(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006689843.tif 000278
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）
【化２】
0006689843.tif 000279
のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化３】
0006689843.tif 000280
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する、
モルホリニル、
（ｉｉ）１〜３つのＲ９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であるか、あるいは２つのＲ９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ１０Ｒ１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
但しＲ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは式ＩＩのモルホリニルである；
化合物、ならびにその互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＮである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｒ１および前記Ｒ２が互いに独立して
【化４】
0006689843.tif 000281
0006689843.tif 000282
0006689843.tif 000283
から選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ１および前記Ｒ２が互いに独立して
【化５】
0006689843.tif 000284
0006689843.tif 000285
0006689843.tif 000286
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が互いに独立して
【化６】
0006689843.tif 000287
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が互いに独立して
【化７】
0006689843.tif 000288
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
前記化合物が
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ジモルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−４，６−ジモルホリノ−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４’−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
４−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
５−［４，６−ビス（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［６−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−モルホリノ−ピリミジン−４−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−イソプロピルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［（３ａＲ，６ａＳ）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［（４ａＳ，７ａＲ）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−モルホリノ−６−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
３−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］オキサゾリジン−２−オン；
５−（４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−７−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イル）−６−（（２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（６，６−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（６，７−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
前記化合物が
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ジモルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−４，６−ジモルホリノ−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４’−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
前記化合物が
４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
４−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
５−［４，６−ビス（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［６−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−モルホリノ−ピリミジン−４−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−イソプロピルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［（３ａＲ，６ａＳ）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［（４ａＳ，７ａＲ）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−モルホリノ−６−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
３−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］オキサゾリジン−２−オン；
５−（４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−７−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イル）−６−（（２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（６，６−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（６，７−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；および
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
前記化合物が、
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
前記化合物が
４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
４−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
５−［４，６−ビス（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がＲ２と同じである、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＲ２と同じではない、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２が互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記５〜６員の飽和複素環Ｚである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳類における、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲおよび／またはＰＩＫＫによって調節される疾患または状態の処置または防止のための医薬の調製における請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
哺乳類がヒトである、請求項１８に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
前記疾患または障害が過剰増殖性障害である、請求項１８に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグナル伝達、増殖、分化、細胞死、遊走、ならびに炎症メディエーターであるケモカインおよびサイトカインの制御、放出および作用などの細胞活動を調節するのに有用な治療剤および診断プローブとしての、新規のジフルオロメチル−アミノピリジルおよびジフルオロメチル−アミノピリミジニルで置換されたトリアジンおよびピリミジンに関する。本発明の化合物はキナーゼ活性を調節し、特に、ホスホイノシチド  ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ホスホイノシチド  ４−キナーゼ（ＰＩ４Ｋ）、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（ｍＴＯＲ）、Ｖｐｓ３４およびＰＩ３Ｋ関連キナーゼ（ＰＩ３Ｋ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅｓ）（ＰＩＫＫ）のキナーゼ活性を調節する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼはシグナル伝達現象に関与し、増殖因子、サイトカインまたはケモカインを含む細胞外のメディエーターまたは刺激に応答して細胞の活性化、増殖、分化、生存および遊走を制御する。一般に、これらのキナーゼは、チロシン残基を優先的にリン酸化するキナーゼならびにセリン残基および／またはトレオニン残基を優先的にリン酸化するキナーゼという２つのグループに分類される。チロシンキナーゼには、膜貫通型増殖因子受容体（例えば上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ））および細胞質非受容体型キナーゼ（Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ＳｙｋファミリーキナーゼおよびＴｅｃファミリーキナーゼが含まれる）が包含される。
【０００３】
プロテインキナーゼ活性の増加は、癌、代謝疾患、免疫疾患および炎症性疾患を含む多くの疾患に関わる。これらは、変異（複数可）、過剰発現または酵素活性の不適切な制御に起因する制御機構の不全によって直接あるいは間接的に引き起こされ得る。
【０００４】
タンパク質チロシンキナーゼ（受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型キナーゼの両方）は、免疫系の細胞の活性化および増殖に必須である。肥満細胞における免疫受容体の活性化の際に最初に検出可能な現象のうち、Ｔ細胞およびＢ細胞は、非受容体型チロシンキナーゼの刺激である。
【０００５】
ホスホイノシチド  ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ウイルスの癌遺伝子に関連する脂質キナーゼとして早期に同定され（Ｗｈｉｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３１５：２３９−２４２（１９８５））、過去２０年にわたって、癌とＰＩ３Ｋの関連性がさらに実証されてきた（Ｗｙｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １７：１４１−１４９（２００５））。それ以来、ＰＩ３Ｋは、広範な細胞活動を調節し、増殖および代謝の制御の中心をなすと認識されている。ＰＩ３Ｋ経路を標的とする遺伝子改変マウス、ならびに、コーデン症候群、結節性硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、Ｘ連鎖性筋細管ミオパチーおよびＣｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ−Ｔｏｏｔｈニューロパチーのようなヒトの遺伝性疾患の解明は、ホスホイノシチドシグナル伝達の細胞および全身での役割に対するさらなる見識をもたらした。ホスホイノシチドレベル（特にクラスＩのＰＩ３Ｋの生成物であるＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）の脱制御は、癌、慢性炎症、アレルギー、代謝疾患、糖尿病および心血管障害の発病に関わる。
【０００６】
ＰＩ３Ｋは、ホスホイノシチドのイノシトール環の３’−ＯＨ位をリン酸化する酵素のファミリーである。ＰＩ３Ｋは、構造的特徴およびインビトロでの脂質基質特異性に基づいて３つのクラスに分けられている（Ｍａｒｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １７８４：１５９−１８５（２００８））。クラスＩのＰＩ３Ｋはヘテロ二量体を形成し、これは、約１１０ｋＤａの密接に関連した４種の触媒サブユニットのうちの１つと、２つの異なるファミリーに属する関連調節サブユニットと、からなる。インビトロにおいて、クラスＩのＰＩ３Ｋは、ＰｔｄＩｎｓをＰｔｄＩｎｓ−３−Ｐに、ＰｔｄＩｎｓ−４−ＰをＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２に、およびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に変換することができるが、インビボでの基質はＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２である（Ｃａｎｔｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６５５−１６５７（２００２））。クラスＩのＰＩ３Ｋは、増殖因子受容体ならびにＧタンパク質共役型受容体を含む幅広い様々な細胞表面受容体によって活性化される。
【０００７】
クラスＩＩのＰＩ３ＫはインビトロにおいてＰｔｄＩｎｓおよびＰｔｄＩｎｓ−４−Ｐをリン酸化することができるが、それらの妥当なインビボでの基質は依然として研究中である。大きな酵素（１７０〜２００ｋＤａ）で構成されるこのクラスは３つのメンバーを有し、その全てがＣ末端のＣ２ホモロジードメインを特徴とする。クラスＩＩのＰＩ３Ｋのアダプター分子はこれまで同定されていない。クラスＩＩＩのＰＩ３ＫはＰｔｄＩｎｓをリン酸化できるだけであり、従って、ＰｔｄＩｎｓ−３−Ｐしか生成しない。このクラスのただ一つのメンバーがＶｐｓ３４であり、このうち、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅのＶｐｓ３４ｐ（液胞タンパク質選別変異体３４タンパク質（ｖａｃｕｏｌａｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｏｒｔｉｎｇ  ｍｕｔａｎｔ  ３４  ｐｒｏｔｅｉｎ））がプロトタイプであり、新規に合成されたタンパク質のゴルジ体から酵母液胞（哺乳類のリソソームに相当するオルガネラ）への輸送において必須の役割を果たすことが示されている（Ｓｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０：８８−９１（１９９３））。
【０００８】
ホスホイノシチド  ４−キナーゼ（ＰＩ４Ｋ）は、ＰｔｄＩｎｓのイノシトール環の４’−ＯＨ位をリン酸化し、それによりＰｔｄＩｎｓ−４−Ｐを生成する。この脂質は、その後、ＰｔｄＩｎｓ−４−Ｐ  ５−キナーゼによりさらにリン酸化されてＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２を生成でき、これは、細胞膜におけるホスホリパーゼＣとＰＩ３Ｋのシグナル伝達のための主要供給源である。４種のＰＩ４Ｋのアイソフォームが知られている：ＰＩ４ＫＩＩαおよびＰＩ４ＫＩＩβならびにＰＩ４ＫＩＩＩαおよびＰＩ４ＫＩＩＩβ。ＰＩ４ＫＩＩＩは、ＰＩ３Ｋと最も密接に関連している。
【０００９】
クラスＩＶのＰＩ３Ｋと呼称されるＰＩ３Ｋ関連タンパク質のクラスは、ＰＩ３ＫおよびＰＩ４Ｋに類似した触媒コアを有する高分子量の酵素で構成され、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）（ＦＲＡＰとしても知られている）、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）、毛細血管拡張性運動失調症変異遺伝子産物（ａｔａｘｉａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  ｍｕｔａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ）（ＡＴＭ）、毛細血管拡張性運動失調症関連（ａｔａｘｉａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  ｒｅｌａｔｅｄ）（ＡＴＲ）、ＳＭＧ−１および形質転換／転写ドメイン関連タンパク質（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｄｏｍａｉｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＴＲＲＡＰ）を包含する。最初の５つのメンバーは、細胞増殖制御およびゲノム／トランスクリプトームサーベイランスに関与する、活性を有するタンパク質セリン−トレオニンキナーゼである（Ｍａｒｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １７８４：１５９−１８５（２００８））。ＤＮＡ−ＰＫｃｓ、ＡＴＭ、ＡＴＲおよびＳＭＧ−１はＤＮＡ損傷応答に関与する。ＤＮＡ損傷に関与しない唯一の活性キナーゼがｍＴＯＲであり、これは、増殖因子および栄養素利用可能性によって調節され、タンパク質合成、細胞の成長および増殖を調和させる。ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）複合体１および２は、増殖因子シグナル伝達（ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢおよびＲａｓ／ＭＡＰＫカスケードを介する）、エネルギーの状態（ＬＫＢ１およびＡＭＰＫ）および栄養素の感知を統合する。ＴＯＲはＰＫＢ／Ａｋｔによって正に調節され、ＰＫＢ／Ａｋｔは、結節性硬化症複合体（ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＴＳＣ）中の負の調節因子であるＴＳＣ２をリン酸化し、ＧＴＰａｓｅ  ＲｈｅｂおよびｍＴＯＲの活性化を生じさせる。同時に、ｍＴＯＲは活性化を介してリボソームタンパク質の翻訳を、従ってリボソームの新生を、促す（Ｗｕｌｌｓｃｈｌｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  １２４：４７１（２００６））。ラパマイシンならびにその誘導体であるＲＡＤ００１およびＣＣＩ−７７９はＦＫＢＰ１２に結合し、その複合体がｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）の活性を極めて選択的に遮断する。主に、増大したＰＩ３Ｋシグナル伝達および過剰活性のｍＴＯＲを示す腫瘍を有する患者において、ラパマイシンおよび誘導体を用いて様々な臨床試験が開始された。
【００１０】
ＰＩ３Ｋ経路は、細胞の成長、増殖、生存ならびに細胞遊走の調節を制御する重要なシグナル伝達カスケードである。ＰＩ３Ｋは、増殖因子、炎症メディエーター、ホルモン、神経伝達物質、ならびに免疫グロブリンおよび抗原を含む、幅広い様々な異なる刺激によって活性化される（Ｗｙｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２４：３６６−３７６（２００３））。クラスＩＡのＰＩ３ＫアイソフォームであるＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδは全て、ｐ８５／ｐ５５／ｐ５０調節サブユニットのうちの１つに結合し、ｐ８５／ｐ５５／ｐ５０調節サブユニットは全て、リン酸化されたＴｙｒ−Ｘ−Ｘ−Ｍｅｔモチーフに高親和性で結合するＳＨ２ドメインを２つ有する。これらのモチーフは、活性化された増殖因子受容体、それらの基質および多数のアダプタータンパク質に存在する。上述のように、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢシグナル伝達カスケードの活性化は、細胞の成長、生存および増殖に対して正の作用を有する。ＰＩ３Ｋシグナル伝達の恒常的なアップレギュレーションは、細胞に対して有害な作用を有し、無制御な増殖、遊走の亢進、および接着非依存性の成長を導く可能性がある。これらの現象は、悪性腫瘍の形成だけでなく、炎症性および自己免疫性の疾患の発症も生じやすくする。
【００１１】
特許出願国際公開第ＷＯ２０１０／０５２５６９号、同第ＷＯ２００７／０８４７８６号および同第ＷＯ２００８／０９８０５８号には、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲを阻害する特性を有する特定の類似したトリアジンおよびピリミジンの誘導体、ならびに医薬としてのそれらの使用が記載されている。
【発明の概要】
【００１２】
第一の態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006689843.tif 000002
の、ジフルオロメチルで置換されたヘテロ芳香族化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）
【化２】
0006689843.tif 000003
のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化３】
0006689843.tif 000004
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する、
モルホリニル、
（ｉｉ）１〜３つのＲ７で任意に置換されていてもよいフェニルであって、Ｒ７はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、フェニル、
（ｉｉｉ）１〜３つのＲ８で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環Ｗであって、Ｒ８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、ヘテロアリール環Ｗ、
（ｉｖ）１〜３つのＲ９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であるか、あるいは２つのＲ９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ１０Ｒ１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
（ｖ）ＯＲ１２であって、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、環ＰまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜３つのＲ１３で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）、環ＱまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜３つのＲ１４で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）である、ＯＲ１２、または
（ｖｉ）ＮＲ１５Ｒ１６であって、Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立して、Ｈ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、環ＰまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜３つのＲ１３で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）、環ＱまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜３つのＲ１４で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）である、ＮＲ１５Ｒ１６、
であり；
但しＲ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは式ＩＩのモルホリニルである；
化合物、ならびにそのプロドラッグ、代謝物、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、に関する。
【００１３】
さらなる態様では、本発明は、上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関し、ならびに、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＰＩＫＫによって調節される疾患または障害を防止または処置する（特に過剰増殖性障害（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を処置する）方法であって、そのような処置を必要とする哺乳類に上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。本発明のさらなる態様は、哺乳類におけるＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＰＩＫＫによって調節される疾患または状態の処置または防止のための上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物の使用、および哺乳類におけるＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＰＩＫＫによって調節される疾患または状態の処置または防止のための医薬の調製における上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１４】
さらに別の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＰＩＫＫによって調節される疾患または障害（特に過剰増殖性障害）の化学療法、放射線療法、標的療法または免疫療法などの標準的処置と組み合わせた、上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物の有効量の使用に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物の合成に関するが、これには前記化合物の互変異性体、溶媒和物、中間体、プロドラッグおよび塩の合成が包含される。
【００１６】
本発明のさらなる態様および実施形態は、この説明が続くにつれて明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
ここで、本発明の、提示される態様およびさらなる態様ならびに提示される実施形態およびさらなる実施形態について詳細に述べるが、これらの例は、添付の構造および式に示されている。列挙された実施形態に関連して本発明が説明されるが、列挙された実施形態は本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。それどころか、本発明は、本発明の態様、特に特許請求の範囲、によって定義されるような本発明の範囲内に含まれ得る代替物、改変物、および等価物を全て包含することが意図される。当業者であれば、本発明の実施において使用され得る、本明細書に記載されるものと類似または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は決して、本明細書に記載される方法および材料に限定されない。
【００１８】
定義
「処置する」および「処置」なる用語は、治療的処置および予防的または防止的な手段の両方を指し、ここで、その目的は、望ましくない病理学的な変化または障害（癌の発症または拡散など）を防止または緩徐化（軽減）することである。本発明の目的に関して、有益であるか望ましい臨床結果には、限定されるものではないが、検出可能であるか検出不能であるかによらず、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定化（すなわち悪化しない）状態、疾患の進行の遅延または鈍化、疾患の状態の改善または緩和、および寛解（部分的か全体的かによらない）が包含される。「処置」はまた、処置を受けない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延ばすことを意味してもよい。処置を必要とするものには、状態もしくは障害を既に有するものならびに状態もしくは障害を有しやすいものまたは状態もしくは障害が防止されるべきであるものが包含される。
【００１９】
「有効量」なる表現は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置または防止するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状を軽減、改善、または排除するか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の発生を防止するか遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合には、薬物の有効量は、癌細胞の数を減少させる；腫瘍サイズを減少させる；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害する（すなわち、ある程度鈍化させ、好ましくは停止させる）；腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度鈍化させ、好ましくは停止させる）；腫瘍の成長を、ある程度、阻害する；および／または癌に付随する１つ以上の症状を、ある程度、緩和する、可能性がある。薬物が、存在する癌細胞の増殖を防止し、および／または存在する癌細胞を死滅させるのであれば、その薬物は細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性である可能性がある。癌治療の場合、有効性は、例えば、疾患の無増悪期間（ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）（ＴＩＰ）の評価および／または奏効率（ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒａｔｅ）（ＲＲ）の決定によって、測定できる。
【００２０】
「癌」および「癌性」なる用語は、典型的には無制御の細胞増殖を特徴とする、哺乳類の生理的状態を指すか表す。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられる。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌（例えば上皮性扁平上皮癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｏｒ  ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）（胃腸癌を含む）、膵臓癌、グリア芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、胆管癌、マントル細胞リンパ腫、ＣＮＳリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに頭頸部がんが挙げられる。
【００２１】
