【手続補正書】
【提出日】平成25年1月8日(2013.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の反射：１０．３４、２２．３０、２４．０３、２８．４３、および２９．５０±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態１、
以下の反射：１０．２８、２０．５９、２１．５５、２１．６９、および２４．７８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態２、
以下の反射：９．４１、９．４６、１４．１５、２３．４２、および２３．６５±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態３、
以下の反射：９．８８、１５．１３、１９．９２、２２．９９、２４．７２、および２４．９８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態４、
以下の反射：８．９４、１３．３９、１６．０４、２１．３１、および２２．３８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態５、
以下の反射：８．６７、１８．１５、２０．９４、２２．５５、および２５．４６±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態６、
以下の反射：８．５１、１７．９７、２１．２５、２８．０９、および３６．３１±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態７、
以下の反射：９．３４、１０．４５、１１．１７、１５．３２、２２．４８、２４．９８、および２６．４０±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態８、
以下の反射：４．４４、１３．３４、１６．７３、１９．５４、および２２．３２±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態９、
以下の反射：１６．８２、１６．９３、１７．０６、１９．６８、１９．８３、２２．８７、２４．２４、２８．６３、および２９．７２±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態１０、
以下の反射：８．９０、９．２８、１３．９４、２２．３６、および２３．３３±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態１１、
以下の反射：９．３１、９．３５、１３．９７、１４．０３、および２３．３８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態１２、
以下の反射：９．８４、１４．７６、１９．６７、および２４．６２±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態１３、
以下の反射：９．１４、１７．７２、１９．１９、２１．１３、２２．１０、２３．１２、および２３．６１±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態１４、
以下の反射：２４．５６、１９．９２、１０．２６、８．１０、および４．０９±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態１５、
からなる群から選択されるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項２】
請求項１記載の結晶形態において、前記ベンダムスチン遊離塩基は、以下の反射：１０．３４、２２．３０、２４．０３、２８．４３、および２９．５０±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態１である、結晶形態。
【請求項３】
請求項１記載の結晶形態において、前記ベンダムスチン遊離塩基は、以下の反射：１０．２８、２０．５９、２１．５５、２１．６９、および２４．７８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態２である、結晶形態。
【請求項４】
請求項１記載の結晶形態において、前記ベンダムスチン遊離塩基は、以下の反射：９．４１、９．４６、１４．１５、２３．４２、および２３．６５±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態３である、結晶形態。
【請求項５】
請求項１記載の結晶形態において、前記ベンダムスチン遊離塩基は、以下の反射：９．８８、１５．１３、１９．９２、２２．９９、２４．７２、および２４．９８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態４である、結晶形態。
【請求項６】
請求項１記載の結晶形態において、前記ベンダムスチン遊離塩基は、以下の反射：８．９４、１３．３９、１６．０４、２１．３１、および２２．３８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態５である、結晶形態。
【請求項７】
請求項１記載の結晶形態において、前記ベンダムスチン遊離塩基は、以下の反射：８．６７、１８．１５、２０．９４、２２．５５、および２５．４６±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態６である、結晶形態。
【請求項８】
請求項１記載の結晶形態において、前記ベンダムスチン遊離塩基は、以下の反射：８．５１、１７．９７、２１．２５、２８．０９、および３６．３１±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態７である、結晶形態。
【請求項９】
請求項１記載の結晶形態において、前記ベンダムスチン遊離塩基は、以下の反射：９．３４、１０．４５、１１．１７、１５．３２、２２．４８、２４．９８、および２６．４０±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態８である、結晶形態。
【請求項１０】
請求項１記載の結晶形態において、前記ベンダムスチン遊離塩基は、以下の反射：４．４４、１３．３４、１６．７３、１９．５４、および２２．３２±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態９である、結晶形態。
