【手続補正書】
【提出日】平成25年11月8日(2013.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩：
【化１】
2013540776.tif 000001
（Ｉ）
[式中、
Ａは、―ＣＨ＝ＣＨＲ、―ＣＨ＝ＣＨ―ＣＨ＝ＣＨＲ又は―ＣＨ２ＣＨ２Ｒであり、
ここで、
Ｒは、―ＣＨ３、―ＣＨ２ＳＨ、―ＣＨ２Ｓ―Ｃｎ（式中、ｎは１、２、３、４、５又は６である）、―ＣＨ２―カルボキシル、カルボキシル、
【化２】
2013540776.tif 000002
（式中、Ｒ１０はＣ１―Ｃ６アルキルである）、
又は、
【化３】
2013540776.tif 000003
（式中、Ｒ１１＝Ｃ１―Ｃ６アルキルである）である；
Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ３、１―ヒドロキシエチル、イソプロピル又はｎ―プロピルであり；
Ｃは、イソブチル、２―ヒドロキシイソブチル又は１―メチルプロピルであり；
Ｄは、―ＣＨ３又は―ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なるものであり、これらは、水素若しくはＣ１―Ｃ４アルキルをそれぞれ表すか、又は、合わせてＣ３―Ｃ７シクロアルキルを表し；
Ｘは、硫黄、又は、―Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは１若しくは２である）であり；
Ｒ３は、水素、直鎖又は分枝のＣ１―Ｃ６アルキル、直鎖又は分枝のＣ２―Ｃ６アルケニル、直鎖又は分枝のＣ２―Ｃ６アルキニル、Ｃ３―Ｃ７シクロアルキル、窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有するＣ４―Ｃ７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、
-（ＣＨＲ’）ｍ―ＮＨ―ＣＮＨ２ＮＨ、
-（ＣＨＲ’）ｍ―ＣＯＯＨ、
-（ＣＨＲ’）ｍ―ＮＨＲ''、
-（ＣＨＲ’）ｍ―ＮＨＣＯＲ''
（式中、ｍは、１、２、３、４、５又は６であって、
それぞれのＲ’は、独立して、水素、直鎖若しくは分枝のＣ１―Ｃ６アルキル、直鎖若しくは分枝のＣ２―Ｃ６アルケニル、直鎖若しくは分枝のＣ２―Ｃ６アルキニル、Ｃ３―Ｃ７シクロアルキル、窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有するＣ４―Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は、不在であって、
Ｒ''は、−（ＣＨＲ’）ｐＮ（ＣＨ３）２、−（ＣＨＲ’）ｐＮＨＣＯＣ、−（ＣＨＲ’）ｐＮＨＣＯＯＨであり、式中ｐは、０、１、２、３、４、５又は６である）であり、
ここで、Ｒ３は、Ｃ１―Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シクロアルキル、または、飽和又は部分的に不飽和の、窒素、酸素及び硫黄から選択された１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリルの、同一又は異なる１つ以上の基によって置換されてもよく、このヘテロシクリルは、Ｃ１―Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、グアニジン又はウレアの１つ以上の基によって、置換されていてもよい]。
【請求項２】
［（Ｓ）―２―ジエチルアミノエチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―（４―ピリジル）エチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―メチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―ペンチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―アミノエチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―｛（Ｒ）―２―アミノ―２―カルボメトキシ―エチル｝チオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―ジメチルアミノエチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―（４―メチルピペリジニル）チオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―（モルホリノ）エチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―カルボメトキシメチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―カルボメトキシエチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―｛（Ｓ）―２―アミノ―２―カルボメトキシ―１，１―ジメチル―エチル｝チオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―｛（Ｒ）―２―アミノ―２―カルボヒドロキシ―エチル｝チオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―カルボヒドロキシメチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―｛（Ｓ）―２―アミノ―２―カルボヒドロキシ―１，１―ジメチル―エチル｝チオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―カルボヒドロキシエチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―イソプロピルアミノエチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―グアニジノエチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［メチレン―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［ジヒドロ―ＭｅＢｍｔ］１［メチレン―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［メチレン―Ｓａｒ］３シクロスポリンＤ、
［（Ｓ）―２―ジエチルアミノエチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［ジヒドロ―ＭｅＢｍｔ］１［（Ｓ）―２―ジエチルアミノエチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―ジエチルアミノエチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＤ、
