【手続補正書】
【提出日】平成25年5月2日(2013.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012526769.tif 000001
〔式中：
Ｒ１はＣ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ２およびＲ４は互いに独立して水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−７アルコキシであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり；ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、場合によりＣ１−７アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６は水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ１−７アルキル−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ１−７アルキル−ＮＲ８−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２ＮＲ８−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−ＣＨ２ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキルであり；ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、場合によりＣ６−１０アリール、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１−７アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキルであり；
ｎは１または２であり；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０環原子を含む単環または二環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜１０環原子を含む単環または２環の飽和または一部飽和であるが、非芳香族である基であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ２およびＲ６がＨであり；
Ｒ５が水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、該アルキルおよびシクロアルキルは、場合によりＣ１−７アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ５が：
【化２】
2012526769.tif 000002
から成る群から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ２およびＲ５がＨであり；
Ｒ４が水素またはハロゲンであり；
Ｒ６がＨ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、該アルキルおよびシクロアルキルは、場合によりＣ６−１０アリール、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６が：
【化３】
2012526769.tif 000003
から成る群から選択される、請求項１または４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４がＨであり；
Ｒ６がヒドロキシで置換されたＣ１−７アルキルである、
請求項１、４または５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
治療有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
治療有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーおよびＣＥＴＰ阻害剤から選択される１種以上の治療活性剤を含む、組合せ、特に医薬組合せ。
【請求項９】
処置を必要とする対象におけるアルドステロンシンターゼ活性を阻害するための医薬であって、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
【請求項１０】
対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介する障害または疾患を処置するための医薬であって、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
【請求項１１】
障害または疾患が低カリウム血症、高血圧、コン疾患、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚および冠動脈の類線維素壊死から選択される、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は、−ＯＨを有する基を含む。
用語“ハロゲン”は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。用語“過ハロゲン化”は、一般に、全水素がハロゲン原子で置換されている基を意味する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
本発明の化合物のいくつかの構造は、不斉炭素原子を含むことは注意すべきである。特にことわらない限り、従って、かかる不斉に由来する異性体(例えば、全鏡像体およびジアステレオマー)が本発明の範囲内に包含されると解釈すべきである。かかる異性体は、古典的分離技術によりおよび立体化学制御合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本明細書に記載する他の化合物、ならびに他の構造および基は、またその全ての互変異性体を含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
最終生成物または中間体の得られるラセミ体のいずれも、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たジアステレオマー塩を分離し、該光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることによる、既知方法によって光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶による、本発明の化合物とその光学アンチポードへの分割に、このように用い得る。ラセミ生成物もまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割できる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
ここで使用する用語任意の疾患または障害の“処置”または“処置する”は、一つの態様において、疾患または障害の改善を意味する(すなわち、疾患または少なくともその臨床症状の１個の遅延または阻止または発症の低減)。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が認識し得ないものを含む少なくとも１個の身体パラメータの低減または改善を意味する。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、身体的(例えば、認識される症状の安定化)、生理学的(例えば身体的パラメータの安定化)または両方での疾患または障害の調節を意味する。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発症もしくは亢進もしくは進行の遅延を意味する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
本発明の文脈(特に特許請求の範囲の文脈)で使用する単数表現および類似用語は、ここで、特にことわらない限りまたは文脈から明らかに異ならない限り、単数および複数の両方を包含する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
スキーム４は中間体Ｊ、Ｋ、ＬまたはＭの合成またはＲ５が−ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒａ(Ｒａは、式Ｉで定義したアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである)であるかまたはＲ５が−ＣＨ２−ＮＨＲｄ(Ｒｄは、式Ｉで定義したＲ８またはＲ９である)であるかまたはＲ５が−ＣＨ(Ｒｂ)ＯＨ(式中、Ｒｂはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである)であるかまたはＲ５が−ＣＨ(Ｒｂ)ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒａ(ＲａおよびＲｂは先に定義した通りである)であり、Ｒが式Ｉに従うハロ(例えばブロモ)であるかまたはベンズオキサゾロンである、式Ｉの化合物の合成を記載する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
本発明の化合物を、少なくとも１種の他の治療剤と同時にまたはその前にまたは後に投与してよい。本発明の化合物を、同一または異なる投与経路で別々に、または一緒に同じ医薬組成物で投与してよい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
一つの態様において、本発明は、式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の他の治療剤を、治療において同時に、別々にまたは連続して使用するための組合せ製剤として含む、製品を提供する。一つの態様において、治療は、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置である。組合せ製剤として提供される製品は、式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を一緒に同じ医薬組成物で含む組成物または式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を別々の形態で含む組成物、例えば、キットの形態を含む。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するためにまたは別々の組成物を互いにタイトレーションするために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、式Ｉ−IIIのいずれかの化合物を、他の治療剤と投与するために製造するものを提供する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤であって、ここで、他の治療剤を式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と投与するために製造するものを提供する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を他の治療剤と投与するものである、化合物を提供する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤であって、ここで、他の治療剤を式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と投与するものである、治療剤を提供する。