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【手続補正書】
【提出日】平成25年3月14日(2013.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患治療用、或いは、老化又は疲労軽減用の、薬剤を調製するための、
酸化的リン酸化阻害剤、イオノフォア、及びアデノシン５’−一リン酸活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤からなる群から選択される第一の薬剤、
抗炎症活性を持つ第二の薬剤、及び
セロトニン活性を持つか維持する第三の薬剤
を含有する組成物の使用であって、
前記疾患が、アルツハイマー病、骨粗鬆症、睡眠時無呼吸、勃起機能不全、マッカードル病、又は炭水化物代謝障害である上記使用。
【請求項２】
第一の薬剤が、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、エフェドリン、チロキシン、サリチルアニリド、又はサリチル酸である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
第一の薬剤が、塩酸メトホルミンである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
第二の薬剤が、非ステロイド性抗炎症性化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
第二の薬剤が、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ニメスリド、又はＣＯＸ−２阻害剤である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
第二の薬剤が、アスピリンである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
第三の薬剤が、セロトニン又はセロトニン再取り込み阻害剤である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
第三の薬剤が、硫酸セロトニン、セロトニンクレアチニン硫酸複合体、又は塩酸セロトニンである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記組成物が、第一の薬剤を５〜５，０００ｍｇ、第二の薬剤を１〜５，０００ｍｇ、及び第三の薬剤を０．１〜１０００ｍｇ含有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記組成物が、第一の薬剤を５〜１，５００ｍｇ、第二の薬剤を１〜１，０００ｍｇ、及び第三の薬剤を０．１〜１００ｍｇ含有する、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記組成物が、第一の薬剤を５〜１，０００ｍｇ、第二の薬剤を１〜５００ｍｇ、及び第三の薬剤を０．１〜５０ｍｇ含有する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記組成物が、塩酸メトホルミン、アスピリン、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体を含有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
前記組成物が、塩酸メトホルミンを５〜５，０００ｍｇ、アスピリンを１〜５，０００ｍｇ、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体を０．１〜１，０００ｍｇ含有する、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記組成物が、塩酸メトホルミンを５〜１，５００ｍｇ、アスピリンを１〜１，０００ｍｇ、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体を０．１〜１００ｍｇ含有する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記組成物が、塩酸メトホルミンを５〜１，０００ｍｇ、アスピリンを１〜５００ｍｇ、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体を０．１〜５０ｍｇ含有する、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記組成物が、薬学的に許容できる担体をさらに含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
前記組成物が、活性成分として第一、第二、及び第三の薬剤のみを含有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１８】
第一の薬剤が、ＡＭＰＫ活性化剤である、請求項１に記載の使用。
【請求項１９】
前記組成物が、活性成分として第一、第二、及び第三の薬剤のみを含有する、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ＡＭＰＫ活性化剤が、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、５’−アミノイミダゾール−４−カルボキシアミド−リボヌクレオシド、チエノピリドン、ノートカトン、チアゾール及びアディポネクチンからなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月13日(2013.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2012520888.tif 000001
[式中、
X＝F、Cl、又はBr]
で表される2-Nハロ-4-メチルスルホニル-酪酸、又はその医薬として許容される塩、若しくはその溶媒和物。
【請求項２】
XがClである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
請求項1に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含有する、医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬として許容される担体が、5〜15%(w/w)の乳酸ラウリルを含有する、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ゲルの形態で、前記化合物を0.03〜0.3%(w/w)含有する、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項1に記載の化合物を調製する方法であって、以下の：
(a)メチオニン、水非混和性有機溶媒、及びハロゲン化剤を混合し、これを0〜30℃の温度で反応させる工程；
(b)水相を取り除く工程；及び
(c)有機溶媒中の化合物を取得する工程；
を含む、前記方法。
【請求項７】
前記水非混和性有機溶媒が、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、ミネラルオイル、又は脂肪酸エステルである、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記ハロゲン化剤が次亜塩素酸塩である、請求項6に記載の方法。
