【手続補正書】
【提出日】平成25年9月6日(2013.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４８】
次の化合物。
・（１Ｓ，２Ｓ）−４−（５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
・（１Ｒ，２Ｒ）−４−（５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
・４−（５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテンアミド
・（１Ｓ，２Ｓ）−４−（５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
・（１Ｒ，２Ｒ）−４−（５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
・４−（５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテンアミド
・（１Ｓ，２Ｓ）−４−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
・（１Ｒ，２Ｒ）−４−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
・４−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテンアミド
・（１Ｓ，２Ｓ）−４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
・（１Ｒ，２Ｒ）−４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
・４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテンアミド
・（１Ｓ，２Ｓ）−４−（１，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
・（１Ｒ，２Ｒ）−４−（１，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
・４−（１，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテンアミド
・（１Ｓ，２Ｓ）−４−（５−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
・（１Ｒ，２Ｒ）−４−（５−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
・４−（５−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテンアミド
・（１Ｓ，２Ｓ）−４−（１，５−ビス（２，６−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
・（１Ｒ，２Ｒ）−４−（１，５−ビス（２，６−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド、又は
・４−（１，５−ビス（２，６−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテンアミド
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
【非特許文献１】Katz & Skalka, Annu. Rev. Biochem., 63, 133-173 (1994年)
【非特許文献２】Frankel, Annu. Rev. Biochem., 67, 1-25 (1998年)
【非特許文献３】Johnson & Gerber, in "Advances in Internal Medicine" vol. 44. Mosby: St. Louis, 1-40 (2000年)
【非特許文献４】De Clercq, Nature Reviews: Drug Discovery, 11 , 13-25 (2002年)
【非特許文献５】Asante-Appiah & Skalka, Adv. Virus Res., 52, 351-369 (1999年)
【非特許文献６】Nair, in "Recent Advances in Nucleosides: Chemistry and Chemotherapy" Elsevier Science: Netherlands, 149-166 (2002年)
【非特許文献７】Miller & Hazuda, Current Opinion in Microbiology, 4, 535-539 (2001年)
【非特許文献８】Nair, Rev. Med. Virol., 12, 179-193 (2002年)
【非特許文献９】Nair, Rev. Med. Virol., 17, 277-295 (2007年)
【非特許文献１０】Nair, Current Pharmaceutical Design, 9, 2553-2565 (2003年)
【非特許文献１１】Pommierら，Nature Rev. Drug Discovery 4, 236-248 (2005年)
【非特許文献１２】J. Med. Chem. 51, 5843-5855 (2008年)
【非特許文献１３】NDA Report 22-145, 2007年9月5日
【非特許文献１４】Nair, Rev. Med. Virol., 17, 277-295 (2007年)
【非特許文献１５】Egbertson, Curr. Top. Med. Chem. 7, 1251-1272 (2007年)
【非特許文献１６】Waiら，"4-Aryl-2,4-dioxobutanoic acid inhibitors of HIV-1 integrase and viral replication in cells" J. Med. Chem. 43, 4923-4926 (2000年)
【非特許文献１７】Pais, G. C. G.ら，"Structure activity of 3-aryl-l,3-diketo-containing compounds as H IV- 1 integrase inhibitors" J. Med. Chem. 45, 3184-3194 (2002年)
