【手続補正書】
【提出日】平成25年1月29日(2013.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１３】
Ａが、場合により置換されていることのあるピリジニル基、モルホリン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、イミダゾール−１−イル基、ピラゾール−１−イル基、及びピラゾール−５−イル基からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物又は塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１８】
Ａが、場合により置換されていることのあるピリジニル基、モルホリン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、イミダゾール−１−イル基、ピラゾール−１−イル基、及びピラゾール−５−イル基からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物又は塩。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１９】
式：
【化２】
2011504183.tif 000001
（式中、
Ａ１は、フェニル基、５員のヘテロアリール基、６員のヘテロアリール基、４〜７員の非アリール複素環基又は縮合二環基であり；
Ｒ７は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ８は、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、メチルチオ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基及び１，３，４−チアジアゾール−２−イル基から選択されるか、又はＲ７とＲ８とが一緒になって、メチレンジオキシ基、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、又はジフルオロメチレンジオキシ基であり；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキサミド基、アミノカルボニルオキシ基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニルアルキル基、シアノ基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、アルキル（ヒドロキシアルキル）アミノ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルアミノ基、アリールスルフィニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ基、ベンジルオキシフェニル基、ベンジルオキシ基、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、保護されたアミノ酸残基、保護されたアミノ酸アミド残基、Ｎ−メチル化アミノ酸及びＮ−メチル化アミノ酸アミドから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、及び−ＮＨＳＯ２ＮＨ２から選択され；あるいは
Ｒ１５がＲ１４と一緒になって、メチレンジオキシ基を形成するものとする）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本明細書で使用する用語「場合により置換されていることのある」は、「置換されていない又は置換された」と交換可能に使用することができる。用語「置換された」は、特定の基（group）中の１個以上の水素原子を特定の基（radical）で置き換えることを指す。例えば、置換されたアルキル基、置換されたアリール基、置換されたシクロアルキル基、及び置換されたヘテロシクリル基などは、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基において、各残基中の３個以下のＨ原子が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボニル基（すなわち、オキソ基）、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アルコキシカルボニルアミノ基［−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アルコキシカルボニルアミノアルキル基［−アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基［−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル−ＣＯＯＨ］、カルボキサミド基［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アミノカルボニルオキシ基［−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アルキルアミノカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル］、ジアルキルアミノカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２］、アミノカルボニルアルキル基［−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、シアノ基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル（シクロアルキルアミノアルキルを含む）、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、アルキル（ヒドロキシアルキル）アミノ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルアミノ基、アリールスルフィニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ基、ベンジルオキシフェニル基、及びベンジルオキシ基で置き換えられている、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。「場合により置換されていることのある」において言及される置換基の一つにオキソ基が含まれているけれども、オキソ基は二価の基であるので、置換基としては適切でない状況が存在すること（例えば、フェニル基上で）は、当業者なら理解するであろう。この用語の範囲内にあると見なされる更なる置換基は、特にＲ１については、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、アミノ酸及びそのアミドの保護された残基、並びにＮ−メチル化（必要に応じて、モノメチル又はジメチル）アミノ酸及びアミノ酸アミドである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
