(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ又は複数の消毒剤、１，０００，０００〜３，０００，０００Ｄａの範囲の分子量を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ユニチオール、ジメチルスルホキシド、及び１つ又は複数の麻酔剤を含む消毒組成物。
【請求項２】
ＰＶＰの量が、前記組成物の総重量に対して、５〜１０ｗｔ％である、請求項１に記載の消毒組成物。
【請求項３】
前記ＰＶＰの分子量が２，０００，０００Ｄａである、請求項１又は２に記載の消毒組成物。
【請求項４】
ユニチオールの量が、前記組成物の総重量に対して、０．１〜１０ｗｔ％である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の消毒組成物。
【請求項５】
ジメチルスルホキシドの量が、前記組成物の総重量に対して、０．０５〜５ｗｔ％である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の消毒組成物。
【請求項６】
１つ又は複数の麻酔剤が１つ又は複数の局所麻酔剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の消毒組成物。
【請求項７】
前記麻酔剤のうちの１つ又は複数が、リドカイン、トリメカイン、テトラカイン、ノボカイン又はそれらの組合せである、請求項６に記載の消毒組成物。
【請求項８】
１つ又は複数の麻酔剤の量が、前記組成物の総重量に対して、０．０１〜１０ｗｔ％である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の消毒組成物。
【請求項９】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の消毒組成物。
【請求項１０】
前記１つ又は複数の消毒剤が、ジオキシジン、４級アンモニウム化合物、銀ベースの消毒剤、ビグアナイド、ビスフェノール、パラベン、アルコール、塩素化合物、ヨウ素化合物及びそれらの組合せから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の消毒組成物。
【請求項１１】
前記１つ又は複数の消毒剤が、ジオキシジン、塩化ベンザルコニウム、ミラミスチン、ポビアルゴール、クロルヘキシジン、トリクロサン、メチルパラベン、プロピルパラベン、グリセロール、次亜塩素酸ナトリウム、ポビドンヨード及びそれらの組合せから選択される、請求項１０に記載の消毒組成物。
【請求項１２】
１つ又は複数の消毒剤の量が、前記組成物の総重量に対して、０．０１〜２０ｗｔ％である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の消毒組成物。
【請求項１３】
ジオキシジン、ポビアルゴール、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベンの組合せが、１つ又は複数の消毒剤として使用されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の消毒組成物。
【請求項１４】
ジオキシジンの量が、前記組成物の総重量に対して、０．１〜１０ｗｔ％であり、
ポビアルゴールの量が、前記組成物の総重量に対して、０．１〜１０ｗｔ％であり、
塩化ベンザルコニウムの量が、前記組成物の総重量に対して、０．０１〜２ｗｔ％であり、
メチルパラベンの量が、前記組成物の総重量に対して、０．００１〜２ｗｔ％であり、
プロピルパラベンの量が、前記組成物の総重量に対して、０．００１〜２ｗｔ％である、
請求項１３に記載の消毒組成物。
【請求項１５】
医薬品、湿潤剤、界面活性剤、粘度調整剤、安定剤、組織再生及び成長を促進する物質、サイトカイン、ビタミンＫ、フィブリノーゲン、トロンビン、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、着色剤並びに香味剤を含む群から選択される補助成分をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の消毒組成物。
【請求項１６】
前記補助成分が、２０ｗｔ％以下の量で前記組成物に存在する、請求項１５に記載の消毒組成物。
【請求項１７】
創傷治療での使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の消毒組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、医学の分野、特に創傷ケア及び創傷面の治療の分野に関する。詳細には、本発明は、消毒効果、麻酔効果及び抗毒素効果を有する、創傷治療のため及び／又は外科的手術での使用のための消毒組成物に関する。加えて、本発明は、創傷を治療するため及び／又は外科的手術中の前記組成物の使用、並びにこれらの組成物を使用して創傷を治療するための方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
現在のところ、医療現場では、種々の組成物が創傷治療のために広く使用されており、前記組成物は、治癒過程を促進し、微生物による創傷の感染を防ぎ、環境から創傷面を物理的に保護するように設計されている。
【０００３】
創傷の位置、創傷の汚染、怪我の性質及びその他の要因に応じて、先行技術では、創傷治療に有用な種々の種類の技術手段及び組成物が開示されている。
【０００４】
特に、微生物によって汚染された創傷を治療する場合、軟膏及び液剤の形態である製剤が広く使用されており、前記製剤は合成ポリマーとヨウ素とをベースとし、十分に広い抗菌活性を有する。特に、ポリビニルピロリドン−ヨウ素錯体をベースとした製剤が使用され（米国特許第２，７３９，９２２（Ａ）号を参照されたい）、前記製剤の例には、ベタダイン（Ｂｅｔａｄｉｎｅ）及びウォカディン（Ｗｏｃａｄｉｎ）などのいくつかの周知の製品が含まれる。１，３−ジエチルベンズイミダゾリウム三ヨウ化物、低分子量ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ジメチルスルホキシド、ポリエチレンオキシド４００及び１５００を含む「ステラニン（Ｓｔｅｌｌａｎｉｎ）−ＰＥＧ３％」軟膏も知られている。この製剤の殺菌効果はまた、組成物中に含まれる活性ヨウ素によって生じる（Ｂｌａｔｕｎ  Ｌ．Ａ．「Ｌｏｃａｌ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｗｏｕｎｄｓ」／／Ｓｕｒｇｅｒｙ、２０１１、４号、１〜８頁、ロシア語で公開）。ヨウ素ベースの組成物の使用は、アレルギー反応が起こり得るため、並びに甲状腺機能亢進症の場合において、制限されている。加えて、先行技術の組成物に使用されているポリビニルピロリドンは比較的低い分子量を有していた。
【０００５】
先行技術では、高価な銀スルファジアジンベースの軟膏も知られており、前記軟膏は火傷を治療するために使用されている（米国特許第３，７６１，５９０（Ａ）号を参照されたい）。銀スルファジアジンをベースとしている製剤の例は、デルマジン（Ｄｅｒｍａｚｉｎ）、シルバデン（Ｓｉｌｖａｄｅｎｅ）、シルベデルマ（Ｓｉｌｖｅｄｅｒｍａ）及びスルファジン（Ｓｕｌｆａｒｇｉｎ）である。それらの使用に対する禁忌は、スルファニルアミド薬に対する過敏性、並びに重度な肝臓及び腎臓の障害である。
【０００６】
