【手続補正書】
【提出日】平成24年3月19日(2012.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体における腫瘍幹細胞の検出方法であって、
（ｉ）検出可能に標識したＡＬＤＨの基質を被検体に投与し、
（ｉｉ）検出可能に標識したＡＬＤＨの基質の取込みをインビボイメージングによって検出する
ことを含む方法。
【請求項２】
検出可能に標識したＡＬＤＨの基質が、式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物である、請求項１記載の方法。
Ａ−（Ｂ）n−Ｃ（Ｏ）Ｈ      （Ｉ）
式中、
ｎは０又は１の整数であり、
Ａは放射性イメージング基又は光学イメージング基のいずれかであり、
Ｂは担体部分であり、
式（Ｉ）の化合物は８００ダルトン未満の分子量を有する。
【請求項３】
（ｉ）式（Ｉａ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を被検体に投与し
Ａ−（Ｂ）n−Ｃ（Ｏ）Ｈ      （Ｉａ）
（式中、ｎは０又は１の整数であり、
Ａは、（ａ）123、124、122Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ，77Ｂｒ、13Ｎ、11Ｃ若しくは18ＦのようなＰＥＴ若しくはＳＰＥＣＴによるイメージングに適した非金属放射標識、又は（ｂ）64Ｃｕ、48Ｖ、52Ｆｅ、55Ｃｏ、94mＴｃ、68Ｇｄ、68Ｇａ、99mＴｃ、111Ｉｎ、113mＩｎ、67Ｇｄ若しくは67Ｇａのようなキレート化放射性イメージング金属を含む放射性イメージング基であり、
Ｂは担体部分であり、
式（Ｉａ）の化合物は８００ダルトン未満の分子量を有する。）、
（ｉｉ）式（Ｉａ）の化合物の取込みをインビボ放射性イメージングによって検出する
ことを含む、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項４】
（ｉ）式（Ｉｂ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を被検体に投与し
Ａ−（Ｂ）n−Ｃ（Ｏ）Ｈ  （Ｉｂ）
（式中、ｎは０又は１の整数であり、
Ａは、緑色乃至近赤外波長の光を使用する光学イメージング法で直接又は間接的に検出することができる蛍光色素又は発色団を含む光学イメージング基であり、
Ｂは担体部分であり、
式（Ｉｂ）の化合物は８００ダルトン未満の分子量を有する。）、
（ｉｉ）式（Ｉｂ）の化合物の取込みをインビボ光学イメージングによって検出する
ことを含む、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物において、担体部分Ｂが次式のものである、請求項２乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
−（Ａｒ）p−（Ｘ1）q−（Ｃ1〜6アルキル）r−
式中、
ｐ、ｑ及びｒは、ｐ、ｑ及びｒの少なくとも１つが１であることを条件として、各々独立に０及び１から選択される整数であり、
Ａｒは、縮合環又は非縮合環のいずれかの一員、二員又は三員芳香族環系であって、任意には、窒素、酸素、硫黄及びホウ素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜５個の置換基を有するものであり、
Ｘ1は、−ＣＲ2−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ2ＣＯ2−、−ＣＯ2ＣＲ2−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ−、−ＳＯ2ＮＲ−、−ＮＲＳＯ2−、−ＣＲ2ＯＣＲ2−、−ＣＲ2ＳＣＲ2−及び−ＣＲ2ＮＲＣＲ2−（式中、各Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシアルキル及びＣ1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される。）から選択される。
【請求項６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が以下の式（Ｉｃ）〜（Ｉｉ）、（１ｃ*）〜（１ｉ*）から選択される、請求項２乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
【化１】
2012506439.tif 000001
（式中、Ａは放射性イメージング基又は光学イメージング基のいずれかであり、
Ｘ1は、−ＣＲ2−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ2ＣＯ2−、−ＣＯ2ＣＲ2−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ−、−ＳＯ2ＮＲ−、−ＮＲＳＯ2−、−ＣＲ2ＯＣＲ2−、−ＣＲ2ＳＣＲ2−及び−ＣＲ2ＮＲＣＲ2−（式中、各Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシアルキル及びＣ1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される。）から選択されるものであり、
ｑ及びｒは各々独立に０及び１から選択される整数であり、
各アリール基は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜５個の置換基を有する。）、
【化２】
2012506439.tif 000002
【化３】
2012506439.tif 000003
（式中、
Ａdは、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、
ｑ及びｒは、ｒが０のときはｑも０であることを条件として、各々独立に０又は１の整数である。）、或いは
【化４】
2012506439.tif 000004
（式中、
Ａeは、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、
Ｘ1eは−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−であり、
ｑ及びｒは、ｒが０のときはｑも０であることを条件として、各々独立に０又は１の整数であり、
ナフチル環は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている。）、或いは
【化５】
2012506439.tif 000005
（式中、
Ａfは、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、
Ｘ1fは−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−であり、
