(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物凝縮エアゾールを送達するためのデバイスであって、該デバイスは、ハウジングおよび薬物の蒸気を生成するためのヒートパッケージを含み、該薬物が、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、ジアゼパム、クロバザム、ロキサピン、プロクロルペラジン、ザレプロン、ブメタニド、アポモルヒネ、およびチザニジンからなる群から選択され、該ハウジングが、該凝縮エアゾールが流れるエアウェイを構成するかまたはエアウェイを含み、該エアウェイが、銅テープ、及びステンレス鋼／銅／銅／ステンレス鋼層から選択される金属である帯電防止材を含むか、帯電防止プラスチックから構成されるか、または、帯電防止組成物で処理されている、前記デバイス。
【請求項２】
帯電防止材がエアウェイの内壁にコーティングされている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
帯電防止材が銅テープ、及びステンレス鋼／銅／銅／ステンレス鋼層から選択される金属の一つである、請求項１または２に記載のデバイス。
【請求項４】
帯電防止材がステンレス鋼／銅／銅／ステンレス鋼層である、請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
帯電防止材が、エアウェイの内壁および外壁に適用された銅テープである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
帯電防止組成物が、エアウェイに適用された帯電防止スプレーを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
帯電防止プラスチックが、エアウェイ材料として適用された帯電防止プラスチックである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
薬物がアルプラゾラムである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項９】
薬物送達デバイスにおける吸入により患者への薬物凝縮エアゾールを生成させる方法であって、ここで、該薬物が、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、ジアゼパム、クロバザム、ロキサピン、プロクロルペラジン、ザレプロン、ブメタニド、アポモルヒネ、およびチザニジンからなる群から選択され、該凝縮エアゾールの形成は、固体支持体上の薬物を含有する薄層を加熱して薬物の蒸気を生成させ、その蒸気を凝縮させて１０重量％未満の薬物分解生成物および５ミクロン未満のＭＭＡＤを特徴とする凝縮エアゾールを形成することによりなされ；その際、薬物送達デバイスのエアウェイが、銅テープ、及びステンレス鋼／銅／銅／ステンレス鋼層から選択される金属である帯電防止材を含むか、帯電防止プラスチックから構成されるか、または、帯電防止組成物で処理されている、前記方法。
【請求項１０】
帯電防止材がエアウェイの内壁にコーティングされている、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
帯電防止材が銅テープ、及びステンレス鋼／銅／銅／ステンレス鋼層から選択される金属の一つである、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
帯電防止材がステンレス鋼／銅／銅／ステンレス鋼層である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
帯電防止材が、エアウェイの内壁および外壁に適用された銅テープである、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
帯電防止組成物が、エアウェイに適用された帯電防止スプレーを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
帯電防止プラスチックが、エアウェイ材料として適用された帯電防止プラスチックである、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
薬物がアルプラゾラムである、請求項９〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本発明は、エアゾールを吸入経路により送達するためのデバイスに使用する材料に関する。具体的には、本発明は吸入療法に用いられる有効薬物を含有するエアゾールを生成させるためのデバイスにおける帯電防止材の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  現在、薬物を吸入送達するための承認されたデバイスが多数あり、それにはドライパウダーインヘラー、ネブライザー、および加圧式定量噴霧インヘラー(pressurized metered dose inhaler)が含まれる。しかし、それらのデバイスにより生成するエアゾールは一般に賦形剤を含有する。
【０００３】
[0003]  薬物の薄膜を最大６００℃の温度で５００ミリ秒以内に空気流中に急速気化させることにより、高収率および高純度の薬物エアゾールを最小の薬物分解で生成させることができる。吸入メディカルデバイスを用いて凝縮薬物エアゾールを薬物の効果的な肺送達に使用できる。金属基材上に沈着させた薬物の薄膜を電気抵抗加熱により気化させるデバイスおよび方法が示された。発熱性の金属酸化還元反応を行なうことができる燃料を密閉容器内に収容できる化学ベースのヒートパッケージを用いて、薄膜を気化させることができる急速な熱インパルスを生成させて高純度エアゾールを生成させることもできる；たとえば、U.S. Application No. 10/850,895, タイトル“Self-Contained heating Unit and Drug-Supply Unit Employing Same”, 2004年5月20日出願、およびU.S Application No. 10/851,883, タイトル“Percussively Ignited or Electrically Ignited Self-Contained Heating Unit and Drug Supply Unit Employing Same”, 2004年5月20日出願に記載；これら両者の全体を本明細書に援用する。これらのデバイスおよび方法は、物理的および化学的に安定な固体として沈着させることができる化合物について使用するのに適している。
【０００４】
[0004]  ＭＤＩおよびＤＰＩからのエアゾールはしばしば高度に帯電しており、それは一貫性のないエアゾール排出量をもたらし、療法効果に影響を及ぼす可能性がある。たとえばPierartらは、ＭＤＩスペーサーにおいて帯電による約１４％のエアゾール粒子損失を見出した。インヘラーからの薬物排出量に影響を及ぼす可能性のある１要因は、帯電した薬物エアゾール粒子とエアゾールの周囲にあるデバイス構成素子との静電相互作用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】U.S. Application No. 10/850,895, “Self-Contained heating Unit and Drug-Supply Unit Employing Same”, 2004年5月20日出願
【特許文献２】U.S Application No. 10/851,883, “Percussively Ignited or Electrically Ignited Self-Contained Heating Unit and Drug Supply Unit Employing Same”, 2004年5月20日出願
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
[0005]  本明細書に開示する態様は、前記において考察した問題のうち１以上を克服することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
[0006]  本開示は、サーマルエアゾール発生デバイスのためのエアウェイにおける帯電防止材の使用を教示する。本開示は、エアゾール発生中に帯電しやすい可能性のあるいずれかの薬物、たとえばアルプラゾラム(Alprazolam)における、薬物送達のための帯電防止材の使用を教示する。可能な多数の本開示の態様には、帯電防止性であるエアウェイ材料およびエアウェイのためのコーティングの両方が含まれる。本開示は、メタライズド(metallized)エアウェイ（エアウェイの内壁を導電性金属、たとえばステンレス鋼／銅／銅／ステンレス鋼でコーティングすることにより、または金属テープ（たとえば銅）をエアウェイの内壁および外壁に適用することにより製造したもの）、デフォルトエアウェイ(default airway)における帯電防止スプレー（たとえば、Ｓｔａｔｉｃｉｄｅ銘柄）の使用、およびエアウェイ材料としての帯電防止プラスチック（たとえば、ＰｅｒｍａｓｔａｔまたはＰｅｒｍａｓｔａｔ  ｐｌｕｓ銘柄）の使用を教示する。
【０００８】
[0007]  本開示は、サーマルエアゾール凝縮法を用いて形成された薬物エアゾールを教示する。この技術の１態様は、エアウェイの内側に配置された薬物コーティングした基材を伴う。特定の薬物、たとえばアルプラゾラムについて、形成されたエアゾールはエアウェイに不定に沈着する傾向があり、低減した一貫性のない放出量をもたらす。ある薬物はある条件で気化した際に帯電エアゾールを形成する。帯電エアゾールは、静電引力によりエアウェイに沈着する可能性がある。本開示は、エアゾール帯電およびエアウェイ沈着の低減のための帯電防止処理の採用を教示する。
【０００９】
[0008]  本開示は薬物の吸入送達を提供するための方法および装置を教示し、その際、エアウェイに帯電防止材を用いたサーマルエアゾール凝縮によって形成された薬物エアゾールの放出量は、エアウェイに帯電防止材を用いないサーマルエアゾール凝縮により形成された薬物エアゾールの放出量より一貫性のある投与量をもたらす。帯電防止材の使用は、エアウェイに沈着する薬物エアゾールの量を有意に低減する。帯電防止材の使用は、エアゾールの電荷を低減する。この方法および装置は、薬物が気化に際して帯電エアゾールを形成することを特徴とする薬物の薬物送達を達成する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】[0009]  図１は、Ｓｔａｃｃａｔｏ単回量デバイスを示す。
【図２】[0010]  図２は、Ｐｅｒｍａｓｔａｔ、Ｐｅｒｍａｓｔａｔ  Ｐｌｕｓ、および標準エアウェイ材料についてのエアウェイ沈着およびエアゾール帯電を示すグラフである。
【図３】[0011]  図３は、Ｐｅｒｍａｓｔａｔエアウェイを用いたエアゾール特性を示すグラフである。
【図４】[0012]  図４は、薬物送達デバイスの模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
[0013]  ここに定義するように、下記の用語は本明細書全体においてそれらに言及した際に下記の意味をもつものとする。
[0014]  特定粒子の“空気動力学径(aerodynamic diameter)”は、その特定粒子と同じ沈降速度をもつ１ｇ／ｍＬの密度（水の密度）の球形液滴の直径を表わす。
【００１２】
[0015]  “エアゾール”は、気体中に懸濁した固体または液体の粒子の集合体を表わす。
[0016]  “エアゾールの質量濃度(mass concentration)”は、エアゾールの単位体積当たりの粒状物の質量を表わす。
【００１３】
[0017]  帯電防止材(antistatic material)には、帯電防止性であるエアウェイ材料およびエアウェイのためのコーティングが含まれるが、これらに限定されない。これらの帯電防止材には、メタライズドエアウェイ（エアウェイの内壁を導電性金属、たとえばステンレス鋼／銅／銅／ステンレス鋼でコーティングすることにより、および／または金属テープ（たとえば銅）をエアウェイの内壁および外壁に適用することにより製造したもの）、デフォルトエアウェイにおける帯電防止スプレー（たとえば、Ｓｔａｔｉｃｉｄｅ銘柄）の使用、および／またはエアウェイ材料としての帯電防止プラスチック（たとえば、ＰｅｒｍａｓｔａｔまたはＰｅｒｍａｓｔａｔ  ｐｌｕｓ銘柄）の使用が含まれる。帯電防止性を備えた材料が本開示に含まれる。
【００１４】
[0018]  “凝縮エアゾール”は、組成物が気化し、続いてその蒸気が冷却し、それにより蒸気が凝縮して粒子を形成することによって形成された、エアゾールを表わす。
[0019]  “分解指数”は、アッセイから導かれた数値を表わす。その数値は、発生したエアゾールの純度（小数として表わしたもの）を１から差し引くことにより決定される。
【００１５】
[0020]  “薬物”は、状態の予防、診断、軽減、治療または治癒に用いるいずれかの物質を意味する。薬物は、好ましくは熱蒸気送達に適した形態、たとえばエステル、遊離酸、または遊離塩基の形態である。用語“薬物”、“化合物”、および“医薬”は、本明細書中で互換性をもって用いられる。本明細書全体において記載する薬物という用語にはニコチンおよびメタ−サリチル酸ニコチンが含まれる。
【００１６】
[0021]  “薬物組成物”は、純粋な薬物のみ、２種類以上の薬物を組み合わせたもの、または１種類以上の薬物を追加成分と組み合わせたものを含む組成物を表わす。追加成分には、たとえば医薬的に許容できる賦形剤、キャリヤー、および界面活性剤を含めることができる。
【００１７】
[0022]  “薬物分解生成物”または“熱分解生成物”は互換性をもって用いられ、薬物（単数または複数）を加熱することにより生成し、療法効果を生じるのに寄与しない、何らかの副産物を意味する。
【００１８】
[0023]  “薬物供給物品”または“薬物供給ユニット”は互換性をもって用いられ、それの表面の少なくとも一部が１種類以上の薬物組成物でコーティングされた基材を表わす。本発明の薬物供給物品は、追加素子、たとえば加熱素子（ただし、限定ではない）を含むこともできる。
【００１９】
[0024]  “薬物分解生成物画分”は、エアゾール粒子中に存在する薬物分解生成物の量を、エアゾール中に存在する薬物プラス薬物分解生成物の量で割ったもの、すなわち（エアゾール中に存在するすべての薬物分解生成物の量の和）／（（エアゾール中に存在する薬物（単数または複数）の量）＋（エアゾール中に存在するすべての薬物分解生成物の量の和））を表わす。本明細書中で用いる用語“薬物分解生成物パーセント”は薬物分解生成物画分に１００％を掛けたものを表わし、一方、エアゾールの“純度”は１００％マイナス薬物分解生成物パーセントを表わす。
【００２０】
[0025]  “熱安定性薬物”は、０．０５μｍ〜２０μｍの、ある厚さの膜から気化した際に、ＴＳＲ≧９をもつ薬物を表わす。
[0026]  エアゾールの“空気動力学的質量中央径(Mass median aerodynamic diameter)”または“ＭＭＡＤ”は、エアゾールの粒子質量の半分にＭＭＡＤより大きい空気動力学径をもつ粒子が関与し、半分にＭＭＡＤより小さい空気動力学径をもつ粒子が関与している空気動力学径を表わす。
【００２１】
[0027]  “個数濃度(number concentration)”は、エアゾールの単位体積当たりの粒子数を表わす。
[0028]  本明細書中でエアゾール純度に関して用いる“純度”は、エアゾール中の薬物組成物画分／エアゾール中の薬物組成物画分プラス薬物分解生成物を意味する。よって、純度は出発物質の純度を考慮した相対的なものである。たとえば、基材コーティングに用いる出発薬物または出発薬物組成物が検出可能な不純物を含有していた場合、レポートしたエアゾール純度は出発物質中に存在しかつエアゾール中にもみられる不純物を含まない；たとえば、特定の場合、出発物質が１％の不純物を含有し、エアゾールが同一の１％の不純物を含有することが認められた場合、それにもかかわらずそのエアゾールの純度は、検出可能な１％の不純物は気化−凝縮エアゾール発生プロセスで生成したものではないという事実を反映して＞９９％の純度とレポートすることができる。
【００２２】
[0029]  “沈降速度”は、空気中で重力沈降しているエアゾール粒子の最終速度を表わす。
[0030]  “支持体(support)”は、その上に組成物を一般にコーティングまたは薄膜として付着させる材料を表わす。用語“支持体”と“基材(substrate)”は、本明細書中で互換性をもって用いられる
[0031]  “を実質的に含まない”は、記載されている物質、化合物、エアゾールなどが、実質的に含まない他の成分を少なくとも９５％含まないことを意味する。
【００２３】
[0032]  “一般的な患者の一回換気量(tidal volume)”は、成人については１Ｌ、小児患者については１５ｍＬ／ｋｇを表わす。
