【手続補正書】
【提出日】平成25年9月20日(2013.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）０．０５ｍｇ／ｍｌ〜１０．０ｍｇ／ｍｌのＡＤＡＭＴＳ１３と、
（ｂ）０ｍＭ〜２００ｍＭの薬学的に許容される塩と、
（ｃ）０．５ｍＭ〜２０ｍＭのカルシウムと、
（ｄ）糖および／または糖アルコールと、
（ｅ）非イオン性界面活性剤と、
（ｆ）ｐＨを６．０〜８．０の間に維持するための緩衝剤と
を含む、安定化ＡＤＡＭＴＳ１３製剤。
【請求項２】
（ｇ）１ｍｇのＡＤＡＭＴＳ１３当たり少なくとも１００単位のＡＤＡＭＴＳ１３活性と、
（ｈ）０ｍＭ〜２００ｍＭの薬学的に許容される塩と、
（ｉ）０．５ｍＭ〜２０ｍＭのカルシウムと、
（ｊ）糖および／または糖アルコールと、
（ｋ）非イオン性界面活性剤と、
ｐＨを６．０〜８．０の間に維持するための緩衝剤と
を含む、安定化ＡＤＡＭＴＳ１３製剤。
【請求項３】
１ｍＬ当たり約５０単位〜約１０００単位の間のＡＤＡＭＴＳ１３活性を含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
約１００ｍＭ未満の塩を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
前記塩が塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
１．０〜１０．０ｍＭの間のカルシウムを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
２．０〜４．０ｍＭの間のカルシウムを含む、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
２％〜６％の間の糖および／または糖アルコールを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
前記糖および／または糖アルコールが、ショ糖、トレハロース、マンニトールおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記糖および／または糖アルコールがショ糖とマンニトールとを含む、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
０．０１％〜０．１％の間の非イオン性界面活性剤を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プルロニックＦ−６８およびＢＲＩＪ３５からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
５ｍＭ〜１００ｍＭの間の緩衝剤を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記緩衝剤がヒスチジンまたはＨＥＰＥＳである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１５】
前記製剤のｐＨが７．０±０．２である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１６】
（ａ）０．０５ｍｇ／ｍｌ〜１０．０ｍｇ／ｍｌのＡＤＡＭＴＳ１３と、
（ｂ）０〜６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｃ）２ｍＭ〜４ｍＭのカルシウムと、
（ｄ）２％〜４％のマンニトールと、
（ｅ）０．５％〜２％のショ糖と、
（ｆ）０．０２５〜０．１％のポリソルベート８０と、
（ｇ）１０ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ７．０±０．２）と
を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７】
（ａ）１ｍｇのＡＤＡＭＴＳ１３当たり少なくとも１００単位のＡＤＡＭＴＳ１３活性と、
（ｂ）０〜６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｃ）２ｍＭ〜４ｍＭのカルシウムと、
（ｄ）２％〜４％のマンニトールと、
（ｅ）０．５％〜２％のショ糖と、
（ｆ）０．０２５〜０．１％のポリソルベート８０と、
（ｇ）１０ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ７．０±０．２）と
を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１８】
０．５μＭ〜２０μＭの間の亜鉛をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１９】
４℃で少なくとも６ヶ月間安定である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２０】
４℃で少なくとも６ヶ月間の保管後に少なくとも約９０％のＡＤＡＭＴＳ１３活性を維持する、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
４℃で少なくとも６ヶ月間の保管後に少なくとも約９５％のＡＤＡＭＴＳ１３活性を維持する、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
４℃で少なくとも６ヶ月間の保管後に少なくとも約９８％のＡＤＡＭＴＳ１３活性を維持する、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の液体製剤から凍結乾燥される、凍結乾燥ＡＤＡＭＴＳ１３製剤。
【請求項２４】
３７℃で少なくとも６ヶ月間安定である、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２５】
３７℃で少なくとも６ヶ月間の保管後に少なくとも約８０％のＡＤＡＭＴＳ１３活性を維持する、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
