【手続補正書】
【提出日】平成24年12月20日(2012.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫グロブリンの構造に関連した、合成非免疫グロブリン抗腫瘍化合物であって、該化合物は、
（ａ）それぞれ腫瘍細胞マーカーに結合することが可能な配列を含む、バインダーとしての２つまたはそれより多くのペプチドであって、該腫瘍細胞マーカーは、ヒト上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；ヒト血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）；ＥｒｂＢ−２受容体（Ｈｅｒ−２）；繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）；インテグリン（α３β１インテグリンおよびα４β１インテグリンが挙げられる）；レクチン（ヒトβ−ガラクトシド結合レクチン３（ガレクチン−３、すなわちＧａｌ−３）が挙げられる）またはｃ−Ｍｅｔ（肝細胞増殖因子受容体ＨＧＦＲまたは細胞分散因子ＳＦ）を含む、ペプチド；
（ｂ）エフェクターとしての少なくとも１つのペプチドであって、以下の配列：ｆＭＬ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ）；ｆＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ）；ｆＭＬＦ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ）のうちの１つを含むペプチド；および
（ｃ）ポリペプチドから構成されるか、ポリエチレングリコールから構成されるか、またはそれらの組み合わせから構成される、２つまたはそれより多くのリンカー分子を含み、該リンカー分子が該２つまたはそれより多くのバインダーを該少なくとも１つのエフェクターへと共有結合的に連結することにより、免疫グロブリン分子の構造に関連させる合成非免疫グロブリン抗腫瘍化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の合成非免疫グロブリン抗腫瘍化合物であって、該化合物は、
（ａ）それぞれ以下の配列：ＹＨＷＹＧＹＴＰＱＮＶＩ；ＣＳＤＳＷＨＹＷＣ；ＣＳＤＨＷＨＹＷＣ、ＣＳＤＹＮＨＨＷＣ、ＣＳＤＷＱＨＰＷＣ；ＫＣＣＹＳＬ；ＭＱＬＰＬＡＴ；ＣＤＧＬＧＤＤＣ；ＣＤＧＷＧＰＮＣ；ＣＬＤＷＤＬＩＣ；ＳＷＫＬＰＰＳ；ＣＰＬＤＩＤＦＹＣ；ＡＮＴＰＣＧＰＹＴＨＤＣＰＶＫＲ；ＹＬＦＳＶＨＷＰＰＬＫＡ；またはそれらの誘導体もしくはバリエーション（部分配列、付加、欠失および置換が挙げられる）のうちの１つを含み、該誘導体もしくはバリエーションは、ヒト上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）;ヒト血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）;ＥｒｂＢ−２受容体（Ｈｅｒ−２）;繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）;インテグリン（α３β１インテグリンおよびα４β１インテグリンが挙げられる）;レクチン（ヒトβ−ガラクトシド結合レクチン３（ガレクチン−３、すなわちＧａｌ−３）が挙げられる）;ｃ−Ｍｅｔ（肝細胞増殖因子受容体ＨＧＦＲまたは細胞分散因子ＳＦ）に結合することが可能である、バインダーとしての２つまたはそれより多くのペプチド；
（ｂ）以下の配列：ｆＭＬ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ）；ｆＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ）；ｆＭＬＦ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ）のうちの１つを含む、エフェクターとしての少なくとも１つのペプチド；および
（ｃ）ポリペプチドから構成されるか、ポリエチレングリコールから構成されるか、またはそれらの組み合わせから構成される、２つまたはそれより多くのリンカー分子を含み、該リンカー分子が該２つまたはそれより多くのバインダーを該少なくとも１つのエフェクターへと共有結合的に連結する合成非免疫グロブリン抗腫瘍化合物。
【請求項３】
式：（バインダー−リンカー）２−エフェクターを有する、請求項１または２に記載の抗腫瘍化合物であって、ここで、
（ａ）該バインダーペプチドは、配列：ＹＨＷＹＧＹＴＰＱＮＶＩ（Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ）またはＥＧＦＲに結合することが可能な、そのバリエーションもしくは誘導体を含み；
（ｂ）該エフェクターペプチドは、Ｎ末端における以下の配列：ｆＭＬ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ）；ｆＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ）；ｆＭＬＦ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ）のうちの１つおよび２つのリジン残基を含み；
（ｃ）前記リンカー分子は、ポリエチレングリコールオリゴマーであり；
（ｄ）前記エフェクターは、該２つのリジン残基のεアミノ基を介して、前記２つのリンカー分子の末端のカルボキシ基へのアミド結合によって共有結合的に連結され；
（ｅ）該バインダー分子は、カルボキシ末端を介して、該ポリエチレングリコールリンカー分子の末端のカルボキシ基へのアミド結合によって共有結合的に連結される、
抗腫瘍化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の抗腫瘍化合物であって、ここで、
（ａ）前記バインダーペプチドは、配列：ＹＨＷＹＧＹＴＰＱＮＶＩ（Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ）を有し；
