【手続補正書】
【提出日】平成20年12月15日(2008.12.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象が慢性閉塞性肺疾患（COPD）または肺気腫の発症素因または潜在的発症リスクを持つかどうかを調べる方法、あるいはCOPDまたは肺気腫の発症可能性を診断する方法であって、
COX2をコードしている遺伝子のプロモータ内の-765 C/G；
IL18をコードしている遺伝子内の105 C/A；
IL18をコードしている遺伝子のプロモータ内の-133 G/C；
PAI-1をコードしている遺伝子のプロモータ内の-675 4G/5G；
IFN-γをコードしている遺伝子内の874 A/T；
腫瘍壊死因子α（TNFα）をコードしている遺伝子内の+489 G/A；
SMAD3をコードしている遺伝子内のC89Y A/G；
細胞間接着分子1（ICAM1）をコードしている遺伝子内のE469K A/G；
カスパーゼ（NOD2）をコードしている遺伝子内のグリシン881アルギニン G/C；
マンノース結合レクチン2（MBL2）をコードしている遺伝子内の161 G/A；
チマーゼ1（CMA1）をコードしている遺伝子内の-1903 G/A；
N-アセチルトランスフェラーゼ2（NAT2）をコードしている遺伝子内のアルギニン197グルタミン G/A；
5リポ-オキシゲナーゼ（ALOX5）をコードしている遺伝子内の-366 G/A；
熱ショック・タンパク質70（HSP70）をコードしている遺伝子内のHOM T2437C；
カルシウム依存性塩素イオンチャネル1（CLCA1）をコードしている遺伝子内の+13924 T/A；
単球分化抗原CD-14（CD-14）をコードしている遺伝子内の-159 C/T；
エラフィンをコードしている遺伝子内のエキソン1 +49 C/T；
MMP1をコードしている遺伝子のプロモータ内の-1607 1G/2G（1G対立遺伝子だけに関する）；
上記いずれか1つまたはそれ以上の多型と連鎖不平衡になっている1つ以上の多型；
からなるグループの中から選択した1つ以上の多型を分析する操作を含んでおり、
その遺伝子型が、その対象が持つCOPDまたは肺気腫の発症素因または潜在的発症リスク、あるいはCOPDまたは肺気腫の発症可能性を示している方法。
【請求項２】
上記分析が、
β2アドレナリン受容体をコードしている遺伝子内の16アルギニン／グリシン；
インターロイキン13（IL13）をコードしている遺伝子内の130アルギニン／グルタミン（G/A）；
NOシンターゼ3（NOS3）をコードしている遺伝子内の298アスパラギン酸／グルタミン酸（T/G）；
グルタチオンSトランスフェラーゼP（GST-P）をコードしている遺伝子内のイソロイシン105バリン（A/G）；
ビタミンD結合タンパク質（VDBP）をコードしている遺伝子内のグルタミン酸416アスパラギン酸（T/G）；
ビタミンD結合タンパク質をコードしている遺伝子内のリシン420トレオニン（A/C）；
インターロイキン13をコードしている遺伝子のプロモータ内の-1055 C/T；
TNFαをコードしている遺伝子のプロモータ内の-308 G/A；
インターロイキン1B（IL1B）をコードしている遺伝子のプロモータ内の-511 A/G；
ミクロソーム・エポキシドヒドロラーゼ（MEH）をコードしている遺伝子内のチロシン113ヒスチジン T/C；
MEHをコードしている遺伝子内のアルギニン139 G/A；
ADBRをコードしている遺伝子内のグルタミン27グルタミン酸 C/G；
これらの1つ以上の多型と連鎖不平衡になっているいずれか1つまたはそれ以上の多型；
からなるグループの中から選択した1つ以上の多型の分析をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
上記分析が、
MMP1をコードしている遺伝子のプロモータ内の-1607 1G/2G（2G対立遺伝子だけに関する）；
MMP9をコードしている遺伝子のプロモータ内の-1562 C/T；
GST-1をコードしている遺伝子内のM1ヌル；
α1-アンチトリプシンをコードしている遺伝子の3'領域内の1237 G/A；
MMP12をコードしている遺伝子のプロモータ内の-82 A/G；
TGFβをコードしている遺伝子のコドン10内のT→C；
SOD3をコードしている遺伝子内の760 C/G；
TIMP3をコードしている遺伝子のプロモータ内の-1296 T/C；
α1-アンチトリプシンをコードしている遺伝子内のS突然変異；及び
これらの1つ以上の多型と連鎖不平衡になっているいずれか1つまたはそれ以上の多型；
からなるグループの中から選択した1つ以上の多型の分析をさらに含む、請求項1または2
に記載の方法。
【請求項４】
