【手続補正書】
【提出日】平成25年9月3日(2013.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013504543.tif 000001
〔式中、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＨであるか；または
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＮであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子と一体となって１〜３個の酸素原子、０〜３個の窒素原子および０〜２個の硫黄原子を有する３〜１２員の単環または二環の、飽和または部分的に飽和の、ヘテロシクリルを形成し；該ヘテロシクリルは場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１ｃは水素またはＣ１−７アルキルであるか；または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって１〜３個の酸素原子、０〜３個の窒素原子および０〜２個の硫黄原子を有する６〜１２員の二環の、飽和または部分的に飽和の、ヘテロシクリルを形成し；該ヘテロシクリルは、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ１ａは分枝鎖Ｃ３−８アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１ｂは水素またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ１ｃは水素またはＣ１−７アルキルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２であり；
Ａ５−Ｒ２はＮ−Ｒ２、ＮＣ(Ｈ)Ｒ２Ｒ３、ＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−７アルキルまたはヒドロキシであり；
Ｒ２は１〜３個の窒素原子、０〜３個の酸素原子および０〜３個の硫黄原子を有する３〜１２員の単環または二環の、飽和または部分的に飽和のヘテロシクリルであり；
該ヘテロシクリルは、場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；カルボキシ；アミノ；ニトロ；ＳＯ２Ｒ４；ＣＯＲ５；Ｃ１−７アルキル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−７アルキルハロ；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；ピペラジニルＣ１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ２はＯＨ；ＳＨ；Ｃ１−７アルコキシ；Ｃ１−７アルキルチオ；場合により１個のＳＯ２Ｒ４基またはＮＨＲ４基で置換されていてよいＣ１−７アルキル；ＮＨＲ５；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ５；ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ５；ＳＯ２Ｒ４；ＮＨＳＯ２Ｒ５；ＮＨＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４；場合によりメチル、ＣＨ２ＯＨまたはＣ(Ｏ)ＯＲ７で置換されていてよいイミダゾリル；場合により１個のメチルで置換されていてよいテトラゾリル；またはオキサゾリル(oxazoly)であるか；または
Ｒ２およびＲ３は
【化２】
2013504543.tif 000002
基と一体となって５,７−ジオキサ−スピロ[３.４]オクタニル、５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタニルまたは５−オキサ−８−アザ−スピロ[３.５]ノナニルを形成し、その各々は場合により：ハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は水素またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ５は水素；Ｃ１−７アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルキル；ハロ；場合により１個または２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル；場合により１個のＣ１−３アルキルで置換されていてよいピペラジニル(piperazinly)；テトラヒドロピラニル；場合により１個のメチルまたはシアノで置換されていてよいピリジニルである。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
式Ｉ−１
【化３】
2013504543.tif 000003
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それらが結合している原子と一体となって、１〜３個の酸素原子を含む３〜１２員の単環、飽和ヘテロシクリルを形成し、
該ヘテロシクリルは場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１ｃが水素であるか；または
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって二環式ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは次の基から選択され：
【化４】
2013504543.tif 000004
該ヘテロシクリルは印を付した炭素原子を介して分子に結合しており、
該ヘテロシクリルは、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ１ａが分枝鎖Ｃ３−８アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ１ｂが水素であり、
Ｒ１ｃは水素である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それらが結合している原子と一体となって、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいテトラヒドロフリルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルを形成し；
Ｒ１ｃが水素であるか；または
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタニル、７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたはｄ９−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルを形成するか；または
Ｒ１ａが分枝鎖Ｃ３−８アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ１ｂは水素であり；
Ｒ１ｃは水素である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ５−Ｒ２がＣＨＲ２またはＣＨ−ＣＨ２−Ｒ２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
ｍおよびｎが２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
ｍおよびｎが１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択され、場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；カルボキシ；アミノ；ニトロ；ＳＯ２Ｒ４；ＣＯＲ５；Ｃ１−７アルキル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−７アルキルハロ；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；ピペラジニルＣ１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい、
請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択され、場合によりＣ１−３アルキル；フルオロ；ヒドロキシ；オキソ；カルボキシ；Ｃ１−３アルコキシカルボニル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−３アルキルハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル；ピペラジニルＣ１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルスルホニル；およびメチルカルボキシからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が次の基からなる群から選択される：
【化５】
2013504543.tif 000005
〔式中、印を付した原子はＡ５に結合する。〕
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ５−Ｒ２がＣＲ２Ｒ３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉ−７
【化６】
2013504543.tif 000006
〔式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子と一体となって、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいテトラヒドロフラニル環を形成し；