【請求項９】
前記メチオニンが、D-メチオニン、L-メチオニン、又はそれらの混合物である、請求項6に記載の方法。
【請求項１０】
請求項2に記載の化合物を調製する方法であって、以下：
(a)メチオニン、酢酸エチル、及び次亜塩素酸塩水溶液を混合し、これを0〜30℃の温度で反応させる工程；
(b)水相を取り除く工程；
(c)酢酸エチル中の化合物を取得する工程；
(d)当該酢酸エチル溶液に、乳酸エステル溶媒又は脂肪酸エステル溶媒を加え、これを混合する工程；
(e)酢酸エチル溶媒を除去する工程；並びに
(f)乳酸エステル溶媒中又は脂肪酸エステル溶媒中の化合物を取得する工程；
を含む、前記方法。
【請求項１１】
前記乳酸エステル溶媒が、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、又は乳酸セチルである、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
前記脂肪酸エステル溶媒が、ミリスチン酸イソプロピルである、請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
炎症の治療に有効な量の請求項1に記載の化合物を含有する、炎症の発生が同定された対象の炎症を治療するための医薬組成物。
【請求項１４】
急性又は慢性の腫脹、疼痛又は発赤を特徴とする炎症の局所的な発現の症状を低減又は緩和する、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記炎症が、関節又は軟組織の炎症である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
疼痛の治療に有効な量の請求項1に記載の化合物を含有する、疼痛の発生が同定された対象の疼痛を治療するための医薬組成物。
【請求項１７】
前記疼痛が、関節リウマチに由来する疼痛、変形性関節症に由来する疼痛、関節痛、筋肉痛、腱の疼痛、又は灼熱痛(burn pain)である、請求項16に記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月15日(2013.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療用のウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）又はその薬学的に許容可能な塩であって、体重１ｋｇにつき１日に約２８ないし３５ｍｇの用量のＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩がそれを必要とする患者に投与され、前記治療によって、前記患者における線維症のレベル及び／又は肝炎のレベルが治療前のレベルと比較して低減することを特徴とするＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩。 
【請求項２】
請求項１に記載のＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩において、前記用量が体重１ｋｇにつき１日に約２８ないし３０ｍｇであることを特徴とするＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩。 
【請求項３】
請求項１に記載のＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩において、前記用量が１日１回の薬用量として投与されることを特徴とするＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
請求項１に記載のＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩において、前記用量が１日に２ないし４の分割した薬用量で投与されることを特徴とするＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
請求項１に記載のＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩において、前記患者の血糖指数が前記治療の期間中、実質的に安定して推移することを特徴とするＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
請求項１に記載のＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩において、前記治療が少なくとも６月の間、提供されることを特徴とするＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
請求項６に記載のＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩において、前記治療が少なくとも１２月の間、提供されることを特徴とするＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれかに記載のＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩において、前記ＵＤＣＡが食物とともに投与されることを特徴とするＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩。 
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれかに記載のＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩において、前記ＵＤＣＡが朝方及び夕方に毎日投与されることを特徴とするＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩。 
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれかに記載のＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩において、前記患者がＩＩ型糖尿病に罹患していることを特徴とするＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩。 
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれかに記載のＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩において、前記治療時に抗糖尿病薬が更に投与されることを特徴とするＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩。 
【請求項１２】
請求項１１に記載のＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩において、前記抗糖尿病薬がチアゾリジンジオンであることを特徴とするＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
