【手続補正書】
【提出日】平成25年5月27日(2013.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
濃縮免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）組成物を調製する方法であって、
（Ａ）第１の限外濾過薄膜を備える第１の限外／透析濾過システムを使用する限外濾過により、ＩｇＧを含む第１の溶液を２％〜１０％（重量／体積）の蛋白質濃度に濃縮し、それにより、第１のＩｇＧ濃縮物を作る工程、
（Ｂ）該第１の限外濾過薄膜を備える該第１の限外／透析濾過システムを使用して、透析濾過緩衝体で該第１のＩｇＧ濃縮物を透析濾過し、それにより、第１のＩｇＧ透析濾液を作る工程、
（Ｃ）該第１の限外濾過薄膜を備える該第１の限外／透析濾過システムを使用する限外濾過により、該第１のＩｇＧ透析濾液を２０％（重量／体積）より高い蛋白質濃度に濃縮し、それにより、第２のＩｇＧ濃縮物を作る工程、
（Ｄ）該第１の限外／透析濾過システムから該第２のＩｇＧ濃縮物を収集する工程、
（Ｅ）該第１の限外／透析濾過システムを通して後洗浄緩衝体を再循環させることにより該第１の限外濾過薄膜を洗浄し、それにより、第１のＩｇＧ後洗浄液を作る工程であって、ここで、該第１の限外／透析濾過システムは、該第１の限外／透析濾過システムの死容積の少なくとも２倍に等しい体積の後洗浄緩衝体で洗浄される、工程、
（Ｆ）該第１の限外／透析濾過システムから、第２の限外濾過薄膜を備える第２の限外／透析濾過システムへ、該第１のＩｇＧ後洗浄液を移送する工程であって、該第２の限外濾過薄膜の表面積は、該第１の限外濾過薄膜の表面積よりも小さい、工程、
（Ｇ）該第２の限外／透析濾過薄膜を備える該第２の限外／透析濾過システムを使用する限外濾過により、該第１のＩｇＧ後洗浄液を２０％（重量／体積）より高い蛋白質濃度に濃縮し、それにより、第３のＩｇＧ濃縮物を作る工程、および
（Ｈ）該第２の限外／透析濾過システムからの該第３のＩｇＧ濃縮物を、該第２のＩｇＧ濃縮物と組み合わせて、それにより、濃縮ＩｇＧ組成物を作る工程、
を含む、方法。
【請求項２】
（Ａ）において、該ＩｇＧを含む第１の溶液は、５±１％（重量／体積）の蛋白質濃度に濃縮される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の限外濾過薄膜は、開孔篩薄膜である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の限外濾過薄膜または前記第２の限外濾過薄膜は、１００ｋＤａ以下の公称分画分子量（ＮＭＷＣＯ）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の限外濾過薄膜および前記第２の限外濾過薄膜は、１００ｋＤａ以下の公称分画分子量（ＮＭＷＣＯ）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第１の限外濾過薄膜または前記第２の限外濾過薄膜は、９０ｋＤａ以下の公称分画分子量（ＮＭＷＣＯ）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第１の限外濾過薄膜および前記第２の限外濾過薄膜は、９０ｋＤａ以下の公称分画分子量（ＮＭＷＣＯ）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第１の限外濾過薄膜および前記第２の限外濾過薄膜は、同じ公称分画分子量（ＮＭＷＣＯ）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記透析濾過緩衝体は、０．２Ｍ〜０．３Ｍのグリシンを含み、４．２±０．１のｐＨを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２のＩｇＧ濃縮物は、少なくとも２２％（重量／体積）の蛋白質濃度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の限外濾過薄膜の表面積は、前記第１の限外濾過薄膜の表面積の１０分の１以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
