【手続補正書】
【提出日】平成25年2月14日(2013.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上のPDE4阻害剤に加えて、少なくとも１つのNSAID（＝非ステロイド系抗炎症薬）（２）を含有することを特徴とする複合薬。
【請求項２】
１つ以上の、一般式１
【化８７】
2012519159.tif 000001
［式中、
Ｘは、ＳＯ又はＳＯ２を意味し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルを意味し、
Ｒ２は、Ｈであるか、又はＣ１−１０−アルキル及びＣ２−６−アルケニルの中から選択される基であり、これは、場合により、ハロゲン及びＣ１−３−フルオロアルキルから選択される１つ以上の基により置換されてもよく、又は場合により、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＮＲ２．２Ｒ２．３、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、ｈｅｔ、ヘタリール、単環式もしくは二環式のＣ３−１０−シクロアルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、場合により、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ２．１、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ６−１０−アリール、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく
（式中、Ｒ２．１は、Ｈであるか、又はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ１−３−ハロアルキル、単環式もしくは二環式のＣ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ３−１０−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のＣ６−１０−アリール、ヘタリール、及びｈｅｔの中から選択される基であり、
これは、場合により、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ６−１０−アリールの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
式中、Ｒ２．２及びＲ２．３は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又はＣ１−６−アルキル、単環式もしくは二環式のＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のＣ６−１０−アリール、ｈｅｔ、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、ＣＯ−Ｒ２．１、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される基を意味し、
これらは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
ここで、
ｈｅｔは、互いに独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む３〜１１員の、単環式又は二環式の、飽和又は部分的に飽和の、場合により縮環又は場合により架橋される複素環基であり、
そして、
ヘタリールは、互いに独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む５〜１１員の、単環式又は二環式の、場合により縮環されるヘテロアリールであり、
そして、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和であってよい）
あるいは、
Ｒ２は、単環式又は多環式のＣ３−１０シクロアルキルを意味し、これは、場合により、Ｃ１−３−アルキル基により単一又は複数架橋されてもよく、そして、場合により、分岐又は非分岐のＣ１−６−アルカノール、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ｈｅｔ、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、単環式又は二環式のＣ３−１０シクロアルキル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される基により置換されてもよく、これは、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
あるいは、
Ｒ２は、単環式又は多環式のＣ６−１０−アリールを意味し、これは、場合により、ＯＨ、ＳＨ、もしくはハロゲンによるか、又はＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−１０−シクロアルキル、ｈｅｔ、−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ６−１０−アリール、ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、及びＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
あるいは、
Ｒ２は、ｈｅｔ及びヘタリールの中から選択される基を意味し、これは、場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆの中から選択される１つ以上の基によるか、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
あるいは、式中、
ＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、場合により架橋されてもよい複素環式の４〜７員環を意味し、これは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯＯ−Ｒ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−Ｒ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＯ−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、式中、
Ｒ３は、ｈｅｔ及びヘタリールの中から選択される基であり、これは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｒ２．１、−ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−３−アルキレン−ヘタリール、及びＣ１−３−アルキレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、場合により、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、−ＣＯＯ（Ｃ１−３−アルキル）、及びＯ−（Ｃ１−３−アルキル）の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい］
で表されるPDE4阻害剤に加えて、少なくとも１つのNSAID（＝非ステロイド系抗炎症薬）（２）を含有することを特徴とする、請求項１記載の複合薬。
【請求項３】
Ｘが、ＳＯを意味し、
Ｒ１が、Ｈを意味し、