体重１ｋｇにつき１日に約２８ないし３５ｍｇの用量の投与による非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療用の薬剤を製造するためのウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記治療によって、患者における線維症のレベル及び／又は肝炎のレベルが治療前のレベルと比較して低減することを特徴とする使用。
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月7日(2013.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結核の治療に使用の、（５Ｒ）−３−［４−［１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］−３，５−ジフルオロ−フェニル］−５−（イソオキサゾール−３−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン又はその医薬的に許容される塩。
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月6日(2013.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I;
【化１】
2012520899.tif 000001
（式中、
R1は、C1-6アルキル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
R2は、ハロ、オキサジアゾリル、またはオキサゾリルであり;
nは、1〜3であり;そして、
rは、1〜3である）
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
該化合物が式(Ia):
【化２】
2012520899.tif 000002
（式中、
R2は、ハロ、オキサジアゾリル、またはオキサゾリルであり;
R2aは、ハロであり;
nは、0〜2である）
の化合物かまたはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1がC1-4アルキル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、またはC1-3ハロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1が-(CH2)-C3-6シクロアルキル、またはC1-3ハロアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、ハロ、
【化３】
2012520899.tif 000003
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
R1が-(CH2)-シクロプロピル、または-CH2-CH2-CF3である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式I:
【化４】
2012520899.tif 000004
（式中、
R1は、シクロプロピルメチルまたはCF3-CH2-CH2-;(シクロアルキル-CH2-)またはハロアルキルであり;
R2は、ハロ、オキサジアゾリル、またはオキサゾリルであり;
nは、1〜3である）
の化合物またはその塩。
【請求項８】
該化合物が式(Ia):
【化５】
2012520899.tif 000005
R2は、ハロ、オキサジアゾリル、またはオキサゾリルであり;
R2aは、ハロであり;
nは、0〜1である）
の化合物かまたはその塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
R2が、ハロ、
【化６】
2012520899.tif 000006
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
該化合物が、式(Ib):
【化７】
2012520899.tif 000007
の化合物かまたはその塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
該化合物が、
(R)-2-(N-(4-ブロモベンジル)-5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド)-3-シクロプロピルプロパンアミド;
(R)-2-(N-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド)-3-シクロプロピルプロパンアミド;
(R)-2-(N-(4-ブロモ-3-フルオロベンジル)-5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド)-3-シクロプロピルプロパンアミド;
(R)-2-(N-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロベンジル)-5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド)-3-シクロプロピルプロパンアミド;
(R)-2-(N-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)-5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド)-3-シクロプロピルプロパンアミド;
(R)-2-(5-クロロ-N-(4-クロロ-2,5-ジフルオロベンジル)チオフェン-2-スルホンアミド)-3-シクロプロピルプロパンアミド;
(R)-2-(5-クロロ-N-(2-フルオロ-4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)チオフェン-2-スルホンアミド)-5,5,5-トリフルオロペンタンアミド;
(R)-2-(5-クロロ-N-(3-フルオロ-4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)チオフェン-2-スルホンアミド)-5,5,5-トリフルオロペンタンアミド;
(R)-2-(5-クロロ-N-(2-フルオロ-4-(オキサゾール-2-イル)ベンジル)チオフェン-2-スルホンアミド)-5,5,5-トリフルオロペンタンアミド;
(R)-2-(N-(4-ブロモベンジル)-5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド)-5,5,5-トリフルオロペンタンアミド;
(R)-2-(N-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド)-5,5,5-トリフルオロペンタンアミド;もしくは
(R)-2-(N-(4-ブロモ-3-フルオロベンジル)-5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド)-5,5,5-トリフルオロペンタンアミド;
か、またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、軽度認知障害および/またはダウン症候群の処置または発症の遅延のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、および医薬的に許容されるアジュバント、担体もしくは希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
