【手続補正書】
【提出日】平成24年3月30日(2012.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性疾患にかかっているか、またはかかりやすい対象を処置するための医薬の製造における、薬学的組成物の使用であって、前記薬学的組成物は、治療量の組成物を含有し、前記組成物は、式Ｉ：
【化９３】
2011518196.tif 000001
［式中、
Ｚは、
【化９４】
2011518196.tif 000002
からなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、ＮＨまたはＮＲ’であり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルであり；そして
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲである場合、Ｒは−Ｃ１〜６アルキルでない］の実質的に純粋な化合物または合成化合物、あるいはその薬学的に許容される塩から本質的になり、
前記式Ｉの化合物は、
【化９４Ａ】
2011518196.tif 000003
およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの化合物であり、
前記治療量は、神経細胞中のタンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）のホスファターゼ活性をモジュレートするのに有効であり、
前記組成物は、カフェイン、カフェイン酸、およびクロロゲン酸を実質的に含まず、
前記神経変性疾患または障害は、
（１）タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）の異常なメチル化およびタウのリン酸化過剰；
（２）タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）の異常なメチル化およびα−シヌクレインの異常なリン酸化；
（３）異常なタンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）活性；タウのリン酸化過剰、およびα−シヌクレインの異常なリン酸化；
またはこれらの組み合わせ
により特徴付けられる、使用。
【請求項２】
前記神経変性疾患が、タウタンパク異常症である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記タウタンパク異常症が、アルツハイマー病、ダウン症候群の成人の事例における神経変性、パンチドランカー、ピック病、グアムパーキンソン痴呆症候群、前頭側頭痴呆、皮質基部変性、淡蒼球−橋−黒質（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔａｌ−ｎｉｇｒａｌ）変性進行性核上麻痺および染色体１７（ＦＴＤＰ−１７）のパーキンソン症候群、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記タウタンパク異常症が、アルツハイマー病である、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記神経変性疾患が、シヌクレイノパチーである、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、レービー小体による痴呆、多系統萎縮症、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病である、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
神経変性疾患にかかっているか、またはかかりやすい対象を処置において使用するための、薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、治療量の組成物を含有し、前記組成物は、式Ｉ：
【化９３】
2011518196.tif 000004
［式中、
Ｚは、
【化９４】
2011518196.tif 000005
からなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、ＮＨまたはＮＲ’であり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルであり；そして
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲである場合、Ｒは−Ｃ１〜６アルキルでない］の実質的に純粋な化合物または合成化合物、あるいはその薬学的に許容される塩から本質的になり、
前記式Ｉの化合物は、
【化９４Ｂ】
2011518196.tif 000006
およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの化合物であり、
前記治療量は、神経細胞中のタンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）のホスファターゼ活性をモジュレートするのに有効であり、
前記組成物は、カフェイン、カフェイン酸、およびクロロゲン酸を実質的に含まず、
前記神経変性疾患または障害は、
（１）タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）の異常なメチル化およびタウのリン酸化過剰；
（２）タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）の異常なメチル化およびα−シヌクレインの異常なリン酸化；
（３）異常なタンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）活性；タウのリン酸化過剰、およびα−シヌクレインの異常なリン酸化；
