(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己免疫疾患、異種免疫疾患、癌、肥満細胞症、骨粗鬆症、または炎症性疾患の処置に使用するための、
以下の構造を有する式（ＩＡ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、
【化１】
0006689314.tif 000557
式中：
環Ａは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｗは−Ｃ（Ｒ２）−または−Ｎ−であり、
Ｘは−Ｃ（Ｒ２）−または−Ｎ−であり、
Ｙは随意に存在し、存在する場合には、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは随意に存在し、存在する場合には、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｇは以下であり、
【化２】
0006689314.tif 000558
Ｒ１は、−Ｒ４、−ＣＨ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ１’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、あるいはハロゲンであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、もしくは、Ｒ１とＲ５はそれらが付いている窒素原子と一緒に組み合されて、置換または非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｎ（Ｒ３）２であり、もしくは、Ｒ１とＲ６は組み合わされて、置換または非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ９は−Ｒ４または以下であり、
【化３】
0006689314.tif 000559
Ｒ１０はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、または−Ｌ１−Ｌ２であり、
Ｒ１１とＲ１２は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、または−Ｌ１−Ｌ２であり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一緒に単結合を形成し、
Ｌ１はそれぞれ随意に存在し、存在する場合には、Ｌ１はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、あるいは−Ｓ−であり、
Ｌ２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール、あるいは−Ｎ（Ｒ１３）２であり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、またはＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
ｎは０−３であり、
ｐは０−３であり、および、
ｑは０−３であり、
ただし、
ｉ）ＷがＮであり、Ｒ１がＨ、ｔ−Ｂｏｃ、または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２である時、ＸはＣ−ＥｔまたはＮ以外であり、および、
ｉｉ）ＷがＮであり、Ｇが以下である場合、
【化４】
0006689314.tif 000560
ＸはＣＨまたはＮであり、
ｉｉｉ）ＷがＮであり、ＸがＣＨである場合、Ｒ１’は−Ｃ（Ｏ）Ｍｅまたはｔ−Ｂｏｃ以外であり、および、
ｉｖ）ｎが０である場合、ｐとｑの各々は独立して、０、１、または２である、
医薬組成物。
【請求項２】
自己免疫疾患は関節リウマチまたは狼瘡から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物は異種免疫疾患を処置するためのものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物は癌を処置するためのものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
癌はＢ細胞増殖性疾患である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｂ細胞増殖性疾患は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または慢性リンパ性白血病である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物は肥満細胞症を処置するためのものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物は骨粗鬆症を処置するためのものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物は炎症性疾患または障害を処置するためのものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１３年１２月５日に出願された米国仮出願第６１／９１２，４８３号の利益を主張するものであり、当該文献は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬物、ならびにチロシンキナーゼの活性を阻害するためにこうした化合物と組成物を使用する方法が記載されている。
【背景技術】
【０００３】
非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであるブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｔリンパ球とナチュラルキラー細胞以外のすべての造血細胞タイプ中で発現される重要なシグナル伝達酵素である。Ｂｔｋは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流の細胞内の応答に結びつけるＢ細胞シグナル伝達経路において必要不可欠な役割を果たす。
【０００４】
Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発達、活性化、シグナル伝達、および生存の重要なレギュレーターである（非特許文献１）。加えて、Ｂｔｋは、多くの他の造血細胞シグナル伝達経路、例えば、マクロファージ中のトール様受容体およびサイトカイン受容体（ＴＬＲ）媒介性のＴＮＦ−α産生、マスト細胞中のＩｇＥ受容体（ＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲＩ）シグナル伝達、Ｂ血統リンパ球系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１の阻害、およびコラーゲンに刺激された血小板凝集においてある役割を果たす。例えば、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、および非特許文献６を参照。  
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｋｕｒｏｓａｋｉ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ，  ２０００，  ２７６−２８１；  Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ  ２０００，  ２８２−２８８
【非特許文献２】Ｃ．  Ａ．  Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３），  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７８：２６２５８−２６２６４
【非特許文献３】Ｎ．  Ｊ．  Ｈｏｒｗｏｏｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３），  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９７：１６０３−１６１１
【非特許文献４】Ｉｗａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５），  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８０（４８）：４０２６１−４０２７０
【非特許文献５】Ｖａｓｓｉｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９），  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７４（３）：１６４６−１６５６
【非特許文献６】Ｑｕｅｋ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８），  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８（２０）：１１３７−１１４０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の阻害剤が本明細書に記載されている。さらに、Ｂｔｋの不可逆的な阻害剤が本明細書に記載されている。さらに、Ｂｔｋの可逆的な阻害剤が本明細書に記載されている。さらに、Ｂｔｋ上でシステイン残基と共有結合を形成するＢｔｋの不可逆的な阻害剤が記載されている。さらに、本明細書では他のチロシンキナーゼの不可逆的な阻害剤も記載されており、他のチロシンキナーゼは、不可逆的な阻害剤（こうしたチロシンキナーゼは「Ｂｔｋチロシンキナーゼシステイン同族体」と呼ばれる）と共有結合を形成することができるシステイン残基（システイン４８１残基を含む）を有することにより、Ｂｔｋとホモロジーを共有する。
【０００７】
さらに、本明細書では、こうした可逆的または不可逆的な阻害剤を合成する方法、疾患（Ｂｔｋの不可逆的な阻害が患者に治療上の利点を与える疾患を含む）の処置でこうした可逆的または不可逆的な阻害剤を使用する方法も記載されている。さらに、Ｂｔｋの可逆的または不可逆的な阻害剤を含む医薬製剤が記載されている。
【０００８】
１つの態様では、以下の構造を有する式（ＩＡ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能なプロドラッグが本明細書で提供され、
【０００９】
【化１】
0006689314.tif 000002
式中：
環Ａは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｗは−Ｃ（Ｒ２）−または−Ｎ−であり、
Ｘは−Ｃ（Ｒ２）−または−Ｎ−であり、
Ｙは随意に存在し、存在する場合には、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは随意に存在し、存在する場合には、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｇは以下であり、
【００１０】
【化２】
0006689314.tif 000003
Ｒ１は、−Ｒ４、−ＣＨ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ１’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、あるいはハロゲンであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、もしくは、Ｒ１とＲ５はそれらが付いている窒素原子と一緒に組み合されて、置換または非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｎ（Ｒ３）２であり、もしくは、Ｒ１とＲ６は組み合わされて、置換または非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ９は−Ｒ４または以下であり、
【００１１】
【化３】
0006689314.tif 000004
Ｒ１０はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、または−Ｌ１−Ｌ２であり、
Ｒ１１とＲ１２は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、または−Ｌ１−Ｌ２であり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一緒に単結合を形成し、
Ｌ１はそれぞれ随意に存在し、存在する場合には、Ｌ１はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、あるいは−Ｓ−であり、
Ｌ２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール、あるいは−Ｎ（Ｒ１３）２であり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、またはＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
ｎは０−３であり、
ｐは０−３であり、および、
ｑは０−３であり、
ただし、
ｉ）ＷがＮであり、Ｒ１がＨ、ｔ−Ｂｏｃ、または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２である時、ＸはＣ−ＥｔまたはＮ以外であり、および、
ｉｉ）ＷがＮであり、Ｇが以下である場合、
【００１２】
【化４】
0006689314.tif 000005
ＸはＣＨまたはＮであり、
ｉｉｉ）ＷがＮであり、ＸがＣＨである場合、Ｒ１’は−Ｃ（Ｏ）Ｍｅまたはｔ−Ｂｏｃ以外であり、および、
ｉｖ）ｎが０である場合、ｐとｑの各々は独立して、０、１、または２である。
【００１３】
別の態様では、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能なプロドラッグが本明細書で提供され、
【００１４】
【化５】
0006689314.tif 000006
式中：
環Ａは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｗは−Ｃ（Ｒ２）−または−Ｎ−であり、
Ｘは−Ｃ（Ｒ２）−または−Ｎ−であり、
Ｙは随意に存在し、存在する場合には、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは随意に存在し、存在する場合には、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｇは以下であり、
【００１５】
【化６】
0006689314.tif 000007
Ｒ１は、−Ｒ４、−ＣＨ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、もしくは、Ｒ１とＲ５はそれらが付いている窒素原子と一緒に組み合されて、置換または非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｎ（Ｒ３）２であり、もしくは、Ｒ１とＲ６は組み合わされて、置換または非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ９は−Ｒ４または以下であり、
【００１６】
【化７】
0006689314.tif 000008
Ｒ１０はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、または−Ｌ１−Ｌ２であり、
Ｒ１１とＲ１２は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、または−Ｌ１−Ｌ２であり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一緒に単結合を形成し、
Ｌ１はそれぞれ随意に存在し、存在する場合には、Ｌ１はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、あるいは−Ｓ−であり、
Ｌ２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール、あるいは−Ｎ（Ｒ１３）２であり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、またはＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
ｐは０−３であり、および、
ｑは０−３である。
【００１７】
１つの実施形態では、環Ａが置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、環Ａがフェニルである式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｙが存在せず、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンである、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｙが存在せず、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｚが置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ９が−Ｒ４であり、Ｒ４が置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物がある。
【００１８】
別の実施形態では、環Ａが置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、環Ａがピリジルである式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｙが存在せず、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンである、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｙが存在せず、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｚが置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ９が−Ｒ４であり、Ｒ４が置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物がある。
【００１９】
前述の実施形態のさらなる実施形態では、Ｘが−Ｃ（Ｈ）−である式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態のさらなる実施形態では、Ｘが−Ｎ−である式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態のさらなる実施形態では、Ｗが−Ｃ（Ｈ）−である式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態のさらなる実施形態では、Ｗが−Ｎ−である式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物がある。
【００２０】
別の態様では、治療上有効な量の式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物がある。１つの実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを含む医薬組成物は、経口投与、非経口投与、頬側投与、経鼻投与、局所投与、または直腸投与から選択される投与経路のために処方される。
【００２１】
別の態様において、治療上有効な量の式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを患者に投与する工程を含む、自己免疫疾患または疾病を処置する方法がある。１つの実施形態では、自己免疫疾患は関節リウマチまたは狼瘡から選択される。さらなる態様において、治療上有効な量の式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを患者に投与する工程を含む、異種免疫性の疾患または疾病を処置する方法がある。また別の実施形態では、治療上有効な量の式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを患者に投与する工程を含む、癌を処置する方法がある。１つの実施形態では、癌はＢ細胞増殖性疾患である。別の実施形態では、Ｂ細胞増殖性疾患は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または慢性リンパ性白血病である。
【００２２】
またさらなる態様において、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを患者に投与する工程を含む、肥満細胞症を処置する方法がある。
【００２３】
別の態様では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む、骨粗鬆症または骨吸収障害を処置する方法がある。
【００２４】
さらなる態様において、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを患者に投与する工程を含む、炎症性疾患または疾病を処置する方法がある。
【００２５】
様々な変数について上に記載された基のいずれの組み合わせも本明細書で企図されている。本明細書で提供される化合物上の置換基および置換パターンが、本明細書に明記される化合物と同様に、化学的に安定していて、技術分野において既知の技術によって合成され得る化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【００２６】
さらなる態様では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物の少なくとも１つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、医薬組成物が提供される。ある実施形態では、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、および／または結合剤を含む組成物が本明細書で提供される。
【００２７】
チロシンキナーゼ活性により調節されるか、あるいはさもなければその影響を受ける疾患、障害、または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または緩和に有効な量を送達する、本明細書で提供される有効濃度の化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に有効な誘導体を含む、適切な経路と手段による投与のために処方される医薬組成物が提供される。有効な量と濃度は、本明細書で開示される疾患、障害、または疾病のいずれかの症状のいずれかを緩和するために効果的である。
【００２８】
ある実施形態では、以下を含む医薬組成物が本明細書で提供される：ｉ）生理学的に許容可能な担体、希釈剤、および／または賦形剤；および、ｉｉ）本明細書で提供される１つ以上の化合物。
【００２９】
１つの態様では、本明細書で提供される化合物の投与により患者を処置する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋなどのチロシンキナーゼの活性を阻害するか、あるいはＢｔｋなどのチロシンキナーゼの阻害から利益を受けるであろう患者の疾患、障害、または疾病を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物のいずれかの少なくとも１つ、あるいは薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【００３０】
別の態様において、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を阻害するための、あるいはブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害から利益を得るであろう疾患、障害、または疾病の処置のための本明細書に開示される化合物の使用が本明細書で提供される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はヒトに投与される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は経口で投与される。
【００３３】
他の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、チロシンキナーゼ活性の阻害のための薬物の処方に使用される。他のいくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害のための薬物の処方に使用される。
【００３４】
パッケージ材料、パッケージング材料内のＢｔｋなどのチロシンキナーゼの活性を阻害するために有効な化合物または組成物またはその薬学的に許容可能な誘導体、および、化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物がチロシンキナーゼの活性の阻害のために使用されるということを示すラベルが提供される。
【００３５】
さらなる態様において、治療上有効な量の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を含む組成物を被検体に投与することにより、被検体のブルトン型チロシンキナーゼを阻害する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、被検体は自己免疫疾患、例えば、炎症性腸感染、関節炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド（Ｏｒｄ）甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アジソン病、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、小児脂肪便症、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、強皮症、または外陰部痛に苦しんでいる。
【００３６】
他の実施形態では、必要としている被検体は、異種免疫疾患または疾病、例えば、移植片対宿主疾患、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、１型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、または疾患に苦しんでいる。
【００３７】
ある実施形態では、必要としている被検体は、炎症性疾患、例えば、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸炎、腸炎、上顆炎、副睾丸炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰部炎に苦しんでいる。
【００３８】
さらなる実施形態では、必要としている被検体は癌に苦しんでいる。１つの実施形態では、癌は、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性のリンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、形質細胞腫）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔の（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、被検体が癌に苦しんでいる場合、抗癌薬剤は前述の化合物の１つに加えて被検体に投与される。１つの実施形態では、抗癌薬剤はマイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマニン、またはＬＹ２９４００２である。
【００３９】
さらなる実施形態において、必要としている被検体は血栓塞栓障害、例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一時的な虚血、周辺の動脈の閉塞性障害、肺塞栓症、または深部静脈血栓症に苦しんでいる。
【００４０】
さらなる態様において、治療上有効な量の式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を含む組成物を必要としている被検体に投与することにより自己免疫疾患を処置する方法が本明細書で提供される。１つの実施形態では、自己免疫疾患は関節炎である。別の実施形態では、自己免疫疾患は狼瘡である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、炎症性の腸疾患（クローン病と潰瘍性大腸炎を含む）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、Ｏｒｄの甲状腺炎、グレーブス病シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アジソン病、強直性脊椎炎、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、小児脂肪便症、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、強皮症、または外陰部痛である。
【００４１】
さらなる態様において、治療上有効な量の式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を含む組成物を必要としている被検体に投与することにより異種免疫疾患または疾病を処置する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、異種免疫疾病または疾患は、移植片対宿主疾患、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、１型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎である。
【００４２】
さらなる態様において、治療上有効な量の式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を含む組成物を、必要としている被検体に投与することにより炎症性疾患を処置する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、喘息、炎症性腸感染（クローン病と潰瘍性大腸炎を含む）、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸炎、腸炎、上顆炎、副睾丸炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰部炎である。
【００４３】
また別の態様において、治療上有効な量の式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を含む組成物を、必要としている被検体に投与することにより癌を処置する方法が本明細書で提供される。１つの実施形態では、癌は、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性のリンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔の（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、被検体が癌に苦しんでいる場合、抗癌薬剤は前述の化合物の１つに加えて被検体に投与される。１つの実施形態では、抗癌薬剤はマイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマニン、またはＬＹ２９４００２である。
【００４４】
別の態様において、治療上有効な量の式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を含む組成物を、必要としている被検体に投与することにより血栓塞栓障害を処置する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、血栓塞栓障害は心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一時的な虚血、周辺の動脈の閉塞性障害、肺塞栓症、または深部静脈血栓症である。
【００４５】
さらなる態様において、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療上有効な量の化合物を含む組成物を、必要としている被検体に投与することにより自己免疫疾患を処置する方法が本明細書で提供される。１つの実施形態では、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性化形態と共有結合を形成する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、それが共有結合するブルトン型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
【００４６】
さらなる態様において、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療上有効な量の化合物を含む組成物を、必要としている被検体に投与することにより異種免疫疾患または疾病を処置する方法が本明細書で提供される。１つの実施形態では、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性化形態と共有結合を形成する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、それが共有結合するブルトン型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
【００４７】
さらなる態様において、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療上有効な量の化合物を含む組成物を、必要としている被検体に投与することにより炎症性疾患を処置する方法が本明細書で提供される。１つの実施形態では、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性化形態と共有結合を形成する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、それが共有結合するブルトン型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。また別の態様において、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療上有効な量の化合物を含む組成物を、必要としている被検体に投与することにより癌を処置する方法が本明細書で提供される。１つの実施形態では、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性化形態と共有結合を形成する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、それが共有結合するブルトン型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
【００４８】
別の態様において、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療上有効な量の化合物を含む組成物を、必要としている被検体に投与することにより血栓塞栓障害を処置する方法が本明細書で提供される。１つの実施形態では、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性化形態と共有結合を形成する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、それが共有結合するブルトン型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。さらなるまたは代替的な実施形態では、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
【００４９】
別の態様において、哺乳動物においてＢｔｋまたは他のチロシンキナーゼの活性を不可逆的に阻害することを含む調整する方法があり、他のチロシンキナーゼは本明細書に記載される少なくとも１つの不可逆的な阻害剤と共有結合を形成することができるシステイン残基（システイン４８１残基を含む）を有することによりＢｔｋとホモロジーを共有し、該方法は、有効な量の式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を含む。別の態様において、哺乳動物においてＢｔｋの活性を可逆的にまたは不可逆的に阻害することを含む調整する方法があり、該方法は、有効な量の式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を含む。別の態様において、Ｂｔｋ依存性またはＢｔｋ媒介性の疾病または疾患を処置する方法があり、該方法は、有効な量の式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を含む。
【００５０】
別の態様において、炎症を処置する方法があり、該方法は、有効な量の式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を含む。
【００５１】
さらなる態様は、癌を処置する方法であり、該方法は、有効な量の式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を含む。癌の種類は、膵臓癌、およびその他の固形または血液腫瘍などを含むが、これらに限定されない。
【００５２】
別の態様において、呼吸器疾患を処置する方法であり、該方法は、有効な量の式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を含む。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、喘息である。この態様のさらなる実施形態では、呼吸器疾患は、限定されないが、成人呼吸窮迫症候群とアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性の重度の喘息、慢性の喘息、臨床的な喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発喘息、等炭酸ガス性（ｉｓｏｃａｐｎｉｃ）の過呼吸、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業喘息、ステロイド抵抗性喘息、および季節性喘息を含む。
【００５３】
別の態様において、関節リウマチと変形性関節症を予防する方法であり、該方法は、有効な量の式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を含む。
【００５４】
別の態様において、皮膚の炎症反応を処置する方法であり、該方法は、有効な量の式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を含む。このような皮膚の炎症反応は、一例として、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じん麻疹、酒さ、および瘢痕を含む。別の態様において、皮膚、関節、あるいは他の組織または器官中の乾癬の病変を減らす方法があり、該方法は、有効な量の式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の構造を有する第１の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。
【００５５】
別の態様において、哺乳動物の炎症性疾患または疾病を処置するための薬物の製造における式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物の使用であり、Ｂｔｋまたは他のチロシンキナーゼの活性は疾患または症状の病状および／または症状の原因であり、他のチロシンキナーゼは、本明細書に記載の少なくとも１つの不可逆的な阻害剤と共有結合を形成することができるシステイン残基（システイン４８１残基を含む）を有することにより、Ｂｔｋとホモロジーを共有する。この態様の１つの実施形態では、チロシンキナーゼ・タンパク質はＢｔｋである。この態様の別のまたはさらなる実施形態では、炎症性疾患または疾病は呼吸器系の疾患、心臓血管の疾患、または増殖性の疾患である。
【００５６】
前述の態様のいずれかにおいて、投与が腸内、非経口、またはその両方であるさらなる実施形態があり、（ａ）有効な量の化合物は哺乳動物に全身的に投与される；（ｂ）有効な量の化合物は、哺乳動物に経口で投与される；（ｃ）有効な量の化合物は、哺乳動物に静脈内に投与される；（ｄ）有効な量の化合物は、吸入によって投与される；（ｅ）有効な量の化合物は、経鼻投与によって投与される；あるいは、（ｆ）有効な量の化合物は哺乳動物へ注入により投与される；（ｇ）有効な量の化合物は、哺乳動物に局所的に（皮膚に）投与される；（ｈ）有効な量の化合物は、経眼投与によって投与される；あるいは、（ｉ）有効な量の化合物は、哺乳動物に直腸投与される。
【００５７】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が哺乳動物に一度投与される；（ｉｉ）化合物が１日の間に哺乳動物に複数回投与される；（ｉｉｉ）化合物が哺乳動物に頻繁に投与される；あるいは、（ｉｖ）化合物が哺乳動物に継続的に投与される、さらなる実施形態を含む有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
【００５８】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態があり、こうした実施形態は、（ｉ）化合物が単回投与で投与される；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとである、（ｉｉｉ）  化合物は８時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなるまたは代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。休薬日の長さは２日から１年まで変動する場合がある。
【００５９】
癌を含む増殖性疾患の処置を含む前述の態様のいずれかにおいて、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化またはペグ化していない）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金ベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル（商標）、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、あるいはホルモン（抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬、またはゴナドトロピン放出ホルモンアナログ）、αインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランまたはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィチニブまたはイマチニブのようなチロシンキナーゼ阻害剤、あるいはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含むこうした治療により引き起こされる兆候または症状を処置する薬剤を含む医薬品のクラスからなる群から選択される少なくとも１つの追加の薬剤を投与することを含むさらなる実施形態がある。
【００６０】
Ｂｔｋ依存性またはチロシンキナーゼ媒介性の疾患または疾病の予防または処置を含む前述の態様のいずれかにおいて、チロシンキナーゼ遺伝子ハプロタイプについてスクリーニングすることにより患者を識別する工程を含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態において、チロシンキナーゼ遺伝子ハプロタイプはチロシンキナーゼ経路遺伝子であり、一方で、別のさらなるまたは代替的な実施形態において、チロシンキナーゼ遺伝子ハプロタイプはＢｔｋハプロタイプである。
【００６１】
さらなるまたは代替的な実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物はブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の可逆的な阻害剤であり、一方で、別のさらなるまたは代替的な実施形態において、こうした可逆的な阻害剤はＢｔｋに選択的である。さらなるまたは代替的な実施形態でも、こうした阻害剤は酵素アッセイにおいて１０ｍｉｃｒｏＭより低いＩＣ５０を有する。１つの実施形態では、Ｂｔｋの可逆的な阻害剤は１ｍｉｃｒｏＭ未満の、別の実施形態では０．２５ｍｉｃｒｏＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００６２】
さらなるまたは代替的な実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物は、ＩｔｋよりもＢｔｋに選択的な可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物は、ＬｃｋよりもＢｔｋに選択的な可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物は、ＡＢＬよりもＢｔｋに選択的な可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物は、ＣＭＥＴよりもＢｔｋに選択的な可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物は、ＥＧＦＲよりもＢｔｋに選択的な可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物は、ＬｙｎよりもＢｔｋに選択的な可逆的な阻害剤である。
【００６３】
さらなるまたは代替的な実施形態において、可逆的なＢｔｋ阻害剤はＥＧＦＲの阻害剤でもある。
【００６４】
さらなるまたは代替的な実施形態において、式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物はブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の不可逆的な阻害剤であり、一方で、別のさらなるまたは代替的な実施形態において、こうした不可逆的な阻害剤はＢｔｋに選択的である。さらなるまたは代替的な実施形態でも、こうした阻害剤は酵素アッセイにおいて１０ｍｉｃｒｏＭより低いＩＣ５０を有する。１つの実施形態では、Ｂｔｋの不可逆的な阻害剤は１ｍｉｃｒｏＭ未満の、別の実施形態では０．２５ｍｉｃｒｏＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００６５】
さらなるまたは代替的な実施形態において、式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物は、ＩｔｋよりもＢｔｋに選択的な不可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態において、式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物は、ＬｃｋよりもＢｔｋに選択的な不可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態において、式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物は、ＡＢＬよりもＢｔｋに選択的な不可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態において、式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物は、ＣＭＥＴよりもＢｔｋに選択的な不可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態において、式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物は、ＥＧＦＲよりもＢｔｋに選択的な不可逆的な阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態において、式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物は、ＬｙｎよりもＢｔｋに選択的な不可逆的な阻害剤である。
【００６６】
さらなるまたは代替的な実施形態では、不可逆的なＢｔｋ阻害剤はＥＧＦＲの阻害剤でもある。
【００６７】
本明細書に記載される方法と組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明白になる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と変更がこの詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の例は特定の実施形態を示しつつ、例示目的として与えられるに過ぎないことを理解されたい。本明細書で使用される段落の表題は、組織化する目的のみのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。限定されないが、特許、特許出願、記事、書籍、説明書、および論文を含む、出願で引用されるすべての文献または文献の一部は、いかなる目的のためにそのまま引用されることによって明確に組み込まれる。
【００６８】
特定の化学用語
特段の定めのない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語と科学用語は、主題が属する技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この項の定義が優先される。ＵＲＬあるいは他のそのような識別子またはアドレスが言及される場合、こうした識別子は変わる場合があり、インターネット上の特定の情報は現れたり消えたりすることがあるが、同等な情報をインターネット検索により発見できることが理解される。こうしたことに対する言及は、そのような情報のアベイラビリティと公的な普及を証拠づけるものである。
【００６９】
前述の一般的な記載と以下の詳細な記載は典型的で説明的なものに過ぎず、任意の主題に限定されるものではないことが理解されよう。本出願では、単数の使用は、特別に別記しない限り、複数を含む。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その文脈が明確に他のことを定めていない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定的なものではない。
【００７０】
本明細書で使用される段落の表題は、組織化する目的のみのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。限定されないが、特許、特許出願、記事、書籍、説明書、および論文を含む、出願で引用されるすべての文献または文献の一部は、いかなる目的のためにそのまま引用されることによって明確に組み込まれる。
【００７１】
標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ＴＨ  ＥＤ．”  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む参考文献で見られることもある。特に指示がない限り、当業者の考え得る範囲内で、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が、使用される。特定の定義が与えられない限り、本明細書に記載されている、分析化学、有機合成化学、医薬品化学、薬化学について用いられる命名法、およびこれらの検査法と技術は当業者に既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調整、処方、および、送達、ならびに、患者の処置に用いられ得る。標準的な技術は、組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および、組織の培養と形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応および精製の技術は、例えば、メーカーの仕様書のキットを用いて、または、当該技術で一般に遂行されるように、または、本明細書に記載されるように、行うことができる。前述の技術および手順は、一般に、当該技術分野で公知の従来の方法で、および、本明細書にわたって引用および議論される様々な一般的でより具体的な参考文献で記載されるように、行うことができる。
【００７２】
本明細書に記載される方法と組成物は、本明細書に記載の特定の方法、プロトコル、細胞株、コンストラクト、および、試薬に限定されず、そのようなものとして変動することがあることが理解されよう。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみについて記述することを目的としており、添付された請求項によってのみ限定される本明細書に記載の方法と組成物の範囲を制限することは意図していないということも理解されよう。
【００７３】
本明細書で言及されるすべての公報と特許は、例えば、本明細書に記載の方法、組成物、および化合物に関連して使用されることもある公報に記載されるコンストラクトと方法を記載および開示する目的のために、全体として引用により本明細書に組み込まれる。本明細書で議論された出版物は、本出願の出願日よりも前に開示するためだけに提供される。本明細書のいずれも、本明細書に記載の発明者が先の発明によって、または、それ以外の理由で、そのような開示に先行することができないという承認として解釈されてはならない。
【００７４】
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。アルキルは単結合により分子の残りに付けられ、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、などである。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキル基は以下の置換基で随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００７５】
アルキル基は１〜６つの炭素原子を有する「低級アルキル」でもあり得る。
【００７６】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−ＣｘはＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。
【００７７】
「アルケニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、および、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロプ−１−エニル（即ちアリル）、ｂｕｔ−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどにより、分子の残りに付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００７８】
「アルキニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を有し、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに付けられ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００７９】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、および１〜１２の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に連結する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に付けられる。分子の残りおよびラジカル基へのアルキレン鎖の付着部位は、アルキレン鎖における１つの炭素を介する、または鎖内の任意の２−炭素を介するものであり得る。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００８０】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に連結する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指し、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどである。アルケニレン鎖は、二重結合または単結合を介して分子の残りに、および二重結合または単結合を介してラジカル基に付けられる。分子の残りとラジカル基に対するアルケニレン鎖の付着点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介し得る。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルケニレン鎖は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（随意に１つ以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。
【００８１】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系から生じるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素および、６乃至１８の炭素原子環からの炭素のみを含み、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケルの理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基は限定されないが、フェニル、フルオレニル、およびナフチルなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、用語「アリール」または（例えば「アラルキル」における）接頭語「ａｒ−」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ−、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（随意に１つ以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接の結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖およびアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および特段明記のない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。
【００８２】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖であり、例えばベンジル、ジフェニルメチルなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００８３】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００８４】
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００８５】
「カルボシクリル」とは、炭素原子と水素原子のみからなる安定した非芳香族単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、これは３〜１５の炭素原子を有する縮合または架橋環系を含む。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに付けられる。カルボシクリルは随意に飽和される（つまり、単Ｃ−Ｃ結合のみを含む）か、あるいは不飽和（つまり、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）である。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和のカルボシクリルも「シクロアルケニル」と呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは別段の定めのない限り、非置換型である。
【００８６】
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００８７】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、および「ハロアルコキシ」は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子と取り替えられるアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシの構造を含んでいる。２つ以上の水素原子がハロゲン原子と取り替えられる特定の実施形態では、ハロゲン原子はすべて互いに同じである。２つ以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる他の実施形態では、ハロゲン原子は、互いに、すべてが同じではない。
【００８８】
「フルオロアルキル」は上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、上に定義されるように１つ以上のフルオロラジカルによって置換され、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上で定義されるように随意に置換される。
【００８９】
本明細書で使用されるように、用語「非芳香族複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、または「ヘテロ脂環式」は、環を形成する１つ以上の原子がヘテロ原子である非芳香族環を指す。「非芳香族複素環」または「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。ラジカルはアリールまたはヘテロアリールで縮合されることがある。ヘテロシクロアルキル環は３、４、５、６、７、８、９、または９を超える原子により形成可能である。ヘテロシクロアルキル環は、随意に置換される。特定の実施形態では、非芳香族の複素環は、例えば、酸素とチオを含有する基のような、１またはそれ以上のカルボニル基またはチオカルボニル基を包含している。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されないが、ラクタム、ラクトン、環状のイミド、環状のチオイミド、環状のカルバマート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツル酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジノン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および１，３−オキサチオランが挙げられる。非芳香族複素環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、以下を含む。
【００９０】
【化８】
0006689314.tif 000009
ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類および少糖類を含む、炭水化物の環形状もすべて含んでいる。構造によっては、ヘテロシクロアルキル基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、ヘテロシクロアルキレン基）になりえる。
【００９１】
「ヘテロアリール」は、１〜１７の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６つのヘテロ原子を含む３−乃至１８−員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、四環式の環系であり、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、つまり、ヒュッケル理論に従って、環状の非局在化された（４ｎ＋２）π電子系を含む。ヘテロアリールは、融合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに付けられる。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、  ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、  ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル（ｐｒｉｄｉｎｙｌ）、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合であるか、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々が非置換型である。
【００９２】
「Ｎ−ヘテロアリール」は少なくとも１つの窒素を含む上で定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの付着点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００９３】
「Ｃ−ヘテロアリール」は上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの付着点はヘテロアリールラジカルの炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００９４】
「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールは、窒素含有ヘテロアリールである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００９５】
「スルファニル」は−Ｓ−ラジカルを指す。
【００９６】
「スルフィニル」は−Ｓ（＝Ｏ）−ラジカルを指す。
【００９７】
「スルホニル」は−Ｓ（＝Ｏ）２−ラジカルを指す。
【００９８】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００９９】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【０１００】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【０１０１】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【０１０２】
「オキソ（Ｏｘｏ）」は＝Ｏラジカルを指す。
【０１０３】
「イミノ」は＝ＮＨラジカルを指す。
【０１０４】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【０１０５】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【０１０６】
「アリールオキシ」基は（アリール）Ｏ−基を指し、アリールは本明細書で定義される通りである。
【０１０７】
「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル基で置換される、本明細書に定義されるようなアルキルラジカルを意味する。非限定的なシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどを含む。
【０１０８】
本明細書で使用されるように、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」との用語は、１つ以上の骨格鎖原子がヘテロ原子である随意に置換されるアルキル、アルケニル、およびアルキニルのラジカルを含み、例えば、酸素、窒素、硫黄、シリコン、リン、またはこれらのその組み合わせである。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の内部に、あるいはヘテロアルキル基が分子の残りに付く位置に置かれることもある。例としては、限定されないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。加えて、最大で２つのヘテロ原子が連続することがあり、一例として−ＣＨ２ＮＨ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ２Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などである。
【０１０９】
用語「ヘテロ原子」は炭素または水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、典型的には酸素、硫黄、窒素、シリコン、およびリンの中から独立して選択されるが、これらの原子に制限されない。２つ以上のヘテロ原子が存在する実施形態では、２つ以上のヘテロ原子は、互いに全て同じであり得る。あるいは、２つ以上のヘテロ原子のうちのいくつかまたは全ては、他のものと各々異なるものであり得る。
【０１１０】
「結合」または「単結合」との用語は、２つの原子間、あるいは結合により連結した原子がより大きな下部構造の一部であると考えられる際の２つの部分間の化学結合を指す。
【０１１１】
「イソシアナト」基は−ＮＣＯ基を指す。
【０１１２】
「イソチオシアナト」基は−ＮＣＳ基を指す。
【０１１３】
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された、化学物質としばしば認識される。
【０１１４】
「チオアルコキシ」または「アルキルチオ」基は−Ｓ−アルキル基を指す。
【０１１５】
「アルキルチオアルキル」基は−Ｓ−アルキル基で置換されたアルキル基を指す。
【０１１６】
本明細書で使用されるように、用語「Ｏ−カルボキシ」または「アシルオキシ」は、式ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−の基を指す。
【０１１７】
「カルボキシ」は−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルを意味する。
【０１１８】
本明細書で使用されるように、用語「アセチル」は式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３の基を指す。
【０１１９】
「アシル」は基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。
【０１２０】
本明細書で使用されるように、用語「トリハロメタンスルホニル」は式Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−の基を指し、Ｘはハロゲンである。
【０１２１】
「シアノアルキル」は少なくとも１つのシアノ基で置換される、本明細書に定義されるようなアルキルラジカルを意味する。
【０１２２】
本明細書で使用されるように、用語「Ｎ−スルホンアミド」または「スルホニルアミノ」は式ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−の基を指す。
【０１２３】
本明細書で使用されるように、用語「Ｏ−カルバミル」は式−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２の基を指す。
【０１２４】
本明細書で使用されるように、用語「Ｎ−カルバミル」は式ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−の基を指す。
【０１２５】
本明細書で使用されるように、用語「Ｏ−チオカルバムイル」は式−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２の基を指す。
【０１２６】
本明細書で使用されるように、「Ｎ−チオカルバムイル」は式ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ−の基を指す。
【０１２７】
本明細書で使用されるように、用語「Ｃ−アミド」は式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２の基を指す。
【０１２８】
「アミノカルボニル」は−ＣＯＮＨ２ラジカルを指す。
【０１２９】
本明細書で使用されるように、用語「Ｎ−アミド」は式ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−の基を指す。
【０１３０】
本明細書で使用されるように、単独で、かつ数の指定を伴わずに現れる置換基「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素により結合した）、および非芳香族複素環（環炭素により結合した）の中から選択される置換基を指す。
【０１３１】
「ヒドロキシアルキル」は少なくとも１つの水酸基で置換される、本明細書に定義されるようなアルキルラジカルを指す。ヒドロキシアルキルの非限定的な例は、限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、および、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含む。
【０１３２】
「アルコキシアルキル」は本明細書で定義されるように、アルコキシ基で置換される本明細書で定義されるようなアルキルラジカルを指す。
【０１３３】
「アルケニルオキシ」基は（アルケニル）Ｏ−基を指し、アルケニルは本明細書に定義される通りである。
【０１３４】
用語「アルキルアミン」は−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ｘとｙは、ｘ＝１、ｙ＝１、およびｘ＝２、ｙ＝０の中から選択される。ｘ＝２の場合、付いているＮ原子とともに取り込まれるアルキル基は、随意に環状の環構造を形成することができる。
【０１３５】
「アルキルアミノアルキル」は本明細書で定義されるように、アルキルアミンで置換される本明細書で定義されるようなアルキルラジカルを指す。
【０１３６】
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを含む化学部分であり、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素によって結合）、およびヘテロ脂環式（環炭素によって結合）の中から選択される。アミド部分は、アミノ酸またはペプチド分子と、本明細書に記載されている化合物との間に結合を形成してもよく、その結果としてプロドラッグを形成する。本明細書に記載される化合物上の任意のアミンまたはカルボキルの側鎖がアミノ化され得る。そのようなアミドを作る手順および特定の基は、当業者には知られており、および、そのまま引用することで本明細書に組み込まれる文献「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９」等の参考文献で容易に見つけることができる。
【０１３７】
用語「エステル」は式−ＣＯＯＲを含む化学部分を指し、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素によって結合）、およびヘテロ脂環式（環炭素によって結合）の中から選択される。本明細書に記載の化合物上の任意のヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化され得る。前記エステルを作る手順および特定の基は、当業者には知られており、および、そのまま引用することで本明細書に組み込まれる文献「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９」等の参考文献で容易に見つけることができる。
【０１３８】
本明細書で使用されるように、「環」との用語は任意の共有結合で閉じた構造を指す。環は例えば、炭素環（例えばアリールとシクロアルキル）、複素環（例えばヘテロアリールと非芳香族複素環）、芳香族（例えばアリールとヘテロアリール）、および非芳香族（例えばシクロアルキルと非芳香族複素環）を含んでいる。環は、随意に置換され得る。環は、単環式または多環式でもよい。
【０１３９】
本明細書で使用されるように、用語「環系」は１つの、または１を超える環を指す。
【０１４０】
用語「員環」は任意の環状構造包含することができる。用語「員」は、環を構成する骨格原子の数を示すことを意味している。したがって、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン、およびチオピランは６員環であり、シクロペンチル、ピロール、フラン、およびチオフェンは５員環である。
【０１４１】
用語「縮合した」は、２つ以上の環が１つ以上の結合を共有する構造を指す。
【０１４２】
用語「随意に置換された」または「置換された」とは、参照される基がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ハロアルコキシ、一置換および二置換のアミノ基を含むアミノ、ならびにそのＮ−オキシドと誘導体から個々に独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることがあることを意味し、あるいは、「随意に置換された」または「置換された」とは、−ＬｓＲｓであってもよく、それぞれのＬｓは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル）−、あるいは−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル）−から独立して選択され；および、Ｒｓはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから独立して選択される。上記置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、上記の「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ」などの引用文献において見られ得る。
【０１４３】
用語「求核分子」または「求核の」は電子の豊富な化合物またはその部分を指す。求核分子の一例としては、限定されないが、例えば、Ｂｔｋのシステイン４８１などの、ある分子のシステイン残基が挙げられる。
【０１４４】
用語「求電子」または「求電子性の」とは、電子の貧弱なまたは電子の不十分な分子、あるいはその部分を指す。求電子の例としては、限定されないが、マイケル受容体部分が挙げられる。
【０１４５】
「許容可能な」または「薬学的に許容可能な」との用語は、製剤、組成物、または成分に関して、本明細書で使用されるように、処置されている被検体の一般的な健康に持続的な有害な影響のないことを意味するか、あるいは化合物の生物学的活性または特性を抑制せず、および比較的無毒である。
【０１４６】
本明細書で使用されるように、用語「アゴニスト」とは、その存在が、例えばＢｔｋなどのタンパク質の天然リガンドの存在に起因する生物学的活性と同じタンパク質の生物学的活性をもたらす化合物を指す。
【０１４７】
本明細書で使用されるように、用語「部分アゴニスト」とは、その存在が、タンパク質の天然リガンドの存在に起因するのと同じタイプであるが規模の小さなタンパク質の生物学的活性をもたらす化合物を指す。
【０１４８】
本明細書で使用されるように、用語「アンタゴニスト」とは、その存在がタンパク質の生物学的活性の規模の減少をもたらす化合物を指す。ある実施形態では、アンタゴニストの存在は、例えばＢｔｋなどのタンパク質の生物学的活性の完全な阻害をもたらす。特定の実施形態では、アンタゴニストは、阻害剤である。
【０１４９】
本明細書で使用されるように、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の疾患、障害、または疾病の症状の「改善」とは、化合物または組成物の投与に起因または関連し得る、永続的または一時的であれ、長期的または短期的であれ、重症度の低下、発症の遅れ、進行の遅れ、あるいは持続期間の短縮を指す。
【０１５０】
「バイオアベイラビリティ」とは、研究されている動物または人間の体循環に送達される、投薬された式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物のいずれかの化合物といった、本明細書で開示される化合物の重量パーセントを指す。静脈内に投与時の薬物の完全な曝露（ＡＵＣ（０−∞））は一般に１００％生物が利用可能である（Ｆ％）と定義される。「経口のバイオアベイラビリティ」とは、式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物といった本明細書で開示される化合物が、静脈内注射と比較して、医薬組成物が経口で摂取される際に全身循環へと吸収される程度を指す。
【０１５１】
「血漿濃度」は、被検体の血液の血漿成分中における、式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物といった、本明細書で開示される化合物の濃度を指す。式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の血漿濃度は、代謝に関する変動および／または他の治療剤との起こり得る相互作用によって被検体間で著しく変わることがある。本明細書で開示される化合物１つの実施形態に従って、式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の血漿濃度は、被検体毎に変動することがある。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、または最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）に達する時間、または血漿濃度時間曲線（ＡＵＣ（０−∞））の下の総面積などの値は、被検体毎に変わることがある。この変動により、式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの「治療上有効な量」の化合物を構成するのに必要な量は、被検体毎に変わることがある。
【０１５２】
本明細書で開示されるように、用語「ブルトン型チロシンキナーゼ」は、例えば、米国特許第６，３２６，４６９号（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿００００５２）で開示されるように、ヒトからのブルトン型チロシンキナーゼを指す。
【０１５３】
用語「ブルトン型チロシンキナーゼ同族体」は、本明細書で使用されるように、ブルトン型チロシンキナーゼのオルソログ、例えば、マウス（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＡＡＢ４７２４６）、イヌ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＸＰ＿５４９１３９）、ラット（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿００１００７７９９）、ニワトリ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿９８９５６４）、またはゼブラフィッシュ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＸＰ＿６９８１１７）、およびブルトン型チロシンキナーゼの１つ以上の基質に対するキナーゼ活性を示す前述の任意の融合タンパク質（例えば、アミノ酸配列「ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ」を有するペプチド基質）からのオルソログを指す。
【０１５４】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味するとともに、同じまたは異なる経路によって、あるいは同じまたは様々な時間に薬剤が投与される処置レジメンを含むことを意図している。
【０１５５】
「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する十分な量の投与されている薬剤または化合物を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因が減少および／または軽減され得るか、あるいは、生物系の任意の他の所望の変化がもたらされ得る。例えば、治療用途で「有効な量」は、過度の有害な副作用を生じずに、疾患症状を臨床的に十分に減らすのに必要な組成物（本明細書に開示した化合物を含む）の量である。任意の個々のケースにおける適切な「有効な量」は、用量漸増研究などの技術を使用して決定されることがある。用語「治療上有効な量」は、例えば、予防に有効な量を含む。本明細書に開示した化合物の「有効な量」は、過度の有害な副作用を生じずに、望ましい薬理学的効果または治療の向上を達成するのに有効な量である。「有効な量」または「治療上有効な量」は、式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の代謝、被検体の年齢、体重、全身状態、処置されている疾患、処置されている疾病の重症度、および執刀医の判断のばらつきにより、被検体ごとに変動する可能性があることが理解されている。一例において、治療上有効な量は、限定されないが段階的線量増加臨床試験を含む型通りの実験作業によって決定されることがある。
【０１５６】
用語「増強する」または「増強いている」は、効能または継続時間のいずれかの増加または延長を意味する。一例として、治療剤の効果を「増強する」とは、疾患、障害、または疾病の処置中に治療剤の効果を、効能または継続時間のいずれかにおいて増加または延長させる能力を指す。「増強する有効な量」とは、本明細書で使用されるように、疾患、障害、または疾病の処置において治療剤の効果を増強する適切な量を指す。患者に使用されるとき、こうした使用に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度と経過、以前の治療、患者の健康状態、および医薬品に対する反応、ならびに治療する医師の判断によって変わる。
【０１５７】
