(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロマトグラフ質量分析装置であって、
複数のクロマトグラム部と、
複数の前記クロマトグラム部から溶出される試料を択一的に選択する切替部と、
前記切替部から導入される前記試料をイオン化して分析する質量分析部と、
前記クロマトグラム部と前記切替部と前記質量分析部を制御する制御部と、を備え、
前記制御部は、
試料分析にかかる時間を収集前時間、収集中時間、収集後時間に分割し、前記クロマトグラム部の分析条件を調整して成分溶出時間を伸張し、複数の前記クロマトグラム部の前記収集中時間が重複しない時間位置を探索して当該収集中時間を割り当て、複数の前記クロマトグラム部各々の分析開始時刻を予め決定する、
ことを特徴とするクロマトグラフ質量分析装置。
【請求項２】
請求項１記載のクロマトグラフ質量分析装置であって、
前記制御部が決定した前記収集中時間に従い、前記クロマトグラム部から出力される試料注入信号に基づき、前記質量分析部の開始信号を生成する遅延信号生成部を更に備える、
ことを特徴とするクロマトグラフ質量分析装置。
【請求項３】
請求項１記載のクロマトグラフ質量分析装置であって、
前記制御部は、
決定した前記収集中時間に従い、前記クロマトグラム部から出力される試料注入信号に基づき、前記質量分析部の開始信号を生成する、
ことを特徴とするクロマトグラフ質量分析装置。
【請求項４】
請求項１記載のクロマトグラフ質量分析装置であって、
前記制御部は、操作画面を表示する表示部を有し、
前記表示部は、複数の前記クロマトグラム部各々の分析開始時刻を予め決定するためのスケジュール作成を指示するボタンを備える、
ことを特徴とするクロマトグラフ質量分析装置。
【請求項５】
請求項１記載のクロマトグラフ質量分析装置であって、
前記制御部が調整する前記分析条件は前記クロマトグラム部の溶媒組成である、
ことを特徴とするクロマトグラフ質量分析装置。
【請求項６】
請求項１記載のクロマトグラフ質量分析装置であって、
前記制御部が調整する前記分析条件は前記クロマトグラム部の溶媒流量である、
ことを特徴とするクロマトグラフ質量分析装置。
【請求項７】
請求項１記載のクロマトグラフ質量分析装置であって、
前記制御部が調整する前記分析条件は前記クロマトグラム部のカラム温度である、
ことを特徴とするクロマトグラフ質量分析装置。
【請求項８】
クロマトグラフ質量分析装置の制御方法であって、
前記クロマトグラフ質量分析装置は、複数のクロマトグラム部と、複数の前記クロマトグラム部から溶出される試料を択一的に選択する切替部と、前記切替部から導入される前記試料をイオン化して分析する質量分析部と、前記クロマトグラム部と前記切替部と前記質量分析部を制御する制御部とを備え、
前記制御部は、
試料分析にかかる時間を収集前時間、収集中時間、収集後時間に分割し、前記クロマトグラム部の分析条件を調整して成分溶出時間を伸張し、複数の前記クロマトグラム部の前記収集中時間が重複しない時間位置に当該収集中時間を割り当て、複数の前記クロマトグラム部の分析開始時刻を予め決定する、
ことを特徴とする制御方法。
【請求項９】
請求項８記載の制御方法であって、
前記制御部は、
決定した前記収集中時間に従い、前記クロマトグラム部から出力される試料注入信号に基づき、前記質量分析部の開始信号を生成する、
ことを特徴とする制御方法。
【請求項１０】
請求項８記載の制御方法であって、
前記制御部は、操作画面を表示する表示部を有し、
前記表示部に、複数の前記クロマトグラム部の可動状態と、分析の進捗状態を表示する、
ことを特徴とする制御方法。
【請求項１１】
請求項８記載の制御方法であって、
前記制御部が調整する前記分析条件は前記クロマトグラム部の溶媒組成である、
ことを特徴とする制御方法。
【請求項１２】
請求項８記載の制御方法であって、
前記制御部が調整する前記分析条件は前記クロマトグラム部の溶媒流量である、
ことを特徴とする制御方法。
【請求項１３】
請求項８記載の制御方法であって、
前記制御部が調整する前記分析条件は前記クロマトグラム部のカラム温度である、
ことを特徴とする制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロマトグラフ質量分析装置、及びその制御方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、液体クロマトグラフ質量分析計を用いた定量分析法が生体試料中の薬剤成分や代謝物、環境試料中の残留物等に多く使用されている。液体クロマトグラフの高感度検出器には質量分析計が使用される。質量分析計には、例えば四重極型質量分析計、イオントラップ型質量分析計、飛行時間型質量分析計があり、それらが測定目的に応じて使い分けられる。定量分析を目的とする場合には、多くの場合、四重極型質量分析計が使用される。【０００３】
