(57)【要約】      （修正有）【課題】光学純度の高い光学活性５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体を効率よく得ることが出来る工業的製造方法を提供する。【解決手段】特定の構造を有する光学活性フェニルアラニンアミド誘導体を光学分割剤として用いて、ラセミ５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体を有機溶媒中で光学分割することを特徴とする一般式（３）2008127308.tif 000011（Ｒ５はアルキル基等、＊のついている炭素原子は不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2008127308.tif 000008
(ここでＲ１は、ｉ）水素原子、ii）ハロゲン原子、iii）ニトロ基、iv）シアノ基、ｖ）炭素数１〜４のアルキル基、またはvi）炭素数1〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ii）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、iii）芳香環が無置換、または炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアラルキル基を示す。また＊のついている炭素原子は不斉中心であることを意味する)で表される光学活性フェニルアラニンアミド誘導体を光学分割剤として用いて、一般式（２）
【化２】
2008127308.tif 000009
（ここでＲ４は水素、炭素数１〜６のアルキル基、またはアラルキル基を示す。）で表されるラセミ５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体を有機溶媒中で光学分割することを特徴とする一般式（３）
【化３】
2008127308.tif 000010
（ここでＲ５は水素、炭素数１〜６のアルキル基、またはアラルキル基を示す。また＊のついている炭素原子は不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体の製造法。
【請求項２】
光学分割を行う系内の水分量をラセミ５−オキソピロリジン−３−カルボン酸に対して０．５〜６モル倍であることを特徴とする請求項１記載の光学活性５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体の製造法。
【請求項３】
有機溶媒が炭素数１〜４のアルコールであることを特徴とする請求項１または２記載の光学活性５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬またはその中間体として有用な光学活性５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体の製造法である。
【背景技術】
【０００２】
ラセミ５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体を合成する方法は多くの報告があり（特許文献１、２）、その誘導体を変換して様々な化合物が合成されている。しかしこの５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体は有用な中間体であるにもかかわらず、その光学活性体を簡便に製造する方法は極めて少なく、例えばラセミ５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体に酵素を作用させる不斉加水分解反応が知られているにすぎず（非特許文献１）、市販あるいは化学的に合成された光学分割剤を用いて光学分割を行った製造例は報告されていない。また、前記公知例においてはラセミ５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体を酵素により不斉加水分解して高い光学純度の光学活性体を分離しているが、その反応溶液は原料であるラセミ５−オキソピロリジン−３−カルボン酸の濃度が１．５重量％と非常に希薄であり、生産性が低く工業的生産を行うことは困難である。つまり通常酵素の活性は反応条件に大きく影響を受けるため、濃度を上げると活性が低下する。そのため、実用化が可能な濃度で反応を行うことは困難である。
【特許文献１】特開平０４―１１２８６８号公報
【特許文献２】特公平０７―０４５４９１号公報
【非特許文献１】テトラヘドロン・アシンメトリー．，１２，３２４１，（２００１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、高い光学純度の光学活性５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体を効率的に生産できる工業的製造法が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者等は課題解決に向けて鋭意検討した結果、本発明を完成させた。
【０００５】
すなわち、本発明は
「一般式（１）
【０００６】
【化１】
2008127308.tif 000002
【０００７】
(ここでＲ１は、ｉ）水素原子、ii）ハロゲン原子、iii）ニトロ基、iv）シアノ基、ｖ）炭素数１〜４のアルキル基、またはvi）炭素数1〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ii）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、iii)芳香環が無置換、または炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアラルキル基を示す。また＊のついている炭素原子は不斉中心であることを意味する)で表される光学活性フェニルアラニンアミド誘導体を光学分割剤として用いて、一般式（２）
【０００８】
【化２】
2008127308.tif 000003
【０００９】
