(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミルベマイシン、アベルメクチン又はモキシデクチン １〜２０重量％、脂肪若しくはロウ又はその混合物 ５０〜９５重量％、コレステロール ０．１〜１０重量％、及び酸化防止剤 ０．０１〜１重量％を含有する、ミクロスフェア。
【請求項２】
１〜１５重量％の範囲の量でモキシデクチンを含有する、請求項１記載のミクロスフェア。
【請求項３】
脂肪若しくはロウ又はその混合物 ６０〜９０重量％を含有する、請求項１又は２記載のミクロスフェア。
【請求項４】
脂肪又はロウが、脂肪酸エステルである、請求項１、２又は３記載のミクロスフェア。
【請求項５】
脂肪が、トリステアリン酸グリセリルである、請求項４記載のミクロスフェア。
【請求項６】
コレステロールが、０．１〜５重量％の範囲の量で存在する、請求項１記載のミクロスフェア。
【請求項７】
酸化防止剤 ０．０１〜０．５重量％を含有する、請求項１〜６のいずれか一項記載のミクロスフェア。
【請求項８】
酸化防止剤が、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である、請求項１〜７のいずれか一項記載のミクロスフェア。
【請求項９】
ミクロスフェアの直径が、８００μm未満である、請求項１〜８のいずれか一項記載のミクロスフェア。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項記載のミクロスフェア及び動物への非経口投与用の水性担体を含む、非経口投与用の医薬品製剤。
【請求項１１】
温血動物における、蠕虫、線虫、又は内部若しくは外部寄生虫に起因する疾患を予防又は処置するための、請求項１０記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動物及びヒトの疾患の予防及び処置に有用な、大環状ラクトンの注射用ミクロスフェアの剤形にした製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術
大環状ラクトン類（マクロライド類）の分類に属するミルベマイシン類及びアベルメクチン類は、動物及びヒトにおける線虫及び外部寄生虫に起因する疾患の予防及び処置に使用される。
【０００３】
モキシデクチン及びミルベマイシンオキシムは、ミルベマイシン類であるが、一方アベルメクチン類の例には、イベルメクチン、エプリノメクチン及びドラメクチンが含まれる。該製品は、経口投与、非経口投与及び局所投与（ポアオン）される。
【０００４】
動物の体重に基づいて正確な治療用量を投与することができるため、非経口製剤が好ましい。
【０００５】
ミルベマイシン類及びアベルメクチン類の徐放性非経口製剤の必要性は、特に獣医学専門職において感じられる。
【０００６】
該マクロライド類の親油性の観点から、油性又は脂性の基剤を含む溶液又は懸濁液が主として提案されている。
【０００７】
例えば、WO 2013/137748は、ミルベマイシン類又はアベルメクチン類を、油（例えば、ヒマシ油）、及び非水性担体（例えば、ピロリジノン類などの環状アミド類）のような、賦形剤の混合物と共に含有する非経口製剤を開示している。
【０００８】
EP 1136081は、界面活性剤（ソルビタンエステル類）、溶媒及び共溶媒を含む、大環状ラクトン類の徐放性製剤を記載している。
【０００９】
US 2004 0241204は、大環状ラクトンを長期間、即ち、約４週間にわたって放出する生分解性シリコーン類の混合物に基づく皮下投与用のインプラントを開示している。
【００１０】
EP 525307は、脂肪、ロウ及び油（好ましくはステアリン酸グリセリル）、脂肪酸並びに酸化防止剤を含有する徐放性非経口ミクロスフェアを記載している。ミクロスフェアがEP 525307に記載されたものと同様の組成を有するが、油性画分を含有しない、より大きな持続作用が、EP 1197207に開示されている。
【００１１】
EP 525307は、モキシデクチンを数週間放出する、脂肪（好ましくはステアリン酸グリセリル）、トリグリセリド油及び酸化防止剤を含有するミクロスフェアを開示している。EP 1197207は、ステアリン酸グリセリルの存在が単独でモキシデクチンの放出を更に延長することを開示している。
【００１２】
Guardian SRの商品名で現在市販されている、EP 1197207に記載された製剤は、イヌにおいて７３日間の半減期を有することが実証されている。
【００１３】
発明の説明
本発明は、既知の製剤及び現在市販されている製剤と同等又はそれ以上の持続的な治療作用を有する、大環状ラクトン類、特にモキシデクチンを含有する注射用ミクロスフェアに関する。
【００１４】
驚くべきことに、ステロイド脂質、好ましくはコレステロールをミクロスフェアの調製に使用すると、大環状ラクトンの徐放が得られることが見い出された。本発明のミクロスフェアは、コレステロールの存在により、３６〜４０℃の生理的温度範囲でのモキシデクチンの安定した放出という利点を提示しており、そのため種々の動物種において一様な生物学的利用能特性を保証している。
【００１５】
