(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１】
0006781720.tif 000082
［式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｘは式（ａ）または式（ｂ）
【化２】
0006781720.tif 000083
であり、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄは、各場合で独立に、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ５は、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｘ１ＡはＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ１ＢはＯまたはＣＨ２であり；
Ｙは−Ｇ１であり、またはＹは、式（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、または（ｇ）；
【化３】
0006781720.tif 000084
であり、
Ｇ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されていても良く；各Ｒｐは、独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＧＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、または−ＮＲＡＲＢであり；
ＲＡは、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ＲＢは、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または１個もしくは２個の−ＯＨで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＧＡは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４から６員の単環式複素環であって；それぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｇ２は、フェニル、複素環、または単環式ヘテロアリールであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｑ基で置換されていても良く；
Ｘ２は、ＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ４−Ｘ５は、Ｎ＝Ｃ、Ｃ（Ｒ４ｘ）＝Ｃ、またはＣ（Ｒ４ｘ）２−Ｃ（Ｒ５ｘ）であり、Ｒ４ｘおよびＲ５ｘは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒ８基はベンゾ環上の任意の置換基であり、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
Ｇ３は、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）−ＯＲｇ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）−ＧＢ、フェニル、シクロアルキル、４から６員の単環式複素環、または単環式ヘテロアリールであり；前記フェニル、前記シクロアルキル、前記４から６員の単環式複素環、および前記単環式ヘテロアリールはそれぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されていても良く；
ＧＢは、フェニル、シクロアルキル、４から６員の単環式複素環、または単環式ヘテロアリールであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり；前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび前記フェニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、および２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ１０は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または単環式ヘテロアリールであり、前記フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、および単環式ヘテロアリールはそれぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｖ基で置換されていても良く；
Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＧ４であり、Ｇ４は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４から６員の単環式複素環、単環式ヘテロアリール、またはフェニルであり；各Ｇ４は、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｗ基で置換されていても良く；
Ｒ１２はベンゾ環の任意の置換基であり、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
ｐは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであって、−ＣＮ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、−ＯＲ１３ａ、−Ｏ−ベンジル、−Ｎ（Ｒ１３ａ）２、−Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、および−Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されており、Ｒ１３ａは、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ１３ｂは、各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキルであり、または
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは酸素および窒素からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む４から６員の単環式複素環を形成しており；前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび前記４から６員の単環式複素環はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６は、−ＯＨまたは−ＣＮ、−ＯＲｊ、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、および−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２からなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｑは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、Ｇ２Ａ、またはＣ１−Ｃ６アルキル（−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、およびＧ２Ａからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）であり；
Ｒｘは、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ２Ａ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２Ａであり；
Ｒｙは、各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ２Ａ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２Ａであり；
Ｇ２Ａは、各場合で独立に、フェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって；それぞれ、１、２もしくは３個のＲｚ基で置換されていても良く；
Ｒｓは、各場合で独立に、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、Ｇ３Ａ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、またはＣ１−Ｃ６アルキル（−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、およびＧ３Ａからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）であり；
Ｇ３Ａは、各場合で独立に、フェニルまたは４から６員の単環式複素環であり；各Ｇ３Ａは、１、２、３もしくは４個のＲｃ基で置換されていても良く；
Ｒｇは水素またはベンジルであるか、Ｒｇは１個もしくは２個の−ＯＲｊで置換されたＣ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｈはベンジルであるか、Ｒｈは１個もしくは２個の−ＯＲｊで置換されたＣ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｍは、Ｇ３ＢまたはＣ１−Ｃ６アルキル（−ＯＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、およびＧ３Ｂからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）であり；
Ｒｎは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ベンジル、または−（Ｃ２−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊであり；または
ＲｍおよびＲｎが、それらが結合している窒素原子とともに、４から７員の単環式複素環を形成しており、前記４から７員の単環式複素環は、１、２、３もしくは４個の独立に選択されるＲｃ基で置換されていても良く；
Ｇ３Ｂは、各場合で独立に、フェニル、４から７員の単環式複素環、または３から１０員のシクロアルキルであって、それぞれ、１、２、３もしくは４個の独立に選択されるＲｃ基で置換されていても良く；
Ｒｃ、Ｒｕ、Ｒｖ、ＲｗおよびＲｚは各場合でそれぞれ独立に、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、またはＣ１−Ｃ６アルキル（−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、および−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２からなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）であり；
Ｒｊは、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは、各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。］
【請求項２】
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であり、またはＲ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄがハロゲンである、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であり、またはＲ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄがハロゲンであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４】
Ｙが−Ｇ１であり；
Ｇ１がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、１、３−チアゾリル、または１，３，４−チアジアゾリルであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されていても良く、各Ｒｐが独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢまたは−ＮＲＡＲＢである、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項５】
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｇ３がフェニルまたは単環式ヘテロアリールであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されていても良い、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６】
Ｙが式（ｄ）であり；
Ｒ９がＣ１−Ｃ３アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；
各Ｒｕが独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、または−ＯＲｊである、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項７】
Ｙが式（ｅ）であり；
Ｒ１１がハロゲンまたはＧ４であり、Ｇ４がＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｗ基で置換されていても良く；
Ｒ１０が、ＯＨおよび２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ１０が１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｖ基で置換されていても良いフェニルである、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項８】
Ｙが式（ｆ）であり；
ｐが０または１であり；
Ｒ１３が、水素、または２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、−ＯＲ１３ａおよび−Ｏ−ベンジルからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であるか、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが−Ｇ１であり；
Ｇ１がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、１、３−チアゾリル、または１，３，４−チアジアゾリルであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されていても良く、各Ｒｐが独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、または−ＮＲＡＲＢである、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であるか、Ｒ２ＣおよびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｙが−Ｇ１であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｇ１がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、１、３−チアゾリル、または１，３，４−チアジアゾリルであり；各Ｇ１が１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されており、ここで、１個のＲｐ基がＧ２であり、且つ１個もしくは２個の任意のＲｐ基が独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１１】
Ｇ２がフェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、イミダゾリル、またはチエニルであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｑ基で置換されていても良く；
Ｒｑが−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、Ｇ２Ａ、またはＣ１−Ｃ６アルキル（−ＯＲｘおよびＧ２Ａからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）である、請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１２】
Ｘが式（ａ）であり；
Ｇ１がフェニルまたはピリジニルであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されており、ここで、１個のＲｐ基がＧ２であり、且つ１個もしくは２個の任意のＲｐ基が独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｇ２がフェニル、ピロリジニル、またはチエニルであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｑ基で置換されており；ここで、１個のＲｑ基が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘまたは−ＯＲｘであり、且つ１個もしくは２個の任意のＲｑ基が独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１３】
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｇ２がフェニル、ピロリジニルまたはチエニルであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｑ基で置換されており；ここで、１個のＲｑ基が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘであり、且つ１個もしくは２個の任意のＲｑ基が独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒｘが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１４】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化４】
0006781720.tif 000085
［式中、
Ｒ１はＨであり；
Ｘは式（ａ−ｉ）：
【化５】
0006781720.tif 000086
であり、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢはＦであり；
Ｒ３およびＲ４は水素であり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｘ１ＡはＯであり；
Ｙは−Ｇ１であり；Ｇ１はフェニルまたはピリジニルであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されており、ここで、１個のＲｐ基はＧ２であり、且つ１個もしくは２個の任意のＲｐ基は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｇ２はフェニル、ピロリジニル、またはチエニルであって、それぞれ、１個の−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘで置換されており；
Ｒｘは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。］
【請求項１５】
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であるか、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｇ３がフェニルまたは単環式ヘテロアリールであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されていても良い、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であるか、Ｒ２ＣおよびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｇ３がフェニルまたは単環式ヘテロアリールであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されており；
各Ｒｓが独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、または−ＳＯ２Ｒｊである、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１７】
Ｇ３がフェニルまたは単環式ヘテロアリールであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されており、ここで、１個のＲｓ基が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；且つ任意のＲｓ基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、請求項１６に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１８】
Ｇ３がフェニルまたはピリジニルであって；それぞれ、１個のＲｓ基で置換されており、
Ｒｓが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１６に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１９】
Ｘが式（ａ）であり；
Ｘ１ＡがＯである、請求項１８に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２０】
Ｘが式（ａ）であり；
Ｘ１ＡがＣＨ２である、請求項１８に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化６】
0006781720.tif 000087
［式中、
Ｒ１はＨであり；
Ｘは式（ａ−ｉ）：
【化７】
0006781720.tif 000088
であり、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢはＦであり；
Ｒ３およびＲ４は水素であり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｘ１ＡはＯであり；
Ｙは式（ｃ）：
【化８】
0006781720.tif 000089
であり；
Ｘ２はＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘは水素であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ８は、ベンゾ環上の任意の置換基であり、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｇ３はフェニルまたは単環式ヘテロアリールであって；それぞれ、１個のＲｓ基で置換されており；
Ｒｓは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。］
【請求項２２】
下記式（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化９】
0006781720.tif 000090
［式中、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢはＦであり；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素であり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｘ１ＡはＯであり；
Ｘ２はＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘは水素であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ８はベンゾ環上の任意の置換基であり、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｇ３はフェニルまたは単環式ヘテロアリールであって；それぞれ、１個のＲｓ基で置換されており；
Ｒｓは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。］
【請求項２３】
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ８がベンゾ環上の任意の置換基であり、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｇ３がフェニルまたはピリジニルであって；それぞれ、１個のＲｓ基で置換されており；
Ｒｓが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２４】
Ｘ２がＯであり；
Ｇ３が
【化１０】
0006781720.tif 000091
であり、
各Ｒｊが独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であるか、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｄ）であり；
ｎが１、２、または３であり；
Ｒ９がＣ１−Ｃ３アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；
各Ｒｕが独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、または−ＯＲｊである、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であるか、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｅ）であり；
Ｒ１０が、ＯＨおよび２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ１０が、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｖ基で置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ１１がハロゲンまたはＧ４であり、Ｇ４がＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｗ基で置換されていても良い、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であるか、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｆ）であり；
Ｒ１３が水素、または２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、−ＯＲ１３ａおよび−Ｏ−ベンジルからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１３が、−ＯＲ１３ａおよび−Ｏ−ベンジルからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６が１個の−ＯＨ基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２７に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２９】
Ｘが式（ａ）であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｆ）であり；
Ｒ１３が、１、２もしくは３個の−ＯＲ１３ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６が、１個の−ＯＨ基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキルであり；
ｐが０または１であり；
Ｒ１２がハロゲンである、請求項２９に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは１個の酸素原子を含む４から６員の単環式複素環であって；それぞれ、置換されていても良く；
ｐが０または１であり；
Ｒ１２がハロゲンである、請求項２９に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３２】
Ｘ４−Ｘ５が−Ｃ（Ｒ４ｘ）＝Ｃであり；Ｒ４ｘが水素であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていないシクロプロピル、置換されていないシクロブチル、または置換されていないオキセタニルである、請求項３１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３３】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１１】
0006781720.tif 000092
［式中、
Ｒ１はＨであり；
Ｘは式（ａ−ｉ）：
【化１２】
0006781720.tif 000093
であり、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢはＦであり；
Ｒ３およびＲ４は水素であり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｘ１ＡはＯであり；
Ｙは式（ｆ）；
【化１３】
0006781720.tif 000094
であり、
Ｘ４−Ｘ５はＮ＝Ｃ、Ｃ（Ｒ４ｘ）＝ＣまたはＣ（Ｒ４ｘ）２−Ｃ（Ｒ５ｘ）であり；Ｒ４ｘおよびＲ５ｘは水素であり；
ｐは０または１であり；
Ｒ１２はハロゲンであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキルであり；またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタニルであって；それぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３は、１、２もしくは３個の−ＯＲ１３ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３ａは水素であり；
Ｒ１６はＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨである。］
【請求項３４】
Ｒ１３が２個のＯＨ基で置換されたｎ−プロピルである、請求項３３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ１３が
【化１４】
0006781720.tif 000095
である、請求項３３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ１３が
【化１５】
0006781720.tif 000096
である、請求項３３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３７】
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０、１または２であり；
Ｇ３が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであって、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されていても良い、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であるか、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｇ３が、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されていても良いＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であるか、Ｒ２ＣおよびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｇ３が、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒｓが独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、または−ＳＯ２Ｒｊである、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４０】
Ｇ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されており、ここで、１個のＲｓ基が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；且つ任意のＲｓ基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、請求項３９に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４１】
Ｇ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、１個のＲｓ基で置換されており；
Ｒｓが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項３９に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４２】
Ｘが式（ａ）であり；
Ｘ１ＡがＯである、請求項４１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４３】
Ｘが式（ａ）であり；
Ｘ１ＡがＣＨ２である、請求項４１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４４】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１６】
0006781720.tif 000097
［式中、
Ｒ１はＨであり；
Ｘは式（ａ−ｉ）：
【化１７】
0006781720.tif 000098
であり、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢはＦであり；
Ｒ３およびＲ４は水素であり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｘ１ＡはＯまたはＣＨ２であり；
Ｙは式（ｃ）：
【化１８】
0006781720.tif 000099
であり；
Ｘ２はＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘは水素であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ８はベンゾ環上の任意の置換基であり、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｇ３はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、１、２もしくは３個のＲｓ基で置換されており、ここで、１個のＲｓ基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；且つ任意のＲｓ基は独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。］
【請求項４５】
下記式（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１９】
0006781720.tif 000100
［式中、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢはＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は水素であり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｘ１ＡはＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２はＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘは水素であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ８は、ベンゾ環上の任意の置換基であり、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｇ３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、１個のＲｓ基で置換されており、
Ｒｓは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。］
【請求項４６】
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ８がベンゾ環上の任意の置換基であり、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｇ３がシクロプロピルまたはシクロヘキシルであって；それぞれ、１個のＲｓ基で置換されており；
Ｒｓが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４５に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４７】
Ｘ２がＯであり；
Ｇ３が、１個のＲｓ基で置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒｓが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４６に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４８】
Ｇ３が
【化２０】
0006781720.tif 000101
であり、
Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４７に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４９】
前記化合物が、
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−３−メチルピリジン−２−イル｝ベンゾエート；
３−｛６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−３−メチルピリジン−２−イル｝安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート；
３−（６−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート；
３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸；
メチル（３Ｒ）−１−｛６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピロリジン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ）−１−｛６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
メチル３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
メチル４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
Ｎ−（２−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（２−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
メチル３−［３−シクロプロピル−５−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］ベンゾエート；
３−［３−シクロプロピル−５−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］安息香酸；
４−｛３−シクロプロピル−５−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝安息香酸；
４−［３−シクロプロピル−５−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］安息香酸；
４−［３−シクロプロピル−５−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］安息香酸；
メチル４−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−フェニルオキサン−２−イル］ベンゾエートおよびメチル４−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−フェニルオキサン−２−イル］ベンゾエート；
４−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−フェニルオキサン−２−イル］安息香酸および４−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−フェニルオキサン−２−イル］安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
２′−メチル−５′−［（６−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニル）アミノ］［１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸；
２′−メチル−５′−｛［（６Ｒ）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニル］アミノ｝［１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸；
２′−メチル−５′−｛［（６Ｓ）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニル］アミノ｝［１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ベンゾジオキソール−６−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
メチル３−｛３−シクロプロピル−５−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝ベンゾエート；
（７Ｓ）−Ｎ−（２−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（６Ｓ）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−メチルオキサン−２−イル］安息香酸および４−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−メチルオキサン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−フェニルオキサン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−フェニルオキサン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（６Ｒ）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｒ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−｛６−［（２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）アミノ］−３−メチルピリジン−２−イル｝安息香酸；
メチル３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート；
４−｛５−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝安息香酸；
Ｎ−（［１，１′−ビフェニル］−３−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−（６−フェニルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｒ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｒ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
５′−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−２′−メチル［１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸；
１−｛４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］フェニル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛２−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；
Ｎ−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
メチル４−｛２−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾエート；
６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
メチル３′−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキシレート；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
４−｛２−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝安息香酸；
３′−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボン酸；
メチル１−｛６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボキシレート；
１−｛６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）安息香酸；
Ｎ−［６−（３−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−５−メチルピリジン−２−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−｛５−メチル−６−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［６−（３−シアノフェニル）−５−メチルピリジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
メチル４−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ベンゾエート；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−［５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
４−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）安息香酸；
エチル５−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボキシレート；
４−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸；
３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
５−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛６−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］ピリジン−２−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（６−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（６−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
１−（５−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
３−（３−クロロ−６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）安息香酸；
１−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸；
４−［５−ブロモ−３−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］安息香酸；
（７Ｒ）−Ｎ−｛５−ブロモ−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
４−［３−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−２−オキソ−５−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル］安息香酸；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［６−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
１−（５−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピラジン−２−イル）プロリン；
３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）安息香酸；
（７Ｒ）−Ｎ−（２−｛（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−｛３−オキソ−６−フェニル−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（２−｛（２Ｒ）−２−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−［６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−｛６−［５−（２−メチルプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−イル｝−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛６−［３−（メタンスルホニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛６−［３−（クロロメチル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−３−（メタンスルホニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
メチル（３Ｒ，４Ｓ）−１−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−４−フェニルピロリジン−３−カルボキシレート；
（７Ｒ）−Ｎ−［６−（３−ベンジルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛６−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
１−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチルピロリジン−３−カルボン酸；
１−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸；
２−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
４−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸；
（７Ｒ）−Ｎ−［５−（３Ｒ，４Ｒ）−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミドおよび（７Ｒ）−Ｎ−［５−（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチル安息香酸；
４−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸；
（７Ｒ）−Ｎ−｛６−［３−（シクロプロピルスルファモイル）フェニル］−５−メチルピリジン−２−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸；
（７Ｒ）−Ｎ−｛６−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−５−メチルピリジン−２−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
５−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸；
３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−４−フルオロ安息香酸；
３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−４−メチル安息香酸；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（６−｛４−［（メタンスルホニル）カルバモイル］フェニル｝−５−メチルピリジン−２−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
メチル６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート；
５−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピラジン−２−カルボン酸；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
５−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
エチルトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
エチルトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
エチルシス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
エチルシス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
エチルトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
シス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
シス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
エチル１−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート；
エチル１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｒ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−［４−（ヒドロキシメチル）オキサン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛６−フルオロ−２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピラジン−２−イル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｓ）−３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アセチルピリジン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アセテート；
｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝酢酸；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アセテート；
｛４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝酢酸；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペリジン−４−イル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペリジン−４−イル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−エテニルピラジン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］ピラジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］ピラジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
プロパン−２−イルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（４Ｒ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキシル｝カーバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキシル｝カーバメート；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（２−｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル｝−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛２−［１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛５−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−１，１，４，４−テトラメチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（５−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−７−フルオロ−１，１，４，４−テトラメチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−プロピルピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−［５−（１，４−オキサゼパン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
ベンジル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ベンジル４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−４−オキソブチル）−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−４−オキソブタン−２−イル）−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−［２−（メタンスルホニル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−［（５−オキソピロリジン−３−イル）メチル］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−［５−（４−スルファモイルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−［（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（４Ｒ）−２−｛６−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］ピリダジン−３−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボニル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−［トランス−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−［トランス−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−［トランス−４−（モルホリン−４−カルボニル）シクロヘキシル］−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［６−（ベンジルオキシ）ピリダジン−３−イル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［６−（ベンジルオキシ）ピリダジン−３−イル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］メチル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］メチル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛１−［ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］シクロプロピル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛１−［ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］シクロプロピル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］シクロプロピル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｓ，４Ｓ）−７−メトキシ−２−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（１−［（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル｝−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
エチル１−（アミノメチル）−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−（アミノメチル）−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−６−ブロモ−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−４−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；ならびに
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項５０】
医薬として許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項５１】
