【手続補正書】
【提出日】平成24年1月18日(2012.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉで示される一般構造の修飾アミノ酸残基を含むインスリンプロドラッグ。
【化１】
2011511778.tif 000001
〔式中、
前記修飾アミノ酸残基は前記インスリンプロドラッグのＡ又はＢ鎖に存在するアミノ酸であって、任意に、Ｎ末端側及びＣ末端側インスリンアミノ酸配列と隣接する内部アミノ酸であってもよく、
Ｒ３は、ＮＨ２、前記Ｎ末端側インスリンアミノ酸配列、及び下記：
【化２】
2011511778.tif 000002
からなる群より選択され、
Ｒ４は、−ＯＨ、ＮＨ２、又は前記Ｃ末端側インスリンアミノ酸配列であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）からなる群より選択され、
Ｗは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は結合であり、
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、Ｈ、又は下記：
【化３】
2011511778.tif 000003
であり、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ９及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され、
Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２であり、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２又はＯＨであり、そして
Ｒ７は、−Ｏ−前記Ｎ末端側アミノ酸配列、又はＯであるが、
但しＲ１２が、下記：
【化４】
2011511778.tif 000004
である場合、Ｒ３は、下記：
【化５】
2011511778.tif 000005
ではなく、
更に、Ｒ３が、ＮＨ２又は前記Ｎ末端側インスリンアミノ酸配列である場合、Ｒ１２は下記：
【化６】
2011511778.tif 000006
である〕
【請求項２】
Ｒ３が、下記：
【化７】
2011511778.tif 000007
であり、そして
Ｒ７が、−Ｏ−前記Ｎ末端側インスリンアミノ酸配列、又はＯであり、
Ｒ４が、前記Ｃ末端側インスリンアミノ酸配列である、
請求項１記載のプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１２が、下記：
【化８】
2011511778.tif 000008
であり、
前記修飾アミノ酸残基が、天然インスリンＡ及びＢ鎖配列に対して、前記インスリンプロドラッグのＡ４、Ａ２１、Ｂ５、又はＢ９位に配置されている、請求項１記載のプロドラッグ。
【請求項４】
前記修飾アミノ酸が下記の式ＩＩＩで示される一般構造を含む、請求項１記載のプロドラッグ。
【化９】
2011511778.tif 000009
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され、
Ｒ３は、前記Ｎ末端側インスリンアミノ酸配列を含み、
Ｒ４は、前記Ｃ末端側インスリンアミノ酸配列を含み、そして
Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２である〕
【請求項５】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より選択される、請求項４記載のプロドラッグ。
【請求項６】
Ａ鎖と、
Ｂ鎖と、
下記の式：
【化１０】
2011511778.tif 000010
のジペプチドとを含み、
前記Ａ鎖が、Ｘ５ＩＶＸ６ＱＣＣＸ７ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＸ８（配列番号６２６）の配列を含み、前記Ｂ鎖が、Ｘ１３ＬＣＧＸ９Ｘ１０ＬＶＥＡＬＸ１１ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ１２（配列番号６２８）の配列を含み、前記ジペプチドが、エステル結合を介して、配列番号６２６の１、４若しくは２１位又は配列番号６２８の１、５、１２若しくは２１位に配置されているアミノ酸の側鎖に結合しており、
更に、
Ｘ５が、グリシン又はデスアミノ−グリシンであり；
Ｘ６が、グルタミン酸、セリン又はトレオニンであり；
Ｘ７が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン又はリシンであり；
Ｘ８が、アスパラギン、セリン、トレオニン又はグリシンであり；
Ｘ９が、セリン又はトレオニンであり；
Ｘ１０が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸又はシステイン酸であり；
Ｘ１１及びＸ１２が、Ｔｙｒ、フェニルアラニン及び４−ヒドロキシメチルＰｈｅからなる群より独立して選択され；
Ｘ１３が、ヒスチジン、セリン又はトレオニンであり；
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され、そしてＲ５が、ＯＨ又はＮＨ２である、
請求項１記載のインスリンプロドラッグ。
【請求項７】
Ｘ６がグルタミン酸であり、Ｘ７が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン及びリシンからなる群より選択され、Ｘ８がアスパラギンであり、Ｘ９がセリンであり、Ｘ１０が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸及びシステイン酸からなる群より選択され、Ｘ１１及びＸ１２が、両方ともチロシンであり、そしてＸ５が、下記構造：
