【手続補正書】
【提出日】平成25年9月20日(2013.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シグナル伝達複合体の第１の成分と第２の成分の間の結合を調節する候補動態調節抗体を同定する方法であって、
（ａ）試験抗体の存在下で、前記第２の成分に対する前記第１の成分の結合親和性または結合速度パラメータを測定するステップと、
（ｂ）前記試験抗体の非存在下で、前記第２の成分に対する前記第１の成分の結合親和性または結合速度パラメータを測定するステップと、
（ｃ）前記試験抗体が、ステップ（ａ）および（ｂ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータにおいて１．５倍〜１０００倍の差を示す時に、前記試験抗体を候補動態調節抗体として同定するステップと
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記試験抗体が、前記第１の成分と前記第２の成分の間の結合親和性または結合速度パラメータを約１．５倍〜１０００倍、または約２倍〜２００倍強める場合、前記試験抗体が正の調節抗体の候補として同定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記試験抗体が、前記第１の成分と前記第２の成分の間の結合親和性または結合速度パラメータを約１．５倍〜１０００倍、または約２倍〜２００倍弱める場合、前記試験抗体が負の調節抗体の候補として同定される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
シグナル伝達複合体の第１の成分と第２の成分の間の結合を調節する候補動態調節抗体を同定する方法であって、
（ａ）（ｉ）前記第２の成分の存在下で、前記第１の成分に対する試験抗体の結合親和性もしくは結合速度パラメータを測定するか、または（ｉｉ）前記第１の成分の存在下で、前記第２の成分に対する試験抗体の結合親和性もしくは結合速度パラメータを測定するステップと、
（ｂ）（ｉ）前記第２の成分の非存在下で、前記第１の成分に対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータを測定するか、または（ｉｉ）前記第１の成分の非存在下で、前記第２の成分に対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータを測定するステップと、
（ｃ）前記試験抗体が、ステップ（ａ）および（ｂ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータにおいて１．５倍〜１０００倍の差を示す時に、前記試験抗体を候補動態調節抗体として同定するステップであって、該差が（ａ）（ｉ）および（ｂ）（ｉ）の間、または（ａ）（ｉｉ）および（ｂ）（ｉｉ）の間のものである、ステップと
を含む、前記方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータが、ステップ（ｂ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータよりも約１．５倍〜１０００倍強い場合、または、ステップ（ａ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータが、ステップ（ｂ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータよりも約２倍〜２００倍強い場合、前記試験抗体が正の調節抗体の候補として同定される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ｂ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータが、ステップ（ａ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータよりも約１．５倍〜１０００倍強い場合、または、ステップ（ｂ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータが、ステップ（ａ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータよりも約２倍〜２００倍強い場合、前記試験抗体が負の調節抗体の候補として同定される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記第１の成分および第２の成分を含む複合体に対する試験抗体の結合親和性ＫＤが、約１０−５Ｍ−１以下であり、前記試験抗体は前記第１の成分のみまたは前記第２の成分のみのいずれか一方に検出可能な程度で結合しない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
（Ａ）前記第１の成分（Ｃ１）および第２の成分（Ｃ２）を含む複合体に対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫ［Ｃ１Ｃ２］Ｍ、（Ｂ）前記抗体および前記第２の成分を含む複合体に対する前記第１の成分の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫ［ＭＣ２］Ｃ１、または（Ｃ）前記抗体および前記第１の成分を含む複合体に対する前記第２の成分の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫ［ＭＣ１］Ｃ２からなる群から選択される結合親和性または結合速度パラメータが、（１）前記第２の成分のみに対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫＭＣ２または（２）前記第１の成分のみに対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫＭＣ１からなる群から選択される結合親和性または結合速度パラメータよりも約１．５倍〜１０００倍強い場合、前記試験抗体（Ｍ）が正の調節抗体の候補として同定される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）のいずれか１つ以上の結合親和性もしくは結合速度パラメータが、（１）もしくは（２）のいずれか１つ以上の結合親和性もしくは結合速度パラメータよりも約２倍もしくは２００倍強い、または、（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）のいずれか１つ以上の結合親和性もしくは結合速度パラメータが、（１）と（２）の両方の結合親和性もしくは結合速度パラメータよりも約１．５倍〜１０００倍強い、または、（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）のいずれか１つ以上の結合親和性もしくは結合速度パラメータが、（１）と（２）の両方の結合親和性もしくは結合速度パラメータよりも約２倍〜２００倍強い、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
（１）の結合親和性もしくは結合速度パラメータが、（２）の結合親和性もしくは結合速度パラメータよりも強い、または、（２）の結合親和性もしくは結合速度パラメータが、（１）の結合親和性もしくは結合速度パラメータよりも強い、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記結合親和性が平衡解離定数ＫＤであり、Ｋ［Ｃ１Ｃ２］Ｍ、Ｋ［ＭＣ２］Ｃ１、もしくはＫ［ＭＣ１］Ｃ２のいずれか１つ以上がＫＭＣ２もしくはＫＭＣ１のいずれか１つ以上よりも約１．５倍〜１０００倍低い、または、Ｋ［Ｃ１Ｃ２］ＡがＫＭＣ２よりも約１．５倍〜１０００倍低い、または、Ｋ［ＡＣ２］Ｃ１がＫＭＣ２よりも約１．５倍〜１０００倍低い、または、Ｋ［ＡＣ１］Ｃ２がＫＭＣ２よりも約１．５倍〜１０００倍低い、または、Ｋ［Ｃ１Ｃ２］ＡがＫＭＣ１よりも約１．５倍〜１０００倍低い、または、Ｋ［ＡＣ２］Ｃ１がＫＭＣ１よりも約１．５倍〜１０００倍低い、または、Ｋ［ＡＣ１］Ｃ２がＫＭＣ１よりも約１．５倍〜１０００倍低い、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記結合親和性が平衡結合定数ＫＡであり、Ｋ［Ｃ１Ｃ２］Ｍ、Ｋ［ＭＣ２］Ｃ１、またはＫ［ＭＣ１］Ｃ２のいずれか１つ以上がＫＭＣ２またはＫＭＣ１のいずれか１つ以上よりも約１．５倍〜１０００倍高い、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
