(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A)カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマー０．２重量％以上と、(B)不飽和型のヒアルロン酸二糖及び／又はその塩と、(D)平均分子量が１２０万〜２２０万のヒアルロン酸及び／又はその塩と、を含有する、外用組成物（但し、カチオン化ヒアルロン酸及び／又はその塩を含む場合を除く）。
【請求項２】
さらに、(C)グリセリン及び／又はポリグリセリンを含有する、請求項１記載の外用組成物。
【請求項３】
前記(C)グリセリン及び／又はポリグリセリンの含有量が３重量％以上である、請求項２記載の外用組成物。
【請求項４】
化粧料である、請求項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項５】
(A)カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマー０．２重量％以上と、(B)不飽和型のヒアルロン酸二糖及び／又はその塩と、を含有する外用組成物（但し、カチオン化ヒアルロン酸及び／又はその塩を含む場合を除く）において、前記(A)成分及び前記(B)成分と共に(D)平均分子量が１２０万〜２２０万のヒアルロン酸及び／又はその塩を配合する、外用組成物においてヒアルロン酸及び／又はその塩の溶解性を向上させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、０．２重量％以上のカルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーを含有する外用組成物に関する。より具体的には、本発明は、０．２重量％以上のカルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーを含んでいながら、塗布時の伸び及び肌馴染みが良く、塗布後には、つっぱり感を覚えにくく、被膜感と保湿感に優れる外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、外用組成物の被膜感（塗布感）等を向上させる目的のために、カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーを含有させることが知られている。しかし、カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーを多く配合すると、塗布時に伸び及び肌馴染みが劣り、また、塗布後には、つっぱり感が現れ、保湿感が損なわれるという問題があった。
【０００３】
従来、このようなカルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーの欠点を改善する処方について検討されている。例えば、カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーの塗布後に見られるつっぱり感を解消する組成物として、カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーと、エタノール及び／又はイソプロパノールと、水不溶性粉体と、室温で固形の油とを特定量含有する手指消毒剤組成物が知られている（特許文献１参照）。
【０００４】
しかし、特許文献１が開示する手指消毒剤組成物では、つっぱり感と同時に被膜感も抑制されることから塗布感が劣り、肌馴染みや保湿感の点でも満足のいくものではなかった。また、特許文献１が開示する手指消毒剤組成物では、非常に多くのエタノール及び／又はイソプロパノールを含んでいることから用途が限られるなどの問題もあった。
【０００５】
このように、従来の技術では、高含有量のカルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーを含む外用組成物において、塗布時の伸び、肌馴染み、塗布後のつっぱり感のない被膜感（やわらかい印象の被膜感）、及び保湿感の全てを満足させる処方が開発できていないのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１２−１４４４８１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、高含有量のカルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーを含む外用組成物において、塗布時の伸び及び肌馴染みが良好であり、また、塗布後には、つっぱり感のない被膜感を実現し、かつ保湿感に優れる外用組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、０．２重量％以上のカルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーと共に、ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩を配合することによって、カルボキシビニルポリマーを多く配合していながらも、塗布時の伸び及び肌馴染みに優れ、また、塗布後には、つっぱり感を覚えにくく、被膜感及び保湿感に優れる外用組成物が得られることを見出した。
【０００９】
更に、本発明者は、前記外用組成物を構成するカルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマー、ならびにヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩と共に、ヒアルロン酸及び／又はその塩を配合すると、ヒアルロン酸及び／又はその塩の水に対する溶解性が向上し、短時間でヒアルロン酸及び／又はその塩の水への溶解が可能になるとともに、塗布時の伸び、塗布後のつっぱり感のなさ、被膜感及び保湿感をさらに向上させることができることを見出した。
【００１０】
本発明は、これらの知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．(A)カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマー０．２重量％以上と、(B)ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩とを含有する、外用組成物。
