【手続補正書】
【提出日】平成25年2月25日(2013.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
緑内障または高眼圧を処置または予防するための、ＰＤＥ１阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項２】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式(Ｉ)：
【化１】
2012518685.tif 000001
[式中、
(i) Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ii) Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルであるか；
あるいは、Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し；
(iii) Ｒ５は、式Ｉのピラゾロ位置での１個の窒素に結合しており、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、式Ｑ：
【化２】
2012518685.tif 000002
{式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはチアジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。}
の部分であり；
(iv) Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノであり；
(v) ｎ＝０または１であり；
(vi) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルであり；
ここで、アリールは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されており；
ヘテロアリールは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。]
の化合物である、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項３】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、式II：
【化３】
2012518685.tif 000003
[式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルであり；
ここで、フェニルは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されており；
ピリジルおよびチアジアゾリルは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。]
の化合物である、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項４】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、式III：
【化４】
2012518685.tif 000004
[式中、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか；あるいは少なくとも１個のＲ２およびＲ３は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４はＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)であり；
ここで、フェニルは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されており；
ピリジルおよびチアジアゾリルは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。]
の化合物である、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項５】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、式IV：
【化５】
2012518685.tif 000005
[式中、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか；あるいは、少なくとも１個のＲ２およびＲ３は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４はＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルであり；
ここで、フェニルは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されており；
ピリジルおよびチアジアゾリルは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。]
の化合物である、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項６】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式Ia：
【化６】
2012518685.tif 000006
[式中、
(i) Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ii) Ｒ４はＨであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリールまたはアリールアルキルであるか；
あるいは、Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
(iii) Ｒ５は、式Iaのピラゾロ部分の１個の窒素に結合しており、式Ｂ：
【化７】
2012518685.tif 000007
{式中、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルである。}
の置換ベンジルであり；
(iv) Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノであり；
ここで、アリールは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されており；
ヘテロアリールは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。]
の化合物である、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項７】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、式VI：
【化８】
2012518685.tif 000008
[式中、
Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか；あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それぞれメチルであり、Ｒ４はＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ３はイソプロピルであり[好ましくは、Ｒ３を有する炭素が、Ｒ配置を有している。]；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルであり；
ここで、フェニルは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されており；
ピリジルおよびチアジアゾリルは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。]
の化合物である、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項８】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式(Ｖ)：
【化９】
2012518685.tif 000009
[式中、
Ｒａは、メチルまたはＣ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、あるいは、Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３は、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルオキシまたはフルオロであるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一体となって、Ｃ２−Ｃ６アルキレンを表すか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を表し；
