【手続補正書】
【提出日】平成25年4月16日(2013.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｂ細胞性リンパ腫を有する被験者の抗ＣＤ４０抗体治療に対する応答性を予測するための方法において、
（ａ）前記被験者から得られたＢリンパ腫細胞を含む試料における一又は複数のマーカー遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、前記一又は複数のマーカー遺伝子がＢＣＬ６、ＩＦＩＴＭ１、ＣＤ４０、ＲＧＳ１３、ＶＮＮ２、ＬＭＯ２、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ２２、ＢＴＧ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＤ４４、ＣＴＳＣ、ＥＰＤＲ１、ＵＡＰ１、及びＰＵＳ７からなる群から選択される工程；
（ｂ）被験者からの試料及びクラスが既知である対照標準試料における前記一又は複数のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいてＫ近傍法を使用して被験者を応答性又は非応答性被験者として分類する工程
を含む方法。
【請求項２】
測定された発現レベルが正規化される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対照標準試料が、抗ＣＤ４０抗体治療に対する応答性が検査された被験者から得られるＢリンパ腫細胞を含む試料である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
対照標準試料が、抗ＣＤ４０抗体治療に対する応答性が予測される被験者からの試料と同じタイプのＢリンパ腫細胞を含む請求項３に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、又は１５全てのマーカー遺伝子の発現レベルが測定され、被験者の分類に使用される請求項１から４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＢＣＬ６、ＩＦＩＴＭ１、ＣＤ２２、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＤ４４、ＥＰＤＲ１、及びＵＡＰ１の発現レベルが測定され、被験者の分類に使用される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｂ）における被験者の分類が、（１）パラメータＫを決定し；（２）被験者からの試料におけるマーカー遺伝子の測定された発現レベルと各対照標準試料におけるそれぞれのマーカー遺伝子の発現レベルとの差異を算出し；（３）被験者からの試料と対照標準試料との間の最小の絶対値差の重み付き平均（ＷＡＡＤ）を有する試料を選択することによって近傍対照標準試料を決定し；及び（４）Ｋ個の近傍対照標準試料の既知のクラスに基づいて被験者のクラスを決定する
ことによって実施される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
分類が、重み付きＫ近傍法分析を使用する請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｋ近傍法分析において、パラメータＫが４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３である請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＣＤ４０抗体治療が、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体を用いた治療である請求項１から９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
抗ＣＤ４０アゴニスト抗体が、ＣＤ４０を刺激し、ＣＤ４０及びＣＤ４０リガンド間の相互作用を亢進する請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
抗ＣＤ４０アゴニスト抗体が、配列番号：１に示される重鎖アミノ酸配列及び配列番号：２に示される軽鎖アミノ酸配列を含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
抗ＣＤ４０アゴニスト抗体が、ＣＤ４０を刺激し、ＣＤ４０及びＣＤ４０リガンド間の相互作用を亢進しないか又は阻害する請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｂ細胞性リンパ腫がびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である請求項１から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｂ細胞性リンパ腫が非ホジキンリンパ腫である請求項１から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記非ホジキンリンパ腫が、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、又は小リンパ球性リンパ腫である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
試料が、ホルマリン固定されたパラフィン包埋生検試料である請求項１から１６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８】
一又は複数のマーカー遺伝子の発現レベルが、該一又は複数のマーカー遺伝子のＲＮＡ転写物のレベルによって測定される請求項１から１７の何れか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ＲＮＡ転写物が、ｑＲＴ-ＰＣＲによって測定される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＲＮＡ転写物が、マイクロアレイによって測定される請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
一又は複数のマーカー遺伝子の発現レベルが、該一又は複数のマーカー遺伝子のタンパク質発現のレベルによって測定される請求項１から１７の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｂ細胞性リンパ腫を有する被験者の抗ＣＤ４０抗体治療に対する応答性を予測するキットにおいて、被験者からのＢリンパ腫細胞を含む試料において、ＢＣＬ６、ＩＦＩＴＭ１、ＣＤ４０、ＲＧＳ１３、ＶＮＮ２、ＬＭＯ２、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ２２、ＢＴＧ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＤ４４、ＣＴＳＣ、ＥＰＤＲ１、ＵＡＰ１、及びＰＵＳ７からなる群から選択される一又は複数のマーカー遺伝子の発現レベルを測定するための試薬、及び被験者からの試料及びクラスが既知である対照標準試料における前記一又は複数のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいてＫ近傍法を使用して被験者を応答性又は非応答性被験者として分類するための説明書を含んでなるキット。
【請求項２３】
試薬が、ｑＲＴ-ＰＣＲによって前記一又は複数のマーカー遺伝子の発現レベルを検出するための少なくとも一対のプライマー及びプローブを含む請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
前記対のプライマー及びプローブが、配列番号：１０２、１０３、及び１０４；配列番号：１０８、１０９及び１１０；配列番号：２７、２８及び２９；配列番号：６０、６１、及び６２；配列番号：９３、９４、及び９５；配列番号：２４、２５、及び２６；配列番号：５７、５８、及び５９；配列番号：９０、９１及び９２；配列番号：１１４、１１５、及び１１６；配列番号：１２６、１２７、及び１２８；配列番号：３０、３１、及び３２；配列番号：６３、６４、及び６５；配列番号：９６、９７、及び９８；配列番号：１２、１３、及び１４；配列番号：４５、４６、及び４７；配列番号：７８、７９、及び８０；配列番号：１４１、１４２、及び１４３；配列番号：１５０、１５１、及び１５２；配列番号：１５９、１６０、及び１６１；配列番号：１５、１６、及び１７；配列番号：４８、４９、及び５０；配列番号：８１、８２、及び８３；配列番号：９、１０、及び１１；配列番号：４２、４３、及び４４；配列番号：７５、７６、及び７７；配列番号：６、７、及び８；配列番号：３９、４０、及び４１；配列番号：７２、７３、及び７４；配列番号：１７４、１７５、及び１７６；配列番号：１８０、１８１、及び１８２；配列番号：１８６、１８７、及び１８８；配列番号：１６５、１６６、及び１６７；配列番号：１６８、１６９、及び１７０；配列番号：１７１、１７２、及び１７３；配列番号：２１、２２、及び２３；配列番号：５４、５５、及び５６；配列番号：８７、８８、及び８９；配列番号：１２９、１３０、及び１３１；配列番号：１３２、１３３、及び１３４；配列番号：１３５、１３６、及び１３７；配列番号：１３８、１３９、及び１４０；配列番号：１４７、１４８、及び１４９；配列番号：１５６、１５７、及び１５８；配列番号：１７７、１７８、及び１７９；配列番号：１８３、１８４、及び１８５；及び配列番号：１８９、１９０、及び１９１からなる群から選択される請求項２３に記載のキット。
【請求項２５】
Ｂ細胞性リンパ腫の治療のための医薬の製造における抗ＣＤ４０抗体の、それを必要としている被験体における使用であって、被験体の応答性が請求項１−２１の何れか一項による方法によって予測されている使用。
【請求項２６】
抗ＣＤ４０抗体が抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である請求項２５に記載の使用。