【手続補正書】
【提出日】平成25年10月2日(2013.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造（Ｉ）：
【化１】
2013511540.tif 000001
に対応するポリマー−活性薬剤コンジュゲートのハロゲン化水素塩形態であって、
式中、各ｎは約２０〜約５００の範囲の整数であり、及びイリノテカンの塩基性窒素原子の９５モルパーセント超がハロゲン化水素（ＨＸ）塩形態（式中Ｘは、フッ化物、塩化物、臭化物、及びヨウ化物から選択される）にプロトン化されている、ハロゲン化水素塩。
【請求項２】
イリノテカンの塩基性窒素原子の９６モルパーセント超がハロゲン化水素塩形態にプロトン化されている、請求項１に記載のハロゲン化水素塩。
【請求項３】
イリノテカンの塩基性窒素原子の９７モルパーセント超がハロゲン化水素塩形態にプロトン化されている、請求項２に記載のハロゲン化水素塩。
【請求項４】
イリノテカンの塩基性窒素原子の９８モルパーセント超がハロゲン化水素塩形態にプロトン化されている、請求項３に記載のハロゲン化水素塩。
【請求項５】
前記ハロゲン化水素塩が塩化水素塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のハロゲン化水素塩。
【請求項６】
前記コンジュゲートの重量平均分子量が約２３，０００ダルトンである、請求項５に記載の塩化水素塩。
【請求項７】
ｎが約８０〜約１５０の範囲の整数である、請求項５に記載の塩化水素塩。
【請求項８】
ｎが各アームにおいて約１１３の平均値を有する、請求項７に記載の塩化水素塩。
【請求項９】
構造（Ｉ）に対応するポリマー−活性薬剤コンジュゲートのハロゲン化水素塩を含む組成物の調製方法であって、
【化２】
2013511540.tif 000002
（ｉ）グリシン−イリノテカンハロゲン化水素を処理するステップであって、グリシンのアミノ基がモル過剰のハロゲン化水素酸により保護された形態であり、従って前記保護基が除去されると脱保護されたグリシン−イリノテカンハロゲン化水素が形成されるステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）からの前記脱保護したグリシン−イリノテカンハロゲン化水素を、活性エステルを有するポリマー試薬と塩基の存在下でカップリングして、４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素塩を形成するステップと、
（ｉｉｉ）前記４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素塩を沈殿により回収するステップと、を含む方法。
【請求項１０】
前記回収した４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素が、ハロゲン化水素（ＨＸ）塩形態にあるイリノテカンの塩基性窒素原子を９５モルパーセント超有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記回収した４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素が、ハロゲン化水素（ＨＸ）塩形態にあるイリノテカンの塩基性窒素原子を９６モルパーセント超有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記回収した４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素が、ハロゲン化水素（ＨＸ）塩形態にあるイリノテカンの塩基性窒素原子を９７モルパーセント超有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記回収した４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素が、ハロゲン化水素（ＨＸ）塩形態にあるイリノテカンの塩基性窒素原子を９８モルパーセント超有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
（ｉｖ）前記回収した４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素塩をハロゲン化物含有量について分析するステップと、前記ハロゲン化物含有量が９５モルパーセント未満である場合、（ｖ）前記回収した４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素塩を酢酸エチルに溶解し、さらなるハロゲン化水素酸を添加するステップとをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記分析するステップがイオンクロマトグラフィー（ＩＣ）による、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ハロゲン化水素酸がエタノール溶液の形態で添加される、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（ｖ）でさらなるハロゲン化水素酸を添加した後、前記４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素塩が沈殿により回収される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ｖ）における前記沈殿が冷却により達成される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記保護された形態のグリシン−イリノテカンハロゲン化水素が１０倍以上モル過剰のハロゲン化水素酸により処理され、それにより前記保護基が除去されてグリシン−イリノテカンハロゲン化水素が形成される、請求項９〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記保護された形態のグリシン−イリノテカンハロゲン化水素が１０倍〜２５倍の範囲でモル過剰のハロゲン化水素酸により処理され、それにより前記保護基が除去されてグリシン−イリノテカンハロゲン化水素が形成される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記保護された形態のグリシン−イリノテカンハロゲン化水素がｔｅｒ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−グリシン−イリノテカン塩化水素であり、グリシンのアミノ基がＢｏｃ保護されている、請求項９〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｉ）における前記グリシン−イリノテカンハロゲン化水素が保護された形態のグリシン−イリノテカン塩化水素であり、及び前記保護された形態のグリシン−イリノテカン塩化水素が塩酸で処理されて前記保護基が除去される、請求項９