(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるバソプレッシン受容体１Ｂ（Ｖ１Ｂ受容体）アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法であって、下記すなわち：
（ｉ）前記患者の核酸試料中のバソプレッシン受容体１Ｂ（ＡＶＰＲ１Ｂ）遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在を決定するステップであって、前記ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントは、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４である、該ステップと、
（ｉｉ）前記患者の核酸試料中のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在を決定するステップであって、前記ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントは、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、及び
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２、からなる群から選択される、該ステップとを含み、
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの前記存在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの前記存在との組み合わせが治療応答の指標となる、方法。
【請求項２】
請求項１で定義された前記ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける前記多型バリアントのうち、２個以上の多型バリアントの前記存在又は不在が決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項１で定義された前記ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける前記多型バリアントのうち、全ての多型バリアントの前記存在又は不在が決定される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在又は不在と、請求項１で定義された前記ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける前記多型バリアントのうち、２個以上の多型バリアントの存在又は不在との組み合わせが決定される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在又は不在と、請求項１で定義された前記ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントのうち、全ての多型バリアントの存在又は不在との組み合わせが決定される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記多型バリアントは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５で表されるＳＮＰで構成されている群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ＡＶＰレベル、コペプチンレベル、ｄｅｘ／ＣＲＨ併用試験に対する応答、及び急速眼球運動（ＲＥＭ）密度のうち少なくとも１つで構成されている群から選択された臨床マーカーの存在を決定するステップをさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答の指標となる少なくとも２つのＳＮＰを解析するためのキットであって、
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントに選択的なプローブ、及びＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントに選択的な少なくとも１個のプローブを含み、
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントは、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４であり、
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントは、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、及び
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２
からなる群から選択される、キット。
【請求項９】
抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答の指標となる少なくとも２つのＳＮＰを解析するためのマイクロアレイであって、
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントに選択的なプローブ、及びＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントに選択的な少なくとも１個のプローブを含み、
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントに選択的なプローブは、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４に選択的であり、
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントに選択的なプローブは、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、及び
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２
のうち少なくとも１つに選択的なプローブからなるプローブ群から選択される、マイクロアレイ。
【請求項１０】
抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答の指標となる少なくとも２つのＳＮＰを解析するための診断用組成物であって、
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントに選択的なプローブ、及びＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントに選択的な少なくとも１個のプローブを含み、
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントは、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４であり、
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントは、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、及び
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２
からなる群から選択される、診断用組成物。
【請求項１１】
抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答の指標となる少なくとも２つのＳＮＰを解析するためのデバイスであって、
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントに選択的なプローブ、及びＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントに選択的な少なくとも１個のプローブを含み、
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントは、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４であり、
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントは、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、及び
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２
からなる群から選択される、デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者における、コルチコトロピン放出ホルモン受容体タイプ１（ＣＲＨＲ１）アンタゴニスト及びバソプレッシン受容体１Ｂ（Ｖ１Ｂ）アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答を予測する方法に関する。本発明は更に、患者の抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に使用するための、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方に関する。さらに、核酸試料中の、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在及びＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノム中における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在の決定を可能にする、キット、診断用組成物、デバイス及びマイクロアレイについて述べる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
現行の抗うつ薬は数多くの精神疾患における抑うつ症状及び不安症状の有効な治療である一方、患者の大部分は症状の部分寛解しか示さないか又は全く応答しない（非特許文献１）。これは恐らくは、上記薬物が、その臨床状態をもたらしている固有の病態生理学的な乱れを標的としていないという事実に起因するようである。動物研究及び人体研究の両方に由来する数多くの抗うつ病戦略について試験がなされてきたが、これまでのところほとんど成果がない。上記の手法のうちの１つは、コルチコトロピン放出ホルモン受容体タイプ１（ＣＲＨＲ１）及びＶ１Ｂの少なくとも一方のアンタゴニストの使用である。脳又は脳脊髄液における、そのリガンドであるＣＲＨの活性又は濃度の上昇は、ヒト（非特許文献２〜５）、霊長動物（非特許文献６、７）及びげっ歯動物（非特許文献８、９）において抑うつ及び不安に関係していることが示されている。加えて、実験動物における分子レベルの研究からヒト患者における非盲検研究に及ぶ豊富なデータは、ＣＲＨＲ１及びＶ１Ｂの少なくとも一方のアンタゴニストが抑うつ及び不安の治療における有望な手法であることを示している（非特許文献１０〜１２）。しかしながら、これまでのところ、無作為臨床試験はすべて、偽薬に対する上記薬物の優位性を実証していない（非特許文献１３、１４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】トリベディ（Ｔｒｉｖｅｄｉ）ら、ジ・アメリカン・ジャーナル・オブ・サイカイアトリー（Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、２００６年１月、第１６３巻、第１号、ｐ．２８−４０
【非特許文献２】ネメロフ（Ｎｅｍｅｒｏｆｆ）ら、アーカイブス・オブ・ジェネラル・サイカイアトリー（Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、１９８８年６月、第４５巻、第６号、ｐ．５７７−５７９
【非特許文献３】ネメロフ（Ｎｅｍｅｒｏｆｆ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９８４年１２月１４日、第２２６巻、第４６８０号、ｐ．１３４２−１３４４
【非特許文献４】プルバ（Ｐｕｒｂａ）ら、アーカイブス・オブ・ジェネラル・サイカイアトリー（Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、１９９６年２月、第５３巻、第２号、ｐ．１３７−１４３
【非特許文献５】カーペンター（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ）ら、ニューロサイコ‐ファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２００４年４月、第２９巻、第４号、ｐ．７７７−７８４
【非特許文献６】コプラン（Ｃｏｐｌａｎ）ら、米国アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ）、１９９６年２月２０日、第９３巻、第４号、ｐ．１６１９−１６２３
【非特許文献７】サンチェス（Ｓａｎｃｈｅｚ）ら、ディベロプメント・アンド・サイコパソロジー（Ｄｅｖ  Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌ）、２００１年夏、第１３巻、第３号、ｐ．４１９−４４９
【非特許文献８】ミュラー（Ｍｕｌｌｅｒ）ら、ネイチャー・ニューロサイエンス（Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ）、２００３年１０月、第６巻、第１０号、ｐ．１１００−１１０７
【非特許文献９】ティンプル（Ｔｉｍｐｌ）ら、ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．）、１９９８年６月、第１９巻、第２号、ｐ．１６２−１６６
【非特許文献１０】イジング（Ｉｓｉｎｇ）ら、エクスペリメンタル・アンド・クリニカル・サイコファーマコロジー（Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ）、２００７年１２月、第１５巻、第６号、ｐ．５１９−５２８
【非特許文献１１】ホルスボール（Ｈｏｌｓｂｏｅｒ）Ｆ、シーエヌエス・スペクトラムズ（ＣＮＳ  Ｓｐｅｃｔｒ）、２００１年７月、第６巻、第７号、ｐ．５９０−５９４
【非特許文献１２】パエス‐ペレダ（Ｐａｅｚ−Ｐｅｒｅｄａ）ら、エキスパート・オピニオン・オン・インベスティゲイショナル・ドラッグス（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ）、４月、第２０巻、第４号、ｐ．５１９−５３５
【非特許文献１３】コリッチ（Ｃｏｒｉｃ）ら、ディプレッション・アンド・アングザイエティ（Ｄｅｐｒｅｓｓ  Ａｎｘｉｅｔｙ）、２０１０年５月、第２７巻、第５号、ｐ．４１７−４２５
【非特許文献１４】ビンネマン（Ｂｉｎｎｅｍａｎ）ら、ジ・アメリカン・ジャーナル・オブ・サイカイアトリー（Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、２００８年５月、第１６５巻、第５号、ｐ．６１７−６２０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、数多くの精神疾患における抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に有効な、ＣＲＨＲ１及びＶ１Ｂの少なくとも一方のアンタゴニストに対する、並びにその他の抗うつ薬及び抗不安薬の少なくとも一方に対する、治療応答を予測する方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
これまでの治験の不成功にもかかわらず、中枢のＣＲＨ過剰活性を有する患者を含む、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を示す特定の患者群は、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂアンタゴニストの少なくとも一方への治療応答を示すことが、ここで見出された。さらに、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在との組み合わせは、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を患う患者の、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂアンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答の指標となることも見出された。
【０００６】
１つの態様では、本発明は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者における、コルチコトロピン放出ホルモン受容体タイプ１（ＣＲＨＲ１）アンタゴニスト及びバソプレッシン受容体１Ｂ（Ｖ１Ｂ）アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答を予測する方法であって、下記すなわち：
（ｉ）前記患者の核酸試料中のバソプレッシン受容体１Ｂ（ＡＶＰＲ１Ｂ）遺伝子におけ
る少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在を決定するステップと、
（ｉｉ）前記患者の核酸試料中のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在を決定するステップとを含み、
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在との組み合わせは治療応答の指標となる、方法に関する。
【０００７】
本発明による方法の１つの実施形態では、該方法は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるバソプレッシン受容体１Ｂ（Ｖ１Ｂ受容体）アンタゴニストに対する治療応答を予測するためのものであり、かつ下記すなわち：
（ｉ）前記患者の核酸試料中のバソプレッシン受容体１Ｂ（ＡＶＰＲ１Ｂ）遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在を決定するステップと、
（ｉｉ）前記患者の核酸試料中のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在を決定するステップとを含み、
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在との組み合わせは、治療応答の指標となる。
【０００８】
本発明による方法の１つの実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子及びＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムの少なくとも一方における多型バリアントは、一塩基多型（ＳＮＰ）である。例えば、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントはＳＮＰである。別の典型的な実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントはＳＮＰである。
【０００９】
１つの実施形態では、患者のゲノムにおける多型バリアントは、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４である。
【００１０】
別の実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントは、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ
１２２５４２１９、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、及び
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２、
の少なくとも１つを含むバイオマーカー群から選択される。
【００１１】
本発明による方法の別の実施形態では、バイオマーカー群は、本明細書中に定義されたバイオマーカーのうち２個以上、５個以上、８個以上又は１１個以上を含む。例えば、上記に定義されるような２個以上、５個以上、８個以上又は１１個以上の多型バリアント又はバイオマーカーの存在又は不在が、上記に記載された方法のステップ（ｉｉ）において決定される。
【００１２】
１つの実施形態では、バイオマーカー群は本明細書中に定義されるようなバイオマーカーで構成される。例えば、上記に定義されるようなＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける全１４個の多型バリアント又はバイオマーカーの存在又は不在が、上記に記載された方法のステップ（ｉｉ）において決定される。
【００１３】
本明細書中に記載された方法のさらなる実施形態では、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在又は不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の多型バリアントについて本明細書中に定義されるようなバイオマーカーのうち１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上又は全てのバイオマーカーの存在又は不在との組み合わせが決定される。
【００１４】
別の実施形態では、患者のゲノムのＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントは、１個若しくは２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４であるか、又はＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４との強い連鎖不平衡にあるＳＮＰである。
【００１５】
別の実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントは、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされ
るＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２、及び、先述のＳＮＰのうちいずれかとの強い連鎖不平衡にあるＳＮＰ、のうち少なくとも１つを含むバイオマーカー群から選択される。
【００１６】
本発明の別の態様は、患者における抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に使用するための、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方に関し、該患者は、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の前記患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在との組み合わせを示している。
【００１７】
１つの実施形態では、本発明は、患者における、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に使用するためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関し、該患者は、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の前記患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在との組み合わせを示している。
【００１８】
本発明に従って使用するためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方の１つの実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子及びＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムの少なくとも一方における多型バリアントは、一塩基多型（ＳＮＰ）である。例えば、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントがＳＮＰである。別の典型的な実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントがＳＮＰである。
【００１９】
本発明の１つの実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントは、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４である。
【００２０】
本発明に従って使用するためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方の１つの実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントは、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、及び
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒ
ｓ８０８８２４２、のうち少なくとも１つを含むバイオマーカー群から選択される。
【００２１】
１つの実施形態では、バイオマーカー群は、本明細書中に定義されたバイオマーカーのうち２個以上、５個以上、８個以上又は１１個以上を含む。例えば、患者は、上記に定義されるようなＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の該患者のゲノムにおける２個以上、５個以上、８個以上又は１１個以上の多型バリアント又はバイオマーカーの存在又は不在を示す。
【００２２】
別の実施形態では、バイオマーカー群は本明細書中に定義されるようなバイオマーカーで構成される。例えば、患者は、上記に定義されるようなＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の該患者のゲノムにおける全１４個の多型バリアント又はバイオマーカーの存在又は不在を示す。
【００２３】
さらなる実施形態では、患者は、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在又は不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の多型バリアントについて本明細書中に定義されるようなバイオマーカーのうち１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上又は全てのバイオマーカーの存在又は不在との組み合わせを示す。
【００２４】
別の実施形態では、患者のゲノムのＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントは、１個若しくは２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４であるか、又はＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４との強い連鎖不平衡にあるＳＮＰである。
