(57)【要約】【課題】一つのソフトカプセル内に数多くのソフトカプセルを、効率良く、かつ安定して得ることのできる多重構造ソフトカプセルの製造法を提供する。【解決手段】第一ソフトカプセル皮膜液と第一ソフトカプセル内容物からシームレスカプセル式成型機で第一ソフトカプセルを製造し、得られた２以上の第一ソフトカプセルと第二ソフトカプセル内容物を混合し、次いで得られた混合物と第二ソフトカプセル皮膜液からロータリーダイ式成型機で成型することを特徴とする第二ソフトカプセル内に２以上の第一ソフトカプセルを内包する多重構造ソフトカプセルの製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一ソフトカプセル皮膜液と第一ソフトカプセル内容物からシームレスカプセル式成型機で第一ソフトカプセルを製造し、得られた２以上の第一ソフトカプセルと第二ソフトカプセル内容物を混合し、次いで得られた混合物と第二ソフトカプセル皮膜液からロータリーダイ式成型機で成型することを特徴とする第二ソフトカプセル内に２以上の第一ソフトカプセルを内包する多重構造ソフトカプセルの製造法。
【請求項２】
多重構造ソフトカプセルが、第二ソフトカプセル内に５以上の第一ソフトカプセルを内包するものである請求項１記載の多重構造ソフトカプセルの製造法。
【請求項３】
第二ソフトカプセルの平均粒径が５．０mm〜４０．０mmであり、第一ソフトカプセルの
平均粒径が０．５mm〜１０．０mmである請求項１又は２記載の多重構造ソフトカプセルの製造法。
【請求項４】
第一ソフトカプセルの総重量が多重構造ソフトカプセル総重量の０．５〜６０重量％である請求項１〜３のいずれか１項記載の多重構造ソフトカプセルの製造法。
【請求項５】
第二ソフトカプセル内に種類の異なる２種以上の第一ソフトカプセルを内包するものである請求項１〜４のいずれか１項記載の多重構造ソフトカプセルの製造法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の方法により得られた多重構造ソフトカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソフトカプセル内に複数個のソフトカプセルを内包してなる多重構造ソフトカプセルの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソフトカプセルはゼラチン、寒天、デンプン、カラギーナン等の水溶性皮膜成分に可塑剤や着色料などを加えた皮膜に、油脂、脂溶性成分などの内容液や親水性成分を乳化剤や安定剤などで油相に分散せしめた内容液等を充填したものである。そのソフトカプセルは、一般的に、食品、医薬品及び化粧品等の分野で広く用いられている剤形の一つであり、特にいわゆる健康食品等では、一定量の成分を手軽に摂取できる点や、１回の使用量を手軽に持ち運びできる点などの利便性により、汎用性が高まってきている。
【０００３】
ソフトカプセルは通常、経口摂取した場合、胃でカプセル皮膜が開口・崩壊し、カプセル内容物が拡散する。一般的なソフトカプセルは日本薬局方で規定されている崩壊試験では、試験開始後、約２〜５分で開口し、１０〜１５分くらいで崩壊する。その為、通常のソフトカプセルの成分も胃の中では２０分以内に拡散し、内容物成分が胃壁などから吸収され、その後効果が表れると考えられる。このことから、内容物成分が崩壊後、一気に胃の内部に広がるため効果のあまり持続性を持たない欠点がある。
【０００４】
また、近年の技術革新により、動物や植物などからの成分精製技術や抽出技術、また、化学合成による成分精製技術が発達し、様々な成分や抽出物が製造されるようになった。その成分を組み合わせて混合したものをソフトカプセルに充填したものが多く存在する。その中には、成分間で負の相互作用を起こす可能性のあるものが少なくない。
【０００５】
２種類以上の成分を同時に投与したい場合は、内容物にそれらを混入懸濁させてカプセルに充填しなければならない。そのため、配合禁忌の成分は同一カプセル内に充填できない。また、成分の相互間で経時的に反応し、その結果、カプセルの外観が損なわれることや、効果が低下するなどしてしまう欠点がある。
