【手続補正書】
【提出日】平成25年1月25日(2013.1.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経障害または神経変性障害の処置のための医薬品の製造のためのタンパク質またはペプチドの使用であって、該タンパク質またはペプチドは、ＮＭＤＡ受容体サブユニットＮＲ１のＮ末端ドメインに結合する単離された抗体またはその断片（抗ＡＴＤ−ＮＲ１抗体）であり、該抗体または該その断片の結合は、該ＮＲ１サブユニットの細胞外ドメインまたは断片の切断を妨げ、該ＮＲ１は好ましくは、
（ｉ）配列番号４もしくは５のアミノ酸配列を有する、
（ｉｉ）配列番号６もしくは７のヌクレオチド配列によりコードされる、または
（ｉｉｉ）ハイブリダイゼーションが５×ＳＳＰＥ、５×デンハート液および０．５％ＳＤＳ中５５〜６０℃で終夜実施される高いストリンジェンシーの条件下で配列番号６もしくは７の核酸分子の相補体に特異的にハイブリダイズする核酸分子によりコードされる、
使用。
【請求項２】
前記神経障害または神経変性障害が、血栓障害、脳卒中、ＴＩＡ、てんかん、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳腫瘍、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳浮腫、寄生虫、細菌、真菌もしくはウイルス感染から生じるＣＮＳ合併症、髄膜炎または脳炎からなる群より選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記神経障害または神経変性障害が、多発性硬化症である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
神経障害または神経変性障害の処置のための医薬品の製造のためのタンパク質またはペプチドの使用であって、該タンパク質またはペプチドは、
（ｉ）配列番号１、配列番号２もしくは配列番号３に記載のアミノ酸配列、または
（ｉｉ）配列番号３に記載のアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性、好ましくは８０％、さらに好ましくは９０％、もっとも好ましくは９５％の同一性を有するアミノ酸配列、または
（ｉｉｉ）配列「ＣＹ−Ｘ３−Ｇ−Ｘ２−ＹＲＧＴＸＳ−Ｘ２−ＥＳ−Ｘ３−Ｃ−Ｘ２−ＷＮＳ−Ｘ２−Ｌ−Ｘ４−Ｙ−Ｘ４−ＰＸＡ−Ｘ２−ＬＧＬＧＸＨＮＹＣＲＮＰ−Ｘ４−ＫＰＷＣＸＶＸＫ−Ｘ６−ＥＸＣ−Ｘ２−ＰＸＣ」（Ｘは任意のアミノ酸を示す）により定義されるプラスミノーゲン活性化因子関連クリングル（ＰＡＲＫ）モチーフと少なくとも９０％の同一性、好ましくは少なくとも９５％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列、または
（ｉｖ）配列「ＣＹ−Ｘ３−Ｇ−Ｘ２−ＹＲＧＴＸＳ−Ｘ２−ＥＳＲ−Ｘ２−Ｃ−Ｘ２−ＷＮＳ−Ｘ２−ＬＸＲ−Ｘ２−Ｙ−Ｘ３−ＭＰＸＡＦＮ−ＬＧＬＧＸＨＮＹＣＲＮＰＮＸＡＸＫＰＷＣＸＶＸＫ−Ｘ３−Ｆ−Ｘ２−ＥＳＣ−Ｘ２−ＰＸＣ」（Ｘは任意のアミノ酸を示す）により定義されるＤＡＲＫモチーフと少なくとも９２％の同一性、好ましくは少なくとも９５％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列
を含むかまたはそれからなる、セリンプロテアーゼ活性を示さないクリングルタンパク質またはペプチドである、使用。
【請求項５】
前記クリングルタンパク質またはペプチドが２００アミノ酸を超えない長さを有する、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記神経障害または神経変性障害が、てんかん、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳腫瘍、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳浮腫、寄生虫、細菌、真菌もしくはウイルス感染から生じるＣＮＳ合併症、髄膜炎または脳炎からなる群より選択される、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