Ａｒは、(ａ)
【化１０】
2012518685.tif 000010
{式中、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｚ−、
ハロ、
ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、
所望によりハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立して選択される、３個までの置換基によって置換されているフェノキシ、
ニトロ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシ−Ｚ−、
Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、
アミノ、
アミノ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−Ｚ−、
−ＣＯＯＨ、
−Ｚ−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、
−Ｚ−ＣＯＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、
Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホンアミド、
Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホンアミド−Ｚ−、
ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルカンスルホンアミド、
ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルカンスルホンアミド−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルカンアミド、
Ｃ１−Ｃ４アルカンアミド−Ｚ−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２−Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２−Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−ＣＯＮＨ−、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
所望によりハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立して選択される、３個までの置換基によって環が置換されているベンゼンスルホンアミド、
Ｃ１−Ｃ４アルカノイル−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、
Ｃ１−Ｃ４アルカノイル−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＮＨＳＯ２−、
−ＳＯ３Ｈ、
−ＳＯ２ＮＨ２、
Ｈ２ＮＯＣ−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)−ＮＨＳＯ２−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−、ならびに、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−
から独立して選択されるか、
あるいは、所望により、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１個がＧ−Ｈｅｔ基であり、その他のＲ４、Ｒ５およびＲ６が独立して上に挙げたＲ４、Ｒ５およびＲ６置換基から選択されるものであり；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｇは、直接結合、Ｚ、Ｏ、−ＳＯ２ＮＨ−、ＳＯ２または−Ｚ−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＳＯ２−であり、
Ｈｅｔは、１、２、３もしくは４個の窒素ヘテロ原子；または、１もしくは２個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子または１個の酸素ヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環基であるか；あるいは、ヘテロ環基はフラニルまたはチオフェニルであり；ここで、Ｈｅｔ基は、飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和であり、所望により３個までの置換基によって置換されており、各置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される。}
であるか；
あるいは、(ｂ) 次に示す二環式基：
ベンゾジオキソラニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾイミダゾリル、
キノリニル、
インドリル、
キナゾリニル、
イソキノリニル、
ベンゾトリアゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
キノキサリニル、または
フタラジニル
の何れか１つであり、
ここで、二環式Ａｒ基は、ベンゾ環部分を介して、隣接する−Ｃ(Ｒ２Ｒ３)−基に結合しており、
二環式Ａｒ基のヘテロ環部分は、所望により部分的または完全に飽和であり、該基は、所望により１個以上のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよびＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されている。]
の化合物である、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項９】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、
【化１１】
2012518685.tif 000011
から選択される、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項１０】
化合物が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、
【化１２】
2012518685.tif 000012
である、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項１１】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、式VIIaまたはVIIb：
【化１３】
2012518685.tif 000013
[式中、
i) ｑ＝０、１または２であり；
ii) Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ３部分で置換されており、Ｒ３部分はそれぞれ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ４部分で置換されており、Ｒ４部分はそれぞれ、ハロ、所望により置換されたアリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＣＦ３、アシルオキシ、−ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ９基、Ｒ１のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されている場合はカルボニル、および、Ｒ１のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されている場合は＝ＣＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択され、
ここで、上記のＲ３およびＲ４部分のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ１２部分で置換されており、Ｒ１２部分はそれぞれ、ハロ、フェニル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、−ＯＣＦ３、アシルオキシ、−ＯＲ８、Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ９基、Ｒ３またはＲ４のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されている場合はカルボニル、および、Ｒ３またはＲ４のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されている場合は＝ＣＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択されるか；