「化学療法剤」は、癌の処置に有用な化合物である。公知の化学療法剤の例としては、トラスツズマブ、ペルツズマブ、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）など）、アルキルスルホネート（ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなど）、アジリジン（ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メトウレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）など）、エチレンイミンおよびメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含む）、アセトゲニン、カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）、ブリオスタチン、カリースタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）、ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン合成類似体、カルゼレシン合成類似体およびビゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成類似体であるＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）、スポンジスタチン、ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）、ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）など）、エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンγ１およびカリチアマイシンω１）などの抗生物質、ダイネミシン（ダイネミシンＡを含む）、ビスホスホネート（ｂｉｐｈｏｓｐ��ｏｎａｔｅ）（クロドロネートなど）、エスペラミシン、ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エンジイン抗菌性クロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｌｉｎ）、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾール−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、代謝拮抗剤（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）、葉酸類似体（デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）、プリン類似体（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）、ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、アンドロゲン（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）、抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）、葉酸補充剤（ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）（フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）など）、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ビスアントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）、デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デメコルチン、ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、エフロルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）、マイタンシノイド（マイタンシンおよびアンサマイトシンなど）、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）、ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）、ペントスタチン、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ピラルビシン、ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、テヌアゾン酸、トリアジコン、トリコテシン、ウレタン、ビンデシン（ｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、アラビノシド、タキソイド（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子製剤であるＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ非含有）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ，  ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））、クロラムブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、白金類似体（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）、ビンブラスチン、エトポシド、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、イバンドロネート、ＣＰ−１１、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイド（レチノイン酸など）、ならびに上記のもののうちのいずれかの医薬的に許容される塩、酸および誘導体、が挙げられる。
【００２２】
「化学療法剤」の定義には、以下のものも包含される：（ｉ）例えばタモキシフェン（クエン酸タモキシフェンであるＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ））を含む、抗エストロゲン剤および選択的受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などの、腫瘍に対するホルモンの作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば４（５）−イミダゾール、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール（ｆａｄｒａｚｏｌｅ）、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）などの、副腎でのエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミドなどの抗アンドロゲン剤；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路中の遺伝子（例えばＰＫＣ−α、Ｒａｆ  ＩおよびＨ−Ｒａｓなど）の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒｌｌ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮＥ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）などの抗血管新生剤；ならびに（ｘ）上記のもののうちのいずれかの医薬的に許容される塩、酸および誘導体。
【００２３】
本願において使用される「プロドラッグ」なる用語は、親化合物または親薬物と比較して、より良好な溶解性、低下した細胞傷害性または増加したバイオアベイラビリティなど、改善された特性を有する可能性があり、活性化されるか、より活性の高い親形態に変換されることが可能である、本発明の化合物の前駆体形態または誘導体形態を指す。本発明のプロドラッグには、限定されるものではないが、１つまたは２つの水素が好適な置換基で置き換えられている、ピリジン核またはピリミジン核に結合したアミノ基の誘導体、あるいはＲ２がピペラジン−１−イルの場合の環内アミノ官能基の誘導体が包含される。このようなプロドラッグの例は、２０種の最も頻繁に存在する天然のＬ−α−アミノ酸から選択されるアミノ酸でアシル化された化合物、Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａなどのジペプチドでアシル化された化合物、炭酸、硫酸またはリン酸によるもの、ならびにそれらの医薬的に許容される塩である。
【００２４】
「代謝物」は、特定の化合物またはその塩の、体内での代謝によって生成される生成物である。化合物の代謝物は、当技術分野で公知のありふれた手法を用いて同定される可能性があり、その活性は、本明細書に記載されるものなどの試験を用いて決定される。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素による切断等から生じる可能性がある。特に、モルホリン環、ピペラジン環またはチオモルホリン環であるＲ１および／またはＲ２内の任意の１箇所が酸素添加またはヒドロキシル化されている、上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物は、代謝物と考えられる。考えられるさらなる代謝物は、チオモルホリン  Ｓ−オキシドおよびチオモルホリン  Ｓ，Ｓ−ジオキシドである。従って、本発明はまた、本発明の化合物を哺乳類と、それらの代謝産物を産生するのに十分な時間、接触させることを含むプロセスによって生成される化合物を含む、本発明の化合物の代謝物も対象とする。
【００２５】
「リポソーム」は、様々なタイプの脂質、リン脂質および／または界面活性剤で構成される小胞であり、哺乳類への薬物（本明細書に開示されるＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、および任意選択で化学療法剤、など）の送達に有用である。リポソームの成分は通常、生体膜の脂質配置と同様に、二重層構造に配置される。
【００２６】
「キラル」なる用語は、その鏡像パートナーを重ね合わせることができないという特性を有する分子を指すが、「アキラル」なる用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００２７】
「立体異性体」なる用語は、同一の化学組成を有するが、原子または基の空間配置に関して異なる化合物を指す。
【００２８】
「ジアステレオマー」は、化合物が互いの鏡像とはならない、２つ以上のキラル中心を有する立体異性体を指す。ジアステレオマーは異なる物性（例えば融点、沸点、スペクトル特性、ならびに化学的反応性および生物学的反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなど、高分解能の分析手法の下で分離される可能性がある。
【００２９】
「エナンチオマー」は、互いの鏡像を重ね合わせることができない、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００３０】
本明細書で使用される立体化学の定義および慣用表現は一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，  Ｅｄ．，  ＭｃＲａｗ−Ｈｉｆｆ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４に従う。本発明の化合物は不斉中心またはキラル中心を含む可能性があり、従って、異なる立体異性体で存在する可能性がある。限定されるものではないがジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体を含め、本発明の化合物の全ての立体異性体ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物など）が本発明の一部をなすことが意図される。多くの有機化合物が光学活性形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際に、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、分子の、そのキラル中心（複数可）についての絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために使用され、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）またはｄを伴う化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除き同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーと呼称されることもあり、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物またはスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物と呼称されることがある。エナンチオマーの５０：５０の混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼称される。「互変異性体」または「互変異性形態」なる用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体は、ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化など、プロトンの移動を介した相互変換を含む。
【００３１】
本明細書で使用される「医薬的に許容される塩」なる表現は、本発明の化合物の医薬的に許容される有機塩または無機塩、特に酸付加塩、を指す。例示的な塩としては、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩（ａｃｉｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩（ａｃｉｄ  ｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩（ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を伴う可能性がある。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機部分または無機部分であってよい。さらに、医薬的に許容される塩は、その構造内に２つ以上の荷電原子を有してよい。複数の荷電原子が医薬的に許容される塩の一部である場合には、複数の対イオンを有し得る。従って、医薬的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子および／または１つ以上の対イオンを有し得る。
【００３２】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい医薬的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等などの無機酸での遊離塩基の処理、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸または桂皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸）等などの有機酸での遊離塩基の処理、によって調製されてよい。
【００３３】
「医薬的に許容される」なる表現は、その物質または組成物が化学的および／または毒物学的に、製剤を含む他の成分、および／またはそれにより処置される哺乳類に適合していなければならないということを示す。
【００３４】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００３５】
「保護基」なる用語は、化合物上の他の官能基の反応の間に特定の官能基をブロックまたは保護するために一般に利用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護する、アミノ基に結合された置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が包含される。保護基およびその使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１を参照のこと。
【００３６】
「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」および「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」および「式（Ｉ）の化合物」なる用語には、それらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬的に許容される塩、および塩の溶媒和物が包含される。
【００３７】
「哺乳類」なる用語には、限定されるものではないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジが包含される。本明細書で使用される場合、「哺乳類」なる用語は、好ましくは、ヒトを指す。
【００３８】
本発明は、治療剤および新規の診断プローブとして有用である、新規のジフルオロメチル−アミノピリジルおよびジフルオロメチル−アミノピリミジニルで置換されたトリアジンおよびピリミジン、ならびにそれらの医薬製剤を提供する。さらに、これらの化合物は、プロテインキナーゼおよび脂質キナーゼによって調節される疾患、状態および／または障害の処置において潜在的に有用である。
【００３９】
より具体的には、第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化４】
0006689843.tif 000005
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）
【化５】
0006689843.tif 000006
のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化６】
0006689843.tif 000007
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する、
モルホリニル、
（ｉｉ）１〜３つのＲ７で任意に置換されていてもよいフェニルであって、Ｒ７はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、フェニル、
（ｉｉｉ）１〜３つのＲ８で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環Ｗであって、Ｒ８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、ヘテロアリール環Ｗ、
（ｉｖ）１〜３つのＲ９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であるか、あるいは２つのＲ９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ１０Ｒ１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
（ｖ）ＯＲ１２であって、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、環ＰまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜３つのＲ１３で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）、環ＱまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜３つのＲ１４で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）である、ＯＲ１２、または
（ｖｉ）ＮＲ１５Ｒ１６であって、Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立して、Ｈ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、環ＰまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜３つのＲ１３で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）、環ＱまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜３つのＲ１４で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）である、ＮＲ１５Ｒ１６、
であり；
但しＲ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは式ＩＩのモルホリニルである；
化合物、ならびにそのプロドラッグ、代謝物、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。
【００４０】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化７】
0006689843.tif 000008
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）
【化８】
0006689843.tif 000009
のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化９】
0006689843.tif 000010
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する、
モルホリニル、
（ｉｉ）１〜３つのＲ７で任意に置換されていてもよいフェニルであって、Ｒ７はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、フェニル、
（ｉｉｉ）１〜３つのＲ８で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環Ｗであって、Ｒ８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、ヘテロアリール環Ｗ、
（ｉｖ）１〜３つのＲ９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であるか、あるいは２つのＲ９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ１０Ｒ１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
（ｖ）ＯＲ１２であって、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、環ＰまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜３つのＲ１３で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）、環ＱまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜３つのＲ１４で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）である、ＯＲ１２、または
（ｖｉ）ＮＲ１５Ｒ１６であって、Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立して、Ｈ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、環ＰまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜３つのＲ１３で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）、環ＱまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜３つのＲ１４で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）である、ＮＲ１５Ｒ１６、
であり；
但しＲ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは式ＩＩのモルホリニルである；
化合物、ならびにそのプロドラッグ、代謝物、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供するが、但し、
（ａ）Ｒ１が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ（ｏｃｔａｄｅｕｔｅｒｉｏ）−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである場合には、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではなく、
（ｂ）Ｒ２が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである場合には、Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではない。
【００４１】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化１０】
0006689843.tif 000011
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して
（ｖｉｉ）式（ＩＩ）
【化１１】
0006689843.tif 000012
のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化１２】
0006689843.tif 000013
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する、
モルホリニル、
（ｖｉｉｉ）１〜３つのＲ７で任意に置換されていてもよいフェニルであって、Ｒ７はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、フェニル、
（ｉｘ）１〜３つのＲ８で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環Ｗであって、Ｒ８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、ヘテロアリール環Ｗ、
（ｘ）１〜３つのＲ９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であるか、あるいは２つのＲ９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ１０Ｒ１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
（ｘｉ）ＯＲ１２であって、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、環ＰまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜３つのＲ１３で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）、環ＱまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜３つのＲ１４で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）である、ＯＲ１２、または
（ｘｉｉ）ＮＲ１５Ｒ１６であって、Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立して、Ｈ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、環ＰまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜３つのＲ１３で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）、環ＱまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜３つのＲ１４で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）である、ＮＲ１５Ｒ１６、
であり；
但しＲ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは式ＩＩのモルホリニルである；
化合物、ならびにそのプロドラッグ、代謝物、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供するが、但し、
Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではなく、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではない。
【００４２】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化１３】
0006689843.tif 000014
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、
Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである、
化合物を提供する。
【００４３】
さらに別の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＰＩＫＫのうちのいずれか１つによって個別に、あるいは任意の組み合わせで、調節される疾患または障害を防止または処置する方法における使用のための、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで前記方法は、そのような防止または処置を必要とする哺乳類に前記式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。好ましくは、前記疾患または障害は過剰増殖性障害である。
【００４４】
さらに別の態様では、本発明は、哺乳類（好ましくはヒト）における、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＰＩＫＫのうちのいずれか１つによって個別に、あるいは任意の組み合わせで、調節される疾患または状態の処置または防止のための医薬の調製における、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。好ましくは、前記疾患または障害は過剰増殖性障害である。
【００４５】
さらに別の態様では、本発明は、哺乳類（好ましくはヒト）における、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＰＩＫＫのうちのいずれか１つによって個別に、あるいは任意の組み合わせで、調節される疾患または状態の処置または防止のための医薬の製造における、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。好ましくは、前記疾患または障害は過剰増殖性障害である。
【００４６】
さらに別の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＰＩＫＫのうちのいずれか１つによって個別に、あるいは任意の組み合わせで、調節される疾患または障害を防止または処置する方法を提供し、ここで前記方法は、そのような防止または処置を必要とする哺乳類に本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【００４７】
アルキル部分（単独のもの、あるいはアルコキシなどのより大きな基の一部としてのもの）はそれぞれ、直鎖または分枝鎖であり、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキルである。例としては、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびプロパン−２−イル（イソプロピル）が挙げられる。アルコキシの例としては、特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。本明細書で説明されるように、アルコキシは、ハロアルコキシ部分をもたらすハロゲン原子など、さらなる置換基を含んでよい。
【００４８】
「アルコキシアルキル」なる用語はＲ−Ｏ−Ｒ’部分を指し、ここでＲ基およびＲ’基は、本明細書で定義されるようなアルキル基である。例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルおよびメトキシプロピルが挙げられる。
【００４９】
アルキレン部分はそれぞれ、直鎖または分枝鎖であり、具体的には例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり、好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００５０】
ハロアルキル部分（単独のもの、あるいはハロアルコキシなどのより大きな基の一部としてのもの）はそれぞれ、１つ以上のハロゲン原子（同種または異種）で置換されたアルキル基である。ハロアルキル部分は、例えば、１〜５つのハロ置換基、または１〜３つのハロ置換基を含む。例としては、特に、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロ−エチルが挙げられる。
【００５１】
ハロアルケニル部分（単独のもの、あるいはハロアルケニルオキシなどのより大きな基の一部としてのもの）はそれぞれ、１つ以上のハロゲン原子（同種または異種）で置換されたアルケニル基である。例としては、２−ジフルオロ−ビニルおよび１，２−ジクロロ−２−フルオロ−ビニルが挙げられる。ハロアルケニル部分は、例えば、１〜５つのハロ置換基、または１〜３つのハロ置換基を含む。
【００５２】
シクロアルキル部分はそれぞれ、単環式または二環式であってよく、典型的には、および好ましくは、単環式であってよく、好ましくは、３〜６つの炭素原子を含む。好ましい単環式シクロアルキル基の例としては、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００５３】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、好ましくはフッ素である。
【００５４】
「ヘテロアリール」なる用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは最大４つのヘテロ原子、を環員として含む芳香族環系を指す。ヘテロアリール環は、隣り合った酸素原子、隣り合った硫黄原子、または隣り合った酸素原子と硫黄原子、を環内に含まない。好ましい例としては、特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられる。
【００５５】
「複素環」なる用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を環員として含む飽和または部分的に不飽和の炭素環式環を指す。このような環は、隣り合った酸素原子、隣り合った硫黄原子、または隣り合った酸素原子と硫黄原子、を環内に含まない。好ましい例としては、特に、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサゾリジニルおよびイソオキサゾリジニルが挙げられる。
【００５６】
基が任意に置換されていてもよいとされている場合、好ましくは任意選択で１〜３つの置換基、より好ましくは任意選択で１〜２つの置換基が存在してもよい。
【００５７】
特定の式（Ｉ）の化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を含むことがあり、このような化合物は、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオ異性体ならびに任意の比率のそれらの混合物として提供されてよい。本発明の化合物はまた、式（Ｉ）の化合物の互変異性体を全て包含する。
【００５８】
好ましい実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩を提供する。別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＮである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５９】
別の好ましい実施形態において、（ｉ）前記Ｘ１および前記Ｘ２はＮであり、且つ前記Ｘ３はＣＨであるか、（ｉｉ）前記Ｘ１および前記Ｘ３はＮであり、且つ前記Ｘ２はＣＨであるか、（ｉｉｉ）前記Ｘ２および前記Ｘ３はＮであり、且つ前記Ｘ１はＣＨであり、ならびに、好ましくはそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。別の実施形態において、（ｉ）前記Ｘ１および前記Ｘ２はＮであり、且つ前記Ｘ３はＣＨであるか、（ｉｉ）前記Ｘ２および前記Ｘ３はＮであり、且つ前記Ｘ１はＣＨであり、ならびに、好ましくはそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。別の好ましい実施形態において、前記Ｘ１および前記Ｘ３はＮであり、且つ前記Ｘ２はＣＨであり、ならびに、好ましくはそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。