先行技術では、クリームのベパンテンプラス（Ｂｅｐａｎｔｈｅｎ−ｐｌｕｓ）が、浅い創傷の治療用に知られており、これは特徴的な弱い臭気を有する、白から黄色気味の色を有する均質で軟質の乳白色のクリームである。クリームのベパンテンプラスは、活性成分としてデキサパンテノール及びクロルヘキシジン、並びに補助物質：パントラクトン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラノリン、軟質の白色パラフィン、流動パラフィン、ステアリン酸マクロゴール及び精製水を含む。クリームのベパンテンプラスは、大きく、深く、ひどく汚染された創傷の場合、使用には推奨されていない（医療用製剤に関する電子参考図書「ＶＩＤＡＬ」、２０１６；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｖｉｄａｌ．ｒｕ／ｄｒｕｇｓ／ｂｅｐａｎｔｈｅｎ＿ｐｌｕｓ＿６７９６）。
【０００７】
加えて、先行技術では、その接着剤層に抗菌剤を含んでいる広範囲のフィルムドレッシング材が知られている。ヨウ素とクロルヘキシジンとを含むフィルムは、外科的創傷の周囲の皮膚並びに中心静脈カテーテル及び末梢静脈カテーテルの周囲の穿刺箇所の皮膚の保護のために広く使用されている。
【０００８】
特に、先行技術では、消毒性ミラミスチン、エチルアルコール及びＢＦ−６ポリマーを含む消毒性の創傷治癒接着剤が開示されている（ロシア連邦特許第２１８５１５５（Ｃ２）号の要約を参照されたい）。この接着剤は抗菌作用と抗真菌作用を有し、創傷の再生過程を促進し、清潔創を感染から保護する。その使用分野は、表皮の軽度の損傷（かき傷、擦過傷）、すなわち真皮の全層に貫入していない創傷に限定されている。ミラミスチンを有する接着剤は、軟組織創傷の治療では使用されない。
【０００９】
先行技術ではまた、創傷の治療におけるタンパク質と多糖とのプラスの効果を組み合わせている混合スポンジドレッシング材が開示されている：治癒のため（アルギン酸塩及びキトサン）及び新しく形成された肉芽組織の成長向けのマトリックス（コラーゲン）を形成するための環境を創出する。
【００１０】
例えば、アルジコール（Ａｌｇｉｃｏｌ）は、それぞれ、架橋コラーゲンを２５％〜７５％及びアルギン酸塩（カルシウム）を７５％〜２５％含む、独自の国産海綿状包帯である。包帯の抗菌特性を確保するために、これはフラギンカリウムを０．５％〜５％含むことができる。複合体のコラーゲン量を高めると、その安定性及び構造強度の向上がもたらされることが見いだされた。包帯中に消毒剤（フラギン及びシコニン）及び麻酔剤（トリメカイン）を封入することによって、生物学的に活性な複合海綿状包帯の調製が可能となる。アルジコールは、感染性及び化膿性創傷の治療で実証済みであり、肉芽の形成及び成熟の過程を刺激し、中度の消毒効果をもたらす。現在、アルジコールはもはや製造されていない。
【００１１】
フィブラコール（Ｆｉｂｒａｃｏｌ）は、米国特許第４，６１４，７９４（Ａ）号に記載のものと同様に、カルシウム−ナトリウムアルギン酸塩の混合物を１０％添加した架橋コラーゲンの繊維を含む凍結乾燥スポンジである。創傷に適用された場合、フィルムは、速やかに湿潤化して容易に形を成すが、その構造特性を保持している。フィブラコールは、二次包帯及び圧迫包帯と保持層とを必要とする。フィブラコールは、アルジコールの外来の類似体である（「Ｎａｚａｒｅｎｋｏ  Ｇ．Ｉ．、Ｓｕｇｕｒｏｖａ  Ｉ．Ｙｕ．、Ｇｌａｎｃｅｖ  Ｓ．Ｐ．「Ｗｏｕｎｄ．Ｂａｎｄａｇｅ．Ｐａｔｉｅｎｔ．」、Ｍ．：Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００２、１７４〜１７５頁」、ロシア語で公開、を参照されたい）。
【００１２】
先行技術では、局所適用を意図しているポリマーベースの軟膏オフロメリド（Ｏｆｌｏｍｅｌｉｄ）（ＯＡＯ「Ｓｙｎｔｅｚ」製）も知られている（２０１３年６月２６日の登録証明書第ＬＳＲ−００７１６３／０９号）。オフロメリドは抗菌効果、局所麻酔効果を有し、組織再生を改善する。軟膏は、麻酔成分のリドカイン、抗菌成分のオフロキサシン（フルオロキノロンタイプの抗生物質）及び創傷治癒成分のメチルウラシル、並びに添加剤：マクロゴール１５００（ポリエチレンオキシド１５００、低分子量１５００を有するポリエチレングリコール）、マクロゴール４００（ポリエチレンオキシド４００、低分子量４００を有するポリエチレングリコール）、プロピレングリコール、パラオキシ安息香酸メチル（ニパギン（Ｎｉｐａｇｉｎ）又はメチルパラベン）、パラオキシ安息香酸プロピル（ニパゾール（Ｎｉｐａｚｏｌ）又はプロピルパラベン）を、含む。
【００１３】
参照によって本明細書に完全に組み込まれる、特許であるロシア連邦特許第２２８４８２４（Ｃ１）号では、外科手術での使用のための消毒組成物が開示されており、この消毒組成物は、特許請求されている本発明の最も近い類似体である。この公知の組成物は、コラーゲン加水分解物（５０．０〜８０．０ｗｔ％）、アルギン酸ナトリウム（１．０〜１０．０ｗｔ％）、グリセロール（１．０〜３．０ｗｔ％）、塩化ベンザルコニウム（カタポール（Ｃａｔａｐｏｌ）、０．５〜１．０ｗｔ％）、ジオキシジン（０．５〜２．０ｗｔ％）、ポビアルゴール（Ｐｏｖｉａｒｇｏｌ）（０．５〜２．０ｗｔ％）、メチルパラベン（ニパギン、０．００２ｗｔ％）、プロピルパラベン（ニパゾール、０．００２ｗｔ％）及び次亜塩素酸ナトリウム水溶液（バランス）を含む。この組成物は、創傷の感染性合併症（ブドウ球菌、連鎖球菌、グラム陰性菌、芽胞形成性及び非芽胞形成性嫌気性菌、カンジダ真菌等）の病原因子に対して顕著な抗菌効果、抗炎症特性及び創傷治癒特性を有することが示されている。この組成物は、無菌の治癒条件を提供し、外部の機械的影響、汚染及び感染から創傷を保護する。異なる作用機序を有する消毒剤の併用によって、顕著な抗菌効果がもたらされ、各バイオポリマーの濃度（すなわち、コラーゲンとアルギン酸ナトリウム）の比率によって、接着剤の生分解を制御する能力が確保され、したがって、結果として創傷治癒の促進が可能となる。公知の組成物の重要な欠点は以下の通りである：
コラーゲン加水分解物をベースとしている生分解性組成物は、創傷面でのその急速な生分解に起因して、病院前の段階では無効である場合がある；
公知の組成物は、損傷を受けた組織と病原性微生物代謝産物との両方から生じる、毒素を抑制するための抗毒素作用を示さない；
公知の組成物は、軟組織への及び血流への微生物の侵入を抑制する能力を持たない。
【００１４】
先行技術では、重度の機械的損傷の場合、神経痛のインパルス、内毒素症及びその他の要因のマイナスのインパクトによって、出血の病理学的影響が必然的に増大し、その結果、等量の「純粋な」失血と比較して、より重い外傷性ショックを伴う患者の状態を常に作り出すことが知られている。組織への酸素送達の不足が高まることに起因して外傷性ショックがさらに悪化する状態で、エネルギー産生は嫌気的解糖経路に切り替わり、身体は酸性の産物（乳酸等）といくつかの種類の有害物質：毒性アミン（ヒスタミン、セロトニン、プロスタグランジン）、ポリペプチド（ブラジキニン、カリジン）、酵素（リソソームアミン）、組織代謝産物（電解質、アデニル化合物、フェリチン）とを蓄積する。これらの生成物及び有害物質は全て、血液循環、呼吸を阻害し、細胞の抗微生物バリアの崩壊及び不可逆的変化の発生の原因となる。外傷性ショックの後期において重要な病因的役割を果たす（副腎髄質機能の刺激、電解質のインバランス、血管内の液体量の増加）、代謝性アシドーシスが発症する。有害物質による身体の自己触媒的フラッディングによって、微小循環の危機が悪化し、いくつかの器官やシステムの機能が撹乱する。外傷性ショックの最終段階では、酸素欠乏、内毒素中毒、損なわれた肝機能及びその他の器官機能に起因して、細胞構造の不可逆的な死（「難治性」ショック）が進行する；患者の死は不可避となる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ、ｗｗｗ．ｄｉｃ．ａｃａｄｅｍｉｃ．ｒｕ）。
【００１５】
創傷治療のため及び／又は外科的手術中に使用される種々の組成物に関する先行技術における利用可能な大量の情報にもかかわらず、当技術分野において消毒特性、麻酔特性及び抗毒素特性を有する新しい組成物に対する著しい需要が依然としてある。
