【誤訳訂正書】
【提出日】平成25年6月17日(2013.6.17)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における固形腫瘍の治療において抗癌剤と併用して使用するための、治療上有効な量のBruton型チロシンキナーゼ(Btk)の不可逆性の共有結合的阻害剤及び薬学的に許容可能な担体を包含する組成物又はその薬学的に許容可能な塩であって、（ｉ）前記固形腫瘍は、癌腫、肉腫または黒色腫であり、（ｉｉ）前記腫瘍は膵臓腫瘍ではなく、（ｉｉｉ）前記Btkの不可逆性の共有結合的阻害剤は式（Ｉ）の構造であり、
2011528376.tif 000001
ここで、Laは、OまたはSであり；
Arは、非置換のフェニルであり；
Yは、4、5、6または7員のシクロアルキル環であり、または
Yは、アゼチジニル、ピロリジニルまたはアゼパニルであり；
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)xまたはNHS(=O)xであり、ここでXは２であり；
R6、R7およびR8はそれぞれ独立してHであり；または
R7およびR8は一緒になって結合を形成し、R6はHであることを特徴とする組成物。
【請求項２】
請求項１記載の組成物であって、前記Btkの不可逆性の共有結合的阻害剤は、下記構造又はその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする組成物。
2011528376.tif 000002
【請求項３】
請求項１記載の組成物であって、前記固形腫瘍は、乳房状の腺管癌、小葉癌、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、または黒色腫であることを特徴とする、組成物。
【請求項４】
請求項１記載の組成物であって、前記Btkの不可逆性の共有結合的阻害剤の血漿半減期は、約３時間未満である組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
本明細書に記載されているのは、Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)の阻害剤である。また、本明細書に記載されているのは、Btkの不可逆阻害剤である。さらに、Btkの上でシステイン残基と共有結合を形成する、Btkの不可逆阻害剤が記載されている。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
さらに、本明細書に記載されているのは、他のチロシンキナーゼの阻害剤である。ここで、他のチロシンキナーゼは、不可逆阻害剤と共有結合を形成するシステイン残基(システイン481残基を含む)を有することによって、Btkと相同性を共有している(そのようなチロシンキナーゼは「Btkチロシンキナーゼシステイン同族体」として本明細書で示される)。また、本明細書に記載されているのは、Btkチロシンキナーゼシステイン同族体の不可逆阻害剤である。幾つかの実施形態では、Btkチロシンキナーゼシステイン同族体はHER4である。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
また、本明細書に記載されているのは、不可逆阻害剤がマイケルアクセプターを含んでいる、前述のチロシンキナーゼの何れかの不可逆阻害剤である。さらに記載されているのは、マイケルアクセプター部分が、アクセス可能なSH部分を含有している他の生体分子との共有結合の形成に関する所望のチロシンキナーゼ上で、適切なシステイン残基と共有結合を優先的に形成する、不可逆阻害剤である。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１０】
本明細書に記載されているものは、特定の実施形態では、必要としている個人に医薬製剤を投与することを含む、1つ以上の固形腫瘍の存在又は進行によって特徴付けられた不調を、治療する方法である。前記医薬製剤は、下記構成の式(I)の化合物を備えている。前記構成は、
2011528376.tif 000003
である。ここで、
NRaCは、CH2、O、NHまたはSであり；
Arは、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
また、
(i)Ｙは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、およびアルキレンヘテロシクロアルキレンの中、から選択された随意に置換された基であり；
Ｚは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；
これにおいて、
(a) R7とR8は、Hであり；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
(b) R6とR8は、Hであり；
R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、
(c) R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
あるいは、
(ii) Ｙは、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンから選択された随意に置換された基であり；
Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)xであり、xが1又は2であり、Raは、H、置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり；
これにおいて、
(a) R7とR8は、Hであり；
R6は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
(b) R6とR8は、Hであり；
R7は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、
(c) R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
そして、前記医薬製剤は、前記化合物の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。幾つかの実施形態では、Laは、Oである。幾つかの実施形態では、Arは、フェニルである。幾つかの実施形態では、Zは、C(=O)、NHC(=O)、または、NCH3C(=O)である。幾つかの実施形態では、Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、および、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)  NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；また、
(a)R7とR8は、Hであり；R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；または、(b) R6とR8は、Hであり；R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；または、
(c) R7とR8は、一緒になって結合を形成し；R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。
幾つかの実施形態では、R7とR8は、Hであり；そして、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、c4アルキル(ヘテロアリール、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、Yは、アルキレンヘテロシクロアルキレンである。
幾つかの実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、R6とR8は、Hであり；
そして、R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、Y は、アルキレンヘテロシクロアルキレンである。幾つかの実施形態では、R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。