Ｒ１ｃは水素またはＣ１−７アルキルであるか；または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって、７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたはｄ９−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルを形成し、これらは場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノＣ１−７アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ａ５−Ｒ２はＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−７アルキルまたはヒドロキシであり；
Ｒ２は、場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；カルボキシ；アミノ；ニトロ；ＳＯ２Ｒ４；ＣＯＲ５；Ｃ１−７アルキル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−７アルキルハロ；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；ピペラジニル(piperazinly)Ｃ１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいピペラジニル、チオモルホリニルまたは２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタニルであるか；または
Ｒ２はＯＨであるか；または
Ｒ２およびＲ３は
【化７】
2013504543.tif 000007
基と一体となって場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタニルを形成し；
Ｒ４は水素またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ５は水素；Ｃ１−７アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルキルハロ；場合により１個または２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル；場合により１個のＣ１−３アルキルで置換されていてよいピペラジニル(piperazinly)；テトラヒドロピラニル；または場合により１個のメチルまたはシアノで置換されていてよいピリジニルである。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
ｃｉｓ−７−{３−[(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]シクロブチル}−５−{３−[(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ]フェニル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
７−[３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
ｄ２−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
ｄ９−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；または
７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；またはその塩。
【請求項１５】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
(Ｒ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
(Ｓ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；または
(Ｒ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；またはその塩。
【請求項１６】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
１−{４−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−{３−(Ｓ)−１−(テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン；
７−[ｃｉｓ−３−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
３−[３−(メチル−ピペラジン−１−イル)−シクロブチル]−１−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−８−イルアミン；または
１−[ｃｉｓ−４−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン；またはその塩。
【請求項１７】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−カルバミン酸メチルエステルまたはその塩。
【請求項１８】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
(ｅｎｄｏ)−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−オキソ−２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
５−[ｃｉｓ−３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；または
５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；またはその塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の治療有効量および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物および抗増殖剤を含む、組合せ剤。
【請求項２１】
医薬として使用するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項２２】
ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害に応答するＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項２３】
障害または疾患が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫、副腎皮質癌(ＡＣＣ)または骨肉腫、黒色腫、乳、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮および消化器の腫瘍から選択される固形腫瘍である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
障害または疾患が急性肺傷害および肺線維症から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物を有効成分として含む、ＩＧＦ−１Ｒ活性の調節剤。
【請求項２６】
請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物を有効成分として含む、ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
さらに特に有利な態様において、Ａ５−Ｒ２はＣＲ２Ｒ３を意味し、Ｒ２およびＲ３は
【化１４】
2013504543.tif 000008
基と一体となって５,７−ジオキサ−スピロ[３.４]オクタニル(otanyl)、５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタニルまたは５−オキサ−８−アザ−スピロ[３.５]ノナニル、場合により各々メチル、エチルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
出発物質の生存において、反応に参加しない存在する官能基は、必要であれば、保護しなければならない。好ましい保護基、その導入およびその除去は上にまたは実施例に記載するとおりである。各出発物質および中間体の代わりに、塩形成基が存在し、塩での反応も可能である限り、その塩も反応に使用し得る。用語“出発物質”が上におよび下に使用されているとき、合理的であり、可能である限り、その塩が常に包含される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
用語“ＩＧＦ−１Ｒ仲介疾患”は、多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫、副腎皮質癌(ＡＣＣ)または骨肉腫、黒色腫、乳、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮または消化器の腫瘍から選択される固形腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
中間体Ｎ：ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド
(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(実施例２２、１４６mg、０.３５mmol)のＡｃＣＮ(１ml)懸濁液に２−ヨードキシ安息香酸(４３２mg、０.６９mmol)を添加し、混合物を密閉容器中、８０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発させ、残留物を短シリカゲルプラグをＤＣＭ：メタノールを用いて溶出し、併合した生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
中間体Ｑ：ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタンカルボアルデヒド
(ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メタノール(中間体Ｐ、４mg、０.０１mmol)のアセトニトリル(１mL)中の混合物にＩＢＸ(５.５mg、０.０２mmol)を添加した。反応容器を密閉し、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、粗表題化合物を得て、それを直接さらに精製せずに使用した。MS m/z 407.2 (M+H+)および425.2 (M+H2O+H+)(方法M)。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１４】
中間体ＡＡ：トルエン−４−スルホン酸ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチルエステル
−２０℃に冷却した(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−メタノール(中間体Ｐ)(３２０mg、０.７８mmol)のピリジン(３.５ml)溶液にｐ−トルエンスルホニルクロライド(５０８mg、２.３３mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を−２０℃で１８時間撹拌し、氷水でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。併合した有機抽出物を冷１Ｍ  硫酸、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４０】
工程ＢＹ.１：１−{４−[ｃｉｓ−３−(５−ブロモ−４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン
工程ＢＹ.２で製造した中間体(９６０mg、２.８８mmol)、臭素(０.１４８mL、２.８８mmol)およびＡｃＯＨ(６mL)の混合物を３０分間、ｒｔで撹拌し、ＮａＨＣＯ３ｓａｔの添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。併合した有機層をＮａＨＣＯ３ｓａｔで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ａｑ、９８：１：１、９７：２：１)で精製して、１１４mgの純粋(ｃｉｓ異性体)表題化合物および７３５mgの異性体(ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ、３：７)混合物(工程ＢＺ.１)を得た。表題化合物(ｃｉｓ異性体)：ES-MS: 412.1/414.1 [M+H]+; Rf=0.43 (DCM/MeOH, 9: 1)。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４６】
中間体ＣＡ：(Ｓ)−１−[ｃｉｓ−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を、工程ＢＶ.１に記載の方法に準じるが、次のとおり変えて製造した。工程ＣＡ.１で製造した中間体を使用した。反応混合物を１８時間、１２０℃で撹拌した。ＤＣＭを希釈および抽出用溶媒として使用した。粗生成物を精製しなかった。表題化合物：ES-MS: 379/381 [M+H]+。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５１】
中間体ＣＢ：(Ｓ)−１−[ｔｒａｎｓ−３−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を、工程ＢＶ.１に記載の方法に準じるが、次のとおり変えて製造した。工程ＣＢ.１で製造した中間体(０.７１５mmol)、６mLのＮＨ４ＯＨおよび６mLのＥｔＯＨを使用した。反応混合物を１８時間、１２０℃で撹拌した。粗生成物を精製しなかった。表題化合物：ES-MS: 379/381 [M+H]+。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５８】
中間体ＣＤ：４−[３−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を、工程ＢＶ.１に記載の方法に準じるが、次のとおり変えて製造した。で製造した中間体工程ＣＤ.１を使用した。反応混合物を１８時間、１２０℃で撹拌し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ａｑ、９８：１：１、９６：３：１)で精製した。表題化合物：ES-MS: 379/381 [M+H]+; Rf=0.35 (DCM/MeOH, 9: 1)。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８５】
化学合成  −  本発明の化合物
実施例１：(ｒａｃ)−ｃｉｓ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
３mlバイアルに、アルゴン下、ｃｉｓ−３−[４−アミノ−７−(３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−フェノール(中間体Ａ、１００mg、０.２８６mmol)、トリフェニルホスフィン(１２０mg、０.４５８mmol)、ＴＨＦ(１.４ml)および(ｒａｃ)−２−テトラヒドロピラニルメタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland；３９.９mg、０.３４３mmol)を仕込んだ。ＤＩＡＤ(４６.３mg、０.２２９mmol)を滴下した。ＲＭを１５時間、ｒｔで撹拌し、溶媒をＮ２で飛ばし、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(２×)で抽出した。水層を１０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物をＤＭＡおよびＭｅＯＨに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製した。純粋生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３(１０mg／ml)で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を薄膜状物として得た。HPLC: tR 2.63分(方法A); M+H=448MS-ES。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８１】
実施例１０６：４−(((１Ｓ,３Ｓ)−３−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)チオモルホリン−３−オン
水素化ナトリウム(５.８mg、０.１４５mmol、４当量)およびチオモルホリン−３−オン(４０mg、０.３４mmol、１０当量)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を室温で１０分間撹拌した。４−メチルベンゼンスルホン酸((１Ｓ,３Ｓ)−３−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル(中間体ＡＰ、２０mg、０.０３５mmol、１当量)を添加した。反応物を６０℃で一夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、水(２×５mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ／０−１０％)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。MS m/z 520.2 (M+H+)(方法M). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7,37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.98 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.18-5.12 (m, 3H), 4.63 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.61 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.28 (ddd, J=2.4, 9.2, 18.8 Hz, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.64 m, 4H)。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８５】
実施例１１０：((１Ｓ,４Ｓ)−４−(５−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メタノール
２−(３−(７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イルメトキシ)フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(中間体Ｋ、１.７８ｇ、５.３９mmol)、((１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)メタノール(中間体ＡＳ、２.０１ｇ、５.３９mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(３１１mg、０.２７mmol、０.０５当量)および炭酸ナトリウム(２.８６ｇ、２７mmol)のＤＭＦ(２６mL)および水(１３mL)中の混合物をアルゴンガス流で脱気した。混合物を密閉し、９０℃で２時間撹拌した。反応物を水(６０mL)でクエンチし、ジクロロメタン(４×５０mL)で抽出した。ジクロロメタン層を水(２０mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ／１：９)から出発して製造して、表題化合物を灰白色固体として得た。MS m/z 449.2 (M+H+)(方法M). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.59 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.71 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.10-1.70 (m, 13H), 1.70 (m, 4H)。