（ここでＲ４は水素、炭素数１〜６のアルキル基、またはアラルキル基を示す。）で表されるラセミ５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体を有機溶媒中で光学分割することを特徴とする一般式（３）
【００１０】
【化３】
2008127308.tif 000004
【００１１】
（ここでＲ５は水素、炭素数１〜６のアルキル基、またはアラルキル基を示す。また＊のついている炭素原子は不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体の製造法」である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、光学純度の高い光学活性５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体を効率よく得ることが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明において出発原料として用いられるラセミ５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体とは一般式（４）または（５）
【００１４】
【化４】
2008127308.tif 000005
【００１５】
で表される化合物の混合物を意味する。ここでＲ４は水素、炭素数１〜６のアルキル基、アラルキル基を示すが、好ましくは水素、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数７〜１２のアラルキル基が挙げられ、なかでも炭素数７〜１２のアラルキル基が好ましく挙げられる。また、光学活性５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体とはいずれか一方が８０％以上過剰の光学活性体、すなわち光学純度が８０％ee.以上の混合物を意味する。５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体の具体例として、１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸、５−オキソピロリジン−３−カルボン酸、１−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸、１−フェニル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸、１−ｐ−クロロフェニル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸などが好ましく使用できるが１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸が特に好ましい。ここで、原料の５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体はいかなる方法で製造したものでも使用できるが、例えば下記反応式に従って製造することができる（特開平４−１１２８６８号公報参照）。
【００１６】
【化５】
2008127308.tif 000006
【００１７】
（ここでＲ４は水素、炭素数1〜６のアルキル基、またはアラルキル基を示す。）
すなわち、イタコン酸等のカルボン酸とベンジルアミン等のアミンを溶媒中加熱還流することでラセミ５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体を得ることができる。
本発明で使用する光学分割剤は、一般式（５）
【００１８】
【化６】
2008127308.tif 000007
【００１９】
(ここでＲ１は、ｉ）水素原子、ii）ハロゲン原子、iii）ニトロ基、iv）シアノ基、ｖ）炭素数１〜４のアルキル基、またはvi）炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ii）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、iii)芳香環が無置換、または炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアラルキル基を示す。また、＊のついている炭素原子は不斉中心であることを意味する) で表されるＤまたはＬ体の光学活性フェニルアラニンアミド誘導体であり、いずれか一方が９５％以上過剰の光学活性体、すなわち光学純度が９５％ee.以上であることが好ましく、より好ましくは９８％ee.以上である。また、Ｌ体を使用するか、Ｄ体を使用するかは、目的とする光学活性５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸誘導体の立体配座に応じて選択すればよい。例えば光学活性フェニルアラニンアミド、光学活性フェニルアラニンメチルアミド、光学活性フェニルアラニンジメチルアミド、光学活性フェニルアラニンエチルアミド、光学活性フェニルアラニンジエチルアミド、光学活性フェニルアラニンプロピルアミド、光学活性フェニルアラニンジプロピルアミド等のフェニルアラニンアルキルアミド類や、光学活性フェニルアラニンアニリド、光学活性フェニルアラニン−ｐ−クロロアニリド、光学活性フェニルアラニンベンジルアミド等が挙げられるが、好ましくは光学活性フェニルアラニンベンジルアミドである。
【００２０】
光学分割に使用する光学活性フェニルアラニンアミド誘導体の使用量は、５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体に対して０．４〜１．２モル倍が好ましく、さらに好ましくは０．５〜１．０モル倍である。
【００２１】
光学分割する際に使用する溶媒は基質と反応しない有機溶媒であることが必要であり、例えば、炭素数１〜８のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン等のエーテル類が使用できるが、好ましくは炭素数１〜４のアルコールである。添加する有機溶媒の使用量に特に制限はないが、ラセミ５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体の濃度が５〜３０重量％となるように調製することが好ましく、より好ましくは１０〜２５重量％である。
