【手続補正書】
【提出日】平成25年5月29日(2013.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物に、免疫調節オリゴヌクレオチド（ＩＲＯ）化合物をＴＮＦを阻害する抗炎症剤と組み合わせて投与することを含む、自己免疫または炎症成分を有する疾患を有する哺乳動物を治療的に処置する方法であって、該ＩＲＯ化合物が構造：
５−Ｎｍ−Ｎ３Ｎ２Ｎ１ＣＧＮ１Ｎ２Ｎ３−Ｎｍ−３’
［式中、
ＣＧは、Ｃ＊ｐＧ、Ｃ＊ｐＧ＊、またはＣｐＧ＊から選択されるオリゴヌクレオチドモチーフであり、Ｃはシトシン、Ｃ＊は、シトシン、チミンもしくはウラシルではない塩基および／またはリボースもしくは２’−デオキシリボースではない糖を有するピリミジンヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの骨格中に存在することができるピリミジンヌクレオチド誘導体であり、Ｇはグアノシンであり、Ｇ＊は、グアニンもしくはアデニンではない塩基および／またはリボースもしくは２’−デオキシリボースではない糖を有するプリンヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの骨格中に存在することができるプリンヌクレオチド誘導体であり；
Ｎ１は、２’−置換リボヌクレオシド、２’−Ｏ−置換リボヌクレオシド、２’−置換アラビノシド、２’−Ｏ−置換アラビノシドから選択されるオリゴヌクレオチドモチーフの活性を抑制するヌクレオチド誘導体であり；
Ｎ２−Ｎ３および／またはＮ１−Ｎ３は、各発生時に、独立して、ｉ）ヌクレオチド、ｉｉ）シトシン、グアノシン、アデニン、チミンもしくはウラシルではない塩基および／またはリボースもしくは２’−デオキシリボースではない糖を有するプリンまたはピリミジンヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの骨格中に存在することができるヌクレオチド誘導体、またはｉｉｉ）２’−置換リボヌクレオシド、２’−Ｏ−置換リボヌクレオシド、２’−置換アラビノシド、２’−Ｏ−置換アラビノシドから選択されるオリゴヌクレオチドモチーフの活性を抑制するヌクレオチド誘導体であり；
ＮｍおよびＮｍは、各発生時に、独立して、ヌクレオチド、シトシン、グアノシン、アデニン、チミンもしくはウラシルではない塩基および／またはリボースもしくは２’−デオキシリボースではない糖を有するプリンまたはピリミジンヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの骨格中に存在することができるヌクレオチド誘導体、または非ヌクレオチド結合であり；
但し、該化合物は、３個未満の連続的なグアノシンヌクレオチドを含有し；
ここに、該オリゴヌクレオチドモチーフは、該オリゴヌクレオチドモチーフの活性を抑制するヌクレオチド誘導体修飾を除き、免疫刺激性であり；
ここに、該化合物は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニストであり；
ｍは０〜３０の数である］
を有する、方法。
【請求項２】
自己免疫または炎症成分を有する疾患または障害を発症する危険性のある哺乳動物においてかかる疾患または障害を予防する方法であって、免疫調節オリゴヌクレオチド（ＩＲＯ）化合物およびＴＮＦを阻害する抗炎症剤を該哺乳動物に投与することを含み、ここに、該ＩＲＯ化合物が構造：
５−Ｎｍ−Ｎ３Ｎ２Ｎ１ＣＧＮ１Ｎ２Ｎ３−Ｎｍ−３’
［式中、
ＣＧは、Ｃ＊ｐＧ、Ｃ＊ｐＧ＊、またはＣｐＧ＊から選択されるオリゴヌクレオチドモチーフであり、Ｃはシトシン、Ｃ＊は、シトシン、チミンもしくはウラシルではない塩基および／またはリボースもしくは２’−デオキシリボースではない糖を有するピリミジンヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの骨格中に存在することができるピリミジンヌクレオチド誘導体であり、Ｇはグアノシンであり、Ｇ＊は、グアニンもしくはアデニンではない塩基および／またはリボースもしくは２’−デオキシリボースではない糖を有するプリンヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの骨格中に存在することができるプリンヌクレオチド誘導体であり；
Ｎ１は、２’−置換リボヌクレオシド、２’−Ｏ−置換リボヌクレオシド、２’−置換アラビノシド、２’−Ｏ−置換アラビノシドから選択されるオリゴヌクレオチドモチーフの活性を抑制するヌクレオチド誘導体であり；
Ｎ２−Ｎ３および／またはＮ１−Ｎ３は、各発生時に、独立して、ｉ）ヌクレオチド、ｉｉ）シトシン、グアノシン、アデニン、チミンもしくはウラシルではない塩基および／またはリボースもしくは２’−デオキシリボースではない糖を有するプリンまたはピリミジンヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの骨格中に存在することができるヌクレオチド誘導体、またはｉｉｉ）２’−置換リボヌクレオシド、２’−Ｏ−置換リボヌクレオシド、２’−置換アラビノシド、２’−Ｏ−置換アラビノシドから選択されるオリゴヌクレオチドモチーフの活性を抑制するヌクレオチド誘導体であり；