項２．さらに、(C)グリセリン及び／又はポリグリセリンを含有する、項１記載の外用組成物。
項３．前記(C)グリセリン及び／又はポリグリセリンの含有量が３重量％以上である、項２記載の外用組成物。
項４．さらに、(D)ヒアルロン酸及び／又はその塩を含有する項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
項５．化粧料である、項１〜４のいずれかに記載の外用組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、高含有量のカルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーを含んでいながらも、塗布時の伸び及び肌馴染みに優れ、また、塗布後には、つっぱり感を覚えにくく、被膜感と保湿感に優れる外用組成物を得ることができる。そのため、本発明によれば、良好な使用感を兼ね備えた外用組成物の提供が可能になる。
【００１２】
また、本発明によれば、ヒアルロン酸及び／又はその塩の水への溶解性を向上させることができるので、高含有量のヒアルロン酸及び／又はその塩を含む外用組成物を製造する場合であっても、短時間でヒアルロン酸及び／又はその塩を水に溶解させることができ、リードタイムの短縮化や製造コストの低減が可能になるとともに、より一層使用感の向上した外用組成物の提供が可能になる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
１．外用組成物
本発明の外用組成物は、(A)カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマー０．２重量％以上と、(B)ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩とを含有することを特徴とする。以下、本発明の外用組成物について詳述する。
【００１４】
(A)カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマー
本発明の外用組成物は、０．２重量％以上のカルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマー（以下、「(A)成分」と表記することもある）を含有する。カルボキシビニルポリマーは、カルボキシル基を有する水溶性のビニルポリマーであり、具体的には、アクリル酸及び／又はメタクリル酸を主鎖として、アリルショ糖やペンタエリスリトールのアリルエーテル等による架橋構造を有するポリマーである。また、アルキル変性カルボキシビニルポリマーは、前記カルボキシビニルポリマーのカルボキシル基の少なくとも一部がアルキル基によりエステル化されたポリマーである。アルキル変性カルボキシビニルポリマーにおいて、エステル結合によって結合しているアルキル基は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよい。また、当該アルキル基の炭素数については、特に制限されないが、例えば８〜３５、好ましくは８〜３０が挙げられる。本発明において、カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーは、それぞれ単独で使用しても、また組み合わせて使用してもよい。
【００１５】
カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーは、ｐＨ＝６．５に調整した０．５重量％水溶液（２０℃）において粘度５０００ｍＰａ・ｓ以上、好ましくは、５０００〜１０００００ｍＰａ・ｓであるものが使用される。ここで、当該粘度は、Ｂ型粘度計「ＴＯＫＩ  ＳＡＮＧＹＯ  ＶＩＳＣＯＭＥＴＥＲ  ＴＶＢ−１０」（東機産業株式会社製）において、ローター：Ｍ３（回転速度：２０ｒｐｍ、時間：１ｍｉｎ、単位：ｍＰａ・ｓ）を使用して測定した値をいう。
【００１６】
カルボキシビニルポリマー及びアルキル変性カルボキシビニルポリマーは、市販品を使用することができる。カルボキシビニルポリマーの市販品としては、具体的には、住友精化株式会社製の「ＡＱＰＥＣ ＨＶ−５０１Ｅ」、「ＡＱＵＰＥＣ ＨＶ−５０５Ｅ」；Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ社製の「カーボポール９４０」、「カーボポール９４１」、「カーボポール９８０」、「カーボポール９８１」；和光純薬工業株式会社製の「ハイビスワコー１０３」、「ハイビスワコー１０４」、「ハイビスワコー１０５」；３Ｖシグマ社製の「シンタレンＫ」、「シンタレンＬ」等が挙げられる。また、アルキル変性カルボキシビニルポリマーの市販品としては、具体的には、住友精化株式会社製の「ＡＱＵＰＥＣ ＨＶ−５０１ＥＲ」；Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ社製の「カーボポールｕｌｔｒｅｚ２０」、「カーボポールｕｌｔｒｅｚ２１」、「カーボポール１３４２」、「カーボポールＥＴＤ２０２０」、「ペムレンＴＲ−１」、「ペムレンＴＲ−２」等が挙げられる。
【００１７】
本発明の外用組成物において、(A)成分の含有量については、０．２重量％以上であることを限度として特に制限されないが、具体的には、(A)成分の総量で０．２〜３重量％の範囲、好ましくは０．２〜２重量％、より好ましくは０．２〜１．５重量％が挙げられる。このような高含有量の（A）成分と共に、後述するヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩を併用することによって、外用組成物において、塗布時の伸び及び肌馴染み、また塗布後のつっぱり感のなさ、被膜感及び保湿感を向上させることが可能となる。
【００１８】
(B)ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩
