(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
0006728239.tif 000039
（式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、ハロ、または＝Ｏにより置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはエチルである）。
【請求項２】
Ｒ１は、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびイミダゾリルからなる群から選択され、ここでオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルは、メチル、エチル、クロロ、またはフルオロにより置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１は、エチル、メチル、クロロ、またはフルオロにより置換されていてもよいピリジニルである、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ２はエチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
下記からなるリストから選択される化合物またはその塩：
（３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリミジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−［６−クロロ−３−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−（６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリダジン−３−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−（６−クロロ−７−［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリジン−２−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリダジン−３−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸；
および
３−｛６−クロロ−７−［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝プロパン酸。
【請求項６】
下記式の（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸である、化合物またはその塩：
【化２】
0006728239.tif 000040
【請求項７】
遊離酸としての、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
ａ）請求項１〜７のいずれか一項に記載の治療的に有効な量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、およびｂ）薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎傷害、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連する他の症状、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ＨＩＶ感染症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、うつ病、統合失調症、敗血症、心血管系ショック、重篤な外傷、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重症熱傷、肺炎、広範囲にわたる外科手術、虚血性腸疾患、重篤な急性肝疾患、重篤な急性肝性脳症、または急性腎不全の処置に用いられる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎傷害、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連する他の症状、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ＨＩＶ感染症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、うつ病、統合失調症、敗血症、心血管系ショック、重篤な外傷、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重症熱傷、肺炎、広範囲にわたる外科手術、虚血性腸疾患、重篤な急性肝疾患、重篤な急性肝性脳症、または急性腎不全の処置用の医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−クロロベンゾキサジン化合物、その調製プロセス、６−クロロベンゾキサジン化合物を含んでなる医薬組成物に、そしてその、急性膵炎、およびＫＭＯによって媒介される他の症状または障害等の様々な症状または障害の処置における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
キヌレニンモノオキシゲナーゼ（ＫＭＯ）は、ミトコンドリア外膜上に位置するフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）依存性モノオキシゲナーゼである。ＫＭＯは、トリプトファンの主要な異化経路の一部として、Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）を３−ヒドロキシキヌレニン（３ＨＫ）に酸化することが知られている。３ＨＫはその後、キヌレニナーゼ（ＫＹＮＵ）および３−ヒドロキシアントラニル酸３，４−ジオキシゲナーゼ（３−ＨＡＡＯ）によって、３−ヒドロキシアントラニル酸およびキノリン酸に変換される。
【０００３】
ＫＭＯは、肝臓、胎盤、腎臓が挙げられる組織［Ａｌｂｅｒａｔｉ−Ｇｉａｎｉ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４１０：４０７−４１２（１９９７）］の内皮細胞および単球において、そしてより低いレベルで脳内のミクログリアおよびマクロファージにおいて、非常に発現される。
【０００４】
３ＨＫおよびキノリン酸のレベルの増大、および、別の経路によってキヌレニンから形成されるキヌレン酸（ＫＹＮＡ）のレベルの減少は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、［Ａｍａｒａｌ，Ｏｕｔｅｉｒｏ  ｅｔ  Ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１３：９１（６）：７０５−７１３］、および急性膵炎［Ｍｏｌｅ，ＭｃＦｅｒｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２００８：９５：８５５−８６７］が挙げられるいくつかの疾患に関係してきた。ＣＮＳでは、３−ＨＫおよびキノリン酸は、神経毒であること、そしてＫＹＮＡは、神経保護作用を有することが示されてきた。したがって、ＫＭＯ酸化活性の阻害が、３−ＨＫおよびキノリン酸のレベルの低下、およびＫＹＮＡのレベルの増大をもたらすこと、そしてこれらの疾患についての利益を潜在的に示すことが予想される。
【０００５】
また、トリプトファン代謝が、急性傷害整復の範囲において変わることを示す大きな証拠がある。例えば、キヌレニンレベルの上昇が、外傷後の敗血症の進行と関連した［Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎ，２００５，Ｌｏｇｔｅｒｓ，２００９］一方、キヌレニンおよび３−ＨＫの双方のレベルの上昇が、急性膵炎での臓器不全の進行と相関した［Ｍｏｌｅ，ＭｃＦｅｒｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２００８：９５：８５５−８６７］。トリプトファン代謝のこの調節不全は、炎症性カスケードの一部としての、インドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ、トリプトファンをＮ−ホルミルキヌレニンに変換する酵素）の誘導で部分的に説明されるが、臓器機能不全の進行は、下流の代謝産物に依存するようである［Ｍｏｌｅ，ＭｃＦｅｒｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２００８：９５：８５５−８６７］。
【０００６】
急性膵炎（ＡＰ）は、過度のアルコール消費または胆石等の要因によって引き起こされる、臓器への局所的損傷に起因する。腹痛の発生は非常に重く、患者は、攻撃の開始直後、診断特徴として用いられる血清アミラーゼの上昇を伴い、必ず救急部に訪れることとなる。殆どの場合、疾患は自然治癒し、疼痛は２４〜３６時間以内に消散する。しかしながら、患者の残り２０〜３０％について、全身性炎症反応が起こって、多臓器機能不全（ＭＯＤ）への急速な進行がもたらされる。こうなると、ＩＣＵで長期滞在することになり（平均１７日間）、死亡率は３０％を超える。この高いアンメットニーズおよび当該疾患の重症度にも拘らず、利用可能な有効な処置は存在せず、現行の治療基準が純粋に支持されている。
【０００７】
国際公開第２０１３０１６４８８号パンフレット、国際公開第２０１１０９１１５３号パンフレット、国際公開第２０１００１７１３２号パンフレット、国際公開第２０１００１７１７９号パンフレット、国際公開第２０１００１１３０２号パンフレット、国際公開第２００８０２２２８６号パンフレット、国際公開第２００８０２２２８１号パンフレットは、神経変性障害または神経変性疾患を標的とする、ＫＭＯの阻害剤を記載し、ＥＰ１４７５３８５号明細書、ＥＰ１４２４３３３号明細書は、変性状態および炎症状態を標的とする、ＫＭＯの阻害剤を記載している。急性膵炎、および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連する他の症状等の、ＫＭＯによって媒介される様々な症状または障害の処置に用いられるＫＭＯ阻害剤が、依然として必要とされている。
【０００８】
現在、ＫＭＯの阻害剤である化合物のクラスが見出されている。ＫＭＯの阻害剤は、例えば、急性膵炎、および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）と関連する急性症状等の様々な症状または障害の処置に有用であり得る。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する：
【化１】
0006728239.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下に定義される通りである）。
【００１０】
特定の化合物が、ＫＭＯ阻害剤であることが示された。ＫＭＯを阻害する化合物は、種々の障害、例えば急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎傷害、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連する他の症状、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ＨＩＶ感染症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、うつ病、統合失調症、敗血症、心血管系ショック、重篤な外傷、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重症熱傷、肺炎、広範囲にわたる外科手術、虚血性腸疾患、重篤な急性肝疾患、重篤な急性肝性脳症、または急性腎不全の処置に有用であり得る。
【００１１】
したがって、本発明はさらに、ＫＭＯによって媒介される症状または障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１２】
本発明はさらに、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明はさらに、治療に用いられる式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１４】
本発明はさらに、ＫＭＯによって媒介される症状または障害の処置用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【発明の具体的説明】
【００１５】
第１の側面では、下記式（Ｉ）の化合物、またはその塩が提供される：
【化２】
0006728239.tif 000003
（式中、Ｒ１は、メチル、エチル、ハロ、または＝Ｏにより置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはエチルである）。
【００１６】
一態様において、Ｒ１は、１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでなり、かつさらに窒素原子を含んでなる５員ヘテロアリール、または１個、２個、もしくは３個の窒素原子を含んでなる６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、メチル、エチル、ハロ、または＝Ｏにより置換されていてもよい。
【００１７】
一態様において、Ｒ１は、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびイミダゾリルからなるリストから選択され、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルは、メチル、エチル、クロロ、またはフルオロにより置換されていてもよい。
【００１８】
一態様において、Ｒ１は、オキサゾリル（メチルにより置換されていてもよい）、ピリジニル（メチル、エチル、クロロ、またはフルオロにより置換されていてもよい）、ピリミジニル（メチルまたはクロロにより置換されていてもよい）、ピリダジニル（メチルまたはクロロにより置換されていてもよい）、およびイミダゾリルからなるリストから選択される。
【００１９】
一態様において、Ｒ１は、ピリジン−２−イル、６−メチルピリダジン−３−イル、５−メチルピリミジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、イミダゾール−２−イル、６−クロロピリダジン−３−イル、ピリダジン−３−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−クロロピリミジン−２−イル、２−メチルオキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−エチルピリジン−２−イル、および５−フルオロピリジン−２−イルからなるリストから選択される。
【００２０】
一態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、クロロ、またはフルオロにより置換されていてもよいピリジニルである。
【００２１】
一態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、クロロ、またはフルオロにより置換されていてもよい２−ピリジニルである。
【００２２】
一態様において、Ｒ１は５−クロロピリジン−２−イルである。
【００２３】
一態様において、Ｒ２はメチルである。
【００２４】
