【手続補正書】
【提出日】平成25年4月30日(2013.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１３１】
2012525364.tif 000001
［式中、
Ｘ１は、−Ｘ１−Ｘ２が、−Ｏ−Ｘ２、−Ｓ−Ｘ２、−ＳＯ２−Ｏ−Ｘ２、−ＳＯ２ＮＺ１０−Ｘ２、共役アルケンメチルオキシ、共役アルケンメチルチオ、共役アルケンメチルＳＯ２−Ｏ、共役アルケンメチル−ＳＯ２ＮＺ１０であるか、または次式
【化１３２】
2012525364.tif 000002
を有するようなものであり、
−Ｘ２は、存在しないか、またはＸ１−Ｘ２−エフェクターが、
【化１３３】
2012525364.tif 000003
のうちの１つであるようなものであり、
各ｎおよびｍは、独立に０または１であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｘ３は、酸素または硫黄であり、加えて、ｍ＝０であるとき、ＳＯ２−Ｏ、ＳＯ２ＮＺ１０、共役アルケンメチルオキシ、共役アルケンメチルチオ、共役アルケンメチル−ＳＯ２−Ｏ、または共役アルケンメチル−ＳＯ２ＮＺ１０でもよく、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ、独立に炭素または窒素であり、Ｙ１が窒素である場合、Ｚ１は存在せず、Ｙ２が窒素である場合、Ｚ３は存在せず、Ｙ３が窒素である場合、Ｚ５は存在せず、
Ｙ４は、酸素原子、炭素原子、もしくは窒素原子、スルホキシド、またはスルホンであり、
−Ｙ５−は、（ｉ）単結合、（ｉｉ）＝ＣＨ−（＝ＣＨ−の二重結合＝は、Ｙ４と結合している）、または（ｉｉｉ）−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−のいずれかであるか、あるいは（ｉｉ）の水素原子または（ｉｉｉ）の１つまたは複数の水素原子が置換基Ｚ１１で置き換えられている（ｉｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの１つであり、Ｚ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオキシ、アルケニルチオキシ、アルキニルチオキシ、アリールチオキシ、アラルキルチオキシ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、およびシアノから独立に選択され、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ４はそれぞれ、存在する場合、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオキシ、アルケニルチオキシ、アルキニルチオキシ、アリールチオキシ、アラルキルチオキシ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、およびシアノから独立に選択され、
Ｚ３は、存在する場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオキシ、アルケニルチオキシ、アルキニルチオキシ、アリールチオキシ、アラルキルチオキシ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、およびシアノから独立に選択され、
Ｚ５は、存在する場合、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオキシ、アルケニルチオキシ、アルキニルチオキシ、アリールチオキシ、アラルキルチオキシ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、およびシアノから独立に選択されるか、または
Ｚ２とＺ３、Ｚ３とＺ４、およびＺ４とＺ５のうちの１組が、それらが結合している原子と一緒になって該化合物の残部と縮合した芳香環を形成するが、但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４のうちの少なくとも１つは水素であり、
Ｚ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびアラルキルから選択され、
Ｙ６はどれも窒素原子でなくともよいか、あるいはＹ６の１または２つが窒素原子であって、残りは炭素原子であってもよく、
各Ｚ７は、独立に、水素、アルキル、またはアリールであり、
各Ｚ８は、存在する場合、水素、電子吸引性基、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択され、該置換アルキルまたは該置換アルコキシは、エーテル、アミノ、環式Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール、チオエーテル、テトラゾール、カルボン酸、エステル、アミド、一置換もしくは二置換アミド、Ｎ−結合型アミド、Ｎ−結合型スルホンアミド、スルホキシ、スルホネート、スルホニル、スルホキシ、スルフィネート、スルフィニル、ホスホノオキシ、ホスフェート、およびスルホンアミドから選択される１個または複数の基で置換されており、
該電子吸引性基は、ハロ、−ＣＮ、ハロアルキル、アミド、ニトロ、−ＣＯＲ、アルケニル、アルキニル、Ｎ＋Ｒ３、エステル、−ＣＯＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＮＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、および−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２から選択され、ここで、各Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロ環式基、またはＣ３〜Ｃ２０アリール基、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択され、該置換アルキルまたはアルコキシは、エーテル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、環式Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール、チオエーテル、テトラゾール、カルボン酸、エステル、アミド、一置換もしくは二置換アミド、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＮＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ２から選択される１個または複数の基で置換され、各Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロ環式基、またはＣ３〜Ｃ２０アリール基から独立に選択され、
各Ｚ９は、独立に酸素または硫黄であり、
Ｚ１０は、水素またはアルキル、たとえばＣ１〜４アルキルであり、そして
エフェクターは、薬理学的または診断機能を有する分子である］
または薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
