【手続補正書】
【提出日】平成25年10月4日(2013.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2013506705.tif 000001
（式中、
−  Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素原子、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、Ｒ１及びＲ２基の少なくとも１つは水素原子を表し、かつ
−  Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素原子、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）
の２−チオヒスチジン誘導体、又はその生理学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、又はいずれの割合であってもよいその立体異性体混合物の合成方法であって、
以下の連続する工程：
（ｉ）下記式（ＩＩ）：
【化２】
2013506705.tif 000002
（式中、
【化３】
2013506705.tif 000003
は、
【化４】
2013506705.tif 000004
を表し、
−  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記で定義したとおりであり、
−  Ｒ５は、水素原子、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基若しくは−ＣＯ−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）基を表し、かつ
−  Ｒ６は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、又はいずれの割合であってもよいその立体異性体混合物について、チオールの存在下で、６０℃以上の温度で開裂反応を行って、式（Ｉ）の化合物を得る工程、及び
（ｉｉ）前記工程（ｉ）で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程、
を含む、合成方法。
【請求項２】
前記チオールが、式Ｒ−ＳＨ（式中、Ｒは、１〜８個の炭素原子を含む、直鎖状又は分枝状のアルキル鎖であって、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２及びＣＯＯＨから選択される１つ以上の基で置換されているものを表す）を有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記チオールが、システイン、ジチオトレイトール、２−メルカプトエタノール、２−メルカプトプロピオン酸、３−メルカプトプロピオン酸、メルカプト酢酸、メルカプトヘキサン酸及びチオグリコール酸から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記工程（ｉ）が、６０℃〜１２０℃の温度で実施される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、下記式（Ｉａ）：
【化５】
2013506705.tif 000005
（式中、
−  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１で定義したとおりである）
を有するか、又はその生理学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、又はいずれの割合であってもよいその立体異性体混合物である、請求項１乃至４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、２−チオヒスチジン、α−メチル−２−チオヒスチジン又はα，α−ジメチル−２−チオヒスチジンを表す、請求項１乃至５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物が、下記式（ＩＩＩ）：
【化６】
2013506705.tif 000006
（式中、
【化７】
2013506705.tif 000007
、Ｒ３及びＲ４は、請求項１で定義したとおりである）
の化合物、又はその互変異性体、又はその立体異性体、又はいずれの割合であってもよいその立体異性体混合物の酸付加塩（ヨウ化水素酸塩を除く）を臭素と反応させ、
次いで、下記式（ＩＶ）：
【化８】
2013506705.tif 000008
（式中、
−  Ｒ５及びＲ６は、請求項１で定義したとおりである）
のシステイン誘導体、又はその立体異性体、又はいずれの割合であってもよいその立体異性体混合物と連続的に反応させることにより調製される、請求項１乃至６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が請求項５で定義したとおりの式（Ｉａ）を有し、以下の連続する工程：
（ａ２）下記式（ＩＩＩａ）：
【化９】
2013506705.tif 000009
（式中、
【化１０】
2013506705.tif 000010
、Ｒ３及びＲ４は、請求項１で定義したとおりである）
の化合物、又はその立体異性体、又はいずれの割合であってもよいその立体異性体混合物の酸付加塩（ヨウ化水素酸塩を除く）を臭素と反応させ、
次いで、請求項７で定義したとおりの式（ＩＶ）のシステイン誘導体、又はその立体異性体、又はいずれの割合であってもよいその立体異性体混合物と反応させて、下記式（ＩＩａ）：
【化１１】
2013506705.tif 000011
（式中、
【化１２】
2013506705.tif 000012
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１で定義したとおりである）
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、又はいずれの割合であってもよいその立体異性体混合物を得る工程、
（ｂ２）前記工程（ａ２）で得られた式（ＩＩａ）の化合物について、チオールの存在下で、６０℃以上の温度で開裂反応を行って、式（Ｉａ）の化合物を得る工程、及び
（ｃ２）前記工程（ｂ２）で得られた式（Ｉａ）の化合物を反応媒体から分離する工程、を含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）のシステイン誘導体が、式（ＩＩＩ）の化合物に対して、過剰に使用され、２〜７モル当量の割合の前記システイン誘導体が使用される、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
臭素を、式（ＩＩＩ）の化合物に対して、１〜１．５モル当量の割合で使用する、請求項７乃至９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
化合物（ＩＩＩ）からの化合物（Ｉ）の調製が、中間体化合物（ＩＩ）を単離することなく、単一の反応器中で実施される、請求項７乃至１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
下記式（ＩＩ）：
【化１３】
2013506705.tif 000013
（式中、
【化１４】
2013506705.tif 000014
は、
【化１５】
2013506705.tif 000015
を表し、かつ
−  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１で定義したとおりであるが、
【化１６】
2013506705.tif 000016
が、
【化１７】
2013506705.tif 000017
を表し、かつ
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ水素原子を表す、
化合物は除く）
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、又はいずれの割合であってもよいその立体異性体混合物。
【請求項１３】
下記式（ＩＩ）：
【化１８】
2013506705.tif 000018
（式中、
【化１９】
2013506705.tif 000019
は、
【化２０】
2013506705.tif 000020
を表し、かつ
−  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１で定義したとおりである）
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、又はいずれの割合であってもよいその立体異性体混合物の調製方法であって、
請求項７で定義したとおりの式（ＩＩＩ）の化合物の酸付加塩（ヨウ化水素酸塩を除く）を臭素と反応させ、
次いで、式（ＩＩＩ）の化合物に対して、２〜７モル当量の、請求項７で定義したとおりの式（ＩＶ）のシステイン誘導体と反応させることによる、調製方法。
【請求項１４】
臭素を、式（ＩＩＩ）の化合物に対して、１〜１．５モル当量の割合で使用する、請求項１３記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
を表し、かつ
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ水素原子を表す、
化合物は除く）
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、又はいずれの割合であってもよいその立体異性体混合物、特にそのエナンチオマー混合物、とりわけそのラセミ混合物も目的とする。