【手続補正書】
【提出日】平成25年10月25日(2013.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化６８】
2013517295.tif 000001
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Iにおいて:
Zは:
【化６９】
2013517295.tif 000002
から選択されるチオフェン、ピロール、チアゾール、またはフランを表わし;
Arは:
【化７０】
2013517295.tif 000003
から選択され;
R1は、-SO2NHC(O)R1a、テトラゾリル、-COOR1b、
【化７１】
2013517295.tif 000004
から選択され;
ここでR1aは、-C1〜6アルキル、-C0〜6アルキレン-OR、-C3〜7シクロアルキル、-C0〜5アルキレン-NR1bR1b、ピリジル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、または必要に応じてハロで置換されたフェニルであり;ここで各R1bは独立して、Hおよび-C1〜6アルキルから選択され;
aは、0、1、または2であり;R2はFであり;
R3は、-C2〜5アルキルおよび-O-C1〜5アルキルから選択され;
R4は、-CH2-SR4a、-CH2-N(OH)C(O)H、-CH(R4b)C(O)NH(OR4d)、および-CH(R4b)COOR4cから選択され;ここでR4aは、Hまたは-C(O)-C1〜6アルキルであり;R4bは、Hまたは-OHであり;そしてR4cは、H、-C1〜6アルキル、-C0〜6アルキレンモルホリン、-CH2OC(O)O-C1〜6アルキル、-CH(CH3)OC(O)O-C1〜6アルキル、-CH(CH3)OC(O)O-C3〜7シクロアルキル、または:
【化７２】
2013517295.tif 000005
であり;
R4dは、Hまたは-C(O)-R4eであり;そしてR4eは、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-NH2またはアリールであり;そして
R5は、-C1〜6アルキル、-CH2-フラニル、-CH2-チオフェニル、ベンジル、および１つ以上のハロ基、-CH3基、または-CF3基で置換されたベンジルから選択され;
ここでArにおける各環は、-OH、-C1〜6アルキル、-C2〜4アルケニル、-C2〜4アルキニル、-CN、ハロ、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-S(O)-C1〜6アルキル、-S(O)2-C1〜4アルキル、フェニル、-NO2、-NH2、-NH-C1〜6アルキルおよび-N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換されている、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Arが:
【化７３】
2013517295.tif 000006
【化７４】
2013517295.tif 000007
である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
R1が、-SO2NHC(O)CH3、-SO2NHC(O)CH2CH3、-SO2NHC(O)OCH3、-SO2NHC(O)OCH2CH3、-SO2NHC(O)CH2OCH3、-SO2NHC(O)CH2OH、-SO2NHC(O)CH(CH3)OH、-SO2NHC(O)C(CH3)2OH、-SO2NHC(O)CH2OCH3、-SO2NHC(O)(CH2)2OCH3、-SO2NHC(O)-シクロプロピル、-SO2NHC(O)NH(CH3)、-SO2NHC(O)N(CH3)2、-SO2NHC(O)NH(CH2CH3)、-SO2NHC(O)C(CH3)2NH2、-SO2NHC(O)-2-ピリジル、-SO2NHC(O)-4-ピリジル、-SO2NHC(O)-5-イソオキサゾリル、-SO2NHC(O)-3-イソオキサゾリル-5-メチル、-SO2NHC(O)-1-ピロリジル、-SO2NHC(O)-4-モルホリニル、-SO2NHC(O)フェニル、-SO2NHC(O)-2-フルオロフェニル、1H-テトラゾール-5-イル、-COOH、-C(O)OCH3、
【化７５】
2013517295.tif 000008
である、請求項1〜2のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
R3が、プロピル、エチル、ブチル、またはエトキシである、請求項1〜3のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
R4が、-CH2SH、-CH2N(OH)C(O)H、-CH2C(O)NH(OH)、-CH(OH)C(O)NH(OH)、-CH(OH)COOH、または-CH2COOHである、請求項1〜4のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
R4が、-CH2-S-C(O)CH3、-CH2C(O)NH-OC(O)CH3、-CH2C(O)NH-OC(O)-フェニル、-CH2C(O)NH-OC(O)-CH(NH2)[CH(CH3)2]、-CH(OH)C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OCH(CH3)2、-CH2C(O)O(CH2)2CH3、-CH2C(O)O(CH2)3CH3、-CH2C(O)O(CH2)4CH3、-CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2、-CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)O-シクロヘキシル、
【化７６】
2013517295.tif 000009
である、請求項1〜5のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
R5が、i-ブチル、-CH2-フラン-2-イル、-CH2-チオフェン-3-イル、ベンジル、2-ブロモベンジル、2-クロロベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2-メチルベンジル、または2-トリフルオロメチルベンジルである、請求項1〜6のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項９】
