(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩が塩酸塩およびイセチオン酸塩から成る群から選択される、式（I）の化合物またはその塩、および担体として薬学的に許容される賦形剤を含有する、式（I）の化合物またはその塩の医薬組成物であって、
0006682739.tif 000024
該医薬組成物における各成分の重量パーセントが以下：
0006682739.tif 000025
の通りであり、
該希釈剤は、結晶セルロースおよび乳糖であり、結晶セルロースに対する乳糖の重量比は、1:2-2:1であることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
結合剤がデンプンスラリー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリエチレングリコールから成る群から選択される少なくとも1つであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
結合剤がヒドロキシプロピルセルロースおよびポビドンから成る群から選択される少なくとも1つであることを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、乾燥デンプン、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される少なくとも1つであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
崩壊剤がクロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスカルメロースナトリウムから成る群から選択される少なくとも1つであることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸グリセリル、コロイド状シリカ、シリカ、タルクおよびベヘン酸グリセリルから成る群から選択される少なくとも1つであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
滑沢剤がステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびコロイド状シリカから成る群から選択される少なくとも1つであることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウム、Tween80またはポロクサマー188であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物が湿式造粒法によって製造され、該方法が以下のステップ：
１）式（I）の化合物またはその塩を賦形剤の一部と湿式混合造粒機中でプレ混合してプレ混合物を得る；
２）造粒液を添加してステップ１）で得たプレ混合物を造粒する；
３）ステップ２）で得た顆粒を流動床乾燥機または乾燥オーブン中で乾燥する；
４）任意に、ステップ３）で得た乾燥顆粒をドライスクリーニングする；
５）ステップ４）で得た乾燥顆粒を賦形剤の残りと混合して最終混合物を得る；
６）任意に、適切なカプセル充填機により上記ステップ５）で得た混合物を充填してカプセル剤を調製する；
７）任意に、適切な打錠機により上記ステップ５）で得た混合物をプレスして錠剤コアを得る；
８）任意に、ステップ７）で得た錠剤コアをフィルム被膜でフィルムコーティングする
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその塩の医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
造粒液は水であることを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
医薬組成物が乾式造粒法によって製造され、該方法が以下のステップ：
１）式（I）の化合物またはその塩を賦形剤の一部とホッパーミキサー中で混合してプレ混合物を得る；
２）ステップ１）で得た混合物を適切なローラープレス機でプレスする；
３）ステップ２）で得たリボンを適切な粉砕またはスクリーニングステップにより顆粒に粉砕する；
４）任意に、ステップ３）で得た顆粒を賦形剤の残りと混合機中で混合して最終混合物を得る；
５）任意に、適切なカプセル充填機により上記ステップ４）で得た混合物を充填してカプセル剤を調製する；
６）任意に、適切な打錠機により上記ステップ４）で得た混合物をプレスして錠剤コアを得る；
７）任意に、ステップ６）で得た錠剤コアをフィルム被膜でフィルムコーティングする
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその塩の医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
医薬組成物が直接混合の方法により製造されることを特徴とする、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその塩の医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
方法が次のステップ：
１）式（I）の化合物またはその塩を全ての他の賦形剤とホッパーミキサー中で混合して混合物を得る；
２）任意に、カプセル充填機により上記ステップ１）で得た混合物を充填してカプセル剤を調製する；
３）任意に、適切な打錠機により上記ステップ１）で得た混合物をプレスして錠剤コアを得る；
４）任意に、ステップ３）で得た錠剤コアをフィルム被膜でフィルムコーティングする