幾つかの実施形態では、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；そして、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、Y は、アルキレンヘテロシクロアルキレンである。幾つかの実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、Yは、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンから選択された随意の置換基である；Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O) NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；そして、(a)R7とR8は、Hであり；R6は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、(b) R6とR8はHであり；R7は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；または、(c) R7とR8は、一緒になって結合を形成し；R6は、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、R7とR8は、Hであり；そして、R6は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、R6は、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、R6とR8は、Hであり；そして、R7は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、R7は、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；そして、R6は、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8ア���キルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、R6は、任意に置換されたC1-C4アルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、1つ以上の固形腫瘍の存在か進行によって特徴付けられた障害は、肉腫、リンパ腫、及び/又は癌腫である。幾つかの実施形態では、その疾患は、乳房状の腺管癌、小葉癌、腺癌(例えば膵癌と結腸癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および黒色腫である。幾つかの実施形態では、疾患は、乳がんである。幾つかの実施形態では、その疾患は、乳房状の腺管癌、小葉癌、または、その組み合わせである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陽性である。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陰性である。幾つかの実施形態では、乳癌は、プロゲステロン受容体(PgR)(陽性)である。幾つかの実施形態では、乳癌は、PgR陰性である。幾つかの実施形態では、疾患は、膵癌である。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
本明細書に記載されているものは、特定の実施形態では、必要のある個人に組成物を投与することを含む、1つ以上の固形腫瘍の存在または進行によって特徴付けられた不調を治療する方法である。前記組成物は、Bruton型チロシンキナーゼ、Bruton型チロシンキナーゼ同族体、ACK、あるいはその組み合わせのシステイン側鎖と共有結合を形成する、治療上有効な量の化合物を含んでいる。幾つかの実施形態では、1つ以上の固形腫瘍の存在か進行によって特徴付けられた不調は、肉腫、リンパ腫、及び/又は癌腫である。幾つかの実施形態では、その疾患は、乳房状の腺管癌、小葉癌、腺癌(例えば膵癌と結腸癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および黒色腫である。幾つかの実施形態では、疾患は、乳がんである。幾つかの実施形態では、その疾患は、乳房状の腺管癌、小葉癌、またはその組み合わせである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陽性である。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陰性である。幾つかの実施形態では、乳癌は、プロゲステロン受容体(PgR)(陽性)である。幾つかの実施形態では、乳癌は、PgR陰性である。幾つかの実施形態では、疾患は、膵癌である。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
本明細書に記載されているものは、特定の実施形態では、必要としている個人にキナーゼ阻害剤を投与すること含む、1つ以上の固形腫瘍の存在または進行によって特徴付けられた不調を治療する方法である。前記キナーゼ阻害剤は、選択的に、そして、不可逆的に、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、HER4、から選択された蛋白質チロシンキナーゼに結合する。ここにおいて、キナーゼ阻害剤は、可逆的、非選択的に、蛋白質チロシンキナーゼの多様性に結合する。さらに、キナーゼ阻害剤の血漿半減期は、約4時間未満である。幾つかの実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Btk、Jak3、Blk、Bmx、Tec、HER4、Itkの内の少なくとも1つに選択的、不可逆的に結合する。幾つかの実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Btkに選択的、不可逆的に結合する。幾つかの実施形態では、キナーゼ阻害剤は、BtkとTecに選択的、不可逆的に結合する。幾つかの実施形態では、キナーゼ阻害剤の血漿半減期は、約3時間未満である。幾つかの実施形態では、キナーゼ阻害剤は、式(VII)の構造：
2011528376.tif 000004
を有している。
ここで、
2011528376.tif 000005
は、チロシンキナーゼを含み、さらにBtkキナーゼシステイン同族体を含んでいる、キナーゼの活性部位に結合する部分であり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；
R7とR8は、H、非置換型C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキル、非置換C3-C6シクロアルキル、置換C3-C6シクロアルキル、非置換C2-C6ヘテロシクロアルキル、置換C2-C6ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されたものであり；
または、 R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
そして、キナーゼ阻害剤は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、または薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能なプロドラッグを有している。
幾つかの実施形態では、
2011528376.tif 000006
は、
2011528376.tif 000007
