【手続補正書】
【提出日】平成24年12月25日(2012.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性骨髄腫に罹患した対象のため低リスクから高リスクまで形質転換する感受性を調べる方法であって、該方法は、
ＡＣＶＲ１Ｃ、ＡＬＤＯＡ、ＡＮＫＲＤ３７、ＢＩＲＣ５、Ｃ１４ｏｒｆ１００、Ｃ１７ｏｒｆ６０、Ｃ１ｏｒｆ１２８、Ｃ１ｏｒｆ３１、Ｃ９ｏｒｆ１３０、ＣＨＯＲＤＣ１、ＣＩＳＨ、ＣＯＭＭＤ８、ＣＯＰＳ５、ＣＯＸ６Ｃ、ＣＲＹＧＳ、ＥＮＳＡ、ＦＬＮＡ、ＦＯＳＢ、ＦＵＮＤＣ１、ＧＡＢＡＲＡＰＬ１、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＮＲＰＣ、ＫＩＡＡ１３９４、ＫＩＡＡ１７５４、ＫＬＨＬ７、ＬＡＰ３、ＬＡＰＴＭ４Ａ、ＬＯＣ４００６５７、ＬＯＣ６４３３１８、ＬＯＣ６４４２５０、ＬＺＴＲ２、ＭＧＣ６１５９８、ＭＲＰＬ４７、ＮＭＴ１、ＮＯＬＡ１、ＮＲ４Ａ１、ＮＸＴ２、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＳＭＡ４、ＰＳＭＡ７、ＰＳＭＢ２、ＰＳＭＢ３、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＢ７、ＰＳＭＣ４、ＰＳＭＣ５、ＰＳＭＤ１４、ＰＳＭＤ２、ＰＳＭＤ４、ＲＢＭ３３、ＲＰＬ４１、ＳＬＣ２５Ａ１４、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＤ１、ＳＴＡＵ２、ＳＴＸ１１、ＳＵＭＯ１、ＴＡＧＡＰ、ＴＢＣ１Ｄ９、ＴＭＣ８、ＴＵＢＡ６、ＵＢＰＨ、ＷＩＲＥ、そしてＺＮＦ７１０を含む遺伝子のために、対象から分離した形質細胞から遺伝子発現プロファイルを得る工程と、前記遺伝子発現プロファイルと参照を比較する工程を備え、そして
ＣＯＸ６Ｃ、ＮＯＬＡ１、ＣＯＰＳ５、ＳＯＤ１、ＴＵＢＡ６、ＨＮＲＰＣ、ＰＳＭＢ２、ＰＳＭＣ４、ＬＯＣ４００６５７、Ｃ１ｏｒｆ３１、ＦＵＮＤＣ１、ＳＵＭＯ１、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＢ３、ＥＮＳＡ、ＣＯＭＭＤ８、ＭＲＰＬ４７、ＰＳＭＣ５、ＰＳＭＡ４、ＰＳＭＤ４、ＮＭＴ１、ＰＳＭＢ７、ＮＸＴ２、ＳＬＣ２５Ａ１４、ＰＳＭＤ２、ＳＮＲＰＤ１、ＣＨＯＲＤＣ１、ＰＳＭＤ１４、ＬＡＰ３、ＰＳＭＡ７、ＵＢＰＨ、ＢＩＲＣ５、ＳＴＡＵ２、ＡＬＤＯＡ、ＴＭＣ８、Ｃ１ｏｒｆ１２８、ＦＬＮＡ、あるいはＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂの遺伝子発現量の増加は高リスク予後まで形質転換する可能性を示し、及び／または、
ＦＯＳＢ、ＬＯＣ６４４２５０、Ｃ１７ｏｒｆ６０、ＬＺＴＲ２、ＰＤＥ４Ｂ、ＳＴＡＵ２、ＧＡＢＡＲＡＰＬ１、ＴＡＧＡＰ、ＬＯＣ６４３３１８、ＣＩＳＨ、ＮＲ４Ａ１、ＭＧＣ６１５９８、ＡＮＫＲＤ３７、ＫＩＡＡ１３９４、ＡＣＶＲ１Ｃ、ＴＢＣ１Ｄ９、ＣＲＹＧＳ、ＺＮＦ７１０、ＲＢＭ３３、ＳＴＸ１１、ＫＩＡＡ１７５４、ＲＰＬ４１、ＷＩＲＥ、ＬＡＰＴＭ４Ａ、ＫＬＨＬ７、Ｃ９ｏｒｆ１３０、あるいはＣ１４ｏｒｆ１００の遺伝子発現量の減少は高リスク予後まで形質転換する可能性を示す方法。