処置を必要とする対象者での嚢胞性線維症の治療のための請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、一つの強化剤、および１以上の別の矯正剤を含む医薬組成物。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を含む、対象者での嚢胞性線維症の治療のための医薬組成物であって、前記治療が、処置を必要とする対象者に対して、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、一つのＣＦＴＲ強化剤、および１以上の別のＣＦＴＲ矯正剤を投与することを含む、医薬組成物。
【請求項５４】
請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、および１以上の別の治療剤を含む医薬組成物。
【請求項５５】
前記別の治療剤がＣＦＴＲモジュレータおよびＣＦＴＲ増幅剤からなる群から選択される請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記別の治療剤がＣＦＴＲモジュレータである請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項５８】
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項５９】
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６０】
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６１】
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６２】
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６３】
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６４】
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６５】
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６６】
トランス−４−［（２R，４R）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年７月１６日出願の米国仮特許出願第６２／１９３，３９１号、および２０１６年２月２５日出願の米国仮特許出願第６２／２９９，６３３号（いずれも、参照により、本明細書に組み込まれるものとする。）に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ＣＦＴＲが介在および調節する疾患および状態の治療において有用な嚢胞性線維症膜横断伝導物（ＣＦＴＲ）タンパク質のモジュレータである、置換された三環式化合物に関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を含む組成物およびそれの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
ＡＢＣ輸送体は、特異的活性のために細胞アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に結合し、それを使用する非常に多様な薬理剤（例えば、医薬、生体異物、アニオンなど）の輸送を調節する相同膜輸送体タンパク質のファミリーである。これらの輸送体の一部は、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質、ＭＲＰ１など）として作用する化学療法剤に対して悪性癌細胞を防御することが認められている。これまでのところ、配列同一性および機能に基づいて７種類のファミリーに分類される４８種類のＡＢＣ輸送体が確認されている。
【０００４】
ＡＢＣ輸送体は、身体内での各種の重要な生理的役割を調節することで有害な環境化合物に対する保護を提供することから、輸送体欠損関連の疾患、細胞外薬物輸送、およびＡＢＣ輸送体活性の調節が有用となり得る他の疾患の治療のための重要な薬物標的候補を代表するものである。
【０００５】
ｃＡＭＰ／ＡＴＰ介在アニオンチャンネル、ＣＦＴＲは、吸収上皮細胞および分泌上皮細胞などの各種細胞型で発現される、疾患に共通に関連するＡＢＣ輸送体ファミリーの一構成員であり、それは膜を横断するアニオン流動、ならびに他のイオンチャンネルおよびタンパク質の活性を調節する。上皮細胞でのＣＦＴＲの活性は、呼吸組織および消化組織などの身体全体を通じての電解質輸送の維持に必須である（Ｑｕｉｎｔｏｎ，  Ｐ．Ｍ．，  １９９０．  Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：  ａ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ４，  ２７０９−２７１７）。
【０００６】
ＣＦＴＲをコードする遺伝子が、確認および配列決定されている（Ｋｅｒｅｍ，  Ｂ．，  Ｒｏｍｍｅｎｓ，  Ｊ．Ｍ．，  Ｂｕｃｈａｎａｎ，  Ｊ．Ａ．，  Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ，  Ｄ．，  Ｃｏｘ，  Ｔ．Ｋ．，  Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ，  Ａ．，  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  Ｍ．，  Ｔｓｕｉ，  Ｌ．Ｃ．，  １９８９．  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｇｅｎｅ：  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５，  １０７３−１０８０）。ＣＦＴＲは、それぞれ６個の膜貫通へリックスおよび一つのヌクレオチド結合ドメインを含む膜貫通ドメインの縦列反復を構成するタンパク質をコードする約１４８０個のアミノ酸を含む。その膜貫通ドメインの対が、チャンネル活性および細胞輸送を調節する複数のリン酸化部位を有する大型で極性の調節（Ｒ）ドメインによって連結されている。
【０００７】
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、ＣＦＴＲにおける突然変異を誘発する、この遺伝子における欠損によって引き起こされる。嚢胞性線維症は、ヒトにおける最も一般的な致死的遺伝病であり、白人の約０．０４％が患い（Ｂｏｂａｄｉｌｌａ，  Ｊ．Ｌ．，  Ｍａｃｅｋ，  Ｍ．，  Ｊｒ，  Ｆｉｎｅ，  Ｊ．Ｐ．，  Ｆａｒｒｅｌｌ，  Ｐ．Ｍ．，  ２００２．  Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：  ａ  ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＣＦＴＲ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ−−ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｄａｔａ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．  Ｈｕｍ．  Ｍｕｔａｔ．  １９，  ５７５−６０６．  ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｕｍｕ．１００４１）、例えば米国において、幼児２５００名に約１名が罹患しており、１０００万もの人がその欠陥遺伝子の単一配列を有しているが見かけの病害はなく、さらに、その遺伝子の単一配列を有する対象者が、コレラに対して、および下痢の結果生じる脱水に対して高い抵抗性を示す。この効果は、その群内でのＣＦ遺伝子の比較的高い頻度を説明するものとなると考えられる。
【０００８】
対照的に、ＣＦ関連遺伝子の二つの配列を有する人は、慢性肺感染などのＣＦの衰弱の影響および致死的影響を患う。
【０００９】
嚢胞性線維症患者において、内因性呼吸上皮ＣＦＴＲにおける突然変異は、肺および他の組織における上皮細胞への塩素および重炭酸塩浸透性をもたらさないことから、頂端部アニオン分泌の低下およびイオンおよび体液輸送の障害を生じる。このアニオン輸送低下によって、肺における粘液および病原体蓄積亢進が生じて、微生物感染を誘発し、それが最終的にＣＦ患者の死亡を引き起こす。
【００１０】
呼吸疾患だけでなく、ＣＦ患者は消化器の問題および膵臓の機能不全も患い、それを未処置のまま放置すると死に至る。さらに、嚢胞性線維症の女性患者は受胎能が低下し、嚢胞性線維症の男性は不妊性である。
【００１１】
突然変異を引き起こす各種疾患が、ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析によって確認されている（Ｋｅｒｅｍ，  Ｂ．，  Ｒｏｍｍｅｎｓ，  Ｊ．Ｍ．，  Ｂｕｃｈａｎａｎ，  Ｊ．Ａ．，  Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ，  Ｄ．，  Ｃｏｘ，  Ｔ．Ｋ．，  Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ，  Ａ．，  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  Ｍ．，  Ｔｓｕｉ，  Ｌ．Ｃ．，  １９８９．  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｇｅｎｅ：  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５，  １０７３−１０８０）。最も一般的なＣＦ突然変異であるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（ＣＦ患者の約９０％において少なくとも一つの対立遺伝子に存在）が嚢胞性線維症の症例の約７０％で生じ、フェニルアラニン５０８の単一アミノ酸欠失を含む。この欠失は、新生タンパク質が正しく折り畳まれるのを防止し、そしてそのタンパク質は小胞体（ＥＲ）を出て、細胞膜に至ることができず、急速に分解される。結果的に、膜に存在するチャンネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞よりはるかに少ない。輸送障害に加えて、突然変異によってチャンネル開閉の欠陥が生じる。実際、例え、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲが、低温（２７℃）レスキューによって細胞膜に到達でき、ｃＡＭＰ活性化塩素チャンネルとして機能できるとしても、それの活性は、ＷＴ−ＣＦＴＲと比較して大きく低下する（Ｐａｓｙｋ，  Ｅ．Ａ．，  Ｆｏｓｋｅｔｔ，  Ｊ．Ｋ．，  １９９５．  Ｍｕｔａｎｔ（δＦ５０８）  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｃｌ−Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｉｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｗｈｅｎ  Ｒｅｔａｉｎｅｄ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  Ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７０，  １２３４７−１２３５０）。
【００１２】
チャンネル調節またはチャンネル伝導性を変える、より発生率が低い他の突然変異が確認されている。チャンネル調節変異体の場合、変異タンパク質が適切に輸送され、細胞膜に局在するが、活性化される、または塩素チャンネルとして機能できず（例えば、ヌクレオチド結合ドメイン内に位置するミスセンス変異）、それらの変異の例はＧ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、およびＧ１３４９Ｄである。塩素伝導性に影響する突然変異はＣＦＴＲタンパク質を有しており、それは細胞膜に正しく輸送されるが、塩素の流れは低く（例えば、膜貫通ドメイン内に位置するミスセンス変異）、それらの変異の例はＲ１１７ＨおよびＲ３３４Ｗである。
【００１３】
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性調節は、ＣＦＴＲでの突然変異によって直接生じない他の疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ病、およびシェーグレン症候群に有効である可能性がある。
【００１４】
ＣＯＰＤは、進行性で不可逆的な気流制限を特徴とし、粘液過分泌、細気管支炎および肺気腫が原因である。ＣＯＰＤで一般的である粘液過分泌および粘膜毛様体クリアランス障害の可能な治療は、変異体または野生型ＣＦＴＲの活性化因子を使用することにあると考えられる。特に、ＣＦＴＲを通るアニオン分泌の増加は、気道表面液への液体輸送を促進して、粘液に水を供給し、線毛間液粘度を至適化することができる。その結果としての粘膜毛様体クリアランス上昇は、ＣＯＰＤ関連の症状軽減に役立つと考えられる。
【００１５】
ドライアイ病は、涙産生減少および涙液膜脂質異常、タンパク質およびムチンプロファイルを特徴とする。多くの因子がドライアイ病を引き起こし得るものであり、その一部には、年齢、関節炎、レーシック眼球手術、化学／熱火傷、投薬、アレルギーおよび嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群などの疾患などがある。ＣＦＴＲを介したアニオン分泌増加は、角膜内皮細胞および眼球周囲の分泌腺からの液輸送を促進し、最終的に角膜水和を改善することで、ドライアイ病関連症状を軽減する上で役立つと考えられる。シェーグレン症候群は、眼球、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣および腸を含む身体全体の水分産生腺を障害する自己免疫疾患である。その後の症状には、ドライアイ、口、および膣、ならびに肺の疾患などがある。シェーグレン症候群は、関節リウマチ、全身性狼瘡、全身性硬化、および多発性筋炎／皮膚筋炎にも関連している。その疾患の原因は、タンパク質輸送の欠陥にあると考えられており、そのための治療選択肢は限られている。結果的に、ＣＦＴＲ活性の調節は、前記各種臓器の水和を助け、関連症状を高める（ｅｌｅｖａｔｅ）上で役立ち得る。
【００１６】
ＣＦに加えて、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲによって誘発されるタンパク質輸送の欠陥は、非常に広範囲の他の疾患、特に小胞体（ＥＲ）の機能不全がＣＦＴＲタンパク質がＥＲを出るのを防止し得るか、および／または異常な折り畳み構造のタンパク質が分解される疾患の基礎であることが明らかになっている（Ｍｏｒｅｌｌｏ，  Ｊ．−Ｐ．，  Ｂｏｕｖｉｅｒ，  Ｍ．，  Ｐｅｔａｊａ−Ｒｅｐｏ，  Ｕ．Ｅ．，  Ｂｉｃｈｅｔ，  Ｄ．Ｇ．，  ２０００．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ：  ａ  ｎｅｗ  ｔｗｉｓｔ  ｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｌｄｉｎｇ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２１，  ４６６−４６９．  ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１６５−６１４７（００）０１５７５−３；  Ｓｈａｓｔｒｙ，  Ｂ．Ｓ．，  ２００３．  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  ４３，  １−７．  ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１９７−０１８６（０２）００１９６−１；  Ｚｈａｎｇ，  Ｗ．，  Ｆｕｊｉｉ，  Ｎ．，  Ｎａｒｅｎ，  Ａ．Ｐ．，  ２０１２．  Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＣＦＴＲ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｄｉａｒｒｈｅａｓ．  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４，  ３２９−３４５．  ｄｏｉ：１０．４１５５／ｆｍｃ．１２．１）。
【００１７】
多くの遺伝病が、ＣＦにおけるＣＦＴＲで認められる欠陥と等価なＥＲ処理の欠陥と関連しており、例えばグリカノーシス（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫（α−ｌ−アンチトリプシン（ＰｉＺ変異体））、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、ＩＩもしくはＩＶ型プロコラーゲン）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲン）、ＡＣＴ欠損症（α−ｌ−抗キモトリプシン）、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ（バソプレッシンホルモンＮ２−受容体）、腎性ＤＩ（アクアポリンＩＩ）、シャルコー・マリー・トゥース症候群（末梢性ミエリンタンパク質２２）、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性病、例えばアルツハイマー病（ＡＰＰおよびプレセニリン類）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上まひ、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク質処理不全）、ファブリ病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡ）、ストロイスラー・シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ病、およびシェーグレン症候群などがある。
【００１８】
ＣＦＴＲの活性の上昇に加えて、ＣＦＴＲモジュレータによるアニオン分泌低下は、分泌促進物質活性化塩素輸送の結果として上皮水分輸送が大幅に増加する分泌性下痢の治療に有効であり得る。その機序には、ｃＡＭＰの上昇およびＣＦＴＲの刺激が関与する。
【００１９】
原因とは無関係に、過剰塩素輸送が全ての下痢で認められ、脱水、アシドーシス、成長障害および死亡に至る。急性および慢性の下痢は現在でも、世界的に主要な医学的問題であり、栄養不良における重要な因子であり、５歳未満の小児が死に至る（死亡数５，０００，０００例／年）。さらに、慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および／または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の患者において、下痢は危険な状態である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｑｕｉｎｔｏｎ，  Ｐ．Ｍ．，  １９９０．  Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：  ａ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ４，  ２７０９−２７１７．
【非特許文献２】Ｋｅｒｅｍ，  Ｂ．，  Ｒｏｍｍｅｎｓ，  Ｊ．Ｍ．，  Ｂｕｃｈａｎａｎ，  Ｊ．Ａ．，  Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ，  Ｄ．，  Ｃｏｘ，  Ｔ．Ｋ．，  Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ，  Ａ．，  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  Ｍ．，  Ｔｓｕｉ，  Ｌ．Ｃ．，  １９８９．  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｇｅｎｅ：  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５，  １０７３−１０８０．
【非特許文献３】Ｂｏｂａｄｉｌｌａ，  Ｊ．Ｌ．，  Ｍａｃｅｋ，  Ｍ．，  Ｊｒ，  Ｆｉｎｅ，  Ｊ．Ｐ．，  Ｆａｒｒｅｌｌ，  Ｐ．Ｍ．，  ２００２．  Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：  ａ  ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＣＦＴＲ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ−−ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｄａｔａ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．  Ｈｕｍ．  Ｍｕｔａｔ．  １９，  ５７５−６０６．  ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｕｍｕ．１００４１
【非特許文献４】Ｐａｓｙｋ，  Ｅ．Ａ．，  Ｆｏｓｋｅｔｔ，  Ｊ．Ｋ．，  １９９５．  Ｍｕｔａｎｔ（δＦ５０８）  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｃｌ−Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｉｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｗｈｅｎ  Ｒｅｔａｉｎｅｄ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  Ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７０，  １２３４７−１２３５０
【非特許文献５】Ｍｏｒｅｌｌｏ，  Ｊ．−Ｐ．，  Ｂｏｕｖｉｅｒ，  Ｍ．，  Ｐｅｔａｊａ−Ｒｅｐｏ，  Ｕ．Ｅ．，  Ｂｉｃｈｅｔ，  Ｄ．Ｇ．，  ２０００．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ：  ａ  ｎｅｗ  ｔｗｉｓｔ  ｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｌｄｉｎｇ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２１，  ４６６−４６９．  ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１６５−６１４７（００）０１５７５−３
【非特許文献６】Ｓｈａｓｔｒｙ，  Ｂ．Ｓ．，  ２００３．  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  ４３，  １−７．  ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１９７−０１８６（０２）００１９６−１
【非特許文献７】Ｚｈａｎｇ，  Ｗ．，  Ｆｕｊｉｉ，  Ｎ．，  Ｎａｒｅｎ，  Ａ．Ｐ．，  ２０１２．  Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＣＦＴＲ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｄｉａｒｒｈｅａｓ．  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４，  ３２９−３４５．  ｄｏｉ：１０．４１５５／ｆｍｃ．１２．１
【発明の概要】
【００２１】
従って、ＣＦＴＲを調節することができる新規化合物が必要である。特に、本発明は、嚢胞性線維症の治療のためのＣＦＴＲモジュレータとして作用し得る化合物を開示する。本発明は、これら化合物の製造方法、これら化合物を含む医薬組成物および本発明の化合物を投与することによる嚢胞性線維症の治療方法も提供する。
【００２２】
一態様において本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩を提供する。
【００２３】
【化１】
0006781720.tif 000002
【００２４】
式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｘは式（ａ）または式（ｂ）
【００２５】
【化２】
0006781720.tif 000003
であり、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄは、各場合で独立に、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ５は、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｘ１ＡはＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ１ＢはＯまたはＣＨ２であり；
Ｙは−Ｇ１であり、またはＹは、式（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、または（ｇ）；
【００２６】
【化３】
0006781720.tif 000004
であり、
Ｇ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されていても良く；各Ｒｐは、独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＧＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、または−ＮＲＡＲＢであり；
ＲＡは、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ＲＢは、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または１個もしくは２個の−ＯＨで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＧＡは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４から６員の単環式複素環であって、それぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｇ２は、フェニル、複素環、または単環式ヘテロアリールであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｑ基で置換されていても良く；
Ｘ２は、ＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ４−Ｘ５は、Ｎ＝Ｃ、Ｃ（Ｒ４ｘ）＝Ｃ、またはＣ（Ｒ４ｘ）２−Ｃ（Ｒ５ｘ）であり、Ｒ４ｘおよびＲ５ｘは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒ８基はベンゾ環上の任意の置換基であり、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
Ｇ３は、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）−ＯＲｇ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）−ＧＢ、フェニル、シクロアルキル、４から６員の単環式複素環、または単環式ヘテロアリールであり；前記フェニル、前記シクロアルキル、前記４から６員の単環式複素環、および前記単環式ヘテロアリールはそれぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されていても良く；
ＧＢは、フェニル、シクロアルキル、４から６員の単環式複素環、または単環式ヘテロアリールであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり；前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび前記フェニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、および２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ１０は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または単環式ヘテロアリールであり、前記フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、および単環式ヘテロアリールはそれぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｖ基で置換されていても良く；
Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＧ４であり、Ｇ４は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４から６員の単環式複素環、単環式ヘテロアリール、またはフェニルであり；各Ｇ４は、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｗ基で置換されていても良く；
Ｒ１２はベンゾ環の任意の置換基であり、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
ｐは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであって、−ＣＮ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、−ＯＲ１３ａ、−Ｏ−ベンジル、−Ｎ（Ｒ１３ａ）２、−Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、および−Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されており、Ｒ１３ａは、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ１３ｂは、各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキルであり、または
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは酸素および窒素からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む４から６員の単環式複素環を形成しており；前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび前記４から６員の単環式複素環はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６は、−ＯＨまたは−ＣＮ、−ＯＲｊ、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、および−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２からなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｑは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、Ｇ２Ａ、またはＣ１−Ｃ６アルキル（−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、およびＧ２Ａからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）であり；
Ｒｘは、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ２Ａ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２Ａであり；
Ｒｙは、各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ２Ａ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２Ａであり；
Ｇ２Ａは、各場合で独立に、フェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、それぞれ、１、２もしくは３個のＲｚ基で置換されていても良く；
Ｒｓは、各場合で独立に、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、Ｇ３Ａ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、またはＣ１−Ｃ６アルキル（−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、およびＧ３Ａからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）であり；
Ｇ３Ａは、各場合で独立に、フェニルまたは４から６員の単環式複素環であり；各Ｇ３Ａは、１、２、３もしくは４個のＲｃ基で置換されていても良く；
Ｒｇは水素またはベンジルであるか、Ｒｇは１個もしくは２個の−ＯＲｊで置換されたＣ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｈはベンジルであるか、Ｒｈは１個もしくは２個の−ＯＲｊで置換されたＣ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｍは、Ｇ３ＢまたはＣ１−Ｃ６アルキル（−ＯＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、およびＧ３Ｂからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）であり；
Ｒｎは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ベンジル、または−（Ｃ２−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊであり；または
ＲｍおよびＲｎが、それらが結合している窒素原子とともに、４から７員の単環式複素環を形成しており、前記４から７員の単環式複素環は、１、２、３もしくは４個の独立に選択されるＲｃ基で置換されていても良く；
Ｇ３Ｂは、各場合で独立に、フェニル、４から７員の単環式複素環、または３から１０員のシクロアルキルであって、それぞれ、１、２、３もしくは４個の独立に選択されるＲｃ基で置換されていても良く；
Ｒｃ、Ｒｕ、Ｒｖ、ＲｗおよびＲｚは各場合でそれぞれ独立に、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、またはＣ１−Ｃ６アルキル（−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、および−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２からなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）であり；
Ｒｊは、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは、各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００２７】
本発明の別の態様は、本発明の化合物および医薬担体を含む医薬組成物に関するものである。そのような組成物は、本発明の方法に従って、代表的には嚢胞性線維症膜横断伝導物活性に関係する状態および障害の治療または予防の治療方法の一部として投与することができる。特定の態様において、医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせての使用に好適なさらなる治療有効成分をさらに含むことができる。より特定の態様において、そのさらなる治療有効成分は、嚢胞性線維症の治療のための薬剤である。
【００２８】
さらに、本明細書に開示の医薬組成物および治療方法で有用な本発明の化合物は、製造および使用の時に、医薬として許容されるものである。
【００２９】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物における嚢胞性線維症膜横断伝導物活性に関係する状態および障害の治療または予防方法に関するものである。詳細には、その方法は、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵臓機能不全、慢性閉塞性肺疾患、または慢性閉塞性気道疾患に関係する状態および障害の治療および予防に有用である。従って、本発明の化合物および組成物は、嚢胞性線維症膜横断伝導物調節疾患の治療または予防のための医薬として有用である。
【００３０】
当該化合物、その化合物を含む組成物、その化合物の製造方法、およびその化合物を投与することによる状態および障害の治療もしくは予防方法について、本明細書においてさらに説明する。
【００３１】
特定の態様において、本発明の化合物は、嚢胞性線維症の治療での使用に提供される。特定の態様において、本発明の化合物は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、および／またはＶＩ変異によって引き起こされる嚢胞性線維症の治療での使用に提供される。
【００３２】
本発明は、本発明の化合物および医療で使用される好適な医薬担体を含む医薬組成物も提供する。特定の態様において、その医薬組成物は、嚢胞性線維症の治療での使用のためのものである。
【００３３】
本発明のこれらおよび他の目的について、以下の段落で説明する。これらの目的は、本発明の範囲を狭めるものと考えるできではない。
【００３４】
本明細書においては、式（Ｉ）の化合物について説明する。
【００３５】
【化４】
0006781720.tif 000005
【００３６】
式中、Ｒ１、Ｘ、およびＹは、上記発明の概要において、そして以下で定義されている。さらに、そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法についても説明する。
【００３７】
本明細書に含まれる化合物は、いずれかの置換基において、または本明細書における式において複数存在する１以上の可変要素を含むことができる。各場合での可変要素の定義は、別の場合でのその定義とは独立である。さらに、置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合のみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
【００３８】
＜定義＞
本明細書と意図される特許請求の範囲で使用する場合、単数形の「一つの」、「１個の」および「その」は、文脈によって別の内容が明瞭に示されていない限り、複数形の記載を含む。従って、例えば「化合物」と言う場合には、単一の化合物だけでなく、１以上の同一もしくは異なる化合物を含み、「医薬として許容される担体」と言う場合には、単一の医薬として許容される担体ならびに１以上の医薬として許容される担体などを意味する。
【００３９】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合に、別段の断りがない限り、下記の用語は示した意味を有する。
【００４０】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」という用語は、２から４個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。アルケニルの例には、ブタ−１，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニルおよび５−ヘキセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のＣ１−Ｃ３アルキル基を意味する。Ｃ１−Ｃ３アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよび２−プロポキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、飽和の直鎖もしくは分岐炭化水素鎖基を意味する。場合により、アルキル部分における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ」（ｘは置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。）によって示される。従って、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」とは、１から６個の炭素原子を含むアルキル置換基を意味し、「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」とは、１から３個の炭素原子を含むアルキル置換基を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピルおよび１，２，２−トリメチルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。「アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキル」および「Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、置換されていない。
【００４３】
「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、例えば１から１０個の炭素原子または１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）、または１から４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキレニル）または２から３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）または２から６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６アルキレニル）の直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素から誘導される二価の基を指す。Ｃ１−Ｃ６アルキレニルの例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
本明細書で使用される「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、２から６個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素基を意味する。Ｃ２−Ｃ６アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、本明細書で定義のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを意味し、そのＣ３−Ｃ６シクロアルキルはさらに、１個もしくは２個の１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋をさらに含むことができ、それぞれが環の二つの隣接しない炭素原子に連結している。各架橋環系の例には、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、およびビシクロ［３．１．１］ヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル環系（例示の環を含む）は、別段の断りがない限り、置換されていても良い。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを意味し、それらはそれぞれ、別段の断りがない限り、置換されていても良い。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「３から１０員のシクロアルキル」という用語は、３から１０個の炭素原子および０個のヘテロ原子を含む炭化水素環基を意味する。３から１０員のシクロアルキルは、単環式シクロアルキル、スピロシクロアルキル、または二環式シクロアルキルであることができる。単環式シクロアルキルは代表的には、３から８個の炭素環原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を含む炭素環系である。より代表的には、単環式シクロアルキルは、本明細書において上記で定義のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環に縮合した単環式シクロアルキルまたはフェニル環に縮合した単環式シクロアルキルである。その単環式および二環式シクロアルキル基はさらに、長さにおいてそれぞれ１、２、３もしくは４個の炭素原子からなる１個もしくは２個のアルキレン架橋をさらに含むことができ、各架橋は、その環系の２個の隣接しない炭素原子に連結している。二環式環系の非限定的な例には、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン）、およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）などがある。スピロシクロアルキルは、単環式シクロアルキル環の同一炭素原子上の２個の置換基がその炭素原子とともにＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成している単環式シクロアルキルである。単環式、二環式およびスピロシクロアルキル基は、その環系内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合している。例示の環を含む３から１０員のシクロアルキルは、別段の断りがない限り、置換されていても良い。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニル」という用語は、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを意味しするものであって、それぞれ、別段の断りがない限り、置換されていても良い。
【００４９】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のＣ１−Ｃ３ハロアルキル基を意味する。の例Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシには、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および２−フルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５もしくは６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５もしくは６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４もしくは５個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ３アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチルおよびトリフルオロプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
本明細書で用いられる「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式複素環、二環式複素環またはスピロ複素環を意味する。単環式複素環は、少なくとも１個の炭素原子が、独立にＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換わっている３、４、５、６、７もしくは８員の単環式炭素環である。３員もしくは４員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。５員複素環の例には、１個のＯ；１個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＯおよび１個のＮ；または１個のＯおよび２個のＮを環に含むものなどがある。５員複素環基の非限定的な例には、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、チアゾリニルおよびチアゾリジニルなどがある。６員環は、０、１もしくは２個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。６員複素環の例には、１個のＯ；２個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ、１個のＯおよび１個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＳおよび１個のＯ；１個のＳおよび２個のＯ；１個のＱおよび１個のＮ；および１個のＯおよび２個のＮを環に含むものなどがある。６員複素環基の例には、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオオキサニルおよびトリチアニルなどがある。７員環および８員環は、０、１、２もしくは３個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルに縮合した単環式複素環またはＣ４−Ｃ６シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、または単環式複素環に縮合した単環式複素環である。二環式複素環の代表例には、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、およびヘキサヒドロピラノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１（５Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、およびヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。単環式複素環および二環式複素環は１個もしくは２個のアルキレン架橋をさらに含むことができ、それらはそれぞれ１、２、３もしくは４個の炭素原子からなり、それぞれ環系の２個の隣接しない原子を連結している。そのような架橋複素環の例には、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルなど）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）などがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される場合、「スピロ複素環」という用語は、単環式複素環の同一炭素原子上の２個の置換基が、その炭素原子とともに、第二の単環式複素環またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成している、本明細書で定義の単環式複素環である。スピロ複素環の非限定的な例には、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、および２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンなどがある。例示の環を含む単環式、二環式およびスピロ複素環は、別段の断りがない限り、置換されていても良い。単環式、二環式およびスピロ複素環は、その環系内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に結合している。複素環中の窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていても良く（例えば、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル）、その窒素原子は四級化されていても良い。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「４から６員の単環式複素環」または「４から６員の単環式複素環式」という用語は、上記で定義の４員、５員もしくは６員の単環式複素環を意味する。４から６員の単環式複素環の例には、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルなどがある。例示の環を含む４から６員の単環式複素環は、別段の断りがない限り、置換されていても良い。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「４から７員の単環式複素環」または「４から７員の単環式複素環式」という用語は、本明細書において上記で定義の４、５、６または７員の単環式複素環を意味する。４から７員の単環式複素環の例には、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ヘキサヒドロチオピラニルおよび１，４−オキサゼパニルなどがある。例示の環を含む４から７員の単環式複素環は、別段の断りがない限り、置換されていても良い。
【００５５】
本明細書で用いられる「単環式ヘテロアリール」という用語は、５員もしくは６員の単環式芳香環である。５員環は、２個の二重結合を含む。５員環は、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子；または１、２、３もしくは４個の窒素原子および任意に１個の酸素もしくは硫黄原子を含むことができる。６員環は、３個の二重結合および１、２、３もしくは４個の窒素原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。例示の環を含む単環式ヘテロアリールは、別段の断りがない限り、置換されていても良い。単環式ヘテロアリールは、その環系内に含まれるいずれか置換可能な炭素原子またはいずれか置換可能な窒素原子を介して親分子部分に連結されている。ヘテロアリール環中の窒素原子は、酸化されていても良く、四級化されていても良い。
【００５６】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を意味する。
【００５７】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
【００５８】
「放射標識」という用語は、原子のうちの少なくとも１個が放射性原子または放射性同位体であり、その放射性原子もしくは同位体が自然にγ線もしくはエネルギー粒子、例えばα粒子もしくはβ粒子、または陽電子を放出する、本発明の化合物を意味する。そのような放射性原子の例には、３Ｈ（トリチウム）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
ある部分のいずれかの置換可能な原子である水素基に代わって、非水素基がある場合、その部分は「置換された」と記載される。従って、例えば、置換された複素環部分は、少なくとも１個の非水素基が、複素環上の水素基に代わっている複素環部分である。確認しておくべき点として、部分上に複数の置換がある場合、各非水素基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
【００６０】
ある部分が「置換されていても良い」と記載されている場合、その部分は（１）置換されているか、または（２）置換されていなくとも良い。ある部分が特定数までの非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その部分は、（１）置換されていないか、または（２）その特定数までの非水素基または部分上の最大数以下の置換可能な位置のいずれか少ない方で置換されていても良い。従って、例えば、ある部分が３個以下の非水素基で置換されていても良いヘテロアリールと記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を有するヘテロアリールは、そのヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数の非水素基までしか置換可能ではないと考えられる。例を挙げると、テトラゾリル（置換可能な位置を一つのみ有する）は、１個以下の非水素基で置換されていても良いものと考えられる。さらに例を挙げると、アミノ窒素が２個以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、１級アミノ窒素は２個以下の非水素基で置換されていても良いが２級アミノ窒素は、１個以下のみの非水素基で置換されていても良い。
【００６１】
「治療する」、「処置」および「治療」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状を緩和または抑制する方法を指す。ある種の実施形態において、「治療する」、「処置」および「治療」は、対象者によって識別できないかも知れない少なくとも一つの物理パラメータを改善することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「処置」および「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、物理パラメータの安定化）、またはその両方で疾患または障害を調節することを指す。さらなる実施形態において、「治療する」、「処置」および「治療」は、疾患もしくは障害の進行を遅らせることを指す。
【００６２】
「予防する」、「防止」および「予防」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状の発症を予防する方法または対象者が疾患を獲得するのを妨害する方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「防止」および「予防」には、疾患および／またはそれに付随する症状の発症を遅らせること、ならびに対象者が疾患もしくは障害を獲得または発症するリスクを低減することも含まれる。
【００６３】
「治療上有効量」という表現は、特定の対象者もしくは対象者群において単独でまたは治療のための別の医薬と組み合わせて投与した場合に、治療対象の状態または障害の１以上の症状の発症を防止するか、それをある程度緩和する上で十分な化合物または医薬として許容される塩の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患およびそれの重度、ならびに治療を受ける対象者の年齢、重量、健康状態などに応じて変動し得る。例えばヒトまたは他の哺乳動物において、治療上有効量は、研究室または臨床設定で実験的に求めることができるか、特定の疾患および治療される対象について、米国食品・医薬品局または同等の外国機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【００６４】
「対象者」という用語は、本明細書において、霊長類（例：ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど（これらに限定されるものではない）の哺乳動物のような動物を指すものと定義される。一実施形態において、対象者はヒトである。「ヒト」、「患者」および「対象者」という用語は、本明細書においては互換的に使用される。
【００６５】
「１以上」という用語は、１から４を指す。別の実施形態において、それは１から３を指す、さらに別の実施形態において、それは１から２を指す。さらに他の実施形態において、それは２を指す。さらに他の実施形態において、それは１を指す。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「クラスＩ変異」は、タンパク質合成を妨害する突然変異を指す。それにより、ｍＲＮＡにおける翻訳の終了（終止コドン）の早期シグナルが導入される。切断ＣＦＴＲタンパク質は不安定で、急速に分解することから、正味の効果は、頂端膜にタンパク質が全くないというものである。特に、クラスＩ変異は、ｐ．Ｇｌｙ５４２Ｘ（Ｇ５４２Ｘ）、Ｗ１２８２Ｘ、ｃ．４８９＋１Ｇ＞Ｔ（６２１＋１Ｇ＞Ｔ）、またはｃ．５７９＋１Ｇ＞Ｔ（７１１＋１Ｇ＞Ｔ）変異を指す。詳細には、クラスＩ変異は、Ｇ５４２Ｘ；またはＷ１２８２Ｘ変異を指す。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「クラスＩＩ変異」は、タンパク質変異に影響する突然変異を指す。これによって、正しく折り畳まれず、および／または頂端膜上のそれの機能部位に輸送されないＣＦＴＲタンパク質の産生が生じる。特に、クラスＩＩ変異は、ｐ．Ｐｈｅ５０８ｄｅｌ（Ｆ５０８ｄｅｌ）、ｐ．Ｉｌｅ５０７ｄｅｌ、またはｐ．Ａｓｎ１３０３Ｌｙｓ（Ｎ１３０３Ｋ）変異を指す。詳細には、クラスＩＩ変異は、Ｆ５０８ｄｅｌまたはＮ１３０３Ｋ変異を指す。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「クラスＩＩＩ変異」は、ＣＦＴＲチャンネルの制御を変える突然変異を指す。変異ＣＦＴＲタンパク質は、細胞膜に適切に輸送および局在されるが活性化できないか、それは塩素チャンネルとして機能できない。特に、クラスＩＩＩ変異は、ｐ．Ｇｌｙ５５１Ａｓｐ（Ｇ５５１Ｄ）、Ｇ５５１Ｓ、Ｒ５５３Ｇ；Ｇ１３４９Ｄ；Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ変異を指す。詳細には、クラスＩＩＩ変異は、Ｇ５５１Ｄ、Ｒ５５３Ｇ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８Ｒ、またはＳ５４９Ｎ変異を指す。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「クラスＩＶ変異」は、塩素伝導性に影響する突然変異を指す。ＣＦＴＲタンパク質は細胞膜に正しく輸送されるが、塩素流低下または「開閉欠陥」（ほとんどが膜貫通ドメイン内に位置するミスセンス変異である。）を生じる。特に、クラスＩＶ変異は、ｐ．Ａｒｇ１１７Ｈｉｓ（Ｒ１１７Ｈ）、Ｒ３４７Ｐ、またはｐ．Ａｒｇ３３４Ｔｒｐ（Ｒ３３４Ｗ）変異を指す。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「クラスＶ変異」は、頂端膜で正常に機能するＣＦＴＲのレベルを低下させるか、「伝導性欠陥」（例えば、部分異常スプライシング突然変異または非効率な輸送ミスセンス変異）を生じる突然変異を指す。特に、クラスＶ変異は、ｃ．１２１０−１２Ｔ［５］（５Ｔ対立遺伝子）、ｃ．Ｓ３１４０−２６Ａ＞Ｇ（３２７２−２６Ａ＞Ｇ）、ｃ．３８５０−２４７７Ｃ＞Ｔ（３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ）変異を指す。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「クラスＶＩ変異」は、存在するＣＦＴＲの安定性を低下させるか、他のチャンネルの制御に影響してＣＦＴＲタンパク質の固有の不安定性に至らせる突然変異を指す。実際には、機能性であるが、ＣＦＴＲタンパク質は細胞表面で不安定であり、それは細胞機構によって急速に除去および分解される。特に、クラスＶＩ変異は、レスキューＦ５０８ｄｅｌ、１２０ｄｅｌ２３、Ｎ２８７Ｙ、４３２６ｄｅｌｌＴＣ、または４２７９ｉｎｓＡ変異を指す。詳細には、クラスＶＩ変異は、レスキューＦ５０８ｄｅｌ変異を指す。
【００７２】
＜化合物＞
本発明の化合物は、上記の一般式（Ｉ）を有する。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物における可変基の特定の値は次の通りである。そのような値は、適切な場合には、前記または下記で定義の他の値、定義、請求項および実施形態のいずれかとともに用いることができる。
【００７４】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｘは式（ａ）である。
【００７５】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｘは式（ｂ）である。
【００７６】
式（ａ）および（ｂ）におけるＲ５を有する炭素原子は、非対称に置換された原子であることから、個々の立体異性体として存在することができる。例えば、ある種の実施形態は、Ｘが式（ａ−ｉ）である化合物に関するものである。
【００７７】
【化５】
0006781720.tif 000006
【００７８】
ある種の実施形態は、Ｘが式（ａ−ｉｉ）である化合物に関するものである。