四重極型質量分析計は、スキャン測定と選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）の２方式で質量数を測定することができる。スキャン測定では、所定の質量数の範囲内を走査し、設定された質量数範囲に含まれるイオンのスペクトルを検出する。このスキャン方法は、未知試料の定性分析等に用いられる。ＳＩＭ測定では、予め指定された特定の質量数を有するイオンのクロマトグラムを選択的に検出する。この方法は、分析対象の成分が既知で、その成分の定量分析を高感度で行う場合に用いられる。【０００４】
特に、生体試料中の薬剤成分や代謝物、環境試料中の残留物等の確認においては、既知の質量数のＳＩＭ測定を行い、得られたクロマトグラムの任意のリテンションタイムにおけるピークを検出し、その面積値を定量値として算出することが一般的に行われる。ここで、検出しようとする成分が既知である場合には、分析条件が同一であればリテンションタイムも既知であるから、質量分析計は、当該リテンションタイムの近傍数秒〜数十秒のイオン化と検出を行えばよい。【０００５】
一方、液体クロマトグラムはカラムの平衡化工程、カラムへの成分の注入工程、グラジエントと成分溶出工程、および溶出後の洗浄工程と、数分〜数時間の工程を経ることが必要である。このため、液体クロマトグラムと質量分析計が１対１である場合、質量分析計は大部分の時間で非稼動状態となる。【０００６】
環境分析、医療用分析といったルーチン分析では、低コスト、高スループットの分析装置が求められている。前記のとおり非稼動状態が多い質量分析計の稼働率を向上させ、高スループットで試料を分析するには、液体クロマトグラムの分析系統（以下、ストリームと称す）を複数化したものをバルブで択一選択し、質量分析計に導入する分析装置が近年注目されている。【０００７】
この分析装置は、送液ポンプとカラムを複数有し、これら各々のストリームが独立して動作する装置構成となっている。その組の分析動作を並列に動作させることで、質量分析計の稼働率を向上させ、全体の分析時間の短縮を図るものである。【０００８】
このようなシステムの例として、特許文献１などが挙げられる。この文献では、液体クロマトグラムの構成要素であるポンプ、オートサンプラ、カラムの組を複数ストリーム有し、それらをバルブで切替えることにより、質量分析計のデータ収集能力を最大限に発揮させるものであるとしている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特表2004-524518号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
複数のストリームを有する液体クロマトグラフ質量分析計では、その各ストリームの動作開始タイミング、および質量分析計のデータ収集タイミングを適切に設定することが肝要である。液体クロマトグラムは、前記のとおり少なくともカラムの平衡化工程、カラムへの成分の注入工程、グラジエントと成分溶出工程、および溶出後の洗浄工程が必要であるが、質量分析計でデータ収集を行いたい時間帯は、前記工程のうち、成分溶出工程のごく一部分である。【００１１】
そのため、装置制御部、例えば制御コンピュータは液体クロマトグラムの各工程を進めながら、適切なタイミングで質量分析計のデータ収集開始を指示しなければならない。さらには、各ストリームにおける非データ収集時間帯を極力他のストリームのそれと重複して実行するようスケジュールし、試料の処理効率を向上させる必要がある。【００１２】
すなわち、液体クロマトグラムのカラムの平衡化工程、カラムへの成分の注入工程、グラジエントと成分溶出工程、および溶出後の洗浄工程といった分析動作の各工程の時間帯を定義し、その時間帯を可能な限り並行に行う、スケジュール生成手順が必要である。【００１３】
またそれと同時に、質量分析計によってデータを収集したい時間帯と、データ収集が不要な時間帯とを決定し、決定した分析スケジュールにしたがって質量分析計が分析動作を行うよう装置制御部で制御する必要がある。質量分析計が単一のシステムでは、データを収集したい時間帯は、複数ストリーム間で時間帯が重複しないようスケジュールを決定しなければならない。【００１４】
本発明の目的は、上記の課題を解決し、複数の液体クロマトグラムストリームの各ストリームの工程を並行に処理し、かつ液体クロマトグラフ質量分析計が適切なタイミングでデータ収集を行える分析スケジュールを決定するクロマトグラフ質量分析装置、及びその制御方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記目的を達成するために、本発明においては、クロマトグラフ質量分析装置であって、複数のクロマトグラム部と、複数のクロマトグラム部から溶出される試料を択一的に選択する切替部と、切替部から導入される試料をイオン化して分析する質量分析部と、クロマトグラム部と切替部と質量分析部を制御する制御部とを備え、制御部は、試料分析にかかる時間を収集前時間、収集中時間、収集後時間に分割し、複数のクロマトグラム部の収集中時間が重複しない時間位置を探索して当該収集中時間を割り当て、複数のクロマトグラム部各々の分析開始時刻を予め決定するクロマトグラフ質量分析装置、及びその制御方法を提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、クロマトグラフ質量分析装置の適切な分析スケジュールを単純な手順で決定できる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実施例１に係る、クロマトグラフ質量分析装置の分析スケジュール決定手順の一例を示すフロー図ある。
