアルコール（２０ｍＬ）中のチオフェン４．１９（１０５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）溶液を乾燥した三口丸底フラスコに添加した。丸底フラスコを空にして窒素洗浄した。炭素（１０重量％、約１０ｍｇ）上にパラジウムを添加し、丸底フラスコを空にして３回窒素洗浄し、その後、空にして３回水素洗浄した。３日間室温の水素下で反応混合物を撹拌した。製品をセライトを通じて濾過し、溶媒を真空蒸発して、黄色油チオフェン４．１８（１０６ｍｇ、定量）を生成した。４．１８：Ｃ２４Ｈ２０ＦＮＳ（Ｍｒ＝３７３．４９）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５４−８．５３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，７Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ａｐｐ．ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．２（ｄ，１ＪＣＦ＝２４８．１Ｈｚ），１４９．９，１４５．１，１４２．２，１４１．８，１４０．３，１３５．８，１３０．９（ｄ，３ＪＣＦ＝８．１Ｈｚ），１２９．９（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ），１２８．３９，１２８．３５，１２５．９，１２５．３，１２０．４，１１５．６（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．６Ｈｚ），３５．４，３１．４，２９．１；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２１ＦＮＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３７４．１３７３，  ｆｏｕｎｄ  ３７４．１３８０；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝６．１ｍｉｎ，３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ＝８．７ｍｉｎ，９７％。
４−（２−（４−フルオフェニル）−５−ヨウ化−４−（３−フェニルプロピル）チオフェン−３−イル）ピリジン（４．２０）
【化９０】
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【０２００】
化合物４．１８（８１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ヨウ素（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。ヨウ素が溶解するまで反応混合物を撹拌した。硝酸銀（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、黄色沈殿物を形成した。反応混合物を室温で１時間撹拌して、沈殿物を濾過した。得られた濾液を真空蒸発し、粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出した。複合有機層は、硫酸マグネシウム乾燥し濾過し、真空濃縮して化合物４．２０（１０８ｍｇ、定量）を得た。
メタノール中での再結晶は、所望の黄色結晶化合物４．２０を生成した。４．２０：Ｃ２４Ｈ１９ＦＩＮＳ（Ｍｒ＝４９９．３９）；融点１４０．１−１４１．９；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＮａＯＨ）δ（ｐｐｍ）８．５１−８．５０（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，９Ｈ），６．９９−６．９７（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６１．８（ｄ，１ＪＣＦ＝２４６．１Ｈｚ），１４９．９，１４５．７，１４３．７（２Ｃ），１４１．１，１３６．１，１３０．８（ｄ，３ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ），１２９．１（ｄ，４ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ），１２８．３，１２８．１，１２５．８，１２５．１，１１５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），７７．６，３４．８，３０．４，３０．３；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２０ＦＩＮＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５００．０３４０，  ｆｏｕｎｄ  ５００．０３６０；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝６．８ｍｉｎ，５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１０．１ｍｉｎ，９９％。注意。ｄ６ＤＭＳＯ試料にＮａＯＨを添加し、ピリジルプロトンシグナルの広幅化を排除した。
４−（５−（４−（（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−イン−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−フェニルプロピル）チオフェン−３−イル）ピリジン（４．２）
【化９１】
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【０２０１】
化合物４．２０（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に溶解した。ヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、アルキン３．５（１９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５分間窒素曝気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間、加熱還流した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を真空濃縮し、勾配溶出（０−４０％酢酸エチル／石油スピリット）を使用して、製品をカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色固体（５２ｍｇ（５８％））化合物４．２を得た。４．２：Ｃ３４Ｈ３８ＦＮＯＳＳｉ（Ｍｒ＝５５５．８３）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，６Ｈ），６．９２６．８６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．４（ｄ，１ＪＣＦ＝２４８．６Ｈｚ），１５０．１，１４６．０，１４４．８，１４１．８，１３９．２，１３５．６，１３０．９（ｄ，３ＪＣＦ＝８．１Ｈｚ），１２９．４（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２８．４（２Ｃ），１２５．９，１２５．２，１１９．５，１１５．７（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．７Ｈｚ），９５．２，７４．０，６１．９，３５．６，３１．２，２８．２，２６．０，２４．４，１８．５，−５．１；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ３９ＦＮＯＳＳｉ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５６．２５００，  ｆｏｕｎｄ  ５５６．２５０８；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝８．５ｍｉｎ，５５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１２．８ｍｉｎ，９９％。
４−（５−（４−フルオフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−１−オール（４．１）
【化９２】
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【０２０２】
ＴＢＳ脱保護の一般手順により、化合物４．２（４６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）から化合物４．１を合成した。５０％酢酸エチル／石油スピリット中のカラムクロマトグラフィを使用する精製により、黄色固体化合物４．１（３５ｍｇ、９６％）を生成した。４．１：Ｃ２８Ｈ２４ＦＮＯＳ（Ｍｒ＝４４１．５６）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，６Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．５（ｄ，１ＪＣＦ＝２４８．９Ｈｚ），１５０．０，１４６．３，１４４．８，１４１．７，１３９．５，１３５．５，１３０．９（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１２９．２（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ），１２８．４（２Ｃ），１２５．９，１２５．３，１１９．１，１１５．７（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．７Ｈｚ），９４．５，７４．６，６１．１，３５．６，３１．２，２８．２，２４．４；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２５ＦＮＯＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４２．１６３５，  ｆｏｕｎｄ  ４４２．１６２５；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．８ｍｉｎ，４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝８．５ｍｉｎ，９９％。
１−（５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール（４．１７）
【化９３】
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【０２０３】
