【手続補正書】
【提出日】平成24年12月18日(2012.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ鎖、Ｂ鎖、及びジペプチド要素を含む、インスリン類縁体であって、
Ａ鎖は、Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）なる配列を含み、
Ｂ鎖は、Ｊ−Ｘ１４−Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）なる配列を含み、
ここで、配列番号３の配列、及び／又は、配列番号１４の配列は、それぞれ任意に、
天然インスリン配列の位置Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１７、Ａ１８から選ばれる位置における、１から３個のアミノ酸置換、及び、
天然インスリン配列の位置Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１７、Ｂ２０、Ｂ２２、Ｂ２３、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、及びＢ３０から選ばれる位置における、１から３個のアミノ酸置換を有してもよく、
ここで、Ｚ及びＪは、それぞれ独立に、Ｈか、又は、下記の一般構造式Ｉ：
【化１】
2012512901.tif 000001
を有するジペプチド要素であり；
Ｘ１４は、Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）なる配列のＮ−末端に「Ｊ」要素を接合する結合手であるか、又は、Ｘ１４は、ＦＶＮＱ（配列番号１１）、ＶＮＱ、ＮＱ、及びＱから成る群から選ばれる、１から４個のアミノ酸の配列であって、Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）なる配列のＮ−末端に「Ｊ」要素を接合する配列を表し；
Ｘ１は、トレオニン及びヒスチジンから成る群から選ばれ；
Ｘ２は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化２】
2012512901.tif 000002
上式において、ｍは、０〜３から選ばれる整数であり；
Ｘは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、及びＮＨＲ１０から成る群から選ばれ、
ここで、Ｒ１０は、Ｈであるか、又は、一般構造Ｉ：
【化３】
2012512901.tif 000003
含むジペプチドであり；
Ｘ３は、アスパラギン、グリシン、アラニン、トレオニン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ４は、ヒスチジン、トレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ７は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化４】
2012512901.tif 000004
上式において、ｍは０〜３から選ばれる整数であり、
Ｘ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、及びＯＣＨ３から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１１は、Ｈであるか、又は、下記の一般構造Ｉを含むジペプチドであり：
【化５】
2012512901.tif 000005
Ｘ８は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化６】
2012512901.tif 000006
上式において、ｍは０〜３から選ばれる整数であり、
Ｘ１３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、及びＯＣＨ３から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１２は、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチドであり：
【化７】
2012512901.tif 000007
Ｘ９は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ；
上式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗは、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し； 
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれるか、又は、Ｒ６及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し； 
Ｒ７は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ１３は、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２であり、
但し、Ｘ、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｊ、及びＺの内の少なくとも一つは、一般構造式Ｉのジペプチドを含むことを条件とする、
類縁体。
【請求項２】
Ｘ、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｊ、及びＺの内のひとつだけが、下記の一般構造式Ｉ：
【化８】
2012512901.tif 000008
のジペプチドであることを特徴とする、請求項１に記載のインスリン類縁体。
【請求項３】
前記Ａ鎖が、Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）なる配列を含み、
前記Ｂ鎖配列が、Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦ（配列番号４）なる配列を含み、ここで
Ｚは、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化９】
2012512901.tif 000009
Ｘ１は、トレオニン及びヒスチジンから成る群から選ばれ；
Ｘ２は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化１０】
2012512901.tif 000010
上式において、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、及びＯＣＨ３から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１０は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化１１】
2012512901.tif 000011
Ｘ３は、アスパラギン及びグリシンから成る群から選ばれ；
Ｘ４は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗは、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素及びＯＨから成る群から選ばれ、
