【手続補正書】
【提出日】平成23年12月28日(2011.12.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
ＩＩ．発明の概要
２，４ピリミジンジアミン化合物を用いるアテローム性動脈硬化症の全ての形態の予防および治療のための新規な方法および組成物が記載される。同様に開示されるのは、再狭窄の予防および／または治療のための本発明の化合物によるステントなどの補綴具のコーティングである。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
アテローム性動脈硬化症の治療または動脈のアテローム硬化病変の形成を退行もしくは減少させる方法であって、アテローム性動脈硬化症を患う哺乳動物に有効量のＳｙｋキナーゼ阻害剤を投与することを含む方法。
（項目２）
前記Ｓｙｋキナーゼ阻害剤が、式Ｉの化合物である、項目１に記載の方法
【化１１】
2011513230.tif 000001
［式中、
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ、互いに独立に、直接結合およびリンカーからなる群から選択され、
Ｒ２は、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている３〜８員シクロヘテロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ５〜１５アリール、および１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１５員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている３〜８員シクロヘテロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ５〜１５アリール、および１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１５員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｒ６および１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ６は、水素、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、Ｃ１〜３ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜３ペルハロアルキルオキシ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ペルハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ−、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ５〜１０アリール、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ６〜１６アリールアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１０員ヘテロアリールおよび１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ８は、Ｒｅ、Ｒｂ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されているＲｅ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されている−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、Ｓ（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒａ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍＲｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂからなる群から選択され；
各Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜１１シクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜１６アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる群から独立に選択され；
各Ｒｃは、独立に、保護基もしくはＲａであり、または、代わりに、各Ｒｃは、それが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、１個以上の同一もしくは異なるＲａもしくはＲｂ基で場合によって置換されていてよい５から８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒｄは、独立に、保護基またはＲａであり；
各Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜１１シクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜１６アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
各ｍは、独立に、１から３の整数であり；
各ｎは、独立に、０から３の整数である］。
（項目３）
Ｒ６が水素であり、Ｌ１およびＬ２のそれぞれが、直接結合である、項目２に記載の方法。
（項目４）
Ｒ５が、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＦ３、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ペルハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、およびＣ１〜３ペルハロアルコキシからなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目５）
Ｒ５がフルオロである、項目４に記載の方法。
（項目６）
Ｒ２が、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている、フェニル、ナフチル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目７）
Ｒ２が、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている、ベンゾジオキサニル、１，４−ベンゾジオキサン−（５または６）−イル、ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキソール−（４または５）−イル、ベンゾオキサジニル、１，４−ベンゾオキサジン−（５，６，７または８）−イル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾオキサゾール−（４，５，６または７）−イル、ベンゾピラニル、ベンゾピラン−（５，６，７または８）−イル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトラゾール−（４，５，６または７）−イル、１，４−ベンゾオキサジニル−２−オン、１，４−ベンゾオキサジン−（５，６，７または８）−イル−２−オン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル−３（４Ｈ）−オン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−（５，６，７または８）−イル−３（４Ｈ）−オン、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル−２，４（３Ｈ）−ジオン、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−（５，６，７または８）−イル−２，４（３Ｈ）−ジオン、ベンゾオキサゾリル−２−オン、ベンゾオキサゾール−（４，５，６または７）−イル−２−オン、ジヒドロクマリニル、ジヒドロクマリン−（５，６，７または８）−イル、１，２−ベンゾピロニル、１，２−ベンゾピロン−（５，６，７または８）−イル、ベンゾフラニル、ベンゾフラン−（４，５，６または７）−イル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］フラン−（４，５，６，または−７）−イル、インドリル、インドール−（４，５，６または７）−イル、ピロリルおよびピロール−（１または２）−イルからなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目８）
Ｒ２およびＲ４の一方または両方が、互いに独立に、
【化１２】
2011513230.tif 000002
【化１３】
2011513230.tif 000003
からなる群から選択されるヘテロアリールである、項目３に記載の方法
［式中、
ｐは、１から３の整数であり；
各
【数２】
2011513230.tif 000004
は、独立に、単結合または二重結合を表し；
Ｒ３５は、水素またはＲ８であり；
Ｘは、ＣＨ、ＮおよびＮ−Ｏからなる群から選択され；
各Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から独立に選択され；
各Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、ＮＨおよびＮＲ３７からなる群から独立に選択され；
各Ｙ２は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ３７からなる群から独立に選択され；
Ｒ３６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ３７は、水素およびプロ基からなる群から選択され、
Ｒ３８は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ａは、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ３８からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、互いに独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ９およびＲ１０もしくはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ９およびＲ１０およびＲ１１およびＲ１２は、一緒になってオキソ基を形成し；
各Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、およびカルバメートからなる群から選択され；
Ｑは、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ３９−ＣＨＲ４０−Ｒｂ、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂおよび−ＮＲ３９−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ４０−ＮＲｃＲｃからなる群から選択され；
Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ、互いに独立に、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびＮＨＲ８からなる群から選択される］。
（項目９）
Ｒ２が、１個以上のＲ８基で置換されているフェニルである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
Ｒ２が、１から３個のアルコキシ基で置換されているフェニルである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
Ｒ４が、
【化１４】
2011513230.tif 000005
である、項目８に記載の方法。
（項目１２）
アテローム性動脈硬化症の治療または動脈のアテローム硬化病変の形成を退行もしくは減少させる方法であって、アテローム性動脈硬化症を患う哺乳動物に有効量の式ＩＩＩの化合物を投与することを含む方法
【化１５】
2011513230.tif 000006
［式中、
Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、独立に、１個もしくは複数のＲ８基で置換されたフェニルまたは
【化１６】
2011513230.tif 000007
からなる群から選択されるヘテロアリールであり；
式中、
Ｒ３５は、水素またはＲ８であり；
Ｒ８は、Ｒｅ、Ｒｂ、１個以上の同一もしくは異なるＲａもしくはＲｂで置換されているＲｅ、１個以上の同一もしくは異なるＲａもしくはＲｂで置換されている−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂまたは−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂであり；
各Ｒａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる群から独立に選択され；
各Ｒｃは、独立に、保護基もしくはＲａであり、または、代わりに、２個のＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、１個以上の同一もしくは異なるＲａもしくはＲｂ基で場合によって置換されていてよい５から８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒｄは、独立に、保護基またはＲａであり；
各Ｒｅは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｘは、ＣＨ、ＮおよびＮ−Ｏからなる群から選択され；
各Ｙは、独立に、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；
各Ｙ１は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、ＮＨおよびＮＲ３５からなる群から選択され；
各Ｙ２は、独立に、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ３５からなる群から選択され；
各Ｒ３６は、独立に、水素またはアルキルであり；
Ａは、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ３８からなる群から選択され；
Ｑは、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ３９−ＣＨＲ４０−Ｒｂ、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂおよび−ＮＲ３９−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ４０−ＮＲｃＲｃからなる群から選択され；
各Ｒ３８は、独立に、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、互いに独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ９およびＲ１０もしくはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ９およびＲ１０およびＲ１１およびＲ１２は、一緒になってオキソ基を形成し；
各Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、およびカルバメートからなる群から選択され；
Ｑは、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ３９−ＣＨＲ４０−Ｒｂ、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂおよび−ＮＲ３９−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ４０−ＮＲｃＲｃからなる群から選択され；
Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ、互いに独立に、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびＮＨＲ８からなる群から選択され；
各ｍは、独立に、１から３の整数であり；
各ｎは、独立に、０から３の整数である］。
（項目１３）
アテローム性動脈硬化症の治療または動脈のアテローム硬化病変の形成を退行もしくは減少させる方法であって、アテローム性動脈硬化症を患う哺乳動物に有効量の式ＩＩの化合物を投与することを含む方法
【化１７】
2011513230.tif 000008
［式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ、互いに独立に、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｒ２は、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている３〜８員シクロヘテロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、および１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１５員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびトリハロメチルからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｒａ、Ｒｂ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されているＲａ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されている−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、
−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ１７は、Ｒ１８と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ１８は、Ｒ１７と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
Ｒ１９は、水素および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ１９は、Ｒ２０と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
Ｒ２０は、水素および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ２０は、Ｒ１９と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
各Ｒａは、他から独立に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１６）アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、＝Ｓ、−ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲａ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲａ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから独立に選択され；
各Ｒｃは、他から独立に、保護基およびＲａからなる群から選択され、または、代わりに、同一の窒素原子に結合している２個のＲｃは、その窒素原子と一緒になって、１個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、１個以上の同一もしくは異なるＲａ基で場合によって置換されていてよい５から８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ、互いに独立に、水素およびプロ基ＲＰからなる群から選択され；
ＲＰは、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ａ−Ｒ３の式を有し、ここで、ｙは、１から３の範囲の整数であり；Ａは、ＯまたはＳであり；各Ｒｄは、他から独立に、水素、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールおよび場合によって置換されている（Ｃ７〜Ｃ２０）アリールアルキルからなる群から選択され；ここで、場合による置換基は、互いに独立に、ヒドロキシル、低級アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、低級アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択され、または、代わりに、同一の炭素原子に結合している２個のＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を含むシクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、それが結合しているヘテロ原子のＡと一緒に、アルコール、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、アミド、カルボネート、チオカルボネート、カルバメート、チオカルバメート、尿素、ホスフェート、リン酸塩またはリン酸エステルを含み、
各ｍは、他から独立に、１から３の整数であり；
各ｎは、他から独立に、０から３の整数であり、但し、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの少なくとも１つは、ＲＰである］。
（項目１４）