【非特許文献１８】Sechi, M.ら，"Design and synthesis of novel indole beta-diketo acid derivatives as HIV-1 integrase inhibitors" J. Med. Chem. 47, 5298-5310 (2004年)
【非特許文献１９】Nairら，"HIV integrase inhibitors with nucleobase scaffolds: discovery of a highly potent anti-HIV agent" J. Med. Chem. 49, 445-447 (2006年)
【非特許文献２０】Nairら，"Conceptually novel HIV integrase inhibitors with nucleobase scaffolds: discovery of a highly potent anti-HIV agent" Antiviral Res. 70, A26 (2006年)
【非特許文献２１】Uchilら，"Novel strategy to assemble the β-diketo acid pharmacophore of HIV integrase inhibitors on purine nucleobase scaffolds, J. Org. Chem. 72, 8577-8579 (2007年)
【非特許文献２２】Satoら，"Novel HIV-1 integrase inhibitors derived from quinolone antibiotics" J. Med. Chem. 49, 1506-1508 (2006年)
【非特許文献２３】Garveyら，"The Napthyridinone GSK365735 is a novel, potent human immunodeficiency virus tyoe 1 integrase inhibitor and antiretroviral" Antimicrob. Agents Chemother. 52, 901-908 (2008年);
【非特許文献２４】Minら, "Pharmacokinetics (PK) and safety in healthy and HIV-infected subjects and short-term antiviral efficacy of S/GSK1265744, a new generation once daily HIV integrase inhibitor" 49th ICAAC Abstract no. H-1228, p249 (2009年)
【非特許文献２５】Xuら, "Discovery of GS-9350: A novel pharmacoenhancer without anti-HIV activity" 49th ICAAC Abstract no. H-934, p248 (2009年)
【非特許文献２６】Minら, "Pharmacokinetics and safety of S/GSK1349572, a next-generation HIV integrase inhibitor, in healthy volunteers" Antimicrob. Agents in Chemother. 54, 254-258 (2010年)
【非特許文献２７】Johnsら, "Discovery of S/GSK1349572: a once-daily next generation integrase inhibitor with a superior resistance profile" 17th CROI Abstract no. 55, p86 (2010年)
【非特許文献２８】Cohenら, "Single-tablet, fixed-dose regimen of elvitegravir/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate/GS-9350 achieves a high rate of virologic suppression and GS-9350 is an effective booster" 17th CROI Abstract no. 58LB, p87 (2010年)
【非特許文献２９】Nairら, New Pyridinone Diketo Acid Inhibitors of HIV-l Integrase: Anti-HIV Data, SAR Analysis, Microsome Stability, Cytochrome P450 Studies and Rodent Pharmacokinetics, 49th ICAAC Abstracts, F1-2023, p211 (2009年)
【非特許文献３０】Nairら, "Beta-diketo acids with purine nucleobase scaffolds: novel selective inhibitors of the strand transfer step of HIV integrase" Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 1920-1923 (2006年)
【非特許文献３１】Chiら, "A novel diketo phosphonic acid that exhibits specific, strand-transfer inhibition of HIV integrase and anti-HIV activity" Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, 1266-1269 (2007年)
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
構造式Ｉの化合物の具体例としては、次のものが挙げられる。
１．  （１Ｓ，２Ｓ）−４−（５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
２．  （１Ｒ，２Ｒ）−４−（５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
３．  ４−（５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテンアミド
４．  （１Ｓ，２Ｓ）−４−（５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