３７℃で少なくとも６ヶ月間の保管後に少なくとも約９０％のＡＤＡＭＴＳ１３活性を維持する、請求項２５に記載の製剤。
【請求項２７】
３７℃で少なくとも６ヶ月間の保管後に少なくとも約９５％のＡＤＡＭＴＳ１３活性を維持する、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３が少なくとも８０％の純度である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２９】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３が少なくとも約９０％の純度である、請求項２８に記載の製剤。
【請求項３０】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３が少なくとも約９５％の純度である、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３が少なくとも約９９％の純度である、請求項３０に記載の製剤。
【請求項３２】
単量体ＡＤＡＭＴＳ１３を含む、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３３】
ＡＤＡＭＴＳ１３凝集体の含有量が５％未満である、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３４】
ＡＤＡＭＴＳ１３凝集体の含有量が、少なくとも６ヶ月間の保管後に５％未満に維持されている、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３５】
ＡＤＡＭＴＳ１３凝集体の含有量が２．５％未満である、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３６】
ＡＤＡＭＴＳ１３凝集体の含有量が、少なくとも６ヶ月間の保管後に２．５％未満に維持されている、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
ＡＤＡＭＴＳ１３二量体の含有量が１０％未満である、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３８】
ＡＤＡＭＴＳ１３二量体の含有量が、少なくとも６ヶ月間の保管後に１０％未満に維持されている、請求項３７に記載の製剤。
【請求項３９】
ＡＤＡＭＴＳ１３二量体の含有量が５％未満である、請求項３７に記載の製剤。
【請求項４０】
ＡＤＡＭＴＳ１３二量体の含有量が、少なくとも６ヶ月間の保管後に５％未満に維持されている、請求項３９に記載の製剤。
【請求項４１】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３の比活性が、ＡＤＡＭＴＳ１３  １ｍｇ当たり少なくとも約６００ＵのＦＲＥＴＳ−ＶＷＦ７３活性である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項４２】
前記比活性が、ＡＤＡＭＴＳ１３  １ｍｇ当たり少なくとも約８００ＵのＦＲＥＴＳ−ＶＷＦ７３活性である、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４３】
前記比活性が、ＡＤＡＭＴＳ１３  １ｍｇ当たり少なくとも約１０００ＵのＦＲＥＴＳ−ＶＷＦ７３活性である、請求項４２に記載の製剤。
【請求項４４】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３がヒトＡＤＡＭＴＳ１３である、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項４５】
前記ヒトＡＤＡＭＴＳ１３が組換えＡＤＡＭＴＳ１３である、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項４６】
安定化ＡＤＡＭＴＳ１３製剤を製造するための方法であって、
（ａ）約２μＭ〜約１２μＭの濃度の亜鉛と約０．５ｍＭ〜約１．５ｍＭの濃度のカルシウムとを含む培地中で培養されている細胞内で、ＡＤＡＭＴＳ１３またはその生物学的に活性な誘導体を発現させる段階と、
（ｂ）前記ＡＤＡＭＴＳ１３を精製する段階と、
（ｃ）請求項１〜４５のいずれか１項に記載の製剤を調製する段階と
を含む方法。
【請求項４７】
前記培地が約１ｍｇ／Ｌ〜約２０ｍｇ／Ｌの濃度のビタミンＢ３も含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３が哺乳動物細胞系において発現される、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記哺乳動物細胞系が、ＣＨＯ細胞系、ＢＨＫ細胞系およびＨＥＫ細胞系からなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載の安定化ＡＤＡＭＴＳ１３製剤を含むキット。
【請求項５１】
約４０ＩＵのＡＤＡＭＴＳ１３活性〜４０００ＩＵのＡＤＡＭＴＳ１３活性の間を含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項５２】
ＡＤＡＭＴＳ１３またはＶＷＦ機能不全に関連した疾患または状態を治療または予防するための、請求項１〜４５のいずれか１項に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤。
【請求項５３】
血栓の形成および／または存在に関連した疾患または状態を治療または予防するための、請求項１〜４５のいずれか１項に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤。
【請求項５４】
梗塞を治療または予防するための、請求項１〜４５のいずれか１項に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
