【手続補正書】
【提出日】平成25年8月12日(2013.8.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
認知障害の治療用の医薬組成物であって、塩または遊離酸の形態の（ｉ）葉酸またはその誘導体、および（ｉｉ）ビタミンＢ１２またはその誘導体を含有し、前記治療が、
（ａ）ヒト患者の軽度認知機能障害（ＭＣＩ）を治療すること；
（ｂ）ヒト患者のＭＣＩの発症および／または進行を遅延させること；
（ｃ）ＭＣＩを患っている患者がアルツハイマー病へと移行することを遅延または阻止すること；
（ｄ）加齢に伴なう記憶力減退（ＡＡＭＩ）を治療すること；
（ｅ）ＭＣＩを患っているか、または患っていると思われるヒト患者において認知機能を改善すること；
（ｆ）ヒト患者の脳の萎縮速度を減少させること；
（ｇ）ヒト患者の記憶障害を治療すること；
（ｈ）ヒト患者の記憶障害の発症および／または進行を遅延または阻止すること；
（ｉ）加齢による認知能力低下を治療し、またはその速度を下げること；
（ｊ）ヒト患者の認知機能を改善すること；
（ｋ）ヒト患者の認知機能の低下速度を減速すること；
を含むことを特徴とする認知障害の治療用の医薬組成物。
【請求項２】
ヒト患者の軽度認知機能障害（ＭＣＩ）を治療するために使用されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＭＣＩの進行の割合を下げるためまたは予後の改善のために、ＭＣＩに関連するひとつもしくはそれ以上の症状を軽減または改善するために使用されることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ヒト患者のＭＣＩの発症および／または進行を遅延させるために使用されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＭＣＩを患っている患者がアルツハイマー病へと移行することを遅延または阻止するために使用されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
加齢に伴なう記憶力減退（ＡＡＭＩ）を治療するために使用されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＡＡＭＩの進行の割合を下げるためまたは予後の改善のために、ＡＡＭＩに関連するひとつもしくはそれ以上の症状を軽減または改善するために使用されることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＭＣＩを患っているか、または患っていると思われるヒト患者において認知機能を改善するために使用されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ヒト患者の脳の萎縮速度を減少させるために使用されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ヒト患者の記憶障害を治療するために使用されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
当該障害の発症の阻止または当該障害の進行の速度を下げるために使用されることを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ヒト患者の記憶喪失の発症および／または進行を遅延または阻止するために使用されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ヒト患者が少なくとも５０才であることを特徴とする請求項１０から請求項１２のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
加齢による認知能力低下を治療し、またはその速度を下げるために使用されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ヒト患者の認知機能を改善するために使用されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ヒト患者の認知機能の低下速度を減速するために使用されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
加齢による認知機能障害を軽減または改善するため、加齢による認知機能障害を遅延するかもしくは進行を遅らせるため、または、加齢による認知機能障害の改善、一時的軽減もしくは安定化のために使用されることを特徴とする請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ヒト患者のホモシステインのベースライン濃度が、約９．５μｍｏｌ／Ｌ以上であることを特徴とする請求項１から請求項１７のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
塩または遊離酸の形態のビタミン（ｉ）が、葉酸（プテロイルモノグルタメート）、フォリルポリグルタメート類のうちのひとつもしくはそれ以上、葉酸分子もしくはフォリルポリグルタメート分子内のプテリン部位のピラジン環が還元されてジヒドロフォレート類もしくはテトラヒドロフォレート類となる化合物、前出の全ての化合物の誘導体であって、Ｎ−５位またはＮ−１０位に多様な酸化レベルの一炭素単位を有するもの、または、それらの２つもしくはそれ以上の組合せであることを特徴とする請求項１から請求項１７のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ビタミン（ｉ）が、塩または遊離酸の形態で、ジヒドロフォレート、テトラヒドロフォレート、５−メチルテトラヒドロフォレート、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、５，１０−メテニルテトラヒドロフォレート、５，１０−フォルミミノテトラヒドロフォレート、５−フォルミルテトラヒドロフォレート（ロイコボリン）および１０−フォルミルテトラヒドロフォレートから選択されることを特徴とする請求項１から請求項１８のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ビタミン（ｉ）が、塩または遊離酸の形態の葉酸であることを特徴とする請求項１から請求項１８のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ビタミン（ｉｉ）が、塩または遊離酸の形態で、コバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミンおよびアデノシルコバラミンから選択されるものであることを特徴とする請求項１から請求項２１のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ビタミン（ｉｉ）が、塩または遊離酸の形態で、コバラミンとしてのビタミンＢ１２であることを特徴とする請求項１から請求項２１のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ビタミン（ｉ）の量が約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇであることを特徴とする請求項１から請求項２３のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ビタミン（ｉｉ）の量が約０．