【手続補正書】
【提出日】平成24年12月17日(2012.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化６９】
2012512151.tif 000001
［式中、環
【化７０】
2012512151.tif 000002
は、１個または２個の二重結合を含む５員または６員のヘテロ環またはヘテロ芳香族環であり、ＸおよびＺは、−Ｎ＝および−Ｃ（Ｒ１）−からそれぞれ独立に選択され、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ１）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−であり、
【化７１】
2012512151.tif 000003
が、１個の二重結合を含む５員環であるとき、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ１）−であり、
【化７２】
2012512151.tif 000004
が、２個の二重結合を含む６員環であるとき、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ１）−または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−であり、
Ｒ１は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４は、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、アルカリ（リチウム、ナトリウム、またはカリウムを含める）、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルでもヘテロアリールでもよい、任意選択で置換されている４〜１２員環を形成していてもよく、
Ｒは、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
「ｍ」は、０〜５の範囲（０と５を含める）の整数である］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物
【化７３】
2012512151.tif 000005
［式中、ＸはＮまたはＣＲ１であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ１であり、
Ｒ１は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、アルカリ（リチウム、ナトリウム、またはカリウムを含める）、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、または−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルでもヘテロアリールでもよい、任意選択で置換されている４〜１２員環を形成していてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
ＲａおよびＲｂは、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルである］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物
【化７４】
2012512151.tif 000006
［Ｒ７は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、アルカリ（リチウム、ナトリウム、またはカリウムを含める）、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルでもヘテロアリールでもよい、任意選択で置換されている４〜１２員環を形成していてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
ＲａおよびＲｂは、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
「ｎ」は、０〜４の範囲（０と４を含める）の整数である］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
６−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）ビニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）ビニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
１−（｛６−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）ビニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］エテニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノン；
６−｛４−［（６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］エテニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（イソブトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛［（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−［（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）ビニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルメタノン；
Ｎ−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−［（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ビニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−シクロペンチルオキシ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［３−ジフルオロメトキシ−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−［（Ｅ）−２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ビニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−［（Ｅ）−２−（３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−フェニル）ビニル］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−シクロブチル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−メチルブトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ペンチルオキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ペンチルオキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロブチルメトキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロブチルメトキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
２−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シクロブチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；および
２−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−メチルブトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
６−｛（Ｅ）−２−［３−ジフルオロメトキシ−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
遊離塩基として、または医薬的に許容され得る塩の形態のいずれかとしての請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、および医薬的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬的に許容され得る賦形剤が、担体または希釈剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
被験体におけるバニロイド受容体に媒介される疾患、障害、または症候群の予防、寛解、または処置において使用するための組成物であって、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項９】
前記バニロイド受容体が、ＴＲＰＶ３である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
ＴＲＰＶ３機能に関連する疾患、障害、症候群、または状態の症状が、疼痛、急性痛、慢性痛、侵害疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、歯痛、癌性疼痛、虚血心筋から生じる心臓痛、偏頭痛による疼痛、関節痛、ニューロパシー、神経痛、三叉神経痛神経傷害、糖尿病性ニューロパシー、神経変性、網膜症、神経性皮膚障害、卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、胃腸障害、例えば、過敏性大腸症候群、胃食道逆流疾患、腸炎、回腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、炎症性疾患、例えば、膵炎、呼吸器障害、例えば、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、喘息、または慢性閉塞性肺疾患、皮膚、眼、または粘膜の刺激、皮膚炎、尿毒症性そう痒症などのそう痒性状態、体温上昇、筋痙攣、嘔吐、ジスキネジア、うつ病、ハンチントン病、記憶障害、脳機能の制限、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、糖尿病、肥満、じんま疹、日光性角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール病、耳鳴、聴覚過敏、不安障害、ならびに良性前立腺肥大症からなる群から選択される、請求項８または９に記載の組成物。
【請求項１１】
被験体における疼痛の処置において使用するための組成物であって、治療有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１２】
前記疼痛が急性痛、慢性痛、術後疼痛、または神経因性疼痛である、請求項１１に記載の化合物の組成物。
【請求項１３】
骨関節炎または関節リウマチの処置において使用するための組成物であって、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１４】
被験体における炎症の処置において使用するための組成物であって、治療有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１５】
カルシウム４５取込みアッセイによって測定したとき１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】ＴＲＰＶ３モジュレーターとしての縮合イミダゾールカルボキサミド
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００８年１２月１５日出願のインド国仮特許出願第２６１０／ＭＵＭ／２００８号；２００９年１月２２日出願のインド国仮特許出願第１４５／ＭＵＭ／２００９号；２００９年６月１０日出願のインド国仮特許出願第１３９７／ＭＵＭ／２００９号；および２００９年７月２９日出願のインド国仮特許出願第１７３０／ＭＵＭ／２００９号ならびに２００８年１２月２９日出願の米国仮特許出願第６１／１４１，１３３号、２００９年２月５日出願の米国仮特許出願第６１／１５０，２４８号；２００９年１月３０日出願の米国仮特許出願第６１／２２１，６１５号；２００９年８月２７日出願の米国仮特許出願第６１／２３７，４５６号の利益を主張し、これらの全てがその全体にわたって本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
本特許出願は、一過性受容体電位バニロイド３（ＴＲＰＶ３）活性としての縮合イミダゾールカルボキサミドに関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞膜を通過するイオンの移動は、特殊化したタンパク質によって行われる。ＴＲＰチャネルは、イオン流動および膜電位の調節を助ける機能を有する非選択的陽イオンチャネルの大きな一ファミリーである。ＴＲＰチャネルは、ＴＲＰＶファミリーを含めた６つのサブファミリーに細分される。ＴＲＰＶ３は、ＴＲＰチャネルのＴＲＰＶクラスの一員である。
【０００４】
ＴＲＰＶ３は、カルシウム透過性非選択的陽イオンチャネルである。ＴＲＰＶ３チャネルは、カルシウムイオンに加えて、他の陽イオン、たとえばナトリウムに対しても透過性である。すなわち、ＴＲＰＶ３チャネルは、カルシウムイオンやナトリウムイオンなどの陽イオンの流動をモジュレートすることにより、膜電位をモジュレートする。ＴＲＰＶ３受容体は、電位開口型カルシウムチャネルとは機械的に異なる。一般に、電位開口型カルシウムチャネルは、膜脱分極に応答し、開口して細胞外媒質からのカルシウムの流入を可能にし、それによって細胞内のカルシウムレベルまたは濃度が増大する。対照的に、非選択的であり長時間持続型のＴＲＰチャネルは、イオン濃度のより長時間の変化をもたらし、（２−アミノエトキシジフェニルボラート［２−ＡＰＢ］、バニロイド、熱などの化学物質によってモジュレートされる）リガンド開口型である。これらの機械的な違いは、電位開口型チャネルとＴＲＰチャネルの構造的な違いを伴う。すなわち、多くの多様なチャネルが、様々な細胞型において、また非常に多くの刺激に応答してイオン流動および膜電位を調節する働きをするとしても、異なるクラスのイオンチャネル間にはかなりの構造的、機能的、および機械的な相違があることを認識することが重要である。
【０００５】
ＴＲＰＶ３タンパク質は、皮膚細胞（非特許文献１）、後根神経節、三叉神経節、脊髄、および脳（非特許文献２；非特許文献３）において発現される温度感受性チャネルである。ケラチノサイト細胞系において、ＴＲＰＶ３を刺激すると、インターロイキン１を含めた炎症メディエーターが放出される。すなわち、ＴＲＰＶ３は、炎症性の刺激物の放出によって生じる炎症および疼痛の調節においても重要な役割を果たし得る。ＴＲＰＶ３の機能をモジュレートする化合物を同定する、本明細書で記載するようなスクリーニングアッセイで使用することのできる特定のＴＲＰＶ３タンパク質としては、ヒトＴＲＰＶ３、マウスＴＲＰＶ３、ラットＴＲＰＶ３、およびショウジョウバエＴＲＰＶ３が挙げられるがこの限りではない。特許文献１（‘５３７出願）は、ヒト、マウス、およびショウジョウバエＴＲＰＶ３に対応する配列を開示している。たとえば、‘５３７出願の配列番号１０６および１０７は、それぞれヒトの核酸およびアミノ酸配列に対応するものであった。‘５３７出願の配列番号１０８および１０９は、それぞれマウスの核酸およびアミノ酸配列に対応するものであった。
【０００６】
ＴＲＰＶ３機能は本来、疼痛の受容および伝達と関連付けられてきた。したがって、ＴＲＰＶ３の１つまたは複数の機能をモジュレートすることのできる化合物を同定し、製造することが望ましいはずである。
【０００７】
特許文献２、特許文献３および特許文献４は、ＴＲＰＶ３に媒介される様々な疾患を処置するためのＴＲＰＶ３モジュレーター、特にアンタゴニストを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０００９５３７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／０５６１２４号
【特許文献３】国際公開第２００８／１４０７５０号
【特許文献４】国際公開第２００８／０３３５６４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｐｅｉｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２年）、第２９６巻、２０４６〜２０４９頁
【非特許文献２】Ｘｕら、Ｎａｔｕｒｅ（２００２年）、第４１８巻、１８１〜１８５頁
【非特許文献３】Ｓｍｉｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ（２００２年）、第４１８巻、１８６〜１８８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
よりよい鎮痛薬を発見する取り組みの中で、ＴＲＰＶ３によってモジュレートされる疾患、状態、および／または障害の治療的処置が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様によれば、本特許出願は、式（Ｉ）の化合物：
【００１２】
【化１】
2012512151.tif 000007
［式中、環
【００１３】
【化２】
2012512151.tif 000008
は、１個または２個の二重結合を含む５員または６員のヘテロ環またはヘテロ芳香族環であり、ＸおよびＺは、−Ｎ＝および−Ｃ（Ｒ１）−からそれぞれ独立に選択され、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ１）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−であり、
【００１４】
【化３】
2012512151.tif 000009
が、１個の二重結合を含む５員環であるとき、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ１）−であり、
【００１５】
【化４】
2012512151.tif 000010
が、２個の二重結合を含む６員環であるとき、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ１）−または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−であり、
任意選択で、ＸとＺが合わさって、置換または非置換の５〜７員環を形成した結果、三環式のコアになっていてもよく、
Ｒ１は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４は、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、アルカリ（リチウム、ナトリウム、またはカリウムを含める）、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルでもヘテロアリールでもよい、任意選択で置換されている４〜１２員環を形成していてもよく、
Ｒは、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
「ｍ」は、０〜５の範囲（０と５を含める）の整数である］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１６】
一実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物
【００１７】
【化５】
2012512151.tif 000011
［式中、ＸはＮまたはＣＲ１であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ１であり、
Ｒ１は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１とＸが合わさって、任意選択で置換されている５〜７員環を形成した結果、三環式のコアになっていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、アルカリ（リチウム、ナトリウム、またはカリウムを含める）、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、または−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルでもヘテロアリールでもよい、任意選択で置換されている４〜１２員環を形成していてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
ＲａおよびＲｂは、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルである］
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１８】
一実施形態によれば、ＹがＳである、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物が特に提供される。
【００１９】
別の実施形態によれば、ＸがＣＲ１であり、Ｒ１は水素である、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物が特に提供される。
【００２０】
別の実施形態によれば、Ｒａが、水素、置換または非置換アルキル（例：Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ブチル、ｉｓｏ−ペンチル、またはｎｅｏ−ペンチル）、置換または非置換ハロアルキル（例：ジフルオロメチル）、置換または非置換シクロアルキル（例：シクロブチルまたはシクロペンチル）、および置換または非置換シクロアルキルアルキル（例：シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチル）から選択される、式（ＩＩ）の化合物が特に提供される。
【００２１】
別の実施形態によれば、Ｒｂが、水素、置換または非置換アルキル（例：Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチル）、および置換または非置換ハロアルキル（例：ジフルオロメチル）から選択される、式（ＩＩ）の化合物が特に提供される。
【００２２】
別の実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４のいずれか一方が水素または置換もしくは非置換アルキル（例：エチル）であり、他方が置換または非置換ヘテロアリール、好ましくはチアゾールである、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物が特に提供される。この実施形態では、ヘテロアリール上の（１個または複数の）置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例：メチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ハロアルキル（例：トリフルオロメチル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル、シクロブチル）、または４−シアノフェニルである。
【００２３】