【００１６】
したがって、本発明の一目的は、先行技術から知られている組成物の欠点を解決することが可能であり、特に非生分解性であり、さらなる抗毒素特性及び麻酔特性を呈し、軟組織への及び血流への微生物の侵入を阻害する能力を有する、新規な消毒組成物を提供することである。
【００１７】
［発明の概要］
本発明者らは、上述の技術的問題を解決するために、ポリマーをベースとしている新しい消毒組成物を開発し、前記組成物は、創傷を治療すること及び／又は外科的手術中の使用を目的とするものであり、創傷面にフィルムを形成することができ、消毒効果、麻酔効果、抗炎症効果、創傷治癒効果、及び抗毒素薬効果、並びに創傷から血中への微生物の侵入を防ぐ能力を有する。
【００１８】
本発明による組成物は、１，０００，０００〜３，０００，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドン、１つ又は複数の消毒剤、ユニチオール、ジメチルスルホキシド、及び１つ又は複数の麻酔剤、好ましくは局所麻酔剤を含む。
【００１９】
加えて、本発明は、創傷治療での使用を目的とする、本発明による組成物にも関する。
【００２０】
加えて、本発明は、創傷治療のための薬剤としての、本発明による組成物の使用にも関する。
【００２１】
本発明はまた、本発明による組成物を使用して創傷を治療するための方法であって、本発明による組成物を創傷面に適用するステップを含む方法に関する。
【００２２】
本発明の他の態様は、以下の説明から及び添付の特許請求の範囲から当業者であれば明らかであろう。
【００２３】
本発明者らは、驚くべきことに、本発明による組成物が、消毒特性、麻酔特性及び抗毒素特性の有利な組合せをもたらし、感染性創傷合併症を引き起こす種々の病原体に対して顕著な抗菌効果を有するフィルムを創傷面に形成し、創傷から血中への微生物の進入を防ぐことができることを見いだした。
【００２４】
本発明による組成物は、皮膚及び組織への良好な接着を有し、創傷周囲の皮膚の表面にドレッシング材をさらに固定することを可能とする。
【００２５】
特に、本発明による組成物の有利な特性は、創傷面に適用された場合、顕著な解毒効果を発揮することができ、それにより治癒過程が顕著に加速し、患者の全身状態が改善し得ることである。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ウサギの皮膚壊死モデルにおいて種々の組成物の抗毒素活性をさらに評価するための、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）毒素の皮内投与の４８時間後に対照実験中に得られた皮膚断片の検体を例示する図である。染色はヘマトキシリン−エオシンによって実施した、倍率２００倍。この対照実験では、消毒組成物を使用しなかった（対照４）。
【図２】黄色ブドウ球菌の毒素とロシア連邦特許第２２８４８２４号による組成物との混合物、１：１（対照１）の皮内投与の４８時間後にウサギの皮膚壊死モデルにおいて抗毒素活性を評価するための対照実験から得られた皮膚断片の検体を例示する図である。染色はヘマトキシリン−エオシンによって実施した、倍率４００倍。
【図３】黄色ブドウ球菌の毒素と、２，０００，０００Ｄａの分子量を有するＰＶＰをベースとしているがユニチオールを含まない組成物との混合物、１：１（対照２）の皮内投与の４８時間後にウサギの皮膚壊死モデルにおいて組成物の抗毒素活性を評価するための対照実験において得られた皮膚断片の検体を例示する図である。染色はヘマトキシリン−エオシンによって実施した、倍率２００倍。
【図４】黄色ブドウ球菌の毒素と「オフロメリド」軟膏との混合物、１：１（対照３）の皮内投与の４８時間後に、ウサギの皮膚壊死モデルにおいて抗毒素活性を評価するための対照実験中に得られた皮膚断片の検体を例示する図である。染色はヘマトキシリン−エオシンによって実施した、倍率２００倍。
【図５】黄色ブドウ球菌の毒素と５００，０００Ｄａの分子量を有するＰＶＰをベースとしている本発明による組成物との混合物、１：１（試料１）の皮内投与の４８時間後でウサギの皮膚壊死モデルにおいて抗毒素活性を評価するための実験から得られた皮膚断片の検体を例示する図である。染色はヘマトキシリン−エオシンによって実施した、倍率４００倍。
【図６】黄色ブドウ球菌の毒素と１，０００，０００Ｄａの分子量を有するＰＶＰをベースとしている本発明による組成物との混合物、１：１（試料２）の皮内投与の４８時間後のウサギの皮膚壊死モデルにおいて抗毒素活性を評価するための実験から得られた皮膚断片の検体を例示する図である。染色はヘマトキシリン−エオシンによって実施した、倍率２００倍。
【図７】黄色ブドウ球菌の毒素と２，０００，０００Ｄａの分子量を有するＰＶＰをベースとしている本発明による組成物との混合物、１：１（試料３）の皮内投与の４８時間後のウサギの皮膚壊死モデルにおいて抗毒素活性を評価するための実験で得られた皮膚断片の検体を例示する図である。染色はヘマトキシリン−エオシンによって実施した、倍率２００倍。
【００２７】
［発明の詳細な説明］
本発明において用語「創傷」とは、皮膚の完全性及び／又は粘膜の完全性の侵害を伴うヒト又は動物の身体の任意の部分の外傷として理解される。本発明において、「創傷」とは、物理的なインパクトによって引き起こされた損傷を表すためのものであることが好ましいが、その他の損傷要因によって引き起こされた損傷も本発明における「創傷」の意味に含まれる。
【００２８】
本発明における創傷には、不慮の創傷（家庭内及び業務上の怪我、事故及び自然災害による怪我等）と、意図的に負わされた創傷（例えば戦闘及び／又は第三者の不法行為等の結果として、外科的手術による創傷）との両方が含まれる。
【００２９】
創傷は、無菌創、すなわち無菌状態において受けたものと、感染創とに分類することができる。感染創は、一次感染を受け、すなわち滅菌されていない物体によって引き起こされ、傷害が生じた後に感染を受ける可能性がある（二次感染）。
【００３０】
本発明において用語「ポリビニルピロリドン」又は「ＰＶＰ」とは、式
【化１】
0006690816.tif 000002
を有するポリマーを意味する。ＰＶＰは、錠剤調製物の補助結合剤として当技術分野において広く使用されている。創傷治療の分野では、ポリビニルピロリドンは、直接の消毒効果を有するヨウ素との錯体で主に使用される。こういった目的の場合、１０〜６０のフィケンチャー定数値（フィケンチャーＫ又はＫ値はポリマーの粘度を説明する係数である）を有するポリビニルピロリドンが、この値は約１０，０００〜約４００，０００Ｄａの重量平均分子量の値におよそ相応し、先行技術において一般的に使用されている。本発明では、１，０００，０００〜３，０００，０００Ｄａの分子量を有するＰＶＰが使用される。
【００３１】
用語「分子量」とは、その用語がポリマー物質を指す場合、本発明において重量平均分子量Ｍｗを意味する。しかし、場合によっては、この表現はまた、数平均分子量Ｍｎにも相応することができる。
【００３２】