【００２５】
別の実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントは、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換
わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２、及び、先述のＳＮＰのうちいずれかとの強い連鎖不平衡にあるＳＮＰ、のうち少なくとも１つを含むバイオマーカー群から選択される。
【００２６】
１つの実施形態では、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５、Ｏｒｇ５２１８６、ＡＢＴ‐４３６及びＡＢＴ‐５５８のうち少なくとも１つで構成されている群から選択される。
【００２７】
さらなる実施形態では、ＣＲＨＲ１アンタゴニストはクラスＩ又はクラスＩＩアンタゴニストである。任意選択で、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、ＣＰ１５４，５２６、アンタラルミン（Ａｎｔａｌａｒｍｉｎ）、ＣＲＡ５６２６、エミセルフォント、ＤＭＰ‐６９６、ＤＭＰ‐９０４、ＤＭＰ‐６９５、ＳＣ‐２４１、ＢＭＳ‐５６１３８８、ペキサセルフォント、Ｒ１２１９１９、ＮＢＩ３０５４５、ＰＤ‐１７１７２９、ベルセルフォント、ＮＢＩ３４０４１、ＮＢＩ３５９６５、ＳＮ００３、ＣＲＡ０４５０、ＳＳＲ１２５５４３Ａ、ＣＰ‐３１６，３１１、ＣＰ‐３７６，３９５、ＮＢＩ‐２７９１４、ＯＮＯ‐２３３３Ｍｓ、ＮＢＩ‐３４１０１、ＰＦ‐５７２７７８、ＧＳＫ５６１５７９及びＧＳＫ５８６５２９で構成されている群から選択される。
【００２８】
本発明の別の態様は、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ
１１５７５６６３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、及び
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２、のうち少なくとも１つを含むバイオマーカー群に関する。
【００２９】
本発明の１つの実施形態では、バイオマーカー群は本明細書中に定義されるようなバイオマーカーで構成される。
本発明の別の態様は、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２、及び、
＊先述のＳＮＰのうちいずれかとの強い連鎖不平衡にあるＳＮＰ、のうち少なくとも１つを含むバイオマーカー群に関する。
【００３０】
本発明の別の態様は、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントと、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントとの組み合わせであって、Ｖ１Ｂアンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答の指標となる組み合わせの、分析のためのキット、診断用組成物又はデバイスに関する。
【００３１】
本発明の１つの実施形態は、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントと、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントとの組み合わせであって、Ｖ１Ｂアンタゴニストに対する治療応答の指標となる組み合わせの、分析のためのキット、診断用組成物又はデバイスに関する。
【００３２】
別の実施形態は、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントが、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４である、キット、診断用組成物又はデバイスに関する。
【００３３】
本発明の１つの実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントは、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ
７３０２５８、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、及び
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２、のうち少なくとも１つを含むバイオマーカー群から選択される。
【００３４】
本発明の１つの実施形態では、キット、診断用組成物又はデバイスは、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４に選択的なプローブ、及びＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の多型バリアントについて本明細書中で定義されたバイオマーカーに選択的な１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、又は１４個以上のプローブを含む。
【００３５】
別の実施形態では、患者のゲノムのＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントは、１個若しくは２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４であるか、又はＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４との強い連鎖不平衡にあるＳＮＰである。
【００３６】
別の実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントは、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によ
って表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２、及び、先述のＳＮＰのうちいずれかとの強い連鎖不平衡にあるＳＮＰ、のうち少なくとも１つを含むバイオマーカー群から選択される。
【００３７】
本発明のさらなる実施形態では、キット、診断用組成物又はデバイスは、プライマー伸張のための酵素、ヌクレオチド及び標識剤のうち少なくとも１つをさらに含む。
本発明のさらなる態様は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答の指標となる少なくとも２つのＳＮＰの分析用のマイクロアレイであって、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントに選択的な少なくとも１個のプローブ、及びＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントに選択的な少なくとも１個のプローブを含むマイクロアレイに関する。
【００３８】
１つの実施形態では、本発明は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答の指標となる少なくとも２つのＳＮＰの分析用のマイクロアレイであって、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントに選択的な少なくとも１個のプローブ、及びＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントに選択的な少なくとも１個のプローブを含むマイクロアレイに関する。
【００３９】
マイクロアレイの１つの実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントに選択的なプローブは、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４に選択的である。
【００４０】
１つの実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の（ｔｈｅ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）多型バリアントに選択的なプローブは、以下すなわち：
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、及び
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２、のうち少なくとも１つに選択的なプローブを含むプローブ群から選択される。
【００４１】
１つの実施形態では、マイクロアレイは、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４に選択的なプローブ、及びＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の多型バリアントについて本明細書中で定義された
バイオマーカーに選択的な少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個又は少なくとも１５個のプローブを含むプローブ群を含む。
【００４２】
別の実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントに選択的なプローブは、１個若しくは２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４、及びＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４との強い連鎖不平衡にあるＳＮＰのうち少なくとも１つについて選択的である。
【００４３】
別の実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の（ｔｈｅ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）多型バリアントに選択的なプローブは、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２、及び、先述のＳＮＰのうちいずれかとの強い連鎖不平衡にあるＳＮＰ、のうち少なくとも１つに選択的なプローブを含むプローブ群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】患者入院時のｌｎ（ＡＡＵＣ）の表現型分布を示すグラフ。Ｘ軸は、ＡＣＴＨ応答のＡＵＣの自然対数を示し、Ｙ軸は度数を合計Ｎ／ビンで示している。＃
【図２】ＣＲＨ‐ＣＯＥＣＮＳマウスにおけるＲＥＭＳ活性の増大は、飲料水を介したＤＭＰ６９６の施用（５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）によって抑制されることを示す図。治療１日目は薄い灰色；治療２日目は濃い灰色；治療３日目は黒色である。記号は、ベースラインと、治療１日目（＋）、２日目（＃）又は３日目（＊）との間の有意差を示している。Ｘ軸上の明色及び暗色のバーはそれぞれ明期及び暗期を示している。
【図３】ＣＲＨ‐ＣＯＥＣＮＳにおけるＲＥＭＳ活性の増大は、飲料水を介したＣＲＨ‐Ｒ１アンタゴニストＳＳＲ１２５５４３の施用（５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）によって抑制されることを示す図。ベースラインの日は白色；治療２日目は濃い灰色；治療３日目は黒色である。記号は、ベースラインと、治療２日目（＃）又は３日目（＊）との間の有意差を示している。Ｘ軸上の明色及び暗色のバーはそれぞれ明期及び暗期を示している。
【図４】Ｃｏｒ２６  ＣＲＨマウスにおけるＲＥＭＳ活性は、飲料水を介したＣＲＨ‐Ｒ１アンタゴニストＣＰ‐３１６３１１の施用（５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）によって抑制されることを示す図。ベースラインの日は白色；治療２日目は濃い灰色；治療３日目は黒色である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
発明の詳細な説明
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が本節の説明及び特許請求の範囲において使用される場合、該用語は他の要素又はステップを排除しない。本発明の目的上、用語「〜で構成されている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ｏｆ）」の任意選択の実施形態であると考えられる。本明細書中以下において、群が少なくともある数の実施形態を含むものと定義される場合、これは、任意選択でそれらの実施形態のみで構成されている群を開示するとも理解されることになっている。
【００４６】
単数名詞を指すときに「１つの（ａ）」若しくは「１つの（ａｎ）」又は「その（ｔｈｅ）」のような不定冠詞又は定冠詞が使用される場合、これは特に記述のないかぎりその名詞の複数形を含む。逆に、名詞の複数形が使用される場合、それは単数形も指している。例えば、ＳＮＰ（ＳＮＰｓ）と記された場合、これは単一のＳＮＰとしても理解されることになっている。
【００４７】
更に、本説明及び特許請求の範囲における第１、第２、第３又は（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）などの用語は、類似の要素を識別するために使用されるものであり、必ずしも連続順又は発生順について述べるために使用されるのではない。また、方法のステップが本明細書中にある一定の順序で記載されている場合も、当然ながら、前記ステップは必ずしもその記載された連続順又は発生順で実施されなければならないわけではない。当然のことであるが、そのように使用された用語又は記載された方法のステップは適切な状況下において互換的であり、かつ、本明細書中に記載された本発明の実施形態は本明細書中に記載又は例証された以外の順序での運用が可能である。
【００４８】
用語のさらなる定義は、該用語が使用される文脈において以降に示されるであろう。
これまでのところ、治験では、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療におけるＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方の、偽薬に優る優位性は実証されていない。この偽薬に優る優位性の欠如は、中枢のＣＲＨ過剰活性を抱えた患者だけが実際にＣＲＨＲ１及びＶ１Ｂ受容体の少なくとも一方のアンタゴニストを用いた治療から利益を得るのであろうという事実に起因する可能性がある。ＣＲＨ活性の評価がＣＲＨＲ１アンタゴニスト治療に先立ってなされなければ、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト（ホルスボール（Ｈｏｌｓｂｏｅｒ）Ｆ、ネイチャー・レビューズ・ニューロサイエンス（Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ）、２００８年８月、第９巻、第８号、ｐ．６３８−６４６）又はＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに応答しない、ＣＲＨ系の過剰活性を伴わない患者によって、効果が薄まることになろう。患者におけるＣＲＨ系の過剰活
性は、デキサメサゾン（ｄｅｘ）抑制／ＣＲＨ刺激併用試験に対するコルチコトロピン（ＡＣＴＨ）及びコルチゾールの応答の程度に反映されうる（ホルスボール（Ｈｏｌｓｂｏｅｒ）Ｆ、ジャーナル・オブ・サイカイアトリック・リサーチ（Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ
Ｒｅｓ．）、１９９９年５〜６月、第３３巻、第３号、ｐ．１８１−２１４；ホルスボール（Ｈｏｌｓｂｏｅｒ）Ｆ、アナルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ）、２００３年１２月、第１００７巻、ｐ．３９４−４０４）。
【００４９】
今や、ＣＲＨの過剰活性、並びにその結果としての、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を患う患者のＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答は、バソプレッシン受容体１Ｂ（ＡＶＰＲ１Ｂ）遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在を、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在と併せて決定することにより、予測されうることが見出された。
【００５０】
１つの態様では、本発明は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者における、コルチコトロピン放出ホルモン受容体タイプ１（ＣＲＨＲ１）アンタゴニスト及びバソプレッシン受容体１Ｂ（Ｖ１Ｂ受容体）アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答を予測する方法であって、
（ｉ）前記患者の核酸試料中のバソプレッシン受容体１Ｂ（ＡＶＰＲ１Ｂ）遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在を決定するステップと、
（ｉｉ）前記患者の核酸試料中のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在を決定するステップと
を含み、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在との組み合わせは、治療応答の指標となる、方法に関する。
【００５１】
１つの実施形態では、本発明は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるバソプレッシン受容体１Ｂ（Ｖ１Ｂ受容体）アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法であって、
（ｉ）前記患者の核酸試料中のバソプレッシン受容体１Ｂ（ＡＶＰＲ１Ｂ）遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在を決定するステップと、
（ｉｉ）前記患者の核酸試料中のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在を決定するステップと
を含み、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在との組み合わせは、治療応答の指標となる、方法に関する。
【００５２】
本明細書中で使用されるような「多型部位」又は「多型バリアント」又は「バイオマーカー」は、対象者のゲノム若しくはゲノムの一部、又は対象者のゲノム若しくはゲノムの一部に由来する遺伝要素の中の、本明細書中に記載されるような多型又は一塩基多型（ＳＮＰ）の位置に関する。特に、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子内、及びＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノム内のうち少なくともいずれかの多型バリアントは、一塩基多型である。用語「一塩基多型」は当業者にはよく理解されており、ヌクレオチド配列中のある特定の位置における点突然変異を指す。換言すれば、対象者のゲノムのある特定の領域若しくは部分又は遺伝要素において、１ヌクレオチドだけが異なっている。
【００５３】
本明細書中に記載されるようなＳＮＰは、対応する塩基の存在を伴って、ワトソン鎖又はクリック鎖上に存在しうる。例えば、多型がワトソン鎖上にＡとして存在する場合、その多型はクリック鎖上にはＴとして存在し、多型がワトソン鎖上にＴとして存在する場合
、その多型はクリック鎖上にはＡとして存在し、多型がワトソン鎖上にＧとして存在する場合、その多型はクリック鎖上にはＣとして存在し、かつ、多型がワトソン鎖上にＣとして存在する場合、その多型はクリック鎖上にはＧとして存在し、逆の場合も同様である。さらに、塩基の挿入又は欠失は、上記に定義されるような対応を伴って、ワトソン鎖及びクリック鎖のうち少なくとも一方において検出されうる。分析のためには、鎖が何であるかは、定義又は固定されてもよいし、例えば結合要素の利用可能性、ＧＣ含量などのような（ｓｕｃｈ  ａｓ）要因に応じて随意に選択されてもよい。更に、正確さを期して、ＳＮＰは、両方の鎖（クリック及びワトソン）について同時に定義されて、かつ適宜分析されてもよい。
【００５４】
本明細書中で使用されるような用語「アレル」又は「アレル配列」は、特定の形態の遺伝子又は特定のヌクレオチド、例えば染色体のある特定の場所又は遺伝子座のＤＮＡ配列を指す。本発明のある実施形態では、本明細書中に定義されるようなＳＮＰは、一人の対象者のヒトゲノム内の２個のアレルのうちの一方において見出されてもよい。さらなる具体的な実施形態では、本明細書中に定義されるようなＳＮＰは、一人の対象者のヒトゲノム内の両方のアレルにおいて見出されてもよい。両方のアレルにおける本明細書中に定義されるような指標のヌクレオチド又は指標のトリプレットの存在は、他方のアレルは野生型の遺伝子型を含む一方のアレルのみにおける指標のヌクレオチド又は指標のトリプレットの存在よりも、より高い予測値を有しうる。
【００５５】
集団の大多数に存在するヌクレオチドは野生型アレル又はメジャーアレルとも呼ばれる。１つの実施形態では、本明細書中で使用されるような用語「野生型配列」は、ＣＲＨの過剰活性を伴う表現型を示さないか、又はＣＲＨＲ１受容体アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答を示さない、アレルの配列を指す。別の実施形態では、本明細書中で使用されるような用語「野生型配列」は、ＣＲＨの過剰活性を伴う表現型を示すか、又はＣＲＨＲ１受容体アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答を示す、アレルの配列を指す。該用語は更に、集団内、例えばコーカサス人の集団内において最も保有率の高い、表現型に関連しないアレルの配列を指す場合もある。本明細書中で使用されるように、この状態は「ＳＮＰの不在」として定義される。
【００５６】
集団のうち少数に存在する特異的なヌクレオチドは、点突然変異、突然変異ヌクレオチド又はマイナーアレルとも称される。本明細書中で使用されるように、この状態は「ＳＮＰの存在」、「多型バリアントの存在」又は「バイオマーカーの存在」として定義される。
【００５７】
理論上、野生型アレルは３つの異なるヌクレオチドへと突然変異せしめられることが考えられる。しかしながら、集団内に定着する、個体の生殖細胞における最初のヌクレオチドへの突然変異という事象は、極めてまれにしか生じない。同じ位置が第２のヌクレオチドへと変異せしめられ、かつ集団内に定着するという事象は、実際にはほとんど生じず、したがって無視することができる。したがって、本明細書中で使用されるように、個体のゲノム中のあるヌクレオチド位置は、野生型の状態（ＳＮＰの不在）及び突然変異した状態（ＳＮＰの存在）の２つの状態を有することができる。
【００５８】
上述のように、患者の試料中の、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在と、本明細書中に記載されるようなＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在との組み合わせは、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答の指標となる。ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子、及びＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムの少なくとも一方における、少なくとも１個の多型バリアントは、一群のバイオマーカーから選択
されうる。用語「バイオマーカー」は、本明細書中で使用されるように、任意の長さの任意の核酸配列、又はその誘導体であって、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の多型バリアント又は本明細書中に定義されるようなＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノム中の多型バリアントのような多型バリアントを含むものに関する。特に、用語「バイオマーカー」はＳＮＰに関係しうる。よって、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子及びＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムの少なくとも一方における、少なくとも１個の多型バリアントは、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、及び
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒ
ｓ８０８８２４２、のうち少なくとも１つを含むバイオマーカー群から選択されうる。
【００５９】
バイオマーカーは、例えば、長さが例えば１ｎｔ、２ｎｔ、３ｎｔ、４ｎｔ、５ｎｔ、１０ｎｔ、１５ｎｔ、２０ｎｔ、２５ｎｔ、３０ｎｔ、３５ｎｔ、４０ｎｔ、４５ｎｔ、５０ｎｔ、６０ｎｔ、７０ｎｔ、８０ｎｔ、９０ｎｔ、１００ｎｔ、２００ｎｔ、３００ｎｔ、４００ｎｔ、５００ｎｔ、１０００ｎｔ、２０００ｎｔ若しくはそれ以上、又はこれらの長さの間の任意の長さである核酸分子によって表現されうる。表現する核酸は、任意の適切な核酸分子、例えばＤＮＡ分子（例えばゲノムＤＮＡ分子若しくはｃＤＮＡ分子）、若しくはＲＮＡ分子、又はこれらの誘導体であってよい。バイオマーカーは更に、核酸が翻訳された形態によって、例えば、多型による改変がペプチド又はタンパク質の対応する改変をもたらすのであればそのペプチド又はタンパク質によって、表現される場合もある。対応情報は、ＮＣＢＩのＳＮＰリポジトリ及びＮＣＢＩのＧｅｎｂａｎｋ（登録商標）のようなデータベースから当業者が容易に利用できる。
【００６０】
