【手続補正書】
【提出日】平成25年5月2日(2013.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含むプロセスにより得ることができる、油滴が分散している水溶性マトリックス物質を含む、活性成分を含むエマルジョン組成物：
油相と水性相を混合してエマルジョンを形成し、
ここで、
ａ．該油相は、少なくとも１の油と少なくとも１の可溶化剤を含み、
ｂ．該水性相は、水溶性ポリマーマトリックス物質と陰イオン性界面活性剤を含み、
該陰イオン性界面活性剤は該組成物の乾燥重量の割合として０．１％〜５％、具体的には１．０％〜５％、好ましくは２％〜４％の範囲内の量であり、
該活性成分は油相もしくは水性相またはその両方中に含まれる；
次いで、該エマルジョンを固化する。
【請求項２】
乾燥水中油エマルジョンである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
該組成物の乾燥重量の20％〜70％、より好ましくは30％〜60％、さらにより好ましくは35％〜55％の量の水溶性マトリックス物質を含む請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
該水溶性ポリマーマトリックス物質が可逆性親水コロイドを含む請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
該水溶性ポリマーマトリックス物質が、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク質、アルギネート、ゲランゴム、カラギーナン、キサンタンゴム、フタレート化ゼラチン、スクシネート化ゼラチン、セルロースフタレートアセテート、オレオレシン、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルの重合体、ポリビニルアセテートフタレート、およびペクチンから選ばれる請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
水溶性ポリマーマトリックス物質がゼラチンであり、所望により可塑剤、例えば、グリセリン、D-ソルビトール、ソルビトールBP、またはD-ソルビトールとソルビタンの水性溶液を含む、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
陰イオン性界面活性剤が、パーフルオロオクタン酸(PFOAまたはPFO）、パーフルオロオクタンスルホン酸(PFOS）、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS）、ラウリル硫酸アンモニウム、および他のアルキル硫酸塩、ラウレス硫酸ナトリウム、およびアルキルベンゼンスルホン酸、またはその混合物から選ばれる請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
該陰イオン性界面活性剤が、全組成物乾燥重量の0.１％〜5％、好ましくは１.0〜4.5％である請求項７記載の組成物。
【請求項９】
該油相が、0〜１0の範囲の低HLBを有する少なくとも１の油を含み、可溶化剤が１0〜20の範囲の高HLBを有する請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
低HLBの油が、中鎖トリグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド(ポリオキシルグリセリド）、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドから選ばれる請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
高HLBの可溶化剤が、ポリエトキシル化ひまし油(ポリエチレングルコールエーテル）である請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
該油相が2-(2-エトキシ）エタノールおよびポリエチレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１の共溶媒を含む請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
高HLBの可溶化剤と低HLBの油の重量比が１〜4：１、好ましくは１.2〜3.0：１(高HLB：低HLB）である請求項９〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
該活性成分が以下から選ばれる請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物：
（ａ）不溶性活性成分、例えばニフェジピン；脂溶性活性成分、例えばゲムフィブリゾール；およびカプトプリル；
（ｂ）オメプラゾールおよび抗潰瘍治療に用いる他のプロトンポンプ阻害剤；および抗H-ピロリ感染の治療または予防用活性成分；
（ｃ）テルフェナジン；カプトプリル、シクロスポリン、カルシトニン、ヘパリン、およびヘパリノイド；ラクチシン；
（ｄ）心血管作動薬、脂質低下剤、抗糖尿病薬、例えばPPAR-γアクチベーター、例えばロシグリタゾンまたはピオグリタゾン、抗癇癪薬、抗感染薬(例えばランチビオティクスやバクテリオシンなどの抗生物質を含む）、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗精神病薬、免疫抑制剤、プロテアーゼ阻害剤、および環状ペプチド；