一態様において、Ｒ２はエチルである。
【００２５】
一態様において、Ｒ１は５−クロロピリジン−２−イルであり、かつＲ２はエチルである。
【００２６】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、（３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリミジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−［６−クロロ−３−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル］プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル］プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−（６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリダジン−３−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−（６−クロロ−７−［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリジン−２−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリダジン−３−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；および
３−｛６−クロロ−７−［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸からなるリスト；
またはその塩
から選択される。
【００２７】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｒ）−３−｛６−クロロ−７−［１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｓ）−３−｛６−クロロ−７−［１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｒ）−３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリミジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｓ）−３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリミジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−［６−クロロ−３−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル］プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−（６−クロロ−７−［（１Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−（６−クロロ−７−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−（６−クロロ−３−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリダジン−３−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−（６−クロロ−７−［（１Ｒ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−（６−クロロ−７−［（１Ｒ）−１−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｒ）−３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｓ）−３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｒ）−３−｛６−クロロ−７−［１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｓ）−３−｛６−クロロ−７−［１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｒ）−３−｛６−クロロ−７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｓ）−３−｛６−クロロ−７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｒ）−３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリダジン−３−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｓ）−３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリダジン−３−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｒ）−３−｛６−クロロ−７−［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；および
（Ｓ）−３−｛６−クロロ−７−［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
またはその塩、例えば薬学的に許容可能な塩
からなるリストから選択される。
【００２８】
一態様において、本発明の化合物は、（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸；
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸ヒドロクロリド；
（２Ｓ）−２−アミノ−５−カルバムイミドアミドペンタン酸；３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサン酸；３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；ベンジル［２−（ベンジルアミノ）エチル］アミン；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；硫酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；メタンスルホン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；４−メチルベンゼン−１−スルホン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；ベンジル（２−フェニルエチル）アミン；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；ビス（２−アミノエチル）アミン；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペントール；３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸ナトリウム；
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；３−｛６−クロロ−７−［１−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；（Ｒ）−３−｛６−クロロ−７−［１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；（Ｓ）−３−｛６−クロロ−７−［１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；３−｛６−クロロ−７−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；（Ｒ）−３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリミジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；（Ｓ）−３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリミジン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−［６−クロロ−３−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル］プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−（６−クロロ−７−［（１Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−（６−クロロ−７−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−（６−クロロ−３−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリダジン−３−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−（６−クロロ−７−［（１Ｒ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−｛６−クロロ−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
３−（６−クロロ−７−［（１Ｒ）−１−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｒ）−３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｓ）−３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｒ）−３−｛６−クロロ−７−［１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｓ）−３−｛６−クロロ−７−［１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｒ）−３−｛６−クロロ−７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｓ）−３−｛６−クロロ−７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｒ）−３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリダジン−３−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｓ）−３−｛６−クロロ−３−オキソ−７−［１−（ピリダジン−３−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
（Ｒ）−３−｛６−クロロ−７−［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸；
および（Ｓ）−３−｛６−クロロ−７−［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロポキシ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル｝プロパン酸
からなるリストから選択される。
【００２９】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸、またはその塩である。
【００３０】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００３１】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸である。
【００３２】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態の、３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸である。
【００３３】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸、またはその塩である。
【００３４】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００３５】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸である。
【００３６】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態の、（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸である。
【００３７】
用語および定義
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、以下、「本発明の化合物」と呼ぶ。
【００３８】
本明細書中で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を指す。適切なハロゲンの例として、フッ素および塩素がある。
【００３９】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１個以上（例えば、１個、２個、または３個）のヘテロ原子を含んでなる５員または６員の芳香環を指す。例えば、「ヘテロアリール」が５員環を表す場合、環は、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を含有し、場合によってはさらに、１個、２個、または３個の窒素原子を含有してもよい。「ヘテロアリール」が６員環を表す場合、環は、１個、２個、または３個の窒素原子を含有してよい。このような５員または６員のヘテロアリール環の例として、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「エナンチオマー過剰」（ｅｅ）は、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーよりも過剰であることであり、パーセンテージとして表される。ラセミ体では、双方のエナンチオマーが等しい量で存在するので、エナンチオマー過剰率はゼロ（０％ｅｅ）である。しかしながら、１つのエナンチオマーが、生成物の９５％を構成するように富化されたならば、エナンチオマー過剰率は９０％ｅｅ（富化エナンチオマー量９５％、マイナス他方のエナンチオマー量５％）となるであろう。
【００４１】
「エナンチオマー的に富化された」とは、エナンチオマー過剰率（ｅｅ）がゼロを超える生成物を指す。例えば、「エナンチオマー的に富化された」とは、エナンチオマー過剰率が、５０％ｅｅを超え、７５％ｅｅを超え、９０％ｅｅを超える生成物を指す。
【００４２】
「エナンチオマー的に純粋な」とは、エナンチオマー過剰率が９９％以上である生成物を指す。「置換されていてもよい」とは、置換されていること、または置換されていないことを意味する。
【００４３】
本発明の化合物は、塩基付加塩を形成することができる。このような塩は、結晶化および濾過によって単離され得る塩が得られるように、場合によっては適切な溶媒、例えば有機溶媒中での、適切な塩基との反応によって、形成され得る。