またはこれらの組み合わせ
により特徴付けられる、薬学的組成物。
【請求項９】
前記神経変性疾患が、タウタンパク異常症である請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記タウタンパク異常症が、アルツハイマー病、ダウン症候群の成人の事例における神経変性、パンチドランカー、ピック病、グアムパーキンソン痴呆症候群、前頭側頭痴呆、皮質基部変性、淡蒼球−橋−黒質（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔａｌ−ｎｉｇｒａｌ）変性進行性核上麻痺および染色体１７（ＦＴＤＰ−１７）のパーキンソン症候群、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記タウタンパク異常症が、アルツハイマー病である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記神経変性疾患が、シヌクレイノパチーである、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、レービー小体による痴呆、多系統萎縮症、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）のホスファターゼ活性のモジュレーションが、対照と比較して変化したパターンの基質タウのリン酸化をもたらす、請求項１に記載の使用。
【請求項１６】
前記タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）のホスファターゼ活性のモジュレーションが、対照と比較して変化したパターンの基質α−シヌクレインのリン酸化をもたらす、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
前記タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）のホスファターゼ活性のモジュレーションが、対照と比較して変化したパターンの基質タウのリン酸化をもたらす、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）のホスファターゼ活性のモジュレーションが、対照と比較して変化したパターンの基質α−シヌクレインのリン酸化をもたらす、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）活性を選択的にモジュレートし得る式Ｉの化合物を識別するための方法であって、前記方法は、
（１）精製されたタンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）、精製されたＰＰ２Ａ特異的メチルエステラーゼ（ＰＰＭＥ）、精製されたＰＰ２Ａ特異的メチルトランスフェラーゼ（ＰＰＭＴ）、またはこれらの組み合わせを含有するサンプルを、式Ｉ
【化９３】
2011518196.tif 000007
の実質的に純粋な化合物または合成化合物に曝露する工程であって、式Ｉにおいて、
Ｚは、
【化９４】
2011518196.tif 000008
からなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、ＮＨまたはＮＲ’であり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである、
工程；
（２）前記サンプルにおいて、
（ａ）ＰＰ２Ａ特異的メチルエステラーゼ（ＰＰＭＥ）の脱メチル化活性；
（ｂ）ＰＰ２Ａ特異的メチルトランスフェラーゼ（ＰＰＭＴ）のメチル化活性；
（ｃ）タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）のホスファターゼ活性；
のうちの少なくとも１つを測定する工程；ならびに
（３）タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）のメチル化状態を決定する工程、
を包含する、方法。
【請求項２０】
ＰＰ２Ａ特異的メチルエステラーゼ（ＰＰＭＥ）の脱メチル化活性をモジュレートし得る前記式Ｉの化合物が、
【化９４Ｃ】
2011518196.tif 000009
【化９４Ｄ】
2011518196.tif 000010
【化９４Ｅ】
2011518196.tif 000011
【化９４Ｆ】
2011518196.tif 000012
およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＰＰ２Ａ特異的メチルエステラーゼ（ＰＰＭＥ）の脱メチル化活性をモジュレートし得る前記式Ｉの化合物が、
【化９４Ｇ】
2011518196.tif 000013
である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ＰＰ２Ａ特異的メチルエステラーゼ（ＰＰＭＥ）の脱メチル化活性をモジュレートし得る前記式Ｉの化合物が、
【化９４Ｈ】
2011518196.tif 000014
である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
ＰＰ２Ａ特異的メチルトランスフェラーゼ（ＰＰＭＴ）のメチル化活性をモジュレートし得る前記式Ｉの化合物が、
【化９４Ｉ】
2011518196.tif 000015
【化９４Ｊ】
2011518196.tif 000016
【化９４Ｋ】
2011518196.tif 000017
【化９４Ｌ】
2011518196.tif 000018
【化９４Ｍ】
2011518196.tif 000019
およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