[0033]  “療法有効量”は、療法効果を達成するために必要な量を意味する。療法効果は、予防、症状改善、症状治療から疾患の終結または治癒にまで及ぶいかなる療法効果であってもよい。
【００２４】
[0034]  “熱安定比(Thermal stability ratio)”または“ＴＳＲ”は、純度が＜９９．９％であれば純度％／（１００％−純度％）、純度％が≧９９．９％であれば１０００を意味する。たとえば、純度９０％で気化する呼吸器系薬物は９のＴＳＲをもつであろう。
【００２５】
[0035]  “４μｍ熱安定比”または“４ＴＳＲ”は、約４ミクロンの薬物含有膜を膜中の薬物の少なくとも５０％が気化するのに十分な条件下で加熱し、生じたエアゾールを採集し、そのエアゾールの純度を決定し、その純度を用いてＴＳＲを計算することにより決定した、薬物のＴＳＲを意味する。そのような気化に際しては、一般に約４ミクロン厚さの薬物膜を約３５０℃（ただし２００℃より低くはない）に約１秒間加熱して、膜中の薬物の少なくとも５０％を気化させる。
【００２６】
[0036]  “１．５μｍ熱安定比”または“１．５ＴＳＲ”は、約１．５ミクロンの薬物含有膜を膜中の薬物の少なくとも５０％が気化するのに十分な条件下で加熱し、生じたエアゾールを採集し、そのエアゾールの純度を決定し、その純度を用いてＴＳＲを計算することにより決定した、薬物のＴＳＲを意味する。そのような気化に際しては、一般に約１．５ミクロン厚さの薬物膜を約３５０℃（ただし２００℃より低くはない）に約１秒間加熱して、膜中の薬物の少なくとも５０％を気化させる。
【００２７】
[0037]  “０．５μｍ熱安定比”または“０．５ＴＳＲ”は、約０．５ミクロンの薬物含有膜を膜中の薬物の少なくとも５０％が気化するのに十分な条件下で加熱し、生じたエアゾールを採集し、そのエアゾールの純度を決定し、その純度を用いてＴＳＲを計算することにより決定した、薬物のＴＳＲを意味する。そのような気化に際しては、一般に約０．５ミクロン厚さの薬物膜を約３５０℃（ただし２００℃より低くはない）に約１秒間加熱して、膜中の薬物の少なくとも５０％を気化させる。
【００２８】
[0038]  “蒸気”は気体を表わし、“蒸気相”は気相を表わす。用語“熱蒸気”は、好ましくは加熱により形成された蒸気相、エアゾール、またはエアゾール−蒸気相の混合物を表わす。
【００２９】
[0039]  凝縮エアゾールが空気流中に形成される際、ある割合のエアゾールが下流の物理的造作物、たとえば空気流を規定するエアウェイの側壁、デバイスのマウスピース、または他の構造物に沈着し、それによってデバイスにより放出されて投与に使われる有効化合物の量が減少する可能性がある。多くの処置計画にとって、正確で一貫した再現性のある量の生理活性化合物を含む用量を送達する能力は、その処置計画の療法効力に影響を及ぼし、ある場合にはそのような能力が新たな療法を可能にする可能性がある。よって、正確で再現性のある量および／または制御された量の生理活性物質を送達できる、凝縮エアゾールを生成する吸入デバイスおよび方法に対するニーズがある。本開示は、サーマルエアゾール発生デバイスのためのエアウェイにおける帯電防止材の使用を教示する。本開示は、エアゾール発生に際して帯電しやすい可能性のあるいずれかの薬物、たとえばアルプラゾラムにおける薬物送達のための、帯電防止材の使用を教示する。本開示の可能な多数の態様には、帯電防止性であるエアウェイ材料およびエアウェイのためのコーティングの両方が含まれる。本開示は、メタライズドエアウェイ（エアウェイの内壁を導電性金属、たとえばステンレス鋼／銅／銅／ステンレス鋼でコーティングすることにより、または金属テープ（たとえば銅）をエアウェイの内壁および外壁に適用することにより製造したもの）、デフォルトエアウェイにおける帯電防止スプレー（たとえば、Ｓｔａｔｉｃｉｄｅ銘柄）の使用、およびエアウェイ材料としての帯電防止プラスチック（たとえば、ＰｅｒｍａｓｔａｔまたはＰｅｒｍａｓｔａｔ  ｐｌｕｓ銘柄）の使用を教示する。
【００３０】
エアゾール組成物
[0040]  本明細書に記載する組成物は、一般に医薬化合物を含む。組成物は他の化合物をも含むことができる。たとえば、組成物は医薬化合物と医薬的に許容できる賦形剤の混合物、または医薬化合物と有用もしくは望ましい特性をもつ他の化合物との混合物を含むことができる。組成物は、純粋な医薬化合物を含むこともできる。１態様において、組成物は本質的に純粋な薬物からなり、噴射剤または溶媒を含有しない。
【００３１】
[0041]  さらに、医薬的に許容できるキャリヤー、界面活性剤、増強剤、および無機化合物が組成物に含有されてもよい。そのような物質の例は当技術分野で知られている。
[0042]  あるバリエーションにおいて、エアゾールは実質的に有機溶媒および噴射剤を含まない。さらに、メタ−サリチル酸ニコチンのための溶媒として水を添加することはないが、形成中のエアゾールに、特に空気流が膜上を通過する間および冷却プロセス中に、大気からの水が取り込まれる可能はある。他のバリエーションにおいて、エアゾールは有機溶媒および噴射剤を全く含まない。さらに他のバリエーションにおいて、エアゾールは有機溶媒、噴射剤、および何らかの賦形剤を全く含まない。これらのエアゾールは、純粋な薬物、１０％未満の薬物分解生成物、およびキャリヤーガス（一般に空気である）のみを含む。
【００３２】
[0043]  一般に、薬物は０．１５未満の分解指数をもつ。好ましくは、薬物は０．１０未満の分解指数をもつ。より好ましくは、薬物は０．０５未満の分解指数をもつ。最も好ましくは、薬物は０．０２５未満の分解指数をもつ。
【００３３】
[0044]  あるバリエーションにおいて、凝縮エアゾールは少なくとも５重量％の凝縮薬物エアゾール粒子を含む。他のバリエーションにおいて、エアゾールは少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７５重量％の凝縮薬物エアゾール粒子を含む。さらに他のバリエーションにおいて、エアゾールは少なくとも９５％、９９％、または９９．５重量％の凝縮薬物エアゾール粒子を含む。
【００３４】
[0045]  あるバリエーションにおいて、凝縮エアゾール粒子は１０重量％未満の熱分解生成物を含む。他のバリエーションにおいて、凝縮薬物エアゾール粒子は５％、１％、０．５％、０．１％、または０．０３重量％未満の熱分解生成物を含む。
【００３５】
[0046]  本開示の特定の態様において、薬物エアゾールは９０％〜９９．８％、または９３％〜９９．７％、または９５％〜９９．５％、または９６．５％〜９９．２％の純度をもつ。本開示の特定の態様において、薬物エアゾールはエアゾール中９０％〜９９．８％、または９３％〜９９．７％、または９５％〜９９．５％、または９６．５％〜９９．２％の遊離塩基ニコチンパーセントをもつ。
【００３６】
[0047]  一般に、エアゾールは粒子１０６個／ｍＬより大きい個数濃度をもつ。他のバリエーションにおいて、エアゾールは１０７個／ｍＬより大きい個数濃度をもつ。さらに他のバリエーションにおいて、エアゾールは１０８個／ｍＬより大きい、１０９個／ｍＬより大きい、１０１０個／ｍＬより大きい、または１０１１個／ｍＬより大きい個数濃度をもつ。
【００３７】
[0048]  エアゾールのガスは一般に空気である。しかし、他のガス、特に不活性ガス、たとえばアルゴン、窒素、ヘリウムなどを使用できる。ガスには、まだ凝縮して粒子を形成していない組成物の蒸気も含めることができる。一般に、ガスは噴射剤または気化した有機溶媒を含有しない。あるバリエーションにおいて、凝縮エアゾールは少なくとも５重量％の凝縮薬物エアゾール粒子を含む。他のバリエーションにおいて、エアゾールは少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７５重量％の凝縮薬物エアゾール粒子を含む。さらに他のバリエーションにおいて、エアゾールは少なくとも９５％、９９％、または９９．５重量％の凝縮エアゾール粒子を含む。
【００３８】
[0049]  あるバリエーションにおいて、凝縮薬物エアゾールは約０．０１〜３μｍの範囲のＭＭＡＤをもつ。あるバリエーションにおいて、凝縮薬物エアゾールは約０．１〜３μｍの範囲のＭＭＡＤをもつ。あるバリエーションにおいて、凝縮薬物エアゾール粒子のＭＭＡＤを中心とする幾何標準偏差は３．０未満である。他のバリエーションにおいて、凝縮薬物エアゾール粒子のＭＭＡＤを中心とする幾何標準偏差は２．５未満、または２．０未満である。
【００３９】
[0050]  本発明のある態様において、薬物エアゾールは少なくとも５もしくは１０の４ＴＳＲ、少なくとも７もしくは１４の１．５ＴＳＲ、または少なくとも９もしくは１８の０．５ＴＳＲをもつ１種類以上の薬物を含む。本発明の他の態様において、薬物エアゾールは５〜１００もしくは１０〜５０の４ＴＳＲ、７〜２００もしくは１４〜１００の１．５ＴＳＲ、または９〜９００もしくは１８〜３００の０．５ＴＳＲをもつ１種類以上の薬物を含む。
【００４０】
凝縮エアゾールの形成
[0051]  本明細書に記載する凝縮エアゾールを形成するためには、いずれか適切な方法を使用できる。そのような方法のひとつは、組成物を加熱して蒸気を形成し、続いてそれがエアゾール（すなわち、凝縮エアゾール）を形成するように蒸気を冷却することを伴う。方法は先にUS. Patent No. 7,090,830に記載されている。この参考文献の全体を本明細書に援用する
[0052]  一般に、組成物を基材にコーティングし、次いで基材を加熱して組成物を気化させる。基材はいかなる幾何学的形状であってもよく、多種多様なサイズのものであってよい。基材が大きな表面積−対−体積比（たとえば、メートル当たり１００より大きい）および大きな表面積−対−質量比（たとえば、グラム当たり１ｃｍ２より大きい）を備えていることがしばしば望ましい。基材は１より多い表面をもつことができる。
【００４１】
[0053]  ある形状の基材を異なる特性を備えた他の形状に変換することもできる。たとえば、厚さ０．２５ｍｍの平坦なシートはメートル当たりおおよそ８，０００の表面積−対−体積比をもつ。このシートを丸めて直径１ｃｍの中空円筒にすると、元のシートより高い表面積−対−質量比をもつけれどもより低い表面積−対−体積比（メートル当たり約４００）をもつ支持体が生成する。
【００４２】
[0054]  多種多様な材料を用いて基材を構築できる。一般に、基材は熱伝導性であり、金属、たとえばアルミニウム、鉄、銅、ステンレス鋼など、合金、セラミックス、および充填ポリマーを含む。１バリエーションにおいて、基材はステンレス鋼である。材料の組合わせおよびコーティングした形態の材料も使用できる。
【００４３】
[0055]  アルミニウムを基材として用いることが望ましい場合、アルミニウム箔は適切な材料である。アルミナおよびシリコンをベースとする材料の例であるＢＣＲ１７１（２ｍ２／ｇより大きい規定表面積のアルミナ，Ａｌｄｒｉｃｈから，ミズーリ州セントルイス）および半導体工業で用いられるシリコンウェハー。
【００４４】
[0056]  一般に、基材がもつ表面不規則性は比較的少ないか、あるいは実質的に無いことが望ましい。多様な支持体を使用できるが、不透過性表面または不透過性表面コーティングをもつ支持体が一般に望ましい。そのような支持体の具体例には、金属箔、平滑な金属表面、非孔質セラミックスなどが含まれる。好ましい基材が不透過性表面をもつ代わりに、またはそれに加えて、基材表面領域は約２０ｍｍ２の連続表面積を特徴とする。好ましい基材が不透過性表面をもつ代わりに、またはそれに加えて、基材表面領域は約１ｍｍ２より大きい、好ましくは１０ｍｍ２、より好ましくは５０ｍｍ２、よりさらに好ましくは１００ｍｍ２より大きい連続表面積、および０．５ｇ／ｃｃより大きい材料密度を特徴とする。これに対し、好ましくない基材は一般に０．５ｇ／ｃｃ未満の基材密度をもつ（たとえば、糸、フェルトおよび発泡品）か、あるいは１ｍｍ２／粒子未満の表面積をもつ（たとえば、小さなアルミナ粒子、および他の無機粒子）；これらのタイプの表面において１０％未満の薬物分解で療法量の薬物エアゾールを気化により発生させるのは難しいからである。
【００４５】
[0057]  １バリエーションにおいて、本開示はステンレス鋼箔基材を教示する。中空のステンレス鋼管を薬物膜基材として使用できる。他のバリエーションにおいて、アルミニウム箔を被験薬物のための基材として使用できる。
【００４６】
[0058]  組成物は一般に固体支持体上に膜の形態でコーティングされる。いずれか適切な方法を用いて膜を固体支持体上にコーティングすることができる。コーティングに適切な方法は、しばしば化合物の物理的特性および希望する膜厚に依存する。組成物を固体支持体上にコーティングする方法の一例は、適切な溶媒中における化合物（単独または他の望ましい化合物との組合わせ）の溶液を調製し、その溶液を固体支持体の外面に適用し、次いで溶媒を除去し（たとえば、蒸発などにより）、それにより膜を支持体表面に残すことによる。
【００４７】
[0059]  一般的溶媒には、メタノール、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、アセトン、エタノール、イソプロピルアルコール、３：１  クロロホルム：メタノール混合物、１：１  ジクロロメタン：メチルエチルケトン混合物、ジメチルホルムアミド、および脱イオン水が含まれる。ある場合には（たとえば、トリアムテレン(triamterene)を用いる場合）、ギ酸などの溶媒を用いることが望ましい。必要に応じて、化合物を溶解するために音波処理も使用できる。
【００４８】
[0060]  支持体を組成物溶液に浸漬することにより、または吹付け、はけ塗り、もしくは他の方法で溶液を支持体に適用することにより、組成物を固体支持体にコーティングすることもできる。あるいは、薬物の融解物を調製し、支持体に適用することができる。室温で液体である薬物については、増粘剤を薬物と混合して固体薬物膜を適用できるようにする。
【００４９】
[0061]  膜は、化合物および希望する最大熱分解量に応じて厚さを変更できる。１方法において、組成物の加熱は約０．１μｍ〜３０μｍの厚さをもつ組成物薄膜を加熱して蒸気を形成することを伴う。さらに他のバリエーションにおいて、組成物は約０．５μｍ〜２１μｍの膜厚をもつ。最も一般的には、気化する膜厚は０．５μｍ〜２５μｍである。
【００５０】
[0062]   組成物の膜がコーティングされている支持体を多様な手段で加熱して、組成物を気化させることができる。代表的な加熱方法には、電気抵抗素子への通電、電磁波（たとえば、マイクロ波またはレーザー光線）の吸収、および発熱化学反応（たとえば、発熱性溶媒和、自然発熱性(pyrophoric)物質の水和、および可燃性物質の酸化）が含まれる。導電加熱による基材加熱も適切である。代表的熱源のひとつは、U.S. patent application, SELF-CONTAINED HEATING UNIT AND DRUG-SUPPLY UNIT EMPLOYING SAME, USSN 60/472,697, 2003年5月21日出願に記載されている。そこに開示されている代表的熱源の記載を本明細書に援用する。
【００５１】
[0063]  熱源は、一般に、少なくとも２００℃、好ましくは少なくとも２５０℃、またはより好ましくは少なくとも３００℃もしくは３５０℃の基材温度が達成され、２秒以内、好ましくは１秒以内、またはより好ましくは０．５秒以内に薬物組成物を実質的に完全に基材から揮発させる速度で、基材に熱を供給する。適切な熱源には抵抗加熱デバイスが含まれ、たとえば少なくとも２００℃、２５０℃、３００℃、または３５０℃の基材温度に、好ましくは５０〜５００ミリ秒以内、より好ましくは５０〜２００ミリ秒の範囲内での急速加熱を達成するのに十分な速度で、それに電流が供給される。たとえばスパークまたは加熱素子により作動させると発熱反応を行なう化学反応性物質を収容した熱源またはデバイス、たとえば幾つかの例に記載するタイプのフラッシュバルブタイプヒーター、および前記に引用したU.S. patent application, SELF-CONTAINED HEATING UNIT AND DRUG-SUPPLY UNIT EMPLOYING SAMEに記載される熱源も適切である。特に、熱源と基材の間の熱結合(thermal coupling)が良好であると仮定して、熱源の化学的“装填物”が５０〜５００ミリ秒以下の期間で消費される発熱反応により熱を発生する熱源が一般に適切である。
【００５２】
[0064]  組成物の薄膜を加熱する際、分解を避けるために、気化した化合物が加熱表面または周囲の加熱されたガスからより低温の環境へ迅速に移動することが望ましい。これは、基材の急速加熱だけでなく、基材の表面を横切るガス流の使用によっても達成できる。表面から気化した蒸気がブラウン運動または拡散により移動する可能性はあるけれども、この移動の時間は、表面上におけるガスの速度勾配および表面の物理的形状により樹立される表面温度の上昇した領域の範囲によって影響を受ける可能性がある。そのような分解を最小限に抑え、かつ希望する粒子サイズを発生させるために用いられる一般的なガス流速は、１〜１０Ｌ／分である。
