【手続補正書】
【提出日】平成24年3月13日(2012.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明は、特定のインテグリン、特に、αｖβ３インテグリンを選択的に標的および結合し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおける多岐にわたる用途で使用可能な作用剤を提供するものである。また、本発明は、ＭＲＩまたは集学的造影剤（たとえば、光学イメージングおよび磁気共鳴映像法）として使用可能な蛍光特性および／または磁気特性（たとえば、常磁性または超常磁性）を持ち得るインテグリン標的化剤を提供するものである。また、本発明は、独立および組み合わせで、ともに放射性医薬品、核造影剤または集学的造影剤（たとえば、光学イメージングおよび核イメージング）として使用可能な診断用および／または治療用放射性金属を、単独または他の造影剤に加えて含み得るインテグリン標的化剤を提供するものである。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
（ａ）アルキルがアリール部分またはヘテロアリール部分で置換された、アルキル置換テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン部分を含むインテグリン標的化部分（ＩＴＭ）と、
（ｂ）任意にリンカー（Ｌ）部分によって、インテグリン標的化部分と化学結合されたレポーターと、
を含む、インテグリン標的化剤。
（項目２）
作用剤が、各々イメージングレポーターと化学結合された複数のインテグリン標的化部分を含む、項目１に記載の作用剤。
（項目３）
各々イメージングレポーターと化学結合された１つ乃至５つのインテグリン標的化部分を含む、項目１に記載の作用剤。
（項目４）
各々イメージングレポーターと化学結合された２つ乃至５つの標的化部分を含む、項目３に記載の作用剤。
（項目５）
レポーターが、フルオロフォア、蛍光色素、光学レポーター、磁気レポーター、放射標識、Ｘ線レポーター、超音波イメージングレポーターまたはナノ粒子レポーターである、項目１〜４のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目６）
アルキルが、置換または未置換の単環または二環ヘテロアリール部分で置換されている、項目１〜５のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目７）
インテグリン標的化部分、レポーターまたは任意のリンカーと化学結合された生物学的修飾物質をさらに含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目８）
式Ｉで表されるインテグリン標的化剤であって、
（（ＩＴＭ-Ｌ）ｍ−Ｌｎ−ＩＲｑ）−ＢＭｇ  （Ｉ）
式中、
ＩＴＭは、置換テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン部分を含むインテグリン標的化部分を表し、
Ｌは、それぞれについて独立に、結合またはリンカー部分を表し、
ＩＲは、イメージングレポーターを表し、
ｍは１〜５００の整数を表し、ｎは０〜５００の整数を表し、ｑは１〜５００の整数を表し、ｇは０〜５００の整数を表し、
ＢＭは、生物学的修飾物質を表す、インテグリン標的化剤。
（項目９）
ｍが１〜５の整数であり、ｎが０〜５の整数であり、ｑが１〜４の整数であり、ｇが０〜３の整数である、項目８に記載の作用剤。
（項目１０）
ｎが０であり、ｇが０である、項目８または９に記載の作用剤。
（項目１１）
ｑが１である、項目８〜１０のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目１２）
ｍが２である、項目８〜１１のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目１３）
ｍが１である、項目８〜１１のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目１４）
ＩＴＭが式ＩＩ
【化３３】
2011519348.tif 000001
（式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ’はＨまたはアルキルであり、
ａは、０、１、２または３から選択される整数を表す）
およびその塩で表される、項目１〜１３のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目１５）
Ａｒが、Ｈ、ハロ、アルコキシ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される１、２または３つの部分で置換されていてもよい単環または二環のヘテロアリールである、項目１４に記載の作用剤。
（項目１６）
Ａｒが、Ｈ、ハロ、アルコキシ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される１、２または３つの部分で置換されていてもよい単環または二環のアリールである、項目１４に記載の作用剤。
（項目１７）
Ｒ’がＨである、項目１４〜１６のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目１８）
Ａｒが、
【化３４】
2011519348.tif 000002
からなる群から選択される、項目１４または１７に記載の作用剤。
（項目１９）
ａが１である、項目１４〜１８のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目２０）
