【手続補正書】
【提出日】平成25年10月21日(2013.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の工程：
（ａ）  式Ｖの化合物
【化１】
2013518092.tif 000001
のＯ−メチル化により、式VIの化合物
【化２】
2013518092.tif 000002
を得る工程；
（ｂ）  式VIの化合物の加水分解により、式VIIの化合物
【化３】
2013518092.tif 000003
を得る工程；
（ｃ）  有機溶媒中でのキラルな酸(ＨＸ*）による式VIIの化合物の塩への変換により、ジアステレオ異性体混合物VIII
【化４】
2013518092.tif 000004
を得る工程；
（ｄ）  ジアステレオ異性体混合物VIIIの分割により、塩IX
【化５】
2013518092.tif 000005
を得る工程：
（ｅ）  塩IXからラコサミドへの変換
の１つまたは複数を含むことを特徴とするラコサミドの合成のための方法。
【請求項２】
Ｏ−メチル化（ａ）を、塩基の存在下で式Ｖの化合物をアルキル化剤と反応させることによって実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルキル化剤が、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、メチルメシレート、パラトルエンスルホン酸メチルから選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記アルキル化剤が、パラトルエンスルホン酸メチルであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基は、有機塩基および／または無機塩基であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項６】
該有機塩基は、式ＮＲ1Ｒ2Ｒ3（式中、Ｒ1、Ｒ2またはＲ3は、同一または異なり、直鎖または分枝のアルキル鎖である）であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
該有機塩基は、トリエチルアミンであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
該無機塩基は、アルカリ土類金属またはアルカリ金属の水酸化物であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項９】
該無機塩基は、ＫＯＨまたはＮａＯＨであることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｏ−メチル化（ａ）を、２０℃と４０℃との間の温度で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｏ−メチル化（ａ）を、３０℃と３５℃との間の温度で実施することを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｏ−メチル化（ａ）を、非プロトン性極性溶媒中で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｏ−メチル化（ａ）を、ＴＨＦ中で実施することを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
加水分解（ｂ）を、鉱酸の存在下で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記鉱酸は、塩酸であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記有機溶媒が非プロトン性極性有機溶媒であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記キラルな酸（ＨＸ*）が、ジベンゾイル酒石酸、酒石酸、カンファースルホン酸、マンデル酸、２−クロロマンデル酸、３−クロロマンデル酸、４−クロロマンデル酸から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記キラルな酸（ＨＸ*）が、２−（Ｓ）−クロロマンデル酸であることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記キラルな酸（ＨＸ*）は、０．５当量と１．５当量との間の量で用いられることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記非プロトン性極性有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、アセトン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランから選択されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記非プロトン性極性有機溶媒が、酢酸イソプロピルであることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ジアステレオ異性体混合物VIIIの分割（ｄ）を、少なくとも１種の非プロトン性有機溶媒と少なくとも１種のプロトン性溶媒との混合物からの沈殿によって実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも1種の非プロトン性有機溶媒が、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ、酢酸エチル、および酢酸イソプロピルから選択されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記少なくとも1種の非プロトン性有機溶媒が、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルであることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記少なくとも1種のプロトン性溶媒が、水およびＣ1−Ｃ4アルコール類から選択されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記少なくとも1種のプロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、およびｓ−ブタノールから選択されることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記混合物が酢酸エチルおよびエタノールからなることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
プロトン性溶媒１体積あたり１０〜４０体積の非プロトン性有機溶媒を用いることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
工程（ｅ）を、少なくとも１種の有機溶媒中でアシル化剤の存在下で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
工程（ｅ）を、少なくとも１種の有機溶媒および水の混合物中でアシル化剤の存在下で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
