【手続補正書】
【提出日】平成23年12月8日(2011.12.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルブミンとインスリン分泌性ペプチドとの結合体であって、前記インスリン分泌性ペプチドは、天然のエキセンディン−４配列と比較して３つ以下のアミノ酸の置換、欠失または挿入を有する配列を含み、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；緩衝剤と；少なくとも１ｍＭの濃度である張性調整剤と；安定剤と；界面活性剤とを含み、約４〜約８のｐＨを有する医薬製剤。
【請求項２】
前記結合体が、前記ペプチドのリジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２−マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合しているアルブミンシステイン３４チオールを含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記結合体が、以下：
【化８】
2011506442.tif 000001
（配列番号３３）の通りであり、
式中、Ｘはアルブミンのアミノ酸のＳ、ＯまたはＮＨである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記リジンが天然のエキセンディン−４配列に付加されている、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記リジンが天然のエキセンディン−４配列のカルボキシ末端に付加されている、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記アルブミンがヒト血清アルブミン、組換え体血清アルブミンおよび組換え体ヒト血清アルブミンからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記結合体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記結合体が精製されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記結合体が約１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記結合体が約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記結合体が約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記結合体が約１０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記結合体が約２０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記ｐＨが約５と約７の間である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記ｐＨが約５．０である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記ｐＨが約７．０である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記緩衝剤が酢酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記酢酸緩衝剤が酢酸ナトリウム緩衝剤であり、前記ｐＨが約４．０〜約６．０である、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記リン酸緩衝剤がリン酸ナトリウム緩衝剤であり、前記ｐＨが約６．０〜約８．０である、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記緩衝剤が１ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記緩衝剤が５ｍＭ〜約１５ｍＭの濃度である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記緩衝剤が約１０ｍＭの濃度である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記張性調整剤が塩化ナトリウムまたはソルビトールである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記塩化ナトリウムが約１３５ｍＭ〜約１５５ｍＭの濃度である、請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記塩化ナトリウムが約１３５ｍＭの濃度である、請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記塩化ナトリウムが約１５０ｍＭの濃度である、請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
ソルビトールが約５％（ｗ／ｖ）である、請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
前記安定剤がオクタン酸ナトリウムである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
前記オクタン酸ナトリウムが約５ｍＭの濃度である、請求項２８に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
前記界面活性剤がプルロニックＦ６８である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
前記プルロニックＦ６８が約０．１％（ｗ／ｖ）である、請求項３０に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
前記医薬製剤が防腐剤をさらに含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
前記防腐剤が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、レソルシノール、２−メチル−２，４−ペンタジオール、メルチオレート（チメロサール）、塩化ベンザルコニウムおよび安息香酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
前記医薬製剤が単位用量剤形または多回使用剤形である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
前記医薬製剤が液体剤形または凍結乾燥剤形である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
前記医薬製剤が非経口投与に適する、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
前記医薬製剤が、皮下、静脈内、筋肉内、経皮、動脈内、腹腔内、経肺または経口投与に適する、請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
前記医薬製剤が皮下投与に適する、請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
前記結合体が１０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、前記緩衝剤が１０ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムであり、前記張性調整剤が１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムであり、前記安定剤が５ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムであり、前記界面活性剤が０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のプルロニックＦ６８であり、約５．０のｐＨを有する請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
