【手続補正書】
【提出日】平成24年11月22日(2012.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）によるＨｓｐ９０阻害化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２０】
2012510442.tif 000001
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒｂは、
（１）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（２）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（３）置換もしくは非置換アリール、
（４）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（５）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｒｂは、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニル、および４−ハロ−フェニルではない］、あるいは
式（Ｅ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２１】
2012510442.tif 000002
［式中、
Ｒ３は、メチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、エチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、プロピルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、またはイソプロピルアミノカルボニル（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−）から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、ブロモ、またはクロロから選択され、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、置換アミノ基−ＮＲ１０Ｒ１１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオキシド、４−ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオキシド、４−ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニルと結合している−ＣＨ２−であり］、
ならびに（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤を含む、医薬品の組合せ。
【請求項２】
ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス（everlomius）、ラパマイシン、アスコマイシン、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＡＺＤ０８０５５またはＯＳＩ０２７である、請求項１に記載の医薬品の組合せ。
【請求項３】
ｍＴＯＲ阻害剤が、式Ｉ’によるラパマイシン誘導体であり、
【化２２】
2012510442.tif 000003
式中、
Ｒ１は、ＣＨ３またはＣ３〜６アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、
Ｘは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）または（Ｈ，ＯＨ）であり、
ただし、
Ｘが＝Ｏであるとき、Ｒ２はＨ以外であり、
Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、Ｒ１はＣＨ３である、請求項１に記載の医薬品の組合せ。
【請求項４】
Ｈｓｐ９０阻害剤が、（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミドまたは
薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬品の組合せ。
【請求項５】
（ａ）式（ＩＩＩ）によるＨｓｐ９０阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２３】
2012510442.tif 000004
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が水素であるとき、Ｒ５は水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない］、あるいは
式（Ｅ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２４】
2012510442.tif 000005
［式中、
Ｒ３は、メチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、エチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、プロピルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、またはイソプロピルアミノカルボニル（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−）から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、ブロモ、またはクロロから選択され、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、置換アミノ基−ＮＲ１０Ｒ１１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオキシド、４−ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニルである］、
ならびに（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤を含む、医薬品の組合せ。
【請求項６】
エベロリムス、ラパマイシン、アスコマイシンまたはラパマイシン誘導体を含む、請求項５に記載の医薬品の組合せ。
【請求項７】
（ａ）
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグであるＨｓｐ９０阻害剤と、
（ｂ）エベロリムス（everlomius）、ラパマイシン、アスコマイシン、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＡＺＤ０８０５５またはＯＳＩ０２７であるｍＴＯＲ阻害剤と
を含む、医薬品の組合せ。
【請求項８】
それを必要としている患者に、有効量の第１の医薬成分および第２の医薬成分を投与することを含み、第１の医薬成分は、式（ＩＩＩ）による化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２５】
2012510442.tif 000006
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が水素であるとき、Ｒ５は水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない］、あるいは
式（Ｅ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２６】
2012510442.tif 000007
［式中、
Ｒ３は、メチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、エチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、プロピルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、またはイソプロピルアミノカルボニル（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−）から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、ブロモ、またはクロロから選択され、
−Ｒ９は、ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、置換アミノ基−ＮＲ１０Ｒ１１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオキシド、４−ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニルである］であるＨｓｐ９０阻害剤であり、
第２の医薬成分は、ｍＴＯＲ阻害剤である、増殖性疾患を治療する方法。
【請求項９】
ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス（everlomius）、ラパマイシン、アスコマイシン、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＡＺＤ０８０５５またはＯＳＩ０２７である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）による化合物が、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド、または
薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉ’によるラパマイシン誘導体を投与することを含み、
【化２７】
2012510442.tif 000008
式中、
Ｒ１は、ＣＨ３またはＣ３〜６アルキニルであり、
Ｘは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）または（Ｈ，ＯＨ）であり、
Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、
ただし、
Ｘが＝Ｏであるとき、Ｒ２はＨ以外であり、
Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、Ｒ１はＣＨ３である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記増殖性障害を治療することが、腫瘍、骨髄腫、白血病、血管新生、乾癬、再狭窄、硬化性皮膚炎または線維症の治療である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
（ａ）第１の薬学的に許容される担体中に、式（Ｉ）によるＨｓｐ９０阻害化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２８】
2012510442.tif 000009
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒｂは、
（１）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（２）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（３）置換もしくは非置換アリール、
（４）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（５）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｒｂは、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニル、および４−ハロ−フェニルではない］、あるいは
式（Ｅ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２９】
2012510442.tif 000010
［式中、
Ｒ３は、メチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、エチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、プロピルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、またはイソプロピルアミノカルボニル（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−）から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、ブロモ、またはクロロから選択され、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、置換アミノ基−ＮＲ１０Ｒ１１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオキシド、４−ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニルである］を含む第１の医薬組成物、
ならびに（ｂ）第２の薬学的に許容される担体中に、ｍＴＯＲ阻害剤
を含む、キット。
【請求項１４】
Ｈｓｐ９０阻害剤が、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミドまたは
薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグであり、
ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス、ラパマイシン、アスコマイシン、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＡＺＤ０８０５５またはＯＳＩ０２７である、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）による化合物およびｍＴＯＲ阻害剤が、増殖性疾患の処置のために、一緒に、同時に、別々に、または順次に投与される、請求項８に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０７】
図２は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳房腫瘍細胞中の、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、および化合物１（（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン）と組み合わせたエベロリムス（ＲＡＤ００１）の存在下の、ＡＫＴリン酸化レベルを示す。ＲＡＤ００１によるｍＴＯＲ阻害は、腫瘍細胞中でＡｋｔを活性化することが示されてきた（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、２００６）。ウエスタンブロット分析によって、２０ｎＭのＲＡＤ００１で処理されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞において、未処理対照と比較して、リン酸化ＡＫＴ（Ｐ−ＡＫＴ（Ｓ４７３））のレベルの増加が観察されることが示される。細胞が５０〜１００ｎＭの化合物１で処理されたとき、ＡＫＴリン酸化（Ｐ−ＡＫＴ（Ｓ４７３））は減少した。５０〜１００ｎＭの化合物１（（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン）の存在下で、２０ｎＭのＲＡＤ００１の添加は、アミノ酸残基Ｔ３０８においてＡＫＴのリン酸化の増加をもたらさなかった。１００ｎＭの化合物１（（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン）の存在下で、ＡＫＴレベルは僅かに減少した。これはＡＫＴがＨｓｐ９０のためのクライアントタンパク質であるという事実と一致する。アクチンを使用して、ウエスタンブロットの各レーン上の相当するタンパク質充填を示した。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
（ａ）式（Ｉ）によるＨｓｐ９０阻害化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２０】
2012510442.tif 000011
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒｂは、
（１）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（２）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（３）置換もしくは非置換アリール、
（４）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（５）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｒｂは、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニル、および４−ハロ−フェニルではない］、あるいは
式（Ｅ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２１】
2012510442.tif 000012
［式中、
Ｒ３は、メチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、エチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、プロピルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、またはイソプロピルアミノカルボニル（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−）から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、ブロモ、またはクロロから選択され、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、置換アミノ基−ＮＲ１０Ｒ１１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオキシド、４−ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオキシド、４−ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニルと結合している−ＣＨ２−であり］、
ならびに（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤を含む、医薬品の組合せ。
［２］
ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス（everlomius）、ラパマイシン、アスコマイシン、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＡＺＤ０８０５５またはＯＳＩ０２７である、上記［１］に記載の医薬品の組合せ。