利尿薬、β１アドレナリン作用性レセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、ＡＴ１レセプターアンタゴニスト、ネプリライシンインヒビター、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質薬、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニンインヒビター、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシンインヒビター、バソプレシンレセプターアンタゴニストおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される治療剤をさらに含む、請求項8に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項1〜7のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって:
(a)式1の化合物を式2の化合物とカップリングさせて:
【化７７】
2013517295.tif 000010
式:
【化７８】
2013517295.tif 000011
を有する化合物を生成する工程であって、ここで:Ar*はAr-R1*を表わし、ここでR1*は、R1または保護形態のR1であり;そしてR4*は、R4または保護形態のR4を表わす、工程;および必要に応じて、R1*が保護形態のR1でありかつ／またはR4*が保護形態のR4である場合、該生成物を脱保護する工程;
(b)R1*が保護形態のR1でありかつ／またはR4*が保護形態のR4である場合、工程(a)の生成物を脱保護して、式Iの化合物を生成する工程
を包含する、プロセス。
【請求項１１】
【化７９】
2013517295.tif 000012
からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の合成において有用な中間体またはその塩であって、
ここで:Ar*はAr-R1*であり;R1*は、-SO2NH-P6またはテトラゾリル-P4であり;R4*は、-CH2-S-P3、-CH2-N(O-P5)-C(O)H、-CH(R4b)C(O)NH(O-P5)、または-CH(R4b)COO-P2であり;P2はカルボキシ保護基であり;P3はチオール保護基であり;P4はテトラゾール保護基であり;P5はヒドロキシル保護基であり;そしてP6はスルホンアミド保護基である、中間体。
【請求項１２】
治療において使用するための、請求項1〜7のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
【請求項１３】
高血圧症または心不全の治療において使用するための、請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
高血圧症または心不全の治療のための医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本発明のさらに別の局面は、医薬品の製造、特に血圧症または心不全を治療するのに有用な医薬品の製造のための式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩の使用に関する。本発明の別の局面は、哺乳動物におけるＡＴ１レセプターをアンタゴナイズするかまたはＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の局面は、研究用のツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の別の局面および実施形態を本明細書で開示する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式I:
【化６８】
2013517295.tif 000013
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Iにおいて:
Zは:
【化６９】
2013517295.tif 000014
から選択されるチオフェン、ピロール、チアゾール、またはフランを表わし;
Arは:
【化７０】
2013517295.tif 000015
から選択され;
R1は、-SO2NHC(O)R1a、テトラゾリル、-COOR1b、
【化７１】
2013517295.tif 000016
から選択され;
ここでR1aは、-C1〜6アルキル、-C0〜6アルキレン-OR、-C3〜7シクロアルキル、-C0〜5アルキレン-NR1bR1b、ピリジル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、またはハロで置換されたフェニルであり;ここで各R1bは独立して、Hおよび-C1〜6アルキルから選択され;
aは、0、1、または2であり;R2はFであり;
R3は、-C2〜5アルキルおよび-O-C1〜5アルキルから選択され;
R4は、-CH2-SR4a、-CH2-N(OH)C(O)H、-CH(R4b)C(O)NH(OR4d)、および-CH(R4b)COOR4cから選択され;ここでR4aは、Hまたは-C(O)-C1〜6アルキルであり;R4bは、Hまたは-OHであり;そしてR4cは、H、-C1〜6アルキル、-C0〜6アルキレンモルホリン、-CH2OC(O)O-C1〜6ア
ルキル、-CH(CH3)OC(O)O-C1〜6アルキル、-CH(CH3)OC(O)O-C3〜7シクロアルキル、または:
【化７２】
2013517295.tif 000017
であり;
R4dは、Hまたは-C(O)-R4eであり;そしてR4eは、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-NH2
またはアリールであり;そして
R5は、-C1〜6アルキル、-CH2-フラニル、-CH2-チオフェニル、ベンジル、および１つ以上のハロ基、-CH3基、または-CF3基で置換されたベンジルから選択され;
ここでArにおける各環は、-OH、-C1〜6アルキル、-C2〜4アルケニル、-C2〜4アルキニ
ル、-CN、ハロ、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-S(O)-C1〜6アルキル、-S(O)2-C1〜4アルキル、フェニル、-NO2、-NH2、-NH-C1〜6アルキルおよび-N(C1〜6アルキル)2か
