【手続補正書】
【提出日】平成24年12月13日(2012.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する化合物であり；
【化１】
2012512178.tif 000001
式中、
R1は、-CO2H、-CO2RD、-CN、テトラゾリル、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR10、-C(=O)NHSO2R10、または-C(=O)NHCH2CH2SO3Hであり；RDは、HまたはC1-C4アルキルであり；
L1は、存在しないか、またはC1-C6アルキルであり；
R3は、H、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C4フルオロアルキルであり；
R7は、HまたはC1-C4アルキルであり；
R8は、H、C1-C4アルキル、またはC1-C4フルオロアルキルであり；
R10は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、または置換または非置換のフェニルであり；
各RA、RB、およびRCは、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、およびC1-C4ヘテロアルキルから独立して選択され；
mは、０、１、または２であり；
nは、０、１、または２であり；
pは、０、１、または２であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
R1は、-CO2H、-CO2RD、または-C(=O)NHSO2R10であり；
R3は、C1-C4アルキルであり；
R7は、Hであり；
R10は、C1-C6アルキルまたは置換または非置換のフェニルであり；
各RAは、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され；
各RBは、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され；
各RCは、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され；
mは、０または１であり；
pは、０または１であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1は、-CO2Hまたは-CO2RDであり；
R3は、-CH3または-CH2CH3であり；
R8は、H、-CH3または-CF3であり；
RDは、H、-CH3または-CH2CH3であることを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R1は、-CO2Hであり；
R3は、-CH3であり；
R8は、-CH3であり；
L1は、存在しないか、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2CH(CH3)-、または-CH2C(CH3)2-であることを特徴とする請求項３記載の化合物。
【請求項５】
【化２】
2012512178.tif 000002
であることを特徴とする請求項４記載の化合物。
【請求項６】
L1は、存在しないか、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、または-C(CH2CH3)2-であり；
各RCは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され；
mは、０であり；
nは、０、１、または２であり；
pは、０であることを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項７】
L1は、存在しないか、または-CH2-であり；
各RCは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、および-OHから独立して選択され；
nは、０、または１であることを特徴とする請求項６記載の化合物。
【請求項８】
【化３】
2012512178.tif 000003
であることを特徴とする請求項４記載の化合物。
【請求項９】
L1は、存在しないか、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、または-C(CH2CH3)2-であり；
各RCは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され；
mは、０であり；
nは、０、１、または２であり；
pは、０であることを特徴とする請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
L1は、存在しないか、または-CH2-であり；
各RCは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、および-OHから独立して選択され；
nは、０、または１であることを特徴とする請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
R1は、-C(=O)NHSO2R10であり；
R3は、-CH3または-CH2CH3であり；
R8は、H、-CH3または-CF3であり；
R10は、-CH3、または-CH2CH3であることを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
（４’−｛３−メチル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１）；（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２）；（４’−｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３）；（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物４）；（４’−｛４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５）；（４’−｛４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物６）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物７）；４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物８）；４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（化合物９）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−２−イル）−酢酸（化合物１０）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１１）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１２）；３−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１３）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１４）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１５）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸メチルエステル（化合物１６）；２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（化合物１７）；２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１８）；２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物１９）；２−（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物２０）；４−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酪酸（化合物２１）；４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−３−カルボン酸（化合物２２）；（４’−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２３）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２４）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２５）；２−（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物２６）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２７）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物２８）；２−（４’−｛４−（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物２９）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物３０）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物３１）；（４’−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３２）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物３３）；（４’−｛４−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３４）；（４’−｛４−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３５）；｛４’−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物３６）；｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物３７）；（４’−｛４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３８）；（４’−｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３９）；（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物４０）；（４’−｛４−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物４１）；（４’−｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物４２）；｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物４３）；４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物４４）；｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−２−イル｝−酢酸（化合物４５）；｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物４６）；２−（４’−｛４−［（Ｒ，Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物４７）；２−（４’−｛４−［（Ｒ，Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物４８）；（３’−クロロ−４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物４９）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酪酸（化合物５０）；（２’−クロロ−４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５１）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５２）；４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物５３）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５６）；｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物５７）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５８）；｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物５９）；［５−（４’−シアノメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６１）；［５−（４’−シアノメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６２）；｛３−メチル−５−［４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６３）；｛３−メチル−５−［４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェ
ニル）−エチルエステル（化合物６４） ；［５−（４’−カルバムイミドイルメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６５）；｛５−［４’−（２−アセチルアミノ−２−イミノ−エチル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６６）；２−（２−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル−ビフェニル−４−イル｝−アセチルアミノ）−エタンスルホン酸（化合物６７）から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
治療上有効な量の請求項１乃至１２のいずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３記載の医薬組成物であって、該医薬組成物は：
（ａ）静脈注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、点眼投与または経耳投与のために精剤され；または、
（ｂ）錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻腔用スプレー溶液、坐薬、懸濁剤、ゲル、コロイド剤、分散剤、懸濁剤、溶剤、エマルション、軟膏、ローション、点眼剤、または点耳剤である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
（ａ）ヒト以外の哺乳動物における、LPAの生理学的活性を阻害する方法；
（ｂ）ヒト以外の哺乳動物における、LPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病を処置または予防するための方法；
（ｃ）ヒト以外の哺乳動物における、器官または組織の線維症、瘢痕、肝臓病、皮膚疾患、癌、循環器疾患、呼吸器疾患または疾病、炎症性疾患、消化管疾患、腎疾患、尿路関連疾患、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿、膵臓疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳内出血、疼痛、末梢性ニューロパシー、または結合組織炎を処置または予防するための方法；または、
（ｄ）ヒト以外の哺乳動物における、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、腎臓線維症、急性腎臓損傷、慢性腎疾患、肝臓線維症、皮膚線維症、腸の線維症、乳癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、グリア芽腫、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症（AMD）、糖尿病性網膜症、コラーゲン血管病、アテローム性動脈硬化、または神経障害性疼痛を処置または予防するための方法；
であって、治療上有効な量の請求項１乃至１２のいずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
下記（ａ）乃至（ｄ）のいずれかのための薬剤の製造における、治療上有効な量の請求項１乃至１２のいずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用；
（ａ）哺乳動物における、LPAの生理学的活性を阻害する；
（ｂ）哺乳動物における、LPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病を処置または予防する；
（ｃ）哺乳動物における、器官または組織の線維症、瘢痕、肝臓病、皮膚疾患、癌、循環器疾患、呼吸器疾患または疾病、炎症性疾患、消化管疾患、腎疾患、尿路関連疾患、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿、膵臓疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳内出血、疼痛、末梢性ニューロパシー、または結合組織炎を処置または予防する；または、
（ｄ）哺乳動物における、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、腎臓線維症、急性腎臓損傷、慢性腎疾患、肝臓線維症、皮膚線維症、腸の線維症、乳癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、グリア芽腫、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症（AMD）、糖尿病性網膜症、コラーゲン血管病、アテローム性動脈硬化、または神経障害性疼痛を処置または予防する。