５．  （１Ｒ，２Ｒ）−４−（５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
６．  ４−（５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテンアミド
７．  （１Ｓ，２Ｓ）−４−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
８．  （１Ｒ，２Ｒ）−４−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
９．  ４−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテンアミド
１０．  （１Ｓ，２Ｓ）−４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
１１．  （１Ｒ，２Ｒ）−４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
１２．  ４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテンアミド
１３．  （１Ｓ，２Ｓ）−４−（１，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
１４．  （１Ｒ，２Ｒ）−４−（１，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
１５．  ４−（１，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテンアミド
１６．  （１Ｓ，２Ｓ）−４−（５−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
１７．  （１Ｒ，２Ｒ）−４−（５−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
１８．  ４−（５−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテンアミド
１９．  （１Ｓ，２Ｓ）−４−（１，５−ビス（２，６−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
２０．  （１Ｒ，２Ｒ）−４−（１，５−ビス（２，６−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−オキソ−２−ブテンアミド
２１．  ４−（１，５−ビス（２，６−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテンアミド
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１）（２．１０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）と無水ＴＢＭＥ（２０ｍｌ）との混合物に対して、−３２℃、アルゴン雰囲気下でｎ−ＢｕＬｉ溶液（５．８ｍｌの２Ｍ溶液（シクロヘキサン中）、１１．７ｍｍｏｌ）を滴下した（１５分間、アルゴン条件下）。１時間撹拌した後、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．５４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を１５分間滴下し、この反応混合物を３０分間撹拌した（−３２℃、アルゴン雰囲気下）。反応混合物を０℃まで温め、飽和ＮＨ4Ｃ１（２０ｍｌ）でクエンチした。各相を分離し、水相をＴＢＭＥ（２０ｍｌ及び１０ｍｌ）で抽出した。有機相をまとめた後に水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製した。収量は２．２８ｇ（８５％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ）、６．９３−６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：δ１６３．９、１６２．４、１５９．６、１４５．０、１３７．２、１３１．０、１２８．２、１２６．５、１１１．５、１１０．９、１０３．９、６７．３、５３．６。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
（２，４−ジフルオロ−フェニル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）メタノール（２）（２．２８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５．４５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルシラン（２．２ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を含む無水アセトニトリル（２１ｍｌ）混合物を、室温で撹拌した。ＴＦＡ（１．１ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）を温度が３０℃未満に維持される速度で添加した。ＴＭＳＣｌ（５．８ｍｌ、４５．５ｍｍｏｌ）を添加し、このバッチを７０℃で３時間加熱した。５５℃に冷却して０．８ＭのＮａ2ＳＯ3（１１．４ｍｌ）を添加し、この反応混合物を減圧濃縮して２０ｍｌにした。０．１５ＭのＮａ2ＳＯ3溶液（１１．４ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。１．４ＭのＫ2ＣＯ3溶液（１３．６ｍｌ）を添加して０℃まで冷却した。粗生成物を酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出し、０．１５ＭのＮａ2ＳＯ3（２０ｍｌ）及び水（６０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この混合物を蒸留し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製した。収量は１．８９ｇ（９４％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ１３．３５（ｓ，１Ｈ）、７．３６−６．７９（ｍ，７Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：δ１６４．７、１６２．４、１６０．４、１４３．