ＩＴＭが式ＩＩＡで表され、
【化３５】
2011519348.tif 000003
式中、Ａｒ、Ｒ’およびａは上記式ＩＩにおいて定義したとおりである、項目８〜１９のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目２１）
ＩＴＭが式ＩＩＩ
【化３６】
2011519348.tif 000004
およびその塩で表される、項目１〜２０のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目２２）
ＩＴＭが式ＩＶ
【化３７】
2011519348.tif 000005
（式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ’はＨまたはアルキルである）
およびその塩で表される、項目１〜１３のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目２３）
Ａｒが、
【化３８】
2011519348.tif 000006
からなる群から選択される、項目２２に記載の作用剤。
（項目２４）
ＩＴＭが式ＩＶＡで表され、
【化３９】
2011519348.tif 000007
式中、Ａｒは式ＩＶに記載したように定義される、項目２２または２３に記載の作用剤。
（項目２５）
ＩＴＭが式Ｖ
【化４０】
2011519348.tif 000008
で表される化合物およびその塩である、項目１〜１３のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目２６）
レポーターまたはＩＲが、遠赤または近赤外線蛍光色素である、項目１〜２５のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目２７）
レポーターまたはＩＲがカルボシアニン蛍光色素である、項目１〜２６のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目２８）
レポーターまたはＩＲがインドシアニン蛍光色素である、項目１〜２６のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目２９）
レポーターまたはＩＲが式ＶＩＩＩ
【化４１】
2011519348.tif 000009
またはその塩で表され、式中、
Ｘはそれぞれについて独立に、Ｃ（ＣＨ２Ｙ１）（ＣＨ２Ｙ２）、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択され、
Ｙ１およびＹ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族基（−ＯＲ＊、Ｎ（Ｒ＊）２または−ＳＲ＊で置換されていてもよい）からなる群から選択され、式中、Ｒ＊はＨまたはアルキルであり、
Ｗは、ベンゾ縮合環、ナフト縮合環またはピリド縮合環を表し、
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｘＣＨ３、（ＣＨ２）ｙＳＯ３−および（ＣＨ２）ｙＳＯ３Ｈからなる群から選択され、式中、ｘは０〜６から選択される整数であり、ｙは２〜６から選択される整数であり、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｘＣＨ３、（ＣＨ２）ｙＳＯ３−および（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈからなる群から選択され、式中、ｘは０〜６から選択される整数であり、ｙは２〜６から選択される整数であり、
Ｒ２およびＲ３は各々、それぞれについて独立に、Ｈ、カルボキシレート、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分およびスルホネート部分からなる群から選択され、
Ｑは、カルボキシル基で置換されたヘテロアリール環またはカルボニル基で置換された６員環のヘテロアリール環からなる群から選択される、項目１〜２６のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目３０）
レポーターまたはＩＲが、式ＩＸ
【化４２】
2011519348.tif 000010
で表される蛍光色素またはその塩であり、式中、
Ｘ１およびＸ２は各々、それぞれについて独立に、Ｃ（ＣＨ２Ｋ１）（ＣＨ２Ｋ２）、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択され、
Ｋ１およびＫ２は、Ｈ、−ＯＲ＊、Ｎ（Ｒ＊）２または−ＳＲ＊で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０脂肪族基からなる群から独立に選択されるか、あるいは、Ｋ１およびＫ２が一緒になって、置換または未置換の炭素環または複素環の一部を形成し、式中、Ｒ＊はＨまたはアルキルであり、
Ｙ１およびＹ２は各々独立に、ベンゾ縮合環、ナフタ縮合環またはピリド縮合環であり、
ｎ１は、１、２または３であり、
Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、窒素含有複素環、窒素含有芳香族複素環、スルホネート、イミニウムイオンからなる群から独立に選択されるか、あるいは、隣接する任意の２つのＲ１２置換基とＲ１１置換基またはＲ２置換基とＲ１１置換基が、組み合わせで、４員環、５員環または６員環の置換または未置換の炭素環式環、置換または未置換の非芳香族炭素環式環または置換または未置換の炭素環式アリール環を形成し、炭素環式環は各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはＯＲ＊またはＳＲ＊で１回以上置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ１３は、ｘが０〜６から選択される整数の場合は（ＣＨ２）ｘＣＨ３であるか、ｎが２〜６から選択される整数の場合はＲ１およびＲ１３が独立に（ＣＨ２）ｎＳＯ３−または（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、カルボキシレート、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分およびスルホネート部分からなる群から独立に選択され、
Ｑは、存在しないか、カルボニル部分または置換または未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される（この場合、アルキル基のメチレン基のうちの０〜２個が、ＮＨ、ＯまたはＳで置き換え可能である）か、置換または未置換のＣ１〜Ｃ６炭素環式環、非芳香族炭素環式環、複素環または非芳香族複素環（この場合、複素環が１〜２個のヘテロ原子を含む）であり、
Ｒ６は、Ｈ、置換または未置換のＣ１〜Ｃ２０脂肪族基、置換または未置換のアリール、置換または未置換のアルキルアリールからなる群から選択され、Ｒ６は、ハロゲン、ＯＲ＊、Ｎ（Ｒ＊）２またはＳＲ＊で置換可能であり、
Ｒ７は、Ｈ、置換または未置換のＣ１〜Ｃ２０脂肪族基、置換または未置換のアリール、置換または未置換のアルキルアリールからなる群から選択され、この場合のＲ７は、ハロゲン、ＯＲ＊、Ｎ（Ｒ＊）２またはＳＲ＊で置換されていてもよいか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、ハロゲン、ＯＲ＊、Ｎ（Ｒ＊）２またはＳＲ＊で置換されていてもよい４員環、５員環、６員環または７員環の複素環または非芳香族複素環を形成し、あるいは、
ＮＲ６、ＱおよびＣＨＲ７が一緒になって、置換または未置換のまたは複素環系または非芳香族複素環系を形成し、環は１または２個のヘテロ原子を含み、環は−ＯＲ＊、Ｎ（Ｒ＊）２または−ＳＲ＊で置換されていてもよく、
Ｗは、存在しないか、あるいは、−ＳＯ２ＮＲ６−Ｑ−ＣＨＲ７−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−および−ＣＯＮＨ−からなる群から選択される基であり、
ｈ＝０〜７０；ｋ＝０または１；ｄ＝０〜１２；ｍ＝０〜１２；ｐ＝０〜１２であり、
Ｚは、Ｎ、ＯまたはＳ求核試薬官能基部分であるか、Ｎ、ＯまたはＳ求核試薬と反応できる官能基であり、
Ｒ＊は各々独立に、−ＨまたはＣ１〜２０アルキルである、項目１〜２６のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目３１）
レポーターまたはＩＲが、銅、ガリウム、インジウム、テクネチウム、イットリウムおよびルテチウムからなる群から選択される放射性同位元素金属を含む放射標識である、項目１〜２６のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目３２）
放射性同位元素金属が、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕおよび６７Ｃｕを含む群から選択される、項目１〜２６のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目３３）
放射標識が治療用放射性医薬品を含む、項目３１〜３２のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目３４）
治療用放射性医薬品が、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１４９Ｐｍ、９０Ｙ、２１２Ｂｉ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、１５９Ｇｄ、１４０Ｌａ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、６７Ｃｕ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇおよび１９２Ｉｒからなる群から選択される放射性同位元素金属である、項目３３に記載の作用剤。
（項目３５）
レポーターまたはＩＲが、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）および金属酸化物ナノ粒子を含む群から選択される磁気レポーターである、項目１〜２６のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目３６）
レポーターまたはＩＲがＸ線コントラスト剤である、項目１〜２６のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目３７）
Ｌが、アミド、アミノ−ポリエチレングリコール−カルボン酸、アミノ−ポリエチレングリコールアジド、ジアミノＰＥＧ、システイン酸、グルタミン酸、アミノカプロン酸、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、スペルミジン、スペルミン、ヘキサンジアミン、ジアミン−アミノ酸（ホモリジン、リジン、オルニチン、ジアミノ酪酸およびジアミノプロピオン酸など）、コハク酸、グルタル酸、スベリン酸またはアジピン酸からなる群から選択される部分を含む、項目１〜３６のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目３８）
