(57)【要約】      （修正有）【課題】新規なメカニズムで作用する新規なアトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤を提供すること。【解決手段】ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する物質を有効成分とする、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤。ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する物質が、１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−カルボニル］−４−メチルピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である。投与手段が、経口投与、経皮投与、吸入投与、点眼投与、点鼻投与又は耳投与の外用投与である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する物質を有効成分とする、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤。
【請求項２】
ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する物質が、１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−カルボニル］−４−メチルピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項３】
投与手段が、経口投与である請求項１又は２のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
投与手段が、外用投与である請求項１又は２のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
外用投与が、経皮投与、吸入投与、点眼投与、点鼻投与又は点耳投与である、請求項４に記載の予防及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する物質を有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトピー性皮膚炎は、食物アレルギー、家塵、ダニ等が原因となってアトピー素因の個体に発生する湿疹様変化であり、重篤化すると感染症に罹患しやすくなる、難治性の疾患である。アトピー性皮膚炎を患った場合、自然治癒による回復には長期を要し、また、かゆみや痛みも継続し、掻破による増悪も起こることから、疾患部位に治療剤を投与するなどして積極的に治癒を促進させることが望ましい。
【０００３】
一方、ヒスタミンは多様な生体反応を惹起する生体アミンメディエーターであり、その受容体としてＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４の各受容体の存在が知られている。Ｈ１受容体は広範な組織に分布し、末梢神経、血管内皮、気管支、回腸等における機能が明らかにされおり、Ｈ１受容体を介して起こる各種アレルギ―症状は、その受容体拮抗剤により改善される。Ｈ２受容体は末梢神経系や胃の分泌細胞を介して消化器系の制御に重要な役割を果たしており、Ｈ２受容体拮抗剤には消化管の保護作用がある。Ｈ３受容体は主として中枢神経系に発現が認められ、神経機能に対する関連が報告されている。また、Ｈ４受容体は末梢の白血球、膵臓、胸腺および結腸などで発現しており、免疫機能との関連が示唆され、炎症性細胞の遊走・集積、炎症性メディエーターの産生への関与が報告されている（非特許文献１）。
【０００４】
ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤としては、１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−カルボニル］−４−メチルピペラジン（特許文献１における実施例１の化合物：（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン：以下、化合物（１）ということがある）が知られている。
化合物（１）は、次式（１）：
【化１】
2008127359.tif 000002
で示される縮合複素環化合物である。この化合物は、主要なヒスタミンＨ４受容体拮抗剤として生物学的評価が確立されている、現在知られている唯一の化合物である。
【０００５】
また、特許文献１には、化合物（１）がヒスタミンのＨ４受容体への選択的な結合、ザイモザン誘発による腹膜炎やクロトン油投与による急性の炎症性皮膚炎を抑制し、炎症性障害、喘息、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、アレルギー性障害、自己免疫疾患、リンパ障害及び免疫不全障害の治療薬として有効であることが開示されている。
【０００６】
しかしながら、化合物（１）のアトピー性皮膚炎に対する薬理作用を検討した報告はない。更に、ヒスタミンＨ３／Ｈ４受容体拮抗剤のＴｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅが特許文献１のザイモザン誘発による腹膜炎モデルにおいて、そのＨ４受容体拮抗作用に基づき有効な薬理効果を示したのに対し、非特許文献２ではＴｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅがアトピー性皮膚炎を自然発症したＮＣ／Ｎｇａマウスの引掻き行動に無効であることが示されており、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する物質が、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤として有用であるか否かについては知られていなかった。
【特許文献１】特表２００４−５２０４３４号公報
【非特許文献１】Ｉｗａｎ Ｊ．Ｐ．ｅｔ  aｌ．Ｔｒｅｎｄｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００５、２６、４６２−９．
【非特許文献２】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｙ．ｅｔ．ａｌ．  Ａｌｌｅｒｇｏｌ．Ｉｎｔ．２００４，５３，３４９−３５８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
アトピー性皮膚炎は、予防及び／又は治療に長期間を要し、既に使用されている予防及び／又は治療剤の効果が、投与期間の長期化に伴って低下していく傾向があるために、このような長期の投与が必要な場合にも使用できるように、新規なメカニズムで作用する新規なアトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤が求められていた。
また、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する物質の新たな医薬用途を探索することは非常に興味ある課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記実情に鑑み、本発明者等は、新規なアトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤の探索研究を鋭意行っていたところ、アトピー性皮膚炎の試験において、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する化合物が優れた改善効果および予防効果を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する物質を有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
