【手続補正書】
【提出日】平成24年12月25日(2012.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）
【化２６】
2012513966.tif 000001
［式中、
Ｒ1＝Ｃ1〜20アルキル、Ｃ2〜20アルケニル、Ｃ2〜20アルキニル、Ｃ2〜20有機ハロゲン化物、アリール、アミンまたはアミド基、および
ｎ＝１から５］
に示す化合物の調製方法であって、
（ａ）以下の一般式（ＩＩ）
【化２７】
2012513966.tif 000002
［式中、
Ｒ1＝Ｃ1〜20アルキル、Ｃ2〜20アルケニル、Ｃ2〜20アルキニル、Ｃ2〜20有機ハロゲン化物、アリール、アミン−またはアミド−含有基、
ｎ＝１から５］
に示すヒドロキシフェノンに不斉接触還元を実施するステップであって、
前記不斉接触還元が、水素移動反応を使用して実施され、
前記不斉接触還元が、キラル遷移金属触媒を使用して実施されるステップ
を含む方法。
【請求項２】
形成される光学活性化合物（ＩＩＩ）
【化２８】
2012513966.tif 000003
の量が、光学活性化合物（ＩＶ）
【化２９】
2012513966.tif 000004
の量を超える、
請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項３】
不斉接触還元が、９６％：４％以上の化合物（ＩＩＩ）対化合物（ＩＶ）の鏡像体過剰率を形成する、請求項１または２のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項４】
結晶化ステップの後、化合物（ＩＩＩ）対化合物（ＩＶ）の鏡像体過剰率が、９７％：３％以上である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項５】
Ｒ1がメチルであり、ｎ＝１であり、調製される化合物が、下に式（ＶＩ）
【化３０】
2012513966.tif 000005
によって示される（Ｒ）−３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェノールである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項６】
水素移動反応が、複数のアリール、単座、二座、または多座配位子を含む複合型遷移金属系キラル触媒を使用して実施される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項７】
Ｒ1＝Ｃ1〜20アルキル、Ｃ2〜20アルケニルまたはＣ2〜20アルキニルである、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
水素移動反応が、構造（ＶＩＩ）
【化３１】
2012513966.tif 000006
または（ＶＩＩａ）
【化３２】
2012513966.tif 000007
［式中、
Ｍ＝遷移金属、
Ｌ1＝アリール系基、カルボニル、Ｃ2〜20アルケニル、またはＣ2〜20アルキニル、
および
Ｌ2＝ハロゲン化物、有機ハロゲン化物、ボロハライド、スルホン酸塩、ニトリル、カルベン、一酸化炭素、ホスフィン、カルボニル、アミン−またはアミド−含有基］
に示されるキラル金属触媒を使用して実施される、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項９】
Ｌ1が、ｐ−シメン、ベンゼン、シクロオクタジエン、トリフェニルホスフィン、またはノルボルナジエン、および/または、
Ｌ2が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、テトラフルオロホウ酸塩、トリペンタフルオロフェニルボラン（すなわちＢＡＲＦ）、メシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフレート、メチルアリル、またはアセチルアセトナトである、請求項８に記載の化合物の調製方法。
【請求項１０】
遷移金属Ｍが、Ｒｕ、Ｒｈ、またはＩｒである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項１１】
水素移動反応が、以下の（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−クロロ−Ｎ−（４−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン）（ｐ−シメン）ルテニウム、もしくはルテニウムｐ−シメン塩化物二量体と組み合わせた（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンのいずれか１つ、またはその組合せから選択されるキラル金属触媒を使用して実施される、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項１２】
水素移動反応が、キラル金属触媒を使用して実施され、前記触媒が、０．００５モル％から５．０モル％の範囲で存在する、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項１３】
遊離塩基または塩の形態にあるリバスチグミンの調製方法であって、
（i）請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法により、その目的化合物を調製する工程、および、
（ii）遊離塩基または塩の形態にあるリバスチグミンを形成する工程、
を含む方法。
【請求項１４】
請求項１から２０のいずれかに記載の方法を含む、キラルアミノアルコールの調製方法であって、
還元されたヒドロキシフェノンからキラルアルコールが形成され、そして、
以下の一連のステップを経て前記キラルアルコールがキラルアミノアルコールへ変換される、
方法。
（ａ）形成されたキラルアルコールのヒドロキシル基に活性化ステップを実施して、キラルアルコールに活性化されたアルコール性ヒドロキシ基、および活性化されたフェノール性ヒドロキシ基を形成するステップ、
（ｂ）活性化されたアルコール性ヒドロキシ基に求核置換を実施するステップ、ならびに
（ｃ）活性化されたフェノール性ヒドロキシ基を開裂して、キラルアミノアルコールを形成するステップ
【請求項１５】
還元されたヒドロキシフェノン（Ｒ）−３−（ヒドロキシ−エチル）フェノール（化合物ＶＩ）が、下に構造（ＩＸ）
【化３３】
2012513966.tif 000008
として示される（Ｓ）−３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−フェノールへ変換される、請求項１４に記載の化合物の調製方法。