（１）前記第２の成分（Ｃ２）のみに対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫＭＣ２または（２）前記第１の成分（Ｃ１）のみに対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫＭＣ１からなる群から選択される結合親和性または結合速度パラメータが、（Ａ）前記第１の成分および第２の成分を含む複合体に対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫ［Ｃ１Ｃ２］Ｍ、（Ｂ）前記抗体および前記第２の成分を含む複合体に対する前記第１の成分の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫ［ＭＣ２］Ｃ１、または（Ｃ）前記抗体および前記第１の成分を含む複合体に対する前記第２の成分の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫ［ＭＣ１］Ｃ２からなる群から選択される結合親和性または結合速度パラメータよりも約１．５倍〜１０００倍強い場合、前記試験抗体（Ｍ）が負の調節抗体の候補として同定される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
（１）もしくは（２）のいずれか１つ以上の結合親和性もしくは結合速度パラメータが、（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）のいずれか１つ以上の結合親和性もしくは結合速度パラメータよりも約２倍もしくは２００倍強い、または、（１）もしくは（２）のいずれか１つ以上の結合親和性もしくは結合速度パラメータが、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の全ての結合親和性もしくは結合速度パラメータよりも約１．５倍〜１０００倍強い、または、（１）もしくは（２）のいずれか１つ以上の結合親和性もしくは結合速度パラメータが、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の全ての結合親和性もしくは結合速度パラメータよりも約２倍〜２００倍強い、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
（１）の結合親和性もしくは結合速度パラメータが（２）の結合親和性もしくは結合速度パラメータよりも強い、または、（２）の結合親和性もしくは結合速度パラメータが（１）の結合親和性もしくは結合速度パラメータよりも強い、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記結合親和性が平衡解離定数ＫＤであり、ＫＭＣ２もしくはＫＭＣ１のいずれかがＫ［Ｃ１Ｃ２］Ｍ、Ｋ［Ｃ２］Ｃ１、もしくはＫ［ＭＣ１］Ｃ２のいずれかよりも約１．５倍〜１０００倍低い、または、ＫＭＣ２がＫ［Ｃ１Ｃ２］Ｍよりも約１．５倍〜１０００倍低い、または、ＫＭＣ２がＫ［ＭＣ２］Ｃ１よりも約１．５倍〜１０００倍低い、または、ＫＭＣ２がＫ［ＭＣ１］Ｃ２よりも約１．５倍〜１０００倍低い、または、ＫＭＣ１がＫ［Ｃ１Ｃ２］Ｍよりも約１．５倍〜１０００倍低い、または、ＫＭＣ１がＫ［ＭＣ２］Ｃ１よりも約１．５倍〜１０００倍低い、または、ＫＭＣ１がＫ［ＭＣ１］Ｃ２よりも約１．５倍〜１０００倍低い、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記結合親和性が平衡結合定数ＫＡであり、ＫＭＣ２またはＫＭＣ１のいずれか１つ以上がＫ［Ｃ１Ｃ２］Ｍ、Ｋ［ＭＣ２］Ｃ１、またはＫ［ＭＣ１］Ｃ２のいずれか１つ以上よりも約１．５倍〜１０００倍高い、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ａ）において、前記試験抗体および第２の成分が、複数の異なる濃度の前記第１の成分と接触する、または、ステップ（ａ）において、前記試験抗体および第１の成分が、複数の異なる濃度の前記第２の成分と接触する、または、ステップ（ａ）において、複数の異なる濃度の前記試験抗体が前記第１の成分および前記第２の成分と接触する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記試験抗体が結合する抗原が前記第１の成分であり、前記試験抗体が前記第１の成分の濃度と比較して飽和濃度である、または、前記試験抗体が結合する抗原が前記第２の成分であり、前記試験抗体が前記第２の成分の濃度と比較して飽和濃度である、任意で、前記試験抗体の濃度が、前記第１の成分および前記第２の成分を含む複合体に対する前記試験抗体のＫＤより高いかもしくはそれに等しい、任意で、前記第２の成分の濃度が前記第１の成分に対する前記試験抗体のＫＤより低い、任意で、前記第１の成分の濃度が、第２の成分への第１の成分の結合に対する飽和濃度である、好ましくは、前記第１の成分の濃度が、前記第１の成分と前記第２の成分の相互作用に対する約ＥＣ２０〜ＥＣ８０の範囲内にある、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
１つ以上の濃度の前記試験抗体が、１つ以上の濃度の前記第２の成分の存在下で、複数の異なる濃度の前記第１の成分と接触する、または、１つ以上の濃度の前記試験抗体が、１つ以上の濃度の前記第１の成分の存在下で、複数の異なる濃度の前記第２の成分と接触する、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記試験抗体が第１の成分および第２の成分を含む複合体に対して飽和濃度である、請求項５、８、９、１０、１１および１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記試験抗体の濃度が、第１の成分および第２の成分を含む複合体に対する前記試験抗体のＫＤより高いかまたはそれに等しい、任意で、前記第２の成分の濃度が前記第１の成分に対する前記第２の成分のＫＤより高い、好ましくは、前記第１の成分の濃度が前記第２の成分に対して飽和濃度である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記試験抗体が第１の成分および第２の成分を含む複合体に対して亜飽和濃度である、請求項５、８、９、１０、１１および１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗体の濃度が、前記第１の成分と前記第２の成分の相互作用に関して約ＥＣ２０〜ＥＣ８０の範囲内にある、任意で、前記第２の成分の濃度が前記第１の成分に対する前記第２の成分のＫＤより高い、好ましくは、前記第１の成分の濃度が前記第２の成分に対して飽和濃度である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記試験抗体が結合する抗原が前記第１の成分であり、前記試験抗体が前記第１の成分に対して亜飽和濃度である、請求項６、１３、１４、１５、１６および１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗体の濃度が、前記第１の成分と前記第２の成分の相互作用に関して約ＥＣ２０〜ＥＣ８０の範囲内にある、任意で、前記第２の成分の濃度が前記第１の成分に対する前記第２の成分のＫＤより高い、好ましくは、前記第１の成分の濃度が前記第２の成分に対して飽和濃度である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記試験抗体が結合する抗原が前記第２の成分であり、前記試験抗体が前記第２の成分に対して亜飽和濃度である、請求項６、１３、１４、１５、１６および１