【手続補正書】
【提出日】平成20年10月10日(2008.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
すなわち、本発明は以下のＰＡＰ２ａ抗体、および該抗体を産生するハイブリドーマを提供する。
（１）ＰＡＰ２ａに対する抗体。
（２）モノクローナル抗体である、上記（１）に記載の抗体。
（３）受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００３またはＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００２として独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託されたハイブリドーマによって産生されるモノクローナル抗体である、上記（２）に記載の抗体。
（４）上記（２）に記載の抗体を産生するハイブリドーマ。
（５）受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００３またはＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００２として独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託された上記（４）に記載のハイブリドーマ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明はまた、以下に記載する抗ＰＡＰ２ａ抗体を含有する癌の診断薬を提供する。
（６）抗ＰＡＰ２ａ抗体を含有する、癌の診断薬。
（７）上記抗ＰＡＰ２ａ抗体が、受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００３またはＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００２として独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託されたハイブリドーマが産生する抗ＰＡＰ２ａ抗体である、上記（６）に記載の癌の診断薬。
（８）上記抗ＰＡＰ２ａ抗体が、標識されている、上記（６）または（７）に記載の癌の診断薬。
（９）上記抗ＰＡＰ２ａ抗体が、放射性同位元素、蛍光基、発光基、フリーラジカル基、粒子、バクテリオファージ、細胞、金属、酵素、または補酵素によって標識されている、上記（８）に記載の癌の診断薬。
（１０ａ）上記癌が、ＰＡＰ２ａ陽性の（ＰＡＰ２ａを高発現することによって特徴付けられる）癌である、上記（６）〜（９）のいずれかに記載の癌の診断薬。
（１０ｂ）上記癌が、腺癌である、上記（１０ａ）に記載の癌の診断薬。
（１０ｃ）上記癌が、膵癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、または乳癌である、上記（１０ａ）または（１０ｂ）に記載の癌の診断薬。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明はまた、以下に記載する癌の診断方法を提供する。
（１１）被験者由来の生体試料中のＰＡＰ２ａタンパク質もしくはその断片、またはこれらをコードする核酸を診断マーカーとして検出および／または定量する工程を包含する、癌の診断方法。
（１２）被験者由来の生体試料中のＰＡＰ２ａタンパク質もしくはその断片を、抗ＰＡＰ２ａ抗体を用いて免疫学的に検出および／または定量する、上記（１１）に記載の方法。
（１３）上記生体試料と抗ＰＡＰ２ａ抗体とを接触させる工程、および
該生体試料中のＰＡＰ２ａと該抗ＰＡＰ２ａ抗体との結合を検出および／または定量する工程
を包含する、上記（１２）に記載の方法。
（１４）上記検出および／または定量する工程が、標識された抗ＰＡＰ２ａ抗体を用いて、ＰＡＰ２ａと抗ＰＡＰ２ａ抗体との結合を検出および／または定量することを包含する、上記（１３）に記載の方法。
（１５）上記生体試料が、被験者由来の組織、細胞、血液、尿、リンパ液、精液、唾液、または汗である、上記（１１）〜（１４）のいずれかに記載の方法。
（１６）ウエスタンブロット法、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチ免疫測定法、蛍光免疫測定法（ＦＩＡ）、時間分解蛍光免疫測定法（ＴＲＦＩＡ）、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、発光免疫測定法（ＬＩＡ）、電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ）、ラテックス凝集法、免疫沈降アッセイ、沈降素反応法、ゲル拡散沈降素反応法、免疫拡散検定法、凝集素検定法、補体結合検定法、免疫放射分析検定法、蛍光免疫検定法、およびプロテインＡ免疫検定法からなる群から選択される免疫測定法に従う、上記（１２）〜（１５）のいずれかに記載の方法。
（１７）上記抗ＰＡＰ２ａ抗体が、受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００３またはＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００２として独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託されたハイブリドーマが産生する抗ＰＡＰ２ａ抗体である、上記（１１）〜（１６）のいずれかに記載の方法。
（１８ａ）上記癌が、ＰＡＰ２ａ陽性の癌である、上記（１１）〜（１７）のいずれかに記載の方法。
（１８ｂ）上記癌が、腺癌である、上記（１８ａ）に記載の方法。
（１８ｃ）上記癌が、膵癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、または乳癌である、上記（１８ａ）または（１８ｂ）に記載の方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明はまた、以下に記載する抗ＰＡＰ２ａ抗体を含有する癌の治療薬を提供する。
（２０）抗ＰＡＰ２ａ抗体を含有する、癌の治療薬。
（２１）上記抗ＰＡＰ２ａ抗体が、受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００３またはＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００２として独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託されたハイブリドーマから産生される抗ＰＡＰ２ａ抗体である、上記（２０）に記載の癌の治療薬。
（２２）上記抗ＰＡＰ２ａ抗体が、受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００３またはＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００２として独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託されたハイブリドーマが産生する抗ＰＡＰ２ａ抗体の機能的断片である、上記（２１）に記載の癌の治療薬。
（２３）上記抗ＰＡＰ２ａ抗体が、放射性同位元素、治療タンパク質、低分子の薬剤、治療遺伝子を担持したウイルスベクター、および薬剤を担持した非ウイルスベクターのうちのいずれか、またはこれらの任意の組み合わせと化学的または遺伝子工学的に結合されている、上記（２０）〜（２２）のいずれかに記載の癌の治療薬。