【００４４】
本発明の化合物は、酸付加塩を形成することもできる。このような塩は、結晶化および濾過によって単離され得る塩が得られるように、場合によっては適切な溶媒、例えば有機溶媒中での、適切な酸との反応によって、形成され得る。
【００４５】
本明細書における式（Ｉ）の化合物およびその塩への言及は、その遊離塩基、遊離酸、または塩としての、例えばその薬学的に許容可能な塩としての、式（Ｉ）の化合物を包含すると理解されるべきである。ゆえに、一態様において、本発明は、遊離酸としての式（Ｉ）の化合物に関する。別の態様において、本発明は、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物に関する。別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその塩に関する。更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４６】
医薬品に用いられる可能性があるため、医薬品に用いられるには、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容可能であるべきであることが理解されよう。薬学的に許容可能な塩が、当業者に明らかであり、Ｂｅｒｇｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載されるものが挙げられる。薬学的に許容可能な塩基付加塩として、以下に限定されないが、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩、ならびに有機塩基による塩（第１級アミン、第２級アミンおよび第３級アミンの塩、例えばｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルトリアミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ）、エタノールアミン、コリン、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンが挙げられる）が挙げられる。薬学的に許容可能な酸付加塩として、以下に限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硝酸メチル、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、メタンスルホン酸塩（メシレート）、エタンスルホン酸塩（エシレート）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）、ナフタレン−２−スルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、および２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩が挙げられる。
【００４７】
一態様において、塩は、薬学的に許容可能な塩である。
【００４８】
本発明の特定の化合物は、不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有してよいので、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物として存在してよい。式（Ｉ）、または本明細書中に示されるあらゆる化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合、構造は、あらゆる立体異性体およびそれらの全ての混合物を含むことが意図される。ゆえに、１個以上のキラル中心を含有する、式（Ｉ）に従う化合物が、ラセミ混合物およびラセミ化合物が挙げられるラセミ体、エナンチオマー的に富化された混合物、またはエナンチオマー的に純粋な個々の立体異性体として用いられてよい。本発明は、これらの化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、ならびにそれらの混合物（ラセミ化合物が挙げられる）を含むことが理解されよう。本発明はまた、あらゆる互変異性形態およびその混合物にも及ぶ。
【００４９】
不斉中心を含有する、式（Ｉ）に従う化合物の個々の立体異性体は、当業者に知られている方法によって分解され得る。例えば、このような分解は、（１）ジアステレオマー塩、錯体、もしくは他の誘導体の形成によって；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応によって、例えば酵素的酸化もしくは還元によって；または（３）例えば、結合したキラル配位子を有するシリカ等のキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下といった、キラル環境での気液クロマトグラフィもしくは液体クロマトグラフィによって、実行され得る。先に記載される分離手順の１つによって、所望の立体異性体が別の化学物質に変換される場合、所望の形態を遊離させるのに更なる工程が必要であることが理解されよう。これ以外にも、光学活性試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を用いる不斉合成によって、または不斉変換によって一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することによって、特定の立体異性体が合成され得る。
【００５０】
一側面において、式中、Ｒ２がＨではなく、そして（Ｒ）エナンチオマーが９０％超のエナンチオマー過剰率（「ｅｅ」）で存在する、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５１】
一態様において、（Ｒ）エナンチオマーは、９５％ｅｅ超で存在する。
【００５２】
一態様において、（Ｒ）エナンチオマーは、９９％ｅｅ超で存在する。
【００５３】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の塩の可能な化学量論的形態および非化学量論的形態の全てを含む。
【００５４】
本発明の特定の化合物は、溶媒和物の形態で存在してよい。本明細書中で用いられる用語「溶媒和物」は、溶質（本発明において、式（Ｉ）の化合物またはその塩）および溶媒によって形成される可変的な化学量論組成の複合体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害する可能性が低い。適切な溶媒の例として、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられる。用いられる溶媒が水であれば、溶媒和物は水和物と呼ばれ得る。
【００５５】
結晶形態で存在する本発明の特定の化合物（その種々の溶媒和物が挙げられる）は、多形（すなわち、異なる結晶構造で生じる能力）を示し得ることがさらに理解されよう。これらの異なる結晶形は、典型的には「多形体」として知られている。本発明は、そのような多形体を含む。多形体は、同じ化学組成を有するが、結晶固体状態の充填、幾何学的配置、および他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性等の物理的特性が異なり得る。多形体は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらは同定に用いられ得る。異なる多形体は、例えば、化合物を製造する際に用いられる反応条件または試薬を変更または調整することによって、生成され得ることが理解されよう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化により、多形体が生じ得る。また、ある多形体が、特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物、およびその塩は、同位体標識されていてもよく、したがって、本発明の化合物と同一であるが、１個以上の原子が、自然界で最も一般的に見られる原子量または質量数とは原子量または質量数が異なる原子と置換されている。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、および１８Ｆがある。そのような同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。例えば、１１Ｃ同位体および１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用である。ＰＥＴは脳の画像化に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下に開示される手順を実施することによって、調製され得る。
【００５７】
略語
ｃｏｎｃ．  濃縮
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ  ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ  ３−エチル−１（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピルカルボジイミド
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ｈ  時間
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィ−質量分析
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
Ｍｓ／ｍｅｓｙｌ  メタンスルホニル
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンアミド
ＮＭＲ  核磁気共鳴
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムＩＩ
Ｒ−ＣＢＳ（Ｒ）−３，３−ジフェニル−１−メチルピロリジノ［１，２−ｃ］−１，３，２−オキサザボロール
ＲＴ  室温
Ｒｔ  保持時間
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＲＩＳ  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール
【００５８】
化合物の調製
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、先に定義した通りである）は、反応スキーム１に実質的に従って、式（ＩＩ）の対応するエステル（式中、Ｒは、例えば、メチルまたはエチルである）から、酸媒介加水分解または鹸化によって合成され得る。式（ＩＩ）のエステルは、アルキル３−（６−クロロ−７−ヒドロキシ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエートの、式（ＩＶ）のアルコールとの、光延（Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ）条件下での処理によって得られ得る。
【化３】
0006728239.tif 000004
反応スキーム１
【００５９】
式（ＩＩＩ）のメシレートは、反応スキーム２に実質的に従って、式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸から合成され得る。適切なカップリング剤、例えばＨＯＢＴおよびＥＤＣＩの存在下での、式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸の、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとの処理により、式（ＶＩＩ）のワインレブアミドが得られ、続く式（ＶＩ）のグリニャール試薬との処理により、式（Ｖ）のケトンが得られる。適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムによる、式（Ｖ）のケトンの還元により、アキラルアルコール（ＩＶ）が得られ、これは、場合によっては、適切な活性化基、例えばメシレートの導入によって、活性化剤との処理によって、例えば、適切な溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中での、塩化メシル（ＭｓＣｌ）との処理によって、適切な塩基、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）を、適切な温度、例えば周囲温度にて用いて、例えば式（ＩＩＩ）のメシレートとして、活性化され得る。
【化４】
0006728239.tif 000005
反応スキーム２
【００６０】
これ以外にも、式（ＩＩＩ）のメシレートは、反応スキーム３に実質的に従って合成され得る。これは、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中での、適切な温度、例えば０℃での、式（ＩＸ）のシアノ化合物の、式（ＶＩＩ）のグリニャール試薬との処理によるものであり、これにより、式（Ｖ）のケトンまたはアルデヒドが得られる。
【００６１】
例えば、適切な溶媒、例えばメタノール中で、水素化ホウ素ナトリウムを用いた、アキラル条件下での式（Ｖ）のアルデヒドまたはケトンの還元により、式（ＩＶ）のアキラルアルコールが得られる。
【００６２】
キラル条件下での、例えば、Ｒ−ＣＢＳ（（Ｒ）−３，３−ジフェニル−１−メチルピロリジノ［１，２−ｃ］−１，３−２−オキサザボロール）、およびボラン−ジメチルスルフィドを、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で用いた、式（Ｖ）のケトン（Ｒ２はＨではない）の還元により、キラルアルコール（ＩＶＡ）が得られる。
【００６３】
式（ＩＶ）のキラルアルコール、または式（ＩＶＡ）のアキラルアルコールは、場合によっては、適切な活性化基、例えばメシレートの導入によって、活性化剤との処理によって、例えば、適切な溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中での、塩化メシル（ＭｓＣｌ）との処理によって、適切な塩基、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）を、適切な温度、例えば周囲温度にて用いて、例えば式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩＡ）の対応するメシレートとして、活性化され得る。
【化５】
0006728239.tif 000006
反応スキーム３
【００６４】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩＡ）の活性化されたアルコールＣＨ（Ｒ１）（Ｒ２）ＯＭは、（式（ＩＩＩ）のラセミ活性化アルコールを生成するための）反応スキーム４に実質的に従って、式（ＶＩ）のアルデヒドまたはケトンの還元から得られる式（ＩＶ）のラセミアルコールから、または（式（ＩＩＩＡ）の実質的にキラル的に純粋な活性化されたアルコールＣＨ（Ｒ１）（Ｒ２）ＯＭを生成するための）反応スキーム５に実質的に従って、式（Ｖ）のケトンのキラル還元から得られる式（ＩＶＡ）のキラルアルコールから、合成され得る。
【化６】
0006728239.tif 000007
反応スキーム４
【００６５】
【化７】
0006728239.tif 000008
反応スキーム５
【００６６】
