【手続補正書】
【提出日】平成25年9月26日(2013.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013526494.tif 000001
［式中：
・ＸおよびＹは両方とも、水素原子であるか、または
・ＸはＹと一体となって、基−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−を形成し（ここで、基−ＣＨ２−Ｏ−であるとき、メチレン基は、Ｘと結合するアミド置換基の炭素原子に結合し、酸素原子は、Ｙと結合するフェニル環の炭素原子に結合する）、
・Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、
・Ｒ３は、式：
【化２】
2013526494.tif 000002
｛式中、
Ｒａは、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基またはＣ１−４アルキル基であり、
ＲｂおよびＲｃは、独立して、チエニル基、フェニル基、ベンジル基またはＣ４−６シクロアルキル基であり、
Ｚは、直接結合または酸素原子であり、
＊は、式（Ｉ）の残りの部分へのＲ３の結合点を示す。｝
で示される基であり、
・Ａ１およびＡ２は、独立して、所望により１個以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ１−６アルキレン基であり、
・Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−または−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−基であり（ここで、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−であるとき、窒素原子はＷ置換基に結合し、酸素原子はＡ２置換基に結合する）；
・Ｗは、直接結合、または所望により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基およびシアノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニレン基である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または重水素化誘導体。
【請求項２】
ＸがＹと一体となって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し、好ましくはＸがＹと一体となって、−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子またはメチル基であり、好ましくはＲ１およびＲ２が両方とも水素原子である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメチル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、式ｉｉ）の基（式中、Ｚが酸素原子であり、Ｒａが、水素原子、ヒドロキシ基およびメチル基から選択される）である、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、式ｉ）の基（式中、Ｒａが、水素原子、ヒドロキシ基またはメチル基であり、好ましくはＲａがヒドロキシ基であり、ＲｂおよびＲｃが、独立して、チエニル基、シクロペンチル基またはフェニル基であり、好ましくはＲｂおよびＲｃが両方とも、チエニル基である）である、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１およびＡ２が、独立して、所望により１個以上のメチル基で置換されていてよいＣ１−６アルキレン基である、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＯ）−または−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−基であり（ここで、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−であるとき、窒素原子は置換基Ｗに結合し、酸素原子は置換基Ａ２に結合する）；好ましくは、Ｌが、−Ｏ−または−ＮＨ（ＣＯ）−である、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが、所望により、塩素原子、メチル基、メトキシ基およびシアノ基から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニレン基であり、好ましくは該フェニレン基は、塩素原子、メチル基、メトキシ基およびシアノ基から選択される２個の置換基で置換される、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
・ＸがＹと一体となって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し、
・Ｒ１が、水素原子またはメチル基であり、
・Ｒ２が、水素原子またはメチル基であり、
・Ｒ３が、式ｉ）の基（式中、Ｒａがヒドロキシ基であり、ＲｂおよびＲｃが、独立して、フェニル基、シクロペンチル基およびチエニル基から選択される）であるか、またはＲ３が、式ｉｉ）の基（式中、Ｒａがメチル基であり、Ｚが酸素原子である）であり、
・Ａ１およびＡ２が、独立して、所望により１個または２個のメチル基で置換されていてよいＣ１−６アルキレン基であり、
・Ｌが、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＯ）−および−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−基から選択され、
・Ｗが、直接結合、または所望により、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基およびシアノ基から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニレン基である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
・ＸがＹと一体となって、−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成し、
・Ｒ１が水素原子であり、
・Ｒ２が、水素原子またはメチル基であり、
・Ｒ３が、式ｉ）の基（式中、Ｒａがヒドロキシ基であり、ＲｂおよびＲｃが両方とも、チエニル基である）であり、
・Ａ１およびＡ２が、独立して、所望により１個または２個のメチル基で置換されていてよいＣ１−６アルキレン基であり、
・Ｌが、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＯ）−および−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−基から選択され、
・Ｗが、直接結合、または所望により、塩素原子、メトキシ基およびシアノ基から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニレン基である、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が水素原子であり、Ｌが、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＯ）−および−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−基から選択され、Ｗが、塩素原子、メチル基、メトキシ基およびシアノ基から選択される２個の置換基で置換されているフェニレン基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がメチル基であり、Ｌが、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＯ）−および−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−基から選択され、Ｗが、塩素原子、メチル基、メトキシ基およびシアノ基から選択される２個の置換基で置換されているフェニレン基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
ギ酸／トランス−４−［（９−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ノニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（２：１）；
ギ酸／トランス−４−［｛２−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（１：１）；
ギ酸／トランス−４−［｛３−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（１：１）；
トランス−４−［｛２−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテートヒドロフルオリド；
トランス−４−［｛３−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテートヒドロフルオリド；
ギ酸／トランス−４−［｛３−［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（１：１）；
トランス−４−［｛２−［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド；
トランス−４−［｛３−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド、
トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）−５−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド；
トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル−ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド、
トランス−４−［｛３−［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル−ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド；
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝−（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド、
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［（４−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
トランス−４−［（３−｛［２−フルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−３−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［（３−｛［２，５−ジフルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［（３−｛［２−フルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［｛３−［２−クロロ−４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メトキシフェノキシ］プロピル｝（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［｛２−［（｛［２−シアノ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）−オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［｛２−［（｛［２，５−ジフルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