（２４）上記抗ＰＡＰ２ａ抗体が、ウイルスベクターに結合されている、上記（２３）に記載の癌の治療薬。
（２５）上記ウイルスベクターが、ＦＺ３３ファイバー変異型アデノウイルスである、上記（２４）に記載の癌の治療薬。
（２６）上記非ウイルスベクターが、リポソームベクター、重合リポソーム、脂質小胞、デンドリマー、ポリエチレングリコール集合体、ポリリジン、デキストラン、ポリヒドロキシ酪酸、センダイウイルスエンベロープベクター、プラスミドベクター、およびプラスミドＤＮＡネイキッドベクターからなる群から選択される、上記（２３）に記載の癌の治療薬。
（２７）上記リポソームベクターが、飽和リン脂質、不飽和リン脂質、フォスファチジルコリン（ＰＣ）、フォスファチジルセリン（ＰＳ）、フォスファチジルグリセロール（ＰＧ）、フォスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）からなる群から選択されるリポソーム、または該リポソームの２種以上のいずれかの組み合わせからなるリポソームである、上記（２６）に記載の癌の治療薬
（２８）上記抗ＰＡＰ２ａ抗体が、免疫学的エフェクター細胞を介在して、ＰＡＰ２ａ発現細胞を溶解または成長を阻害する、上記（２０）〜（２３）のいずれかに記載の癌の治療薬。
（２９）上記抗ＰＡＰ２ａ抗体が、ＰＡＰ２ａ発現細胞をオプソニン化する、上記（２０）〜（２３）のいずれかに記載の癌の治療薬。
（３０ａ）上記癌が、ＰＡＰ２ａ陽性の癌である、上記（２０）〜（２９）のいずれかに記載の癌の治療薬。
（３０ｂ）上記癌が、腺癌である、上記（３０ａ）に記載の癌の治療薬。
（３０ｃ）上記癌が、膵癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、または乳癌である、上記（３０ａ）または（３０ｂ）に記載の癌の治療薬。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明はまた、以下に記載する抗ＰＡＰ２ａ抗体を用いた標的指向化方法を提供する。
（３１）抗ＰＡＰ２ａ抗体を用いて、薬剤を標的部位へ送達することを包含する、薬剤の標的指向化方法。
（３２）上記抗ＰＡＰ２ａ抗体が、受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００３またはＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００２として独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託されたハイブリドーマから産生される抗ＰＡＰ２ａ抗体である、上記（３１）に記載の方法。
（３３）上記抗ＰＡＰ２ａ抗体が、受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００３またはＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００２として独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体の機能的断片である、上記（３２）に記載の方法。
（３４）上記薬剤が、上記抗ＰＡＰ２ａ抗体と化学的または遺伝子工学的に結合している、上記（３１）〜（３３）のいずれかに記載の方法。
（３５）上記薬剤が、放射性同位元素、治療タンパク質、低分子の薬剤、または治療遺伝子を含む、上記（３１）〜（３４）のいずれかに記載の方法。
（３６）上記治療遺伝子が、ウイルスベクターに担持されている、上記（３５）に記載の方法。
（３７）上記ウイルスベクターが、上記抗ＰＡＰ２ａ抗体が結合し得るファイバー変異型アデノウイルスである、上記（３６）に記載の方法。
（３８）上記標的部位が、ＰＡＰ２ａを特異的に発現している細胞、組織、または臓器である、上記（３１）〜（３７）のいずれかに記載の方法。
（３９）上記標的部位が、膵癌細胞、前立腺癌細胞、甲状腺癌細胞、肺癌細胞、卵巣癌細胞、または乳癌細胞である、上記（３１）〜（３８）のいずれかに記載の方法。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
本発明の抗ＰＡＰ２ａ抗体は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体であり得るが、モノクローナル抗体であることが好ましい。ＰＡＰ２ａに対するモノクローナル抗体の好適な例としては、受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００３およびＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００２として独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター（茨城県つくば市東１丁目１番地１中央第６）に２００５年４月８日付で寄託されたハイブリドーマが産生するモノクローナル抗体が挙げられる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
したがって、本発明はまた、ＰＡＰ２ａに対するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを提供する。特に、受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００３およびＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００２として独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに２００５年４月８日付で寄託されているハイブリドーマを提供する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
（実施例３．  標的化抗体のスクリーニング）
（ベータ・ガラクトシダーゼの染色ならびに化学蛍光アッセイ）
得られた抗体（ハイブリドーマの上清）を、９６ウェルプレートに予め播種してあるＨａｓ細胞に反応させた後、レポーター遺伝子としてＬａｃＺを発現するＦＺ３３ファイバー変異型アデノウイルスＡｘ３ＣＡＺ３−ＦＺ３３を感染させた。２４時間ないし４８時間後、化学発光β−Ｇａｌレポーター遺伝子アッセイ（Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  β−Ｇａｌ  ｒｅｐｏｒｔｅｒ  ｇｅｎｅ  ａｓｓａｙ）によって発現を確認し、高発現だったハイブリドーマのクローニングを行った。２回サブクローニングを繰り返して、２種類の異なるクローンから得られたハイブリドーマのクローンをそれぞれＳ１１、Ｔ１３と名付けた。なお、Ｓ１１ハイブリドーマおよびＴ１３ハイブリドーマは、独立行政法人  産業技術総合研究所  特許生物寄託センター（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｓｍ  Ｄｅｐｏｓｉｔａｒｙ：ＩＰＯＤ）に、それぞれ、受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００３および受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１００２で、２００５年４月８日付で寄託されている。