【手続補正書】
【提出日】平成25年5月17日(2013.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
中間体Ｘ
［ｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
Ｘ．１．  ［ｔｒａｎｓ−４−（２−ニトロ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
【化４７】
2013520471.tif 000001
１２９μｌのクロロギ酸メチルを、０．３０５ｇの［ｔｒａｎｓ−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−アミン塩酸塩および４１７μｌのトリエチルアミンの５ｍｌの塩化メチレン中氷冷混合物に添加した。１０分後、冷却剤を取り除き、この混合物をｒｔで一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液および１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄した。
有機相を疎水性フリットに通した。
収量：０．２９５ｇ
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３７】
ＸＩＩＩ．２．  ラセミｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化６０】
2013520471.tif 000002
相対立体配置
０．２８５ｇのラセミＮ−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ニトロ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドから、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：０．２５ｇ
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
ＸＩＶ．２  Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化６３】
2013520471.tif 000003
０．０７５ｇのＮ−［ｔｒａｎｓ−４−（２−ニトロ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドから、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：０．０５ｇ
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
ＸＶ．１  （３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６５】
2013520471.tif 000004
１．３５７ｇの３−アミノ−シクロヘキサノールから、ＸＩＩ．１と同じように調製した。
収量：０．９３３ｇ
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２５】
１０．２  ４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２４７】
2013520471.tif 000005
０．１５７ｇのメチル４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．１０．１）．
収量：０．１１８ｇ
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２６】
１０．３  ４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２４８】
2013520471.tif 000006
０．１１３ｇの４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．１０．２）から、１．４と同じように調製した。
収量：０．０８４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２４ｍｉｎ（方法Ｘ）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４３】
１４．３  ４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２６５】
2013520471.tif 000007
相対立体配置
０．０９５ｇの４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．１４．２）から、１．４と同じように調製した。クロマトグラフィーで精製を行った。
収量：０．０４０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３４ｍｉｎ（方法Ｘ）
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９６】
３５．３  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−３−アセチルアミノ−シクロブトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３１８】
2013520471.tif 000008
０．０５０ｍｌのＤＩＰＥＡを、０．１００ｇの４−［２−（ｔｒａｎｓ−０．８６３−アセチルアミノ−シクロブトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．３５．２）および０．０９５ｇのＨＡＴＵの１．５ｍｌのＤＭＦ中混合物に添加し、ｒｔで１５分間撹拌した。ＴＨＦ（０．５Ｍ）中の２．３２３ｍｌのアンモニアを添加し、撹拌をさらに６時間継続した。次いでこの反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：０．０１５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８６（方法Ａ）
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９７】
以下の化合物を、３５．３と同じように調製した：
【化３１９】
2013520471.tif 000009
【化３２０】
2013520471.tif 000010
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６５】
１５２．３  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸  （３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化３９４】
2013520471.tif 000011
０．０７２ｇのＥＤＣを、０．１３ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および０．０５４ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドのＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物に添加した。この反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブライン（２×）で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、蒸発させた。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０７】
２０７．４  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化４４０】
2013520471.tif 000012
ＤＭＦ中ＨＡＴＵの代わりにＴＢＴＵを使用して、０．００５ｇの４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニア（ＴＨＦ中０．５Ｍ）から、１．４と同じように調製した。
収量：０．０３４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）+
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５７０】
以下の化合物を２３１．３と同じように調製した：
【化５０６】
2013520471.tif 000013
【化５０７】
2013520471.tif 000014
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６０６】
（例２６６）
４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化５４７】
2013520471.tif 000015
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６０７】
２６６．１  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５４８】
2013520471.tif 000016
２．９１３ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３ｄ］＿ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、２．５ｇの中間体ＸＸＩＶおよび０．４１３ｇのｐ−トルエンスルホン酸の６０ｍｌのジオキサン中反応混合物を、マイクロ波内で、１１０℃で１時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：１．５４７ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）+
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６０８】
２６６．２  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化５４９】
2013520471.tif 000017
１．５４１ｇの４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、２．００ｇの水酸化リチウム、１３．３ｍｌのＴＨＦ、１３．３ｍｌのＭｅＯＨおよび１３．３ｍｌの水の反応混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。次いで塩酸の添加によりこの混合物を酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。
収量：１．６８３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）+
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６０９】
２６６．３  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化５５０】
2013520471.tif 000018
０．２ｇの４−［２−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および３６μｌのエタノールアミンから、１．４と同じように調製した。
収量：０．０５１ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：２．２７ｍｉｎ（方法Ａ）
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６１５】
２７２．１  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５５７】
2013520471.tif 000019
１１．２ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３ｄ］＿ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、１０．０ｇの中間体ＸＸＸＸＸＶＩＩおよび１．７６ｇのｐ−トルエンスルホン酸の９５ｍｌのジオキサン中反応混合物を、９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を水の中に注ぎ、濾過した。固体を水で洗浄し、ＤＣＭ中に溶解した。有機相を乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮した。
収量：１５．９１４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）+