本発明の外用組成物は、前記(A)成分と共に、ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩（以下、「(B)成分」と表記することもある）を含有する。ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩を使用することにより、(A)成分を０．２重量％以上という高含有量で含んでいても、塗布時の伸び及び肌馴染み、また塗布後のつっぱり感のなさ、被膜感及び保湿感を向上させることが可能となる。また、本発明の外用組成物によれば、後述するヒアルロン酸及び／又はその塩を配合しても、当該ヒアルロン酸及び／又はその塩を容易に溶解させることができるだけでなく、塗布時の伸び、塗布後のつっぱり感のなさ、被膜感及び保湿感をより一層向上させることも可能となる。
【００１９】
ヒアルロン酸オリゴ糖とは、グルクロン酸の１位の炭素原子とＮ−アセチルグルコサミンの３位の炭素原子がグリコシド結合により結合した２糖を繰り返し単位として、当該繰り返し単位を１個以上含むオリゴ糖である。
【００２０】
本発明で使用されるヒアルロン酸オリゴ糖の塩については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；トリ（ｎ−ブチル）アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、アミノ酸塩等のアミン塩等が挙げられる。これらのヒアルロン酸オリゴ糖の塩の中でも、好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。これらのヒアルロン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２１】
ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩の構成単糖の数については、特に制限されないが、例えば、２〜１６糖程度が挙げられる。塗布時の伸び及び肌馴染みや塗布後のつっぱり感のなさ、被膜感及び保湿感をより一層効果的に向上させるという観点から、ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩の構成単糖の数として、好ましくは２〜１２糖、より好ましくは２〜１０糖、更に好ましくは２〜８糖が挙げられる。
【００２２】
本発明で使用されるヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩は、飽和型又は不飽和型いずれか一方を単独で使用してもよく、飽和型及び不飽和型を組み合わせて使用してもよい。本発明において、飽和型のヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩とは、全ての構成単糖におけるピラノース骨格が単結合で形成されているヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩である。不飽和型のヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩とは、少なくとも１つの構成単糖におけるピラノース骨格に二重結合が含まれているヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩である。不飽和型のヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩として、具体的には、非還元末端に位置するグルクロン酸の４位の炭素原子に結合している水酸基が除去され、４位の炭素原子と５位の炭素原子が二重結合で結合しているヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩が挙げられる。
【００２３】
ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩は、ヒアルロン酸を加水分解することによって製造することができ、また、酵素反応、化学合成、微生物培養等によって製造することもできる。ヒアルロン酸を加水分解してヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩を製造する方法としては、例えば、酵素分解法、アルカリ分解法、加熱処理法、超音波処理法等の公知の方法が挙げられる。具体的には、酵素分解法としては、ヒアルロン酸分解酵素（ヒアルロニダーゼ（睾丸由来）、ヒアルロニダーゼ（Streptomyces由来）、ヒアルロニダーゼＳＤなど）等のヒアルロン酸加水分解酵素で、ヒアルロン酸を分解する方法が挙げられる。また、アルカリ分解法としては、具体的には、ヒアルロン酸を含む水溶液に１Ｎ程度の水酸化ナトリウム等の塩基を加え、数時間加温して、低分子化させる方法等が挙げられる。更に、微生物培養によって製造する方法としては、例えば、ヒアルロン酸及び／又はその塩の水溶液中で、ヒアルロン酸及び／又はその塩の分解能を有する微生物（例えば、Streptomyces、Streptococcus、Peptococcus、Arthrobacter、Proteus、Flavobacterium等）を培養する方法が挙げられる。
【００２４】
ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩は市販されており、本発明では、市販品を使用してもよい。ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩の市販品としては、具体的には、飽和型のヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩としては、商品名「ヒアルロン酸オリゴ糖６糖」（株式会社糖質科学研究所）、商品名「ヒアルロン酸オリゴ糖８糖」（株式会社糖質科学研究所）、商品名「ヒアルロン酸オリゴ糖１０糖」（株式会社糖質科学研究所）、商品名「ヒアルロン酸オリゴ糖１２糖」（株式会社糖質科学研究所）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ」（２糖と４糖の混合物、ＡｄｉｐｏＧｅｎ社製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ」（４〜８糖の混合物、ＡｄｉｐｏＧｅｎ社製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ（＜１．５ｋＤａ）」（２糖と４糖の混合物、ＡｄｉｐｏＧｅｎ社製）、商品名「マイクロヒアルロン酸ＦＣＨ」（（１２〜１４糖の混合物、キッコーマンバイオケミファ社製）等が挙げられる。