【００５３】
[0065]  投与のためのエアゾール粒子は、一般に前記のいずれかの方法を用いて、吸入可能な粒子１０８個／秒より大きい速度で形成できる。あるバリエーションにおいて、投与のためのエアゾール粒子は吸入可能な粒子１０９または１０１０個／秒より大きい速度で形成される。同様に、エアゾール形成（すなわち、単位時間当たり送達デバイスにより生成したエアゾール化粒状物の質量）に関して、０．２５ｍｇ／秒より大きい、０．５ｍｇ／秒より大きい、または１もしくは２ｍｇ／秒より大きい速度でエアゾールを形成できる。さらに、エアゾール形成に関して、薬物エアゾール形成速度（すなわち、単位時間当たり送達デバイスによりエアゾール形態で放出された医薬化合物の割合）に注目すると薬物０．０５ｍｇ／秒より大きい、薬物０．１ｍｇ／秒より大きい、薬物０．５ｍｇ／秒より大きい、または薬物１もしくは２ｍｇ／秒より大きい速度で薬物をエアゾール化することができる。
【００５４】
[0066]  あるバリエーションにおいて、薬物凝縮エアゾールは少なくとも５重量％の薬物凝縮エアゾール粒子を供給する組成物から形成される。他のバリエーションにおいて、エアゾールは少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７５重量％の薬物凝縮エアゾール粒子を供給する組成物から形成される。さらに他のバリエーションにおいて、エアゾールは、少なくとも９５％、９９％、または９９．５重量％の薬物凝縮エアゾール粒子を供給する組成物から形成される。
【００５５】
[0067]  あるバリエーションにおいて、薬物凝縮エアゾール粒子は形成された時点で１０重量％未満の熱分解生成物を含む。他のバリエーションにおいて、薬物凝縮エアゾール粒子は形成された時点で５％、１％、０．５％、０．１％、または０．０３重量％未満の熱分解生成物を含む。
【００５６】
[0068]  あるバリエーションにおいて、薬物凝縮エアゾールは生成エアゾールが約０．１〜３μｍの範囲のＭＭＡＤをもつ速度でガス流中に生成する。あるバリエーションにおいて、薬物凝縮エアゾール粒子のＭＭＡＤを中心とする幾何標準偏差は３．０未満である。他のバリエーションにおいて、薬物凝縮エアゾール粒子のＭＭＡＤを中心とする幾何標準偏差は２．５未満、または２．０未満である。
【００５７】
送達デバイス
[0069]  本明細書に記載する凝縮薬物エアゾール投与のための送達デバイスは、一般に組成物を加熱して蒸気を形成するための素子およびその蒸気を冷却させてそれにより凝縮エアゾールを形成する素子を含む。これらのエアゾールは一般に吸入により患者の肺へ局所または全身処置のために送達される。しかし、薬物−エアゾール粒子をターゲット部位へ適用するために、あるいは本発明の凝縮エアゾールを空気流中に生成させることができる。たとえば、薬物−エアゾール粒子を運搬する空気流を適用して急性または慢性の皮膚状態を処置することができ、外科処置中に切開部位に適用することができ、あるいは開放創に適用することができる。この送達デバイスは、キットとして使用するために単位剤形の薬物を含む組成物と組み合わせることができる。
【００５８】
[0070]  本明細書に記載するデバイスはさらにエアゾール送達を容易にするための多様な構成素子を含むことができる。たとえば、デバイスは吸入に対する薬物エアゾール化のタイミングを制御するための、当技術分野で既知のいずれかの構成素子を含むことができる（たとえば、吸気作動式）。同様に、デバイスは吸入の速度および／または体積に対するフィードバックを患者にもたらすための構成素子、あるいは過剰使用を阻止するための構成素子（すなわち“ロックアウト”造作物）を含むことができる。デバイスはさらに計量／ロギングまたはテーパリング方式などの造作物を含むことができる。そのほか、デバイスはさらに、許可されていない個体による使用を阻止するための構成素子、および投与歴を記録するための構成素子を含むことができる。これらの構成素子を単独で、または他の構成素子と組み合わせて使用できる。
【００５９】
[0071]  冷却させる素子はいかなる構造のものであってもよい。たとえば、それは加熱手段を吸入手段へ連結する不活性通路であってもよい。同様に、ユーザーによる吸入を可能にする素子もいかなる構造のものであってもよい。たとえば、それは冷却素子とユーザーの呼吸器系との接続を形成する排出口(exit portal)であってもよい。
【００６０】
[0072]  本開示は、エアウェイに帯電防止材を用いた図４に示すＳｔａｃｃａｔｏデバイスを教示する。
[0073]  帯電防止材には、帯電防止性であるエアウェイ材料およびエアウェイのためのコーティングの両方が含まれるが、それらに限定されない。本開示は、メタライズドエアウェイ（エアウェイの内壁を導電性金属、たとえばステンレス鋼／銅／銅／ステンレス鋼でコーティングすることにより、または金属テープ（たとえば銅）をエアウェイの内壁および外壁に適用することにより製造したもの）、デフォルトエアウェイにおける帯電防止スプレー（たとえば、Ｓｔａｔｉｃｉｄｅ銘柄）の使用、およびエアウェイ材料としての帯電防止プラスチック（たとえば、ＰｅｒｍａｓｔａｔまたはＰｅｒｍａｓｔａｔ  ｐｌｕｓ銘柄）の使用を教示する。
【００６１】
[0074]  一般に、薬物送達物品を膜の全部または一部が気化するのに十分な温度に加熱し、それにより組成物が蒸気を形成し、それが吸入に際して空気流に搭載される。前記に述べたように、薬物供給物品の加熱は、たとえば基材に包埋または挿入され、ハウジングに配置された電池に接続した、電気抵抗線を用いて達成できる。加熱は、当技術分野で知られているように、たとえばハウジング上のボタンで、または吸気作動により作動させることができる。
【００６２】
[0075]  本明細書に記載するエアゾールを形成および送達するために使用できる他のデバイスは、下記のものである。そのデバイスは、組成物を加熱して蒸気を形成するための素子、蒸気を冷却させてそれにより凝縮エアゾールを形成する素子、およびユーザーがエアゾールを吸入するのを可能にする素子を含む。そのデバイスは、互いにフィットする上部外側ハウジングメンバーおよび下部外側ハウジングメンバーをも含む。
【００６３】
[0076]  各ハウジングメンバーの下流末端は、ユーザーの口に挿入するためにゆるやかにテーパリングしている。上部および下部ハウジングメンバーの上流末端には、ユーザーが吸引した際に空気を取り込むためのスロットがある（一方または両方にスロットがある）。上部および下部ハウジングメンバーは互いに嵌め合わせた際にチャンバーを規定する。チャンバー内に薬物供給ユニットが配置される。
【００６４】
[0077]  固体支持体は希望するいかなる構造であってもよい。基材の表面の少なくとも一部は組成物膜でコーティングされている。テルミット型(thermite-type)熱源の例について、基材の内側領域は熱を発生するのに適した物質を含む。その物質は固形化学燃料、混合すると発熱する化学薬品、電気抵抗線などであってもよい。加熱のために必要であれば電源、および吸入デバイスに必要ないずれかのバルブ装置を、エンドピースに収容できる。電源は薬物供給ユニットと嵌合するピースであってもよい。
【００６５】
[0078]  使用するデバイスの１バリエーションにおいて、そのデバイスは下記のものから構成される薬物組成物送達物品を含む：基材、基材表面の選択した薬物組成物の膜、および２００℃より高い温度に、または他の態様においては２５０℃、３００℃もしくは３５０℃より高い温度に基材を加熱して２秒以内の期間内に薬物組成物を実質的に完全に揮発させるのに有効な速度で熱を基材に供給するための熱源。
【００６６】
[0079]  前記デバイスと組み合わせて使用できる他の薬物供給物品を本明細書に記載する。種々のコーティング法が当技術分野で知られており、および／または前記に述べられている。
【００６７】
[0080]  図４は薬物送達デバイス４０の模式図である。薬物送達デバイス４０は、薬物供給ユニット１０を囲むハウジング４２を含み、ハウジング４２はエアウェイ４４を規定する。使用に際して、入口４６を通して矢印４８の方向に出口５０へ空気を吸い込むことにより、エアウェイ４４を介してハウジング４２に空気を引き込むことができる。使用に際して、薬物層３８が気化し、気化した薬物は空気中に同伴され、次いで凝縮空間５２で凝縮してエアゾールを形成し、それにより出口５０を通して凝縮エアゾールを送達することができる。この薬物送達デバイスは、選択したサイズのエアゾール粒子を種々の薬物から形成するのに必要な空気流速を供給する構造および寸法にすることができる。
【００６８】
[0081]  エアウェイハウジング材料は、帯電防止材で作成できる。本開示の多数の可能な態様には、帯電防止性であるエアウェイ材料およびエアウェイのためのコーティングの両方が含まれる。本開示は、メタライズドエアウェイ（エアウェイの内壁を導電性金属、たとえばステンレス鋼／銅／銅／ステンレス鋼でコーティングすることにより、または金属テープ（たとえば銅）をエアウェイの内壁および外壁に適用することにより製造したもの）、デフォルトエアウェイにおける帯電防止スプレー（たとえば、Ｓｔａｔｉｃｉｄｅ銘柄）の使用、およびエアウェイ材料としての帯電防止プラスチック（たとえば、ＰｅｒｍａｓｔａｔまたはＰｅｒｍａｓｔａｔ  ｐｌｕｓ銘柄）の使用を教示する。
【００６９】
[0082]  それに電流が流れた際に熱を発生する電気抵抗線として加熱素子の例を示したが、前記に指摘したように多種多様な加熱方法および対応するデバイスを許容できる。たとえば、許容できる熱源は、組成物を支持体表面から完全に気化させるのに十分な温度に速やかに達する速度で薬物供給物品に熱を供給できる。たとえば、２００℃〜５００℃またはそれ以上の温度を２秒の期間内に達成する熱源が一般的である；選択する温度は組成物の気化特性に依存することを認識すべきであるが、一般に少なくとも約２００℃、好ましくは少なくとも約２５０℃、より好ましくは少なくとも約３００℃または３５０℃の温度に加熱される。基材を加熱すると薬物組成物蒸気が生成し、それは流動ガスの存在下で希望サイズ範囲のエアゾール粒子を発生する。ガス流の存在は、一般に基材加熱の前、それと同時、またはその後である。１態様において、基材は約１秒未満、より好ましくは約５００ミリ秒未満、よりさらに好ましくは約２００ミリ秒未満の期間、加熱される。薬物−エアゾール粒子は肺への送達のために対象により吸入される。
【００７０】
[0083]  デバイスは、凝縮領域を通るガス流速を制限するために固体支持体の上流に配置されたガス流制御バルブをも含むことができる。ガス流バルブは、たとえばチャンバーと連絡する入口、およびバルブを越えた側の圧力漸増に伴って空気流を次第に入口から遠ざけて迂回または制限するように適合させた変形可能なフラップを含むことができる。同様に、ガス流バルブは作動スイッチを含むことができる。このバリエーションにおいて、バルブの動きはバルブ前後の空気圧差に応答し、それがたとえばスイッチを閉じる機能をすることができるであろう。ガス流バルブは、チャンバー内への空気流速を制限するように設計された開口を含むこともできる。
【００７１】
[0084]  デバイスは、ユーザーが空気をチャンバーに引き込むのに伴なってガス流制御バルブにより生じる空気流減少を相殺するために、ユニットの下流のチャンバーと連絡するバイパスバルブを含むこともできる。こうして、バイパスバルブはガス制御バルブと協同して、チャンバーの凝縮領域を通る流れおよびデバイスに引き込まれる空気の総量を制御することができる。よって、このバリエーションにおいてデバイスを通る空気流の総体積はガス制御バルブを通る空気体積流速とバイパスバルブを通る空気体積流速の和であろう。
【００７２】
[0085]  ガス制御バルブは、たとえばデバイスに引き込まれる空気を前選択したレベル、たとえば１５Ｌ／分に制限するように機能することができる。こうして、希望サイズの粒子を生成させるための空気流を前選択および生成することができる。たとえば、この選択した空気流レベルに達すると、デバイスに引き込まれる追加の空気はバイパスバルブを越えた側の圧力低下を発生させ、それが今度はバイパスバルブを通ってユーザーの口に隣接するデバイス下流末端に入る空気流を収容するであろう。よって、ユーザーは、２つのバルブが総空気流を希望する空気流速とバイパス空気流速に分配して、すべての吸気が引き込まれるのを感じる。
【００７３】
[0086]  これらのバルブを用いて、チャンバーの凝縮領域を通るガス速度を制御することができ、したがって生成するエアゾール粒子の粒子サイズを制御することができる。一般に、空気流が速いほど粒子はより小さい。よって、より小さい、またはより大きい粒子を得るために、ガス流制御バルブを改変して空気体積流速を増加または減少させることにより、チャンバーの凝縮領域を通るガス速度を変更することができる。たとえば、約１〜３．５μｍ  ＭＭＡＤのサイズ範囲の凝縮粒子を生成させるために、実質的に平滑な表面の壁をもつチャンバーは１〜１０Ｌ／分の範囲の選択したガス流速をもつであろう。
【００７４】
[0087]  さらに、当業者に自明のとおり、特定の体積流速を得るためにチャンバー凝縮領域の断面を改変してガス線速度を増大もしくは低下させることにより、および／またはチャンバー内に乱流を生成させる構造物の存在もしくは非存在により、粒子サイズを変更することができる。よって、たとえば１０〜１００ｎｍ  ＭＭＡＤのサイズ範囲の凝縮粒子を生成させるために、チャンバーは凝縮チャンバー内に空気乱流を生じさせるためのガス流バリヤーを備えることができる。これらのバリヤーは、一般に基材表面から数千分の１インチ以内に配置される。
【００７５】
薬物組成物膜厚
[0088]  一般に、固体支持体上にコーティングされた薬物組成物膜は、約０．０５〜３０μｍの厚さ、一般に０．１〜３０μｍの厚さをもつ。より一般的には厚さは約０．２〜３０μｍである；よりさらに一般的には厚さは約０．５〜３０μｍであり、最も一般的には厚さは約０．５〜２５μｍである。いずれか特定の薬物組成物に望ましい膜厚は一般に反復法により決定され、その際、凝縮エアゾール組成物の希望する収率および純度は選択されるか、または分かっている。
【００７６】
[0089]  たとえば、粒子の純度が希望するものより低ければ、あるいは収率が希望するものより低ければ、薬物膜の厚さを最初の膜厚と異なる厚さに調整する。次いでその調製した膜厚において純度および収率を決定し、希望する純度および収率が達成されるまでこのプロセスを反復する。適切な膜厚の選定後、療法有効量を供給するのに必要な基材面積を決定する。
【００７７】
[0090]  一般に、特定の薬物組成物についての膜厚は、基材を加熱することにより薬物組成物を気化させ、その蒸気をガス流に搭載することにより形成された薬物−エアゾール粒子が、（ｉ）１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、最も好ましくは２．５重量％以下の薬物分解生成物、および（ｉｉ）膜に含有されていた薬物組成物の総量の少なくとも５０％を含むものである。その上に薬物組成物膜が形成される基材の面積は、以下にさらに記載するようにヒトの療法に有効な薬物エアゾール量が達成されるように選択される。
【００７８】
[0091]  薬物膜の厚さを決定するために使用できる１方法は、基材の面積を決定し、下記の関係式を用いて薬物膜の厚さを計算するものである:
膜厚（ｃｍ）＝薬物質量（ｇ）／［薬物密度（ｇ／ｃｍ３）×基材面積（ｃｍ２）］
[0092]  薬物質量は、薬物膜形成の前と後の基材を秤量することにより、あるいは薬物を抽出してその量を分析測定することにより決定できる。薬物密度は、多様な手法により実験的に決定できるか、当業者に知られているか、あるいは文献中または参考テキスト中、たとえばＣＲＣ中に見出すことができる。実際の薬物密度が分からなければ単位密度の推定が許容される。
【００７９】
[0093]  厚さが分かっている薬物膜をもつ基材を、熱蒸気を発生させるのに十分な温度に加熱した。熱蒸気の全部または一部を回収し、薬物分解生成物の存在につき分析して、熱蒸気中のエアゾール粒子の純度を決定する。膜厚とエアゾール粒子純度の間には明瞭な関係があり、膜厚が低下するのに反して純度は増大する。
【００８０】
[0094]  １０％以下の薬物分解生成物を含有するエアゾール粒子（すなわち、純度９０％以上のエアゾール粒子）を供給する薬物膜の厚さの選択に加えて、膜を気化させるのに十分な温度に基材を加熱した際に膜に含有されていた薬物組成物の総量の少なくとも約５０％が気化するように膜厚を選択する。
【００８１】
[0095]  より高い純度のエアゾールを得るためには、より少ない量の薬物をコーティングしてより薄い膜を加熱するか、あるいは同じ量の薬物であるけれどもより大きな表面積を用いることができる。一般に、前記で考察したように、極端に薄い厚さの薬物膜を除いて、直線的な膜厚低下に伴って不純物は直線的に減少する。
