【手続補正書】
【提出日】平成25年11月8日(2013.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
2013518129.tif 000001
により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体：
式中、各発生毎に独立して、
前記化合物が１−［１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルピロール−３−イル］−２−ピロリジン−１−イルエタノンではないという条件、および
Ａが４−メチルフェニルであり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｘが
【化２】
2013518129.tif 000002
であり、Ｙが−ＣＨ2（４−メチルピペリジン−１−イル）である場合、Ｚが＝Ｃ（Ｈ）−ではないという条件で、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはビアリールであり；
Ｒ1は、水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｚは、＝Ｃ（Ｒ8）−、＝Ｃ（Ｒ2）−または＝Ｎ−であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
またはＺが＝Ｃ（Ｒ2）−である場合、２つのＲ2が一緒になって、
【化３】
2013518129.tif 000003
であり；
Ｘは、
【化４】
2013518129.tif 000004
またはヘテロアリールであり；
Ｙは、−ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4、−ＣＨ2（Ｎ−ヘテロシクリル）、−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）nＮＨ（アルキル）、−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）nＮ（アルキル）2、−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）n（Ｎ−ヘテロシクリル）、−ＣＨ2Ｎ（アルキル）（ＣＨ2）nＮＨ（アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（アルキル）（ＣＨ2）nＮ（アルキル）2、−ＣＨ2Ｎ（アルキル）（ＣＨ2）n（Ｎ−ヘテロシクリル）、−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）nＯ（アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（アルキル）（ＣＨ2）nＯ（アルキル）、−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5ＮＲ6Ｒ7、または−ＮＲ5（Ｎ−ヘテロシクリル）であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒ4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒ7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒ8は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒ9はアルキルであり；または２つのＲ9が、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリル基であり；
Ｒ10は、水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、Ｎ−ヘテロシクリル、アミノアルキル、アミドアルキル、またはＮ−ヘテロシクリルアルキルである。
【請求項２】
Ａがアリールまたはヘテロアリールであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、フルオロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、フルオロアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキルカルボニルオキシ、フルオロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、シアノ、ニトロ、ホスフィニル、ホスホリル、シリル、シリルオキシ、およびメチレンまたはエチレン部分を通じて前記ヘテロシクリル基に結合した前記置換基のいずれかからなる群より独立して選択される１、２、３、４または５の置換基により必要に応じて置換された、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリミジン−２−イルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノ、アジド、シアノ、およびニトロからなる群より独立して選択される１、２、３、４または５の置換基により必要に応じて置換された、フェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノ、アジド、シアノ、およびニトロからなる群より独立して選択される置換基により４位と、必要に応じてさらに２位で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａが
【化５】
2013518129.tif 000005
であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノ、アジド、シアノ、およびニトロからなる群より選択される置換基により４位で必要に応じて置換されたピリジン−２−イルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ａが
【化６】
2013518129.tif 000006
であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が水素であることを特徴とする請求項１から８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がメチルであることを特徴とする請求項１から８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが＝Ｃ（Ｒ8）−であり、Ｒ8が水素であることを特徴とする請求項１から１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが＝Ｎ−であることを特徴とする請求項１から１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが＝Ｃ（Ｒ2）−であり、２つのＲ2が一緒になって、
【化７】
2013518129.tif 000007
であることを特徴とする請求項１から９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが
【化８】
2013518129.tif 000008
であることを特徴とする請求項１から１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが−ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4がアルキルであることを特徴とする請求項１から１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが
【化９】
2013518129.tif 000009