−７８°Ｃでイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液（テトラヒドロフラン中１．２Ｍ、０．２４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、添チオフェン４．１６（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に加した。反応混合物を−７８°Ｃで３０分間撹拌した。ヒドロシンナムアルデヒド（３６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０°Ｃで１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチルにより混合物を抽出した（３×５ｍＬ）。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、濾過し真空濃縮した。勾配カラム・クロマトグラフィ（２０−６０％酢酸エチル／石油スピリット）により粗生成物を精製し、黄色油化合物４．１７（６２ｍｇ、６３％）を得た。４．１７：Ｃ２４Ｈ２０ＦＮＯＳ（Ｍｒ＝３８９．４９）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９−８．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，４Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．５６（ａｐｐ．ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．４（ｄ，１ＪＣＦ＝２４８．５Ｈｚ），１４９．７，１４５．８，１４４．７，１４１．４，１４１．１，１３４．５，１３１．０（ｄ，３ＪＣＦ＝８．１Ｈｚ），１２９．６（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２８．５，１２８．４，１２６．０，１２５．５，１２１．１，１１５．７（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．７Ｈｚ），６７．７，３９．５，３２．１；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２１ＦＮＯＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３９０．１３２２，  ｆｏｕｎｄ  ３９０．１３４２；ＥＳＩ  ＬＲＭＳ  ３９０．４  （Ｍ＋Ｈ）＋；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．３ｍｉｎ，３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．９ｍｉｎ，９３％。
４−（２−（４−フルオフェニル）−５−イオドチオフェン−３−イル）ピリジン（５．１）
【化９４】
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【０２０４】
化合物３．２（２．８８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８７ｍＬ）溶液に、ヨウ素（３．１５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。硝酸銀（２．３０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、黄色沈殿物を形成した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた濾液を真空蒸発した。クロロホルム（１００ｍＬ）を添加し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）により混合物を洗浄した。有機層を真空蒸発し、粗化合物をジエチルエーテル中のカラムクロマトグラフィにより浄化し、化合物５．１を生成した。メタノール中の再結晶化により、所望の白色結晶化合物５．１（３．２０ｇ、７４％）を生成した。５．１：Ｃ１５Ｈ９ＦＩＮＳ（Ｍｒ＝３８１．２１）；融点１４７．６−１４９．４°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５２−８．５０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６３．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．４Ｈｚ），１５０．２，１４５．８，１４２．６，１３９．０，１３７．２，１３１．１（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１２８．６（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２３．５，１１６．１（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），７３．２；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１０ＦＩＮＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３８１．９５５７，  ｆｏｕｎｄ  ３８１．９５６８；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．６ｍｉｎ，３８１．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．８ｍｉｎ，９９％。
３−（５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）プロプ−２−イン−オール（５．２）
【化９５】
0006773655.tif 000096
【０２０５】
アリールヨウ化物５．１（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、プロパルギルアルコール（１１６μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間窒素曝気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間還流した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥し濾過し真空濃縮した。５０％酢酸エチル／石油スピリット中のカラムクロマトグラフィにより得られた粗生成物を精製し、黄色気泡化合物５．２（３０８ｍｇ、７６％）を生成した。５．２：Ｃ１８Ｈ１２ＦＮＯＳ（Ｍｒ＝３０９．３６）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５３−８．５１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．９（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．７Ｈｚ），１４９．９，１４３．６，１４１．３，１３４．９，１３４．１，１３１．２（ｄ，３ＪＣＦ＝８．３Ｈｚ），１２８．７（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２３．７，１２２．６，１１６．１（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９３．７，７７．６，５１．３；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１３ＦＮＯＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３１０．０６９６，  ｆｏｕｎｄ  ３１０．０７１０；
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．９ｍｉｎ，３１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝５．５ｍｉｎ，９９％。
５−（５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ペント−４−イン−１−オール（５．３）
【化９６】
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【０２０６】
アリールヨウ化物５．１（２００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、４−ペンチン−１−オール（７３μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４ｍｇ、５．０μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間窒素曝気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを添加し、反応混合物を２時間還流した。酢酸エチル（１０ｍＬ）により反応混合物を希釈し、水（３×１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び真空濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム中のカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色気泡化合物５．３（１５１ｍｇ、８５％）を生成した。５．３：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮＯＳ（Ｍｒ＝３３７．４１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５０（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．８（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．３Ｈｚ），１５０．０，１４３．６，１４０．０，１３４．９，１３３．２，１３１．２（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１２８．９（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２３．８，１２３．７，１１６．０（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９５．６，７３．４，６１．４，３１．４，  １６．４；ＥＳＩ  ＨＲＭＳ  ＴＯＦ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１７ＦＮＯＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３３８．１００９，  ｆｏｕｎｄ  ３３８．１０２６；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．１ｍｉｎ，３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．２ｍｉｎ，＞９９％。
２−（３−（５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）プロプ−２−イン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．４）
【化９７】
0006773655.tif 000098
【０２０７】
