【手続補正書】
【提出日】平成24年12月4日(2012.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2012510954.tif 000001
によって表される化合物。
【請求項２】
結晶形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
結晶形態の化合物が、８．９９においてピークを有する、Ｃｕ Ｋα１線を使用した２θ値のＸ線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
結晶形態の化合物が、１０．６３、１５．２４、１６．５５および／または１７．２０の１つまたは複数においてピークを有する、ＣｕＫα１線を使用した２θ値のＸ線粉末回折スペクトルによってさらに特徴付けられる、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
非吸湿性であり、したがって２５℃にて９５％ＲＨに曝露されたとき、水分の１％ｗ／ｗ未満、例えば０．５％ｗ／ｗ未満、例えば０．３％ｗ／ｗ未満が吸収される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
約１０％〜約９５％の相対湿度中で含水率が約８％〜約９％である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
以下：
（１）ナルメフェン塩酸塩（１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−α−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール塩酸塩）と、水などの水溶液とを混合するステップ、
（２）場合により、混合物を加熱するステップ、
（３）場合により、混合物を蒸留するステップ、
（４）変換が完了するまで混合物を撹拌するステップ、および
（５）形成された固体を単離するステップ、
を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を得る方法。
【請求項８】
（４）における混合物が少なくとも１時間撹拌される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（１）において使用される水などの水溶液の比が、約０．９ｍｌ〜約４ｍｌの水溶液／ナルメフェン塩酸塩（ｇ）、例えば約１ｍｌ〜約２ｍｌの水溶液／ナルメフェン塩酸塩（ｇ）、さらに好ましくは、１．５ｍｌの水溶液／ナルメフェン塩酸塩（ｇ）の範囲である、請求項７または８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（１）において使用するナルメフェン塩酸塩が水和形態、例えば一水和物形態である、請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（１）において使用するナルメフェン塩酸塩が、溶媒和形態であるか、または水和形態および溶媒和形態の混合物である、請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（２）および／または（３）において撹拌が行われる、請求項７〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（４）における撹拌が、約０℃〜約４５℃の温度、例えば２０℃〜約４０℃で行われる、請求項７〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ステップ（５）において形成された固体が、約０℃〜約２０℃の温度、例えば約０℃〜約５℃で単離される、請求項７〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
以下：
（ａ）ナルメフェン塩酸塩（１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−α−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール塩酸塩）と、水などの水溶液とを混合するステップ、
（ｂ）混合物を加熱し、実質的に均一な溶液を得るステップ、
（ｃ）場合により、（ｂ）で得た混合物を蒸留するステップ、
（ｄ）ステップ（ｂ）または（ｃ）で得た溶液を冷却し、引き続いてナルメフェン塩酸塩で種晶添加するステップ、および
（ｅ）形成された固体を単離するステップ、
を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を得るための方法。
【請求項１６】
ステップ（ａ）において使用する水などの水溶液の量が、約０．９ｍｌ〜約４ｍｌの水溶液／ナルメフェン塩酸塩（ｇ）、例えば約１ｍｌ〜約２ｍｌの水溶液／ナルメフェン塩酸塩（ｇ）、または約１．５ｍｌの水溶液／ナルメフェン塩酸塩（ｇ）の範囲である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（ｂ）において加熱が行われ、約５０℃〜約１００℃の温度、例えば約５０℃〜約９０℃の温度、または約７０℃〜約８５℃の温度に達する、請求項１５〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ｄ）において溶液が４０〜５０℃の温度に冷却され、種晶添加がその温度で行われる、請求項１５〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ｄ）において加える種結晶の量が、約１／２０００（ｗ／ｗ）からのナルメフェン塩酸塩の種結晶／ステップ（ａ）において加えるナルメフェン塩酸塩、例えば約１／１０００（ｗ／ｗ）または１／２００からのナルメフェン塩酸塩の種結晶／ステップ（ａ）において加えるナルメフェン塩酸塩である、請求項１５〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
種晶添加のために使用されるナルメフェンが、ナルメフェン塩酸塩二水和物である、請求項１５〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ｄ）において加えられる種結晶が、請求項７〜１４による方法によって得られる、請求項１５〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｄ）において得られる種結晶（複数可）を含む混合物が、請求項１８のステップ（ｅ）によって形成された固体を単離する前に、
（ｄ’）混合物を約４５分以上の期間に亘り約０〜５℃の温度にさらに冷却するステップ、および
（ｄ’’）その後、混合物を約０〜５℃の温度に約４５分以上維持するステップ、
にさらに供される、請求項１５〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
形成された固体が、請求項１６のステップ（ｅ）において約０〜５℃の温度で単離される、請求項１５〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
得られた化合物が、本明細書において示す条件下で測定すると、以下の粒度分布：
４００μｍ以下のＤ９０、２００μｍ以下のＤ５０、５０μｍ以下のＤ１０、２．５以下のＤ９０／Ｄ５０比、
を有する、請求項１５〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
医薬組成物において使用するための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を得るための、請求項７〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
以下：
（ｉ）場合により、請求項７または請求項１５に記載の方法により得た母液を蒸留するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）、または請求項７または請求項１５に記載の方法により得た母液を塩基性化するステップ、
（ｉｉｉ）適切な有機溶媒で混合物を抽出するステップ、
（ｉｖ）塩化水素を加えるステップ、および
（ｖ）形成された固体を単離するステップ
をさらに含む、請求項７〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
ステップ（ｉｉ）における塩基性化が、ｐＨが８〜１０の範囲となるまで行われる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ステップ（ｉｉ）における塩基性化が、ｐＨが８〜９の範囲となるまで行われる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（ｉｉ）における塩基性化が水酸化アンモニウムによって行われる、請求項２７〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
抽出ステップ（ｉｉｉ）において使用される溶媒が、ハロゲン化炭化水素、エーテル類、エステル類、ケトン類、さらに好ましくは、ジクロロメタン、２−メチル−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、２−ブタノン、さらに好ましくは、ジクロロメタンを含む群から選択される、請求項２７〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
得られた化合物が少なくとも９８％化学的に純粋、例えば少なくとも９９％化学的に純粋、または少なくとも９９．５％化学的に純粋である、請求項７〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３３】
ナルメフェン塩酸塩二水和物が、医薬剤形の少なくとも５％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも３０％、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９９％（ｗ／ｗ）、または１００％を構成する、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
１種または複数の薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項３２または３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
経口投与のための固体剤形、例えば錠剤である、請求項３２〜３４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３６】
治療有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を含む、請求項３２〜３５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３７】
約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約２０ｍｇの量で請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を含む、請求項３２〜３６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３８】
請求項８〜１４または１５〜３１のいずれかに記載の方法を含む、請求項３２〜３７のいずれかに記載の医薬組成物を製造する方法。
【請求項３９】
医薬品において使用するための、請求項１〜６に記載の化合物。
【請求項４０】
アルコール依存症の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、または請求項３２〜３７のいずれかに記載の医薬組成物