(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006661749.tif 000286
またはその互変異性体、その立体異性体、もしくはその薬学的に許容される塩
［式中、
環Ａは、
【化２】
0006661749.tif 000287
から選択され；
環Ｂは、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、３〜１５員ヘテロシクリル及び５〜１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｌは、存在しないか、またはｙ＊−Ｘ−（ＣＲｘＲｙ）ｔ−＊ｚであり；Ｘは、Ｏ、ＮＲｘ１及び
【化３】
0006661749.tif 000288
から選択され；
ｘ、ｙ及びｚのそれぞれは、結合点を表し；
Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜８アルキル及びＣ１〜８アルコキシから選択され；
Ｒ２の各出現は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルコキシＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜１５員複素環式環から独立に選択され；
Ｒ３の各出現は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８アルキル；ハロＣ１〜８アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ４の各出現は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８アルキル；ハロＣ１〜８アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ５の各出現は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８アルキル；ハロＣ１〜８アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され；
同じでも、または異なってもよいＲａ及びＲｂはそれぞれ、水素及びＣ１〜８アルキルから独立に選択され；
同じでも、または異なってもよいＲｘ及びＲｙはそれぞれ、水素、Ｃ１〜８アルキル及びヒドロキシＣ１〜８アルキルから独立に選択されるか；またはＲｘ及びＲｙは、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒｘ１は、水素またはＣ１〜８アルキルから選択され；
「ｎ」は、０、１、２または３であり；
「ｍ」は、０、１または２であり；
「ｐ」は、０、１または２であり；
「ｑ」は、０、１、２または３であり、
「ｔ」は、０、１、２または３である］。
【請求項２】
環Ｂが、シクロヘキシル、フェニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化４】
0006661749.tif 000289
が、
【化５】
0006661749.tif 000290
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化６】
0006661749.tif 000291
が、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、２−シクロプロピルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、ｏ−トリル、ｐ−トリル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル、４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−メチルチアゾール−５−イル、ピリジン−４−イルまたはピリミジン−５−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物：
【化７】
0006661749.tif 000292
またはその互変異性体、その立体異性体もしくはその薬学的に許容される塩
［式中、
環Ａは、
【化８】
0006661749.tif 000293
から選択され；
環Ｂは、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、３〜１５員ヘテロシクリル及び５〜１４員ヘテロアリールから選択され；
ｘ及びｙのそれぞれは、結合点を表し；
Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜８アルキル及びＣ１〜８アルコキシから選択され；
Ｒ２の各出現は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルコキシＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜１５員複素環式環から独立に選択され；
Ｒ３の各出現は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８アルキル；ハロＣ１〜８アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ４の各出現は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８アルキル；ハロＣ１〜８アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され；
同じでも、または異なってもよいＲａ及びＲｂはそれぞれ、水素及びＣ１〜８アルキルから独立に選択され；
「ｎ」は、０、１、２または３であり；
「ｍ」は、０、１または２であり；
「ｐ」は、０、１または２である］。
【請求項６】
環Ｂが、フェニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
【化９】
0006661749.tif 000294
が、
【化１０】
0006661749.tif 000295
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
【化１１】
0006661749.tif 000296
が、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、ｏ−トリル、ｐ−トリル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル、４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリジン−４−イルまたはピリミジン−５−イルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
下記から選択される化合物：
Ｎ−（４−（３−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（３−クロロフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（２−クロロフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（ｐ−トリル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−フェニルピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（４−シアノフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−モルホリノピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（５−（２−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（ｏ−トリル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（２−クロロフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（２，４−ジメチルフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（２，４−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（２，４−ジメチルフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（ベンジル（メチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（ベンジルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（メチル（１−フェニルエチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（メチル（１−フェニルエチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（（１−（４−クロロフェニル）エチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（（１−（３−クロロフェニル）エチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（（１−（４−クロロフェニル）エチル）（メチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（（１−（２−クロロフェニル）エチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（（１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）エチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（（１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）エチル）アミノ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）エチル）アミノ）ピラジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（１−フェニルエトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（１−フェニルエトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（１−フェニルエトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（１−（２−シクロプロピルフェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（１−フェニルシクロプロポキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（２−クロロフェノキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−メチルフェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（（２−クロロベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（シクロヘキシルメトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（（（Ｓ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミドまたは
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド及び
その薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
下式の化合物：
【化１２】
0006661749.tif 000297
またはその立体異性体、もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
下式の化合物：
【化１３】
0006661749.tif 000298
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
下式の化合物：
【化１４】
0006661749.tif 000299
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
前記薬学的に許容される添加剤が、担体または希釈剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか1項に記載の化合物の有効量を含む、対象においてＲＯＲγｔ媒介性疾患、障害、症候群、または状態を処置するための組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか1項に記載の化合物を含む、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、咳、多発性硬化症、大腸炎、潰瘍性大腸炎及び炎症性腸疾患からなる群から選択される疾患、障害、症候群、または状態を処置するための組成物。
【請求項１７】
前記疾患、障害、症候群または状態が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、または咳である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記疾患、障害、症候群または状態が、アトピー性皮膚炎または乾癬である、請求項１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年８月３日出願のインド仮出願第２９３０／ＭＵＭ／２０１５号の利益を請求し、これは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本特許出願は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマｔ（ＲＯＲγｔ）モジュレータとして有用であり得る新規化合物を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、ステロイドホルモン核内受容体スーパーファミリーに属する転写因子である。ＲＯＲファミリーは、３つのメンバー、すなわち、ＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）、及びＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）からなり、これらはそれぞれ、ＮＲ１Ｆ１、ＮＲ１Ｆ２、及びＮＲ１Ｆ３としても公知である（かつそれぞれが、それぞれ別の遺伝子ＲＯＲＡ、ＲＯＲＢ及びＲＯＲＣによってコードされる）。ＲＯＲは、核内受容体の大部分が共有する４つの主なドメイン：Ｎ末端Ａ／Ｂドメイン、ＤＮＡ結合性ドメイン、ヒンジドメイン、及びリガンド結合性ドメインを含有する。各ＲＯＲ遺伝子は、それらのＮ末端Ａ／Ｂドメインにおいてのみ異なる複数のアイソフォームを生成する。ＲＯＲγの２つのアイソフォーム、すなわち、ＲＯＲγ１及びＲＯＲγｔ（ＲＯＲγ２としても公知）が同定されている。
【０００４】
ＲＯＲγｔは、最初のＮ末端２１アミノ酸が欠失したＲＯＲγの短縮化形態であり、多数の組織（心臓、脳、腎臓、肺、肝臓、及び筋肉）において発現されるＲＯＲγとは対照的に、リンパ系及び胚性リンパ組織誘導系（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｄｕｃｅｒ）の細胞において専ら発現される（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８８，２３６９−２３７２；Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００４，５：６４−７３）。
【０００５】
ＲＯＲγｔは、Ｔｈｌ７細胞分化の重要な制御物質として同定されている。Ｔｈｌ７細胞は、ＩＬ−１７及び他の炎症誘発性サイトカインを産生するＴヘルパー細胞のサブセットであり、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）及びコラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）を包含する複数のマウス自己免疫疾患モデルにおいて重要な機能を有することが示されている。加えて、Ｔｈｌ７細胞は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、クローン病、及び喘息を包含する様々なヒト炎症性及び自己免疫障害の病理にも関連づけられている（Ｊｅｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．  Ｒｅｃｅｐｔ．  Ｓｉｇｎａｌ，２００９，７：ｅ００３；Ｍａｎｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，９，６４１−６４９）。多発性硬化症及び関節リウマチを包含する慢性自己免疫疾患の病因は、自己抗原に対する寛容の破壊、及び標的組織を浸潤する自己攻撃性エフェクターＴ細胞の発生から生じる。研究によって、Ｔｈｌ７細胞は、組織特異的自己免疫における炎症プロセスの重要な駆動細胞の１つであることが示されている（Ｓｔｅｉｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，２００８，２０５：１５１７−１５２２；Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０  ７：１８２−１８９）。Ｔｈ１７細胞は、疾患プロセス中に活性化され、他の炎症性細胞型、特に、好中球の動員を担って、標的組織における病態を媒介し（Ｋｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，２７：４８５−５１７）、ＲＯＲγｔは、Ｔｈｌ７細胞の病原体応答において重要な役割を果たすことが示されている（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２００６  １２６：１１２１−１１３３）。ＲＯＲγｔ欠失マウスは、Ｔｈｌ７細胞を示しておらず、ＥＡＥの寛解ももたらしている。マウス大腸炎モデルにおけるＲＯＲγの遺伝的破壊も、大腸炎の発生を予防した（Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６４：１３７１−１３７５）。自己免疫または炎症性疾患の病因におけるＲＯＲγｔの役割は、文献において十分に記録されている（Ｊｅｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．  Ｄｅｖ．  Ｂｉｏｌ．，２００６，１６：３１３−３５５；Ｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００７，２６：６４３−６５４；Ａｌｏｉｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００６，６：２０５−２１７；Ｊａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，１８３：７１６９−７１７７；Ｓｅｒａｆｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．，２００４，１４：１６４−１７４；Ｍａｇｌｉｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ，２００７，１３０：１０８９−１１０４；Ｂａｒｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，８：１８３−１９２）。
【０００６】
加えて、ＲＯＲγｔは、他の非Ｔｈｌ７細胞、例えば、肥満細胞において重大な役割を果たすことも示されている（Ｈｕｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，１８４：３３３６−３３４０）。サイトカインのＴｈｌ７型のＲＯＲγｔ発現及び分泌は、ＮＫ  Ｔ細胞（Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００４，５：６４−７３）、及びガンマ−デルタＴ細胞（Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，３１：３３１−３４１；Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，１２３：１００４−１０１１）においても報告されており、これは、これらの細胞におけるＲＯＲγｔについての重要な機能を示唆している。
【０００７】
ＰＣＴ公報番号ＷＯ２０１２／１３９７７５、ＷＯ２０１２／０２７９６５、ＷＯ２０１２／０２８１００、ＷＯ２０１２／１００７３２、ＷＯ２０１２／１００７３４、ＷＯ２０１２／０６４７４４、ＷＯ２０１３／１７１７２９、及びＷＯ２０１５／００８２３４は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）受容体活性のモジュレータである複素環式化合物を開示している。
【０００８】
上記を考慮すると、ＲＯＲγｔの活性を調節し、したがって、ＲＯＲγｔの調節と関連する疾患または状態を処置するための新たな方法を提供するであろう新たな治療薬が必要とされている。
本出願は、ＲＯＲγｔ受容体のモジュレータである化合物を対象とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２０１２／１３９７７５
【特許文献２】ＷＯ２０１２／０２７９６５
【特許文献３】ＷＯ２０１２／０２８１００
【特許文献４】ＷＯ２０１２／１００７３２
【特許文献５】ＷＯ２０１２／１００７３４
【特許文献６】ＷＯ２０１２／０６４７４４
【特許文献７】ＷＯ２０１３／１７１７２９
【特許文献８】ＷＯ２０１５／００８２３４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006661749.tif 000002
（Ｉ）
またはその互変異性体、その立体異性体もしくはその薬学的に許容される塩に関する
［式中、
環Ａは、
【化２】
0006661749.tif 000003
から選択され；
環Ｂは、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、３〜１５員ヘテロシクリル及び５〜１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｌは、存在しないか、またはｙ＊−Ｘ−（ＣＲｘＲｙ）ｔ−＊ｚであり；Ｘは、Ｏ、ＮＲｘ１及び
【化３】
0006661749.tif 000004
から選択され；
ｘ、ｙ及びｚのそれぞれは、結合点を表し；
Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜８アルキル及びＣ１〜８アルコキシから選択され；
Ｒ２の各出現は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルコキシＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜１５員複素環式環から独立に選択され；
Ｒ３の各出現は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８アルキル；ハロＣ１〜８アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ４の各出現は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８アルキル；ハロＣ１〜８アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ５の各出現は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８アルキル；ハロＣ１〜８アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され；
同じでも、または異なってもよいＲａ及びＲｂはそれぞれ、水素及びＣ１〜８アルキルから独立に選択され；
同じでも、または異なってもよいＲｘ及びＲｙはそれぞれ、水素、Ｃ１〜８アルキル及びヒドロキシＣ１〜８アルキルから独立に選択されるか；またはＲｘ及びＲｙは、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒｘ１は、水素またはＣ１〜８アルキルから選択され；
「ｎ」は、０、１、２または３であり；
「ｍ」は、０、１、または２であり；
「ｐ」は、０、１、または２であり；
「ｑ」は、０、１、２または３であり、
「ｔ」は、０、１、２または３である］。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の実施形態を含み得る。式（Ｉ）の実施形態は、本明細書に下記のとおりの式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物を含む。下記の実施形態は、本発明の実例であり、請求の範囲を、例示する具体的な実施形態に限定することを意図したものではないことを理解されたい。本明細書において定義する実施形態は、独立に、または本明細書において定義する任意の定義及び任意の他の実施形態と併せて使用してもよいことも理解されたい。したがって、本発明は、様々な独立に記載される実施形態のすべての考えられる組合せ及び変更を企図している。例えば、本発明は、式中のＬが存在せず（下記で定義する実施形態による）、Ｒ１がヒドロキシル、メチルまたはメトキシであり（下記で定義する別の実施形態による）、「ｐ」が０である（下記で定義するまた別の実施形態による）、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１２】
一実施形態によれば、具体的に、式中、環Ｂが、Ｃ３〜６シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ６〜１４アリール（例えば、フェニル）、３〜１５員ヘテロシクリル（例えば、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル）または５〜１４員ヘテロアリール（例えば、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル）である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１３】
別の実施形態によれば、具体的に、式中、環Ｂが、シクロヘキシル、フェニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１４】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｌが、存在しない、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１５】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｌが、ｙ＊−Ｘ−（ＣＲｘＲｙ）ｔ−＊ｚであり、「ｔ」が、０である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１６】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｌが、ｙ＊−Ｘ−（ＣＲｘＲｙ）ｔ−＊ｚであり、「ｔ」が、１である、式（Ｉ）の化合物を提供する。この実施形態では、Ｒｘは、水素であり、Ｒｙは、水素、メチルまたはヒドロキシメチルであるか、またはＲｘ及びＲｙは一緒に、シクロプロピル環を形成している。
【００１７】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｌが、ｙ＊−Ｘ−（ＣＲｘＲｙ）ｔ−＊ｚであり、「ｔ」が、２である、式（Ｉ）の化合物を提供する。この実施形態では、Ｒｘ及びＲｙは、水素である。
【００１８】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｌが、
【化４】
0006661749.tif 000005
である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１９】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ１が、ヒドロキシル、Ｃ１〜８アルキル（例えば、メチル）またはＣ１〜８アルコキシ（例えば、メトキシ）である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２０】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ１が、ヒドロキシル、メチルまたはメトキシである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２１】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、各Ｒ２が、シアノ、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１〜８アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ１〜８アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１〜８アルコキシＣ１〜８アルキル（例えば、メトキシエチル）、ハロＣ１〜８アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜８アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）メチル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル）または３〜１５員複素環式環（例えば、オキセタン−３−イル）である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２２】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、各Ｒ２が、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、メトキシエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）メチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピルまたはオキセタン−３−イルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２３】
また別の実施形態によれば、具体的に、各式中、Ｒ２が、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、メトキシエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）メチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピルまたはオキセタン−３−イルであり、「ｎ」が、１または２である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２４】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、各Ｒ３が、Ｃ１〜８アルキル（例えば、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）またはハロＣ１〜８アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２５】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、各Ｒ３が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２６】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ３が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルであり、「ｍ」が、１である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２７】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ４が、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２８】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ４が、Ｆである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２９】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ４が、Ｆであり、ｐが、１である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３０】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒａ及びＲｂの一方が、水素であり、他方が、水素またはＣ１〜８アルキル（例えば、メチル）である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３１】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒａ及びＲｂの一方が、水素であり、他方が、水素またはメチルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３２】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒａ及びＲｂが、水素である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３３】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、Ｃ１〜８アルキル（例えば、メチル）である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３４】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、メチルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３５】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ１が、メチルであり；Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、水素である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３６】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ１が、メトキシであり；Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、水素である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３７】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ１が、ヒドロキシルであり；Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、メチルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３８】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、
【化５】
0006661749.tif 000006
が、
【化６】
0006661749.tif 000007
である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３９】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、
【化７】
0006661749.tif 000008
が、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、２−シクロプロピルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、ｏ−トリル、ｐ−トリル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル、４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−メチルチアゾール−５−イル、ピリジン−４−イルまたはピリミジン−５−イルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４０】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、「ｎ」が、０、１または２である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４１】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、「ｍ」が、０または１である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４２】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、「ｐ」が、０または１である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４３】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、「ｑ」が、０である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４４】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、
環Ａが、
【化８】
0006661749.tif 000009
であり；
環Ｂが、シクロヘキシル、フェニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり；
Ｌが、存在しないか、または
【化９】
0006661749.tif 000010
であり；
Ｒ１が、ヒドロキシル、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ２が、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、メトキシエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）メチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピルまたはオキセタン−３−イルであり；
Ｒ３が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、Ｆであり；
Ｒａが、水素であり；
Ｒｂが、水素またはメチルであり；
「ｎ」が、０、１または２であり；
「ｍ」が、０または１であり；
「ｐ」が、０または１であり；
「ｑ」が、０である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４５】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、
【化１０】
0006661749.tif 000011
が、
【化１１】
0006661749.tif 000012
であり；
【化１２】
0006661749.tif 000013
が、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、２−シクロプロピルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、ｏ−トリル、ｐ−トリル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル、４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−メチルチアゾール−５−イル、ピリジン−４−イルまたはピリミジン−５−イルであり；
Ｌが、存在しないか、または
【化１３】
0006661749.tif 000014
であり；
Ｒ１が、ヒドロキシル、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ４が、Ｆであり；
Ｒａが、水素であり；
Ｒｂが、水素またはメチルであり；
「ｐ」が、０または１であり；
「ｑ」が、０である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４６】
一実施形態によれば、具体的に、ＲＯＲγｔ活性に関して１０００ｎＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４７】
基である環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｍ、ｐ及びｑ（及び本明細書において定義する基）に関するさらなる実施形態を、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）の化合物に関連して本明細書において下記する。これらの実施形態は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に関連する使用に限定されるのではなく、独立に、かつ個別に、式（Ｉ）の化合物に適用されることを理解されたい。例えば、本明細書において下記する一実施形態では、本発明は具体的に、「ｍ」が０または１である式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を提供し、したがって、「ｍ」が０または１である、式（Ｉ）の化合物も提供する。
【００４８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の一実施形態である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００４９】
したがって、本発明は、式（ＩＩ）の化合物
【化１４】
0006661749.tif 000015
またはその互変異性体、その立体異性体もしくはその薬学的に許容される塩を提供する
［式中、
環Ａは、
【化１５】
0006661749.tif 000016
；
環Ｂは、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、３〜１５員ヘテロシクリル及び５〜１４員ヘテロアリールから選択され；
ｘ及びｙのそれぞれは、結合点を表し；
Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜８アルキル及びＣ１〜８アルコキシから選択され；
Ｒ２の各出現は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルコキシＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜１５員複素環式環から独立に選択され；
Ｒ３の各出現は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８アルキル；ハロＣ１〜８アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ４の各出現は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８アルキル；ハロＣ１〜８アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され；
同じでも、または異なってもよいＲａ及びＲｂはそれぞれ、水素及びＣ１〜８アルキルから独立に選択され；
「ｎ」は、０、１、２または３であり；
「ｍ」は、０、１または２であり；
「ｐ」は、０、１または２である］。
【００５０】
式（ＩＩ）の化合物は、１つまたは複数の実施形態を含み得る。下記の実施形態は、本発明の実例であり、請求の範囲を、例示する具体的な実施形態に限定することを意図したものではないことを理解されたい。本明細書において定義する実施形態は、独立に、または本明細書において定義する任意の定義、任意の他の実施形態と併せて使用してもよいことも理解されたい。したがって、本発明は、様々な独立に記載される実施形態のすべての考えられる組合せ及び変更を企図している。例えば、本発明は、Ｒ１がヒドロキシル、メチルまたはメトキシであり（下記で定義する一実施形態による）、Ｒａが水素であり（下記で定義する別の実施形態による）、「ｍ」が０または１である（下記で定義するまた別の実施形態による）、上記で定義したとおりの式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００５１】
一実施形態によれば、具体的に、式中、環Ｂが、Ｃ６〜１４アリール（例えば、フェニル）、３〜１５員ヘテロシクリル（例えば、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル）または５〜１４員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル）である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００５２】
別の実施形態によれば、具体的に、式中、環Ｂが、フェニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００５３】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ１が、ヒドロキシル、Ｃ１〜８アルキル（例えば、メチル）またはＣ１〜８アルコキシ（例えば、メトキシ）である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００５４】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ１が、ヒドロキシル、メチルまたはメトキシである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００５５】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、各Ｒ２が、シアノ、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１〜８アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ１〜８アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１〜８アルコキシＣ１〜８アルキル（例えば、メトキシエチル）、ハロＣ１〜８アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜８アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）メチル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル）または３〜１５員複素環式環（例えば、オキセタン−３−イル）である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００５６】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、各Ｒ２が、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、メトキシエチル、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）メチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピルまたはオキセタン−３−イルである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００５７】