ただし、ＸがＮＨＲ１０である場合、ＺはＨであり、
ＸがＯＨ、ＮＨ２、又はＯＣＨ３である場合、Ｚは
【化１２】
2012512901.tif 000012
であり、
Ｚが
【化１３】
2012512901.tif 000013
であり、且つ、Ｒ４及びＲ３が、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成する場合、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ以外であることを条件とする
ことを特徴とする、請求項１に記載のインスリン類縁体。
【請求項４】
下記（ａ）〜（ｃ）のいずれかであることを特徴とする、請求項１に記載のインスリン類縁体：
（ａ）
前記Ｂ鎖配列が、Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号１２）、又はＸ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ（配列番号１３）を含み、ここで：
Ｘ４は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；且つ、
Ｘ９は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれる；若しくは、
（ｂ）
Ｘ４が、ヒスチジンであり；
Ｘ５は、セリンであり；且つ、
Ｘ６は、ヒスチジンである；又は、
（ｃ）
上記（ａ）及び（ｂ）の組み合わせ。
【請求項５】
ＺがＨであり；
ＸはＮＨＲ１０であり；
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ５−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ２及びＲ６は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成し； 
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；且つ、
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する
ことを特徴とする、請求項４に記載のインスリン類縁体。
【請求項６】
下記（ａ）〜（ｃ）のいずれかであることを特徴とする、請求項５に記載のインスリン配列：
（ａ）Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ４がＨである；
（ｂ）Ｒ５がＮＨＲ６である；又は、
（ｃ）Ｒ３及びＲ４が、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する。
【請求項７】
下記（ａ）又は（ｂ）であることを特徴とする、請求項４に記載のインスリン類縁体：
（ａ）
ＺがＨであり；
ＸはＮＨＲ１０であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；且つ、
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する；又は、
（ｂ）
ＸがＯＨであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；且つ、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６アリール）Ｒ７から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する。
【請求項８】
前記Ｂ鎖配列が、配列Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＸ１０Ｘ１１（配列番号２０）を含み、ここで
ＺがＨであり；
Ｘは、ＮＨＲ１０であり；
Ｘ４は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ９は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ；
Ｘ１０は、アスパルテート−リシンジペプチド、リシン−プロリンジペプチド、又はプロリン−リシンジペプチドであり；
Ｘ１１は、トレオニン、アラニン、又は、トレオニン−アルギニン−アルギニントリペプチドであり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；且つ、
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する
ことを特徴とする、請求項７に記載のインスリン類縁体。
【請求項９】
下記（ａ）又は（ｂ）であることを特徴とする、請求項３に記載のインスリン類縁体：
（ａ）前記インスリン類縁体に結合される、親水性成分を含み、
任意に、前記親水性成分は、ポリエチレングリコールであってもよい；又は、
（ｂ）前記Ｂ鎖配列が、配列番号８又は配列番号９の配列を含み、
該Ｂ鎖のＮ−末端アミノ酸、配列番号８の位置２９におけるリシン、及び、配列番号９の位置２８におけるリシンから成る群から選ばれる位置において、前記インスリン類縁体に、親水性成分が結合され、
任意に、前記親水性成分は、ポリエチレングリコールであってもよい。
【請求項１０】
前記Ａ鎖は、ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）なる配列を含み；
前記Ｂ鎖は、Ｘ１４−Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）なる配列を含み；
ｍは１であり；
Ｘ１２はＯＨであり；
Ｘ１３はＨ又はＯＨであり；
ＸはＮＨＲ１０であり、ここで、Ｒ１１は、一般構造式Ｉのジペプチド要素であり；
Ｒ１３はＣＯＯＨであり；且つ、
Ｂ鎖のカルボキシ末端アミノ酸は、天然のアルファ炭素カルボキシル基の代わりにアミド（ＣＯＮＨ２）を有する
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載のインスリン類縁体。
【請求項１１】
下記（ａ）〜（ｆ）のいずれかであることを特徴とする、請求項１又は２に記載のインスリン類縁体：
（ａ）
Ｚが、下記の一般構造のジペプチド要素を含み：
【化１４】
2012512901.tif 000014
前記ジペプチド要素が、アシル化されているか、又はＰＥＧ化されている；
（ｂ）
Ｊが、下記の一般構造のジペプチド要素を含み：
【化１５】
2012512901.tif 000015
前記ジペプチド要素が、アシル化されているか、又はＰＥＧ化されている；
（ｃ）
Ｚ、Ｊ、及びＸ１３がそれぞれＨであり；
ＸはＯＨであり；
Ｘ１２はＮＨＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、下記の一般構造を含むジペプチド要素である；
【化１６】
2012512901.tif 000016
（ｄ）
Ｚ及びＸ１３はそれぞれＨであり；
Ｘ及びＸ１２はそれぞれＯＨであり；
Ｊは、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化１７】
2012512901.tif 000017
ただしさらに、Ｒ４及びＲ３が、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成する場合、Ｒ１及びＲ２は共にＨ以外であることを条件とする；
