【手続補正書】
【提出日】平成25年5月15日(2013.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の代謝性障害の治療、代謝性障害の症状の緩和、代謝性障害の進行の阻害、または代謝性障害の予防のための医薬組成物であって、治療的有効量の少なくとも１つの環境影響因子（ｅｎｖ影響因子）を含み、ここで環境影響因子が哺乳動物の疾患細胞において、正常化されたミトコンドリア酸化的リン酸化への細胞代謝エネルギーシフトを選択的に誘発する、医薬組成物。
【請求項２】
環境影響因子が哺乳動物の正常細胞において、ミトコンドリア酸化的リン酸化への細胞代謝エネルギーシフトを実質的に誘発しない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
哺乳動物がヒト（または非ヒト哺乳動物）である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
代謝性障害がコエンザイムＱ１０またはその代謝産物もしくはその類似体による治療に応答性または感受性である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
代謝性障害が、代謝性疾患の一因となるか、または原因となって代謝性疾患を引き起こす改変された遺伝子調節および／またはタンパク質−タンパク質相互作用を引き起こすミトコンドリア酸化的リン酸化機能の調節不全によって特徴付けられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
環境影響因子が：
（ａ）ベンゾキノンまたはベンゾキノン環の生合成を容易にする少なくとも１つの分子、ならびに
（ｂ）イソプレノイドユニットの合成および／またはイソプレノイドユニットのベンゾキノン環への結合を容易にする少なくとも１つの分子
を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ベンゾキノン環の生合成を容易にする前記少なくとも１つの分子が：Ｌ−フェニルアラニン、ＤＬ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン、ＤＬ−チロシン、Ｄ−チロシン、４−ヒドロキシ−フェニルピルベート、３−メトキシ−４−ヒドロキシマンデレート（バニリルマンデレートまたはＶＭＡ）、バニリン酸、ピリドキシン、またはパンテノールを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
イソプレノイドユニットの合成および／またはイソプレノイドユニットのベンゾキノン環への結合を容易にする前記少なくとも１つの分子が：フェニルアセテート、４−ヒドロキシベンゾエート、メバロン酸、アセチルグリシン、アセチルＣｏＡ、またはファルネシルを含む、請求項６または７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
環境影響因子が：
（ａ）Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン、および４−ヒドロキシフェニルピルベートの１つ以上；ならびに
（ｂ）４−ヒドロキシベンゾエート、フェニルアセテート、およびベンゾキノンの１つ以上；
を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
環境影響因子が：
（ａ）Ｂｃｌ−２発現を阻害するおよび／もしくはカスパーゼ−３発現を増進する；ならびに／または
（ｂ）細胞増殖を阻害する、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
環境影響因子が多次元細胞内分子（ＭＩＭ）である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＭＩＭが：アルファケトグルタレート／アルファケトグルタル酸、マレート／リンゴ酸、スクシネート／コハク酸、グルコサミン、アデノシン、アデノシン二リン酸、グルクロニド／グルクロン酸、ニコチン酸、ニコチン酸ジヌクレオチド、アラニン／フェニルアラニン、ピリドキシン、チアミン、またはフラビンアデニンジヌクレオチドから選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
環境影響因子がエピメタボリックシフター（エピシフター）である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
エピメタボリックシフターが：トランスアルドラーゼ、トランスケトラーゼ、スクシニルＣｏＡシンターゼ、ピルビン酸カルボキシラーゼ、またはリボフラビンから選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
エピメタボリックシフターがコエンザイムＱ１０である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