あるいは、
iii) ＲａおよびＲｂは、その両方が結合している炭素と一体となって、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基であるか；
あるいは、
iv) ＲａおよびＲｃは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基であり、好ましくは、ＲａおよびＲｃは共にｃｉｓ配置を有し、例えばＲａおよびＲｃを有する炭素が、それぞれＲおよびＳ配置を有し；
v) Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミノスルホニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、Ｒ２のアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ１３部分で置換されており、Ｒ１３部分はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ１３のアリール基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ４部分で置換されており；
vi) Ｙは、Ｈであるか、あるいは、(i) アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、または、(ii) ハロ、アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の部分で置換されているアリール基、で置換されているアルキル基であり；
vii) Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
viii) Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
ix) Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
ここで、Ｒ１０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、独立して、１〜５個の同一であっても異なっていてもよいＲ１４部分で置換されており、Ｒ１４部分はそれぞれ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８からなる群から独立して選択され；
x) Ｒ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
ここで、Ｒ１１のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、独立して、１〜５個の同一であっても異なっていてもよいＲｌ４部分で置換されている。]
の化合物である、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項１２】
ｑ＝０である、請求項１１に記載された医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ１−４アルキルである、請求項１１または１２に記載された医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ１がメチルである、請求項１１、１２または１３に記載された医薬組成物。
【請求項１５】
ＲａおよびＲｃが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｂおよびＲｄが、それぞれ独立してＨである、請求項１１〜１４の何れか１項に記載された医薬組成物。
【請求項１６】
ＲａおよびＲｃが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、５員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｂおよびＲｄが、それぞれ独立してＨである、請求項１１〜１５の何れか１項に記載された医薬組成物。
【請求項１７】
ＲａおよびＲｃが共にｃｉｓ配置を有する、請求項１１〜１６の何れか１項に記載された医薬組成物。
【請求項１８】
ＲａおよびＲｂが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、５員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立してＨである、請求項１１〜１４の何れか１項に記載された医薬組成物。
【請求項１９】
Ｒ２がベンジルである、請求項１１〜１８の何れか１項に記載された医薬組成物。
【請求項２０】
Ｒ２がビフェニル−４−イルメチルである、請求項１１〜１８の何れか１項に記載された医薬組成物。
【請求項２１】
Ｙがベンジルである、請求項１１〜２０の何れか１項に記載された医薬組成物。
【請求項２２】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、
【化１４】
2012518685.tif 000014
から選択される、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項２３】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、
【化１５】
2012518685.tif 000015
である、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項２４】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、式VIIIaまたはVIIIb：
【化１６】
2012518685.tif 000016
[式中、
・  Ｒ１は、水素、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヒドロキシで置換されたアルキルであり；
・  Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルであるか、あるいは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであるか、あるいは、−(ＣＨ２)ｍ−ＴＣＯＲ２０(ここで、ｍは、１〜６の整数であり、Ｔは、酸素または−ＮＨ−であり、Ｒ２０は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである。)であり；
・  Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであるか、あるいは、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり；
・  Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールを表すか；あるいは、(ＲａおよびＲｂ)または(ＲｃおよびＲｄ)または(ＲｂおよびＲｃ)は、５〜７個の炭素原子の飽和環を成すか、あるいは、(ＲａおよびＲｂ)が一体となって、および(ＲｂおよびＲｃ)が一体となって、それぞれ５〜７個の炭素原子の飽和環を成し、各環は所望により硫黄または酸素原子を含んでもよく、各環の炭素原子は、所望により、１個以上のアルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、または、ヒドロキシ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルで置換されていてもよく；あるいは、当該飽和環は、隣接するアリール環と共有している隣り合った２個の炭素原子を有していてもよく；
・  ｎはゼロまたは１である。]
の化合物である、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項２５】
ＰＤＥ１阻害剤が、式IXaまたはIXb：
【化１７】
2012518685.tif 000017
[式中、
ｑ＝０または１であり；
Ｒ１は、Ｈ、シクロアルキル、アルキル、Ｒ２３−アルキル−またはＲ２６であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｒ２２−アリール−またはＲ２４−アルキル−であるか；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、その両方が結合している炭素と一体となって、４〜７員環を形成し、Ｒｃは、Ｈまたはアルキルであるか；
あるいは、ＲａおよびＲｃは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、４〜７員環を形成し、Ｒｂは、Ｈまたはアルキルであり；
