【手続補正書】
【提出日】平成25年10月30日(2013.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）または（ＩＩ'）の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグ：
【化１】
2013512903.tif 000001
式中、
Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立してＮ、ＣＲ５、またはＣＨを表わし；
各Ｒ５は独立してハロ、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、および−ＮＲ２から選択され、
式中、各Ｒは独立してＨおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、あるいは、２つのＲ基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換された５または６員の複素環を形成し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ２を表わし；
ＹはＯまたはＳまたはＮＲ１０であり；
ここでＲ１０はＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ４アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
ＺはＯまたはＳであり；
Ｌは結合、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−、-（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−ＮＲ７−、−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｏ−、または−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；
Ｗは任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、または−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９であり；
ここで各Ｒ７およびＲ８およびＲ９は独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、＝Ｏ（オキソ）または＝Ｎ−ＯＲ７または＝Ｎ−ＣＮを形成し；
あるいはＲ７およびＲ８は、単独で、または他の基の一部であるかのいずれかで、（ＣＲ７Ｒ８）ｍの単一の炭素原子上または隣接して結合している炭素原子上で一緒になって、３〜８員の環状炭素または複素環を形成し；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換された５〜１０員の複素環またはヘテロアリール環を形成し；
ただし、-ＮＲ７Ｒ８中のＲ７およびＲ８の１つ以下が、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
各ｎは独立して０、１または２であり；
各ｍは独立して１、２、３または４であり；かつ
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂはそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
あるいはＲ１ＡおよびＲ１Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２つまでのさらなるヘテロ原子を環員として含む任意に置換された５〜８員の単環式または５〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは複素環を形成する。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ'）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ３がＮである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ４がＣＨである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ３がＣＨである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ４がＮである、請求項１から４または６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４が共にＨである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、ハロ、ＯＣＨ３、またはＣＦ３である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＹがＯまたはＳである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＺがＯである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＮＨである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＯまたはＳである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
任意に置換されたカルボシクリルは任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
任意に置換されたカルボシクリルアルキルは任意に置換されたＣ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキルであり；かつ
任意に置換されたヘテロアルキルは任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、または任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノである、
請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが結合またはＮＨである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
−Ｌ−Ｗは-ＮＨＲ７、−ＯＲ７、または-Ｓ（Ｏ）ｎＲ７であり；
ｎは０、１、または２であり；かつ
Ｒ７は任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルアルキルである、
請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
−Ｌ−Ｗは-ＮＲ７Ｒ８であり；かつ
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換されたヘテロシクリルを形成する、
請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
−Ｌ−Ｗが任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたカルボシクリル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、