コレステロールの使用はまた、既知の製剤において今まで使用されてきた成分よりも提示する毒性のリスクが低いため、有利である。
【００１６】
内部外部寄生虫の両方に活性な（endectocidal）治療有効性は、６ヶ月以上続くが、このことは、実際には、寄生虫、特に線虫のライフサイクルが約６ヶ月であり、そして幼虫期間の投与が通年の増殖を阻害及び排除するため、動物への１年に１回の投与が十分であることを意味している。したがって、年１回の投与は、内部及び外部寄生虫に対する予防及び処置に十分であり、このことは、動物の治療安全性及び福祉に関して明らかな利点を含む。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明のミクロスフェアは、ミルベマイシン、アベルメクチン又はその誘導体 １重量％〜２０重量％、脂肪、ロウ又はその混合物 ５０重量％〜９５重量％、コレステロール ０．１重量％〜１０重量％、及び酸化防止剤 ０．０１重量％〜１重量％を含有する。
【００１８】
好ましい大環状ラクトン類は、ミルベマイシン群に属する。特に好ましい化合物は、EP 237339及びEP 259779に記載されており、特に次式のモキシデクチンである：
【００１９】
【化１】
0006781717.tif 000002
【００２０】
モキシデクチンは、好ましくは１〜１５重量％の範囲の割合で存在する。
【００２１】
アベルメクチン類は、モキシデクチンと同様に５．５と６．５との間にＬｏｇＰを有するため、これらを本発明の製剤中の活性成分として好都合に使用することもできる。本明細書に使用される「脂肪」という用語は、ステアリン酸及びパルミチン酸のような脂肪酸のグリセリドエステル類、好ましくはステアリン酸グリセリル（ＧＳ）を意味し、そしてこれらは、好ましくは６０〜９０重量％の範囲の割合で存在する。
【００２２】
本明細書に使用される「ロウ」という用語は、飽和若しくは不飽和の炭化水素、長鎖脂肪酸のエステル類又はその混合物を意味し、一般に４０℃を超える融点を有している。
【００２３】
０．１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％の範囲の量のコレステロールの存在は、モキシデクチンに徐放特性を与えるが、このことは予備知識に基づいて全く予想外であった。
【００２４】
ステアリン酸グリセリル及びコレステロールミクロスフェアが組成物中に存在することにより、モキシデクチンに、現在市販されている製品と同等又はそれ以上の徐放特性、及びミクロスフェアの更に大きな物理化学的安定性がもたらされる。
【００２５】
またコレステロールが、全身及び局所（特に動物の注射部位で）の忍容性を促進することも見い出された。
【００２６】
非経口投与には、ミクロスフェアは、薬学的及び薬理学的に許容し得る水性担体中に分散される。
【００２７】
水性担体は、０．１〜１０重量％の範囲の量で賦形剤を含有することができる。賦形剤は、セルロース誘導体、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）０．５〜３重量％の範囲、保存料 ０．１〜０．５重量％及び無機塩（ＮａＣｌなど）０．５〜２重量％を含む。
【００２８】
該ミクロスフェアの非経口投与は、蠕虫、線虫、ダニ、内部寄生虫及び外部寄生虫の侵入に起因する疾患に対して、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ及びウマのような動物を防御する。
【００２９】
本発明のミクロスフェアは、活性成分を賦形剤、脂肪、ロウ及び脂質の混合物に溶解することによって調製される。生じた高温溶液は、適切な噴霧器に運ばれ、使用される技術的条件（噴霧凝固）に応じて種々の寸法のミクロスフェアが形成される。
【００３０】
あるいは、活性成分及び賦形剤の高温溶液を冷却し、生じた固体を特定の粉砕機で粉砕することによりミクロスフェアを得る。
【００３１】
ミクロスフェアのサイズは８００μm未満であり、そして典型的には２０〜３００μm、好ましくは９０〜２００μmの範囲である。
【００３２】
以下の実施例により、本発明を更に詳細に記載する。
【実施例１】
【００３３】
１０％ モキシデクチン及びコレステロールを含有するミクロスフェアの調製
トリステアリン酸グリセリル ８６１．９ｇ、コレステロール ５ｇ、水素化パーム油 １２．５ｇ及びカルナバロウ １５ｇを、１４０℃で磁気撹拌器を装着した容器内で溶融した。溶融脂質の混合物に、０．３〜０．４％ ＢＨＴを含む純度９５％のモキシデクチン １０５．６ｇを添加した。生じた混合物を、活性成分が可溶化するまで１４０〜１５０℃で撹拌した。得られた溶液を空気圧アトマイザーを用いて冷却チャンバー内で噴霧した；生じた微小液滴が冷たい気流に遭遇すると、これらは凝固し、脂質ミクロスフェアの形でサイクロン方式により収集された。生成したミクロスフェアを篩に掛けることにより、粒度分布を狭めた。１００μm〜１８０μmの粒度の画分を不活性雰囲気中でガラス瓶に分割して、ガンマ線で滅菌した。
【実施例２】
【００３４】
１０％ モキシデクチン及びエルゴステロールを含有するミクロスフェアの調製