【００６０】
別の好ましい実施形態において、前記ＹはＮであり、ならびに、好ましくはそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。別の好ましい実施形態において、前記ＹはＣＨであり、ならびに、好ましくはそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。
【００６１】
別の好ましい実施形態において、前記Ｒ１および前記Ｒ２は互いに独立して、（ｉ）式（ＩＩ）のモルホリニル、（ｉｉ）前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗ、（ｉｉｉ）前記４〜６員の飽和複素環Ｚ、（ｉｖ）前記ＯＲ１２、または（ｖ）前記ＮＲ１５Ｒ１６である。
【００６２】
別の好ましい実施形態において、前記Ｒ１および前記Ｒ２は互いに独立して、
【化１４】
0006689843.tif 000015
0006689843.tif 000016
0006689843.tif 000017
から選択される。
【００６３】
別の好ましい実施形態において、前記Ｒ１および前記Ｒ２は互いに独立して、
【化１５】
0006689843.tif 000018
0006689843.tif 000019
0006689843.tif 000020
から選択される。
【００６４】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、
【化１６】
0006689843.tif 000021
から選択される。
【００６５】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、
【化１７】
0006689843.tif 000022
から選択される。
【００６６】
別の好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ジモルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−４，６−ジモルホリノ−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４’−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
４−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
５−［４，６−ビス（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［６−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−モルホリノ−ピリミジン−４−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−イソプロピルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［（３ａＲ，６ａＳ）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［（４ａＳ，７ａＲ）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−モルホリノ−６−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
３−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］オキサゾリジン−２−オン；
５−（４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−７−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イル）−６−（（２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（６，６−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（６，７−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（６−アミノ−３−ピリジル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−ピリジル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−ピラジン−２−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン、
から選択される。
【００６７】
別の好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ジモルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−４，６−ジモルホリノ−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４’−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
から選択される。
【００６８】
別の好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、
４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
４−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
５−［４，６−ビス（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［６−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−モルホリノ−ピリミジン−４−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−イソプロピルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［（３ａＲ，６ａＳ）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［（４ａＳ，７ａＲ）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−モルホリノ−６−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
３−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］オキサゾリジン−２−オン；
５−（４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−７−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イル）−６−（（２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（６，６−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（６，７−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（６−アミノ−３−ピリジル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−ピリジル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−ピラジン−２−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン、
から選択される。
【００６９】
別の好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；および
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、
からなる群より選択される。
【００７０】
別の好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、
から選択される。
【００７１】
別の非常に好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンである。
【００７２】
別の非常に好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。
【００７３】
別の非常に好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミンである。
【００７４】
別の非常に好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。
【００７５】
別の非常に好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミンである。
【００７６】
別の非常に好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。
【００７７】
別の好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、
４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
４−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
５−［４，６−ビス（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、
から選択される。
【００７８】
別の非常に好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オンである。
【００７９】
別の好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。
【００８０】
別の好ましい実施形態において、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである。好ましい一実施形態において、前記Ｒ１はＲ２と同じである。別の好ましい実施形態において、前記Ｒ１はＲ２と同じではない。
【００８１】
別の好ましい実施形態において、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗである。
【００８２】
別の好ましい実施形態において、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記４〜６員の飽和複素環Ｚである。
【００８３】
別の好ましい実施形態において、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記ＯＲ１２である。
【００８４】
別の好ましい実施形態において、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記ＮＲ１５Ｒ１６である。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、前記式（ＩＩ）
【化１８】
0006689843.tif 000023
のモルホリニル中において、Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化１９】
0006689843.tif 000024
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する。
【００８６】
Ｒ３およびＲ４が、組み合わさって二価の残基を形成し、隣り合った炭素原子に結合している場合、環が形成された（ａｎｎｕｌａｔｅｄ）モルホリニル置換基が形成されている。Ｒ３およびＲ４が、組み合わさって二価の残基を形成し、モルホリン環をまたいでいる場合、架橋されたモルホリニル置換基が形成されている。Ｒ３およびＲ４が、組み合わさって二価の残基を形成し、モルホリンの同一炭素原子に結合している場合、スピロモルホリニル置換基が形成されている。
【００８７】
好ましい実施形態では、Ｒ３およびＲ４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化２０】
0006689843.tif 000025
のうちのいずれか、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−であって、架橋されたモルホリニル置換基を形成する二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、を形成する。
【００８８】
別の好ましい実施形態において、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルであり、ここでＲ３およびＲ４は組み合わさって二価の残基を形成し、架橋されたモルホリニルをもたらし、ここでＲ３およびＲ４は組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキレン）、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化２１】
0006689843.tif 000026
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する。
【００８９】
さらなる好ましい実施形態において、前記式（ＩＩ）
【化２２】
0006689843.tif 000027
のモルホリニルは互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルであり、ここでＲ３およびＲ４は互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキレン）、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化２３】
0006689843.tif 000028
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する。
【００９０】
さらなる好ましい実施形態において、前記式（ＩＩ）のモルホリニルは互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルであり、ここでＲ３およびＲ４は互いに独立してＨまたはＣＨ３である。
【００９１】
さらなる好ましい実施形態において、前記式（ＩＩ）のモルホリニルは互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルであり、ここでＲ３およびＲ４は互いに独立してＣ２〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、−ＣＨ２−もしくはＣ３アルキレン（好ましくは−ＣＨ２−）、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化２４】
0006689843.tif 000029
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する。
【００９２】
さらなる好ましい実施形態において、前記式（ＩＩ）のモルホリニルは互いに独立して
【化２５】
0006689843.tif 000030
0006689843.tif 000031
から選択される。
【００９３】
さらなる好ましい実施形態において、前記式（ＩＩ）のモルホリニルは互いに独立して
【化２６】
0006689843.tif 000032
から選択される。
【００９４】
さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１またはＲ２は前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗである。
【００９５】
さらなる好ましい実施形態において、前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗの前記１〜４つのヘテロ原子はＮだけであり、ここで前記６員のヘテロアリール環Ｗは１〜３つのＲ８で任意に置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。好ましくは、１〜４つのＮを含む前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗは、１〜３つのＲ８で任意に置換されていてもよく、ここでＲ８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。
【００９６】
さらなる好ましい実施形態において、前記ヘテロアリール環Ｗは、１〜４つのヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール環であり、ここで前記ヘテロ原子はＮだけであり、前記６員のヘテロアリール環Ｗは１〜３つのＲ８で任意に置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ独立してハロゲン（好ましくはフッ素）、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。
【００９７】
さらなる好ましい実施形態において、前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗは、
【化２７】
0006689843.tif 000033
から選択される。
【００９８】
非常に好ましいさらなる実施形態において、前記ヘテロアリール環Ｗは、
【化２８】
0006689843.tif 000034
から選択される６員のヘテロアリール環である。
【００９９】
さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１またはＲ２は、前記４〜６員の複素環Ｚである。
【０１００】
さらなる好ましい実施形態において、前記複素環Ｚは、１〜３つのＲ９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員の飽和複素環Ｚであり、ここでＲ９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であるか、あるいは２つのＲ９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ１０Ｒ１１−を形成する。
【０１０１】
さらなる好ましい実施形態において、前記複素環Ｚは、
【化２９】
0006689843.tif 000035
から選択される５〜６員の飽和複素環Ｚである。
【０１０２】
さらに別の好ましい実施形態において、前記複素環Ｚは、
【化３０】
0006689843.tif 000036
から選択される５〜６員の飽和複素環Ｚである。
【０１０３】
好ましい実施形態において、前記複素環Ｚは、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、＝Ｏ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２で任意に置換されていてもよいオキサゾリジニルである。
【０１０４】
さらなる好ましい実施形態において、前記複素環Ｚは、
【化３１】
0006689843.tif 000037
である。
【０１０５】
さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１またはＲ２は前記ＯＲ１２である。
【０１０６】
さらなる好ましい実施形態において、前記Ｒ１２はＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、環ＰまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜２つのＲ１３で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）、環ＱまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜３つのＲ１４で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）である。
【０１０７】
さらなる好ましい実施形態において、前記Ｒ１２はＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、環ＰまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜２つのＲ１３で任意に置換されていてもよい、独立してＯおよびＳから（好ましくはＯから）選択される１〜２つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）、環ＱまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、前記ヘテロ原子はＮであり、前記ヘテロアリール環は１〜３つのＲ１４で任意に置換されていてもよく、Ｒ１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）である。
【０１０８】
さらに別の好ましい実施形態において、前記ＯＲ１２は、
【化３２】
0006689843.tif 000038
から選択される。
【０１０９】
さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１またはＲ２は前記ＮＲ１５Ｒ１６である。
【０１１０】
さらなる好ましい実施形態において、前記Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、環ＰまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜２つのＲ１３で任意に置換されていてもよい、独立してＯおよびＳから（好ましくはＯから）選択される１〜２つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）、環ＱまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、前記ヘテロ原子はＮであり、前記ヘテロアリール環は１〜３つのＲ１４で任意に置換されていてもよく、Ｒ１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）である。
【０１１１】
さらなる好ましい実施形態において、前記Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、環ＰまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｐ（ここで環Ｐは、１〜２つのＲ１３で任意に置換されていてもよい、独立してＯおよびＳから（好ましくはＯから）選択される１〜２つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環を表し、Ｒ１３はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）、環ＱまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン環Ｑ（ここで環Ｑは、１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環を表し、前記ヘテロ原子はＮであり、前記ヘテロアリール環は１〜３つのＲ１４で任意に置換されていてもよく、Ｒ１４はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）である）である。
【０１１２】
さらに別の好ましい実施形態において、前記ＮＲ１５およびＲ１６は、
【化３３】
0006689843.tif 000039
から選択される。
【０１１３】
本発明の別の好ましい実施形態において、前記Ｒ１および前記Ｒ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）
【化３４】
0006689843.tif 000040
のモルホリニルであり、式中、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化３５】
0006689843.tif 000041
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する。
【０１１４】
本発明の別の好ましい実施形態において、前記Ｒ１および前記Ｒ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）
【化３６】
0006689843.tif 000042
のモルホリニルであり、式中、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化３７】
0006689843.tif 000043
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成するが、但し、
（ａ）Ｒ１が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである場合には、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではなく、
（ｂ）Ｒ２が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである場合には、Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではない。
【０１１５】
さらなる好ましい実施形態において、前記Ｒ１は前記Ｒ２と同じであり、前記Ｒ１および前記Ｒ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）
【化３８】
0006689843.tif 000044
のモルホリニルであり、式中、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化３９】
0006689843.tif 000045
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する。
【０１１６】
さらなる好ましい実施形態において、前記Ｒ１は前記Ｒ２と同じであり、前記Ｒ１および前記Ｒ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）
【化４０】
0006689843.tif 000046
のモルホリニルであり、式中、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化４１】
0006689843.tif 000047
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成するが、但し、
（ａ）Ｒ１が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである場合には、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではなく、
（ｂ）Ｒ２が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである場合には、Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではない。
【０１１７】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、前記Ｒ１および前記Ｒ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）
【化４２】
0006689843.tif 000048
のモルホリニルであり、式中、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキレン）、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化４３】
0006689843.tif 000049
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する。
【０１１８】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、前記Ｒ１および前記Ｒ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）
【化４４】
0006689843.tif 000050
のモルホリニルであり、式中、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキレン）、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化４５】
0006689843.tif 000051
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成するが、但し、
（ａ）Ｒ１が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである場合には、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではなく、
（ｂ）Ｒ２が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである場合には、Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではない。
【０１１９】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、Ｒ１はＲ２と同じであり、前記Ｒ１および前記Ｒ２は式（ＩＩ）
【化４６】
0006689843.tif 000052
のモルホリニルであり、式中、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキレン）、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化４７】
0006689843.tif 000053
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する。
【０１２０】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、Ｒ１はＲ２と同じであり、前記Ｒ１および前記Ｒ２は式（ＩＩ）
【化４８】
0006689843.tif 000054
のモルホリニルであり、式中、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキレン）、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化４９】
0006689843.tif 000055
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成するが、但し、
（ａ）Ｒ１が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである場合には、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではなく、
（ｂ）Ｒ２が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである場合には、Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではない。
【０１２１】
別の態様および好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化５０】
0006689843.tif 000056
の化合物を提供し、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して式（ＩＩ）
【化５１】
0006689843.tif 000057
のモルホリニルであり、ここで矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、Ｒ１はＲ２と同じではなく、前記Ｒ１および前記Ｒ２のうちの少なくとも１つは式（ＩＩ）
【化５２】
0006689843.tif 000058
のモルホリニルであり、ここでＲ３およびＲ４は互いに独立してＣ２〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、−ＣＨ２−もしくはＣ３アルキレン（好ましくは−ＣＨ２−）、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化５３】
0006689843.tif 000059
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する。好ましくは、前記Ｒ３およびＲ４は組み合わさって、−ＣＨ２−もしくはＣ３アルキレン（好ましくは−ＣＨ２−）、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化５４】
0006689843.tif 000060
のうちのいずれか、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する。
【０１２２】
さらなる態様および好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗである式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。
【０１２３】
さらなる態様および好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化５５】
0006689843.tif 000061
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）
【化５６】
0006689843.tif 000062
のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化５７】
0006689843.tif 000063
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜３つのＲ８で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環Ｗであって、Ｒ８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、ヘテロアリール環Ｗ、
である、
化合物、ならびにそれらのプロドラッグ、代謝物、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩（好ましくはそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩）、を提供する。
【０１２４】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化５８】
0006689843.tif 000064
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）
【化５９】
0006689843.tif 000065
のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化６０】