ユニチオールとは、本発明において、２，３−ビス（スルファニル）プロパン−１−スルホン酸のナトリウム塩を意味する（２，３−ビス（スルファニル）プロパン−１−スルホン酸もユニチオールと呼んでもよい）。ユニチオールは、その活性スルフヒドリル基を介して血液及び組織のヒ素化合物及び重金属の塩を結合し、その結果、これらを不活性化し、身体からこれらを除去するのを容易にすることが可能なキレート剤として、先行技術において知られている（「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ」、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｒｌｓｎｅｔ．ｒｕ／ｔｎ＿ｉｎｄｅｘ＿ｉｄ＿５３１３．ｈｔｍ、ロシア語で公開）。ユニチオールの解毒剤作用及び解毒作用は、錯体結合の形成が可能な２つのスルフヒドリル基（−ＳＨ）の存在によって確保されるが、この結合によって重金属とのかなり安定な錯体が形成され、その結果、解毒剤効果を有することができる。ヒ素化合物中毒及び重金属塩中毒で解毒剤としてユニチオールを使用することで、血液及び組織でこういった重金属の結合がもたらされるとともに身体で影響を受けた酵素系の機能の回復がもたらされる。ユニチオールを使用して肝脳ジストロフィー（ウィルソン病）を治療する場合に、同じ作用機序が出現し、その場合、他の症状のうちでも、脳の皮質下核において銅交換及び銅蓄積に関する異常が存在する。その類似体、ジメルカプロロール又は２，３−ビス（スルファニル）プロパン−１−オールと比較して、ユニチオールは毒性が低く、水中での溶解性が良好であることによって、ユニチオールを使用にとってさらに便利にし、その急速な吸収を可能としている。ユニチオールは、極めて重要且つ不可欠な薬物のリストに含まれている。その使用に対する主たる適応症は、ヒ素、水銀、金、クロム、カドミウム、コバルト、銅、亜鉛、ニッケル、ビスマス、アンチモンの有機及び無機化合物による急性及び慢性中毒；強心配糖体、肝脳ジストロフィー（ウィルソン病）による中毒、である。ユニチオールはまた、二日酔いを引き起こす、エチルアルコールの不完全酸化の産物を結合するのにも使用される。急性中毒におけるユニチオールの使用は、他の治療手段（胃洗浄、酸素の吸入、グルコースの投与等）を排除するものではない。加えて、他の一部の中毒及び疾患の場合において、ユニチオールの使用が報告されている。糖尿病性多発神経障害でのユニチオールの有益な効果に関するデータが存在する。おそらく、これは、糖尿病の患者は血中のスルフヒドリル基の含有量が低下しているという事実による。
【００３３】
本発明では、表現「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及びそれらの派生語は同じ意味で使用され、非限定的であると理解されたい、すなわち、明確に列挙されているものに加えて、その他の構成要素、段階、条件等の存在／使用を可能にすると理解されたい。反対に、表現「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」、「から構成される（ｉｓ  ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ）」及びそれらの派生語は、前に列挙される構成要素、段階、条件等が網羅的であることを意味しようとするものである。
【００３４】
本発明では、任意の値に対してある範囲の可能な値が提示されている場合、その範囲の上限及び下限も本発明の範囲に含まれることを理解されたい。提示された範囲内の全ての部分範囲も、それらが明示的に開示されたかのように本発明の範囲内に含まれることも理解されるべきである。可能な値のいくつかの範囲が任意の値に対して提示されている場合、これらの範囲の異なる終点を組み合わせることによって得られる全ての範囲もまた、それらが明示的に開示されたかのように本発明に含まれる。
【００３５】
本発明のいずれかの特徴が一つの実施形態に対して本明細書で開示されている場合、それが本発明の精神及び技術的意味に反しない限り、同じ特徴は本発明の他の全ての実施形態においても使用することが可能である。
【００３６】
本明細書の実験部分を除いて、本発明において任意の量及び条件を規定する全ての数値は近似値であり、たとえ前記語が直接に記されていなくても、語「約」によって先行されると読み解かれるべきである。反対に、本明細書の実験部分に記述されている全ての数値は、可能な限り正確に与えられている。しかし、実験的に見いだされた任意の値は、その性質上、ある特定の誤差を含むことを理解されたい。したがって、本明細書の実験部分に与えられている全ての数値は、前記実験誤差の存在、少なくとも、利用可能な有効数字の数及び標準的な四捨五入の手法を考慮して読み解かれるべきである。
【００３７】
本発明による組成物は、１，０００，０００〜３，０００，０００Ｄａの範囲の分子量を有するポリビニルピロリドン、１つ又は複数の消毒剤、ユニチオール、ジメチルスルホキシド及び１つ又は複数の麻酔剤、好ましくは局所麻酔剤を含む。
【００３８】
いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、本発明者らは、１，０００，０００〜３，０００，０００Ｄａの分子量を有するポリビニルピロリドンは、創傷治療組成物向けのベースとして使用されている場合、皮膚の表面にフィルムを形成し、創傷の汚染を防ぎ、形成した毒素を結合し、創傷面から組織及び血管への微生物の侵入を防ぐ、と考えている。本発明者らは、驚くべきことに、本発明による組成物を使用した場合に、ポリビニルピロリドンの分子量が、創傷治癒過程の速度及び強度に顕著な影響を及ぼすことを見いだした。好ましい一実施形態では、本発明による組成物のポリビニルピロリドンの分子量は約２，０００，０００Ｄａである。
【００３９】
本発明による組成物のポリビニルピロリドンの量は広い範囲で異なって良く、とりわけ、創傷面に生じるフィルムの所定の機械的特性、並びに組成物に存在する他の成分の量によって、並びに、組成物に存在するその他の成分の量によって、変わる。一部の実施形態では、本発明による組成物は、組成物の総重量に対してＰＶＰを約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％含んでもよい。一部の実施形態では、本発明による組成物のＰＶＰの量が、組成物の総重量に対して、約６〜約９．５ｗｔ％、約７〜約９ｗｔ％、約８〜約９ｗｔ％、好ましくは約８．５〜約９ｗｔ％であってもよい。
【００４０】
本発明による組成物はまた、ユニチオール（２，３−ビス（スルファニル）プロパン−１−スルホン酸ナトリウム）も含む。いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、本発明者らは、本発明による組成物を創傷面に適用した場合、ユニチオールは微生物毒素及び組織毒素を結合し、したがって創傷において解毒効果を直接発揮する、と考えている。先行技術において微生物毒素及び組織毒素を結合するユニチオールの能力に関して報告は全くなかったので、この効果は非常に驚きである。さらに、創傷面に局所的に適用した場合に、微生物毒素及び組織毒素を結合するユニチオールの能力に関して何も知られていなかった。本発明では、本発明者らは、創傷を治療するために本特許請求の組成物を使用すると、創傷治癒過程が顕著に促進されるという結果になることを、示した。
【００４１】
本発明による組成物のユニチオールの量は、創傷の汚染、損傷の性質、炎症過程の強度、及びその他の要因に応じて異なってもよい。当業者であれば、自分の知識、先行技術、及び日常的な実験に基づいて、各特定の場合に使用すべきユニチオールの量を容易に決定することができるであろう。一部の実施形態では、本発明による組成物は、組成物の総重量に対してユニチオールを約０．１〜約１０ｗｔ％含んでもよい。一部の実施形態では、本発明による組成物のユニチオールの量が、組成物の総重量に対して、約０．５〜約９ｗｔ％、約１〜約８ｗｔ％、約１〜約７ｗｔ％、約２〜約７ｗｔ％、約３〜約６ｗｔ％、好ましくは約３〜約５ｗｔ％又は約４〜約５ｗｔ％であってもよい。
【００４２】
本発明による組成物はまたジメチルスルホキシドも含む。理論に束縛されることを望むものではないが、本発明者らは、ジメチルスルホキシドが、本発明による組成物で使用した場合、組成物の有効成分が皮膚及び軟組織へと浸透することに貢献し、それによって、組成物の活性成分の効能を高めることが可能となる、と考えている。
【００４３】