各Ｚ７が水素である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｘ１が酸素であり、Ｙ１が炭素であり、Ｚ１が水素であり、Ｚ２および／またはＺ４が水素であり、Ｙ４が酸素または硫黄であり、ｐ＝０である、請求項１または請求項２に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｙ４が酸素であり、−Ｙ５−が単結合であり、Ｙ２およびＹ３が、それぞれ炭素である、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は炭素であり、Ｙ４は酸素であり、ｐ＝０であり、Ｙ５は直接結合であり、そして以下の構造：
【化１３３−２】
2012525364.tif 000004
を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｚ３およびＺ５が、それぞれＣ１〜６アルコキシである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｚ３およびＺ５が、それぞれメトキシである、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｘ１が、−Ｘ１−Ｘ２が−Ｏ−Ｘ２であるようなものである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｘ２が存在する、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｘ２が存在しないか、またはＸ１−Ｘ２−エフェクターが、式
【化１３４】
2012525364.tif 000005
を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
ｎおよびｍの一方が０であるか、またはｎおよびｍが両方とも０であり、各Ｚ９が酸素である、請求項９または請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
前記エフェクターが細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
前記エフェクターが、酸素原子または硫黄原子を介して前記化合物の残部に連結されており、前記−エフェクターが、式（ＩＩ）
【化１３５】
2012525364.tif 000006
［式中、
Ｚ１２は、酸素または硫黄であり、
各Ｘ４は、独立に、酸素、硫黄、またはＮＺ１３であり、各−Ｚ１３は、独立に、−（ＣＨ２）２−Ｚ１４、−アルキル、または−水素であり、
各Ｚ１４は、独立に、クロロ、ブロモ、ヨード、またはメシレートである］
を有する、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｚ１２が酸素であり、Ｘ４がＮＺ１３であり、各Ｚ１３が水素であり、各Ｚ１４がブロモまたはクロロである、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
前記エフェクターが、診断機能を有する分子であり、前記エフェクターがフルオロフォアである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記フルオロフォアがクマリンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記細胞傷害剤は、ビス（ハロエチル）ホスホロアミデート、シクロホスファミド、ゲムシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、カンプトテシン、トポテカン、ドキソルビシン、ダウノルビシン  デュオカルマイシン、エトポシド、デュエトポシド（ｄｕｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、コンブレタスタチンＡ−４、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ＡＱ４Ｎ、ヒドロキシ尿素、メイタンシン、エンジイン（ｅｎｅｄｉｙｅｎｅ）、エポチロン、タキサン、ブレオマイシン、カリケアマイシン、コルヒチン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、エピルビシン、エピルビシン誘導体、フルダラビン、ヒドロキシ尿素ペンタトスタチン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａｐｅｎｔａｔｏｓｔａｔｉｎ）、メトトラキセート（ｍｅｔｈｏｔｒａｘａｔｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、タキセル、６−チオグアニン、ビンカアルカロイド、白金配位錯体、アントラセンジオン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、およびナイトロジェンマスタードから選択される、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
前記細胞傷害剤は、ゲムシタビンである、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
以下：
【化１４０−１】
2012525364.tif 000007
【化１４０−２】
2012525364.tif 000008
【化１４０−３】
2012525364.tif 000009
から選択される化合物、または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
請求項１〜８、１０〜１４、および１７〜１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と共に含む組成物。
【請求項２１】
医療で使用するための組成物であって、請求項１〜８、１０〜１４、および１７〜１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物を含む、組成物。
【請求項２２】
増殖性状態を治療する方法または予防する方法において使用するための組成物であって、請求項１〜８、１０〜１４、および１７〜１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物を含む、組成物。
【請求項２３】
前記増殖性状態が、前悪性もしくは悪性の細胞増殖、癌、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害、またはアテローム性動脈硬化症である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記増殖性状態が、膀胱、脳、乳房、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、卵巣、前立腺、および皮膚の癌から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物の合成のために有用な中間体化合物であって、該中間体化合物は、
【化１４０−４】
2012525364.tif 000010
から選択される、中間体化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
第８の態様から見ると、本発明は、エフェクターが薬理学的機能を有する分子である本発明の化合物が、癌治療に効果的であるかどうかを判定する方法であって、前記方法は、癌を有する動物に前記化合物を投与することを含み、前記癌は、チトクロムＰ４５０酵素を構成的に発現するように改変された組み換え細胞、腫瘍もしくは癌から直接採取した組織、またはその起源である腫瘍もしくは癌によるレベルと同様のレベルで前記チトクロムＰ４５０酵素を発現する腫瘍もしくは癌から直接採取した組織に由来する早期継代細胞系からの細胞のいずれかを埋め込んだ結果として生じたものである方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物