【００２２】
また、光学分割を行う際、系内に水を存在させることが好ましい。系内の水分量に特に制限はないが、得られるジアステレオマー塩結晶の品質、操作性を考慮すると、系内の水分量はラセミ５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体に対して０．１〜６モル倍が好ましく、より好ましくは０．５〜６モル倍である。
【００２３】
光学分割を行う温度は、ラセミ５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体、光学分割剤、有機溶媒の種類によって異なるが、通常は０℃から用いる有機溶媒の沸点以下の温度である。
【００２４】
光学分割の方法は、ラセミ５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体、光学分割剤、有機溶媒を仕込み、析出した塩を濾過する方法が採用できる。この場合一括仕込みする方法、原料のラセミ５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体と溶媒を仕込んだ後に撹拌しながら光学分割剤を入れる方法、逆に溶媒と光学分割剤を仕込んだ後に、撹拌しながら原料の５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体を仕込む方法等があるが特に限定されない。これらを仕込んだ後、昇温して溶解させるか、あるいはスラリー状態で十分に平衡に到達させてから徐々に降温して、析出結晶を濾過して単離する。母液の付着による影響が大きい場合や、特に高い光学純度の製品を生産する場合には、再度、溶媒を加えて溶解、あるいはスラリー洗浄し、析出結晶を濾過することで、容易に光学純度を高くすることができる。
【００２５】
得られた結晶から光学活性５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体を単離するのは常法に従って実施できる。例えば、結晶を水と塩酸の混合溶媒中に添加し、析出した結晶を濾過することによって光学活性５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体を得ることもできるし、一方、結晶を水と苛性ソーダと有機溶媒を用いて有機層側に光学分割剤、水層側に光学活性５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体を抽出し、その水層を分液したあと硫酸とトルエンなどの有機溶媒を用いて抽出して、有機層側に光学活性５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体を抽出し、濃縮することで単離することができる。
【００２６】
本発明の製造法によれば、光学活性５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体を高い光学純度で効率よく生産できるだけでなく、分割剤を回収・リサイクルすることができるので省資源的な製造法といえる。また回収した不要の光学異性体である光学活性５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体をラセミ化・再使用すれば、さらに省資源的な製造法となる。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。
【００２８】
ここでは、Ｌ−フェニルアラニンベンジルアミドを光学分割剤に用いてラセミ１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸から光学活性１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸を合成する方法について説明する。
【００２９】
＜分析法＞
（光学純度分析法）
実施例における光学活性１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸の光学純度は、以下の分析条件に従って高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。分析用サンプルの調製は、光学分割により得られたジアステレオマー塩結晶を１０％ＨＣｌ水溶液を用いて中和し、テトラヒドロフラン、塩化ナトリウムを添加して抽出、有機層を分液した後、濃縮し、１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸を移動相で希釈して行った。
カラム  ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＲＨ  ０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ（ダイセル化学（株））
移動層  ：ｐＨ２リン酸水溶液/アセトニトリル＝８４／１６（ｖ／ｖ）
流量    ：０．５ｍｌ／分
温度    ：４０℃
検出器  ：ＵＶ（２２０ｎｍ）
保持時間：Ｒ体：１５．２分、Ｓ体：１６．８分。
【００３０】
（化学純度分析法）
ラセミ１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸と光学活性１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸の化学純度は、以下の分析条件に従ってＨＰＬＣにより分析した。
カラム  ：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ−１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（資生堂）
移動層  ：５ｍＭ  ドデシル硫酸ナトリウム水溶液（リン酸でｐＨ２．５に調整）／アセトニトリル＝７０／３０（０minから３０min）→３６／６４（３０minから４０min）→７０／３０（４０minから４５min）→７０／３０（４５minから５５min）
流量    ：１．０ｍｌ／分
温度    ：４０℃