前記化合物が、Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［（二水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミンまたはその塩である、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記Ｓｙｋキナーゼ阻害剤が、２０μＭ以下のＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アテローム性動脈硬化症を治療するためかまたは動脈のアテローム硬化病変の形成を退行もしくは減少させるための組成物であって、有効量のＳｙｋキナーゼ阻害剤を含む組成物。
【請求項２】
前記Ｓｙｋキナーゼ阻害剤が、式Ｉの化合物である、請求項１に記載の組成物
【化１１】
2011513230.tif 000009
［式中、
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ、互いに独立に、直接結合およびリンカーからなる群から選択され、
Ｒ２は、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている３〜８員シクロヘテロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ５〜１５アリール、および１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１５員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている３〜８員シクロヘテロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ５〜１５アリール、および１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１５員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｒ６および１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ６は、水素、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、Ｃ１〜３ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜３ペルハロアルキルオキシ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ペルハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ−、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ５〜１０アリール、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ６〜１６アリールアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１０員ヘテロアリールおよび１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ８は、Ｒｅ、Ｒｂ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されているＲｅ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されている−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、Ｓ（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒａ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍＲｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂからなる群から選択され；
各Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜１１シクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜１６アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる群から独立に選択され；
各Ｒｃは、独立に、保護基もしくはＲａであり、または、代わりに、各Ｒｃは、それが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、１個以上の同一もしくは異なるＲａもしくはＲｂ基で場合によって置換されていてよい５から８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒｄは、独立に、保護基またはＲａであり；
各Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜１１シクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜１６アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
各ｍは、独立に、１から３の整数であり；
各ｎは、独立に、０から３の整数である］。
【請求項３】
Ｒ６が水素であり、Ｌ１およびＬ２のそれぞれが、直接結合である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ５が、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＦ３、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ペルハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、およびＣ１〜３ペルハロアルコキシからなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ５がフルオロである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ２が、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている、フェニル、ナフチル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ２が、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている、ベンゾジオキサニル、１，４−ベンゾジオキサン−（５または６）−イル、ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキソール−（４または５）−イル、ベンゾオキサジニル、１，４−ベンゾオキサジン−（５，６，７または８）−イル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾオキサゾール−（４，５，６または７）−イル、ベンゾピラニル、ベンゾピラン−（５，６，７または８）−イル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトラゾール−（４，５，６または７）−イル、１，４−ベンゾオキサジニル−２−オン、１，４−ベンゾオキサジン−（５，６，７または８）−イル−２−オン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル−３（４Ｈ）−オン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−（５，６，７または８）−イル−３（４Ｈ）−オン、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル−２，４（３Ｈ）−ジオン、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−（５，６，７または８）−イル−２，４（３Ｈ）−ジオン、ベンゾオキサゾリル−２−オン、ベンゾオキサゾール−（４，５，６または７）−イル−２−オン、ジヒドロクマリニル、ジヒドロクマリン−（５，６，７または８）−イル、１，２−ベンゾピロニル、１，２−ベンゾピロン−（５，６，７または８）−イル、ベンゾフラニル、ベンゾフラン−（４，５，６または７）−イル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］フラン−（４，５，６，または−７）−イル、インドリル、インドール−（４，５，６または７）−イル、ピロリルおよびピロール−（１または２）−イルからなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ４の一方または両方が、互いに独立に、
【化１２】
2011513230.tif 000010
【化１３】
2011513230.tif 000011
からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項３に記載の組成物
［式中、
ｐは、１から３の整数であり；
各
【数２】
2011513230.tif 000012
は、独立に、単結合または二重結合を表し；
Ｒ３５は、水素またはＲ８であり；
Ｘは、ＣＨ、ＮおよびＮ−Ｏからなる群から選択され；
各Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から独立に選択され；
各Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、ＮＨおよびＮＲ３７からなる群から独立に選択され；
各Ｙ２は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ３７からなる群から独立に選択され；
Ｒ３６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ３７は、水素およびプロ基からなる群から選択され、
Ｒ３８は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ａは、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ３８からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、互いに独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ９およびＲ１０もしくはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ９およびＲ１０およびＲ１１およびＲ１２は、一緒になってオキソ基を形成し；
各Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、およびカルバメートからなる群から選択され；
Ｑは、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ３９−ＣＨＲ４０−Ｒｂ、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂおよび−ＮＲ３９−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ４０−ＮＲｃＲｃからなる群から選択され；
Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ、互いに独立に、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびＮＨＲ８からなる群から選択される］。
【請求項９】
Ｒ２が、１個以上のＲ８基で置換されているフェニルである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ２が、１から３個のアルコキシ基で置換されているフェニルである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ４が、
【化１４】
2011513230.tif 000013
である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
アテローム性動脈硬化症を治療するためかまたは動脈のアテローム硬化病変の形成を退行もしくは減少させるための組成物であって、有効量の式ＩＩＩの化合物を含む組成物
【化１５】
2011513230.tif 000014
［式中、
Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、独立に、１個もしくは複数のＲ８基で置換されたフェニルまたは
【化１６】
2011513230.tif 000015
からなる群から選択されるヘテロアリールであり；
式中、
Ｒ３５は、水素またはＲ８であり；
Ｒ８は、Ｒｅ、Ｒｂ、１個以上の同一もしくは異なるＲａもしくはＲｂで置換されているＲｅ、１個以上の同一もしくは異なるＲａもしくはＲｂで置換されている−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂまたは−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂであり；
各Ｒａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる群から独立に選択され；
各Ｒｃは、独立に、保護基もしくはＲａであり、または、代わりに、２個のＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、１個以上の同一もしくは異なるＲａもしくはＲｂ基で場合によって置換されていてよい５から８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒｄは、独立に、保護基またはＲａであり；
各Ｒｅは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｘは、ＣＨ、ＮおよびＮ−Ｏからなる群から選択され；
各Ｙは、独立に、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；
各Ｙ１は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、ＮＨおよびＮＲ３５からなる群から選択され；
各Ｙ２は、独立に、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ３５からなる群から選択され；
各Ｒ３６は、独立に、水素またはアルキルであり；
Ａは、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ３８からなる群から選択され；
Ｑは、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ３９−ＣＨＲ４０−Ｒｂ、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂおよび−ＮＲ３９−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ４０−ＮＲｃＲｃからなる群から選択され；
各Ｒ３８は、独立に、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、互いに独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ９およびＲ１０もしくはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ９およびＲ１０およびＲ１１およびＲ１２は、一緒になってオキソ基を形成し；
各Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、およびカルバメートからなる群から選択され；
Ｑは、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ３９−ＣＨＲ４０−Ｒｂ、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂおよび−ＮＲ３９−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ４０−ＮＲｃＲｃからなる群から選択され；
Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ、互いに独立に、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびＮＨＲ８からなる群から選択され；
各ｍは、独立に、１から３の整数であり；
各ｎは、独立に、０から３の整数である］。
【請求項１３】
アテローム性動脈硬化症を治療するためかまたは動脈のアテローム硬化病変の形成を退行もしくは減少させるための組成物であって、有効量の式ＩＩの化合物を含む組成物
【化１７】
2011513230.tif 000016
［式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ、互いに独立に、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｒ２は、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている３〜８員シクロヘテロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、および１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１５員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびトリハロメチルからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｒａ、Ｒｂ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されているＲａ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されている−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、
−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ１７は、Ｒ１８と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ１８は、Ｒ１７と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
Ｒ１９は、水素および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ１９は、Ｒ２０と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
Ｒ２０は、水素および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ２０は、Ｒ１９と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
各Ｒａは、他から独立に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１６）アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、＝Ｓ、−ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲａ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲａ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから独立に選択され；
各Ｒｃは、他から独立に、保護基およびＲａからなる群から選択され、または、代わりに、同一の窒素原子に結合している２個のＲｃは、その窒素原子と一緒になって、１個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、１個以上の同一もしくは異なるＲａ基で場合によって置換されていてよい５から８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ、互いに独立に、水素およびプロ基ＲＰからなる群から選択され；
ＲＰは、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ａ−Ｒ３の式を有し、ここで、ｙは、１から３の範囲の整数であり；Ａは、ＯまたはＳであり；各Ｒｄは、他から独立に、水素、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールおよび場合によって置換されている（Ｃ７〜Ｃ２０）アリールアルキルからなる群から選択され；ここで、場合による置換基は、互いに独立に、ヒドロキシル、低級アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、低級アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択され、または、代わりに、同一の炭素原子に結合している２個のＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を含むシクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、それが結合しているヘテロ原子のＡと一緒に、アルコール、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、アミド、カルボネート、チオカルボネート、カルバメート、チオカルバメート、尿素、ホスフェート、リン酸塩またはリン酸エステルを含み、
各ｍは、他から独立に、１から３の整数であり；
各ｎは、他から独立に、０から３の整数であり、但し、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの少なくとも１つは、ＲＰである］。
【請求項１４】
前記化合物が、Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［（二水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミンまたはその塩である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記Ｓｙｋキナーゼ阻害剤が、２０μＭ以下のＩＣ５０を有する、請求項１に記載の組成物。