【００８２】
[0096]  よって、膜厚の増大に伴って特に０．０５〜３０ミクロンより大きい厚さでエアゾールが薬物分解生成物レベルの増大を示す薬物組成物について、薬物分解が５％未満の粒子エアゾールを形成できる基材上の膜厚は一般に０．０５〜３０ミクロン、たとえばこの範囲の最大または最大付近の厚さであろう。
【００８３】
[0097]  他の方法は、不活性ガス、たとえばアルゴン、窒素、ヘリウムなどの制御された雰囲気下で熱蒸気を形成することにより、希望レベルの薬物組成物純度をもつ薬物−エアゾール粒子の発生を考慮する。
【００８４】
[0098]  希望する純度および収率が達成されると、あるいはエアゾール純度−対−膜厚のグラフから推定して対応する膜厚を決定できると、療法有効量を供給するのに必要な基材面積が決定される。
【００８５】
基材面積
[0099]  前記で指摘したように、基材表面領域の表面積は療法有効量を得るのに十分であるように選択される。療法量を供給する薬物量は当技術分野で一般に知られており、以下においてさらに考察する。前記で考察した必要量および選択した膜厚が、下記の関係式に従って最小必要基材面積を支配する：
膜厚（ｃｍ）×薬物密度（ｇ／ｃｍ３）×基材面積（ｃｍ２）＝用量（ｇ）
すなわち
基材面積（ｃｍ２）＝用量（ｇ）／［膜厚（ｃｍ）×薬物密度（ｇ／ｃｍ３）］
[00100]  薬物質量は、薬物膜形成の前と後の基材を秤量することにより、あるいは薬物を抽出してその量を分析測定することにより決定できる。薬物密度は、多様な周知の手法により実験的に決定できるか、あるいは文献中または参考テキスト中、たとえばＣＲＣ中に見出すことができる。実際の薬物密度が分からなければ単位密度の推定が許容される。
【００８６】
[00101]  熱伝導性基材上の薬物膜からなる、ヒトの療法に有効な量を投与できる薬物供給物品を製造するために、選択した膜厚について療法量の薬物エアゾールが得られるであろう基材面積を決定するための前記の関係式を用いて最小基材表面積を決定する。
【００８７】
[00102]  あるバリエーションにおいて、選択した基材表面積は約０．０５〜５００ｃｍ２である。他の場合、表面積は約０．０５〜３００ｃｍ２である。１態様において、基材表面積は０．０５〜０．５ｃｍ２ である。１態様において、基材表面積は０．１〜０．２ｃｍ２である。薬物供給物品から送達される実際の薬物量、すなわち収率または放出率は、他の要因と共に、基材を加熱した際に気化する薬物膜のパーセントに依存するであろう。よって、加熱した際に１００％の薬物純度をもつ１００％の薬物膜およびエアゾール粒子が得られる薬物膜について、前記に挙げた用量、厚さおよび面積の関係はユーザーに供給された用量と直接相関する。収率および／または粒子純度が低下するのに伴って、希望する用量を供給するために必要に応じて基材面積の調整を行なうことができる。当業者が認めるように、療法有効量の薬物を送達するために、特定の膜厚について計算した最大面積より大きい基材面積を用いることもできる。さらに、当業者が認識できるように、選択した表面積が選択された膜厚から療法量を送達するのに必要な最小を超える場合、膜が全表領域をコーティングする必要はない。
【００８８】
薬物含有エアゾールの投与量
[00103]  エアゾール中において送達される薬物の量は、薬物を規定条件下で加熱し、その結果発生した蒸気を冷却し、生じたエアゾールを送達することにより得られる単位量を表わす。“単位量”は、特定体積の吸入エアゾール中の薬物の総量である。単位量は、エアゾールを採集し、それの組成を本明細書の記載に従って分析し、そのエアゾールの分析結果を既知量の薬物を含有する一連の標準品のものと比較することにより決定できる。エアゾールとして送達するための出発組成物中に必要な薬物または薬物類の量は、加熱した際に熱蒸気相に進入する薬物または薬物類の量（すなわち、出発薬物または薬物類により生じる量）、エアゾール薬物または薬物類の生物学的利用能、患者の吸入体積、および血漿薬物濃度の関数としてのエアゾール薬物または薬物類の力価に依存する。
【００８９】
[00104]  特定の状態を処置するのに適した薬物含有エアゾールの用量は、動物実験および用量設定(dose-finding)（第Ｉ／ＩＩ相）臨床試験などの方法を用いて決定できる。これらの実験を用いて、エアゾールの肺毒性の可能性を評価することもできる。ある動物実験は、エアゾールに曝露した後の動物における血漿薬物濃度を測定することを伴う。哺乳動物、たとえばイヌまたは霊長類は、それらの呼吸器系がヒトのものに類似し、一般に試験結果がヒトに的確に外挿されるので、一般にそのような試験に用いられる。ヒトにおいて試験するための初回量レベルは、一般に、哺乳動物モデルにおいてヒトにおける療法効果に関連する血漿薬物レベルを生じた用量より少ないかまたはそれと等しい。次いでヒトにおいて、最適療法応答が得られるか、あるいは用量制限毒性がみられるまで、用量漸増を行なう。特定の患者のための実際の有効薬物量は、使用する具体的な薬物またはその組合わせ、配合された特定の組成物、投与方式、ならびに患者の年齢、体重および状態、ならびに処置されるエピソードの重症度に従って異なる可能性がある。
【００９０】
粒子サイズ
[00105]  肺への効果的なエアゾール送達には、粒子が一定の透過および沈降または拡散の特性をもつことが必要である。深部肺における沈着は重力沈降により起き、粒子が空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）として定義される一般に１〜３．５μｍの効果的な沈降サイズをもつことが必要である。より小さい粒子については、深部肺への沈着は拡散プロセスにより起き、それには１０〜１００ｎｍ、一般に２０〜１００ｎｍの範囲の粒子サイズをもつことが必要である。深部肺送達のための吸入薬物送達デバイスは、これら２種類のサイズ範囲のうちの１つ、好ましくは約０．１〜３μｍ  ＭＭＡＤの粒子を含むエアゾールを生成すべきである。一般に、希望するＭＭＡＤをもつ粒子を生成するために、ガスまたは空気に固体支持体上を特定の流速で通過させる。
【００９１】
[00106]  凝縮段階中に、エアゾールのＭＭＡＤは経時的に増大する。一般に、本発明のバリエーションにおいて、ＭＭＡＤは、０．０１〜３ミクロンのサイズ範囲内で、蒸気がキャリヤーガスとの接触によって冷却するのに伴い凝集するのに伴って増大し、次いでエアゾール粒子が互いに衝突してより大きな粒子に凝集するのに伴ってさらに増大する。最も一般的には、ＭＭＡＤは＜０．５ミクロンから＞１ミクロンまで１秒以内に成長する。よって一般に、凝縮して粒子になった直後、凝縮エアゾールのＭＭＡＤは少なくとも毎秒１回、しばしば少なくとも毎秒２、４、８、または２０回、倍増する。他のバリエーションにおいて、ＭＭＡＤは０．１〜３ミクロンのサイズ範囲内で増大する。
【００９２】
[00107]  一般に、流速が高いほど、形成される粒子はより小さい。したがって、より小さい粒子またはより大きい粒子を得るために、送達デバイスの凝縮領域を通る流速を変更することができる。希望する粒子サイズは、混合物の個数濃度がおおよそ粒子１０９個／ｍＬに達した際に希望する粒子サイズが達成される比率で、蒸気状態の化合物をある体積のキャリヤーガス中へ混合することにより達成される。この個数濃度での粒子成長は、その際、１回の深い吸入に関して粒子サイズが“安定”であると考えるのに十分なほど遅い。これは、たとえばガス流制御バルブを改変して空気体積流速を増大または低下させることにより行なうことができる。具体的には、気化しつつある薬物上のガス流速を１〜１０Ｌ／分の範囲、好ましくは２〜８Ｌ／分の範囲になるように選択することにより、サイズ範囲０．１〜３μｍ  ＭＭＡＤの凝縮粒子を生成させることができる。
【００９３】
[00108]  さらに、当業者が認識しているように、特定の体積流速についてガスの線速度が増大または低下するようにチャンバー凝縮領域の断面を改変することによっても粒子サイズを変更できる。さらに、チャンバー内に乱流を生じる構造物の存在または非存在によっても粒子サイズを変更できる。よって、たとえばサイズ範囲１０〜１００ｎｍ  ＭＭＡＤの凝縮粒子を生成させるために、チャンバーは凝縮チャンバー内に空気乱流を形成するためのガス流バリヤーを備えていてもよい。これらのバリヤーは一般に基材表面から数千分の１インチ以内に配置される。
【００９４】
薬物含有エアゾールの分析
[00109]  薬物含有エアゾールの純度は、多種多様な方法を用いて決定できる。用語“純度”を用いる場合、それはエアゾールのパーセントからそれの形成中に生じた副産物のパーセントを差し引いたものを表わすことを留意すべきである。副産物は、たとえば気化に際して生成した目的外の生成物である。たとえば、副産物には熱分解生成物、および有効化合物または化合部類の目的外代謝産物が含まれる。エアゾール純度を決定するのに適した方法の例はSekine et al., Journal of Forensic Science 32:1271-1280 (1987)、およびMartin et al., Journal of Analytic Toxicology 13:158-162 (1989)に記載されている。
【００９５】
[00110]  適切な１方法はトラップの使用を伴う。この方法では、副産物のパーセントまたは分率を決定するためにエアゾールをトラップに採集する。いずれか適切なトラップを使用できる。適切なトラップには、フィルター、グラスウール、インピンジャー(impinger)、溶媒トラップ、冷却トラップなどが含まれる。フィルターがしばしば最も望ましい。次いでトラップを一般に溶媒、たとえばアセトニトリルで抽出し、抽出物を当技術分野で知られている多様な分析法のいずれか、たとえば特に有用なガス、液体および高速液体クロマトグラフィーにより分析する。
【００９６】
[00111]  ガスまたは液体クロマトグラフィー法は、一般に検出システム、たとえば質量分析検出器または紫外線吸収検出器を含む。理想的には、検出システムにより薬物組成物の成分および副産物の重量を決定できる。これは実際には、薬物組成物または副産物の１種類以上の既知質量の成分（標準品）の分析に際して得られる信号を測定し、次いでエアゾールの分析に際して得られた信号を標準品（単数または複数）の分析に際して得られた信号と比較すること、すなわち当技術分野で周知の方法により達成される。
【００９７】
[00112]  多くの場合、副産物の構造は分からないか、あるいはそれに対する標準品を入手できない可能性がある。そのような場合、それが薬物組成物中の薬物成分または成分類と同一の応答係数（たとえば、紫外線吸収検出について、同一の吸光係数）をもつと仮定することにより副産物の重量分率を計算してもよい。そのような分析を実施する際、医薬化合物のごく小さい分率未満、たとえば医薬化合物の０．１％または０．０３％未満で存在する副産物を一般に除外する。副産物の重量％を計算する際に薬物と副産物の応答が同一であると仮定することが必要な場合がしばしばあるので、そのような仮定が高い妥当性確率(probability of validity)をもつ分析法を用いることがしばしばより望ましい。これに関して、２２５ｎｍの紫外線吸収による検出を伴う高速液体クロマトグラフィーが一般に望ましい。化合物が２５０ｎｍでより強く吸収する場合、あるいは他の理由で２５０ｎｍにおける検出がＨＰＬＣ分析を用いる純度（重量）の推定に最適な手段であると当業者が考える場合、化合物の検出に２５０ｎｍにおけるＵＶ吸収を使用できる。ＵＶによる薬物分析を利用できない特定の場合、他の分析ツール、たとえばＧＣ／ＭＳまたはＬＣ／ＭＳを用いて純度を決定できる。
【００９８】
[00113]  それの下で組成物の気化が起きるガスの変更が純度に影響を及ぼす可能性もある。
他の分析法
[00114]  薬物含有エアゾールの粒度分布は、当技術分野におけるいずれか適切な方法（たとえば、カスケードインパクション(cascade impaction))を用いて決定できる。インダクションポート(induction port)（ＵＳＰインダクションポート，ＭＳＰ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ミネソタ州ショアビュー）により気化装置に接続した次世代カスケードインパクター（ＭＳＰ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ミネソタ州ショアビュー）は、カスケードインパクション試験に用いられる１システムである。
【００９９】
[00115]  吸入可能エアゾール質量密度は、たとえば薬物含有エアゾールを限定されたチャンバー内へ吸入デバイスを介して送達し、そのチャンバー内に採集された質量を測定することにより決定できる。一般に、エアゾールはデバイスとチャンバーの間に圧力勾配があることによりチャンバー内へ吸引され、その際、チャンバーはデバイスより低い圧力にある。チャンバーの体積は吸入する患者の吸入体積に近似するもの、一般に約２〜４リットルとすべきである。
【０１００】
[00116]  吸入可能エアゾール薬物質量密度は、たとえば薬物含有エアゾールを限定されたチャンバー内へ吸入デバイスを介して送達し、そのチャンバー内に採集された活性医薬化合物の量を測定することにより決定できる。一般に、エアゾールはデバイスとチャンバーの間に圧力勾配があることによりチャンバー内へ吸引され、その際、チャンバーはデバイスより低い圧力にある。チャンバーの体積は吸入する患者の吸入体積に近似するもの、一般に約２〜４リットルとすべきである。チャンバー内に採集された活性医薬化合物の量は、チャンバーを抽出し、抽出物のクロマトグラフィー分析を実施し、クロマトグラフィー分析の結果を既知量の薬物を含有する標準品のものと比較することにより決定される。
【０１０１】
[00117]  吸入可能エアゾール粒子濃度は、たとえばエアゾール相薬物を限定されたチャンバー内へ吸入デバイスを介して送達し、チャンバー内に採集された特定サイズの粒子の数を測定することにより決定できる。特定サイズの粒子の数は、粒子の光散乱特性に基づいて直接測定できる。あるいは、特定サイズの粒子の数は、特定サイズ範囲内の粒子の質量を測定し、その質量に基づき下記に従って粒子の数を計算することにより決定できる：粒子の総数＝各サイズ範囲の粒子数の和（サイズ範囲１からサイズ範囲Ｎまで）。特定サイズの粒子の数＝そのサイズ範囲の質量／そのサイズ範囲の典型的粒子の質量。特定サイズ範囲の典型的粒子の質量＝π＊Ｄ３＊φ／６；ここで、Ｄはそのサイズ範囲（一般に、平均境界ＭＭＡＤがサイズ範囲を規定する）の典型的粒子の直径（ミクロン）であり、φは粒子密度（ｇ／ｍＬ）であり、質量はピコグラム（ｇ−１２）の単位で示される。
【０１０２】
[00118]  吸入可能エアゾール粒子形成の速度は、たとえばエアゾール相薬物を限定されたチャンバー内へ吸入デバイスを介して送達することにより決定できる。送達は設定した期間（たとえば、３秒間）であり、チャンバー内に採集された特定サイズの粒子の数を前記に概説したように決定する。粒子形成速度は、採集した１０ｎｍ〜５ミクロンの粒子の数を採集期間で割ったものに等しい。
【０１０３】
[00119]  エアゾール形成の速度は、たとえばエアゾール相薬物を限定されたチャンバー内へ吸入デバイスを介して送達することにより決定できる。送達は設定した期間（たとえば、３秒間）であり、その限定されたチャンバーを粒状物の送達の前と後に秤量することにより、採集された粒状物の質量を決定する。エアゾール形成速度は、チャンバーの質量の増大を採集期間で割ったものに等しい。あるいは、送達デバイスまたはその構成素子の質量の変化がエアゾール相粒状物の放出によって初めて起きる可能性がある場合、粒状物の質量はエアゾールの送達中にデバイスまたは構成素子から失われた質量と等しいとすることができる。この場合、エアゾール形成速度は、送達事象中のデバイスまたは構成素子の質量低減を送達事象期間で割ったものに等しい。
【０１０４】
[00120]  薬物エアゾール形成の速度は、たとえば薬物含有エアゾールを限定されたチャンバー内へ吸入デバイスを介して設定した期間（たとえば、３秒間）にわたって送達することにより決定できる。エアゾールが純粋な薬物である場合、チャンバー内に採集された量を前記に従って測定する。薬物エアゾール形成の速度は、チャンバー内に採集された薬物の量を採集期間で割ったものに等しい。薬物含有エアゾールが医薬的に許容できる賦形剤を含む場合、エアゾール形成速度にエアゾール中の薬物のパーセントを掛けることにより薬物エアゾール形成速度が得られる。
【０１０５】
キット