（Ｈ）において作られた前記濃縮ＩｇＧ組成物の蛋白質濃度は、２０％（重量／体積）より高く、そして前記方法は、（Ｈ）において作られた前記濃縮ＩｇＧ組成物の濃度を約２０％（重量／体積）に調節する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
（Ｈ）において作られた前記濃縮ＩｇＧ組成物のｐＨは、４．０〜６．０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
（Ｉ）該第２の限外／透析濾過システムを通して後洗浄緩衝体を再循環させることにより該第２の限外濾過薄膜を洗浄し、それにより、第２のＩｇＧ後洗浄液を作る工程、および
（Ｊ）（Ｈ）において作られた前記濃縮ＩｇＧ組成物に、前記第２のＩｇＧ後洗浄液の少なくとも一部を混合することにより、（Ｈ）において作られた前記濃縮ＩｇＧ組成物の蛋白質濃度を調節する工程
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＩｇＧがヒトＩｇＧである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、
（Ａ）第１の限外濾過薄膜を備える第１の限外／透析濾過システムを使用する限外濾過により、ＩｇＧを含む第１の溶液を５±１％（重量／体積）の蛋白質濃度に濃縮し、それにより、第１のＩｇＧ濃縮物を作る工程であって、該第１の限外濾過薄膜は、６０ｋＤａ以下の公称分画分子量（ＮＭＷＣＯ）を有する、工程
（Ｂ）該第１の限外濾過薄膜を備える該第１の限外／透析濾過システムを使用して、透析濾過緩衝体で該第１のＩｇＧ濃縮物を透析濾過し、それにより、第１のＩｇＧ透析濾液を作る工程であって、該透析濾過緩衝体は、グリシンを含み、４．２±０．１のｐＨを有する、工程、
（Ｃ）該第１の限外濾過薄膜を備える該第１の限外／透析濾過システムを使用する限外濾過により、該第１のＩｇＧ透析濾液を２０％（重量／体積）より高い蛋白質濃度に濃縮し、それにより、第２のＩｇＧ濃縮物を作る工程、
（Ｄ）該第１の限外／透析濾過システムから該第２のＩｇＧ濃縮物を収集する工程、
（Ｅ）該第１の限外／透析濾過システムを通して後洗浄緩衝体を再循環させることにより該第１の限外濾過薄膜を洗浄し、それにより、第１のＩｇＧ後洗浄液を作る工程であって、ここで、該後洗浄緩衝体は、該第１の限外／透析濾過システムの死容積の少なくとも２倍に等しい体積を有する、工程、
（Ｆ）該第１の限外／透析濾過システムから、第２の限外濾過薄膜を備える第２の限外／透析濾過システムへ、該第１のＩｇＧ後洗浄液を収集する工程であって、該第２の限外濾過薄膜は、６０ｋＤａ以下のＮＭＷＣＯを有する、工程、
（Ｇ）第２の限外／透析濾過薄膜を備える該第２の限外／透析濾過システムを使用する限外濾過により、該第１のＩｇＧ後洗浄液を２０％（重量／体積）より高い蛋白質濃度に濃縮し、それにより、第３のＩｇＧ濃縮物を作る工程であって、ここで、該第２の限外濾過薄膜の表面積は、該第１の限外濾過薄膜の表面積の１０分の１以下である、工程、
（Ｈ）該第２の限外／透析濾過システムからの該第３のＩｇＧ濃縮物を、該第２のＩｇＧ濃縮物と組み合わせて、それにより、濃縮ＩｇＧ組成物を作る工程、
（Ｉ）該第２の限外／透析濾過システムを通して後洗浄緩衝体を再循環させることにより該第２の限外濾過薄膜を洗浄し、それにより、第２のＩｇＧ後洗浄液を作る工程、および
（Ｊ）（Ｈ）において作られた前記濃縮ＩｇＧ組成物に、前記第２のＩｇＧ後洗浄液の少なくとも一部を混合することにより、（Ｈ）において作られた前記濃縮ＩｇＧ組成物の蛋白質濃度を調節する工程
を含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
別の態様では、本発明は、有効量の上記の組成物を患者に投与することを含む、免疫不全、自己免疫不全、又は急性感染症に罹患した患者を治療する方法を提供する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
水性組成物１リットル当たり約１８０グラム超過の蛋白質を含み、前記蛋白質の少なくとも９５％がＩｇＧである、該組成物。
（項目２）
皮下投与及び静脈内投与に適した製品をもたらすプロセスにより生成される組成物であり、１０〜２２％の蛋白質濃度範囲でどの濃度に調節されるのかに関係なく、前記組成物が、ウイルスを不活性にするために最終容器内で高温で処理され得る、項目１の組成物。
