(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化１】
0006689887.tif 000025
（式中、R1は、-C3-6シクロアルキルであり；
R1は、置換されておらず、又は-C1-4アルキル、ハロゲン、CN、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、NH2、及びヒドロキシから独立に選択される1以上の基で置換されており；
R2及びR3は、水素、ハロゲン、-C1-4アルキル、及び-C1-4ハロアルキルからなる群から個別に選択される。）。
【請求項２】
シクロプロパンカルボン酸(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)アミド
である、請求項1記載の式Iの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本件出願は、引用により本明細書に組み込まれている、2015年5月18日出願のインド特許出願第1953/MUM/2015の恩典を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤である、新規アミドヘテロアリールアロイルヒドラジドエチン、それらの製造方法、及びヒトでのチロシンキナーゼ関連障害の治療的処置における医薬組成物を製造するためのそれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
タンパク質チロシンキナーゼは現在、いくつかの障害の治療、特に増殖性障害の治療における医薬品開発のための重要な分子標的として認知されている。チロシンキナーゼ活性の調節不全は、癌細胞が成長、増殖、及び生存に対する正常な生理的制約を回避する主要な機構として浮上してきた。抗TK薬物創造における鍵となる重点領域の1つは、ATP又は基質の結合に干渉することによりキナーゼの触媒活性を直接阻害することのできる、低分子の設計及び開発である。TKを対象とする治療の重要な利点は、薬物への臨床反応を有する癌細胞において、標的となったTKの阻害と相関する、薬力学的研究を実施することが可能であることである。
【０００４】
古典的なチロシンキナーゼ阻害剤は、大部分が現在臨床で使用されているBcr-Ablキナーゼ阻害剤であり、以下の特許文献：
・米国特許第5,521,184号（'184号特許）：4-[(メチル-1-ピペラジニル)メチル]-N-[4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-フェニル]ベンズアミドメタンスルホネート（イマチニブメシラート、Gleevec（登録商標））を例示する、
・米国特許第7,169,791号（'791号特許）：4-メチル-N-[3-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-3-(4-ピリジン-3-イル-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンズアミド（ニロチニブ、Tasigna（登録商標））を例示する、
・米国特許第6,596,746号（'746号特許）：N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド（ダサチニブ、Sprycel（登録商標））を例示する、
に記載されている。
【０００５】
臨床における第二世代のTK阻害剤、すなわちニロチニブ及びダサチニブは、イマチニブに対して抵抗性が現れている患者に追加的な治療選択肢を提供しているが、副作用に関しては、ある種の欠点が存在する。特に、ダサチニブの場合、効力の増大が、おそらく、Kit、PDGFR、及びエフリン受容体(EphA2)チロシンキナーゼなどの広範囲のタンパク質キナーゼ(これらは、造血、組織間質液圧力の制御、及び血管新生に直接的に関与する)に対するこれらの阻害活性に関連するであろう不都合なオフターゲット毒性に関連する可能性がある。これらの影響が、骨髄抑制及び胸水などのダサチニブ療法に関連する毒性のいくつかについての生理学的説明を提供することができる。それに加えて、非常に強力なAblキナーゼ阻害を用いる治療は、CMLを罹患する患者における心毒性の発生の可能性を有する。
【０００６】
諸研究により、イマチニブを服用する患者では、治療経過の間に薬物に対する抵抗性が現れることが示されている。最近の研究では、第二世代TK阻害剤の開発につながる、抵抗性の機構に関するより深い理解が提供されている。臨床における第二世代のTK阻害剤は、イマチニブ治療に対して抵抗性が現れている患者のための治療の代替法を提供するが、これらの現在実用化されている治療法は、いずれも有効ではないので、T315I変異を有する患者の予後は良好ではない。したがって、T315I変異を有する患者の治療に関する、まだ満たされていない医学的必要性が存在する。オマセタキシン(ホモハリントニン)は、T315Iを有するCML患者について、FDAによって認可されている。しかし、これは、非特異的な作用機序を有する静脈内薬物である。また、Ariad社の化合物ポナチニブ（AP24534、US 8114874）もUS FDAによって認可されているが、血液凝固及び重度の血管狭小化のリスクの脅威を示す注意書きがパッケージに記載されている。臨床段階にある他の薬物候補には、Deciphera社の化合物DCC-2036（PCT公開番号第WO 2008/046003号）がある。本件出願人は、過去にWO 2012/098416 A1として公開されているチロシンキナーゼ阻害剤である新規ジアリールアセチレンヒドラジドを報告した。
【０００７】
本発明には、Ablチロシンキナーゼの強力な阻害剤であるだけでなく、その変異型に対する強力な阻害剤でもある化合物を含む、新規アミドヘテロアリールアロイルヒドラジドエチンを記載する。
【発明の概要】
【０００８】
（概要）
本発明は、式Iの化合物、及びその医薬として許容し得る塩：
【化１】
0006689887.tif 000002
（式中、R1は、-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキル-NH(C1-6アルキル)、-C1-6アルキル-N(C1-6アルキル)2、-C3-6アルケニル、-C3-6アルキニル、-C1-6アルキル、-C(O)ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-6アルキル、-C1-6ハロアルキル、-NH(C3-6シクロアルキル)、及びヘテロシクリルから選択され、ここでヘテロシクリルは、N、O、又はSから個別に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の非芳香環であり；