検出器  ：ＵＶ（２１０ｎｍ）
保持時間：３．０分。
【００３１】
なお、得られた光学活性１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸の絶対配置は、公知文献（テトラヘドロン・アシンメトリー．，１２，３２４１，（２００１））に従い決定した。例えば、光学活性１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸の旋光度が［α］Ｄ＝＋１５．５（Ｃ＝０．５、エタノール）である場合、絶対配置は（Ｓ）である。なお旋光度は旋光計を用いて測定した。
【００３２】
参考例  ラセミ１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸の合成
温度計、滴下ロート、ディーンスタークを装着した２Ｌ４口フラスコにイタコン酸１４０．５３ｇ（１．０８モル）とトルエン１００１．６８ｇ、およびベンジルアミン１１６．２ｇ（１．０８モル）を添加し撹拌しながら１０８℃まで昇温しその温度を保ちながら４時間撹拌した。反応終了後３０℃まで冷却しながら１２時間撹拌した。得られた結晶を固液分離し、トルエンでリンスした。減圧乾燥した結果、粉体状の白色結晶２２０．０３ｇ（化学純度９８％、収率９３％）を単離した。
【００３３】
以下の実験は、ラセミ１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸の結晶を原料に用いて実施した。
【００３４】
実施例１
撹拌器、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌ４口フラスコに、ラセミ１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸１０．０ｇ（４５．７ミリモル）とＬ−フェニルアラニンベンジルアミド１１．５ｇ（４５．７ミリモル）、および２−プロパノール１８．８ｇと水３．０ｇ（２．６モル倍）を加え、内温６５℃に加熱し１時間撹拌した。溶解液が均一系になったところで、６５℃から５０℃に冷却しあらかじめ用意してあった１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＬ−フェニルアラニンベンジルアミドの塩（光学純度６６．９％ee.）を少量接種し、そのまま２８℃まで冷却しながら撹拌した。１２時間撹拌し、生じたスラリーを桐山漏斗を用いて固液分離した。得られたwetケーク中の１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸は４．０２ｇ、光学純度９４．２％ee.であった。得られたwetケークのうち１０．３ｇを１００ｍｌ４口フラスコに入れ２−プロパノール９．１４ｇと水１．４８ｇ（２．６モル倍）を加えて、内温６５℃に加熱し撹拌した。溶解液が均一になったところで、６５℃から５０℃に冷却し、先ほど得られたwetケーク（光学純度９４．２％ee.）の一部を種として接種し２時間撹拌し、生じたスラリーを桐山漏斗を用いて固液分離し、wetケーク１１．６ｇであり、得られたケーク中の１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸は３．４９ｇであり、光学純度９８．８％ee.であった。
【００３５】
得られた、wetケークにトルエン２８ｇ、４８％苛性ソーダ水溶液１２．１ｇ、水２２ｇを加え撹拌した後ｐＨが12になったことを確認し分液操作を行った。得られた水層４２．５ｇを分取し、つづいてその水層に９５％硫酸７．５ｇとテトラヒドロフラン１６．５ｇを加えて撹拌した。二層分離した上層を分取して濃縮乾固した。濃縮した固形分にトルエン１０ｇを加えて共沸脱水を行い、得られた結晶にトルエン１０ｇを加えて６０℃で溶解し１時間撹拌した。２８℃まで冷却した後、５時間、２８℃で撹拌し、析出した結晶を濾過して（Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸３．０２ｇを得た。その光学純度９８．５％ee.であり収率は３０．１％（原料であるラセミ１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸に対する収率を指す）であった。
【００３６】
実施例２ 
撹拌器、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌ４口フラスコに、ラセミ１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸５．０１ｇ（２２．８５ミリモル）とＬ−フェニルアラニンベンジルアミド５．８０ｇ（２２．８１ミリモル）、および２−プロパノール３２．４８ｇと水０．２５ｇ（０．６モル倍）を加え、内温６５℃に加熱し１時間撹拌した。溶解液が均一系になったところで、６５℃から５０℃に冷却しあらかじめ用意してあった１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＬ−フェニルアラニンベンジルアミドの塩（光学純度６６．９％ee.）を少量接種し、そのまま２８℃まで冷却しながら撹拌した。１２時間撹拌し、生じたスラリーを桐山漏斗を用いて固液分離した。得られたケーク中の（Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸は２．６６ｇであり、収率５３．１％（原料であるラセミ１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸に対する収率を指す）、光学純度６９．３％ee.であった。
【００３７】
実施例３
