【手続補正書】
【提出日】平成25年6月18日(2013.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボツリヌス毒素、
非還元性二糖又は非還元性三糖、
非イオン性界面活性剤、及び
生理適合性緩衝剤；
を含み、
前記非還元性二糖又は非還元性三糖の濃度が１０％〜４０％（ｗ／ｖ）の範囲であり、
前記非イオン性界面活性剤の濃度が０．００５％〜０．５％（ｗ／ｖ）の範囲であり、且つ
ｐＨが４．５〜６．５の範囲である
液体組成物。
【請求項２】
非還元性二糖が、トレハロース二水和物、スクロース、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項３】
非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート、ソルビタンエステル、Triton X-100、ＮＰ−４０、ポロキサマー及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の液体組成物。
【請求項４】
緩衝剤が、クエン酸の塩、酢酸の塩、コハク酸の塩、酒石酸の塩、マレイン酸の塩、及びヒスチジンの塩からなる群から選択される塩を用いて調製される、請求項１〜３のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項５】
正の電荷を帯びた効率基が結合された正の電荷を帯びた骨格をさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項６】
正の電荷を帯びた効率基を有する正の電荷を帯びた骨格が、ＲＫＫＲＲＱＲＲＲ−Ｇ−（Ｋ）１５−Ｇ−ＲＫＫＲＲＱＲＲＲ、ＲＧＲＤＤＲＲＱＲＲＲ−Ｇ−（Ｋ）１５−Ｇ−ＲＧＲＤＤＲＲＱＲＲＲ、及びＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ−Ｇ−（Ｋ）１５−Ｇ−ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドである、請求項５に記載の液体組成物。
【請求項７】
ボツリヌス毒素が治療量で存在する、請求項１〜６のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項８】
ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧ型から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の液体組成物を、結晶形成を防ぐ方法で乾燥させることにより調製される固形組成物。
【請求項１０】
ボツリヌス毒素、
非還元性二糖又は非還元性三糖、
非イオン性界面活性剤、
充填剤及び
生理的適合性緩衝剤；
を含む液体組成物であって、
前記非還元性二糖の濃度が０．５０〜３．０％（ｗ／ｖ）の範囲であり、
前記充填剤の濃度が１．５％〜７．５％の範囲であり、
前記非イオン性界面活性剤の濃度が０．００５％〜０．５％（ｗ／ｖ）の範囲であり；
充填剤の量に対する非還元性二糖又は非還元性三糖の量が、液体組成物を乾燥させる際に前記充填剤が結晶化しないように選択され；且つ、
ｐＨが４．５〜６．５の範囲である
液体組成物。
【請求項１１】
非還元性二糖が、トレハロース二水和物、スクロース、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０に記載の液体組成物。
【請求項１２】
非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート、ソルビタンエステル、Triton X-100、ＮＰ−４０、ポロキサマー及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０又は１１に記載の液体組成物。
【請求項１３】
緩衝剤が、クエン酸の塩、酢酸の塩、コハク酸の塩、酒石酸の塩、マレイン酸の塩、及びヒスチジンの塩からなる群から選択される塩を用いて調製される、請求項１０〜１２のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項１４】
正の電荷を帯びた効率基が結合された正の電荷を帯びた骨格をさらに含む、請求項１０〜１３のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項１５】
正の電荷を帯びた効率基を有する正の電荷を帯びた骨格が、ＲＫＫＲＲＱＲＲＲ−Ｇ−（Ｋ）１５−Ｇ−ＲＫＫＲＲＱＲＲＲ、ＲＧＲＤＤＲＲＱＲＲＲ−Ｇ−（Ｋ）１５−Ｇ−ＲＧＲＤＤＲＲＱＲＲＲ、及びＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ−Ｇ−（Ｋ）１５−Ｇ−ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドである、請求項１４に記載の液体組成物。
【請求項１６】
ボツリヌス毒素が治療量で存在する、請求項１０〜１５のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項１７】
ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧ型から選択される、請求項１０〜１６のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項１８】
請求項１０〜１７のいずれかに記載の液体組成物を、結晶形成を防ぐ方法で乾燥させることにより調製される固形組成物。
