【手続補正書】
【提出日】平成24年2月15日(2012.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを調製するプロセスであって、臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させて、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを形成する工程を包含する、プロセス。
【請求項２】
前記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを単離する工程をさらに包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、添加される溶媒の非存在下で実施される、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記臭化水素を前記２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、該臭化水素を、該２−（４−クロロフェニル）エタノールに気体として添加することにより実施される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約６０℃〜約１００℃の温度で実施される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約−１．００ｂａｒ〜約＋０．５０ｂａｒの圧力で実施される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記単離する工程の後に、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドは、ＨＰＬＣにより決定される場合に、約９７％以上の純度を有する、請求項２〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を調製するプロセスであって：
ａ）臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させて、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを形成する工程；
ｂ）該２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させて、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを形成する工程；および
ｃ）該１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させて、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を形成する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項９】
前記臭化水素を前記２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、添加される溶媒の非存在下で実施される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記臭化水素を前記２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、該臭化水素を、該２−（４−クロロフェニル）エタノールに気体として添加することにより実施される、請求項８または９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約６０℃〜約１００℃の温度で実施される、請求項８〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約−１．００ｂａｒ〜約＋０．５０ｂａｒの圧力で実施される、請求項８〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程の後に、前記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを、ＨＰＬＣにより決定される場合に約９７％以上の純度で生成する、請求項８〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程が、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドの１−アミノプロパン−２−オールへの添加により実施される、請求項８〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程が、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドと比較して１モル過剰の１−アミノプロパン−２−オールの存在下で実施される、請求項８〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程が、約７５℃〜約９０℃の温度で実施される、請求項８〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程が、溶媒の存在下で実施される、請求項８〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記溶媒がトルエンを含む、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程が、ジメチルアセトアミドの存在下で実施される、請求項８〜１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程が、約６０℃〜約６５℃の温度で実施される、請求項８〜１９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１】
工程ａ）の後に、得られた混合物が工程ｂ）において実質的に精製せずに使用される、請求項８〜２０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を工程ｃ）の後に結晶化させる工程をさらに包含する、請求項８〜２１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を結晶化させる工程が、イソプロパノールを含む混合物の存在下で実施される、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
工程ａ）、ｂ）およびｃ）が実質的に精製せずに実施される、請求項８〜２０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程が、前記２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を、ＨＰＬＣにより決定される場合に約９８％以上の純度で生成する、請求項８〜２４のいずれか１項に記載のプロセス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを調製するプロセスであって、臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させて、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを形成する工程を包含する、プロセス。
（項目２）
上記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを単離する工程をさらに包含する、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
上記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、添加される溶媒の非存在下で実施される、項目１または２に記載のプロセス。
（項目４）
上記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、該臭化水素を該２−（４−クロロフェニル）エタノールに添加することにより実施される、項目１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５）
上記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程は、該臭化水素を、該２−（４−クロロフェニル）エタノールの表面より下に気体として添加することにより実施される、項目１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目６）
上記臭化水素を上記２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、該臭化水素を、該２−（４−クロロフェニル）エタノールに気体として添加することにより実施される、項目１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目７）
上記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約２５℃〜約１１０℃の温度で実施される、項目１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目８）
上記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約６０℃〜約１００℃の温度で実施される、項目１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目９）
上記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約７０℃〜約９０℃の温度で実施される、項目１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１０）
上記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約−１．００ｂａｒ〜約＋２．００ｂａｒの圧力で実施される、項目１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１１）
上記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約−１．００ｂａｒ〜約＋０．５０ｂａｒの圧力で実施される、項目１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１２）
上記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約−０．８５ｂａｒ〜約＋０．３７ｂａｒの圧力で実施される、項目１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１３）
上記単離する工程が、共生成物である水を上記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドから分離する工程を包含する、項目２〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１４）
上記単離する工程の後に、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドは、ＨＰＬＣにより決定される場合に、約９５％以上の純度を有する、項目２〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１５）
上記単離する工程の後に、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドは、ＨＰＬＣにより決定される場合に、約９７％以上の純度を有する、項目２〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１６）
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を調製するプロセスであって：
ａ）臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させて、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを形成する工程；
