【手続補正書】
【提出日】平成24年11月12日(2012.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体におけるある状態の処置のための組成物であって、該組成物は、化合物および必要に応じて薬学的に許容され得る賦形剤を含み、ここで該状態は、癌または自己免疫疾患であり；ここで該化合物は式Ａ：
【化２３】
2012508775.tif 000001
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中Ｒは、Ｈ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
該組成物が、リツキシマブ、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、カルフィルゾミブ（ＰＲ−１７１）、ＰＲ−０４７、ジスルフィラム、ラクタシスチン、ＰＳ−５１９、エポネマイシン、エポキソマイシン、アクラシノマイシン、ＣＥＰ−１６１２、ＭＧ−１３２、ＣＶＴ−６３４１７、ＰＳ−３４１、ビニルスルホントリペプチドインヒビター、リトナビル、ＰＩ−０８３、（＋／−）−７−メチルオムラリド、（−）−７−メチルオムラリド、オファツムマブ、フルダラビンおよびアレムツズマブからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて投与されるものであることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記化合物が主にＳ−鏡像異性体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒがフルオロ（Ｆ）であり、かつキナゾリニル環の５位または６位に結合される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
ＲがＨまたはＦであり；かつＲ’がメチル、エチルまたはプロピルである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物が
【化２４】
2012508775.tif 000002
もしくは
【化２５】
2012508775.tif 000003
またはその薬学的に許容され得る塩である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記自己免疫疾患がアレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、または関節リウマチである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記癌が白血病またはリンパ腫である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記癌が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ホジキンリンパ腫、乳癌および卵巣癌からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記状態が癌であり、前記被験体が、化学療法の処置に対して不応性であるか、または化学療法での処置後に再発している、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記追加の治療剤がプロテアソームインヒビターである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記追加の治療剤がリツキシマブ、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、カルフィルゾミブ（ＰＲ−１７１）およびオファツムマブである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の組成物であって、前記組成物が、少なくとも２つの薬剤の群と組み合わせて投与されるものであって、該薬剤の群が、以下のａ〜ｋ：
ａ）Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；
ｂ）Ｒ−ハイパーＣＶＡＤ（リツキシマブ−ハイパーＣＶＡＤ）；
ｃ）ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；
ｄ）Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；
ｅ）ボルテゾミブおよびリツキシマブ；
ｆ）テムシロリムスおよびリツキシマブ；
ｇ）テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；
ｈ）Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；
ｉ）Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；
ｊ）ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；および
ｋ）ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；
からなる群より選択される、組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、式Ａの該化合物および少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
被験体におけるある状態の処置のための、化合物を含む組成物であって、該状態が、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ、ホジキンリンパ腫、乳癌および卵巣癌からなる群より選択され、該化合物が式Ｉ”もしくは式ＩＩ”：
【化２６】
2012508775.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であり、