ＰＰ２Ａ特異的メチルトランスフェラーゼ（ＰＰＭＴ）のメチル化活性をモジュレートし得る前記式Ｉの化合物が、
【化９４Ｎ】
2011518196.tif 000020
である、請求項２０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７３１】
（項目７８）
（ａ）式Ｉの複数の化合物を準備するステップ、
（ｂ）前記複数の化合物の少なくとも１つの化合物のＰＰ２Ａ活性に対する効果を評価するステップ、および／または
（ｃ）少なくとも１つの化合物がＰＰ２Ａ活性をモジュレートすることを確認するステップ
を含む方法。
（項目１Ｂ）
式Ｉ：
【化９３】
2011518196.tif 000021
［式中、
Ｚは、
【化９４】
2011518196.tif 000022
からなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］化合物であって、（ａ）上記化合物は、天然でなく；
（ｂ）Ｚが
【化９５】
2011518196.tif 000023
であるときは、ｎが０でなく；
（ｃ）上記化合物は、以下の条件：
（ｉ）上記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）上記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）上記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）上記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）上記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、上記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２Ｂ）
以下の条件：
（ａ）上記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離非タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される上記単離非タンパク質標的のリン酸化は、上記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること；および
（ｂ）上記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される上記単離タンパク質標的のリン酸化は、上記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること
の少なくとも１つが満たされる項目１Ｂに記載の化合物。
（項目３Ｂ）
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、項目１Ｂに記載の化合物。
（項目４Ｂ）
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲであり、Ｒが−ＣＨ３でない、項目１Ｂに記載の化合物。
（項目５Ｂ）
Ｎ−（１，４−ジメチルペンチル）−５，６−ジメチル−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ドデカンアミド；Ｎ−（１，４−ジメチルペンチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
Ｎ−（１，１−ジエチル−２−プロピン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
Ｎ−（１−メチルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
Ｎ−（１，１−ジエチル−２−プロピン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−（２−エチルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１−ジエチル−２−プロピン−１−イル）−６−エチル−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−エチル−ヘキサンアミド；
Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５，８，１１，１４−エイコサテトラエンアミド；
２−エチル−Ｎ−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ヘキサンアミド；
１−メチル−Ｎ−（５−メチルヘキサン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，５−ジメチルヘキシル）−６−メトキシ−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
２−エチル−Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ヘキサンアミド；
Ｎ−（１，４−ジメチルペンチル）−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−プロピル−ペンタンアミド；
Ｎ−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−プロピル−ペンタンアミド；
６−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−プロピル−ペンタンアミド；
Ｎ−（１，１−ジエチル−２−プロピン−１−イル）−６−メトキシ−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−ドデシル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−（１，４−ジメチルペンチル）−６−メトキシ−３−ベンゾフランアセトアミド；