本明細書中で使用されるような「多型バリアントの組み合わせ」とは、患者の試料中の、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける１組又は１群の多型バリアントの存在又は不在との組み合わせ、例えばＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントの組み合わせの存在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントについて本明細書中に記載されたような１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個の多型バリアントの存在との組み合わせを指すことができる。多型バリアントの組み合わせは、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアント、任意選択でＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントについて本明細書中に記載されたような１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個の多型バリアントの存在との組み合わせに関する場合もある。多型バリアントの組み合わせは、さらに、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアント、任意選択でＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントについて本明細書中に記載されたような１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個の多型バリアントの不在との組み合わせに関する場合もある。多型バリアントの組み合わせは、さらに、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアント、任意選択でＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントについて本明細書中に記載されたような１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個の多型バリアントの不在との組み合わせに関する場合もある。多型バリアントの組み合わせは、さらに、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアント、任意選択でＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントについて本明細書中に記載されたような１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個の多型バリアントの存在との組み合わせに関する場合もある。１つの実施形態では、多型バリアントの組み合わせは、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアント、任意選択でＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントについて本明細書中に記載されたような１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個の多型バリアントの存在との組み合わせに関する。別の実施形態では、多型バリアントの組み合わせは、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアント、任意選択でＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントについて本明細書中に記載されたような１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個の多型バリアントの不在との組み合わせに関する。
【００６１】
多型バリアントの組み合わせの存在又は不在は、そのような組み合わせの存在がＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答の予測に及ぼす影響を表す特異的な重み付け係数に関連付けられてもよい。よって、そのような組み合わせの存在又は不在がＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答の予測に及ぼす影響を表す特異的な重み付け係数は、
＊ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアント、任意選択でＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４が存在し、かつＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントについて本明細書中に記載されたような１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個の多型バリアントが存在する、
＊ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアント、任意選択でＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４が不在であり、かつＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントについて本明細書中に記載されたような１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個の多型バリアントが不在である、
＊ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアント、任意選択でＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４が存在し、かつＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントについて本明細書中に記載されたような１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個の多型バリアントが不在である、
＊ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアント、任意選択でＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４が不在であり、かつＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントについて本明細書中に記載されたような１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個の多型バリアントが存在する、
という事実に関連付けることができる。
【００６２】
表１は、本発明によるＳＮＰ（ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子の内部及び外部のＳＮＰ）であってかつ抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を患う患者のＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いる治療に対する治療応答を予測するのに適しているＳＮＰであり、それによりバイオマーカーのうち１つ以上における表示された多型変化の存在又は不在（すなわち指標のヌクレオチドの存在又は不在）が、ＣＲＨＲ１受容体アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いる治療に応答する患者についての指標となりうる、ＳＮＰの概観を提示している。
【００６３】
用語「指標のヌクレオチド」とは、表１に記載されているような配列番号１〜１５の位置における非野生型のヌクレオチドを指す。
１つの実施形態では、本発明の方法において使用されうるバイオマーカー一式は、表１に定義されたバイオマーカーのうち２個以上、５個以上、８個以上又は１１個以上を含む。バイオマーカー一式は、本明細書中に明示的に記載されてはいないが当業者が適切であると考える任意のさらなるバイオマーカーを含む場合もあることが理解される。そのような追加のバイオマーカーには、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者における多型バリアントのゲノム規模のスクリーニングによって得られ、かつ任意選択でｄｅｘ／ＣＲＨ併用試験に対するＡＣＴＨ応答の増大に関連しているとして同定された、追加の多型バリアントが含まれうる。
【００６４】
１つの実施形態では、その存在又は不在が本発明による方法において決定されるバイオマーカー群は、表１に定義されるようなバイオマーカーから選択されるバイオマーカー及び表１に示されるＳＮＰのうちいずれかとの強い連鎖不平衡にあるＳＮＰを含む。
【００６５】
別の実施形態では、その存在又は不在が本発明による方法において決定されるバイオマーカー群は、表１に定義されたバイオマーカーで構成される。
【００６６】
【表１】
0006689743.tif 000002
表１：抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方に対する応答を予測するために使用されうるＳＮＰ（フランキング配列を伴う）。ＳＮＰの位置は［野生型のヌクレオチド／指標のヌクレオチド］として表示されている。
【００６７】
表１のＳＮＰとの連鎖不平衝にある多型は、当分野で既知の方法によって同定可能である。例えば、デベリン（Ｄｅｖｅｌｉｎ）及びリスチ（Ｒｉｓｃｈ）（ゲノミクス（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）、１９９５年）は、不平衡の標準的な尺度としてパラメータのデルタ（「ｒ」とも呼ばれる）を決定するための手引きを提供している。ガブリエル（Ｇａｂｒｉｅｌ）ら（サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２００２年）は疾患遺伝子のマッピングのために集団におけるｒ２最大値を見出すことについて説明している。さらに、カールソン（Ｃａｒｌｓｏｎ）ら（ジ・アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．）、２００３年）は疾患遺伝子の関連マッピングのために連鎖不平衝に基づいて多型を選択及び解析する方法を開示している。ストヤノビッチ（Ｓｔｏｙａｎｏｖｉｃｈ）及びピアー（Ｐｅ’ｅｒ）（バイオインフォマティクス（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）、２００８年）は、同定された（ｉｎｄｅｎｔｉｆｉｅｄ）ＳＮＰとの連鎖不平衝にある多型が事実上同一の応答プロファイルを有することを
示している。現在、いくつかのデータベースが強い連鎖不平衝にある多型について探索可能なデータセットを提供しており、次のアドレスすなわちｈｔｔｐ：／／１０００．ｇｅｎｏｍｅｓ．ｏｒｇ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈａｐｍａｐ．ｏｒｇ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｒｏａｄｉｎｓｉｔｕｔｅ．ｏｒｇ／ｍｐｇ／ｓｎａｐによってアクセス可能である。ある特定のＳＮＰへのＳＮＰ連鎖不平衝を決定するための実例のワークフローは、ウワー（Ｕｈｒ）らの文献（ニューロン（Ｎｅｕｒｏｎ）、２００８年）において概説されている。
【００６８】
本明細書中で使用されるような強い連鎖不平衝にあるＳＮＰとは、そのＳＮＰが、同定されたＳＮＰと、試験される集団又は民族学的に近い参照集団において０．７より大きいか又は０．８より大きいｒ２を伴って連鎖不平衝にあることを意味する。
【００６９】
１つの実施形態では、その存在又は不在が決定されるＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントはＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４である。さらなる実施形態では、その存在又は不在が決定されるＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントは、表１に提供されたバイオマーカー群（ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４を除く）から選択される。例えば、その存在又は不在ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントは、配列番号２〜１５を有するバイオマーカーから選択される。
【００７０】
本明細書中に記載された方法のさらなる実施形態では、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在又は不在と、表１に提示されたバイオマーカー（ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４を除く）のうち１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上又は全てのバイオマーカーの存在又は不在との組み合わせが決定される。例えば、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在又は不在と、配列番号２〜１５を有するバイオマーカー群から選択された１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上又は全てのバイオマーカーの存在又は不在との組み合わせが決定される。
【００７１】
１つの実施形態では、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、ＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、ＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、ＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、ＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、ＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、ＳＮＰ
ｒｓ７０８０２７６、ＳＮＰ  ｒｓ７４１６、ＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、ＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２及びＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２の存在との組み合わせは、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答の指標となる。別の実施形態では、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不在と、ＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、ＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２及びＳＮＰ  ｒｓ１２４２４１５３の不在との組み合わせは、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答の指標となる。ある特定の実施形態では、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、ＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、ＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、ＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、ＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、ＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、ＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、ＳＮＰ  ｒｓ７４１６、ＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、ＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２及びＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２の存在との組み合わせ、並びにＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不在と、ＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、ＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２及びＳＮＰ  ｒｓ１２４２４１５３の不在との組み合わせは、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答の指標となる。
【００７２】
ある特定の実施形態では、本発明による方法においてその存在又は不在が決定されるバイオマーカー群は、国際公開第２０１３／１６０３１５号に記載されているようなバイオ
マーカーをさらに含む。例えば、これらの追加のバイオマーカーは、ＳＮＰ  ｒｓ６４３７７２６、ＳＮＰ  ｒｓ１９８６６８４、ＳＮＰ  ｒｓ７３８０８３０、ＳＮＰ  ｒｓ３９０３７６８、ＳＮＰ  ｒｓ７３２５９７８、ＳＮＰ  ｒｓ１３５８５、ＳＮＰ  ｒｓ９３６８３７３、ＳＮＰ  ｒｓ１０９３５３５４、ＳＮＰ  ｒｓ８０９５７０３、ＳＮＰ  ｒｓ１０２０６８５１、ＳＮＰ  ｒｓ９５４２９７７、ＳＮＰ  ｒｓ４９４２８７９、ＳＮＰ  ｒｓ９５４２９５４、ＳＮＰ  ｒｓ１５９３４７８、ＳＮＰ  ｒｓ９５４２９５１、ＳＮＰ  ｒｓ２１８８５３４、ＳＮＰ  ｒｓ１２５２４１２４、ＳＮＰ  ｒｓ４３５２６２９、ＳＮＰ  ｒｓ７４４８７１６、ＳＮＰ  ｒｓ１１８７３５３３、ＳＮＰ  ｒｓ１００６２６５８、ＳＮＰ  ｒｓ１２５４７９１７、ＳＮＰ  ｒｓ１０３８２６８、ＳＮＰ
ｒｓ２３７５８１１、ＳＮＰ  ｒｓ１３５２６７１、ＳＮＰ  ｒｓ３６４３３１、ＳＮＰ  ｒｓ１９２４９４９、ＳＮＰ  ｒｓ１１０２５９９０、ＳＮＰ  ｒｓ３７５８５６２、ＳＮＰ  ｒｓ１０１５６０５６、及び先述のＳＮＰのうちいずれかと強い連鎖不平衝にあるＳＮＰで構成されている群から選択されうる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本発明による方法においてその存在又は不在が決定されるバイオマーカー群は、ＳＮＰ  ｒｓ６４３７７２６、ＳＮＰ  ｒｓ１９８６６８４、ＳＮＰ
ｒｓ７３８０８３０、ＳＮＰ  ｒｓ３９０３７６８、ＳＮＰ  ｒｓ７３２５９７８、ＳＮＰ  ｒｓ１３５８５、ＳＮＰ  ｒｓ９３６８３７３、ＳＮＰ  ｒｓ１０９３５３５４、ＳＮＰ  ｒｓ８０９５７０３、ＳＮＰ  ｒｓ１０２０６８５１、ＳＮＰ  ｒｓ９５４２９７７、ＳＮＰ  ｒｓ４９４２８７９、ＳＮＰ  ｒｓ９５４２９５４、ＳＮＰ  ｒｓ１５９３４７８、ＳＮＰ  ｒｓ９５４２９５１、ＳＮＰ  ｒｓ２１８８５３４、ＳＮＰ  ｒｓ１２５２４１２４、ＳＮＰ  ｒｓ４３５２６２９、ＳＮＰ  ｒｓ７４４８７１６、ＳＮＰ  ｒｓ１１８７３５３３、ＳＮＰ  ｒｓ１００６２６５８、ＳＮＰ  ｒｓ１２５４７９１７、ＳＮＰ  ｒｓ１０３８２６８、ＳＮＰ  ｒｓ２３７５８１１、ＳＮＰ  ｒｓ１３５２６７１、ＳＮＰ  ｒｓ３６４３３１、ＳＮＰ  ｒｓ１９２４９４９、ＳＮＰ  ｒｓ１１０２５９９０、ＳＮＰ  ｒｓ３７５８５６２、及びＳＮＰ  ｒｓ１０１５６０５６で構成されている群から選択されたＳＮＰをさらに含み、該ＳＮＰは、国際公開第２０１３／１６０３１５号に開示されておりかつ以下の表２に示されるようなヌクレオチド配列（フランキング配列を伴う）を有する。
【００７４】
表２：抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する応答を予測するために使用されうるＳＮＰ（フランキング配列を伴う）。ＳＮＰの位置は［野生型アレル／突然変異型アレル］として太字で表示されている。配列表及び対応する配列番号は野生型アレルに関する。
【００７５】
【表２】
0006689743.tif 000003
0006689743.tif 000004
0006689743.tif 000005
0006689743.tif 000006
0006689743.tif 000007
当然のことであるが、さらなるパラメータ、例えば患者の性別などと表１に定義された個々のＳＮＰの存在又は不在との組み合わせの解析が、さらなる要因としてＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答についての予測解析に加えられてもよい。
【００７６】
本発明による方法は、臨床マーカーの存在を決定するさらなるステップを含みうる。そのような臨床マーカーには、ＡＶＰレベル、コペプチンレベル、及び本明細書中以下に記
載されるようなデキサメサゾン抑制（ｓｕｐｒｅｓｓｉｏｎ）／ＣＲＨ刺激を併用した試験（ｄｅｘ／ＣＲＨ併用試験）に対する応答のうち少なくともいずれかが含まれうるが、それにより、ＡＶＰレベルの上昇、コペプチンレベルの上昇、及びデキサメサゾン抑制（ｓｕｐｒｅｓｓｉｏｎ）／ＣＲＨ刺激を併用した試験におけるＡＣＴＨ応答の増大のうち少なくともいずれかは、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療に対して陽性の応答を示す患者についてのさらなる指標となる。加えて、又は別例として、臨床マーカーには、急速眼球運動（ＲＥＭ）密度の指標となる値、例えば患者の最初のＲＥＭ夜間睡眠エピソードの間の急速眼球運動（ＲＥＭ）密度の指標となる値が含まれうる。例えば、急速眼球運動（ＲＥＭ）密度の指標となる値は、本明細書中に記載されるようなＣＲＨＲ１アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法における臨床マーカーとなりうる。
【００７７】
ＡＶＰレベルの上昇は、４〜８ｐｇ／ｍｌの範囲のＡＶＰ、任意選択で４〜６ｐｇ／ｍｌの範囲のＡＶＰの、脳脊髄液の試料中のＡＶＰ濃度によって表わされうる。コペプチンレベルの上昇、及びしたがってさらにＡＶＰレベルの上昇は、５〜９ｐｍｏｌ／Ｌの範囲、任意選択で５〜７ｐｍｏｌ／Ｌの範囲の、コペプチン血中濃度によって表わされうる。
【００７８】
ｄｅｘ／ＣＲＨ併用試験はホイザー（Ｈｅｕｓｅｒ）らにより述べられており（「ｄｅｘ／ＣＲＨ併用試験：精神疾患のための精密な臨床検査（Ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ／ＣＲＨ  ｔｅｓｔ：  ａ  ｒｅｆｉｎｅｄ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」、ジャーナル・オブ・サイカイアトリック・リサーチ（Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｒｅｓ）、１９９４年、第２８巻、ｐ．３４１‐３５６）、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に有用な化合物のスクリーニングに使用可能である。詳細には、ｄｅｘ／ＣＲＨ併用試験において、被験者はデキサメサゾン（例えば１．５ｍｇのデキサメサゾン）を用いた前処置を受け、血液はデキサメサゾン処置後に一定の間隔を置いて採取される。この血液試料は、デキサメサゾンによるコルチゾールの抑制を示す。前処置は、通常はＣＲＨ投与の日に先立って夜に実施される。ヒトＣＲＨ（例えば１００μｇのＣＲＨ）は、デキサメサゾンを用いた最初の前処置の後、例えば前処置の１６時間後に投与される。続いて、血液試料が患者から（例えば１５分間隔で）採取され、血漿中ＡＣＴＨ濃度及びコルチゾール濃度の少なくとも一方が決定される。ｄｅｘ／ＣＲＨ試験に対する神経内分泌の応答は、ＡＣＴＨ応答の曲線下面積（ＡＵＣ）の合計を使用して解析されうる。抑うつを患う患者は通常、この試験の際に実施されるようなデキサメサゾン及びＣＲＨを用いた併用処置に応答してコルチゾールの放出促進及び副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出促進を示し、ひいては視床下部‐下垂体‐副腎系（ＨＰＡ軸）の調節異常を示す。強度のＨＰＡ軸調節異常を有する患者は、３０００〜１８０００ＡＵＣ単位（ｎｇ／ｍｌ×７５分）のコルチゾールのＡＵＣ値及び１０００〜６５００ＡＵＣ単位（ｐｇ／ｍｌ×７５分）のＡＣＴＨのＡＵＣ値のうち少なくともいずれかを示す。軽度のＨＰＡ軸調節異常を有する患者は、３００〜２５００ＡＵＣ単位（ｎｇ／ｍｌ×７５分）のコルチゾールのＡＵＣ値及び２５０〜１０００ＡＵＣ単位（ｐｇ／ｍｌ×７５分）のＡＣＴＨのＡＵＣ値のうち少なくともいずれかを示す。よって本明細書中で使用されるような「ＡＣＴＨ応答の増大」とは、ｄｅｘ／ＣＲＨ併用試験の際のデキサメサゾン及びＣＲＨを用いた併用治療に応答したＡＣＴＨの放出促進、特に、ｄｅｘ／ＣＲＨ併用試験を受けた患者において観察されうる１０００〜６５００ＡＵＣ単位（ｐｇ／ｍｌ×７５分）のＡＣＴＨのＡＵＣ値に関する。
【００７９】
様々な抗うつ薬は、その抗うつ薬を用いた治療の後で実施されるｄｅｘ／ＣＲＨ併用試験において上記のコルチゾールレベル及びＡＣＴＨレベルの上昇の低減をもたらしうる。よって抗うつ薬に対する治療応答は、抗うつ薬を用いた治療の後に第２のｄｅｘ／ＣＲＨ試験を実施し、神経内分泌の応答を、抗うつ薬を用いた治療の前に実施されたｄｅｘ／Ｃ
ＲＨ併用試験で示された応答と比較することにより、決定可能である。
【００８０】
ｄｅｘ／ＣＲＨ併用試験を受けた患者におけるＡＣＴＨ応答の増大は、前記患者におけるＣＲＨの過剰活性、すなわちＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療に陽性の治療応答を示す患者を指し示している可能性がある。
【００８１】
既に上記に言及したように、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答を予測する方法には、睡眠時ＥＥＧにおける患者の夜間睡眠の際の急速眼球運動（ＲＥＭ）の解析を伴ってもよい。ＲＥＭ睡眠は、典型的には、ほぼ完全な筋肉弛緩、覚醒時に似たパターンの脳のオシレーション及び急速眼球運動（ＲＥＭ）の、特徴的な同時発生を含む。連続したＲＥＭ睡眠エピソードの際のＲＥＭの量は、通常は夜間を通して増加している。低振幅の１回かつ短時間のＲＥＭはＲＥＭ睡眠の初期部分に特徴的となりうる。特に最初のＲＥＭ睡眠エピソード内のＲＥＭの量は、臨床的関連を有しうる。最近の臨床データ及び動物データは、ＲＥＭ密度とＣＲＨ活性の増大との相関を支持している。例えば、キムラ（Ｋｉｍｕｒａ）ら（モレキュラー・サイカイアトリー（Ｍｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、２０１０年）は、前脳部においてＣＲＨを過剰発現しているマウスは野生型マウスと比較して常に増大した急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠を示すことを示した。加えて、ＣＲＨＲ１アンタゴニストであるＤＭＰ６９６を用いた治療がＲＥＭの増強を無効にすることができるということを示すことが可能であった。よって、本明細書中に記載されるようなＳＮＰの解析及びＲＥＭ密度の解析は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者のＣＲＨＲ１アンタゴニストを用いた治療に対する応答を予測するために併用されうる。ＲＥＭの解析は、本明細書中に記載されるようなＳＮＰの解析の前、同時、又は後に行なわれうる。例えば、ＲＥＭ密度の解析は、本明細書中に記載されるようなＳＮＰ解析によってＣＲＨ活性亢進（ｈｙｐｅｒｄｒｉｖｅ）の患者として同定された人（ｐｅｒｓｏｎｓ  ｔｈａｔ  ｗｈｅｒｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ）について行なわれてもよい。