０１ｍｇ〜約２ｍｇであることを特徴とする請求項１から請求項２４のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
約０．５ｇ〜約４ｇの量のＮ−アセチルシステインを追有することを特徴とする請求項１から請求項２５のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
塩または遊離酸の形態のビタミンＢ６またはその誘導体を追有することを特徴とする請求項１から請求項２６のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
塩または遊離酸としてビタミンＢ６を追有することを特徴とする請求項１から請求項２６のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ビタミンＢ６またはその誘導体が、約１〜４０ｍｇの量であることを特徴とする請求項２７または請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ビタミンＢ６またはその誘導体が、約１５〜３０ｍｇの量であることを特徴とする請求項２７または請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ビタミンＢ６またはその誘導体が、約２０ｍｇの量であることを特徴とする請求項２７または請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ビタミン（ｉ）が、約０．５ｍｇ〜１．５ｍｇの量であることを特徴とする請求項２７から請求項３１のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ビタミン（ｉ）が、約０．８ｍｇの量であることを特徴とする請求項２７から請求項３１のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ビタミン（ｉｉ）が、約０．０１ｍｇ〜２ｍｇの量であることを特徴とする請求項２６から請求項３３のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ビタミン（ｉｉ）が、約０．４ｍｇ〜１ｍｇの量であることを特徴とする請求項２７から請求項３４のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ビタミン（ｉｉ）が、約０．５ｍｇの量であることを特徴とする請求項２７から請求項３５のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
塩または遊離酸としてビタミンである
（ｉ）約０．１ｍｇ〜１０ｍｇの葉酸またはその誘導体；
（ｉｉ）約０．０１ｍｇ〜２ｍｇのビタミンＢ１２またはその誘導体；および
（ｉｉｉ）約１ｍｇ〜４０ｍｇのビタミンＢ６またはその誘導体、
を含有することを特徴とする請求項１から請求項２３のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
葉酸の量が約０．５ｍｇ〜１．５ｍｇであり；
ビタミンＢ１２の量が約０．４ｍｇ〜１．０ｍｇであり；
ビタミンＢ６の量が約１５ｍｇ〜３０ｍｇである
ことを特徴とする請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
葉酸の量が約０．８ｍｇであり；
ビタミンＢ１２の量が約０．５ｍｇであり；
ビタミンＢ６の量が約２０ｍｇである
ことを特徴とする請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
ヒト患者が少なくとも６０才であることを特徴とする請求項１から請求項３９のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ヒト患者が少なくとも７０才であることを特徴とする請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
経口投与用であることを特徴とする請求項１から請求項４１のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
ヒト患者の注意力の改善；および／またはヒト患者の実行機能の改善；および／またはヒト患者の反応時間の短縮；および／またはヒト患者の学習能力もしくは記憶力の改善に使用されること、を特徴とする請求項１から請求項４２のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
アルツハイマー病以外の障害を治療するために使用されることを特徴とする請求項１から請求項４３のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
次の（ａ）または（ｂ）から選択されることを特徴とする医薬組成物：
（ａ）製薬上許容される担体および、塩または遊離酸の形態で次のビタミンを含む組成物：
約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇの葉酸またはその誘導体；
約１５ｍｇ〜約３０ｍｇのビタミンＢ６またはその誘導体；
約０．４ｍｇ〜約１．０ｍｇのビタミンＢ１２またはその誘導体；および
（ｂ）製薬上許容される担体および、塩または遊離酸の形態で次のビタミンを含む組成物：
約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの葉酸またはその誘導体；および
約０．０１ｍｇ〜約２ｍｇのビタミンＢ１２またはその誘導体。
【請求項４６】
組成物（ａ）から選択されることを特徴とする請求項４５に記載の医薬組成物
【請求項４７】
葉酸またはその誘導体の量が約０．８ｍｇであり；
ビタミンＢ６またはその誘導体の量が約２０ｍｇであり；かつ