（ｅ）ホルモン、鎮痛剤、抗片頭痛薬、抗凝固薬、中枢神経系の疾患および病状の治療のための医薬、麻薬拮抗薬、免疫抑制剤、免疫賦活剤、AIDSの治療に用いる薬剤、キレート剤、抗狭心症薬、化学療法剤、鎮痛薬、抗新生物薬、プロスタグランジン、抗利尿薬、およびＮＳＡＩＤ。
【請求項１５】
該活性成分が少なくともいくつかの該油相中、例えば、油中水エマルジョンの滴を含む油滴中に含まれる請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
該活性成分が油相に可溶性であり、該油相が好ましくは中鎖トリグリセリドを含む請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
該活性成分がシクロスポリンである請求項１6記載の組成物。
【請求項１８】
１またはそれ以上の活性成分を水溶性ポリマーマトリックス物質に組み込む請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
2-(2-エトキシエトキシ）エタノール、ポリエトキシル化ひまし油、およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む油滴が分散している水溶性ポリマーマトリックス物質を含み、
80〜１20mg／gの量のシクロスポリン；
１50〜１90mg／gの量の2-(2-エトキシエトキシ）エタノール(Transcutol HP）；
80〜１20mg／gの量のポリエトキシル化ひまし油(Cremophor EL）；
20〜60mg／gの量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド(Migyol 8１0）；
１5〜50mg／gの量のSDS；
30〜80mg／gの量のD-ソルビトール；および
450〜550mg／gの量のゼラチンを含む、
乾燥水中油エマルジョン組成物。
【請求項２０】
直径0.5mm〜5mmのミニビーズの形の請求項１〜１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
該ミニビーズが、好ましくは１またはそれ以上のポリマー性の物質を含むコートを有する請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
該コートが、所望により乳化剤、例えばオレイン酸アンモニウムと組み合わせて、または所望により可塑剤、例えばセバシン酸ジブチルまたは中鎖トリグリセリドと組み合わせてエチルセルロースを含む請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
該コーティングがエチルセルロース、およびコンドロイチン硫酸、ペクチン、デキストラン、グアーガム、アミロース、およびキトサンから選ばれる多糖の組み合わせを含む請求項２１または２２記載の組成物。
【請求項２４】
該コートが第１コートおよび第１コートの外側に第2コートを含む請求項２１〜２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
該第１コートが、ヒプロメロース、二酸化チタン、およびポリエチレングリコールの混合物を含み、該第2コートがエチルセルロースコーティング物質およびペクチンの混合物を含む請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
カプリン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、SNAC、キトサン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリエーテル、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルポリグルコシド、抗酸化剤 (例えば、アスコルビン酸）および／または酸化窒素ドナーから選ばれる賦形剤をさらに含む請求項１〜２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
該活性成分が以下からなる群から選ばれる炎症性腸疾患もしくは結腸直腸癌を予防もしくは治療するのに用いるための請求項１〜１３および１５〜２６のいずれかに記載の組成物：
シクロスポリン；タクロリムス；シロリムス；ヒドロキシラーゼ阻害剤、例えばプロピルヒドロキシラーゼ阻害剤もしくはアスパラギニルヒドロキシラーゼ阻害剤、例えばDMOG、ヒドララジン、FG-4497、およびFG4095；イオンチャンネルブロッカー、例えばニモジピン、オピオイド、例えばモルヒネまたは硫酸モルヒネ；オピオイド誘発便秘調節剤、例えば末梢オピオイドレセプターアンタゴニスト、例えばメチルナルトレキソン、ナルトレキソン、またはナロキソン；および抗体、例えばインフリキシマブ、ナタリズマブ、またはベバシズマブ。
【請求項２８】
コンドロイチン硫酸、ペクチン、デキストラン、グアーガム、アミロース、およびキトサンから選ばれる多糖であるポリマー、およびｐＨ依存性ポリマーを含むポリマーコーティングを含むミニビーズの形の請求項２７において使用するための組成物。
【請求項２９】
経口投与により活性成分、好ましくはシクロスポリンの結腸送達に用いるための請求項１〜２６のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
シクロスポリンである活性成分の結腸投与により潰瘍性大腸炎、または結腸の疾患、例えばクローン病、およびGI-GVHDを含むGVHDを治療または予防するのに用いるための請求項１〜２６のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
該油相が、2-(2-エトキシ）エタノールである少なくとも１の共溶媒を含み、該水溶性ポリマーマトリックス物質がゼラチンを含み、該活性成分がシクロスポリンである請求項２または１３記載の組成物。