５−ブロモ−Ｎ−オクタデシル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−［３−エチル−２−（４−モルホリニル）ペンチル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−尿素；
Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（２−メチルプロピル）−ブタンジアミド；
３−［２−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イルエチル］アミノ］−２−オキソエチル］−メチル−エステル４−ヘキセン酸；
７−［［［６−（アミノイミノメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］アミノ］−１，１−ジメチルエチルエステルヘプタン酸；
７−［［［６−（アミノチオキソメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］アミノ］−１，１−ジメチルエチルエステルヘプタン酸；
２−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ］−（２Ｓ）−ヘプタン酸；
Ｎ−［３−エチル−２−（４−モルホリニル）ペンチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
Ｎ４−ヒドロキシ−Ｎ１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ１−メチル−２−（２−メチルプロピル）−（２Ｒ）−ブタンジアミド；
７−［［［５−（アミノイミノメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］アミノ］−１，１−ジメチルエチルエステルヘプタン酸；
および
【化９６】
2011518196.tif 000024
からなる群から選択される化合物でない項目１Ｂまたは２Ｂに記載の化合物。
（項目６Ｂ）
式ＩＩ：
【化９７】
2011518196.tif 000025
の化合物である項目１Ｂに記載の化合物。
（項目７Ｂ）
式ＩＩＩ：
【化９８】
2011518196.tif 000026
の化合物である項目１Ｂに記載の化合物。
（項目８Ｂ）
式ＶＩ：
【化９９】
2011518196.tif 000027
の化合物である項目１Ｂに記載の化合物。
（項目９Ｂ）
式ＶＩＩ：
【化１００】
2011518196.tif 000028
の化合物である項目１Ｂに記載の化合物。
（項目１０Ｂ）
式ＶＩＩＩ：
【化１０１】
2011518196.tif 000029
の化合物である項目１Ｂに記載の化合物。
（項目１１Ｂ）
式ＩＸ：
【化１０２】
2011518196.tif 000030
の化合物である項目１Ｂに記載の化合物。
（項目１２Ｂ）
式Ｉａ：
【化１０３】
2011518196.tif 000031
の化合物である項目１Ｂに記載の化合物。
（項目１３Ｂ）
式Ｉｂ：
【化１０４】
2011518196.tif 000032
の化合物である項目１Ｂに記載の化合物。
（項目１４Ｂ）
式Ｉｃ：
【化１０５】
2011518196.tif 000033
の化合物である項目１Ｂに記載の化合物。
（項目１５Ｂ）
式Ｉｄ：
【化１０６】
2011518196.tif 000034
の化合物である項目１Ｂに記載の化合物。
（項目１６Ｂ）
式Ｉｅ：
【化１０７】
2011518196.tif 000035
の化合物である項目１Ｂに記載の化合物。
（項目１７Ｂ）
式Ｉ：
【化１０８】
2011518196.tif 000036
［式中、
Ｚは、
【化１０９】
2011518196.tif 000037
【化１１０】
2011518196.tif 000038
からなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］の化合物であって、
（ａ）上記化合物は天然でないこと；
（ｂ）上記化合物が、以下の条件：
（ｉ）上記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）上記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）上記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）上記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）上記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、上記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１８Ｂ）
以下の条件：
（ａ）上記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離非タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される上記単離非タンパク質標的のリン酸化は、上記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること；および
（ｂ）上記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される上記単離タンパク質標的のリン酸化は、上記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること
の少なくとも１つが満たされる項目１７Ｂに記載の化合物。