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記保護された形態のグリシン−イリノテカン塩化水素が塩酸のジオキサン溶液で処理される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ステップ（ｉ）が、ステップ（ｉｉ）の前に前記グリシン−イリノテカンハロゲン化水素を分離することをさらに含む、請求項９〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ステップ（ｉｉ）前の前記グリシン−イリノテカンハロゲン化水素の分離が沈殿による、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記グリシン−イリノテカンハロゲン化水素がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を添加することにより沈殿される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ステップ（ｉｉ）における前記塩基がアミンである、請求項９〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記アミンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、及びジメチルアミノピリジンから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記塩基がトリエチルアミンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ステップ（ｉｉ）が塩素化溶媒中で実施される、請求項９〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ステップ（ｉｉｉ）における前記沈殿がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの添加を含む、請求項９〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
請求項９〜３１のいずれか一項に従い調製された４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンのハロゲン化水素塩を含む組成物。
【請求項３３】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のハロゲン化水素塩又は請求項３２に記載の組成物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、薬学的に許容可能な組成物。
【請求項３４】
凍結乾燥形態で乳酸緩衝液を含む、請求項３３に記載の薬学的に許容可能な組成物。
【請求項３５】
使い捨てバイアルに収容される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記バイアルに収容されるハロゲン化水素塩の量が、１００ｍｇ用量のイリノテカン当量である、請求項３５に記載の無菌組成物。
【請求項３７】
１つ又は複数の型の癌性固形腫瘍を治療するための、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物は５％ｗ／ｗデキストロースの溶液中に溶解され、且つ静脈内注入により投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３８】
哺乳動物対象における癌を治療するための請求項３３に記載の薬学的に許容可能な組成物であって、前記対象は１つ又は複数の癌性固形腫瘍を有すると診断され、前記組成物は、前記対象における固形腫瘍成長の阻害を生じさせるのに有効な期間にわたり投与されることを特徴とする、薬学的に許容可能な組成物。
【請求項３９】
前記癌性固形腫瘍が、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
癌の治療用医薬品を製造するための、請求項３３に記載の薬学的に許容可能な組成物の使用。
【請求項４１】
癌を治療するための、請求項３３に記載の薬学的に許容可能な組成物。
【請求項４２】
活性エステルを有する前記ポリマー試薬が、予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーを好適な溶媒中でアルコキシル化してアルコキシル化ポリマー材料を形成するステップであって、前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが３００ダルトン超の既知の定義された重量平均分子量を有するステップと；前記アルコキシル化ポリマー材料を、活性エステルを有するように１つ又は複数のステップで修飾するステップであって、それにより活性エステルを有するポリマー試薬を形成するステップとを含む方法から得られる、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４３】
活性エステルを有する前記ポリマー試薬が以下の構造：
【化３】
2013511540.tif 000003
を有し、式中、各ｎは約４０〜約５００である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
４アームポリマーコンジュゲートの塩化水素塩を含む組成物であって、前記組成物中の前記４アームコンジュゲートの少なくとも９０％が、
（ｉ）式
Ｃ−［ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｔｅｒｍ］４、
により包含される構造を有し、式中、
ｎは、いずれの場合も、５〜１５０（例えば約１１３）の値を有する整数であり、及び
Ｔｅｒｍは、いずれの場合も、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、
【化４】
2013511540.tif 000004
、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、
【化５】
2013511540.tif 000005
及び−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｉｒｉｎｏ（「ＧＬＹ−Ｉｒｉｎｏ」）（式中Ｉｒｉｎｏはイリノテカンの残基である）からなる群から選択され；及び
（ｉｉ）前記組成物中の前記４アームコンジュゲートの少なくとも９０％における各Ｔｅｒｍについて、その少なくとも９０％が−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｉｒｉｎｏであり、及び
さらに、前記組成物中の前記４アームコンジュゲートの少なくとも９０％における各Ｉｒｉｎｏ中の各アミノ基について、各アミノ基はプロトン化されているか、又はプロトン化されていないかのいずれかであり、任意の所与のプロトン化アミノ基が塩化水素塩である、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
