【手続補正書】
【提出日】平成25年8月27日(2013.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2013504523.tif 000001
[式中
Ｘは窒素またはＣＨ基を意味し、
Ｒ１は
フッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基；
フッ素化されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルコキシ−基；
メチル、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
メチル、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいメトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル)オキシ−基；
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラニル、チアゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群より選択される置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基であって、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−、塩素、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシメチルおよびシアノからなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基；
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、イミダゾリジニルおよびオキサゼパニルから選択される置換されていてもよい５、６または７員ヘテロ環基であって、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フッ素、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、イミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルイミノ、メチルイミノ、シアノイミノおよびシアノからなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５、６または７員ヘテロ環基；
残基−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−Ｙであって、ここでｎ＝２またはｎ＝３であり、Ｙがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、イミダゾリジニルおよびオキサゼパニルから選択される置換されていてもよい５、６または７員ヘテロ環基であり、ここで該５、６または７員ヘテロ環基がメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フッ素、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、イミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルイミノ−およびシアノからなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、残基；あるいは
残基−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)Ｒ３Ｒ４であって、ここでＲ３がアリール基またはフェニル基を示し、Ｒ４がＣ１−Ｃ４−アルキルまたはメチル基を示す、残基を意味し；
Ｒ２は水素、メチル、アミノまたはフッ素を意味する]
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項２】
Ｘが窒素またはＣＨ基を意味し、
Ｒ１が
ペルフッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基；
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−基；
メチルおよびフッ素からなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル)オキシ−基；
ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニルおよびイミダゾリルからなる群より選択される置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基であって、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたは塩素からなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基；
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニルおよびジアゼパニルから選択される置換されていてもよい５、６または７員ヘテロ環基であって、メチル、ヒドロキシメチル、イミノ、メチルイミノ、シアノイミノ、オキシドおよびオキソからなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５、６または７員ヘテロ環基；
残基−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−Ｙであって、ここでｎ＝２であり、Ｙがモルホリン−４−イル基または２−オキソイミダゾリジン−１−イル基である残基；または
残基−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)Ｒ３Ｒ４であって、ここでＲ３がフェニル基を示し、Ｒ４がメチル基を示す残基を意味し；
Ｒ２が水素、メチルまたはアミノを意味する、請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項３】
Ｘが窒素またはＣＨ基を意味し、
Ｒ１が
メチルおよびフッ素からなる群より選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル)オキシ−基；
ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基であって、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルおよび塩素からなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基；
ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはイミダゾリジニルから選択される置換されていてもよい５または６員ヘテロ環基であって、メチル、イミノ、メチルイミノ、シアノイミノ、オキシドおよびオキソからなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５または６員ヘテロ環基；または
残基−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−Ｙであって、ｎ＝２およびＹが２−オキソイミダゾリジン−１−イル基である残基を意味し；
Ｒ２が水素またはメチルを意味する、請求項１または２記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の塩。
【請求項４】
Ｘが窒素またはＣＨ基を意味し、
Ｒ１が
メチル基で置換されていてもよいヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル)オキシ−基；
ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基であって、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルおよび塩素からなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基；
ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはイミダゾリジニルより選択される置換されていてもよい５または６員ヘテロ環基であって、メチル、イミノ、メチルイミノ、オキシドおよびオキソからなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５または６員ヘテロ環基；または
残基−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−Ｙであって、ｎ＝２およびＹが２−オキソイミダゾリジン−１−イル基である、残基を意味し、
Ｒ２が水素またはメチルを意味する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の塩。
【請求項５】
ＸがＣＨ基を意味し、
Ｒ１が
メチルおよびフッ素からなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいヒドロキシプロポキシ−基；または
ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基であって、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルおよび塩素からなる群より選択される１個の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基を意味し；
Ｒ２が水素を意味する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の塩。
【請求項６】
ＸがＣＨ基を意味し、
Ｒ１が
メチルで置換されていてもよいヒドロキシプロポキシ−基；または
トリフルオロメチル基で置換されていてもよいイミダゾリル基を意味し；
Ｒ２が水素を意味する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の塩。
【請求項７】
