【手続補正書】
【提出日】平成25年3月26日(2013.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与のための非水系医薬組成物であって、
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに
溶媒および共溶媒、界面活性剤および共界面活性剤、中鎖モノグリセリドならびにトリグリセリドからなる群から選択される少なくとも１種の非水系の薬学的に許容される賦形剤を含む、非水系医薬組成物。
【請求項２】
経口投与のための非水系医薬組成物であって、
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに
溶媒および共溶媒、界面活性剤および共界面活性剤、中鎖モノグリセリドならびにトリグリセリドからなる群から選択される少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤を含む、非水系医薬組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１種の非水系の薬学的に許容される賦形剤はプロピレンカルボナート、プロピレングリコール、カプリル酸グリセリル、ポリソルベート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール、トウモロコシ油、グリセリルモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールジラウレート、ポリエチレングリコールヒドロキシルステアレート、トリグリセリド、ポリエチレングリコールジステアレート、ポリエチレングリコールトコフェロールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項１に記載の非水系医薬組成物。
【請求項４】
前記少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤はプロピレンカルボナート、プロピレングリコール、カプリル酸グリセリル、ポリソルベート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール、トウモロコシ油、グリセリルモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールジラウレート、ポリエチレングリコールヒドロキシルステアレート、トリグリセリド、ポリエチレングリコールジステアレート、ポリエチレングリコールトコフェロールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項２に記載の非水系医薬組成物。
【請求項５】
経口投与のための非水系医薬組成物であって、
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに
ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール、トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレートとポリエチレングリコールジラウレートとの混合物、ラウリン酸グリセリルおよびヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール混合物からなる群から選択される少なくとも１種の非水系の薬学的に許容される賦形剤を含む、非水系医薬組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１種の非水系の薬学的に許容される賦形剤はＭＹＲＪ  ５２、ポロキサマー１８８、ＳＰＥＺＩＯＬ  ＴＰＧＳ、ＰＥＧ  １４５０、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ＩＭＷＩＴＯＲ  ３１２およびＳＯＬＵＴＯＬ  ＨＳ１５からなる群から選択される、請求項５に記載の非水系医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物は固溶体、固体懸濁物、固体分散体、液体分散液、懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ゲルまたは溶液である、請求項２または４に記載の非水系医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物は固溶体、固体懸濁物、固体分散体、液体分散液、懸濁液、ゲルまたは溶液である、請求項１または３に記載の非水系医薬組成物。
【請求項９】
前記少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤はグリセリルモノラウレートおよびポリエチレン−ポリプロピレングリコールである、請求項４に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１０】
グリセリルモノラウレートとポリエチレン−ポリプロピレングリコールとの比率は約１：１である、請求項９に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１１】
前記グリセリルモノラウレートはＩＭＷＩＴＯＲ  ３１２である、請求項９に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１２】
前記ポリエチレン−ポリプロピレングリコールはポロキサマー１８８である、請求項９に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤はカプリル酸グリセリルおよびポリエチレン−ポリプロピレングリコールである、請求項４に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１４】
カプリル酸グリセリルとポリエチレン−ポリプロピレングリコールとの比率は約２：１である、請求項１３に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１５】
前記カプリル酸グリセリルはＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭである、請求項１３に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１６】
前記ポリエチレン−ポリプロピレングリコールはポロキサマー１８８である、請求項１３に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤はポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールモノステアレートである、請求項４に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１８】
