【手続補正書】
【提出日】平成25年10月22日(2013.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＤ耐性腫瘍細胞においてビタミンＤ感受性を回復させるための組成物であって、免疫調節性化合物を含む、組成物。
【請求項２】
ビタミンＤ処置に対して不応性の癌を処置、管理または予防するための組成物であって、一定量の免疫調節性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含み、該組成物が、ビタミンＤ剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３】
前記組成物が、追加の活性薬剤とさらに組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記追加の活性薬剤が、抗癌剤である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記免疫調節性化合物が、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
前記免疫調節性化合物が、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項７】
前記免疫調節性化合物が、式（Ｉ）：
【化２６】
2013512195.tif 000001
のものであり、式中、ＸおよびＹの一方は、Ｃ＝Ｏであり、ＸおよびＹのもう一方は、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、Ｒ２は、水素または低級アルキルである、
請求項１または２に記載の組成物。
【請求項８】
前記免疫調節性化合物が、式（ＩＩ）：
【化２７】
2013512195.tif 000002
のものであり、式中、
ＸおよびＹの一方は、Ｃ＝Ｏであり、もう一方は、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり；
Ｒ３およびＲ３’は独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５またはＣ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；
Ｒ６はそれぞれ、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールもしくは（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５であるか、またはＲ６基は一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し；
ｎは、０または１であり；
＊は、キラル−炭素中心を表す、
請求項１または２に記載の組成物。
【請求項９】
前記免疫調節性化合物が、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇの量で投与されることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ビタミンＤ剤が、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物とビタミンＤ剤とが同時投与されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、前記ビタミンＤ剤の投与の前に投与されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物およびビタミンＤ剤が、同一経路を使用して投与されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物およびビタミンＤ剤が、両方とも経口投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物およびビタミンＤ剤が、異なる経路を使用して投与されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が非経口的に投与され、ビタミンＤ剤が経口投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が経口投与され、ビタミンＤ剤が非経口的に投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
免疫調節性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体と、ビタミンＤ剤とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
前記免疫調節性化合物が、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンまたは４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ビタミンＤ剤が、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
また、本明細書では、免疫調節性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグと、ビタミンＤ剤とを含む、医薬組成物、単回単位投与形、投与計画およびキットも提供される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ビタミンＤ耐性腫瘍細胞においてビタミンＤ感受性を回復させる方法であって、前記腫瘍細胞を免疫調節性化合物と接触させることを含む、方法。
（項目２）
ビタミンＤ処置に対して不応性の癌を処置、管理または予防する方法であって、このような癌を有する患者に、一定量の免疫調節性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を、ビタミンＤ剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
（項目３）
追加の活性薬剤の投与をさらに含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
第２の活性薬剤が、抗癌剤である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記免疫調節性化合物が、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体である、項目１または２に記載の方法。
（項目６）
前記免疫調節性化合物が、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体である、項目１または２に記載の方法。
（項目７）
前記免疫調節性化合物が、式（Ｉ）：
【化２６】
2013512195.tif 000003
であり、式中、ＸおよびＹの一方は、Ｃ＝Ｏであり、ＸおよびＹのもう一方は、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、Ｒ２は、水素または低級アルキルである、
項目１または２に記載の方法。
（項目８）
前記免疫調節性化合物が、式（ＩＩ）：
【化２７】
2013512195.tif 000004
であり、式中、
ＸおよびＹの一方は、Ｃ＝Ｏであり、もう一方は、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり；
Ｒ３およびＲ３’は独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５またはＣ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；
Ｒ６はそれぞれ、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールもしくは（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５であるか、またはＲ６基は一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し；
ｎは、０または１であり；
＊は、キラル−炭素中心を表す、
項目１または２に記載の方法。
（項目９）
前記免疫調節性化合物を、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇの量で投与する、項目１または２に記載の方法。
（項目１０）
前記ビタミンＤ剤が、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、項目２に記載の方法。
（項目１１）
前記免疫調節性化合物およびビタミンＤ剤を同時投与する、項目２に記載の方法。
（項目１２）
前記免疫調節性化合物を、前記ビタミンＤ剤の投与の前に投与する、項目２に記載の方法。
（項目１３）
前記免疫調節性化合物およびビタミンＤ剤を、同一経路を使用して投与する、項目２に記載の方法。
（項目１４）
前記免疫調節性化合物およびビタミンＤ剤を、両方とも経口投与する、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記免疫調節性化合物およびビタミンＤ剤を、異なる経路を使用して投与する、項目２に記載の方法。
（項目１６）
前記免疫調節性化合物を非経口的に投与し、ビタミンＤ剤を経口投与する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記免疫調節性化合物を経口投与し、ビタミンＤ剤を非経口的に投与する、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
免疫調節性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体と、ビタミンＤ剤とを含む医薬組成物。
（項目１９）
前記免疫調節性化合物が、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンまたは４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンである、項目１８に記載の医薬組成物。
（項目２０）
前記ビタミンＤ剤が、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、項目１８に記載の医薬組成物。