また別の実施形態によれば、具体的に、各式中、Ｒ２が、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、メトキシエチル、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）メチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピルまたはオキセタン−３−イルであり、「ｎ」が、１または２である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００５８】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、各Ｒ３が、Ｃ１〜８アルキル（例えば、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）またはハロＣ１〜８アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００５９】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、各Ｒ３が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００６０】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ３が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルであり、「ｍ」が、１である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００６１】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ４が、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００６２】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ４が、Ｆである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００６３】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ４が、Ｆであり、「ｐ」が、１である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００６４】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒａ及びＲｂの一方が、水素であり、他方が、水素またはＣ１〜８アルキル（例えば、メチル）である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００６５】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒａ及びＲｂの一方が、水素であり、他方が、水素またはメチルである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００６６】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒａ及びＲｂが、水素である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００６７】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、Ｃ１〜８アルキル（例えば、メチル）である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００６８】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、メチルである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００６９】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ１が、メチルであり；Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、水素である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００７０】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ１が、メトキシであり；Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、水素である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００７１】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ１が、ヒドロキシルであり；Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、メチルである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００７２】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、
【化１６】
0006661749.tif 000017
が、
【化１７】
0006661749.tif 000018
である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００７３】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、
【化１８】
0006661749.tif 000019
が、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、ｏ−トリル、ｐ−トリル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル、４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリジン−４−イルまたはピリミジン−５−イルである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００７４】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、「ｎ」が、０、１または２である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００７５】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、「ｍ」が、０または１である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００７６】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、「ｐ」が、０または１である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００７７】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、
環Ａが、
【化１９】
0006661749.tif 000020
であり；
環Ｂが、フェニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり；
Ｒ１が、ヒドロキシル、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ２が、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、メトキシエチル、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）メチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピルまたはオキセタン−３−イルであり；
Ｒ３が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、Ｆであり；
Ｒａが、水素であり；
Ｒｂが、水素またはメチルであり；
「ｎ」が、０、１または２であり；
「ｍ」が、０または１であり；
「ｐ」が、０または１である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００７８】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、
【化２０】
0006661749.tif 000021
が、
【化２１】
0006661749.tif 000022
であり；
【化２２】
0006661749.tif 000023
が、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、ｏ−トリル、ｐ−トリル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル、４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリジン−４−イルまたはピリミジン−５−イルであり；
Ｒ１が、ヒドロキシル、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ４が、Ｆであり；
Ｒａが、水素であり；
Ｒｂが、水素またはメチルであり；
「ｐ」が、０または１である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００７９】
一実施形態によれば、具体的に、ＲＯＲγｔ活性に関して１０００ｎＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００８０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の一実施形態である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００８１】
したがって、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物
【化２３】
0006661749.tif 000024
またはその互変異性体、その立体異性体もしくはその薬学的に許容される塩を提供する
［式中、
環Ｂは、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、３〜１５員ヘテロシクリル及び５〜１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲｘ１−及び
【化２４】
0006661749.tif 000025
から選択され；
Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜８アルキル及びＣ１〜８アルコキシから選択され；
Ｒ２の各出現は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルコキシＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜１５員複素環式環から独立に選択され；
Ｒ４の各出現は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８アルキル；ハロＣ１〜８アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され；
同じでも、または異なってもよいＲａ及びＲｂはそれぞれ、水素及びＣ１〜８アルキルから独立に選択され；
同じでも、または異なってもよいＲｘ及びＲｙはそれぞれ、水素、Ｃ１〜８アルキル及びヒドロキシＣ１〜８アルキルから独立に選択されるか；またはＲｘ及びＲｙは、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒｘ１は、水素またはＣ１〜８アルキルから選択され；
「ｎ」は、０、１、２または３であり；
「ｐ」は、０、１または２であり；
「ｔ」は、０、１、２または３である］。
【００８２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、１つまたは複数の実施形態を含み得る。下記の実施形態は、本発明の実例であり、請求の範囲を、例示する具体的な実施形態に限定することを意図したものではないことを理解されたい。本明細書において定義する実施形態は、独立に、または本明細書において定義する任意の定義、任意の他の実施形態と併せて使用してもよいことも理解されたい。したがって、本発明は、様々な独立に記載される実施形態のすべての考えられる組合せ及び変更を企図している。例えば、本発明は、式中、ＸがＯであり（下記で定義する一実施形態による）、Ｒ１がヒドロキシルまたはメチルであり（下記で定義する別の実施形態による）、「ｎ」が０、１または２である（下記で定義する別の実施形態による）、上記で定義したとおりの式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００８３】
一実施形態によれば、具体的に、式中、環Ｂが、Ｃ３〜６シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ６〜１４アリール（例えば、フェニル）、３〜１５員ヘテロシクリル（例えば、ピペラジニル）または５〜１４員ヘテロアリール（例えば、イソオキサゾリルまたはチアゾリル）である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００８４】
別の実施形態によれば、具体的に、式中、環Ｂが、シクロヘキシル、フェニル、ピペラジニル、イソオキサゾリルまたはチアゾリルである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００８５】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００８６】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｘが、ＮＲｘ１である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。この実施形態では、ＮＲｘ１は、水素またはメチルである。
【００８７】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または
【化２５】
0006661749.tif 000026
である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００８８】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒｘが、水素であり；Ｒｙが、水素であり；ｔが、１または２である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００８９】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒｘが水素であり；Ｒｙが、メチルまたはヒドロキシメチルであるか；またはＲｘ及びＲｙが、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成しており；「ｔ」が、１である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００９０】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、
【化２６】
0006661749.tif 000027
が、
【化２７】
0006661749.tif 000028
であり、ｙ及びｚが、結合点を表す、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００９１】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ１が、ヒドロキシルまたはＣ１〜８アルキル（例えば、メチル）である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００９２】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ１が、ヒドロキシルまたはメチルである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００９３】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、各Ｒ２が、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１〜８アルキル（例えば、メチル）またはＣ３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００９４】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、各Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはシクロプロピルである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００９５】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、各Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはシクロプロピルであり、「ｎ」が、１または２である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００９６】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ４が、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００９７】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ４が、Ｆである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００９８】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ４が、Ｆであり、「ｐ」が、１である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００９９】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒａ及びＲｂの一方が、水素であり、他方が、水素またはＣ１〜８アルキル（例えば、メチル）である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【０１００】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒａ及びＲｂの一方が、水素であり、他方が、水素またはメチルである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【０１０１】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒａ及びＲｂが、水素である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【０１０２】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、Ｃ１〜８アルキル（例えば、メチル）である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【０１０３】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、メチルである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【０１０４】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ１が、メチルであり；Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、水素である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【０１０５】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ１が、メトキシであり；Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、水素である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【０１０６】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、Ｒ１が、ヒドロキシルであり；Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、メチルである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【０１０７】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、
【化２８】
0006661749.tif 000029
が、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−シクロプロピルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルまたは４−メチルチアゾール−５−イルである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【０１０８】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、「ｎ」が、０、１または２である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【０１０９】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、
環Ｂが、シクロヘキシル、フェニル、ピペラジニル、イソオキサゾリルまたはチアゾリルであり；
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または
【化２９】
0006661749.tif 000030
であり、
Ｒ１が、ヒドロキシル、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ４が、Ｆであり；
Ｒａが、水素であり；Ｒｂが、水素またはメチルであり；
Ｒｘが、水素であり；Ｒｙが、水素、メチルまたはヒドロキシメチルであるか；またはＲｘ及びＲｙが一緒に、シクロプロピル環を形成しており；
「ｎ」が、０、１または２であり；
「ｐ」が、０または１であり；
「ｔ」が、０、１または２である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【０１１０】
また別の実施形態によれば、具体的に、式中、
【化３０】
0006661749.tif 000031
が、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−シクロプロピルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルまたは４−メチルチアゾール−５−イルであり；
【化３１】
0006661749.tif 000032
が、
【化３２】
0006661749.tif 000033
であり、ｙ及びｚが、結合点を表し；
Ｒ１が、ヒドロキシル、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ４が、Ｆであり；
Ｒａが、水素であり；
Ｒｂが、水素またはメチルであり；
「ｐ」が、０または１である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【０１１１】
一実施形態によれば、具体的に、ＲＯＲγｔ活性に関して１０００ｎＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【０１１２】
本発明の化合物は、実施例１〜９９の化合物を包含する。式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は構造的に、本明細書に記載の属の化学構造から予想され得るすべての幾何異性体、立体異性体、鏡像異性体、及びジアステレオマー、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容される塩を包含することは理解されるべきである。
【０１１３】
本出願はまた、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤（薬学的に許容される担体または希釈剤など）を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を含む。本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される添加剤（担体または希釈剤など）を随伴していてもよいか、または担体によって希釈されていてもよいか、または錠剤、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態であり得る担体内に封入されていてもよい。
【０１１４】
本発明の化合物及び医薬組成物は、ＲＯＲγｔの活性を阻害するために有用である。したがって、本発明はさらに、それを必要とする対象においてＲＯＲγｔを阻害する方法であって、前記対象に、１つまたは複数の本明細書に記載の化合物を、そのような受容体の阻害をもたらすために有効な量で投与することによる方法を提供する。
【０１１５】
さらなる一態様では、本発明は、ＲＯＲγｔによって調節される疾患、障害または状態、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、呼吸器障害、疼痛及びがんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１１６】
別の態様では、本発明は、ＲＯＲγｔによって調節される疾患、障害または状態、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、咳、疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、関節リウマチ、大腸炎、潰瘍性大腸炎及び炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる化合物を投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０１１７】
定義
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）を意味する。
【０１１８】
「アルキル」という用語は、主鎖中に炭素及び水素原子のみを含み、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子（すなわちＣ１〜８アルキル）を有し、かつ単結合によって分子の残りの部分に結合している炭化水素鎖ラジカル、例えば、これらだけに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）を指す。「Ｃ１〜８アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル鎖を指す。「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖を指す。反対のことが記載または言及されていない限り、本明細書において記載または請求されているすべてのアルキル基は、直鎖または分枝鎖であってよい。
【０１１９】
「アルコキシ」という用語は、酸素連結を介して、分子の残りの部分に結合しているアルキル基を示す（例えば、Ｃ１〜８アルコキシ）。そのような基の代表的な例は、−ＯＣＨ３及び−ＯＣ２Ｈ５である。反対のことが記載または言及されていない限り、本明細書において記載または請求されているすべてのアルコキシ基は、直鎖または分枝鎖であってよい。
【０１２０】
「ハロアルキル」という用語は、上記で定義したとおりのアルキル基に連結している少なくとも１個のハロ基（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される）（すなわち、ハロＣ１〜８アルキル）を指す。そのようなハロアルキル基の例には、これらだけに限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル及びフルオロメチル基が包含される。「ハロＣ１〜８アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル鎖に連結している少なくとも１個のハロ基を指す。反対のことが記載または言及されていない限り、本明細書に記載のすべてのハロアルキル基は、直鎖または分枝鎖であってよい。
【０１２１】
「ハロアルコキシ」という用語は、１個または複数個のハロゲン原子（すなわち、ハロＣ１〜８アルコキシ）で置換されているアルコキシ基を指す。「ハロアルコキシ」の例には、これらだけに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ及び１−ブロモエトキシが包含される。反対のことが記載または言及されていない限り、本明細書に記載のすべてのハロアルコキシ基は、直鎖または分枝鎖であってよい。
【０１２２】
「ヒドロキシＣ１〜８アルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基によって置き換えられている、上記で定義したとおりのＣ１〜８アルキル基を指す（すなわち、ヒドロキシＣ１〜４アルキル）。ヒドロキシＣ１〜８アルキル部分の例には、これらだけに限定されないが、−ＣＨ２ＯＨ及び−Ｃ２Ｈ４ＯＨが包含される。
【０１２３】
「Ｃ１〜８アルコキシＣ１〜８アルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が上記で定義したとおりのアルコキシ基によって置き換えられている、上記で定義したとおりのＣ１〜８アルキル基を指す。Ｃ１〜８アルコキシＣ１〜８アルキル部分の例には、これらだけに限定されないが、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−Ｃ２Ｈ４ＯＣＨ３が包含される。
【０１２４】
「シクロアルキル」という用語は、３〜約１２個の炭素原子の非芳香族単環式または多環式環系（すなわちＣ３〜１２シクロアルキル）を示す。単環式シクロアルキルの例には、これらだけに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが包含される。多環式シクロアルキル基の例には、これらだけに限定されないが、ペルヒドロナプチル（ｐｅｒｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、アダマンチル及びノルボルニル基、架橋環式基またはスピロ二環式基、例えば、スピロ（４，４）ノナ−２−イルが包含される。「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を有する環式環を指す。「Ｃ３〜６シクロアルキル」の例には、これらだけに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが包含される。
【０１２５】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合している３〜約６個の炭素原子を有する環式環含有ラジカル（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜８アルキル）を指す。シクロアルキルアルキル基は、安定な構造の作成をもたらすアルキル基中のいずれかの炭素原子で、主な構造に結合していてよい。そのような基の非限定的例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、及びシクロペンチルエチルが包含される。
【０１２６】
「アリール」という用語は、単環式、二環式及び三環式芳香族系を包含する６〜１４個の炭素原子（すなわち、Ｃ６〜１４アリール）を有する芳香族ラジカル、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル、及びビフェニルを指す。
【０１２７】
「複素環式環」または「ヘテロシクリル」という用語は、別段に指定しない限り、炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子からなる置換または非置換非芳香族３〜１５員環ラジカル（すなわち、３〜１５員ヘテロシクリル）を指す。複素環式環ラジカルは、縮合、架橋、またはスピロ環系を包含し得る単環式、二環式または三環式環系であってよく、複素環式環ラジカル中の窒素、リン、炭素、酸素または硫黄原子は、任意選択で、様々な酸化状態まで酸化されていてよい。加えて、窒素原子は、任意選択で、四級化されていてよく；また、定義によって別段に制約されない限り、複素環式環またはヘテロシクリルは任意選択で、１つまたは複数のオレフィン結合（複数可）を含んでよい。そのような複素環式環ラジカルの例には、これらだけに限定されないが、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、ジオキソラニル、ジオキサホスホラニル、デカヒドロイソキノリル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド及びチアモルホリニルスルホンが包含される。複素環式環ラジカルは、安定な構造の作成をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子で、主な構造に結合していてよい。反対のことが記載または言及されていない限り、本明細書において記載または請求されているすべてのヘテロシクリル基は、置換または非置換であってよい。
【０１２８】
「ヘテロアリール」という用語は、別段に指定しない限り、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子（複数可）を含む５〜１４員芳香族複素環式環ラジカル（すなわち、５〜１４員ヘテロアリール）を指す。ヘテロアリールは、単環式、二環式または三環式環系であってよい。ヘテロアリール環ラジカルは、安定な構造の作成をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子で、主な構造に結合していてよい。そのようなヘテロアリール環ラジカルの例には、これらだけに限定されないが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾイル、チエニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル及びフタラジニルが包含される。
【０１２９】
「薬学的に許容される塩」という用語には、無機または有機の塩基及び無機または有機の酸を包含する薬学的に許容される塩基または酸から調製される塩が包含される。そのような塩の例には、これらだけに限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニルサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエトヨウ化物及び吉草酸塩が包含される。無機塩基から誘導される塩の例は、これらだけに限定されないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛を包含する。
【０１３０】
ある状況、障害または状態を「処置すること」またはそれらの「処置」という用語には、（ａ）その状況、障害または状態に罹患していてよいか、またはそれに罹患しやすいが、その状況、障害または状態の臨床または準臨床症状をまだ経験または表示していない対象において発生するその状況、障害または状態の臨床症状の出現を予防するか、または遅延させること；（ｂ）その状況、障害または状態を阻害すること、すなわち、疾患または少なくとも１つのその臨床もしくは準臨床症状の発生を停止させるか、または低減すること；あるいは（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、その状況、障害もしくは状態または少なくとも１つのそれらの臨床または準臨床症状の退縮をもたらすことが包含される。
【０１３１】
「対象」という用語には、哺乳類（特に、ヒト）及び他の動物、例えば、家畜動物（例えば、ネコ及びイヌを包含する家庭用ペット）及び非家畜動物（野生動物など）が包含される。
【０１３２】
「治療有効量」は、状況、障害または状態を処置するために対象に投与された場合に、そのような処置を行うために十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに処置を受ける対象の年齢、体重、身体的状態及び応答性に応じて変化するはずである。
【０１３３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、不斉またはキラル中心を含み、したがって、種々の立体異性型で存在することがある。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物のすべての立体異性型、さらにはラセミ混合物を包含するそれらの混合物が、本発明の一部を形成していることが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何及び位置異性体を包含する。ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差違に基づき、当業者に周知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー及び／または分別結晶化などによってそれらの個別のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラル補助剤、例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリド）と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、かつ個別のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換すること（例えば、加水分解すること）によって、分離することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４によって定義されるとおりのＳまたはＲ配置を有し得る。
【０１３４】
医薬組成物
本発明の化合物は典型的には、医薬組成物の形態で投与される。本明細書に記載の医薬組成物は、１つまたは複数の本明細書に記載の化合物及び１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む。典型的には、薬学的に許容される添加剤は、規制当局によって承認されているか、または一般に、ヒトまたは動物使用について安全であると考えられている。薬学的に許容される添加剤には、これらだけに限定されないが、担体、希釈剤、流動促進剤及び滑沢剤、防腐剤、緩衝剤、キレート化剤、ポリマー、ゲル化剤、増粘剤、溶媒などが包含される。
【０１３５】
適切な担体の例には、これらだけに限定されないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ラッカセイ油、オリブ油、ゼラチン、ラクトース、石膏、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、脂肪酸エステル、ならびにポリオキシエチレンが包含される。
【０１３６】
本明細書に記載の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される補助剤、湿潤剤、懸濁化剤、防腐剤、緩衝剤、甘味剤、着香剤、着色剤または上述のものの任意の組合せも含んでよい。
【０１３７】
純粋な形態での、または適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与は、投与経路のいずれを使用しても、例えば、経口で、または非経口で実施することができる。投与経路は、本特許出願の活性化合物を適切な、または所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であってよい。
【０１３８】
処置の方法
本発明の化合物は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ、殊にレチノイド関連オーファン受容体ガンマｔ（ＲＯＲγｔ）の作用を阻害する、すなわち、ＲＯＲγｔの作用を防止、阻害、または抑制し、かつ／またはＲＯＲγｔ調節効果を誘発し得るので、殊に有用である。したがって、本発明の化合物は、ＲＯＲガンマ活性、及び殊にＲＯＲγｔの阻害が有利である状態の処置において有用である。
【０１３９】
本特許出願の化合物は、ＲＯＲγｔのモジュレータであり、ＲＯＲγｔによって媒介される疾患または障害の処置において有用であり得る。したがって、本発明の化合物及び医薬組成物は、ＲＯＲγｔによって媒介される炎症性、代謝性、及び自己免疫疾患の処置において有用であり得る。
【０１４０】
「自己免疫疾患」という用語は、免疫系が健康な体組織を誤って攻撃及び破壊する場合に生じる状態を指すと当業者に理解されるであろう。自己免疫障害は、１種または複数種の体組織の破壊、臓器の異常な成長、及び臓器機能の変化をもたらし得る。自己免疫障害は、これらだけに限定されないが、血管、結合組織、内分泌腺、例えば、甲状腺または膵臓、関節、筋肉、赤血球、及び皮膚を包含する１つまたは複数の臓器または組織種に影響を及ぼし得る。自己免疫（または自己免疫関連）障害の例には、多発性硬化症、関節炎、関節リウマチ、乾癬、クローン病、胃腸障害、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、アトピー性皮膚炎、視神経炎、呼吸器障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症（Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ  Ｇａｖｉｓ）、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病、アレルギー、変形性関節症、川崎病、粘膜リーシュマニア症、橋本甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、反応性関節炎、セリアック病−スプルー（グルテン過敏性腸疾患）、グレーブス病、胸腺リンパ球新生及び狼瘡が包含される。
【０１４１】
本特許出願の化合物はまた、炎症の処置において有用であり得る。「炎症」という用語には、物理的外傷、感染、慢性疾患、ならびに／または外部刺激に対する化学的及び／もしくは生理学的反応（例えば、アレルギー応答の一部として）によって誘発され得る限局性または全身性防御応答によって特徴づけられる任意の状態が包含されることが、当業者には理解されるであろう。有害な作用物質及び損傷を受けた組織の両方を破壊、希釈、または隔離するために役立ち得るいずれのそのような応答も、例えば、発熱、腫脹、疼痛、発赤、血管拡張及び／または血流増加、タンパク質（ｗｈｉｔｅ）による罹患領域の侵襲によって症状発現され得る。
【０１４２】
「炎症」という用語はまた、任意の炎症性疾患、障害または状態自体、それと関連する炎症性要素を有する任意の状態、及び／または症状としての炎症によって特徴づけられる任意の状態を包含すると理解され、殊に、急性、慢性、潰瘍性、特異性、アレルギー性、病原体による感染、過敏症による免疫反応、異物の侵入、物理的損傷、及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態が包含される。したがって、この用語にはまた、本特許出願の目的では、炎症性疼痛、一般に疼痛、及び／または発熱も包含される。
【０１４３】
本発明の化合物は、これらだけに限定されないが、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、通風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節症、コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）及び他の関節炎状態を包含する関節炎を処置するために使用され得る。
【０１４４】
本発明の化合物は、これらだけに限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、及び咳を包含する呼吸器障害を処置するために使用され得る。
【０１４５】
他の呼吸器障害には、これらだけに限定されないが、気管支炎、細気管支炎、気管支拡張症、急性鼻咽頭炎（ｎａｓｏｐａｒｙｎｇｉｔｉｓ）、急性及び慢性副鼻腔炎、上顎洞炎、咽頭炎、扁桃腺炎、喉頭炎、気管炎、喉頭蓋炎、偽膜性喉頭炎、扁桃及びアデノイドの慢性疾患、扁桃及びアデノイドの肥大、扁桃周囲膿瘍、鼻炎、鼻の膿瘍または潰瘍、肺炎、ウイルス性及び細菌性肺炎、気管支肺炎、インフルエンザ、外因性アレルギー性肺胞炎、炭鉱労働者塵肺病、石綿症、塵肺症、肺障害、化学煙霧、蒸気及び他の外部作用物質による呼吸器状態、気腫、胸膜炎、気胸、肺及び中隔膜の膿瘍、肺うっ血及び沈下うっ血、炎症後肺線維症、他の肺胞及び肺胞隔壁肺障害（ｐａｒｉｅｔｏａｌｖｅｏｌａｒ  ｐｎｅｕｍｏｎｏｐａｔｈｙ）、特発性線維化性肺胞隔炎、ハンマン−リッチ症候群、無気肺、ＡＲＤＳ、急性呼吸器不全、ならびに縦隔炎が包含される。
【０１４６】