(i) Ｘは結合であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、モノハロアルキル、ポリハロアルキル(ただし、それはトリフルオロメチルではない。)、アジド、シアノ、オキシイミノ、シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｒ２２−ヘテロアリール−またはＲ２７−アルキル−であり；
(ii) Ｘは結合であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、アジド、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２６、アミノスルホニル、アルキルまたはＲ２３−アルキル−であり；
(iii) Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ２６−アルキル−であり；
(iv) Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ２８−アルキル−であり；
(v) Ｘは、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ２８−アルキル−であり；
(vi) Ｘは−ＮＲ８−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、(Ｒ２９)ｐ−アルキル−、シクロアルキル、(Ｒ３０)ｐ−シクロアルキル−、シクロアルケニル、(Ｒ３０)ｐ−シクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキルまたは(Ｒ３０)ｐ−ヘテロシクロアルキル−であり：
(vii) Ｘは−ＮＲ８−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ３１−アルキル−であるか；
あるいは、
(viii) Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはＲ２３−アルキル−であり；
ここで、
Ｒ６は、ＨまたはＲ７であり；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ８は、ヘテロシクロアルキルまたはＲ６であり；
Ｒ２１は、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４、カルボキサミド、−ＯＣＦ３およびアシルオキシからなる群から選択される１〜６個の置換基であり；
Ｒ２２は、それぞれ独立してアルキルおよびＲ２１からなる群から選択される、１〜６個の置換基であり；
Ｒ２３は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルまたはＲ２８であり；
Ｒ２４は、シクロアルキルまたはＲ２６であり；
Ｒ２５は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＲ２６であり；
Ｒ２６は、アリール、Ｒ２２−アリール−、ヘテロアリールまたはＲ２２−ヘテロアリール−であり；
Ｒ２７は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｒ２２−ヘテロアリール−、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり；
Ｒ２８は、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはＲ２５であり；
Ｒ２９は、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはＲ２６であり；
Ｒ３０は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルオキシであり；
Ｒ３１は、シクロアルキルまたはＲ２８であり；
Ｒ３４は、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
ｐは、１〜４である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項２６】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形またはその薬学的に許容される塩形の、式Ｘ：
【化１８】
2012518685.tif 000018
[式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピロリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一体となってメチレンジオキシであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成し；
Ｒａは水素であり、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、５個の炭素の飽和環を形成するか；あるいは、Ｒａは低級アルキルであり、Ｒｂは水素または低級アルキルであり、Ｒｃは水素であるか；あるいは、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが結合している炭素原子が、５〜７個の炭素の飽和環を形成し、Ｒｃは水素であるか；あるいは、Ｒａは水素であり、Ｒｂ、Ｒｃおよびそれらが結合している炭素原子が、テトラヒドロフラン環を形成するか；あるいは、ＲａおよびＲｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって、そしてＲｂおよびＲｃがそれらが結合している炭素原子と一体となって、それぞれ、５〜７個の炭素の飽和環を形成する。]
の化合物である、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項２７】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、
【化１９】
2012518685.tif 000019
から選択される、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項２８】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、２−(所望によりヘテロ)アリールメチル−３−(所望によりヘテロ)アリールアミノ−[２Ｈ]−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオンである、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項２９】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式(XII)： 
【化２０】
2012518685.tif 000020
(i) Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
(ii) Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり；
(iii) Ｒ３は、ヘテロアリールメチルであるか、あるいは、式Ａ：
【化２１】
2012518685.tif 000021
{式中、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルである。}
の置換ベンジルであり；
(iv) Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり；
(v) Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリールであり；
ここで、“アルカ”または“アルキル”はＣ１−６アルキルを言い、“シクロアルキル”はＣ３−６シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項２８に記載された医薬組成物。
【請求項３０】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式(XIII)：
【化２２】
2012518685.tif 000022
[式中、
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり；
Ｒ４はフェニルであり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、オキサジアゾリル、アミノカルボニルまたはトリアゾリルであり；
ここで、“アルカ”または“アルキル”はＣ１−６アルキルを言う。]
の化合物である、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項３１】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、