（項目１９Ｂ）
式ＩＩ：
【化１１１】
2011518196.tif 000039
の化合物である項目１７Ｂに記載の化合物。
（項目２０Ｂ）
式ＩＩＩ：
【化１１２】
2011518196.tif 000040
の化合物である項目１７Ｂに記載の化合物。
（項目２１Ｂ）
式ＶＩ：
【化１１３】
2011518196.tif 000041
の化合物である項目１７Ｂに記載の化合物。
（項目２２Ｂ）
式ＶＩＩ：
【化１１４】
2011518196.tif 000042
の化合物である項目１７Ｂに記載の化合物。
（項目２３Ｂ）
式ＶＩＩＩ：
【化１１５】
2011518196.tif 000043
の化合物である項目１７Ｂに記載の化合物。
（項目２４Ｂ）
式ＩＸ：
【化１１６】
2011518196.tif 000044
の化合物である項目１７Ｂに記載の化合物。
（項目２５Ｂ）
式Ｉａ：
【化１１７】
2011518196.tif 000045
の化合物である項目１７Ｂに記載の化合物。
（項目２６Ｂ）
式Ｉｂ：
【化１１８】
2011518196.tif 000046
の化合物である項目１７Ｂに記載の化合物。
（項目２７Ｂ）
式Ｉｃ：
【化１１９】
2011518196.tif 000047
の化合物である項目１７Ｂに記載の化合物。
（項目２８Ｂ）
式Ｉｄ：
【化１２０】
2011518196.tif 000048
の化合物である項目１７Ｂに記載の化合物。
（項目２９Ｂ）
式Ｉｅ：
【化１２１】
2011518196.tif 000049
の化合物である項目１７Ｂに記載の化合物。
（項目３０Ｂ）
式Ｉ：
【化１２２】
2011518196.tif 000050
［式中、
Ｚは、
【化１２３】
2011518196.tif 000051
【化１２４】
2011518196.tif 000052
からなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基である］の単離化合物であって、
（ａ）Ｚが
【化１２５】
2011518196.tif 000053
であるときは、ｎは０でなく；
（ｂ）上記化合物は、以下の条件：
（ｉ）上記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）上記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）上記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）上記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）上記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、上記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする単離化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３１Ｂ）
以下の条件：
（ａ）上記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離非タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される上記単離非タンパク質標的のリン酸化は、上記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること；および
（ｂ）上記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される上記単離タンパク質標的のリン酸化は、上記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること
の少なくとも１つが満たされる項目３０Ｂに記載の化合物。
（項目３２Ｂ）
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、項目３０Ｂに記載の化合物。
（項目３３Ｂ）
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲであり、Ｒが−ＣＨ３でない、項目３０Ｂに記載の化合物。
（項目３４Ｂ）
式ＩＩ：
【化１３０】
2011518196.tif 000054
の化合物である項目３０Ｂに記載の化合物。
（項目３５Ｂ）
式ＩＩＩ：
【化１２７】
2011518196.tif 000055
の化合物である項目３０Ｂに記載の化合物。
（項目３６Ｂ）
式ＶＩ：
【化１２８】
2011518196.tif 000056
の化合物である項目３０Ｂに記載の化合物。
（項目３７Ｂ）
式ＶＩＩ：
【化１２９】
2011518196.tif 000057
の化合物である項目３０Ｂに記載の化合物。
（項目３８Ｂ）
式ＶＩＩＩ：
【化１３０】
2011518196.tif 000058
の化合物である項目３０Ｂに記載の化合物。
（項目３９Ｂ）
式ＩＸ：
【化１３１】
2011518196.tif 000059
の化合物である項目３０Ｂに記載の化合物。
（項目４０Ｂ）
式Ｉａ：
【化１３２】
2011518196.tif 000060
の化合物である項目３０Ｂに記載の化合物。
（項目４１Ｂ）
式Ｉｂ：
【化１３３】
2011518196.tif 000061
の化合物である項目３０Ｂに記載の化合物。
（項目４２Ｂ）
式Ｉｃ：
【化１３４】
2011518196.tif 000062
の化合物である項目３０Ｂに記載の化合物。
（項目４３Ｂ）
式Ｉｄ：
【化１３５】
2011518196.tif 000063
の化合物である項目３０Ｂに記載の化合物。
（項目４４Ｂ）
式Ｉｅ：
【化１３６】
2011518196.tif 000064
の化合物である項目３０Ｂに記載の化合物。
