【手続補正書】
【提出日】平成25年7月26日(2013.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛の治療を必要とする個体において疼痛を治療するための組成物であって、該組成物はＮＯＰアゴニストの有効用量を含み、そして該組成物は頭蓋顔面粘膜投与によって投与されることを特徴とし、ただし、該疼痛が、三叉神経関連疼痛である場合、該ＮＯＰアゴニストは、オキシトシンペプチドと共投与されるものではないことを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記治療が三叉神経疼痛、体性疼痛、神経障害性疼痛または内臓疼痛の治療を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記治療が急性疼痛または慢性疼痛の治療を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記疼痛が頭蓋顔面疼痛または頭部疼痛である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記頭蓋顔面疼痛または前記頭部疼痛が顎関節障害（ＴＭＪ）、片頭痛または三叉神経痛によって引き起こされている、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記頭蓋顔面粘膜投与が鼻腔内投与、頬側投与、舌下投与または結膜投与を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記粘膜投与が鼻腔内投与であることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＮＯＰアゴニストがペプチドＮＯＰアゴニストである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＮＯＰアゴニストがＮ／ＯＦＱである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物であって、該組成物は、少なくとも１つまたは少なくとも２つの追加の活性剤をさらに含み、該追加の活性剤は前記ＮＯＰアゴニストの投与の前、投与の後、または投与と同時に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１１】
前記追加の活性剤が、非ペプチドオピオイド、オピオイドおよびオピオイド様ペプチドならびにそれらの類似体、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネルブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、アドレナリン作動性アンタゴニスト、ＧＡＢＡ作動性アゴニスト、グリシンアゴニスト、コリン作動性アゴニスト、アドレナリン作動性アゴニスト、例えばエピネフリン、抗痙攣薬、Ｒｈｏキナーゼインヒビター、ＰＫＣインヒビター、ｐ３８−ＭＡＰキナーゼインヒビター、ＡＴＰ受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、炎症促進性サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子ブロッカー、炎症促進性サイトカイン、三環系抗うつ薬、セロトニン様アンタゴニスト、セロトニン様アゴニスト、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸＩＢ、アセトアミノフェン；鎮痛ペプチド、毒素、ＴＲＰチャネルアゴニストおよびアンタゴニスト、カンナビノイド、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ１のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ２のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体Ｙ１−５のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＶＰＡＣ２、ＶＰＡＣ１およびＰＡＣ１のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体Ｇａｌ１−３またはＧａｌＲ１−３のアンタゴニスト、バソプレシン、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン成長ホルモン放出抑制ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、神経膠由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、膵臓ポリペプチド、ペプチドチロシン−チロシン、グルコーゲン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ペプチドヒスチジンイソロイシン（ＰＨＩ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、脳ナトリウム排泄増加性ペプチド、コレシストキニン（ＣＣＫ）、島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）またはアミリン、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）、メラノコルチン（ＡＣＴＨ、α−ＭＳＨその他）、神経ペプチドＦＦ（Ｆ８Ｆａ）、ニューロテンシン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、カルシトニン、Ａｇｏｕｔｉ遺伝子関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、コカインおよびアンフェタミン調節転写産物（ＣＡＲＴ）／ペプチド、５−ＨＴ−モジュリン、ヒポクレチン／オレキシン、オキシトシン、ノシスタチン、プロラクチン放出ペプチド、セクレトニューリン、ウロコルチン、ならびにそれらの誘導体および類似体のアゴニストまたはアンタゴニストからなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＮＯＰアゴニストが医薬組成物として投与されることを特徴とする、、