本方法、組成物などのさらなる実施形態が、以下の説明、図面、例、及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。前述の、及び以下の説明から理解され得るとおり、本明細書に記載される特徴のいずれも、及び２つ以上のかかる特徴の組み合わせのいずれもが、かかる組み合わせに含まれる特徴が互いに矛盾しないならば、本開示の範囲内に含まれる。加えて、任意の特徴又は特徴の組み合わせが、本発明の任意の実施形態から特に除かれてもよい。本発明のさらなる態様及び利点は、特に添付の例及び図面と併せて考慮されるとき、以下の説明及び特許請求の範囲に定められる。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
構造（Ｉ）：
【化１】
2013511540.tif 000006
に対応するポリマー−活性薬剤コンジュゲートのハロゲン化水素塩形態であって、
式中、各ｎは約２０〜約５００の範囲の整数であり、及びイリノテカンの塩基性窒素原子の９５モルパーセント超がハロゲン化水素（ＨＸ）塩形態（式中Ｘは、フッ化物、塩化物、臭化物、及びヨウ化物から選択される）にプロトン化されている、ハロゲン化水素塩。
（項目２）
イリノテカンの塩基性窒素原子の９６モルパーセント超がハロゲン化水素塩形態にプロトン化されている、項目１に記載のハロゲン化水素塩。
（項目３）
イリノテカンの塩基性窒素原子の９７モルパーセント超がハロゲン化水素塩形態にプロトン化されている、項目２に記載のハロゲン化水素塩。
（項目４）
イリノテカンの塩基性窒素原子の９８モルパーセント超がハロゲン化水素塩形態にプロトン化されている、項目３に記載のハロゲン化水素塩。
（項目５）
前記ハロゲン化水素塩が塩化水素塩である、項目１〜４のいずれか一項に記載のハロゲン化水素塩。
（項目６）
前記コンジュゲートの重量平均分子量が約２３，０００ダルトンである、項目５に記載の塩化水素塩。
（項目７）
ｎが約８０〜約１５０の範囲の整数である、項目５に記載の塩化水素塩。
（項目８）
ｎが各アームにおいて約１１３の平均値を有する、項目７に記載の塩化水素塩。
（項目９）
構造（Ｉ）に対応するポリマー−活性薬剤コンジュゲートのハロゲン化水素塩を含む組成物の調製方法であって、
【化２】
2013511540.tif 000007
（ｉ）グリシン−イリノテカンハロゲン化水素を処理するステップであって、グリシンのアミノ基がモル過剰のハロゲン化水素酸により保護された形態であり、従って前記保護基が除去されると脱保護されたグリシン−イリノテカンハロゲン化水素が形成されるステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）からの前記脱保護したグリシン−イリノテカンハロゲン化水素を、活性エステルを有するポリマー試薬と塩基の存在下でカップリングして、４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素塩を形成するステップと、
（ｉｉｉ）前記４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素塩を沈殿により回収するステップと、を含む方法。
（項目１０）
前記回収した４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素が、ハロゲン化水素（ＨＸ）塩形態にあるイリノテカンの塩基性窒素原子を９５モルパーセント超有する、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記回収した４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素が、ハロゲン化水素（ＨＸ）塩形態にあるイリノテカンの塩基性窒素原子を９６モルパーセント超有する、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記回収した４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素が、ハロゲン化水素（ＨＸ）塩形態にあるイリノテカンの塩基性窒素原子を９７モルパーセント超有する、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記回収した４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素が、ハロゲン化水素（ＨＸ）塩形態にあるイリノテカンの塩基性窒素原子を９８モルパーセント超有する、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
（ｉｖ）前記回収した４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素塩をハロゲン化物含有量について分析するステップと、前記ハロゲン化物含有量が９５モルパーセント未満である場合、（ｖ）前記回収した４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素塩を酢酸エチルに溶解し、さらなるハロゲン化水素酸を添加するステップとをさらに含む、項目９に記載の方法。
（項目１５）
前記分析するステップがイオンクロマトグラフィー（ＩＣ）による、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記ハロゲン化水素酸がエタノール溶液の形態で添加される、項目１４又は１５に記載の方法。
（項目１７）
ステップ（ｖ）でさらなるハロゲン化水素酸を添加した後、前記４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンハロゲン化水素塩が沈殿により回収される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
ステップ（ｖ）における前記沈殿が冷却により達成される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記保護された形態のグリシン−イリノテカンハロゲン化水素が１０倍以上モル過剰のハロゲン化水素酸により処理され、それにより前記保護基が除去されてグリシン−イリノテカンハロゲン化水素が形成される、項目９〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記保護された形態のグリシン−イリノテカンハロゲン化水素が１０倍〜２５倍の範囲でモル過剰のハロゲン化水素酸により処理され、それにより前記保護基が除去されてグリシン−イリノテカンハロゲン化水素が形成される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記保護された形態のグリシン−イリノテカンハロゲン化水素がｔｅｒ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−グリシン−イリノテカン塩化水素であり、グリシンのアミノ基がＢｏｃ保護されている、項目９〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