[00121]  本発明のある態様において、医療提供者、またはより好ましくは患者が使用するためのキットが提供される。組成物凝縮エアゾールを送達するためのキットは、一般に、薬物を含む組成物、および凝縮エアゾールを形成するためのデバイスを含む。組成物は一般に溶媒および賦形剤を含まず、一般に熱安定性薬物を含む。凝縮エアゾールを形成するためのデバイスは、一般に、組成物を加熱して蒸気を形成するように構成された素子、その蒸気を凝縮させて凝縮エアゾールを形成できる素子、およびユーザーが凝縮エアゾールを吸入できるようにする素子を含む。キット中のデバイスは、さらに吸気作動(breath-actuation)素子もしくはロックアウト素子または計量／ロギングデバイスもしくはテーパリングデバイスなどの造作物を含むことができる。代表的キットは、携帯用エアゾール送達デバイスおよび少なくとも１回量を備えているであろう。
【０１０６】
[00122]  他の態様において、薬物組成物の薄膜、およびその膜を凝縮エアゾールとして分配するためのデバイスを含む、薬物エアゾール送達のためのキットが提供される。組成物は医薬用賦形剤を含有してもよい。薬物組成物の薄膜を凝縮エアゾールとして分配するためのデバイスは、膜を加熱して蒸気を形成するように構成された素子、およびその蒸気を凝縮させて凝縮エアゾールを形成するための素子を含む。
【０１０７】
[00123]  本発明のキットにおいて、組成物は一般に薄膜として、一般に約０．５〜３０ミクロンの厚さで基材上にコーティングされ、それが熱源により加熱される。熱源は、一般に、少なくとも２００℃、好ましくは少なくとも２５０℃、またはより好ましくは少なくとも３００℃もしくは３５０℃の基材温度を達成し、２秒以内、好ましくは１秒以内、またはより好ましくは０．５秒以内に薬物組成物を実質的に完全に基材から揮発させる速度で、基材に熱を供給する。薬物分解を阻止するために、熱源は薬物膜が基材上にある状態で基材を６００℃より高い温度に加熱しないことが好ましい。より好ましくは、熱源は基材を５００℃より高い温度にまで加熱しない。
【０１０８】
[00124]  本発明のキットは種々の組合わせの薬物および薬物送達デバイスからなることができる。ある態様において、デバイスは１種類より多い薬物を供給することもできる。他の薬物を経口または局所投与することができる。一般に、使用のための指示がキットに含まれる。
【０１０９】
[00125]  本明細書中で用いる用語“薬物”は、ヒトまたは動物において、疾患の予防、診断、治療もしくは治癒、痛みの軽減、またはいずれかの生理学的もしくは病理学的障害の制御もしくは改善に用いられるいずれかの化合物を意味する。いずれか適切な医薬化合物を使用できる。使用できる薬物には、たとえば下記のクラスのうちのひとつの薬物が含まれるが、それらに限定されない：麻酔薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、解毒薬、鎮吐薬、抗ヒスタミン薬、抗感染症薬、抗新生物薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ薬、抗精神病薬、抗不安薬、食欲刺激薬および抑制薬、血液調節薬、心血管薬、中枢神経系刺激薬、アルツハイマー病管理のための薬物、嚢胞性線維症管理のための薬物、診断薬、栄養補助食品、勃起不全に対する薬物、消化器系薬、ホルモン、アルコール中毒の治療のための薬物、嗜癖の治療のための薬物、免疫抑制薬、肥満細胞安定化薬、偏頭痛製剤、乗物酔い製剤、多発性硬化症管理のための薬物、筋弛緩薬、非ステロイド系抗炎症薬、オピオイド、他の鎮痛薬および刺激薬、眼科製剤、骨粗鬆症製剤、プロスタグランジン、呼吸器系薬剤、鎮静薬および催眠薬、皮膚および粘膜の薬剤、禁煙補助薬、トゥーレット症候群薬、尿路薬、ならびにめまい薬。
【０１１０】
[00126]  一般に、薬物が麻酔薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：ケタミンおよびリドカイン。
[00127]  一般に、薬物が抗痙攣薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：ＧＡＢＡアナログ、チアガビン、ビガバトリン；バルビツレート類、たとえばペントバルビタール；ベンゾジアゼピン類、たとえばアルプラゾラム、クロナゼパム ；ヒダントイン類、たとえばフェニトイン；フェニルトリアジン類、たとえばラモトリギン；種々の抗痙攣薬、たとえばカルバマゼピン、トピラメート、バルプロ酸、およびゾニサミド。
【０１１１】
[00128]  一般に、薬物が抗うつ薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：アミトリプチリン、アモキサピン、ベンモキシン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、キタンセリン、ロフェプラミン、メジホキサミン、ミアンセリン、マプロトリン、ミトラザピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ビロキサジン、シタロプラム、コチニン、デュロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、ニソキセチン、パロキセチン、レボキセチン、セルタリン、チネプチン、アセタフェナジン、ビネダリン、ブロファロミン、セリクラミン、クロボキサミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェニルヒドラジン、フェネルジン、セレギリン、シブトラミン、トラニルシプロミン、アデメチオニン、アドラフィニル、アメセルギド、アミスルプリド、アムペロジド、ベナクチジン、ブプロピオン、カロキサゾン、ゲピロン、イダゾキサン、メトラリンドール、ミルナシプラン、ミナプリン、ネファゾドン、ノミフェンシン、リタンセリン、ロキシンドール、Ｓ−アデノシルメチオニン、エスシタロプラム、トフェナシン、トラゾドン、トリプトファン、およびザロスピロン。
【０１１２】
[00129]  一般に、薬物が抗糖尿病薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン。
[00130]  一般に、薬物が解毒薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：エドロホニウム  クロリド、フルマゼニル、デフェロキサミン、ナルメフェン、ナロキソン、およびナルトレキソン。
【０１１３】
[00131]  一般に、薬物が鎮吐薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ブロモプリド、ブクリジン、クロルプロマジン、シンナリジン、クレボプリド、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、ドラセトロン、ドロペリドール、グラニセトロン、ヒヨスチン、ロラゼパム、ドロナビノール、メトクロパミド、メトピマジン、オンダンセトロン、ペルフェナジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、スコポラミン、トリエチルペラジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンザミド、トロピセトロン、ドンペリドン、およびパロノセトロン。
【０１１４】
[00132]  一般に、薬物が抗ヒスタミン薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：アステミゾール、アザタジン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、セトリジン、クロルフェニラミン、シンナリジン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デクスメデトミジン(dexmedetomidine)、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ロラチジン、プロメタジン、ピリラミン、およびテルフェニジン。
【０１１５】
[00133]  一般に、薬物が抗感染症薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：抗ウイルス薬、たとえばエファビレンズ(efavirenz)；エイズ補助薬(adjunct agent)、たとえばダプソン；アミノグリコシド類、たとえばトブラマイシン；抗真菌薬、たとえばフルコナゾール；抗マラリア薬、たとえばキニーネ；抗結核薬、たとえばエタンブトール；β−ラクタム類、たとえばセフメタゾール、セファゾリン、セファレキシン、セフォペラゾン、セフォキシチン、セファセトリル、セファログリシン、セファロリジン；セファロスポリン類、たとえばセファロスポリンＣ、セファロチン；セファマイシン類、たとえばセファマイシンＡ、セファマイシンＢ、およびセファマイシンＣ、セファピリン、セフラジン；抗らい菌薬、たとえばクロファジミン(clofazimine)；ペニシリン類、たとえばアンピシリン、アモキシシリン、ヘタシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、カルベニシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジルペニシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペニシリン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＳ、ペニシリンＶ、ジクロキサシリン；ジフェニシリン；ヘプチルペニシリン；およびメタンンピシリン；キノロン類、たとえばシプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、テマフロキサシン；テトラサイクリン類、たとえばドキシサイクリンおよびオキシテトラサイクリン；種々の抗感染症薬、たとえばリネゾリド、トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール。
【０１１６】
[00134]  一般に、薬物が抗新生物薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：ドロロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフェン。
[00135]  一般に、薬物が抗パーキンソン病薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：ロチゴチン(rotigotine)、アマンタジン、バクロフェン、ビペリデン、ベンズトロピン、オルフェナドリン、プロシクリジン、トリヘキシルフェニジル、レボドパ、カルビドパ、アンドロピニロール、アポモルヒネ、ベンセラジド、ブロモクリプチン、ブジピン、カベルゴリン、エリプロジル、エプタスチグミン、エルゴリン、ガランタミン、ラザベミド、リスリド、マジンドール、メマンチン、モフェギリン、ペルゴリド、ピリベジル(piribedil)、プラミペキソール、プロペントフィリン、ラサギリン、レマセミド、ロピネロール、セレギリン、スフェラミン、テルグリド、エンタカポン、およびトルカポン。
【０１１７】
[00136]  一般に、薬物が抗リウマチ薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：ジクロフェナク、ヒドロキシクロロキンおよびメトトレキセート。
[00137]  一般に、薬物が抗精神病薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：アセトフェナジン、アリザプリド、アミスルプリド、アモキサピン、アムペロジド、アリピラゾール、ベンペリドール、ベンズキナミド、ブロムペリドール、ブラメート、ブタクラモール、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピプラミン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペンチキソール、クロスピラジン、クロチアピン、クロザピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ロキサピン、メルペロン、メソリダジン、メトフェナゼート、モリンドロン、オランザピン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパメロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、ケチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スピペロン、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルオペラジン、ジプラシドン、ゾテピン、およびズクロペンチキソール(zuclopenthixol)。
【０１１８】
[00138]  一般に、薬物が抗不安薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：アルプラゾラム、ブロマゼパム、ジアゼパム、オキサゼパム、ブスピロン、ヒドロキシジン、メクロカロン、メデトミジン、メトミデート、アジナゾラム、クロルジアゼポキシド、クロベンゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ミダゾラム、アルピデム、アルセロキスロン(alseroxlon)、アムフェニドン、アザシクロノール、ブロミソバルム(bromisovalum)、カプトジアミン、カプリド、カルブクロラール、カルブロマール、クロラール  ベタイン(chloral betaine)、エンシプラジン(enciprazine)、フレシノキサン、イプサピラオン(ipsapiraone)、レソピトロン、ロキサピン、メタカロン(methaqualone)、メスプリロン(methprylon)、プロパノロール、タンドスピロン、トラザドン、ゾピクロン、およびゾルピデム。
【０１１９】
[00139]  一般に、薬物が食欲刺激薬である場合、それはドロナビノール(dronabinol)である。
[00140]  一般に、薬物が食欲抑制薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：フェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミン。
【０１２０】
[00141]  一般に、薬物が血液調節薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：シロスタゾール(cilostazol)およびジピリダモール。
[00142]  一般に、薬物が心血管薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、キナプリル、ラミプリル、ドキサゾシン、プラゾシン、クロニジン、ラベトロール、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ジソピラミド、フレカニド、メキシレチン、プロカインアミド、プロパフェノン、キニジン、トカイニド(tocainide)、アミオダロン(amiodarone)、ドフェチリド、イブチリド、アデノシン、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、アセブタロール、アテノロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロール、ナドロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、スピロノラクトン、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、アミロリド、トリアムテレン(triamterene)、およびメトラゾン。
【０１２１】
[00143]  一般に、薬物が中枢神経系刺激である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：アンフェタミン、ブルシン、カフェイン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、エフェドリン、フェンフルラミン、マジンドール、メチルフェニデート、ペモリン、フェンテルミン、シブトラミン、およびモダフィニル。
【０１２２】
[00144]  一般に、薬物がアルツハイマー病管理のための薬物である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：ドネペジル、ガランタミンおよびタクリン。
[00145]  一般に、薬物が嚢胞性線維症管理のための薬物である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：ＣＰＸ、ＩＢＭＸ、ＸＡＣおよびアナログ；４−フェニル酪酸；ゲニステインおよび類似のイソフラボン類；ならびにミルリノン。
【０１２３】