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が少なくとも１つまたは少なくとも２つの追加の活性剤をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、非ペプチドオピオイド、オピオイドおよびオピオイド様ペプチドならびにそれらの類似体、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネルブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、アドレナリン作動性アンタゴニスト、ＧＡＢＡ作動性アゴニスト、グリシンアゴニスト、コリン作動性アゴニスト、アドレナリン作動性アゴニスト、例えばエピネフリン、抗痙攣薬、Ｒｈｏキナーゼインヒビター、ＰＫＣインヒビター、ｐ３８−ＭＡＰキナーゼインヒビター、ＡＴＰ受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、炎症促進性サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子ブロッカー、炎症促進性サイトカイン、三環系抗うつ薬、セロトニン様アンタゴニスト、セロトニン様アゴニスト、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸＩＢ、アセトアミノフェン；鎮痛ペプチド、毒素、ＴＲＰチャネルアゴニストおよびアンタゴニスト、カンナビノイド、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ１のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ２のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体Ｙ１−５のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＶＰＡＣ２、ＶＰＡＣ１およびＰＡＣ１のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体Ｇａｌ１−３またはＧａｌＲ１−３のアンタゴニスト、バソプレシン、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン成長ホルモン放出抑制ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、神経膠由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、膵臓ポリペプチド、ペプチドチロシン−チロシン、グルコーゲン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ペプチドヒスチジンイソロイシン（ＰＨＩ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、脳ナトリウム排泄増加性ペプチド、コレシストキニン（ＣＣＫ）、島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）またはアミリン、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）、メラノコルチン（ＡＣＴＨ、α−ＭＳＨその他）、神経ペプチドＦＦ（Ｆ８Ｆａ）、ニューロテンシン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、カルシトニン、Ａｇｏｕｔｉ遺伝子関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、コカインおよびアンフェタミン調節転写産物（ＣＡＲＴ）／ペプチド、５−ＨＴ−モジュリン、ヒポクレチン／オレキシン、オキシトシン、ノシスタチン、プロラクチン放出ペプチド、セクレトニューリン、ウロコルチン、ならびにそれらの誘導体および類似体のアゴニストまたはアンタゴニストからなる群より選択される１つまたは複数の追加の活性剤をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物が１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤または安定剤をさらに含む、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターおよび／または少なくとも１つの吸収強化剤をさらに含む、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＮＯＰアゴニストがペプチドＮＯＰアゴニストである、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＮＯＰアゴニストがＮ／ＯＦＱである、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
片頭痛の疼痛の治療または予防を必要とする個体において、片頭痛の疼痛を治療または予防するための組成物であって、該組成物は、ＮＯＰアゴニストの有効用量を含み、そして該組成物は、鼻腔内投与によって投与されることを特徴とし、ただし、該ＮＯＰアゴニストは、オキシトシンペプチドと共投与されるものではないことを特徴とする、組成物。
【請求項２０】
前記ＮＯＰアゴニストがＮ／ＯＦＱである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
投与される前記Ｎ／ＯＦＱの単位用量が約０．２ｍｇ〜約５０００ｍｇである、請求項９または２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記投与がＶＡＳの疼痛評価の３０％以上の低下をもたらす、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
疼痛の治療のためのＮＯＰアゴニストおよび説明書を含むキットであって、治療のための該説明書は該ＮＯＰアゴニストを頭蓋顔面粘膜経路によって投与するための説明書を含み、ただし該キットは、オキシトシンペプチドを、三叉神経関連疼痛の治療のための説明書とともに含まない、キット。
【請求項２４】
送達デバイスをさらに含む、請求項２３に記載のキット。
【請求項２５】