0006689843.tif 000066
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環Ｗであって、前記ヘテロ原子はＮだけであり、前記６員のヘテロアリール環Ｗは１〜３つのＲ８で任意に置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、ヘテロアリール環Ｗ、
である、
化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。好ましくは、１〜４つのＮを含む前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗは、１〜３つのＲ８で任意に置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり；
ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。
【０１２５】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化６１】
0006689843.tif 000067
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）
【化６２】
0006689843.tif 000068
のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキレン）、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化６３】
0006689843.tif 000069
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環Ｗであって、前記ヘテロ原子はＮだけであり、前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗは１〜３つのＲ８で任意に置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、ヘテロアリール環Ｗ、
である、
化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。
【０１２６】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化６４】
0006689843.tif 000070
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）
【化６５】
0006689843.tif 000071
のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキレン）、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化６６】
0006689843.tif 000072
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環Ｗであって、前記ヘテロ原子はＮだけであり、前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗは１〜３つのＲ８で任意に置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、ヘテロアリール環Ｗ、
である、
化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。
【０１２７】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化６７】
0006689843.tif 000073
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；Ｒ１およびＲ２は互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗであり、前記Ｒ１および前記Ｒ２は互いに独立して
【化６８】
0006689843.tif 000074
0006689843.tif 000075
から選択される、
化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。
【０１２８】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化６９】
0006689843.tif 000076
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；Ｒ１およびＲ２は互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記５〜６員のヘテロアリール環Ｗであり、前記Ｒ１および前記Ｒ２は互いに独立して
【化７０】
0006689843.tif 000077
0006689843.tif 000078
から選択される、
化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。
【０１２９】
さらなる態様および好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記４〜６員の飽和複素環Ｚである式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。
【０１３０】
さらなる態様および好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化７１】
0006689843.tif 000079
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）
【化７２】
0006689843.tif 000080
のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化７３】
0006689843.tif 000081
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜３つのＲ９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であるか、あるいは２つのＲ９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ１０Ｒ１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
である、
化合物、ならびにそれらのプロドラッグ、代謝物、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩（好ましくはそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩）、を提供する。
【０１３１】
さらなる態様および好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化７４】
0006689843.tif 000082
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）
【化７５】
0006689843.tif 000083
のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化７６】
0006689843.tif 000084
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜３つのＲ９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であるか、あるいは２つのＲ９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ１０Ｒ１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
である、
化合物、ならびにそれらのプロドラッグ、代謝物、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩（好ましくはそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩）、を提供するが、但し、
（ａ）Ｒ１が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである場合には、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではなく、
（ｂ）Ｒ２が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである場合には、Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではない。
【０１３２】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化７７】
0006689843.tif 000085
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）
【化７８】
0006689843.tif 000086
のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化７９】
0006689843.tif 000087
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜３つのＲ９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であるか、あるいは２つのＲ９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ１０Ｒ１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
である、
化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。
【０１３３】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化８０】
0006689843.tif 000088
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）
【化８１】
0006689843.tif 000089
のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、１つまたは２つのＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化８２】
0006689843.tif 000090
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜３つのＲ９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であるか、あるいは２つのＲ９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ１０Ｒ１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
である、
化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供するが、但し、
（ａ）Ｒ１が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである場合には、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではなく、
（ｂ）Ｒ２が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである場合には、Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではない。
【０１３４】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化８３】
0006689843.tif 000091
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）
【化８４】
0006689843.tif 000092
のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキレン）、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化８５】
0006689843.tif 000093
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜３つのＲ９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であるか、あるいは２つのＲ９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ１０Ｒ１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
である、
化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供する。
【０１３５】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化８６】
0006689843.tif 000094
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して
（ｉ）式（ＩＩ）
【化８７】
0006689843.tif 000095
のモルホリニルであって、
矢印は式（Ｉ）中の結合を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキレン）、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または構造
【化８８】
0006689843.tif 000096
のうちのいずれか（式中、矢印は式（ＩＩ）中の結合を表す）、から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−を形成する、
モルホリニル、および
（ｉｉ）１〜３つのＲ９で任意に置換されていてもよい、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む５〜６員の飽和複素環Ｚであって、Ｒ９はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、＝Ｏ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であるか、あるいは２つのＲ９置換基が組み合わさって、１〜４つのＦで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ１０Ｒ１１−を形成する、飽和複素環Ｚ、
である、
化合物、ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、を提供するが、但し、
（ａ）Ｒ１が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである場合には、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではなく、
（ｂ）Ｒ２が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである場合には、Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではない。
【０１３６】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化８９】
0006689843.tif 000097
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；Ｒ１およびＲ２は互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記４〜６員の飽和複素環Ｚであり、前記Ｒ１および前記Ｒ２は互いに独立して
【化９０】
0006689843.tif 000098
0006689843.tif 000099
から選択される、
化合物を提供する。
【０１３７】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化９１】
0006689843.tif 000100
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；Ｒ１およびＲ２は互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記４〜６員の飽和複素環Ｚであり、前記Ｒ１および前記Ｒ２は互いに独立して
【化９２】
0006689843.tif 000101
0006689843.tif 000102
から選択され、但し、
（ａ）Ｒ１が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである場合には、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルではなく、
（ｂ）Ｒ２が４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである場合には、Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルではない、
化合物を提供する。
【０１３８】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化９３】
0006689843.tif 000103
の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；Ｒ１およびＲ２は互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記４〜６員の飽和複素環Ｚであり、前記Ｒ１および前記Ｒ２は互いに独立して
【化９４】
0006689843.tif 000104
0006689843.tif 000105
から選択される、
化合物を提供する。
【０１３９】
さらなる態様および好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記ＯＲ１２である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１４０】
さらなる態様および好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が互いに独立して前記式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記ＮＲ１５Ｒ１６である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１４１】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである。
【０１４２】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＮであり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。好ましくは、ＹはＮまたはＣＨであり、Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。
【０１４３】
さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、Ｘ１およびＸ３はＮであり、Ｘ２はＣＨであり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。好ましくは、ＹはＮまたはＣＨであり、Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。
【０１４４】
好ましい実施形態において、Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、Ｘ１およびＸ２はＮであり、Ｘ３はＣＨであり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。好ましくは、ＹはＮまたはＣＨであり、Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。
【０１４５】
好ましい実施形態において、Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、Ｘ２およびＸ３はＮであり、Ｘ１はＣＨであり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。好ましくは、ＹはＮまたはＣＨであり、Ｒ１は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ２は４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩である。
【０１４６】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；および
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、
からなる群より選択される。
【０１４７】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
４−（ジフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ジモルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４’−（ジフルオロメチル）−２−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
５−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４’−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；および
（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；
ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、
からなる群より選択される。
【０１４８】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、４−（ジフルオロメチル）−５−（６−モルホリノ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンおよび４’−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−２−（ピペラジン−１−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、からなる群より選択される。
【０１４９】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミンおよび４’−（ジフルオロメチル）−４，６−ジモルホリノ−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン；ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、からなる群より選択される。
【０１５０】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；および
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
ならびにそれらの互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、
からなる群より選択される。
【０１５１】
好ましいのは、Ｒ１およびＲ２が４−モルホリニルである化合物である。
【０１５２】
同様に好ましいのは、Ｒ１およびＲ２が３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである化合物である。
【０１５３】
同様に好ましいのは、Ｒ１およびＲ２が（Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニルである化合物である。
【０１５４】
同様に好ましいのは、Ｒ１が４−モルホリニルであり、且つＲ２が（Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニルである化合物である。
【０１５５】
同様に好ましいのは、Ｒ１が４−モルホリニルであり、且つＲ２が３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである化合物である。
【０１５６】
同様に好ましいのは、Ｒ１が４−モルホリニルであり、且つＲ２が４−ピペラジン−１−イルである化合物である。
【０１５７】
同様に好ましいのは、Ｒ１が４−モルホリニルであり、且つＲ２が４−チオモルホリニルである化合物である。
【０１５８】
より好ましいのは、Ｒ１およびＲ２が４−モルホリニルであり、且つＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１５９】
同様に好ましいのは、Ｒ１およびＲ２が４−モルホリニルであり、且つＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１６０】
より好ましいのは、Ｒ１およびＲ２が３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、且つＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１６１】
より好ましいのは、Ｒ１およびＲ２が（Ｓ）−３−メチル４−モルホリニルであり、且つＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１６２】
より好ましいのは、Ｒ１が４−モルホリニルであり、且つＲ２が４−ピペラジン−１−イルであり、且つＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１６３】
より好ましいのは、Ｒ１が４−モルホリニルであり、且つＲ２が（Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニルであり、且つＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１６４】
より好ましいのは、Ｒ１が４−モルホリニルであり、且つＲ２が３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、且つＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１６５】
より好ましいのは、Ｒ１が（Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニルであり、且つＲ２が３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、且つＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１６６】
より好ましいのは、Ｒ１が（Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニルであり、且つＲ２が４−ピペラジン−１−イルであり、且つＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１６７】
同様に好ましいのは、Ｒ１が（Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニルであり、且つＲ２が４−ピペラジン−１−イルであり、且つＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１６８】
より好ましいのは、Ｒ１が４−モルホリニルであり、且つＲ２が４−チオモルホリニルであり、且つＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１６９】
同様に好ましいのは、Ｒ１が４−モルホリニルであり、且つＲ２が４−チオモルホリニルであり、且つＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１７０】
さらにより好ましいのは、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＮである式（Ｉ）の化合物である。
【０１７１】
同様に好ましいのは、Ｘ１およびＸ３がＮであり、且つＸ２がＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１７２】
最も好ましいのは、以下の式で示される化合物である（対応する構造の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（バージョン  １３．０．１ならびにその下位および上位のソフトウェアバージョン、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＭＡ）を使用して作成された）：
【０１７３】
【化９５】
0006689843.tif 000106
0006689843.tif 000107
0006689843.tif 000108
0006689843.tif 000109
0006689843.tif 000110
0006689843.tif 000111
【０１７４】
さらに好ましいのは以下の化合物である：
【０１７５】
【化９６】
0006689843.tif 000112
0006689843.tif 000113
0006689843.tif 000114
0006689843.tif 000115
0006689843.tif 000116
0006689843.tif 000117
0006689843.tif 000118
0006689843.tif 000119
0006689843.tif 000120
0006689843.tif 000121
0006689843.tif 000122
0006689843.tif 000123
0006689843.tif 000124
0006689843.tif 000125
0006689843.tif 000126
【０１７６】
さらなる好ましい化合物は以下のものである：
【０１７７】
【化９７】
0006689843.tif 000127
0006689843.tif 000128
0006689843.tif 000129
0006689843.tif 000130
0006689843.tif 000131
0006689843.tif 000132
0006689843.tif 000133
0006689843.tif 000134
0006689843.tif 000135
0006689843.tif 000136
【０１７８】
本発明の化合物の調製
【０１７９】
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記載に照らして、化学分野で周知の方法と類似の方法を含む合成経路によって合成されてよい。出発物質は一般に、商業的供給元から入手可能であるか、当業者に周知の方法を用いて容易に調製される。
【０１８０】
本発明の化合物を調製する際に、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級アミンまたは第二級アミン）の保護が必要なことがある。このような保護の必要性は、その遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なるであろう。好適なアミノ−保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ビス−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはジメチルアミノメチレニルが包含される。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびその使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１を参照のこと。
【０１８１】
分離の方法
【０１８２】
本発明の化合物を調製する方法において、反応生成物を互いに、および／または出発物質から、分離することが有利であることがある。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当技術分野で一般的な手法によって所望の均質度に分離および／または精製される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば逆相および順相；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィーの方法および装置；小規模分析のもの；および調製用の薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層フラッシュクロマトグラフィーの手法を含め、任意の数の方法を含み得る。
【０１８３】
適切な分離方法の選択は、関与する材料の性質、例えば、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性媒体および塩基性媒体中での材料の安定性等に依存する。当業者であれば、所望の分離を達成する可能性が最も高い手法を適用するであろう。
【０１８４】
実施例
【０１８５】
実施例は、本発明を限定することなく本発明を説明することが意図される。
【０１８６】
実施例に記載される化学反応は、本発明のいくつかの他の脂質キナーゼ阻害剤を調製するために容易に適合される可能性があり、本発明の化合物を調製するための代替的な方法は、本発明の範囲内に属するとみなされる。例えば、本発明に従う化合物であって例示されていない化合物の合成は、当業者には明白な改変によって（例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載された試薬以外の当技術分野で公知の好適な他の試薬を利用することによって、および／または反応条件のありふれた改変を行うことによって）成功裏に実施される可能性がある。あるいは、本明細書に開示されるか当技術分野において公知である他の反応が、本発明の他の化合物の調製に適用可能であると認識されるであろう。
【０１８７】
