【手続補正書】
【提出日】平成25年5月24日(2013.5.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）第１の沈殿工程として、ｐＨ約７．０から約７．５にて約６％から約１０％のアルコールを用いて脱クリオ血漿画分を沈殿させ、第１の沈殿物と第１の上清を得る工程と、
（ｂ）第２の沈殿工程として、ｐＨ約６．７から約７．３にて約２０％から約２５％のアルコールを用いて前記第１の上清からＩｇＧを沈殿させ、第２の沈殿物を形成する工程と、
（ｃ）前記第２の沈殿物を再懸濁して懸濁液を形成する工程と、
（ｄ）第３の沈殿工程として、ｐＨ約６．７から約７．３にて約２２％から約２８％のアルコールを用いて工程（ｃ）にて形成された前記懸濁液からＩｇＧを沈殿させ、第３の沈殿物を形成する工程と、
（ｅ）前記第３の沈殿物を再懸濁して懸濁液を形成する工程と、
（ｆ）工程（ｅ）にて形成された前記懸濁液から可溶性画分を分離することにより富化ＩｇＧ組成物を形成する工程と
を含み、
前記第１の沈殿工程、前記第２の沈殿工程、または前記第３の沈殿工程の少なくとも１つが、アルコールのスプレー添加を含む、血漿由来の富化ＩｇＧ組成物を調製する方法。
【請求項２】
前記第１の沈殿工程、前記第２の沈殿工程、および前記第３の沈殿工程の全てがアルコールのスプレー添加を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の沈殿工程、前記第２の沈殿工程、または前記第３の沈殿工程の少なくとも１つの前記ｐＨは前記アルコール添加後、ｐＨ調整溶液の添加により達成される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の沈殿工程、前記第２の沈殿工程、および前記第３の沈殿工程の全ての前記ｐＨは前記アルコール添加後、ｐＨ調整溶液の添加により達成される、請求項１〜請求項３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ｐＨ調整溶液の添加が前記ｐＨ調整溶液のスプレー添加を含む、請求項３または請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記沈殿工程のｐＨは、前記アルコール添加前および添加後、前記アルコール添加中および添加後、または前記アルコール添加前、添加中および添加後に調整される、請求項３〜請求項５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１つの沈殿工程のｐＨは、前記ｐＨの連続的な調整により前記全沈殿工程で維持される、請求項１〜請求項６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
イオン交換クロマトグラフィー精製工程をさらに含む、請求項１〜請求項７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
陰イオン交換クロマトグラフィー精製工程と陽イオン交換クロマトグラフィー工程の両方を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ナノ濾過工程および／または限外濾過／透析濾過工程をさらに含む、請求項１〜請求項９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｆ）にて得られた前記富化ＩｇＧ組成物が、工程（ａ）にて用いられた脱クリオ血漿画分で見られるＩｇＧ含有量の少なくとも８５％を含む、請求項１〜請求項１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｆ）にて得られた前記富化ＩｇＧ組成物が、工程（ａ）にて用いられた脱クリオ血漿画分で見られるＩｇＧ含有量の少なくとも９０％を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
最終ＩｇＧ組成物におけるγ−グロブリン純度が少なくとも約９５％である、請求項１〜請求項１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
最終ＩｇＧ組成物におけるγ−グロブリン純度が少なくとも約９８％である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
最終ＩｇＧ組成物におけるγ−グロブリン純度が少なくとも約９９％である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