Ｒ２が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、これは、場合により、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、もしくはＣＨ２Ｆから選択される１つ以上の基により置換されてもよいか、又はこれは、場合により、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＮＲ２．２Ｒ２．３、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、フェニル、ｈｅｔ、ヘタリール、単環式Ｃ３−７−シクロアルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲ２．１、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ１−２−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく
（式中、Ｒ２．１は、Ｈであるか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−２−アルキレン、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキレン、フェニル、ヘタリール、及びｈｅｔの中から選択される基であり、
これは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、及びフェニルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
式中、Ｒ２．２及びＲ２．３は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−３−アルキレン、フェニル、ｈｅｔ、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、ＣＯ−Ｒ２．１、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される基を意味し、
これらは、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
ここで、
ｈｅｔは、独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む３〜７員の、単環式の、飽和又は部分的に飽和の複素環基であり、
そして、
ヘタリールは、独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む５〜６員の、単環式の、芳香族ヘテロアリールであり、
そして、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和であってよい）、
あるいは、
Ｒ２が、単環式Ｃ３−７シクロアルキルを意味し、これは、場合により、分岐又は非分岐のＣ１−２−アルカノール、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ｈｅｔ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、単環式Ｃ３−７シクロアルキル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される基により置換されてもよく、
これは、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
あるいは、
Ｒ２が、フェニルを意味し、これは、場合により、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒによるか、又は、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−７−シクロアルキル、ｈｅｔ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、フェニル、ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、及びＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
あるいは、
Ｒ２が、ｈｅｔ及びヘタリールの中から選択される基を意味し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＳＨの中から選択される１つ以上の基によるか、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−２−アルカノール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−２−アルカノール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、式中
Ｒ３が、飽和又は部分的に飽和の単環式３〜７員複素環基、飽和又は部分的に飽和の二環式５〜１１員複素環基、単環式５〜６員ヘテロアリール、及び二環式７〜１１員ヘテロアリールの中から選択される基であり、
これは、いずれの場合も、互いに独立してＮ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、
そして、場合により、いずれの場合も、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｒ２．１、−ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−３−アルキレン−ヘタリール、及びＣ１−３−アルキレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、−ＣＯＯ（Ｃ１−３−アルキル）、及びＯ−（Ｃ１−３−アルキル）の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい
１つ以上の、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１又は２記載の複合薬。
【請求項４】
Ｒ２が、式３
【化８８】
2012519159.tif 000002
（式中、Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２であり、そして、
式中、Ｒ４は、Ｃ１−４−アルキル、ヘタリール、及びフェニルの中から選択される基を意味し、これは、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＲ２．１、オキソ、メチル、エチル、Ｃ１−２−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい）
の基である、１つ以上の、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項５】
Ｒ２が、式３
【化８９】
2012519159.tif 000003
（式中、Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２であり、そして、
式中、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルを意味する）
の基である、１つ以上の、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項４記載の複合薬。
【請求項６】
Ｒ２が、場合により、−ＣＨ２−ＯＲ２．１、分岐又は非分岐のＣ２−６−アルキレン−ＯＲ２．１、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＣ２−４−フルオロアルキルの中から選択される基によりスピロ位において置換されてもよい単環式の、３、４、５、６、又は７員のシクロアルキル環である（式中、
Ｒ２．１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択される）
１つ以上の、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項７】
Ｒ２が、場合により、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、及びＮ（ＣＨ３）２の中から選択される１つ以上の基により一方又は両方のメタ位において置換されてもよいフェニルである（式中、Ｒ２．１は、Ｈ、メチル、又はエチルであってよい）、