を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品の分野に属し、具体的にはサイクリン阻害剤として使用するための医薬製剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（CDK）は全部で13のメンバーを有し、全てがセリン/スレオニンタンパク質キナーゼファミリーに属していて、サイクリンとの組み合わせによって細胞周期の相転移の促進、DNA合成の開始および細胞転写の調節などの重要な機能を有している。
【０００３】
CDKは、健康な細胞や腫瘍細胞などのすべての細胞の増殖と死において重要な役割を果たす。広域スペクトルのCDK阻害剤は、患者、特に遺伝子スクリーニングを受けていない患者にほとんど高い治療濃度域を示さない。毒性は用量が高すぎると重篤であり、一方、用量が低すぎるときは効力は無視できるほどである。それ故、いくつかのCDKを選択的に阻害することが非常に重要である。もちろん、殆んどのCDKは比較的類似した化学構造を有しているので、CDK阻害剤の選択性をいかにして改善するかが、もう一つのチャレンジである。
【０００４】
抗腫瘍の標的としてCDK4/6を使用する利点は、次のとおりである：（１）CDK4/6の阻害剤は骨髄機能抑制や消化器系の応答などの“パン-CDK阻害剤”の細胞障害性を示さない；（２）細胞サイクリンDレベルの増加またはP161NK4aの不活性化は、薬物に対する細胞の感受性を改善でき、後述の現象が正常細胞に比べて腫瘍細胞に現れ、従ってターゲットとする薬剤の特性がある程度増える。
【０００５】
式Iの化合物はターゲットとするCDK4/6阻害剤であり、選択的にサイクリン依存性キナーゼ４および６（CDK4/6）を阻害し、細胞周期調節を回復して、腫瘍細胞の増殖をブロックする。それはMDA-MB-435乳癌細胞に作用して、Ser780およびSer795部位のRBのリン酸化を効果的に減少させることができ、IC50はそれぞれ66nMと63nMである。
【０００６】
乳癌は、高い発症率と侵襲性を持つ女性の最も一般的な悪性腫瘍の１つであるが、進行の経過は遅い。International Cancer Research Centerが発行したデータは、2012年に世界中で約167万症例が新しく診断されたことを示したが、全ての癌の２５％を占める。US National Cancer InstituteのSurvey of Epidemiology and End Results (SEER)によると、乳癌の推定発症率は2013年には米国では123.8/10万人であり、アジア人女性の乳癌の発症率は2005-2009年では94.5/10万人である。中国では公式データはなく、中国における乳がん患者の60%-70%でエストロゲンまたはプロゲステロン受容体が陽性であり、従って、エストロゲン受容体陽性乳癌の発症率は中国では2005-2009年では56.7-66.15/10万人であると計算される。Thomsonの予測によると、この製品の売り上げは市場に参入後は著しく増加し、売り上げは2019年には20.27億米ドルに達するであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イル-アミノ)- 8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよびその塩を含有する医薬製剤、およびその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の技術的解決は、以下のようにして達成される：
式Iの化合物またはその塩、および溶剤として薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物であって、該塩は塩酸塩、イセチオン酸塩を含む。
好ましくは、式Iの化合物は、組成物の重量に対して、重量で10%-80%、好ましくは15%-60%、より好ましくは20%-40%の量で存在する。
【０００９】
好ましくは、組成物は式Iの化合物またはその塩および賦形剤を含み、該賦形剤は崩壊剤、希釈剤、結合剤、界面活性剤、および滑沢剤から成る群から選択される1以上であり、好ましくは、各成分の重量パーセントは次の通りである：
0006682739.tif 000002
任意に、組成物は香味剤、着色剤またはコーティング物質を含んでもよく、最も好ましくは、上述の成分の重量パーセントの合計は100％である。
【００１０】
さらに好ましくは、医薬組成物において、各成分の重量パーセントは次の通りである：
0006682739.tif 000003
任意に、組成物は香味剤、着色剤またはコーティング物質を含んでもよく、最も好ましくは、上述の成分の重量パーセントの合計は100％である。
【００１１】
より好ましくは、医薬組成物において、各成分の重量パーセントは次の通りである：
0006682739.tif 000004
【００１２】
好ましくは、希釈剤は、デンプン、粉末糖、デキストリン、乳糖、アルファ化デンプン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールおよび結晶セルロースから成る群から選択される少なくとも1つであり、さらに好ましくは、希釈剤は乳糖、結晶セルロース、デンプンおよびマンニトールから成る群から選択される少なくとも1つであり、より好ましくは、希釈剤は乳糖および結晶セルロースから成る群から選択される。
好ましくは、結晶セルロースに対する乳糖の重量比は、1:2-2:1、好ましくは 1:1である。
【００１３】
好ましくは、結合剤は、デンプンスラリー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリエチレングリコールから成る群から選択される少なくとも1つであり、より好ましくは、希釈剤はヒドロキシプロピルセルロースおよびポビドンから成る群から選択される少なくとも1つである。