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗体の濃度が、前記第１の成分と前記第２の成分の相互作用に関して約ＥＣ２０〜ＥＣ８０の範囲内にある、任意で、前記第２の成分の濃度が前記第１の成分に対する前記第２の成分のＫＤより高い、好ましくは、前記第１の成分の濃度が前記第２の成分に対して飽和濃度である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（ａ）の前に、前記第１の成分および前記第２の成分を含む複合体に対する結合親和性について、任意で１０−５Ｍの平衡解離定数ＫＤまたはより強い結合親和性を有する複数の試験抗体をアッセイすることをさらに含む、または、ステップ（ａ）の前に、前記第１の成分に対する結合親和性について、任意で１０−５Ｍの平衡解離定数ＫＤまたはより強い結合親和性を有する複数の試験抗体をアッセイすることをさらに含む、または、ステップ（ａ）の前に、前記第２の成分に対する結合親和性について、任意で１０−５Ｍの平衡解離定数ＫＤまたはより強い結合親和性を有する複数の試験抗体をアッセイすることをさらに含む、または、ステップ（ａ）の前に、１つ以上の異なる変異を親の抗体に導入することにより、親の抗体の変異体である複数の試験抗体を産生することをさらに含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記試験抗体の存在下および非存在下で、結合パートナーに対する前記第１の成分の結合親和性または結合速度パラメータを測定することをさらに含み、その際、前記結合パートナーが前記第２の成分ではない、好ましくは、前記結合パートナーがデコイ受容体、クリアランス受容体、または別のシグナル経路の成分である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記結合パートナーに対する前記第１の成分の結合親和性または結合速度パラメータを著しく変化させない試験抗体を同定することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記試験抗体が、抗体断片、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ＣＤＲ、げっ歯類の抗体、哺乳類の抗体、ヒトの抗体、キメラ抗体およびヒト化抗体からなる群から選択され、任意で、前記試験抗体がモノクローナル抗体である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記結合親和性または結合速度パラメータが、平衡結合定数ＫＡ、平衡解離定数ＫＤ、オン速度、オフ速度および前述のいずれかの代替パラメータからなる群から選択され、任意で、前記代替パラメータが、前記第１の成分または前記第２の成分のいずれか一方の亜飽和濃度における前記第２の成分への前記第１の成分の結合の量またはレベルである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記試験抗体、前記第１の成分、および前記第２の成分の全てが溶液中にある、または、前記試験抗体、前記第１の成分、および前記第２の成分のうちの１つが固相に結合している、または、前記第１の成分または第２の成分のうちの少なくとも１つが細胞表面上で発現する、または、前記第１の成分が細胞表面上で発現し、前記第２の成分が異なる細胞表面上で発現する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
固相への前記結合が非共有結合であり、任意で、前記試験抗体、前記第１の成分、および前記第２の成分のうちの１つがビーズ上にコーティングされている、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記第１の成分が可溶性リガンドであり、前記第２の成分が膜結合受容体である、または、前記第１の成分が膜結合受容体であり、前記第２の成分が可溶性リガンドである、または、前記第１の成分が膜結合リガンドであり、前記第２の成分が膜結合受容体である、任意で、前記膜結合受容体が７回膜貫通型受容体、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、アドレナリン受容体、神経伝達物質受容体、嗅覚受容体、オピオイド受容体、ケモカイン受容体、ロドプシン、受容体型チロシンキナーゼ、成長因子受容体、インテグリン、およびｔｏｌｌ様受容体からなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記第１の成分が酵素であり、前記第２の成分が前記酵素の基質である、または、前記第１の成分が２つ以上の化合物の複合体である、または、前記第２の成分が２つ以上の化合物の複合体である、または、前記第１の成分がサイトカインまたはケモカインであり、前記第２の成分が前記第１の成分の受容体である、または、前記第１の成分が成長因子であり、前記第２の成分が前記第１の成分の受容体である、任意で、前記第１の成分がＩＬ−１βであり、前記第２の成分がＩＬ−１受容体Ｉ型（ＩＬ−１ＲＩ）である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記試験抗体の存在下および非存在下における、第３の成分に対する前記第１の成分および／または前記第２の成分の結合親和性または結合速度パラメータを測定することをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記第１の成分がＩＬ−１βであり、前記第２の成分がＩＬ−１ＲＩであり、前記第３の成分がＩＬ−１受容体アクセサリータンパク質（ＩＬ−１ＲＡｃＰ）である、任意で、前記試験抗体の存在下または非存在下で、ＩＬ−１βとＩＬ−１ＲＡｃＰの間の結合親和性または結合速度パラメータにおいて、２倍を超える差を示さない試験抗体を同定することをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記第１の成分がＧＣＳＦであり、前記第２の成分がＧＣＳＦＲである、または、前記第１の成分がＧＣＳＦＲであり、前記第２の成分がＧＣＳＦである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記第１の成分がＴＮＦαであり、前記第２の成分がＴＮＦＲ１またはＴＮＦＲ２である、または、前記第１の成分がＴＮＦＲ１もしくはＴＮＦＲ２であり、前記第２の成分がＴＮＦαである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記試験抗体の存在下および非存在下において、前記シグナル伝達複合体によって媒介されるシグナル伝達のレベルを測定することをさらに含む、任意で、前記シグナル伝達複合体によって媒介されるシグナル伝達のレベルが、リン酸化アッセイ、イオン流束アッセイ、分子輸送アッセイ、または遺伝子発現アッセイで測定される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記試験抗体が、前記シグナル伝達複合体の前記第１の成分のＥＣ５０を約１．５倍〜約１０００倍増加させる、または、前記試験抗体が、前記第１の成分によって引き起こされるシグナル伝達の最大アゴニスト反応を著しく変化させない、または、前記試験抗体が、前記シグナル伝達複合体によって引き起こされるシグナル伝達の最大アゴニスト反応を約１．５倍〜１０００倍低下させる、または、前記試験抗体が、前記シグナル伝達複合体によって引き起こされるシグナル伝達のＥＣ５０を約１．５倍〜約１０００倍減少させる、または、前記抗体候補が、前記第１の成分によって引き起こされるシグナル伝達の最大アゴニスト反応を少なくとも１０％増加させる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗体候補が、前記第１の成分、前記第２の成分、または前記第１および第２の成分を含む前記シグナル伝達複合体のクリアランスを著しく減少させない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記第１の成分がＩＬ−１βであり、前記第２の成分がＩＬ−１Ｒ１であり、前記結合パートナーがＩＬ−１Ｒ２またはＩＬ−１アクセサリータンパク質のいずれかである、または、前記第１の成分がＴＮＦαであり、前記第２の成分がＴＮＦＲ１であり、前記結合パートナーがＴＮＦＲ２である、または、前記第１の成分がＴＮＦαであり、前記第２の成分がＴＮＦＲ２であり、前記結合パートナーがＴＮＦＲ１である、請求項３０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