本発明による組成物のジメチルスルホキシドの量は広い範囲で異なってもよい。当業者であれば、自分の知識、先行技術、及び日常的な実験に基づいて、各特定の場合に使用すべきジメチルスルホキシドの量を容易に決定することができるであろう。一部の実施形態では、本発明による組成物は、組成物の総重量に対して、ジメチルスルホキシドを約０．０５〜約５ｗｔ％含んでもよい。一部の実施形態では、本発明による組成物のジメチルスルホキシドの量が、組成物の総重量に対して、約０．１〜約４ｗｔ％、約０．２〜約３ｗｔ％、約０．５〜約２ｗｔ％、約０．７〜約１．５ｗｔ％、約０．８〜約１．３ｗｔ％、好ましくは約１ｗｔ％であってもよい。
【００４４】
上記のように、本発明による組成物は１つ又は複数の消毒剤を含む。常識及び先行技術から、どのような消毒剤を創傷治療組成物及び創傷ドレッシング材に使用できるかは、当業者に周知されている。特に、消毒剤の選択は疑われる感染因子の種類に応じて異なってもよい。広範囲の感染性因子に対して広い抗菌活性を得ることが必要である場合、本発明による組成物にいくつかの消毒剤を使用することが好ましく、前記消毒剤は異なる作用機序を有し、したがって、創傷合併症（ブドウ球菌、連鎖球菌、グラム陰性菌、芽胞形成性及び非芽胞形成性の嫌気性菌、カンジダ属の真菌等）を引き起こすと知られている主たる感染性因子の大部分に対して、顕著な抗菌効果をもたらす結果となる。例えば、以下の消毒剤は、本発明での使用に適した例示的な消毒剤である：ジオキシジン（ヒドロキシメチルキノキシリンジオキシド）などのオキシキノリン誘導体；ミラミスチン及び塩化ベンザルコニウムなどの４級アンモニウム化合物；ポビアルゴール（ｐｏｖｉａｒｇｏｌ）（低分子量ポリビニルピロリドンで安定化された銀ナノクラスター、ｈｔｔｐ：／／ｓｋｔｂ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ．ｒｕ／ｃａｔｅｇｏｒｖ／ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ／ｐｏｖｉａｒｇｏｌｕｍ；「ＡＲＧＡＫＯＬ．Ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｗｏｕｎｄ  ｃｏａｔｉｎｇ」／Ａｆｉｎｏｇｅｎｏｖ  Ｇ．Ｅ．編、Ｓｔ．Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ、「Ｂｏｒｅｙ  Ａｒｔ」Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｈｏｕｓｅ、２００８、３０頁；ロシア連邦特許第第２０８８２３４（Ｃ１）号も参照されたい、全てロシア語で公開）などの銀ベースの消毒剤；クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレン−ビグアナイド誘導体などのビグアナイド；トリクロサンなどのビスフェノール；メチルパラベン及びプロピルパラベンなどのパラベン；グリセロールなどのアルコール；次亜塩素酸ナトリウムなどの塩素化合物；ポビドンヨード（ポリビニルピロリドンとのヨウ素錯体）などのヨウ素化合物等。
【００４５】
本発明による組成物に使用する消毒剤（複数可）の量は、消毒剤（複数可）の種類、病原体の種類、創傷の性質、及びその他の要因に応じて異なる。当業者であれば、自分の知識、先行技術、及び日常的な実験に基づいて、各特定の場合に使用すべき消毒剤（複数可）の量を容易に決定することができる。一部の実施形態では、本発明による組成物の消毒剤（複数可）の量が、組成物の総重量に対して、約０．０１〜約２０ｗｔ％であってもよい。一部の実施形態では、本発明による組成物の消毒剤（複数可）の量が、組成物の総重量に対して、約０．０５〜約１５ｗｔ％、約０．１〜約１２ｗｔ％、約０．１〜約１０ｗｔ％、約０．１５〜約１０ｗｔ％、約０．２〜約９ｗｔ％、約０．３〜約８ｗｔ％、約０．４〜約７ｗｔ％、約０．５〜約６ｗｔ％、約０．５〜約５ｗｔ％、約０．６〜約５ｗｔ％、約０．７〜約４ｗｔ％、約０．８〜約３ｗｔ％、又は１〜約２ｗｔ％であってもよい。
【００４６】
好ましい一実施形態では、本発明による組成物は、一消毒剤又は消毒剤のうちの１つとして、ジオキシジンを含む。本発明による組成物のジオキシジンの量が、組成物の総重量に対して、約０．１〜約１０ｗｔ％、例としては約０．２〜約７ｗｔ％、例えば約０．５〜約５ｗｔ％、例えば約１〜約４ｗｔ％、例えば約１〜約３ｗｔ％又は約１．５〜約２ｗｔ％、とすることができる。
【００４７】
好ましい一実施形態では、本発明による組成物は、一消毒剤又は消毒剤のうちの１つとして、ポビアルゴールを含む。本発明による組成物のポビアルゴールの量が、組成物の総重量に対して、約０．１〜約１０ｗｔ％、例としては約０．２〜約７ｗｔ％、例えば約０．５〜約５ｗｔ％、例えば約１〜約４ｗｔ％、例えば約１〜約３ｗｔ％、又は約１．５〜約２ｗｔ％、とすることができる。
【００４８】
好ましい一実施形態では、本発明による組成物は、一消毒剤又は消毒剤のうちの１つとして、塩化ベンザルコニウムを含む。本発明による組成物の塩化ベンザルコニウムの量が、組成物の総重量に対して、約０．０１〜約２ｗｔ％、例としては約０．０２〜約１ｗｔ％、例えば約０．０５〜約０．７ｗｔ％、例えば約０．０５〜約０．５ｗｔ％、例えば約０．０７〜約０．５ｗｔ％、例えば約０．１〜約０．３ｗｔ％、好ましくは約０．１５ｗｔ％であってもよい。
【００４９】
好ましい一実施形態では、本発明による組成物は、一消毒剤又は消毒剤のうちの１つとして、メチルパラベンを含む。本発明による組成物のメチルパラベンの量が、組成物の総重量に対して、約０．００１〜約２ｗｔ％、例としては約０．０１〜約１ｗｔ％、例えば約０．０５〜約０．５ｗｔ％、例えば約０．０５〜約０．２ｗｔ％、例えば約０．０７〜約０．１５ｗｔ％、好ましくは約０．１ｗｔ％であってもよい。
【００５０】
好ましい一実施形態では、本発明による組成物は、一消毒剤又は消毒剤のうちの１つとして、プロピルパラベンを含む。本発明による組成物のプロピルパラベンの量が、組成物の総重量に対して、約０．００１〜約２ｗｔ％、例としては約０．００５〜約１ｗｔ％、例えば約０．０１〜約１ｗｔ％、例えば約０．０１〜約０．５ｗｔ％、例えば約０．０５ｗｔ％〜約０．１ｗｔ％であってもよい。
【００５１】
本発明による好ましい一実施形態では、本発明による組成物は、消毒剤として、上記の量で用いられて、ジオキシジン、ポビアルゴール、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベンの組合せを含む。
【００５２】
本発明による組成物は、疼痛症候群の閾値を低下させ、血管内の微小循環を改善するために１つ又は複数の麻酔剤をさらに含んでもよい。本発明による組成物へ麻酔剤（複数可）を添加すると、外傷性ショックの発症、それに続く怪我の領域における循環障害を防ぐことをできるが、この循環障害は、損傷を受けた組織による毒素の産生及び侵されたヒト又は動物の状態のさらなる悪化に起因するさらなる中毒につながる恐れがある。当業者であれば、創傷治療組成物及びドレッシング材で使用することができる、麻酔剤についてよく知っている。例えば、リドカイン、トリメカイン、テトラカイン、ノボカイン等を、本発明による組成物での使用に適した麻酔剤の実例として列記してもよい。一実施形態では、本発明による組成物での使用に適した好ましい麻酔剤はリドカインである。
【００５３】
本発明による組成物の麻酔剤（複数可）の量は、麻酔の種類、及びその性質並びに創傷の汚染、炎症の強度並びにその他の要因にしたがって広い範囲内で異なってもよい。当業者であれば、自分の知識、先行技術及び日常的な実験に基づいて、各特定の場合に使用されるべき麻酔剤（複数可）の量を容易に決定することができる。一部の実施形態では、本発明による組成物の麻酔剤（複数可）の量が、組成物の総重量に対して、約０．０１〜約１０ｗｔ％であってもよい。一部の実施形態では、本発明による組成物の麻酔剤（複数可）の量が、組成物の総重量に対して、約０．０５〜約８ｗｔ％、約０．１〜約７ｗｔ％、約０．５〜約６ｗｔ％、約０．５〜約５ｗｔ％、約１〜約５ｗｔ％、約１．５〜約４ｗｔ％、又は約２〜約３％であってもよい。
