(57)【要約】      （修正有）【課題】アトピー性皮膚炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療に有効な医薬組成物の提供。【解決手段】ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤及びＣＣＲ３拮抗剤を含有するアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤；ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤及びＣＣＲ３拮抗剤を含有するＩｇＥ産生抑制剤。ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤が、オロパタジン、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、クロルフェニラミン等から選ばれ、ＣＣＲ３拮抗剤が、Ｎ−４−［［［［［［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル］アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］ベンズアミド等である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤及びＣＣＲ３拮抗剤を含有する、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項２】
ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤が、オロパタジン、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、クロルフェニラミン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物から選ばれる、請求項１記載のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項３】
ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤が、オロパタジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１記載のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
ＣＣＲ３拮抗剤が、Ｎ−４−［［［［［［（２Ｓ）−４−（３,４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル］アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］ベンズアミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１〜３のいずれか１項記載のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、気管支喘息又はアレルギー性鼻炎である、請求項１〜４のいずれか１項記載のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤及びＣＣＲ３拮抗剤を含有するＩｇＥ産生抑制剤。
【請求項７】
ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤が、オロパタジン、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、クロルフェニラミン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物から選ばれる、請求項６記載のＩｇＥ産生抑制剤。
【請求項８】
ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤が、オロパタジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、請求項６記載のＩｇＥ産生抑制剤。
【請求項９】
ＣＣＲ３拮抗剤が、Ｎ−４−［［［［［［（２Ｓ）−４−（３,４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル］アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］ベンズアミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、請求項６〜８のいずれか１項記載のＩｇＥ産生抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトピー性皮膚炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患は、主としてＩｇＥが関与していることが知られており、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー疾患においても、血清ＩｇＥが高値を示すことが報告されている（非特許文献１、２）。ＩｇＥの産生には抗原提示細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞が関与しており、ＩｇＥはＢ細胞（又はＢリンパ球）より分泌され、その表面で発現する。ＩｇＥは、低親和性レセプターＦｃεＲＩＩのＦｃ領域に結合し、Ｂ細胞と結合する。哺乳動物が抗原（アレルゲン）で暴露されると、抗原が特異的なＩｇＥに結合し抗体を介してＢ細胞が活性化される。活性化Ｂ細胞は増殖しながらＩｇＥ産生細胞（プラズマ細胞）に分化し、抗原特異的ＩｇＥを産生、分泌する。抗原特異的ＩｇＥは血流を通って循環し、高親和性レセプターＦｃεＲＩを介して組織中の肥満細胞及び血液中の好塩基球に結合する。この状態で生体が再びアレルゲンに暴露されると、ＦｃεＲＩの架橋を引き起こし、ヒスタミン、ロイコトリエン、サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５等の化学伝達物質が放出され、アレルギー性疾患の原因となる。
【０００３】
このように、アレルギー性疾患の発症には多くの反応が関与しており、上記段階におけるいずれかの反応を抑制又は阻害することにより、アレルギー性疾患を改善あるいは軽減できると考えられる。特にアレルギー反応の発生機序の最初の段階であるＩｇＥの産生やその機能を抑制することは有効であると考えられる。近年ＩｇＥの産生や機能発揮をブロックする試みがなされており、例えば抗ＩｇＥを用いた臨床では喘息、季節性鼻炎に効果が認められることが報告されている。更にその応用で食物アレルギーや減感作療法との併用効果も期待されている（非特許文献３）。
【０００４】
ケモカイン受容体の一つとして知られているＣＣＲ３(Ｃ−Ｃ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ３)は、近年の研究より、免疫反応の根幹をなす樹状細胞やＴリンパ球、さらにエフェクター細胞である肥満細胞や好酸球等に発現していることが知られている。ＣＣＲ３は、これらの細胞における遊走能だけでなく、活性化を調節することから、アレルギー性疾患の病態と深い関わりがあると考えられている。
【０００５】
