【手続補正書】
【提出日】平成25年3月28日(2013.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）配列：
ＥＤＤＩＩＩＡＴＫＮＧＫＶＲＧＭＮＬＴＶＦＧＧＴＶＴＡＦＬＧＩＰＹＡＱＰＰＬＧＲＬＲＦＫＫＰＱＳＬＴＫＷＳＤＩＷＮＡＴＫＹＡＮＳＣＣＱＮＩＤＱＳＦＰＧＦＨＧＳＥＭＷＮＰＮＴＤＬＳＥＤＣＬＹＬＮＶＷＩＰＡＰＫＰＫＮＡＴＶＬＩＷＩＹＧＧＧＦＱＴＧＴＳＳＬＨＶＹＤＧＫＦＬＡＲＶＥＲＶＩＶＶＳＭＮＹＲＶＧＡＬＧＦＬＡＬＰＧＮＰＥＡＰＧＮＭＧＬＦＤＱＱＬＡＬＱＷＶＱＫＮＩＡＡＦＧＧＮＰＫＳＶＴＬＦＧＥＳＳＧＡＡＳＶＳＬＨＬＬＳＰＧＳＨＳＬＦＴＲＡＩＬＱＳＧＳＦＮＡＰＷＡＶＴＳＬＹＥＡＲＮＲＴＬＮＬＡＫＬＴＧＣＳＲＥＮＥＴＥＩＩＫＣＬＲＮＫＤＰＱＥＩＬＬＮＥＡＦＶＶＰＹＧＴＰＬＧＶＮＦＧＰＴＶＤＧＤＦＬＴＤＭＰＤＩＬＬＥＬＧＱＦＫＫＴＱＩＬＶＧＶＮＫＤＥＧＴＷＦＬＶＧＧＡＰＧＦＳＫＤＮＮＳＩＩＴＲＫＥＦＱＥＧＬＫＩＦＦＰＧＶＳＥＦＧＫＥＳＩＬＦＨＹＴＤＷＶＤＤＱＲＰＥＮＹＲＥＡＬＧＤＶＶＧＤＹＮＦＩＣＰＡＬＥＦＴＫＫＦＳＥＷＧＮＮＡＦＦＹＹＦＥＨＲＳＳＫＬＰＷＰＥＷＭＧＶＭＨＧＹＥＩＥＦＶＦＧＬＰＬＥＲＲＤＮＹＴＫＡＥＥＩＬＳＲＳＩＶＫＲＷＡＮＦＡＫＹＧＮＰＮＥＴＱＮＮＳＴＳＷＰＶＦＫＳＴＥＱＫＹＬＴＬＮＴＥＳＴＲＩＭＴＫＬＲＡＱＱＣＲＦＷＴＳＦＦＰＫＶ（配列番号１）を含む突然変異ブチリルコリンエステラーゼ（ＢＣｈＥ）ポリペプチドと、
（ｂ）配列：
ＤＡＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＤＬＧＥＥＮＦＫＡＬＶＬＩＡＦＡＱＹＬＱＱＣＰＦＥＤＨＶＫＬＶＮＥＶＴＥＦＡＫＴＣＶＡＤＥＳＡＥＮＣＤＫＳＬＨＴＬＦＧＤＫＬＣＴＶＡＴＬＲＥＴＹＧＥＭＡＤＣＣＡＫＱＥＰＥＲＮＥＣＦＬＱＨＫＤＤＮＰＮＬＰＲＬＶＲＰＥＶＤＶＭＣＴＡＦＨＤＮＥＥＴＦＬＫＫＹＬＹＥＩＡＲＲＨＰＹＦＹＡＰＥＬＬＦＦＡＫＲＹＫＡＡＦＴＥＣＣＱＡＡＤＫＡＡＣＬＬＰＫＬＤＥＬＲＤＥＧＫＡＳＳＡＫＱＲＬＫＣＡＳＬＱＫＦＧＥＲＡＦＫＡＷＡＶＡＲＬＳＱＲＦＰＫＡＥＦＡＥＶＳＫＬＶＴＤＬＴＫＶＨＴＥＣＣＨＧＤＬＬＥＣＡＤＤＲＡＤＬＡＫＹＩＣＥＮＱＤＳＩＳＳＫＬＫＥＣＣＥＫＰＬＬＥＫＳＨＣＩＡＥＶＥＮＤＥＭＰＡＤＬＰＳＬＡＡＤＦＶＥＳＫＤＶＣＫＮＹＡＥＡＫＤＶＦＬＧＭＦＬＹＥＹＡＲＲＨＰＤＹＳＶＶＬＬＬＲＬＡＫＴＹＥＴＴＬＥＫＣＣＡＡＡＤＰＨＥＣＹＡＫＶＦＤＥＦＫＰＬＶＥＥＰＱＮＬＩＫＱＮＣＥＬＦＥＱＬＧＥＹＫＦＱＮＡＬＬＶＲＹＴＫＫＶＰＱＶＳＴＰＴＬＶＥＶＳＲＮＬＧＫＶＧＳＫＣＣＫＨＰＥＡＫＲＭＰＣＡＥＤＹＬＳＶＶＬＮＱＬＣＶＬＨＥＫＴＰＶＳＤＲＶＴＫＣＣＴＥＳＬＶＮＲＲＰＣＦＳＡＬＥＶＤＥＴＹＶＰＫＥＦＮＡＥＴＦＴＦＨＡＤＩＣＴＬＳＥＫＥＲＱＩＫＫＱＴＡＬＶＥＬＶＫＨＫＰＫＡＴＫＥＱＬＫＡＶＭＤＤＦＡＡＦＶＥＫＣＣＫＡＤＤＫＥＴＣＦＡＥＥＧＫＫＬＶＡＡＳＱＡＡＬＧＬ（配列番号２）を含むヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）ポリペプチドと、
を含む、コカインに対する暴露の生物学的影響の霊長類における軽減において使用するための融合タンパク質。
【請求項２】
配列：