アルツハイマー病の処置のための請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
頭部外傷、脳外傷、および/またはボクサー認知症の処置のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、および医薬的に許容されるアジュバント、担体もしくは希釈剤を含有する医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成25年2月22日(2013.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル)スルホニル］［［２−フルオロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−重水素−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドである化合物。
【請求項２】
治療上有効量の（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル)スルホニル］［［２−フルオロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−重水素−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドを、医薬的に許容されるアジュバント、担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項３】
（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル)スルホニル］［［２−フルオロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−重水素−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドを含む、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、軽度認知障害および／またはダウン症の治療または発症の遅延のための剤。
【請求項４】
アルツハイマー病の治療のための請求項３の剤。
【請求項５】
（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル)スルホニル］［［２−フルオロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−重水素−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドを含む、頭部外傷、外傷性脳損傷、および／またはボクサー認知症の治療剤。
【請求項６】
頭部外傷の治療のための請求項５の剤。
【請求項７】
外傷性脳損傷の治療のための請求項５の剤。
【請求項８】
ボクサー認知症の治療ための請求項５の剤。
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月12日(2013.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
Ｒf−Ａ−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ-Ｍ+）（ＯＲＯＨ）  式１
（式中、
Ｒfは、１、２、もしくは３個のエーテル酸素原子が場合により介在していてもよいＣ2〜Ｃ6の線状もしくは分岐状のペルフルオロアルキルであり、
Ａは、（ＣＨ2ＣＦ2）m（ＣＨ2）n−、（ＣＨ2）oＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）p−、Ｏ（ＣＦ2）q（ＣＨ2）r−、またはＯＣＨＦＣＦ2ＯＥ−であり、
ｍは、０〜４であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｒは、それぞれ独立して、２〜２０であり、ｑは、２であり、
Ｅは、酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子が場合により介在していてもよいＣ2〜Ｃ20の線状もしくは分岐状のアルキル基、環状アルキル基、またはＣ6〜Ｃ10アリール基であり、
Ｍは、Ｈまたは第Ｉ族金属またはアンモニウムカチオン（ＮＨxＲ2y）+（ここで、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、ｘは０〜４であり、ｙは０〜４であり、かつｘ＋ｙは４である）であり、かつ
Ｒは、酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子からなる群から選択されるヘテロ原子が場合により介在していてもよいＣ2〜Ｃ60の線状もしくは分岐状のアルキル基、環状アルキル、またはＣ6〜Ｃ10アリールであり、ただし、Ｒが８個超の炭素であるとき、ヘテロ原子対炭素原子の比は少なくとも１：２である）
で示される化合物。
【請求項２】
媒体を請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、水性媒体の表面張力を低下させる方法。
【請求項３】
水分散塗料、アルキド塗料、タイプＩウレタン塗料、不飽和ポリエステル塗料、または床磨き剤からなる群から選択される塗料ベースに請求項１に記載の化合物を基材上への堆積前に添加することを含む、被覆基材に撥汚性、均展性、および耐ブロッキング性を付与する方法。
【請求項４】
媒体を請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、媒体中で起泡を行う方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
表１２および１３中の１５％ＨＣｌおよび１５％ＫＯＨでの窒素バブル起泡の結果は、それぞれ、腐食性（酸および塩基）清浄剤およびエッチング用途に望ましいレベルの起泡および泡の崩壊を実証した。１５％ＨＣｌおよび１５％ＫＯＨでの実施例４、５、および６の安定性は、比較例Ａよりも優れていた。
本発明は以下の実施の態様を含むものである。
１．  式１
Ｒf−Ａ−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ-Ｍ+）（ＯＲＯＨ）  式１
（式中、
Ｒfは、１、２、もしくは３個のエーテル酸素原子が場合により介在していてもよいＣ2〜Ｃ6の線状もしくは分岐状のペルフルオロアルキルであり、
Ａは、（ＣＨ2ＣＦ2）m（ＣＨ2）n−、（ＣＨ2）oＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）p−、Ｏ（ＣＦ2）q（ＣＨ2）r−、またはＯＣＨＦＣＦ2ＯＥ−であり、
ｍは、０〜４であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｒは、それぞれ独立して、２〜２０であり、ｑは、２であり、
Ｅは、酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子が場合により介在していてもよいＣ2〜Ｃ20の線状もしくは分岐状のアルキル基、環状アルキル基、またはＣ6〜Ｃ10アリール基であり、
Ｍは、Ｈまたは第Ｉ族金属またはアンモニウムカチオン（ＮＨxＲ2y）+（ここで、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、ｘは０〜４であり、ｙは０〜４であり、かつｘ＋ｙは４である）であり、かつ