（a）プール血漿供与物の混合物を約２℃から約１０℃の温度に冷却する工程と、
（b）遠心分離により工程（a）の前記混合物を液体と沈殿物に分離する工程と、
（c）工程（b）で形成された前記液体上清に終濃度が約５％（体積／体積）から約１０％（体積／体積）になるようにエタノールを混ぜることにより混合物を形成する工程と、
（d）工程（c）で形成された前記混合物を約−４℃から約０℃に冷却する工程と、
（e）遠心分離により工程（d）の前記混合物を液体と沈殿物に分離し、上清を単離することにより、第１の血漿画分を形成する工程と、
（f）前記第１の血漿画分のｐＨを約７．０に調整する工程と、
（g）約−７℃から約−９℃の温度で、工程（f）の前記第１の血漿画分のエタノール濃度を約２５％（体積／体積）に調整することにより、混合物を形成する工程と、
（h）工程（g）の前記混合物を液体と沈殿物に分離する工程と、
（i）工程（h）の前記沈殿物を、１０００Ｌあたり３００ｍＬから７００ｍＬの氷酢酸でｐＨを調整したリン酸塩および酢酸塩を含む緩衝液で再懸濁させることにより、懸濁液を形成する工程と、
（j）微粉化した二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）と工程（i）の前記懸濁液を少なくとも約３０分間混ぜる工程と、
（k）加圧濾過器で前記懸濁液を濾過することにより濾過液を形成する工程と、
（l）少なくとも加圧濾過器のデッドボリュームの３容量の、１０００Ｌあたり５０ｍＬから２００ｍＬの氷酢酸でｐＨを調整した、リン酸塩および酢酸塩を含む緩衝液を用いて、前記加圧濾過器を洗浄することにより、洗浄液を形成する工程と、
（m）工程（k）の前記濾過液と工程（l）の前記洗浄液を混合することにより溶液を形成し、前記溶液を界面活性剤（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ）で処理する工程と、
（n）工程（m）の前記溶液の前記ｐＨを約７．０に調整し、終濃度が約２５％になるようにエタノールを加えることにより、沈殿物を形成する工程と、
（o）工程（n）の混合物を液体と沈殿物に分離する工程と、
（p）前記沈殿物を溶媒または界面活性剤を含む水溶液に溶解し、前記溶液を少なくとも６０分間保持する工程と、
（q）工程（p）後の前記溶液を陽イオン交換クロマトグラフィーカラムに通し、前記カラムに吸着したタンパク質を溶出液に溶出する工程と、
（r）工程（q）からの前記溶出液を陰イオン交換クロマトグラフィーカラムに通し流出液を生成する工程と、
（s）工程（r）からの前記流出液をナノフィルターに通しナノ濾過液を生成する工程と、
（t）工程（s）からの前記ナノ濾過液を限外濾過膜に通し限外濾過液を生成する工程と、
（u）工程（t）からの前記限外濾過液を透析濾過緩衝液に対して透析濾過し、約８％（重量／体積）から約１２％（重量／体積）のタンパク質濃度を有する透析濾過液を生成することにより濃縮ＩｇＧ組成物を得る工程と、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
工程（g）および（n）の少なくとも１つにおいて、エタノール濃度はエタノールを前記画分にスプレー法で導入することにより調製される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程（g）および（n）の少なくとも１つにおいて、エタノール添加後にｐＨを適切なｐＨに調整する、請求項１６または請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
工程（g）および（n）の少なくとも１つにおいて、ｐＨはｐＨの連続的な調整により全沈殿反応で維持される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ｐＨの調整をすることができる溶液をスプレーすることにより、ｐＨが少なくとも１つの工程において調整される、請求項１６〜請求項１９の何れか１項に記載の方法。
【請求項２１】
氷酢酸をスプレーすることによりｐＨが調整される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
０．２２μｍ以下のフィルターを通して前記透析濾過液を濾過する工程をさらに含む、請求項１６〜請求項２１の何れか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記血漿がヒト血漿である、請求項１６〜請求項２２の何れか１項に記載の方法。
【請求項２４】
工程（g）の前記混合物の温度が約−７℃である、請求項１６〜請求項２３の何れか１項に記載の方法。
【請求項２５】
工程（h）で形成された前記沈殿物は沈殿物１ｋｇあたり約１２Ｌから約１８Ｌの緩衝液で再懸濁される、請求項１６〜請求項２４の何れか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記沈殿物は沈殿物１ｋｇあたり約１５Ｌの緩衝液で再懸濁される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
工程（j）において前記懸濁液に加えられた二酸化ケイ素の量が、工程（h）で形成された沈殿物１ｇあたり約０．０２ｇから約０．０６ｇである、請求項１６〜請求項２６の何れか１項に記載の方法。
【請求項２８】
工程（j）において前記懸濁液に加えられた二酸化ケイ素の量が、工程（h）で形成された沈殿物１ｇあたり約０．０４ｇである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
工程（k）における濾過の前に濾過助剤を前記混合物に加える、請求項１６〜請求項２８の何れか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記濾過助剤が珪藻土である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
工程（k）で形成された前記濾過液におけるγ−グロブリン純度が少なくとも約８５％である、請求項１６〜請求項３０の何れか１項に記載の方法。
【請求項３２】
工程（k）で形成された前記濾過液が全タンパク質１ｇあたり約１０ｍｇ未満のフィブリノーゲンを含む、請求項１６〜請求項３１の何れか１項に記載の方法。
【請求項３３】
工程（k）で形成された前記濾過液が全タンパク質１ｇあたり約５００  ＩＵ未満のＰＫＡ活性を含む、請求項１６〜請求項３２の何れか１項に記載の方法。
【請求項３４】
工程（m）で使用された前記界面活性剤が約０．１％（重量／体積）から約０．３％（重量／体積）のポリソルベート−８０を含む、請求項１６〜請求項３３の何れか１項に記載の方法。
【請求項３５】
工程（p）で用いた前記水溶液がトリトン−Ｘ１００、ポリソルベート−８０、およびＴＮＢＰを含む、請求項１６〜請求項３４の何れか１項に記載の方法。
【請求項３６】
工程（p）において前記溶液が約１８℃から約２５℃の温度で保持される、請求項１６〜請求項３５の何れか１項に記載の方法。
【請求項３７】
工程（s）の前記ナノフィルターが約１５ｎｍから約７２ｎｍの平均ポアサイズを有する、請求項１６〜請求項３６の何れか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記ナノフィルターが約１９ｎｍから約３５ｎｍの平均ポアサイズを有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ナノフィルターが約３５ｎｍの平均ポアサイズを有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
工程（t）の前記限外濾過膜が約１００ｋＤａ以下の公称分画分子量（ＮＭＷＣＯ）を有する、請求項１６〜請求項３９の何れか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記組成物の前記タンパク質濃度が約１０％（重量／体積）である、請求項１６〜請求項４０の何れか１項に記載の方法。
【請求項４２】
工程（m）で形成された前記溶液が、工程（f）の前記第１の血漿画分に存在するＩｇＧを少なくとも約８５％含む、請求項１６〜請求項４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項４３】
工程（m）で形成された前記溶液が、工程（f）の前記第１の血漿画分に存在するＩｇＧを少なくとも約９０％含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
先行する請求項のいずれか１項に記載の方法により調製される水性ＩｇＧ組成物。
【請求項４５】
組成物１Ｌあたり少なくとも約８０ｇのタンパク質を含む、請求項４４に記載の水性ＩｇＧ組成物。
【請求項４６】
タンパク質の少なくとも９５％がＩｇＧである、請求項４４または請求項４５に記載の水性ＩｇＧ組成物。
【請求項４７】
前記タンパク質の少なくとも９８％がＩｇＧである、請求項４６に記載の水性ＩｇＧ組成物。
【請求項４８】