【００８２】
「睡眠時ＥＥＧ」の記録（「ポリソマティック（ｐｏｌｙｓｏｍａｔｉｃ）レコーディング」とも呼ばれる）は、脳波記録（ＥＥＧ）、垂直及び水平眼電図記録（ＥＯＧ）、筋電図記録（ＥＭＧ）並びに心電図記録（ＥＣＧ）のうち少なくともいずれかを含むことができる。ＥＯＧでは、右眼及び左眼の筋肉活動が、ＲＥＭ睡眠の相の成分を視覚化するために眼電図（１個又は典型的には２個のチャネル）によって記録されうる。
【００８３】
「ＲＥＭ解析」又は「急速眼球運動（ＲＥＭ）の解析」とは、ＥＯＧによって右眼及び左眼の筋肉活動を再コード化（ｒｅｃｏｄｉｎｇ）することと、次いで眼電図を解析することとを含む方法を指すことができる。眼電図におけるＲＥＭの認識は、手動で（例えば標準ガイドライン、レクトシャッフェン（Ｒｅｃｈｔｓｃｈａｆｆｅｎ）及びケールス（Ｋａｌｅｓ）、１９６８年、米国メリーランド州ベセスダの米国国立神経疾患・盲目研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ）によって）行うことができる。
【００８４】
用語「ＣＲＨの過剰活性」、「ＣＲＨ系の過剰活性」、「ＣＲＨの活性過多」、「ＣＲＨ活性亢進（ｈｙｐｅｒｄｒｉｖｅ）」又は「中枢のＣＲＨ活性亢進」は本明細書中で互換的に使用される。ＣＲＨの過剰活性の指標は、ＣＲＨ、又はＣＲＨＲ１受容体の下流の１個若しくは数個の分子であってＣＲＨが結合するとＣＲＨＲ１受容体の活性化に基づいて活性化されるか若しくは濃度が上昇する分子の、活性又は濃度の上昇であってよい。ＣＲＨの過剰活性のさらなる指標は、ＣＲＨＲ１受容体の下流の１個又は数個の分子であってＣＲＨが結合するとＣＲＨＲ１受容体の活性化に基づいて不活性化されるか又は濃度が
減少する分子の、活性又は濃度の減少であってよい。ＣＲＨの過剰活性の指標となる値は、通常は、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト又はＶ１Ｂアンタゴニストを用いた治療に応答する患者についての指標となるか又は予測になると考えられる。正常なＣＲＨ活性と、ＣＲＨの過剰活性とは、例えば、ｄｅｘ／ＣＲＨ試験におけるＡＣＴＨ応答の曲線下面積の中央値折半を使用することにより、群全体に対して相対的に定義されうる。高群の応答はＣＲＨの過剰活性を予測するとして分類されうる一方、低群における応答は正常なＣＲＨ活性を示す。
【００８５】
患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントは、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者の多型バリアントに関するゲノム規模のスクリーニングによって、並びに、該患者におけるデキサメサゾン抑制（ｓｕｐｒｅｓｓｉｏｎ）／ＣＲＨ刺激併用試験（ｄｅｘ／ＣＲＨ併用試験）に対するＡＣＴＨ応答の増大に関連した少なくとも１個の多型バリアントを同定し、かつ任意選択で、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアント、特にＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４との相互作用を示すことによって、得ることができる。
【００８６】
本明細書中で使用されるような用語「抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＣＲＨＲ１又はＶ１Ｂ受容体のアンタゴニストに対する治療応答」又は「陽性の治療応答」とは、治療前の状態と比較した、１以上のＣＲＨＲ１アンタゴニスト又はＶ１Ｂアンタゴニストを用いた治療の間又は治療後の、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者における応答を指す。応答は、例えば本明細書中に記載されるような、症状の強さの変化、及び個々の症状の再発の頻度、及び抑うつ尺度の平均的変化のうち少なくともいずれかによって示される、症状の部分的な緩和から症状の完全寛解にわたることができる。従って、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト又はＶ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療に応答する患者は、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト又はＶ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療に対する応答のうちいずれかを示す。応答は、治療の直後に生じることもあれば、ある一定期間の後に生じることもありうる。治療前からの２５％以上の症状の重症度の減少は、通常は症状の部分的な緩和とみなされる。寛解は、ハミルトンうつ病評価尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ、ＨＡＭ‐Ｄ）で８以下、例えば７以下の値、又は本明細書中で指定されたその他の評価尺度での同等の値を達成することとして定義されうる。
【００８７】
本明細書中で使用されるような用語「ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象となる患者」とは、治療前の状態と比較して、１以上のＣＲＨＲ１アンタゴニスト又はＶ１Ｂアンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療の間及び治療後のうち少なくともいずれかにおいて、陽性の治療応答を示すか又は示すと予測される、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を指すことができる。
【００８８】
抑うつ症状は、とりわけ、気分の落ち込み、自尊心の低下、興味又は楽しみの喪失、精神病、集中力不足及び記憶障害、社会的隔離、精神運動性の激越／遅延、希死又は自殺念慮（ｔｈｏｕｇｈｔｓ  ｏｆ  ｄｅａｔｈ  ｏｒ  ｓｕｉｃｉｄｅ）、大幅な体重変化（減少／増加）、疲労、並びに倦怠感を含む。うつ病性障害は、数週間持続する場合もあれば、周期的な再発性のうつ病エピソードを伴った終身の障害ともなりうる。抑うつの重症度（例えば中等症又は重症の抑うつ）の評価については、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ‐Ｄ）（ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）、ジャーナル・オブ・ニューロロジー・ニューロサージェリー・アンド・サイカイアトリー（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、１９６０年）が使用されうる。抑うつ気分は、ベックうつ病評価尺度（Ｂｅｃｋ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＢＤＩ）、モンゴメリ‐アスベルグうつ病評価尺度（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇ  Ｄｅｐｒｅｓ
ｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ、ＭＡＤＲＳ）、高齢者用抑うつ尺度（Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ、ＧＤＳ）、ツング自己評価式抑うつ尺度（Ｚｕｎｇ  Ｓｅｌｆ−Ｒａｔｉｎｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ、ＺＳＲＤＳ）のような代替の尺度によっても評価されうる。
【００８９】
不安症状は、とりわけ、パニック障害、全般性不安障害、恐怖症及び外傷性ストレス障害を含む。不安の典型的な症状は、社会的隔離をもたらしうる回避行動、頻脈、めまい及び発汗のような肉体的な不調、精神的な不安感、ストレス並びに緊張である。これらの症状の強さは、ヒト又は動物において神経過敏及び不快感からパニック及び恐怖まで及ぶ。ほとんどの不安障害は、数週間又は数か月間にもわたって持続する場合があり、その一部には適切な治療を受けなければ何年にもわたって持続し悪化するものもある。不安症状の重症度を測定するためには、ハミルトン不安評価尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ、ＨＡＭ‐Ａ）又は状態‐特性不安評価尺度（Ｓｔａｔｅ−Ｔｒａｉｔ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ、ＳＴＡＩ）が使用可能である。
【００９０】
従って、「抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者」は、上記に言及された症状のうち１以上を抱える可能性がある。患者は抑うつ症状のみを抱える場合もあり、よって、本明細書中に記載された抑うつ症状のうち１つだけ、本明細書中に記載された抑うつ症状の組み合わせ、又は本明細書中に記載された抑うつ症状の組み合わせと抑うつ性障害を暗示するが本明細書中では明示的に言及されていない任意のさらなる症状との組み合わせを抱えている患者が含まれる。同様に、患者は不安症状のみを抱える場合もあり、よって、本明細書中に記載された不安症状のうち１つだけ、本明細書中に記載された不安症状の組み合わせ、又は本明細書中に記載された不安症状の組み合わせと不安障害を暗示するが本明細書中では明示的に言及されていない任意のさらなる症状との組み合わせを抱えている患者が含まれる。患者はさらに、抑うつ症状及び不安症状、特に本明細書中で言及された抑うつ症状及び不安症状の組み合わせを抱える場合もある。特に、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を抱えている患者とは、ハミルトンうつ病評価尺度によって７を上回るスコア、モンゴメリ‐アスベルグうつ病評価尺度で６を上回るスコア、ツング自己評価式抑うつ尺度で４４を上回るスコア、及びハミルトン不安評価尺度で１４より高いスコア、のうち少なくともいずれかを有している任意の人物を表す。加えて、又は別例として、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を抱えている患者とは、抑うつ及び不安の少なくとも一方の評価のための既知の尺度のうちのいずれかにおいて病的状態であるとみなされるスコアを有する任意の人物を表す。
【００９１】
対照的に、本明細書中で使用されるような「健常な人」とは、不安症状及び抑うつ症状の少なくとも一方を抱えていない任意の人物を表す。特に、健常な人は、ハミルトンうつ病評価尺度によって０〜７のスコア、モンゴメリ‐アスベルグうつ病評価尺度で０〜６のスコア、ツング自己評価式抑うつ尺度で２０〜４４のスコア、及びハミルトン不安評価尺度で１４未満のスコア、のうち少なくともいずれかを有している任意の人物を表す。加えて、又は別例として、健常な人とは、抑うつ及び不安の少なくとも一方の評価のための既知の尺度のうちのいずれかにおいて正常であるとみなされるスコアを有する任意の人物を表す。
【００９２】
本発明の別の態様は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答を予測するためのアルゴリズムの提供に関する。該方法は下記すなわち：
（ａ）抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者群における、一塩基変異多型（ＳＮＰ）の遺伝子型解析を実施するステップと；
（ｂ）群内の各患者におけるＣＲＨ活性の指標となる値を決定するステップであって、Ｃ
ＲＨの過剰活性の指標となる値は、ＣＲＨ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療に応答する患者について指標となるか又は予測する、ステップと；
（ｃ）少なくとも１つのＳＮＰの存在又は不在、及び少なくとも２つのＳＮＰの存在又は不在の組み合わせ、の少なくとも一方が、ステップ（ｂ）で決定されるようなＣＲＨの過剰活性の指標となる値と関連しているかどうかを判定するステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）において同定された少なくとも１つのＳＮＰの存在又は不在と、ＣＲＨの過剰活性の指標となる値との関連から、及び、ステップ（ｃ）において同定された少なくとも２つのＳＮＰの存在又は不在の組み合わせと、ＣＲＨの過剰活性の指標となる値との関連から、機械学習によってアルゴリズムを決定するステップと
を含むことができる。
【００９３】
本発明の１つの実施形態は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測するためのアルゴリズムの提供に関する。該方法は下記すなわち：
（ａ）抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者群における、一塩基変異多型（ＳＮＰ）の遺伝子型解析を実施するステップと；
（ｂ）群内の各患者におけるＣＲＨ活性の指標となる値を決定するステップであって、ＣＲＨの過剰活性の指標となる値は、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療に応答する患者について指標となるか又は予測する、ステップと；
（ｃ）少なくとも１つのＳＮＰの存在又は不在、及び少なくとも２つのＳＮＰの存在又は不在の組み合わせ、の少なくとも一方が、ステップ（ｂ）で決定されるようなＣＲＨの過剰活性の指標となる値と関連しているかどうかを判定するステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）において同定された少なくとも１つのＳＮＰの存在又は不在と、ＣＲＨの過剰活性の指標となる値との関連から、及び、ステップ（ｃ）において同定された少なくとも２つのＳＮＰの存在又は不在の組み合わせと、ＣＲＨの過剰活性の指標となる値との関連から、機械学習によってアルゴリズムを決定するステップと
を含むことができる。
【００９４】
ステップ（ａ）では、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者群における、一塩基変異多型（ＳＮＰ）の遺伝子型解析が実施される。
本明細書中で使用されるような「患者群」は、少なくとも２人の患者、例えば少なくとも１０人の患者、又は少なくとも１００人の患者、又は少なくとも１５０人の患者を含む。ステップ（ａ）の解析に含められる患者は少なくとも中程度から重度の抑うつ気分を示しうる。患者群は、ＣＲＨの過剰活性を有する患者、及び正常なＣＲＨ活性を有する患者のうち少なくともいずれかを含むことができる。
【００９５】
ＳＮＰの遺伝子型解析は、当分野で既知の方法、例えばマイクロアレイ解析又は塩基配列決定又はＰＣＲ関連の方法又は質量分析法又は５’ヌクレアーゼアッセイ又はアレル特異的ハイブリダイゼーション又はこれらの技法の高スループットな変法若しくはこれらの組み合わせによって実施可能である。上記及びその他の方法は当分野において既知である。例えば、ランパル（Ｒａｍｐａｌ）、「ＤＮＡアレイ：方法及びプロトコール（ＤＮＡ
Ａｒｒａｙｓ：  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）」（メソッズ・イン・モレキュラー・バイオロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ））、２０１０年；グレアム（Ｇｒａｈａｍ）及びヒル（Ｈｉｌｌ）、「ＤＮＡ塩基配列のプロトコール（ＤＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）」（メソッズ・イン・モレキュラー・バイオロジー）、２００１年；シュースター（Ｓｃｈｕｓｔｅｒ）、ネイチャー・メソッズ（Ｎａｔ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ）、２００８年及びブレンナー（Ｂｒｅｎｎｅｒ）、ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、２０００年；マルディス（Ｍａｒｄｉｓ）、アニュアル・レビュー・オブ・ゲノミクス
・アンド・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｈｕｍ
Ｇｅｎｅｔ．）、２００８年、を参照されたい。ゲノム規模のアレイは、イルミア（Ｉｌｌｕｍｉａ）及びアフィメトリックス（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）などのような様々な供給業者から購入可能である。
【００９６】
例えば、ヌクレオチド配列及び分子構造のうち少なくともいずれかの決定は、アレル特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）‐ドットブロット解析、プライマー伸長アッセイ、ｉＰＬＥＸ（登録商標）ＳＮＰ遺伝子型決定法、動的アレル特異的ハイブリダイゼーション（ｄｙｎａｍｉｃ  ａｌｌｅｌｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）（ＤＡＳＨ）遺伝子型決定法、分子ビーコンの使用、テトラプライマーＡＲＭＳ  ＰＣＲ、フラップエンドヌクレアーゼインベーダーアッセイ、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイ、ＰＣＲ‐一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）解析、定量的リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＳＮＰマイクロアレイに基づいた解析、制限酵素断片長多型（ＲＦＬＰ）解析、ターゲット再配列決定（ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｒｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ａｎａｌｙｓｉｓ）、及び全ゲノム配列決定のうち少なくともいずれかによって実行されうる。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載された方法のうちいずれかは、本明細書中で同定されたＳＮＰを含む染色体の２つのコピーについてのハプロタイプの決定を含む。
典型的には、ＳＮＰは、該ＳＮＰが集団内にある一定の割合（％）で、例えばその集団の少なくとも５％又は少なくとも１０％において生じる場合に、遺伝子型解析において考慮される。換言すれば、マイナーアレルの頻度（ＭＡＦ）は０．０５又は０．１０より大きい（ＭＡＦ＞０．０５又はＭＡＦ＞０．１０）。
【００９８】
ＳＮＰの遺伝子型解析については、患者由来の核酸又はＤＮＡの試料が使用されうる。核酸又はＤＮＡの試料は、患者の血液試料、毛髪試料、皮膚試料又はサルビア（ｓａｌｖｉａ）の試料であってよい。患者から入手可能でありかつ患者の核酸又はＤＮＡを含有している任意の他の試料も使用可能である。試料は当分野で既知の任意の方法によって患者から収集可能である。例えば、血液試料は無菌の注射針の使用によって患者から採取可能である。患者の口及び喉からのサルビア（ｓａｌｖｉａ）の収集は、無菌の綿棒の使用によって、又は前記部分を水洗して水洗液を収集することによって、実施可能である。
【００９９】
通常、核酸又はＤＮＡは、ＳＮＰの遺伝子型解析に先立って試料から抽出又は単離又は精製される。当分野で既知の任意の方法が、核酸又はＤＮＡの抽出又は単離又は精製に使用されうる。適切な方法は、とりわけ、遠心分離ステップ、沈澱生成ステップ、クロマトグラフィーステップ、透析ステップ、加熱ステップ、冷却ステップ及び変性ステップのうち少なくとも１つのようなステップを含む。いくつかの実施形態については、試料中のある一定の核酸又はＤＮＡの含量に達せられる場合もある。核酸又はＤＮＡの含量は、例えば文献に記載されているようなＵＶ分光測定法によって測定可能である。しかしながら、別例の実施形態では、ＳＮＰの遺伝子型解析は、抽出がなされていないか又は精製されていない試料を使用して実施される場合もある。
【０１００】
核酸又はＤＮＡの増幅も、ＳＮＰ解析ステップに先立って有用となりうる。当分野で既知の任意の方法が、核酸又はＤＮＡの増幅に使用可能である。このように試料はＳＮＰ解析に適した濃度及び溶液で提供されることが可能である。
【０１０１】
解析されたＳＮＰは、値０、１又は２で表わされてもよい。値「０」は、ＳＮＰが２つの相同染色体のいずれにも存在しないことを示しうる。値「１」は、ＳＮＰが２つの相同染色体のうち一方に存在することを示しうる。値「２」は、ＳＮＰが両方の相同染色体に存在することを示しうる。相同染色体は、染色体の長さ、遺伝子座及び染色パターンという点において互いに対応している。一方は母親から受け継がれ、他方は父親から受け継が
れる。
【０１０２】
予測アルゴリズムを提供する方法のステップ（ｂ）では、各患者におけるＣＲＨの活性の指標となる値が決定される。
「ＣＲＨの活性の指標となる値」、「ＣＲＨの過剰活性の指標となる値」及び「正常なＣＲＨの活性の指標となる値」のうち少なくともいずれかは、ＣＲＨ、及びＣＲＨＲ１受容体の下流の標的物の少なくとも一方の、濃度又は活性を決定することにより得ることが可能である。その解析は、通常は、ＣＲＨＲ１受容体の下流の標的物の活性又は濃度の変調がＣＲＨの活性ではなく別の乱調作用に起因するということが除外可能な方法で設定される。例えば、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）及びコルチゾールのうち少なくとも一方の濃度又は活性は、ＣＲＨの過剰活性の指標となる値を決定するための有用なバイオマーカーである。典型的には、各患者におけるＣＲＨの過剰活性は、本明細書中に記載されるようなデキサメサゾン抑制／ＣＲＨ刺激併用試験に対するＡＣＴＨ及びコルチゾールのうち少なくともいずれかのレベルの応答を測定することにより測定されうる。
【０１０３】
予測アルゴリズムを提供する方法のステップ（ｃ）及び（ｄ）は、解析されたＳＮＰと、ＣＲＨの過剰活性及び正常なＣＲＨ活性のうち少なくともいずれかの指標となる値との関連を解析し、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニスの少なくとも一方に対する治療応答を予測するためのアルゴリズムを生成することができる。加えて、又は別例として、予測アルゴリズムを提供する方法のステップ（ｃ）及び（ｄ）は、解析されたＳＮＰのうち少なくとも２個の存在又は不在の組み合わせ、特にＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個のＳＮＰの存在又は不在及びＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個のＳＮＰの存在又は不在の組み合わせと、ＣＲＨの過剰活性及び正常なＣＲＨ活性のうち少なくともいずれかの指標となる値との関連を解析し、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニスの少なくとも一方に対する治療応答を予測するためのアルゴリズムを生成することができる。加えて、予測アルゴリズムを提供する方法のステップ（ｃ）及び（ｄ）は、試料の由来となった患者の性別と、ＣＲＨの過剰活性及び正常なＣＲＨ活性のうち少なくともいずれかの指標となる値との関連を解析し、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニスの少なくとも一方に対する治療応答を予測するためのアルゴリズムを生成することができる。
【０１０４】
典型的な実施形態では、患者群は、同様の大きさでありかつ人口統計学的な記述子又は臨床的な記述子のような記述子に関して同様の値の２つの組に分割されうる。これらの２組は本明細書中以降において「トレーニングセット」及び「テストセット」とも呼ばれる。
【０１０５】
この典型的な実施形態の方法のステップ（ｃ）では、ステップ（ｂ）で決定されるようなＣＲＨの過剰活性及び正常なＣＲＨ活性の少なくとも一方の指標となる値に関連した少なくとも１つのＳＮＰが、トレーニングセットにおいて同定される。加えて、又は別例として、ステップ（ｃ）では、解析されたＳＮＰの組み合わせと、ステップ（ｂ）で決定されるようなＣＲＨの過剰活性及び正常なＣＲＨ活性の少なくとも一方の指標となる値との関連が、トレーニングセットにおいて同定されてもよい。任意選択で、ステップ（ｃ）において、試料の由来となった患者の性別と、ステップ（ｂ）で決定されるようなＣＲＨの過剰活性及び正常なＣＲＨ活性の少なくとも一方の指標となる値との関連が、トレーニングセットにおいて同定される。
【０１０６】
さらに、予測アルゴリズムによって提供される結果について少なくとも２つの選択肢が存在しうる。第１に、結果は、患者がＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方による治療に応答するか否かという、断定的な回答となる場合がある。第２に、予測アルゴリズムは、患者が治療に対して応答するか又は応答しないか
についての程度又は尤度に対する回答を提供する場合もある。予測アルゴリズムによって提供される所望の結果に応じて、アルゴリズムを決定する方法は様々であってよい。
【０１０７】
患者がＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方による治療に対して応答するか応答しないかについて予測アルゴリズムが解析することになる選択肢においては、ＣＲＨ活性の指標となる値は、論理データ変数（例えばブーリアン型；０対１；真対偽、高応答者対低応答者）として提供されうる。したがって、ＣＲＨの過剰活性の指標となる値を決定するために実施される試験がデータ範囲を提供する場合、患者は閾値によって高応答者と低応答者に二分されうる。
【０１０８】
患者がＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方による治療に応答するか又は応答しないかについての程度又は尤度について試験が解析することになる選択肢においては、ＣＲＨ活性の指標となる値は数値として提供されうる。
【０１０９】
典型的には、集団のかなりの比率（％）において改変されているＳＮＰが、予測アルゴリズムを提供する方法において使用される。例えば、０．０５又は０．１０を超えるマイナーアレル頻度（ＭＡＦ）を備えたＳＮＰだけが、さらなる解析のために選択されてもよい。これは、集団の少なくとも５％又は１０％において改変されているＳＮＰだけが、さらなる解析のために選択されることを意味している。
【０１１０】
全てのＳＮＰ又はＳＮＰの組み合わせについての、ＣＲＨ活性の指標となる値との関連は、患者の遺伝子型に基づいて前記患者がＣＲＨ過剰活性であるかＣＲＨ過剰活性でないかについての尤度を試験する連関分析によって試験される。前記連関分析は、例えば追加の遺伝モデル及びロジスティック回帰の少なくとも一方によって行なわれうる。ＳＮＰ及び少なくとも２個のＳＮＰの組み合わせの少なくとも一方は、例えば、対応するｐ値が１×１０−３未満又は１×１０−４未満又は１×１０−５未満である場合に、ＣＲＨの過剰活性の指標となる値に関連していると同定される。ｐ値が低いほど、ＳＮＰ又は少なくとも２個のＳＮＰの組み合わせはＣＲＨの過剰活性の指標となる値により強く関連している。従って、ＳＮＰ又は少なくとも２個のＳＮＰの組み合わせは、例えば、対応するｐ値が少なくとも１×１０−３又は少なくとも１×１０−４又は少なくとも１×１０−５である場合に、正常なＣＲＨ活性の指標となる値に関連していると同定される。本発明の１つの実施形態では、ｐ値＜１×１０−５であるＳＮＰ又はＳＮＰの組み合わせだけが使用される。