R1は、-C1-4アルキル、ハロゲン、CN、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、NH2、及びヒドロキシから独立に選択される1以上の基で任意に置換されており；
R2及びR3は、水素、ハロゲン、-C1-4アルキル、-C1-4ハロアルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、及びヘテロアリールの群から個別に選択され、ここでヘテロシクリルはN、O、又はSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の非芳香環であり、かつ-C1-4アルキルで置換されておらず、又は置換されており、並びにヘテロアリールは、N、O、又はSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環であり、かつ-C1-4アルキルで置換されておらず、又は置換されている。）を提供する。
【０００９】
本発明の化合物は、その変異体を含むAblチロシンキナーゼの強力な阻害剤であり、チロシンキナーゼの阻害に反応する疾患、特に腫瘍性疾患を治療するために使用することができる。
【００１０】
（定義）
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。別途示されない限り、本明細書中の基又は用語に対して提供される第一の定義は、本明細書の全体にわたるその基又は用語に個別に、又は別の基の一部として、適用される。
【００１１】
用語「シクロアルキル」は、3〜約13個の炭素原子の非芳香族単環又は多環系を意味する。単環には、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシルがある。簡単な多環式シクロアルキル基の例には、ペルヒドロナフチル、ペルヒドロインデニルなどがあり；橋架け多環式基の例には、アダマンチル及びノルボルニルなど、並びにスピロ多環式基の例には、例えばスピロ(4,4)ノナ-2-イルがある。そうではない旨の記述又は列挙がない限り、本明細書に記述又は主張する全てのシクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００１２】
用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖のいずれかであり、1〜8個の炭素原子（両端が含まれる）を有し、単結合によって分子の残りの部分と結合している、骨格中に炭素及び水素原子のみを含む炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、n-ペンチル、及び1,1-ジメチルエチル（t-ブチル）を指す。用語「C1-6アルキル」は、直鎖又は分岐鎖であり、1〜6個の炭素原子（両端が含まれる）を有するアルキル鎖を指す。そうではない旨の記述又は列挙がない限り、本明細書に記述又は主張する全てのアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００１３】
用語「アルケニル」は、3〜6個の炭素原子（両端が含まれる）を含み、かつ、1位には存在しない少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む炭化水素鎖を指し、これは、(E)又は(Z)立体配置を有し得る。アルケニル基の非限定的な例には、2-プロペニル（アリル）、2-メチル-2-プロペニル、及び(Z)-2-ブテニルがある。そうではない旨の記述又は列挙がない限り、本明細書に記述又は主張する全てのアルケニル基は、直鎖であっても分岐鎖であっても、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００１４】
用語「アルキニル」は、1位には存在しない少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、かつ、3〜約8個の炭素原子（両端が含まれる）を有するヒドロカルビルラジカル（3〜約6個の炭素原子を有するラジカルが好ましい）を指す。アルキニル基の非限定的な例には、2-プロピニル及び3-ブチニルがある。そうではない旨の記述又は列挙がない限り、本明細書に記述又は主張する全てのアルキニル基は、直鎖であっても分岐鎖であっても、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００１５】
用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、別途明記されない限り、炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子からなる置換又は非置換の非芳香族5〜10員環、好ましくは5〜6員環を指す。複素環ラジカルは、縮合、橋架け、又はスピロ環系を含み得る単環、二環、又は三環系であってもよく、かつ複素環ラジカル中の窒素、リン、炭素、酸素、又は硫黄原子は、様々な酸化状態へと任意に酸化されていてもよい。さらに、窒素原子は任意に四級化されていてもよく；また、定義によって別途束縛されない限り、複素環又はヘテロシクリルは、任意に1以上のオレフィン結合を含んでいてもよい。そのような複素環ラジカルの例には、これらに限定はされないが、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、ジオキソラニル、ジオキサホスホラニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、及びチアモルホリニルスルホンがある。複素環ラジカルは、任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合していてもよく、それにより安定な構造を生じる。そうではない旨の記述又は列挙がない限り、本明細書に記述又は主張する全てのヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００１６】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００１７】