治療されているヒトの組織における環境影響因子の濃度が、健常または正常状態を表すヒト組織の対照標準の環境影響因子の濃度とは異なる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ヒトに投与された環境影響因子の形態がヒトにおける全身循環中で見出される優勢形態とは異なる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ヒトの代謝性障害を治療するのに十分な量の環境影響因子が、ミトコンドリア酸化的リン酸化を上方調節または下方調節する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ヒトの代謝性障害を治療するのに十分な量の環境影響因子が、グルコースの嫌気的使用および／またはラクテート生合成を調節する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
治療がｅｎｖ影響因子とＨＮＦ４アルファとの相互作用を介してなされる、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療がｅｎｖ影響因子とトランスアルドラーゼとの相互作用を介してなされる、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
代謝性障害が糖尿病、肥満、前糖尿病、メタボリックシンドロームおよび代謝性障害のいずれかの主要な要素からなる群より選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
代謝性障害が糖尿病であり、ｅｎｖ影響因子がベータ細胞機能、インスリン代謝、および／またはグルカゴン沈着に影響を及ぼす、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
代謝性障害が肥満であり、ｅｎｖ影響因子がミトコンドリアにおけるベータ細胞酸化、脂肪細胞サイズの低下、および／またはコルチゾールレベルの制御に影響を及ぼす、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
代謝性障害が心血管疾患であり、ｅｎｖ影響因子が中膜における平滑筋細胞増殖の低下、脂質過酸化、トロンボキサン−ａｘ２合成、ＴＮＦａ、ＩＬ−１Ｂ、血小板凝集、一酸化窒素（ＮＯ）産生の低下、プラーク沈着および／または正常化した血糖制御に影響を及ぼす、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記代謝性障害の主要な要素が空腹時血糖異常、耐糖能異常、腹囲増加、内臓脂肪量増加、空腹時血漿グルコースの増加、空腹時血漿トリグリセリドの増加、空腹時高密度リポタンパク質レベルの低下、血圧の上昇、インスリン抵抗性、高インスリン血症、心血管疾患、動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、脳血管疾患、うっ血性心不全、血漿ノルエピネフリンの上昇、心血管関連炎症因子の上昇、血管内皮機能障害を増強する血漿因子の上昇、高リポタンパク血症、動脈硬化症またはアテローム性動脈硬化症、過食症、高血糖症、高脂血症、および高血圧症（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）または高血圧症（ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、食後血漿トリグリセリドレベルまたは遊離脂肪酸レベルの上昇、細胞酸化ストレスまたはその血漿指標の上昇、循環過凝固状態の増加、肝臓脂肪症、肝臓脂肪症（ｈｅｔａｐｔｉｃ  ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）、腎不全および腎機能不全を含む腎疾患からなる群より選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
医薬組成物が追加の治療剤とともに投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
追加の治療剤が真性糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、抗高脂血剤、降圧剤または抗高血圧剤、抗肥満剤、利尿薬、化学治療剤、免疫治療剤および免疫抑制剤からなる群より選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
治療的有効量の少なくとも１つのｅｎｖ影響因子を含む、代謝性障害の治療を必要する哺乳動物の疾患細胞においてミトコンドリア酸化的リン酸化を選択的に増強するための医薬組成物であって、該ｅｎｖ影響因子は哺乳動物の前記疾患細胞にてミトコンドリア酸化的リン酸化を選択的に増強する、医薬組成物。
【請求項３０】
