【手続補正書】
【提出日】平成24年12月11日(2012.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
含ヨウ素コントラスト増強化合物を含む造影製剤組成物であって、１種以上の化合物が以下の式（Ｉ）の化合物及びその塩又は光学活性異性体であり、１種以上の化合物が以下の式（ＩＩ）の化合物及びその塩又は光学活性異性体である、造影製剤組成物。
【化１】
2012514622.tif 000001
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々同一又は異なるもので、式（Ｉ）の化合物のＲ1、Ｒ2及びＲ3基の少なくとも１つが親水性基であることを条件として、水素原子又は非イオン性親水性基を表す。）
【化２】
2012514622.tif 000002
（式中、
ＸはＣ3〜Ｃ8直鎖又は枝分れアルキレン基であって適宜１又は２つのＣＨ2基が酸素原子、イオウ原子又はＮＲ4基で置き換えられていてもよく、アルキレン基は６個以下の−ＯＲ4基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ4直鎖若しくは枝分れアルキル基を表し、
Ｒ6は水素原子又はアシル官能基を表し、
各Ｒは独立に同一又は異なるもので、トリヨウ素化フェニル基、好ましくは、２つのＲ5基でさらに置換された２，４，６−トリヨウ素化フェニル基を表し、各Ｒ5基は同一又は異なるもので、式（ＩＩ）の化合物の１以上のＲ5基が親水性基であることを条件として、水素原子又は非イオン性親水性基を表す。）
【請求項２】
式（Ｉ）において、非イオン性親水性基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が同一又は異なるもので、エステル、アミド又はアミン基を含む非イオン性親水性基であって、直鎖又は枝分れＣ1-10アルキル基、好ましくはＣ1-5アルキル基でさらに置換されていてもよく、該アルキル基は１以上のＣＨ2又はＣＨ基が酸素又は窒素原子で置き換えられていてもよく、オキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換イオウ及びリン原子から選択される１以上の基を適宜含んでいてもよく、直鎖又は枝分れアルキル基は各々、１〜６個のヒドロキシ基、好ましくは１〜３個のヒドロキシ基を適宜含んでいてもよい、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3基が同一又は異なるもので、ポリヒドロキシＣ1〜5アルキル、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルコキシアルキル及び炭素原子数１〜５のヒドロキシポリアルコキシアルキルであり、アミド又はカルバモイル結合を介して式（Ｉ）のヨウ素化フェニル基に結合している、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）のＲ1、Ｒ2及びＲ3基が、以下の式の基から選択される、請求項３記載の組成物。
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＣＨ3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＣＨ3−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＣＨ3、
−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮＨ−ＯＣＨ3、
−ＣＯＮ（ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2−ＯＨ）2ＣＨ3、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2−ＯＨ）3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）、
−ＮＨ（ＣＯＣＨ3）、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｃ1〜3アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−水素、Ｃ1-4アルキル、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ−（ＣＨ2ＯＨ）2）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ3）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−ＮＨ（ＣＯ−ＣＨ2ＯＣＨ3）、及び
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）2。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、イオパミドール、イオメプロール、イオベルソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオペントール及びイオヘキソールから選択される、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、イオパミドール及びイオヘキソールから選択される、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｘが１〜６個の−ＯＲ4基で適宜置換されたＣ3〜Ｃ8アルキレン鎖を表す、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
式（ＩＩ）のＲ4基が水素原子又はメチル基を表す、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
Ｘが、架橋窒素原子に隣接していない位置で１以上のヒドロキシル基で置換された直鎖Ｃ3〜Ｃ5のアルキレン鎖を表す、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
Ｘが、２−ヒドロキシプロピレン、２，３−ジヒドロキシブチレン、２，４−ジヒドロキシペンチレン又は２，３，４−トリヒドロキシペンチレンリンカーを含む、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）のＲ6基が水素原子又はホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基及びバレリル基から選択される脂肪族有機酸残基を表す、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）のトリヨウ素化フェニル基Ｒの各々が、フェニル基の残りの３及び５位が２つの基Ｒ5でさらに置換された２，４，６−トリヨウ素化フェニル基を表し、各Ｒ5は同一又は異なるもので、エステル、アミド及びアミン基を含む非イオン性親水性基であって、直鎖又は枝分れＣ1-10アルキル基でさらに置換されていてもよく、該アルキル基の１以上のＣＨ2又はＣＨ基は酸素又は窒素原子で置き換えられていてもよく、オキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換イオウ及びリン原子から選択される１以上の基を適宜含んでいてもよく、１〜３個のヒドロキシ基でちかんされた直鎖又は枝分れアルキル基でさらに置換されていてもよい、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
各Ｒ5が同一又は異なるもので、以下の式の基から選択される、請求項１２記載の組成物。
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＣＨ3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＣＨ3−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＣＨ3、
−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮＨ−ＯＣＨ3、
−ＣＯＮ（ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2−ＯＨ）2ＣＨ3、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2−ＯＨ）3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）、
−ＮＨ（ＣＯＣＨ3）、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｃ1〜3アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ−（ＣＨ2ＯＨ）2）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、及び
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）2。
【請求項１４】
式（ＩＩ）の化合物が、以下の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及び（ＩＩｃ）から選択される、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の組成物。
Ｒ−Ｎ（ＣＨＯ）−Ｘ−Ｎ（ＣＨＯ）−Ｒ           （ＩＩａ）
Ｒ−Ｎ（ＣＨＯ）−Ｘ−Ｎ（ＣＯ（ＣＨ3））−Ｒ    （ＩＩｂ）
Ｒ−Ｎ（ＣＨＯ）−Ｘ−ＮＨ−Ｒ                   （ＩＩｃ）
式中、Ｒ及びＸは、請求項１乃至請求項１３で定義した通りである。
【請求項１５】
式（ＩＩ）の化合物が、
５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1，Ｎ3−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）、
５，５’−（２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1，Ｎ3−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）、
５，５’−（２，４−ジヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1，Ｎ3−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）、
５，５’−（２，３，４−トリヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1，Ｎ3−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）、
５，５’−（２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1，Ｎ3−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−Ｎ1，Ｎ3−ジメチルイソフタルアミド）、
５，５’−（２，４−ジヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1，Ｎ3−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−Ｎ1，Ｎ3−ジメチルイソフタルアミド）、
５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1，Ｎ3−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−Ｎ1，Ｎ3−ジメチルイソフタルアミド）、
５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1，Ｎ3−ビス（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）、
５，５’−（２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1，Ｎ3−ビス（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）、
５，５’−（２，４−ジヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1，Ｎ3−ビス（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）、
５，５’−（２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ3−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）、
５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ3−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）、
５，５’−（２，４−ジヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ3−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）、
５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ3−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）、
５，５’−（２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ3−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）、
５，５’−（２，４−ジヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ3−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）、
５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ3−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）、
５，５’−（２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ3−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）、
５，５’−（２，４−ジヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ3−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）、
５−（Ｎ−（３−（Ｎ−（３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル）アセトアミド）−２−ヒドロキシプロピル）ホルムアミド）−Ｎ1，Ｎ3−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド、及び
５−（３−（Ｎ−（３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル）ホルムアミド）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−Ｎ1，Ｎ3−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド
からなる群から選択される、請求項１乃至請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
イオパミドール又はイオヘキソールと、請求項１５記載の化合物の１種以上とを含む、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１７】
イオパミドール又はイオヘキソールと、５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ1，Ｎ3−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）とを含む、請求項１乃至請求項１６のいずれか１項記載の組成物。