【００７９】
【化６】
0006781720.tif 000007
【００８０】
ある種の実施形態は、Ｘが式（ｂ−ｉ）である化合物に関するものである。
【００８１】
【化７】
0006781720.tif 000008
【００８２】
ある種の実施形態は、Ｘが式（ｂ−ｉｉ）である化合物に関するものである。
【００８３】
【化８】
0006781720.tif 000009
【００８４】
ある種の実施形態は、Ｙが−Ｇ１である化合物に関するものである。
【００８５】
ある種の実施形態は、Ｙが式（ｃ）である化合物に関するものである。
【００８６】
【化９】
0006781720.tif 000010
【００８７】
ある種の実施形態は、Ｙが式（ｃ−ｉ）である化合物に関するものである。
【００８８】
【化１０】
0006781720.tif 000011
【００８９】
ある種の実施形態は、Ｙが式（ｄ）である化合物に関するものである。
【００９０】
【化１１】
0006781720.tif 000012
【００９１】
ある種の実施形態は、Ｙが式（ｄ−ｉ）である化合物に関するものである。
【００９２】
【化１２】
0006781720.tif 000013
【００９３】
ある種の実施形態は、Ｙが式（ｄ−ｉｉ）である化合物に関するものである。
【００９４】
【化１３】
0006781720.tif 000014
【００９５】
ある種の実施形態は、Ｙが式（ｅ）である化合物に関するものである。
【００９６】
【化１４】
0006781720.tif 000015
【００９７】
ある種の実施形態は、Ｙが式（ｆ）である化合物に関するものである。
【００９８】
【化１５】
0006781720.tif 000016
【００９９】
ある種の実施形態は、Ｙが式（ｇ）である化合物に関するものである。
【０１００】
【化１６】
0006781720.tif 000017
【０１０１】
ある種の実施形態は、式（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物に関するものである。
【０１０２】
【化１７】
0006781720.tif 000018
【０１０３】
ある種の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【０１０４】
ある種の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒ１はＣＨ３である。
【０１０５】
ある種の実施形態において、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄは水素であるか、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄはハロゲンである。一部のそのような実施形態において、ハロゲンはＦである。
【０１０６】
ある種の実施形態において、Ｒ２ＡおよびＲ２ＢはＦであり；Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄは水素であるか、Ｒ２ＣおよびＲ２ＤはＦである。
【０１０７】
ある種の実施形態において、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは水素である。
【０１０８】
ある種の実施形態において、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂはハロゲンである。
【０１０９】
ある種の実施形態において、Ｒ２ＡおよびＲ２ＢはＦである。
【０１１０】
ある種の実施形態において、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄは水素である。
【０１１１】
ある種の実施形態において、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄはハロゲンである。
【０１１２】
ある種の実施形態において、Ｒ２ＣおよびＲ２ＤはＦである。
【０１１３】
ある種の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は水素である。
【０１１４】
ある種の実施形態において、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１１５】
ある種の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。
【０１１６】
ある種の実施形態において、Ｘ１ＡはＯである。
【０１１７】
ある種の実施形態において、Ｘ１ＡはＣＨ２である。
【０１１８】
ある種の実施形態において、Ｘ１ＢはＯである。
【０１１９】
ある種の実施形態において、Ｘ１ＢはＣＨ２である。
【０１２０】
ある種の実施形態において、Ｙは−Ｇ１である。
【０１２１】
ある種の実施形態において、Ｇ１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、１，３−チアゾリル、または１，３，４−チアジアゾリルであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、Ｇ１は置換されている。
【０１２２】
ある種の実施形態において、Ｇ１はフェニルまたはピリジニルであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、Ｇ１は置換されている。
【０１２３】
ある種の実施形態において、Ｇ１は、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されていても良いフェニルである。一部のそのような実施形態において、Ｇ１は置換されている。
【０１２４】
ある種の実施形態において、Ｇ１は、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されていても良い単環式ヘテロアリールである。一部のそのような実施形態において、Ｇ１は置換されている。
【０１２５】
ある種の実施形態において、Ｇ１は、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されていても良いピリジニルである。一部のそのような実施形態において、Ｇ１は置換されている。
【０１２６】
ある種の実施形態において、各Ｒｐが存在する場合には、各Ｒｐは独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、または−ＮＲＡＲＢである。
【０１２７】
ある種の実施形態において、Ｇ１は１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されており、ここで、１個のＲｐ基がＧ２であり、且つ１個もしくは２個の任意のＲｐ基は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシである。
【０１２８】
ある種の実施形態において、Ｇ１は１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されており、ここで、１個のＲｐ基がＧ２であり、且つ１個もしくは２個の任意のＲｐ基は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０１２９】
ある種の実施形態において、Ｇ２が存在する場合には、Ｇ２は独立にフェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、イミダゾリル、またはチエニルであって、それぞれ置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、Ｇ２は置換されている。
【０１３０】
ある種の実施形態において、Ｇ２は、置換されていても良いフェニルである。一部のそのような実施形態において、Ｇ２は置換されている。
【０１３１】
ある種の実施形態において、Ｇ２は、置換されていても良い４から６員の単環式複素環である。一部のそのような実施形態において、Ｇ２は置換されている。
【０１３２】
ある種の実施形態において、Ｇ２はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであって、それぞれ置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、Ｇ２は置換されている。
【０１３３】
ある種の実施形態において、Ｇ２は、置換されていても良いピロリジニルである。一部のそのような実施形態において、Ｇ２は置換されている。
【０１３４】
ある種の実施形態において、Ｇ２は、置換されていても良い単環式ヘテロアリールである。一部のそのような実施形態において、Ｇ２は置換されている。
【０１３５】
ある種の実施形態において、Ｇ２は、置換されていても良いチエニルである。一部のそのような実施形態において、Ｇ２は置換されている。
【０１３６】
ある種の実施形態において、各Ｇ２（例示の環を含む）は、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｑ基で置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、Ｇ２は置換されている。
【０１３７】
ある種の実施形態において、各Ｒｑが存在する場合には、各Ｒｑは独立に−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、Ｇ２Ａ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであって、−ＯＲｘおよびＧ２Ａからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０１３８】
ある種の実施形態において、各Ｇ２（具体例を含む）は置換されていない。
【０１３９】
ある種の実施形態において、各Ｇ２（具体例を含む）は１、２もしくは３個のＲｑ基で置換されており、ここで、１個のＲｑ基が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘまたは−ＯＲｘであり、且つ１個もしくは２個の任意のＲｑ基は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｘは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４０】
ある種の実施形態において、各Ｇ２（具体例を含む）は１、２もしくは３個のＲｑ基で置換されており、ここで、１個のＲｑ基が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘであり、且つ１個もしくは２個の任意のＲｑ基は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｘは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４１】
ある種の実施形態において、各Ｇ２（具体例を含む）は１個のＲｑ基で置換されており、Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘまたは−ＯＲｘであり；Ｒｘは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４２】
ある種の実施形態において、各Ｇ２（具体例を含む）は１個のＲｑ基で置換されており、Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒｘは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４３】
ある種の実施形態において、Ｇ２は、１個の−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘで置換されたフェニルであり、Ｒｘは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｘは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｘはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４４】
ある種の実施形態において、Ｇ２は１個のＲｑ基で置換されたピロリジニルであり、Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘであり、Ｒｘは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲｑは−ＯＲｘであり、Ｒｘは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘであり、Ｒｘは水素である。一部のそのような実施形態において、Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘであり、ＲｘはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｑは−ＯＲｘであり、Ｒｘは水素である。
【０１４５】
ある種の実施形態において、Ｙは式（ｃ）である。
【０１４６】
ある種の実施形態において、ｍは０、１、または２である。
【０１４７】
ある種の実施形態において、ｍは０または１である。
【０１４８】
ある種の実施形態において、ｍは０である。
【０１４９】
ある種の実施形態において、ｍは１である。
【０１５０】
ある種の実施形態において、Ｒ８は、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【０１５１】
ある種の実施形態において、Ｒ８は、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【０１５２】
ある種の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシである。
【０１５３】
ある種の実施形態において、Ｒ８は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨＦ２である。
【０１５４】
ある種の実施形態において、Ｒ８は−ＯＣＨ３または−ＯＣＨＦ２である。
【０１５５】
ある種の実施形態において、Ｘ２はＯである。
【０１５６】
ある種の実施形態において、Ｘ２はＮ（Ｒ２ｘ）である。
【０１５７】
ある種の実施形態において、Ｘ２はＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘは水素である。
【０１５８】
ある種の実施形態において、Ｇ３は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）−ＯＲｇである。
【０１５９】
ある種の実施形態において、Ｇ３は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）−ＯＲｇであり、Ｒｇは水素、ベンジル、または
【０１６０】
【化１８】
0006781720.tif 000019
である。
【０１６１】
ある種の実施形態において、Ｇ３は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）−ＧＢである。ある種の実施形態において、ＧＢは１、２もしくは３個のＲｓ基で置換されており；Ｒｓは「課題を解決するための手段」および下記の実施形態で定義の通りである。
【０１６２】
ある種の実施形態において、Ｇ３はフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、１，６−ジヒドロピリダジニル、ピペリジニル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピリジニルであって、それぞれ置換されていても良い。
【０１６３】
ある種の実施形態において、Ｇ３はフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、またはピリジニルであって、それぞれ置換されていても良い。
【０１６４】
ある種の実施形態において、Ｇ３はフェニル、シクロヘキシル、またはピリジニルであって、それぞれ置換されていても良い。
【０１６５】
ある種の実施形態において、Ｇ３はフェニルまたは単環式ヘテロアリールであって、それぞれ置換されていても良い。
【０１６６】
ある種の実施形態において、Ｇ３はフェニルまたはピリジニルであって、それぞれ置換されていても良い。
【０１６７】
ある種の実施形態において、Ｇ３は、置換されていても良いフェニルである。
【０１６８】
ある種の実施形態において、Ｇ３は、置換されていても良いシクロアルキルである。
【０１６９】
ある種の実施形態において、Ｇ３は、置換されていても良いＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｇ３はシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロヘキシルであって、それぞれ置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、Ｇ３はシクロプロピルまたはシクロヘキシルであって、それぞれ置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、Ｇ３は、置換されていても良いシクロヘキシルである。
【０１７０】
ある種の実施形態において、Ｇ３は、置換されていても良いシクロヘキシルである。
【０１７１】
ある種の実施形態において、Ｇ３は、置換されていても良い４から６員の単環式複素環である。
【０１７２】
ある種の実施形態において、Ｇ３はアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、１，６−ジヒドロピリダジニル、またはピペリジニルであって、それぞれ置換されていても良い。
【０１７３】
ある種の実施形態において、Ｇ３は、置換されていても良い単環式ヘテロアリールである。
【０１７４】
ある種の実施形態において、Ｇ３はテトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピリジニルであって、それぞれ置換されていても良い。
【０１７５】
ある種の実施形態において、Ｇ３は、置換されていても良いピリジニルである。
【０１７６】
ある種の実施形態において、各Ｇ３（具体例を含む）は、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されていても良い。
【０１７７】
ある種の実施形態において、Ｇ３（具体例を含む）は置換されていない。
【０１７８】
ある種の実施形態において、Ｇ３（具体例を含む）は１、２もしくは３個のＲｓ基で置換されている。
【０１７９】
ある種の実施形態において、Ｇ３（具体例を含む）は１個のＲｓ基で置換されている。
【０１８０】
ある種の実施形態において、Ｒｓが存在する場合、それはＣ２−Ｃ６アルケニル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ、−ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、−ＳＯ２Ｒｊ、Ｇ３Ａ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであって、−ＯＲｊ、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、およびＧ３Ａからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０１８１】
ある種の実施形態において、Ｒｓが存在する場合、それはＣ２−Ｃ６アルケニル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−ＳＯ２Ｒｊ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであって、−ＯＲｊおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０１８２】
ある種の実施形態において、Ｒｓが存在する場合には、ＲｓはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、または−ＳＯ２Ｒｊである。
【０１８３】
ある種の実施形態において、Ｒｓが存在する場合、それは−ＯＲｊまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり；Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１８４】
ある種の実施形態において、Ｇ３（具体例を含む）は１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されており、ここで、１個のＲｓ基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；且つ任意のＲｓ基は独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。
【０１８５】
ある種の実施形態において、Ｇ３（具体例を含む）は１個のＲｓ基で置換されており、Ｒｓは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１８６】
ある種の実施形態において、Ｇ３は
【０１８７】
【化１９】
0006781720.tif 000020
であり；Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１８８】
ある種の実施形態において、Ｇ３は
【０１８９】
【化２０】
0006781720.tif 000021
であり；Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１９０】
ある種の実施形態において、Ｇ３は
【０１９１】
【化２１】
0006781720.tif 000022
であり；Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１９２】
ある種の実施形態において、Ｇ３は
【０１９３】
【化２２】
0006781720.tif 000023
であり；Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１９４】
ある種の実施形態において、Ｇ３は
【０１９５】
【化２３】
0006781720.tif 000024
であり；Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１９６】
ある種の実施形態において、Ｒｓは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）である。
【０１９７】
ある種の実施形態において、Ｒｓは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）であり、ＲｍはＧ３ＢまたはＣ１−Ｃ６アルキルであって、ＯＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、およびＧ３Ｂからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；Ｒｎは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ベンジル、または−（Ｃ２−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊである。
【０１９８】
ある種の実施形態において、Ｒｓは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）であり、ＲｍはＣ１−Ｃ６アルキルであって、ＯＲｊおよび置換されていても良いフェニルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；Ｒｎは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または−（Ｃ２−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊである。
【０１９９】
ある種の実施形態において、Ｒｓは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）であり、ＲｍおよびＲｎが、それらが結合している窒素原子とともに、４から７員の単環式複素環を形成しており、その４から７員の単環式複素環は、１、２、３もしくは４個の独立に選択されるＲｃ基で置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、前記４から７員の単環式複素環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、または１，４−オキサゼパニルであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｃ基で置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、各Ｒｃは独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであって、１個の−ＯＲｊで置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、各Ｒｃは独立にＦ、ＣＨ３、−ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨである。
【０２００】
ある種の実施形態において、ＲｓはＧ３Ａであり、Ｇ３Ａは４から７員の単環式複素環であり；各Ｇ３Ａは、１、２、３もしくは４個のＲｃ基で置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、Ｇ３Ａは１、２、３もしくは４個のＲｃ基で置換されたピロリジニルである。一部のそのような実施形態において、Ｇ３Ａは、２個の−ＯＨで置換されたピロリジニルである。
【０２０１】
ある種の実施形態において、Ｒｓは−ＯＲｈである。
【０２０２】
ある種の実施形態において、Ｙは式（ｄ）である。
【０２０３】
ある種の実施形態において、Ｒ９は置換されていても良いＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２０４】
ある種の実施形態において、Ｒ９は、置換されていないシクロプロピルである。
【０２０５】
ある種の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ３アルキルまたは置換されていても良いフェニルである。
【０２０６】
ある種の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０２０７】
ある種の実施形態において、Ｒ９はメチルである。
【０２０８】
ある種の実施形態において、Ｒ９は、置換されていても良いフェニルである。
【０２０９】
ある種の実施形態において、Ｒ９は、置換されていないフェニルである。
【０２１０】
ある種の実施形態において、ｎは０、１、２、または３であり、各Ｒｕは独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、または−ＯＲｊである。
【０２１１】
ある種の実施形態において、ｎは０である。
【０２１２】
ある種の実施形態において、ｎは１、２、または３である。
【０２１３】
ある種の実施形態において、各Ｒｕは独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、または−ＯＲｊである。
【０２１４】
ある種の実施形態において、ｎは１、２、または３であり、１個のＲｕは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、１個もしくは２個の任意のＲｕ基は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。
【０２１５】
ある種の実施形態において、ｎは１であり、Ｒｕは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２１６】
ある種の実施形態において、Ｙは式（ｅ）である。
【０２１７】
ある種の実施形態において、Ｘ３はＮである。
【０２１８】
ある種の実施形態において、Ｘ３はＣＨである。
【０２１９】
ある種の実施形態において、Ｒ１０は、ＯＨおよび２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ１０は、置換されていても良いフェニルである。
【０２２０】
ある種の実施形態において、Ｒ１０は１個もしくは２個のＯＨ基で置換されたＣ２−Ｃ６アルキルであるか、Ｒ１０は（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルである。
【０２２１】
ある種の実施形態において、Ｒ１０は２個のＯＨ基で置換されたｎ−プロピルである。
【０２２２】
ある種の実施形態において、Ｒ１０は
【０２２３】
【化２４】
0006781720.tif 000025
である。
【０２２４】
ある種の実施形態において、Ｒ１０はフェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または単環式ヘテロアリールであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｖ基で置換されていても良い。
【０２２５】
ある種の実施形態において、Ｒ１０は、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｖ基で置換されていても良いフェニルである。
【０２２６】
ある種の実施形態において、Ｒ１０は１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｖ基で置換されたフェニルであり；１個のＲｖ基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；１個もしくは２個の任意のＲｖ基は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。
【０２２７】
ある種の実施形態において、Ｒ１０は
【０２２８】
【化２５】
0006781720.tif 000026
であり；Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２２９】
ある種の実施形態において、Ｒ１０は
【０２３０】
【化２６】
0006781720.tif 000027
であり；Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２３１】
ある種の実施形態において、Ｒ１０は
【０２３２】
【化２７】
0006781720.tif 000028
であり；Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２３３】
ある種の実施形態において、Ｒ１０は１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｖ基で置換されていても良いＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒ１０はシクロペンチルまたはシクロヘキシルであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｖ基で置換されていても良い。
【０２３４】
ある種の実施形態において、Ｒ１０は、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｖ基で置換されていても良い単環式ヘテロアリールである。一部のそのような実施形態において、Ｒ１０は、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｖ基で置換されたピリジニルである。
【０２３５】
ある種の実施形態において、各Ｒｖは、独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、または−ＯＲｊである。
【０２３６】
ある種の実施形態において、Ｒ１０はＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは単環式ヘテロアリールであって；それぞれは１個のＲｖ基で置換されており、Ｒｖは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２３７】
ある種の実施形態において、Ｒ１１はハロゲンまたはＧ４であり、Ｇ４はＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであって、それぞれ置換されていても良い。
【０２３８】
ある種の実施形態において、Ｒ１１はＧ４であり；Ｇ４はＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであって、それぞれ置換されていても良い。
【０２３９】
ある種の実施形態において、Ｒ１１はＧ４であり、Ｇ４は置換されていても良いＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２４０】
ある種の実施形態において、Ｒ１１はＧ４であり、Ｇ４はシクロプロピルまたはシクロペンチルであって、それぞれ置換されていても良い。
【０２４１】
ある種の実施形態において、Ｒ１１はＧ４であり、Ｇ４は置換されていても良いシクロプロピルである。
【０２４２】
ある種の実施形態において、Ｒ１１はＧ４であり、Ｇ４は置換されていても良い４から６員の単環式複素環である。
【０２４３】
ある種の実施形態において、Ｒ１１はＧ４であり、Ｇ４はアゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、またはジヒドロピラニルであって、それぞれ置換されていても良い。
【０２４４】
ある種の実施形態において、Ｒ１１はＧ４であり、Ｇ４は置換されていても良い単環式ヘテロアリールである。
【０２４５】
ある種の実施形態において、Ｒ１１はＧ４であり、Ｇ４はピリジニル、ピリミジニル、またはピラゾリルであって、それぞれ置換されていても良い。
【０２４６】
ある種の実施形態において、Ｒ１１はＧ４であり、Ｇ４は、置換されていても良いフェニルである。
【０２４７】
各Ｇ４（具体例を含む）は、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｗ基で置換されていても良い。
【０２４８】
ある種の実施形態において、Ｇ４（具体例を含む）は置換されていない。
【０２４９】
ある種の実施形態において、Ｇ４（具体例を含む）は１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｗ基で置換されている。
【０２５０】
ある種の実施形態において、Ｒｗが存在する場合、それは独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、または−ＯＲｊである。
【０２５１】
ある種の実施形態において、Ｙは式（ｆ）である。
【０２５２】
ある種の実施形態において、ｐは０または１であり、Ｒ１２はハロゲンである。一部のそのような実施形態において、Ｒ１２はＦである。
【０２５３】
ある種の実施形態において、Ｘ４−Ｘ５はＮ＝Ｃ、Ｃ（Ｒ４ｘ）＝Ｃ、またはＣ（Ｒ４ｘ）２−Ｃ（Ｒ５ｘ）であり、Ｒ４ｘおよびＲ５ｘは水素である。
【０２５４】
ある種の実施形態において、Ｘ４−Ｘ５はＮ＝ＣまたはＣ（Ｒ４ｘ）２−Ｃ（Ｒ５ｘ）であり、Ｒ４ｘおよびＲ５ｘは水素である。
【０２５５】
ある種の実施形態において、Ｘ４−Ｘ５はＮ＝Ｃである。
【０２５６】
ある種の実施形態において、Ｘ４−Ｘ５はＣ（Ｒ４ｘ）＝Ｃである。一部のそのような実施形態において、Ｒ４ｘは水素である。
【０２５７】
ある種の実施形態において、Ｒ１３は水素または２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、−ＯＲ１３ａ、および−Ｏ−ベンジルからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒ１３ａは水素である。
【０２５８】
ある種の実施形態において、Ｒ１３は水素である。
【０２５９】
ある種の実施形態において、Ｒ１３は２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルおよび−ＯＲ１３ａからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒ１３ａは水素である。
【０２６０】
ある種の実施形態において、Ｒ１３は１、２もしくは３個の−ＯＲ１３ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒ１３ａは水素である。
【０２６１】
ある種の実施形態において、Ｒ１３は２−ＯＨで置換されたｎ−プロピルである。
【０２６２】
ある種の実施形態において、Ｒ１３は
【０２６３】
【化２８】
0006781720.tif 000029
である。
【０２６４】
ある種の実施形態において、Ｒ１３は
【０２６５】
【化２９】
0006781720.tif 000030
である。
【０２６６】
ある種の実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５はメチルである。
【０２６７】
ある種の実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは酸素および窒素からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む４から６員の単環式複素環を形成したものであって；それぞれ置換されていても良い。
【０２６８】
ある種の実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは１個の酸素原子を含む４から６員の単環式複素環を形成したものであって；それぞれ置換されていても良い。
【０２６９】
ある種の実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピルまたはシクロブチルであって、それぞれ置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、シクロプロピルおよびシクロブチルは置換されていない。
【０２７０】
ある種の実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていても良いオキセタニルまたは置換されていても良いテトラヒドロピラニルである。一部のそのような実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていないオキセタニルである。
【０２７１】
ある種の実施形態において、Ｒ１６は−ＯＨ基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒ１６はＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨである。
【０２７２】
ある種の実施形態において、Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒ１６はメチルである。
【０２７３】
ある種の実施形態において、Ｒ１６は−ＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒ１６は−ＣＨ２ＯＨである。
【０２７４】
ある種の実施形態において、Ｒ１６は、−Ｏ−ベンジル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２７５】
以上、置換基Ｘ、Ｘ１Ａ、Ｘ１Ｂ、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ、Ｇ１、Ｇ３、Ｇ４、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｓ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｚ、ｍ、ｎおよびｐの各種実施形態について、上記で説明した。これらの置換基実施形態を組み合わせて、本発明の各種実施形態を形成することができる。上記で記載の置換基実施形態を組み合わせることで形成される本発明の化合物の全ての実施形態は、本願人の発明の範囲内であり、本発明の化合物のいくつかの例示的実施形態を以下に提供する。
【０２７６】
一実施形態において本発明は、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２ＤがＨであり、またはＲ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄがハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。一部のそのような実施形態において、ハロゲンはＦである。一部のそのような実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【０２７７】
一実施形態において本発明は、Ｘが式（ａ）であり、Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７８】
一実施形態において本発明は、Ｘが式（ｂ）であり、Ｒ２ＣおよびＲ２ｄがＨであり、またはＲ２ＣおよびＲ２ｄがＦであり；Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７が水素である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７９】
一実施形態において本発明は、Ｙが−Ｇ１であり；Ｇ１がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、１、３−チアゾリル、または１，３，４−チアジアゾリルであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されていても良く、各Ｒｐが独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、または−ＮＲＡＲＢである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８０】
一実施形態において本発明は、
Ｙが−Ｇ１であり；Ｇ１がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、１、３−チアゾリル、または１，３，４−チアジアゾリルであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されていても良く、各Ｒｐが独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、または−ＮＲＡＲＢであり；
Ｇ２がフェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、イミダゾリル、またはチエニルであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｑ基で置換されていても良く；
Ｒｑが−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、Ｇ２Ａ、またはＣ１−Ｃ６アルキル（−ＯＲｘおよびＧ２Ａからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）である、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８１】
一実施形態において本発明は、Ｙが式（ｃ）であり、Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；ｍが０、１、または２であり；Ｇ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８２】
一実施形態において本発明は、Ｙが式（ｃ）であり、Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；ｍが０または１であり；Ｇ３がフェニルまたは単環式ヘテロアリールであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８３】
一実施形態において本発明は、Ｙが式（ｃ）であり、Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；ｍが０または１であり；Ｇ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されており；ＲｓがＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、または−ＳＯ２Ｒｊである式（Ｉ）の化合物に関するものである。一部のそのような実施形態において、Ｇ３のＣ３−Ｃ６シクロアルキルはシクロプロピルまたはシクロヘキシルである。一部のそのような実施形態において、Ｇ３のＣ３−Ｃ６シクロアルキルはシクロプロピルである。一部のそのような実施形態において、Ｇ３のＣ３−Ｃ６シクロアルキルはシクロヘキシルである。
【０２８４】
一実施形態において本発明は、Ｙが式（ｃ）であり、Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；ｍが０または１であり；Ｇ３がフェニルまたは単環式ヘテロアリールであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されており；ＲｓがＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、または−ＳＯ２Ｒｊである式（Ｉ）の化合物に関するものである。一部のそのような実施形態において、Ｇ３の単環式ヘテロアリールはピリジニルである。
【０２８５】
一実施形態において本発明は、Ｙが式（ｃ）であり、Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；ｍが０または１であり；Ｇ３がシクロプロピルまたはシクロヘキシルであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されており；ここで、１個のＲｓ基が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；且つ任意のＲｓ基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８６】
一実施形態において本発明は、Ｙが式（ｃ）であり、Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；ｍが０または１であり；Ｇ３がフェニルまたはピリジニルであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されており、ここで、１個のＲｓ基が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；且つ任意のＲｓ基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８７】
一実施形態において本発明は、Ｙが式（ｃ）であり、Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；ｍが０または１であり；Ｇ３がシクロヘキシルであり、それが１個のＲｓ基で置換されており、Ｒｓが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８８】
一実施形態において本発明は、Ｙが式（ｃ）であり、Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；ｍが０または１であり；Ｇ３がフェニルまたはピリジニルであって；それぞれ、１個のＲｓ基で置換されており、Ｒｓが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８９】
一実施形態において本発明は、Ｙが式（ｃ）であり、Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；ｍが０または１であり；Ｇ３が
【０２９０】
【化３０】
0006781720.tif 000031
であり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２９１】
一実施形態において本発明は、Ｙが式（ｃ）であり、Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；ｍが０または１であり；およびＧ３が
【０２９２】
【化３１】
0006781720.tif 000032
であり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９３】
一実施形態において本発明は、Ｙが式（ｄ）であり、Ｒ９がＣ１−Ｃ３アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり、各Ｒｕが独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、または−ＯＲｊである式（Ｉ）の化合物に関するものである。一部のそのような実施形態において、Ｒ９はメチルまたは置換されていないフェニルである。
【０２９４】
一実施形態において本発明は、Ｙが式（ｅ）であり、Ｒ１１がハロゲンまたはＧ４であり、Ｇ４がＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｗ基で置換されていても良く；Ｒ１０がＯＨおよび２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ１０が１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｖ基で置換されていても良いフェニルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９５】
一実施形態において本発明は、Ｙが式（ｆ）であり、ｐが０または１であり；Ｒ１３が水素、または２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、−ＯＲ１３ａおよび−Ｏ−ベンジルからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９６】
一実施形態において本発明は、Ｙが式（ｆ）であり、ｐが０または１であり；Ｒ１２がハロゲンであり；Ｒ１３が−ＯＲ１３ａおよび−Ｏ−ベンジルからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ２−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。一部のそのような実施形態において、Ｒ１２はＦである。
【０２９７】
一実施形態において本発明は、Ｙが式（ｆ）であり、ｐが０または１であり；Ｒ１２がハロゲンであり；Ｒ１３が１、２もしくは３個の−ＯＲ１３ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。一部のそのような実施形態において、Ｒ１２はＦである。一部のそのような実施形態において、Ｒ１３ａは水素である。
【０２９８】
一実施形態において本発明は、Ｙが式（ｆ）であり、ｐが０または１であり；Ｒ１２がＦであり；Ｒ１３が２個の−ＯＨで置換されたｎ−プロピルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９９】
一実施形態において本発明は、Ｙが式（ｆ）であり、ｐが０または１であり；Ｒ１２がＦであり；Ｒ１３が
【０３００】
【化３２】
0006781720.tif 000033
である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３０１】
一実施形態において本発明は、Ｙが式（ｆ）であり、ｐが０または１であり；Ｒ１２がＦ；でありＲ４ｘが水素であり；Ｒ１３が
【０３０２】
【化３３】
0006781720.tif 000034
である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３０３】
一実施形態において本発明は、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄが水素であり、またはＲ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが−Ｇ１であり；
Ｇ１がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、１、３−チアゾリル、または１，３，４−チアジアゾリルであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されていても良く、各Ｒｐが独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、または−ＮＲＡＲＢである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３０４】
一実施形態において本発明は、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であり、またはＲ２ＣおよびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが−Ｇ１であり；
Ｇ１がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、１、３−チアゾリル、または１，３，４−チアジアゾリルであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されており、ここで、１個のＲｐ基がＧ２であり、且つ１個もしくは２個の任意のＲｐ基が独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３０５】
一実施形態において本発明は、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であり、またはＲ２ＣおよびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが−Ｇ１であり；
Ｇ１がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、１、３−チアゾリル、または１，３，４−チアジアゾリルであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されており、ここで、１個のＲｐ基がＧ２であり、且つ１個もしくは２個の任意のＲｐ基が独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｇ２がフェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、イミダゾリル、またはチエニルであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｑ基で置換されていても良く；および
Ｒｑが−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、Ｇ２Ａ、またはＣ１−Ｃ６アルキル（−ＯＲｘおよびＧ２Ａからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３０６】
一実施形態において本発明は、
Ｘが式（ａ）であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが−Ｇ１であり；
Ｇ１がフェニルまたはピリジニルであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されており、ここで、１個のＲｐ基がＧ２であり、且つ１個もしくは２個の任意のＲｐ基が独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｇ２がフェニル、ピロリジニル、またはチエニルであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｑ基で置換されており；ここで１個のＲｑ基が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘまたは−ＯＲｘであり、且つ１個もしくは２個の任意のＲｑ基が独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３０７】
一部のそのような実施形態において、Ｘ１ＡはＯである。一部のそのような実施形態において、Ｘ１ＡはＣＨ２である。
【０３０８】
一実施形態において本発明は、
Ｘが式（ａ）であり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが−Ｇ１であり；
Ｇ１がフェニルまたはピリジニルであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されており、ここで、１個のＲｐ基がＧ２であり、且つ１個もしくは２個の任意のＲｐ基が独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｇ２がフェニル、ピロリジニル、またはチエニルであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｑ基で置換されており；ここで、１個のＲｑ基が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘであり、且つ１個もしくは２個の任意のＲｐ基が独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒｘが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３０９】
一実施形態において本発明は、
Ｘが式（ａ−ｉ）：
【０３１０】
【化３４】
0006781720.tif 000035
であり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが−Ｇ１であり；
Ｇ１がフェニルまたはピリジニルであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されており、ここで、１個のＲｐ基がＧ２であり、且つ１個もしくは２個の任意のＲｐ基が独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｇ２がフェニル、ピロリジニル、またはチエニルであって、それぞれ、１個の−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘで置換されており、
Ｒｘが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３１１】
一部のそのような実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【０３１２】
一実施形態において本発明は、
Ｘが式（ａ−ｉ）：
【０３１３】
【化３５】
0006781720.tif 000036
であり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが−Ｇ１であり；
Ｇ１がピリジニルであり、それが１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されており、ここで、１個のＲｐ基がＧ２であり、且つ１個もしくは２個の任意のＲｐ基が独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｇ２がフェニル、ピロリジニル、またはチエニルであって、それぞれ、１個の−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘで置換されており、
Ｒｘが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３１４】
一部のそのような実施形態において、Ｒｘは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｘはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３１５】
一実施形態において本発明は、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄが水素であり、またはＲ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｇ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３１６】
一実施形態において本発明は、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄが水素であり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｇ３がフェニルまたは単環式ヘテロアリールであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３１７】
一実施形態において本発明は、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であり、またはＲ２ＣおよびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｇ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されており；
各Ｒｓが独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、または−ＳＯ２Ｒｊである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３１８】
一実施形態において本発明は、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であり、またはＲ２ＣおよびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｇ３がフェニルまたは単環式ヘテロアリールであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されており；
各Ｒｓが独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、または−ＳＯ２Ｒｊである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３１９】
一実施形態において、本発明は、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であり、またはＲ２ＣおよびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｇ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されており、ここで、１個のＲｓ基が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；且つ任意のＲｓ基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３２０】
一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３２１】
一実施形態において本発明は、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であり、またはＲ２ＣおよびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｇ３がフェニルまたは単環式ヘテロアリールであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されており、ここで、１個のＲｓ基が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；且つ任意のＲｓ基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３２２】
一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３２３】
一実施形態において本発明は、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であり、またはＲ２ＣおよびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｇ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、１個のＲｓ基で置換されており、
Ｒｓが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３２４】
一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３２５】