から選択された置換融合ビアリール部分である。幾つかの実施形態では、Zは、C(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、または、S(=O)2である。幾つかの実施形態では、R7およびR8の各々は、Hであり；または、R7とR8は、一緒になって結合を形成する。幾つかの実施形態では、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、Yは、4、5、6又は7員シクロアルキレン環であり；あるいは、Yは、4、5、6又は7員環ヘテロシクロアルキレンであり；あるいは、Yは、C1-C4アルキレン、4、5、6又は7員環ヘテロシクロアルキレンである。幾つかの実施形態では、1つ以上の固形腫瘍の存在か進行によって特徴付けられた不調は、肉腫、リンパ腫、及び/又は癌腫である。幾つかの実施形態では、その疾患は、乳房状の腺管癌、小葉癌、腺癌(例えば膵癌と結腸癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および黒色腫である。幾つかの実施形態では、疾患は、乳がんである。幾つかの実施形態では、疾患は、乳房状の腺管癌、小葉癌、またはその組み合わせである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陽性である。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陰性である。幾つかの実施形態では、乳癌はプロゲステロン受容体(PgR)(陽性)である。幾つかの実施形態では、乳癌は、PgR陰性である。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陰性である。幾つかの実施形態では、乳癌は、プロゲステロン受容体(PgR)(陽性)である。幾つかの実施形態では、乳癌は、PgR陰性である。幾つかの実施形態では、疾患は、膵癌である。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
本明細書に記載されているものは、特定の実施形態では、必要としている個人に組成物を投与することを含む、1つ以上の固形腫瘍の存在か進行によって特徴付けられた不調を治療する方法である。前記組成物は、BlkまたはBlk同族体のシステイン側鎖と共有結合を形成する治療上有効な量の化合物を包含している。幾つかの実施形態では、1つ以上の固形腫瘍の存在か進行によって特徴付けられた不調は、肉腫、リンパ腫、及び/又は癌腫である。幾つかの実施形態では、その疾患は、乳房状の腺管癌、小葉癌、腺癌(例えば膵癌と結腸癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および黒色腫である。幾つかの実施形態では、疾患は、乳がんである。幾つかの実施形態では、疾患は、乳房状の腺管癌、小葉癌、またはその組み合わせである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陽性である。幾つかの実施形態では、乳がんは、ER陰性である。幾つかの実施形態では、乳癌は、プロゲステロン受容体(PgR)(陽性)である。幾つかの実施形態では、乳癌は、PgR陰性である。幾つかの実施形態では、疾患は、膵癌である。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
1つの態様では、本明細書で提供されるものは、式(I)の化合物である。式(I)は、以下の
2011528376.tif 000008
である。
ここで、
Laは、CH2、O、NHまたはSであり；
Arは、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
または、
(a) Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり、Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；
または、
(i) R7とR8は、Hであり；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
(ii) R6とR8は、Hであり；
R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
または、
(iii) R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
または、
(b) Yは、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンから選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；
または、
(i) R7とR8は、Hであり；
R6は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
(ii) R6とR8は、Hであり；
R7は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
または、
(iii) R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
そして、前記化合物の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２５】
幾つかの実施形態では、R7とR8は、Hであり；そして、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。他の実施形態では、R6とR8は、Hであり；そして、R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。また、さらなる実施形態では、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；そして、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２８】
幾つかの実施形態では、R7とR8は、Hであり；そして、R6は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。他の実施形態では、R6とR8は、Hであり；そして、R7は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。さらなる実施形態では、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；そして、R6は、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４０】
さらなる態様では、本明細書で提供されたものは、個人に必要としている組成物を投与することによる、乳房状の腺管癌、小葉癌、膵癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫を処置する方法であり、前記組成物は、治療上有効な量の化合物を包含しており、前記化合物は、Bruton型チロシンキナーゼ、Brutonのチロシン同族体、ACK、HER4、あるいはBtkチロシンキナーゼシステイン同族体のシステイン側鎖と共有結合を形成するものである。1つの実施形態では、化合物は、Bruton型チロシンキナーゼ、Bruton型チロシン同族体、ACK、HER4、またはBtkチロシンキナーゼシステイン同族体の活性型と共有結合を形成する。更なる又は代替の実施形態では、化合物は、共有結合される、Bruton型チロシンキナーゼ、Bruton型チロシン同族体、ACK、HER4、またはBtkチロシンキナーゼシステイン同族体を不可逆的に阻害する。更なる又は代替の実施形態では、化合物は、Bruton型チロシンキナーゼ、Bruton型チロシン同族体、ACK、HER4またはBtkチロシンキナーゼシステイン同族体、上のシステイン残基と共有結合を形成する。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４１】
さらに本明細書に記載されているものは、蛋白質キナーゼを含み、さらにチロシンキナーゼを含む、キナーゼの不可逆阻害剤を同定するための方法、アッセイ、システムである。
