【手続補正書】
【提出日】平成25年8月20日(2013.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞傷害剤に共有結合されたＤＲ５結合剤を含む、リガンド薬物結合体。
【請求項２】
式（Ｉ）：
Ｌ−（ＬＵ−Ｄ）ｐ              （Ｉ）
を有し、ＤＲ５を発現する標的細胞に対して特異性を有する、リガンド薬物結合体またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｌは、ＤＲ５結合剤であるリガンドユニットであり；そして
（ＬＵ−Ｄ）は、リンカーユニット−薬物ユニット部分であり、ここで
ＬＵは、リンカーユニットであり、そして
Ｄは、該標的細胞に対して細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物ユニットであり；そして
下付き文字ｐは、１〜２０の整数である、
リガンド薬物結合体。
【請求項３】
前記薬物ユニットは、式ＤＥもしくはＤＦ：
【化３８】
2013505944.tif 000001
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し；
ここで各位置において独立して：
波線は、前記リガンド薬物結合体の残りへの結合点を示し；
Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニルであり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、炭素環、−Ｃ１−Ｃ２０アルキレン（炭素環）、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン（炭素環）、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン（炭素環）、−アリール、−Ｃ１−Ｃ２０アルキレン（アリール）、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン（アリール）、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン（アリール）、−複素環、−Ｃ１−Ｃ２０アルキレン（複素環）、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン（複素環）、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン（複素環）であり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、炭素環、−Ｃ１−Ｃ２０アルキレン（炭素環）、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン（炭素環）、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン（炭素環）、−アリール、−Ｃ１−Ｃ２０アルキレン（アリール）、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン（アリール）、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン（アリール）、−複素環、−Ｃ１−Ｃ２０アルキレン（複素環）、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン（複素環）、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン（複素環）であり；
Ｒ５は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか；
あるいはＲ４およびＲ５は、一緒に炭素環式環を形成し、式−（ＣＲａＲｂ）ｓ−を有し、ここでＲａおよびＲｂは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、または−炭素環であり、そしてｓは、２、３、４、５または６であり、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニルであり；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、−炭素環、−Ｃ１−Ｃ２０アルキレン（炭素環）、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン（炭素環）、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン（炭素環）、−アリール、−Ｃ１−Ｃ２０アルキレン（アリール）、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン（アリール）、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン（アリール）、複素環、−Ｃ１−Ｃ２０アルキレン（複素環）、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン（複素環）、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン（複素環）であり；
各Ｒ８は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ２０アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ２０アルキニル）、または−炭素環であり；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニルであり；
Ｒ１９は、−アリール、−複素環、または−炭素環であり；
Ｒ２０は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、−炭素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ２０アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ２０アルキニル）、またはＯＲ１８であり、ここでＲ１８は、−Ｈ、ヒドロキシル保護基、または直接結合であり、その場合ＯＲ１８は、＝Ｏを表し；
Ｒ２１は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、−アリール、−複素環、または−炭素環であり；
Ｒ１０は、−アリール、または−複素環であり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ１２−であり、ここでＲ１２は、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニルであり；
Ｒ１１は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、−アリール、−複素環、−（Ｒ１３Ｏ）ｍ−Ｒ１４、または−（Ｒ１３Ｏ）ｍ−ＣＨ（Ｒ１５）２であり；