【請求項１１】
請求項１記載の結晶形態において、前記ベンダムスチン遊離塩基は、以下の反射：１６．８２、１６．９３、１７．０６、１９．６８、１９．８３、２２．８７、２４．２４、２８．６３、および２９．７２±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態１０である、結晶形態。
【請求項１２】
請求項１記載の結晶形態において、前記ベンダムスチン遊離塩基は、以下の反射：８．９０、９．２８、１３．９４、２２．３６、および２３．３３±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態１１である、結晶形態。
【請求項１３】
請求項１記載の結晶形態において、前記ベンダムスチン遊離塩基は、以下の反射：９．３１、９．３５、１３．９７、１４．０３、および２３．３８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態１２である、結晶形態。
【請求項１４】
請求項１記載の結晶形態において、前記ベンダムスチン遊離塩基は、以下の反射：９．８４、１４．７６、１９．６７、および２４．６２±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態１３である、結晶形態。
【請求項１５】
請求項１記載の結晶形態において、前記ベンダムスチン遊離塩基は、以下の反射：９．１４、１７．７２、１９．１９、２１．１３、２２．１０、２３．１２、および２３．６１±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態１４である、結晶形態。
【請求項１６】
請求項１記載の結晶形態において、前記ベンダムスチン遊離塩基は、以下の反射：２４．５６、１９．９２、１０．２６、８．１０、および４．０９±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基形態１５である、結晶形態。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか記載の結晶形態において、この結晶形態は、さらに、アモルファスベンダムスチン遊離塩基を有するものである、結晶形態。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一つに記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を有する医薬組成物。
【請求項１９】
慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または乳癌を治療する方法において使用するための、請求項１８記載の組成物から調整される調製物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
活性医薬品成分（ＡＰＩ）は、様々な異なる形態（例えば、化学誘導体、溶媒和物、水和物、共結晶、または塩）で調製することができる。またＡＰＩはアモルファスであってもよいし、異なる結晶多形を有していてもよいし、あるいは異なる溶媒和または水和状態で存在してもよい。ＡＰＩの形態を変化させることによって、その物理特性を変えることが可能である。例えば、結晶多形は通常、異なる溶解度を有し、熱力学的により安定な多形は、熱力学的により不安定な多形よりも溶解性が低い。また多形は、貯蔵寿命、生物学的利用能、モルホロジー、蒸気圧、密度、色、および圧縮率などの特性も異なり得る。従って、ＡＰＩの結晶状態の変化は、その物理特性および薬理学的特性を調節する多数の方法のうちの１つである。
ベンダムスチン、４−｛５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−２−ベンゾイミダゾリル｝酪酸：
【化１】
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は１９６３年にドイツ民主共和国（ＧＤＲ）で最初に合成され、１９７１年〜１９９２年にそこで塩酸塩として商品名Ｃｙｔｏｓｔａｓａｎ（登録商標）で入手可能であった。その時以来、独国において商品名Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（登録商標）で市販されている。Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（登録商標）は、アモルファス非結晶性粉末である。注射用のベンダムスチン塩酸塩は、米国において、商品名Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）で入手可能である。
ベンダムスチンは、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および乳癌などの疾患の治療において治療的有用性を有することが示されているアルキル化剤である。これは、ベンダムスチン塩酸塩の凍結乾燥ケークとして供給される。治療の直前に、凍結乾燥ケークは、薬学的に許容可能な希釈剤、好ましくは注射用塩化ナトリウム中に溶解される。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
【特許文献１】  国際公開第２００６／０７６６２０号
【特許文献２】  東独国特許第１５９８７７号明細書
【非特許文献】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
【非特許文献１】ＢＹＲＮ  Ｓ  ＥＴ  ＡＬ：  "ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＯＬＩＤＳ：  Ａ  １−９５  ＳＴＲＡＴＥＧＩＣ  ＡＰＰＲＯＡＣＨ  ＴＯ  ＲＥＧＵＬＡＴＯＲＹ  ＣＯＮＳＩＤＥＲＡＴＩＯＮＳ"  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ，  ＫＬＵＷＥＲ  ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＵＢＬＩＳＨＥＲＳ，  ＮＥＷ  ＹＯＲＫ，  ＮＹ，  ＵＳ  ＬＮＫＤＤＯＩ：  １０．１０２３／Ａ：１０１６２４１９２７４２９，  ｖｏｌ．  １２，  ｎｏ．  ７，  １  Ｊｕｌｙ  １９９５  （１９９５−０７−０１），  ｐａｇｅｓ  ９４５−９５４，  ＸＰＯＯ０９９６３８６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】