さらに記述されているものは、チロシンキナーゼを含んでおり、阻害剤がキナーゼのシステイン残基と共有結合を形成しており、更に、システイン残基がキナーゼの活性部位の近くにある、キナーゼの適切な不可逆阻害剤を決定するための方法、アッセイ、システムである。さらなる実施形態では、阻害剤は、またキナーゼの活性部位を結合する部分を有している。幾つかの実施形態では、キナーゼは、不可逆阻害剤と共有結合を形成するシステイン残基(システイン481残基を含む)を有していることによって、Btkと同族性を共有している(そのようなチロシンキナーゼは「Btkキナーゼシステイン同族体」として本明細書で示される)。幾つかの実施形態では、Btkキナーゼシステイン同族体が、キナーゼのTecファミリー、キナーゼのEGFRファミリー、キナーゼのJak3ファミリー、及び/又はキナーゼのBtk-Srcファミリーから選択される。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４６】
前述の実施形態の何れかにおいて、不可逆阻害剤は、下記式(VII)の構造を有している。
式(VII)は、
2011528376.tif 000009
である。
ここで、
2011528376.tif 000010
は、チロシンキナーゼを含み、さらにBtkキナーゼシステイン同族体を含む、キナーゼの活性部位に結合する部分であり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意  の置換基であり；
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；
R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキル、非置換C3-C6シクロアルキル、置換C3-C6シクロアルキル、非置換C2-C6ヘテロシクロアルキル、置換C2-C6ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されており；
また、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル（C3-C8シクロアルキル）、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
そして、前記不可逆阻害剤は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５２】
幾つかの実施形態では、R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキルの中から独立して選択されており；また、R7とR8は、一緒になって結合を形成している。また、他の実施形態では、R7とR8は、Hであり；また、R7とR8は、一緒になって結合を形成している。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
1つの実施形態では、試験蛋白質キナーゼ阻害薬は、下記式(VII)の構造を有している。即ち、式(VII)は、
2011528376.tif 000011
であり、
そこでは、
2011528376.tif 000012
は、チロシンキナーゼを含み、さらにBtkキナーゼシステイン同族体を含む、キナーゼの活性部位に結合する部分であり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；
R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキル、非置換C3-C6シクロアルキル、置換C3-C6シクロアルキル、非置換C2-C6ヘテロシクロアルキル、置換C2-C6ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されており；
また、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
そして、前記試験蛋白質キナーゼ阻害剤は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６５】
さらなる態様では、本明細書で提供されたものは、必要としている個人に試験蛋白質キナーゼ阻害剤を投与することによって固形腫瘍を処置する方法である。前記試験蛋白質キナーゼ阻害剤は、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACKまたはHER4と共有結合(不可逆の、及び/又は選択的な共有結合を含む)を形成する、治療上有効な量の化合物を包含している。1つの実施形態では、化合物は、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4の活性型と共有結合を形成する。さらなる、あるいは代替の実施形態では、化合物は、共有結合される、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4を、不可逆的に阻害する。
さらなる、あるいは代替の実施形態では、化合物は、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、あるいはHER4上のシステイン残基と、共有結合(不可逆の、及び/又は選択的な共有結合を含む)を形成する。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７４】
また、本明細書に記載されているのは、Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)、Btk同族体およびBtkキナーゼシステイン同族体の活性プローブ(集団的に「活性プローブ」)である。さらに、記載されているものは、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4の不可逆阻害剤と；リンカー部分と；またレポーター部分と、を含んでいる活性プローブである。さらに、記載されているものは、活性プローブの構造の中でマイケル付加アクセプター部分を含んでいる活性プローブである。さらに記載されているものは、Btk、Btk同族体及び/又はBtkキナーゼシステイン同族体上のシステイン残基と共有結合を形成する活性プローブである。また、本明細書に記載されているものは、Btk、Btk同族体及び/又はBtkキナーゼシステイン同族体上のシステイン残基と非共有結合を形成する活性プローブである。また本明細書に記載されているものは、前記活性プローブを合成するための方法と、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4の活性に関する研究で前記活性プローブを使用する方法と、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4の阻害剤に関する研究(新しい阻害剤の開発を含む)で前記活性プローブを使用する方法と、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、またはHER4の阻害剤の薬力学に関する研究で前記活性プローブを使用する方法と、である。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８６】
1つの実施形態では、キナーゼの不可逆阻害剤は、式(VII)の構造を有している。式(VII)は、
2011528376.tif 000013
であり、
そこにおいては、
2011528376.tif 000014
は、チロシンキナーゼを含み、さらにBtkキナーゼシステイン同族体を含む、キナーゼの活性部位に結合する部分であり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；
R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキル、非置換C3-C6シクロアルキル、置換C3-C6シクロアルキル、非置換C2-C6ヘテロシクロアルキル、置換C2-C6ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されており；
また、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
そして、前記キナーゼの不可逆阻害剤は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６８】