１つ以上の、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項８】
Ｒ２が、いずれの場合もＮ、Ｏ、及びＳの中から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む単環式の、飽和３、４、５、６、又は７員の複素環基を意味し、これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、オキソ、及びＳＨの中から選択される１つ以上の基によるか、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、フェニル、Ｃ１−６−アルキル、フェニル−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ、ヘタリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい
１つ以上の、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳの中から選択されるヘテロ原子を含む単環式飽和６員複素環基であり、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、及びエトキシの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい
１つ以上の、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項８記載の複合薬。
【請求項１０】
Ｒ２が、ピペリジン又はテトラヒドロピランの中から選択される基を意味し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、オキソ、メチル及びメトキシの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい、
１つ以上の、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項８又は９記載の複合薬。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、飽和又は部分的に飽和の５〜６員の複素環基、５又は６員のヘテロアリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい単環式の５又は６員のヘテロアリール環であり、これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい、
１つ以上の、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項１２】
Ｒ３が、二環式の、９〜１１員の、飽和、不飽和又は部分的に飽和の複素環基であり、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３−６−シクロアルキル、メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、飽和、部分的に不飽和又は不飽和の５〜６員複素環基、５〜６員ヘテロアリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい、
１つ以上の、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項１３】
Ｒ３が、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジアゾール、オキサジアゾール、トリアジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、及びピリジンの中から選択される単環式の５又は６員のヘテロアリール環であり、
これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい
１つ以上の、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１１記載の複合薬。
【請求項１４】
Ｒ３が、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾジオキシン、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、チエノピリミジン、フロピリミジン、チエノピリジン、フロピリジン、インドール、イソインドール、キノキサリン、ナフチリジン、ピリドピラジン、ピリドピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キナゾリン、インダゾール、イソベンゾフラン、及びプテリジンの中から選択される二環式の９〜１１員の複素環基を意味し、
これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい、
１つ以上の、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１２記載の複合薬。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ２が、以下
【化９０】
2012519159.tif 000004
の中から選択される基であり、
Ｒ３が、以下
【化９１】
2012519159.tif 000005
の中から選択される基である、
１つ以上の、式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項１６】
以下の中から選択される、１つ以上の、式１で表されるPDE4阻害剤
１．１  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．２  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．３  ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．４  ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．５  （Ｒ）−２−｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．６  ｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．７  （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
１．８  （１−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．９  ｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．１０  ｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．１１  ６−クロロ−４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
１．１２  ２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．１３  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．１４  （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．１５  （Ｒ）−２−｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．１６  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．１７  ４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
