【手続補正書】
【提出日】平成24年11月5日(2012.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＤＬＬ４に特異的に結合する単離された抗体または抗体フラグメントであって、
前記抗体は、少なくとも１つの重鎖可変領域、および少なくとも１つの軽鎖可変領域を有し、
各重鎖可変領域は、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３からなる群より選択される相補性決定領域（ＣＤＲ）を有し、
各軽鎖可変領域は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３からなる群より選択されるＣＤＲを有し、
ここで、
ａ）ＣＤＲＨ３は、EEYSSSSAEYKQH（配列番号：851）、RGYSYGYDYFDY（配列番号：852）、EYYDFWSGYYTDYFDY（配列番号：853）、EGYSSSWYDYFDY（配列番号：854）、ANWGDYFDY（配列番号：855）、DDYGGNSDYFDY（配列番号：856）、EGYCSGGSCYS（配列番号：857）、EYYYGSGSYYNDYFDY（配列番号：858）、GCYCSSTSCYADYYYYYGMDV（配列番号：859）、GSCYSYWYFDL（配列番号：860）、および配列番号：８５１〜８６０のいずれかに記載のアミノ酸配列と少なくとも６５％の配列相同性を有するアミノ酸配列、からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し；
ｂ）ＣＤＲＨ２は、IINPSGGSTSYAQKFQG（配列番号：844）、IIYPGDSDTRYSPSFQG（配列番号：845）、RTYYRSKWYNDYAVSVKS（配列番号：846）、EINHSGSTNYNPSLKS（配列番号：847）、INSNAGNGNTKYSQEFQG（配列番号：848）、WMNPNSGNTGYAQKFQG（配列番号：849）、YIYYSGSTYYNPSLKS（配列番号：850）、および配列番号：８４４〜８５０のいずれかに記載のアミノ酸配列と少なくとも６５％の配列相同性を有するアミノ酸配列、からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し；
ｃ）ＣＤＲＨ１は、GYTFTSYYMH（配列番号：830）、GYSFTSYWIG（配列番号：831）、GDSVSSNSAA（配列番号：832）、GGSFSGYYWS（配列番号：833）、GYTFTSYAMH（配列番号：834）、GYTFTSYAIN（配列番号：835）、GGSISSGGYY（配列番号：836）、配列番号：８３１〜８３６のいずれかに記載のアミノ酸配列と少なくとも６５％の配列相同性を有するアミノ酸配列（ただしGYTFTSYVIN（配列番号：904）を除く）、および配列番号：８３０に記載のアミノ酸配列と少なくとも７２％の配列相同性を有するアミノ酸配列、からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し；
ｄ）ＣＤＲＬ３は、QQRSNWPPWT（配列番号：881）、VLYMGSGISYV（配列番号：882）、MIWHSSASFV（配列番号：883）、QQYNNWPPWT（配列番号：884）、QANSFPPWT（配列番号：885）、QQYGSSPPWT（配列番号：886）、QQYNSYSPWT（配列番号：887）、MQRIEFPSWT（配列番号：888）、SSYTSSSTLFV（配列番号：889）、QVYESSANFV（配列番号：890）、および配列番号：８８１〜８９０のいずれかに記載のアミノ酸配列と少なくとも６５％の配列相同性を有するアミノ酸配列、からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し；
ｅ）ＣＤＲＬ２は、DASNRAT（配列番号：871）、STNTRSS（配列番号：872）、YYSDSSK（配列番号：873）、GASTRAT（配列番号：874）、AASSLQS（配列番号：875）、GASSRAT（配列番号：876）、DASSLGS（配列番号：877）、TLSYRAS（配列番号：878）、EVSNRPS（配列番号：879）、HYSDSDK（配列番号：880)、および配列番号：８７１〜８８０のいずれかに記載のアミノ酸配列と少なくとも６５％の配列相同性を有するアミノ酸配列、からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し；  かつ
ｆ）ＣＤＲＬ１は、RASQSVSSYLA（配列番号：861）、GLSSGSVSTSYYPS（配列番号：862）、TLRSGINLGSYRIF（配列番号：863）、RASQSVSSNLA（配列番号：864）、RASQGISSWLA（配列番号：865）、RASQVSSSYLA（配列番号：866）、RASQSISSWLA（配列番号：867）、RSSQSLLDSDDGNTYLD（配列番号：868）、TGTSSDVGGTNYVS（配列番号：869）、TLSSDLSVGGKNMF（配列番号：870)、および配列番号：８６１〜８７０のいずれかに記載のアミノ酸配列と少なくとも６５％の配列相同性を有するアミノ酸配列、からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する；
任意に、抗体または抗体フラグメントは、下記ｇ）およびｈ）の少なくとも１つをさらに備える：
ｇ）配列番号：８３０〜８３６および８４４〜８９０のいずれかに記載のアミノ酸配列と、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%の配列相同性を有するＣＤＲ；  および／または
ｈ）２、３、４、５または６個の異なるＣＤＲ。
【請求項２】
前記抗体は、全長抗体、任意に、全長ＩｇＧ抗体である、または、
前記抗体フラグメントは、任意に、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、単一鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、二重特異性抗体、ＦｄおよびＦｄ'フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｄフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、およびｓｃＦａｂフラグメントからなる群より選択される抗体フラグメントである、請求項１に記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項３】
配列番号：８３０〜８３６および８４４〜８９０のいずれかに記載のＣＤＲが、アミノ酸の置換、挿入または欠失によって改変されている、請求項１に記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項４】
請求項１に記載の抗体または抗体フラグメントであって：
ａ）ＣＤＲＨ１は、T28、F29、T30、S31および／またはY33のアミノ酸残基が配列番号：830に記載のアミノ酸残基と異なっていること以外は、配列番号：830に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する、ここで、任意に、ＣＤＲＨ１は、配列番号：830に記載のアミノ酸配列を基に、T28A、F29A、T30A、S31Aおよび／またはY33Aのアミノ酸置換を有する；  または
ｂ）ＣＤＲＨ１は、S28、F29、T30、W33、I34および／またはG35のアミノ酸残基が配列番号：831に記載のアミノ酸残基と異なっていること以外は、配列番号：831に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する、ここで、任意に、ＣＤＲＨ１は、配列番号：831に記載のアミノ酸配列を基に、S28A、S28R、S28K、S28N、F29A、T30A、W33A、I34A、G35T、G35Aおよび／またはG35Vのアミノ酸置換を有する；  および／または