本発明の化合物はまた、疼痛状態を処置するために使用され得る。疼痛は、急性または慢性疼痛であり得る。したがって、本発明の化合物は、例えば、炎症性疼痛、関節炎疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、外科手術上の疼痛、内臓疼痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、癌性疼痛、火傷、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、ウイルス、寄生虫もしくは細菌感染、外傷後損傷による疼痛、または過敏性腸症候群と関連する疼痛を処置するために使用され得る。
【０１４７】
本発明の化合物はさらに、これらだけに限定されないが、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、胆石疝痛及び他の胆道障害、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ、ならびに胃腸膨満と関連する疼痛などの胃腸障害を処置するために使用され得る。
【０１４８】
加えて、本発明の化合物は、がん、及びがんと関連する疼痛の処置において有用であり得る。そのようながんには、例えば、多発性骨髄腫及び多発性骨髄腫と関連する骨疾患、黒色腫、髄芽細胞腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、頭頚部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、胃癌、膀胱癌ならびに結腸癌が包含される。
【０１４９】
本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、咳、疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、関節リウマチ、大腸炎、潰瘍性大腸炎及び炎症性腸疾患からなる群から選択される疾患、障害、症候群または状態の処置において有用であり得る。
【０１５０】
本明細書に記載の処置方法はいずれも、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）による化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする対象（殊に、ヒト）に投与することを含む。
【０１５１】
本発明はさらに、ＲＯＲγｔによって媒介される疾患を処置するための医薬品の調製における、本明細書に記載の化合物の使用に関する。
【０１５２】
本発明の化合物は、上述の状態の治療及び／または予防処置の両方において有効である。上述の治療用途では、投与される投薬量は、使用される化合物、投与様式、所望の処置及び障害で変動し得る。
【０１５３】
投与される本発明の化合物の１日投薬量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。
【０１５４】
調製の一般方法
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（ＩＩ）のもの、中間体ならびに特定の例を包含する本明細書に記載の化合物は、スキーム１〜１４において図示するとおりの合成方法によって調製される。さらに、具体的な酸、塩基、試薬、カップリング試薬、溶媒などが記載される次のスキームでは、他の適切な酸、塩基、試薬、カップリング試薬、溶媒などが使用されてもよく、かつそれらが本発明の範囲内に包含され得ることは理解される。反応条件、例えば、温度、反応時間、またはそれらの組合せの変更は、本発明の一部と想定される。この一般反応順序を使用して得られる化合物は、不十分な純度のものであることがある。これらの化合物は、当業者に公知の有機化合物を精製するための方法のいずれか、例えば、種々の溶媒が適切な比で使用される結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナカラムクロマトグラフィーを使用して精製され得る。すべての考えられる幾何異性体及び立体異性体が、本発明の範囲内と想定される。
【０１５５】
本明細書において使用する出発物質は、市販されているか、または当業者に公知の方法によって、または本明細書において開示する方法によって調製された。一般に、本発明の中間体及び化合物は、次のとおりの反応スキームによって調製することができる。場合によっては、最終生成物をさらに、例えば、置換基の操作によって修飾してよい。これらの操作には、これらだけに限定されないが、有機合成の分野で公知の手順に従うことよる還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、及び保護基の切断などが包含され得る。
【０１５６】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物（式中、環Ａ及び環Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｂ、「ｎ」、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」は、概要において定義したとおりである）を調製するための一般手法を、合成スキーム１において図示する。
【化３３】
0006661749.tif 000034
適切なカップリング剤（複数可）及び塩基の存在下で、式（１）のアミン化合物を式（２）のカルボン酸化合物とカップリングさせると、式（Ｉａ）の化合物が得られる。この反応において使用される適切なカップリング剤（複数可）は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ）であり得る。この反応において使用される適切な塩基は、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンまたはＤＭＡＰであり得る。このカップリング反応は、適切な溶媒またはそれらの混合物中で実施され得る。適切な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ及びＴＨＦまたはそれらの組合せから選択され得る。別法では、適切なカップリング剤（複数可）及び適切な塩基の存在下で、式（１）のアミン化合物を式（３）のカルボン酸化合物とカップリングさせると、式（４）のアミド化合物が得られる。適切な溶媒中で適切な還元剤を使用して、式（４）の化合物のケトン基を還元すると、対応する式（Ｉｂ）のラセミヒドロキシル化合物が得られる。この反応において使用される適切な還元剤は、ホウ水素化ナトリウムであり得、適切な溶媒は、メタノールまたはＴＨＦまたはそれらの組合せであり得る。
【０１５７】
一般式（ＩＩ）の化合物（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、「ｎ」、「ｍ」、「ｑ」及び「ｐ」は、概要において定義したとおりであり、Ｒ６は、Ｃ１〜８アルキルである）を調製するための一般手法を、合成スキーム２において図示する。
【化３４】
0006661749.tif 000035
適切なカップリング剤（複数可）及び塩基の存在下で、式（１）のアミン化合物を式（５）のカルボン酸化合物とカップリングさせると、式（ＩＩ）の化合物が得られる。この反応で使用される適切なカップリング剤は、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）またはＨＡＴＵであり得る。使用される適切な塩基は、ＤＩＰＥＡ、ピリジンまたはＤＭＡＰであり得る。このカップリング反応は、適切な溶媒またはそれらの混合物中で実施され得る。適切な溶媒は、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２及びＴＨＦまたはそれらの組合せから選択され得る。
【０１５８】
式（１ａ）の化合物（式中、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」は、概要において定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のいずれか１個または２個は、Ｎであり、他は、ＣＨである）を調製するための一般手法を、合成スキーム３において図示する。
【化３５】
0006661749.tif 000036
適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、パラジウム触媒を使用して、適切に置換されている式（６）のジハロ化合物（式中、Ｈａｌは、ハロゲンである）を式（７）の置換ボロン酸化合物と反応させると、式（８）の化合物が得られる。この反応で使用される適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであり得る。この反応で使用される適切な溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、水及びＣＨ２Ｃｌ２、またはそれらの組合せから独立に選択され得る。適切な塩基の存在下で、パラジウム触媒を使用して、式（８）の化合物を、適切に置換されている式（９）の４−アミノフェニルボロン酸、ピナコールエステル化合物と反応させると、式（１ａ）の置換アニリン化合物が得られる。この反応で使用される適切な塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、ピリジンまたはＤＭＡＰであり得る。この反応は、適切な溶媒またはそれらの混合物中で実施され得る。適切な溶媒は、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、水、ＤＭＦ及びＴＨＦまたはそれらの組合せから選択され得る。
【０１５９】
式（１ａ）の化合物（式中、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、「ｍ」、「ｎ」、及び「ｐ」は、概要において定義したとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のいずれか１個または２個は、Ｎであり、他は、ＣＨである）を調製するための別の手法を、合成スキーム４において図示する。
【化３６】
0006661749.tif 000037
適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、パラジウム触媒を使用して、適切に置換されている式（６）のジ−ハロ化合物（式中、Ｈａｌは、ハロゲンである）を適切に置換されている式（１０）の４−ニトロフェニルボロン酸、ピナコールエステル化合物と反応させると、式（１１）の化合物が得られる。この反応で使用される適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであり得る。溶媒は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、水またはそれらの混合物から選択され得る。適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、パラジウム触媒を使用して、式（１１）のニトロ化合物を式（７）の置換ボロン酸化合物と反応させると、式（１２）の化合物が得られる。この反応で使用される適切な塩基は、炭酸ナトリウムであり得る。適切な溶媒は、ＤＭＳＯ、水、ＤＭＦ及びＴＨＦまたはそれらの組合せから選択され得る。別法では、適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、パラジウム触媒を使用して、式（６）の置換ジ−ハロ化合物を式（７）の置換ボロン酸化合物と反応させると、一般式（８）の化合物が得られ、これを、適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、パラジウム触媒を使用して、式（１０）の４−ニトロフェニルボロン酸、ピナコールエステル化合物と反応させると、上述と同じ反応条件下で、式（１２）の化合物が得られる。酢酸または塩化アンモニウム水溶液の存在下で、鉄粉を使用して、式（１２）の化合物のニトロ基を還元すると、対応する式（１ａ）のアミン化合物が得られる。この反応で使用される溶媒は、エタノール、水、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはそれらの混合物から選択され得る。
【０１６０】
式（１ｂ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」は、概要において定義したとおりであり、Ｘ５は、Ｃ、ＮまたはＯである）を調製するための一般手法を、合成スキーム５において図示する。
【化３７】
0006661749.tif 000038
塩基の存在下で、適切な溶媒中で、適切に置換されている式（６ａ）のジ−ハロ化合物（式中、Ｈａｌは、ハロゲンである）を式（１３）のヘテロ脂環式化合物と反応させると、式（１４）の化合物が得られる。この反応で使用される適切な塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはフッ化セシウムであり得る。この反応は、適切な溶媒またはそれらの混合物中で実施され得る。適切な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ及びＴＨＦまたはそれらの組合せから選択され得る。式（１４）の化合物は、適切な塩基の存在下で、パラジウム触媒を使用して、適切に置換されている式（９）の４−アミノフェニルボロン酸、ピナコールエステル化合物と反応させると、式（１ｂ）のアニリン化合物をもたらす。この反応で使用される適切な塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡであり得る。この反応は、適切な溶媒またはそれらの混合物中で実施され得る。適切な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ、アセトニトリルまたはＴＨＦまたはそれらの組合せから選択され得る。
【０１６１】
式（１ｃ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、「ｎ」及び「ｐ」は、概要において定義したとおりである）を調製するための一般手法を合成スキーム６において図示する。
【化３８】
0006661749.tif 000039
適切な溶媒中で、適切に置換されている式（１５）のアセトフェノン化合物をヒドラジン誘導体（１６）と縮合させると、ピラゾールカップリングした式（１７）の置換フェニル化合物が得られる。この反応は、適切な溶媒またはそれらの混合物中で実施され得る。適切な溶媒は、エタノール、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ及びＴＨＦまたはそれらの組合せから選択され得る。ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を使用して、式（１７）の化合物を選択的臭素化すると、式（１８）の化合物が得られる。適切な塩基及び溶媒の存在下で、式（１８）の化合物を、適切に置換されている式（１０）の４−ニトロフェニルボロン酸、ピナコールエステル化合物と反応させ、続いて、酢酸または塩化アンモニウム水溶液の存在下で、鉄粉を使用して、ニトロ基を還元すると、対応する式（１ｃ）のアミン化合物が得られる。カップリング反応において使用される適切な塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンまたはＤＭＡＰであり得る。適切な溶媒は、エタノール、ＤＭＳＯ、水、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ及びＴＨＦまたはそれらの組合せから選択され得る。
【０１６２】
式（１ｄ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ４、「ｎ」、及び「ｐ」は、概要において定義したとおりであり、Ｒ７は、Ｃ１〜８アルキルまたはハロＣ１〜８アルキルである）を調製するための一般手法を、合成スキーム７において図示する。
【化３９】
0006661749.tif 000040
塩基の存在下で、適切な溶媒中で、適切に置換されている式（１５）のアセトフェノン化合物を式（１９）のエチルエステル化合物と反応させると、式（２０）の化合物が得られる。この反応で使用される適切な塩基は、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％）、ＤＩＰＥＡまたはピリジンであり得る。適切な溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ及びＴＨＦまたはそれらの組合せから選択され得る。適切な溶媒中で、式（２０）の化合物を適切に置換されている式（２１）のフェニルヒドラジン化合物と反応させると、ピラゾールカップリングされた式（２２）の置換フェニル化合物が得られる。適切な溶媒は、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ＤＭＦ及びＴＨＦまたはそれらの組合せから選択され得る。酢酸または塩化アンモニウム水溶液の存在下で、鉄粉を使用して、式（２２）の化合物のニトロ基を還元すると、対応する式（１ｄ）のアミン化合物が得られる。この反応は、エタノール、水、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ及びＴＨＦまたはそれらの組合せから選択される適切な溶媒中で実施され得る。
【０１６３】
式（１ｅ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｘ、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｔ」は、概要において定義したとおりである）を調製するための手法を合成スキーム８において図示する。
【化４０】
0006661749.tif 000041
適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、パラジウム触媒を使用して、適切に置換されている式（６ａ）のジ−ハロ化合物（式中、Ｈａｌは、ハロゲンである）を適切に置換されている式（１０）の４−ニトロフェニルボロン酸、ピナコールエステル化合物と反応させると、式（１１ａ）の化合物が得られる。この反応で使用される適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであり得る。溶媒は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、水またはそれらの混合物から選択され得る。適切な塩基を使用して、溶媒中で、式（１１ａ）の化合物を、式（２３）の化合物でハライド置換すると、式（２４）の化合物が得られる。この反応で使用される適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸セシウムまたはフッ化セシウムであり得る。適切な溶媒は、ＤＭＳＯ、水、ＤＭＦ及びＴＨＦまたはそれらの組合せから選択され得る。別法では、適切な塩基を使用して、溶媒中で、適切に置換されている式（６ａ）のジハロピラジン化合物を、式（２３）の化合物と置換反応させると、式（２５）の化合物が得られ、これを、適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、パラジウム触媒を使用して、適切に置換されている式（１０）の４−ニトロフェニルボロン酸、ピナコールエステル化合物と反応させると、上記と同じ反応条件下で、式（２４）の化合物が得られる。酢酸または塩化アンモニウム水溶液の存在下で、鉄粉を使用して、式（２４）の化合物のニトロ基を還元すると、対応する式（１ｅ）のアミン化合物が得られる。この反応で使用される溶媒は、エタノール、水、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはそれらの混合物から選択され得る。
【０１６４】
式（１ｅ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｘ、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｔ」は、概要において定義したとおりである）を調製するための別の手法を、合成スキーム９において図示する。
【化４１】
0006661749.tif 000042
適切な塩基及び溶媒を使用して、適切に置換されている式（６ａ）のジ−ハロ化合物（式中、Ｈａｌは、ハロゲンである）を式（２３）の化合物と置換反応させると、式（２５）の化合物が得られる。この反応で使用される適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸セシウムまたはフッ化セシウムであり得る。適切な溶媒は、ＤＭＳＯ、水、ＤＭＦ及びＴＨＦまたはそれらの組合せから選択され得る。塩基及び適切な溶媒の存在下で、パラジウム触媒を使用して、式（２５）の化合物を適切に置換されている式（９）の４−アミノフェニルボロン酸、ピナコールエステル化合物と反応させると、式（１ｅ）のアニリン化合物が得られる。この反応で使用される適切な塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３または炭酸セシウムであり得る。この反応は、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、水、ＤＭＦ及びＴＨＦまたはそれらの組合せから選択される溶媒中で実施され得る。
【０１６５】
式（１ｆ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｘ、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｔ」は、概要において定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキルである）を調製するための手法を、合成スキーム１０において図示する。
【化４２】
0006661749.tif 000043
適切な塩基及び溶媒を使用して、適切に置換されている式（６ａ）のジ−ハロ化合物（式中、Ｈａｌは、ハロゲンである）を式（２６）の化合物と置換反応させると、式（２７）の化合物が得られる。この反応で使用される適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸セシウムまたはフッ化セシウムであり得る。適切な溶媒は、ＤＭＳＯ、水、ＤＭＦ及びＴＨＦまたはそれらの組合せから選択され得る。水素化ナトリウムなどの適切な塩基及びＴＨＦ、ＤＭＦまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒の存在下で、式（２７）のアミン誘導体を適切なアルキルハライド（Ｒ８−Ｘ）でＮ−アルキル化すると、式（２８）の化合物が得られる。塩基及び適切な溶媒の存在下で、パラジウム触媒を使用して、式（２８）の化合物を、適切に置換されている式（９）の４−アミノフェニルボロン酸、ピナコールエステル化合物とカップリング反応させると、式（１ｆ）のアニリン化合物が得られる。この反応で使用される適切な塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３または炭酸セシウムであり得る。この反応は、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、水、ＤＭＦ及びＴＨＦまたはそれらの組合せから選択された溶媒中で実施され得る。
【０１６６】
式（２）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５及び「ｑ」は、概要において定義したとおりである）を調製するための一般手法を、合成スキーム１１において図示する。
【化４３】
0006661749.tif 000044
適切なルイス酸の存在下で、適切な溶媒中で、適切に置換されている式（２９）のフェニルケトン化合物（式中、Ｈａｌは、ハロゲンである）をエタン１，２−ジチオールと反応させると、式（３０）のチオアセタール化合物が得られる。この反応で使用される適切なルイス酸は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートであり得、適切な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ及びＴＨＦから選択され得る。式（３０）の化合物を、Ｎ−ヨードスクシンイミドの存在下で、適切な溶媒中で、ＨＦ−ピリジン複合体と反応させると、式（３１）のジフルオロ化合物が得られる。この反応で使用される適切な溶媒は、ピリジンであり得る。パラジウム触媒及び適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、式（３１）の化合物中のハロゲン基を酢酸ｔｅｒｔ−ブチルで置換すると、式（３２）のエステル化合物が得られる。適切な塩基は、リチウムジシクロヘキシルアミンであり得、適切な溶媒は、トルエンであり得る。式（３２）の化合物を、適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を使用して脱保護すると、式（２）の化合物が得られる。適切な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ及びＴＨＦから選択され得る。
【０１６７】
式（３）の化合物（式中、Ｒｂ、Ｒ５及び「ｑ」は、概要において定義したとおりである）を調製するための一般手法を、合成スキーム１２において図示する。
【化４４】
0006661749.tif 000045
銅粉末の存在下で、適切な溶媒中で、適切に置換されている式（３３）のフェニル酢酸化合物（式中、Ｈａｌは、ハロゲンである）をエチルブロモ（ジフルオロ）アセタート（３４）と縮合させると、式（３５）のジフルオロエステル化合物が得られる。この反応で使用される適切な溶媒は、ＤＭＳＯまたはＤＭＦであり得る。塩基としての炭酸銀の存在下で、適切な溶媒を使用して、カルボン酸（３５）を臭化ｔｅｒｔ−ブチルで保護すると、式（３６）の化合物が得られる。適切な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦまたはそれらの混合物であり得る。適切な溶媒中で、水酸化リチウム一水和物を使用して、式（３６）の化合物中のエチルエステルを選択的に加水分解すると、式（３７）の酸化合物が得られる。適切な溶媒は、ＴＨＦ、ＣＨ３ＯＨ、水またはそれらの混合物であり得る。化合物（３７）を塩化オキサリルと反応させると、対応する酸塩化物が得られ、これを、塩基の存在下で、適切な溶媒中でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させると、式（３８）のワインレブアミド化合物が得られる。使用される適切な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦであり得る。ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、式（３８）の化合物を式ＲｂＭｇＸの適切なアルキルマグネシウムハロゲン化物とグリニャール反応させると、式（３９）のジフルオロケトン化合物が得られる。適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を使用して化合物（３９）をエステル加水分解すると、式（３）の酸が得られる。適切な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ及びＴＨＦまたはそれらの組合せから選択され得る。
【０１６８】
式（５）の化合物（式中、Ｒ５及び「ｑ」は、概要において定義したとおりであり、Ｒ６は、Ｃ１〜８アルキルである）を調製するための一般手法を、合成スキーム１３において図示する。
【化４５】
0006661749.tif 000046
銅粉末の存在下で、適切な溶媒中で、適切に置換されている式（４０）のジ−ハロ化合物（式中、Ｈａｌ１及びＨａｌ２は、ハロゲンである）を式（３４）のエチルブロモ（ジフルオロ）アセタートと反応させると、式（４１）のジフルオロエステル化合物が得られる。この反応において使用される適切な溶媒は、ＤＭＳＯまたはＤＭＦであり得る。式（４１）の化合物を、適切な還元剤を使用して、適切な溶媒中で還元すると、式（４２）のヒドロキシル化合物が得られる。使用される適切な溶媒は、エタノールまたはメタノールであり得、適切な還元剤は、ホウ水素化ナトリウムであり得る。適切な塩基を使用して、適切な溶媒中で、式（４２）の化合物を式（Ｒ６−Ｘ）のアルキル化化合物（式中、Ｘは、ハロゲンである）と反応させると、式（４３）の化合物が得られる。適切な塩基は、水素化ナトリウムであり得、溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ及びＴＨＦまたはそれらの組合せから選択され得る。パラジウム触媒の存在下で、塩基の存在下で、適切な溶媒中で、式（４３）の化合物を酢酸ｔｅｒｔ−ブチルでハライド置換すると、式（４４）の化合物が得られる。この反応で使用される適切な塩基は、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンまたはＤＭＡＰであり得る。トリフルオロ酢酸を使用して、化合物（４４）を脱保護すると、式（５）のカルボン酸が得られる。この反応は、適切な溶媒またはそれらの混合物中で実施され得る。適切な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ及びＴＨＦまたはそれらの組合せから選択され得る。
【０１６９】
式（Ｉｂ−ｉ）の化合物（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、「ｎ」、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」は、概要において定義したとおりである）を調製するための一般手法を、合成スキーム１４において図示する。
【化４６】
0006661749.tif 000047
適切な溶媒中で適切なキラル還元剤を使用して、式（４）の化合物のケトン基を還元すると、式（Ｉｂ−ｉ）のヒドロキシル化合物の異性体の1種がメジャーな生成物として得られる。適切なキラル還元剤は、ボランジメチルスルフィドの存在下での（ＲまたはＳ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジン、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕジハライド、Ｈ２／ルテニウム（ジホスファン）２（ジアミン）２複合体を使用する水素化などから選択され得る。適切な溶媒は、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはＤＭＦであり得る。得られた異性体を、当技術分野で公知の様々な精製技術に従って、さらに精製してよい。
【０１７０】
実験セクション
別段に述べない限り、後処理は、括弧内に示されている有機相と水相との間での反応混合物の分配、層の分離、及び硫酸ナトリウム上での有機層の乾燥、濾過、及び溶媒の蒸発を含む。精製は、別段に記載しない限り、一般に、移動相として適切な極性の酢酸エチル／石油エーテル混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィー技術による精製を包含する。異なる溶離液系の使用は、括弧内に示される。
【０１７１】
実施例及びアッセイにおいて使用される略語、記号、及び用語は、全体を通して次の意味を有する：ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＳＯ−ｄ６：ヘキサジューテロジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯジメチルスルホキシド；１Ｈ  ＮＭＲ：陽子核磁気共鳴；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥＤＣＩ．ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド；ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；ＫＯＨ：水酸化カリウム；ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｏｆｕｒａｎ）；ＨＣｌ：塩酸；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；Ｊ：結合定数（Ｈｚの単位）；ｈ：時間（複数可）；ｍｉｎｓ：分；Ｒｔまたはｒｔ：室温（２２〜２６℃）；ｏ：オルト；ｍ：メタ；ｐ：パラ；ＡＰＣＩ−ＭＳ：大気圧化学イオン化質量分析法；ＭＨｚ：メガヘルツ；ａｑ．：水性
【０１７２】
中間体
中間体１
４−［３−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化４７】
0006661749.tif 000048
ステップ１：２−クロロ−３−（４−クロロフェニル）ピラジン
【化４８】
0006661749.tif 000049
ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中の２，３−ジクロロピラジン（５００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（４７２ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム一水和物（１．２ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３回、脱気し、窒素を吹き込み、その後、１６時間にわたって、８０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物３２０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４７ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０１７３】
ステップ２：４−［３−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、２：１）中で、室温で、炭酸ナトリウム一水和物（５１３ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（３１０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（３０２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２７０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８−７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
中間体２
［４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル］酢酸
【化４９】
0006661749.tif 000050
ステップ１：２−（４−ブロモフェニル）−２−エチル−１，３−ジチオラン
【化５０】
0006661749.tif 000051
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−ブロモプロピオフェノン（２．０１ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．４９ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）及びエタン１，２−ジチオール（１．５７ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜、室温で撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１０％水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題生成物２．２１ｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８９ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｑ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８８ （Ｍ）＋。
【０１７５】
ステップ２：１−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロプロピル）ベンゼン
【化５１】
0006661749.tif 000052
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のＮ−ヨードスクシンイミド（７０４ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−２０℃で、ピリジン中のフッ化水素（７０％ｗ／ｗ、５２０μＬ、２０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を同じ温度で２分間にわたって撹拌した。ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のステップ１中間体（３０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に添加した。得られた混合物を−２０℃で３０分間にわたって撹拌した。混合物をｎ−ヘキサン（５．０ｍＬ）で希釈し、塩基性アルミナを通して濾過し、ｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた濾液を１０％チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）、２％過マンガン酸カリウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物２０３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９７ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０２−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２３１ （Ｍ−Ｈ）−。
【０１７６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル］アセタート
【化５２】
0006661749.tif 000053
無水トルエン（２０ｍＬ）中のジシクロヘキシルアミン（２．０４ｍＬ、１０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、６．４１ｍＬ、１０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、１５分間にわたって０℃で撹拌した。別のフラスコ内で、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（２４８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を混合し、フラスコを３回、排気し、窒素を充填した。固体混合物をトルエン（１０ｍＬ）に入れ、得られた懸濁液に、ステップ２中間体（２．０１ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を、続いて、第１の混合物を添加した。得られた反応混合物を終夜、室温で撹拌した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト床を通して濾過し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１．４３ｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９８ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ２．０４−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１７７】
ステップ４：［４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル］酢酸
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のステップ３中間体（１．４２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間にわたって、室温で撹拌した。反応混合物中の溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物４９１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９０ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１１−２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １２．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２１３ （Ｍ−Ｈ）−。
【０１７８】
中間体３
４−（１，１−ジフルオロ−２−オキソプロピル）フェニル］酢酸
【化５３】
0006661749.tif 000054
ステップ１：［４−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）フェニル］酢酸
【化５４】
0006661749.tif 000055
密閉管内のＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中の４−ヨードフェニル酢酸（２０３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び銅粉末（１９３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ブロモジフルオロ酢酸エチル（１９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜、６０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物１７１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２２ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １２．４５ （ｓ， １Ｈ）。
【０１７９】
ステップ２：エチル２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）フェニル）−２，２−ジフルオロアセタート
【化５５】
0006661749.tif 000056
ジクロロメタン及びＴＨＦの混合物（２：１、９０ｍＬ）中のステップ１中間体（３．３ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、分子ふるい（４Å、３．３ｇ）及び炭酸銀（１０．６ｇ、３８．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間にわたって撹拌し、０℃に冷却した。臭化ｔｅｒｔ−ブチル（７．３ｍＬ、６３．８９ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加した。混合物を室温にし、終夜撹拌した。混合物を、セライト床を通して濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物１．８２ｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１９ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１８０】
ステップ３：２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸
【化５６】
0006661749.tif 000057
ＴＨＦ、メタノール及び水の混合物（３：２：１、３０ｍＬ）中のステップ２中間体（９１５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、水酸化リチウム一水和物（３６６ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物をｐＨ２−３まで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物８３９ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１８１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛１，１−ジフルオロ−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）アセタート
【化５７】
0006661749.tif 000058
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のステップ３中間体（８３３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、塩化オキサリル（２．２ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦを添加した。反応混合物を徐々に室温にし、３時間にわたって撹拌した。反応混合物を不活性雰囲気下で濃縮して、残渣を得、これを、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。その後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（４２５ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を、続いて、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜、室温で撹拌した。混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物５８１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ５Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１８２】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（１，１−ジフルオロ−２−オキソプロピル）フェニル］アセタート
【化５８】
0006661749.tif 000059
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のステップ４中間体（５７２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、臭化メチルマグネシウム（１．１５ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間にわたって撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物３６９ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
ステップ６：４−（１，１−ジフルオロ−２−オキソプロピル）フェニル］酢酸
中間体２のステップ４において記載した手順のとおりに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で、ステップ５中間体（５０１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）と反応させることによって標題化合物を調製して、生成物３７９ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １２．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