本明細書で使用されるような用語「同族システイン（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ）」は、本明細書で定義されるように、ブルトン型チロシンキナーゼのシステイン４８１に同族な配列位置で見られるシステイン残基を指す。例えば、システイン４８２はブルトン型チロシンキナーゼのラットオルソログの同族システインであり、システイン４７９はニワトリのオルソログの同族システインであり、および、システイン４８１はゼブラフィッシュのオルソログ中の同族システインである。別の例において、ブルトンチロシンに関連するＴｅｃキナーゼファミリーであるＴＸＫの同族システインは、システイン３５０である。
【０１５８】
「同一の」との用語は、本明細書で使用されるように、同じである２つ以上の配列または部分配列を指す。加えて、「実質的に同一」との用語は、本明細書で使用されるように、比較窓、あるいは、比較アルゴリズムを使用するか手動のアライメントと目視検査によって測定されるような指定された領域で、最大対応について比較かつアラインする際に同じである配列単位の割合を有する２つ以上の配列を指す。ほんの一例として、配列単位が指定された領域で約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一か、約９０％同一、または約９５％同一である場合、２つ以上の配列は「実質的に同一」であることもある。こうしたパーセントは２つ以上の配列の「パーセント同一性」を記載するものである。配列の同一性は、少なくとも約７５−１００の配列単位の長さである領域に、約５０の配列単位の長さである領域に、あるいは特定せずに配列全体にわたって存在し得る。この定義はさらにテスト配列の補体を指す。ほんの一例として、アミノ酸残基が同じである場合、２つ以上のポリペプチド配列は同一であり、その一方でアミノ酸残基が約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、または約９５％同一である場合、２つ以上のポリペプチド配列は指定された領域で「実質的に同一」である。同一性は、少なくとも約７５−１００のアミノ酸の長さの領域、約５０のアミノ酸の長さである領域、あるいは、特定せずにポリペプチド配列の配列全体にわたって存在し得る。加えて、ほんの一例として、核酸残基が同じである場合に２つ以上のポリヌクレオチド配列は同一であり、その一方で核酸残基が約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、または約９５％同一である場合に、２つ以上のポリヌクレオチド配列は指定された領域で「実質的に同一」である。同一性は、少なくとも約７５−１００の拡散の長さの領域、約５０の拡散の長さである領域、あるいは、特定せずにポリヌクレオチド配列の配列全体にわたって存在し得る。
【０１５９】
「阻害する」、「阻害すること」、またはキナーゼの「阻害剤」との用語は、本明細書で使用されるように、酵素のホスホトランスフェラーゼ活性の阻害を指す。
【０１６０】
用語「不可逆的な阻害剤」は、本明細書で使用されるように、標的タンパク質（例えばキナーゼ）との接触後にタンパク質との、またはタンパク質内部での新しい共有結合の形成を引き起こす化合物を指し、それによって不可逆的な阻害剤のその後の存在または不在にかかわらず、標的タンパク質の生物学的活性（例えばホスホトランスフェラーゼ活性）の１つ以上は減少または消滅する。対照的に、標的タンパク質との接触した可逆的な阻害剤化合物は、タンパク質とのまたはタンパク質内部での新しい共有結合の形成を引き起こさず、したがって、標的タンパク質と結合したり、標的タンパク質から分離したりすることが可能である。
【０１６１】
用語「不可逆的なＢｔｋ阻害剤」は、本明細書で使用されるように、Ｂｔｋのアミノ酸残基と共有結合を形成することができるＢｔｋの阻害剤を指す。１つの実施形態では、Ｂｔｋの不可逆的な阻害剤は、Ｂｔｋのシステイン残基との共有結合を形成することができ、特定の実施形態では、不可逆的な阻害剤は、Ｂｔｋのシステイン４８１残基（またはその同族体）、あるいは別のチロシンキナーゼの同族の対応する位置にあるシステイン残基との共有結合を形成することができる。
【０１６２】
用語「分離した」とは、本明細書で使用されるように、所望の成分を興味対象ではない成分から切り離しかつ除去することを指す。分離した物質は乾燥状態または半乾燥状態であるか、あるいは限定されないが水溶液を含む溶液中にあり得る。分離した成分は均質の状態であり得るか、あるいは、分離した成分は、追加の薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤を含む医薬組成物の一部であり得る。ほんの一例として、核酸またはタンパク質は、こうした核酸またはタンパク質が自然な状態で関連している細胞成分の少なくとも一部を含まない場合に、あるいは核酸またはタンパク質がインビボまたはインビトロでのその濃度よりも大きなレベルに濃縮されている場合に、「分離し」ている。同様に一例として、遺伝子は、遺伝子に隣接するとともに所望の遺伝子以外のタンパク質をコード化するオープン・リーディング・フレームから分けられているときに、分離している。
【０１６３】
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で用いられるように、用語「代謝」は、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応、および、酸化反応のような酵素によって触媒された反応などを含むが、これらに限定されない）の全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン２リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝についてのさらなる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  （１９９６）」から得られる。本明細書で開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与と宿主から採取した組織サンプルの解析により、あるいは、肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションと得られた化合物の分析のいずれかによって、同定される。両方の方法が当該技術では周知である。いくつかの実施形態では、化合物の代謝物は、酸化のプロセスによって形成され、対応するヒドロキシ包含化合物に相当する。いくつかの実施形態では、化合物は薬理学的に活性な代謝物に代謝される。
【０１６４】
用語「修飾する」は、本明細書で使用されるように、標的の活性を変えるために標的に直接的または間接的に相互作用することを意味し、例えば、ほんの一例として、標的の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、または標的の活性を拡大することを含む。
【０１６５】
本明細書で使用されるように、用語「修飾物質」は分子の活性を変化させる化合物を指す。例えば、修飾物質は、修飾物質の不在下での分子の特定の活性の大きさと比較して、該活性の大きさを増大または減少させ得る。特定の実施形態では、修飾物質は、分子の１つ以上の活性の大きさを減少させる阻害剤である。ある実施形態では、阻害剤は分子の１つ以上の活性を完全に防ぐ。特定の実施形態では、修飾物質は、分子の１つの活性の大きさを増加させる活性化体である。ある実施形態では、修飾物質の存在は、修飾物質がない状態では生じない活性をもたらす。
【０１６６】
用語「予防的に有効な量」とは、本明細書で使用されるように、処置されている疾患、障害、または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、患者に適用された組成物の量を指す。こうした予防的な適用では、このような量は患者の容態、体重などに依存することがある。限定されないが、用量漸増臨床試験を含を含む型通りの実験作業によってこうした予防的に有効な量を決定することは当業者に十分考慮されている。
【０１６７】
本明細書で使用されるように、用語「選択的な結合化合物」とは、１つ以上の標的タンパク質の任意の部分に選択的に結合する化合物を指す。
【０１６８】
本明細書で使用されるように、用語「選択的に結合する」とは、非標的タンパク質に結合するよりも強い親和性で、例えばＢｔｋなどの標的タンパク質に結合する選択的な結合化合物の能力を指す。ある実施形態では、特異的な結合は、非標的に対する親和性よりも少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、または１０００倍以上の親和性で標的に結合することを言う。
【０１６９】
本明細書で使用されるように、用語「選択的な修飾物質」は非標的活性と比較して標的活性を選択的に修飾する化合物を指す。ある実施形態では、特定の修飾物質は非標的活性の少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、１０００倍の標的活性を修飾することを指す。
【０１７０】
「実質的に精製された」との用語は、本明細書で使用されるように、精製前に所望の成分を通常伴うまたは該成分に相互作用する他の成分を実質的にまたは本質的に含まない所望の成分を指す。ほんの一例として、対象成分は、対象成分の調合剤が、汚染成分の（乾重量で）約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、あるいは、約１％未満を含有している際に、「十分に精製され」得る。したがって、「十分に精製された」対象成分は、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上の精製レベルを有することができる。
【０１７１】
用語「被検体」は、本明細書で使用されるように、処置、観察、または実験の対象である動物を指す。ほんの一例として、被験体は、限定されないがヒトを含む哺乳動物であってもよいが、これに限定されない。
【０１７２】
本明細書で使用されるように、用語「標的活性」は選択的な修飾物質によって修飾することができる生物学的活性を指す。ある典型的な標的活性はとしては、限定されないが、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍の増殖、炎症または炎症に関連するプロセス、および、疾患または疾病に関連する１つ以上の症状の改善が挙げられる。
【０１７３】
本明細書で使用されるように、用語「標的タンパク質」は、選択的な結合化合物によって結合可能なタンパク質の分子または一部を指す。特定の実施形態では、標的タンパク質は、Ｂｔｋである。
【０１７４】
用語は「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の症状を緩和するか、軽減するか、または改善すること、追加の症状を防ぐこと、症状の根本的な代謝原因を改善するか、または予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の発生を妨げること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を緩和すること、あるいは疾患または疾病の症状を止めることを含む。用語は「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、限定されないが、予防的および／または治療的な処置を含む。
【０１７５】
本明細書で使用されるように、ＩＣ５０は、最大反応を測定するアッセイにおいて、Ｂｔｋの阻害といった、最大反応の５０％の阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、または用量を指す。
【０１７６】
本明細書で使用されるように、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって引き起こされるか、刺激されるか、または強化される、特定の反応の最大発現の５０％で用量依存的な反応を誘発する特定の試験化合物の用量、濃度、または量を指す。
【発明を実施するための形態】
【０１７７】
本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の１つ以上の可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物を含む組成物を被検体に投与する工程を含む。理論によって拘束されることなく、様々な造血細胞機能、例えば、Ｂ細胞受容体活性化におけるＢｔｋシグナル伝達によって果たされる多様な役割は、その小さな分子Ｂｔｋ阻害剤が、例えば、例えば、自己免疫疾患、異種免疫性疾患または疾病、炎症性疾患、癌（例えば、Ｂ細胞性増殖疾患）、および血栓塞栓障害を含む造血系の多くの細胞タイプの影響を受ける、または該細胞タイプに影響を与える様々な疾患のリスクを減らすために、または該疾患を処置するために有用である。さらに、本明細書に記載される不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物は、不可逆的な阻害剤と共有結合を形成することができるシステイン残基（システイン４８１残基を含む）を有することにより、Ｂｔｋとホモロジーを共有する他のチロシンキナーゼの小さな部分集合を阻害するために使用可能である。したがって、Ｂｔｋ以外のチロシンキナーゼの部分集合も、多くの健康状態における治療標的として有用であることが予想される。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、自己免疫疾患を処置するために使用することが可能であり、自己免疫疾患としては、限定されないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、Ｏｒｄの甲状腺炎、グレーブス病シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アジソン病、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、小児脂肪便症、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、強皮症、および外陰部痛が挙げられる。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、異種免疫性疾患または疾病を処置するために使用することが可能であり、異種免疫性疾患または疾病としては、限定されないが、移植片対宿主疾患、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、医薬品、食糧、昆虫毒物、獣毛、動物のふけ、チリダニ、またはゴキブリ腎杯に対するアレルギー）、１型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
【０１８０】
さらなる実施形態において、本明細書に記載される方法は、炎症性疾患を処置するために使用することが可能であり、炎症性疾患としては、限定されないが、喘息、炎症性腸感染、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸炎、腸炎、上顆炎、副睾丸炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、および外陰部炎が挙げられる。
【０１８１】
また他の実施形態において、本明細書に記載される方法は、癌（例えばＢ細胞増殖性障害）を処置するために使用することが可能であり、Ｂ細胞増殖性障害としては、限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性のリンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、およびリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。
【０１８２】
さらなる実施形態において、本明細書に記載される方法は、血栓塞栓障害を処置するために使用することが可能であり、血栓塞栓障害としては、限定されないが、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞または再狭窄、卒中、一時的な虚血、周辺の動脈の閉塞性障害、肺塞栓症、および深部静脈血栓症が挙げられる。
【０１８３】
前述の疾患のそれぞれの症状、診断テスト、および予後検査は、当業者には知られている。例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ｃ），”  １６ｔｈ  ｅｄ．，  ２００４，  Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，  Ｉｎｃ．  Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６），  Ｃｙｔｏｊｏｕｒｎａｌ  ３（２４），  ａｎｄ  ｔｈｅ  “Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ”  （ＲＥＡＬ）  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ  （例えば、国立がん研究所によって管理されるウェブサイトを参照）を参照。
【０１８４】
多くの動物モデルが、前述の疾患のいずれかを処置するための可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物の治療上有効な量を確立するために役立つ。
【０１８５】
例えば、自己免疫疾患を処置するための可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物の投薬は、関節リウマチのマウスモデルで評価可能である。このモデルでは、関節炎は抗コラーゲン抗体とリポ多糖類の投与によりＢａｌｂ／ｃマウスで引き起こされる。例えば、Ｎａｎｄａｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３），  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ  １６３：１８２７−１８３７を参照。
【０１８６】
別の例において、Ｂ細胞増殖性障害の処置のための可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤の投薬は、例えば、ヒトＢ細胞リンパ腫細胞（例えばＲａｍｏｓ細胞）が、例えば、Ｐａｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５），  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１（１３）：４８５７−４８６６に記載されているように、免疫不全マウス（例えば「ヌード」マウス）へ移植される、ヒトからマウスへの異種移植片モデルで調べることが可能である。
【０１８７】
血栓塞栓障害の処置のための動物モデルも知られている。
【０１８８】
前述の疾患の１つに関する化合物の治療上の有効性は、処置の経過中に最適化することができる。例えば、処置されている被検体は、所定の投与量の不可逆的なＢｔｋ阻害剤を投与することにより達成されるインビボのＢｔｋ活性の阻害に対して、疾患の症状または病状の軽減を関連付けるために、診断評価を受けることができる。当該技術で知られている細胞の分析は、不可逆的なＢｔｋ阻害剤の存在または不在下でＢｔｋのインビボ活性を決定するために使用することができる。例えば、活性化されたＢｔｋがチロシン２２３（Ｙ２２３）とチロシン５５１（Ｙ５５１）でリン酸化されるため、Ｐ−Ｙ２２３またはＰ−Ｙ５５１陽性細胞のリン特異的な免疫細胞科学的染色を用いて、（例えば、染色細胞ＶＳ非染色細胞のＦＡＣＳ分析によって）細胞集団中のＢｋｔの活性化を検知または定量化することができる。例えば、Ｎｉｓｉｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９），  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ，  ＵＳＡ  ９６：２２２１−２２２６を参照。したがって、被検体に投与されるＢｔｋ阻害剤化合物の量は、被検体の疾患状態を処置するのに最適なＢｔｋ阻害のレベルを維持するために必要に応じて増減させることができる。
【０１８９】
化合物
本明細書に記載される方法での使用に適した可逆的または不可逆的なＢｔｋ化合物の以下の記載において、言及した標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．”  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む参考文献で（別段、本明細書で定義されない限り）見られることもある。別段の定めのない限り、当業者の範囲内の質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学といった従来の方法が用いられる。加えて、Ｂｔｋ（例えばヒトＢｔｋ）の核酸とアミノ酸の配列は、例えば米国特許第６，３２６，４６９号で開示されているように、当該技術分野で知られている。特定の定義が与えられない限り、本明細書に記載されている、分析化学、有機合成化学、医薬品化学、薬化学について用いられる命名法、およびこれらの検査法と技術は当業者に既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調整、処方、および、送達、ならびに、患者の処置に用いられ得る。
【０１９０】
本明細書に記載されるＢｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ中のシステイン４８１のアミノ酸配列位置と同族のチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置にシステイン残基を有するＢｔｋとキナーゼに選択的である。本明細書に記載される阻害剤化合物はマイケル受容体部分を含む。
【０１９１】
一般に、本明細書に記載される方法で使用されるＢｔｋの可逆的または不可逆的な阻害剤化合物は、インビトロアッセイ、例えば、無細胞の生化学的アッセイ、または細胞の機能的アッセイで、同定され特徴づけられる。こうしたアッセイは可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物のインビトロのＩＣ５０を決定するのに有用である。
【０１９２】
例えば、無細胞のキナーゼアッセイを用いて、一連の濃度の候補となる不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物の不在下または存在下でキナーゼのインキュベーション後にＢｔｋ活性を決定することができる。候補となる化合物が実際に不可逆的なＢｔｋ阻害剤である場合、Ｂｔｋキナーゼ活性は阻害剤を含まない媒体で繰り返し洗うことでは回復されない。例えば、Ｊ．  Ｂ．  Ｓｍａｉｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９），  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４２（１０）：１８０３−１８１５を参照。さらに、Ｂｔｋと候補となる不可逆的なＢｔｋ阻害剤との間の共有結合複合体の形成は、当該技術（例えば、質量分析法）で知られている多くの方法によって容易に決定することができるＢｔｋの不可逆的な阻害の有用な指標である。例えば、いくつかの不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物は、（例えばミカエル反応により）Ｂｔｋのシステイン４８１と共有結合を形成することができる。
【０１９３】
Ｂｔｋ阻害に関する細胞機能アッセイは、一連の濃度の候補となる不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物の不在下または存在下で細胞株中のＢｔｋ媒介性の経路を刺激する（例えば、Ｒａｍｏｓ細胞のＢＣＲ活性化）ことに応じて、１つ以上の細胞のエンドポイントを測定することを含む。ＢＣＲ活性化に対する反応を決定するための有用なエンドポイントは、例えば、Ｂｔｋの自動リン酸化、Ｂｔｋ標的タンパク質（例えばＰＬＣ−γ）のリン酸化、および細胞質のカルシウム流を含む。
【０１９４】
多くの無細胞生化学アッセイ（例えばキナーゼアッセイ）と細胞機能アッセイ（例えばカルシウム流）に関するハイスループットアッセイは、当業者には周知である。さらに、ハイスループットスクリーニング・システムは、市販で入手可能である（例えば  Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．，  Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，  ＭＡ；  Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｍｅｎｔｏｒ，  ＯＨ；  Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｉｎｃ．  Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，  ＣＡ；  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎａｔｉｃｋ，  ＭＡ等を参照）。これらの系は一般に、すべてのサンプルと試薬のピペット操作、液体分注、時間を指定したインキュベーション、アッセイに適切な検出器中のマイクロプレートの最終的な読み取りを含む全手順を自動化する。自動化システムはそれにより必要以上の努力を払うことなく非常に多くの可逆的または不可逆的なＢｔｋ化合物の同定と特性付けを可能にする。
【０１９５】
可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤は、前述の疾患（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、Ｂ細胞増殖性疾患、または血栓塞栓障害）のいずれかを処置するための薬物の製造に使用可能である。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法に使用される可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物は、約１０μＭ未満のインビトロのＩＣ５０でＢｔｋまたはＢｔｋ同族体キナーゼの活性を阻害する。（例えば、約１μＭ未満、約０．５μＭ未満、約０．４μＭ未満、約０．３μＭ未満、約０．１μＭ未満、約０．０８μＭ未満、約０．０６μＭ未満、約０．０５μＭ未満、約０．０４μＭ未満、約０．０３μＭ未満、約０．０２μＭ未満、約０．０１μＭ未満、約０．００８μＭ未満、約０．００６μＭ未満、約０．００５μＭ未満、約０．００４μＭ未満、約０．００３μＭ未満、約０．００２μＭ未満、約０．００１μＭ未満、約０．０００９９μＭ未満、約０．０００９８μＭ未満、約０．０００９７μＭ未満、約０．０００９６μＭ未満、約０．０００９５μＭ未満、約０．０００９４μＭ未満、約０．０００９３μＭ未満、約０．０００９２μＭ未満、約０．０００９０μＭ未満）。
【０１９７】
１つの実施形態では、不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物は、その標的チロシンキナーゼ（例えばチロシンキナーゼのリン酸化形態）の活性化された形態を選択的かつ不可逆的に阻害する。例えば、活性化されたＢｔｋは、チロシン５５１でトランスリン酸化される。したがって、これらの実施形態では、いったん標的キナーゼがシグナル伝達事象によって活性化されるときのみ、不可逆的なＢｔｋ阻害剤は細胞の標的キナーゼを阻害する。
【０１９８】
本明細書には、式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物が記載されている。同様に、本明細書には、前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、および薬学的に許容可能なプロドラッグが記載されている。少なくとも１つのこうした化合物または薬学的に許容可能な塩、こうした化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性代謝物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物が酸化可能な窒素原子を含んでいる場合、窒素原子は当該技術分野で周知の方法によってＮ−オキシドに変換可能である。ある実施形態において、式（ＩＡ）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または式（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかによって表される構造を有する化合物の異性体と化学的に保護された形態も同様に提供される。
【０１９９】
別の実施形態では、式（ＩＡ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり、
【０２００】
【化９】
0006689314.tif 000010
式中：
環Ａは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｗは−Ｃ（Ｒ２）−または−Ｎ−であり、
Ｘは−Ｃ（Ｒ２）−または−Ｎ−であり、
Ｙは随意に存在し、存在する場合には、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは随意に存在し、存在する場合には、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｇは以下であり、
【０２０１】
【化１０】
0006689314.tif 000011
Ｒ１は、−Ｒ４、−ＣＨ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ１’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、あるいはハロゲンであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、もしくは、Ｒ１とＲ５はそれらが付いている窒素原子と一緒に組み合されて、置換または非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｎ（Ｒ３）２であり、もしくは、Ｒ１とＲ６は組み合わされて、置換または非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ９は−Ｒ４または以下であり、
【０２０２】
【化１１】
0006689314.tif 000012
Ｒ１０はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、または−Ｌ１−Ｌ２であり、
Ｒ１１とＲ１２は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、または−Ｌ１−Ｌ２であり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一緒に単結合を形成し、
Ｌ１はそれぞれ随意に存在し、存在する場合には、Ｌ１はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、あるいは−Ｓ−であり、
Ｌ２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール、あるいは−Ｎ（Ｒ１３）２であり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、またはＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
ｎは０−３であり、
ｐは０−３であり、および、
ｑは０−３であり、
ただし、
ｉ）ＷがＮであり、Ｒ１がＨ、ｔ−Ｂｏｃ、または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２である場合、ＸはＣ−ＥｔまたはＮ以外であり、および、
ｉｉ）ＷがＮであり、Ｇが以下である場合、
【０２０３】
【化１２】
0006689314.tif 000013
ＸはＣＨまたはＮであり、
ｉｉｉ）ＷがＮであり、ＸがＣＨである場合、Ｒ１’は−Ｃ（Ｏ）Ｍｅまたはｔ−Ｂｏｃ以外であり、
および、
ｉｖ）ｎが０である場合、ｐとｑの各々は独立して、０、１、または２である。
【０２０４】
１つの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンである。
【０２０５】
別の実施形態では、ＷとＸの各々はＮである。別の実施形態では、ＷとＸの各々はＮであり、環Ａはフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、および、Ｚはモルホリニルである。
【０２０６】
別の実施形態では、ＷとＸの各々はＮであり、Ｒ１’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。
【０２０７】
別の実施形態では、ＷとＸの各々はＮであり、Ｒ１’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。
【０２０８】
別の実施形態では、ＸはＣＨである。
【０２０９】
別の実施形態では、ＷはＮであり、ＸはＣＨであり、および、Ｒ１’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。
【０２１０】
別の実施形態では、ＷはＮであり、ＸはＣＨであり、およびＲ１’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。
【０２１１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり、
【０２１２】
【化１３】
0006689314.tif 000014
式中：
環Ａは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｗは−Ｃ（Ｒ２）−または−Ｎ−であり、
Ｘは−Ｃ（Ｒ２）−または−Ｎ−であり、
Ｙは随意に存在し、存在する場合には、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは随意に存在し、存在する場合には、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｇは以下であり、
【０２１３】
【化１４】
0006689314.tif 000015
Ｒ１は、−Ｒ４、−ＣＨ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、もしくは、Ｒ１とＲ５はそれらが付いている窒素原子と一緒に組み合されて、置換または非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｎ（Ｒ３）２であり、もしくは、Ｒ１とＲ６は組み合わされて、置換または非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ９は−Ｒ４または以下であり、
【０２１４】
【化１５】
0006689314.tif 000016
Ｒ１０はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、または−Ｌ１−Ｌ２であり、
Ｒ１１とＲ１２は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、または−Ｌ１−Ｌ２であり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一緒に単結合を形成し、
Ｌ１はそれぞれ随意に存在し、存在する場合には、Ｌ１はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、あるいは−Ｓ−であり、
Ｌ２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール、あるいは−Ｎ（Ｒ１３）２であり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、またはＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
ｐは０−３であり、および、
ｑは０−３である。
【０２１５】
１つの実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０２１６】
別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルである。別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のピリミジンである。別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のオキサゾールである。
【０２１７】
別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のモルホリンである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０２１８】
別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下である。
【０２１９】
【化１６】
0006689314.tif 000017
別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２２０】
【化１７】
0006689314.tif 000018
Ｒ５はＨである。
別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２２１】
【化１８】
0006689314.tif 000019
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０である。
別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２２２】
【化１９】
0006689314.tif 000020
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２２３】
【化２０】
0006689314.tif 000021
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２２４】
【化２１】
0006689314.tif 000022
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２２５】
【化２２】
0006689314.tif 000023
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のピリジンである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２２６】
【化２３】
0006689314.tif 000024
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のピリミジンである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２２７】
【化２４】
0006689314.tif 000025
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のチアゾールである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２２８】
【化２５】
0006689314.tif 000026
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のチオフェンである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２２９】
【化２６】
0006689314.tif 000027
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のキノリンである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２３０】
【化２７】
0006689314.tif 000028
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のイミダゾピリジンである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２３１】
【化２８】
0006689314.tif 000029
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２３２】
【化２９】
0006689314.tif 000030
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２３３】
【化３０】
0006689314.tif 000031
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２３４】
【化３１】
0006689314.tif 000032
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下である。
【０２３５】
【化３２】
0006689314.tif 000033
別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２３６】
【化３３】
0006689314.tif 000034
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０２３７】
【化３４】
0006689314.tif 000035
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々Ｈである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２３８】
【化３５】
0006689314.tif 000036
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０２３９】
【化３６】
0006689314.tif 000037
Ｒ１１とＲ１２は一緒に単結合を形成する。
【０２４０】
別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２４１】
【化３７】
0006689314.tif 000038
別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２４２】
【化３８】
0006689314.tif 000039
Ｒ５はＨである。別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２４３】
【化３９】
0006689314.tif 000040
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０である。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２４４】
【化４０】
0006689314.tif 000041
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２４５】
【化４１】
0006689314.tif 000042
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２４６】
【化４２】
0006689314.tif 000043
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２４７】
【化４３】
0006689314.tif 000044
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のピリジンである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２４８】
【化４４】
0006689314.tif 000045
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のピリミジンである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２４９】
【化４５】
0006689314.tif 000046
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のチアゾールである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２５０】
【化４６】
0006689314.tif 000047
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のチオフェンである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２５１】
【化４７】
0006689314.tif 000048
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のキノリンである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２５２】
【化４８】
0006689314.tif 000049
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のイミダゾピリジンである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２５３】
【化４９】
0006689314.tif 000050
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２５４】
【化５０】
0006689314.tif 000051
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２５５】
【化５１】
0006689314.tif 000052
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２５６】
【化５２】
0006689314.tif 000053
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下である。
【０２５７】
【化５３】
0006689314.tif 000054
別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２５８】
【化５４】
0006689314.tif 000055
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０２５９】
【化５５】
0006689314.tif 000056
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々Ｈである。別の実施形態において、式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２６０】
【化５６】
0006689314.tif 000057
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０２６１】
【化５７】
0006689314.tif 000058
Ｒ１１とＲ１２は一緒に単結合を形成する。
【０２６２】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり、
【０２６３】
【化５８】
0006689314.tif 000059
式中：
Ｇは以下であり、
【０２６４】
【化５９】
0006689314.tif 000060
Ｒ１は、−Ｒ４、−ＣＨ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、もしくは、Ｒ１とＲ５はそれらが付いている窒素原子と一緒に組み合されて、置換または非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｎ（Ｒ３）２であり、もしくは、Ｒ１とＲ６は組み合わされて、置換または非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ９は−Ｒ４または以下であり、
【０２６５】
【化６０】
0006689314.tif 000061
Ｒ１０はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、または−Ｌ１−Ｌ２であり、
Ｒ１１とＲ１２は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、または−Ｌ１−Ｌ２であり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一緒に単結合を形成し、
Ｌ１はそれぞれ随意に存在し、存在する場合には、Ｌ１はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、あるいは−Ｓ−であり、
Ｌ２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール、あるいは−Ｎ（Ｒ１３）２であり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、またはＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
ｐは０−３であり、および、
ｑは０−３である。
【０２６６】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、Ｇは以下である。
【０２６７】
【化６１】
0006689314.tif 000062
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２６８】
【化６２】
0006689314.tif 000063
Ｒ５がＨである。
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２６９】
【化６３】
0006689314.tif 000064
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２７０】
【化６４】
0006689314.tif 000065
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２７１】
【化６５】
0006689314.tif 000066
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２７２】
【化６６】
0006689314.tif 000067
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２７３】
【化６７】
0006689314.tif 000068
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のピリジンである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２７４】
【化６８】
0006689314.tif 000069
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のピリミジンである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２７５】
【化６９】
0006689314.tif 000070
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のチアゾールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２７６】
【化７０】
0006689314.tif 000071
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のチオフェンである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２７７】
【化７１】
0006689314.tif 000072
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のキノリンである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２７８】
【化７２】
0006689314.tif 000073
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のイミダゾピリジンである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２７９】
【化７３】
0006689314.tif 000074
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２８０】
【化７４】
0006689314.tif 000075
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２８１】
【化７５】
0006689314.tif 000076
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２８２】
【化７６】
0006689314.tif 000077
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下である。
【０２８３】
【化７７】
0006689314.tif 000078
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２８４】
【化７８】
0006689314.tif 000079
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０２８５】
【化７９】
0006689314.tif 000080
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々Ｈである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２８６】
【化８０】
0006689314.tif 000081
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０２８７】
【化８１】
0006689314.tif 000082
Ｒ１１とＲ１２は一緒に単結合を形成する。
【０２８８】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、Ｇは以下である。
【０２８９】
【化８２】
0006689314.tif 000083
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２９０】
【化８３】
0006689314.tif 000084
Ｒ５がＨである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０２９１】
【化８４】
0006689314.tif 000085
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２９２】
【化８５】
0006689314.tif 000086
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２９３】
【化８６】
0006689314.tif 000087
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２９４】
【化８７】
0006689314.tif 000088
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２９５】
【化８８】
0006689314.tif 000089
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のピリジンである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２９６】
【化８９】
0006689314.tif 000090
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のピリミジンである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２９７】
【化９０】
0006689314.tif 000091
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のチアゾールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２９８】
【化９１】
0006689314.tif 000092
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のチオフェンである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０２９９】
【化９２】
0006689314.tif 000093
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のキノリンである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０３００】
【化９３】
0006689314.tif 000094
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のイミダゾピリジンである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０３０１】
【化９４】
0006689314.tif 000095
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０３０２】
【化９５】
0006689314.tif 000096
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０３０３】
【化９６】
0006689314.tif 000097
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３０４】
【化９７】
0006689314.tif 000098
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下である。
【０３０５】
【化９８】
0006689314.tif 000099
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０３０６】
【化９９】
0006689314.tif 000100
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０３０７】
【化１００】
0006689314.tif 000101
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々Ｈである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｇは以下であり、
【０３０８】
【化１０１】
0006689314.tif 000102
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０３０９】
【化１０２】
0006689314.tif 000103
Ｒ１１とＲ１２は一緒に単結合を形成する。
【０３１０】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり、
【０３１１】
【化１０３】
0006689314.tif 000104
式中：
環Ａは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｙは随意に存在し、存在する場合には、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは随意に存在し、存在する場合には、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｇは以下であり、
【０３１２】
【化１０４】
0006689314.tif 000105
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール、あるいは以下であり、
【０３１３】
【化１０５】
0006689314.tif 000106
Ｒ１０はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、または−Ｌ１−Ｌ２であり、
Ｒ１１とＲ１２は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、または−Ｌ１−Ｌ２であり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一緒に単結合を形成し、
Ｌ１はそれぞれ随意に存在し、存在する場合には、Ｌ１はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、あるいは−Ｓ−であり、
Ｌ２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール、あるいは−Ｎ（Ｒ１３）２であり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、またはＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
ｐは０−３であり、および、
ｑは０−３である。
【０３１４】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０３１５】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のピリミジンである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のオキサゾールである。
【０３１６】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のモルホリンである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０３１７】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下である。
【０３１８】
【化１０６】
0006689314.tif 000107
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３１９】
【化１０７】
0006689314.tif 000108
Ｒ５はＨである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３２０】
【化１０８】
0006689314.tif 000109
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３２１】
【化１０９】
0006689314.tif 000110
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３２２】
【化１１０】
0006689314.tif 000111
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３２３】
【化１１１】
0006689314.tif 000112
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３２４】
【化１１２】
0006689314.tif 000113
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３２５】
【化１１３】
0006689314.tif 000114
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３２６】
【化１１４】
0006689314.tif 000115
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３２７】
【化１１５】
0006689314.tif 000116
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下である。
【０３２８】
【化１１６】
0006689314.tif 000117
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３２９】
【化１１７】
0006689314.tif 000118
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０３３０】
【化１１８】
0006689314.tif 000119
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々Ｈである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３３１】
【化１１９】
0006689314.tif 000120
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０３３２】
【化１２０】
0006689314.tif 000121
Ｒ１０とＲ１２は各々Ｈであり、Ｒ１１は−Ｌ１−Ｌ２であり、Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｌ２は−Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３３３】
【化１２１】
0006689314.tif 000122
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０３３４】
【化１２２】
0006689314.tif 000123
Ｒ１１とＲ１２は一緒に単結合を形成する。
【０３３５】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下である。
【０３３６】
【化１２３】
0006689314.tif 000124
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３３７】
【化１２４】
0006689314.tif 000125
Ｒ５はＨである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３３８】
【化１２５】
0006689314.tif 000126
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３３９】
【化１２６】
0006689314.tif 000127
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３４０】
【化１２７】
0006689314.tif 000128
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３４１】
【化１２８】
0006689314.tif 000129
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３４２】
【化１２９】
0006689314.tif 000130
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３４３】
【化１３０】
0006689314.tif 000131
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３４４】
【化１３１】
0006689314.tif 000132
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３４５】
【化１３２】
0006689314.tif 000133
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下である。
【０３４６】
【化１３３】
0006689314.tif 000134
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３４７】
【化１３４】
0006689314.tif 000135
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０３４８】
【化１３５】
0006689314.tif 000136
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々Ｈである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３４９】
【化１３６】
0006689314.tif 000137
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０３５０】
【化１３７】
0006689314.tif 000138
Ｒ１０とＲ１２は各々Ｈであり、Ｒ１１は−Ｌ１−Ｌ２であり、Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｌ２は−Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３５１】
【化１３８】
0006689314.tif 000139
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０３５２】
【化１３９】
0006689314.tif 000140
Ｒ１１とＲ１２は一緒に単結合を形成する。
【０３５３】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり、
【０３５４】
【化１４０】
0006689314.tif 000141
式中：
環Ａは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｙは随意に存在し、存在する場合には、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは随意に存在し、存在する場合には、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｇは以下であり、
【０３５５】
【化１４１】
0006689314.tif 000142
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ９は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール、あるいは、以下であり、
【０３５６】
【化１４２】
0006689314.tif 000143
Ｒ１０はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、または−Ｌ１−Ｌ２であり、
Ｒ１１とＲ１２は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、または−Ｌ１−Ｌ２であり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一緒に単結合を形成し、
Ｌ１はそれぞれ随意に存在し、存在する場合には、Ｌ１はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、あるいは−Ｓ−であり、
Ｌ２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール、あるいは−Ｎ（Ｒ１３）２であり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、またはＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
ｐは０−３であり、および、
ｑは０−３である。
【０３５７】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０３５８】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のピリミジンである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のオキサゾールである。
【０３５９】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のモルホリンである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０３６０】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下である。
【０３６１】
【化１４３】
0006689314.tif 000144
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３６２】
【化１４４】
0006689314.tif 000145
Ｒ５はＨである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３６３】
【化１４５】
0006689314.tif 000146
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３６４】
【化１４６】
0006689314.tif 000147
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３６５】
【化１４７】
0006689314.tif 000148
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３６６】
【化１４８】
0006689314.tif 000149
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３６７】
【化１４９】
0006689314.tif 000150
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３６８】
【化１５０】
0006689314.tif 000151
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３６９】
【化１５１】
0006689314.tif 000152
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下である。
【０３７０】
【化１５２】
0006689314.tif 000153
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３７１】
【化１５３】
0006689314.tif 000154
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０３７２】
【化１５４】
0006689314.tif 000155
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々Ｈである。
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３７３】
【化１５５】
0006689314.tif 000156
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０３７４】
【化１５６】
0006689314.tif 000157
Ｒ１０とＲ１２は各々Ｈであり、Ｒ１１は−Ｌ１−Ｌ２であり、Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｌ２は−Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３７５】
【化１５７】
0006689314.tif 000158
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０３７６】
【化１５８】
0006689314.tif 000159
Ｒ１１とＲ１２は一緒に単結合を形成する。
【０３７７】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下である。
【０３７８】
【化１５９】
0006689314.tif 000160
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３７９】
【化１６０】
0006689314.tif 000161
Ｒ５はＨである。
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３８０】
【化１６１】
0006689314.tif 000162
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３８１】
【化１６２】
0006689314.tif 000163
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３８２】
【化１６３】
0006689314.tif 000164
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３８３】
【化１６４】
0006689314.tif 000165
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３８４】
【化１６５】
0006689314.tif 000166
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３８５】
【化１６６】
0006689314.tif 000167
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３８６】
【化１６７】
0006689314.tif 000168
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下である。
【０３８７】
【化１６８】
0006689314.tif 000169
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３８８】
【化１６９】
0006689314.tif 000170
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０３８９】
【化１７０】
0006689314.tif 000171
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々Ｈである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３９０】
【化１７１】
0006689314.tif 000172
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０３９１】
【化１７２】
0006689314.tif 000173
Ｒ１０とＲ１２は各々Ｈであり、Ｒ１１は−Ｌ１−Ｌ２であり、Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｌ２は−Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、Ｇは以下であり、
【０３９２】
【化１７３】
0006689314.tif 000174
Ｒ５はＨであり、ｐとｑは０であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は以下であり、
【０３９３】
【化１７４】
0006689314.tif 000175
Ｒ１１とＲ１２は一緒に単結合を形成する。
【０３９４】
特定の実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物に関して、Ｇは以下である。
【０３９５】
【化１７５】
0006689314.tif 000176
１つの実施形態では、ｐは０である。別の実施形態では、ｐは１である。
【０３９６】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物に関して、別の実施形態において、Ｇは以下である。
【０３９７】
【化１７６】
0006689314.tif 000177
１つの実施形態では、Ｒ５はＨまたはアルキルである。別の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【０３９８】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物に関して、別の実施形態において、Ｇは以下である。
【０３９９】
【化１７７】
0006689314.tif 000178
【０４００】
特定の実施形態では、以下の構造を有する式（ＩＶ）の化合物がある。
【０４０１】
【化１７８】
0006689314.tif 000179
式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６は、式（Ｉ）について記載される通りであり、ただし、ＷがＮであり、Ｒ１がＨ、ｔ−Ｂｏｃ、または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２である場合、ＸはＣ−ＥｔまたはＮ以外である。
【０４０２】
別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０４０３】
別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルである。別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のピリミジンである。別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは存在せず、Ｚは置換または非置換のオキサゾールである。
【０４０４】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のモルホリンである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０４０５】
１つの実施形態では、Ｒ５はＨまたはアルキルである。別の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【０４０６】
１つの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｎ（Ｒ３）２である。別の実施形態では、Ｒ６は置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６はＭｅである。
【０４０７】
１つの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
【０４０８】
１つの実施形態では、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態では、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。別の実施形態では、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のピリジンあるいはピリミジンである。別の実施形態では、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は−Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【０４０９】
別の実施形態では、Ｒ９は以下である。
【０４１０】
【化１７９】
0006689314.tif 000180
別の実施形態では、Ｒ９は以下であり、
【０４１１】
【化１８０】
0006689314.tif 000181
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々Ｈである。別の実施形態では、Ｒ９は以下であり、
【０４１２】
【化１８１】
0006689314.tif 000182
Ｒ１１とＲ１２は一緒に単結合を形成する。
【０４１３】
別の実施形態では、Ｒ９は以下である。
【０４１４】
【化１８２】
0006689314.tif 000183
【０４１５】
１つの実施形態では、ＸはＣ（Ｒ２）である。別の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ２）であり、Ｒ２は置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２はＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、またはＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ２はＣＮである。別の実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、またはＢｒである。特定の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【０４１６】
１つの実施形態では、Ｒ５はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。特定の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【０４１７】
別の実施形態では、ＸはＮである。
【０４１８】
１つの実施形態では、ＷはＣ（Ｒ２）である。別の実施形態では、ＷはＣ（Ｒ２）であり、Ｒ２は置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２はＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、またはＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ２はＣＮである。別の実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、またはＢｒである。特定の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【０４１９】
別の実施形態では、ＷはＮである。
【０４２０】
別の特定の実施形態において、以下の構造を有する式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）、または（Ｖｈ）の化合物があり、
【０４２１】
【化１８３】
0006689314.tif 000184