ｃ）ＣＤＲＨ２は、I50、I51、N52、P52a、S53、G54、G55、G56、T57および／またはS58のアミノ酸残基が配列番号：844に記載のアミノ酸残基と異なっていること以外は、配列番号：844に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する、ここで、任意に、ＣＤＲＨ２は、配列番号：844に記載のアミノ酸配列を基に、I50A、I50T、I51A、I51T、I51V、I51N、I51R、I51W、I51S、I51G、I51V、I51E、I51H、I51Y、N52A、N52V、N52G、N52T、N52P、N52L、N52W、N52Y、N52V、N52S、N52Q、N52K、P52aA、P52aM、P52aE、P52aH、P52aY、P52aT、P52aN、P52aR、P52aW、P52aS、P52aG、S53A、S53I、S53E、S53R、S53G、S53T、S53L、S53V、S53N、S53P、G54A、G54W、G54D、G55A、G55V、G55E、G55S、G55K、G55T、G55L、G55R、G55H、G55I、G55W、S58A、T57Aおよび／またはS58Aのアミノ酸置換を有する；  または
ｄ）ＣＤＲＨ２は、配列番号：844に記載のアミノ酸配列に対してI51V/N52L/S53T/G55H、N52L/S53T/G55H、I51E/N52L/S53T/G55H、またはI51N/N52L/S53T/G55Hのアミノ酸がセットで置換された以外は、配列番号：844に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する；  または
ｅ）ＣＤＲＨ２は、I50、I51、Y52、P52a、D54、S55、D56および／またはT57のアミノ酸残基が配列番号：845に記載のアミノ酸残基と異なっていること以外は、配列番号：845に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する、ここで、任意に、ＣＤＲＨ２は、配列番号：845に記載のアミノ酸配列を基に、I50A、I51A、Y52A、P52aA、D54A、S55G、D56A、T57Dおよび／またはT57Aのアミノ酸置換を有する；  および／または
ｆ）ＣＤＲＨ３は、E96、Y97、S98、S99、S100、S100a、A100b、E100c、Q101および／またはH102のアミノ酸残基が配列番号：851に記載のアミノ酸残基と異なっていること以外は、配列番号：851に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する、ここで、任意に、ＣＤＲＨ３は、配列番号：851に記載のアミノ酸配列を基に、E96A、Y97A、S98A、S98Q、S98V、S98I、S98G、S99P、S99A、S99L、S99W、S99F、S99N、S99H、S99C、S99G、S100F、S100A、S100G、S100C、S100H、S100L、S100R、S100aA、A100bE、E100cA、Q101A、H102A、H102S、H102Fおよび／またはH102Yのアミノ酸置換を有する；  または
ｇ）ＣＤＲＨ３は、配列番号：851に記載のアミノ酸配列に対してS98A/S99P/S100F、S98A/S99P/S100F/H102F、またはS98A/S99P/S100F/H102Yのアミノ酸がセットで置換された以外は、配列番号：851に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する；  または
ｈ）ＣＤＲＨ３は、R95、G96、Y97、S98、Y99、G100、Y100a、D100bおよび／またはD101のアミノ酸残基が配列番号：852に記載のアミノ酸残基と異なっていること以外は、配列番号：852に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する、ここで、任意に、ＣＤＲＨ３は、配列番号：852に記載のアミノ酸配列を基に、R95A、G96K、G96R、G96L、G96D、G96T、Y97A、Y97H、S98A、Y99A、G100A、G100D、G100L、G100P、G100R、G100M、G100K、G100S、G100R、G100T、Y100aA、D100bAおよび／またはD101Aのアミノ酸置換を有する；  または
ｉ）ＣＤＲＨ３は、配列番号：852に記載のアミノ酸配列を基に、G96K/G100Tのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：852に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する；  および／または
ｊ）ＣＤＲＬ１は、R24、Q27、S28、S30、S31および／またはY32のアミノ酸残基が配列番号：861に記載のアミノ酸残基と異なっていること以外は、配列番号：861に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する、ここで、任意に、ＣＤＲＬ１は、配列番号：861に記載のアミノ酸配列を基に、R24G、Q27L、S28P、S28G、S28K、S28V、S28F、S28P、S28T、S28L、S28Q、S28A、S28N、S28H、S28I、S28R、S28W、S28M、S28E、S30N、S30W、S30R、S30L、S30C、S30D、S30L、S30T、S30P、S30Y、S30Q、S30A、S30G、S30V、S31K、S31T、S31N、S31K、S31L、S31M、S31F、S31I、S31V、S31H、S31A、S31P、S31D、S31R、S31Y、S31Q、S31E、S31G、Y32Vおよび／またはY32Sのアミノ酸置換を有する；  または
ｋ）ＣＤＲＬ１は、配列番号：861に記載のアミノ酸配列を基に、S28N/S30D/S31Hのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：861に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する；  または
ｌ）ＣＤＲＬ１は、G24、L25、S26、S27、G27a、S27b、V27c、S28、T29、S30、Y31、Y32および／またはP33のアミノ酸残基が配列番号：862に記載のアミノ酸残基と異なっていること以外は、配列番号：862に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する、ここで、任意に、ＣＤＲＬ１は、配列番号：862に記載のアミノ酸配列を基に、G24A、G24R、G24L、L25A、S26A、S27A、G27aA、S27bA、V27cA、S28A、T29A、S30A、Y31A、Y32Aおよび／またはP33Aのアミノ酸置換を有する；  および／または
ｍ）ＣＤＲＬ２は、D50、A51、S52、N53、R54、A55および／またはT56のアミノ酸残基が配列番号：871に記載のアミノ酸残基と異なっていること以外は、配列番号：871に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する、ここで、任意に、ＣＤＲＬ２は、配列番号：871に記載のアミノ酸配列を基に、D50A、A51T、S52A、S52L、S52T、S52R、S52S、S52W、S52N、S52P、S52M、N53A、N53E、N53G、N53M、N53C、N53H、N53P、R54A、A55T、A55R、A55C、A55S、A55Gおよび／またはT56Aのアミノ酸置換を有する；  または