【０１８４】
中間体４
４−［３−（３−クロロフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化５９】
0006661749.tif 000060
ステップ１：２−クロロ−３−（３−クロロフェニル）ピラジン
【化６０】
0006661749.tif 000061
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１５ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸ナトリウム一水和物（１．２ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用して、２，３−ジクロロピラジン（５００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を３−クロロフェニルボロン酸（４７２ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物３５０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０１８５】
ステップ２：４−［３−（３−クロロフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）の混合物中で、室温で、炭酸ナトリウム一水和物（４１２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（２４３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２７３ｍｇを得た。生成物を、特徴づけることなく、さらに使用した。
【０１８６】
中間体５
４−［３−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化６１】
0006661749.tif 000062
ステップ１：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ピラジン
【化６２】
0006661749.tif 000063
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中で、９０℃で、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ、６０．４０ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使用して、２，３−ジクロロピラジン（３．０ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）を４−フルオロフェニルボロン酸（２．６８ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１．７４ｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３７ （ｔ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２０９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
ステップ２：４−［３−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、１，４−ジオキサン及び水の混合物（１５ｍＬ、２：１）中で、８０℃で、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２．９ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）を使用して、ビス（ジベンジリデン）アセトンパラジウム（０）（２７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の存在下で、ステップ１中間体（５０３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（７８７ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物３２１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１８８】
中間体６
４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化６３】
0006661749.tif 000064
ステップ１：２−クロロ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラジン
【化６４】
0006661749.tif 000065
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１５ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸ナトリウム一水和物（１．２ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用して、２，３−ジクロロピラジン（５００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（４７７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物３４７ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２３−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０１８９】
ステップ２：４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１５ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸ナトリウム一水和物（４０９ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（２９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２５６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）。
【０１９０】
中間体７
４−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化６５】
0006661749.tif 000066
ステップ１：２−クロロ−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピラジン
【化６６】
0006661749.tif 000067
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，３−ジクロロピラジン（９７３ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，４−ジフルオロピペリジンヒドロクロリド（１．０３ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間にわたって６０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物１．１２ｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．０８−２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ （ｑ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０１９１】
ステップ２：４−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］アニリン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の存在下で、１，４−ジオキサン及び水の混合物（１０ｍＬ、２：１）中で、８０℃で、炭酸ナトリウム一水和物（７９６ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（７０３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物３１６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９０−２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８−３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０１９２】
中間体８
４−［３−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化６７】
0006661749.tif 000068
ステップ１：４−（３−クロロピラジン−２−イル）モルホリン
【化６８】
0006661749.tif 000069
エタノール（１０ｍＬ）中の２，３−ジクロロピラジン（１．２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（７００ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の混合物を終夜還流させた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で、続いて、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１．５７ｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．４６ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０１９３】
ステップ２：４−［３−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−イル］アニリン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１５ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸ナトリウム一水和物（８７９ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（５１８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１５０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．０５ （ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０１９４】
中間体９
４−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アニリン
【化６９】
0006661749.tif 000070
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化７０】
0006661749.tif 000071
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−フルオロアセトフェノン（２．０１ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．０７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間にわたって、８０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、エタノール（２０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンヒドロクロリド（５．４１ｇ、４３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間にわたって、７０℃で加熱し、その後、室温に冷却し、水（７０ｍＬ）に注ぎ入れた。沈澱した固体を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物８４１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ＝８．４， ２Ｈ）， ７．２５−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）。
【０１９５】
ステップ２：４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化７１】
0006661749.tif 000072
無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中のステップ１中間体（８０３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７２０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、沈澱した固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、十分に乾燥させて、標題生成物９８１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ＝８．７， ２Ｈ）， ７．２５−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）。
【０１９６】
ステップ３：１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化７２】
0006661749.tif 000073
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（３：１、１０ｍＬ）中で、室温で、炭酸ナトリウム一水和物（７５４ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（６０３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を４−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（５０５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物３２１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４ （ｓ， ９Ｈ）， ７．２４−７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９７−８．０９ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１９７】
ステップ４：４−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アニリン
エタノール及び水の混合物（１：１、１０ｍＬ）中のステップ３中間体（３０６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４８２ｍｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に７０℃で、鉄粉（１５１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を十分に乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２１０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）。
【０１９８】
中間体１０
［４−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）フェニル］酢酸
【化７３】
0006661749.tif 000074
ステップ１：エチル（４−ブロモフェニル）（ジフルオロ）アセタート
中間体３のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で、銅粉末（９０３ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を使用して、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をブロモジフルオロ酢酸エチル（１．４３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物６２３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３０ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２９ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１９９】
ステップ２：２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノール
エタノール（４．０ｍＬ）中のステップ１中間体（２０６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−１０℃で、塩化カルシウム（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、続いて、ホウ水素化ナトリウム（７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物１７６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９５ （ｔ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２００】
ステップ３：１−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）ベンゼン
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のステップ２中間体（１７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後に、ヨウ化メチル（６８μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物１４１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ＝１２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２０１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）フェニル］アセタート
中間体２のステップ３において記載した手順のとおりに、トルエン（１０ｍＬ）中で、ｎ−ブチルリチウム（１．５１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデン）アセトンパラジウム（０）（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルアミン（７８２μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）の存在下で、ステップ３中間体（５０６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７２μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物３９８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝１３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８３ （Ｍ−Ｈ）−。
【０２０２】
ステップ５：［４−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）フェニル］酢酸
中間体２のステップ４において記載した手順のとおりに、ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中で、ステップ４中間体（３８６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１６１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ＝１４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １２．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
【０２０３】
中間体１１
４−［３−（２−クロロフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化７４】
0006661749.tif 000075
ステップ１：２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化７５】
0006661749.tif 000076
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（２０ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸ナトリウム（２．９９ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して、２，３−ジクロロピラジン（１．４４ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を４−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（２．０１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１．１２ｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２０４】
ステップ２：２−（２−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化７６】
0006661749.tif 000077
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸ナトリウム一水和物（４１７ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（３０５ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を２−クロロフェニルボロン酸（２４６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１４９ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２０５】
ステップ３：４−［３−（２−クロロフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、１：１）中で、鉄粉（７５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２４０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１１０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）。
【０２０６】
中間体１２
４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化７７】
0006661749.tif 000078
ステップ１：２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化７８】
0006661749.tif 000079
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸ナトリウム一水和物（５５０ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６３．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（４０３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（３６２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物３７６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９９ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）。
【０２０７】
ステップ２：４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化７９】
0006661749.tif 000080
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、４：１）中で、鉄粉（１８６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５９５ｍｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（３６７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物２４０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）。
【０２０８】
中間体１３
４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化８０】
0006661749.tif 000081
ステップ１：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化８１】
0006661749.tif 000082
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸ナトリウム一水和物（６８７ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（５０３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（４０９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物３６５ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６６−６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）。
【０２０９】
ステップ２：４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化８２】
0006661749.tif 000083
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、４：１）中で、鉄粉（１８７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（６００ｍｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（３５１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物２０３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２１０】
中間体１４
４−［３−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］アニリン
【化８３】
0006661749.tif 000084
ステップ１：３−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）ピリジン
【化８４】
0006661749.tif 000085
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（２５ｍＬ、４：１）中で、室温で、炭酸カリウム（１．７５ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用して、２，３−ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を４−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．２６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物６５８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２１−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２１１】
ステップ２：３−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）ピリジン
【化８５】
0006661749.tif 000086
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸カリウム（３７１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を４−クロロフェニルボロン酸（２０９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２２７ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２１２】
ステップ３：４−［３−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール（１５ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）の混合物中で、鉄粉（１９８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３７９ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（２２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１７８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．２５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２１３】
中間体１５
４−［３−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化８６】
0006661749.tif 000087
ステップ１：２−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化８７】
0006661749.tif 000088
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸ナトリウム一水和物（４１９ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（３０６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を２−フルオロフェニルボロン酸（２２１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物３４８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９４ （ｔ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２１４】
ステップ２：４−［３−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、４：１）中で、鉄粉（１７７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５６５ｍｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（３１２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物２１１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２６６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
中間体１６
４−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝アニリン
【化８８】
0006661749.tif 000089
ステップ１：２−（４−ニトロフェニル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン
【化８９】
0006661749.tif 000090
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸ナトリウム一水和物（４２１ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（３０８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３０１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物３７１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５３−７．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７１ （ｓ， ２Ｈ）。
【０２１６】
ステップ２：４−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、４：１）中で、鉄粉（１６７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５３６ｍｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（３４６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物２４１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
中間体１７
４−［３−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化９０】
0006661749.tif 000091
ステップ１：２−（４−メチルフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化９１】
0006661749.tif 000092
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸ナトリウム一水和物（４１０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４７．１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を４−メチルフェニルボロン酸（２１０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２４８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２１８】
ステップ２：４−［３−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン  
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、４：１）中で、鉄粉（１３９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４４５ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１７６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２１９】
中間体１８
４−［３−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アニリン
【化９２】
0006661749.tif 000093
ステップ１：３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）ピリジン
【化９３】
0006661749.tif 000094
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸カリウム（３７１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、３−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）ピリジン（中間体１４のステップ１）（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を４−フルオロフェニルボロン酸（１８８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２３８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０２ （ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２２０】
ステップ２：４−［３−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１８ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（２１８ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４１８ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１６４ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３−７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）。
【０２２１】
中間体１９
４−（３−フェニルピラジン−２−イル）アニリン
【化９４】
0006661749.tif 000095
ステップ１：２−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルピラジン
【化９５】
0006661749.tif 000096
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸ナトリウム一水和物（５５０ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（４０３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をフェニルボロン酸（２５３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物３５６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６−７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２２２】
ステップ２：４−（３−フェニルピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、４：１）中で、鉄粉（２０６ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（６５７ｍｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（３４１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物２１９ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３−７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）。
【０２２３】
中間体２０
４−［３−（４−アミノフェニル）ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル
【化９６】
0006661749.tif 000097
ステップ１：４−（３−クロロピラジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化９７】
0006661749.tif 000098
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（２５ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸ナトリウム一水和物（２．５ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、２，３−ジクロロピラジン（１．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を４−シアノフェニルボロン酸（８９６ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物８１０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２２４】
ステップ２：４−［３−（４−ニトロフェニル）ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル
【化９８】
0006661749.tif 000099
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（３：１、１０ｍＬ）中で、室温で、炭酸ナトリウム一水和物（８６７ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（５０３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を４−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（５８１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物５２６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５５−７．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）。
【０２２５】
ステップ３：４−［３−（４−アミノフェニル）ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中で、鉄粉（２７９ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（８９０ｍｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（５０３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物３１３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）。
【０２２６】
中間体２１
４−［３−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化９９】
0006661749.tif 000100
ステップ１：２−（４−ニトロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）ピラジン
【化１００】
0006661749.tif 000101
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１６ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸カリウム（５２８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をピリジン４−ボロン酸（１８８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２０８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４０ （ｄ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８７ （ｓ， ２Ｈ）。
【０２２７】
ステップ２：４−［３−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル］アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１８ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（２００ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３８４ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１３２ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５４−８．６５ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２２８】
中間体２２
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン
【化１０１】
0006661749.tif 000102
ステップ１：１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１，３−ジオン
【化１０２】
0006661749.tif 000103
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロアセトフェノン（１．０２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、８８６ｍｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ、室温で添加した。混合物を３０分間にわたって撹拌し、これに、酢酸エチル（３．０ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を添加し、これをさらに、４０℃で３時間にわたって撹拌した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物８１３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １６．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