一実施形態において本発明は、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄが水素であり、またはＲ２ＣおよびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｇ３がフェニルまたはピリジニルであって；それぞれ、１個のＲｓ基で置換されており、
Ｒｓが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３２６】
一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊがＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３２７】
一実施形態において本発明は、
Ｘが式（ａ）であり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｇ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、１個のＲｓ基で置換されており、
Ｒｓが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３２８】
一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３２９】
一実施形態において本発明は、
Ｘが式（ａ）であり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｇ３がフェニルまたはピリジニルであって；それぞれ、１個のＲｓ基で置換されており、
Ｒｓが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、それがＲｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３３０】
一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３３１】
一実施形態において本発明は、
Ｘが式（ａ）であり；
Ｘ１ＡがＣＨ２であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｇ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、１個のＲｓ基で置換されており、
Ｒｓが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３３２】
一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３３３】
一実施形態において本発明は、
Ｘが式（ａ）であり；
Ｘ１ＡがＣＨ２であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｇ３がフェニルまたはピリジニルであって；それぞれ、１個のＲｓ基で置換されており、
Ｒｓが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３３４】
一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３３５】
一実施形態において本発明は、
Ｘが式（ａ−ｉ）
【０３３６】
【化３６】
0006781720.tif 000037
であり；
Ｘ１ＡがＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｒ８がベンゾ環上の任意の置換基であり、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｇ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されており、ここで、１個のＲｓ基が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；且つ任意のＲｓ基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３３７】
一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３３８】
一部のそのような実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【０３３９】
一部のそのような実施形態において、Ｘ１ＡはＯである。
【０３４０】
一部のそのような実施形態において、Ｘ１ＡはＣＨ２である。
【０３４１】
一部のそのような実施形態において、Ｘ２はＯである。一部のそのような実施形態において、Ｘ２はＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘは水素である。
【０３４２】
一部のそのような実施形態において、Ｇ３のＣ３−Ｃ６シクロアルキルはシクロプロピルまたはシクロヘキシルであって、それぞれ記載されたように置換されている。一部のそのような実施形態において、Ｇ３のＣ３−Ｃ６シクロアルキルはシクロヘキシルであり、それは記載されたように置換されている。
【０３４３】
一実施形態において本発明は、
Ｘが式（ａ−ｉ）
【０３４４】
【化３７】
0006781720.tif 000038
であり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｃ）であり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｒ８がベンゾ環上の任意の置換基であり、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｇ３がフェニルまたは単環式ヘテロアリールであって；それぞれ、１個のＲｓ基で置換されており、
Ｒｓが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３４５】
一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３４６】
一部のそのような実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【０３４７】
一部のそのような実施形態において、Ｇ３の単環式ヘテロアリールはピリジニルであり、それは１個のＲｓ基で置換されている。
【０３４８】
一部のそのような実施形態において、Ｘ２はＯである。一部のそのような実施形態において、Ｘ２はＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘは水素である。
【０３４９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物に関するものである。
【０３５０】
【化３８】
0006781720.tif 000039
【０３５１】
式中、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢはＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は水素であり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｘ１ＡはＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２はＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘは水素であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ８はベンゾ環上の任意の置換基であり、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｇ３はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、１個のＲｓ基で置換されており、
Ｒｓは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３５２】
一部のそのような実施形態において、Ｘ１ＡはＯである。一部のそのような実施形態において、Ｘ１ＡはＣＨ２である。
【０３５３】
一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３５４】
一部のそのような実施形態において、Ｇ３のＣ３−Ｃ６シクロアルキルはシクロプロピルまたはシクロヘキシルであって、それぞれは１個のＲｓ基で置換されている。一部のそのような実施形態において、Ｇ３のＣ３−Ｃ６シクロアルキルはシクロヘキシルであって、１個のＲｓ基で置換されている。
【０３５５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物に関するものである。
【０３５６】
【化３９】
0006781720.tif 000040
【０３５７】
式中、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢはＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は水素であり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｘ１ＡはＯであり；
Ｘ２はＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘは水素であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ８はベンゾ環上の任意の置換基であり、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｇ３はフェニルまたは単環式ヘテロアリールであって；それぞれは１個のＲｓ基で置換されており、
Ｒｓは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３５８】
一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３５９】
一部のそのような実施形態において、Ｇ３の単環式ヘテロアリールはピリジニルであって、１個のＲｓ基で置換されている。
【０３６０】
一実施形態において、本発明は、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｒ８がベンゾ環上の任意の置換基であり、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｇ３がシクロプロピルまたはシクロヘキシルであって；それぞれ、１個のＲｓ基で置換されており、
Ｒｓが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物に関するものである。
【０３６１】
一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３６２】
一部のそのような実施形態において、Ｘ２はＯである。一部のそのような実施形態において、Ｘ２がＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘは水素である。
【０３６３】
一実施形態において、本発明は、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘが水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｒ８がベンゾ環上の任意の置換基であり、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｇ３がフェニルまたはピリジニルであって；それぞれ、１個のＲｓ基で置換されており、
Ｒｓが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物に関するものである。
【０３６４】
一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３６５】
一部のそのような実施形態において、Ｘ２はＯである。一部のそのような実施形態において、Ｘ２はＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘは水素である。
【０３６６】
一実施形態において、本発明は、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｘ２がＯであり；
ｍが０または１であり；
Ｒ８がベンゾ環上の任意の置換基であり、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｇ３がシクロヘキシルであり、それが１個のＲｓ基で置換されており；
Ｒｓが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物に関するものである。
【０３６７】
一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３６８】
一実施形態において、本発明は、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｘ２がＯであり；
ｍが０または１であり；
Ｒ８がベンゾ環上の任意の置換基であり、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｇ３が
【０３６９】
【化４０】
0006781720.tif 000041
であり；
Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物に関するものである。
【０３７０】
一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３７１】
一実施形態において、本発明は、
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｘ２がＯであり；
ｍが０または１であり；
Ｒ８がベンゾ環上の任意の置換基であり、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｇ３が
【０３７２】
【化４１】
0006781720.tif 000042
であり；
Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物に関するものである。
【０３７３】
一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３７４】
一実施形態において本発明は、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄが水素であるか、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｄ）であり；
ｎが１、２、または３であり；
各Ｒｕが独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、または−ＯＲｊであり；
Ｒ９がＣ１−Ｃ３アルキルまたは置換されていても良いフェニルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３７５】
一部のそのような実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【０３７６】
一実施形態において本発明は、
Ｘが式（ａ）であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが式（ｄ）であり；
ｎが１、２、または３であり；
各Ｒｕが独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、または−ＯＲｊであり；
Ｒ９がＣ１−Ｃ３アルキルまたは置換されていないフェニルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３７７】
一実施形態において本発明は、
Ｘが式（ａ）であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが式（ｄ）であり；
ｎが１、２、または３であり；
１個のＲｕが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；１個もしくは２個の任意のＲｕ基が、それぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒ９が置換されていないフェニルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３７８】
一実施形態において本発明は、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄが水素であるか、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｅ）であり；
Ｒ１０が、ＯＨおよび２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ１０が１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｖ基で置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ１１がハロゲンまたはＧ４であり、Ｇ４がＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｗ基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３７９】
一実施形態において本発明は、
Ｘが式（ａ）であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが式（ｅ）であり；
Ｒ１０が、ＯＨおよび２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ１０が１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｖ基で置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ１１がハロゲンまたはＧ４であり、Ｇ４がＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｗ基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３８０】
一実施形態において本発明は、
Ｘが式（ａ）であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｙが式（ｅ）であり；
Ｒ１０が、ＯＨおよび２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１０が、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｖ基で置換されたフェニルであり、１個のＲｖ基が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；１個もしくは２個の任意のＲｖ基が、それぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒ１１がＧ４であり、Ｇ４がＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｗ基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３８１】
一実施形態において本発明は、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄが水素であるか、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｆ）であり；
Ｒ１６が１個の−ＯＨ基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３８２】
一実施形態において本発明は、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄが水素であるか、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｆ）であり；
Ｒ１３が水素、または２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、−ＯＲ１３ａ、および−Ｏ−ベンジルからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３８３】
一実施形態において本発明は、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄが水素であるか、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２ＤがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｆ）であり；
Ｒ１３が−ＯＲ１３ａおよび−Ｏ−ベンジルからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ２−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１６が１個の−ＯＨ基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３８４】
一実施形態において本発明は、
Ｘが式（ａ）であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｆ）であり；
Ｒ１３が、１、２もしくは３個の−ＯＲ１３ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６が１個の−ＯＨ基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３８５】
一実施形態において本発明は、
Ｘが式（ａ）であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｆ）であり；
ｐが０または１であり；
Ｒ１２がハロゲンであり；
Ｒ１３が１、２もしくは３個の−ＯＲ１３ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１６が１個の−ＯＨ基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３８６】
一実施形態において本発明は、
Ｘが式（ａ）であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｆ）であり；
ｐが０または１であり；
Ｒ１２がハロゲンであり；
Ｒ１３が１、２もしくは３個の−ＯＲ１３ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または１個の酸素原子を含む４から６員の単環式複素環であって；それぞれ、置換されていても良く；
Ｒ１６が１個の−ＯＨ基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３８７】
一実施形態において本発明は、
Ｘが式（ａ）であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙが式（ｆ）であり；
Ｘ４−Ｘ５がＣ（Ｒ４ｘ）＝Ｃであり；Ｒ４ｘが水素であり；
ｐが０または１であり；
Ｒ１２がハロゲンであり；
Ｒ１３が１、２もしくは３個の−ＯＲ１３ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていないシクロプロピル、置換されていないシクロブチル、または置換されていないオキセタニルであり；
Ｒ１６が１個の−ＯＨ基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３８８】
一実施形態において本発明は、
Ｒ１がＨであり；
Ｘが式（ａ−ｉ）
【０３８９】
【化４２】
0006781720.tif 000043
であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｙが式（ｆ）：
【０３９０】
【化４３】
0006781720.tif 000044
であり；
Ｘ４−Ｘ５がＮ＝Ｃ、Ｃ（Ｒ４ｘ）＝Ｃ、またはＣ（Ｒ４ｘ）２−Ｃ（Ｒ５ｘ）であり；  Ｒ４ｘおよびＲ５ｘが水素であり；
ｐが０または１であり；
Ｒ１２がハロゲンであり；
Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキルであり；またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルであって；それぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３が１、２もしくは３個の−ＯＲ１３ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３ａが水素であり；
Ｒ１６がＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３９１】
一実施形態において本発明は、
Ｒ１がＨであり；
Ｘが式（ａ−ｉ）：
【０３９２】
【化４４】
0006781720.tif 000045
であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｙが式（ｆ）：
【０３９３】
【化４５】
0006781720.tif 000046
であり；
Ｘ４−Ｘ５がＮ＝Ｃ、Ｃ（Ｒ４ｘ）＝Ｃ、またはＣ（Ｒ４ｘ）２−Ｃ（Ｒ５ｘ）であり；  Ｒ４ｘおよびＲ５ｘが水素であり；
ｐが０または１であり；
Ｒ１２がハロゲンであり；
Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキルであり；またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルであって；それぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３が２個の−ＯＨ基で置換されたｎ−プロピルであり；
Ｒ１６がＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３９４】
一実施形態において本発明は、
Ｒ１がＨであり；
Ｘが式（ａ−ｉ）：
【０３９５】
【化４６】
0006781720.tif 000047
であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｙが式（ｆ）：
【０３９６】
【化４７】
0006781720.tif 000048
であり；
Ｘ４−Ｘ５がＮ＝Ｃ、Ｃ（Ｒ４ｘ）＝Ｃ、またはＣ（Ｒ４ｘ）２−Ｃ（Ｒ５ｘ）であり；  Ｒ４ｘおよびＲ５ｘが水素であり；
ｐが０または１であり；
Ｒ１２がハロゲンであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキルであり；またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルであって；それぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３が
【０３９７】
【化４８】
0006781720.tif 000049
であり；
Ｒ１６がＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０３９８】
一実施形態において本発明は、
Ｒ１がＨであり；
Ｘが式（ａ−ｉ）：
【０３９９】
【化４９】
0006781720.tif 000050
であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがＦであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｘ１ＡがＯであり；
Ｙが式（ｆ）：
【０４００】
【化５０】
0006781720.tif 000051
であり；
Ｘ４−Ｘ５がＮ＝Ｃ、Ｃ（Ｒ４ｘ）＝Ｃ、またはＣ（Ｒ４ｘ）２−Ｃ（Ｒ５ｘ）であり；  Ｒ４ｘおよびＲ５ｘが水素であり；
ｐが０または１であり；
Ｒ１２がハロゲンであり；
Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキルであり；またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルであって；それぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３が
【０４０１】
【化５１】
0006781720.tif 000052
であり；
Ｒ１６がＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０４０２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０４０３】
【化５２】
0006781720.tif 000053
【０４０４】
式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｘは式（ａ）または式（ｂ）：
【０４０５】
【化５３】
0006781720.tif 000054
であり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄは、各場合で独立に、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ５は、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｘ１ＡはＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ１ＢはＯまたはＣＨ２であり；
Ｙは−Ｇ１であり、またはＹは式（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）もしくは（ｆ）：
【０４０６】
【化５４】
0006781720.tif 000055
であり；
Ｇ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであって、それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｐ基で置換されていても良く；各Ｒｐは独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＧＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、または−ＮＲＡＲＢであり；
ＲＡは、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ＲＢは、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキル（１個もしくは２個の−ＯＨで置換されていても良い。）であり；
ＧＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４から６員の単環式複素環であって；それぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｇ２は、フェニル、複素環、または単環式ヘテロアリールであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｑ基で置換されていても良く；
Ｘ２はＯまたはＮ（Ｒ２ｘ）であり、Ｒ２ｘは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｘ３はＮまたはＣＨであり；
Ｘ４−Ｘ５はＮ＝Ｃ、Ｃ（Ｒ４ｘ）＝Ｃ、またはＣ（Ｒ４ｘ）２−Ｃ（Ｒ５ｘ）であり、Ｒ４ｘおよびＲ５ｘは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒ８基はベンゾ環上の任意の置換基であり、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
ｍは０、１、２、３、または４であり；
Ｇ３は、フェニル、シクロアルキル、４から６員の単環式複素環、または単環式ヘテロアリールであって；それぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｓ基で置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり；そのＣ３−Ｃ６シクロアルキルおよびそのフェニルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、および２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ１０はフェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または単環式ヘテロアリールであり、そのフェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、および単環式ヘテロアリールはそれぞれ、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｖ基で置換されていても良く；
Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＧ４であり、Ｇ４はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、４から６員の単環式複素環、単環式ヘテロアリール、またはフェニルであり；各Ｇ４は、１、２もしくは３個の独立に選択されるＲｗ基で置換されていても良く；
Ｒ１２はベンゾ環の任意の置換基であり、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
ｐは０、１、２、または３であり；
Ｒ１３は、水素または−ＣＮ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、−ＯＲ１３ａ、−Ｏ−ベンジル、−Ｎ（Ｒ１３ａ）２、−Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、および−Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３ａは、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ１３ｂは、各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキルであり、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは酸素および窒素からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む４から６員の単環式複素環を形成しており；そのＣ３−Ｃ６シクロアルキルおよびその４から６員の単環式複素環はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６は、−ＣＮ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、および−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２からなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−ＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｑは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、Ｇ２Ａ、またはＣ１−Ｃ６アルキル（−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、およびＧ２Ａからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）であり；
Ｒｘは、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ２Ａ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２Ａであり；
Ｒｙは、各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ２Ａ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２Ａであり；
Ｇ２ＡがフェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって；それぞれ、１、２もしくは３個のＲｚ基で置換されていても良く；
Ｒｓ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、およびＲｚは各場合でそれぞれ独立に、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、またはＣ１−Ｃ６アルキル（−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、および−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２からなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）であり；
Ｒｊは、各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは、各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０４０７】
例示的化合物には、
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−３−メチルピリジン−２−イル｝ベンゾエート；
３−｛６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−３−メチルピリジン−２−イル｝安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート；
３−（６−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート；
３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸；
メチル（３Ｒ）−１−｛６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピロリジン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ）−１−｛６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
メチル３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
メチル４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
Ｎ−（２−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（２−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
メチル３−［３−シクロプロピル−５−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］ベンゾエート；
３−［３−シクロプロピル−５−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］安息香酸；
４−｛３−シクロプロピル−５−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝安息香酸；
４−［３−シクロプロピル−５−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］安息香酸；
４−［３−シクロプロピル−５−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］安息香酸；
メチル４−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−フェニルオキサン−２−イル］ベンゾエートおよびメチル４−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−フェニルオキサン−２−イル］ベンゾエート；
４−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−フェニルオキサン−２−イル］安息香酸および４−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−フェニルオキサン−２−イル］安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
２′−メチル−５′−［（６−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニル）アミノ］［１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸；
２′−メチル−５′−｛［（６Ｒ）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニル］アミノ｝［１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸；
２′−メチル−５′−｛［（６Ｓ）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニル］アミノ｝［１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ベンゾジオキソール−６−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
メチル３−｛３−シクロプロピル−５−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝ベンゾエート；
（７Ｓ）−Ｎ−（２−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（６Ｓ）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−メチルオキサン−２−イル］安息香酸および４−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−メチルオキサン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−フェニルオキサン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−フェニルオキサン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（６Ｒ）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｒ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−｛６−［（２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）アミノ］−３−メチルピリジン−２−イル｝安息香酸；
メチル３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート；
４−｛５−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝安息香酸；
Ｎ−（［１，１′−ビフェニル］−３−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−（６−フェニルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｒ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｒ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
５′−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−２′−メチル［１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸；
１−｛４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］フェニル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛２−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；
Ｎ−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
メチル４−｛２−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾエート；
６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
メチル３′−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキシレート；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
４−｛２−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝安息香酸；
３′−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボン酸；
メチル１−｛６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボキシレート；
１−｛６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）安息香酸；
Ｎ−［６−（３−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−５−メチルピリジン−２−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−｛５−メチル−６−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［６−（３−シアノフェニル）−５−メチルピリジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
メチル４−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ベンゾエート；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−［５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
４−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）安息香酸；
エチル５−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボキシレート；
４−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸；
３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
５−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛６−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］ピリジン−２−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（６−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（６−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
１−（５−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
３−（３−クロロ−６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）安息香酸；
１−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸；
４−［５−ブロモ−３−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］安息香酸；
（７Ｒ）−Ｎ−｛５−ブロモ−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
４−［３−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−２−オキソ−５−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル］安息香酸；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［６−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
１−（５−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピラジン−２−イル）プロリン；
３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）安息香酸；
（７Ｒ）−Ｎ−（２−｛（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−｛３−オキソ−６−フェニル−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（２−｛（２Ｒ）−２−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−［６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−｛６−［５−（２−メチルプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−イル｝−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛６−［３−（メタンスルホニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛６−［３−（クロロメチル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−３−（メタンスルホニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
メチル（３Ｒ，４Ｓ）−１−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−４−フェニルピロリジン−３−カルボキシレート；
（７Ｒ）−Ｎ−［６−（３−ベンジルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛６−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
１−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチルピロリジン−３−カルボン酸；
１−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸；
２−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
４−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸；
（７Ｒ）−Ｎ−［５−（３Ｒ，４Ｒ）−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミドおよび（７Ｒ）−Ｎ−［５−（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチル安息香酸；
４−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸；
（７Ｒ）−Ｎ−｛６−［３−（シクロプロピルスルファモイル）フェニル］−５−メチルピリジン−２−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸；
（７Ｒ）−Ｎ−｛６−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−５−メチルピリジン−２−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
５−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸；
３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−４−フルオロ安息香酸；
３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−４−メチル安息香酸；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（６−｛４−［（メタンスルホニル）カルバモイル］フェニル｝−５−メチルピリジン−２−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
メチル６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート；
５−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピラジン−２−カルボン酸；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
５−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
エチルトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
エチルトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
エチルシス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
エチルシス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
エチルトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
シス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
シス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
エチル１−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート；
エチル１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｒ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−［４−（ヒドロキシメチル）オキサン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛６−フルオロ−２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピラジン−２−イル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｓ）−３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アセチルピリジン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アセテート；
｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝酢酸；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アセテート；
｛４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝酢酸；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペリジン−４−イル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペリジン−４−イル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−エテニルピラジン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］ピラジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］ピラジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
プロパン−２−イルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（４Ｒ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキシル｝カーバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキシル｝カーバメート；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（２−｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル｝−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛２−［１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛５−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−１，１，４，４−テトラメチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（５−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−７−フルオロ−１，１，４，４−テトラメチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−プロピルピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−［５−（１，４−オキサゼパン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
ベンジル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ベンジル４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−４−オキソブチル）−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−４−オキソブタン−２−イル）−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−［２−（メタンスルホニル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−［（５−オキソピロリジン−３−イル）メチル］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−［５−（４−スルファモイルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−［（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（４Ｒ）−２−｛６−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］ピリダジン−３−イル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボニル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−［トランス−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−［トランス−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−［トランス−４−（モルホリン−４−カルボニル）シクロヘキシル］−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［６−（ベンジルオキシ）ピリダジン−３−イル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［６−（ベンジルオキシ）ピリダジン−３−イル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］メチル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］メチル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛１−［ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］シクロプロピル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛１−［ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］シクロプロピル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛トランス−４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］シクロプロピル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｓ，４Ｓ）−７−メトキシ−２−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（１−［（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル｝−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド；
エチル１−（アミノメチル）−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−（アミノメチル）−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−６−ブロモ−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−４−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ならびに
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４０８】
本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによるＮａｍｅ  ２０１５命名アルゴリズム、またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（Ｒ）  ＵＬＴＲＡ  ｖ．１２．０．２．１０７６の一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することによって命名される。