２、１３２．７、１３１．２、１２２．３、１２０．３、１１８．４、１１１．４、１０４．１、３０．３。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３）（１．８９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を含む酢酸（３４ｍｌ）溶液に対して、ＴＦＡ（２．２ｍｌ）を添加した後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．０２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。赤色の均一溶液を一晩室温で撹拌した後に氷に注ぎ、濃ＮＨ4ＯＨで中和した。固体をろ別して水ですすぎ、メタノール／ジクロロメタンで処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーションを行った。得られた褐色固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製した。収量は２．５７ｇ（８７％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ１３．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２６−６．８１（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：δ１６２．５、１６１．９、１６０．５、１５１．９、１３３．５、１３１．２、１２１．８、１２０．０、１１１．６、１０４．３、９１．６、２９．９。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（４）（５．５８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を懸濁した無水ＤＭＦ（１６０ｍｌ）に対して、室温でＮａＨ（６０％懸濁液（ミネラルオイル）、０．７１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５分間撹拌した後、ｏ−フルオロベンジル臭化物（２ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間室温で撹拌した。溶媒を留去して残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、水（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製した。収量は６．６１ｇ（９０％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．８６−６．７９（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：δ１６２．４、１６２．１、１６０．５、１６０．２、１５９．１、１４９．８、１３６．５、１３２．１、１３１．１、１３０．３、１２４．６、１２２．５、１２１．９、１１８．６、１１５．４、１１１．５、１０４．２、９３．５、４８．５、３０．０。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−３−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（５）（６．６１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．０２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びエトキシビニル（トリブチル）スズ（１０．８１ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（１４５ｍｌ）を、７０℃で加熱した（アルゴン条件下、１時間）。ＤＭＦを留去して得られた残渣を酢酸エチル（１４５ｍｌ）に溶解し、セライトパッドでろ過した。ろ液を１規定ＨＣｌ（１４５ｍｌ）と撹拌し（１５分間）、水（２×１４５ｍｌ）及びブライン（１４５ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製した。収量は４．２１ｇ（７８％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．８５−６．７８（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：δ１９７．６、１６２．４、１６２．１、１６０．５、１６０．４、１６０．２、１４４．４、１４１．４、１３１．４、１３１．２、１３０．４、１２７．７、１２４．６、１２２．６、１２２．１、１１６．９、１１５．６、１１１．５、１０４．１、４７．２、３０．９、３０．５。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
ナトリウムｔ−ブトキシド（４．４９ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（２３０  ｍｌ）の撹拌溶液に対して、シュウ酸ジメチル（５．４１ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）を添加した（アルゴン条件下）。この混合物を室温で３０分間撹拌し、３−アセチル−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６）（４．２１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した後、氷浴して冷却し、次に１規定ＨＣｌ（２３０ｍｌ）を一度に添加した。粗生成物を酢酸エチル（２×２３０ｍｌ）で抽出した。有機層をまとめた上で飽和ブライン（２×２３０ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチルを留去した。得られた褐色残渣をメタノールと共に研和した。吸引ろ過によって反応産物を得た。収量は２．５９ｇ（５０％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．８７−６．８０（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：δ１８５．０、１７１．９、１６２．８、１６２．６、１６２．２、１６０．６、１６０．２、１５９．６、１４４．８、１４２．０、１３１．７、１３１．２、１３０．６、１２４．８、１２３．６、１２２．４、１２１．９、１１７．７、１１５．７、１１１．７、１０４．３、１０１．８、５３．２、４７．６、３０．６。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