ＮｍおよびＮｍは、各発生時に、独立して、ヌクレオチド、シトシン、グアノシン、アデニン、チミンもしくはウラシルではない塩基および／またはリボースもしくは２’−デオキシリボースではない糖を有するプリンまたはピリミジンヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの骨格中に存在することができるヌクレオチド誘導体、または非ヌクレオチド結合であり；
但し、該化合物は、３個未満の連続的なグアノシンヌクレオチドを含有し；
ここに、該オリゴヌクレオチドモチーフは、該オリゴヌクレオチドモチーフの活性を抑制するヌクレオチド誘導体修飾を除き、免疫刺激性であり；
ここに、該化合物は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニストであり；
ｍは０〜３０の数である］
を有する、方法。
【請求項３】
ＩＲＯ化合物が非ヌクレオチドリンカーによって３’末端で連結された少なくとも２つのオリゴヌクレオチドを含む、請求項１または２記載の方法であって、ここに、該非ヌクレオチドリンカーが３’ヒドロキシル、官能化された糖または官能化されたヌクレオベースに結合されていてもよく、少なくとも１つのオリゴヌクレオチドが構造：
５−Ｎｍ−Ｎ３Ｎ２Ｎ１ＣＧＮ１Ｎ２Ｎ３−Ｎｍ−３’
［式中、
ＣＧは、ＣｐＧ、Ｃ＊ｐＧ、Ｃ＊ｐＧ＊、またはＣｐＧ＊から選択されるオリゴヌクレオチドモチーフであり、Ｃはシトシン、Ｃ＊は、シトシン、チミンもしくはウラシルではない塩基および／またはリボースもしくは２’−デオキシリボースではない糖を有するピリミジンヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの骨格中に存在することができるピリミジンヌクレオチド誘導体であり、Ｇはグアノシンであり、Ｇ＊は、グアニンもしくはアデニンではない塩基および／またはリボースもしくは２’−デオキシリボースではない糖を有するプリンヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの骨格中に存在することができるプリンヌクレオチド誘導体であり；
Ｎ１は、２’−置換リボヌクレオシド、２’−Ｏ−置換リボヌクレオシド、２’−置換アラビノシド、２’−Ｏ−置換アラビノシドから選択されるオリゴヌクレオチドモチーフの活性を抑制するヌクレオチド誘導体であり；
Ｎ２−Ｎ３および／またはＮ１−Ｎ３は、各発生時に、独立して、ｉ）ヌクレオチド、ｉｉ）シトシン、グアノシン、アデニン、チミンもしくはウラシルではない塩基および／またはリボースもしくは２’−デオキシリボースではない糖を有するプリンまたはピリミジンヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの骨格中に存在することができるヌクレオチド誘導体、またはｉｉｉ）２’−置換リボヌクレオシド、２’−Ｏ−置換リボヌクレオシド、２’−置換アラビノシド、２’−Ｏ−置換アラビノシドから選択されるオリゴヌクレオチドモチーフの活性を抑制するヌクレオチド誘導体であり；
ＮｍおよびＮｍは、各発生時に、独立して、ヌクレオチド、シトシン、グアノシン、アデニン、チミンもしくはウラシルではない塩基および／またはリボースもしくは２’−デオキシリボースではない糖を有するプリンまたはピリミジンヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの骨格中に存在することができるヌクレオチド誘導体、または非ヌクレオチド結合であり；
但し、該化合物は、３個未満の連続的なグアノシンヌクレオチドを含有し；
ここに、該オリゴヌクレオチドモチーフは、該オリゴヌクレオチドモチーフの活性を抑制するヌクレオチド誘導体修飾を除き、免疫刺激性であり；
ここに、該化合物は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニストであり；
ｍは０〜３０の数である］
を有する、方法。
【請求項４】
該修飾が２’−置換リボヌクレオシドまたは２’−Ｏ−置換リボヌクレオシドから選択されるオリゴヌクレオチドモチーフの活性を抑制する、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
２’−Ｏ−置換リボヌクレオシドが２’−ＯＭｅ−リボヌクレオシドである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
