【手続補正書】
【提出日】平成25年9月3日(2013.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意の薬学的に許容される塩またはプロドラッグを包含する式Ｉによって表される化合物：
【化１】
2013503903.tif 000001
式Ｉ
［式中、
Ｘは、ＮＲ1、Ｏ、Ｓ（Ｏ）nからなる群から選択され；
ｎは、０であるか、または１から２の整数であり；
Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から選択され、ここで、Ｒ2およびＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニルおよびヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択されるか；あるいは、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、Ｎを含む５〜７員の複素環を形成していてよく；
ＲIは、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｓ（Ｏ）fＲ4、（ＣＲ5Ｒ6）dＣ（Ｏ）ＯＲ4、Ｓ（Ｏ）f（ＣＲ5Ｒ6）dＣ（Ｏ）ＯＲ4、（ＣＲ5Ｒ6）dＡｒ、ＮＲ4（ＣＲ5Ｒ6）dＡｒ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）dＡｒ、Ｓ（Ｏ）f（ＣＲ5Ｒ6）dＡｒ、（ＣＲ5Ｒ6）dＳ（Ｏ）fＲ4、ＮＲ4（ＣＲ5Ｒ6）dＳ（Ｏ）fＲ4、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）dＳ（Ｏ）fＲ4、Ｓ（Ｏ）f（ＣＲ5Ｒ6）eＳ（Ｏ）fＲ4、（ＣＲ5Ｒ6）dＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2、ＮＲ4（ＣＲ5Ｒ6）dＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）dＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2、Ｓ（Ｏ）f（ＣＲ5Ｒ6）eＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2、（ＣＲ5Ｒ6）dＯＲ4、Ｓ（Ｏ）f（ＣＲ5Ｒ6）dＯＲ4、（ＣＲ5Ｒ6）dＯＳＯ2Ｒ4、Ｓ（Ｏ）f（ＣＲ5Ｒ6）eＯＳＯ2Ｒ4、（ＣＲ5Ｒ6）dＰ（Ｏ）（ＯＲ4）2、Ｓ（Ｏ）f（ＣＲ5Ｒ6）eＰ（Ｏ）（ＯＲ4）2、ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ5Ｒ6）dＮ（Ｒ4）2、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ5Ｒ6）dＮ（Ｒ4）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ5Ｒ6、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）（ＣＲ5Ｒ6）dＮ（Ｒ4）2、（ＣＲ5Ｒ6）dＲ5、Ｓ（Ｏ）f（ＣＲ5Ｒ6）dＲ5、ＨＮＣ（Ｏ）Ｒ4、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、（ＣＲ5Ｒ6）dＮ（Ｒ4）2、Ｓ（Ｏ）f（ＣＲ5Ｒ6）dＮ（Ｒ4）2、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ4、（ＣＲ5Ｒ6）dＣ（Ｏ）（ＣＲ5Ｒ6）dＲ4、（ＣＲ5Ｒ6）dＣ（Ｏ）（ＣＲ5Ｒ6）dＯＲ4および（ＣＲ5Ｒ6）dＣ（Ｏ）（ＣＲ5Ｒ6）dＮ（Ｒ4）2からなる群から選択され、ここで、Ｒ4はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、（ＣＲ5Ｒ6）dおよびＮ（Ｒ4）2は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、５−フルオロピロリジン、ピペリジン、６−フルオロピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、２，６−ジメチルモルホリン、チオモルホリンを含む３〜７員の複素環式環を形成していてよく、かつ前記複素環式環は、３個までのＲ5で置換されていてもよく；Ｒ5およびＲ6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル、スルホネートからなる群から独立に選択され、かつＣＲ5Ｒ6は、５から６個の炭素を含む炭素環式または複素環式環を表していてよいか、または代わりに、（ＣＲ5Ｒ6）dおよび（ＣＲ5Ｒ6）eは、３〜７員の炭素環式または複素環式環を形成していてよく、その環は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキルおよびスルホネートのうちの３個までで置換されていてもよく；
ａは、０であるか、または１から３の整数であり；
ｄは、０であるか、または１から５の整数であり；
ｅは、１から４の整数であり；
ｆは、０であるか、または１から２の整数であり；
ＲIIは、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ2Ｒ3）アルコキシ、（ＮＲ2Ｒ3）アルケニル、（ＮＲ2Ｒ3）アルキル、（ＮＲ2Ｒ3）カルボニルアルケニルおよび（ＮＲ2Ｒ3）カルボニルアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ2およびＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニルおよびヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択されるか；あるいは、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、Ｎを含む５〜７員の複素環式環を形成していてよく；
ｂは、０または１から２の整数であり；
Ｙは、
（ａ）  −（ＣＨ2）ｇ−Ｏ−（ＣＨ2）ｈ−；
（ｂ）  −（ＣＨ2）ｇ−ＮＲ1−（ＣＨ2）ｈ−；
（ｃ）  −（ＣＨ2）ｇ−ＣＯ−（ＣＨ2）ｈ−；
（ｄ）  −（ＣＨ2）ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−（ＣＨ2）ｈ−；
（ｅ）  −（ＣＨ2）ｇ−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）ｈ−；
（ｆ）  −（ＣＨ2）ｇ−（ＣＨ2）ｈ−；
（ｇ）  −（ＣＨ2）ｇ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）ｈ−；
（ｈ）  −（ＣＨ2）ｇ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ2）ｈ−；および
（ｉ）  単結合
からなる群から選択され；
ここで、
ｇは、０であるか、または１から３の整数であり；
ｈは、０であるか、または１から３の整数であり；
Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ2およびＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニルおよびヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択されるか；あるいはＲ2およびＲ3は一緒になって、Ｎを含む５〜７員の複素環式環を形成していてよく；
Ｒ2は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニルおよびヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され；
環Ａは、
【化２】
2013503903.tif 000002
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）ナフチル；
（ｉｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５または６員の単環式ヘテロアリール基および
（ｉｖ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１〜６個のヘテロ原子を有する８から１０員の二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され；
