【手続補正書】
【提出日】平成21年2月18日(2009.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーとセラミックス粉末とを含む生体材料であって、
前記生体材料は、圧縮応力を負荷した場合に、最大圧縮強度が１．５ＭＰａ以上、圧縮方向の変位量が３０％の時の圧縮強度が前記最大圧縮強度の５０％以上であり、かつ１０〜９０％の気孔率を有する多孔体であり、
前記生体材料の表面に存在する前記セラミックス粉末は、前記生体材料の表面に存在する前記ポリマー及び前記セラミックス粉末の合計質量に対して３質量％以上であることを特徴とする生体材料。
【請求項２】
前記生体材料の表面に存在する前記セラミックス粉末は、前記生体材料の表面に存在する前記ポリマー及び前記セラミックス粉末の合計質量に対して５質量％〜４０質量％であることを特徴とする請求項１に記載の生体材料。
【請求項３】
前記ポリマーを前記セラミックス粉末と共に成形し、エッチング液に浸漬処理することを特徴とする請求項１又は２に記載の生体材料の製造方法。
【請求項４】
前記エッチング剤は、アルカリ水溶液であることを特徴とする請求項３に記載の生体材料の製造方法。
【請求項５】
前記アルカリ水溶液は、アルカリ金属元素の水酸化物、アルカリ土類金属元素の水酸化物及びアンモニアからなる群より選択される少なくとも一種を溶解してなる、ｐＨ１２以上の水溶液であることを特徴とする請求項４に記載の生体材料の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
前記課題を解決するための第一の手段として、
請求項１は、ポリマーとセラミックス粉末とを含む生体材料であって、前記生体材料は、圧縮応力を負荷した場合に、最大圧縮強度が１．５ＭＰａ以上、圧縮方向の変位量が３０％の時の圧縮強度が前記最大圧縮強度の５０％以上であり、かつ１０〜９０％の気孔率を有する多孔体であり、前記生体材料の表面に存在する前記セラミックス粉末は、前記生体材料の表面に存在する前記ポリマー及び前記セラミックス粉末の合計質量に対して３質量％以上であることを特徴とする生体材料であり、
請求項２は、前記生体材料の表面に存在する前記セラミックス粉末は、前記生体材料の表面に存在する前記ポリマー及び前記セラミックス粉末の合計質量に対して５質量％〜４０質量％であることを特徴とする請求項１に記載の生体材料である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
前記課題を解決するための第二の手段として、
請求項３は、前記ポリマーを前記セラミックス粉末と共に成形し、エッチング液に浸漬処理することを特徴とする請求項１又は２に記載の生体材料の製造方法であり、
請求項４は、前記エッチング剤は、アルカリ水溶液であることを特徴とする請求項３に記載の生体材料の製造方法であり、
請求項５は、前記アルカリ水溶液は、アルカリ金属元素の水酸化物、アルカリ土類金属元素の水酸化物及びアンモニアからなる群より選択される少なくとも一種を溶解してなる、ｐＨ１２以上の水溶液であることを特徴とする請求項４に記載の生体材料の製造方法である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
（参考例１）
前記方法により測定した結晶化度が４０％であるポリ−Ｌ−乳酸（粘度平均分子量約３００，０００）０．９ｇを１，４−ジオキサン２０ｇに溶解した。得られた溶液に、焼成温度１１００℃で３時間焼成した焼成リン酸三カルシウム（前記方法により測定した焼成リン酸三カルシウムの平均粒径は２μｍ）０．１ｇを添加して充分に分散させて、分散液とした。次いで、この分散液を１２時間ドラフト内に静置して、１，４−ジオキサンを揮発させた後、ホットプレスにて加熱成形し、前記焼成リン酸三カルシウム（β型）の含有量がポリ−Ｌ−乳酸と焼成リン酸三カルシウムとの合計質量に対して１０質量％のポリ−Ｌ−乳酸／焼成リン酸三カルシウム混合物を得た。このポリ−Ｌ−乳酸／焼成リン酸三カルシウム混合物を、ｐＨ１２．９の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬに一時間浸漬し、表面をエッチングして、参考例１の生体材料（緻密体）を得た。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
（参考例２〜５）
焼成リン酸三カルシウムの含有量を表１に記載の値に調整した以外は、参考例１と同様にして、参考例２〜５の生体材料（緻密体）を得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