前記神経障害または神経変性障害が、虚血性または血栓障害、脳卒中、ＴＩＡ、てんかん、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳腫瘍、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳浮腫、寄生虫、細菌、真菌もしくはウイルス感染から生じるＣＮＳ合併症、髄膜炎または脳炎からなる群より選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
前記神経障害または神経変性障害が、多発性硬化症である、請求項４または５に記載の使用。
【請求項９】
血栓溶解薬、好ましくはプラスミノーゲン活性化因子を含む医薬品と組み合わせた、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
血栓溶解薬を使用する療法が、
（ａ）該血栓溶解薬、特にプラスミノーゲン活性化因子を、脳卒中の発症から３時間超、好ましくは４．５時間超、好ましくは６時間超およびさらに９時間または１２時間超後に患者に投与できるという特徴、
（ｂ）該処置のための該血栓溶解薬、特にｔ−ＰＡの用量を、該血栓溶解薬を用いた単独療法のために推奨される用量と比較して増加できるという特徴、
（ｃ）該血栓溶解処置を、現在血栓溶解療法に適格ではない患者、すなわち、可能な処置が提供される３時間よりも前に、さらに好ましくは４．５時間よりも前に脳卒中に罹った患者、または出血のリスクが増大している患者において適用できるという特徴
のうちの１つまたは複数を含む、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記血栓溶解薬が、プラスミノーゲン活性化因子、さらに好ましくは組換えｔ−ＰＡ（ｒｔ−ＰＡ、たとえば、アルテプラーゼ）または、パミテプラーゼ、ラノテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼもしくはモンテプラーゼなどのｔ−ＰＡの改変体、ウロキナーゼ、またはＤＳＰＡアルファ１、ＤＳＰＡアルファ２、ＤＳＰＡベータもしくはＤＳＰＡガンマなどのＤＳＰＡ改変体である、請求項９または１０に記載の使用。
【請求項１２】
請求項４に記載のタンパク質またはペプチドが、不活化プラスミノーゲン活性化因子、好ましくは組換えｔ−ＰＡ（ｒｔ−ＰＡ、たとえば、アルテプラーゼ）または、パミテプラーゼ、ラノテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼもしくはモンテプラーゼなどのｔ−ＰＡの改変体、ウロキナーゼ、またはＤＳＰＡアルファ２、ＤＳＰＡベータもしくはＤＳＰＡガンマなどのＤＳＰＡ改変体からなる群より選択される不活化プラスミノーゲン活性化因子である、請求項４〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
請求項４に記載のタンパク質またはペプチドが、好ましくは自殺基質に、さらに好ましくはＤ−フェニル−プロリル−アルギニンクロロメチルケトン（ＰＰＡＣＫ）に連結されている不活化ＤＳＰＡアルファ１である、請求項４〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
請求項４に記載のタンパク質またはペプチドが、フィンガードメイン（Ｆ）または上皮増殖因子ドメイン（ＥＧＦ）などの、プラスミノーゲン活性化因子において見出され、好ましくはｔ−ＰＡまたはデスモテプラーゼ由来である、追加のドメインのうちの１つまたは複数を含む、請求項４〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
請求項４に記載のタンパク質またはペプチドが、クリングルドメインまたはその断片のみからなる、請求項４〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
ＮＭＤＡ受容体サブユニットＮＲ１のＮ末端ドメインに結合する単離された抗体またはその断片（抗ＡＴＤ−ＮＲ１抗体）であって、該抗体または該その断片の結合は、該ＮＲ１サブユニットの細胞外ドメインまたは断片の切断を妨げ、該ＮＲ１は好ましくは、