工程（ｅ）を、少なくとも１種の非極性非プロトン性溶媒中でアシル化剤の存在下で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
工程（ｅ）を、少なくとも１種の非極性非プロトン性溶媒および水の混合物中でアシル化剤の存在下で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記アシル化剤は、無水酢酸またはアセチルハライドであることを特徴とする請求項２９から３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
工程（ｅ）を、０℃と４０℃との間の温度で実施することを特徴とする請求項２９から３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
工程（ｅ）を、２０℃と２５℃との間の温度で実施することを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記少なくとも１種の有機溶媒はエーテルでありることを特徴とする請求項２９から３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記少なくとも１種の有機溶媒はＣ2−Ｃ8エーテルであることを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記少なくとも１種の有機溶媒はメチルtert-ブチルエーテルであることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記水は、化合物IXに対して０質量％と５０質量％との間の量で存在することを特徴とする請求項２９から３２のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
前記水は、化合物IXに対して５質量％と２０質量％との間の量で存在することを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
化合物Ｖが、
（ａａ）  ベンジルアミンによる式II
【化６】
2013518092.tif 000006
の化合物のアミド化により、式IV
【化７】
2013518092.tif 000007
の化合物を得る工程；
（ｂｂ）  得られる式IVの化合物のアシル化により、式Ｖ
【化８】
2013518092.tif 000008
の化合物を得る工程；または
（ｃｃ）  式III
【化９】
2013518092.tif 000009
の化合物のアミド化により、式Ｖ
【化１０】
2013518092.tif 000010
の化合物を得る工程、
により得られることを特徴とする請求項１から４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
ベンジルアミンは２〜１０当量の量であることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
工程（ａａ）を、０℃と溶媒の還流温度との間の温度で実施し；工程（ｂｂ）を、１０℃と４０℃との間の温度で実施し；および／または工程（ｃｃ）を、０℃と溶媒の還流温度との間の温度において実施することを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
工程（ａａ）を、３０℃と４０℃との間の温度で実施することを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
工程（ｂｂ）を、１５℃と３０℃との間の温度で実施することを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
工程（ｂｂ）を、２０℃と２５℃との間の温度で実施することを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
工程（ｃｃ）を、６５℃において実施することを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
工程（ａａ）を、ベンジルアミン中、または非プロトン性極性溶媒中で実施し；工程（ｂｂ）を、非プロトン性極性溶媒中で、無水酢酸、混合酸無水物、および／またはアセチルハライドの存在下で実施し；および／または工程（ｃｃ）を、ベンジルアミン中、または非プロトン性極性溶媒中で実施することを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
工程（ａａ）において用いられる非プロトン性極性溶媒はＴＨＦであることを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
工程（ｂｂ）において用いられるアセチルハライドは、塩化アセチルであることを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
工程（ｂｂ）において用いられる非プロトン性極性溶媒はＴＨＦであることを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
工程（ｃｃ）において用いられる非プロトン性極性溶媒はＴＨＦであることを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
式VIII
【化１１】
2013518092.tif 000011
（式中、ＨＸ*は、ジベンゾイル酒石酸、酒石酸、カンファースルホン酸、マンデル酸、２−クロロマンデル酸、３−クロロマンデル酸、４−クロロマンデル酸から選択される）を有することを特徴とする塩。
【請求項５４】
式XI
【化１２】
2013518092.tif 000012
（式中、ＨＸ*は、ジベンゾイル酒石酸、酒石酸、カンファースルホン酸、マンデル酸、２−クロロマンデル酸、３−クロロマンデル酸、４−クロロマンデル酸から選択される）を有することを特徴とする塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
式IIの生成物は、以下のスキームに基づいて、最初にベンジルアミンを用い、引き続いて無水酢酸（またはアセチルハライド、好ましくは塩化アセチル、または混合酸無水物を用いる）を用いる反応により、式Ｖを有する生成物に変換される。
【化１３】
2013518092.tif 000013
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
あるいはまた、市場で入手可能な式IIIを有するＤＬ−セリンメチルエステルのアセトアミドから、ベンジルアミンとの反応により化合物Ｖを調製することもできる。この場合にも同様に、反応は、直接ベンジルアミン（２〜１０当量）中または適切な溶媒中、好ましくは非プロトン性極性溶媒（たとえばＴＨＦのようなもの）中で、０℃と溶媒の還流温度との間、好ましくは約６５℃の温度で実施される。
【化１４】
2013518092.tif 000014
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
化合物Ｖは、分子内に存在するヒドロキシル基をメチル化することによって、化合物VIへと変換される。