ｎ）ＣＤＲＬ２は、配列番号：871に記載のアミノ酸配列に対してS52L/A55SまたはS52L/A55Gのアミノ酸がセットで置換された以外は、配列番号：871に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する；  または
ｏ）ＣＤＲＬ２は、S50、T51、N52、T53、R54、S55および／またはS56のアミノ酸残基が配列番号：872に記載のアミノ酸残基と異なっていること以外は、配列番号：872に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する、ここで、任意に、ＣＤＲＬ２は、配列番号：872に記載のアミノ酸配列を基に、S50A、S50F、S50G、S50C、S50R、S50L、S50M、S50V、S50P、S50T、S50H、S50Q、S50N、S50K、S50D、S50E、S50W、T51A、T51F、T51L、T51I、T51M、T51V、T51S、T51P、T51Y、T51H、T51Q、T51N、T51K、T51D、T51E、T51W、T51R、T51G、N52A、T53A、R54A、R54I、R54Y、R54D、R54G、S55A、S55F、S55L、S55I、S55M、S55V、S55P、S55T、S55Y、S55H、S55Q、S55N、S55K、S55D、S55E、S55W、S55R、S55Gおよび／またはS56Aのアミノ酸置換を有する；  および／または
ｐ）ＣＤＲＬ３は、R91、S92、N93および／またはW94のアミノ酸残基が配列番号：881に記載のアミノ酸残基と異なっていること以外は、配列番号：881に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する、ここで、任意に、ＣＤＲＬ３は、配列番号：881に記載のアミノ酸配列を基に、R91P、R91L、R91G、S92P、S92A、S92Q、S92V、S92T、S92R、S92G、S92V、S92M、S92N、S92C、N93Y、N93S、N93H、N93Q、W94R、W94S、W94T、W94L、W94Pおよび／またはW94Mのアミノ酸置換を有する；  または
ｑ）ＣＤＲＬ３は、V89、L90、Y91、M92、G93、S94、G95、I95aおよび／またはS95bのアミノ酸残基が配列番号：882に記載のアミノ酸残基と異なっていること以外は、配列番号：882に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する、ここで、任意に、ＣＤＲＬ３は、配列番号：882に記載のアミノ酸配列を基に、V89A、V89P、V89T、V89S、V89L、V89R、V89C、V89E、V89W、V89N、V89I、V89G、V89H、L90A、Y91A、M92A、M92E、M92S、M92G、M92L、M92P、M92V、M92D、M92R、M92N、M92T、M92F、G93A、S94A、S94W、S94G、S94P、S94R、S94L、S94M、S94E、S94V、G94A、I95aAおよび／またはS95bAのアミノ酸置換を有する；  または
ｒ）ＣＤＲＬ３は、配列番号：882に記載のアミノ酸配列に対してM92R/S94MまたはV89L/S94Pのアミノ酸がセットで置換された以外は、配列番号：882に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する。
【請求項５】
請求項１に記載の抗体または抗体フラグメントであって：
ａ）ＣＤＲＨ２は、G55Hのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：844に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有し、  ＣＤＲＨ３は、S98A/S99P/S100F/H102Fのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：851に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する；  または
ｂ）ＣＤＲＨ３は、S98A/S99P/S100F/H102Fのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：851に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有し、  ＣＤＲＬ１は、S28N/S30D/S31Hのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：861に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する；  または
ｃ）ＣＤＲＨ２は、I51V/N52L/S53T/G55Hのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：844に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有し、  ＣＤＲＨ３は、S98A/S99P/S100F/H102Fのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：851に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有し、  ＣＤＲＬ１は、S28N/S30D/S31Hのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：861に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する；  または
ｄ）ＣＤＲＨ２は、I51V/N52L/S53T/G55Hのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：844に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有し、  ＣＤＲＨ３は、S98A/S99P/S100F/H102Fのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：851に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有し、  ＣＤＲＬ１は、S28N/S30D/S31Hのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：861に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有し、  ＣＤＲＬ２は、S52L/A55Sのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：871に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する；  または
ｅ）ＣＤＲＨ１は、S28R/G35Vのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：831に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有し、  ＣＤＲＨ３は、G96K/G100Tのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：852に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有し、  ＣＤＲＬ３は、M92R/S94Mのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：882に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する；  または