【請求項３２】
油相と水性相を１：6〜１0の範囲の割合で混合し、該水性相を、75〜85％の水に１〜5％のソルビトール、0.8〜１％のSDS、および１5〜25％のゼラチンを加えてゼラチン溶液を形成することにより調製する請求項１記載の組成物。
【請求項３３】
該活性物質がシクロスポリンであり、該油相が25〜27％シクロスポリンと該油および可溶化剤を混合することにより調製される請求項１または３２記載の組成物。
【請求項３４】
好ましくは硬ゲルカプセル中に含まれる複数のミニビーズの形の請求項１〜３３のいずれかに記載の組成物。
【請求項３５】
活性成分を含む組成物を製造するためのエマルジョンの使用であって、
ｉ）油相と水性相を混合してエマルジョンを形成し、
ここで、ａ．該油相は少なくとも１の油と少なくとも１の可溶化剤を含み、質を含む；次いで、
ｂ．該水性相は水溶性ポリマーマトリックス物質および陰イオン性界面活性剤を含み、
該陰イオン性界面活性剤は、該組成物の乾燥重量の割合として0.１％〜5％、特に１.0％〜5％、および好ましくは2％〜4％の量である；次いで
該エマルジョンの滴を固化媒質に暴露することにより該エマルジョンを固化させることを含む、使用。
【請求項３６】
該組成物が請求項２〜３５のいずれか、またはそれらの組み合わせに記載の特定の特徴を有する請求項３５記載の使用。
【請求項３７】
活性成分、および油滴が分散しているゼラチンおよび寒天を含む水溶性ポリマーマトリックス物質を含む組成物であって、油相とゼラチンおよび寒天を含む水性相を混合してエマルジョンを形成させ、次いで、該エマルジョンを固化させる工程を含むプロセスにより得ることができる組成物。
【請求項３８】
該活性成分が、以下から選ばれる請求項３７記載の組成物：
免疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡまたはタクロリムスまたはシロリムス、またはその誘導体；
ヒドロキシラーゼ阻害剤、例えば、プロピルヒドロキシラーゼ阻害剤、またはアスパラギニルヒドロキシラーゼ阻害剤、またはDMOG、ヒドララジン、FG-4497、およびFG4095；またはそれらの混合物；または、
抗原；
アジュバント；
免疫賦活剤；または
ワクチン、抗原、および免疫療法剤を含む免疫調節剤を、免疫賦活剤および／またはアジュバントと共に含む混合物。
【請求項３９】
該活性物質が、シクロスポリンＡまたはタクロリムスまたはシロリムス、またはその誘導体から選ばれる免疫抑制剤である請求項３８記載の組成物。
【請求項４０】
該油滴が以下のものを含む請求項３７〜３９のいずれかに記載の組成物：
i）中鎖トリグリセリド；
ii）１2-ヒドロキシステアリン酸および約３０％遊離ポリエチレングリコールのポリグリコールモノ−およびジ−エステル、ここで、１2-ヒドロキシステアリン酸の１2-ヒドロキシ基の部分は所望によりポリエチレングリコールでエーテル化されている；
iii）リノレオイルマクロゴールグリセリド（ポリオキシルグリセリド）；および／または
iv）カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド。
【請求項４１】
組成物を製造するためのエマルジョンの使用であって、
i）油相と、ゼラチンおよび寒天を含む水溶性ポリマーマトリックス物質を含む水性相を混合してエマルジョンを形成し、ここで、該油相と該水性相の少なくとも１が活性成分を含む；次いで
ii）該エマルジョンの滴を固化媒質に暴露して該エマルジョンを固化させてミニビーズを形成させ、
iii）所望により該ミニビーズをコーティングすることを含む、
該ミニビーズが所望により請求項３８〜４０のいずれかまたはその組み合わせに記載の特定の特徴を有する、使用。
【請求項４２】
経口投与用に活性成分を製剤化する方法であって、
該活性成分を、乾燥水中油エマルジョンのミニビーズとして製剤化し、
該活性成分が、所望により該エマルジョンの油相中に組み込まれ、
該エマルジョンの水性相は、ゼラチンおよび寒天を含み、
該ミニビーズが、所望により請求項３８〜４０のいずれかまたはその組み合わせに記載の特定の特徴を有する、方法。
【請求項４３】
油滴が分散している水溶性ポリマーマトリックス物質を含む組成物であって、油相を水溶性ポリマーマトリックス物質を含む水性相を混合してエマルジョンを形成し、次いで該エマルジョンを固化する工程を含むプロセスにより得ることができる、α−ガラクトシルセラミド、および抗原および／または免疫賦活剤の１つまたはその組み合わせから選ばれる活性成分を含む、組成物。
【請求項４４】
該活性成分が１の抗原または種々の抗原の組み合わせから選ばれる請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】
該油滴が、
i）１2-ヒドロキシステアリン酸および約３０％遊離ポリエチレングリコールのポリグリコールモノ−およびジ−エステル、
ここで、１2-ヒドロキシステアリン酸の１2-ヒドロキシ基の部分は所望によりポリエチレングリコールでエーテル化されている；または、
ii）リノレオイルマクロゴールグリセリド（ポリオキシルグリセリド）
を含む請求項４３または４４に記載の組成物。
【請求項４６】
該活性成分が少なくともいくつかの油滴中、例えば油中水型エマルジョンの滴を含む油滴中に含まれる請求項４３または４４に記載の組成物。
【請求項４７】