【請求項１９】
請求項９又は１８に記載の固形組成物、及び
注射器
を含むキット。
【請求項２０】
ボツリヌス毒素、非還元性二糖又は非還元性三糖、非イオン性界面活性剤、及び生理的適合性緩衝剤を組み合わせて液体組成物を形成すること
を含み、
前記非還元性二糖の濃度が１０％〜４０％（ｗ／ｖ）の範囲であり、
前記非イオン性界面活性剤の濃度が０．００５％〜０．５％（ｗ／ｖ）の範囲であり、且つ
前記液体組成物のｐＨが４．５〜６．５の範囲である
ボツリヌス毒素製剤の安定化方法。
【請求項２１】
液体組成物を、結晶形成を防ぐ方法で乾燥させるステップをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
乾燥ステップが、液体組成物の凍結乾燥又は真空乾燥を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ボツリヌス毒素、
非還元糖、
非イオン性界面活性剤、
ＲＫＫＲＲＱＲＲＲ−Ｇ−（Ｋ）１５−Ｇ−ＲＫＫＲＲＱＲＲＲ、ＲＧＲＤＤＲＲＱＲＲＲ−Ｇ−（Ｋ）１５−Ｇ−ＲＧＲＤＤＲＲＱＲＲＲ、及びＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ−Ｇ−（Ｋ）１５−Ｇ−ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲからなる群から選択されるアミノ酸配列を有する正の電荷を帯びたペプチド；
生理的適合性緩衝剤、及び
任意で充填剤；
を含み、
ｐＨが４．５〜６．５の範囲であり、
充填剤の量に対する非還元糖の量が、液体組成物中に存在する場合に、前記液体組成物を乾燥させる際に前記充填剤が結晶化しないように選択される、
液体組成物。
【請求項２４】
正の電荷を帯びたペプチドのアミノ酸配列がＲＫＫＲＲＱＲＲＲ−Ｇ−（Ｋ）１５−Ｇ−ＲＫＫＲＲＱＲＲＲである、請求項２３に記載の液体組成物。
【請求項２５】
非還元糖がトレハロース、スクロース、及びラフィノースからなる群から選択される、請求項２３又は２４に記載の液体組成物。
【請求項２６】
非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Span 20、Span 60、Span 65、及びSpan 80からなる群から選択される、請求項２３〜２５のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項２７】
生理適合性緩衝剤が、クエン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、ヒスチジン、シトレート／アセテート、シトレート／ヒスチジン、シトレート／タルトレート、マレエート／ヒスチジン、スクシネート／ヒスチジン及びリン酸緩衝剤からなる群から選択される、請求項２３〜２６のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項２８】
ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧ型から選択される１５０ｋＤボツリヌス毒素タンパク質である、請求項２３〜２７のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項２９】
正の電荷を帯びたペプチドのアミノ酸配列が、ＲＧＲＤＤＲＲＱＲＲＲ−Ｇ−（Ｋ）１５−Ｇ−ＲＧＲＤＤＲＲＱＲＲＲである、請求項２３に記載の液体組成物。
【請求項３０】
非還元糖が、トレハロース、スクロース、及びラフィノースからなる群から選択される、請求項２９に記載の液体組成物。
【請求項３１】
非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Span 20、Span 60、Span 65、及びSpan 80からなる群から選択される、請求項２９又は３０に記載の液体組成物。
【請求項３２】
生理適合性緩衝剤が、クエン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、ヒスチジン、シトレート／アセテート、シトレート／ヒスチジン、シトレート／タルトレート、マレエート／ヒスチジン、スクシネート／ヒスチジン及びリン酸緩衝剤からなる群から選択される、請求項２９〜３１のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項３３】
ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧ型から選択される１５０ｋＤボツリヌス毒素タンパク質である、請求項２９〜３２のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項３４】
正の電荷を帯びたペプチドのアミノ酸配列が、ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ−Ｇ−（Ｋ）１５−Ｇ−ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲである、請求項２３に記載の液体組成物。
【請求項３５】
非還元糖が、トレハロース、スクロース、及びラフィノースからなる群から選択される、請求項３４に記載の液体組成物。
【請求項３６】
非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Span 20、Span 60、Span 65、及びSpan 80からなる群から選択される、請求項３４又は３５に記載の液体組成物。