であることを特徴とする請求項１から１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノおよびニトロからなる群より独立して選択される１、２、３、４または５の置換基により必要に応じて置換された、−ＣＨ2（Ｎ−ヘテロシクリル）であることを特徴とする請求項１から１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノおよびニトロからなる群より独立して選択される１、２、３、４または５の置換基により必要に応じて置換された、−ＣＨ2（ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ2（ピペラジン−１−イル）、−ＣＨ2（ヘキサヒドロピリミジン−１−イル）、−ＣＨ2（モルホリン−１−イル）または−ＣＨ2（１，３−オキサジナン−３−イル）であることを特徴とする請求項１から１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが
【化１０】
2013518129.tif 000010
であることを特徴とする請求項１から１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが、−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）nＮＨ（アルキル）、−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）nＮ（アルキル）2、−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）nＮ（アルキレン）、−ＣＨ2Ｎ（アルキル）（ＣＨ2）nＮＨ（アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（アルキル）（ＣＨ2）nＮ（アルキル）2または−ＣＨ2Ｎ（アルキル）（ＣＨ2）nＮ（アルキレン）であることを特徴とする請求項１から１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが、−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）nＯ（アルキル）または−ＣＨ2Ｎ（アルキル）（ＣＨ2）nＯ（アルキル）であることを特徴とする請求項１から１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙが
【化１１】
2013518129.tif 000011
であることを特徴とする請求項１から１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
【化１２−１】
2013518129.tif 000012
【化１２−２】
2013518129.tif 000013
【化１２−３】
2013518129.tif 000014
【化１２−４】
2013518129.tif 000015
【化１２−５】
2013518129.tif 000016
【化１２−６】
2013518129.tif 000017
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体：
式中、Ｗは、メチル、フルオロ、クロロ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、−ＳＯ2ＮＨ2または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2である。
【請求項２４】
請求項１から２３いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくは１−［１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルピロール−３−イル］−２−ピロリジン−１−イルエタノン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項２５】
Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害する方法であって、前記Ｕｓｐ１４タンパク質を、請求項１から２３いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくは１−［１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルピロール−３−イル］−２−ピロリジン−１−イルエタノン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体と接触させる工程を含む方法。
【請求項２６】
細胞におけるプロテアソームによるタンパク質分解を増大させる方法であって、前記細胞を、請求項１から２３いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくは１−［１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルピロール−３−イル］−２−ピロリジン−１−イルエタノン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体と接触させる工程を含む方法。
【請求項２７】
対象におけるタンパク質症を治療するまたは予防する方法であって、前記対象に、請求項１から２３いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくは１−［１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルピロール−３−イル］−２−ピロリジン−１−イルエタノン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくは請求項２４記載の薬剤組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項２８】
対象において、向上したタンパク質破壊が治療に効く疾病を治療するまたは予防する方法であって、前記対象に、請求項１から２３いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくは１−［１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルピロール−３−イル］−２−ピロリジン−１−イルエタノン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくは請求項２４記載の薬剤組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項２９】
対象におけるプロテアソーム機能を向上させる方法であって、前記対象に、請求項１から２３いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくは１−［１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルピロール−３−イル］−２−ピロリジン−１−イルエタノン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくは請求項２４記載の薬剤組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項３０】
酵素的に不活性なＵｃｈ３７を含み、酵素的に活性なＵｓｐ１４をさらに含む単離されたプロテアソーム。
【請求項３１】
前記プロテアソームがビニルスルホン−Ｕｃｈ３７付加物を含むことを特徴とする請求項３０記載のプロテアソーム。
【請求項３２】
前記Ｕｓｐ１４が組換えタンパク質であることを特徴とする請求項３０記載のプロテアソーム。
【請求項３３】
前記プロテアソームがヒトプロテアソームまたはネズミプロテアソームであることを特徴とする請求項３０記載のプロテアソーム。
【請求項３４】
酵素的な活性なＵｓｐ１４を含み、酵素的に活性なＵｃｈ３７を欠如する単離されたプロテアソーム。
【請求項３５】
前記Ｕｓｐ１４が組換えタンパク質であることを特徴とする請求項３４記載のプロテアソーム。
【請求項３６】
前記プロテアソームがヒトプロテアソームまたはネズミプロテアソームであることを特徴とする請求項３４記載のプロテアソーム。
【請求項３７】
Ｕｓｐ１４の阻害剤をスクリーニングする方法であって、
（ａ）  酵素的に不活性なＵｃｈ３７を含み、酵素的に活性なＵｓｐ１４をさらに含むプロテアソームを提供する工程、
（ｂ）  前記プロテアソームを試験化合物およびＵｓｐ１４基質と接触させる工程、および
（ｃ）  前記試験化合物が前記基質の脱ユビキチン化を阻害するか否かを決定する工程、
を有してなる方法。