ｆ）ＣＤＲＨ１は、S28R/G35Vのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：831に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有し、  ＣＤＲＨ３は、G96K/G100Tのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：852に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有し、  ＣＤＲＬ３は、V89L/S94Pのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：882に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する；  または
ｇ）ＣＤＲＨ１は、S28R/G35Vのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：831に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有し、  ＣＤＲＨ３は、G96K/G100Tのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：852に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有し、  ＣＤＲＬ２は、S50Gのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：872に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有し、  ＣＤＲＬ３は、V89L/S94Pのアミノ酸置換を有すること以外は、配列番号：882に記載のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する。
【請求項６】
抗体または抗体フラグメントのフレームワーク領域に、１個以上のアミノ酸の相違、任意に２、３、４、５、６、７、８、９または１０個以上のアミノ酸の相違を有する、請求項１に記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項７】
請求項６に記載の抗体または抗体フラグメントであって：
ａ）各軽鎖可変領域は、フレームワーク領域に１個以上のアミノ酸の相違を有しており、  任意に、アミノ酸の相違は６２番目および／または７６番目の位置であり、  任意に、アミノ酸の相違は、F62L、S76E、S76Q、S76P、S76L、S76T、S76G、S76A、S76Y、S76N、T76S、T76E、T76YおよびT76Mからなる群より選択されるアミノ酸の相違を少なくとも１つ含む；  および／または
ｂ）各重鎖可変領域は、１個以上のアミノ酸の相違を有しており、  任意に、アミノ酸の相違は２４番目および／または８２ａ番目の位置であり、  任意に、アミノ酸の相違は、G24T、G24L、G24AおよびS82aTからなる群より選択されるアミノ酸の相違を少なくとも１つ含む。
【請求項８】
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）で測定した場合、１０−６Ｍ、１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍまたは１０−１２Ｍ以下の結合親和性を示す、請求項１に記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項９】
抗体または抗体フラグメントが生殖系列である、請求項１に記載の抗体または抗体フラグメント、
ここで、抗体または抗体フラグメントは、任意に、下記Ａ．〜Ｉ．のいずれかを有する：
Ａ．ＶＨ、ＤＨおよびＪＨ生殖系列セグメントまたはこれらいずれかの改変体を有する重鎖可変領域、ならびに、ＶκおよびＪκまたはＶλおよびＪλ生殖系列セグメントまたはこれらいずれかの改変体を有する軽鎖可変領域、ここで：
ａ）ＶＨ生殖系列セグメントは、ＩＧＨＶ１、ＩＧＨＶ４、ＩＧＨＶ５またはＩＧＨＶ６生殖系列セグメントまたはこれらいずれかの対立遺伝子変異体である、  任意に、ＶＨ生殖系列セグメントは、IGHV1-3*01、IGHV1-3*02、IGHV1-8*01、IGHV1-46*01、IGHV1-46*02、IGHV1-46*03、IGHV4-31*01、IGHV4-31*02、IGHV4-31*03、IGHV4-31*04、IGHV4-31*05、IGHV4-31*06、IGHV4-31*07、IGHV4-31*08、IGHV4-31*09、IGHV4-31*10、IGHV4-34*01、IGHV4-34*02、IGHV4-34*03、IGHV4-34*04、IGHV4-34*05、IGHV4-34*06、IGHV4-34*07、IGHV4-34*08、IGHV4-34*09、IGHV4-34*10、IGHV4-34*11、IGHV4-34*12、IGHV4-34*13、IGHV5-51*01、IGHV5-51*02、IGHV5-51*03、IGHV5-51*04、IGHV5-51*05、IGHV6-1*01またはIGHV6-1*02生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体または最適化された誘導体である；  かつ
ｂ）ＤＨ生殖系列セグメントは、ＩＧＨＤ６、ＩＧＨＤ５、ＩＧＨＤ４、ＩＧＨＤ２、ＩＧＨＤ３またはＩＧＨＤ７生殖系列セグメントまたはこれらいずれかの対立遺伝子変異体である、  任意に、ＤＨ生殖系列セグメントは、IGHD2-2*01、IGHD2-2*02、IGHD2-15*01、IGHD4-23*01、IGHD6-6*01、IGHD6-13*01、IGHD5-18*01、IGHD3-3*01、IGHD3-3*02、IGHD3-10*01、IGHD3-10*02またはIGHD7-27*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体または最適化された誘導体である；  かつ
ｃ）ＪＨ生殖系列セグメントは、ＩＧＨＪ１、ＩＧＨＪ２、ＩＧＨＪ４またはＩＧＨＪ６生殖系列セグメントまたはこれらいずれかの対立遺伝子変異体である、  任意に、ＪＨ生殖系列セグメントは、IGHJ1*01、IGHJ2*01、IGHJ4*01、IGHJ4*02、IGHJ4*03、IGHJ6*01、IGHJ6*02、IGHJ6*03またはIGHJ6*04生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体または最適化された誘導体である；  かつ
ｄ）Ｖκ生殖系列セグメントは、ＩＧＫＶ１、ＩＧＫＶ２またはＩＧＫＶ３生殖系列セグメントまたはこれらいずれかの対立遺伝子変異体であり、Ｊκ生殖系列セグメントは、ＩＧＫＪ１生殖系列セグメントまたはこの対立遺伝子変異体であり、  任意に、Ｖκ生殖系列セグメントは、IGKV1-5*01、IGKV1-5*02、IGKV1-5*03、IGKV1-12*01、IGKV1-12*02、IGKV2-D-40*01、IGKV3-11*01、IGKV3-11*02、IGKV3-15*01、IGKV3-20*01またはIGKV3-20*02生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体または最適化された誘導体であり、Ｊκ生殖系列セグメントは、IGKJ1*01生殖系列セグメントあるいはこの改変体または最適化された誘導体である；  または
