【手続補正書】
【提出日】平成21年3月25日(2009.3.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）Ｌ−カルニチン及び／又はその塩と、２）糖残基、ホスホリルコリン残基又はアミノ酸残基から選択される生体類似構造を側鎖に有するポリマー乃至はコポリマーとを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【請求項２】
前記ポリマー乃至はコポリマーの基本構造がアクリル酸及び／又はメタクリル酸のポリマー乃至はコポリマーであることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記生体類似構造を側鎖に有するポリマー乃至はコポリマーが、ポリメタクリロイルリジン、ポリグルコシルエチルメタクリレート、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、メタクリル酸ブチル・メタクリロイルオキシチルホスホリルコリンコポリマー及びメタクリル酸ステアリル・メタクリロイルオキシチルホスホリルコリンコポリマーから選択されるものであること特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
バリア機能の低下した皮膚の、皮膚バリア機能補完用であることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
バリア機能の低下が、皮膚の角層細胞を粘着テープで採取し、平均面積を計測した場合、５００μｍ2以上であると定義されることを特徴とする、請求項４に記載の皮膚外用剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
皮膚バリア機能は、外界から、生体に対して好ましくない作用を発現する物質が、生体に侵入するのを防ぐ機能であり、人間の場合、主として皮膚の角層がその役割を担っている。この様な皮膚バリア機能は、種々の要因によって損なわれることが知られており、特に近年では、過度に負荷されたストレスがその改悪要因になっていることが報じられている（例えば、特許文献１、特許文献２を参照）。この様なストレスに起因する皮膚バリア
機能の低下に対しては、生薬などを使用して、ストレスの影響を緩和する方法や生体構造と類似の構造を有するポリマーにより、低下した皮膚バリア機能を補完する方法（例えば、特許文献３、特許文献４を参照）などが有用な対抗手段として知られている。この様な手段の開発により、ストレス等に起因する皮膚バリア機能の低下には、有効な対策が実施できる様になってきた。特に、生体構造と類似の構造を有するポリマー乃至はコポリマーによる、低下した皮膚バリア機能の補完技術は、皮膚バリア機能が再構築されるまで実際の皮膚バリアに代わってバリア層を構築して、炎症などが生じない様に保護ができることから非常に有用な手段であると言える。しかしながら、この技術には、有効成分となっている生体構造と類似の構造を有するポリマー乃至はコポリマーの水溶性が非常に高いため、その作用の持続性に課題が存し、途中で化粧料を補わないと、その効果が減じてしまう欠点が存した。即ち、前記ポリマー乃至はコポリマーの効果の持続時間を延ばす技術の開発が望まれていたと言える。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
一方、Ｌ−カルニチン及び／又はその塩は、抗炎症作用等を有する化粧料用の有効成分として知られており、化粧料に含有させる技術は既に知られている（例えば、特許文献５、特許文献６、特許文献７を参照）が、かかる成分が前記ポリマー及び／又はコポリマーの効果を持続させる作用に優れることは全く知られていなかったし、１）カルニチン及び／又はその塩と、２）生体類似構造を側鎖に有するポリマー乃至はコポリマーとを含有する皮膚外用剤も全く知られていなかった。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、生体類似構造を側鎖に有するポリマー乃至はコポリマーの効果の持続時間を延長せしめる技術を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）カルニチン及び／又はその塩と、２）特定の生体類似構造を側鎖に有するポリマー乃至はコポリマーとを含有する皮膚外用剤がその様な特性を備えていることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示すとおりである。
（１）１）Ｌ−カルニチン及び／又はその塩と、２）糖残基、ホスホリルコリン残基又はアミノ酸残基から選択される生体類似構造を側鎖に有するポリマー乃至はコポリマーとを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
（２）前記ポリマー乃至はコポリマーの基本構造がアクリル酸及び／又はメタクリル酸のポリマー乃至はコポリマーであることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）前記生体類似構造を側鎖に有するポリマー乃至はコポリマーが、ポリメタクリロイルリジン、ポリグルコシルエチルメタクリレート、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、メタクリル酸ブチル・メタクリロイルオキシチルホスホリルコリンコポリマー及びメタクリル酸ステアリル・メタクリロイルオキシチルホスホリルコリンコポリマーから選択されるものであること特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）バリア機能の低下した皮膚の、皮膚バリア機能補完用であることを特徴とする、（１）〜（３）何れかに記載の皮膚外用剤。
（５）バリア機能の低下が、皮膚の角層細胞を粘着テープで採取し、平均面積を計測した
場合、５００μｍ2以上であると定義されることを特徴とする、（４）に記載の皮膚外用剤。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるＬ−カルニチン