ｍは、０〜１０００の範囲に及ぶ整数であり；
Ｒ１３は、−Ｃ２−Ｃ２０アルキレン、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレンであり；
Ｒ１４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニルであり；
Ｒ１５の各存在は、独立して、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１６）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、または−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３−Ｃ２−Ｃ２０アルキニルであり；
Ｒ１６の各存在は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであり；そして
ｎは、０〜６の範囲に及ぶ整数であり；ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、および複素環基は、単独であろうと、別の基の一部としてであろうと、場合に応じて置換されている、
請求項２に記載のリガンド−薬物結合体。
【請求項４】
前記薬物ユニットは、式：
【化３９】
2013505944.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し；前記ＤＲ５結合剤は、抗体の硫黄原子を介して前記リンカーユニットに結合した抗ＤＲ５抗体であり；該リンカーユニットは、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−部分を含み；そして前記下付き文字ｐは、１〜８の整数である、請求項３に記載のリガンド薬物結合体。
【請求項５】
前記薬物ユニットは、式：
【化４０】
2013505944.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し；前記ＤＲ５結合剤は、抗体の硫黄原子を介して前記リンカーユニットに結合した抗ＤＲ５抗体であり；該リンカーユニットは、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−部分を含み；そして前記下付き文字ｐは、１〜８の整数である、請求項３に記載のリガンド薬物結合体。
【請求項６】
前記薬物ユニットは、式：
【化４１】
2013505944.tif 000004
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し；前記ＤＲ５結合剤は、抗体の硫黄原子を介して前記リンカーユニットに結合した抗ＤＲ５抗体であり；該リンカーユニットは、−スクシンイミド−カプロン酸−部分を含み；そして前記下付き文字ｐは、１〜８の整数である、請求項３に記載のリガンド薬物結合体。
【請求項７】
ＬＵは、式：
−Ａａ−Ｗｗ−Ｙｙ−
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し、ここで
−Ａ−は、ストレッチャーユニットであり；
下付き文字ａは、０または１であり；
各Ｗは、独立して、アミノ酸ユニットであり；
下付き文字ｗは、０〜１２の整数であり；
−Ｙ−は、スペーサーユニットであり；そして
下付き文字ｙは、０、１または２である、請求項２に記載のリガンド薬物結合体。
【請求項８】
式：
【化４２】
2013505944.tif 000005
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し、ここで
Ｒ１７は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン−、−カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキレン）−、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン−アリーレン、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン−アリーレン、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−アリーレン−Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン−、−アリーレン−Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（カルボシクロ）−、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン−（カルボシクロ）−、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン−（カルボシクロ）−、−（カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−（カルボシクロ）−Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン−、−（カルボシクロ）−Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン、ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（ヘテロシクロ）−、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン−（ヘテロシクロ）−、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン−（ヘテロシクロ）−、−（ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−（ヘテロシクロ）−Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン−、−（ヘテロシクロ）−Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−からなる群より選択されるメンバーであり、ここでｒは、１〜１０の整数であり、そして該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、カルボシクロ、ヘテロシクロ、およびアリーレン基は、単独であろうと、別の基の一部としてであろうと、必要に応じて置換されている、
請求項７に記載のリガンド薬物結合体。
【請求項９】
式：
【化４３】
2013505944.tif 000006
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し、ここでＳは、リガンドユニット（Ｌ）によって提供される硫黄原子である、請求項７に記載のリガンド薬物結合体。
【請求項１０】
式：
【化４４】
2013505944.tif 000007