前記ＮＯＰアゴニストがＮ／ＯＦＱである、請求項２３または請求項２４に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
別の態様では、頭蓋顔面粘膜投与（例えば鼻腔内投与）による疼痛の治療のための医薬の製造のための、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物の使用が提供される。頭蓋顔面粘膜投与（例えば鼻腔内投与）による疼痛の治療に用いられる、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）も提供される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
疼痛の治療を必要とする個体にＮＯＰアゴニストの有効用量を頭蓋顔面粘膜投与によって投与する工程を含む、疼痛を治療するための方法。
（項目２）
前記治療が三叉神経疼痛、体性疼痛、神経障害性疼痛または内臓疼痛の治療を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記治療が急性疼痛または慢性疼痛の治療を含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記疼痛が頭蓋顔面疼痛または頭部疼痛である、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記頭蓋顔面疼痛または前記頭部疼痛が顎関節障害（ＴＭＪ）、片頭痛または三叉神経痛によって引き起こされている、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記頭蓋顔面粘膜投与が鼻腔内投与、頬側投与、舌下投与または結膜投与を含む、項目１〜５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記粘膜投与が鼻腔内投与である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記ＮＯＰアゴニストがペプチドＮＯＰアゴニストである、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記ＮＯＰアゴニストがＮ／ＯＦＱである、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記疼痛の治療を必要とする個体に少なくとも１つまたは少なくとも２つの追加の活性剤を投与する工程であって、該追加の活性剤は前記ＮＯＰアゴニストの投与の前、投与の後、または投与と同時に投与される、工程をさらに含む、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記追加の活性剤が、非ペプチドオピオイド、オピオイドおよびオピオイド様ペプチドならびにそれらの類似体、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネルブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、アドレナリン作動性アンタゴニスト、ＧＡＢＡ作動性アゴニスト、グリシンアゴニスト、コリン作動性アゴニスト、アドレナリン作動性アゴニスト、例えばエピネフリン、抗痙攣薬、Ｒｈｏキナーゼインヒビター、ＰＫＣインヒビター、ｐ３８−ＭＡＰキナーゼインヒビター、ＡＴＰ受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、炎症促進性サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子ブロッカー、炎症促進性サイトカイン、三環系抗うつ薬、セロトニン様アンタゴニスト、セロトニン様アゴニスト、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸＩＢ、アセトアミノフェン；鎮痛ペプチド、毒素、ＴＲＰチャネルアゴニストおよびアンタゴニスト、カンナビノイド、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ１のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ２のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体Ｙ１−５のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＶＰＡＣ２、ＶＰＡＣ１およびＰＡＣ１のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体Ｇａｌ１−３またはＧａｌＲ１−３のアンタゴニスト、バソプレシン、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン成長ホルモン放出抑制ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、神経膠由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、膵臓ポリペプチド、ペプチドチロシン−チロシン、グルコーゲン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ペプチドヒスチジンイソロイシン（ＰＨＩ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、脳ナトリウム排泄増加性ペプチド、コレシストキニン（ＣＣＫ）、島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）またはアミリン、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）、メラノコルチン（ＡＣＴＨ、α−ＭＳＨその他）、神経ペプチドＦＦ（Ｆ８Ｆａ）、ニューロテンシン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、カルシトニン、Ａｇｏｕｔｉ遺伝子関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、コカインおよびアンフェタミン調節転写産物（ＣＡＲＴ）／ペプチド、５−ＨＴ−モジュリン、ヒポクレチン／オレキシン、オキシトシン、ノシスタチン、プロラクチン放出ペプチド、セクレトニューリン、ウロコルチン、ならびにそれらの誘導体および類似体のアゴニストまたはアンタゴニストからなる群より選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記ＮＯＰアゴニストが医薬組成物として投与される、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記医薬組成物が少なくとも１つまたは少なくとも２つの追加の活性剤をさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記医薬組成物が、非ペプチドオピオイド、オピオイドおよびオピオイド様ペプチドならびにそれらの類似体、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネルブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、アドレナリン作動性アンタゴニスト、ＧＡＢＡ作動性アゴニスト、グリシンアゴニスト、コリン作動性アゴニスト、アドレナリン作動性アゴニスト、例えばエピネフリン、抗痙攣薬、Ｒｈｏキナーゼインヒビター、ＰＫＣインヒビター、ｐ３８−ＭＡＰキナーゼインヒビター、ＡＴＰ受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、炎症促進性サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子ブロッカー、炎症促進性サイトカイン、三環系抗うつ薬、セロトニン様アンタゴニスト、セロトニン様アゴニスト、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸＩＢ、アセトアミノフェン；鎮痛ペプチド、毒素、ＴＲＰチャネルアゴニストおよびアンタゴニスト、カンナビノイド、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ１のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ２のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体Ｙ１−５のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＶＰＡＣ２、ＶＰＡＣ１およびＰＡＣ１のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体Ｇａｌ１−３またはＧａｌＲ１−３のアンタゴニスト、バソプレシン、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン成長ホルモン放出抑制ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、神経膠由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、膵臓ポリペプチド、ペプチドチロシン−チロシン、グルコーゲン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ペプチドヒスチジンイソロイシン（ＰＨＩ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、脳ナトリウム排泄増加性ペプチド、コレシストキニン（ＣＣＫ）、島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）またはアミリン、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）、メラノコルチン（ＡＣＴＨ、α−ＭＳＨその他）、神経ペプチドＦＦ（Ｆ８Ｆａ）、ニューロテンシン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、カルシトニン、Ａｇｏｕｔｉ遺伝子関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、コカインおよびアンフェタミン調節転写産物（ＣＡＲＴ）／ペプチド、５−ＨＴ−モジュリン、ヒポクレチン／オレキシン、オキシトシン、ノシスタチン、プロラクチン放出ペプチド、セクレトニューリン、ウロコルチン、ならびにそれらの誘導体および類似体のアゴニストまたはアンタゴニストからなる群より選択される１つまたは複数の追加の活性剤をさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記医薬組成物が１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤または安定剤をさらに含む、項目１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記医薬組成物が少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターおよび／または少なくとも１つの吸収強化剤をさらに含む、項目１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記ＮＯＰアゴニストがペプチドＮＯＰアゴニストである、項目１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記ＮＯＰアゴニストがＮ／ＯＦＱである、項目１２〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
片頭痛の頭痛の疼痛の治療または予防を必要とする個体にＮＯＰアゴニストの有効用量を投与する工程を含む、片頭痛の頭痛の疼痛の治療または予防のための方法であって、ここで、該ＮＯＰアゴニストは鼻腔内投与によって投与される、方法。
（項目２０）
前記ＮＯＰアゴニストがＮ／ＯＦＱである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
投与される前記Ｎ／ＯＦＱの単位用量が約０．２ｍｇ〜約５０００ｍｇである、項目９に記載の方法。
（項目２２）
片頭痛の治療を必要とする個体にＮ／ＯＦＱの有効用量を鼻腔内投与によって投与する工程を含む、片頭痛を治療するための方法。
（項目２３）
