【手続補正書】
【提出日】平成25年8月28日(2013.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験者の酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症治療用の酸性スフィンゴミエリナーゼ（ASM）であって、
（a）蓄積スフィンゴミエリン基質を減量するためのレジメンであって、
（i）酸性スフィンゴミエリナーゼ（ASM）の非毒性の初期低用量を投与すること、
（ii）連続的により高い用量のASMを投与し、総ビリルビン濃度の上昇、血漿セラミド濃度の上昇、血漿C反応性タンパク質（CRP）濃度の上昇、または関連有害事象によって示される1つ以上の有害な副作用について、被験者を各連続用量の後にモニターすること、を含むレジメン、および
（b）被験者が忍容性を示した最高用量以下のASMの用量を維持量として被験者に投与することを含む維持レジメン、で投与するよう調製されている、酸性スフィンゴミエリナーゼ。
【請求項２】
ASMが組み換えヒトASM（rhASM）である、請求項１に記載のASM。
【請求項３】
初期用量の範囲がrhASM 0.1mg/kg〜1mg/kg、0.025mg/kg〜0.275mg/kg、または0.1mg/kg〜0.5mg/kgである、請求項２に記載のASM。
【請求項４】
初期用量がrhASM 0.1mg/kgである、請求項３に記載のASM。
【請求項５】
以前の用量が投与されてから1週間、2週間、3週間または4週間後に、連続的漸増用量が投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のASM。
【請求項６】
連続的漸増用量が以前の用量より約0.1〜1.0mg/kg高い、または約0.1〜0.5mg/kg高い請求項５に記載のASM。
【請求項７】
ヒト被験者が忍容性を示した最高用量が1mg/kg〜3mg/kgである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のASM。
【請求項８】
忍容性を示した最高用量がヒト被験者に維持量として投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載のASM。
【請求項９】
維持量が、忍容性を示した最高用量未満の治療効果のある用量である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のASM。
【請求項１０】
維持レジメンの間に、ビリルビンの上昇または関連有害事象として示される1つ以上の有害な副作用について被験者をモニターし、維持量を調整することをさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のASM。
【請求項１１】
維持量が被験者に2〜4週間ごとに投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のASM。
【請求項１２】
ヒト被験者が、正常値の8倍以上の脾臓体積を持つ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のASM。
【請求項１３】
用量が静脈内、皮内、皮下または筋肉内投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のASM。
【請求項１４】
酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症がニーマン・ピック病（NPD）A型である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のASM。
【請求項１５】
酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症がNPD B型である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のASM。
【請求項１６】
ヒト被験者が、酸性スフィンゴミエリナーゼをコードしている遺伝子にミスセンス変異を持つ、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のASM。
【請求項１７】
変異がL302P、H421YまたはR496Lである、請求項１６に記載のASM。
【請求項１８】
ヒト被験者が、酸性スフィンゴミエリナーゼをコードしている遺伝子に変異を持ち、変異がΔR608である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のASM。
【請求項１９】
漸増用量レジメンで、連続的用量で投与するよう調製されたヒト被験者の酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症の治療用の酸性スフィンゴミエリナーゼ（ASM）であって、
連続的用量が、
（a）0.1mg/kg、
（b）0.3mg/kg、および
（c）0.6mg/kg、
であり、ここで各用量は少なくとも2回投与され、各用量は2週間ごとに投与され、次のレベルに用量を増加する前に、被験者は有毒な副作用についてモニターされる、ASM。