ＲIIIは、Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分岐アルキル、Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分岐ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基を表してもよく；
Ｚは、
（１’）  （ＣＨ2）iＮ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）（ＣＨ2）j；
（２’）  （ＣＨ2）iＮ（Ｒ7）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ8）（ＣＨ2）j；
（３’）  （ＣＨ2）iＮ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）；
（４’）  Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）（ＣＨ2）j；
（５’）  （ＣＨ2）iＮ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）2；および
（６’）  Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）（ＣＨ2）j；
からなる群から選択され；
ここで、
ｉは、０または１であり；
ｊは、０または１であり；
Ｒ7およびＲ8は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され；
環Ｂは：
【化３】
2013503903.tif 000003
（ｉ’）フェニル；
（ｉｉ’）ナフチル；
（ｉｉｉ’）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員の単環式ヘテロアリール基；および
（ｉｖ’）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８から１０員の二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され；
ＲIVは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロおよび−ＮＲ9Ｒ10からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基を表してもよく；ここで、Ｒ9およびＲ10は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される］。
【請求項２】
Ｚが、（ＣＨ2）iＮ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）（ＣＨ2）j、（ＣＨ2）iＮ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）（ＣＨ2）jおよび（ＣＨ2）iＮ（Ｒ7）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ8）（ＣＨ2）jからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａおよび環Ｂが、
【化４】
2013503903.tif 000004
からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＲIが水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＲ5Ｒ6）dＣ（Ｏ）ＯＲ4、（ＣＲ5Ｒ6）dＡｒ、ＮＲ4（ＣＲ5Ｒ6）dＡｒ、（ＣＲ5Ｒ6）dＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2、ＮＲ4（ＣＲ5Ｒ6）dＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）dＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2、（ＣＲ5Ｒ6）dＯＲ4、ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ5Ｒ6）dＮ（Ｒ4）2、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ5Ｒ6）dＮ（Ｒ4）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ5Ｒ6、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）（ＣＲ5Ｒ6）dＮ（Ｒ4）2、（ＣＲ5Ｒ6）dＲ5、ＨＮＣ（Ｏ）Ｒ4、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、（ＣＲ5Ｒ6）dＮ（Ｒ4）2、Ｓ（Ｏ）f（ＣＲ5Ｒ6）dＮ（Ｒ4）2、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ4、（ＣＲ5Ｒ6）dＣ（Ｏ）（ＣＲ5Ｒ6）dＲ4、（ＣＲ5Ｒ6）dＣ（Ｏ）（ＣＲ5Ｒ6）dＯＲ4および（ＣＲ5Ｒ6）dＣ（Ｏ）（ＣＲ5Ｒ6）dＮ（Ｒ4）2からなる群から選択され、ここで、Ｒ4はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、（ＣＲ5Ｒ6）dおよびＮ（Ｒ4）2は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、５−フルオロピロリジン、ピペリジン、６−フルオロピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、２，６−ジメチルモルホリン、チオモルホリンを含む３〜７員の複素環式環を形成していてよく、ここで、前記複素環式環は、３個までのＲ5で置換されていてもよく；Ｒ5およびＲ6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル、スルホネートからなる群から独立に選択され、ＣＲ5Ｒ6は、５〜６個の炭素を含む炭素環式または複素環式環を表していてよいか、または代わりに、（ＣＲ5Ｒ6）dおよび（ＣＲ5Ｒ6）eは、３〜７員の炭素環式または複素環式環を形成していてよく、ここで、環は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキルおよびスルホネートのうちの３個までで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
【化５】
2013503903.tif 000005
2013503903.tif 000006
2013503903.tif 000007
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物を含む、チロシンキナーゼ阻害薬。
【請求項８】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を、そのための薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項９】
ヒトにおける結腸直腸癌、肺癌、血液癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、糖尿病性網膜症、黄斑変性、加齢性黄斑変性、未熟児網膜症、眼血管形成、網膜浮腫、網膜虚血、糖尿病性黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、分枝静脈閉塞、網膜前血管新生、レーザー誘発脈絡膜血管新生、角膜移植に随伴する血管新生、緑内障および眼腫瘍、関節炎、再狭窄、肝硬変、アテローム硬化症、乾癬、糖尿病、創傷治癒、炎症、神経変性疾患および免疫障害からなる群から選択される疾患または状態のいずれかを治療するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
錠剤、カプセル剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、局部注射剤、局所クリーム剤、ゲル剤および軟膏剤、点眼剤、眼用軟膏剤、眼用噴霧剤、眼科用懸濁液剤、眼用乳剤、硝子体中注射剤、テノン嚢下注射剤、眼用生浸食性インプラント剤および非生浸食性眼用インサート剤またはデポー剤を含む、請求項８又は９に記載の組成物。