前記ポリエチレングリコールは分子量が少なくとも約１０００ｇ／ｍｏｌである、請求項１７に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１９】
前記ポリエチレングリコールと前記ポリエチレングリコールモノステアレートとの比率は約１：１である、請求項１７または請求項１８に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２０】
前記ポリエチレングリコールモノステアレートはＭＹＲＪ  ５２である、請求項１７に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤はグリセリルモノラウレートおよびポリソルベートである、請求項４に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２２】
グリセリルモノラウレートとポリソルベートとの比率は約４：１である、請求項２１に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２３】
前記ポリソルベートはポリソルベート８０である、請求項２１または請求項２２に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２４】
前記グリセリルモノラウレートはＩＭＷＩＴＯＲ  ３１２である、請求項２１に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤はプロピレングリコールおよびポリエチレン−ポリプロピレングリコールである、請求項４に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２６】
プロピレングリコールと前記ポリエチレン−ポリプロピレングリコールとの比率（ｒａｔｉｏｎ）は約１：４である、請求項２５に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２７】
前記ポリエチレン−ポリプロピレングリコールはポロキサマー１８８である、請求項２５または２６に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤はポリエチレングリコールおよびポリエチレン−ポリプロピレングリコールである、請求項２６に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２９】
前記ポリエチレングリコールは分子量が少なくとも約１５００ｇ／ｍｏｌである、請求項２８に記載の非水系医薬組成物。
【請求項３０】
ポリエチレングリコールとポリエチレン−ポリプロピレングリコールとの比率は約７：３である、請求項２８または請求項２９に記載の非水系医薬組成物。
【請求項３１】
前記ポリエチレン−ポリプロピレングリコールはポロキサマー１８８である、請求項２８に記載の非水系医薬組成物。
【請求項３２】
前記薬学的に許容される賦形剤はそれぞれ分子量が少なくとも２００ｇ／ｍｏｌである、請求項４に記載の非水系医薬組成物。
【請求項３３】
慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または乳癌の治療を必要としている患者においてそれらを治療する方法であって、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の薬学的有効量の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または乳癌を治療する薬物を製造するための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の非水系医薬組成物の使用。
【請求項３５】
前記非ホジキンリンパ腫は低悪性度のＢ細胞非ホジキンリンパ腫である、請求項３４に記載の使用
【請求項３６】
請求項１から３２のいずれか一項に記載の非水系医薬組成物を含む、非水系経口剤形。
【請求項３７】
前記剤形はカプセル、軟質ゲル、速放性錠剤、放出制御錠剤、徐放性錠剤またはサッシェである、請求項３６に記載の非水系経口剤形。
【請求項３８】
慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または乳癌の治療に使用される、請求項１〜３２のいずれか記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
ベンダムスチンは、たとえば、水などの一定のヒドロキシル含有化合物、ならびにエチレングリコールおよびプロピレングリコールなどのアルキレングリコールによる求核攻撃を受けやすいことが当該技術分野において広く知られている。薬学的に許容される賦形剤の多くは、ヒドロキシルまたは他の求核基を含んでいる。
こうした固有の化学的不安定性が、ベンダムスチンの経口製剤の進歩を妨げてきたと考えられる。実際、ベンダムスチンは商業用途に導入されてから４０年以上になるが、発表された研究からはベンダムスチンが経口投与で効果を発揮することが確認されているにもかかわらず、注射用製剤としてしか供給されていない。Ｒ．Ａｍｌａｃｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，４７（１９９２），３７８−３８１；Ｊ．Ｇｕｅｔｔｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｇｅｓｃｈｗｕｌｓｔｆｏｒｓｃｈ．４３／１（１９７４），Ｓ．；１６−２１；Ａ．Ｈａｅｒｔｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｚｂｌ．Ｐｈａｒｍ．１１０（１９７１）Ｈｅｆｔ  １０，１０５７−１０６５；Ｕ．Ｈｏｒｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，Ｓｕｐｐｌ．８，５０４−５０６（１９８５）；Ｒ．Ｐｒｅｉｓｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ４０（１９８５），Ｈｅｆｔ  １１，７８２−７８４；Ｋ．Ｗｏｈｌｒａｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｚｂｌ．Ｐｈａｒｍ．１１０（１９７１）Ｈｅｆｔ  １０，１０４５−１０４７；Ｒ．Ｒｅｓｚｋａ  ａｎｄ  Ｐ．Ｓｃｈｅｒｒｅｒ，Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｓｓｃｈｒｉｆｔ  ＤＥ  １０３  ０６  ７２４Ａ１，Ｓｅｐｔ．１８，２００３。これらの参考文献によれば、ベンダムスチンは経口投与で効果を発揮し得ることが示唆される。しかしながら、各研究ではベンダムスチンは経口摂取の直前に水に溶解させたか、未希釈形態のカプセルで供給されたか、あるいはベシクルであるかのいずれかである。