本明細書に使用されているように、用語「不可逆のBtk阻害剤」は、Btkのアミノ酸残基と共有結合を形成することができるBtkの阻害剤を指す。
1つの実施形態では、Btkの不可逆阻害剤は、Btkのシステイン残基と共有結合を形成することができる。特定の実施形態では、図7に示されるように、不可逆阻害剤は、Btkのシステイン481残基(あるいはその同族体)または別のチロシンキナーゼの同族の対応する位置のシステイン残基と共有結合を形成することができる。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２０６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２０６】
本明細書に記載されている阻害剤化合物は、阻害化合物上でマイケルアクセプター部分と共有結合を形成することができるアクセス可能なシステイン残基(前記キナーゼもアクセス可能なシステインキナーゼ、またはACKとして知られている)を有しているキナーゼに選択的である。幾つかの実施形態では、システイン残基は、不可逆阻害剤の結合部位部分がキナーゼに結合する場合、アクセス可能であり、またはアクセス可能になる。すなわち、不可逆阻害剤の結合部位部分は、ACKの活性部位に結合する。また、不可逆阻害剤のマイケルアクセプター部分は、アクセス(1つの実施形態では、結合工程は、ACK内の構造変化につながり、それにより、システインを曝露する)を獲得し、または、換言すれば、ACKのシステイン残基に曝露され；その結果、共有結合は、システイン残基の「S」と不可逆阻害剤のマイケルアクセプターとの間で形成される。故に、不可逆阻害剤の結合部位部分は結合されたままか、またはACKの活性部位をさもないと閉鎖する。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２０９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２０９】
例えば、細胞キナーゼ・アッセイは、候補不可逆阻害化合物のさまざまな濃度が欠如又は存在しているキナーゼのインキュベーションの後にキナーゼ活性を測定するために使用される。候補化合物が、実際に不可逆阻害剤ならば、キナーゼ活性は、阻害剤遊離媒体での繰り返し洗浄によって回復されないだろう。例えば、J. B. Smaill等による論文、 (1999年), 「J. Med. Chem.」 、42(10)：1803-1815を参照。さらに、キナーゼと候補不可逆阻害剤との間の共有結合型錯体組成は、多くの方法(例えば質量分析法)によって容易に測定される、キナーゼの不可逆阻害の有用な指標である。例えば、幾つかの不可逆のキナーゼ阻害化合物は、前述されたシステイン残基(例えばマイケル反応を介して)と共有結合を形成する。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２１６】
1つの態様では、化合物(Btkおよびそのシステイン同族体を含むACKの不可逆阻害剤を含む)は、式(I)の構造を有している。ここで式(I)は、
2011528376.tif 000015
であり；
Laは、CH2、O、NHまたはSであり；
Arは、任意に置換されたアリール、または任意の置換されたヘテロアリールであり；
また、
(a)Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意に置換された基であり；
Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O) NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；
また、
(i) R7とR8は、Hであり；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
(ii) R6とR8は、Hであり；
R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または
(iii) R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、
(b) Yは、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンから選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O) NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Rは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；
また、
(i) R7とR8は、Hであり；
R6は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
(ii) R6とR8は、Hであり；
R7は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
または、
(iii) R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
そして、前記化合物は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２２５】
幾つかの実施形態では、R7とR8は、Hであり；そして、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。他の実施形態では、R6とR8は、Hであり；そして、R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。また、さらなる実施形態では、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；そして、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２２８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２２８】
幾つかの実施形態では、R7とR8は、Hであり；そして、R6は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。他の実施形態では、R6とR8は、Hであり；そして、R7は、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。さらなる実施形態では、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；そして、R6は、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２２９】
1つの態様では、化合物(Btkおよびそのシステイン同族体を含むACKの不可逆阻害剤を含む)は、式(VII)の構造を有している。式(VII)の構造は、
2011528376.tif 000016
である。
そこにおいては、
2011528376.tif 000017
は、チロシンキナーゼを含み、さらにBtkキナーゼシステイン同族体を含む、キナーゼの活性部位に結合する部分であり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；Zは、
C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキル、非置換C3-C6シクロアルキル、置換C3-C6シクロアルキル、非置換C2-C6ヘテロシクロアルキル、および置換C2-C6ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されており；
また、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；そして、R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
そして、前記化合物は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２３４】