【化１５】
2013518092.tif 000015
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
無機塩基は水溶液中で用いることができる。無機塩基を使用する場合、反応を加速するために相間移動触媒を併用することが好ましい。相間移動触媒は、好ましくは、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、塩化物イオン、臭化物イオンまたはヨウ化物イオンを対イオンとして有するテトラブチルアンモニウムの塩である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
次いで、化合物VIIは、キラルな酸（ＨＸ*）との塩VIIIとして沈殿される。キラルな酸は、好ましくはＤであり、たとえば、ジベンゾイル酒石酸、酒石酸、カンファースルホン酸、マンデル酸、２−クロロマンデル酸、３−クロロマンデル酸、４−クロロマンデル酸のようなものである。本発明の目的において、キラルな酸は、好ましくは２−クロロマンデル酸であり、さらにより好ましくは２−（Ｓ）−クロロマンデル酸である。キラルな酸は、０．５当量と１．５当量との間の量で用いられる。好ましくは、沈殿は非プロトン性極性有機溶媒（たとえば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルのようなもの、さらにより好ましくは酢酸イソプロピル）中で実施される。塩VIIIは、ジアステレオ異性体混合物として、この溶媒から定量的に沈殿する。次いで、塩VIIIは、一方のエナンチオマーのみ（好ましくは所望されるエナンチオマーIX単独）の選択的沈殿を可能にする適当な溶媒混合物中にさらに溶解される。そのような溶媒混合物は、非プロトン性有機溶媒とプロトン性溶媒とで構成される。非プロトン性有機溶媒は、好ましくは、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸イソプロピルの中から選択される。しかしながら、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルのような非プロトン性極性有機溶媒が好ましい。一方、プロトン性溶媒は、好ましくはＣ1−Ｃ4アルコール（たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノール）および水から選択される。好ましくは、酢酸エチルとエタノールとの混合物が用いられる。本発明のさらに好ましい態様によれば、プロトン性溶媒の１体積あたり１０〜４０体積の非プロトン性有機溶媒が用いられる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
【化１６】
2013518092.tif 000016
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
（実施例１）  IIIを出発物質とするＶの合成
【化１７】
2013518092.tif 000017
メカニカルスターラー、還流凝縮器、温度計を備え、窒素雰囲気下に配置された１リットルの反応容器中に、１００ｇの化合物IIIおよび３３２ｇのベンジルアミンを充填する。混合物を６５℃に加熱し、攪拌しながら、この温度を１２時間にわたって維持する。減圧下で蒸留して、過剰のベンジルアミンを除去する。約５５〜６０℃に冷却し、５０ｍＬのＴＨＦを添加する。次いで、２０℃まで冷却し、得られた固形物を濾取し、減圧下、４０℃で乾燥する。１２３．２ｇの化合物Ｖが得られる（８４％モル収率）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
（実施例２）  ＶからVIの合成
【化１８】
2013518092.tif 000018
メカニカルスターラー、還流凝縮器、温度計を備え、窒素雰囲気下に配置された３リットルの反応容器中に、１４８ｇの化合物Ｖ、７．４ｇのテトラブチルアンモニウムサルフェート、７４０ｍＬのＴＨＦ、３５０ｇのパラトルエンスルホン酸メチル、４４０ｇの２０％水酸化ナトリウムを充填する。得られた混合物を３５℃に加熱し、攪拌しながら、この温度を４時間にわたって維持する。次に、２０〜２５℃に冷却し、１６５ｇの２８％水酸化アンモニウムを添加する。５℃に冷却し、塩酸を用いてｐＨを７に調整する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
（実施例３）  VIからVIIIの合成
【化１９】
2013518092.tif 000019
メカニカルスターラー、還流凝縮器、温度計を備え、窒素により不活性化された２リットルの反応容器中に、６３．５ｇの化合物VI、８５０ｍＬの水および６５ｇの３７％ＨＣｌを充填する。得られた混合物を加熱して還流させ、攪拌しながら、この温度を６時間にわたって維持し、次に２０〜２５℃に冷却する。３０％水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨを１１．５±０．５にする。得られる混合物を、３００ｍＬのジクロロメタンを用いて２回にわたって抽出する。合わせた有機相を小体積になるまで濃縮し、３００ｍＬの酢酸エチルおよび３５ｇの２−（Ｓ）−クロロマンデル酸を添加する。溶媒の半分を留去し、攪拌しながら、沈殿が完了するまで室温で放置する。固形物を濾取し、減圧下４０℃で乾燥する。８４．３ｇのジアステレオ異性体混合物VIIIが得られる（８４．１％モル収率）。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
メカニカルスターラー、還流凝縮器、温度計を備え、窒素雰囲気下に配置された５リットルの反応容器中に、１２０ｇのジアステレオ異性体混合物VIII、３．５リットルの酢酸エチル、および３００ｍＬのエタノールを充填する。完全に溶解するまで加熱し、２０℃までゆっくりと冷却し、攪拌しながら５時間にわたってこの温度に維持する。得られる固形物を濾取および乾燥する。６１ｇの化合物IXが得られる（ラセミ化合物に基づいて３７％モル収率）。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
（実施例５）  IXからＩの合成
【化２０】
2013518092.tif 000020
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
メカニカルスターラー、還流凝縮器、温度計を備え、窒素で不活性化された１リットルの反応容器中に、３５ｇの化合物IX、７００ｍＬのメチルtert-ブチルエーテルおよび５ｍＬの水を充填する。１０〜１５℃に冷却し、反応混合物中に１０ｇの無水酢酸を滴下する。攪拌しながら２時間にわたって室温に維持し、得られる固体を濾取し、当該固体を減圧下４０℃で乾燥する。１９．５ｇのラコサミドが得られる（８８％モル収率）
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
（実施例６）  IIからＶの合成
【化２１】
2013518092.tif 000021
【手続補正１５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2013518092.tif 000022