ｑ及びｒは、ｒが０のときはｑも０であることを条件として、各々独立に０又は１の整数であり、
イソキノリン環は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている。）、或いは
【化６】
2012506439.tif 000006
（式中、
Ａgは、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、
Ｘ1gは−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−であり、
ｑ及びｒは、ｒが０のときはｑも０であることを条件として、各々独立に０又は１の整数であり、
キノリン環は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている。）、或いは
【化７】
2012506439.tif 000007
（式中、
Ａhは、存在しないか又は［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、
Ｘ1hは−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−であり、
ｑ及びｒは、ｒが０のときはｑも０であることを条件として、各々独立に０又は１の整数であり、
芳香環は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている。）、或いは
【化８】
2012506439.tif 000008
（式中、
Ａiは、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、
Ｘ1iは−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−であり、
ｑ及びｒは、ｒが０のときはｑも０であることを条件として、各々独立に０又は１の整数であり、
インドール環は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている。）
【請求項７】
前記化合物が以下のものから選択される、請求項６記載の方法。
【化９】
2012506439.tif 000009
【化１０】
2012506439.tif 000010
【化１１】
2012506439.tif 000011
【化１２】
2012506439.tif 000012
【請求項８】
有効量のＡＬＤＨの放射線治療標識基質を癌患者に投与することを含む、癌患者の放射線治療の方法であって、ＡＬＤＨの放射線治療標識基質が次の式（ＩＩ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物である、方法。
Ｒ*−（Ｂ）m−Ｃ（Ｏ）Ｈ  （ＩＩ）
式中、
ｍは０又は１の整数であり、
Ｒ*は、131Ｉ、33Ｐ、169Ｅｒ、177Ｌｕ、67Ｃｕ、153Ｓｍ、198Ａｕ、109Ｐｄ、186Ｒｅ、165Ｄｙ、89Ｓｒ、32Ｐ、188Ｒｅ、90Ｙ、211Ａｔ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、51Ｃｒ、67Ｇａ、75Ｓｅ、77Ｂｒ、123Ｉ、111Ｉｎ、99mＴｃ及び201Ｔｌから選択される治療用放射性核種を含む放射線治療基であり、
Ｂは担体部分であり、
式（ＩＩ）の化合物は８００ダルトン未満の分子量を有する。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩｃ）〜（ＩＩｉ）から選択される化合物である、請求項８記載の方法。
【化１３】
2012506439.tif 000013
式中、Ｒ*は、131Ｉ、33Ｐ、169Ｅｒ、177Ｌｕ、67Ｃｕ、153Ｓｍ、198Ａｕ、109Ｐｄ、186Ｒｅ、165Ｄｙ、89Ｓｒ、32Ｐ、188Ｒｅ、90Ｙ、211Ａｔ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、51Ｃｒ、67Ｇａ、75Ｓｅ、77Ｂｒ、123Ｉ、111Ｉｎ、99mＴｃ及び201Ｔｌから選択される治療用放射性核種を含む放射線治療基であり、
Ｘ1は、−ＣＲ2−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ2ＣＯ2−、−ＣＯ2ＣＲ2−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ−、−ＳＯ2ＮＲ−、−ＮＲＳＯ2−、−ＣＲ2ＯＣＲ2−、−ＣＲ2ＳＣＲ2−及び−ＣＲ2ＮＲＣＲ2−（式中、各Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシアルキル及びＣ1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される。）から選択されるものであり、
ｑ及びｒは各々独立に０及び１から選択される整数であり、
各アリール基は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜５個の置換基を有する。
【請求項１０】
請求項２乃至請求項７のいずれか１項記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｉ）、（Ｉｃ*）〜（Ｉｉ*）又は請求項８もしくは請求項９記載の（ＩＩ）、（ＩＩｃ）〜（ＩＩｉ）の化合物、或いはその塩又は溶媒和物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬製剤。
【請求項１１】
医薬に使用するための、請求項２乃至請求項７のいずれか１項記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｉ）、（Ｉｃ*）〜（Ｉｉ*）又は請求項８もしくは請求項９記載の（ＩＩ）、（ＩＩｃ）〜（ＩＩｉ）の化合物、或いはその塩又は溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の方法に使用するための、請求項２乃至請求項７のいずれか１項記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｉ）、（Ｉｃ*）〜（Ｉｉ*）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
請求項８又は請求項９記載の方法に使用するための、請求項８又は請求項９記載の式（ＩＩ）若しくは（ＩＩｃ）〜（ＩＩｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
請求項６又は請求項７記載の式（Ｉｃ）〜（Ｉｉ）、（Ｉｃ*）〜（Ｉｉ*）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
請求項９記載の式（ＩＩｃ）〜（ＩＩｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。