【手続補正書】
【提出日】平成25年6月13日(2013.6.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
開示される方法に使用のための、好ましいトロンビンペプチド誘導体は、配列番号２のアミノ酸配列：Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌを含む。開示される方法に使用のための、別の好ましいトロンビンペプチド誘導体は、配列番号１９のアミノ酸配列：Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅを含む。Ｘ１はＧｌｕ又はＧｌｎであり；Ｘ２は、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、又はＶａｌである。配列番号２及び配列番号１９のトロンビンペプチド誘導体は、任意で、上述のように、Ｃ末端アミド及び／又はアシル化されたＮ末端を含み得る。好ましくは、Ｎ末端は、遊離（即ち未置換）であり、Ｃ末端が遊離（即ち未置換）又は好ましくは、カルボキサミド（即ち−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）としてアミド化される。或いは、これらの好ましいトロンビンペプチド誘導体のＮ末端切断フラグメント（前記Ｎ末端切断フラグメントは少なくとも１４個のアミノ酸を有する）、又はこれらの好ましいトロンビンペプチド誘導体のＣ末端切断フラグメント（前記Ｃ末端切断フラグメント少なくとも１８個のアミノ酸を有する）はまた、開示された方法に用いることができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
別の特定の実施形態では、トロンビンペプチド誘導体は、配列番号２３のアミノ酸配列：Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ−Ｘｂｂ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｘａａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅを有するポリペプチド、又はアミノ酸６〜２８を含むそのフラグメントを含む。より好ましくは、トロンビンペプチド誘導体は、配列番号２４のアミノ酸配列：Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ−Ｘｂｂ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｘａａ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅを有するポリペプチド、又はアミノ酸６〜２８を含むそのフラグメントを含む。Ｘａａ及びＸｂｂは、独立してアラニン、グリシン、セリン、又はＳ−保護システインである。Ｘ１はＧｌｕ又はＧｌｎであり、Ｘ２は、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、又はＶａｌである。好ましくは、Ｘ１はＧｌｕであり、Ｘ２はＰｈｅであり、Ｘａａ及びＸｂｂはアラニンである。この種類のトロンビンペプチド誘導体の一つの例は、アミノ酸配列Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列番号２５）を含むポリペプチドである。この種類のトロンビンペプチド誘導体の更なる例は、ポリペプチドＨ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号２６）である。トロンビンペプチド誘導体中の０、１、２、又は３個のアミノ酸は、配列番号２３、２４、２５又は２６の対応する位置におけるアミノ酸と異なり得る。Ｘａａ及びＸｂｂは、独立してアラニン、グリシン、セリン、又はＳ−保護システインである。好ましくは、違いは、トロンビンペプチド誘導体の保存的置換におけるように、保存的である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
本発明のトロンビンペプチド誘導体二量体の一つの例は、式（ＩＶ）（配列番号３として開示されるコア配列）：
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2013529600000001.app
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のトロンビンペプチド誘導体を含む、致死量の放射線に曝露した対象の死亡リスクを減少させるための医薬組成物であって、ここで前記トロンビンペプチド誘導体がＡｓｐ−Ａｌａ−Ｒを含み、Ｒがセリンエステラーゼ保存配列である、医薬組成物。
【請求項２】
前記放射線量が、少なくとも３．５Ｇｙである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記対象が、更に、外傷、重症の皮膚損傷、及び／又は熱傷を受けている、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記外傷が、骨折、又は内臓の損傷である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記熱傷、重症の皮膚損傷、又は外傷が、対象を全身感染症に曝す、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
有効量のトロンビンペプチド誘導体を含む、外傷、重症の皮膚損傷、及び／又は熱傷を有する、放射線に曝露された対象を治療するための医薬組成物であって、ここで前記トロンビンペプチド誘導体はＡｓｐ−Ａｌａ−Ｒを含み、Ｒはセリンエステラーゼ保存配列である、医薬組成物。
【請求項７】
前記放射線曝露が致死量以下である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記放射線曝露が３．５Ｇｙ未満である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
有効量のトロンビンペプチド誘導体を含む、放射線療法を受ける対象において、放射線照射に関連した損傷を減少させるための医薬組成物であって、ここで前記トロンビンペプチド誘導体がＡｓｐ−Ａｌａ−Ｒを含み、Ｒがセリンエステラーゼ保存配列である、医薬組成物。
【請求項１０】
前記放射線照射に関連した損傷が、皮膚潰瘍形成又は後期の皮膚破壊である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記放射線照射に関連した損傷が、皮下線維症である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ポリペプチドが、放射線に曝露される又は曝露される予定である対象の正常組織に投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記放射線に曝露される又は曝露される予定である正常組織が皮膚である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ポリペプチドが正常な皮膚に局所的に投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
有効量のトロンビンペプチド誘導体を含む、放射線療法を受ける対象において、放射線照射により誘導される疾患を発症するリスクを減少させるための医薬組成物であって、ここで前記トロンビンペプチド誘導体がＡｓｐ−Ａｌａ−Ｒを含み、Ｒがセリンエステラーゼ保存配列である、医薬組成物。
【請求項１６】