前記結合体が１０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、前記緩衝剤が１０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムであり、前記張性調整剤が１３５ｍＭの濃度の塩化ナトリウムであり、前記安定剤が８ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムであり、前記界面活性剤が１５ｍｇ／Ｌの濃度のポリソルベート８０であり、約７．０のｐＨを有する請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療するための製剤であって、アルブミンとインスリン分泌性ペプチドとの結合体であり、前記インスリン分泌性ペプチドが、天然のエキセンディン−４配列と比較して３つ以下のアミノ酸の置換、欠失または挿入を有する配列を含み、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；緩衝剤と；張性調整剤と；安定剤と；界面活性剤とを含み、約４〜約８のｐＨを有する製剤。
【請求項４２】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療するための製剤であって、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記製剤が１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体において週１回投与されるものであることを特徴とする製剤。
【請求項４３】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療するための製剤であって、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記製剤が１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体において週２回投与されるものであることを特徴とする製剤。
【請求項４４】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療するための製剤であって、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記製剤が２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体において週１回投与されるものであることを特徴とする製剤。
【請求項４５】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療するための製剤であって、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記製剤が２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体において週２回投与されるものであることを特徴とする製剤。
【請求項４６】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療するための製剤であって、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記製剤が３．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体において週１回投与されるものであることを特徴とする製剤。
【請求項４７】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療するための製剤であって、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記製剤が１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体において週１回、４週間にわたって投与され、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体において週１回投与されるものであることを特徴とする製剤。
【請求項４８】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療するための製剤であって、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記製剤が１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体において週２回、４週間にわたって投与され、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体において週１回投与されるものであることを特徴とする製剤。
【請求項４９】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療するための製剤であって、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記製剤が１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体において週２回、４週間にわたって投与され、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体において週２回投与されるものであることを特徴とする製剤。
【請求項５０】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療するための製剤であって、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記製剤が１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体において週１回、４週間にわたって投与され、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体において週１回、４週間にわたって投与され、続いて３．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体において週１回投与されるものであることを特徴とする製剤。
【請求項５１】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療するための製剤であって、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記製剤が１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体において週１回、２週間にわたって投与され、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体において週１回、２週間にわたって投与され、続いて３．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体において週１回投与されるものであることを特徴とする製剤。
【請求項５２】
アルブミンとインスリン分泌性ペプチドとの結合体であって、前記インスリン分泌性ペプチドが、天然のエキセンディン−４配列と比較して３つ以下のアミノ酸の置換、欠失または挿入を有する配列を含み、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；緩衝剤と；張性調整剤と；安定剤と；界面活性剤とからなり、約４．０〜約８．０のｐＨを有する医薬製剤。
【請求項５３】
（ａ）以下の式
【化９】
2011506442.tif 000002
（配列番号３３）による結合体であって、上式で、Ｘはアルブミンのシステイン３４のＳであり、１０ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；
（ｂ）１０ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムである緩衝剤と；
（ｃ）１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムである張性調整剤と；
（ｄ）５ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムである安定剤と；
（ｅ）０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のプルロニックＦ６８である界面活性剤と
からなり、約５．０のｐＨを有する医薬製剤。
【請求項５４】
（ａ）以下の式
【化１０】
2011506442.tif 000003
（配列番号３３）による結合体であって、上式で、Ｘはアルブミンのシステイン３４のＳであり、１０ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；
（ｂ）１０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムである緩衝剤と；
（ｃ）１３５ｍＭの濃度の塩化ナトリウムである張性調整剤と；
