【手続補正書】
【提出日】平成21年11月10日(2009.11.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
前記加工澱粉が、安息角４５°以下であり、かつ見かけ比容積が１．４ｃｍ３／ｇ以上３．６ｃｍ３／ｇ以下のものである、請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
（１）１種以上の活性成分と溶出制御基剤とを含有する徐放性固形製剤であって、前記の活性成分は、水への溶解度が０．０００１〜１００ｍｇ／ｃｍ３のものであり、前記の溶出制御基剤は、保水量が４００％以上で、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上で、水溶性成分量が４０〜９５重量％で、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上で、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上で、平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満の加工澱粉であり、さらに、水への溶解度が２０℃において０．１〜５．０ｇ／ｃｍ３かつ分子量が１０００以下の親水性助剤を含有すると共に、前記の加工澱粉と前記の親水性助剤との重量配合比率が、５０：５０〜９９：１の範囲内にあることを特徴とする固形製剤。（２）前記加工澱粉が、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９８重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が４０重量％以上のものである、（１）に記載の固形製剤。（３）前記加工澱粉の膨潤度が６ｃｍ３／ｇ以上１０ｃｍ３／ｇ以下である、（１）又は（２）に記載の固形製剤。（４）前記加工澱粉が、安息角４５°以下であり、かつ見かけ比容積が１．４ｃｍ３／ｇ以上３．６ｃｍ３／ｇ以下のものである、（１）〜（３）のいずれかに記載の固形製剤。
（５）前記親水性助剤が、糖アルコール類、糖類、界面活性剤、塩類、有機酸、アミノ酸類、アミノ糖類からなる群から選択された少なくとも１種である、（１）〜（４）のいずれかに記載の固形製剤。（６）前記親水性助剤がソルビトール及び／又はスクロースである、（５）に記載の固形製剤。（７）前記溶出制御基剤が、さらに、２０℃における水への溶解度が０．１ｇ／ｃｍ３以上５．０ｇ／ｃｍ３以下で、融点が５０℃以上で、平均分子量が５０００以上の合成または天然のポリマー類である親水性高分子助剤を含む、（１）〜（６）のいずれかに記載の固形製剤。（８）前記親水性高分子助剤がポリエチレングリコールである、（７）に記載の固形製剤。（９）前記の１種以上の活性成分が医薬品薬効成分である、（１）〜（８）のいずれかに記載の固形製剤。（１０）さらに、コーティング顆粒を含有する、（１）〜（９）のいずれかに記載の固形製剤。（１１）さらに、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及び軽質無水ケイ酸から選択される１種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとを滑沢剤として含有する、（１）〜（１０）のいずれかに記載の固形製剤。（１２）重量が０．２ｇより大きい、（１）〜（１１）のいずれかに記載の固形製剤。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
次に、固形製剤は、水への溶解度が、２０℃において０．１〜５．０ｇ／ｃｍ３かつ分子量が１０００以下の親水性助剤を含む必要がある。前記加工澱粉と親水性助剤との重量配合比率は５０：５０〜９９：１の範囲内にある必要がある。該親水性助剤が含まれると、固形製剤内部へ水を浸入させ、後述の特定の加工澱粉の水和を促進し、緻密なゲル層を形成させることができる。親水性助剤の水への溶解度は、好ましくは０．２〜５．０ｇ／ｃｍ３、より好ましくは０．４〜５．０ｇ／ｃｍ３である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
次に、固形製剤は、溶出制御基剤として、保水量が４００％以上で、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上で、水溶性成分量が４０〜９５重量％で、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上で、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上で、平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満の特定の加工澱粉を含有する必要がある。この特定の加工澱粉は、活性成分の徐放性を担保するための溶出制御基剤として機能する。ここで、本発明でいう加工澱粉とは、天然の澱粉原料を用いて物理的処理のみで物性の改良を行った澱粉である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
この特定の加工澱粉は、安息角が４５°以下であることが好ましい。好ましくは安息角が４３°以下である。また、特定の加工澱粉は見かけ比容積が１．４ｃｍ３／ｇ以上３．６ｃｍ３／ｇ以下であることが好ましい。安息角が４５°以下で、かつ見かけ比容積が１．４〜３．６ｃｍ３／ｇの範囲にある加工澱粉は、活性成分との混合性・分散性に優れるため、均一なゲルマトリクスを形成することができ、安定な徐放性としやすいので好ましい。ところで、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重値が２００ｇ以上、水溶性成分量が４０〜９５重量％である加工澱粉の製造方法は特許文献１５に開示されている。本発明者らは、特許文献１５に記載の方法で得られる該加工澱粉について詳細に調べた。その結果、本発明者らは、粒度によって特異的に膨潤性およびゲル押込み荷重値が異なること、及び、該加工澱粉の粒度と膨潤性を適正範囲に制御することによって、初めて圧縮成形圧に依存しない徐放性固形製剤が得られることを見出した。その検討プロセスを次に説明する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