【０４０９】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書において使用されている「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｉｎ  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，  １９７６，  ４５：１３−３０に定義の立体配置である。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を想到するものであり、これらは具体的に本発明の範囲内に含まれるものである。立体異性体としては、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が挙げられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に、またはラセミ混合物の取得とそれに続く当業者に公知の分割方法によって製造することができる。これらの分割方法の例には、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ，  Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，  Ｓｍｉｔｈ，  ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，  ″Ｖｏｇｅｌ′ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″，  ５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，  Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，  Ｅｎｇｌａｎｄに記載の、キラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、得られたジアステレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離、および任意の補助剤からの光学的に純粋な生成物の放出、または（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマー混合物の直接分離、または（３）分別再結晶法がある。
【０４１０】
本発明の化合物は、シスまたはトランス異性体として存在することができ、環上の置換基は、それらが互いに対して環の同じ側（シス）に、または互いに対して環の反対側（トランス）にあるような方式で結合していていることができる。例えば、シクロブタンは、シスまたはトランス立体配置で存在することができ、単一異性体またはシスおよびトランス異性体の混合物として存在することができる。本発明の化合物の個々のシスまたはトランス異性体は、選択的有機転換を使用して市販の出発材料から合成的に製造するか、シスおよびトランス異性体の混合物の精製によって単一異性体形態で製造することができる。そのような方法は当業者には公知であり、再結晶またはクロマトグラフィーによる異性体の分離などがある。
【０４１１】
理解すべき点として、本発明の化合物は、互変異体形態、ならびに幾何異性体を持つことがあり、これらも本発明の一態様を成す。
【０４１２】
本開示は、１個以上の原子が、同一の原子番号を有するが自然界で支配的である原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている式（Ｉ）および（Ｉ−ａ−ｉ）の全ての医薬として許容される同位体標識化合物を含む。本開示の化合物における含有に適切な同位体の例には、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓなどがある。ある種同位体標識された式（Ｉ）および（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬剤および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃが、取り込みの容易さおよび検出手段の容易性を考慮すると、それに関して特に有用である。より重い同位体、例えば重水素、即ち２Ｈでの置換は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要用量の低減をもたらすことができ、それゆえに、一部の状況で好ましいことがある。ポジトロン放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。式（Ｉ）および（Ｉ−ａ−ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術によって、または以前に用いられた非標識試薬に代えて適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例に記載されているものに類似したプロセスによって製造することができる。
【０４１３】
従って、本明細書内における式の描画は、可能な互変異型、幾何異性体型または立体異性体型の一つのみを代表し得るものである。理解すべき点として、本発明は、あらゆる互変異型、幾何異性体型または立体異性体型およびそれらの混合型を包含するものであり、式の描画内で使用されるいずれか一つの互変異型、幾何異性体型または立体異性体型のみに限定されるべきではない。
【０４１４】
式（Ｉ）および（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物は、医薬として許容される塩の形態で用いることができる。「医薬として許容される塩」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。
【０４１５】
医薬として許容される塩は、バージらの報告に記載されている（Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６：１−１９）。
【０４１６】
式（Ｉ）および（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物は、塩基性官能基もしくは酸性官能基、またはその両方を含むことができ、所望の場合、好適な酸もしくは塩基を用いることで医薬として許容される塩に変換することができる。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで製造することができる。
【０４１７】
酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど（これらに限定されるものではない）のハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど（これらに限定されるものではない）の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。医薬として許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−ベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
【０４１８】
カルボン酸含有部分を、医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩など（これらに限定されるものではない）の好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。医薬として許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など（これらに限定されるものではない）のアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な有機アミンの他の例には、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
【０４１９】
本明細書で用いられる「医薬として許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、開裂性基を有する本発明の化合物の誘導体を指す。そのような誘導体は、溶媒和分解により、または生理的条件下で、イン・ビボで医薬活性である本発明の化合物となる。本発明の化合物のプロドラッグは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを起こすことなく、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０４２０】
本発明は、合成手段によって形成されるか、プロドラッグのイン・ビボ生体内変換によって形成される式（Ｉ）および（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物を想到するものである。
【０４２１】
本明細書に記載の化合物は、非溶媒和型、ならびに半水和物のような水和型などの溶媒和型で存在することができる。一般に、特に水およびエタノールなどの医薬として許容される溶媒との溶媒和型は、本発明に関しては非溶媒和型と等価である。
【０４２２】
一般合成
本発明の化合物を製造できる手段を説明する下記の合成図式および方法との関連で、その化合物についての理解を深めることができる。
【０４２３】
本発明の化合物は、多様な合成手順によって製造することができる。代表的な手順を図式１から１５に示しているが、これらに限定されるものではない。図式１から１５において、可変要素Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｇ３、Ｇ４、Ｘ１Ａ、Ｘ１Ｂ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｐは、「課題を解決するための手段」に記載の通りである。
【０４２４】
図式および具体例の説明で用いられる略称は、次の意味を有しており、すなわち、ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化；ＢＦ３・ＯＥｔ２＝三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ｄｐｐｂ＝１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、ＥＤＡＣまたはＥＤＣＩまたはＥＤＣ＝１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩、Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＨＡＴＵ＝Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキサイドまたは２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートまたは１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイド・ヘキサフルオロホスフェート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＡｃ＝酢酸；ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析、ＭＳ＝質量分析、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードコハク酸イミド、ｐｓｉ＝ポンド・平方インチ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｒａ−Ｎｉ＝ラネー（Ｒ）ニッケル、ＴＬＣ＝ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、およびＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィーである。
【０４２５】
【化５５】
0006781720.tif 000056
【０４２６】
図式１に示したように、式（１−３）の化合物を、式（１−１）の化合物から製造することができる。式（１−１）のカルボン酸を、アミド結合形成条件下で式（１−２）のアミンとカップリングさせて、式（１−３）の化合物を得ることができる。カルボン酸およびアミンの混合物からアミドを作ることが知られている条件の例には、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣまたはＥＤＣＩ）または相当する塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（ＢＯＰＣｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキサイドまたは２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートまたは１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＢＴＵ）、および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキサイド（Ｔ３Ｐ（Ｒ））など（これらに限定されるものではない）のカップリング剤を加えることなどがあるが、それに限定されるものではない。そのカップリング試薬は、固体、溶液として、または固体担持樹脂に結合した試薬として加えることができる。カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬が、そのカップリング反応を促進することができる。カップリング反応で使用されることが多い補助カップリング試薬には、（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、任意にトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下に行うことができる。そのカップリング反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンおよび酢酸エチルなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中で行うことができる。その反応は、環境温度または加熱下で行うことができる。加熱は、従来法で、またはマイクロ波照射によって行うことができる。
【０４２７】
あるいは、式（１−１）のカルボン酸を、塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化シアヌル、またはオキサリルクロライドとの反応によって式（１−４）の相当する酸塩化物に変換することができる。塩化チオニルおよびオキサリルクロライドとの反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中、環境温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで触媒することができる。次に、得られた式（１−４）の酸塩化物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、任意にトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の三級アミン塩基またはピリジンなどの芳香族塩基などの塩基の存在下に、室温でまたは加熱下に式（１−２）のアミンと反応させて、式（１−３）のアミドを得ることができる。
【０４２８】
式（１−３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０４２９】
【化５６】
0006781720.tif 000057
【０４３０】
図式２に示したように、式（２−５）の化合物を、式（２−１）の化合物から製造することができる。一般式（２−１）のメチルケトンを、高温（約１００℃から約１２０℃）で、またはマイクロ波照射下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理して、中間体エナミンを得ることができる。その中間体エナミンを、還流ジクロロメタン中、塩酸などの酸で処理して、式（２−２）のクロメノンを得ることができる。（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール、ヘキサフルオロリン酸（Ｖ）アンモニウム、および触媒、例えばビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウムの存在下にジクロロエタンなどの加熱溶媒中、式Ｇ３−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸（またはそれのエステル）で式（２−２）のクロメノンを処理することで、式（２−３）のキラルクロマノンを得る。式（２−３）のクロマノンを、加熱ピリジン中、ヒドロキシルアミンまたはアルコキシアミン；Ｈ２Ｎ−ＯＲ１０１（Ｒ１０１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはベンジルである。）と反応させて、式（２−４）のオキシムを得ることができる。式（２−４）のオキシムの立体選択的水素化分解は、白金／炭素または酸化白金（ＩＶ）／酢酸などの触媒の存在下に行うことができる。その還元によって、式（２−５）の単一のエナンチオマーが選択的に得られる。式（２−５）のアミンは、図式１および図式１２での式（１−２）のアミンを代表するものである。
【０４３１】
【化５７】
0006781720.tif 000058
【０４３２】
図式３に示したように、式（３−７）の化合物を、３，４，６−トリクロロピリダジンから製造することができる。従って、３，４，６−トリクロロピリダジン、（３−１）を加熱圧力リアクター中水酸化アンモニウムと反応させて、３，６−ジクロロピリダジン−４−アミン（３−２）を得ることができる。３，６−ジクロロピリダジン−４−アミン（３−２）を、ピバロイルクロライドの存在下に、水素化ナトリウムなどの塩基と反応させて、化合物（３−３）を得ることができる。化合物（３−３）を加熱酢酸で処理することで、化合物（３−４）を得る。化合物（３−４）を、ミツノブ反応条件下でアルコールＨＯ−Ｒ１０２と反応させることで、式（３−５）の化合物を得ることができる。Ｒ１０２はハロゲン、（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、Ｒ１０２はミツノブ反応を妨害しない１、２もしくは３個のＲｖ基で置換されていても良いＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。式（３−５）の化合物を、交差カップリング反応条件下にボロン酸（または相当するボロネート）、Ｒ１０３−Ｂ（ＯＨ）２と反応させて、式（３−６）の化合物を得ることができる。Ｒ１０３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＧ４である。式（３−６）の化合物を、加熱メタノール中ナトリウムメトキシドと反応させて、式（３−７）の化合物を得ることができる。式（３−７）の化合物は、図式１および図式１２における式（１−２）のアミンを代表するものである。
【０４３３】
【化５８】
0006781720.tif 000059
【０４３４】
図式４に示したように、式（４−３）の化合物を、化合物（３−４）から製造することができる。化合物（３−４）を、交差カップリング条件下にＲ１０４−ＬＧ１と反応させて、式（４−１）の化合物を得ることができる。Ｒ１０４はフェニルまたは単環式ヘテロアリールであって、それぞれ、１、２もしくは３個のＲｖ基で置換されていても良く、Ｒｖ基はその交差カップリング反応を妨害しないように選択される。ＬＧ１は、塩素、臭素、ヨウ素またはスルホネートなどの脱離基である。化合物（３−４）とＲ１０４−ＬＧ１との間の交差カップリング反応は、ビス（キノリン−８−イルオキシ）銅などの触媒および炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、加熱Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行うことができる。次に、式（４−１）の化合物を、トリス（（（Ｚ）−４−オキソペンタ−２−エン−２−イル）オキシ）鉄およびＮ−メチル−２−ピロリジノンの存在下に、冷テトラヒドロフランなどの溶媒中、グリニャルＧ４−ＭｇＢｒと反応させて、式（４−２）の化合物を得ることができる。Ｇ４は「課題を解決するための手段」で記載の通りであり、Ｒｗ基は交差カップリング反応を妨害しないように選択される。式（４−２）の化合物を、加熱メタノール中ナトリウムメトキシドと反応させて、式（４−３）の化合物を得ることができる。式（４−３）の化合物は、図式１および図式１２における式（１−２）のアミンを代表するものである。
【０４３５】
【化５９】
0006781720.tif 000060
【０４３６】
図式５に示したように、式（５−４）の化合物を、化合物（３−２）から製造することができる。化合物（３−２）を、図式１に記載のアミド結合形成反応条件下に１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸とカップリングさせることができる。次に、その中間体を加熱酢酸で処理して、式（５−１）の化合物を得ることができる。化合物（３−４）の式（４−１）の化合物への変換について図式４に記載の条件を用いて、化合物（５−１）を式（５−２）の化合物に変換することができる。式（５−２）の化合物を、図式１に記載の反応条件下で式（１−４）のカルボン酸クロライドと反応させて、式（５−３）の化合物を得ることができる。式（５−３）の化合物を、式（４−１）の化合物の式（４−２）の化合物への変換について図式４に記載の条件下でＧ４−ＭｇＢｒと反応させることで、式（５−４）の化合物に変換することができる。式（５−４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０４３７】
【化６０】
0006781720.tif 000061
【０４３８】
図式６に示したように、式（６−７）および式（６−８）の化合物を、式（６−１）のアルデヒドおよび式（６−２）の３−ブロモプロパ−１−エンから製造することができる。式（６−１）のアルデヒドおよび式（６−２）の３−ブロモプロパ−１−エンを、環境温度で１から８時間にわたり水中で塩化第一スズ、ヨウ化カリウム、および飽和塩化アンモニウムの存在下に反応させて、式（６−３）の化合物を得ることができる。ベンゼンなどの溶媒中、０℃でもしくは０℃近辺で１から８時間にわたり、酢酸および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラートの存在下に、式（６−３）の化合物を式（６−４）のアルデヒドと反応させて、式（６−５）の化合物を得ることができる。式（６−５）の化合物を、クロロクロム酸ピリジニウムなどの酸化剤で酸化させることができる。加熱（４０から６４℃）メタノール中、酢酸ナトリウムの存在下に、その中間体ケトンをＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式（６−６）の化合物を得ることができる。メタノールなどの溶媒中、環境温度で４から２４時間にわたり、式（６−６）の化合物を、ラネー（Ｒ）ニッケルの存在下に水素（約０．１０から約０．３１ＭＰａ（１５から４５ｐｓｉ））で還元して、式（６−７）および式（６−８）のジアステレオマー化合物を得ることができ、それらはクロマトグラフィー分離することができる。式（６−７）および式（６−８）の化合物は、図式１および図式１２における式（１−２）のアミンの代表的なものである。
【０４３９】
【化６１】
0006781720.tif 000062
【０４４０】
図式７に示したように、式（７−４）の化合物を、式（７−１）の化合物から製造することができる。水を加えても良いテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、環境温度または高温で、２４から９６時間かけて、Ｌ２が塩素または臭素から選択される脱離基である式（７−１）の化合物を、式（７−２）の複素環と反応させて、式（７−３）の化合物を得ることができる。５％パラジウム／炭素などの触媒の存在下に、メタノールなどの溶媒中、環境温度でまたは加熱下に、０．５から６時間かけて、式（７−３）の化合物を水素で還元して、式（７−４）の化合物を得ることができる。式（７−４）の化合物は、図式１および図式１２における式（１−２）のアミンを代表するものである。
【０４４１】
【化６２】
0006781720.tif 000063
【０４４２】
図式８に示したように、式（８−７）、式（８−８）、および式（８−９）の化合物を式（８−１）の化合物から製造することができる。密閉容器中加熱下に８から２４時間にわたり、Ｌ３が塩素、臭素またはヨウ素などの脱離基である式（８−１）の化合物を、水およびテトラヒドロフランの混合物中、水酸化カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの触媒、および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トイイソプロピル−１，１′−ビフェニルなどの配位子の存在下に反応させて、（８−２）の化合物を得ることができる。式（８−２）の化合物を、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート中、Ｎ−ヨードコハク酸イミドと反応させて、式（８−３）の化合物を得ることができる。炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、アセトニトリルなどの溶媒中、環境温度または環境温度付近で、０．２５から４時間かけて、式（８−３）の化合物を、式（８−４）のアクリレート（Ｌ３は前述の通りであり、Ｒ５′は水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルキルである。）と反応させて、式（８−５）の化合物を得ることができる。酢酸パラジウム（ＩＩ）、ギ酸およびトリブチルアミンなどのアミンの存在下に、加熱アセトニトリルなどの溶媒中、密閉反応容器中、８から２４時間かけて、式（８−５）の化合物を環化させて、式（８−６）の化合物とすることができる。カリウムトリメチルシラノレートなどの塩基の存在下に、加熱テトラヒドロフラン中、０．５から４時間かけて、式（８−６）の化合物を加水分解して、式（８−７）の化合物を得ることができる。式（８−７）の化合物のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離して、式（８−８）および式（８−９）の化合物を得ることができる。式（８−７）、式（８−８）、および式（８−９）の化合物は、図式１における式（１−１）の化合物の代表的なものである。
【０４４３】
【化６３】
0006781720.tif 000064
【０４４４】
図式９に示したように、式（９−１）の化合物を、式（９−７）の化合物に変換することができる。テトラヒドロフランなどの溶媒中、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）などの配位子および酢酸パラジウム（ＩＩ）などの触媒の存在下に、環境温度または環境温度付近で、０．５から６時間かけて、式（９−１）の化合物を４−エトキシ−４−オキソブチル亜鉛ブロマイドと反応させて、式（９−２）の化合物を得ることができる。リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下に、テトラヒドロフランなどの溶媒中、６から２４時間かけて、式（９−２）の化合物をアルキルハライドなどのアルキル化剤でアルキル化して、式（９−３）の化合物を得ることができる。アセトニトリルなどの溶媒中、８から２４時間かけて、式（９−３）の化合物を、Ｎ−ブロモコハク酸イミドおよび塩化鉄（ＩＩＩ）による処理によって臭素化して、式（９−４）の化合物を得ることができる。ヘキサンなどの溶媒中、式（９−４）のエステルを、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で式（９−５）のアルデヒドに還元することができる。酢酸パラジウム（ＩＩ）、（Ｒ）−（＋）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリンなどの配位子、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、加熱Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、密閉容器中、２４から７２時間かけて、式（９−５）の化合物を環化させて、式（９−６）の化合物を得ることができる。テトラヒドロフラン中１から４時間かけて亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、および２−メチル−２−ブテンで処理することで、式（９−６）の化合物を、相当するカルボン酸（９−７）に変換することができる。式（９−７）の化合物は、図式１における式（１−１）の化合物を代表するものである。
【０４４５】
【化６４】
0006781720.tif 000065
【０４４６】
図式１０に示したように、式（１０−１）の化合物を式（１０−７）の化合物に変換することができる。式（１０−１）の化合物をｓｅｃ−ブチルリチウムなどの塩基で、次にトリメチルボレートおよび過酸化水素で処理して、式（１０−２）の化合物を得ることができる。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、式（１０−２）の化合物を一塩化ヨウ素で処理して、支配的にジヨードフェノール（１０−３）を得ることができる。式（１０−３）の化合物を、水素化ナトリウムと次にｎ−ブチルリチウムおよびメタノールで処理することで式（１０−４）の化合物に変換することができる。炭酸セシウムなどの塩基の存在下、アセトニトリルなどの溶媒中、環境温度または環境温度付近で、式（１０−４）の化合物を、式（８−４）のアクリレート（Ｌ３は前記で記載の通りであり、Ｒ５′は水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルキルである。）と反応させて、式（１０−５）の化合物を得ることができる。酢酸パラジウム（ＩＩ）、ギ酸、およびトリブチルアミンなどのアミンの存在下に、アセトニトリルなどの溶媒中、式（１０−５）の化合物を環化させて、式（１０−６）の化合物とすることができる。カリウムトリメチルシラノレートなどの塩基の存在下に、加熱テトラヒドロフラン中、０．５から４時間かけて、式（１０−６）の化合物を加水分解して、式（１０−７）の化合物を得ることができる。式（１０−７）の化合物は、図式１２における式（１２−１）の化合物を代表するものである。
【０４４７】
【化６５】
0006781720.tif 000066
【０４４８】
図式１１に示したように、式（１１−４）の化合物を、式（１１−１）の化合物から製造することができる。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど（これに限定されるものではない）の塩基の存在下に、式（１１−１）の化合物を１−（（イソシアノメチル）スルホニル）−４−メチルベンゼンと反応させて、式（１１−２）の化合物を得ることができる。ｎ−ブチルリチウムなど（これに限定されるものではない）の塩基の存在下に、式（１１−２）の化合物をＲ５−ＬＧ１（ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素またはスルホネートから選択される脱離基である。）でアルキル化して、式（１１−３）の化合物を得ることができる。式（１１−３）のニトリルを、加熱水酸化物溶液中で加水分解して、式（１１−４）の化合物を得ることができる。式（１１−４）の化合物は、図式１２における式（１２−１）の化合物を代表するものである。
【０４４９】
【化６６】
0006781720.tif 000067
【０４５０】
図式１２に示したように、式（１２−２）の化合物を、式（１２−１）の化合物から製造することができる。式（１２−１）のカルボン酸を、アミド結合形成条件下に式（１−２）のアミンとカップリングさせることで、式（１２−２）の化合物を得ることができる。カルボン酸およびアミンの混合物からアミドを作ることが知られている条件の例には、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣまたはＥＤＣＩ）または相当する塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（ＢＯＰＣｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキサイドまたは２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートまたは１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＢＴＵ）、および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキサイド（Ｔ３Ｐ（Ｒ））など（これらに限定されるものではない）のカップリング剤を加えることなどがあるが、それに限定されるものではない。そのカップリング試薬は、固体、溶液として、または固体担持樹脂に結合した試薬として加えることができる。カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬が、そのカップリング反応を促進することができる。カップリング反応で使用されることが多い補助カップリング試薬には、（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、任意にトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下に行うことができる。そのカップリング反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンおよび酢酸エチルなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中で行うことができる。その反応は、環境温度または加熱下で行うことができる。加熱は、従来法で、またはマイクロ波照射によって行うことができる。
【０４５１】
あるいは、式（１２−１）のカルボン酸を、塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化シアヌル、またはオキサリルクロライドとの反応によって式（１２−３）の相当する酸塩化物に変換することができる。塩化チオニルおよびオキサリルクロライドとの反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中、環境温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで触媒することができる。次に、得られた式（１２−３）の酸塩化物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、任意にトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の三級アミン塩基またはピリジンなどの芳香族塩基などの塩基の存在下に、室温でまたは加熱下に式（１−２）のアミンと反応させて、式（１２−２）のアミドを得ることができる。
【０４５２】
式（１２−２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０４５３】
【化６７】
0006781720.tif 000068
【０４５４】
図式１３に示したように、式（１３−７）の化合物を、４−ニトロアニリン（１３−１）から製造することができる。式（１３−１）の４−ニトロアニリンを各種求核剤と反応させて、式（１３−２）の化合物を得ることができる。式（１３−２）の化合物を、酢酸エチルなどの溶媒中、Ｎ−ブロモコハク酸イミドと反応させて、式（１３−３）の化合物を得ることができる。５％Ｐｔ／Ｃ硫化物などの触媒の存在下に、酢酸イソプロピルなどの溶媒中、式（１３−３）の化合物を水素で還元して、式（１３−４）の化合物を得ることができる。酢酸パラジウム（ＩＩ）およびヨウ化銅（Ｉ）などの触媒、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどの配位子の存在下に、アセトニトリルなどの溶媒中、約８０℃で、４から２４時間にわたり、式（１３−４）の化合物を末端アセチレン（１３−５）と反応させて、式（１３−６）の化合物を得ることができる。ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびヨウ化銅（Ｉ）などの触媒の存在下に、アセトニトリルなどの溶媒中、８０℃で、１から２４時間にわたり、式（１３−６）の化合物を環化させて、式（１３−７）の化合物を得ることができる。式（１３−７）の化合物は、図式１および図式１２における式（１−２）のアミンを代表するものである。
【０４５５】
【化６８】
0006781720.tif 000069
【０４５６】
図式１４に示したように、式（１４−７）および式（１４−８）の化合物を、式（２−１）の化合物から製造することができる。ピロリジンおよび任意に酢酸の存在下に、式（２−１）の化合物を式（１４−１）のアルデヒドと反応させて、式（１４−２）の化合物を得ることができる。その反応は、代表的には高温で、例えば約７０℃で、トルエンなど（それに限定されるものではない）の溶媒中で行う。
【０４５７】
図式１４に示したように、Ｅｌｌｍａｎらが記載している一般手順（Ｔａｎｕｗｉｄｊａｊａ，  Ｊ．；  Ｅｌｌｍａｎ，  Ｊ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．２００７，  ７２，  ６２６）に従って、キラルアミン（１４−７）および（１４−８）の塩酸塩を式（１４−２）のケトンから製造することができる。チタン（ＩＶ）エトキシドなどのルイス酸の存在下に、クロマノン（１４−２）を（Ｒ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドなどのキラルスルフィンアミドと縮合させて、Ｎ−スルフィニルイミン中間体（１４−３）および（１４−４）を得ることができる。（１４−３）および（１４−４）のジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーによって分離することができる。個々のＮ−スルフィニルイミン中間体（１４−３）および（１４−４）について、次に水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬での還元を行って、一般式（１４−５）および（１４−６）のスルフィンアミドを得ることができる。スルフィンアミド（１４−５）および（１４−６）をＨＣｌまたは塩化アセチル／メタノールで処理することで、アミン（１４−７）および（１４−８）の塩酸塩を得る。式（１４−７）および（１４−８）のアミンは、図式１における式（１−２）のアミンの代表的なものの塩である。
【０４５８】
【化６９】
0006781720.tif 000070
【０４５９】
図式１５に、式（１４−３）および（１４−４）のＮ−スルフィニルイミン中間体の代表的なものの別途製造経路を示している。
【０４６０】
チタン（ＩＶ）エトキシドなどのルイス酸の存在下に、式（２−１）の化合物を（Ｒ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドなどのキラルスルフィンアミドで処理することで、Ｎ−スルフィニルイミン中間体（１５−５）を得ることができる。式（１５−５）の化合物を、リチウムジイソプロパンアミド（ｎ−ブチルリチウムおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンからイン・サイツで調製）の存在下に式Ｇ３ＣＨＯのアルデヒドで処理して、式（１５−６）および（１５−７）の化合物を得ることができる。（１５−６）および（１５−７）のジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーによって分離することができる。トリフェニルホスフィンの存在下に（１５−６）および（１５−７）をジエチルアゾジカルボキシレートで処理することで、それぞれ式（１４−４）および（１４−３）のＮ−スルフィニルイミン中間体が得られる。
【０４６１】
あるいは、キラルスルフィンアミドによる処理前に、式（２−１）の化合物のヒドロキシル官能基を保護することができる。例えば、式（２−１）の化合物を、トリエチルアミンなど（これに限定されるものではない）の有機塩基の存在下にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドで処理することで、式（１５−２）の化合物を得ることができる。チタン（ＩＶ）エトキシドなどのルイス酸の存在下にｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドなどのキラルスルフィンアミドで（１５−２）を処理することで、中間体（１５−３）が得られる。リチウムジイソプロパンアミド（ｎ−ブチルリチウムおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンからイン・サイツで調製）の存在下に式Ｇ３ＣＨＯのアルデヒドと（１５−３）を反応させることで、式（１５−４ａ）および（１５−４ｂ）の化合物が得られる。（１５−４ａ）および（１５−４ｂ）のジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーによって分離することができる。次に、シリル保護基の除去によって、それぞれ式（１５−６）および（１５−７）の化合物が得られる。
【０４６２】
各個々の段階についての至適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応ならびに使用される反応物中に存在する置換基に応じて変わり得る。別段の断りがない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者であれば容易に選択することができる。具体的な手順を合成例の部に提供している。反応は、従来の方法でさらに処理することができ、例えば残留物から溶媒を除去し、結晶化、蒸留、抽出、磨砕およびクロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の当業界で公知の方法に従ってさらに精製することで行うことができる。別段の記載がない限り、原料および試薬は市販されているか、化学文献に記載の方法を用いて市販の材料から当業者が製造することができる。
【０４６３】
反応条件、試薬および合成手順の適切な操作、反応条件に適合できない化学官能基の保護とその方法の反応手順中の好適な時点での脱保護などの通常の実験法は、本発明の範囲に含まれるものである。好適な保護基ならびにそのような好適な保護基を用いる各種置換基の保護および脱保護の方法は当業者には公知である。それの例は、グリーンらの著作（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９））（参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）に記載されている。本発明の化合物の合成は、上記で記載の合成図式および具体的実施例に記載の方法と同様の方法によって行うことができる。
【０４６４】
原料が市販されていない場合は、標準的な有機化学的技術、既知で構造的に類似した化合物の合成に類似した技術、または上記の図式または合成例の部に記載の手順に類似の技術から選択される手順によって製造することができる。
【０４６５】
光学活性型の化合物が必要とされる場合には、光学活性原料（例えば、好適な反応段階の不斉誘導によって製造される）を用いて本明細書に記載の手順のいずれかを行うことで、あるいは標準的な手順（クロマトグラフィー分離、再結晶または酵素分割など）を用いる化合物または中間体の立体異性体の混合物の分割によってそれを得ることができる。
【０４６６】
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、原料として純粋な幾何異性体を用いて上記のいずれかの手順を行うことで、あるいはクロマトグラフィー分離などの標準的な手順を用いて化合物および中間体の幾何異性体の混合物を分割することでそれを製造することができる。
【０４６７】
＜医薬組成物＞
医薬として使用する場合、本発明の化合物は代表的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、製薬業界で公知の方法で製造することができ、医薬として許容される担体とともに治療上有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含むことができる。「医薬組成物」という表現は、医学的および獣医的用途での投与に好適な組成物を指す。
【０４６８】
単独でまたは別の治療活性成分と組み合わせて式（Ｉ）または（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、対象者に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（例えば粉剤、軟膏もしくは滴剤による）、口腔内投与することができるか、経口もしくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与方式を指す。
【０４６９】
本明細書で使用される「医薬として許容される担体」という用語は、あらゆる種類の無毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料または製剤助剤を意味する。医薬として許容される担体として使用可能な材料の例を一部挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖など（これらに限定されるものではない）の糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど（これらに限定されるものではない）のデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど（これらに限定されるものではない）のセルロースおよびそれの誘導体；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウなど（これらに限定されるものではない）の賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など（これらに限定されるものではない）のオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど（これらに限定されるものではない）のエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど（これらに限定されるものではない）の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに製剤者の判断に従って、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど（これらに限定されるものではない）の他の無毒性で適合性の潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤がある。
【０４７０】
非経口注射用の医薬組成物には、医薬として許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）およびこれらの好適な混合物などがある。適当な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０４７１】
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
【０４７２】
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましいことがあり得る。これは、水溶性が低い結晶材料もしくは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。次に、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、オイル媒体に薬物を溶解または懸濁させることによって、非経口投与製剤の遅延吸収を達成させることができる。
【０４７３】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比率および利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０４７４】
注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０４７５】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。ある種の実施形態において、固体製剤は１重量％から９５重量％の式（Ｉ）または（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物を含むことができる。ある種の実施形態において、式（Ｉ）もしくは（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、５重量％から７０重量％の範囲で固体製剤に存在させることができる。こうした固体製剤では、活性化合物を、少なくとも１種類の不活性な医薬として許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムおよび／またはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、製剤は緩衝剤を含むこともできる。
【０４７６】
医薬組成物は単位製剤であることができる。そのような形態では、製造品を小分けして、適切な量の活性成分を含む単位用量とする。単位製剤は、個別の量の製造品が入った包装製造品であることができ、例えばパック入り錠剤、カプセルおよびバイアルもしくはアンプル中の粉剤などがある。やはり、その単位製剤は、それ自体のカプセル、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤であることができ、またはそれは包装形態での適切な数のこれらのいずれかであることができる。単位用量製剤中の活性成分の量は変えることができるか、特定の用途および活性成分の効力に従って０．１ｍｇから１０００ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇまたは１重量％から９５重量％の単位用量に調節することができる。所望に応じて、当該組成物は他の適合する治療薬を含むこともできる。
【０４７７】
対象者に投与する用量は使用される特定の化合物の効力および対象者の状態、ならびに治療される対象者の体重または体表面積によって決定することができる。用量の大きさは、特定の対象者での特定の化合物の投与に伴う副作用の存在、性質および範囲によっても決まる。治療される障害の治療または予防で投与される化合物の有効量を決定するにおいて、医師が化合物の循環血漿レベル、化合物毒性および／または疾患の進行などの要素を評価することができる。
【０４７８】
投与において、化合物は、対象者の体重および全体的な健康状態に適用させた化合物のＬＤ５０、化合物の薬物動態プロファイル、禁忌薬剤および各種濃度での化合物の副作用など（これらに限定されるものではない）であることができる要素によって決まる速度で投与することができる。投与は、単一用量または分割用量によって行うことができる。
【０４７９】
本発明の医薬的方法で使用される化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の初期用量で投与することができる。ある種の実施形態において、１日用量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、用量は対象者の要求、治療される状態の重度および使用される化合物に応じて変動し得る。特定の状況についての適切な用量の決定は、医師の技術の範囲内である。治療は最初は、その化合物の至適用量未満である相対的に小さい用量で行うことができる。その後、状況下での至適効果に達するまで、用量を少量ずつ上昇させる。簡便のため、所望に応じて、総１日用量を分割し、その日の間に小分けして投与することができる。
【０４８０】
ラクトースもしくは乳糖などの担体ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。
【０４８１】
コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶コーティング剤および医薬製剤の分野において公知である他のコーティング剤を用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を製造することができる。これらは、任意に不透明化剤を含有してもよく、任意に遅延的に腸管のある部分のみで、またはその部分で優先的に有効成分を放出するような組成のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびロウ類などがあり得る。
【０４８２】
活性化合物は、適切であれば、上記担体の１以上とともにマイクロカプセル形態であることもできる。
【０４８３】
経口投与用の液体製剤には、医薬として許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤には、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含むことができる。
【０４８４】
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、補助剤、例えば湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含有させることができる。
【０４８５】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
【０４８６】
直腸投与または膣投与用の組成物は好ましくは、室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ロウなどの好適な非刺激性担体と当該化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【０４８７】
化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。リポソームは、リン脂質その他の脂質物質から誘導することができる。リポソームは、水系媒体中に分散される単ラメラもしくは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソーム形成能を有する生理的に許容され、代謝可能な無毒性のあらゆる脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有させることができる。脂質の例には、別個または一緒に用いられる天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４８８】
リポソームの形成方法は報告されており、例えば、プレスコットの著作（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，  Ｅｄ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．  Ｙ．，  （１９７６），  ｐ．３３以降）を参照する。
【０４８９】
本明細書に記載の化合物の局所投与のための製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、医薬として許容される担体および必要な保存剤、緩衝剤もしくは必要とされる可能性のある推進剤と無菌条件下で混合することができる。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものとして想到される。
【０４９０】
本発明の化合物は、徐放形態で、または徐放薬剤送達系から投与することも可能である。
【０４９１】
＜使用方法＞
当該化合物および組成物を、いずれかの量およびいずれかの投与経路を用いて、嚢胞性線維症、膵臓機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の治療または予防のために対象者に投与することができる。
【０４９２】
「投与」という用語は、化合物を対象者に接触させる方法を指す。従って、当該化合物は注射によって投与することができ、すなわち静脈投与、筋肉投与、皮内投与、皮下投与、十二指腸内投与、非経口投与または腹腔内投与することができる。さらに、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内投与することができる。さらに、当該化合物は、経皮的に、局所的に、および移植を介して投与することができる。ある種の実施形態において、当該化合物およびそれの組成物は経口的に投与することができる。その化合物は、直腸投与、口腔投与、膣投与、眼球投与、または吹き込みによって投与することもできる。ＣＦＴＲ調節障害および状態は、障害または状態の性質に応じて、当該化合物およびそれの組成物を用いて予防的、急性的および慢性的に治療することができる。代表的には、これら各方法における宿主または対象者はヒトであるが、ただし他の哺乳動物も上記の化合物およびそれの組成物の投与の恩恵を受ける可能性がある。
【０４９３】
本発明の化合物は、ＣＦＴＲのモジュレータとして有用である。従って、当該化合物および組成物は、ＣＦＴＲの活動亢進または不活性が関与する疾患、障害または状態の治療またはそれの重度もしくは進行を低減する上で特に有用である。従って、本発明は、対象者における嚢胞性線維症、膵臓機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の治療方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩、または上記で記載の好ましいそれの実施形態を、医薬として許容される担体とともにまたはそれを用いずに当該対象者に投与する段階を含む方法を提供する。特に、その方法は、嚢胞性線維症の治療または予防のためのものである。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
【０４９４】
一実施形態は、医療で使用される、本発明の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物に関するものである。一実施形態は、嚢胞性線維症、膵臓機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の治療で使用される、本発明の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩、またはそれの医薬組成物に関するものである。より詳細な実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症の治療で使用される、本発明の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩、またはそれを含む医薬組成物を提供する。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
【０４９５】
一実施形態は、医薬製造における式（Ｉ）もしくは（Ｉ−ａ−ｉ）による化合物またはそれの医薬として許容される塩の使用に関するものである。その医薬は、１以上の別の治療剤を含んでいても良い。一部の実施形態において、その医薬は、嚢胞性線維症、膵臓機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の治療で使用するためのものである。特定の実施形態において、その医薬は嚢胞性線維症の治療で使用するためのものである。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、および／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
【０４９６】
本発明はまた、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵臓機能不全、慢性閉塞性肺疾患、および慢性閉塞性気道疾患の治療のための医薬製造における、式（Ｉ）もしくは（Ｉ−ａ−ｉ）による化合物またはそれの医薬として許容される塩の使用に関するものでもある。その医薬は、１以上の別の治療剤を含んでいても良い。特定の実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症の治療のための医薬製造における、式（Ｉ）もしくは（Ｉ−ａ−ｉ）による化合物またはそれの医薬として許容される塩の使用に関するものである。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、および／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
【０４９７】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および１以上の別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、前記他の治療剤は、嚢胞性線維症治療剤である。特定の実施形態において、前記さらなる治療剤は、ＣＦＴＲモジュレータおよびＣＦＴＲ増幅剤からなる群から選択される。さらなる実施形態において、当該医薬組成物はさらに、一つの増強剤および１以上の別の矯正剤（ｃｏｒｒｅｃｔｏｒｓ）を含むことができる。より詳細な実施形態において、当該医薬組成物はさらに、一つの増強剤および一つの別の矯正剤（ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）を含んでいても良い。より詳細な実施形態において、当該医薬組成物はさらに、一つの増強剤を含んでも良い。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、および／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
【０４９８】
本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、単独の活性薬剤として投与することができるか、それは同じもしくは類似の治療活性を示し、そのような組み合わせについて安全かつ効果的である他の化合物またはそれの医薬として許容される塩などの他の治療剤と併用投与することができる。本発明の化合物は、対象者に併用投与することができる。「併用投与」という用語は、単一の医薬組成物でまたは別個の医薬組成物での対象者への２以上の異なる治療剤の投与を意味する。従って、併用投与には、２以上の治療剤を含む単一の医薬組成物の同時投与、または同時もしくは異なる時点での同一対象者への２以上の異なる組成物の投与が関与する。
【０４９９】
本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、治療上有効量の１以上の別の治療剤と併用投与して、ＣＦＴＲ介在疾患を治療することができ、その治療剤の例には、抗生物質（例えば、アミノグリコシド類、コリスチン、アズトレオナム、シプロフロキサシンおよびアジスロマイシン）、去痰剤（例えば、高張食塩水、アセチルシステイン、ドルナーゼアルファおよびデヌホソル）、膵臓酵素補助剤（例えば、パンクレアチン、およびパンクレリパーゼ）、上皮性ナトリウムチャンネル遮断薬（ＥＮａＣ）阻害剤、ＣＦＴＲモジュレータ（例えば、ＣＦＴＲ強化剤、ＣＦＴＲ矯正剤）、およびＣＦＴＲ増幅剤などがあるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、ＣＦＴＲ介在疾患は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ病、膵臓機能不全、またはシェーグレン症候群である。一実施形態において、ＣＦＴＲ介在疾患は嚢胞性線維症である。一実施形態において、本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、一つもしくは二つのＣＦＴＲモジュレータおよび一つのＣＦＴＲ増幅剤と併用投与することができる。一実施形態において、本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、一つの強化剤、１以上の矯正剤、および一つのＣＦＴＲ増幅剤と併用投与することができる。一実施形態において、本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、１以上のＣＦＴＲモジュレータと併用投与することができる。一実施形態において、本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、一つのＣＦＴＲモジュレータと併用投与することができる。一実施形態において、本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、二つのＣＦＴＲモジュレータと併用投与することができる。一実施形態において、本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、三つのＣＦＴＲモジュレータと併用投与することができる。一実施形態において、本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、一つの強化剤および１以上の矯正剤と併用投与することができる。一実施形態において、本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、一つの強化剤および一つの矯正剤と併用投与することができる。一実施形態において、本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、一つの強化剤および二つの矯正剤と併用投与することができる。一実施形態において、本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、一つの強化剤と併用投与することができる。一実施形態において、本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、１以上の矯正剤と併用投与することができる。本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、一つの矯正剤と併用投与することができる。本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、二つの矯正剤と併用投与することができる。