式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、式（Ｉ）について記載された通りであり、Ｒ９ａは、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のフェノキシ、ハロ、あるいはＣＮであり、ｔは１、２、または３である。
【０４２２】
１つの実施形態では、化合物は式（Ｖａ）によるものである。別の実施形態では、化合物は式（Ｖｂ）によるものである。別の実施形態では、化合物は式（Ｖｃ）によるものである。別の実施形態では、化合物は式（Ｖｄ）によるものである。別の実施形態では、化合物は式（Ｖｅ）によるものである。別の実施形態では、化合物は式（Ｖｆ）によるものである。別の実施形態では、化合物は式（Ｖｇ）によるものである。別の実施形態では、化合物は式（Ｖｈ）によるものである。
【０４２３】
１つの実施形態では、Ｒ９ａは、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、シクロプロピル、ＯＭｅ、Ｆ、またはＣｌである。
【０４２４】
１つの実施形態では、Ｒ３とＲ４の各々は独立してＨまたはＭｅである。別の実施形態では、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ４はＭｅ、Ｅｔ、または２−クロロフェニルである。
【０４２５】
１つの実施形態では、Ｒ１はＭｅ、Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、または−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルである。
【０４２６】
１つの実施形態では、Ｒ６はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはヒドロキシメチルである。別の実施形態では、Ｒ６はＭｅまたはＣＨ２ＯＨである。特定の実施形態では、Ｒ６は（Ｒ）−Ｍｅである。
【０４２７】
１つの実施形態では、ｔは１である。別の実施形態では、ｔは２である。別の実施形態では、ｔは３である。
【０４２８】
１つの実施形態では、ＷとＸの各々はＮである。別の実施形態では、ＷはＮであり、ＸはＣＨである。
【０４２９】
１つの実施形態では、環Ａは、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のピリジル、置換または非置換のキノリニル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のベンゾチアゾリルである。別の実施形態では、環Ａは置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のイソチアゾリルである。
【０４３０】
１つの実施形態では、Ｙは存在しない。別の実施形態では、Ｙは−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）２である。
【０４３１】
１つの実施形態では、Ｚは式（Ｉ）について記載された通りである。別の実施形態では、Ｚは置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のフェニルである。
【０４３２】
別の実施形態では、Ｙは存在せず、Ｚはハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０４３３】
別の実施形態では、Ｙは存在せず、Ｚは、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のピラニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、あるいは置換または非置換のモルホリニルである。
【０４３４】
別の実施形態では、Ｙは存在せず、ＺはＣＮまたはアミドで置換された、または置換されていないシクロプロピルである。
【０４３５】
別の実施形態では、Ｙは存在せず、Ｚはアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはピリジルで置換された、または置換されていないピペリジニルであり、これらの各々は、１つ、２つ、または３つの置換または非置換のアルキル、あるいは非置換または置換のアシルで置換されているか、置換されていない。
【０４３６】
別の実施形態では、Ｙは存在せず、Ｚはアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはピリジルで置換された、または置換されていないピペリジニルであり、これらの各々は、１つ、２つ、または３つの置換または非置換のアルキル、あるいは非置換または置換のアシルで置換されているか、置換されていない。
【０４３７】
特定の実施形態では、基−Ａ−Ｙ−Ｚは以下のとおりである：
【０４３８】
【化１８４】
0006689314.tif 000185
式中、Ｚは式（Ｉ）について記載された通りであり、Ｒ１４は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アシル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、Ｒ１４ａとＲ１４ｂの各々は独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいは、Ｒ１４ａとＲ１４ｂそれらが付いているＮと一緒に置換または非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ１５とＲ１６の各々は独立してＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＮ、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂである。
【０４３９】
１つの実施形態では、Ｒ１４は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ１４はシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。別の特定の実施形態では、Ｒ１４はＣ（Ｏ）ＭｅまたはＣ（Ｏ）Ｅｔである。１つの実施形態では、Ｒ１５はＨ、Ｍｅ、またはＣＮである。１つの実施形態では、Ｒ１６は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２である。１つの実施形態では、ＺはＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、またはＰｈである。
【０４４０】
より特定の実施形態では、Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルであり、Ｒ１５はＨ、ＣＮ、またはＭｅである。
【０４４１】
より特定の実施形態では、基−Ａ−Ｙ−Ｚは以下のとおりである：
【０４４２】
【化１８５】
0006689314.tif 000186
【０４４３】
別の特定の実施形態では、以下の構造を有する式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物があり、
【０４４４】
【化１８６】
0006689314.tif 000187
式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ５は、式（Ｉ）について記載された通りであり、
Ｒ１０ａはＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｔは１、２、または３であり、
ただし、ＷがＮである場合、ＸはＣＨまたはＮである。
【０４４５】
１つの実施形態では、化合物は式（ＶＩａ）によるものである。別の実施形態では、化合物は式（ＶＩｂ）によるものである。
【０４４６】
１つの実施形態では、Ｒ１０ａはＨ、Ｍｅ、ＣＨ２−ＮＭｅ２、またはＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）−シクロプロピルである。特定の実施形態では、化合物は式（ＶＩｂ）によるものであり、Ｒ１０ａはＭｅである。１つの実施形態では、ｔは１である。別の実施形態では、ｔは２である。別の実施形態では、ｔは３である。
【０４４７】
１つの実施形態では、ＷとＸの各々はＮである。別の実施形態では、ＷはＮであり、ＸはＣＨである。
【０４４８】
１つの実施形態では、環Ａは、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のピリジル、置換または非置換のキノリニル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のベンゾチアゾリルである。別の実施形態では、環Ａは置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のイソチアゾリルである。
【０４４９】
１つの実施形態では、Ｙは存在しない。別の実施形態では、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２である。
【０４５０】
１つの実施形態では、Ｚは式（Ｉ）について記載された通りである。別の実施形態では、Ｚは置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のフェニルである。
【０４５１】
別の実施形態では、Ｙは存在せず、Ｚはハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０４５２】
別の実施形態では、Ｙは存在せず、Ｚは、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のピラニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、あるいは置換または非置換のモルホリニルである。
【０４５３】
別の実施形態では、Ｙは存在せず、ＺはＣＮまたはアミドで置換された、または置換されていないシクロプロピルである。
【０４５４】
別の実施形態では、Ｙは存在せず、Ｚはアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはピリジルで置換された、または置換されていないピペリジニルであり、これらの各々は、１つ、２つ、または３つの置換または非置換のアルキル、あるいは非置換または置換のアシルで置換されているか、置換されていない。
【０４５５】
別の実施形態では、Ｙは存在せず、Ｚはアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはピリジルで置換された、または置換されていないピペリジニルであり、これらの各々は、１つ、２つ、または３つの置換または非置換のアルキル、あるいは非置換または置換のアシルで置換されているか、置換されていない。
【０４５６】
別の実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物があり、環Ａは置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。特定の実施形態では、環Ａはピリジル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、またはイソキサゾリルである。
【０４５７】
特定の実施形態では、基−Ａ−Ｙ−Ｚは以下のとおりである：
【０４５８】
【化１８７】
0006689314.tif 000188
式中、Ｚは式（Ｉ）について記載された通りであり、Ｒ１４は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アシル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、Ｒ１４ａとＲ１４ｂの各々は独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいは、Ｒ１４ａとＲ１４ｂそれらが付いているＮと一緒に置換または非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ１５とＲ１６の各々は独立してＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＮ、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂである。
【０４５９】
１つの実施形態では、Ｒ１４は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ１４はシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。別の特定の実施形態では、Ｒ１４はＣ（Ｏ）ＭｅまたはＣ（Ｏ）Ｅｔである。１つの実施形態では、Ｒ１５はＨ、Ｍｅ、またはＣＮである。１つの実施形態では、Ｒ１６は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２である。１つの実施形態では、ＺはＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、またはＰｈである。
【０４６０】
より特定の実施形態では、Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルであり、Ｒ１５はＨ、ＣＮ、またはＭｅである。
【０４６１】
より多くの特別の実施形態では、基−Ａ−Ｙ−Ｚは以下のとおりである：
【０４６２】
【化１８８】
0006689314.tif 000189
【０４６３】
特定の実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択された化合物のいずれか１つ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである：
３−［（３Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピロリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−（トリフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−シクロプロパンアミドピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−｛［（３Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−｛［（３Ｒ）−１−シクロプロパンカルボニルピペリジン−３−イル］アミノ｝−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−｛［（３Ｒ）−１−（プロプ（ｐｒｏｐ）−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−メチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−シアノベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−シクロブタンアミドピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−プロパンアミドピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−（プロプ−２−エナミド）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−シクロプロピルベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（シクロペンチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−［（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−エタンスルホンアミドピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（６−カルバモイル−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−３−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸塩；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（６−カルバモイル−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸塩；
３−［（３Ｒ）−３−（２−シアノアセトアミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（１−シアノシクロプロパンアミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（２−メチルプロパンアミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−（ピリジン−３−アミド）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−ベンズアミドピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−｛［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−｛［（３Ｒ）−１−（プロプ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−｛［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］ｂｕｔ−２−エノイル］ピロリジン−３−イル］アミノ｝−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−｛［（３Ｒ）−１−プロパノイルピペリジン−３−イル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−｛［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］ｂｕｔ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル］アミノ｝−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−｛［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ｂｕｔ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル］アミノ｝−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−ベンゼンスルホンアミドピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−（ピリジン−４−アミド）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−（ピリジン−２−アミド）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−ベンズアミドピロリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−（オキサン−４−アミド）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（１−メチルピペリジン−４−アミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（１−アセチルピペリジン−４−アミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−シクロペンタンアミドピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（５−クロロチオフェン−２−アミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−カルバモイル−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル］キノリン−３−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−メチル４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−［（４−メチルフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−［（３−メチルフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［３−（ピリミジン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−｛メチル［（３Ｒ）−１−（プロプ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（イソキノリン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−（ピリミジン−２−アミド）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−（１，３−チアゾール−２−アミド）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（１−シクロプロピルピペリジン−４−アミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（１−シクロペンチルピペリジン−４−アミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（ｂｕｔ−２−イナミド（ｙｎａｍｉｄｏ））ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミド｝ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミド｝ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−｛［メチル（フェニル）カルバモイル］アミノ｝ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−｛［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛メチル［（３Ｒ）−１−（プロプ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−３−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−｛［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ｂｕｔ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝−３−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］（｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝）アミノ｝ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン２−イル）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−［（６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−カルバモイル−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−カルバモイル−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル］キノリン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド］ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（５−メチルチオフェン−２−アミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−｛［（３Ｒ）−１−（ｂｕｔ−２−イノイル（ｙｎｏｙｌ））ピペリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝−３−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−｛［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］ｂｕｔ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝−３−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［（３Ｒ）−１−（ｂｕｔ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−５−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−｛［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ｂｕｔ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル］アミノ｝−５−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−｛［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］ｂｕｔ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル］アミノ｝−５−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−｛［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−エトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−（４−プロポキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンズアミド］ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−アミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−カルバモイル−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−アミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−カルバモイル−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（｛４−［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−（｛４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−（４−フェノキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−｛［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−カルバモイル−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾキサゾール−２−カルボキサミド；
５−｛［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ｂｕｔ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝−３−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−［（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−アミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アミノ）−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（｛４−［２−（ジメチル−オキソ−＄ｌ＾｛５｝−アザニル）エトキシ］フェニル｝アミノ）−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（｛４−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−カルバモイル−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル］−１−エチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−カルバモイル−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−カルバモイル−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル］−１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−（｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド］ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ］−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（｛４−［１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］−５−［（３Ｒ）−３−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（２−エトキシエトキシ）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−エトキシフェニル）アミノ］−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（オキサン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−５−［（キノリン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−５−［（キノリン−７−イル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−（｛４−［１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−［（キノリン−６−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（｛４−［１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）−５−［（３Ｒ）−３−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−［（ジエチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−（｛４−［１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（４−シアノフェニル）アミノ］−３−［（３Ｒ）−３−（４−エトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−エトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−（４−エトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−エトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（ピロリジン−１−カルボキシミドイル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−（｛４−［１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）−３−［（３Ｒ）−３−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−５−（｛４−［１−（プロプ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−｛［エチル（メチル）カルバモイル］アミノ｝ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジエチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−エトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−｛［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−５−｛［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−（｛４−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−（｛４−［１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミド｝ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（オキサン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−｛５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミド｝ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（オキサン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−｛［エチル（メチル）カルバモイル］アミノ｝ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−プロパンアミドピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
５−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３−［（３Ｒ）−３−プロパンアミドピペリジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−（フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（４−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−（｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
４−［４−（｛３−カルバモイル−６−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１−イウム（ｉｕｍ）−１−オレート（ｏｌａｔｅ）；
３−［（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アミノ］−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−［（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（４−メチル−１−プロパノイルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（｛４−［１−（ジメチルカルバモイル）−４−メチルピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチル−４−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−（｛４−［（ピリジン−２−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−｛［メチル（フェニル）カルバモイル］アミノ｝ピペリジン−１−イル］−３−（フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［２−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−（｛４−［１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−（｛４−［１−（オキサン−４−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−［（４−｛１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝フェニル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロプロパンカルボニルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
エチル  Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−カルバモイル−６−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸塩；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−［（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−（｛４−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−フェニルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−ホルムアミドピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−メタンスルホンアミドピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−エタンスルホンアミドピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−ベンズアミドピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（ピリジン−３−アミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（５−フルオロピリジン−３−アミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−シクロプロパンアミドピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−（｛４−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−エチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（｛４−［４−メチル−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロプロピル−４−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（｛４−［４−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロブチル−４−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチル−４−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−ホルミル−４−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（４−メチル−１−プロパノイルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロプロパンカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルスルファモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−（｛４−［１−（ジメチルスルファモイル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シアノシクロペンチル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−｛スピロ［３．３］ヘプタン−２−アミド｝ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（４−フェニルベンズアミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（６−フェニルピリジン−３−アミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンズアミド−２−メチルピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンズアミド−２−メチルピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（１−ベンゾチオフェン−２−アミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（５−クロロチオフェン−２−アミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−シクロペンタンアミドピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（５−クロロピリジン−３−アミド）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（ナフタレン−２−アミド）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロブチル−４−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチル−４−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シアノシクロペンチル）フェニル］アミノ｝−５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−カルバモイルシクロペンチル）フェニル］アミノ｝−５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（４−シアノ−１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（４−カルバモイル−１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３ａＲ，７ａＲ）−１−（ジメチルカルバモイル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３ａＲ，７ａＲ）−１−シクロプロパンカルボニル−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（４−シアノ−１−シクロブチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（４−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロブチル−４−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチル−４−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソ−１，３−ジアジナン（ｄｉａｚｉｎａｎ）−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロプロピル−４−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−４−メチルピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３ａＳ，７ａＲ）−１−（ジメチルカルバモイル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３ａＳ，７ａＲ）−１−シクロプロパンカルボニル−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（４−メチル−１−プロパノイルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−シクロプロピル−４−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（４−シアノ−１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（４−カルバモイル−１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル］−３−（｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］アミノ｝−５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェニル］アミノ｝−５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（｛４−［１−（アミノメチル）シクロペンチル］フェニル｝アミノ）−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−（｛４−［１−（ジメチルカルバモイル）シクロプロピル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソ−１，３−ジアジナン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロプロピル−４−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソ−１，３−ジアジナン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチル−４−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソ−１，３−ジアジナン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロプロピル−４−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−（３−エチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−オキソ−１，３−ジアジナン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（｛４−［１−（アミノメチル）シクロプロピル］フェニル｝アミノ）−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−［（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］アゼパン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−シクロプロパンアミドアゼパン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［１−（１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［１−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［１−（１−シクロプロパンカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
（４ａＲ，８ａＲ）−５−（５−カルバモイル−６−｛［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−デカヒドロ−１，５−ナフチリジン−１−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−［（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−［（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アミノ）−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−［（４−ニトロフェニル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−エチルピペリジン１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［（３Ｒ）−１−（ｂｕｔ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−５−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
３−｛［４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］アミノ｝−５−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル］−３−［（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル］−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；  および、
５−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル］−３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
【０４６４】
本明細書において与えられ説明される本発明の化合物の化学名の少なくともいくつかは、市販の化学命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動的に作り出されてきたこともあり、独立して証明されてきたものではない。こうした機能を行う代表的なプログラムは、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｉｎｃ．から販売されているＣｈｅｍｄｒａｗ命名ツールと、ＣｈｅｍＡｘｏｎ，  Ｉｎｃから販売されているＩｎｓｔａｎｔ  ＪＣｈｅｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅツールを含む。指示された化学名と描かれた構造が異なる例では、描かれた構造の方が管理する。
【０４６５】
別の態様において、治療上有効な量の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物がある。１つの実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを含む医薬組成物を含む医薬組成物は、経口投与、非経口投与、頬側投与、経鼻投与、局所投与、または直腸投与から選択される投与経路のために処方される。
【０４６６】
別の態様において、治療上有効な量の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを、必要としている患者に投与する工程を含む自己免疫疾患または疾病を処置する方法がある。１つの実施形態では、自己免疫疾患は関節リウマチまたは狼瘡から選択される。さらなる態様において、治療上有効な量の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを、必要としている患者に投与する工程を含む異種免疫疾患または疾病を処置する方法がある。また別の実施形態において、治療上有効な量の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを、必要としている患者に投与する工程を含む癌を処置する方法がある。１つの実施形態では、癌はＢ細胞増殖性疾患である。別の実施形態では、Ｂ細胞増殖性疾患は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または慢性リンパ性白血病である。
【０４６７】
またさらなる態様において、治療上有効な量の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを、必要としている患者に投与する工程を含む肥満細胞症を処置する方法がある。
【０４６８】
別の態様において、治療上有効な量の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを、必要としている患者に投与する工程を含む骨粗鬆症または骨吸収障害を処置する方法がある。
【０４６９】
さらなる態様において、治療上有効な量の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを、必要としている患者に投与する工程を含む炎症性疾患または疾病を処置する方法がある。
【０４７０】
様々な変数について上に記載された基のいずれの組み合わせも本明細書で企図されている。本明細書で提供される化合物上の置換基および置換パターンが、本明細書に明記される化合物と同様に、化学的に安定していて、技術分野において既知の技術によって合成され得る化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【０４７１】
本明細書にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択可能である。
【０４７２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物はＢｔｋを可逆的に阻害し、他の実施形態では、限定されないが、癌、自己免疫性疾患、および他の炎症性疾患を含む、ブルトン型チロシンキナーゼ依存性またはブルトン型チロシンキナーゼ媒介性の疾病または疾患に苦しむ患者を処置するために使用される。
【０４７３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物はＢｔｋを不可逆的阻害し、他の実施形態では、限定されないが、癌、自己免疫性疾患、および他の炎症性疾患を含む、ブルトン型チロシンキナーゼ依存性またはブルトン型チロシンキナーゼ媒介性の疾病または疾患に苦しむ患者を処置するために使用される。
【０４７４】
化合物の調合
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物は、当業者に知られている標準的な合成反応を駆使して、または当該技術分野で知られている方法を用いて合成されることがある。化学反応を順次用いて化合物を得ることができ、あるいは、化学反応を用いてフラグメントを合成してもよく、これは、当該技術分野で知られている方法によってその後結合される。
【０４７５】
Ｂｔｋのようなチロシンキナーゼの活性とその調製のプロセスを阻害する化合物が本明細書に記載されている。さらに、こうした化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性代謝物、および薬学的に許容可能なプロドラッグも本明細書に記載されている。少なくとも１つのこうした化合物または薬学的に許容可能な塩、こうした化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性代謝物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【０４７６】
本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質は合成されるか、あるいは、限定されないが、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （ウィスコンシン州ミルウォーキー），  Ｂａｃｈｅｍ  （カリフォルニア州トランス）、または  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （ミズーリ州セントルイス）などの市販の源から入手されることもある。本明細書に記載される化合物、および様々な置換基を有する他の関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．  ，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；  Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．  ，  Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１）；  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．  ，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９９）；  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  ａｎｄ  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）に記載されるような当業者に知られている技術と材料を使用して合成することができる（これらの文献は全体として参照により本明細書に組み込まれる）。本明細書に記載される化合物の合成のための他の方法は、国際特許公報第ＷＯ  ０１／０１９８２９０１号、Ａｒｎｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １０  （２０００）  ２１６７−２１７０；  Ｂｕｒｃｈａｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２  （２００２）  １６８７−１６９０で見られることもある。本明細書に示されるような化合物を調製するための一般的な方法は、当該技術分野で既知の反応に由来するものであってもよく、その反応は、本明細書で提供されるような式で見られる様々な部分を導入するために当業者によって認識されるような適切な試薬や条件を用いて修飾してもよい。
【０４７７】
反応の生成物は、必要に応じて、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術を使用して、単離または精製されることがある。そのような材料は、物理定数およびスペクトルのデータを含む従来の手段を使用して特徴づけられてもよい。
【０４７８】
本明細書に記載される化合物は、単一の異性体または異性体の混合物として調製されることがある。
【０４７９】
化合物のさらなる形態
本明細書に記載される化合物は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の構造を有する。本明細書に記載される化合物について言及されるとき、それは式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物と、同様に、別段の定めのない限り、こうした一般式の範囲内にある特定の化合物のすべてを含むことを意味する。
【０４８０】
本明細書に記載される化合物は１つ以上の立体中心を所有することがあり、中心はそれぞれＲまたはＳの配置に存在することがある。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、およびエピマー形態と、同様にその適切な混合物とを含む。立体異性体は、例えば、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの当該技術で知られている方法によって、必要に応じて得られることがある。
【０４８１】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶によって、既知の方法によりその物理化学的な違いに基づいてその個々のジアステレオマーへと分離可能である。１つの実施形態では、エナンチオマーはキラルクロマトグラフィーカラムによって分離可能である。他の実施形態では、エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばアルコール）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することにより、分離可能である。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびその混合物を含むこうした異性体はすべて、本明細書に記載される組成物の一部としてみなされる。
【０４８２】
本明細書に記載される法と製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド、結晶形態（多形体としても知られている）、または薬学的に許容可能な塩と、同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況で、化合物は互変異性体として存在することがある。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備えた溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
【０４８３】
酸化していない形態の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物は、０−８０°Ｃで、限定されないが、アセトニトリル、エタノール、水性のジオキサンなどの適切な不活性有機溶媒中で、限定されないが、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、トリブロミドなどの還元剤で処理することにより、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物のＮ−オキシドから調製可能である。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換された薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与することが簡単なことがあるので、多くの場合、有用である。プロドラッグは例えば経口投与によって生物が利用可能なこともあるが、親薬物はそうではない。プロドラッグはさらに、親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。プロドラッグの例は、限定されないが、水溶解度が移動度に有害な細胞膜全体の伝達を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶性が有益なものとなる細胞内部に入ると活性部分であるカルボン酸に代謝的に加水分解される、本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが活性部分を暴露するために代謝される酸性基に結合した短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよい。ある実施形態では、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝される。プロドラッグを生成するために、活性化合物がインビボ投与で再生成されるように、薬学的に活性な化合物は修飾される。プロドラッグは、薬の代謝性安定性または輸送特性を変えるか、副作用または毒性を覆うか、薬物の風味を改善するか、あるいは薬物の他の特徴または特性を変えることを目的とすることができる。インビボでの薬力学的プロセスと薬物代謝についての知識によって、当業者は、薬学的に活性な化合物が知られるようになると、化合物のプロドラッグを設計することができる。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ  （１９８５）  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２；  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  （１９９２），  Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ｐａｇｅｓ  ３５２−４０１，  Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９４），  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．  ４，  ｐ．  １９８５を参照）。
【０４８５】
プロドラッグがインビボで代謝され、本明細書に明記される誘導体を生成する、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書で記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであることがある。
【０４８６】
プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与すること簡単なことがあるので、多くの場合、有用である。プロドラッグは例えば経口投与によって生物が利用可能なこともあるが、親薬物はそうではない。プロドラッグはさらに、親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物送達を増強する改質剤として使用されるために、可逆的な薬物誘導体として設計されることがある。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は効果的な水溶解度を増大させる。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２６９：  Ｇ２１０−２１８  （１９９５）；  ＭｃＬｏｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，  １０６：４０５−４１３  （１９９４）；  Ｈｏｃｈｈａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｃｈｒｏｍ．  ，  ６：２８３−２８６  （１９９２）；  Ｊ．  Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ３７，  ８７  （１９８７）；  Ｊ．  Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ４７，  １０３  （１９８８）；  Ｓｉｎｋｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ，  ６４：１８１−２１０  （１９７５）；  Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；  ａｎｄ  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７を参照。これらはすべて全体として本明細書に組み込まれる。
【０４８７】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の芳香族環部分の部位は様々な代謝反応に影響されやすく、したがって、芳香族環構造の適切な置換基、ほんの一例としてハロゲンの取り込みはこの代謝経路を減らすか、最小限に抑えるか、または取り除くことができる。
【０４８８】
本明細書に記載される化合物は同位体で標識された化合物を含み、これらは本明細書で提示される様々な式と構造で列挙されるものと同一であるが、１つ以上の原子は自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実がある。本化合物に組み入れることができる同位元素の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、および塩素の同位元素をそれぞれ含む。本明細書に記載される特定の同位体で標識された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの同位体による置換は、代謝の一層の安定に由来する特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす。
【０４８９】
追加のまたはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、生命体への投与後に代謝されて代謝産物を生成し、これはその後、所望の治療効果を含む所望の効力を発揮するために使用される。本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として、形成および／または使用されてもよい。
【０４９０】
製薬的に許容可能な塩のタイプとしては、限定されないが、以下を含む。（１）薬学的に許容可能な：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などのような無機酸；あるいは、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルフォン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸に、化合物の遊離塩基形態を反応させることにより形成された酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）、あるいはアルミニウムイオンと取り替えられる時、あるいは、有機塩基と配位結合するときに形成される塩。許容可能な有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどを含む。許容可能な無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。
【０４９１】
薬学的に許容可能な塩の対応する対イオンは、限定されないが、イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ、原子吸光分析、質量分析法あるいはその任意の組み合わせを含む様々な方法を使用して、分析および識別されることがある。
【０４９２】
塩は以下の技術の少なくとも１つの使用により回復される：濾過、非溶剤を用いる沈澱反応とその後の濾過、溶媒の蒸着、または水溶液の場合には凍結乾燥。
【０４９３】
薬学的に許容可能な塩についての言及は溶媒付加形態またはその結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は化学量論または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成されることがある。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製または形成可能である。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
【０４９４】
塩についての言及は溶媒付加形態またはその結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は化学量論または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間にしばしば形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は通常、様々なＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気学上の特性、安定性、並びに溶解度を備える。再結晶化溶媒、結晶速度、および保存温度のような様々な要因により、単結晶形態が優先的になることがある。
【０４９５】
本明細書に記載される化合物は、限定されないが、非晶形態、粉砕形態、およびナノ粒子形態を含む、様々な形態であってもよい。加えて、本明細書に記載された化合物は、多形体としても知られている結晶性形態を含んでいる。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は通常、様々なＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気学上の特性、安定性、並びに溶解度を備える。再結晶化溶媒、結晶速度、および保存温度のような様々な要因により、単結晶形態が優先的になることがある。
【０４９６】
薬学的に許容可能な塩、多形体、および／または溶媒和物のスクリーニングと特徴づけは、限定されないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、および顕微鏡検査法を含む様々な技術を使用して遂行されてもよい。熱解析方法は、限定されないが、多形性の遷移（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ）を含む熱化学分解または熱物理処理に対処しており、こうした方法は、多形体間の関係を分析するために、重量の損失を判定するために、ガラス転移温度を見つけるために、または賦形剤適合性研究のために使用される。こうした方法は、限定されないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および熱重量分析およびと赤外分析法（ＴＧ／ＩＲ）を含む。Ｘ線回折法は、限定されないが、単結晶と粉末回折計とシンクロトロン源を含む。使用される様々な分光器の技術は、限定されないが、Ｒａｍａｎ、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ、およびＮＭＲ（液体と固体状態）を含む。様々な顕微鏡検査法技術は、限定されないが、偏光顕微鏡法、エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）を含む走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）、（気体または水蒸気大気中の）ＥＤＸを含む環境制御型走査電子顕微鏡、ＩＲ顕微鏡検査法、およびＲａｍａｎ顕微鏡検査法を含む。
【０４９７】
本明細書にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択可能である。
【０４９８】
医薬組成物／製剤
医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物へ処理するのを助ける賦形剤と助剤を含む１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来のやり方で処方されることがある。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。周知の技術、担体、および賦形剤のいずれかは、適切なものとして、および当該技術で理解されているように使用されてもよい。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．  ：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．  ，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．  ，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）で見られ、これらは全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０４９９】
本明細書で使用されるような医薬組成物は、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤のような他の化学成分を含む、本明細書に記載される化合物、例えば、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。本明細書で提供される処置方法または使用方法を行う際に、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物は、処置される疾患、障害、または、疾病を抱える哺乳動物に医薬組成物として投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の力価、および、他の因子に依存して変化する。本明細書で記載される化合物は、単一で、または、混合物の成分としての１以上の治療薬と組合わせて使用される。
【０５００】
ある実施形態では、組成物はさらに、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸のような酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびに、クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝剤、を含む１つ以上のｐＨ調節剤または緩衝剤を含むことがある。このような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持することに必要とされる量で含まれる。
【０５０１】
他の実施形態では、組成物はさらに、組成物の重量オスモル濃度を許容域へ至らせるのに必要な量の１つ以上の塩を含むことがある。こうした塩は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムのカチオン、ならびに塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、または重亜硫酸塩のアニオンを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および、硫酸アンモニウムを含む。
【０５０２】
本明細書で使用されるような用語「薬学的な組み合わせ」とは、１つを超える活性成分の混合または組み合わせに起因し、活性成分の組み合わせを固定した組み合わせと固定しない組み合わせの両方を含む製品を意味する。用語「固定された組み合わせ」とは、活性成分、例えば、本明細書に記載される化合物と助剤が、両方とも単一の実体または用量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」とは、活性成分、例えば、本明細書に記載される化合物と助剤が、特定の介入時間の制限なく、同時に、並行して、または連続して別個の実態として患者に投与され、こうした投与が患者の身体で２つの化合物の効果的なレベルを与えることを意味する。後者の用語はまた、カクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０５０３】
本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または、経皮の投与経路を含む、多くの投与経路によって被検体に投与可能である。本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、水性液分散、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散剤、エアゾール剤、固体の剤形、粉末、即時放出製剤、制御放出製剤、高速溶解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス状放出製剤、多重微粒子製剤、および即時かつ制御性の混合型放出製剤を含む。
【０５０４】
本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、粒状化、糖衣錠製造、ゲル状化、乳化、カプセル化、封入化、または圧縮のプロセスといった従来の手法で製造されることがある。
【０５０５】
医薬組成物は、例えば、遊離酸または遊離塩基の形態で、あるいは、薬学的に許容可能な塩形態で、活性成分として、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物などの、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含む。加えて、本明細書に記載される方法と医薬組成物は、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物と同様に、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形体としても知られている）の使用を含んでいる。いくつかの状況で、化合物は互変異性体として存在することがある。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備えた溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
【０５０６】
「消泡剤」は水性分散液の凝固、完成したフィルム中の泡、または一般に有害な処理を引き起こしかねない処理中の泡立ちを抑える。典型的な消泡剤はシリコーンエマルジョンまたはセスキオレイン酸ソルビタンを含む。
【０５０７】
「抗酸化剤」は例えば、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびトコフェロールを含んでいる。ある実施形態では、必要に応じて、抗酸化剤は化学安定性を増強する。
【０５０８】
ある実施形態では、本明細書で提供される組成物は微生物活性を阻害するために１つ以上の保存剤を含むこともある。適切な保存剤は、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）とチオメルサールのような水銀を含有する物質；安定した２酸化塩素；ならびに、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジウムのような第四アンモニウム化合物を含む。
【０５０９】
本明細書に記載された製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および他の一般的な安定化剤から利益を得ることがある。そのような安定化剤の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：（ａ）約０．５％乃至約２％ｗ／ｖのグリセリン、（ｂ）約０．１％乃至約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％乃至約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ乃至約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％乃至約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％乃至約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％乃至約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェートおよび他のヘパリン類似物質、（ｍ）マグネシウムと亜鉛のような２価カチオン；あるいは（ｎ）これらの組み合わせ。
【０５１０】
「結合剤」は粘着性の性質を与え、以下を含む：例えば。アルギン酸およびその塩；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えばアビセル（登録商標））などのセルロース誘導体；微晶質のデキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；多糖類酸；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；α化デンプン；トラガント、デキストリン、スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、およびラクトースのような砂糖；アカシア、トラガント、ガティゴム、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、ポリビニルピロリドン（例えばＰｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツアラビノガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ろう、アルギン酸ナトリウムのような天然または合成のゴムなど。
【０５１１】
「担体」または「担体材料」は、薬剤学において一般に用いられる任意の賦形剤を含み、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物などの本明細書で開示される化合物との適合性、ならびに、所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択されなければならない。模範的な担体物質としては、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、加湿剤、希釈剤などが含まれる。「薬学的に適合性の担体材料」とは、限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、バクガデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン酸ナトリウム、ダイズレシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロースおよびセルロース接合体、砂糖ナトリウムステアロイルラクチラート塩、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプンなどが挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．  ：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．  ，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．  ，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）．を参照。
【０５１２】