本発明の皮膚外用剤は必須成分として、Ｌ−カルニチン及び／又はその塩を含有することを特徴とする。Ｌ−カルニチンは下記に示す構造を有しており、既に、化粧料用の原料として使用されている。この様な市販品を購入して使用することができる。又、試薬としても市販されているのでその入手は容易である。本発明では、かかるＬ−カルニチンをそのまま使用することもできるし、酸などとともに塩となし、かかる塩を含有させることもできる。保存においては塩の状態の方が安定性が高いので、塩を用いることが好ましい。塩としては、通常皮膚外用剤で使用されている塩であれば特段の限定なく使用することができ、例えば、硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酢酸塩等の有機酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の酸性アミノ酸塩等が好適に例示できる。かかる成分は、後記生体疑似構造を有するポリマーの皮膚上に長時間固定せしめ、汗などで脱落するのを防ぐ作用を有する。この様な作用を発揮するためには、Ｌ−カルニチン及び／又はその塩は、Ｌ−カルニチン相当量に換算して、皮膚外用剤全量に対して、０．１〜１０質量％含有することが好ましく、０．５〜５質量％含有することがより好ましい。少なすぎると、前記効果を奏さない場合が存し、多すぎると効果が頭打ちになり、徒に処方の自由度を損なう場合が存するためである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分である生体類似構造を側鎖に有するポリマー乃至はコポリマー
本発明の皮膚外用剤は、生体類似構造を側鎖に有するポリマー乃至はコポリマーを必須成分として含有することを特徴とする。ここで、生体類似構造とは、生体構成成分が有している末端構造と類似した基を側鎖に有することを意味し、糖残基、アミノ酸残基或いはホスホリルコリン残基を側鎖に有することが挙げられる。又、この様な側鎖が結合される、基体となるポリマー或いはコポリマーとしては、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸乃至はアクリル酸又はメタクリル酸を構成モノマーとする、コポリマーが好適に例示できる。この様な生体類似構造を側鎖に有するポリマー乃至はコポリマーは、アクリル酸又はメタクリル酸より、塩化チオニル等を反応させて誘導されるアクリル酸クロリド、メタクリル酸クロリドを、アルカリ存在下、所望により、ＴＭＳ基、トリチル基などの保護基を有していても良い、糖、アミノ酸、リン脂質乃至はリン脂質類似体に反応させ、所望により、保護基を脱保護して、アクリル酸乃至はメタクリル酸の側鎖に生体類似部分を導入し、これを他のモノマーとともに重合することにより得ることができる。重合は、好適には窒素気流下行い、重合開始剤は、例えば、アゾビスイソブチロニトリル等が好適に例示できる。この様なポリマー乃至はコポリマーには既に市販されているものが存し、この様な市販品を購入して使用することもできる。市販品としては、例えば、ポリメタクリロイルオ
キシエチルホスホリルコリンである、「リピジュアＨＭ」（日本油脂株式会社製）、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチルコポリマーである、「リピジュアＰＭＢ」（日本油脂株式会社製）、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ステアリルコポリマーである、「リピジュアＮＲ」（日本油脂株式会社製）、ポリグルコシルエチルメタクリレートである「ｐ−ＧＥＭＡ」（日本精化株式会社製）、ポリメタクリロイルリジンである「ＰＭリジン」（岐阜シェラック株式会社製）等が特に好適に例示できる。これらは唯一種を含有することもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。これらの成分は、低下した皮膚バリア機能を補完する作用を有する。この様な作用を発現するためには、かかる成分を、皮膚外用剤全量に対して、総量で、０．０１〜１０質量％、より好ましくは、０．０５〜１質量％含有させることが好ましい。これは、少なすぎると前記効果を奏さない場合が存し、多すぎても効果が頭打ちになり、徒に処方の自由度を損なう場合が存するためである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
（３）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定無く適用でき、例えば、皮膚外用医薬、化粧料、皮膚外用雑貨などが好適に例示できる。これらの中では化粧料が特に好ましい。これは本発明の「生体類似構造を側鎖に有するポリマー乃至はコポリマー」の皮膚バリア機能補完効果を長時間持続させるという効果に好適に合致するためである。本発明の皮膚外用剤の剤形としては、特段の限定はなく、ローション剤形、エッセンス剤形、乳液剤形、クリーム剤形、粘着被膜形成剤形、オイルゲル剤形、固形粉体剤形、ルースパウダー剤形等が好適に例示できる。特に好ましい剤形は、その剤形自体がバリア機能補完作用を有する、油中水乳化剤形であり、中でも、有機変性粘土鉱物を乳化成分に用いることによって得られる、油中水乳化剤形である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
上記以外にも、本発明の皮膚外用剤に於いては、本発明の効果を損ねない限度に於いて、通常使用される任意成分を含有することもできる。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２
−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、２，４−ヘキサンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤などが好ましく例示できる。