【手続補正書】
【提出日】平成25年10月21日(2013.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
形態Ａ−ＨＣｌとして特徴付けられる、Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドであって、
該形態Ａ−ＨＣｌは、Ｘ線粉末回折パターンにおける、約７．１度の１つのピーク、約２１．２度の１つのピーク、約６．９から約７．３度までの１つのピーク、約８．０から約８．４度までの１つのピーク、約１３．９から約１４．３度までの１つのピーク、約２１．０から約２１．４度までの１つのピーク、約１４．５から約１４．９度までの１つのピーク、約１６．２から約１６．６度までの１つのピーク、約１８．５から約１８．９度までの１つのピーク、および約２２．６から約２３．０度までの１つのピークからなる群より選択される１つまたは複数のピークを特徴とするか、あるいは；
該形態Ａ−ＨＣｌは、単斜晶系、Ｐ２１／ｃ空間群、ならびに下記の単位格子寸法：
ａ＝１３．６１７５（４）Å、
ｂ＝２１．６１４（３）Å、
ｃ＝８．３９４１（４）Å、
α＝９０°、
β＝１１２．３０３°、および
γ＝９０°
を保有することが判明している単結晶を特徴とする、形態Ａ−ＨＣｌとして特徴付けられる、Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド。
【請求項２】
Ｘ線粉末回折パターンにおける、約６．９から約７．３度までの１つのピーク、約８．０から約８．４度までの１つのピーク、約１３．９から約１４．３度までの１つのピークおよび約２１．０から約２１．４度までの１つのピークを特徴とする、請求項１に記載の形態Ａ−ＨＣｌ。
【請求項３】
１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおける、約１６３．７ｐｐｍでの１つのピーク、約１３７．２ｐｐｍでの１つのピーク、および約１２１．５ｐｐｍでの１つのピークからなる群より選択される１つまたは複数のピークを特徴とする、請求項１から２のいずれか一項に記載の形態Ａ−ＨＣｌ。
【請求項４】
１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおける、約１６３．７ｐｐｍでの１つのピーク、約１３７．２ｐｐｍでの１つのピークおよび約１２１．５ｐｐｍでの１つのピークを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の形態Ａ−ＨＣｌ。
【請求項５】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルにおける、約−５７．０ｐｐｍでの１つのピークおよび約−６０．５ｐｐｍでの１つのピークからなる群より選択される１つまたは複数のピークを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の形態Ａ−ＨＣｌ。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の形態Ａ−ＨＣｌと、薬学的に許容されるアジュバントまたは担体とを含む、医薬組成物。
【請求項７】
形態Ｂとして特徴付けられる、Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドであって、
該形態Ｂは、Ｘ線粉末回折パターンにおける、約６．５から約６．９度までの１つのピーク、約９．２から約９．６度までの１つのピーク、約１１．０から約１１．４度までの１つのピーク、約１３．２から約１３．６度までの１つのピーク、約１５．０から約１５．４度までの１つのピーク、約１７．０から約１７．４度までの１つのピーク、約１７．６から約１８．０度までの１つのピーク、約１７．９から約１８．３度までの１つのピーク、約１９．１から約１９．５度までの１つのピーク、約１９．９から約２０．３度までの１つのピーク、約２１．０から約２１．５度までの１つのピーク、約２１．８から２２．２度までの１つのピーク、約２３．８から約２４．２度までの１つのピーク、約２６．０から約２６．４度までの１つのピーク、約２７．１から約２７．５度までの１つのピーク、約２７．５から約２７．９度までの１つのピーク、および約２８．７から約２９．１度までの１つのピークからなる群より選択される１つまたは複数のピークを特徴とするか、あるいは；
該形態Ｂは、Ｘ線粉末回折パターンにおける、約６．５から約６．９度までの１つのピーク、約９．８から約１０．２度までの１つのピーク、約１１．０から約１１．４度までの１つのピーク、約１３．２から約１３．６度までの１つのピークおよび約２３．８から約２４．２度までの１つのピークを特徴とするか、あるいは；
該形態Ｂは、単斜晶系、Ｐ２１／ｃ空間群、ならびに下記の単位格子寸法：
ａ＝１３．５４２９（４）Å、
ｂ＝１３．４５５７（４）Å、
ｃ＝１２．０５９２（４）Å、
α＝９０°、
β＝１０１．１９３°、および
γ＝９０°
を保有することが判明している単結晶を特徴とする、形態Ｂとして特徴付けられる、Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド。
【請求項８】
Ｘ線粉末回折における、約６．５から約６．９度までの１つのピーク、約９．８から約１０．２度までの１つのピーク、約１１．０から約１１．４度までの１つのピーク、約１３．２から約１３．６度までの１つのピークおよび約２３．８から約２４．２度までの１つのピークを特徴とする、請求項７に記載の形態Ｂ。
【請求項９】
Ｘ線粉末回折における、約６．７度の１つのピーク、約１０．０度の１つのピーク、約１１．２度の１つのピーク、約１３．４度の１つのピークおよび約２４．２度の１つのピークを特徴とする、請求項７に記載の形態Ｂ。
【請求項１０】
１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおける、約１６５．３ｐｐｍでの１つのピーク、約１４５．９ｐｐｍでの１つのピーク、約１３２．９ｐｐｍでの１つのピークおよび約１１３．４ｐｐｍでの１つのピークからなる群より選択される１つまたは複数のピークを特徴とする、請求項７から９のいずれか一項に記載の形態Ｂ。
【請求項１１】