【００１４】
好ましくは、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、乾燥デンプン、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される少なくとも1つであり、より好ましくは、崩壊剤はクロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスカルメロースナトリウムから成る群から選択される少なくとも1つである。
【００１５】
好ましくは、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、コロイド状シリカ、タルク、およびシリカから成る群から選択される少なくとも1つであり、より好ましくは、滑沢剤はステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびコロイド状シリカから成る群から選択される少なくとも1つである。
【００１６】
好ましくは、界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、Tween 80およびポロクサマーであり、より好ましくは、界面活性剤はドデシル硫酸ナトリウムである。
【００１７】
別の態様に関して、本発明は、化合物Iまたはその塩の製造方法を提供する。製造工程は、湿式造粒、乾式造粒、直接混合等を含み、剤形は錠剤、カプセルを含む。
好ましくは、組成物は湿式造粒法によって得られ、該方法は以下のステップ：
（１）化合物Iまたはその塩を滑沢剤の一部と湿式混合造粒機中でプレ混合してプレ混合物を得る；
（２）造粒液を添加してステップ（１）で得たプレ混合物を造粒する（好ましくは、造粒液は水である）；
（３）ステップ（２）で得た顆粒を流動床乾燥機または乾燥オーブン中で乾燥する；
（４）任意に、ステップ（３）で得た乾燥顆粒をドライスクリーニングする；
（５）ステップ（４）で得た乾燥顆粒を賦形剤の残りと混合して最終混合物を得る；
（６）任意に、適切なカプセル充填機により上記ステップ（５）で得た混合物を充填してカプセル剤を調製する；
（７）任意に、適切な打錠機により上記ステップ（５）で得た混合物をプレスして錠剤コアを得る；
（８）任意に、ステップ（７）で得た錠剤コアをフィルム被膜でフィルムコーティングする
を含む。
好ましくは、組成物は乾式造粒法によって得られ、該方法は以下のステップ：
（１）化合物Iまたはその塩を、結合剤を含む大部分の賦形剤とホッパーミキサー中で混合してプレ混合物を得る；
（２）ステップ（１）で得た混合物を適切なローラープレス機中でプレスする；
（３）ステップ（２）で得たリボンを適切な粉砕またはスクリーニングステップにより顆粒に粉砕する；
（４）任意に、ステップ（３）で得た顆粒を賦形剤の残りと混合機中で混合して最終混合物を得る；
（５）任意に、適切なカプセル充填機により上記ステップ（４）で得た混合物を充填してカプセル剤を調製する；
（６）任意に、適切な打錠機により上記ステップ（４）で得た混合物をプレスして錠剤コアを得る；
（７）任意に、ステップ（６）で得た錠剤コアをフィルム被膜でフィルムコーティングする
を含む。
【００１８】
本発明は、安定で医薬応用に適した6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イル-アミノ)- 8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよびその塩の医薬製剤を提供する。該医薬製剤は優れた溶解性挙動と良い安定性を有していて、臨床応用の必要条件を満たし、活性成分の良いin vivoバイオアベイラビリティの達成を可能にしている。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明の態様を具体的実施例を参照して詳細に記載する。以下の実施例は本発明の理解を容易にするためのものであって、本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
【実施例１】
【００２０】
１．１  単位処方の組成
0006682739.tif 000005
注：“/”は、対応する成分は添加しないことを表す。
１．２  調製
式Iの化合物およびステアリン酸マグネシウムを除く他の賦形剤を1000錠に対する上記処方量でホッパーミキサー中で混合し、湿潤剤を添加して湿式造粒を行った。顆粒は、45℃で10分間流動床で乾燥し、1.0mmの篩を通して篩にかけた。ステアリン酸マグネシウムを添加して、混合物を10分間ブレンドした。内容物はオンラインでモニターした。混合物はカプセルに充填、または錠剤にプレスした。
１．３  溶解データ
0.1 mol/L HCl中の各処方の溶解率を下記の表に示す。
0006682739.tif 000006
【実施例２】
【００２１】
２．１  単位処方の組成
0006682739.tif 000007
注：“/”は、対応する成分は添加しないことを表す。
２．２  調製
式Iの化合物およびステアリン酸マグネシウムを除く他の賦形剤を1000錠に対する上記処方量でホッパーミキサー中で混合した。混合物はローラープレス機を用いてリボンにプレスし、次いでリボンは顆粒に粉砕した。ステアリン酸マグネシウムを添加して、混合物を10分間ブレンドした。内容物はオンラインでモニターした。混合物はカプセルに充填、または錠剤にプレスした。
２．３  溶解データ
0006682739.tif 000008
【実施例３】
【００２２】
３．１  単位処方の組成
0006682739.tif 000009
注：“/”は、対応する成分は添加しないことを表す。
３．２  調製