別の実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４の一方が水素または置換もしくは非置換アルキル（例：エチル）であり、他方が置換もしくは非置換ヘテロアリール、好ましくはチアゾールである、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物が特に提供される。この実施形態では、ヘテロアリール上の２個の近接する置換基は、チアゾール環と一緒になって、任意選択で置換されている５または６員環系を形成して、チアゾールを含む二環式の環になっており、二環式の環は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［１，３］チアゾールまたは６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾールである。
【００２４】
別の実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、他方が置換もしくは非置換アリール（たとえばフェニル）、アリールアルキル（たとえばベンジル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（たとえばピリジル、オキサゾール、またはチアジアゾール）である、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物が特に提供される。この実施形態では、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール上の（１個または複数の）置換基は、１個または複数でよく、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル（たとえばトリフルオロメチル）、ハロアルコキシ（たとえばトリフルオロメトキシ）からそれぞれ独立に選択される。
【００２５】
別の実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、他方がシアノエチルまたは置換もしくは非置換ハロアルキル（たとえばジフルオロエチル）である、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物が特に提供される。
【００２６】
別の実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンである、任意選択で置換されている６〜１２員環を形成することができる、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物が特に提供される。
【００２７】
別の実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジンがシアノピリジルまたは３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジルで置換されている、任意選択で置換されている６〜８員ピペラジン環を形成することができる、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物が特に提供される。
【００２８】
別の実施形態によれば、式（ＩＩＩ）の化合物
【００２９】
【化６】
2012512151.tif 000012
［Ｒ７は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、アルカリ（リチウム、ナトリウム、またはカリウムを含める）、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルでもヘテロアリールでもよい、任意選択で置換されている４〜１２員環を形成していてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
ＲａおよびＲｂは、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
「ｎ」は、０〜４の範囲（０と４を含める）の整数である］
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００３０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、構造に関して、本明細書に記載の種類の化学構造から企図され得るすべての立体幾何異性体、立体異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される塩を包含することを理解されたい。
【００３１】
別の実施形態によれば、Ｒａが、水素または置換もしくは非置換の分枝もしくは非分枝アルキル（例：２，２−ジメチルプロピルまたは３−メチルブチル）である、式（ＩＩＩ）の化合物が特に提供される。
【００３２】
別の実施形態によれば、Ｒｂが、水素または置換もしくは非置換アルキル、好ましくはメチルまたはジフルオロメチルである、式（ＩＩＩ）の化合物が特に提供される。
【００３３】
一実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、他方が置換もしくは非置換ヘテロアリール、好ましくはチアゾールである、式（ＩＩＩ）の化合物が特に提供される。この実施形態では、（１個または複数の）置換基は、ハロアルキル（例：トリフルオロメチル）またはシクロアルキル（例：シクロプロピルまたはシクロブチル）である。
【００３４】
一実施形態によれば、「ｎ」が０である式（ＩＩＩ）の化合物が特に提供される。
【００３５】
別の実施形態によれば、ＴＲＰＶ３機能を阻害し、ＩＣ５０値が、１０，０００ｎＭ未満、またはさらに１０００、５００、２５０もしくは１００ｎＭ未満である式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物およびその塩が特に提供される。他の実施形態では、ＴＲＰＶ３機能を、好ましくは本明細書に記載の方法で測定される、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値で阻害する式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその塩が特に提供される。
【００３６】
別の態様によれば、本特許出願は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物と、薬学的に許容される少なくとも１種の賦形剤（担体や希釈剤など）とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物を治療有効量含むことが好ましい。本特許出願の化合物は、薬学的に許容される賦形剤（担体や希釈剤など）を伴うか、担体で希釈してもよく、またはカプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形でよい担体に封入することもできる。
【００３７】
本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、ＴＲＰＶ３受容体によってモジュレートされる疾患、状態、および／または障害の処置において有用である。
【００３８】
別の態様によれば、本特許出願は、ＴＲＰＶ３受容体によってモジュレートされる疾患、状態、および／または障害の処置を必要とする被験体において、この被験体に、本明細書に記載の１種または複数の化合物をそのような受容体の阻害を引き起こす有効量で投与することにより、上記疾患、状態、および／または障害を処置する方法をさらに提供する。
【００３９】
本明細書に記載の化合物の調製方法もここで提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物
【化６９】
2012512151.tif 000013
［式中、環
【化７０】
2012512151.tif 000014
は、１個または２個の二重結合を含む５員または６員のヘテロ環またはヘテロ芳香族環であり、ＸおよびＺは、−Ｎ＝および−Ｃ（Ｒ１）−からそれぞれ独立に選択され、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ１）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−であり、
【化７１】
2012512151.tif 000015
が、１個の二重結合を含む５員環であるとき、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ１）−であり、
【化７２】
2012512151.tif 000016
が、２個の二重結合を含む６員環であるとき、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ１）−または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−であり、
Ｒ１は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４は、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、アルカリ（リチウム、ナトリウム、またはカリウムを含める）、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルでもヘテロアリールでもよい、任意選択で置換されている４〜１２員環を形成していてもよく、
Ｒは、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
「ｍ」は、０〜５の範囲（０と５を含める）の整数である］
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
式（ＩＩ）を有する、項目１に記載の化合物
【化７３】
2012512151.tif 000017
［式中、ＸはＮまたはＣＲ１であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ１であり、
Ｒ１は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、アルカリ（リチウム、ナトリウム、またはカリウムを含める）、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、または−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルでもヘテロアリールでもよい、任意選択で置換されている４〜１２員環を形成していてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
ＲａおよびＲｂは、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルである］
または薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
式（ＩＩＩ）を有する、項目１に記載の化合物
【化７４】
2012512151.tif 000018
［Ｒ７は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３およびＲ４は、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、アルカリ（リチウム、ナトリウム、またはカリウムを含める）、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルでもヘテロアリールでもよい、任意選択で置換されている４〜１２員環を形成していてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、存在する毎に、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
ＲａおよびＲｂは、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
「ｎ」は、０〜４の範囲（０と４を含める）の整数である］
または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
ＸがＣＲ１であり、Ｒ１が水素である、項目１または２に記載の化合物。
（項目５）
ＹがＳである、項目１または２に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２が−ＯＲである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
「ｍ」が２である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３が、水素またはアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ４が、置換または非置換ヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が水素である、項目２に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒａがアルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
アルキルがｎ−ペンチルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
アルキルがｎｅｏ−ペンチルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒａがシクロアルキルアルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目１６）
シクロアルキルアルキルがシクロブチルメチルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒｂがアルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目１８）
アルキルがメチルである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒｂがハロアルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目２０）
ハロアルキルがジフルオロメチルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ３が水素である、項目２に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ３がアルカリである、項目２に記載の化合物。
（項目２３）
アルカリ金属が、ナトリウムまたはカリウムである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ４がヘテロアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目２５）
ヘテロアリールが置換チアゾールである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
チアゾール上の（１個または複数の）置換基が、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロプロピルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
６−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）ビニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）ビニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
１−（｛６−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）ビニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
６−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）ビニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル−４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラジノメタノン；
６−（４−｛６−（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イルカルボニル｝ピペラジノ）ニコチノニトリル；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（イソブトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛［（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−［（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）ビニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルメタノン；
Ｎ−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−［（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ビニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−シクロペンチルオキシ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［３−ジフルオロメトキシ−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−［（Ｅ）−２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ビニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−［（Ｅ）−２−（３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−フェニル）ビニル］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−シクロブチル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−メチルブトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ペンチルオキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ペンチルオキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロブチルメトキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロブチルメトキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
２−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シクロブチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；および
２−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−メチルブトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
である、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２８）
バニロイド受容体に媒介される疾患、障害、または症候群を予防し、寛解させ、または処置する必要のある被験体において、該疾患、障害、または症候群を予防し、寛解させ、または処置するための医薬の調製における、項目１から２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目２９）
ＴＲＰＶ３機能に関連する疾患、障害、症候群、または状態の症状が、疼痛、急性痛、慢性痛、侵害疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、歯痛、癌性疼痛、虚血心筋から生じる心臓痛、偏頭痛による疼痛、関節痛、ニューロパシー、神経痛、三叉神経痛神経傷害、糖尿病性ニューロパシー、神経変性、網膜症、神経性皮膚障害、卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、胃腸障害、例えば、過敏性大腸症候群、胃食道逆流疾患、腸炎、回腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、炎症性疾患、例えば、膵炎、呼吸器障害、例えば、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、喘息、または慢性閉塞性肺疾患、皮膚、眼、または粘膜の刺激、皮膚炎、尿毒症性そう痒症などのそう痒性状態、体温上昇、筋痙攣、嘔吐、ジスキネジア、うつ病、ハンチントン病、記憶障害、脳機能の制限、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、糖尿病、肥満、じんま疹、日光性角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール病、耳鳴、聴覚過敏、不安障害、ならびに良性前立腺肥大症からなる群から選択される、医薬の調製における項目２８に記載の化合物の使用。
（項目３０）
前記必要のある被験体において、疼痛を処置するための医薬の調製における、項目１から２７のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該被験体に治療有効量を投与することを含む、使用。
（項目３１）
前記疼痛が急性痛である、項目３０に記載の化合物の使用。
（項目３２）
前記疼痛が慢性痛である、項目３０に記載の化合物の使用。
（項目３３）
前記疼痛が術後疼痛である、項目３０に記載の化合物の使用。
（項目３４）
骨関節炎の処置のための医薬の調製における、項目２９に記載の化合物の使用。
（項目３５）
関節リウマチの処置のための医薬の調製における、項目２９に記載の化合物の使用。
（項目３６）
前記必要のある被験体において、神経因性疼痛処置のための医薬の調製における、項目１から２７のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該被験体に治療有効量を投与することを含む、使用。
（項目３７）
前記必要のある被験体において、炎症処置のための医薬の調製における、項目１から２７のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該被験体に治療有効量を投与することを含む、使用。
（項目３８）
カルシウム４５取込みアッセイによって測定したとき１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明は、特許請求の範囲によって規定されるものであり、本明細書において以下で示す記述によって限定されるものではない。添付の特許請求の範囲で使用する用語は、この用語解説の部で定義するが、但し、請求項の用語は、明確な列挙によってそのように定義される場合、異なって用いられる場合もある。
【００４１】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を包含する。
【００４２】