請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１ＡがＨであり、かつＲ１Ｂが任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または２つまでのヘテロ原子を環員として含む任意に置換された５〜６員のアリール環である、請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
構造式（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）を有する請求項１に記載の化合物：
【化２】
2013512903.tif 000002
式中、
Ｒ２はＨ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ５、またはＣＨを表わし；
ここで各Ｒ５は独立してハロ、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、および−ＮＲ２から選択され、
式中、各Ｒは独立してＨおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、あるいは２つのＲ基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として含む任意に置換された５または６員の複素環を形成し；
Ｒ４はＨ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；
ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１ＢはＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｌは結合、−ＮＲ７−、−Ｏ−、-Ｓ（Ｏ）ｎ−、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ、または-（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−ＮＲ７−であり；
ｍは１、２、３、または４であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｗは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および-ＮＲ７Ｒ８から選択され、
ここで各Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
且つＲ７およびＲ８は、単独で、または他の基の一部であるかのいずれかで、（ＣＲ７Ｒ８）ｍの単一の炭素原子上または隣接して結合している炭素原子上で一緒になって、一つまたは複数のヘテロ原子を環員として含む３〜８員環を形成し；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換された５〜１０員の複素環またはヘテロアリール環系を形成し；
ただし、-ＮＲ７Ｒ８中のＲ７およびＲ８のうち１つ以下が、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【請求項２２】
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＸがＮＨであり、かつＹがＯである、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１ＢがＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルである、請求項２１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚ３がＮまたはＣＨである、請求項２１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚ４がＮまたはＣＨである、請求項２１から２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚ３およびＺ４が共にＮであるか、あるいはＺ３およびＺ４が共にＣＨである、請求項２１から２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
ＬがＮＨである、請求項２１から２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｗが任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたチエニルである、請求項２１から２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗが任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項２１から２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
−Ｌ−Ｗは-ＮＨＲ７、−ＯＲ７、または-Ｓ（Ｏ）ｎＲ７であり；
ｎは０、１、または２であり；かつ
Ｒ７は任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルアルキルである、
請求項２１から２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
−Ｌ−Ｗは-ＮＲ７Ｒ８であり；かつ
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換されたヘテロシクリルを形成する、
請求項２１から２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
−Ｌ−Ｗは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたカルボシクリル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、
請求項２１から２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
構造式（ＩＩ−Ｔｈ）または（ＩＩ−Ｔｈ'）を有する請求項２１に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩：
【化３】
2013512903.tif 000003
式中、
ＲＴｈはＨ、ハロ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ、-ＳＯ２ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、およびＣ（Ｏ）Ｒから選択され、
ここで各Ｒは独立してＨ、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ６〜Ｃ１０ヘテロアルキルアルキルからなる群から選択される任意に置換されたメンバーであり；
同一の原子上または隣接して結合している原子上の２つのＲは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含み得る任意に置換された複素環を形成することができる。
【請求項３５】
ＹがＯであり、かつＸがＮＨまたはＳである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２およびＲ４がそれぞれＨである、請求項３４または３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ＲＴＨがＣＯＮＲ２である、請求項３４から３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１Ｂがシクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである、請求項２１から３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
