(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
全血中の溶血率を決定するため又はヘマトクリット値測定における溶血の影響を補正するための補正因子を決定するための方法であって、以下の方法工程：
前記全血に向けられる放射線を前記全血に照射することと、
第１の測定方法による第１の測定を用いるために、第１の方向からの入射放射線に関連する出現放射線を検出することと、
第２の測定方法による第２の測定を用いるために、第２の方向からの入射放射線に関連する出現放射線を検出することと、
前記第１の測定方法による前記第１の方向から出現する放射線の強度に基づいて第１のヘマトクリット値を決定することと、
第２の測定による前記第２の方向から出現する放射線の強度に基づいて第２のヘマトクリット値を決定することと
を使用する方法であり、
前記溶血率又は前記ヘマトクリット値測定における前記溶血の前記影響を補正するための前記補正因子が、前記第１及び第２の測定方法に従って決定された前記ヘマトクリット値についての値に基づいて確立されることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記溶血率又は前記ヘマトクリット値測定における前記溶血の前記影響を補正するための前記補正因子は、前記第１及び第２の測定方法により決定された前記ヘマトクリット値の差に基づいて決定されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶血率が、前記第１及び第２の測定方法により検出された前記ヘマトクリット値の差と前記溶血率との間の所定の直線的関係に基づいて決定されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の方向から出現する前記放射線は、前記全血中において散乱された散乱放射線であることを特徴とする請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の方向から出現する前記放射線は、前記全血に向けられる前記放射線の方向とは反対に向けられる後方散乱放射線であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の方向から出現する前記放射線は、前記全血を通過し、前記全血に向けられる前記放射線と同じ方向に向けられる透過放射線であることを特徴とする請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
全血中の溶血率を決定するため又はヘマトクリット値測定における溶血の影響を補正する補正因子を決定するための装置であり、
前記全血に向けられる放射線を前記全血に照射するための、並びに第１の測定方法による第１の測定を用いるために第１の方向からの入射放射線に関連して出現する放射線を検出するための、及び第２の測定方法による第２の測定を用いるために第２の方向からの入射放射線に関連して出現する放射線を検出するための送信器及び受信器ユニット（１４）と、
第１のヘマトクリット値が前記第１の測定方法による前記第１の方向から出現する放射線の強度に基づいて決定され、かつ第２のヘマトクリット値が前記第２の測定方法による前記第２の方向から出現する放射線の強度に基づいて決定されるように構成されている制御及び分析ユニット（１６）と、を備える装置であって、
前記制御及び分析ユニット（１６）は、前記溶血率又は前記ヘマトクリット値測定における前記溶血の前記影響を測定するための前記補正因子が、前記第１及び第２の測定方法により検出される前記ヘマトクリット値に基づいて確立されるように構成されていることを特徴とする装置。
【請求項８】
前記制御及び分析ユニット（１６）は、前記溶血率又は前記ヘマトクリット値測定における前記溶血の前記影響を補正するための前記補正因子が、前記第１及び第２の測定方法により検出される前記ヘマトクリット値の差に基づいて決定されるように構成されていることを特徴とする請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記制御及び分析ユニット（１６）は、前記溶血率が、前記第１及び第２の測定方法によって検出された前記ヘマトクリット値の差と前記溶血率との間の所定の直線的関係に基づいて決定されるように構成されていることを特徴とする請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記送信器及び受信器ユニット（１４）は、前記全血中で散乱された散乱放射線が前記第１の測定方法によって測定されるように構成されていることを特徴とする請求項７から９までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項１１】
前記送信器及び受信器ユニット（１４）は、後方散乱放射線が前記第１の測定方法によって測定され、かつ、その同じものが前記全血の方向に向けられる前記放射線の当該方向に対して反対に向けられるように構成されていることを特徴とする請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記送信器及び受信器ユニット（１４）は、前記全血を通過する透過放射線が前記第２の測定方法によって測定され、かつ、その同じものが前記全血に向けられる前記放射線の当該方向に向けられるように構成されていることを特徴とする請求項７から９までのいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
前記装置は、前記全血に対する透明ホースライン（６）のクランプ様受信のための容器（１３Ａ）を備えるユニット（１３）、又は前記全血に対する流路（１９）を含むカートリッジ（１８）を搭載するためのユニット（１３）を含むことを特徴とする請求項７から１２までのいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