（ａ）配列番号４もしくは５のアミノ酸配列を有する、
（ｂ）配列番号６もしくは７のヌクレオチド配列によりコードされる、または
（ｃ）ハイブリダイゼーションが５×ＳＳＰＥ、５×デンハート液および０．５％ＳＤＳ中５５〜６０℃で終夜実施される高いストリンジェンシーの条件下で配列番号６もしくは７の核酸分子の相補体に特異的にハイブリダイズする核酸分子によってコードされる、
単離された抗体またはその断片。
【請求項１７】
（ａ）配列番号３に記載のアミノ酸配列（ＤＳＰＡクリングル）、または
（ｂ）配列番号３に記載のアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性、好ましくは８０％、さらに好ましくは９０％、もっとも好ましくは９５％の同一性を有するアミノ酸配列、または
（ｃ）配列「ＣＹ−Ｘ３−Ｇ−Ｘ２−ＹＲＧＴＸＳ−Ｘ２−ＥＳＲ−Ｘ２−Ｃ−Ｘ２−ＷＮＳ−Ｘ２−ＬＸＲ−Ｘ２−Ｙ−Ｘ３−ＭＰＸＡＦＮ−ＬＧＬＧＸＨＮＹＣＲＮＰＮＸＡＸＫＰＷＣＸＶＸＫ−Ｘ３−Ｆ−Ｘ２−ＥＳＣ−Ｘ２−ＰＸＣ」（Ｘは任意のアミノ酸を示す）により定義されるＤＡＲＫモチーフと少なくとも９２％の同一性、好ましくは少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列
を含むかまたはそれからなる単離されたクリングルタンパク質またはペプチドであって、セリンプロテアーゼ活性を示さず、ｔ−ＰＡもしくはウロキナーゼのクリングルドメインではなく、自殺基質に共有結合したＤＳＰＡアルファ１タンパク質でもｔ−ＰＡでもない、タンパク質またはペプチド。
【請求項１８】
神経保護薬として使用するための組成物であって、該組成物は、タンパク質またはペプチドを含み、該タンパク質またはペプチドは、ＮＭＤＡ受容体サブユニットＮＲ１のＮ末端ドメインに結合する単離された抗体またはその断片（抗ＡＴＤ−ＮＲ１抗体）であって、該抗体または該その断片の結合は、該ＮＲ１サブユニットの細胞外ドメインまたは断片の切断を妨げ、該ＮＲ１は好ましくは、
（ｉ）配列番号４もしくは５のアミノ酸配列を有する、
（ｉｉ）配列番号６もしくは７のヌクレオチド配列によりコードされる、または
（ｉｉｉ）ハイブリダイゼーションが５×ＳＳＰＥ、５×デンハート液および０．５％ＳＤＳ中５５〜６０℃で終夜実施される高いストリンジェンシーの条件下で配列番号６もしくは７の核酸分子の相補体に特異的にハイブリダイズする核酸分子によってコードされる、組成物。
【請求項１９】
神経保護薬として使用するための組成物であって、該組成物は、タンパク質またはペプチドを含み、該タンパク質またはペプチドは、
（ｉ）配列番号１、配列番号２もしくは配列番号３に記載のアミノ酸配列、または
（ｉｉ）配列番号３に記載のアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性、好ましくは８０％、さらに好ましくは９０％、もっとも好ましくは９５％の同一性を有するアミノ酸配列、または
（ｖ）配列「ＣＹ−Ｘ３−Ｇ−Ｘ２−ＹＲＧＴＸＳ−Ｘ２−ＥＳ−Ｘ３−Ｃ−Ｘ２−ＷＮＳ−Ｘ２−Ｌ−Ｘ４−Ｙ−Ｘ４−ＰＸＡ−Ｘ２−ＬＧＬＧＸＨＮＹＣＲＮＰ−Ｘ４−ＫＰＷＣＸＶＸＫ−Ｘ６−ＥＸＣ−Ｘ２−ＰＸＣ」（Ｘは任意のアミノ酸を示す）により定義されるプラスミノーゲン活性化因子関連クリングル（ＰＡＲＫ）モチーフと少なくとも９０％の同一性、好ましくは少なくとも９５％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列、または
（ｖｉ）配列「ＣＹ−Ｘ３−Ｇ−Ｘ２−ＹＲＧＴＸＳ−Ｘ２−ＥＳＲ−Ｘ２−Ｃ−Ｘ２−ＷＮＳ−Ｘ２−ＬＸＲ−Ｘ２−Ｙ−Ｘ３−ＭＰＸＡＦＮ−ＬＧＬＧＸＨＮＹＣＲＮＰＮＸＡＸＫＰＷＣＸＶＸＫ−Ｘ３−Ｆ−Ｘ２−ＥＳＣ−Ｘ２−ＰＸＣ」（Ｘは任意のアミノ酸を示す）により定義されるＤＡＲＫモチーフと少なくとも９２％の同一性、好ましくは少なくとも９５％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列