[00146]  一般に、薬物が診断薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：アデノシンおよびアミノ馬尿酸。
[00147]  一般に、薬物が栄養補助食品である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：メラトニンおよびビタミン−Ｅ。
【０１２４】
[00148]  一般に、薬物が勃起不全に対する薬物である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルヒネ、ジ酢酸アポモルヒネ、フェントラミン、およびヨヒンビン。
【０１２５】
[00149]  一般に、薬物が消化器系薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：ロペラミド、アトロピン、ヒヨスチアミン、ファモチジン、ランソプラゾール、オメプラゾール、およびレベプラゾール。
【０１２６】
[00150]  一般に、薬物がホルモンである場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：テストステロン、エストラジオール、およびコルチゾン。
[00151]  一般に、薬物がアルコール中毒の治療のための薬物である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：ナロキソン、ナルトレキソン、およびジスルフィラム。
【０１２７】
[00152]  一般に、薬物が嗜癖の治療のための薬物である場合、それはブプレノルフィン(buprenorphine)である。
[00153]  一般に、薬物が免疫抑制薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：ミコフェノール酸、サイクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、およびラパマイシン。
【０１２８】
[00154]  一般に、薬物が肥満細胞安定化薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：クロモリン、ペミロラスト(pemirolast)、およびネドクロミル(nedocromil)。
【０１２９】
[00155]  一般に、薬物が偏頭痛に対する薬物である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：アルモトリプタン、アルペロプリド、コデイン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、イソメテプテン(isometheptene)、リドカイン、リスリド、メトクロパミド、ナラトリプタン、オキシコドン、プロポキシフェン、リザトリプタン、スマトリプタン、トルフェナム酸、ゾルミトリプタン、アミトリプチリン、アテノロール、クロニジン、シプロヘプタジン、ジルチアゼム、ドキセピン、フルオキセチン、リシノプリル、メチセルギド、メトプロロール、ナドロール、ノルトリプチリン、パロキセチン、ピゾチフェン、ピゾチリン、プロパノロール、プロトリプチリン、セルタリン、チモロール、およびベラパミル。
【０１３０】
[00156]  一般に、薬物が乗物酔い製剤である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：ジフェンヒドラミン、プロメタジン、およびスコポラミン。
[00157]  一般に、薬物が多発性硬化症管理のための薬物である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：ベンシクラン(bencyclane)、メチルプレドニゾロン、ミトキサントロン、およびプレドニゾロン。
【０１３１】
[00158]  一般に、薬物が筋弛緩薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：バクロフェン、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフェナドリン、キニーネ、およびチザニジン。
【０１３２】
[00159]  一般に、薬物が非ステロイド系抗炎症薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：アセクロフェナク、アセトアミノフェン、アルミノプロフェン、アムフェナク、アミノプロピロン、アミキセトリン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク(bufexamac)、カルプロフェン、セレコキシブ、コリン、サリチレート、シンコフェン(cinchophen)、シンメタシン、クロプリアク(clopriac)、クロメタシン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、マジプレドン、メクロフェナメート、ナブメトン、ナプロキセン、パレコキシブ、ピロキシカム、ピルプロフェン、ロフェコキシブ、スリンダク、トルフェナメート、トルメチン、およびバルデコキシブ。
【０１３３】
[00160]  一般に、薬物がオピオイドである場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：アルフェンタニル(alfentanil)、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトファノール、カルビフェン、シプラマドール、クロニタゼン、コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、ジピパノン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、Ｌ−アルファ  アセチルメタドール、ロフェンタニル、レボルファノール、メペリジン、メサドン、メプタジノール、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、パパベレタム(papaveretum)、ペチジン、ペンタゾシン、フェナゾシン、レミフェンタニル、スフェンタニル、およびトラマドール。
【０１３４】
[00161]  一般に、薬物が他の鎮痛薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：アパゾン、ベンズピペリロン、ベンジドラミン、カフェイン、クロニキシン、エトヘプタジン、フルペルチン、ネフォパム、オルフェナドリン、プロパセタモール、およびプロポキシフェン。
【０１３５】
[00162]  一般に、薬物が眼科製剤である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：ケトチフェンおよびベタキソロール。
[00163]  一般に、薬物が骨粗鬆症製剤である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：アレンドロネート、エストラジオール、エストロピテート、リセドロネートおよびラロキシフェン。
【０１３６】
[00164]  一般に、薬物がプロスタグランジンである場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：エポプロスタノール、ジノプロストン、ミソプロストール、およびアルプロスタジル。
【０１３７】
[00165]  一般に、薬物が呼吸器系薬剤である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：アルブテロール、エフェドリン、エピネフリン、ホモテロール(fomoterol)、メタプロテレノール、テルブタリン、ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロン  アセトニド、イプラトピウム  ブロミド、プソイドエフェドリン、テオフィリン、モンテルカスト、ザフィルルカスト(zafirlukast)、アンブリセンタン、ボセンタン、エンラセンタン、シタクスセンタン、テゾセンタン、イロプロスト、トレプロスチニル、およびピルフェニドン。
【０１３８】
[00166]  一般に、薬物が鎮静薬および催眠薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：ブタルビタール、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、テマゼパム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾルピデム、およびゾピクロン。
【０１３９】
[00167]  一般に、薬物が皮膚および粘膜の薬剤である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：イソトレチノイン、ベルガプテン(bergapten)およびメトキサレン(methoxsalen)。
【０１４０】
[00168]  一般に、薬物が禁煙補助薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：ニコチン、メタ−サリチル酸ニコチンおよびバレニクリン(varenicline)。
【０１４１】
[00169]  一般に、薬物がトゥーレット症候群薬である場合、それはピモジド(pimozide)である。
[00170]  一般に、薬物が尿路薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：トルテリジン、ダリフェニシン、プロパンテリン  ブロミド、およびオキシブチニン。
【０１４２】
[00171]  一般に、薬物がめまい薬である場合、それは下記の化合物のうちのひとつから選択される：ベタヒスチンおよびメクリジン。
[00172]  一般に、本発明者らは、適切な薬物はそれらが本明細書に記載するデバイスおよび方法で使用するための許容できる候補になる特性をもつことを見出した。たとえば、医薬化合物は一般に揮発性であるもの、または揮発性にすることができるものである。一般に、薬物は熱安定性薬物である。代表的薬物には下記のものが含まれる：アセブトロール、アセトアミノフェン、アルプラゾラム、アマンタジン、アミトリプチリン、ジ酢酸アポモルヒネ、塩酸アポモルヒネ、アトロピン、アザタジン、ベタヒスチン、ブロムフェニラミン、ブメタニド、ブプレノルフィン、塩酸ブプロピオン、ブタルビタール、ブトファノール、マレイン酸カルビノキサミン、セレコキシブ、クロルジアゼポキシド、クロルフェニラミン、クロルゾキサゾン、シクレソニド、シタロプラム、クロミプラミン、クロナゼパム、クロザピン、コデイン、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、ダプソン、ジアゼパム、ジクロフェナク  エチルエステル、ジフルニサル、ジソピラミド、ドキセピン、エストラジオール、エフェドリン、エスタゾラム、エタクリン酸、フェンフルラミン、フェノプロフェン、フレカイニド(flecainide)、フルニトラゼパム、ガランタミン、グラニセトロン、ハロペリドール、ヒドロモルフォン、ヒドロキシクロロキン、イブプロフェン、イミプラミン、インドメタシン  エチルエステル、インドメタシン  メチルエステル、イソカルボキサジド(isocarboxazid)、ケタミン、ケトプロフェン、ケトプロフェン  エチルエステル、ケトプロフェン  メチルエステル、ケトロラク  エチルエステル、ケトロラク  メチルエステル、ケトチフェン、ラモトリギン、リドカイン、ロペラミド、ロラタジン、ロキサピン、マプロチリン、メマンチン、メペリジン、メタプロテレノール、メトキサレン、メトプロロール、メキシレチンＨＣｌ、ミダゾラム、ミルタザピン、モルヒネ、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ノルトリプチリン、オランザピン、オルフェナドリン、オキシコドン、パロキセチン、ペルゴリド、フェニトイン、ピンドロール、ピリベジル、プラミペキソール、プロカインアミド、プロクロペラジン、プロパフェノン、プロプラノロール、ピリラミン、ケチアピン、キニジン、リザトリプタン、ロピニロール、セルタリン、セレギリン、シルデナフィル、スピロノラクトン、タクリン、タダラフィル、テルブタリン、テストステロン、サリドマイド、テオフィリン、トカイニド、トレミフェン、トラゾドン、トリアゾラム、トリフルオペラジン、バルプロ酸、ベンラファキシン、ビタミン  Ｅ、ザレプロン、ゼテピン、アモキサピン、アテノロール、ベンズトロピン、カフェイン、ドキシラミン、エストラジオール  １７−アセテート、フルラゼパム、フルルビプロフェン、ヒドロキシジン、イブチリド、インドメタシン  ノルコリンエステル、ケトロラク  ノルコリンエステル、メラトニン、メトクロパミド、ナブメトン、ペルフェナジン、プロトリプチリンＨＣｌ、キニーネ、トリアムテレン、トリミプラミン、ゾニサミド、ベルガプテン、クロルプロマジン、コルヒチン、ジルチアゼム、ドネペジル、エレトリプタン、エストラジオール−３，１７−ジアセテート、エファビレンズ、エスモロール、フ��ンタニル、フルニソリド、フルオキセチン、ヒヨスチアミン、インドメタシン、イソトレチノイン、リネゾリド、メクリジン、パラコキシブ、ピオグリタゾン、ロフェコキシブ、スマトリプタン、トルテロジン、トラマドール、トラニルシブロミン、マレイン酸トリミプラミン、バルデコキシブ、バルデナフィル、ベラパミル、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン、ブロマゼパム、ブスピロン、シンナリジン、ジピリダモール、ナルトレキソン、ソタロール、テルミサルタン、テマゼパム、アルブテロール、塩酸ジ酢酸アポモルヒネ、カルビノキサミン、クロニジン、ジフェンヒドラミン、タンブトール(thambutol)、プロピオン酸フルチカゾン、フルコナゾール、ロバスタチン、Ｎ，Ｏ−ジアセチルロラゼパム、メサドン、ネファゾドン、オキシブチニン、プロマジン、プロメタジン、シブトラミン、タモキシフェン、トルフェナム酸、アリピラゾール、アステミゾール、ベナゼプリル、クレマスチン、エストラジオール  １７−ヘプタノエート、フルフェナジン、プロトリプチリン、エタンブタール(ethambutal)、フロバトリプタン、マレイン酸ピリラミン、スコポラミン、およびトリアムシノロン  アセトニド、ならびにその医薬的に許容できるアナログおよび均等物。
【０１４３】
[00173]  薬物をカテゴリーに分けた前記リストは、他のカテゴリーまたは新規カテゴリーにおける別の使用に関して、薬物を１カテゴリーに限定するものではないことを明記する。
【０１４４】
[00174]  医薬的に許容できる賦形剤は揮発性または不揮発性であってよい。揮発性賦形剤は、加熱されると、送達したい薬物と同時に揮発し、エアゾール化して吸入される。そのような賦形剤のクラスは当技術分野で知られており、限定ではなく気体状、超臨界液体状、液体状および固体状の溶媒がそれに含まれる。以下はこれらのクラスに含まれる代表的キャリヤーのリストである：水；テルペン類、たとえばメントール；アルコール類、たとえばエタノール、プロピレングリコール、グリセロールおよび他の類似のアルコール類；ジメチルホルムアミド；ジメチルアセトアミド；ろう；ならびにその混合物。
【０１４５】
[00175]  本開示は、エアゾール発生中に帯電しやすい薬物に関するサーマルエアゾール発生デバイスのためのエアウェイにおける帯電防止材の使用を教示する。これらには前記に挙げた薬物が含まれるが、それらに限定されない。
【０１４６】
[00176]  本開示の種々の態様は、従属請求項がそれぞれその前の従属請求項および独立請求項の限定を含む多重従属請求項であるかのように、請求項に示した種々の要素の入れ替えを含むこともできる。そのような入れ替えは明らかに本開示の範囲内にある。
【０１４７】
[00177]  本発明を特に多数の態様に関して提示および記載したが、開示した種々の態様に対して本発明の精神および範囲から逸脱することなく形態および細部の変更をなしうること、ならびに本明細書に開示する種々の態様は特許請求の範囲の限定として用いることを意図したものではないことは、当業者に理解されるであろう。本明細書に引用したすべての参考文献を全体として本明細書に援用する。
【実施例】
【０１４８】
実施例１：熱凝縮エアゾールにおける静電現象
[00178]  ここに、Ｓｔａｃｃａｔｏ（登録商標）システムにおける多数の薬物の熱凝縮エアゾールの電気特性解明を示す。
【０１４９】
方法
[00179]  被験配合物およびデバイス