（ｄ）８ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムである安定剤と；
（ｅ）１５ｍｇ／Ｌの濃度のポリソルベート８０である界面活性剤と
からなり、約７．０のｐＨを有する医薬製剤。
【請求項５５】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療するための製剤であって、請求項１〜３９、５２または５３のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む製剤。
【請求項５６】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療するための製剤であって、請求項４０または請求項５４に記載の医薬製剤を含む製剤。
【請求項５７】
前記製剤が１週あたり約１．０〜４．０ｍｇの前記結合体において投与されるものであることを特徴とする、請求項４１、５５および５６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５８】
前記製剤が１週あたり約１．５〜２．０ｍｇの前記結合体において投与されるものであることを特徴とする、請求項４１、５５および５６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５９】
前記製剤が１週あたり約３．０〜４．０ｍｇの前記結合体において投与されるものであることを特徴とする、請求項４１、５５および５６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６０】
前記製剤が週１回１．５ｍｇの前記結合体において投与されるものであることを特徴とする、請求項４１、５５および５６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６１】
前記製剤が週１回２．０ｍｇの前記結合体において投与されるものであることを特徴とする、請求項４１、５５および５６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６２】
前記製剤が週１回３．０ｍｇの前記結合体において投与されるものであることを特徴とする、請求項４１、５５および５６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６３】
前記製剤が週２回１．５ｍｇの前記結合体において投与されるものであることを特徴とする、請求項４１、５５および５６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６４】
請求項４１、５５および５６のいずれか一項に記載の製剤であって、該製剤は、
（ａ）１．５ｍｇの前記結合体において第一の期間に週１回、そして
（ｂ）２．０ｍｇの前記結合体において第二の期間に週１回、
で投与されるものであることを特徴とする、製剤。
【請求項６５】
前記第一の期間が４週間であり、前記第二の期間が８週間である、請求項６４に記載の製剤。
【請求項６６】
（ａ）１．５ｍｇの前記結合体において第一の期間に週２回、そして
（ｂ）２．０ｍｇの前記結合体において第二の期間に週２回、
で投与されるものであることを特徴とする、請求項４１、５５および５６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６７】
前記第一の期間が４週間である、請求項６６に記載の製剤。
【請求項６８】
（ａ）１．５ｍｇの前記結合体において第一の期間に週１回、
（ｂ）２．０ｍｇの前記結合体において第二の期間に週１回、そして
（ｃ）３．０ｍｇの前記結合体において第三の期間に週１回、
で投与されるものであることを特徴とする、請求項４１、５５および５６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６９】
前記第一の期間が４週間であり、前記第二の期間が４週間である、請求項６８に記載の製剤。
【請求項７０】
前記第一の期間が２週間であり、前記第二の期間が２週間である、請求項６８に記載の製剤。
【請求項７１】
対象におけるＩＩ型糖尿病の治療のためのキットであって、請求項１〜４０または５２〜５４のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む１つまたは複数の容器を含むキット。
【請求項７２】
前記１つまたは複数の容器がそれぞれ前記医薬製剤の単位剤形を含む、請求項７１に記載のキット。
【請求項７３】
前記医薬製剤が凍結乾燥されている、請求項７１に記載のキット。
【請求項７４】
前記凍結乾燥されている医薬製剤が、非還元糖の存在下での凍結乾燥によって生成される、請求項７３に記載のキット。
【請求項７５】
前記非還元糖がショ糖またはトレハロースである、請求項７１に記載のキット。
【請求項７６】
前記凍結乾燥されている医薬製剤を再構成するための滅菌希釈剤を含む１つまたは複数の容器をさらに含む、請求項７３に記載のキット。
【請求項７７】
前記対象は少なくとも３カ月の間、１日に１０００ｍｇ以上のメトホルミンの安定用量にある、請求項４１〜５１または５５〜７０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７８】
前記アルブミンがヒト血清アルブミンである、請求項４１、５５および５６、４２〜５１または５２〜５４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７９】
前記対象がヒトである、請求項４１、５５および５６、４２〜５１または５２〜５４のいずれか一項に記載の製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明は、本発明の医薬製剤および剤形を含むキットも包含する。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
アルブミンおよびインスリン分泌性ペプチドの結合体であって、前記インスリン分泌性ペプチドは、天然のエキセンディン−４配列と比較して３つ以下のアミノ酸の置換、欠失または挿入を有する配列を含み、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；緩衝剤と；少なくとも１ｍＭの濃度である張性調整剤と；安定剤と；界面活性剤とを含み、約４〜約８のｐＨを有する医薬製剤。
（項目２）
前記結合体が、前記ペプチドのリジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２−マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合しているアルブミンシステイン３４チオールを含む、項目１に記載の医薬製剤。
（項目３）
前記結合体が、以下：
【化８】
2011506442.tif 000004
（配列番号３３）の通りであり、
式中、Ｘはアルブミンのアミノ酸のＳ、ＯまたはＮＨである、項目１に記載の医薬製剤。
（項目４）
前記リジンが天然のエキセンディン−４配列に付加されている、項目２に記載の医薬製剤。
（項目５）
前記リジンが天然のエキセンディン−４配列のカルボキシ末端に付加されている、項目２に記載の医薬製剤。
（項目６）
前記アルブミンがヒト血清アルブミンである、項目１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目７）
前記アルブミンが組換え体血清アルブミンである、項目１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目８）
前記アルブミンが組換え体ヒト血清アルブミンである、項目１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目９）
前記結合体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含む、項目１に記載の医薬製剤。
（項目１０）
前記結合体が精製されている、項目１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１１）
前記結合体が約１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１２）
前記結合体が約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの濃度である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１３）
前記結合体が約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの濃度である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１４）