を含むかまたはそれからなるクリングルタンパク質またはペプチドであり、該タンパク質またはペプチドは、セリンプロテアーゼ活性を示さない、組成物。
【請求項２０】
薬学的組成物であって、請求項１６に記載の単離された抗体もしくはその断片を、血栓溶解薬を伴なうか、もしくはそれを伴なわずに含み、該薬学的組成物は１つまたは複数の薬学的に許容されるキャリアもしくは賦形剤をさらに含みうる、薬学的組成物。
【請求項２１】
薬学的組成物であって、請求項４に記載のタンパク質もしくはペプチドを、血栓溶解薬を伴なうか、もしくはそれを伴なわずに含み、該薬学的組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容されるキャリアもしくは賦形剤をさらに含みうる、薬学的組成物。
【請求項２２】
薬学的組成物であって、
（ａ）請求項４に記載のタンパク質もしくはペプチド、および
（ｂ）請求項１６に記載の単離された抗体もしくはその断片
を、血栓溶解薬を伴なうか、もしくはそれを伴なわずに含み、該薬学的組成物は１つまたは複数の薬学的に許容されるキャリアもしくは賦形剤をさらに含みうる、薬学的組成物。
【請求項２３】
神経障害もしくは神経変性障害を処置するための組成物であって、治療的有効量の請求項１６に記載の単離された抗体もしくはその断片を含み、該組成物は、請求項９〜１１のいずれかに記載の治療量の血栓溶解薬、好ましくはプラスミノーゲン活性化因子、さらに好ましくはｔ−ＰＡと組み合わせて、もしくはそれなしで、投与されるものであることを特徴とする、組成物。
【請求項２４】
神経障害もしくは神経変性障害を処置するための組成物であって、治療的有効量の請求項４に記載の単離されたタンパク質もしくはペプチドを含み、該組成物は、請求項９〜１１のいずれかに記載の治療量の血栓溶解薬、好ましくはプラスミノーゲン活性化因子、さらに好ましくはｔ−ＰＡと一緒に、もしくはそれなしで、投与されるものであることを特徴とする、組成物。
【請求項２５】
神経障害または神経変性障害の処置のための組成物であって、該組成物は、タンパク質またはペプチドを含み、該タンパク質またはペプチドは、ＮＭＤＡ受容体サブユニットＮＲ１のＮ末端ドメインに結合する単離された抗体またはその断片（抗ＡＴＤ−ＮＲ１抗体）であり、該抗体または該その断片の結合は、該ＮＲ１サブユニットの細胞外ドメインまたは断片の切断を妨げ、該ＮＲ１は好ましくは、
（ｉ）配列番号４もしくは５のアミノ酸配列を有する、
（ｉｉ）配列番号６もしくは７のヌクレオチド配列によりコードされる、または
（ｉｉｉ）ハイブリダイゼーションが５×ＳＳＰＥ、５×デンハート液および０．５％ＳＤＳ中５５〜６０℃で終夜実施される高いストリンジェンシーの条件下で配列番号６もしくは７の核酸分子の相補体に特異的にハイブリダイズする核酸分子によってコードされる、組成物。
【請求項２６】
前記神経障害または神経変性障害が、血栓障害、脳卒中、ＴＩＡ、てんかん、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳腫瘍、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳浮腫、寄生虫、細菌、真菌もしくはウイルス感染から生じるＣＮＳ合併症、髄膜炎または脳炎からなる群より選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記神経障害または神経変性障害が、多発性硬化症である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
神経障害または神経変性障害の処置のための組成物であって、該組成物は、タンパク質またはペプチドを含み、該タンパク質またはペプチドは、
（ｉ）配列番号１、配列番号２もしくは配列番号３に記載のアミノ酸配列、または
（ｉｉ）配列番号３に記載のアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性、好ましくは８０％、さらに好ましくは９０％、もっとも好ましくは９５％の同一性を有するアミノ酸配列、または