構造式（ＩＩｂ）または（ＩＩｂ'）を有する請求項１に記載の化合物：
【化４】
2013512903.tif 000004
式中、
Ｒ２およびＲ４は独立してＨ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｚ４はＮまたはＣＨであり；
−Ｌ−Ｗは-ＮＲ８ＡＲ７、-ＮＨＲ７、-ＯＲ７、または-Ｓ（Ｏ）ｎＲ７であり；
ｎは０、１、または２であり；かつ
Ｒ７は任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたカルボシクリル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；あるいは
Ｒ７およびＲ８Ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。
【請求項４０】
構造式（ＩＩｃ）を有する請求項１に記載の化合物：
【化５】
2013512903.tif 000005
式中、
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ２であり；
Ｒ３は-（ＣＨ２）−ＸＣであり；
ＸＣはヒドロキシルまたは構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｄ）を有する基であり、
【化６】
2013512903.tif 000006
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して共有結合、-Ｏ-、または-ＮＲ３ａ-であり；
Ｒ１ａおよびＲ２ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、-アルキレン-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ４ａ、または-アルキレン-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ４ａであり；かつ
Ｒ３ａおよびＲ４ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｌ３は共有結合またはアルキレンであり；
ＹはＯＲ５ａ、ＮＲ５ａＲ６ａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲ７ａであり、ただしＹがＣ（Ｏ）ＯＲ７ａである場合、Ｌ３は共有結合ではなく；かつ
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、およびＲ７ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含むヘテロシクリル環を形成する。
【請求項４１】
ＸはＮＲ２であり；
Ｒ３は-（ＣＨ２）−ＸＣであり；
ＸＣはヒドロキシルまたは構造式（ｂ）を有する基である、
【化７】
2013512903.tif 000007
請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２およびＲ４が水素である、請求項４０または４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１Ｂが任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである、請求項４０から４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
−Ｌ−Ｗが-ＯＲ７または-ＮＲ７Ｒ８である、請求項４０から４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ７が任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；かつＲ８がＨである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ８が任意に置換されたフェニルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｌ３が共有結合であり；かつＹがＯＲ５ａまたはＮＲ５ａＲ６ａである、請求項４１から４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
本明細書中に開示された種から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
請求項１から４８のいずれか１項の化合物；および
少なくとも１つの薬剤的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項５０】
一つまたは複数のさらなる治療薬をさらに含む、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
一つまたは複数のさらなる治療薬が抗がん剤である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
細胞中のカゼインキナーゼ２活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性を調節する医薬組成物であって、請求項１から４８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項５３】
患者におけるカゼインキナーゼ２活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性に関連する状態または疾患を治療する医薬組成物であって、治療有効量の、請求項１から４８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項５４】
前記状態または疾患が、がん、血管障害、炎症、病原性感染症、免疫障害、神経変性障害、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記がんが、結腸直腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、肝臓、腎臓、血液および心臓のがんである、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
請求項１から４８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを、一つまたは複数のさらなる治療薬と組み合わせて投与するよう用いられる、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
一つまたは複数のさらなる治療薬が抗がん剤である、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
細胞増殖を阻害するための医薬組成物であって、請求項１から４８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを、細胞の増殖を阻害するのに有効な量で含む、医薬組成物。
【請求項５９】
細胞が、がん細胞株中に、または対象における腫瘍中に存在する、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