このため、安定なベンダムスチンの経口剤形が求められている。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
【特許文献１】  米国特許出願公開第２００４／００５８９５６号明細書
【特許文献２】  米国特許出願公開第２００４／０１７３９２３号明細書
【特許文献３】  米国特許出願公開第２００６／００５１４１２号明細書
【特許文献４】  米国特許出願公開第２００６／０１２８７７７号明細書
【特許文献５】  米国特許出願公開第２００６／０１７７５０６号明細書
【特許文献６】  米国特許出願公開第２００６／０１９３９１４号明細書
【特許文献７】  米国特許出願公開第２００７／０１１６７２９号明細書
【特許文献８】  米国特許出願公開第２００８／０１８７５９５号明細書
【特許文献９】  米国特許出願公開第２００８／０１９３５１１号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００８／０２０６３２４号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００８／０２６８０６１号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００８／０３０６０９７号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００８／０３１１１８７号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００９／００１７０２４号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００９／００４７２４３号明細書
【特許文献１６】米国特許出願公開第２００９／００５３３０８号明細書
【特許文献１７】米国特許出願公開第２００９／００５３１６８号明細書
【特許文献１８】米国特許出願公開第２００９／０１８１０９０号明細書
【特許文献１９】米国特許出願公開第２０１０／０１５１０２８号明細書
【特許文献２０】米国特許出願公開第２０１０／０１９６２８０号明細書
【特許文献２１】米国特許第６，４０３，６０４号明細書
【特許文献２２】米国特許第７，１５１，１００号明細書
【特許文献２３】米国特許第７，３００，９１７号明細書
【特許文献２４】米国特許第８，２１６，６１３号明細書
【特許文献２５】中国特許出願公開第１６８６５４６号明細書
【特許文献２６】中国特許出願公開第１６８６５５６号明細書
【特許文献２７】中国特許出願公開第１０１  ２１４  ２２０号明細書
【特許文献２８】中国特許出願公開第１０１  ２１９  １１３号明細書
【特許文献２９】東独国特許第１５９２８９号明細書
【特許文献３０】独国特許出願公開第１０２００４０３８３９６号明細書
【特許文献３１】独国特許出願公開第１０２００５０４１６１３号明細書
【特許文献３２】独国特許発明第１０３  ０４  ４０３号明細書
【特許文献３３】独国特許発明第１０３  ０６  ７２４号明細書
【特許文献３４】欧州特許出願公開第１６７４０８１号明細書
【特許文献３５】欧州特許出願公開第１７２１６０２号明細書
【特許文献３６】欧州特許出願公開第１７６１５４２号明細書
【特許文献３７】欧州特許出願公開第１９５５７１１号明細書
【特許文献３８】国際公開第２０００／０１６７９８号
【特許文献３９】国際公開第２００３／０８１２３８号
【特許文献４０】国際公開第２００４／００２５３０号
【特許文献４１】国際公開第２００５／０３９６２９号
【特許文献４２】国際公開第２００６／０１４１８５号
【特許文献４３】国際公開第２００６／０６５３９２号
【特許文献４４】国際公開第２００６／０７６６２０号
【特許文献４５】国際公開第２００６／０８２０９９号
【特許文献４６】国際公開第２００６／１０８４０５号
【特許文献４７】国際公開第２００６／１１９８４４号
【特許文献４８】国際公開第２００７／００２９３１号
【特許文献４９】国際公開第２００７／０１９８４５号
【特許文献５０】国際公開第２００７／０４５０１０号
【特許文献５１】国際公開第２００７／０４８１９０号
【特許文献５２】国際公開第２００７／０６２２２２号
【特許文献５３】国際公開第２００７／０７３９３２号
【特許文献５４】国際公開第２００７／０８２３３１号
【特許文献５５】国際公開第２００７／１４１０５０号
【特許文献５６】国際公開第２００８／０７５３７０号
【特許文献５７】国際公開第２００８／０９５５８６号
【特許文献５８】国際公開第２００８／０９５５８７号
【特許文献５９】国際公開第２００８／０９５５８８号
【特許文献６０】国際公開第２００８／１０１５５４号
【特許文献６１】国際公開第２００８／１０１７４３号
【非特許文献】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
【非特許文献１】  ＡＭＬＡＣＨＥＲ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｐ３８８  ｏｎ  ｐｌａｓｍａ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｔｉｍｅ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｉｎ  Ｂ６Ｄ２Ｆ１  ｍｉｃｅ，"Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，１９９２，４７（５），３７８−３８１
【非特許文献２】  ＢＲＥＭＥＲ，ＫＡＲＬ，"Ｈｉｇｈ  ｒａｔｅｓ  ｏｆ  ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓ  ａｆｔｅｒ  ５−ｄａｙ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｃｙｃｌｅｓ  ｉｎ  ｐｒｅ−ｔｒｅａｔｅｄ  ｌｏｗ−ｇｒａｄｅ  ｎｏｎ−ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ−ｌｙｍｐｈｏｍａｓ"，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００２，１２８（１１），６０３−６０９
【非特許文献３】  ＧＲＯＳＳＭＡＮＮ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，"Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，１９８４，３９（１０）７１９，Ｅｎｇｌｉｓｈ  Ａｂｓｔｒａｃｔ