前記送信器及び受信器ユニット（１４）は、
ホースライン（６）又は流路（１９）の長軸に対して垂直に走る軸の方向に放射線をカートリッジの前記ホースライン又は前記流路に照射するために、前記カートリッジの前記ホースライン（６）又は当該流路（１９）の一方の側に配置された送信器（Ｓ）と、
前記ホースライン又は前記流路の当該長軸に対して垂直に走る測定軸の方向で散乱放射線を受信するために前記送信器（Ｓ）と同じ側に配置され、かつ、間隔（ｘ）を観察する前記送信器の前記ホースライン又は前記流路の長軸方向に配置される第１の受信器（Ｒ）と、
前記ホースライン（６）又は前記流路（１９）に向けられる前記送信器（Ｓ）の前記放射線の軸上に位置する軸の方向で透過放射線を受信するために前記ホースライン（６）又は前記流路（１９）の他方の側に配置された第２の受信器（ＴＳ）と
を含むことを特徴とする請求項７から１３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１５】
前記送信器及び受信器（１４）は、
ホースライン（６）又は流路（１９）の長軸の方向に垂直に走る軸の方向で放射線をカートリッジの前記ホースライン又は前記流路に照射するために、前記カートリッジ（１８）の前記ホースライン（６）又は前記流路（１９）の一方の側に配置された第１の送信器（Ｓ１）と、
前記流路（１９）の前記ホースライン（６）の前記長軸に関して垂直に走る軸の方向で放射線を前記ホースライン又は前記流路に照射するために、前記ホースライン（６）又は前記流路（１９）の他方の側に配置された第２の送信器であって、そこにおいて前記第２の送信器（Ｓ２）の軸は、前記ホースライン（６）又は前記流路（１９）の当該長軸方向に配置され、前記第１の送信器の前記軸に対する間隔（ｘ）を観察する前記第２の送信器と、
前記第１の送信器（Ｓ１）からの後方散乱放射線及び前記第２の送信器（Ｓ２）からの透過放射線を受信するために、前記第２の送信器（Ｓ２）と同じ側に配置された受信器（ＴＳ、ＲＳ）であって、前記受信器（ＴＳ、ＲＳ）の前記軸は、前記第１の送信器（Ｓ１）の前記軸上に位置する前記受信器（ＴＳ、ＲＳ）とを含むことを特徴とする請求項７から１３までのいずれか一項に記載の装置。
【請求項１６】
前記放射線は、３８０ｎｍ〜７８０ｎｍの可視領域内の光であることを特徴とする請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記放射線は、３８０ｎｍ〜７８０ｎｍの可視領域内の光であることを特徴とする請求項７から１５までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項１８】
半透過膜（２）によって第１のチャンバー（３）及び第２のチャンバー（４）に分割された交換ユニット（１）に通じ、前記交換ユニット（１）の前記第１のチャンバー（３）から分岐する血液戻りライン（６）を含んでいる、血液供給ライン（５）を導く体外血液循環（Ｉ）を備える体外血液処理装置であって、前記体外血液処理装置は、請求項７から１５までのいずれか１項に記載の装置を含んでいることを特徴とする装置。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、溶血を検出するための、又はヘマトクリット値の測定における溶血の影響を補正するための補正因子を決定する方法及び装置に関する。本発明は、溶血を検出するための、及びヘマトクリット値の測定における溶血の影響を補正するための補正因子を決定するための装置、並びに溶血を検出のためのデバイスを備える体外血液処理装置に関する。
【０００２】
溶血は、体外血液処理の起こり得る合併症の一つである。溶血は、赤血球（ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ，ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ）に対する損傷として理解される。赤血球の損傷は、ヘモグロビンの一部を血漿中の遊離ヘモグロビンとして存在させ、ヘモグロビンの一部を血中に存在するハプトグロビンに解離させる。血漿中のヘモグロビンのどちらの形態も、用語血漿ヘモグロビン（ＰＨｂ）にまとめられる。
【０００３】
血漿中のヘモグロビン濃度が、遊離ハプトグロビン濃度を超えている場合、痛み、炎症、尿へのヘモグロビンの分泌を含む臨床症状が現れる。更なる症状としては、血圧及び脈拍の上昇、血栓症リスクの上昇、嚥下困難、並びに微量の血液痕を伴う嘔吐がある。溶血によってヘマトクリット値の程度が急激に減少した場合、臓器への酸素供給不足及び息切れが起きる。
【０００４】
赤血球が損傷されたとき、ヘモグロビン以外にも、電解質カリウムも細胞から漏出する。細胞外空間（血漿）中の過剰なカリウム濃度は、神経及び筋肉における通常の信号伝達を混乱させる。その結果のいくつかは、重度の心不整脈、筋肉麻痺、反射神経の減弱、及び通常の呼吸に比べて深い呼吸である。通常、カリウムは腎臓経路によって排出されるため、通常の腎機能を有する人よりも透析を受けている患者の方が溶血の影響が傾向的により深刻である。同様に、体外血液循環において赤血球の破壊する傾向を有する透析治療が行われているときに、溶血を検出することが特に重要である。赤血球の損傷の考えられ得る原因は、製造誤差、ねじれたチューブ、又は詰まったカニマーレ及びカテーテルによる体外血液循環内の狭窄である。
【０００５】
標準的な溶血検出方法は、赤血球が沈殿物を形成した遠心分離された血漿サンプルに関する光学的測定であり、血漿中への光の吸収は異なる波長として測定される。血漿中の遊離ヘモグロビンの割合は、測定値に基づいて実験的に確立された式を適用して決定される。
【０００６】
ＷＯ０３／１００４１６Ａ１は、保存血液ユニット用容器の両側に配置された送信及び受信デバイスを含む細胞外ヘモグロビン濃度を決定するための装置を開示している。送信器及び受信器ユニットは、血液を通過した透過放射線を測定する。
【０００７】