有効量のトロンビンペプチド誘導体を含む、放射線曝露により引き起こされた、及び／又は放射線に曝露された、対象における創傷の治癒を促進するための医薬組成物であって、ここで前記トロンビンペプチド誘導体がＡｓｐ−Ａｌａ−Ｒを含み、Ｒがセリンエステラーゼ保存配列であり、トロンビンペプチド誘導体が少なくとも２０個のアミノ酸を有する、医薬組成物。
【請求項１７】
前記創傷が手術創傷である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記創傷が放射線照射により引き起こされる皮膚潰瘍である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
有効量のトロンビンペプチド誘導体を含む、細菌、真菌、又はウイルス感染に曝される対象の血液中において、細菌、真菌、又はウイルス感染症を発症するリスクを減少させるための医薬組成物であって、ここで前記トロンビンペプチド誘導体がＡｓｐ−Ａｌａ−Ｒを含み、Ｒがセリンエステラーゼ保存配列である、医薬組成物。
【請求項２０】
前記対象が放射線の曝露を受けている、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記対象が、放射線照射により腸壁の破壊がされている、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記放射線曝露が致死量以下である、請求項２０又は２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記対象が、致死量の放射線に曝露される、請求項２０又は２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記対象が、外傷、重症の皮膚損傷、及び／又は熱傷を受けている、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記対象が、侵襲的な医療処置又は歯科的処置後３０日間又は３０日以内に、感染に曝されている、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記侵襲的な医療処置が手術である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記対象が肺炎、又は他の肺疾患を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記対象が免疫不全である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記対象がＡＩＤＳに罹患している、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記対象が癌に罹患している、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記対象が６０歳超である、請求項１９〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記対象が幼児（infant）である、請求項１９〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記侵襲的な医療デバイスが、対象に導入される、請求項１９〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記侵襲的な医療デバイスが、静脈若しくは動脈経路、呼吸管、導尿カテーテル、外科用ドレーン、又は人工関節を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記トロンビンペプチド誘導体が別の治療薬剤と組み合わせて導入される、請求項１９〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記薬剤が、抗生物質である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記トロンビンペプチド誘導体が静脈に投与される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
有効量のトロンビンペプチド誘導体を含む、細菌、真菌、又はウイルス感染に曝される対象において、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を発症するリスクを減少させる医薬組成物であって、ここで前記トロンビンペプチド誘導体がＡｓｐ−Ａｌａ−Ｒを含み、Ｒがセリンエステラーゼ保存配列である、医薬組成物。
【請求項３９】
前記トロンビンペプチド誘導体が、１２〜２３アミノ酸残基長のポリペプチドである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記セリンエステラーゼ保存配列が、Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号１５）のポリペプチドを含み、ここでＸ１がＧｌｕ又はＧｌｎであり、Ｘ２がＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、又はＶａｌである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記セリンエステラーゼ保存配列が、Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号１４）を含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ（配列番号１６）を含む、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号１）を含み、ここでＸ１がＧｌｕ又はＧｌｎであり、Ｘ２がＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、又はＶａｌである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号１７）を含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号２）、少なくとも１４個のアミノ酸残基を有するそのＮ末端切断フラグメント、又は少なくとも１８個のアミノ酸残基を有するそのＣ末端切断フラグメントを含み、ここでＸ１がＧｌｕ又はＧｌｎであり、Ｘ２がＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、又はＶａｌである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号６）、少なくとも１４個のアミノ酸残基を有するそのＮ末端切断フラグメント、又は少なくとも１８個のアミノ酸残基を有するそのＣ末端切断フラグメントを含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号６）を含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記トロンビンペプチド誘導体が、Ｈ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＮＨ２（配列番号３）である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｘａａ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号４）を含み、ここでＸａａがアラニン、グリシン、セリン、又はＳ−保護システインであり、Ｘ１がＧｌｕ又はＧｌｎであり；Ｘ２がＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、又はＶａｌである