【０００６】
かかる観点から、２種以上の成分を同一のソフトカプセル内に含有させるための技術として、多重構造ソフトカプセルがある。
このような多重構造ソフトカプセルの製造法として、内包するカプセルをシームレスカプセル式成型機で製造し、内容液と混合した後、再度、シームレスカプセル式成型機で充填する方法と（特許文献１）、シームレスカプセル式成型機を応用して、多重ノズルで充填する方法（特許文献２）がある。
【特許文献１】特開昭５９−１３１３５５号公報
【特許文献２】特開平１１−７９９６４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特許文献１の方法では、あらかじめ成型された内包されるソフトカプセルが、ノズルの振動により複数個充填することができるが一定量の充填が難しい。また、充填過程により、多重構造ソフトカプセルができない可能性がある。また、特許文献２の方法では、同時に成型しているため、製造効率はいいものの、同時に１個のシームレスカプセルを内包することしかできず、また、内包されたソフトカプセル皮膜に含有する水分が、内容物に移行しやすく、水分に反応しやすい成分が内容物に存在する際、成分間相互作用を起こす可能性がある。
従って、本発明の目的は、一つのソフトカプセル内に数多くのソフトカプセルを、効率良く、かつ安定して得ることのできる多重構造ソフトカプセルの製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者は、まず、シームレスカプセル式成型機を用いて第一ソフトカプセルを製造し、次いでその第一ソフトカプセルと第二ソフトカプセル内容物とを混合し、これを、ロータリーダイ式成型機を用いて第二ソフトカプセルを製造すれば、一つのソフトカプセル内に数多くの小さなソフトカプセルを内包した、一定の品質を保持した多重構造ソフトカプセルが効率良く得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、第一ソフトカプセル皮膜液と第一ソフトカプセル内容物からシームレスカプセル式成型機で第一ソフトカプセルを製造し、得られた２以上の第一ソフトカプセルと第二ソフトカプセル内容物を混合し、次いで得られた混合物と第二ソフトカプセル皮膜液からロータリーダイ式成型機で成型することを特徴とする第二ソフトカプセル内に２以上の第一ソフトカプセルを内包する多重構造ソフトカプセルの製造法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
シームレスカプセル式成型機で得られた第一ソフトカプセルと第二ソフトカプセル内容物との混合物をロータリーダイ式成型機で成型することにより、小さな数多くの第一ソフトカプセルを第二ソフトカプセル内に一定量でかつ効率良く内包させることが可能となった。これにより、第二ソフトカプセル内に多量の第一ソフトカプセルを内包させることができた。この結果、それぞれのソフトカプセル内の成分を時間差で放出させること、及び成分間相互作用の抑制が、十分に制御された多重構造ソフトカプセルが得られた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の多重構造ソフトカプセルは、まず、第一ソフトカプセル皮膜液と第一ソフトカプセル内容物からシームレスカプセル式成型機で第一ソフトカプセルを製造する。
【００１２】
第一及び第二ソフトカプセル皮膜を形成する基材として、例えば、ゼラチン、寒天、デンプン、カラギーナン、又はこれらの混合物が挙げられるが、ソフトカプセルの皮膜を形成できるものであれば、特にこれらに限定されない。また、第一及び第二ソフトカプセル皮膜には、可塑剤、増粘剤及び色素、又はこれらの混合物を添加することができるが、ソフトカプセルの皮膜が形成できるものであれば、特にこれらに限定されない。さらに、第一ソフトカプセル皮膜及び第二ソフトカプセル皮膜を形成する物質は同じ成分及び同じ配合であっても、またそうでなくても、特に限定されるものではない。