対象が慢性閉塞性肺疾患（COPD）および／または肺気腫の発症素因および／または潜在的発症リスクを持つかどうかを調べる方法、並びに／あるいはCOPDおよび／または肺気腫の発症可能性を診断する方法であって、
COPDおよび／または肺気腫の素因の減少、および／または潜在的リスクの減少、および／または発症の減少と関係する少なくとも1つの防御SNP遺伝子型の存在または不在を調べ；
どの防御SNP遺伝子型も存在していない場合には、COPDおよび／または肺気腫の傾向、および／または潜在的なリスク、および／または発症と関係する少なくとも1つの感受性SNP遺伝子型の存在または不在を調べる操作を含んでおり；
防御SNP遺伝子型が1つ以上存在していることは、COPDおよび／または肺気腫の素因の減少、および／または潜在的なリスクの減少、および／または発症の減少を示しており、任意の防御SNP遺伝子型の不在と少なくとも1つの感受性SNP遺伝子型の存在との組み合わせが、COPDおよび／または肺気腫の素因の増加、および／または潜在的なリスクの増加、および／または発症の増加を示している方法。
【請求項５】
上記少なくとも1つの防御SNP遺伝子型の選択を、
COX2をコードしている遺伝子のプロモータ内の-765 CCまたはCG；
IL13をコードしている遺伝子内の130アルギニン／グルタミン AA；
NOS3をコードしている遺伝子内の298アスパラギン酸／グルタミン酸 TT；
VDBPをコードしている遺伝子内のリシン420トレオニン AAまたはAC；
VDBPをコードしている遺伝子内のグルタミン酸416アスパラギン酸 TTまたはTG；
GSTP-1をコードしている遺伝子内のイソロイシン105バリン AA；
α1-アンチトリプシンをコードしている遺伝子内のMS；
TNFαをコードしている遺伝子内の+489 GG；
TNFαをコードしている遺伝子内の-308 GG；
SMAD3をコードしている遺伝子内のC89Y AAまたはAG；
MBL2をコードしている遺伝子内の161 GG；
CMA1をコードしている遺伝子内の-1903 AA；
NAT2をコードしている遺伝子内のアルギニン197グルタミン AA；
MEHをコードしている遺伝子内のヒスチジン139アルギニン GG；
ALOX5をコードしている遺伝子内の-366 AAまたはAG；
HSP70をコードしている遺伝子内のHOM T2437C TT；
エラフィンをコードしている遺伝子内のエキソン1 +49 CTまたはTT；
ADBRをコードしている遺伝子内のグルタミン27グルタミン酸 GG；
MMP1をコードしている遺伝子内の-1607 1G1Gまたは1G2G；
からなるグループの中から行なう、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
上記少なくとも1つの防御SNP遺伝子型の選択を、
SOD3をコードしている遺伝子内の+760GGまたは+760CG；
TIMP3をコードしている遺伝子のプロモータ内の-1296TT；
TGFβをコードしている遺伝子のコドン10内のCC（ホモP対立遺伝子）；
からなるグループの中からも行なう、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
上記感受性SNP遺伝子型をテストするとき、
その感受性SNP遺伝子型の選択を、
インターロイキン18をコードしている遺伝子内の105 AA；
インターロイキン18をコードしている遺伝子のプロモータ内の-133 CC；
プラスミノーゲンアクチベータインヒビター1をコードしている遺伝子のプロモータ内の-675 5G5G；
インターロイキン13をコードしている遺伝子のプロモータ内の-1055 TT；
インターフェロンγをコードしている遺伝子内の874 AA；
TNFαをコードしている遺伝子内の+489 AAまたはAG；
TNFαをコードしている遺伝子内の-308 AAまたはAG；
SMAD3をコードしている遺伝子内のC89Y GG；
ICAM1をコードしている遺伝子内のE469K GG；
NOD2をコードしている遺伝子内のグリシン881アルギニン GCまたはCC；
IL1Bをコードしている遺伝子内の-511 GG；
MEHをコードしている遺伝子内のチロシン113ヒスチジン TT；
ALOX5をコードしている遺伝子内の-366 GG；
HSP70をコードしている遺伝子内のHOM T2437C CCまたはCT；
CLCA1をコードしている遺伝子内の+13924 AA；及び
CD-14をコードしている遺伝子内の-159 CC；
からなるグループの中から行なう、請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
上記感受性SNP遺伝子型をテストするとき、
その感受性SNP遺伝子型の選択を、