前記結合体が約１０ｍｇ／ｍｌの濃度である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１５）
前記結合体が約２０ｍｇ／ｍｌの濃度である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１６）
前記ｐＨが約５と約７の間である、項目１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１７）
前記ｐＨが約５．０である、項目１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１８）
前記ｐＨが約７．０である、項目１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１９）
前記緩衝剤が酢酸緩衝剤である、項目１〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目２０）
前記酢酸緩衝剤が酢酸ナトリウム緩衝剤であり、前記ｐＨが約４．０〜約６．０である、項目１９に記載の医薬製剤。
（項目２１）
前記緩衝剤がリン酸緩衝剤である、項目１〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目２２）
前記リン酸緩衝剤がリン酸ナトリウム緩衝剤であり、前記ｐＨが約６．０〜約８．０である、項目２１に記載の医薬製剤。
（項目２３）
前記緩衝剤が１ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度である、項目１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目２４）
前記緩衝剤が５ｍＭ〜約１５ｍＭの濃度である、項目１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目２５）
前記緩衝剤が約１０ｍＭの濃度である、項目１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目２６）
前記張性調整剤が塩化ナトリウムである、項目１〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目２７）
前記塩化ナトリウムが約１３５ｍＭ〜約１５５ｍＭの濃度である、項目２６に記載の医薬製剤。
（項目２８）
前記塩化ナトリウムが約１３５ｍＭの濃度である、項目２６に記載の医薬製剤。
（項目２９）
前記塩化ナトリウムが約１５０ｍＭの濃度である、項目２６に記載の医薬製剤。
（項目３０）
前記張性調整剤がソルビトールである、項目１〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目３１）
ソルビトールが約５％（ｗ／ｖ）である、項目３０に記載の医薬製剤。
（項目３２）
前記安定剤がオクタン酸ナトリウムである、項目１〜３１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目３３）
前記オクタン酸ナトリウムが約５ｍＭの濃度である、項目３２に記載の医薬製剤。
（項目３４）
前記界面活性剤がプルロニックＦ６８である、項目１〜３３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目３５）
前記プルロニックＦ６８が約０．１％（ｗ／ｖ）である、項目３４に記載の医薬製剤。
（項目３６）
前記医薬製剤が防腐剤をさらに含む、項目１〜３５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目３７）
前記防腐剤が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、レソルシノール、２−メチル−２，４−ペンタジオール、メルチオレート（チメロサール）、塩化ベンザルコニウムおよび安息香酸ナトリウムからなる群から選択される、項目３６に記載の医薬製剤。
（項目３８）
前記医薬製剤が単位用量剤形である、項目１〜３７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目３９）
前記医薬製剤が多回使用剤形である、項目１〜３７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目４０）
前記医薬製剤が液体剤形である、項目１〜３９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目４１）
前記医薬製剤が凍結乾燥剤形である、項目１〜３９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目４２）
前記医薬製剤が非経口投与に適する、項目１〜４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目４３）
前記医薬製剤が、皮下、静脈内、筋肉内、経皮、動脈内、腹腔内、経肺または経口投与に適する、項目４２に記載の医薬製剤。
（項目４４）
前記医薬製剤が皮下投与に適する、項目４２に記載の医薬製剤。
（項目４５）
前記結合体が１０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、前記緩衝剤が１０ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムであり、前記張性調整剤が１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムであり、前記安定剤が５ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムであり、前記界面活性剤が０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のプルロニックＦ６８であり、約５．０のｐＨを有する項目１に記載の医薬製剤。
（項目４６）
前記結合体が１０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、前記緩衝剤が１０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムであり、前記張性調整剤が１３５ｍＭの濃度の塩化ナトリウムであり、前記安定剤が８ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムであり、前記界面活性剤が１５ｍｇ／Ｌの濃度のポリソルベート８０であり、約７．０のｐＨを有する項目１に記載の医薬製剤。
（項目４７）
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、アルブミンおよびインスリン分泌性ペプチドの結合体であり、前記インスリン分泌性ペプチドが、天然のエキセンディン−４配列と比較して３つ以下のアミノ酸の置換、欠失または挿入を有する配列を含み、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；緩衝剤と；張性調整剤と；安定剤と；界面活性剤とを含み、約４〜約８のｐＨを有する医薬製剤を投与することを含む方法。
（項目４８）
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、項目１〜４５、８１または８２のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む方法。
（項目４９）
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、項目４６または項目８３に記載の医薬製剤を投与することを含む方法。
（項目５０）
前記対象に１週あたり約１．０〜４．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、項目４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記対象に１週あたり約１．５〜２．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、項目４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記対象に１週あたり約３．０〜４．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、項目４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記対象に週１回１．５ｍｇの前記結合体を投与することを含む、項目４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記対象に週１回２．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、項目４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記対象に週１回３．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、項目４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記対象に週２回１．５ｍｇの前記結合体を投与することを含む、項目４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