ステップ（ｉ）における前記グリシン−イリノテカンハロゲン化水素が保護された形態のグリシン−イリノテカン塩化水素であり、及び前記保護された形態のグリシン−イリノテカン塩化水素が塩酸で処理されて前記保護基が除去される、項目９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記保護された形態のグリシン−イリノテカン塩化水素が塩酸のジオキサン溶液で処理される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
ステップ（ｉ）が、ステップ（ｉｉ）の前に前記グリシン−イリノテカンハロゲン化水素を分離することをさらに含む、項目９〜２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
ステップ（ｉｉ）前の前記グリシン−イリノテカンハロゲン化水素の分離が沈殿による、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記グリシン−イリノテカンハロゲン化水素がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を添加することにより沈殿される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
ステップ（ｉｉ）における前記塩基がアミンである、項目９〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記アミンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、及びジメチルアミノピリジンから選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記塩基がトリエチルアミンである、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
ステップ（ｉｉ）が塩素化溶媒中で実施される、項目９〜２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
ステップ（ｉｉｉ）における前記沈殿がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの添加を含む、項目９〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
項目９〜３１のいずれか一項に従い調製された４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチル−グリシン−イリノテカンのハロゲン化水素塩を含む組成物。
（項目３３）
項目１〜８又は３２のいずれか一項に記載のハロゲン化水素塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、薬学的に許容可能な組成物。
（項目３４）
凍結乾燥形態で乳酸緩衝液を含む、項目３３に記載の薬学的に許容可能な組成物。
（項目３５）
使い捨てバイアルに収容される、項目３４に記載の組成物。
（項目３６）
前記バイアルに収容されるハロゲン化水素塩の量が、１００ｍｇ用量のイリノテカン当量である、項目３５に記載の無菌組成物。
（項目３７）
５％ｗ／ｗデキストロースの溶液中に溶解され、且つ静脈内注入により投与されるとき１つ又は複数の型の癌性固形腫瘍を治療する、項目３３〜３６のいずれか一項に記載の組成物の使用。
（項目３８）
１つ又は複数の癌性固形腫瘍を有すると診断された対象に、前記対象における固形腫瘍成長の阻害を生じさせるのに有効な期間にわたり項目３３に記載の薬学的に許容可能な組成物の治療有効量を投与することによる、哺乳動物対象における癌の治療方法。
（項目３９）
前記癌性固形腫瘍が、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
癌の治療用医薬品を製造するための、項目３３に記載の薬学的に許容可能な組成物の使用。
（項目４１）
活性エステルを有する前記ポリマー試薬が、予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーを好適な溶媒中でアルコキシル化してアルコキシル化ポリマー材料を形成するステップであって、前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが３００ダルトン超の既知の定義された重量平均分子量を有するステップと；前記アルコキシル化ポリマー材料を、活性エステルを有するように１つ又は複数のステップで修飾するステップであって、それにより活性エステルを有するポリマー試薬を形成するステップとを含む方法から得られる、項目３３に記載の組成物。
（項目４２）
活性エステルを有する前記ポリマー試薬が以下の構造：
【化３】
2013511540.tif 000008
を有し、式中、各ｎは約４０〜約５００である、項目４１に記載の組成物。
（項目４３）
４アームポリマーコンジュゲートの塩化水素塩を含む組成物であって、前記組成物中の前記４アームコンジュゲートの少なくとも９０％が、
（ｉ）式
Ｃ−［ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｔｅｒｍ］４、
により包含される構造を有し、式中、
ｎは、いずれの場合も、５〜１５０（例えば約１１３）の値を有する整数であり、及び
Ｔｅｒｍは、いずれの場合も、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、
【化４】
2013511540.tif 000009
、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、
【化５】
2013511540.tif 000010
及び−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｉｒｉｎｏ（「ＧＬＹ−Ｉｒｉｎｏ」）（式中Ｉｒｉｎｏはイリノテカンの残基である）からなる群から選択され；及び
（ｉｉ）前記組成物中の前記４アームコンジュゲートの少なくとも９０％における各Ｔｅｒｍについて、その少なくとも９０％が−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｉｒｉｎｏであり、及び
さらに、前記組成物中の前記４アームコンジュゲートの少なくとも９０％における各Ｉｒｉｎｏ中の各アミノ基について、各アミノ基はプロトン化されているか、又はプロトン化されていないかのいずれかであり、任意の所与のプロトン化アミノ基が塩化水素塩である、組成物。