化合物５．２（１８８ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．１ｍＬ）中に溶解した。溶液を０°Ｃに冷却した。フタルイミド（１７９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２３９ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１７９μＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）を１５分間添加した。２０時間室温で反応混合物を撹拌した。水（１００のμＬ）を添加し、溶媒を真空蒸発させた。酢酸エチル中のカラムクロマトグラフィにより粗化合物を精製し、黄色気泡化合物５．４（１３６ｍｇ、５１％）を生成した。５．４：Ｃ２６Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２Ｓ（Ｍｒ＝４３８．４８）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５０−８．４９（ｍ，２Ｈ），７．９１（ａｐｐ．ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ａｐｐ．ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６７．１，１６２．８（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．５Ｈｚ），１５０．１，１４３．１，１４１．３，１３５．０，１３４．８，１３４．３，１３２．１，１３１．２（ｄ，３ＪＣＦ＝８．３Ｈｚ），１２８．７（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２３．７，１２３．５，１２１．８，１１６．０（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），８８．３，７５．７，２８．０；ＥＳＩ  ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ１６ＦＮ２Ｏ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４３９．０９１１，  ｆｏｕｎｄ  ４３９．０９１０；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．７ｍｉｎ，４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．３ｍｉｎ，９５％。
２−（４−（５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．５）
【化９８】
0006773655.tif 000099
【０２０８】
化合物４．５（２００ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．２ｍＬ）中に溶解した。溶液を０°Ｃに冷却した。フタルイミド（１８２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２４３ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１８３μＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）を１５分間添加した。２０時間室温で反応混合物を撹拌した。水（１００のμＬ）を添加し、溶媒を真空蒸発させた。酢酸エチル中のカラムクロマトグラフィにより粗化合物を精製し、黄色気泡化合物５．５（２６１ｍｇ、９３％）を生成した。５．５：Ｃ２７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２Ｓ（Ｍｒ＝４５２．５０）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５１−８．４９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ａｐｐ．ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ａｐｐ．ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６８．０，１６２．７（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．３Ｈｚ），１４９．７，１４３．５，１４０．４，１３４．８，１３４．１，１３３．５，１３２．０，１３１．１（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１２８．８（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２３．６，１２３．４，１２３．０，１１５．９（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９１．７，７４．８，３６．５，１９．７；ＥＳＩ  ＨＲＭＳ  ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ１８ＦＮ２Ｏ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４５３．１０６８，  ｆｏｕｎｄ  ４５３．１０６６；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．７ｍｉｎ，４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．３ｍｉｎ，９５％。
３−（５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）プロプ−２−イン−１−アミン（５．６）
【化９９】
0006773655.tif 000100
【０２０９】
化合物５．４（１３６ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）をメタノール（６．１ｍＬ）中に溶解した。ヒドラジン一水和物（１５１μＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０時間室温で撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（１５：４：１）中のカラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、茶色気泡化合物５．６（６２ｍｇ、６５％）を生成した。５．６：Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ２Ｓ（Ｍｒ＝３０８．３７）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５２−８．５１（ｍ，２Ｈ），７．２５７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．９（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．４Ｈｚ），１５０．２，１４３．４，１４０．７，１３５．１，１３３．７，１３１．２（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１２８．９（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２３．７，１２３．０，１１６．１（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９５．８，７５．１，３２．５；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３０９．０８５６，  ｆｏｕｎｄ  ３０９．０８５５；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．１ｍｉｎ，３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４．７ｍｉｎ，８２％。
４−（５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−１−アミン（５．７）
【化１００】
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【０２１０】
化合物５．５（１４９ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）をメタノール（６．６ｍＬ）中に溶解した。ヒドラジン一水和物（１６０ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０時間室温で撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（１５：４：１）中のカラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、黄色気泡化合物５．７（７０ｍｇ、６９％）を生成した。５．７：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ２Ｓ（Ｍｒ＝３２２．４０）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５１（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）１．５９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．８（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．２Ｈｚ），１５０．１，１４３．４，１４０．１，１３５．０，１３３．５，１３１．２（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１２８．９（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２３．６，１２３．４，１１６．０（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９３．８，７４．４，４１．０，２４．８；ＥＳＩ  ＨＲＭＳ  ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３２３．１０１３，  ｆｏｕｎｄ  ３２３．１０１３；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．２ｍｉｎ，３２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４．１ｍｉｎ，９８％。
４−（４−（５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−１−イル）モルホリン（５．８）
【化１０１】
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【０２１１】
チオフェン４．５（１９５ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１１２μＬ、０．８０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０°Ｃに冷却し、メタンスルホニルクロリド（５７μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を添加し、クロロホルム（３×２０ｍＬ）により混合物を抽出した。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、濾過及び真空濃縮した。モルホリン（２．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００°Ｃで１時間撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で混合物を希釈し、濾過した。