（ａ）１．５ｍｇの前記結合体を第一の期間に週１回前記対象に投与するステップと、
（ｂ）２．０ｍｇの前記結合体を第二の期間に週１回前記対象に投与するステップと
を上記の順序で含む、項目４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記第一の期間が４週間であり、前記第二の期間が８週間である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
（ａ）１．５ｍｇの前記結合体を第一の期間に週２回前記対象に投与するステップと、
（ｂ）２．０ｍｇの前記結合体を第二の期間に週２回前記対象に投与するステップと
を上記の順序で含む、項目４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記第一の期間が４週間である、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
（ａ）１．５ｍｇの前記結合体を第一の期間に週１回前記対象に投与するステップと、
（ｂ）２．０ｍｇの前記結合体を第二の期間に週１回前記対象に投与するステップと、
（ｃ）３．０ｍｇの前記結合体を第三の期間に週１回前記対象に投与するステップと
を上記の順序で含む、項目４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記第一の期間が４週間であり、前記第二の期間が４週間である、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記第一の期間が２週間であり、前記第二の期間が２週間である、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
（項目６５）
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回投与する方法。
（項目６６）
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
（項目６７）
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回投与する方法。
（項目６８）
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に３．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
（項目６９）
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、イ
ンスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、４週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
（項目７０）
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回、４週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
（項目７１）
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回、４週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回投与する方法。
（項目７２）
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、４週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、４週間にわたって投与し、続いて３．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
（項目７３）
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、２週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、２週間にわたって投与し、続いて３．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
（項目７４）
対象におけるＩＩ型糖尿病の治療のためのキットであって、項目１〜４６または８１〜８３のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む１つまたは複数の容器を含むキット。
（項目７５）
前記１つまたは複数の容器がそれぞれ前記医薬製剤の単位剤形を含む、項目７４に記
載のキット。
（項目７６）
前記医薬製剤が凍結乾燥されている、項目７４に記載のキット。
（項目７７）
前記凍結乾燥されている医薬製剤が、非還元糖の存在下での凍結乾燥によって生成される、項目７４に記載のキット。
（項目７８）
前記非還元糖がショ糖またはトレハロースである、項目７４に記載のキット。
（項目７９）
前記凍結乾燥されている医薬製剤を再構成するための滅菌希釈剤を含む１つまたは複数の容器をさらに含む、項目７６に記載のキット。
（項目８０）
少なくとも３カ月の間、１日に１０００ｍｇ以上のメトホルミンの安定用量を前記対象に投与する、項目４７〜７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
アルブミンおよびインスリン分泌性ペプチドの結合体であって、前記インスリン分泌性ペプチドが、天然のエキセンディン−４配列と比較して３つ以下のアミノ酸の置換、欠失または挿入を有する配列を含み、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；緩衝剤と；張性調整剤と；安定剤と；界面活性剤とからなり、約４．０〜約８．０のｐＨを有する医薬製剤。
（項目８２）
（ａ）以下の式
【化９】
2011506442.tif 000005
（配列番号３３）による結合体であって、上式で、Ｘはアルブミンのシステイン３４のＳであり、１０ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；
（ｂ）１０ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムである緩衝剤と；
（ｃ）１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムである張性調整剤と；
（ｄ）５ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムである安定剤と；
（ｅ）０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のプルロニックＦ６８である界面活性剤と
からなり、約５．０のｐＨを有する医薬製剤。
（項目８３）
（ａ）以下の式
【化１０】
2011506442.tif 000006
（配列番号３３）による結合体であって、上式で、Ｘはアルブミンのシステイン３４のＳであり、１０ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；
（ｂ）１０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムである緩衝剤と；
（ｃ）１３５ｍＭの濃度の塩化ナトリウムである張性調整剤と；
（ｄ）８ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムである安定剤と；
（ｅ）１５ｍｇ／Ｌの濃度のポリソルベート８０である界面活性剤と
からなり、約７．０のｐＨを有する医薬製剤。
（項目８４）
前記アルブミンがヒト血清アルブミンである、項目４７〜４９、６４〜７３または８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記対象がヒトである、項目４７〜４９、６４〜７３または８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。