【請求項３７】
生理適合性緩衝剤が、クエン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、ヒスチジン、シトレート／アセテート、シトレート／ヒスチジン、シトレート／タルトレート、マレエート／ヒスチジン、スクシネート／ヒスチジン及びリン酸緩衝剤からなる群から選択される、請求項３４〜３６のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項３８】
ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧ型から選択される１５０ｋＤボツリヌス毒素タンパク質である、請求項３４〜３７のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項３９】
ゲル化剤、粘性調整剤又はその組合せをさらに含む、請求項１〜８、１０〜１７、及び２３〜３８のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項４０】
請求項２３又は３９に記載の液体組成物を、結晶形成を防ぐ方法で乾燥させることにより調製される、固形組成物。
【請求項４１】
ゲル化剤が、セルロースベースゲル化剤であり、及び／又は粘性調整剤が、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリアクリル酸、ポリアミド、及び植物ガムの１又は２以上から選択される、請求項３９又は４０に記載の液体又は固形組成物。
【請求項４２】
凍結乾燥又は真空乾燥によって乾燥される、請求項９、１８、及び４０のいずれかに記載の固形組成物。
【請求項４３】
動物由来タンパク質性賦形剤を含まない、請求項１〜８、１０〜１７、及び２３〜３９のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項４４】
アルブミンを含まない、請求項４３に記載の液体組成物。
【請求項４５】
動物由来タンパク質性賦形剤を含まない、請求項９、１８、及び４０のいずれかに記載の固形組成物。
【請求項４６】
アルブミンを含まない、請求項４５に記載の固形組成物。
【請求項４７】
組み合せるステップが、動物由来タンパク質性賦形剤を添加せずに行われる、請求項２０〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
組み合わせるステップが、アルブミンを含む動物由来タンパク質性賦形剤を添加せずに行われる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
乾燥組成物が、固形ケークを含む、請求項２１、２２、４７及び４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
固形組成物が、動物由来タンパク質性賦形剤を含まない、請求項１９に記載のキット。
【請求項５１】
固形組成物が、アルブミンを含まない、請求項５０に記載のキット。
【請求項５２】
充填剤が、存在する場合に、ソルビトール、マンニトール、グリシン、アルギニン、ヒスチジン及びその組合せからなる群から選択される、請求項１０〜１７、及び２３〜３９のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項５３】
ボツリヌス毒素が、１０００Ｕ〜５００００Ｕの範囲、２０００Ｕ〜３５０００Ｕの範囲、３０００Ｕ〜３００００Ｕの範囲、及び４０００Ｕ〜２５０００Ｕの範囲から選択される量で存在する、請求項７又は１６に記載の液体組成物。
【請求項５４】
ボツリヌス毒素が、４００Ｕ〜８００Ｕ、４０００Ｕ〜８０００Ｕ、９０００Ｕ〜１９０００Ｕ、及び２００００Ｕ〜４００００Ｕの範囲から選択される量で存在する、請求項７又は１６に記載の液体組成物。
【請求項５５】
ボツリヌス毒素が、血清型Ａ型であり、１０Ｕ〜１５０Ｕの範囲、及び１０００Ｕ〜２５００Ｕの範囲の量で存在する、請求項７又は１６に記載の液体組成物。
【請求項５６】
ボツリヌス毒素が、１０００Ｕ〜５００００Ｕの範囲、２０００Ｕ〜３５０００Ｕの範囲、３０００Ｕ〜３００００Ｕの範囲、及び４０００Ｕ〜２５０００Ｕの範囲から選択される量で存在する、請求項９又は１８に記載の固形組成物。
【請求項５７】
ボツリヌス毒素が、４００Ｕ〜８００Ｕ、４０００Ｕ〜８０００Ｕ、９０００Ｕ〜１９０００Ｕ、及び２００００Ｕ〜４００００Ｕの範囲から選択される量で存在する、請求項９又は１８に記載の固形組成物。
【請求項５８】
ボツリヌス毒素が、血清型Ａ型であり、１０Ｕ〜１５０Ｕの範囲、及び１０００Ｕ〜２５００Ｕの範囲の量で存在する、請求項９又は１８に記載の固形組成物。
【請求項５９】
製剤バルク薬剤産物を含む、請求項１、７、１０、１６及び２３のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項６０】
製剤バルク薬剤産物を含む、請求項９又は１８に記載の固形組成物。
【請求項６１】
凍結乾燥により乾燥される、請求項９又は１８に記載の固形組成物。
【請求項６２】
粉末である、請求項９、１８、４０及び６１のいずれかに記載の固形組成物。
【請求項６３】
凍結乾燥したケークである、請求項９、１８、４０及び６１のいずれかに記載の固形組成物。
【請求項６４】
固形組成物が粉末である、請求項１９、５０及び５１のいずれかに記載のキット。
【請求項６５】
固形組成物が凍結乾燥したケークである、請求項１９、５０及び５１のいずれかに記載のキット。