がん細胞株が、乳がん、前立腺がん、膵がん、肺がん、造血器がん、結腸直腸がん、皮膚がん、卵巣がんの細胞株である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
対象における血管新生を阻害するための医薬組成物であって、請求項１から４８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを、血管新生を阻害するのに有効な量で含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
[本発明1001]
式（ＩＩ）または（ＩＩ'）の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグ：
2013512903.tif 000008
式中、
Ｚ3およびＺ4はそれぞれ独立してＮ、ＣＲ5、またはＣＨを表わし；
各Ｒ5は独立してハロ、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ2、および−ＮＲ2から選択され、
式中、各Ｒは独立してＨおよび任意に置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選択され、あるいは、2つのＲ基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換された5または6員の複素環を形成し；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立してＨおよび任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキルから選択され；
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ2を表わし；
ＹはＯまたはＳまたはＮＲ10であり；
ここでＲ10はＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル、任意に置換されたＣ2〜Ｃ4アルケニル、任意に置換されたＣ2〜Ｃ4アルキニル、任意に置換されたＣ1〜Ｃ4アルコキシ、および−ＮＲ7Ｒ8から選択され、
ＺはＯまたはＳであり；
Ｌは結合、−ＣＲ7＝ＣＲ8−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ7−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−（ＣＲ7Ｒ8）ｍ−、-（ＣＲ7Ｒ8）ｍ−ＮＲ7−、−（ＣＲ7Ｒ8）ｍ−Ｏ−、または−（ＣＲ7Ｒ8）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；
Ｗは任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたＣ1〜Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ7、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、任意に置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、または−ＣＲ7Ｒ8Ｒ9であり；
ここで各Ｒ7およびＲ8およびＲ9は独立してＨ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
あるいはＲ8およびＲ9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、＝Ｏ（オキソ）または＝Ｎ−ＯＲ7または＝Ｎ−ＣＮを形成し；
あるいはＲ7およびＲ8は、単独で、または他の基の一部であるかのいずれかで、（ＣＲ7Ｒ8）ｍの単一の炭素原子上または隣接して結合している炭素原子上で一緒になって、3〜8員の環状炭素または複素環を形成し；
あるいはＲ7およびＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換された5〜10員の複素環またはヘテロアリール環を形成し；
ただし、-ＮＲ7Ｒ8中のＲ7およびＲ8の1つ以下が、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
各ｎは独立して0、1または2であり；
各ｍは独立して1、2、3または4であり；かつ
Ｒ1ＡおよびＲ1Ｂはそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
あるいはＲ1ＡおよびＲ1Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される2つまでのさらなるヘテロ原子を環員として含む任意に置換された5〜8員の単環式または5〜10員の二環式ヘテロアリールまたは複素環を形成する。
[本発明1002]
式（ＩＩ）の化合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
式（ＩＩ'）の化合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
Ｚ3がＮである、本発明1001から1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Ｚ4がＣＨである、本発明1001から1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
Ｚ3がＣＨである、本発明1001から1003のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Ｚ4がＮである、本発明1001から1004または1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Ｒ3およびＲ4が共にＨである、本発明1001から1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Ｒ2がＨ、−ＣＨ3、ハロ、ＯＣＨ3、またはＣＦ3である、本発明1001から1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
ＹがＯまたはＳである、本発明1001から1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
ＺがＯである、本発明1001から1009のいずれかの化合物。
[本発明1012]
ＸがＮＨである、本発明1001から1011のいずれかの化合物。
[本発明1013]
ＸがＯまたはＳである、本発明1001から1011のいずれかの化合物。
[本発明1014]
任意に置換されたカルボシクリルは任意に置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキルであり；
任意に置換されたカルボシクリルアルキルは任意に置換されたＣ4〜Ｃ10シクロアルキルアルキルであり；かつ
任意に置換されたヘテロアルキルは任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ、または任意に置換されたＣ1〜Ｃ6ジアルキルアミノである、
本発明1001から1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
Ｌが結合またはＮＨである、本発明1001から1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
Ｗが任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、本発明1001から1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