塩酸（３Ｍ、２０ｍＬ）により濾液を抽出した。水溶性層は、水酸化ナトリウムにより基層を形成し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出した。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、濾過及び真空濃縮した。製品を５％メタノール／クロロホルムを使用してカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油（７５ｍｇ、３２％）チオフェン５．８を得た。５．８：Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２ＯＳ（Ｍｒ＝３９２．４９）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５０（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０２６．９６（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．５２（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．８（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．２Ｈｚ），１５０．１，１４３．４，１４０．１，１３５．０，１３３．３，１３１．２（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１２８．９（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２３．６，１２３．６，１１６．０（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），９４．１，７３．９，６７．０，５７．３，５３．５，１８．１；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ２ＯＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３９３．１４３１，  ｆｏｕｎｄ  ３９３．１４３０；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．３ｍｉｎ，３９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝５．０ｍｉｎ，９９％。
４−（５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ブタン−１−オール（５．９）
【化１０２】
0006773655.tif 000103
【０２１２】
チオフェン４．５（２００ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（２０ｍＬ）溶液を乾燥した三口丸底フラスコに添加した。丸底フラスコを吸引し、窒素洗浄した。炭素（１０重量％、約１０ｍｇ）上のパラジウムを添加し、丸底フラスコを吸引し３時間窒素洗浄し、その後、吸引し、３時間水素洗浄した。反応混合物を３日間室温で撹拌した。製品セライトにより濾過し、溶媒を真空蒸発させた。１０％カラムクロマトグラフィメタノール／クロロホルムにより得られた粗生成物を精製し、白色固体（８２ｍｇ、４０％）チオフェン５．９を生成した。５．９：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯＳ（Ｍｒ＝３２７．４２）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．４７（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．６７（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．６（ｄ，１ＪＣＦ＝２４８．２Ｈｚ），１５０．０，１４５．２，１４４．３，１３７．６，１３４．９，１３１．１（ｄ，３ＪＣＦ＝８．１Ｈｚ），１２９．９（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２６．８，１２３．７，１１５．９（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．７Ｈｚ），６２．６，３２．２，２９．９，２７．９；ＥＳＩ  ＨＲＭＳ  ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９ＦＮＯＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３２８．１１６６，  ｆｏｕｎｄ  ３２８．１１６５；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．８ｍｉｎ，３２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝５．８ｍｉｎ，９８％。
１−（５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシブタン−１−オン（５．１０）
【化１０３】
0006773655.tif 000104
【０２１３】
化合物４．５（１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を０°Ｃ氷浴中で硫酸（１０Ｍ、０．７７ｍＬ）に滴下した。反応混合物を室温に加温し１．５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。水洗し（２０ｍＬ）、酢酸エチルにより混合物を抽出した（３×２０ｍＬ）。硫酸マグネシウムで複合有機抽出液を乾燥し、濾過及び真空濃縮した。カラムクロマトグラフィ１０％メタノール／クロロホルムにより粗生成物を精製し、淡黄色固体（７５ｍｇ、７１％）チオフェン５．１０を生成した。５．１０：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮＯ２Ｓ（Ｍｒ＝３４１．４０）；融点１２６．２−１２８．１°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５６−８．５４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９３．２，１６３．１（ｄ，１ＪＣＦ＝２５０．５Ｈｚ），１５０．０，１４７．７，１４３．１，１４２．７，１３６．１，１３３．７，１３１．１（ｄ，３ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ），１２８．５（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２３．６，１１６．２（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），６１．６，３５．６，２７．３；ＥＳＩ  ＨＲＭＳ  ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７ＦＮＯ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３４２．０９５９，  ｆｏｕｎｄ  ３４２．０９６０；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．５ｍｉｎ，３４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝５．０ｍｉｎ，９５％。
エチル５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸エステル（５．１１）
【化１０４】
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【０２１４】
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１．１Ｍ、４．０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）溶液を−７８°Ｃでチオフェン３．２（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。クロロ蟻酸エチル（０．４２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加しテトラヒドロフランを真空蒸発させた。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により混合物を抽出し、複合有機抽出液を塩水（５０ｍＬ）洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び真空濃縮した。５０％酢酸エチル／石油スピリット中のカラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、黄色油化合物５．１１（０．７１ｇ、５５％）を生成した。５．１１：Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ２Ｓ（Ｍｒ＝３２７．３７）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５４−８．５２（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０６７．００（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６３．１（ｄ，１ＪＣＦ＝２５０．１Ｈｚ），１６１．８，１５０．２，１４６．２，１４３．０，１３５．９，１３５．０，１３２．９，１３１．２（ｄ，３ＪＣＦ＝８．３Ｈｚ），１２８．７（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２３．５，１１６．２（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），６１．６，１４．４；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５ＦＮＯ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３２８．０８０２，  ｆｏｕｎｄ  ３２８．０８００；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．４ｍｉｎ，３２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．３ｍｉｎ，９９％。
５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸（５．１２）
【化１０５】
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【０２１５】
エチルアルコール／水（１：１、６０ｍＬ）中のエステル５．１１（６００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２９０ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）混合物を５０°Ｃで２時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、エチルアルコールを除去した。１Ｍ塩酸により混合物を酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、真空乾燥して、白色粉体（４６８ｍｇ、８５％）化合物５．１２を生成した。５．１２：Ｃ１６Ｈ１０ＦＮＯ２Ｓ（Ｍｒ＝２９９．３２）；融点２９４．０−２９６．２°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．５２−８．５１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２９７．２３（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６２．５，１６２．５（ｄ，１ＪＣＦ＝２４７．３Ｈｚ），１５０．０，１４５．１，１４２．２，１３６．０，１３４．８，１３３．８，１３１．４（ｄ，３ＪＣＦ＝８．６Ｈｚ），１２８．７（ｄ，４ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ），１２３．５，１１６．２（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ）；ＥＳＩ  ＨＲＭ  ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１ＦＮＯ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３００．０４８９，  ｆｏｕｎｄ  ３００．０４９８；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．７ｍｉｎ，３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４．９ｍｉｎ，９９％。
