【手続補正書】
【提出日】平成23年12月9日(2011.12.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
これら化合物および薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害、もしくは状態を処置するかもしくはそれらの重篤度を軽減するために有用である。上記疾患、障害もしくは状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損によって引き起こされる男性不妊症（ＣＢＡＶＤ）、軽度肺疾患、突発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝臓疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠損症）、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポ蛋白血症）、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス）、クリグラー・ナジャー  ＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症（Ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損、尿崩症（ＤＩ）、神経生理学的（Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害（例えば、例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋硬直性ジストロフィー）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群）、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病）。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化３９】
2011506474.tif 000001
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であって、ここで該環は、５〜１２員の単環式もしくは二環式の、芳香族の、部分不飽和の、もしくは飽和の環に必要に応じて縮合され、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、ここでＡｒ１は、ｍ個の置換基を有し、各々独立して−ＷＲＷから選択され；
Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷの最大２個までのメチレンユニットは、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、-ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、-ＣＯ２−、-ＯＣＯ-、-ＮＲ’ＣＯ２−、
−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって必要に応じてかつ独立して置換され；
ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、２−メチルピロリル、３−フルオロピロリル、３，３−ジフルオロピロリル、３，３−ジメチルピロリル、２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、もしくはＮＨＳＯ２Ｍｅであり；
Ｚは、−ＣＨ−、−ＣＲ１−、もしくはＮであり、
ｍは、０〜５であり；
ｋは、０〜１であり；
Ｒ１のうちの各々は、独立して、−Ｘ−ＲＸであり；
Ｘは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であって、ここでＸの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって必要に応じてかつ独立して置換されており；
ＲＸは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、もしくはＯＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、または−Ｘ−ＲＸで必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ’は、水素、あるいはＣ１−Ｃ８脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の、飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択されるか；あるいはＲ’の２個の存在が、これらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の、飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ａｒ１は、以下：
【化４０】
2011506474.tif 000002
から選択され、ここで環Ａ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であるか；または
Ａ１およびＡ２は一緒になって、８〜１４員の芳香族、二環式、もしくは三環式の芳香族環であり、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａｒ１は、０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の芳香族環であり、ここで該ヘテロ原子は窒素である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａ１は、必要に応じて置換されたフェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ａ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ａ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ａ２は、１〜２個の窒素原子を有する５員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ａ２は、以下：
【化４１】
2011506474.tif 000003
【化４２】
2011506474.tif 000004
から選択され、
ここで環Ａ２は、２個の隣接する環原子を介して環Ａ１に対して縮合される、
項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２およびＲ４は、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１は、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１は、メチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１は、エチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
ＷＲＷの各存在は、独立して、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ｔ−ブチル、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換された５〜７員の複素環式環、必要に応じて置換された５〜７員のシクロ脂肪族基、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式の芳香族環、必要に応じて置換されたアリールスルホン、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）もしくは−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物は、式ＩＩＡもしくは式ＩＩＢ：
【化４３】
2011506474.tif 000005
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目１６）
前記化合物は、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤ、もしくは式ＩＩＩＥ：
【化４４】
2011506474.tif 000006
【化４５】
2011506474.tif 000007
を有し、
ここで：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの各々は、ＣＨもしくはＮから独立して選択され；そして
Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’である、
項目２に記載の化合物。
（項目１７）
式ＩＩＩＡにおけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの各々は、ＣＨである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、式ＩＩＩＡの化合物において一緒になって、ピリジル、ピラジニル、もしくはピリミジニルから選択される必要に応じて置換された環である、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、もしくはＸ５は、式ＩＩＩＢ、もしくは式ＩＩＩＣの化合物における環Ａ２と一緒になって、以下：