【図２】各実施例に係る、クロマトグラフ質量分析装置の一構成例を示す図である。
【図３】各実施例に係る、クロマトグラフ質量分析装置のサンプルテーブルの一例を示す図である。
【図４】実施例１に係る、液体クロマトグラム装置での分析時間の一例を示す図である。
【図５】実施例１に係る、液体クロマトグラム装置での分析時間をテーブル形式で示す図である。
【図６】実施例１に係る、質量分析計の空き時間にデータ収集時間を割り当てる処理を示す図である。
【図７】実施例２に係る、カラムで成分を分離する際の溶離液流量と保持時間の関係をグラフにした図である。
【図８】実施例２に係る、カラムで成分を分離する際の溶離液流量と保持時間の関係を表にした図である。
【図９】実施例２に係る、成分溶出時間を調整して質量分析計の時間割り当てを行う分析スケジュール決定手順の一例を示す図である。
【図１０】実施例２に係る、データ収集時間を伸張させ、成分溶出時間を調整しながら質量分析計の時間割り当てを行う処理を示す図である。
【図１１】各実施例に係る、クロマトグラフ質量分析装置全体を制御する操作画面例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、図面に基づいて、本発明の実施の形態を説明する。なお、本発明の実施の態様は、後述する実施例に限定されるものではなく、その技術思想の範囲において、種々の変形が可能である。本発明の特徴は、クロマトグラフ質量分析装置の１試料の分析動作を、収集前時間、収集中時間、収集後時間の３種類の時間に分割し、ストリームの収集前時間、収集後時間を他ストリームの収集中時間と並行動作させることで、質量分析部をより効率的に動作させることにあり、本明細書における３種類の時間の定義を以下の通りとする。
【００１９】
a.収集前時間は、クロマトグラム質量分析装置が分析動作を開始する時刻から、質量分析部がデータ収集を開始する時刻まで、および質量分析部がデータ収集を完了した時刻から、次のデータ収集を開始する時刻までである。この時間には、洗浄工程、平衡化、試料注入、成分溶出といった工程を含めることができる。
【００２０】
b.収集中時間は、クロマトグラム質量分析装置が成分溶出工程であり、かつ質量分析部が当該ストリームのデータ収集を開始する時刻から、データ収集を終了する時刻までである。特に、選択イオンモニタリング方式におけるデータ収集では、成分が溶出する時刻（リテンションタイム）に出現するピークを検出する時間である。これは例えば、ピークの山・谷が認識できる程度の前後の余裕時間を加味した時間である。このデータ収集中時間は、１試料から複数の成分を検出する場合、その成分数毎に存在する。
【００２１】
c.収集後時間は、当該試料の分析において、質量分析部が最後のデータ収集を完了した時刻から、クロマトグラム質量分析装置の分析動作が完了する時刻までの時間である。この時間には、洗浄工程、平衡化、次の分析の前準備といった工程を含めることができる。
【００２２】
更に、本発明のクロマトグラム質量分析装置の制御部は、成分溶出時間を可変するパラメータセットを記憶部に保持し、分析スケジュールの作成に適したデータ収集タイミングとなるよう分析パラメータを調整する。成分溶出時間を可変するパラメータセットとは、分析条件の一部を可変した際、クロマトグラムでの成分溶出時間がどのように変化するかの関係を保持した情報である。あるストリームの収集中時間が他のストリームの収集中時間と重なっている場合、重複を回避するために当該パラメータセットから変更すべき分析条件を逆算し、分析スケジュールの再作成を行う。これにより、質量分析計の稼働率を高めスループットを更に向上させることができる。
【実施例１】
【００２３】
実施例１は、クロマトグラフ質量分析装置であって、複数のクロマトグラム部と、複数のクロマトグラム部各々から溶出される試料を択一的に選択する切替部と、切替部から導入される試料をイオン化して分析する質量分析部と、クロマトグラム部と切替部と質量分析部を制御する制御部とを備え、制御部は、試料分析にかかる時間を収集前時間、収集中時間、収集後時間に分割し、複数のクロマトグラム部の収集中時間が重複しない時間位置を探索して当該収集中時間を割り当て、複数のクロマトグラム部各々の分析開始時刻を予め決定するクロマトグラフ質量分析装置、及びその制御方法の実施例である。【００２４】
