【手続補正書】
【提出日】平成25年2月26日(2013.2.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012522814.tif 000001
［式中
Ｚは、式：
【化２】
2012522814.tif 000002
で示されるスルホンアミド基を表すか、または、式：
【化３】
2012522814.tif 000003
で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊は、フェニル環への結合位置を示し、
ＲZ1は、水素を表すか、またはヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノで置換されていてもよく、フッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを表し、
ＲZ2は、水素、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表すか、または
ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルホニル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクリル、５もしくは６員ヘテロアリール、または式−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲZ5ＲZ6で示される基によって置換されていてもよく、フッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを表し、
ここで、その一部について記載されているアルコキシ置換基は、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
記載されているヘテロシクリル基は、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
記載されているフェニル基および記載されているヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
ＲZ5およびＲZ6は、同一または異なっており、お互いに独立して、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表すか、
または
ＲZ5およびＲZ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよく、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい、４〜６員アザヘテロサイクルを形成するか、
あるいは
ＲZ1およびＲZ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよく、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよい、４〜１０員アザヘテロサイクルを形成し、
ＲZ3は、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルによって置換されていてもよく、フッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを表すか、またはフッ素、塩素、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよいフェニルを表すか、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルを表し、
ＲZ4は、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルを表し、
Ｒ1は、シアノまたはアセチルを表し、
Ｒ2は、水素を表すか、フッ素によって３回まで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルホニルを表すか、または式−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ4で示される基を表し、ここで、
Ｒ4は、水素を表すか、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルによって置換されていてもよいかまたはフッ素によって３回まで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表すか、または(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルを表し、
Ｒ3は、水素、フッ素または塩素を表す］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｚが、式：
【化４】
2012522814.tif 000004
で示されるスルホンアミド基を表すか、または、式：
【化５】
2012522814.tif 000005
で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
ＲZ1が、水素を表すか、または、ヒドロキシル、メトキシもしくはエトキシによって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表し、
ＲZ2が、水素、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、５もしくは６員ヘテロシクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表すか、または
ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルホニル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロシクリル、５もしくは６員ヘテロアリール、または式−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲZ5ＲZ6で示される基によって置換されていてもよく、フッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表し、ここで、
その一部について記載されているアルコキシ置換基が、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
記載されているヘテロシクリル基が、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
記載されているフェニル基および記載されているヘテロアリール基が、フッ素、塩素、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、トリフルオロメチルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
ＲZ5およびＲZ6が、同一または異なっていて、お互いに独立して、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであるか、
または
ＲZ5およびＲZ6 それらが結合している窒素原子と一緒になって、が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよく、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシによって置換されていてもよい、５または６員アザヘテロサイクルを形成するか、
または
ＲZ1およびＲZ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよく、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよい、５〜１０員アザヘテロサイクルを形成し、
ＲZ3が、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルによって置換されていてもよいかまたはフッ素によって３回まで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表すか、または、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよいフェニルを表すか、または、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルを表し、
ＲZ4が、水素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ1が、シアノを表し、
Ｒ2が、水素を表すか、または、フッ素によって３回まで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルホニルを表すか、または、式−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ4で示される基を表し、ここで、
Ｒ4は、水素、メチル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルを表し、
Ｒ3が、水素またはフッ素を表す、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｚが、式：
【化６】
2012522814.tif 000006
で示されるスルホンアミド基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
ＲZ1が、水素、メチルまたは２−ヒドロキシエチルを表し、
ＲZ2が、水素、シクロプロピル、５もしくは６員ヘテロシクリル、または５もしくは６員ヘテロアリールを表すか、
または
ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、シクロプロピル、５もしくは６員ヘテロシクリル、または式−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲZ5ＲZ6で示される基によって置換されていてもよい、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表し、ここで、