【請求項２】
前記遺伝子発現プロファイルを化学療法剤の投与前に得る請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記遺伝子発現プロファイルを化学療法剤の投与後に得る請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記遺伝子発現プロファイルを化学療法剤の投与前後に得る請求項１に記載の方法。
【請求項５】
多発性骨髄腫に罹患した対象のため低リスクから高リスクまで形質転換する感受性を調べる方法であって、該方法は、
化学療法剤の投与前に腫瘍細胞遺伝子の遺伝子発現プロファイルを得る工程、
化学療法剤の投与後の腫瘍細胞遺伝子の遺伝子発現プロファイルを得る工程、および    遺伝子発現プロファイルを投与前後で比較する工程を備え、
投与前の遺伝子発現プロファイルと比較し投与後に得られた遺伝子発現プロファイルでの遺伝子発現量の増加は対象が高リスク多発性骨髄腫へ形質転換する可能性を示すことを特徴とする方法。
【請求項６】
前記遺伝子がＣＯＸ６Ｃ，ＮＯＬＡ１，ＣＯＰＳ５，ＳＯＤ１，ＴＵＢＡ６，ＨＮＲＰＣ，ＰＳＭＢ２，ＰＳＭＣ４，ＬＯＣ４００６５７，Ｃ１ｏｒｆ３１，ＦＵＮＤＣ１，ＳＵＭＯ１，ＰＳＭＢ４，ＰＳＭＢ３，ＥＮＳＡ，ＣＯＭＭＤ８，ＭＲＰＬ４７，ＰＳＭＣ５，ＰＳＭＡ４，ＰＳＭＤ４，ＮＭＴ１，ＰＳＭＢ７，ＮＸＴ２，ＳＬＣ２５Ａ１４，ＰＳＭＤ２，ＳＮＲＰＤ１，ＣＨＯＲＤＣ１，ＰＳＭＤ１４，ＬＡＰ３，ＰＳＭＡ７，ＵＢＰＨ，ＢＩＲＣ５，ＳＴＡＵ２，ＡＬＤＯＡ，ＴＭＣ８，Ｃ１ｏｒｆ１２８，ＦＬＮＡ，あるいはＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂを含むことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
潜在的に侵攻性の多発性骨髄腫腫瘍細胞の存在を同定するための方法であって、該方法は、
対象から分離した形質細胞における最初の遺伝子発現プロファイルを得る工程と、化学療法剤と接触後の対象から分離した形質細胞における第２の遺伝子発現プロファイルを得る工程を含み、前記最初の遺伝子発現プロファイルと比較し前記第２の遺伝子発現プロファイルでの遺伝子発現量の増加は潜在的に侵攻性な多発性骨髄腫腫瘍細胞の存在を示すことを特徴とする方法。
【請求項８】
前記遺伝子がＣＯＸ６Ｃ、ＮＯＬＡ１、ＣＯＰＳ５、ＳＯＤ１、ＴＵＢＡ６、ＨＮＲＰＣ、ＰＳＭＢ２、ＰＳＭＣ４、ＬＯＣ４００６５７、Ｃ１ｏｒｆ３１、ＦＵＮＤＣ１、ＳＵＭＯ１、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＢ３、ＥＮＳＡ、ＣＯＭＭＤ８、ＭＲＰＬ４７、ＰＳＭＣ５、ＰＳＭＡ４、ＰＳＭＤ４、ＮＭＴ１、ＰＳＭＢ７、ＮＸＴ２、ＳＬＣ２５Ａ１４、ＰＳＭＤ２、ＳＮＲＰＤ１、ＣＨＯＲＤＣ１、ＰＳＭＤ１４、ＬＡＰ３、ＰＳＭＡ７、ＵＢＰＨ、ＢＩＲＣ５、ＳＴＡＵ２、ＡＬＤＯＡ、ＴＭＣ８、Ｃ１ｏｒｆ１２８、ＦＬＮＡ、あるいはＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂを含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
