【手続補正書】
【提出日】平成25年6月28日(2013.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤を含む癌性または前癌性疾患若しくは状態を治療するための医薬組成物であって、当該治療が、
（ａ）治療学的に有効な量のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与すること、および
（ｂ）続いて、当該哺乳類に対して、少なくとも１つの癌化学療法剤の適用、放射線の適用、または少なくとも１つの癌化学療法剤および放射線の適用のその組み合わせを、実施すること
を含む医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、当該癌性または前癌性疾患若しくは状態が、癌である医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の医薬組成物であって、当該癌性または前癌性疾患若しくは状態が腫瘍である医薬組成物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記治療が更に、工程（ａ）および（ｂ）を更なる１以上の回数で繰り返すことを含む医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の医薬組成物であって、当該癌性または前癌性疾患若しくは状態が、グリア芽細胞腫、黒色腫、膵臓癌、乳癌および結腸癌からなる群より選択される医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載の医薬組成物であって、当該Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤が、ミベフラジル、エフォニジピン、エトスクサミド、スチニブ、ＴＴＬ−１１７７またはニッケルを含む方法。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の医薬組成物であって、当該Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤がミベフラジルを含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載の医薬組成物であって、当該治療が、少なくとも１つの癌化学療法剤の適用を実施することを更に含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の医薬組成物であって、当該治療が、放射線の適用を実施することを含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも１つの癌化学療法剤が細胞毒素である医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の医薬組成物であって、当該細胞毒素がアルキル化剤を含む方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも１つの癌化学療法剤が代謝拮抗物質および抗有糸分裂薬からなる群より選択される医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜９の何れか１項に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも１つの癌化学療法剤が、テモゾラミド、５−フルオロウラシル、６−メカプトプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、トポテカン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、マイトマイシンCおよびその組み合わせからなる群より選択される医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも１つの癌化学療法剤が、テモゾラミドである医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１３に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも１つの癌化学療法剤が、カルボプラチンである医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１３に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも１つの癌化学療法剤が、ゲンシタビンである医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１３に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも１つの癌化学療法剤が、メルファランである医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１３に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも１つの癌化学療法剤が、イリノテカンである医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１３に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも１つの癌化学療法剤が、５−フルオロウラシルである医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の医薬組成物であって、当該Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤が、ミベフラジルである医薬組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の医薬組成物であって、当該癌性または前癌性疾患若しくは状態が癌である医薬組成物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の医薬組成物であって、当該癌性または前癌性疾患若しくは状態が、グリア芽細胞腫、黒色腫、膵臓癌、乳癌および結腸癌からなる群より選択される医薬組成物。
【請求項２３】
請求項２０〜２２の何れか１項に記載の医薬組成物であって、当該治療が、少なくとも１つの癌化学療法剤の適用の実施を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも１つの癌化学療法剤がテモゾラミドである医薬組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の医薬組成物であって、当該癌がグリア芽細胞種である医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２４に記載の医薬組成物であって、当該癌が黒色腫である医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２３に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも１つの癌化学療法剤がカルボプラチンである医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２３に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも１つの癌化学療法剤がゲンシタビンである医薬組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の医薬組成物であって、当該癌が膵臓癌である医薬組成物。
【請求項３０】
請求項２８に記載の医薬組成物であって、当該癌が乳癌である医薬組成物。