ＷＯ２００８／０００４３３Ａ１は、血液で満たされた体外血液循環の透明ホースライン内の血液成分の濃度を決定するための方法及び装置を開示している。チューブシステムのホースラインは、平行で、平坦な接触面の間に固定されることによって測定の間保持される。
【０００８】
交換可能ユニットは、複数の構成要素を備える血液処理デバイスとして知られている。また、これらのカートリッジは、その内部に構成された流路を有し、患者からの血流を輸送する。血液カートリッジは、例えば、ＷＯ２０１０／１２１８１９により知られている。
【０００９】
ヘマトクリット値を測定するために放射線の透過を検出することに基づいて行われる測定以外にも、当該技術分野において知られている他の方法が、血液中で散乱された放射線を検出することに基づいて行われている。散乱は、散乱中心との相互作用による放射線の屈折として理解され、散乱角度は、散乱粒子が屈折することによる角度として定義される。小さい散乱角度を有する散乱過程は、前方散乱と呼ばれる。９０°〜１８０°の散乱角度を有する散乱過程は後方散乱（反射）と呼ばれる。側方散乱過程において、散乱角度は９０°である。
【００１０】
本発明の基本的な目的は、持続的な溶血測定を可能にする全血中の溶血を捕捉するための非侵襲的な方法を記載することである。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、ヘマトクリット値の正確な決定に達することを可能にする、ヘマトクリット値の測定における溶血の影響を補正するための補正因子を決定するための非侵襲的な方法を提供することである。
【００１２】
さらに、本発明の他の目的は、非侵襲的で、溶血の持続的な検出のための、又はヘマトクリット値の測定のための補正因子を決定するための装置の提供を目指すことである。本発明の他の目的は、体外血液処理装置、特に溶血検出のためのデバイスを備える透析装置の提供を目指すことである。
【００１３】
本発明によれば、独立請求項の特徴により本目的が達成される。従属請求項に記載の主題項目は、本発明の好適な実施形態に関する。
【００１４】
本発明に従う方法及び装置は、ヘマトクリット値に到達するための二つの異なる光学的測定方法の実施に基づいており、溶血又は溶血の影響を補正するための補正因子は、ヘマトクリット値を確立するための二つの測定方法に基づいて決定される。二つの測定方法は、互いに短時間のうちに同時に実施され得る。
【００１５】
全血は、放射線、特に、好ましくは可視領域（３８０ｎｍから７８０ｎｍ）内にある波長の光が照射される。第１の測定方法は、第１の方向からの入射放射線に関連して現れる放射線を検出し、第２の測定方法は、第２の方向からの入射放射線に関連して現れる放射線を検出し、ここで第１の方向は第２の方向とは異なる。測定された放射線の強度は、ヘマトクリット値の関数である；ヘマトクリット値が上昇するにつれ、放射線の強度が低下する。
【００１６】
異なる測定方法を使用して確立され、検出されたヘマトクリット値は、血漿中のヘモグロビン濃度の上昇によって異なる強度で影響されることが分かった。本発明に従う方法及び本発明に従う装置の文脈において、溶血の決定は、第１の方法において上昇するヘモグロビン濃度が、測定されたヘマトクリット値の上昇又は低下のそれぞれをもたらし、及び第２の測定方法におけるヘマトクリット値の低下又は上昇のそれぞれに向かう事実に基づいている。
【００１７】
溶血率を決定する代わりに、本発明の方法及び装置は、溶血の影響を考慮することなく、既知のヘマトクリット値測定方法に、ヘマトクリット値の測定における溶血の影響を補正するために適用され得る補正因子を決定することも可能にする。典型的には、既知のヘマトクリット値測定方法において、血漿中の遊離ヘモグロビン濃度が上昇している及び／又は溶血率が上昇している状態では、測定の誤りが増加するだろう。補正因子は、測定値が上昇又は低下されることによる絶対量を意味する補正値としても理解される。
【００１８】
本発明の補正因子を決定するための装置は、実際のヘマトクリット値測定装置の構造アセンブリであり得る。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態において、溶血又は補正因子は、第１及び第２の測定方法によって確立されたヘマトクリット値の差に基づいて決定される。二つの測定されたヘマトクリット値間の差の増加に伴い、溶血が増加することが分かった。したがって、測定値の差は、溶血を反映するための指標である。さらに特に好ましい実施形態は、第１及び第２の測定方法によって決定されたヘマトクリット値の差と溶血率との間の所定の関係に基づいて溶血率を決定することを提供する。ヘマトクリット値の種々の差は、所定の溶血率をそれぞれ割り当てられ得る。実験的に確立された値の対は、メモリに保存され得る。しかしながら、また溶血率は、差と溶血率との間の関係を特定する所定の関数に基づいて計算され得る。
【００２０】
測定方法は、透過又は散乱放射線を検出する方法において互いに異なり得る。前方散乱、後方散乱（反射）、又は側方散乱が、散乱放射線として検出され得る。
【００２１】
血漿中の遊離ヘモグロビン濃度の上昇によって、透過測定を使用するとき、散乱測定が使用されるときと比べて小さなヘマトクリット値が測定されることを実験が示している。散乱型測定を使用するとき、測定されたヘマトクリット値と血漿中の遊離ヘモグロビンとの濃度の間に異なる依存関係が生じる。反射測定は、最も顕著な依存関係を示す。血漿中の遊離ヘモグロビンの濃度が上昇するとき、透過測定において測定されたヘマトクリット値は低下するが、血漿中のヘモグロビン濃度が上昇するとき、反射測定によって測定されたヘマトクリット値は上昇する。全ての測定方法について、測定されたヘマトクリット値と血漿ヘモグロビン濃度との間の直線関係を確立することが可能である。
【００２２】
本発明の特に好ましい実施形態は、第１の測定方法としての反射測定、及び第２の測定方法としての透過測定を備える。溶血は、反射及び透過測定において確認されたヘマトクリット値から確立された差に基づいて検出される。