（ｂ）前記エフェクターペプチドは、以下の配列：ｆＭＬＫＫ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）；ｆＭＬＰＫＫ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）；ｆＭＬＦＫＫ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）のうちの１つを有し；
（ｃ）前記２つのリンカー分子は、２個と１００個との間のエチレングリコール単位の長さを有するポリエチレングリコールオリゴマーである、
抗腫瘍化合物。
【請求項５】
図２に記載の構造を有する抗腫瘍化合物。
【請求項６】
図３に記載の構造を有する抗腫瘍化合物。
【請求項７】
図４の化合物から選択される構造を有する抗腫瘍化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗腫瘍化合物であって、該化合物は、前記バインダーの前記ペプチド配列のアミノ末端側の末端が、安定性を増大するためにアセチル化される抗腫瘍化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
結腸がん、頭部および頸部のがん、卵巣がん、膵がん、非小細胞肺がん、乳がん、もしくはグリア芽細胞腫、またはＥＧＦＲマーカーを持つ他の病原性細胞の処置のための、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
乳がん、膵がん、卵巣がん、ＮＳＣＬＣ、もしくはリンパ腫、またはＥｒｂＢ−２受容体（Ｈｅｒ−２）を持つ他の病原性細胞の処置のための、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
卵巣がんまたは繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦ受容体）を持つ他の病原性細胞の処置のための、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
胃がんの複数の腹膜腫瘍またはインテグリン（α３β１インテグリンおよびα４β１インテグリンが挙げられる）を持つ他の病原性細胞の処置のための、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
乳がんまたはヒトβ−ガラクトシド結合レクチン  ガレクチン−３（Ｇａｌ−３）を持つ他の病原性細胞の処置のための、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
ＶＥＧＦＲを有するヒトのがんの処置のための、請求項９に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
特に本発明は、化合物を提供し、この化合物は、
（ａ）２つまたはそれより多くのバインダー（免疫グロブリン構造の頭部部分に似ている）：
（ｂ）そのバインダーに対する少なくとも１つのカップリング部位、少なくとも１つのリンカー構造、および少なくとも１つのエフェクター（免疫グロブリン構造の基部に似ている）を含む骨格構造
を含み、
ここで、そのエフェクターは以下の配列：ｆＭＬ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ）；ｆＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ）；ｆＭＬＦ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ）のうちの１つを含み、そのリンカー構造は、ポリペプチドから構成されるか、ポリエチレングリコールから構成されるか、またはそれらの組み合わせから構成される。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
免疫グロブリンの構造に関連した、合成非免疫グロブリン抗腫瘍化合物であって、該化合物は、
（ａ）それぞれ腫瘍細胞マーカーに結合することが可能な配列を含む、バインダーとしての２つまたはそれより多くのペプチドであって、該腫瘍細胞マーカーは、ヒト上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；ヒト血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）；ＥｒｂＢ−２受容体（Ｈｅｒ−２）；繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）；インテグリン（α３β１インテグリンおよびα４β１インテグリンが挙げられる）；レクチン（ヒトβ−ガラクトシド結合レクチン３（ガレクチン−３、すなわちＧａｌ−３）が挙げられる）またはｃ−Ｍｅｔ（肝細胞増殖因子受容体ＨＧＦＲまたは細胞分散因子ＳＦ）を含む、ペプチド；
（ｂ）エフェクターとしての少なくとも１つのペプチドであって、以下の配列：ｆＭＬ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ）；ｆＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ）；ｆＭＬＦ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ）のうちの１つを含むペプチド；および
（ｃ）ポリペプチドから構成されるか、ポリエチレングリコールから構成されるか、またはそれらの組み合わせから構成される、２つまたはそれより多くのリンカー分子を含み、該リンカー分子が該２つまたはそれより多くのバインダーを該少なくとも１つのエフェクターへと共有結合的に連結することにより、免疫グロブリン分子の構造に関連させる合成非免疫グロブリン抗腫瘍化合物。
（項目２）
項目１に記載の合成非免疫グロブリン抗腫瘍化合物であって、該化合物は、
