【手続補正書】
【提出日】平成25年3月15日(2013.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2012524775.tif 000001
［式中、
Aは、-NH-R1又はR3-CO-NH-基を表し、R1は水素、ビオチン、又は随意に置換された直鎖若しくは分岐の(C1-18)アルキル鎖、又は、アミノ酸、例えばピログルタミン酸(Pyr)、Pro(P)、アルファ‐メチル-プロリン(αMe-P)、Val(V)、N-メチル-バリン(NMe-V)、アルファ-メチル-バリン(αMe-V)、Lys(ビオチン)、Lys(アルキル)、Lys (アセチル)など、を示し；R3は、直鎖若しくは分岐の(C1-18)アルキル鎖、(C1-6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキル基から選択され、それぞれの基はさらに好適な置換基で置換され；
「B」は、-COOR2、-CONHR2、又はCH2OR2を示し、R2は水素、又は、Val(V)、アルファ-メチル-バリン(αMe-V)、Lys(ビオチン)、Lys(アルキル)、Lys(アセチル)から選択される好適なアミノ酸を示し；Z1、Z3、及びZ12のそれぞれは、同一、又は異なっており、独立に、Ser(S)、アルファ-メチル-セリン(αMe-S)、Val(V)、アルファ-メチル-バリン(αMe-V)、Pro(P)、アルファ-メチル-プロリン(αMe-P)、Gly(G)、Ala(A)、α-アミノイソブチル酸(Aib)、1-アミノシクロプロパンカルボキシル酸(AC3C)、1-アミノシクロペンタンカルボキシル酸(AC5C)、1-アミノシクロヘキサンカルボキシル酸(AC6C)から選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表し；Z2は、Val(V)又はαMe-Val (αMe-V)を表し；Z4、Z6、及びZ10のそれぞれは、同一、又は異なっており、独立に、Glu(E)、ホモグルタミン酸(HoGlu)、2-アミノ-4-シアノブタン酸(Abu(CN))、Asp(D)、Asn(N)、Gln(Q)、Aibから選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表し；Z5、Z7、及びZ9のそれぞれは、同一、又は異なっており、独立に、Leu(L)、Ile(I)、Nle(ノルロイシン)、Nva(ノルバリン)、HoLeu(ホモロイシン)、Abu(CN)、His(H)、Phe(F)、アルファ-メチル-フェニルアラニン(-α-Me-Phe-)、アルファ-メチル-2-フルオロフェニルアラニン(-α-Me-2F-Phe-)、又はアルファ-メチル-2,6-ジフルオロフェニルアラニン(-α-Me-2,6-F-Phe-)、又は2-フルオロフェニルアラニン(-2F-Phe-)基から選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表し；
Z8は、Met、N-メチル-Met((NMe)M)、アルファ-メチル-Met(αMe-M)、アルファ-メチル-バリン(αMe-V)、Leu、Nle、N-メチル-Nle((NMe)Nle)、アルファ-メチル-ノルロイシン(αMe-Nle)、Nva、HoLeu、エチオニン(EtMet)、セレノメチオニン(SMet)、Valから選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表し；
Z11、及びZ13のそれぞれは、同一、又は異なっており、独立に、Aib、Pro(P)、αMe-Pro、リジン(K)、リジン-ビオチン(K(ビオチン))、リジン(ニトロ)；K(NO2)、アルギニン(R)、アルギニン(ニトロ)；(Arg(NO2))、ホモアルギニン(Har)、オルニチン(Orn)、オルニチン(ニトロ)；Orn(NO2)、シトルリン(Cit)、ホモシトルリン(HoCit)、Phe(F)、アルファ-メチル-フェニルアラニン(-α-Me-Phe-)、アルファ-メチル-2-フルオロフェニルアラニン(-α-Me-2F-Phe-)、又はアルファ-メチル-2,6-ジフルオロフェニルアラニン(-α-Me-2,6-F-Phe-)、又は2-フルオロフェニルアラニン(-2F-Phe-)から選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表し；
Z14は、2’-エチル-4’-メトキシ-ビフェニルアラニン(Bip(OMe))、α-メチル化Bip(OMe)[αMe-Bip(OMe)]、αMe-Trp、アルファ-メチル-フェニルアラニン(-α-Me-Phe-)、アルファ-メチル-2-フルオロフェニルアラニン(-α-Me-2F-Phe-)、アルファ-メチル-2,6-ジフルオロフェニルアラニン(-α-Me-2,6-F-Phe-)又は2-フルオロフェニルアラニン(-2F-Phe-)基から選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表し；
Z15は、存在する又は存在せず、Z15は、存在する場合、2-アミノ-5-フェニルペンタン酸(APPA)、又は2-アミノ-2-メチル-5-フェニルペンタン酸(α-Me-APPA)から選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表す］
の配列を有する単離された短鎖ペプチド、その互変異性体、又はその溶媒和物。
【請求項２】
「A」が、-NH-R1又はR3-CO-NH-基を表し、R1が水素、ビオチン、又はピログルタミン酸(Pyr)、Pro(P)、及びVal(V)から選択される好適なアミノ酸を表す、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
R3が、さらに置換されている直鎖若しくは分岐の(C1-18)アルキル鎖から選択される、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
「B」が、-COOR2、-CONHR2を表し、R2が水素、又はVal(V)、アルファ-メチル‐バリン(αMe-V)又はLys(ビオチン)から選択される好適なアミノ酸を表す、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
