【手続補正書】
【提出日】平成25年3月5日(2013.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物を調製する方法であって、
【化１３５】
2012521362.tif 000001
２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾリウムテトラフルオロボレート、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ／ＥＤＣおよびＴ３Ｐ（登録商標）からなる群から選択されるカップリング剤の存在下で、式２のカルボン酸を
【化１３６】
2012521362.tif 000002
式３のアニリンと
【化１３７】
2012521362.tif 000003
カップリングさせるステップを含む方法
［式中、
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式から選択され、ここで、前記ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式はそれぞれ独立に、および場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｒ５はそれぞれ独立に、水素、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の環を形成しており、ここで、前記環は、３個までのＲ３置換基で場合によって置換されており；
Ｘはそれぞれ独立に、結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｘの２個までのメチレン単位は、場合によって、および独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−により置き換えられており；
ＲＸはそれぞれ独立に、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ｙは０〜４の整数であり；
Ｒ’はそれぞれ独立に、水素か、またはＣ１〜８脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系から選択される場合によって置換されている基から選択されるか；または２個のＲ’の出現は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されている３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成しており；
Ｒ３はそれぞれ独立に、−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ペルハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、場合によって置換されている単環式もしくは二環式芳香環、場合によって置換されているアリールスルホン、場合によって置換されている５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である］。
【請求項２】
Ｒ５が独立に、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、ここで、Ｒ’は水素ではない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２を切断して、−ＯＨを形成するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記切断を、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはナトリウムメトキシドの存在下で式１の化合物をアルコール溶媒で処理することによって行う、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アルコール溶媒がメタノールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ４またはＲ２のうちの少なくとも１個が独立に、−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２で置換されているＣ１〜６直鎖または分枝アルキルであり、ここで、Ｒ’は水素ではない、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２をそれぞれ加水分解して、−ＣＯＯＨを形成するステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記加水分解を、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはナトリウムメトキシドの存在下で式１の化合物をアルコール溶媒で処理することによって行う、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記アルコール溶媒がメタノールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ５が独立に、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、ここで、Ｒ’は水素ではない、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２を切断して、−ＯＨを形成するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記切断を、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはナトリウムメトキシドの存在下で式１の化合物をアルコール溶媒で処理することによって行う、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルコール溶媒がメタノールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記カップリングを、塩基の存在下で行う、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記塩基が、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ＮＭＭ、ピリジンまたはＤＩＥＡである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記カップリングを溶媒の存在下で行う、請求項１から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記溶媒がアセトニトリルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶媒がＤＭＦである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記カップリングを、約１０℃から７８℃の間に維持されている反応温度で行う、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記カップリングを、約２０℃から３０℃の間に維持されている反応温度で行う、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記カップリングを、約４０℃から５０℃の間に維持されている反応温度で行う、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記カップリングを、約４２℃から５３℃の間に維持されている反応温度で行う、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記カップリング反応を少なくとも２時間撹拌する、請求項１から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記カップリング反応を少なくとも７０時間撹拌する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記カップリング反応を少なくとも３日間撹拌する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