Ｌが、約２〜１５のアミノ酸を含む酵素的に切断可能なオリゴペプチドを含む、項目１〜３６のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目３９）
Ｌが、酵素的に切断可能な結合を含み、１つのＩＲが酵素的に切断可能な結合の片側に位置するオリゴペプチド配列と共有結合的に結合され、１つのＩＲが酵素的に切断可能な結合の他方側に位置するオリゴペプチド配列と共有結合的に結合されている、項目３８に記載の作用剤。
（項目４０）
作用剤が、互いにクエンチする少なくとも２種類の蛍光色素あるいは、各々作用剤の蛍光クエンチ許容部位に局在する蛍光色素およびクエンチャーを含み、オリゴペプチドの切断が少なくとも一方の蛍光色素の脱クエンチにつながる、項目３８に記載の作用剤。
（項目４１）
生物学的修飾物質（ＢＭ）が、ＰＥＧ、リン脂質、アミノ酸、ペプチド、リン脂質ＰＥＧ、炭水化物、スルホネート、ポリスルホネート、グルタミン酸、システイン酸、ナフチルアラニン、フェニルアラニン、ジフェニルプロピルアミン、４，４−ジフェニルシクロヘキサノール、グルコサミン、マンノサミン、ガラクトサミン、アルギニン、リジン、ホモリジン、ロイシンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目７〜４０のいずれか１項に記載の作用剤。
（項目４２）
【化４３】
2011519348.tif 000011
【化４４】
2011519348.tif 000012
およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるインテグリン造影剤。
（項目４３）
項目１〜４２のいずれか１項に記載の作用剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、被検体への投与に適した薬学的に許容される組成物。
（項目４４）
（ａ）項目１〜４３のいずれか１項に記載の作用剤を被検体に投与し、
（ｂ）作用剤を被検体で分散させ、
（ｃ）作用剤によって放出されるシグナルを検出することを含む、ｉｎ  ｖｉｖｏイメージング方法。
（項目４５）
（ａ）蛍光色素を含む項目１〜４３のいずれか１項に記載の作用剤を被検体に投与し、
（ｂ）作用剤を被検体で分散させ、
（ｃ）蛍光色素が吸収可能な波長の光に被検体を曝露し、
（ｄ）作用剤によって放出されるシグナルを検出することを含む、ｉｎ  ｖｉｖｏ光学イメージング方法。
（項目４６）
作用剤によって放出されるシグナルを使用して画像を構成する、項目４４または４５に記載の方法。
（項目４７）
画像が断層画像である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
ステップ（ａ）〜（ｃ）をあらかじめ定められた時間間隔で繰り返すことで、被検体においてインテグリン作用剤の放射シグナルを経時的に評価できるようにする、項目４４に記載の方法。
（項目４９）
ステップ（ａ）〜（ｄ）をあらかじめ定められた時間間隔で繰り返すことで、被検体においてインテグリン作用剤の放射シグナルを経時的に評価できるようにする、項目４５に記載の方法。
（項目５０）
被検体が動物または人間である、項目４４または４５に記載の方法。
（項目５１）
ステップ（ａ）において、シグナル特性を互いに区別できる２つ以上のイメージングプローブを被検体に投与し、イメージングプローブの少なくとも一方がインテグリン結合作用剤である、項目４４または４５に記載の方法。
（項目５２）
内視鏡、カテーテル、断層システム、手持ち式光学イメージングシステムまたは術中顕微鏡を用いて照射ステップおよび検出ステップを実施する、項目４５に記載の方法。
（項目５３）
放射シグナルの有無またはレベルが疾患状態を示す、項目４４または４５に記載の方法。
（項目５４）
この方法を疾患の検出および／または監視に使用する、項目４４または４５に記載の方法。
（項目５５）
疾患が、骨疾患、癌、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心虚血、心筋再灌流傷害、環境疾患、皮膚疾患、免疫疾患、遺伝性疾患、感染症、炎症疾患、代謝疾患、神経変性疾患、眼疾患および呼吸器疾患からなる群から選択される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
ステップ（ａ）において、インテグリン結合作用剤で標識した細胞を被検体に投与する、項目４４または４５に記載の方法。
（項目５７）
インテグリン結合作用剤によって放射されるシグナルを用いて、細胞の輸送と局在化を監視する、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
被検体における血管新生をイメージングする方法であって、
（ａ）項目１〜４３のいずれか１項に記載の作用剤を被検体に投与するステップと、
（ｂ）作用剤の存在を検出することで、被検体における新たな血管の形成を表す画像を生成するステップと、
を含む方法。
（項目５９）
項目１〜４３のいずれか１項に記載の作用剤を全身または局所的に被検体に投与することを含む、被検体における疾患を治療する方法であって、作用剤が、疾患部分において局在化し、実効線量の放射線を送達する放射標識を含む、方法。
（項目６０）
（ａ）項目１〜４３のいずれか１項に記載の作用剤を試料と接触させ、
（ｂ）試料中に生物学的標的が存在する場合、作用剤がこれと結合できるようにし、
（ｃ）任意に、未結合の作用剤を除去し、