図２に実施例１に係るクロマトグラフ質量分析装置の一構成例を示す。クロマトグラム部を構成する液体クロマトグラムシステム201〜203は、各々にポンプ１、２、３としてポンプ207〜209、オートサンプラ210〜212、カラム１、２、３としてカラム213〜215を有している。これらは制御部221により制御され、各々独立して動作することが可能である。バルブ220は、制御部221により制御され、液体クロマトグラムシステム201〜203からの流路を切替える切替部である。検出器、すなわち質量分析部である質量分析計222は、切替部であるバルブ220によって選択された液体クロマトグラムシステム201〜203の溶出成分をイオン化し検出する。【００２５】
通常液体クロマトグラム装置は、試料注入のタイミングを知るためのオートサンプラ開始信号216を有している。一般的にオートサンプラ210〜212各々がサンプルループにそれぞれ204、205、206で示す試料群A、B、Cから、試料を注入後、流路にループを接続した瞬間にオートサンプラ開始信号216を出力する。【００２６】
このオートサンプラ開始信号216は、標準的な液体クロマトグラフ質量分析装置では検出器である質量分析計222の分析開始信号219として使用されるものである。しかしながら本実施例の装置においては、成分分離時の所望の一部分のデータのみを収集したいため、制御部221からの指令で遅延量と回数を設定可能な遅延信号生成部217を更に備え、オートサンプラ開始信号216が入力された後、任意の時間および回数について質量分析計222でデータ収集できる構成となっている。すなわち、制御部221が予め決定した収集中時間に従い、クロマトグラム部各々から出力される試料注入信号に基づき、質量分析部の開始信号を生成する遅延信号生成部217を備える。【００２７】
図３に示すサンプルテーブルに示すように、液体クロマトグラムシステム201〜203のストリーム毎に分析する成分が異なることから、成分が溶出する時間も異なる。このため遅延信号生成部217は液体クロマトグラムシステム201〜203の各ストリームに対し独立して準備する必要がある。各々の遅延信号生成部217の出力は、論理OR回路218で信号が統合されたのち、検出器である質量分析計222の分析開始信号219として使用される。【００２８】
なお、液体クロマトグラムシステム201〜203からのオートサンプラ開始信号216を受け、分析開始信号219を生成する遅延信号生成部217と論理OR回路218からなるハードウェア構成は、以下で説明する制御部221を構成するコンピュータのソフトウェア処理で実現しても良い。【００２９】
クロマトグラフ質量分析装置の制御部221は、好ましくは記憶部を備えるパーソナルコンピュータ（ＰＣ）または組み込み型コンピュータが想定され、図３のサンプルテーブルの内容に対応して、液体クロマトグラムシステム201〜203への分析条件設定および動作指示、バルブ220への切替指示、遅延信号生成部217への遅延パターン指示、および質量分析計222への分析条件設定および動作指示を担う。なお、図３のサンプルテーブルはＰＣの記憶部などに記憶される。また、上述の遅延信号生成部217と論理OR回路218の機能を制御部221で実現する場合、オートサンプラ開始信号216は制御部221に入力され、プログラム実行によって作成された分析開始信号219が質量分析計222に出力される。すなわち、制御部は、決定した収集中時間に従い、クロマトグラム部各々から出力される試料注入信号に基づき、質量分析部の開始信号を生成する。【００３０】
図１１に制御部221がグラフィカルユーザインターフェイス（ＧＵＩ）などの表示部を備えるＰＣである場合の操作画面例を示す。操作画面1101に表示されるオーダーテーブル1102は、分析を行いたい試料名1110、分析するためのストリーム1111の選択、選択したストリームの液体クロマトグラムオートサンプラ内のバイアルNo.1112の指定、分析条件1113の選択などからなる。このオーダーテーブルは図３に示したサンプルテーブル305の試料名301、バイアルNo.302、ストリーム303、分析条件304に対応している。試料名1110は、任意の名称を付与可能であり、分析完了時、質量分析計の測定結果はこの試料名を付与したデータファイルとしてＰＣの記憶部に保存される。【００３１】
ストリーム1111は、どのストリームを使い分析を行うかを指定する。またその際、選択したストリームの液体クロマトグラムオートサンプラ内にセットされているバイアルNo.1112を入力し、分析したい試料と対応付ける。【００３２】
分析条件1113は、分析を行う際の液体クロマトグラムの分析条件、および質量分析計の分析条件を格納したファイルを指定する。【００３３】
データ保存先フォルダ指定1103は、質量分析計の測定結果を保存するフォルダを指定する。オーダーテーブル1102およびデータ保存先フォルダ指定1103の内容は、呼出・保存ボタン1104にて、任意の名前をつけて保存および呼び出しが可能である。【００３４】