４−(３−{[６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]メチル}イミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−[４,４−ジメチル−３−({６−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]ピリジン−３−イル}メチル)−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(４,４−ジメチル−３−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(４,４−ジメチル−５−オキソ−３−{[６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリジン−３−イル]メチル}−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(３−{[４−アミノ−２−(モルホリン−４−イル)ピリミジン−５−イル]メチル}−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(４,４−ジメチル−３−{[６−(２−メチルモルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−{３−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル}−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(３−{[６−(１−イミノ−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(３−{[６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)ピリジン−３−イル]メチル}−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(３−{[６−(２−メトキシエトキシ)ピリジン−３−イル]メチル}−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(４,４−ジメチル−３−{[６−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(４,４−ジメチル−３−{[２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−[３−({６−[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]ピリジン−３−イル}メチル)−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(４,４−ジメチル−３−{[６−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(３−{[６−(４,４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(３−{[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリミジン−５−イル]メチル}−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(４,４−ジメチル−３−{[６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(４,４−ジメチル−３−{[６−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(４,４−ジメチル−３−{[６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(３−{[６−(４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−[４,４−ジメチル−３−({６−[１−(メチルイミノ)−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−[４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−({６−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ピリジン−３−イル}メチル)イミダゾリジン−１−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(４,４−ジメチル−５−オキソ−３−{[６−(チエン−２−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(４,４−ジメチル−５−オキソ−３−{[６−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−{４,４−ジメチル−３−[(６−{[メチル(オキシド)フェニル−λ６−スルファニリデン]アミノ}ピリジン−３−イル)メチル]−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル}−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(４,４−ジメチル−３−{[６−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(３−{[６−(２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−３−イル]メチル}−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−{[６−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ピリジン−３−イル]メチル}イミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−{[６−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ピリジン−３−イル]メチル}イミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(４,４−ジメチル−５−オキソ−３−{[６−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(３−{[６−(４,５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−[４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−({６−[３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]ピリジン−３−イル}メチル)イミダゾリジン−１−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−[３−({６−[４−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ピリジン−３−イル}メチル)−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−[４,４−ジメチル−５−オキソ−３−({６−[２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エトキシ]ピリジン−３−イル}メチル)−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
{４−[５−({３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−５,５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル}メチル)ピリジン−２−イル]−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−１−イリデン}シアナミド、
４−(３−{[６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−２−メチルピリジン−３−イル]メチル}−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
４−(４,４−ジメチル−３−{[６−(５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、一般式(２)：
【化２】
2013504523.tif 000002
の中間体の化合物を、一般式(５)
【化３】
2013504523.tif 000003
[式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は一般式(Ｉ)の化合物についての記載と同意義である]
で示される化合物と反応させ、こうして一般式(６)：
【化４】
2013504523.tif 000004
の化合物を得、ついでそれを加水分解して一般式(Ｉ)の化合物とし、得られた式(Ｉ)の化合物を、必要ならば、その溶媒和物、塩および／またはその塩の溶媒和物に対応する(ｉ)溶媒、および／または(ｉｉ)塩基または酸と反応させることを含む、方法。
【請求項９】
障害の治療および／または予防に用いるための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物と、少なくとも１または複数のさらに活性な成分とを組み合わせて含む、組成物。
【請求項１１】
少なくとも１または複数のさらに活性な成分が、
ＬＨＲＨ(黄体形成ホルモン放出ホルモン)アゴニスト、
ＬＨＲＨ(黄体形成ホルモン放出ホルモン)アンタゴニスト、
Ｃ(１７,２０)−リアーゼ阻害剤、
５−アルファ−レダクターゼ阻害剤Ｉ型、
５−アルファ−レダクターゼ阻害剤ＩＩ型、
細胞増殖抑制剤、
ＶＥＧＦ(血管内皮成長因子)−キナーゼ阻害剤、
アンチゲスタゲン、
アンチエストロゲン、
ＥＧＦ抗体、
エストロゲンまたは
他のアンドロゲン受容体アンタゴニスト
より選択される、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物と、１または複数の不活性で、非毒性の医薬的に好適なアジュバントとを組み合わせて含む、医薬。
【請求項１３】
前立腺癌の治療および／または予防のための請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