１．１８  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．１９  （Ｒ）−２−｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．２０  ６−クロロ−４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
１．２１  （Ｒ）−２−（２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
１．２２  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．２３  ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
１．２４  ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
１．２５  （Ｓ）−１−メチル−５−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−２−オン
１．２６  ｛２−［４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２７  ［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２８  （３−フルオロフェニル）−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
１．２９  ｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．３０  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．３１  ４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
１．３２  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．３３  （３−フルオロフェニル）−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
１．３４  ［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．３５  （Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
１．３６  （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
に加えて、少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項１７】
１つ以上の、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、COX1阻害剤又はCOX2阻害剤の中から選択される少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項１８】
１つ以上の、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、以下：
アセクロフェナク（２．１）、アセメタシン（２．２）、アセチルサリチル酸（２．３）、アルクロフェナック（２．４）、アルミノプロフェン（２．５）、アンフェナク（２．６）、アンピロキシカム（２．７）、アントルメチングアシル（２．８）、アニロラク（２．９）、アントラフェニン（２．１０）、アザプロパゾン（２．１１）、ベノリラート（２．１２）、ベルモプロフェン（２．１３）、ビンダリット（２．１４）、ブロムフェナク（２．１５）、ブクロキシン酸（２．１６）、ブコローム（２．１７）、ブフェキサマク（２．１８）、ブマジゾン（２．１９）、ブチブフェン（２．２０）、ブチキシラート（２．２１）、カルバサラートカルシウム（２．２２）、カルプロフェン（２．２３）、コリンマグネシウムトリサリチル酸（２．２４）、セレコキシブ（２．２５）、シンメタシン（２．２６）、シンノキシカム（２．２７）、クリダナク（２．２８）、クロブザリット（２．２９）、デボキサメト（２．３０）、デクスイブプロフェン（２．３１）、デクスケトプロフェン（２．３２）、ジクロフェナク（２．３３）、ジフルニサル（２．３４）、ドロキシカム（２．３５）、エルテナク（２．３６）、エンフェナム酸（２．３７）、エテルサラート（２．３８）、エトドラク（２．３９）、エトフェナメート（２．４０）、エトリコキシブ（２．４１）、フェクロブゾン（２．４２）、フェルビナク（２．４３）、フェンブフェン（２．４４）、フェンクロフェナク（２．４５）、フェノプロフェン（２．４６）、フェンチアザク（２．４７）、フェプラジノール（２．４８）、フェプラゾン（２．４９）、フロブフェン（２．５０）、フロクタフェニン（２．５１）、フルフェナム酸（２．５２）、フルフェニサール（２．５３）、フルノキサプロフェン（２．５４）、フルルビプロフェン（２．５５）、フルルビプロフェンアキセチル（２．５６）、フロフェナク（２．５７）、フルプロフェン（２．５８）、グルカメタシン（２．５９）、イブフェナク（２．６０）、イブプロフェン（２．６１）、インドブフェン（２．６２）、インドメタシン（２．６３）、インドメタシンファルネシル（２．６４）、インドプロフェン（２．６５）、イソキセパック（２．６６）、イソキシカム（２．６７）、ケトプロフェン（２．６８）、ケトロラク（２．６９）、ロベンザリット（２．７０）、ロナゾラク（２．７１）、ロルノキシカム（２．７２）、ロキソプロフェン（２．７３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メクロフェナム酸（２．７５）、メクロフェン、メフェナム酸（２．７６）、メロキシカム（２．７７）、メサラジン（２．７８）、ミロプロフェン（２．７９）、モフェゾラク（２．８０）、ナブメトン（２．８１）、ナプロキセン（２．８２）、ニフルム酸（２．８３）、オルサラジン（２．８４）、オキサプロジン（２．８５）、オキシピナク（２．８６）、オキシフェンブタゾン（２．８７）、パレコキシブ（２．８８）、フェニルブタゾン（２．８９）、ペルビプロフェン（２．９０）、ピメプロフェン（２．９１）、ピラゾラク（２．９２）、ピロキシカム（２．９３）、ピルプロフェン（２．９４）、プラノプロフェン（２．９５）、プリフェロン（２．９６）、プリノモド（２．９７）、プログルメタシン（２．９８）、プロカゾン（２．９９）、プロチジン酸（２．１００）、ロフェコキシブ（２．１０１）、ロマザリット（２．１０２）、サリチルアミド（２．１０３）、サリチル酸（２．１０４）、サルミステイン（２．１０５）、サルナセジン（２．１０６）、サルサレート（２．１０７）、スリンダク（２．１０８）、スドキシカム（２．１０９）、スプロフェン（２．１１０）、タルニフルマト（２．１１１）、テニダップ（２．１１２）、テノサール（２．１１３）、テノキシカム（２．１１４）、テポキサリン（２．１１５）、チアプロフェン酸（２．１１６）、チアラミド（２．１１７）、チルノプロフェンアルバメル（２．１１８）、チメガジン（２．１１９）、チノリジン（２．１２０）、チオピナク（２．１２１）、トルフェナム酸（２．１２２）、トルメチン（２．１２３）、ウフェナマート（２．１２４）、バルデコキシブ（２．１２５）、キシモプロフェン（２．１２６）、ザルトプロフェン（２．１２７）、及びゾリプロフェン（２．１２８）の中から選択される少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項１９】
１つ以上の、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、セレコキシブ（２．２５）、エトリコキシブ（２．４１）、ルミラコキシブ（２．７４）、パレコキシブ（２．８８）、ロフェコキシブ（２．１０１）、及びバルデコキシブ（２．１２５）の中から選択される少なくとも１つのCOX2阻害剤をNSAID（２）として含有することを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項２０】