該組成物が、リツキシマブ、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、カルフィルゾミブ（ＰＲ−１７１）、ＰＲ−０４７、ジスルフィラム、ラクタシスチン、ＰＳ−５１９、エポネマイシン、エポキソマイシン、アクラシノマイシン、ＣＥＰ−１６１２、ＭＧ−１３２、ＣＶＴ−６３４１７、ＰＳ−３４１、ビニルスルホントリペプチドインヒビター、リトナビル、ＰＩ−０８３、（＋／−）−７−メチルオムラリド、（−）−７−メチルオムラリド、オファツムマブ、フルダラビンおよびアレムツズマブからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて投与されるものであることを特徴とする、組成物。
【請求項１５】
前記被験体が、化学療法の処置に対して不応性であるか、または化学療法での処置後に再発している、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記被験体がＡｋｔリン酸化活性を構成的に発現する癌を有する、請求項１４または１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記被験体が高いｐ１１０δ活性および低いｐ１１０α活性を有する癌を有する、請求項１４、１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、リツキシマブ、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、カルフィルゾミブ（ＰＲ−１７１）およびオファツムマブと組み合わせて用いられるものであることを特徴とする、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
血液学的な癌を処置するための組成物であって、該組成物は、化合物Ｉ”またはＩＩ”
【化２６−１】
2012508775.tif 000005
あるいはその薬学的に許容され得る塩を含み、該組成物がボルテゾミブまたはカルフィルゾミブと組み合わせて投与されるものであることを特徴とする、組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、化合物投与から少なくとも１２時間の期間にわたって、好塩基球中でＰＩ３Ｋδ活性化のＥＣ５０レベルを超え、かつＰＩ３Ｋγ活性化のＥＣ５０レベルを下回る平均血液濃度を維持する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記化合物が、化合物投与から少なくとも１２時間の期間にわたって１００ｎＭと１１００ｎＭとの間の平均血漿濃度を維持する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記被験体が、標準の化学療法の処置に対して抵抗性である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記被験体が、少なくとも１つの肥大リンパ節を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記被験体が、少なくとも２つの標準的化学療法の処置または実験的化学療法の処置に対して不応性である、請求項９に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
前述の実施形態のいくつかでは、各々の化学療法の処置は、フルダラビン、アルキル化剤、リツキシマブ、アレムツズマブ、および上で列挙される処置ａ〜ｑからなる群より選択される。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
被験体におけるある状態の処置のための医薬の製造のための化合物の使用であって、ここで該状態は、癌または自己免疫状態であり；ここで該化合物は式Ａ：
【化２３】
2012508775.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および必要に応じて薬学的に許容され得る賦形剤であって、式中Ｒは、Ｈ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、使用。
（項目２）
前記化合物が主にＳ−鏡像異性体である、項目１に記載の使用。
（項目３）
Ｒがフルオロ（Ｆ）であり、かつキナゾリニル環の５位または６位に結合される、項目１または２に記載の使用。
（項目４）
ＲがＨまたはＦであり；かつＲ’がメチル、エチルまたはプロピルである、項目１または２に記載の使用。
（項目５）
前記化合物が
【化２４】
2012508775.tif 000007
である、
項目１に記載の使用。
（項目６）
前記化合物が
【化２５】
2012508775.tif 000008
である、項目１に記載の使用。
（項目７）
前記自己免疫疾患がアレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、または関節リウマチである、項目１〜６のいずれか１項に記載の使用。
（項目８）
前記状態が癌である、項目１〜６のいずれか１項に記載の使用。
（項目９）
前記癌が、血液学的な悪性疾患である、項目８に記載の使用。
（項目１０）
前記血液学的な悪性疾患が白血病である、項目９に記載の使用。
（項目１１）
前記血液学的な悪性疾患がリンパ腫である、項目９に記載の使用。
（項目１２）
前記血液学的な悪性疾患が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群より選択される、項目９に記載の使用。
（項目１３）
前記癌が急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である、項目８に記載の使用。
（項目１４）
前記癌が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項目８に記載の使用。
（項目１５）
前記癌が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、項目８に記載の使用。
（項目１６）
前記癌が、多発性骨髄腫（ＭＭ）である、項目８に記載の使用。
（項目１７）
前記癌が、Ｂ細胞リンパ腫である、項目８に記載の使用。
（項目１８）