約３５μｇ／ｍＬ未満のＩｇＡを含む、請求項４４〜請求項４７の何れか１項に記載の水性ＩｇＧ組成物。
【請求項４９】
請求項１〜請求項４３のいずれか１項に記載の方法により調製される水性ＩｇＧ組成物を含む、医薬組成物。
【請求項５０】
組成物１Ｌあたり約１００ｇのタンパク質を含む、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
約２００ｍＭから約３００ｍＭの濃度でグリシンをさらに含む、請求項４９または請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記組成物のｐＨが約４．６から約５．１である、請求項４９〜請求項５１の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記組成物の容量オスモル濃度が約２４０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである、請求項４９〜請求項５２の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
室温で少なくとも約９か月間安定である、請求項４９〜請求項５３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
約２℃から約８℃で少なくとも約３６か月間安定である、請求項４９〜請求項５４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
静脈内投与用に製剤化される、請求項４９〜請求項５５の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
請求項４９〜請求項５６のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、それを必要とするヒトの免疫不全、自己免疫疾患または急性感染症を治療する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
別の態様では、本発明はそれを必要とするヒトの免疫不全または自己免疫疾患、急性感染症を治療する方法を提供し、その方法というのはここに記述した医薬組成物の投与から成る。ここに提供される方法にて治療または処置され得る病気や容態は同種骨髄移植および慢性リンパ性白血病、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、小児ＨＩＶ、原発性免疫不全、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、高抗体レシピエントまたはＡＢＯ不適合ドナーの腎臓移植、慢性疲労症候群、クロストリジウム・ディフィシル大腸炎、皮膚筋炎や多発性筋炎、グレーブス病眼症、ギラン・バレー症候群、筋ジストロフィー、封入体筋炎、イートン・ランバート症候群、エリテマトーデス、多巣性運動ニューロパシー、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、新生児アロ免疫血小板減少症、パルボウイルスＢ１９感染、天庖瘡、輸血後紫斑病、腎移植拒絶反応、自然流産、スティッフパーソン症候群、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、重症敗血症や重症成人の敗血性ショック、中毒性表皮剥離症、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、低ガンマグロブリン血症、原発性免疫不全、ＲＲＭＳ、アルツハイマー病、パーキンソン病に限定されない。
[本発明1001]
（ａ）第1の沈殿工程として、ｐＨ約7．0から約7．5にて約6％から約10％のアルコールを用いて脱クリオプラスミド画分を沈殿させ、第1の沈殿物と第1の上清を得る工程と、
（ｂ）第2の沈殿工程として、ｐＨ約6．7から約7．3にて約20％から約25％のアルコールを用いて前記第1の上清からＩｇＧを沈殿させ、第2の沈殿物を形成する工程と、
（ｃ）前記第2の沈殿物を再懸濁して懸濁液を形成する工程と、
（ｄ）第3の沈殿工程として、ｐＨ約6．7から約7．3にて約22％から約28％のアルコールを用いて工程（ｃ）にて形成された前記懸濁液からＩｇＧを沈殿させ、第3の沈殿物を形成する工程と、
（ｅ）前記第3の沈殿物を再懸濁して懸濁液を形成する工程と、
（ｆ）工程（ｅ）にて形成された前記懸濁液から可溶性画分を分離することにより富化ＩｇＧ組成物を形成する工程と
を含み、
