【手続補正書】
【提出日】平成24年3月29日(2012.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
当業者は、上で要約される実施形態が、上記に明確に列挙されていない実施形態をもたらすために、任意の好適な組み合わせで共に使用されてもよいこと、およびそのような実施形態は、本発明の一部であると見なされることを理解するであろう。
[本発明1001]
化学式Ｉ：
2012503604.tif 000001
の化合物、その互変異性体、Ｎ−酸化物、または塩であって、式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｎは、0または1であり、
環Ａが単環式アリールもしくはヘテロアリールである際に、ｐは0、1、2、または3であり、あるいは環Ａが二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリールである際に、ｐは0、1、2、3、4、または5であり、
Ｘは、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択され、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｗは、水素、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、−ａｌｋ−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5、または−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5であり、
−ａｌｋ−は、直鎖または分岐鎖のＣ1〜6アルキレン基、および直鎖または分岐鎖の置換Ｃ1〜6アルキレン基からなる群から選択され、
Ｒ1は、水素またはＣ1〜3アルキルであり、
各Ｒ2は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、Ｒ2がオキソである場合、前記オキソ置換基は、環Ａの非芳香族部分に結合しているか、または
Ｒ3は、水素またはＣ1〜3アルキルであり、
Ｒ4は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、およびＭ＋からなる群から選択され、Ｍ＋は、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、および＋Ｎ（Ｒ8）4からなる群から選択される、対イオンであり、各Ｒ8は、独立して、水素またはアルキルであり、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）Ｒ5または−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5の前記窒素は、Ｎ−であり、
Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群から選択されるか、または
Ｒ4およびＲ5は、それに結合される介在原子と共に、複素環式基または置換複素環式基を形成する、化合物。
[本発明1002]
Ｒ1は、水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
ＺおよびＹのそれぞれは、Ｏであり、Ｒ3は、水素である、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
Ｗは、水素である、本発明1003の化合物。
[本発明1005]
化学式ＩＩａ：
2012503604.tif 000002
に従う、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
化学式ＩＩｂ：
2012503604.tif 000003
に従う、本発明1004の化合物。
[本発明1007]
環Ａは、二環式ヘテロアリールである、本発明1005または1006のうちのいずれかの化合物。
[本発明1008]
Ｘは、アルキルまたはハロである、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
Ｘは、メチル、クロロ、およびフルオロからなる群から選択される、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
2012503604.tif 000004
は、
2012503604.tif 000005
である、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
環Ａは、単環式または二環式アリールである、本発明1005または1006のうちのいずれかの化合物。
[本発明1012]
Ｘは、アルキルまたはハロである、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
Ｘは、メチル、クロロ、およびフルオロからなる群から選択される、本発明1012の化合物。
[本発明1014]
2012503604.tif 000006
は、
2012503604.tif 000007
である、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
化学式ＩＩＩａ：
2012503604.tif 000008
に従い、式中、Ｗは、水素ではない、本発明1003の化合物。
[本発明1016]
化学式ＩＩＩｂ：
2012503604.tif 000009
に従い、式中、Ｗは、水素ではない、本発明1003の化合物。
[本発明1017]
環Ａは、フェニルである、本発明1015または1016のうちのいずれかの化合物。
[本発明1018]
Ｘは、アルキルまたはハロである、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
Ｘは、メチルまたはクロロである、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
Ｗは、−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5である、本発明1019の化合物。
[本発明1021]
ａｌｋは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−である、本発明1020の化合物。
[本発明1022]
化学式ＩＶａ：
2012503604.tif 000010
に従い、式中、ｑは、1または2である、本発明1021の化合物。
[本発明1023]
化学式ＩＶｂ：
2012503604.tif 000011
に従い、式中、ｑは、1または2である、本発明1021の化合物。
[本発明1024]
ｐは、1であり、Ｒ2は、メチルである、本発明1022または1023のうちのいずれかの化合物。
[本発明1025]
Ｗは、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）Ｒ5である、本発明1021の化合物。
[本発明1026]
1：5−クロロ−Ｎ4−［4−［2−［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
2：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−（2，2，4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ［1，4］オキサジン−6−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
3：Ｎ4−（2，2−ジメチル−3−オキソ−4Ｈ−ベンゾ［1，4］オキサジン−6−イル）−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
4：5−メチル−Ｎ4−（4−メチル−3−オキソ−2Ｈ−ベンゾ［1，4］チアジン−6−イル）−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
5：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−（2，2，4−トリメチル−3−オキソ−5−ピリド［1，4］オキサジン−6−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
6：5−メチル−Ｎ4−（4−プロピル−3−オキソ−2Ｈ−ベンゾ［1，4］オキサジン−6−イル）−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
7：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−（2，2，4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ［1，4］チアジン−6−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
8：5−クロロ−Ｎ4−［4−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
9：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−（2，2，4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ［1，4］オキサジン−6−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