Z1、Z3、及びZ12のそれぞれが、同一、又は異なっており、独立に、Ala(A)、α-アミノイソブチル酸(Aib)、1-アミノシクロプロパンカルボキシル酸(AC3C)、1-アミノシクロペンタンカルボキシル酸(AC5C)、1-アミノシクロヘキサンカルボキシル酸(AC6C)から選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表す、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
Z2が、Val(V)を表す、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項７】
Z4、Z6、及びZ10のそれぞれが、同一、又は異なっており、独立に、Glu(E)、Gln(Q)、又はAibから選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表す、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項８】
Z5、Z7、及びZ9のそれぞれが、同一、又は異なっており、独立に、Leu(L)、Ile(I)、Nle、HoLeu(ホモロイシン)、His(H)、アルファ-メチル-2-フルオロフェニルアラニン(-α-Me-2F-Phe-)、又はアルファ-メチル-2,6-ジフルオロフェニルアラニン(-α-Me-2,6-F-Phe-)から選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表す、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項９】
Z8が、Met、アルファ-メチル-Met(αMe-M)、Nle、N-メチル-Nle((NMe)Nle)から選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表す、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項１０】
Z11、及びZ13のそれぞれが、同一、又は異なっており、独立に、Aib、αMe-Pro、リジン(K)、リジン-ビオチン(K(ビオチン))、K(NO2)、アルギニン(R)、Arg(NO2)、ホモアルギニン(Har)、オルニチン(Orn)、Orn(NO2)、シトルリン(Cit)、ホモシトルリン(HoCit)、アルファ-メチル-2-フルオロフェニルアラニン(-α-Me-2F-Phe-)、又はアルファ-メチル-2,6-ジフルオロフェニルアラニン(-α-Me-2,6-F-Phe-)から選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表す、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項１１】
Z14が、2’-エチル-4’-メトキシ-ビフェニルアラニン(Bip(OMe))、α-メチル化Bip(OMe)[αMe-Bip(OMe)]、アルファ-メチル-2-フルオロフェニルアラニン(-α-Me-2F-Phe-)、又はアルファ-メチル-2,6-ジフルオロフェニルアラニン(-α-Me-2,6-F-Phe-)から選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表す、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項１２】
Z15が、2-アミノ-5-フェニルペンタン酸(APPA)、又は2-アミノ-2-メチル-5-フェニルペンタン酸(α-Me-APPA)から選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表す、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項１３】
前記アリール基が、フェニル、ナフチル、インダニル、フルオレニル、又はビフェニル基から選択される、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項１４】
前記ヘテロアリール基が、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル基から選択される、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項１５】
前記置換基が、存在する場合、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロアルコキシ基から選択される、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項１６】
式(I)：
【化２】
2012524775.tif 000002
の化合物であって、
式中、
「A」は、-NH-R1又はR3-CO-NH-基を表し、R1は水素、ビオチン、又はピログルタミン酸(Pyr)、Pro(P)、Val(V)から選択される好適なアミノ酸を表し；R3は、随意に置換された直鎖若しくは分岐の(C1-18)アルキル鎖から選択され；「B」は、-COOR2、-CONHR2を表し、R2は請求項1で定義された通りであり；Z1、Z3、及びZ12のそれぞれは、同一、又は異なっており、独立に、Ala(A)、α-アミノ-イソブチル酸(Aib)、1-アミノシクロプロパンカルボキシル酸(AC3C)、1-アミノシクロペンタンカルボキシル酸(AC5C)、1-アミノシクロヘキサンカルボキシル酸(AC6C)から選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表し；Z2はVal(V)を表し；Z4、Z6、及びZ10のそれぞれは、同一、又は異なっており、独立に、Glu(E)、Gln(Q)、Aibから選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表し；Z5、Z7、及びZ9のそれぞれは、同一、又は異なっており、独立に、Leu(L)、Ile(I)、Nle、HoLeu(ホモロイシン)、His(H)、アルファ-メチル-2-フルオロフェニルアラニン(-α-Me-2F-Phe-)、アルファ-メチル-2,6-ジフルオロフェニルアラニン(-α-Me-2,6-F-Phe-)から選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表し；Z8は、Met、アルファ-メチル-Met(αMe-M)、Nle、N-メチル-Nle((NMe)Nle)から選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表し；Z11、及びZ13は、同一、又は異なっており、独立に、Aib、αMe-Pro、リジン(K)、リジン-ビオチン(K(ビオチン))、K(NO2)、アルギニン(R)、Arg(NO2)、ホモアルギニン(Har)、オルニチン(Orn)、Orn(NO2)、シトルリン(Cit)、ホモシトルリン(HoCit)、アルファ-メチル-2-フルオロフェニルアラニン(-α-Me-2F-Phe-)、アルファ-メチル-2,6-ジフルオロフェニルアラニン(-α-Me-2,6-F-Phe-)から選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表し；Z14は、2’-エチル-4’-メトキシ-ビフェニルアラニン(Bip(OMe))、α-メチル化Bip(OMe)[αMe-Bip(OMe)]、アルファ-メチル-2-フルオロフェニルアラニン(-α-Me-2F-Phe-)、アルファ-メチル-2,6-ジフルオロフェニルアラニン(-α-Me-2,6-F-Phe-)から選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表し；Z15は存在する際、2-アミノ-5-フェニルペンタン酸(APPA)、又は2-アミノ-2-メチル-5-フェニルペンタン酸(α-Me-APPA)から選択される天然に又は非天然に生じるアミノ酸を表す、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項１７】
以下：
【化３】
2012524775.tif 000003
【化４】
2012524775.tif 000004
【化５】
2012524775.tif 000005
【化６】
2012524775.tif 000006
【化７】
2012524775.tif 000007
【化８】
2012524775.tif 000008
【化９】
2012524775.tif 000009
【化１０】
2012524775.tif 000010
【化１１】
2012524775.tif 000011
【化１２】
2012524775.tif 000012
【化１３】
2012524775.tif 000013
【化１４】
2012524775.tif 000014
【化１５】
2012524775.tif 000015
【化１６】
2012524775.tif 000016
【化１７】
2012524775.tif 000017
【化１８】
2012524775.tif 000018
【化１９】
2012524775.tif 000019
【化２０】
2012524775.tif 000020
【化２１】
2012524775.tif 000021
【化２２】
2012524775.tif 000022
【化２３】
2012524775.tif 000023
【化２４】
2012524775.tif 000024
【化２５】
2012524775.tif 000025
【化２６】
2012524775.tif 000026
【化２７】
2012524775.tif 000027
【化２８】
2012524775.tif 000028
【化２９】
2012524775.tif 000029
【化３０】
2012524775.tif 000030
【化３１】
2012524775.tif 000031
【化３２】
2012524775.tif 000032
【化３３】
2012524775.tif 000033
【化３４】
2012524775.tif 000034
【化３５】
2012524775.tif 000035
【化３６】
2012524775.tif 000036
【化３７】
2012524775.tif 000037
【化３８】
2012524775.tif 000038
【化３９】
2012524775.tif 000039
【化４０】
2012524775.tif 000040
【化４１】
2012524775.tif 000041
【化４２】
2012524775.tif 000042
から選択される式(I)の化合物。
【請求項１８】
請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、及び好適な医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
骨粗鬆症の進行又は発病を治療又は遅延するのに有用な、PTH-1受容体のアゴニストとして作用する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
前記骨粗鬆症が、原発性骨粗鬆症、内分泌性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、又は遺伝的若しくは先天性型の骨粗鬆症である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
原発性骨粗鬆症、内分泌性骨粗鬆症、遺伝的及び先天性型の骨粗鬆症、固定化、慢性閉塞性肺疾患、又はリウマチ性疾患(関節リウマチ、脊椎炎)による骨粗鬆症、骨損失合併症につながる、骨髄炎、又は骨の感染病巣、により引き起こされる疾患を予防又は治療するための医薬組成物であって、有効で、毒性を示さない量の請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又は溶媒和物を含む、請求項19〜21のいずれか1項に記載したいずれかの病状を治療/減少させるための医薬。
【請求項２３】
請求項19〜21のいずれか1項に記載の疾患の治療のための医薬の製造における、請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。