前記第1の沈殿工程、前記第2の沈殿工程、または前記第3の沈殿工程の少なくとも1つが、アルコールのスプレー添加を含む、血漿由来の富化ＩｇＧ組成物を調製する方法。
[本発明1002]
前記第1の沈殿工程、前記第2の沈殿工程、および前記第3の沈殿工程の全てがアルコールのスプレー添加を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記第1の沈殿工程、前記第2の沈殿工程、または前記第3の沈殿工程の少なくとも1つの前記ｐＨは前記アルコール添加後、ｐＨ調整溶液の添加により達成される、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記第1の沈殿工程、前記第2の沈殿工程、および前記第3の沈殿工程の全ての前記ｐＨは前記アルコール添加後、ｐＨ調整溶液の添加により達成される、本発明1001〜本発明1003の何れかの方法。
[本発明1005]
前記ｐＨ調整溶液の添加が前記ｐＨ調整溶液のスプレー添加を含む、本発明1003または本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記沈殿工程のｐＨは、前記アルコール添加前および添加後、前記アルコール添加中および添加後、または前記アルコール添加前、添加中および添加後に調整される、本発明1003〜本発明1005の何れかの方法。
[本発明1007]
少なくとも1つの沈殿工程のｐＨは、前記ｐＨの連続的な調整により前記全沈殿工程で維持される、本発明1001〜本発明1006の何れかの方法。
[本発明1008]
イオン交換クロマトグラフィー精製工程をさらに含む、本発明1001〜本発明1007の何れかの方法。
[本発明1009]
陰イオン交換クロマトグラフィー精製工程と陽イオン交換クロマトグラフィー工程の両方を含む、本発明1008の方法。
[本発明1010]
ナノ濾過工程および／または限外濾過／透析濾過工程をさらに含む、本発明1001〜本発明1009の何れかの方法。
[本発明1011]
工程（ｆ）にて得られた前記富化ＩｇＧ組成物が、工程（ａ）にて用いられた脱クリオ血漿画分で見られるＩｇＧ含有量の少なくとも85％を含む、本発明1001〜本発明1010の何れかの方法。
[本発明1012]
工程（ｆ）にて得られた前記富化ＩｇＧ組成物が、工程（ａ）にて用いられた脱クリオ血漿画分で見られるＩｇＧ含有量の少なくとも90％を含む、本発明1011の方法。
[本発明1013]
最終ＩｇＧ組成物におけるγ−グロブリン純度が少なくとも約95％である、本発明1001〜本発明1012の何れかの方法。
[本発明1014]
最終ＩｇＧ組成物におけるγ−グロブリン純度が少なくとも約98％である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
最終ＩｇＧ組成物におけるγ−グロブリン純度が少なくとも約99％である、本発明1013の方法。
[本発明1016]
（ａ）脱クリオ血漿画分の前記ｐＨを約7．0に調整する工程と、
（ｂ）約−7℃から約−9℃の温度で、工程（ａ）の前記脱クリオ血漿画分のエタノール濃度を約25％（体積／体積）に調整することにより、混合物を形成する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）の前記混合物を液体と沈殿物に分離する工程と、
（ｄ）工程（ｃ）の前記沈殿物を、1000Ｌあたり300ｍＬから700ｍＬの氷酢酸でｐＨを調整したリン酸塩および酢酸塩を含む緩衝液で再懸濁させることにより、懸濁液を形成する工程と、
（ｅ）微粉化した二酸化ケイ素（ＳｉＯ2）と工程（ｄ）の前記懸濁液を少なくとも約30分間混ぜる工程と、
（ｆ）加圧濾過器で前記懸濁液を濾過することにより濾過液を形成する工程と、
（ｇ）少なくとも加圧濾過器のデッドボリュームの3容量の、1000Ｌあたり50ｍＬから200ｍＬの氷酢酸でｐＨを調整した、リン酸塩および酢酸塩を含む緩衝液を用いて、前記加圧濾過器を洗浄することにより、洗浄液を形成する工程と、
（ｈ）工程（ｆ）の前記濾過液と工程（ｇ）の前記洗浄液を混合することにより溶液を形成し、前記溶液を界面活性剤（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ）で処理する工程と、
（ｉ）工程（ｈ）の前記溶液の前記ｐＨを約7．0に調整し、終濃度が約25％になるようにエタノールを加えることにより、沈殿物を形成する工程と、
（ｊ）工程（ｉ）の混合物を液体と沈殿物に分離する工程と、
（ｋ）前記沈殿物を溶媒または界面活性剤を含む水溶液に溶解し、前記溶液を少なくとも60分間保持する工程と、