「分散剤」および／または「粘度調節剤」は、液体培地、または造粒方法あるいは混合方法を介して薬物の拡散性および均質性を制御する材料を含む。幾つかの実施形態において、これらの薬剤はまた、コーティングの効果またはマトリックスを腐食する効果を促進する。典型的な拡散促進剤／分散剤は、例えば、親水性ポリマー、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として商業的に知られている）、および炭水化物系の分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、およびＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート（ＨＰＭＣＡＳ）、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシドとホルムアルデヒドを伴う４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られる）、ポロクサマー（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、Ｆ１０８（登録商標）であり、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；およびポロキサミン（例えば、ポロキサミン９０８（登録商標）とも知られるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標）であり、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドとエチレンオキシドの連続的な追加から得た四官能性のブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，  Ｎ．Ｊ．））、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは約３０００乃至約６０００、または、約３３５０乃至約４０００、または約７０００乃至約５４００の分子量を有し得る）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ゴム（例えば、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタンなど）、砂糖、セルロース化合物、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギン酸塩、キトサン、および、これらの組み合わせを含む。セルロースまたはトリエチルセルロースなどの可塑剤（Ｐｌａｓｔｉｃｉｚｃｅｒｓ）も、分散剤として使用され得る。リポソーム分散と自己乳化性分散に特に有用な分散剤��、ジミリストイル・ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルグリセロール、コレステロール、およびミリスチン酸イソプロピルである。
【０５１３】
１以上の侵食促進剤と１以上の拡散促進剤の組み合わせも、本組成物において使用することができる。
【０５１４】
用語「希釈剤」は、送達前に対象となる化合物を希釈するために用いられる化学化合物を表す。希釈剤はまた、より安定した環境を提供できるので、化合物を安定させるために用いられることもある。緩衝液（ｐＨの制御または維持も提供できる）中で溶解した塩は、当技術分野で希釈剤として利用され、希釈剤はリン酸緩衝生理食塩溶液を含むが、これに限定されない。特定の実施形態において、希釈剤は組成物のかさ（ｂｕｌｋ）を増やして圧縮を促すか、またはカプセル充填のための均質混合のために十分なかさを作り出す。こうした化合物は、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）などの微結晶性セルロース；リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水乳糖、噴霧乾燥したラクトース；α化デンプン、Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの圧縮可能な糖；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・ステアラート、スクロース系の希釈剤、粉砂糖；一塩基の硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストラート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）；加水分解したシリアル固形物、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイトなどを含む。
【０５１５】
用語「分解する」は、胃腸液と接触した際の剤形の溶解と分散の両方を含む。「崩壊剤（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ  ｏｒ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）」は、物質の分解または崩壊を促進する。崩壊剤の例は、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのα化デンプン、または、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）あるいはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのナトリウムデンプングリコラート、セルロース、例えば、木製品などのセルロース、メチル結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、メチルセルロース、クロスカルメロース、あるいは、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または、架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース、ナトリウムデンプングリコラートなどの架橋デンプン、クロスボビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸などのアルギン酸塩またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントなどのゴム、ナトリウムデンプングリコラート、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類のパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンを組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなど、を含む。
【０５１６】
「薬物吸収」または「吸収」は典型的に、障壁をわたる薬物の投与部位から、血管または作用部位までの薬物の移動のプロセスを指し、例えば薬物は、胃腸管から門脈またはリンパ系に移動する。
【０５１７】
「腸溶コーティング」は、胃の中でほぼ無傷のまま残るが、小腸または結腸において薬物を溶解および放出する物質である。一般的に、腸溶コーティングはポリマー材料を含み、該ポリマー材料は、胃の低ｐＨ環境での放出を妨げるが、より高いｐＨ、典型的には６乃至７のｐＨでイオン化するため、小腸または結腸の中で十分に溶解して中にある活性薬剤を放出する。
【０５１８】
「侵食促進剤」は、胃腸液の中の特定の材料の侵食を制御する材料を含む。浸食促進剤は一般的に、当業者に既知である。例示的な侵食促進剤は、例えば親水性ポリマー、電解液、タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸を含む。
【０５１９】
「充填剤」は、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物を含む。
【０５２０】
本明細書に記載される製剤に有用な「香味剤」および／または「甘味料」は、例えばアカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラス・パンチ、シトラス・クリーム、コットンキャンディー、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツ・パンチ、ショウガ、グリチルレチナート（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎａｔｅ）、カンゾウ（甘草）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモン・クリーム、モノアンモニウム・グリリチナート（ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、カエデ、マシュマロ、メントール、ミント・クリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）ＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ぺパミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミント・クリーム、イチゴ、イチゴ・クリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファム・カリウム、マンニトール、タリン（ｔａｌｉｎ）、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム（Ｓｗｉｓｓ  ｃｒｅａｍ）、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、アメリカザクラ、ヒメコウジ、キシリトール、またはこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、およびそれらの組み合わせを含む。
【０５２１】
「潤滑剤」および「流動促進剤」は、材料の接着または摩擦を妨げるか、減少させるか、または阻害する化合物である。典型的な潤滑剤は、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、鉱油などの炭化水素、あるいは、例えば水素化大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））などの硬化植物油、高脂肪酸、およびそのアルカリ金属とアルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ−４０００）またはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）などのメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）などのコロイダルシリカ、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコーン油、界面活性剤などを含む。
【０５２２】
「測定可能な血清中濃度」または「測定可能な血漿濃度」は、投与後に血流へ吸収された、血清１ｍｌ、１ｄｌ、または１ｌ当たりの治療薬のｍｇ、μｇ、またはｎｇで典型的に測定される血清または血漿の濃度について記載している。本明細書で使用されるように、測定可能な血漿濃度は典型的に、ｎｇ／ｍｌまたはμｇ／ｍｌで測定される。
【０５２３】
「薬力学」は、生物学的な反応が作用部位で薬物の濃度に関係すると観察されたと断定する因子を指す。
【０５２４】
「薬物動態学」は、達成反応が作用部位で薬物の適切な濃度の達成と維持を断定する因子を指す。
【０５２５】
「可塑剤」は、マイクロカプセル化材料またはフィルムコーティングを軟化することでそれらの脆さを抑えるために使用される化合物である。適切な可塑剤は、例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、およびＰＥＧ８００などのポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、トリアセチンを含む。幾つかの実施形態において、可塑剤はまた、分散剤または湿潤剤としても機能することができる。
【０５２６】
「可溶化剤」は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール２００−６００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビド等の化合物を含む。
【０５２７】
「安定剤」は、任意の抗酸化剤、バッファー、酸、防腐剤などの化合物を含む。
【０５２８】
「定常状態」は、本明細書に用いられるように、投与された薬物の量が高原または定常性の血漿薬物曝露をもたらす１つの投与間隔内に除去された薬の量と等しい場合のことである。
【０５２９】
「懸濁化剤」は、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００乃至約６０００、または約３３５０乃至約４０００、または約７０００乃至約５４００の分子量を有し得る）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテート・ステアラート、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、グアーゴム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖、セルロース化合物、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどの化合物を含む。
【０５３０】
「界面活性剤」は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロクサマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒ）、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などの化合物を含む。他の幾つかの界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油（例えばポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油）；および、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０等のポリオキシエチレンアルキルエーテルとアルキルフェニルエーテルを含む。幾つかの実施形態において、界面活性剤は、物理的安定性を高めるために、または他の目的のために含まれてもよい。
【０５３１】
「粘度増強剤」は、例えば、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート・ステアラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタラート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン、およびそれらの組み合わせを含む。
【０５３２】
「湿潤剤」は、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン・ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン・ソルビタン、ナトリウム・ドクセート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウム・ドクセート、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アンモニウム塩などの化合物を含む。
【０５３３】
剤形
本明細書に記載される組成物は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）、頬側、鼻腔内、直腸、または経皮の投与経路を含む、任意の従来の手段を介する被験体への投与のために処方され得る。本明細書で使用されるように、用語「被験体」は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者および被験体という用語は、互換的に使用され得る。
【０５３４】
さらに、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物を含む本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、処置されている患者による経口摂取のための水性の経口分散液、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液など、固形経口剤形、エアロゾル、制御放出製剤、速溶製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス状放出製剤、多重微粒子製剤、および、即時かつ制御性の混合型放出製剤を含む、任意の適切な剤形に処方可能である。
【０５３５】
経口用の医薬調製物は、必要に応じて、錠剤または糖衣錠コアを得るために、適切な助剤を添加した後、１以上の固形賦形剤を、本明細書に記載の１以上の化合物と混合し、結果として生じた混合物を随意に粉砕し、および顆粒の混合物を処理することによって得ることができる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填材；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；または、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）あるいはリン酸カルシウムなどの他のものを含む。必要に応じて、架橋結合カルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、または、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などの崩壊剤が加えられてもよい。
【０５３６】
糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のため、濃縮した糖液が使用され、それは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を随意に含み得る。染料または色素は、活性化合物の用量の異なる組み合わせの識別または特徴化のため、錠剤または糖衣錠のコーティングに加えられてもよい。
【０５３７】
経口で使用され得る医薬調製物は、ゼラチン製の押し出し型カプセル、同様に、ゼラチン製のソフトな密封カプセル、および、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。押し出し型カプセルは、ラクトースなどの充填材、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクあるいはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および随意に安定剤を備えた混合剤中に活性成分を含むことができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解されるかまたは懸濁されてもよい。更に、安定剤を加えてもよい。経口投与用の全ての製剤はこうした投与に適した投与量でなければならない。
【０５３８】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される固形剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶性錠剤、咬傷崩壊錠剤、急崩壊錠剤、発泡錠、またはカプレットを含む）、丸剤、粉剤（無菌のパッケージ化された粉剤、分注可能な粉剤、または発泡性の粉剤を含む）、カプセル（ソフトカプセルとハードカプセルの両方、例えば、動物由来のゼラチンまたは植物由来のＨＰＭＣから作られたカプセル、あるいは、「振りかけ式カプセル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）」、固形の分散剤、固溶体、生体浸食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）の剤形、制御放出製剤、パルス状放出剤形、多重微粒子剤形、ペレット剤、果粒剤、またはエアロゾルの形態であってもよい。他の実施形態において、医薬製剤は、粉末剤の形態である。また他の実施形態において、医薬製剤は、限定されないが速溶錠剤を含む錠剤の形態である。加えて、本明細書に記載される医薬製剤は、単一のカプセルとして、または複数のカプセルの剤形として、投与されてもよい。幾つかの実施形態において、医薬製剤は、２、３、または４つのカプセルまたは錠剤で投与される。
【０５３９】
幾つかの実施形態において、固形剤形、例えば、錠剤、発泡錠、およびカプセル剤は、バルク混合組成物（ｂｕｌｋ  ｂｌｅｎｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成するために、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の粒子を１以上の医薬賦形剤と混合することにより調製される。こうしたバルク混合組成物を均質なものとして言及する場合、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の粒子は、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの均等に効果的な単位剤形へと容易に細分され得るように、成物の全体に等しく分散することを意味する。個々の単位投与量はさらに、経口摂取あるいは希釈剤との接触後に崩壊する、フィルムコーティングを含み得る。こうした製剤は、従来の薬理学的技術によって製造され得る。
【０５４０】
従来の薬理学的技術は、例えば、以下の方法の１つまたは組み合わせを含む：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）製粉、（４）乾燥または非水性の造粒、（５）湿式造粒法、または（６）融合。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （１９８６）を参照。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒（ｍｅｌｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えばウースターコーティング）、接点コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ  ｃｏａｔｉｎｇ）、頂部噴霧（ｔｏｐ  ｓｐｒａｙｉｎｇ）、錠剤化、押し出しなどを含む。
【０５４１】
本明細書に記載された薬学的に固形の剤形は、本明細書に記載の化合物、および、互換性をもつ担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料添加剤、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、加湿剤、可塑剤、安定剤、経皮吸収促進剤、湿潤剤、抗起泡剤、酸化防止剤、防腐剤またはそれらの１つ以上の組み合わせなどの、１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含み得る。さらなる他の態様において、文献「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）」に記載されるような標準的なコーティング手順を使用して、フィルムコーティングを、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の製剤の周囲に提供する。１つの実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の粒子の一部またはすべてがコーティングされる。別の実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の粒子の一部またはすべてがマイクロカプセル化される。また別の実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の粒子はマイクロカプセル化もコーティングもされない。
【０５４２】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な担体は、限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ナトリウムステアロイルラクチレート、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート・ステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどを含む。
【０５４３】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な充填剤は、限定されないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・ステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどを含む。
【０５４４】
固形剤形マトリクスから、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物を可能な限り効率的に放出するために、特に剤形が結合剤と共に圧縮される場合、処方の際には崩壊剤がしばしば用いられる。崩壊剤は、水分が剤形に吸収される場合、膨張または毛管作用によって剤形マトリクスの破裂を支援する。本明細書に記載される固形剤形で使用されるのに適切な崩壊剤は、限定されないが、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのα化デンプン、または、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）あるいはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのナトリウムデンプングリコラート、木製品などのセルロース、メチル結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００  、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００  、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、および、ｍＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、あるいは、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（  Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または、架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース、ナトリウムデンプングリコラートなどの架橋デンプン、クロスボビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸などのアルギン酸塩またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントなどのゴム、ナトリウムデンプングリコラート、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類のパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンを組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
【０５４５】
結合剤は、固形経口剤形の製剤に粘着性を与える：粉末を充填したカプセル製剤について、それらは、ソフトシェルまたはハードシェルのカプセルに充填され得る栓の形成を支援し、および錠剤製剤について、それらは、圧縮後に錠剤を確実に無傷で残るようにし、圧縮または充填の工程前に混合均一性を確実にするのを支援する。本明細書に記載される固形剤形中の結合剤としての使用に適した材料は、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・ステアレート（Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦおよびＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリサッカリド酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセタートコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガカント、デキストリン、糖（スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース、アカシア、トラガント、ガティゴム、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えばＰｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツアラビノガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ろう、アルギン酸ナトリウムのような天然または合成のゴムなどを含む。
【０５４６】
一般に、２０−７０％の結合剤レベルが、粉末剤を充填したゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤製剤における結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、または、それ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤の使用のいずれかで、異なる。当該技術分野における処方者は、製剤に関する結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤における７０％までの結合剤使用レベルは、共通である。
【０５４７】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な潤滑剤または流動促進剤は、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）、ＰＥＧ  ４０００、ＰＥＧ  ５０００、ＰＥＧ  ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、グリセリルパルミトステアレート、グリセリル安息香酸塩、マグネシウム、またはラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
【０５４８】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な希釈剤は、限定されないが、糖（ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む）、ポリサッカリド（デキストラート、およびマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、およびソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどを含む。
【０５４９】
用語「非水溶性希釈剤」は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、および微結晶性セルロースなどの製薬、および微細セルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有し、例えばアビセル、粉末セルロースである）、およびタルクの処方において典型的に使用される化合物を表わす。
【０５５０】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な湿潤剤は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、四級アンモニウム化合物（例えばＰｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクセートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳなどを含む。
【０５５１】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などを含む。
【０５５２】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な懸濁化剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００乃至約６０００、または約３３５０乃至約４０００、または約７０００乃至約５４００の分子量を有し得る）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、グアーゴム、キサンタンガムを含むキサンタンなどのゴム、糖、セルロース化合物、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどを含む。
【０５５３】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な抗酸化剤は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェロールを含む。
【０５５４】
本明細書に記載される固形剤形において使用される添加剤の間に、相当な重なりが存在することを、理解されたい。故に、上記の列挙された添加剤は、単に例示的なものとして、および、限定されないが、本明細書に記載される固形剤形に含まれ得る添加剤のタイプのものとして、得られねばならない。そのような添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。
【０５５５】
他の実施形態において、医薬製剤の１以上の層が可塑化される。例示的に、可塑剤は一般的に高沸点の固体または液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％乃至約５０重量％（ｗ／ｗ）まで加えられ得る。可塑剤は、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、およびヒマシ油を含む。
【０５５６】
圧縮錠剤は、上記の製剤のバルク混合の圧縮により調製される、固形剤形である。様々な実施形態において、口の中で溶解するよう設計される圧縮錠剤は、１以上の香味料を含む。他の実施形態において、圧縮錠剤は、最終的な圧縮錠剤を囲むフィルムを含む。幾つかの実施形態において、フィルムコーティングは、製剤からの、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物の遅延放出を提供することが可能である。他の実施形態において、フィルムコーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング、または糖衣）は、患者のコンプライアンスを支援する。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは典型的に錠剤重量の約１％から約３％までの範囲である。他の実施形態において、圧縮錠剤は１以上の賦形剤を含む。
【０５５７】
カプセルは、例えば、カプセルの内部に、上記の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の製剤のバルク混合を入れることにより、調製されてもよい。幾つかの実施形態において、製剤（非水性の懸濁液および溶液）は、ソフトゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において、製剤は、ＨＰＭＣを含むカプセルなどの、標準のゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において、製剤はスプリンクルカプセルに入れられ、ここで、カプセルはその全てが呑み込まれ得るか、または、カプセルが開かれ、内容物を食事前に食物にまき散らしてもよい。幾つかの実施形態において、治療用量は、複数の（例えば２、３、または４の）カプセルに分けられる。幾つかの実施形態において、製剤の全用量は、カプセル形態で送達される。
【０５５８】
様々な実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物、および１以上の賦形剤の粒子は混合され、圧縮されて錠剤などの塊になり、これは、経口投与後の約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満以内に実質的に分解する医薬品組成物を提供するのに十分な強度を有しており、それによって胃腸液に製剤を放出する。
【０５５９】
別の態様において、剤形はマイクロカプセル化した製剤を含んでもよい。幾つかの実施形態において、１つ以上の他の互換性をもつ材料が、マイクロカプセル化材料の中に存在する。典型的な材料は、限定されないが、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味料、および、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、および希釈剤などの担体材料を含む。
【０５６０】
本明細書に記載のマイクロカプセル化に有用な材料は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物と適合性の材料を含み、これは、他の非適合性の賦形剤から、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物を十分に単離する。式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物に適合可能な材料は、インビボで、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の放出を遅らせるものである。
【０５６１】
本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに有用な典型的なマイクロカプセル化材料は、限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ  ＨＰＣなど）、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）（Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４、およびＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３など）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａなどのメチルセルロース・ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラートＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）など、エチルセルロース（ＥＣ）、およびＥ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）などのその混合物、Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢなどのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）などのヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびＡｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣなどのカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、ポリビニルアルコール、およびＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）などのポリエチレングリコール共重合体、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、修飾された食物デンプン、アクリルポリマー、およびセルロースエーテルとのアクリルポリマーの混合物、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄ、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍｓ）（ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物など）、シクロデキストリン、およびこれら材料の混合物を含む。
【０５６２】
また他の実施形態において、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、およびＰＥＧ８００）、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、およびトリアセチンなどの可塑剤は、マイクロカプセル化材料に組み込まれる。他の実施形態において、医薬組成物の放出を遅らせるのに有用なマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰまたは国民医薬品集（ＮＦ）からのものである。また他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はＫｌｕｃｅｌである。また他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はメトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ）である。
【０５６３】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかのマイクロカプセル化した化合物は、当業者に既知の方法により処方されてもよい。そのような既知の方法は、例えば、噴霧乾燥法、回転盤による溶解プロセス、ホットメルトプロセス、噴霧冷却方法、流動床、静電気沈着、遠心排出、回転懸濁液分離、液体ガスまたは固形ガスのインターフェースでの重合、圧力排出、またはスプレー溶媒抽出槽を含む。これらに加え、様々な化学技術、例えば、複合コアセルベーション、溶解蒸発、ポリマー−ポリマーの不適合性、液体培地中の界面重合、インサイツの重合、液中乾燥法、および液体培地中の脱溶媒和も、使用され得る。更に、ローラー圧縮、排出／球形化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティングなど他の方法も使用してもよい。
【０５６４】
１つの実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の粒子は、上記形態の１つに処方される前にマイクロカプセル化される。また別の実施形態において、粒子の幾つかまたは大半は、標準のコーティング手順（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）に記載されるものなど）を使用することによって更に処方される前に、コーティングされる。
【０５６５】
他の実施形態おいて、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の固形剤形の製剤は、１以上の層で可塑化（コーティング）される。例示的に、可塑剤は一般的に高沸点の固体または液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％乃至約５０重量％（ｗ／ｗ）まで加えられ得る。可塑剤は、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、およびヒマシ油を含む。
【０５６６】
他の実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物を含む製剤を含んでいる粉剤は、１以上の医薬賦形剤と香味料を含むように処方されてもよい。そのような粉末剤は、例えば、バルク混合組成物を形成するために製剤と随意の医薬賦形剤を混合することにより、処方され得る。追加の実施形態はまた、懸濁化剤および／または湿潤剤を含む。このバルク混合は、単位投与量パッケージまたは多重投与量パッケージのユニットへと均一に細分される。
【０５６７】
また他の実施形態において、発泡性の粉剤も本開示に従って調製される。発泡塩は、経口投与のために水中で薬を分散させるために使用されてきた。発泡塩は、通常は重炭酸ナトリウム、クエン酸、および／または酒石酸で構成される、乾燥混合物中で薬剤を含む果粒剤または粗粉である。本明細書に記載される組成物の塩が水に加えられる場合、酸と塩基は反応して炭酸ガスを遊離し、それにより「発泡」を引き起こす。発泡塩の例は、例えば以下の成分を含む：重炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸および／または酒石酸。成分が医薬的用途に適しており、且つ結果として約６．０以上のｐＨをもたらす限り、二酸化炭素の遊離を結果的にもたらす任意の酸−塩基の組み合わせは、重炭酸ナトリウム、クエン酸、および酒石酸の組み合わせの代わりに使用され得る。
【０５６８】
他の実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物を含む、本明細書に記載される製剤は、固形分散剤である。前記固形分散剤を作る方法は従来技術で知られており、例えば、限定されないが米国特許第４，３４３，７８９号、５，３４０，５９１号、５，４５６，９２３号、５，７００，４８５号、および５，７２３，２６９号と、米国公開出願第２００４／００１３７３４号を含み、これらは各々は引用によりて本明細書に組み込まれる。また他の実施形態において、本明細書に記載される製剤は固溶体である。固溶体は、活性薬剤と他の賦形剤と共に物質を組み込み、それにより、混合物が加熱され、その結果薬物の溶解が生じ、結果として生じる組成物はその後に冷却されることで、更に処方され、カプセルに直接加えられ、あるいは錠剤へと圧縮され得る固形混合物をもたらす。前記固溶体を作る方法は従来技術で知られており、例えば、限定されないが、米国特許第５，５９９，９２８号、４，１５１，２７３号、および第６，０８３，５１８号を含み、その各々は引用によって本明細書に組み込まれる。
【０５６９】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物を含む、本明細書に記載される製剤を含む医薬の固形経口剤形は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物の制御放出を提供するようさらに処方可能である。制御放出は、長時間にわたり所望の特性に従って組み込まれる剤形からの、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の放出を指す。制御放出特性は、例えば、持続放出、長期放出、パルス放出、および遅延放出の特性を含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、予め定めた特性に従って、長期間にわたる被験体への薬剤の送達を可能にする。そのような放出速度は、長期間、治療上有効なレベルの薬剤を提供し、その結果として、より長期間の薬理反応を提供し、一方で、従来の急速放出剤形と比較して、副作用を最小限にする。そのような長期間の反応は、対応する短い作用の、即時放出調製により達成されない多くの固有の利益を提供する。
【０５７０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される固形剤形は、腸溶コーティングした遅延放出経口剤形、即ち、胃腸管の小腸における放出に影響を及ぼすために腸溶コーティングを利用する、本明細書で記載されるような医薬組成物の経口剤形として、処方され得る。腸溶コーティングした剤形は、活性成分および／または他の組成成分の果粒剤、粉末、ペレット、ビーズ、または微粒子（それ自体がコーティングされるまたはコーティングされない）を含む、圧縮した、成型した、または押し出し加工した錠剤／モールド（コーティングの有無にかかわらず）であり得る。腸溶コーティングした経口剤形はまた、固形担体のペレット、ビーズ、または顆粒を含むカプセル（コーティングされるまたはコーティングされない）、および／または、組成物（それ自体がコーティングされるまたはコーティングされない）であり得る。
【０５７１】
本明細書で使用されるように、用語「遅延放出」は、遅延放出の変化が存在しない場合に達成されるものよりも遠位の胃腸管にある、幾つかの一般的に予測可能な位置で、放出が達成され得るような送達を指す。幾つかの実施形態において、放出の遅延の方法は、コーティングである。任意のコーティングは、全体のコーティングが、約５未満のｐＨで胃腸液中で溶解しないが、約５以上のｐＨでは溶解するような、十分な厚みに適用されねばならない。下方の胃腸管への送達を達成するための、本明細書に記載される方法および組成物における腸溶コーティングとして、ｐＨ依存性の可溶性特性を示す任意の陰イオンポリマーが使用され得ることが、予測される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるポリマーは、陰イオンのカルボン酸ポリマーである。他の実施形態において、ポリマーおよびその互換性をもつ混合物、およびそれらの特性の幾つかは、限定されないが次のものを含む：
【０５７２】
精製されたラックとも呼ばれるセラックは、昆虫の樹脂質の分泌物から得た精製品である。このコーティングは、ｐＨ＞７の培地で溶解する；
【０５７３】
アクリルポリマー。アクリルポリマーのパフォーマンス（主として生体液中のそれらの可溶性）は、置換の程度および型に基づいて異なり得る。適切なアクリルポリマーの例は、メタクリル酸コポリマーおよびアンモニウムメタクリル酸塩コポリマーを含む。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、およびＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水分散液、または乾燥粉末中で可溶化されるように、利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、およびＲＳは、胃腸管において不溶性であるが、透過性であり、主として結腸の標的化に使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ、およびＳは、胃において不溶性であり、腸で溶解する；
【０５７４】
セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は次のとおりである：エチルセルロース；セルロースの部分的酢酸エステルの無水フタル酸との反応混合物。そのパフォーマンスは、置換の程度およびタイプに基づいて異なり得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、ｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は、水性ベースの系であり、＜１μｍの粒子を伴うスプレー乾燥したＣＡＰ偽ラテックス（ｐｓｕｅｄｏｌａｔｅｘ）である。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ中の他の成分は、ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、およびアセチル化モノグリセリドを含み得る。他の適切なセルロース誘導体は：酢酸セルローストリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタラート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース・スクシナート（ＨＰＭＣＳ）；および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・スクシナート（例えば、ＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ））を含む。そのパフォーマンスは、置換の程度およびタイプに基づいて異なり得る。例えば、ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆのグレードなど）が、適切である。そのパフォーマンスは、置換の程度およびタイプに基づいて異なり得る。例えば、適切なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・スクシナートは、限定されないが、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、およびより高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）を含む。これらのポリマーは、水分散液のために果粒剤または微粉として提供される；
【０５７５】
ポリ酢酸ビニル・フタラート（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶解し、それは、水蒸気および胃液に対する浸透性があまりない。
【０５７６】
幾つかの実施形態において、コーティングは、可塑剤、および、当該技術分野で周知の着色剤、タルク、および／またはステアリン酸マグネシウムなどの他のコーティング賦形剤を含有し得、およびそれらを通常は含有している。適切な可塑剤は、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ  ２）、トリアセチン（グリセリルトリアセタート）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジブチルを含む。特に、陰イオンのカルボン酸アクリルポリマーは通常、可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、およびトリアセチンの１０−２５重量％を含む。噴霧またはパンコーティングなどの従来のコーティング技術が、コーティングを施すために利用される。コーティングの厚みは、経口剤形が、胃管中の局所送達の所望の部位が到達するまで無傷のまま残ることを確実にするのに、十分でなければならない。
【０５７７】
着色剤、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒｓ）、界面活性剤、消泡剤、潤滑剤（例えば、カルナウバロウ（ｃａｒｎｕｂａ  ｗａｘ）またはＰＥＧ）は、コーティング材料を可溶化または分散するため、およびコーティングパフォーマンスおよびコーティングした生成物を改善するために、可塑剤の他にコーティングに加えられ得る。
【０５７８】
他の実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物を含む、本明細書に記載される製剤は、パルス状剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間の後の予め定めた時点で、または特定の部位で、１以上の即時放出パルスを提供することができる。式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物を含む、本明細書に記載される製剤を含むパルス状剤形は、当該技術分野で知られている様々なパルス製剤を使用して投与されてもよい。例えば、そのような製剤は、限定されないが、米国特許第５，０１１，６９２号、第５，０１７，３８１号、第５，２２９，１３５号、および第５，８４０，３２９号を含み、その各々は引用によって本明細書に組み込まれる。本製剤とともに使用するのに適した他のパルス状放出剤形は、限定されないが、米国特許第４，８７１，５４９、第５，２６０，０６８号、第５，２６０，０６９号、第５，５０８，０４０号、第５，５６７，４４１号、および第５，８３７，２８４号を含み、その各々は引用により明確に組み込まれる。１つの実施形態において、制御放出剤形は、各々が本明細書に記載される製剤を含有する、粒子の少なくとも２つの群（即ち、多重微粒子）を含む、パルス放出固形経口剤形である。第１の群の粒子は、哺乳動物による消化後、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の実質的に即時用量を提供する。第１の群の粒子は、コーティングされないか、またはコーティングおよび／または密封材を含むかのいずれかである。第２の群の粒子はコーティングした粒子を含み、これは、１つ以上の結合剤とともに、前記製剤中で、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の全用量の約２乃至約７５重量％、約２．５乃至約７０重量％、または約４０乃至約７０重量％を含む。コーティングは、第２用量の放出の前、食物摂取後に約２時間乃至約７時間の遅延を提供するのに十分な量の、薬学的に許容可能な成分を含む。適切なコーティングは１つ以上の特異的に分解性のコーティング、ほんの一例として、アクリル樹脂（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄ（登録商標））などのｐＨ感受性のコーティング（腸溶コーティング）を、単独で、あるいは、セルロース誘導体（例えば、エチルセルロース）、または式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉ��）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物を含む製剤の差別的な放出を提供するために可変の厚みを有する非腸溶コーティングと混ぜ合わせて含む。
【０５７９】
当業者に既知の他の多くの型の制御放出システムは、本明細書に記載される製剤の用途に適している。そのような送達システムの例は、例えば、ポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリ酸無水物（ｐｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）、およびポリカプロラクトンなどのポリマーベースの系；ステロール（コレステロール、コレステロールのエステルおよび脂肪酸、または中性脂肪（モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド）など）を含む脂質である、多孔性のマトリクス、非ポリマーベースの系；ヒドロゲル放出系；サイラスティック系（ｓｉｌａｓｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ）；ペプチドベースの系；ワックスコーティング、生体分解可能な剤形、従来の結合剤等を使用する圧縮錠を含む。例えば、ｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  ２  Ｅｄ．，  Ｖｏｌ．  １，  ｐｐ．  ２０９−２１４  （１９９０）；  Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５１−７５３  （２００２）、および、米国特許出願番号４，３２７，７２５号、第４，６２４，８４８号、第４，９６８，５０９号、第５，４６１，１４０号、第５，４５６，９２３号、第５，５１６，５２７号、第５，６２２，７２１号、第５，６８６，１０５号、第５，７００，４１０号、第５，９７７，１７５号、第６，４６５，０１４号、ならびに第６，９３２，９８３号を参照。これらの各々は参照により明確に組み込まれる。
【０５８０】
幾つかの実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の粒子、および、被験体への経口投与のための少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含む医薬組成物が、提供される。製剤は、懸濁液用の粉末剤および／または顆粒剤でもよく、水との混合後、実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０５８１】
経口投与のための液体製剤の剤形は、薬学的に許容可能な水性の経口分散剤、乳剤、溶液、エリキシル剤、ゲル剤、およびシロップ剤を含むが、これらに限定されない群から選択された水性懸濁液であり得る。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５４−７５７  （２００２）を参照。式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物の粒子に加え、液体剤形は、以下の添加物を含んでもよい：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味料、および（ｇ）少なくとも１つの香味料。幾つかの実施形態において、水性分散剤は更に、結晶化阻害剤を含み得る。
【０５８２】
本明細書に記載される水性懸濁液および分散剤は、ＵＳＰ薬剤師薬局方（２００５年版、第９０５章）において定められるように、少なくとも４時間、均質な状態で残り得る。均質性は、全体の組成物の均質性の判定に関して一貫したサンプリング法によって判定されねばならない。１つの実施形態において、水性懸濁液は、１分未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁され得る。別の実施形態において、水性懸濁液は、４５秒未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁され得る。また別の実施形態において、水性懸濁液は、３０秒未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁され得る。また別の実施形態において、撹拌は、均質な水性分散液を維持するのに必要ではない。
【０５８３】
水性懸濁液および分散液において使用される崩壊剤の例は、限定されないが、デンプン（例えばトウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなど天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのアルファ化デンプン、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）またはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのナトリウムデンプングリコラート）；木製品などのセルロース、メチル結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００  、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、および、ｍＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、あるいは、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（  Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または、架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース、ナトリウムデンプングリコラートなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などの、アルギナート；Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土；寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントなどのゴム；ナトリウムデンプングリコラート；ベントナイト；天然スポンジ；界面活性剤；カチオン交換樹脂などの樹脂；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
【０５８４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される水性懸濁液と分散液に適切な分散剤は、当該技術分野で既知であり、例えば、親水性ポリマー、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として商業的に知られている）、および炭水化物系の分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、およびＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース・フタラート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース・アセテート・ステアラート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、例えばＳ−６３０）、エチレンオキシドとホルムアルデヒドを伴う４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール・ポリマー（チロキサポールとしても知られる）、ポロクサマー（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、およびＦ１０８（登録商標）であり、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；およびポロキサミン（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても知られるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標）であり、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのエチレンジアミンへの連続する追加から生じる四官能性のブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，  Ｎ．Ｊ．））を含む。他の実施形態において、分散剤は、以下の薬剤の１つを含まない群から選択される：親水性ポリマー；電解液；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ、およびＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）ＵＳＰ  ２９１０（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタラート；ヒドロキシプロピルメチル−セルロース・アセタート・ステアラート；非晶質セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを伴う４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；ポロクサマー；（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録証用）、Ｆ８８（登録商標）、およびＦ１０８（登録商標）であり、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；またはポロキサミン（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８（登録商標）としても知られるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標））。
【０５８５】
本明細書に記載される水性懸濁液と分散液に適切な湿潤剤は、当該技術分野で知られており、限定されないが、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販で入手可能なＴｗｅｅｎｓ（登録商標）２０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０などのＴｗｅｅｎ（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））、およびポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ３３５０（登録商標と１４５０（登録商標）、およびＣａｒｂｏｐｏｌ  ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリンなどを含む。
【０５８６】
本明細書に記載される水性懸濁液または分散液にふさわしい保存剤は、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン（例えば、メチルパラベンとプロピルパラベン）、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの第４級化合物などを含む。本明細書で使用されるように、防腐剤は、微生物増殖を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込まれる。
【０５８７】
本明細書に記載される水性懸濁液または分散液に適切な粘度増強剤は、限定されないが、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギナート、アカシア、キトサン、およびそれらの組み合わせを含む。粘度増強剤の濃度は、選択された薬剤および所望の粘度に依存する。
【０５８８】
本明細書に記載される水性懸濁液または分散液に適切な甘味料は、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラス・パンチ、シトラス・クリーム、コットンキャンディー、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツ・パンチ、ショウガ、グリチルレチナート（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎａｔｅ）、カンゾウ（甘草）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモン・クリーム、モノアンモニウム・グリリチナート（ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、カエデ、マシュマロ、メントール、ミント・クリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）ＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ぺパミントクリーム、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミント・クリーム、イチゴ、イチゴ・クリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファム・カリウム、マンニトール、タリン（ｔａｌｉｎ）、スクラロース、ソルビトール、スイス・クリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、アメリカザクラ、ヒメコウジ、キシリトール、またはこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、およびそれらの組み合わせを含む。１つの実施形態において、水性液体分散液は、水分散液の容量の約０．００１％から約１．０％に及ぶ濃度で、甘味料または香味料を含むことができる。別の実施形態において、水性液体分散液は、水分散液の容量の約０．００５％から約０．５％に及ぶ濃度で、甘味料または香味料を含むことができる。また別の実施形態において、水性液体分散液は、水分散液の容量の約０．０１％から約１．０％に及ぶ濃度で、甘味料または香味料を含むことができる。
【０５８９】
上記に列挙した添加剤に加えて、液体製剤はまた、水または他の溶媒などの当該技術分野で共通して使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤を含む。典型的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、油（綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油など）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、これらの物質の組み合わせである。
【０５９０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬製剤は、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であり得る。乳剤は、通常は液滴の形であるが、別の形で不混和相における１つの不混和相の分散液である。一般的に、乳剤は激しい機械分散によって作成される。任意の外部の機械的な分散または撹拌無しで過剰な水を加えると、ＳＥＤＤＳは、乳剤またはマイクロエマルジョンとは反対に、自発的に乳剤を形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶液の全体にわたって液滴を分配するために、緩やかな混合だけが要求されるということである。加えて、水または水相は、投与の直前に加えられ得、不安定なまたは疎水性の活性成分の安定性を確保する。故に、ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分の経口および非経口の送達に有効な送達システムを提供する。ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分のバイオアベイラビリティの改善を提供し得る。自己乳化型剤形を作る方法は従来技術で知られており、例えば、限定されないが、米国特許第第５，５８５８，４０１号、第６，６６７，０４８号、および第６，９６０，５６３号を含み、その各々は引用によって本明細書に組み込まれる。
【０５９１】
所望の添加剤が当該技術分野における様々な従事者によってしばしば異なるように分類されるか、あるいは様々な異なる機能のいずれかについて共通して使用されるため、本明細書に記載される水分散液または懸濁液において使用される上に列挙した添加剤は重複があることが理解されよう。故に、上記に列挙した添加剤は、単に例示的なものとして、および限定されないが、本明細書に記載される製剤に含まれ得る添加剤のタイプのものとして、得られねばならない。そのような添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。
【０５９２】
鼻腔内製剤
【０５９３】
鼻腔内製剤は従来技術で知られており、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号、および、第６，３９１，４５２号を含み、その各々は引用によって本明細書に組み込まれる。当該技術分野で知られているあらゆる技術に従って調製される、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物を含む製剤は、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、フルオロカーボン、および／または、当該技術分野で知られている他の可溶化剤または分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ，  Ｈ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．  （１９９５）を参照。好ましくは、これらの組成物および製剤は、適切な無毒の薬学的に許容可能な成分と共に調製される。こうした成分は鼻用剤形の調製で当業者には知られており、こうしたものの一部は当該技術分野の標準であるＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００５で見られる。適切な担体の選択は、所望される鼻用剤形、例えば溶液、懸濁液、軟膏、またはゲルの正確な性質に多いに依存する。鼻用剤形は一般的に、活性成分に加えて大量の水を含む。ｐＨ調整剤、乳化剤、または分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝化剤、および他の安定化剤並びに可溶化剤などの少量の他の成分も、存在してもよい。鼻用剤形は、鼻汁と等張でなければならない。
【０５９４】
吸入による投与のために、本明細書に記載される式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物は、エアロゾル、霧、または粉末のような形態であってもよい。本明細書に記載される医薬組成物は、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体を使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾル噴霧提供の形態で、都合よく送達される。加圧したエアロゾルの場合、投与量単位は、測定した量を送達するためのバルブを提供することにより決定されてもよい。吸入器または注入器で使用するための、ほんの一例ではあるが、ゼラチンなどで作られたカプセルおよび薬包が処方され得、それらは、本明細書に記載される化合物の粉末混合、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含む。
【０５９５】
頬側製剤
【０５９６】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物を含む頬側製剤は、当該技術分野で知られている様々な製剤を使用して投与されてもよい。例えば、このような製剤は、限定されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号、および第５，７３９、３６号を含み、その各々は引用によって本明細書に組み込まれる。加えて、本明細書に記載される頬側剤形は更に、頬側粘膜に剤形を付着させるようにも機能する、生体分解可能な（加水分解性の）ポリマー担体を含み得る。頬側剤形は、予め定めた時間にわたり徐々に侵食するように作られ、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の送達は実質的に全体的に提供される。頬側薬物送達は、当業者に認識されるように、経口薬物投与が遭遇する不都合、例えば、遅い吸収、胃腸管に存在する流体による活性薬剤の劣化、および／または肝臓における初回通過不活性化を回避する。生体浸食性（加水分解性）ポリマー担体に関して、所望の薬物放出特性が損なわれない限り、任意のこうした担体を事実上使用することができ、担体は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物、および、頬側投与量単位で存在し得る任意の他の成分と適合可能であることが認識されよう。一般的に、ポリマー担体は、頬側粘膜の湿った表面に接着する疎水性（水溶性および水膨張性）ポリマーを含む。本明細書で有用なポリマー担体の例は、アクリル酸ポリマー、およびコポリマー（ｃｏ）、例えば「カルボマー」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから得られるＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）はそのようなポリマーの１つである）。他の成分も、本明細書に記載される頬側剤形に組み込まれてもよく、限定されないが、崩壊剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、香味料、着色剤、防腐剤などを含む。頬側投与または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、またはゲル剤の形態を取ってもよい。
【０５９７】
経皮製剤
【０５９８】
本明細書に記載される経皮製剤は、当該技術分野で記載されてきた様々な装置を使用して投与されてもよい。例えば、こうした装置は限定されないが、米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第３，７１０，７９５号、第３，７３１，６８３号、第３，７４２，９５１号、第３，８１４，０９７号、第３，９２１，６３６号、第３，９７２，９９５号、第３，９９３，０７２号、第３，９９３，０７３号、第３，９９６，９３４号、第４，０３１，８９４号、第４，０６０，０８４号、第４，０６９，３０７号、第４，０７７，４０７号、第４，２０１，２１１号、第４，２３０，１０５号、第４，２９２，２９９号、第４，２９２，３０３号、第５，３３６，１６８号、第５，６６５，３７８号、第５，８３７，２８０号、第５，８６９，０９０号、第６，９２３，９８３号、第６，９２９，８０１号、および第６，９４６，１４４号に記載されるものを含み、これらの各々は全体として参照により明確に組み込まれる。
【０５９９】
本明細書に記載される経皮剤形は、当該技術分野において従来の特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込んでもよい。１つの実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの構成成分：（１）式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の製剤：（２）浸透促進剤；および（３）水性アジュバントを含む。加えて、経皮製剤は、限定されないがゲル化剤、クリーム剤、および軟膏基剤などの追加の構成成分を含み得る。幾つかの実施形態において、経皮製剤は更に、吸収を促進するとともに、皮膚からの経皮製剤の除去を防ぐために、織布または不織布のバッキング材を含み得る。他の実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、皮膚への拡散を促進するために、飽和または過飽和の状態を維持することができる。
【０６００】
本明細書に記載される化合物の経皮投与に適切な製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用してもよく、且つ、ポリマーまたは接着剤で溶解および／または分散した親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であり得る。そのようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達のために構築されてもよい。また更に、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの手段により達成され得る。加えて、経皮パッチは、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物の制御送達を提供することができる。吸収速度は、律速膜（ｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を使用することで、または化合物をポリマーマトリクスあるいはゲル内に捕捉することで遅くされ得る。反対に、吸収促進剤は吸収性を高めるために使用され得る。吸収促進剤または担体は、皮膚を介する通過を補助する、薬学的に許容可能な吸収性溶媒を含み得る。例えば、経皮装置は、バッキング材、担体を随意に備える化合物を含むリザーバ、長時間にわたって制御された速度および予め定められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための律速バリア、および皮膚に該装置を固定する手段を含む、包帯の形態である。
【０６０１】
注入可能な製剤
【０６０２】
筋肉内、皮下、または静脈内の注入に適切な、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの化合物を含む製剤は、生理学的に許容可能な無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、および無菌の注入可能な溶液または分散液への再構成のための無菌の粉剤を含む。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール、（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホール（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）など）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散の場合に必要とされた粒径の維持、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。皮下注入に適切な製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）などの添加剤も含んでもよい。微生物の増殖の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌性および抗真菌性の薬剤によって確実にされ得る。糖や塩化ナトリウムなどの等張性の薬剤を含むことが望ましいこともある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤の使用によって、注入可能な医薬形態の持続的吸収が引き起こされ得る。
【０６０３】
静脈注入について、本明細書に記載される化合物は、水溶液中で、好ましくはハンク溶液、リンガー溶液、または生理緩衝食塩水などの生理学的に互換性をもつ緩衝液中で処方されてもよい。口腔粘膜投与のために、浸透される障壁に適切な浸透剤が、製剤の中で使用される。そのような浸透剤は通常、当該技術分野で既知である。他の非経口注入のために、適切な製剤は、好ましくは生理学的に互換性をもつ緩衝液または賦形剤を備えた、水性または非水性の溶液を含んでもよい。そのような賦形剤は通常、当該技術分野で既知である。
【０６０４】
非経口注入はボーラス注入または持続注入を含み得る。注入用製剤は、単位剤形（例えば、アンプル）において、または追加の保存料を伴う複数回投与用容器において提供されてもよい。本明細書に記載される医薬組成物は、油性または水性のビヒクル内で無菌の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなど、非経口注入に適した形態であり、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含んでもよい。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性型にある活性化合物の水溶液を含む。更に、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性の注入懸濁剤として調製されてもよい。適切な親油性の溶媒またはビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルあるいはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注入懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁剤の粘度を増加させる物質を含んでもよい。随意に、懸濁剤は、高濃縮溶液の調製を可能にするために、安定剤、または、化合物の溶解度を増加させるのに適切な薬剤も含んでもよい。代替的に、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と共に構成するために、粉末形態であってもよい。