（参考例６〜８）
前記方法により測定した結晶化度を表１に記載の値に調整したポリ−Ｌ−乳酸（粘度平均分子量３００，０００）０．７ｇと、前記焼成リン酸三カルシウム０．３ｇとを用いた以外は、参考例１と同様にして、参考例６〜８の生体材料（緻密体）を得た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
（参考例９及び１０）
平均粒径が５μｍ又は１０μｍの焼成リン酸三カルシウム０．３ｇを用いた以外は、参考例３と同様にして、それぞれ、参考例９及び１０の生体材料（緻密体）を得た。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
（実施例１〜５）
前記方法により測定した結晶化度が４０％であるポリ−Ｌ−乳酸（粘度平均分子量３００，０００）０．５ｇを１，４−ジオキサン２０ｇに溶解した。得られた溶液に、前記方法により測定した平均粒径が３μｍの焼成リン酸三カルシウム（β型、焼成温度１１００℃、焼成時間３時間）０．５ｇ及びショ糖０．９ｇ（実施例１）、２．１ｇ（実施例２〜４）又は８ｇ（実施例５）を添加して充分に分散させて、分散液とした。次いで、この分散液を１２時間ドラフト内に静置して、１，４−ジオキサンを揮発させた後、ホットプレスにて加熱成形し、さらに、純水中に１２時間浸漬してショ糖を溶出させ、焼成リン酸三カルシウムの含有量がポリ−Ｌ−乳酸と焼成リン酸三カルシウムとの合計質量に対して５０質量％のポリ−Ｌ−乳酸／焼成リン酸三カルシウム混合物の多孔体をそれぞれ得た。これらのポリ−Ｌ−乳酸／焼成リン酸三カルシウム混合物の多孔体をそれぞれ、ｐＨ１２．９の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬに一時間浸漬し、表面をエッチングして、実施例１〜５の生体材料（多孔体）を得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
（比較例１〜５）
ｐＨ１２．９の水酸化ナトリウム水溶液によるエッチング処理を行わなかった以外は、参考例１〜５と同様にして、それぞれ、比較例１〜５生体材料（緻密体）を得た。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
このようにして製造した各生体材料の表面を走査型電子顕微鏡（拡大率３０００倍）で観察したところ、程度の違いはあるものの、いずれの生体材料もその表面にポリ−Ｌ−乳酸と焼成リン酸三カルシウムとが観察され、特に、その表面はポリ−Ｌ−乳酸と焼成リン酸三カルシウムとの海島構造になっていた。参考例３及び比較例３の生体材料における表面を撮影した走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真をそれぞれ、図１及び図２に示した。図１及び図２において、白色又は灰色の部分が焼成リン酸三カルシウムであり、黒色の部分がポリ−Ｌ−乳酸である。図２（比較例３の生体材料）においては、焼成リン酸三カルシウムの大部分がポリ−Ｌ−乳酸の表層内部に埋没しているのに対し、図１（参考例３の生体材料）においては、エッチング処理の効果により焼成リン酸三カルシウムが表面に露出していることが確認できた。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
また、製造した各生体材料の表面における任意の３箇所をＸ線光電子分光装置（商品名「ＰＨＩ  ＱＵＡＮＴＥＲＡ  ＳＸＭ」、ＵＬＶＡＣ−ＰＨＩ社製）を用いて前記方法により測定し、測定値の算術平均値を、表面に存在する焼成リン酸三カルシウムの質量割合として、算出した。また、実施例１〜５で製造した各生体材料を任意の面で切断した切断面における気孔表面をＸ線光電子分光装置を用いて、同様にして、気孔表面における焼成リン酸三カルシウムの質量割合を算出した。その結果を表１に示す。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
さらに、実施例１〜５で製造した各生体材料の気孔率、気孔の気孔径及び連通孔の孔径を前記方法により算出した。その結果を表１に示す。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