【化１３１】
2012525364.tif 000011
［式中、
Ｘ１は、−Ｘ１−Ｘ２が、−Ｏ−Ｘ２、−Ｓ−Ｘ２、−ＳＯ２−Ｏ−Ｘ２、−ＳＯ２ＮＺ１０−Ｘ２、共役アルケンメチルオキシ、共役アルケンメチルチオ、共役アルケンメチルＳＯ２−Ｏ、共役アルケンメチル−ＳＯ２ＮＺ１０、または次式
【化１３２】
2012525364.tif 000012
からなるようなものであり、
−Ｘ２は、存在しないか、またはＸ１−Ｘ２−エフェクターが、
【化１３３】
2012525364.tif 000013
のうちの１つであるようなものであり、
各ｎおよびｍは、独立に０または１であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｘ３は、酸素または硫黄であり、加えて、ｍ＝０であるとき、ＳＯ２−Ｏ、ＳＯ２ＮＺ１０、共役アルケンメチルオキシ、共役アルケンメチルチオ、共役アルケンメチル−ＳＯ２−Ｏ、または共役アルケンメチル−ＳＯ２ＮＺ１０でもよく、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ、独立に炭素または窒素であり、Ｙ１が窒素である場合、Ｚ１は存在せず、Ｙ２が窒素である場合、Ｚ３は存在せず、Ｙ３が窒素である場合、Ｚ５は存在せず、
Ｙ４は、酸素、炭素、もしくは窒素原子、スルホキシド、またはスルホンであり、
−Ｙ５−は、（ｉ）単結合、（ｉｉ）＝ＣＨ−（＝ＣＨ−の二重結合＝は、Ｙ４と結合している）、または（ｉｉｉ）−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−のいずれかであるか、あるいは（ｉｉ）の水素原子または（ｉｉｉ）の１つまたは複数の水素原子が置換基Ｚ１１で置き換えられている（ｉｉ）〜（ｉｉｉ）の１つであり、Ｚ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオキシ、アルケニルチオキシ、アルキニルチオキシ、アリールチオキシ、アラルキルチオキシ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、およびシアノから独立に選択され、
Ｚ１〜Ｚ４はそれぞれ、存在する場合、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオキシ、アルケニルチオキシ、アルキニルチオキシ、アリールチオキシ、アラルキルチオキシ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、およびシアノから独立に選択され、Ｚ５は、存在する場合、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオキシ、アルケニルチオキシ、アルキニルチオキシ、アリールチオキシ、アラルキルチオキシ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、およびシアノから独立に選択されるか、またはＺ２とＺ３、Ｚ３とＺ４、およびＺ４とＺ５のうちの１組が、それらが結合している原子と一緒になって該化合物の残部と縮合した芳香環を形成するが、但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４の少なくとも１つは水素であり、
Ｚ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびアラルキルから選択され、
Ｙ６はどれも窒素原子でなくともよいか、あるいはＹ６の１または２つが窒素原子であって、残りは炭素原子であってもよく、
各Ｚ７は、独立に、水素、アルキル、またはアリールであり、
各Ｚ８は、水素、電子吸引性基、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択され、該置換アルキルまたは該置換アルコキシは、エーテル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、環式Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール、チオエーテル、テトラゾール、カルボン酸、エステル、アミド、一置換もしくは二置換アミド、Ｎ−結合型アミド、Ｎ−結合型スルホンアミド、スルホキシ、スルホネート、スルホニル、スルホキシ、スルフィネート、スルフィニル、ホスホノオキシ、ホスフェート、およびスルホンアミドから選択される１個または複数の基で置換されており、
各Ｚ９は、独立に酸素または硫黄であり、
Ｚ１０は、水素またはアルキル、たとえばＣ１〜４アルキルであり、
エフェクターは、薬理学的または診断機能を有する分子である］
または薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目２）
唯一のＺ７または各Ｚ７が水素である、項目１に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目３）
Ｘ１が酸素である、項目１または項目２に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目４）
Ｙ１が炭素である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目５）
Ｚ１がアルコキシまたはアミノである、項目４に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目６）
Ｚ１が水素である、項目４に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目７）
Ｚ２および／またはＺ４が水素である、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目８）
Ｙ４が窒素、酸素、または硫黄である、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目９）
Ｙ４が酸素または硫黄であり、ｐ＝０である、項目８に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目１０）
Ｙ４が酸素である、項目９に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目１１）
−Ｙ５−が単結合である、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目１２）
Ｙ２およびＹ３が、それぞれ炭素である、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目１３）
Ｚ３およびＺ５が、それぞれアルコキシまたはアミノである、項目１２に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目１４）
Ｚ３およびＺ５が、それぞれＣ１〜６アルコキシである、項目１２に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目１５）
Ｚ３およびＺ５が、それぞれメトキシである、項目１２に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目１６）
