【手続補正書】
【提出日】平成25年5月14日(2013.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)酢酸４−(ジメチルアミノ)ブチルの二サッカリン塩、二フマル酸塩、二１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩または一安息香酸塩。
【請求項２】
二サッカリン塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
二サッカリン塩形態Ａである、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
二サッカリン塩形態Ａであり、該形態Ａが、ＣｕＫα放射を使用して測定したとき２θ約９.２°、１４.９°または１５.２°に少なくとも１個の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の塩。
【請求項５】
二サッカリン塩形態Ｂである、請求項１に記載の塩。
【請求項６】
二サッカリン塩形態Ｂであり、該形態Ｂが、ＣｕＫα放射を使用して測定したとき２θ約１２.０°、１２.５°、１６.４°または１９.８°に少なくとも１個の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の塩。
【請求項７】
二フマル酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項８】
二フマル酸塩であり、該塩が、ＣｕＫα放射を使用して測定したとき２θ約９.１°、１４.２°、１５.８°または２０.４°に少なくとも１個の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の塩。
【請求項９】
二１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項１０】
二１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩であり、該塩が、ＣｕＫα放射を使用して測定したとき２θ約８.３°、１６.６°、１９.４°または２３.４°に少なくとも１個の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の塩。
【請求項１１】
一安息香酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項１２】
一安息香酸塩であり、該塩が、２θ約６.３°、９.３°、１７.８°または２３.８°に少なくとも１個の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１４】
吸入治療に使用するための乾燥粉末製剤の形態である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
担体としてラクトース一水和物を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ラクトース一水和物粒子が２０〜１０００μmの質量中央径を有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１４〜１６のいずれかに記載の医薬組成物を含む、乾燥粉末吸入器。
【請求項１８】
治療に使用するための請求項１〜１２のいずれかに記載の塩。
【請求項１９】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染症または皮膚疾患の処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の塩。
【請求項２０】
治療に使用するための、請求項１３〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染症または皮膚疾患の処置に使用するための、請求項１３〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明のさらなる面によって、化合物(Ｉ)の二サッカリン塩形態Ａが提供され、該形態Ａが２θ約９.２°、１４.９°および１５.２°に特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
化合物(Ｉ)の二サッカリン塩形態Ｂは、化合物(Ｉ)と約２モル当量のサッカリンを酢酸エチルまたはアセトニトリル中で反応させることを含む方法により製造し得る。次いで、形態Ｂを、実施例に記載する特定の条件を使用して酢酸エチルから結晶化させ得る。形態Ｂの結晶化は、形態Ｂの結晶を塩スラリーに種晶添加することにより促進され得る。種晶は、実施例に記載する方法の一つを使用して得てよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
当業者はまた、ＤＳＣにより測定した融点の僅かな差異が、サンプル純度、サンプル調製および測定条件(例えば加熱速度)の変化の結果として起こり得ることも認識する。融点の別の示数が他のタイプの装置によりまたは以下に記載する条件と異なる条件を使用して示され得ることも認識する。それ故にここに引用する融点および吸熱数は絶対的数値と解釈してはならず、かかる測定誤差をＤＳＣデータ解釈時には考慮しなければならない。典型的に、融点は±５℃以内で変動し得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
【図１】化合物(Ｉ)の一安息香酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】化合物(Ｉ)の一ｔｒａｎｓ−桂皮酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図３】化合物(Ｉ)の一メタンスルホン酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４】化合物(Ｉ)の二サッカリン塩(形態Ａ)のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５】化合物(Ｉ)の二サッカリン塩(形態Ｂ)のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図６】化合物(Ｉ)の二(１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸)塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図７】化合物(Ｉ)の一(２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸)塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図８】二(２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸)化合物(Ｉ)の塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図９】化合物(Ｉ)の一１,５−ナフタレンスルホン酸塩(形態Ａ)のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１０】化合物(Ｉ)の一１,５−ナフタレンスルホン酸塩(形態Ｂ)のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１１】化合物(Ｉ)の一クエン酸塩(形態Ａ)のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１２】化合物(Ｉ)の一クエン酸塩(形態Ｂ)のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１３】化合物(Ｉ)の一リン酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１４】化合物(Ｉ)の二リン酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１５】化合物(Ｉ)の一フマル酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１６】化合物(Ｉ)の一Ｌ−酒石酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１７】化合物(Ｉ)の一コハク酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１８】化合物(Ｉ)の二コハク酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１９】化合物(Ｉ)の二フマル酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２０】化合物(Ｉ)の二サッカリン塩形態Ａの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)トレースを示す。Ｘ軸は温度(℃)であり、ｙ軸は熱流量(ワット／ｇ)である。
【図２１】化合物(Ｉ)の二サッカリン塩形態Ｂの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)トレースを示す。Ｘ軸は温度(℃)であり、ｙ軸は熱流量(ワット／ｇ)である。
【図２２】化合物(Ｉ)の二フマル酸塩の動的蒸気吸着(ＤＶＳ)等温線プロットを示す。Ｘ軸は相対湿度(ＲＨ％)であり、ｙ軸はサンプルの質量変化である。
【図２３】化合物(Ｉ)の一フマル酸塩の動的蒸気吸着(ＤＶＳ)等温線プロットを示す。Ｘ軸は相対湿度(ＲＨ％)であり、ｙ軸はサンプルの質量変化である。
【図２４】４０℃および７５％相対湿度で貯蔵したときの化合物(Ｉ)の一サッカリン塩(２種のバッチ、黒三角)、一ｔｒａｎｓ−桂皮酸塩(黒塗り丸)、一コハク酸塩(黒塗り菱形)、一安息香酸塩(白抜き菱形)、二フマル酸塩(白抜き丸)、二キシナホ酸塩(白抜き三角)および二サッカリン塩(×印)の貯蔵安定性を示す。Ｘ軸は時間(週)であり、ｙ軸は式(Ａ)の酸分解産物(実施例２２に記載)の％(ｗ／ｗ)である。
【図２５】４０℃および７５％相対湿度で貯蔵したときのラクトース一水和物と化合物(Ｉ)の一サッカリン塩(黒塗り三角)、一安息香酸塩(白抜き菱形)、二フマル酸塩(白抜き丸)および二サッカリン塩(×印)の混合物の貯蔵安定性を示す。Ｘ軸は時間(週)であり、ｙ軸は式(Ａ)の酸分解産物(実施例２２に記載)の％(ｗ／ｗ)である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
実施例１９ａ
２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)酢酸４−(ジメチルアミノ)ブチル二フマル酸塩の別の製造方法
アセトニトリル(４mL)に溶解した２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)酢酸４−(ジメチルアミノ)ブチル(１００mg、０.２３mmol)に、固体フマル酸(１０５mg、２モル当量)を添加した。得られた混合物を真空で濃縮し、固体を得て、ジエチルエーテル(２mL)を添加し、７日間撹拌して、化合物(Ｉ)の二フマル酸塩を得た。
化合物(Ｉ)対酸の１：２の化学量論をＮＭＲで確認した。
1H NMR (299.947 MHz, DMSO) δ 7.64 (s, 2H), 7.31 - 7.12 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 6.54 (s, 4H), 4.02 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.38 - 3.26 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 1.61 - 1.37 (m, 6H), 1.30 - 1.07 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)。