【手続補正書】
【提出日】平成24年11月30日(2012.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与に適した固体剤形の医薬組成物であって、活性成分としてのベンダムスチン又はその医薬的に許容できるエステル、塩若しくは溶媒和物と、1種以上の単糖、二糖、オリゴ糖、環状オリゴ糖、多糖及び糖アルコールから成る群より選択される医薬的に許容できる糖類である少なくとも1種の医薬的に許容できる賦形剤とを含み、前記活性成分と前記糖類賦形剤の質量比が1：1〜5の範囲内であり、錠剤、顆粒剤、又は丸剤の形態であることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
前記活性成分と前記糖類の質量比が1：2〜5である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記錠剤若しくは錠剤顆粒剤、顆粒剤又は丸剤がコーティングを備えている、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記活性成分がベンダムスチン塩酸塩である、請求項１〜３のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
10〜1000mgの前記活性成分と、30〜5000mgの前記糖類賦形剤とを含む、請求項１〜４のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記糖類賦形剤が、マンニトール、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、ラクトース、ショ糖、グルコース、ソルビトール、マルトース、トレハロース、ラクチトール、ブドウ糖及びフルクトースから選択される、請求項１〜５のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記糖類賦形剤が、ブドウ糖無水物、ブドウ糖一水和物、ラクチトール一水和物、トレハロース、ソルビトール、エリスリトール、マルトース一水和物、マンニトール、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、マルチトール、キシリトール、ショ糖、ショ糖 97%＋マルトデキストリン3%、β-シクロデキストリン、D-ラフィノース五水和物、D-メレジトース一水和物及び微結晶性セルロースから選択される、請求項１〜５のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬的に許容できる潤沢剤、充填剤及び／又は崩壊剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、欧州薬局方に準拠して50rpmでパドル装置を用いて500mlの溶解媒体中1.5のpHで測定した場合、10分で少なくとも60%、20分で70%及び30分で80%のベンダムスチンの溶解を示す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び自己免疫疾患から選択される医学的状態の治療用の、請求項１〜９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が少なくとも1種のさらなる活性薬と併用投与されるものであり、前記さらなる活性薬が、前記医薬組成物の投与前、投与と同時、又は投与後に与えられる、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記さらなる活性薬が、CD20に特異的な抗体、アントラサイクリン誘導体、ビンカアルカロイド又はプラチン誘導体である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記CD20に特異的な抗体がリツキシマブであり、前記アントラサイクリン誘導体がドキソルビシン又はダウノルビシンであり、前記ビンカアルカロイドがビンクリスチンであり、かつ前記プラチン誘導体がシスプラチン又はカルボプラチンである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が少なくとも1種のコルチコステロイドと併用投与されるものであり、前記コルチコステロイドが前記医薬組成物の投与前、投与と同時、又は投与後に与えられる、請求項１〜１３のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記コルチコステロイドがプレドニゾン又はプレドニゾロンである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
600錠剤のための製剤PF1の製造方法：
33.06gのベンダムスチン、111.60gのブドウ糖、40.92gのラクトース、11.22gの微結晶性セルロース及び1.20gのステアリン酸マグネシウムを秤量し、二重ポリエチレンバッグに移して5分間混合した。その後、該粉末ブレンドを偏心性錠剤機(Korsch EK0)のホッパーに移し、下記特徴を有する円形錠剤に圧縮成形した：平均値径：10.0mm；平均値質量：336.9mg(初め)〜335.98mg(終わり)；脆砕性：0.15%；平均硬度値：69.25N(初め)〜68.60N(終わり)。
引き続き錠剤コアをコーティングパン(4M8 ForMate PanCoat)内で9%のOpadry(登録商標)TM White水性懸濁液を用いてコーティングして乾燥させた。錠剤の平均質量は342.42mgだった。その後、ねじ込みプラグで閉じた琥珀色ガラス瓶に錠剤を詰めて40℃／75%RHで貯蔵した。
600錠剤のための製剤PF2の製造方法：
