【手続補正書】
【提出日】平成25年1月16日(2013.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
鍵になるフラグメントＡｒ及びＲ１はまた、非遷移金属触媒によるＣ−Ｃ結合形成カップリング反応を用いて結合することもできるであろう。Ａ＝Ｈであるとき、Ａｒ及びＲ１基を結合するのに、フリーデル・クラフツアシル化反応又はアルキル化反応を使用することができる。Ａｒ環の芳香族パラ−メトキシ基の化学反応性が与えられると、化合物Ｇ１０を形成するのに、フリーデル・クラフツアシル化反応は、典型的には、うまく仕上げたＲ１−ＣＯＣｌ（酸塩化物）基を含むであろう。この場合、Ｊ＝ＣＯであり、これを還元して第二級アルコールにすることができる（典型的には、水素化物ベースの還元剤を用いる）。Ｒ’ＭｇＸ又は他のそのような有機金属剤を使用する場合、Ｊ＝ＣＯ基は、Ｒ’基の同時付加により第三級アルコールに変換することができる。別の変形形態においては、Ｊ＝ＣＯ基は、標準的な手順を用いてイミン又はオキシムに変換することができ、Ｒ’ＭｇＸ型の試薬を付加することにより第三級アミン誘導体が得られる。必要な場合には、Ｊ＝ＣＯ基は、多数のよく確立された方法を用いて、ＣＨ２基（Ｍ）まで還元することができる。別の変形形態においては、Ａ＝Ｈであるとき、フィルスマイヤー反応を用いるか、あるいは、ジクロロメチルメチルエーテルと共にルイス酸（ＴｉＣｌ４、ＢＦ３、及びＯＥｔ２など）媒介反応を用いるかいずれかで、アルデヒド基を導入することができる。アルデヒド官能基は、そのあと、適切な遷移金属触媒によるカップリング反応のパートナーに変換することができる。代わりに、アルデヒドは、Ｒ１を組み込むためにオレフィン又はＣＨ２ＣＨ２結合を形成するウィッティヒ反応に使用することができる。更に別の変形形態においては、置換基「Ａ」は、様々な型のカルボニル（アルデヒド又はケトン）基又はイミン基であることができる。或る例においては、アルデヒドＧ９（Ａ＝ＣＨＯ）へうまく仕上げた有機金属Ｒ１基（例えば、Ｒ１−ＭｇＸ）を付加することにより、Ｊ＝Ｃ（Ｈ）ＯＨを有するＧ１０が得られる。このアルコールを還元することにより、Ｍ＝ＣＨ２を有するＧ１１を生じる。Ｇ９がＡ＝ケトン又はイミンを含有する場合は、同様の型の変換を、当業者は使用することができるであろう。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
反応工程式Ａ３
【化２９】
2011505341.tif 000001
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
代わりに、Ａｒ及びＲ１基間のＣ−Ｃ結合形成反応は、Ｇ１２のテザー領域Ｍに存在する求核試薬によるＲ１上の脱離基の置換によって達成することができるであろう（反応工程式Ａ４）。活性化基は、除去されてＺ＝Ｈを与えることができるか（Ｚ＝ＣＯ２Ｒ−脱カルボキシル化又はＺ＝ＣＮ，脱シアン化）、あるいは、これらが、更に変換されて、他の官能基、例えばＺ＝ＣＨ２）Ｈ又はＣＨ２ＮＨ２になることができるかいずれかであろう。Ｍ−Ｚが、ＣＨ２−ハロゲン化物又はＣＨ２−Ｏ−スルホネートであるとき、Ｒ１フラグメントは、エーテル結合形成によって導入することができる。これにより、様々の長さと構成のスペーサー（Ｍ）によって、中央の芳香族環へのＲ１の結合が可能となる。（反応工程式Ａ４）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
Ｒ２基がヘテロ原子（Ｎ）を介してＡｒ基に結合するとき、これらのビアリール系は、有機金属媒介アザ−カップリング反応又は他の芳香族求核置換ベースの手順により製造することができる（反応工程式Ａ６）。Ａｒ−（Ｎ）Ｒ２ビアリールは、Ｒ１基が既に定位置にある中間体Ｇ６から形成することができる。代わりに、（Ｎ）Ｒ２環は、まず中央のＡｒ環に付加することができ、Ｒ１は、前の反応工程式に記載されるアプローチを用いて、様々な手段により結合することができる。（ＨＮ）Ｒ２ヘテロアリール基又は複素環式環の例としては、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、ピロリジン、又はトリアゾールが挙げられるがこれに限定されるものではない。Ｒ２官能基は、Ａｒへの（Ｎ）Ｒ２の付加に先立って完全に仕上げることができるか、あるいは、鍵になるＣ−Ｎ結合形成後にうまく仕上げることができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
１−［５’−（４−アミノ−フェニルアミノ）−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−エタノン塩酸塩の合成：撹拌子を備えた１８ｍＬバイアルに、鉄粉（１４８ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２０７ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）、無水ＥｔＯＨ（３．１ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）を入れた。混合物を８５℃に加熱し、次いで上記合成の１−［２’−メトキシ−５’−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−エタノン（Ｉ−４９，Ｙ＝Ｈ，Ｑ＝ＮＨ，Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＯＣＨ３，Ｒ３＝ＮＯ２）（２７５ｍｇ，０．７５９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過して、酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０７ｍｇの遊離塩基を暗橙色油状物として収率８２％で得た。遊離塩基を４．０Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）で処理して、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（４ｍＬ）で処理して、固体を吸引濾過により集めた。固体をジエチルエーテル（３ｘ２ｍＬ）で洗浄後、１００ｍｇの１−［５’−（４−アミノ−フェニルアミノ）−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−エタノン塩酸塩を褐色固体として収率４４％で単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３６６．９（Ｍ−２）；ＬＣ−ＭＳ：８５％
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８２１】
［４−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−尿素（Ｐ−４２０）の合成。Ｐ−４２１（０．９９２ｍｍｏｌ，１．０当量）／１０ｍＬジメチルホルムアミド溶液に、水酸化ナトリウム（２．９８ｍｍｏｌ，３当量）を添加して、得られた懸濁液を５分間撹拌した。クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４．９６ｍｍｏｌ，５当量）を添加し、混合物を５０℃で１８時間撹拌して、周囲温度まで冷却した。更に水酸化ナトリウム（２ｍｍｏｌ，２当量）及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（３ｍｍｏｌ，３当量）を添加して、反応物を５０℃で更に５時間撹拌した。反応物を５０ｍＬの水中に注いで、３分割量の（3 portions of）酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を連続的分割量の（successive portions of）水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで３回精製し、続いて分取ＴＬＣで精製して、表題化合物Ｐ−４２０を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８９（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，４Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ＝９８．１％純度．ＡＰＣＩ＋実測値：４０３．０計算値：４０２．８ｍ／ｚ《実施例３３８．Ｐ−４６８の製造》
【化４０１】
2011505341.tif 000002