【０６０５】
他の製剤
【０６０６】
特定の実施形態において、例えばリポソームおよびエマルジョンなどの医薬化合物のための送達システムが利用される。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物はまた、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランの中から選択される、粘膜付着性ポリマーを含み得る。
【０６０７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は局所投与されてもよく、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム剤、または軟膏剤などの様々な局所投与可能な組成物へと処方可能である。そのような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、バッファー、および保存剤を含み得る。
【０６０８】
本明細書に記載される化合物は、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーと同様に、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬用基剤を含む、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬、または保持用浣腸剤などの直腸用組成物で処方されてもよい。組成物の坐薬形態において、限定されないが例えば脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わされて最初に融解する。
【０６０９】
投与方法および処置レジメンの例
本明細書に記載される化合物は、Ｂｔｋまたはその同族体の阻害のために、あるいはＢｔｋまたはその同族体の阻害から少なくとも部分的に利益を得る疾患または疾病の処置のために、薬物の調製において使用され得る。加えて、そうした処置を必要としている被検体において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、被検体に対して治療上有効な量の本明細書に記載される式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）のいずれかの少なくとも１つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物の投与を含む。
【０６１０】
本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与可能である。治療的な適用において、組成物は、既に疾患や疾病で苦しむ患者に、その疾患または疾病の症状を治癒し、あるいは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応性、並びに処置を行う医師の判断に左右される。定期的な試験（限定されないが、用量増加臨床試験を含む）によって、そのような治療上有効な量を決定することは、当業者の考え得る範囲内で十分に考慮される。
【０６１１】
予防上の適用において、本明細書中に記載されている化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、もしくは疾病の影響を受け易く、またはその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量または用量」であると定義される。この用途において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。定期的な試験（例えば、用量増加臨床試験）によって、そのような予防的に有効な量を決定することは、当業者の考え得る範囲内で十分に考慮される。患者に使用されると、この使用に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、および薬物への反応性、並びに処置を行う医師の判断に依存する。
【０６１２】
患者の症状が改善しない場合、医者の判断に基づき、化合物は、患者の疾患または症状の兆候を寛解させるか、さもなくば制御または制限するために、慢性的に、すなわち、患者の寿命の間中を含む長期間にわたって投与される。
【０６１３】
患者の状態が改善する場合、医師の判断後、化合物の投与が連続的に与えられる；代替的に、投与される薬物の用量は、特定の期間、一時的に減らされ、または一時的に中止され得る（即ち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、２日と１年の間（ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含む）で異なり得る。休薬期間中の用量の減少は、１０％−１００％（ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含む）であり得る。
【０６１４】
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。続いて、投与量または投与頻度、あるいはその両方が、症状に応じて、疾患、障害、または疾病の改善を持続するレベルにまで減らされ得る。しかし、患者は、任意の症状の再発後、断続的な処置を長期的に必要とする。
【０６１５】
こうした量に対応する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患または疾病とその重症度、処置が必要とされている被験体または宿主の独自性（例えば、体重）などの要因に依存して変化するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、症例を取り囲む特定の状況に従って、当該技術分野で知られている手法で日常的に決定され得る。しかし、一般的に、成人のヒトの処置に利用される用量は典型的に、１日につき０．０２−５０００ｍｇ、または１日につき１−１５００ｍｇの範囲にある。所望の用量は、単回投与で、または、同時に（あるいは短時間にわたって）、あるいは適切な間隔（例えば１日に２回、３回、４回、あるいはそれ以上のサブ用量）で投与される分割用量で、都合よく提供されてもよい。
【０６１６】
特定の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であってもよい。単位剤形において、製剤は、適量の１以上の化合物を含む単位用量に分割される。単位投与量は、製剤の離散量を含むパッケージの形態でもよい。非現的な例は、包装された錠剤またはカプセル、およびバイアルまたはアンプルの中にある粉末剤である。水性懸濁液組成物は、単回用量の再密閉できない容器に包装され得る。代替的に、複数回用量用の再密閉可能な容器が使用され得、この場合、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。ほんの一例ではあるが、非経口注入用の製剤は、追加の保存料を備えた、単位剤形（アンプルを含むが、これに限定されない）、または複数回用量容器に入れて提供され得る。
【０６１７】
個々の処置レジメンに関する変数の数が多いため、前述の範囲は単に示唆的なものであり、これらの推奨値からの相当な可動域は、珍しいものではない。このような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の形態、個々の被験体の必要条件、処置される疾患または疾病の重症度、および医師の判断といった多くの変数に依存して変更されてもよい。
【０６１８】
こうした処置レジメンの毒性および治療効果は、ＬＤ５０（個体群の５０％致死量）およびＥＤ５０（個体群の５０％における治療上有効な用量）の決定などを含むが、これらに限定されない細胞培養物または実験動物における標準の薬学的手順により定められ得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であるとともに、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。高い治療上の指数を示す化合物が、好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得たデータは、ヒトにおける使用のために様々な範囲の投与量を処方する際に、使用され得る。そのような化合物の投与量は、好ましくは最小の毒性を備えたＥＤ５０を含む、一連の血中濃度内にある。投与量は、利用された剤形および利用された投与経路に依存して、この範囲内で異なってもよい。
【０６１９】
併用処置
本明細書に記載される可逆的または不可逆なＢｔｋ阻害剤組成物は、処置される疾病の治療レベルについて選択される他の周知の治療試薬と組み合わせても使用され得る。一般に、本明細書に記載される組成物と、併用治療が用いられる実施形態における他の薬剤は、同じ医薬組成物において投与される必要がなく、且つ、異なる物理的および化学的特性により、異なる経路によって投与されなければならないこともある。投与の形態と投与の得策の決定は、可能な場合、同じ医薬組成物において、熟練した臨床医の考え得る範囲内である。初期の投与は、当該技術分野で既知の確立されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与の形態、および投与時間が熟練した臨床医によって修正され得る。
【０６２０】
特定の例において、別の治療薬剤と併用して、本明細書に記載される少なくとも１つの可逆的または不可逆なＢｔｋ阻害剤化合物を投与することが適切な場合もある。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載される可逆的または不可逆性Ｂｔｋ阻害剤化合物の１つを投与された患者が受ける副作用の１つが吐き気である場合、最初の治療薬剤と併用して抗吐気薬剤を投与することが適切な場合がある。あるいは、ほんの一例であるが、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強されることがある（即ち、アジュバント自体により、最小限の治療効果をもたらし得るが、別の治療薬剤と併用すると、患者への総合的な治療効果が増強される）。あるいは、ほんの一例であるが、患者が受ける効果は、治療効果も有する別の治療薬剤（治療レジメンも含む）と共に、本明細書に記載される化合物の１つを投与することによって増加されてもよい。あらゆる場合において、処置される疾患、障害、または疾病に関わらず、患者が受ける総合的な効果は、単に２つの治療薬剤の添加でもよく、または、患者は相乗的効果を受ける場合もある。
【０６２１】
使用される化合物の特定の選択は、主治医の診断、および患者の状態と適切な処置プロトコルの判断に依存する。化合物は、疾患、障害、または疾病の性質、患者の状態、および用いられる化合物の実際の選択に依存して、一斉に（例えば、同時に、ほぼ同時に、または同じ処置プロトコル内で）、または順次、投与されてもよい。処置プロトコルの間の各治療剤の投与の順番、および投与の繰り返しの回数の決定は、処置される疾患の評価および患者の状態の評価の後、十分に医師の考え得る範囲内にある。
【０６２２】
治療上有効な投与量は、薬物が併用処置に使用される際に異なり得ることが当業者に知られている。併用療法レジメンで使用される薬物および他の薬剤の治療上の有効量を実験的に決定する方法が、本文献に述べられている。例えば、規則正しい投薬の使用、即ち、有毒な副作用を最小化するためにより頻繁で、より少ない用量を提供することが、文献において広範囲に記述されている。併用処置は、患者の臨床的な管理を支援するために、様々な時間で開始および終了する、周期的な処置を更に含む。
【０６２３】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与化合物の投与量はもちろん、利用される同時薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）のタイプ、利用される特定の薬物、あるいは処置される疾患または疾病などに依存して異なる。加えて、１以上の生物学的に活性な薬剤と同時投与すると、本明細書で提供される化合物は、生物学的に活性な薬剤（複数）と同時に、または連続して投与されてもよい。連続して投与される場合、主治医は、生物学的に活性な薬剤（複数）と併用して投与するタンパク質の適切な配列を決定する。
【０６２４】
どんな場合も、複数の治療剤（そのうちの１つは、本明細書に記載される式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）−（Ｖｈ）、または（ＶＩａ）−（ＶＩｂ）の化合物である）は、任意の順で、または同時に投与されてもよい。同時の場合、複数の治療剤は、単一の統一形態で、または複数の形態で（ほんの一例ではあるが、単一丸剤または二つの別個の丸剤として）提供されてもよい。治療剤の１つは複数回用量で与えられ、またはその両方が複数回用量投与として与えられてもよい。同時でない場合、複数回用量間のタイミングは、０週より多く４週未満まで異なることもある。加えて、併用方法、組成物、および製剤は、２つの薬剤のみ使用に限定されず；多数の治療上の組み合わせの使用も想定される。
【０６２５】
緩和が求められる疾病（複数）を処置、予防、または改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って改変されることを理解される。
これらの要因は、被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状と同様に、被験体が患う障害も含む。
故に、実際に利用された投薬レジメンは広く異なる場合があり、それ故、本明細書で述べられる投与レジメンから逸脱し得る。
【０６２６】
本明細書に開示される併用療法を構成する医薬品は、組み合わされた剤形であるか、または、実質的に同時投与を意図した個別の剤形であってもよい。併用療法を構築する医薬品は、２段階の投与を要求するレジメンによって投与されている一方の治療上の化合物と共に、連続して投与されてもよい。２段階の投与レジメンは、活性薬剤の連続する投与、または、別個の活性薬剤の間隔を空けた投与を要求してもよい。複数の投与段階の間の期間は、可溶性、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、および速動性の特性といった、各医薬品の特性に依存して、数分から数時間にまで及んでもよい。標的分子濃度の日内変動も最適な投与間隔を決定することがある。
【０６２７】
加えて、本明細書に記載される化合物は、患者に付加的または相乗的な効果を提供する手順と組み合わせて使用されてもよい。ほんの一例ではあるが、患者は、本明細書に記載される方法において、治療的および／または予防的効果を得ると予測され、ここで、本明細書に開示される化合物の医薬組成物、および／または他の治療法との併用は、個体が特定の疾患または疾病と相互関連すると知られている突然変異遺伝子の保有者であるかを判定するするための遺伝子検査と組み合わせられる。
【０６２８】
本明細書に記載される化合物および併用治療は、疾患または疾病の発症前、その最中、またはその後に投与可能であり、化合物を含む組成物の投与のタイミングは異なり得る。故に、例えば、化合物は予防薬として使用することができるとともに、疾患または疾病の発症を防ぐために、疾病または疾患を進行させる傾向のある被験体に連続的に投与することができる。化合物および組成物は、症状発症の間に、または発症後可能な限り早急に、被験体に投与され得る。化合物の投与は、症状の発症の最初の４８時間以内、症状の発症の最初の６時間以内、または症状の発症の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、例えば、静脈注入、ボーラス注入、５分〜約５時間にわたる注入、丸剤、カプセル剤、経皮パッチ、頬側送達など、またはそれらの組み合わせといった、任意の経路を介して行われ得る。化合物は、疾患または疾病の発症が検出されまたは疑われた後に、実施可能な限り早急に、および、例えば約１ヶ月〜約３ヶ月など、疾患の処置が必要とされる期間に、投与されねばならない。処置の長さは、各被験体ごとに異なる場合があり、この長さは既知の基準を使用して決定することができる。例えば、化合物または化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、好ましくは約１ヶ月乃至約５年の間、または約１ヶ月乃至約３年の間、投与され得る。
【０６２９】
可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて使用するための例示的な治療剤
被験体が自己免疫疾患、炎症性疾患、またはアレルギー疾患に悩んでいるか、その危険性がある場合、可逆的または不可逆なＢｔｋ阻害剤化合物は、任意の組み合わせで以下の１以上の治療剤と共に使用され得る：免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン（ｒａｐａｍｉｃｉｎ）、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、またはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、サリチル酸塩、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニリン（ａｒｙｌａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ）酸、オキシカム、コキシブ、またはスルホンアニリド）、Ｃｏｘ−２−特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｉｎｅ）、ミノサイクリン、ＴＮＦ−α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエンス、ベータ−アゴニスト、テオフィリン、または抗コリン薬。
【０６３０】
被験体がＢ細胞増殖性障害（例えば形質細胞性骨髄腫）に苦しんでいるか、またはその危険がある場合には、被験体は、１以上の他の抗癌剤との任意の組み合わせで、可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物で処置され得る。幾つかの実施形態において、１以上の抗癌剤は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例は、限定されないが、下記のいずれかを含む：ゴシフォル、ゲネセンス、ポリフェノールＥ、クロロヒュジン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（グリーブ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、  またはＰＤ１８４３５２、「パクリタキセル」としても知られているタキソール（ｔｍ）（微小管形成を増強および安定させる周知の抗癌剤）、タキソテレ（ｔｍ）などのタキソール（ｔｍ）のアナログ。共通の構造的特徴として、基礎的なタキサン骨格を有する化合物はさらに、安定化された微小管によりＧ２−Ｍ相において細胞を阻止する能力を有すると示されるとともに、本明細書に記載される化合物と組み合わせて癌を処置するのに有用な場合もある。
【０６３１】
可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて使用される抗癌剤の更なる例は、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニン、またはＬＹ２９４００２などの、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えばリツキサン）を含む。
【０６３２】
可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて利用することが可能な他の抗癌剤は、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；アメタントロンアセタート；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテーパ；アズトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸アコダゾール；ビアンサフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）ジメシレート；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベティマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セデフィンガル；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デクソロマプラティン；デザグアミン；デザグアミンメシレート；ジアジコン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドゥアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラティン；エンプロメイト；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロオシタビン；フォスクィダン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモフォスティン；インターロイキンＩｌ（組み換えインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−ｌａ；インターフェロンガンマ−ｌｂ；イプロプラティン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸レウプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲスロロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトザントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾイ；ノガラマイシン；オルマプラチン；オクシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタマスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロクサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンガル；塩酸サフィンガル；セムスチン；シムトラゼーネ；スパルフォスエートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロマスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェナール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸トレクサトロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシビリン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロジン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾキジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン。
【０６３３】
可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて利用することが可能な他の抗癌剤は、次のものを含む：２０−ｅｐｉ−１，２５  ジヒドロキシビタミン  Ｄ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アキルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバマスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォライド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質−１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；細胞死レギュレーター；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリマスティン；アクシナスタチン１；アクシナスタチン２；アクシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾチロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジンイルスペルミン；ビアンサフィド；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来の阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ‐ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クラムベシジン（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ）８１６；クリスナトール；クリプトファイシン８；クリプトファイシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンチラキノーズ；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞傷害性因子；シトスタチン；ダクリズマブ；デシタビン；デヒドロジデミンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデミンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオクサマイシン；ジフェニルスピロマスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ズオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ）；フラステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；フォルフェニメックス；ホルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテクサピリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ハプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレン・ビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロニック酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントーネ；イルモフォシン；イルモスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活剤ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖のポリアミンアナログ；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロクソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテクサピリン；リソフィリン；細胞溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メタレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正な二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナファイド；マイトトキシン繊維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体（ヒト胎盤性性腺刺激ホルモン）；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；複数の腫瘍抑圧遺伝子１に基づく治療；マスタード抗癌剤；ミカペロキサイドＢ；ミコバクテリウムの細胞壁抽出物；ミラポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスティップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフターピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ニーリドロニック酸；中性エンドペプチターゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレータ；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアミン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイニンインデューサ；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オグサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロニック酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン・ポリサルフェート・ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピル・ビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫モジュレータ；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；チロシンホスファターゼタンパク質阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポロキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ）接合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ  １８６  エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ラビジノンＢ１；ラボキシル；サフィンガル；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １ミメティック；セムスチン；セネスセンス由来の阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレータ；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；サルバロル；ソマトメジン結合タンパク質；ソナーミン；スパルフォシック酸；スピカマイシンＤ；スピロマスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクワラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スティピアミド；ストロメリシン阻害剤；サルフィノジン；過活動的な脈管活性腸管ペプチドアンタゴニスト；サラディスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロマスチンン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン・ミメティック；チマルファジン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプロプリン；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシビリン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；テュロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来の増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクターシステム、赤血球遺伝子治療；ベラレゾール；ベラミン；バーデン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンザルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；および、ジノスタチンスチマラマー。
【０６３４】
可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害化合物と組み合わせて利用することが可能な、また他の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物、またはホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えばブルスファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチンなど）、またはトリアゼン（デカルバジンなど）を含む。代謝拮抗薬の例は、葉酸アナログ（例えばメトトレキサート）、またはピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含むが、これらに限定されない。
【０６３５】
可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて役に立つ天然物の例は、ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、抗生物質（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えばＬ−アスパラギナーゼ）、または生物学的応答修飾物質（例えばインターフェロンα）を含むが、これらに限定されない。
【０６３６】
可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて利用することが可能なアルキル化剤の例は、ナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えばブルスファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（デカルバジンなど）を含むが、これらに限定されない。代謝拮抗薬の例は、葉酸アナログ（例えばメトトレキサート）、またはピリミジンアナログ（例えばフルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリンアナログ（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含むが、これらに限定されない。
【０６３７】
可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて役に立つホルモンおよびアンタゴニストの例は、副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン）、プロゲスチン（例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えばジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）、アンドロゲン（例えばプロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン物質（例えばフルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（例えばロイプロリド）を含むが、これらに限定されない。癌の処置または予防のための、本明細書に記載される方法および組成物に使用され得る他の薬剤は、白金配位複合体（例えばシスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン）、置換した尿素（例えばヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えばプロカルバジン）、副腎皮質の抑制薬（例えばミトタン、アミノグルエチミド）を含む。
【０６３８】
安定した微小管によりＧ２−Ｍ相の中の細胞を阻止することにより作用するとともに、可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害化合物と組み合わせて利用可能な抗癌剤の例は、限定されないが、以下の市販の薬物、および開発中の薬物を含む：Ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ（Ｒ−５５１０４としても知られる）、Ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ  １０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても知られる）、Ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ（ＣＩ−９８０としても知られる）、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ、ＮＳＣ−６３９８２９、Ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られる）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても知られる）、Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎｓ（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ  ＡおよびＡｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ  Ｃとしても知られる）、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎｓ（Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  １、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ２、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ３、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ４、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ５、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ６、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ７、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ８、およびＳｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ９など）、Ｃｅｍａｄｏｔｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られる）、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ（Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ａ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｂ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｃ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても知られる）、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｄ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢとしても知られる）、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｅ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｆ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｂ  Ｎ−オキシド、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ａ  Ｎ−オキシド、１６−ａｚａ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られる）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（Ｄｅｓｏｘｙｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  ＦおよびｄＥｐｏＦとしても知られる）、２６−フルオロエポチロンなど）、Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  ＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られる）、Ｓｏｂｌｉｄｏｔｉｎ（ＴＺＴ−１０２７としても知られる）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても知られる）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られる）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈ��ｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、Ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ  ５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られる）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣＩとしても知られる）、
ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られる）、Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ、Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ  Ａ、Ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ、Ｃｅｎｔａｕｒｅｉｄｉｎ（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られる）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７、およびＴＩ−１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても知られる）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ  Ａ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ  Ｂ、Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られる）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても知られる）、Ｎａｒｃｏｓｉｎｅ（ＮＳＣ−５３６６としても知られる）、Ｎａｓｃａｐｉｎｅ、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｈｅｍｉａｓｔｅｒｌｉｎ、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても知られる）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｖａｎａｄｏｃｅｎｅ  ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅ、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ、ｌｎａｎｏｃｉｎｅ（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られる）、３−ｌＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ、およびＺ−エリュテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニルアヒスチン（Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ）（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られる）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリン（Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ）Ｂ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても知られる）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０��トリフルオロ酢酸塩としても知られる）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）リン酸塩ナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、およびＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）。
【０６３９】
被検体が血栓塞栓障害（例えば脳卒中）に苦しんでいるか、その危険がある場合には、被験体は、１以上の他の抗血栓塞栓剤との任意の組み合わせで可逆的または不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物で処置可能である。抗血栓塞栓剤の例は、限定されないが、下記のいずれかを含む：血栓溶解剤（例えばアルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えばダビガトランエテキシレート）、因子Ｘａ阻害剤（例えばフォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７、またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、またはＢＩＢＲ  １０４８。
【０６４０】
キット／製造品
本明細書に記載される治療への応用で使用するために、キットおよび製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、例えば、バイアルやチューブなどの１以上の容器を受けるために仕切られた運搬装置、パッケージ、または容器を含むことがあり、こうした容器の各々は、本明細書に記載される方法で使用される別個の要素の１つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成され得る。
【０６４１】
本明細書で提供される製造品は、パッケージ材料を含む。医薬品を包装する際に使用される包装材料は、当業者に周知のものである。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号、および第５，０３３，２５２号を参照。医薬包装材料としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、および、選択された製剤並びに投与および処置の意図した様式に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物と組成物の多数の製剤は、Ｂｔｋの阻害により利益を受けるか、または、Ｂｔｋが症状あるいは原因の媒介物質または寄与体である、任意の疾患、障害、または疾病のための様々な処置であるとして、考慮される。
【０６４２】
例えば、容器は、本明細書中に記載される１以上の化合物を、随意に組成物中に、あるいは本明細書で開示されるように別の薬剤との組み合わせで任意に含むことができる。容器は、無菌のアクセスポートを随意に有する（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであり得る）。このようなキットは、本明細書に記載される方法での使用に関する、識別（ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ）解説書、またはラベル、あるいは説明書と共に、化合物を随意に含む。
【０６４３】
キットは、典型的には１以上の追加の容器を含み、その各々は、本明細書中に記載される化合物の使用のための商業的な観点とユーザの観点から望ましい様々な材料（例えば、試薬、随意に濃縮された形態、および／または装置で）の１つ以上を含む。こうした材料の非限定的な例は、限定されないが、緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ；内容物および／または使用説明書を列挙する運搬装置、パッケージ、容器、バイアル、ならびに／あるいは、チューブのラベル、および、使用説明書を含むパッケージ挿入物を含む。１セットの説明書も典型的に含まれる。
【０６４４】
ラベルは、容器上にあり得るか、または容器に付随する。ラベルを形成する文字、数字、または他の表示が、容器自体に貼り付けられ、成形され、または刻まれる場合、ラベルは容器の上に取り付けられ得る。例えば添付文書として、容器も保持するレセプタクルまたは運搬装置内に存在する場合、ラベルは容器に付随され得る。ラベルは、内容物が特異的な治療用途に使用されることを示すために使用され得る。ラベルはまた、本明細書に記載される方法などによる内容物の使用のための指示を示すことができる。
【０６４５】
特定の実施形態では、医薬組成物はパック、または本明細書提供の化合物を含んでいる１以上の単位剤形を含むことができるディスペンサ装置において提供することができる。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックの箔を包含し得る。パックまたはディスペンサ装置は、投与のための説明書が付随され得る。パックまたはディスペンサはまた、製薬の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式で容器に付随された通知が添えられることもあり、その通知は、ヒトまたは動物への投与のため薬物の形態に関する、機関による承認を反映する。このような通知は、例えば、処方薬または承認された生成物の挿入物に関する、米国食品医薬品局により承認されたラベルであり得る。適合可能な医薬担体の中で処方される、本明細書に提供される化合物を含有する組成物も、調製され、適切な容器に入れられ、且つ、示された疾病の処置についてラベル付けされ得る。
【実施例】
【０６４６】
以下の具体的かつ非限定的な実施例は、単に例示的なものとして解釈されるものであり、どのような方法であれ本開示を制限するものではない。更に詳述することなく、当業者は、本明細書の記載に基づき、最も完全な程度にまで本開示を利用可能であると、考えられる。本明細書で引用される全ての刊行物は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。ＵＲＬまたは他のそのような識別子あるいはアドレスが言及される場合、そのような識別子は変更する場合があり、且つインターネット上の特定の情報は現れたり消えたりし得るが、同等な情報をインターネット検索により発見できることが理解される。それに対する言及は、そのような情報の利用可能性および公的な普及を証拠づける。
実施例１：
（Ｅ）−４−（６−アミノ−９−（３−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルブト−２−エナミド）フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン（ｐｕｒｉｎ）−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６）の合成
【０６４７】
【化１８９】
0006689314.tif 000190
【０６４８】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のエチル５−クロロ−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシラート（１）（３５０ｍｇ、１．５０ミリモル）に、メチル４−アミノ安息香酸塩（３４０ｍｇ、２．２５ミリモル）と、その後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．３９ｍＬ、２．２５ミリモル）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物に、その後アンモニア（メタノール中７．０Ｎの溶液、３０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩中撹拌した。固形物を濾過により単離し、最小量の冷たいアセトニトリルで洗浄し、その後、ヘキサンで洗浄した。固形物を真空オーブンで乾燥させて、高純度のメチル４−（６−カルバモイル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−５−イルアミノ）ベンゾアート（２）（３４８ｍｇ、７３％の収率）を得た。
【０６４９】
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２（２００ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％の強度、４２０ｍｇ、１．８６ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に、ＤＩＥＡ（０．５２ｍＬ、３．００ミリモル）と（Ｒ）−（３−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジン（３）（２４０ｍｇ、１．２０ミリモル）を加えた。混合物を９０分間、９０°Ｃで攪拌した。混合物を冷まし、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨとブラインで洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をＤＣＭ中０〜３０％のＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラム・クロマトグラフィーにかけて、定量的な収率で、（Ｒ）−メチル４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−６−カルバモイル−１，２，４−トリアジン−５−イルアミノ）ベンゾアート（４）を得た。
【０６５０】
室温のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４の溶液に、ＬｉＯＨ水和物（１２６ｍｇ、３．０ミリモル）を加えた。混合物を一晩中撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、ＨＣｌ（ｐＨ〜２まで）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機抽出物を組み合わせて、乾燥させ、真空内で乾燥しきるまで濃縮することで、定量的収率で（Ｒ）−４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−６−カルバモイル−１，２，４−トリアジン−５−イルアミノ）安息香酸（５）を得た。
【０６５１】
化合物５（９０ｍｇ、０．２０ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中のモルホリン（５３μＬ、０．６０ミリモル）と混合させた。混合物に、ＤＩＥＡ（１０５μＬ、０．６０ミリモル）とＰｙＢＯＰ（３１２ｍｇ、０．６０ミリモル）を加えた。混合物を５分間撹拌し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインｘ２で洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をヘキサン中で５０〜１００％のＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラム・クロマトグラフィーにかけて、定量的収率で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバマートを分離した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバマートを室温で１時間ＤＣＭ（１０ｍＬ）とＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。混合物を真空下で乾燥するまで濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにかけて、ＨＣｌ塩として（Ｒ）−３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４２７．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４２５．２．ＵＶ：λ＝２７０ｎｍ。
【０６５２】
実施例２：（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７）の合成
【０６５３】
【化１９０】
0006689314.tif 000191
【０６５４】
ＮＭＰ（２ｍＬ）における６ＨＣｌ塩（４６ｍｇ、０．１０ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（７０μＬ、０．４０ミリモル）と、その後４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（３９ｍｇ、０．２０ミリモル）を加えた。混合物を４５分間室温で撹拌し、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）でクエンチし、水（２ｍＬ）で希釈し、逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩として（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７）（２７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ３８Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５８７．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５８５．４．ＵＶ：λ＝２７３ｎｍ。
【０６５５】
実施例３：（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１１）の合成
【０６５６】
【化１９１】
0006689314.tif 000192
【０６５７】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）における（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（８）（６．２７ｇ、３３．５ミリモル）の溶液に、液滴で、ＤＩＥＡ（８．７５ｍＬ、５０．３ミリモル）と、その後、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（８．０ｍＬ、４３．６ミリモル）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ中の０〜１０％のＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラム・クロマトグラフィーにかけることで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１．０ｇ、９１％）を得た。ＤＭＦ（１０ｍＬ）における（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシラート（８５０ｍｇ、２．３６ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１９０ｍｇ、４．７２ミリモル）を加えた。混合物を１０分間室温で撹拌し、その後ヨードメタン（０．４４ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間、室温で撹拌し、１５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水×２で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０〜３％のＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムにかけることで、定量的収率で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシラート（９）を得た。これを１時間室温でジオキサン中の１５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌで処理した。混合物を乾燥するまで真空内で濃縮することで、定量的収率で、（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ（ピペリジン−３−イル）−ベンズアミド（１０）ＨＣｌ塩を得た。
【０６５８】
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の３−（メチルチオ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％の強度、１５０ｍｇ、０．６０ミリモル）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌することで対応するスルホンとスルホキシドの混合物を得た。混合物に、ＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２．００ミリモル）と１０（１２５ｍｇ、０．４０ミリモル）を加えた。混合物を９０分間９０℃で攪拌した。混合物を冷まし、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨとブラインで洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨを用いるフラッシュカラム・クロマトグラフィーにかけ、さらに、逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製することで、ＨＣｌ塩（１００ｍｇ）として表題化合物（１１）を得た。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ４０Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６０１．３，（Ｍ−Ｈ）−５９９．３．ＵＶ：λ＝２７７ｎｍ。
【０６５９】
実施例４：（Ｒ）−３−（３−（４−メチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１２）の合成
【０６６０】
【化１９２】
0006689314.tif 000193
【０６６１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６ＨＣｌ塩（９０ｍｇ、０．１９ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３５μＬ、０．７６ミリモル）と、その後ｐ−トルオイルクロリド（５０μＬ、０．３８ミリモル）を加えた。混合物を３０分間室温で撹拌し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ中の０〜７％のＭｅＯＨを用いるフラッシュカラム・クロマトグラフィーにかけることで、表題化合物（１２）（６１ｍｇ）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３２Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４５．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５４３．２．ＵＶ：λ＝２７２ｎｍ。
【０６６２】
実施例５：（Ｒ）−３−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１３）の合成
【０６６３】
【化１９３】
0006689314.tif 000194
【０６６４】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１３）をベンゾイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３０Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３１．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５２９．３．ＵＶ：λ＝２７４ｎｍ。
【０６６５】
実施例６：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１４）の合成
【０６６６】
【化１９４】
0006689314.tif 000195
【０６６７】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１４）を、３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５９９．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５９７．２．ＵＶ：λ＝２７５ｎｍ。
【０６６８】
実施例７：（Ｒ）−３−（３−（４−シアノベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１５）の合成
【０６６９】
【化１９５】
0006689314.tif 000196
【０６７０】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（４−シアノベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１５）を、４−シアノベンゾイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２９Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５６．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５５４．３．ＵＶ：λ＝２７２ｎｍ。
【０６７１】
実施例８：（Ｒ）−３−（３−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１６）の合成
【０６７２】
【化１９６】
0006689314.tif 000197
【０６７３】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１６）を、４−クロロベンゾイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５６５．１  （クロロパターン），  （Ｍ−Ｈ）−  ５６３．２  （クロロパターン）．ＵＶ：λ＝２７２ｎｍ。
【０６７４】
実施例９：（Ｒ）−３−（３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１７）の合成
【０６７５】
【化１９７】
0006689314.tif 000198
【０６７６】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１７）は４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４９．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５４７．３．ＵＶ：λ＝２７４ｎｍ。
【０６７７】
実施例１０：（Ｒ）−３−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１８）の合成
【０６７８】
【化１９８】
0006689314.tif 000199
【０６７９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６（６５ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液に、ｐ−アニス酸（４３ｍｇ、０．２８ミリモル）、ＤＩＥＡ（２００μＬ、１．１２ミリモル）、およびその後ＰｙＢＯＰ（１５０ｍｇ、０．２８ミリモル）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で酸性化し、水（２ｍＬ）で希釈し、逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩として表題化合物（１８）（５５ｍｇ）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３２Ｎ８Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５６１．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５５９．３．ＵＶ：λ＝２６１ｎｍ。
【０６８０】
実施例１１：（Ｒ）−３−（３−（４−シクロプロピルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１９）の合成
【０６８１】
【化１９９】
0006689314.tif 000200
【０６８２】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（４−シクロプロピルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１９）を、４−シクロプロピル安息香酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７１．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５６９．３．ＵＶ：λ＝２６０ｎｍ。
【０６８３】
実施例１２：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（２０）の合成
【０６８４】
【化２００】
0006689314.tif 000201
【０６８５】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（２０）を、ピコリン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２６Ｈ２９Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３２．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３０．３．ＵＶ：λ＝２６９ｎｍ。
【０６８６】
実施例１３：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（ニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（２１）の合成
【０６８７】
【化２０１】
0006689314.tif 000202
【０６８８】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（ニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（２１）を、ニコチン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２６Ｈ２９Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３２．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３０．３．ＵＶ：λ＝２６９ｎｍ。
【０６８９】
実施例１４：（Ｒ）−３−（３−（イソニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（２２）の合成
【０６９０】
【化２０２】
0006689314.tif 000203
【０６９１】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（イソニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（２２）を、イソニコチン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２６Ｈ２９Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３２．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３０．３．ＵＶ：λ＝２７０ｎｍ。
【０６９２】
実施例１５：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（ピリミジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（２３）の合成
【０６９３】
【化２０３】
0006689314.tif 000204
【０６９４】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（ピリミジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（２３）を、ピリミジン−２−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ１０Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３３．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３１．２．ＵＶ：λ＝２７１ｎｍ。
【０６９５】
実施例１６：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−チアゾール−２−カルボキサミド（２４）の合成
【０６９６】
【化２０４】
0006689314.tif 000205
【０６９７】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（２４）を、チアゾール−２−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ９Ｏ４Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３８．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３６．２．ＵＶ：λ＝２７５ｎｍ。
【０６９８】
実施例１７：（Ｒ）−３−（３−（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（２５）の合成
【０６９９】
【化２０５】
0006689314.tif 000206
【０７００】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（２５）を、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ８Ｏ４Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７０．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５６９．２．ＵＶ：λ＝２７８ｎｍ。
【０７０１】
実施例１８：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド（２６）の合成
【０７０２】
【化２０６】
0006689314.tif 000207
【０７０３】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド（２６）を、キノリン−３−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ３０Ｈ３１Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５８２．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５８０．３．ＵＶ：λ＝２７７ｎｍ。
【０７０４】
実施例１９：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（２７）の合成
【０７０５】
【化２０７】
0006689314.tif 000208
【０７０６】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（２７）を、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ１０Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７１．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５６９．３．ＵＶ：λ＝２７６ｎｍ。
【０７０７】
実施例２０：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（２８）の合成
【０７０８】
【化２０８】
0006689314.tif 000209
【０７０９】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（２８）を、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ１０Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７１．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５６９．３．ＵＶ：λ＝２８１ｎｍ。
【０７１０】
実施例２１：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−プロピオンアミドピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（２９）の合成
【０７１１】
【化２０９】
0006689314.tif 000210
【０７１２】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−プロピオンアミドピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（２９）を、プロピオニルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４８３．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４８１．２．ＵＶ：λ＝２７５ｎｍ。
【０７１３】
実施例２２：（Ｒ）−３−（３−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３０）の合成
【０７１４】
【化２１０】
0006689314.tif 000211
【０７１５】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３０）を、アクリロイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４８１．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４７９．３．ＵＶ：λ＝２７４ｎｍ。
【０７１６】
実施例２３：（Ｒ）−３−（３−ｂｕｔ−２−イナミドピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３１）の合成
【０７１７】
【化２１１】
0006689314.tif 000212
【０７１８】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−ｂｕｔ−２−イナミドピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３１）を、ｂｕｔ−２−イノン（ｙｎｏｉｃ）酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９３．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４９１．２．ＵＶ：λ＝２７４ｎｍ。
【０７１９】
実施例２４：（Ｒ）−３−（３−イソブチルアミドピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３２）の合成
【０７２０】
【化２１２】
0006689314.tif 000213
【０７２１】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−イソブチルアミドピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３２）を、塩化イソブチリルを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９７．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ４９５．３．ＵＶ：λ＝２７５ｎｍ。
【０７２２】
実施例２５：（Ｒ）−３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３３）の合成
【０７２３】
【化２１３】
0006689314.tif 000214
【０７２４】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３３）を、シクロプロパンカルボニルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９５．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４９３．３．ＵＶ：λ＝２７５ｎｍ。
【０７２５】
実施例２６：（Ｒ）−３−（３−（シクロブタンカルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３４）の合成
【０７２６】
【化２１４】
0006689314.tif 000215
【０７２７】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（シクロブタンカルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３４）を、シクロブタンカルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５０９．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５０７．３．ＵＶ：λ＝２７６ｎｍ。
【０７２８】
実施例２７：（Ｒ）−３−（３−（２−シアノアセトアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３５）の合成
【０７２９】
【化２１５】
0006689314.tif 000216
【０７３０】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（２−シアノアセトアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３５）を、２−シアノ酢酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９４．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４９２．２．ＵＶ：λ＝２７５ｎｍ。
【０７３１】
実施例２８：（Ｒ）−３−（３−（１−シアノシクロプロパンカルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３６）の合成
【０７３２】
【化２１６】
0006689314.tif 000217
【０７３３】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（１−シアノシクロプロパンカルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３６）を、１−シアノシクロプロパンカルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５２０．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５１８．２．ＵＶ：λ＝２７６ｎｍ。
【０７３４】
実施例２９：（Ｒ）−３−（３−（シクロペンタンカルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３７）の合成
【０７３５】
【化２１７】
0006689314.tif 000218
【０７３６】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（シクロペンタンカルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３７）を、シクロペンタンカルボニルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３４Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５２３．２，  （Ｍ−Ｈ）−５２１．３．ＵＶ：λ＝２７６ｎｍ。
【０７３７】
実施例３０：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３８）の合成