それらの一部について記載されているメトキシおよびエトキシ置換基が、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
記載されているヘテロシクリル基が、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
記載されているヘテロアリール基が、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
ＲZ5およびＲZ6が、お互いに独立して、水素もしくはメチルを表すか、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成するか、
または
ＲZ1およびＲZ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成し、
Ｒ1が、シアノを表し、
Ｒ2が、水素、メチル、メチルスルホニル、または式−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2で示される基を表し、
Ｒ3が、水素を表す、
請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｚが、式：
【化７】
2012522814.tif 000007
で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
ＲZ3が、シクロプロピルによって置換されていてもよいかまたはフッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表すか、またはシクロプロピルを表し、
Ｒ1が、シアノを表し、
Ｒ2が、水素、メチル、メチルスルホニル、または式−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2で示される基を表し、
Ｒ3が、水素を表す、
請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｚが、式：
【化８】
2012522814.tif 000008
で示されるスルホンアミド基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
ＲZ2が、水素、メチル、または式−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2で示される基を表し、
Ｒ1が、シアノを表し、
Ｒ2が、水素、メチルまたはメチルスルホニルを表し、
Ｒ3が、水素を表す、
請求項１〜３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｚが、式：
【化９】
2012522814.tif 000009
で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
Ｒ1が、シアノを表し、
Ｒ2が、水素、メチルまたはメチルスルホニルを表し、
Ｒ3が、水素を表す、
請求項１、２および４いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
【請求項７】
Ｚが、式：
【化１０】
2012522814.tif 000010
で示されるスルホンアミド基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
ＲZ1およびＲZ2が、請求項１、２、３および５いずれか１項に記載の意味を有する
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
まず、式（ＩＩ）：
【化１１】
2012522814.tif 000011
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１、２、３および５いずれか１項に記載の意味を有する］
で示されるアニリン誘導体を、亜硝酸ナトリウムおよび塩酸により、対応するジアゾニウム塩に変換し、次いで、ワンポット反応において塩化銅(Ｉ)の存在下で二酸化硫黄と反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2012522814.tif 000012
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記の意味を有する］
で示されるスルホニルクロライドを得、次いで、これを式（ＩＶ）：
【化１３】
2012522814.tif 000013
［式中、ＲZ1およびＲZ2は、請求項１、２、３および５いずれか１項に記載の意味を有する］
で示されるアミンと、必要に応じて補助塩基の存在下で、反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【化１４】
2012522814.tif 000014
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＲZ1およびＲZ2は、上記の意味を有する］
で示されるスルホンアミドを得、必要に応じて、この方法で得られた式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を、当業者にとって既知の方法でそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、および／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸によりそれらの溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換することを特徴とする製造方法。
【請求項８】
Ｚが式：
【化１５】
2012522814.tif 000015
で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊がフェニル環への結合位置を示し、
ＲZ3が、請求項１、２、４および６いずれか１項に記載の意味を有する、
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
まず、式（Ｖ）：
【化１６】
2012522814.tif 000016
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲZ3は、請求項１、２、４および６いずれか１項記載の意味を有する］
で示されるフェニルチオエーテル誘導体を過酸化水素、過酸または過ヨウ素酸で酸化して、式（ＶＩ）：
【化１７】
2012522814.tif 000017
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲZ3は、上記の意味を有する］
で示されるスルホキシドを得、次いで、触媒としての酢酸ロジウム(ＩＩ)二量体および塩基としての酸化マグネシウムの存在下で２,２,２−トリフルオロアセトアミドおよび(ジアセトキシヨード)ベンゼンによって式（ＶＩＩ）：
【化１８】
2012522814.tif 000018
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲZ3は、上記の意味を有する］
で示されるＮ−アシルスルホキシイミンに変換し、次いで、塩基性条件下にて、（ＶＩＩ）におけるトリフルオロアセチル基を除去して、式（Ｉ−Ｂ）：
【化１９】
2012522814.tif 000019
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲZ3は、上記の意味を有する］
で示されるスルホキシイミンを得、必要に応じて、この方法で得られた式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物を、当業者にとって既知の方法でそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、および／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸によりそれらの溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換することを特徴とする製造方法。
【請求項９】
疾患の治療および／または予防のための請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、α１−アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）ならびに嚢胞性線維症（ＣＦ）の治療および／または予防のための方法において用いるための請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、α１−アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）ならびに嚢胞性線維症（ＣＦ）の治療および／または予防のための薬剤の製造のための請求項１〜６いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜６いずれか１項記載の化合物を、１つ以上の不活性で非毒性の医薬上許容される補助剤と合わせて含む、薬剤。
【請求項１３】
請求項１〜６いずれか１項記載の化合物を、キナーゼ阻害物質、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質および活性化物質、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害物質、βアドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン作用薬および糖質コルチコイドからなる群から選択される１つ以上のさらなる活性化合物と合わせて含む、薬剤。
【請求項１４】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、α１−アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）ならびに嚢胞性線維症（ＣＦ）の治療および／または予防のための請求項１２または１３記載の薬剤。