トリステアリン酸グリセリル ８６１．９ｇ、エルゴステロール ５ｇ、水素化パーム油 １２．５ｇ及びカルナバロウ １５ｇを、１４０℃で磁気撹拌器を装着した容器内で溶融した。溶融脂質の混合物に、０．３〜０．４％ ＢＨＴを含む純度９５％のモキシデクチン １０５．６ｇを添加した。生じた溶液を実施例１に記載されたように噴霧した。
【実施例３】
【００３５】
１０％ モキシデクチンを含有し、ＢＨＴで強化されたミクロスフェアの調製
トリステアリン酸グリセリル ８５９．４ｇ、コレステロール ５ｇ、水素化パーム油 １２．５ｇ及びカルナバロウ １５ｇを、１４０℃で磁気撹拌器を装着した容器内で溶融した。溶融脂質の混合物に、純度９７％のモキシデクチン １０３．１ｇ、及びＢＨＴ ５ｇを加えた。１０％ モキシデクチン及び０．５％ ＢＨＴを含有する生じた溶液を実施例１に記載されたように噴霧した。
【実施例４】
【００３６】
再構成液体の調製
再構成液体は、塩化ナトリウム ９ｇ、メチルパラベン １．８９ｇ及びプロピルパラベン ０．２２ｇを注射用水 ５００mLに可溶化し、７５〜８０℃に加熱することにより調製した。得られた高温溶液にＨＰＭＣ ２５ｇを添加し、生じた分散液を８０℃で１０分間撹拌することによりポリマーの膨潤を促進した。最後に、残りの水を１０００mLの容量に達するまで加えた。ＨＰＭＣの完全な可溶化を促進するために、溶液を４℃で一晩保存した。溶液のｐＨを０．１N ＨＣｌで４．５〜５．５に調整した。再構成液体を濾過滅菌して、滅菌瓶に分割した。再構成液体の最終組成は、以下のとおりである：
ＮａＣｌ                                          ０．９００％
メチルパラベン                                    ０．１８９％
プロピルパラベン                                  ０．０２２％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）    ２．５００％
０．１N ＨＣｌ                        ｐＨ４．５〜５．５まで適量
注射用水                                        １００mLまで適量
【実施例５】
【００３７】
ミクロスフェアの溶解
実施例１で生成したミクロスフェアからの活性成分の放出反応速度論を評価するために、以下のパラメーターを用いて溶出試験を行った：
溶解装置：  装置２、ブレード
溶出媒体：  ラウリル硫酸ナトリウムの０．１％水溶液
容量：  ５００mL；
温度：  ３７℃；
撹拌速度：  ５０rpm；
サンプリング：  ２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８及び１９２時間
サンプル数：  １２
結果を図１に示すが、これは、ＳＤＳ中の０．１％水溶液中の脂質微粒子の溶出プロフィールを示している（ｎ＝１２）。
図１に示されるとおり、活性成分はミクロスフェアから非常にゆっくりと放出される；１９２時間（８日）後に１００％未満が放出される。溶出曲線の傾向は、特に直線的であり、これは、活性成分がゼロ次放出反応速度論により経時的に持続放出されることを意味する。
【実施例６】
【００３８】
様々な温度でのモキシデクチンの放出
コレステロールの添加により、モキシデクチンの放出が温度変化にあまり依存しなくなることが見い出された。
コレステロールを含有する製剤の安定性が改善したことを確認するために、比較溶出試験を、実施例１の製剤とコレステロールを含まない同じ製剤との間で行った（下記表を参照のこと）。
試験を様々な温度（３６℃、３７℃、３８℃、３９℃及び４０℃）で行った。
【００３９】
【表１】
0006781717.tif 000003
【００４０】
溶出試験の操作条件は以下のとおりとした：
溶解装置：  装置２、ブレード
溶出媒体：  ラウリル硫酸ナトリウムの０．１％水溶液；
容量：  ５００mL；
温度：  ３６℃、３７℃、３８℃、３９℃及び４０℃
撹拌速度：  ５０rpm；
サンプリング：  ２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８及び１９２時間
サンプル数：  １２
図２及び３は、様々な温度での製剤Ａ及びＢの放出プロフィールを示す。
図２及び図３の比較により、コレステロールを含有する製剤は、それを含有しない製剤よりも温度変化の影響を受けにくいことが分かる。
本発明の製剤の安定性は、３６〜４０℃の範囲の生理的温度を有する動物における使用には特に重要である。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】モキシデクチンの経時放出の一例を示す図である。
【図２】コレステロールを含む製剤Ａにおけるモキシデクチンの経時放出の一例を示す図である。
【図３】コレステロールを含まない製剤Ｂにおけるモキシデクチンの経時放出の一例を示す図である。
【図１】
0006781717.tif 000004
【図２】
0006781717.tif 000005
【図３】
0006781717.tif 000006