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し、ここでＳは、リガンドユニット（Ｌ）によって提供される硫黄原子である、請求項７に記載のリガンド薬物結合体。
【請求項１１】
式：
【化４５】
2013505944.tif 000008
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有する、請求項７に記載のリガンド薬物結合体。
【請求項１２】
式：
【化４６】
2013505944.tif 000009
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有する、請求項７に記載のリガンド薬物結合体。
【請求項１３】
式：
【化４７】
2013505944.tif 000010
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有する、請求項７に記載のリガンド薬物結合体。
【請求項１４】
ｗは、２〜１２の範囲に及ぶ整数であり、そしてｙは、１または２である、請求項７に記載のリガンド薬物結合体。
【請求項１５】
ｗは２であり、そしてｙは、１または２である、請求項７に記載のリガンド薬物結合体。
【請求項１６】
Ｗｗは、−バリン−シトルリン−であり、そしてｙは、１または２である、請求項７に記載のリガンド薬物結合体。
【請求項１７】
式：
【化４８】
2013505944.tif 000011
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有するリガンド薬物結合体であって、ここでｍＡｂは、抗ＤＲ５抗体であり、Ｓは、該抗体の硫黄原子であり、そしてｐは、１〜８の整数である、リガンド薬物結合体。
【請求項１８】
式：
【化４９】
2013505944.tif 000012
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有するリガンド薬物結合体であって；ここでｍＡｂは、抗ＤＲ５抗体であり、Ｓは、該抗体の硫黄原子であり、そしてｐは、１〜８の整数である、リガンド薬物結合体。
【請求項１９】
式：
【化５０】
2013505944.tif 000013
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有するリガンド薬物結合体であって、ここでｍＡｂは、抗ＤＲ５抗体であり、Ｓは、該抗体の硫黄原子であり、そしてｐは、１〜８の整数である、リガンド薬物結合体。
【請求項２０】
Ｄは、ＤＥである、請求項３に記載のリガンド薬物結合体。
【請求項２１】
Ｄは、ＤＦである、請求項３に記載のリガンド薬物結合体。
【請求項２２】
Ｌは、抗ＤＲ５抗体である、請求項３に記載のリガンド薬物結合体。
【請求項２３】
前記抗ＤＲ５抗体は、（ａ）配列番号３のアミノ残酸基１〜５からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸残基１〜１７からなるＣＤＲ２、および配列番号５のアミノ酸残基１〜１０からなるＣＤＲ３を有する重鎖免疫グロブリン；ならびに（ｂ）配列番号６のアミノ酸残基１〜１１からなるＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸残基１〜７からなるＣＤＲ２、および配列番号８のアミノ酸残基１〜８からなるＣＤＲ３を有する軽鎖免疫グロブリンを含む、請求項１７、１８、または１９のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体。
【請求項２４】
前記抗ＤＲ５抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１〜１１８を含む重鎖可変領域、および配列番号２のアミノ酸残基１〜１０７を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１７、１８、または１９のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体。
【請求項２５】
前記抗ＤＲ５抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１〜４４９からなる重鎖、および配列番号２のアミノ酸残基１〜２１３からなる軽鎖を含む、請求項１７、１８、または１９のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体。
【請求項２６】
ｐは、３〜５である、請求項１７、１８、または１９のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体。
【請求項２７】
ｐは、１〜３である、請求項１８に記載のリガンド薬物結合体。
【請求項２８】
薬学的に受容可能な賦形剤と混合した状態にある請求項１〜２７のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体を含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
有効成分として請求項１〜２７のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体を含む、抗腫瘍剤。
【請求項３０】
有効量の請求項１〜２７のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体を含む、がんを処置するための組成物。
【請求項３１】
前記がんは、メラノーマ、結腸直腸がん、非小細胞肺癌、子宮がん、膵臓がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、および血液のがんからなる群より選択される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記がんは、膵臓がんである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
前記がんは、メラノーマである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
前記がんは、乳がんである、請求項３０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明は、とりわけ、ＤＲ５発現細胞への薬物の標的化された送達のためのリガンド薬物結合体を提供する。本発明者らは、広範囲な実験を行い、細胞においてアポトーシスを誘導し得る抗体を含む抗体−薬物結合体が、このような抗体単独よりも、がんに対してより顕著な治療効果を有することを見いだした。本発明に従って上記抗体−薬物結合体を使用することによって、上記抗体自体は、アポトーシス誘導効果を示し、上記抗体に結合体化した薬物はまた、治療効果を示す。これらの理由で、上記抗体−薬物結合体は、上記抗体単独では効率的に処置できない患者に対して有効な治療効果を有する。本明細書に記載されるリガンド薬物結合体は、ＤＲ５を発現する細胞（例えば、ＤＲ５発現がん細胞）に対して、強力な細胞傷害活性および／または細胞増殖抑制活性を有する。いくつかの実施形態において、上記リガンド薬物結合体は、式：