特許文献１にはＣＣＲ３拮抗剤として有用な化合物が開示されており、中でも下記式（１）で示される実施例５４の４−［［［［［［（２Ｓ）−４−（３,４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル］アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］ベンズアミド（以下、化合物（１）ということがある）は、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎の治療薬として有効であることが開示されている。
【０００６】
【化１】
2008127365.tif 000002
【０００７】
一方、マスト細胞等から遊離されるヒスタミンは多様な生体反応を惹起する生体アミンメディエーターであり、肺、皮膚、鼻、末梢血管等の標的器官に作用し、アレルギー性疾患特有の症状を引き起こす。ヒスタミンの受容体としてＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体の存在が知られている。Ｈ１受容体は広範な組織に分布し、末梢神経、血管内皮、気管支、回腸等における機能が明らかにされており、Ｈ１受容体を介して起こる各種アレルギー症状はその受容体拮抗剤により改善されることが知られている（非特許文献４）。
【０００８】
ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤としては、下記式（２）で示される特許文献２の実施例２８に記載されているオロパタジン（シス−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−酢酸（以下、化合物（２）ということがある））が、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾患に伴う疼痒（湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚疼 痒症、尋常性乾癬、多形滲出性紅斑）の治療薬として有効であることが知られている。
【０００９】
【化２】
2008127365.tif 000003
【００１０】
ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤は、標的器官におけるヒスタミンの作用を抑制することにより、アレルギー症状に対し優れた治療効果を有する。しかしながら、これまでにヒスタミンＨ１受容体拮抗剤のＩｇＥに対する作用を検討した報告はなく、更にはヒスタミンＨ１受容体拮抗剤とＣＣＲ３拮抗剤とを併用した場合に、ＩｇＥに対してどのような併用効果を示すかは全く知られていなかった。
【特許文献１】国際公開２００２／２６７２３号パンフレット
【特許文献２】特開昭６３−１０７８４号公報
【非特許文献１】アレルギー・免疫 Ｖｏｌ１１、Ｎｏ．６、ｐ１４−２１、２００４
【非特許文献２】アレルギー・免疫 Ｖｏｌ１１、Ｎｏ．６、ｐ２２−２６、２００４
【非特許文献３】医学のあゆみ  アレルギー疾患研究の最前線  ｐ９５−９９、２００５
【非特許文献４】Ｉｗａｎ Ｊ．Ｐ．ｅｔ  aｌ．Ｔｒｅｎｄｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２６、４６２−９、２００５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療に有効な医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者等は、斯かる実情に鑑み鋭意研究を行ったところ、ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤とＣＣＲ３拮抗剤をそれぞれ単独で使用した場合はＩｇＥ産生は変化しないものの、ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤とＣＣＲ３拮抗剤を併用した場合には、著しいＩｇＥ産生抑制作用が認められることを見出し、本発明に至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤及びＣＣＲ３拮抗剤を含有する、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
また、本発明は、ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤及びＣＣＲ３拮抗剤を含有するＩｇＥ産生抑制剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の薬剤は、優れたＩｇＥ産生抑制効果を発揮するので、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患の予防剤及び／又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明のヒスタミンＨ１受容体拮抗作用を有する物質としては、例えばオロパタジン（化合物（２））、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、クロルフェニラミン等が挙げられ、ＩｇＥ産生抑制効果の点から、特にオロパタジン（化合物（２））が好ましい。オロパタジンは、BEIJING LIANBEN PHARM-CHEMICALS TECH.CO.LTDより入手することができる。
【００１６】
オロパタジン（化合物（２））、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン及びクロルフェニラミンは、塩の形態で使用してもよく、当該塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩が挙げられ、薬学的に使用される塩であれば特に制限されない。酸付加塩としては、例えば無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）；有機カルボン酸又はスルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）；酸性アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩等が挙げられる。塩基付加塩としては、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）；有機塩基塩（例えば、アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等）の塩等が挙げられる。
【００１７】
ＣＣＲ３拮抗作用を有する物質としては、例えば前記化合物（１）が挙げられる。化合物（１）は、国際公開２００２／２６７２３パンフレット、国際公開２００３／８２２９３パンフレット記載の方法により製造することができる。
【００１８】
ＣＣＲ３拮抗作用を有する物質は、塩の形態で使用してもよく、当該塩としては、酸付加塩が挙げられ、薬学的に使用される塩であれば特に制限されない。酸付加塩としては、例えば無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）；有機カルボン酸又はスルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）；酸性アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩等が挙げられる。