また、参考例１〜１０、実施例１〜５及び比較例１〜５で製造した各生体材料における「骨との結合能力」を、擬似体液浸漬試験により、評価した。具体的には、参考例１〜１０及び比較例１〜５で製造した各生体材料を１０ｍｍ×１０ｍｍ×２ｍｍの板状体に切り出し、３６．５℃に調整された擬似体液１００ｍＬに１日間浸漬させた後、板状体を取り出し、その表面を走査型電子顕微鏡で観察して、水酸アパタイトの析出の有無を確認した。また、実施例１〜５で製造した各生体材料を直径１２ｍｍ×高さ５ｍｍの円柱体に切り出し、同様にして、擬似体液１００ｍＬに１日間浸漬させた後、円柱体を取り出し、その表面及び気孔の表面をそれぞれ同様に観察して、水酸アパタイトの析出の有無を確認した。なお、この擬似体液浸漬試験は、ヒトの血漿とほぼ等しい無機イオン濃度を有し、アパタイトに対して過飽和な溶液である擬似体液に試験体を浸漬し、試験体表面におけるアパタイト形成能を評価する試験方法であり、詳細は、大槻ら、「Ｍｅｃｈａｎｉｚｍ  ｏｆ  ａｐａｔｉｔｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｎ  ＣａＯ−ＳｉＯ２−Ｐ２Ｏ５  ｇｌａｓｓｅｓ  ｉｎ  ａ  ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｂｏｄｙ  ｆｌｕｉｄ」、ジャーナル  オブ  ノン−クリスタリン  ソリッド（Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｃｒｙｓｔａｌｉｎｅ  Ｓｏｌｉｄｅｓ）、第１４３巻、８４〜９２頁、１９９２年の論文に記載されている。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
【表１】
2008142379.tif 000001
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
表１から明らかなように、生体材料の表面におけるセラミックス粉末の質量割合が２質量％未満の比較例１〜５の生体材料は、いずれも、擬似体液浸漬試験において、水酸アパタイトの形成能が認められなかったのに対して、参考例１〜１０及び実施例１〜５の生体材料は、生体材料の表面におけるセラミックス粉末の質量割合が３質量％以上であるから、いずれも、擬似体液浸漬試験において水酸アパタイトが形成され、速やかな水酸アパタイトの形成能を有することが認められた。特に、参考例１及び参考例２等によれば、生体材料におけるセラミックス粉末の含有量が１０質量％又は２０質量％と低くても、表面におけるセラミックス粉末の質量割合が３質量％以上であれば、生体材料が速やかな水酸アパタイトの形成能を発揮することがわかった。また、実施例１〜５によれば、生体材料の表面だけでなく、気孔表面においても、速やかな水酸アパタイトの形成能を発揮することがわかった。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
（参考例１１〜１７）
表２に示す焼成温度で焼成して得られた焼成リン酸三カルシウム（β型、前記方法により測定した焼成リン酸三カルシウムの平均粒径はいずれも２μｍ）の含有量を３０質量％に調整した以外は、参考例１と同様にして、参考例１１〜１７の生体材料（緻密体）を得た。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
（参考例１８〜２４）
前記焼成リン酸三カルシウムの含有量を表２に記載の値に調整した以外は、参考例１２と同様にして、参考例１８〜２４の生体材料（緻密体）を得た。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
（実施例６〜１２）
前記方法により測定した結晶化度が４０％であるポリ−Ｌ−乳酸（粘度平均分子量約３００，０００）０．７ｇを１，４−ジオキサン２０ｇに溶解した。得られた溶液に、表２に示す焼成温度で３時間焼成して得られた焼成リン酸三カルシウム（β型、前記方法により測定した焼成リン酸三カルシウムの平均粒径は２μｍ）０．３ｇ及びショ糖２．４ｇを添加して充分に分散させて、分散液とした。次いで、この分散液を１２時間ドラフト内に静置して、１，４−ジオキサンを揮発させた後、ホットプレスにて加熱成形し、さらに、純水中に１２時間浸漬してショ糖を溶出させ、焼成リン酸三カルシウムの含有量がポリ−Ｌ−乳酸と焼成リン酸三カルシウムとの合計質量に対して３０質量％のポリ−Ｌ−乳酸／焼成リン酸三カルシウム混合物の多孔体をそれぞれ得た。これらのポリ−Ｌ−乳酸／焼成リン酸三カルシウム混合物の多孔体をそれぞれ、ｐＨ１２．９の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬに一時間浸漬し、表面をエッチングして、実施例６〜１２の生体材料（多孔体）を得た。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