（項目３）
前記ＩｇＧがヒトＩｇＧである、項目１に記載の組成物。
（項目４）
前記蛋白質濃度が、約２０％（重量／体積）である、項目１に記載の組成物。
（項目５）
約０．１〜０．３Ｍグリシンを更に含む、項目１に記載の組成物。
（項目６）
ｐＨが約３〜６である、項目１に記載の組成物。
（項目７）
ｐＨが約４〜６である、項目６に記載の組成物。
（項目８）
血漿から濃縮ＩｇＧの組成物を調製する方法において、
（１）限外濾過により血漿製剤中の蛋白質を約５％（重量／体積）に濃縮する工程と、
（２）透析濾過により前記製剤中の前記蛋白質を約２０％（重量／体積）に更に濃縮する工程
から成る改善を含み、前記蛋白質の少なくとも９５％がＩｇＧである、前記方法。
（項目９）
工程（１）が、限外濾過薄膜を利用して実行され、公称分画分子量（ＮＭＷＣＯ）が、１００ｋＤａ以下である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
工程（２）が、ｐＨが４．２±０．１のグリシン透析濾過緩衝液で実行される、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記透析濾過緩衝液が、０．２５Ｍグリシンを有し、ｐＨが４．０である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
工程（２）後の前記蛋白質濃度が、２０％（重量／体積）よりも高く、透析濾過緩衝液で約２０％（重量／体積）に実質的に調節される、項目８に記載の方法。
（項目１３）
前記ＩｇＧがヒトＩｇＧである、項目８に記載の方法。
（項目１４）
血漿から濃縮ＩｇＧの組成物を調製する方法であって、
（１）遠心分離により、血漿から液体と沈殿物とを分離する工程と、
（２）冷却済みのエタノールを（１）からの前記液体と混合して、エタノール濃度が約８％（体積／体積）の混合物を作る工程と、
（３）遠心分離により、（２）の前記混合物から液体と沈殿物とを分離する工程と、
（４）（３）からの前記液体のｐＨ及びエタノール濃度を、それぞれ、７．０及び２０〜２５％（体積／体積）に調節することにより、混合物を作る工程と、
（５）遠心分離により、（４）の前記混合物から液体と沈殿物とを分離する工程と、
（６）（５）の前記沈殿物を緩衝液で約１〜１５の重量比で再び懸濁して、懸濁液を作る工程と、
（７）二酸化シリコン（ＳｉＯ２）を（６）からの前記懸濁液と混合し、濾過により濾液を得る工程と、
（８）洗浄剤と冷却アルコールを、（７）の前記濾液と混合し、遠心分離により沈殿物を得る工程と、
（９）溶媒又は洗浄剤を含む水溶液中に前記沈殿物を溶解し、前記溶液を少なくとも６０分にわたり維持する工程と、
（１０）（９）の後の前記溶液を陽イオン交換クロマトグラフィーカラムに通し、前記カラムに吸収された蛋白質を溶出液中に溶出させる工程と、
（１１）（１０）からの前記溶出液を陰イオン交換クロマトグラフィーカラムに通して、流出液を生成する工程と、
（１２）前記流出液をナノ濾過器に通して、ナノ濾液を生成する工程と、
（１３）前記ナノ濾液を限外濾過薄膜に通して、限外濾液を生成する工程と、
（１４）前記限外濾液を透析濾過緩衝液で透析濾過して、蛋白質濃度が約２０％（重量／体積）の溶液を生成する工程と、
（１５）前記溶液を０．２μｍ以下のフィルタに通して濾過することで（１４）からの前記溶液を減菌することにより、濃縮されたＩｇＧの組成物を得る工程と
を含む、前記方法。
（項目１５）
前記密封された容器を約２１〜２２日にわたり約３０〜３２℃で保存する工程を更に含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記２０％ＩｇＧ製品を１０％の従来技術の静注製剤と同程度に安定させる調合工程を更に含む、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
項目１４〜１５のいずれか一項の方法により生成され、少なくとも１８％（重量／体積）の免疫グロブリンを含む、水性組成物。
（項目１８）
少なくとも２０％（重量／体積）の免疫グロブリンを含む、項目１７に記載の水性組成物。
（項目１９）
項目１〜１６及び項目１７〜１８のいずれか一項の有効量の前記組成物を患者に投与することを含む、免疫不全、自己免疫不全、又は急性感染症に罹患した患者を治療する方法。