[00180]  数種類のベンゾジアゼピン系薬物（アルプラゾラム(alprazolam)、エスタゾラム(estazolam)、トリアゾラム(triazolam)、ジアゼパム(diazepam)、クロバザム(clobazam))、ロキサピン(loxapine)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、およびザレプロン(zaleplon)をＳｔａｃｃａｔｏ単回量プラットホーム上に用いた。Ｓｔａｃｃａｔｏ単回量プラットホームは吸気作動式であり、賦形剤を含まない薬物の薄膜がプラスチック製エアウェイハウジングの内側のステンレス鋼基材上にコーティングされたものからなる。患者がデバイスを通して吸入するのに伴って、基材は内部エネルギー源によって高温になる。薬物膜は急速に気化し、エアウェイハウジング内部で空気流内へ随伴され、最終的に凝縮されてエアゾールになる（図１）。
【０１５０】
[00181]  蒸気相薬物は空気流中でほぼ瞬時に冷却して、薬物が１〜３μｍのエアゾール粒子に凝縮する。図１を参照。
[00182]  薬物配合物：アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、ジアゼパム、クロバザム、ロキサピン、プロクロルペラジン、およびザレプロン。
【０１５１】
[00183]  適宜な溶媒に溶解した遊離塩基形の薬物を基材上に３〜８μｍの膜厚で吹付けコーティングした。
[00184]  電位計：ＴＳＩモデル３０６８Ａエアゾール電位計はエアゾール薬物粒子上の総正味電荷を測定する。
【０１５２】
[00185]  ＥＳＤシミュレーター：ＳｃｈａｆｆｎｅｒモデルＮＳＧ  ４３５  ＥＳＤシミュレーター；特定の分極および量の電位をプラスチック製エアウェイハウジングに誘導する。
【０１５３】
[00186]  手順：実験１ａ：正味電荷の測定
[00187]  エアゾール粒子の総正味電荷をエアゾール電位計（ＴＳＩ３０６８Ａ）により測定した。試料流速(flow rate)を１０ＬＰＭに設定した；それがエアゾールの上限だからであった。
【０１５４】
[00188]  電位計．デバイスを手動で起動させて、デバイスの作動、薬物膜の加熱および気化を生じさせ、続いて薬物を凝縮させてエアゾール粒子にした。電位計をオシロスコープに接続してエアゾールの電流出力を捕獲した。オシロスコープからの電流−対−時間曲線を積分し、デバイスから放出された総薬物質量で割ることにより、エアゾールの総正味電荷を計算した。それぞれの薬物について少なくとも２回の同等な試験を行なった。
【０１５５】
[00189]  実験１ｂ：エアウェイハウジング沈着に対する誘導帯電の影響
[00190]  ガラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ）を収容したフィルターホルダー（Ｐａｌｌインラインフィルターホルダー）を真空ポンプに接続することにより、エアウェイハウジング上へのエアゾール沈着を測定した。空気流速を１５ＬＰＭ、５秒間に設定した。セットアップが完了すると、ＥＳＤシミュレーターを用いて＋１６ｋＶまたは−１６ｋＶのいずれかの電位をプラスチック製エアウェイハウジングに印加した。ソレノイドバルブ(solenoid valve)のスイッチを入れてデバイスを作動させることにより空気流を開始した。デバイスの作動後、Ｓｔａｃｃａｔｏデバイスを開き、エアウェイハウジングを抽出および高速液体クロマトグラフィー分析によりアッセイして、エアゾール沈着を決定した。別に明記しない限り、それぞれの薬物について少なくとも３回の同等な試験を行なった。
【０１５６】
実験２：総正味電荷−対−エアウェイハウジング沈着：Ｓｔａｃｃａｔｏアルプラゾラムについて総正味電荷（パートｌａ）およびハウジング沈着を同時に測定した。２つのＳｔａｃｃａｔｏアルプラゾラムデバイスバージョンをこのパートの試験で検査した。第１バージョン（パート１で使用）は、表面抵抗率−ｌ×１０１８  ０／ｓｑをもつポリカーボネートで作成したエアウェイハウジングを用いた。第２バージョンは、電荷散逸(charge dissipation)を生じさせるために、より低い抵抗率のポリカーボネート（−１×１０１１  ０／ｓｑ）で作成したエアウェイハウジングを用いた。
【０１５７】
[00191]  結果と考察
[00192]  大部分の熱凝縮薬物エアゾールは高い電荷含量を示さなかった。しかし、構造的に類似する特定のベンゾジアゼピン類（アルプラゾラム、エスタゾラムおよびトリアゾラム）についてのエアゾール粒子の総正味電荷は実質量であった（表１）。
【０１５８】
[00193]  印加電界によるハウジング上の誘導帯電は、静電相互作用およびハウジング構成素子上のエアゾール沈着の影響を増幅する。アルプラゾラム、プロクロルペラジン、およびロキサピンについてのエアウェイハウジング上のエアゾール沈着の結果を表１に示す。全体として、ハウジング上の誘導帯電はプロクロルペラジンまたはロキサピンのエアゾールについて影響が最小であることを示した。電界を印加した状態での試験は行なわなかったが、ザレプロンが示したエアウェイハウジング沈着も無視できるほどであった。アルプラゾラムエアゾールについては、ハウジングを正に帯電させた際にエアウェイハウジング沈着が有意に増大し、それはアルプラゾラムエアゾールが負に帯電していることを示唆する。この所見はパートｌａからのアルプラゾラムエアゾールについての正味電荷結果と一致する。帯電プロセスは、異なる物質（有機薬物とスチール基材）の摩擦電気(triboelectric)分離から起きると思われる。それがなぜ特定のベンゾジアゼピン類、たとえばアルプラゾラム、エスタゾラム、およびトリアゾラムについては起き、他の薬物については起きないかは明確には分かっていないが、アルプラゾラム、エスタゾラム及びトリアゾラムの分子構造、ならびに追加自由電子が非局在化する際のそれらの安定性の関数であると思われる。
【０１５９】
表１
正味電荷およびハウジング上のエアゾール沈着（数値は平均±ＳＤ）
[00194]
【０１６０】
【表１】
0006773675.tif 000002
【０１６１】
[00195]  以前の研究は、デバイス構成素子表面の導電性界面活性剤コーティングが電荷を散逸させるのに有効であることを示している[9-10]。ここでは、エアウェイハウジング沈着および放出量損失を低減するために、標準ポリカーボネートより有意に低い電気抵抗をもつ帯電防止性ポリカーボネートをＳｔａｃｃａｔｏアルプラゾラムに用いた。アルプラゾラム粒子の総正味電荷およびエアウェイハウジング沈着を、標準Ｓｔａｃｃａｔｏアルプラゾラムデバイスおよび帯電防止性ハウジング材料を用いたＳｔａｃｃａｔｏアルプラゾラムデバイスについて測定した。結果を表２に示す。帯電防止性ハウジングから放出されたアルプラゾラム粒子上の総正味電荷は、標準ハウジングからのものより１００倍少なく、一方、エアウェイハウジング上のエアゾール沈着も帯電防止性ハウジングにおいては同様に有意に低減した。
【０１６２】
【表２】
0006773675.tif 000003
【０１６３】
[00196]  数種類のベンゾジアゼピン類（アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、ジアゼパム、クロバザム)、プロクロルペラジン、ロキサピン、およびザレプロンの熱凝縮エアゾールにおける静電現象を調べた。アルプラゾラムエアゾールは比較的大きな正味負電荷を示し、それは実質的にエアウェイハウジング上においてより高いエアゾール沈着をもたらす可能性がある。静電相互作用を克服するために、導電性がより大きいポリカーボネートをハウジングに用いた。これによってアルプラゾラムエアゾールの総正味電荷およびエアウェイハウジング沈着が有意に低減した。
【０１６４】
実施例２：
[00197]  エアゾール電位計を用いた、ヒートパッケージおよびスクリーニングホイル(screening foil)についてのエアゾール帯電試験。スクリーニングホイルについては、エアゾール帯電は小規模の正極性をもち、コーティング密度との関連性はなかった。Ｓｔａｃｃａｔｏヒートパッケージについては、Ｓｔａｔｉｃｉｄｅを用いない場合はエアゾール帯電は大きく、負であり、一方、Ｓｔａｔｉｃｉｄｅを用いた場合はエアゾール帯電は小さく、負であった。ブメタニド(Bumetanide)およびＰＣＺのエアゾールは、アルプラゾラムより約１桁低い負に帯電したエアゾールであった。
【０１６５】
実施例３：
[00198]  ヒートパッケージ、およびエアゾール電位計への進入路としてろうとを用いた、エアゾール帯電試験。ヒートパッケージをハウジング無しで作動させた。亜鉛めっきしたスチールろうとを用いて負極性電荷を発生させた。プラスチックろうとを用いて正極性電荷を発生させた。追加試験は、部分的にＳｔａｔｉｃｉｄｅコーティングしたエアウェイが正極性アルプラゾラムエアゾールを発生させることを示した。他の試験は、ザレプロンデバイスが低度の電荷をもつことを示した。
【０１６６】
実施例４：
[00199]  ＰｅｒｍａｓｔａｔおよびＰｅｒｍａｓｔａｔ  ｐｌｕｓエアウェイを用いた、エアゾール帯電試験。ＰｅｒｍａｓｔａｔおよびＰｅｒｍａｓｔａｔ  ｐｌｕｓ導電性ポリカーボネートアロイで作成したエアウェイは、標準エアウェイ材料と比較した場合にエアゾール帯電およびエアウェイ沈着の著しく有意の低減を示した。
【０１６７】
実施例５：
[00200]  気化に際してスクリーニングホイルに静電界を印加するように改変したスクリーニングホイル装置を用いた、エアゾール帯電試験。この実験は、印加電位差の強さに伴ってエアゾール帯電度が単調に増大することを示した。しかし、用いた電位差（０Ｖ〜５ｋＶ）により電位計のセンサーの飽和が生じた。
【０１６８】
実施例６：
[00201]  気化に際してスクリーニングホイルに静電界を印加するように改変したスクリーニングホイル装置を用いた、追跡エアゾール帯電試験。高い方の電圧では飽和するため、この実験設定で印加した電圧範囲は０Ｖ〜５００Ｖであった。この場合も、電界強度の増大に伴うエアゾール帯電増大に単調な傾向がみられた。
【０１６９】
実施例７：
[00202]  気化に際してヒートパッケージに静電界を印加するためにメタライズドハウジングを用いた、エアゾール帯電試験。
【０１７０】
[00203]  ２８．３ＬＰＭにおけるフェーズ２Ａ２  ＤＣＴ２エアゾール特性試験（ＰＳＤ、ＥＤ、およびＥＰ、０．５ｍｇ  ＡＬＰで）。このＤＣＴによりＡＬＰについての静電試験を行なった。薬物コーティング当日（非晶質）ではなく４日後に試験したデバイスから、より高いエアウェイ沈着（結晶化）がみられた。薬物結晶は、４日間コーティングされていたデバイスを作動させた後、ＨＰおよびエアウェイの両方にみられた（これらがみられた最初）。
【０１７１】
実施例８：
[00204]  ＨＰのタイプ（片側−対−両側）およびコーティングスプレー速度の試験。フェーズ２Ａ２  ＤＣＴ２  ＥＤおよびＥＰ、２８．３ＬＰＭ（１．５ｍｇ）で。オリジナルコーティングパラメーターを片側および両側ＨＰの両方について試験し、両種類のＨＰについてエアウェイ上に薬物結晶がみられた。より低いスプレー速度を付与したが、エアウェイ上に薬物結晶が依然としてみられた。エアウェイ上の薬物結晶の存在は、片側もしくは両側ＨＰまたはより低いスプレー速度により生じたのではなかった。
【０１７２】
実施例９：
[00205]  コーティングスプレー速度。より低いスプレー速度を用いたフェーズ２Ａ２  ＤＣＴ２  ＥＤ、２８．３ＬＰＭ（０．５ｍｇ）で。平均エアウェイ沈着は１０％であった。作動後、すべてのエアウェイに薬物結晶が存在していた。この場合も、より低いスプレー速度はエアウェイ沈着問題を解決しなかった。
【０１７３】
実施例１０：
[00206]  より低いスプレー速度での高温−対−低温ＨＰ。フェーズ２Ａ２  ＤＣＴ２、ＥＤおよびＥＰ、２８．３ＬＰＭ、１．５ｍｇで。低温ＨＰは視覚的および定量的にエアウェイ上の薬物結晶がより少なかった。
【０１７４】
実施例１１：
[00207]  ロットＭ０１６７からのＨＰ、ＰＮＦ００２７、１ｍｇを用いたエアウェイ沈着検査。デバイスをグローブ無しで持った場合は低いエアウェイ沈着であった（結晶無し）が、グローブで持った場合は高かった（薬物結晶あり）。
【０１７５】
実施例１２：
[00208]  下記の作用についてのエアウェイ沈着検査：１）１および２パスコーティング(1 and 2 passes coating)を備えたＨＰについてグローブありおよびグローブ無しでＨＰを持った場合、ならびに２）ＥＳＤガン（８ｋＶ＋、８ｋＶ−、１６ｋＶ＋）を用いた場合。エアウェイ沈着はグローブを用いた場合の方がより高く、ＥＳＤガンの正極性が増大するのに伴ってより高くなった（１６ｋＶ＋で最高、８ｋＶ−で最低）。これは、ＡＬＰエアゾールが正味として負に帯電していることも示唆した。
【０１７６】
実施例１３：
[00209]  １６ｋＶ＋、１６ｋＶ−および接地条件がクラムシェル(clamshell)およびフロント／バック(front/back)エアウェイ沈着に及ぼす影響。結果は、クラムシェルエアウェイに１６ｋＶ＋で最高のエアウェイ沈着があり、接地エアウェイがこれに続き、１６ｋＶ−を印加した場合に最小であることを示した。類似の傾向がフロント／バックエアウェイにみられたが、より少量の沈着であった。
【０１７７】
実施例１４：
[00210]  １６ｋＶ＋および１６ｋＶ−がＰＣＺおよびロキサピンに及ぼす影響。結果は、＋／−１６ｋＶからのエアウェイ沈着に対する大きな影響はないことを示した。
【０１７８】
[00211]  グローブがＰＣＺおよびロキサピンのエアウェイ沈着に及ぼす影響、ならびに＋／−１６ｋＶおよび接地条件がＡＬＰエアウェイ沈着に及ぼす影響。グローブは、ＰＣＺおよびロキサピンのエアウェイ沈着に何ら影響をもたなかった。１６ｋＶ＋は依然として最高のＡＬＰエアウェイ沈着を生じ、１６ｋＶ−と接地条件はほぼ同量のＡＬＰエアウェイ沈着を示したが、１６ｋＶ＋より少なかった。この試験は、非晶質コーティングについて多量のＡＬＰのエアウェイ沈着がみられたことも示した。
【０１７９】
実施例１５：
[00212]  高および低湿度環境における接地および非接地条件でのＡＬＰエアウェイ沈着の比較。この試験は、エアウェイ沈着が４０％  ＲＨと比較して低湿度（２０％  ＲＨ）でかなり高いことを示した。しかし、この試験は、両方の湿度設定下で接地条件と非接地条件の間に何ら有意差を示さなかった。
【０１８０】
[00213]  ２つの異なる湿度条件（２８および５５％  ＲＨ）において人を接地した状態と接地していない状態でのＡＬＰエアウェイ沈着の比較、およびデバイスがホイルパウチ内にあるものから作動の瞬間までの種々の段階における電位計を用いた電荷の測定。結果は、２８％  ＲＨにおけるエアウェイ沈着は一般に５５％  ＲＨにおけるものより高いことを示した。デバイスを持った人を接地することにより、大部分の場合エアウェイ沈着は低減した。電位計試験は、１）ホイルパウチ上に若干の静電荷が既に存在すること、２）エアウェイ上の静電荷は、大部分の場合、プルタブ(pull tab)を取り除いた後に増大すること、および３）作動中に人を接地するとエアウェイ上の静電荷が低下することを示した。
【０１８１】
実施例１６：
[00214]  帯電防止スプレーおよび銅テープを用いた、ＡＬＰエアウェイ沈着試験。この試験は、１６ｋＶ＋をエアウェイに印加した状態ですら、帯電防止スプレーおよび銅テープの両方がエアウェイ沈着を低減できることを示した。
【０１８２】
[00215]  帯電防止スプレーおよび銅テープを低湿度（２７％  ＲＨ）で用いた、ＡＬＰエアウェイ沈着試験。この試験は、低湿度の条件ですら、帯電防止スプレーおよび銅テープがエアウェイ沈着低減に役立つことを示した。
【０１８３】
[00216]  ＨＰが普通の反応体伝播時間(reactant propagation time)をもつ場合に帯電防止スプレーを用いた、ＡＬＰエアウェイ沈着試験（前の試験１５２ｐ１４４−１５１は、より遅い伝播時間をもつＨＰを用いた）。結果はこの場合も、反応体伝播時間に関係なく帯電防止スプレーがエアウェイ沈着を低減することを示した。
【０１８４】
実施例１７：
[00217]  外部作動（作動ボックス付き）およびプルタブ作動を比較した、ＡＬＰエアウェイ沈着試験；その際、１）エアウェイに１６ｋＶ＋を印加した、２）エアウェイをグローブ無しで持った、３）エアウェイを接地した。結果は、試験した３つの条件下でプルタブ作動と外部作動の間でエアウェイ沈着に差が無いことを示した。沈着は低減しなかった。
【０１８５】
実施例１８：
[00218]  ＡＬＰエアウェイ沈着試験；その際、１）試験前にエアウェイをＩＰＡで予備洗浄した、２）チェックバルブ無しでエアウェイを構築した。結果は、両例ともエアウェイ沈着を低減しないことを示した。
【０１８６】
実施例１９：
[00219]  デバイスを製造グループにより構築し、グローブ無しで片側ＨＰ（フロント／バックエアウェイ）および両側ＨＰ（クラムシェルエアウェイ）を用いて試験した、ＡＬＰエアウェイ沈着試験。結果は、片側ＨＰにはより高いエアウェイ沈着があり（１６％）、一方、両側ＨＰにはより低いエアウェイ沈着がある（２％）ことを示した。
【０１８７】
実施例２０
[00220]  デバイスを製造グループにより構築し、エアウェイに１６ｋＶ＋を印加した、ＡＬＰエアウェイ沈着試験。片側ＨＰ（フロント／バックエアウェイ）および両側ＨＰ（クラムシェルエアウェイ）を試験した。結果は、片側ＨＰ（１７％）には両側のもの（１％）より高いエアウェイ沈着があることを示した。
