【手続補正書】
【提出日】平成25年4月16日(2013.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式を有する化合物Ｉを含む固体分散体であって、
【化１】
2012522791.tif 000001
ここで、化合物１は、固体状態のイオン性ポリマーによって形成されたポリマーマトリックス内に分子状に分散され、及び化合物１はアモルファス形態で存在する、固体分散体。
【請求項２】
前記イオン性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸コポリマーからなる群から選択される、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
前記イオン性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメタクリル酸コポリマーからなる群から選択される、請求項２に記載の固体分散体。
【請求項４】
前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項１〜３のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項５】
前記ポリマーがメタクリル酸コポリマーを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項６】
前記ポリマーがＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５を含む、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項７】
前記固体分散体中の化合物Ｉの重量対前記イオン性ポリマーの重量比が約１：９〜約１：１である、請求項１〜６のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項８】
前記固体分散体中の化合物Ｉの重量対前記イオン性ポリマーの重量比が約２：８〜約４：６である、請求項１〜７のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項９】
前記固体分散体中の化合物Ｉの重量対前記イオン性ポリマーの重量比が約３：７である、請求項１〜８のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項１０】
化合物Ｉが主としてアモルファス形態である請求項１〜９のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項１１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が固体分散体の約２０重量％以上の量で存在する、請求項４に記載の固体分散体。
【請求項１２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが、前記固体分散体の約２０重量％〜約９５重量％の量で存在する、請求項１１に記載の固体分散体。
【請求項１３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが前記固体分散体の約２０重量％〜約７０重量％の量で存在する、請求項１１に記載の固体分散体。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の固体分散体と、薬学的に許容可能なキャリヤとを含む組成物。
【請求項１５】
水性ビヒクル中に懸濁させた請求項１〜１３のいずれかに記載の固体分散体または請求項１４に記載の組成物を含む製剤。
【請求項１６】
コロイド状二酸化ケイ素をさらに含む、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
前記コロイド状二酸化ケイ素が前記組成物の少なくとも０．５重量％の量で存在する、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
前記水性ビヒクルがヒドロキシプロピルセルロースを２重量％含む、請求項１５〜１７のいずれかに記載の製剤。
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれかに記載の固体分散体の製造法であって、化合物Ｉ及びイオン性ポリマーを微小析出（ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ）させることを含む、前記方法。
【請求項２０】
化合物Ｉ及び前記イオン性ポリマーが同時に沈殿して、前記イオン性ポリマー中に化合物Ｉの分子分散体を形成する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記固体分散体が噴霧乾燥により製造される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記固体分散体がホットメルト押出し（ｈｏｔ  ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）により製造される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記方法が溶媒制御沈殿（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）の段階法を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである、請求項１９〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
化合物Ｉ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを有機溶媒中に溶かす、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ−メチルピロリドンからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
得られた溶液を水に加え、これによって化合物Ｉ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが同時に析出して、前記ポリマーにより形成したマトリックス中に埋め込まれた化合物Ｉを含む固体分子複合体を形成する、請求項２５及び２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