【請求項２０】
ASMが組み換えヒトASM（rhASM）である、請求項１９に記載のASM。
【請求項２１】
ASMの次の続的漸増用量が1mg/kgである、請求項１９または２０に記載のASM。
【請求項２２】
ASMの次の続的漸増用量が2mg/kgである、請求項２１に記載のASM。
【請求項２３】
ASMの次の続的漸増用量が3mg/kgである、請求項２２に記載のASM。
【請求項２４】
用量が静脈内、皮内、皮下または筋肉内投与される、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載のASM。
【請求項２５】
酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症がニーマン・ピック病（NPD）A型である、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載のASM。
【請求項２６】
酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症がNPD B型である、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載のASM。
【請求項２７】
ヒト被験者が、酸性スフィンゴミエリナーゼをコードしている遺伝子にミスセンス変異を持つ、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載のASM。
【請求項２８】
変異がL302P、H421YまたはR496Lである、請求項２７に記載のASM。
【請求項２９】
ヒト被験者が、酸性スフィンゴミエリナーゼをコードしている遺伝子に変異を持ち、変異がΔR608である、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載のASM。
【請求項３０】
ヒト被験者が、正常値の8倍以上の脾臓体積を持つ、請求項１９〜２９のいずれか１項に記載のASM。
【請求項３１】
上記総ビリルビン濃度の上昇が、1.5mg/dLを超える総ビリルビン濃度である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のASM。
【請求項３２】
上記血漿セラミド濃度の上昇が、10μg/mlを超える血漿セラミド濃度である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のASM。
【請求項３３】
上記血漿CRP濃度の上昇が、12mg/Lを超える血漿CRP濃度である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のASM。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本明細書において、「非毒性用量」および類似の用語は、（i）通常の日常機能を妨げ、追加的なモニタリング、介入、または治療を必要とする臨床症状、またはさらなるモニタリング、治療、または介入を必要とする臨床的に懸念される異常検査値または処置結果として定義される、中等度または重度の関連有害事象（例えば、Clinical Data Interchange Standards Consortium Study Data Tabulation Model（臨床データ標準化団体申請臨床試験データモデル）標準用語バージョン3.1.1.を参照）、（ii）ASMの用量投与後、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間、5日、1週間、2週間または3週間以上続く、1.5mg/dL、1.75mg/dL、2.0mg/dL、2.1mg/dL、2.2mg/dL、2.3mg/dL、2.4mg/dL、2.5mg/dL、2.6mg/dL、2.7mg/dL、2.75mg/dL、2.8mg/dL、2.9mg/dL、3.0mg/dL、3.1mg/dL、3.2mg/dL、3.3mg/dL、3.4mg/dL、3.5mg/dL、3.6mg/dL、3.7mg/dL、3.8mg/dL、3.9mg/dLまたは4mg/dLを超えるか、または2.1mg/dL〜2.5mg/dL、2.1mg/dL〜3.0mg/dL、または2.1mg/dL〜4mg/dLの範囲の総ビリルビン値、（iii）ASMの用量投与後、6時間、8時間、10時間、12時間、16時間、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間で、8.2μg/mL、8.3μg/mL、8.4μg/mL、8.5μg/mL、8.75μg/mL、9μg/mL、9.5μg/mL、10μg/mL、11μg/mL、12μg/mL、13μg/mL、14μg/mL、15μg/mL、16μg/mL、17μg/mL、18μg/mL、19μg/mL、20μg/mL、25μg/mL、30μg/mL、35μg/mL、40μg/mL、45μg/mL、50μg/mL、55μg/mL、60μg/mL、65μg/mL、70μg/mL、75μg/mL、または80μg/mLを超えるか、または8.2μg/mL〜10μg/mL、8.5μg/mL〜10μg/mL、9μg/mL〜12μg/mL、10μg/mL〜12μg/mL、10μg/mL〜15μg/mL、10μg/mL〜20μg/mL、15μg/mL〜20μg/mL、または20μg/mL〜30μg/mLの範囲の血漿セラミド濃度、または（iv）急性期反応のうち1つ、2つ、3つまたはすべてを生じることなくASMD患者に投与された用量を指す。