対象の多発性骨髄腫を治療するために、潜在的に侵攻性の多発性骨髄腫腫瘍細胞で活発な遺伝子を抑制するのに効果的な、一つまたはそれ以上の抗癌剤を含む化学療法であって、該療法は、
多発性骨髄腫腫瘍細胞が潜在的に侵攻性かどうかを決定する工程を備え、該決定する工程は、
対象から分離した形質細胞における最初の遺伝子発現プロファイルを得る工程と、化学療法剤と接触後の対象から分離した形質細胞における第２の遺伝子発現プロファイルを得る工程を含み、前記最初の遺伝子発現プロファイルと比較し前記第２の遺伝子発現プロファイルでの遺伝子の活性化は腫瘍細胞が潜在的に侵攻性な腫瘍細胞である事を示すことを特徴とする化学療法。
【請求項１０】
前記遺伝子がＣＯＸ６Ｃ、ＮＯＬＡ１、ＣＯＰＳ５、ＳＯＤ１、ＴＵＢＡ６、ＨＮＲＰＣ、ＰＳＭＢ２、ＰＳＭＣ４、ＬＯＣ４００６５７、Ｃ１ｏｒｆ３１、ＦＵＮＤＣ１、ＳＵＭＯ１、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＢ３、ＥＮＳＡ、ＣＯＭＭＤ８、ＭＲＰＬ４７、ＰＳＭＣ５、ＰＳＭＡ４、ＰＳＭＤ４、ＮＭＴ１、ＰＳＭＢ７、ＮＸＴ２、ＳＬＣ２５Ａ１４、ＰＳＭＤ２、ＳＮＲＰＤ１、ＣＨＯＲＤＣ１、ＰＳＭＤ１４、ＬＡＰ３、ＰＳＭＡ７、ＵＢＰＨ、ＢＩＲＣ５、ＳＴＡＵ２、ＡＬＤＯＡ、ＴＭＣ８、Ｃ１ｏｒｆ１２８、ＦＬＮＡ、あるいはＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂを含むことを特徴とする請求項９に記載の化学療法。
【請求項１１】
多発性骨髄腫に罹患した対象のため低リスクから高リスクまで形質転換する感受性を調べる方法であって、該方法は、
化学療法剤の投与前と投与後の腫瘍細胞遺伝子の遺伝子発現プロファイルを得る工程、および
遺伝子発現プロファイルを投与前後で比較する工程、
を含み、投与前の遺伝子発現プロファイルと比較し投与後に得た遺伝子発現プロファイルにおいて認められる遺伝子発現量の減少は対象が高リスク多発性骨髄腫へ形質転換する可能性を示すことを特徴とする方法。
【請求項１２】
発現量が減少した遺伝子が、ＦＯＳＢ、ＬＯＣ６４４２５０、Ｃ１７ｏｒｆ６０、ＬＺＴＲ２、ＰＤＥ４Ｂ、ＳＴＡＵ２、ＧＡＢＡＲＡＰＬ１、ＴＡＧＡＰ、ＬＯＣ６４３３１８、ＣＩＳＨ、ＮＲ４Ａ１、ＭＧＣ６１５９８、ＡＮＫＲＤ３７、ＫＩＡＡ１３９４、ＡＣＶＲ１Ｃ、ＴＢＣ１Ｄ９、ＣＲＹＧＳ、ＺＮＦ７１０、ＲＢＭ３３、ＳＴＸ１１、ＫＩＡＡ１７５４、ＲＰＬ４１、ＷＩＲＥ、ＬＡＰＴＭ４Ａ、ＫＬＨＬ７、Ｃ９ｏｒｆ１３０、あるいはＣ１４ｏｒｆ１００を含むことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
潜在的に侵攻性の多発性骨髄腫腫瘍細胞の存在を同定する方法であって、該方法は、