式（ＩＩ）のアルキルエステルはまた、アルキル３−（６−クロロ−７−ヒドロキシ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエートの、式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩＡ）の活性化されたアルコールとの、アルキル化条件下での、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中での、適切な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下での処理によって、得られ得る。
【００６７】
当業者であれば、先のいくつかの手順の間に、特定の反応性置換基を保護することが必要である場合があることを理解するであろう。「Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｗｉｌｅｙ（１９８１）」に記載されるような標準的な保護技術および脱保護技術が用いられ得る。例えば、第１級アミンは、フタルイミド、トリフルオロアセチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはトリチル誘導体として保護され得る。カルボン酸基は、エステルとして保護され得る。アルデヒド基またはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタール、またはチオケタールとして保護され得る。そのような基の脱保護は、当該技術において周知の従来の手順を用いて達成される。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等の保護基は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、イソプロパノール、またはそれらの混合液中で、酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いて除去され得る。
【００６８】
先に記載される反応またはプロセスのいずれについても、従来の加熱方法および冷却方法が使用され得、それぞれ例えば温度調節された油浴もしくは温度調節されたホットブロック、および氷浴／塩浴またはドライアイス浴／アセトン浴がある。従来の単離方法、例えば水性溶媒または非水性溶媒からの、またはこれらへの抽出が用いられ得る。無水硫酸マグネシウムもしくは無水硫酸ナトリウムと振盪し、または疎水性フリットを通過させる等して、有機溶媒、溶液、または抽出物を乾燥させる従来の方法が使用され得る。必要に応じて、従来の精製方法、例えば結晶化およびクロマトグラフィ、例えばシリカクロマトグラフィまたは逆相クロマトグラフィが用いられ得る。従来の溶媒、例えば酢酸エチル、メタノール、エタノール、もしくはブタノール、またはそれらの水性混合液を用いて、結晶化が実行され得る。典型的には、反応監視技術、例えば薄層クロマトグラフィおよびＬＣＭＳによって、特定の反応時間および温度が決定され得ることが理解されよう。
【００６９】
一般的な方法
別段の記載がない限り、出発物質は市販されていた。全ての溶媒および市販の試薬はラボグレードのものであり、受け取ったまま用いた。
【００７０】
ジアステレオ異性体が代表されて、相対立体化学のみが言及される場合、またはエナンチオマーが代表されて、絶対立体化学が知られていない場合、キラル中心にて「ｏｒ１」を用いることで、特定の化合物の絶対立体化学が知られていないこと、すなわち描かれる化合物が、ＲエナンチオマーまたはＳエナンチオマーのいずれかであり得ることを表す。絶対立体化学が知られており、そしてその化合物が単一のエナンチオマーである場合、キラル中心にて「ｏｒ１」を用いずに、太字またはハッシュ付きのくさび記号
【化８】
0006728239.tif 000009
が適宜用いられる。
【００７１】
分析方法
ＬＣＭＳ条件
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００−６１１０、
シグナル表：シグナルＡ：２１４ｎｍ、シグナルＢ：２５４ｎｍ；
カラム温度：４０℃
カラム：ＨＡＬＯ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、２．７μｍ
【表１】
0006728239.tif 000010
【００７２】
中間体および例の名称は、「ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖ１２」内の化合物命名プログラムを用いて、または代わりに「ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  ６．０２」を用いて得た。
【００７３】
中間体１：４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシアニリン
【化９】
0006728239.tif 000011
アセトニトリル（１０００ｍＬ）中５−クロロ−２−メトキシアニリン（１３２ｇ、０．８４ｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５０ｇ、０．８４ｍｏｌ）を、０℃にて１時間にわたって少しずつ加えた。添加後、混合液を周囲温度にて１６時間撹拌した。この反応を３回繰り返して、４つの反応液を組み合わせた。混合液を氷／水（４ｋｇ×２）中に注いで、１時間撹拌した。混合液を固体重炭酸ナトリウムでｐＨ７〜８に塩基性化した。水層を酢酸エチル（２Ｌ×３）で抽出して、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、２００−３００メッシュ、４Ｋｇ、石油エーテル／酢酸エチル５０：１、ジブロモ副産物の除去用、次いで石油エーテル／酢酸エチル１０：１）によって精製して、４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシアニリンが淡褐色の固体（３８０ｇ）として得られた。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．５７分、ＭＨ＋２３６／２３８。
【００７４】
中間体２：２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロフェノール
【化１０】
0006728239.tif 000012
ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシアニリン（１２０ｇ、５０７．４２ｍｍｏｌ）を含有する２つの氷／水冷フラスコのそれぞれに、三臭化ホウ素（３８２ｇ、１５２２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合液を室温に温めて、２時間撹拌した。反応混合液を氷／水（２Ｌ）中に注いで、固体重炭酸ナトリウムでｐＨ７に塩基性化して、酢酸エチル（１０００ｍＬ×６）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を除去して、２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロフェノールが褐色の固体（２２０ｇ）として得られた。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．３５分、ＭＨ＋２２２／２２４。
【００７５】
中間体３：７−ブロモ−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１１】
0006728239.tif 000013
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロフェノール（２１８ｇ、９７９．９ｍｍｏｌ）に、２−クロロアセチルクロリド（１２１．７ｇ、１０７７．９ｍｍｏｌ）を室温にて加えて、混合液をこの温度にて３時間撹拌した。炭酸カリウム（２７０．５ｇ、１９５９．８ｍｍｏｌ）を混合液に加えて、撹拌を１６時間続けた。炭酸カリウム（１３５ｇ、９７９．９ｍｍｏｌ）を混合液に加えて、反応混合液を室温にてさらに１６時間撹拌した。水（２Ｌ）を加えて、生成物を濾過によって単離して、７−ブロモ−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンが褐色の固体（２２５ｇ）として得られた。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．５６分、ＭＨ＋２６１。
【００７６】
中間体４：３−（７−ブロモ−６−クロロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパンニトリル
【化１２】
0006728239.tif 000014
ＭｅＣＮ（１０００ｍＬ）中７−ブロモ−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２２７ｇ、８６５ｍｍｏｌ）に、アクリロニトリル（１３８ｇ、２．５９５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５８．１１ｇ、２．５９５ｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合液を７０℃にて１６時間撹拌して、溶媒を除去して、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカ：２００−３００メッシュ、１０００ｇ、石油エーテル／酢酸エチル５：１）によって精製して、３−（７−ブロモ−６−クロロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパンニトリルが褐色の固体（２３０ｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ）．］．
【００７７】
中間体５：メチル３−（７−ブロモ−６−クロロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエート
【化１３】
0006728239.tif 000015
メタノール（６００ｍＬ）中３−（７−ブロモ−６−クロロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパンニトリル（１００ｇ、３１７ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３００ｍＬ）を０℃にて加えた。添加後、反応液を７０℃にて１６時間加熱した。溶媒を除去して、残留物を水（１０００ｍＬ）中に注いで、ＤＣＭ（８００ｍＬ×４）で抽出して、濃縮して、カラムクロマトグラフィ（シリカ：２００−３００メッシュ、８００ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：１）によって精製して、メチル３−（７−ブロモ−６−クロロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエートが褐色の固体（１０８ｇ）として得られた。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．５９分、ＭＨ＋３４８／３５０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６，２Ｈ）．
【００７８】
中間体６：メチル３−（６−クロロ−３−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエート
【化１４】
0006728239.tif 000016
１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中メチル３−（７−ブロモ−６−クロロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエート（１０８ｇ、３１０ｍｍｏｌ）に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２３６ｇ、９３０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．３４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６１ｇ、６２０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液を１００℃にてアルゴン下で１６時間撹拌した。
【００７９】
更なる４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１３１．２ｇ、５１６．４ｍｍｏｌ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３４ｇ、３４４．２４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液を１００℃にてアルゴン下で１６時間撹拌した。溶媒を除去して、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、２００−３００メッシュ、２０００ｇ、石油エーテル／酢酸エチル３０：１からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１）によって精製して、メチル３−（６−クロロ−３−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエートが黄色の固体（８６ｇ、粗化合物）として得られた。
ＬＣＭＳ：Ｒ  ｔ  １．７５分、ＭＨ＋３９６。
【００８０】
中間体７：メチル３−（６−クロロ−７−ヒドロキシ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエート
【化１５】
0006728239.tif 000017
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中メチル３−（６−クロロ−３−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−（３Ｈ）−イル）プロパノエート（８６ｇ、２１７．４ｍｍｏｌ）に、酢酸（１５０ｍＬ）、過酸化水素（３０％、１５０ｍＬ）を加えて、反応混合液を室温にて２時間撹拌した。混合液を水（１０００ｍＬ）中に注いで、ジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出して、組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、２００−３００メッシュ、６００ｇ、石油エーテル／酢酸エチル５：１〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２００：１）によって精製した。生じた黄色の固体（２５．５ｇ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）から再結晶させて、メチル３−（６−クロロ−７−ヒドロキシ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエートが黄色の固体（１３．８９ｇ）として得られた。
ＬＣＭＳ：Ｒ  ｔ  １．４１分、ＭＨ＋２８６。
【００８１】
中間体８：１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパン−１−オン
【化１６】
0006728239.tif 000018