ビタミンＢ１２またはその誘導体の量が約０．５ｍｇであること
を特徴とする請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
組成物（ｂ）から選択されることを特徴とする請求項４５に記載の医薬組成物
【請求項４９】
活性成分として、約０．５ｇ〜約４ｇの量のＮ−アセチルシステインを追有することを特徴とする請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
ビタミンＢ１２またはビタミンＢ１２誘導体が、塩または遊離酸の形態で、コバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミンおよびアデノシルコバラミンから選択されることを特徴とする請求項４５から請求項４９のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
葉酸またはその誘導体が、葉酸（プテロイルモノグルタメート）、フォリルポリグルタメート類のうちのひとつもしくはそれ以上、葉酸分子もしくはフォリルポリグルタメート分子内のプテリン部位のピラジン環が還元されてジヒドロフォレート類もしくはテトラヒドロフォレート類となる化合物、前出の全ての化合物の誘導体であって、Ｎ−５位またはＮ−１０位に多様な酸化レベルの一炭素単位を有するもの、または、それらの２つもしくはそれ以上の組合せであることを特徴とする請求項４５から請求項５０のうちのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
５−メチルテトラヒドロフォレート、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、５，１０−メテニルテトラヒドロフォレート、５，１０−フォルミミノテトラヒドロフォレート、５−フォルミルテトラヒドロフォレート（ロイコボリン）または１０−フォルミルテトラヒドロフォレートから選択されることを特徴とする請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
葉酸またはその誘導体が、塩または遊離酸の形態の葉酸であり；
ビタミンＢ６またはその誘導体が、塩または遊離酸の形態のビタミンＢ６であり；
ビタミンＢ１２またはその誘導体が、塩または遊離酸の形態のビタミンＢ１２である
ことを特徴とする請求項４５から請求項５２のうちのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５４】
ビタミンＢ１２が、塩または遊離酸の形態のシアノコバラミンであることを特徴とする請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
経口投与用の固体投与剤形であることを特徴とする請求項４５から請求項５４のうちのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５６】
錠剤であることを特徴とする請求項５５に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
ひとつの実施形態においては、第一のビタミンＢ、第二のビタミンＢおよび第三のビタミンＢは、それぞれ独立して、次のものを含む群から選択される：葉酸（プテロイルモノグルタメート）、フォリルポリグルタメート類のうちのひとつもしくはそれ以上、葉酸分子もしくはフォリルポリグルタメート分子内のプテリン部位のピラジン環が還元されてジヒドロフォレート類もしくはテトラヒドロフォレート類となる化合物、前出の全ての化合物の誘導体であって、Ｎ−５位またはＮ−１０位に多様な酸化レベルの一炭素単位（one carbon units）を有するもの、または、それらの２つもしくはそれ以上の組合せ。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
ひとつの実施形態においては、第一のビタミンＢ、第二のビタミンＢおよび第三のビタミンＢは、それぞれ独立して、次のものを含む群から選択される。葉酸（プテロイルモノグルタメート）、フォリルポリグルタメート類のうちのひとつもしくはそれ以上、葉酸分子もしくはフォリルポリグルタメート分子内のプテリン部位のピラジン環が還元されてジヒドロフォレート類もしくはテトラヒドロフォレート類となる化合物、もしくは、前出の全ての化合物の誘導体であって、Ｎ−５位またはＮ−１０位に多様な酸化レベルの一炭素単位を有するもの、または、それらの２つもしくはそれ以上の組合せ。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
本発明に従う実施形態は、被験対象体内のｔＨｃｙのベースライン濃度によって異なる。つまり、ひとつの実施形態においては、本発明は、ｔＨｃｙのベースライン濃度が上四分の三位値（upper or top three quartiles：総度数の上から４分の３の順位にあたる値）を有する被験対象におけるＭＣＩまたはその他の認知障害の治療を目的としている。従って本発明は、ｔＨｃｙのベースライン濃度が約９．５μｍｏｌ／Ｌ以上である対象におけるＭＣＩおよびその他の認知障害の治療を包含する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
ひとつの実施形態においては、本発明は、葉酸（プテロイルモノグルタメート）を単独で、または本明細書に記載しているその他の薬剤と組み合わせて対象に投与することを含む。葉酸は、ビタミンＢ９またはフォラシンという名称でも知られている。ひとつの実施形態においては、前記方法は、次の中から選択された化合物を投与することを含む：葉酸（プテロイルモノグルタメート）、フォリルポリグルタメート類のうちのひとつもしくはそれ以上、葉酸分子もしくはフォリルポリグルタメート類分子内のプテリン部位のピラジン環が還元され、ジヒドロフォレート類もしくはテトラヒドロフォレート類となる化合物、もしくは、前出のすべての化合物の誘導体であって、Ｎ−５位またはＮ−１０位に多様な酸化レベルの一炭素単位を有するもの、またはそれらのうちの２つもしくはそれ以上の組合せ。本発明のひとつの実施形態においては、上述したうちのひとつの型の葉酸または葉酸塩は、約０．１〜約１０ｍｇの量で組成物中に含まれており、および／または患者に投与できる。別の実施形態においては、ビタミンＢ１２の含有量は、薬０．０１〜約１．５ｍｇである。別の実施形態においては、組成物中のビタミンＢ１２の含有量は、約０．４〜約０．９ｍｇである。本発明のひとつの実施形態においては、ビタミンＢ１２の含有量は、約０．８ｍｇである。