【手続補正書】
【提出日】平成25年10月25日(2013.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、試料中の治療的抗ＩｇＥ抗体に結合するＩｇＥアイソタイプの抗薬剤抗体を検出するための方法：
（ａ）抗薬剤抗体を含み得る試料を、治療的抗ＩｇＥ抗体において少なくとも一つのアミノ酸変異を含むミュータント治療抗体と接触させる工程であって、ミュータント治療抗体のヒトＩｇＥへの相対的結合親和性は治療的抗ＩｇＥ抗体の前記ヒトＩｇＥへの相対的結合親和性の約１０％以下である、工程；及び
（ｂ）抗薬剤抗体のミュータント治療抗体への結合を検出する工程。
【請求項２】
以下の工程を含む、試料中の治療的抗ＩｇＥ抗体に結合するＩｇＥアイソタイプの抗薬剤抗体を検出するための方法：
（ａ）抗薬剤抗体を含み得る試料を、治療的抗ＩｇＥ抗体において少なくとも一つのアミノ酸変異を含むミュータント治療抗体と接触させる工程であって、ミュータント治療抗体のヒトＩｇＥへの活性は治療的抗ＩｇＥ抗体の前記ヒトＩｇＥへの活性の約１０％以下である、工程；及び
（ｂ）抗薬剤抗体のミュータント治療抗体への結合を検出する工程。
【請求項３】
ミュータント治療抗体が、治療的抗ＩｇＥ抗体の重鎖及び／又は軽鎖のＣＤＲ配列において１、２、３、４、５又は６つのアミノ酸変異を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
治療的抗ＩｇＥ抗体がオマリズマブであり、ミュータント治療抗体が軽鎖の第１のＣＤＲにおいて１、２又は３つのアミノ酸変異を含む、請求項１ないし３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
ミュータント治療抗体が配列番号：２の重鎖アミノ酸配列及び配列番号：１の軽鎖アミノ酸配列を含み、位置３０、３２及び３４におけるアミノ酸Ａｓｐが軽鎖において置換されている、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ミュータント治療抗体が配列番号：２の重鎖アミノ酸配列及び位置３０、３２及び３４においてＡｓｐからＡｌａへのアミノ酸置換を有する配列番号：１の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ミュータント治療抗体が表面に接続されている、請求項１ないし６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
試料を、表面に接続されたミュータント治療抗体に接触させる、請求項１ないし７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
試料を、ミュータント治療抗体を表面に接続させる前にミュータント治療抗体に接触させる、請求項１ないし７の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
抗薬剤抗体のミュータント治療抗体への結合が検出剤で検出される、請求項１ないし９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
検出剤が、ヒトＩｇＥのＦｃ領域に結合するＦｃεＲＩαポリペプチドである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＦｃεＲＩαポリペプチドが、ＦｃεＲＩαサブユニットの細胞外ドメインを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
治療的抗ＩｇＥ抗体がオマリズマブである、請求項１ないし３、７ないし１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
試料がヒト血清又は血漿を含む、請求項１ないし１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｂ）で検出される抗薬剤抗体のミュータント治療抗体への結合を基準と比較する工程をさらに含む、請求項１ないし１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