（ｉｉｉ）配列「ＣＹ−Ｘ３−Ｇ−Ｘ２−ＹＲＧＴＸＳ−Ｘ２−ＥＳ−Ｘ３−Ｃ−Ｘ２−ＷＮＳ−Ｘ２−Ｌ−Ｘ４−Ｙ−Ｘ４−ＰＸＡ−Ｘ２−ＬＧＬＧＸＨＮＹＣＲＮＰ−Ｘ４−ＫＰＷＣＸＶＸＫ−Ｘ６−ＥＸＣ−Ｘ２−ＰＸＣ」（Ｘは任意のアミノ酸を示す）により定義されるプラスミノーゲン活性化因子関連クリングル（ＰＡＲＫ）モチーフと少なくとも９０％の同一性、好ましくは少なくとも９５％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列、または
（ｉｖ）配列「ＣＹ−Ｘ３−Ｇ−Ｘ２−ＹＲＧＴＸＳ−Ｘ２−ＥＳＲ−Ｘ２−Ｃ−Ｘ２−ＷＮＳ−Ｘ２−ＬＸＲ−Ｘ２−Ｙ−Ｘ３−ＭＰＸＡＦＮ−ＬＧＬＧＸＨＮＹＣＲＮＰＮＸＡＸＫＰＷＣＸＶＸＫ−Ｘ３−Ｆ−Ｘ２−ＥＳＣ−Ｘ２−ＰＸＣ」（Ｘは任意のアミノ酸を示す）により定義されるＤＡＲＫモチーフと少なくとも９２％の同一性、好ましくは少なくとも９５％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列
を含むかまたはそれからなるクリングルタンパク質またはペプチドであり、該タンパク質またはペプチドは、セリンプロテアーゼ活性を示さない、組成物。
【請求項２９】
前記クリングルタンパク質またはペプチドが２００アミノ酸を超えない長さを有する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記神経障害または神経変性障害が、てんかん、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳腫瘍、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳浮腫、寄生虫、細菌、真菌もしくはウイルス感染から生じるＣＮＳ合併症、髄膜炎または脳炎からなる群より選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記神経障害または神経変性障害が、虚血性または血栓障害、脳卒中、ＴＩＡ、てんかん、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳腫瘍、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳浮腫、寄生虫、細菌、真菌もしくはウイルス感染から生じるＣＮＳ合併症、髄膜炎または脳炎からなる群より選択される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記神経障害または神経変性障害が、多発性硬化症である、請求項２８〜２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、血栓溶解薬、好ましくはプラスミノーゲン活性化因子を含む医薬品と組み合わせて投与されるものであることを特徴とする、請求項２５〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記血栓溶解薬の投与が、
（ａ）該血栓溶解薬、特にプラスミノーゲン活性化因子を、脳卒中の発症から３時間超、好ましくは４．５時間超、好ましくは６時間超およびさらに９時間または１２時間超後に患者に投与できるという特徴、
（ｂ）該処置のための該血栓溶解薬、特にｔ−ＰＡの用量を、該血栓溶解薬を用いた単独療法のために推奨される用量と比較して増加できるという特徴、
（ｃ）該血栓溶解処置を、現在血栓溶解療法に適格ではない患者、すなわち、可能な処置が提供される３時間よりも前に、さらに好ましくは４．５時間よりも前に脳卒中に罹った患者、または出血のリスクが増大している患者において適用できるという特徴
のうちの１つまたは複数を含むものであることを特徴とする、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記血栓溶解薬が、プラスミノーゲン活性化因子、さらに好ましくは組換えｔ−ＰＡ（ｒｔ−ＰＡ、たとえば、アルテプラーゼ）または、パミテプラーゼ、ラノテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼもしくはモンテプラーゼなどのｔ−ＰＡの改変体、ウロキナーゼ、またはＤＳＰＡアルファ１、ＤＳＰＡアルファ２、ＤＳＰＡベータもしくはＤＳＰＡガンマなどのＤＳＰＡ改変体である、請求項３３または３４に記載の組成物。