【０１８８】
実施例２１
[00221]  製造グループおよびＲ＆Ｄ（Ｊａｓｍｉｎｅ）により構築されたデバイス間のＡＬＰエアウェイ沈着を比較し、両者の間の一連のアセンブリー差を同定した。１６ｋＶ＋をエアウェイに印加した。結果は、製造グループにより構築されたデバイスはエアウェイ沈着がより低いことを示した。
【０１８９】
実施例２２
[00222]  パウチ入りデバイスおよびパウチから取り出したデバイス（デバイスを試験の２０時間前にホイルパウチから取り出した）間のＡＬＰエアウェイ沈着の比較。１６ｋＶ＋をエアウェイに印加した。結果は、これら２つの条件間にエアウェイ沈着について有意差がないことを示した。
【０１９０】
実施例２４
[00223]  ＋／−１６ｋＶの影響についてのＡＬＰエアウェイ沈着の比較。これらのデバイスは製造グループにより構築された。結果は、両方の条件ともエアウェイ沈着にほとんど影響をもたないことを示した。
【０１９１】
実施例２５
[00224]  すべてのデバイスが製造グループにより構築およびパウチ詰めされた、ＡＬＰエアウェイ沈着試験。ＱＣグループは対照（普通：normal）およびｓｔａｔｉｃｉｄｅデバイスの両方を、１６ｋＶ＋を印加せずに試験した。Ｒ＆Ｄグループは対照（普通）およびｓｔａｔｉｃｉｄｅデバイスの両方を、エアウェイに１６ｋＶ＋を印加して試験した。これらは１６日間にわたって試験された。結果は、ｓｔａｔｉｃｉｄｅのものより対照（普通）デバイス上にはより多量のエアウェイ沈着があることを示した。ＱＣおよびＲ＆Ｄの両グループからのすべてのｓｔａｔｉｃｉｄｅデバイスに、ごく低いエアウェイ沈着があった。対照（普通）デバイスには、Ｒ＆Ｄが試験した場合、ＱＣと比較してより多量のエアウェイ沈着があった。
【０１９２】
実施例２６
[00225]  アセンブリングしたデバイス（第１バッチ）を製造する際に＋１６ｋＶを印加した、ＡＬＰエアウェイ沈着試験。ごくわずかなエアウェイ沈着がみられた。
【０１９３】
実施例２７
[00226]  ＨＰをメタノール／アセトン５０／５０  ＡＬＰ溶液の代わりにＤＣＭ  ＡＬＰ溶液でコーティングした、ＡＬＰエアウェイ沈着試験。結果は、ＤＣＭコーティング溶液はエアウェイ沈着の低減に役立たないことを示した。
【０１９４】
実施例２８
[00227]  イオナイザー(ionizer)を用いたＡＬＰエアウェイ沈着試験。結果は、イオナイザーがエアウェイ沈着を低減することを示した。
【０１９５】
実施例２９
[00228]  １０ＬＰＭでのＡＬＰ、ＰＣＺ、およびロキサピンについてのエアウェイ沈着試験。ＡＬＰについて、結果は、ｓｔａｔｉｃｉｄｅデバイスはエアウェイ沈着が低く、Ｒ＆Ｄにより構築された普通（対照）デバイスには高いエアウェイ沈着があり、一方、製造グループによって構築されたものはそれよりわずかに低いことを示した。ＰＣＺはごくわずかなエアウェイ沈着があったが、ロキサピンは多量のエアウェイ沈着があった。
【０１９６】
実施例３０
[00229]  デバイスを異なる日数、異なる湿度でパウチに入れておいた、ＡＬＰエアウェイ沈着試験。結果は、エアウェイ沈着は一般にさほど変化しないけれどもエアウェイ沈着がより高い幾つかのデバイスがあることを示した。
【０１９７】
実施例３１
[00230]  ＨＰ表面およびエアゾールの電荷測定；１）ＡＬＰを含む普通／対照エアウェイ、２）ＡＬＰを含むｓｔａｔｉｃｉｄｅエアウェイ、３）普通／対照エアウェイ（プラセボ）、および４）ｓｔａｔｉｃｉｄｅエアウェイ（プラセボ）。結果は、ＡＬＰを含む普通エアウェイが最高のエアゾール帯電をもち、一方、他はごく低い電荷をもち、すべて負の極性であることを示した。ＨＰ表面電荷はすべての普通エアウェイにおいて正であった。ｓｔａｔｉｃｉｄｅエアウェイにおいて、ＨＰ電荷はより高い変動性をもつと思われ、正、ゼロ、および負の電荷が測定された。ｓｔａｔｉｃｉｄｅエアウェイにおける沈着量はほぼ０％であることも認められた。
【０１９８】
実施例３２
[00231]  普通（対照）、メタライズド、およびＰｅｒｍａｓｔａｔ  ｐｌｕｓエアウェイを用いた、エアゾール帯電およびエアウェイ沈着試験。普通エアウェイについては、エアゾール帯電およびエアウェイ沈着の両方が高かった。メタライズドエアウェイについては、エアゾール帯電は大部分が高かったが、エアウェイ沈着は低かった。Ｐｅｒｍａｓｔａｔ  ｐｌｕｓエアウェイについては、エアゾール帯電およびエアウェイ沈着が両方とも低かった。
【０１９９】
実施例３３
[00232]  Ｐｅｒｍａｓｔａｔエアウェイを２８．３ＬＰＭで用いたエアゾール特性試験。ＥＤ、ＰＳＤ、およびＥＰはすべて良好であり、予想値以内であった。エアウェイ上は沈着がほぼゼロであることが認められた。
【０２００】
実施例３４
[00233]  異なる表面抵抗をもつＰｅｒｍａｓｔａｔエアウェイを用いた、エアゾール帯電およびエアウェイ沈着。エアウェイ沈着はすべての場合無視できるものであった。エアゾール帯電は低かったが、それらのうち大部分が負電荷ではなく正電荷をもっていた。
【０２０１】
実施例３５
[00234]  Ｐｅｒｍａｓｔａｔエアウェイおよび普通エアウェイを用いた、エアゾール帯電およびエアウェイ沈着（以前の試験Ａ２３３ｐ１１０−ｐ１１５の継続）。この試験により、Ｐｅｒｍａｓｔａｔエアウェイについてエアウェイ沈着が無視できるものであり、測定した正および負電荷の両方についてエアゾール帯電は低いことがさらに確認された。製造グループによりアセンブリングされた普通エアウェイにはより低いエアウェイ沈着およびより低い帯電（正および負電荷）があり、一方、Ｒ＆Ｄによりアセンブリングされたものにはより高いエアウェイ沈着およびはるかに高いエアゾール帯電（負電荷）があった。
【０２０２】
実施例３６
[00235]  アセトンにより接着された普通エアウェイとＴＨＦより接着されたＰｅｒｍａｓｔａｔエアウェイとのＥＰの比較。結果は、ＥＰに差が無いことを示した。
【０２０３】
実施例３７
[00236]  Ｌｏｃｔｉｔｅにより接着されたＰｅｒｍａｓｔａｔエアウェイおよびアセトンにより接着された普通（対照）エアウェイを用いた漏出試験および引張り試験。漏出率は両方のエアウェイについて良好であった。普通エアウェイと比較してＰｅｒｍａｓｔａｔエアウェイを引き離すのに必要な力はより小さかった。
【０２０４】
実施例３８
[00237]
Ｉ．Ｐｅｒｍａｓｔａｔ、Ｐｅｒｍａｓｔａｔ  Ｐｌｕｓ、および標準エアウェイ材料についてのエアウェイ沈着およびエアゾール帯電（＃３）
目的：
ＰｅｒｍａｓｔａｔおよびＰｅｒｍａｓｔａｔ  Ｐｌｕｓエアウェイから生じるエアゾール帯電を解明し、それを普通エアウェイ（対照）と比較すること
材料／装置
○  標準エアウェイ材料：ｍａｋｒｏｌｏｎポリカーボネート
○  Ｐｅｒｍａｓｔａｔ：表面抵抗率  約１Ｅ１１  ｏｈｍ／ｓｑ
○  Ｐｅｒｍａｓｔａｔ  Ｐｌｕｓ：表面抵抗率  約１Ｅ９  ｏｈｍ／ｓｑ
○  薬物：アルプラゾラム
実験設定
●  単回量Ｓｔａｃｃａｔｏアルプラゾラムデバイスを、エアゾール電位計に接続したマウスピースに配置した；
●  ２８．３ＬＰＭで発生したエアゾールをエアゾール電位計に捕獲し、電流（ｐＡ）について測定した；
●  測定した電流をコンピューターに記録し、電流−時間のグラフを積分することにより電荷を計算した；
●  ハウジングを溶媒で抽出し、ＨＰＬＣを用いて薬物の量を決定した。
【０２０５】
[00238]  表３
【０２０６】
【表３】
0006773675.tif 000004
【０２０７】
[00239]  結果：表３および図２を参照。
[00240]  結論：ＰｅｒｍａｓｔａｔおよびＰｅｒｍａｓｔａｔ  Ｐｌｕｓエアウェイについて、エアゾール帯電およびエアウェイ沈着が有意に低減した。
【０２０８】
実施例３９
ＩＩ．帯電防止スプレーおよび銅テープを用いたＥＳＤシミュレーターまたは低湿度によるアルプラゾラムエアウェイ沈着（＃１８および１９）
目的：
エアウェイ沈着を低減する方法を決定すること
材料／装置
○  Ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｕｒｐｏｕｓ  ｓｔａｔｉｃｉｄｅ（多目的ｓｔａｔｉｃｉｄｅ）コーテッドエアウェイ：エアウェイの内側と外側にＧｅｎｅｒａｌ  ｐｕｒｐｏｕｓ  ｓｔａｔｉｃｉｄｅを吹付けたもの
○  Ｈｅａｖｙ  ｄｕｔｙ  ｓｔａｔｉｃｉｄｅ（耐久性ｓｔａｔｉｃｉｄｅ）コーテッドエアウェイ：エアウェイの内側と外側にＨｅａｖｙ  ｄｕｔｙ  ｓｔａｔｉｃｉｄｅを吹付けたもの
○  導電性／銅エアウェイ：エアウェイの内側と外側に銅テープを張り付けたもの
○  普通エアウェイまたは対照：Ｍａｋｒｏｌｏｎ
○  ＥＳＤシミュレーター
○  薬物：アルプラゾラム
実験設定
Ａ．周囲湿度（約４１％  ＲＨ〜５４％  ＲＨ）でエアウェイ沈着
●  ＥＳＤシミュレーターを用いてエアウェイに＋１６ｋＶを印加し、薬物側エアウェイを帯電
●  種々のエアウェイを備えたデバイスについて１５ＬＰＭでエアゾール発生：ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｕｒｐｏｓｅ  ｓｔａｔｉｃｉｄｅコーテッドエアウェイ、ｈｅａｖｙ  ｄｕｔｙ  ｓｔａｔｉｃｉｄｅコーテッドエアウェイ、および導電性／銅エアウェイ
●  エアウェイを溶媒で抽出し、エアウェイに沈着した薬物量を決定
Ｂ．低湿度（約２７％  ＲＨ）でエアウェイ沈着
●  種々のエアウェイを備えたデバイスについて１５ＬＰＭでエアゾール発生：ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｕｒｐｏｓｅ  ｓｔａｔｉｃｉｄｅコーテッドエアウェイ、導電性／銅エアウェイ、および普通エアウェイ
●  エアウェイを溶媒で抽出し、エアウェイに沈着した薬物量を決定
結果
Ａ．周囲湿度（約４１％  ＲＨ〜５４％  ＲＨ）でエアウェイ沈着
Ｂ．低湿度（約２７％  ＲＨ）でエアウェイ沈着
【０２０９】
【表４】
0006773675.tif 000005
【０２１０】
[00241]  表４
[00242]  ｓｔａｔｉｃｉｄｅおよび銅テープは両方とも、周囲湿度または低湿度のいずれの条件でもエアウェイ沈着を実質的に低減できる。
【０２１１】
実施例４０
ＩＩＩ．種々のエアウェイのエアウェイ沈着およびエアゾール帯電（＃３５）
目的
種々のエアウェイのエアウェイ帯電およびエアゾール沈着を比較すること：普通エアウェイ、メタライズドエアウェイ（ＳＳ＊／Ｃｕ／Ｃｕ／ＳＳ）、およびＰｅｒｍａｓｔａｔ  Ｐｌｕｓエアウェイ
材料／装置
○  標準エアウェイ材料：Ｍａｋｒｏｌｏｎポリカーボネート
○  メタライズドエアウェイ：ステンレス鋼／銅／銅／ステンレス鋼の層をハウジングの内側にコーティングしたもの
○  Ｐｅｒｍａｓｔａｔ  Ｐｌｕｓ：表面抵抗率  約１Ｅ９  ｏｈｍ／ｓｑ
実験設定
●  単回量Ｓｔａｃｃａｔｏデバイスを、エアゾール電位計に接続したマウスピースに配置した；
●  １６ｋＶ＋を印加した試験については、静電気ガン(electrostatic gun)（ＥＳＤシミュレーター）を用いてエアウェイを帯電させた；
●  ２８．３ＬＰＭで発生したエアゾールをエアゾール電位計に捕獲し、電流（ｐＡ）について測定した；
●  測定した電流をＴｅｋｔｒｏｎｉｘスコープにより記録し、コンピューターに伝達した；
●  電流−時間のグラフを積分することにより電荷を計算した；
●  エアウェイおよびＨＰを定量分析のために抽出した（沈着を検査）；
【０２１２】
【表５】
0006773675.tif 000006
【０２１３】
[00243]  メタライズドエアウェイはエアゾール帯電を低減しなかったが、エアウェイ沈着を低下させ、一方、Ｐｅｒｍａｓｔａｔ  Ｐｌｕｓエアウェイはエアゾール帯電およびエアウェイ沈着の両方を低減した。
【０２１４】
実施例４１
ＩＶ．Ｐｅｒｍａｓｔａｔエアウェイを用いたエアゾール特性（＃３６）
目的
Ｐｅｒｍａｓｔａｔエアウェイを用いてエアゾール特性を評価すること
材料／装置
○  Ｐｅｒｍａｓｔａｔハウジングで構築したＳｔａｃｃａｔｏアルプラゾラムデバイス
○  普通Ｍａｋｒｏｌｏｎハウジングで構築したＳｔａｃｃａｔｏアルプラゾラムデバイス
実験設定
●  流速＝２８．３ＬＰＭ
●  放出量(emitted dose)、粒子サイズ、および放出純度(emitted purity)を、Ｐｅｒｍａｓｔａｔハウジングおよび普通Ｍａｋｒｏｌｏｎハウジングについて収集した。
【０２１５】
【表６】
0006773675.tif 000007
【０２１６】
[00244]  図３を参照。
[00245]  Ｐｅｒｍａｓｔａｔエアウェイを用いた放出量、粒子サイズ、および放出純度は良好であり、予想範囲内であった。Ｐｅｒｍａｓｔａｔエアウェイにみられた沈着はほぼゼロであった。
【０２１７】
実施例４２
Ｉ．種々の薬物についての正味電荷およびエアウェイ上のエアゾール沈着（多数の試験から引用）
数種類のベンゾジアゼピン系薬物（アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、ジアゼパム、クロバザム）、ロキサピン、プロクロルペラジン、およびザレプロンを、Ｓｔａｃｃａｔｏ単回量プラットホームに用いた。静電気ガン（ＥＳＤシミュレーター）を用いてエアウェイを帯電させ、静電効果の影響を増幅した。
【０２１８】
【表７】
0006773675.tif 000008
【０２１９】
[00246]  密閉バイアルを取り除き、アセンブリーおよび電気素子を収容するハウジングを含めることにより、前記に詳述した実験デバイスを吸入送達デバイスに変換できることを当業者は理解するであろう。そのハウジングは空気流入口およびマウスピースを収容し、したがって薬物の揮発が起きると形成されたエアゾールを吸息が対象の肺内へ運搬するであろう。
【０２２０】
本発明には、以下の態様も含まれる。
態様１
ハウジングおよびエアウェイを含み、エアウェイハウジングが帯電防止材を含む、凝縮エアゾールを送達するためのデバイス。
態様２
帯電防止材がエアウェイの内壁にコーティングされている、態様１に記載のデバイス。
態様３
帯電防止材がメタライズドエアウェイを構成し、その際、エアウェイの内壁が導電性金属でコーティングされている、態様２に記載のデバイス。
態様４
導電性金属がステンレス鋼／銅／銅／ステンレス鋼を含む、態様３に記載のデバイス。
態様５
帯電防止材が、エアウェイの内壁および外壁に適用された金属テープで構成される、態様１に記載のデバイス。
態様６
帯電防止材が、デフォルトエアウェイに適用された帯電防止スプレーで構成される、態様１に記載のデバイス。
態様７
帯電防止材が、エアウェイ材料として適用された帯電防止プラスチックで構成される、態様１に記載のデバイス。
態様８
凝縮エアゾールが、エアゾール発生に際して帯電しやすい薬物を含む、態様１に記載のデバイス。
態様９
薬物がアルプラゾラムである、態様８に記載のデバイス。
態様１０
薬物送達デバイスにおける吸入により患者への薬物凝縮エアゾールを生成させる方法であって、固体支持体上の薬物を含有する薄層を加熱して薬物の蒸気を生成させ、その蒸気を凝縮させて１０重量％未満の薬物分解生成物および５ミクロン未満のＭＭＡＤを特徴とする凝縮エアゾールを形成することにより凝縮エアゾールを形成し；その際、薬物送達デバイスのエアウェイが帯電防止材を含む方法。
態様１１
帯電防止材がエアウェイの内壁にコーティングされている、態様１０に記載の方法。
態様１２
帯電防止材がメタライズドエアウェイを構成し、その際、エアウェイの内壁が導電性金属でコーティングされている、態様１０に記載の方法。
態様１３
導電性金属がステンレス鋼／銅／銅／ステンレス鋼を含む、態様１２に記載の方法。
態様１４
帯電防止材が、エアウェイの内壁および外壁に適用された金属テープで構成される、態様１０に記載の方法。
態様１５
帯電防止材が、デフォルトエアウェイに適用された帯電防止スプレーで構成される、態様１０に記載の方法。
態様１６
帯電防止材が、エアウェイ材料として適用された帯電防止プラスチックで構成される、態様１０に記載の方法。
[00247]  以上の本発明の特定の態様の記述を説明および記述のために提示した。それらは網羅的なものではなく、あるいは開示した厳密な形態に本発明を限定するためのものではなく、前記の教示を考慮して多数の改変および変更が可能であることを理解すべきである。それらの態様は、本発明の原理およびそれの実際の適用を最も良く説明し、それにより本発明および種々の態様を意図する特定の使用に適するように他の当業者が多様に改変して最も良く利用できるように選択および記載された。多数の他の変更も本発明の範囲内であるとみなされる。
【図１】
0006773675.tif 000009
【図２】
0006773675.tif 000010
【図３】
0006773675.tif 000011
【図４】
0006773675.tif 000012