装置状態1105は、装置の稼動状態（分析中：Analyzing、準備中：Busy、準備完：Ready、など）を表示すると共に、分析実行中においては分析の進捗として、現在分析中の試料の分析経過時間と残り時間、分析時間全体での経過時間と残り時間などを表示する。図１１には、二つの液体クロマトグラムHPLC1、HPLC2の一方が分析中、他方が準備完状態であることを示している。【００３５】
手動操作部1106は、液体クロマトグラム部のポンプ、オートサンプラ、カラムオーブン、または質量分析計部のイオン化部、分析部、検出器などの個別の部位について、分析前準備、またはメンテナンスを行うための操作部位である。手動操作部1106内の各操作により、試料分析前には分析開始が可能なよう、溶媒のパージや置換、カラムの平衡化、各種温度、電圧制御部位の安定化、といった操作を行う。【００３６】
開始、停止ボタン1107は、分析を開始、停止するためのものである。スケジュールボタン1108は、オーダーテーブル1102中の試料に対応する複数のクロマトグラム部各々の分析開始時刻を予め決定するためのスケジュール作成を指示するものである。開始、停止ボタン1107は、スケジュールボタン1108の作動により、制御部221がプログラム実行して分析スケジュールが決定した後でなければ、作動することはできないよう構成される。【００３７】
このように、スケジュールボタン1108は、オーダーテーブル1102に指定された試料分析情報を元に、分析スケジュールを予め決定させるために用いるものであり、以下に、このスケジュールボタン1108作動後の、クロマトグラフ質量分析装置の分析スケジュール決定手順、及びその後の分析手順を示す。【００３８】
図１は、実施例１に係るクロマトグラフ質量分析装置の最も単純なケースにおける分析スケジュール決定手順、及び分析手順を示すフロー図である。以下、分析開始101以降の処理手順をステップに従って説明する。【００３９】
試料の繰り返し102は、オーダーテーブル1102によって指示された試料を、順次処理する繰り返しステップである。【００４０】
103のステップでは、データ収集時間をa.収集前時間b.収集中時間c.収集後時間に分割する。【００４１】
図４は本実施例の液体クロマトグラム装置の分析時間の一例を示す図である。液体クロマトグラム信号407は、検出器である質量分析計222を接続し、常時成分を観察した場合の仮のグラフを示す。【００４２】
一般的には、液体クロマトグラム装置は分析前には常時ポンプを動作させ、カラムの平衡化を行う。液体クロマトグラム分析開始401では、この平衡化402を開始し、規定時間待つ。この後、成分注入403では試料をオートサンプラ210〜212で吸引しサンプルループ経由で流路へ注入する。また上述したように、この瞬間にオートサンプラ注入信号408が出力される。【００４３】
オートサンプラ注入信号408は、図２に示す遅延信号生成部217に入力され、遅延信号生成部出力409が開始する。この後、ポンプ207〜209は一定流量での送液によるイソクラティック分析、または組成を連続的に変化させるグラジエント溶離させながら分離404を行う。成分溶出405では、既知の溶出時間の範囲において、試料中の成分濃度に比例した面積のピークが観測される。このとき遅延信号生成部217では、予め設定したb.収集中時間であるデータ収集時間に従って遅延信号生成部出力409を出力するため、質量分析計222が必要なタイミングでデータ収集を行う。洗浄406では、不要な残存成分を排出し、必要に応じてカラム内溶媒を置換する。【００４４】
以上の工程を本発明のa〜cの各時間に分類した場合、液体クロマトグラム分析開始401を始めとし、平衡化402および分離404のなかで成分溶出405の最初のデータ収集開始時刻までをa.収集前時間410とする。また成分溶出405の時のピークトップおよび、ピーク開始点、ピーク終了点を含めた時間をb.データ収集中時間であるデータ収集時間411とする。【００４５】
なお一度の試料分析において複数成分の溶出が見込まれる場合は、b.収集中時間であるデータ収集時間411と、b.収集中時間である次のデータ収集時間413の間の時間も、a.収集前時間とし、成分溶出の個数に応じ収集前時間412とデータ収集時間413を交互に繰り返すものとする。最後のデータ収集413が終了した時刻から液体クロマトグラム分析が終了するまでの時間をc.収集後時間414とする。以上の分類を、図１の分割103のステップで行う。【００４６】
図１の次のステップ104では、質量分析計の空き時間にデータ収集時間を割り当てる。この割り当てステップでは、液体クロマトグラム分析実行を開始でき、かつ質量分析計222がデータ収集可能な時刻に、当該試料の分析を割り当てる。【００４７】