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解した５−クロロピコリノニトリル（１２．５ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、５４ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、混合液を０℃にて２時間撹拌した。反応完了後、水（５００ｍＬ）を０℃にて滴加して、混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出して、組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合液を濾過して、溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカ：２００−３００メッシュ、４０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル１０：１，８００ｍＬ）によって精製して、１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパン−１−オンが黄色の油状物（１０ｇ）として得られた。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．５９分、ＭＨ＋１７０／１７２。
【００８２】
中間体９：１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパン−１−オール
【化１７】
0006728239.tif 000019
１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（９．５ｇ、５６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（２．１２ｇ、５６ｍｍｏｌ）を室温にてゆっくり加えた。水（５００ｍＬ）を加えて、混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出して、組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパン−１−オールが黄色の油状物（９．６ｇ）として得られた。
【００８３】
中間体１０：１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロピルメタンスルホネート
【化１８】
0006728239.tif 000020
１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（９．６ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．８ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中で０℃にて混合した。塩化メタンスルホニル（６．４３ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を滴加して、添加後、混合液を室温にて２時間撹拌した。溶媒を除去して、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカ：２００−３００メッシュ、４０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル４：１，１５００ｍＬ）によって精製して、１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロピルメタンスルホネートが黄色の油状物（１３．９７ｇ）として得られた。
【００８４】
中間体１１および中間体１２：（Ｒ）−メチル３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエート（中間体１１）および（Ｓ）−メチル３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエート（中間体１２）
【化１９】
0006728239.tif 000021
１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロピルメタンスルホネート（１３．９７ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）、メチル３−（６−クロロ−７−ヒドロキシ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエート（１６ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．３ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）を混合して、８０℃にて１６時間撹拌した。溶媒を除去して、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカ：２００−３００メッシュ、８０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル４：１、２５００ｍＬ）によって精製して、メチル３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエートが黄色の油状物（２３ｇ）として得られた。
【００８５】
エナンチオマーを、ｃｈｉｒａｌ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ［ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ−Ｈ、２５０ｘ２０ｍｍ、５μｍ、溶離液：二酸化炭素、ＩＰＡ（ギ酸＋ＤＥＡ）］によって分離して、（Ｒ）−メチル３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエートが黄色の油状物（９．０ｇ）として、そして（Ｓ）−メチル３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエートが黄色の油状物（８．４ｇ）として得られた。
【００８６】
（Ｒ）−メチル３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエート（中間体１１）。Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３３分。
（Ｓ）−メチル３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエート（中間体１２）。Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５５分
【００８７】
中間体１３：（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパン−１−オール
【化２０】
0006728239.tif 000022
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中（Ｒ）−３，３−ジフェニル−１−メチルピロリジノ［１，２−ｃ］−１，３，２−オキサザボロール（トルエン中１Ｎ、１０．６１ｍＬ、１０．６１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却して、ボラン−メチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｎ、５．３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えて、混合液を０℃にて１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（１．８ｇ、１０．６１ｍｏｌ）を０℃にて加えて、反応混合液を室温に温めて、１６時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を加えて、混合液を室温にて１５分間撹拌した。溶媒を除去して、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、２００−３００メッシュ、３０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル５：１）によって精製して、（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパン−１−オールが無色の油状物（０．５２ｇ）として得られた。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．３３分、ＭＨ＋１７２。
【００８８】
中間体１４：（Ｒ）−メチル３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエート
【化２１】
0006728239.tif 000023
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中メチル３−（６−クロロ−７−ヒドロキシ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエート（中間体７；１．３ｇ）に、０℃にて、（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（５２０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジエチル（１．１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合液を室温に温めて、１６時間撹拌した。溶媒を除去して、残留物をカラムクロマトグラフィ［シリカ、２００−３００メッシュ、５０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル４：１］によって精製して、（Ｒ）−メチル３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエートが黄色の油状物（１０．８ｇ）として得られた。
ＬＣＭＳ：Ｒ  ｔ  １．７０分、ＭＨ＋４３９／４４１。
【００８９】
例１：（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸
【化２２】
0006728239.tif 000024
（Ｒ）−メチル３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエート（９．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、および水酸化リチウム（水中０．５Ｎ、５０ｍＬ）を混合して、反応液を室温にて２時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加えて、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。分離した水相を塩酸（０．５Ｎ）でｐＨ６〜７に調整した。混合物を濾過して、固体を集めて、空気で乾燥させて、（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸が白色の固体（６．５ｇ）として得られた。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．５９分、ＭＨ＋４２５／４２７；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．８８（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９０】
例１（代替調製物）：（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸
【化２３】
0006728239.tif 000025
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中（Ｒ）−メチル３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエート（０．８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（１Ｎ、８．２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を除去して、塩酸（０．５Ｎ）を加えて、混合液をｐＨ５に調整して、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を除去して、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄｉａｓｏｇｅｌ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、１０ｕｍ；溶離液：ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ＝５０−８０、０．１％ギ酸）で精製して、（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸が白色の固体（５９０ｍｇ）として得られた。
ＬＣＭＳ：Ｒ  ｔ  １．６０分、ＭＨ＋４２５／４２７；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．２７−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．０９（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９１】
市販されている、または反応スキーム２、３、４、もしくは５に実質的に従って調製することができる、メチル３−（６−クロロ−７−ヒドロキシ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパノエート、および適切なアルコールまたはメシラートを用いて、反応スキーム１に実質的に従って、例２〜例３０を調製した。
【表２】
0006728239.tif 000026
0006728239.tif 000027
0006728239.tif 000028
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0006728239.tif 000036
【００９２】
使用方法
本発明の特定の化合物は、ＫＭＯの阻害剤である。ＫＭＯを阻害する化合物は、ＫＭＯによって媒介される種々の症状または障害、例えば急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎傷害、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連する他の症状、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ＨＩＶ感染症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、うつ病、統合失調症、敗血症、心血管系ショック、重篤な外傷、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重症熱傷、肺炎、広範囲にわたる外科手術、虚血性腸疾患、重篤な急性肝疾患、重篤な急性肝性脳症、または急性腎不全の処置に有用であり得る。
【００９３】
