【手続補正書】
【提出日】平成25年3月18日(2013.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、或いは医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物：
【化１】
2012520862.tif 000001
(式中、
bが二重結合を表す場合、Dは、-CH2-又はQを表し、Ra及びRbは双方とも存在せず;
bが単結合を表す場合、Dは、-C(O)-、-CH2-又はQを表し、Ra及びRbは、双方ともHであるか、又は双方とも-OHであり;
Gは、O又は直接結合を表し;
Qは、式Ig又はIhの構造フラグメントを表し：
【化２】
2012520862.tif 000002
ここで、
(i) R1が、-(CH2)u-C(R3)=C(R4)-(CH2)v-X又は-(CH2)w-C≡C-(CH2)x-Xを表し;
wとxとの和が2〜10であり;
uとvとの和が、2〜6であり;
Xが、-C(O)-L1、-OH、-CN、-SH、-NHR3a、ハロ、ホスホルアミジチル、N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル、スルホ-N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル、フルオロフェニルエステル、イソチオシアナト、ヨードアセトアミジル、マレイミジル、アリール、又はヘテロアリール(後の2つの基は、-C(O)-L1、-OH、スルホニルエステル、-NO2、-CHO、-N3、-CN、-SH、-NHR3a、ハロ、ホスホルアミジチル、N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル、スルホ-N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル、フルオロフェニルエステル、イソチオシアナト、ヨードアセトアミジル、及びマレイミジルから選択される1つ以上の基で置換されている)を表し;
L1が、-OH又は-O-C(O)-R5を表すか、或いは-C(O)-L1が、カルボジイミドで活性化されるカルボン酸官能基を表し;
R2が、1つ以上の直鎖若しくは分枝のオリゴ若しくはポリ-エチレンオキシ基(ここで、オリゴ若しくはポリ-エチレンオキシ基の総数は2〜100である)で独立に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルキレニル、アルキニル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール(ここで、後の3つの基は、-OH、-NH2、又は1つ以上のハロ原子で置換されたC1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい)を表すか、
或いはR2が、-NR6(R7)又はN(R6a)-(CH2)z-SO3-E+を表し;
R3〜R5及びR3aが、独立に、C1〜C6アルキル、又は、-OH及びハロから選択される1つ以上の基で置換されたC1〜C6アルキルを表し;
R6及びR7が、R6及びR7の少なくとも一方がHでないとの条件で、独立に、-(CH2)z-NR8(R9)又は-(CH2)z-N+R8(R9)(R10)A-を表し;
R6aが、H、又は、C1〜C3アルキル、又は、-OH若しくはハロから選択される1つ以上の基で置換されたC1〜C3アルキルを表し;
zが、1〜10を表し;
R8〜R10が、独立に、H、アルキル若しくはアルケニル、又は、-OH及びハロから選択される1つ以上の基で置換されたアルキル若しくはアルケニルを表し;
E+が、適切なカチオン基を表し;
A-が、I-、Cl-、Br-を表すか、又は
(ii) R1が、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、Ifの構造フラグメント：
【化３】
2012520862.tif 000003
(ここで、破線は、分子の残部に対する結合点を示す)を表し、
R11が、H；アルキル；-OH、ハロ、又は直鎖若しくは分枝エチレンオキシ基(ここで、オリゴ若しくはポリ-エチレンオキシ基の総数は2〜100である)から選択される1つ以上の基で置換されたアルキルを表し;
R12〜R14が、独立に、H、又は、C1〜C6アルキル、又は、-OH、ハロ及び直鎖若しくは分枝エチレンオキシ基(ここで、オリゴ若しくはポリ-エチレンオキシ基の総数は2〜100である)から選択される1つ以上の基で置換されたC1〜C6アルキルを表し;
Y-が、I-、Br-又はCl-を表し;
R2が、-C(O)-L3、ホスホルアミジチル、N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル、スルホ-N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル、フルオロフェニルエステル、イソチオシアナト、ヨードアセトアミジル、又はマレイミジルを表し;
L3が、-OH又は-O-C(O)-R15、ハロ、1-オキシベンゾトリアゾイルなどの活性化されたエステル、又はアリールオキシ基、又はニトロ、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されたアリールオキシ基を表すか、又は
-C(O)-L1が、カルボジイミドで活性化されるカルボン酸官能基を表し、
R15が、C1〜C6アルキル、又は、-OH及びハロから選択される1つ以上の基で置換されたC1〜C6アルキルを表す。）。
【請求項２】
R1が、-(CH2)wC≡C-(CH2)x-Xを表し;
wとxとの和が2〜10であり;