（ｄ）作用剤から放射されるシグナルを検出することで、作用剤が活性化されているか生物学的標識に結合したかを判断することを含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏイメージング方法。
（項目６１）
試料が生物学的試料である、項目６０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）アルキルがアリール部分またはヘテロアリール部分で置換された、アルキル置換テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン部分を含むインテグリン標的化部分（ＩＴＭ）と、
（ｂ）任意にリンカー（Ｌ）部分によって、該インテグリン標的化部分と化学結合されたレポーターと、
を含む、インテグリン標的化剤。
【請求項２】
前記作用剤が、各々イメージングレポーターと化学結合された複数のインテグリン標的化部分を含む、請求項１に記載の作用剤。
【請求項３】
各々イメージングレポーターと化学結合された１つ乃至５つのインテグリン標的化部分を含む、請求項１に記載の作用剤。
【請求項４】
各々イメージングレポーターと化学結合された２つ乃至５つの標的化部分を含む、請求項３に記載の作用剤。
【請求項５】
前記レポーターが、フルオロフォア、蛍光色素、光学レポーター、磁気レポーター、放射標識、Ｘ線レポーター、超音波イメージングレポーターまたはナノ粒子レポーターである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項６】
前記アルキルが、置換または未置換の単環または二環ヘテロアリール部分で置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項７】
前記インテグリン標的化部分、レポーターまたは任意のリンカーと化学結合された生物学的修飾物質をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項８】
式Ｉで表されるインテグリン標的化剤であって、
（（ＩＴＭ-Ｌ）ｍ−Ｌｎ−ＩＲｑ）−ＢＭｇ  （Ｉ）
式中、
ＩＴＭは、置換テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン部分を含むインテグリン標的化部分を表し、
Ｌは、それぞれについて独立に、結合またはリンカー部分を表し、
ＩＲは、イメージングレポーターを表し、
ｍは１〜５００の整数を表し、ｎは０〜５００の整数を表し、ｑは１〜５００の整数を表し、ｇは０〜５００の整数を表し、
ＢＭは、生物学的修飾物質を表す、インテグリン標的化剤。
【請求項９】
ｍが１〜５の整数であり、ｎが０〜５の整数であり、ｑが１〜４の整数であり、ｇが０〜３の整数である、請求項８に記載の作用剤。
【請求項１０】
ｎが０であり、ｇが０である、請求項８または９に記載の作用剤。
【請求項１１】
ｑが１である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項１２】
ｍが２である、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項１３】
ｍが１である、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項１４】
ＩＴＭが式ＩＩ
【化３３】
2011519348.tif 000013
（式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ’はＨまたはアルキルであり、
ａは、０、１、２または３から選択される整数を表す）
およびその塩で表される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項１５】
Ａｒが、Ｈ、ハロ、アルコキシ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される１、２または３つの部分で置換されていてもよい単環または二環のヘテロアリールである、請求項１４に記載の作用剤。
【請求項１６】
Ａｒが、Ｈ、ハロ、アルコキシ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される１、２または３つの部分で置換されていてもよい単環または二環のアリールである、請求項１４に記載の作用剤。
【請求項１７】
Ｒ’がＨである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項１８】
Ａｒが、
【化３４】
2011519348.tif 000014
からなる群から選択される、請求項１４または１７に記載の作用剤。
【請求項１９】
ａが１である、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項２０】
ＩＴＭが式ＩＩＡで表され、
【化３５】
2011519348.tif 000015
式中、Ａｒ、Ｒ’およびａは上記式ＩＩにおいて定義したとおりである、請求項８〜１９のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項２１】
ＩＴＭが式ＩＩＩ
【化３６】
2011519348.tif 000016
およびその塩で表される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項２２】
ＩＴＭが式ＩＶ
【化３７】
2011519348.tif 000017
（式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ’はＨまたはアルキルである）
