【手続補正書】
【提出日】平成25年5月28日(2013.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容できる噴射剤を含む懸濁媒体と、
２つの異なる種の結晶活性剤粒子であって、少なくとも２種の活性剤粒子は異なる結晶活性剤を含み、第１の種の結晶活性剤粒子は結晶グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウム（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）から選択される活性剤を含み、第２の種の結晶活性剤粒子は結晶バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有するアダマンチル誘導性のβ2作動剤（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）から選択される結晶活性剤を含む活性剤粒子と、
１種または複数種の呼吸可能な乾燥粒子懸濁粒子とを含み、
前記２つの異なる種の活性剤粒子および１またはそれ以上の種の乾燥粒子懸濁粒子は懸濁剤中で同一場所に位置して共懸濁剤を形成する、
定量噴霧式吸入器から送達可能な医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも３つの異なる種の結晶活性剤粒子を含み、前記少なくとも３つの種の結晶活性剤粒子のそれぞれが、異なる結晶活性剤を含み、第３の種の結晶活性剤粒子がベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）から選択される結晶活性剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記活性剤粒子の少なくとも５０体積％が５μｍ以下の光学直径を呈する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
少なくとも１種の懸濁粒子が有孔微細構造体を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記有孔微細構造体が噴霧乾燥プロセスを用いて調製される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記有孔微細構造体が、ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）および塩化カルシウムを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記懸濁粒子が、１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ〜８ｍｇ／ｍｌ、および６ｍｇ／ｍｌから選択される濃度で前記懸濁媒体中に含まれる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１種の懸濁粒子のそれぞれが、１０μｍ〜５００ｎｍ、５μｍ〜７５０ｎｍ、１μｍ〜３μｍから選択されるＭＭＡＤを呈する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１種の懸濁粒子のそれぞれが、０．５μｍ〜１５μｍの光学直径体積中央値を呈する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記噴射剤が、ＨＦＡ噴射剤、ＰＦＣ噴射剤およびそれらの組合せから選択される噴射剤を含み、懸濁媒体は追加成分を実質的に含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記懸濁粒子の全質量が、前記異なる種の活性剤粒子の全質量を超え、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率が、１０〜２００、６０〜２００、１５〜６０および１５〜１７０から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の懸濁粒子の全質量対少なくとも１種の活性剤粒子の全質量の比率が、１を超え最大１．５、最大５、最大１０、最大１５、最大１７、最大２０、最大３０、最大４０、最大５０、最大６０、最大７５、最大１００、最大１５０および最大２００から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記懸濁粒子が、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇおよび少なくとも１００ｇの加速度から選択される加速度での遠心分離により増幅された浮力を受けたときでも前記活性剤粒子と同一場所に位置したままである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
噴射剤はＨＦＡ噴射剤であり、
第１の種の活性剤粒子は結晶グリコピロレート（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含み、
第２の種の活性剤粒子は前記定量噴霧式吸入器の１作動当たり２μｇ〜１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で前記懸濁媒体中に懸濁させた結晶ホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含み、
複数の呼吸可能な乾燥粒子懸濁粒子は１．５μｍ〜１０μｍの光学直径体積中央値を呈する有孔微細構造体を含み、前記第１および第２の種の活性剤粒子が前記複数の懸濁粒子と懸濁媒体中で同一場所に位置して共懸濁剤を形成する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記懸濁粒子の全質量対前記第１および第２の種の活性剤粒子の全質量の比率が、１０〜２００、６０〜２００、１５〜６０および１５〜１７０から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
噴射剤はＨＦＡ噴射剤であり、
第１の種の活性剤粒子は結晶グリコピロレート（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含み、その少なくとも９０体積％が７μｍの光学直径を呈し、
第２の種の活性剤は前記定量噴霧式吸入器の１作動当たり２μｇ〜１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で前記懸濁媒体中に懸濁させた結晶ホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含み、
さらに、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択される結晶コルチコステロイド（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第３の種の活性剤粒子を含み、
複数の呼吸可能な乾燥粒子懸濁粒子は、１．５μｍ〜１０μｍの光学直径体積中央値を呈する有孔微細構造体を含み、前記第１、第２および第３の種の活性剤粒子が前記複数の懸濁粒子と懸濁媒体中で同一場所に位置して共懸濁剤を形成する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記懸濁粒子の全質量対第１、第２および第３の種の活性剤粒子の全質量の比率が、１を超え１．５まで、５まで、１０まで、１５まで、１７まで、２０まで、３０まで、４０まで、５０まで、６０まで、７５まで、１００まで、１５０までおよび２００までから選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
定量噴霧式吸入器による患者へのＬＡＭＡ活性剤とＬＡＢＡ活性剤との組合せの呼吸器送達に適した組成物を調製する方法であって、
薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体を供給するステップと、
結晶グリコピロレート（その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む第１の種の活性剤粒子を供給するステップと、
結晶ホルモテロール（その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む第２の種の活性剤粒子を供給するステップと、
複数の呼吸可能な乾燥粒子懸濁粒子を供給するステップと、
