【手続補正書】
【提出日】平成25年6月14日(2013.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モノクローナル抗体又はその結合フラグメントであって、
（ａ）ヒトＶＥＧＦに特異的に結合し；
（ｂ）ヒトＶＥＧＦへの結合に関して、
ｉ．配列番号１のＶＨ配列及び配列番号２のＶＬ配列、又は
ｉｉ．配列番号９のＶＨ配列及び配列番号１０のＶＬ配列
を含む抗体と競合し；
（ｃ）配列番号３又は配列番号１１（ＣＤＲ−Ｈ１）、配列番号４（ＣＤＲ−Ｈ２）、配列番号５又は配列番号１２（ＣＤＲ−Ｈ３）、配列番号６（ＣＤＲ−Ｌ１）、配列番号７（ＣＤＲ−Ｌ２）、及び配列番号８（ＣＤＲ−Ｌ３）と比較して合計１０個までのアミノ酸置換を有する６個のＣＤＲを含み；
（ｄ）以下：
ｉ）ＣＤＲ−Ｈ２におけるＫ６４Ｓ；
ｉｉ）ＣＤＲ−Ｈ２におけるＫ６４Ｑ；
ｉｉｉ）ＣＤＲ−Ｈ２におけるＹ５３Ｆ及びＫ６４Ｑ；
ｉｖ）ＣＤＲ−Ｈ３におけるＨ９７Ｅ及びＹ９８Ｆ；
ｖ）ＣＤＲ−Ｈ１におけるＮ３１Ｆと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＨ９７Ｄと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＹ９９Ｄと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＳ１００ａＧ；
ｖｉ）ＣＤＲ−Ｈ１におけるＮ３１Ｆと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＨ９７Ｐと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＹ９９Ｄと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＳ１００ａＧ；
ｖｉｉ）ＣＤＲ−Ｈ１におけるＮ３１Ｆと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＨ９７Ｐと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＹ９９Ｅ；
ｖｉｉｉ）ＣＤＲ−Ｈ１におけるＮ３１Ｆと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＨ９７Ｅと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＹ９９Ｅ；
ｉｘ）ＣＤＲ−Ｈ１におけるＮ３１Ｆと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＨ９７Ｄと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＹ９９Ｅ；
ｘ）ＣＤＲ−Ｈ１におけるＮ３１Ｆと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＨ９７Ｅと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＹ９９Ｄと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＳ１００ａＧ；
ｘｉ）ＣＤＲ−Ｈ１におけるＮ３１Ｆと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＹ９９Ｄと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＳ１００ａＧ；
ｘｉｉ）ＣＤＲ−Ｈ１におけるＮ３１Ｆと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＨ９７Ｐと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＹ９９Ｄ；
ｘｉｉｉ）ＣＤＲ−Ｈ１におけるＮ３１Ｆと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＨ９７Ｄと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＳ１００ａＧ；
ｘｉｖ）ＣＤＲ−Ｈ１におけるＮ３１Ｆと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＳ１００ａＧ；及び
ｘｖ）ＣＤＲ−Ｈ１におけるＮ３１Ｆと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＨ９７Ｐと、ＣＤＲ−Ｈ３におけるＳ１００ａＧ
から選択される少なくとも１つのアミノ酸置換又はアミノ酸置換の組合せを有し；並びに
（ｅ）場合により、下記に示す表６、表７、表８、表９、表１０、表１１、表１２−１〜表１２−９、或いは表１３〜表１６の１以上から選択される１種以上の他の突然変異もしくは突然変異の組合せを有する
【表１】
2012530496.tif 000001
【表２】
2012530496.tif 000002
【表３】
2012530496.tif 000003
【表４】
2012530496.tif 000004
【表５】
2012530496.tif 000005
【表６】
2012530496.tif 000006
【表７−１】
2012530496.tif 000007
【表７−２】
2012530496.tif 000008
【表７−３】
2012530496.tif 000009
【表７−４】
2012530496.tif 000010
【表７−５】
2012530496.tif 000011
【表７−６】
2012530496.tif 000012
【表７−７】
2012530496.tif 000013