ＥＤＤＩＩＩＡＴＫＮＧＫＶＲＧＭＮＬＴＶＦＧＧＴＶＴＡＦＬＧＩＰＹＡＱＰＰＬＧＲＬＲＦＫＫＰＱＳＬＴＫＷＳＤＩＷＮＡＴＫＹＡＮＳＣＣＱＮＩＤＱＳＦＰＧＦＨＧＳＥＭＷＮＰＮＴＤＬＳＥＤＣＬＹＬＮＶＷＩＰＡＰＫＰＫＮＡＴＶＬＩＷＩＹＧＧＧＦＱＴＧＴＳＳＬＨＶＹＤＧＫＦＬＡＲＶＥＲＶＩＶＶＳＭＮＹＲＶＧＡＬＧＦＬＡＬＰＧＮＰＥＡＰＧＮＭＧＬＦＤＱＱＬＡＬＱＷＶＱＫＮＩＡＡＦＧＧＮＰＫＳＶＴＬＦＧＥＳＳＧＡＡＳＶＳＬＨＬＬＳＰＧＳＨＳＬＦＴＲＡＩＬＱＳＧＳＦＮＡＰＷＡＶＴＳＬＹＥＡＲＮＲＴＬＮＬＡＫＬＴＧＣＳＲＥＮＥＴＥＩＩＫＣＬＲＮＫＤＰＱＥＩＬＬＮＥＡＦＶＶＰＹＧＴＰＬＧＶＮＦＧＰＴＶＤＧＤＦＬＴＤＭＰＤＩＬＬＥＬＧＱＦＫＫＴＱＩＬＶＧＶＮＫＤＥＧＴＷＦＬＶＧＧＡＰＧＦＳＫＤＮＮＳＩＩＴＲＫＥＦＱＥＧＬＫＩＦＦＰＧＶＳＥＦＧＫＥＳＩＬＦＨＹＴＤＷＶＤＤＱＲＰＥＮＹＲＥＡＬＧＤＶＶＧＤＹＮＦＩＣＰＡＬＥＦＴＫＫＦＳＥＷＧＮＮＡＦＦＹＹＦＥＨＲＳＳＫＬＰＷＰＥＷＭＧＶＭＨＧＹＥＩＥＦＶＦＧＬＰＬＥＲＲＤＮＹＴＫＡＥＥＩＬＳＲＳＩＶＫＲＷＡＮＦＡＫＹＧＮＰＮＥＴＱＮＮＳＴＳＷＰＶＦＫＳＴＥＱＫＹＬＴＬＮＴＥＳＴＲＩＭＴＫＬＲＡＱＱＣＲＦＷＴＳＦＦＰＫＶＤＡＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＤＬＧＥＥＮＦＫＡＬＶＬＩＡＦＡＱＹＬＱＱＣＰＦＥＤＨＶＫＬＶＮＥＶＴＥＦＡＫＴＣＶＡＤＥＳＡＥＮＣＤＫＳＬＨＴＬＦＧＤＫＬＣＴＶＡＴＬＲＥＴＹＧＥＭＡＤＣＣＡＫＱＥＰＥＲＮＥＣＦＬＱＨＫＤＤＮＰＮＬＰＲＬＶＲＰＥＶＤＶＭＣＴＡＦＨＤＮＥＥＴＦＬＫＫＹＬＹＥＩＡＲＲＨＰＹＦＹＡＰＥＬＬＦＦＡＫＲＹＫＡＡＦＴＥＣＣＱＡＡＤＫＡＡＣＬＬＰＫＬＤＥＬＲＤＥＧＫＡＳＳＡＫＱＲＬＫＣＡＳＬＱＫＦＧＥＲＡＦＫＡＷＡＶＡＲＬＳＱＲＦＰＫＡＥＦＡＥＶＳＫＬＶＴＤＬＴＫＶＨＴＥＣＣＨＧＤＬＬＥＣＡＤＤＲＡＤＬＡＫＹＩＣＥＮＱＤＳＩＳＳＫＬＫＥＣＣＥＫＰＬＬＥＫＳＨＣＩＡＥＶＥＮＤＥＭＰＡＤＬＰＳＬＡＡＤＦＶＥＳＫＤＶＣＫＮＹＡＥＡＫＤＶＦＬＧＭＦＬＹＥＹＡＲＲＨＰＤＹＳＶＶＬＬＬＲＬＡＫＴＹＥＴＴＬＥＫＣＣＡＡＡＤＰＨＥＣＹＡＫＶＦＤＥＦＫＰＬＶＥＥＰＱＮＬＩＫＱＮＣＥＬＦＥＱＬＧＥＹＫＦＱＮＡＬＬＶＲＹＴＫＫＶＰＱＶＳＴＰＴＬＶＥＶＳＲＮＬＧＫＶＧＳＫＣＣＫＨＰＥＡＫＲＭＰＣＡＥＤＹＬＳＶＶＬＮＱＬＣＶＬＨＥＫＴＰＶＳＤＲＶＴＫＣＣＴＥＳＬＶＮＲＲＰＣＦＳＡＬＥＶＤＥＴＹＶＰＫＥＦＮＡＥＴＦＴＦＨＡＤＩＣＴＬＳＥＫＥＲＱＩＫＫＱＴＡＬＶＥＬＶＫＨＫＰＫＡＴＫＥＱＬＫＡＶＭＤＤＦＡＡＦＶＥＫＣＣＫＡＤＤＫＥＴＣＦＡＥＥＧＫＫＬＶＡＡＳＱＡＡＬＧＬを含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３】
コカイン暴露前に投与されるべき、請求項１または請求項２に記載の融合タンパク質。
【請求項４】
コカイン暴露後に投与されるべき、請求項１または２に記載の融合タンパク質。
【請求項５】
コカイン暴露後の１日以内または１時間以内に投与されるべき、請求項１または２に記載の融合タンパク質。
【請求項６】
前記コカイン暴露がコカインに対する単回暴露またはコカインに対する反復暴露である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項７】