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｘａａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号１１）を含み、ここでＸａａがアラニン、グリシン、セリン、又はＳ−保護システインである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｘａａ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号５）、又は配列番号５のアミノ酸残基１０〜１８を含むそのフラグメントを含み、ここでＸａａがアラニン、グリシン、セリン、又はＳ−保護システインであり；Ｘ１がＧｌｕ又はＧｌｎであり；Ｘ２がＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、又はＶａｌである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｘａａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号２０）、又は配列番号２０のアミノ酸残基１０〜１８を含むそのフラグメントを含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
Ｘａａがアラニン又はセリンである（それぞれ配列番号３１〜３４）、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＨ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＮＨ２（配列番号２２）、又はＨ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＮＨ２（配列番号３０）である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記トロンビン誘導体がＣ末端アミドを含み、任意でアシル化されたＮ末端を含み、ここで前記Ｃ末端アミドが、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂにより表され、Ｒａ及びＲｂが独立して水素、１０個までの炭素原子を含む脂肪族基である、又はＲａ及びＲｂが、これらが結合する窒素原子とともにＣ３〜Ｃ１０の非芳香族ヘテロ環基を形成し、前記Ｎ末端のアシル基がＲｃＣ（Ｏ）−により表され、Ｒｃが水素、１０個までの炭素原子を含む脂肪族基、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、及びシアノから選択される１又はそれ以上の基で任意に置換されるフェニル基である、請求項３９〜４７又は４９〜５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記トロンビンペプチド誘導体がポリペプチド二量体であり、ここで二量体中の各ポリペプチドが１２〜２３アミノ酸残基長であり、二量体中の各ポリペプチドは独立して、Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号１０）を含み、Ｘ１がＧｌｕ又はＧｌｎであり、Ｘ２がＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、又はＶａｌであり、前記ポリペプチドが任意でＣ末端アミドを含み；前記ポリペプチドが任意でアシル化されたＮ末端を含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記二量体中の各ポリペプチドが同一である、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記二量体中の各ポリペプチドが、ジスルフィド結合を介して共有結合する、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記二量体中の各ポリペプチドが、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号１）を含み、ここでＸ１がＧｌｕ又はＧｌｎであり、Ｘ２がＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、又はＶａｌである、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記二量体中の各ポリペプチドが、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号１７）を含む、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記二量体中の各ポリペプチドが、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号２）、ここでＸ１がＧｌｕ又はＧｌｎであり、Ｘ２がＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、又はＶａｌである、又は配列番号２のアミノ酸残基１０〜１８を含むそのフラグメントを含む、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記二量体中の各ポリペプチドが、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号６）、又は配列番号６のアミノ酸残基１０〜１８を含むそのフラグメントを含む、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記二量体中の各ポリペプチドが、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号６）を含む、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記二量体中の各ポリペプチドが、Ｃ末端アミドを含み、任意でアシル化されたＮ末端を含み、ここで前記Ｃ末端アミドが−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂにより表され、Ｒａ及びＲｂが独立して水素、１０個までの炭素原子を含むアルキル基である、又はＲａ及びＲｂが、これらが結合する窒素原子とともにＣ３〜Ｃ１０非芳香族ヘテロ環基を形成し、そして前記Ｎ末端アシル基がＲｃＣ（Ｏ）−により表され、Ｒｃが水素、１０個までの炭素原子を含むアルキル基、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、及びシアノから選択される１又はそれ以上の基で任意に置換されるフェニル基である、請求項５７〜６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記トロンビンペプチド誘導体が、置換されていないＮ末端、及び置換されていないＣ末端、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２により表されるＣ末端アミドを含む、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記二量体中の各ポリペプチドが、置換されていないＮ末端、及び置換されていないＣ末端、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２により表されるＣ末端アミドを含む、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記トロンビンペプチド誘導体が、以下の構造式（配列番号３として開示されるコア配列）：
【化１】
2013529600.tif 000001
により表される、請求項５８に記載の医薬組成物。