（ｅ）
Ｚ及びＪが共にＨであり；
Ｘ及びＸ１２がそれぞれＯＨであり；
Ｘ１３はＮＨＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、下記の一般構造を含むジペプチド要素である：
【化１８】
2012512901.tif 000018
又は、
（ｆ）
Ｚ及びＪがそれぞれＨであり；
ＸがＯＨであり；
前記Ｂ鎖配列が、配列Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＰＫＴ（配列番号１５）、又は、Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＫＰＴ（配列番号１６）を含み、ここで、
Ｘ９は、フェニルアラニン及びデスアミノフェニルアラニンから成る群から選ばれ；
Ｘ７は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化１９】
2012512901.tif 000019
上式において、Ｘ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、及びＮＨＲ１１から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１１は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化２０】
2012512901.tif 000020
Ｘ８は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化２１】
2012512901.tif 000021
上式において、Ｘ１３は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、及びＮＨＲ１２から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１２は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であるが：
【化２２】
2012512901.tif 000022
ただし、Ｘ１３がＨ、ＮＨ２、又はＯＣＨ３である場合、Ｘ１２はＮＨＲ１１であり、
Ｘ１３がＮＨＲ１２である場合、Ｘ１２はＯＨ、ＮＨ２、又はＯＣＨ３であることを条件とする。
【請求項１２】
下記（ａ）又は（ｂ）であることを特徴とする、請求項１１に記載のインスリン類縁体：
（ａ）前記ジペプチド要素が、１又は２本のポリエチレングリコール鎖によってＰＥＧ化され、ここで、それらのポリエチレングリコール鎖の合計分子量が、約２０，０００から約８０，０００ダルトンの範囲にある；又は、
（ｂ）前記ジペプチド要素が、１６から３０炭素原子を含むアシル基によってアシル化されている。
【請求項１３】
Ｘ１が、トレオニンであり；
Ｘ４は、ヒスチジンであり；
Ｘ５は、セリンであり；且つ、
Ｘ６は、ヒスチジンである
ことを特徴とする、請求項１１に記載のインスリン類縁体。
【請求項１４】
Ｘ３が、アスパラギン又はグリシンであることを特徴とする、請求項１３に記載のインスリン類縁体。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ５−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ２及びＲ６は、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成し； 
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する
ことを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のインスリン類縁体。
【請求項１６】
前記Ｂ鎖が、配列Ｊ−Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＸ１０Ｘ１１（配列番号５）なる配列を含むＢ鎖配列を含み、ここで、
Ｘ１は、ヒスチジン、及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ９は、フェニルアラニン、及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ；
Ｘ１０は、アスパルテート−リシンジペプチド、リシン−プロリンジペプチド、又はプロリン−リシンジペプチドであり；且つ、
Ｘ１１は、トレオニン、アラニン、又は、トレオニン−アルギニン−アルギニントリペプチドである
ことを特徴とする、請求項１に記載のインスリン類縁体。
【請求項１７】
前記Ｂ鎖が、配列Ｊ−Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＰＫＴ（配列番号１５）、又はＪ−Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＫＰＴ（配列番号１６）を含み、ここで、
Ｘ９は、フェニルアラニン、及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれる
ことを特徴とする、請求項１６に記載のインスリン類縁体。
【請求項１８】
下記（ａ）又は（ｂ）であることを特徴とする、請求項１７に記載のインスリン類縁体：
（ａ）前記Ｂ鎖のＮ−末端アミノ酸、配列番号１５の位置２９におけるリシン、及び、配列番号１６の位置２８におけるリシン、から成る群から選ばれる位置のアミノ酸に、親水性成分が結合されており、
任意に、前記親水性成分はポリエチレングリコールであってもよい：又は、
（ｂ）親水性成分又は封鎖性巨大分子が、下記の一般構造を含む前記ジペプチド要素のＲ２側鎖に共有結合され：
【化２３】
2012512901.tif 000023
上式において、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、又は（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２である。
【請求項１９】
式Ｂ０−Ｐ−Ａ０の単鎖化合物として形成された、請求項１に記載のインスリン類縁体であって：
式中、Ｂ０は、Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）なる配列、又は、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１７、Ｂ２０、Ｂ２２、Ｂ２３、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、及びＢ３０から選ばれる１から３個のアミノ酸修飾において配列番号１４とは異なる配列、を含むペプチドを表わし；
Ａ０は、ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）なる配列、又は、位置Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１２、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１７、Ａ１８から選ばれる、１から３個のアミノ酸修飾において配列番号３とは異なる配列、を含むペプチドを表わし；且つ、
Ｐは、約４から約１４アミノ酸のペプチドリンカーであり、ここで、