【０２２９】
ステップ２：５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１０３】
0006661749.tif 000104
エタノール（１０ｍＬ）中のステップ１中間体（２０２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルヒドラジン（２０６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間にわたって還流させた。溶媒を留去し、そうして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物２３１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１−７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
ステップ３：４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、４：１）中で、鉄粉（１２５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４０８ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（２２１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１５１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０−７．２１ （ｍ， ４Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２６８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
中間体２３
４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化１０４】
0006661749.tif 000105
ステップ１：２−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン
【化１０５】
0006661749.tif 000106
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１６ｍＬ、３：１）中で、９０℃で、炭酸カリウム（５５７ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、２，３−ジクロロピラジン（２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３３５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１５６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）。
【０２３２】
ステップ２：４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］アニリン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、１，４ジオキサン（２．３ｍＬ）中で、９０℃で、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１．２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（２０３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物８６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２３３】
中間体２４
１−｛４−［３−（４−アミノフェニル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノン
【化１０６】
0006661749.tif 000107
ステップ１：１−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン
【化１０７】
0006661749.tif 000108
中間体７のステップ１において記載した手順のとおりに、アセトニトリル（２０ｍＬ）中で、１００℃で、炭酸カリウム（２７８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を使用して、２，３−ジクロロピラジン（３００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を１−アセチルピペラジン（２５８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２４７ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）。
【０２３４】
ステップ２：１−｛４−［３−（４−ニトロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノン
【化１０８】
0006661749.tif 000109
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸カリウム（３４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を４−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（２４８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１２７ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５−３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．３０ （ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２３５】
ステップ３：１−｛４−［３−（４−アミノフェニル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１８ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１６３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物８７ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．４７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
中間体２５
５−［３−（４−アミノフェニル）ピラジン−２−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０９】
0006661749.tif 000110
ステップ１：１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１０】
0006661749.tif 000111
脱気ポリエチレングリコール−４００（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４７０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３６ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（９５２ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた懸濁液を３時間にわたって８０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物１６０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３０ （ｓ， １２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２３６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
ステップ２：１−メチル−５−［３−（４−ニトロフェニル）ピラジン−２−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１１】
0006661749.tif 000112
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸カリウム（１７６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をステップ１中間体（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物６３ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６１ （ｓ， ２Ｈ）。
【０２３８】
ステップ３：５−［３−（４−アミノフェニル）ピラジン−２−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１８ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（１４５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２７８ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物９３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．４４−３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３８−６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４５−８．５６ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２３９】
中間体２６
４−［３−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロアニリン
【化１１２】
0006661749.tif 000113
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（２０ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸カリウム（５５２ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−クロロフェニル）ピラジン（中間体１のステップ１）（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を４−アミノ−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（３８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１９６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８５−３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２−６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１−７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５６ （ｓ， ２Ｈ）。
【０２４０】
中間体２７
４−［３−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化１１３】
0006661749.tif 000114
ステップ１：２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化１１４】
0006661749.tif 000115
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸ナトリウム一水和物（４１０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を４−メトキシフェニルボロン酸（２３５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２９８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ＝１０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２４１】
ステップ２：４−［３−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中で、鉄粉（１５１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４８２ｍｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２７７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１９９ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ δ ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝１０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２４２】
中間体２８
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン
【化１１５】
0006661749.tif 000116
ステップ１：４，４，４−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１，３−ジオン
【化１１６】
0006661749.tif 000117
中間体２２のステップ１において記載した手順のとおりに、メチルｔ−ブチルエーテル（４．５ｍＬ）中で、ナトリウムメトキシド（ＣＨ３ＯＨ中２５％、１．１４ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を使用して、４−フルオロアセトフェノン（２．１ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸エチル（２．０ｍＬ、１６．７９ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２．１０ｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５−８．０１ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２４３】
ステップ２：５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１１７】
0006661749.tif 000118
中間体２２のステップ２において記載した手順のとおりに、２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中で、ステップ１中間体（１．０２ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を４−ニトロフェニルヒドラジン（６６７ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物６１３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２４４】
ステップ３：４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中で、鉄粉（２６６ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（８５０ｍｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（５１１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物３１４ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２４５】
中間体２９
４−［５−（２−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン
【化１１８】
0006661749.tif 000119
ステップ１：１−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン
【化１１９】
0006661749.tif 000120
中間体２２のステップ１において記載した手順のとおりに、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）中で、ナトリウムメトキシド（ＣＨ３ＯＨ中２５％、１．８４ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロアセトフェノン（１．１０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸エチル（９２９μＬ、７．８２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１．０５ｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２−７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２４６】
ステップ２：５−（２−クロロフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１２０】
0006661749.tif 000121
中間体２２のステップ２において記載した手順のとおりに、２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中で、ステップ１中間体（１．１２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を４−ニトロフェニルヒドラジン（７４５ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物８１３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２４７】
ステップ３：４−［５−（２−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中で、鉄粉（３２３ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．３３ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（７０９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物４１２ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．５１ （ｍ， ４Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
中間体３０
４−［３−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］アニリン
【化１２１】
0006661749.tif 000122
ステップ１：３−（２−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）ピリジン
【化１２２】
0006661749.tif 000123
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸カリウム（３７１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、３−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）ピリジン（中間体１４のステップ１）（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を２−クロロフェニルボロン酸（２０９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１９３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４０−７．６２ （ｍ， ７Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２４９】
ステップ２：４−［３−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、鉄粉（１６５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３１６ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１８４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１２７ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）。
【０２５０】
中間体３１
４−［３−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化１２３】
0006661749.tif 000124
ステップ１：２−（２−メチルフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化１２４】
0006661749.tif 000125
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中で、１００℃で、炭酸ナトリウム一水和物（４１０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（３０９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をｏ−トリルボロン酸（２１０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２５８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２０−７．３３ （ｓ， ４Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７１ （ｓ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
ステップ２：４−［３−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、１：１）中で、鉄粉（１２８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４１０ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２２３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１５３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０−７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２６２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
中間体３２
４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化１２５】
0006661749.tif 000126
ステップ１：２−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン
【化１２６】
0006661749.tif 000127
中間体７のステップ１において記載した手順のとおりに、アセトニトリル（２５ｍＬ）中で、室温で、２，３−ジクロロピラジン（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピペラジン（９８８ｍｇ、９．８６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物６５８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８−２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ４Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）。
【０２５３】
ステップ２：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化１２７】
0006661749.tif 000128
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、８０℃で、炭酸カリウム（５８５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を４−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（４２２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２０８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ４Ｈ）， ８．１２−８．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２５４】
ステップ３：４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１８ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（１８６ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３５８ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１２９ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．４１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
中間体３３
４−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］アニリン
【化１２８】
0006661749.tif 000129
ステップ１：２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピラジン
【化１２９】
0006661749.tif 000130
中間体７のステップ１において記載した手順のとおりに、アセトニトリル（２５ｍＬ）中で、２，３−ジクロロピラジン（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）をＮ−エチルピペラジン（１．１３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物９５８ｍｇを得た；ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２２７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
ステップ２：２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化１３０】
0006661749.tif 000131
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、８０℃で、炭酸カリウム（５４９ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を４−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（３９６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１９６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１４ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４９−２．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ８．１０−８．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
ステップ３：４−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１８ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（１６９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３２４ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（１９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１０８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１３ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４８−２．５７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
中間体３４
４−（２−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）アニリン
【化１３１】
0006661749.tif 000132
ステップ１：３−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）ピリジン
【化１３２】
0006661749.tif 000133
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、１：１）中で、炭酸ナトリウム（１．０６ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用して、２，３−ジブロモピリジン（８０３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を４−クロロフェニルボロン酸（５３０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物３７８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１２−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２６８ （Ｍ）＋， ２７０ （Ｍ＋２Ｈ）＋。
【０２５９】
ステップ２：４−（２−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）アニリン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、４：１）中で、室温で、炭酸ナトリウム（２３８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２０３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（２６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１３７ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｓ， ４Ｈ）， ７．３８−７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
中間体３５
４−（４−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）アニリン
【化１３３】
0006661749.tif 000134
ステップ１：３−ブロモ−４−（４−クロロフェニル）ピリジン
【化１３４】
0006661749.tif 000135
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（２０ｍＬ、３：１）中で、炭酸セシウム（２．１０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して、３，４−ジブロモピリジン（１．０２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を４−クロロフェニルボロン酸（６７３ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物５１３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２５ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２６８ （Ｍ）＋， ２７０ （Ｍ＋２Ｈ）＋。
【０２６１】
ステップ２：４−（４−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）アニリン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、４：１）中で、室温で、炭酸ナトリウム（２９４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２５１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（３２６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１２３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）。
【０２６２】
中間体３６
４−（３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピラジン−２−イル）アニリン
【化１３５】
0006661749.tif 000136
ステップ１：（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−２，６−ジメチルモルホリン
【化１３６】
0006661749.tif 000137
中間体７のステップ１において記載した手順のとおりに、炭酸カリウム（２７８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の存在下で、アセトニトリル（１５ｍＬ）中で、２，３−ジクロロピラジン（２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（１８６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２５２ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２２８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
ステップ２：（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（４−ニトロフェニル）ピラジン−２−イル）モルホリン
【化１３７】
0006661749.tif 000138
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、８０℃で、炭酸カリウム（４５９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン複合体（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２５２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を４−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（３３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２２８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１１ （ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４−３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０−８．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２６４】
ステップ３：４−（３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１８ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（１９０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３６６ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（２１５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１３７ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１１ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
中間体３７
４−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン
【化１３８】
0006661749.tif 000139
ステップ１：１−（２，４−ジクロロフェニル）ブタン−１，３−ジオン
【化１３９】
0006661749.tif 000140
中間体２２のステップ１において記載した手順のとおりに、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、６５３ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の存在下で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、２，４−ジクロロアセトフェノン（１．０３ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．１ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物５６１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２６６】
ステップ２：５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１４０】
0006661749.tif 000141
中間体２２のステップ２において記載した手順のとおりに、２，２，２，−トリフルオロエタノール（５．０ｍＬ）中で、ステップ１中間体（５０３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を４−ニトロフェニルヒドラジン（３３４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物４９８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４８ （Ｍ−Ｈ）−。
【０２６７】
ステップ３：４−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、４：１）中で、鉄粉（２３８ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７６１ｍｇ、７１４．２ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（４９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物２１０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
中間体３８
４−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）アニリン
【化１４１】
0006661749.tif 000142
ステップ１：２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化１４２】
0006661749.tif 000143
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（２０ｍＬ、３：１）中で、炭酸ナトリウム（１．３５ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（１．０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（８８８ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１．１４ｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３７ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４−７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
ステップ２：４−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（５０ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（５５９ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．８ｇ、３３．３６ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１．１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物７３２ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）。
【０２７０】
中間体３９
４−（３−（２−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）アニリン
【化１４３】
0006661749.tif 000144
ステップ１：２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化１４４】
0006661749.tif 000145
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（３０ｍＬ、３：１）中で、炭酸ナトリウム（１．３５ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（１．０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を２−エチルフェニルボロン酸（７６４ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１．２３ｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９１ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｑ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３０６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
ステップ２：４−（３−（２−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（６０ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（６５８ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．１ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１．２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物７９０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８４ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｑ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
中間体４０
４−（３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アニリン
【化１４５】
0006661749.tif 000146
ステップ１：２−クロロ−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピラジン
【化１４６】
0006661749.tif 000147
中間体７のステップ１において記載した手順のとおりに、炭酸カリウム（５５６ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の存在下で、アセトニトリル（２０ｍＬ）中で、２，３−ジクロロピラジン（３００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を１−（２−メトキシエチル）ピペラジンヒドロクロリド（３６４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１０８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．６８−２．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２−３．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２５７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