【０７３８】
【化２１８】
0006689314.tif 000219
【０７３９】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３８）を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３４Ｎ８Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３９．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３７．３．ＵＶ：λ＝２７５ｎｍ。
【０７４０】
実施例３１：（Ｒ）−３−（３−（１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３９）の合成
【０７４１】
【化２１９】
0006689314.tif 000220
【０７４２】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（３９）を、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３７Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５２．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５５０．３．ＵＶ：λ＝２７６ｎｍ。
【０７４３】
実施例３２：（Ｒ）−３−（３−（１−シクロプロピルピペリジン−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（４０）の合成
【０７４４】
【化２２０】
0006689314.tif 000221
【０７４５】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（１−シクロプロピルピペリジン−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（４０）を、１−シクロプロピルピペリジン−４−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３９Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７８．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５７６．３．ＵＶ：λ＝２７６ｎｍ。
【０７４６】
実施例３３：（Ｒ）−３−（３−（１−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（４１）の合成
【０７４７】
【化２２１】
0006689314.tif 000222
【０７４８】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（１−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（４１）を、１−シクロペンチルピペリジン−４−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ４３Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６０６．３，  （Ｍ−Ｈ）−  ６０４．４．ＵＶ：λ＝２７６ｎｍ。
【０７４９】
実施例３４：（Ｒ）−３−（３−（１−アセチルピペリジン−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（４２）の合成
【０７５０】
【化２２２】
0006689314.tif 000223
【０７５１】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（１−アセチルピペリジン−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（４２）を、１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３７Ｎ９Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５８０．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５７８．３．ＵＶ：λ＝２７５ｎｍ。
【０７５２】
実施例３５：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（ピロリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（４３）の合成
【０７５３】
【化２２３】
0006689314.tif 000224
【０７５４】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（ピロリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（４３）を、１−ピロリジンカルボニルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３３Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５２４．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５２２．３．ＵＶ：λ＝２７５ｎｍ。
【０７５５】
実施例３６：（Ｒ）−３−（３−（１−アセチルピペリジン−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（４４）の合成
【０７５６】
【化２２４】
0006689314.tif 000225
【０７５７】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（１−アセチルピペリジン−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（４４）を、１−ピペリジンカルボニルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３５Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３８．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３６．３．ＵＶ：λ＝２７６ｎｍ。
【０７５８】
実施例３７：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１，４’−ビピペリジン（ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）−１’−カルボキサミド（４５）の合成
【０７５９】
【化２２５】
0006689314.tif 000226
【０７６０】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミド（４５）を、４−ピペリジノピペリジン−１−カルボニルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ４４Ｎ１０Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６２１．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ６１９．４．ＵＶ：λ＝２７７ｎｍ。
【０７６１】
実施例３８：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（４６）の合成
【０７６２】
【化２２６】
0006689314.tif 000227
【０７６３】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（４６）を、モルホリン−４−カルボニルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３３Ｎ９Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４０．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３８．３．ＵＶ：λ＝２７５ｎｍ。
【０７６４】
実施例３９：（Ｒ）−３−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（４７）の合成
【０７６５】
【化２２７】
0006689314.tif 000228
【０７６６】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（４７）を、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３３Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５６０．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５５８．３．ＵＶ：λ＝２７９ｎｍ。
【０７６７】
実施例４０：（Ｒ）−３−（３−（シクロプロパンスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（４８）の合成
【０７６８】
【化２２８】
0006689314.tif 000229
【０７６９】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（シクロプロパンスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（４８）を、シクロプロパンスルホニルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ８Ｏ５Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５１９．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５１７．２．ＵＶ：λ＝２７５ｎｍ。
【０７７０】
実施例４１：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（４９）の合成
【０７７１】
【化２２９】
0006689314.tif 000230
【０７７２】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（４９）を、ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ８Ｏ５Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５６７．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５６５．２．ＵＶ：λ＝２７３ｎｍ。
【０７７３】
実施例４２：（Ｒ）−３−（３−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（５０）の合成
【０７７４】
【化２３０】
0006689314.tif 000231
【０７７５】
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）とジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミドＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０５ミリモル）とその後、アセトン（０．３１ｍＬ、４．２ミリモル）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物に、ＨＯＡｃ（０．１２ｍＬ、２．１ミリモル）と、その後ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２３ｍｇ、１．０５ミリモル）を加えた。混合物を一晩中室温で撹拌し、その後、水（２ｍＬ）を加えた。混合物を真空内で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩として表題化合物、５０）（１７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３２Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４６９．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ４６７．３．ＵＶ：λ＝２６８ｎｍ。
【０７７６】
実施例４３：（Ｒ）−３−（３−（シクロペンチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（５１）の合成
【０７７７】
【化２３１】
0006689314.tif 000232
【０７７８】
実施例４２に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（シクロペンチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（５１）を、シクロペンタノンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３４Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９５．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ４９３．３．ＵＶ：λ＝２７０ｎｍ。
【０７７９】
実施例４４：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（５２）の合成
【０７８０】
【化２３２】
0006689314.tif 000233
【０７８１】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミドＨＣｌ塩（６）（９０ｍｇ、０．１９ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５２ミリモル）と、その後３−ブロモプロパノイルクロリド（１０８ｍｇ、０．５８ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、６０℃で１時間撹拌した。混合物に室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、真空内で濃縮することで、粗製の（Ｒ）−３−（３−（４−クロロブタンアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミドを得た。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（３−（４−クロロブタンアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミドの溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３０ｍｇ、０．７５ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＴＦＡで酸性化し、逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩（３１ｍｇ）として表題化合物、５２）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９５．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４９３．２．ＵＶ：λ＝２７５ｎｍ。
【０７８２】
実施例４５：（Ｒ）−３−（３−（イソキノリン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（５５）の合成
【０７８３】
【化２３３】
0006689314.tif 000234
【０７８４】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−ヒドロキシイソキノリン（１．００ｇ、６．９ミリモル）、（Ｓ）−１−ＢＯＣ−３−ヒドロキシピペリジン（４．１７ｇ、２０．７ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（７．２３ｇ、２７．６ミリモル）の混合物を室温で撹拌して透明な溶液にする。ＤＩＡＤ（５．４３ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、一晩中５０℃で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水ｘ３で洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をＤＣＭ中０％乃至１５％のＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラム・クロマトグラフィーにかけることで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（イソキノリン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５３）を得た。
【０７８５】
化合物５３を３時間室温でジオキサン（４０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。混合物を真空内で濃縮することで、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）に溶解した粘着性の油を得た。この溶液にＮａＨＣＯ３粉末（２．０ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ中の０％−１００％のＥｔＯＡｃと、その後をＤＣＭ中の０％−９％のＭｅＯＨとを用いるフラッシュカラム・クロマトグラフィーにかけることで、（Ｒ）−１−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン（５４）を分離した。
【０７８６】
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の３−（メチルチオ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％の強度、１４０ｍｇ、０．６０ミリモル）を加えた。混合物を３０分間室温で撹拌することで対応するスルホンとスルホキシドの混合物を得た。次に、混合物にＤＩＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）と化合物５４（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で９０時間加熱した。混合物を冷まし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨとブラインで洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をＤＣＭ中の５０〜１００％のＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラム・クロマトグラフィーにかけ、その後、逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩（４５ｍｇ）として表題化合物（５５）を得た。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３０Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５５．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５５３．３．ＵＶ：λ＝２７５ｎｍ。
【０７８７】
実施例４６：（Ｒ）−ジイソプロピル１−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸塩（５６）の合成
【０７８８】
【化２３４】
0006689314.tif 000235
【０７８９】
逆相分取ＨＰＬＣを用いて、ＨＣｌ塩として（Ｒ）−３−（３−（イソキノリン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（５５）の合成調製の間、最終的な工程の反応混合物からの副産物として表題化合物、５６）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３９Ｎ９Ｏ７  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６１４．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ６１２．３．ＵＶ：λ＝２７７ｎｍ。
【０７９０】
実施例４７：（Ｒ）−３−（３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６０）の合成
【０７９１】
【化２３５】
0006689314.tif 000236
【０７９２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１−オール（５００ｍｇ、２．４６ミリモル）、（Ｓ）−１−ＢＯＣ−３−ヒドロキシピペリジン（１．４９ｇ、７．３９ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（２．５８ｇ、９．８４ミリモル）の混合物を室温で撹拌して透明な溶液にした。ＤＩＡＤ（１．９４ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水ｘ３で洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮した。
【０７９３】
残留物をＤＣＭ中の０％乃至５％のＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラム・クロマトグラフィーにかけることで、微量の生成物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５７）を、および、主要な生成物（５８）として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０７９４】
化合物５７を１時間室温でジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。混合物を真空内で濃縮して、固形残留物を室温で一晩中ＭＴＢＥ（４０ｍＬ）を用いて粉砕した。固形物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空内で乾燥させ、（Ｒ）−６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（ピペリジン−３−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン  塩酸塩（５９）（５１ｍｇ）を得た。
【０７９５】
実施例３に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６０）を、（Ｒ）−６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（ピペリジン−３−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン  塩酸塩（５９）を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６１３．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ６１１．３．ＵＶ：λ＝２４６、２６７、２７４、３２３、３２８ｎｍ。
【０７９６】
実施例４８：（Ｒ）−３−（３−（６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６２）の合成
【０７９７】
【化２３６】
0006689314.tif 000237
【０７９８】
実施例４７に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６２）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５８）を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６１３．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ６１１．３．ＵＶ：λ＝２８２ｎｍ。
【０７９９】
実施例４９：（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピロリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６３）の合成
【０８００】
【化２３７】
0006689314.tif 000238
【０８０１】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピロリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６３）を、（Ｒ）−３−ＢＯＣ−アミノピロリジンと４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３６Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７３．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５７１．４．ＵＶ：λ＝２４４ｎｍ。
【０８０２】
実施例５０：（Ｒ）−３−（３−ベンズアミドピロリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６４）の合成
【０８０３】
【化２３８】
0006689314.tif 000239
【０８０４】
実施例５に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−ベンズアミドピロリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６４）を、（Ｒ）−３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを用いて調製した。
ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２８Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５１７．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５１５．２．ＵＶ：λ＝２３８、２４７、２６８、２７０ｎｍ。
【０８０５】
実施例５１：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６５）の合成
【０８０６】
【化２３９】
0006689314.tif 000240
【０８０７】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６５）を、（Ｒ）−３−ＢＯＣ−アミノピロリジンとトリフルオロアセチルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５０９．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５０７．２．ＵＶ：λ＝２３９（２７５ｎｍ）。
【０８０８】
実施例５２：（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６６）の合成
【０８０９】
【化２４０】
0006689314.tif 000241
【０８１０】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６６）を、３−アミノ−５−フルオロピリジンと４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９３．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ４９１．３．ＵＶ：λ＝２５９、３２３、３４３ｎｍ。
【０８１１】
実施例５３：（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（ｐ−トリルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６７）の合成
【０８１２】
【化２４１】
0006689314.tif 000242
【０８１３】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（ｐ−トリルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６７）を、ｐ−トルイジンと４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４８８．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ４８６．３．ＵＶ：λ＝２４０、２４８、２５６、３２２、３４７ｎｍ。
【０８１４】
実施例５４：（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（ｍ−トリルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６８）の合成
【０８１５】
【化２４２】
0006689314.tif 000243
【０８１６】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（ｍ−トリルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６８）を、ｍ−トルイジンと４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４８８．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ４８６．３．ＵＶ：λ＝２５８、３１９、３４７ｎｍ。
【０８１７】
実施例５５：（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６９）の合成
【０８１８】
【化２４３】
0006689314.tif 000244
【０８１９】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（６９）を、４−メチルスルホニルアニリンと４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７Ｏ４Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５２．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５５０．３．ＵＶ：λ＝２８３ｎｍ。
【０８２０】
実施例５６：（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７０）の合成
【０８２１】
【化２４４】
0006689314.tif 000245
【０８２２】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７０）を、４−（ピリミジン−２−イル）アニリンと４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３３Ｎ９Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５２２．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５５０．３．ＵＶ：λ＝２６０（３１３ｎｍ）。
【０８２３】
実施例５７：（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７１）の合成
【０８２４】
【化２４５】
0006689314.tif 000246
【０８２５】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７１）を、３−（ピリミジン−２−イル）アニリンと４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３３Ｎ９Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５２２．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５５０．３．ＵＶ：λ＝２５９、３３１、３３４ｎｍ。
【０８２６】
実施例５８：（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７２）の合成
【０８２７】
【化２４６】
0006689314.tif 000247
【０８２８】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７２）を、４−（オキサゾール−２−イル）アニリンと４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４１．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３９．３．ＵＶ：λ＝３１１ｎｍ。
【０８２９】
実施例５９：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−  モルホリン−４−カルボキサミド（７３）の合成
【０８３０】
【化２４７】
0006689314.tif 000248
【０８３１】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（７３）を、４−（オキサゾール−２−イル）アニリンとモルホリン−４−カルボニルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９４．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ４９２．２．ＵＶ：λ＝３１０ｎｍ。
【０８３２】
実施例６０：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（７４）の合成
【０８３３】
【化２４８】
0006689314.tif 000249
【０８３４】
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の３−（メチルチオ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．４６ミリモル）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％の強度、３１０ｍｇ、１．３８ミリモル）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌することで対応するスルホンとスルホキシドの混合物を得た。混合物にその後、ＤＩＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３０ミリモル）と、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（１８４ｍｇ、０．９２ミリモル）を加えた。混合物を９０℃で９０分加熱した。混合物を冷まし、３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨとブラインで洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をＤＣＭ中０〜６％のＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけることで、表題化合物（７４）（２１０ｍｇ、８７％の収率）を得た。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２５Ｈ３４Ｎ８Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５２７．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５２５．３．ＵＶ：λ＝２５２、２６７、２８３ｎｍ。
【０８３５】
実施例６１：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７５）の合成
【０８３６】
【化２４９】
0006689314.tif 000250
【０８３７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（７４）（１８０ｍｇ）を、３時間室温でジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。混合物を真空内で濃縮することで、定量的収率でＨＣｌ塩として表題化合物（７５）を得た。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４２７．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４２５．２．ＵＶ：λ＝２６４、２８３ｎｍ。
【０８３８】
実施例６２：（Ｒ）−３−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７６）の合成
【０８３９】
【化２５０】
0006689314.tif 000251
【０８４０】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７５）ＨＣｌ塩（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（９０μＬ、０．７６ミリモル）とその後４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（３９ｍｇ、０．２０ミリモル）を加えた。混合物を２０分間室温で撹拌し、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）でクエンチし、２ｍＬの水で希釈し、逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩として表題化合物（７６）を得た。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ３８Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５８７．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５８５．２．ＵＶ：λ＝２６８、２８７ｎｍ。
【０８４１】
実施例６３：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（１−プロピオニルピペリジン−３−イルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７７）の合成
【０８４２】
【化２５１】
0006689314.tif 000252
【０８４３】
実施例６２に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（１−プロピオニルピペリジン−３−イルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７７）はプロピオニルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４８３．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ４８１．３．ＵＶ：λ＝２４３、２６８、２７９ｎｍ。
【０８４４】
実施例６４：（Ｒ）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７８）の合成
【０８４５】
【化２５２】
0006689314.tif 000253
【０８４６】
実施例６２に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７８）を、シクロプロパンカルボニルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９５．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４９３．２．ＵＶ：λ＝２６９、２８０ｎｍ。
【０８４７】
実施例６５：（Ｒ）−３−（１−アクリルオキシピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７９）の合成
【０８４８】
【化２５３】
0006689314.tif 000254
【０８４９】
実施例６２に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（１−アクリルオキシピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（７９）を、アクリロイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４８１．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４７９．２．ＵＶ：傾斜様、明白なピークはない。
【０８５０】
実施例６６：（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ｂｕｔ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（８０）の合成
【０８５１】
【化２５４】
0006689314.tif 000255
【０８５２】
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミドＨＣｌ塩（４７ｍｇ、０．１０ミリモル）の溶液に、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ｂｕｔ−２−エノン酸（５０ｍｇ、０．３０ミリモル）、ＤＩＥＡ（１８０μＬ、１．０ミリモル）、およびその後ＰｙＢＯＰ（１０４  ｍｇ、０．２０ミリモル）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）でクエンチし、２ｍＬの水で希釈し、逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩（３２ｍｇ）として表題化合物（８０）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３５Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３８．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３６．３．ＵＶ：λ＝２４６ｎｍ。
【０８５３】
実施例６７：（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ｂｕｔ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（８１）の合成
【０８５４】
【化２５５】
0006689314.tif 000256
【０８５５】
実施例６６に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ｂｕｔ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（８１）を、（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ｂｕｔ−２−エノン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３７Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５６４．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５６２．３．ＵＶ：λ＝２４７ｎｍ。
【０８５６】
実施例６８：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（８２）の合成
【０８５７】
【化２５６】
0006689314.tif 000257
【０８５８】
実施例６０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（８２）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ８Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５１３．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５１１．３．ＵＶ：λ＝２４７、２６５、２８３ｎｍ。
【０８５９】
実施例６９：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（８３）の合成
【０８６０】
【化２５７】
0006689314.tif 000258
【０８６１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（８２）（１６０ｍｇ）を、３時間室温でジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。混合物を真空内で濃縮することで定量的収率でＨＣｌ塩として表題化合物（８３）を得た。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１３．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４１１．３．ＵＶ：λ＝２６４、２８３ｎｍ。
【０８６２】
実施例７０：（Ｒ）−３−（１−アクリルオイルピロリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（８４）の合成
【０８６３】
【化２５８】
0006689314.tif 000259
【０８６４】
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１、２４−トリアジン−６−カルボキサミド（８３）ＨＣｌ塩（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）に、ＤＩＥＡ（１６０μＬ、０．９０ミリモル）と、その後、アクリロイルクロリド（２５μＬ、０．３０ミリモル）を加えた。混合物を３０分間室温で撹拌し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）でクエンチし、２ｍＬの水で希釈し、逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩として表題化合物（８４）を得た。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４６７．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４６５．２．ＵＶ：λ＝２４２ｎｍ。
【０８６５】
実施例７１：（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ｂｕｔ−２−エノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（８５）の合成
【０８６６】
【化２５９】
0006689314.tif 000260
【０８６７】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ｂｕｔ−２−エノン酸（２．００ｇ、１２．９ミリモル）の溶液に、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）と塩化オキサリル（４．４２ｍＬ、５１．６ミリモル）を加えた。混合物を４時間室温で撹拌し、乾燥するまで真空内で濃縮することで、（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ｂｕｔ−２−エノイルクロリドを得た。実施例７０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ｂｕｔ−２−エノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（８５）を、（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ｂｕｔ−２−エノイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５０．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５４８．３．ＵＶ：λ＝２４８ｎｍ。
【０８６８】
実施例７２：（Ｒ）−３−（１−アクリルオイルピロリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（８６）の合成
【０８６９】
【化２６０】
0006689314.tif 000261
【０８７０】
実施例７０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（１−アクリルオイルピロリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（８６）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４８１．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４７９．２．ＵＶ：λ＝２６５ｎｍ。
【０８７１】
実施例７３：（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（９１）の合成
【０８７２】
【化２６１】
0006689314.tif 000262
【０８７３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．８７ミリモル）の溶液に、（Ｒ）−（３−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジン（６９０ｍｇ、３．４５ミリモル）と、その後、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．７４ミリモル）を液滴で加えた。混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水ｘ２で洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜２５％のＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラム・クロマトグラフィーにかけることで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（８７）（９４０ｍｇ、９７％の収率）を分離した。
【０８７４】
ジオキサン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（４００ｍｇ、１．１９ミリモル）、（４−アミノフェニル）（モルノリノ）メタノン（４９０ｍｇ、２．３８ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ、０．２４ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（１５０ｍｇ、０．２４ミリモル）、微粉Ｃｓ２ＣＯ３（１．５５ｇ、４．７６ミリモル）の混合物を、３分間窒素気流でガス抜きした。混合物を２．５時間１１５°Ｃで窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を冷まし、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過し、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜６５％のＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラム・クロマトグラフィーにかけることで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シアノ−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（８８）（収率＞８５％）を得た。
【０８７５】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）とＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シアノ−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（８８）の溶液に、固形のＮａＯＨ（２００ｍｇ）と３０％のＨ２Ｏ２（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間室温で撹拌し、アセトニトリル（１０ｍＬ）と、その１０分後にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を水×２で洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜７％のＭｅＯＨを用いるフラッシュカラム・クロマトグラフィーにかけることで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−カルバモイル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（８９）（収率＞９５％）を分離した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−カルバモイル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（８９）を、４０分間ジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。混合物を乾燥するまで真空内で濃縮することで、（Ｒ）−５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩（９０）を得た。
【０８７６】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩（９０）（１２０ｍｇ、０．２７ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（１９０μＬ、１．０８ミリモル）と、その後、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（１０６ｍｇ、０．５４ミリモル）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水ｘ２で洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨを用いるフラッシュカラム・クロマトグラフィーにかけることで、表題化合物（９１）（収率１１４ｍｇ）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３９Ｎ７Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５８６．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５８４．３．ＵＶ：λ＝２５９，  ２７６，  ２８６，  ３１４，３４４，３６９ｎｍ．
【０８７７】
実施例７４：（Ｒ）−５−（（１−アクリルオキシピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（９３）の合成
【０８７８】
【化２６２】
0006689314.tif 000263
【０８７９】
実施例７３において述べられているような類似した方法で、（Ｒ）−５−（メチル（ピペリジン−３−イル）アミノ）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩（９２）ｗを、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて調製した。
【０８８０】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（メチル（ピペリジン−３−イル）アミノ）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩（９２）（４０ｍｇ、０．０８４ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（１５０μＬ、０．８４ミリモル）と、その後アクリロイルクロリド（２３ｍｇ、０．２５ミリモル）を加えた。混合物を１．５時間室温で撹拌し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）でクエンチし、２ｍＬの水で希釈し、逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩（２５ｍｇ）として表題化合物（９３）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ７Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９４．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４９２．３．ＵＶ：λ＝２７５、２８０、３１３、３４３、３６９ｎｍ。
【０８８１】
実施例７５：（Ｒ，Ｅ）−５−（（１−（４−（ジメチルアミノ）ｂｕｔ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（９４）の合成
【０８８２】
【化２６３】
0006689314.tif 000264
【０８８３】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（メチル（ピペリジン−３−イル）アミノ）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩（９２）（４０ｍｇ、０．０８４ミリモル）の溶液に、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ｂｕｔ−２−エノン酸（４２ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＤＩＥＡ（１５０μＬ、０．８４ミリモル）、およびその後、ＰｙＢＯＰ（８８ｍｇ、０．１７ミリモル）を加えた。混合物を１．５時間室温で撹拌し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）でクエンチし、２ｍＬの水で希釈し、逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩（２９ｍｇ）として表題化合物（９４）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３８Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５１．３，  （Ｍ−Ｈ）−  ５４９．３．ＵＶ：λ＝２７４、２８１、３１３、３４４、３６９ｎｍ。
【０８８４】
実施例７６：（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピコリンアミド（９９）の合成
【０８８５】
【化２６４】
0006689314.tif 000265
【０８８６】
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロピコリノニトリル（６６０ｍｇ、３．２８ミリモル）の溶液に、（Ｒ）−（３−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジン（１．３１ｇ、６．５６ミリモル）と、その後、ＤＩＥＡ（２．２８ｍＬ、１３．１２ミリモル）を液滴で加えた。混合物を９０分間１００℃で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水ｘ２で洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラム・クロマトグラフィーにかけることで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−６−シアノピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（９５）（１．３０ｇ、定量的収率）を分離した。
【０８８７】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−６−シアノピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（９５）（３００ｍｇ、０．７８ミリモル）、（４−アミノフェニル）（モルノリノ）メタノン（３２２ｍｇ、１．５６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３ｍｇ、０．０８ミリモル）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（９３ｍｇ、０．１６ミリモル）、微粉Ｃｓ２ＣＯ３（７６５ｍｇ、２．３４ミリモル）の混合物を、３分間窒素気流でガス抜きした。混合物を２時間１１５°Ｃで窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を冷まし、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過し、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の２０〜１００％のＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラム・クロマトグラフィーにかけることで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−シアノ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（９６）（収率＞８０％）を分離した。
【０８８８】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）とＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−シアノ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（９６）の溶液に、固形のＮａＯＨ（１００ｍｇ）と３０％のＨ２Ｏ２（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間室温で撹拌し、アセトニトリル（５ｍＬ）と、その１０分後にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を水×２で洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨを用いるフラッシュカラム・クロマトグラフィーにかけることで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（９７）（収率＞９０％）を得た。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（９７）を、３０分間ジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。混合物を乾燥するまで真空内で濃縮することで、（Ｒ）−５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピコリンアミド、ＨＣｌ塩（９８）を得た。
【０８８９】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピコリンアミドＨＣｌ塩（９８）（９９ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（２３０μＬ、１．３２ミリモル）と、その後４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（１０６ｍｇ、０．５４ミリモル）を加えた。混合物を１０分間室温で撹拌し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水ｘ２で洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨを用いるフラッシュカラム・クロマトグラフィーにかけることで、表題化合物（９９）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５８５．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５８３．３．ＵＶ：λ＝２６３、３１０ｎｍ。
【０８９０】
実施例７７：（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピコリンアミド（１００）の合成
【０８９１】
【化２６５】
0006689314.tif 000266
【０８９２】
実施例７６で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピコリンアミド（１００）を、３−メチルイソチアゾール−５−アミンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９３．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４９１．３．ＵＶ：λ＝３０７ｎｍ。
【０８９３】
実施例７８：（（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１０１）の合成
【０８９４】
【化２６６】
0006689314.tif 000267
【０８９５】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（９６μＬ、０．５５ミリモル）と、その後、イソシアン酸フェニル（２６ｍｇ、０．２２ミリモル）を加えた。混合物を５０分間室温で撹拌し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩として表題化合物（１０１）（３６ｍｇ）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３１Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４６．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５４４．３．ＵＶ：λ＝２４０、２５７、２７６ｎｍ。
【０８９６】
実施例７９：（Ｒ）−３−（３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１０２）の合成
【０８９７】
【化２６７】
0006689314.tif 000268
【０８９８】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（９６μＬ、０．５５ミリモル）と、その後、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアナート（３９ｍｇ、０．２２ミリモル）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩として表題化合物（１０２）（７３ｍｇ）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ３９Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６０２．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ６００．４．
ＵＶ：λ＝２４３、２６０、２７８ｎｍ。
【０８９９】
実施例８０：（Ｒ）−３−（３−（３−（４−メトキシフェニル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１０３）の合成
【０９００】
【化２６８】
0006689314.tif 000269
【０９０１】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（９６μＬ、０．５５ミリモル）と、その後、４−メトキシフェニル・イソシアナート（３３ｍｇ、０．２２ミリモル）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩として表題化合物（１０３）（７５ｍｇ）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３３Ｎ９Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７６．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５７４，２．ＵＶ：λ＝２４４、２６２、２７９ｎｍ。
【０９０２】
実施例８１：（Ｒ）−３−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１０４）の合成
【０９０３】
【化２６９】
0006689314.tif 000270
【０９０４】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１０４）を、ジメチルカルバミン酸クロリド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３１Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９８．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ４９６．３．ＵＶ：λ＝２７３ｎｍ。
【０９０５】
実施例８２：（Ｒ）−３−（３−（４−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１０５）の合成
【０９０６】
【化２７０】
0006689314.tif 000271
【０９０７】
トリホスゲン（６２ｍｇ、０．２１ミリモル）を５ｍＬの乾燥したジクロロメタン中に溶解させ、氷浴で撹拌した。それに、ＤＩＥＡ（１９０μＬ、１．１ミリモル））を含む５ｍＬジクロロメタン中の４−イソプロピルピペリジン（８１μＬ、０．５５ミリモル）の溶液を液滴で加えた。混合物を一晩中撹拌した。混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、短いシリカプラグを通して濾過した。プラグをＥｔＯＡｃで３回すすいだ。濾液を乾燥するまで真空下で濃縮した。
【０９０８】
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の６ＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（１９１μＬ、１．１ミリモル）と、その後、上のように調製されるような粗製の４−イソプロピルピペリジンカルボニルクロリドを加えた。混合物を２．５時間室温で撹拌し、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）でクエンチし、逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩として表題化合物（１０５）（３３ｍｇ）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ４１Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５８０．３，  （Ｍ−Ｈ）−  ５７８．３．ＵＶ：λ＝２７８ｎｍ。
【０９０９】
実施例８３：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１０６）の合成
【０９１０】
【化２７１】
0006689314.tif 000272
【０９１１】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６ＨＣｌ塩（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（１８０μＬ、１．０４ミリモル）と、その後、エチル・クロログリオキシラート（４３μＬ、０．３９ミリモル）を加えた。混合物を３０分間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和した塩化アンモニウム水溶液と水で洗浄し、乾燥するまで真空内で濃縮した。混合物を２０ｍＬのＴＨＦに溶解させた。それに、２ｍＬの水と水酸化リチウム水和物（１００ｍｇ、２．３８ミリモル）を加えた。混合物を２時間撹拌し、酸性化され、真空内で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩として、（Ｒ）−２−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イルアミノ）−２−オキソ酢酸を分離した。これを３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。それに、ピペリジン（１３０μＬ、１．３０ミリモル）と、その後、ＰｙＢＯＰ（２００ｍｇ、０．３９ミリモル）を加えた。混合物を３．５時間室温で撹拌し、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）でクエンチし、逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩として表題化合物（１０６）（１６ｍｇ）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ９Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５６６．３，  （Ｍ−Ｈ）−  ５６４．３．ＵＶ：λ＝２７６ｎｍ。
【０９１２】
実施例８４：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド（１０７）の合成
【０９１３】
【化２７２】
0006689314.tif 000273
【０９１４】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド（１０７）を、キナルジン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ３０Ｈ３１Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５８２．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５８０．３．ＵＶ：λ＝２３８、２５５、２７９ｎｍ。
【０９１５】
実施例８５：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）キノリン−６−カルボキサミド（１０８）の合成
【０９１６】
【化２７３】
0006689314.tif 000274
【０９１７】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）キノリン−６−カルボキサミド（１０８）を、キノリン−６−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ３０Ｈ３１Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５８２．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５８０．３．ＵＶ：λ＝２３７、２５５、２７５ｎｍ。
【０９１８】
実施例８６：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１０９）の合成
【０９１９】
【化２７４】
0006689314.tif 000275
【０９２０】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１０９）を、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６２９．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ６２７．３．ＵＶ：λ＝２７０ｎｍ。
【０９２１】
実施例８７：（Ｒ）−３−（３−（５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１１０）の合成
【０９２２】
【化２７５】
0006689314.tif 000276
【０９２３】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１１０）を、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ８Ｏ４Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５１．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５４９．２．ＵＶ：λ＝２７８ｎｍ。
【０９２４】
実施例８８：（Ｒ）−３−（３−（４−エトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１１１）の合成
【０９２５】
【化２７６】
0006689314.tif 000277
【０９２６】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（４−エトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１１１）を、４−エトキシ安息香酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２９Ｈ３４Ｎ８Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７５．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５７３．３．ＵＶ：λ＝２６２ｎｍ。
【０９２７】
実施例８９：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（４−プロポキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１１２）の合成
【０９２８】
【化２７７】
0006689314.tif 000278
【０９２９】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（４−プロポキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１１２）を、４−プロポキシ安息香酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ３０Ｈ３６Ｎ８Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５８９．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５８７．３．ＵＶ：λ＝２６３ｎｍ。
【０９３０】
実施例９０：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（４−イソプロポキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１１３）の合成
【０９３１】
【化２７８】
0006689314.tif 000279
【０９３２】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（４−イソプロポキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１１３）を、４−イソプロポキシ安息香酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ３０Ｈ３６Ｎ８Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５８９．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５８７．３．ＵＶ：λ＝２６３ｎｍ。
【０９３３】
実施例９１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（１１４）の合成
【０９３４】
【化２７９】
0006689314.tif 000280
【０９３５】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（１１４）を、５−メチルイソキサゾール−３−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ９Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３６．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３４．３．ＵＶ：λ＝２７５ｎｍ。
【０９３６】
実施例９２：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルチアゾール−２−カルボキサミド（１１５）の合成
【０９３７】
【化２８０】
0006689314.tif 000281
【０９３８】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルチアゾール−２−カルボキサミド（１１５）を、５−メチルチアゾール−２−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ９Ｏ４Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５２．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５５０．２．ＵＶ：λ＝２８２ｎｍ。
【０９３９】
実施例９３：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（１１６）の合成
【０９４０】
【化２８１】
0006689314.tif 000282
【０９４１】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（１１６）を、２−メチルチアゾール−５−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ９Ｏ４Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５２．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５５０．２．ＵＶ：λ＝２６５ｎｍ。
【０９４２】
実施例９４：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド（１１７）の合成
【０９４３】
【化２８２】
0006689314.tif 000283
【０９４４】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド（１１７）を、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２８Ｈ２９Ｎ９Ｏ４Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５８８．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５８６．２．ＵＶ：λ＝２４３、２５１、２８２ｎｍ。
【０９４５】
実施例９５：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）５−シクロプロピルイソキサゾール−３−カルボキサミド（１１８）の合成
【０９４６】
【化２８３】
0006689314.tif 000284
【０９４７】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−３−カルボキサミド（１１８）を、５−シクロプロピルイソキサゾール−３−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２７Ｈ３１Ｎ９Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５６２．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５６０．３．ＵＶ：λ＝２７３ｎｍ。
【０９４８】
実施例９６：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（４−フェノキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１１９）の合成
【０９４９】
【化２８４】
0006689314.tif 000285
【０９５０】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（４−フェノキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１１９）を、４−フェノキシ酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ３３Ｈ３４Ｎ８Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６２３．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ６２１．３．ＵＶ：λ＝２６５ｎｍ。
【０９５１】
実施例９７：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボキサミド（１２０）の合成
【０９５２】
【化２８５】
0006689314.tif 000286