基準が、ミュータント治療抗体とコントロール抗体との間で検出された結合である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
コントロール抗体が、治療的抗ＩｇＥ抗体とミュータント治療抗体とに同程度の親和性で結合するポジティブコントロール抗体である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ポジティブコントロール抗体が、配列番号：７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号：８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
（ａ）治療的抗ＩｇＥ抗体において少なくとも一つのアミノ酸変異を含むミュータント治療抗体であって、ヒトＩｇＥへのミュータント治療抗体の相対的結合親和性は、ヒトＩｇＥへの治療的抗ＩｇＥ抗体の相対的結合親和性の約１０％以下である抗体；及び
（ｂ）ヒトＩｇＥのＦｃ領域に結合する検出剤
を含む、試料中の治療的抗ＩｇＥ抗体に結合するＩｇＥアイソタイプの抗薬剤抗体を検出するためのキット。
【請求項２０】
治療的抗ＩｇＥ抗体とミュータント治療抗体とに同程度の親和性で結合するポジティブコントロール抗体をさらに含む、請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
（ａ）治療的抗ＩｇＥ抗体において少なくとも一つのアミノ酸変異を含むミュータント治療抗体であって、ＩｇＥへのミュータント治療抗体の活性が、ＩｇＥへの治療的抗ＩｇＥ抗体の活性の約１０％以下である抗体；及び
（ｂ）ヒトＩｇＥのＦｃ領域に結合する検出剤
を含む、試料中の治療的抗ＩｇＥ抗体に結合するＩｇＥアイソタイプの抗薬剤抗体を検出するためのキット。
【請求項２２】
以下の工程を含む、試料中の治療的抗ＩｇＥ抗体に結合するＩｇＥアイソタイプの抗薬剤抗体を検出するための方法：
（ａ）抗薬剤抗体を含み得る試料と、（ｉ）ミュータント治療抗体及び（ｉｉ）ヒトＩｇＥのＦｃ領域に結合する及びＦｃεＲＩαポリペプチドとを接触させる工程であって、ミュータント治療抗体は治療的抗ＩｇＥ抗体において少なくとも一つのアミノ酸変異を含み、ヒトＩｇＥへのミュータント治療抗体の相対的結合親和性は前記ヒトＩｇＥへの治療的抗ＩｇＥ抗体の相対的結合親和性の約１０％以下である工程；
（ｂ）表面にミュータント治療抗体を接続させる工程；及び
（ｃ）ミュータント治療抗体への抗薬剤抗体の結合を検出する工程。
【請求項２３】
工程（ａ）においてＦｃεＲＩαポリペプチドの少なくとも約１０倍の過剰量を試料と接触させる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
抗薬剤抗体のミュータント治療抗体への結合が、標識された抗ヒトＩｇＥ抗体により検出される、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＦｃεＲＩαポリペプチドが標識され、抗薬剤抗体のミュータント治療抗体への結合がＦｃεＲＩαポリペプチド上の標識に特異的に結合する検出剤により検出される、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２６】
（ａ）治療的抗ＩｇＥ抗体において少なくとも一つのアミノ酸変異を含むミュータント治療抗体であって、ヒトＩｇＥへのミュータント治療抗体の相対的結合親和性が、ヒトＩｇＥへの治療的抗ＩｇＥ抗体の相対的結合親和性の約１０％以下である抗体；及び
（ｂ）ヒトＩｇＥのＦｃ領域に結合するＦｃεＲＩαポリペプチド
を含む、試料中の治療的抗ＩｇＥ抗体に結合するＩｇＥアイソタイプの抗薬剤抗体を検出するためのキット。
【請求項２７】
以下の工程を含む、試料中の治療的抗ＩｇＥ抗体に結合するＩｇＥアイソタイプの抗薬剤抗体を検出するための方法：