【請求項３６】
請求項２６に記載のタンパク質またはペプチドが、不活化プラスミノーゲン活性化因子、好ましくは組換えｔ−ＰＡ（ｒｔ−ＰＡ、たとえば、アルテプラーゼ）または、パミテプラーゼ、ラノテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼもしくはモンテプラーゼなどのｔ−ＰＡの改変体、ウロキナーゼ、またはＤＳＰＡアルファ２、ＤＳＰＡベータもしくはＤＳＰＡガンマなどのＤＳＰＡ改変体からなる群より選択される不活化プラスミノーゲン活性化因子である、請求項２８〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
請求項２６に記載のタンパク質またはペプチドが、好ましくは自殺基質に、さらに好ましくはＤ−フェニル−プロリル−アルギニンクロロメチルケトン（ＰＰＡＣＫ）に連結されている不活化ＤＳＰＡアルファ１である、請求項２８〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
請求項２６に記載のタンパク質またはペプチドが、フィンガードメイン（Ｆ）または上皮増殖因子ドメイン（ＥＧＦ）などの、プラスミノーゲン活性化因子において見出され、好ましくはｔ−ＰＡまたはデスモテプラーゼ由来である、追加のドメインのうちの１つまたは複数を含む、請求項２８〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
請求項２６に記載のタンパク質またはペプチドが、クリングルドメインまたはその断片のみからなる、請求項２８〜３８のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
本発明の追加の態様では、神経障害または神経変性障害、特に脳卒中を処置する方法であって、治療的有効量の前記ｔ−ＰＡインヒビターを単独で、または治療的有効量の血栓薬、好ましくはプラスミノーゲン活性化因子、さらに好ましくはｔ−ＰＡと組み合わせて投与することを含む、方法が提供される。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
神経障害または神経変性障害、特に脳卒中の処置のための医薬品の製造のためのタンパク質またはペプチドの使用であって、該タンパク質またはペプチドは、
（ａ）
（ｉ）配列番号１、配列番号２もしくは配列番号３に記載のアミノ酸配列、または
（ｉｉ）配列番号３に記載のアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性、好ましくは８０％、さらに好ましくは９０％、もっとも好ましくは９５％の同一性を有するアミノ酸配列、または
（ｉｉｉ）配列「ＣＹ−Ｘ３−Ｇ−Ｘ２−ＹＲＧＴＸＳ−Ｘ２−ＥＳ−Ｘ３−Ｃ−Ｘ２−ＷＮＳ−Ｘ２−Ｌ−Ｘ４−Ｙ−Ｘ４−ＰＸＡ−Ｘ２−ＬＧＬＧＸＨＮＹＣＲＮＰ−Ｘ４−ＫＰＷＣＸＶＸＫ−Ｘ６−ＥＸＣ−Ｘ２−ＰＸＣ」（Ｘは任意のアミノ酸を示す）により定義されるプラスミノーゲン活性化因子関連クリングル（ＰＡＲＫ）モチーフと少なくとも９０％の同一性、好ましくは少なくとも９５％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列、または
（ｉｖ）配列「ＣＹ−Ｘ３−Ｇ−Ｘ２−ＹＲＧＴＸＳ−Ｘ２−ＥＳＲ−Ｘ２−Ｃ−Ｘ２−ＷＮＳ−Ｘ２−ＬＸＲ−Ｘ２−Ｙ−Ｘ３−ＭＰＸＡＦＮ−ＬＧＬＧＸＨＮＹＣＲＮＰＮＸＡＸＫＰＷＣＸＶＸＫ−Ｘ３−Ｆ−Ｘ２−ＥＳＣ−Ｘ２−ＰＸＣ」（Ｘは任意のアミノ酸を示す）により定義されるＤＡＲＫモチーフと少なくとも９２％の同一性、好ましくは少なくとも９５％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列
を含むかまたはそれからなる、セリンプロテアーゼ活性を示さないクリングルタンパク質またはペプチド、あるいは
（ｂ）ＮＭＤＡ受容体サブユニットＮＲ１のＮ末端ドメインに結合する単離された抗体またはその断片（抗ＡＴＤ−ＮＲ１抗体）であって、該抗体または該その断片の結合は、該ＮＲ１サブユニットの細胞外ドメインまたは断片の切断を妨げ、該ＮＲ１は好ましくは、