式Iの化合物および賦形剤を1000錠に対する上記処方量でホッパーミキサー中で混合した。内容物はオンラインでモニターした。混合物はカプセルに充填、または錠剤にプレスした。
３．３  溶解データ
0006682739.tif 000010
【実施例４】
【００２３】
４．１  単位処方の組成
0006682739.tif 000011
注１：“/”は、対応する成分は添加しないことを表す。
注２：APIは、式Iの化合物の塩酸塩またはイセチオン酸塩を表す。
４．２  調製
APIおよびステアリン酸マグネシウムを除く他の賦形剤を1000錠に対する上記処方量でホッパーミキサー中で混合し、湿潤剤を添加して湿式造粒を行った。顆粒は45℃で10分間流動床で乾燥し、1.0mmの篩を通して篩にかけた。ステアリン酸マグネシウムを添加して、混合物を10分間ブレンドした。内容物はオンラインでモニターした。混合物はカプセルに充填、または錠剤にプレスした。
４．３  溶解データ
0006682739.tif 000012
【実施例５】
【００２４】
５．１  単位処方の組成
0006682739.tif 000013
注１：“/”は、対応する成分は添加しないことを表す。
注２：APIは、式Iの化合物の塩酸塩を表す（注：上記処方はイセチオン酸塩にも適用でき、発明者はイセチオン酸塩の溶解効果はAPIとして使用した塩酸塩のものに非常に近いことを検出した）。
５．２  調製
APIおよびステアリン酸マグネシウムを除く他の賦形剤を1000錠に対する上記処方量でホッパーミキサー中で混合した。混合物はローラープレス機を用いてリボンにプレスし、次いでリボンは顆粒に粉砕した。ステアリン酸マグネシウムを添加して、混合物を10分間ブレンドした。内容物はオンラインでモニターした。混合物はカプセルに充填、または錠剤にプレスした。
５．３  溶解データ
0006682739.tif 000014
【実施例６】
【００２５】
６．１  単位処方の組成
0006682739.tif 000015
注１：“/”は、対応する成分は添加しないことを表す。
注２：APIは、式Iの化合物の塩酸塩を表す（注：上記処方はイセチオン酸塩にも適用でき、発明者はイセチオン酸塩の溶解効果はAPIとして使用した塩酸塩のものに非常に近いことを検出した）。
６．２  調製
APIおよび賦形剤を1000錠に対する上記処方量でホッパーミキサー中で混合した。内容物はオンラインでモニターした。混合物はカプセルに充填し、または錠剤にプレスして、次いでコーティングした。コーティングの重量増加は３％までにコントロールした。
６．３  溶解データ
0006682739.tif 000016
【実施例７】
【００２６】
７．１  単位製剤
0006682739.tif 000017
注1：式Iの化合物の塩酸塩への転換係数は447.53/484.03=92.4%、即ち、式Iの化合物の75mgは式Iの化合物の塩酸塩の81 mgに相当する；式Iの化合物のイセチオン酸塩への転換係数は447.53/573.53=78.0%、即ち、式Iの化合物の75mgは式Iの化合物のイセチオン酸塩の96mgに相当する；他の仕様も同様に転換する。
７．２  調製
処方26-28に対して、APIと賦形剤を1000錠に対する処方量でホッパーミキサー中で混合した。内容物はオンラインでモニターした。混合物はカプセルに充填した。処方29-30に対して、混合後、混合物を直接原料錠剤にプレスし、次いでコーティングした。コーティングの重量増加は３％までにコントロールした。
７．３  溶解データ
0006682739.tif 000018
【実施例８】
【００２７】
８．１  単位製剤
0006682739.tif 000019
８．２  調製
処方31-32に対して、APIと賦形剤を1000錠に対する処方量でホッパーミキサー中で混合した。内容物はオンラインでモニターした。混合物はカプセルに充填した。処方33-34に関して、混合後、混合物を直接原料錠剤にプレスし、次いでコーティングした。コーティングの重量増加は３％までにコントロールした。処方35に対して、式Iの化合物およびステアリン酸マグネシウムを除く他の賦形剤をホッパーミキサー中で混合した。混合物はローラープレス機を用いてリボンにプレスし、次いでリボンは顆粒に粉砕した。ステアリン酸マグネシウムを添加して、混合物を10分間ブレンドした。内容物はオンラインでモニターした。混合物は錠剤にプレスし、次いでコーティングした。コーティングの重量増加は３％までにコントロールした。
８．３  溶解データ
0006682739.tif 000020
８．４  安定性データ
実施例８で調製したカプセルを市販のパッケージに梱包して、６か月間、40°C ± 2°Cで75% ± 5%の相対湿度の条件下に置いた。結果は表１に示す。
表１
安定性試験の結果
0006682739.tif 000021
【実施例９】
【００２８】
９．１  単位製剤
0006682739.tif 000022
注1：式Iの化合物の塩酸塩への転換係数は447.53/484.03=92.4%、即ち、式Iの化合物の75mgは式Iの化合物の塩酸塩の81mgに相当する；式Iの化合物のイセチオン酸塩への転換係数は447.53/573.53=78.0%、即ち、式Iの化合物の75mgは式Iの化合物のイセチオン酸塩の96mgに相当する；他の仕様も同様に転換する。
９．２  調製
式Iの化合物の塩と滑沢剤を除く賦形剤を用いて湿式造粒を行って、顆粒は乾燥後に篩にかけ、滑沢剤を添加して、混合物を１０分間ブレンドした。内容物はオンラインでモニターした。処方36-38に対して、混合物をカプセルに充填した；処方39-41に対して、混合物を錠剤にプレスし、次いでコーティングした。コーティングの重量増加は３％までにコントロールした。
９．３  溶解データ
0006682739.tif 000023