【００１０】
また、本発明は、１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−カルボニル］−４−メチルピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
【００１１】
また、本発明は、投与手段が経口投与である、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する物質を有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
【００１２】
さらに、本発明は、投与手段が経口投与である、１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−カルボニル］−４−メチルピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
【００１３】
また、本発明は、投与手段が経皮投与、吸入投与、点眼投与、点鼻投与又は点耳投与等の外用投与である、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する物質を有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤を提供するものである。外用投与の投与手段としては、経皮投与が特に好ましい。
【００１４】
さらに、本発明は、投与手段が経皮投与、吸入投与、点眼投与、点鼻投与又は点耳投与等の外用投与である、１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−カルボニル］−４−メチルピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤を提供するものである。外用投与の投与手段としては、経皮投与が特に好ましい。
【００１５】
また、本発明は、有効成分としてのヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する物質、及び薬学的に許容される担体を含有してなる、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤に関する。
【００１６】
さらに、本発明は、有効成分として１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−カルボニル］−４−メチルピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、並びに薬学的に許容される担体を含有してなる、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤に関する。
【００１７】
さらに、本発明は、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤を製造するための、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する物質の使用（ｕｓｅ）にもある。
【００１８】
さらに、本発明は、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤を製造するための、１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−カルボニル］−４−メチルピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用（ｕｓｅ）にもある。
【００１９】
さらに、本発明は、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する物質の有効量を投与することにより、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療をする方法（ｍｅｔｈｏｄ）にもある。
【００２０】
さらに、本発明は、１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−カルボニル］−４−メチルピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することにより、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療をする方法（ｍｅｔｈｏｄ）にもある。
【００２１】
さらに、本発明は、１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−カルボニル］−４−メチルピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を、経口投与することにより、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療をする方法（ｍｅｔｈｏｄ）にもある。
【００２２】
さらに、本発明は、１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−カルボニル］−４−メチルピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を、経皮投与、吸入投与、点眼投与、点鼻投与又は点耳投与等の外用投与をすることにより、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療をする方法（ｍｅｔｈｏｄ）にもある。外用投与の投与手段としては、経皮投与が特に好ましい。
【発明の効果】
【００２３】
本発明のアトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤は、アトピー性皮膚炎試験において優れた治療効果および予防効果を発揮するので、アトピー性皮膚炎の予防剤及び／又は治療剤として有効である。さらに、従来知られているメカニズムとは異なるメカニズムによって効果を発揮していると考えられるために、従来の薬剤では効果が現れにくい状態となったアトピー性皮膚炎の患者に対しても、有効な予防剤及び／又は治療の手段を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明のヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する物質としては、例えば、次式（１）：
【化２】
2008127359.tif 000003
で表される化合物（１）：（１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−カルボニル］−４−メチルピペラジン）を挙げることができる。
【００２５】
化合物（１）は、特表２００４−５２０４３４号公報記載の方法に従って合成することができる。また、化合物（１）は、市販品として（商品名：JNJ7777120、Sigma）入手することも可能である。
【００２６】
化合物（１）は、塩の形態で使用してもよく、当該塩としては、薬学的に使用される塩であれば特に制限されないが、例えば、無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；酸性アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩等が挙げられる。