−Ｌ−Ｍは-ＮＨＲ7、−ＯＲ7、または-Ｓ（Ｏ）ｎＲ7であり；
ｎは0、1、または2であり；かつ
Ｒ7は任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルアルキルである、
本発明1001から1014のいずれかの化合物。
[本発明1018]
−Ｌ−Ｍは-ＮＲ7Ｒ8であり；かつ
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換されたヘテロシクリルを形成する、
本発明1001から1014のいずれかの化合物。
[本発明1019]
−Ｌ−Ｍが任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたカルボシクリル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、
本発明1001から1014のいずれかの化合物。
[本発明1020]
Ｒ1ＡがＨであり、かつＲ1Ｂが任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または2つまでのヘテロ原子を環員として含む任意に置換された5〜6員のアリール環である、本発明1001から1020のいずれかの化合物。
[本発明1021]
構造式（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）を有する本発明1001の化合物：
2013512903.tif 000009
式中、
Ｒ2はＨ、ＣＨ3またはＣＦ3であり；
Ｚ3およびＺ4はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ5、またはＣＨを表わし；
ここで各Ｒ5は独立してハロ、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ2、および−ＮＲ2から選択され、
式中、各Ｒは独立してＨおよび任意に置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選択され、あるいは2つのＲ基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として含む任意に置換された5または6員の複素環を形成し；
Ｒ4はＨ、ＣＨ3またはＣＦ3であり；
ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ1ＢはＨ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｌは結合、−ＮＲ7−、−Ｏ−、-Ｓ（Ｏ）ｎ−、（ＣＲ7Ｒ8）ｍ、または-（ＣＲ7Ｒ8）ｍ−ＮＲ7−であり；
ｍは1、2、3、または4であり；
ｎは0、1、または2であり；
Ｗは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および-ＮＲ7Ｒ8から選択され、
ここで各Ｒ7およびＲ8は独立してＨ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、任意に置換されたＣ4〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
且つＲ7およびＲ8は、単独で、または他の基の一部であるかのいずれかで、（ＣＲ7Ｒ8）ｍの単一の炭素原子上または隣接して結合している炭素原子上で一緒になって、一つまたは複数のヘテロ原子を環員として含む3〜8員環を形成し；
あるいはＲ7およびＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換された5〜10員の複素環またはヘテロアリール環系を形成し；
ただし、-ＮＲ7Ｒ8中のＲ7およびＲ8のうち1つ以下が、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
[本発明1022]
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5がそれぞれＨである、本発明1021の化合物。
[本発明1023]
ＸがＮＨであり、かつＹがＯである、本発明1021または1022の化合物。
[本発明1024]
Ｒ1ＢがＣ3〜Ｃ8シクロアルキルまたはＣ4〜Ｃ8シクロアルキルアルキルである、本発明1021から1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
Ｚ3がＮまたはＣＨである、本発明1021から1024のいずれかの化合物。
[本発明1026]
Ｚ4がＮまたはＣＨである、本発明1021から1025のいずれかの化合物。
[本発明1027]
Ｚ3およびＺ4が共にＮであるか、あるいはＺ3およびＺ4が共にＣＨである、本発明1021から1026のいずれかの化合物。
[本発明1028]
ＬがＮＨである、本発明1021から1027のいずれかの化合物。
[本発明1029]
Ｗが任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたチエニルである、本発明1021から1028のいずれかの化合物。
[本発明1030]
Ｗが任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、本発明1021から1029のいずれかの化合物。
[本発明1031]
−Ｌ−Ｍは-ＮＨＲ7、−ＯＲ7、または-Ｓ（Ｏ）ｎＲ7であり；
ｎは0、1、または2であり；かつ
Ｒ7は任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルアルキルである、
本発明1021から1027のいずれかの化合物。
[本発明1032]
−Ｌ−Ｍは-ＮＲ7Ｒ8であり；かつ
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換されたヘテロシクリルを形成する、
本発明1021から1027のいずれかの化合物。
[本発明1033]
−Ｌ−Ｍは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたカルボシクリル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、
本発明1021から1027のいずれかの化合物。
[本発明1034]
構造式（ＩＩ−Ｔｈ）または（ＩＩ−Ｔｈ'）を有する本発明1021の化合物またはその薬剤的に許容できる塩：
2013512903.tif 000010
式中、
ＲＴｈはＨ、ハロ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）0〜2Ｒ、-ＳＯ2ＮＲ2、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、およびＣ（Ｏ）Ｒから選択され、
ここで各Ｒは独立してＨ、ハロ、ＣＮ、またはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、Ｃ5〜Ｃ8ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロアルキル、およびＣ6〜Ｃ10ヘテロアルキルアルキルからなる群から選択される任意に置換されたメンバーであり；
同一の原子上または隣接して結合している原子上の2つのＲは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含み得る任意に置換された複素環を形成することができる。
[本発明1035]
ＹがＯであり、かつＸがＮＨまたはＳである、本発明1034の化合物。
[本発明1036]