Ｚ及びＪは、独立に、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチドであり：
【化２４】
2012512901.tif 000024
Ｂは、結合手、Ｘ９ＶＮＱ（配列番号２１）、ＶＮＱ、ＮＱ、及び、Ｑから成る群から選ばれ；
Ｘ１は、トレオニン及びヒスチジンから成る群から選ばれ；
Ｘ２は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化２５】
2012512901.tif 000025
ここで、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ１０、及びＯＣＨ３から成る群から選ばれ；ここで、Ｒ１０は、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチドであり：
【化２６】
2012512901.tif 000026
Ｘ３は、アスパラギン、グリシン、及びアラニンから成る群から選ばれ；
Ｘ４は、ヒスチジン、トレオニン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ７は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化２７】
2012512901.tif 000027
ここで、Ｘ１２は、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＮＨＲ１１から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１１は、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化２８】
2012512901.tif 000028
Ｘ８は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化２９】
2012512901.tif 000029
ここで、Ｘ１３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＮＨＲ１２から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１２は、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化３０】
2012512901.tif 000030
Ｘ９は、フェニルアラニン、及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ；
上式において、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ５−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれ；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６はＨであるか、又は、Ｒ６及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれるが、ただし、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｊ、及びＺの内のただ一つだけが、下記の一般構造のジペプチド要素を含むことを条件とする：
【化３１】
2012512901.tif 000031
ことを特徴とする、インスリン類縁体。
【請求項２０】
下記（ａ）〜（ｄ）のいずれかであることを特徴とする、請求項１９に記載のインスリン類縁体：
（ａ）
前記ペプチドリンカーが、下記の配列：Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ（配列番号２２）、ＡＧＲＧＳＧＫ（配列番号３５）、ＡＧＬＧＳＧＫ（配列番号３６）、ＡＧＭＧＳＧＫ（配列番号３７）、ＡＳＷＧＳＧＫ（配列番号３８）、ＴＧＬＧＳＧＱ（配列番号３９）、ＴＧＬＧＲＧＫ（配列番号４０）、ＴＧＬＧＳＧＫ（配列番号４１）、ＨＧＬＹＳＧＫ（配列番号４２）、ＫＧＬＧＳＧＱ（配列番号４３）、ＶＧＬＭＳＧＫ（配列番号４４）、ＶＧＬＳＳＧＱ（配列番号４５）、ＶＧＬＹＳＧＫ（配列番号４６）、ＶＧＬＳＳＧＫ（配列番号４７）、ＶＧＭＳＳＧＫ（配列番号４８）、ＶＷＳＳＳＧＫ（配列番号４９）、ＶＧＳＳＳＧＫ（配列番号５０）、ＶＧＭＳＳＧＫ（配列番号５１）、ＴＧＬＧＳＧＲ（配列番号５２）、ＴＧＬＧＫＧＱ（配列番号５３）、ＫＧＬＳＳＧＱ（配列番号５４）、ＶＫＬＳＳＧＱ（配列番号５５）、ＶＧＬＫＳＧＱ（配列番号５６）、ＴＧＬＧＫＧＱ（配列番号５７）、ＶＧＬＳＫＧＱ（配列番号５８）を含む；
（ｂ）
前記Ｂ鎖が、配列Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号１２）、又はＸ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ（配列番号１３）を含み、ここで、
Ｘ４は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；且つ、
Ｘ９は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれる；若しくは、
（ｃ）
ＺがＨであり；
Ｘは、ＮＨＲ１０であり；
Ｘ４は、ヒスチジンであり；
Ｘ５は、セリンであり；
Ｘ６は、ヒスチジンであり；
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ５−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ２及びＲ６は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成し； 
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；且つ、
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する；又は、
（ｄ）
上記（ａ）、（ｂ）、若しくは（ｃ）の任意の組み合わせ。
【請求項２１】
Ａ９、Ａ１４、Ａ１５、Ｂ２２、Ｂ２８、又はＢ２９から選ばれる一つ以上の位置においてアシル化されていることを特徴とする、請求項４〜１４又は１６〜２０のいずれか１項に記載のインスリン類縁体。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載のインスリン類縁体を含む、二量体又は多量体。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載のインスリン類縁体、及び、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
高血糖症治療用の薬剤の製造における、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のインスリン類縁体、二量体若しくは多量体、又は医薬組成物の使用方法。
【請求項２５】
糖尿病を治療するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のインスリン類縁体、二量体若しくは多量体、又は医薬組成物の使用方法。