【００１３】
ここで、第一ソフトカプセル内容物及び第二ソフトカプセル内容物としては、食品及び食品添加物であっても、またそうでなくても、特に限定されるものではないが、たとえば、β-カロチン、ナイアシン、パントテン酸、ビオチン、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、葉酸、アスタキサンチン、イノシトール、コエンザイムＡ、コエンザイムＱ１０、コリン、ヘスペリジン、ルチン、ルテインなどのビタミン群及びビタミン様物質；亜鉛、硫黄、塩素、カリウム、カルシウム、クロム、ケイ素、ゲルマニウム、セレン、鉄、銅、ナトリウム、フッ素、マグネシウム、マンガン、モリブデン、ヨウ素、リンなどのミネラル類；アスパラギン、アスパラギン酸、カルニチン、メチオニン、γ-アミノ酪酸、アラニン、アルギニン、アルブミン、イソロイシン、クレアチン、グリシン、グルタチオン、グルタミン、グルタミン酸、コラーゲン、シスチン、システイン、シルクプロテイン、スレオニン、ゼラチン、セリン、タウリン、チロシン、テアニン、トリプトファン、乳清、バリン、ヒスチジン、プロリン、リジン、フェニルアラニン、ベタイン、ラクトフェリン、リジン、ロイシンなどのたんぱく質、アミノ酸及びアミノ酸様物質；ＤＨＡ、ＥＰＡ、アラキドン酸、クエン酸、酒石酸、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、リノール酸、α-リノレン酸、γ-リノレン酸などの脂肪酸及び有機酸；Ｎ-アセチルグルコサミン、イヌリン、カラギーナン、キシリトール、キチン、キトサン、グァーガム、グルコサミン、グルコマンナン、グルコン酸、コンドロイチン硫酸、植物ステロール、食物繊維、デキストリン、トレハロース、乳糖、フラクトース、ヘパリン、マルチトール、イソマルトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、大豆オリゴ糖、乳果オリゴ糖、フラクトオリゴ糖などの炭水化物；アシタバ、アロエ、イチョウ、ウコン、エキナセア、エゾウコギ、オオムギワカバ、オタネニンジン、オリーブ、海藻、カテキン、カノコソウ、ガルシニア、キャッツクロー、クランベリー、クロレラ、ケイヒ、ゴマ、コムギ、ザクロ、シソ、ステビア、ダイズ、チヤ、トチュウ、ニンニク、ノコギリヤシ、ハス、バナバ、ビルベリー、ブドウ、ブルーベリー、プロポリス、マカ、マツ、マテ、メグスリノキ、メリッサ、モロヘイヤ、ヨモギ、ラフマ、ローズマリー、核酸、カツオ、サメ、イワシ、スクワレン、セラミド、ヒアルロン酸、卵黄、ローヤルゼリーなどの動植物滅菌末及びその抽出エキスまたは成分；アガリクス、ビール酵母、パン酵母、シイタケ、冬虫夏草、ナットウ、ビフィズス菌、乳酸菌、紅麹、マイタケ、メシマコブ、霊芝など酵母及び菌類、きのこ類の菌体末及びそれらの代謝生成物；オリーブ油、サフラワー油、大豆油、シソ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、パーム油、ヤシ油、ブドウ種子油、亜麻仁油、ヒマワリ油、コーン油、コメ油、肝油、タラ油などの動植物及び合成の油脂が挙げられ、１種類以上を含有する。
【００１４】
これらの第一ソフトカプセル内容物と第二ソフトカプセル内容物とは、同一成分であっても相違する成分であってもよい。同時に配合すると化学変化をおこすような成分の場合には、第一ソフトカプセル内容物と第二ソフトカプセル内容物に別々に充填するのが好ましい。また、先に溶解させたい成分は第二ソフトカプセル中に、後に溶解させたい成分は第一ソフトカプセル中に充填するのが好ましい。
【００１５】
また、第一ソフトカプセル内容物及び第二ソフトカプセル内容物は、有効成分が少なくとも１種類以上含有するソフトカプセルであるため、第一ソフトカプセルに複数の有効成分を含有させることも可能である。
【００１６】
さらに、第二ソフトカプセルに内包する第一ソフトカプセルは少なくとも１種類以上とし、第二ソフトカプセルは大きさや内容物の異なる２種類以上の第一ソフトカプセルを内包することも可能である。