前記生物学的影響が霊長類における血圧上昇、心拍数若しくは体温の上昇、またはコカイン要求行動である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項８】
前記生物学的影響が霊長類におけるコカイン要求行動である、請求項７に記載の融合タンパク質。
【請求項９】
前記コカイン要求行動が、再発後に起こる、またはコカイン暴露後のコカイン自制期間中に起こる、請求項８に記載の融合タンパク質。
【請求項１０】
前記コカイン要求行動の軽減が、
ｉ）２週〜３週のコカイン自制期間をもたらす、
ii)当該融合タンパク質を使用しない場合に比べて、霊長類がコカインに暴露されない日数の割合を大きくする、
iii)当該融合タンパク質を使用しない場合に比べて、霊長類がコカインに暴露されない連続日数を大きくする、または
前記ｉ）からiii)の何れかの組み合わせである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項１１】
霊長類に投与されるべき前記融合タンパク質が、
ｉ）投与されない場合よりも、霊長類における総コカイン暴露の低下を導く、
ii)霊長類の血清コカインレベルを１ｍｇ／ｋｇ静脈内コカイン投与の約３０分以内に約０ｍｇ／ｍｌまで減少させる量である、
iii)週１回または週２回投与される、
iv)筋肉内注射または皮下注射によって投与される、
v)１０ｍＭリン酸ナトリウムと、２００ｍＭマンニトールと、６０ｍＭトレハロースと、０．０１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含むｐＨ７．２の製剤緩衝液中にある、または
前記ｉ）からv）の何れかの組み合わせである、請求項１〜１０の何れか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項１２】
前記霊長類がヒトである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項１３】
前記融合タンパク質が、
ｉ）ヒト血清コカインレベルを４０ｍｇの静脈内コカイン投与の約３０分以内に約０ｎｇ／ｍｌまで減少させる量、
ii)０．０６ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの量、または、
iii)５０ｍｇ〜３００ｍｇの量
でヒトに対して投与されるべき、請求項１２に記載の融合タンパク質。
【請求項１４】
筋肉内投与により投与されるべき、請求項１〜１３の何れか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項１５】
１５０ｍｇまたは３００ｍｇの量で投与されるべき、請求項１〜１４の何れか１項に記載の融合タンパク質。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０８】
参考文献
Brimijoin, S., Gao, Y., Anker, J. J., Gliddon, L. A., LaFleur, D., Shah, R., Zhao, Q., Singh, M., and Carroll, M. E., “A Cocaine Hydrolase Engineered from Human Butyrylcholinesterase Selectively Blocks Cocaine Toxicity and Reinstatement of Drug Seeking in Rats”. Neuropsychopharmacology, 33: 2715-2725, 2008.
