【手続補正書】
【提出日】平成25年2月5日(2013.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I:
【化１】
2012517465.tif 000001
(式中、Rは、
- 基NHCOR1、または
- 基NR3R4
を表し、
R1は、
- 以下のもので任意選択でモノもしくはポリ置換されたアリール、好ましくはフェニル基:
- ハロゲン原子、好ましくは臭素、フッ素、塩素もしくはヨウ素
- ニトロ基、
- シアノ基、
- メチルチアジル基、
- アルコキシ、好ましくはメトキシ基、
- トリフルオロアルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、
- アリールオキシ、好ましくはフェニルオキシ基、
- トリフルオロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル基、
- 置換または非置換スルホンアミド基、好ましくはN-メチルスルホンアミド、
- ハロゲン原子、好ましくは塩素で、任意選択でモノもしくはポリ置換されたヘテロアリール、好ましくはピリダジル基またはピリダジニル基、
- 直鎖状もしくは分岐状C1〜C6アルキル基、好ましくはメチル、
- または下記の基A、B、C、DもしくはE:
【化２】
2012517465.tif 000002
から選択される基、
- ヘテロアリール基、好ましくは
- スルファニル、好ましくはプロピルスルファニル基で、任意選択でモノもしくはポリ置換されたピリジル基、
- チオフェニル基、
- チアジル基、
- イミダジル基、
- アルキル基、好ましくはメチルで、任意選択でモノもしくはポリ置換されたピラジル基、
- キノキサリン基、
- ジヒドロベンゾフラニル基、または
- インジル基、
- シクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル、
- 直鎖状もしくは分岐状C1〜C6アルキル基、好ましくはエチル、イソプロピル、あるいは、
- アルコキシ基、好ましくはメトキシおよび/またはハロゲン原子、好ましくは臭素で、任意選択でモノもしくはポリ置換されたC1〜C6アラルキル基、好ましくはフェニルアルキル、好ましくはフェニルメチル
を表し、
R2は、
- エステル基COOR14、
- アルキル基CH2R9、CH2OCOR10、CH2NR11R12、
- アミド基CONR7R8、または
- 基COR13
を表し、
R7およびR8は、同じであっても異なっていてもよく、
- 水素原子、
- C1〜C6アミノアルキル基、好ましくはN,N-ジメチルアミノピロピル、または
- C1〜C6モルホリノアルキル基、好ましくはN-モルホリノエチル、
を表し、
R9は、
- ヘテロアリール基、好ましくはイミダジルもしくはピリル、
- 複素環基、好ましくはN-モルホリニルもしくはテトラヒドロフラニル、
- アルコキシ基、好ましくはメトキシ、または
- ヒドロキシル基、
を表し、
R10は、
- ヘテロアリール基、好ましくはキノキサリン
を表し、
R11およびR12は、同じであっても異なっていてもよく、
- 水素原子、
- 直鎖状もしくは分岐状C1〜C6アルキル基、好ましくはtert-ブチル、
- アラルキル基、好ましくはフェニルアルキル、好ましくはフェニルメチル、
- C1〜C6アルコキシアルキル基、好ましくはメトキシエチル、
- C1〜C6アルキル基、好ましくはメチルで、任意選択でモノもしくはポリ置換されたシクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル、
- 以下のもので任意選択でモノもしくはポリ置換されたアリール、好ましくはフェニル基:
- ハロゲン原子、好ましくは臭素、
- シアノ基、
- スルホンアミド基、
- ニトロ基、
- C1〜C6アルキル基、好ましくはメチル、
- アルコキシ、好ましくはメトキシ基、または
- ヒドロキシル基、
- あるいはヘテロアリール基、好ましくはピリジル基、
を表し、
R13は複素環基、好ましくはN-モルホリルを表し、
R14は、
- 直鎖状もしくは分岐状C1〜C6アルキル基、好ましくはメチル、または
- アルコキシ、好ましくはメトキシ基で、任意選択で置換されたアリール基、好ましくはフェニル
を表し、
R3、R4は、同じであっても異なっていてもよく、
- 水素原子、
- 基CH2R15、
- C1〜C6アルキル基、好ましくはメチルで、任意選択で置換されたヘテロアリール基、好ましくはピリジル、インジル、ベンズイミダジルもしくはピラジル、または
- 以下のもので任意選択でモノもしくはポリ置換されたアリール、好ましくはフェニル基:
- アルコキシ、好ましくはメトキシ基、
- トリフルオロアルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、
- ハロゲン原子、好ましくは臭素、塩素もしくはヨウ素
- トリフルオロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル基、
- CONHアルキル基、好ましくはCONHメチル、
- NHCOアルキル基、好ましくはNHCOメチル、
- スルホンアミド基、
- 直鎖状もしくは分岐状C1〜C6アルキル基、好ましくはメチル、または
- メタンスルホンアミド基
を表し、
R15は、
- 以下のもので任意選択でモノもしくはポリ置換されたアリール、好ましくはフェニル基:
- ハロゲン原子、好ましくは臭素、塩素
- アルコキシ、好ましくはメトキシ基、
- トリフルオロアルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、
- 直鎖状もしくは分岐状C1〜C6アルキル基、好ましくはメチル、
- C1〜C6トリフルオロアルキル基、好ましくはトリフルオロメチル、
- ハロゲン原子、好ましくは塩素で、任意選択でモノもしくはポリ置換されたヘテロアリール基、好ましくはピリダジニル、
- スルホンアミド基、または
- メタンスルホンアミド基、
- 上記基A、B、C、DもしくはEから選択される基、
- あるいはヘテロアリール基、好ましくは、
- チオフェニル基、
- 好ましくは上記基A、B、C、DもしくはEから選択される基で、任意選択でモノもしくはポリ置換されたチアジル基、
- イミダジル基、
- 好ましくは直鎖状もしくは分岐状C1〜C6アルキル基、好ましくはメチルで、任意選択でモノもしくはポリ置換されたインジル基、
- 好ましくは直鎖状もしくは分岐状C1〜C6アルキル基、好ましくはエチル、または上記A、B、C、DもしくはE基から選択される基で、任意選択でモノもしくはポリ置換されたピラジル基、
- アルコキシ、好ましくはメトキシ基で、または上記A、B、C、DもしくはE基から選択される基で、任意選択でモノもしくはポリ置換されたピリジル基、
- 上記基A、B、C、DもしくはEから選択される基、
- 好ましくは上記基A、B、C、DもしくはEから選択される基で、任意選択でモノもしくはポリ置換されたピリミジニル基、
- 好ましくは直鎖状もしくは分岐状C1〜C6アルキル基、好ましくはメチルで、任意選択でモノもしくはポリ置換されたベンズイミダジル基、または
- 1-Hピロロ[2,3-b]ピリジル基
を表す)
の化合物ならびにそのラセミ体混合物、その鏡像異性体あるいはジアステレオマー体。
【請求項２】
一般式II
【化３】
2012517465.tif 000003
(式中、R1およびR2は上記定義通りである)
からなる、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
一般式III
【化４】
2012517465.tif 000004
(式中、R2、R3およびR4は上記定義通りである)
からなる、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
一般式XIV
【化５】
2012517465.tif 000005
(式中、Roは、
- 好ましくは以下のもので任意選択でモノもしくはポリ置換されたアリール基、好ましくはフェニル:
- ハロゲン原子、好ましくは臭素もしくは塩素、
- アルコキシル基、好ましくはメトキシ、
- 直鎖状もしくは分岐状アルキル基、好ましくはC1〜C6アルキル基、好ましくはメチル基、
- C1〜C6トリフルオロアルキル基、好ましくはトリフルオロメチル、
- トリフルオロアルコキシ基、好ましくはトリフルオロメトキシ、
- スルホンアミド基、
- メチルスルホンアミド基、
- 上記定義の基A、B、C、DもしくはEから選択される基、
- ヘテロアリール基、好ましくは、
- 上記A、B、C、DもしくはE基から選択される基で置換されているかもしくは置換されていない、好ましくは置換されているチアジル基、
- チオフェニル基、
- イミダジル基、
- 好ましくは直鎖状もしくは分岐状C1〜C6アルキル基、好ましくはメチルで、任意選択でモノもしくはポリ置換されたインジル基、
- 好ましくは上記A、B、C、DもしくはE基から選択される基または直鎖状もしくは分岐状C1〜C6アルキル、好ましくはエチルで、任意選択でモノもしくはポリ置換されたピラジル基、
- 好ましくはC1〜C6アルキル基、好ましくはメチルで、任意選択でモノもしくはポリ置換されたベンズイミダジル基、
- 好ましくは上記定義のA、B、C、DまたはE基から選択される基で、任意選択でモノもしくはポリ置換されたピリジル基、
- 好ましくは上記定義のA、B、C、DもしくはE基から選択される基で、任意選択でモノもしくはポリ置換されたピリミジニル基、
- 1-Hピロロ[2,3-b]ピリジル基
を表す)
からなる、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
一般式XV
【化６】
2012517465.tif 000006
(式中、Rpは、
- ヘテロアリール基、好ましくはピリジル基、
- 好ましくは以下のもので任意選択でモノもしくはポリ置換されたアリール基:
- アルコキシル基、好ましくはメトキシ、
- ハロゲン原子、好ましくは臭素またはヨウ素、
- CONHアルキル基、好ましくは-CONHメチル、
- C1〜C6アルキル基、好ましくはメチル
を表す)
からなる、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
一般式XVI
【化７】
2012517465.tif 000007
(式中、Rqは、
- 好ましくは以下のもので任意選択でモノもしくはポリ置換されたアリール基、好ましくはフェニル:
- 直鎖状もしくは分岐状アルキル基、好ましくはC1〜C6アルキル基、好ましくはメチル基、
- 上記定義の基A、B、C、DもしくはEから選択される基
を表す)
からなる、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