更なる症状または障害として、様々な組織および臓器の細胞が、増殖（ｇｒｏｗｔｈ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、移動、シグナル伝達、老化、および死の異常なパターンを示す、良性挙動または悪性挙動の過剰増殖性疾患が挙げられる。一般に、過剰増殖性疾患とは、以下に限定されないが、癌および良性腫瘍をもたらす、臓器細胞および組織細胞の制御不能な増殖が挙げられる、細胞の制御不能な増殖に関連する疾患および障害をいう。内皮細胞に関連する過剰増殖性障害は、血管新生の疾患、例えば血管腫、子宮内膜症、肥満、加齢性黄斑変性症、および種々の網膜症、ならびに、アテローム性動脈硬化症の処置におけるステント術の結果として再狭窄を引き起こすＥＣおよび平滑筋細胞の増殖をもたらす虞がある。線維芽細胞を含む過剰増殖性障害（すなわち、線維形成）には、以下に限定されないが、過剰瘢痕化の障害（すなわち線維症）、例えば加齢性黄斑変性症、心筋梗塞に関連する心臓リモデリングおよび機能不全、例えば外科手術の結果として一般的に起こる過剰創傷の治癒、または損傷、ケロイド、線維腫、ならびにステント術が挙げられる。
【００９４】
さらに、そのような症状または障害として、移植拒絶（Ｔ細胞の抑制）および移植片対宿主病、全身性炎症性障害、炎症性脳障害（マラリアおよびアフリカトリパノソーマ症が挙げられる）、および肺炎球菌髄膜炎が挙げられる。
【００９５】
さらに、そのような症状または障害として、肝硬変、慢性膵炎、肝線維症、肺線維症、および虚血再灌流傷害が挙げられる。
【００９６】
さらに、そのような症状または障害として、例えば、神経変性疾患、精神医学的または神経学的な疾患または障害、クロイツフェルト−ヤコブ病、外傷性神経変性、高圧神経症候群、ジストニア、オリーブ橋小脳萎縮症、多発性硬化症、てんかん、脳卒中の影響、脳虚血、虚血性障害（脳卒中が挙げられる）（局所虚血）、低酸素症、多発梗塞性痴呆、脳の外傷または損傷の影響、脊髄への損傷、認知症、例えば老人性痴呆、ＡＩＤＳ誘発性脳症、他の感染関連脳症、ウィルス性髄膜炎または細菌性髄膜炎、ウィルス、細菌、および他の寄生虫によって引き起こされる感染症、（例えば、一般的な中枢神経系（ＣＮＳ）感染、例えばウィルス感染、細菌感染または寄生虫感染、例えば、ポリオ、ライム病（ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）感染））、敗血症性ショック、および癌、大脳機能局在を伴う癌、肝性脳症、全身性狼瘡、鎮痛およびオピエート離脱症状、摂食行動、精神障害、例えば不眠症、作業記憶の重大な欠如、長期記憶の重大な欠如、認知能力の低下、注意の重大な欠如、実行機能の重大な欠陥、情報処理の遅れ、神経活動の遅れ、不安、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、社会恐怖症、パフォーマンス不安、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、調整反応、分離不安障害、アルコール中断の不安、うつ病、発達中の、または老化した脳の障害、糖尿病、およびその合併症、トゥレット症候群、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム症、思考感覚、言語、および他者と関係する能力において重度の、かつ広汎な障害を引き起こす障害、気分障害、感情状態の異常によって特徴付けられる心理学的障害、例えば、限定されないが、双極性障害、単極うつ病、大うつ病、内因性うつ病、退行期うつ病、反応うつ病、精神病性うつ病、根底にある病状によって引き起こされるうつ病、循環病、気分変調性障害、全身病状による気分障害、他で特定されない気分障害、物質誘発気分障害が挙げられる。
【００９７】
さらに、そのような症状または障害として、例えば、急性壊死性膵炎、ＡＩＤＳ（疾患）、無菌性髄膜炎、脳疾患、例えば、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、アスペルガー症候群、レット症候群、広汎性発達障害、加齢に関連する脳疾患、および脳の発達障害、バーンアウト症候群、一酸化炭素中毒、心停止または心不全および出血性ショック（全脳虚血）、白内障の形成および眼の老化、中枢神経系疾患、脳血管疾患、慢性疲労症候群、慢性ストレス、認知障害、痙攣性疾患、例えば、大発作癲癇および小発作癲癇ならびにパーシャルコンプレックス癲癇の異形、真性糖尿病、神経系の疾患（例えば、ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘導運動障害、薬物依存症、疼痛、および白内障）、薬物依存、薬物離脱、摂食障害、ギランバール症候群および他の神経障害、免疫疾患、生物学的反応を改変することを目的とする免疫障害および治療的処置（例えば、インターフェロンまたはインターロイキンの投与）、中枢神経系および／または末梢神経系の炎症性障害、傷害（外傷、多発外傷）、精神障害および行動障害、代謝性疾患、疼痛性疾患、または障害（炎症性疼痛、神経原性疼痛または片頭痛、異痛症、痛覚過敏痛、幻痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する神経因性疼痛の群から選択される）、多臓器不全、溺水、壊死、脳の新生物、腫瘍性障害（リンパ腫および他の悪性血液疾患が挙げられる）、神経系疾患（高圧神経症候群、感染）、ニコチン中毒および他の嗜癖障害（アルコール依存症、大麻、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、モルヒネ、およびコカインの依存が挙げられる）、食欲の変化、睡眠障害、睡眠パターンの変化、エネルギー欠乏、疲労、低い自己評価、不適切な罪悪感の自責、死または自殺の頻繁な想い、自殺の計画または試み、絶望感および無力感、精神運動性激越または遅滞、思考力、集中力、または決定力の低下（神経保護剤として）、脊髄疾患、全身性エリテマトーデス、脳および脊髄への外傷性損傷、振戦症候群、平衡感覚の不良、運動緩慢、硬直、振戦、言語変化、乏しい表情、小書症、嚥下困難、流涎症、混乱、恐怖、性的機能不全、言語障害、意思決定の障害、暴力的な突発、攻撃、幻覚、無関心、抽象的思考における障害も挙げられる。
【００９８】
さらに、そのような症状または障害として、例えば、心臓および循環系の疾患および障害を指す心血管疾患も挙げられる。当該疾患は、多くの場合、異常リポタンパク血症および／または異脂肪血症を伴う。心血管疾患として、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、ならびに高血圧および低血圧が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
特に、そのような症状または障害として、トリプトファン代謝物のレベルの上昇が、ショック、多臓器不全の患者における外傷、重度の急性膵炎、および慢性腎疾患が挙げられる疾患および予後不良の重症度と相関した症状または障害が挙げられる（Ｌｏｇｔｅｒｓ，Ｔ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｓｈｏｃｋ  ３２：２９−３４、Ｄａｂｒｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ（２０１４）Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ３７：２２３−２３４、Ｃｈａｎｇｓｉｒｉｖａｔｈａｎａｔｈａｍｒｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ（２０１１）  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３９：２６７８−２６８３、Ｍｏｌｅ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２００８）  Ｂｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  ９５：８５５−８６７、Ｚｈａｏ（２０１３）  Ｒｅｎａｌ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ３５：６４８−６５３、Ｐａｗｌａｋ，Ｋ．  ｅｔ  ａｌ（２００９）  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ２０：５９０−５９４、Ｋａｂａｙａｓｈｉ，Ｔ．  ｅｔ  ａｌ（２０１４）  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ４４５：４１２−４１６）。
【０１００】
本発明の処置方法は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。本発明の個々の態様は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することによって、上記障害のいずれか１つを処置する方法を含む。
【０１０１】
本明細書中で用いられる、障害に関する「処置する」または「処置」は、（１）障害、または障害の生物学的徴候の１つもしくは複数を改善または予防すること、（２）ａ）：障害につながる、もしくは障害の原因である生物学的カスケードにおける１つもしくは複数の点、または（ｂ）：障害の生物学的徴候の１つもしくは複数を妨害すること、（３）障害と関連する症候または作用の１つまたは複数を軽減すること、あるいは（４）障害の進行、または障害の生物学的徴候の１つまたは複数を遅らせることを意味する。
【０１０２】
先に示されるように、障害の「処置」は、障害の予防（「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ」または「ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ」）を含む。「予防」は、絶対的な用語でないことが理解されよう。医学において、「予防」は、障害またはその生物学的徴候の可能性もしくは重症度を実質的に減少させるための、またはそのような障害もしくはその生物学的徴候の始まりを遅延させるための薬物の予防的投与を指すと理解される。
【０１０３】
本明細書中で用いられる、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または他の薬学的に活性な薬剤に関する「有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内の、患者の症状を処置するのに十分な化合物の量を意味する。化合物の有効量は、特定の化合物の選択（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期が考慮されることとなる）；投与経路の選択；処置されることになる障害；処置されることになる障害の重症度；処置されることになる患者の年齢、体格、体重、および体調；処置されることになる患者の病歴；処置の期間；併用療法の性質；所望される治療効果；ならびに類似の要因によって変化することとなるが、それでも、当業者によってルーチン的に決定され得る。
【０１０４】
本明細書中で用いられる「患者」は、ヒト（成人および子供を含む）または他の哺乳動物を指す。一態様において、「患者」はヒトを指す。
【０１０５】
本発明はさらに、更なる側面において、ＫＭＯを介して媒介される症状または障害（例えば、前述の障害）の処置方法であって、それを必要とする患者に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０６】
一態様において、急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎傷害、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連する他の症状、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ＨＩＶ感染症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、うつ病、統合失調症、敗血症、心血管系ショック、重篤な外傷、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重症熱傷、肺炎、広範囲にわたる外科手術、虚血性腸疾患、重篤な急性肝疾患、重篤な急性肝性脳症、または急性腎不全の処置方法であって、それを必要とする患者に、有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１０７】
一態様において、急性膵炎の処置方法であって、治療的に有効な量のそれを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１０８】
一態様において、慢性腎疾患の処置方法であって、それを必要とする患者に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１０９】
一態様において、急性膵炎の処置方法であって、それを必要とする患者に、治療的に有効な量の（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１１０】
一態様において、慢性腎疾患の処置方法であって、それを必要とする患者に、治療的に有効な量の（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１１１】
更なる側面において、治療に用いられる式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１１２】
一態様において、ＫＭＯを介して媒介される症状または障害の処置に用いられる式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１１３】
一態様において、急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎傷害、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連する他の症状、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ＨＩＶ感染症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、うつ病、統合失調症、敗血症、心血管系ショック、重篤な外傷、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重症熱傷、肺炎、広範囲にわたる外科手術、虚血性腸疾患、重篤な急性肝疾患、重篤な急性肝性脳症、または急性腎不全の処置に用いられる式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１１４】
一態様において、急性膵炎の処置に用いられる式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１１５】
一態様において、慢性腎疾患の処置に用いられる式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１１６】
一態様において、急性膵炎の処置に用いられる（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１１７】
一態様において、慢性腎疾患の処置に用いられる（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１１８】
更なる側面において、ＫＭＯを介して媒介される症状または障害の処置用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１１９】