【非特許文献４】  ＧＵＴＴＮＥＲ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｏｎｋｏｇｅｎｅ  Ｗｉｒｋｕｎｇ  ｖｏｎ  γ−［１−Ｍｅｔｈｙｌ−５−ｂｉｓ−（β−ｃｈｌｏｒａｔｈｙｌ）−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ−（２）］ｂｕｔｔｅｒｓａｕｒｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ（Ｃｙｔｏｓｔａｓａｎ（登録商標））  ｂｅｉ  ｄｅｒ  Ｍａｕｓ，"Ａｒｃｈ．Ｇｅｓｃｈｗｕｌｓｔｆｏｒｓｃｈ，１９７４，４３（１），Ｓ．，１６−２１（Ｅｎｇｌｉｓｈ  Ａｂｓｔｒａｃｔ）
【非特許文献５】  Ｈａｒｔｌ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇ  ｅｉｎｅｓ  ｎｅｕｅｎ，ｚｙｔｏｓｔａｔｉｓｃｈ  ｗｉｒｋｓａｍｅｎ  Ｐｒａｐａｒａｔｅｓ，ＩＭＥＴ  ３３９３，"Ｚｂｌ．Ｐｈａｒｍ．，１９７１，１１０（１０），１０５７−１０６５
【非特許文献６】  ＨＯＲＮ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ  Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎ，"Ａｒｃｈ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１９８５，Ｓｕｐｐｌ．８，５０４−５０６
【非特許文献７】  ＨＲＵＳＶＯＳＫＹ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ  ｗｉｔｈ  Ｌｏｗ−Ｄｏｓｅ  Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｉｎ  Ｅｌｄｅｒｌｙ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ，"Ｂｌｏｏｄ  （ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ），Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００５，１０６（１１  Ｐｔ．２），Ａｂｓｔｒａｃｔ  ５１２２，１  ｐａｇｅ
【非特許文献８】  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２９５７８：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｄａｔｅｄ  Ｊｕｎｅ  １０，２０１０，４  ｐａｇｅｓ
【非特許文献９】  ＭＡ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｒａｔｅ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｂｙ  ｕｓｉｎｇ  ＧＡ−ＣＧ−ＳＶＭ  ｍｅｔｈｏｄ，"Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ａｕｇｕｓｔ  ２００８，４７（４−５），６７７−６８２
【非特許文献１０】  ＯＺＥＧＯＷＳＫＩ  ｅｔ  ａｌ．，"ＩＭＥＴ  ３３９３，ｇａｍｍａ−（１−ｍｅｔｈｙｌ−５−ｂｉｓ−（β−ｃｈｌｏｒａｔｈｙｌ）−ａｍｉｎｏ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ（２）−ｂｕｔｔｅｒｓａｕｒｅ−ｈｙｄｒｏｃｈｏｌｒｉｄ，ｅｉｎ  ｎｅｕｅｓ  Ｚｙｔｏｓｔａｔｉｋｕｍ  ａｕｓ  ｄｅｒ  Ｒｅｉｈｅ  ｄｅｒ  Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ−Ｌｏｓｔｅ"，Ｚｂｌ  Ｐｈａｒｍ．，１９７１，１１０，Ｈｅｆｔ  １０，１０１３−１０１９（Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｃｌｕｄｅｄ）
【非特許文献１１】  ＰＯＥＮＩＳＣＨ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ（ＢＰＴ）ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｒｅｌａｐｓｅｄ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ（ＭＭ）：Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｐｈａｓｅ  １  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ，"Ｂｌｏｏｄ（ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ），Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００４，１０４（１１  Ｐｔ．２），Ａｂｓｔｒａｃｔ  ４９０１，１  ｐａｇｅ．
【非特許文献１２】  ＰＲＥＩＳＳ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎ（Ｃｙｔｏｓｔａｓａｎ）ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ"，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｍａｒｃｈ  １９８５，４０（１１），７８２−７８４（Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｃｌｕｄｅｄ）．
【非特許文献１３】  ＳＴＲＩＣＫＬＥＹ，Ｒ．Ｇ．，"Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００４，２１（２），２０１−２３０．
【非特許文献１４】  ＷＥＢＥＲ  ｅｔ  ａｌ．，"［Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎ（Ｃｙｔｏｓｔａｓａｎ）ｉｎ  Ｂ６Ｄ２Ｆ１−ｍｉｃｅ］，"Ｄｉｅ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９１，４６（８），５８９−５９１，Ｅｎｇｌｉｓｈ  Ａｂｓｔｒａｃｔ．
【非特許文献１５】  ＷＯＨＬＲＡＢＥ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｐｒｕｆｕｎｇ  ｖｏｎ  ＩＭＥＴ３３９３  ａ  ｕｆ  ｚｙｔｏｓｔａｔｉｓｃｈｅ  Ｗｉｒｋｓａｍｋｅｉｔ  ｂｅｉ  ｏｒａｌｅｒ  Ａｐｐｌｉｋａｔｉｏｎ，"Ｚｂｌ．Ｐｈａｒｍ．，１９７１，１１０（１０），１０４５−１０４７．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】