[本発明1001]
シグナル伝達複合体の第1の成分と第2の成分の間の結合を調節する候補動態調節抗体を同定する方法であって、
（ａ）試験抗体の存在下で、前記第2の成分に対する前記第1の成分の結合親和性または結合速度パラメータを測定するステップと、
（ｂ）前記試験抗体の非存在下で、前記第2の成分に対する前記第1の成分の結合親和性または結合速度パラメータを測定するステップと、
（ｃ）前記試験抗体が、ステップ（ａ）および（ｂ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータにおいて1．5倍〜1000倍の差を示す時に、前記試験抗体を候補動態調節抗体として同定するステップと
を含む、前記方法。
[本発明1002]
前記試験抗体が、前記第1の成分と前記第2の成分の間の結合親和性または結合速度パラメータを約1．5倍〜1000倍強める場合、前記試験抗体が正の調節抗体の候補として同定される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記試験抗体が、前記第1の成分と前記第2の成分の間の結合親和性または結合速度パラメータを約2倍〜200倍強める、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記試験抗体が、前記第1の成分と前記第2の成分の間の結合親和性または結合速度パラメータを約1．5倍〜1000倍弱める場合、前記試験抗体が負の調節抗体の候補として同定される、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記試験抗体が、前記第1の成分と前記第2の成分の間の結合親和性または結合速度パラメータを約2倍〜200倍弱める、本発明1004の方法。
[本発明1006]
シグナル伝達複合体の第1の成分と第2の成分の間の結合を調節する候補動態調節抗体を同定する方法であって、
（ａ）（ｉ）前記第2の成分の存在下で、前記第1の成分に対する試験抗体の結合親和性もしくは結合速度パラメータを測定するか、または（ｉｉ）前記第1の成分の存在下で、前記第2の成分に対する試験抗体の結合親和性もしくは結合速度パラメータを測定するステップと、
（ｂ）（ｉ）前記第2の成分の非存在下で、前記第1の成分に対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータを測定するか、または（ｉｉ）前記第1の成分の非存在下で、前記第2の成分に対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータを測定するステップと、
（ｃ）前記試験抗体が、ステップ（ａ）および（ｂ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータにおいて1．5倍〜1000倍の差を示す時に、前記試験抗体を候補動態調節抗体として同定するステップと
を含む、前記方法。
[本発明1007]
ステップ（ａ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータが、ステップ（ｂ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータよりも約1．5倍〜1000倍強い場合、前記試験抗体が正の調節抗体の候補として同定される、本発明1006の方法。
[本発明1008]
ステップ（ａ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータが、ステップ（ｂ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータよりも約2倍〜200倍強い、本発明1007の方法。
[本発明1009]
ステップ（ｂ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータが、ステップ（ａ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータよりも約1．5倍〜1000倍強い場合、前記試験抗体が負の調節抗体の候補として同定される、本発明1006の方法。
[本発明1010]
ステップ（ｂ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータが、ステップ（ａ）で測定される結合親和性または結合速度パラメータよりも約2倍〜200倍強い、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記第1の成分のみに対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータが測定される、本発明1006〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記第2の成分のみに対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータが測定される、本発明1006〜1011のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記第1の成分および第2の成分を含む複合体に対する試験抗体の結合親和性ＫＤが、約10−5Ｍ−1以下であり、前記試験抗体は前記第1の成分のみまたは前記第2の成分のみのいずれか一方に検出可能な程度で結合しない、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1013]
（Ａ）前記第1の成分（Ｃ1）および第2の成分（Ｃ2）を含む複合体に対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫ［Ｃ1Ｃ2］Ｍ、（Ｂ）前記抗体および前記第2の成分を含む複合体に対する前記第1の成分の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫ［ＭＣ2］Ｃ1、または（Ｃ）前記抗体および前記第1の成分を含む複合体に対する前記第2の成分の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫ［ＭＣ1］Ｃ2からなる群から選択される結合親和性または結合速度パラメータが、（1）前記第2の成分のみに対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫＭＣ2または（2）前記第1の成分のみに対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫＭＣ1からなる群から選択される結合親和性または結合速度パラメータよりも約1．5倍〜1000倍強い場合、前記試験抗体（Ｍ）が正の調節抗体の候補として同定される、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）のいずれか1つ以上の結合親和性または結合速度パラメータが、（1）または（2）のいずれか1つ以上の結合親和性または結合速度パラメータよりも約2倍または200倍強い、本発明1013の方法。
[本発明1015]
（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）のいずれか1つ以上の結合親和性または結合速度パラメータが、（1）と（2）の両方の結合親和性または結合速度パラメータよりも約1．5倍〜1000倍強い、本発明1013の方法。
[本発明1016]
（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）のいずれか1つ以上の結合親和性または結合速度パラメータが、（1）と（2）の両方の結合親和性または結合速度パラメータよりも約2倍〜200倍強い、本発明1013の方法。
[本発明1017]