ステップ２：４−（３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、炭酸カリウム（１６１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン複合体（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（１０２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物９８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１９−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４−２．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３２−３．３６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）。
【０２７４】
中間体４１
１−（４−（３−（４−アミノフェニル）ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）エタノン
【化１４７】
0006661749.tif 000148
ステップ１：１−（４−（３−クロロピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）エタノン
【化１４８】
0006661749.tif 000149
中間体７のステップ１において記載した手順のとおりに、炭酸セシウム（４３７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の存在下で、アセトニトリル（５．０ｍＬ）中で、２，３−ジクロロピラジン（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を１−（３−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（１１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物４６ｍｇを得た；ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２５５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
ステップ２：１−（３−メチル−４−（３−（４−ニトロフェニル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化１４９】
0006661749.tif 000150
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、炭酸カリウム（３２６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン複合体（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を４−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（２３５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２１９ｍｇを得た；ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３４２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
ステップ３：１−（４−（３−（４−アミノフェニル）ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）エタノン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１８ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（１６４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３１３ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１４７ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９６， １．０２ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ，回転異性体）， ２．０４， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ，回転異性体）， ２．９２−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２−４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
中間体４２
４−（３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル）アニリン
【化１５０】
0006661749.tif 000151
ステップ１：５−（３−クロロピラジン−２−イル）ピリミジン
【化１５１】
0006661749.tif 000152
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、炭酸カリウム（１．３９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン複合体（１３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の存在下で、ＤＭＳＯ及び水の混合物（２０ｍＬ、３：１）中で、２，３−ジクロロピラジン（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をピリミジン−５−ボロン酸（４９９ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１４７ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １９３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
ステップ２：５−（３−（４−ニトロフェニル）ピラジン−２−イル）ピリミジン
【化１５２】
0006661749.tif 000153
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、炭酸カリウム（３０１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン複合体（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を４−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（２１７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１５６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
ステップ３：４−（３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１８ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（１５０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２８７ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物９７ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．２３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ＝１２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２５０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
中間体４３
４−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）アニリン
【化１５３】
0006661749.tif 000154
ステップ１：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化１５４】
0006661749.tif 000155
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、炭酸カリウム（５２８ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン複合体（５２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（２９４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２２３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２８１】
ステップ２：４−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１８ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（１９４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３７２ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２１５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１６３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００−７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
中間体４４
４−（３−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル）アニリン
【化１５５】
0006661749.tif 000156
ステップ１：３−ブロモ−４−（４−ニトロフェニル）ピリジン
【化１５６】
0006661749.tif 000157
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（２０ｍＬ、３：１）中で、炭酸セシウム（２．０７ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用して、３，４−ジブロモピリジン（１．０１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を４−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．０６ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物４５５ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３３ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ） ； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８１ （Ｍ＋２Ｈ）＋。
【０２８３】
ステップ２：３−（４−クロロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ピリジン
【化１５７】
0006661749.tif 000158
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、４：１）中で、室温で、炭酸ナトリウム（５１４ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（４５１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を４−クロロフェニルボロン酸（２５３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２７９ｍｇを得た；ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
ステップ３：４−（３−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中で、鉄粉（１１９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３８０ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（２２１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１１３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
中間体４５
４−（３−（２，４−ジメチルフェニル）ピラジン−２−イル）アニリン
【化１５８】
0006661749.tif 000159
ステップ１：２−（２，４−ジメチルフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化１５９】
0006661749.tif 000160
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、炭酸カリウム（５２８ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン複合体（５２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を２，４−ジメチルフェニルボロン酸（２８６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２９８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９９−７．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６８ （ｓ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３０６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
ステップ２：４−（３−（２，４−ジメチルフェニル）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（２４ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（２６５ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５０８ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物２４３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
中間体４６
４−（３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）アニリン
【化１６０】
0006661749.tif 000161
ステップ１：２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化１６１】
0006661749.tif 000162
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、炭酸カリウム（５２８ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン複合体（５２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を２−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸（２９４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２９８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８３ （ｓ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
ステップ２：４−（３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１８ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（２６２ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５０１ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１６３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
中間体４７
２−（４−アミノフェニル）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１６２】
0006661749.tif 000163
ステップ１：（Ｎ）−Ｎ’−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−ニトロベンゾイミドアミド
【化１６３】
0006661749.tif 000164
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ニトロベンゾニトリル（２５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロアニリン（２４３μＬ、２．０２ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（２４７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で終夜加熱した。反応混合物を水及び濃塩酸でクエンチし、その後、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ−ＤＭＡ（３３８μＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を終夜還流させ、その後、室温に冷却し、濃縮して、粗製の生成物５３７ｍｇを得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０２９０】
ステップ２：３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１６４】
0006661749.tif 000165
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のステップ１中間体（５３７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（トリメチルシリル）ケテン（５２７ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。そうして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２３６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．６８ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５−７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３−８．２０ （ｍ， ３Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３４６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
ステップ３：２−（４−アミノフェニル）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（７３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２３４ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（１５１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１０２ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
中間体４８
４−（３−（２，４−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）アニリン
【化１６５】
0006661749.tif 000166
ステップ１：２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化１６６】
0006661749.tif 000167
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、炭酸カリウム（５２８ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン複合体（５２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を２，４−ジクロロフェニルボロン酸（３６４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２２３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５５−７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８８ （ｄ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３４６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
ステップ２：４−（３−（２，４−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１８ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（１７７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３３９ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１６２ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
中間体４９
（４−（３−（４−アミノフェニル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
【化１６７】
0006661749.tif 000168
ステップ１：（４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
【化１６８】
0006661749.tif 000169
中間体７のステップ１において記載した手順のとおりに、アセトニトリル（１５ｍＬ）中で、８０℃で、炭酸カリウム（９３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用して、２，３−ジクロロピラジン（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をシクロプロピル（ピペラジン−１−イル）メタノントリフルオロ酢酸塩（１８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物４９ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．７８−０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８−１．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６−３．５５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０−３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）。
【０２９５】
ステップ２：（４−（３−（４−アミノフェニル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１６ｍＬ、３：１）中で、炭酸カリウム（３８９ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン複合体（７７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（２４６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１９８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．６８−０．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５−１．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７−３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０−３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３２４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
中間体５０
３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン
【化１６９】
0006661749.tif 000170
ステップ１：３−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−アミン
【化１７０】
0006661749.tif 000171
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４−クロロアニリン（６４５ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、５．０ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を３０分間にわたって同じ温度で撹拌した。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２，３−ジクロロピラジン（５０３ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に０℃でゆっくりと添加した。混合物を終夜、室温で撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物６３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４０ （Ｍ＋Ｈ）＋， ２４２ （Ｍ＋２Ｈ）＋。
【０２９７】
ステップ２：３−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン
【化１７１】
0006661749.tif 000172
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のステップ１中間体（１．０６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、２１３ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１０〜１５分間にわたって室温で撹拌した。ヨウ化メチル（３３３μＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、２時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標題生成物７２３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２５４ （Ｍ）＋。
【０２９８】
ステップ３：３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、４：１）中で、炭酸ナトリウム（２５４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（２０３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸（２８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１４３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
中間体５１
３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン
【化１７２】
0006661749.tif 000173
ステップ１：Ｎ−ベンジル−３−クロロピラジン−２−アミン
【化１７３】
0006661749.tif 000174
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２，３−ジクロロピラジン（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（８８０μＬ、８．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜、１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で、続いてブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、そうして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物６１３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．５７ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５−７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２２０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
ステップ２：Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン
【化１７４】
0006661749.tif 000175
中間体５０のステップ２において記載した手順のとおりに、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１３０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の存在下で、ステップ１中間体（５９９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をヨウ化メチル（２０５μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物５７３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２３４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
ステップ３：３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中で、炭酸ナトリウム（４５２ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（３３３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（４９８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２７０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）。
【０３０２】
中間体５２
３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−ベンジルピラジン−２−アミン
【化１７５】
0006661749.tif 000176
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（８．０ｍＬ、３：１）中で、炭酸ナトリウム（２９４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用して、Ｎ−ベンジル−３−クロロピラジン−２−アミン（中間体５１のステップ１）（２０３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（３２３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１５２ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．５１ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４−６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
中間体５３
３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン
【化１７６】
0006661749.tif 000177
ステップ１：３−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン
【化１７７】
0006661749.tif 000178
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．９ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を使用して、２，３−ジクロロピラジン（２．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をＤＬ−１−フェニルエタンアミン（２．１６ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物３５３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．１９−５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）。
【０３０４】
ステップ２：３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、４：１）中で、炭酸ナトリウム（２８０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２０６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（３０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１０５ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４４ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．１１−５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０６−６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９−７．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）。
【０３０５】
中間体５４
（Ｒ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン
【化１７８】
0006661749.tif 000179
ステップ１：（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン
【化１７９】
0006661749.tif 000180
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を使用して、２，３−ジクロロピラジン（５０３ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（４３０μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２４３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．１７−５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２３４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
ステップ２：（Ｒ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、４：１）中で、炭酸ナトリウム（３７０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２３２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（４３５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２１０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４５ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．１２−５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４−７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
中間体５５
（Ｒ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン
【化１８０】
0006661749.tif 000181
ステップ１：（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン
【化１８１】
0006661749.tif 000182
中間体５０のステップ２において記載した手順のとおりに、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１０３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の存在下で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン（中間体５４のステップ１）（５０３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をヨウ化メチル（１８０μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物３２３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５６ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４０−５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
ステップ２：（Ｒ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中で、炭酸ナトリウム（３８８ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（３０２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（５３０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１８３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４２ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２２−５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３０５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
中間体５６
（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン
【化１８２】
0006661749.tif 000183
ステップ１：（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン
【化１８３】
0006661749.tif 000184
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中で、炭酸カリウム（５．５６ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を使用して、２，３−ジクロロピラジン（２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（４．５６ｍＬ、２０．１３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２．３ｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．１６−５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２３４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
ステップ２：（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、４：１）中で、炭酸ナトリウム（３４０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（３７４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１９０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４５ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．１２−５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
中間体５７
（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン
【化１８４】
0006661749.tif 000185
ステップ１：（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン
【化１８５】
0006661749.tif 000186
中間体５０のステップ２において記載した手順のとおりに、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１０３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の存在下で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン（中間体５６のステップ１）（５０３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をヨウ化メチル（１８０μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物４０２ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３７−５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
ステップ２：（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中で、炭酸ナトリウム（３８８ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（３０２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（４２５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２３０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４２ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２２−５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３０５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
中間体５８
（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン
【化１８６】
0006661749.tif 000187
ステップ１：（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン
【化１８７】
0006661749.tif 000188
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、炭酸カリウム（８９０ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を使用して、２，３−ジクロロピラジン（３２０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エタンアミン（４５６μＬ、３．２２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２４３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４９ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．１３−５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２６９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
ステップ２：（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、４：１）中で、炭酸ナトリウム（３００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２５３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（３３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１６２ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４３ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．０８−５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３２５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