前記治療が、吐き気、光恐怖症および音恐怖症からなる群より選択される片頭痛に関連する１つまたは複数の症状を治療することを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記片頭痛が前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、または前兆はあるが頭痛のない片頭痛である、項目２２または項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記投与がＶＡＳの疼痛評価の３０％以上の低下をもたらす、項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
疼痛の治療のためのＮＯＰアゴニストおよび説明書を含むキットであって、治療のための該説明書は該ＮＯＰアゴニストを頭蓋顔面粘膜経路によって投与するための説明書を含む、キット。
（項目２７）
送達デバイスをさらに含む、項目２６に記載のキット。
（項目２８）
前記ＮＯＰアゴニストがＮ／ＯＦＱである、項目２６または項目２７に記載のキット。
（項目２９）
頭蓋顔面粘膜投与による疼痛の治療のための医薬の製造のためのＮＯＰアゴニストの使用。
（項目３０）
前記頭蓋顔面粘膜投与が鼻腔内投与である、項目２９に記載の使用。
（項目３１）
前記ＮＯＰアゴニストがペプチドＮＯＰアゴニストである、項目２９または項目３０に記載の使用。
（項目３２）
前記ＮＯＰアゴニストがＮ／ＯＦＱである、項目２９〜３１のいずれか一項に記載の使用。
（項目３３）
頭蓋顔面粘膜投与による疼痛の治療で使用するためのＮＯＰアゴニスト。
（項目３４）
鼻腔内投与による疼痛の治療で使用するためのＮＯＰアゴニスト。
（項目３５）
前記ＮＯＰアゴニストがペプチドＮＯＰアゴニストである、項目３３または項目３４に記載のＮＯＰアゴニスト。
（項目３６）
前記ＮＯＰアゴニストがＮ／ＯＦＱである、項目３３〜３５のいずれか一項に記載のＮＯＰアゴニスト。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
一部の態様では、本明細書において、疼痛のために個体を治療するための方法であって、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物の有効量を頭蓋顔面粘膜経路で個体に投与することを含み、そこで、鎮痛性化合物は、少なくとも１つの追加の活性剤と併用投与される方法が提供される。一部の実施形態では、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）は、少なくとも２つの追加の活性剤と併用投与される。追加の活性剤には、それらに限定されないが、モルヒネ、メサドン、フェンタニル、ブトルファノール、コデイン、アヘン、オキシコドン、ロペリミド（ｌｏｐｅｒｉｍｉｄｅ）、メペリジン（Ｄｅｍｅｒｏｌ（登録商標））、ジフェノキシレート、プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ（登録商標））、４−メチルフェンタニル、ヒドロコドン、モルヒネ、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルフォン（Ｄｉｌａｕｄｉｄ（登録商標））、レボルファノール（Ｌｅｖｏ−Ｄｒｏｍｏｒａｎ（登録商標））、デキストロメトルファン、オキシモルフォン（Ｎｕｍｏｒｐｈａｎ（登録商標））、ヘロイン、レミフェンタニル、フェナゾシン、ペンタゾシン、ピミノジン、アニレリジン、ブプレノルフィン（Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標））、スフェンタニル、カルフェンタニル、アルフェンタニルおよび非定型的アヘン剤、トラマドールおよびタペンタドールなどの非ペプチドオピオイド；エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィン、デルモルフィン、デルメンケファリン、モルフィセプチン、エンドモルフィンおよびデラルギンなどのオピオイドおよびオピオイド様ペプチドおよびそれらの類似体；ケタミン、アマンタジン、デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｏｒｐｈａｎｅ）、メマンチンおよびＭＫ８０１などのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；局所麻酔剤およびエルゴタミンなどのナトリウムチャネルブロッカー；ベラパミルおよびニフェジピンなどのカルシウムチャネルブロッカー；プロプラノロール、メトプロロールおよびヨヒンビン（ｙｏｈｉｍｉｎｅ）などのアドレナリン作動性アンタゴニスト；ＧＡＢＡ、バクロフェン、シス−４−アミノクロトン酸（ＣＡＣＡ）、トランス−４−アミノクロトン酸（ＴＡＣＡ）、ＣＧＰ２７４９２（３−アミノプロピル亜ホスホン酸）およびプロガビドなどのＧＡＢＡ作動性アゴニスト；グリシンおよびＤ−シクロセリンなどのグリシンアゴニスト；ネオスチグミンおよびフィゾスチグミン（ｐｈｙｓｉｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）などのコリン作動性アゴニスト；エピネフリン、ネオシネフリン、クロニジンおよびデキスメデトミジンなどのアドレナリン作動性アゴニスト；ガバペンチンおよびバルビツール剤などの抗痙攣薬；ファスジル、Ｙ２７６３２、Ｈ−１１５２およびその誘導体などのＲｈｏキナーゼインヒビター；ケレリトリン、Ｇｏ６９８３、Ｇｏ６９７６、Ｎ−ミリストイル−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ、ロットレリン、ＫＡＩ−９８０３およびＫＡＩ−１４５５などのＰＫＣインヒビター；ＳＣＩＯ−４６９、ＡＭＧ５４８およびその誘導体などのｐ３８−ＭＡＰキナーゼインヒビター；塩化テトラメチルピラジンケレリトリン、Ａ−３１７４９１およびその誘導体などのＡＴＰ受容体ブロッカー；ＢＱ１２３、ＢＭＳ１８２８７４およびその誘導体などのエンドセリン受容体ブロッカー；アナキンラ、インフリキシマブ、エタナーセプトおよびアダリムマブなどの、炎症促進性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子ブロッカー；インターロイキン４、インターロイキン１０およびインターロイキン１３などの抗炎症サイトカイン；デシプリミン（ｄｅｓｉｐｒｉｍｉｎｅ）およびアミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；