また、不飽和型のヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩としては、具体的には、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ２」（Ｉｄｕｒｏｎ  Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ４」（Ｉｄｕｒｏｎ  Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ６」（Ｉｄｕｒｏｎ  Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ８」（Ｉｄｕｒｏｎ  Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ１０」（Ｉｄｕｒｏｎ  Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ１２」（Ｉｄｕｒｏｎ  Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ１４」（Ｉｄｕｒｏｎ  Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ１８」（Ｉｄｕｒｏｎ  Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ２０」（Ｉｄｕｒｏｎ  Ｌｔｄ製）等が挙げられる。
【００２５】
本発明の外用組成物において、(B)成分として、ヒアルロン酸オリゴ糖又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。
【００２６】
本発明の外用組成物において、(B)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば０．０００１〜１．５重量％が挙げられる。塗布時の伸び及び肌馴染みや塗布後のつっぱり感のなさ、被膜感及び保湿感をより一層効果的に向上させるという観点から、(B)成分の含有量として、好ましくは０．０００１〜１重量％、更に好ましくは０．０００２５〜１重量％、より好ましくは０．００１〜１重量％、特に好ましくは０．１〜１重量％が挙げられる。
【００２７】
また、本発明の外用組成物において、(A)成分と(B)成分の比率については、特に制限されないが、塗布時の伸び及び肌馴染みや塗布後のつっぱり感のなさ、被膜感及び保湿感をより一層効果的に向上させるという観点から、(A)成分１００重量部当たり、(B)成分が、好ましくは０．１重量部以上、更に好ましくは０．１〜６００重量部が挙げられる。
【００２８】
(C)グリセリン及び／又はポリグリセリン
本発明の外用組成物は、さらに、グリセリン及び／又はポリグリセリン（以下、「(C)成分」と表記することもある。）を含有させることができる。
【００２９】
本発明の外用組成物は、前記(A)成分及び(B)成分と共に、グリセリン及び／又はポリグリセリンを含有することにより、(A)成分を０．２重量％以上という高含有量で含んでいても、塗布時の伸び及び塗布後のつっぱり感のなさと保湿感をより一層向上させることが可能となる。
【００３０】
ポリグリセリンの重合度については、特に制限されないが、例えば２〜１６、好ましくは２〜１０、更に好ましくは２〜６、特に好ましくは２（即ち、ジグリセリン）が挙げられる。
【００３１】
(C)成分として、グリセリン及びポリグリセリンの中から、１種を単独で用いてもよく、２種以上を適宜組み合わせて用いることもできる。塗布時の伸びや持続性に優れる保湿感をより一層効果的に付与するという観点から、好ましくはグリセリン及びジグリセリン、より好ましくはグリセリンが挙げられる。
【００３２】
本発明の外用組成物において、(C)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば、０．５重量％以上が挙げられる。塗布時の伸び及び塗布後のつっぱり感のなさと保湿感をより一層向上させるという観点から、(C)成分の含有量として、好ましくは１重量％以上、より好ましくは３重量％以上、更に好ましくは５〜２５重量％が挙げられる。
【００３３】
(D)ヒアルロン酸及び／又はその塩
本発明の外用組成物は、さらに、ヒアルロン酸及び／又はその塩（(D)成分と表記することもある）を含有させることができる。
【００３４】
ヒアルロン酸は、グルクロン酸の１位の炭素原子とＮ−アセチルグルコサミンの３位の炭素原子がグリコシド結合により結合した２糖を繰り返し単位として含む多糖である。
【００３５】
本発明で使用されるヒアルロン酸の塩については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；トリ（ｎ−ブチル）アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、アミノ酸塩等のアミン塩等が挙げられる。これらのヒアルロン酸の塩の中でも、好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。これらのヒアルロン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３６】
本発明で使用されるヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量については、特に制限されないが、例えば０．８万以上、好ましくは５万以上、より好ましくは１０万以上、更に好ましくは５０万以上、特に好ましくは５０万〜３００万が挙げられる。特に、塗布時の伸びや塗布後のつっぱり感のなさ、被膜感及び保湿感をより一層効果的に向上させるという観点から、ヒアルロン酸の平均分子量として、好ましくは５０万〜２５０万、更に好ましくは８０万〜２５０万が挙げられる。本発明において、ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量は、ゲル濾過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法によって、プルランを標準物質として使用して求められる重量平均分子量である。
【００３７】
本発明で使用されるヒアルロン酸及び／又はその塩の由来については、特に制限されず、鶏冠、臍帯、皮膚、関節液等の生体組織から得られた天然由来であってもよく、また、酵素反応、化学合成、微生物培養等によって生成させたものであってもよい。
【００３８】