【００１９】
また、ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用を有する物質及びＣＣＲ３拮抗作用を有する物質、若しくはそれらの塩は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、それらの当該溶媒和物も本発明に包含される。
【００２０】
本発明は、ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用を有する物質とＣＣＲ３拮抗作用を有する物質とを組み合わせて投与するものであって、後記実施例に示すように、これらを単独で投与した場合はＩｇＥ産生は変化しないものの、両物質の併用投与は血清中の特異的ＩｇＥの産生量を顕著に低下させる作用を示した。従って、本発明によれば、抗原特異的ＩｇＥの産生を抑制することにより、アレルギー性疾患の発症を予防あるいは改善することができる。
本発明におけるアレルギー性疾患としては、主としてＩ型アレルギー反応によって生じる疾患、例えばアトピー性皮膚炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹等が挙げられる。
【００２１】
本発明のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤、並びにＩｇＥ産生抑制剤は、汎用されている技術を用いて製剤化することができる。その製剤形態としては、軟膏剤、ゼリー剤、パップ剤、貼付剤、ローション剤、クリーム剤、スプレー剤、エアゾール剤、硬膏剤、懸濁剤、乳剤、注射剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等を例示でき、また、適当な溶剤を選定することにより、液剤としても使用できる。本発明の薬剤を調製するために、その剤形に応じて充填剤、賦形剤、基剤、崩壊剤、増量剤、結合剤、皮膜剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、防腐剤、界面活性剤、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、溶解剤、溶解補助剤等を適宜添加できる。
【００２２】
上記製剤用の担体としては、例えば、白色ワセリン、流動パラフィン、ゲル化炭化水素、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コーンスターチ、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、プラスティベースハイドロフィリック、ゼラチン、デキストリン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ビニルピロリドンを構成成分とする重合体・共重合体、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、ツバキ油、ダイズ油等の油脂類、乳糖、水等が挙げられる。
【００２３】
本発明の薬剤は、疾患部位や疾患の程度に応じて各種の形態で投与でき、好ましくは経口投与される。
【００２４】
本発明の薬剤の使用形態は特に限定されず、ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用を有する物質とＣＣＲ３拮抗作用を有する物質を同時に投与しても良いし、間隔を置いて別々に投与しても良い。すなわち、ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤及びＣＣＲ３拮抗剤は、両薬剤を単一製剤化するか又は両薬剤を別々に製剤化してセット（キット）として使用してもよい。また、両薬剤を別々に製剤化する場合には、両薬剤は同一の剤形としなくてもよい。各成分の投与回数は異なっても良い。
本発明において、両薬剤を単一製剤として投与する場合、ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用を有する物質とＣＣＲ３拮抗作用を有する物質の配合比は、質量比で１：１〜１：１０００の範囲、さらに１：１０〜１：１００の範囲であることが好ましい。
【００２５】
本発明の薬剤の投与量は、症状、年令、剤型等を考慮して適宜選択できるが、化合物（１）及び化合物（２）を使用する場合、それぞれ、通常１日当たりいずれも０．００１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０００ｍｇ、１回又は数回に分けて、投与される。
【実施例】
【００２６】
以下に、実施例を挙げてこの発明を更に具体的に説明するが、この発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２７】
実施例１
Ａ．試験方法
（１）感作及びＩｇＥの惹起
雄性ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊマウス（日本チャールズリバー社より購入）を用い、１０μｇ卵白アルブミンを含む２ｍｇ水酸化アルミニウムゲルを個体当たり０．５ｍＬ腹腔内投与した。感作１４日後に同操作を再び行い、追加感作した。感作２８日から３０日後の３日間、生理食塩水に溶解した１％卵白アルブミンを１日３０分間ネブライザーにて吸入暴露させ、ＩｇＥを惹起させた。
（２）ＩｇＥの測定
惹起２４時間後に採血し、血清を回収後、常法に従いＩｇＥ量を測定した。
（３）被験物質の調整及び投与
被験物質として、化合物（１）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）に懸濁、化合物（２）の一塩酸塩を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）に溶解してそれぞれ用いた。被験物質は、感作２８から３０日後の３日間、毎日、化合物（１）を１００ｍｇ／ｋｇ、化合物（２）の一塩酸塩を１０ｍｇ／ｋｇで惹起３０分前に経口投与した。それぞれ単独投与群と両者の併用投与群の他、薬物非投与群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、感作を行なわない群（Ｎｏｒｍａｌ）をそれぞれ用意した（いずれもｎ＝８）。化合物（１）は前記特許文献を参考に合成したものを、化合物（２）の一塩酸塩はBEIJING LIANBEN PHARM-CHEMICALS TECH.CO.LTD製のものを用いた。
（４）データ処理
結果は、平均値±標準誤差として示した。有意差の検定にはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓのｔ検定を用い、危険率５％未満を有意差ありとした（＊＊：ｐ＜０．０１、＊：ｐ＜０．０５、いずれも対Ｃｏｎｔｒｏｌ）。
【００２８】
Ｂ．結果
図１に示すように、化合物（１）単独投与、化合物（２）の一塩酸塩単独投与ではＩｇＥの産生は変化しなかったが、化合物（１）と化合物（２）の一塩酸塩の併用投与ではＩｇＥの産生を有意に抑制した。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】化合物（１）単独、化合物（２）の一塩酸塩単独、及び化合物（１）と化合物（２）の一塩酸塩の併用を経口投与した時のＩｇＥ産生抑制効果を示す図である。
【図１】
2008127365.tif 000004