Brogan, W.C. 3rd, Kemp, P.M., Bost, R.O., Glamann, D.B., Lange, R.A., Hillis, L.D., “Collection and handling of clinical blood samples to assure the accurate measurement of cocaine concentration,” J. Anal. Toxicol. 1992 May-Jun;16(3):152-4.
Davies, B. and Morris, T., “Physiological parameters in laboratory animals and humans,” Pharm. Res., 10: 1093-1095, 1993.
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, American Psychiatric Publishing, Inc.; 4th edition (June 2000)
“Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers,” U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), July 2005.
Pan, Y., Gao, D., Yang, W., Cho, H., Yahg, G., Tai, H., Zhan, C., “Computatio
nal redesign of human butyrylcholinesterase for anticocaine medication,” PNAS, 102(46):16656-61, 2005.
Sun, H., Shen, M., Pang, Y., Lockridge, O., Brimijoin, S., “Cocaine Metabolism Accelerated by a Re-Engineered Human Butyrylcholinesterase,” Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 302(2): 710-16, 2002.
US Patent Application Publication No. 2008/0194481, published August 14, 2008 (U.S. Serial No. 11/932,823, filed October 31, 2007).
Gao, et al. (2009) “An Albumin-Bytyrylcholinesterase for Cocaine Toxicity and Addiction: Catalytic and Pharmacokinetic Properties,” NIH Public Access Author Manuscript, published in final edited form as Chem. Biol. Interact. 2008 September 25; 175(1-3): 83-87.
