【手続補正書】
【提出日】平成25年5月31日(2013.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト組織因子に結合するヒト抗体。
【請求項２】
実施例14のアッセイに記載されているように確かめられた時に、好ましくは、10nM以下、例えば、8nM以下、例えば、5nM以下、例えば、2nM以下、例えば、1nM以下、例えば、0.5nM以下、例えば、0.3nM以下の見かけの親和性(EC50)で、組織因子を発現する哺乳動物細胞、例えば、組織因子をコードする構築物をトランスフェクトされたA431細胞に結合する、請求項1記載の抗体。
【請求項３】
実施例15のアッセイに記載されているように確かめられた時に、FVIIaと組織因子との結合を、好ましくは、80％超、例えば、90％超の阻害の最大阻害値で阻害する、請求項1または2記載の抗体。
【請求項４】
実施例18のアッセイに記載されているように確かめられた時に、TF/FVIIa複合体によるFXからFXaへの変換を、好ましくは、50％未満、例えば、40％未満、例えば、1〜30％の範囲で阻害する、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５】
実施例16のアッセイに記載されているように確かめられた時に、FVIIa誘導性ERKリン酸化を、好ましくは、10nM未満、例えば、5nM未満、例えば、2nM未満の中央値阻害濃度で阻害する、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６】
C3cおよびC4cの沈着を誘導することができる、好ましくは、実施例21において確かめられた時にC3cおよびC4cの沈着を誘導することができる、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体。
【請求項７】
a) 実施例27に記載されているように、ヒト組織因子に結合し、マウス組織因子に結合せず、ヒトTFとの結合を、アミノ酸42-84以外はヒトTF配列を含有し、アミノ酸42-84がマウス配列で置換されているシャッフル構築物42-84mmとの結合と比較した時に弱い結合を示す、または
b) 実施例27に記載されているように、ヒト組織因子に結合し、マウス組織因子に結合せず、ヒトTFとの結合を、アミノ酸85-122以外はヒトTF配列を含有し、アミノ酸85-122がマウス配列で置換されているシャッフル構築物85-122mmとの結合を比較した時に弱い結合を示す、または
c) 実施例27に記載されているように、ヒト組織因子に結合し、マウス組織因子に結合せず、ヒトTFとの結合を、アミノ酸123-137以外はヒトTF配列を含有し、アミノ酸123-137がマウス配列で置換されているシャッフル構築物123-137mmとの結合と比較した時に弱い結合を示す、または
d) 実施例27に記載されているように、ヒト組織因子に結合し、マウス組織因子に結合せず、ヒトTFとの結合を、アミノ酸185-225以外はヒトTF配列を含有し、アミノ酸185-225がマウス配列で置換されているシャッフル構築物185-225mmとの結合と比較した時に弱い結合を示す、または
e) 実施例27に記載されているように、ヒト組織因子に結合し、マウス組織因子に結合せず、ヒトTFとの結合を、アミノ酸226-250以外はヒトTF配列を含有し、アミノ酸226-250がマウス配列で置換されているシャッフル構築物226-250mmとの結合と比較した時に弱い結合を示す、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体。
【請求項８】
-SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域とを含む抗体と組織因子結合において競合し、かつ
-SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域とを含む抗体と、組織因子結合において競合しない、
請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体。
【請求項９】
a)
-SEQ ID NO:12、
-SEQ ID NO:16、
-SEQ ID NO:20、
-SEQ ID NO:24、
-SEQ ID NO:28
に示した配列、または
b)該配列のいずれかの変異体、例えば、最大で1個、2個、3個、4個、または5個のアミノ酸修飾、好ましくは、置換、例えば、保存的置換を有する変異体
を有するVH CDR3領域を含む、請求項8記載の抗体。
【請求項１０】
SEQ ID NO:12に示した配列またはその変異体を有するVH CDR3領域を含み、該変異体が、位置2、3、6、9、および11の1つまたは複数において修飾を含み、好ましくは、修飾が置換であり、より好ましくは、該置換が、
a)Rが位置2にある時の、RからKへの置換、
b)Sが位置3にある時の、SからAまたはTへの置換、
c)Gが位置6にある時の、GからTへの置換、
d)Lが位置9にある時の、LからFへの置換、および
e)Sが位置11にある時の、SからYへの置換
からなる群より選択される、請求項9記載の抗体。
【請求項１１】
a)SEQ ID NO:10、11および12のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:66、67および68のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:14、15、および16のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:70、71および72のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:18、19、20のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:74、75および76のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:22、23、および24のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:78、79および80のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
e)SEQ ID NO:26、27、および28のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:82、83、および84のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、または
f)該配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変異体
を含む、請求項1または9記載の抗体。
【請求項１２】
I)
a)SEQ ID NO:9、13、17、21、および25からなる群より選択されるVH領域配列と、少なくとも80％の同一性、例えば、少なくとも90％、少なくとも95％、もしくは少なくとも98％、もしくは100％の同一性、または
b)SEQ ID NO:9、13、17、21、21および25からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVH、あるいは
II)
a)SEQ ID NO:65、69、73、77、および81からなる群より選択されるVL領域配列と、少なくとも80％の同一性、例えば、少なくとも90％、少なくとも95％、もしくは少なくとも98％、もしくは100％の同一性、または
b)SEQ ID NO:65、69、73、77、および81からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVL、あるいは
III)
a)SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:13の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:69の配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:73の配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:21の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:77の配列を含むVL領域、