【請求項１６】
（ａ）１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（化合物Ｖ）に、水素移動反応を使用して不斉接触還元を実施して、下に示されるように、
【化３４】
2012513966.tif 000009
（Ｒ）−３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェノール（化合物ＶＩ）を形成するステップ、
（ｂ）形成された（Ｒ）−３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェノールのヒドロキシル基に活性化ステップを実施して、（Ｒ）−３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェノールに活性化されたアルコール性ヒドロキシ基、および活性化されたフェノール性ヒドロキシ基を形成するステップ、
（ｃ）活性化されたアルコール性ヒドロキシ基に求核置換を実施するステップ、ならびに
（ｄ）活性化されたフェノール性ヒドロキシ基を開裂するステップ
を含む、
（Ｓ）−３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−フェノールが形成される、
式（ＩＸ）の（Ｓ）−３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−フェノールの調製方法。
【請求項１７】
（ａ）式（Ｖ）の１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンを還元して、式（ＶＩ）の（Ｒ）−３−（ヒドロキシ−エチル）フェノールを形成するステップ、
（ｂ）（Ｒ）−３−（ヒドロキシ−エチル）フェノール（化合物ＶＩ）を変換して、（Ｒ）−メタンスルホン酸３−（１−メタンスルホニルオキシ−エチル）−フェニルを形成するステップ、
（ｃ）ジメチルアミンを利用して、活性化されたアルコール性ヒドロキシ基に求核置換を実施するステップ、および
（ｄ）（Ｓ）−メタンスルホン酸３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−フェニルエステルを変換して、キラル（Ｓ）−３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−フェノールを形成するステップ
を含む、（Ｓ）−３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−フェノール（化合物ＩＸ）
【化３５】
2012513966.tif 000010
の調製方法。
【請求項１８】
得られたキラル（Ｓ）−３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−フェノール（化合物ＩＸ）が、結晶化によってさらに精製される、請求項１５から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
結晶化が動的結晶化である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１５から１９によって、還元されたヒドロキシフェノン（Ｒ）−３−（ヒドロキシ−エチル）フェノール（化合物ＶＩ）が、（Ｓ）−３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−フェノール（化合物ＩＸ）へ変換され、鏡像体比（Ｓ）：（Ｒ）が、９０：１０以上である、請求項１４から１９のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項２１】
（ｉ）請求項１６または１７の方法を実施するステップ、
（ｉｉ）（Ｓ）−３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−フェノール（化合物ＩＸ）をさらにアシル化して、リバスチグミンを形成するステップ
を含み、工程（ｉ）の結果として生じる生成物のフェノール性ヒドロキシ基が、式Ｃ2Ｈ5（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｘ（式中、ＸはＯＨまたは活性化基である）のアシル化剤によってアシル化されて、［３−［（１Ｓ）−１−ジメチルアミノエチル］フェニル］Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバメートを形成する、リバスチグミンの調製の方法であって、
ステップ（ｉｉ）の最終生成物を分割して、［３−［（１Ｓ）−１−ジメチルアミノエチル］フェニル］Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバメートを、その（１Ｒ）−異性体から分割するステップを、場合によってさらに含む方法。
【請求項２２】
（ｉ）リバスチグミンを薬学的に許容される酸と接触させて、その酸付加塩を形成するステップ、または
（ｉｉ）リバスチグミンを薬物送達生成物中へ組み込むステップ、または
（ｉｉｉ）リバスチグミンを薬学的に許容される酸と接触させて、その酸付加塩を形成し、リバスチグミンを薬物送達生成物中へ組み込むステップ
をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
（Ｒ）−メタンスルホン酸３−（１−メタンスルホニルオキシ−エチル）−フェニルエステル、または（Ｓ）−メタンスルホン酸３−（１−メタンスルホニルオキシ−エチル）−フェニルエステル、またはそれらの混合物。
【請求項２４】
（Ｒ）−メタンスルホン酸３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−フェニルエステル、または（Ｓ）−メタンスルホン酸３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−フェニルエステル、またはそれらの混合物。
【請求項２５】
（Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−フェニルメタンスルホネート、または（Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−フェニルメタンスルホネート、またはそれらの混合物。
【請求項２６】
（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−エチルメタンスルホネート、または（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−エチルメタンスルホネート、またはそれらの混合物。