ターシャリ−ブチル４−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸エステル（５．１３）
【化１０６】
0006773655.tif 000107
【０２１６】
ジメチルホルムアミド（２０のμＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で化合物５．１２（１７０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）に添加した。塩化オキサリル（１９５μＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下した。反応混合物を２時間室温で撹拌し、橙色溶液を生成した。溶媒を真空蒸発し、酸塩化物中間生成物を得た。酸塩化物中間生成物にジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９μＬ、０．７３９ｍｍｏｌ）及び１−ブトキシカルボニル−ピペラジン（１１６ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間室温で撹拌し、水（１５ｍＬ）に注入し、ｐＨ１まで１Ｍ塩酸で酸性化した。ジクロロメタンにより混合物を抽出し（３×２０ｍＬ）、複合有機層を真空濃縮した。勾配溶出（０−１０％メタノール／クロロホルム）を用いフラッシュカラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、白色固体（１６０ｍｇ、６１％）化合物５．１３を生成した。５．１３：Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍｒ＝４６７．５６）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５４−８．５３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６３．１，１６３．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．９Ｈｚ），１５４．６，１５０．２，１４３．２，１４３．１，１３５．９，１３５．１，１３１．２（ｄ，３ＪＣＦ＝８．３Ｈｚ），１３１．０，１２８．５（ｄ，４ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ），１２３．６，１１６．２（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），８０．６，４３．６，４３．４，２８．４；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．３ｍｉｎ，４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．６ｍｉｎ，９８％。注意。４３．６及び４３．４の１３ＣＮＭＲシグナルのｐｐｍを異核多結合相関（ＨＳＱＣ）試験により特定した。
（５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（５．１４）
【化１０７】
0006773655.tif 000108
【０２１７】
化合物５．１３（９３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し反応混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）に注入し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）により抽出した。複合有機抽出液を硫酸マグネシウム乾燥し、濾過及び真空濃縮した。勾配溶出（１０−２０％メタノール／クロロホルム）を用い、フラッシュカラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、黄色油化合物５．１４（５３ｍｇ、７２％）を生成した。５．１４：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３ＯＳ（Ｍｒ＝３６７．４４）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５４−８．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，４Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６３．１（ｄ，１ＪＣＦ＝２５０．０Ｈｚ），１６３．１，１５０．２，１４３．４，１４３．２，１３５．６，１３５．１，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．３Ｈｚ），１３１．２，１２８．５（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２３．６，１１６．３（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），４５．３（２Ｃ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦｃａｌｃｄｆｏｒＣ２０Ｈ１９ＦＮ３ＯＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋３６８．１２２７，ｆｏｕｎｄ３６８．１２２８；ＥＳＩ−ＬＣＭＳＲｔ＝３．８ｍｉｎ，３６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ５．７ｍｉｎ，９７％。
１−（５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（５．１５）
【化１０８】
0006773655.tif 000109
【０２１８】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で塩化アセチル（８４μＬ、１．２ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（３２９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）混合物を３０分間室温で撹拌した。ジクロロメタン（５ｍＬ）中にチオフェン３．２（２０１ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間還流した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注入し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）により抽出した。複合有機抽出液を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥し、濾過及び真空濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィ（５０−７０％ジエチルエーテル／石油スピリット）により得られた製品を精製し、化合物５．１５（１５５ｍｇ、６６％）を生成した。５．１５：Ｃ１７Ｈ１２ＦＮＯＳ（Ｍｒ＝２９７．３５）；融点１６７．７−１６８．９°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５６（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９０．４，１６３．３（ｄ，１ＪＣＦ＝２５０．５Ｈｚ），１５０．４，１４７．９，１４３．１４，１４３．０６，１３６．４，１３４．２，１３１．２（ｄ，３ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ），１２８．７（ｄ，４ＪＣＦ＝３．６Ｈｚ），１２３．６，１１６．３（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），２６．８；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ−ＴＯＦ（Ｍ＋Ｈ）＋ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＦＮＯＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２９８．０６９６，  ｆｏｕｎｄ  ２９８．０６９９；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．０ｍｉｎ，２９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝５．４ｍｉｎ，＞９９％。
（５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）（フェニル）メタノン（５．１６）
【化１０９】
0006773655.tif 000110
【０２１９】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で塩化ベンゾイル（１３６μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（３２０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間室温で撹拌した。ジクロロメタン（５ｍＬ）中にチオフェン３．２（１９５ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間還流し、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注入し、ジクロロメタンにより抽出した（３×５０ｍＬ）。複合有機抽出液を塩水（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥し、濾過及び真空濃縮した。得られた製品をカラムクロマトグラフィ（５０％ジエチルエーテル／石油スピリット）により精製し、化合物５．１６（２４３ｍｇ、８９％）を生成した。５．１６：Ｃ２２Ｈ１４ＦＮＯＳ（Ｍｒ＝３５９．４２）；融点１５１．４−１５３．２°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５５（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３４７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１８７．８，１６３．４（ｄ，１ＪＣＦ＝２５０．６Ｈｚ），１５０．４，１４８．３，１４３．１，１４２．３，１３７．７，１３６．４，１３６．３，１３２．７，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ），１２９．３，１２８．８，１２８．７（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２３．７，１１６．４（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ）；ＥＳＩ  ＨＲＭＳ  ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１４ＦＮＯＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３６０．０８５３，  ｆｏｕｎｄ  ３６０．０８６０；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．６ｍｉｎ，３６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．８ｍｉｎ，９９％。