同様に、「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシ」は、1以上のハロゲン原子で置換されたアルキル又はアルコキシ基を指す。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」は、別途明記されない限り、N、O、又はSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を伴う、置換又は非置換の5〜14員の芳香族複素環ラジカルを指す。ヘテロアリールは、単環、二環、又は三環系であり得る。ヘテロアリール環ラジカルは、任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合していてもよく、それにより安定な構造を生じる。そのようなヘテロアリール環ラジカルの例には、これらに限定はされないが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、及びフタラジニルがある。そうではない旨の記述又は列挙がない限り、本明細書に記述又は主張する全てのヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００１９】
式Iの化合物の塩は、生理的に許容し得る塩である。生理的に許容し得る塩は、その水への溶解度が、出発化合物又はベースとなる化合物と比較して高いことが原因で、医療用途に特に適している。本発明の化合物の生理的に許容し得る適当な酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸の塩、又は、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、アミノ酸（グルタミン酸又はアスパラギン酸など）、ブタンジスルホン酸などの有機酸の塩とすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
一態様において、本発明は式Iの化合物、及びその医薬として許容し得る塩：
【化２】
0006689887.tif 000003
（式中、R1は、-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキル-NH(C1-6アルキル)、-C1-6アルキル-N(C1-6アルキル)2、-C3-6アルケニル、-C1-6アルキル、-C3-6アルキニル、-C(O)ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-6アルキル、-C1-6ハロアルキル、-NH(C3-6シクロアルキル)、及びヘテロシクリルから選択され、ここでヘテロシクリルは、N、O、又はSから個別に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の非芳香環であり；
R1は、-C1-4アルキル、ハロゲン、CN、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、NH2、及びヒドロキシから独立に選択される1以上の基で任意に置換されており；
R2及びR3は、水素、ハロゲン、-C1-4アルキル、-C1-4ハロアルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、及びヘテロアリールの群から個別に選択され、ここでヘテロシクリルはN、O、又はSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の非芳香環であり、かつ-C1-4アルキルで置換されておらず、又は置換されており、並びにヘテロアリールは、N、O、又はSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環であり、かつ-C1-4アルキルで置換されておらず、又は置換されている。）を提供する。
【００２１】
一実施態様において、R1は-C3-6シクロアルキルである。
【００２２】
一実施態様において、式Iの化合物は：
シクロプロパンカルボン酸(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)アミド;
N-(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)-2-ジメチルアミノアセトアミド;
N-(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)プロピオンアミド;
N-(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチル-ベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)-2-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル)アセトアミド;
N-(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチル-ベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)-2-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)アセトアミド;
N-(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチル-ベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)アセトアミド;
シクロプロパンカルボン酸[5-(2-メチル-5-{N'-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5-(2-メチル-5-{N'-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチルベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミド;
1-(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチルフェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)-3-シクロプロピル尿素; 
N-(5-{5-[N'-(2-(クロロ-6-メチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチルフェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド;