Xが、-C(O)-L1、ホスホルアミジチル、N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル、スルホ-N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル、フルオロフェニルエステル、イソチオシアナト、ヨードアセトアミジル、又はマレイミジルを表し;
L1が、-OHを表すか、或いは-C(O)-L1が、カルボジイミドで活性化されるカルボン酸官能基を表し;
R2が、1つ以上の直鎖若しくは分枝のオリゴ若しくはポリ-エチレンオキシ基(ここで、オリゴ若しくはポリ-エチレンオキシ基の総数は2〜100である)で独立に置換されたアリール、ベンジル、ヘテロアリール(ここで、後の3つの基は、-OH、-NH2、又は1つ以上のハロ原子で置換されたC1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい)を表すか、
或いはR2が、-NR6(R7)又は-N(R6a)-(CH2)z-SO3-E+を表し;
R6及びR7が、R6及びR7の少なくとも一方がHではないとの条件で、独立に、-(CH2)z-NR8(R9)又は-(CH2)z-N+R8(R9)(R10)A-を表し;
R6aが、Hを表し;
zが、1〜10を表し;
R8〜R10が、独立に、H、又は、アルキル、又は、-OH若しくはハロから選択される1つ以上の基で置換されたアルキルを表し;
A-が、I-、Cl-、Br-を表す、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1が、-(CH2)w-C≡C-(CH2)x-Xを表し;
wとxとの和が2〜10であり;
Xが、-C(O)-L1、ホスホルアミジチル、N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル、スルホ-N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル、フルオロフェニルエステル、イソチオシアナト、ヨードアセトアミジル、又はマレイミジルを表し;
L1が、-OHを表すか、或いは-C(O)-L1が、カルボジイミドで活性化されるカルボン酸官能基を表し;
R2が、1つ以上の直鎖若しくは分枝のオリゴ若しくはポリ-エチレンオキシ基(ここで、オリゴ若しくはポリ-エチレンオキシ基の総数は2〜100である)で独立に置換されたアリール、ベンジル、ヘテロアリール(ここで、後の3つの基は、-OH、-NH2、又は1つ以上のハロ原子で置換されたC1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい)を表す、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
R1が、-(CH2)w-C≡C-(CH2)x-Xを表し;
wとxとの和が2〜10であり;
Xが、-C(O)-L1、ホスホルアミジチル、N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル、スルホ-N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル、フルオロフェニルエステル、イソチオシアナト、ヨードアセトアミジル、又はマレイミジルを表し;
L1が、-OHを表すか、或いは-C(O)-L1が、カルボジイミドで活性化されるカルボン酸官能基を表し;
R2が、-NR6(R7)を表し;
R6及びR7が、R6及びR7の少なくとも一方がHではないとの条件で、独立に、-(CH2)z-NR8(R9)又は-(CH2)z-N+R8(R9)(R10)A-を表し;
zが、1〜10を表し;
R8〜R10が、独立に、H、又は、アルキル、又は、-OH若しくはハロから選択される1つ以上の基で置換されたアルキルを表し;
A-が、I-、Cl-、Br-を表す、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R1が、先に定義した通りの式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、Ifの構造フラグメントを表し;
R11が、アルキル、又は直鎖若しくは分枝エチレンオキシ基(ここで、オリゴ若しくはポリ-エチレンオキシ基の総数は3〜20である)を表し;
R12〜R14が、独立に、H、又は、C1〜C6アルキル、又は、-OH、ハロ及び直鎖若しくは分枝エチレンオキシ基(ここで、オリゴ若しくはポリ-エチレンオキシ基の総数は3〜20である)から選択される1つ以上の基で置換されたC1〜C6アルキルを表し;
Y-が、I-、Br-、又はCl-を表し;
R2が、-C(O)-L3、ホスホルアミジチル、N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル、スルホ-N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル、フルオロフェニルエステル、イソチオシアナト、ヨードアセトアミジル、又はマレイミジルを表し;
L3が、-OH又は-O-C(O)-R15を表すか、
或いは-C(O)-L1が、カルボジイミドで活性化されるカルボン酸官能基を表し;
R15が、C1〜C6アルキル、又は、-OHから選択される1つ以上の基で置換されたC1〜C6アルキルを表す、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
式IB〜IGの化合物:
【化４】
2012520862.tif 000004
2012520862.tif 000005
2012520862.tif 000006
(式中、E-は適切なアニオン基を表す)から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
式IIの化合物:
【化５】
2012520862.tif 000007
(式中、
D、b、R1、R2、G、Ra及びRbは、請求項1〜6のいずれか一項中で定義された通りであり;