原則として、調製された化合物について１Ｈ  ＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルを取得した。以下に記載される実施例では、特に断りのない限り、温度は全て、摂氏度（℃）で記載されている。試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの商業的供給元から購入し、特に断りのない限り、さらに精製することなく使用した。以下に記載される反応は概して、窒素の陽圧下で、または無水溶媒中の乾燥管（特に明記しない限り）を用いて、実施し、反応フラスコは、典型的には、シリンジによる基質および試薬の導入のためのゴム隔壁を装着されていた。ガラス器具はオーブン乾燥した。カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋのシリカゲルを用いて実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで稼働するＢｒｕｋｅｒの装置上で記録した。様々な重水素化溶媒（ＣＤＣｌ３、（ＣＤ３）２ＳＯ、ＣＤ３ＯＤまたは（ＣＤ３）２ＣＯなど）中の溶液について１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを取得した。化学シフトのδ値はｐｐｍで報告され、重水素化溶媒のシグナル（ＣＤＣｌ３では７．２６ｐｐｍ）またはＴＭＳのシグナル（０ｐｐｍ）に対して補正された。１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは、外部標準としてのＣＦＣｌ３（δ＝０ｐｐｍ）に対して較正された。１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは、１Ｈデカップルして記録した。ピークの多重度が報告される場合、以下の略号が使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｂｒ（広幅）。結合定数がある場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。ＭＡＬＤＩ−ＴｏＦ質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｖｏｙａｇｅｒ−ＤｅＴＭ  Ｐｒｏ上で取得し、ｍ／ｚで測定した。
【０１８８】
以下では次の略号が使用される：ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＨＣｌ（塩酸）、Ｍ（モル濃度）、ＭＡＬＤＩ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化）、ＭＳ（質量分析）、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）。
【０１８９】
中間体化合物の調製
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物を作製するために使用される中間体化合物を調製するために以下の方法を用いた。
【０１９１】
方法１：８−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ１）
【化９８】
0006689843.tif 000137
【０１９２】
３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  ＨＣｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ、製品番号Ａ−８６１、２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．８０ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ、４．１当量）をフラスコに入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させる。フラスコを氷浴中に配置した後、溶液を０℃に冷却する。次に、この溶液を０℃でシアヌル酸クロリドのジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に滴下する。得られた反応混合物を室温まで温めながら一晩撹拌する。追加のジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、有機層を硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）による精製によって、所望の中間体ｉ１が無色固体として得られる（収率７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．７０−４．５４（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．５８（ｍ，８Ｈ），２．１４−１．８９（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９３】
方法１はまた、以下の中間体化合物ｉ２〜ｉ１０および中間体ｉ７９〜ｉ８１の調製にも用いられる。
【０１９４】
【表１】
0006689843.tif 000138
0006689843.tif 000139
0006689843.tif 000140
【０１９５】
方法２：２，４−ジクロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（ｉ１１）
【化９９】
0006689843.tif 000141
【０１９６】
シアヌル酸クロリド（１８．１ｇ、０．１００ｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液にモルホリン（１７．４ｇ、０．２００ｍｏｌ、２．０当量）の冷溶液を−７８℃で２時間かけて滴下する。得られた混合物を攪拌しながら０℃まで温め、硫酸水素ナトリウムの氷冷飽和水溶液と混合する。相を分離し、有機相を半濃縮ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、表題の化合物ｉ１１が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９０−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０１９７】
方法３：８−（４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ１２）
【化１００】
0006689843.tif 000142
【０１９８】
３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  ＨＣｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ、製品番号Ａ−８６１、２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７０μＬ、２．６９ｍｍｏｌ、２．１当量）をフラスコに入れ、エタノール（３ｍＬ）に溶解させる。フラスコを氷浴中に配置する。化合物ｉ１１（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２ｍＬ）溶液を上記の溶液に０℃で添加する。得られた混合物を室温まで温めながら一晩撹拌する。脱イオン水（２０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチルで抽出する（３×３０ｍＬ）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→８：２）による精製によって、所望の中間体ｉ１２が無色固体として得られる（収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．６９−４．５６（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．５９（ｍ，１２Ｈ），２．１２−１．９１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９９】
方法３はまた、以下の中間体化合物ｉ１３〜ｉ１６の調製にも用いられる。
【０２００】
【表２】
0006689843.tif 000143
【０２０１】
方法４：（Ｓ）−４−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−メチルモルホリン（ｉ１７）
【化１０１】
0006689843.tif 000144
【０２０２】
シアヌル酸クロリド（４５０ｍｇ、２．４４ｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に（Ｓ）−３−メチルモルホリン（Ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、製品番号ＡＳ３４２４、０．２８ｍＬ、２．４４ｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５１ｍｏｌ、１．０２当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を−５０℃でゆっくりと添加する。得られた混合物を−５０℃で２時間攪拌した後、攪拌しながら０℃まで温め、硫酸水素ナトリウムの氷冷飽和水溶液と混合する。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、表題の化合物ｉ１７が無色固体として得られる（収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．７８−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ）。
【０２０３】
方法５：８−（４−クロロ−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ１８）
【化１０２】
0006689843.tif 000145
【０２０４】
３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  ＨＣｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ、製品番号Ａ−８６１、３８３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ、２．４当量）をフラスコに入れ、エタノール（４ｍＬ）に溶解させる。フラスコを氷浴中に配置する。化合物ｉ１７（５８０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２ｍＬ）溶液を上記の溶液に０℃で添加する。得られた混合物を室温まで温めながら４時間攪拌する。脱イオン水（２０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチルで抽出する（３×３０ｍＬ）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→８：２）による精製によって、所望の中間体ｉ１８が無色固体として得られる（収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．７５−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．３７−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ）。
【０２０５】
方法６：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｉ１９）
【化１０３】
0006689843.tif 000146
【０２０６】
冷却した（−５０℃）シアヌル酸クロリド（１．０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｓｉｇｍａ、製品番号３４３５３６、１．０２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ１．０１当量）およびトリエチルアミン（０．７６７ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ、１．０２当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下する。得られた反応混合物を−５０℃で４時間攪拌する。硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加する。混合物を分液漏斗に移す。有機層を分離し、硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を減圧下で蒸発させると、純粋な中間体ｉ１９が得られる（収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８８−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｍ，９Ｈ）。
【０２０７】
方法７：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｉ２０）
【化１０４】
0006689843.tif 000147
【０２０８】
３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン  ＨＣｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ、製品番号Ａ−８６１、２３５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９２μＬ、３．１４ｍｍｏｌ、２．１当量）をフラスコに入れ、エタノール（６ｍＬ）に溶解させる。フラスコを氷浴中に配置する。化合物ｉ１９（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２ｍＬ）溶液を上記の溶液に０℃で添加する。得られた混合物を室温まで温めながら一晩撹拌する。脱イオン水（１０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチルで抽出する（３×３０ｍＬ）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）による精製によって、所望の中間体ｉ２０が無色固体として得られた（収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．６８−４．６０（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．６４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０９】
方法７はまた、以下の中間体化合物ｉ２１の調製にも用いられる。
【０２１０】
【表３】
0006689843.tif 000148
【０２１１】
方法８：４，４’−（６−クロロピリミジン−２，４−ジイル）ジモルホリン（ｉ２２）および４，４’−（２−クロロピリミジン−４，６−ジイル）ジモルホリン（ｉ２３）
【化１０５】
0006689843.tif 000149
【０２１２】
２，４，６−トリクロロピリミジン（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、製品番号Ｙ１７８３２、１１．２ｇ、６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．３ｍＬ、１３４．２ｍｍｏｌ、２．２当量）およびモルホリン（１１．７ｍＬ、１３４．２ｍｍｏｌ、２．２当量）をフラスコに入れ、エタノール（１２０ｍＬ）に溶解させる。フラスコに還流冷却器を取り付け、１００℃に予熱した油浴中に配置する。この温度で、反応混合物を１８時間撹拌する。この後、反応混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去する。得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、硫酸水素ナトリウムの水溶液で２回洗浄する（２×８０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮する。生成物ｉ２２およびｉ２３をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで分離する（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１→１：１）。生成物画分をプールし、蒸発させると、ｉ２２（１３．８ｇ、８０％）が無色の粉末として、およびｉ２３（２．２ｇ、収率１３％）が無色の粉末として得られる。
４，４’−（６−クロロピリミジン−２，４−ジイル）ジモルホリン（ｉ２２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．８５（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．７５（ｍ，１２Ｈ），３．５２−３．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ：２８５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
４，４’−（２−クロロピリミジン−４，６−ジイル）ジモルホリン（ｉ２３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．３８（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．７６（ｍ，８Ｈ），３．５２−３．５４（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ：２８５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１３】
方法９：８−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−クロロピリミジン−２−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ２４）
【化１０６】
0006689843.tif 000150
【０２１４】
２，４，６−トリクロロピリミジン（０．６７６ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１．７６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１０ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ、４．０当量）の酢酸エチル（１８容量）溶液を１６時間加熱する（１００℃）。その後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（６０容量）に溶解させ、硫酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する（３×６０容量）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１→１：１）による精製によって、所望の中間体ｉ２４が無色固体として得られる（１．２３ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．８０（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ），２．０３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１５】
方法９はまた、以下の中間体化合物ｉ２５の調製にも用いられる。
【０２１６】
【表４】
0006689843.tif 000151
【０２１７】
方法１０：４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）モルホリン（ｉ２６）および４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン（ｉ２７）
【化１０７】
0006689843.tif 000152
【０２１８】
２，４，６−トリクロロピリミジン（１４．０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液にモルホリン（１１．２ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ、２．１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．６ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ、２．１当量）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸水素ナトリウム飽和水溶液（３×４００ｍＬ）で連続的に洗浄する。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→３：１）で粗混合物を精製すると、ｉ２６（５．０２ｇ、１８％）およびｉ２７（１６．７ｇ、５９％）が共に無色固体として得られる。
４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）モルホリン（ｉ２６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ）３．７４（ｍ，４Ｈ）。
４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン（ｉ２７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．４１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０２１９】
方法１１：（Ｓ）−４−（２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（ｉ２８）
【化１０８】
0006689843.tif 000153
【０２２０】
ｉ２７（６９４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）−３−メチルモルホリン（０．５００ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ、２．５当量）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）溶液を３日間加熱還流する。その後、減圧下で溶媒を除去する。残渣をジクロロメタン（６０容量）に溶解させ、硫酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する（３×６０容量）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１→１：１）で精製すると、表題の化合物（Ｓ）−４−（２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（ｉ２８）が無色固体として得られる（４２５ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．８５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１３．６Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１３．６Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１１．４Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５，（ｔ，３ＪＨ，Ｈ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１１．３Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２１】
方法１１はまた、以下の中間体化合物ｉ２９の調製にも用いられる。
【０２２２】
【表５】
0006689843.tif 000154
【０２２３】
方法１２：（Ｓ）−４−（６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（ｉ３０）
【化１０９】
0006689843.tif 000155
【０２２４】
（Ｓ）−３−メチルモルホリン（１９４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｉ２６（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）のＤＭＦ（１７容量）溶液を１６時間加熱する（１３０℃）。その後、減圧下で溶媒を除去する。残渣をジクロロメタン（１００容量）に溶解させ、硫酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する（３×１００容量）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）で精製すると、表題の化合物ｉ３０が無色固体として得られる（２５７ｍｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．８４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１０Ｈ），３．５３，（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．８Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．４（［Ｍ］＋）。
【０２２５】
方法１３：４−（４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン−３−オン（ｉ３１）
【化１１０】
0006689843.tif 000156
【０２２６】
丸底フラスコに化合物ｉ１１（５．３７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、モルホリン−３−オン（１．５４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５３０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、０．０６当量）、炭酸セシウム（９．９５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、０．０４当量）を入れた。反応混合物に窒素を当て、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間、還流しながら撹拌した（１００℃）。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄した（２×３０ｍＬ）。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：０→１：３）を用いて粗生成物を精製すると、表題の化合物ｉ３１が無色固体として得られた（３９０ｍｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２７】
方法１４：８−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ３２）
【化１１１】
0006689843.tif 000157
【０２２８】
シアヌル酸クロリド（１．９７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−５０℃まで冷却する。３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１．６０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７３ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）を５時間かけてゆっくりと添加する。この温度でさらに５時間、混合物を撹拌する。その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および硫酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで温める。層を分離し、有機層を硫酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する（２×５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去する。粗混合物をｎ−ヘプタン／ジクロロメタン（２０ｍＬ／１３ｍＬ）から再結晶させると、表題の化合物８−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ３２）が無色固体として得られる（２．４７ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１．５Ｈｚ，４Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ）。
【０２２９】
方法１４はまた、以下の中間体化合物ｉ３３およびｉ３４の調製にも用いられる。
【０２３０】
【表６】
0006689843.tif 000158
【０２３１】
方法１５：９−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ３５）
【化１１２】
0006689843.tif 000159
【０２３２】
３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１８４ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７０ｍＬ、０．９７０ｍｍｏｌ、１．４当量）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液にｉ３２（１００ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、１．１当量）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液を添加する。得られた混合物を７０℃で１時間加熱する。その後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加する。水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗混合物を自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→０：１）で精製すると、表題の化合物９−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ３５）が無色固体として得られる（１９２ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．３（［Ｍ］＋）。
【０２３３】
方法１６：９−（４−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ３６）
【化１１３】
0006689843.tif 000160
【０２３４】
３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１７３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ、２．１当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にｉ３３（３００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２．１当量）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液を添加する。得られた混合物を２時間加熱する（７０℃）。その後、酢酸エチル（２０ｍＬ）および硫酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加する。相を分離し、有機層を硫酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する（２×２０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去する。粗混合物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→０：１）で精製すると、表題の化合物ｉ３６が無色固体として得られる（３１６ｍｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ４．５５−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｄｄ，３ＪＨ，Ｈ＝３．８Ｈｚ，２ＪＨ，Ｈ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｄｄ，３ＪＨ，Ｈ＝３．０Ｈｚ，２ＪＨ，Ｈ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３５】
方法１６はまた、以下の中間体化合物ｉ３７〜ｉ５３および中間体ｉ８２の調製にも用いられる。
【０２３６】
【表７】
0006689843.tif 000161
0006689843.tif 000162
0006689843.tif 000163
0006689843.tif 000164
【０２３７】
方法１７：９−（４−クロロ−６−（３，３−ジメチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ５４）
【化１１４】
0006689843.tif 000165
【０２３８】
３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ、２．１当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液にｉ３４（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を添加する。得られた混合物を２時間加熱する（７０℃）。その後、酢酸エチル（２０ｍＬ）および硫酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加する。相を分離し、有機層を硫酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する（２×２０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去する。粗混合物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→０：１）で精製すると、表題の化合物ｉ５４が無色固体として得られる（１７８ｍｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３９】
方法１７はまた、以下の中間体化合物ｉ５５〜ｉ６４の調製にも用いられる。
【０２４０】
【表８】
0006689843.tif 000166
0006689843.tif 000167
【０２４１】
方法１８：４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（ｉ６５）
【化１１５】
0006689843.tif 000168
【０２４２】