【００２３】
本発明に従う装置は、特に透過及び反射放射線を測定する二つの測定方法のいずれかひとつに従って、全血に照射するため、及び全血から現れる又はそれにより反射された放射線を受信するための送信及び受信ユニットを含む。さらに、本発明の装置は、第１及び第２の測定方法に基づいて検出されたヘマトクリット値に基づいて溶血又は補正因子が決定されるように構成された演算及び分析ユニットを含む。演算及び分析ユニットは、好ましくは、データ処理ソフトウェアプログラムを実行するデータ処理ユニット（マイクロプロセッサー）である。
【００２４】
一つの好ましい実施形態において、本発明の装置は、固定作用によって体外血液循環のホースラインを受けるための容器を備えるユニットを含む。代替実施形態は、内部に血液が流れる流路を含むカートリッジを搭載するためのユニットを備える。
【００２５】
送信及び受信ユニットは、一つ又は複数の送信器、及び受信ユニットの一つの側面に配置された一つ又は複数の受信器を含む。第１の代替実施形態において、送信及び受信ユニットは、ただ一つの送信器及び二つの受信器を含み、一方、第２の代替実施形態においては、それは、二つの送信器及びただ一つの受信器を含む。第１の実施形態においては、一つの送信器からの放射線は、異なる方向から同時に両受信器により受信され得るが、第２の実施形態においては、二つの送信器は、ただ一つの受信器が異なる方向からの放射線を受信し得ることに対応するためにオン及び／又はオフに交互に切れ替えられる必要がある。しかし、送信及び受信ユニットは、二つの測定方法のどちらに対しても、一つの送信器及び一つの受信器をそれぞれ含むことが可能である。送信器及び受信器は内部にそれぞれ一つの又は複数のＬＥＤ及び／又は光ダイオードを備え得る。
【００２６】
本発明のデバイスは、体外血液処理装置、特に透析装置の個別の構造アセンブリ又は構成要素を構成し得る。本発明の装置が、血液処理装置の構成要素である場合、本発明の装置の演算及び分析ユニットは、血液処理装置の中央データ処理ユニットの構造要素ともなり得る。
【００２７】
体外循環内で物理的な損傷を赤血球が被ることによって、血液が体外循環を流れた後で患者に流入するときに損傷のレベルが最も高くなるために、本発明の装置は、体外血液処理装置の交換ユニットから患者へと通じる静脈血ライン内の溶血率を測定するために好適に使用される。しかしながら、動脈血ライン内での測定も同様に可能である。両測定を組み合わせることによって、体外血液循環の総合的なモニタリングが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
本発明の実施形態が、図に基づいて以下に詳細に説明される。
【００２９】
以下のように示される：
【図１】図１は、溶血を検出するためのデバイスを備える体外血液循環のための装置の表示であり、とても簡略化されかつ概略的な描写により表されている。
【図２Ａ】図２Ａは、散乱放射線を検出するための送信器及び受信器を備える溶血を検出するための装置の測定ユニットの部分図の表示であり、簡略化された描写により表されている。
【図２Ｂ】図２Ｂは、透過放射線を検出するための送信器及び受信器を備える測定ユニットの部分図の表示であり、簡略化された描写により示されている。
【図２Ｃ】図２Ｃは、散乱放射線を検出するための送信器及び受信器を備える測定ユニットの代替実施形態の部分図の表示であり、簡略化された描写により示されている。
【図３】図３は、異なる測定方法により放射線を測定するための送信及び受信ユニットに具体化された通りの原理を描写する表示である。
【図４】図４は、ヘマトクリット値の関数としての測定信号の強度の表示である。
【図５】図５ＡからＤは、異なる測定方法を使用して測定されたヘマトクリット値信号の表示である。
【図６】図６は、異なる測定方法によって確立された血漿中のヘモグロビン濃度からのヘマトクリット値の表示である。
【図７】図７は、反射及び透過測定によって確立された通りのヘマトクリット値の差及び溶血率の関数の表示である。
【図８】図８は、反射及び透過測定のための測定装置の第１の実施形態の表示である。
【図９】図９は、反射及び透過測定のための測定装置の第２の実施形態の表示である。
【００３０】
図１は、体外血液処理のための装置、特に透析装置を操作するための本発明の必須の構成要素のみを示し、とても簡略化された概略的な描写により示される。体外血液処理装置は、交換ユニット、例えば、半透過膜２によって血液チャンバ３及び透析流体チャンバ４に分割された透析器又はフィルター１を含む。動脈血供給ライン５は、患者から透析器１の血液チャンバへ通じており、一方、静脈血戻りライン６は、血液チャンバから分岐し、患者へ通じている。動脈血ライン５内に配置された血液ポンプ７は、体外血液循環１内へ血液を送り込む。
【００３１】
透析デバイスの透析装置流体システムIIは、図内では示唆されているにすぎない。それは、透析流体チャンバ４へと通じる透析流体供給ライン８と、透析装置１の透析流体チャンバ４から分岐する透析流体排出ライン９とを備えている。動脈及び静脈血ライン５、６は、電磁放射線、特に光に対して少なくとも部分的に透過性であるホースラインである。
【００３２】
さらに、血液処理装置は、個々の構成要素、例えば血液ポンプ７を制御する中央制御ユニット１０を含む。現在示される実施形態において、溶血を決定するための装置１１は、血液処理装置の一部としてとにかく存在している構成要素を利用することができるような構造要素である。
【００３３】
溶血又は補正因子を検出するための装置１１は、その内部に体外血液循環のホースライン、特に静脈血ライン６が取り付けられ得るユニット１３を備える測定ユニット１２を含む。測定ユニット１２は、内部及び外部の放射線をカップリングするための送信及び受信ユニット１４をさらに備える。
【００３４】
データライン１５は、測定ユニット１２を制御及び分析ユニット１６に接続させている。制御及び分析ユニット１６は、ライン１７を介して血液処理装置の中央制御ユニット１０とデータを交換し得る。