ヒアルロン酸及び／又はその塩は市販されており、本発明では、市販品を使用してもよい。ヒアルロン酸及び／又はその塩の市販品としては、具体的には、商品名「ヒアルロンサン  ＨＡ−ＬＱＨ」（平均分子量１２０〜２２０万；キユーピー株式会社）、商品名「ヒアルロンサン  ＨＡ−ＬＱ」（平均分子量８５〜１６０万；キユーピー株式会社）、商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ−２００」（平均分子量１８０〜２２０万；キッコーマンバイオケミファ株式会社）、商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ−１５０」（平均分子量１４０〜１８０万；キッコーマンバイオケミファ株式会社）、商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ−１２０」（平均分子量１００〜１４０万；キッコーマンバイオケミファ株式会社）、商品名「バイオヒアルロン酸ナトリウム  ＨＡ９」（平均分子量８０〜１２０万；株式会社 資生堂）、商品名「バイオヒアルロン酸ナトリウム  ＨＡ１２」（平均分子量１１０〜１６０万；株式会社 資生堂）、商品名「バイオヒアルロン酸ナトリウム  ＨＡ２０」（平均分子量１９０〜２７０万；株式会社 資生堂）、商品名「ヒアロオリゴ」（平均分子量１万以下、キユーピー株式会社）、商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ−ＳＵ」（平均分子量５〜１１万、キッコーマンバイオケミファ株式会社）、商品名「ヒアルロン酸（Ｌ）」（平均分子量５万以下、株式会社ＦＡＰジャパン）、商品名「ヒアルロン酸（ＳＬ）」（平均分子量１万以下、株式会社ＦＡＰジャパン）等が挙げられる。
【００３９】
本発明の外用組成物において、(D)成分として、ヒアルロン酸又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。
【００４０】
本発明の外用組成物において、(D)成分を配合する場合、その含有量は特に制限されないが、０．０１重量％以上に設定することが好ましい。(D)成分を０．０１重量％以上配合することによって、(A)成分及び(B)成分と組み合わせた際に、塗布時の伸びや塗布後のつっぱり感のなさ、被膜感及び保湿感をより一層効果的に向上させることが可能になる。
また、従来技術では、高含有量で(D)成分を含有させると、塗布時に伸ばし難くなったり、肌馴染みが低下する傾向が見られたが、本発明の外用組成物では、(A)成分及び(B)成分を含むことにより、塗布時の伸び及び肌馴染みの向上が図られる。また、塗布後のつっぱり感のなさ、被膜感及び保湿感の点でも優れた外用組成物とすることができる。塗布時の伸び及び肌馴染み、塗布後のつっぱり感のなさ、被膜感及び保湿感のバランスを良くし、使用感をより一層向上させるという観点から、(D)成分の含有量として、好ましくは０．０１〜２重量％、より好ましくは０．０１〜１重量％が挙げられる。
【００４１】
水
本発明の外用組成物は、水を基剤として用いて所望の剤型に調製される。本発明の外用組成物において、水の含有量については、外用組成物の剤型等に応じて適宜設定すればよいが、例えば２０〜９９重量％、好ましくは３０〜９９重量％、より好ましくは３５〜９９重量％、更に好ましくは３５〜９４．６５重量％が挙げられる。
【００４２】
その他の成分
本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、生理学的に有用な機能性を示す機能性成分が含まれていてもよい。このような機能性成分としては、化粧料や外用医薬品等に配合可能なものであることを限度として特に制限されないが、例えば、水溶性のビタミン類、油溶性のビタミン類、酵素、ペプチド、アミノ酸、ホルモン、各種サイトカイン、各種動植物抽出物、ステロイド剤、保湿剤、美白剤、生薬、抗ヒスタミン剤、収斂剤、細胞賦活剤、角質軟化剤、局所麻酔剤、抗炎症剤、酸化防止剤、抗菌剤、鎮痒剤、皮膚保護剤、血行促進剤、ステロール類等が挙げられる。
【００４３】
また、本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、所望の剤型に調製するために、他の基剤や添加剤が含まれていてもよい。このような基剤や添加剤としては、化粧料や外用医薬品等に配合可能でものであることを限度として特に制限されないが、例えば、油性成分、低級アルコール、界面活性剤、防腐剤、増粘剤、香料、顔料、緩衝剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
【００４４】
油性成分としては、動物油、植物油、合成油等の起源や、固形油、半固形油、液体油、揮発性油等の性状を問わず、例えば、炭化水素類、油脂類、高級アルコール類、ロウ類、硬化油類、エステル油類、脂肪酸類、フッ素系油類、ラノリン誘導体類、油性ゲル化剤類、油溶性紫外線吸収剤類等が挙げられる。油性成分として、具体的には、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ポリイソブチレン、ポリブテン、パラフィンワックス、セレシンワックス、マイクロクリスタリンワックス、フィッシャトロプスワックス等の炭化水素類；オリーブ油、ヒマシ油、ホホバ油、ミンク油、マカデミアンナッツ油等の油脂類；ミツロウ、カルナウバワックス、キャンデリラワックス、ゲイロウ、モクロウ、モンタンワックス等のロウ類；２−エチルヘキサン酸セチル、イソステアリン酸イソトリデシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、トリオクタン酸セチル、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、トリイソステアリン酸ジグリセリル、トリベヘン酸グリセリル、ロジン酸ペンタエリトリットエステル、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、コレステロール脂肪酸エステル、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（コレステリル・ベヘニル・オクチルドデシル）、マカデミアンナッツ脂肪酸フィトステリル等のエステル類；ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