Ｒ2およびＲ4がそれぞれＨである、本発明1034または1035の化合物。
[本発明1037]
ＲＴＨがＣＯＮＲ2である、本発明1034から1036のいずれかの化合物。
[本発明1038]
Ｒ1Ｂがシクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである、本発明1021から1037のいずれかの化合物。
[本発明1039]
構造式（ＩＩｂ）または（ＩＩｂ'）を有する本発明1001の化合物：
2013512903.tif 000011
式中、
Ｒ2およびＲ4は独立してＨ、ＣＨ3またはＣＦ3であり；
Ｚ4はＮまたはＣＨであり；
−Ｌ−Ｍは-ＮＲ8ＡＲ7、-ＮＨＲ7、-ＯＲ7、または-Ｓ（Ｏ）ｎＲ7であり；
ｎは0、1、または2であり；かつ
Ｒ7は任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたカルボシクリル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；あるいは
Ｒ7およびＲ8Ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。
[本発明1040]
構造式（ＩＩｃ）を有する本発明1001の化合物：
2013512903.tif 000012
式中、
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ2であり；
Ｒ3は-（ＣＨ2）−ＸＣであり；
ＸＣはヒドロキシルまたは構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｄ）を有する基であり、
2013512903.tif 000013
Ｌ1およびＬ2はそれぞれ独立して共有結合、-Ｏ-、または-ＮＲ3ａ-であり；
Ｒ1ａおよびＲ2ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、-アルキレン-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ4ａ、または-アルキレン-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ4ａであり；かつ
Ｒ3ａおよびＲ4ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｌ3は共有結合またはアルキレンであり；
ＹはＯＲ5ａ、ＮＲ5ａＲ6ａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲ7ａであり、ただしＹがＣ（Ｏ）ＯＲ7ａである場合、Ｌ3は共有結合ではなく；かつ
Ｒ5ａ、Ｒ6ａ、およびＲ7ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ5ａおよびＲ6ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含むヘテロシクリル環を形成する。
[本発明1041]
ＸはＮＲ2であり；
Ｒ3は-（ＣＨ2）−ＸＣであり；
ＸＣはヒドロキシルまたは構造式（ｂ）を有する基である、
2013512903.tif 000014
本発明1040の化合物。
[本発明1042]
Ｒ2およびＲ4が水素である、本発明1040または1041の化合物。
[本発明1043]
Ｒ1Ｂが任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである、本発明1040から1042のいずれかの化合物。
[本発明1044]
−Ｌ−Ｗが-ＯＲ7または-ＮＲ7Ｒ8である、本発明1040から1043のいずれかの化合物。
[本発明1045]
Ｒ7が任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；かつＲ8がＨである、本発明1044の化合物。
[本発明1046]
Ｒ8が任意に置換されたフェニルである、本発明1045の化合物。
[本発明1047]
Ｌ3が共有結合であり；かつＹがＯＲ5ａまたはＮＲ5ａＲ6ａである、本発明1041から1046のいずれかの化合物。
[本発明1048]
本明細書中に開示された種から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1049]
本発明1001から1048のいずれかの化合物；および
少なくとも1つの薬剤的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
[本発明1050]
一つまたは複数のさらなる治療薬をさらに含む、本発明1049の医薬組成物。
[本発明1051]
一つまたは複数のさらなる治療薬が抗がん剤である、本発明1050の医薬組成物。
[本発明1052]
細胞中のカゼインキナーゼ2活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性を調節する方法であって、前記細胞と、本発明1001から1048のいずれかの化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグとを接触させることを含む、方法。
[本発明1053]
患者におけるカゼインキナーゼ2活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性に関連する状態または疾患を治療する方法であって、前記患者に対し、治療有効量の、本発明1001から1048のいずれかの化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを投与することを含む、方法。
[本発明1054]
前記状態または疾患が、がん、血管障害、炎症、病原性感染症、免疫障害、神経変性障害、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、本発明1053の方法。
[本発明1055]
前記がんが、結腸直腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、肝臓、腎臓、血液および心臓のがんである、本発明1054の方法。
[本発明1056]
患者に対し、本発明1001から1048のいずれかの化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを、一つまたは複数のさらなる治療薬と組み合わせて投与することを含む、本発明1053の方法。
[本発明1057]
一つまたは複数のさらなる治療薬が抗がん剤である、本発明1056の方法。
[本発明1058]
細胞増殖を阻害するための方法であって、細胞と、本発明1001から1048のいずれかの化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグとを、細胞の増殖を阻害するのに有効な量で接触させることを含む、方法。
[本発明1059]
細胞が、がん細胞株中に、または対象における腫瘍中に存在する、本発明1058の方法。
[本発明1060]
がん細胞株が、乳がん、前立腺がん、膵がん、肺がん、造血器がん、結腸直腸がん、皮膚がん、卵巣がんの細胞株である、本発明1059の方法。
[本発明1061]
対象における血管新生を阻害するための方法であって、対象に対し、本発明1001から1048のいずれかの化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを、血管新生を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
本発明のこれらおよび他の実施形態は以下の記述において説明される。