ら独立して選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換されている、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Arが:
【化７３】
2013517295.tif 000018
【化７４】
2013517295.tif 000019
である、項目1に記載の化合物。
（項目３）
R1が、-SO2NHC(O)CH3、-SO2NHC(O)CH2CH3、-SO2NHC(O)OCH3、-SO2NHC(O)OCH2CH3、-SO2NHC(O)CH2OCH3、-SO2NHC(O)CH2OH、-SO2NHC(O)CH(CH3)OH、-SO2NHC(O)C(CH3)2OH、-SO2NHC(O)CH2OCH3、-SO2NHC(O)(CH2)2OCH3、-SO2NHC(O)-シクロプロピル、-SO2NHC(O)NH(CH3)
、-SO2NHC(O)N(CH3)2、-SO2NHC(O)NH(CH2CH3)、-SO2NHC(O)C(CH3)2NH2、-SO2NHC(O)-2-ピリジル、-SO2NHC(O)-4-ピリジル、-SO2NHC(O)-5-イソオキサゾリル、-SO2NHC(O)-3-イソ
オキサゾリル-5-メチル、-SO2NHC(O)-1-ピロリジル、-SO2NHC(O)-4-モルホリニル、-SO2NHC(O)フェニル、-SO2NHC(O)-2-フルオロフェニル、1H-テトラゾール-5-イル、-COOH、-C(O)OCH3、
【化７５】
2013517295.tif 000020
である、項目1〜2のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４）
R3が、プロピル、エチル、ブチル、またはエトキシである、項目1〜3のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
R4が、-CH2SH、-CH2N(OH)C(O)H、-CH2C(O)NH(OH)、-CH(OH)C(O)NH(OH)、-CH(OH)COOH、または-CH2COOHである、項目1〜4のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
R4が、-CH2-S-C(O)CH3、-CH2C(O)NH-OC(O)CH3、-CH2C(O)NH-OC(O)-フェニル、-CH2C(O)NH-OC(O)-CH(NH2)[CH(CH3)2]、-CH(OH)C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OCH(CH3)2、-CH2C(O)O(CH2)2CH3、-CH2C(O)O(CH2)3CH3、-CH2C(O)O(CH2)4CH3、-CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2、-CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)O-シクロヘキシル、
【化７６】
2013517295.tif 000021
である、項目1〜5のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
R5が、i-ブチル、-CH2-フラン-2-イル、-CH2-チオフェン-3-イル、ベンジル、2-ブロモベンジル、2-クロロベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベ
ンジル、2-メチルベンジル、または2-トリフルオロメチルベンジルである、項目1〜6のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
項目1〜7のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項目９）
利尿薬、β１アドレナリン作用性レセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、ＡＴ１レセプターアンタゴニスト、ネプリライシンインヒビター、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質薬、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニンインヒビター、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシンインヒビター、バソプレシンレセプターアンタゴニストおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される治療剤をさらに含む、項目8に記載の薬学的組成物。
（項目１０）
項目1〜7のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって:
(a)式1の化合物を式2の化合物とカップリングさせて:
【化７７】
2013517295.tif 000022
式:
【化７８】
2013517295.tif 000023
を有する化合物を生成する工程であって、ここで:Ar*はAr-R1*を表わし、ここでR1*は、R1または保護形態のR1であり;そしてR4*は、R4または保護形態のR4を表わす、工程;および必要に応じて、R1*が保護形態のR1でありかつ／またはR4*が保護形態のR4である場合、該生成物を脱保護する工程;
(b)R1*が保護形態のR1でありかつ／またはR4*が保護形態のR4である場合、工程(a)の生成物を脱保護して、式Iの化合物を生成する工程
を包含する、プロセス。
（項目１１）
【化７９】
2013517295.tif 000024
からなる群より選択される、項目1〜7のいずれか１項に記載の化合物の合成において有用な中間体またはその塩であって、
ここで:Ar*はAr-R1*であり;R1*は、-SO2NH-P6またはテトラゾリル-P4であり;R4*は、-CH2-S-P3、-CH2-N(O-P5)-C(O)H、-CH(R4b)C(O)NH(O-P5)、または-CH(R4b)COO-P2であり;P2はカルボキシ保護基であり;P3はチオール保護基であり;P4はテトラゾール保護基であり;P5
はヒドロキシル保護基であり;そしてP6はスルホンアミド保護基である、中間体。
（項目１２）
治療において使用するための、項目1〜7のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
高血圧症または心不全の治療において使用するための、項目12に記載の化合物。
（項目１４）
高血圧症または心不全の治療のための医薬の製造のための、項目1〜7のいずれか１項に記載の化合物の使用。