【００３５】
図２Ａは、簡略化された切断描写として示される測定ユニット１２の部分図を示す。測定ユニット１２は、内部にホースライン６が固定されている容器１３Ａを備えているユニット１３を含んでいる。容器１３Ａは、互いに対して直角に配置された４つの平らな接触表面を含み、対してホースラインはそこに置かれている。図２Ａは、送信器及び受信器ユニット１４の一つの送信器１４Ａ及び一つの受信器１４Ｂを描写するのみである。送信器１４Ａにより照射された放射線は、ホースラインを通過し、ホースライン６内を流れる血液内に入り、血液から現れる放射線は、ホースラインを横断し、受信器１４Ｂに連絡する。送信器及び受信器１４Ａ、１４Ｂの軸が直角に配置されているという事実により、受信器は散乱放射線を受信する。透過放射線の検出のために、送信器及び受信器１４Ａ、１４Ｃは、図２Ｂに描写されるように、共通する軸上に互いに対向して配置されている。
【００３６】
図２Ｃは、血液カートリッジ１８を意図する測定ユニット１２の代替実施形態を示し、そこにおいて、血液は、ホースラインの内側を流れるのではなく、血液流路１９内を流れ、それはカートリッジ内部に構成されている。流路１９を備える血液カートリッジ１８の一部は、透明材料により形成されている。測定ユニット１２は、例えば、一つの側面で開口しており、カートリッジ１８が固定され得る又はカートリッジに対して固定され得るユニット１３を含んでいる。測定ユニット１２及びカートリッジ１８は、したがって、分離ユニットを構成し、測定ユニット１２は、血液処理装置の構成要素であり、カートリッジ１８は交換され得る。
【００３７】
図３は、異なる測定方法によりヘマトクリット値を決定し得るように、複数の送信器及び受信器を備える送信器及び受信器ユニット１４を備える測定装置に具体化された原理の描写を示す。個々の測定方法は先行技術から知られているという事実のため、測定装置の作用原理のみを説明すべきである。
【００３８】
図３には示してないが、血液は、溶血を決定するためのデバイスのユニット１３内に固定される、ユニット１３内の透明ホースライン６内を流れている。透過測定のための測定装置は、互いに向かい合い共通の軸上のホースラインの両側に配置されている送信器Ｓ及び受信器を含む。透過放射線の検出のための受信器はＴＳとして表記されている。送信器Ｓ及び受信器ＴＳの軸は、ホースライン６の長軸に対して直角に延びる。軸の方向に伝搬し、ホースライン内を流れる血液に接触した送信器Ｓの光は、受信器ＴＳに受信される。受信器ＴＳは、光の強度に比例し、制御及び分析ユニット１６において分析される測定信号を供給する。ランバート―ビアーの法則は、ヘマトクリット値が制御及び分析ユニット１６において算出されることにより、入射光と出射光との強度の関係を説明する。
【００３９】
散乱放射線の検出（散乱光測定）のために、測定装置は３つの更なる受信器を含んでいる。後方散乱（反射）の検出のための受信器はＲＳとして示され、前方散乱を検出するための受信器はＶＳとして示され、側方散乱を検出するための受信器はＳＳとして示される。受信器ＲＳ及びＶＳは、透過測定のために送信器Ｓ及び受信器ＴＳに対して距離ｘで配置される。透過測定のための送信器Ｓ及び受信器ＴＳ、並びに後方散乱及び前方散乱の検出のための受信器ＲＳ及びＶＳは、ホースライン６の長軸が通りぬけて延びている平面内に配列される。逆散乱を検出するための受信器ＲＳ、前方散乱を検出するための受信器ＶＳ、及び側方散乱を検出するための受信器ＳＳは、前述の平面に対して垂直な平面内に配列されている。側方散乱の検出のためには、間隔ｘは０であってもよい。
【００４０】
送信器Ｓにより放たれる放射線、特に出現光の波長は、３８０ｎｍから７８０ｎｍまでの可視領域内ではないことが好ましい。送信器は、８０５ｎｍであるピーク波長の狭帯域ＬＥＤであることが好ましい。受信器はフォトダイオードである。
【００４１】
図４は、ｖｏｌ％でのヘマトクリット値Ｈｋｔの関数として、側方散乱に対する受信器ＳＳ（相対測定信号（ｘ＝０））の信号の強度の変化を示し、３０°の小散乱角及び１１０°の大散乱角のＬＥＤが使用される。ＬＥＤ（ＳＭＤ  ＬＥＤ）の測定信号は、３０°の分散角で実線として描写され、ＬＥＤ（広角ＬＥＤ（５ｍｍ））の測定信号は、１１０°の分散角で破線として描写されている。ヘマクリット値の上昇に伴って、小分散角のＬＥＤを使用すると、測定信号の変化は、大分散角を有するＬＥＤを使用するときよりも大きくなることが示される。結果として、感度を上昇させるためには、ＬＥＤの分散角度を小さくする必要がある。
【００４２】
図５Ａから５Ｄは、異なる測定方法［Ｃｏｕｎｔｓ］及びヘマトクリット値Ｈｋｔ［ｖｏｌ％］で測定された放射線の強度の依存関係を示しており、ヒトの血液についての測定値は実線で描写され、ウシの血液についてのそれらは破線で描写される。ヘマトクリット値が上昇するとき、放射線の強度が減少することが全ての測定方法について示された。
【００４３】
図５Ａは、側方散乱（Ｃｏｕｎｔｓ内での側方散乱）を検出するために提供する測定方法についての放射線の強度とヘマトクリット値との依存関係を示しており、間隔はｘ＝０である。図５Ｂは、ｘ＝５ｍｍの間隔での、側方散乱（Ｃｏｕｎｔｓ内での側方散乱）及びヘマトクリット値の依存関係を示す。図５Ｃは、透過測定（ｘ＝０ｍｍ）の強度の依存関係を示し、図５Ｄは、反射測定（ｘ＝５ｍｍ）によって測定されたときの散乱放射線ヘマトクリット値Ｈｋｔの強度の依存関係を示す。種々の依存関係が、異なる測定方法（側方散乱、透過、反射）に関するヘマトクリット値に関連する放射線強度に対して現れる。
【００４４】
異なる測定方法によって決定されたヘマトクリット値は、溶血による血漿中の遊離ヘモグロビンの濃度の関数である。異なる測定方法については異なる依存関係が現れる。しかしながら、ヘマトクリット値と遊離ヘモグロビン濃度との関係は常に直線的である。
【００４５】