１つ以上の、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、アセチルサリチル酸（２．３）、セレコキシブ（２．２５）、ジクロフェナク（２．３３）、イブプロフェン（２．６１）、インドメタシン（２．６３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）、及びピロキシカム（２．９３）の中から選択される少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項２１】
１つ以上の、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、アセチルサリチル酸（２．３）、ジクロフェナク（２．３３）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）、及びイブプロフェン（２．６１）の中から選択される少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項２０記載の複合薬。
【請求項２２】
一般式１で表されるPDE4阻害剤を、０．０１mg〜５０mgの単回用量で用いることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項２３】
用いられるNSAID（２）が、５０〜２０００mgの単回用量のアセチルサリチル酸（２．３）、２５mg〜１５０mgの単回用量のジクロフェナク（２．３３）、７．５mg〜３０mgの単回用量のメロキシカム（２．７７）、２５０〜１０００mgの単回用量のナプロキセン、及び２００〜２４００mgの単回用量のイブプロフェンのいずれかであることを特徴とする、請求項２１記載の複合薬。
【請求項２４】
呼吸器病、肺疾患、胃腸病及び胃腸疾患、そして、また関節、皮膚又は目の炎症性疾患、癌、及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の中から選択される疾患の治療において、１つ以上のPDE4阻害剤の副作用を低減するための医薬を製造するためのNSAID（２）の使用。
【請求項２５】
呼吸器病、肺疾患、胃腸病及び胃腸疾患、そして、また関節、皮膚又は目の炎症性疾患、癌、及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の中から選択される疾患を治療するための医薬を製造するための、１つ以上のPDE4阻害剤及び少なくとも１つのNSAID（２）を含有する組み合わせの使用。
【請求項２６】
１つ以上のPDE4阻害剤が、一般式１
【化９２】
2012519159.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１〜１６のいずれか一項に定義の通りである）
で表される化合物であることを特徴とする、請求項２４又は２５記載の使用。
【請求項２７】
ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、及び潰瘍性大腸炎から選択される疾患を治療するための、請求項２４〜２６のいずれか一項記載の使用。
【請求項２８】
PDE4阻害剤及び少なくとも１つのNSAID（２）が、単一合製剤で同時に投与されることを特徴とする、請求項２４〜２７のいずれか一項記載の使用。
【請求項２９】
PDE4阻害剤及び少なくとも１つのNSAID（２）が、０〜６時間の時間的間隔内に２つの別々の製剤で投与されることを特徴とする、請求項２４〜２７のいずれか一項記載の使用。
【請求項３０】
PDE4阻害剤を含有する製剤が、経口又は吸入製剤であり、そして、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する製剤が、経口製剤である、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
PDE4阻害剤を含有する製剤が、１日１回投与され、そして、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する製剤が、１日２回投与される、請求項２９又は３０記載の使用。
【請求項３２】
PDE4阻害剤が、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ２が、以下
【化９３】
2012519159.tif 000007
の中から選択される基であり、
Ｒ３が、以下
【化９４】
2012519159.tif 000008
の中から選択される基である、
一般式１で表される化合物であることを特徴とする、請求項２４〜３１のいずれか一項記載の使用。
【請求項３３】
PDE4阻害剤が、以下：
１．１  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．２  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．３  ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．４  ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．５  （Ｒ）−２−｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．６  ｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．７  （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
１．８  （１−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．９  ｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．１０  ｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．１１  ６−クロロ−４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
１．１２  ２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．１３  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．１４  （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．１５  （Ｒ）−２−｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．１６  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．１７  ４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
１．１８  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．１９  （Ｒ）−２−｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．２０  ６−クロロ−４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
１．２１  （Ｒ）−２−（２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
１．２２  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．２３  ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
１．２４  ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