【化４６】
2011506474.tif 000008
【化４７】
2011506474.tif 000009
【化４８】
2011506474.tif 000010
【化４９】
2011506474.tif 000011
から選択される必要に応じて置換された環である、項目１６に記載の化合物。
（項目２０）
前記化合物は、式ＩＶＡ：
【化５０】
2011506474.tif 000012
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目２１）
前記化合物は、式ＩＶＢ、もしくは式ＩＶＣ：
【化５１】
2011506474.tif 000013
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目２２）
式ＩＶＢもしくはＩＶＣの環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された、飽和の、不飽和の、もしくは芳香族の５〜７員環である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
前記化合物は、式ＶＡ−１：
【化５２】
2011506474.tif 000014
を有し、
ここでＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々は、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６の直線状もしくは分枝状のアルキル、３〜１２員のシクロ脂肪族、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはＣ３−Ｃ７複素環式から独立して選択され、ここで該ヘテロアリールもしくは複素環式は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大３個までのヘテロ原子を有し、ここで該ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最大３個までの置換基で、独立してかつ必要に応じて置換されており；そして
ＷＲＷ５は、水素、ハロ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、もしくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される、
項目２０に記載の化合物。
（項目２４）
前記化合物は、式ＶＡ−２：
【化５３】
2011506474.tif 000015
を有し、ここで：
環Ｂは、−Ｑ−ＲＱの最大ｎ個までの存在で必要に応じて置換された、５〜７員の単環式もしくは二環式の、複素環式もしくはヘテロアリールの環であり、
Ｑは、Ｗであり；
ＲＱは、ＲＷであり；
ｍは、０〜４であり；そして
ｎは、０〜４である、
項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
前記化合物は、式ＶＡ−３：
【化５４】
2011506474.tif 000016
を有し、ここで：
Ｑは、Ｗであり；
ＲＱは、ＲＷであり；
ｍは、０〜４であり；そして
ｎは、０〜４である、
項目２０に記載の化合物。
（項目２６）
前記化合物は、式ＶＢ−１：
【化５５】
2011506474.tif 000017
を有し、ここで：
ＲＷ１は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ＲＷ３の各々は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；
または必要に応じて、両方のＲＷ３は一緒になって、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’から選択される最大２個までのヘテロ原子を有する、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくは複素環式環を形成し、ここで該環は、最大２個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換され；そしてｍは、０〜４である、
項目２１に記載の化合物。
（項目２７）
ＷＲＷ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６脂肪族である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
各ＲＷ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか；または両方のＲＷ３は一緒になって、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有する、Ｃ３−Ｃ６シクロ脂肪族環もしくは５〜７員の複素環式環を形成し、ここで該シクロ脂肪族もしくは複素環式環は、ＷＲＷ１から選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されている、項目２６に記載の化合物。
（項目２９）
前記化合物は、式ＶＢ−２：
【化５６】
2011506474.tif 000018
を有し、ここで：
環Ａ２は、フェニルもしくは５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ａ２および該環Ａ２に一緒に縮合されたフェニル環は、ＷＲＷから独立して選択される最大４個までの置換基を有し；そして
ｍは、０〜４である、
項目２１に記載の化合物。
（項目３０）
環Ａ２は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、もしくはトリアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員環である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
環Ａ２は、以下：
【化５７】
2011506474.tif 000019
【化５８】
2011506474.tif 000020
から選択され、
ここで該環は、必要に応じて置換されている、項目２９に記載の化合物。
（項目３２）
前記化合物は、式ＶＢ−３：
【化５９】
2011506474.tif 000021
を有し、ここで：
Ｇ４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはフェニルであり、ここでＧ４は、最大４個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されており；ここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、-ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−
、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されており；
Ｇ５は、水素、ＣＮ、もしくは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ここで該インドール環系はさらに、ＷＲＷから独立して選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されている、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｇ４は、水素であり、Ｇ５は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで該脂肪族は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で必要に応じて置換されており、ここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｇ４は、水素であり、Ｇ５は、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、もしくはシクロペンチルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３５）
Ｇ５は、水素、ＣＮもしくはＣＦ３であり、Ｇ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはフェニルであり、ここで該脂肪族もしくはフェニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で必要に応じて置換されており、ここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている、項目３２に記載の化合物。
（項目３６）
Ｇ５は、水素、ＣＮもしくはＣＦ３であり、Ｇ４は、ハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、もしくはピペリジン−１−イルカルボニルである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
前記化合物は、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、７−エチル−４−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−オキソ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−エチル−４−オキソ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−オキソ−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−７−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、もしくはＮ−（２−シアノ−４−シクロペンチル−５−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３８）