酢酸パラジウム（２７５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、製品番号６３８０６４、１．１７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を室温で４５分間撹拌する。次に、この溶液を、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（Ｓｉｇｍａ、製品番号１６７３９８、４．３０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．９ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、２．０当量）および２−クロロ−４−ジフルオロメチル−ピリジン（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、製品番号Ｕ１５３４３、４．００ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に窒素雰囲気下で添加する。次に、得られた反応混合物を９０℃で３時間加熱するが、その間に褐色になる。この後、混合物を室温まで冷却する。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２×３０ｍＬ）および脱イオン水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。褐色の残渣をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ、過剰量）およびメタノール（２０ｍＬ）と混合した後、８０℃で４５分間加熱する。脱イオン水を添加し、水層を酢酸エチルで洗浄する（３×）。次に、水層を固体の水酸化ナトリウムでｐＨ＝９に塩基性化する。水層を酢酸エチルで抽出する（３×）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。所望の生成物ｉ６５は無色固体として得られ、さらに精製されることなく次の工程で使用される（収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１６（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１６．０（ｓ，２Ｆ）。
【０２４３】
方法１９：５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（ｉ６６）
【化１１６】
0006689843.tif 000169
【０２４４】
氷浴中において０℃で化合物ｉ６５（３．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３．８９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加する。得られた混合物を室温まで温めながら一晩撹拌する。酢酸エチルを添加し、有機層を炭酸ナトリウム水溶液（８％）で洗浄する。次に、有機層を分離し、３ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化する。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した後、固体の水酸化ナトリウムでｐＨ＝１０に塩基性化する。水層を酢酸エチルで抽出する（３×５０ｍＬ）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。所望の生成物ｉ６６は褐色固体として得られ、さらに精製されることなく次の工程で使用される（収率７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ）；４．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１８．９  （ｓ，２Ｆ）。
【０２４５】
方法２０：Ｎ’−（５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（ｉ６７）
【化１１７】
0006689843.tif 000170
【０２４６】
化合物ｉ６６（３．６８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、製品番号００５０３０、３．３０ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を６０℃で３時間攪拌する。混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）で粗生成物を精製すると、所望の生成物ｉ６７が黄色固体として得られる（収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１８．６（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝２７８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４７】
方法２１：Ｎ’−（４−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（ｉ６８）
【化１１８】
0006689843.tif 000171
【０２４８】
２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（Ｓｉｇｍａ、製品番号２３０１１１、３．１０ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ、１．１５当量）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に化合物ｉ６７（１．５０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加する。得られた褐色の混合物を０℃で４５分間、次いで室温で１５分間、攪拌する。この後、ＴＬＣによるモニタリング（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）によって、出発物質の完全消費が示された。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、製品番号Ｗ２３３４３、１．４３ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物を６０℃で３時間加熱する。次に、混合物を三角フラスコに入れ、氷浴により０℃まで冷却し、１５％の塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する（３×４０ｍＬ）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。ヘプタンを添加し、有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮乾固する。所望の生成物ｉ６８は褐色の油状物質として得られ、さらに精製されることなく次の工程で使用される（収率９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．０４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１５．６（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４９】
方法２２：４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（ｉ６９）
【化１１９】
0006689843.tif 000172
【０２５０】
ピリジン（４．１０ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）とジクロロメタン（４０ｍＬ）との混合物中のエチルビニルエーテル（４．００ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に２，２−ジフルオロ酢酸無水物（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（製品番号Ｌ２４７５４）、５．９０ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をドライアイス／イソプロパノール浴中において−７０℃で滴下する。得られた溶液を室温まで一晩温める。次に、混合物を脱イオン水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させると、オレンジ色の油状物質が得られる。
【０２５１】
グアニジンＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ、製品番号５０９４０、４．８０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌する。この溶液に水酸化ナトリウムのペレット（２．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に添加する。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌する。
【０２５２】
得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１時間かけて滴下する。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌する。減圧下でジクロロメタンを蒸発させる。脱イオン水（２５ｍＬ）を残渣に添加する。得られた混合物を２時間激しく攪拌した後、室温で一晩放置する。形成した固体をろ別し、脱イオン水（２×）およびヘプタン（１×）で洗浄した後、真空乾燥する。所望の生成物ｉ６９は無色固体として得られる（収率６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４３（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２０．５（ｓ，２Ｆ）。
【０２５３】
方法２３：５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（ｉ７０）
【化１２０】
0006689843.tif 000173
【０２５４】
０℃で化合物ｉ６９（３．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３．８６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を小分けにして添加する。反応混合物を室温まで一晩温める。この後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（４×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮乾固する。所望の生成物ｉ７０は黄色固体として得られ、さらに精製されることなく次の工程で使用される（収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５３Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１２１．４（ｓ，２Ｆ）。
【０２５５】
方法２４：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル  カルボキシレート−Ｎ−（５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）カルバメート（ｉ７１）
【化１２１】
0006689843.tif 000174
【０２５６】
化合物ｉ７０（４．３５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４８０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、０．２０当量）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させる。次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．５０ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ、２．２当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（９．３３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、２．２当量）を０℃で添加し、得られた溶液を室温まで一晩温める。減圧下で溶媒を蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→４：１）で粗生成物を精製すると、所望の生成物ｉ７１が無色固体として得られる（収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５３Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２０．４（ｓ，２Ｆ）。
【０２５７】
方法２５：メチル  （４Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボキシレート（ｉ７２）
【化１２２】
0006689843.tif 000175
【０２５８】
還流冷却器を備えた、オーブン乾燥したフラスコに窒素雰囲気下でＨ−Ｄ−アロ−トレオニン  メチルエステル  ＨＣｌ（Ｂａｃｈｅｍ、製品番号４０４４５６７、２．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリホスゲン（１．１６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、０．３３当量）を入れる。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１時間、加熱還流する。次に、混合物を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５％）を添加し、水層をジクロロメタンで抽出する（３×）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）による精製によって、所望の中間体ｉ７２が無色の油状物質として得られる（収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９１−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５９】
方法２６：（４Ｓ，５Ｒ）−４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン（ｉ７３）
【化１２３】
0006689843.tif 000176
【０２６０】
窒素雰囲気下において０℃でメチル  （４Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボキシレート（ｉ７２、１．１８ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ４（２００ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を小分けにして添加する。反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１．５時間、攪拌する。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の添加により反応混合物をクエンチし、室温でさらに１時間攪拌した後、減圧下で乾固させる。得られた残渣を酢酸エチルとジクロロメタンの混合物（１：１）と共にすりつぶし、固体をろ別し、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）で洗浄し、ろ液を減圧下で乾固させる。次に、上記の残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させる。イミダゾール（５８１ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．２３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌する。ブラインを添加し、水層を酢酸エチルで抽出する（３×）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）による精製によって、所望の中間体ｉ７３が無色固体として得られる（収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７２−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｄ，４ＪＨ，Ｈ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２６１】
一般的手順１：
【化１２４】
0006689843.tif 000177
【０２６２】
置換されたモノクロロ−トリアジンまたは置換されたモノクロロ−ピリミジン（１．０当量）、化合物ｉ６８（１．１当量）、三塩基性リン酸カリウム（２．０当量）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］−パラジウム（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、製品番号７４１８２５、０．０５当量）をフラスコに入れる。窒素雰囲気下で１，４−ジオキサン（３０容量）および脱イオン水（１．５容量）を添加した後、得られた混合物を直ちに、９５℃に予熱した油浴中に配置する。この温度で反応混合物を２時間攪拌する。５ＭのＨＣｌ水溶液（２０当量）を添加する。得られた混合物を一晩６０℃に加熱する。得られた混合物のｐＨを、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を添加することで８〜９に調整した後、混合物を酢酸エチルで抽出する（３×２０容量）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の構造（Ｉ）の生成物が得られる。
【０２６３】
一般的手順２：
【化１２５】
0006689843.tif 000178
【０２６４】
窒素雰囲気下で化合物ｉ７１（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、製品番号Ｍ２３１７０、１．５当量）、酢酸カリウム（３．０当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、製品番号６９７２３０、０．０９９当量）を１，４−ジオキサン（１２．５容量）に溶解させる。得られた混合物を１００℃で１５分間加熱する（溶液が黒くなった）。ＴＬＣによるモニタリング（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）を用いて出発物質の完全消費を示す。
【０２６５】
得られた混合物に、置換されたクロロ−トリアジンまたは置換されたクロロ−ピリミジン（１．１当量）、炭酸カリウムの水溶液（２Ｍ、３．０当量）および、予め混合されたトリフェニルホスフィン（０．１２当量）と酢酸パラジウム（０．０４当量）のテトラヒドロフラン（１００容量）溶液を添加する。得られた混合物を６０℃で２時間加熱し、その後、室温まで冷却する。５ＭのＨＣｌ水溶液（２０当量）を添加する。得られた混合物を一晩６０℃に加熱する。得られた混合物のｐＨを、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を添加することで８〜９に調整した後、混合物を酢酸エチルで抽出する。（３×２０容量）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物が得られる。
【０２６６】
方法２７：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（５−（４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）カルバメート（ｉ７４）
【化１２６】
0006689843.tif 000179
【０２６７】
中間体ｉ７１（２．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（１．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、３．４当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５０ｍｇ、４７８μｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン中で混合し、９５℃で４５分間加熱する。また、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（４３．０ｍｇ、１９２μｍｏｌ、０．０４当量）およびトリフェニルホスフィン（１４８ｍｇ、５６４μｍｏｌ、０．１２当量）の前触媒溶液（ｐｒｅ−ｃａｔａｌｙｓｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）も調製し、室温で１時間攪拌する。次に、この溶液を、冷却した上記の溶液に室温で添加した後、４−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリンｉ１１（１．６５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３水溶液（２．４Ｍ、５．９０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加する。得られた混合物を５５℃で一晩加熱する。この後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５％）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する（３×）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：０→４：１）による精製によって、生成物ｉ７４が無色固体として得られる（収率３６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，１８Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２１．０（ｓ，２Ｆ）．
【０２６８】
方法２８：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−オール（ｉ７５）
【化１２７】
0006689843.tif 000180
【０２６９】
Ｄ−アロ−トレオニノール（３０７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、イミダゾール（５９７ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加する。５分後、ＴＢＤＰＳＣＩ（７６０μＬ、２．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌する。この後、減圧下で溶媒を蒸発させる。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１×）およびブライン（１×）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）による精製によって、所望の中間体ｉ７５が無色の半固体として得られる（収率５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７０−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，６Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｑ，３ＪＨ，Ｈ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
【０２７０】
方法２９：（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（ｉ７６）
【化１２８】
0006689843.tif 000181
【０２７１】
還流冷却器を備えた、オーブン乾燥したフラスコ内において窒素雰囲気下で中間体ｉ７５（４３３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（４４０μＬ、３．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させる。次に、氷浴中で０℃にてトリホスゲンを添加する（１８７ｍｇ、６３０μｍｏｌ、０．５当量）。得られた混合物を室温まで温めながら一晩撹拌する。次に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５％）を添加することで反応をクエンチし、水性混合物をジクロロメタンで抽出する（３×）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：０→３：２）による精製によって、所望の中間体ｉ７６が無色固体として得られる（収率７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６６−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，６Ｈ），４．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８２−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【０２７２】
方法３０：（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−（２，６−ジブロモピリミジン−４−イル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（ｉ７７）
【化１２９】
0006689843.tif 000182
【０２７３】
窒素雰囲気下で（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（ｉ７６、６８１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴中において０℃にてＮａＨ（鉱油中６０％分散系、１５５ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、２．１当量）を小分けにして添加する。５分後、２，４，６−トリブロモピリミジン（５８３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加する。得られた混合物を室温まで温めながら一晩撹拌する。次に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５％）を添加することで反応をクエンチし、水性混合物を酢酸エチルで抽出する（３×）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：０→９：１）による精製によって、所望の生成物ｉ７７が無色の泡状物質として得られる（収率５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｑｕｉｎｔ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。
【０２７４】
方法３１：（４Ｓ，５Ｒ）−３−（６−ブロモ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（ｉ７８）
【化１３０】
0006689843.tif 000183
【０２７５】
中間体ｉ７７（５３０ｍｇ、８７６μｍｏｌ、１当量）、モルホリン（８０．０μＬ、９１５μｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）をアセトニトリル（７ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を８５℃で一晩加熱する。その後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：０→８５：１５）による精製の後に、所望の生成物ｉ７８が無色固体として得られる（収率１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｑｕｉｎｔ，３ＪＨ，Ｈ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１１Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１１Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．３３（ｍ，８Ｈ），１．７４（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）。
【０２７６】
方法３２：（Ｅ）−４−エトキシ−１，１−ジフルオロ−ブタン−３−エン−２−オン（ｉ８３）
【化１３１】
0006689843.tif 000184
【０２７７】
冷却した（−７０℃）ピリジン（６１．５ｍＬ、７６０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液にエチルビニルエーテル（６０ｍＬ、６２６．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した後、ジフルオロ酢酸無水物（８８．５ｍＬ、７６０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を添加する。その後、混合物を一晩かけて室温までゆっくりと温める。混合物を分液漏斗に移し、有機層を水（６×８００ｍＬ）で、水層のｐＨが中性になるまで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去すると、所望の生成物ｉ８３がオレンジ色の油状物質として得られる（７６．７ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９２（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，３ＪＨ，Ｈ＝７，１Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３ＪＨ，Ｈ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ｛１Ｈ｝  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１２７．３９（ｓ，２Ｆ）。
【０２７８】
方法３３：（Ｅ）−３−（ジフルオロメチル）−５−エトキシ−３−ヒドロキシ−ペンタン−４−エンニトリル（ｉ８４）
【化１３２】
0006689843.tif 000185
【０２７９】
冷却した（−７０℃）ｎ−ブチルリチウム２．５Ｍ（１０２．９ｍＬ、２５６．７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（４３５ｍＬ）溶液にアセトニトリル（１３．４ｍＬ、２５６．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。白色懸濁液が形成され、これを−７０℃で１時間３０分撹拌する。（Ｅ）−４−エトキシ−１，１−ジフルオロ−ブタン−３−エン−２−オン（ｉ８３）（３８．５ｇ、２５６．７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（６５ｍＬ）溶液を白色懸濁液に添加する（混合物はオレンジ色の溶液になる）。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、室温までゆっくりと温める。水（４００ｍＬ）を添加する。その後、酢酸エチル（６００ｍＬ）を添加する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する（３×６００ｍＬ）。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）の混合物を用いた短いシリカゲルパッドでのろ過により、所望の生成物ｉ８４が暗いオレンジ色の油状物質として得られる（４３．４ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．６６（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｑ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ｛１Ｈ｝  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１２９．３２（ｄ，２ＪＦ，Ｆ＝３１１．２Ｈｚ，１Ｆ），−１３０．０５（ｄ，２ＪＦ，Ｆ＝３１１．２Ｈｚ，１Ｆ）。
【０２８０】
方法３４：４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（ｉ６５）
【化１３３】
0006689843.tif 000186
【０２８１】
（Ｅ）−３−（ジフルオロメチル）−５−エトキシ−３−ヒドロキシ−ペンタン−４−エンニトリル（ｉ８４）（８．１ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸（８０ｍＬ）溶液にＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、製品番号０７８６０３）（１０．６ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ、３当量）を添加する。混合物を５０℃で７時間撹拌する。その後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸中の臭化水素酸（３３％）（１４．２ｍＬ、８４．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。反応混合物を９０℃で一晩撹拌する。反応混合物を脱気し、窒素下に置く。氷を含む水浴を用いて反応混合物を室温に維持しながら亜鉛粉末（８．１２ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ、３当量）を小分けにして添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を短いセライトパッドでろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄する。その後、減圧下で溶媒の大部分を除去する。６０ｍＬの水酸化アンモニウム水溶液（２８％）を添加する。水層をジクロロメタンで抽出する（３×１５０ｍＬ）。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。ジクロロメタンおよび反溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）としてのヘプタンから化合物ｉ６５を再結晶させる（ロータリーエバポレーターでの溶媒切り替え）。ろ過によって化合物ｉ６５を淡黄色固体として回収する（５．１２ｇ、８４％）。
【０２８２】
本発明の化合物の調製
【０２８３】
実施例１：４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１）
【化１３４】
0006689843.tif 000187