ベヘニン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール類；パーフルオロポリエーテル、パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン等のフッ素系油剤類；ラノリン、酢酸ラノリン、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラノリンアルコール等のラノリン誘導体；デキストリン脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル、デンプン脂肪酸エステル、１２−ヒドロキシステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム等の油性ゲル化剤類；パラアミノ安息香酸エチル、パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、オクチルトリアゾン、ビスエチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル、メチレンビスベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、オキシベンゾン等の油溶性紫外線吸収剤類等が挙げられる。これらの油性成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４５】
低級アルコールとしては、例えば、エタノール、イソプロパノール等の低級１価アルコール；プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール、１，２−ペンタンジオール等挙げられる。これらの低級アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４６】
界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。
【００４７】
非イオン性界面活性剤としては、具体的には、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等）；グリセリンポリグリセリン脂肪酸類（例えば、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α，α’−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等）；プロピレングリコール脂肪酸エステル類（例えば、モノステアリン酸プロピレングリコール等）；硬化ヒマシ油誘導体；グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥ−ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ−ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ−ソルビタンモノステアレート、ＰＯＥ−ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ−ソルビタンテトラオレエート等）；ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート、ＰＯＥ−ソルビットモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビットペンタオレエート、ＰＯＥ−ソルビットモノステアレート等）；ＰＯＥ−グリセリン脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ−グリセリンモノステアレート、ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート、ＰＯＥ−グリセリントリイソステアレート等のＰＯＥ−モノオレエート等）；ＰＯＥ−脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ−ジステアレート、ＰＯＥ−モノジオレエート、ジステアリン酸エチレングリコール等）；ＰＯＥ−アルキルエーテル類（例えば、ＰＯＥ−ラウリルエーテル、ＰＯＥ−オレイルエーテル、ＰＯＥ−ステアリルエーテル、ＰＯＥ−ベヘニルエーテル、ＰＯＥ−２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ−コレスタノールエーテル等）；プルロニック型類（例えば、プルロニック等）；ＰＯＥ・ＰＯＰ−アルキルエーテル類（例えば、ＰＯＥ・ＰＯＰ−セチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ−２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ−モノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ−水添ラノリン、ＰＯＥ・ＰＯＰ−グリセリンエーテル等）；テトラＰＯＥ・テトラＰＯＰ−エチレンジアミン縮合物類（例えば、テトロニック等）；ＰＯＥ−ヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体（例えば、ＰＯＥ−ヒマシ油、ＰＯＥ−硬化ヒマシ油、ＰＯＥ−硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ−硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ＰＯＥ−硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ＰＯＥ−硬化ヒマシ油マレイン酸等）；アルカノールアミド（例えば、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等）；ショ糖脂肪酸エステル；アルキルエトキシジメチルアミンオキシド；トリオレイルリン酸等が挙げられる。
【００４８】