メチル４−（５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテン酸エステル（７）（２．５９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１２５ｍｌ）の撹拌溶液に対して、１規定ＨＣｌ（６３ｍｌ）を添加した。この反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。粗生成物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出し、溶媒を減圧蒸発した。クロロホルム中で固体を結晶化し、減圧下でろ過した。収量は１．６１ｇ（６４％）であった。黄色固体、融点１８７−１８９℃、ＵＶ（ＭｅＯＨ）３９４ｎｍ（ε１４，９１７）、３２０（ε５６７１）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＭｅＯＨ−ｄ4、５００ＭＨｚ）：δ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．８７−６．８１（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、１２５ＭＨｚ）：δ１８４．５、１７３．３、１６３．２、１６１．７、１６１．２、１５９．８、１５８．６、１４４．６、１３１．９、１３０．０、１２９．８、１２４．５、１２３．１、１２３．０、１２１．５、１１６．８、１１５．４、１１１．６、１０３．９、１００．８、４７．３、２９．２。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+質量（Ｃ23Ｈ17Ｆ3ＮＯ5）理論値４４４．１０５９、実測値４４４．１０４２。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
４−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．０ｍＬ）冷却溶液に対して、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（５０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（７１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−トランス−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩とＮａＨＣＯ3（３１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）との溶液を添加した。得られた混合物を０℃から５℃で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析が反応終了を示したので、冷水を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をまとめて取り出し、水で２回洗浄し、次に１規定ＨＣｌ溶液で１回洗浄し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。減圧濃縮して得た粗生成物を、短経路のシリカゲル充填物（溶出液＝クロロホルム）に通した。溶出液を濃縮して残渣をヘキサンと共に研和し、黄色固体の生成物１１７ｍｇ（６６．０％）を得た。残存溶媒を減圧除去し、精製物を黄色固体として得た。融点６０．０℃から６２．９℃、［α］20D＋２４．０（ｃ０．０１、ＭｅＯＨ）。ＵＶ（ＭｅＯＨ）３９６ｎｍ（ε１４，４５５）、３１８ｎｍ（ε６３２７）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ１５．３３（ｂｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６１−６．８５（ｍ，９Η）、５．２２（ｓ，２Η）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，１Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：δ１８１．３、１８０．６、１６３．４、１６３．３、１６２．４、１６２．１、１６２．０、１６１．４、１６１．３、１６０．４、１６０．１、１６０．０、１５９．２、１４５．５、１４３．９、１４２．３、１４１．６、１３２．４、１３２．４、１３２．３、１３１．５、１３１．４、１３１．３、１３１．３、１３１．２、１３０．７、１３０．６、１２５．０、１２４．９、１２４．８、１２２．８、１２２．７、１２２．５、１２２．２、１２２．２、１２２．１、１２２．１、１１７．１、１１５．９、１１５．７、１１５．６、１１１．９、１１１．９、１１１．８、１１１．７、１０４．７、１０４．５、１０４．３、９８．３、７９．５、７９．３、６１．０、６０．６、５１．５、４７．７、４７．３、３２．９、３２．８、３２．７、３０．８、３０．７、３０．５、２１．７、２１．５。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+質量（Ｃ28Ｈ26Ｆ3Ｎ2Ｏ5）理論値５２７．１７９４、実測値５２７．１７９９。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