以下に、本願発明の実施態様を付記する。
［１］  霊長類におけるコカイン暴露の生物学的影響を軽減するための方法であって、
（ａ）配列：
ＥＤＤＩＩＩＡＴＫＮＧＫＶＲＧＭＮＬＴＶＦＧＧＴＶＴＡＦＬＧＩＰＹＡＱＰＰＬＧＲＬＲＦＫＫＰＱＳＬＴＫＷＳＤＩＷＮＡＴＫＹＡＮＳＣＣＱＮＩＤＱＳＦＰＧＦＨＧＳＥＭＷＮＰＮＴＤＬＳＥＤＣＬＹＬＮＶＷＩＰＡＰＫＰＫＮＡＴＶＬＩＷＩＹＧＧＧＦＱＴＧＴＳＳＬＨＶＹＤＧＫＦＬＡＲＶＥＲＶＩＶＶＳＭＮＹＲＶＧＡＬＧＦＬＡＬＰＧＮＰＥＡＰＧＮＭＧＬＦＤＱＱＬＡＬＱＷＶＱＫＮＩＡＡＦＧＧＮＰＫＳＶＴＬＦＧＥＳＳＧＡＡＳＶＳＬＨＬＬＳＰＧＳＨＳＬＦＴＲＡＩＬＱＳＧＳＦＮＡＰＷＡＶＴＳＬＹＥＡＲＮＲＴＬＮＬＡＫＬＴＧＣＳＲＥＮＥＴＥＩＩＫＣＬＲＮＫＤＰＱＥＩＬＬＮＥＡＦＶＶＰＹＧＴＰＬＧＶＮＦＧＰＴＶＤＧＤＦＬＴＤＭＰＤＩＬＬＥＬＧＱＦＫＫＴＱＩＬＶＧＶＮＫＤＥＧＴＷＦＬＶＧＧＡＰＧＦＳＫＤＮＮＳＩＩＴＲＫＥＦＱＥＧＬＫＩＦＦＰＧＶＳＥＦＧＫＥＳＩＬＦＨＹＴＤＷＶＤＤＱＲＰＥＮＹＲＥＡＬＧＤＶＶＧＤＹＮＦＩＣＰＡＬＥＦＴＫＫＦＳＥＷＧＮＮＡＦＦＹＹＦＥＨＲＳＳＫＬＰＷＰＥＷＭＧＶＭＨＧＹＥＩＥＦＶＦＧＬＰＬＥＲＲＤＮＹＴＫＡＥＥＩＬＳＲＳＩＶＫＲＷＡＮＦＡＫＹＧＮＰＮＥＴＱＮＮＳＴＳＷＰＶＦＫＳＴＥＱＫＹＬＴＬＮＴＥＳＴＲＩＭＴＫＬＲＡＱＱＣＲＦＷＴＳＦＦＰＫＶ（配列番号１）、
を含む突然変異ブチリルコリンエステラーゼ（ＢＣｈＥ）ポリペプチドと、
（ｂ）配列：
ＤＡＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＤＬＧＥＥＮＦＫＡＬＶＬＩＡＦＡＱＹＬＱＱＣＰＦＥＤＨＶＫＬＶＮＥＶＴＥＦＡＫＴＣＶＡＤＥＳＡＥＮＣＤＫＳＬＨＴＬＦＧＤＫＬＣＴＶＡＴＬＲＥＴＹＧＥＭＡＤＣＣＡＫＱＥＰＥＲＮＥＣＦＬＱＨＫＤＤＮＰＮＬＰＲＬＶＲＰＥＶＤＶＭＣＴＡＦＨＤＮＥＥＴＦＬＫＫＹＬＹＥＩＡＲＲＨＰＹＦＹＡＰＥＬＬＦＦＡＫＲＹＫＡＡＦＴＥＣＣＱＡＡＤＫＡＡＣＬＬＰＫＬＤＥＬＲＤＥＧＫＡＳＳＡＫＱＲＬＫＣＡＳＬＱＫＦＧＥＲＡＦＫＡＷＡＶＡＲＬＳＱＲＦＰＫＡＥＦＡＥＶＳＫＬＶＴＤＬＴＫＶＨＴＥＣＣＨＧＤＬＬＥＣＡＤＤＲＡＤＬＡＫＹＩＣＥＮＱＤＳＩＳＳＫＬＫＥＣＣＥＫＰＬＬＥＫＳＨＣＩＡＥＶＥＮＤＥＭＰＡＤＬＰＳＬＡＡＤＦＶＥＳＫＤＶＣＫＮＹＡＥＡＫＤＶＦＬＧＭＦＬＹＥＹＡＲＲＨＰＤＹＳＶＶＬＬＬＲＬＡＫＴＹＥＴＴＬＥＫＣＣＡＡＡＤＰＨＥＣＹＡＫＶＦＤＥＦＫＰＬＶＥＥＰＱＮＬＩＫＱＮＣＥＬＦＥＱＬＧＥＹＫＦＱＮＡＬＬＶＲＹＴＫＫＶＰＱＶＳＴＰＴＬＶＥＶＳＲＮＬＧＫＶＧＳＫＣＣＫＨＰＥＡＫＲＭＰＣＡＥＤＹＬＳＶＶＬＮＱＬＣＶＬＨＥＫＴＰＶＳＤＲＶＴＫＣＣＴＥＳＬＶＮＲＲＰＣＦＳＡＬＥＶＤＥＴＹＶＰＫＥＦＮＡＥＴＦＴＦＨＡＤＩＣＴＬＳＥＫＥＲＱＩＫＫＱＴＡＬＶＥＬＶＫＨＫＰＫＡＴＫＥＱＬＫＡＶＭＤＤＦＡＡＦＶＥＫＣＣＫＡＤＤＫＥＴＣＦＡＥＥＧＫＫＬＶＡＡＳＱＡＡＬＧＬ（配列番号２）
を含むヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）ポリペプチドと、