【表７−８】
2012530496.tif 000014
【表７−９】
2012530496.tif 000015
【表８】
2012530496.tif 000016
【表９】
2012530496.tif 000017
【表１０】
2012530496.tif 000018
【表１１】
2012530496.tif 000019
前記モノクローナル抗体又はその結合フラグメント。
【請求項２】
ｉ）からｘｖ）から選択される置換組合せ以外に、重鎖ＣＤＲが抗体ベバシズマブの重鎖ＣＤＲ配列又は抗体ラニビズマブの重鎖ＣＤＲ配列に比較して他の突然変異を含まない、請求項１に記載のモノクローナル抗体又はその結合フラグメント。
【請求項３】
ａ）６個のＣＤＲが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのＣＤＲ配列に比較して合計９カ所まで、８カ所まで、７カ所まで、６カ所まで、５カ所まで又は４カ所までのアミノ酸置換を有する；及び／又は
ｂ）任意の個別のＣＤＲが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブの対応するＣＤＲ配列に比較して２カ所以下の又は３カ所以下のアミノ酸置換を有する、
請求項１又は２に記載のモノクローナル抗体又はその結合フラグメント。
【請求項４】
夫々ヒトもしくはヒト化抗体、又はヒトもしくはヒト化抗体の抗ＶＥＧＦ結合フラグメントである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその結合フラグメント。
【請求項５】
ＩｇＧ、例えばＩｇＧ１又はＩｇＧ２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその結合フラグメント。
【請求項６】
ａ）ＡＤＣＣ活性を増加する１種以上の突然変異をＦｃ領域に含む；
ｂ）フコシル化されていない；及び／又は
ｃ）ＦｃγＲとの結合性を増加する又はＦｃＲｎとの結合性を増加するのいずれかである１種以上の突然変異をＦｃ領域に含む、
請求項１〜５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその結合フラグメント。
【請求項７】
ＡＤＣＣ活性を低下させる１種以上の突然変異をＦｃ領域に含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその結合フラグメント。
【請求項８】
（ａ）前記１種以上の突然変異以外に、配列番号１に対応するＶＨ配列及び配列番号２に対応するＶＬ配列を有する；
（ｂ）前記１種以上の突然変異以外に、配列番号９に対応する重鎖配列及び配列番号１０に対応する軽鎖配列を有する；
（ｃ）配列番号１に対応するＶＨ配列及び配列番号２に対応するＶＬ配列をもつ抗体の親和性の１．５から５０倍の、又は２から３０倍の親和性を有する；又は
（ｄ）配列番号９に対応する重鎖配列及び配列番号１０に対応する軽鎖配列をもつ抗体の親和性の１．５から５０倍の、又は２から３０倍の親和性を有し；
場合により、親和性がバイオセンサーにより分析されるＫＤの測定である、
請求項１〜７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその結合フラグメント。
【請求項９】
例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９８％の均一性まで精製されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその結合フラグメント。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその結合フラグメントを含む、抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその結合フラグメント、或いは請求項１０に記載の抗体−薬剤コンジュゲートと、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその結合フラグメントをコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
【請求項１３】
請求項１２に記載の核酸を含むベクター。
【請求項１４】
請求項１３に記載のベクターで形質転換された原核宿主細胞もしくは真核宿主細胞、或いは請求項１２に記載のヌクレオチド配列を発現するように遺伝子組換えされた真核宿主細胞であって、
場合により、遺伝子組換えされた真核宿主細胞が哺乳動物宿主細胞である、宿主細胞。
【請求項１５】
（ａ）請求項１４に記載の真核宿主細胞を培養すること；及び
（ｂ）モノクローナル抗体又はその結合フラグメントを回収すること
を含む、モノクローナル抗体又はその結合フラグメントの作製方法。
【請求項１６】
癌を治療するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその結合フラグメント、請求項１０に記載の抗体−薬剤コンジュゲート、又は請求項１１に記載の医薬組成物の使用であって、
場合により、癌が転移性結腸癌、転移性直腸癌、非扁平上皮型非小細胞肺癌又は転移性ＨＥＲ２陰性乳癌であり、さらに場合により癌が切除不能、局所進行、再発性又は転移性の非扁平上皮型非小細胞肺癌である、前記使用。
【請求項１７】
加齢黄斑変性又は免疫疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその結合フラグメント、請求項１０に記載の抗体−薬剤コンジュゲート、又は請求項１１に記載の医薬組成物の使用であって、
場合により、免疫疾患が関節リウマチ又はグレーブス病である、前記使用。