【化１１】
2011511778.tif 000011
を有し、式中、Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ５が、ＯＨ又はＮＨ２である、
請求項６記載のインスリンプロドラッグ。
【請求項８】
Ｘ５がグリシンであり、Ｘ７が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン及びリシンからなる群より選択され、Ｘ１０が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸及びシステイン酸からなる群より選択され、Ｘ１１及びＸ１２が、両方ともチロシンであり、そしてＸ６、Ｘ８又はＸ９の１つが、下記構造：
【化１２】
2011511778.tif 000012
を有し、式中、Ｒ１０が、Ｈ又はＣＨ３からなる群より選択され、ｎが、０又は３であり、Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ５が、ＯＨ又はＮＨ２である、
請求項６記載のインスリンプロドラッグ。
【請求項９】
Ｘ５がグリシンであり、Ｘ６がグルタミン酸であり、Ｘ７が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン及びリシンからなる群より選択され、Ｘ８がアスパラギンであり、Ｘ９がセリンであり、Ｘ１０が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸及びシステイン酸からなる群より選択され、Ｘ１１及びＸ１２の一方がチロシンであり、他方が、下記構造：
【化１３】
2011511778.tif 000013
を有し、式中、Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ５が、ＯＨ又はＮＨ２である、
請求項６記載のインスリンプロドラッグ。
【請求項１０】
下記のいずれかを更に含む、請求項６記載のプロドラッグ：
ａ）天然インスリンＢ鎖配列に対して、Ｂ鎖のアミノ末端若しくはＢ鎖のＢ２９位のアミノ酸に共有結合している、親水性部分；
ｂ）天然インスリンＢ鎖配列に対して、Ｂ鎖のアミノ末端若しくはＢ鎖のＢ２９位のアミノ酸に共有結合している、血漿タンパク質、ポリエチレングリコール鎖、若しくは免疫グロブリンのＦｃ部分；又は、
ｃ）天然インスリンＢ鎖配列に対して、Ｂ鎖のアミノ末端若しくはＢ鎖のＢ２９位のアミノ酸に共有結合している、ポリエチレングリコール鎖。
【請求項１１】
請求項１記載のプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
糖尿病の治療のための医薬組成物を製造するための、請求項１記載のプロドラッグの使用方法。
【請求項１３】
一般構造：
Ａ−Ｂ−Ｑ
を含む複合体。
〔式中、
Ｑは、インスリンペプチドであり、
Ａは、アミノ酸又はヒドロキシル酸であり、
Ｂはアミノ酸であり、Ａ−Ｂは、ＢとＱのヒドロキシル基との間のエステル結合の形成によりＱに結合しているジペプチドであり、ここで、ＱからのＡ−Ｂの化学切断半減期（ｔ１／２）は、生理学的条件下で標準的ＰＢＳ溶液中において、少なくとも約１時間から約１週間である〕
【請求項１４】
Ａ、Ｂ、又はＡ−Ｂが結合しているＱのアミノ基が、非標準アミノ酸（non-coded amino acid）である、
請求項１３記載の複合体。
【請求項１５】
Ｘ５ＩＶＸ６ＱＣＣＸ７ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＸ８（配列番号６２６）のＡ鎖の配列と、Ｘ１３ＬＣＧＸ９Ｘ１０ＬＶＥＡＬＸ１１ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ１２（配列番号６２８）のＢ鎖の配列を含み、前記ジペプチドが、エステル結合を介して、配列番号６２６の１、４若しくは２１位又は配列番号６２８の１、５、１２若しくは２１位に配置されているアミノ酸の側鎖に結合しており、
更に、
Ｘ５が、グリシン又はデスアミノ−グリシンであり；
Ｘ６が、グルタミン酸、セリン又はトレオニンであり；
Ｘ７が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン又はリシンであり；
Ｘ８が、アスパラギン、セリン、トレオニン又はグリシンであり；
Ｘ９が、セリン又はトレオニンであり；
Ｘ１０が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸又はシステイン酸であり；
Ｘ１１及びＸ１２が、Ｔｙｒ、フェニルアラニン及び４−ヒドロキシメチルＰｈｅからなる群より独立して選択され；
Ｘ１３が、ヒスチジン、セリン又はトレオニンである、
請求項１３記載の複合体。
【請求項１６】
以下のいずれかをさらに含む、請求項１３記載の複合体：
ａ）Ａ又はＢの側鎖に結合している、デポ・ポリマー；
ｂ）Ａ又はＢの側鎖に結合している、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、若しくは乳酸とグリコール酸のコポリマー；
ｃ）約２０，０００〜約１２０，０００ダルトンの範囲から選択される分子量を有し、Ａ又はＢの側鎖に結合している、デポ・ポリマー；
ｄ）４０，０００〜８０，０００ダルトンの範囲から選択される分子量を有し、Ａ又はＢの側鎖に結合している、デポ・ポリマー；又は、
ｅ）共有結合Ｃ１６又はＣ１８アシル又はアルキル基への結合を介してＡ又はＢのアミノ酸の側鎖に結合している、デポ・ポリマー。