シクロプロパンカルボン酸[5-(2-メチル-5-[N'-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル-メチル)-3-トリフルオロメチルベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミド;
N-(5-{5-[N'-(2-(クロロ-6-メチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチルフェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)ブチルアミド;
を含む群から選択される。
【００２３】
好ましい実施態様において、式Iの化合物は：
シクロプロパンカルボン酸(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5-(2-メチル-5-{N'-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5-(2-メチル-5-{N'-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチルベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5-(2-メチル-5-[N'-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル-メチル)-3-トリフルオロメチルベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミド;
を含む群から選択される。
【００２４】
本発明の化合物の製造方法の一実施態様において、式Iの化合物は、以下の一般スキーム1に従って製造することができる：
【化３】
0006689887.tif 000004
。
【００２５】
本方法には式IIIのヒドラジドの式IIのジアリールアセチレン化合物との縮合が伴い、式中、R1、R2、及びR3は先に式Iの化合物について定義された通りであり、Lは脱離基である。縮合反応は、不活性塩基及び/又は不活性溶媒中の適当な触媒の存在下で実施することが好ましい。
【００２６】
活性化形態の式IIの化合物（すなわち、-C(O)-L）は特に、酸ハロゲン化物、エステル、無水物、又は環状イミドである。
【００２７】
式IIのエステルは、例えば、例として酢酸ビニル、カルバモイルビニルエステルとの対応するエステルのエステル転移反応によって、又はC2-5アルコキシアセチレンでの処理によって入手可能なビニルエステルから選択することができる。他の活性なエステルは、N,N'-二置換型アミジノエステル（例えば、適当なN,N'-二置換型カルボジイミド（例えばN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド）を用いる対応する酸の処理によって入手可能）又はN,N'-二置換型アミジノエステル（例えば、N,N-二置換型シアンアミドを用いる対応する酸の処理によって入手可能）などのアミジノタイプのもの、適当なアリールエステル、特に、電子求引性置換基によって適当に置換されたフェニルエステル（例えば、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下での、適当に置換されたフェノール（例えば、4-ニトロフェノール、2,4,5-トリクロロフェノール、又は2,3,4,5,6-ペンタクロロ-フェノール）を用いる対応する酸の処理によって入手可能）である。他の適当な活性なエステルには、シアノメチルエステル（例えば、塩基の存在下でのクロロアセトニトリルを用いる対応する酸の処理によって入手可能）、チオエステル（特に、非置換の又は置換された、例えばニトロで置換された）、フェニルチオエステル（例えば、非置換の又は置換された、例えばニトロで置換されたチオフェノールを用いる対応する酸の処理によって、特に無水物又はカルボジイミド法によって入手可能）、アミノ又はアミドエステル（例えば、N-ヒドロキシアミノ又はN-ヒドロキシアミド化合物（例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシピペリジン、N-ヒドロキシフタルイミド、又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いる対応する酸の処理によって、例えば無水物又はカルボジイミド法によって入手可能）がある。
【００２８】
式IIの化合物の無水物は、対応するエステルなどの炭酸半誘導体、例えば炭酸アルキルセミエステル（例えば、ハロギ酸、例えばクロロギ酸を用いる対応する酸の処理によって入手可能）;アルキルエステル、又は、1-アルコキシカルボニル-2-アルコキシ-1,2-ジヒドロキノリン、例えば1-アルコキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン;ジハロゲン化、特にジ塩素化リン酸（例えば、オキシ塩化リンを用いる対応する酸の処理によって入手可能）を伴う無水物;又は、有機酸を伴う無水物、例えば有機カルボン酸（例えば、非置換又は置換型ハロゲン化アシル、例えば、塩化ピバロイル、又は塩化トリフルオロアセチルを用いる対応する酸の処理によって入手可能）を伴う混合された無水物と共に形成することができる。無水物はまた、有機スルホン酸（例えば、適当な有機スルホン酸ハロゲン化物、例えばアルカン-若しくはアリール-、例えばメタン-スルホニルクロリド、又はp-トルエンスルホニルクロリドを用いる、対応する酸の塩、例えばアルカリ金属塩の処理によって入手可能）を伴う、又は有機ホスホン酸（例えば、適当な有機ホスホン酸無水物又はホスホン酸シアニドを用いる対応する酸の処理によって入手可能）を伴うものとすることができる。
【００２９】
適当な環状アミドは、特に、芳香族性の5員のジアザ環を伴う、例えばイミダゾール（例えば、N,N'-カルボニルジイミダゾールを用いる対応する酸の処理;イミダゾリド法によって入手可能）、又はピラゾール（例えば3,5-ジメチルピラゾール）を伴うアミドである。
【００３０】