ｙが０である、請求項１から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１から２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
式４の化合物を
【化１３８】
2012521362.tif 000004
水性の酸と接触させて、式２の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項１から２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記式３の化合物が式４０の化合物
【化１３９】
2012521362.tif 000005
である、請求項１から２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
式４１の化合物を
【化１４０】
2012521362.tif 000006
メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（ＭＴＤＡ）と
【化１４１】
2012521362.tif 000007
接触させて、式４２の化合物を
【化１４２】
2012521362.tif 000008
生成するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式４２の化合物を還元して、式４０の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記式３の化合物が式４３の化合物
【化１４３】
2012521362.tif 000009
である、請求項１から２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
式４４の化合物を
【化１４４】
2012521362.tif 000010
メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（ＭＴＤＡ）と
【化１４５】
2012521362.tif 000011
接触させて、式４５の化合物を
【化１４６】
2012521362.tif 000012
生成するステップを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式４５の化合物を還元して、式４３の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式２の化合物を調製する方法であって、
【化１４７】
2012521362.tif 000013
式４の化合物を
【化１４８】
2012521362.tif 000014
水性の酸と接触させるステップを含む方法
［式中、
Ｘはそれぞれ独立に、結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｘの２個までのメチレン単位は、場合によって、および独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−により置き換えられており；
ＲＸはそれぞれ独立に、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ｙは０〜４の整数であり；
Ｒ’はそれぞれ独立に、水素か、またはＣ１〜８脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系から選択される場合によって置換されている基から選択されるか；または２個のＲ’の出現は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されている３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成している］。
【請求項３７】
下式の式４０の化合物を調製する方法であって、
【化１４９】
2012521362.tif 000015
式４１の化合物を
【化１５０】
2012521362.tif 000016
メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（ＭＴＤＡ）
【化１５１】
2012521362.tif 000017
と接触させて、式４２の化合物を
【化１５２】
2012521362.tif 000018
生成するステップを含む方法
［式中、
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式から選択され、ここで、前記ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式はそれぞれ独立に、および場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｒ５はそれぞれ独立に、水素、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択され；
Ｒ’はそれぞれ独立に、水素か、またはＣ１〜８脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系から選択される場合によって置換されている基から選択されるか；または２個のＲ’の出現は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されている３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成している］。
【請求項３８】
式４２の化合物を還元して、式４０の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
下式の式４３の化合物を調製する方法であって、
【化１５３】
2012521362.tif 000019
式４４を有する化合物を
【化１５４】
2012521362.tif 000020
メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（ＭＴＤＡ）
【化１５５】
2012521362.tif 000021
と接触させて、式４５の化合物を
【化１５６】
2012521362.tif 000022
生成するステップを含む方法
［式中、