ｅ）Ｖλ生殖系列セグメントは、ＩＧＬＶ２、ＩＧＬＶ８、ＩＧＬＶ１１またはＩＧＬＶ５生殖系列セグメントまたはこれらいずれかの対立遺伝子変異体であり、Ｊλ生殖系列セグメントは、ＩＧＬＪ１またはＩＧＬＪ４生殖系列セグメントまたはこれらいずれかの対立遺伝子変異体であり、  任意に、Ｖλ生殖系列セグメントは、IGLV2-14*01、IGLV2-14*02、IGLV2-14*03、IGLV2-14*04、IGLV8-61*01、IGLV8-61*02、IGLV8-61*03、 IGLV5-48*01またはIGLV11-55*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体または最適化された誘導体であり、Ｊλ生殖系列セグメントは、IGLJ1*01またはIGLJ4*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体または最適化された誘導体である；
Ｂ．ＶＨ、ＤＨおよびＪＨ生殖系列セグメントまたはこれらいずれかの改変体を有する重鎖可変領域、ならびに、ＶκおよびＪκまたはＶλおよびＪλ生殖系列セグメントまたはこれらいずれかの改変体を有する軽鎖可変領域、ここで：
ａ）重鎖可変領域は、IGHV1-46*01、IGHD6-6*01およびIGHJ1*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有し、軽鎖可変領域は、IGKV3-11*01およびIGKJ1*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有する；  または
ｂ）重鎖可変領域は、IGHV5-51*03、IGHD5-18*01およびIGHJ4*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有し、軽鎖可変領域は、IGLV8-61*01およびIGLJ1*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有する；  または
ｃ）重鎖可変領域は、IGHV6-1*01、IGHD3-3*01およびIGHJ4*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有し、軽鎖可変領域は、IGLV5-48*01およびIGLJ4*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有する；  または
ｄ）重鎖可変領域は、IGHV1-46*01、IGHD6-13*01およびIGHJ4*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有し、軽鎖可変領域は、IGKV3-15*01およびIGKJ1*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有する；  または
ｅ）重鎖可変領域は、IGHV4-34*01、IGHD7-27*01およびIGHJ4*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有し、軽鎖可変領域は、IGKV1-12*01およびIGKJ1*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有する；  または
ｆ）重鎖可変領域は、IGHV1-46*01、IGHD6-13*01およびIGHJ4*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有し、軽鎖可変領域は、IGKV3-20*01およびIGKJ1*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有する；  または
ｇ）重鎖可変領域は、IGHV1-3*02、IGHD4-23*01およびIGHJ4*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有し、軽鎖可変領域は、IGKV1-5*01およびIGKJ1*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有する；  または
ｈ）重鎖可変領域は、IGHV1-46*01、IGHD2-15*01およびIGHJ2*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有し、軽鎖可変領域は、IGKV1-5*01およびIGKJ1*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有する；  または
ｉ）重鎖可変領域は、IGHV1-46*01、IGHD3-10*01およびIGHJ4*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有し、軽鎖可変領域は、IGKV1-5*01およびIGKJ1*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有する；  または
ｊ）重鎖可変領域は、IGHV1-8*01、IGHD2-2*01およびIGHJ6*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有し、軽鎖可変領域は、IGKV1-5*01およびIGKJ1*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有する；  または
ｋ）重鎖可変領域は、IGHV1-46*01、IGHD6-13*01およびIGHJ4*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有し、軽鎖可変領域は、IGKV2D-40*01およびIGKJ1*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有する；  または
ｌ）重鎖可変領域は、IGHV4-34*01、IGHD7-27*01およびIGHJ4*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有し、軽鎖可変領域は、IGLV2-14*01およびIGLJ4*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有する；  または
ｍ）重鎖可変領域は、IGHV4-31*02、IGHD2-15*01およびIGHJ2*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有し、軽鎖可変領域は、IGLV2-14*01およびIGLJ4*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有する；  または
ｎ）重鎖可変領域は、IGHV4-34*01、IGHD7-27*01およびIGHJ4*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有し、軽鎖可変領域は、IGLV11-55*01およびIGLJ4*01生殖系列セグメントあるいはこれらいずれかの改変体を有する；  または
Ｃ．ＶＨ、ＤＨおよびＪＨ生殖系列セグメントまたはこれらいずれかの改変体を有する重鎖可変領域、ならびに、ＶκおよびＪκまたはＶλおよびＪλ生殖系列セグメントまたはこれらいずれかの改変体を有する軽鎖可変領域、ここで：