（ｃ）配列ＭＲＰＴＷＡＷＷＬＦＬＶＬＬＬＡＬＷＡＰＡＲＧ（配列番号３）を含むシグナルペプチドと
を含むある量の融合タンパク質を霊長類に投与することを含み、
前記融合タンパク質の量は、霊長類におけるコカイン暴露の生物学的影響の軽減を引き起こすために有効である方法。
［２］  前記融合タンパク質が、配列：
ＭＲＰＴＷＡＷＷＬＦＬＶＬＬＬＡＬＷＡＰＡＲＧＥＤＤＩＩＩＡＴＫＮＧＫＶＲＧＭＮＬＴＶＦＧＧＴＶＴＡＦＬＧＩＰＹＡＱＰＰＬＧＲＬＲＦＫＫＰＱＳＬＴＫＷＳＤＩＷＮＡＴＫＹＡＮＳＣＣＱＮＩＤＱＳＦＰＧＦＨＧＳＥＭＷＮＰＮＴＤＬＳＥＤＣＬＹＬＮＶＷＩＰＡＰＫＰＫＮＡＴＶＬＩＷＩＹＧＧＧＦＱＴＧＴＳＳＬＨＶＹＤＧＫＦＬＡＲＶＥＲＶＩＶＶＳＭＮＹＲＶＧＡＬＧＦＬＡＬＰＧＮＰＥＡＰＧＮＭＧＬＦＤＱＱＬＡＬＱＷＶＱＫＮＩＡＡＦＧＧＮＰＫＳＶＴＬＦＧＥＳＳＧＡＡＳＶＳＬＨＬＬＳＰＧＳＨＳＬＦＴＲＡＩＬＱＳＧＳＦＮＡＰＷＡＶＴＳＬＹＥＡＲＮＲＴＬＮＬＡＫＬＴＧＣＳＲＥＮＥＴＥＩＩＫＣＬＲＮＫＤＰＱＥＩＬＬＮＥＡＦＶＶＰＹＧＴＰＬＧＶＮＦＧＰＴＶＤＧＤＦＬＴＤＭＰＤＩＬＬＥＬＧＱＦＫＫＴＱＩＬＶＧＶＮＫＤＥＧＴＷＦＬＶＧＧＡＰＧＦＳＫＤＮＮＳＩＩＴＲＫＥＦＱＥＧＬＫＩＦＦＰＧＶＳＥＦＧＫＥＳＩＬＦＨＹＴＤＷＶＤＤＱＲＰＥＮＹＲＥＡＬＧＤＶＶＧＤＹＮＦＩＣＰＡＬＥＦＴＫＫＦＳＥＷＧＮＮＡＦＦＹＹＦＥＨＲＳＳＫＬＰＷＰＥＷＭＧＶＭＨＧＹＥＩＥＦＶＦＧＬＰＬＥＲＲＤＮＹＴＫＡＥＥＩＬＳＲＳＩＶＫＲＷＡＮＦＡＫＹＧＮＰＮＥＴＱＮＮＳＴＳＷＰＶＦＫＳＴＥＱＫＹＬＴＬＮＴＥＳＴＲＩＭＴＫＬＲＡＱＱＣＲＦＷＴＳＦＦＰＫＶＤＡＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＤＬＧＥＥＮＦＫＡＬＶＬＩＡＦＡＱＹＬＱＱＣＰＦＥＤＨＶＫＬＶＮＥＶＴＥＦＡＫＴＣＶＡＤＥＳＡＥＮＣＤＫＳＬＨＴＬＦＧＤＫＬＣＴＶＡＴＬＲＥＴＹＧＥＭＡＤＣＣＡＫＱＥＰＥＲＮＥＣＦＬＱＨＫＤＤＮＰＮＬＰＲＬＶＲＰＥＶＤＶＭＣＴＡＦＨＤＮＥＥＴＦＬＫＫＹＬＹＥＩＡＲＲＨＰＹＦＹＡＰＥＬＬＦＦＡＫＲＹＫＡＡＦＴＥＣＣＱＡＡＤＫＡＡＣＬＬＰＫＬＤＥＬＲＤＥＧＫＡＳＳＡＫＱＲＬＫＣＡＳＬＱＫＦＧＥＲＡＦＫＡＷＡＶＡＲＬＳＱＲＦＰＫＡＥＦＡＥＶＳＫＬＶＴＤＬＴＫＶＨＴＥＣＣＨＧＤＬＬＥＣＡＤＤＲＡＤＬＡＫＹＩＣＥＮＱＤＳＩＳＳＫＬＫＥＣＣＥＫＰＬＬＥＫＳＨＣＩＡＥＶＥＮＤＥＭＰＡＤＬＰＳＬＡＡＤＦＶＥＳＫＤＶＣＫＮＹＡＥＡＫＤＶＦＬＧＭＦＬＹＥＹＡＲＲＨＰＤＹＳＶＶＬＬＬＲＬＡＫＴＹＥＴＴＬＥＫＣＣＡＡＡＤＰＨＥＣＹＡＫＶＦＤＥＦＫＰＬＶＥＥＰＱＮＬＩＫＱＮＣＥＬＦＥＱＬＧＥＹＫＦＱＮＡＬＬＶＲＹＴＫＫＶＰＱＶＳＴＰＴＬＶＥＶＳＲＮＬＧＫＶＧＳＫＣＣＫＨＰＥＡＫＲＭＰＣＡＥＤＹＬＳＶＶＬＮＱＬＣＶＬＨＥＫＴＰＶＳＤＲＶＴＫＣＣＴＥＳＬＶＮＲＲＰＣＦＳＡＬＥＶＤＥＴＹＶＰＫＥＦＮＡＥＴＦＴＦＨＡＤＩＣＴＬＳＥＫＥＲＱＩＫＫＱＴＡＬＶＥＬＶＫＨＫＰＫＡＴＫＥＱＬＫＡＶＭＤＤＦＡＡＦＶＥＫＣＣＫＡＤＤＫＥＴＣＦＡＥＥＧＫＫＬＶＡＡＳＱＡＡＬＧＬ（配列番号４）
を含む、［１］に記載の方法。
［３］  前記融合タンパク質がコカイン暴露前に投与される、［１］または［２］に記載の方法。
［４］  前記融合タンパク質がコカイン暴露前の１日以内に投与される、［３］に記載の方法。