［（Ｓ）―２―（４―ピリジル）エチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―メチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―ペンチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―アミノエチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―｛（Ｒ）―２―アミノ―２―カルボメトキシ―エチル｝チオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―ジメチルアミノエチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２−（４―メチルピペリジニル）チオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―（モルホリノ）エチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―カルボメトキシメチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、  
［（Ｓ）―｛（Ｓ）―２―アミノ―２―カルボメトキシ―１，１―ジメチル―エチル｝チオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―（Ｎ―イミダゾリル）エチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―（Ｎ―ピラゾリル）エチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―ジエチルアミノ―１，１―ジメチル―エチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―モルホリノ―１，１―ジメチル―エチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―３―ジエチルアミノプロピルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―３―（モルホリノ）―プロピルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―メルカプトメチル ―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―アリルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―｛（Ｒ）―２―アミノ―２―カルボヒドロキシ―エチル｝チオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―カルボヒドロキシメチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、  
［（Ｓ）―｛（Ｓ）―２―アミノ―２―カルボヒドロキシ―１，１―ジメチル―エチル｝チオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―カルボヒドロキシエチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、  
［（Ｓ）―２―イソプロピルアミノエチルチオメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―グアニジノエチル―１―スルファニルメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡヒドロクロリド、
［（Ｓ）―２―ジエチルアミノエチル―１―スルフィニルメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［ジヒドロ―ＭｅＢｍｔ］１［（Ｓ）―２―ジエチルアミノエチル―１―スルフィニルメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―３―ジエチルアミノプロピル―１―スルフォニルメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―３―（モルホリノ）プロピル―１―スルフォニルメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、 
［（Ｓ）―（４―メチルピペリジニル）―スルフォニルメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―（２―ジエチルアミノ―１，１―ジメチル）―エチル―１―スルフォニルメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―（２―モルホリノ―１，１―ジメチル）―エチル―１―スルフォニルメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―３―（４―オキシ―モルホリン―４―イル）―プロピル―１―スルフォニルメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―（３―カルボキシプロピオニルアミノ）エチル―１―スルファニルメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―（４―カルボキシブチリルアミノ）エチル―１―スルファニルメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―（アセチルアミノ―アセチルアミノ）エチル―１―スルファニルメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
［（Ｓ）―２―（ジメチルアミノ―アセチルアミノ）エチル―１―スルファニルメチル―Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ、