幾つかの実施形態では、R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、および置換C1-C4ヘテロアルキルの中から独立して選択されたものであり；また、R7とR8は、一緒になって結合を形成している。また、他の実施形態では、R7とR8の各々は、Hであり；また、R7とR8は、一緒になって結合を形成している。
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２３７】
1つの態様では、化合物(Btkおよびそのシステイン同族体を含むACKの不可逆阻害剤を含む)は、以下の式(A1)の構造を有している。即ち、式A1は、
2011528376.tif 000018
であり、
Aは、NまたはCR5から独立して選択され；
R1は、H、L2-(任意に置換されたアルキル)、L2-(任意に置換されたシクロアルキル)、L2-(任意に置換されたアルケニル)、L2-(任意に置換されたシクロアルケニル)、L2-(任意に置換された複素環式化合物)、L2-(任意に置換されたヘテロアリール)、あるいはL2-(任意に置換されたアリール)であり、ここで、L2は、単結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(=O)、-(任意に置換されたC1-C6アルキル)、あるいは-(任意に置換されたC2-C6アルケニル)であり；
R2とR3は、H、低級アルキル、そして置換低級アルキルから独立して選択され；
R4は、L3-X-L4Gであり、ここで、L3は、随意のものであり、また、存在する場合には単結合、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルヘテロシクロアルキルから選択された随意の置換基であり；
Xは、随意のものであり、また、存在する場合、単結合、O、-C(=O)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-NR9、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NH、-NHS(=O)2、-S(=O)2NR9、-NR9S(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NR9、-NR9C(O)O、-CH=NO、-ON=CH、-NR10C(O)NR10、ヘテロアリール、アリール、-NR10C(=NR11)NR10-、- NR10C(=NR11)、-C(=NR11)NR10、-OC(=NR11)、または、-C(=NR11)O-であり；
L4は、随意のものであり、また、存在する場合、単結合、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環式化合物であり；
または、一緒に得られたL3、XおよびL4は、複素環を包含している窒素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、またはアルキルヘテロシクロアルキルから選択された随意の置換基を形成しており；
Gは、
2011528376.tif 000019
であり、ここで、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；
そして、R7とR8は、Hであり；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
R6とR8は、Hであり；
R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
また、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、R5は、H、ハロゲン、-L6-(任意に置換されたC1-C3アルキル)、-L6-(任意に置換されたC2-C4アルケニル)、-L6-(任意に置換されたヘテロアリール)、あるいは-L6-(任意に置換されたアリール)であり、ここで、L6は、単結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、- NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)または-C(O)NHであり；
各R9は、H、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級シクロアルキルの中から独立して選択され；
各R10は、独立的に、任意に置換された低級アルキル、または、任意に置換された低級シクロアルキルであり；
または、2つのR10基は、一緒に、5、6、7又は8員環複素環を形成することができ；
または、R9とR10は、一緒に、5、6、7又は8員環複素環を形成することができ；
または、各R11は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルから独立して選択され；
そして、前記化合物は、前記構成の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【誤訳訂正２９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２４１】
さらなる、又は代替の実施形態では、式(A1)の化合物には、次の構造の式(B1)がある。即ち式(B1)は、
2011528376.tif 000020
であり、
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
各Raは、独立的に、H、ハロゲン、-CF3、-CN、-NO2、OH、NH2、-NRaC-(任意に置換されたアルキル)、-La-(任意に置換されたアルケニル)、-La-(任意に置換されたヘテロアリール)、あるいは-La-(任意に置換されたアリール)であり、ここで、Laは、単結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、NH、C(O)、CH2、-NHC(O)O、-NHC(O)または-C(O)NHであり；
Ｇは、
2011528376.tif 000021
であり、ここで、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；
そして、また、R7とR8は、Hであり；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
R6とR8は、Hであり；
R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
R12は、H又は低級アルキルであり；
または、一緒に得られたYとR12は、4、5又は6員環複素環を形成し；
そして、前記化合物は、前記構成の、薬学的に許容可能な活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【誤訳訂正３０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２４４】
さらなる、又は代替の実施形態では、式(B1)の化合物は、次の構造の式(C1)を含む。即ち、
式(C1)は、
2011528376.tif 000022
であり、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキルの中から選択された随意の置換基であり；
R12は、H又は低級アルキルであり；
または、一緒に得られたYとR12は、4、5又は6員環複素環を形成し；
Gは、
2011528376.tif 000023
であり、ここで、Raは、H、任意に置換されたアルキル、又は、任意に置換されたシクロアルキルであり；
そして、また、R7とR8は、Hであり；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
R6とR8は、Hであり；
R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、R7とR8は、一緒なって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