該水溶性ポリマーマトリックス物質が、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク質、アルギネート、ゲランゴム、カラギーナン、キサンタンゴム、フタレート化ゼラチン、スクシネート化ゼラチン、セルロースフタレートアセテート、オレオレシン、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルの重合体、およびポリビニルアセテートフタレート、およびそれらのいずれかのあらゆる誘導体；およびペクチンの１またはそれ以上から選ばれ、好ましくはゼラチンであり、
所望により可塑剤、例えば低分子ポリオールを含む、請求項４３〜４６のいずれかに記載の組成物。
【請求項４８】
直径0.5mm〜5mmのミニビーズの形の請求項３７〜４７のいずれかに記載の組成物であって、
該ミニビーズが、所望によりコートを有し、該コートが、好ましくは所望により乳化剤、例えばオレイン酸アンモニウムと組み合わせて、および／または所望により可塑剤、例えばセバシン酸ジブチルまたは中鎖トリグリセリドと組み合わせてエチルセルロースを含むか、または該コートが、好ましくはメタクリル酸コポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、またはその混合物を含むポリマーコーティング物質を含む、組成物。
【請求項４９】
該ミニビーズがコートを有し、該コートが、
i）結腸中に通常存在する細菌酵素による分解に感受性の多糖とエチルセルロールとの組み合わせ、または
ii）メタクリル酸コポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、またはその混合物を含み得るポリマーコーティング物質、を含み、
該コートが、所望により存在する第１コートの外側にあり、該第１コートが、セルロースフィルム形成ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはその混合物を含む、組成物。
【請求項５０】
乾燥水中油エマルジョンである請求項３７〜３９のいずれかに記載の組成物。
【請求項５１】
組成物を製造するためのエマルジョンの使用であって、
ｉ）油相と水溶性ポリマーマトリックス物質を含む水性相を混合してエマルジョンを形成し、ここで、該油相と該水性相の少なくとも１が、α−ガラクトシルセラミド、および抗原および／または免疫賦活剤の１つまたは種々の組み合わせから選ばれる活性物質を含む；次いで、
ｉｉ）該エマルジョンの滴を固化媒質に暴露して該エマルジョンを固化してミニビーズを形成させ；
ｉｉｉ）所望により該ミニビーズをコーティングすることを含む、
該ミニビーズが、所望により請求項４２〜５０のいずれかまたはその組み合わせに記載の特定の特徴を有する、使用。
【請求項５２】
経口投与用にα−ガラクトシルセラミドおよび活性物質を製剤化する方法であって、
該活性物質が抗原および／または免疫賦活剤の１つまたはその組み合わせから選ばれ、
α−ガラクトシルセラミドおよび活性物質が乾燥水中油エマルジョンのミニビーズとして製剤化され、該ミニビーズが、所望により請求項４２〜５０のいずれかまたはその組み合わせに記載の特定の特徴を有する、方法。
【請求項５３】
以下の工程を含むプロセスにより得ることができる組成物：
油相と水性相を混合してエマルジョンを形成し、
ここで、該油相と該水性相の少なくとも１は活性成分を含み、
ａ．該油相は、０〜１０の範囲のＨＬＢを有する油と１１〜２０の範囲のＨＬＢを有する界面活性剤を含み、
ｂ．該水性相は、水溶性ポリマーを含む；
次いで、該エマルジョンを固化させる。
【請求項５４】
以下の工程を含むプロセスにより得ることができる組成物：
油相と水性相を混合してエマルジョンを形成し、
ここで、該油相と該水性相の少なくとも１は活性成分を含み、
ａ．該油相は、０〜１０の範囲のＨＬＢを有する油、１１〜２０の範囲のＨＬＢを有する界面活性剤、共溶媒、および該油相に溶解したBiopharmaceutics Classification System (BCS）のクラスIIまたはクラスIVに該当する薬剤を含み、
ｂ．該水性相は、水溶性ポリマーを含む；
次いで、該エマルジョンを固化させる。
【請求項５５】
該共溶媒が、2-（2-エトキシエトキシ）エタノールおよびポリエチレングリコールから選ばれる請求項５４記載の組成物。
【請求項５６】
該水溶性ポリマーマトリックス物質が、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク質、アルギネート、ゲランゴム、カラギーナン、キサンタンゴム、フタレート化ゼラチン、スクシネート化ゼラチン、セルロースフタレートアセテート、オレオレシン、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルの重合体、およびポリビニルアセテートフタレート、およびペクチンの１またはそれ以上から選ばれる、請求項５３〜５５のいずれかに記載の組成物。
【請求項５７】
低HLBの油が、中鎖トリグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド(ポリオキシルグリセリド）、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドから選ばれる請求項５３〜５６のいずれかに記載の組成物。
【請求項５８】
高HLBの界面活性剤がポリエトキシル化ひまし油（ポリエチレングリコールエーテル）である請求項５３〜５７のいずれかに記載の組成物。
【請求項５９】
低HLBの油の高KLBの可溶化剤に対する重量比が、１〜4:１、好ましくは１.2〜3.0:１である請求項５３〜５８のいずれかに記載の組成物。
【請求項６０】
直径0.5mm〜5mmのミニビーズの形の請求項５３〜５９のいずれかに記載の組成物。
【請求項６１】
該ミニビーズがコートを有し、該コートが好ましくは１またはそれ以上のポリマー性の物質を含む、請求項６０記載の組成物。