活性化型の式IIは、対応する酸（すなわちL=OHである場合）からインサイチューで生成されることが好ましい。例えば、N,N'-二置換型アミジノエステルは、式IIの酸（すなわちL=OHである場合）の混合物と式IIIの化合物とを、適当な縮合剤、例えばN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で反応させることによって、インサイチューで形成することができる。酸の反応性の混合された無水物はまた、プロピルホスホン酸無水物又はシアノホスホン酸ジエチルとの反応によって、有機ホスホン酸を用いて、適当な塩基、例えばトリエチルアミン又は4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジンの存在下でインサイチューで生成することができる。この反応は、通常、適当な溶媒若しくは希釈剤又はこれらの混合物の存在下で、また、必要であれば縮合剤の存在下で、それ自体が公知である方式で実施することができ、反応条件は、特に、式IIの酸基がどのように活性化されるかに依存する。慣例的な縮合剤は、例えば、カルボジイミド（N,N'-ジエチル-、N,N'-ジイソプロピル、N,N'-ジシクロヘキシル-、又はN-エチル-N'-(3-ジエチルアミノプロピル)-カルボジイミドなど）;適当なカルボニル化合物（例えば、カルボニルジイミダゾール、又は1,2-オキサゾリウム化合物、例えば3'-スルホン酸2-エチル-5-フェニル-1,2-オキサゾリウム、及び過塩素酸2-tert-ブチル-5-メチル-イソオキサゾリウム）、又は適当なアシルアミノ化合物（例えば2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン）である。縮合を助けるために通常使用される塩基は、無機塩基（炭酸ナトリウム又はカリウムなど）又は有機塩基（ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、又は4-(ジメチルアミノ)ピリジンなど）である。
【００３１】
或いは、本発明における式Iの化合物の製造は、先に（スキーム1について）記載したのと同様の縮合方法を使用して、式IVの化合物と式Vの化合物とを反応させることによって実施することができる（スキーム2）;式中、R1、R2、R3、及びLは、先に定義した通りである。
【化４】
0006689887.tif 000005
【００３２】
式IVの化合物は、スキーム1に記載のカップリング手順を利用して、式IIの化合物及び式IIIaのヒドラジンから製造することができる（スキーム3）（前記参照）。
【化５】
0006689887.tif 000006
【００３３】
同様の方法で、式IIIの化合物を、ヒドラジン水和物及び式Vの化合物の反応によって製造することができる（スキーム4）。
【化６】
0006689887.tif 000007
【００３４】
式IIの化合物は、文献公知の方法によって製造することができる。式IIの化合物の製造に適当なアプローチを、スキーム5において提供する。
【化７】
0006689887.tif 000008
【００３５】
スキーム5に図示する通り、式VIIIのピリジンのエチニル部分は、式IXのフェニル環とカップリングされる、或いは、式VIIのフェニル環のエチニル部分は、式VIのピリジン環とカップリングされる；式中、「W」は、OTf、Cl、Br、又はI、好ましくはBr又はIのような脱離基を表し；Lは、OH又はO-アルキルを表す。カップリング反応は、周知の従来技術の方法、例えば、金属触媒によるカップリング反応、例えば、パラジウム触媒による薗頭（Sonogashira）カップリング反応（Malleron, J-L.、Fiaud, J-C.、Legros, J-Y.の文献、「パラジウム触媒による有機反応のハンドブック（Handbook of Palladium Catalyzed Organic Reactions）」、San Diego:Academic Press社（1997年）を参照のこと）を使用して実施することができる。或いは、式IIの化合物は、タンデムな脱ハロゲン化水素によって、式IIaのビシナル・ジハロ化合物（式中、Zはハロを表す）から製造される。
【００３６】
スキーム6に示す通り、式Iの化合物の合成のために、上と同様の戦略、すなわち、式VIIIのピリジン環のエチニル部分と、式XIにおけるフェニル環との、又は、式Xのフェニル環のエチニル部分と、式VIのピリジン環とのカップリングを利用することができる;式中、W、R1、R2、及びR3は、先に定義した通りである。
【化８】
0006689887.tif 000009
【００３７】
式X及び式XIの化合物は、スキーム7に示されている通り、それぞれ式VII及び式IXの化合物による式IIIのヒドラジドのアシル化によって好都合に製造することができる；式中、L、W、X、R1、R2、及びR3は、先に定義した通りである。
【化９】
0006689887.tif 000010
【００３８】
また、式Iの化合物は、スキーム8に示されている通り、式XIIのアミンのアシル化により製造することができる。
【化１０】
0006689887.tif 000011
【００３９】
上記出発化合物VI、VII、VIII、及びIXがカップリング反応に干渉し得る官能基を含む場合、そのような官能基を後で好都合に除去することのできる適当な保護基を用いて保護する。
【００４０】
いくつかの代表的な式Iの化合物の特性評価データを、表1に提供する。
表1
【表１】
0006689887.tif 000012
0006689887.tif 000013
0006689887.tif 000014
【００４１】
本発明の化合物は、チロシンキナーゼによって媒介される障害を治療するために使用することができる。
【００４２】
以下の実施例は、その範囲を制限することなく本発明を例示するための助けとなる。実施例で使用するいくつかの出発化合物の製造方法は、参考例として記載されている。
【実施例】
【００４３】
（実施例）
（実施例1：シクロプロパンカルボン酸(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)アミド（式I.1）の製造）
【化１１】
0006689887.tif 000015
N,N-ジメチルホルムアミド中の3-({6-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}エチニル)-4-メチル安息香酸、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物を周囲温度で1時間撹拌した。2-クロロ-6-メチルベンゾヒドラジドを加え、混合物を周囲温度で12時間撹拌した。濃縮及び水を用いた残渣の粉砕により固体が生じ、これを濾過し、水で洗浄し、最後に真空中で乾燥させると、白色固体を得た。