一態様において、急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎傷害、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連する他の症状、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ＨＩＶ感染症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、うつ病、統合失調症、敗血症、心血管系ショック、重篤な外傷、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重症熱傷、肺炎、広範囲にわたる外科手術、虚血性腸疾患、重篤な急性肝疾患、重篤な急性肝性脳症、または急性腎不全の処置に用いられる医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１２０】
一態様において、急性膵炎の処置に用いられる医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１２１】
一態様において、慢性腎疾患の処置に用いられる医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１２２】
一態様において、急性膵炎の処置に用いられる医薬の製造における、（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１２３】
一態様において、慢性腎疾患の処置に用いられる医薬の製造における、（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１２４】
上記の処置方法に用いられる本発明の特定の化合物は、（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１２５】
組成物
本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが、通常、患者への投与前に医薬組成物中に配合されることとなる。したがって、別の側面では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。適切には周囲温度および大気圧下で、混合によって調製され得る本発明の医薬組成物は通常、経口投与、非経口投与、または直腸投与に適しているので、錠剤、カプセル、経口液剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成可能な粉末、注射可能な、もしくは注入可能な溶液もしくは懸濁液、または坐剤の形態であってよい。
【０１２６】
適切な、薬学的に許容可能な賦形剤は、特定の剤形の選択に応じて変わることとなる。また、適切な薬学的に許容可能な賦形剤が、それが組成物中で機能し得る特定の機能のために選択されてよい。例えば、ある薬学的に許容可能な賦形剤が、均一な剤形の生成を容易にする能力のために選択されてよい。ある薬学的に許容可能な賦形剤が、安定した剤形の生成を容易にする能力のために選択されてよい。ある薬学的に許容可能な賦形剤が、患者に投与されてからの、ある臓器、または体のある部分から、別の臓器、または体の別の部分への、式（Ｉ）の化合物（複数可）またはその薬学的に許容可能な塩の運搬または輸送を容易にする能力のために選択されてよい。ある薬学的に許容可能な賦形剤が、患者の遵守を高める能力のために選択されてよい。
【０１２７】
適切な、薬学的に許容可能な賦形剤として、以下のタイプの賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、顆粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、香味剤、香味マスキング剤、着色剤、凝結防止剤、湿潤剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者であれば、ある複数の薬学的に許容可能な賦形剤が、複数の機能を果たし得、かつ、賦形剤が製剤中にどれくらい存在し、そして製剤中に他のどの賦形剤が存在するかに応じて、代替機能を果たし得ることを理解するであろう。
【０１２８】
当業者は、適切な、薬学的に許容可能な賦形剤を、本発明に用いるのに適切な量で選択することを可能にする、当該技術における知識およびスキルを有する。また、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、かつ適切な、薬学的に許容可能な賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、およびＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている技術および方法を用いて調製される。当該技術において一般に用いられている方法のいくつかが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【０１３０】
適切には周囲温度および大気圧下での、混合によって調製され得る本発明の医薬組成物は通常、経口投与、非経口投与、または直腸投与に適しているので、錠剤、カプセル、経口液剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成可能な粉末、注射可能な、もしくは注入可能な溶液もしくは懸濁液、または坐剤の形態であってよい。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて、有効物質を０．１重量％から９９重量％含有してよい。上記の症状または障害の処置に用いられる化合物の用量は、症状または障害の重大性、対象の体重、および他の類似の要因によって、通常の手段で変えられることとなる。しかしながら、一般的な指針として、適切な単位用量は、０．０５から５０００ｍｇ、１．０から５００ｍｇ、または１．０から２００ｍｇであってよく、そのような単位用量は、１日に１回よりも多く、例えば、１日に２回または３回投与されてよい。このような療法は、数週間、数ヶ月間、または数年間、延長されてよい。
【０１３２】
一態様において、注射可能な、もしくは注入可能な溶液、または再構成可能な粉末が好ましい。
【０１３３】
一態様において、経口製剤に適した組成物が好ましい。
【０１３４】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位剤形であってよく、そして、従来の賦形剤、例えば結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶性セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；錠剤化潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；および許容可能な湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有してよい。錠剤は、通常の医薬慣例において周知の方法に従ってコーティングされてよい。
【０１３５】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシル剤の形態であってもよいし、使用前の水または他の適切なビヒクルによる再構成用の乾燥生成物の形態であってもよい。このような液体調製物は、従来の添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素添加された食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（食用油、例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分画された植物油が挙げられ得る）、防腐剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、またはソルビン酸）、ならびに、所望される場合、従来の香味剤または着色剤、緩衝塩および甘味剤を適切に含有してよい。経口投与用の調製物が、有効化合物の制御された放出をもたらすように、適切に配合されてよい。
【０１３６】
非経口投与のために、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および滅菌ビヒクルを利用して、流体単位剤形が調製される。注射用の製剤が、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および滅菌ビヒクルを利用して、場合によっては防腐剤を加えて、単位投薬形態で、例えばアンプルで、または複数用量で示されてよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョン等の形態をとってよく、そして調剤用剤、例えば懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤を含有してよい。これ以外にも、有効成分は、使用前の、適切なビヒクル、例えば無菌の発熱性物質フリー水による構成用の粉末形態であってよい。化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解され得る。溶液を調製する際、化合物は、注射用に溶解されて、濾過滅菌されてから、適切なバイアルまたはアンプル中に充填されて、シールされてよい。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、防腐剤、および緩衝剤が、ビヒクル中に溶解される。安定性を高めるために、組成物は、バイアル中に充填された後に凍結されて、水が真空下で除去されてよい。非経口懸濁液は、化合物がビヒクル中に、溶解される代わりに懸濁され、かつ滅菌が濾過によって達成され得ないこと以外、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、エチレンオキシドへの暴露によって滅菌されてから、滅菌ビヒクル中で懸濁され得る。有利には、化合物の均一な分布を促進するために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
【０１３７】
ローションが、水性または油性の基剤で製剤化されてよく、そしてまた一般に、１つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤を含有することとなる。滴剤が、水性または非水性の基剤で製剤化されてよく、また、１つ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤、または懸濁化剤を含んでなる。これらは防腐剤を含有してもよい。
【０１３８】
本発明の化合物はまた、直腸組成物、例えば坐薬または停留浣腸中に製剤化されてもよく、例えば、従来の坐剤基剤、例えばカカオバターまたは他のグリセリドを含有する。
【０１３９】
本発明の化合物はまた、デポー剤として製剤化されてもよい。このような長時間作用性の製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与されてよい。従って、例えば、本発明の化合物は、適切なポリマー材料、疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）、もしくはイオン交換樹脂で、または難溶性の誘導体として、例えば難溶性の塩として、製剤化されてよい。
【０１４０】
鼻腔内投与用に、本発明の化合物は、適切な計量装置もしくは単位用量装置を介した投与用の溶液として、または代わりに適切な送達装置を用いた投与に適したキャリアとの粉末混合物として製剤化されてよい。ゆえに、式（Ｉ）の化合物は、経口、口腔内、非経口、局所（眼および鼻を含む）、デポー、もしくは直腸投与用に、または吸入もしくは通気（口または鼻のいずれかを通す）に適した形態で、製剤化されてよい。
【０１４１】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾル、または滴剤（例えば、眼、耳、または鼻の滴剤）の形態での局所投与用に製剤化されてよい。軟膏およびクリームが、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性の基剤で製剤化されてよい。眼への投与用の軟膏が、滅菌された成分を用いて、滅菌して製造されてよい。
【０１４２】
本発明は、急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎傷害、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連する他の症状、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ＨＩＶ感染症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、うつ病、統合失調症、敗血症、心血管系ショック、重篤な外傷、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重症熱傷、肺炎、広範囲にわたる外科手術、虚血性腸疾患、重篤な急性肝疾患、重篤な急性肝性脳症、または急性腎不全の処置に用いられる医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１４３】
生物学的データ
ＫＭＯ阻害は、本明細書中に記載されるヒトクローン化酵素に実行されるＭＳ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅアッセイによって判定され得る。式（Ｉ）の化合物は、本明細書中に記載されるＭＳ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ機能アッセイ、または実質的に類似したアッセイを用いて、ＫＭＯ酵素での阻害活性を示した。
【０１４４】
ＫＭＯ  ＭＳ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅアッセイプロトコル
材料および方法
材料
Ｌ−キヌレニン（Ｋｙｎ）、３−ヒドロキシ−ＤＬ−キヌレニン（３−ＨＫ）、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド２’−リン酸還元型四ナトリウム塩水和物（ＮＡＤＰＨ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ＤＬ−ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＣＨＡＰＳ、およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｔｄ．（Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｄｏｒｓｅｔ、英国）から購入した。ＨＰＬＣグレードのアセトニトリルおよびギ酸が、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ、英国）によって供給された。
【０１４５】
ヒトＫＭＯのクローニングおよび発現