図６は、質量分析計の空き時間にデータ収集時間を割り当てる処理を示す概念図である。試料１の分析開始時刻603は、本実施例の装置の分析開始時刻とする。また試料1の分析時間を分割した際のb.収集中時間であるデータ収集時間を、図中のデータ収集時間602として示す。試料２の分析開始時刻607は、試料２のデータ収集時間605が、試料１のデータ収集時間602に重複しない時間の試料２の開始時刻オフセット606を探索し付加した時刻とする。なおこのオフセットは、データ収集605他のデータ収集と重複しないだけでなく、試料２の質量分析計条件設定に必要な時間だけギャップを加えてもよい。試料３の分析開始時刻611は、試料３のデータ収集時間609が試料１のデータ収集時間602および試料２のデータ収集時間605のいずれとも重複しない時間の試料３の開始時刻オフセット610を探索し付加した時刻とする。【００４８】
図１に示す上述したステップを試料の繰り返し105に対応する回数分行い、分析スケジュールを完成させる。すべての試料についてスケジュールが決定すると、以下の手順を開始する。試料分析開始時刻待ち106では、サンプルテーブル305に設定された試料の順に分析を進めるにあたり、前ステップまでで決定した分析スケジュールの各試料の開始時刻を待つステップである。試料分析開始時刻となった場合、次のステップに進む。【００４９】
遅延信号生成部に試料ｎのデータ収集信号パターンを設定する107ステップでは、分析する試料に対するデータ収集時間の信号パターンを遅延信号生成部217に設定する。図５に設定パターンの一例を示す。オートサンプラ開始信号が入力されてからの遅延信号出力の時刻501、および質量分析計のデータ収集時間となる信号幅502を秒単位で設定する。これにより、液体クロマトグラム装置の分析動作を開始し、オートサンプラ開始信号216が入力されれば、本ステップ107で設定した規定の時間経過後に、必要なデータ収集時間分の分析開始信号219が質量分析計222に出力される。【００５０】
続いて、108ステップでは、質量分析計データ収集準備、液体クロマトグラム分析動作開始を行う。すなわち、質量分析計222に分析条件を設定し、液体クロマトグラムシステム201〜203の必要なストリームに分析動作開始の指示を行う。質量分析計222自身が、分析条件を複数保持し、遅延信号生成部217からの信号に従い、設定された分析条件を順番に適用することができれば望ましいが、遅延信号生成部217の信号出力タイミングに併せ、制御部221が逐次的に質量分析計222へ分析条件を設定するよう構成することができる。この108ステップの実行で液体クロマトグラムの分析動作が進み、成分注入403が行われると、遅延信号生成部217がデータ収集信号の生成を開始し、分離404 の工程において質量分析計222でデータ収集が行われる。【００５１】
109ステップである遅延信号生成部の全試料出力終了？では、すべての液体クロマトグラム分析が終了し、遅延信号生成部217の出力が質量分析計222に出力完了したことを確認し、分析終了110とする。終了していない試料がある場合は、試料分析開始時刻待ち106ステップに戻り、次の試料の分析指示を行う。【００５２】
以上詳述した本実施例のクロマトグラフ質量分析装置の分析スケジュールを予め決定する分析スケジュール決定処理により、複数ストリームを持つ液体クロマトグラフ質量分析計で、液体クロマトグラムの各ストリームが粛々と動作し、かつ必要なタイミングで質量分析計がデータを収集できるよう、分析スケジュールを予め適切に決定することができる。【００５３】
以上説明した実施例１のクロマトグラフ質量分析装置によれば、分割した時間について、a.収集前時間、およびc.収集後時間を並行動作させ、かつ、b.収集中時間の割付を行うといった単純な手順で、液体クロマトグラフ質量分析計の好適な分析スケジュールを予め決定することができる。
【実施例２】
【００５４】
実施例１では検出したい成分の溶出時間について、既知かつ固定の時間であるとして質量分析計の動作時間を規定してスケジュールを行った。しかしながら、この成分溶出時間は、溶媒の組成、送液量、カラム温度といった分析条件を示すパラメータの調整により変化させることができる。実施例２は、実施例１の構成に加え、分析条件を可変し成分溶出時間を伸張することでよりスケジュール調整を行うことが可能なクロマトグラフ質量分析装置の実施例である。すなわち、制御部221が、クロマトグラム部である液体クロマトグラムシステム201〜203の分析条件を調整して成分溶出時間を伸張し、収集中時間を割り当てるクロマトグラフ質量分析装置、及びその制御方法の実施例である。【００５５】
そのため、制御部221はその記憶部に、成分溶出時間を可変するパラメータセットを記憶部に保持し、このパラメータセットを用いて、スケジュールの作成に適したデータ収集タイミングとなるよう分析パラメータを調整する。成分溶出時間を可変するパラメータセットとは、分析条件の一部を可変した際、液体クロマトグラムでの成分溶出時間がどのように変化するかの関係を保持した情報である。あるストリームの収集中時間が他のストリームの収集中時間と重なっていた場合、制御部は、重複を回避するためパラメータセットから変更すべき分析条件を逆算し、スケジュールの再作成を試みる。これにより、質量分析計の稼働率を高めスループットを向上させることができる。【００５６】