（ａ）抗薬剤抗体を含み得る試料を、過剰量のヒトＩｇＥのＦｃ領域に結合するＦｃεＲＩαポリペプチドとプレインキュベートする工程；
（ｂ）工程（ａ）でプレインキューベートされた試料を、治療的抗ＩｇＥ抗体又は治療的抗ＩｇＥ抗体において少なくとも一つのアミノ酸変異を含む治療的抗ＩｇＥ抗体と共にインキュベートする工程であって、ミュータント治療抗体のヒトＩｇＥへの相対的結合親和性は治療抗体の前記ヒトＩｇＥへの相対的結合親和性と比較して減少している工程；及び
（ｃ）抗薬剤抗体の治療的抗ＩｇＥ抗体又はミュータント治療抗体への結合を検出する工程。
【請求項２８】
ミュータント治療抗体が治療的抗ＩｇＥ抗体において少なくとも一つのアミノ酸変異を含み、ミュータント治療抗体のヒトＩｇＥへの相対的結合親和性は治療的抗ＩｇＥ抗体の前記ヒトＩｇＥへの相対的結合親和性の約１０％以下である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
工程（ａ）においてＦｃεＲＩαポリペプチドの少なくとも約１０倍の過剰量を試料と共にプレインキュベートする、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
治療的抗ＩｇＥ抗体又はミュータント治療抗体を、工程（ｂ）における試料とのインキュベートの前又は後に表面に接続する、請求項２７ないし２９の何れか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ＦｃεＲＩαポリペプチドが標識されており、抗薬剤抗体の治療的抗ＩｇＥ抗体又はミュータント治療抗体への結合が標識を検出することにより検出される、請求項２７ないし３０の何れか一項に記載の方法。
【請求項３２】
（ａ）治療的抗ＩｇＥ抗体又はそのミュータント治療抗体であって、ミュータント治療抗体は治療的抗ＩｇＥ抗体において少なくとも一つのアミノ酸変異を含み、ヒトＩｇＥへのミュータント治療抗体の相対的結合親和性はヒトＩｇＥへの治療的抗ＩｇＥ抗体の相対的結合親和性と比較して減少している、抗体；及び
（ｂ）ヒトＩｇＥのＦｃ領域に結合するＦｃεＲＩαポリペプチド
を含む、試料中の治療的抗ＩｇＥ抗体に結合するＩｇＥアイソタイプの抗薬剤抗体を検出するためのキット。
【請求項３３】
抗ヒトＩｇＥ抗体をさらに含む、請求項３２に記載のキット。
【請求項３４】
以下の工程を含む、治療的抗ＩｇＥ抗体に対するアナフィラキシー反応のリスクを有する患者を同定する方法：
（ａ）患者の試料を、治療的抗ＩｇＥ抗体において少なくとも一つのアミノ酸変異を含むミュータント治療抗体と接触させる工程であって、ヒトＩｇＥへのミュータント治療抗体の相対的結合親和性は前記ヒトＩｇＥへの治療的抗ＩｇＥ抗体の相対的結合親和性の約１０％以下である工程；及び
（ｂ）ミュータント治療抗体へのＩｇＥアイソタイプの抗薬剤抗体の結合を検出する工程であって、抗薬剤抗体の存在及び／又はレベルは患者が治療的抗ＩｇＥ抗体に対するアナフィラキシー反応のリスクを有することを示す、工程。
【請求項３５】
以下の工程を含む、治療的抗ＩｇＥ抗体に対するアナフィラキシー反応のリスクを有する患者を同定する方法：
（ａ）患者の試料を治療的抗ＩｇＥ抗体において少なくとも一つのアミノ酸変異を含むミュータント治療抗体と接触させる工程であって、ヒトＩｇＥへのミュータント治療抗体の活性は前記ヒトＩｇＥへの治療的抗ＩｇＥ抗体の活性の約１０％以下である工程；及び
（ｂ）ミュータント治療抗体へのＩｇＥアイソタイプの抗薬剤抗体の結合を検出する工程であって、試料中の抗薬剤抗体の存在及び／又はレベルは患者が治療的抗ＩｇＥ抗体に対するアナフィラキシー反応のリスクを有することを示す、工程。
【請求項３６】
以下の工程を含む、治療的抗ＩｇＥ抗体に対するアナフィラキシー反応のリスクを有する患者を同定する方法：