Ｌ−（ＬＵ−Ｄ）ｐ          （Ｉ）
を有し、ここでＬは、リガンドユニットであり、ＬＵは、リンカーユニットであり、そしてＤは、薬物ユニット（または細胞傷害剤）である。上記下付き文字ｐは、１〜２０の整数である。よって、上記リガンド薬物結合体は、少なくとも１個の薬物ユニットに共有結合したリガンドユニットを含む。上記薬物ユニットは、直接、またはリンカーユニット（−ＬＵ−）を介して共有結合され得る。上記リガンドユニット（以下により十分に記載される）は、ＤＲ５結合剤（例えば、抗ＤＲ５抗体）である。よって、本発明はまた、例えば、種々のがんの処置のための方法を提供する。これら方法は、リガンド薬物結合体の使用を包含し、ここで上記リガンドユニットは、ＤＲ５に特異的に結合する抗ＤＲ５結合剤である。上記ＤＲ５結合剤は、例えば、抗ＤＲ５抗体、抗ＤＲ５抗原結合フラグメント、あるいはヒト化抗体重鎖および／もしくは軽鎖の可変領域、またはその誘導体のアミノ酸配列を含む他のＤＲ５結合剤であり得る。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
細胞傷害剤に共有結合されたＤＲ５結合剤を含む、リガンド薬物結合体。
（項目２）
式（Ｉ）：
Ｌ−（ＬＵ−Ｄ）ｐ              （Ｉ）
を有し、ＤＲ５を発現する標的細胞に対して特異性を有する、リガンド薬物結合体またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｌは、ＤＲ５結合剤であるリガンドユニットであり；そして
（ＬＵ−Ｄ）は、リンカーユニット−薬物ユニット部分であり、ここで
ＬＵは、リンカーユニットであり、そして
Ｄは、該標的細胞に対して細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物ユニットであり；そして
下付き文字ｐは、１〜２０の整数である、
リガンド薬物結合体。
（項目３）
前記薬物ユニットは、式ＤＥもしくはＤＦ：
【化３８】
2013505944.tif 000014
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し；
ここで各位置において独立して：
波線は、前記リガンド薬物結合体の残りへの結合点を示し；
Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニルであり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、炭素環、−Ｃ１−Ｃ２０アルキレン（炭素環）、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン（炭素環）、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン（炭素環）、−アリール、−Ｃ１−Ｃ２０アルキレン（アリール）、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン（アリール）、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン（アリール）、−複素環、−Ｃ１−Ｃ２０アルキレン（複素環）、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン（複素環）、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン（複素環）であり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、炭素環、−Ｃ１−Ｃ２０アルキレン（炭素環）、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン（炭素環）、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン（炭素環）、−アリール、−Ｃ１−Ｃ２０アルキレン（アリール）、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン（アリール）、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン（アリール）、−複素環、−Ｃ１−Ｃ２０アルキレン（複素環）、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン（複素環）、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン（複素環）であり；
Ｒ５は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか；
あるいはＲ４およびＲ５は、一緒に炭素環式環を形成し、式−（ＣＲａＲｂ）ｓ−を有し、ここでＲａおよびＲｂは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、または−炭素環であり、そしてｓは、２、３、４、５または６であり、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニルであり；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、−炭素環、−Ｃ１−Ｃ２０アルキレン（炭素環）、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン（炭素環）、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン（炭素環）、−アリール、−Ｃ１−Ｃ２０アルキレン（アリール）、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン（アリール）、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン（アリール）、複素環、−Ｃ１−Ｃ２０アルキレン（複素環）、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン（複素環）、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン（複素環）であり；
各Ｒ８は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ２０アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ２０アルキニル）、または−炭素環であり；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニルであり；
Ｒ１９は、−アリール、−複素環、または−炭素環であり；