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式から選択され、ここで、前記ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式はそれぞれ独立に、および場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｒ’はそれぞれ独立に、水素か、またはＣ１〜８脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系から選択される場合によって置換されている基から選択されるか；または２個のＲ’の出現は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されている３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成している］。
【請求項４０】
式４５の化合物を還元して、式４３の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
下式の化合物３４を調製する方法であって、
【化１５７】
2012521362.tif 000023
（ａ）Ｔ３Ｐ（登録商標）およびピリジンの存在下で、溶媒として２−メチルテトラヒドロフランを使用して、化合物２６を
【化１５８】
2012521362.tif 000024
化合物３２と
【化１５９】
2012521362.tif 000025
反応させるステップであって、ここで、反応温度を約４２℃から５３℃の間に維持し、前記反応を少なくとも２時間進行させて、化合物３３を
【化１６０】
2012521362.tif 000026
生成するステップと；
（ｂ）２−メチルテトラヒドロフラン中で、化合物３３をＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨで処理するステップとを含む方法。
【請求項４２】
前記反応を少なくとも６時間進行させる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
アセトニトリルおよび水の混合物中の化合物３４のスラリーを形成するステップをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
アセトニトリルと水との比が約９：１である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記スラリーを約７３℃から８３℃の間の温度に加熱する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
化合物３４が、少なくとも約３時間、前記スラリー中にある、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
酢酸イソプロピル中の化合物３４のスラリーを形成するステップをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記スラリーを還流温度に加熱する、請求項４６または４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
化合物３４を２−メチルテトラヒドロフランおよび０．１ＮのＨＣｌの二相溶液に溶解させるステップと；前記二相溶液を撹拌するステップと；有機相を前記二相溶液から分離するステップと；濾過して、前記有機相から固体物質を取り出すステップと；蒸留を使用して、前記有機相の体積を約５０％減少させるステップと；前記有機相の体積が１００％増加するまでＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ｔ−ＢｕＯＡｃ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｅｔ２Ｏまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を前記有機相に加え、蒸留を使用して前記有機相の体積を５０％減少させる手順を３回行うステップと；前記有機相の体積が１００％増加するまでＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ｔ−ＢｕＯＡｃ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｅｔ２Ｏまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を前記有機相に加えるステップと；前記有機相を還流温度に加熱し、前記還流温度を少なくとも約５時間維持するステップと；前記有機相を約−５℃から５℃の間の温度に、約４．５時間から５．５時間の時間にわたって冷却するステップとをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
前記反応混合物を１．２ＮのＨＣｌでクエンチするステップと；それによって二相混合物を作るステップと；前記二相混合物をかき混ぜるステップと；有機相を前記二相混合物から分離するステップと；０．１ＮのＨＣｌを前記有機層に加えて、それによって二相混合物を作るステップと；前記二相混合物をかき混ぜるステップと；前記有機相を分離するステップと；濾過して、前記有機相から固体物質を取り出すステップと；蒸留を使用して、前記有機相の体積を約５０％減少させるステップと；前記有機相の体積が１００％増加するまで、アセトニトリルを前記有機相に加え、前記有機相の体積を約５０％減少させるステップを３回行うステップと；アセトニトリルを加え、次いで、水を加えることにより、前記有機相の体積を約１００％増加させて、スラリーを形成するステップであって、ここで、最終溶媒比は、９：１のアセトニトリル／水であるステップと；前記スラリーを約７３℃から８３℃の間の温度に加熱するステップと；前記スラリーを少なくとも５時間撹拌するステップと；前記スラリーを約２０℃から２５℃の間の温度に冷却するステップと；濾過して、前記スラリーから固体物質を取り出すステップと；前記固体物質を、約２０℃から２５℃の間の温度を有するアセトニトリルで４回洗浄するステップと；真空下、約４５℃から約５５℃の温度で前記固体物質を乾燥させるステップとをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
下式の化合物３４を調製する方法であって、
【化１２】
2012521362.tif 000027
（ａ）プロパンホスホン酸無水物およびピリジンの存在下、溶媒として２−メチルテトラヒドロフランを使用して、化合物２６と
【化１３】
2012521362.tif 000028
化合物３２とを
【化１４】
2012521362.tif 000029
反応させ、この際、反応温度を約４２℃から５３℃の間に維持し、反応を少なくとも６時間進行させて、化合物３３を
【化１５】
2012521362.tif 000030
生成するステップと；
（ｂ）２−メチルテトラヒドロフラン中で、化合物３３をＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨで処理するステップと；
（ｃ）１．２ＭのＨＣｌの溶液を前記反応混合物に添加することにより、第一の二相混合物を形成するステップと；