別の態様では、Ａ１３またはｒＡ１３の医薬投与のためのキットが本明細書で提供される。特定の実施形態では、本発明キットは、長期間保管し得る液体または凍結乾燥製剤を含み得る。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
（ａ）０．０５ｍｇ／ｍｌ〜１０．０ｍｇ／ｍｌのＡＤＡＭＴＳ１３と、
（ｂ）０ｍＭ〜２００ｍＭの薬学的に許容される塩と、
（ｃ）０．５ｍＭ〜２０ｍＭのカルシウムと、
（ｄ）糖および／または糖アルコールと、
（ｅ）非イオン性界面活性剤と、
（ｆ）ｐＨを６．０〜８．０の間に維持するための緩衝剤と
を含む、安定化ＡＤＡＭＴＳ１３製剤。
（項目２）
（ｇ）１ｍｇのＡＤＡＭＴＳ１３当たり少なくとも１００単位のＡＤＡＭＴＳ１３活性と、
（ｈ）０ｍＭ〜２００ｍＭの薬学的に許容される塩と、
（ｉ）０．５ｍＭ〜２０ｍＭのカルシウムと、
（ｊ）糖および／または糖アルコールと、
（ｋ）非イオン性界面活性剤と、
ｐＨを６．０〜８．０の間に維持するための緩衝剤と
を含む、安定化ＡＤＡＭＴＳ１３製剤。
（項目３）
１ｍＬ当たり約５０単位〜約１０００単位の間のＡＤＡＭＴＳ１３活性を含む、項目１または２に記載の製剤。
（項目４）
約１００ｍＭ未満の塩を含む、項目１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
（項目５）
前記塩が塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである、項目１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
（項目６）
１．０〜１０．０ｍＭの間のカルシウムを含む、項目１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
（項目７）
２．０〜４．０ｍＭの間のカルシウムを含む、項目６に記載の製剤。
（項目８）
２％〜６％の間の糖および／または糖アルコールを含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
（項目９）
前記糖および／または糖アルコールが、ショ糖、トレハロース、マンニトールおよびそれらの組合せからなる群より選択される、項目１〜８のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１０）
前記糖および／または糖アルコールがショ糖とマンニトールとを含む、項目９に記載の製剤。
（項目１１）
０．０１％〜０．１％の間の非イオン性界面活性剤を含む、項目１〜１０のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１２）
前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プルロニックＦ−６８およびＢＲＩＪ３５からなる群より選択される、項目１〜１１のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１３）
５ｍＭ〜１００ｍＭの間の緩衝剤を含む、項目１〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１４）
前記緩衝剤がヒスチジンまたはＨＥＰＥＳである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１５）
前記製剤のｐＨが７．０±０．２である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１６）
（ａ）０．０５ｍｇ／ｍｌ〜１０．０ｍｇ／ｍｌのＡＤＡＭＴＳ１３と、
（ｂ）０〜６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｃ）２ｍＭ〜４ｍＭのカルシウムと、
（ｄ）２％〜４％のマンニトールと、
（ｅ）０．５％〜２％のショ糖と、
（ｆ）０．０２５〜０．１％のポリソルベート８０と、
（ｇ）１０ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ７．０±０．２）と
を含む、項目１〜１４のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１７）
（ａ）１ｍｇのＡＤＡＭＴＳ１３当たり少なくとも１００単位のＡＤＡＭＴＳ１３活性と、
（ｂ）０〜６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｃ）２ｍＭ〜４ｍＭのカルシウムと、
（ｄ）２％〜４％のマンニトールと、
（ｅ）０．５％〜２％のショ糖と、
（ｆ）０．０２５〜０．１％のポリソルベート８０と、
（ｇ）１０ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ７．０±０．２）と
を含む、項目１〜１５のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１８）
０．５μＭ〜２０μＭの間の亜鉛をさらに含む、項目１〜１７のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１９）
４℃で少なくとも６ヶ月間安定である、項目１〜１８のいずれか１項に記載の製剤。
（項目２０）
４℃で少なくとも６ヶ月間の保管後に少なくとも約９０％のＡＤＡＭＴＳ１３活性を維持する、項目１９に記載の製剤。
（項目２１）
４℃で少なくとも６ヶ月間の保管後に少なくとも約９５％のＡＤＡＭＴＳ１３活性を維持する、項目２０に記載の製剤。
（項目２２）
４℃で少なくとも６ヶ月間の保管後に少なくとも約９８％のＡＤＡＭＴＳ１３活性を維持する、項目２１に記載の製剤。
（項目２３）
項目１〜２２のいずれか１項に記載の液体製剤から凍結乾燥される、凍結乾燥ＡＤＡＭＴＳ１３製剤。
（項目２４）
３７℃で少なくとも６ヶ月間安定である、項目２３に記載の製剤。
（項目２５）
