【手続補正書】
【提出日】平成24年12月21日(2012.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)パネルFから選択される少なくとも4つの細胞周期遺伝子、または(b)表2から選択される少なくとも8つの細胞周期遺伝子、を含む遺伝子のパネルの発現を判定する工程を含み、細胞周期遺伝子の増加した発現が予後不良を示す、がんを分類するための方法。
【請求項２】
(a)患者から得られる試料における、パネルFから選択される少なくとも4つの細胞周期遺伝子、または(b)患者から得られる試料における、表2から選択される少なくとも8つの細胞周期遺伝子、を含む、2500個を超えない遺伝子を有する遺伝子のパネルの発現を判定する工程を含む、インビトロの試料を分析する方法。
【請求項３】
がん患者について少なくとも一つの臨床的パラメータを決定する工程と、
(a)該患者から得られる試料におけるパネルFから選択される少なくとも4つの細胞周期遺伝子、または(b)患者から得られる試料における、表2から選択される少なくとも8つの細胞周期遺伝子、を含む遺伝子のパネルの発現を判定する工程と
を含む、インビトロの試料を分析する方法。
【請求項４】
(a)患者から得られる試料における、パネルFから選択される少なくとも4つの細胞周期遺伝子であって、該細胞周期遺伝子がパネル中の遺伝子の少なくとも25%を構成する、細胞周期遺伝子、または
(b)患者から得られる試料における、表2から選択される少なくとも6つの細胞周期遺伝子であって、該細胞周期遺伝子がパネル中の遺伝子の少なくとも50%を構成する、細胞周期遺伝子、
を含む、遺伝子のパネルの発現を判定する工程を含む、インビトロの試料を分析する方法。
【請求項５】
がん患者について少なくとも一つの臨床的パラメータを決定する工程と、該患者から得られる試料におけるパネルFから選択される少なくとも4つの細胞周期遺伝子を含む遺伝子のパネルの発現を判定する工程とを含み、再発関連臨床的パラメータまたは細胞周期遺伝子の増加した発現が予後不良を示す、がんを分類するための方法。
【請求項６】
2つ以上の臨床的パラメータを決定する工程を含む、請求項3または5記載の方法。
【請求項７】
前記2つ以上の臨床的パラメータがノモグラムを形成するか、またはノモグラムの一部である、請求項6記載の方法。
【請求項８】
前記ノモグラムが、Kattan-Stephensonノモグラムの臨床的パラメータまたはノッティンガム予後指標の臨床的パラメータを含む、請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記患者から得られる試料におけるPTENの状態を判定する工程をさらに含む、請求項2〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
前記患者から得られる試料におけるPTENの状態を判定する工程をさらに含み、細胞周期遺伝子の増加した発現または低いもしくは陰性のPTEN状態のどちらか一方が予後不良を示す、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
前記患者から得られる試料におけるPTENの状態を判定する工程をさらに含み、細胞周期遺伝子の増加した発現、再発関連臨床的パラメータまたは低いもしくは陰性のPTEN状態のいずれか一つが予後不良を示す、請求項5記載の方法。
【請求項１２】
前記がんが、前立腺がん、膀胱がん、脳がん、乳がん、および肺がんからなる群より選択される、請求項1、3、5、または9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記がんが前立腺がんである、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
前記がんが、膀胱がん、脳がん、乳がん、および肺がんから選択される、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
前記がんが前立腺がんであり、前記ノモグラムが前記Kattan-Stephensonノモグラムの臨床的パラメータを含む、請求項8記載の方法。
【請求項１６】
前記がんが乳がんであり、前記ノモグラムが前記ノッティンガム予後指標の臨床的パラメータを含む、請求項8記載の方法。
【請求項１７】
前記臨床的パラメータが、腫瘍病期、腫瘍悪性度、腫瘍サイズ、リンパ節状態、組織像、パフォーマンスステータス、外科手術のタイプ、外科的縁（surgical margin）、処置のタイプ、発病年齢、PSAレベル、およびグリーソンスコアからなる群より選択される、請求項3記載の方法。
【請求項１８】
前記パネルが少なくとも10個の細胞周期遺伝子を含む、請求項1、2、3、4または9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