用語「アルキル」とは、不飽和を含んでおらず、１個〜８個の炭素原子を有し、分子の残部に単結合によって結合している、骨格に炭素原子および水素原子のみを含む炭化水素鎖基、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、および１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）を指す。用語「Ｃ１〜６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖を指す。そうでないことを記載または列挙しない限り、本明細書において記載または特許請求の範囲に記載するすべてのアルキル基は、直鎖でも分枝状でもよく、置換されていても非置換でもよい。
【００４３】
用語「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子を含んでおり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素鎖を指す。アルケニル基の非限定的な例として、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、ｉｓｏ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルが挙げられる。そうでないことを記載または列挙しない限り、本明細書において記載または特許請求の範囲に記載するすべてのアルケニル基は、直鎖でも分枝状でもよく、置換されていても非置換でもよい。
【００４４】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、２個〜約１２個の炭素原子を有するヒドロカルビル基を指す（２個〜約１０個の炭素原子を有する基が好ましい）。アルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、およびブチニルが挙げられる。そうでないことを記載または列挙しない限り、本明細書において記載または特許請求の範囲に記載するすべてのアルキニル基は、直鎖でも分枝状でもよく、置換されていても非置換でもよい。
【００４５】
用語「アルコキシ」とは、分子の残部に酸素結合を介して結合しているアルキル基を意味する。そのような基の代表的な例は、−ＯＣＨ３および−ＯＣ２Ｈ５である。そうでないことを記載または列挙しない限り、本明細書において記載または特許請求の範囲に記載するすべてのアルコキシ基は、直鎖でも分枝状でもよく、置換されていても非置換でもよい。
【００４６】
用語「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど、３個〜約１２個の炭素原子の芳香族ではない単環式または多環式の環系を意味する。多環式シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル基、アダマンチル基、およびノルボルニル基、架橋環式基、またはスピロ二環式基、たとえばスピロ（４，４）ノン−２−イルが挙げられるがこの限りではない。そうでないことを記載または列挙しない限り、本明細書において記載または特許請求の範囲に記載するすべてのシクロアルキル基は、置換されていても非置換でもよい。
【００４７】
用語「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基に直接に結合した３個〜約８個の炭素原子を有する環状の環含有基を指す。シクロアルキルアルキル基は、アルキル基中の、安定な構造をもたらす任意の炭素原子にて主構造に結合することができる。そのような基の非限定的な例として、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチルが挙げられる。そうでないことを記載または列挙しない限り、本明細書において記載または特許請求の範囲に記載するすべてのシクロアルキルアルキル基は、置換されていても非置換でもよい。
【００４８】
用語「シクロアルケニル」とは、シクロプロペニル、シクロブテニル、およびシクロペンテニルなど、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合と共に、３個〜約８個の炭素原子を有する環式の環含有基を指す。そうでないことを記載または列挙しない限り、本明細書において記載または特許請求の範囲に記載するすべてのシクロアルケニル基は、置換されていても非置換でもよい。
【００４９】
用語「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基を指し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルなどの、単環式、二環式、および三環式芳香環系を包含する。そうでないことを記載または列挙しない限り、本明細書において記載または特許請求の範囲に記載するすべてのアリール基は、置換されていても非置換でもよい。
【００５０】
用語「アリールアルキル」とは、上で規定したようなアルキル基に直接に結合した、上で規定したようなアリール基、たとえば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５および−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５を指す。そうでなく記載または列挙しない限り、本明細書で記載または特許請求するすべてのアリールアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００５１】
用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」とは、別段指定しない限り、炭素原子と、窒素、リン、酸素、および硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子とからなる、置換または非置換の芳香族でない３〜１５員環基を指す。複素環基は、縮合、架橋、またはスピロ環系を含めてもよい、単環式、二環式、または三環式の環系でよく、複素環基中の窒素、リン、炭素、酸素、または硫黄原子は、任意選択で酸化して、様々な酸化状態にあってもよい。さらに、窒素原子は、任意選択で四級化されていてもよく、またヘテロ環またはヘテロシクリルは、定義による別段の制約がない限り、１個または複数のオレフィン結合を任意選択で含んでいてもよい。そのような複素環基の例としては、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、ジオキソラニル、ジオキサホスホラニル、デカヒドロイソキノリル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｑｕｉｎｏｌｙｌ）、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、およびチアモルホリニルスルホンが挙げられるがこれに限らない。複素環基は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子にて主構造に結合することができる。そうでないことを記載または列挙しない限り、本明細書において記載または特許請求の範囲に記載するすべてのヘテロシクリル基は、置換されていても非置換でもよい。
【００５２】
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基に直接に結合した複素環基を指す。ヘテロシクリルアルキル基は、安定な構造をもたらす、アルキル基中の任意の炭素原子にて主構造に結合することができる。そうでなく記載または列挙しない限り、本明細書で記載または特許請求するすべてのヘテロシクリルアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００５３】
用語「ヘテロアリール」とは、別段指定しない限り、Ｎ、ＯまたはＳからそれぞれ独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を有する、置換または非置換の５〜１４員芳香族ヘテロ環基を指す。ヘテロアリールは、単環式、二環式、または三環式の環系でよい。ヘテロアリール環基は、結果として安定な構造を生み出す任意のヘテロ原子または炭素原子にて主構造に結合していてよい。そのようなヘテロアリール環基の例として、限定はしないが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾイル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、およびフタラジニルが挙げられる。そうでなく記載または列挙しない限り、本明細書で記載または特許請求するすべてのヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００５４】
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基に直接に結合したヘテロアリール環基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、安定な構造をもたらす、アルキル基中の任意の炭素原子にて主構造に結合することができる。そうでなく記載または列挙しない限り、本明細書で記載または特許請求するすべてのヘテロアリールアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００５５】
特に指定しない限り、用語「置換」とは、本明細書では、この限りではないが、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換グアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２などの置換基を含む基または部分の構造骨格に結合している１つまたは複数の置換基を有する基または部分を指し、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、または置換もしくは非置換複素環からそれぞれ独立に選択される。前述の「置換」の基にある置換基が、それ以上置換されることはない。たとえば、「置換アルキル」上の置換基が「置換アリール」であるとき、「置換アリール」上の置換基が「置換アルケニル」になることはない。
【００５６】
体質、疾患、または状態を「処置する」またはその「処置」という用語は、以下を包含する。（ａ）体調、障害もしくは状態を患い、またはその素因があり得るが、その体質、障害もしくは状態の臨床的または準臨床的症状を未だ経験または顕示していない被験体において発症する体質、障害もしくは状態の臨床症状を予防し、またはそれらの出現、を遅らせること、（ｂ）体質、障害もしくは状態を抑制する、すなわち、疾患、またはその少なくとも１つの臨床的もしくは準臨床的症状を阻止、またはそれらの発症を軽減すること、または（ｃ）疾患を緩和する、すなわち、体調、障害もしくは状態、またはその臨床的もしくは準臨床的症状の少なくとも１つを退行させること。
【００５７】
用語「被験体」は、家畜（たとえば、ネコおよびイヌを含めた家庭用愛玩動物）や（野生動物などの）非家畜動物など、哺乳動物（特にヒト）および他の動物を包含する。
【００５８】
「治療有効量」とは、体調、障害、または状態を処置するために被験体に投与するとき、被験体において投与の目的である効果を引き起こすのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置を受ける被験体の年齢、体重、体調、および応答性に応じて様々となる。
【００５９】
本特許出願に記載の化合物は、塩を形成する場合もある。本特許出願の一部をなす薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、無機塩基由来の塩、有機塩基の塩、キラル塩基の塩、天然アミノ酸の塩、非天然アミノ酸の塩が挙げられる。式（Ｉ）によって示す全化合物に関して、本特許出願は、これらの立体異性体形態およびその混合物を網羅する。先行技術によって特定の立体異性体の合成または分離が教示されている程度までは、本特許出願の異なる立体異性体形態を、当該分野で公知の方法によって互いに分離することができ、または立体特異的合成もしくは不斉合成によって所与の異性体を得ることができる。本明細書に記載の化合物の互変異性体形態および混合物も企図される。
【００６０】
医薬組成物
本発明で提供する医薬組成物は、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤（担体や希釈剤など）とを含む。企図する医薬組成物は、本明細書に記載の化合物を、被験体においてＴＲＰＶ３受容体を阻害するのに十分な量で含むことが好ましい。
【００６１】
企図する被験体としては、たとえば、生存細胞、およびヒトを含めた哺乳動物が挙げられる。本発明の化合物は、薬学的に許容される賦形剤（担体や希釈剤など）を伴っていてもよいし、または担体で希釈されていてもよいし、またはカプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形でよい担体に封入されていてもよい。
【００６２】
適切な担体の例としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ラッカセイ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、セルロースのステアリン酸もしくは低級アルキルエーテル、サリチル酸（ｓｉｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられるがこれに限らない。
【００６３】
医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される補助剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、甘味剤、着香剤、着色剤、または前述のものの任意の組合せを含んでもよい。本発明の医薬組成物は、被験体に投与された後、前述のものの急速放出、持続放出、または遅延放出をもたらすように、当該分野で公知の手順を用いて製剤することができる。
【００６４】
本明細書に記載の医薬組成物は、当該分野で公知の従来の技術によって調製することができる。たとえば、活性化合物を担体と混合し、または担体で希釈し、またはアンプル、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形でよい担体に封入することができる。担体は、希釈剤として使用するとき、活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、または媒体として働く固体、半固体、または液体材料でよい。活性化合物は、たとえば小袋に入った、粒状固体容器に吸着させることができる。
【００６５】
医薬組成物は、従来の形態、たとえば、カプセル剤、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液、または局所適用向け製品にすることができる。
【００６６】
投与経路は、本発明の活性化合物を適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送するいかなる経路でもよい。適切な投与経路としては、経口、経鼻、肺、頬側、真皮下、皮内、経皮、非経口、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼科（点眼液を用いるなど）、または局所（局所用軟膏を用いるなど）が挙げられるがこれらに限らない。
【００６７】
固体経口製剤としては、錠剤、カプセル剤（軟または硬ゼラチン）、糖衣丸（粉末またはペレット形態中に活性成分を含有する）、トローチ剤、およびロゼンジが挙げられるがこれらに限らない。タルクおよび／または炭水化物の担体または結合剤などを含む錠剤、糖衣丸、またはカプセル剤は、経口での適用に特に適する。液体製剤としては、シロップ、乳濁液、軟ゼラチン、および水性または非水性の液状懸濁液または溶液などの無菌注射液が挙げられるがこれらに限らない。非経口の適用には、注射可能な溶液または懸濁液製剤が特に適する。
【００６８】
液体製剤としては、シロップ、乳濁液、軟ゼラチン、および水性または非水性の懸濁液または溶液などの無菌注射液が挙げられるがこれらに限らない。
【００６９】
非経口の適用では、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解させた活性化合物を含有する注射用の溶液または懸濁液、好ましくは水溶液が特に適する。
【００７０】
本明細書に記載の疾患および障害の処置で使用するのに適する化合物の用量は、当業者によって決定することができる。治療的な用量は、一般に、動物試験から導かれる予備的な証拠に基づき、ヒトにおける用量範囲試験を通して同定される。用量は、望ましくない副作用を引き起こすことなく、所望の治療利益をもたらすのに十分でなければならない。たとえば、ＴＲＰＶ３モジュレーターの１日投与量は、約０．１〜約３０．０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。投与方式、剤形、適切な医薬用賦形剤、希釈剤、または担体も、当業者の手でうまく使用し、調整することができる。変更および改変はすべて、本発明の範囲内に想定される。
【００７１】
処置方法
本発明は、ＴＲＰＶ３によってモジュレートされる疾患、状態、および／または障害の処置に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。本特許出願はさらに、ＴＲＰＶ３によってモジュレートされる疾患、状態、および／または障害の処置を必要とする被験体において、この疾患、状態、および／または障害を、この被験体に治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することにより処置する方法も提供する。
【００７２】
ＴＲＰＶ３によってモジュレートされる疾患、状態、および／または障害としては、その限りではないが、疼痛、侵害受容性疼痛、歯痛、虚血心筋から生じる心臓痛、偏頭痛による疼痛、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、術後疼痛、神経痛による疼痛（例えばヘルペス後神経痛または三叉神経痛）、糖尿病性ニューロパシーによる疼痛、歯痛、および癌性疼痛、炎症性の疼痛状態（たとえば関節炎および変形性関節症）、関節痛、ニューロパシー、神経変性、網膜症、神経性皮膚障害、卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、胃腸障害、例えば過敏性大腸症候群、胃食道逆流疾患、腸炎、回腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、炎症性疾患、例えば、膵炎、呼吸器障害（例えば、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患）、皮膚、眼、または粘膜の刺激、皮膚炎、尿毒症性そう痒症などのそう痒性状態、体温上昇、筋痙攣、嘔吐、ジスキネジア、うつ病、ハンチントン病、記憶障害、脳機能の制限、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症、関節炎、関節リウマチ、糖尿病、変形性関節症、肥満、じんま疹、日光性角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール病、耳鳴、聴覚過敏、不安障害、ならびに良性前立腺肥大症が挙げられると考えられている。ＴＲＰＶ３によってモジュレートされる追加の疾患、状態、および／または障害は、たとえば、ＷＯ２００７／０５６１２４；Ｗｉｓｓｅｎｂａｃｈ，Ｕ．ら、Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ（２００４年）、第９６巻、４７〜５４頁；Ｎｉｌｉｕｓ，Ｂ．ら、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ（２００７年）、第８７巻、１６５〜２１７頁；Ｏｋｕｈａｒａ，Ｄ．  Ｙ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ（２００７年）、第１１巻、３９１〜４０１頁；Ｈｕ，Ｈ．  Ｚ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２００６年）、第２０８巻、２０１〜２１２頁、およびこれら文献の中で引用される参考文献で説明されており、これらすべての文献の全体を、記載した目的のために参照により本明細書に援用する。
【００７３】
一般の調製法
本明細書に記載の化合物は、当技術分野において公知の技術によって調製することができる。加えて、本明細書に記載の化合物は、スキーム１〜６に図示するような反応順序に従って調製することができる。さらに、以下のスキームにおいて、特定の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング剤などに言及する場合、当該分野で公知の他の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング剤なども、使用することができ、したがって本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。当該分野で公知のとおりに使用することのできる、反応条件、たとえば温度および／または反応継続時間の変更形態も、本発明の範囲内にある。別段指定しない限り、これらのスキームに記載の化合物のすべての異性体も、本発明の範囲内に包含される。
【００７４】
合成で使用するいくつかの置換または非置換ヘテロアリールアミン（たとえば、２−アミノ−１，３−オキサゾール、２−アミノ−１，３−チアゾール、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール、２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール  ３−アミノ−１，２，４−トリアゾール、２−アミノイミダゾール、２−アミノピリジン、２−アミノピリミジン、４−アミノピリミジン、３−アミノピリダジン、２−アミノピラジン、２−アミノベンゾチアゾール、２−アミノベンゾオキサゾール、２−アミノベンゾイミダゾール）は、市販品として入手でき、または当該分野で公知の方法によって調製することができる。本発明の化合物の調製で使用するアミンの一部は、市販されている。本発明の化合物の合成で使用する４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミンは、Ｔａｎａｋａ，Ｋ．ら、Ｊ．  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  １９９１年、第２８巻、９０７〜９１０頁に記載の手順に従って調製した。本発明の化合物の調製に使用した４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−アミンは、Ｆｏｕｌｉｓ，Ｍ．  Ｊ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９７１年、第２８巻、１０７５〜１０７７頁に記載の手順に従って調製した。アセト酢酸２−ブロモエチルは、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
【００７５】
多種多様な置換ベンズアルデヒドが市販されている。異なって置換されている２，３−ジアルコキシベンズアルデヒド（５）が必要となる特定の実施例は、スキーム１に示すように、市販（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１）またはｏ−バニリン（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド）（４）を使用して調製することができる。すなわち、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１）を、塩基の存在下、適切な環式ハロゲン化物（たとえば臭化シクロペンチル）で選択的にアルキル化した後、１−クロロ−１，１−ジフルオロメタンを用いて次のアルキル化を実施して、式（３）の化合物を得る。式（３）の化合物を酸の存在下で脱アルキル化してヒドロキシ化合物を得、その後、塩基の存在下で適切なハロゲン化アルキル（ＲａＸ）を使用してさらにアルキル化すると、式（５）の化合物（Ｒｂが−ＣＨＦ２である場合）が得られる。ＲｂがＣＨ３である場合の式（５）の２，３−ジアルコキシベンズアルデヒドは、ｏ−バニリン（４）を、適切な塩基の存在下、式ＲａＸの適切なハロゲン化アルキルでアルキル化することにより調製できる。