【０９５３】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボキサミド（１２０）を、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２８Ｈ２９Ｎ９Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７２．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５７０．３．ＵＶ：λ＝２７９ｎｍ。
【０９５４】
実施例９８：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド（１２１）の合成
【０９５５】
【化２８６】
0006689314.tif 000287
【０９５６】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド（１２１）を、４−メチルチアゾール−２−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ９Ｏ４Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５２．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５５０．２．ＵＶ：λ＝２８１ｎｍ。
【０９５７】
実施例９９：（Ｒ）−３−（３−（３，３−ジエチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１２２）の合成
【０９５８】
【化２８７】
0006689314.tif 000288
【０９５９】
実施例４に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（３，３−ジエチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１２２）を、ジエチルカルバミン酸クロリド（ｄｉｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３５Ｎ９Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５２６．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５２４．３．ＵＶ：λ＝２７６ｎｍ。
【０９６０】
実施例１００：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキサミド（１２３）の合成
【０９６１】
【化２８８】
0006689314.tif 000289
【０９６２】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキサミド（１２３）を、１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ１１Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６００．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５９８．３．ＵＶ：λ＝２７６ｎｍ。
【０９６３】
実施例１０１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキサミド（１２４）の合成
【０９６４】
【化２８９】
0006689314.tif 000290
【０９６５】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキサミド（１２４）を、１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］−５−トリアゾールカルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ３０Ｈ３５Ｎ１１Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６１４．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ６１２．３．ＵＶ：λ＝２７６ｎｍ。
【０９６６】
実施例１０２：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキサミド（１２５）の合成
【０９６７】
【化２９０】
0006689314.tif 000291
【０９６８】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキサミド（１２５）を、１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール５−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ３０Ｈ３３Ｎ１１Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６１２．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ６１０．３．ＵＶ：λ＝２７６ｎｍ。
【０９６９】
実施例１０３：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキサミド（１２６）の合成
【０９７０】
【化２９１】
0006689314.tif 000292
【０９７１】
実施例１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−カルバモイル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキサミド（１２６）を、１−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ３０Ｈ３５Ｎ１１Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６１４．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ６１２．３．ＵＶ：λ＝２７７ｎｍ。
【０９７２】
実施例１０４：（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１２８）の合成
【０９７３】
【化２９２】
0006689314.tif 000293
【０９７４】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６ＨＣｌ塩（７０ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（２１０μＬ、１．２ミリモル）と、その後、メチル２−ブロモメチルベンゾアート（１０３ｍｇ、０．４５ミリモル）を加えた。混合物を３時間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２度洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮して、ジクロロメタン中の０−１５％のＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムにかけることで、化合物１２７を分離した。これを３ｍＬのＮＭＰ中で溶解した。それにＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。それをＴＦＡ（０．３ｍＬ）で酸性化し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけることで、ＨＣｌ塩として表題化合物（Ｒ）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１２８）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４３．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５４１．３．ＵＶ：λ＝２７２ｎｍ。
【０９７５】
実施例１０５：（Ｒ）−３−（１−ｂｕｔ−２−イノイルピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１２９）の合成
【０９７６】
【化２９３】
0006689314.tif 000294
【０９７７】
実施例６６に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（１−ｂｕｔ−２−イノイルピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１２９）を、４−メチルスルホニルアニリンと２−ブチン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７Ｏ４Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４５８．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４５６．１．ＵＶ：λ＝２５６、２６９、２９３ｎｍ。
【０９７８】
実施例１０６：（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ｂｕｔ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１３０）の合成
【０９７９】
【化２９４】
0006689314.tif 000295
【０９８０】
実施例６６に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ｂｕｔ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１３０）を、４−メチルスルホニルアニリンと（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ｂｕｔ−２−エノン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ３０Ｎ８Ｏ４Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５０３．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５０１．２．ＵＶ：λ＝２５８、２７２、２８６ｎｍ。
【０９８１】
実施例１０７：（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ｂｕｔ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１３１）の合成
【０９８２】
【化２９５】
0006689314.tif 000296
【０９８３】
実施例６６に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ｂｕｔ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１３１）を、４−メチルスルホニルアニリンと（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ｂｕｔ−２−エノン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ８Ｏ４Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５２９．１，（Ｍ−Ｈ）−  ５２７．３．ＵＶ：λ＝２５９、２７０、２８７ｎｍ。
【０９８４】
実施例１０８：（Ｒ）−３−（３−（ピペリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（キノリン−３−イルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１３２）の合成
【０９８５】
【化２９６】
0006689314.tif 000297
【０９８６】
実施例３６に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（ピペリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（キノリン−３−イルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１３２）を、３−アミノキノリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ９Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４７６．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４７４．２．ＵＶ：λ＝２６８、３１６、３３３ｎｍ。
【０９８７】
実施例１０９：（Ｒ）−３−（３−（ピペリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（キノリン−７−イルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１３３）の合成
【０９８８】
【化２９７】
0006689314.tif 000298
【０９８９】
実施例３６に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−（ピペリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−５−（キノリン−７−イルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１３３）を、７−アミノキノリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ９Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４７６．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ４７４．３．ＵＶ：λ＝２７３、３３０、３７２ｎｍ。
【０９９０】
実施例１１０：（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−メトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１３７）の合成
【０９９１】
【化２９８】
0006689314.tif 000299
【０９９２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（８７）（１．５ｇ）を、１時間室温で３０ｍＬの「ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ」で処理した。混合物を乾燥するまで真空内で濃縮することで、定量的収率で（Ｒ）−５−（３−アミノピペリジン−１−イル）３−クロロピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩（１３４）を得た。化合物１３４（１．２０ｇ、４．４ミリモル）とｐ−アニス酸（１．３４ｇ、８．８ミリモル）を、ＤＩＥＡ（３．８２ｍＬ、２２．０ミリモル）を含む２０ｍＬのＤＭＦ中で溶解させた。それに、ＰｙＢＯＰ（４．５８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨと水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ中の０〜５０％のＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムにかけることで、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−４−メトキシベンズアミド、化合物１３５（収率＞９０％）を得た。
【０９９３】
１５ｍＬのジオキサン中の化合物１３５（７０ｍｇ、０．１９ミリモル）、ｐ−アニシジン（７０ｍｇ、０．５７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（６２ｍｇ、０．１０ミリモル）、微粉Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．００ミリモル）の混合物を、３分間窒素気流でガス抜きした。それを３時間窒素雰囲気下で１１５°Ｃで撹拌した。これを室温に冷まし、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、激しく拡散し、セライトを通してろ過した。濾液を真空内で濃縮し、ジクロロメタン中０〜３％のＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムにかけることで、（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−シアノ−６−（４−メトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−４−メトキシベンズアミド、化合物１３６を得た。
【０９９４】
化合物１３６を３ｍＬのＤＭＳＯと６ｍＬのＭｅＯＨの混合物で溶かし、室温で撹拌した。それに、ＮａＯＨ（約５０〜１００ｍｇ）の１つの水晶のチップと１ｍＬの３０％のＨ２Ｏ２を加えた。混合物を２．５時間、室温で撹拌し、３ｍＬのアセトニトリルで希釈し、真空下で濃縮した。混合物を水で希釈し、約２のｐＨになるまでＨＣｌで酸性化した。固形物を濾過により分け、水とＭＴＢＥで洗浄した。これを真空で乾燥させて、ＨＣｌ塩（２５ｍｇ）として（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−メトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１３７）を得た。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４７７．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４７５．３．ＵＶ：λ＝２５８、２７９、３０３、３３８、３７３ｎｍ。
【０９９５】
実施例１１１：（Ｒ）−３−（４−エトキシフェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１３８）の合成
【０９９６】
【化２９９】
0006689314.tif 000300
【０９９７】
実施例１１０で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−エトキシフェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１３８）を、４−エトキシアニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９１．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４８９．２．ＵＶ：λ＝２５８、２７９、３０３、３３９、３７３ｎｍ。
【０９９８】
実施例１１２：（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１３９）の合成
【０９９９】
【化３００】
0006689314.tif 000301
【１０００】
実施例１１０で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１３９）を、４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５２１．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５１９．３．ＵＶ：λ＝２５７、２７９、３０３、３３８、３７３ｎｍ。
【１００１】
実施例１１３：（Ｒ）−３−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１４０）の合成
【１００２】
【化３０１】
0006689314.tif 000302
【１００３】
実施例１１０で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１４０）を、４−（２−エトキシエトキシ）アニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３５．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３３．３．ＵＶ：λ＝２５７、２７９、３０３、３３８、３７３ｎｍ。
【１００４】
実施例１１４：（Ｒ）−３−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１４１）の合成
【１００５】
【化３０２】
0006689314.tif 000303
【１００６】
１０ｍＬのジオキサン中の化合物１３５（６５ｍｇ、０．１７ミリモル）、６−エトキシピリジン−３−アミン（７１ｍｇ、０．５１ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８５ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（５３ｍｇ、０．０８５ミリモル）、微粉Ｃｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、０．８５ミリモル）の混合物を、３分間窒素気流でガス抜きした。これを３時間窒素雰囲気下で１１５°Ｃで撹拌した。それを室温まで冷まし、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、激しく撹拌して、セライトを通してろ過した。濾液を真空内で濃縮し、ジクロロメタン中の０〜４％のＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムにかけることで、（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−シアノ−６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−４−メトキシベンズアミドを得た。それを３ｍＬのＤＭＳＯと６ｍＬのＭｅＯＨの混合物で溶かし、室温で撹拌した。それに、ＮａＯＨ（約５０〜１００ｍｇ）の１つの水晶のチップと１ｍＬの３０％のＨ２Ｏ２を加えた。混合物を１時間、室温で撹拌し、３ｍＬのアセトニトリルで希釈し、真空下で濃縮した。混合物をＴＦＡ（１ｍＬ）で酸性化し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけることで、ＨＣｌ塩（５８ｍｇ）として（Ｒ）−３−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１４１）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ７Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９２．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ４９０．３．ＵＶ：λ＝２５７、２７８、３００、３３６、３６９ｎｍ。
【１００７】
実施例１１５：（Ｒ）−３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１４２）の合成
【１００８】
【化３０３】
0006689314.tif 000304
【１００９】
実施例１１４で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１４２）を、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）アニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３５Ｎ７Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３４．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３２．３．ＵＶ：λ＝２５８、２７９、３０３、３３７、３７３ｎｍ。
【１０１０】
実施例１１６：（Ｒ）−２−（４−（３−カルバモイル−６−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンオキシド（１４３）の合成
【１０１１】
【化３０４】
0006689314.tif 000305
【１０１２】
（Ｒ）−２−（４−（３−カルバモイル−６−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンオキシド（１４３）を、実施例１１５において、（Ｒ）−３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１４２）の合成の間に副産物として分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３５Ｎ７Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５０．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５４８．４．ＵＶ：λ＝２５８、２７９、３０３、３３７、３７３ｎｍ。
【１０１３】
実施例１１７：（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１４４）の合成
【１０１４】
【化３０５】
0006689314.tif 000306
【１０１５】
実施例１１４で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１４４）を、４−メチルスルホニルアニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５２５．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５２３．３．ＵＶ：λ＝２５６，  ２６２，  ２７４，  ２９３，  ３１８，  ３４６，  ３６７  ｎｍ．
【１０１６】
実施例１１８：（Ｒ）−３−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１４５）の合成
【１０１７】
【化３０６】
0006689314.tif 000307
【１０１８】
実施例１１４で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１４５）を、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５１８．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５１６．３．ＵＶ：λ＝２５６，  ２６２，  ２７２，  ２８８，  ３１３，  ３４２，  ３７０  ｎｍ．
【１０１９】
実施例１１９：（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１４６）の合成
【１０２０】
【化３０７】
0006689314.tif 000308
【１０２１】
実施例１１４で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１４６）を、３−メチルイソチアゾール−５−アミンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏ３Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４６８．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４６６．２．ＵＶ：λ＝２５７，  ２６２，  ２７１，  ２８９，  ３１４，  ３４１，  ３６８  ｎｍ．
【１０２２】
実施例１２０：（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１４７）の合成
【１０２３】
【化３０８】
0006689314.tif 000309
【１０２４】
実施例１１０で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１４７）を、６−アミノキノリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９８．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ４９６．３．ＵＶ：λ＝２６４，  ２７３，  ２８４，  ３００，  ３３８，  ３６９  ｎｍ．
【１０２５】
実施例１２１：
（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１４８）の合成
【１０２６】
【化３０９】
0006689314.tif 000310
【１０２７】
実施例１１０で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１４８）を、６−アミノベンゾチアゾールを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏ３Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５０４．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５０２．３．ＵＶ：λ＝３１７、３４８、３７０ｎｍ。
【１０２８】
実施例１２２：（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１４９）の合成
【１０２９】
【化３１０】
0006689314.tif 000311
【１０３０】
実施例１１０で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１４９）を、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３１．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５２９．３．ＵＶ：λ＝２５７、２７９、３０４、３３５、３７２ｎｍ。
【１０３１】
実施例１２３：（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５０）の合成
【１０３２】
【化３１１】
0006689314.tif 000312
【１０３３】
実施例１１４で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５０）を、４−モルホリノアニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３２．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３０．３．ＵＶ：λ＝２５９、２８５、３０９、３４５、３７２ｎｍ。
【１０３４】
実施例１２４：（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５１）の合成
【１０３５】
【化３１２】
0006689314.tif 000313
【１０３６】
実施例１１４で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５１）を、６−モルホリノピリジン−３−アミンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３２Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３３．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３１．３．ＵＶ：λ＝２５７、２８５、３０８、３３７、３６７ｎｍ。
【１０３７】
実施例１２５：（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１５２）の合成
【１０３８】
【化３１３】
0006689314.tif 000314
【１０３９】
実施例１１４で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１５２）を、３−フルオロ−４−モルホリノアニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ７Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５０．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５４８．３．ＵＶ：λ＝３１０、３４３、３７２ｎｍ。
【１０４０】
実施例１２６：（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（３−オキソモルホリノ）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５３）の合成
【１０４１】
【化３１４】
0006689314.tif 000315
【１０４２】
実施例１１４で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（３−オキソモルホリノ）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５３）を、４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ５  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４６．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５４４．３．ＵＶ：λ＝２６１、２８５、３０８、３３８、３７２ｎｍ。
【１０４３】
実施例１２７：（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５４）の合成
【１０４４】
【化３１５】
0006689314.tif 000316
【１０４５】
実施例１１４で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５４）を、１−（４−アミノフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ２９Ｎ７Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４０．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３８．３．ＵＶ：λ＝２６０、２８５、３０８、３４６、３６９ｎｍ。１−（４−アミノフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成：６ｍＬのＤＭＳＯと１０ｍＬのジオキサン中の４−ヨードアニリン（１．００ｇ、４．５６ミリモル）、２−ヒドロキシピリジン（６５０ｍｇ、６．８４ミリモル）、微粉Ｃｓ２ＣＯ３（２．９７ｇ、９．１２ミリモル）、微粉ＣｕＩ（１８０ｍｇ、０．９２ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（１４０ｍｇ、０．９２ミリモル）の混合物を、１５時間１２０°Ｃで密封管において撹拌した。混合物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを介して濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン中０〜７％のＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムにかけることで、この化合物（５９０ｍｇ、７０％）を分離した。
【１０４６】
実施例１２８：（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５５）の合成
【１０４７】
【化３１６】
0006689314.tif 000317
【１０４８】
化合物（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５４）（２０ｍｇ）を、２０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶かした。それに、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。混合物を水素バルーン下で一晩中室温で撹拌した。それをセライトを介して濾過し、真空内で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩として（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５５）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４４．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５４２．３．ＵＶ：λ＝２５９、２８２、３０７、３３７、３７２ｎｍ。
【１０４９】
実施例１２９：（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５６）の合成
【１０５０】
【化３１７】
0006689314.tif 000318
【１０５１】
実施例１１４で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５６）を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンと４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ４２Ｎ８Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７１．３，  （Ｍ−Ｈ）−  ５６９．４．ＵＶ：λ＝３０９、３４６、３７２ｎｍ。
【１０５２】
実施例１３０：（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５７）の合成
【１０５３】
【化３１８】
0006689314.tif 000319
【１０５４】
実施例１１４で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５７）を、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンと４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ４３Ｎ７Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７０．３，  （Ｍ−Ｈ）−  ５６８．４．ＵＶ：λ＝２６４、２７７、３０５、３３５、３７２ｎｍ。
【１０５５】
実施例１３１：（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５８）の合成
【１０５６】
【化３１９】
0006689314.tif 000320
【１０５７】
実施例１１４で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５８）を、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３７Ｎ７Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４４．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５４２．３．ＵＶ：λ＝２５８、２８０、３０５、３３６、３７２ｎｍ。
【１０５８】
実施例１３２：（Ｒ）−３−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１５９）の合成
【１０５９】
【化３２０】
0006689314.tif 000321
【１０６０】
実施例１１４で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１５９）を、４−（１−エチルピペリジン−４−イル）アニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ３９Ｎ７Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５８．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５５６．３．ＵＶ：λ＝２５８、２８０、３０５、３３６、３７２ｎｍ。
【１０６１】
実施例１３３：（Ｒ）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１６０）の合成
【１０６２】
【化３２１】
0006689314.tif 000322
【１０６３】
実施例１１４で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１６０）を、４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３９Ｎ７Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７０．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５６８．３．Ｖ：λ＝２５８、２８０、３０５、３３６、３７２ｎｍ。
【１０６４】
実施例１３４：（Ｒ）−３−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１６４）の合成
【１０６５】
【化３２２】
0006689314.tif 000323
【１０６６】
８０ｍＬのジオキサン中の化合物１３５（５８０ｍｇ、１．５６ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８７０ｍｇ、３．１２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７０ｍｇ、０．３１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（２００ｍｇ、０．３１ミリモル）、微粉Ｃｓ２ＣＯ３（２．０４ｇ、６．２４ミリモル）の混合物を、３分間窒素気流でガス抜きした。それを３時間窒素雰囲気下において１１５°Ｃで撹拌した。それを室温に冷まし、３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、激しく撹拌して、セライトを通してろ過した。濾液を真空内で濃縮し、ジクロロメタン中の０〜５％のＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムにかけることで、化合物１６１を得た。
【１０６７】
化合物１６１を１０ｍＬのＤＭＳＯと４０ｍＬのＭｅＯＨの混合物に溶かし、室温で撹拌した。それに、ＮａＯＨ（約１５０〜３００ｍｇ）の３つの水晶のチップと１０ｍＬの３０％のＨ２Ｏ２を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、１０ｍＬのアセトニトリルで希釈した。その後、混合物に２００ｍＬの水を注いだ。混合物を一晩中激しく撹拌した。固形の沈殿物を濾過により単離し、水で徹底的に洗浄し、真空内で乾燥させることで、優れた純度（１．００ｇ）の化合物１６２を得た。
【１０６８】
化合物１６２を一晩中室温で５０ｍＬの「ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ」で処理した。混合物を真空内で濃縮し、乾燥するまでポンプで汲み上げることで、ＨＣｌ塩として（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１６３）を得た。
【１０６９】
化合物１６３（７０ｍｇ、０．１２ミリモル）を、８ｍＬの１，２−ジクロロエタンとＤＩＥＡ（１０５μＬ、０．６０ミリモル）を含む８ｍＬのジオキサン中に溶かした。それに、アセトン（１８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。それに、酢酸（６８μＬ、１．２ミリモル）と、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２７ｍｇ、０．６０ミリモル）を加えた。混合物を一晩中撹拌した。それを２ｍＬの水で希釈し、真空内で濃縮し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理し、逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩（３４ｍｇ）として（Ｒ）−３−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１６４）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ４１Ｎ７Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７２．３，  （Ｍ−Ｈ）−  ５７０．４．ＵＶ：λ＝２５８、２７９、３０５、３３５、３７２ｎｍ。
【１０７０】
実施例１３５：（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１６５）の合成
【１０７１】
【化３２３】
0006689314.tif 000324
【１０７２】
実施例１３４で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１６５）を、シクロペンタノンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ４３Ｎ７Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５９８．３，  （Ｍ−Ｈ）−  ５９６．４．ＵＶ：λ＝２５８、２７９、３０５、３３５、３７２ｎｍ。
【１０７３】
実施例１３６：（Ｒ）−３−（４−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１６６）の合成
【１０７４】
【化３２４】
0006689314.tif 000325
【１０７５】
化合物１６３（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＮＭＰ中に溶かした。それに、ＤＩＥＡ（７４μＬ、０．４３ミリモル）と、その後、ブロモアセトニトリル（３１ｍｇ、０．２６ミリモル）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。それをＴＦＡ（０．２ｍＬ）で酸性化し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけることで、ＨＣｌ塩（３７ｍｇ）として（Ｒ）−３−（４−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１６６）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５６９．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５６７．３．ＵＶ：λ＝２５６、２８０、３０５、３３５、３７２ｎｍ。
【１０７６】
実施例１３７：（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１６７）の合成
【１０７７】
【化３２５】
0006689314.tif 000326
【１０７８】
化合物１６３（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＮＭＰ中に溶かした。それに、ＤＩＥＡ（７４μＬ、０．４３ミリモル）と、その後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルフォナート（６０ｍｇ、０．２６ミリモル）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。それをＴＦＡ（０．２ｍＬ）で酸性化し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけることで、ＨＣｌ塩（８ｍｇ）として（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１６７）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６１２．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ６１０．３．ＵＶ：λ＝３０５、３３５、３７２ｎｍ。
【１０７９】
実施例１３８：（Ｒ）−３−（４−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１６８）の合成
【１０８０】
【化３２６】
0006689314.tif 000327
【１０８１】
化合物１６３（３６ｍｇ、０．０６ミリモル）を密封管において０．５ｍＬのＤＩＥＡを含む３ｍＬのＤＭＦ中に溶かした。混合物を２日間１３０°Ｃで撹拌した。それを室温に冷まし、１ｍＬのＴＦＡで酸性化し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけることで、ＨＣｌ塩（９ｍｇ）として（Ｒ）−３−（４−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１６８）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５８．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５５６．３．ＵＶ：λ＝２５７、２７９、３０４、３３５、３７２ｎｍ。
【１０８２】
実施例１３９：（Ｒ）−３−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１６９）の合成
【１０８３】
【化３２７】
0006689314.tif 000328
【１０８４】
化合物１６３（４２ｍｇ、０．０７ミリモル）を１ｍＬの酢酸と１ｍＬのＥｔ３Ｎを含む２ｍＬのＤＭＳＯ中に溶かした。混合物にＰｙＢＯＰ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩中撹拌し、真空内で濃縮し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で酸性化し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけることで、ＨＣｌ塩（１２ｍｇ）として（Ｒ）−３−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１６９）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ３７Ｎ７Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７２．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５７０．４．ＵＶ：λ＝２５７、２７９、３０４、３３５、３７２ｎｍ。
【１０８５】
実施例１４０：（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１７０）の合成
【１０８６】
【化３２８】
0006689314.tif 000329
【１０８７】
化合物１６３（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＮＭＰに溶かした。それに、ＤＩＥＡ（７４μＬ、０．４２５ミリモル）と、その後、プロピオニルクロリド（２３ｍｇ、０．２５５ミリモル）を加えた。反応をＴＦＡ（０．２ｍＬ）を用いて１０ｍでクエンチした。混合物を逆相分取ＨＰＬＣに直接かけることで、ＨＣｌ塩として（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１７０）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３９Ｎ７Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５８６．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５８４．４．ＵＶ：λ＝２５７、２７９、３０４、３３５、３７２ｎｍ。
【１０８８】
実施例１４１：（Ｒ）−３−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１７１）の合成
【１０８９】
【化３２９】
0006689314.tif 000330
【１０９０】
化合物１６３（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＮＭＰに溶かした。それに、シアノ酢酸（２２ｍｇ、０．２５５ミリモル）、ＤＩＥＡ（１５０μＬ、０．８５ミリモル、および、その後、ＰｙＢＯＰ（８８ｍｇ、０．１７ミリモル）を加えた。反応をＴＦＡ（０．２ｍＬ）を用いて１．５時間でクエンチした。混合物を逆相分取ＨＰＬＣに直接かけることで、ＨＣｌ塩として（Ｒ）−３−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１７１）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３６Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５９７．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５９５．３．ＵＶ：λ＝３０５、３３６、３７２ｎｍ。
【１０９１】
実施例１４２：（Ｒ）−３−（４−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１７２）の合成
【１０９２】
【化３３０】
0006689314.tif 000331
【１０９３】
化合物１６３（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＮＭＰに溶かした。それに、ＤＩＥＡ（１２５μＬ、０．７１ミリモル）と、その後、ジメチルカルバミン酸クロリド（２０μＬ、０．２１ミリモル）を加えた。反応をＴＦＡ（０．２ｍＬ）を用いて１時間でクエンチした。混合物を逆相分取ＨＰＬＣに直接かけることで、ＨＣｌ塩（１３ｍｇ）として（Ｒ）−３−（４−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１７２）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ４０Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６０１．３，  （Ｍ−Ｈ）−  ５９９．３．ＵＶ：λ＝２５７、２７９、３０４、３３６、３７２ｎｍ。
【１０９４】
実施例１４３：（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１７３）の合成
【１０９５】
【化３３１】
0006689314.tif 000332
【１０９６】
化合物１６３（３２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＮＭＰに溶かした。それに、ＤＩＥＡ（６０μＬ、０．３４ミリモル）と、その後、メタンスルホニルクロライド（１３μＬ、０．１７ミリモル）を加えた。反応をＴＦＡ（０．１ｍＬ）を用いて２０分でクエンチした。混合物を逆相分取ＨＰＬＣに直接かけることで、ＨＣｌ塩として（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１７３）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３７Ｎ７Ｏ５Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６０８．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ６０６．３．ＵＶ：λ＝３０４、３３５、３７２ｎｍ。
【１０９７】
実施例１４４：（Ｒ）−３−（４−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１７７）の合成
【１０９８】
【化３３２】
0006689314.tif 000333
【１０９９】
実施例１１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−エチル１−（４−（３−シアノ−６−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート（１７４）を、エチル１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラートを用いて調製した。化合物１７４（１５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶かした。それに、水酸化リチウム水和物（６１ｍｇ、１．５ミリモル）と５ｍＬの水を加えた。混合物を一晩中室温で撹拌し、乾燥するまで真空内で濃縮することで、粗製の化合物１７５を得た。それを１５ｍＬのＭｅＯＨと３ｍＬのＤＭＳＯ中で溶解した。それにＮａＯＨ（１００ｍｇ）と、その後、２ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２を加えた。混合物を１時間、室温で撹拌し、アセトニトリル（３ｍＬ）で希釈した。混合物を真空内で濃縮し、酸性化し、逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩として化合物１７６を分離した。
【１１００】
化合物１７６（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＮＭＰに溶かした。それに、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、０．６ｍＬ、１．２ミリモル）と、その後、ＰｙＢＯＰ（１２５ｍｇ、０．２４ミリモル）を加えた。混合物を一晩中撹拌した。それをＴＦＡ（１ｍＬ）でクエンチし、その後直接逆相分取ＨＰＬＣにかけることで、ＨＣｌ塩（３６ｍｇ）として（Ｒ）−３−（４−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１７７）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ４０Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６０１．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５９９．４．ＵＶ：λ＝２６２、２８５、３０８、３３５、３６９ｎｍ。
【１１０１】
実施例１４５：（Ｒ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−５−（３−（ピペリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１８０）の合成
【１１０２】
【化３３３】
0006689314.tif 000334
【１１０３】
化合物１３４（６００ｍｇ、２．２ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＦと１０ｍＬのジオキサン中に溶かした。撹拌した溶液に、ＤＩＥＡ（１．９ｍＬ、１１ミリモル）と、その後、液滴の１−ピペリジンカルボニルクロリド（５５０μＬ、４．４ミリモル）を加えた。混合物を一晩中撹拌し、真空内で濃縮し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃに入れて、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン中の０〜４％のＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムにかけることで、化合物１７８（７３０ｍｇ、９５％）を得た。１５ｍＬのジオキサン中の化合物１７８（９０ｍｇ、０．２６ミリモル）、４−メチルスルホニルアニリン（１３３ｍｇ、０．７８ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、０．１３ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（８１ｍｇ、０．１３ミリモル）、微粉Ｃｓ２ＣＯ３（４３０ｍｇ、１．３０ミリモル）の混合物を、３分間窒素気流でガス抜きした。それを３時間窒素雰囲気下で１１５°Ｃで撹拌した。それを室温に冷まし、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、激しく撹拌して、セライトを通してろ過した。濾液を真空内で濃縮し、ジクロロメタン中の０〜５％のＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムにかけることで、化合物１７９を得た。化合物１７９を３ｍＬのＤＭＳＯと６ｍＬのＭｅＯＨの混合物中に溶かし、室温で撹拌した。それに、ＮａＯＨ（約５０〜１００ｍｇ）の１つの水晶のチップと１ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、３ｍＬのアセトニトリルで希釈し、真空下で濃縮した。それをＴＦＡＳ（０．２ｍＬ）で酸性化し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけることで、ＨＣｌ塩（６１ｍｇ）として、（Ｒ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−５−（３−（ピペリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１８０）を得た。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２３Ｈ３１Ｎ７Ｏ４Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５０２．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５００．２．ＵＶ：λ＝２８０、２９３、３１９、３４６、３６７ｎｍ。
【１１０４】
実施例１４６：（Ｒ）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（ピペリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１８１）の合成
【１１０５】
【化３３４】
0006689314.tif 000335
【１１０６】
実施例１４５に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（ピペリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１８１）を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３９Ｎ９Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５２２．３，  （Ｍ−Ｈ）−  ５２０．４．ＵＶ：λ＝３１０、３４６、３７３ｎｍ。
【１１０７】
実施例１４７：（Ｒ）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（ピペリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１８２）の合成
【１１０８】
【化３３５】
0006689314.tif 000336
【１１０９】
実施例１４５に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（ピペリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１８２）を、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ４０Ｎ８Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５２１．３，  （Ｍ−Ｈ）−  ５１９．４．ＵＶ：λ＝２６８、２７８、３０６、３３６、３７２ｎｍ。
【１１１０】
実施例１４８：（Ｒ）−３−（４−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（ピペリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１８３）の合成
【１１１１】
【化３３６】
0006689314.tif 000337
【１１１２】
実施例１３８と１４５に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（ピペリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１８３）を調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３８Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３５．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３３．３．ＵＶ：λ＝２６８、２７７、３０６、３３６、３７３ｎｍ。
【１１１３】
実施例１４９：（Ｒ）−５−（３−（ピペリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１８４）の合成
【１１１４】
【化３３７】
0006689314.tif 000338
【１１１５】
実施例１４０と１４５に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（ピペリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１８４）を調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ４２Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５６３．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５６１．４．ＵＶ：λ＝２６８、２７７、３０５、３３６、３７２ｎｍ。
【１１１６】
実施例１５０：（Ｒ）−３−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（ピペリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１８５）の合成
【１１１７】
【化３３８】
0006689314.tif 000339
【１１１８】
実施例１４１と１４５に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（ピペリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１８５）を調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３９Ｎ９Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７４．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５７２．４．ＵＶ：λ＝２６８、２７７、３０６、３３６、３７２ｎｍ。
【１１１９】
実施例１５１：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１８６）の合成
【１１２０】
【化３３９】
0006689314.tif 000340
【１１２１】
実施例１４５に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１８６）を、ジメチルカルバミン酸クロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２７Ｎ７Ｏ４Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４６２．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４６０．２．ＵＶ：λ＝２８０、２９３、３１９、３４６、３６７ｎｍ。
【１１２２】
実施例１５２：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１８７）の合成
【１１２３】
【化３４０】
0006689314.tif 000341
【１１２４】
実施例１４９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１８７）を、ジメチルカルバミン酸クロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３８Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５２３．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５２１．４．ＵＶ：λ＝２６８、２７６、３０５、３３６、３７２ｎｍ。
【１１２５】
実施例１５３：（Ｒ）−３−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１８８）の合成
【１１２６】
【化３４１】
0006689314.tif 000342
【１１２７】
実施例１４９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１８８）を、ジメチルカルバミン酸クロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ９Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３４．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３２．３．ＵＶ：λ＝２６８、２７７、３０５、３３６、３７２ｎｍ。
【１１２８】
実施例１５４：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１８９）の合成
【１１２９】
【化３４２】
0006689314.tif 000343
【１１３０】
実施例１３４で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１８９）を、ジメチルカルバミン酸クロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３４Ｎ８Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４６７．２，  （Ｍ−Ｈ）−（弱い）．ＵＶ：λ＝２６８、２７７、３０６、３３６、３７３ｎｍ。
【１１３１】
実施例１５５：（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１９０）の合成
【１１３２】
【化３４３】
0006689314.tif 000344
【１１３３】
実施例１３５に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１９０）を、ジメチルカルバミン酸クロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ４２Ｎ８Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３５．３，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３３．４．ＵＶ：λ＝２６８、２７７、３０６、３３６、３７３ｎｍ。プロトンＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６５（１Ｈ，ｓ），  ７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ４．２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０；３．５Ｈｚ），  ４．２０（１Ｈ，ｍ），  ３．７７（１Ｈ，ｍ），  ３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），  ３．５６（１Ｈ，ｍ），  ３．２７−３．１０（４Ｈ，ｍ），  ２．８７（７Ｈ，  ｓ），  ２．２５−２．１０（４Ｈ，ｍ），  ２．０５−１．８５（７Ｈ，  ｍ），  １．８０−１／．６５（５Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．
【１１３４】
実施例１５６：（Ｒ，Ｅ）−５−（（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ｂｕｔ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１９１）の合成
【１１３５】
【化３４４】
0006689314.tif 000345
【１１３６】
実施例７５に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ，Ｅ）−５−（（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ｂｕｔ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１９１）を、（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ｂｕｔ−２−エノン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ４０Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７７．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５７５．４．ＵＶ：λ＝２７４、２８１、３１３、３４４、３６９ｎｍ。
【１１３７】
実施例１５７：（Ｒ）−５−（（１−ｂｕｔ−２−イノイルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１９２）の合成
【１１３８】
【化３４５】
0006689314.tif 000346
【１１３９】
実施例７５に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（１−ｂｕｔ−２−イノイルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１９２）を、２−ブチン酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５０６．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５０４．３．ＵＶ：λ＝３１３、３４２、３６９ｎｍ。
【１１４０】
実施例１５８：（Ｒ，Ｅ）−５−（（１−（４−（ジメチルアミノ）ｂｕｔ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１９３）の合成
【１１４１】
【化３４６】
0006689314.tif 000347
【１１４２】
実施例７５に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ，Ｅ）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ｂｕｔ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１９３）を、４−フェノキシアニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３５Ｎ７Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３０．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５２８．３．ＵＶ：λ＝２６５、２７４、３０２、３３５、３７２ｎｍ。
【１１４３】
実施例１５９：（Ｒ）−５−（４−シアノフェニルアミノ）−３−（３−（４−エトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１９４）の合成
【１１４４】
【化３４７】
0006689314.tif 000348
【１１４５】
実施例１１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（４−シアノフェニルアミノ）−３−（３−（４−エトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド（１９４）を、４−アミノベンゾニトリルと４−エトキシ安息香酸を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４８７．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４８５．３．ＵＶ：λ＝２７５ｎｍ。
【１１４６】
実施例１６０：（Ｒ）−３−（４−イソプロピルフェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１９５）の合成
【１１４７】
【化３４８】
0006689314.tif 000349
【１１４８】
実施例１１０で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−イソプロピルフェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１９５）を、４−イソプロピルアニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４８９．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４８７．３．ＵＶ：λ＝２５７、２７９、３０４、３３５、３７２ｎｍ。
【１１４９】
実施例１６１：（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１９６）の合成
【１１５０】
【化３４９】
0006689314.tif 000350
【１１５１】
実施例１１０で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−ジオキソチオモルホリノフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１９６）を、４−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）アニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏ５Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５８０．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５７８．２．ＵＶ：λ＝３０９、３４９、３７５ｎｍ。
【１１５２】
実施例１６２：（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２０１）の合成
【１１５３】
【化３５０】
0006689314.tif 000351
【１１５４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１９７、１．９５ｇ、６．３２ミリモル）、４−ブロモ−２フルオロアニリン（１．００ｇ、５．２６ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．４３ｇ、０．５２６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．４５  ｇ、１０．５ミリモル）を、４０ｍＬのジオキサンと２０ｍＬの水において混合した。混合物を３分間Ｎ２気流でガス抜きし、一晩中Ｎ２雰囲気下で９０°Ｃで撹拌した。混合物を室温に冷まし、真空内で濃縮し、１２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水ｘ２で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中の０〜２５％のＥｔＯＡｃを用いてシリカ・フラッシュカラムにかけることで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１９８、１．５５ｇ、定量的収率）を分離した。それを１５０ｍＬのｉＰｒＯＨ中に溶かし、一晩中バルーンを用いて１０％のＰｄ／Ｃで水素化した。混合物をセライトを介して濾過し、真空内で濃縮することで、定量的収率でｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１９９）を得た。
【１１５５】
実施例１１０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−カルバモイル−６−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルアミノ）−３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて調製した。それを３０分間室温で１：１のＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２０１）を、移動相として５ｍＭのＨＣｌ（ａｑ）と純粋なＭｅＣＮを用いて、逆相分取ＨＰＬＣを駆使してＨＣｌ塩として分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ７Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４８．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５４６．３．ＵＶ：λ＝２５７、２８０、３０６、３３４、３６９ｎｍ。Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３４（１Ｈ，ｍ），  ７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ７．７２（１Ｈ，ｓ），  ７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），  ６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），  ４．４６（１Ｈ，ｍ），  ４．１８（１Ｈ，ｍ），  ４．１２（１Ｈ，ｍ），  ３．８６（３Ｈ，ｍ），  ３．４５（１Ｈ，ｓ），  ３．４２（１Ｈ，ｓ），  ３．２５（２Ｈ，ｍ），  ３．０８（２Ｈ，ｍ），  ２．８０（１Ｈ，ｍ），  ２．１１（１Ｈ，ｍ），  ２．０１−１．９４（３Ｈ，ｍ），  １．８１−１．７０（４Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．
【１１５６】
実施例１６３：（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２０２）の合成
【１１５７】
【化３５１】
0006689314.tif 000352
【１１５８】
実施例１６２に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２０２）を、４−ブロモ−３−フルオロアニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ７Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４８．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５４６．３．ＵＶ：λ＝２５９、２８１、３０７、３３５、３７２ｎｍ。ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ７．７１（１Ｈ，ｓ），  ７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），  ７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．５Ｈｚ），  ７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ４．４５（１Ｈ，ｍ），  ４．２３（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），  ３．８６（３Ｈ，ｍ），  ３．４６（２Ｈ，ｍ），  ３．３０（２Ｈ，ｍ），  ３．１３−３．０６（３Ｈ，ｍ），  ２．１３（１Ｈ，ｍ），  ２．０４−１．８６（５Ｈ，ｍ），  １．８２−１．７０（２Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．
【１１５９】
実施例１６４：（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２０３）の合成
【１１６０】
【化３５２】
0006689314.tif 000353
【１１６１】
実施例１１０で記載されているような類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２０３）を、４−（ピペリジン−１−イル）アニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３５Ｎ７Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３０．４．ＵＶ：λ＝２６１、２８５、３０８、３３５、３６９ｎｍ。ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８３（４Ｈ，ｍ），  ７．７６（１Ｈ，ｓ），  ７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ９．０Ｈｚ），  ４．５２（１Ｈ，ｍ），  ４．１７（１Ｈ，ｍ），  ４．１３（１Ｈ，ｍ），  ３．８６（３Ｈ，ｍ），  ３．４６（２Ｈ，ｍ），  ３．２２（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），  ２．０１−１．９４（６Ｈ，ｍ），  １．８４−１．６９（３Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．
【１１６２】
実施例１６５：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１１６３】
【化３５３】