Ｒ２０は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、−炭素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ２０アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ２０アルキニル）、またはＯＲ１８であり、ここでＲ１８は、−Ｈ、ヒドロキシル保護基、または直接結合であり、その場合ＯＲ１８は、＝Ｏを表し；Ｒ２１は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、−アリール、−複素環、または−炭素環であり；
Ｒ１０は、−アリール、または−複素環であり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ１２−であり、ここでＲ１２は、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニルであり；
Ｒ１１は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、−アリール、−複素環、−（Ｒ１３Ｏ）ｍ−Ｒ１４、または−（Ｒ１３Ｏ）ｍ−ＣＨ（Ｒ１５）２であり；
ｍは、０〜１０００の範囲に及ぶ整数であり；
Ｒ１３は、−Ｃ２−Ｃ２０アルキレン、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニレンであり；
Ｒ１４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ２０アルキニルであり；
Ｒ１５の各存在は、独立して、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１６）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、または−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３−Ｃ２−Ｃ２０アルキニルであり；
Ｒ１６の各存在は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであり；そして
ｎは、０〜６の範囲に及ぶ整数であり；ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、および複素環基は、単独であろうと、別の基の一部としてであろうと、場合に応じて置換されている、
項目２に記載のリガンド−薬物結合体。
（項目４）
前記薬物ユニットは、式ＤＥまたはその薬学的に受容可能な塩形態を有する、項目３に記載のリガンド薬物結合体。
（項目５）
前記薬物ユニットは、式：
【化３９】
2013505944.tif 000015
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し；前記ＤＲ５結合剤は、抗体の硫黄原子を介して前記リンカーユニットに結合した抗ＤＲ５抗体であり；該リンカーユニットは、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−部分を含み；そして前記下付き文字ｐは、１〜８の整数である、項目３に記載のリガンド薬物結合体。
（項目６）
前記薬物ユニットは、式：
【化４０】
2013505944.tif 000016
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し；前記ＤＲ５結合剤は、抗体の硫黄原子を介して前記リンカーユニットに結合した抗ＤＲ５抗体であり；該リンカーユニットは、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−部分を含み；そして前記下付き文字ｐは、１〜８の整数である、項目３に記載のリガンド薬物結合体。
（項目７）
前記薬物ユニットは、式：
【化４１】
2013505944.tif 000017
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し；前記ＤＲ５結合剤は、抗体の硫黄原子を介して前記リンカーユニットに結合した抗ＤＲ５抗体であり；該リンカーユニットは、−スクシンイミド−カプロン酸−部分を含み；そして前記下付き文字ｐは、１〜８の整数である、項目３に記載のリガンド薬物結合体。
（項目８）
ＬＵは、式：
−Ａａ−Ｗｗ−Ｙｙ−
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し、ここで
−Ａ−は、ストレッチャーユニットであり；
下付き文字ａは、０または１であり；
各Ｗは、独立して、アミノ酸ユニットであり；
下付き文字ｗは、０〜１２の整数であり；
−Ｙ−は、スペーサーユニットであり；そして
下付き文字ｙは、０、１または２である、項目２に記載のリガンド薬物結合体。
（項目９）
式：
【化４２】
2013505944.tif 000018
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し、ここで
Ｒ１７は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン−、−カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキレン）−、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン−アリーレン、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン−アリーレン、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−アリーレン−Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン−、−アリーレン−Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（カルボシクロ）−、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン−（カルボシクロ）−、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン−（カルボシクロ）−、−（カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−（カルボシクロ）−Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン−、−（カルボシクロ）−Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン、ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（ヘテロシクロ）−、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン−（ヘテロシクロ）−、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン−（ヘテロシクロ）−、−（ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−（ヘテロシクロ）−Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン−、−（ヘテロシクロ）−Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−からなる群より選択されるメンバーであり、ここでｒは、１〜１０の整数であり、そして該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、カルボシクロ、ヘテロシクロ、およびアリーレン基は、単独であろうと、別の基の一部としてであろうと、必要に応じて置換されている、