（1）の結合親和性または結合速度パラメータが、（2）の結合親和性または結合速度パラメータよりも強い、本発明1013〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
（2）の結合親和性または結合速度パラメータが、（1）の結合親和性または結合速度パラメータよりも強い、本発明1013〜1016のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記結合親和性が平衡解離定数ＫＤであり、Ｋ［Ｃ1Ｃ2］Ｍ、Ｋ［ＭＣ2］Ｃ1、またはＫ［ＭＣ1］Ｃ2のいずれか1つ以上がＫＭＣ2またはＫＭＣ1のいずれか1つ以上よりも約1．5倍〜1000倍低い、本発明1013の方法。
[本発明1020]
Ｋ［Ｃ1Ｃ2］ＡがＫＭＣ2よりも約1．5倍〜1000倍低い、本発明1019の方法。
[本発明1021]
Ｋ［ＡＣ2］Ｃ1がＫＭＣ2よりも約1．5倍〜1000倍低い、本発明1019の方法。
[本発明1022]
Ｋ［ＡＣ1］Ｃ2がＫＭＣ2よりも約1．5倍〜1000倍低い、本発明1019の方法。
[本発明1023]
Ｋ［Ｃ1Ｃ2］ＡがＫＭＣ1よりも約1．5倍〜1000倍低い、本発明1019の方法。
[本発明1024]
Ｋ［ＡＣ2］Ｃ1がＫＭＣ1よりも約1．5倍〜1000倍低い、本発明1019の方法。
[本発明1025]
Ｋ［ＡＣ1］Ｃ2がＫＭＣ1よりも約1．5倍〜1000倍低い、本発明1019の方法。
[本発明1026]
前記結合親和性が平衡結合定数ＫＡであり、Ｋ［Ｃ1Ｃ2］Ｍ、Ｋ［ＭＣ2］Ｃ1、またはＫ［ＭＣ1］Ｃ2のいずれか1つ以上がＫＭＣ2またはＫＭＣ1のいずれか1つ以上よりも約1．5倍〜1000倍高い、本発明1013の方法。
[本発明1027]
（1）前記第2の成分（Ｃ2）のみに対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫＭＣ2または（2）前記第1の成分（Ｃ1）のみに対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫＭＣ1からなる群から選択される結合親和性または結合速度パラメータが、（Ａ）前記第1の成分および第2の成分を含む複合体に対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫ［Ｃ1Ｃ2］Ｍ、（Ｂ）前記抗体および前記第2の成分を含む複合体に対する前記第1の成分の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫ［ＭＣ2］Ｃ1、または（Ｃ）前記抗体および前記第1の成分を含む複合体に対する前記第2の成分の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でＫ［ＭＣ1］Ｃ2からなる群から選択される結合親和性または結合速度パラメータよりも約1．5倍〜1000倍強い場合、前記試験抗体（Ｍ）が負の調節抗体の候補として同定される、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1028]
（1）または（2）のいずれか1つ以上の結合親和性または結合速度パラメータが、（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）のいずれか1つ以上の結合親和性または結合速度パラメータよりも約2倍または200倍強い、本発明1027の方法。
[本発明1029]
（1）または（2）のいずれか1つ以上の結合親和性または結合速度パラメータが、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の全ての結合親和性または結合速度パラメータよりも約1．5倍〜1000倍強い、本発明1027の方法。
[本発明1030]
（1）または（2）のいずれか1つ以上の結合親和性または結合速度パラメータが、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の全ての結合親和性または結合速度パラメータよりも約2倍〜200倍強い、本発明1027の方法。
[本発明1031]
（1）の結合親和性または結合速度パラメータが（2）の結合親和性または結合速度パラメータよりも強い、本発明1027〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
（2）の結合親和性または結合速度パラメータが（1）の結合親和性または結合速度パラメータよりも強い、本発明1027〜1030のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記結合親和性が平衡解離定数ＫＤであり、ＫＭＣ2またはＫＭＣ1のいずれかがＫ［Ｃ1Ｃ2］Ｍ、Ｋ［Ｃ2］Ｃ1、またはＫ［ＭＣ1］Ｃ2のいずれかよりも約1．5倍〜1000倍低い、本発明1027の方法。
[本発明1034]
ＫＭＣ2がＫ［Ｃ1Ｃ2］Ｍよりも約1．5倍〜1000倍低い、本発明1033の方法。
[本発明1035]
ＫＭＣ2がＫ［ＭＣ2］Ｃ1よりも約1．5倍〜1000倍低い、本発明1033の方法。
[本発明1036]
ＫＭＣ2がＫ［ＭＣ1］Ｃ2よりも約1．5倍〜1000倍低い、本発明1033の方法。
[本発明1037]
ＫＭＣ1がＫ［Ｃ1Ｃ2］Ｍよりも約1．5倍〜1000倍低い、本発明1033の方法。
[本発明1038]
ＫＭＣ1がＫ［ＭＣ2］Ｃ1よりも約1．5倍〜1000倍低い、本発明1033の方法。
[本発明1039]
ＫＭＣ1がＫ［ＭＣ1］Ｃ2よりも約1．5倍〜1000倍低い、本発明1033の方法。
[本発明1040]
前記結合親和性が平衡結合定数ＫＡであり、ＫＭＣ2またはＫＭＣ1のいずれか1つ以上がＫ［Ｃ1Ｃ2］Ｍ、Ｋ［ＭＣ2］Ｃ1、またはＫ［ＭＣ1］Ｃ2のいずれか1つ以上よりも約1．5倍〜1000倍高い、本発明1027の方法。
[本発明1041]
ステップ（ａ）において、前記試験抗体および第2の成分が、複数の異なる濃度の前記第1の成分と接触する、本発明1001〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
ステップ（ａ）において、前記試験抗体および第1の成分が、複数の異なる濃度の前記第2の成分と接触する、本発明1001〜1040のいずれかの方法。
[本発明1043]
ステップ（ａ）において、複数の異なる濃度の前記試験抗体が前記第1の成分および前記第2の成分と接触する、本発明1001〜1040のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記試験抗体が結合する抗原が前記第1の成分であり、前記試験抗体が前記第1の成分の濃度と比較して飽和濃度である、本発明1002〜1006のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記試験抗体が結合する抗原が前記第2の成分であり、前記試験抗体が前記第2の成分の濃度と比較して飽和濃度である、本発明1002〜1006のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記試験抗体の濃度が、前記第1の成分および前記第2の成分を含む複合体に対する前記試験抗体のＫＤより高いか、またはそれに等しい、本発明1044または1045の方法。
[本発明1047]
前記第2の成分の濃度が前記第1の成分に対する前記試験抗体のＫＤより低い、本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記第1の成分の濃度が、第2の成分への第1の成分の結合に対する飽和濃度である、本発明1047の方法。
[本発明1049]
前記第1の成分の濃度が、前記第1の成分と前記第2の成分の相互作用に対する約ＥＣ20〜ＥＣ80の範囲内にある、本発明1048の方法。
[本発明1050]
1つ以上の濃度の前記試験抗体が、1つ以上の濃度の前記第2の成分の存在下で、複数の異なる濃度の前記第1の成分と接触する、本発明1002〜1006のいずれかの方法。
[本発明1051]