【００１７】
まず、シームレスカプセル式の成型機にて第一ソフトカプセルの製造を行う。予め、第一ソフトカプセル皮膜液及び第一ソフトカプセル内容物を調製する。シームレスカプセル式成型機を用いて、第一ノズルから第一ソフトカプセル内容物を供給し、第二ノズルから第一ソフトカプセル皮膜液を供給して、各環状孔先端部から同時に押し出すことにより、冷却液に放出させ第一ソフトカプセルを製造する（図１参照）。
【００１８】
次に、ロータリーダイ式成型機にて第二ソフトカプセルの製造を行う。予め第二ソフトカプセル内容物を調製し、第一ソフトカプセル皮膜と均一に混合する。また、第二ソフトカプセル皮膜液を調製する。次いで、ロータリーダイ式の成型機にて、上記の方法で作製した第一ソフトカプセルと第二ソフトカプセル内容物の均一混合物をホッパーに投入する。また、第二ソフトカプセル皮膜液を左右のスピレダーボックスへ溜め、一定量の第二ソフトカプセル皮膜液をキャスティングドラムへ供給し、冷却することによりゼラチンをシート状にする。シート状になったゼラチンをローラーによってカプセル成型部へ供給し、セグメントにてゼラチンシートのセグメント側面に熱を加えながら、回転しているダイロールに供給すると同時にホッパーからポンプにより混合内容物をセグメントの内容液排出孔から供給する。ダイロールで圧着及び打ち抜きを行うことにより第二ソフトカプセルを製造する（図２）。
【００１９】
ここで、第一ソフトカプセルの平均粒径は、第二ソフトカプセル中に数多くの第一ソフトカプセルを内包させる点、及び同一成分の効果の持続性という点から、０．５〜１０．０mm、さらに０．８〜５．０mm、特に１．０〜３．０mmが好ましい。一方、第二ソフトカプセルの平均粒径は、第二ソフトカプセル中に数多くの第一ソフトカプセルを内包させる点、同一成分の効果の持続性という点から、５．０〜４０．０mm、さらに７．０〜２５．００mm、特に８．７５〜１０．７５mmが好ましい。ここで、第一ソフトカプセルの粒径は直径である。第二ソフトカプセルの粒径は、長径と短径の平均である。
【００２０】
第二ソフトカプセル中には、２以上の第一ソフトカプセルが内包されており（図３）、さらに５以上、特に１０以上の第一ソフトカプセルが内包されているのが、外観上、内容物の放出性制御性、成分相互間相互作用の抑制の点から好ましい。
【００２１】
本発明多重構造ソフトカプセル中の第一ソフトカプセルの総重量は０．５〜６０重量％、さらに１．０〜５５重量％、特に２．０〜５０重量％であるのが好ましい。
【００２２】
本発明により得られた多重構造ソフトカプセルは、第一ソフトカプセル内容物及び第二ソフトカプセル内容物に同じ成分を含有することによって、経口摂取後、胃内で第二ソフトカプセルが開口・崩壊し、第一ソフトカプセルとともに第二ソフトカプセル内容物が放出され、その後、第一ソフトカプセルが開口・崩壊し、第一ソフトカプセル内容物が放出される。また、第一ソフトカプセルは複数個存在するため、それぞれの崩壊時間もばらつきがある。このことにより、効果の持続性効果が認められる。
また、第一ソフトカプセル内容物及び第二ソフトカプセル内容物に相性のよくない成分をそれぞれ分けて含有させることによって、内包されてから摂取されるまでの保管中に成分間相互作用の発生が抑えられ、また、外観上に変化を起こすことが抑制される。また、経口摂取後も、上記のように、崩壊時間が異なるため、ソフトカプセル外に放出されても成分間相互作用が抑制されることがある。このことにより、成分間の相互作用抑制効果が認められる。
さらに、第一ソフトカプセル皮膜及び第二ソフトカプセル皮膜の成分及び／又は配合を変えることによって、経口摂取後の崩壊速度を変えることにより、開口・崩壊する場所を変えることができる。このことより、特定の部位からの成分吸収が可能となる。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２４】
（１）実施例１