アニオン性界面活性剤としては、具体的には、脂肪酸セッケン（例えば、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）；高級アルキル硫酸エステル塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等）；アルキルエーテル硫酸エステル塩（例えば、ＰＯＥ−ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥ−ラウリル硫酸ナトリウム等）；Ｎ−アシルサルコシン酸（例えば、ラウロイルサルコシンナトリウム等）；高級脂肪酸アミドスルホン酸塩（例えば、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリンナトリウム、ラウリルメチルタウリンナトリウム等）；スルホコハク酸塩（例えば、ジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等）；アルキルベンゼンスルホン酸塩（例えば、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、リニアドデシルベンゼンスルホン酸等）；高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩（例えば、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等）；Ｎ−アシルグルタミン酸塩（例えば、Ｎ−ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ミリストイル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム等）；ＰＯＥ−アルキルエーテルカルボン酸；ＰＯＥ−アルキルアリルエーテルカルボン酸塩；α−オレフィンスルホン酸塩；ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム；Ｎ−パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン等が挙げられる。
【００４９】
カチオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルトリメチルアンモニウム塩（例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等）；アルキルピリジニウム塩（例えば、塩化セチルピリジニウム等）；塩化ジステアリルジメチルアンモニウムジアルキルジメチルアンモニウム塩；塩化ポリ（Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，５−メチレンピペリジニウム）；アルキル四級アンモニウム塩；アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩；アルキルイソキノリニウム塩；ジアルキルモリホニウム塩；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
【００５０】
両性界面活性剤としては、例えば、イミダゾリン系両性界面活性剤（例えば、２−ウンデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−（ヒドロキシエチルカルボキシメチル）−２−イミダゾリンナトリウム、２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）；ベタイン系界面活性剤（例えば、２−ヘプタデシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、アミドアミン型両性界面活性剤、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）等が挙げられる。
【００５１】
これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５２】
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル、フェノキシエタノール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビン酸及びその塩、グルコン酸クロルヘキシジン等が挙げられる。これらの防腐剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５３】
増粘剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ベントナイト、アルギン酸、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシエチルセルロース等が挙げられる。これらの増粘剤は、(A)成分の効果を阻害しない範囲で使用することができ、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５４】
製造方法
本発明の外用組成物は、前記(A)及び(B)成分と共に、必要に応じて添加される(C)成分、（D）成分、他の機能性成分、基剤、添加剤等を混合し、所望の製剤形態に調製することによって得ることができる。
【００５５】
前記(D)成分は、(A)成分及び(B)成分とともに配合することによって、水への溶解性が向上するので、本発明の外用組成物の製造において、(D)成分を水に溶解させる場合は、(A)成分及び(B)成分と共存させることが好ましい。(D)成分を水に溶解させる際に(A)成分及び(B)成分を共存させる方法としては、例えば、(A)成分、(B)成分及び(D)成分を同時に水に添加する方法；水に(D)成分を添加し、(D)成分が溶解するまでに(A)成分及び(B)成分を添加する方法；水に(A)成分及び(B)成分を添加した後に、(D)成分を添加する方法が挙げられる。
【００５６】
剤型及び製剤形態
本発明の外用組成物は、液状、固形状、クリーム状、ジェル状等のいずれの剤型であってもよい。これらの剤型の中でも、液状の外用組成物は、塗布時の伸び及び肌馴染み、ならびに塗布後のつっぱり感のなさ、被膜感及び保湿感等の効果を実感し易いため、本発明の外用組成物の剤型として好適である。
【００５７】