（ｄ）前記第一の二相混合物から有機層を分離するステップと；
（ｅ）０．１ＭのＨＣｌの溶液を前記第一の二相混合物の有機層に添加することにより、第二の二相混合物を形成するステップと；
（ｆ）前記第二の二相混合物から有機層を分離するステップと；
（ｇ）蒸留を使用して、前記第二の二相混合物の有機層中の溶媒の量を５０％減少させるステップと；
（ｈ）アセトニトリルを添加することにより、前記第二の二相混合物の有機層の体積を１００％増加させるステップと；
（ｉ）ステップ（ｇ）からステップ（ｈ）をさらに２回行うステップと；
（ｊ）前記第二の二相混合物の前記有機層に水を添加して、アセトニトリルおよび水中の化合物３４のスラリーを形成するステップであって、ここで前記スラリーは、９：１のアセトニトリルと水との比を有するステップと；
（ｋ）７３℃から８３℃の間の温度まで少なくとも３時間にわたって前記スラリーを加熱するステップと；
（ｌ）２０℃から２５℃の間の温度まで前記スラリーを冷却するステップと；
（ｍ）濾過して、前記スラリーから固体物質を取り出すステップと
を含む、方法。
【請求項５２】
２−メチルテトラヒドロフランおよび０．１Ｎ  ＨＣｌの二相溶液に化合物３４を溶解するステップと；前記二相溶液を撹拌するステップと；前記二相溶液から有機相を分離するステップと；濾過して、前記有機相から固体物質を取り出すステップと；蒸留を使用して、前記有機相の体積を約５０％減少させるステップと；前記有機相の体積が１００％増加するまでＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ｔ−ＢｕＯＡｃ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｅｔ２Ｏまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を前記有機相に添加し、そして蒸留を使用して前記有機相の体積を５０％減少させる手順を３回行うステップと；前記有機相の体積が１００％増加するまでＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ｔ−ＢｕＯＡｃ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｅｔ２Ｏまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を前記有機相に添加するステップと；前記有機相を還流温度になるまで加熱し、そして前記還流温度を少なくとも約５時間にわたって維持するステップと；前記有機相を、約４．５時間から約５．５時間の期間にわたって−５℃から５℃の間の温度まで冷却するステップと、をさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
下式の化合物３４を調製する方法であって、
【化１２】
2012521362.tif 000031
（ａ）プロパンホスホン酸無水物およびピリジンの存在下、溶媒として２−メチルテトラヒドロフランを使用して、化合物２６と
【化１３】
2012521362.tif 000032
化合物３２とを
【化１４】
2012521362.tif 000033
反応させ、この際、反応温度を約４２℃から５３℃の間に維持し、反応を少なくとも２時間進行させて、化合物３３を
【化１５】
2012521362.tif 000034
生成するステップと；
（ｂ）２−メチルテトラヒドロフラン中で、化合物３３をＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨで処理することによって、化合物３３のフェノール性酸素原子からメトキシカルボニル保護基を加水分解して、化合物３４を得るステップと；
（ｃ）アセトニトリルおよび水中の化合物３４のスラリーを形成して、純粋な形態の化合物３４を得るステップと
を含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
一実施形態では、この方法はさらに、アセトニトリルおよび水の混合物中の化合物３４のスラリーを形成し、化合物３４の固体形態を化合物３４に変換するステップを含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
前記態様の実施形態は、次の特徴のうちの１つまたは複数を含む。この方法はさらに、撹拌されている２−メチルテトラヒドロフランおよび０．１ＮのＨＣｌの二相溶液に化合物３４を溶解させるステップを含む。この方法はさらに、二相溶液から有機相を分離するステップを含む。この方法はさらに、濾過して、有機相から固体物質を取り出すステップを含む。この方法はさらに、蒸留を使用して、有機相の体積を約５０％減少させるステップを含む。この方法はさらに、有機相の体積が１００％増加するまで、ＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ｔ−ＢｕＯＡｃ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｅｔ２Ｏまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を有機相に加え、蒸留を使用して有機相の体積を５０％減少させる手順を３回行うステップを含む。この方法はさらに、有機相の体積が１００％増加するまで、ＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ｔ−ＢｕＯＡｃ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｅｔ２Ｏまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を有機相に加えるステップを含む。この方法はさらに、有機相を還流温度に加熱し、前記還流温度を少なくとも約５時間維持するステップを含む。この方法はさらに、有機相を−５℃から５℃の間の温度に、４．５時間から５．５時間にわたって冷却するステップを含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
有利には、本発明は、ＣＦＴＲのモジュレーターとして有用な化合物を、公知の方法よりも高い収率および高い純度で合成する方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式１の化合物を調製する方法であって、
【化１３５】
2012521362.tif 000035
２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾリウムテトラフルオロボレート、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ／ＥＤＣおよびＴ３Ｐ（登録商標）からなる群から選択されるカップリング剤の存在下で、式２のカルボン酸を
【化１３６】
2012521362.tif 000036
式３のアニリンと
【化１３７】
2012521362.tif 000037
カップリングさせるステップを含む方法
［式中、
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式から選択され、ここで、前記ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、Ｓまたは