第一ソフトカプセル皮膜液及び第一ソフトカプセル内容物をそれぞれ、表１で示した組成で混合することで調製を行った。さらに、これらを、シームレス製造機で成型し、第一ソフトカプセルを成型した。次に、表１で示した組成で、第二ソフトカプセル皮膜液を調製し、第一ソフトカプセルと第二ソフトカプセル内容物を混合し均一化することで調製を行った。それらを使用しロータリーダイ式成型機にて多重構造ソフトカプセルを成型した。
【００２５】
【表１】
2008127309.tif 000002
【００２６】
（２）比較試験１
崩壊速度の比較試験について、日本薬局方の崩壊試験法を用いて測定を行った。崩壊試験法は、試験液に３７±２℃の水を用い、試験器を受軸に取り付け、当該のソフトカプセルを入れ、１分間２９〜３２往復、振幅５３〜５７mmで滑らかに上下運動を２０分間稼動させる方法である。比較として、単構造である一般的なソフトカプセルとシームレス式ソフトカプセルをシームレス式ソフトカプセルで内包したものを用いた。処方は表２〜表４である。
【００２７】
【表２】
2008127309.tif 000003
【００２８】
【表３】
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【００２９】
【表４】
2008127309.tif 000005
【００３０】
上記で示した処方で作製された３種類のソフトカプセルの崩壊試験結果は、表５で示した通りである。一般的にシームレス式ソフトカプセルは開口及び崩壊時間がロータリーダイ式より早いことが知られている。そのため、今回のシームレス式のみで作製された多重構造ソフトカプセルも同様の結果が得られた。そのため、シームレス式のみの多重構造ソフトカプセルより、今回のシームレス式ソフトカプセルを内包するロータリーダイ式ソフトカプセルが、効果の持続性が高いことが確認された。つまり、開口開始から崩壊終了までの時間から比較を行うと、一般的なソフトカプセルの１．８倍、シームレス式のみの多重構造ソフトカプセルの３．０倍の持続時間を確認することができた。
【００３１】
【表５】
2008127309.tif 000006
【００３２】
（３）比較試験２
ビタミンＢ２を含有し、ロータリーダイ式成型機で作製した単構造ソフトカプセルと第一ソフトカプセルにビタミンＢ２を含有した多重構造ソフトカプセルを用いて、崩壊によるビタミンＢ２の溶出性を確認した。
【００３３】
その結果、単構造ソフトカプセル及び第二ソフトカプセルのそれぞれの皮膜は試験開始から約２〜３分ほどで開口する。この段階で、単構造ソフトカプセルのビタミンＢ２はカプセル外に放出され始めるが、多重構造ソフトカプセルからはビタミンＢ２は放出されない。その後、単構造ソフトカプセルのビタミンＢ２は徐々に放出し続け、試験開始７〜１２分で崩壊が終わるころにはすべてのビタミンＢ２は放出し拡散した。一方、多重構造ソフトカプセルは、試験開始１０分ころから開口及び崩壊が始まり、第一ソフトカプセルのビタミンＢ２が放出し始め、試験開始２０分までに崩壊し終わることにすべてのビタミンＢ２を放出した。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】シームレス式ソフトカプセル成型機の概略図である。
【図２】ロータリーダイ式ソフトカプセル成型機の概略図である。
【図３】本発明で得られる多重構造ソフトカプセルの断面概略図である。
【符号の説明】
【００３５】
１…第一ソフトカプセル皮膜
２…第二ソフトカプセル皮膜
３…第一ソフトカプセル内容物
４…第二ソフトカプセル内容物
１０…第一ソフトカプセル
１１…第二ソフトカプセル
２０…多重構造ソフトカプセル
３１…第一ノズル
３２…第一ソフトカプセル内容物
３３…第二ノズル
３４…第一ソフトカプセル皮膜液
３５…冷却液
３６…第一ソフトカプセル
４１…ホッパー
４２…ポンプ
４３…セグメント
４４…スピレダーボックス
４５…ダイロール
４６…キャスティングドラム
４７…第二ソフトカプセル内容物と第一ソフトカプセルの混合物
４８…第二ソフトカプセル
【図１】
2008127309.tif 000007
【図２】
2008127309.tif 000008
【図３】
2008127309.tif 000009