環Ａ又はＡ１の目的では、置換基であるアルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、低級アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキサミド基、アルキルアミノカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ヘテロシクリルアルコキシ基、アルキルチオ基、スルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、アミノスルホニル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、ベンジルオキシフェニル基、及びベンジルオキシ基は、前記置換基のリストからの１又は２の置換基で更に置換することができる。この用語の範囲内と見なされる置換基は、特にＡについては、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、並びに、アミノ酸及びそのアミドの保護された残基、並びに以下の特定の残基：すなわち−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ（「グリシンの残基」）、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ（「Ｎ−メチルグリシンの残基」）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化２】
2011504183.tif 000002
である。用語「アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基」などは、アミノ酸などから親構造への結合の一部と見なされる官能基を差し引いたものを指す。例えば、下記に示す分子ＢＡ−６４：
【化３】
2011504183.tif 000003
においては、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシンアミドをフェニル環に結合している水素原子を差し引いたあと、残存するＡの構造は：
【化４】
2011504183.tif 000004
である。これは、Ｃ末端アミド上の水素原子を欠くので、厳密な意味でＮ−メチルアミノ酸アミドではない。結合点の原子（例えば、ＣＯＯＨのＯＨ、又はＮＨ２のＨ）を欠くこれ及び同様の構造を、本明細書ではそのそれぞれの親の「残基」と言う。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
本発明のいくつかの実施態様によると、Ａは場合により置換されていることのあるフェニル基であり；その他の実施態様において、Ａは、場合により置換されていることのある５及び６員環の窒素複素環基からなる群から選択される。本発明のいくつかの実施例によると、Ａは、場合により置換されていることのあるピリジニル基、フェニル基、モルホリン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、イミダゾール−１−イル基、ピラゾール−１−イル基、及びピラゾール−５−イル基からなる群から選択される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
本発明のいくつかの実施態様によると、化合物は、式：
【化６】
2011504183.tif 000005
（式中、
Ａ１は、フェニル基、５員のヘテロアリール基、６員のヘテロアリール基、４〜７員の非アリール複素環基又は縮合二環基であり；
Ｒ７は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ８は、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、メチルチオ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基及び１，３，４−チアジアゾール−２−イル基から選択されるか、又はＲ７とＲ８とが一緒になって、メチレンジオキシ基、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、又はジフルオロメチレンジオキシ基であり；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキサミド基、アミノカルボニルオキシ基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニルアルキル基、シアノ基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、アルキル（ヒドロキシアルキル）アミノ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルアミノ基、アリールスルフィニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ基、ベンジルオキシフェニル基、ベンジルオキシ基、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、保護されたアミノ酸残基、保護されたアミノ酸アミド残基、Ｎ−メチル化アミノ酸及びＮ−メチル化アミノ酸アミドから選択され；
あるいは、Ｒ１４は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化７】
2011504183.tif 000006
及び、上記のいずれかで置換されている単環式複素環基から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、及び−ＮＨＳＯ２ＮＨ２から選択され；あるいは
Ｒ１５がＲ１４と一緒になってメチレンジオキシ基を形成するものとする）
で表される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
一般に、式Ｉで表される化合物は、例えば、下記の一般反応工程式で説明される方法によって、又はその修正形態によって、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて、調製することができる。これらの反応では、それ自体が公知であるが本明細書に記載されていない変異体を使用することも可能である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
反応工程式Ａ１
【化９】
2011504183.tif 000007