【００７６】
スキーム１
【００７７】
【化７】
2012512151.tif 000019
縮合イミダゾールカルボン酸中間体（たとえば、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート）は、文献で公知の方法に従って調製することができる。有用な方法は、Ｏｔｕｋ，Ｇ．、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９４年、第２９巻、９８１〜９８３頁；Ｋｒｂａｖｃｉｃ，Ａ．ら、Ｊ．  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００年、第３７巻、９５〜１０１頁；Ｓｔａｒｒｅｔｔ，Ｊ．  Ｅ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９８９年、第３２巻、２２０４〜２２１０頁；Ｌａｎｅｒｉ，Ｓ．、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９８年、第３３巻、１６３〜１７０頁で見ることができる。
【００７８】
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および「ｍ」が上で規定したとおりである一般式（Ｉ）の化合物を合成する手法を、スキーム２に記載する。式（６）のヘテロアリールアミンを、エタノールなどの適切な溶媒中でアセト酢酸２−ハロアルキル（７）（Ｌはハロゲンであり、ＲはＨまたはアルキルである）と反応させることにより、式（８）の縮合二環式エステルに変換する。式（８）の化合物のラジカルハロゲン化を、適切な溶媒（たとえば、四塩化炭素、ジクロロエタン）中にて、適切なフリーラジカル開始剤（たとえば、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ））の存在下、適切なハロゲン化剤［たとえば、Ｎ−ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）］を用いて実施すると、対応する式（９）の二環式ハロメチルエステル（Ｌはハロゲンである）が得られる。次いで式（９）のエステルハロゲン化物を、適切な溶媒（たとえば、アセトニトリル、トルエン）中にてトリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）と反応させることにより、対応するハロゲン化トリフェニルホスホニウム（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｏｎｉｕｍ）（１０）に変換する。次いで、この一般式（１０）のハロゲン化トリフェニルホスホニウムを、適切な溶媒（たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド）中にて、適切な塩基（たとえば、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、ウィッティヒ反応によって、適切に置換された式（１１）のアルデヒドと反応させることにより、式（１２）の（Ｅ）−スチリルエステルに変換する。一般式（１２）の（Ｅ）−スチリルエステルの加水分解を、適切な溶媒または溶媒混合物（たとえば、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、水）中で、適切な塩基（たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム）を使用して実施すると、対応する一般式（１３）のカルボン酸が得られる。式（１３）のカルボン酸と式ＨＮＲ３Ｒ４のアミン（１４）とを、適切な溶媒または溶媒混合物（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン）中で、適切なカップリング剤［たとえば、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）］を使用してカップリングさせると、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。あるいは、（カルボン酸（１３）を塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させて調製した）酸塩化物を、適切な溶媒（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン）中にて、適切な塩基（たとえば、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、一般式ＨＮＲ３Ｒ４のアミン（１４）と反応させても、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００７９】
スキーム２
【００８０】
【化８】
2012512151.tif 000020
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３およびＲ４が上で規定したとおりである一般式（Ｉａ）の化合物を合成する別の手法を、スキーム３に記載する。一般式（１０）のハロゲン化トリフェニルホスホニウムを、適切な溶媒（たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド）中にて、適切な塩基（たとえば、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、ウィッティヒ反応によって、適切に置換された式（５）のアルデヒドと反応させることにより、式（１５）の（Ｅ）−スチリルエステルに変換する。一般式（１５）の（Ｅ）−スチリルエステルの加水分解を、適切な溶媒または溶媒混合物（たとえば、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、水）中で、適切な塩基（たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム）を使用して実施すると、対応する一般式（１６）のカルボン酸が得られる。式（１６）の中間体を、上述のような適切なカップリング剤および塩基を使用して適切な式（１４）のアミンとカップリングさせると、式（Ｉａ）の化合物によって表される本発明の化合物が得られる。一般式（Ｉａ）の化合物は、適切なルイス酸（たとえば、三臭化ホウ素）を使用する徹底的な脱アルキル化によって、式（Ｉｂ）の２，３−ジヒドロキシ化合物に変換することもできる。
【００８１】
スキーム３
【００８２】
【化９】
2012512151.tif 000021
イミダゾール環が５員環（ＸはＮまたはＣＲ１であり、Ｙは酸素または硫黄である）に縮合している一般式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物（Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、上で規定したとおりである）を合成する手法を、スキーム４に記載する。一般式（１７）のハロゲン化トリフェニルホスホニウムを、適切な溶媒（たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド）中にて、適切な塩基（たとえば、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、ウィッティヒ反応によって、式（３）の２−（シクロペンチルオキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドと反応させることにより、式（１８）の（Ｅ）−スチリルエステルに変換する。一般式（１８）の（Ｅ）−スチリルエステルの脱シクロペンチル化を、酸性条件下（たとえば、４８％の臭化水素酸と酢酸の混合物）で実施すると、対応する一般式（１９）のモノヒドロキシ化合物が得られる。式（１９）のモノヒドロキシ化合物を、適切な極性溶媒（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド）中で、適切な塩基（たとえば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸セシウム）を使用しながら、適切なハロゲン化アルキルＲａＸでアルキル化すると、式（２０）の（Ｅ）−スチリルエステルが得られる。中間体（２０）のエステル基を塩基性条件下で加水分解すると、遊離酸（２１）が得られる。中間体（２１）を、上述のような適切なカップリング剤および塩基を使用して式（１４）の適切なアミンとカップリングさせると、式（ＩＩ）の化合物によって表される本発明の化合物が得られる。アニリンや２−アミノチアゾールなどの第一級アミンに由来する一般式（ＩＩ）のアミドは、アミドプロトンの性質が酸性であるために、対応するアルカリ金属アミドに変換することができる。すなわち、選択された式（ＩＩ）のアミドを、適切な溶媒中にて、適切な金属水酸化物、金属アルコキシド、金属水素化物（たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム）で処理して、式（ＩＩａ）の塩を得る。
【００８３】
スキーム４
【００８４】
【化１０】
2012512151.tif 000022
【００８５】
イミダゾール環が６員芳香環に縮合た結果、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環となっている式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物（Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、および「ｎ」は、上で規定したとおりである）を合成する手法を、スキーム５に示す。一般式（２２）の置換または非置換２−アミノピリジンを、式（７）のアセト酢酸２−ハロアルキル（Ｌはハロゲンであり、ＲはＨまたはアルキルである）と共に適切な溶媒（たとえば、エタノール）中に入れると、二環式エステル（２３）が得られる。エステル（２３）は、適切な溶媒中でＮＢＳなどの適切なハロゲン化剤を使用するラジカルハロゲン化条件下でアリル位を臭素化すると、ブロモメチル誘導体（２４）となる。中間体（２４）を、アセトニトリルやトルエンなどの適切な溶媒中でトリフェニルホスフィンと反応させることにより、対応するウィッティヒ塩（２５）に変換する。中間体（２５）を、適切な非プロトン性溶媒中で、塩基を媒介として、式（５）の適切なアリールアルデヒドと反応させると、トランスオレフィンエステルが得られ、これを塩基性条件下でさらに加水分解して、一般式（２６）の遊離酸を得る。中間体（２６）を、上述のような適切なカップリング剤および塩基を使用して式（１４）の適切なアミンとカップリングさせると、一般式（ＩＩＩ）によって表される本発明の化合物が得られる。あるいは、一般式（ＩＩＩ）のアミドは、一般式（１４）のアミンと、塩化チオニルまたは塩化オキサリルによって生成させた中間体（２６）の酸塩化物とを、塩基を助剤としてカップリングさせることにより調製することもできる。（Ｒ３＝Ｈである場合の）式（ＩＩＩ）のアミドは、適切な溶媒の存在下、適切な金属水酸化物、金属アルコキシド、または金属水素化物（たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム）を使用して、式（ＩＩＩａ）の対応するアルカリ金属塩に変換される。
【００８６】
スキーム５
【００８７】
【化１１】
2012512151.tif 000023
スキーム６には、式（ＩＩ）の化合物を調製する別の手法を図示する。このスキームでは、式（２０）の化合物（Ｒは、置換または非置換アルキルまたはアリールである）を、塩基の存在下で式（１４）のアミンとカップリングさせると、式（ＩＩ）の化合物（ＲｂはＣＨＦ２である）が得られる。
【００８８】
スキーム６
【００８９】
【化１２】
2012512151.tif 000024
【実施例】
【００９０】
実験
別段記述しない限り、後処理は、以下の操作、すなわち、反応混合物の有機相と水相への分配、層の分離、有機層の硫酸ナトリウムでの乾燥、濾過、および有機溶媒の蒸発を含意する。精製は、別段言及しない限り、適切な極性の酢酸エチル／石油エーテル混合物を移動相として一般に使用するシリカゲルクロマトグラフィー技術による精製を含意する。以下の略語を本文中で使用する。すなわち、ＤＭＳＯ−ｄ６：ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｊ：Ｈｚ単位の結合定数、ＲＴ：室温（２２〜２６℃）、ａｑ．：水性、ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル、ｅｑｕｉｖ．：当量。
【００９１】
中間体の調製
本発明の化合物の調製に使用する（Ｅ）−フェニルビニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールカルボン酸および（Ｅ）−フェニルビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸中間体はすべて、「一般調製方法」で示した合成スキームに従って調製した。しかし、これらの中間体は、文献に報告されている別の手法、または有機合成の分野の技術者に公知の方法によって調製してもよい。中間体合成の詳細な実験手順を以下に示す。
【００９２】
中間体１：６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸
【００９３】
【化１３】
2012512151.tif 000025
ステップ１  エチル６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート：２−アミノチアゾール（５．０ｇ、４９．９３１ｍｍｏｌ）および２−クロロ酢酸エチル（１１．５ｇ、６９．９６５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を、撹拌しながら２４時間還流させた。真空中で溶媒を蒸発させ、残渣を水（１５０ｍＬ）で摩砕した。得られる固体を濾過し、乾燥させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、３．１５ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２１１．３０（ＭＨ）＋。
【００９４】
ステップ２  エチル６−（ブロモメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート：ステップ１の中間体（２．６０ｇ、１２．３６６ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（０．０４１ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４０ｍＬ）に溶かした還流温度の撹拌した溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４０ｇ、１３．６０２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間還流させた後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。減圧下で濾液を濃縮した。溶媒を蒸発させた後に得られた残渣を、５％の酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．９５ｇの生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９１．５８（ＭＨ）＋。
【００９５】
ステップ３  ５−エチルオキシカルボニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル−メチル（トリフェニル）ホスホニウム臭化物：ステップ２の中間体（１．９０ｇ、６．５７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に懸濁させた撹拌した懸濁液に、室温でトリフェニルホスフィン（１．８９ｇ、７．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を終夜ゆっくりと加熱還流した。真空中で溶媒を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルと共に撹拌し、濾過した。固体を真空中で乾燥させて、３．９０ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，１０Ｈ），７．８１−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７１．２４（ＭＨ）＋。
【００９６】
ステップ４  エチル６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート：ステップ３の中間体（２．０ｇ、３．６２６ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ＮａＨ（０．１６０ｇ、３．９８９ｍｍｏｌ）を含有する無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。この溶液に、２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（０．８２ｇ、３．９８９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を室温で滴下し、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、未精製の固体を得、これを、５％の酢酸エチル石油エーテル溶液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．７７６ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．２６−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．５３（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９．２０（ＭＨ）＋。
【００９７】
ステップ５  ６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸：ステップ４の中間体（４９５ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした撹拌した溶液に、水（１０ｍｌ）に溶解させたＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０５ｍｇ、２．４８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を蒸発させると、０．３８１ｇの生成物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．２６−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５３（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），１３．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６９．０８（Ｍ−Ｈ）−。
【００９８】
中間体２：６−｛（Ｅ）−２−［２−（イソブトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸
【００９９】
【化１４】
2012512151.tif 000026
ステップ１  エチル６−｛（Ｅ）−２−［２−（イソブトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート：この化合物は、無水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中にて水素化ナトリウム（０．２３ｇ、５．９８４ｍｍｏｌ）の存在下、２−イソブトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１．３２８ｇ、５．９８４ｍｍｏｌ）を５−エチルオキシカルボニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル−メチル（トリフェニル）ホスホニウム臭化物（３．０ｇ、５．４４０ｍｍｏｌ）と反応させることにより、中間体１に記載のとおりに調製して、１．５０ｇの生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．４９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．１１（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９．０９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１００】
ステップ２  ６−｛（Ｅ）−２−［２−（イソブトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸：ステップ１の中間体（２００ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を、中間体１に記載のとおりに、水酸化リチウムを助剤として加水分解すると、１７０ｍｇの所望の生成物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），２．１４−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１７（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７３．０７（ＭＨ）＋。
【０１０１】
中間体３：６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸
【０１０２】
【化１５】
2012512151.tif 000027
ステップ１  エチル６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート：この化合物は、無水ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中にて水素化ナトリウム（０．２３ｇ、５．９８４ｍｍｏｌ）の存在下、２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（１．３２８ｇ、５．９８４ｍｍｏｌ）を５−エチルオキシカルボニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル−メチル（トリフェニル）ホスホニウム臭化物（３．０ｇ、５．４４０ｍｍｏｌ）と反応させることにより、中間体１に記載のとおりに調製して、１．６５０ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０５（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
ステップ２  ６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸：