およびその塩で表される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項２３】
Ａｒが、
【化３８】
2011519348.tif 000018
からなる群から選択される、請求項２２に記載の作用剤。
【請求項２４】
ＩＴＭが式ＩＶＡで表され、
【化３９】
2011519348.tif 000019
式中、Ａｒは式ＩＶに記載したように定義される、請求項２２または２３に記載の作用剤。
【請求項２５】
ＩＴＭが式Ｖ
【化４０】
2011519348.tif 000020
で表される化合物およびその塩である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項２６】
前記レポーターまたはＩＲが、遠赤または近赤外線蛍光色素である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項２７】
前記レポーターまたはＩＲがカルボシアニン蛍光色素である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項２８】
前記レポーターまたはＩＲがインドシアニン蛍光色素である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項２９】
前記レポーターまたはＩＲが式ＶＩＩＩ
【化４１】
2011519348.tif 000021
またはその塩で表され、式中、
Ｘはそれぞれについて独立に、Ｃ（ＣＨ２Ｙ１）（ＣＨ２Ｙ２）、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択され、
Ｙ１およびＹ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族基（−ＯＲ＊、Ｎ（Ｒ＊）２または−ＳＲ＊で置換されていてもよい）からなる群から選択され、式中、Ｒ＊はＨまたはアルキルであり、
Ｗは、ベンゾ縮合環、ナフト縮合環またはピリド縮合環を表し、
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｘＣＨ３、（ＣＨ２）ｙＳＯ３−および（ＣＨ２）ｙＳＯ３Ｈからなる群から選択され、式中、ｘは０〜６から選択される整数であり、ｙは２〜６から選択される整数であり、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｘＣＨ３、（ＣＨ２）ｙＳＯ３−および（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈからなる群から選択され、式中、ｘは０〜６から選択される整数であり、ｙは２〜６から選択される整数であり、
Ｒ２およびＲ３は各々、それぞれについて独立に、Ｈ、カルボキシレート、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分およびスルホネート部分からなる群から選択され、
Ｑは、カルボキシル基で置換されたヘテロアリール環またはカルボニル基で置換された６員環のヘテロアリール環からなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項３０】
前記レポーターまたはＩＲが、式ＩＸ
【化４２】
2011519348.tif 000022
で表される蛍光色素またはその塩であり、式中、
Ｘ１およびＸ２は各々、それぞれについて独立に、Ｃ（ＣＨ２Ｋ１）（ＣＨ２Ｋ２）、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択され、
Ｋ１およびＫ２は、Ｈ、−ＯＲ＊、Ｎ（Ｒ＊）２または−ＳＲ＊で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０脂肪族基からなる群から独立に選択されるか、あるいは、Ｋ１およびＫ２が一緒になって、置換または未置換の炭素環または複素環の一部を形成し、式中、Ｒ＊はＨまたはアルキルであり、
Ｙ１およびＹ２は各々独立に、ベンゾ縮合環、ナフタ縮合環またはピリド縮合環であり、
ｎ１は、１、２または３であり、
Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、窒素含有複素環、窒素含有芳香族複素環、スルホネート、イミニウムイオンからなる群から独立に選択されるか、あるいは、隣接する任意の２つのＲ１２置換基とＲ１１置換基またはＲ２置換基とＲ１１置換基が、組み合わせで、４員環、５員環または６員環の置換または未置換の炭素環式環、置換または未置換の非芳香族炭素環式環または置換または未置換の炭素環式アリール環を形成し、炭素環式環は各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはＯＲ＊またはＳＲ＊で１回以上置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ１３は、ｘが０〜６から選択される整数の場合は（ＣＨ２）ｘＣＨ３であるか、ｎが２〜６から選択される整数の場合はＲ１およびＲ１３が独立に（ＣＨ２）ｎＳＯ３−または（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、カルボキシレート、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分およびスルホネート部分からなる群から独立に選択され、
Ｑは、存在しないか、カルボニル部分または置換または未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される（この場合、アルキル基のメチレン基のうちの０〜２個が、ＮＨ、ＯまたはＳで置き換え可能である）か、置換または未置換のＣ１〜Ｃ６炭素環式環、非芳香族炭素環式環、複素環または非芳香族複素環（この場合、複素環が１〜２個のヘテロ原子を含む）であり、