更に、Ｃ６又はＣ４への置換基の導入は、次のいずれかの順序で実施することができる。すなわち、Ｃ４置換基の形成に続いてＣ６置換基の形成（ルートＡ、Ｇ１→Ｇ２）又はその逆（ルートＢ、Ｇ１→Ｇ５）である。これらの置換基のいずれかは、更なる官能基を持つことができ、これを更に、当該技術分野でよく知られている標準的な官能基変換化学反応により誘導体化することができる。これらのうちのいくつかには、適切なアミン、カルボン酸、アルコール又はフェノールの基からのアミド、スルホンアミド、尿素、イミダゾロン、オキサゾロン、及びカルバメートの形成が含まれる。更に、Ｒ１基がオルト−ハロ  Ｎ−複素環（例えば、２−ハロピリジン又は２−ハロピリミジン）を含有する場合は（Ｇ８）、ハロ（又はピリジン−２−オンに由来する−ＯＴｆ、ＯＮｆ）基の求核置換を実施することができる。これらの求核試薬の例としては、アミン（第一級、第二級、第三級；非環式又は環式を含めて）又はＮＨ−含有ヘテロアリール（例えば、置換されたイミダゾール又はピラゾール）；又はアルコール／チオールが挙げられ、これにより更に、−Ｏ、−Ｓ又は−Ｎ連結置換基の組み込みが可能となり、Ｇ９を生じる。あるいは、適切に官能基化されたピリジンを、相当する２−ＯＴｆ又は２−ＯＮｆに変換することができ、これを、次いで、類似の化学反応に関与させることができる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
反応工程式Ａ１
【化１５】
2011504183.tif 000008
更に、Ｃ６又はＣ４への置換基の導入は、次のいずれかの順序で実施することができる。すなわち、Ｃ４置換基の形成に続いてＣ６置換基の形成（ルートＡ、Ｇ１→Ｇ２）又はその逆（ルートＢ、Ｇ１→Ｇ５）である。これらの置換基のいずれかは、更なる官能基を持つことができ、これを更に、当該技術分野でよく知られている標準的な官能基変換化学反応により誘導体化することができる。これらのうちのいくつかには、適切なアミン、カルボン酸、アルコール又はフェノールの基からのアミド、スルホンアミド、尿素、イミダゾロン、オキサゾロン、及びカルバメートの形成が含まれる。更に、Ｒ１基がオルト−ハロ  Ｎ−複素環（例えば、２−ハロピリジン又は２−ハロピリミジン）を含有する場合は（Ｇ８）、ハロ（又はピリジン−２−オンに由来する−ＯＴｆ、ＯＮｆ）基の求核置換を実施することができる。これらの求核試薬の例としては、アミン（第一級、第二級、第三級；非環式又は環式を含めて）又はＮＨ−含有ヘテロアリール（例えば、置換されたイミダゾール又はピラゾール）；又はアルコール／チオールが挙げられ、これにより更に、−Ｏ、−Ｓ又は−Ｎ連結置換基の組み込みが可能となり、Ｇ９を生じる。あるいは、適切に官能基化されたピリジンを、相当する２−ＯＴｆ又は２−ＯＮｆに変換することができ、これを、次いで、類似の化学反応に関与させることができる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
［６−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）。ジオキサン（６ｍＬ）、及び（水性）１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ，３当量）中の化合物（１３）（１７０ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）、ボロン酸（１１０ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ，１．５当量）、トリフェニルホスフィン（６０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ，０．６当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ，０．２当量）の混合物を、Ａｒ下の還流下で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、その残渣をジクロロメタン／メタノールを１００：１の比で溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して生成物（１８）を得た（１３６ｍｇ，収率７０％）。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
（４−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（２２）。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（２１）（２．２ｇ，８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．７ｇ，２５．５ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。次に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）を添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。揮発性物質を除去し、１Ｎ  ＨＣｌの添加により水層を中性化してｐＨ＝７とした。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。空気中で乾燥させ、０．３９４ｇの目的生成物（２２）を得た（収率１３％）。この化合物は、その対応するアルデヒドをＤＣＭ／ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ４で還元することによっても調製した。１．２ｇの規模の反応で１．２ｇの（２２）を得た。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
一般的手順Ａ：（２４）とボロン酸との鈴木カップリング：実施例ＢＡ−０９、ＢＡ−１０、ＢＡ−１２及びＢＡ−１４。
ジオキサン（６ＸｍＬ）及び（水性）１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（ＸｍＬ，３当量）中の化合物（２４）（１当量）、ボロン酸（１．５当量）、トリフェニルホスフィン（０．６当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２当量）の混合物をＡｒ下で８０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濾過漏斗に通した。溶媒の蒸発により残渣を得、その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して所望のカップリング生成物を得た。Ｂｏｃ基の除去は、鈴木カップリング生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）で処理することにより達成した。揮発性物質を除去し、残渣をエーテル中２Ｎ  ＨＣｌで処理して標的化合物である、実施例００３、０１１、０１２及び０１４をＨＣｌ塩として得た。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