ステップ１の中間体（１．５０ｇ、３．６１８ｍｍｏｌ）を、中間体１に記載のとおりに、水酸化リチウムを助剤として加水分解すると、１．２０ｇの生成物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０５（ｓ，９Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８７．１１（ＭＨ）＋。
【０１０４】
中間体４：６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸
【０１０５】
【化１６】
2012512151.tif 000028
ステップ１  エチル６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート：この化合物は、無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中にて水素化ナトリウム（２３９ｍｇ、５．９８４ｍｍｏｌ）の存在下、２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（１．３１８ｇ、５．９８４ｍｍｏｌ）を５−エチルオキシカルボニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル−メチル（トリフェニル）ホスホニウム臭化物（３．０ｇ、５．４４０ｍｍｏｌ）と反応させることにより、中間体１に記載のとおりに調製して、１．６１０ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５４−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８３−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
ステップ２  ６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸：ステップ１の中間体（１．５０ｇ、３．９０１ｍｍｏｌ）を、中間体１に記載のとおりに、水酸化リチウムを助剤として加水分解すると、１．２０ｇの所望の生成物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．５４−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．８２（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．８３−４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１３．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８４．９３（ＭＨ）＋。
【０１０７】
中間体５：  ６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸
【０１０８】
【化１７】
2012512151.tif 000029
ステップ１  エチル６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート：この化合物は、無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中にて水素化ナトリウム（５１０ｍｇ、１２．７６６ｍｍｏｌ）の存在下、２−（シクロペンチルオキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３．２６ｇ、１２．７６６ｍｍｏｌ）を５−エチルオキシカルボニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル−メチル（トリフェニル）ホスホニウム臭化物（６．４０ｇ、１１．６０５ｍｍｏｌ）と反応させることにより、中間体１、ステップ４に記載のとおりに調製して、４．２０ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８６（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．７８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１６（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
ステップ２  ６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸：ステップ１の中間体（０．４００ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を、中間体１に記載のとおりに、水酸化リチウムを助剤として加水分解すると、０．３７５ｇの所望の生成物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．８０−１．９０（ｍ，８Ｈ），４．７０−４．７８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．１６（ｍ，１Ｈ），１３．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．０６（ＭＨ）＋。
【０１１０】
中間体６：エチル６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ヒドロキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート
【０１１１】
【化１８】
2012512151.tif 000030
中間体５、ステップ１からのエチル６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート（４．１０ｇ、９．１４９ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸（２０ｍＬ）と氷酢酸（２０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に得られた残渣を、２％の酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．０ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．４０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），４．３４−４．４３（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝６９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１６（ｍ，１Ｈ），９．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８１．１５（ＭＨ）＋。
【０１１２】
中間体７Ａ：６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸
【０１１３】
【化１９】
2012512151.tif 000031
ステップ１  エチル６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート：中間体６（１．６０ｇ、４．２０９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、炭酸セシウム（２．７４ｇ、８．４１８ｍｍｏｌ）に続いて１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン（１．６０ｍＬ、１２．６２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られる懸濁液を窒素雰囲気中にて１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。減圧下で濾液を濃縮した。溶媒を蒸発させた後に得られた残渣を、１０％の酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．２０ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０７（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．４２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１６（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１．１０（ＭＨ）＋。
【０１１４】
ステップ２  ６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸：ステップ１のエステル（１．２０ｇ、２．６６５ｍｍｏｌ）を、中間体１に記載のとおりに、水酸化リチウムを助剤として加水分解すると、１．０４ｇの生成物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０７（ｓ，９Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１６（ｍ，１Ｈ），１３．４８（ｂｒ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１．１２（ＭＨ）＋。
【０１１５】
中間体７Ｂ：４−ニトロフェニル−６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート
【０１１６】
【化２０】
2012512151.tif 000032
表題化合物は、中間体７Ａから調製した。中間体７Ａ（１．０ｇｍ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．６８ｇｍ、３．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、６０〜６５℃で４−ニトロフェノール（０．３９５ｇｍ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。加熱を１時間続け、次いで減圧下で溶媒を除去した。そうして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、０．９０ｇｍの４−ニトロフェニル−６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレートを淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０７７（ｓ，９Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．４２０（ｍ，３Ｈ），７．５４３−７．５９０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．７７８５（ｍ，３Ｈ），７．９８０−８．０３６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２５−８．２３９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７４−８．４０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４４．１６（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８：  ６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−メチルブトキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸
【０１１７】
【化２１】
2012512151.tif 000033
ステップ１  エチル６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−メチルブトキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート：無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中にて、炭酸カリウム（１５９ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）の存在下、中間体６（４００ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−３−メチルブタン（１５９ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）で、中間体７Ａに記載のとおりにアルキル化すると、４７５ｍｇの化合物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
ステップ２  ６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−メチルブトキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸：ステップ１の中間体（４５０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を、中間体１に記載のとおりに、水酸化リチウムを助剤として加水分解すると、４２５ｍｇの所望の生成物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．６６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１３．４８（ｂｒ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２３．１４（ＭＨ）＋。
【０１１９】
中間体９：６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（ペンチルオキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸
【０１２０】
【化２２】
2012512151.tif 000034
ステップ１  エチル６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（ペンチルオキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート：無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中にて、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）の存在下、中間体６（４００ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）を、１−ブロモペンタン（１５７ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）で、中間体７Ａに記載のとおりにアルキル化すると、４７５ｍｇの化合物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．４４−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
ステップ２  ６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（ペンチルオキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸：ステップ１の中間体（４６０ｍｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）を、中間体１に記載のとおりに、水酸化リチウムを助剤として加水分解すると、４５０ｍｇの所望の生成物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．８４−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４０−  １．５０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１３．４８（ｂｒ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２３．１５（ＭＨ）＋。
【０１２２】
中間体１０：６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロブチルメトキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸
【０１２３】
【化２３】
2012512151.tif 000035
ステップ１  エチル６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロブチルメトキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート：無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中にて、炭酸カリウム（１９９ｍｇ、１．４４６ｍｍｏｌ）の存在下、中間体６（５００ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）を、（ブロモメチル）シクロブタン（１７８ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）で、中間体７Ａに記載のとおりにアルキル化すると、５２０ｍｇの生成物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
ステップ２  ６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロブチルメトキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸：ステップ１の中間体（５５０ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）を、中間体１に記載のとおりに、水酸化リチウムを助剤として加水分解すると、５２５ｍｇの所望の生成物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．８４−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１３．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．０４（ＭＨ）＋。
【０１２５】
中間体１１：２−［（Ｅ）−２−（２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）ビニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【０１２６】
【化２４】
2012512151.tif 000036
ステップ１  エチル２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート：２−アミノピリジン（１５．０ｇ、１５９．００ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１５０ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、ＮａＨＣＯ３（１４．７２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）に続いて２−クロロアセト酢酸エチル（３９．３４ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１６時間還流させた後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水（２００ｍＬ）に溶かし、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、２０ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２０５．１３（ＭＨ）＋。
【０１２７】
ステップ２  エチル２−（ブロモメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート：ステップ１の中間体（７．２０ｇ、３５．２６６ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（２００ｍＬ）中にて、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１１５ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．９０ｇ、３８．７９３ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１に記載のとおりに臭素化すると、３．０ｇの生成物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８３．１１（ＭＨ）＋。
【０１２８】
ステップ３  ３−エチルオキシカルボニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−メチル（トリフェニル）ホスホニウム臭化物：アセトニトリル（７５ｍＬ）中にて、ステップ２の中間体（２．００ｇ、７．０６３ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（２．０３ｇ、７．７７０ｍｍｏｌ）で、中間体１に記載のとおりに処理すると、４．０ｇの生成物がオフホワイトの固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６８（ｍ，６Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，９Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６．２７（ＭＨ）＋。
【０１２９】
ステップ４  エチル２−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート：この化合物は、無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中にて、ＮａＨ（１０４ｍｇ、２．６２１ｍｍｏｌ）の存在下、ステップ３の中間体（１．３０ｇ、２．３８３ｍｍｏｌ）を２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（０．５８２ｇ、２．６２２ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、０．７１２ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．１３（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０９．２８（ＭＨ）＋。
【０１３０】
ステップ５  ２−［（Ｅ）−２−（２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）ビニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸：ステップ４のエステル（７００ｍｇ、１．７１３ｍｍｏｌ）を、中間体１に記載のとおりに、水酸化リチウムを助剤として加水分解すると、５００ｍｇの生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．１２（ｓ，９Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７９．２０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１３１】