ここで、表１に示す加温保存条件下のゲル押込み荷重値は、加工澱粉０．５ｇを５０ＭＰａで圧縮して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を３７℃±０．５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径で円柱状のアダプターを押込んだ時に最初にピークを与えた値として求めた値である。また、表１に示す加工澱粉の膨潤度は、上記と同じ方法によって求められた値である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、且つ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満となるように粒度調整された、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上、水溶性成分量が４０〜９５重量％の加工澱粉は、粒度未調整のものに比べて膨潤度が小さく、ゲル押込み荷重値が高いのが特徴である。また、加工澱粉は、見かけ比容積が１．４〜３．６ｃｍ３／ｇの範囲にあることが好ましいが、該加工澱粉の見かけ比容積は、乾燥工程における液濃度の大小にも影響され、また、スプレードライ乾燥工程においてアトマイザーの回転数にも影響される。そのため、見かけ比容積を上記の好ましい範囲とするには、これらを適宜調整すればよい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖、トレハロース等の糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコマンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース（例えば、旭化成ケミカルズ株式会社製、「セオラス（登録商標、以下同じ）」ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０１Ｄ、ＰＨ−１０１Ｌ、ＰＨ−１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ−３０１Ｚ、ＰＨ−３０２、ＰＨ−Ｆ２０、ＰＨ−Ｍ０６、Ｍ１５、Ｍ２５、ＫＧ−８０１、ＫＧ−８０２等）、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機化合物類等が挙げられことができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
着色剤としては、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィリンナトリウム、酸化チタン、リボフラビンなどを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
杉原式安息角測定器（薬剤学２７、ｐ．２６０、１９６５年）を使用して求める。
（６）見かけ比容積（ｃｍ３／ｇ）
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
スコットボリュームメーター（筒井理化学機器株式会社）を用いて測定する。粉体試料を定量フィーダーを用いて２−３分かけて測定容器内に粉体があふれるまで流下させる。次いで容器の上部に堆積した過剰量の粉体をすり落とし、また、容器の側面に付着した試料を除去する。その後、容器に疎充填された粉体重量を量る。測定容器の容積を容器に疎充填された粉体重量で除した値を見かけ比容積とする。
（７）保水量
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
乾燥した加工澱粉Ｗ0（ｇ）（約１ｇ）を、約１５ｃｍ３の２０℃±５℃の純水が入った５０ｃｍ３遠沈管へ少しずつ入れ、かき混ぜながら透明〜半透明になるまで純水に分散させる。５０ｃｍ３沈降管の７割程度になるよう２０℃±５℃の純水を追加して遠心分離（２０００Ｇ、１０分）する。遠心分離終了後すぐに分離した上層を切り捨てた後、下層に残る重量Ｗ（ｇ）（澱粉＋澱粉が保持する純水量）から下式（３）により保水量を求める。
保水量（％）＝１００×（Ｗ−Ｗ0）／Ｗ0・・・・・（３）
（８）崩壊時間（ｈｒ）
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
処方粉末０．２ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ  ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径０．８ｃｍの円柱状成形体の試験液中での崩壊時間で定義される。試験液は第１４改正日本薬局方に記載の第２液（ｐＨ６．８）であり、崩壊試験は第１４改正日本薬局方の崩壊試験法に準じ、補助盤を使用して行う。
（９）ゲル押込み荷重（ｇ）
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
処方粉末０．５ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ  ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を２０℃±５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、レオメーター（ＲＨＥＯＮＥＲ、ＲＥ−３３００５、ＹＡＭＡＤＥＮ製）を使用し、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ円柱状のアダプターを押込んだ時の最大荷重と定義する。最大荷重とはゲル層の破断があれば破断時の、破断がなければアダプターがゲル化した円柱状成形体に５ｍｍ侵入するまでに示した最大の荷重値とする。５個の平均値で算出する。
（１０） 加工澱粉の水溶性成分量（％）
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
加工澱粉１ｇに２０℃±５℃の純水９９ｇを加えてマグネチックスターラーで２時間攪拌して分散させ、得られた分散液の４０ｃｍ３を５０ｃｍ３の遠沈管に移し、５０００Ｇで１５分間遠心分離し、この上澄液３０ｃｍ３を秤量瓶に入れ、１１０℃で一定重量になるまで乾燥して乾燥重量（ｇ）を測定する。また、澱粉１ｇを１１０℃で一定重量になるまで乾燥して絶乾重量（ｇ）を測定する。これらの測定値及び下式（４）により求めた値を水溶性成分量と定義する。
水溶性成分（％）＝（乾燥重量×１００÷３０）÷絶乾重量×１００・・・・（４）
（１１）加工澱粉の膨潤度（ｃｍ３／ｇ） 
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
加工澱粉１．０ｇを２０±５℃の純水に分散させて１００ｃｍ３の沈降管に移し、全量を１００ｃｍ３とし、１６時間放置した後、上下に分かれた下層の容積Ｖ（ｃｍ３）と加工澱粉１．０ｇの乾燥重量（ｇ）を測定し、下式（５）より算出する。
加工澱粉の膨潤度（ｃｍ３／ｇ）＝Ｖ／加工澱粉の乾燥重量・・・・・（５）
（１２） 加温保存条件下のゲル押込み荷重（ｇ）
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
【表２】
2007153882.tif 000001