前立腺癌が去勢耐性前立腺癌である、請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む、過剰増殖障害の治療用の医薬。
【請求項１６】
４−(３−{[６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルまたはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項１７】
４−(４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]メチル}イミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルまたはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項１８】
４−[４,４−ジメチル−３−({６−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]ピリジン−３−イル}メチル)−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルまたはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項１９】
４−(４,４−ジメチル−３−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルまたはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項２０】
４−(４,４−ジメチル−３−{[６−(２−メチルモルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルまたはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項２１】
４−{３−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル}−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルまたはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項２２】
４−(３−{[６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)ピリジン−３−イル]メチル}−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルまたはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項２３】
４−(４,４−ジメチル−３−{[２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルまたはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項２４】
４−(４,４−ジメチル−３−{[６−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルまたはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項２５】
４−[４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−({６−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ピリジン−３−イル}メチル)イミダゾリジン−１−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルまたはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
前立腺腫瘍はアンドロゲンに依存して成長する。腫瘍が局所的に前立腺に限定される限り、該腫瘍は外科的介入、または放射線療法により取り除くことができるが、これらの方法では裏付けのある危険性を伴う。腫瘍がもはや前立腺被膜に限定されず、すでに転移癌を形成している場合には、アンドロゲンの腫瘍への供給を減らすことで該腫瘍は処置される。このことは外科的に去勢により、または医薬的に抗アンドロゲン（ビカルタミド、酢酸シプロテロン、フルタミド）、ＬＨＲＨアゴニスト（ロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（セトロレリックス）または５α−レダクターゼ阻害剤（フィナステリド）を用いて治療することで達成される。副腎アンドロゲン合成は外科的去勢において影響を受けないままであるので、外科的去勢と薬物処置を組み合わせることがしばしばである（S. Leewansangtong、E. D. Crawford、Endocrine-Related Cancer 1998、5、325-339）。しかしながら、これらの処置は、一時的に成功するだけであって、少なくとも２年後には、腫瘍の再発が観察され、それにその大部分は現在の化学的去勢療法に対して耐性である（L. J. Denis、K. Griffith、Semin. in Surg. Onc. 2000, 18, 52-74）。この５０年の集中した研究にもかかわらず、これら進行した段階に対して本当に効果的な処置は分かっていない。去勢耐性前立腺癌患者の５年間の生存率は１５％未満である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
米国特許再発行第３５９５６号は、一般に、とりわけ、［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］置換チオヒダントインまたは１２個までの炭素原子のアラルキルを有するヒダントインを開示する。米国特許再発行第３５９５６号によれば、「アラルキル」なる語は、特定のアリールで置換された特定のアルキルを含む。「アルキル」なる語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどの１２個までの炭素原子のアルキルを包含する。「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチルなどの炭素環式アリール、およびまた、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５ないし６個の環原子のヘテロ環式アリールを含むものと定義される。米国特許再発行第３５９５６号は、ピリジン、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルなどの６員環ヘテロアリールに詳細に言及している。米国特許再発行第３５９５６号にて詳細に開示される［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］置換ヒダントイン化合物の「アラルキル」基は、フェニルメチル（実施例２６）および置換フェニルメチル基［（４−フルオロフェニル）メチル］（実施例２７）、［（４−メトキシフェニル）メチル］（実施例２８）および［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（実施例２９）に限定される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
米国特許再発行第３５９５６号に明確に示される［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］置換チオヒダントイン化合物は、非置換アルキル（実施例１２、３８、３９、８１）、ヒドロキシアルキル（実施例２３、７１、７５、７７）、アルコキシアルキル（実施例７９）と関連する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
さらには、アンドロゲン受容体が去勢耐性前立腺癌にて頻繁に過剰発現されていることが示された（Linja MJら、Cancer Res 2001; 61: 3550-5；Latil Aら、Cancer Res 2001; 61: 1919-26）。加えて、去勢耐性前立腺癌の約３０％はアンドロゲン受容体遺伝子増幅を担持する（Visakorpi Tら、Nat Genet 1995; 9: 401-6）。アンドロゲン受容体が去勢耐性前立腺癌の発生に関与しているという機能的証明がChenら（Chen CDら、Nat Med 2004；10：33-9）によって示され、彼らはアンドロゲン受容体発現の増加が抗アンドロゲン療法耐性の発生に一貫して関連する唯一の修飾であり、異所性アンドロゲン受容体の過剰発現がアンドロゲン依存性前立腺癌細胞をアンドロゲン非依存性細胞に形質転換するのに十分であったことを明らかにした。また、異なるグループ（Kokontis Jら、Cancer Res 1994; 54: 1566-73; Waltering KKら、Cancer Res 2009, 69: 8141-9）は、以前に、ＬＮＣａＰ細胞の低レベルのアンドロゲンへの適合が内在性アンドロゲン受容体の発現の増加と関係していることを明らかにした。アンドロゲン受容体の過剰発現が去勢耐性前立腺癌で一般的であるとの知見と共に、このレセプターの過剰発現が前立腺癌の進行の鍵となる作用機序であることを、実験データは示唆する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０５】
１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン（１.０８ｇ、８.３ミリモル）を、水素化ナトリウム（６０％）（０.３７ｇ、９.１ミリモル）のトルエン（３.３ｍｌ）中懸濁液にアルゴン下で添加し、室温で１０分間撹拌した。６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（１.１５ｇ；８.３ミリモル）を加え、バッチを９５℃で４時間攪拌した。冷却した後、該反応混合物を氷水に添加し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール  ９：１）に付して精製し、所望の生成物（０.７０ｍｇ、３.０ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.６８（ｍ，１Ｈ）、８.１４（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｍ，１Ｈ）、６.３３（ｂｒ，１Ｈ）、４.４４（ｔｒ，２Ｈ）、３.４２（ｍ，４Ｈ）、３.２１（ｔｒ，２Ｈ）