撹拌器、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌ４口フラスコに、ラセミ１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸５．０５ｇ（２３．０３ミリモル）とＬ−フェニルアラニンベンジルアミド５．７９ｇ（２２．７７ミリモル）、および２−プロパノール３４．４２ｇと水０．４４ｇ（１．０モル倍）を加え、内温６５℃に加熱し１時間撹拌した。溶解液が均一系になったところで、６５℃から５０℃に冷却しあらかじめ用意してあった１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＬ−フェニルアラニンベンジルアミドの塩（光学純度６６．９％ee.）を少量接種し、そのまま２８℃まで冷却しながら撹拌した。１２時間撹拌し、生じたスラリーを桐山漏斗を用いて固液分離した。得られたケーク中の（Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸は２．３５ｇであり、収率４６．５％（原料であるラセミ１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸に対する収率を指す）、光学純度８０．２％ee.であった。
【００３８】
実施例４
撹拌器、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌ４口フラスコに、ラセミ１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸５．０８ｇ（２３．１７ミリモル）とＬ−フェニルアラニンベンジルアミド５．８０ｇ（２２．８１ミリモル）、および２−プロパノール３２．４２ｇと水０．５９ｇ（１．４モル倍）を加え、内温６５℃に加熱し１時間撹拌した。溶解液が均一系になったところで、６５℃から５０℃に冷却しあらかじめ用意してあった１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＬ−フェニルアラニンベンジルアミドの塩（光学純度６６．９％ee.）を少量接種し、そのまま２８℃まで冷却しながら撹拌した。１２時間撹拌し、生じたスラリーを桐山漏斗を用いて固液分離した。得られたケーク中の（Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸は２．３３ｇ、収率４５．９％（原料であるラセミ１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸に対する収率を指す）光学純度８４．１％ee.であった。
【００３９】
実施例５
撹拌器、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌ４口フラスコに、ラセミ１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸５．０８ｇ（２３．１７ミリモル）とＬ−フェニルアラニンベンジルアミド５．８０ｇ（２２．８１ミリモル）、および２−プロパノール３２．４３ｇと水０．７３ｇ(１．８モル倍)を加え、内温６５℃に加熱し１時間撹拌した。溶解液が均一系になったところで、６５℃から５０℃に冷却しあらかじめ用意してあった１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＬ−フェニルアラニンベンジルアミドの塩（光学純度６６．９％ee.）を少量接種し、そのまま２８℃まで冷却しながら撹拌した。１２時間撹拌し、生じたスラリーを桐山漏斗を用いて固液分離した。得られたケーク中の（Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸は２．０６ｇ  収率４０．６％（原料であるラセミ１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸に対する収率を指す）光学純度９４．７％ee.であった。
【００４０】
実施例６
撹拌器、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌ４口フラスコに、ラセミ１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸５．０２ｇ（２２．９０ミリモル）とＬ−フェニルアラニンベンジルアミド５．８０ｇ（２２．８１ミリモル）、および２−プロパノール３２．６５ｇと水１．５２ｇ（３．７モル倍）を加え、内温６５℃に加熱し１時間撹拌した。溶解液が均一系になったところで、６５℃から５０℃に冷却しあらかじめ用意してあった１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＬ−フェニルアラニンベンジルアミドの塩（光学純度６６．９％ee.）を少量接種し、そのまま２８℃まで冷却しながら撹拌した。１２時間撹拌し、生じたスラリーを桐山漏斗を用いて固液分離した。得られたケーク中の（Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸は２．０１ｇ、収率４０．０％（原料であるラセミ１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸に対する収率を指す）光学純度９７．７％ee.であった。  
【００４１】
実施例７
撹拌器、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌ４口フラスコに、ラセミ１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸１５．７ｇ（７１．８ミリモル）とＬ−フェニルアラニンベンジルアミド１７．８４ｇ（７０．３７ミリモル）、および２−プロパノール９６．９７ｇを加え、内温６５℃に加熱し１時間撹拌した。溶解液が均一系になったところで、６５℃から５０℃に冷却しあらかじめ用意してあった１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＬ−フェニルアラニンベンジルアミドの塩（光学純度６６．９％ee.）を少量接種し、そのまま２８℃まで冷却しながら撹拌した。１２時間撹拌し、生じたスラリーを桐山漏斗を用いて固液分離した。得られたケーク中の（Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸は７．５６ｇ収率４８．１％（原料であるラセミ１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸に対する収率を指す）光学純度は２９．０％ee.であった。