【００５４】
本発明による組成物はまた、当技術分野において従来使用されているものから選択される他の補助成分を含んでもよい。そのような補助成分は、例えば、さらなる医薬品、湿潤剤、界面活性剤、粘度調整剤、安定剤、組織再生及び成長を促進する物質、サイトカイン、ビタミンＫ、フィブリノーゲン、トロンビン、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、着色剤、香味剤等であってもよい。
【００５５】
そのような補助成分の適切な量は、当業者であれば、一般的な知識及び先行技術に基づいて決定することができる。例えば、補助成分は、２０ｗｔ％以下、例えば１０ｗｔ％以下、５ｗｔ％以下、２．５ｗｔ％以下、２ｗｔ％以下、１．５ｗｔ％以下、１ｗｔ％以下、０．５ｗｔ％以下、さらには０．１ｗｔ％以下、の量で本発明による組成物に存在してもよい。
【００５６】
加えて、本発明による組成物は適切な担体を含んでもよい。本発明による組成物の担体は、創傷治療のための組成物及びドレッシング材を調製するのに当技術分野において従来使用されている薬学的に許容される担体から選択される。一部の実施形態では、本発明による組成物の担体は、水性担体、好ましくは水であってもよい。担体の量は、実用上の有用性の理由に基づいて選択される。特に、１０％超の濃度を有するＰＶＰの水溶液の粘度は温度に強く左右される。ＰＶＰの水溶液の濃度が高ければ高いほど、温度上昇に伴いその粘度はより速く低まる（Ｖｏｌｋｅｒ  Ｂｕｈｌｅｒ、「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）．Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、英語から翻訳、Ｄｒ．Ａｌｅｋｓｅｅｖａ  Ｋ．Ｖ．編、ＢＡＳＦ、２００１、３１０頁、ロシア語で公開）。この効果は、種々の怪我及び化膿性炎症疾患がある患者において期待することができ、こういった患者は怪我の結果として体温が上昇している。同時に、はるかに低い濃度を使用した場合、ＰＶＰ溶液は、ヒドロゲル向けのベースであるのに不十分な粘度を有する場合もある。これに関して、本発明による組成物を調製するために、約１０ｗｔ％の濃度を有するＰＶＰの水溶液をベースとして使用するのが好ましい。
【００５７】
本発明による組成物は、組成物の成分を混合することによって調製することができる。好ましい一実施形態では、本発明による組成物は非晶質ゲルの形態である。成分の添加順序については特定の任意の方法で限定されず、実用的な有用性の理由に基づいて当業者であれば選択することができる。
【００５８】
本発明による調製組成物は創傷面に適用してもよい。本発明によれば、組成物は、当技術分野において従来使用されている方法を使用して１つ又は複数の層に適用してもよい。必要ならば、この目的のために当技術分野において使用されている、例えば、滅菌布、シリンジ、スパーテル等などの、従来の手段を使用して組成物を適用してもよい。
【００５９】
組成物の適用の前に、止血、創傷の洗浄、感染予防等を目的とする一次創傷治療を行ってもよい。
【００６０】
加えて、本発明による組成物は、外科的手術中又は外科的手術の完了後、例えば創傷を縫合する直前又は直後に創傷に適用してもよい。
【００６１】
必要であれば、この目的のために当技術分野において使用されている、例えば、滅菌ガーゼドレッシング材等などの、従来の手段を使用して、適用組成物をさらに固定してもよい。
【００６２】
次に、本発明を特定の例示的な実施形態を使用して例示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、単に本発明の主な原理を例示することを意図するものである。実施例に開示された特定の特徴は、これらの特定の特徴によって本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。反対に、実施例に例示されている本発明の特定の特徴は、特許請求されている本発明の基礎となっている一般原理の好ましい、しかも単純且つ明瞭な実施形態のうちのほんのいくつかであること、前記実施形態は、添付の特許請求の範囲に定義されるように、当業者が特許請求されている本発明の範囲全体を理解するのを助けようとするものであること、を当業者であれば理解されよう。
【００６３】
実施例１
ＰＶＰは商業的供給源から得た。
【００６４】
本発明による、１，０００，０００Ｄａの分子量を有するＰＶＰをベースとしている組成物を調製するために、ＢＡＳＦ（ドイツ）によって製造されたＰＶＰ水溶液コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）９０Ｆを使用した。コリドン９０Ｆと名付けられたＰＶＰは、薬学的に純粋で、さらさらした白色又は黄白色の粉末であり、様々なサイズの粒子、特定の臭いを有する。コリドン９０Ｆ  ＰＶＰの重量平均分子質量は１，０００，０００〜１，５００，０００Ｄａである（Ｖｏｌｋｅｒ  Ｂｕｈｌｅｒ、「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）．Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、英語から翻訳、Ｄｒ．Ａｌｅｋｓｅｅｖａ  Ｋ．Ｖ．編、ＢＡＳＦ、２００１、３１０頁、ロシア語で公開））。ＰＶＰ粉末１０ｇを滅菌蒸留水１００ｍｌに溶かすことによって、コリドン９０Ｆ  ＰＶＰの水溶液を調製した。
【００６５】
５００，０００、２，０００，０００及び３，０００，０００Ｄａの分子量を有するＰＶＰをベースとしている組成物を得るために、ＯＯＯ  Ｏｒｇｐｏｌｙｍｅｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｓｔ．Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ）製のＰＶＰ１０％水溶液を使用した。ＯＯＯ  Ｏｒｇｐｏｌｙｍｅｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓによって供給された、ＰＶＰ１０％水溶液は無菌の粘性のある透明でわずかに着色した液体であり、特定の微臭を有する（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｒｇｐｏｌ．ｒｕ／）。水溶液の形態の、ＯＯＯ  Ｏｒｇｐｏｌｙｍｅｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓ製のＰＶＰの重量平均分子量は、５００，０００〜３，０００，０００Ｄａであった。
【００６６】
消毒組成物を調製し、この場合、５００，０００Ｄａの分子量（試料１）、１，０００，０００Ｄａの分子量（試料２）、２，０００，０００Ｄａの分子量（試料３）を有するポリビニルピロリドンをベースとして使用した；ロシア連邦特許第２２８４８２４号による組成物（対照１）と、ユニチオールを含まないが、２，０００，０００の分子量を有するポリビニルピロリドンをベースとしている本発明による組成物（対照２）とを比較製剤として調製した。
【００６７】
結果として得られる組成物は表１〜５に示したとおりとした。
【表１】
0006690816.tif 000003
【表２】
0006690816.tif 000004
【表３】
0006690816.tif 000005
【表４】
0006690816.tif 000006
【表５】
0006690816.tif 000007
【００６８】