【０１１１】
この典型的な実施形態のステップ（ｄ）において、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答を予測するためのアルゴリズムは、機械学習方法によりテストセットにおけるＳＮＰ又はＳＮＰの組み合わせを使用して決定されうる。
【０１１２】
本明細書中で使用されるような用語「予測するためのアルゴリズム」は、分類機能（二項分類テストとしても知られる）を指す場合がある。
本明細書中で使用されるような用語「機械学習」は、機械学習の当業者に既知の方法を指す場合がある。特に、機械学習は、コンピュータがセンサのデータ又はデータベースに由来するような経験的なデータに基づいて動作を展開することを可能にするアルゴリズムの設計及び開発に関係がある。機械学習は、人工ニューラルネットワーク学習、デシジョンツリー学習、サポートベクターマシン学習、ベイジアンネットワーク学習、クラスター化、及び回帰分析で構成されている群から選択されうる。
【０１１３】
本明細書中で使用されるような用語「ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答の信頼できる予測」とは、予測アルゴリズ
ムの高い性能を指すことができる。予測アルゴリズムの性能の評価は、該アルゴリズムが適用される問題に応じて変化しうる。アルゴリズムがＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いる治療に応答しそうな患者を同定するために使用される場合、性能は通常、高い正確度及び感度及び精度のうち少なくともいずれかによって表現される。ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いる治療に応答しそうにない患者が同定されるべきである場合、特異性及び陰性的中率の少なくとも一方が、予測アルゴリズムの性能について述べる典型的な統計学的尺度である。
【０１１４】
アルゴリズムの予測性能を最適化するために、テストセットの第１のサブセットにおいて機械学習方法によりアルゴリズムを決定し、かつテストセットの第２の独立したサブセットにおいて予測性能を試験するステップが、所望の予測性能に到達するまで様々な数及び群のＳＮＰに基づいて繰り返されてもよい。
【０１１５】
正確度、感度、精度、特異性及び陰性的中率は、予測アルゴリズムの性能の典型的な統計学的尺度である。下記において、実施例は予測アルゴリズムの性能を判定するために示されている。
【０１１６】
本明細書中で使用されるように、正確度は、（真陽性の数＋真陰性の数）／（真陽性の数＋偽陽性の数＋真陰性の数＋偽陰性の数）、例えば、（ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に応答すると正しく診断された患者の数＋ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に応答しないと正しく診断された患者の数）／（ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に応答すると正しく診断された患者の数＋ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に応答すると誤って診断された患者の数＋ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に応答しないと正しく診断された患者の数＋ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に応答しないと誤って診断された患者の数）として計算されうる。予測の正確度は、例えば少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％であってよい。
【０１１７】
本明細書中で使用されるように（Ａ  ｕｓｅｄ  ｈｅｒｅｉｎ）、感度は、（真陽性）／（真陽性＋偽陰性）、例えば：（ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に応答すると正しく診断された患者の数）／（ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に応答すると正しく診断された患者の数＋ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に応答しないと誤って診断された患者の数）として計算されうる。予測の感度は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％であってよい。
【０１１８】
本明細書中で使用されるように、精度（陽性的中率とも呼ばれる）は、（真陽性）／（真陽性＋偽陽性）、例えば：（ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に応答すると正しく診断された患者の数）／（ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に応答すると正しく診断された患者の数＋ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に応答すると誤って診断された患者の数）として計算されうる。予測の精度は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％であってよい。
【０１１９】
本明細書中で使用されるように、特異性は、（真陰性）／（真陰性＋偽陽性）、例えば：（ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に応答
しないと正しく診断された患者の数）／（ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に応答しないと正しく診断された患者の数＋ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に応答すると誤って診断された患者の数）として計算される。予測の特異性は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％であってよい。
【０１２０】
本明細書中で使用されるように、陰性的中率は、（真陰性）／（真陰性＋偽陰性）、例えば：（ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に応答しないと正しく診断された患者の数）／（ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に応答しないと正しく診断された患者の数＋ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に応答しないと誤って診断された患者の数）として計算される。陰性的中率は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％であってよい。
【０１２１】
予測アルゴリズムの性能について述べるために有用なその他の統計学的尺度は、感度及び特異性の幾何平均、陽性的中率及び陰性的中率の幾何平均、Ｆ‐値及びＲＯＣ曲線下面積、並びに陽性尤度比及び陰性尤度比、偽発見率並びにマシューズ（Ｍａｔｔｈｅｗｓ）の相関係数である。これらの尺度及びその決定のための方法は当分野において良く知られている。
【０１２２】
一般に、高い感度を備えた予測アルゴリズムは低い特異性を有する可能性があり、その逆も成立する。正確度、感度又は特異性のようなある一定の統計学的特性を有するアルゴリズムを選択する判断は、予測が陽性である場合のＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療に伴うコスト、並びに、結果が偽陽性である場合にそのような治療が有害であるかどうか、の少なくとも一方に応じて変化しうる。
【０１２３】
患者がＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療に応答しそうであるかどうかの予測のために、予測アルゴリズムは、少なくとも５５％、任意選択で少なくとも７０％又は少なくとも８０％の予測の感度及び精度の少なくとも一方を達成するのに十分な、いくつかのＳＮＰ及びＳＮＰの組み合わせの少なくとも一方に基づくことができる。
【０１２４】
患者がＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療に応答する見込みがないかどうかの予測のために、予測アルゴリズムは、少なくとも５５％、任意選択で少なくとも７０％又は少なくとも８０％の予測の特異性及び陰性的中率の少なくとも一方を達成するのに十分な、いくつかのＳＮＰ及びＳＮＰの組み合わせの少なくとも一方に基づくことができる。
【０１２５】
患者がＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療に応答するか否かの予測のために、予測アルゴリズムは、少なくとも５５％、任意選択で少なくとも７０％又は少なくとも８０％の、感度及び精度及び特異性及び陰性的中率のうち少なくともいずれかを達成するのに十分な、いくつかのＳＮＰ及びＳＮＰの組み合わせの少なくとも一方に基づくことができる。
【０１２６】
１つの実施形態では、ＳＮＰ及びＳＮＰの組み合わせの少なくとも一方の数Ｎは、アルゴリズムを提供する方法のステップ（ｃ）におけるＣＲＨの過剰活性又は正常なＣＲＨ活性の指標となる値に関連しており、ここでＮは、少なくとも８０％の正確度及び少なくとも７０％の感度及び少なくとも７０％の特異性を提供するのに十分である。別の実施形態では、Ｎは少なくとも８５％の正確度及び少なくとも８０％の感度及び少なくとも８０％
の特異性を提供するのに十分である。１つの実施形態では、ＳＮＰ及びＳＮＰの組み合わせの少なくとも一方の十分な数Ｎは、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントと、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける１組又は１群の多型バリアントとの組み合わせ、例えば、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアント、任意選択でＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４と、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、又は少なくとも１４個の、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントについて本明細書中（例えば表１）に記載されるような多型バリアントとの組み合わせ、を含む。
【０１２７】
別の実施形態では、ＳＮＰ及びＳＮＰの組み合わせの少なくとも一方の数Ｍの存在又は不在は、治療応答を予測する方法のステップ（ａ）において決定され、ここでＭは少なくとも８０％の正確度及び少なくとも７０％の感度及び少なくとも７０％の特異性を提供するのに十分である。別の実施形態では、Ｍは少なくとも８５％の正確度及び少なくとも８０％の感度及び少なくとも８０％の特異性を提供するのに十分である。１つの実施形態では、ＳＮＰ及びＳＮＰの組み合わせの少なくとも一方の十分な数Ｍは、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントと、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける１組又は１群の多型バリアントとの組み合わせ、例えば、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアント、任意選択でＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４と、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、又は少なくとも１４個の、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントについて本明細書中（例えば表１）に記載されるような多型バリアントとの組み合わせ、を含む。
【０１２８】
典型的には、２個以上、５個以上、８個以上又は１１個以上のＳＮＰ及びＳＮＰの組み合わせの少なくとも一方が、予測アルゴリズムを提供するための方法のステップ（ｄ）におけるアルゴリズムの決定に使用される。
【０１２９】
別の実施形態では、ステップ（ｄ）において決定されるアルゴリズムは、表１に記載されたＳＮＰ及び先述のＳＮＰのうちいずれかと強い連鎖不平衝にあるＳＮＰで構成されている群から選択された少なくとも１つのＳＮＰを、ＣＲＨの過剰活性又は正常なＣＲＨ活性の指標となる値と関連付ける。
【０１３０】
当業者は、異なる機械学習方法の使用及び該方法で使用されるパラメータの適合も、予測の信頼度の改善に使用可能であることを承知している。全体の統計学的作業の流れはコンピュータによって自動化可能である。
【０１３１】
よって、１つの実施形態では、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答を予測するための上記方法は、ステップ（ｉｉｉ）であって、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答が、予測アルゴリズムを提供するための上記方法によって提供されたアルゴリズムを、前記方法のステップ（ｉ）及び（ｉｉ）において測定されるような少なくとも１つのＳＮＰ及びＳＮＰの組み合わせの存在又は不在と結び付けることにより予測されるステップをさらに含む。特に、前記ＳＮＰは、本明細書中で表１に示されたＳＮＰ、及び本明細書中に記載されたＳＮＰの組み合わせに相当する。
【０１３２】
本明細書中で使用されるような「抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方
に対する治療応答を予測するためのアルゴリズムを、少なくとも１つのＳＮＰ／ＳＮＰの組み合わせの存在又は不在と結び付けること」とは、そのようなアルゴリズムを、例えば、該アルゴリズムにより上記方法のステップ（ａ）において決定された少なくとも１つのＳＮＰ／ＳＰＣの組み合わせを統合することにより、決定された少なくとも１個のＳＮＰ及びＳＮＰの組み合わせの少なくとも一方の存在又は不在に基づいて治療応答を予測するために使用することを指すことができる。１つの実施形態では、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、ＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、ＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、ＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、ＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、ＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、ＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、ＳＮＰ  ｒｓ７４１６、ＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、ＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２及びＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２の存在との組み合わせが、アルゴリズムによって統合されうる。別の実施形態では、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不在と、ＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、ＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２及びＳＮＰ  ｒｓ１２４２４１５３の不在との組み合わせが、アルゴリズムによって統合されうる。特に、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、ＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、ＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、ＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、ＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、ＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、ＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、ＳＮＰ  ｒｓ７４１６、ＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、ＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２及びＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２の存在との組み合わせ、並びにＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不在と、ＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、ＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２及びＳＮＰ  ｒｓ１２４２４１５３の不在との組み合わせが、アルゴリズムによって統合されうる。既に上記に言及されたように、患者の性別のような他の要因及び本明細書中表１に定義されたＳＮＰの存在又は不在も、アルゴリズムによって統合されうる。
【０１３３】
上述のように、Ｖ１Ｂアンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答は、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在との組み合わせを決定することにより予測され、それにより、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在との組み合わせは、前記アンタゴニストの治療に対する患者の応答の指標となる。従って、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方はこの特定の患者群の治療に有用となりうる。
【０１３４】
従って、本発明の別の態様は、患者であって、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在とを組み合わせて示している患者における、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に使用するための、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方に関する。
【０１３５】
１つの実施形態では、本発明は、患者であって、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在とを組み合わせて示している患者における、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に使用するための、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに関する。
【０１３６】
１つの実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子及びＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムのうち少なくとも一方における多型バリアントは、一塩基変異多型（ＳＮＰ）である。例えば、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントはＳＮＰである。加えて、又は別例として、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントはＳＮＰであって
よい。
【０１３７】
１つの実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアント又はバイオマーカーは、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４である。
【０１３８】
別の実施形態では、患者は、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４と、表１に定義された他のバイオマーカーのうち少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも７個又は少なくとも１０個との組み合わせの存在又は不在示す。当然のことながら、患者は、本明細書中に明示的に記載されていないがＣＲＨＲ１及びＶ１Ｂ受容体の少なくとも一方のアンタゴニストに対する治療応答の判定のために当業者が適切であると考える任意のさらなるバイオマーカーの存在を更に示す場合もある。そのような追加のバイオマーカーには、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者における多型バリアントについてのゲノム規模のスクリーニングによって、並びに任意選択で、ｄｅｘ／ＣＲＨ併用試験に対するＡＣＴＨ応答の増大に関連した少なくとも１個の多型バリアント及び多型バリアントの組み合わせの少なくとも一方を同定することによって、得られた追加の多型バリアントが挙げられる。
【０１３９】
１つの実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントは、表１に記載されているような対応するバイオマーカー群から選択される。さらなる実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントは、表１に記載されているような対応するバイオマーカーのうち２個以上、５個以上、８個以上又は１１個以上を含むバイオマーカー群から選択される。別の実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントは、表１に記載されている対応するバイオマーカーで構成されているバイオマーカー群から選択される。
【０１４０】
別の実施形態では、患者のゲノムのＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアントは、１個若しくは２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４であるか、又はＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４との強い連鎖不平衡にあるＳＮＰである。
【０１４１】
別の実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントは、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳ
ＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２、及び、先述のＳＮＰのうちいずれかとの強い連鎖不平衡にあるＳＮＰ、のうち少なくとも１つを含むバイオマーカー群から選択される。
【０１４２】
別の実施形態では、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象となる患者は、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４と、表１に記載されたその他のバイオマーカーのうち少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個又はすべてとの組み合わせの存在又は不在の組み合わせを示す。
【０１４３】
別の実施形態では、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象となる患者は、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、ＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、ＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、ＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、ＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、ＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、ＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、ＳＮＰ  ｒｓ７４１６、ＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、ＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２及びＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２の存在との組み合わせを示す。別の実施形態では、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象となる患者は、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不在と、ＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、ＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２及びＳＮＰ  ｒｓ１２４２４１５３の不在との組み合わせを示す。さらに別の実施形態では、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象となる患者は、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、ＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、ＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、ＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、ＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、ＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、ＳＮＰ