項目１に記載の式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアもしくはアジュバントを含む、薬学的組成物。
（項目３９）
前記組成物は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲモジュレーター、もしくは栄養剤から選択されるさらなる薬剤を含む、項目３８に記載の組成物。
（項目４０）
ＣＦＴＲ活性を調節するための方法であって、該方法は、該ＣＦＴＲと、式Ｉの化合物：
【化６０】
2011506474.tif 000022
もしくはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含し、ここで：
Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であり、ここで該環は、５〜１２員の単環式もしくは二環式の、芳香族の、部分不飽和の、もしくは飽和の環に必要に応じて縮合され、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、ここでＡｒ１は、ｍ個の置換基を有し、各々は、−ＷＲＷから独立して選択され；
Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷの最大２個までのメチレンユニットは、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって、必要に応じてかつ独立して置換されており；
ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、もしくはＮＨＳＯ２Ｍｅであり；
Ｚは、−ＣＨ−、−ＣＲ１−、もしくはＮであり、
ｍは、０〜５であり；
ｋは、０〜１であり；
Ｒ１の各々は、独立して、−Ｘ−ＲＸであり；
Ｘは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＸの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって、必要に応じてかつ独立して置換されており；
ＲＸは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、もしくはＯＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素もしくは−Ｘ−ＲＸで必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ’は、水素、あるいはＣ１−Ｃ８  脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択されるか；あるいはＲ’の２個の存在は、これらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する、
方法。
（項目４１）
患者における疾患を処置するか、もしくはその重篤度を軽減するための方法であって、ここで該疾患は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損によって引き起こされる男性不妊症（ＣＢＡＶＤ）、軽度肺疾患、突発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝臓疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損（たとえば、プロテインＣ欠損症）、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス）、クリグラー・ナジャー  ＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症（Ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損、尿崩症（ＤＩ）、神経生理学的ＮｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害（ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋硬直性ジストロフィー）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群）、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病）から選択され、該方法は、該患者に、有効量の、項目１に記載の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目４２）
生物学的サンプル中のＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性をインビトロもしくはインビボで測定することにおいて使用するためのキットであって、該キットは、
（ｉ）項目１に記載の式Ｉの化合物を含む組成物；
（ｉｉ）以下：
ａ）該組成物と該生物学的サンプルとを接触させること；
ｂ）該ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性を測定すること、
のための使用説明書
を含む、キット。
（項目４３）
以下：
ａ）さらなる組成物と、前記生物学的サンプルとを接触させること；
ｂ）前記ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性を、さらなる化合物の存在下で測定すること、および
ｃ）該さらなる化合物の存在下での該ＣＦＴＲの活性と、式Ｉの組成物の存在下でのＣＦＴＲの密度とを比較すること
のための使用説明書
をさらに含む、項目４２に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化３９】
2011506474.tif 000023
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であって、ここで該環は、５〜１２員の単環式もしくは二環式の、芳香族の、部分不飽和の、もしくは飽和の環に必要に応じて縮合され、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、ここでＡｒ１は、ｍ個の置換基を有し、各々独立して−ＷＲＷから選択され；
Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷの最大２個までのメチレンユニットは、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、-ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、-ＣＯ２−、-ＯＣＯ-、-ＮＲ’ＣＯ２−、
−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって必要に応じてかつ独立して置換され；
ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、２−メチルピロリル、３−フルオロピロリル、３，３−ジフルオロピロリル、３，３−ジメチルピロリル、２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、もしくはＮＨＳＯ２Ｍｅであり；
Ｚは、−ＣＨ−、−ＣＲ１−、もしくはＮであり、
ｍは、０〜５であり；
ｋは、０〜１であり；
Ｒ１の各々は、独立して、−Ｘ−ＲＸであり；
Ｘは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であって、ここでＸの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって必要に応じてかつ独立して置換されており；
ＲＸは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、もしくはＯＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、または−Ｘ−ＲＸで必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ’は、水素、あるいはＣ１−Ｃ８脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の、飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択されるか；あるいはＲ’の２個の存在が、これらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の、飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ａｒ１は、以下：
【化４０】
2011506474.tif 000024
から選択され、ここで環Ａ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であるか；または