ヘマトクリット値と血漿中の遊離ヘモグロビンの濃度との依存関係は、異なる測定方法について図６に示される。図６中のグラフは、以下のように言及される。  
ＲＦ:  基準値
ＳＳｘ＝０        側方散乱（ｘ＝０ｍｍ）
ＴＳｘ＝０        透過（ｘ＝０ｍｍ）
ＳＳｘ＝５        側方散乱（ｘ＝５ｍｍ）
Ｒｘ＝５  反射（ｘ＝５ｍｍ）
ｖｏｌ％でのヘマトクリット値Ｈｋｔは、ｙ軸上にプロットされる；血漿中の遊離ヘモグロビン濃度Ｋ（ｍｇ／ｄｌ）は、ｘ軸上にプロットされる。
【００４６】
反射測定の間、測定されたヘマトクリット値は、血漿中の遊離ヘモグロビンの濃度上昇に並行して上昇し、一方、側方散乱及び透過の測定の間、測定されたヘマトクリット値は、血漿ヘモグロビン濃度の上昇に並行して低下する。測定されたヘマトクリット値の最も顕著な低下は、透過測定において示され得る。散乱測定は、血漿中のヘモグロビン濃度の上昇に伴いヘマトクリット値を過大評価し、一方、透過測定では、ヘマトクリット値が過小評価されることが示される。反射測定は、溶血の増加に対して最も高い感度で反応する。
【００４７】
本実施形態において、ヘマトクリット値は二つの異なる測定方法によって決定される。第１の測定方法は反射測定を含み、第２の測定方法は透過測定を含む。これら二つの測定方法は、測定されたヘマトクリット値と血漿中の遊離ヘモグロビンの濃度との最大の依存関係を示す。
【００４８】
制御及び分析ユニット１６は、反射測定により測定されたヘマトクリット値ＨｋｔRFLと、透過測定によって測定されたヘマトクリット値ＨｋｔTRMとの差を算出し、そこにおいて溶血の存在及び溶血率の総計についての結果は、異なる二つの測定値に基づいて出される。溶血率の上昇が発生した結果は、この差の増加に基づく。
【００４９】
溶血率ＨＲは、ヘマトクリット値から独立している溶血決定のための特徴を伴わない概略値である。それはＨＲ＝（１００％−Ｈｋｔ）×ＰＨｂ／ＧＨｂから算出され、そこにおいてＰＨｂは血漿中ヘモグロビン濃度であり、ＧＨｂは全血中の総ヘモグロビン濃度である。
【００５０】
図７は、ヘマトクリット値についての測定値ＨｋｔRFL、ＨｋｔTRMの差ＨｋｔRFL−ＨｋｔTRMと、溶血率との間には概して直線関係が存在することを示す。測定値は、二つの実験において確立された。実線により示されるグラフは、３６ｖｏｌ％のヘマトクリット値の開始値に対する溶血率からの測定ヘマトクリット値の差の依存性を示し；破線により描かれるグラフは、４０ｖｏｌ％のヘマトクリット値の開始値を表す。両グラフは、直線に近似し得る。
【００５１】
差ＨｋｔＲＦＬ−ＨｋｔＴＲＭ及び関連する溶血率ＨＲについての個々の測定値は、制御及び分析ユニット１６のメモリ内に保存される。制御及び分析ユニット１６は、溶血率ＨＲのヘマトクリット値の間の検出された差に対してメモリ１６Ａを読み出す。例えば、８ｖｏｌ％の測定値の差は、１００の溶血率ＨＲとなる。しかしながら、測定されたヘマトクリット値の差の関数として溶血率の算出に使用されるヘマトクリット値と溶血率との差の依存関係を説明する方程式は、制御及び分析ユニット１６内に存在されることも可能である。
【００５２】
溶血率は、溶血検出のためのデバイス１１の表示ユニット１６Ｂに示される。デバイスは、所定の溶血率が超えられたときにアラームを出力するアラームユニット１６Ｃを含み得る。所定の溶血率が超えられたとき、血液処理装置の機械制御と連動し得るように、ライン１７を介して血液処理装置の中央制御ユニット１０によって受信される制御信号を生成することも可能である。
【００５３】
本発明の好ましい実施形態は、反射及び透過測定を利用するのみである。図８は、反射及び透過測定のための測定装置の第１の代替実施形態を示す。この実施形態は、図３に示される実施形態に対応し、そこにおいて前方及び側方散乱のための受信器ＶＳ及びＳＳは省略されている。したがって、対応する部品は、同一の参照符号により特定される。図８の測定装置は、両受信器ＴＳ及びＲＳが、反射及び／又は透過放射線を同時に測定することを可能にする。図９は、送信器Ｓ１及び反射測定にも使用される受信器ＴＳ、ＲＳを備える透過測定のための測定経路を含む代替実施形態を示す。第２の送信器Ｓ２は、処置される透過測定のため提供され、反射測定のために測定経路の間隔ｘを観察する。この測定装置は、同時ではなく２つの測定方法を使用する交互測定のみを可能にする。透過測定のために、制御及び分析ユニット１６は、透過測定のための送信器Ｓ１を起動させ、反射測定のための送信器Ｓ２を停止させ、一方で、送信器Ｓ１は反射測定のために停止され、送信器Ｓ２は反射測定のために起動される。両測定は、連続して速やかに実施される必要がある。
【００５４】
本発明の装置は、ヘマトクリット値及び酸素飽和から独立している全血中の溶血の非侵襲で、持続的な検出を可能にする。それは単純なハードウェアのセットアップ及び測定結果の簡単な分析により特徴付けられる。本発明に係る装置は、体外血液循環を備えるいかなる血液処理装置にも使用され得る。品質保証目的のために、本発明に係る装置を、貯蔵血液のユニット内の溶血を検出するためにも使用することができる。この目的を達成するために、受信ユニットは、貯蔵血液のユニット又は貯蔵血液のユニティ上のホースラインを収容するように構成され得る。
【００５５】
本発明の別の側面は、溶血の影響が考慮されていない慣習的な光学的ヘマトクリット値測定方法を使用するヘマトクリット値の測定のために補正因子が確立されるという事実である。
【００５６】
図６は、異なる測定方法［ＲＦＸ＝５、反射（ｘ＝５ｍｍ）、ＳＳＸ＝５、側方散乱（ｘ＝５ｍｍ）、ＳＳＸ＝０、側方散乱（ｘ＝０ｍｍ）、ＴＳＸ＝０、透過（ｘ＝０ｍｍ）］によって決定されるヘマトクリットＨｋｔ値と、３６％のヘマトクリット値の開始値に対する血漿中のヘモグロビン濃度ＰＨｂとの依存関係を示し、ここでは血漿中のヘモグロビン濃度ＰＨｂが低い。ヘマトクリット値測定の誤差は、血漿中の遊離ヘモグロビン濃度の上昇に並行して増加する。曲線Ｒは、基準測定から決定された、この一連の測定についての実際のヘマトクリット値を示す。
