【手続補正書】
【提出日】平成24年12月7日(2012.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその塩の溶媒和物である化合物。
【請求項２】
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル、又は薬学的に許容可能なその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルギ酸塩又は５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル塩化二水素塩である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルメタンスルホン酸塩である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
【化１】
2012512249.tif 000001
である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
２θ±０．０２＝１２．６４、２１．２５及び２６．１５にてピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態における請求項６記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項の化合物又は塩を、薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項の化合物又は塩を含む、癌を治療するための医薬組成物。
【請求項１０】
前記癌が、膀胱癌、結腸癌、胃癌、肝臓癌、肺癌、乳癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、中皮腫、腎臓癌及び子宮癌から成る群から選択される請求項９記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明は、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルである化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその塩の溶媒和物を提供する。好ましい実施態様は、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルギ酸塩、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル塩化二水素塩、及び５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルメタンスルホン酸塩、及び２−ピラジンカルボニトリル、５−［［５−［２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］モノメシレート一水和物である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明はまた、２−ピラジンカルボニトリル、５−［［５−［２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］モノメシレート一水和物である化合物を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明は、２θ±０．０２＝１２．６４、２１．２５及び２６．１５でピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態での２−ピラジンカルボニトリル、５−［［５−［２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］モノメシレート一水和物を提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
実施例５
２−ピラジンカルボニトリル、５−［［５−［２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］モノメシレート一水和物（化学物質情報命名法）
【化２４】
2012512249.tif 000002
３０Ｌの反応器でのアセトン（２１．５Ｌ）と共に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシフェノキシ）プロピルカルバメート（１４３０ｇ、３．０７モル）をスラリーにする。中程度の流れで添加漏斗を介してメタンスルホン酸（１４８４ｇ、１５．３６モル）を加える。約５２℃の還流に１〜３時間スラリーを温め、ＨＰＬＣ解析によって反応の完了についてモニターする。完了した反応物を４．５時間かけて還流から１５〜２０℃に冷却する。２−ピラジンカルボニトリル、５−［［５−［２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］ジメシレート塩の黄色スラリーを濾過し、アセトン（７Ｌ）ですすぎ、真空オーブンで乾燥させる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
ジメシレート塩（１６０８ｇ、２．８８モル）を水（１６Ｌ）でスラリーにする。水酸化ナトリウム（５０％水溶液、２２８ｇ、２．８５モル）をゆっくりスラリーに注ぐ。スラリーを６０℃に加熱し、１時間撹拌する。次いでそれを４時間かけて１６℃に冷却し、濾過する。湿った濾過ケーキをアセトン（４Ｌ）ですすぎ、４０℃での真空オーブンにて一定重量まで乾燥させ、８３３ｇ（９４％）の２−ピラジンカルボニトリル、５−［［５−［２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］モノメシレート一水和物を得る。ｍｐ２２２．６℃；ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．２［Ｍ＋１］＋。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
実施例５ａ
２−ピラジンカルボニトリル、５−［［５−［２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］モノメシレート一水和物（化学物質情報命名法）
以下の手順を用いて、粗精製の２−ピラジンカルボニトリル、５−［［５−［２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］モノメシレート一水和物を精製する。１：１のアセトン／水の溶媒混合物（１４．７Ｌ）にて技術等級の２−ピラジンカルボニトリル、５−［［５−［２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］モノメシレート一水和物（１２２１ｇ、２．５５モル）をスラリーにする。混合物を５０〜５５℃に温めることによって固形物を溶解する。溶液を５０〜５５℃にて０．２２μのカートリッジフィルターを介して艶出濾過する。溶液をゆっくりと約４２〜４５℃の播種温度に冷却し、播種する。緩慢な冷却をさらに３０〜６０分間継続し、核生成を確認する。薄いスラリーを３時間かけて３８℃から１５℃に冷却する。真空蒸留を設定し、１１０〜９０ｍｍで２０〜３０℃にてアセトンを取り除く。混合物を３０℃から１５℃に１４時間かけて冷却し、１５℃で２時間保持し、次いで濾過する。再結晶化した物質を１９：１の水／アセトン（２Ｌ）、次いで水（６Ｌ）ですすぎ、４０℃の真空オーブンにて一定の重量まで乾燥させて１０２４ｇ（８３．９％）の標題の化合物を得る。ｍｐ２２２．６℃；ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．２［Ｍ＋１］＋。