【００４４】
（実施例2：N-(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)-2-ジメチルアミノアセトアミド（式I.2））
【化１２】
0006689887.tif 000016
3-[(6-{[(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ}ピリジン-3-イル)エチニル]-4-メチル安息香酸から出発し、式I.2の化合物を実施例1に開示された方法によって製造した。
【００４５】
（実施例3：N-(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)プロピオンアミド（式I.3））
【化１３】
0006689887.tif 000017
式II-3の化合物から出発し、式I.3の化合物を実施例1に開示された方法によって製造した。
【００４６】
（実施例4：N-(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチル-ベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)-2-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル)アセトアミド（式I.4））
【化１４】
0006689887.tif 000018
式II-4の化合物から出発し、式I.4の化合物を実施例1に開示された方法によって製造した。
【００４７】
（実施例5：N-(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチル-ベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)-2-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)アセトアミド（式I.5））
【化１５】
0006689887.tif 000019
式II-5の化合物から出発し、式I.5の化合物を実施例1に開示された方法によって製造した。
【００４８】
（実施例6：N-(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチル-ベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)アセトアミド（式I.6））
【化１６】
0006689887.tif 000020
3-{[6-(アセチルアミノ)ピリジン-3-イル]エチニル}-4-メチル安息香酸から出発し、式I.6の化合物を実施例1に開示された方法によって製造した。
【００４９】
（実施例7：1-(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチル-ベンゾイル)-ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)-3-シクロプロピル尿素（I.9））
トルエン中のジフェニルホスホリルアジド、シクロプロパンカルボン酸、及びトリエチルアミンの撹拌混合物に、DMF中の2-アミノ-5-ヨードピリジン溶液を25〜30℃で加え、120〜125℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶出）により精製して、1-シクロプロピル-3-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)尿素を得た。
【００５０】
DMF中の2-クロロ-6-メチル安息香酸N'-(3-エチニル-4-メチルベンゾイル)ヒドラジド、1-シクロプロピル-3-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)尿素、Pd(Pd)2Cl2、CuI、及びトリエチルアミンの混合物を、窒素雰囲気中90℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（MDC中の2％メタノールで溶出）により精製して、標記化合物を得た。
【００５１】
（薬理学的活性）
（インビトロ細胞増殖アッセイ）
K562/U937細胞(ウェルあたり2×104個)を、試験化合物/ビヒクルと共に、総体積200μLの培地中で、5％ CO2、37℃でインキュベートした。4日目に、20μL MTT 5mg/mlを加え、細胞を4〜5時間インキュベートし、それに続いて、0.06 N HCl中に調製した100μLの10％ SDSを追加した。細胞を一晩、5％ CO2、37℃でインキュベートした。5日目に、参照波長として630nmを用いて、570nmで光学密度を測定した。ビヒクル処理されたウェルにおける光学密度を、試験化合物で処理されたウェルの光学密度と比較した。
【００５２】
代表的な式Iの化合物についての結果を表2に提供する。
表2
【表２】
0006689887.tif 000021
ND：測定されていない
【００５３】
（変異型Abl（T315I）（ヒト）キナーゼ）
最終反応体積25 μLにおいて、変異型Abl（T315I）（ヒト）(5〜10 mU)を、8 mM MOPS pH7.0、0.2 mM EDTA、50 μM 
【化１７】
0006689887.tif 000022
10 mM Mg(OAc)2、及び[γ-33P-ATP][比活性およそ500 cpm/pmol、必要とされる濃度]と共にインキュベートする。この反応は、MgATP混合物の追加によって開始する。室温で40分間インキュベートした後、5μLの3％リン酸溶液の追加によって反応を停止させる。次いで、10 μLの反応物を、P30フィルターマットにスポットし、75 mMリン酸中で5分間3回、及びメタノール中で1回洗浄し、その後乾燥及びシンチレーション測定を行う。
【００５４】
式Iの化合物は、変異型Abl T315I細胞株に対して優れた阻害作用を示した。変異型Abl T315I細胞株に対するいくつかの代表的な化合物についての活性データを表3に提供する。
表3
【表３】
0006689887.tif 000023
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式Iの化合物、及びその医薬として許容し得る塩：
（化１）
0006689887.tif 000024