中間体５９
（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン
【化１８８】
0006661749.tif 000189
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン−２−アミン
【化１８９】
0006661749.tif 000190
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（２６８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（１０１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミンヒドロクロリド（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１０６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４５ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．１７−５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５−６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３−７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０３１６】
ステップ２：（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（４８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１５２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１０１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物７９ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４２ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．０８−５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８−６．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０３１７】
中間体６０
（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン
【化１９０】
0006661749.tif 000191
ステップ１：（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン
【化１９１】
0006661749.tif 000192
中間体５０のステップ２において記載した手順のとおりに、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、８３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の存在下で、（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン（中間体５１のステップ１）（３７１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をヨウ化メチル（１３０μＬ、２．０８ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物３５２ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５４ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３５−５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
ステップ２：（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で、炭酸ナトリウム（３８１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（３４１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（４２２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１６２ｍｇを得た  １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４０ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２５−５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
中間体６１
（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン
【化１９２】
0006661749.tif 000193
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン−２−アミン
【化１９３】
0006661749.tif 000194
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（３９０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（２０２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）エタンアミンヒドロクロリド（１９８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２１９ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４２ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．４２−５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０３２０】
ステップ２：（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（９０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２９０ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１９２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１４０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４３ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．３７−５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３２５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
中間体６２
（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン
【化１９４】
0006661749.tif 000195
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エチル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン−２−アミン
【化１９５】
0006661749.tif 000196
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（５２３ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（２０３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エタンアミンヒドロクロリド（１９７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１９０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３７ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２６−５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８−６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５−８．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３５３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
ステップ２：（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（８６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２７５ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１８１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１３０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３７ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１８−５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３２３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
中間体６３
（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン
【化１９６】
0006661749.tif 000197
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン−２−アミン
【化１９７】
0006661749.tif 000198
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（５２３ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（２０３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）エタンアミンヒドロクロリド（１７６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２１６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３６ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２６−５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２−６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３４９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
ステップ２：（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（１００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３２０ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２０９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１４０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３７ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２０−５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．９７−６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
中間体６４
（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン
【化１９８】
0006661749.tif 000199
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン−２−アミン
【化１９９】
0006661749.tif 000200
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（５２４ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（２０３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタンアミンヒドロクロリド（２１７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１０３ｍｇを得た。生成物をそのまま、特徴づけることなく、次のステップに入れた。
【０３２６】
ステップ２：（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（４４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１４０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物６２ｍｇを得た。生成物をそのまま、特徴づけることなく、次のステップに入れた。
【０３２７】
中間体６５
３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ピラジン−２−アミン
【化２００】
0006661749.tif 000201
ステップ１：Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン−２−アミン
【化２０１】
0006661749.tif 000202
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（３９２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（２０３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルメタンアミン（１４６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１２１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８５−０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７−１．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１−１．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４−６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１１ （Ｍ−Ｈ）−。
【０３２８】
ステップ２：３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ピラジン−２−アミン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１２ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（６２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１９７ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物８４ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８８−０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２−１．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０−１．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０２−６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
中間体６６
（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン
【化２０２】
0006661749.tif 000203
ステップ１：（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン
【化２０３】
0006661749.tif 000204
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（５３０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を使用して、２，３−ジクロロピラジン（１３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）エタンアミンヒドロクロリド（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１５９ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５１ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．４２−５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）。
【０３３０】
ステップ２：（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（８．０ｍＬ、３：１）中で、炭酸ナトリウム（１８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１５１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を４−アミノ−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（１６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１５９ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４３ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８−５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３−６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３４３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
中間体６７
（Ｓ）−３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン
【化２０４】
0006661749.tif 000205
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１０ｍＬ、３：１）中で、炭酸ナトリウム（２４４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）エチル）ピラジン−２−アミン（中間体６６のステップ１）（２０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を４−アミノ−２−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（２７３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１４９ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３７ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．３８−５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９−６．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９−７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３４３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
中間体６８
４−（３−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２０５】
0006661749.tif 000206
ステップ１：２−（ベンジルオキシ）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化２０６】
0006661749.tif 000207
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（２８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（１０９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をベンジルアルコール（７２μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物９６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３６−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３１−８．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３０８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
ステップ２：４−（３−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１２ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（４９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１５５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（８９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物７２ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
中間体６９
４−（３−（１−フェニルエトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２０７】
0006661749.tif 000208
ステップ１：２−（４−ニトロフェニル）−３−（１−フェニルエトキシ）ピラジン
【化２０８】
0006661749.tif 000209
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（３９２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（２０３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を１−フェニルエタノール（１５６μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１９６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６４ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．２８−６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， ５Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３２２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
ステップ２：４−（３−（１−フェニルエトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（９９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３１５ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１８９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１４１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６３ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．６７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４−７．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
中間体７０
４−（３−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２０９】
0006661749.tif 000210
ステップ１：２−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化２１０】
0006661749.tif 000211
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（２６１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（２０３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を２−クロロ−４−フルオロベンジルアルコール（１５２μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２６１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８−８．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３６０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
ステップ２：４−（３−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（１１６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３７０ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２４９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１２０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
中間体７１
（Ｒ）−４−（３−（１−フェニルエトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２１１】
0006661749.tif 000212
ステップ１：（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）−３−（１−フェニルエトキシ）ピラジン
【化２１２】
0006661749.tif 000213
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（３２６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（２０３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−フェニルエタノール（１０９μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２１１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６４ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３−７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， ５Ｈ）。
【０３３９】
ステップ２：（Ｒ）−４−（３−（１−フェニルエトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（１１８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３７４ｍｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２０４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１４２ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６４ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．５６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４−７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８９−７．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
中間体７２
（Ｓ）−４−（３−（１−フェニルエトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２１３】
0006661749.tif 000214
ステップ１：（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−３−（１−フェニルエトキシ）ピラジン
【化２１４】
0006661749.tif 000215
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（３２５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（２０３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−フェニルエタノール（１１４μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１３０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６６ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．２９−６．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， ５Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３２２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
ステップ２：（Ｓ）−４−（３−（１−フェニルエトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（６９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２２０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物８７ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６３ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２３−６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９−７．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
中間体７３
４−（３−（１−（２−シクロプロピルフェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２１５】
0006661749.tif 000216
ステップ１：２−（１−（２−シクロプロピルフェニル）エトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化２１６】
0006661749.tif 000217
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中で、フッ化セシウム（７７０ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を１−（２−シクロプロピルフェニル）エタノール（２７５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２６０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．５９−０．６３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３−０．７７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９−０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０９−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６−６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．００−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３−８．３７ （ｍ， ５Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３６２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
ステップ２：４−（３−（１−（２−シクロプロピルフェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１８ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（９２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２９６ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１４０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．６０−０．６４ （ｍ， １Ｈ）， ０．７４−０．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０−０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１１−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７２−６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
中間体７４
４−（３−（１−フェニルシクロプロポキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２１７】
0006661749.tif 000218
ステップ１：２−（４−ニトロフェニル）−３−（１−フェニルシクロプロポキシ）ピラジン
【化２１８】
0006661749.tif 000219
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（３８９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（１５１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を１−フェニルシクロプロパノール（１２９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物７６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３９−１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０−８．４１ （ｍ， ５Ｈ）。
【０３４５】
ステップ２：４−（３−（１−フェニルシクロプロポキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１１６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物６５ｍｇを得た。生成物をそのまま、特徴づけることなく、次のステップに入れた。
【０３４６】
中間体７５
（Ｒ）−４−（３−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２１９】
0006661749.tif 000220
ステップ１：（Ｒ）−２−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化２２０】
0006661749.tif 000221
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中でフッ化セシウム（５８０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（２０９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物３７４ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６６ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．５０−６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， ４Ｈ）。
【０３４７】
ステップ２：（Ｒ）−４−（３−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（２５ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（１７２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５５０ｍｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（３６６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物２３０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６４ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４５−６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０−７．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）。
【０３４８】
中間体７６
（Ｓ）−４−（３−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２２１】
0006661749.tif 000222
ステップ１：（Ｓ）−２−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化２２２】
0006661749.tif 000223
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（５８０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（２０９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物３９８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６６ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．５０−６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， ５Ｈ）。
【０３４９】
ステップ２：（Ｓ）−４−（３−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（１８５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５８９ｍｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（３９２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物２４６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６４ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４−６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９−７．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）。
【０３５０】
中間体７７
４−（３−（２−クロロフェノキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２２３】
0006661749.tif 000224
ステップ１：２−（２−クロロフェノキシ）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化２２４】
0006661749.tif 000225
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中で、炭酸セシウム（４１５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を２−クロロフェノール（１３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１５１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３４−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， ４Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）。
【０３５１】
ステップ２：４−（３−（２−クロロフェノキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１８ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（１２９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２４７ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物８９ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０−７．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
中間体７８
（Ｒ）−４−（３−（１−（２−クロロ−４−メチルフェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２２５】
0006661749.tif 000226
ステップ１：（Ｒ）−２−（１−（２−クロロ−４−メチルフェニル）エトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化２２６】
0006661749.tif 000227
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（３９２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（２０３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−メチルフェニル）エタノール（１４７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１６１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６４ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４６−６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４  （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， ５Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３７０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