ASMの「非毒性用量」は、例えば、使用される酵素の安定性、使用される酵素の活性、および／または酵素の投与経路によって変化し得る。例えば、活性を増加させた変形ASM酵素の用量は、未変形ASMの投与量よりも低いことがある。当業者であれば、酵素の安定性、酵素の活性、および／または酵素の投与経路に基づいて、投与される酵素の用量を調整することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
本明細書において、「毒性効果」および類似の用語は、ASMの用量の投与に続く、（i）通常の日常機能を妨げ、追加的なモニタリング、介入、または治療を必要とする臨床症状、またはさらなるモニタリング、治療、または介入を必要とする臨床的に懸念される異常検査値または処置結果として定義される、中等度または重度の関連有害事象。例えば、Clinical Data Interchange Standards Consortium Study Data Tabulation Model（臨床データ標準化団体申請臨床試験データモデル）標準用語バージョン3.1.1.を参照、（ii）ASMの用量投与後、16時間、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間、5日、1週間、2週間または3週間以上続く、1.5mg/dL、1.75mg/dL、2.0mg/dL、2.1mg/dL、2.2mg/dL、2.3mg/dL、2.4mg/dL、2.5mg/dL、2.6mg/dL、2.7mg/dL、2.75mg/dL、2.8mg/dL、2.9mg/dL、3.0mg/dL、3.1mg/dL、3.2mg/dL、3.3mg/dL、3.4mg/dL、3.5mg/dL、3.6mg/dL、3.7mg/dL、3.8mg/dL、3.9mg/dLまたは4mg/dLを超えるか、または2.1mg/dL〜2.5mg/dL、2.1mg/dL〜3.0mg/dL、または2.1mg/dL〜4mg/dLの範囲の総ビリルビン値、（iii）ASMの用量投与後、6時間、8時間、10時間、12時間、16時間、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間で、8.2μg/mL、8.3μg/mL、8.4μg/mL、8.5μg/mL、8.75μg/mL、9μg/mL、9.5μg/mL、10μg/mL、11μg/mL、12μg/mL、13μg/mL、14μg/mL、15μg/mL、16μg/mL、17μg/mL、18μg/mL、19μg/mL、20μg/mL、25μg/mL、30μg/mL、35μg/mL、40μg/mL、45μg/mL、50μg/mL、55μg/mL、60μg/mL、65μg/mL、70μg/mL、75μg/mL、または80μg/mLを超えるか、または8.2μg/mL〜10μg/mL、8.5μg/mL〜10μg/mL、9μg/mL〜12μg/mL、10μg/mL〜12μg/mL、10μg/mL〜15μg/mL、10μg/mL〜20μg/mL、15μg/mL〜20μg/mL、または20μg/mL〜30μg/mLの範囲の血漿セラミド濃度、または（iv）急性期反応のうち、1つ、2つ、3つまたはすべてを指す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
急性期反応は、急性期反応物（例えば、C反応性タンパク質、フェリチン、アルブミン、IL-8、IL-6、カルシトニン、フィブリノーゲン、鉄またはトランスフェリン）の濃度の変化、好中球のパーセントの変化、プロトロンビン時間の変化、または部分トロンボプラスチン時間の変化によって評価できる。具体的な実施態様では、ASM投与前の患者のCRP/hs-CRP濃度と比較した、ASMの用量の投与から6時間、8時間、12時間、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間後のCRP/hs-CRP濃度の増加は急性期反応の測定値として利用できる。別の具体的な実施態様では、ASMの用量の投与から、6時間、8時間、12時間、16時間、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間後に、正常血漿CRP/hs-CRP濃度を超える血漿CRP/hs-CRP濃度は、急性期反応の測定値として利用できる。特定の実施態様では、ASMの用量の投与から6時間、8時間、12時間、16時間、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間後に、約8.1mg/L、8.2mg/L、8.3mg/L、8.4mg/L、8.5mg/L、8.6mg/L、8.7mg/L、8.8mg/L、8.9mg/L、9mg/L、9.5mg/L、10mg/L、11mg/L、または12mg/Lを超えるか、または8.5mg/L〜10mg/L、または8.5mg/L〜12mg/L、または10mg/L〜12mg/Lの範囲にある血漿CRP/hs-CRP濃度は、急性期反応の測定値として使用できる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