（ｉ）配列番号４もしくは５のアミノ酸配列を有する、
（ｉｉ）配列番号６もしくは７のヌクレオチド配列によりコードされる、
（ｉｉｉ）ハイブリダイゼーションが５×ＳＳＰＥ、５×デンハート液および０．５％ＳＤＳ中５５〜６０℃で終夜実施される高いストリンジェンシーの条件下で配列番号６もしくは７の核酸分子の相補体に特異的にハイブリダイズする核酸分子である、
単離された抗体またはその断片
からなる群より選択される、使用。
（項目２）
血栓溶解薬、好ましくはプラスミノーゲン活性化因子を含む医薬品と組み合わせた、項目１に記載の使用。
（項目３）
血栓溶解薬を使用する療法が、
（ａ）該血栓溶解薬、特にプラスミノーゲン活性化因子を、脳卒中の発症から３時間超、好ましくは４．５時間超、好ましくは６時間超およびさらに９時間または１２時間超後に患者に投与できるという特徴、
（ｂ）該処置のための該血栓溶解薬、特にｔ−ＰＡの用量を、該血栓溶解薬を用いた単独療法のために推奨される用量と比較して増加できるという特徴、
（ｃ）該血栓溶解処置を、現在血栓溶解療法に適格ではない患者、すなわち、可能な処置が提供される３時間よりも前に、さらに好ましくは４．５時間よりも前に脳卒中に罹った患者、または出血のリスクが増大している患者において適用できるという特徴
のうちの１つまたは複数を含む、項目２に記載の使用。
（項目４）
前記血栓溶解薬が、プラスミノーゲン活性化因子、さらに好ましくは組換えｔ−ＰＡ（ｒｔ−ＰＡ、たとえば、アルテプラーゼ）または、パミテプラーゼ、ラノテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼもしくはモンテプラーゼなどのｔ−ＰＡの改変体、ウロキナーゼ、またはＤＳＰＡアルファ１、ＤＳＰＡアルファ２、ＤＳＰＡベータもしくはＤＳＰＡガンマなどのＤＳＰＡ改変体である、項目２または３に記載の使用。
（項目５）
項目１（ａ）に記載のタンパク質またはペプチドが、不活化プラスミノーゲン活性化因子、好ましくは組換えｔ−ＰＡ（ｒｔ−ＰＡ、たとえば、アルテプラーゼ）または、パミテプラーゼ、ラノテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼもしくはモンテプラーゼなどのｔ−ＰＡの改変体、ウロキナーゼ、またはＤＳＰＡアルファ２、ＤＳＰＡベータもしくはＤＳＰＡガンマなどのＤＳＰＡ改変体からなる群より選択される不活化プラスミノーゲン活性化因子である、前述の項目のいずれか一項に記載の使用。
（項目６）
項目１（ａ）に記載のタンパク質またはペプチドが、好ましくは自殺基質に、さらに好ましくはＤ−フェニル−プロリル−アルギニンクロロメチルケトン（ＰＰＡＣＫ）に連結されている不活化ＤＳＰＡアルファ１である、前述の項目のいずれか一項に記載の使用。
（項目７）
項目１（ａ）に記載のタンパク質またはペプチドが、フィンガードメイン（Ｆ）または上皮増殖因子ドメイン（ＥＧＦ）などの、プラスミノーゲン活性化因子において見出され、好ましくはｔ−ＰＡまたはデスモテプラーゼ由来である、追加のドメインのうちの１つまたは複数を含む、前述の項目のいずれか一項に記載の使用。
（項目８）
項目１（ａ）に記載のタンパク質またはペプチドが、クリングルドメインまたはその断片のみからなる、前述の項目のいずれか一項に記載の使用。
（項目９）
（ａ）配列番号３に記載のアミノ酸配列（ＤＳＰＡクリングル）、または
（ｂ）配列番号３に記載のアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性、好ましくは８０％、さらに好ましくは９０％、もっとも好ましくは９５％の同一性を有するアミノ酸配列、または
（ｃ）配列「ＣＹ−Ｘ３−Ｇ−Ｘ２−ＹＲＧＴＸＳ−Ｘ２−ＥＳＲ−Ｘ２−Ｃ−Ｘ２−ＷＮＳ−Ｘ２−ＬＸＲ−Ｘ２−Ｙ−Ｘ３−ＭＰＸＡＦＮ−ＬＧＬＧＸＨＮＹＣＲＮＰＮＸＡＸＫＰＷＣＸＶＸＫ−Ｘ３−Ｆ−Ｘ２−ＥＳＣ−Ｘ２−ＰＸＣ」（Ｘは任意のアミノ酸を示す）により定義されるＤＡＲＫモチーフと少なくとも９２％の同一性、好ましくは少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列