MMP12をコードしている遺伝子のプロモータ内の-82 AA；
MMP1をコードしている遺伝子のプロモータ内の-1607 2G2G；
MMP9をコードしている遺伝子のプロモータ内の-1562 CTまたは-1562 TT；及び
α1-アンチトリプシンをコードしている遺伝子の3'領域内の1237 AGまたは1237 AA（対立遺伝子の遺伝子型がTtまたはtt）；
からなるグループの中からも行なう、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法で使用する1つ以上のヌクレオチド・プローブおよび／またはヌクレオチド・プライマーであって、その1つ以上のヌクレオチド・プローブおよび／またはヌクレオチド・プライマーが、分析する多型が存在している遺伝子内の多型領域をカバーしているか、その1つ以上のヌクレオチド・プローブおよび／またはヌクレオチド・プライマーを用いて遺伝子内で分析する多型が存在している多型領域をカバーするように使用することが可能である、ヌクレオチド・プローブおよび／またはヌクレオチド・プライマー。
【請求項１０】
請求項1に記載のグループから選択した1つ以上の感受性多型または防御多型をコードしている核酸配列とのハイブリダイゼーション、またはそれと相補的な配列とのハイブリダイゼーションが可能な核酸配列が提示された基板を有する核酸マイクロアレイ。
【請求項１１】
対象が慢性閉塞性肺疾患（COPD）および／または肺気腫の発症素因および／または潜在的発症リスクを持つかどうかを調べる方法、並びに／あるいはCOPDおよび／または肺気腫の発症可能性を診断する方法であって、
シクロオキシゲナーゼ（COX2）をコードしている遺伝子のプロモータ内の-765 C/G；
インターロイキン18（IL18）をコードしている遺伝子内の105 C/A；
IL18をコードしている遺伝子のプロモータ内の-133 G/C；
プラスミノーゲンアクチベータインヒビター1（PAI-1）をコードしている遺伝子のプロモータ内の-675 4G/5G；
インターフェロン-γ（IFN-γ）をコードしている遺伝子内の874 A/T；
β2アドレナリン受容体をコードしている遺伝子内の16アルギニン／グリシン；
インターロイキン13（IL13）をコードしている遺伝子内の130アルギニン／グルタミン（G/A）；
NOシンターゼ3（NOS3）をコードしている遺伝子内の298アスパラギン酸／グルタミン酸；
グルタチオンSトランスフェラーゼP（GST-P）をコードしている遺伝子内のイソロイシン105バリン（A/G）；
ビタミンD結合タンパク質（VDBP）をコードしている遺伝子内のグルタミン酸416アスパラギン酸（T/G）；
ビタミンD結合タンパク質をコードしている遺伝子内のリシン420トレオニン（A/C）；
インターロイキン13をコードしている遺伝子のプロモータ内の-1055 C/T；
α1-アンチトリプシンをコードしている遺伝子内のS突然変異；
腫瘍壊死因子α（TNFα）をコードしている遺伝子内の+489 G/A；
SMAD3をコードしている遺伝子内のC89Y A/G；
細胞間接着分子1（ICAM1）をコードしている遺伝子内のE469K A/G；
カスパーゼ（NOD2）をコードしている遺伝子内のグリシン881アルギニン G/C；
マンノース結合レクチン2（MBL2）をコードしている遺伝子内の161 G/A；
チマーゼ1（CMA1）をコードしている遺伝子内の-1903 G/A；
N-アセチルトランスフェラーゼ2（NAT2）をコードしている遺伝子内のアルギニン197グルタミン G/A；
5リポ-オキシゲナーゼ（ALOX5）をコードしている遺伝子内の-366 G/A；
熱ショック・タンパク質70（HSP70）をコードしている遺伝子内のHOM T2437C；
カルシウム依存性塩素イオンチャネル1（CLCA1）をコードしている遺伝子内の+13924 T/A；
単球分化抗原CD-14（CD-14）をコードしている遺伝子内の-159 C/T；
エラフィンをコードしている遺伝子内のエキソン1 +49 C/T；
TNFαをコードしている遺伝子のプロモータ内の-308 G/A；
インターロイキン1B（IL1B）をコードしている遺伝子のプロモータ内の-511 A/G；
ミクロソーム・エポキシドヒドロラーゼ（MEH）をコードしている遺伝子内のチロシン113ヒスチジン T/C；
MEHをコードしている遺伝子内のアルギニン139 G/A；
ADBRをコードしている遺伝子内のグルタミン27グルタミン酸 C/G；及び
MMP1をコードしている遺伝子のプロモータ内の-1607 1G/2G（1G対立遺伝子だけに関する）；
からなるグループの中から選択した2つ以上の多型を分析する操作を含む方法。
【請求項１２】