（５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）（フラン−２−イル）メタノン（５．１７）
【化１１０】
0006773655.tif 000111
【０２２０】
フロイルクロリド（１１６μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（３１３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中３０分間室温で撹拌した。ジクロロメタン（５ｍＬ）中にチオフェン３．２（２００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間還流した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注入し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）により抽出した。複合有機抽出液を塩水（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥し、濾過及び真空濃縮した。５０％ジエチルエーテル／石油スピリット中で得られた製品を精製し、化合物５．１７（２３３ｍｇ、８５％）を生成した。５．１７：Ｃ２０Ｈ１２ＦＮＯ２Ｓ（Ｍｒ＝３４９．３８）；融点１５７．６−１５８．９°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５８−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１７２．９，１６３．３（ｄ，１ＪＣＦ＝２５０．５Ｈｚ），１５２．５，１５０．３，１４８．２，１４６．８，１４３．３，１４０．８，１３６．５，１３５．７，１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．３Ｈｚ），１２８．７（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２３．７，１１９．３，１１６．３（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ），１１２．９；ＥＳＩ  ＨＲＭＳ  ＴＯＦ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１３ＦＮＯ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３５０．０６４６，  ｆｏｕｎｄ  ３５０．０６６０；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．３ｍｉｎ，３５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．２ｍｉｎ，９９％。
４−（２−（４−フルオフェニル）−５−（フラン−２−イル）チオフェン−３−イル）ピリジン（５．１８）
【化１１１】
0006773655.tif 000112
【０２２１】
フラン−２−ボロン酸（１７８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１Ｍ、２ｍＬ）を、チオフェン５．１（２００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に添加した。混合物を５分間窒素曝気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１００°Ｃで１．５時間加熱した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を水洗した（２×２０ｍＬ）。更に水溶性層をジエチルエーテルにより抽出し（２×２０ｍＬ）、複合有機層を真空蒸発した。勾配カラムクロマトグラフィ（５０−８０％ジエチルエーテル／石油スピリット）により粗生成物を精製し、黄色気泡化合物５．１８（１５４ｍｇ、９１％）を生成した。５．１８：Ｃ１９Ｈ１２ＦＮＯＳ（Ｍｒ＝３２１．３７）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．８（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．０Ｈｚ），１５０．１，１４８．６，１４３．９，１４２．３，１３８．３，１３５．８，１３３．２，１３１．１（ｄ，３ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ），１２９．３（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２４．６，１２３．７，１１６．１（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ），１１２．０，１０５．９；
ＥＳＩ  ＨＲＭＳ  ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１３ＦＮＯＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３２２．０６９６，  ｆｏｕｎｄ  ３２２．０７１２；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．５ｍｉｎ，３２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．９ｍｉｎ，９５％。
２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ピリジン（５．１９）
【化１１２】
0006773655.tif 000113
【０２２２】
チオフェン３．２（３５０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３．７ｍＬ）溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．０６Ｍ、１．４２ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を−７８°Ｃで滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、ペンタフルオロピリジン（１８０μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。更に、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、その得られた製品を水（４０ｍＬ）中に導入し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）により抽出した。複合有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び真空濃縮した。５０％酢酸エチル／石油スピリット中のカラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、黄色固体化合物５．１９を生成した（３６５ｍｇ、６５％）。５．１９：Ｃ２０Ｈ９Ｆ５Ｎ２Ｓ（Ｍｒ＝４０４．３６）；融点１３７．５−１３９．４°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．６１−８．５９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６３．４（ｄ，１ＪＣＦ＝２５０．７Ｈｚ），１５０．２，１４５．８−１４３．０（ｍ，２Ｃ），１４３．０，１３８．５（ａｐｐ．ｄｄ，１ＪＣＦ＝２６１．１Ｈｚ，２ＪＣＦ＝３５．１Ｈｚ），１３６．２，１３４．７（ｔ，４ＪＣＦ＝７．２Ｈｚ），１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ），１２８．０（ｄ，４ＪＣＦ＝３．６Ｈｚ），１２６．０，１２３．７，１１６．４（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ）；ＥＳＩ  ＨＲＭＳ  ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１０Ｆ５Ｎ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４０５．０４７９，  ｆｏｕｎｄ  ４０５．０４７８；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝６．３ｍｉｎ，４０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．３ｍｉｎ，＞９９％。
３，５，６−トリフルオロ−４−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ピリジン−２−アミン（５．２０）
【化１１３】
0006773655.tif 000114
【０２２３】
化合物５．１９（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）溶液に、マイクロ波容器中でアンモニア水（２５％、９ｍＬ）を添加した。反応混合物を密封し、加熱板上で１２０°Ｃ、１時間加熱した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥し、黄色固体化合物５．２０（９９ｍｇ、定量）を得た。５．２０：Ｃ２０Ｈ１１Ｆ４Ｎ３Ｓ（Ｍｒ＝４０１．３８）；融点２０９．７−２１１．１°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５７−８．５５（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．２（ｄ，１ＪＣＦ＝２５０．０Ｈｚ），１５０．０，１４７．８−１４５．２（ｍ），１４３．９−１４３．８（ｍ），１４３．６，１４３．９−１４１．２（ｍ），１４０．０−１３７．４（ｍ），１３５．７，１３３．６（ｔ，４ＪＣＦ＝６．８Ｈｚ），１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．３Ｈｚ），１２８．４（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２７．４１−１２７．３７（ｍ），１２３．８，１２１．９，１１６．３（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．９Ｈｚ）；ＥＳＩ  ＨＲＭＳ  ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１２Ｆ４Ｎ３Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４０２．０６８３，  ｆｏｕｎｄ  ４０２．０６８２；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．４ｍｉｎ，４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．８ｍｉｎ，９６％。
３，５−ジフルオロ−４−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（５．２１）
【化１１４】