前記懸濁媒体、前記第１および第２の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第１および第２の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と懸濁媒体中で同一場所に位置して共懸濁剤を形成し、前記活性剤粒子中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数が、グリコピロレートまたはホルモテロールのうち１つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数の±２０％以内であるように組み合わせるステップと
を含む方法。
【請求項１９】
前記懸濁媒体、前記第１および第２の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第１および第２の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と懸濁媒体中で同一場所に位置して共懸濁剤を形成し、前記活性剤粒子中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数が、グリコピロレートまたはホルモテロールのうち１つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数の±１５％以内であるように組み合わせるステップを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記懸濁媒体、前記第１および第２の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第１および第２の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と懸濁媒体中で同一場所に位置して共懸濁剤を形成し、前記活性剤粒子中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数が、グリコピロレートまたはホルモテロールのうち１つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数の±１０％以内であるように組み合わせるステップを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択される結晶コルチコステロイド（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第３の種の活性剤粒子を供給するステップと、
前記懸濁媒体、前記第１、第２および第３の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第１、第２および第３の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と懸濁媒体中で同一場所に位置して共懸濁剤を形成し、前記活性剤粒子中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数が、グリコピロレート、ホルモテロールまたはコルチコステロイドのうち１つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数の±２０％以内であるように組み合わせるステップと
をさらに含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記懸濁媒体、前記第１、第２および第３の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第１、第２および第３の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と懸濁媒体中で同一場所に位置して共懸濁剤を形成し、前記活性剤粒子中に含まれる活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数が、グリコピロレートまたはホルモテロールのうち１つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数の±１５％以内であるように組み合わせるステップを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記懸濁媒体、前記第１、第２および第３の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第１、第２および第３の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と懸濁媒体中で同一場所に位置して共懸濁剤を形成し、前記活性剤粒子中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数が、グリコピロレート、ホルモテロールまたはコルチコステロイドのうち１つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数の±１０％以内であるように組み合わせるステップを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
複数の呼吸可能な乾燥粒子懸濁粒子が噴霧乾燥プロセスを用いて調製される、請求項１４および１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
複数の呼吸可能な乾燥粒子懸濁粒子がＤＳＰＣおよび塩化カルシウムを含む、請求項１４および１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
複数の呼吸可能な乾燥粒子懸濁粒子が１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ〜８ｍｇ／ｍｌ、および６ｍｇ／ｍｌから選択される濃度で懸濁媒体中に含まれる、請求項１４および１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
組成物は炎症性または閉塞性の肺の疾患または状態に罹患している患者の治療用に調製されている、請求項１−１７および２４−２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
疾患または状態は、喘息、ＣＯＰＤ、他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、および嚢胞性線維症に伴う肺の炎症および閉塞から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１−１７、２７および２８のいずれかに記載の医薬組成物を含む缶を含み、炎症性または閉塞性の肺の疾患または状態に罹患している患者の治療用に調製されている定量噴霧式吸入器。
【請求項３０】
疾患または状態は、喘息、ＣＯＰＤ、他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、および嚢胞性線維症に伴う肺の炎症および閉塞から選択される、請求項２９に記載の定量噴霧式吸入器。
【請求項３１】
定量噴霧式吸入器の作動により、２つ以上の活性剤が、缶が空になるまで、±２５％またはより良好なＤＤＵ、±２０％またはより良好なＤＤＵ、および±１５％またはより良好なＤＤＵから選択されるＤＤＵで同時に送達される、請求項３０に記載の定量噴霧式吸入器。
【請求項３２】
定量噴霧式吸入器の作動により放出されるエアロゾルの微細粒子分率が、缶が空になるまで最初の微細粒子分率の８０％以内に維持される、請求項３１に記載の定量噴霧式吸入器。
【請求項３３】
定量噴霧式吸入器の作動により放出されるエアロゾルの微細粒子分率が、缶が空になるまで最初の微細粒子分率の９０％以内に維持される、請求項３１に記載の定量噴霧式吸入器。
【請求項３４】
定量噴霧式吸入器の作動により放出されるエアロゾルの微細粒子分率が、缶が空になるまで最初の微細粒子分率の９５％以内に維持される、請求項３１に記載の定量噴霧式吸入器。
【請求項３５】
炎症性または閉塞性の肺の疾患または状態に罹患している患者を治療するための組成物を製造することを含む、請求項１８−２３のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
炎症性または閉塞性の肺の疾患または状態は、喘息、ＣＯＰＤ、他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、および嚢胞性線維症に伴う肺の炎症および閉塞から選択される、請求項３５に記載の方法。