Ｒは、酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子からなる群から選択されるヘテロ原子が場合により介在していてもよいＣ2〜Ｃ60の線状もしくは分岐状のアルキル基、環状アルキル、またはＣ6〜Ｃ10アリールであり、ただし、Ｒが８個超の炭素であるとき、ヘテロ原子対炭素原子の比は少なくとも１：２である）
で示される化合物。
２．Ｒが、１）Ｃ2〜Ｃ8の線状もしくは分岐状のアルキル、または２）約２〜約２０個の酸素原子が介在するＣ8〜Ｃ40の線状もしくは分岐状のアルキル（ここで、酸素原子対炭素原子の比は約１：２〜約１：４である）である、前記１．に記載の化合物。
３．Ｍが、Ｈ、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムカチオン（ＮＨxＲ2y）+（ここで、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、ｘは０〜４であり、ｙは０〜４であり、かつｘ＋ｙは４である）である、前記１．に記載の化合物。
４．１）Ａが、（ＣＨ2ＣＦ2）m（ＣＨ2）n−（ｍ＝０、１、または２であり、ｎは２である）であり、Ｒfが、Ｃ4Ｆ9またはＣ6Ｆ13であり、かつＲが、Ｃ3アルキルまたは約２〜約２０個の酸素原子が介在するＣ8〜Ｃ40の線状もしくは分岐状のアルキルであるか、２）Ａが、（ＣＨ2）oＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）p−（ｏおよびｐはそれぞれ２である）であり、Ｒfが、Ｃ4Ｆ9またはＣ6Ｆ13であり、かつＲが、Ｃ3アルキルまたは約２〜約２０個の酸素原子が介在するＣ8〜Ｃ40の線状もしくは分岐状のアルキルであるか、３）Ａが、Ｏ（ＣＦ2）q（ＣＨ2）r−（ｑおよびｒはそれぞれ２である）であり、Ｒfが、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり、かつＲが、Ｃ3アルキルまたは約２〜約２０個の酸素原子が介在するＣ8〜Ｃ40の線状もしくは分岐状のアルキルであるか、あるいは４）Ａが、ＯＣＨＦＣＦ2ＯＥ−であり、Ｒfが、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり、かつＲが、Ｃ3アルキルまたは約２〜約２０の酸素原子が介在するＣ8〜Ｃ40の線状もしくは分岐状のアルキルである、前記１．に記載の化合物。
５．水中０．１重量％の濃度で約２２ｍＮ／ｍ以下の表面張力を有する、前記１．に記載の化合物。
６．媒体を前記１．に記載の化合物と接触させることを含む、水性媒体の表面張力を低下させる方法。
７．前記媒体が、塗料組成物、ラテックス、ポリマー、床仕上げ剤、インク、乳化剤、起泡剤、離型剤、撥剤、流動調整剤、膜蒸発抑制剤、湿潤剤、浸透剤、清浄剤、研削剤、電気メッキ剤、腐食抑制剤、エッチャント溶液、半田剤、分散助剤、微生物剤、パルプ化助剤、濯ぎ助剤、研磨剤、パーソナルケア組成物、乾燥剤、帯電防止剤、床磨き剤、結合剤、酸、塩基、または食塩水である、前記６．に記載の方法。
８．前記式１で示される化合物が前記媒体との接触前に基材に適用される、前記６．に記載の方法。
９．水分散塗料、アルキド塗料、タイプＩウレタン塗料、不飽和ポリエステル塗料、または床磨き剤からなる群から選択される塗料ベースに前記１．に記載の化合物を基材上への堆積前に添加することを含む、被覆基材に撥汚性、均展性、および耐ブロッキング性を付与する方法。
１０．媒体を前記１．に記載の化合物と接触させることを含む、媒体中で起泡を行う方法。
１１．前記媒体が、１）水性媒体または食塩水媒体、２）清浄溶液あるいは油井もしくはガス井における刺激処理または油井もしくはガス井における掘削用途で使用される媒体、３）腐食性媒体で前記泡が１５分間以内に崩壊するもの、あるいは４）エッチング溶液である、前記１０．に記載の方法。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成25年9月17日(2013.9.17)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
使用される排水は好適には、ＨＣｌを少なくとも０．１重量％、特に好適には少なくとも１重量％、特に少なくとも５重量％、最大で２５重量％、特に好適には最大１５重量％含む。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２６】
以下の実施例では、そのつど他に示されていない限り、全ての量及び％記載は重量に対するものであり、全ての圧力は０．１０ＭＰａ（絶対）であり、全ての温度は２０℃である。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２８】
実施例１：本発明によらないもの
塩化メチルプラントの排水を、４０℃に調節した。排水の塩酸濃度は、１．５重量％であった。1Ｈ−ＮＭＲを用いて、ケイ素原子のところのメチル基含分を測定した。排水は、ＣＨ3−（Ｓｉ）を９００ｍｇ／ｋｇ含んでいた。２つの水平に設置されたガラス製支柱の間に、Franken  Filtertechnik  KG  P社の相分離材料ＦＴＣＩＩＩ750−Ｇ−Ｎを張った。濾過面積は４９ｃｍ2であった。事前に温度調節した排水１ｌ／ｈを、膜ポンプでフィルター材料を介して連続的に供給できた。
【手続補正書】
【提出日】平成25年1月18日(2013.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
亀裂を止める機能を有する複合材料からなる機体（２０）を構築する方法であって、
複合材料からなるフレーム部材（２４）を作製すること、
複合外板（２２）を作製することであって、一方向性のファイバ補強複合プライ（４６）のスタックを、外板に準等方性の特性を付与するプライ配向シーケンスで積み上げることを含むこと、及び
前記外板に前記フレーム部材を結合すること
を含み、
外板が準等方性の特性を示すように、前記スタック中における隣接し合うプライ間のポアソン比の不一致レベルを決定することと前記決定されたポアソン比の不一致レベルを達成するプライ配向シーケンスを選択することとを更に含む方法。
【請求項２】
前記プライ（１４６）のスタックを積み上げることが、隣接し合うプライのファイバ配向が少なくとも４５°相違するように、隣接し合うプライの向きを合わせることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記外板（２２）に前記フレーム部材（２４）を結合することが、前記外板に前記フレーム部材を接着することを含む、請求項１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
本発明の実施形態を、特定の例示的な実施形態に関連させて説明したが、これらの特定の実施形態は説明を目的としているのであって、限定を目的としているのではなく、当業者であれば他の変形例が想起可能であろう。
また、本願は以下に記載する態様を含む。
（態様１）
亀裂を止める機能を有する複合構造であって、
第１の複合部材、及び
前記第１の複合部材に結合されて前記第１の複合部材により補強される第２の複合部材であって、各々が一方向性の補強ファイバと一のファイバ配向とを有する複数の複合プライを重ね合わせたスタックを含む第２の複合部材