【０５００】
ＣＦＴＲ強化剤の例には、イバカフトル（ＶＸ−７７０）、ＣＴＰ−６５６、ＮＶＳ−ＱＢＷ２５１、ＦＤ１８６０２９３、ＧＬＰＧ２４５１、ＧＬＰＧ１８３７、およびＮ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドなどがあるが、これらに限定されるものではない。強化剤の例は、刊行物：ＷＯ２００５１２０４９７、ＷＯ２００８１４７９５２、ＷＯ２００９０７６５９３、ＷＯ２０１００４８５７３、ＷＯ２００６００２４２１、ＷＯ２００８１４７９５２、ＷＯ２０１１０７２２４１、ＷＯ２０１１１１３８９４、ＷＯ２０１３０３８３７３、ＷＯ２０１３０３８３７８、ＷＯ２０１３０３８３８１、ＷＯ２０１３０３８３８６、ＷＯ２０１３０３８３９０、ＷＯ２０１４１８０５６２、ＷＯ２０１５０１８８２３、および米国特許出願第１４／２７１，０８０号、同１４／４５１，６１９号および同１５／１６４，３１７号にも開示されている。
【０５０１】
一実施形態において、強化剤は、
イバカフトル（ＶＸ−７７０、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）；
ＣＴＰ−６５６；
ＮＶＳ−ＱＢＷ２５１；
ＦＤ１８６０２９３；
ＧＬＰＧ１８３７；
ＧＬＰＧ２４５１；
２−（２−フルオロベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド
２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
５，５，７，７−テトラメチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−アミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［（２−ヒドロキシ−２，３，３−トリメチル−ブタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
［５−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート；
［３−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（１，４−ジオキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５，５，７，７−テトラメチル−２−［［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル］アミノ］−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
［３−アミノ−５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル］［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
｛３−アミノ−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；および
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択することができる。
【０５０２】
矯正剤の非限定的な例には、ルマカフトール（ＶＸ−８０９）、１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ−６６１）、ＶＸ−９８３、ＧＬＰＧ２２２２、ＧＬＰＧ２６６５、ＧＬＰＧ２７３７、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＦＤＬ１６９、ＦＤＬ３０４、ＦＤ２０５２１６０、およびＦＤ２０３５６５９などがある。矯正剤の例は、ＵＳ２０１６００９５８５８Ａ１、および米国特許出願第１４／９２５，６４９号および同１４／９２６，７２７号にも開示されている。
【０５０３】
一実施形態において、矯正剤は、下記からなる群から選択することができる：
ルマカフトール（ＶＸ−８０９）；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ−６６１）；
ＶＸ−９８３；
ＶＸ−１５２；
ＶＸ−４４０；
ＦＤＬ１６９
ＦＤＬ３０４；
ＦＤ２０５２１６０；
ＦＤ２０３５６５９；
ＧＬＰＧ２６６５、
ＧＬＰＧ２７３７、
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−（｛３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ベンズアミド；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ベンジルオキシ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；および
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸。
【０５０４】
一実施形態において、前記追加の治療剤は、ＣＦＴＲ増幅剤である。ＣＦＴＲ増幅剤は、強化剤および矯正剤などの公知のＣＦＴＲモジュレータの効果を高めるものである。ＣＦＴＲ増幅剤の例には、ＰＴＩ１３０およびＰＴＩ−４２８などがある。増幅剤の例は、刊行物：ＷＯ２０１５１３８９０９およびＷＯ２０１５１３８９３４にも開示されている。
【０５０５】
一実施形態において、前記追加の治療剤は、上皮性ナトリウムチャンネル遮断薬（ＥＮａＣ）の活性を、そのチャンネルを遮断することで直接、またはＥＮａＣ活性を高めるプロテアーゼ（例えば、セリンプロテアーゼ類、チャンネル活性化プロテアーゼ類）の調節によって間接に低下させる薬剤である。そのような薬剤の例には、カモスタット（トリプシン様プロテアーゼ阻害剤）、ＱＡＵ１４５、５５２−０２、ＧＳ−９４１１、ＩＮＯ−４９９５、エアロリティック（Ａｅｒｏｌｙｔｉｃ）、アミロリドおよびＶＸ−３７１などがある。上皮性ナトリウムチャンネル遮断薬（ＥＮａＣ）の活性を低下させる別の薬剤は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９０７４５７５およびＷＯ２０１３０４３７２０；および米国特許第ＵＳ８９９９９７６号にある。
【０５０６】
一実施形態において、ＥＮａＣ阻害剤はＶＸ−３７１である。
【０５０７】
一実施形態において、ＥＮａＣ阻害剤はＳＰＸ−１０１（Ｓ１８）である。
【０５０８】
本発明は、１以上の本発明の化合物および／または塩、および任意に１以上の追加の治療剤を含むキットに関するものでもある。
【０５０９】
本発明は、１以上の追加の治療剤を用いてまたはそれを用いずに、例えば、嚢胞性線維症膜横断伝導物（ＣＦＴＲ）タンパク質を調節し、嚢胞性線維症膜横断伝導物（ＣＦＴＲ）タンパク質を調節することで治療可能な疾患（嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵臓機能不全、慢性閉塞性肺疾患、および慢性閉塞性気道疾患など）を治療するための、本発明の化合物、塩、組成物および／またはキットの使用方法に関するものでもある。
【０５１０】
本願人の発明のさらなる利点は、本特許出願を読むことで当業者には明らかになろう。
【０５１１】
以下の実施例は、例示を目的として用いることができるものであるか、本発明の範囲を狭めるものと考えられるべきではない。
【実施例】
【０５１２】
試薬はいずれも商用グレードのものであり、別段の断りがない限り、入荷した状態で、さらなる精製は行わずに用いた。不活性雰囲気下で行った反応には、市販の脱水溶媒を用いた。別段の指定がない限り、他の全ての場合では、試薬用溶媒を用いた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムについての化学シフト（δ）は、内部基準としてのテトラメチルシラン（δ０．００）または適切な残留溶媒ピーク、すなわちＣＨＣｌ３（δ７．２７）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告した。多重度は、一重線（ｓ）、二重腺（ｄ）、三重線（ｔ）、四重腺（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎ）、多重線（ｍ）および広い（ｂｒ）として提供した。マイクロ波加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行った。
【０５１３】
エナンチオマー純度は、ＵＶ検出を行うＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００システムで求めた。使用カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）。使用溶媒：イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル。
【０５１４】
＜分取ＬＣ／ＭＳ法ＴＦＡ６＞
サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を流量３０ｍＬ／分で用いた（０−０．５分１５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配１５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、７．０−８．９分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−１５％Ａ、９．１−１０分１５％Ａ）。次のモジュール：Ｇｉｌｓｏｎ  ３０５および３０６ポンプ；Ｇｉｌｓｏｎ  ８０６検圧モジュール；Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／Ｖｉｓ１５５検出器；Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス；Ｇｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクター；Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９６８Ｄアクティブスプリッター；Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計からなるカスタム精製システムを用いた。そのシステムは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｘｃａｌｉｂｕｒ  ２．０．７ソフトウェアおよびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ  ６．０を用いて社内で作ったカスタム・ソフトウェアの組み合わせによって制御した。
【０５１５】
＜分取ＬＣ／ＭＳ法ＴＦＡ７＞
サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を流量３０ｍＬ／分で用いた（０−０．５分２５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配２５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、７．０−８．９分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−２５％Ａ、９．１−１０分２５％Ａ）。カスタム精製システムを用いた。次のモジュール：Ｇｉｌｓｏｎ  ３０５および３０６ポンプ；Ｇｉｌｓｏｎ  ８０６検圧モジュール；Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／Ｖｉｓ１５５検出器；Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス；Ｇｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクター；Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９６８Ｄアクティブスプリッター；Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計からなるカスタム精製システムを用いた。そのシステムは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｘｃａｌｉｂｕｒ  ２．０．７ソフトウェアおよびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ  ６．０を用いて社内で作ったカスタム・ソフトウェアの組み合わせによって制御した。
【０５１６】
＜分取ＬＣ／ＭＳ法ＡＡ７＞
サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配を流量３０ｍＬ／分で用いた（０−０．５分２５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配２５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、７．０−８．９分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−２５％Ａ、９．１−１０分２５％Ａ）。次のモジュール：Ｇｉｌｓｏｎ  ３０５および３０６ポンプ；Ｇｉｌｓｏｎ  ８０６検圧モジュール；Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／Ｖｉｓ１５５検出器；Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス；Ｇｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクター；Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９６８Ｄアクティブスプリッター；Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計からなるカスタム精製システムを用いた。そのシステムは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｘｃａｌｉｂｕｒ  ２．０．７ソフトウェアおよびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ  ６．０を用いて社内で作ったカスタム・ソフトウェアの組み合わせによって制御した。
【０５１７】
＜キラル分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）＞
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェア制御下で動作するＡｕｒｏｒａ  Ａ５  ＳＦＣ  ＦｕｓｉｏｎおよびＡｇｉｌｅｎｔ  １１００システムで、分析ＳＦＣを行った。そのＳＦＣシステムには、１０方カラム切換器、ＣＯ２ポンプ、調整（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）ポンプ、オーブンおよび蒸発圧力調整弁が含まれる。移動相は、流量３ｍＬ／分でメタノールの改質剤混合物を含む飲料用ＣＯ２ボンベによって供給される超臨界ＣＯ２からなるものであった。オーブン温度は３５℃とし、出口圧は１５０バールであった。移動相勾配は５％改質剤で開始し、それを流量１ｍＬ／分で０．１分間保持し、次に流量を３ｍＬ／分まで上げ、０．４分間保持した。改質剤を次の８分間をかけて３ｍＬ／分で５％から５０％まで上昇させ、次に５０％改質剤で１分間保持した（３ｍＬ／分）。０．５分間かけて（３ｍＬ／分）、勾配を５０％から５％に下げた。５μｍ粒子を充填した内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍの寸法を有するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラムを装置に取り付けた。
【０５１８】
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−３−メチルピリジン−２−イル｝ベンゾエート
実施例１Ａ
２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オール
５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（２．０２８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４．７４ｇ、８４ｍｍｏｌ）の混合物に、脱気水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物に窒素気流を５分間吹き込んだ。その反応混合物に、脱気したトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７７３ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を加えた。合わせた反応混合物に窒素を５から７分吹き込んだ。反応バイアルにキャップを施し、１００℃で終夜（１６時間）撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌ溶液との間で分配した。有機分画を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、浴温を２５℃以下に維持しながら減圧下に濃縮した。残留物を、２５％から７５％ジクロロメタン／ヘプタンで溶離を行う２２０ｇシリカゲルカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６．０２ｇ（収率８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ５．５１（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１７３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１９】
実施例１Ｂ
２，２−ジフルオロ−６−ヨード−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オール
実施例１Ａ（６．０２１５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１４．００ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ）中溶液を冷却し（−１０℃）、それにＮ−ヨードコハク酸イミド（７．７８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を２回に分けて５分間かけて加えた。反応液を同じ温度でさらに５分間撹拌し、氷浴を外し、反応混合物を環境温度で１５分間撹拌した。次に、反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた抽出液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗残留物を、２５％から７５％ジクロロメタン／ヘキサンで溶離を行う２２０ｇシリカゲルカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４．６８ｇ（収率４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ５．２７（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２９９．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０５２０】
実施例１Ｃ
エチル２−｛［（２，２−ジフルオロ−６−ヨード−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］メチル｝プロパ−２−エノエート
実施例１Ｂ（４．６６２５ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４２ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに室温で炭酸セシウム（７．６０ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を５分間撹拌した。反応混合物にエチル２−（ブロモメチル）アクリレート（２．５ｍＬ、１８．１１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を環境温度で３０分撹拌し、次に水で希釈した。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄した。固体を、７０℃の真空乾燥機で３時間乾燥し、標題化合物６．２３ｇ（粗収率９７％）を得て、それを精製せずに次の段階で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２３（ｔｄ、Ｊ＝１．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｑ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
実施例１Ｄ
エチル２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキシレート
トリブチルアミン（７．９２ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８４ｍＬ）中溶液に、２分かけてギ酸（０．６４３ｍＬ、１６．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で１０分撹拌した。実施例１Ｃ（６．２２６３ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物に窒素を５分間吹き込んだ。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３３９ｇ、１．５１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、吹き込みをさらに２から３分間続け、次に、反応フラスコにキャップを施した。反応混合物を６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、回収固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。次に、固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとブラインとの間で分配した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、残留物を、０％から１０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンで溶離を行う１２０ｇシリカゲルカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２．６９ｇ（収率６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
実施例１Ｅ
２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボン酸
実施例１Ｄ（２．６８４９ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中溶液にカリウムトリメチルシラノレート（１．４４４ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で７０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層を濃ＨＣｌ溶液で酸性とし、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次に、減圧下に濃縮して、標題化合物２．２３ｇ（収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．６７（ｓ、３Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２５６．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５２３】
実施例１Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−３−メチルピリジン−２−イル｝ベンゾエート
実施例１Ｅ（５５．６ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。オキサリルクロライド（８０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５μＬ）を加え、それによって反応混合物が発泡した。反応混合物を環境温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、２回濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（ＣＡＳ［１０８３０５７−１４−０］、５４．８ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、流量７０ｍＬ／分で１２分かけて１０％から１００％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるＷａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（Ｒ）  ＨＲ  Ｃ１８  ６μｍ  ６０Å  Ｐｒｅｐ−Ｐａｋ（Ｒ）カートリッジカラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物７１．０ｍｇ（７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
実施例２
３−｛６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−３−メチルピリジン−２−イル｝安息香酸
実施例１Ｆの生成物（５３．７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物３３．５ｍｇ（７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０８（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）−。
【０５２５】
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例３Ａ
（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボン酸
実施例１Ｅ（２．１８ｇ）を、メタノール中１００ｍｇ／ｍＬのサンプル濃度およびメタノール共溶媒を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（Ｒ）ＡＤ−Ｈカラム、２１×２５０ｍｍ、５ミクロンを用いる分取超臨界流体クロマトグラフィーによってクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（８０３ｍｇ）。［α］Ｄ２３．５＋１．６４°（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）、％ｅｅ＝９９．２％；保持時間＝１．１５８分；立体化学をＸ線解析によって確認した。
【０５２６】
実施例３Ｂ
（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボン酸
実施例１Ｅ（２．１８ｇ）を、メタノール中１００ｍｇ／ｍＬのサンプル濃度およびメタノール共溶媒を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（Ｒ）ＡＤ−Ｈカラム、２１×２５０ｍｍ、５ミクロンを用いる分取超臨界流体クロマトグラフィーによってクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（８３５ｍｇ）。［α］Ｄ２３．７−２．４３°（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）、％ｅｅ＝９４．７％；保持時間＝２．７２０分、立体化学をＸ線解析によって確認した。
【０５２７】
実施例３Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例３Ａからの生成物（０．０５２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２５ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）で処理し、次に、オキサリルクロライド（０．０７７ｍＬ、０．８８０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を環境温度で１時間撹拌し、次に濃縮した（ロータリーエバポレータ）。追加の０．５ｍＬジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。その添加／濃縮手順をさらに２回繰り返した。次に、残留物をジクロロメタン０．５ｍＬに取り、ピリジン（０．４８５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート）（ＣＡＳ［１０８３０５７−１４−０］、０．０５７ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を６０℃で終夜撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し（ロータリーエバポレータ）、残留物を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（Ｒ）  ＨＲ  Ｃ１８  ６μｍ  ６０ÅＰｒｅｐ−Ｐａｋ（Ｒ）カートリッジカラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ）で、流量７０ｍＬ／分で１２分かけて１０％から１００％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配で溶離を行う逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１１ｍｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０６−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．８４−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
実施例４
３−（６−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸
実施例３Ｃからの化合物（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．２９６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を環境温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し（ロータリーエバポレータ）、次に、残留物をアセトニトリルから２回濃縮した。残留物を真空乾燥して（７０℃）、標題化合物を得た（６．３ｍｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１１−７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．８１−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。
【０５２９】
実施例５
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例３Ｂからの生成物（５４．５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。オキサリルクロライド（８０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５μＬ）を加えた。反応混合物を環境温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、２回濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（ＣＡＳ［１０８３０５７−１４−０］、５３．８、０．１８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、流量７０ｍＬ／分で１２分かけて１０％から１００％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配で溶離を行うＷａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（Ｒ）  ＨＲ  Ｃ１８  ６μｍ  ６０Å  Ｐｒｅｐ−Ｐａｋ（Ｒ）カートリッジカラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（５０．８ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
実施例６
３−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸
実施例５からの生成物（４０．７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（４５．２ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
実施例７
メチル（３Ｒ）−１−｛６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピロリジン−３−カルボキシレート
実施例７Ａ
メチル（３Ｒ）−１−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
（Ｒ）−メチルピロリジン−３−カルボキシレート、塩酸（２０４ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−ニトロピリジン（２５０ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８７ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中混合物を水２滴で処理し、環境温度で７２時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた油状物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機部分を濃縮し、粗残留物を２０分の期間をかけて０％から７０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配を用いる２４ｇシリカゲルカートリッジを用いて精製して、標題化合物を得た（１４５ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、収率４６．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８７−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．８、７．３、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｄｑ、Ｊ＝１２．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
実施例７Ｂ
メチル（３Ｒ）−１−（６−アミノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
４ｍＬ圧力瓶中、メタノール（１．８ｍＬ）中の実施例７Ａ（１４１．３ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を５％パラジウム／炭素（含水品ＪＭ＃９）（２９．１ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を３０ｐｓｉの水素下に４０℃で１時間撹拌した。混合物をポリプロピレン膜で濾過し、濾液を濃縮した。残留物をトルエン（５ｍＬ２回）と共沸させて、標題化合物を得た（１０３ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、７．８、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｑｄ、Ｊ＝７．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２−２．０４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
実施例７Ｃ
メチル（３Ｒ）−１−｛６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピロリジン−３−カルボキシレート
実施例１Ｅからの生成物（５９．２、０．２２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。オキサリルクロライド（８０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５μＬ）を加えた。反応混合物を環境温度で１時間撹拌し、濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、２回濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。実施例７Ｂの生成物（４８．７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１７時間撹拌し、濃縮した。残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（７９．６ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．７、６．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１０．２、７．７、５．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄｔｄ、Ｊ＝１０．１、７．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
実施例８
（３Ｒ）−１−｛６−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７Ｃの生成物（７２．２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（４９．０ｍｇ、純度９０％、０．３４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物５８．７ｍｇ（６７％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１４（ｍ、１Ｈ）２．２８−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
実施例９
（３Ｒ）−１−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例９Ａ
メチル（３Ｒ）−１−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
実施例３Ｂからの生成物（２８．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。オキサリルクロライド（４０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５μＬ）を加えた。反応液を環境温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、２回濃縮した。次に、残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。実施例７Ｂの生成物（３５．７ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（２０．７ｍｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、７．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄｔ、Ｊ＝９．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
実施例９Ｂ
（３Ｒ）−１−（６−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例９Ａの生成物（１９．１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（２０．２ｍｇ、純度９０％、０．１４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物１８．９ｍｇ（８１％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４１（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
実施例１０
メチル３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
実施例１０Ａ
７−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタノン（４７ｇ、２８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４７ｍＬ、３５１ｍｍｏｌ）に溶かし、溶液を砂浴で１０分加熱して＞１００℃としたところ、その時点で固体塊が形成されていた。フラスコを冷却して環境温度とし、ヘプタン２００ｍＬを加えた。固体をスパーテルで壊し、フリット漏斗による濾過によって回収した。固体取得物を乳棒で砕き、次に、ヘプタンで洗浄した。次に、この固体をフィルター上で乾燥させて、粗中間体約６０ｇを得た。この中間体をジクロロメタン（１リットル）に溶かし、濃ＨＣｌ  １５０ｍＬとともに４０℃で３０分間撹拌した。フラスコを冷却して環境温度とし、水約１００ｍＬを加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、固体を得た。次に、固体を１：１シクロペンチルメチルエーテル：ヘプタン５００ｍＬから沈殿させて、標題化合物を得た（３５ｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
実施例１０Ｂ
メチル３−［（２Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
４ｍＬバイアルにビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（９．４４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（６．９６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２７．８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、および３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２０４ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）を入れ、混合物をジクロロエタン（１．０ｍＬ）中で５分間撹拌した。この懸濁液に、実施例１０Ａ（１００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）および水（０．０５１ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルの側面を追加のジクロロエタン（１．０ｍＬ）で洗浄した。バイアルにキャップを施し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物をシリカゲル層で濾過し、ジクロロメタンおよび次に酢酸エチルで溶離した。濾液を濃縮し、粗取得物を、２０分かけて５％から５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配を行う１２ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（１３３ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
実施例１０Ｃ
メチル３−［（２Ｒ）−７−メトキシ−４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
実施例１０Ｂ（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２９．４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）をピリジン（６４０μＬ）中６０℃で終夜撹拌した。追加の０．３当量（７ｍｇ）のＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、６０℃での加熱を１２時間続けた。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル混合物を、次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機部分を濃縮し、粗取得物を２０分間かけて５％から２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行う１２ｇシリカゲルカートリッジを用いて精製して、標題化合物を得た（１０７ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
実施例１０Ｄ
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート塩酸塩
２５０ｍＬ丸底フラスコに、実施例１０Ｃ（３．７４ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（０．３４３ｇ、１．５１０ｍｍｏｌ）を入れ、それを酢酸（２７．４ｍＬ）に懸濁させた。フラスコをＨ２風船でパージし、次に、１気圧のＨ２下に７時間を撹拌した。反応は６時間後に進行停止したように思われた。追加の５ｍｏｌ％酸化白金（ＩＶ）を加え、反応液を環境温度でさらに１時間進行させた。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３５ｍＬ）に溶かし、環境温度でＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、５．４８ｍＬ、２１．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を環境温度で１時間高撹拌し、得られた固体を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した（５ｍＬで２回）。次に、固体を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍＬおよびジオキサン４ｍＬの混合物中５０℃で１時間加熱した。固体を濾取し、真空乾燥機で４０℃で乾燥させて、標題化合物を得た（２．２７ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６９（ｓ、３Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、６．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９７（Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ）＋。
【０５４１】
実施例１０Ｅ
メチル３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
実施例１Ｅからの生成物（５１．７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、実施例１０Ｄ（５８．６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（７２．３ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（９０．４ｍｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０６（ｄｔ、Ｊ＝４．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄｔ、Ｊ＝６．７、５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔｄ、Ｊ＝７．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８−６．４２（ｍ、２Ｈ）、５．４６−５．２９（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２７−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
実施例１１
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
実施例１０Ｅの生成物（８０．２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（４８．８ｍｇ、純度９０％、０．３１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、混合物を環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（６９．０ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄｔ、Ｊ＝５．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｔｄ、Ｊ＝７．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．５７−６．４２（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１７．７、１５．２、７．１、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５３８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４３】
実施例１２
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
実施例１０Ｄの生成物（０．０７０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および実施例３Ａの生成物（０．０５２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）中混合物をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７７ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を環境温度で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し（ロータリーエバポレータ蒸発）、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（３４ｍｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、４．０、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．８２−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．５１−６．３９（ｍ、２Ｈ）、５．４７−５．２８（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５５２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４４】
実施例１３
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例１２からの化合物（０．０３０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中溶液をカリウムトリメチルシラノレート（０．０１５ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を環境温度で終夜撹拌した。その後、反応混合物をジクロロメタン２ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ  １ｍＬで処理した。混合物を３０分高撹拌し、次に、酢酸エチル１０ｍＬで希釈した。相を分離し、有機層を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した（ロータリーエバポレータ）。粗取得物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（１７ｍｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．６８−６．４１（ｍ、３Ｈ）、５．６５−５．３８（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、５．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５３８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４５】
実施例１４
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例１４Ａ
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
実施例３Ｂからの生成物（２６．９、０．１０４ｍｍｏｌ）、実施例１０Ｄからの生成物（３７．５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８．１ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を６０℃で７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（４０．１ｍｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０６（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７−５．２８（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）。）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５５２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４６】
実施例１４Ｂ
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例１４Ａの生成物（３７．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（２４．４ｍｇ、純度９０％、０．１７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（２３．７ｍｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５−５．２４（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５３８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４７】
実施例１５
メチル４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
実施例１５Ａ
メチル４−［（２Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３０．６ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４．１６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（２．１２３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（１．５６５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を入れ、次に、１，２−ジクロロエタン（８５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を環境温度で１０分撹拌し、その時点で実施例１０Ａ（１５ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）と次に水（７．６７ｇ、４２６ｍｍｏｌ）および追加の１，２−ジクロロエタン８５ｍＬを加えて、フラスコの側面を洗った。反応液を、砂浴で６０℃（内部温度）で３６時間加熱した。フラスコを冷却して室温とし、懸濁液を１インチシリカ層で濾過し、ジクロロメタンで溶離した。濾液を濃縮して、粗固体を得た。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）およびヘプタン（１００ｍＬ）を加え、固体をスパーテルで壊した。得られた懸濁液を、高撹拌しながら６０℃で１時間加熱した。次に、混合物を冷却して環境温度とし、得られた固体をフリット漏斗での濾過によって回収して、標題化合物１０．５４ｇ（収率３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
実施例１５Ｂ
メチル４−｛（２Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）イミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
実施例１５Ａ（２ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を脱水ピリジン１５ｍＬに溶かした。Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０７３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で１６時間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、濃縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。有機抽出液を減圧下に濃縮し、８０ｇシリカゲルカラムで２０分かけて１０％から４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（ＥおよびＺオキシムの１０：１混合物、２．５７ｇ、収率９６％）。主要異性体の分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
実施例１５Ｃ
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
３００ｍＬステンレスリアクター中、酢酸（３００ｍＬ）を実施例１５Ｂ（２０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）および５％Ｐｔ／Ｃ含水品（１．５ｇ湿重量、５８．９％水、０．８８４ｇまたは４．４２％乾燥基準）に加えた。ヘッドスペースをアルゴンで不活性とし、次に水素で３０ｐｓｉに加圧した。混合物を環境温度で３０ｐｓｉの水素下に１８時間振盪した。リアクターを換気し、反応混合物を０．４５μｍ  ＧＨＰ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ（Ｒ）膜で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗取得物６０ｇを得た。４：１ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン２５０ｍＬ中、透明溶液となるまで粗取得物を７０℃で加熱した。ＨＣｌ（３Ｍシクロペンチルメチルエーテル中溶液、４７．９ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下し、固体が反応混合物から沈殿した。フラスコを１時間かけて放冷して環境温度とし、得られた沈殿を濾取した。固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し（１００ｍＬで２回）、漏斗で乾燥させた。トルエン（２０ｍＬ）中、得られた固体をさらに７０℃で３０分加熱して、さらなる不純物を除去した。冷却して環境温度とした後、得られた固体を濾取し、トルエン７５ｍＬおよびヘプタン１００ｍＬで洗浄し、次に乾燥させて恒量として、標題化合物１９．８ｇ（収率７９％）を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６７（ｓ、３Ｈ）、８．０８−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．１Ｈｚ、３Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｑ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９７．１（Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ）＋。
【０５５０】
実施例１５Ｄ
メチル４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
実施例１Ｅからの生成物（５０．８、０．１９７ｍｍｏｌ）、実施例１５Ｃからの生成物（６９．２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（７３．３ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。反応液を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（７３．４ｍｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０５−７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．５８−６．４２（ｍ、２Ｈ）、５．４６−５．２８（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｄｄｄｄ、Ｊ＝２３．６、１３．１、６．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５５２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５１】
実施例１６
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