そして、前記化合物は、前記構成の、薬学的に許容可能な活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【誤訳訂正３１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２４６】
1つの態様では、化合物(Btkおよびそのシステイン同族体を含むACKの不可逆阻害剤を含む)は、式(D1)の構造を有している。即ち、式(D1)は、
2011528376.tif 000024
であり、
Laは、CH2、O、NHまたはSであり；
Arは、随意に置換された芳香族の炭素環式化合物または芳香族の複素環式化合物であり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンヘテロシクロアルキレン、又はそれらの組み合わせの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルであり；
また、R7とR8は、Hであり；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
R6とR8は、Hであり；
R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、その組み合わせであり；
そして、前記化合物は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【誤訳訂正３２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２５４】
1つの態様では、化合物(Btkおよびそのシステイン同族体を含むACKの不可逆阻害剤を含む)は、式(D1)の構造を有している。即ち、式(D1)は、
2011528376.tif 000025
であり；
ここで、Laは、CH2、O、NHまたはSであり；
Arは、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアルキレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)  NRaS(=O)であり、ここで、xは、1又は2であり、Raは、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり；
また、R7とR8は、Hであり；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
R6とR8は、Hであり；
R7は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
または、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルキルC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルアミド、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
そして、前記化合物は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【誤訳訂正３３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２６１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２６１】
幾つかの実施形態では、R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキルの中から独立して選択されており；
または、R7とR8は、一緒になって結合を形成している。
また、他の実施形態では、R7とR8は、Hであり；
または、R7とR8は、一緒になって結合を形成している。
【誤訳訂正３４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２８１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２８１】
1つの態様では、化合物(Btkおよびそのシステイン同族体を含むACKの不可逆阻害剤を含む)は、式(D2-D6)の構造を有している。即ち、式(D2-D6)は、
2011528376.tif 000026
2011528376.tif 000027
であり、
ここで、Laは、CH2、O、NHまたはSであり；
Arは、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、 C(=S)、 S(=O)x、 OS(=O)x、 NHS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；
R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキル、非置換C3-C6シクロアルキル、置換C3-C6シクロアルキル、非置換C2-C6ヘテロシクロアルキル、置換C2-C6ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されており；
または、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり、
そして、前記化合物は、前記構造の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【誤訳訂正３５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２８８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２８８】
幾つかの実施形態では、R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキルの中から独立して選択されており；
または、R7とR8は、一緒になって結合を形成している。また、他の実施形態では、R7とR8の各々は、Hであり；または、R7とR8は、一緒になって結合を形成している。
【誤訳訂正３６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３４９】
1つの例において、阻害剤は式(VII)の構造を有する：
2011528376.tif 000028
である。
そこでは：
2011528376.tif 000029
は、チロシンキナーゼを含み、さらにBtkキナーゼシステイン同族体を含む、キナーゼの活性部位に結合する部分であり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；
R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキル、非置換C3-C6シクロアルキル、置換C3-C6シクロアルキル、非置換C2-C6ヘテロシクロアルキルおよび置換C2-C6ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されており；
また、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。
【誤訳訂正３７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３５４】
本明細書に記載の活性プローブ化合物は、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACK、又はHER4(以下「キナーゼ阻害剤」)、リンカー部分、およびレポーター部分の阻害剤を備える部分からなる。1つの実施形態では、キナーゼ阻害剤は不可逆阻害剤である。別の実施形態では、不可逆性のキナーゼ阻害剤は、Btk、Btk同族体、Btkキナーゼシステイン同族体、ACKまたはHER4(以下「キナーゼ」)のATP結合ポケット中の非触媒性の残留物に結合する；さらなる実施形態では、非触媒性の残基はシステイン残基である。幾つかの実施形態では、活性プローブは、キナーゼの少なくとも1つの非触媒性の残基と共有結合を形成する。他の実施形態では、活性プローブは、キナーゼの少なくとも1つの非触媒性の残基と非共有結合を形成する。さらなる実施形態では、活性プローブは、キナーゼのATP結合ポケット内に水素結合を形成する。また更なる実施形態では、活性プローブはキナーゼを備えたファン-デル-ワールス引力を有する。