組成物は、表１〜５に列挙した成分の単純混合によって調製した。結果として得られる組成物は非晶質ゲルの形態であった。組成物は、皮膚及び組織への良好な接着によって特徴付けられ、創傷周囲の皮膚表面へのドレッシング材が固定されることを確実にした。
【００６９】
実施例２．
ウサギの皮膚壊死モデルでの本発明による組成物の抗毒素活性を評価するために実験を行った。実験では、体重３．０〜３．５ｋｇのチンチラ品種のウサギを使用した。
【００７０】
実施例１で得られた組成物（試料１〜３、対照１及び対照２）を使用して研究を実施した。さらなる対照は、公知のポリマーベースの軟膏「オフロメリド」（対照３）で治療した動物の群、及びいずれの治療用組成物も与えなかった動物の群（対照４）であった。
【００７１】
「オフロメリド」軟膏は商業的供給源から得て、「そのまま」使用した。
【００７２】
対照４では、動物（４匹のウサギ）に、皮膚壊死症の試験のためにブドウ球菌毒素（黄色ブドウ球菌２０９Ｐ「Ｏｘｆｏｒｄ」の日毎のブロス培養物の遠心分離及び濾過後の上清）を０．１ｍｌ皮内注射した（「Ｍａｎｕａｌ  ｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．Ｇｅｎｅｒａｌ  ａｎｄ  Ｓａｎｉｔａｒｙ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ」、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ａｕｔｈｏｒｓ、Ｌａｂｉｎｓｋａｙａ  Ａ．Ｓ．、Ｖｏｌｉｎａ  Ｅ．Ｇ．編、Ｍ．：Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｈｏｕｓｅ  ＢＩＮＯＭ、２００８、４６５頁、ロシア語で公開）。
【００７３】
対照１、対照２、対照３、及び試料１〜３（各群４匹のウサギ）では、動物に、ブドウ球菌毒素（０．１ｍｌ）と、実施例１にしたがって得た、又は、「オフロメリド」の場合においては商業的供給源から得た、相応する治療用組成物（０．１ｍｌ）との、１：１混合物０．２ｍｌを皮内注射した。
【００７４】
４８時間後、動物を実験から離脱させ、皮膚の組織学的検査をブドウ球菌毒素の影響を受けた領域で行った。
【００７５】
黄色ブドウ球菌の試験株の毒素を使用して、対照４（図１）において、表皮有棘層の細胞が弱く着色し、空胞化の形態となり、顕著な異栄養性変化の状態にある表皮で被覆されている皮弁の検体を得た。真皮は腫れていた。真皮の深部において、白血球による壊死組織の高度浸潤によって表されるように、大きな部位の炎症が存在し、その大部分で核は隔離されていた。白血球の間には、形質細胞とマクロファージ（１）とが点在していた。その部位は、深部において、単一の白血球を伴って若い浮腫性の肉芽組織の層によって区切られていた（２）。
【００７６】
したがって、提示された皮弁産物に関する記載により、若い肉芽並びにジストロフィー、浮腫及び壊死の徴候によって、周囲の組織から弱く区切られている状態の、急性化膿性壊死性炎症の存在が証明されている。
【００７７】
黄色ブドウ球菌の毒素と文献ロシア連邦特許第２２８４８２４号による組成物との混合物を使用している対照１（図２）では、壊死部位（１）が存在し、白血球の高浸潤（２）を伴う顕著な炎症部位が存在する、皮膚断片の検体が得られた。
【００７８】
黄色ブドウ球菌の毒素と、ユニチオールを含まないが、２，０００，０００Ｄａの分子量を有するポリビニルピロリドンをベースとしている本発明の組成物との混合物を使用している対照２（図３）では、小さな壊死部位（１）が存在し、前記部位は、白血球による浸潤は小さい状態で（２）、成長中、成熟中の線維性肉芽組織の領域によって局部化され縁取りされている、皮膚断片検体が得られた。
【００７９】
黄色ブドウ球菌と「オフロメリド」軟膏の混合物を使用している対照３（図４）では、小さな壊死部位（１）、並びに白血球の高浸潤（２）を伴う顕著な炎症部位（２）が存在する、皮膚断片検体が得られた。
【００８０】
黄色ブドウ球菌の毒素と試料１との混合物を使用している実験１（図５）では、白血球の高浸潤（１）を伴う顕著な炎症部位が真皮深部に存在する、皮膚断片検体が調製された。隣接する筋肉との境界では、著しい白血球浸潤（２）を伴う成熟中の線維性肉芽組織の小さな成長領域があった。
【００８１】
黄色ブドウ球菌の毒素と試料２との混合物を使用している実験２（図６）では、真皮に白血球の高浸潤（１）を伴う小さな炎症部位が存在する、皮膚断片検体が調製された。隣接する筋肉との境界では、白血球の低浸潤（２）を伴う成熟中の線維性肉芽組織の小さな成長領域があった。
【００８２】
黄色ブドウ球菌の毒素と試料３との混合物を使用している実験３（図７）では、正常な表皮で被覆された皮膚断片の検体が得られた。真皮の厚みには、血管周囲のリンパ球浸潤（１）の小さな病巣がある。隣接する筋肉との境界では、深部にマクロファージ及び形質細胞の小さな蓄積が点在している成熟中の線維性肉芽組織の成長部位（２）があった。
【００８３】
したがって、ウサギの皮膚壊死モデルに関する実験によって、ロシア連邦特許第２２８４８２４号に相応する先行技術の組成物及び５００，０００Ｄａの分子量を有するポリビニルピロリドンをベースとしている組成物の試料１は、抗毒素効果を呈さないことが、示された。組織学的皮膚プレパラートでは、壊死及び顕著な炎症の部位が存在した。
【００８４】
ポリマーベースの軟膏「オフロメリド」も抗毒素性作用を有していなかった。壊死及び顕著な炎症の部位の存在が、相応する組織学的皮膚検体に認められた。
【００８５】
ユニチオールを含まず、２，０００，０００Ｄａの分子量を有するポリビニルピロリドンをベースとしている組成物の試料は、毒素を部分的に結合し、炎症を局部化する能力を有するが、組織学的皮膚検体では、リンパ球の小さな浸潤を伴う壊死性の部位が存在していた。
【００８６】
ユニチオールを含み、１，０００，０００Ｄａの分子量を有するポリビニルピロリドンをベースとしている本発明による組成物の試料２は、抗毒素効果を示したが、炎症の小さな病巣が組織学的皮膚検体になおも認められた。
【００８７】
ユニチオールを含み、２，０００，０００Ｄａの分子量を有するポリビニルピロリドンをベースとしている本発明による組成物の試料３は、顕著な抗毒素性効果を有していた。組織学的皮膚検体では、壊死部位の欠如及び小さな炎症領域が観察され、成長している肉芽組織の部分が切片上で広がっていた。
【００８８】
実施例３．
ウサギの皮膚壊死モデルでの、本発明による組成物が創傷から血中への日和見微生物の侵入を防ぐ能力を評価するために実験を行った。実験では、体重３．０〜３．５ｋｇのチンチラ品種のウサギを使用した。
【００８９】
実施例１で得られた組成物（試料１〜３、対照１及び対照２）を使用して研究を行った。さらなる対照は、いずれもの治療用組成物を与えなかった動物の群（対照４）であった。
【００９０】
対照４では、動物（４匹のウサギ）に、生理的食塩水中１×１０９ＣＦＵ／ｍｌの用量で、黄色ブドウ球菌２０９Ｐ  Ｏｘｆｏｒｄの日毎のブロス培養物の懸濁液を皮内注射した（「Ｍａｎｕａｌ  ｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．Ｇｅｎｅｒａｌ  ａｎｄ  Ｓａｎｉｔａｒｙ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ」、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ａｕｔｈｏｒｓ、Ｌａｂｉｎｓｋａｙａ  Ａ．Ｓ．、Ｖｏｌｉｎａ  Ｅ．Ｇ．編、Ｍ．：Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｈｏｕｓｅ  ＢＩＮＯＭ、２００８、４６５頁、ロシア語で公開）。
【００９１】
