【手続補正書】
【提出日】平成25年7月12日(2013.7.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１６１．２、１５８．６、１５３．３、１４６．５、１３６．０、１３２．６、１２８．６、１２７．４及び１２４．９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークがある固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；
ＣＦＣｌ３に対して−１１６．８及び−１２８．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークがある固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル；及び
７．２、７．７、１２．５、１５．５、１６．５、１７．１及び１９．１°２θ±０．２°２θにピークがあるＸ線粉末回折パターン
のうち少なくとも１つを有することを特徴とする、Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの結晶形。
【請求項２】
７．２、７．７、１２．５、１５．５、１６．５、１７．１及び１９．１°２θ±０．２°２θにピークがあるＸ線粉末回折パターン；
１６１．２、１５８．６、１５３．３、１４６．５、１３６．０、１３２．６、１２８．６、１２７．４及び１２４．９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークがある固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；及び
ＣＦＣｌ３に対して−１１６．８及び−１２８．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークがある固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル
のうち少なくとも２つを特徴とする、請求項１に記載のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの結晶形。
【請求項３】
１６２．７、１６０．５、１４７．４、１３７．９、１３３．５、１３１．４、１２６．１及び１２２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークがある固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；
ＣＦＣｌ３に対して−１１６．１及び−１３０．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークがある、固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル；及び
６．７、１０．２、１３．１及び２２．２°２θ±０．２°２θにピークがあるＸ線粉末回折パターンの、
少なくとも１つを有することを特徴とする、Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの結晶形。
【請求項４】
６．７、１０．２、１３．１及び２２．２°２θ±０．２°２θにピークがあるＸ線粉末回折パターン；
１６２．７、１６０．５、１４７．４、１３７．９、１３３．５、１３１．４、１２６．１及び１２２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークがある固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；及び
ＣＦＣｌ３に対して−１１６．１及び−１３０．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークがある固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル
のうち少なくとも２つを特徴とする、請求項３に記載のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの結晶形。
【請求項５】
１１．５、１４．５、１８．３及び２０．４°２θ±０．２°２θにピークがあるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶性Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。
【請求項６】
治療的有効量の請求項１から５の１項に記載の結晶性Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドと、医薬的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項７】
治療的有効量の請求項１から５の１項に記載の結晶性Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを含む、癌を治療するための組成物。
【請求項８】
治療される前記の癌が、腎臓癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、扁平上皮細胞骨髄性白血病、血管腫、悪性黒色腫、星状細胞腫、膠芽腫、遺伝性及び散発性腎乳頭腫、扁平上皮癌、肝細胞癌及び脳腫瘍からなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
溶液を生成させるために、Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを熱ｎ−プロパノール中で溶解させ；
結晶形の沈殿物を得るために該溶液を十分に冷却し；
該結晶形を単離する、
段階を含む、請求項１に記載の結晶性Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを調製する方法。
【請求項１０】
結晶形を沈殿させるために、高温でＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドのイソプロパノール含有溶液に十分なヘプタンを添加し；
該結晶形をさらに沈殿させるために十分な条件下で混合物を冷却し；
該結晶形を単離する、
段階を含む、請求項３に記載のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの結晶形を調製する方法。
【請求項１１】
溶液を生成させるために、Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをメタノール中で溶解させ、
結晶形を沈殿させるために十分な条件下で溶液を静置し；
該結晶形を単離する、
段階を含む、請求項５に記載の結晶性Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを調製する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明は、治療的有効量の化合物（Ｉ）の少なくとも１つの結晶形と医薬的に許容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物をさらに提供する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
１６１．２、１５８．６、１５３．３、１４６．５、１３６．０、１３２．６、１２８．６、１２７．４及び１２４．９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークがある固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；
ＣＦＣｌ３に対して−１１６．８及び−１２８．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークがある固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル；及び
７．２、７．７、１２．５、１５．５、１６．５、１７．１及び１９．１°２θ±０．２°２θにピークがあるＸ線粉末回折パターン
のうち少なくとも１つを有することを特徴とする、Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの結晶形。
（項目２）
７．２、７．７、１２．５、１５．５、１６．５、１７．１及び１９．１°２θ±０．２°２θにピークがあるＸ線粉末回折パターン；
１６１．２、１５８．６、１５３．３、１４６．５、１３６．０、１３２．６、１２８．６、１２７．４及び１２４．９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークがある固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；及び
ＣＦＣｌ３に対して−１１６．８及び−１２８．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークがある固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル
のうち少なくとも２つを特徴とする、項目１に記載のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの結晶形。
（項目３）
１６２．７、１６０．５、１４７．４、１３７．９、１３３．５、１３１．４、１２６．１及び１２２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークがある固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；
ＣＦＣｌ３に対して−１１６．１及び−１３０．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークがある、固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル；及び
６．７、１０．２、１３．１及び２２．２°２θ±０．２°２θにピークがあるＸ線粉末回折パターンの、
少なくとも１つを有することを特徴とする、Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの結晶形。
（項目４）
６．７、１０．２、１３．１及び２２．２°２θ±０．２°２θにピークがあるＸ線粉末回折パターン；
１６２．７、１６０．５、１４７．４、１３７．９、１３３．５、１３１．４、１２６．１及び１２２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークがある固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；及び
ＣＦＣｌ３に対して−１１６．１及び−１３０．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークがある固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル
のうち少なくとも２つを特徴とする、項目３に記載のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの結晶形。
（項目５）
１１．５、１４．５、１８．３及び２０．４°２θ±０．２°２θにピークがあるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶性Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。
（項目６）
治療的有効量の項目１から５の１項に記載の結晶性Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドと、医薬的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物。
（項目７）
癌治療を必要とする対象に、治療的有効量の項目１から５の１項に記載の結晶性Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを投与する段階を含む、癌を治療する方法。
（項目８）
治療される前記の癌が、腎臓癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、扁平上皮細胞骨髄性白血病、血管腫、悪性黒色腫、星状細胞腫、膠芽腫、遺伝性及び散発性腎乳頭腫、扁平上皮癌、肝細胞癌及び脳腫瘍からなる群から選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
溶液を生成させるために、Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを熱ｎ−プロパノール中で溶解させ；
結晶形の沈殿物を得るために該溶液を十分に冷却し；
該結晶形を単離する、
段階を含む、項目１に記載の結晶性Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを調製する方法。
（項目１０）
結晶形を沈殿させるために、高温でＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドのイソプロパノール含有溶液に十分なヘプタンを添加し；
該結晶形をさらに沈殿させるために十分な条件下で混合物を冷却し；
該結晶形を単離する、
段階を含む、項目３に記載のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの結晶形を調製する方法。
（項目１１）
溶液を生成させるために、Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドをメタノール中で溶解させ、
結晶形を沈殿させるために十分な条件下で溶液を静置し；
該結晶形を単離する、
段階を含む、項目５に記載の結晶性Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを調製する方法。