Ｎから選択される３個までのヘテロ原子を有し、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式はそれぞれ独立に、および場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｒ５はそれぞれ独立に、水素、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の環を形成しており、ここで、前記環は、３個までのＲ３置換基で場合によって置換されており；
Ｘはそれぞれ独立に、結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｘの２個までのメチレン単位は、場合によって、および独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−により置き換えられており；
ＲＸはそれぞれ独立に、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ｙは０〜４の整数であり；
Ｒ’はそれぞれ独立に、水素か、またはＣ１〜８脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系から選択される場合によって置換されている基から選択されるか；または２個のＲ’の出現は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されている３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成しており；
Ｒ３はそれぞれ独立に、−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ペルハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、場合によって置換されている単環式もしくは二環式芳香環、場合によって置換されているアリールスルホン、場合によって置換されている５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である］。
（項目２）
Ｒ５が独立に、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、ここで、Ｒ’は水素ではない、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２を切断して、−ＯＨを形成するステップをさらに含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記切断を、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはナトリウムメトキシドの存在下で式１の化合物を
アルコール溶媒で処理することによって行う、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記アルコール溶媒がメタノールである、項目４に記載の方法。
（項目６）
Ｒ４またはＲ２のうちの少なくとも１個が独立に、−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２で置換されているＣ１〜６直鎖または分枝アルキルであり、ここで、Ｒ’は水素ではない、項目１に記載の方法。
（項目７）
−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２をそれぞれ加水分解して、−ＣＯＯＨを形成するステップをさらに含む、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記加水分解を、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはナトリウムメトキシドの存在下で式１の化合物をアルコール溶媒で処理することによって行う、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記アルコール溶媒がメタノールである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
Ｒ５が独立に、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、ここで、Ｒ’は水素ではない、項目６に記載の方法。
（項目１１）
前記−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２を切断して、−ＯＨを形成するステップをさらに含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記切断を、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはナトリウムメトキシドの存在下で式１の化合物をアルコール溶媒で処理することによって行う、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記アルコール溶媒がメタノールである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記カップリングを、塩基の存在下で行う、項目１から１３のいずれかに記載の方法。（項目１５）
前記塩基が、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ＮＭＭ、ピリジンまたはＤＩＥＡである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記カップリングを溶媒の存在下で行う、項目１から１５のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記溶媒がアセトニトリルである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記溶媒がＤＭＦである、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
前記カップリングを、約１０℃から７８℃の間に維持されている反応温度で行う、項目１から１９のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
前記カップリングを、約２０℃から３０℃の間に維持されている反応温度で行う、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記カップリングを、約４０℃から５０℃の間に維持されている反応温度で行う、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記カップリングを、約４２℃から５３℃の間に維持されている反応温度で行う、項目
２０に記載の方法。
（項目２４）
前記カップリング反応を少なくとも２時間撹拌する、項目１から２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記カップリング反応を少なくとも７０時間撹拌する、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記カップリング反応を少なくとも３日間撹拌する、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