【０２８４】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ２およびｉ６８から収率７３％で化合物１が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８９−３．７９（ｍ，８Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１５．９（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８５】
実施例２：４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２）
【化１３５】
0006689843.tif 000188
【０２８６】
一般的手順２に従えば、出発物質ｉ２およびｉ７１から収率７４％で化合物２が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９１−３．６８（ｍ，１６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２１．５（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８７】
実施例３：５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３）
【化１３６】
0006689843.tif 000189
【０２８８】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ１およびｉ６８から収率７５％で化合物３が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６４（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１５．４−（−１１７．３）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８９】
実施例４：５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４）
【化１３７】
0006689843.tif 000190
【０２９０】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ１２およびｉ６８から収率５７％で化合物４が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．５７（ｍ，１２Ｈ），２．１４−１．９２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１６．０−（−１１６．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９１】
実施例５：５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（５）
【化１３８】
0006689843.tif 000191
【０２９２】
一般的手順２に従えば、出発物質ｉ７１およびｉ１２から収率５０％で化合物５が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．６１（ｍ，１２Ｈ），２．１３−１．９２（４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２０．４−（−１２１．５）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９３】
実施例６：５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６）
【化１３９】
0006689843.tif 000192
【０２９４】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ３およびｉ６８から収率７９％で化合物６が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７３−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝１１．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔｄ，ＪＨ，Ｈ＝１３，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１５．４−（−１１６．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９５】
実施例７：５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（７）
【化１４０】
0006689843.tif 000193
【０２９６】
一般的手順２に従えば、出発物質ｉ７１およびｉ３から収率５２％で化合物７が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４５−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝１１，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔｄ，ＪＨ，Ｈ＝１３，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２０．５−（−１２２．７）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９７】
実施例８：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（８）
【化１４１】
0006689843.tif 000194
【０２９８】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ１３およびｉ６８から収率４７％で化合物８が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４−３−３６６（ｍ，１０Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１６．１−（−１１５．９）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９９】
実施例９：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（９）
【化１４２】
0006689843.tif 000195
【０３００】
一般的手順２に従えば、出発物質ｉ７１およびｉ１３から収率６０％で化合物９が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７２（ｍ，９Ｈ），３．６８−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２１．３−（−１２１．６）（ｍ，２  Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０１】
実施例１０：５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１０）
【化１４３】
0006689843.tif 000196
【０３０２】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ１８およびｉ６８から収率４２％で化合物１０が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６５（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１５．９−（−１１６．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０３】
実施例１１：５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１１）
【化１４４】
0006689843.tif 000197
【０３０４】
一般的手順２に従えば、出発物質ｉ７１およびｉ１８から収率４６％で化合物１１が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６５（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２１．５−（−１２１．７）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０５】
実施例１２：４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１２）
【化１４５】
0006689843.tif 000198
【０３０６】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６８およびｉ１４から収率８６％で化合物１２が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，８Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．４（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０７】
実施例１３：４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１３）
【化１４６】
0006689843.tif 000199
【０３０８】
一般的手順２に従えば、出発物質ｉ７１およびｉ１４から収率５５％で化合物１３が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，１２Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１１．４（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０９】
実施例１４：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１４）
【化１４７】
0006689843.tif 000200
【０３１０】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ２１およびｉ６８から収率４７％で化合物１４が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，ＪＨ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３２（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１５．９（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１１】
実施例１５：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１５）
【化１４８】
0006689843.tif 000201
【０３１２】
一般的手順２に従えば、出発物質ｉ７１およびｉ２１から収率３０％で化合物１５が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｔ，ＪＨ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｔ，ＪＨ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，ＪＨ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３３（ｔ，ＪＨ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２１．４（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１３】
実施例１６：４−（ジフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１６）
【化１４９】
0006689843.tif 000202
【０３１４】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ２２およびｉ６８から収率７３％で化合物１６が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，１２Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１５．１（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１５】
実施例１７：４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ジモルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（１７）
【化１５０】
0006689843.tif 000203
【０３１６】
一般的手順２に従えば、出発物質ｉ７１およびｉ２２から収率７％で化合物１７が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，１２Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１９．５（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１７】
実施例１８：４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１８）
【化１５１】
0006689843.tif 000204
【０３１８】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ２３およびｉ６８から収率８９％で化合物１８が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，８Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１５．４（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１９】
実施例１９：４’−（ジフルオロメチル）−４，６−ジモルホリノ−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（１９）
【化１５２】
0006689843.tif 000205
【０３２０】
一般的手順２に従えば、出発物質ｉ７１およびｉ２３から収率７％で化合物１９が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．７９（ｍ，８Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２１．１（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２１】
実施例２０：４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２０）
【化１５３】
0006689843.tif 000206
【０３２２】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ１５およびｉ６８から収率７７％で化合物２０が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２３−４．０７（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１６．０（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２３】
実施例２１：４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２１）
【化１５４】
0006689843.tif 000207
【０３２４】
一般的手順２に従えば、出発物質ｉ７１およびｉ１５から収率７０％で化合物２１が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２２−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２０．５−（−１２１．５）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２５】
実施例２２：５−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２２）
【化１５５】
0006689843.tif 000208
【０３２６】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ２４およびｉ６８から収率６１％で化合物２２が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．４７（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１４．９−（−１１５．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２７】
実施例２３：５−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２３）
【化１５６】
0006689843.tif 000209
【０３２８】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ２９およびｉ６８から収率５４％で化合物２３が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，６Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，６Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１５．２−（−１１６．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４１９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２９】
実施例２４：２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４’−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２４）
【化１５７】
0006689843.tif 000210
【０３３０】
一般的手順２に従えば、出発物質ｉ２９およびｉ７１から収率７２％で化合物２４が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７１−３．５０（ｍ，１２Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１９．２（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３１】
実施例２５：５−（２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２５）
【化１５８】
0006689843.tif 000211
【０３３２】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ２５およびｉ６８から収率５７％で化合物２５が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３ＪＨ，Ｈ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１３．７−（−１１５．９）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３３】
実施例２６：４’−（ジフルオロメチル）−２，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２６）
【化１５９】
0006689843.tif 000212
【０３３４】
一般的手順２に従えば、出発物質ｉ２５およびｉ７１から収率５６％で化合物２６が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１３Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１９．５（ｓ，１Ｆ），１１９．７（ｍ，１Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３５】
実施例２７：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（２７）
【化１６０】
0006689843.tif 000213
【０３３６】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ３０およびｉ６８から収率７４％で化合物２７が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．６９（ｍ，１０Ｈ），３．５８（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１３Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１４．９−（−１１５．０）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３７】
実施例２８：（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−６−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２８）
【化１６１】
0006689843.tif 000214
【０３３８】
一般的手順２に従えば、出発物質ｉ３０およびｉ７１から収率５３％で化合物２８が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１４Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１１Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，３ＪＨ，Ｈ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１９．７（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３９】
実施例２９：５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  ２９
【化１６２】
0006689843.tif 000215
【０３４０】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６８およびｉ８１から収率８９％で化合物２９が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５０−４．２４（ｍ，８Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１５．１−（−１１７．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４１】
実施例３０：５−［４，６−ビス（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  ３０
【化１６３】
0006689843.tif 000216
【０３４２】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６８およびｉ８０から収率６３％で化合物３０が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．５６（ｍ，１２Ｈ），１．１４（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４３】
実施例３１：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（３１）
【化１６４】
0006689843.tif 000217
【０３４４】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ２８およびｉ６８から収率５８％で化合物３１が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５０（ｍ，１０Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１３．７−（−１１５．３）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４５】
実施例３２：（Ｓ）−４’−（ジフルオロメチル）−２−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（３２）
【化１６５】
0006689843.tif 000218
【０３４６】
一般的手順２に従えば、出発物質ｉ２８およびｉ７１から収率６３％で化合物３２が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３４−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６８（ｍ，１０Ｈ），３．５８（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１３Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１９．５（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４７】
実施例３３：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン  ３３
【化１６６】
0006689843.tif 000219
【０３４８】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６８およびｉ８２から収率７１％で化合物３３が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４９】
実施例３４：５−［４，６−ビス［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  ３４
【化１６７】
0006689843.tif 000220
【０３５０】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６８およびｉ７９から収率７５％で化合物３４が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．４６（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５１】
実施例３５：４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン（３５）
【化１６８】
0006689843.tif 000221
【０３５２】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ３１およびｉ６８から収率１０％で化合物３５が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１７．４（ｓ，２Ｆ）。
【０３５３】
実施例３６：４−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−オン（３６）
【化１６９】
0006689843.tif 000222
【０３５４】
一般的手順２に従えば、出発物質ｉ３１およびｉ７１から収率６％で化合物３６が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１２１．１（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５５】
実施例３７：５−［４，６−ビス（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３７）
【化１７０】
0006689843.tif 000223
【０３５６】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ７およびｉ６８から収率３９％で化合物３７が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，３ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０７−３．９３（ｍ，８Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．８（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５７】
実施例３８：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（３８）
【化１７１】
0006689843.tif 000224
【０３５８】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ３５およびｉ６８から収率６７％で化合物３８が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，３ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，４Ｈ）２．００−１．８３（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．８（ｓ，１Ｆ），−１１５．９（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５９】
実施例３９：５−［４，６−ビス（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３９）
【化１７２】
0006689843.tif 000225
【０３６０】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４およびｉ６８から収率２８％で化合物３９が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．７５（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．４９（ｓ，１２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１４．９−（−１１５．１）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６１】
実施例４０：５−［４，６−ビス［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４０）
【化１７３】
0006689843.tif 000226
【０３６２】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６およびｉ６８から収率４２％で化合物４０が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．４３（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１４．９−（−１１５．０）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６３】
実施例４１：５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４１）
【化１７４】
0006689843.tif 000227
【０３６４】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５およびｉ６８から収率９８％で化合物４１が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７７−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１５．９（ｓ，１Ｆ），−１１６．０（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６５】
実施例４２：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（４２）
【化１７５】
0006689843.tif 000228
【０３６６】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ１６およびｉ６８から収率３５％で化合物４２が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６ Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．０／−１１６．３（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６７】
実施例４３：５−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４３）
【化１７６】
0006689843.tif 000229
【０３６８】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ３３およびｉ６８から収率４３％で化合物４３が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ９．０１（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），４．７８−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３ Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１４．３−（−１１７．２）（ｍ，４Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６９】
実施例４４：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（４４）
【化１７７】
0006689843.tif 000230
【０３７０】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ３７およびｉ６８から収率７５％で化合物４４が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３７−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１１Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．０（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７１】
実施例４５：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（４５）
【化１７８】
0006689843.tif 000231