（実施例１３〜１８）
前記焼成リン酸三カルシウム及びショ糖の含有量を表２に記載の値に調整した以外は、実施例６と同様にして、実施例１３〜１８の生体材料（多孔体）を得た。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
（実施例１９）
前記ショ糖の含有量を表２に記載の値に調整した以外は、実施例７と同様にして、実施例１９の生体材料（多孔体）を得た。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
（実施例２０及び２１）
ショ糖の粒径を調整して、気孔径を表２の記載の値に調整した以外は、実施例７と同様にして、実施例２０及び２１の生体材料（多孔体）を得た。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
また、参考例１１〜２４で製造した各生体材料の表面における任意の３箇所を参考例１と同様にして測定し、表面に存在する焼成リン酸三カルシウムの質量割合を算出した。また、実施例６〜２１で製造した各生体材料を任意の面で切断した切断面における気孔表面をＸ線光電子分光装置を用いて同様に測定して、気孔表面における焼成リン酸三カルシウムの質量割合を算出した。さらに、実施例６〜２１で製造した各生体材料の気孔率、気孔の気孔径及び連通孔の孔径を前記方法により算出した。その結果を表２に示す。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
また、参考例１１〜２４、実施例６〜２１及び参考例３で製造した各生体材料における「骨との結合能力」を、前記擬似体液浸漬試験により、評価した。具体的には、参考例３、参考例１１〜２４で製造した各生体材料を１０ｍｍ×１０ｍｍ×２ｍｍの板状体に切り出し、３６．５℃に調整された擬似体液１００ｍＬに０．５日及び１日間浸漬させた後、板状体を取り出し、その表面を走査型電子顕微鏡で観察して、水酸アパタイトの析出の有無を確認した。また、実施例６〜２１で製造した各生体材料を直径１２ｍｍ×高さ５ｍｍの円柱体に切り出し、同様にして、擬似体液１００ｍＬに０．５日及び１日間浸漬させた後、円柱体を取り出し、その表面及び気孔の表面をそれぞれ同様に観察して、水酸アパタイトの析出の有無を確認した。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
実施例６〜２１の生体材料における最大圧縮強度及び圧縮方向の変位量が３０％の時の圧縮強度を前記方法により測定し、最大圧縮強度に対する圧縮方向の変位量が３０％の時の圧縮強度（表２において「強度比」と称する。）を算出した。その結果を表２に示す。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
【表２】
2008142379.tif 000002
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
表２から明らかなように、参考例３、１１〜２４及び実施例６〜２１で製造された生体材料は、生体材料の表面におけるセラミックス粉末の質量割合が３質量％以上であるから、いずれも、擬似体液浸漬試験（１日浸漬）において水酸アパタイトが形成され、速やかな水酸アパタイトの形成能を有することが認められた。特に、焼成温度１０００〜１６００℃で焼成されて成るセラミックス粉末を含有してなる参考例１２〜２４及び実施例６〜２１で製造された生体材料は、擬似体液浸漬試験（０．５日浸漬）においても水酸アパタイトが形成され、参考例１１に比して、より一層速やかな水酸アパタイトの形成能を有することが認められた。また、実施例６〜２１で製造された生体材料は多孔体であるのもかかわらず、最大圧縮強度は１．５ＭＰａ以上であり、かつ、圧縮方向の変位量が３０％の時の圧縮強度が前記最大圧縮強度の５０％以上であった。すなわち、これらの生体材料は、力学的特性に優れ、例えば、骨欠損部又は歯欠損部等に補填されたときに、これらの生体材料に力学的負荷がかかっても、生体材料が容易に脆性破壊せず、破損等の重大な不具合を回避することができることがわかった
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
【図１】図１は、参考例３の生体材料における表面を撮影した走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図２】図２は、比較例３の生体材料における表面を撮影した走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。