1つ以上の濃度の前記試験抗体が、1つ以上の濃度の前記第1の成分の存在下で、複数の異なる濃度の前記第2の成分と接触する、本発明1002〜1006のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記試験抗体が第1の成分および第2の成分を含む複合体に対して飽和濃度である、本発明1007〜1008または1013〜1026のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記試験抗体の濃度が、第1の成分および第2の成分を含む複合体に対する前記試験抗体のＫＤより高いか、またはそれに等しい、本発明1052の方法。
[本発明1054]
前記第2の成分の濃度が前記第1の成分に対する前記第2の成分のＫＤより高い、本発明1053の方法。
[本発明1055]
前記第1の成分の濃度が前記第2の成分に対して飽和濃度である、本発明1054の方法。
[本発明1056]
前記試験抗体が第1の成分および第2の成分を含む複合体に対して亜飽和濃度である、本発明1007〜1008または1013〜1026のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記抗体の濃度が、前記第1の成分と前記第2の成分の相互作用に関して約ＥＣ20〜ＥＣ80の範囲内にある、本発明1056の方法。
[本発明1058]
前記第2の成分の濃度が前記第1の成分に対する前記第2の成分のＫＤより高い、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記第1の成分の濃度が前記第2の成分に対して飽和濃度である、本発明1058の方法。
[本発明1060]
前記試験抗体が結合する抗原が前記第1の成分であり、前記試験抗体が前記第1の成分に対して亜飽和濃度である、本発明1009〜1010または1027〜1040のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記抗体の濃度が、前記第1の成分と前記第2の成分の相互作用に対する約ＥＣ20〜ＥＣ80の範囲内にある、本発明1060の方法。
[本発明1062]
前記第2の成分の濃度が前記第1の成分に対する前記第2の成分のＫＤより高い、本発明1061の方法。
[本発明1063]
前記第1の成分の濃度が前記第2の成分に対して飽和濃度である、本発明1062の方法。
[本発明1064]
前記試験抗体が結合する抗原が前記第2の成分であり、前記試験抗体が前記第2の成分に対して亜飽和濃度である、本発明1009〜1010または1027〜1040のいずれかの方法。
[本発明1065]
前記抗体の濃度が、前記第1の成分と前記第2の成分の相互作用に対する約ＥＣ20〜ＥＣ80の範囲内にある、本発明1060の方法。
[本発明1066]
前記第2の成分の濃度が前記第1の成分に対する前記第2の成分のＫＤより高い、本発明1061の方法。
[本発明1067]
前記第1の成分の濃度が前記第2の成分に対して飽和濃度である、本発明1062の方法。
[本発明1068]
ステップ（ａ）の前に、前記第1の成分および前記第2の成分を含む複合体に対する結合親和性について複数の試験抗体をアッセイすることをさらに含み、任意で10−5Ｍの平衡解離定数ＫＤまたはより強い結合親和性である、本発明1001〜1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
ステップ（ａ）の前に、前記第1の成分に対する結合親和性について複数の試験抗体をアッセイすることをさらに含み、任意で10−5Ｍの平衡解離定数ＫＤまたはより強い結合親和性である、本発明1001〜1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
ステップ（ａ）の前に、前記第2の成分に対する結合親和性について複数の試験抗体をアッセイすることをさらに含み、任意で10−5Ｍの平衡解離定数ＫＤまたはより強い結合親和性である、本発明1001〜1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
ステップ（ａ）の前に、1つ以上の異なる変異を親の抗体に導入することにより、親の抗体の変異体である複数の試験抗体を産生することをさらに含む、本発明1001〜1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
前記試験抗体の存在下および非存在下で、結合パートナーに対する前記第1の成分の結合親和性または結合速度パラメータを測定することをさらに含み、その際、前記結合パートナーが前記第2の成分ではない、本発明1001〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
前記結合パートナーがデコイ受容体、クリアランス受容体、または別のシグナル経路の成分である、本発明1072の方法。
[本発明1074]
前記結合パートナーに対する前記第1の成分の結合親和性または結合速度パラメータを著しく変化させない試験抗体を同定することを含む、本発明1072または1073の方法。
[本発明1075]
前記試験抗体が、抗体断片、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ＣＤＲ、げっ歯類の抗体、哺乳類の抗体、ヒトの抗体、キメラ抗体およびヒト化抗体からなる群から選択される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1076]
前記試験抗体がモノクローナル抗体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1077]
前記結合親和性または結合速度パラメータが、平衡結合定数ＫＡ、平衡解離定数ＫＤ、オン速度、オフ速度および前述のいずれかの代替パラメータからなる群から選択される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1078]
前記代替パラメータが、前記第1の成分または前記第2の成分のいずれか一方の亜飽和濃度における前記第2の成分への前記第1の成分の結合の量またはレベルである、本発明1077の方法。
[本発明1079]
前記試験抗体、前記第1の成分、および前記第2の成分の全てが溶液中にある、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1080]
前記試験抗体、前記第1の成分、および前記第2の成分のうちの1つが固相に結合している、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1081]
前記結合が非共有結合である、本発明1080の方法。
[本発明1082]
前記試験抗体、前記第1の成分、および前記第2の成分のうちの1つがビーズ上にコーティングされている、本発明1080の方法。
[本発明1083]
前記第1の成分または第2の成分のうちの少なくとも1つが細胞表面上で発現する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1084]
前記第1の成分が細胞表面上で発現し、前記第2の成分が異なる細胞表面上で発現する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1085]
前記第1の成分が可溶性リガンドであり、前記第2の成分が膜結合受容体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1086]
前記第1の成分が膜結合受容体であり、前記第2の成分が可溶性リガンドである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1087]
前記第1の成分が膜結合リガンドであり、前記第2の成分が膜結合受容体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1088]
前記膜結合受容体が7回膜貫通型受容体、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、アドレナリン受容体、神経伝達物質受容体、嗅覚受容体、オピオイド受容体、ケモカイン受容体、ロドプシン、受容体型チロシンキナーゼ、成長因子受容体、インテグリン、およびｔｏｌｌ様受容体からなる群から選択される、本発明1086または1087の方法。