対象から分離した形質細胞における最初の遺伝子発現プロファイルを得る工程と、化学療法剤と接触後の対象から分離した形質細胞における第２の遺伝子発現プロファイルを得る工程を含み、前記最初の遺伝子発現プロファイルと比較し前記第２の遺伝子発現プロファイルでの遺伝子発現量の低下は潜在的に侵攻性な多発性骨髄腫腫瘍細胞の存在を示すことを特徴とする方法。
【請求項１４】
前記遺伝子がＦＯＳＢ、ＬＯＣ６４４２５０、Ｃ１７ｏｒｆ６０、ＬＺＴＲ２、ＰＤＥ４Ｂ、ＳＴＡＵ２、ＧＡＢＡＲＡＰＬ１、ＴＡＧＡＰ、ＬＯＣ６４３３１８、ＣＩＳＨ、ＮＲ４Ａ１、ＭＧＣ６１５９８、ＡＮＫＲＤ３７、ＫＩＡＡ１３９４、ＡＣＶＲ１Ｃ、ＴＢＣ１Ｄ９、ＣＲＹＧＳ、ＺＮＦ７１０、ＲＢＭ３３、ＳＴＸ１１、ＫＩＡＡ１７５４、ＲＰＬ４１、ＷＩＲＥ、ＬＡＰＴＭ４Ａ、ＫＬＨＬ７、Ｃ９ｏｒｆ１３０、あるいはＣ１４ｏｒｆ１００を含むことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
対象の多発性骨髄腫を治療するために、潜在的に侵攻性の多発性骨髄腫腫瘍細胞で活発な遺伝子を抑制するのに効果的な、一つまたはそれ以上の抗癌剤を含む化学療法であって、該療法は、
多発性骨髄腫腫瘍細胞が潜在的に侵攻性かどうかを決定する工程を備え、該決定する工程は、
対象から分離した形質細胞における最初の遺伝子発現プロファイルを得る工程と化学療法剤と接触後の対象から分離した形質細胞における第２の遺伝子発現プロファイルを得る工程を含み、前記最初の遺伝子発現プロファイルと比較し前記第２の遺伝子発現プロファイルでの遺伝子の抑制は腫瘍細胞が潜在的に侵攻性な腫瘍細胞である事を示すことを特徴とする化学療法。
【請求項１６】
遺伝子がＦＯＳＢ、ＬＯＣ６４４２５０、Ｃ１７ｏｒｆ６０、ＬＺＴＲ２、ＰＤＥ４Ｂ、ＳＴＡＵ２、ＧＡＢＡＲＡＰＬ１、ＴＡＧＡＰ、ＬＯＣ６４３３１８、ＣＩＳＨ、ＮＲ４Ａ１、ＭＧＣ６１５９８、ＡＮＫＲＤ３７、ＫＩＡＡ１３９４、ＡＣＶＲ１Ｃ、ＴＢＣ１Ｄ９、ＣＲＹＧＳ、ＺＮＦ７１０、ＲＢＭ３３、ＳＴＸ１１、ＫＩＡＡ１７５４、ＲＰＬ４１、ＷＩＲＥ、ＬＡＰＴＭ４Ａ、ＫＬＨＬ７、Ｃ９ｏｒｆ１３０、あるいはＣ１４ｏｒｆ１００を含むことを特徴とする請求項１５に記載の化学療法。
【請求項１７】
化学療法剤がボルテゾミブであることを特徴とする請求項１、５、７、９、１１、１３あるいは１５のいずれかに記載の方法あるいは化学療法。
【請求項１８】
遺伝子発現が核酸またはタンパク質レベルで同定されることを特徴とする請求項１、５、７、９、１１、１３あるいは１５のいずれかに記載の方法あるいは化学療法。
【請求項１９】
化学療法剤の投与後の遺伝子発現プロファイルをおよそ４８時間で得ることを特徴とする請求項１、５、７、９、１１、１３あるいは１５のいずれかに記載の方法あるいは化学療法。
【請求項２０】
抗癌剤がボルテゾミブまたはサリドマイドまたはその組み合わせであることを特徴とする請求項１、５、７、９、１１、１３あるいは１５のいずれかに記載の方法あるいは化学療法。
【請求項２１】
遺伝子が表２に記載されたプローブによって検出可能な遺伝子を備えることを特徴とする請求項１、５、７、９、１１、１３あるいは１５のいずれかに記載の方法あるいは化学療法。