ｙが０である、項目１から２６のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである、項目１から２７のいずれかに記載の方法。
（項目２９）
式４の化合物を
【化１３８】
2012521362.tif 000038
水性の酸と接触させて、式２の化合物を生成するステップをさらに含む、項目１から２８のいずれかに記載の方法。
（項目３０）
前記式３の化合物が式４０の化合物
【化１３９】
2012521362.tif 000039
である、項目１から２９のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
式４１の化合物を
【化１４０】
2012521362.tif 000040
メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（ＭＴＤＡ）と
【化１４１】
2012521362.tif 000041
接触させて、式４２の化合物を
【化１４２】
2012521362.tif 000042
生成するステップをさらに含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
式４２の化合物を還元して、式４０の化合物を生成するステップをさらに含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記式３の化合物が式４３の化合物
【化１４３】
2012521362.tif 000043
である、項目１から２９のいずれかに記載の方法。
（項目３４）
式４４の化合物を
【化１４４】
2012521362.tif 000044
メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（ＭＴＤＡ）と
【化１４５】
2012521362.tif 000045
接触させて、式４５の化合物を
【化１４６】
2012521362.tif 000046
生成するステップを含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
式４５の化合物を還元して、式４３の化合物を生成するステップをさらに含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
式２の化合物を調製する方法であって、
【化１４７】
2012521362.tif 000047
式４の化合物を
【化１４８】
2012521362.tif 000048
水性の酸と接触させるステップを含む方法
［式中、
Ｘはそれぞれ独立に、結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｘの２個までのメチレン単位は、場合によって、および独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−Ｃ
Ｏ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−により置き換えられており；
ＲＸはそれぞれ独立に、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ｙは０〜４の整数であり；
Ｒ’はそれぞれ独立に、水素か、またはＣ１〜８脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系から選択される場合によって置換されている基から選択されるか；または２個のＲ’の出現は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されている３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成している］。
（項目３７）
下式の式４０の化合物を調製する方法であって、
【化１４９】
2012521362.tif 000049
式４１の化合物を
【化１５０】
2012521362.tif 000050
メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（ＭＴＤＡ）
【化１５１】
2012521362.tif 000051
と接触させて、式４２の化合物を
【化１５２】
2012521362.tif 000052
生成するステップを含む方法
［式中、
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式から選択され、ここで、前記ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式はそれぞれ独立に、および場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｒ５はそれぞれ独立に、水素、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択され；
Ｒ’はそれぞれ独立に、水素か、またはＣ１〜８脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系から選択される場合によって置換されている基から選択されるか；または２個のＲ’の出現は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されている３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成している］。
（項目３８）
式４２の化合物を還元して、式４０の化合物を生成するステップをさらに含む、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
下式の式４３の化合物を調製する方法であって、
【化１５３】
2012521362.tif 000053
式４４を有する化合物を
【化１５４】
2012521362.tif 000054
メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（ＭＴＤＡ）
【化１５５】
2012521362.tif 000055
と接触させて、式４５の化合物を
【化１５６】
2012521362.tif 000056
生成するステップを含む方法
［式中、
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式から選択され、ここで、前記ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式はそれぞれ独立に、および場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ
２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｒ’はそれぞれ独立に、水素か、またはＣ１〜８脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系から選択される場合によって置換されている基から選択されるか；または２個のＲ’の出現は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されている３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成している］。