（項目４５Ｂ）
式Ｉ：
【化１３７】
2011518196.tif 000065
［式中、
Ｚは、
【化１３８】
2011518196.tif 000066
【化１３９】
2011518196.tif 000067
からなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］化合物であって、（ａ）上記化合物は、天然でなく；
（ｂ）Ｚが
【化１４０】
2011518196.tif 000068
であるときは、ｎが０でない化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４６Ｂ）
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、項目４５Ｂに記載の化合物。
（項目４７Ｂ）
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲであり、Ｒが−ＣＨ３でない、項目４６Ｂに記載の化合物。
（項目４８Ｂ）
式Ｉ：
【化１４１】
2011518196.tif 000069
［式中、
Ｚは、
【化１４２】
2011518196.tif 000070
からなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］化合物であって、（ａ）上記化合物は、天然でなく；
（ｂ）Ｚが
【化１４３】
2011518196.tif 000071
であるときは、ｎが０でない化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
（項目４９Ｂ）
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、項目４８Ｂに記載の化合物。
（項目５０Ｂ）
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲであり、Ｒが−ＣＨ３でない、項目４８Ｂに記載の化合物。
（項目５１Ｂ）
【化１４４−１】
2011518196.tif 000072
【化１４５−１】
2011518196.tif 000073
【化１４６−１】
2011518196.tif 000074
【化１４７−１】
2011518196.tif 000075
からなる群から選択される項目１Ｂ、１７Ｂ、３０Ｂおよび４５Ｂのいずれか一項に記載の化合物。
（項目５２Ｂ）
【化１４８−１】
2011518196.tif 000076
からなる群から選択される項目１Ｂ、１７Ｂ、３０Ｂおよび４５Ｂのいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３Ｂ）
式Ｉ：
【化１４９】
2011518196.tif 000077
［式中、
Ｚは、
【化１５０】
2011518196.tif 000078
からなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］化合物であって、（ａ）上記化合物は、天然でなく；
（ｂ）Ｚが
【化１５１】
2011518196.tif 000079
であるときは、ｎが０でなく；
（ｃ）上記化合物は、以下の条件：
（ｉ）上記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）上記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）上記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）上記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）上記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、上記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
（項目５４Ｂ）
以下の条件：
（ａ）上記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離非タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される上記単離非タンパク質標的のリン酸化は、上記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること；および
（ｂ）上記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される上記単離タンパク質標的のリン酸化は、上記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること
の少なくとも１つが満たされる項目５３Ｂに記載の組成物。
（項目５５Ｂ）
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、項目５３Ｂに記載の化合物。
（項目５６Ｂ）
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲであり、Ｒが−ＣＨ３でない、項目５３Ｂに記載の化合物。
（項目５７Ｂ）
上記化合物を生成し、グリーンコーヒー豆、焙煎コーヒー豆、スペントグラウンドコーヒー豆、コーヒーワックス（総称「コーヒー」）、コーヒーチェリー（ベリー）、チョコレート、アシュワガンダ（ｗｉｔｈａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａ）（果実）、ナギイガタ（根）、ココナッツ、イチョウ（ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）、バコパモンニエラ（ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒａ）、ニオイクロタネソウ（ｎｉｇｅｌｌａ  ｓａｔｉｖａ）、セントジョンズワート、アテモヤ（ａｎｎｏｖａ  ａｔｅｍｏｙａ）（種子）およびスコロドカルプスボルネエンシス（ｓｃｏｒｏｄｏｃａｒｐｕｓ  ｂｏｒｎｅｅｓｉｓ）（果実）からなる群から選択される植物源の少なくとも１つの成分をさらに含む項目５３Ｂに記載の組成物。