【請求項３１】
請求項２７に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも１つの癌化学療法剤がメルファランである医薬組成物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の医薬組成物であって、当該癌が黒色腫である医薬組成物。
【請求項３３】
請求項２４に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも１つの癌化学療法剤がイリノテカンである医薬組成物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の医薬組成物であって、当該癌が結腸癌である医薬組成物。
【請求項３５】
請求項２４に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも１つの癌化学療法剤が５−フルオロウラシルである医薬組成物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の医薬組成物であって、当該癌が結腸癌である医薬組成物。
【請求項３７】
請求項２０〜３６の何れか１項に記載の医薬組成物であって、当該治療が、放射線の適用との組み合わせにおけるミベフラジルの適用を含む医薬組成物。
【請求項３８】
請求項１〜３７の何れか１項に記載の医薬組成物であって、当該哺乳類がヒトである医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
例５
Ｄ５４株を用いたマウス異種移植片モデルにおけるヒトグリア芽細胞種に対する組み合わせ療法の更なる試験を行った。定着されたＤ５４腫瘍の皮下移植片を有するマウスが、７日間に亘る４０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｑ．ｉ．ｄ．でのミベフラジルにより処理されるか、または未処理のまま維持された。７日目において、すべての動物が、５日間を通してＬＤ１０の２５％の用量でＳ期細胞毒素テモゾラミドを投与された。処理のない２日間に続き、本来ミベフラジルで処理されたマウス群において、３５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｑ．ｉ．ｄ．の用量でのミベフラジルの処理を再開始した。ミベフラジル処理の５日間に続いて、テモゾラミドをＬＤ１０の１０％の用量で５日間に亘り再度投与したが、この用量は細胞毒素が、最初の期間の細胞毒素処理の後で２０例のマウスのうちの６例において腫瘍サイズを測定するには小さ過ぎるものにしたためである。結果を以下の図５に示す。テモゾラミド単独で処理されたマウスは、平均体積が１５６±６５ｍｍ３の腫瘍を有したが、それに対してミベフラジルとテモゾラミドの併用で処理された動物については体積が７０±１９ｍｍ３であった。体積の差は、組み合わせ療法で処理されたマウスが、３０日間を超えて細胞毒素単独で処理されたマウスに比べて約５５％小さい腫瘍を有することを示す。３５日目に関して、組み合わせ療法群における全マウスが触診できない癌を有していた。３０日目と３５日目での両側ｔ検定についてｐ＜０．０００１。ノンパラメトリックのウィルコクソン符号付き順位検定は、３５日目で０．０００１０の同じｐ値を与えた。一部においては、これは組み合わせ群における腫瘍の全ては、受け入れ難いサイズに退行する事実を反映する。
以下、実施形態の例を記載する。
［１］  哺乳動物における疾患または状態を治療するための方法であって、
（ａ）治療学的に有効な量のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を投与し、細胞周期のＳ期、Ｇ２期およびＭ期を経る真核細胞の進行を効果的に遅くまたは停止し、Ｇ１期にある真核細胞の部分を増大する工程と；
（ｂ）ある期間に亘り当該Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤の投与を停止する工程と；および
（ｃ）少なくとも１つの化学療法剤の適用、放射線の適用およびその組み合わせからなる群より選択される適用を実施し、当該Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤の投与を停止した後で細胞周期のＧ１期を通過して進行した真核細胞の部分を殺す工程と
を含む方法。
［２］  前記［１］に記載の方法であって、更に（ｄ）治療学的に有効な量のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を投与し、少なくとも１つの化学療法剤の適用、放射線の適用およびその組み合わせからなる群より選択される適用を行った後に、Ｇ１期およびＳ期の間のチェックポイントを通過した真核細胞の進行を効果的に遅くまたは停止する工程を更に含む、方法。
［３］  前記［１］に記載の方法であって、当該疾患または状態が、癌および前癌状態からなる群より選択される方法。
［４］  前記［３］に記載の方法であって、当該疾患または状態が腫瘍である方法。
［５］  前記［４］に記載の方法であって、当該腫瘍が癌性腫瘍または前癌状態の腫瘍である方法。
［６］  前記［１］に記載の方法であって、当該哺乳動物がヒトである方法。
［７］  前記［１］に記載の方法であって、当該Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤がミベフラジル、エフォニジピン、エトスクサミド、スチニブ、ＴＴＬ−１１７７およびニッケルを含む方法。
［８］  前記［１］に記載の方法であって、当該真核細胞の約５％〜約２５％が、Ｇ１期とＳ期の間の細胞周期チェックポイントで進行が停止している方法。
［９］  前記［１］に記載の方法であって、更に、工程（ａ）〜（ｃ）を１または１以上の回数で繰り返すことにより長期処理のための方法を含む方法。
［１０］  前記［９］に記載の方法であって、当該疾患または状態が腫瘍である方法。
［１１］  前記［１０］に記載の方法であって、当該腫瘍が癌性腫瘍または前癌状態の腫瘍である方法。
［１２］  前記［１１］に記載の方法であって、細胞毒素単独で処理された腫瘍と比較して、３０日間を通して、当該癌性腫瘍のサイズが約５５％分縮小される方法。
［１３］  前記［１］に記載の方法であって、当該ある期間が約０時間〜約３３６時間である方法。
［１４］  前記［９］に記載の方法であって、当該ある期間が約０時間〜約３３６時間である方法。
［１５］  前記［１］に記載の方法であって、当該疾患または状態が、グリア芽細胞腫、黒色腫、膵臓癌、乳癌および結腸癌からなる群より選択される方法。
［１６］  前記［１５］に記載の方法であって、当該疾患または状態が腫瘍である方法。
［１７］  前記［１６］に記載の方法であって、当該腫瘍が癌性腫瘍または前癌状態の腫瘍である方法。
［１８］  前記［１］に記載の方法であって、当該治療学的な適用が癌化学療法剤である方法。
［１９］  前記［１８］に記載の方法であって、当該癌化学療法剤が細胞毒素である方法。
［２０］  前記［１９］に記載の方法であって、当該細胞毒素がアルキル化剤を含む方法。
［２１］  前記［１９］に記載の方法であって、当該癌化学療法剤が代謝拮抗物質および抗有糸分裂薬からなる群より選択される方法。
［２２］  前記［１９］に記載の方法であって、癌化学療法剤が、テモゾラミド、５−フルオロウラシル、６−メカプトプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、トポテカン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ドオセタキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、マイトマイシンCおよびその組み合わせからなる群より選択される方法。