【０３７２】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ３８およびｉ６８から収率７１％で化合物４５が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３１−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１１Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），１．２３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１４．８−（−１１５．５）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７３】
実施例４６：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（４６）
【化１７９】
0006689843.tif 000232
【０３７４】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ３９およびｉ６８から収率６７％で化合物４６が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４４−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．３６（ｍ，５Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．０（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７５】
実施例４７：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（４７）
【化１８０】
0006689843.tif 000233
【０３７６】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ３６およびｉ６８から収率８５％で化合物４７が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５３−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１４．９−（−１１７．１）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７７】
実施例４８：（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン（４８）
【化１８１】
0006689843.tif 000234
【０３７８】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（５−（４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）カルバメート（ｉ７４、３５０ｍｇ、６４３μｍｏｌ、１．０当量）、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（ｉ７３、１７４ｍｇ、７０９μｍｏｌ、１．１当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２２．３ｍｇ、３８．５μｍｏｌ、０．０６当量）、炭酸セシウム（４１９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．８０ｍｇ、２５．８μｍｏｌ、０．０４当量）を窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で混合し、９５℃で２時間加熱する。この後、反応混合物を室温まで冷却し、脱イオン水を添加し、水層を分離し、酢酸エチルで抽出する（３×）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。
上記の残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ、２．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、１４当量）を添加する。得られた混合物を６０℃で一晩加熱する。その後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および酢酸エチルを添加する。水層を分離し、酢酸エチルで抽出する（３×）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）による精製によって、生成物４８が無色固体として得られる（収率５５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．５３（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｑ，２ＪＨ，Ｆ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．６０（ｍ，９Ｈ），１．５０（ｄ，２ＪＨ，Ｆ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１２１．３（ｓ，１Ｆ），−１２１．４（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７９】
実施例４９：（４Ｓ，５Ｒ）−３−［６−［２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−モルホリノ−ピリミジン−４−イル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン（４９）
【化１８２】
0006689843.tif 000235
【０３８０】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（ｉ７１、４４．０ｍｇ、１０４μｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７．０ｇ、１０６μｍｏｌ、１．０当量）、ＫＯＡｃ（３１．０ｍｇ、３１６μｍｏｌ、３．０当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．７０ｍｇ、１０．５μｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で混合し、９５℃で５５分間加熱する。
この後、上記の反応混合物を室温まで冷却する。その後、化合物ｉ７８（６４．０ｍｇ、１０５μｍｏｌ、１．０当量）、三塩基性リン酸カリウム（４４．０ｍｇ、２０７μｍｏｌ、２．０当量）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］−パラジウム（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、製品番号７４１８２５、８．２０ｍｇ、１０．４μｍｏｌ、０．１０当量）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および脱イオン水（０．５ｍＬ）を添加し、得られた暗色の混合物を９５℃に予熱した油浴中に１６時間配置する。この後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびジクロロメタンを添加する。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出する（３×）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。この中間体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：０→１：１）で精製すると、無色の半固体が得られる。
次に、上記で得られた半固体をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（１Ｍ、１００μＬ、１００μｍｏｌ、１．０当量）を添加する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。この後、溶媒を蒸発させ、残渣を真空乾燥する。
次に、上記の塩をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物のテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１００μＬ、１００μｍｏｌ、１．０当量）を添加する。反応混合物を室温で２日間撹拌する。この後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出する（３×）。まとめた有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し（３×）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、黄色の固体が得られる。この固体をジエチルエーテルと共にすりつぶし（５×）、真空乾燥する。所望の生成物４９は無色固体として単離される（収率５．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，８Ｈ），１．６１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  −１２１．４（ｓ，１Ｆ），−１２１．５（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８１】
実施例５０：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（５０）
【化１８３】
0006689843.tif 000236
【０３８２】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４０およびｉ６８から収率５２％で化合物５０が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．０（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８３】
実施例５１：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（５１）
【化１８４】
0006689843.tif 000237
【０３８４】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４１およびｉ６８から収率３６％で化合物５１が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１６．０（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８５】
実施例５２：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（５２）
【化１８５】
0006689843.tif 000238
【０３８６】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４２およびｉ６８から収率４４％で化合物５２が無色固体として得られる（回転異性体の１：１混合物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．０２−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．５（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８７】
実施例５３：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（５３）
【化１８６】
0006689843.tif 000239
【０３８８】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４３およびｉ６８から収率５３％で化合物５３が無色固体として得られる（回転異性体の１：１混合物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．９０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．０２−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．０（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８９】
実施例５４：５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５４）
【化１８７】
0006689843.tif 000240
【０３９０】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ８およびｉ６８から収率６１％で化合物５４が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．０（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９１】
実施例５５：５−［４，６−ビス（８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５５）
【化１８８】
0006689843.tif 000241
【０３９２】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ９およびｉ６８から収率５９％で化合物５５が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｍ，８Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．５（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９３】
実施例５６：５−［４，６−ビス［（３Ｒ）−３−イソプロピルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５６）
【化１８９】
0006689843.tif 000242
【０３９４】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ１０およびｉ６８から収率５９％で化合物５６が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，６Ｈ），０．７７（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．０（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９５】
実施例５７：４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５７）
【化１９０】
0006689843.tif 000243
【０３９６】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４４およびｉ６８から収率４５％で化合物５７が無色固体として得られる（回転異性体の１：１混合物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．３５（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１８（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −６９，−１１５．０（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９７】
実施例５８：４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５８）
【化１９１】
0006689843.tif 000244
【０３９８】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４５およびｉ６８から収率４１％で化合物５８が無色固体として得られる（回転異性体の１：１混合物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９９】
実施例５９：４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５９）
【化１９２】
0006689843.tif 000245
【０４００】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４６およびｉ６８から収率３２％で化合物５９が無色固体として得られる（回転異性体の１：１混合物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８９−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．１２−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．４２（ｍ，２Ｈ），０．２２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．０（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０１】
実施例６０：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（６０）
【化１９３】
0006689843.tif 000246
【０４０２】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４７およびｉ６８から収率４１％で化合物６０が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．１０−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −６９，−１１５．０（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０３】
実施例６１：５−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６１）
【化１９４】
0006689843.tif 000247
【０４０４】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４８およびｉ６８から収率６０％で化合物６１が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５３（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．０（ｂｒ  ｓ，２Ｆ），−１２６；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０５】
実施例６２：５−［４−［（３ａＲ，６ａＳ）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６２）
【化１９５】
0006689843.tif 000248
【０４０６】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ４９およびｉ６８から収率２０％で化合物６２が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．４３（ｍ，１４Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．０（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０７】
実施例６３：５−［４−［（４ａＳ，７ａＲ）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６３）
【化１９６】
0006689843.tif 000249
【０４０８】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５０およびｉ６８から収率２５％で化合物６３が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２６（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．５３（ｍ，１２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．０（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０９】
実施例６４：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（６４）
【化１９７】
0006689843.tif 000250
【０４１０】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５１およびｉ６８から収率６１％で化合物６４が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −９５．５，−１１５．０（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１１】
実施例６５：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（６５）
【化１９８】
0006689843.tif 000251
【０４１２】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５２およびｉ６８から収率４９％で化合物６５が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，５Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，５Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．５（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１３】
実施例６６：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（６６）
【化１９９】
0006689843.tif 000252
【０４１４】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５５およびｉ６８から収率６１％で化合物６６が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．０（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１５】
実施例６７：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（６７）
【化２００】
0006689843.tif 000253
【０４１６】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５６およびｉ６８から収率３７％で化合物６７が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．５（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１７】
実施例６８：［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール（６８）
【化２０１】
0006689843.tif 000254
【０４１８】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５７およびｉ６８から収率５８％で化合物６８が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．５（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１９】
実施例６９：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（６９）
【化２０２】
0006689843.tif 000255
【０４２０】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５４およびｉ６８から収率５７％で化合物６９が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．７（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２１】
実施例７０：５−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−６−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（７０）
【化２０３】
0006689843.tif 000256
【０４２２】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５８およびｉ６８から収率１２％で化合物７０が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．４（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２３】
実施例７１：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（７１）
【化２０４】
0006689843.tif 000257
【０４２４】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５９およびｉ６８から収率４２％で化合物７１が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．６９（ｍ，１０Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．４（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２５】
実施例７２：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（７２）
【化２０５】
0006689843.tif 000258
【０４２６】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６０およびｉ６８から収率４１％で化合物７２が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．７（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２７】
実施例７３：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（７３）
【化２０６】
0006689843.tif 000259
【０４２８】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６１およびｉ６８から収率４４％で化合物７３が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，８Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．７（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２９】
実施例７４：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（７４）
【化２０７】
0006689843.tif 000260
【０４３０】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６２およびｉ６８から収率３７％で化合物７４が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，８Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．１．５１（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．６（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３１】
実施例７５：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（７５）
【化２０８】
0006689843.tif 000261
【０４３２】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６３およびｉ６８から収率６１％で化合物７５が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，６Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．７（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３３】
実施例７６：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（７６）
【化２０９】
0006689843.tif 000262
【０４３４】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ６４およびｉ６８から収率５６％で化合物７６が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  −１１５．３（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３５】
実施例７７：［（３Ｒ）−４−［４−［６−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］モルホリン−３−イル］メタノール（７７）
【化２１０】
0006689843.tif 000263
【０４３６】
一般的手順１に従えば、出発物質ｉ５３およびｉ６８から収率３１％で化合物７７が無色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．２４（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３７】
細胞内ウェスタンブロット（Ｉｎ−ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｂｌｏｔ）
【０４３８】
Ａ２０５８細胞を２０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００５５５８）に播種し、２４時間後に種々の化合物で１時間処理する。各化合物につき７種の異なる濃度を細胞に適用する（５μＭ、１．２５μＭ、０．６２５μＭ、０．３１２５μＭ、０．１５５μＭ、０．０８μＭおよび０．０４μＭ）。細胞を４％パラホルムアルデヒドで室温にて３０分間固定し、ＰＢＳ中１％ＢＳＡで２回洗浄し、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ中０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で室温にて３０分間透過処理し、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００中５％ヤギ血清で室温にて３０分間ブロッキングする。マウス抗α−チューブリン（１：２０００；標準化のために使用；Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｔ９０２６）と組み合わせたウサギ抗ｐＰＫＢ  Ｓ４７３（１：５００；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号４０５８）またはマウス抗α−チューブリン（１：２０００；標準化のために使用）と組み合わせたウサギ抗ｐＳ６  Ｓ２３５／Ｓ２３６（１：５００；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号４８５６）のいずれかを用いて、４℃にて一晩、細胞を一次抗体で染色する。ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｒｉｔｏｎで５分ずつ３回洗浄した後、二次抗体であるヤギ抗マウスＩＲＤｙｅ６８０（ＬＩＣＯＲ、カタログ番号９２６−６８０７０）およびヤギ抗ウサギＩＲＤｙｅ８００（ＬＩＣＯＲ、カタログ番号９２６−３２２１１）（それぞれＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｒｉｔｏｎで１：５００に希釈）を用いて細胞を暗所で振盪しながら１時間処理する。細胞をＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｒｉｔｏｎで５分ずつ３回洗浄し、７００ｎｍおよび８００ｎｍのチャネルの両方を使用してＯｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍでプレートをスキャンする。０％阻害の対照としてビヒクル（０．２％ＤＭＳＯ）を細胞に添加する。データ解析においてバックグラウンド染色を補正するために、ウェルを二次抗体のみで処理する。
【０４３９】
データ解析のために、７００ｎｍおよび８００ｎｍのチャネルからの平均バックグラウンドシグナルを７００ｎｍおよび８００ｎｍのチャネルからの各シグナルからそれぞれ減算する。各チャネルにおけるシグナルを０％阻害に対して標準化した後、８００ｎｍ対７００ｎｍのシグナル比を演算して、α−チューブリンに対して標準化したｐＰＫＢ  Ｓ４７３またはｐＳ６  Ｓ２３５／Ｓ２３６のいずれかについての値を得る。
【０４４０】
標準化したｐＰＢＫ  Ｓ４７３およびｐＳ６  Ｓ２３５／Ｓ２３６のシグナルを化合物の濃度（対数目盛り）に対してそれぞれプロットした後、ＧｒａｐｈＰａｄ（商標）  Ｐｒｉｓｍを用いて、可変の勾配を有するＳ字形用量反応曲線をデータにフィッティングすることによって、各化合物のＩＣ５０値を決定する。
【０４４１】
【表９】
0006689843.tif 000264
【０４４２】
【表１０】
0006689843.tif 000265
【０４４３】
【表１１】
0006689843.tif 000266
【０４４４】
【表１２】
0006689843.tif 000267
【０４４５】
【表１３】
0006689843.tif 000268
【０４４６】
【表１４】
0006689843.tif 000269
【０４４７】
【表１５】
0006689843.tif 000270
【０４４８】
【表１６】
0006689843.tif 000271
【０４４９】
【表１７】
0006689843.tif 000272
【０４５０】
【表１８】
0006689843.tif 000273
【０４５１】
【表１９】
0006689843.tif 000274
【０４５２】
【表２０】
0006689843.tif 000275
【０４５３】
【表２１】
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0006689843.tif 000277