（ｌ）工程（ｋ）後の前記溶液を陽イオン交換クロマトグラフィーカラムに通し、前記カラムに吸着したタンパク質を溶出液に溶出する工程と、
（ｍ）工程（ｌ）からの前記溶出液を陰イオン交換クロマトグラフィーカラムに通し流出液を生成する工程と、
（ｎ）工程（ｍ）からの前記流出液をナノフィルターに通しナノ濾過液を生成する工程と、
（ｏ）工程（ｎ）からの前記ナノ濾過液を限外濾過膜に通し限外濾過液を生成する工程と、
（ｐ）工程（ｏ）からの前記限外濾過液を透析濾過緩衝液に対して透析濾過し、約8％（重量／体積）から約12％（重量／体積）のタンパク質濃度を有する透析濾過液を生成することにより濃縮ＩｇＧ組成物を得る工程と、
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1017]
工程（ｂ）および（ｉ）の少なくとも1つにおいて、エタノール濃度はエタノールを前記画分にスプレー法で導入することにより調製される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
工程（ｂ）および（ｉ）の少なくとも1つにおいて、エタノール添加後にｐＨを適切なｐＨに調整する、本発明1016または本発明1017の方法。
[本発明1019]
工程（ｂ）および（ｉ）の少なくとも1つにおいて、ｐＨはｐＨの連続的な調整により全沈殿反応で維持される、本発明1018の方法。
[本発明1020]
ｐＨの調整をすることができる溶液をスプレーすることにより、ｐＨが少なくとも1つの工程において調整される、本発明1016〜本発明1019の何れかの方法。
[本発明1021]
氷酢酸をスプレーすることによりｐＨが調整される、本発明1020の方法。
[本発明1022]
0．22μｍ以下のフィルターを通して前記透析濾過液を濾過する工程をさらに含む、本発明1016〜本発明1021の何れかの方法。
[本発明1023]
前記血漿がヒト血漿である、本発明1016〜本発明1022の何れかの方法。
[本発明1024]
前記脱クリオ血漿画分が、
（ｉ）プール血漿供与物の混合物を約2℃から約10℃の温度に冷却する工程と、
（ｉｉ）遠心分離により工程（ｉ）の前記混合物を液体と沈殿物に分離する工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で形成された前記液体上清に終濃度が約5％（体積／体積）から約10％（体積／体積）になるようにエタノールを混ぜることにより混合物を形成する工程と、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で形成された前記混合物を約−4℃から約0℃に冷却する工程と、
（ｖ）遠心分離により工程（ｉｖ）の前記混合物を液体と沈殿物に分離し、上清を単離することにより、脱クリオ血漿画分を形成する工程と、
を含む方法により形成される、本発明1016〜本発明1023の何れかの方法。
[本発明1025]
工程（ｂ）の前記混合物の温度が約−7℃である、本発明1016〜本発明1024の何れかの方法。
[本発明1026]
工程（ｃ）で形成された前記沈殿物は沈殿物1ｋｇあたり約12Ｌから約18Ｌの緩衝液で再懸濁される、本発明1016〜本発明1025の何れかの方法。
[本発明1027]
前記沈殿物は沈殿物1ｋｇあたり約15Ｌの緩衝液で再懸濁される、本発明1026の方法。
[本発明1028]
工程（ｅ）において前記懸濁液に加えられた二酸化ケイ素の量が、工程（ｃ）で形成された沈殿物1ｇあたり約0．02ｇから約0．06ｇである、本発明1016〜本発明1027の何れかの方法。
[本発明1029]
工程（ｅ）において前記懸濁液に加えられた二酸化ケイ素の量が、工程（ｃ）で形成された沈殿物1ｇあたり約0．04ｇである、本発明1028の方法。
[本発明1030]
工程（ｆ）における濾過の前に濾過助剤を前記混合物に加える、本発明1016〜本発明1029の何れかの方法。
[本発明1031]
前記濾過助剤が珪藻土である、本発明1030の方法。
[本発明1032]
工程（ｆ）で形成された前記濾過液におけるγ−グロブリン純度が少なくとも約85％である、本発明1016〜本発明1031の何れかの方法。
[本発明1033]
工程（ｆ）で形成された前記濾過液が全タンパク質1ｇあたり約10ｍｇ未満のフィブリノーゲンを含む、本発明1016〜本発明1032の何れかの方法。
[本発明1034]
工程（ｆ）で形成された前記濾過液が全タンパク質1ｇあたり約500  ＩＵ未満のＰＫＡ活性を含む、本発明1016〜本発明1033の何れかの方法。