【誤訳訂正３８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３８４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３８４】
幾つかの実施形態では、ACKはBtk又はBtk同族体である。またさらなる実施形態では、ACKは、不可逆阻害剤と共有結合を形成するシステイン残基(システイン481残基を含む)を有することにより、Btkと相同を共有するチロシンキナーゼである。例えば図7のプロテイン・キナーゼを参照する。幾つかの実施形態では、ACKは、HER4である。
【誤訳訂正３９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３８８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３８８】
またさらなる実施形態では、固形腫瘍の存在により特徴化される不調を治療する方法は、Bruton型チロシンキナーゼあるいはBruton型チロシンキナーゼ同族体のシステイン側鎖と共有結合を形成する、治療上効果的な量の化合物を含むその組成物を必要とする個人に投与することを含む。幾つかの実施形態では、個人は、肉腫、リンパ腫、及び/又は、癌腫を進行させると診断され、又はその傾向がある。幾つかの実施形態では、個人は、乳房の腺管癌、小葉癌、腺癌(例えば膵癌と結腸癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および黒色腫を進行させると診断され、又はその傾向がある。幾つかの実施形態では、個人は、乳房の腺管癌、小葉癌あるいはそれらの組み合わせを進行させると診断され、又はその傾向がある。幾つかの実施形態では、個人は膵癌を進行させると診断され、又はその傾向がある。
【誤訳訂正４０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３８９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３８９】
さらに、幾つかの実施形態では、本明細書に記載の不可逆性のBtk阻害化合物は、不可逆阻害剤と共有結合を形成できるシステイン残基(システイン481残基を含む)を有することによるBtkとの相同を共有する、他のチロシンキナーゼの小さなサブセットを抑制するために使用される。例えば図7の蛋白質キナーゼを参照する。したがって、Btk以外のチロシンキナーゼのサブセットはまた、多くの健康状態における治療の標的として役立つと予想され、リンパ腫、癌腫、及び/又は肉腫を含む。
【誤訳訂正４１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４４０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４４０】
前述のキナーゼ阻害剤のうちのいずれかの1つの特定の実施形態では、そのようなキナーゼ阻害剤には式(VII)の構造がある：
2011528376.tif 000030
である。ここでは：
2011528376.tif 000031
は、チロシンキナーゼを含み、さらにBtkキナーゼシステイン同族体を含む、キナーゼの活性部位に結合する部分であり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；
R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキル、非置換C3-C6シクロアルキル、置換C3-C6シクロアルキル、非置換C2-C6ヘテロシクロアルキルおよび置換C2-C6ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されており；
また、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたc1-c4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C4アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、またはC1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)であり；
また、前記医薬製剤は、前記化合物の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【誤訳訂正４２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４４２】
前記キナーゼのさらなる実施形態では：
Zは、C(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、または、S(=O)2である。
請求項49のキナーゼ阻害剤、ここでは：
各々のR7およびR8はHであり；
また、R7とR8は一緒になって結合を形成している。
【誤訳訂正４３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４４８】
1つの実施形態では、試験蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤は、下記式(VII)の構造を有している：
2011528376.tif 000032
である。
ここで、
2011528376.tif 000033
は、チロシンキナーゼを含み、さらにBtkキナーゼシステイン同族体を含む、キナーゼの活性部位に結合する部分であり；
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、ここで、xは、1又は2であり；
R7とR8は、H、非置換C1-C4アルキル、置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ヘテロアルキル、置換C1-C4ヘテロアルキル、非置換C3-C6シクロアルキル、置換C3-C6シクロアルキル、非置換C2-C6ヘテロシクロアルキルおよび置換C2-C6ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択されており；
また、R7とR8は、一緒になって結合を形成し；
R6は、H、任意に置換されたC1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキルアミノアルキル、C1-C8アルコキシアルキルアミノアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C4アルキル(アリール)、C1-C4アルキル(ヘテロアリール)、C1-C4アルキル(C3-C8シクロアルキル)、または、C1-C4アルキル(C2-C8ヘテロシクロアルキル)である。
【誤訳訂正４４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０５０３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０５０３】
実施例1：阻害剤の設計
ヒトゲノム中の>500キナーゼのATP結合部位が高度に保存されるので、それは、従来の可逆的な結合阻害剤を使用する、個々のキナーゼ用の技術上の選択性に困難であると判明した。高度に選択的なBTK阻害化合物1については、標的酵素、BTKを不可逆的に不活性化することができる求電子中心を巧みに計画実行した。この手法は、(1)キナーゼ酵素の活性部位ATP結合ポケットに中核骨格を適合させる工程、(2)BTKにあるシステイン-481と共有結合を形成する工程により、高度の性能および選択性を達成するための設計に基づく構造を使用した。共有結合形成に必要な独特の化学作用は、マイケルアクセプターとして作用する求電子の部分を含んでいる。マイケルアクセプターは、活性部位内の正確な位置の中にある求核試薬(システイン-481のような)と結合する。