図７にこのような調整可能な分析条件を示すパラメータの一例である溶離液流量と保持時間の関係を示すグラフである。すなわち、図７はその縦軸・横軸を、液体クロマトグラムシステムのカラムで成分を分離する際の溶離液流量701と保持時間702とするグラフである。同図には、703、704、705として、カラムA、B、Cそれぞれのグラフが示されている。一般的には溶離液流量701を増加させると、保持時間702は短縮され、逆に溶離液流量701を低下させると、保持時間702は延長される関係がある。すなわち、保持時間702を延長したい場合は、当該カラムの流量使用可能範囲内において、溶離液流量701を低下させればよい。【００５７】
図８はこの関係を表にした一例を示す図であり、典型的な使用圧力における保持時間を1.0としたとき、その前後の流量について保持時間の変化比率を保持している。図８に示すように、表には、カラム種類801、流量802、標準流量に対する保持時間比率803が保持されている。このような関係表は、溶媒の組成、送液量、カラム温度、といった分析条件のパラメータ各々について作成・保持することができる。そして、保持した関係表に従い、これらの条件を変化させることで、成分溶出時間を可変することができる。【００５８】
このように成分溶出時間の調整が可能であることを鑑みると、スケジュールを決定する際に質量分析計のスケジュール割り当てを行うにあたり、都合が良い成分溶出時間を設定することができる。本実施例のクロマトグラフ質量分析装置の構成においては、以上の知見に基づきスケジュールを行う。【００５９】
図９は、実施例２における、成分溶出時間を調整しつつ質量分析計の時間割り当てを行う場合の手順である。分析開始901以下、各ステップを説明する。試料の繰り返しステップ902は、図３に示すようなサンプルテーブルによって指示された試料を、順次処理する繰り返しステップである。【００６０】
図９の収集時間をa.収集前時間、b.収集中時間、c.収集後時間に分割する903ステップは、図１に示したステップ103と同様に、各試料の分析時間を上記の各時間に分割する処理である。【００６１】
実施例１の104ステップ同様、質量分析計の空き時間に収集中時間であるデータ収集時間１を仮割当てする904ステップでは、液体クロマトグラム分析を開始でき、かつ質量分析計のデータ収集時間１がスケジュール可能な時刻に、当該試料の分析を仮割当てする。図１０にこの詳細を示す。図１０の試料１の分析開始時刻1003は、本実施例の装置の分析開始時刻とする。【００６２】
試料２の分析開始時刻1006は、試料２のデータ収集が行える最も早い時刻に仮割り当てする。この場合、試料１のデータ収集1002の直後に試料２のデータ収集1005が配置されるよう仮割り当てを行う。【００６３】
図９の905ステップではデータ収集時間２以降が割り当て可能かを判断する。 試料２についてはデータ収集時間２以降がないため無視し、すべてのデータ収集時間を割り当てる906ステップで、データ収集時間割り当てを確定する。【００６４】
試料３については、質量分析計の空き時間にデータ収集時間１を仮割当てする 904ステップにおいて、図１０のデータ収集時間1008の位置にデータ収集時間１を仮割当てする。しかしながら、905ステップのデータ収集時間２以降割り当て可能かの判断において、試料１のデータ収集時間1015が試料３のデータ収集時間1016と重複していると判断する。そこで、本実施例の構成においては、データ収集時間を伸張し割り当て評価する913ステップを行う。【００６５】
データ収集時間を伸張し割り当て評価 913ステップは、図８テーブルに示したような可変範囲のパラメータを分析条件に適用した場合の想定保持時間を算出し、その結果を元にスケジュールを試みるステップである。例えば、試料３において、流量0.7mL/min、および流量0.6mL/minでは、上述の図７および図８に例示した関係により、溶出時間が長くなる。具体的には、収集時間を分割した、a.収集前時間、b.収集中時間、c.収集後時間に、図８の標準流量に対する保持時間比率を掛ければよい。【００６６】
図１０において、試料３の流量0.7mL時のクロマトグラム信号1010ではまだデータ収集1011が重複しているが、試料３の流量0.6mL時のクロマトグラム信号1013では、試料１、および試料２のデータ収集時間のいずれとも重複していない。このため、試料３は流量0.6mL/minで分析することで、効率よく試料３の分析を開始することが可能であることが分かる。【００６７】
図９のデータ収集時間を伸張し割り当て評価913ステップでは、以上のように条件を変更した際のデータ収集時間が、他の試料のデータ収集時間と重複していないことを評価するステップである。このような条件の変更と評価については、簡単には図８に示したようなテーブルを、変更可能な各条件について準備・保持しておき、図１の制御部221が全ての変更可能範囲について総当り方式で評価を繰り返せばよい。より高度な方法としては、変更可能な各条件について変換近似式を定義・保持し、同じく制御部221が多変量解析による最適値導出を行ってもよい。【００６８】