（項目５８Ｂ）
治療、または重症度の軽減を必要とする患者における疾患または障害を治療する、またはその重症度を軽減するための方法であって、項目１Ｂ、１７Ｂ、３０Ｂおよび４５Ｂのいずれか一項に記載の化合物または項目４８Ｂおよび５３Ｂに記載の組成物を上記患者に投与するステップを含む方法。
（項目５９Ｂ）
上記疾患または障害が異常ＰＰ２Ａメチル化および／または活性に関連する疾患または障害である、項目５８Ｂに記載の方法。
（項目６０Ｂ）
上記疾患または障害が、神経障害、神経変性疾患、糖尿病および／または代謝症候群から選択される項目５８Ｂに記載の方法。
（項目６１Ｂ）
上記代謝症候群が、血糖過多症、インシュリン産生の低下、インシュリン分泌の低下およびインシュリン抵抗から選択される項目６０Ｂに記載の方法。
（項目６２Ｂ）
上記神経変性疾患が、タウタンパク異常症である項目６０Ｂに記載の方法。
（項目６３Ｂ）
上記タウタンパク異常症が、アルツハイマー病、ダウン症候群の成人の事例における神経変性、パンチドランカー、ピック病、グアムパーキンソン痴呆症候群、前頭側頭痴呆、皮質基部変性、淡蒼球−橋−黒質（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔａｌ−ｎｉｇｒａｌ）変性進行性核上麻痺および染色体１７（ＦＴＤＰ−１７）のパーキンソン症候群である、項目６２Ｂに記載の方法。
（項目６４Ｂ）
上記タウタンパク異常症が、アルツハイマー病である、項目６２Ｂに記載の方法。
（項目６５Ｂ）
上記神経変性疾患が、シヌクレイノパチーである、項目６０Ｂに記載の方法。
（項目６６Ｂ）
上記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、レービー小体による痴呆および多系統萎縮症である、項目６５Ｂに記載の方法。
（項目６７Ｂ）
上記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病である、項目６５Ｂに記載の方法。
（項目６８Ｂ）
糖尿病の治療を必要とする患者に対して、項目４５Ｂに記載の化合物または項目４８Ｂに記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む糖尿病の治療方法。
（項目６９Ｂ）
脂肪酸含有量が約２０％未満であることを特徴とする、約５０μＭ未満のメチルエステラーゼの阻害（ＩＣ５０）の活性を有する式（Ｉ）の少なくとも１つの脂肪酸化合物および／または抽出物を含む抽出物。
（項目７０Ｂ）
以下の構造の項目１Ｂ、１７Ｂ、３０Ｂおよび４５Ｂのいずれか一項に記載の化合物。
【化１５２】
2011518196.tif 000080
（項目７１Ｂ）
抽出物を調製する方法であって、
コーヒーワックスを含む組成物と溶媒とを接触させるステップと、
上記組成物を上記溶媒の沸騰温度の約２０℃以内の温度に加熱して、抽出物を生成するステップと、
上記抽出物を冷却するステップと、
項目１Ｂ、１７Ｂ、３０Ｂおよび４５Ｂのいずれか一項に記載の化合物を含む上記抽出物の一部を回収するステップと
を含む方法。
（項目７２Ｂ）
上記溶媒が、アセトニトリルおよび酢酸エチルから選択される溶媒である項目７１Ｂに記載の方法。
（項目７３Ｂ）
上記抽出物の上記一部と溶媒とを接触させるステップと、
上記抽出物の上記一部を上記溶媒の沸騰温度の約２０℃以内の温度に加熱するステップと、
上記抽出物の上記一部を冷却するステップと、
項目１Ｂ、１７Ｂ、３０Ｂおよび４５Ｂのいずれか一項に記載の化合物を含む上記抽出部分の一部を回収するステップと
をさらに含む項目７１Ｂに記載の方法。
（項目７４Ｂ）
上記溶媒が、アセトニトリル、ヘキサンおよび石油エーテルから選択される溶媒である項目７３Ｂに記載の方法。
（項目７５Ｂ）
項目１Ｂ、１７Ｂ、３０Ｂおよび４５Ｂのいずれか一項に記載の化合物に富む上記抽出物の上記一部のフラクションを単離するステップ
をさらに含む項目７１Ｂに記載の方法。
（項目７６Ｂ）
化合物Ｉ−６３に富むフラクションを単離する項目７５Ｂに記載の方法。
（項目７７Ｂ）
Ｉ−６２に富むフラクションを単離する項目７５Ｂに記載の方法。
（項目７８Ｂ）
Ｉ−６２およびＩ−６３に富むフラクションを単離する項目７５Ｂに記載の方法。
（項目７９Ｂ）
式Ｉ：
【化１５３】
2011518196.tif 000081
［式中、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルまたはアルケニルであり；Ｙは、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から選択され；
Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式または分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族、５または６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基である］の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
【化１５４】
2011518196.tif 000082
の化合物と、
式Ｂ：
【化１５５】
2011518196.tif 000083
の適切な酸とをカップリングさせて、式Ｉの化合物を形成するステップを含む方法。
（項目８０Ｂ）
Ｙが−ＯＨであり、ＸがＮＨである項目７９Ｂに記載の方法。