慢性または急性の骨髄増殖症候群、結腸直腸癌、消化管癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、食道癌を含む群から選択される疾患におけるプロテインキナーゼの阻害剤として使用される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記プロテインキナーゼがキナーゼAblまたはキナーゼc-Srcであることを特徴とする、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
メチル5-(2-ブロモベンズアミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート、メチル5-(2-フルオロ-6-メトキシベンズアミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート、N-(2-((4-ヒドロキシフェニルアミノ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ブロモベンズアミド、N-(2-((1H-ピロール-2-イル)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ブロモベンズアミド、2-ブロモ-N-(2-(メトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ベンズアミドまたは5-(2-ブロモベンズアミド)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
有効成分として、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項１１】
慢性または急性の骨髄増殖症候群、結腸直腸癌、消化管癌、乳癌、卵巣癌、肺癌を含む群から選択される疾患におけるプロテインキナーゼの調節解除のケースで用いることを特徴とする、請求項10に記載の医薬品。
【請求項１２】
有効成分としての請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される添加剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
慢性または急性の骨髄増殖症候群、結腸直腸癌、消化管癌、乳癌、卵巣癌、肺癌を含む群から選択される疾患におけるプロテインキナーゼの調節解除のケースで用いることを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも以下の段階、すなわち:
a)活性炭担持パラジウムの存在下および水素雰囲気下における、メチル5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレートの接触水素化、
b)種々の塩化アシルとの、生成したアミンの反応であって、シリカゲルで精製した後、15〜74%の範囲の収率で対応するアミドを得る反応、ならびに
c)化合物の作製および特性評価
または、
a)水素化アルミニウムリチウムによる室温でのメチル5-(2-ブロモベンズアミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレートのエステル官能基の選択的還元、
b)PBr3による、THF中室温、18時間の、アルコールから臭化アルカンへの転換(81%の粗収率)であって、前記反応に以下の段階c)またはd)が続く転換、
c)メタノール中への溶解であって、室温における、ハロゲン化官能基との溶媒の反応によって得られるメトキシアザインドールを得る溶解、
d)無水ジメチルホルムアミド中室温、18時間の、第一または第二アミンとの臭化アルカンの反応であって、対応する7-アザインドールを、シリカゲルで精製した後、9〜96%の範囲の収率で得る反応、ならびに
e)化合物の作製および特性評価
または、
a)水酸化リチウムによるメチル5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレートのエステルの鹸化、
b)N-(3-ジメチルアミノピロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDCI)塩酸塩およびモルホリンによるペプチド結合、
c)触媒パラジウムによる、得られたアミドの水素化、
d)ジメチルホルムアミド中のトリエチルアミンの存在下における、種々の塩化アシルとの、得られた化合物の反応であって、所望の7-アザインドールを得る反応、ならびに
e)化合物の作製および特性評価
または、
a)室温、24時間の、アンモニア水とのメチル5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレートの反応であって、アザインドールの第一アミドを得る反応、
b)得られた化合物のPd/Cでの水素化、
c)3-フルオロベンゾイルとの反応であって、所望の化合物を得る反応、ならびに
d)化合物の作製および特性評価
または、
a)種々の塩化アシルとのメチル5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレートの反応、
b)水-メタノール混合液中、還流下における、水酸化カリウムの作用による、得られた化合物の鹸化、
c) 種々のアルコールまたはアミンとの、得られた化合物の反応、ならびに
d)化合物の作製および特性評価
を含むことを特徴とする、請求項1または2のいずれかに記載の化合物の調製方法。