e)SEQ ID NO:25の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:81の配列を含むVL領域、または
f)該配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変異体
を含む、請求項9記載の抗体。
【請求項１３】
-SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域とを含む抗体と組織因子結合において競合し、かつ
-SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域とを含む抗体と組織因子結合において競合する、
請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１４】
a)
-SEQ ID NO:8、
-SEQ ID NO:52
に示した配列、または
b)該配列のいずれかの変異体、例えば、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、好ましくは、置換、例えば、保存的置換を有する変異体
を有するVH CDR3領域を含む、請求項13記載の抗体。
【請求項１５】
a)SEQ ID NO:6、7および8のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:62、63および64のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:50、51および52のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:106、107、および108のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、または
c)該配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変異体
を含む、請求項1または13記載の抗体。
【請求項１６】
I)
a)SEQ ID NO:5および49からなる群より選択されるVH領域配列と、少なくとも80％の同一性、例えば、少なくとも90％、少なくとも95％、もしくは少なくとも98％、もしくは100％の同一性、または
b)SEQ ID NO:5および49からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVH、あるいは
II)
a)SEQ ID NO:61および105からなる群より選択されるVL領域配列と、少なくとも80％の同一性、例えば、少なくとも90％、少なくとも95％、もしくは少なくとも98％、もしくは100％の同一性、または
b)SEQ ID NO:61および105からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVL、あるいは
III)
a)SEQ ID NO:5の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:61の配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:105の配列を含むVL領域、または
c)該配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変異体
を含む、請求項13記載の抗体。
【請求項１７】
-SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域とを含む抗体と組織因子結合において競合せず、かつ
-SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域とを含む抗体と組織因子結合において競合する、
請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１８】
a)
-SEQ ID NO:32、
-SEQ ID NO:36、
-SEQ ID NO:40、
-SEQ ID NO:56
に示した配列、または
b)該配列のいずれかの変異体、例えば、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、好ましくは、置換、例えば、保存的置換を有する変異体
を有するVH CDR3領域を含む、請求項17記載の抗体。
【請求項１９】
a)SEQ ID NO:30、31および32のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:86、87および88のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:34、35および36のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:90、91および92のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:38、39および40のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:94、95および96のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:54、55および56のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:110、111および112のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、または
e)該配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変異体
を含む、請求項1または17記載の抗体。
【請求項２０】
I)
a)SEQ ID NO:29、33、37および53からなる群より選択されるVH領域配列と、少なくとも80％の同一性、例えば、少なくとも90％、少なくとも95％、もしくは少なくとも98％、もしくは100％の同一性、または
b)SEQ ID NO:29、33、37および53からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVH、あるいは
II)
a)SEQ ID NO:85、89、93、および109からなる群より選択されるVL領域配列と、少なくとも80％の同一性、例えば、少なくとも90％、少なくとも95％、もしくは少なくとも98％、もしくは100％の同一性、または
b)SEQ ID NO:85、89、93、および109からなる群より選択されるVL領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVL、あるいは
III)
a)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:85の配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:89の配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:53の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:109の配列を含むVL領域、または
e)該配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変異体
を含む、請求項17記載の抗体。
【請求項２１】
SEQ ID NO:41の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:97の配列を含むVL領域とを含む抗体と組織因子結合において競合する、前記請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２２】
a)
-SEQ ID NO:4、
-SEQ ID NO:44、
-SEQ ID NO:48
に示した配列、または
b)該配列のいずれかの変異体、例えば、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、好ましくは、置換、例えば、保存的置換を有する変異体