請求項1に記載の多型のグループから選択した感受性多型または防御多型と結びついたときに発現が上方調節または下方調節される遺伝子の発現産物と結合できる抗体を提示する基板を含む抗体マイクロアレイ。
【請求項１３】
請求項1に記載の多型のグループから選択した感受性多型または防御多型と結びついたときに発現が上方調節または下方調節される遺伝子の発現および／または活性を変化させる化合物をスクリーニングする方法であって、
遺伝子の発現の上方調節または下方調節と関係していることがわかっている請求項1に記載の多型のグループから選択される感受性多型または防御多型を含む細胞に候補化合物を接触させるステップと；
その候補化合物との接触後にその遺伝子の発現を測定するステップとを含んでおり、
接触ステップ前と比較したときの接触ステップ後の発現レベルの変化が、その化合物がその遺伝子の発現および／または活性を変化させる能力を示している方法。
【請求項１４】
上記細胞が、予備スクリーニングによって上記多型の存在が確認されているヒト肺細胞である、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
上記細胞が、上記遺伝子の発現の下方調節と関係する感受性多型を含んでおり、上記スクリーニングは、その遺伝子の発現を上方調節する候補化合物をスクリーニングするためである、請求項13に記載の方法。
【請求項１６】
上記細胞が、上記遺伝子の発現の上方調節と関係する感受性多型を含んでおり、上記スクリーニングは、その遺伝子の発現を下方調節する候補化合物をスクリーニングするためである、請求項13に記載の方法。
【請求項１７】
上記細胞が、上記遺伝子の発現の上方調節と関係する防御多型を含んでおり、上記スクリーニングは、その遺伝子の発現をさらに上方調節する候補化合物をスクリーニングするためである、請求項13に記載の方法。
【請求項１８】
上記細胞が、上記遺伝子の発現の下方調節と関係する防御多型を含んでおり、上記スクリーニングは、その遺伝子の発現をさらに下方調節する候補化合物をスクリーニングするためである、請求項13に記載の方法。
【請求項１９】
請求項1に記載の多型のグループから選択した感受性多型または防御多型と結びついたときに発現が上方調節または下方調節される遺伝子の発現および／または活性を調節する化合物をスクリーニングする方法であって、
請求項1に記載の多型のグループから選択した感受性多型または防御多型と結びついたときに発現が上方調節または下方調節される遺伝子を含む細胞（ただしその細胞内ではその遺伝子の発現は上方調節も下方調節もされていない）に候補化合物を接触させるステップと；
その候補化合物と接触させた後にその遺伝子の発現を測定するステップとを含んでおり、
接触ステップ前と比較したときの接触ステップ後の発現レベルの変化が、その化合物がその遺伝子の発現および／または活性を変化させる能力を示している方法。
【請求項２０】
上記細胞が、予備スクリーニングによって上記遺伝子の存在と発現のベースライン・レベルが確認されているヒト肺細胞である、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
感受性多型と結びついたときに上記遺伝子の発現が下方調節され、上記スクリーニングは、上記細胞内でその遺伝子の発現を上方調節する候補化合物をスクリーニングするためである、請求項19に記載の方法。
【請求項２２】
感受性多型と結びついたときに上記遺伝子の発現が上方調節され、上記スクリーニングは、上記細胞内でその遺伝子の発現を下方調節する候補化合物をスクリーニングするためである、請求項19に記載の方法。
【請求項２３】
防御多型と結びついたときに上記遺伝子の発現が上方調節され、上記スクリーニングは、上記細胞内でその遺伝子の発現を上方調節する候補化合物をスクリーニングするためである、請求項19に記載の方法。
【請求項２４】
防御多型と結びついたときに上記遺伝子の発現が下方調節され、上記スクリーニングは、上記細胞内でその遺伝子の発現を下方調節する候補化合物をスクリーニングするためである、請求項19に記載の方法。
【請求項２５】
COPDまたは肺気腫の素因を持つ対象、あるいはCOPDまたは肺気腫と診断された対象が、発現した遺伝子産物の生理学的に活性な濃度を、その対象の年齢と性別にとって正常な範囲内に戻す操作を含む予防法または治療法に反応する可能性があるかどうかを評価する方法であって、その対象の体内で、請求項1に記載のグループから選択した感受性多型の存在または不在を検出し、存在している場合には、その感受性多型が上記遺伝子の発現を上方調節または下方調節するため、発現した遺伝子産物の生理学的に活性な濃度が、その対象の年齢と性別にとって正常な範囲の外にあることを検出する操作を含んでおり、上記多型の存在が検出されることが、その対象が上記治療に反応する可能性のあることを示している方法。