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【０２２４】
化合物５．１９（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）溶液に、マイクロ波容器中でアンモニア水（２５％、９ｍＬ）を添加した。反応混合物を密封し、加熱板上で１５０°Ｃ、３日間加熱した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３×２０ｍＬ）により洗浄した。水溶性部分を酢酸エチル（２０ｍＬ）により抽出した。複合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び真空濃縮した。１０％メタノール／クロロホルム中カラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、化合物５．２１（３５ｍｇ、３６％）を生成した。５．２１：Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｓ（Ｍｒ＝３９８．４１）；融点２２８．２−２３０．１°Ｃ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５５−８．５４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２１７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６３．０（ｄ，１ＪＣＦ＝２４９．４Ｈｚ），１５０．２，１４３．６，１４２．６−１４２．２（ｍ），１３５．５，１３５．３（ｄ，１ＪＣＦ＝２４５．２Ｈｚ），１３２．９（ｔ，４ＪＣＦ＝６．６Ｈｚ），１３１．３（ｄ，３ＪＣＦ＝８．３Ｈｚ），１２８．９（ｄ，４ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２８．６，１２３．８，１１８．６，１１６．２（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．８Ｈｚ）；ＥＳＩ  ＨＲＭＳ−ＴＯＦ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｓ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３９９．０８８６，  ｆｏｕｎｄ  ３９９．０８８３；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．０ｍｉｎ，３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝５．８ｍｉｎ，９９％。
４−（５−（４−フルオフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）モルホリン（５．２３）
【化１１５】
0006773655.tif 000116
【０２２５】
化合物５．１（１５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．２ｍｇ、７．９μｍｏｌ、２ｍｏｌ％）、キサントホス（４．６ｍｇ、７．９μｍｏｌ、２ｍｏｌ％）、ナトリウムターシャリ−ブトキシド（５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、トルエン（１．２ｍＬ）及びモルホリン（４１μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を封止管中６０°Ｃで３２時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、混合物を水洗した（３×１０ｍＬ）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び真空濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィ（５０−１００％酢酸エチル／石油スピリット、その後１％メタノール／酢酸エチル）により粗生成物を精製し、化合物５．２３（７．５ｍｇ、６％）を生成した。５．２３：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ２ＯＳ（Ｍｒ＝３４０．４１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５０−８．４８（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，４Ｈ）．
生化学
蛍光偏光（ＦＰ）分析法
【０２２６】
黒色、低結合性、半分領域９６穴板（コーニング社製）を使用して、ＦＰ信号をＰＨＥＲＡｓｔａｒマイクロプレートリーダ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ社製）により測定した。各結合データポイントを２回又は３回実施した。データをミリ分極（ｍＰ）単位で記録し、励起波長４８５ｎｍ及び放出波長５２０ｎｍにより測定した。全結合試験に使用されるトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）試験緩衝液は、ｐＨ８．０により、１０ｍＭトリスと、５０ｎＭ塩化カリウムと、３．５ｍＭ３−（（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニウム）−１−プロパンスルホン酸塩（Ｃｈａｐｓ）とから成る。配位子結合分析に使用する組換型不活性及び活性Ｈｉｓ−タグｐ３８αＭＡＰＫをブクチヤロヴァ他の文献通りに準備した。
蛍光性標識配位子のＫｄの決定
【０２２７】
蛍光性標識配位子のＫｄ決定に使用する方法は、ムノスらの方法と同様である。５ｎＭフルオロプローブを室温で１時間保温し、１０％ジメチルスルホキシドの存在下、不活性非リン酸化ｐ３８αＭＡＰＫ（０  １０００ｎＭ）の濃度が増加した。３つの独立試験により不活性ｐ３８αＭＡＰＫにするＫｄ値を計算し、１３±１ｎＭを決定した。５ｎＭフルオロプローブを２時間の室温で保温し、１０％ジメチルスルホキシドの存在下、活性リン酸化ｐ３８αＭＡＰＫ（０−５００ｎＭ）の濃度を増加して、活性リン酸化ｐ３８αＭＡＰＫに対するフルオロプローブの親和性を決定した。３つの独立試験から活性ｐ３８αＭＡＰＫに対するＫｄ値を計算し、３６±２ｎＭと決定した。
配位子結合試験
【０２２８】
ジメチルスルホキシド株（１０ｍＭ）から試験化合物を準備した。試験化合物（最終濃度範囲１０ｎＭ−５００μＭ）、５ｎＭフルオロプローブ及び５０ｎＭ不活性ｐ３８αＭＡＰＫを互いに十分混合して、Ｋｉ値を決定した。プレートを室温で１時間保温し、ＦＰシグナルを記録した。活性ｐ３８αＭＡＰＫに対する結合試験に対し、室温による２時間保温後、ＦＰシグナルを記録した。２〜３の独立試験の平均標準誤差としてデータを表す。合成類似化合物のＫｉ値リストを下表６に示す。
【表６】
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表６：完了した合成類似化合物の競合試験の結合能及び酵素抑制データ
【０２２９】
競合試験を実施し、合成類似化合物がｐ３８αＭＡＰＫのＡＴＰ結合ポケットのフルオロプローブと競争するか否か決定した。前記試験では、フルオロプローブの一定濃度と不活性ｐ３８αＭＡＰＫの増加濃度との２種の濃度により、試験化合物を分析した。試験化合物をジメチルスルホキシド株（１０ｍＭ）から準備した。テスト化合物（最終濃度が配位子間で異なる）及びＳＢ２０３５８０−フルオレセイン（５ｎＭ）を互いに十分に混合した。競合結合分析を不活性ｐ３８αＭＡＰＫ（最終濃度０．０３−１０００ｎＭ）の添加により開始し、室温で１時間の培養後ＦＰシグナルを測定し、各結合データ点で２回実施した。競合試験の図１４のグラフは、全化合物がＳＢ２０３５８０−フルオレセイン配位子と共に不活性ｐ３８αＭＡＰＫに競争結合することを示す。
生体外活性化分析法（ｐ３８αＭＡＰＫリン酸化）
【０２３０】
不活性ｐ３８  ＭＡＰＫ（５００ｎｇ）をトリス緩衝液中で３０分間、試験抑制剤（１μＭ及び１０μＭ）により予備培養した。活性ＭＫＫ６（５ｎｇ）及びＡＴＰ（１００μＭ）の添加により反応を開始した。室温で３０分間培養後、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（１０ｍＭ）により反応を停止した。ｐ３８ＭＡＰＫのリン酸化をウェスタンブロッティング法により分析した。
ウェスタンブロッティング法
【０２３１】
複数の反応試料と、β−メルカプトエタノール（バイオラド社製）を含むレムリ添加液とを１：１により混合した。複数の試料を９５°Ｃで５分間加熱し、ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）ゲル（バイオラド社製）を使用して、２００Ｖで９０分間、タンパク質８０ｎｇを溶解した。タンパク質を重合ビニリデン二フッ化物（ＰＶＤＦ）膜（メルク社製）に移動した（１００Ｖ、１時間）。膜をブロッキングバッファ中で培養し（トリス緩衝生理食塩水ツイーン２０（ＴＢＳＴ）中５％脱脂乳、１時間、室温）、ＴＢＳＴ中で洗浄した。全ての及びリン酸化されたｐ３８ＭＡＰＫに対する一次抗体（１：１，０００、セル・シグナリング・テクノロジー社製）と共に終夜４°Ｃで膜を培養した。ＴＢＳＴ中で膜を４回×１５分洗浄し、室温で１時間、希釈度１：２，０００の第２の抗マウス抗体により検査した後、ＴＢＳＴ（４回×１５分）により洗浄した。ウェスタンリトニングプラスＥＣＬ強化化学発光基体（パーキン・エルマー社製）を使用し、ケミドクイメージングシステム（バイオラド社製）により、シグナル検出を実施した。
【０２３２】
本発明の種々の実施の形態の前記詳細な説明は、関連技術の当業者に対し説明のために提供する。網羅的であることを意図せず、又は単一の開示の実施の形態に本発明を限定することを意図しない。前記の通り、本発明に対する多数の代替及び変形例は、前記当業者に明白であろう。従って、幾つかの代替実施の形態を具体的に検討したが、その他の実施の形態は、当業者に明白であり比較的容易に想到できよう。本明細書は、本明細書に記載した本発明の全代替技術、修正技術及び変形技術並びに本発明の前記精神及び範囲内の他の実施の形態を包含することを意図する。
【０２３３】
本発明の以下の特許請求の範囲及び前記詳細な説明では、明確な言語又は必要な意味に対し明らかに別途要求する場合を除き、単語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」を含むその変形又は「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」を包括的意味に使用し、即ち、本発明の１又は２以上の実施の形態では、明示した要素の存在を特定するが、更なる要素の存在又は追加を排除するものではない。
【０２３４】
項別に列挙した複数の実施態様
１．  化学式（Ｉ）において、
【化１１７】
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Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、カルボアルコキシ、アシロキシ、アリール、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロ・アロイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイル、シクロアルキル、ｏ−アルキル及びｏ−アリール、ｏ−ヘテロアリール、アミノ及びアミドからなる第１の群から選択され、全て前記第１の群は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロクロシル及びヘテロアリールからなる第２の群から選択され、全ての前記第２の群は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ３及びＲ４は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる第３の群から選択され、全ての前記第３の群は、置換性又は非置換性を有する化学式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその化合物の塩。