[本発明1089]
前記第1の成分が酵素であり、前記第2の成分が前記酵素の基質である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1090]
前記第1の成分が2つ以上の化合物の複合体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1091]
前記第2の成分が2つ以上の化合物の複合体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1092]
前記第1の成分がサイトカインまたはケモカインであり、前記第2の成分が前記第1の成分の受容体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1093]
前記第1の成分が成長因子であり、前記第2の成分が前記第1の成分の受容体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1094]
前記第1の成分がＩＬ−1βであり、前記第2の成分がＩＬ−1受容体Ｉ型（ＩＬ−1ＲＩ）である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1095]
前記試験抗体の存在下および非存在下における、第3の成分に対する前記第1の成分および／または前記第2の成分の結合親和性または結合速度パラメータを測定することをさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1096]
前記第1の成分がＩＬ−1βであり、前記第2の成分がＩＬ−1ＲＩであり、前記第3の成分がＩＬ−1受容体アクセサリータンパク質（ＩＬ−1ＲＡｃＰ）である、本発明1095の方法。
[本発明1097]
前記試験抗体の存在下または非存在下で、ＩＬ−1βとＩＬ−1ＲＡｃＰの間の結合親和性または結合速度パラメータにおいて、2倍を超える差を示さない試験抗体を同定することをさらに含む、本発明1096の方法。
[本発明1098]
前記第1の成分がＧＣＳＦであり、前記第2の成分がＧＣＳＦＲである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1099]
前記第1の成分がＧＣＳＦＲであり、前記第2の成分がＧＣＳＦである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1100]
前記第1の成分がＴＮＦαであり、前記第2の成分がＴＮＦＲ1またはＴＮＦＲ2である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1101]
前記第1の成分がＴＮＦＲ1またはＴＮＦＲ2であり、前記第2の成分がＴＮＦαである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1102]
ステップ（ｃ）において同定された抗体をリクローニングし、発現させることをさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1103]
ステップ（ｃ）において同定された抗体を精製することをさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1104]
ステップ（ｃ）において同定された抗体の配列を決定することをさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1105]
Ｆｃ領域またはその断片を付加するか、または置換することをさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1106]
ステップ（ｃ）において同定された試験抗体の少なくとも3つのＣＤＲを含む抗体を、無菌の薬学的に許容される希釈剤で無菌の組成物中に製剤化することをさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1107]
ステップ（ｃ）において同定された試験抗体の少なくとも3つのＣＤＲを含む抗体を動物に投与することをさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1108]
前記試験抗体の存在下および非存在下において、前記シグナル伝達複合体によって媒介されるシグナル伝達のレベルを測定することをさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1109]
前記シグナル伝達複合体によって媒介されるシグナル伝達のレベルが、リン酸化アッセイ、イオン流束アッセイ、分子輸送アッセイ、または遺伝子発現アッセイで測定される、本発明1108の方法。
[本発明1110]
前記試験抗体が、前記シグナル伝達複合体の前記第1の成分のＥＣ50を約1．5倍〜約1000倍増加させる、本発明1108〜1109のいずれかの方法。
[本発明1111]
前記試験抗体が、前記第1の成分によって引き起こされるシグナル伝達の最大アゴニスト反応を著しく変化させない、本発明1108〜1109のいずれかの方法。
[本発明1112]
前記試験抗体が、前記シグナル伝達複合体によって引き起こされるシグナル伝達の最大アゴニスト反応を約1．5倍〜1000倍低下させる、本発明1108〜1109のいずれかの方法。
[本発明1113]
前記試験抗体が、前記シグナル伝達複合体によって引き起こされるシグナル伝達のＥＣ50を約1．5倍〜約1000倍減少させる、本発明1108〜1109のいずれかの方法。
[本発明1114]
前記抗体候補が、前記第1の成分によって引き起こされるシグナル伝達の最大アゴニスト反応を少なくとも10％増加させる、本発明1108〜1109のいずれかの方法。
[本発明1115]
前記抗体候補が、前記第1の成分、前記第2の成分、または前記第1および第2の成分を含む前記シグナル伝達複合体のクリアランスを著しく減少させない、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1116]
前記本発明のいずれかの方法によって同定される抗体。
[本発明1117]
10−5Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで配列番号1〜88のいずれかの分泌タンパク質に結合し、前記分泌タンパク質とそのシグナル伝達パートナーの間の結合親和性ＫＤを約1．5倍〜1000倍改善することができる、正の調節抗体。
[本発明1118]
前記正の調節抗体が、前記分泌タンパク質とそのシグナル伝達パートナーの間の結合親和性ＫＤを約2倍〜200倍改善することができる、本発明1117の抗体。
[本発明1119]
10−5Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで配列番号1〜88のいずれかの分泌タンパク質に結合し、前記分泌タンパク質とそのシグナル伝達パートナーの間の結合親和性ＫＤを約1．5倍〜1000倍低下させることができる、負の調節抗体。
[本発明1120]
前記負の調節抗体が、前記分泌タンパク質とそのシグナル伝達パートナーの間の結合親和性ＫＤを約2倍〜200倍低下させることができる、本発明1119の抗体。
[本発明1121]
シグナル伝達複合体の第2の成分（Ｃ2）への第1の成分（Ｃ1）の結合を強める正の調節抗体（Ｍ）であって、前記抗体が、以下の平衡解離定数ＫＤの結合特性によって特徴づけられ：（ｉ）前記抗体が、10−5Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで、Ｃ1、Ｃ2、またはＣ1およびＣ2を含む複合体（Ｃ1Ｃ2）のいずれか1つに結合する；および（ｉｉ）Ｋ［Ｃ1Ｃ2］Ｍ、Ｋ［ＭＣ2］Ｃ1、またはＫ［ＭＣ1］Ｃ2のいずれか1つ以上が、ＫＭＣ2またはＫＭＣ1のいずれか1つ以上よりも約1．5倍〜1000倍低い、
Ｃ1またはＣ2が、配列番号1〜88のいずれかの分泌タンパク質である、前記正の調節抗体。
[本発明1122]
Ｋ［Ｃ1Ｃ2］Ｍ、Ｋ［ＭＣ2］Ｃ1、またはＫ［ＭＣ1］Ｃ2のいずれか1つ以上が、ＫＭＣ2またはＫＭＣ1のいずれかよりも約2倍〜200倍低い、本発明1121の正の調節抗体。
[本発明1123]
