【手続補正書】
【提出日】平成25年2月27日(2013.2.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）  溶媒系に３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを混合する工程と、
（ｉｉ）  工程（ｉ）から得られる混合物を触媒と接触させる工程と、
（ｉｉｉ）  工程（ｉｉ）からの混合物を水素と接触させる工程とを含み、
前記溶媒系は、極性溶媒の混合物を含むことを特徴とする、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの接触還元を含む、レナリドマイドの調製プロセス。
【請求項２】
前記極性溶媒の混合物は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族アルコールおよび１〜３個の炭素原子を有する脂肪族ニトリルを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
（ａ）前記アルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールである；および／または
（ｂ）前記脂肪族ニトリルは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルである；および／または
（ｃ）前記溶媒系はアセトニトリルおよびメタノールを含む；および／または
（ｄ）前記アルコールは約４０％〜７０％の間で存在する；および／または
（ｅ）前記アルコールは約４５％〜５５％の間で存在する；および／または
（ｆ）前記アルコールは約５０％で存在する；および／または
（ｇ）前記ニトリルは約４０％〜７０％の間で存在する；および／または
（ｈ）前記ニトリルは約４５％〜５５％の間で存在する；および／または
（ｉ）前記ニトリルは約５０％で存在する、
請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
（ａ）前記３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンと前記溶媒系との比（ｗ／ｖ）は、約１：３０〜約１：２００の間である；および／または
（ｂ）前記３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンと前記溶媒系との比（ｗ／ｖ）は、約１：６０〜約１：１００の間である；および／または
（ｃ）前記３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンと前記溶媒系との比（ｗ／ｖ）は、約１：７０である；および／または
（ｄ）前記還元は大気圧で実施される；および／または
（ｅ）前記還元は約２０〜４０℃の間に維持される；および／または
（ｆ）前記還元は約１〜３．５時間かけて進行する；および／または
（ｇ）前記還元は約２．５時間かけて進行する；および／または
（ｈ）前記触媒はパラジウム炭素を含む；および／または
（ｉ）前記触媒はパラジウム炭素を含み、前記パラジウム炭素触媒は約４０〜６０％の間の水分を含む；および／または
（ｊ）前記触媒はパラジウム炭素を含み、前記パラジウム炭素は約５０％の水分を含む、
請求項１〜３のいずれかに記載のプロセス。
【請求項５】
（ｉ）  溶媒系にレナリドマイドを混合する工程と、
（ｉｉ）  レナリドマイド塩を調製する工程と、
（ｉｉｉ）  工程（ｉｉ）で調製された塩から精製されたレナリドマイドを得る工程とを含む、
レナリドマイドの精製をさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載のプロセス。
【請求項６】
前記溶媒系は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコールおよび１〜３個の炭素原子を含む脂肪族ニトリルを含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
（ａ）前記脂肪族ニトリルは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルである；および／または
（ｂ）前記アルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールである；および／または
（ｃ）前記アルコールは、メタノールである、
請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
（ａ）前記塩は、工程（ｉｉ）で、酢酸、酒石酸、シュウ酸、リンゴ酸、フマル酸、塩酸および硫酸を含む群から選択される酸の添加により調製される；および／または
（ｂ）前記塩は、工程（ｉｉ）で、塩酸の添加により調製される、
請求項５〜７のいずれかに記載のプロセス。
【請求項９】
工程（ｉｉｉ）からの前記精製されたレナリドマイドは、好適な塩基の添加により得られる、請求項５〜８のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１０】
（ａ）前記塩基は第二級または第三級脂肪族アミンである；および／または
（ｂ）前記塩基はトリエチルアミンである；および／または
（ｃ）前記塩基は好適な溶媒系に混合される；および／または
（ｄ）前記塩基は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族アルコールを含む好適な溶媒系に混合される；および／または
（ｅ）前記塩基は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールを含む好適な溶媒系に混合される；および／または