標記化合物の合成は、化合物８を用いた上記の方法を用いて行った。カップリング化合物（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩の合成は、Ｌ．Ｅ．オーバーマン（Overman）及びＳ．スガイ（Sugai）の方法（ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（The Journal of Organic Chemistry）、１９８５年、第５０巻、ｐ．４１５４−４１５５）を変更して行った。生成物は黄色固体であった。融点５５℃−５７℃、［α20D］−２８．５（ｃ０．１、ＭｅＯＨ）、ＵＶ（ＭｅＯＨ）３９６ｎｍ（ε１４，１００）、３１９ｎｍ（ε７４４４）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ１５．４１（ｂｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６０−６．８４（ｍ，９Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．１０−３．７６（ｍ，５Ｈ）、２．２５−１．７３（ｍ，６Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：δ１８１．１、１６３．０、１６２．１、１６０．２、１５９．０、１４３．７、１４１．４、１３２．１、１３２．１、１３２．１、１３１．２、１３１．１、１３１．１、１３１．０、１３０．５、１３０．４、１２４．７、１２４．７、１２２．５、１２２．４、１２２．３、１２１．８、１１６．９、１１５．５、１１５．３、１１１．７、１１１．７、１１１．５、１１１．５、１０４．４、１０４．２、１０４．０、９８．１、７９．１、６０．２、４７．５、３２．５、３０．５、３０．４、２１．４。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+質量（Ｃ28Ｈ26Ｆ3Ｎ2Ｏ5）理論値５２７．１７９４、実測値５２７．１８０４。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
前駆体４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテン酸（１１）の生成は、化合物８に関する上記の方法に従って行った。化合物１１が、黄色固体として得られた。融点１８２℃から１８４℃、ＵＶ（ＭｅＯＨ）３９５ｎｍ（ε１４，３８９）、３１９ｎｍ（ε６０６６）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＭｅＯＨ−ｄ4、５００ＭＨｚ）：δ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．００（ｍ，９Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＭｅＯＨ−ｄ4、１２５ＭＨｚ）：δ１８５．０、１７２．７、１６３．８、１６２．９、１６２．２、１６０．９、１６０．２、１５９．７、１４４．９、１４１．６、１３４．４、１３１．７、１３０．６、１３０．２、１２４．８、１２３．８、１２２．４、１１９．１、１１５．８、１１５．７、１０１．７、４７．５、３６．８。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+質量（Ｃ23Ｈ18Ｆ2ＮＯ5）理論値４２６．１１５３、実測値４２６．１１８７。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
目標化合物１２の生成は、化合物１１から出発し、化合物９に関する上記の方法を用いて行った。化合物１２が、黄色固体として得られた。融点６７℃から６９℃、［α20D］−２８．３、（ｃ０．１２、ＭｅＯＨ）、ＵＶ（ＭｅＯＨ）３９５ｎｍ（ε１２，６３８）、３１８ｎｍ（ε６７５９）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ１５．３５（ｂｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．０３（ｍ，１０Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．１０−３．７６（ｍ，５Ｈ）、２．２５−１．５７（ｍ，６Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：δ１８１．１、１６３．０、１６２．７、１６２．１、１６０．８、１６０．１、１５９．０、１４３．９、１４１．３、１４１．３、１３４．４、１３４．４、１３２．１、１３２．１、１３０．４、１３０．４、１３０．２、１３０．１、１３０．１、１２４．７、１２４．７、１２４．７、１２２．５、１２２．５、１２２．４、１１８．３、１１５．８、１１５．６、１１５．５、１１５．３、９８．１、７９．０、６０．５、４７．４、３６．７、３２．５、３０．３、２１．３。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+質量（Ｃ28Ｈ27Ｆ2Ｎ2Ｏ5）理論値５０９．１８８８、実測値５０９．１８９３。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
目標化合物１３の生成は、化合物１１から出発し、化合物９に関する上記の方法を用いて行った。化合物１３が、黄色固体として得られた。融点７９℃から８０℃、［α］20D＋３３．０（ｃ０．２５、ＭｅＯＨ）、ＵＶ（ＭｅＯＨ）３９５ｎｍ（ε９，０００）、３１８ｎｍ（ε４９２３）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ１５．３１（ｂｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．０２（ｍ，１０Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７７４（ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．０９４（ｍ，１Ｈ）、１．８６６（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：δ１８１．１、１６３．１、１６２．８、１６２．２、１６０．９、１６０．２、１５９．１、１４３．９、１４１．３、１３４．５、１３４．４、１３２．２、１３２．２、１３０．５、１３０．４、１３０．２、１３０．１、１２４．８、１２４．７、１２２．６、１２２．５、１２２．４、１１８．３、１１５．９、１１５．７、１１５．６、１１５．４、９８．２、７９．２、７７．３、７７．１、７６．８、６０．７、４７．５、３６．８、３２．６、３０．５、２１．４。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+質量（Ｃ28Ｈ27Ｆ2Ｎ2Ｏ5）理論値５０９．１８８８、実測値５０９．１８８２。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