を備えており、
前記スタック中の少なくとも一部の隣接し合うプライが、前記第２の複合部材の亀裂の伝播を止めるのに十分に異なるポアソン比をそれぞれ有している、複合構造。
（態様２）
前記ポアソン比の差異が通常約１５〜４０％である、態様１に記載の複合構造。
（態様３）
前記少なくとも一部の隣接し合うプライのファイバ配向が約４５°である、態様１に記載の複合構造。
（態様４）
前記第１の複合部材が航空機のフレームであり、且つ
前記第２の複合部材が前記フレームを覆う胴体外板である、
態様１に記載の複合構造。
（態様５）
亀裂を止める機能を有する複合材料からなる機体を構築する方法であって、
複合材料からなるフレーム部材を作製すること、
複合外板を作製することであって、一方向性のファイバ補強複合プライのスタックを、外板に準等方性の特性を付与するプライ配向シーケンスで積み上げることを含むこと、及び
前記外板に前記フレーム部材を結合すること
を含む方法。
（態様６）
前記プライのスタックを積み上げることが、隣接し合うプライのファイバ配向が少なくとも約４５°相違するように、隣接し合うプライの向きを合わせることを含む、態様５に記載の方法。
（態様７）
外板が準等方性の特性を示すように、前記スタック中における隣接し合うプライ間のポアソン比の不一致レベルを決定すること
を更に含む、態様５に記載の方法。
（態様８）
前記決定されたポアソン比の不一致レベルを達成するプライ配向シーケンスを選択すること
を更に含む、態様７に記載の方法。
（態様９）
前記外板に前記フレーム部材を結合することが、前記外板に前記フレーム部材を接着することを含む、態様５に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成25年2月14日(2013.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に水平な姿勢に翼を配置することができるリフトシステムと、
翼が実質的に水平な姿勢にある間に、ある数の仕上げ化合物を翼の内部と翼の外部とのうちの少なくとも１つに塗布することができるある数のロボットと
を含む自動化仕上げシステム。
【請求項２】
ある数のロボットが、ある数の仕上げ化合物を翼の内部および外部に同時に塗布することができる請求項１に記載の自動化仕上げシステム。
【請求項３】
レールシステムをさらに含み、ある数の仕上げ化合物を翼の内部と外部とのうちの少なくとも１つに塗布する際に、ある数のロボットが、レールシステムに沿って移動することができる請求項１に記載の自動化仕上げシステム。
【請求項４】
ある数の仕上げ化合物のスプレーしぶきを下向きに引き寄せることができる換気システムをさらに含み、翼の内部と外部とのうちの少なくとも１つにある数の仕上げ化合物を塗布している間に、スプレーしぶきが、ある数のロボットのうちの少なくとも１つにより発生する請求項１に記載の自動化仕上げシステム。
【請求項５】
リフトシステムが、ある数の仕上げ化合物を翼の上側表面および翼の下側表面に塗布するために翼の高さを変化させることができる請求項１に記載の自動化仕上げシステム。
【請求項６】
ある数のロボットが、翼に対する研磨作業と翼に対する洗浄作業とのうちの少なくとも１つを行なうことができる請求項１に記載の自動化仕上げシステム。
【請求項７】
翼が、第１の翼であり、油圧システムが、第２の翼を配置することができ、かつ、ある数のロボットがさらに、ある数の仕上げ化合物を第１の翼および第２の翼上に塗布するためにレールシステムに沿って移動することができる請求項３に記載の自動化仕上げシステム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
選択された一または複数の実施形態は、実施形態の原理、実際の適用をもっともよく説明するため、かつ、考慮された特定の使用に適したものとしてさまざまな変更を有するさまざまな実施形態に対する開示を当該技術分野における通常の技術を有する他者が理解できるようにするために選ばれ、説明されている。
また、本願は以下に記載する態様を含む。
（態様１）
実質的に水平な姿勢に翼を配置することができるリフトシステムと、
翼が実質的に水平な姿勢にある間に、ある数の仕上げ化合物を翼の内部と翼の外部とのうちの少なくとも１つに塗布することができるある数のロボットと
を含む自動化仕上げシステム。
（態様２）
レールシステムをさらに含み、ある数の仕上げ化合物を翼の内部と外部とのうちの少なくとも１つに塗布する際に、ある数のロボットが、レールシステムに沿って移動することができる態様１に記載の自動化仕上げシステム。
（態様３）
ある数の仕上げ化合物のスプレーしぶきを下向きに引き寄せることができる換気システムをさらに含み、翼の内部と外部とのうちの少なくとも１つにある数の仕上げ化合物を塗布している間に、スプレーしぶきが、ある数のロボットのうちの少なくとも１つにより発生する態様１に記載の自動化仕上げシステム。
（態様４）
リフトシステムが、ある数の仕上げ化合物を翼の上側表面および翼の下側表面に塗布するために翼の高さを変化させることができる態様１に記載の自動化仕上げシステム。
（態様５）
ある数のロボットが、翼に対する研磨作業と翼に対する洗浄作業とのうちの少なくとも１つを行なうことができる態様１に記載の自動化仕上げシステム。
（態様６）
ある数のロボットが、ある数の仕上げ化合物を翼の内部および外部に同時に塗布することができる態様１に記載の自動化仕上げシステム。
（態様７）
ある数の仕上げ化合物が、上塗り塗料、下塗り、腐食抑制化合物および蝋状油のうちの少なくとも１つから選択される態様１に記載の自動化仕上げシステム。
（態様８）
翼が、第１の翼であり、油圧システムが、第２の翼を配置することができ、かつ、ある数のロボットがさらに、ある数の仕上げ化合物を第１の翼および第２の翼上に塗布するためにレールシステムに沿って移動することができる態様２に記載の自動化仕上げシステム。
（態様９）
ある数のロボットの少なくとも一部が、ある数の移動可能なロボットである態様１に記載の自動化仕上げシステム。
（態様１０）
ある数の仕上げ化合物のスプレーしぶきを下向きに引き寄せることができる換気システムをさらに含み、ある数の仕上げ化合物を翼の内部と外部とのうちの少なくとも１つに塗布している間に、スプレーしぶきが、ある数のロボットのうちの少なくとも１つにより発生する態様２に記載の自動化仕上げシステム。
（態様１１）
ある数のロボットが、翼に対する研磨作業と翼に対する洗浄作業とのうちの少なくとも１つを行なうことができる態様１０に記載の自動化仕上げシステム。
（態様１２）
物体を加工するための方法であって、
リフトシステムを用いて物体を選択された向きに配置し、
物体が選択された向きにある間に、ある数のロボットを用いてある数の仕上げ化合物を物体の内部と物体の外部とのうちの少なくとも１つに塗布する
ことを含む方法。
（態様１３）
塗布工程が、
物体が選択された向きにある間に、ある数のロボットを用いてある数の仕上げ化合物を物体の内部および外部に同時に塗布することを含む態様１２に記載の方法。
（態様１４）
ある数のロボットを用いてある数の仕上げ化合物を物体の内部と外部とのうちの少なくとも１つに塗布している間に、ある数のロボットをレールシステム上で移動させることをさらに含む態様１２に記載の方法。
（態様１５）
塗布工程が、
ある数の仕上げ化合物のうち第１の仕上げ化合物を物体の内部に塗布し、