ａ）重鎖可変領域は、配列番号：１３１に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４１に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｂ）重鎖可変領域は、配列番号：１３２に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４２に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｃ）重鎖可変領域は、配列番号：１３３に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４３に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｄ）重鎖可変領域は、配列番号：１３５に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４５に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｅ）重鎖可変領域は、配列番号：１３７に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４６に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｆ）重鎖可変領域は、配列番号：１３５に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４４に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｇ）重鎖可変領域は、配列番号：１３８に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４７に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｈ）重鎖可変領域は、配列番号：１３６に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４７に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｉ）重鎖可変領域は、配列番号：１３４に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４７に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｊ）重鎖可変領域は、配列番号：１３９に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４７に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｋ）重鎖可変領域は、配列番号：１３５に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４８に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｌ）重鎖可変領域は、配列番号：１３７に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４９に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｍ）重鎖可変領域は、配列番号：１４０に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４９に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｎ）重鎖可変領域は、配列番号：１３７に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１５０に記載のアミノ酸配列を有する；
Ｄ．ＶＨ、ＤＨおよびＪＨ生殖系列セグメントまたはこれらいずれかの改変体を有する重鎖可変領域、ならびに、ＶκおよびＪκまたはＶλおよびＪλ生殖系列セグメントまたはこれらいずれかの改変体を有する軽鎖可変領域、ここで：
ａ）重鎖可変領域は、配列番号：１５５に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４１に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｂ）重鎖可変領域は、配列番号：１５６に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４１に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｃ）重鎖可変領域は、配列番号：３８５に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４２に記載のアミノ酸配列を有する；
Ｅ．ＶＨ、ＤＨおよびＪＨ生殖系列セグメントまたはこれらいずれかの改変体を有する重鎖可変領域、ならびに、ＶκおよびＪκまたはＶλおよびＪλ生殖系列セグメントまたはこれらいずれかの改変体を有する軽鎖可変領域、ここで：
ａ）重鎖可変領域は、配列番号：３８４に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４２に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｂ）重鎖可変領域は、配列番号：４１４に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４２に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｃ）重鎖可変領域は、配列番号：４３３に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４２に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｄ）重鎖可変領域は、配列番号：４３３に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：４７９に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｅ）重鎖可変領域は、配列番号：４３３に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：５３７に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｆ）重鎖可変領域は、配列番号：４３３に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：５３６に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｇ）重鎖可変領域は、配列番号：１３１に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４１に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｈ）重鎖可変領域は、配列番号：１５１に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４１に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｉ）重鎖可変領域は、配列番号：１５５に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４１に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｊ）重鎖可変領域は、配列番号：１５６に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４１に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｋ）重鎖可変領域は、配列番号：１５７に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４１に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｌ）重鎖可変領域は、配列番号：１５５に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：２６６に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｍ）重鎖可変領域は、配列番号：２１９に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４１に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｎ）重鎖可変領域は、配列番号：１５６に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：３４３に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｏ）重鎖可変領域は、配列番号：２３９に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：３４３に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｐ）重鎖可変領域は、配列番号：２３９に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：３７０に記載のアミノ酸配列を有する；  または