対照１、対照２及び試料１〜３（各群４匹のウサギ）では、動物に、比率１：１の、１×１０９ＣＦＵ／ｍｌの用量で、黄色ブドウ球菌２０９Ｐ  Ｏｘｆｏｒｄのブロス培養物の日毎懸濁液と、相応する治療組成物（対照２、対照３、試料１、試料２、試料３）との混合物を、０．２ｍｌ皮内注射した。
【００９２】
培養物を注射してから６時間後、２４時間後及び４８時間後に、全ての実験動物から耳静脈より採血し、血液の培養物の微生物学的分析を行って、黄色ブドウ球菌の試験株の増殖を明らかにした。培養は、ｂｉｏＭｅｒｉｅｕｘ製、フランス、の微生物分析機ＢａｃＴ／Ａｌｅｒｔで、好気性細菌用のバイアルで実施した。バイアル中で増殖した黄色ブドウ球菌を、ｂｉｏＭｅｒｉｅｕｘ製、フランス、の細菌分析機Ｖｉｔｅｋ２を用いて同定した。
【００９３】
試験組成物が創傷内で感染を局部化する能力に関する評価の結果が表６に提供されている。
【表６】
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【００９４】
表６のデータから分かるように、生理食塩水中の及びロシア連邦特許第２２８４８２４号に相応する組成物中の黄色ブドウ球菌の試験菌株を皮内投与してから、６、１２及び４８時間後に、血中の黄色ブドウ球菌の増殖が観察された。
【００９５】
ユニチオールを含まず、Ｍｗ２，０００，０００を有するＰＶＰをベースとしている組成物と一緒に、又はユニチオールを含むＭｗ５００，０００を有するＰＶＰをベースとしている組成物と一緒に、試験株を投与中、６及び２４時間に、血中のブドウ球菌の増殖が観察されたが、４８時間後には、試験株の増殖は観察されなかった。
【００９６】
ユニチオールを含み、Ｍｗ１，０００，０００を有するＰＶＰをベースとしている組成物と共に、試験株を投与した場合、６時間後に血中の微生物増殖が観察されたが、２４及び４８時間後には試験菌株の増殖は観察されなかった。
【００９７】
ユニチオールを含み、Ｍｗ２，０００，０００を有するＰＶＰをベースとしている組成物と共に、試験株を投与した場合、全ての観察時点で試験培養物の増殖がないことが認められた。
【００９８】
ポリビニルピロリドンの分子量を３，０００，０００にさらに高めても、本発明による組成物に関する結果は改善されなかった。市場では、２，０００，０００〜３，０００，０００Ｄａを超える分子質量を有するＰＶＰの供給が厳しく制限されていることを考慮すると、本発明による組成物で分子量のより大きいＰＶＰを使用することは、可能ではあるが、困難であろう。
【００９９】
実施例４．
本発明による組成物が創傷内で感染を局部化し、創傷から血中への微生物の進入を防ぐ能力に及ぼすポリビニルピロリドンの分子量の効果を評価するために実験を行った。実験では、体重３．０〜３．５ｋｇのチンチラ品種のウサギを使用した。黄色ブドウ球菌２０９Ｐ  Ｏｘｆｏｒｄの日毎の培養物を感染性因子として使用した。２種の類似の組成物を用いて研究を実施したが、この場合、５００，０００Ｄａの分子量を有するポリビニルピロリドン（以下ＰＶＰ−５００）及び２，０００，０００Ｄａの分子量を有するポリビニルピロリドン（以下ＰＶＰ−２０００と呼ぶ）を組成物ベースとして使用した。
【０１００】
全ての操作は静脈内チオペンタール麻酔下で行った。第１の試験群（４匹のウサギ）では、無菌条件で、脛骨の骨幹を縦断面から露出させ、直径１．０ｍｍの２つの孔を１．０ｃｍの距離で皮層に穿孔した。密度２×１０８ＣＦＵ／ｍｌを有するブドウ球菌接種菌０．５ｍｌで孔を充填し、次いで、ＰＶＰ−２０００をベースとしている本発明による組成物０．１ｍｌを孔へと導入した。次いで、手術後に軟組織を縫合したときに、ＰＶＰ−２０００組成物を注射器で骨の周囲の筋肉間領域に注射した。
【０１０１】
第２の試験群（４匹のウサギ）では、ＰＶＰ−５００ベースの組成物を使用して類似の方法で研究を実施した。
【０１０２】
毎日、１日１回血液を採取して、陽性である血液培養物の存在を分析した。手術後第７日目に動物を実験から離脱させ、ＣＦＵ／ｃｍ２で創傷の微生物汚染レベルを当初のレベルと比較した（「Ｍａｎｕａｌ  ｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．Ｇｅｎｅｒａｌ  ａｎｄ  Ｓａｎｉｔａｒｙ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ」、Ｌａｂｉｎｓｋａｙａ  Ａ．Ｓ．、Ｖｏｌｉｎａ  Ｅ．Ｇ．編、Ｍ．：Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｈｏｕｓｅ  ＢＩＮＯＭ、２００８、１０８０頁、ロシア語で公開；前記文献は引用範囲において参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１０３】
観察結果が表７に提供されている。
【表７】
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５００，０００Ｄａの分子量を有するポリビニルピロリドンをベースとしている組成物は、手術後の最初の３日は創傷から血中への微生物の侵入を完全に防ぐことはできなかったが、最初の３日後では、創傷から血中への微生物の侵入は全く観察されなかった。同時に、実験の結果によれば、組成物は手術後７日目に最高で１０４ＣＦＵ／ｃｍ２の汚染レベルまでの抗菌効果を呈した。
【０１０４】
２，０００，０００Ｄａの分子量を有するポリビニルピロリドンをベースとしている組成物は、全観察期間中ずっと創傷から血中への微生物の進入を防いだ。同時に、実験の結果によれば、組成物は手術後７日目に最高で１０３ＣＦＵ／ｃｍ２の汚染レベルまでの抗菌効果を呈した。
【０１０５】
実施例５
２，０００，０００Ｄａの分子量を有するポリビニルピロリドンをベースとしている本発明による組成物（実施例１からの試料３）の抗菌活性を評価し、この活性を「オフロメリド」軟膏の活性と比較するために実験を行った。寒天への拡散に関する標準法によって、オフロキサシン感受性微生物とオフロキサシン耐性微生物との両方に対して研究を実施した。試験病原菌の菌発育阻止ゾーン（ｍｍで）によって結果を評価した。結果を表８に示す。
【表８】
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表３のデータから分かるように、「オフロメリド」軟膏は、オフロキサシン感受性レファレンス株に対して抗菌活性を持っていたが、標準的な感受性レベルを下回る微生物のオフロキサシン耐性の臨床分離株に対して有意に低下した活性を有していた（ＥＵＣＡＳＴ−２０１５に準拠）。
【０１０６】
２，０００，０００Ｄａの分子量を有するＰＶＰをベースとしている本発明による組成物の抗菌活性は、微生物のオフロキサシン感受性の臨床株に対してもオフロキサシン耐性の臨床株に対しても両方ともに、「オフロメリド」の抗菌活性よりも有意に高かった。
【０１０７】
１，０００，０００Ｄａの分子量を有するＰＶＰをベースとしている及び３，０００，０００Ｄａの分子量を有するＰＶＰをベースとしている本発明による組成物の試料を使って類似の実験を実施したが、この場合、２，０００，０００Ｄａの分子量を有するＰＶＰをベースとしている本発明による組成物と同じ結果が得られた。
【０１０８】
一般に、行った実験によって、本発明による消毒組成物が顕著な消毒効果及び抗毒素効果を有し、創傷から血液及び組織への微生物の侵入を防ぐこともできることが示されている。本発明による組成物は、コラーゲン加水分解物をベースとしている公知の生分解性組成物とも、合成ポリマーをベースとしている公知の組成物とも両方と有利に異なる。本発明による組成物の使用によって、創傷の微生物汚染の減少、治癒過程の促進及び患者の組織及び血液への微生物の拡散の防止がもたらされることが見いだされた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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