(iv) ２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７−イソブチル−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(v) ２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(vi) ２−(ビフェニル−４−イルメチル)−３−((ビフェニル−４−イルメチル)(フェニル)アミノ)−７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(vii) ７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(viii) ７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(ix) ５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(x) ７−シクロペンチル−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xi) ３−(シクロペンチル(フェニル)アミノ)−５−メチル−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xii) ７−イソブチル−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xiii) ７−シクロヘキシル−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xiv) ５−メチル−７−ネオペンチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xv) (Ｓ)−５−メチル−７−(２−メチルブチル)−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xvi) ５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xvii) (Ｒ)−７−(３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xviii) ７−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xix) ２−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−７−イソブチル−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xx) ２−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−７−イソブチル−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xxi) ４−((７−イソブチル−５−メチル−４,６−ジオキソ−３−(フェニルアミノ)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２−イル)メチル)ベンズアミド
(xxii) ７−イソブチル−５−メチル−２−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−３−(フェニルアミノ)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xxiii) ７−イソブチル−５−メチル−２−(４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ベンジル)−３−(フェニルアミノ)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xxiv) ２−(４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)ベンジル)−７−イソブチル−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xxv) ５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−７−((テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xxvi) ５−メチル−７−ネオペンチル−３−(フェニルアミノ)−２−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xxvii) ３−(４−フルオロベンジルアミノ)−７−イソブチル−５−メチル−２−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
から選択される、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項３２】
化合物が、ｃＧＭＰまたはｃＡＭＰのホスホジエステラーゼ介在加水分解を阻害するものである、請求項１〜３１の何れか１項に記載された医薬組成物。
【請求項３３】
ＰＤＥ１阻害剤がＰＤＥ１Ｂ阻害剤である、請求項１〜３２の何れか１項に記載された医薬組成物。
【請求項３４】
閾値下の量のＰＤＥ１阻害剤を含む、請求項１に記載された医薬組成物。
【請求項３５】
緑内障または寛解され得る緑内障様状態を処置または予防するための、請求項２〜３１の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤を含む眼用組成物。
【請求項３６】
ＰＤＥ１阻害剤を含む、局所的に眼に使用するための医薬組成物。
【請求項３７】
眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、ＰＤＥ１阻害剤を含む、眼用溶液、懸濁液、クリーム剤または軟膏。
【請求項３８】
さらに眼圧低下剤を含む、請求項１〜３７の何れか１項に記載された組成物。
【請求項３９】
閾値下の量の眼圧低下剤が含まれている、請求項３８に記載された組成物。
【請求項４０】
眼圧低下剤が、α−アドレナリン作用薬、β−アドレナリン拮抗薬、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアナログ、ムスカリン作用薬、または、環状ヌクレオチドを直接的または間接的に増加させる薬物から選択される、請求項３８または３９に記載された眼用組成物。
【請求項４１】
眼圧低下剤が、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、チモロールマレイン酸塩、トラボプロスト、ラタノプロスト、ウノプロストンおよびウノプロストン イソプロピル、ならびにこれらの何れかの組み合わせから選択される、請求項４０に記載された眼用組成物。
【請求項４２】
緑内障または高眼圧を処置または予防する医薬の製造における、請求項２〜３１の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤の使用。
【請求項４３】
α−アドレナリン作用薬が選択され、かつ、それが１つのアドレナリン受容体サブタイプに対して他のアドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項４０に記載された組成物。
【請求項４４】
β−アドレナリン拮抗薬が選択され、かつ、それが１つのβ−アドレナリン受容体サブタイプに対して他のβ−アドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項４０に記載された組成物。
【請求項４５】
ＰＤＥ１阻害剤を含む、全身使用のための医薬組成物。
【請求項４６】
さらに眼圧低下剤を含む、請求項４５に記載された組成物。
【請求項４７】
閾値下の量の眼圧低下剤が含まれている、請求項４６に記載された組成物。
【請求項４８】
眼圧低下剤が、α−アドレナリン作用薬、β−アドレナリン拮抗薬、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアナログ、ムスカリン作用薬、または、環状ヌクレオチドを直接的または間接的に増加させる薬物から選択される、請求項４６または４７に記載された組成物。
【請求項４９】
眼圧低下剤が、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、チモロールマレイン酸塩、トラボプロスト、ラタノプロスト、ウノプロストンおよびウノプロストン イソプロピル、ならびにこれらの何れかの組み合わせから選択される、請求項４８に記載された組成物。
【請求項５０】
α−アドレナリン作用薬が選択され、かつ、それが１つのアドレナリン受容体サブタイプに対して他のアドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項４８に記載された組成物。
【請求項５１】
β−アドレナリン拮抗薬が選択され、かつ、それが１つのβ−アドレナリン受容体サブタイプに対して他のβ−アドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項４８に記載された組成物。