ｒｓ７０８０２７６、ＳＮＰ  ｒｓ７４１６、ＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、ＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２及びＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２の存在との組み合わせ、並びにＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不在と、ＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、ＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２及びＳＮＰ  ｒｓ１２４２４１５３の不在との組み合わせを示す。
【０１４４】
さらに別の実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在との組み合わせを示す患者は、（ｉ）患者の試料において上記に定義されたバイオマーカーの状況を決定することと；（ｉｉ）患者を、任意選択で上述の方法によって提供されるアルゴリズムが該患者はＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト及び
ＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療に応答すると予測する場合に、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象となるとして同定することと、によって同定される。
【０１４５】
さらに別の実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントの存在又は不在との組み合わせを示す患者は、（ｉ）患者の試料において上記に定義されたバイオマーカーの状況を決定することと；（ｉｉ）患者を、上述の方法によって提供されるアルゴリズムが該患者はＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療に応答すると予測する場合に、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象となるとして同定することと、によって同定される。
【０１４６】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるようなさらなる臨床マーカーが患者に存在してもよい。
本発明の別の態様は、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた患者の抑うつ及び不安の少なくとも一方の治療法をモニタリングする方法であって、該治療法の前及び治療中、任意選択で治療後にも、上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況を決定するステップを含む方法に関する。
【０１４７】
１つの実施形態は、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた患者の抑うつ及び不安の少なくとも一方の治療法をモニタリングする方法であって、該治療の前及び治療中、任意選択で治療後にも、上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況を決定するステップを含む方法に関する。
【０１４８】
本発明の別の態様は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定する方法であって、
（ａ）患者の試料において上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況を決定することと；
（ｂ）患者を、任意選択で本明細書中に記載された方法によって提供されるアルゴリズムが患者はＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療に応答すると予測する場合に、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定することと、を含む方法に関する。
【０１４９】
本発明の１つの実施形態は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定する方法であって、
（ａ）患者の試料において上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況を決定することと；
（ｂ）患者を、任意選択で本明細書中に記載された方法によって提供されるアルゴリズムが患者はＶ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療に応答すると予測する場合に、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定することと、を含む方法に関する。
【０１５０】
本発明の別の態様は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定する方法であって、
（ａ）患者の試料から単離された核酸試料において、上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況を決定することと；
（ｂ）患者を、本明細書中に記載された方法によって提供されるアルゴリズムが患者はＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療に応答すると予測する場合に、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定することと、を含む方法に関する。
【０１５１】
１つの実施形態では、本発明は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定する方法であって、
（ａ）患者の試料から単離された核酸試料において、上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況を決定することと；
（ｂ）患者を、本明細書中に記載された方法によって提供されるアルゴリズムが患者はＶ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療に応答すると予測する場合に、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定することと、を含む方法に関する。
【０１５２】
本発明の別の態様は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定する方法であって、
（ａ）患者の試料から単離された核酸試料において、上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況を決定することと；
（ｂ）患者を、患者の試料が上記に定義されるような指標のヌクレオチドの存在を示しているとして分類される場合に、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定することと、を含む方法に関する。
【０１５３】
本発明の別の態様は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定する方法であって、
（ａ）患者の試料から単離された核酸試料において、上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況を決定することと；
（ｂ）患者を、患者の試料が上記に定義されるような指標のヌクレオチドの存在を示しているとして分類される場合に、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定することと、を含む方法に関する。
【０１５４】
本発明の別の態様は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定する方法であって、
（ａ）患者の試料において上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況を決定することと；
（ｂ）患者を、患者の試料が上記に定義されるような指標のヌクレオチドの存在又は不在を示しているとして分類される場合に、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定することと、を含む方法に関する。
【０１５５】
１つの実施形態では、本発明は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定する方法であって、
（ａ）患者の試料において上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況を決定することと；
（ｂ）患者を、患者の試料が上記に定義されるような指標のヌクレオチドの存在又は不在を示しているとして分類される場合に、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定することと、を含む方法に関する。
【０１５６】
抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者をＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定する上記方法のいくつかの実施形態において、該方法は、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を投与するステップをさらに含むことができる。
【０１５７】
抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、ＣＲＨＲ１アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定する上記方法のいくつかの実施形態において、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、ＣＰ１５４，５２６、アンタラルミン、ＣＲＡ５６２６、エミセルフォント、ＤＭＰ‐６９６、ＤＭＰ‐９０４、ＤＭＰ‐６９５、ＳＣ‐２４１、ＢＭＳ‐５６１３８８、ペキサセルフォント、Ｒ１２１９１９、ＮＢＩ３０５４５、ＰＤ‐１７１７２９、ベルセルフォント、ＮＢＩ３４０４１、ＮＢＩ３５９６５、ＳＮ００３、ＣＲＡ０４５０、ＳＳＲ１２５５４３Ａ、ＣＰ‐３１６，３１１、ＣＰ‐３７６，３９５、ＮＢＩ‐２７９１４、ＯＮＯ‐２３３３Ｍｓ、ＮＢＩ‐３４１０１、ＰＦ‐５７２７７８、ＧＳＫ５６１５７９及びＧＳＫ５８６５２９で構成されている群から選択されうる。
【０１５８】
抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定する上記方法のいくつかの実施形態において、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５、Ｏｒｇ５２１８６、ＡＢＴ‐４３６及びＡＢＴ‐５５８で構成されている群から選択されうる。
【０１５９】
本発明の別の態様は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＣＲＨの過剰活性を検出する方法であって、患者の試料において上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況を決定することを含み、上記に定義されるような指標のヌクレオチドの存在又は不在がＣＲＨの過剰活性の指標となっている方法に関する。
【０１６０】
本発明の別の態様は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＣＲＨの過剰活性を検出する方法であって、患者の試料から単離された核酸において上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況を決定することを含み、上記に定義されるような指標のヌクレオチドの存在がＣＲＨの過剰活性の指標となっている方法に関する。
【０１６１】
抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＣＲＨの過剰活性を検出する方法のいくつかの実施形態では、上記に定義されるようなバイオマーカーのうち少なくとも２個、少なくとも５個、少なくとも８個、少なくとも１１個又はすべての状況が、患者の試料から単離された核酸において決定される。
【０１６２】
本発明の別の態様は、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた患者の抑うつ及び不安の少なくとも一方の治療法をモニタリングする方法であって、該治療法の前及び治療中、任意選択で治療後にも、上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況を決定するステップを含む方法に関する。
【０１６３】
本発明の別の態様は、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた患者の抑うつ及び不安の少なくとも一方の治療法をモニタリングする方法であって、該治療法の前及び治療中、任意
選択で治療後にも、上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況を決定するステップを含む方法に関する。
【０１６４】
ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた患者の抑うつ及び不安の少なくとも一方の治療法をモニタリングする方法のいくつかの実施形態では、上記に定義されるようなバイオマーカーのうち少なくとも２個、少なくとも５個、少なくとも８個、少なくとも１１個又はすべての状況が、患者の試料から単離された核酸において決定される。
【０１６５】
本明細書中で使用されるような用語「モニタリング」は、ある一定期間、典型的には６か月間、１年間、２年間、３年間、５年間、１０年間、又は任意の他の期間の、抑うつ及び不安の少なくとも一方の治療法の付随事項に関する。用語「付随事項」は、本明細書中に定義されるような疾患の状態、かつ特に、上記疾患の状態の変化が、試料中の本発明のバイオマーカーの状況を任意の種類の定期的な時間区分で、例えば毎週、２週ごと、毎月、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２か月ごと、１．５年ごと、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０年ごとに、任意の期間中、例えば２週間、３週間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２か月間、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５又は２０年間、それぞれ比較することにより、検出されうることを意味している。本明細書中で使用されるような用語「ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた患者の治療法の前」とは、患者又は患者の試料が、抑うつ及び不安の少なくとも一方の初期診断の後、並びにＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療の開始の前、のうち少なくともいずれかにおいて解析されうることを意味する。相当する期間は、１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、若しくはそれ以上、又はこれらの値の間の任意の期間であってよい。使用されるような用語「ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた患者の治療中」は、治療処置の全期間又は一部の期間の間における決定を指す。例えば、決定は、投与ステップと投与ステップとの間に、又は１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、若しくはそれ以上、若しくはこれらの値の間の任意の期間の、規定された間隔で実行されうる。特定の実施形態では、モニタリングは、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた患者の治療法の後で、例えばＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた患者の治療法の終了後１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、若しくはそれ以上、又はこれらの値の間の任意の期間の後に、実行されうる。本明細書中上記に定義されるようなバイオマーカーの状況の変化は、ＣＲＨの過剰活性に関する兆候を医療の専門家に提供することが可能であり、かつ、投与の改変、他の薬剤の包含若しくは包含する薬剤の増減、さらなる薬剤との組み合わせ、又は患者の健康を増大させる任意の他の適切な決断をもたらすことができる。
【０１６６】
抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、ＣＲＨＲ１アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定する上記方法のいくつかの実施形態において、該方法はＣＲＨＲ１アンタゴニストを投与するステップをさらに含むことができる。ＣＲＨＲ１アンタゴニストはクラスＩ又はクラスＩＩアンタゴニストであってよい。
【０１６７】
本発明の別の態様は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定する方法であって、
（ａ）患者の試料から単離された核酸試料において、上記に定義されるようなバイオマー
カーの状況を決定することと；
（ｂ）患者を、本明細書中に記載された方法によって提供されるアルゴリズムが患者はＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療に応答すると予測する場合に、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定することと、を含む方法に関する。
【０１６８】
本発明の１つの実施形態は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定する方法であって、
（ａ）患者の試料から単離された核酸試料において、上記に定義されるようなバイオマーカーの状況を決定することと；
（ｂ）患者を、本明細書中に記載された方法によって提供されるアルゴリズムが患者はＶ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療に応答すると予測する場合に、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定することと、を含む方法に関する。
【０１６９】
本発明の別の態様は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定する方法であって、
（ａ）患者の試料において上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況を決定することと；
（ｂ）患者を、任意選択で本明細書中に記載された方法によって提供されるアルゴリズムが患者はＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療に応答すると予測する場合に、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定することと、を含む方法に関する。
【０１７０】
本発明の１つの実施形態は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定する方法であって、
（ａ）患者の試料において上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況を決定することと；
（ｂ）患者を、任意選択で本明細書中に記載された方法によって提供されるアルゴリズムが患者はＶ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療に応答すると予測する場合に、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定することと、を含む方法に関する。
【０１７１】
本発明の別の態様は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定する方法であって、
（ａ）患者の試料から単離された核酸試料において、上記に定義されるようなバイオマーカーの状況を決定することと；
（ｂ）患者を、患者の試料が上記に定義されるような指標のヌクレオチドの存在を示しているとして分類される場合に、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定することと、を含む方法に関する。
【０１７２】
本発明の１つの実施形態は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定する方法であって、
（ａ）患者の試料から単離された核酸試料において、上記に定義されるようなバイオマーカーの状況を決定することと；
（ｂ）患者を、患者の試料が上記に定義されるような指標のヌクレオチドの存在を示しているとして分類される場合に、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定することと、を含む方法に関する。
【０１７３】
本発明の別の態様は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定する方法であって、
（ａ）患者の試料において上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況を決定することと；
（ｂ）患者を、患者の試料が上記に定義されるような指標のヌクレオチドの存在又は不在を示しているとして分類される場合に、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定することと、を含む方法に関する。
【０１７４】
本発明の１つの実施形態は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定する方法であって、
（ａ）患者の試料において上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況を決定することと；
（ｂ）患者を、患者の試料が上記に定義されるような指標のヌクレオチドの存在又は不在を示しているとして分類される場合に、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療の対象になるとして同定することと、を含む方法に関する。
【０１７５】
抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定する方法のいくつかの実施形態では、上記、例えば表１に定義されるようなバイオマーカーのうち少なくとも２個、少なくとも５個、少なくとも８個、少なくとも１１個又はすべての状況が、患者の試料から単離された核酸において決定される。
【０１７６】
抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、ＣＲＨＲ１アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定する上記方法のいくつかの実施形態では、該方法はＣＲＨＲ１アンタゴニストを投与するステップをさらに含むことができる。ＣＲＨＲ１アンタゴニストはクラスＩ又はクラスＩＩアンタゴニストであってよい。
【０１７７】
本発明の別の態様は、上述の方法によって提供されるアルゴリズムによりＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療に応答すると予測された患者における、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に使用するための、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方に関する。
【０１７８】
本発明の１つの態様は、上述の方法によって提供されるアルゴリズムによりＶ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療に応答すると予測された患者における、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に使用するための、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに関する。
【０１７９】
本発明の別の態様は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に使用するためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方に関し、前記治療は、患者がＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なく
とも一方を用いた治療法の対象になるか否かを判定するステップを含み、かつ任意選択で、患者は本明細書中に記載された方法によりＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になると判定される。例えば、患者は、上述の方法によって提供されるアルゴリズムによりＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療に応答すると予測されることが可能である。
【０１８０】
本発明の１つの実施形態は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に使用するためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関し、前記治療は、患者がＶ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるか否かを判定するステップを含み、かつ任意選択で、患者は本明細書中に記載された方法によりＶ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になると判定される。例えば、患者は、上述の方法によって提供されるアルゴリズムによりＶ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療に応答すると予測されることが可能である。
【０１８１】
