【誤訳訂正書】
【提出日】平成25年2月28日(2013.2.28)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与用医薬組成物の製造法であって：
（ａ）押出機中で貧圧縮性治療化合物とポリマーを含む混合物を製造する工程；
（ｂ）押出機の複数区画に分けられたブレンディングセクションに混合物を入れる工程；
（ｃ）ブレンディングセクションのある区画中の混合物をポリマーの軟化温度より高いが、貧圧縮性治療化合物のそれより高くない温度まで加熱して、軟化混合物を製造する工程；
（ｄ）ブレンディングセクションの別の区画中の軟化混合物に、水；有機水和物；無機水和物；超臨界流体、窒素、ニトロオキシド、エタン、プロパン、アンモニアおよびヒドロフルオロ炭素からなる群から選択される液化ガス（ここで、超臨界流体は、二酸化炭素、メタン、ベンゼン、メタノール、エタン、エチレン、キセノン、ニトラスオキシド、フルロフォルム、ジメチルエーテル、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ｎ−ペンタン、イソプロパノール、メタノール、トルエン、プロピレン、クロロトリフルオロ−メタン、硫黄ヘキサフルオリド、ブロモトリフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、ヘキサフルオロエタン、炭素テトラフルオリド、デカリン、シクロヘキサン、キシレン、テトラリン、アニリン、アセチレン、モノフルオロメタン、１，１−ジフルオロエチレン、アンモニア、水、窒素およびそれらの混合物からなる群から選択される）からなる群から選択される一時可塑剤を導入して可塑化混合物を形成する工程；
（ｅ）治療化合物がポリマーで覆われるまで該可塑化混合物を混合する工程；
（ｆ）（ｅ）の可塑化混合物から一時可塑剤を除去する工程
を含んでなる方法。
【請求項２】
ブレンディングセクションが少なくとも５つの区画を含み、一時可塑剤が少なくとも第２区画に導入され、第４区画で放出される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
一時可塑剤が液化ガスである、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
液化ガスが二酸化炭素、メタン、ベンゼン、メタノール、エタン、エチレン、キセノン、ニトラスオキシド、フルロフォルム、ジメチルエーテル、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ｎ−ペンタン、イソプロパノール、メタノール、トルエン、プロピレン、クロロトリフルオロ−メタン、硫黄ヘキサフルオリド、ブロモトリフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、ヘキサフルオロエタン、炭素テトラフルオリド、デカリン、シクロヘキサン、キシレン、テトラリン、アニリン、アセチレン、モノフルオロメタン、１，１−ジフルオロエチレン、アンモニア、水、窒素およびそれらの混合物からなる群から選択される超臨界流体である、請求項１ないし３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
超臨界流体が超臨界二酸化炭素または超臨界窒素である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
貧圧縮性治療化合物がアセトアミノフェン、イブプロフェン、フェナセチン、ピメクロリムスおよびメトフォルミンからなる群から選択される、請求項１ないし５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
ポリマーが、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー；Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー；Ｎ−ビニルピロリドンとビニルアセテートまたはビニルプロピオネートのコポリマー；セルロースエステル；セルロースエーテル；メチルセルロース；エチルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；セルロースフタレート；セルロースアセテートフタレート；ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート；セルロースコハク酸塩；ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸塩；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩；高分子ポリアルキレンオキシド；ポリエチレンオキシド；ポリプロピレンオキシド；エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー；ポリアクリレート；ポリメタクリレート；メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー；メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー；ブチルメタクリレート／２−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー；ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）；ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；ポリアクリルアミド；ビニルアセテートポリマー；ビニルアセテートとクロトン酸のコポリマー；加水分解ポリビニルアセテート；ポリビニルアルコール；オリゴ−サッカリド；ポリ−サッカリド；カラギーナン；ガラクトマンナン；キサンタンガム、ならびにそれらの１種以上の混合物からなる群から選択される、請求項１ないし６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
押出機が２軸押出機である、請求項１記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
発明の分野
本発明は治療化合物、例えば貧溶解性(poorly soluble)治療化合物または貧圧縮性(poorly compactible)治療化合物の固体経口投与形態の製造法に関する。当該方法は、押出機、例えば２軸押出機中での一時可塑剤(transient plasticizer)の使用によって特徴付けられる。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
貧圧縮性治療化合物は、典型的には、通常の取り扱いに耐えることができる物理的に完全な圧縮体（physically integral compacts）を形成しない。かかる錠剤のロバスト性および製造性を改善するために、製剤者は典型的には、成形前に治療化合物を混合した大量の賦形剤を使用する。これらの混合物は治療化合物のローディングを最大化するためにブレンダーで湿式造粒する。最適化された製剤および方法で、製剤を行って治療化合物ロードを６０％程度とすることができる。しかし、通常７０％以上のロードを達成することは難しいが、７０〜８０％またはそれ以上の薬剤ロードとすることはさらに難しい。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