[本発明1035]
工程（ｈ）で使用された前記界面活性剤が約0．1％（重量／体積）から約0．3％（重量／体積）のポリソルベート−80を含む、本発明1016〜本発明1034の何れかの方法。
[本発明1036]
工程（ｋ）で用いた前記水溶液がトリトン−Ｘ100、ポリソルベート−80、およびＴＮＢＰを含む、本発明1016〜本発明1035の何れかの方法。
[本発明1037]
工程（ｋ）において前記溶液が約18℃から約25℃の温度で保持される、本発明1016〜本発明1036の何れかの方法。
[本発明1038]
工程（ｎ）の前記ナノフィルターが約15ｎｍから約72ｎｍの平均ポアサイズを有する、本発明1016〜本発明1037の何れかの方法。
[本発明1039]
前記ナノフィルターが約19ｎｍから約35ｎｍの平均ポアサイズを有する、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記ナノフィルターが約35ｎｍの平均ポアサイズを有する、本発明1039の方法。
[本発明1041]
工程（ｏ）の前記限外濾過膜が約100ｋＤａ以下の公称分画分子量（ＮＭＷＣＯ）を有する、本発明1016〜本発明1040の何れかの方法。
[本発明1042]
前記組成物の前記タンパク質濃度が約10％（重量／体積）である、本発明1016〜本発明1041の何れかの方法。
[本発明1043]
工程（ｈ）で形成された前記溶液が、工程（ａ）の前記脱クリオ血漿画分に存在するＩｇＧを少なくとも約85％含む、本発明1016〜本発明1042の何れかの方法。
[本発明1044]
工程（ｈ）で形成された前記溶液が、工程（ａ）の前記脱クリオ血漿画分に存在するＩｇＧを少なくとも約90％含む、本発明1043の方法。
[本発明1045]
先行する本発明のいずれかの方法により調製される水性ＩｇＧ組成物。
[本発明1046]
組成物1Ｌあたり少なくとも約80ｇのタンパク質を含む、本発明1045の水性ＩｇＧ組成物。
[本発明1047]
タンパク質の少なくとも95％がＩｇＧである、本発明1045または本発明1046の水性ＩｇＧ組成物。
[本発明1048]
前記タンパク質の少なくとも98％がＩｇＧである、本発明1047の水性ＩｇＧ組成物。
[本発明1049]
約35μｇ／ｍＬ未満のＩｇＡを含む、本発明1045〜本発明1048の何れかの水性ＩｇＧ組成物。
[本発明1050]
本発明1001〜本発明1044のいずれかの方法により調製される水性ＩｇＧ組成物を含む、医薬組成物。
[本発明1051]
組成物1Ｌあたり約100ｇのタンパク質を含む、本発明1050の医薬組成物。
[本発明1052]
約200ｍＭから約300ｍＭの濃度でグリシンをさらに含む、本発明1050または本発明1051の医薬組成物。
[本発明1053]
前記組成物のｐＨが約4．6から約5．1である、本発明1050〜本発明1052の何れかの医薬組成物。
[本発明1054]
前記組成物の容量オスモル濃度が約240ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約300ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである、本発明1050〜本発明1053の何れかの医薬組成物。
[本発明1055]
室温で少なくとも約9か月間安定である、本発明1050〜本発明1054の何れかの医薬組成物。
[本発明1056]
約2℃から約8℃で少なくとも約36か月間安定である、本発明1050〜本発明1055の何れかの医薬組成物。
[本発明1057]
静脈内投与用に製剤化される、本発明1050〜本発明1056の何れかの医薬組成物。
[本発明1058]
本発明1050〜本発明1057のいずれかの医薬組成物を投与することを含む、それを必要とするヒトの免疫不全、自己免疫疾患または急性感染症を治療する方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