1つの実施態様では、ASMDを治療する方法は、（a）ASMの非毒性の初期低用量を、それを必要とするヒトに投与すること、および（b）ASMの用量の投与後、ヒトが（i）例えばClinical Data Interchange Standards Consortium Study Data Tabulation Model（臨床データ標準化団体申請臨床試験データモデル）標準用語バージョン3.1.1.で定義される重度の関連有害事象、（ii）ASMの用量投与後、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間、5日、1週間、2週間または3週間以上続く、1.5mg/dL、1.75mg/dL、2.0mg/dL、2.1mg/dL、2.2mg/dL、2.3mg/dL、2.4mg/dL、2.5mg/dL、2.6mg/dL、2.7mg/dL、2.75mg/dL、2.8mg/dL、2.9mg/dL、3.0mg/dL、3.1mg/dL、3.2mg/dL、3.3mg/dL、3.4mg/dL、3.5mg/dL、3.6mg/dL、3.7mg/dL、3.8mg/dL、3.9mg/dLまたは4mg/dLを超えるか、または2.1mg/dL〜2.5mg/dL、2.1mg/dL〜3.0mg/dL、または2.1mg/dL〜4mg/dLの範囲の総ビリルビン値、（iii）ASMの用量投与後、6時間、8時間、10時間、12時間、16時間、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間で、8.2μg/mL、8.3μg/mL、8.4μg/mL、8.5μg/mL、8.75μg/mL、9μg/mL、9.5μg/mL、10μg/mL、11μg/mL、12μg/mL、13μg/mL、14μg/mL、15μg/mL、16μg/mL、17μg/mL、18μg/mL、19μg/mL、20μg/mL、25μg/mL、30μg/mL、35μg/mL、40μg/mL、45μg/mL、50μg/mL、55μg/mL、60μg/mL、65μg/mL、70μg/mL、75μg/mL、または80μg/mLを超えるか、または8.2μg/mL〜10μg/mL、8.5μg/mL〜10μg/mL、9μg/mL〜12μg/mL、10μg/mL〜12μg/mL、10μg/mL〜15μg/mL、10μg/mL〜20μg/mL、15μg/mL〜20μg/mL、または20μg/mL〜30μg/mLの範囲の血漿セラミド濃度、または（iv）急性期反応を含む副作用のうち、1つ、2つ、3つまたは4つを発現しない場合、ASMの連続的漸増用量を投与することを含む。この実施態様によると、ヒトが項目（i）〜（iv）のいずれか1つ以上を発現しない限り、ASMの連続的漸増用量をそれを必要とするヒトに投与することが
できる。ヒトが項目（i）〜（iv）のいずれか1つ以上を発現した場合は、兆候の重度によって、項目（i）〜（iv）の発現を引き起こした同じ用量を反復するか、または以前の用量まで減量することができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
別の実施態様では、治療効果があり、忍容性を示す最高用量は、ASMの投与から6時間、8時間、12時間、16時間、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間後に、血漿セラミド濃度が正常血漿セラミド濃度を超えることなく、ASMDの治療に効果を示す最高投与量である。ASMDを持たないヒト（例えば、健常人）の正常血漿セラミド濃度は約1.5〜8μg/mLである。特定の実施態様では、忍容性を示した最高用量は、ASMの用量の投与から6時間、8時間、10時間、12時間、16時間、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間後に、血漿セラミド濃度が約8.2μg/mL、8.3μg/mL、8.4μg/mL、8.5μg/mL、8.75μg/mL、9μg/mL、9.5μg/mL、10μg/mL、11μg/mL、12μg/mL、13μg/mL、14μg/mL、15μg/mL、16μg/mL、17μg/mL、18μg/mL、19μg/mL、20μg/mL、25μg/mL、30μg/mL、35μg/mL、40μg/mL、45μg/mL、50μg/mL、55μg/mL、60μg/mL、65μg/mL、70μg/mL、75μg/mL、または80μg/mLを超えるか、または8.2μg/mL〜10μg/mL、8.5μg/mL〜10μg/mL、9μg/mL〜12μg/mL、10μg/mL〜12μg/mL、10μg/mL〜15μg/mL、10μg/mL〜20μg/mL、15μg/mL〜20μg/mL、または20μg/mL〜30μg/mLの範囲に入ることなく、ASMDの治療に効果を示す最高投与量である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