２．  化合物は、化学式（II）又は薬学上許容可能なその塩の化合物であり、
【化１１８】
0006773655.tif 000119
Ｒ１及びＲ２は、項目１に記載され、
Ｈｅｔは、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール及びＣ５−Ｃ７ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記群の各々は、置換性又は非置換性を有し、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’及びＲ７は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びニトロからなる群から独立して選択される前記項目１に記載の化合物。
３．  化合物は、化学式（III）又は薬学上許容可能なその塩であり、
【化１１９】
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Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６’及びＲ７は、化学式（I）又は化学式（II）の項目１又は項目２に記載される前記項目１又は２に記載の化合物。
４．  Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ１２アルカノイル、Ｃ５−Ｃ７アリール、Ｃ５−Ｃ７アロイル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアロイル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロイル及びＣ５−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、群の全ては、置換性又は非置換性を有する前記項目１〜３の何れか１に記載の化合物。
５．  Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６アロイル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアロイル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクリル及びＣ５−Ｃ６ヘテロシクロイルからなる群から選択され、群の全ては、置換性又は非置換性を有する前記項目１〜４の何れか１に記載の化合物。
６．  Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ５−Ｃ７アリール及びアルキルＣ５−Ｃ７アリールからなる群から選択され、これらの全ては、置換性又は非置換性を有する前記項目１〜５の何れか１に記載の化合物。
７．  Ｒ２は水素である前記項目１〜６の何れか１に記載の化合物。
８．  Ｒ３は、Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール及びＣ５−Ｃ７ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記群の全ては、置換性又は非置換性を有する前記項目１〜７の何れか１に記載の化合物。
９．  Ｒ３は、ヘキサメソニウム窒素ヘテロアリール及びヘキサメソニウム窒素ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記群の各々は、置換性又は非置換性を有する前記項目１〜８の何れか１に記載の化合物。
１０．  Ｒ３は、ピリジル、ピペリジル、ピラジル、ピリミジル及びピリダジルからなる群から選択され、前記群の各々は、置換性又は非置換性を有する前記項目１〜９の何れか１に記載の化合物。
１１．  Ｒ４は、置換又は非置換性のＣ５−Ｃ７アリール又はＣ５−Ｃ７ヘテロアリールである前記項目１〜１０の何れか１に記載の化合物。
１２．  Ｒ４は、置換性又は非置換フェニルである前記項目１〜１１の何れか１に記載の化合物。
１３．  Ｒ４は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びニトロからなる群から選択される置換基により置換されたフェニルである前記項目１〜１２の何れか１に記載の化合物。
１４．  Ｈｅｔは、ピリジル、ピペリジル、ピラジル、ピリミジル及びピリダジルからなる群から選択され、前記群の各々は、置換性又は非置換性を有する前記項目１〜１３の何れか１に記載の化合物。
１５．  Ｈｅｔは、ピリジル、ピペリジル及びピリミジルからなる群から選択され、前記群の各々は、置換性又は非置換性を有する前記項目１〜１４の何れか１に記載の化合物。
１６．  Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’及びＲ７は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びニトロからなる群から独立して選択される前記項目１〜１５の何れか１に記載の化合物。
１７．  Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’及びＲ７は、水素、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から独立して選択される前記項目１〜１６の何れか１に記載の化合物。
１８．  Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、水素である前記項目１〜１７の何れか１に記載の化合物。
１９．  Ｒ７は、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択される前記項目１〜１８の何れか１に記載の化合物。
２０．  化合物は、下式又は薬学上許容可能なその塩の化合であり、
【化１２０】
0006773655.tif 000121
Ｒは、下表に示す群から選択される前記項目１〜１９の何れか１に記載の化合物。
【化１２１】
0006773655.tif 000122
２１．  化合物又は薬学上許容可能なその塩は、下記化学式から選択され、
【化１２２】
0006773655.tif 000123
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立して置換性又は非置換性のアリール又はヘテロアリールであり、Ａは、酸素、硫黄又は窒素から選択され、ｎは、１又は２であり、ｍは、０から６であり、Ｒ１は、化学式（I）から（III）の実施の形態の何れか１に記載され、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、フラン、モルホリン、ピペラジン及びＮ−フタルイミドからなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素、アルキルフェニル及びヒドロキシアルキルフェニルからなる群から選択され、フェニル環はＲ１３により置換でき、
Ｒ１３は、存在すれば、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群から選択され、Ｒ１４の各発生は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウ化、アミノ及びアミノアルキルからなる群から独立して選択される前記項目１〜２０の何れか１に記載の化合物。
２２．  Ａｒ２は、置換性又は非置換性ピリジルである前記項目１〜２１の何れか１に記載の化合物。
２３．  Ａは、酸素が好ましい前記項目１〜２２の何れか１に記載の化合物。
２４．  Ｒ１２は、水素が好ましい前記項目１〜２３の何れか１に記載の化合物。
２５．  Ｒ１３は、存在せず、即ち、複数の水素のみ環状炭素に結合する前記項目１〜２４の何れか１に記載の化合物。
２６．  Ｒ１４の各発生は、フルオロ又はアミノから独立して選択される前記項目１〜２５の何れか１に記載の化合物。
２７．  Ａｒ１は、４−フルオロフェニルである前記項目１〜２６の何れか１に記載の化合物。
２８．  Ａｒ２は、４−ピリジルである前記項目１〜２７の何れか１に記載の化合物。
２９．  化合物は、下式からなる群から選択され、又は薬学上許容可能なその塩である前記項目１〜２８の何れか１に記載の化合物。
【化１２３】
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【化１２４】
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【化１２５】
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３０．  第１の態様の化合物は、非天然化合物である前記項目１〜２９の何れか１に記載の化合物。
３１．  前記項目１〜３０の何れか１の化合物又は薬学上許容可能なその塩の有効量と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤及び／又は添加剤とを含む医薬組成物。
３２．  医薬組成物は、ＭＡＰＫ抑制、好適にはｐ３８ＭＡＰＫ抑制、より好適にはｐ３８αＭＡＰＫ抑制に対応する、病気、障害又は症状を治療又は予防する前記項目１〜３０の何れか１に記載の化合物。
３３．  ＭＡＰＫ抑制に対応する、病気、障害又は症状の被験者の治療法であり、
前記項目１〜３０の何れか１の化合物、又は薬学上有効なその塩、又は前記項目３１又は３２の医薬組成物を被験者に有効量投与する過程を含む治療法。
３４．  前記項目１〜３０の何れか１の化合物、又は薬学上有効なその塩、又は前記項目３１又は３２の医薬組成物により、ＭＡＰＫ抑制に対応する病気、障害又は症状を治療する化合物。
３５．  前記項目１〜３０の何れか１の化合物、又は薬学上有効なその塩は、ＭＡＰＫ抑制に対応する、病気、障害又は症状を治療する医薬の製造の用途。
３６．  病気、障害又は症状は、ｐ３８ＭＡＰＫ抑制に対応する前記項目３３〜３５の何れか１に記載の治療法。
３７．  病気、障害又は症状は、ｐ３８αＭＡＰＫ抑制に対応する前記項目３３〜３６の何れか１に記載の治療法。
３８．  ＭＡＰＫ抑制、特にｐ３８ＭＡＰＫ抑制、更にｐ３８αＭＡＰＫ抑制により被験者に対し、治療法は、炎症を低減する方法、又は用途は、炎症を治療する用途である前記項目３３〜３７の何れか１に記載の治療法。
３９．  病気、障害又は症状は、関節炎、炎症性腸疾患、喘息、乾癬、心筋の傷害、心臓再構築、腎臓線維症、脳卒中、癌、アルツハイマー病、ヒト免疫不全ウイルス、慢性閉塞性肺疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、急性呼吸不全症候群、虚血性心疾患、急性冠動脈症候群、大きなうつ病性障害、歯痛、アテローム性動脈硬化、神経障害痛み並びに前記病気、障害又は症状の１又は２以上に関連する炎症からなる群から選択される前記項目３３〜３８の何れか１に記載の治療法、化合物又は用途。
４０．  被験者は、飼育動物又は家畜動物又は人間である前記項目３３〜３９の何れか１に記載の治療法、化合物又は用途。
４１．  前記項目１〜３０の何れか１の化合物又は薬学上有効なその塩のｐ３８ＭＡＰＫ酵素を有する錯体。
４２．  ｐ３８ＭＡＰＫ酵素は、ｐ３８αＭＡＰＫ酵素である実施の形態４０に記載の錯体。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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