中間体１２：エチル２−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ヒドロキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０１３２】
【化２５】
2012512151.tif 000037
ステップ１  エチル２−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート：無水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中にて、ＮａＨ（０．５６１ｇ、２３．３７５ｍｍｏｌ）の存在下、２−（シクロペンチルオキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３．５９５ｇ、１４．０４０ｍｍｏｌ）を５−エチルオキシカルボニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−メチル（トリフェニル）ホスホニウム臭化物（７．０ｇ、１２．７６３ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、４．３２５ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，４Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．２８（Ｍ）＋。
【０１３３】
ステップ２  エチル２−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ヒドロキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート：ステップ１の中間体（４．３ｇ、９．６７４ｍｍｏｌ）を、４８％臭化水素酸（２０ｍＬ）を含有する氷酢酸（２０ｍＬ）で、中間体６に記載のとおりに処理すると、３．１ｇの生成物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７５．１６（ＭＨ）＋。
【０１３４】
中間体１３：２−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【０１３５】
【化２６】
2012512151.tif 000038
ステップ１  エチル２−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート：無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中にて、炭酸セシウム（３．１３５ｇ、９．６２２ｍｍｏｌ）の存在下、中間体１２（１．８ｇ、４．８１１ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン（１．８３ｍｌ、１４．４３４ｍｍｏｌ）で、中間体７Ａ、ステップ１に記載のとおりにアルキル化すると、１．５６ｇの生成物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０９（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５．２１（ＭＨ）＋。
【０１３６】
ステップ２  ２−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸：ステップ１の中間体（１．５ｇ、３．３７６ｍｍｏｌ）を、中間体１に記載のとおりに、水酸化リチウムを助剤として加水分解すると、１．４５ｇの所望の生成物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０８（ｓ，９Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１３．４８（ｂｒ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５．１０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１３７】
中間体１４：２−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−メチルブトキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【０１３８】
【化２７】
2012512151.tif 000039
ステップ１  エチル２−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−メチルブトキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート：無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中にて、炭酸カリウム（１６３ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）の存在下、中間体１２（４００ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−３−メチルブタン（１９３．８ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）で、中間体７Ａ、ステップ１に記載のとおりにアルキル化すると、４８０ｍｇの化合物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ），１．４０−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．４８（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５．２５（Ｍ）＋。
【０１３９】
ステップ２  ２−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−メチルブトキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸：ステップ１の中間体（４５０ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）を、中間体１に記載のとおりに、水酸化リチウム（１７３ｍｇ、４．０５４ｍｍｏｌ）を助剤として加水分解すると、４００ｍｇの所望の生成物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０１（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．０２（ｍ，２Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１３．４７（ｂｒ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７．２２（ＭＨ）＋．
実施例
アミド誘導体を調製する一般手順
方法Ａ
ステップ１：（Ｅ）−フェニルビニルカルボン酸中間体（１．０当量）を無水ジクロロメタン（５体積）に溶かした、十分に撹拌し冷却した（０℃）懸濁液に、触媒量の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた後、塩化オキサリル（２．０当量）を加えた。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物を徐々に室温に温め、さらに１時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルおよびジクロロメタンを減圧下で蒸発させ、得られた未精製の酸塩化物を次のステップにそのまま使用した。
【０１４０】
ステップ２：酸塩化物（１．０当量）を無水ジクロロメタン（５体積）に溶かした、撹拌し冷却した（０℃）溶液に、適切なアミン誘導体（１．０当量）を加えた後、トリエチルアミン（２．２当量）を加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。過剰の溶媒を蒸発させ、得られた未精製物を、アセトンのクロロホルム溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色からオフホワイトの固体として得た。
【０１４１】
方法Ｂ
カルボン酸誘導体（１．０当量）をジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの４：１混合物（５体積）またはテトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１：１混合物（５体積）に溶かした撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ（２．０当量）およびＤＭＡＰ（１．５当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。適切なアミン（１．０当量）を加え、混合物をもう１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０１４２】
（実施例１）
６−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）ビニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１４３】
【化２８】
2012512151.tif 000040
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＤＣＭとＤＭＦの混合物（４：１、５ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（９８ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４７ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の存在下、中間体１（９５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、６８ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．２３−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．４７（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．１５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３０．３７（ＭＨ）＋。
【０１４４】
（実施例２）
６−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）ビニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１４５】
【化２９】
2012512151.tif 000041
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＤＣＭとＤＭＦの混合物（４：１、５ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（２０６ｍｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９９ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）の存在下、中間体１（２００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、７２ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．２４−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．４９（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．１８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１２．９４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２１．３４（ＭＨ）＋。
【０１４６】
（実施例３）
１−（｛６−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）ビニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０１４７】
【化３０】
2012512151.tif 000042
表題化合物は、一般手順（方法Ａ）に従い、ジクロロメタン（５ｍＬ）中にて、トリエチルアミン（６８ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）の存在下、中間体１（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３９μＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、７９ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．２１−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．４７（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．００（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．８５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．４５（ＭＨ）＋。
【０１４８】
（実施例４）
６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］エテニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノン
【０１４９】
【化３１】
2012512151.tif 000043
表題化合物は、一般手順（方法Ａ）に従い、ジクロロメタン（５ｍＬ）中にて、トリエチルアミン（３４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の存在下、中間体１（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジンとカップリングさせることにより調製して、４６ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ０．２５−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．５８（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，６Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５８４．３５（ＭＨ）＋。
【０１５０】
（実施例５）
６−｛４−［（６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］エテニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル
【０１５１】
【化３２】
2012512151.tif 000044
表題化合物は、一般手順（方法Ａ）に従い、ジクロロメタン（５ｍＬ）中にて、トリエチルアミン（３４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の存在下、中間体１（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を６−ピペラジン−１−イルニコチノニトリル（３３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、６８ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．２５−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．５２（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．１７（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，８Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．８２（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．４０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４１．３３（ＭＨ）＋。
【０１５２】
（実施例６）
６−｛（Ｅ）−２−［２−（イソブトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１５３】
【化３３】
2012512151.tif 000045
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＤＣＭとＤＭＦの混合物（４：１、５ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（１５４ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）の存在下、中間体２（１５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（７９ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、１０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．９８−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．０７（ｍ，２Ｈ），１３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２３．１２（ＭＨ）＋。
【０１５４】
（実施例７）
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１５５】
【化３４】
2012512151.tif 000046
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＤＣＭとＤＭＦの混合物（４：１、５ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（１９８ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９５ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）の存在下、中間体３（２００ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１０５ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、１１４ｍｇの生成物を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０１（ｓ，９Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．９８−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．０９（ｍ，２Ｈ），１２．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３５．２０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５６】
（実施例８）
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１５７】
【化３５】
2012512151.tif 000047
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＤＣＭとＤＭＦの混合物（４：１、１０ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（１４８ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の存在下、中間体３（１５０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−アミン（７２ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、７０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０６（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２５．４３（ＭＨ）＋。
【０１５８】
（実施例９）
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
【０１５９】
【化３６】
2012512151.tif 000048
実施例８（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、室温でナトリウムエトキシド（４．２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いでもう１時間還流させた。真空下で溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンで摩砕した。得られた固体を濾過によって回収して、１９ｍｇの生成物を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０７（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２３．４０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６０】
（実施例１０）
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１６１】
【化３７】
2012512151.tif 000049
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＤＣＭとＤＭＦの混合物（４：１、１０ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（２４７ｍｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３６．３３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の存在下、中間体３（２５０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を４−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（８２ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、１１０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０６（ｓ，９Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１２．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８３．３３（ＭＨ）＋。