33.06gのベンダムスチン、111.42gのラクトース、39.60gのトレハロース、12.60gの架橋ポリビニルピロリドン及び1.32gのステアリン酸マグネシウムを秤量し、二重ポリエチレンバッグに移して5分間混合した。その後、該粉末ブレンドを偏心性錠剤機(Korsch EK0)のホッパーに移し、下記特徴を有する円形錠剤に圧縮成形した：平均値径：10.0mm；平均値質量：332.95mg(初め)〜332.12mg(終わり)；脆砕性：0.3%；平均硬度値：65.9N(初め)〜59.0N(終わり)。
引き続き錠剤コアをコーティングパン(4M8 ForMate PanCoat)内で9%のOpadry(登録商標)TM White水性懸濁液を用いてコーティングして乾燥させた。錠剤の平均質量は340.1mgだった。その後、ねじ込みプラグで閉じた琥珀色ガラス瓶に錠剤を詰めて40℃／75%RHで貯蔵した。
製剤PF3の製造方法：
ソルビトール及びブドウ糖無水物を秤量した。140.64gのソルビトールを105.48gの精製水に溶解させ、得られた溶液を引き続きFluid Bed Granulator(4M8ForMate FluidBed)内で用いて659.36gのブドウ糖を造粒した。その後、該顆粒を60℃で乾燥させ、850μmの篩いを通して選別した。
33.06gのベンダムスチン塩酸塩、149.82gのソルビトール／ブドウ糖顆粒、13.8gの微結晶性セルロース及び1.32gのステアリン酸マグネシウムを二重ポリエチレンバッグに量り入れて5分間混合した。その後、該粉末ブレンドを偏心性錠剤機(Korsch EK0O)のホッパーに移し、10.0mmの平均径を有する円形錠剤に圧縮成形した。錠剤は335.99mg(初め)〜339.50mg(終わり)の質量の平均値；脆砕性：0%；平均硬度値：125.60N(初め)〜129.7N(終わり)を有した。次に錠剤を下記2工程のコンディショニングプロセスに供した(選択したバッチについてのみ行なった)：錠剤を25℃／60%R.Hに2時間置き、引き続き40℃に2時間置いた。
引き続き錠剤をコーティングパン(4M8 ForMate PanCoat)内で9%のOpadry(登録商標)TM White水性懸濁液を用いてコーティングした。錠剤の平均質量：341.43mg。その後、ねじ込みプラグで閉じた琥珀色ガラス瓶に錠剤を詰めて40℃／75%RHで貯蔵した。
貯蔵したフィルムコーティング錠中のベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量を上述したようにHPLCで測定した。結果を下表9b.1〜9b.3に示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
作られたバッチの品質を物理的外観の観察、同定試験(HPLC)、溶解試験、含量及び関連物質アッセイ(HPLC)、含量均一性試験(HPLC)、硬度試験及び含水量(Karl Fischer法)によって評価した。下表に詳細に示す貯蔵条件下で琥珀色ガラス瓶に詰め込まれる加速安定性研究にバッチを委ねた。それぞれ製造されたAPI含有バッチについていくつかの錠剤をバックアップサンプルとして5℃で貯蔵した。
以下、それらの製造プロセスに関して種々の賦形剤を調査した。これらの賦形剤を使用することによって、乾式造粒でいくつかのプラセボ製造試験を行なって、良い品質の錠剤を得るのに適した製造方法についての予備情報を得た。
2タイプの崩壊剤を使用した：標準的崩壊剤として微結晶性セルロース(Avicel(登録商標)PH 112)を用い、バッチD001T/002だけ架橋ポリビニルピロリドン(Crospovidone(登録商標))を用いた。バッチD001T/002(充填剤：無水ラクトース)に対するCrospovidone(登録商標)の選択は、この製剤と実施例9の原型製剤の間の類似性に基づいた。プラセボ試験の乾式造粒製造プロセスによって作製した全てのバッチ用の、以下の工程に存する潤沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを使用した：
1.  糖類及び部分量の潤沢剤(総量の83.3%w/w)を正確に秤量してから2分間ポリエチレンバッグ内で混合した。
2.  得られた混合物を18mm径パンチを備えた錠剤機を用いて圧縮した。
3.  得られたスラグを850μmネットを用いて篩過した。
4.  顆粒を秤量し、2分間ポリエチレンバッグ内で崩壊剤及び残量の潤沢剤(16.7%w/w)と混合してから10mm径パンチを用いて打錠した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
（1:2のAPI／糖類質量比で乾式造粒によって製造したAPI含有バッチ）
1:5のAPI／糖類質量比を有する錠剤を製造するために乾式造粒で以前に調査した全ての糖類を1:2の比でも評価した。
製造プロセスについては上記を参照されたい。この場合、得られた混合物を8mm径パンチを用いて打錠した。
2タイプの崩壊剤を使用した：標準的崩壊剤として微結晶性セルロース(Avicel(登録商標)PH 112)を用い、バッチD001T/105だけ架橋ポリビニルピロリドン(Crospovidone(登録商標))を使用した。このバッチでは、我々はAvicel(登録商標)PH 112及びCrospovidone(登録商標)の使用を検討した。1:5のAPI／糖類(以前の結果参照)で乾式造粒によって製造した前記シクロデキストリンベース製剤に従ってCrospovidone(登録商標)を選択した。
表19及び表20は、1:2のAPI／糖類質量比で乾式造粒によって製造した各API含有製剤の組成及び最終混合物と錠剤の両方について行なった分析試験の結果を要約する。全てのAPI含有バッチは、適切な質量均一性、API含量の均質性及び低不純物含量を示した。脆砕性及び硬度値は、ほとんどの場合に仕様に従っている。バッチD001T/093、D001T/095及びD001T/096の場合、6錠剤について行なった溶解試験の結果は、RSDが高く、仕様値の範囲外を示したので試験を12錠剤のサンプルに拡張した。
シクロデキストリンベース錠剤は、両崩壊剤(Avicel(登録商標)PH 112及びCrospovidone(登録商標))で良い特性を示す。