３７℃で少なくとも６ヶ月間の保管後に少なくとも約８０％のＡＤＡＭＴＳ１３活性を維持する、項目２４に記載の製剤。
（項目２６）
３７℃で少なくとも６ヶ月間の保管後に少なくとも約９０％のＡＤＡＭＴＳ１３活性を維持する、項目２５に記載の製剤。
（項目２７）
３７℃で少なくとも６ヶ月間の保管後に少なくとも約９５％のＡＤＡＭＴＳ１３活性を維持する、項目２６に記載の製剤。
（項目２８）
前記ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質が少なくとも８０％の純度である、項目１〜２７のいずれか１項に記載の製剤。
（項目２９）
前記ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質が少なくとも約９０％の純度である、項目２８に記載の製剤。
（項目３０）
前記ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質が少なくとも約９５％の純度である、項目２９に記載の製剤。
（項目３１）
前記ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質が少なくとも約９９％の純度である、項目３０に記載の製剤。
（項目３２）
単量体ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質を含む、項目１〜３１のいずれか１項に記載の製剤。
（項目３３）
ＡＤＡＭＴＳ１３凝集体の含有量が５％未満である、項目３２に記載の製剤。
（項目３４）
ＡＤＡＭＴＳ１３凝集体の含有量が、少なくとも６ヶ月間の保管後に５％未満に維持されている、項目３３に記載の製剤。
（項目３５）
ＡＤＡＭＴＳ１３凝集体の含有量が２．５％未満である、項目３３に記載の製剤。
（項目３６）
ＡＤＡＭＴＳ１３凝集体の含有量が、少なくとも６ヶ月間の保管後に２．５％未満に維持されている、項目３５に記載の製剤。
（項目３７）
ＡＤＡＭＴＳ１３二量体の含有量が１０％未満である、項目３２に記載の製剤。
（項目３８）
ＡＤＡＭＴＳ１３二量体の含有量が、少なくとも６ヶ月間の保管後に１０％未満に維持されている、項目３７に記載の製剤。
（項目３９）
ＡＤＡＭＴＳ１３二量体の含有量が５％未満である、項目３７に記載の製剤。
（項目４０）
ＡＤＡＭＴＳ１３二量体の含有量が、少なくとも６ヶ月間の保管後に５％未満に維持されている、項目３９に記載の製剤。
（項目４１）
前記ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質の比活性が、ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質１ｍｇ当たり少なくとも約６００ＵのＦＲＥＴＳ−ＶＷＦ７３活性である、項目１〜４０のいずれか１項に記載の製剤。
（項目４２）
前記比活性が、ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質１ｍｇ当たり少なくとも約８００ＵのＦＲＥＴＳ−ＶＷＦ７３活性である、項目４１に記載の製剤。
（項目４３）
前記比活性が、ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質１ｍｇ当たり少なくとも約１０００ＵのＦＲＥＴＳ−ＶＷＦ７３活性である、項目４２に記載の製剤。
（項目４４）
前記ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質がヒトＡＤＡＭＴＳ１３である、項目１〜４３のいずれか１項に記載の製剤。
（項目４５）
前記ヒトＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質が組換えＡＤＡＭＴＳ１３である、項目１〜４４のいずれか１項に記載の製剤。
（項目４６）
安定化ＡＤＡＭＴＳ１３製剤を製造するための方法であって、
（ａ）約２μＭ〜約１２μＭの濃度の亜鉛と約０．５ｍＭ〜約１．５ｍＭの濃度のカルシウムとを含む培地中で培養されている細胞内で、ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質またはその生物学的に活性な誘導体を発現させる段階と、
（ｂ）前記ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質を精製する段階と、
（ｃ）項目１〜４５のいずれか１項に記載の製剤を調製する段階と
を含む方法。
（項目４７）
前記培地が約１ｍｇ／Ｌ〜約２０ｍｇ／Ｌの濃度のビタミンＢ３も含む、項目４７に記載の方法。
（項目４８）
前記ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質が哺乳動物細胞系において発現される、項目４６または４７に記載の方法。
（項目４９）
前記哺乳動物細胞系が、ＣＨＯ細胞系、ＢＨＫ細胞系およびＨＥＫ細胞系からなる群より選択される、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
項目１〜４５のいずれか１項に記載の安定化ＡＤＡＭＴＳ１３製剤を含むキット。
（項目５１）
約４０ＩＵのＡＤＡＭＴＳ１３活性〜４０００ＩＵのＡＤＡＭＴＳ１３活性の間を含む、項目５０に記載のキット。
（項目５２）
ＡＤＡＭＴＳ１３またはＶＷＦ機能不全に関連した疾患または状態を治療または予防する方法であって、項目１〜４５のいずれか１項に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
（項目５３）
血栓の形成および／または存在に関連した疾患または状態を治療または予防する方法であって、項目１〜４５のいずれか１項に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
（項目５４）
梗塞を治療または予防する方法であって、項目１〜４５のいずれか１項に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。