Ａ１およびＡ２は一緒になって、８〜１４員の芳香族、二環式、もしくは三環式の芳香族環であり、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１は、０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の芳香族環であり、ここで該ヘテロ原子は窒素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１は、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の芳香族環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員の芳香族環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ２は、１〜２個の窒素原子を有する５員の芳香族環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ２は、以下：
【化４１】
2011506474.tif 000025
【化４２】
2011506474.tif 000026
から選択され、
ここで環Ａ２は、２個の隣接する環原子を介して環Ａ１に対して縮合される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ４は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、メチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、エチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＷＲＷの各存在は、独立して、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ｔ−ブチル、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換された５〜７員の複素環式環、必要に応じて置換された５〜７員のシクロ脂肪族基、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式の芳香族環、必要に応じて置換されたアリールスルホン、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）もしくは−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、式ＩＩＡもしくは式ＩＩＢ：
【化４３】
2011506474.tif 000027
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤ、もしくは式ＩＩＩＥ：
【化４４】
2011506474.tif 000028
【化４５】
2011506474.tif 000029
を有し、
ここで：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、ＣＨもしくはＮから独立して選択され；そして
Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＩＩＡにおけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、ＣＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、式ＩＩＩＡの化合物において一緒になって、ピリジル、ピラジニル、もしくはピリミジニルから選択される必要に応じて置換された環である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、もしくはＸ５は、式ＩＩＩＢ、もしくは式ＩＩＩＣの化合物における環Ａ２と一緒になって、以下：
【化４６】
2011506474.tif 000030
【化４７】
2011506474.tif 000031
【化４８】
2011506474.tif 000032
【化４９】
2011506474.tif 000033
から選択される必要に応じて置換された環である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、式ＩＶＡ：
【化５０】
2011506474.tif 000034
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、式ＩＶＢ、もしくは式ＩＶＣ：
【化５１】
2011506474.tif 000035
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＩＶＢもしくはＩＶＣの環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された、飽和の、不飽和の、もしくは芳香族の５〜７員環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物は、式ＶＡ−１：
【化５２】
2011506474.tif 000036
を有し、
ここでＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々は、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６の直線状もしくは分枝状のアルキル、３〜１２員のシクロ脂肪族、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはＣ３−Ｃ７複素環式から独立して選択され、ここで該ヘテロアリールもしくは複素環式は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大３個までのヘテロ原子を有し、ここで該ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最大３個までの置換基で、独立してかつ必要に応じて置換されており；そして
ＷＲＷ５は、水素、ハロ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、もしくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物は、式ＶＡ−２：
【化５３】
2011506474.tif 000037
を有し、ここで：
環Ｂは、−Ｑ−ＲＱの最大ｎ個までの存在で必要に応じて置換された、５〜７員の単環式もしくは二環式の、複素環式もしくはヘテロアリールの環であり、
Ｑは、Ｗであり；
ＲＱは、ＲＷであり；
ｍは、０〜４であり；そして
ｎは、０〜４である、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物は、式ＶＡ−３：
【化５４】
2011506474.tif 000038
を有し、ここで：
Ｑは、Ｗであり；
ＲＱは、ＲＷであり；
ｍは、０〜４であり；そして
ｎは、０〜４である、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物は、式ＶＢ−１：
【化５５】
2011506474.tif 000039
を有し、ここで：
ＲＷ１は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ＲＷ３の各々は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；
または必要に応じて、両方のＲＷ３は一緒になって、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’から選択される最大２個までのヘテロ原子を有する、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくは複素環式環を形成し、ここで該環は、最大２個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換され；そしてｍは、０〜４である、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
ＷＲＷ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６脂肪族である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
各ＲＷ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか；または両方のＲＷ３は一緒になって、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有する、Ｃ３−Ｃ６シクロ脂肪族環もしくは５〜７員の複素環式環を形成し、ここで該シクロ脂肪族もしくは複素環式環は、ＷＲＷ１から選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物は、式ＶＢ−２：
【化５６】
2011506474.tif 000040
を有し、ここで：
環Ａ２は、フェニルもしくは５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ａ２および該環Ａ２に一緒に縮合されたフェニル環は、ＷＲＷから独立して選択される最大４個までの置換基を有し；そして
ｍは、０〜４である、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項３０】
環Ａ２は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、もしくはトリアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員環である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
