【手続補正書】
【提出日】平成21年8月31日(2009.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、シアノ、アシル、ニトロおよびアミノから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいピリジル基である請求項１記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
［式中、Ｒ1は、ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基を示し、該ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基は任意に置換基を有していてもよく、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよいチエニル基を、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはＲ3およびＲ4の一方が水素原子を、他方が置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、Ｒ5は、アルキル基を示す］で表される化合物またはその塩。
[３]Ｒ1が単環式含窒素複素環基である上記[１]または[２]記載の化合物。
[４]単環式含窒素複素環基がピリジル基である上記[１]または[２]記載の化合物。
[５]Ｒ２が、(i)ハロゲン原子および(ii)ハロゲン原子で１〜５個置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である上記[１]または[２]記載の化合物。
[６]Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、シアノ、アシル、ニトロおよびアミノから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいピリジル基である上記[１]記載の化合物。
[７]Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素原子である上記[１]または[２]記載の化合物。
[８]Ｒ５がメチル基である上記[１]または[２]記載の化合物。
[９]１−｛５−（２−フルオロフェニル）−１−[(６−メチルピリジン−３−イル)スルホニル]−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩。
[１０]１−[４−フルオロ−５−フェニル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル]−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩。
[１１]Ｎ−メチル−１−［５−（４−メチル−３−チエニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミンまたはその塩。
[１２]１−[５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル]−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩。
[１３]１−[５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル]−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩。
[１４]Ｎ−メチル−１−［５−（２−メチルフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミンまたはその塩。
[１５]上記[１]または[２]記載の化合物のプロドラッグ。
[１６]上記[１]または[２]記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
[１７]酸分泌抑制剤である上記[１６]記載の医薬組成物。
[１８]カリウムイオン競合型アシッドブロッカー(potassium-competitive acid blocker)である上記[１６]記載の医薬組成物。
[１９]消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群、胃炎、びらん性食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD))、機能性ディスペプシア（functional dyspepsia）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、あるいは胃酸過多の治療および予防剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である上記[１６]記載の医薬組成物。
[２０]哺乳動物に対して、上記[１]または[２]記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群、胃炎、びらん性食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD))、機能性ディスペプシア（functional dyspepsia）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、あるいは胃酸過多の治療または予防方法；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法。
[２１]消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群、胃炎、びらん性食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD))、機能性ディスペプシア（functional dyspepsia）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、あるいは胃酸過多の治療および予防剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための上記[１]または[２]記載の化合物またはそのプロドラッグの使用等に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
Ｒ3およびＲ4で示される「アシル基」としては、有機カルボン酸から誘導される炭素数１ないし２０のアシル基が挙げられる。例えば、Ｃ１−７アルカノイル基（例、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等のＣ１−６アルキル−カルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、ナフタレンカルボニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル基）、Ｃ７−１９アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニルなどのフェニル−Ｃ１−４アルキルカルボニル、ベンズヒドリルカルボニル、ナフチルエチルカルボニルなどのナフチル−Ｃ１−４アルキルカルボニル等）、Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル等）、５もしくは６員複素環カルボニル基またはその縮合した複素環カルボニル基（例、２−または３−ピロリルカルボニルなどのピロリルカルボニル；３−、４−または５−ピラゾリルカルボニルなどのピラゾリルカルボニル；２−、４−または５−イミダゾリルカルボニルなどのイミダゾリルカルボニル；１，２，３−トリアゾール−４−イルカルボニル、１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニルなどのトリアゾリルカルボニル；１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾール−５−イルカルボニルなどのテトラゾリルカルボニル；２−または３−フリルカルボニルなどのフリルカルボニル；２−または３−チエニルカルボニルなどのチエニルカルボニル；２−、４−または５−オキサゾリルカルボニルなどのオキサゾリルカルボニル；３−、４−または５−イソキサゾリルカルボニルなどのイソキサゾリルカルボニル；１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イルカルボニル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イルカルボニル、１，２，５−オキサジアゾール−３−または４−イルカルボニル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニルなどのオキサジアゾリルカルボニル；２−、４−または５−チアゾリルカルボニルなどのチアゾリルカルボニル；３−、４−または５−イソチアゾリルカルボニルなどのイソチアゾリルカルボニル；１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イルカルボニル、１，２，４−チアジアゾール−３−または５−イルカルボニル、１，２，５−チアジアゾール−３−または４−イルカルボニル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルボニルなどのチアジアゾリルカルボニル；２−または３−ピロリジニルカルボニルなどのピロリジニルカルボニル；２−、３−または４−ピリジルカルボニルなどのピリジルカルボニル；２−、３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシドカルボニルなどの窒素原子が酸化されたピリジルカルボニル；３−または４−ピリダジニルカルボニルなどのピリダジニルカルボニル；３−、４���、５−または６−ピリダジニル−Ｎ−オキシドカルボニルなどの１個または両方の窒素原子が酸化されたピリダジニルカルボニル；２−、４−または５−ピリミジニルカルボニルなどのピリミジニルカルボニル；２−、４−、５−または６−ピリミジニル−Ｎ−オキシドカルボニルなどの１個または両方の窒素原子が酸化されたピリミジニルカルボニル；ピラジニルカルボニル；２−、３−または４−ピペリジニルカルボニルなどのピペリジニルカルボニル；ピペラジニルカルボニル；３Ｈ−インドール−２−または３−イルカルボニルなどのインドリルカルボニル；２−、３−または４−ピラニルカルボニルなどのピラニルカルボニル；２−、３−または４−チオピラニルカルボニルなどのチオピラニルカルボニル；３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリルカルボニルなどのキノリルカルボニル；イソキノリルカルボニル；ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジニルカルボニル（例、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルカルボニル）；１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，６−または２，７−ナフチリジニルカルボニルなどのナフチリジニルカルボニル（例、１，５−ナフチリジン−２−または３−イルカルボニル）；チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジルカルボニル（例、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジン−３−イルカルボニル）；ピラジノキノリルカルボニル（例、ピラジノ〔２，３−ｂ〕キノリン−２−イルカルボニル）；クロメニルカルボニル（例、２Ｈ−クロメン−２−または３−イルカルボニル等）等の窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む５もしくは６員複素環−カルボニル基）、５もしくは６員複素環−アセチル基（例、２−ピロリルアセチル、３−イミダゾリルアセチル、５−イソオキサゾリルアセチル等の窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む５もしくは６員複素環−アセチル基）等が用いられる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２４】