項目８に記載のリガンド薬物結合体。
（項目１０）
式：
【化４３】
2013505944.tif 000019
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し、ここでＳは、リガンドユニット（Ｌ）によって提供される硫黄原子である、項目８に記載のリガンド薬物結合体。
（項目１１）
式：
【化４４】
2013505944.tif 000020
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し、ここでＳは、リガンドユニット（Ｌ）によって提供される硫黄原子である、項目８に記載のリガンド薬物結合体。
（項目１２）
式：
【化４５】
2013505944.tif 000021
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有する、項目８に記載のリガンド薬物結合体。
（項目１３）
式：
【化４６】
2013505944.tif 000022
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有する、項目８に記載のリガンド薬物結合体。
（項目１４）
式：
【化４７】
2013505944.tif 000023
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有する、項目８に記載のリガンド薬物結合体。
（項目１５）
ｗは、２〜１２の範囲に及ぶ整数であり、そしてｙは、１または２である、項目８に記載のリガンド薬物結合体。
（項目１６）
ｗは２であり、そしてｙは、１または２である、項目８に記載のリガンド薬物結合体。
（項目１７）
Ｗｗは、−バリン−シトルリン−であり、そしてｙは、１または２である、項目８に記載のリガンド薬物結合体。
（項目１８）
式：
【化４８】
2013505944.tif 000024
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有するリガンド薬物結合体であって、ここでｍＡｂは、抗ＤＲ５抗体であり、Ｓは、該抗体の硫黄原子であり、そしてｐは、１〜８の整数である、リガンド薬物結合体。
（項目１９）
式：
【化４９】
2013505944.tif 000025
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有するリガンド薬物結合体であって；ここでｍＡｂは、抗ＤＲ５抗体であり、Ｓは、該抗体の硫黄原子であり、そしてｐは、１〜８の整数である、リガンド薬物結合体。
（項目２０）
式：
【化５０】
2013505944.tif 000026
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有するリガンド薬物結合体であって、ここでｍＡｂは、抗ＤＲ５抗体であり、Ｓは、該抗体の硫黄原子であり、そしてｐは、１〜８の整数である、リガンド薬物結合体。
（項目２１）
Ｄは、ＤＥである、項目３に記載のリガンド薬物結合体。
（項目２２）
Ｄは、ＤＦである、項目３に記載のリガンド薬物結合体。
（項目２３）
Ｌは、抗ＤＲ５抗体である、項目３に記載のリガンド薬物結合体。
（項目２４）
前記抗ＤＲ５抗体は、（ａ）配列番号３のアミノ残酸基１〜５からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸残基１〜１７からなるＣＤＲ２、および配列番号５のアミノ酸残基１〜１０からなるＣＤＲ３を有する重鎖免疫グロブリン；ならびに（ｂ）配列番号６のアミノ酸残基１〜１１からなるＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸残基１〜７からなるＣＤＲ２、および配列番号８のアミノ酸残基１〜８からなるＣＤＲ３を有する軽鎖免疫グロブリンを含む、項目１８、１９、または２０のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体。
（項目２５）
前記抗ＤＲ５抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１〜１１８を含む重鎖可変領域、および配列番号２のアミノ酸残基１〜１０７を含む軽鎖可変領域を含む、項目１８、１９、または２０のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体。
（項目２６）
前記抗ＤＲ５抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１〜４４９からなる重鎖、および配列番号２のアミノ酸残基１〜２１３からなる軽鎖を含む、項目１８、１９、または２０のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体。
（項目２７）
ｐは、３〜５である、項目１８に記載のリガンド薬物結合体。
（項目２８）
ｐは、１〜３である、項目１９に記載のリガンド薬物結合体。
（項目２９）
ｐは、３〜５である、項目１９に記載のリガンド薬物結合体。
（項目３０）
ｐは、３〜５である、項目２０に記載のリガンド薬物結合体。
（項目３１）
薬学的に受容可能な賦形剤と混合した状態にある項目１〜３０のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体を含む、薬学的組成物。
（項目３２）
有効成分として項目１〜３０のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体を含む、抗腫瘍剤。
（項目３３）
有効量の項目１〜３０のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体を、がんの処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、がんを処置する方法。
（項目３４）
前記がんは、メラノーマ、結腸直腸がん、非小細胞肺癌、子宮がん、膵臓がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、および血液のがんからなる群より選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記がんは、膵臓がんである、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
前記がんは、メラノーマである、項目３３に記載の方法。
（項目３７）
前記がんは、乳がんである、項目３３に記載の方法。