前記ｅｎｖ影響因子はさらに、正の倍率変化を有する表２〜４および表６〜２８および表６３〜６８に挙げられた分子からなる群より選択される１つ以上の遺伝子の発現を上方調節し；ならびに／または負の倍率変化を有する表２〜４および表６〜２８および表６３〜６８に挙げられた分子からなる群より選択される１つ以上の遺伝子の発現を下方調節する、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ｅｎｖ影響因子はさらに、ＨＮＦ４−アルファ、Ｂｃｌ−ｘｌ、Ｂｃｌ−ｘＳ、ＢＮＩＰ−２、Ｂｃｌ−２、Ｂｉｒｃ６、Ｂｃｌ−２−Ｌ１１、ＸＩＡＰ、２０  ＢＲＡＦ、Ｂａｘ、ｃ−Ｊｕｎ、Ｂｍｆ、ＰＵＭＡ、ｃＭｙｃ、トランスアルドラーゼ１、ＣＯＱ１、ＣＯＱ３、ＣＯＱ６、プレニルトランスフェラーゼ、４−ヒドロベンゾエート、好中球サイトゾル因子２、一酸化窒素シンターゼ２Ａ、スーパーオキシドディスムターゼ２、ＶＤＡＣ、Ｂａｘチャネル、ＡＮＴ、シトクロムｃ、複合体Ｉ、複合体ＩＩ、複合体ＩＩＩ、複合体ＩＶ、Ｆｏｘｏ３ａ、ＤＪ−１、ＩＤＨ−１、Ｃｐｔ１ＣおよびカムキナーゼＩＩからなる群より選択される１つ以上の遺伝子の発現を調節する、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
代謝性障害が糖尿病、肥満、前糖尿病、メタボリックシンドロームおよび代謝性障害のいずれかの主要な要素からなる群より選択される、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記代謝性障害の主要な要素が空腹時血糖異常、耐糖能異常、腹囲増加、内臓脂肪量増加、空腹時血漿グルコースの増加、空腹時血漿トリグリセリドの増加、空腹時高密度リポタンパク質レベルの低下、血圧の上昇、インスリン抵抗性、高インスリン血症、心血管疾患、動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、脳血管疾患、うっ血性心不全、血漿ノルエピネフリンの上昇、心血管関連炎症因子の上昇、血管内皮機能障害を増強する血漿因子の上昇、高リポタンパク血症、動脈硬化症またはアテローム性動脈硬化症、過食症、高血糖症、高脂血症、および高血圧症または高血圧症、食後血漿トリグリセリドレベルまたは遊離脂肪酸レベルの上昇、細胞酸化ストレスまたはその血漿指標の上昇、循環過凝固状態の増加、肝臓脂肪症、肝臓脂肪症、腎不全および腎機能不全を含む腎疾患からなる群より選択される、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
医薬組成物が、追加の治療剤とともに投与される、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
追加の治療剤が真性糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、抗高脂血剤、降圧剤または抗高血圧剤、抗肥満剤、利尿薬、化学治療剤、免疫治療剤および免疫抑制剤からなる群より選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
代謝性障害を治療するのに有効である薬剤を同定する方法であって：
（１）環境影響因子を選択することと；
（２）細胞の代謝状態をシフトさせることができる環境影響因子を同定することと；
（３）環境影響因子が代謝性障害を治療するのに有効か否かを判定して；
これにより代謝性障害を治療するのに有効である薬剤を同定することとを含む、方法。
【請求項３７】
環境影響因子がｍＲＮＡ発現、タンパク質発現、脂質または代謝産物濃度、生体エネルギー分子のレベル、細胞エネルギー特性、ミトコンドリア機能およびミトコンドリア数のいずれか１つ以上の変化を測定することによって、細胞の代謝状態をシフトさせることができるとして同定される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
代謝性障害の治療に有効な環境影響因子が患者のグルコースレベルまたは脂質レベルを低下させることができる、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の方法によって同定された薬剤を含む組成物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の組成物を含むキット。
【請求項４１】
請求項３９に記載の組成物の有効量を含む、患者のグルコースレベルを低下させるための医薬組成物。
【請求項４２】
請求項３９に記載の組成物の有効量を含む、患者の脂質レベルを低下させるための医薬組成物。
【請求項４３】
哺乳動物のコエンザイムＱ１０応答性障害の治療、コエンザイムＱ１０応答性障害の症状の緩和、コエンザイムＱ１０応答性障害の進行の阻害、またはコエンザイムＱ１０応答性障害の予防のための医薬組成物であって、治療的有効量の少なくとも１つの環境影響因子（ｅｎｖ影響因子）を含み、環境影響因子が哺乳動物の疾患細胞において、正常な生理学的条件下にて哺乳動物の正常細胞中で観察された解糖およびミトコンドリア酸化的リン酸化のレベルへの細胞代謝エネルギーシフトを選択的に誘発する、医薬組成物。
【請求項４４】
コエンザイムＱ１０応答性障害が代謝性障害である、請求項４３に記載の医薬組成物。