具体的な実施態様では、治療効果があり、忍容性を示した最高用量は、ASM投与前の患者のCRP/hs-CRP濃度と比較した、ASMの用量の投与から6時間、8時間、12時間、16時間、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間後のCRP/hs-CRP濃度の増加を生じることなく、ASMDの治療に効果を示す最高投与量である。別の具体的な実施態様では、治療効果があり、忍容性を示す最高用量は、ASMの用量の投与から6時間、8時間、12時間、16時間、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間後に、血漿CRP/hs-CRP濃度が正常血漿CRP/hs-CRP濃度を超えることなく、ASMDの治療に効果を示す最高投与量である。ASMDを持たないヒト（例えば、健常人）の正常血漿CRP/hs-CRP濃度は、およそ8mg/dL未満である。特定の実施態様では、治療効果があり、忍容性を示した最高用量は、ASMの用量の投与から6時間、8時間、12時間、16時間、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間後に、血漿CRP/hs-CRP濃度が約8.1mg/L、8.2mg/L、8.3mg/L、8.4mg/L、8.5mg/L、8.6mg/L、8.7mg/L、8.8mg/L、8.9mg/L、9mg/L、9.5mg/L、10mg/L、11mg/L、または12mg/Lを超えるか、または8.5mg/L〜10mg/L、または8.5mg/L〜12mg/L、または10mg/L〜12mg/Lの範囲に入ることなく、ASMDの治療に効果を示す最高投与量である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
別の実施態様では、治療効果があり、忍容性を示す最高用量は、ASMの投与から6時間、8時間、12時間、16時間、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間後に、血漿セラミド濃度が正常血漿セラミド濃度を超えることなく、ASMDの治療に効果を示す最高投与量である。ASMDを持たないヒト（例えば、健常人）の正常血漿セラミド濃度は約1.5〜8μg/mLである。特定の実施態様では、忍容性を示した最高用量は、ASMの用量の投与から6時間、8時間、10時間、12時間、16時間、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間後に、血漿セラミド濃度が約8.2μg/mL、8.3μg/mL、8.4μg/mL、8.5μg/mL、8.75μg/mL、9μg/mL、9.5μg/mL、10μg/mL、11μg/mL、12μg/mL、13μg/mL、14μg/mL、15μg/mL、16μg/mL、17μg/mL、18μg/mL、19μg/mL、20μg/mL、25μg/mL、30μg/mL、35μg/mL、40μg/mL、45μg/mL、50μg/mL、55μg/mL、60μg/mL、65μg/mL、70μg/mL、75μg/mL、または80μg/mLを超えるか、または8.2μg/mL〜10μg/mL、8.5μg/mL〜10μg/mL、9μg/mL〜12μg/mL、10μg/mL〜12μg/mL、10μg/mL〜15μg/mL、10μg/mL〜20μg/mL、15μg/mL〜20μg/mL、または20μg/mL〜30μg/mLの範囲に入ることなく、ASMDの治療に効果を示す最高投与量である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
具体的な実施態様では、治療効果があり、忍容性を示した最高用量は、ASM投与前の患者のCRP/hs-CRP濃度と比較した、ASMの用量の投与から6時間、8時間、12時間、16時間、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間後のCRP/hs-CRP濃度の増加を生じることなく、ASMDの治療に効果を示す最高投与量である。別の具体的な実施態様では、治療効果があり、忍容性を示す最高用量は、ASMの用量の投与から6時間、8時間、12時間、16時間、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間後に、血漿CRP/hs-CRP濃度が正常血漿CRP/hs-CRP濃度を超えることなく、ASMDの治療に効果を示す最高投与量である。ASMDを持たないヒト（例えば、健常人）の正常血漿CRP/hs-CRP濃度は、およそ8mg/dL未満である。特定の実施態様では、治療効果があり、忍容性を示した最高用量は、ASMの用量の投与から6時間、8時間、12時間、16時間、18時間、24時間、36時間、48時間または72時間後に、血漿CRP/hs-CRP濃度が約8.1mg/L、8.2mg/L、8.3mg/L、8.4mg/L、8.5mg/L、8.6mg/L、8.7mg/L、8.8mg/L、8.9mg/L、9mg/L、9.5mg/L、10mg/L、11mg/L、または12mg/Lを超えるか、または8.5mg/L〜10mg/L、または8.5mg/L〜12mg/L、または10mg/L〜12mg/Lの範囲に入ることなく、ASMDの治療に効果を示す最高投与量である。