実施例１５Ｄの生成物（６５．８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（３４．５ｍｇ、純度９０％、０．２４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（４３．６ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０４−７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．５７−６．４２（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｔｄｄ、Ｊ＝１５．０、６．４、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｄｄｄｄ、Ｊ＝２４．０、１３．０、６．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、１Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５３８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５２】
実施例１７
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
実施例１５Ｃからの生成物（０．０７０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および実施例３Ａの生成物（０．０５２ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の（０．５ｍＬ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびピリジン（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７７ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し（ロータリーエバポレータ）、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（６２ｍｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０６−７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６−５．３０（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５５２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５３】
実施例１８
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
テトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）中の実施例１７からの生成物（０．０５０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をカリウムトリメチルシラノレート（０．０２５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を環境温度で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン２ｍＬおよび１Ｎ  ＨＣｌ  １ｍＬで希釈し、環境温度で３０分高撹拌した。次に、それを酢酸エチル１０ｍＬで希釈し、水５ｍＬおよびブライン５ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した（ロータリーエバポレータ）。粗取得物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（３１ｍｇ、収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．６７−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．８２−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．５０−６．３９（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２９−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｑ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５３８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５４】
実施例１９
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
実施例３Ｂからの生成物（５０．４、０．１９５ｍｍｏｌ）、実施例１５Ｃからの生成物（７４．１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７．１ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（９１．３ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０５−７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４−５．３１（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、６．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５５２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５５】
実施例２０
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例１９の生成物（８３．５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（４８．８ｍｇ、純度９０％、０．３４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（５３．３ｍｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９７（ｓ、１Ｈ）、８．０４−７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｄｄｔ、Ｊ＝１５．３、１１．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、６．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｑ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５３８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５６】
実施例２１
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
実施例２１Ａ
メチル３−［（２Ｒ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
２０ｍＬバイアルにビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（５６．９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（４１．９ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１６７ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）、および３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１２３１ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をジクロロエタン（５ｍＬ）中で５分間撹拌した。この懸濁液に、４Ｈ−クロメン−４−オン（ＣＡＳ１１０１３−９７−１）（５００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および水（０．３０８ｍＬ、１７．１１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルの側面を追加のジクロロエタン（５ｍＬ）で洗浄した。バイアルにキャップを施し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物をシリカゲルおよび珪藻土の層で濾過し、酢酸エチルで溶離した。濾液を濃縮し、粗取得物を４０分かけて５％から５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配での４０ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（３２９ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ、収率３４．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１６（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５５７】
実施例２１Ｂ
メチル３−［（２Ｒ）−４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
実施例２１Ａ（１３．３５ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１２５ｍＬ）中のメトキシルアミン塩酸塩（１１．８５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を加熱して６０℃として３０分経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと飽和塩化アンモニウムとの間で分配した。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、水、およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘプタン（１００ｍＬ）を残留物に加え、混合物を加熱して溶液を得て、次に冷却した。沈殿を濾取し、ヘプタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、２０分かけて１０％から３０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、追加の取得物（２．４ｇ）を得た。標題化合物の合計収量は１３．９ｇであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、７．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
実施例２１Ｃ
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
１リットル丸底フラスコ中、メチル３−［（２Ｒ）−４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート（１３．９ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を氷酢酸１１０ｍＬに溶かし、酸化白金（ＩＶ）（０．５０７ｇ、２．２３２ｍｍｏｌ、０．０７５当量）を加えた。フラスコをＨ２風船でパージし、次に混合物を１気圧のＨ２下に１６時間撹拌した。追加の酸化白金（ＩＶ）（０．５０７ｇ、２．２３２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応を続けた（合計２２時間）。混合物をフリット漏斗で濾過し、濾液を５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗取得物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１４０ｍＬ）に溶かし、混合物を高撹拌しながら、塩化アセチル（６．３５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）のメタノール（１８．０６ｍＬ、４４６ｍｍｏｌ）中予混合溶液を滴下した。混合物を環境温度で１時間撹拌し、固体をフリット漏斗を用いて濾取した。固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて恒量として、標題化合物８．６ｇ（収率６０％）を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９０（ｓ、３Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．５４−５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、６．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｑ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６７（Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ）＋。
【０５５９】
実施例２１Ｄ
メチル３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
実施例１Ｅ（０．０７８３ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキサイド（ＨＡＴＵ、０．１７３ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で１５分間撹拌した。実施例２１Ｃの生成物（０．０９７ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１２ｍＬ、１．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から７５％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンで溶離する２４ｇシリカゲルカートリッジを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．１２１ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．６６（ｄ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．９２（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．３、１１．１、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１、３．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝２１．２、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄｄ、Ｊ＝７４．１、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２−５．３６（ｍ、１Ｈ）、５．４４−５．５７（ｍ、１Ｈ）、５．６７（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝５０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄｄｄｄ、Ｊ＝８．１、７．０、６．１、１．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｔ、Ｊ＝１５．４、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１２．３、７．９、２．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄｔ、Ｊ＝１５．１、７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｔ、Ｊ＝１１．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６０】
実施例２１Ｅ
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
実施例２１Ｄの生成物（０．１１８ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（０．０３５ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、５０℃で１時間１５分撹拌した。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機部分を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う２４ｇシリカゲルカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．０９７ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．６８（ｄｄ、Ｊ＝１９．８、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｑｄ、Ｊ＝１１．３、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、０Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄｄ、Ｊ＝６０．６、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｐ、Ｊ＝８．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．８８７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｔ、Ｊ＝１１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３７．７４（ｍ、１Ｈ）、８．０３８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５０８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６１】
実施例２２
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例２２Ａ
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
実施例３Ｂからの生成物（２７．９、０．１０８ｍｍｏｌ）、実施例２１Ｃからの生成物（３５．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１．４ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（３７．３ｍｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０９−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｑｄ、Ｊ＝９．０、７．７、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）。）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６２】
実施例２２Ｂ
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例２２Ａの生成物（３４．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（２３．３ｍｇ、純度９０％、０．１６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（２１．９ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０２（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９−５．３６（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５０８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６３】
実施例２３
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例２３Ａ
メチル４−［（２Ｒ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
２０ｍＬバイアル中、ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（０．３４１ｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（０．２５２ｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１．００４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（４．０４ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（８ｍＬ）の混合物を室温で５分間撹拌し、次に４Ｈ−クロメン−４−オン（ＣＡＳ１１０１３−９７−１、１．５ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）および水（０．２５６ｍＬ、１４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで溶離を行う珪藻土の層で濾過した。濾液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、５％から４０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行う１００ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（１．６６ｇ、収率５７．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１６−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．０２（ｍ、２Ｈ）、５．５６（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．１３−２．８６（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）２８３（Ｍ＋１）＋。
【０５６４】
実施例２３Ｂ
メチル４−［（２Ｒ）−４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
実施例２３Ａ（１．６５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．９５９ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン、塩酸（０．９７６ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を６０℃で終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をエーテルで洗浄して、標題化合物を得た（１．７５８ｇ、収率９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１６−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
実施例２３Ｃ
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
実施例２３Ｂからの生成物（１．７５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）中の５％白金（０．０５当量）／炭素で処理した。反応混合物を室温で水素（１気圧）下に２４時間撹拌した。反応混合物を珪藻土層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを残留物に加え、次に４Ｍ  ＨＣｌ／テトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿固体を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物の塩酸塩を得た（１．２ｇ、収率６６．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝２３．２、７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６７（Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ）＋。
【０５６６】
実施例２３Ｄ
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
実施例３Ｂからの生成物（４８．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、実施例２３Ｃからの生成物（６２．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７．８ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（５０．０ｍｇ、５１．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０−５．３８（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、６．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６７】
実施例２３Ｅ
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例２３Ｄの生成物（５０．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（３９．４ｍｇ、純度９０％、０．２７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、混合物を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（２８．０ｍｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２−５．３６（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５０８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６８】
実施例２４
Ｎ−（２−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド
実施例２４Ａ
３，６−ジクロロピリダジン−４−アミン
５００ｍＬステンレス製圧力瓶中、３，４，６−トリクロロピリダジン（２５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を１４．８Ｎ水酸化アンモニウム（２００ｍＬ）に加えた。混合物を７５℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却して環境温度とし、標題化合物１７ｇ（７６％）を固体として濾取した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１６（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
実施例２４Ｂ
Ｎ−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
１リットル丸底フラスコ中、実施例２４Ａ（１０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を脱水テトラヒドロフラン２００ｍＬに懸濁させ、氷水浴でフラスコを冷却して内部温度＜５℃とした。水素化ナトリウム（５．３７ｇ、１３４ｍｍｏｌ、２．２当量、鉱油中６０％分散品）を、添加時に温度を＜１０℃に維持しながら２分かけて少量ずつ加えた。全てのＮａＨを添加したら、ピバロイルクロライド（７．８８ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を５分かけて滴下し、その際に内部温度を２０℃以下に維持した。添加が完了したら、フラスコを昇温させて環境温度として１５分経過させた。フラスコを冷却して＜５℃とし、混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で反応停止した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗標題化合物１５ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
実施例２４Ｃ
Ｎ−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例２４Ｂからの粗Ｎ−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１５ｇ）を氷酢酸２００ｍＬに溶かし、加熱して１１０℃として３時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、次に残留物をジクロロメタンで２２０ｇシリカゲルカラムに直接負荷し、２０分かけての０％から５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離して、標題化合物１０．０６ｇ（２段階で収率７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１１．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２２８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０５７１】
実施例２４Ｄ
Ｎ−（６−クロロ−２−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例２４Ｃ（５．９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（４．０７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（７．７５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６４．２ｍＬ）に懸濁させた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、５．７４ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を無希釈で加え、環境温度で高撹拌しながら滴下し、添加が完了したら全ての固体が溶解した。ＤＩＡＤの添加中、内部温度は３０℃に上昇した。混合物を濃縮して約２０ｍＬとし、３３０ｇシリカゲルカラムに直接負荷し、３０分かけての０％から２５％酢酸エチル／ヘプタンで溶離して、標題化合物８．６９ｇ（収率９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、４．６３−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ３４２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５７２】
実施例２４Ｅ
Ｎ−（２−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例１５Ｄからの実施例２４Ｄ（８．４３ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ）をトルエン（１３１ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３２．７ｍＬ）の混合物に溶かし、得られた二相混合物にＮ２を２０分間吹き込んだ。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４１７ｇ、１．２２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびフェニルボロン酸（４．４８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却して環境温度とし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を２０分かけて１２０ｇシリカゲルカラムで０％から２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９．３６ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．３６（ｍ、３Ｈ）、４．７３−４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３８４．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５７３】
実施例２４Ｆ
４−アミノ−２−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例２４Ｅ（９．３５ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール１００ｍＬに溶かし、ナトリウムメタノレート（１１．０９ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を５０℃で３０分加熱し、次に冷却して環境温度とした。次に、混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとブラインとの間で分配した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１０分かけての２５％から１００％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンと、次に１００％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１０分で溶離を行う８０ｇシリカゲルカートリッジで精製して、標題化合物６．０２ｇ（６．０２ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７８−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３３（ｍ、３Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．７０−４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３００．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５７４】
実施例２４Ｇ
Ｎ−（２−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド
実施例１Ｅの生成物（５９．３ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。オキサリルクロライド（８０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５μＬ）を加えた。反応混合物を環境温度で１時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、２回濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。実施例２４Ｆの生成物（６１．１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を流量７０ｍＬ／分で１２分かけて１０％から１００％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるＷａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（Ｒ）  ＨＲ  Ｃ１８  ６μｍ  ６０Å  Ｐｒｅｐ−Ｐａｋ（Ｒ）カートリッジカラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（６５．５ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｔ、Ｊ＝１２．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５４０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５７５】
実施例２５
Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド
メタノール（１ｍＬ）中の実施例２４Ｇの生成物（５９．１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）に、塩酸（３Ｍ、５０μＬ）を加えた。反応混合物を環境温度で１７時間撹拌し、濃縮した。残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（５１．０ｍｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、８．５、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄｑ、Ｊ＝９．５、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７−３．３８（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
実施例２６
（７Ｒ）−Ｎ−（２−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド
実施例３Ｂの生成物（５１．８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。オキサリルクロライド（８０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５μＬ）を加え、それによって反応混合物が発泡した。反応混合物を環境温度で１時間撹拌し、次にそれを濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、２回濃縮した。次に、残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。実施例２４Ｆの生成物（６６．１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残留物を、流量７０ｍＬ／分で１２分かけて１０％から１００％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるＷａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（Ｒ）  ＨＲ  Ｃ１８  ６μｍ  ６０Å  Ｐｒｅｐ−Ｐａｋ（Ｒ）カートリッジカラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（４８．７ｍｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５４０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５７７】
実施例２７
（７Ｒ）−Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド
実施例２６（４３．７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液に塩酸（３Ｍ、５０μＬ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（３５．７ｍｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−３．９８（ｍ、５Ｈ）、３．４３（ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５００．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０５７８】
実施例２８
メチル３−［３−シクロプロピル−５−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］ベンゾエート
実施例２８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（２，２−ジメチルプロパンアミド）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］ベンゾエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．７１ｍＬ）中の実施例２４Ｃ（１．２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）に、ビス（キノリン−８−イルオキシ）銅（０．０９２ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７２２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）と、次にｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードベンゾエート（２．０６６ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、混合物を１１５℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、酢酸エチルで希釈し、綿を詰めた２５ｍＬ注射器で濾過した。濾液を５０％ブライン（３回）および１００％ブラインで洗浄し、次に濃縮した。残留物を、３０分かけての０％から５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する４０ｇシリカゲルカラムを用いて精製して、標題化合物１．１０ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
【０５７９】
実施例２８Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−シクロプロピル−５−（２，２−ジメチルプロパンアミド）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］ベンゾエート
実施例２８Ａ（１．０８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびトリス（（（Ｚ）−４−オキソペンタ−２−エン−２−イル）オキシ）鉄（０．０９４ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２４．１９ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２．４１９ｍＬ）を加えた。得られた明赤色溶液を冷却して＜５℃（氷浴）とし、温度が５℃を超えない速度で赤色が消失するまで１．０Ｍシクロプロピルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン中溶液（６．６５ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、残りのシクロプロピルマグネシウムブロマイド溶液の滴下を、得られる暗黒色が各液滴添加の間で消失するような速度で行った。追加の０．２当量のシクロプロピルマグネシウムブロマイド溶液を加え、次に飽和塩化アンモニウム（０．５ｍＬ）を加えて反応停止した。次に、混合物を、３０分かけての０％から３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行う４０ｇシリカゲルカラムに直接負荷して、標題化合物７８０ｍｇ（７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、９Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．０２−０．９０（ｍ、４Ｈ）。
【０５８０】
実施例２８Ｃ
メチル３−（５−アミノ−３−シクロプロピル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ベンゾエート
実施例２８Ｂ（７６０ｍｇ、１．８４７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムメトキシド（１．２６７ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で窒素下に加熱した。４時間後、反応混合物をメタノール（３ｍＬ）中の塩化アセチル（０．６５７ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）で酸性とし、加熱を１５分間続けた。次に、混合物を減圧下に濃縮し、次に残留物を２５ｇシリカカラムに直接負荷し、２０分かけての２０％から７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離して、標題化合物４１０ｍｇ（７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．０４−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０５８１】
実施例２８Ｄ
メチル３−［３−シクロプロピル−５−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］ベンゾエート
実施例３Ｂの生成物（３５．４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。オキサリルクロライド（８０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５μＬ）を加え、それによって反応混合物が発泡した。反応混合物を環境温度で１時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、２回濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。実施例２８Ｃの生成物（４２．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、流量７０ｍＬ／分で１２分かけての１０％から１００％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるＷａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（Ｒ）  ＨＲ  Ｃ１８  ６μｍ  ６０Å  Ｐｒｅｐ−Ｐａｋ（Ｒ）カートリッジカラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（２５．９ｍｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｔｔ、Ｊ＝８．３、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．０３−０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｄｄｄ、Ｊ＝６．６、５．１、３．７Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８２】
実施例２９
３−［３−シクロプロピル−５−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］安息香酸
実施例２８Ｄの生成物（２２．９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（９．０ｍｇ、純度９０％、０．０６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（１４．８ｍｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．１７（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｄｔ、Ｊ＝８．６、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．８５−０．７０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
実施例３０
４−｛３−シクロプロピル−５−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝安息香酸
実施例３０Ａ
Ｎ−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．５６ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（２．０４５３ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキサイド（ＨＡＴＵ、３．７００ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次に実施例２４Ａ（１．４２９ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（４．７１ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４００ｍＬで希釈した。水層を除去し、有機部分を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。反応溶液をシリカゲル（５ｇ）に吸着させ、５％から１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行う１５０ｇシリカゲルカートリッジを用いて精製して、標題化合物を得た（０．７５２ｇ、１．９３７ｍｍｏｌ、収率２２．９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｑ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｑ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８４】
実施例３０Ｂ
Ｎ−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
実施例３０Ａ（０．７４２ｇ、１．９１２ｍｍｏｌ）の酢酸（４．０ｍＬ）中溶液を１２０℃で４時間撹拌した。減圧下に体積を半量に減らし、反応混合物を冷却して室温としたところ、沈殿が生成した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、混合物を９０分間高撹拌した。混合物を濾過し、固体を追加のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を回収し、濃縮して、主要異性体の標題化合物を得た（０．５６９ｇ、１．５３９ｍｍｏｌ、収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．４０（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｑ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｑ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３６８（Ｍ−Ｈ）−。小分子Ｘ線結晶分析によって、立体化学を確認した。
【０５８５】
実施例３０Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−３−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ベンゾエート
密閉２０ｍＬシンチレーションバイアル中、実施例３０Ｂ（０．５０７ｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）、ビス（キノリン−８−イルオキシ）銅（０．０３４ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２７ｇ、１．６４６ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードベンゾエート（０．４４３ｍＬ、１．６４６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７４ｍＬ）に懸濁させた。バイアルの内容物を、加熱ブロックにおいて１２０℃で７２時間加熱した。反応混合物を塩化アンモニウム４ｍＬで希釈し、次に濾過した。濾液を、３０分かけての５％から１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行う４０ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（８８ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、収率１９．９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０２−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８６】
実施例３０Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−クロロ−５−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝ベンゾエート
実施例１Ｅ（５９．３ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、次にジクロロメタン０．３ｍＬ中のオキサリルクロライド（８０μＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を環境温度で３０分撹拌し、次に濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かし、２回濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かし、この溶液を実施例３０Ｃ（８８ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１７７μＬ、２．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応液を５０℃で６時間撹拌した。溶媒を窒素気流下に除去し、粗取得物を、２０分かけての５％から１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行う１２ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０６−７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
実施例３０Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−シクロプロピル−５−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝ベンゾエート
実施例３０Ｄ（４９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびトリス（（（Ｚ）−４−オキソペンタ−２−エン−２−イル）オキシ）鉄（１．５４０ｍｇ、４．３６μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００μＬ）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（８０μＬ）中混合物を氷浴で冷却して０℃とし、１．０Ｍシクロプロピルマグネシウムブロマイド／テトラヒドロフラン（２１８μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応は黒色に変わり、次に薄くなって明黄色様褐色となった。追加のシクロプロピルマグネシウムブロマイド溶液４０μＬを加え、反応混合物を氷浴でさらに１０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（３滴）を加えて反応停止した。次に、反応混合物をシリカゲル（１ｇ）と合わせ、濃縮した。粗取得物をシリカゲル（１ｇ）に吸着させ、３０分かけての５％から４０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンの勾配で溶離を行う１２ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率６０．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、０．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．８８−０．８２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
実施例３０Ｆ
４−｛３−シクロプロピル−５−［（２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル）アミノ］−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝安息香酸
実施例３０Ｅ（２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２１６μＬ）中懸濁液に、塩酸（６Ｍ、１０８μＬ）を加えた。得られた溶液を５０℃で３時間加熱した。混合物を窒素気流下に濃縮し、残留物を、３：１：４酢酸エチル：エタノール：ヘプタン溶媒系で溶離を行う４ｇシリカゲルカートリッジを用いて精製して、標題化合物を得た（２１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０９（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、８．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｄｔ、Ｊ＝８．５、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
実施例３１
４−［３−シクロプロピル−５−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］安息香酸
実施例３１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−クロロ−５−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］ベンゾエート
実施例３Ａ（５０．６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、次にオキサリルクロライド（０．２８０ｍＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）／ジクロロメタンを滴下した。反応混合物を環境温度で３０分撹拌し、次に濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かし、２回濃縮した。次に、残留物をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かし、この溶液を実施例３０Ｃ（６０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１２１ｍＬ、１．４９２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を昇温させて５０℃とした。７時間後、混合物を窒素気流下に濃縮し、粗取得物を、２０分かけての５％から１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行う１２ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（４８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率４５．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０６−７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９０】
実施例３１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−シクロプロピル−５−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］ベンゾエート
実施例３１Ａ（４９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびトリス（（（Ｚ）−４−オキソペンタ−２−エン−２−イル）オキシ）鉄（１．５４０ｍｇ、４．３６μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００μＬ）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（８０μＬ）中混合物を氷浴で冷却して０℃とし、１．０Ｍシクロプロピルマグネシウムブロマイド／テトラヒドロフラン（２１８μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液は黒色に変わり、次に薄くなって明黄色様褐色となった。追加のシクロプロピルマグネシウムブロマイド溶液４０μＬを加え、反応混合物をさらに１０分間氷浴で撹拌した。飽和塩化アンモニウム（３滴）を加えて反応停止した。反応混合物をシリカゲル（１ｇ）に吸着させた。シリカゲルに吸着させた粗取得物を、３０分かけての５％から４０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンの勾配で溶離を行う１２ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率２８．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｔｔ、Ｊ＝８．３、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、１．００−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．８３−０．７９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９１】
実施例３１Ｃ
４−［３−シクロプロピル−５−｛［（７Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］安息香酸
実施例３１Ｂ（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０８μＬ）中懸濁液に６Ｍ塩酸（５４．１μＬ）を加えた。得られた溶液を５０℃で７時間加熱し、次に溶液を窒素気流下に濃縮した。残留物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと次に酢酸エチルで溶離を行う４ｇシリカゲルカートリッジを用いて精製して、標題化合物を得た（７．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率５９．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．１３（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０８−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｔｔ、Ｊ＝８．３、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｄｔ、Ｊ＝８．７、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．８４−０．７９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９２】