第１の仕上げ化合物が硬化している間に、ある数の仕上げ化合物のうち第２の仕上げ化合物を物体の外部に塗布すること
を含む態様１２に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成25年2月19日(2013.2.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ノズルの直径によって燃料ノズルの進入を制限する、車両燃料システムへの補給用注入口組立体のための防止装置であって、
前記注入口組立体の中を通って進入することを阻止する移動可能な障害物と、
前記移動可能な障害物の上流にあってノズルの直径に応答する、拡張可能な開口部を有するアクチュエータと、
前記アクチュエータに接続されていて、前記拡張可能な開口部のサイズに依存して前記移動可能な障害物を選択的に係合させたり外したりするロック部材とを備える、防止装置。
【請求項２】
車両燃料システムの注入口首部組立体であって、
ノズルの直径によって燃料ノズルの進入を制限する防止装置を備えていて、該防止装置は、その内部を貫通する拡張可能な開口部を持ち、
前記防止装置に対し、前記拡張可能な開口部を通じて挿入される補給ノズルを受け入れる位置にある主要遮断弁を備えていて、該主要遮断弁は、該主要遮断弁から下流の位置に、燃料システムに入るのを阻止する移動可能な障害物を含んでおり、
前記防止装置は、前記拡張可能な開口部を規定する移動可能な部分を有するアクチュエータを含んでいて、前記移動可能な部分が、確立した最小直径の補給ノズルに応答して前記拡張可能な開口部を広げ、
前記移動可能な部分から突起していて、確立した最小直径のノズルがないときには前記移動可能な障害物と係合し、拡張可能な開口部を通じて挿入される少なくとも確立した最小直径のノズルによって前記移動可能な障害物から外れるロック用アームを備えている、注入口首部組立体。
【請求項３】
ノズルの直径によって燃料ノズルの進入を制限する、車両燃料システムへの補給用ノズル注入口防止装置であって、
周辺部が接続された第1と第2のグループの区画を有するアクチュエータを備えていて、これらの区画が、前記アクチュエータを貫通して、ノズルの許容可能な最小直径よりも小さく、ノズルの許容できない最大直径よりも大きい直径を持つ軸方向開口部を規定しており、
前記軸方向開口部は、少なくとも許容可能な最小直径のノズルを挿入することによって及ぼされる力を受けて広がって前記区画を移動させ、
前記区画のうちの2つの区画から互いのほうに延びる第1と第2のロック用アームを備えている、ノズル注入口防止装置。
【手続補正書】
【提出日】平成25年2月26日(2013.2.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
【表４】
2012520223.tif 000001
本発明の好ましい態様は、以下を包含する。
［１］ａ）カーボンナノチューブを反応ゾーン中へ設置する工程、
ｂ）オゾン、酸素および水の混合物を前記カーボンナノチューブへ通過させる工程
を含む、酸素／オゾンによる気相中での同時処理によるカーボンナノチューブの官能基化法。
［２］オゾン、酸素および水の混合物を、カーボンナノチューブ凝集体へ連続的に通過させることを特徴とする、［１］に記載の方法。
［３］反応ゾーンにおける温度は、少なくとも２００℃、好ましくは少なくとも１２０℃、より好ましくは０〜１００℃、さらに好ましくは１０〜６０℃であることを特徴とする、［１］または［２］に記載の方法。
［４］カーボンナノチューブのオゾン分解の反応時間は、１２０分まで、好ましくは６０分まで、より好ましくは３０分までであることを特徴とする、［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］カーボンナノチューブの暴露を、１体積％〜約１１体積％のオゾンの割合を含むオゾン／酸素混合物を用いて行うことを特徴とする、［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］オゾン、酸素および水の混合物の流速は、カーボンナノチューブ１ｇ当たり約１００Ｌ／時〜約１０００Ｌ／時、好ましくは約１００Ｌ／時〜約２００Ｌ／時であることを特徴とする、［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］水蒸気の相対湿度は、反応ゾーンにおいて、１００％まで、好ましくは少なくとも１０％〜１００％まで、特に好ましくは１０％〜９０％であることを特徴とする、［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］カーボンナノチューブの処理ｂ）を、垂直反応室中で行うことを特徴とする、［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］カーボンナノチューブの処理ｂ）を、移動床中でまたは流動床中で行うことを特徴とする、［８］に記載の方法。
［１０］カーボンナノチューブが少なくとも２０％−ＣＯＯＨ基を有し、−ＣＯＯＨ基に対する遊離−Ｃ＝Ｏ基の割合が少なくとも１〜１．３、好ましくは少なくとも１〜１．４であることを特徴とする、化学基を含有する、酸素で官能基化されたカーボンナノチューブ材料。
［１１］［１］〜［９］のいずれかに記載の方法により得られる、［１０］に記載のカーボンナノチューブ材料。
［１２］電気伝導性添加剤、および／またはポリマー材料における、好ましくはポリエステル、ポリウレタンまたはエポキシ樹脂における機械的強化材としての、［１０］または［１１］に記載のカーボンナノチューブ材料の使用。
［１３］セメントまたはコンクリート材料における添加剤としての、［１０］または［１１］に記載のカーボンナノチューブ材料の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）カーボンナノチューブを反応ゾーン中へ設置する工程、
ｂ）オゾン、酸素および水の混合物を前記カーボンナノチューブへ通過させる工程
を含む、酸素／オゾンによる気相中での同時処理によるカーボンナノチューブの官能基化法。
【請求項２】
オゾン、酸素および水の混合物を、カーボンナノチューブ凝集体へ連続的に通過させることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
カーボンナノチューブの暴露を、１体積％〜約１１体積％のオゾンの割合を含むオゾン／酸素混合物を用いて行うことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
カーボンナノチューブが少なくとも２０％−ＣＯＯＨ基を有し、−ＣＯＯＨ基に対する遊離−Ｃ＝Ｏ基の割合が少なくとも１〜１．３、好ましくは少なくとも１〜１．４であることを特徴とする、化学基を含有する、酸素で官能基化されたカーボンナノチューブ材料。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の方法により得られる、請求項４に記載のカーボンナノチューブ材料。
【請求項６】
電気伝導性添加剤、および／またはポリマー材料における、好ましくはポリエステル、ポリウレタンまたはエポキシ樹脂における機械的強化材としての、請求項４または５に記載のカーボンナノチューブ材料の使用。
【請求項７】