Ｒ６は、Ｈ、置換または未置換のＣ１〜Ｃ２０脂肪族基、置換または未置換のアリール、置換または未置換のアルキルアリールからなる群から選択され、Ｒ６は、ハロゲン、ＯＲ＊、Ｎ（Ｒ＊）２またはＳＲ＊で置換可能であり、
Ｒ７は、Ｈ、置換または未置換のＣ１〜Ｃ２０脂肪族基、置換または未置換のアリール、置換または未置換のアルキルアリールからなる群から選択され、この場合のＲ７は、ハロゲン、ＯＲ＊、Ｎ（Ｒ＊）２またはＳＲ＊で置換されていてもよいか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、ハロゲン、ＯＲ＊、Ｎ（Ｒ＊）２またはＳＲ＊で置換されていてもよい４員環、５員環、６員環または７員環の複素環または非芳香族複素環を形成し、あるいは、
ＮＲ６、ＱおよびＣＨＲ７が一緒になって、置換または未置換のまたは複素環系または非芳香族複素環系を形成し、環は１または２個のヘテロ原子を含み、環は−ＯＲ＊、Ｎ（Ｒ＊）２または−ＳＲ＊で置換されていてもよく、
Ｗは、存在しないか、あるいは、−ＳＯ２ＮＲ６−Ｑ−ＣＨＲ７−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−および−ＣＯＮＨ−からなる群から選択される基であり、
ｈ＝０〜７０；ｋ＝０または１；ｄ＝０〜１２；ｍ＝０〜１２；ｐ＝０〜１２であり、
Ｚは、Ｎ、ＯまたはＳ求核試薬官能基部分であるか、Ｎ、ＯまたはＳ求核試薬と反応できる官能基であり、
Ｒ＊は各々独立に、−ＨまたはＣ１〜２０アルキルである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項３１】
前記レポーターまたはＩＲが、銅、ガリウム、インジウム、テクネチウム、イットリウムおよびルテチウムからなる群から選択される放射性同位元素金属を含む放射標識である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項３２】
前記放射性同位元素金属が、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕおよび６７Ｃｕを含む群から選択される、請求項３１に記載の作用剤。
【請求項３３】
前記放射標識が治療用放射性医薬品を含む、請求項３１〜３２のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項３４】
前記治療用放射性医薬品が、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１４９Ｐｍ、９０Ｙ、２１２Ｂｉ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、１５９Ｇｄ、１４０Ｌａ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、６７Ｃｕ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇおよび１９２Ｉｒからなる群から選択される放射性同位元素金属である、請求項３３に記載の作用剤。
【請求項３５】
前記レポーターまたはＩＲが、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）および金属酸化物ナノ粒子を含む群から選択される磁気レポーターである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項３６】
前記レポーターまたはＩＲがＸ線コントラスト剤である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項３７】
Ｌが、アミド、アミノ−ポリエチレングリコール−カルボン酸、アミノ−ポリエチレングリコールアジド、ジアミノＰＥＧ、システイン酸、グルタミン酸、アミノカプロン酸、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、スペルミジン、スペルミン、ヘキサンジアミン、ジアミン−アミノ酸（ホモリジン、リジン、オルニチン、ジアミノ酪酸およびジアミノプロピオン酸など）、コハク酸、グルタル酸、スベリン酸またはアジピン酸からなる群から選択される部分を含む、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項３８】
Ｌが、約２〜１５のアミノ酸を含む酵素的に切断可能なオリゴペプチドを含む、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項３９】
Ｌが、酵素的に切断可能な結合を含み、１つのＩＲが酵素的に切断可能な結合の片側に位置するオリゴペプチド配列と共有結合的に結合され、１つのＩＲが酵素的に切断可能な結合の他方側に位置するオリゴペプチド配列と共有結合的に結合されている、請求項３８に記載の作用剤。
【請求項４０】
前記作用剤が、互いにクエンチする少なくとも２種類の蛍光色素あるいは、各々作用剤の蛍光クエンチ許容部位に局在する蛍光色素およびクエンチャーを含み、オリゴペプチドの切断が少なくとも一方の蛍光色素の脱クエンチにつながる、請求項３８に記載の作用剤。
【請求項４１】