（項目４０）
式４５の化合物を還元して、式４３の化合物を生成するステップをさらに含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
下式の化合物３４を調製する方法であって、
【化１５７】
2012521362.tif 000057
（ａ）Ｔ３Ｐ（登録商標）およびピリジンの存在下で、溶媒として２−メチルテトラヒドロフランを使用して、化合物２６を
【化１５８】
2012521362.tif 000058
化合物３２と
【化１５９】
2012521362.tif 000059
反応させるステップであって、ここで、反応温度を約４２℃から５３℃の間に維持し、前記反応を少なくとも２時間進行させて、化合物３３を
【化１６０】
2012521362.tif 000060
生成するステップと；
（ｂ）２−メチルテトラヒドロフラン中で、化合物３３をＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨで処理するステップとを含む方法。
（項目４２）
前記反応を少なくとも６時間進行させる、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
アセトニトリルおよび水の混合物中の化合物３４のスラリーを形成するステップをさらに含む、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
アセトニトリルと水との比が約９：１である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記スラリーを約７３℃から８３℃の間の温度に加熱する、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
化合物３４が、少なくとも約３時間、前記スラリー中にある、項目４３に記載の方法。
（項目４７）
酢酸イソプロピル中の化合物３４のスラリーを形成するステップをさらに含む、項目４３に記載の方法。
（項目４８）
前記スラリーを還流温度に加熱する、項目４６または４７に記載の方法。
（項目４９）
化合物３４を２−メチルテトラヒドロフランおよび０．１ＮのＨＣｌの二相溶液に溶解させるステップと；前記二相溶液を撹拌するステップと；有機相を前記二相溶液から分離するステップと；濾過して、前記有機相から固体物質を取り出すステップと；蒸留を使用して、前記有機相の体積を約５０％減少させるステップと；前記有機相の体積が１００％増加するまでＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ｔ−ＢｕＯＡｃ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｅｔ２Ｏまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を前記有機相に加え、蒸留を使用して前記有機相の体積を５０％減少させる手順を３回行うステップと；前記有機相の体積が１００％増加するまでＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ｔ−ＢｕＯＡｃ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｅｔ２Ｏまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を前記有機相に加えるステップと；前記有機相を還流温度に加熱し、前記還流温度を少なくとも約５時間維持するステップと；前記有機相を約−５℃から５℃の間の温度に、約４．５時間から５．５時間の時間にわたって冷却するステップとをさらに含む、項目４１に記載の方法。
（項目５０）
前記反応混合物を１．２ＮのＨＣｌでクエンチするステップと；それによって二相混合物を作るステップと；前記二相混合物をかき混ぜるステップと；有機相を前記二相混合物から分離するステップと；０．１ＮのＨＣｌを前記有機層に加えて、それによって二相混合物を作るステップと；前記二相混合物をかき混ぜるステップと；前記有機相を分離するステップと；濾過して、前記有機相から固体物質を取り出すステップと；蒸留を使用して、前記有機相の体積を約５０％減少させるステップと；前記有機相の体積が１００％増加するまで、アセトニトリルを前記有機相に加え、前記有機相の体積を約５０％減少させるステップを３回行うステップと；アセトニトリルを加え、次いで、水を加えることにより、前記有機相の体積を約１００％増加させて、スラリーを形成するステップであって、ここで、最終溶媒比は、９：１のアセトニトリル／水であるステップと；前記スラリーを約７３℃から８３℃の間の温度に加熱するステップと；前記スラリーを少なくとも５時間撹拌するステップと；前記スラリーを約２０℃から２５℃の間の温度に冷却するステップと；濾過して、前記スラリーから固体物質を取り出すステップと；前記固体物質を、約２０℃から２５℃の間の温度を有するアセトニトリルで４回洗浄するステップと；真空下、約４５℃から約５５℃の温度で前記固体物質を乾燥させるステップとをさらに含む、項目４１に記載の方法。
（項目５１）
項目１から５０のいずれかに記載の方法によって生成された化合物。
（項目５２）
項目１から５０のいずれかに記載の方法によって生成された化合物を含む医薬組成物。（項目５３）
生物学的試料においてＣＦＴＲ活性をモジュレートする方法であって、前記生物学的試料を、項目１から５０のいずれかに記載の方法によって生成された化合物と接触させるステップを含む方法。
（項目５４）
患者において疾患を治療するまたはその重症度を軽減する方法であって、前記患者に有効量の項目１から５０のいずれかに記載の方法によって生成された化合物を投与することを含み、ここで、前記疾患は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊症、軽度肺疾患、突発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝臓疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣ欠損症などの凝固−線維素溶解欠損症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症などの脂質処理欠損症、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックスなどのリソソーム蓄積症、クリグラー・ナジャー症候群ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリートゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病などの神経変性疾患、ハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および
筋強直性ジストロフィーなどのいくつかのポリグルタミン神経障害、さらに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患またはシェーグレン病から選択される方法。
（項目５５）