少なくとも２つのオリゴヌクレオチドを３’末端で連結している非ヌクレオチドリンカーが、グリセロール（１，２，３−プロパントリオール）、１，２，４，ブタントリオール、２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、２−（ヒドロキシメチル）１，４−ブタンジオール、１，３，５−ペンタントリオール、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）ニトロメタン、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）プロパン、１，２，６−ヘキサントリオール、３−メチル−１，３，５−ペンタントリオール、１，２，３−ヘプタントリオール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、シス−１，３，５−シクロヘキサントリオール、シス−１，３，５−トリ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン、３，５−ジ（ヒドロキシメチル）フェノール、１，３，５−トリヒドロキシル−ベンゼン、３，５−ジ（ヒドロキシメチル）ベンゼン、１，３−ジ（ヒドロキシエトキシ）−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ジ（ヒドロキシプロポキシ）−２−ヒドロキシ−プロパン、２−デオキシ−Ｄ−リボース、１，２，４−トリヒドロキシ−ベンゼン、Ｄ−ガラクトアル（Galactoal）、１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコース、１，３，５−トリス（２−ヒドロキシエチル）−シアヌール酸、没食子酸、３，５，７−トリヒドロキシフラボン、４，６−ニトロピロガロール、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、２，４−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，５−ヘキサンジオール、２，５−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，２−オクタンジオール、１，９−ノナンジオール、１，１２−ドデカンジオール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、２−（１−アミノプロピル）−１，３−プロパンジオール、または１，２−ジデオキシリボースである、請求項３記載の方法。
【請求項７】
オリゴヌクレオチドの少なくとも１つが、配列
2012528867.tif 000001
を有し、ここに、Ｇ１＝７−デアザ、Ｇ４＝ａｒａＧ、Ｇ、ＡまたはＵ＝２’−ＯＭｅおよびＸ２＝グリセロールリンカーである、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
化合物が、
2012528867.tif 000002
から選択され、ここに、Ｇ１＝７−デアザ、Ｇ４＝ａｒａＧ、Ｇ、ＡまたはＵ＝２’−ＯＭｅおよびＸ２＝グリセロールリンカーである、請求項３〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
ＩＲＯ化合物およびＴＮＦを阻害する抗炎症剤が１以上のワクチン、抗原、抗体、細胞傷害剤、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＬＲアゴニスト、ＴＬＲアンタゴニスト、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、ＤＮＡワクチン、アジュバント、抗ウイルス剤、または共刺激分子と組み合わせて投与される、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
ＩＲＯおよびＴＮＦを阻害する抗炎症剤の投与経路が独立して、非経口、粘膜デリバリー、経口、舌下、経皮、局所、吸入、鼻腔内、エーロゾル、眼球内、気管内、直腸内、経膣、遺伝子ガンによる、皮膚パッチ、または点眼剤もしくは口腔洗浄剤の形態である、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
ＴＮＦを阻害する抗炎症剤がエタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、またはアダリムダブ（ａｄａｌｉｍｕｂａｂ）である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
自己免疫または炎症成分を有する疾患が、関節リウマチ、乾癬の関節炎、乾癬、ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、クローン病、サルコイドーシス、大腸炎、または癌である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。