を有するVH CDR3領域を含む、請求項21記載の抗体。
【請求項２３】
a)SEQ ID NO:2、3および4のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:58、59および60のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:42、43および44のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:98、99および100のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:46、47および48のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:102、103および104のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、または
d)該配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変異体
を含む、請求項1または21記載の抗体。
【請求項２４】
I)
a)SEQ ID NO:1、41および45からなる群より選択されるVH領域配列と、少なくとも80％の同一性、例えば、少なくとも90％、少なくとも95％、もしくは少なくとも98％、もしくは100％の同一性、または
b)SEQ ID NO:1、41および45からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVH、あるいは
II)
a)SEQ ID NO:57、97、および101からなる群より選択されるVL領域配列と、少なくとも80％の同一性、例えば、少なくとも90％、少なくとも95％、もしくは少なくとも98％、もしくは100％の同一性、または
b)SEQ ID NO:57、97および101からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVL、あるいは
III)
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:57の配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:41の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:97の配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:45の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:101の配列を含むVL領域、または
d)該配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変異体
を含む、請求項21記載の抗体。
【請求項２５】
a) 本明細書の実施例22に記載の方法によって確かめられた時に、5nM未満、例えば、3.5nM未満、例えば、2nM未満の、組織因子に対する親和性を有する、または
b) 本明細書の実施例22に記載の方法によって確かめられた時に10-3sec-1を超えるkdを有する、および/もしくは本明細書の実施例22に記載の方法によって確かめられた時に5x104,mol-1sec-1を超えるkaを有する、または
c) 本明細書の実施例22に記載の親和性方法によって確かめられた時に10-3sec-1を超えるkdを有し、本明細書の実施例22に記載のアビディティ方法によって確かめられた時に、5nM未満、例えば、1nM未満、例えば、0.2nM未満のアビディティを有する、請求項1〜2のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２６】
以下の特性:増殖の阻害、腫瘍血管形成の阻害、腫瘍細胞アポトーシスの誘導、オルタナティブスプライシングされた組織因子との結合の1つまたは複数をさらに有する、請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２７】
a)SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:57の配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:5の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:61の配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:13の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:69の配列を含むVL領域、
e)SEQ ID NO:17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:73の配列を含むVL領域、
f)SEQ ID NO:21の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:77の配列を含むVL領域、
g)SEQ ID NO:25の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:81の配列を含むVL領域、
h)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:85の配列を含むVL領域、
i)SEQ ID NO:33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:89の配列を含むVL領域、
j)SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域、
k)SEQ ID NO:41の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:97の配列を含むVL領域、
l)SEQ ID NO:45の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:101の配列を含むVL領域、
m)SEQ ID NO:49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:105の配列を含むVL領域、または
n)SEQ ID NO:53の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:109の配列を含むVL領域
を含む抗体と組織因子結合において競合する、請求項1〜2のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２８】
a)SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:57の配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:5の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:61の配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:13の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:69の配列を含むVL領域、
e)SEQ ID NO:17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:73の配列を含むVL領域、
f)SEQ ID NO:21の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:77の配列を含むVL領域、
g)SEQ ID NO:25の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:81の配列を含むVL領域、
h)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:85の配列を含むVL領域、
i)SEQ ID NO:33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:89の配列を含むVL領域、
j)SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域、