（ａ）患者の試料を（ｉ）ミュータント治療抗体及び（ｉｉ）ヒトＩｇＥのＦｃ領域に結合するＦｃεＲＩαポリペプチドと接触させる工程であって、ミュータント治療抗体は治療的抗ＩｇＥ抗体において少なくとも一つのアミノ酸変異を含み、ミュータント治療抗体のヒトＩｇＥへの相対的結合親和性は治療的抗ＩｇＥ抗体の前記ヒトＩｇＥへの相対的結合親和性の約１０％以下である工程；
（ｂ）表面にミュータント治療抗体を接続させる工程；及び
（ｃ）ＩｇＥアイソタイプの抗薬剤抗体のミュータント治療抗体への結合を検出する工程であって、試料中の抗薬剤抗体の存在及び／又はレベルは患者が治療的抗ＩｇＥ抗体に対するアナフィラキシー反応のリスクを有することを示す、工程。
【請求項３７】
以下の工程を含む、治療的抗ＩｇＥ抗体に対するアナフィラキシー反応のリスクを有する患者を同定する方法：
（ａ）患者の試料を過剰量のヒトＩｇＥのＦｃ領域に結合するＦｃεＲＩαポリペプチドと共にプレインキュベートする工程；
（ｂ）工程（ａ）でプレインキュベートされた試料を、治療的抗ＩｇＥ抗体又は治療的抗ＩｇＥ抗体において少なくとも一つのアミノ酸変異を含むミュータント治療抗体と共にインキュベートする工程であって、ミュータント治療抗体のヒトＩｇＥへの相対的結合親和性は治療的抗ＩｇＥ抗体の前記ヒトＩｇＥへの相対的結合親和性と比較して減少している、工程；及び
（ｃ）ＩｇＥアイソタイプの抗薬剤抗体の治療的抗ＩｇＥ抗体又はミュータント治療抗体への結合を検出する工程であって、試料中の抗薬剤抗体の存在及び／又はレベルは患者が治療的抗ＩｇＥ抗体に対するアナフィラキシー反応のリスクを有することを示す、工程。
【請求項３８】
以下の工程を含む、ＩｇＥ媒介性疾患を有する患者を治療する方法：
（ａ）患者の試料中の治療的抗ＩｇＥ抗体に対するＩｇＥアイソタイプの抗薬剤抗体のレベルを測定する工程；
（ｂ）試料中の抗薬剤抗体のレベルが、患者が治療的抗ＩｇＥ抗体に対するアナフィラキシー反応のリスクを有することを示さない場合、ＩｇＥ媒介性疾患を治療するために患者に治療的抗ＩｇＥ抗体の有効量を投与する工程。
【請求項３９】
試料中の抗薬剤抗体のレベルが以下の工程を含む方法により測定される、請求項３８に記載の方法：
（Ｉ）（ａ）患者の試料を、治療的抗ＩｇＥ抗体において少なくとも一つのアミノ酸変異を含むミュータント治療抗体と接触させる工程であって、ヒトＩｇＥへのミュータント治療抗体の相対的結合親和性は前記ヒトＩｇＥへの治療的抗ＩｇＥ抗体の相対的結合親和性の約１０％以下である工程；及び
（ｂ）ＩｇＥアイソタイプの抗薬剤抗体のミュータント治療抗体への結合を検出する工程、又は
（ＩＩ）（ａ）患者の試料を、治療的抗ＩｇＥ抗体において少なくとも一つのアミノ酸変異を含むミュータント治療抗体と接触させる工程であって、ヒトＩｇＥへのミュータント治療抗体の活性は前記ヒトＩｇＥへの治療的抗ＩｇＥ抗体の活性の約１０％以下である工程；及び
（ｂ）ＩｇＥアイソタイプの抗薬剤抗体のミュータント治療抗体への結合を検出する工程、又は
（ＩＩＩ）（ａ）患者の試料を（ｉ）ミュータント治療抗体及び（ｉｉ）ヒトＩｇＥのＦｃ領域に結合するＦｃεＲＩαポリペプチドと接触させる工程であって、ミュータント治療抗体は治療的抗ＩｇＥ抗体において少なくとも一つのアミノ酸変異を含み、ミュータント治療抗体のヒトＩｇＥへの相対的結合親和性は治療的抗ＩｇＥ抗体の前記ヒトＩｇＥへの相対的結合親和性の約１０％以下である工程；及び
（ｂ）表面にミュータント治療抗体を接続させる工程；及び
（ｃ）ＩｇＥアイソタイプの抗薬剤抗体のミュータント治療抗体への結合を検出する工程、又は
（ＩＶ）又は
（ａ）患者の試料を過剰量のヒトＩｇＥのＦｃ領域に結合するＦｃεＲＩαポリペプチドと共にプレインキュベートする工程；
（ｂ）工程（ａ）でプレインキューベートされた試料を、治療的抗ＩｇＥ抗体又は治療的抗ＩｇＥ抗体において少なくとも一つのアミノ酸変異を含むミュータント治療抗体と共にインキュベートする工程であって、ヒトＩｇＥへのミュータント治療抗体の相対的結合親和性は、前記ヒトＩｇＥへの治療的抗ＩｇＥ抗体の相対的結合親和性と比較して減少している、工程；及び
（ｃ）ＩｇＥアイソタイプの抗薬剤抗体の治療的抗ＩｇＥ抗体又はミュータント治療抗体への結合を検出する工程。