【００５７】
図６において３６％であるヘマトクリット値に対する開始値が、比較的広い範囲で変化する場合、曲線の傾きは同じままであることを示す。３６％以外の開始値に対する曲線は、３６％の開始値に対する曲線を新しい開始値と平行して移動させることによって容易に確立され得る。
【００５８】
したがって、ヘマトクリット値についての開始値の変化は、曲線が平行に移動されるだけの結果となる。結果として、反射及び透過測定を使用して得られる測定値ＨｋｔＲＦＬ−ＨｋｔＴＲＭ の差は、開始値とは実質的に独立している血漿中の遊離ヘモグロビン（Ｘ座標）を確立する。
【００５９】
図６は、基準曲線Ｒに対する、血漿中のヘモグロビン濃度ＰＨｂの依存関係を示す。しかしながら、患者の血液の容積測定については、基準曲線Ｒは、実際には、遊離ヘモグロビンから独立しており、それは、体積分率を有していない。図６に示されるＲ（ＰＨｂ）の依存関係は、示される曲線が溶血された全血がサンプルに加えられる実験室内実験に由来するというように説明され得る。この全血は、遊離ヘモグロビン及び血漿からなり、したがって、サンプル内のへマトクリット値の割合は、増加される血漿の割合によって全体的に変化する。しかしながら、また患者測定において曲線間の距離は変化しないままである。患者測定において形成されるであろう実際の曲線形状は、それゆえ、図６に示される曲線形状であり、そこにおいては全ての曲線は、基準曲線Ｒが水平な線を形成するように共通の左手の開始点の周囲を反時計回りに回転され、したがって、ＨｋｔはＰＨｂから独立している。しかしながら、これは補正値を決定するためには重要ではない。
【００６０】
図６中の実験的に確立された曲線の群は、好ましくは、ヘマトクリット値Ｈｋｔ、例えば、Ｈｋｔ＝３６％などの一つの開始値についてのみ、又は多くの数の開始値について、制御及び分析ユニット１６内に保存される。しかしながら、たとえ曲線の群がヘマトクリット値Ｈｋｔの一つの開始値についてのみ保存されたとしても、血漿ヘモグロビン濃度は測定値間の差のみに実質的に依存しているため、血漿中のヘモグロビン濃度ＰＨｂは、ヘマトクリット値の測定値Ｈｋｔ間の差から明確に導かれ得る。
【００６１】
４０％のヘマトクリット値Ｈｋｔは、反射測定（ＲＦＸ＝５）ＨｋｔＲＦＬを使用して測定され、２９．５％のヘマトクリット値Ｈｋｔは透過測定（ＴＳＸ＝０）を使用して測定されると想定される。２５００ｍｇ／ｄｌの血漿中のヘモグロビン濃度ＰＨｂが、両測定について形成される（図６）。ひいては、実際のヘマトクリット値（３１％）は、２５００ｍｇ／ｄｌの血漿中ヘモグロビン濃度についてヘマトクリット値Ｈｋｔが３１％である基準測定を使用して測定され得る。したがって、４０％及び２９．５％のヘマトクリット値に対する測定値は、反射測定（ＲＦＸ＝５）に対する曲線と基準測定（Ｒ）に対する曲線との距離、又は、透過測定（ＴＳＸ＝０）に対する曲線と基準測定（Ｒ）に対する曲線との距離に対応する９％及び−１．５％によって、それぞれ補正される必要がある。これらの補正因子は、血漿中のヘモグロビン濃度ＰＨｂに依存し、血漿中のヘモグロビン濃度ＰＨｂが減少するときに小さくなる。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
全血中の溶血を測定するため又はヘマトクリット値測定における前記溶血の影響を補正するための補正因子を決定するための方法であって、以下の方法工程：
前記全血に向けられる放射線を前記全血に照射することと、
第１の測定方法による第１の測定を用いるために、第１の方向からの入射放射線に関連する出現放射線を検出することと、
第２の測定方法による第２の測定を用いるために、第２の方向からの入射放射線に関連する出現放射線を検出することと、
前記第１の測定方法による前記第１の方向から出現する放射線の強度に基づいて第１のヘマトクリット値を決定することと、
第２の測定による前記第２の方向から出現する放射線の強度に基づいて第２のヘマトクリット値を決定することと
を使用する方法であり、
前記溶血又は前記ヘマトクリット値測定における前記溶血の前記影響を補正するための前記補正因子が、前記第１及び第２の測定方法に従って決定された前記ヘマトクリット値についての値に基づいて確立されることを特徴とする方法。
［２］
前記溶血又は前記ヘマトクリット値測定における前記溶血の前記影響を補正するための前記補正因子は、前記第１及び第２の測定方法により決定された前記ヘマトクリット値の差に基づいて決定されることを特徴とする［１］に記載の方法。
［３］
前記第１及び第２の測定方法により検出された前記ヘマトクリット値の差と前記溶血率との間の前記溶血率が所定の直線的関係に基づいて決定されることを特徴とする［２］に記載の方法。
［４］
前記第１の方向から出現する前記放射線は、前記全血中において散乱された散乱放射線であることを特徴とする［１］から［３］までのいずれか一つに記載の方法。
［５］
前記第１の方向から出現する前記放射線は、前記全血に向けられる前記放射線の方向とは反対に向けられる後方散乱であることを特徴とする［４］に記載の方法。
［６］
前記第２の方向から出現する前記放射線は、前記全血を通過し、前記全血に向けられる前記放射線と同じ方向に向けられる透過放射線であることを特徴とする［１］から［３］までのいずれか一つに記載の方法。
［７］
全血中の溶血を測定するため又はヘマトクリット値測定における前記溶血の影響を補正する補正因子を決定するための装置であり、
前記全血に向けられる放射線を前記全血に照射するための、並びに第１の測定方法による第１の測定を用いるために第１の方向からの入射放射線に関連して出現する放射線を検出するための、及び第２の測定方法による第２の測定を用いるために第２の方向からの入射放射線に関連して出現する放射線を検出するための送信及び受信ユニット（１４）と、