１つの実施形態では、本発明は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に使用するためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方に関し、前記治療は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者をＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定するステップを含み、患者の試料において、上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況が決定され、かつ患者は、本明細書中に記載された方法によって提供されるアルゴリズムが該患者はＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療に応答すると予測する場合に、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定される。
【０１８２】
別の態様では、本発明は、患者における抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を治療する方法であって、
（ａ）抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定するステップであって、患者の試料において、上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況が決定され、かつ患者は、本明細書中に記載された方法によって提供されるアルゴリズムが該患者はＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療に応答すると予測する場合に、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療法の対象になるとして同定される、ステップと；
（ｂ）患者が、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方を用いた治療に応答すると予測された場合、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方を患者に投与するステップと、を含む方法に関する。
【０１８３】
１つの実施形態では、本発明は、患者における抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を治療する方法であって、
（ａ）抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者を、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定するステップであって、
患者の試料において、上記に定義されるようなバイオマーカー又はバイオマーカー群の状況が決定され、かつ患者は、本明細書中に記載された方法によって提供されるアルゴリズムが該患者はＶ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療に応答すると予測する場合に、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療法の対象になるとして同定される、ステップと；（ｂ）患者がＶ１Ｂ受容体アンタゴニストを用いた治療に応答すると予測された場合、Ｖ
１Ｂ受容体アンタゴニストを患者に投与するステップと、を含む方法に関する。
【０１８４】
本明細書中に記載されるような多型バリアントの存在又は不在が本発明の方法において決定されうる試料は、組織試料及び体液試料から選択可能であり、例えば血液試料、血漿試料又は血清試料である。試料は、患者由来の核酸、タンパク質、ホルモン、又はこれらの組み合わせを含むことができる。核酸を含む試料は核酸試料とも呼ばれる。試料は、患者から得られたまま直接使用されてもよいし、前処理の後に使用されてもよい。前処理には、抽出（例えば核酸抽出）、濃縮、妨害成分の不活性化、試薬の追加、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１８５】
本明細書中で使用されるようなバソプレッシン受容体１Ｂ（Ｖ１Ｂ受容体）アンタゴニストとは、Ｖ１Ｂ受容体を介した活性を変調するようにＶ１Ｂ受容体に直接的又は間接的に結合することができる任意の化合物を指す。本明細書中で使用されるようなバソプレッシン受容体１Ｂ（Ｖ１Ｂ受容体）アンタゴニストには、臨床試験で試験されたＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの他に、現在臨床試験で試験されているか又は既に承認されて市場にあるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストも含まれる。様々なＶ１Ｂ受容体アンタゴニストが文献に記載されており、また臨床試験で試験されてきた。臨床試験において試験済みの典型的なＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５（ネリバプタン（Ｎｅｌｉｖａｐｔａｎ）としても示される；サノフィ・アベンティス（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））、Ｏｒｇ５２１８６（オルガノン（Ｏｒｇａｎｏｎ））、ＡＢＴ‐４３６（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））及びＡＢＴ‐５５８（アボット）を含む。当然のことであるが、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストが本明細書中において不安症状及び抑うつ症状の少なくとも一方の治療に有用であると記載される場合、前記Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びそれらの組み合わせの少なくとも一方に対する治療応答も、本明細書中に記載された方法によって予測されうる。
【０１８６】
本発明の１つの実施形態は、本明細書中に定義されるような患者における抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に使用するため、並びに、本明細書中に記載されるようにして陽性の治療応答が予測された対象者のため、の少なくとも一方のＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関し、前記Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５、Ｏｒｇ５２１８６、ＡＢＴ‐４３６及びＡＢＴ５５８のうち少なくとも１つで構成されている群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｖ１Ｂアンタゴニストの組み合わせ、例えば、前述のＶ１Ｂ受容体アンタゴニストのうち任意のものの組み合わせは、本明細書中に定義されるような患者における抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に使用されうる。他の実施形態では、ＳＲＲ１４９４１５、Ｏｒｇ５２１８６、ＡＢＴ‐４３６及びＡＢＴ５５８のうち少なくとも１つで構成されている群から選択された化合物は、本明細書中に定義されるような患者における抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療のため、並びに、本明細書中に記載されるようにして陽性の治療応答が予測された対象者のため、の少なくとも一方のために、本明細書中に定義されるようなさらなるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストと組み合わせて使用されうる。特定の実施形態において、本発明は、本明細書中に定義されるような患者における抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に使用するため、並びに、本明細書中に記載されるようにして陽性の治療応答が予測された対象者のため、の少なくとも一方のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関し、前記Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストはＳＳＲ１４９４１５である。サノフィ・アベンティスによって開発されたＶ１Ｂ受容体アンタゴニストＳＳＲ１４９４１５（ネリバプタン（Ｎｅｌｉｖａｐｔａｎ）としても示される）は、経口的に活性な非ペプチドのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストである
（セラデイル‐レ・ガル（Ｓｅｒｒａｄｅｉｌ−Ｌｅ  Ｇａｌ）ら、「選択的かつ経口的に活性なバソプレッシンＶ１ｂ受容体アンタゴニストである（２Ｓ，４Ｒ）‐１‐（５‐クロロ‐１‐［（２，４‐ジメトキシフェニル）スルホニル］‐３‐（２‐メトキシフェ
ニル）‐２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐２‐ピロリジンカルボキサミド（ＳＳＲ１４９４１５）の特性解析（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−ｃｈｌｏｒｏ−１−［（２，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］−３−（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−２−ｏｘｏ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ  ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  （ＳＳＲ１４９４１５），  ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎｅ  Ｖ１ｂ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」；ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（ＪＰＥＴ）、２００２年、第３００巻、ｐ．１１２２−１１３０）。ＳＳＲ１４９４１５は、構造式
【０１８７】
【化１】
0006689743.tif 000008
を有する（２Ｓ，４Ｒ）‐１‐（５‐クロロ‐１‐［（２，４‐ジメトキシフェニル）スルホニル］‐３‐（２‐メトキシフェニル）‐２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐２‐ピロリジンカルボキサミドである。
【０１８８】
別の特定の実施形態において、本発明は、本明細書中に定義されるような患者における抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に使用するため、並びに、本明細書中に記載されるようにして陽性の治療応答が予測された対象者のため、の少なくとも一方のＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関し、Ｖ１ＢアンタゴニストはＯｒｇ５２１８６である。さらなる特定の実施形態において、本発明は、本明細書中に定義されるような患者における抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に使用するため、並びに、本明細書中に記載されるようにして陽性の治療応答が予測された対象者のため、の少なくとも一方のＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関し、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストはＡＢＴ‐４３６である。別の特定の実施形態において、本発明は、本明細書中に定義されるような患者における抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に使用するため、並びに、本明細書中に記載されるようにして陽性の治療応答が予測された対象者のため、の少なくとも一方のＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関し、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストはＡＢＴ‐５５８である。
【０１８９】
用語「ＣＲＨＲ１アンタゴニスト」は、ＣＲＨ受容体１を介した活性を変調するようにＣＲＨ受容体１に直接的又は間接的に結合することができる化合物を指す。当然のことであるが、ＣＲＨＲ１アンタゴニストが本明細書中において不安症状及び抑うつ症状の少なくとも一方の治療に有用であると記載される場合、前記ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びそれらの組み合わせの少なくとも一方に対する治療応答も、本明細書中に記載された方法によって予測されうる。
【０１９０】
ＣＲＨＲ１アンタゴニストは文献上で良く知られており、例えば、国際公開第９４／１３６７６号、欧州特許出願公開第０７７３０２３号明細書、国際公開第２００４／０４７８６６号、国際公開第２００４／０９４４２０号、国際公開第９８／０３５１０号、国際公開第９７／０２９１０９号、国際公開第２００６／０４４９５８号、国際公開第２００１／００５７７６号及び国際公開第９５／０３３７５０号に記載されている。典型的なＣＲＨＲ１アンタゴニストは、ＮＢＩ３０７７５／Ｒ１２１９１９（ニューロクライン（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ））、ＣＰ３１６．３１１（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））、ＣＰ１５４，５２６（ファイザー）、エミセルフォント（グラクソ（Ｇｌａｘｏ））、ＯＮＯ‐２３３３Ｍｓ（小野薬品工業）、ペキサセルフォント（ブリストル・マイヤーズ  スクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ））、ＳＳＲ１２５５４３（サノフィ・アベンティス）、ＮＢＩ‐３４１０１（ニューロクライン）及びＴＡＩ０４１（大正）を含む。さらなる典型的なＣＲＨＲ１アンタゴニストは、アンタラルミン、ＣＲＡ５６２６、ＤＭＰ‐６９６、ＤＭＰ‐９０４、ＤＭＰ‐６９５、ＳＣ‐２４１、ＢＭＳ‐５６１３８８、ＮＢＩ３０５４５、ＰＤ‐１７１７２９、ベルセルフォント、ＮＢＩ３４０４１、ＮＢＩ３５９６５、ＳＮ００３、ＣＲＡ０４５０、ＣＰ‐３７６，３９５、ＮＢＩ‐２７９１４、ＰＦ‐５７２７７８、ＧＳＫ５６１５７９及びＧＳＫ５８６５２９を含む。
【０１９１】
特に、用語「ＣＲＨＲ１アンタゴニスト」はクラスＩ又はクラスＩＩアンタゴニストに関する。本明細書中で使用されるようなクラスＩのＣＲＨＲ１アンタゴニストは、ＣＲＨＲ１アンタゴニストであるＲ‐１２１９１９、ＮＢＩ‐３０５４５、ＣＰ‐１５４５２６、ＤＭＰ６９６、ペキサセルフォント（ＢＭＳ‐５６２０８６）、エミセルフォント（ＧＷ８７６００８）、又はベルセルフォント（ＧＳＫ５６１６７９）によって例証されるように、複素環の水素結合アクセプタ及び下部の基（ｂｏｔｔｏｍ  ｇｒｏｕｐ）が２原子リンカーによって接続されているという点を特徴としうる。本明細書中で使用されるようなクラスＩＩのＣＲＦ１Ｒアンタゴニストは、ＣＲＨＲ１アンタゴニストであるＳＳＲ１２５５４３Ａに存在するような、水素結合アクセプタと下部の基との間の２原子リンカーを特徴としうる。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、ＣＰ１５４，５２６、アンタラルミン、ＣＲＡ５６２６、エミセルフォント、ＤＭＰ‐６９６、ＤＭＰ‐９０４、ＤＭＰ‐６９５、ＳＣ‐２４１、ＢＭＳ‐５６１３８８、ペキサセルフォント、Ｒ１２１９１９、ＮＢＩ３０５４５、ＰＤ‐１７１７２９、ベルセルフォント、ＮＢＩ３４０４１、ＮＢＩ３５９６５、ＳＮ００３、ＣＲＡ０４５０、ＳＳＲ１２５５４３Ａ、ＣＰ‐３１６，３１１、ＣＰ‐３７６，３９５、ＮＢＩ‐２７９１４、ＯＮＯ‐２３３３Ｍｓ、ＮＢＩ‐３４１０１、ＰＦ‐５７２７７８、ＧＳＫ５６１５７９及びＧＳＫ５８６５２９で構成されている群から選択されうる。
【０１９３】
本発明において使用するための、又は治療応答が予測されることになっている、前述のＣＲＨＲ１アンタゴニストのうちいくつかの対応する構造式は、以下の表３に提示されている。
【０１９４】
【表３】
0006689743.tif 000009
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0006689743.tif 000012
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0006689743.tif 000014
0006689743.tif 000015
ＯＮＯ‐２３３３Ｍｓ、ＮＢＩ３４１０１、ＰＦ‐５７２７７８、ＧＳＫ５６１５７９及びＧＳＫ５８６５２９は、臨床試験において試験されたコルチコトロピン放出因子受容体アンタゴニスト（コルチコトロピン放出因子はＣＲＨＲ１アンタゴニストの別名である）としてソリーリャ（Ｚｏｒｉｌｌａ）及びクーブ（Ｋｏｏｂ）によって述べられている（ドラッグ・ディスカバリー・トゥディ（Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ）、２０１０年、ｐ．３７１−３８３）。
【０１９５】
上述の方法は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂアンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答に関する方法に限定されない。ＣＲＨの過剰活性を有する患者における抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を治療することのできる任意の他の化合物、薬物又は生体分子に対する治療応答も、本明細書中に記載された方法によって予測されうる。特に、本開示は、用語「ＣＲＨＲ１アンタゴニスト」又は「Ｖ１Ｂアンタゴニスト」が、ＣＲＨの過剰活性を有する患者において、ＣＲＨＲ１経路への干渉、並びに抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の軽減、の少なくとも一方をなす任意の他の化合物に置き換え可能であることを意味するように理解可能である。
【０１９６】
本明細書中に記載されるように、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を患う患者におけるＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答を予測するために、ある特定のバイオマーカー群が使用されうることが見出された。別の態様においては、このように本発明は、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置
き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、及び
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２、のうち少なくとも１つを含むバイオマーカー群に関する。
【０１９７】
バイオマーカー群は、上記に述べたバイオマーカーに加えて、当業者によってＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答の予測に適しているとみなされる任意のさらなるバイオマーカー、特に抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者における多型バリアントについてのゲノム規模のスクリーニングにより、かつ任意選択で、該患者におけるデキサメサゾン抑制（ｓｕｐｒｅｓｓｉｏｎ）／ＣＲＨ刺激併用試験に対するＡＣＴＨ応答の増大に関連した少なくとも１個の多型バリアント及び多型バリアントの組み合わせのうち少なくともいずれかを同定することにより、同定されたバイオマーカーを含むことができるものと理解される。１つの実
施形態では、バイオマーカー群は本明細書中で表１に記載されたバイオマーカーのみで構成される。
【０１９８】
さらなる態様において、本発明は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答の指標となる少なくとも２つのＳＮＰの解析のためのキット、診断用組成物又はデバイスであって、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントに選択的なプローブ、及びＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントに選択的な少なくとも１個のプローブを含む、キット、診断用組成物又はデバイスにも関する。
【０１９９】
１つの実施形態では、本発明は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答の指標となる少なくとも２つのＳＮＰの解析のためのキット、診断用組成物又はデバイスであって、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における少なくとも１個の多型バリアントに選択的なプローブ、及びＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントに選択的な少なくとも１個のプローブを含む、キット、診断用組成物又はデバイスに関する。
【０２００】
特に、解析されるべきＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の遺伝的バリアントはＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４である。１つの実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントは、表１に定義された対応するバイオマーカー群から選択される。
【０２０１】
従って、１つの実施形態では、キット、診断用組成物又はデバイスは、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ
１１５７５６６３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、及び
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２、のうち少なくとも１つを含むバイオマーカー群の解析用である。
【０２０２】
１つの実施形態では、キット、診断用組成物又はデバイスは、２個以上、５個以上、８個以上又は１１個以上の、表１において定義されるようなバイオマーカーに選択的なプローブを含む。１つの実施形態では、キット、診断用組成物又はデバイスは、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４に選択的なプローブ、及び少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個又は少なくとも１４個の、本明細書中で表１に記載されているようなＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノム中の多型バリアントに選択的なプローブを含む。別の実施形態では、キット、診断用組成物又はデバイスは、表１に記載されているようなバイオマーカーで構成されているバイオマーカー群の解析用である、すなわち、表１に定義されたバイオマーカーのみに選択的なプローブ一式を含む。しかしながら、当然のことであるが、この場合キット、診断用組成物又はデバイスは、表１のバイオマーカーに選択的なプローブのみを備えており他のバイオマーカーに選択的なプローブは備えていない一方、それでも解析の性能に適したさらなる物質、成分又は構成要素を備えうる。
【０２０３】
別の実施形態では、キット、診断用組成物又はデバイスは、表１に記載されたバイオマーカー群並びにＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂアンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答を示すために当業者が適切であるとみなす任意のさらなるマーカーの解析用でもありうる。そのようなさらなるバイオマーカーは、本明細書中に記載されるような遺伝子型の解析によって同定されうる。
【０２０４】
本明細書中で使用されるような用語「バイオマーカーに選択的なプローブ」は、本発明による多型部位に特異的に結合することができるＤＮＡの小片を指す。プローブは、例を挙げると、例えばストリンジェントな条件下で、指標のヌクレオチドを含む配列、若しくは野生型配列、又はこれらの相補鎖にのみ結合するように、設計されうる。他の実施形態では、プローブは、本発明による多型部位に結合することができる、すなわち、野生型配列、指標のヌクレオチドを含む配列又は本明細書中上記に定義されるような位置における任意の他のバリアントに結合することができる。プローブの特異性は、例えばハイブリダイゼーション実験において、塩類の濃度を変えること、反応の温度を改変すること、反応にさらなる適切な化合物を加えることなどにより、さらに調整されうる。プローブは、例
えば配列番号１〜１５の配列内の、多型部位の外側に結合するようにも設計されうる。
【０２０５】
本発明によるプローブは、さらなる実施形態において、本明細書中上記に記載されるようなそれぞれの指標のヌクレオチドを含む配列番号１〜１５の配列に、又は該配列の本明細書中上記に定義されるような多型部位を含むフラグメントに、又は前記配列の任意のフラグメントに、又は本明細書中上記に定義されるような対応する野生型配列に、又はこれらの配列の相補配列に、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又は９９．５％又は９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％同一である核酸分子を、含む場合もあるし、又は該核酸分子で構成される場合もある。
【０２０６】
本発明によるプローブは、任意の適切な長さ、例えば１５、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、３００、５００、１０００ヌクレオチド又は１０００ヌクレオチドを超える長さを有しうる。プローブはさらに、例えば、標識、例えば蛍光標識、色素、放射性標識などの付加によって、適切に改変されうる。さらなる実施形態では、プローブは検出方法に応じて機能的に調整されることもできる。
【０２０７】