及び、任意の前記化合物の薬学的に許容しうるこれらの塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａは―ＣＨ＝ＣＨＣＨ３であり、Ｂは―ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｃはイソブチルであり、及び、Ｄは―ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａは―ＣＨ＝ＣＨＣＨ３であり、Ｂは１―ヒドロキシエチルであり、Ｃはイソブチルであり、及び、Ｄは―ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａは―ＣＨ＝ＣＨＣＨ３であり、Ｂはイソプロピルであり、Ｃはイソブチルであり、及び、Ｄは―ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａは―ＣＨ＝ＣＨＣＨ３であり、Ｂはｎ―プロピルであり、Ｃはイソブチルであり、及び、Ｄは―ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａは―ＣＨ＝ＣＨＣＨ３であり、Ｂは―ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｃは１―メチルプロピルであり、及び、Ｄは―ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａは―ＣＨ＝ＣＨＣＨ３であり、Ｂは―ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｃはイソブチルであり、及び、Ｄは―ＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａは―ＣＨ＝ＣＨＣＨ３であり、Ｂは―ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｃは２―ヒドロキシイソブチルであり、及び、Ｄは―ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、
-（ＣＨＲ’）ｍ―ＮＨ―ＣＮＨ２ＮＨ、
-（ＣＨＲ’）ｍ―ＣＯＯＨ、
-（ＣＨＲ’）ｍ―ＮＨＲ''、または
-（ＣＨＲ’）ｍ―ＮＨＣＯＲ''
（式中、ｍは、１、２、３、４、５又は６であり、
からなる群から選択され、
それぞれのＲ’は、独立して、水素、直鎖若しくは分枝のＣ１―Ｃ６アルキル、直鎖若しくは分枝のＣ２―Ｃ６アルケニル、直鎖若しくは分枝のＣ２―Ｃ６アルキニル、Ｃ３―Ｃ７シクロアルキル、窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有するＣ４―Ｃ７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は、不在であり、
Ｒ''は、−（ＣＨＲ’）ｐＮ（ＣＨ３）２、−（ＣＨＲ’）ｐＮＨＣＯＣ又は−（ＣＨＲ’）ｐＮＨＣＯＯＨ（式中、ｐは、０、１、２、３、４、５又は６である）である）、
からなる群から選択される、
請求項３から９のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ｍは１、２又は３であり、
それぞれのＲ’は、独立して、水素又は不在であり、
Ｒ''は、ｐが０、１又は２の、−（ＣＨＲ’）ｐＮ（ＣＨ３）２、−（ＣＨＲ’）ｐＮＨＣＯＣ又は−（ＣＨＲ’）ｐＮＨＣＯＯＨである、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、単独、又は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされて存在する、請求項１から１１のうちのいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物。
【請求項１３】
化合物が、単独、又は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされて存在する、請求項１から１１のうちのいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物であって、前記組成物中の前記化合物の濃度が、約０．０１から約０．０５重量％である、医薬組成物。
【請求項１４】
ドライアイ、眼瞼炎、マイボーム腺疾患、アレルギー結膜炎、アトピー性角結膜炎及び春季カタル、翼状頸、対宿主性移植片病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチェット病、スティーブンスジョンソン症候群、眼部瘢痕性類天疱瘡、ウイルス感染によって引き起こされる慢性眼表面炎症、単純ヘルペス角膜炎、眼酒さ及び結膜脂肪斑から選択される症状を治療するため、角膜移植拒絶反応を防止するため、および角膜又は眼の他の表面の医薬組成物手術により損なわれた角膜感度を回復するための、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）の化合物、あるいは薬学的に許容可能なその塩：
【化４】
2013540776.tif 000004
（ＩＩＩ）
[式中、Ａは、―ＣＨ＝ＣＨＲ、又は―ＣＨ２ＣＨ２Ｒを表し；
ここで、Ｒは、―ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ−Ｃｎ’、―ＣＨ２ＳＨ（式中、ｎは１から６である）、―ＣＨ２―カルボキシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル又は―ＣＨ２―アルコキシカルボニルを表し；
Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ３、１―ヒドロキシエチル、イソプロピル又はｎ―プロピルを表し；
Ｃは、イソブチル、２―ヒドロキシイソブチル又は１―メチルプロピルを表し；
Ｄは、―ＣＨ３又は―ＣＨ２ＯＨを表す]。
【請求項１６】
Ａは、―ＣＨ＝ＣＨＣＨ３であり、Ｂは―ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｃはイソブチルであり、及び、Ｄは―ＣＨ３である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、
【化５】
2013540776.tif 000005
（ＩＩＩ）
[式中、Ａは、―ＣＨ＝ＣＨＲまたは―ＣＨ２ＣＨ２Ｒを表し、
ここで、Ｒは、―ＣＨ３、―ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２Ｓ−Ｃｎ’（式中、ｎは１から６である）、―ＣＨ２―カルボキシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル又は―ＣＨ２―アルコキシカルボニルを表し；
Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ３、１―ヒドロキシエチル、イソプロピル又はｎ―プロピルを表し；
Ｃは、イソブチル、２―ヒドロキシイソブチル又は１―メチルプロピルを表し；
Ｄは、―ＣＨ３又は―ＣＨ２ＯＨを表す]、
前記方法が、式ＩＩの化合物：
【化６】
2013540776.tif 000006
（ＩＩ）
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、上で定義した通りである）を、
―７８℃から―７０℃の範囲の温度で、強塩基と反応させ、続いて―７０℃から１５℃の間で二酸化炭素ガス流下で処理し、―５０℃から室温の間で過剰クロロぎ酸クロロメチルによって処理し、その後０℃から室温で該反応混合物を酢酸により反応停止させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成することを含む、
製造方法。
【請求項１８】
前記強塩基が、リチウムジイソプロピルアミドである、請求項１７に記載の方法。