１．２５  （Ｓ）−１−メチル−５−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−２−オン
１．２６  ｛２−［４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２７  ［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２８  （３−フルオロフェニル）−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
１．２９  ｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．３０  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．３１  ４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
１．３２  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．３３  （３−フルオロフェニル）−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
１．３４  ［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．３５  （Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
１．３６  （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
の中から選択される、式１で表される化合物であることを特徴とする、請求項２４〜３２のいずれか一項記載の使用。
【請求項３４】
少なくとも１つのNSAID（２）が以下：
アセクロフェナク（２．１）、アセメタシン（２．２）、アセチルサリチル酸（２．３）、アルクロフェナック（２．４）、アルミノプロフェン（２．５）、アンフェナク（２．６）、アンピロキシカム（２．７）、アントルメチングアシル（２．８）、アニロラク（２．９）、アントラフェニン（２．１０）、アザプロパゾン（２．１１）、ベノリラート（２．１２）、ベルモプロフェン（２．１３）、ビンダリット（２．１４）、ブロムフェナク（２．１５）、ブクロキシン酸（２．１６）、ブコローム（２．１７）、ブフェキサマク（２．１８）、ブマジゾン（２．１９）、ブチブフェン（２．２０）、ブチキシラート（２．２１）、カルバサラートカルシウム（２．２２）、カルプロフェン（２．２３）、コリンマグネシウムトリサリチル酸（２．２４）、セレコキシブ（２．２５）、シンメタシン（２．２６）、シンノキシカム（２．２７）、クリダナク（２．２８）、クロブザリット（２．２９）、デボキサメト（２．３０）、デクスイブプロフェン（２．３１）、デクスケトプロフェン（２．３２）、ジクロフェナク（２．３３）、ジフルニサル（２．３４）、ドロキシカム（２．３５）、エルテナク（２．３６）、エンフェナム酸（２．３７）、エテルサラート（２．３８）、エトドラク（２．３９）、エトフェナメート（２．４０）、エトリコキシブ（２．４１）、フェクロブゾン（２．４２）、フェルビナク（２．４３）、フェンブフェン（２．４４）、フェンクロフェナク（２．４５）、フェノプロフェン（２．４６）、フェンチアザク（２．４７）、フェプラジノール（２．４８）、フェプラゾン（２．４９）、フロブフェン（２．５０）、フロクタフェニン（２．５１）、フルフェナム酸（２．５２）、フルフェニサール（２．５３）、フルノキサプロフェン（２．５４）、フルルビプロフェン（２．５５）、フルルビプロフェンアキセチル（２．５６）、フロフェナク（２．５７）、フルプロフェン（２．５８）、グルカメタシン（２．５９）、イブフェナク（２．６０）、イブプロフェン（２．６１）、インドブフェン（２．６２）、インドメタシン（２．６３）、インドメタシンファルネシル（２．６４）、インドプロフェン（２．６５）、イソキセパック（２．６６）、イソキシカム（２．６７）、ケトプロフェン（２．６８）、ケトロラク（２．６９）、ロベンザリット（２．７０）、ロナゾラク（２．７１）、ロルノキシカム（２．７２）、ロキソプロフェン（２．７３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メクロフェナム酸（２．７５）、メクロフェン、メフェナム酸（２．７６）、メロキシカム（２．７７）、メサラジン（２．７８）、ミロプロフェン（２．７９）、モフェゾラク（２．８０）、ナブメトン（２．８１）、ナプロキセン（２．８２）、ニフルム酸（２．８３）、オルサラジン（２．８４）、オキサプロジン（２．８５）、オキシピナク（２．８６）、オキシフェンブタゾン（２．８７）、パレコキシブ（２．８８）、フェニルブタゾン（２．８９）、ペルビプロフェン（２．９０）、ピメプロフェン（２．９１）、ピラゾラク（２．９２）、ピロキシカム（２．９３）、ピルプロフェン（２．９４）、プラノプロフェン（２．９５）、プリフェロン（２．９６）、プリノモド（２．９７）、プログルメタシン（２．９８）、プロカゾン（２．９９）、プロチジン酸（２．１００）、ロフェコキシブ（２．１０１）、ロマザリット（２．１０２）、サリチルアミド（２．１０３）、サリチル酸（２．１０４）、サルミステイン（２．１０５）、サルナセジン（２．１０６）、サルサレート（２．１０７）、スリンダク（２．１０８）、スドキシカム（２．１０９）、スプロフェン（２．１１０）、タルニフルマト（２．１１１）、テニダップ（２．１１２）、テノサール（２．１１３）、テノキシカム（２．１１４）、テポキサリン（２．１１５）、チアプロフェン酸（２．１１６）、チアラミド（２．１１７）、チルノプロフェンアルバメル（２．１１８）、チメガジン（２．１１９）、チノリジン（２．１２０）、チオピナク（２．１２１）、トルフェナム酸（２．１２２）、トルメチン（２．１２３）、ウフェナマート（２．１２４）、バルデコキシブ（２．１２５）、キシモプロフェン（２．１２６）、ザルトプロフェン（２．１２７）、及びゾリプロフェン（２．１２８）の中から選択されることを特徴とする、請求項２４〜３３のいずれか一項記載の使用。
【請求項３５】
少なくとも１つのNSAID（２）が、アセチルサリチル酸（２．３）、セレコキシブ（２．２５）、ジクロフェナク（２．３３）、イブプロフェン（２．６１）、インドメタシン（２．６３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）、及びピロキシカム（２．９３）の中から選択されることを特徴とする、請求項２４〜３４のいずれか一項記載の使用。
【請求項３６】
少なくとも１つのNSAID（２）が、アセチルサリチル酸（２．３）、ジクロフェナク（２．３３）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）及びイブプロフェン（２．６１）の中から選択されることを特徴とする、請求項２４〜３５のいずれか一項記載の使用。
【請求項３７】
一般式１で表されるPDE4阻害剤を、０．０１mg〜５０mgの単回用量で用いることを特徴とする、請求項２６〜３６のいずれか一項記載の使用。
【請求項３８】
用いられるNSAIDが、５０〜２０００mgの用量のアセチルサリチル酸（２．３）、２５mg〜１５０mgの単回用量のジクロフェナク（２．３３）、７．５mg〜３０mgの用量のメロキシカム（２．７７）、２５０〜１０００mgの用量のナプロキセン、又は２００〜２４００mgの用量のイブプロフェンのいずれかであり、ここで、この単回用量を１日１回又は２回投与してよいことを特徴とする、請求項２４〜３７のいずれか一項記載の使用。
【請求項３９】
用いられるNSAIDが、１００〜５００mgの単回用量のアセチルサリチル酸（２．３）、２５mg〜１００mgの用量のジクロフェナク（２．３３）、１０mg〜２０mgの用量のメロキシカム（２．７７）、２５０〜７５０mgの用量のナプロキセン、又は２００〜８００mgの用量のイブプロフェンのいずれかであり、ここで、この単回用量を１日１回又は２回投与してよいことを特徴とする、請求項３８記載の使用。