（ａ）それぞれ以下の配列：ＹＨＷＹＧＹＴＰＱＮＶＩ；ＣＳＤＳＷＨＹＷＣ；ＣＳＤＨＷＨＹＷＣ、ＣＳＤＹＮＨＨＷＣ、ＣＳＤＷＱＨＰＷＣ；ＫＣＣＹＳＬ；ＭＱＬＰＬＡＴ；ＣＤＧＬＧＤＤＣ；ＣＤＧＷＧＰＮＣ；ＣＬＤＷＤＬＩＣ；ＳＷＫＬＰＰＳ；ＣＰＬＤＩＤＦＹＣ；ＡＮＴＰＣＧＰＹＴＨＤＣＰＶＫＲ；ＹＬＦＳＶＨＷＰＰＬＫＡ；またはそれらの誘導体もしくはバリエーション（部分配列、付加、欠失および置換が挙げられる）のうちの１つを含み、該誘導体もしくはバリエーションは、ヒト上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）;ヒト血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）;ＥｒｂＢ−２受容体（Ｈｅｒ−２）;繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）;インテグリン（α３β１インテグリンおよびα４β１インテグリンが挙げられる）;レクチン（ヒトβ−ガラクトシド結合レクチン３（ガレクチン−３、すなわちＧａｌ−３）が挙げられる）;ｃ−Ｍｅｔ（肝細胞増殖因子受容体ＨＧＦＲまたは細胞分散因子ＳＦ）に結合することが可能である、バインダーとしての２つまたはそれより多くのペプチド；
（ｂ）以下の配列：ｆＭＬ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ）；ｆＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ）；ｆＭＬＦ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ）のうちの１つを含む、エフェクターとしての少なくとも１つのペプチド；および
（ｃ）ポリペプチドから構成されるか、ポリエチレングリコールから構成されるか、またはそれらの組み合わせから構成される、２つまたはそれより多くのリンカー分子を含み、該リンカー分子が該２つまたはそれより多くのバインダーを該少なくとも１つのエフェクターへと共有結合的に連結する合成非免疫グロブリン抗腫瘍化合物。
（項目３）
式：（バインダー−リンカー）２−エフェクターを有する、項目１または２に記載の抗腫瘍化合物であって、ここで、
（ａ）該バインダーペプチドは、配列：ＹＨＷＹＧＹＴＰＱＮＶＩ（Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ）またはＥＧＦＲに結合することが可能な、そのバリエーションもしくは誘導体を含み；
（ｂ）該エフェクターペプチドは、Ｎ末端における以下の配列：ｆＭＬ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ）；ｆＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ）；ｆＭＬＦ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ）のうちの１つおよび２つのリジン残基を含み；
（ｃ）前記リンカー分子は、ポリエチレングリコールオリゴマーであり；
（ｄ）前記エフェクターは、該２つのリジン残基のεアミノ基を介して、前記２つのリンカー分子の末端のカルボキシ基へのアミド結合によって共有結合的に連結され；
（ｅ）該バインダー分子は、カルボキシ末端を介して、該ポリエチレングリコールリンカー分子の末端のカルボキシ基へのアミド結合によって共有結合的に連結される、
抗腫瘍化合物。
（項目４）
項目１に記載の抗腫瘍化合物であって、ここで、
（ａ）前記バインダーペプチドは、配列：ＹＨＷＹＧＹＴＰＱＮＶＩ（Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ）を有し；
（ｂ）前記エフェクターペプチドは、以下の配列：ｆＭＬＫＫ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）；ｆＭＬＰＫＫ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）；ｆＭＬＦＫＫ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）のうちの１つを有し；
（ｃ）前記２つのリンカー分子は、２個と１００個との間のエチレングリコール単位の長さを有するポリエチレングリコールオリゴマーである、
抗腫瘍化合物。
（項目５）
図２に記載の構造を有する抗腫瘍化合物。
（項目６）
図３に記載の構造を有する抗腫瘍化合物。
（項目７）
図４の化合物から選択される構造を有する抗腫瘍化合物。
（項目８）
前述の項目のいずれか１項に記載の抗腫瘍化合物であって、該化合物は、前記バインダーの前記ペプチド配列のアミノ末端側の末端が、安定性を増大するためにアセチル化される抗腫瘍化合物。
（項目９）
前述の項目のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
（項目１０）
結腸がん、頭部および頸部のがん、卵巣がん、膵がん、非小細胞肺がん、乳がん、もしくはグリア芽細胞腫、またはＥＧＦＲマーカーを持つ他の病原性細胞の処置における、項目９に記載の薬学的組成物の使用。
（項目１１）
乳がん、膵がん、卵巣がん、ＮＳＣＬＣ、もしくはリンパ腫、またはＥｒｂＢ−２受容体（Ｈｅｒ−２）を持つ他の病原性細胞の処置における、項目９に記載の薬学的組成物の使用。
（項目１２）
卵巣がんまたは繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦ受容体）を持つ他の病原性細胞の処置における、項目９に記載の薬学的組成物の使用。
（項目１３）
胃がんの複数の腹膜腫瘍またはインテグリン（α３β１インテグリンおよびα４β１インテグリンが挙げられる）を持つ他の病原性細胞の処置における、項目９に記載の薬学的組成物の使用。
（項目１４）
乳がんまたはヒトβ−ガラクトシド結合レクチン  ガレクチン−３（Ｇａｌ−３）を持つ他の病原性細胞の処置における、項目９に記載の薬学的組成物の使用。
（項目１５）
ＶＥＧＦＲを有するヒトのがんの処置における、項目９に記載の薬学的組成物の使用。