を含むかまたはそれからなる単離されたクリングルタンパク質またはペプチドであって、セリンプロテアーゼ活性を示さず、ｔ−ＰＡもしくはウロキナーゼのクリングルドメインではなく、自殺基質に共有結合したＤＳＰＡアルファ１タンパク質でもｔ−ＰＡでもない、タンパク質またはペプチド。
（項目１０）
ＮＭＤＡ受容体サブユニットＮＲ１のＮ末端ドメインに結合する単離された抗体またはその断片（抗ＡＴＤ−ＮＲ１抗体）であって、該抗体または該その断片の結合は、該ＮＲ１サブユニットの細胞外ドメインまたは断片の切断を妨げ、該ＮＲ１は好ましくは、
（ａ）配列番号４もしくは５のアミノ酸配列を有する、
（ｂ）配列番号６もしくは７のヌクレオチド配列によりコードされる、
（ｃ）ハイブリダイゼーションが５×ＳＳＰＥ、５×デンハート液および０．５％ＳＤＳ中５５〜６０℃で終夜実施される高いストリンジェンシーの条件下で配列番号６もしくは７の核酸分子の相補体に特異的にハイブリダイズする核酸分子である、
単離された抗体またはその断片。
（項目１１）
神経保護薬としてのタンパク質またはペプチドの使用であって、該タンパク質またはペプチドは、
（ａ）
（ｉ）配列番号１、配列番号２もしくは配列番号３に記載のアミノ酸配列、または
（ｉｉ）配列番号３に記載のアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性、好ましくは８０％、さらに好ましくは９０％、もっとも好ましくは９５％の同一性を有するアミノ酸配列、または
（ｖ）配列「ＣＹ−Ｘ３−Ｇ−Ｘ２−ＹＲＧＴＸＳ−Ｘ２−ＥＳ−Ｘ３−Ｃ−Ｘ２−ＷＮＳ−Ｘ２−Ｌ−Ｘ４−Ｙ−Ｘ４−ＰＸＡ−Ｘ２−ＬＧＬＧＸＨＮＹＣＲＮＰ−Ｘ４−ＫＰＷＣＸＶＸＫ−Ｘ６−ＥＸＣ−Ｘ２−ＰＸＣ」（Ｘは任意のアミノ酸を示す）により定義されるプラスミノーゲン活性化因子関連クリングル（ＰＡＲＫ）モチーフと少なくとも９０％の同一性、好ましくは少なくとも９５％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列、または
（ｖｉ）配列「ＣＹ−Ｘ３−Ｇ−Ｘ２−ＹＲＧＴＸＳ−Ｘ２−ＥＳＲ−Ｘ２−Ｃ−Ｘ２−ＷＮＳ−Ｘ２−ＬＸＲ−Ｘ２−Ｙ−Ｘ３−ＭＰＸＡＦＮ−ＬＧＬＧＸＨＮＹＣＲＮＰＮＸＡＸＫＰＷＣＸＶＸＫ−Ｘ３−Ｆ−Ｘ２−ＥＳＣ−Ｘ２−ＰＸＣ」（Ｘは任意のアミノ酸を示す）により定義されるＤＡＲＫモチーフと少なくとも９２％の同一性、好ましくは少なくとも９５％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列
を含むかまたはそれからなる、セリンプロテアーゼ活性を示さないクリングルタンパク質またはペプチド、あるいは
（ｂ）ＮＭＤＡ受容体サブユニットＮＲ１のＮ末端ドメインに結合する単離された抗体またはその断片（抗ＡＴＤ−ＮＲ１抗体）であって、該抗体または該その断片の結合は、該ＮＲ１サブユニットの細胞外ドメインまたは断片の切断を妨げ、該ＮＲ１は好ましくは、
（ｉ）配列番号４もしくは５のアミノ酸配列を有する、
（ｉｉ）配列番号６もしくは７のヌクレオチド配列によりコードされる、
（ｉｉｉ）ハイブリダイゼーションが５×ＳＳＰＥ、５×デンハート液および０．５％ＳＤＳ中５５〜６０℃で終夜実施される高いストリンジェンシーの条件下で配列番号６もしくは７の核酸分子の相補体に特異的にハイブリダイズする核酸分子である、
単離された抗体またはその断片、
からなる群より選択される、使用。
（項目１２）
（ａ）項目１（ａ）に記載のタンパク質もしくはペプチド、および、または
（ｂ）項目１０に記載の単離された抗体もしくは抗原結合部分
からなる群より選択され、血栓溶解薬を伴なうか、もしくはそれを伴なわず、１つまたは複数の薬学的に許容されるキャリアもしくは賦形剤をさらに含みうる、薬学的組成物。
（項目１３）
神経障害もしくは神経変性障害、特に脳卒中を処置する方法であって、前述の項目のいずれかに記載の治療量の血栓薬、好ましくはプラスミノーゲン活性化因子、さらに好ましくはｔ−ＰＡと一緒に、もしくはそれなしで、項目１（ａ）に記載の治療的有効量の単離されたタンパク質もしくはペプチド、または項目１０に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合部分を投与することを含む、方法。