図９の割り当て成功？ 914ステップでは、割り当て可能な条件が探索できたかの判定を行い、割り当てが不可能であった場合には、データ収集時間１が割り当て可能な、質量分析計の次の空き時間に対して、空き時間にデータ収集時間１を仮割当てする ステップへ進行する。【００６９】
実施例１と同様、以上のステップを試料の繰り返し 907ステップにより全試料分繰り返す。【００７０】
そして、すべての試料の繰り返しが完了しスケジュールが決定したのち、試料分析開始時刻待ち 908ステップ以降によって分析動作を行う。この動作は図１により説明したものと同一であるため説明は省略する。【００７１】
実施例２のクロマトグラフ質量分析装置、及びその制御方法によれば、複数ストリーム間のデータ収集タイミングを鑑みながら調整を行うことで、質量分析計の稼働率を高め更にスループットを向上させることができる。【００７２】
なお、本発明は上記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、上記した実施例は本発明のより良い理解のために詳細に説明したのであり、必ずしも説明の全ての構成を備えるものに限定されものではない。また、ある実施例の構成の一部を他の実施例の構成に置き換えることが可能であり、また、ある実施例の構成に他の実施例の構成を加えることが可能である。また、各実施例の構成の一部について、他の構成の追加・削除・置換をすることが可能である。例えば、各実施例のクロマトグラフ質量分析装置の構成において、質量分析部を一個の質量分析計を用いる場合を説明したが、質量分析部を二個以上の質量分析計で構成することもでき、質量分析計の個数に応じたデータ収集中時間のより自由な割付を行うことが可能となる。また、実施例２のクロマトグラフ質量分析装置の構成において、一つのクロマトグラム部に対応するデータ収集時間を伸張する場合を説明したが、二つのクロマトグラム部に対応するデータ収集時間を伸張しても良い。【００７３】
更に、上述した各構成、機能、制御部等は、それらの一部又は全部を実現するプログラムを作成する例を説明したが、それらの一部又は全部を例えば集積回路で設計する等によりハードウェアで実現しても良いことは言うまでもない。すなわち、制御部の全部または一部の機能は、プログラムに代え、例えば、ＡＳＩＣ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｃｉｒｃｕｉｔ）、ＦＰＧＡ（Ｆｉｅｌｄ  Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  Ｇａｔｅ  Ａｒｒａｙ）などの集積回路などにより実現してもよい。
【符号の説明】
【００７４】
201、202、203…液体クロマトグラムシステム１、２、３，204、205、206…試料群A、B、C，207、208、209…ポンプ１、２、３，210、211、212…オートサンプラ１、２、３，213、214、215…カラム１、２、３，216…オートサンプラ開始信号，217…遅延信号生成部，218…論理OR回路，219…分析開始信号，220…バルブ，221…制御部，222…質量分析計，301…試料名，302…バイアルNo.，303…ストリーム，304…分析条件，305…サンプルテーブル，410…収集前時間１，411…収集中時間であるデータ収集時間１，412…収集前時間２，413…収集中時間であるデータ収集時間２，414…収集後時間，501…時刻，502…信号幅，601、604、608…試料１、２、３クロマトグラム信号，602、605、609…データ収集，603、607、611…試料１、２、３分析開始時刻，606、610…試料２、３開始時刻オフセット，612…質量分析計出力，701…溶離液流量，702…保持時間，703、704、705…カラムA、B、Cのグラフ，801…カラム種類，802…流量，803…標準流量に対する保持時間比率，1001、1004、1007…試料１、２、３クロマトグラム信号，1002、1005、1008、1011、1013、1015、1016…データ収集時間，1003、1006、1009…試料１、２、３分析開始時刻，1010…試料３の流量0.7mL時のクロマトグラム信号，1012…試料３の流量0.6mL時のクロマトグラム信号，1014…質量分析計出力，1101…操作画面，1102…オーダーテーブル，1103…データ保存先フォルダ指定，1104…呼出・保存ボタン，1105…装置状態，1106…手動操作部，1107…開始、停止ボタン，1108…スケジュールボタン
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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