［３］
ｍＴＯＲ阻害剤が、式Ｉ’によるラパマイシン誘導体であり、
【化２２】
2012510442.tif 000013
式中、
Ｒ１は、ＣＨ３またはＣ３〜６アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、
Ｘは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）または（Ｈ，ＯＨ）であり、
ただし、
Ｘが＝Ｏであるとき、Ｒ２はＨ以外であり、
Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、Ｒ１はＣＨ３である、上記［１］に記載の医薬品の組合せ。
［４］
Ｈｓｐ９０阻害剤が、（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミドまたは
薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、上記［１］に記載の医薬品の組合せ。
［５］
（ａ）式（ＩＩＩ）によるＨｓｐ９０阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２３】
2012510442.tif 000014
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が水素であるとき、Ｒ５は水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない］、あるいは
式（Ｅ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２４】
2012510442.tif 000015
［式中、
Ｒ３は、メチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、エチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、プロピルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、またはイソプロピルアミノカルボニル（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−）から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、ブロモ、またはクロロから選択され、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、置換アミノ基−ＮＲ１０Ｒ１１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオキシド、４−ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニルである］、
ならびに（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤を含む、医薬品の組合せ。
［６］
エベロリムス、ラパマイシン、アスコマイシンまたはラパマイシン誘導体を含む、上記［５］に記載の医薬品の組合せ。
［７］
（ａ）
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグであるＨｓｐ９０阻害剤と、
（ｂ）エベロリムス（everlomius）、ラパマイシン、アスコマイシン、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＡＺＤ０８０５５またはＯＳＩ０２７であるｍＴＯＲ阻害剤と
を含む、医薬品の組合せ。
［８］
それを必要としている患者に、有効量の第１の医薬成分および第２の医薬成分を投与することを含み、第１の医薬成分は、式（ＩＩＩ）による化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２５】
2012510442.tif 000016
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が水素であるとき、Ｒ５は水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない］、あるいは
式（Ｅ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２６】
2012510442.tif 000017
［式中、
Ｒ３は、メチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、エチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、プロピルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、またはイソプロピルアミノカルボニル（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−）から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、ブロモ、またはクロロから選択され、
−Ｒ９は、ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、置換アミノ基−ＮＲ１０Ｒ１１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオキシド、４−ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニルである］であるＨｓｐ９０阻害剤であり、
第２の医薬成分は、ｍＴＯＲ阻害剤である、増殖性疾患を治療する方法。
［９］
ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス（everlomius）、ラパマイシン、アスコマイシン、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＡＺＤ０８０５５またはＯＳＩ０２７である、上記［８］に記載の方法。
［１０］
式（ＩＩＩ）による化合物が、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド、または
薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、上記［９］に記載の方法。
［１１］
ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス（everlomius）、ラパマイシン、アスコマイシン、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＡＺＤ０８０５５またはＯＳＩ０２７である、上記［８］に記載の方法。
［１２］
式Ｉ’によるラパマイシン誘導体を投与することを含み、
【化２７】
2012510442.tif 000018
式中、
Ｒ１は、ＣＨ３またはＣ３〜６アルキニルであり、
Ｘは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）または（Ｈ，ＯＨ）であり、
Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、
ただし、
Ｘが＝Ｏであるとき、Ｒ２はＨ以外であり、
Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、Ｒ１はＣＨ３である、上記［１０］に記載の方法。
［１３］
前記増殖性障害を治療することが、腫瘍、骨髄腫、白血病、血管新生、乾癬、再狭窄、硬化性皮膚炎または線維症の治療である、上記［８］に記載の方法。
［１４］
式（ＩＩＩ）による化合物およびｍＴＯＲ阻害剤が、単一の医薬組成物として一緒に投与される、上記［８］に記載の方法。
［１５］
式（ＩＩＩ）による化合物およびｍＴＯＲ阻害剤が、別々の組成物として投与される、上記［８］に記載の方法。
［１６］
式（ＩＩＩ）による化合物およびｍＴＯＲ阻害剤が、順次に投与される、上記［８］に記載の方法。
［１７］
増殖性疾患の治療的処置のために、それを必要としている患者に有効量のＨｓｐ９０阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法。
［１８］
（ａ）第１の薬学的に許容される担体中に、式（Ｉ）によるＨｓｐ９０阻害化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２８】
2012510442.tif 000019
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒｂは、
（１）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（２）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（３）置換もしくは非置換アリール、
（４）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（５）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｒｂは、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニル、および４−ハロ−フェニルではない］、あるいは
式（Ｅ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２９】
2012510442.tif 000020