【００２７】
また、化合物（１）若しくはその塩は水和物に代表される溶媒和物の形態で存在しえるが、それらの当該溶媒和物も本発明に包含される。
【００２８】
本発明のアトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤は、汎用されている技術を用いて製剤化することができる。その製剤形態としては、軟膏剤、ゼリー剤、パップ剤、貼付剤、ローション剤、クリーム剤、スプレー剤、エアゾール剤、硬膏剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤などを例示でき、また、適当な溶剤を選定することにより、液剤としても使用できる。また、本発明のアトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤を調製するために、その剤形に応じて、公知の充填剤、賦形剤、基剤、崩壊剤、増量剤、結合剤、皮膜剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、防腐剤、界面活性剤、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、溶解剤、溶解補助剤等を添加できる。
【００２９】
上記製剤用の担体としては、例えば、白色ワセリン、流動パラフィン、ゲル化炭化水素、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コーンスターチ、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、プラスティベースハイドロフィリック、ゼラチン、デキストリン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ビニルピロリドンを構成成分とする重合体・共重合体、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、ツバキ油、ダイズ油等の油脂類、乳糖、水等が挙げられる。
【００３０】
本発明のアトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤は、疾患部位や疾患の程度に応じて各種の形態で投与できる。投与形態は、例えば、経口剤、注射剤、座剤等のほか、経皮剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤等の外用剤のいずれでもよく、例えば外用剤として使用する場合は、本剤を皮膚の所要部位（患部）に直接塗布、噴霧または貼付することが望ましい。
【００３１】
本発明のアトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤の有効な投与量は、症状、年令、剤型等を考慮して適宜選択でき、本化合物およびその医薬として許容される塩類が、体重５０ｋｇの成人に換算して通常１日当たりいずれも０．００１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０００ｍｇ、特に好ましくは０．１〜５００ｍｇの範囲にあり、これらを１回または数回に分けて投与することができる。
【００３２】
実施例
以下に、実施例を挙げてこの発明を更に具体的に説明するが、この発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００３３】
マウスアトピー性皮膚炎モデルに対する、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する物質の経口投与の効果
（１）感作および皮膚炎の惹起
雄性ＢＡＬＢ／Ｃマウス（日本クレア社より購入）を用い、試験開始７日前（ｄａｙ−７）にアセトンに溶解した０．５％ピクリルクロライド（ＰＣ）を左耳介の表裏に０．０１ｍＬずつ、計０．０２ｍＬ塗布して感作した。試験開始日（ｄａｙ０）、ｄａｙ２、ｄａｙ５、ｄａｙ７、ｄａｙ９に、アセトンに溶解した０．５％ピクリルクロライド（ＰＣ）溶液を左耳介の表又は裏に０．０１ｍＬ塗布し、皮膚炎を惹起した。
（２）皮膚炎の測定
皮膚炎惹起前（ｄａｙ０、ｄａｙ２、ｄａｙ５、ｄａｙ７，ｄａｙ９）及びｄａｙ１２に耳介厚を測定した。
（３）被験物質の調整および投与
被験物質であるヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する物質として、化合物（１）を０．５％ＭＣ（メチルセルロース）に懸濁して用いた。被験物質は、ｄａｙ０−１１の毎日、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。皮膚炎惹起時には、皮膚炎惹起３０分前に経口投与した。なお、化合物（１）は、特表２００４−５２０４３４号公報記載の方法に従って合成したものを用いた（実施例２においても同様）。
（４）データ処理
実験の結果を図１に示す。被験物質として化合物（１）を０．５％ＭＣに分散して３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した結果を「３０ｍｇ／ｋｇ化合物（１）」として示し、この対照として０．５％ＭＣのみを投与した結果を「ＭＣ」として示した。結果は、平均値±標準誤差として示した。有意差の検定にはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓのｔ検定を用い、危険率５％未満を有意差ありとした（＊：ｐ＜０．０５、３０ｍｇ／ｋｇ化合物（１）：Ｎ＝８、ＭＣ：Ｎ＝５）。図１に示すように、化合物（１）は経口投与によってアトピー性皮膚炎抑制作用を示した。
【実施例２】
【００３４】
マウスアトピー性皮膚炎モデルに対する、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する物質の局所投与の効果
（１）感作および皮膚炎の惹起は実施例１と同様にして行った。
（２）皮膚炎の測定は実施例１と同様にして行った。
（３）被験物質の調整および投与
被験物質であるヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する物質として、化合物（１）をアセトンに溶解して用いた。被験物質は、ｄａｙ０−１１の毎日、左耳介表裏に０．２％あるいは２％溶液を０．０１５ｍＬずつ、計０．０３ｍＬを塗布した。皮膚炎惹起時には皮膚炎惹起５分後に塗布した。
（４）データ処理
実験の結果を図２に示す。被験物質として化合物（１）をアセトンに溶解して経皮投与した結果を「０．２％化合物（１）」及び「２％化合物（１）」として示し、この対照としてアセトンのみを投与した結果を「アセトン」として示した。結果は、平均値±標準誤差として示した。有意差の検定にはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓのｔ検定を用い、危険率５％未満を有意差ありとした（＊：ｐ＜０．０５、Ｎ＝５）。図２に示すように、化合物（１）は外用投与によってアトピー性皮膚炎抑制作用を示した。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】化合物（１）の経口投与による、アトピー性皮膚炎治療効果を示す図である。
【図２】化合物（１）の局所投与による、アトピー性皮膚炎治療効果を示す図である。
【図１】
2008127359.tif 000004
【図２】
2008127359.tif 000005