【手続補正書】
【提出日】平成25年4月4日(2013.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ若しくは製薬上許容され得る塩
【化１】
2012524107.tif 000001
（式中、
ＸはＦ、ＮＨ2、又はＨであり；
Ｒ1は
【化２】
2012524107.tif 000002
ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリジン−２−オンイル、インドリル、ピラジニル、３−Ｈ−チアゾール−２−オンイル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル又はチアゾリルは場合により、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル及びＢｒからなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は前記ピリジルは１個のＯＣＨ3基及び１個のＣＨ3により置換されていてもよく；前記ピリミジルは場合によりいずれかの炭素原子にて１個のＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基により置換されており；又は前記ピリミジニルは、いずれかの２個の炭素原子にて、ＯＨ、ＯＣＨ3及びＣＨ3からなる群から独立して選択された２個の置換基により置換されており；前記チアゾリルはＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル又はＯＨにより置換されており；又は
前記チアゾリルは、場合により２個の隣接する炭素原子にて置換されて、縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成し、前記ベンゾチアゾール−２−イルは、場合によりＢｒ又はＯＣＨ3により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルは場合により、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルは２個のメチル基により置換されており；［１，２，４］オキサジアゾリルは、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3、又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2はＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3はこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル基を形成してもよく；
Ｒ4はＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＦである）。
【請求項２】
Ｒ1が
【化３】
2012524107.tif 000003
ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリジン−２−オンイル、インドリル、ピラジニル、３−Ｈ−チアゾール−２−オンイル、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりＢｒで置換されたメチル置換ピラゾリル、場合によりＢｒで置換されたチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、又はチアゾリルが場合により、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、及びＢｒからなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は前記ピリジルは１個のＯＣＨ3基及び１個のＣＨ3基により置換されていてもよく；前記ピリミジルは、場合によりいずれかの炭素原子にて、１個のＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基により置換されており；前記ピリミジニルは、いずれかの２個の炭素原子にて、１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3基により置換されており；前記チアゾリルがＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル又はＯＨにより置換されており；又は前記チアゾリルが、場合により２個の隣接する炭素原子にて置換されて、縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成し、前記ベンゾチアゾール−２−イルが、場合によりＢｒ又はＯＣＨ3により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルが場合により、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルが２個のメチル基により置換されており；前記［１，２，４］オキサジアゾリルが、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3、又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2がＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル
）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピロリジニル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3がこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ4がＨ、ＯＣＨ3又はＦである、請求項１に記載の化合物、
又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ若しくは製薬上許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ1が
【化４】
2012524107.tif 000004
インドリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリジン−２−オンイル、ピリミジル、ピラジニル、メチル置換イミダゾリル、場合によりＢｒで置換されたメチル置換ピラゾリル、場合によりＢｒで置換されたチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、イソチアゾリル、又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、又はチアゾリルが場合により、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、及びＢｒからなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は前記ピリジルが１個のＯＣＨ3基及び１個のＣＨ3により置換されていてもよく；前記ピリミジルが、場合によりいずれかの炭素原子にて１個のＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基により置換されており；又は前記ピリミジニルが、いずれかの２個の炭素原子にて、１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3基により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルが場合により、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルが２個のメチル基により置換されており；前記チアゾリルがＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル又はＯＨにより置換されており；又は前記チアゾリルが、場合により２個の隣接する炭素原子にて置換されて、縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成し、前記ベンゾチアゾール−２−イルが、場合によりＢｒ又はＯＣＨ3により置換されており；前記［１，２，４］オキサジアゾリルが、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3、又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2がＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピロリジニル又はＯＣＨ3であり；
Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＯＣＨ3であり；あるいは、Ｒ2及びＲ3がこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ4がＨ又はＦである、請求項２に記載の化合物、
又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ若しくは製薬上許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ1が
【化５】
2012524107.tif 000005
インドリル、ピリミジル、ピリジン−２−オンイル、ピラジニル、チアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、又はピリジルであり、前記ピリジルが場合により、いずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は
前記ピリジルが、場合によりいずれかの２個の炭素原子にて１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3により置換されており；前記ピリミジニルが場合によりいずれかの炭素原子にて、１個のＮ（ＣＨ3）2基により置換されており；又は前記ピリミジニルが、いずれかの２個の炭素原子にて、１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3基により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルが場合により、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルが２個のメチル基により置換されており；前記チアゾリルがＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル又はＯＨにより置換されており；前記［１，２，４］オキサジアゾリルが、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2がＣＦ3、ＣＮ、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ3がＨ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＦであり；
Ｒ4がＨ又はＦである、請求項３に記載の化合物、
又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ若しくは製薬上許容され得る塩。
【請求項５】
ＸがＦ又はＨであり；
Ｒ1が
【化６】
2012524107.tif 000006
インドリル、ピリミジル、ピリジン−２−オンイル、メチルピリジン−２−オンイル、ピラジニル、チアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、又はピリジルであり、前記ピリジルが場合により、いずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は前記ピリジルが、場合によりいずれかの２個の炭素原子にて１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3により置換されており；前記ピリミジニルが、いずれかの炭素原子にて１個のＮ（ＣＨ3）2基により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルがＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基によりＮ置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルが２個のメチル基により置換されており；前記チアゾリルがＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2ＣＨ3又はＯＨにより置換されており；前記［１，２，４］オキサジアゾリルが、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3、又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2がＣＦ3であり、
Ｒ3がＨ又はＦであり、
Ｒ4がＨである、請求項４に記載の化合物、
又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ若しくは製薬上許容され得る塩。
【請求項６】
以下のもの：
【化７】
2012524107.tif 000007
【化８】
2012524107.tif 000008
【化９】
2012524107.tif 000009
【化１０】
2012524107.tif 000010
【化１１】
2012524107.tif 000011
【化１２】
2012524107.tif 000012
【化１３】
2012524107.tif 000013
【化１４】
2012524107.tif 000014
【化１５】
2012524107.tif 000015
【化１６】
2012524107.tif 000016
【化１７】
2012524107.tif 000017
【化１８】
2012524107.tif 000018
【化１９】
2012524107.tif 000019
【化２０】
2012524107.tif 000020
からなる群から選択される化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ若しくは製薬上許容され得る塩。
【請求項７】
以下のもの：
【化２１】
2012524107.tif 000021
【化２２】
2012524107.tif 000022
【化２３】
2012524107.tif 000023
【化２４】
2012524107.tif 000024
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ若しくは製薬上許容され得る塩。
【請求項８】
次の化学構造：
【化２５】
2012524107.tif 000025
を有する、請求項７に記載の化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ若しくは製薬上許容され得る塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することにより製造される、製薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、製薬学的組成物の製造プロセス。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製するためのプロセスであって、還元剤の存在下で、式（Ｖ）の化合物
【化２６】
2012524107.tif 000026
を式（ＶＩ）の化合物
【化２７】
2012524107.tif 000027
と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、プロセス。
【請求項１３】
請求項１２に記載のプロセスにより製造される生成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ又はＥｔ3Ｎの存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化２８】
2012524107.tif 000028
と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、式中、ＲaがＯＨ又はＣｌである、プロセス。
【請求項１５】
請求項１４のプロセスにより製造される生成物。
【請求項１６】
有効成分として請求項１に記載の化合物を含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるため製薬学的製剤。
【請求項１７】
前記症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、請求項１６に記載の製薬学的製剤。
【請求項１８】
前記症候群、障害又は疾患が：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病患者、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、請求項１６又は１７に記載の製薬学的製剤。
【請求項１９】
前記症候群、障害又は疾患が：２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満症、喘息、並びにアレルギー性喘息からなる群から選択される、請求項１６に記載の製薬学的製剤。
【請求項２０】
有効成分として請求項１に記載の化合物を含む、２型糖尿病、肥満及び喘息からなる群から選択される障害を処置するための製薬学的製剤。