前記疾患が嚢胞性線維症である、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
生物学的試料においてＣＦＴＲまたはその断片の活性をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで測定する際に使用するためのキットであって、
ｉ．項目１から５０のいずれかに記載の方法によって生成された化合物を含む組成物；ならびに
ｉｉ．説明書であって
ａ．前記組成物と前記生物学的試料とを接触させるステップ；および
ｂ．前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定するステップ
のための説明書を含むキット。
（項目５７）
ｉ．追加の化合物と、前記生物学的試料とを接触させるステップ；
ｉｉ．前記の追加の化合物の存在下での前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定するステップ；および
ｉｉｉ．前記追加の化合物の存在下での前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を、式１の化合物を含む組成物の存在下での前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性と比較するステップ
のための説明書をさらに含む、項目５６に記載のキット。
（項目５８）
前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を比較する前記ステップが、前記ＣＦＴＲまたはその断片の密度の測定値をもたらす、項目５７に記載のキット。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
別の実施形態では、この方法はまた、アセトニトリルおよび水の混合物中の化合物３４のスラリーを形成し、ここで、固体形態の化合物３４を化合物３４に変換するステップを含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９０】
別の実施形態では、化合物３４が、少なくとも約３時間、スラリー中にある。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９１】
さらなる実施形態では、この方法は、反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチするステップと；０．１ＮのＨＣｌを混合物に加え、それによって、二相混合物を作るステップと；二相混合物をかき混ぜるステップと；有機相を前記二相混合物から分離するステップと；濾過して、前記有機相から固体物質を取り出すステップと；蒸留を使用して、有機相の体積をほぼ５０％減少させるステップと；前記有機相の体積が１００％増加するまで、アセトニトリルを有機相に加え、有機相の体積を約５０％減少させるステップを３回行うステップと；アセトニトリルを加え、次いで、水を加えることにより、有機相の体積を約１００％増加させて、スラリーを形成するステップであって、ここで、最終溶媒比は、９：１のアセトニトリル／水であるステップと；前記スラリーを約７３℃から８３℃の間の温度に加熱するステップと；前記スラリーを少なくとも５時間撹拌するステップと；前記スラリーを約−５℃から５℃の間の温度に冷却するステップとを含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
別の実施形態では、この方法は、反応混合物を１．２ＮのＨＣｌでクエンチするステップと；それによって二相混合物を作るステップと；前記二相混合物をかき混ぜるステップと；有機相を前記二相混合物から分離するステップと；０．１ＮのＨＣｌを有機層に加えて、それによって二相混合物を作るステップと；前記二相混合物をかき混ぜるステップと；有機相を分離するステップと；濾過して、前記有機相から固体物質を取り出すステップと；蒸留を使用することにより、有機相の体積をほぼ５０％減少させるステップと；前記有機相の体積が１００％増加するまで、アセトニトリルを有機相に加え、有機相の体積を約５０％減少させるステップを３回行うステップと；アセトニトリルを加え、次いで、水を加えることにより、有機相の体積を約１００％増加させて、スラリーを形成するステップであって、ここで、最終溶媒比は、９：１のアセトニトリル／水であるステップと；前記スラリーを約７３℃から８３℃の間の温度に加熱するステップと；前記スラリーを少なくとも５時間撹拌するステップと；前記スラリーを約２０℃から２５℃の間の温度に冷却するステップと；濾過して、前記スラリーから固体物質を取り出すステップと；約２０℃から２５℃の間の温度を有するアセトニトリルで固体物質を４回洗浄するステップと；真空下、４５℃から約５５℃の温度で固体物質を乾燥させるステップとを含む。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９４】
さらなる実施形態では、この方法は、酢酸イソプロピル中の化合物３４のスラリーを形成するステップを含む。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９６】
別の実施形態では、化合物３４が、少なくとも約３時間、スラリー中にある。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９７】
ある種の実施形態では、化合物３４を調製する方法はさらに、化合物３４を２−メチルテトラヒドロフランに溶解させるステップと；０．１ＮのＨＣｌをその溶液に加えて、二相溶液を作り、これを撹拌するステップとを含む。別の実施形態では、この方法はさらに、有機相を二相溶液から分離するステップを含む。別の実施形態では、この方法はさらに、濾過して、有機相から固体物質を取り出すステップを含む。別の実施形態では、この方法はさらに、蒸留を使用して、有機相の体積を約５０％減少させるステップを含む。別の実施形態では、この方法はさらに、有機相の体積が１００％増加するまでＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ｔ−ＢｕＯＡｃ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｅｔ２Ｏまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を有機相に加え、蒸留を使用して有機相の体積を５０％減少させる手順を３回行うステップを含む。別の実施形態では、この方法はさらに、有機相の体積が１００％増加するまでＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ｔ−ＢｕＯＡｃ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｅｔ２Ｏまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を有機相に加えるステップを含む。別の実施形態では、この方法はさらに、有機相を還流温度に加熱するステップと、前記還流温度を少なくとも約５時間維持するステップとを含む。別の実施形態では、この方法はさらに、有機相を約−５℃から約５℃の間の温度に、４．５時間から５．５時間にわたって冷却するステップを含む。