ある実施形態では、前記方法は、（ａ）第１沈殿工程において、約６．７と約７．３の間のｐＨで約６％と約１０％の間の濃度のアルコールを用いて脱クリオ血漿画分を沈殿させてＩｇＧが濃縮された上清を得る工程、（ｂ）約６．７と約７．３の間のｐＨで約２０％と約３０％の間の濃度のアルコールを低温で用いて上清からＩｇＧを沈殿させて第１の沈殿物を形成する工程、（ｃ）工程（ｂ）で形成された第１の沈殿物を再懸濁して懸濁液を形成する工程、（ｄ）工程（ｃ）で形成された懸濁液を界面活性剤で処理する工程、（ｅ）約６．７と約７．３の間のｐＨで約２０％と約３０％の間の濃度のアルコールを用いて懸濁液からＩｇＧを沈殿させて第２の沈殿物を形成する工程、（ｆ）工程（ｅ）で形成された第２の沈殿物を再懸濁して懸濁液を形成する工程、（ｇ）工程（ｆ）で形成された懸濁液を溶媒および／または界面活性剤で処理する工程、ならびに（ｈ）少なくとも１回のイオン交換クロマトグラフィー分画を実行し、それによって濃縮されたＩｇＧの組成物を調製する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、工程（ｃ）で形成された懸濁液を微粉化した二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）で処理し、工程（ｄ）の前に溶液を濾過することをさらに含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
１つの実施形態では、処理方法の改良は、改変フラクションＩＩ＋ＩＩＩ懸濁液の濾過または遠心清澄化の前にヒュームドシリカ処理を挿入することにより実現される。ある実施形態では、ヒュームドシリカ処理は、ＩＩ＋ＩＩＩペーストに対して約０．０１ｋｇ／ｋｇから約０．０７ｋｇ／ｋｇまで、または、約０．０２ｋｇ／ｋｇから約０．０６ｋｇ／ｋｇまで、または、約０．０３ｋｇ／ｋｇから約０．０５ｋｇ／ｋｇまでの添加、または、約０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６または０．０７ｋｇ／ｋｇの添加を含むであろう。そして、その混合物は、約２℃と約８℃の間の温度で約５０分と約７０分の間の時間、または、約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０分またはそれ以上の間保温されるであろう。別の実施形態では、処理方法の改良は、残存するフィブリノーゲン、アミド分解活性および／またはプレカリクレインアクチベーター活性のレベルを低減したフュームドシリカ処理の挿入によって実現される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
１つの実施形態では、本発明は、以下の各工程を含む方法によって調製された水性ＩｇＧ組成物を含む：（ａ）第１の沈殿工程において、約６．７と約７．３との間のｐＨで、約６％と約１０％との間のアルコールを用いて脱クリオ血漿分画を沈殿させて、ＩｇＧが富化された上清を得る工程、（ｂ）約６．７と約７．３との間のｐＨで、約２０％と約３０％との間のアルコールを用いて上清からＩｇＧを沈殿させて、第１の沈殿を形成する工程、（ｃ）工程（ｂ）で形成された第１の沈殿を再懸濁し懸濁液を形成する工程、（ｄ）工程（ｃ）で形成された懸濁液を界面活性剤で処理する工程、（ｅ）約６．７と約７．３との間のｐＨで、約２０％と約３０％との間のアルコールを用いて懸濁液からＩｇＧを沈殿させて、第２の沈殿を形成する工程、（ｆ）工程（ｅ）で形成された第２の沈殿を再懸濁し、懸濁液を形成する工程、（ｇ）工程（ｆ）で形成された懸濁液を溶媒および／または界面活性剤で処理する工程、および（ｈ）少なくとも１つのイオン交換クロマトグラフィー分画法を実施し、それによって濃縮されたＩｇＧ組成物を調製する工程。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
１つの特定の実施形態では、ＩｇＧの医薬組成物が提供され、ここで、ＩｇＧ組成物は、以下の各工程を含む方法を使用して血漿から精製される：（ａ）第１の沈殿工程において、約６．７と約７．３との間のｐＨで、約６％と約１０％との間のアルコールを用いて脱クリオ血漿分画を沈殿させて、ＩｇＧが富化された上清を得る工程、（ｂ）約６．７と約７．３との間のｐＨで、約２０％と約３０％との間のアルコールを用いて上清からＩｇＧを沈殿させて、第１の沈殿を形成する工程、（ｃ）工程（ｂ）で形成された第１の沈殿を再懸濁して、懸濁液を形成する工程、（ｄ）工程（ｃ）で形成された懸濁液を界面活性剤で処理する工程、（ｅ）約６．７と約７．３との間のｐＨで、約２０％と約３０％との間のアルコールを用いて懸濁液からＩｇＧを沈殿させて、第２の沈殿を形成する工程、（ｆ）工程（ｅ）で形成された第２の沈殿を再懸濁して、懸濁液を形成する工程、（ｇ）工程（ｆ）で形成された懸濁液を溶媒および／または界面活性剤で処理する工程、（ｈ）少なくとも１つのイオン交換クロマトグラフィー分画法を実施する工程；（ｉ）溶媒界面活性剤処理を実施する工程；および（ｊ）組成物をナノ濾過法にかけ、それによってＩｇＧ組成物を調製する工程。