ｑ）重鎖可変領域は、配列番号：１３４に記載のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号：１４７に記載のアミノ酸配列を有する；
Ｆ．配列番号：４３３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および、配列番号：５３７に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
Ｇ．配列番号：４３３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および、配列番号：５３６に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
Ｈ．配列番号：２３９に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および、配列番号：３４３に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；  および
Ｉ．配列番号：２３９に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および、配列番号：３７０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域。
【請求項１０】
抗体または抗体フラグメントが、（ｉ）細胞表面、任意に内皮細胞表面、に発現したヒトＤＬＬ４に対して親和性を有する、および／または、（ｉｉ）ヒトＤＬＬ４の活性を調節する、任意に、アゴニストまたはアンタゴニストとしてヒトＤＬＬ４の活性を調節する、任意に、当該調節は、Notchの活性化の阻害を含む、請求項１に記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項１１】
抗体または抗体フラグメントが、ＤＬＬ４のＥＧＦドメイン内のエピトープと特異的に結合する、  任意に、ＤＬＬ４のＥＧＦ２〜ＥＧＦ４ドメイン内のエピトープと特異的に結合する、  任意に、ＤＬＬ４のＥＧＦ３〜ＥＧＦ４またはＥＧＦ２ドメイン内のエピトープと特異的に結合する、請求項１に記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項１２】
抗体または抗体フラグメントが、配列番号：１１４に記載のヒトＤＬＬ４の２８３〜３６０番目のアミノ酸をエピトープとして、特異的に結合する、請求項１に記載の抗体または抗体フラグメント、
ここで、抗体または抗体フラグメントは、下記Ａ．〜Ｃ．のいずれか１つを有する：
Ａ．少なくとも１つの重鎖可変領域、および、少なくとも１つの軽鎖可変領域、ここで：
ａ）各重鎖可変領域は、（ｉ）GYSFTSYWIG（配列番号：831）または配列番号：831と少なくとも６５％の配列相同性を有するアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１、（ｉｉ）IIYPGDSDTRYSPSFQG（配列番号：845）または配列番号：845と少なくとも６５％の配列相同性を有するアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２、および（ｉｉｉ）RGYSYGYDYFDY（配列番号：852）または配列番号：852と少なくとも６５％の配列相同性を有するアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３、を有する；
ｂ）各軽鎖可変領域は、（ｉ）GLSSGSVSTSYYPS（配列番号：862）または配列番号：862と少なくとも６５％の配列相同性を有するアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１、（ｉｉ）STNTRSS（配列番号：872）または配列番号：872と少なくとも６５％の配列相同性を有するアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２、および（ｉｉｉ）VLYMGSGISYV（配列番号：882）または配列番号：882と少なくとも６５％の配列相同性を有するアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３、を有する；  および
ｃ）抗体は、任意に、全長抗体、任意に、全長ＩｇＧ抗体である、または、抗体フラグメントは、任意に、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、単一鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、二重特異性抗体、ＦｄおよびＦｄ'フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｄフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、およびｓｃＦａｂフラグメントからなる群より選択される抗体フラグメントである；
Ｂ．少なくとも１つの重鎖可変領域、および、少なくとも１つの軽鎖可変領域、  ここで、各重鎖可変領域は、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を有し、各軽鎖可変領域は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３の３つのＣＤＲを有する、ここで：
ａ）ＣＤＲＨ１は、配列番号：831に記載のアミノ酸配列に比べ、S28、F29、T30、W33、I34およびG35の少なくとも１つのアミノ酸が配列番号：831に記載のアミノ酸配列と異なるように改変されたアミノ酸配列を有する、  ここで、任意に、ＣＤＲＨ１は、配列番号：831に記載のアミノ酸配列に比べ、S28A、S28R、S28K、S28N、F29A、T30A、W33A、I34A、G35T、G35AおよびG35Vからなる群より選択されるアミノ酸の相違を少なくとも１つ有する；
ｂ）ＣＤＲＨ２は、配列番号：845に記載のアミノ酸配列に比べ、I50、I51、Y52、P52a、D54、S55、D56およびT57の少なくとも１つのアミノ酸が配列番号：845に記載のアミノ酸配列と異なるように改変されたアミノ酸配列を有する、  ここで、任意に、ＣＤＲＨ２は、配列番号：845に記載のアミノ酸配列に比べ、I50A、I51A、Y52A、P52aA、D54A、S55G、D56A、T57DおよびT57Aからなる群より選択されるアミノ酸の相違を少なくとも１つ有する；
ｃ）ＣＤＲＨ３は、配列番号：852に記載のアミノ酸配列に比べ、R95、G96、Y97、S98、Y99、G100、Y100a、D100bおよびD101の少なくとも１つのアミノ酸が配列番号：852に記載のアミノ酸配列と異なるように改変されたアミノ酸配列を有する、  ここで、任意に、ＣＤＲＨ３は、配列番号：852に記載のアミノ酸配列に比べ、R95A、G96K、G96R、G96L、G96D、G96T、Y97A、Y97H、S98A、Y99A、G100A、G100D、G100L、G100P、G100R、G100M、G100K、G100S、G100R、G100T、Y100aA、D100bAおよびD101Aからなる群より選択されるアミノ酸の相違を少なくとも１つ有する、  ここで、任意に、当該相違は、G96K/G100Tである；