0006689314.tif 000354
【１１６４】
２０ｍＬのジオキサン中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（８７、２４０ｍｇ、０．７１ミリモル）、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリン（２８０ｍｇ、１．４２ミリモル）、微粉炭酸セシウム（９３０ｍｇ、２．８４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２  ｍｇ  ０．１４ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（８８  ｍｇ、０．１４ミリモル）の混合物を３分間窒素気流でガス抜きした。その後、それを２時間窒素雰囲気下において１１５°Ｃの槽で撹拌した。混合物を室温まで冷まし、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。濾液を真空内で濃縮し、クロロホルム中の０〜１５％のＭｅＯＨを用いるシリカ・フラッシュカラムにかけることで、＞９０％の収率で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シアノ−６−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（２０４）を分離した。それを３０ｍＬのＭｅＯＨと３ｍＬのＤＭＳＯ中で溶解した。それに、２つのＮａＯＨの固形のビーズ（約２００ｍｇ）と、その後、１ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、１０ｍＬのＭｅＣＮで希釈し、５分間撹拌して、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐ）で濃縮した。残留物を１２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥するまで真空内で濃縮することで、粗製な（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−カルバモイル−６−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（２０５）を得た。それを４０分間ジオキサン中の４０ｍＬの市販の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、真空内で濃縮することで、粗製の（Ｒ）−５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２０６）塩酸塩を得た。粗製の２０６塩酸塩（６０ｍｇ、０．１２ミリモル）を３ｍＬｍｐＤＭＦ中に溶かした。それに、ＤＩＥＡ（２１０μＬ、１．２ミリモル）とジメチルカルバモイルクロリド（３４μＬ、０．３６ミリモル）を加えた。混合物を１．５時間室温で撹拌し、０．３ｍＬのＴＦＡで酸性化し、移動相として５ｍＭのＨＣｌ（ａｑ）と純粋なＭｅＣＮを用いる逆相分取ＨＰＬＣに直接かけることで、ＨＣｌ塩（３６ｍｇ）として（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２０７）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３６Ｎ８Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４８１．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ４７９．３．ＵＶ：λ＝２６８、２７７、３０６、３３６、３７２ｎｍ。
【１１６５】
実施例１６６：（Ｒ）−５−（３−（３−エチル−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１１６６】
【化３５４】
0006689314.tif 000355
【１１６７】
実施例１６５に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３−エチル−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２０８）を、エチル（メチル）カルバミン酸クロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３８Ｎ８Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９５．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ４９３．３．ＵＶ：λ＝２６８、２７７、３０６、３３６、３７３ｎｍ。
【１１６８】
実施例１６７：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジエチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１１６９】
【化３５５】
0006689314.tif 000356
【１１７０】
実施例１６５に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジエチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２０９）を、ジエチルカルバミン酸クロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ４０Ｎ８Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５０９．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５０７．４．ＵＶ：λ＝２６７、２７７、３０６、３３６、３７２ｎｍ。
【１１７１】
実施例１６８：（Ｒ）−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１１７２】
【化３５６】
0006689314.tif 000357
【１１７３】
実施例１６５に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２１０）を、４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ７Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３２．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３０．３．ＵＶ：λ＝２６６、２７６、３０５、３３６、３７２ｎｍ。
【１１７４】
実施例１６９：（Ｒ）−５−（３−（４−エトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１１７５】
【化３５７】
0006689314.tif 000358
【１１７６】
実施例１６５に記載の方法に類似した方法で、（（Ｒ）−５−（３−（４−エトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２１０）を、４−エトキシ安息香酸とＰｙＢＯＰを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ３９Ｎ７Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５８．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５５６．３．ＵＶ：λ＝２５９、２８０、３０５、３３６、３７２ｎｍ。
【１１７７】
実施例１７０：（Ｒ）−３−（４−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１１７８】
【化３５８】
0006689314.tif 000359
【１１７９】
（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１８９）ＴＦＡ塩（１１５ｍｇ、０．２０ミリモル）を、４ｍＬのＮＭＰ中に溶かした。それに、ＤＩＥＡ（３５０μＬ、２．０ミリモル）と、その後、ジメチルカルバモイルクロリド（５５μＬ、０．６０ミリモル）を加えた。混合物を３０分間室温で撹拌し、０．５ｍＬのＴＦＡでクエンチし、移動相として５ｍＭのＨＣｌ（ａｑ）と純粋なＭｅＣＮを使用する逆相分取ＨＰＬＣに直接かけることで、ＨＣｌ塩（９０ｍｇ）として、（Ｒ）−３−（４−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２０７）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３９Ｎ９Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３８．７，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３６．３．ＵＶ：λ＝２６７、２７６、３０５、３３６、３７３ｎｍ。Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６２（１Ｈ，ｓ），  ７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ４．３３（１Ｈ，ｍ），  ４．２０（１Ｈ，ｍ），  ３．８０−３．７３（３Ｈ，ｍ），  ３．１９（１Ｈ，ｍ），  ３．０９（１Ｈ，ｍ），  ２．９３（２Ｈ，ｍ），  ２．８９（６Ｈ，ｓ），２．８８（６Ｈ，ｓ），  ２．６７（１Ｈ，ｍ）  ２．０２（１Ｈ，ｍ），  １．８８−１．８２（３Ｈ，ｍ），  １．７２−１．６２（４Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．
【１１８０】
実施例１７１：（Ｒ）−３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１１８１】
【化３５９】
0006689314.tif 000360
【１１８２】
実施例１７０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２１３）を、シクロプロパンカルボニルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３８Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３５．７，  （Ｍ−Ｈ）−  ５３３．３．ＵＶ：λ＝２６８、２７７、３０５、３３６、３７２ｎｍ。Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６２（１Ｈ，ｓ），  ７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ４．６５（１Ｈ，ｍ），  ４．４６（１Ｈ，ｍ），  ４．３５（１Ｈ，ｍ），  ４．２０（１Ｈ，ｍ），  ３．７６（１Ｈ，ｍ），  ３．２８（１Ｈ，ｍ），  ３．１７（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），  ２．８８（６Ｈ，ｓ），  ２．７９（１Ｈ，ｍ），  ２．７５（１Ｈ，ｍ），  ２．０２（２Ｈ，ｍ），  １．９６（１Ｈ，ｍ），  １．８７（２Ｈ，ｍ），  １．７０−１．５５（４Ｈ，ｍ），  ０．８９（２Ｈ，ｍ），  ０．８２（２Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．
【１１８３】
実施例１７２：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１１８４】
【化３６０】
0006689314.tif 000361
【１１８５】
実施例１７０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２１４）を、メタンスルホニルクロライドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３６Ｎ８Ｏ４Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４５．６，  （Ｍ−Ｈ）−  ５４３．２．ＵＶ：λ＝２６８、２７６、３０５、３３６、３７２ｎｍ。Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６３（１Ｈ，ｓ），  ７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ４．３５（１Ｈ，ｍ），  ４．２１（１Ｈ，ｍ），  ３．８４（２Ｈ，ｍ），  ３．７６（１Ｈ，ｍ），  ３．２０（１Ｈ，ｍ），  ３．１０（１Ｈ，ｍ），  ２．８９（６Ｈ，ｓ），２．８６（３Ｈ，ｓ），  ２．８５−２．８０（２Ｈ，ｍ），  ２．６４（１Ｈ，ｍ），  ２．０５（１Ｈ，ｍ），  １．９６（２Ｈ，ｍ），  １．８８（１Ｈ，ｍ），  １．７８（２Ｈ，ｍ），  １．６６（２Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．
【１１８６】
実施例１７３：（Ｒ）−３−（４−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１１８７】
【化３６１】
0006689314.tif 000362
【１１８８】
実施例１７０に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２１５）を、ジメチルスルファモイルクロリドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３９Ｎ９Ｏ４Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５７１．８，  （Ｍ−Ｈ）−  ５６９．３．ＵＶ：λ＝２６６、２７６、３０５、３３５、３７３ｎｍ。
【１１８９】
実施例１７４：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１１９０】
【化３６２】
0006689314.tif 000363
【１１９１】
（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１８９）ＨＣｌ塩（４４ｍｇ、０．０８２ミリモル）を、密封管において４ｍＬのＮＭＰ中に溶かした。それに、ＤＩＥＡ（１５０μＬ、０．８２ミリモル）と、その後、２−フルオロピリジン（３５μＬ、０．４１ミリモル）を加えた。混合物を３時間１２０°Ｃで撹拌し、０．５ｍＬのＴＦＡでクエンチし、移動相として５ｍＭのＨＣｌ（ａｑ）と純粋なＭｅＣＮを使用する逆相分取ＨＰＬＣに直接かけることで、ＨＣｌ塩として（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２１６）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３７Ｎ９Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４４．４．ＵＶ：λ＝３０７、３４４、３７０ｎｍ。
【１１９２】
実施例１７５：（Ｒ）−３−（４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１１９３】
【化３６３】
0006689314.tif 000364
【１１９４】
（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１８９）ＴＦＡ塩（１１５ｍｇ、０．２０ミリモル）を、１０ｍＬのジオキサンとＤＩＥＡ（１７５μＬ、１．０ミリモル）を含む１０ｍＬの１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中に溶かした。それにシクロブタノン（４５０μＬ、６．０ミリモル）を加え、その後、混合物を一晩中室温で撹拌した。それに、ＨＯＡｃ（１１２μＬ、２．０ミリモル）と、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ミリモル）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、１０ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、真空内で濃縮し、０．５ｍＬのＴＦＡで酸性化し、移動相として５ｍＭのＨＣｌ（ａｑ）と純粋なＭｅＣＮを使用する逆相分取ＨＰＬＣに直接かけることで、ＨＣｌ塩（７３ｍｇ）として（Ｒ）−３−（４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２１７）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ４０Ｎ８Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５２１．７，  （Ｍ−Ｈ）−  ５１９．３．ＵＶ：λ＝２６８、２７７、３０６、３３６、３７３ｎｍ。Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６５（１Ｈ，ｓ），  ７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ４．２９（１Ｈ，ｍ），  ４．２０（１Ｈ，ｍ），  ３．７８（１Ｈ，ｍ），  ３．７０（１Ｈ，ｍ），  ３．６０（１Ｈ，ｓ），  ３．５７（１Ｈ，ｓ），  ３．３０−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），  ２．８７（６Ｈ，ｓ），  ２．８６（１Ｈ，ｍ），  ２．３７（２Ｈ，ｍ），  ２．２７（２Ｈ，ｍ），  ２．１４（２Ｈ，ｍ），  ２．０３（１Ｈ，ｍ），  １．９０（５Ｈ，ｍ），  １．６７（２Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．
【１１９５】
実施例１７６：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１１９６】
【化３６４】
0006689314.tif 000365
【１１９７】
実施例１７５に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２１８）を、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ４２Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５１．５．ＵＶ：λ＝２６８、２７７、３０６、３３６、３７３ｎｍ。化合物２１９、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）も副産物として発見し、分離した。
【１１９８】
実施例１７７：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１１９９】
【化３６５】
0006689314.tif 000366
【１２００】
（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２１９）が見られ、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２１８）の調製のための最終的な工程で副産物として単離された。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ４２Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５５．６，  （Ｍ−Ｈ）−  ５５３．３．ＵＶ：λ＝２６８、２７７、３０６、３３６、３７３ｎｍ。
【１２０１】
実施例１７８：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２０２】
【化３６６】
0006689314.tif 000367
【１２０３】
実施例１７５に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２２０）を、３−オキセタノンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３８Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５２３．８，  （Ｍ−Ｈ）−  ５２１．３．ＵＶ：λ＝２６８、２７７、３０６、３３６、３７３ｎｍ。Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６３（１Ｈ，ｓ），  ７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ４．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ４．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），  ４．３１（１Ｈ，ｍ），  ４．２１（１Ｈ，ｍ），  ３．７４（２Ｈ，ｍ），  ３．２２（１Ｈ，ｍ），  ３．１６（１Ｈ，ｍ），  ３．０５（２Ｈ，ｍ），  ２．８８（６Ｈ，ｓ），  ２．６０（１Ｈ，ｍ），  ２．２１（２Ｈ，ｍ），  ２．０２（１Ｈ，ｍ），  １．９４−１．７８（５Ｈ，ｍ），  １．６４（２Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．
【１２０４】
実施例１７９：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２０５】
【化３６７】
0006689314.tif 000368
【１２０６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（８７、２．００ｇ、５．９３ミリモル）を、２時間室温でジオキサン中で２５ｍＬの市販の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。それを真空内で濃縮することで、白色固形物として粗製の（Ｒ）−５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（２２１）塩酸塩を得た。それを１０ｍＬのＤＭＦと５０ｍＬのジオキサン中に溶かした。それに、ＤＩＥＡ（８．２５ｍＬ、４７．４ミリモル）と、その後、滴下のジメチルカルバモイルクロリド（１．６４ｍＬ、１７．８ミリモル）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。それを真空内で濃縮し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水ｘ２で洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮して、ＤＣＭ中の０〜４％のＭｅＯＨを用いるシリカ・フラッシュカラムにかけることで、白色固形物として（Ｒ）−３−（１−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−１，１−ジメチル尿素（２２２）（１．４７ｇ、８０％）を分離した。
【１２０７】
１５ｍＬのジオキサ中の（Ｒ）−３−（１−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−１，１−ジメチル尿素（２２２、４０ｍｇ、０．１３ミリモル）、４−フルオロアニリン（２９ｍｇ、０．２６ミリモル）、微粉炭酸セシウム（１７０ｍｇ、０．５２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、３分間窒素気流でガス抜きした。それを１時間窒素雰囲気下において１１５°Ｃの槽で撹拌した。混合物を室温まで冷まし、６０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。濾液を真空内で濃縮し、クロロホルム中の０〜７％のＭｅＯＨを使用するシリカ・フラッシュカラムにかけることで、（Ｒ）−３−（１−（５−シアノ−６−（４−フルオロフェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−１，１−ジメチル尿素（２２３）を分離した。それを１０ｍＬのＭｅＯＨと２ｍＬのＤＭＳＯの中で溶解した。それに、１つのＮａＯＨの固形のビーズ（約１００ｍｇ）と、その後、０．５ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２を加えた。混合物を１．５時間室温で撹拌し、１０ｍＬのＭｅＣＮで希釈し、５分間撹拌し、真空内で濃縮し、０．２ｍＬのＴＦＡで酸性化し、移動相として５ｍＭのＨＣｌ（ａｑ）と純粋なＭｅＣＮを使用する逆相分取ＨＰＬＣに直接かけることで、ＨＣｌ塩（４０ｍｇ、７６％）として、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２２４）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４０２．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４００．１．ＵＶ：λ＝２６４、２７４、３００、３３１、３７２ｎｍ。Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６３（１Ｈ，ｓ），  ７．５９（２Ｈ，ｍ），  ７．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ４．３４（１Ｈ，ｍ），  ４．１９（１Ｈ，ｍ），  ３．７４（１Ｈ，ｍ），  ３．１７（１Ｈ，ｍ），  ３．０５（１Ｈ，ｍ），  ２．８９（６Ｈ，ｓ），  ２．０２（１Ｈ，ｍ），  １．８６（１Ｈ，ｍ），  １．７０−１．６１（２Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．
【１２０８】
実施例１８０：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２０９】
【化３６８】
0006689314.tif 000369
【１２１０】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２２５）を、アニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２５Ｎ７Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３８４．４，  （Ｍ−Ｈ）−  ３８２．１．ＵＶ：λ＝２６６、２７６、３０６、３３３、３７２ｎｍ。Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６４（１Ｈ，ｓ），  ７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ４．３２（１Ｈ，ｍ），  ４．２１（１Ｈ，ｍ），  ３．７５（１Ｈ，ｍ），  ３．２０（１Ｈ，ｍ），  ３．１３（１Ｈ，ｍ），  ２．８８（６Ｈ，ｓ），  ２．０２（１Ｈ，ｍ），  １．８６（１Ｈ，ｍ），  １．７０−１．６０（２Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．
【１２１１】
実施例１８１：（Ｒ）−３−（４−クロロフェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２１２】
【化３６９】
0006689314.tif 000370
【１２１３】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−クロロフェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２２６）を、４−クロロアニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１８．１  （クロロパターン），  （Ｍ−Ｈ）−  ４１６．１  （クロロパターン）．ＵＶ：λ＝２６９、２７８、３０６、３３５、３７０ｎｍ。Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６５（１Ｈ，ｓ），  ７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ４．３７（１Ｈ，ｍ），  ４．１９（１Ｈ，ｍ），  ３．７５（１Ｈ，ｍ），  ３．１９（１Ｈ，ｍ），  ３．０５（１Ｈ，ｍ），  ２．８９（６Ｈ，ｓ），  ２．０２（１Ｈ，ｍ），  １．８７（１Ｈ，ｍ），  １．７０−１．６０（２Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．
【１２１４】
実施例１８２：（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２１５】
【化３７０】
0006689314.tif 000371
【１２１６】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２２７）を、４−クロロ−３−メトキシアニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４８．１  （クロロパターン），  （Ｍ−Ｈ）−  ４４６．１  （クロロパターン）．ＵＶ：λ＝２６７、２７７、３０８、３３９、３７３ｎｍ。
【１２１７】
実施例１８３：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−メチルフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２１８】
【化３７１】
0006689314.tif 000372
【１２１９】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−メチルフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２２８）を、３−メトキシ−４−トルイジンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２９Ｎ７Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４２８．３．ＵＶ：λ＝２６７、２７７、３０８、３３９、３７３ｎｍ。
【１２２０】
実施例１８４：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２２１】
【化３７２】
0006689314.tif 000373
【１２２２】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２２９）を、２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ８Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１７．４，  （Ｍ−Ｈ）−  ４１５．１．ＵＶ：λ＝２６８，  ２７１，  ２９６，  ３０３，  ３１１，  ３３４，  ３６６  ｎｍ．
【１２２３】
実施例１８５：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２２４】
【化３７３】
0006689314.tif 000374
【１２２５】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２３０）を、４−アミノ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１５．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ４１３．２．ＵＶ：λ＝２７９、２９１、３１５、３４４、３６４ｎｍ。
【１２２６】
実施例１８６：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２２７】
【化３７４】
0006689314.tif 000375
【１２２８】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２３１）を、５−アミノ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１５．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ４１３．１．ＵＶ：λ＝３００、３３５、３６９ｎｍ。
【１２２９】
実施例１８７：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２３０】
【化３７５】
0006689314.tif 000376
【１２３１】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２３２）を、５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２４Ｎ８Ｏ２Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４０５．３，  （Ｍ−Ｈ）−  ４０３．１．ＵＶ：λ＝２８０、２８６、３１５、３４４、３６８ｎｍ。Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９１（１Ｈ，ｓ），  ６．９２（１Ｈ，ｓ），  ４．４５（１Ｈ，ｍ），  ４．３８（１Ｈ，ｍ），  ３．８０（１Ｈ，ｍ），  ３．３３（１Ｈ，ｍ），  ３．２１（１Ｈ，ｍ），  ２．９０（６Ｈ，ｓ），  ２．４９（３Ｈ，ｓ），  ２．０８（１Ｈ，ｍ），  １．９７（１Ｈ，ｍ），  １．７４（２Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．
【１２３２】
実施例１８８：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−イソプロポキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２３３】
【化３７６】
0006689314.tif 000377
【１２３４】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−イソプロポキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２３３）を、４−イソプロポキシアニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ３１Ｎ７Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４２．４，  （Ｍ−Ｈ）−  ４４０．２．ＵＶ：λ＝２６９、２７５、３０４、３３９、３７３ｎｍ。Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．５９（１Ｈ，ｓ），  ７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ４．５２（１Ｈ，ｍ），  ４．３２（１Ｈ，ｍ），  ４．１８（１Ｈ，ｍ），  ３．７４（１Ｈ，ｍ），  ３．１８（１Ｈ，ｍ），  ３．０９（１Ｈ，ｍ），  ２．８８（６Ｈ，ｓ），２．０２（１Ｈ，ｍ），  １．８５（１Ｈ，ｍ），  １．６７（２Ｈ，ｍ），  １．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）  ｐｐｍ．
【１２３５】
実施例１８９：（Ｒ）−３−（４−（シクロペンチロキシ）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２３６】
【化３７７】
0006689314.tif 000378
【１２３７】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（シクロペンチロキシ）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２３４）を、４−シクロペントキシアニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３３Ｎ７Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４６８．４．ＵＶ：λ＝２７０、２７６、３０４、３４０、３７３ｎｍ。
【１２３８】
実施例１９０：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２３９】
【化３７８】
0006689314.tif 000379
【１２４０】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２３５）を、４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ３１Ｎ７Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４５８．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ４５６．２．ＵＶ：λ＝２７０、２７５、３０３、３３９、３７３ｎｍ。
【１２４１】
実施例１９１：（Ｒ）−３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２４２】
【化３７９】
0006689314.tif 000380
【１２４３】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２３６）を、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）アニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３４Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４７１．３．ＵＶ：λ＝２７０、２７５、３０４、３３７、３７３ｎｍ。
【１２４４】
実施例１９２：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−ニトロフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２４５】
【化３８０】
0006689314.tif 000381
【１２４６】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−ニトロフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２３７）を、４−ニトロアニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ８Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４２９．１，  （Ｍ−Ｈ）−  ４２７．１．ＵＶ：λ＝２８３、３０８、３５９ｎｍ。Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），  ７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ７．７７（１Ｈ，ｓ），  ４．５３（１Ｈ，ｍ），  ４．２２（１Ｈ，ｍ），  ３．７８（１Ｈ，ｍ），  ３．２１（１Ｈ，ｍ），  ３．０１（１Ｈ，ｍ），  ２．９３（６Ｈ，ｓ），  ２．０５（１Ｈ，ｍ），  １．９３（１Ｈ，ｍ），  １．６８（２Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．
【１２４７】
実施例１９３：（Ｒ）−３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２４８】
【化３８１】
0006689314.tif 000382
【１２４９】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（ジメチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２３８）を、４−（ジメチルアミノ）メチル）アニリンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ３２Ｎ８Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４１．３．ＵＶ：λ＝２７１、２８２、３１０、３３７、３７２ｎｍ。
【１２５０】
実施例１９４：（Ｒ）−３−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２５１】
【化３８２】
0006689314.tif 000383
【１２５２】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２３９）を、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ３０Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４５５．６，  （Ｍ−Ｈ）−  ４５３．２．ＵＶ：λ＝２７８、２８８、３１２、３４３、３７２ｎｍ。Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ７．７０（１Ｈ，ｓ），  ７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ４．３８（１Ｈ，ｍ），  ４．２３（１Ｈ，ｍ），  ３．７６（１Ｈ，ｍ），  ３．２０（１Ｈ，ｍ），  ３．０９（７Ｈ，  ｓ），  ２．８９（６Ｈ，ｓ），  ２．０３（１Ｈ，ｍ），  １．８９（１Ｈ，ｍ），  １．６９（２Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．
【１２５３】
実施例１９５：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２５４】
【化３８３】
0006689314.tif 000384
【１２５５】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２４０）を、（４−アミノフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４８１．５，  （Ｍ−Ｈ）−４７９．２．ＵＶ：λ＝２８０、２８６、３１５、３４５、３７０ｎｍ。
【１２５６】
実施例１９６：（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２５７】
【化３８４】
0006689314.tif 000385
【１２５８】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（２４１）を、４−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−ベンズアミドを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ９Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５０４．２，  （Ｍ−Ｈ）−  ５０２．２．ＵＶ：λ＝２８８、２９９、３４３ｎｍ。
【１２５９】
実施例１９７：（Ｒ）−３−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２６０】
【化３８５】
0006689314.tif 000386
【１２６１】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２４２）を、２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパンニトリルを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ８Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４５１．５，  （Ｍ−Ｈ）−  ４４９．２．ＵＶ：λ＝２６８、２７８、３０６、３３５、３７２ｎｍ。Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ７．６６（１Ｈ，ｓ），  ７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ４．４３（１Ｈ，ｍ），  ４．２１（１Ｈ，ｍ），  ３．７７（１Ｈ，ｍ），  ３．１９（１Ｈ，ｍ），  ３．０５（７Ｈ，  ｓ），  ２．９０（６Ｈ，ｓ），  ２．０３（１Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），  １．７１（６Ｈ，ｓ），  １．６６（２Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．  最終工程で主な副産物として、（Ｒ）−３−（４−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２４３）も発見され、分離した。
【１２６２】
実施例１９８：（Ｒ）−３−（４−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２６３】
【化３８６】
0006689314.tif 000387
【１２６４】
（Ｒ）−３−（４−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２４３）を、（Ｒ）−３−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２４２）の調製の間に最終的な工程で発見し、主な副産物として分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３２Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４６９．４，  （Ｍ−Ｈ）−４６７．２．ＵＶ：２６９，  ２７８，  ３０７，  ３３６，  ３７２  ｎｍ．Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６３（１Ｈ，ｓ），  ７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ４．４０（１Ｈ，ｍ），  ４．２２（１Ｈ，ｍ），  ３．７６（１Ｈ，ｍ），  ３．１８（１Ｈ，ｍ），  ３．０５（７Ｈ，  ｓ），  ２．９０（６Ｈ，ｓ），  ２．０２（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），  １．６８（２Ｈ，ｍ），  １．５４（６Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ．
【１２６５】
実施例１９９：（Ｒ）−３−（４−（１−シアノシクロプロピル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２６６】
【化３８７】
0006689314.tif 000388
【１２６７】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（１−シアノシクロプロピル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２４４）を、１−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボニトリルを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ８Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４９．４，  （Ｍ−Ｈ）−  ４４７．１．ＵＶ：λ＝２７０、２７９、３０８、３３７、３７２ｎｍ。Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６５（１Ｈ，ｓ），  ７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ４．４１（１Ｈ，ｍ），  ４．２０（１Ｈ，ｍ），  ３．７６（１Ｈ，ｍ），  ３．１８（１Ｈ，ｍ），  ３．０５（１Ｈ，ｍ），  ２．９１（６Ｈ，ｓ），  ２．０３（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），  １．６６（４Ｈ，ｍ），  １．４３（２Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．最終工程で、主な副産物として（Ｒ）−３−（４−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２４５）も発見し、分離した。
【１２６８】
実施例２００：（Ｒ）−３−（４−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２６９】
【化３８８】
0006689314.tif 000389
【１２７０】
（Ｒ）−３−（４−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２４３）を、（Ｒ）−３−（４−（１−シアノシクロプロピル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２４４）の調製の間に最終的な工程で主な副産物として発見し、分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４６７．３，  （Ｍ−Ｈ）−４６５．２．ＵＶ：２７０，  ２７９，  ３０７，  ３３６，  ３７２  ｎｍ．Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６６（１Ｈ，ｓ），  ７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ４．４３（１Ｈ，ｍ），  ４．２３（１Ｈ，ｍ），  ３．７６（１Ｈ，ｍ），  ３．１９（１Ｈ，ｍ），  ３．０５（１Ｈ，ｓ），  ２．９０（６Ｈ，ｓ），  ２．０３（１Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），  １．６６（２Ｈ，ｍ），  １．４９（２Ｈ，ｍ），  １．０８（２Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．
【１２７１】
実施例２０１：（Ｒ）−３−（４−（１−（アミノメチル）シクロプロピル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２７２】
【化３８９】
0006689314.tif 000390
【１２７３】
（Ｒ）−３−（４−（１−シアノシクロプロピル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２４４、２５ｍｇ、０．０５ミリモル）を、５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶かした。それに、ＣｏＣｌ２（２０ｍｇ、０．１５ミリモル）と、その後、ＮａＢＨ４（１９ｍｇ、０．５ミリモル）を加えた。混合物はすぐに黒くなった。それを１５分間室温で撹拌し、１ｍＬのＭｅＣＮと０．５ｍＬのＴＦＡクエンチした。混合物を１０分間室温で撹拌し、濾過し、移動相として５ｍＭのＨＣｌ（ａｑ）と純粋なＭｅＣＮを使用する逆相分取ＨＰＬＣに直接かけることで、ＨＣｌ塩として（Ｒ）−３−（４−（１−（アミノメチル）シクロプロピル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２４６）を分離した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３２Ｎ８Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４５３．３．ＵＶ：λ＝２６９、２７８、３０７、３３６、３７３ｎｍ。
【１２７４】
実施例２０２：（Ｒ）−３−（４−（１−（ジメチルカルバモイル）シクロプロピル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２７５】
【化３９０】
0006689314.tif 000391
【１２７６】
１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（２４７、１．００ｇ、４．１５ミリモル）を、１０ｍＬのＤＭＦと９０ｍＬのジオキサン中に溶かした。それに、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１０．４ｍＬ、２０．７ミリモル）と、その後、ＰｙＢＯＰ（４．３２ｇ、８．３０ミリモル）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、真空内で濃縮し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水ｘ３で洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮して、ＤＣＭ中の０〜３％のＭｅＯＨを使用するシリカ・フラッシュカラムにかけることで、定量的収率で１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド（２４８）を分離した。それを１００ｍＬのジオキサン中に溶かした。その溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．９１ｇ、２４．９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７６０ｍｇ、０．８３ミリモル）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１．４４ｇ、２．４９ミリモル）、微粉炭酸セシウム（８．１２ｇ、２４．９ミリモル）を加えた。混合物をＮ２気流を用いて５分間ガス抜きし、２日間１１５°ＣでＮ２大気下で撹拌した。それを室温まで冷まし、真空内で濃縮し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水ｘ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカ・フラッシュカラムにかけることで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（ジメチルカルバモイル）シクロプロピル）フェニルカルバマート（２４９、６００ｍｇ）を分離した。それを１．５時間室温でジオキサン中の２０ｍＬの市販の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。混合物を乾燥するまで真空内で濃縮することで、ＨＣｌ塩として１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド（２５０）を得た。
【１２７７】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（１−（ジメチルカルバモイル）シクロプロピル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２５１）を、１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド（２５０）を用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３４Ｎ８Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９５．４，  （Ｍ−Ｈ）−  ４９３．２．ＵＶ：λ＝２７１、２７９、３０８、３３８、３７２ｎｍ。Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６４（１Ｈ，ｓ），  ７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ４．３７（１Ｈ，ｍ），  ４．２０（１Ｈ，ｍ），  ３．７５（１Ｈ，ｍ），  ３．１９（１Ｈ，ｍ），  ３．０７（１Ｈ，ｓ），  ２．９６（６Ｈ，ｓ），  ２．８９（６Ｈ，ｓ），２．０３（１Ｈ，ｍ），  １．８７（１Ｈ，ｍ），  １．６７（２Ｈ，ｍ），  １．３３（２Ｈ，ｍ），  １．２０（２Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．
【１２７８】
実施例２０３：（Ｒ）−３−（４−（１−シアノシクロペンチル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２７９】
【化３９１】
0006689314.tif 000392
【１２８０】
実施例１７９に記載の方法に類似した方法で、（Ｒ）−３−（４−（１−シアノシクロペンチル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２５２）を、１−（４−アミノフェニル）シクロペンタンカルボニトリルを用いて調製した。ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ８Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４７７．５，  （Ｍ−Ｈ）−  ４７５．２．ＵＶ：λ＝２６９、２７９、３０７、３３５、３７３ｎｍ。Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．６６（１Ｈ，ｓ），  ７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ４．４２（１Ｈ，ｍ），  ４．２１（１Ｈ，ｍ），  ３．７６（１Ｈ，ｍ），  ３．１９（１Ｈ，ｍ），  ３．０６（１Ｈ，ｍ），  ２．９０（６Ｈ，ｓ），  ２．４２（２Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），  ２．０４−１．９７（５Ｈ，ｍ），  １．８８（１Ｈ，ｍ），  １．６７（２Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．
【１２８１】
実施例２０４：（Ｒ）−３−（４−（１−（アミノメチル）シクロペンチル）フェニルアミノ）−５−（３−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【１２８２】
【化３９２】
0006689314.tif 000393
【１２８３】
実施例２０１に記載の方法に類似した方法で、볯늼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼苣꾂菣骃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢閼裢袼볯銈볯鎼볯鎼裢뢂菣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯閼볯覼苣膀볯늼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣ꊂ菣랂苣궃菣뎃菣ꮃ볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯鎼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣것苣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯銼볯銂铧蒁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼†뷯辽뷯躽뷯₄蚽뷯銽†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢†뷯鎽†볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾钼볯醼볯鎼볯떼볯骼믎볯銼볯馼胣銼볯颼胣鎼볯鞼胣鎼볯隼胣鎼볯銼뷯趽胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯閼볯袼볯覼裢閼裢袼볯銈볯鎼볯鎼裢뢂菣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣袐裦ઐ䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠶㌹㐱琮晩㸢〰㘰㠶㌹㐱琮晩ꃂ〰㌰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯馼臣風볨꺁雦閳臣麡볤鞁臣릖돦ꞁ胣袼볯覼裢閼裢袼볯銈볯鎼볯鎼裢뢂菣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯钼볯銂胣钼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣覼苣讃菣뎃苣ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣궼볯₳蚽뷯閽뷯蒽†뷯辽뷯ₒꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뎼†뷯鎽†볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾閼볯鞼볯钼볯₌袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰†볯醼볯躼볯躼볯뚼볯캚鶼볯醼볯膀볯钼볯膀볯鞼볯躽뷯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯늼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢閼裢袼볯銈볯鎼볯鎼裢뢂菣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘶㤸ㄳ⸴楴≦〾〰㘶㤸ㄳ⸴楴쉦゠〰㤳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 钼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯銂胣颼볯趽볯꺁볯薽볯ꢼ臣銼뷯겼臣ꢼ볯ꆼ뷯궸臣뚺臣鞁臣芀臣貂臣膀볯醼裢ꢂ菣궂苣랂苣궃菣궃苣랂볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣銂諥袁胣랷郥ꦉ苣钼볯蚈雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鶁苣ꮁ胣꺼뷯ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼뷯膀볯馼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣隼볯슕ꎼ臣붧臣肸駦궸鋦貋臣龁胣鶁苣銂매ꖇ臣讂臣ꞁ鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣膀볯銼볯趽볯꺁볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀볯꺼臣꺼뷯꾼볯ꢁ냦颽볯ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ薆臣莿룧鞁胣꒼볯궼룤꺁볯鲀볯薼臣궼뷯꾼뷯銂铧蒁苣랂菣ꮂ菣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣ꮁ臣醁苣鎁臣ꞁ胣醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣袼볯閼볯覼苣蚈鯩鞁臣芀臣貂苣閼볯趽볯꺁볯钽볯ꆼ뷯궸臣뚺꟨鞁臣芀臣貂臣醼볯薼臣낼뷯込볯袼볯躼볯螽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣肸駦궸껥ꦸ臣ꢼ볯邃菣벃菣銂铧蒁臣뒰듧隌臣龁胣랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣銂믤鞁臣뺿臩鞁胣龜ꧧ薆臣莿룧馁苣鎁臣ꞁ胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣钼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣讃菣뎃볯銼볯鞼볯袼볯隼볯趽뷯膀藥鎽臣馼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯馼臣風볨꺁雦閳臣麡볤鞁臣릖돦ꞁ胣袼볯覼裢鎼裢袼볯銈볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯鎼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣것苣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯颼볯銂胣钼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣讃菣뎃볯銼볯鞼볯銂铧蒁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼†뷯辽뷯躽뷯₄蚽뷯銽†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢†뷯鎽†볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾閼볯鞼볯鞼볯₌袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰†볯邼볯躼볯躼볯뚼볯캚鶼볯隼볯膀볯鞼볯膀볯邼볯膀볯鎼볯膀볯鞼볯躽뷯芀볯銽뷯钽뷯躽†볯궼볯₲袼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯骼듎†볯躼볯閼볯醼볯貼뷯覼볯₌鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯貼†볯躼볯邼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯₌钼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼†볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯₌鎼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼†볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯覼볯₌鎼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼†볯躼볯馼볯醼볯貼뷯覼볯₌銼볯馼볯銈볯躼볯邼†볯颼볯貼뷯覼볯銼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼†볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯覼볯₌醼볯馼볯銈볯躼볯鎼볯鎼볯貼뷯覼볯₌醼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼†볯躼볯銼볯钼볯貼뷯覼†뷯邽뷯躼㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣것苣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘶㤸ㄳ⸴楴≦〾〰㘶㤸ㄳ⸴楴쉦゠〰㤳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 钼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣袼볯閼볯膀볯邼볯趽뷯₇螽胣銼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯銂볯邼뷯겼臣궼뷯ꎼ볯궸臣뚺臣鞁臣芀臣貂臣膀볯ꦼ볯ꆼ볯颼볯邼볎볯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣膀臣꺁뻥膀볯钽볯뒼뷯袼볯隼볯캐겼胣鎼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂볯邼裥鎖껥ꦸ臣릒详鞁胣鶁苣ꮁ볯躼볯趽볯꺁菣ꮃ菣ꪃ菣銂諥袁臣芀臣貂苣龜ꧧ薆臣莿룧鞁胣꒼볯궼룤꺁볯鲀볯薼臣궼뷯꾼뷯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣뮃菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ臣讁臣讂臣ꢁ臣膀볯銈苣膃菣銈볯銈볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃볯銼볯馼볯銂裥ꊛ臣龁胣鶁苣銂볯邼뷯겼臣ꖼ뷯꾼볯莽룤ꮁ뫦ꎧ臣龁胣鶁苣ꮁ胣醼볯薼臣낼뷯込볯袼볯躼볯螽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣肸駦궸껥ꦸ臣ꢼ볯邃菣벃菣銂铧蒁臣뒰듧隌臣龁胣랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣銂믤鞁臣뺿臩鞁胣龜ꧧ薆臣莿룧馁苣鎁臣ꞁ胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣钼裢袼볯銈苣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣讃菣뎃볯銼볯邼볯袼볯醼볯趽뷯膀藥鎽臣颼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯馼臣風볨꺁雦閳臣麡볤鞁臣릖돦ꞁ胣袼볯覼裢閼裢袼볯銈볯鎼볯鎼裢뢂菣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯醼볯銂胣钼裢袼볯銈苣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣讃菣뎃볯銼볯邼볯銂铧蒁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼†뷯辽뷯躽뷯₄蚽뷯銽†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢†뷯鎽†볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾钼볯閼볯隼볯₌袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰†볯馼볯躼볯躼볯뚼볯캚鶼볯隼볯膀볯鞼볯膀볯邼볯膀볯鎼볯膀볯鞼볯躽뷯芀볯銽뷯钽뷯躽†볯궼볯₲袼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯骼듎†볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯覼볯₌鞼볯閼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯貼†볯躼볯邼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯₌钼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼†볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯₌鎼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼†볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯₌鎼볯銼볯銈볯躼볯閼볯隼볯貼뷯覼볯₌銼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼†볯躼볯钼볯醼볯貼뷯覼볯銼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼†볯躼볯邼볯鎼볯貼뷯覼볯₌醼볯颼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼†볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯₌醼볯钼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯鞼볯邼볯骽볯₉邽뷯趽볯઎䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯颼볯袼볯覼裢閼裢袼볯銈볯鎼볯鎼裢뢂菣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘶㤸ㄳ⸴楴≦〾〰㘶㤸ㄳ⸴楴쉦゠〰㤳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁꇩ벼臣龁雦閳臣膀볯늼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣것苣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯銼볯銂胣銼裢ꢃ菣覃菣궃菣뎃臣궂藩뮂苣Ꚃ菣銂铧蒁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晥∽〰㘰㠶㌹㐱琮晩㸢〰㘰㠶㌹㐱琮晩ꃂ〰㔰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣ꊂ菣ꪃ菣袼볯躼볯隼뷯膀볯颼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯銂볯邼뷯겼臣뒼볯ꚼ룤ꮁ뫦讁臣膀냦뒵臣릒详鞁臣芀臣貂臣ꊼ뷯莽볯꾼볯钼볯钼볯螽胣銼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯ꆼ볯袼볯躼볯醼뷯膀볯邼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂룤ꦙ룤릒详鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂볯邼볯趽볯꺁볯钽볯ꆼ뷯ꮁ藥貂胣뒰뷯鎼臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣膀뷯辽뷯膽뷯膽뷯ꮁ臣醁胣꒼볯궼룤醼볯꺁볯薽볯ꢼ苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ菣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣ꮁ臣醁苣鎁臣ꞁ胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯隼볯膀볯躼볯鞼뷯膀볯醼볯覼苣鞾臣芀臣貂苣醼볯邼뷯겼臣뺹蟧鞁臣뒼볯ꚼ룤ꮁ뫦讁臣膀볯閼裥鎖껥ꦸ臣꺼뷯ꢼ볯놉닦궸볯邼볯膀볯醼볯趽뷯膀볯銼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯ꞁ蟥蚐臣膀臣꺁뻥ꢃ菣覃菣뾂菣袼볯躼볯銼뷯겼胣銼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣肸駦궸鋦貋臣膀뿦꺸臣膀볯邼볯趽볯꺁볯钽볯ꆼ뷯ꮁ藥貂胣뒰뷯銼臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣膀볯ꎼ볯궸臣邼胣閼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣뮃菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ臣讁臣讂臣ꢁ臣膀닦ꢁ臣ꚁ菣膃菣隌铧邈觧銂裥ꊛ臣龁胣鶁苣銂볯芙雩꒮룦ꞁ볯骼볯꺁볯ꚼ볯込볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯醼볯趽볯覼臣ꚇ郧鞁胣龜ꧧ薆臣莿룧鞁胣銼볯邼뷯겼臣ꖼ뷯ꆼ볯莽臣閼볯趽볯꺁볯꺼†볯膽볯ꢼ臣ꖅ苣龁胣覜ꧦ뢛苣蚈臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁胣꒼볯궼룤꺁볯薼臣궼뷯꾼볯銂铧蒁苣랂菣ꮂ菣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣ꮁ臣醁苣鎁臣ꞁ胣릲臣鞁臣鎼裢꾂菣궃裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣讃菣뎃볯钼볯鞼胣醼볯鞼볯螽胣閼볯薼볯銂裥ꊛ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼볯隼볯膀볯躼볯钼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣醼볯趽볯꺁매ꖇ臣龁菣ꮃ苣뎃룤ꮁ뫦讁臣龁胣鶁苣ꮁ볯钽볯꺼볯醼볯醼뷯겼胣鞼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣랰뗦ꞁ鋦貋臣龁胣鶁苣ꮁ胣鞼볯閼뷯겼臣뺹蟧鞁臣뺹蟧鞁臣袃菣ꢂ菣궸臣袃菣鮃苣늂菣袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣芁苣讁臣膂뷤覂苣龁뫦늶苣늶믦ꞁ諥袁臣芀럦袐觧銂볯芙雩랰뗦ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯邼뷯겼볯ꢁ냦袼볯邼뷯겼볯銂럦袐觧ꮁ돦躁胣覜ꧦ뢛苣蚈臣龁胣鶁苣銂ꏩ貒臣龁볯膽볯ꎼ볯鎼볯膽뷯覼뫦늶臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣膀鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣讂臣ꢁ臣膀닦ꢁ臣ꚁ胣鞲ꏨ꺁볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣袼菣膃菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅苣궃菣覃볯钼볯颼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯늼볯銈뷯薽뷯钽裢ꊼ뷯钽뷯貽†볯銈볯隼裢꾂菣궃裢閼裢랂苣躃菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯颼볯膀볯閼볯趽뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣膀볯邼裥鎖껥ꦸ臣銼볯醼臣꒼볯궼볯뒼볯ꆼ볯銼볯趽볯込볯邼뷯겼볯ꞁ蟥蚐臣龁胣랷郥ꦉ苣膀닧붣臣袼볯覼裢閼裢袼볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢꾂菣궃菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ볯銼볯醼胣뒼볯ꆼꇥ覼臣鞁臣膀매ꖇ臣讂臣ꞁ鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣龁胣鶁苣銂볯颼뷯겼臣꒼볯ꚼ룤ꮁ뫦讁臣龁胣鶁苣ꮁ胣꒼볯ꖼ볯袼볯躼볯趽볯膀볯銼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁胣鞲ꏨ꺁볯隼볯袼軦骮臣閼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯銂ꫨ붣臣龁胣랷郥ꦉ苣醼볯閼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁胣醼볯邼뷯겼臣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣뒰胣붣鋥鞁臣꺼뷯ꢼ볯꾼볯袼뷯醽볯뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁胣꒼볯궼룤꺁볯鲀볯躼볯薼臣궼뷯꾼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣뮃菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ臣讁臣讂臣ꢁ臣膀껥辇髧躏軧ꞁ볯늼볯銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ냥ꂴ볯钼볯馼볯銂裥ꊛ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧膀볯늼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯鞼볯覼苣膀볯늼볯銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ냥ꂴ볯钼볯馼볯ꢁ볯銈菣ꮃ苣궃苣讃菣뎃苣ꢔ臣ꚁ껥붖뻤醼볯馼臣ꒁ臣ꚁꓧ閁苣龁郥颁郥邈苣궂菣ꂃ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀볯ꎼ裢궼볯袼볯뎼볯覼볯趽볯骽†볯궼†볯醼볯₉閼볯隼볯醼†볯꾂菣궃菣뾂菣뎃볯躼볯뚼볯캚鶼†볯隼볯貼†볯鞼볯貼†볯邼볯貼†볯鎼볯貼†볯鞼볯ₒ躽뷯躼볯銽뷯钽뷯躽†볯궼볯₲袼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯骼듎†볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯₌鞼볯閼볯銈볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯₌鞼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯鎼볯貼뷯覼볯₌鞼볯邼볯銈볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼†볯₌钼볯邼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯邼볯ₛ鎼볯邼볯骽볯貼†볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯₌鎼볯颼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼†볯躼볯馼裢鎼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼†볯躼볯钼볯鎼볯貼뷯覼볯₌醼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼†볯躼볯閼볯銼볯貼뷯覼볯₌醼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯₉邽뷯趽볯઎䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯鎼볯袼볯覼裢閼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ苣것苣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼裢랂苣躃苣꾂菣鞃菣钃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣袐裦ઐ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠶㌹㐱琮晩㸢〰㘰㠶㌹㐱琮晩ꃂ〰㔰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧膀볯늼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣ꊂ菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯鞼볯覼苣膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣銂铧蒁臣龮雦设볯銼볯ꮁ臣蒁臣몤臣貂臣貐臣袐裦릂苣벃菣ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁胣겼볯銈볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯骼뷯込뷯ₚ袼볯₭讼볯覼†볯醼볯躼볯ₒ袼苣궃菣醃苣벃菣覼볯떼볯骼믎볯₝銼볯鞼볯₌銼볯銼볯₌鎼볯颼볯₌鎼볯鞼볯₌鎼볯隼†뷯趽볯낼뷯辽뷯辽뷯₎꺼볯늼†볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼볯캚₴鞼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯鎼볯貼뷯覼볯₌鞼볯钼볯銈볯躼볯隼볯鎼볯貼뷯覼볯₌鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯骽볯貼†볯躼볯銼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯貼볯鮼†볯躼볯ꢼ뷯覼볯₌鎼볯颼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼†볯躼볯钼裢鎼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼†볯躼볯閼볯鎼볯貼뷯覼볯₌醼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼†볯躼볯醼裢醼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼†볯躼볯馼볯銼볯貼뷯覼†뷯邽뷯躼鳦芵럥讨臣꾉铧ꦉ臣鞁臣膀賥袐觧袼볯覼裢鎼裢袼볯銈볯醼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯鞼볯覼苣몙ꛨ鞁胣ꢼ볯貽ꇥꢁ臣ꚁ裥ꊛ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯钼볯袼볯覼裢鎼裢袼볯銈볯醼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘶㤸ㄳ⸴楴≦〾〰㘶㤸ㄳ⸴楴쉦゠〰ㄵ㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꢡꇩ隌郥ꦉ胣袼볯覼裢鎼裢袼볯銈볯醼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯鞼볯覼苣膀볯늼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣Ꚃ菣ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣ꊂ菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯鞼볯覼臣뾪ꏨ꺁雩꺁鳦芵髧ꪁ럥讨臣꾉铧ꦉ臣鞁臣몙ꛨ鞁胣蚈鯩鞁臣芀볯ꎼ裢궼볯袼볯뎼볯覼볯趽볯骽†볯궼†볯醼볯₉隼볯醼볯銼†볯꾂菣궃菣뾂菣뎃볯躼볯뚼볯캚鶼†볯隼볯貼†볯颼볯貼†볯邼볯貼†볯鎼볯貼†볯鞼볯ₓ躽뷯躼㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯骼볯늼볯銈볯銈볯醼裢袼볯銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢隼裢袼볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼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