さらなる実施形態では、本明細書中で上記に定義されるようなキット、診断用組成物又はデバイスは、ＰＣＲバッファー、二価カチオン又は一価カチオンのようなイオン、ハイブリダイゼーション溶液などのような、副成分を含む場合もある。キット、診断用組成物又はデバイスは、プライマー伸長のための酵素、ヌクレオチド及び標識薬剤のうち少なくとも１つを含む場合もある。プライマー伸長のための酵素は、例えば、Ｔａｑポリメラーゼ、Ｐｆｕポリメラーゼなどのようなポリメラーゼであってよい。ヌクレオチドは、好ましくはｄＮＴＰ、又はｄＮＴＰの誘導体であってよい。標識薬剤は、例えば、放射性標識、酵素標識、蛍光標識、化学発光性又は生物発光性の標識を用いた標識付けをもたらす薬剤であってよい。用語「酵素標識」は、酵素活性を含む標識に関する。典型的で好ましい例はホースラディシュペルオキシダーゼ酵素（ＨＲＰ）である。この酵素複合体はその後、適切な基質、例えば化学発光性基質の、増感試薬であって最終的には光の放出又は呈色反応の発生をもたらす試薬への変換を触媒してもよい。用語「放射性標識」は、好ましくは放射性同位体から構成されている、放射性の放射線を発する標識に関する。標識との関連における用語「放射性同位体」は、当業者に既知の任意のそのような要素に関する。より好ましくは、該用語は、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ又は１２５Ｉに関する。用語「化学発光性の標識」は、化学反応の結果として、伴う発熱は軽少としつつ光（ルミネセンス）を発することができる、標識に関する。例えば、該用語は、ルミノール、ｃｙａｌｕｍｅ（登録商標）、塩化オキサリル、ＴＭＡＥ（テトラキス（ジメチルアミノ）エチレン）、ピラガロール（ｐｙｒａｇａｌｌｏｌ）、ルシゲニン、アクリジヌメスタ（ａｃｒｉｄｉｎｕｍｅｓｔｅｒ）又はジオキセタンに関する。用語「生物発光性の標識」は、生化学的反応に起因する光を発することができる標識に関する。典型的には、該用語は、ルシフェリンとルシフェラーゼとの反応による光の発生を指す。そのような反応スキームにおいて、ルシフェラーゼはルシフェリンの酸化を触媒して光及び不活性なオキシルシフェリンを生じる。用語「蛍光標識」は、発蛍光団の化学的に反応性の誘導体に関する。典型的には、一般的な反応性基として、アミン反応性のイソチオシアナート誘導体、例えばＦＩＴＣ及びＴＲＩＴＣ（フルオレセイン及びローダミンの誘導体）、アミン反応性のスクシンイミジルエステル、例えばＮＨＳフルオレセイン、並びにスルフヒドリル反応性のマレイミドで活性化された発光体、例えばフルオレセイン‐５誘導体マレイミドが挙げられる。これらの反応性色素のうちのいずれかと別の分子との反応は、発蛍光団と被標識分子との間に形成される安定した共有結合を生じる。蛍光標識反応に続いて、多くの場合は標識付けされた標的分子から未反応の発蛍光団を除去することが必要である。
【０２０８】
さらなる実施形態では、キット、診断用組成物又はデバイスは、二次的な親和性リガン
ド、例えば二次抗体、検出用色素、又は核酸検出の性能にとって必要なその他の適切な化合物若しくは液体、のような副成分も含むことができる。そのような成分及びさらなる詳細は当業者に既知であろうし、また実行される検出方法に応じて様々となりうる。加えて、キット又はデバイスは、使用説明書を含むこと、及び得られた結果の妥当性に関する情報を提供することの少なくとも一方をなす場合もある。
【０２０９】
本発明の別の態様は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト及びＣＲＨＲ１アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答の指標となる少なくとも２つのＳＮＰの解析のためのマイクロアレイであって、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアント、任意選択でＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４に選択的なプローブと、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントに選択的な少なくとも１個のプローブとを含むマイクロアレイに関する。
【０２１０】
本発明の１つの実施形態は、抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答の指標となる少なくとも２つのＳＮＰの解析のためのマイクロアレイであって、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における多型バリアント、任意選択でＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４に選択的なプローブと、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける多型バリアントに選択的な少なくとも１個のプローブとを含むマイクロアレイに関する。
【０２１１】
１つの実施形態では、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子以外の患者のゲノムにおける少なくとも１個の多型バリアントに選択的なプローブは、以下のバイオマーカーすなわち：
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号６の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号７の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号８の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号９の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１０の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置
き換わっている、配列番号１１の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１２の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＣが指標のヌクレオチドＴに置き換わっている、配列番号１３の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＣに置き換わっている、配列番号１４の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、及び
＊１個又は２個のアレルにおいて野生型のヌクレオチドＡが指標のヌクレオチドＧに置き換わっている、配列番号１５の２７位の一塩基多型変化によって表わされるＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２、のうち少なくとも１つに選択的なプローブを含むプローブ群から選択される。
【０２１２】
マイクロアレイは、表１において定義されるようなバイオマーカーに選択的な２個以上、５個以上、８個以上又は１１個以上のプローブを含むことができる。１つの実施形態では、バイオマーカーは、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４に選択的なプローブ、及び表１において定義されたバイオマーカー（ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４を除く）に選択的な１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、又は１４個以上のプローブを含むことができる。別の実施形態では、マイクロアレイは、表１に記載されているようなバイオマーカーに選択的なプローブのみで構成されている、すなわち、表１のバイオマーカーに選択的なプローブのみを備え、かつその他のバイオマーカーに選択的なプローブは備えていない。
【０２１３】
別の実施形態では、マイクロアレイは、表１のバイオマーカーに選択的なプローブ、並びにＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方に対する治療応答を示すために適切であると当業者がみなした任意のさらなるマーカーを含むことができる。そのようなさらなるバイオマーカーは、本明細書中に記載されるような遺伝子型解析によって同定されうる。
【０２１４】
用語「〜に選択的なプローブ」は、マイクロアレイ、キット、診断用組成物又はデバイスの上／中に存在し、かつ、本明細書中で上記に定義されるような指標のヌクレオチド又は対応する野生型のヌクレオチドに選択的なプローブに関するものと理解される。
【０２１５】
標準的な設定では、マイクロアレイは、本明細書中で上記に定義されるような多型部位を含む核酸を検出するために固定化されたプローブを含む。マイクロアレイ、キット、診断用組成物又はデバイスの上／中のプローブは、例えば、配列番号１〜１５の配列及び対応する野生型配列の少なくとも一方の１つ以上の部分に相補的であってよい。典型的には、ｃＤＮＡ、ＰＣＲ産物、及びオリゴヌクレオチドがプローブとして使用されうる。更に、マーカー配列のうちのいずれかの任意の種類のフラグメント又は小部分は、前記配列の配列番号１〜１５のうちいずれか、又は対応する野生型配列の、任意のさらなるフラグメント若しくは小部分と組み合わされてもよい。
【０２１６】
ＤＮＡアレイ上にスポットされるプローブの数上には事実上制限はない。さらに、マーカーは、遺伝子の異なる部分にハイブリダイズする２以上のプローブによって表わされることも可能である。プローブは各々の選択されたマーカー遺伝子用に設計される。そのよ
うなプローブは、典型的には５〜５０ヌクレオチド残基を含むオリゴヌクレオチドである。より長いＤＮＡは、ＰＣＲによって、又は化学的に合成可能である。そのようなオリゴヌクレオチドを合成してこれを基板上に適用する方法は、マイクロアレイの分野において良く知られている。
【０２１７】
本発明は以降の実施例においてさらに説明されるが、該実施例は単に本発明のある特定の実施形態を例証するためのものであり、かつ同様に本発明の範囲をどのようにも限定しているとは解釈されないことになっている。
【０２１８】
実施例１
現時点で中程度〜重度の抑うつの患者におけるＤｅｘ／ＣＲＨ併用試験でのＡＣＴＨ応答の程度に影響を及ぼす遺伝的多型は、ｄｅｘ／ＣＲＨ併用試験に関係している経路の中心的存在であるＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における遺伝的変動を伴ったエピスタシスのゲノム規模でのＳＮＰ解析を使用して同定された。これらの多型は、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における遺伝的変動との相互作用においてＣＲＨの活性亢進を伴った大うつ病をもたらす遺伝的変動を説明する。したがって、ｄｅｘ／ＣＲＨ試験における大きなコルチゾール又はＡＣＴＨ応答に関連したアレル／遺伝子型を有している患者は、抑うつ及び不安のＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの少なくとも一方による治療から恩恵を受けるはずである。
【０２１９】
患者：
抑うつのエピソードの治療のためにドイツ連邦共和国ミュンヘンのマックスプランク精神医学研究所（Ｍａｘ  Ｐｌａｎｃｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）（ＭＰＩ）に入院患者として収容された、単極性又は双極性うつ病の患者が、本研究に含められた。患者は、精神障害の診断と統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ
Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＤＳＭ）ＩＶの基準に従って精神病医によって診断された。一般的健康状態又は神経学的状態に起因する双極性障害又は抑うつ性障害の患者は、薬物乱用の生涯診断、及びアルコール又は物質の乱用又は依存性に続発する抑うつ症状を有する患者もそうであるように、除外された。民族性は、患者及び４人の祖父母全員の国籍、第一言語及び民族性に関する自己報告シートを使用して記録された。
【０２２０】
患者は全て白色人種であり、ミュンヘン抗うつ薬応答特性（Ｍｕｎｉｃｈ−Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ−Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ、ＭＡＲＳ）プロジェクトに参加していた（ヘニング（Ｈｅｎｎｉｎｇｓ）ら、「うつ病の入院患者の代表例における臨床的特徴及び治療成果−ミュンヘン抗うつ薬応答特性（ＭＡＲＳ）プロジェクトからの知見（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ａ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ  ｓａｍｐｌｅ  ｏｆ
ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ  −  ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｍｕｎｉｃｈ  Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  （ＭＡＲＳ）  ｐｒｏｊｅｃｔ）」、ジャーナル・オブ・サイカイアトリック・リサーチ（Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｒｅｓ．）、２００９年１月、第４３巻、第３号、ｐ．２１５−２２９；ｗｗｗ．ｍａｒｓ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．ｄｅ）。患者は医師の選択により抗うつ薬投与で治療された。抑うつ症状の重症度は、１７項目のハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ‐Ｄ）を使用して、訓練された評価者によって入院時及びｄｅｘ‐ＣＲＨ試験時に評価された（ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）Ｍ．、「うつ病のための評価尺度（Ａ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）」、ジャーナル・オブ・ニューロロジー・ニューロサージェリー・アンド・サイカイアトリー（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、１９６０年、第２３巻、ｐ．５６−６２）。いずれの時点においても少なくとも中程度〜重度の抑うつエピソードの基
準（ＨＡＭ‐Ｄ≧１８）を満たしており、かつ、患者として入院して１０日以内にｄｅｘ‐ＣＲＨ試験を実施され、ゲノム規模でのＳＮＰデータを有していた３５２人の患者が、この解析に含められた。本研究はドイツ連邦共和国のルートヴィヒ・マクシミリアン大学ミュンヘン（Ｌｕｄｗｉｇ  Ｍａｘｉｍｉｌｉａｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｉｎ  Ｍｕｎｉｃｈ）の倫理委員会によって承認され、書面によるインフォームド・コンセントは全対象者から得られた。
【０２２１】
Ｄｅｘ−ＣＲＨ試験：
ｄｅｘ‐ＣＲＨ試験は、ホイザー（Ｈｅｕｓｅｒ）らの文献に詳細に記載されているようにして実施された。簡潔に述べると、対象者は１．５ｍｇのデキサメサゾンで午後１１時に経口にて前処置された。翌日、午後３時、午後３時３０分、午後３時４５分、午後４時及び午後４時１５分に血液が採取された。１００μｇのヒトＣＲＨ（ドイツ連邦共和国キールのフェリング（Ｆｅｒｒｉｎｇ））の静脈内ボーラス投与が午後３時０２分に行われた。血漿中ＡＣＴＨ濃度は、抽出なしで免疫測定アッセイにより評価された（米国カリフォルニア州サンファンカピストラーノのニコルズ研究所（Ｎｉｃｈｏｌｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））。ｄｅｘ／ＣＲＨ試験に対する神経内分泌の応答は、ＡＣＴＨ応答の合計の曲線下面積（ＡＵＣ）を使用して解析された。
【０２２２】
ＳＮＰ遺伝子型決定：
本研究への登録後、４０ｍｌのＥＤＴＡ血が各患者から採取された。ＤＮＡは、Ｐｕｒｅｇｅｎｅ（登録商標）全血ＤＮＡ抽出キット（米国ミネソタ州のジェントラ・システムズ・インコーポレイテッド（Ｇｅｎｔｒａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ））を使用して新鮮血から抽出された。
【０２２３】
遺伝子型決定は、イルミナのヒト６１０ｋクワッド・ジェノタイピング・アレイ（米国サンディエゴのイルミナ・インコーポレイテッド（Ｉｌｌｕｍｉｎａ  Ｉｎｃ））において製造業者の標準的なプロトコールに従って実施された。平均コール率は、９８％未満の試料が再度遺伝子型決定されるか又は本研究から除外されて、９９％を超過した。２回遺伝子型決定がなされた試料の再現性は９９．９９％又はそれ以上であった。
【０２２４】
データ解析：
中程度〜重度の抑うつの患者におけるｄｅｘ／ＣＲＨ試験に対するＡＣＴＨ応答についての遺伝的予測因子を同定するために、３５２人の患者の全試料が使用された。ｄｅｘ‐ＣＲＨ試験におけるＡＣＴＨ応答のＡＵＣの自然対数変換の後、エピスタシス（遺伝子ごとの、ＡＶＰＲ１ＢのＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４との相互作用）の解析が、定量的な表現型であるＡＣＴＨ応答のＡＵＣの自然対数値に関連したＳＮＰを決定するために使用された。この解析はゲノム規模で行われ、Ｐ値が＜１＊１０−５であるＳＮＰだけが遺伝的予測因子の構築用に保持された。この結果は合計１４個のＳＮＰとなった。予測解析のために、患者は表現型の上位及び下位四分の一を選択することにより高応答者と低応答者とに二分された。これにより、各群に患者が８８人となる。低応答者群については、ＡＣＴＨのＡＵＣの自然対数値は５．７０４〜６．３８４の範囲であり、高反応者群についてはＡＣＴＨのＡＵＣの自然対数値の範囲は７．３９９〜８．９８０の範囲であった。この２群における形質の分布については、図１の対応するヒストグラムを参照されたい。
【０２２５】
保持された１４個のＳＮＰは次に、いずれかのＡＣＴＨ応答状況・サポートベクターマシンの手法を予測するために使用された（実装ＤＴＲＥＧ  １０．６．２１  ｗｗｗ．ｄｔｒｅｇ．ｃｏｍ）。値はすべて１個抜き交差検証に由来した。
【０２２６】
結果：
上位１４個の、ＡＶＰＲ１Ｂの遺伝的変動状況との相互作用におけるＡＣＴＨ応答との
関連は、表４に示されている。その後、この１４個のＳＮＰの遺伝子型はそれぞれ、１個抜き交差検証を適用しながらＡＶＰＲ１Ｂの遺伝的変動との相互作用を使用してＡＣＴＨ応答状況の高低を予測するために使用された。
【０２２７】
【表４】
0006689743.tif 000016
表４：ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における遺伝的変動との相互作用を考慮に入れながら高いＡＣＴＨ応答状況及び低いＡＣＴＨ応答状況を予測するために使用された１４個のＳＮＰの一覧。
【０２２８】
予測の結果は以下に概括される：
ｄｅｘ‐ＣＲＨ試験における、二分された高いＡＣＴＨ応答状況及び低いＡＣＴＨ応答状況の予測について、１個抜き交差検証における次の予測値が達成された：
ＡＣＴＨ：
正確度＝７５．００％
真陽性（ＴＰ）＝６９（３９．２％）
真陰性（ＴＮ）＝６３（３５．８％）
偽陽性（ＦＰ）＝２５（１４．２％）
偽陰性（ＦＮ）＝１９（１０．８％）
感度＝７８．４１％
特異性＝７１．５９％
感度及び特異性の幾何平均＝７４．９２％
陽性的中率（ＰＰＶ）＝７３．４０％
陰性的中率（ＮＰＶ）＝７６．８３％
ＰＰＶ及びＮＰＶの幾何平均＝７５．１０％
精度＝７３．４０％
再現率＝７８．４１％
Ｆ尺度＝  ０．７５８２
ＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）＝０．７８０４７５
概括及び議論
ｄｅｘ／ＣＲＨ試験におけるＡＣＴＨ応答についてのゲノム規模のＳＮＰ関連データを使用して、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４と併せて、患者におけるこれらの表現型の正確で、感度が良く、特異的な予測に使用可能な１４個のＳＮＰのサブセットが同定された。この試験におけるＡＣＴＨ分泌の増加は、中枢のＣＲＨ／ＣＲＨＲ１の機能の増大の可能性に結びつけて考えられてきた。ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子における遺伝的変動と相互に影響して作用する遺伝的多型が、内分泌の尺度のような他の因子を考慮に入れずに、ｄｅｘ／ＣＲＨ試験におけるＡＣＴＨ応答の適切な予報値であることは驚くべきことである。
【０２２９】
これらのバリアントは、抑うつ状態のときにＣＲＨ系が活性過多である可能性のある患者を同定するために使用されうる。提示された１４個のＳＮＰ及びＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の遺伝子型に従って高いＡＣＴＨ応答群に分類された、抑うつ障害又は不安障害の患者は、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂアンタゴニストの少なくとも一方による治療に応答する可能性が高いであろう。これは、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト及びＶ１Ｂアンタゴニストの少なくとも一方による治療研究のために、この特異的治療に応答するはずの患者を集めることを可能にする。
【０２３０】
実施例２：
徐波睡眠の減少、睡眠断片化の増大及びレム睡眠（ＲＥＭＳ）脱抑制のような睡眠障害は、ヒトにおける大うつ病の主症状である。本研究は、中枢のＣＲＨの活性亢進が因果的役割を果たしており、かつしたがってＣＲＨＲ１アンタゴニストに好ましい応答を示すであろう患者を同定することを目標とする。特に中枢のＣＲＨ過剰発現とＲＥＭ脱抑制との関係を試験するために、遺伝子操作の結果としてＣＲＨが過剰発現されるトランスジェニックマウスモデルが使用された。
【０２３１】
数多くの抑うつの動物モデルが、共通の特徴としてレム睡眠（ＲＥＭＳ）の増大を有している。したがって、動物におけるＲＥＭＳの増大は、ヒトにおけるＲＥＭＳ脱抑制を反映しているはずである。ＣＮＳ特異的なＣＲＨ過剰発現を有するマウスは、顕著に共通してＲＥＭＳの特徴的な増大を有している。そのため、ＲＥＭＳの増大は、中枢のＣＲＨ分泌過多を示し、かつＣＲＨＲ１アンタゴニストを用いた治療の恩恵を受けるであろう患者を同定するためのバイオマーカーとしての役割を果たしうる。
【０２３２】
実験は、中枢のＣＲＨ分泌が過剰な２つの異なるマウスの血統及び前記血統それぞれの対照の同腹子（ＣＬ）を用いて実施された。ＣＲＨ‐ＣＯＥＣＮＳ血統のマウスはＣＮＳ全体におけるＣＲＨ過剰発現を特徴とする一方、Ｃｏｒ２６  ＣＲＨ血統のマウスはＣＮＳのＣＲＨ作動性ニューロンに特異的なＣＲＨ過剰発現を示す。３つの異なるＣＲＨＲ１アンタゴニストが試験された。ＤＭＰ‐６９６（二環式）及びＣＰ‐３１６，３１１（単
環式）はクラスＩのＣＲＨ‐Ｒ１アンタゴニストであり、ＳＳＲ１２５５４３Ａ（解離速度が遅い（ｌｏｎｇ  ｏｆｆ−ｒａｔｅ）、典型的なゆっくりかつ強固に結合する（ｓｌｏｗ−ｔｉｇｈｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ）阻害剤）はクラスＩＩのＣＲＨ‐Ｒ１アンタゴニストに属する。ＤＭＰ‐６９６及びＳＳＲ１２５５４３ＡはＣＲＨ‐ＣＯＥＣＮＳマウスに施用され（ｎＤＭＰ６９６＝６／６  ＣＯＥ／ＣＬ；ｎＳＳＲ１２５５４３＝６／５  ＣＯＥ／ＣＬ）、ＣＰ‐３１６，３１１はＣｏｒ２６  ＣＲＨマウスにおいて試験された（ｎＣＰ３１６，３１１＝５／３  Ｃｏｒ２６／ＣＬ）。全例において、動物はＥＥＧ／ＥＭＧ電極の移植からの回復のために２週間放置され、その後２日間のベースラインの記録が開始された。その後、ＣＲＨ‐Ｒ１アンタゴニスト又はそれぞれのビヒクル対照を用いた連続５日間の治療が始まった。アンタゴニストは、体重１ｋｇあたり５０ｍｇの一日量で飲料水を通じて施用された。ＥＥＧ及びＥＭＧの記録は、熟達した評価者により４秒のエポックにおける覚醒、非ＲＥＭＳ（ＮＲＥＭＳ）、及びＲＥＭＳとして手動でスコア化された。
【０２３３】
かつて示されたように、ＣＲＨ‐ＣＯＥＣＮＳマウスは、対照と比較してベースライン条件下にて有意に高いＲＥＭＳ活動を示す。慢性的なＤＭＰ‐６９６（５０ｍｇ／ｋｇ／ｄのＤＭＰ‐６９６）による治療は、ＣＬマウスにおいてはＲＥＭＳを軽度にしか抑制しない。しかしながら、ＤＭＰ‐６９６で治療されたＣＲＨ‐ＣＯＥＣＮＳマウスは、治療２日目で始まるＲＥＭＳ活動の有意な減少を示す（Ｐ＜０．０５）。ＣＲＨ‐ＣＯＥＣＮＳ動物におけるＲＥＭＳ活動の最も強い抑制は治療３日目に観察することができた（図２）。
【０２３４】
ＤＭＰ‐６９６治療と同じように、ＳＳＲ１２５５４３Ａ（５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）の経口施用はＣＲＨを過剰発現するマウスにおけるＲＥＭＳのレベルに影響を及ぼした。対照の動物におけるＲＥＭＳ活動に対するＳＳＲ１２５５４３の影響は検出不可能であった。対照的に、ＣＲＨを過剰発現する動物においては２日目に始まるＲＥＭＳの有意な抑制を観察することができた（Ｐ≦０．０３５）。ＤＭＰ‐６９６治療と同様に、ＣＲＨ‐ＣＯＥＣＮＳマウスにおけるＲＥＭＳの抑制は、ＣＬのベースラインのＲＥＭＳレベルを越えることはなかった（図３）。
【０２３５】
Ｃｏｒ２６  ＣＲＨマウス血統におけるＣＰ‐３１６，３１１（ファイザー）の施用は、ＣＬ動物におけるＲＥＭＳレベルに有意な効果を示さなかった。同様に、ＣＲＨを過剰発現するＣｏｒ２６  ＣＲＨマウスではＲＥＭＳの抑制は一見弱いように思われた。しかしながら、ベースライン及び治療３日目の明期の曲線下面積（ＡＵＣ）の比較から、ＣＰ‐３１６，３１１施用後のＲＥＭＳレベルの有意な減少（Ｐ＝０．００６）が示された（図４）。
【０２３６】
ＣＲＨは、脳内におけるストレス応答の主要な駆動因子のうちの１つである。ＣＲＨ系の活性過多は、抑うつに典型的な認識機能障害、感情的な応答、及び行動変化の原因であるように見える。これらの行動変化のうちの１つは、ＲＥＭＳ脱抑制によって例証される睡眠障害である。ＣＲＨの過剰発現とＲＥＭＳレベルの増大との間のつながりは、これらの実験で使用されるマウスの血統によって証拠づけられる。Ｃｏｒ２６  ＣＲＨマウス血統におけるＣＲＨの過剰発現はＣＲＨ作動性ニューロンに限定されているので、ＣＲＨ‐ＣＯＥＣＮＳマウスにおける脳全体の過剰発現と比較するとＣＲＨの純増加はより低い。その結果、ＲＥＭＳレベルの増大という表現型は、Ｃｏｒ２６  ＣＲＨマウスにおいてはＣＲＨ‐ＣＯＥＣＮＳ動物と比較してそれほど強くなかった。
【０２３７】
本研究の知見は、ＣＲＨで誘発される睡眠ＥＥＧ異常の正常化は（１）様々な化学的分類のＣＲＨＲ１アンタゴニストが使用される場合、及び（２）ヒトの抑うつに典型的なＣＲＨ誘導性の睡眠ＥＥＧの変化についての様々な動物モデルが使用される場合に、顕著で
あるということである。ＲＥＭＳ脱抑制は、中枢のＣＲＨ機能不全（ｄｙｓｆｕｎｔｉｏｎ）（すなわち活性過多）の指標であり、そのため抑うつが中枢のＣＲＨ活性亢進によって引き起こされている抑うつ患者の同定のためのバイオマーカーとしての役割を果たしうる。様々なＣＲＨＲ１アンタゴニストの施用による睡眠パターンの正常化は、様々な種類のＣＲＨＲ１受容体、及びＣＲＨを中枢で過剰発現する様々な動物モデル、を使用する本発明者らの実験全てにおいて示すことが可能であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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