したがって、治療化合物の熱分解の危険および／または有機溶媒の使用の必要のない、貧溶解性治療化合物の医薬組成物、とりわけ固体分散剤の製造法が必要とされている。同様に、貧圧縮性治療化合物について、最少量のポリマーが利用可能であるとき、融解粘度が極めて高くなり、処理が困難となる。本発明は押出機中で治療化合物と担体の処理の間に一時可塑剤を使用することによってこの必要に応える。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
発明の要約
本発明は医薬組成物の製造法であって：
（ａ）押出機、例えば２軸押出機中で少なくとも治療化合物（例えば貧溶解性および／または貧圧縮性治療化合物）とポリマーを混合する工程；
（ｂ）治療化合物および／またはポリマーを加熱することによって混合物を形成する加熱工程；
（ｃ）一時可塑剤を混合物に導入して可塑化混合物を形成する工程；前記一時可塑剤は液化ガス、例えば超臨界流体であり得る。とりわけ超臨界二酸化炭素が有用である；
（ｄ）可塑化混合物から一時可塑剤を除去して生成物を形成する工程；および
（ｅ）生成物を冷却する工程
を含む方法に関する。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は治療化合物、とりわけ貧溶解性または貧圧縮性治療化合物を含む医薬組成物の製造法に関する。本発明の方法は、押出機中での治療化合物、ポリマー（例えば親水性ポリマー）および一時可塑剤の処理によって特徴付けられる。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
貧圧縮性である物も本発明において有用である。本明細書において使用するとき「貧圧縮性」なる用語は、力を加えても容易に結合せず錠剤を形成しない化合物を意味する。１ｇの治療化合物のみからなり、５〜２５ｋＮの力で３０秒以下の滞留時間で圧縮した錠剤が、約１０ｇ（または少なくとも２０単位）の錠剤を圧縮直後に５００回落下した後に試験したとき、１．０％（ｗ／ｗ）の許容限界以上の脆砕性を提供する。かかる化合物は、成形前に、さらなる処理および特別な剤形化、例えば湿潤造粒またはローラー圧縮が必要であり得る。高用量の治療化合物も、治療化合物を低流動性および低圧縮性のために直接圧縮には不適とする場合がある。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
貧圧縮性治療化合物の例には、これらに限定されないが、アセトアミノフェン、イブプロフェンおよびフェナセチンが含まれる。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
本明細書において使用するとき、「ポリマー」なる用語は、それ自体または組合せでガラス転移温度、軟化温度もしくは融解温度を有するポリマーまたはポリマーの混合物を意味する。ガラス転移温度（Ｔｇ）は、かかるポリマーの特性が高粘度のものから比較的低粘度塊のものに変化する温度である。ポリマーのタイプには、これらに限定されないが、水溶性、水膨潤性、水不溶性ポリマーおよびそれらの組合せが含まれる。本発明の貧溶解性化合物としてとりわけ有用なものは、水溶解性および／または水膨潤性である親水性ポリマーである。貧圧縮性化合物について、上記あらゆるタイプのポリマーが適当である。高度に水溶性の治療化合物について、水不溶性ポリマーが必要であるかもしれない。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
溶融押出法は、下記単位操作の工程の一部または全部をこの順序で、または他の順序で組み合わせることができる：
１．  治療化合物を４０℃〜約８０℃、例えば６０℃で押出機に供給および混合する工程；
２．  ポリマーおよび／または治療化合物を軟化して混合物の２種の物質の混和を促進させる工程。本明細書において使用するとき、「軟化」なる用語には、加熱される物質の性質に依存して加熱または融解を含む。例えば結晶性物質を軟化するとき、「軟化」には融解を含む。アモルファス状物質を軟化するとき、「軟化」は物質の粘土の低下または減少を意味する；
３．  一時可塑剤を混合物に導入および取り込む工程。一時可塑剤をポリマーおよび／または治療化合物と軟化の前または後に混合することができる；
４．  当業者に既知の混和性の所望のレベルが得られるまで可塑化混合物を例えば混練することによって混合し続ける工程。貧圧縮性治療化合物について、混合は治療化合物がポリマーによって適切に変換されるまで継続するべきである；
５．  一時可塑剤を可塑化混合物から、例えば放出によって除去する工程；
６．  得られた混合物を室温に冷却する工程。冷却は急速または制御冷却機構によって達成することができる；貧溶解性化合物について、治療化合物をアモルファス固体分散剤に製剤するとき、冷却工程は結晶化または再結晶化が最小となるかまたは減少するように行われるべきである；そして
７．  所望により組合せ剤を鋳型を通じて押し出す工程。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
例えば貧圧縮性治療化合物の場合、薬剤の熱安定性が本質的に不良であるときを除き、治療化合物の状態（すなわち結晶かアモルファス）は溶融押出機の加熱温度を決定する要素ではない。したがって、溶融押出機をポリマーの融点または軟化点より高く加熱するが、貧圧縮性治療化合物よりも高くする必要はない。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５５】
実施例１
ピメクロリムスは貧圧縮性治療化合物であり、水に不溶である。ピメクロリムスは約１６５℃の融点を有する。ピメクロリムス３０ｍｇとポリマー、すなわちHercules Chemical Co. (Wilmington, Delaware)のKLUCEL EXFとして入手可能なヒドロキシプロピルメチルセルロース（３ｃｐｓ）２７５ｍｇを組み合わせて約２００回転のバイブレンダー内で合わせ、混合する。粉末混合物を２軸押出機のフィーディングセクション、またはホッパーに導入する。適当な２軸押出機はThermo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts)のＰＲＩＳＭ  １６ｍｍ医薬２軸押出機である。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６８】
実施例３
貧圧縮性化合物であるメトフォルミンを、この実施例では治療化合物として取り扱う。この化合物の融点は約２３２℃である。この化合物１０００ｍｇとヒドロキシルプロピルセルロース９９ｍｇを合わせ、２００回転のバイブレンダーで混合する。粉末混合物を２軸押出機のフィードセクションまたはホッパーに導入する。適当な２軸押出機は、Thermo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts)のPRISM 16 mm医薬２軸押出機である。