フルオキセチン、ドラセトロンおよびオンダンセトロンなどのセロトニン様アンタゴニスト；ブスピロンおよびエルゴメトリンなどのセロトニン様アゴニスト；ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトロラク、サリチレート、ロフェコキシブ、セレコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブおよびナプロキセンなどのＮＳＡＩＤおよびＣＯＸＩＢ；アセトアミノフェン；カルシトニン、オクトレオチド、ソマトスタチン、バソプレシン、ガラニン、リポトロピンのＣ断片およびＡｃ−ｒｆｗｉｎｋ−ＮＨ２などの鎮痛ペプチド；毒素、例えばボツリヌストキシン、その変異体および誘導体、コーンスネール毒素、例えばオメガコノトキシンＧＶ１Ａ、オメガコノトキシンＭＶＩＩＡ、サキシトキシンおよびフグ毒；カプサイシン、カプサゼピン、レシニフェロトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ）、ＳＢ−７０５４９８、Ａ−４２５６１９、ＡＭＧ５１７、ＳＣ００３０およびその誘導体などのＴＲＰチャネルアゴニストおよびアンタゴニスト；ＴＨＣ、ＣＴ−３、レボナントラドール、デキサナビノール、ＷＩＮ−５５、２１２−２、ＡＭ１２４１、ドロナビノール、ナビロン、大麻薬抽出物（ＣＭＥ）およびその誘導体などのカンナビノイド（ｃａｎｎａｂａｎｏｉｄ）；非ペプチドアンタゴニスト、例えばＢＩＢＮ４０９６およびその誘導体、ならびにペプチドアンタゴニスト、例えばＣＧＲＰ８−３７およびＣＧＲＰ２８−３を含む、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２のアンタゴニスト；ＳＲ１４０３３３、ＣＰ９６３４６、Ｌ−７６０７３５などの非ペプチドアンタゴニストを含む、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ１のアンタゴニスト；  ＲＰ６７５８０、ＷＩＮ５１７０８；ＭＫ８６９およびその誘導体、ならびにＮ−アセチルトリプトファン、Ｄ−Ｐｒｏ９−［スピロ−ｙ−ラクタム］−Ｌｅｕ１０、Ｔｒｐ１１−フィサレミン（１−１１）、Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（センダイド）およびスパンタイドＩＩなどのペプチドアンタゴニスト；非ペプチドアンタゴニスト、例えばＳＲ４８９６８およびその誘導体、ならびにペプチドアンタゴニスト、例えばＰｈＣＯ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（ＧＲ９８４００）、［Ｔｙｒ５、Ｄ−Ｔｒｐ６、８、９、Ｌｙｓ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（ＭＥＮ１０３���６）およびその誘導体を含む、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ２のアンタゴニスト；非ペプチドアンタゴニストベネクストラミンおよびペプチドアンタゴニスト（Ｉｌｅ−Ｇｌｕｅ−Ｐｒｏ−Ｄｐｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２）２、環式（２，４’）、（２，４’）−ジアミド（１２２９Ｕ９１またはＧＷ１２２９）、ＰＹＸ−２、Ｄ−Ｔｙｒ（２７、３６）、Ｄ−Ｔｈｒ（３２）］ＮＰＹ（２７−３６）（Ｄ−ＮＰＹ（２７−３６）、３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−９−イソプロピル−カルバゾル−３−イル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）尿素ハイドロクロライド（ＦＭＳ５８６およびその誘導体）を含む、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体Ｙ１−５のアンタゴニスト；ペプチドアンタゴニストＶＩＰ（６−２８）、ＡＣ  Ｈｉｓ（１）［Ｄ−Ｐｈｅ（２）、Ｋ（１５）、Ｒ（１６）、Ｌ（２７）］ＶＩＰ（３−７）／ＧＲＦ（８−２７）を含む、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＶＰＡＣ２、ＶＰＡＣ１およびＰＡＣ１のアンタゴニスト；非ペプチドアンタゴニストＳＮＡＰ３７８８９、ＳＮＡＰ３９８２９９、ガルノンおよびその誘導体を含む、侵害受容促進神経伝達物質受容体Ｇａｌ１−３およびＧａｌＲ１−３のアンタゴニスト。追加の活性剤には、バソプレシン、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン成長ホルモン放出抑制ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、神経膠由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、膵臓ポリペプチド、ペプチドチロシン−チロシン、グルコーゲン（ｇｌｕｃｏｇｅｎ）様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ペプチドヒスチジンイソロイシン（ＰＨＩ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、脳ナトリウム排泄増加性ペプチド、コレシストキニン（ＣＣＫ）、島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）またはアミリン、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）、メラノコルチン（ＡＣＴＨ、アルファ−ＭＳＨその他）、神経ペプチドＦＦ（Ｆ８Ｆａ）、ニューロテンシン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、Ａｇｏｕｔｉ遺伝子関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、コカインおよびアンフェタミン調節転写産物（ＣＡＲＴ）／ペプチド、５−ＨＴ−モジュリン、ヒポクレチン／オレキシン、オキシトシンペプチド、ノシスタチン、プロラクチン放出ペプチド、セクレトニューリン、ウロコルチン、ならびにその誘導体および類似体のアゴニストまたはアンタゴニストを含めることができる。