前記生物学的修飾物質（ＢＭ）が、ＰＥＧ、リン脂質、アミノ酸、ペプチド、リン脂質ＰＥＧ、炭水化物、スルホネート、ポリスルホネート、グルタミン酸、システイン酸、ナフチルアラニン、フェニルアラニン、ジフェニルプロピルアミン、４，４−ジフェニルシクロヘキサノール、グルコサミン、マンノサミン、ガラクトサミン、アルギニン、リジン、ホモリジン、ロイシンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７〜４０のいずれか１項に記載の作用剤。
【請求項４２】
【化４３】
2011519348.tif 000023
【化４４】
2011519348.tif 000024
およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるインテグリン造影剤。
【請求項４３】
請求項１〜４２のいずれか１項に記載の作用剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、被検体への投与に適した薬学的に許容される組成物。
【請求項４４】
ｉｎ  ｖｉｖｏイメージングのための組成物であって、該組成物は、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の作用剤を含み、そして該組成物は、被検体に投与され、かつ該被検体内で分散させられることを特徴とし、ここで該作用剤によって放出されるシグナルが検出される、組成物。
【請求項４５】
ｉｎ  ｖｉｖｏ光学イメージングのための組成物であって、該組成物は、蛍光色素を含む請求項１〜４２のいずれか１項に記載の作用剤を含み、そして該組成物は、被検体に投与され、かつ被検体内で分散させられることを特徴とし、ここで該被検体は、蛍光色素が吸収可能な波長の光に曝露され、そして該作用剤によって放出されるシグナルが検出される、組成物。
【請求項４６】
前記作用剤によって放出されるシグナルは、画像を構成するために使用される、請求項４４または４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記画像が断層画像である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記組成物は、定められた時間間隔で繰り返し投与されることを特徴とし、それにより、インテグリン作用剤の放出シグナルを経時的な評価が可能になる、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４９】
前記組成物は、定められた時間間隔で繰り返し投与されることを特徴とし、それにより、インテグリン作用剤の放出シグナルを経時的な評価が可能になる、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５０】
前記被検体が動物または人間である、請求項４４または４５に記載の組成物。
【請求項５１】
シグナル特性を互いに区別できる２つ以上のイメージングプローブが被検体に投与されることを特徴とし、該イメージングプローブの少なくとも一方がインテグリン結合作用剤である、請求項４４または４５に記載の組成物。
【請求項５２】
前記被検体の、前記蛍光色素が吸収可能な波長の光への曝露、および前記作用剤によって放出される前記シグナルの検出が、内視鏡、カテーテル、断層システム、手持ち式光学イメージングシステムまたは術中顕微鏡を用いて実施される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５３】
放射シグナルの有無またはレベルが疾患状態を示す、請求項４４または４５に記載の組成物。
【請求項５４】
疾患の検出および／または監視に使用されるものである、請求項４４または４５に記載の組成物。
【請求項５５】
前記疾患が、骨疾患、癌、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心虚血、心筋再灌流傷害、環境疾患、皮膚疾患、免疫疾患、遺伝性疾患、感染症、炎症疾患、代謝疾患、神経変性疾患、眼疾患および呼吸器疾患からなる群から選択される、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
インテグリン結合作用剤で標識した細胞が被検体に投与されることを特徴とする、請求項４４または４５に記載の組成物。
【請求項５７】
インテグリン結合作用剤によって放射されるシグナルが、前記細胞の輸送と局在化を監視するために使用される、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
被検体における血管新生をイメージングするための組成物であって、該組成物は、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の作用剤を含み、そして該組成物は、被検体に投与されることを特徴とし、該被検体における新たな血管の形成を表す画像が、該作用剤の存在を検出することより生成される、組成物。
【請求項５９】
請求項１〜４２のいずれか１項に記載の作用剤を含む、被検体における疾患を治療するための組成物であって、該組成物は、全身または局所的に投与されることを特徴とし、該作用剤が、疾患部分において局在化し、実効線量の放射線を送達する放射標識を含む、組成物。
【請求項６０】
（ａ）請求項１〜４２のいずれか１項に記載の作用剤を試料と接触させ、
（ｂ）該試料中に生物学的標的が存在する場合、該作用剤がこれと結合できるようにし、
（ｃ）任意に、未結合の作用剤を除去し、
（ｄ）該作用剤から放射されるシグナルを検出することで、該作用剤が活性化されているか該生物学的標識に結合したかを判断することを含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏイメージング方法。
【請求項６１】
前記試料が生物学的試料である、請求項６０に記載の方法。