前駆体化合物１４は、前駆体８に関して上述したようにして合成された。化合物１４が、黄色固体として得られた。融点１９７℃から１９８℃、ＵＶ（ＭｅＯＨ）３９６ｎｍ（ε１４０７０）、３１９ｎｍ（ε６２２６）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、５００ＭＨｚ）：δ１５．１８（ｂｓ，１Ｈ）、１４．０２（ｂｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．０７（ｍ，７Ｈ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、１２５ＭＨｚ）：δ１８５．２、１７３．７、１６３．７、１６３．１、１６２．７、１６２．６、１６１．７、１６１．６、１６１．１、１６０．７、１６０．６、１５９．８、１５９．７、１５９．１、１４４．９、１４４．８、１３３．２、１３３．２、１３２．４、１３２．３、１３２．３、１３２．３、１３０．６、１３０．６、１３０．５、１２３．６、１２３．６、１２３．５、１２３．５、１２２．０、１１７．５、１１５．９、１１５．７、１１２．２、１１２．１、１１２．０、１１２．０、１０４．６、１０４．４、１０４．２、１０１．４、５２．１、２９．７。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
目標化合物１５の生成は、化合物１４から出発し、化合物９に関する上記の方法を用いて行った。化合物１５が、黄色固体として得られた。融点８８℃から９０℃、［α］20D＋２８．８（ｃ０．２７、ＭｅＯＨ）、ＵＶ（ＭｅＯＨ）３９９ｎｍ（ε１１，６００）、３１８ｎｍ（ε６５１６）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３６−６．８４（ｍ，７Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ，４Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：δ１８１．３、１８０．２、１６３．７、１６３．２、１６３．１、１６１．９、１６１．８、１６１．７、１６１．２、１６１．２、１６０．０、１５９．９、１５８．９、１４５．３、１４３．７、１４１．６、１４０．５、１３１．５、１３１．５、１３１．２、１３１．１、１３１．１、１３１．０、１３０．３、１３０．２、１３０．１、１２９．９、１２９．９、１２２．８、１２２．０、１２１．９、１２１．８、１２１．８、１１７．１、１１６．１、１１５．９、１１１．８、１１１．７、１１１．６、１１１．６、１０４．５、１０４．３、１０４．１、９８．２、７９．３、７９．１、６０．８、５２．３、３２．７、３２．４、３０．７、３０．５、３０．２、２１．５、２１．２。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+質量（Ｃ28Ｈ26Ｆ3Ｎ2Ｏ5）理論値５２７．１７９４、実測値５２７．１７７９。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
目標化合物１６の生成は、化合物１４から出発し、化合物９に関する上記の方法を用いて行った。化合物１６が、黄色固体として得られた。融点８５℃から８６℃、［α］20D−２８．９（ｃ０．１９、ＭｅＯＨ）、ＵＶ（ＭｅＯＨ）３９８ｎｍ（ε１２，８００）、３２１ｎｍ（ε６４５９）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３５−６．８４（ｍ，７Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．５８（ｍ，４Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：δ１８１．３、１６３．７、１６３．１、１６１．７、１５９．０、１４３．７、１４０．６、１３１．５．１３１．５、１３１．２、１３１．１、１３１．１、１３１．０、１３０．３、１３０．２、１２２．８、１２１．９、１１７．１、１１６．１、１１５．９、１１１．８、１１１．７、１１１．６、１１１．６、１０４．５、１０４．３、１０４．１、９８．２、７９．２、７７．３、７７．１、７６．８、６０．７、５２．３、３２．６、３０．７、３０．５、２１．４、２１．２。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+質量（Ｃ28Ｈ26Ｆ3Ｎ2Ｏ5）理論値５２７．１７９４、実測値５２７．１７９４。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
４−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．０ｍＬ）の冷却溶液に対して、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（５０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（７１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間撹拌した。上記溶液に対して、１−（アミノ）−２−ピロリジノン、ｐ−トルエンスルホナート（１０１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ3 （３１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を撹拌した（２時間、０℃から５℃）。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析が反応終了を示したので、冷水を反応混合物に添加して、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をまとめて取り出し、水で２回洗浄し、次に１規定ＨＣｌ溶液で１回洗浄し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を浸した。減圧濃縮して得た粗生成物（１４８ｍｇ、８６％）を、短経路のシリカゲル充填物（溶出液＝クロロホルム）に通した。溶出液を濃縮して残渣をペンタンと共に研和した。ろ過して乾燥し、反応産物１０５ｍｇ（６１．０％）を得た。生成物は黄色固体であった。融点８６．０℃から８８．０℃、ＵＶ（ＭｅＯＨ）３９９ｎｍ（ε８７５８）、３１９ｎｍ（ε６，７７０）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ１５．２５（ｂｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．５７−６．