［式中、
Ｒ３は、メチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、エチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、プロピルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、またはイソプロピルアミノカルボニル（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−）から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、ブロモ、またはクロロから選択され、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、置換アミノ基−ＮＲ１０Ｒ１１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオキシド、４−ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニルである］を含む第１の医薬組成物、
ならびに（ｂ）第２の薬学的に許容される担体中に、ｍＴＯＲ阻害剤
を含む、キット。
［１９］
Ｈｓｐ９０阻害剤が、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミドまたは
薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグであり、
ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス、ラパマイシン、アスコマイシン、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＡＺＤ０８０５５またはＯＳＩ０２７である、上記［１８］に記載のキット。
［２０］
増殖性疾患の治療における同時、並行、別々または順次的使用のための、
（ａ）Ｈｓｐ９０阻害化合物と、
（ｂ）
ｉ．  ＡＣＥ阻害剤；
ｉｉ．  アデノシンキナーゼ阻害剤；
ｉｉｉ．  アジュバント；
ｉｖ．  副腎皮質アンタゴニスト；
ｖ．  ＡＫＴ経路阻害剤；
ｖｉ．  アルキル化剤；
ｖｉｉ．  血管新生阻害剤；
ｖｉｉｉ．  血管新生抑制ステロイド；
ｉｘ．  抗アンドロゲン剤；
ｘ．  抗エストロゲン剤；
ｘｉ．  抗高カルシウム血症剤；
ｘｉｉ．  抗白血病化合物；
ｘｉｉｉ．  代謝拮抗剤；
ｘｉｖ．  抗増殖性抗体；
ｘｖ．  アポトーシス誘発剤；
ｘｖｉ．  ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
ｘｖｉｉ．  オーロラキナーゼ阻害剤；
ｘｖｉｉｉ．  アロマターゼ阻害剤；
ｘｉｘ．  生物学的応答調節剤；
ｘｘ．  ビスホスホネート；
ｘｘｉ．  ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；
ｘｘｉｉ．  カルシニューリン阻害剤；
ｘｘｉｉｉ．  ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；
ｘｘｉｖ．  ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
ｘｘｖ．  ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；
ｘｘｖｉ．  ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
ｘｘｖｉｉ．  タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とし／減少させる化合物、さらなる抗血管新生化合物または細胞分化過程を誘発する化合物；
ｘｘｖｉｉｉ．  ゲニステイン、オロムシンおよび／またはチロホスチンを制御するための制御剤；
ｘｘｉｘ．  シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
ｘｘｘ．  ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉ．  サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｉ．  システインプロテアーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｉｉ．  ＤＮＡインターカレーター；
ｘｘｘｉｖ．  ＤＮＡ鎖切断剤；
ｘｘｘｖ．  Ｅ３リガーゼ阻害剤；
ｘｘｘｖｉ．  ＥＤＧ結合剤；
ｘｘｘｖｉｉ．  内分泌性ホルモン；
ｘｘｘｖｉｉｉ．  上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；
ｘｘｘｉｘ．  ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
ｘｌ．  Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
ｘｌｉ．  Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；
ｘｌｉｉ．  ゴナドレリンアゴニスト；
ｘｌｉｉｉ．  グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
ｘｌｉｖ．  ヘパラナーゼ阻害剤；
ｘｌｖ．  血液悪性腫瘍の治療において使用される薬剤；
ｘｌｖｉ．  ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
ｘｌｖｉｉ．  副腎皮質ステロイドを含有するインプラント；
ｘｌｖｉｉｉ．  Ｉ−κＢ−αキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；
ｘｌｉｘ．  インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
ｌ．  ｃ−ＪｕｎＮ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；
ｌｉ．  微小管結合剤；
ｌｉｉ．  マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤；
ｌｉｉｉ．  ＭＤＭ２阻害剤；
ｌｉｖ．  ＭＥＫ阻害剤；
ｌｖ．  メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；
ｌｖｉ．  マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；
ｌｖｉｉ．  モノクローナル抗体；
ｌｖｉｉｉ．  ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｌｉｘ．  ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含めた）；
ｌｘ．  ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；
ｌｘｉ．  ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｌｘｉｉ．  ホスファチジルイノシトール３キナーゼ阻害剤；
ｌｘｉｉｉ．  ホスファターゼ阻害剤；
ｌｘｉｖ．  光線力学療法；
ｌｘｖ．  白金剤；
ｌｘｖｉ．  タンパク質ホスファターゼ阻害剤（ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含めた）；
ｌｘｖｉｉ．  ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣδキナーゼ阻害剤；
ｌｘｖｉｉｉ．  ポリアミン合成阻害剤；
ｌｘｉｘ．  プロテオソーム阻害剤；
ｌｘｘ．  ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
ｌｘｘｉ．  タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含めた）；
ｌｘｘｉｉ．  Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；
ｌｘｘｉｉｉ．  レチノイド；
ｌｘｘｉｖ．  リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；
ｌｘｘｖ．  ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；
ｌｘｘｖｉ．  Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；
ｌｘｘｖｉｉ．  セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；
ｌｘｘｖｉｉｉ．  ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；
ｌｘｘｉｘ．  ステロール生合成阻害剤；
ｌｘｘｘ．  テロメラーゼ阻害剤；
ｌｘｘｘｉ．  トポイソメラーゼ阻害剤；
ｌｘｘｘｉｉ．  腫瘍細胞損傷アプローチ；
ｌｘｘｘｉｉｉ．  ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；
ｌｘｘｘｉｖ．  ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｌｘｘｘｖ．  ＲＡＮＫＬ阻害剤；ならびにそれらの混合物
からなる群から選択される１種または複数の医薬活性剤と
の組合せ。