前記癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、項目８に記載の使用。
（項目１９）
前記癌が、Ｂ細胞ＡＬＬまたはＴ細胞ＡＬＬである、項目８に記載の使用。
（項目２０）
前記癌が、ホジキンリンパ腫である、項目８に記載の使用。
（項目２１）
前記癌が、乳癌または卵巣癌である、項目８に記載の使用。
（項目２２）
前記被験体が、化学療法の処置に対して不応性であるか、または化学療法での処置後に再発している、項目８に記載の使用。
（項目２３）
前記化合物が、少なくとも１つの追加の治療剤との投与のために調製される、項目８に記載の使用。
（項目２４）
前記追加の治療剤がプロテアソームインヒビターである、項目２３に記載の使用。
（項目２５）
前記追加の治療剤が式Ａの化合物と組み合わされる、項目２３に記載の使用。
（項目２６）
前記追加の治療剤が、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、カルフィルゾミブ（ＰＲ−１７１）、ＰＲ−０４７、ジスルフィラム、ラクタシスチン、ＰＳ−５１９、エポネマイシン、エポキソマイシン、アクラシノマイシン、ＣＥＰ−１６１２、ＭＧ−１３２、ＣＶＴ−６３４１７、ＰＳ−３４１、ビニルスルホントリペプチドインヒビター、リトナビル、ＰＩ−０８３、（＋／−）−７−メチルオムラリド、（−）−７−メチルオム
ラリドからなる群より選択される、項目２３に記載の使用。
（項目２７）
前記追加の治療剤がボルテゾミブである、項目２３に記載の使用。
（項目２８）
項目２３に記載の使用であって、前記化合物が、少なくとも２つの薬剤の少なくとも１つの群との投与のために調製され、該薬剤の群が、以下のａ〜ｑ：
ａ）ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；
ｂ）Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；
ｃ）ハイパーＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）；
ｄ）Ｒ−ハイパーＣＶＡＤ（リツキシマブ−ハイパーＣＶＡＤ）；
ｅ）ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；
ｆ）Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；
ｇ）ボルテゾミブおよびリツキシマブ；
ｈ）テムシロリムスおよびリツキシマブ；
ｉ）テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；
ｊ）ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；
ｋ）ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；
ｌ）Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；
ｍ）ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；
ｎ）Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；
ｏ）ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；
ｐ）ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；および
ｑ）Ｄ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド）、
からなる群より選択される、使用。
（項目２９）
式Ａの前記化合物が、式Ａの該化合物および少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物中に存在する、項目１〜６のいずれか１項に記載の使用。
（項目３０）
被験体におけるある状態の処置のための医薬の製造のための化合物の使用であって、該状態が、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ、ホジキンリンパ腫、乳癌および卵巣癌からなる群より選択され、該化合物が式Ｉ”もしくは式ＩＩ”：
【化２６】
2012508775.tif 000009
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、使用。
（項目３１）
前記被験体が、化学療法の処置に対して不応性であるか、または化学療法での処置後に再発している、項目３０に記載の使用。
（項目３２）
前記被験体がＡｋｔリン酸化活性を構成的に発現する癌を有する、項目３０または３１に記載の使用。
（項目３３）
前記被験体が高いｐ１１０δ活性および低いｐ１１０α活性を有する癌を有する、項目３０、３１または３２に記載の使用。
（項目３４）
前記化合物がボルテゾミブと組み合わせて用いられる、項目３０〜３３のいずれか１項に記載の使用。
（項目３５）
血液学的な癌を処置するための医薬の製造における化合物Ｉ”またはＩＩ”の使用であって、該医薬がボルテゾミブまたはカルフィルゾミブとの投与のために調製される、使用。
（項目３６）
前記化合物が、化合物投与から少なくとも１２時間の期間にわたって、好塩基球中でＰＩ３Ｋδ活性化のＥＣ５０レベルを超え、かつＰＩ３Ｋγ活性化のＥＣ５０レベルを下回る平均血液濃度を維持する、項目８に記載の使用。
（項目３７）
前記化合物が、化合物投与から少なくとも１２時間の期間にわたって１００ｎＭと１１００ｎＭとの間の平均血漿濃度を維持する、項目８に記載の使用。
（項目３８）
前記被験体が、標準の化学療法の処置に対して抵抗性である、項目８に記載の使用。
（項目３９）
前記被験体が、少なくとも１つの肥大リンパ節を有する、項目８に記載の使用。
（項目４０）
前記被験体が、少なくとも２つの標準的化学療法の処置または実験的化学療法の処置に対して不応性である、項目２２に記載の使用。
（項目４１）
各々の化学療法の処置が、フルダラビン、アルキル化剤、リツキシマブ、アレムツズマブ、および項目２８に列挙される処置ａ〜ｑからなる群より選択される、項目４０に記載の使用。