［５］  前記融合タンパク質がコカイン暴露前の２１６時間以内に投与される、［３］に記載の方法。
［６］  前記融合タンパク質がコカイン暴露後に投与される、［１］または［２］に記載の方法。
［７］  前記融合タンパク質がコカイン暴露後の１時間以内に投与される、［６］に記載の方法。
［８］  前記コカイン暴露が単回コカイン暴露である、［１］〜［７］のいずれか１項に記載の方法。
［９］  前記コカイン暴露が反復コカイン暴露である、［１］〜［７］のいずれか１項に記載の方法。
［１０］  前記反復コカイン暴露がコカイン乱用またはコカイン依存である、［９］に記載の方法。
［１１］  前記反復コカイン暴露が、１２カ月の期間において少なくとも６回の単回コカイン暴露を含む、［９］〜［１０］のいずれか１項に記載の方法。
［１２］  前記反復コカイン暴露が、霊長類の生涯において少なくとも２０回の単回コカイン暴露を含む、［９］〜［１０］のいずれか１項に記載の方法。
［１３］  前記生物学的影響が霊長類におけるコカイン過剰投与によって引き起こされ、前記軽減が生物学的影響を治療または予防する、［１］〜［１２］のいずれか１項に記載の方法。
［１４］  前記生物学的影響が血圧上昇である、［１］〜［１３］のいずれか１項に記載の方法。
［１５］  前記血圧上昇の持続時間が６０〜９０％低減する、［１４］に記載の方法。
［１６］  前記血圧上昇の持続時間が約７８％低減する、［１５］に記載の方法。
［１７］  前記生物学的影響が心拍数または体温の上昇である、［１］〜［１３］のいずれか１項に記載の方法。
［１８］  前記軽減の程度が４５％〜７０％である、［１７］に記載の方法。
［１９］  前記軽減の程度が５７％である、［１８］に記載の方法。
［２０］  前記生物学的影響が霊長類におけるコカイン要求行動である、［１］〜［１３］のいずれか１項に記載の方法。
［２１］  前記コカイン要求行動がコカイン暴露後のコカイン自制期間中に起こる、［２０］に記載の方法。
［２２］  前記コカイン要求行動が再発後に起こる、［２０］に記載の方法。
［２３］  前記再発の２時間前の融合タンパク質の投与が、再発直後の霊長類によるコカイン要求行動を軽減する、［２２］に記載の方法。
［２４］  前記コカイン暴露の２時間前の融合タンパク質の投与が、霊長類によるコカイン要求行動の５０％〜１００％の低減をもたらす、［２０］〜［２３］のいずれか１項に記載の方法。
［２５］  前記コカイン要求行動の軽減が、融合タンパク質の投与後の４日以内に観察される、［２０］〜［２４］のいずれか１項に記載の方法。
［２６］  前記融合タンパク質の投与が、投与しない場合よりも霊長類における総コカイン暴露の低下をもたらす、［２０］〜［２５］のいずれか１項に記載の方法。
［２７］  前記コカイン要求行動の軽減が、２週〜３週のコカイン自制期間をもたらす、［２０］〜［２６］のいずれか１項に記載の方法。
［２８］  前記コカイン要求行動の軽減が、投与しない場合よりも、霊長類がコカインに暴露されない日数の割合を大きくする、［２０］〜［２７］のいずれか１項に記載の方法。
［２９］  前記コカイン要求行動の軽減が、投与しない場合よりも、霊長類がコカインに暴露されない連続日数を大きくする、［２０］〜［２８］のいずれか１項に記載の方法。