参考例１４２
（｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１．１８ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、メチルアミンの２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（４．６ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム（３４１ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に加え、同温度で５分間撹拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．８７ｇ）を加え、５分後に水（１５ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（１．２６ｇ）を加えた。室温でさらに３０分間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル＝１９：１→１：１）で精製することにより、ＴＬＣ分析におけるＲｆ値０．６３，０．３０，０．０７５（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）を示すフラクションを集め、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（７５％化学処理品、３．０ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル＝１９：１→１：１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量７３３ｍｇ、収率４８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．５６（７Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ）．
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２５】
参考例１４３
｛［５−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛［５−ブロモ−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ）、（２，４−ジメチルフェニル）ボロン酸（２０９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ）および炭酸ナトリウム（２２２ｍｇ）を用いて参考例７９と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量１７７ｍｇ、収率５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８９（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．０３−６．０４（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９２−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．５６−８．５７（１Ｈ，ｍ），８．７５−８．７７（１Ｈ，ｍ）．
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８６】
実施例５
Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イルスルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタンアミン  塩酸塩
１−（２−クロロピリミジン−５−イルスルホニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ）を用いて実施例２と同様の反応を行い、表題化合物を得た（収量６４ｍｇ，収率５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．８２（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．９６−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．４８−８．５２（１Ｈ，ｍ），８．９７（２Ｈ，ｂｒ）．
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３４】
実施例５３
１−｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン  塩酸塩
（｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加えた。室温で４時間撹拌後、減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶して表題化合物を固体として得た（収量５１．３ｍｇ、収率４９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．８９（２Ｈ，ｂｒ），９．０３（１Ｈ，ｓ）．
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３５】
実施例５４
５−（｛４−［（メチルアミノ）メチル］−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝スルホニル）ニコチノニトリル  塩酸塩
（｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ）、シアン化亜鉛（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物をアルゴンガスを用いて脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６ｍｇ）を加え、１００℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル＝１９：１→３：２）にて精製し、無色油状物を得た。得られた油状物をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、減圧濃縮し、エタノールから再結晶して表題化合物を固体として得た（収量３２．７ｍｇ、収率４２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５０−２．５２（３Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８２（２Ｈ，ｂｒ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３６】
実施例５５
５−（｛４−［（メチルアミノ）メチル］−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝スルホニル）ニコチン酸メチル  塩酸塩
（｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ）、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム（２８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物を一酸化炭素雰囲気下（３ａｔｍ）、１００℃で１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル＝１９：１→３：２）にて精製して無色油状物を得た。得られた油状物をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、減圧濃縮し、エタノールから再結晶して表題化合物を固体として得た（収量４７．０ｍｇ、収率５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４９−２．５１（３Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１５−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９３−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９１（２Ｈ，ｂｒ），９．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３７】
実施例５６
Ｎ−メチル−１−｛１−［（５−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタンアミン  二塩酸塩
アルゴン雰囲気下、（｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ）、メチルボロン酸（１８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を８０℃で一昼夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル＝１９：１→１：１）にて精製して油状物を得た。油状物をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣をエタノール−酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を無色固体として得た（収量３２．６ｍｇ、収率３９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．５３（３Ｈ，ｍ），３．９４−４．００（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．０８（２Ｈ，ｂｒ），１Ｈ  未検出．
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５０】
実施例６９
５−（２−フルオロフェニル）−３−［（メチルアミノ）メチル］−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル  フマル酸塩
５−（２−フルオロフェニル）−３−ホルミル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（６５０ｍｇ）を室温で４０％メチルアミンメタノール溶液（８０８ｍｇ）とメタノール（３０ｍＬ）の混合液に溶解して１０分間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ）を加えて１０分間撹拌した。反応液を３０℃で減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）で精製した後、フマル酸（２４２ｍｇ）のエタノール（２４ｍＬ）溶液を加えた。得られた結晶をろ取し、エタノール−水（８５：１５）から再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た（収量４８０ｍｇ、収率５２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９６−８．００（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），３Ｈ  未検出．
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０１】
【表２４】
2008056659.tif 000001