１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおける、約１６５．３ｐｐｍでの１つのピーク、約１４５．９ｐｐｍでの１つのピーク、約１３２．９ｐｐｍでの１つのピークおよび約１１３．４ｐｐｍでの１つのピークを特徴とする、請求項７から１０のいずれか一項に記載の形態Ｂ。
【請求項１２】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルにおける、約−５６．１ｐｐｍでの１つのピークおよび約−６２．１ｐｐｍでの１つのピークからなる群より選択される１つまたは複数のピークを特徴とする、請求項７から１１のいずれか一項に記載の形態Ｂ。
【請求項１３】
請求項７から１２のいずれか一項に記載の形態Ｂと、薬学的に許容されるアジュバントまたは担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
形態Ｂ−ＨＣｌとして特徴付けられる、Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドであって、
該形態Ｂ−ＨＣｌは、Ｘ線粉末回折パターンにおける、約８．１から約８．５度までの１つのピーク、約１４．６から約１５．１度までの１つのピーク、約１６．５から約１６．９度までの１つのピーク、約１７．６から約１８．４度までの３つのピーク、約２１．４から約２２．１度までの２つのピーク、約２２．８から約２３．８度までの２つのピーク、約２４．７から約２５．４度までの２つのピーク、約２６．１から約２７．３度までの１つのピーク、約３０．９から約３１．３度までの１つのピーク、および約３８．２から約３８．７度までの１つのピークのうちの１つまたは複数を特徴とするか、あるいは；
該形態Ｂ−ＨＣｌは、Ｘ線粉末回折における、約８．１から約８．５度までの１つのピーク、約８．８から約９．２度までの１つのピーク、約１２．８から約１３．２度までの１つのピーク、約１７．８から約１８．２度までの１つのピークおよび約２２．８から約２３．２度までの１つのピークを特徴とするか、あるいは；
該形態Ｂ−ＨＣｌは、単斜晶系、Ｐ２１／ａ空間群、ならびに下記の単位格子寸法：
ａ＝１２．５７３３４（５）Å、
ｂ＝１９．６８６３４（５）Å、
ｃ＝８．３９３９９（５）Å、
α＝９０°、
β＝９０．０５５４°、および
γ＝９０°
を保有することが判明している単結晶を特徴とする、形態Ｂ−ＨＣｌとして特徴付けられる、Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド。
【請求項１５】
Ｘ線粉末回折パターンにおける、約８．１から約８．５度までの１つのピーク、約１４．６から約１５．１度までの１つのピーク、約１６．５から約１６．９度までの１つのピーク、約１７．６から約１８．４度までの３つのピーク、約２１．４から約２２．１度までの２つのピーク、約２２．８から約２３．８度までの２つのピーク、約２４．７から約２５．４度までの２つのピーク、約２６．１から約２７．３度までの１つのピーク、約３０．９から約３１．３度までの１つのピーク、および約３８．２から約３８．７度までの１つのピークを特徴とする、請求項１４に記載の形態Ｂ−ＨＣｌ。
【請求項１６】
Ｘ線粉末回折における、約８．１から約８．５度までの１つのピーク、約８．８から約９．２度までの１つのピーク、約１２．８から約１３．２度までの１つのピーク、約１７．８から約１８．２度までの１つのピークおよび約２２．８から約２３．２度までの１つのピークを特徴とする、請求項１４に記載の形態Ｂ−ＨＣｌ。
【請求項１７】
１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおける、約１６８．２ｐｐｍでの１つのピーク、約１４８．７ｐｐｍでの１つのピーク、約１３８．８ｐｐｍでの１つのピーク、約１１９．８ｐｐｍでの１つのピークおよび約２３．９ｐｐｍでの１つのピークからなる群より選択される１つまたは複数のピークを特徴とする、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の形態Ｂ−ＨＣｌ。
【請求項１８】
１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおける、約１６８．２ｐｐｍでの１つのピーク、約１４８．７ｐｐｍでの１つのピーク、約１３８．８ｐｐｍでの１つのピーク、約１１９．８ｐｐｍでの１つのピークおよび約２３．９ｐｐｍでの１つのピークを特徴とする、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の形態Ｂ−ＨＣｌ。
【請求項１９】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルにおける、約−５５．６ｐｐｍでの１つのピークおよび約−６２．０ｐｐｍでの１つのピークからなる群より選択される１つまたは複数のピークを特徴とする、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の形態Ｂ−ＨＣｌ。
【請求項２０】
請求項１４から１９のいずれか一項に記載の形態Ｂ−ＨＣｌと、薬学的に許容されるアジュバントまたは担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
患者における疾患の治療またはその重症度の軽減における使用のための組成物であって、前記疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、精管の先天性両側欠損（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣ欠乏症等の凝固−繊維素溶解欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症等の脂質プロセシング欠乏症、１型乳び血症、無βリポタンパク質血症、Ｉ細胞疾患／偽性ハーラー症候群等のリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥース症候群、ペリツェーウス‐メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病等の神経変性疾患、ハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋強直性ジストロフィー等の数種のポリグルタミン神経障害、ならびに遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損に起因する）等の海綿状脳症、ファブリー病、ゲルストマン‐シュトロイスラー‐シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病、骨粗しょう症、骨減少症、骨折治癒機転および骨成長（骨修復、骨再生、骨吸収を低減させることおよび骨沈着を増大させることを包含する）、ゴーラム病、先天性筋強直症（トムゼン型およびベッカー型）等のクロライドチャネル病、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、てんかん、驚愕過剰症、アンジェルマン症候群、ならびに、逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知である）、逆位および線毛形成不全を伴わないＰＣＤを包含する線毛の構造および／または機能の遺伝障害を表す用語である先天性線毛運動不全症（ＰＣＤ）から選択され、前記組成物が、請求項１〜５、７〜１２、または１４〜１９のいずれか一項に記載の形態Ａ−ＨＣｌ、形態Ｂ、形態Ｂ−ＨＣｌ、またはこれらの形態の任意の組合せを含む、組成物。
【請求項２２】
前記疾患が嚢胞性線維症である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
患者における疾患の治療またはその重症度の軽減における使用のための組成物であって、前記疾患が、ＣＦＴＲをコードする遺伝子における変異または環境要因に起因するＣＦＴＲ機能の低減に関連し、かつ、前記疾患が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、反復性気管支炎、急性気管支炎、精管の先天性両側欠損（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊、子宮および膣の先天性欠損（ＣＡＵＶ）によって引き起こされる女性不妊、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性鼻副鼻腔炎、原発性硬化性胆管炎、糖尿病、ドライアイ、便秘、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、骨疾患、ならびに喘息であり、前記組成物が、請求項１〜５、７〜１２、または１４〜１９のいずれか一項に記載の形態Ａ−ＨＣｌ、形態Ｂ、形態Ｂ−ＨＣｌ、またはこれらの形態の任意の組合せを含む、組成物。
【請求項２４】
患者における疾患の治療またはその重症度の軽減における使用のための組成物であって、前記疾患が正常なＣＦＴＲ機能に関連し、前記組成物が、請求項１〜５、７〜１２、または１４〜１９のいずれか一項に記載の形態Ａ−ＨＣｌ、形態Ｂ、形態Ｂ−ＨＣｌ、またはこれらの形態の任意の組合せを含む、組成物。
【請求項２５】
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、反復性気管支炎、急性気管支炎、鼻副鼻腔炎、慢性膵炎、再発性膵炎および急性膵炎、膵機能不全、精管の先天性両側欠損（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊、軽度肺疾患、特発性膵炎、肝疾患、遺伝性肺気腫、胆石、胃食道逆流性疾患、胃腸悪性腫瘍、炎症性腸疾患、便秘、糖尿病、関節炎、骨粗しょう症、ならびに骨減少症である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記疾患が、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣ欠乏症等の凝固−繊維素溶解欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症等の脂質プロセシング欠乏症、１型乳び血症、無βリポタンパク質血症、Ｉ細胞疾患／偽性ハーラー症候群等のリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥース症候群、ペリツェーウス‐メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病等の神経変性疾患、ハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋強直性ジストロフィー等の数種のポリグルタミン神経障害、ならびに遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損に起因する）等の海綿状脳症、ファブリー病、ゲルストマン‐シュトロイスラー‐シャインカー症候群、ゴーラム病、クロライドチャネル病、先天性筋強直症（トムゼン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、驚愕過剰症、てんかん、アンジェルマン症候群、先天性線毛運動不全症（ＰＣＤ）、逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知である）、逆位および線毛形成不全を伴わないＰＣＤ、またはシェーグレン病である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
生物学的試料におけるＣＦＴＲ活性を調節するインビトロの方法であって、前記ＣＦＴＲを、１〜５、７〜１２、または１４〜１９のいずれか一項に記載の形態Ａ−ＨＣｌ、形態Ｂ、形態Ｂ−ＨＣｌ、またはこれらの形態の任意の組合せと接触させるステップを含む方法。
【請求項２８】
前記患者が、ΔＦ５０８変異について同型接合性の患者である、請求項２１から２６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記患者が、Ｇ５５１Ｄ変異について同型接合性の患者である、請求項２１から２６に記載の組成物。
【請求項３０】
前記患者が、ΔＦ５０８変異について異型接合性の患者である、請求項２１から２６に記載の組成物。
【請求項３１】
前記患者が、Ｇ５５１Ｄ変異について異型接合性の患者である、請求項２１から２６に記載の組成物。