（ｆ）前記塩基は、メタノールを含む好適な溶媒系に混合される、
請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩およびメチル ２−ハロメチル−３−
ニトロ−ベンゾエートを溶媒系で反応させる工程を含み、前記反応を約６０℃未満で行うことを特徴とする、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの調製プロセス。
【請求項１２】
（ａ）前記３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩は有機溶媒に実質的に溶解されている；および／または
（ｂ）前記３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに実質的に溶解されている；および／または
（ｃ）前記メチル ２−ハロメチル−３−ニトロ−ベンゾエートはメチル ２−ブロモメチル−３−ニトロ−ベンゾエートである；および／または
（ｄ）前記メチル ２−ハロメチル−３−ニトロ−ベンゾエートは、１以上の極性溶媒に実質的に溶解されている；および／または
（ｅ）前記メチル ２−ハロメチル−３−ニトロ−ベンゾエートは１以上の極性溶媒に実質的に溶解され、前記極性溶媒の少なくとも１つはニトリルである；および／または
（ｆ）前記メチル ２−ハロメチル−３−ニトロ−ベンゾエートは、１以上の極性溶媒に実質的に溶解され、前記極性溶媒の少なくとも１つはアセトニトリルである；および／または
（ｇ）塩基が反応混合物に添加される；および／または
（ｈ）４−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンが反応混合物に添加される、
請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
約９９．５％（ＨＰＬＣ測定）よりも高いか、約９９．８％よりも高い化学的純度を有する、請求項１１または１２に記載のプロセスにより調製される、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン。
【請求項１４】
約９９．５％（ＨＰＬＣ測定）よりも高い化学的純度を有する、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン。
【請求項１５】
約９９．８％（ＨＰＬＣ測定）よりも高い化学的純度を有する、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン。
【請求項１６】
１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族アルコールおよび式ＲＣＯＯＲ’［式中、Ｒは、１〜４個の直鎖または分枝鎖の炭素原子を含み、Ｒ’は、１〜５個の直鎖または分枝鎖の炭素原子を含む。］を有する脂肪族エステルを含む溶媒系からレナリドマイドを結晶化させる工程を含む、レナリドマイドのＡ型結晶の調製のためのプロセス。
【請求項１７】
（ａ）前記アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、またはその混合物である；および／または
（ｂ）前記アルコールは、メタノールである；および／または
（ｃ）前記脂肪族エステルは、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル、またはその混合物である；および／または
（ｄ）前記脂肪族エステルは、酢酸エチルである；および／または
（ｅ）前記溶媒系は、メタノールと酢酸エチルとを約１：１の比ｖ／ｖで含む、
請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
約９０％よりも高いか、約９５％よりも高いか、約９９％よりも高いか、約９９．５％よりも高いか、約９９．９％よりも高い多形純度を有する、請求項１６または１７に記載のプロセスにより調製される、レナリドマイドのＡ型結晶。
【請求項１９】
約９０％よりも高い多形純度を有する、レナリドマイドのＡ型結晶。
【請求項２０】
（ａ）約９５％よりも高い；および／または
（ｂ）約９９％よりも高い；および／または
（ｃ）約９９．５％よりも高い；および／または
（ｄ）約９９．９％よりも高い
多形純度を有する、請求項１９に記載のレナリドマイドのＡ型結晶。
【請求項２１】
（ａ）レナリドマイド結晶の調製における中間体としての使用のための；および／または
（ｂ）レナリドマイドのＢ型結晶の調製における中間体としての使用のための、
請求項１８〜２０のいずれかに記載のレナリドマイドのＡ型結晶。
【請求項２２】
請求項１８〜２１のいずれかに記載のレナリドマイドのＡ型結晶、および１以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項２３】
（ａ）ＴＮＦαのレベルを低下させる、および／または、３’，５’−環状アデノシン一リン酸のレベルを上昇させるための；および／または
（ｂ）自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療するための、
請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療するための医薬の製造における、請求項１８〜２１のいずれかに記載のレナリドマイドのＡ型結晶の使用。
【請求項２５】
請求項１８〜２１のいずれかに記載のレナリドマイドのＡ型結晶または請求項２２または２３に記載の医薬組成物を含み、水分の侵入を実質的に防止するための手段をさらに含む、キット。
【請求項２６】
前記手段は、乾燥剤または水分不透過性バリアまたはその組合せから選択される、請求項２５に記載のキット。