ステップ２：（Ｒ）−４−（３−（１−（２−クロロ−４−メチルフェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１２ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２７２ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１８８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１４０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６１ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４１−６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７−７．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３４０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
中間体７９
４−（３−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２２７】
0006661749.tif 000228
ステップ１：３，５−ジメチル−４−（（（３−（４−ニトロフェニル）ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール
【化２２８】
0006661749.tif 000229
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（２１６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（１１２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１０９ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３２−８．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）。
【０３５５】
ステップ２：４−（３−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１２ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（５２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１６７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物５６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）。
【０３５６】
中間体８０
４−（３−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２２９】
0006661749.tif 000230
ステップ１：３，５−ジメチル−４−（２−（（３−（４−ニトロフェニル）ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）イソオキサゾール
【化２３０】
0006661749.tif 000231
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（３９２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（２０３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エタノール（１２１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１４９ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２８−８．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）。
【０３５７】
ステップ２：４−（３−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１２ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２２１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１２１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ），  ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
中間体８１
４−（３−（（２−クロロベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２３１】
0006661749.tif 000232
ステップ１：２−（（２−クロロベンジル）オキシ）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化２３２】
0006661749.tif 000233
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（３９２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（２０３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を２−クロロベンジルアルコール（１２３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１１０ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２８−８．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）。
【０３５９】
ステップ２：４−（３−（（２−クロロベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１２ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（４９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１５８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１０１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物７８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．５２ （ｓ， ４Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
中間体８２
４−（３−（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２３３】
0006661749.tif 000234
ステップ１：５−（２−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）エチル）−４−メチルチアゾール
【化２３４】
0006661749.tif 000235
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（６１２ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を使用して、２，３−ジクロロピラジン（２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エタノール（２３０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物３２６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９３−８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）。
【０３６１】
ステップ２：４−メチル−５−（２−（（３−（４−ニトロフェニル）ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）チアゾール
【化２３５】
0006661749.tif 000236
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、室温で、炭酸カリウム（２５９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン複合体（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を４−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（１８７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物９６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２６−８．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３４３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
ステップ３：４−（３−（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１８ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（７３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１４１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２中間体（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物５６ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
中間体８３
４−（３−（シクロヘキシルメトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２３６】
0006661749.tif 000237
ステップ１：２−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化２３７】
0006661749.tif 000238
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（３９２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（２０３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルメタノール（９９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１４１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０３−１．２８ （ｍ， ５Ｈ）， １．６８−１．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２５−８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３３−８．４１ （ｍ， ４Ｈ）。
【０３６４】
ステップ２：４−（３−（シクロヘキシルメトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（７０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２２５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１３２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１０３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．００−１．２４ （ｍ， ５Ｈ）， １．６８−１．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１５−３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８２ （Ｍ−Ｈ）−。
【０３６５】
中間体８４
４−（３−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２３８】
0006661749.tif 000239
ステップ１：２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化２３９】
0006661749.tif 000240
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（４１８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（１６２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を３−（ベンジルオキシ）アゼチジンヒドロクロリド（１５１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物２１７ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．５２−３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４−３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３−４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３６３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
ステップ２：４−（３−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１０ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（９７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３０８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物１６１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．３２−３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６−３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４−４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８−７．３２ （ｍ， ７Ｈ）， ７．９６ （ｓ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
中間体８５
２−（（３−（４−アミノフェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール
【化２４０】
0006661749.tif 000241
ステップ１：２−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール
【化２４１】
0006661749.tif 000242
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２，３−ジクロロピラジン（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）及び（±）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（１．０２ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の混合物を終夜還流させた。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で、続いて、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物５４８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．６０−３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６−３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６−５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２８−７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）。
【０３６８】
ステップ２：２−（（３−（４−アミノフェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、８０℃で、炭酸ナトリウム（２５５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン複合体（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（２１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１２７ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．３４−３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０−４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５６−５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）。
【０３６９】
中間体８６
（Ｒ）−４−（３−（１−（２，４−ジメチルフェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２４２】
0006661749.tif 000243
ステップ１：（Ｒ）−２−（１−（２，４−ジメチルフェニル）エトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン
【化２４３】
0006661749.tif 000244
中間体５１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中で、フッ化セシウム（３８６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を使用して、２−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）ピラジン（中間体１１のステップ１）（２０３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）エタノール（１２８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１２３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６０ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．３５−６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１−６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９−８．３６ （ｍ， ５Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３５０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
ステップ２：（Ｒ）−４−（３−（１−（２，４−ジメチルフェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体９のステップ４において記載した手順のとおりに、エタノール及び水の混合物（１２ｍＬ、５：１）中で、鉄粉（５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１８０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１中間体（１１７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を還元することによって、標題化合物を調製して、生成物７２ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５８ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３３−６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３−６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）。
【０３７１】
中間体８７
４−（３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アニリン
【化２４４】
0006661749.tif 000245
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化２４５】
0006661749.tif 000246
中間体７のステップ１において記載した手順のとおりに、ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中で、２，３−ジクロロピラジン（５００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（６２５ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物８８２ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ３．３９−３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７−３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）。
【０３７２】
ステップ２：２−クロロ−３−（ピペラジン−１−イル）ピラジン
【化２４６】
0006661749.tif 000247
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のステップ１中間体（８７０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を６時間にわたって、室温で撹拌した。５０％水酸化ナトリウム水溶液で、反応混合物を塩基性にし（ｐＨ１０）、水性混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去して、標題生成物３７８ｍｇを得た；ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １９９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
ステップ３：２−クロロ−３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン
【化２４７】
0006661749.tif 000248
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のステップ２中間体（３７８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、３−オキセタノン（２０５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及び触媒量の酢酸の混合物を２時間にわたって、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８０６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、終夜、室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で、続いて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物２７３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．５２−２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２−３．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６５−３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２５５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
ステップ４：４−（３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アニリン
中間体１のステップ１において記載した手順のとおりに、ＤＭＳＯ及び水の混合物（１２ｍＬ、３：１）中で、８０℃で、炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ３中間体（２５５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（２６３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１２３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２８−２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８−３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例】
【０３７５】
下記の方法に従って、実施例を調製した：
【０３７６】
方法Ａ
Ｎ−（４−（３−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド（実施例１）の調製
【化２４８】
0006661749.tif 000249
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の中間体１（９２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び中間体２（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を、続いて、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、１９４μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜、室温で撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物５３ｍｇを得た；Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８８ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５−２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９−７．４５ （ｍ， １０ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．３２ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
方法Ｂ
Ｎ−（４−（３−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド（実施例２）の調製
【化２４９】
0006661749.tif 000250
ステップ１：Ｎ−（４−（３−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−オキソプロピル）フェニル）アセトアミド
【化２５０】
0006661749.tif 000251
方法Ａにおいて記載した手順のとおりに、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２６９μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、６２４μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１（１３３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び中間体３（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１４３ｍｇを得た；ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４９２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
ステップ２：Ｎ−（４−（３−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド
メタノール（５．０ｍＬ）中のステップ１中間体（１３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ホウ水素化ナトリウム（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で、１時間にわたって撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物６４ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０７ （ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３９−７．４５ （ｍ， ７Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．３４ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４９４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
方法Ｃ
（Ｓ）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド（実施例５２）の調製
【化２５１】
0006661749.tif 000252
ステップ１：２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−オキソプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化２５２】
0006661749.tif 000253
方法Ａにおいて記載した手順のとおりに、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中で、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１１３μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、２６３μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用して、中間体３９（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び中間体３（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１０３ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８５ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４３−７．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２９ （ｓ， １Ｈ）。
【０３８０】
ステップ２：（Ｓ）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド（粗製）
【化２５３】
0006661749.tif 000254
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサボロリジン（トルエン中１Ｍ、０．４１ｍＬ）［参照：（ｉ）Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．  Ｊ；Ｈｅｌａｌ，Ｃ．  Ｊ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  １９９８，３７，１９８６  −２０１２  （ｉｉ）  Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．  Ｊ．；Ｂａｋｓｈｉ，Ｒ．  Ｋ．；Ｓｈｉｂａｔａ，Ｓ．    Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９８７，１０９  （１８），５５５１−５５５３］の撹拌溶液に、ボラン硫化ジメチル複合体（８６μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２０分間にわたって、同じ温度で撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のステップ１中間体（４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて、０℃で、反応混合物に滴下添加した。得られた混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物３７１ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８５ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３６−７．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋；キラルＨＰＬＣ純度：８４．８５％。
【０３８１】
ステップ３：（Ｓ）−（Ｓ）−１−（４−（２−（（４−（３−（２−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノアート
【化２５４】
0006661749.tif 000255
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のステップ２生成物（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（２３９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＯＰ（３５４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温に加温し、１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そうして得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物７３８ｍｇを得た；ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ７６９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
ステップ４：（Ｓ）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物中のステップ３中間体（９６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物３８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８５ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３９−７．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋；キラルＨＰＬＣ純度：９７．３４％。
【０３８３】
（Ｒ）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド（実施例５３）の調製
【化２５５】
0006661749.tif 000256
ステップ１：２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−オキソプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化２５６】
0006661749.tif 000257
方法Ａにおいて記載した手順のとおりに、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中で、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１１３μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中の５０％、２６３μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用して、中間体３９（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び中間体３（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応させることによって、標題化合物を調製して、生成物１０３ｍｇを固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８５ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４３−７．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２９ （ｓ， １Ｈ）。
【０３８４】
ステップ２：（Ｒ）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド（粗製）
【化２５７】
0006661749.tif 000258
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサボロリジン（トルエン中１Ｍ、０．３６ｍＬ）［参照：（ｉ）Ｃｏｒｅｙ， Ｅ． Ｊ； Ｈｅｌａｌ， Ｃ． Ｊ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． １９９８， ３７， １９８６ −２０１２ （ｉｉ） Ｃｏｒｅｙ， Ｅ． Ｊ．； Ｂａｋｓｈｉ， Ｒ． Ｋ．； Ｓｈｉｂａｔａ， Ｓ．  Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８７， １０９ （１８）， ５５５１−５５５３］の撹拌溶液に、ボラン硫化ジメチル複合体（７５μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２０分間にわたって同じ温度で撹拌した。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のステップ１中間体（３５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて０℃で、反応混合物に滴下添加した。得られた混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物３３８ｍｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８５ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３６−７．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋；キラルＨＰＬＣ純度：８４．８５％。
【０３８５】
ステップ３：（Ｓ）−（Ｒ）−１−（４−（２−（（４−（３−（２−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノアート
【化２５８】
0006661749.tif 000259
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のステップ２生成物（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＯＰ（１７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温に加温し、１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そうして得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物１０８ｍｇを得た；ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ７６９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
ステップ４：（Ｒ）−２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物中のステップ３中間体（１０５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物４８ｍｇを固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８４ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｑ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４０−７．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋；キラルＨＰＬＣ純度：９５．８６％。
【０３８７】
実施例３〜５１及び５４〜９９の化学名、構造、中間体番号、調製方法及び分析データを下記の表１において示す。
【表１】
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【０３８８】
薬理活性
バイオアッセイ
ＪＢＣ  ２０１１，２８６，２６：２２７０７−１０；及びＤｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ２００９，３７，１０：２０６９−７８において記載されているとおりに、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ｏｆ  Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡから入手可能）を使用して、本明細書に記載の化合物をＲＯＲガンマモジュレータ活性についてスクリーニングした。
【０３８９】
ＲＯＲガンマのためのＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ：
このアッセイは、ＲＯＲガンマへのアゴニストの結合が、リガンド結合性ドメイン内のへリックス１２の周囲で配座変化を引き起こして、共活性化因子ペプチドについて、より高い親和性をもたらすという原理に基づく。ＲＯＲガンマは構成的に活性であるので、このアッセイにおいて使用されるフルオレセイン−Ｄ２２共活性化因子ペプチドは、リガンドの非存在下で動員される。共活性化因子ペプチドの結合は、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの増大をもたらす一方で、アンタゴニストの結合は、共活性化因子ペプチドの動員を低下させて、化合物を含まない対照と比較してＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの低下をもたらす。このアッセイを、２ステップ手順、すなわち、化合物を用いるプレインキュベーションステップ、続く、抗ＧＳＴ標識テルビウム（Ｔｂ）及びアクセプターとしてのフルオレセイン標識フルオロフォアを添加しての検出ステップを使用して行った。
【０３９０】
試験化合物または基準化合物、例えば、Ｔ０９０１３１７（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させて、１０．０ｍＭストック溶液を調製し、所望の濃度に希釈した。反応物中でのＤＭＳＯの最終濃度は４％（ｖ／ｖ）であった。アッセイ混合物を、所望の濃度の化合物を含むか、または含まない、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ及び０．０１％ＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液中で、１０ｎＭのＧＳＴ標識ＲＯＲガンマリガンド結合性ドメイン（ＬＢＤ）を混合することによって調製した。反応物を２２℃で１時間にわたってインキュベートした。プレインキュベーションステップを、３００ｎＭフルオレセイン−Ｄ２２共活性化因子ペプチド及び１０ｎＭランタスクリーンＴｂ−抗ＧＳＴ抗体を含有する検出混合物を、反応混合物に添加することによって停止させた。５分間にわたって振盪した後に、反応物を１時間にわたって室温でさらにインキュベートし、キット指示書（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のとおりに４℃で、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｆ５００リーダーで読み取った。５２０／４９５のＴＲ−ＦＲＥＴ比に基づき、試験化合物の阻害を計算した。対照反応に対するパーセントとして、活性を計算した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、非線形回帰分析によって、用量反応曲線から計算した。
【０３９１】
上記アッセイ手順を使用して、調製した化合物を試験し、得られた結果を表１において示す。１．０μＭ及び１０．０μＭの濃度での阻害パーセンテージを表において、選択された実施例についてのＩＣ５０（ｎＭ）詳細と共に示す。化合物は、５００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが見出された。
【０３９２】
ＩＣ５０（ｎＭ）値を表１において記載するが、その際、「Ａ」は、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を指し；「Ｂ」は、５０．０１〜１００．０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を指し；「Ｃ」は、１００．０１超〜５００．０ｎＭのＩＣ５０値を指し、かつ「Ｄ」は、５００ｎＭ超のＩＣ５０値を指す。
【表２】
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