【０１６２】
（実施例１１）
Ｎ−エチル−６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１６３】
【化３８】
2012512151.tif 000050
実施例７（８０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）に続いてヨードエタン（０．０１８ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られる懸濁液を窒素雰囲気中にて８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。減圧下で濾液を濃縮した。溶媒を蒸発させた後に得られた残渣を、２％の酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．１１（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６５．３５（ＭＨ）＋。
【０１６４】
（実施例１２）
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１６５】
【化３９】
2012512151.tif 000051
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＤＣＭとＤＭＦの混合物（４：１、１０ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（１４８ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の存在下、中間体３（１５０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（７８ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、８０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．０２（ｓ，９Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３８．２７（ＭＨ）＋。
【０１６６】
（実施例１３）
６−｛［（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１６７】
【化４０】
2012512151.tif 000052
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＤＣＭとＤＭＦの混合物（４：１、１０ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（１４８ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の存在下、中間体３（１５０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−アミン（７０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、１５ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０４（ｓ，９Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），１１．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２１．１２（ＭＨ）＋。
【０１６８】
（実施例１４）
６−［（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）ビニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルメタノン
【０１６９】
【化４１】
2012512151.tif 000053
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＤＣＭとＤＭＦの混合物（４：１、１０ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（９９ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５８ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）の存在下、中間体３（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（６５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、８５ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０４（ｓ，９Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６１．３８（ＭＨ）＋。
【０１７０】
（実施例１５）
Ｎ−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１７１】
【化４２】
2012512151.tif 000054
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＤＣＭとＤＭＦの混合物（４：１、５ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（１２８ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６１ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の存在下、中間体３（１３０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（８１ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、２７ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０２（ｓ，９Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，２Ｈ），１２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５７０．１７（ＭＨ）＋。
【０１７２】
（実施例１６）
６−［（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ビニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１７３】
【化４３】
2012512151.tif 000055
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＤＣＭとＤＭＦの混合物（４：１、５ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（２００ｍｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５９ｍｇ、１．３００ｍｍｏｌ）の存在下、中間体４（２００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１０５ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、８６ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．５２−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．７９（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．１０（ｍ，２Ｈ），１２．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３５．１１（ＭＨ）＋。
【０１７４】
（実施例１７）
６−｛（Ｅ）−２−［２−シクロペンチルオキシ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１７５】
【化４４】
2012512151.tif 000056
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、６ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（３３３ｍｇ、１．７３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９８ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）の存在下、中間体５（３６５ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１５７ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、３４ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．７５−１．８５（ｍ，８Ｈ），４．７０−４．７８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．１２（ｍ，２Ｈ），１３．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５７１．０７（ＭＨ）＋。
【０１７６】
（実施例１８）
６−｛（Ｅ）−２−［３−ジフルオロメトキシ−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１７７】
【化４５】
2012512151.tif 000057
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、６ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（２４５ｍｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７２ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の存在下、中間体７Ａ（２７０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１１６ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、１２７ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０２（ｓ，９Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．１０（ｍ，２Ｈ），１３．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５７３．２６（ＭＨ）＋。
【０１７８】
あるいは、表題化合物は、中間体７Ｂ（１．０ｇｍ、１．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．０ｍＬ）中で４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（０．３４ｇｍ、０．２０２ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製することもでき、６０％のＮａＨ鉱油分散液（０．１６５ｇｍ、４．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。反応混合物を水中でクエンチし、酢酸で酸性化し、濾過して固体生成物を得、これを、トルエンを用いた結晶化によってさらに精製して、０．７０ｇｍの生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  １．０３（ｓ，９Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１０（ｍ，２Ｈ），１３．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５７３．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
（実施例１９）
６−［（Ｅ）−２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ビニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１８０】
【化４６】
2012512151.tif 000058
実施例１８（３００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした、十分に撹拌し冷却した（−７５℃）懸濁液に、ＢＢｒ３の無水ジクロロメタン溶液（３９４ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで混合物を２時間かけて徐々に室温に温めた。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を蒸発させて、９０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ６．６６−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．０８（ＭＨ）＋。
【０１８１】
（実施例２０）
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１８２】
【化４７】
2012512151.tif 000059
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、４ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の存在下、中間体７Ａ（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を４−（イソプロピル）−１，３−チアゾール−２−アミン（４１ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、６０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．７０（ｍ，１Ｈ），１２．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４７．２６（ＭＨ）＋。
【０１８３】
（実施例２１）
６−［（Ｅ）−２−（３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−フェニル）ビニル］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１８４】
【化４８】
2012512151.tif 000060
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、４ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の存在下、中間体７Ａ（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（４０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、３０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０５（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），６．６０−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．７５−８．８１（ｍ，１Ｈ），１２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６１．２４（ＭＨ）＋。
【０１８５】
（実施例２２）
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−シクロブチル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１８６】
【化４９】
2012512151.tif 000061
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、４ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の存在下、中間体７Ａ（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を４−（シクロブチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（４０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、５０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０７（ｓ，９Ｈ），１．８４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．６２−８．６８（ｍ，１Ｈ），１２．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５５９．２２（ＭＨ）＋。
【０１８７】
（実施例２３）
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−シクロ−プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１８８】
【化５０】
2012512151.tif 000062
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、４ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の存在下、中間体７Ａ（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を４−（シクロプロピル）−１，３−チアゾール−２−アミン（３６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、４０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．８０−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．１３−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），６．６０−６．６６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．６０（ｍ，１Ｈ），１２．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４５．１８（ＭＨ）＋。
【０１８９】
（実施例２４）
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１９０】
【化５１】
2012512151.tif 000063
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、４ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（７２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の存在下、中間体７Ａ（８０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）アニリン（３３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、２５ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０２（ｓ，９Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６６．２８（ＭＨ）＋。
【０１９１】
（実施例２５）
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１９２】
【化５２】
2012512151.tif 000064
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、４ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の存在下、中間体７Ａ（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（４５．５８ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、７５ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０６（ｓ，９Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．８２−８．８８（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５８０．２９（ＭＨ）＋。
【０１９３】
（実施例２６）
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１９４】
【化５３】
2012512151.tif 000065
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、４ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（７２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の存在下、中間体７Ａ（８０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を６−アミノニコチノニトリル（２７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、２５ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０３（ｓ，９Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．８３−８．９０（ｍ，１Ｈ），１１．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２４．２５（ＭＨ）＋。
【０１９５】
（実施例２７）
Ｎ−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１９６】
【化５４】
2012512151.tif 000066
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、６ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の存在下、中間体７Ａ（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５１ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、２５ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０７（ｓ，９Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６０１．３０（ＭＨ）＋。