k)SEQ ID NO:41の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:97の配列を含むVL領域、
l)SEQ ID NO:45の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:101の配列を含むVL領域、
m)SEQ ID NO:49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:105の配列を含むVL領域、または
n)SEQ ID NO:53の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:109の配列を含むVL領域
を有する抗体と同じ、組織因子上のエピトープに結合する、請求項1〜2のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２９】
実施例13のアッセイに記載されているように確かめられた時に、3nM以下、例えば、0.50nM以下、例えば、0.35nM以下、例えば、0.20nM以下、例えば、0.1nM以下の見かけの親和性(EC50)で、組織因子の細胞外ドメインに結合する、請求項1記載の抗体。
【請求項３０】
実施例20のアッセイに記載されているように確かめられた時に、好ましくは、2nM以下、例えば、1nM以下、例えば、0.7nM以下、または0.3nM以下、例えば、0.2nM以下、または0.1nM以下、または0.05nM以下のEC50値で、A431細胞において抗体依存性細胞傷害を誘導することができる、請求項1、2および29のいずれか一項記載の抗体。
【請求項３１】
実施例19のアッセイに記載されているように確かめられた時に、組織因子によって誘導される血液凝固を、好ましくは、10nM未満、例えば、5nM未満、例えば、2nM未満、例えば、1nM未満の中央値阻害濃度で阻害する、請求項1、2、29および30のいずれか一項記載の抗体。
【請求項３２】
組織因子との結合が、組織因子の位置45にあるアミノ酸W、位置46にあるアミノ酸K、または位置94にあるアミノ酸Yのいずれか1つに関与しない、請求項1〜4および29〜31のいずれか一項記載の抗体。
【請求項３３】
実施例16のアッセイに記載されているように確かめられた時に、ERKリン酸化を、好ましくは、10nM未満、例えば、5nM未満、例えば、2nM未満の中央値阻害濃度で阻害し、実施例17のアッセイに記載のFVII誘導性IL-8放出を最大10％を超えて阻害しない、請求項1〜5および29〜32のいずれか一項記載の抗体。
【請求項３４】
a) 抗体のFab断片が、実施例28に記載されているようにELISAによって測定された時に、0.1μg/mLより低い、例えば、0.05μg/mLより低い、例えば、0.04μg/mLより低いEC50値で組織因子の細胞外ドメインに結合する、または
b) 抗体のFab断片が、実施例28に記載されているようにELISAによって測定された時に、1.0μg/mLを上回るEC50値で、組織因子の細胞外ドメインに結合する、または
c) 抗体のFab断片が、実施例28に記載されているように、10μg/mLより低い、例えば、1μg/mLより低い、例えば、0.5μg/mLより低い、もしくは0.2μg/mLより低いEC50値で組織因子の細胞外ドメインに結合する、請求項1〜6および29〜33のいずれか一項記載の抗体。
【請求項３５】
ヒトTFと複数のシャッフル構築物との結合を比較した時に弱い結合を示す、例えば、
●請求項7のa)において定義されたシャッフル構築物42-84mmおよび請求項7のb)において定義されたシャッフル構築物85-122mmとの結合を比較した時に弱い結合を示す、または
●請求項7のc)において定義されたシャッフル構築物123-137mm、および請求項7のd)において定義されたシャッフル構築物185-225mm、および請求項13のe)において定義されたシャッフル構築物226-250mmとの結合を比較した時に弱い結合を示す、
請求項7記載の抗体。
【請求項３６】
別の部分、例えば、細胞傷害性部分、放射性同位体、または薬物と結合体化している、請求項1〜35のいずれか一項記載の抗体。
【請求項３７】
請求項1〜36のいずれか一項記載の抗体、および第2の結合特異性、例えば、ヒトエフェクター細胞、ヒトFc受容体、またはT細胞受容体に対する結合特異性を含む、二重特異性分子。
【請求項３８】
SEQ ID NO:1〜SEQ ID NO:112からなる群より選択されるアミノ酸配列の1つまたは複数をコードするヌクレオチド配列を含む、発現ベクター。
【請求項３９】
請求項1〜35のいずれか一項において定義された抗体を産生する、組換え真核宿主細胞または組換え原核宿主細胞。
【請求項４０】
請求項1〜32のいずれか一項において定義された抗体または請求項37において定義された二重特異性分子、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
医用薬剤として使用するための、請求項1〜36のいずれか一項において定義された抗体または請求項37において定義された二重特異性分子。
【請求項４２】
使用が、癌を治療するためのものである、請求項41記載の抗体または二重特異性分子。
【請求項４３】
医用薬剤が、1種類または複数の種類のさらなる治療剤、例えば、化学療法剤と組み合わせて癌を治療するためのものである、請求項41記載の抗体または二重特異性分子。
【請求項４４】
癌を治療するための医用薬剤を製造するための、請求項1〜36のいずれか一項記載の抗体または請求項37記載の二重特異性分子の使用。
【請求項４５】
組織因子を発現する腫瘍細胞の成長および/または増殖を阻害するための方法であって、以下の工程を含む方法:
組織因子を発現する腫瘍細胞の成長および/または増殖の阻害を必要とする個体に、請求項1〜36のいずれか一項記載の抗体または請求項37において定義された二重特異性分子を投与する工程。
【請求項４６】
請求項1〜35のいずれか一項記載の抗体を産生するための方法であって、以下の工程を含む方法:
a)請求項39記載の宿主細胞を培養する工程、および
b)培地から抗体を精製する工程。
【請求項４７】
請求項1〜37のいずれか一項において定義された抗体を含む、診断用組成物。
【請求項４８】
試料中の組織因子の存在を検出するための方法であって、以下の工程を含む方法:
-試料と、請求項1〜36のいずれか一項記載の抗体または請求項37記載の二重特異性分子とを、抗体または二重特異性分子と組織因子との複合体が形成される条件下で接触させる工程;および
-複合体が形成されたかどうか分析する工程。
【請求項４９】
-請求項1〜36のいずれか一項記載の抗体または請求項37記載の二重特異性分子;および
-キットを使用するための説明書
を含む、試料中の組織因子の存在を検出するためのキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
さらなる態様において、前記抗体は、
a)SEQ ID NO:30、31および32のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:86、87および88のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:34、35および36のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:90、91および92のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:38、39および40のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:94、95および96のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:54、55および56のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:110、111および112のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、または
e)前記配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、前記抗体のいずれかの変異体
を含む。