ｄ）ＣＤＲＬ１は、配列番号：862に記載のアミノ酸配列に比べ、G24、L25、S26、S27、G27a、S27b、V27c、S28、T29、S30、Y31、Y32およびP33の少なくとも１つのアミノ酸が配列番号：862に記載のアミノ酸配列と異なるように改変されたアミノ酸配列を有する、  ここで、任意に、ＣＤＲＬ１は、配列番号：862に記載のアミノ酸配列に比べ、G24A、G24R、G24L、L25A、S26A、S27A、G27aA、S27bA、V27cA、S28A、T29A、S30A、Y31A、Y32AおよびP33Aからなる群より選択されるアミノ酸の相違を少なくとも１つ有する；
ｅ）ＣＤＲＬ２は、配列番号：872に記載のアミノ酸配列に比べ、S50、T51、N52、T53、R54、S55およびS56の少なくとも１つのアミノ酸が配列番号：872に記載のアミノ酸配列と異なるように改変されたアミノ酸配列を有する、  ここで、任意に、ＣＤＲＬ２は、配列番号：872に記載のアミノ酸配列に比べ、S50A、S50F、S50G、S50C、S50R、S50L、S50M、S50V、S50P、S50T、S50H、S50Q、S50N、S50K、S50D、S50E、S50W、T51A、T51F、T51L、T51I、T51M、T51V、T51S、T51P、T51Y、T51H、T51Q、T51N、T51K、T51D、T51E、T51W、T51R、T51G、N52A、T53A、R54A、R54I、R54Y、R54D、R54G、S55A、S55F、S55L、S55I、S55M、S55V、S55P、S55T、S55Y、S55H、S55Q、S55N、S55K、S55D、S55E、S55W、S55R、S55GおよびS56Aからなる群より選択されるアミノ酸の相違を少なくとも１つ有する；  および
ｆ）ＣＤＲＬ３は、配列番号：882に記載のアミノ酸配列に比べ、V89、L90、Y91、M92、G93、S94、G95、I95aおよびS95bの少なくとも１つのアミノ酸が配列番号：882に記載のアミノ酸配列と異なるように改変されたアミノ酸配列を有する、  ここで、任意に、ＣＤＲＬ３は、配列番号：882に記載のアミノ酸配列に比べ、V89A、V89P、V89T、V89S、V89L、V89R、V89C、V89E、V89W、V89N、V89I、V89G、V89H、L90A、Y91A、M92A、M92E、M92S、M92G、M92L、M92P、M92V、M92D、M92R、M92N、M92T、M92F、G93A、S94A、S94W、S94G、S94P、S94R、S94L、S94M、S94E、S94V、G94A、I95aAおよびS95bAからなる群より選択されるアミノ酸の相違を少なくとも１つ有する、  ここで、任意に、当該相違は、M92R/S94MまたはV89L/S94Pである；  および
Ｃ．少なくとも１つの重鎖可変領域、および、少なくとも１つの軽鎖可変領域、  ここで、各重鎖可変領域は配列番号：４３３に記載のアミノ酸配列を有し、各軽鎖可変領域は配列番号：５３７に記載のアミノ酸配列を有する。
【請求項１３】
請求項１に記載の抗体または抗体フラグメントの重鎖可変領域をコードする第一のポリヌクレオチド、および請求項１に記載の抗体または抗体フラグメントの軽鎖可変領域をコードする第二のポリヌクレオチドを含む組成物であって、任意に、当該組成物は、下記ａ）〜ｆ）の少なくとも１つをさらに含む：
ａ）前記第一のポリヌクレオチドを含む第一のベクター、  ここで、任意に、当該第一のベクターは発現ベクターである；
ｂ）前記第二のポリヌクレオチドを含む第二のベクター、  ここで、任意に、当該第二のベクターは発現ベクターである；
ｃ）前記第一のポリヌクレオチドおよび前記第二のポリヌクレオチドを含むベクター、  ここで、任意に、当該ベクターは発現ベクターである；
ｄ）宿主細胞、  ここで、任意に、当該宿主細胞は、前記第一のポリヌクレオチドでトランスフェクトされた安定な原核細胞または真核細胞であり、  任意に、当該宿主細胞は、前記第一のポリヌクレオチドによって、抗体または抗体フラグメントの重鎖可変領域を含む第一のポリペプチドを発現する；
ｅ）宿主細胞、  ここで、任意に、当該宿主細胞は、前記第二のポリヌクレオチドでトランスフェクトされた安定な原核細胞または真核細胞であり、  任意に、当該宿主細胞は、前記第二のポリヌクレオチドによって、抗体または抗体フラグメントの軽鎖可変領域を含む第二のポリペプチドを発現する；  および
ｆ）宿主細胞、  ここで、任意に、当該宿主細胞は、前記第一のポリヌクレオチドおよび第二のポリヌクレオチドでトランスフェクトされた安定な原核細胞または真核細胞であり、  任意に、当該宿主細胞は、前記第一のポリヌクレオチドによって、抗体または抗体フラグメントの重鎖可変領域を含む第一のポリペプチドを発現し、前記第二のポリヌクレオチドによって、抗体または抗体フラグメントの軽鎖可変領域を含む第二のポリペプチドを発現し、  任意に、当該第一のポリペプチドおよび第二のポリペプチドは、会合して、抗体または抗体フラグメントを形成する。
【請求項１４】
担体、任意に薬学的に許容される担体、および請求項１に記載の抗体または抗体フラグメントを含む組成物であって、
任意に、当該組成物は、１回の投与用量で製剤され、または、成分が持続的に放出されるように製剤され、
当該製剤は、ゲル、軟膏、クリーム、ペースト、坐薬、フラッシュ、液体、懸濁液、エアロゾル、錠剤、丸薬または粉末であり、
任意に、当該製剤は、全身、非経口、局所、経口、粘膜、鼻腔内、皮下、エアロゾル化、静脈、気管支、肺、膣、陰門膣または食道投与に適しており、
任意に、当該組成物は血管新生抑制剤と併用され、  任意に、当該血管新生抑制剤は血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）のアンタゴニストであり、  任意に、当該ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体または抗体フラグメントであり、  任意に、当該抗ＶＥＧＦ抗体はベバシズマブである。
【請求項１５】
下記ａ）およびｂ）からなる群より選択される方法：
ａ）抗ＤＬＬ４抗体または抗体フラグメントを生成する方法、  ここで当該方法は、請求項１３に記載の宿主細胞に抗体または抗体フラグメントを発現させる工程と、抗体または抗体フラグメントを回収する工程とを含む；および
ｂ）Notchの活性化を阻害する方法、  ここで当該方法は、請求項１に記載の抗体または抗体フラグメントを、Notchの活性化を阻害する量デリバーする工程を含む。
【請求項１６】
ＤＬＬ４の発現／およびまたは活性に関連した疾病または疾患を治療する医薬品を調製するための、請求項１に記載の抗体または抗体フラグメントの使用であって、
当該疾病または疾患は、腫瘍、癌、アテローム性動脈硬化、関節炎、眼内血管新生、子宮内膜症、子宮筋腫、子癇前症、および細胞増殖性疾患からなる群より選択され、  任意に、前記癌は、前立腺癌、膵臓癌、直腸癌、肺癌または乳癌であり、
任意に、前記使用には、下記（ｉ）および（ｉｉ）の少なくとも１つが併用される、抗体または抗体フラグメントの使用：
（ｉ）前記疾病または疾患を治療する医薬品を調製するための血管新生抑制剤の使用、  任意に、当該血管新生抑制剤は血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）のアンタゴニストであり、  任意に、当該ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体または抗体フラグメントであり、  任意に、当該抗ＶＥＧＦ抗体はベバシズマブである；
（ｉｉ）前記疾病または疾患を治療する医薬品を調製するための化学療法剤の使用。