（式中、R1は、-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキル-NH(C1-6アルキル)、-C1-6アルキル-N(C1-6アルキル)2、-C3-6アルケニル、-C3-6アルキニル、-C1-6アルキル、-C(O)ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-6アルキル、-C1-6ハロアルキル、-NH(C3-6シクロアルキル)、及びヘテロシクリルから選択され、ここでヘテロシクリルは、N、O、又はSから個別に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の非芳香環であり；
R1は、-C1-4アルキル、ハロゲン、CN、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、NH2、及びヒドロキシから独立に選択される1以上の基で任意に置換されており；
R2及びR3は、水素、ハロゲン、-C1-4アルキル、-C1-4ハロアルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、及びヘテロアリールの群から個別に選択され、ここでヘテロシクリルはN、O、又はSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の非芳香環であり、かつ-C1-4アルキルで置換されておらず、又は置換されており、並びにヘテロアリールは、N、O、又はSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環であり、かつ-C1-4アルキルで置換されておらず、又は置換されている。）。
（構成２）
R1が、-C3-6シクロアルキルであり；
R2及びR3が、水素、ハロゲン、-C1-4アルキル、又は-C1-4ハロアルキルからなる群から独立に選択される、構成1記載の式Iの化合物。
（構成３）
シクロプロパンカルボン酸(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)アミド;
N-(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)-2-ジメチルアミノアセトアミド;
N-(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)プロピオンアミド;
N-(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチル-ベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)-2-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル)アセトアミド;
N-(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチル-ベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)-2-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)アセトアミド;
N-(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチル-ベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)アセトアミド;
シクロプロパンカルボン酸[5-(2-メチル-5-{N'-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5-(2-メチル-5-{N'-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチルベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミド;
1-(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチルフェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)-3-シクロプロピル尿素; 
N-(5-{5-[N'-(2-(クロロ-6-メチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチルフェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド;
シクロプロパンカルボン酸[5-(2-メチル-5-[N'-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル-メチル)-3-トリフルオロメチルベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミド;
N-(5-{5-[N'-(2-(クロロ-6-メチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチルフェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)ブチルアミド;
の群から選択される、構成1記載の式Iの化合物。
（構成４）
シクロプロパンカルボン酸(5-{5-[N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)ヒドラジノカルボニル]-2-メチル-フェニルエチニル}-ピリジン-2-イル)アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5-(2-メチル-5-{N'-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5-(2-メチル-5-{N'-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチルベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5-(2-メチル-5-[N'-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル-メチル)-3-トリフルオロメチルベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミド、
の群から選択される、構成3記載の式Iの化合物。