環Ａ２は、以下：
【化５７】
2011506474.tif 000041
【化５８】
2011506474.tif 000042
から選択され、
ここで該環は、必要に応じて置換されている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物は、式ＶＢ−３：
【化５９】
2011506474.tif 000043
を有し、ここで：
Ｇ４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはフェニルであり、ここでＧ４は、最大４個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されており；ここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、-ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−
、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されており；
Ｇ５は、水素、ＣＮ、もしくは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ここで該インドール環系はさらに、ＷＲＷから独立して選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されている、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｇ４は、水素であり、Ｇ５は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで該脂肪族は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で必要に応じて置換されており、ここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｇ４は、水素であり、Ｇ５は、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、もしくはシクロペンチルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｇ５は、水素、ＣＮもしくはＣＦ３であり、Ｇ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはフェニルであり、ここで該脂肪族もしくはフェニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で必要に応じて置換されており、ここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｇ５は、水素、ＣＮもしくはＣＦ３であり、Ｇ４は、ハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、もしくはピペリジン−１−イルカルボニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物は、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、７−エチル−４−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−オキソ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−エチル−４−オキソ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−オキソ−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−７−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、もしくはＮ−（２−シアノ−４−シクロペンチル−５−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアもしくはアジュバントを含む、薬学的組成物。
【請求項３９】
前記組成物は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲモジュレーター、もしくは栄養剤から選択されるさらなる薬剤を含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
ＣＦＴＲ活性を調節するための組成物であって、該組成物は、式Ｉの化合物：
【化６０】
2011506474.tif 000044
もしくはその薬学的に受容可能な塩を含み、ここで：
Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であり、ここで該環は、５〜１２員の単環式もしくは二環式の、芳香族の、部分不飽和の、もしくは飽和の環に必要に応じて縮合され、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、ここでＡｒ１は、ｍ個の置換基を有し、各々は、−ＷＲＷから独立して選択され；
Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷの最大２個までのメチレンユニットは、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって、必要に応じてかつ独立して置換されており；
ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、もしくはＮＨＳＯ２Ｍｅであり；
Ｚは、−ＣＨ−、−ＣＲ１−、もしくはＮであり、
ｍは、０〜５であり；
ｋは、０〜１であり；
Ｒ１の各々は、独立して、−Ｘ−ＲＸであり；
Ｘは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＸの最大２個までのメチレンユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって、必要に応じてかつ独立して置換されており；
ＲＸは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、もしくはＯＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素もしくは−Ｘ−ＲＸで必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ’は、水素、あるいはＣ１−Ｃ８  脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択されるか；あるいはＲ’の２個の存在は、これらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する、
組成物。
【請求項４１】
患者における疾患を処置するか、もしくはその重篤度を軽減するための組成物であって、ここで該疾患は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損によって引き起こされる男性不妊症（ＣＢＡＶＤ）、軽度肺疾患、突発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝臓疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損（たとえば、プロテインＣ欠損症）、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス）、クリグラー・ナジャー  ＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症（Ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損、尿崩症（ＤＩ）、神経生理学的ＮｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害（ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋硬直性ジストロフィー）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群）、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病）から選択され、該組成物は、有効量の、請求項１に記載の式Ｉの化合物を含む、組成物。
【請求項４２】
生物学的サンプル中のＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性をインビトロもしくはインビボで測定することにおいて使用するためのキットであって、該キットは、
（ｉ）請求項１に記載の式Ｉの化合物を含む組成物；
（ｉｉ）以下：
ａ）該組成物と該生物学的サンプルとを接触させること；
ｂ）該ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性を測定すること、
のための使用説明書
を含む、キット。
【請求項４３】
以下：
ａ）さらなる組成物と、前記生物学的サンプルとを接触させること；
ｂ）前記ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性を、該さらなる化合物の存在下で測定すること、および
ｃ）該さらなる化合物の存在下での該ＣＦＴＲの活性と、式Ｉの組成物の存在下でのＣＦＴＲの密度とを比較すること
のための使用説明書
をさらに含む、請求項４２に記載のキット。