全長ヒトＫＭＯを、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ／ｈＫＭＯ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈによって供給されたベクター）からＰＣＲによって増幅して、ＢａｍＨ１制限部位およびＳａｌ１制限部位を用いて、ｐＧＥＸ６Ｐ−１（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）中にクローニングした。Ｎ末端グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグに続いて、Ｐｒｅ−Ｓｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼ切断部位、および全長ＫＭＯをコードするＤＮＡを、ｐＧＥＸ６Ｐ−１−ＫＭＯからＰＣＲによって増幅して、Ｘｂａｌ制限部位およびＥｃｏＲ１制限部位を用いて、ｐＦａｓｔｂａｃ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にクローニングした。
【０１４６】
ＢＡＣ−ｔｏ−ＢＡＣ技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、ｐＦａｓｔｂａｃ１  ＧＳＴ−ＫＭＯをバキュロウィルスゲノム中に転位させて、バクミドＤＮＡを調製して、Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ  ＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、ツマジロクサヨトウ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）（Ｓｆ９）細胞中にトランスフェクトした。予想される分子量（Ｍｒ  ８２，６３４）のタンパク質の発現を、抗ＧＳＴ−ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅを用いて、ウエスタンブロット分析によって見た。
【０１４７】
ヒトＧＳＴ−ＫＭＯを発現するＳｆ９細胞からの膜の調製
Ｐ１ウィルスストックを、単一のクローンから作製して、３ＬのＣｏｒｎｉｎｇ  Ｆｅｒｎｂａｃｈフラスコ中で、Ｓｆ９細胞の３×１．５Ｌ培養物を感染させるのに用いた。Ｓｆ９細胞を、Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＳＦＸ培地（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中約３×１０６細胞／ｍｌまで増殖させて、公称の感染多重度３にて感染させた。４８時間後に細胞を収穫して、プロテアーゼ阻害剤を含有する、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＥＤＴＡバッファ中で混合することによって、破壊した。低速スピン（４００ｇ）を用いて細胞破片を除去してから、高速スピン（７５，０００ｇ）によって膜をペレット化した。当該膜を、１０（ｗ／ｖ）％スクロース中に再懸濁させて、４０（ｗ／ｖ）％スクロース上に重ねることによって（双方とも先のバッファ中）、不連続スクロース密度勾配中で精製した。これを１５０，０００ｇにて遠心分離して、精製された膜を界面から取り出して、１００，０００ｇでの遠心分離によって集めて、バッファ中に再懸濁させて、分注して、−８０℃にて保存した。ＫＭＯ活性は、膜画分としか関連していないことが見出され、感染していないＳｆ９細胞から調製した膜では、ＫＭＯ活性は検出されなかった。１０４ｍｇの精製Ｓｆ９  ＫＭＯ膜（標準としてウシ血清アルブミンを用いたＰｉｅｒｃｅ  ＢＣＡタンパク質アッセイによって判定した）のバッチを調製して、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＲＦ  ＭＳ）アッセイで検証した。
【０１４８】
ＲａｐｉｄＦｉｒｅ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙアッセイ
方法１
試験化合物の３倍連続希釈物を、ＤＭＳＯ中で１１点調製して、１００ｎＬのこれらの溶液を、Ｅｃｈｏ  ５５５音響ディスペンサ（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、３８４ウェルＶ−ｂａｓｅポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ，Ｓｔｏｎｅｈｏｕｓｅ、英国）中に分注した。これにより、１０μＬ最終アッセイ容量において、１００μＭ〜１．７ｎＭの最終アッセイ濃度範囲が与えられた（以下参照）。１００ｎＬ  ＤＭＳＯを、高コントロールおよび低コントロールについて、それぞれカラム６およびカラム１８中に分注した。カラム１８中の酵素は事前に、３０μＬの０．５（ｖ／ｖ）％ＴＦＡを予め分注することによって、不活性化した。
【０１４９】
単離されたＫＭＯ膜を用いたヒトＫＭＯのアッセイ条件は、１０μＬの総反応容量中、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００μＭ  ＣＨＡＰＳ、２００μＭ  ＮＡＤＰＨ、１０μＭキヌレニン、および８μｇ／ｍｌ  ＫＭＯ膜であった。
【０１５０】
最初に、１００ｎＬの化合物を含有するプレート中に、５μＬの２×酵素溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００μＭ  ＣＨＡＰＳ中１６μｇ／ｍｌ  ＫＭＯ膜）を分注して、周囲温度にて１０分間インキュベートすることによって、アッセイを実行した。２×基質溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＤＴＴ中、４００μＭ  ＮＡＤＰＨ、２０μＭキヌレニン）の５μＬを加えることによって反応を開始させて、室温にて２時間インキュベートしてから、３０μＬの０．５（ｖ／ｖ）％ＴＦＡで反応を停止させた。分析前にプレートを２５００ｒｐｍにて１０分間遠心分離した。全ての添加は、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉディスペンサ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて行った。
【０１５１】
停止したアッセイプレートを、ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ＲａｐｉｄＦｉｒｅ２００インテグレーテッドオートサンプラ／ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ（ＳＰＥ）ｓｙｓｔｅｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ，ＭＡ）に移した。サンプルを各ウェルから５００ミリ秒間吸引して、１０μＬを、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ  ｍｉｃｒｏ−ｓｃａｌｅ  ＳＰＥ  Ｃ１８（タイプＣ）カートリッジ上に直接ロードし、これを、０．１（ｖ／ｖ）％ギ酸を含有するＨＰＬＣグレード水で３秒間洗浄して、非有機成分を除去した。次いで、０．１（ｖ／ｖ）％ギ酸を含有する８０（ｖ／ｖ）％アセトニトリル／水を用いて、３秒の溶出サイクルで、分析物を質量分析計中に溶出してから、カートリッジを、０．１（ｖ／ｖ）％ギ酸を含有する水で５００ミリ秒間洗浄することによって、平衡化した。これにより、７秒の総サイクル時間が与えられて、おおよそ４５分で３８４ウェルプレートの分析が可能となった。
【０１５２】
エレクトロスプレーインターフェースを備え、かつ陽イオンモードで操作される、Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００三重四重極質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃｏｎｃｏｒｄ，Ｏｎｔａｒｉｏ、カナダ）を用いて、Ｋｙｎおよび３−ＨＫの双方を検出した。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を用いて、Ｋｙｎおよび３−ＨＫの双方を、それぞれｍ／ｚ  ２０９．４〜１９２．０、およびｍ／ｚ  ２２５．３〜２０８．２でのＱ１／Ｑ３トランジションを用いて、検出した。質量分析計には、５５００ＶのＥＳＩ電圧および６００℃のソース温度を用いた。各トランジションについて、５０ミリ秒の滞留時間であった。
【０１５３】
データ分析
個々のＭＲＭトランジションを、テキストファイルとして保存して、抽出されたイオンクロマトグラムを、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ピーク積分ソフトウェア（バージョン３．６）を用いて積分して処理した。
【０１５４】
３−ＨＫデータについての積分ピーク面積を用いて、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ，Ｓｕｒｒｅｙ、英国）内で分析した。用量反応曲線は、式（１）：
【数１】
0006728239.tif 000037
に適合した。
式中、ａは、阻害されていない反応であり、ｄは、完全に阻害された反応であり、［Ｉ］は、阻害剤の濃度であり、ＩＣ５０は、０．５×（ａ−ｄ）を与える［Ｉ］であり、Ｓは、ヒルの傾きである。
【０１５５】
方法２
試験化合物の３倍連続希釈物を、ＤＭＳＯ中で１１点調製して、１００ｎＬのこれらの溶液を、Ｅｃｈｏ  ５５５音響ディスペンサ（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、３８４ウェルＶ−ｂａｓｅポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ，Ｓｔｏｎｅｈｏｕｓｅ、英国）中に分注した。これにより、１０μＬ最終アッセイ容量において、１０μＭ〜０．１７ｎＭの最終アッセイ濃度範囲が与えられた（以下参照）。１００ｎＬ  ＤＭＳＯを、高コントロールおよび低コントロールについて、それぞれカラム６およびカラム１８中に分注した。カラム１８中の酵素は事前に、５０μＬの０．５（ｖ／ｖ）％ＴＦＡを予め分注することによって、不活性化した。
【０１５６】
単離されたＫＭＯ膜を用いたヒトＫＭＯのアッセイ条件は、１０μＬの総反応容量中、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００μＭ  ＣＨＡＰＳ、２００μＭ  ＮＡＤＰＨ、１０μＭキヌレニン、および４μｇ／ｍｌ  ＫＭＯ膜であった。
【０１５７】
最初に、１００ｎＬの化合物を含有するプレート中に、５μＬの２×酵素溶液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００μＭ  ＣＨＡＰＳ中８μｇ／ｍｌ  ＫＭＯ膜）を分注して、周囲温度にて３０分間インキュベートすることによって、アッセイを実行した。２×基質溶液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＤＴＴ中、４００μＭ  ＮＡＤＰＨ、２０μＭキヌレニン）の５μＬを加えることによって反応を開始させて、室温にて２時間インキュベートしてから、５０μＬの０．５（ｖ／ｖ）％ＴＦＡで反応を停止させた。分析前にプレートを３０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離した。全ての添加は、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉディスペンサ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて行った。
【０１５８】
停止したアッセイプレートを、ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ＲａｐｉｄＦｉｒｅ２００インテグレーテッドオートサンプラ／ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ（ＳＰＥ）ｓｙｓｔｅｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ，ＭＡ）に移した。サンプルを各ウェルから６５０ミリ秒間吸引して、おおよそ１０μＬを、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ  ｍｉｃｒｏ−ｓｃａｌｅ  ＳＰＥ  Ｃ１８（タイプＣ）カートリッジ上に直接ロードし、これを、０．１（ｖ／ｖ）％ギ酸を含有するＨＰＬＣグレード水で１５００ミリ秒間洗浄して、非有機成分を除去した。次いで、０．１（ｖ／ｖ）％ギ酸を含有する８０（ｖ／ｖ）％アセトニトリル／水を用いて、１５００ミリ秒の溶出サイクルで、分析物を質量分析計中に溶出してから、カートリッジを、０．１（ｖ／ｖ）％ギ酸を含有する水で５００ミリ秒間洗浄することによって、平衡化した。これにより、７秒の総サイクル時間が与えられて、おおよそ４５分で３８４ウェルプレートの分析が可能となった。
【０１５９】
エレクトロスプレーインターフェースを備え、かつ陽イオンモードで操作される、Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００三重四重極質量分析計（Ｓｃｉｅｘ，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｃｈｅｓｈｉｒｅ、英国）を用いて、Ｋｙｎおよび３−ＨＫの双方を検出した。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を用いて、Ｋｙｎおよび３−ＨＫの双方を、それぞれｍ／ｚ  ２０９．２〜１９２．０、およびｍ／ｚ  ２２５．２〜２０８．１でのＱ１／Ｑ３トランジションを用いて、検出した。質量分析計には、５５００ＶのＥＳＩ電圧および６５０℃のソース温度を用いた。各トランジションについて、５０ミリ秒の滞留時間であった。
【０１６０】
データ分析
個々のＭＲＭトランジションを、テキストファイルとして保存して、抽出されたイオンクロマトグラムを、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ピーク積分ソフトウェア（バージョン４．０）を用いて積分して処理した。
【０１６１】
３−ＨＫデータについての積分ピーク面積を用いて、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ，Ｓｕｒｒｅｙ、英国）内で分析した。用量反応曲線は、式（１）：
【数２】
0006728239.tif 000038
に適合した。
式中、ａは、阻害されていない反応であり、ｄは、完全に阻害された反応であり、［Ｉ］は、阻害剤の濃度であり、ＩＣ５０は、０．５×（ａ−ｄ）を与える［Ｉ］であり、Ｓは、ヒルの傾きである。
【０１６２】
例１〜例３０の化合物を、先のアッセイの少なくとも１つに本質的に記載するようにして、試験した。当業者であれば、インビトロ結合アッセイ、および機能的活性についての細胞ベースのアッセイが、実験変動性の影響を受けることを認識するであろう。したがって、以下に示すｐＩＣ５０値は単なる例示であることが理解されるべきである。
【０１６３】
例示した本発明の化合物は、先のＭＳ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅアッセイの少なくとも１つにおいて、≧５．５のメジアンｐＩＣ５０値を有する。
【０１６４】
例１、２、２ａ〜２ｌ、３、４、６、７、９、１０〜２０、２１、２３、２６、２８、および２９は、上記ＭＳ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅアッセイの少なくとも１つにおいて、≧７．５のメジアンｐＩＣ５０値を有した。
【０１６５】
例１は、上記ＭＳ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅアッセイの少なくとも１つにおいて、９．０のメジアンｐＩＣ５０値を有した。