Ｚ３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオキシ、アルケニルチオキシ、アルキニルチオキシ、アリールチオキシ、アラルキルチオキシ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、およびシアノから選択される、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目１７）
Ｘ１が、−Ｘ１−Ｘ２が−Ｏ−Ｘ２、−Ｓ−Ｘ２、−ＳＯ２−ＯＸ２、または−ＳＯ２ＮＺ１０−Ｘ２であるようなものである、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目１８）
Ｘ１が、−Ｘ１−Ｘ２が−Ｏ−Ｘ２であるようなものである、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目１９）
Ｘ２が存在する、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目２０）
Ｘ２が存在しないか、またはＸ１−Ｘ２−エフェクターが、式
【化１３４】
2012525364.tif 000014
からなる、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目２１）
ｎおよびｍの一方が０であるか、またはｎおよびｍが両方とも０である、項目１９または項目２０に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目２２）
唯一のＺ９または各Ｚ９が酸素である、項目１９から２１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目２３）
どのＹ６も窒素でないか、あるいはＹ６の１個が窒素である、項目１９から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目２４）
Ｘ２が存在しない、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目２５）
前記エフェクターが細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤である、項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目２６）
前記エフェクターが、酸素または硫黄原子を介して前記化合物の残部に連結されており、前記−エフェクターが、式（ＩＩ）
【化１３５】
2012525364.tif 000015
［式中、
Ｚ１２は、酸素または硫黄であり、
各Ｘ４は、独立に、酸素、硫黄、またはＮＺ１３であり、各−Ｚ１３は、独立に、−（ＣＨ２）２−Ｚ１４、−アルキル、または−水素であり、
各Ｚ１４は、独立に、クロロ、ブロモ、ヨード、またはメシレートである］
からなる、項目２５に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目２７）
Ｚ１２が酸素である、項目２６に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目２８）
各Ｘ４がＮＺ１３である、項目２６または項目２７に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目２９）
各Ｚ１３が水素である、項目２８に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目３０）
各Ｚ１４がブロモまたはクロロである、項目２６から２９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目３１）
各Ｚ１４がブロモである、項目３０に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目３２）
項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と共に含む組成物。
（項目３３）
医療で使用するための、項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目３４）
増殖性状態の治療または予防または方法において使用するための、項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目３５）
前記増殖性状態が、前悪性もしくは悪性の細胞増殖、癌、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害、またはアテローム性動脈硬化症である、項目３４に記載の治療または予防または方法において使用するための化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目３６）
前記増殖性状態が、膀胱、脳、乳房、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、卵巣、前立腺、および皮膚の癌から選択される、項目３５に記載の治療または予防または方法において使用するための化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
（項目３７）
治療上または予防上有用な量の項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、増殖性状態を治療または予防する方法。
（項目３８）
増殖性状態の治療または予防または方法において使用する医薬を調製するための、項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物の使用。
（項目３９）
前記エフェクターが、診断機能を有する分子である、項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０）
前記エフェクターがフルオロフォアである、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
前記フルオロフォアが、クマリン、レゾルフィン、フルオレセイン、およびローダミンからなる群から選択される、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
前記フルオロフォアがクマリンである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
チトクロムＰ４５０酵素によって特異的に活性化される化合物を特定する方法であって、
（ａ）項目４０に記載の化合物の一組を該チトクロムＰ４５０酵素と接触させ、該接触の結果として該一組のうちの１種または複数の化合物から前記フルオロフォアが遊離するかを判定するステップと、
（ｂ）該一組の化合物を対照組織、組織もしくは細胞抽出物、または酵素と接触させ、該接触の結果として該一組のうちの１種または複数の化合物から該フルオロフォアが遊離するかを判定するステップと、
（ｃ）該チトクロムＰ４５０によって特異的に活性化される該化合物を、ステップ（ａ）で該フルオロフォアを遊離させるが、ステップ（ｂ）では遊離させないか、またははるかに少ない程度にしか遊離させない、該一組の化合物の中の任意の化合物として特定するステップと
を含む方法。
（項目４４）