Mは、Zn(II)、Fe(II)、Ga(II)、Co(II)、Cu(II)、Mn(II)、Ni(II)、Ru(II)、Al(II)、Pt(II)又はPd(II)を表す)。
【請求項８】
抗体又はその抗原結合性フラグメント若しくは抗原結合性誘導体にカップリングされた請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物を含む、光増感物質を含む化合物。
【請求項９】
担体分子にカップリングされた請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物を含む光増感物質を含む化合物の製造方法であって、
(i)式Iの化合物を含む光増感物質を提供する工程;
(ii)担体分子を提供する工程;
(iii)光増感物質と担体分子とを第1及び第2の極性非プロトン性溶媒及び水性緩衝液の存在下で複合する工程;を含み、前記担体分子が、抗体又はその抗原結合性フラグメント若しくは抗原結合性誘導体である、前記製造方法。
【請求項１０】
前記第1及び第2の極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、HMPA、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、二硫化炭素、グライム及びジグライム、2-ブタノン(MEK)、スルホラン、ニトロメタン、N-メチルピロリドン、ピリジン、並びにアセトンからなる群から選択される、請求項9記載の製造方法。
【請求項１１】
前記第1及び第2の極性非プロトン性溶媒が、DMSO、DMF、及びアセトニトリルからなる群から選択される、請求項10記載の製造方法。
【請求項１２】
水性緩衝液と第1非プロトン性溶媒と第2非プロトン性溶媒との比率が、ほぼ50%:1〜49%:49〜1%である、請求項9〜11のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１３】
前記比率が、92%PBS:2%DMSO:6%アセトニトリルである、請求項12記載の製造方法。
【請求項１４】
工程(iii)の後に実施される下記工程：
(iv)担体分子に、光増感物質の機能を調節する能力を有する調節性物質をカップリングさせる工程
をさらに含み、かつ
前記調節性物質が、安息香酸、アジド基を含有する安息香酸、4-アジドテトラフルオロフェニル安息香酸、アジド部分を有する芳香族基を含有する安息香酸、アジド部分を有するヘテロ芳香族基を含有する安息香酸、ビタミンE類似体、トロロクス、ブチルヒドロキシルトルエン、没食子酸プロピル、デオキシコール酸、ウルサデオキシコール酸からなる群から選択される、請求項9〜13のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１５】
工程(iii)又は(iv)の後に実施される下記工程：
(v)前記化合物を医薬として許容し得る担体と合わせて医薬製剤を形成する工程
をさらに含む、請求項9〜14のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１６】
工程(v)の前に実施される、可視化剤を前記担体分子、光増感物質、又はそれらの複合体にカップリングさせる工程をさらに含み、かつ
前記可視化剤が、蛍光色素又は発光色素である、請求項9〜15のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１７】
標的細胞の破壊を必要とする疾患の診断及び/又は治療及び/又は予防のための薬剤の製造における、請求項8記載の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項8記載の化合物を含む、標的細胞の破壊を必要とする疾患の診断及び/又は治療及び/又は予防のための医薬組成物。
【請求項１９】
治療すべき前記疾患が、がん、加齢性黄斑変性症、免疫障害、心血管疾患、及びウイルス、細菌又は真菌感染症を含む微生物感染症、BSEなどのプリオン病、並びに歯肉炎などの口腔/歯科疾患からなる群から選択される、請求項17記載の使用。
【請求項２０】
治療すべき前記疾患が、がん、加齢性黄斑変性症、免疫障害、心血管疾患、及びウイルス、細菌又は真菌感染症を含む微生物感染症、BSEなどのプリオン病、並びに歯肉炎などの口腔/歯科疾患からなる群から選択される、請求項18記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
式IH、IJ及びIKの化合物から選択される、請求項1記載の化合物：
【化６】
2012520862.tif 000008
2012520862.tif 000009
2012520862.tif 000010
。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
第1態様において、本発明は、式Iの化合物、或いは医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物、又は医薬として機能性のあるその誘導体を提供する。
【化２】
2012520862.tif 000011
式中、
bが二重結合を表す場合、Dは、-CH2-又はQを表し、Ra及びRbは双方とも存在せず;
bが単結合を表す場合、Dは、-C(O)-、-CH2-又はQを表し、Ra及びRbは、双方ともHであるか、又は双方とも-OHであり;
R1が、H、或いはカルボキシル、ヒドロキシル、アミノ又はチオール基と反応することができる官能基を含有する部分を表す場合、R2は、H又は可溶化基を表すか;或いは
R1がH又は可溶化基を表す場合、R2は、H、或いはカルボキシル、ヒドロキシル、アミノ又はチオール基と反応することができる官能基を含有する部分を表し;
Gは、O又は直接結合を表し;
Qは、式Ig又はIhの構造フラグメントを表す。
【化３】
2012520862.tif 000012