第１のヘマトクリット値が前記第１の測定方法による前記第１の方向から出現する放射線の強度に基づいて決定され、かつ第２のヘマトクリット値が前記第２の測定方法による前記第２の方向から出現する放射線の強度に基づいて決定されるように構成されている制御及び分析ユニット（１６）と、
を備える装置であって、
前記制御及び分析ユニット（１６）は、前記溶血又は前記ヘマトクリット値測定における前記溶血の前記影響を測定するための前記補正因子が、前記第１及び第２の測定方法により検出される前記ヘマトクリット値に基づいて確立されるように構成されていることを特徴とする装置。
［８］
前記制御及び分析ユニット（１６）は、前記溶血又は前記ヘマトクリット測定における前記溶血の前記影響を補正するための前記補正因子が、前記第１及び第２の測定方法により検出される前記ヘマトクリット値の差に基づいて決定されるように構成されていることを特徴とする［７］に記載の装置。
［９］
前記制御及び分析ユニット（１６）は、前記溶血率が、前記第１及び第２の測定方法によって検出された前記ヘマトクリット値の差と前記溶血との間の所定の直線的関係に基づいて決定されるように構成されていることを特徴とする［８］に記載の装置。
［１０］
前記送信器及び受信器ユニット（１４）は、前記全血中で散乱された散乱放射線が前記第１の測定方法によって測定されるように構成されていることを特徴とする［７］から［９］までのいずれか一つに記載の装置。
［１１］
前記送信器及び受信器ユニット（１４）は、後方散乱放射線が前記第１の測定方法によって測定され、かつ、その同じものが前記全血の方向に向けられる前記放射線の当該方向に対して反対に向けられるように構成されていることを特徴とする［１０］に記載の装置。
［１２］
前記送信器及び受信器ユニット（１４）は、前記全血を通過する透過放射線が前記第２の測定方法によって測定され、かつ、その同じものが前記全血に向けられる前記放射線の当該方向に向けられるように構成されていることを特徴とする［７］から［９］までのいずれか一つに記載の装置。
［１３］
前記装置は、前記全血に対する透明ホースライン（６）のクランプ様受信のための容器（１３Ａ）を備えるユニット（１３）、又は前記全血に対する流路（１９）を含むカートリッジ（１８）を搭載するためのユニット（１３）を含むことを特徴とする［７］から［１２］までのいずれか一つに記載の装置。
［１４］
前記送信器及び受信器ユニット（１４）は、
前記ホースライン（６）又は前記流路（１９）の長軸に対して垂直に走る軸の方向に放射線を前記カートリッジの前記ホースライン又は前記流路に照射するために、前記カートリッジの前記ホースライン（６）又は当該流路（１９）の一方の側に配置された送信器（Ｓ）と、
前記ホースライン又は前記流路の当該長軸に対して垂直に走る測定軸の方向で前記散乱放射線を受信するために前記送信器（Ｓ）と同じ側に配置され、かつ、間隔（ｘ）を観察する前記送信器の前記ホースライン又は前記流路の長手方向に配置される第１の受信器（Ｒ）と、
前記ホースライン（６）又は前記流路（１９）に向けられる前記送信器（Ｓ）の前記放射線の軸上に位置する軸の方向で前記透過放射線を受信するために前記ホースライン（６）又は前記流路（１９）の他方の側に配置された第２の受信器（ＴＳ）と
を含むことを特徴とする［７］から［１３］のいずれか一つに記載の装置。
［１５］
前記送信器及び受信器（１４）は、
前記ホースライン（６）又は前記流路（１９）の長軸の方向垂直に走る軸の方向で放射線を前記カートリッジの前記ホースライン又は前記流路に照射するために、前記カートリッジ（１８）の前記ホースライン（６）又は前記流路（１９）の一方の側に配置された第１の送信器（Ｓ１）と、
前記流路（１９）の前記ホースライン（６）の前記長軸に関して垂直に走る軸の方向で放射線を前記ホースライン又は前記流路に照射するために、前記ホースライン（６）又は前記流路（１９）の他方の側に配置された第２の送信器であって、そこにおいて前記第２の送信器（Ｓ２）の軸は、前記ホースライン（６）又は前記流路（１９）の当該長軸方向に配置され、前記第１の送信器の前記軸に対する間隔（ｘ）を観察するように前記第２の送信器と、
前記第１の送信器（Ｓ１）からの前記後方散乱放射線及び前記第２の送信器（Ｓ２）からの前記透過放射線を受信するために、前記第２の送信器（Ｓ２）と同じ側に配置された受信器（ＴＳ、ＲＳ）であって、前記受信器（ＴＳ、ＲＳ）の前記軸は、前記第１の送信器（Ｓ１）の前記軸上に位置する前記受信器（ＴＳ、ＲＳ）と
を含むことを特徴とする［７］から［１３］までのいずれか一つに記載の装置。
［１６］
前記放射線は、３８０ｎｍ〜７８０ｎｍの可視領域内の光であることを特徴とする［１］から［１５］までのいずれか一つに記載の方法及び／又は装置。
［１７］
半透過膜（２）によって第１のチャンバー（３）及び第２のチャンバー（４）に分割された交換ユニット（１）に通じ、前記交換ユニット（１）の前記第１のチャンバー（３）から分岐する血液戻りライン（６）を含んでいる、血液供給ライン（５）を導く体外血液循環（Ｉ）を備える体外血液処理装置であって、前記体外血液処理装置は、［１］から［１５］までのいずれか一つに記載の装置を含んでいることを特徴とする装置。
【図１】
0006728043.tif 000002
【図２Ａ】
0006728043.tif 000003
【図２Ｂ】
0006728043.tif 000004
【図２Ｃ】
0006728043.tif 000005
【図３】
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【図４】
0006728043.tif 000007
【図５】
0006728043.tif 000008
【図６】
0006728043.tif 000009
【図７】
0006728043.tif 000010
【図８】
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【図９】
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