前記Ｐ４５０酵素によって特異的に活性化される前記化合物が、ステップ（ａ）において、ステップ（ｂ）と比べて少なくとも１０倍の前記フルオロフォアを遊離させる、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記一組の化合物が少なくとも１０種の異なる化合物を含む、項目４３または項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記一組の化合物が少なくとも２０種の異なる化合物を含む、項目４３から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
（ｄ）前記フルオロフォアが、前記チトクロムＰ４５０酵素の活性部位に結合する薬理学的機能を有する分子で置き換えられていることを除き、ステップ（ｃ）で特定した化合物と構造が同一である化合物のモデルを作製するステップと、
（ｅ）該チトクロムＰ４５０酵素の基質であると予測されている、ステップ（ｄ）でモデルが作製された化合物を合成するステップとをさらに含む、項目４３から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記チトクロムＰ４５０酵素が、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ２Ｗ１、ＣＹＰ４Ｚ１、およびこれらのアレル改変体からなる群から選択される、項目４３から４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記エフェクターが薬理学的機能を有する分子である項目１に記載の化合物が、癌治療に効果的であるかどうかを判定する方法であって、前記方法は、癌を有する動物に該化合物を投与することを含み、前記癌は、チトクロムＰ４５０酵素を構成的に発現するように改変された組み換え細胞、腫瘍もしくは癌から直接採取した組織、またはその起源である腫瘍もしくは癌によるレベルと同様のレベルで該チトクロムＰ４５０酵素を発現する腫瘍もしくは癌から直接採取した組織に由来する早期継代細胞系からの細胞のいずれかを埋め込んだ結果として生じるものである方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
【化９】
2012525364.tif 000016
２−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２）
撹拌子、セプタムキャップ、滴下漏斗、温度計、およびアルゴン導入口を備え付けた三口丸底フラスコに、モルホリン（２．０５ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を入れた。フラスコをドライアイス−アセトン浴で−５０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．６Ｍ、１５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を１回ですべて加えた。１０分後、１（４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液をシリンジで４分間かけて滴下し、混合物を２０分かけて約−７５℃に冷却した。次いでｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．６Ｍ、２０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を、温度を−７５℃に保ちながら４５分かけて滴下した。ｎ−ＢｕＬｉを全部加えた後、溶液を３５分間撹拌した。ニトロベンゼン（６．９０ｇ、４６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液を、温度を−７５℃に保ちながら滴下漏斗から加えた。得られた黒ずんだ混合物を−７５℃で４時間撹拌し、次いで室温に温めた。これを６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、１５分間撹拌した。ブライン（１００ｍＬ）で希釈した後、真空中でＴＨＦを除去した。水溶液をジエチルエーテル（４×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて２Ｎ  ＮａＯＨ（３×４０ｍＬ）で抽出した。ＮａＯＨ抽出物を合わせてジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルに吸着させた。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を溶離液としてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な２（２．０ｇ、５５％）を黄色の固体として得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
【化５２】
2012525364.tif 000017
２−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（３８）
撹拌子、セプタムキャップ、滴下漏斗、温度計、およびアルゴン導入口を備え付けた、乾燥した三口丸底フラスコに、モルホリン（２．０５ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を入れた。フラスコをドライアイス−アセトン浴で−５０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．６Ｍ、１５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を１回ですべて加えた。１０分後、２−ブロモ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド３７（４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液をシリンジで４分間かけて滴下し、混合物を２０分かけて約−７５℃に冷却した。次いでｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．６Ｍ、２０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を、温度を−７５℃に保ちながら４５分かけて滴下した。ｎ−ＢｕＬｉを全部加えた後、溶液を３５分間撹拌した。ニトロベンゼン（６．９０ｇ、４６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液を、温度を−７５℃に保ちながら滴下漏斗から加えた。得られた黒ずんだ混合物を−７５℃で４時間撹拌し、次いで室温に温めた。これを６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、１５分間撹拌した。ブライン（１００ｍＬ）で希釈した後、真空中でＴＨＦを除去した。水溶液をジエチルエーテル（４×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて２Ｎ  ＮａＯＨ（３×４０ｍＬ）で抽出した。ＮａＯＨ抽出物を合わせてジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルに吸着させた。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を溶離液としてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３８（２．０ｇ、５５％）を黄色の固体として得た。