10：5−クロロ−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−（2，2，4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ［1，4］オキサジン−6−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
11：Ｎ4−（2，2−ジメチル−4−エチル−3−オキソ−ベンゾ［1，4］オキサジン−6−イル）−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
12：5−クロロ−Ｎ4−（2，2−ジメチル−4−エチル−3−オキソ−ベンゾ［1，4］オキサジン−6−イル）−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
13：Ｎ4−（2，2−ジメチル−3−オキソ−4Ｈ−ベンゾ［1，4］オキサジン−6−イル）−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
14：5−クロロ−Ｎ4−［3−［［（1，1−ジメチルエチル）アミノ］スルホニル］フェニル］−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
15：Ｎ4−［4−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
16：5−クロロ−Ｎ4−［4−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
17：5−クロロ−Ｎ4−［4−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］−2−メチルフェニル］−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
18：Ｎ4−［4−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
19：5−クロロ−Ｎ4−（インダン−4−イル］−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
20：Ｎ4−（インダン−4−イル］−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
21：5−クロロ−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタリン−1−イル）2，4−ピリミジンジアミン、
22：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタリン−1−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
23：Ｎ4−（1，4−ベンゾジオキサン−5−イル）−5−クロロ−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
24：Ｎ4−（1，4−ベンゾジオキサン−5−イル）−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
25：5−クロロ−Ｎ4−（2，2−ジフルオロ−1，3−ベンゾジオキソール−4−イル）−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
26：5−フルオロ−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−［4−（ピリジン−2−イルメトキシ）フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
27：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−［4−（ピリジン−2−イルメトキシ）フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
28：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−［4−（ピリジン−2−イルメトキシ）フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
29：5−フルオロ−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−［4−［2−（ピリジン−4−イル）エチル］フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
30：5−フルオロ−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−［4−（ピリジン−2−イルメトキシ）フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
31：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−［4−（ピリジン−3−イルメトキシ）フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
32：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−［4−（ピリジン−3−イルメトキシ）フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
33：5−フルオロ−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−［4−［2−（ピリジン−4−イル）エチル］フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
34：5−クロロ−Ｎ4−（インダン−4−イル］−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
35：Ｎ4−（インダン−4−イル］−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
36：5−クロロ−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタリン−1−イル）2，4−ピリミジンジアミン、
37：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタリン−1−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
38：5−メチル−Ｎ2−［（4ａＲ，9ａＳ）−3−オキソ−2，3，4，4ａ，9ａ−ヘキサヒドロインデノ［2，1−ｂ］［1，4］オキサジン−6−イル］−Ｎ4−（2，2，4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ［1，4］オキサジン−6−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
39：Ｎ4−［4−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−5−メチル−Ｎ2−［（4ａＲ，9ａＳ）−3−オキソ−2，3，4，4ａ，9ａ−ヘキサヒドロインデノ［2，1−ｂ］［1，4］オキサジン−6−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、および
40：5−クロロ−Ｎ4−［4−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ2−［（4ａＲ，9ａＳ）−3−オキソ−2，3，4，4ａ，9ａ−ヘキサヒドロインデノ［2，1−ｂ］［1，4］オキサジン−6−イル］−2，4−ピリミジンジアミンからなる群から選択される、化合物。
[本発明1027]
本発明1001〜1026のうちのいずれかの化合物を含む、薬学的製剤。
[本発明1028]
ＪＡＫキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記ＪＡＫキナーゼの活性を阻害するために、前記ＪＡＫキナーゼを、ある量の本発明1001〜1026のうちのいずれかの化合物、または本発明1027の前記薬学的製剤と接触させることを含む、方法。
[本発明1029]
前記ＪＡＫキナーゼは、ＪＡＫ2キナーゼである、本発明1028の方法。
[本発明1030]
ＪＡＫキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記ＪＡＫキナーゼの活性を阻害するために、前記ＪＡＫキナーゼを、ある量の本発明1001〜1026のうちのいずれかの化合物、または本発明1027の前記薬学的製剤とインビトロで接触させることを含む、方法。
[本発明1031]
ＪＡＫ2キナーゼを前記化合物または前記薬学的製剤とインビトロで接触させることを含む、本発明1030の方法。
[本発明1032]
対象におけるＪＡＫ2活性に関連する疾病または病状を治療する方法であって、治療に有効な量の本発明1001〜1026のうちのいずれかの化合物、または本発明1027の薬学的製剤を前記対象に投与することを含む、方法。
[本発明1033]
ＪＡＫ2活性に関連する前記疾病または病状は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、移植片拒絶反応、骨髄移植適用、自己免疫疾病、炎症、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症からなる群から選択される、本発明1032の方法。