得られた溶液を塩酸（ＨＣｌ）水溶液に加え、これによって化合物Ｉ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが同時に析出して、前記ポリマーにより形成したマトリックス中に埋め込まれた化合物Ｉを含む固体分子複合体を形成する、請求項２５及び２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
得られた固体分子複合体を水洗して前記有機溶媒を除去する、請求項１９〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
以下の：
（ａ）同一有機溶媒中に化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳとを溶解させて、単一有機相とする；
（ｂ）（ａ）で得られた前記有機相を、混合チャンバ内にある水性相に連続して加える、前記混合チャンバには高剪断混合装置と二つの追加の開口部が備えられており、この開口部は前記混合チャンバを閉鎖ループに接続し、ここで前記水性相が循環されて、前記混合チャンバを通過する；
（ｃ）（ｂ）で得られた水性相から、アモルファス形態の化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳからなる混合物を沈殿させる、同時に高剪断ミキサーを操作し、前記水性相を閉鎖ループ内の混合チャンバを通過させて、前記沈殿物の水性懸濁液を形成させる；
（ｄ）（ａ）で製造した前記有機溶液を前記水性相に完全に添加した後、所定の粒径及び／または粒径分布が得られるまで、前記高剪断混合装置を操作しながら前記混合チャンバ内に前記水性懸濁液を連続循環させる；
（ｅ）前記懸濁液から固相を単離する；
（ｆ）単離した固相を水洗する；及び
（ｇ）前記固相を砕塊（ｄｅｌｕｍｐ）及び乾燥させる；
各段階を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
（ａ）における有機相はＤＭＡ中の化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳの３５％溶液であり、化合物Ｉ対ＨＰＭＣＡＳの比は３０％（ｗ／ｗ）〜７０％（ｗ／ｗ）である；及び
段階（ｂ）における連続添加は、前記高剪断ミキサーの縦軸に対して４０〜５０°の角度に向けられ、かつ約１５〜約２５ｍ／秒の先端速度で操作している前記高選断ミキサーの回転子から約１〜約１０ｍｍの距離があるインジェクタ・ノズルを介して操作される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
下記の構造式を有しかつアモルファス形態である化合物Ｉ、及び薬学的に許容可能なキャリヤまたは賦形剤を含む組成物。
【化２】
2012522791.tif 000002
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
また反対のことを記載しない限り、様々な数値が態様に提供される場合、任意の二つの異なる値を範囲の端点として利用することによって追加の態様が記載される。そのような範囲も記載された本発明の範囲内である。
さらなる態様は本発明の範囲内であり、付記特許請求の範囲の範囲内である。
たとえば、本発明の範囲内には下記の各態様が含まれる。
（態様１）
固体状態にイオン性ポリマーによって形成されたポリマーマトリックス内に分子状に分散された化合物Ｉを含む固体分散体。
（態様２）
前記イオン性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸コポリマーからなる群から選択される、態様１に記載の固体分散体。
（態様３）
前記イオン性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメタクリル酸コポリマーからなる群から選択される、態様２に記載の固体分散体。
（態様４）
前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、態様１〜３のいずれかに記載の固体分散体。
（態様５）
前記ポリマーがメタクリル酸コポリマーを含む、態様１〜３のいずれかに記載の固体分散体。
（態様６）
前記ポリマーがＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５を含む、態様１に記載の固体分散体。
（態様７）
前記固体分散体中の化合物Ｉの重量対前記イオン性ポリマーの重量比が約１：９〜約１：１である、態様１〜６のいずれかに記載の固体分散体。
（態様８）
前記固体分散体中の化合物Ｉの重量対前記イオン性ポリマーの重量比が約２：８〜約４：６である、態様１〜７のいずれかに記載の固体分散体。
（態様９）
前記固体分散体中の化合物Ｉの重量対前記イオン性ポリマーの重量比が約３：７である、態様１〜８のいずれかに記載の固体分散体。
（態様１０）
化合物Ｉが主としてアモルファス形態である態様１〜９のいずれかに記載の固体分散体。
（態様１１）
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が固体分散体の約２０重量％以上の量で存在する、態様４に記載の固体分散体。
（態様１２）
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが、前記固体分散体の約２０重量％〜約９５重量％の量で存在する、態様１１に記載の固体分散体。
（態様１３）
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが前記固体分散体の約２０重量％〜約７０重量％の量で存在する、態様１１に記載の固体分散体。
（態様１４）
態様１〜１３のいずれかに記載の固体分散体と、薬学的に許容可能なキャリヤとを含む組成物。
（態様１５）
水性ビヒクル中に懸濁させた態様１〜１３のいずれかに記載の固体分散体または態様１４に記載の組成物を含む製剤。
（態様１６）
コロイド状二酸化ケイ素をさらに含む、態様１５に記載の製剤。
（態様１７）
前記コロイド状二酸化ケイ素が前記組成物の少なくとも０．５重量％の量で存在する、態様１６に記載の製剤。
（態様１８）
前記水性ビヒクルがヒドロキシプロピルセルロースを２重量％含む、態様１５〜１７のいずれかに記載の製剤。
（態様１９）
態様１〜１３のいずれかに記載の固体分散体の製造法であって、化合物Ｉ及びイオン性ポリマーを微小析出（ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ）させることを含む、前記方法。
（態様２０）
化合物Ｉ及び前記イオン性ポリマーが同時に沈殿して、前記イオン性ポリマー中に化合物Ｉの分子分散体を形成する、態様１９に記載の方法。
（態様２１）