実施例３２
４−［３−シクロプロピル−５−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］安息香酸
実施例３２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−クロロ−５−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］ベンゾエート
実施例３Ｂ（５０．６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、次にオキサリルクロライド（０．２８０ｍＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）／ジクロロメタンを滴下した。反応混合物を環境温度で３０分撹拌し、次に濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かし、２回濃縮した。次に、残留物をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かし、この溶液を実施例３０Ｃ（６０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１２１ｍＬ、１．４９２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を昇温させて５０℃とした。５時間議後、揮発分を窒素気流下に除去し、粗取得物を、２０分かけての５％から１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行う１２ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（４５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率４２．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９３】
実施例３２Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−シクロプロピル−５−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］ベンゾエート
実施例３２Ａ（４３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびトリス（（（Ｚ）−４−オキソペンタ−２−エン−２−イル）オキシ）鉄（２．２ｍｇ、６．２３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００μＬ）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（８０μＬ）中混合物を氷浴で冷却して０℃とし、１．０Ｍシクロプロピルマグネシウムブロマイド／テトラヒドロフラン（１９１μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液は黒色に変わり、次に薄くなって明黄色様褐色となった。追加のシクロプロピルマグネシウムブロマイド溶液４０μＬを加え、反応混合物をさらに１０分間氷浴で撹拌した。飽和塩化アンモニウム（３滴）を加えて反応停止した。次に、反応混合物をシリカゲルに吸着させ、溶媒を除去した。シリカゲルに吸着させた粗取得物を、３０分かけての５％から４０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンの勾配で溶離を行う１２ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率４１．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．０３−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｔｔ、Ｊ＝８．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、１．０１−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．８３−０．７８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
実施例３２Ｃ
４−［３−シクロプロピル−５−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］安息香酸
実施例３２Ｂ（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１６μＬ）中懸濁液に６Ｍ塩酸（５８．０μＬ）を加えた。得られた溶液を５０℃で７時間加熱した。揮発分を窒素気流下に除去し、得られた残留物を、最初にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで溶離し、次に酢酸エチルで溶離する４ｇシリカゲルカートリッジを用いて精製して、標題化合物を得た（８．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率６５．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．１３（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０５−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｔｔ、Ｊ＝８．３、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、０．９８−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝６．４、４．８、３．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
実施例３３
メチル４−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−フェニルオキサン−２−イル］ベンゾエート
および
メチル４−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−フェニルオキサン−２−イル］ベンゾエート
実施例３３Ａ
メチル３−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）ベンゾエート
メチル３−ホルミルベンゾエート（２．６４ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）を、ヨウ化カリウム（８．０１ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、塩化第一スズ（４．５７ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパ−１−エン（２．０８７ｍＬ、２４．１２ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に加えた。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を環境温度で２時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。５％から３０％勾配での酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行う５０ｇシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を得た（３．０ｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６−５．７３（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．５９−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５９６】
実施例３３Ｂ
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−フェニルオキサン−２−イル］ベンゾエート
ベンゼン（１５ｍＬ）中の実施例３３Ａからのメチル３−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）ベンゾエート（１．８５６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）に、ベンズアルデヒド（１．９ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）および酢酸（１．６５ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加え、次に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート（２．２５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を反応媒体に加え、次に酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。この反応で得られたアセチル化中間体であるメチル３−［４−（アセチルオキシ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゾエートをＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ）を加えた。混合物を環境温度で０．５時間撹拌し、次に濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘプタン（５％から３０％）で溶離を行うシリカゲル（５０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を得た（８６５ｍｇ、収率３０．７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９７】
実施例３３Ｃ
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−４−オキソ−６−フェニルオキサン−２−イル］ベンゾエート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の実施例３３Ｂ（８６０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）に、クロロクロム酸ピリジニウム（５９３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を珪藻土層で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘプタン（５％から２０％）で溶離を行う２５ｇシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を得た（８２０ｍｇ、収率９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１２（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．９、１０．６、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．６４（ｍ、４Ｈ）。
【０５９８】
実施例３３Ｄ
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−４−（メトキシイミノ）−６−フェニルオキサン−２−イル］ベンゾエート
実施例３３Ｃ（８００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４２３ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４３１ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、それをブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（６２５ｍｇ、収率７１．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１２（ｑ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄｔ、Ｊ＝１２．３、７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔｔ、Ｊ＝７．５、４．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄｄｄ、Ｊ＝３２．８、１４．９、１１．６、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．５７（ｄｄｔ、Ｊ＝１４．５、８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄｔ、Ｊ＝１４．１、４．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、１１．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｄｔ、Ｊ＝１４．６、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
実施例３３Ｅ
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−アミノ−６−フェニルオキサン−２−イル］ベンゾエート
および
実施例３３Ｆ
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−６−フェニルオキサン−２−イル］ベンゾエート
１００ｍＬ圧力瓶中、実施例３３Ｄ（５００ｍｇ、１．４７３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ラネー（Ｒ）−ニッケル２８００、水スラリー（１．５ｇ）を加えた。混合物に３０ｐｓｉの水素を入れ、環境温度で１６時間撹拌し、珪藻土層で濾過し、減圧下に濃縮した。０％から１５％の勾配でのＣＨ３ＯＨ／酢酸エチルで溶離を行う１００ｇシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製によって、第１の溶出分画（１２５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、収率２７．２％）を得て、それはメチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−アミノ−６−フェニルオキサン−２−イル］ベンゾエート（実施例３３Ｅ）を含んでいた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０８（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．１９−５．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｑ、Ｊ＝４．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｑｔ、Ｊ＝７．０、３．１Ｈｚ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。第２の溶出分画（２４２ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ、収率５２．８％）は、メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−６−フェニルオキサン−２−イル］ベンゾエート（実施例３３Ｆ）を含んでいた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０７（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．３、１１．４、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｔｔ、Ｊ＝１１．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｄｔｔ、Ｊ＝１２．７、４．１、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．０、１１．３、７．９Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６００】
実施例３３Ｇ
メチル４−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−フェニルオキサン−２−イル］ベンゾエート
および
メチル４−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−フェニルオキサン−２−イル］ベンゾエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例３Ｂ（９９ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキサイド（ＨＡＴＵ、２２０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分撹拌し、次に実施例３３Ｆ（１２０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）と次にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６９ｍＬ、１．５４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で２時間撹拌した。混合物を、後処理せずに２４ｇシリカゲルカートリッジに直接負荷し、５％から４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１６５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５５０（Ｍ−Ｈ）−。
【０６０１】
実施例３４
４−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−フェニルオキサン−２−イル］安息香酸
および
４−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−６−フェニルオキサン−２−イル］安息香酸
メタノール（４ｍＬ）中の実施例３３Ｇ（１４０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）に、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を環境温度で終夜撹拌した。次に、反応混合物を濃縮した。水（２ｍＬ）を残留物に加え、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを１から２に調節した。沈殿を濾取し、真空乾燥機で５０℃で乾燥させて、標題化合物の混合物（１１２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．３、４．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｔ、Ｊ＝１１．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｔｔ、Ｊ＝１２．０、７．７、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄｑｄ、Ｊ＝１８．３、１１．９、６．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５３６（Ｍ−Ｈ）−。
【０６０２】
実施例３５
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
実施例３５Ａ
エチル４−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブタノエート
５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（９．９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ、０．３４３ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９４ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加えた。０．５Ｍ４−エトキシ−４−オキソブチル亜鉛ブロマイド／テトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を、環境温度で窒素下に１５分かけて反応混合物に加えた。２２℃から４２℃への若干の発熱が認められた。反応混合物を環境温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌ溶液との間で分配した。有機部分を分離し、ブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から１０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンで溶離を行う２２０ｇシリカゲルカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（８．９６ｇ、収率７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．９５（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６０３】
実施例３５Ｂ
エチル４−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルブタノエート
ジイソプロピルアミン（５．８５ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を冷却し（−７８℃）、それに２．５Ｍ  Ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（１５．１１ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をその温度で２０分間撹拌した。実施例３５Ａ（８．９４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を反応混合物に−７８℃で滴下し、溶液を同じ温度で３０分撹拌した。次に、ヨードメタン（６．１６ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に１回で加え、フラスコを１４時間かけて昇温させて環境温度とした。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、０％から２５％ジクロロメタン／ヘプタンで溶離を行う２２０ｇカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（７．７８ｇ、収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１９−１．２４（ｍ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｄｑｄ、Ｊ＝８．１、７．０、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１、６．８、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６０４】
実施例３５Ｃ
エチル４−（６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルブタノエート
実施例３５Ｂ（７．７６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（５．３１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）および塩化鉄（ＩＩＩ）（１．３１９ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、残留物を、０％から２０％ジクロロメタン／ヘプタンで溶離を行う２２０ｇシリカゲルカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（９．３３ｇ、収率９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｄｑｄ、Ｊ＝８．０、７．０、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）。
【０６０５】
実施例３５Ｄ
４−（６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルブタナール
実施例３５Ｃ（２．５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のヘキサン（２５ｍＬ）中溶液を冷却し（−７８℃）、それに１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン溶液（７．１９ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を、温度を＜−７０℃に維持しながら１時間かけて滴下した。次に、反応混合物を同じ温度でさらに２．５時間撹拌した。メタノール（２．５ｍＬ）を温度を＜−７０℃に維持しながら反応混合物に滴下した。次に、混合物を１６時間かけて昇温させて環境温度とした。反応混合物を珪藻土で濾過し、ヘキサンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、０％から１０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンで溶離を行う８０ｇシリカゲルカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．８６３ｇ、収率３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｑｄ、Ｊ＝６．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６−２．８０（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６０６】
実施例３５Ｅ
２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド
磁気撹拌バーを入れたマイクロ波管に、窒素下にパラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０３０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリン（０．０９９ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０４０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を入れた。実施例３５Ｄ（０．８５３８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）中溶液を反応混合物に加え、窒素気流を１０分吹き込んだ。反応バイアルにキャップを施し、混合物を８０℃で４３時間撹拌した。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から２５％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンで溶離を行う４０ｇシリカゲルカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．４８９ｇ、収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）。
【０６０７】
実施例３５Ｆ
２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸
実施例３５Ｅ（０．４８１４ｇ、２．００４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、２．０Ｍ２−メチル−２−ブテン／テトラヒドロフラン溶液（３０．１ｍＬ、６０．１ｍｍｏｌ）を窒素下に加え、次にリン酸二水素ナトリウム（１．６８３ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）の水溶液（水５ｍＬ）を加え、次に亜塩素酸ナトリウム（１．８１３ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）の水溶液（水５ｍＬ）を加えた。亜塩素酸ナトリウムを含むバイアルを水（３ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合物に加えたところ、明黄色溶液が得られた。反応混合物を環境温度で１００分撹拌した。この間に、反応混合物の色が明黄色からほぼ無色に変わった。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと１Ｎ  ＮａＯＨ溶液との間で分配した。水層を濃塩酸で酸性とし、次にジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次に減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（０．４１２ｇ、収率８０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．９５−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．４、４．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．８、８．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｔ、Ｊ＝１５．９、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０６０８】
実施例３５Ｇ
メチル３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
実施例３５Ｆの生成物（０．０５５ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキサイド（ＨＡＴＵ、０．１２３ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で１５分間撹拌した。実施例２１Ｃの生成物（０．０６９ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５１ｍＬ、０．８６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で２時間撹拌した。次に、反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと水との間で分配した。有機部分を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１５％から７０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンで溶離を行う１２ｇシリカゲルカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．０４４８ｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｄｔ、Ｊ＝１３．２、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４９２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、７．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｔｄ、Ｊ＝１０．４、９．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．９０７．００（ｍ、３Ｈ）、７．００７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄｄｄ、Ｊ＝８．１、７．２、１．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８７．６６（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｔｔ、Ｊ＝９．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｔ、Ｊ＝６．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２０（Ｍ−Ｈ）−。
【０６０９】
実施例３５Ｈ
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
実施例３５Ｇの生成物（０．０４２ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（０．０１２ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと水との間で分配した。水層を分離し、次に濃塩酸溶液で酸性とした。酸性水層をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（０．０２９８ｇ、収率７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１９１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７（ｄｔ、Ｊ＝１３．２、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．５４２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．８４３．１３（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｔｔ、Ｊ＝１３．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８７．１２（ｍ、５Ｈ）、７．１７７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｔｔ、Ｊ＝９．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０８．３２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５０６（Ｍ−Ｈ）−。
【０６１０】
実施例３６
２′−メチル−５′−［（６−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニル）アミノ］［１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸
実施例３６Ａ
７，８−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オン
４，５−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（９６４ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（２．０４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびブロモクロロメタン（０．３９ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、４％塩化リチウム水溶液で洗浄した。水系部分をジクロロメタンでさらに抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、２Ｈ）、３．０８−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０６１１】
実施例３６Ｂ
７，８−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニトリル
氷浴で冷却して０℃とした実施例３６Ａ（９８８ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）および１−（（イソシアノメチル）スルホニル）−４−メチルベンゼン（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１９ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（７．５ｍＬ）中温溶液を約１０分かけて滴下した。冷却しながら撹拌をさらに１５分続け、その後、氷浴を外した。さらに９５分後、塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％から１３％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ（Ｒ）ＳＮＡＰ５０ｇシリカカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝４．５、８．６、１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、１２．８、１６．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６１２】
実施例３６Ｃ
６−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニトリル
アセトン−ドライアイス浴で冷却して−６０℃とした実施例３６Ｂの脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（１．２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を加えた。その溶液を−６０℃でさらに５分撹拌し、その後、アセトン−ドライアイス浴を０℃の氷浴に代え、ヨウ化メチル（０．１９６ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１７時間かけて昇温させて室温とした。１Ｎ塩酸水溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．８５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、３．０６−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０６１３】
実施例３６Ｄ
６−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボン酸
実施例３６Ｃおよび４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中懸濁液を８０℃で１９時間撹拌した。水およびジクロロメタンを反応混合物に加え、相を分離した。水相を、ｐＨ１から２の酸性とし、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄｄ、Ｊ＝１．４、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）。
【０６１４】
実施例３６Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル５′−アミノ−２′−メチル［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキシレート
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５．００ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモベンゾエート（５．０８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１１０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中混合物をＮ２気流下に４０分間脱気した。炭酸カリウム（１３．７ｇ、９９ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で７時間撹拌した。次に、水を反応混合物に加え、それを酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％から２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ（Ｒ）ＳＮＡＰ３４０ｇシリカカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９７−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（広いｓ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）。
【０６１５】
実施例３６Ｆ
２′−メチル−５′−［（６−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニル）アミノ］［１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸
実施例３６Ｄ（７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および実施例３６Ｅ（９３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキサイド（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１７時間撹拌した。ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、および濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）に溶かし、得られた混合物を２時間撹拌してから、混合物を濃縮した。得られた残留物を、流量２０ｍＬ／分で合計運転時間２８分にて約２０％から８０％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液の勾配を用いて溶離するＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標名）Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ内径、１０μｍ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．１０（広いｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝６．４、８．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１６】
実施例３７
２′−メチル−５′−｛［（６Ｒ）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニル］アミノ｝［１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸
実施例３６Ｆ（７０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶かし、スタッカー５ｍＬループを用いる超臨界流体クロマトグラフィーによってクロマトグラフィー精製した。１００ｍＬ／分流量、１２０バールおよび４０℃で１５％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ２で溶離を行うＹＭＣキラルアミロース−Ｃカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）を用いて、４７回の注入を行って、第１の溶出分画を得て、それは標題化合物を部分ジエチルアミン塩として含んでいた。キラリティは任意に割り付けた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１０（広いｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９−２．８２（ｍ、３．５Ｈ）、２．８０−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝６．３、８．１、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
実施例３８
２′−メチル−５′−｛［（６Ｓ）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニル］アミノ｝［１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸
実施例３６Ｆ（７０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶かし、スタッカー５ｍＬループを用いる超臨界流体クロマトグラフィーによってクロマトグラフィー精製した。１００ｍＬ／分流量、１２０バールおよび４０℃で１５％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ２で溶離を行うＹＭＣキラルアミロース−Ｃカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）を用いて、４７回の注入を行って、第２の溶出分画を得て、それは標題化合物を部分ジエチルアミン塩として含んでいた。キラリティは任意に割り付けた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１０（広いｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９−２．８２（ｍ、３．５Ｈ）、２．８０−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝６．３、８．１、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１８】
実施例３９
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ベンゾジオキソール−６−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
実施例３９Ａ
２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−オール
２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（０．２３０ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液を冷却して＜−７０℃とし、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．９８８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を＜−６８℃で滴下した。２時間後、トリメチルボレート（０．３３９ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を＜−６５℃で加え（発熱、滴下）、次に、混合物を昇温させて環境温度とした。過酸化水素（０．５０３ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１０１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、２０分後、反応温度を昇温させて５０℃として、さらに２５分経過させた。水（２ｍＬ）を加えて、均一二相混合物を得た。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬで３回）および酢酸エチル（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機分画を２Ｎ  ＮａＯＨで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた水系分画を２Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で酸性とし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。この有機相を前の有機分画と合わせ、合わせた分画を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、０％から５０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３６４ｍｇ、２．０９１ｍｍｏｌ、収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９３（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０６１９】
実施例３９Ｂ
２，２−ジフルオロ−５，７−ジヨード−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−オール
実施例３９Ａ（３５９ｍｇ、２．０６２ｍｍｏｌ）のメタノール（３．６ｍＬ）中溶液を冷却して＜５℃とし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９６ｍＬ、２．２６８ｍｍｏｌ）および一塩化ヨウ素（０．１０３ｍＬ、２．０６２ｍｍｏｌ）を加えた（＜５℃で滴下）。３０分後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、混合物を水（１０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から２０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３５５ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０６２０】
実施例３９Ｃ
２，２−ジフルオロ−５−ヨード−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−オール
実施例３９Ｂ（３４２ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．４ｍＬ）中溶液を冷却して１０蓢ꢁ臣膀냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯邼蟩辇볯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣鲼볯邼蓢ꞁ諥袁臣芀볯蚈뻥膀迥鲿럦袐觧銂臣覂臣랆跥鞁臣鲼裢鞼볯莄臣鞁胣躽裢隃菣ꮃ菣膃苣ꂃ볯邼볯鎼볯醼뷯겼胣銼볯閼볯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鲼裢隼볯莄臣醼볯蚈뻥ꮁ菣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀곦ꮁꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽냦뚺뛦袼볯邼뷯겼볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣놄냦鞁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣邼볯讁苣銼볯薼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣膃菣ꢂ菣蚃菣込菣鞃苣뎃臣뚺鯩銂ꇨ蚁苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎뷯邽뷯醼볯躼볯鎼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯閼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯蒽胣ꪼ볯颼볯钼볯骽胣醼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鎼볯꒼戼㹲 ꢂ菣ꮃ볯銈뷯뮼볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃裢閼裢ꢃ菣覃裢銼볯銈볯貼볯銈菣뎃苣뢂苣궂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ뷯鞃菣醃裢銼裢ꢂ菣ꢂ菣袃戼㹲 龮雦设볯馼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯钼뷯겼볯궸뫦늶苣낒ꋥꦸ뫥ꞁ鋦貋臣膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯鞼볯邼뷯螽胣銼볯鎼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣膃菣銈볯銈볯隃菣ꊃ菣膃菣覼苣꾂菣것菣袃볯邼볯銼볯閼뷯겼胣醼볯馼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣袼볯隼蓢뺁臣몙蛧覼胣銼볯蚈뻥膀럦袐觧銂뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯邼뷯겼볯ꢁ냦袼볯邼뷯겼볯ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀鳦龩菩蚈苣隃菣ꒂ菣袼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣놄냦鞁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣邼볯讁苣醼볯薼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣膃菣ꢂ菣蚃菣込菣鞃苣뎃볯ꞁ뫦ꊛ苣財臣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯邼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎뷯邽뷯鞼볯銼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯蒽胣ꪼ볯颼볯隼볯骽胣醼볯覼胣隼볯钼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯醽胣ꪼ볯醼볯閼볯骽胣醼볯覼胣閼볯邼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯醽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣銼볯覼胣醼볯鎼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯馼볯㲥牢ਾ†苣膃菣銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯鎼볯馃菣뺂苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†苣膃菣銼裢袼볯袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣벃菣馃菣뺂볯蒽볯뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼苣꾂菣것菣袃볯醼볯醼뷯螽胣邼볯钼볯馼뷯趽뷯貽볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯趽볯覼胣袃菣隃菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁苣뢅볯邼볯邼볯馼뷯겼胣邼볯钼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣銪듧銂郥趁뻨뾁臣貁苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯馼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯钼駦鎖諥놆臣膀곦ꮁ胣랆跥鞁臣꒮룦ꢁ臣ꚁ볯邼駦鎖뗧躁臣鮁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼볯讁苣醼볯薼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣膃菣ꢂ菣蚃菣込菣鞃苣뎃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯銼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉邽뷯趽볯躼볯銼볯蒽胣ꪼ볯颼볯邼볯骽胣醼볯覼胣隼볯隼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯颼볯銼胣醼볯醼볯骽胣醼볯覼胣閼볯銼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯蒽뷯膀볯鶼볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯醽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣銼볯覼胣醼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼裢醼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯馼볯㲦牢ਾ†볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣궃볯銼볯鎼裢薽볯뮼볯貼볯붼菣뎃苣뢂苣궂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤鎼볯ꖼ臣龔裦ꦉ볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮂ菣Ꚃ菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣것菣袃볯钼볯躼볯趽뷯膀듧ꚺ볯邼볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣膀럦袐觧銂鋧莢룦ꚺ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣膀볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼⼼畳㹰†볯閽뷯膽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼⼼畳㹰†볯颼볯銼볯₉閼볎뷯₍醼볯邼蓢₫ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨郥覼苣ꦃ菣袼볯邼뷯趽韃볯閼뷯趽볯ꞁ臣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼臣袂臣邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩뒰뫦늶볯ꊼ볯꺁该超苣膀뗦辇볯邼뷯겼볯蚈臣ꢔ臣ꚁ볯邼裢邼볯閼裥醼볯薼볯膀볯躼볯銈볯躼볯蚈鯧骷该超볯邼裢馼볯薼볯膀볯躼볯銈볯邼볯邼裥馼볯薼볯膀볯邼볯邼裢醼볯躼볯蚈鯧骷该超볯閼裢醼볯薼볯覼胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯颼볯邼뷯螽胣閼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉邽뷯趽볯鎼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯蒽胣ꪼ볯颼볯銼볯骽胣醼볯覼胣隼볯馼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽胣ꪼ볯馼볯醼볯骽胣醼볯覼胣钼볯钼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣鎼볯覼볯궼볯袼볯뎼볯銈볯趽볯骽볯閼볯袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鎼볯Ꞽ戼㹲 ꆃ菣ꮃ볯銈뷯袼볯늼볯钼볯覼裢钼裢뮼볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯鎼볯馃菣뺂苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯馃菣뺂苣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤鎼볯ꚼ臣覂臣龔裦ꦉ볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣龮雦设볯閼볯讁苣꺁铧邈觧袼볯隼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯銈볯늀裢ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣뢂苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼臣袂臣钃菣뢂菣袼볯躼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀껦馕觧銂胣낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯㲘畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯늼볯㲉猯灵‾겼뷯躽뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯늼볯㲉猯灵‾ꎼ볯袼볯覼†볯캕趽†볯邼볯ꮄ†볯뢼볯ꆼ볯蚕꣦趐볯ꮂ菣ꂃ볯鎼볯趽뷯쎍鞼볯趽뷯覼臣꺁胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆼ볯誁苣뎁볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅냦뚺뛦袼볯覼臣뺋藩銂胣膵蟩閼볯趽볯込裥ꞁ铧蒁臣袼볯銈볯躼볯蚈볯邼볯ꆼ胣邼볯閼裢鞼볯邼裥뒛럧뺋藩醼볯銈볯閼볯ꆼ胣鞼볯邼裢醼볯躼볯蚈볯閼볯ꆼ胣醼볯躼볯銈볯銼볯邼裥뒛럧뺋藩馼볯銈볯邼볯ꆼ볯膀꣦財賥袐觧銂뻥龁볯銼볯躼볯趽뷯膀볯鞼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎뷯邽뷯颼볯醼볯銈볯躼볯閼볯趽胣鎼볯覼胣鞼볯隼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯颼볯醼胣閼볯鞼볯骽胣銼볯覼胣鞼볯銼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽胣ꪼ볯颼볯閼볯骽胣邼볯閼볯覼胣隼볯馼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯蒽胣ꪼ볯颼볯閼볯骽胣邼볯閼볯覼胣隼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯趽胣銼볯覼胣閼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽胣銼볯覼胣閼볯醼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯颼볯馼胣钼볯邼볯骽胣醼볯覼胣钼볯钼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯颼볯馼胣銼볯醼볯骽胣醼볯覼胣鎼볯颼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽胣ꪼ볯銼볯銼볯骽胣鎼볯覼胣銼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽胣銼볯覼胣醼볯閼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ裢覼뷯込뷯閼볯銼볯醼볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯馼볯㲨牢ਾ†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