（項目８１Ｂ）
上記ステップが、カップリング剤を添加するステップをさらに含む項目７９Ｂに記載の方法。
（項目８２Ｂ）
上記カップリング剤が、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｏｐおよびＤＣＣから選択される項目８１Ｂに記載の方法。
（項目８３Ｂ）
式Ｂ
【化１５６】
2011518196.tif 000084
の酸と、好適な試薬とを接触させて酸ハロゲン化物を形成するステップをさらに含む項目７９Ｂに記載の方法。
（項目８４Ｂ）
上記好適な試薬が、塩化チオニル、ヨウ化チオニルまたは塩化オキサリルである項目８３Ｂに記載の方法。
（項目８５Ｂ）
Ｗが、
【化１５７】
2011518196.tif 000085
である項目８３Ｂに記載の方法。
（項目８６Ｂ）
ｐが１７である項目８５Ｂに記載の方法。
（項目８７Ｂ）
カップリングのステップが好適な塩基の存在下で実施される項目７９Ｂに記載の方法。
（項目８８Ｂ）
式Ｉの上記化合物がＩ−６３、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである項目７９Ｂに記載の方法。
（項目８９Ｂ）
上記ステップが−１２℃から約９０℃の範囲の温度で実施される項目７９Ｂに記載の方法。
（項目９０Ｂ）
上記ステップが約０℃から約６０℃の範囲の温度で実施される項目８９Ｂに記載の方法。
（項目９１Ｂ）
上記ステップが約１６℃から約２８℃で実施される項目９０Ｂに記載の方法。
（項目９２Ｂ）
上記ｐＨが約７．５から約１０の範囲である項目７９Ｂに記載の方法。
（項目９３Ｂ）
上記ｐＨが約８．５から約９．５の範囲である項目９２Ｂに記載の方法。
（項目９４Ｂ）
上記ｐＨが約９である項目９３Ｂに記載の方法。
（項目９５Ｂ）
約０．５％から約３．０％（重量％）の量の項目１Ｂ、１７Ｂ、３０Ｂおよび４５Ｂのいずれか一項に記載の化合物と、
約２０％から約３０％（重量％）の量のＴｗｅｅｎ  ８０と、
約２０％から約３０％（重量％）の量のＰＥＧ−４００と、
約４０％から約４３％（重量％）の量のＰＢＳとを含み、
ｐＨが約４．０から約９．０である組成物。
（項目９６Ｂ）
約０．５％から約３．０％（重量％）の量の項目１Ｂ、１７Ｂ、３０Ｂおよび４５Ｂのいずれか一項に化合物と、
約０．０１％から約１％（重量％）の量のオレイン酸エチルと、
約０．０１％から約７％（重量％）の量のソルトール−ＨＳ１５と、
約０．０１％から約５％（重量％）の量のＳＤＡ−３Ａアルコールと、
約０．０１％から約７％（重量％）の量のイソプロパノールと、
約２０％から約３０％（重量％）の量のＴｗｅｅｎ８０と、
約２０％から約３０％（重量％）の量のＰＥＧ−４００と、
約４０％から約４３％（重量％）の量のＰＢＳとを含み、
ｐＨが約４．０から約９．０である組成物。
（項目９７Ｂ）
（ａ）式Ｉの複数の化合物を準備するステップ、
（ｂ）上記複数の化合物の少なくとも１つの化合物のＰＰ２Ａ活性に対する効果を評価するステップ、および／または
（ｃ）少なくとも１つの化合物がＰＰ２Ａ活性をモジュレートすることを確認するステップ
を含む方法。
（項目９８Ｂ）
上記組成物が、化合物Ｉ−６２、化合物Ｉ−６３または化合物Ｉ−６２および化合物Ｉ−６３の混合物に富む、項目３０Ｂに記載の組成物。
（項目９９Ｂ）
式Ｉ：
【化１５８】
2011518196.tif 000086
［式中、
Ｚは、
【化１５９】
2011518196.tif 000087
からなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］化合物であって、上記化合物は、以下の条件：
（ｉ）上記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）上記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）上記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）上記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）上記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、上記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする単離された化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
（項目１００Ｂ）
項目９９Ｂに記載の組成物であって、該組成物は上記化合物を生産する植物源の少なくとも１つの成分をさらに含み、ここで該植物源は、グリーンコーヒー豆、焙煎コーヒー豆、スペントグラウンドコーヒー豆、コーヒーワックス（総称「コーヒー」）、コーヒーチェリー（ベリー）、チョコレート、アシュワガンダ（ｗｉｔｈａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａ）（果実）、ナギイガタ（根）、ココナッツ、イチョウ（ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）、バコパモンニエラ（ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒａ）、ニオイクロタネソウ（ｎｉｇｅｌｌａ  ｓａｔｉｖａ）、セントジョンズワート、アテモヤ（ａｎｎｏｖａ  ａｔｅｍｏｙａ）（種子）およびスコロドカルプスボルネエンシス（ｓｃｏｒｏｄｏｃａｒｐｕｓ  ｂｏｒｎｅｅｓｉｓ）（果実）からなる群から選択される、項目９９Ｂに記載の組成物。
（項目１０１Ｂ）
上記組成物が、化合物Ｉ−６２、化合物Ｉ−６３または化合物Ｉ−６２および化合物Ｉ−６３の混合物に富む、項目９９Ｂおよび１００Ｂのいずれか一項に記載の組成物。