本発明の外用組成物は、化粧料、外用医薬品等の皮膚外用剤の製剤形態で使用される。本発明の外用組成物の製剤形態については、特に制限されないが、例えば、クリーム、化粧水、美容液、乳液、ジェル、口紅、ファンデーション等の化粧料；液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）、フォーム剤、軟膏剤、クリーム剤、ジェル剤、貼付剤等の外用医薬品が挙げられる。これらの製剤形態の中でも、重厚な塗布感、保湿感、伸ばし易さ、及びべたつき抑制等の効果を実感させ易くするという観点から、好ましくは化粧料、更に好ましくは化粧水、美容液及び乳液が挙げられる。
【実施例】
【００５８】
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５９】
製造例：「不飽和型ヒアルロン酸オリゴ糖」（不飽和型ヒアルロン酸二糖）の製造方法
以下に示す実施例及び比較例において、「不飽和型ヒアルロン酸オリゴ糖」は、特開２００８−３５８５８号公報に記載の方法に従って製造したものを使用した。具体的には、ヒアルロン酸ナトリウムの１重量％水溶液中で、アースロバクター アトロシアネウスJU-01（Arthrobacter atrocyaneus JU-01）株（独立行政法人製品評価技術基盤機構 特許微生物寄託センター 受託番号：ＮＩＴＥ Ｐ−２４５）を２５℃で１２０時間静置培養した。その後、０．２２μｍのメンブレンフィルターで当該菌株を除去し、凍結乾燥することにより不飽和型ヒアルロン酸オリゴ糖を得た。得られたヒアルロン酸オリゴ糖は、２糖（構成単糖数が２）であり、非還元末端に位置するグルクロン酸の４位の炭素原子に結合している水酸基が除去され、４位の炭素原子と５位の炭素原子が二重結合で結合している構造を有していた。
【００６０】
試験例１：外用組成物の評価
表１に示す組成の外用組成物を調製した。具体的には、室温の水に、カルボキシビニルポリマー、不飽和型ヒアルロン酸二糖及びグリセリンを所定量添加し、室温でプロペラ攪拌機にて５００ｒｐｍの速度で撹拌、溶解させた。ついで、撹拌しながら、水酸化ナトリウム水溶液を添加して外用組成物（ｐＨ６．５）を製造した。得られた外用組成物について、以下の方法で使用感を評価した。
【００６１】
評価モニター１０名によって、各外用組成物約０．５ｇを腕に塗布し、塗布時の使用感（伸ばしやすさ、肌馴染み）及び塗布後の使用感（つっぱり感のなさ、被膜感、保湿感）について評価した。評価は、以下に示す基準で１点〜１０点の間で評点化したＶｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｓｃａｌｅ（以下、ＶＡＳと記載する）によるアンケートを実施することにより行った。アンケート結果を平均し、得られた結果について小数点第二位を四捨五入して評価点とした。それぞれの実施例及び比較例の評価点について、比較例１の評価点を基準（１００）とした値を算出、すなわち、それぞれの実施例及び比較例の評価点を、比較例１の評価点（基準）で除算して１００パーセント（小数点第一位を四捨五入）表記とした。
＜伸ばしやすさ＞
１点：塗布時に伸ばし難い
１０点：塗布時に伸ばしやすい
＜肌馴染み＞
１点：塗布時に肌に馴染む感じがない
１０点：塗布時に肌に馴染む感じがある
＜つっぱり感のなさ＞
１点：塗布から２０秒後につっぱり感がある
１０点：塗布から２０秒後につっぱり感がない
＜被膜感＞
１点：塗布から２０秒後に被膜で覆われた感じがない
１０点：塗布から２０秒後に被膜で覆われた感じがある
＜保湿感＞
１点：塗布から３０秒後にしっとりとした感じがない
１０点：塗布から３０秒後にしっとりとした感じがある
【００６２】
結果を表１に示す。カルボキシビニルポリマーを単独で０．２重量％含む場合、塗布時の伸ばしやすさや肌馴染みの点で劣り、塗布後は、十分な被膜感が認められたものの、同時に、非常に強いつっぱり感が生じ、保湿感の点で劣る結果となった。また、不飽和型ヒアルロン酸二糖を単独で０．１重量％含む場合には、塗布時の伸ばしやすさや肌馴染み、また、塗布後のつっぱり感のなさの点で優れたが、被膜感がなく、保湿感も感じられないことから十分な使用感が得られなかった。カルボキシビニルポリマー０．０５重量％と不飽和型ヒアルロン酸二糖０．１重量％を含む場合も、比較例４と同様に、塗布後の被膜感及び保湿感が認められず、使用感が劣っていた。
【００６３】
これに対して、０．２重量％以上のカルボキシビニルポリマーと不飽和型ヒアルロン酸二糖を含む場合、比較例１に比べてカルボキシビニルポリマーの配合量が２倍以上であるにもかかわらず、塗布時には伸ばしやすさと肌馴染みに優れ、かつ塗布後も、つっぱり感を抑制しながら、被膜感と保湿感が良好であった（実施例１〜６）。さらに、グリセリンを含有させることで、塗布時の伸ばしやすさ及び肌馴染み、ならびに塗布後のつっぱり感のなさ、被膜感及び保湿感の全ての点で優れる外用組成物とすることができた（実施例７〜８）。
【００６４】
また、カルボキシビニルポリマーを、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ社製の「カーボポール９４０」、「カーボポール９４１」、「カーボポール９８１」、「ペムレンＴＲ−１」に変更した以外は、実施例１〜３と同様の条件で外用組成物を調製した。これらの外用組成物についても、前記と同様の方法で評価したところ、塗布時の伸ばしやすさ及び肌馴染み、塗布後のつっぱり感のなさ、被膜感及び保湿感のいずれにも優れていることが認められた。
【００６５】
【表１】
0006656803.tif 000002
【００６６】
試験例２：ヒアルロン酸の水への溶解性の評価
表２に示す所定量のカルボキシビニルポリマー、不飽和型ヒアルロン酸二糖及びヒアルロン酸を添加した２００ｍＬ容の容器に、室温の精製水を所定量（容器内の内容物の合計量１００ｇ）加え、室温でプロペラ攪拌機にて５００ｒｐｍの速度で撹拌を開始した。撹拌開始からヒアルロン酸のダマがなくなり、ヒアルロン酸が完全に溶解するまでの時間（溶解時間）を計測した。また、最終的に、水酸化ナトリウム水溶液を添加し、外用組成物（ｐＨ６．５）を調製した。
【００６７】
得られた結果を表２に示す。カルボキシビニルポリマー及び不飽和型ヒアルロン酸二糖の存在下でヒアルロン酸を水に溶解させることによって、ヒアルロン酸の溶解に要する時間を大幅に短縮できることが確認された。
【００６８】
また、得られた外用組成物について、試験例１と同様に評価した結果、比較例１に比べて、塗布時の伸ばしやすさ及び肌馴染み、ならびに塗布後のつっぱり感のなさ、被膜感及び保湿感のいずれにも優れていた（実施例１１）。
【００６９】
【表２】
0006656803.tif 000003