【０１９７】
（実施例２８）
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０１９８】
【化５５】
2012512151.tif 000067
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、４ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（９１ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の存在下、中間体７Ａ（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミン（３７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、２０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０７（ｓ，９Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．４６−８．５３（ｍ，１Ｈ），１３．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４５．５３（ＭＨ）＋。
【０１９９】
（実施例２９）
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０２００】
【化５６】
2012512151.tif 000068
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、４ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の存在下、中間体７Ａ（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（４４ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、１５ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０７（ｓ，９Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．４７−８．５３（ｍ，１Ｈ），１３．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５７３．４６（ＭＨ）＋。
【０２０１】
（実施例３０）
Ｎ−（２−シアノエチル）−６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０２０２】
【化５７】
2012512151.tif 000069
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、４ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（７２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の存在下、中間体７Ａ（８０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を３−アミノプロパンニトリル（１４．５６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、６０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０８（ｓ，９Ｈ），２．８２−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．００−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５．２８（ＭＨ）＋。
【０２０３】
（実施例３１）
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０２０４】
【化５８】
2012512151.tif 000070
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、４ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（７２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４３ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の存在下、中間体７Ａ（８０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（２８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、６０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０７（ｓ，９Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４．２２（ＭＨ）＋。
【０２０５】
（実施例３２）
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−メチルブトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０２０６】
【化５９】
2012512151.tif 000071
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、６ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（２７２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）の存在下、中間体８（３００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１２８ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、３５ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．１２（ｍ，２Ｈ），１３．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５７３．２３（ＭＨ）＋。
【０２０７】
（実施例３３）
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ペンチルオキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０２０８】
【化６０】
2012512151.tif 000072
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、６ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（２７２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）の存在下、中間体９（３００ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１２８ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、２５ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．１２（ｍ，２Ｈ），１３．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５７３．２５（ＭＨ）＋。
【０２０９】
（実施例３４）
６−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ペンチルオキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０２１０】
【化６１】
2012512151.tif 000073
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、４ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の存在下、中間体９（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−アミン（３６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、３３ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．７８−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．９５（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．６６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．５０−８．６０（ｍ，１Ｈ），１２．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４５．１７（ＭＨ）＋。
【０２１１】
（実施例３５）
６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロブチルメトキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０２１２】
【化６２】
2012512151.tif 000074
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、４ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（１８２ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５３ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の存在下、中間体１０（２００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−アミン（７３ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、１２０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ０．８０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．３０（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４３．３１（ＭＨ）＋。
【０２１３】
（実施例３６）
６−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロブチルメトキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
【０２１４】
【化６３】
2012512151.tif 000075
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、６ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（２７３ｍｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の存在下、中間体１０（３００ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１２８ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、２７ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．８０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．１０（ｍ，２Ｈ），１３．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５７１．１８（ＭＨ）＋。
【０２１５】
（実施例３７）
２−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２１６】
【化６４】
2012512151.tif 000076
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＤＣＭとＤＭＦの混合物（４：１、１０ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（１５０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７２ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）の存在下、中間体１１（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（７７ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、４０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．００（ｓ，９Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１３．１１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３１．１９（ＭＨ）＋。
【０２１７】
（実施例３８）
２−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２１８】
【化６５】
2012512151.tif 000077
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＤＣＭとＤＭＦの混合物（４：１、５ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（１３７ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６６ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の存在下、中間体１３（１５０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（７０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、３０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．０６（ｓ，９Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８５−８．９３（ｍ，１Ｈ），１３．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６７．２２（ＭＨ）＋。
【０２１９】
（実施例３９）
２−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−（４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２２０】
【化６６】
2012512151.tif 000078
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、４ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（９１ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の存在下、中間体１３（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−アミン（３７ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、３５ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ０．７９−０．８５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１３．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３９．４５（ＭＨ）＋。
【０２２１】
（実施例４０）
Ｎ−（４−シクロブチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）フェニル］ビニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２２２】
【化６７】
2012512151.tif 000079
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１、４ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（９１ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の存在下、中間体１３（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を４−シクロブチル−１，３−チアゾール−２−アミン（４１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、４０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０６（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ），９．６８−９．７５（ｍ，１Ｈ），１２．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５５３．３８（ＭＨ）＋。
【０２２３】
（実施例４１）
２−｛（Ｅ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−メチルブトキシ）フェニル］ビニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２２４】
【化６８】
2012512151.tif 000080
表題化合物は、一般手順（方法Ｂ）に従い、ＤＣＭとＤＭＦの混合物（１：１、４ｍＬ）中にて、ＥＤＣＩ塩酸塩（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の存在下、中間体１４（２００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（９７ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより調製して、２５ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０１（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．８６−８．９２（ｍ，１Ｈ），１３．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６７．２４（ＭＨ）＋。
【０２２５】
薬理活性
本発明の範囲内の実例となる特定の化合物のＴＲＰＶ３活性について、（ａ）Ｔｏｔｈ，Ａ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００３年、第７３巻、４８７〜４９８頁；（ｂ）ＭｃＮａｍａｒａ  Ｃ，Ｒ．ら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．、２００７年、第１０４巻、１３５２５〜１３５３０頁に記載の手順の変法に従ってスクリーニングする。化合物のスクリーニングは、当業者に公知の他の方法および手順によって実施することもできる。
【０２２６】
４５カルシウム取込みアッセイを使用したＴＲＰＶ３アンタゴニストのスクリーニング
ＴＲＰＶ３受容体活性化の阻害を、２−アミノエトキシジフェニルボラート（２−ＡＰＢ）によって誘導される細胞の放射性カルシウム取込みの阻害として追跡した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させて２０ｍＭのストック溶液を調製し、次いで、１．８ｍＭのＣａＣｌ２を含有するＤＭＥＭ／Ｆ−１２の単純培地を使用して希釈し、所望の濃度を得た。反応液中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）とした。ヒトＴＲＰＶ３を発現するＣＨＯ細胞を、１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン−ストレプトマイシン溶液、４００μｇ／ｍｌのＧ−４１８を含有するＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地において増殖させた。実験日にウェルあたり約５０，０００細胞となるように、アッセイの２４時間前に細胞を９６ウェルプレートに播種した。細胞を試験化合物で１０分間かけて処理した後、最終濃度を５００μＭとした２−ＡＰＢおよび５μＣｉ／ｍｌの４５Ｃａ＋２を４分間加えた。１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．１％のデオキシコール酸塩、および０．１％のＳＤＳを含有する緩衝液を使用して、細胞を洗浄し、溶解させた。溶解産物中の放射能を、液体シンチラントを加えた後Ｐａｃｋａｒｄｔ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔで測定した。濃度反応曲線は、試験アゴニストなしで得られた最大反応の％としてプロットした。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して、濃度反応曲線から非線形回帰分析によって算出した。
【０２２７】
調製した化合物を、上記アッセイ手順を使用して試験し、得られた結果を表１に示す。濃度１．０μＭおよび１０．０μＭでの阻害パーセントと共に、選択した実施例のＩＣ５０（ｎＭ）の詳細を表に示す。化合物のＩＣ５０（ｎＭ）値を表１に記載するが、「Ａ」は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を指し、「Ｂ」は、１００．０１〜２５０．０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を指し、「Ｃ」は、２５０．０１〜１０００．０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を指す。
【０２２８】
【表１−１】
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【０２２９】
【表１−２】
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本明細書では本発明について特定の実施形態に即して述べてきたが、それら実施形態は、本発明の原理および応用を例示するものにすぎないことを理解されたい。したがって、例示的な実施形態に数多くの変更を加えてもよいこと、ならびに上述のような本発明の真意および範囲から逸脱することなく、他の取り合わせを考案してもよいことを理解されたい。
【０２３０】
本出願で引用したすべての刊行物、特許、および特許出願は、個々の各刊行物、特許、または特許出願が参照により本明細書に援用されることを具体的かつ個別に指摘したかの如く、参照により本明細書に援用される。