８５（ｍ，９Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ，４Ｈ）、２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：δ１８１．４、１７９．５、１７３．６、１６３．４、１６２．４、１６２．０、１６１．４、１６１．３、１６０．４、１６０．１、１６０．０、１５９．６、１４４．２、１４１．８、１３２．４、１３１．４、１３１．３、１３１．３、１３０．７、１３０．６、１２４．９、１２４．９、１２２．８、１２２．６、１２２．５、１２２．２、１２２．２、１２２．０、１１７．１、１１５．８、１１５．６、１１１．９、１１１．９、１１１．７、１０４．７、１０４．５、１０４．３、９８．８、４８．０、４７．７、３０．８、２８．６、１７．０。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+質量（Ｃ27Ｈ23Ｆ3Ｎ3Ｏ5）理論値５２６．１５９０、実測値５２６．１５７８。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
目標化合物１８の生成は、対応するトリフルオロジケト酸から出発し、化合物１７に関する上記の方法を用いて行った。化合物１８が、黄色固体として得られた。融点１７５℃から１７６℃（アモルファス粉末）、ＵＶ（メタノール）、λmax４０１ｎｍ（ε９１３９）、λmax３１８ｎｍ（ε６２２５）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ1＝２Ｈｚ，Ｊ2＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．１０（ｍ，５Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ1＝７．５Ｈｚ，Ｊ2＝８Ｈｚ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ1＝７Ｈｚ，Ｊ2＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ1＝７．５Ｈｚ，Ｊ2＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：δ１８１．２、１７９．３、１７３．４、１６２．２、１６２．１、１６２．１、１６０．２、１６０．２、１６０．１、１５９．５、１５９．０、１４４．０、１４１．７、１３２．１、１３２．０、１３０．４、１３０．４、１２８．９、１２８．８、１２４．７、１２４．８、１２２．５、１２２．４、１２２．３、１１６．６、１１５．６、１１５．４、１１５．０、１１１．７、１１１．６、１１１．５、１１１．４、９８．５、４７．８、４７．４、２８．４、２４．３、１６．８。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+質量（Ｃ27Ｈ23Ｆ3Ｎ3Ｏ5）理論値５２６．１５９０、実測値５２６．１５８９。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
目標化合物１９の生成は、化合物１４から出発し、化合物１７に関する上記の方法を用いて行った。化合物１９が、黄色固体として得られた。融点８７℃から８８℃、ＵＶ（ＭｅＯＨ）４００ｎｍ（ε８５００）、３２０ｎｍ（ε６４７２）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３５−６．８５（ｍ，７Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：δ１８１．０、１７９．５、１７３．５、１６３．７、１６３．２、１６３．１、１６１．９、１６１．８、１６１．７、１６１．２、１６１．１、１５９．９、１５９．８、１５９．４、１５９．０、１４３．９、１４０．８、１３１．５、１３１．４、１３１．２、１３１．１４、１３１．１１、１３１．０６、１３０．２５、１３０．１９、１２２．７、１２１．９６、１２１．９４、１２１．８４、１２１．８１、１１７．２、１１６．１、１１５．９、１１５．８、１１１．８、１１１．７、１１１．６、１１１．５８、１０４．５、１０４．３、１０４．１、９８．６、５２．３、４７．８、３０．７、２８．４、２８．３、１６．８。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+質量（Ｃ27Ｈ23Ｆ3Ｎ3Ｏ5）理論値５２６．１５９０、実測値５２６．１５９０。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
代表的実施例１０：
４−（１，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ブテンアミド（２０）
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
目標化合物２０の生成は、対応するテトラフルオロジケト酸から出発して、化合物１７に関する上記の手順を用いて行った。化合物２０が、黄色固体として得られた。融点８２から８３℃、ＵＶ（ＭｅＯＨ）４００ｎｍ（ε７５００）、３２２ｎｍ（ε５４００）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．６３−６．８５（ｍ，６Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：δ１８０．９、１７９．４、１７３．５、１６４．１、１６４．０、１６３．２２、１６３．１２、１６２．４、１６２．３、１６２．１、１６２．０、１６１．９、１６１．８、１６１．２、１６１．１、１６０．４、１６０．３、１６０．０、１５９．９、１５９．５、１５９．０、１４４．０、１４１．４、１３３．６、１３３．５、１３３．４７、１３３．４３、１３１．２、１３１．１６、１３１．１３、１３１．１、１２２．６、１２２．０、１２１．９、１２１．８２、１２１．７９、１１８．５、１１８．４７、１１８．４、１１８．３５、１１７．１、１１２．０４、１１２．０１、１１１．９、１１１．８、１１１．７７、１１１．７４、１１１．６、１１１．５７、１０４．５、１０４．３、１０４．１５、１０４．１、１０３．９、１０３．７、９８．６、４７．９、４７．２、３０．６、２８．４、１６．８。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+質量（Ｃ27Ｈ22Ｆ4Ｎ3Ｏ5）理論値５４４．１４９６、実測値５４４．１５４１。