前記固体分散体が噴霧乾燥により製造される、態様１９に記載の方法。
（態様２２）
前記固体分散体がホットメルト押出し（ｈｏｔ  ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）により製造される、態様１９に記載の方法。
（態様２３）
前記方法が溶媒制御沈殿（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）の段階法を含む、態様１９に記載の方法。
（態様２４）
前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである、態様１９〜２３のいずれかに記載の方法。
（態様２５）
化合物Ｉ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを有機溶媒中に溶かす、態様２４に記載の方法。
（態様２６）
前記溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ−メチルピロリドンからなる群から選択される、態様２５に記載の方法。
（態様２７）
得られた溶液を水に加え、これによって化合物Ｉ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが同時に析出して、前記ポリマーにより形成したマトリックス中に埋め込まれた化合物Ｉを含む固体分子複合体を形成する、態様２５及び２６のいずれかに記載の方法。
（態様２８）
得られた溶液を塩酸（ＨＣｌ）水溶液に加え、これによって化合物Ｉ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが同時に析出して、前記ポリマーにより形成したマトリックス中に埋め込まれた化合物Ｉを含む固体分子複合体を形成する、態様２５及び２６のいずれかに記載の方法。
（態様２９）
得られた固体分子複合体を水洗して前記有機溶媒を除去する、態様１９〜２８のいずれかに記載の方法。
（態様３０）
以下の：
（ａ）前記同一有機溶媒中に化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳとを溶解させて、単一有機相とする；
（ｂ）（ａ）で得られた前記有機相を、混合チャンバ内にある水性相に連続して加える、前記混合チャンバには高剪断混合装置と二つの追加の開口部が備えられており、この開口部は前記混合チャンバを閉鎖ループに接続し、ここで前記水性相が循環されて、前記混合チャンバを通過する；
（ｃ）（ｂ）で得られた水性相から、化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳのアモルファス形態からなる混合物を沈殿させる、同時に高剪断ミキサーを操作し、前記水性相を閉鎖ループ内の混合チャンバを通過させて、前記沈殿物の水性懸濁液を形成させる；
（ｄ）（ａ）で製造した前記有機溶液を前記水性相に完全に添加した後、所定の粒径及び／または粒径分布が得られるまで、前記高剪断混合装置を操作しながら前記混合チャンバ内に前記水性懸濁液を連続循環させる；
（ｅ）前記懸濁液から前記固相を単離する；
（ｆ）単離した固相を水洗する；及び
（ｇ）前記固相を砕塊（ｄｅｌｕｍｐ）及び乾燥させる；
各段階を含む、態様１９に記載の方法。
（態様３１）
（ａ）における有機相はＤＭＡ中の化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳの３５％溶液であり、化合物Ｉ対ＨＰＭＣＡＳの比は３０％（ｗ／ｗ）〜７０％（ｗ／ｗ）である；及び
段階（ｂ）における連続添加は、前記高剪断ミキサーの縦軸に対して４０〜５０°の角度に向けられ且つ、約１５〜約２５ｍ／秒の先端速度で操作している前記高選断ミキサーの回転子から約１〜約１０ｍｍの距離があるインジェクタ・ノズルを介して操作される、態様３０に記載の方法。
（態様３２）
約４．７、９．４、１１．０、１２．５及び１５．４度２θの特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す化合物Ｉの結晶多形１。
（態様３３）
前記多形が約４．７、９．４、１０．０、１１．０、１２．５、１４．２、１５．４、１８．６及び２２．２度２θの特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す、態様３２に記載の結晶多形。
（態様３４）
前記多形が約４．７、９．４、１０．０、１１．０、１２．５、１４．２、１５．４、１６．１、１８．６、１９．０、２２．２及び２６．８度２θの特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す、態様３２に記載の結晶多形。
（態様３５）
前記多形が図１の粉末ｘ−線回折パターンと実質的に同じ粉末ｘ−線回折パターンを示す、態様３２に記載の結晶多形。
（態様３６）
化合物Ｉが態様３２〜３５のいずれかに記載の結晶多形である、態様１９〜２９のいずれかに記載の方法。
（態様３７）
態様３２の結晶多形の精製形。
（態様３８）
約８．８、９．２、１３．５、１９．１及び２４．４度２θの特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す、化合物Ｉの結晶多形２。
（態様３９）
前記多形が約６．７、８．８、９．２、１３．５、１５．０、１７．７、１９．１、１９．７、２１．４及び２４．４度２θの特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す、態様３８に記載の結晶多形。
（態様４０）
前記多形が約６．７、８．８、９．２、１３．５、１４．１、１４．５、１５．０、１６．２、１７．０、１７．７、１９．１、１９．７、２１．４、２２．２、２４．１、２４．４及び２８．１度２θの特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す、態様３８に記載の結晶多形。
（態様４１）
前記多形が図２の粉末ｘ−線回折パターンと実質的に同じ粉末ｘ−線回折パターンを示す、態様３８に記載の結晶多形。
（態様４２）
化合物Ｉが態様３８〜４１のいずれかに記載の結晶多形である、態様１９〜２９のいずれかに記載の方法。
（態様４３）
態様３８の結晶多形の精製形。
（態様４４）
化合物Ｉのアモルファス形態を含む組成物。
（態様４５）
化合物Ｉのメシル酸塩。
（態様４６）
化合物Ｉのトシル酸塩。
（態様４７）
化合物Ｉのマレイン酸塩。
（態様４８）
化合物Ｉのシュウ酸塩。
（態様４９）
化合物Ｉのジクロロ酢酸塩。
（態様５０）
化合物Ｉの新規多形、塩及び組成物、並びに実質的に上記に記載のこれらを製造する方法。