ｂ）該２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させて、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを形成する工程；および
ｃ）該１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させて、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を形成する工程、
を包含する、プロセス。
（項目１７）
上記臭化水素を上記２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、添加される溶媒の非存在下で実施される、項目１６に記載のプロセス。
（項目１８）
上記臭化水素を上記２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、該臭化水素を該２−（４−クロロフェニル）エタノールに添加することにより実施される、項目１６または１７に記載のプロセス。
（項目１９）
上記臭化水素を上記２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、該臭化水素を、該２−（４−クロロフェニル）エタノールに気体として添加することにより実施される、項目１６または１７に記載のプロセス。
（項目２０）
上記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約２５℃〜約１１０℃の温度で実施される、項目１６〜１９のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２１）
上記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約６０℃〜約１００℃の温度で実施される、項目１６〜１９のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２２）
上記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約７０℃〜約９０℃の温度で実施される、項目１６〜１９のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２３）
上記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約−１．００ｂａｒ〜約＋２．００ｂａｒの圧力で実施される、項目１６〜２２のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２４）
上記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約−１．００ｂａｒ〜約＋０．５０ｂａｒの圧力で実施される、項目１６〜２２のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２５）
上記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約−０．８５ｂａｒ〜約＋０．３７ｂａｒの圧力で実施される、項目１６〜２２のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２６）
上記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程の後に、上記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを、ＨＰＬＣにより決定される場合に約９５％以上の純度で生成する、項目１６〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２７）
上記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程の後に、上記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを、ＨＰＬＣにより決定される場合に約９７％以上の純度で生成する、項目１６〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２８）
上記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程が、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドの１−アミノプロパン−２−オールへの添加により実施される、項目１６〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２９）
上記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程が、ＨＰＬＣにより決定される場合に、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールと比較して、１−（ビス（４−クロロフェネチル）アミノ）プロパン−２−オールが約１０％未満の量で形成されるような速度での、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドの１−アミノプロパン−２−オールへの添加により実施される、項目１６〜２８のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３０）
上記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程が、ＨＰＬＣにより決定される場合に、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールと比較して、１−（ビス（４−クロロフェネチル）アミノ）プロパン−２−オールが約５％未満の量で形成されるような速度での、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドの１−アミノプロパン−２−オールへの添加により実施される、項目１６〜２８のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３１）
上記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程が、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドと比較して１モル過剰の１−アミノプロパン−２−オールの存在下で実施される、項目１６〜３０のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３２）
上記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程が、約６０℃〜約９５℃の温度で実施される、項目１６〜３１のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３３）
上記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程が、約７５℃〜約９０℃の温度で実施される、項目１６〜３１のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３４）
上記１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程が、溶媒の存在下で実施される、項目１６〜３３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３５）
上記溶媒がトルエンを含む、項目３４に記載のプロセス。
（項目３６）
上記１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程が、ジメチルアセトアミドの存在下で実施される、項目１６〜３５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３７）
上記１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程が、約５５℃〜約７０℃の温度で実施される、項目１６〜３６のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３８）
上記１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程が、約６０℃〜約６５℃の温度で実施される、項目１６〜３６のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３９）
共生成物である水を、上記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドから、工程ａ）の後であって工程ｂ）の前に分離する工程をさらに包含する、項目１６〜３８のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４０）
工程ａ）の後に、得られた混合物が工程ｂ）において実質的に精製せずに使用される、項目１６〜３８のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４１）
１−アミノプロパン−２−オールを上記混合物から、工程ｂ）の後であって工程ｃ）の前に除去する工程をさらに包含する、項目１６〜４０のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４２）
上記１−アミノプロパン−２−オールを上記混合物から工程ｂ）の後に除去する工程が：
水および非混和性有機溶媒を上記混合物に、工程ｂ）の後に添加して、水相と有機相とを含む二相混合物を形成すること；
該二相混合物を混合し、引き続いて該水相と該有機相に分離させること；および
該水相を該有機相から除去すること、
を包含する工程により実施される、項目４１に記載のプロセス。
（項目４３）
上記非混和性有機溶媒がトルエンを含む、項目４２に記載のプロセス。
（項目４４）
上記非混和性有機溶媒がトルエンである、項目４２に記載のプロセス。
（項目４５）
上記２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を工程ｃ）の後に結晶化させる工程をさらに包含する、項目１６〜４４のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４６）
上記２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を結晶化させる工程が、Ｃ１〜Ｃ６アルコールを含む混合物の存在下で実施される、項目４５に記載のプロセス。
（項目４７）
上記２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を結晶化させる工程が、イソプロパノールを含む混合物の存在下で実施される、項目４５に記載のプロセス。
（項目４８）
工程ａ）、ｂ）およびｃ）が実質的に精製せずに実施される、項目１６〜３８のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４９）
上記１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程が、上記２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を、ＨＰＬＣにより決定される場合に約９５％以上の純度で生成する、項目１６〜４８のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５０）
上記１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程が、上記２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を、ＨＰＬＣにより決定される場合に約９８％以上の純度で生成する、項目１６〜４８のいずれか１項に記載のプロセス。
（発明の要旨）
本発明のプロセスおよび中間体は、式（Ｉ）：