トランス−４−［｛４−［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェノキシ］ブチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
トランス−４−［（９−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝ノニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート、
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝−（メチル）−アミノ］シクロヘキシル （２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート、および
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル （２Ｓ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）２−チエニルアセテート
のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または重水素化誘導体。
【請求項１５】
治療によりヒトまたは動物の処置に使用するための、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
β２アドレナリン受容体アゴニスト活性およびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方により改善される可能性のある病状または疾患であって、好ましくは肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓疾患、炎症および消化器疾患から選択され、より好ましくは喘息または慢性閉塞性肺疾患である病状または疾患の処置における使用のための、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１６に記載の病状または疾患の処置のための医薬の製造を目的とした、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１６に記載の病状または疾患に罹患した対象の処置法であって、有効量の請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
（ｉ）請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物；および、（ｉｉ）コルチコステロイドおよびＰＤＥ４阻害剤から選択される別の化合物を含む、組合せ製品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
本発明の特定の個々の化合物としては、
ギ酸／トランス−４−［（９−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ノニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（２：１）；
ギ酸／トランス−４−［｛２−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（１：１）；
ギ酸／トランス−４−［｛３−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（１：１）；
トランス−４−［｛２−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド；
トランス−４−［｛３−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテートヒドロフルオリド；
ギ酸／トランス−４−［｛３−［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（１：１）；
トランス−４−［｛２−［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝メチル）フェノキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテートヒドロフルオリド；
トランス−４−［｛３−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテートヒドロフルオリド、
トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）−５−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド；
トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシルヒドロキシ−（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド；
トランス−４−［｛３−［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ−（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド；
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド、
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［（４−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
トランス−４−［（３−｛［２−フルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−３−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［（３−｛［２，５−ジフルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［（３−｛［２−フルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［｛３−［２−クロロ−４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メトキシフェノキシ］プロピル｝（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［｛２−［（｛［２−シアノ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）−オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［｛２−［（｛［２，５−ジフルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
トランス−４−［｛４−［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェノキシ］ブチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
トランス−４−［（９−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝ノニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート、
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）−アミノ］シクロヘキシル（２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート、および
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル（２Ｓ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）２−チエニルアセテートが挙げられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
中間体６４．
トランス−４−［｛２−［（｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝２−２（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝−カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
トランス−４−［［２−（｛［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−エチル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体６３；１９５ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（１１９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液を、６５℃で２０時間撹拌した。氷欲を用いて反応物を冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９５ｍｇ；０．９２ｍｏｌ）を少しずつ添加した。撹拌を５℃で１５分間行い、室温で４５分間行った。溶液を半分の容量まで濃縮し、１５ｍｌの水および１５ｍｌの４％炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＣｌ３／イソプロパノール １０：０ないし９：１）により精製して、４７％の表題化合物を得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ９２５（Ｍ＋１）＋．
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
実施例１２．
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド
【化１８】
2013526494.tif 000003
トランス−４−［｛２−［（｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝２−２（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝−カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体６４；１２５ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間撹拌後、液体層を捨て、残渣を５ｍｌのＴＨＦと共に再び１時間撹拌し、捨てた。次いで、アセトニトリル（１５ｍｌ）を添加し、撹拌を１時間行った。固体を濾過し、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄した。純粋な表題化合物が得られた（６７％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８１１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.06 (d., J＝6Hz, 2H); 1.39 (m., 3H); 1.75 (m., 2H); 1.93 (m., 2H); 2,24 (s., 3H); 2.44 (b.s., 1H); 2.67 (m., 2H); 2.76 (m., 2H); 3.78 (m., 5H); 4.13 (m., 2H); 4.72 (b.s., 1H); 5.14 (t., 1H); 6.52 (d., J＝12 Hz, 1H); 6.90−7.03 (m., 3H); 7.09 (m., 3H); 7.23 (s., 1H); 7.28 (b.s., 1H); 7.40 (s., 1H); 7.49 (d., J＝6 Hz; 1H); 8.15 (d., J＝12 Hz, 1H); 9.01 (s., 1H); 10.39 (b.s., 1H).