セメントまたはコンクリート材料における添加剤としての、請求項４または５に記載のカーボンナノチューブ材料の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月8日(2013.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
［式中、
＊は、結合点であり；
Ｖは、（ＣＨ２）ｋ（ｋは、０〜６の整数である）、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；および
Ｒ４１は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される］
の基から選択される］
の四級アンモニウム塩を提供する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
下記スキーム５は、Rewcastle et al., J. Chem. Soc., Perkins. Trans. 1, 1996, 2221〜2226;Smaill et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 1803〜1815;Klutchko et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 1475〜1485;Soyka et al., US 2005/0085495 A1およびTsou et al.,J. Med. Chem.,2001,44,2719〜2734の方法を用いる、市販の６−フルオロ−３−ピリジンアミン（８９）から、既知の中間体６−フルオロピリド［３，４−ｄ］ピリミジノン（９３）（Rewcastle et al., J. Chem. Soc., Perkins. Trans. 1, 1996, 2221〜2226）を通じて進行する、本発明における使用に適した４−アニリノピリド［３，４−ｄ］ピリミジンエフェクタ化合物の調製を説明する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９５】
m.p.147〜149℃(分解)。1H  NMR[(CD3)2SO] δ 9.93(br, 1H), 9.84(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.62-8.59(m, 1H), 8.14(s, 1H), 7.90-7.86(dt, J=7.7, 1.8Hz, 1H), 7.59(d, J=7.8Hz, 1H) 7.44(s, 2H), 7.40-7.36(m, 1H), 7.29-7.22(m, 2H), 6.99-6.84(m, 2H), 5.30(s, 2H), 5.04(br, 2H), 4.40(d, J=6.7Hz, 2H), 4.36-4.31(q, J=7.0Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.11(s, 6H), 1.47(t, J=7.0Hz, 3H).分析値:C, 49.42;H, 4.57;N, 13.90%. C37H35ClF3N9O7・0.5CF3COOH・3H2O理論値:C, 49.54;H, 4.54;N, 13.68%.
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−４−キナゾリンアミン（ZD6474;Hennequin et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 1300〜1312）（２５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液に、５−（ブロモメチル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（１０５）（１３９ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、反応物が４８時間にわたって攪拌されワークアップにおいてＭｅＣＮの代わりにＥｔＯＡｃが用いられたことを除き一般手順Ｃに従って加え、４−（｛［４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−キナゾリニル］オキシ｝メチル）−１−メチル−１−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペリジニウムブロミド（３９２ｍｇ）を得、これを、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、４−（｛［４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−キナゾリニル］オキシ｝メチル）−１−メチル−１−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペリジニウムトリフルオロアセタート（１４６）（２４６ｍｇ，６４％）を、１Ｈ  ＮＭＲにより約２：５の比のトランス／シスの異性体として得た（以降の記載において、マイナーな異性体についてＡとして名付けられ、メジャーな異性体についてＢとして名付けられる）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５９】
表７のプロドラッグ（８２、１４０、１４１、１４３および１４４）は、細胞が４時間の無酸素を与えられた後に３種の細胞株すべての増殖の阻害において有意により強力であった。低酸素細胞毒性比（ＨＣＲ）は、A431細胞において７〜６２、H1975細胞において３〜２８およびHT29細胞において５〜３１の範囲であり、ニトロヘテロ環還元的トリガーの低酸素選択的還元と、それに続く、キナーゼインヒビターを放出するトリガーのフラグメント化と一致した。放出されるキナーゼインヒビターの性質は、細胞株感受性のスペクトルに影響を及ぼす。例えば、プロドラッグ８２は、A431細胞に対して最大の抗増殖活性および低酸素選択性を示し、プロドラッグ１４４は、HT29細胞に対して最大の抗増殖活性および低酸素選択性を示す。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１６】
（結果および考察）
（Ｂ．２．７  細胞酵素阻害活性）
化合物１６１、１７０および１７１並びにそれらのそれぞれのプロドラッグ４２、５０および５８を、ＥＧＦ刺激されたA431細胞においてerbB1の自己リン酸化を阻害するそれらの能力について、ホスホ−erbB1状態のウエスタン免疫ブロット測定によって試験した（表８）。化合物１６１およびそのプロドラッグ４２を、同様に、SKOV3細胞においてホスホ−erbB2の基礎レベルを阻害するそれらの能力について試験した。化合物１６１、１７０および１７１は、細胞erbB1の強力なインヒビターであると示された（それぞれ、５、８および８ｎＭのＩＣ５０）。対照的に、四級アンモニウム塩誘導体プロドラッグ４２、５０および５８は、無傷のA431細胞におけるerbB1自己リン酸化の阻害において、それぞれ、８２倍、１２１倍および６４倍より低い有効性であった。化合物１６１も、SKOV3細胞において細胞erbB2の強力なインヒビターであると示された（６ｎＭのＩＣ５０）が、対照的に、四級アンモニウム塩プロドラッグ４２は、この点で３５倍より低く有効であった。プロドラッグについての細胞erbB1/2阻害効力のこの喪失は、主に、正荷電四級アンモニウム塩の存在によるプロドラッグの細胞排除に起因する。