Ｋ［Ｃ1Ｃ2］Ｍ、Ｋ［ＭＣ2］Ｃ1、またはＫ［ＭＣ1］Ｃ2のいずれか1つ以上が、ＫＭＣ2またはＫＭＣ1の両方よりも約1．5倍〜1000倍低い、本発明1121の正の調節抗体。
[本発明1124]
シグナル伝達複合体の第2の成分（Ｃ2）への第1の成分（Ｃ1）の結合を弱める負の調節抗体（Ｍ）であって、前記抗体が、以下の平衡解離定数ＫＤの結合特性によって特徴づけられ：（ｉ）前記抗体が、10−5Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで、Ｃ1、Ｃ2、またはＣ1およびＣ2を含む複合体（Ｃ1Ｃ2）のいずれか1つに結合する；および（ｉｉ）ＫＭＣ2またはＫＭＣ1のいずれか1つ以上が、Ｋ［Ｃ1Ｃ2］Ｍ、Ｋ［ＭＣ2］Ｃ1、またはＫ［ＭＣ1］Ｃ2のいずれか1つ以上よりも約1．5倍〜1000倍低い、
Ｃ1またはＣ2が、配列番号1〜88のいずれかの分泌タンパク質である、前記負の調節抗体。
[本発明1125]
ＫＡＣ2またはＫＡＣ1のいずれか1つ以上が、Ｋ［Ｃ1Ｃ2］Ｍ、Ｋ［ＭＣ2］Ｃ1、またはＫ［ＭＣ1］Ｃ2のいずれか1つ以上よりも約2倍〜200倍低い、本発明1124の負の調節抗体。
[本発明1126]
ＫＡＣ2またはＫＡＣ1のいずれか1つ以上が、Ｋ［Ｃ1Ｃ2］Ｍ、Ｋ［ＭＣ2］Ｃ1、またはＫ［ＭＣ1］Ｃ2の全てよりも約1．5倍〜1000倍低い、本発明1124の負の調節抗体。
[本発明1127]
10−5Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで、（ｉ）ＩＬ−1β、（ｉｉ）ＩＬ−1Ｒ1、または（ｉｉｉ）ＩＬ−1βおよびＩＬ−1Ｒ1を含む複合体のいずれか1つに結合し、ＩＬ−1βとＩＬ−1Ｒ1の間の結合親和性ＫＤを約1．5倍〜1000倍強めることができる、正の調節抗体。
[本発明1128]
10−5Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで、（ｉ）ＩＬ−1β、（ｉｉ）ＩＬ−1Ｒ1、または（ｉｉｉ）ＩＬ−1βおよびＩＬ−1Ｒ1を含む複合体のいずれか1つに結合し、ＩＬ−1βとＩＬ−1Ｒ1の間の結合親和性ＫＤを約1．5倍〜1000倍弱めることができる、負の調節抗体。
[本発明1129]
10−5Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで、（ｉ）ＴＮＦα、（ｉｉ）ＴＮＦＲ1、または（ｉｉｉ）ＴＮＦαおよびＴＮＦＲ1を含む複合体のいずれか1つに結合し、ＴＮＦαとＴＮＦＲ1の間の結合親和性ＫＤを約1．5倍〜1000倍強めることができる、正の調節抗体。
[本発明1130]
10−5Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで、（ｉ）ＴＮＦα、（ｉｉ）ＴＮＦＲ1、または（ｉｉｉ）ＴＮＦαおよびＴＮＦＲ1を含む複合体のいずれか1つに結合し、ＴＮＦαとＴＮＦＲ1の間の結合親和性ＫＤを約1．5倍〜1000倍弱めることができる、負の調節抗体。
[本発明1131]
10−5Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで、（ｉ）ＴＮＦα、（ｉｉ）ＴＮＦＲ1、または（ｉｉｉ）ＴＮＦαおよびＴＮＦＲ2を含む複合体のいずれか1つに結合し、ＴＮＦαとＴＮＦＲ2の間の結合親和性ＫＤを約1．5倍〜1000倍強めることができる、正の調節抗体。
[本発明1132]
10−5Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで、（ｉ）ＴＮＦα、（ｉｉ）ＴＮＦＲ1、または（ｉｉｉ）ＴＮＦαおよびＴＮＦＲ2を含む複合体のいずれか1つに結合し、ＴＮＦαとＴＮＦＲ2の間の結合親和性ＫＤを約1．5倍〜1000倍弱めることができる、負の調節抗体。
[本発明1133]
10−5Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで、（ｉ）ＧＣＳＦ、（ｉｉ）ＧＣＳＦＲ、または（ｉｉｉ）ＧＣＳＦおよびＧＣＳＦＲを含む複合体のいずれか1つに結合し、ＧＣＳＦとＧＣＳＦＲの間の結合親和性ＫＤを約1．5倍〜1000倍強めることができる、正の調節抗体。
[本発明1134]
10−5Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで、（ｉ）ＧＣＳＦ、（ｉｉ）ＧＣＳＦＲ、または（ｉｉｉ）ＧＣＳＦおよびＧＣＳＦＲを含む複合体のいずれか1つに結合し、ＧＣＳＦとＧＣＳＦＲの間の結合親和性ＫＤを約1．5倍〜1000倍弱めることができる、負の調節抗体。
[本発明1135]
10−5Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで、（ｉ）インスリン、（ｉｉ）インスリン受容体、または（ｉｉｉ）インスリンおよびインスリン受容体を含む複合体のいずれか1つに結合し、インスリンとインスリン受容体の間の結合親和性ＫＤを約1．5倍〜1000倍強めることができる、正の調節抗体。
[本発明1136]
10−5Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで、（ｉ）インスリン、（ｉｉ）インスリン受容体、または（ｉｉｉ）インスリンおよびインスリン受容体を含む複合体のいずれか1つに結合し、インスリンとインスリン受容体の間の結合親和性ＫＤを約1．5倍〜1000倍弱めることができる、負の調節抗体。
[本発明1137]
精製モノクローナル抗体である、本発明1117〜1136のいずれかの抗体。
[本発明1138]
本発明1116〜1137の抗体のいずれかをコードするポリヌクレオチド。
[本発明1139]
本発明1116〜1137の抗体のいずれかの重鎖をコードするポリヌクレオチド。
[本発明1140]
本発明1116〜1137の抗体のいずれかの軽鎖をコードするポリヌクレオチド。
[本発明1141]
本発明1138〜1140のいずれかのポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
[本発明1142]
本発明1139または1140のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
[本発明1143]
適切な条件下で、本発明1141または1142の宿主細胞を培地で培養すること、および前記宿主細胞または培地から前記抗体を単離することを含む、抗体を産生する方法。
[本発明1144]
本発明1143の方法によって産生される抗体。
[本発明1145]
前記本発明1120〜1141または1148のいずれかの抗体に、無菌の薬学的に許容される希釈剤を加えることを含む、無菌の医薬組成物を調製する方法。
[本発明1146]
前記本発明のいずれかの抗体と無菌の薬学的に許容される希釈剤とを含む、無菌の組成物。
[本発明1147]
本発明1146の無菌の組成物を投与することを含む、組成物を哺乳動物に投与する方法。
[本発明1148]
前記投与が前記分泌タンパク質を含む複合体のシグナル伝達を増加させる、本発明1147の方法。
[本発明1149]
前記投与が前記分泌タンパク質を含む複合体のシグナル伝達を減少させる、本発明1147の方法。
[本発明1150]
前記第1の成分がＩＬ−1βであり、前記第2の成分がＩＬ−1Ｒ1であり、前記結合パートナーがＩＬ−1Ｒ2またはＩＬ−1アクセサリータンパク質のいずれかである、本発明1072の方法。
[本発明1151]
前記第1の成分がＴＮＦαであり、前記第2の成分がＴＮＦＲ1であり、前記結合パートナーがＴＮＦＲ2である、本発明1072の方法。
[本発明1152]
前記第1の成分がＴＮＦαであり、前記第2の成分がＴＮＦＲ2であり、前記結合パートナーがＴＮＦＲ1である、本発明1072の方法。
本発明の多数のさらなる態様および利点は、目下本発明の好ましい実施形態について記載している本発明の以下の詳細な説明を考慮することで当業者に明らかになるであろう。本出願中で言及される全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国の特許、外国の特許出願、および非特許文献は、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。