Ｎ−｛４−［２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド塩酸塩。ＢＡ−１９。ピリジン（１．５ｍＬ）中の（４８）（０．０４４ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）に、塩化メタンスルホニル（０．３１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、濃縮させた。水（２０ｍＬ）及びエーテル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して０．０５ｇ（９８％）の（５５）をオフホワイト色固体として得た。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（５５）（０．０５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１．５時間攪拌し、濃縮させた。水（２ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＨＣＯ３（３ｍＬ）を添加し、エーテルで（２×２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣をエーテル（１ｍＬ）及びジオキサン（１ｍＬ）中に懸濁し、エーテル（０．５ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を１時間攪拌した。エーテル層をデカントし、エーテル（２×２ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて０．０３ｇ（７０％）のＢＡ−１９をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：（Ｍ＋１）ＬＣ−ＭＳ：＞９８％．
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】
Ｎ−｛４−［２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド。ＢＡ−２０。１．５ｍＬの無水ＤＭＦ中の（６２）（１９０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（１５７ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（ｎ３−Ｃ３Ｈ５）Ｃｌ］２（９ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（２２ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて２４時間加熱した。反応物を５ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２００ｍｇの粗物質を得た。シリカゲル分取プレートによる精製により、１０ｍｇの白色固体ＢＡ−２０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６１】
４−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド塩酸塩。ＢＡ−５２。
ピリジン（１．５ｍＬ）中のＢＡ−４８（０．０８ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に、イソシアン酸エチル（０．０５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、濃縮させた。水（１０ｍＬ）を添加し、０．５時間攪拌し、濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄した。残渣をジクロロメタンに溶解し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮させた。粗黄色固体を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いる分取ＴＬＣにより精製して、０．０６ｇの淡黄色固体を得た。淡黄色固体をエーテル（２．０ｍＬ）に溶解し、エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、Ｎ２流下で濃縮させ、その後に真空乾燥させて、０．０６ｇ（６３％）のＢＡ−５２をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４３３．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：８８％．
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３７】
アッセイの説明。５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１６ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び８０ｍＭ  ＫＣｌを含有する緩衝液Ａを調製して室温で保存する。５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）を含有する緩衝液Ｂを調製して、室温で保存する。以下の試薬：すなわち、アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）、サイクリックアデノシン−５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）、ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）及びＮＡＤＨ、の原液を緩衝液Ｂ中に調製して−２０℃で保存する。アッセイミックスは、緩衝液Ａ、トリクロロエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）、ＡＴＰ、ＰＥＰ、ＮＡＤＨ、ミオキナーゼ（ＭＫ）、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）及びＰＤＥ４を混合して最終容積２０ｍＬ（これは単回の９６−ウェルアッセイプレートには十分である）とすることにより調製する。１：１  ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ混合物中のアッセイミックス（１８０μＬ）及び被験物質（１０μＬ）を、室温で１０分間プレインキュベートする。ｃＡＭＰ（１０μＬ）添加により酵素反応を開始する。アッセイ（２００μＬ／ウェル）中の全成分の最終濃度は次のとおりである：１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＴＣＥＰ、２．５％ＤＭＳＯ、０．４ｍＭ  ＮＡＤＨ、１ｍＭ  ＰＥＰ、０．０４ｍＭ  ＡＴＰ、５ユニットＭＫ、１ユニットＰＫ、１ユニットＬＤＨ及び適当量のＰＤＥ４。反応プログレス曲線は、３４０ｎＭの吸光度を測定できるプレートリーダーでモニターする。３４０ｎｍの吸光度の減少は、ＮＡＤＨの酸化によるものである。被験物質を含有しない陽性対照と、被験物質もｃＡＭＰも含有しない陰性対照とを、すべてのアッセイプレート上に含める。反応速度は、プログレス曲線の直線部分の傾きから決定する。全データは、対照に関して正規化したパーセントであり、阻害パーセントとして示す。