［３０］  前記コカイン要求行動の軽減が、コカイン選択的重度評価（ＣＳＳＡ）または精神障害の診断と統計の手引ＩＶ（ＤＳＭ−ＩＶ）によって評価される、コカイン依存または乱用の重度の低下をもたらす、［２０］〜［２９］のいずれか１項に記載の方法。
［３１］  前記融合タンパク質の有効量は、霊長類の血清コカインレベルを１ｍｇ／ｋｇ静脈内コカイン投与の約３０分以内に約０ｍｇ／ｍｌまで減少させる量である、［１］〜［３０］のいずれか１項に記載の方法。
［３２］  前記融合タンパク質の投与が、霊長類の血清コカインレベルを、１ｍｇ／ｋｇ静脈内コカイン投与の約５分以内に、投与しない場合の血清コカインレベルの１２％未満まで減少させる、［１］〜［３１］のいずれか１項に記載の方法。
［３３］  前記融合タンパク質の投与が、霊長類の血清コカインレベルを、１ｍｇ／ｋｇ静脈内コカイン投与の約５分以内に、投与しない場合の血清コカインレベルの７％まで減少させる、［３２］に記載の方法。
［３４］  前記融合タンパク質が週１回または週２回投与される、［１］〜［３３］のいずれか１項に記載の方法。
［３５］  前記融合タンパク質が筋内注射または皮下注射によって投与される、［１］〜［３４］のいずれか１項に記載の方法。
［３６］  前記融合タンパク質が、１０ｍＭリン酸ナトリウムと、２００ｍＭマンニトールと、６０ｍＭトレハロースと、０．０１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含むｐＨ７．２の製剤緩衝液中にある、［１］〜［３５］のいずれか１項に記載の方法。
［３７］  前記融合タンパク質が少なくとも３０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤に存在する、［３６］に記載の方法。
［３８］  前記生物学的影響の軽減が、前記融合タンパク質の投与後の７２時間以内に観察される、［１］〜［３７］のいずれか１項に記載の方法。
［３９］  前記霊長類がヒトである、［１］〜［３８］のいずれか１項に記載の方法。
［４０］  前記コカイン暴露が、１０ｍｇ〜６０ｍｇの単回コカイン暴露であるかまたは反復コカイン暴露であり、前記反復コカイン暴露の各単回コカイン暴露が１０ｍｇ〜６０ｍｇである、［３９］に記載の方法。
［４１］  前記融合タンパク質の有効量は、ヒト血清コカインレベルを４０ｍｇの静脈内コカイン投与の約３０分以内に約０ｎｇ／ｍｌまで減少させる量である、［４０］に記載の方法。
［４２］  融合タンパク質の有効量が０．０６ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇである、［３９］〜［４１］のいずれか１項に記載の方法。
［４３］  前記融合タンパク質の有効量が０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、または４．８ｍｇ／ｋｇである、［４２］に記載の方法。
［４４］  前記融合タンパク質の有効量が５０ｍｇ〜３００ｍｇである、［３９］〜［４１］のいずれか１項に記載の方法。
［４５］  前記融合タンパク質の有効量が５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇである、［４４］に記載の方法。