前記パネルが、パネルFまたは表2のいずれかから選択される少なくとも10個の遺伝子を含む、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記10個の遺伝子が、前記パネル内の遺伝子の少なくとも75％を含む、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記パネルが少なくとも15個の細胞周期遺伝子を含む、請求項1、2、3、4または9のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
前記パネルが、パネルFまたは表2のいずれかから選択される少なくとも15個の遺伝子を含む、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
前記15個の遺伝子が、前記パネル内の遺伝子の少なくとも75％を含む、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記パネルが少なくとも20個の細胞周期遺伝子を含む、請求項1、2、3、4または9のいずれか一項記載の方法
【請求項２５】
前記パネルが、パネルFまたは表2のいずれかから選択される少なくとも20個の遺伝子を含む、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
20個の遺伝子が、前記パネル内の遺伝子の少なくとも75％を含む、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記細胞周期遺伝子の少なくとも1つの発現を判定する前記工程が、
（a）該細胞周期遺伝子によってコードされる核酸のレベルを決定すること;
（b）該細胞周期遺伝子によってコードされるポリペプチドのレベルを決定すること;
（c）該細胞周期遺伝子のメチル化状態を判定すること;または
（d）該細胞周期遺伝子の発現を調節するmiRNAの発現および/もしくは活性のレベルを決定すること
の少なくとも一つを含む、請求項1、2、3、4、5または10のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
前記細胞周期遺伝子の増加した発現が、
（a）前記細胞周期遺伝子によってコードされる核酸の増加した発現レベル;または
（b）該細胞周期遺伝子によってコードされるポリペプチドの増加した発現レベル
の少なくとも一つを含む、請求項1、2、3、4、5または10のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
前立腺がん患者のための適切な処置を決定するための方法であって、該患者について少なくとも一つの臨床的パラメータを決定する工程、
(1)該患者から得られる試料におけるパネルFから選択される少なくとも4つの細胞周期遺伝子、または(2)該患者から得られる試料における表2から選択される少なくとも6つの細胞周期遺伝子、を含む遺伝子のパネルの発現を判定する工程、および
（a）該患者が少なくとも一つのリスク関連臨床的パラメータと、該細胞周期遺伝子の増加した発現とを有する場合、積極的処置を推奨または指示し、または（b）該患者がリスク関連臨床的パラメータも該細胞周期遺伝子の増加した発現も有さない場合、監視的待機を推奨または指示する工程を含む、方法。
【請求項３０】
前記患者から得られる試料におけるPTENの状態を判定する工程をさらに含み、少なくとも一つのリスク関連臨床的パラメータ、前記細胞周期遺伝子の増加した発現、および/または低いもしくは陰性のPTEN状態の存在が、該患者が高い再発可能性を有することを示す、請求項18記載の方法。
【請求項３１】
（a）コンピュータ可読媒体に記録された患者のCCG状態、臨床的パラメータおよび/またはPTEN状態に関する情報にアクセスする工程;
（b）この情報に問い合わせをして、(1)該患者から得られる試料がパネルFから選択される少なくとも4つの細胞周期遺伝子、または表2から選択される少なくとも8つの細胞周期遺伝子の増加した発現を示すかどうか、(2)該患者が再発関連臨床的パラメータを有するかどうか、および/または(3)該患者が低い/陰性のPTEN状態を有するかどうか、のうち少なくとも一つを判定する工程;および
（c）該試料のCCG発現状態、該患者の再発関連臨床的パラメータ状態、および/または該試料のPTEN状態を出力する工程
を含む、コンピュータにより実現される分析方法。
【請求項３２】
（a）コンピュータ可読媒体に記録された患者のPTEN状態または臨床的パラメータに関する情報とCCG状態に関する情報とにアクセスする工程;
（b）この情報に問い合わせをして、該患者が低い/陰性のPTEN状態を有するかどうか、または該患者が再発関連臨床的パラメータを有するかどうかの少なくとも一方を判定する工程;
（c）この情報に問い合わせをして、該患者から得られる試料がパネルFから選択される少なくとも4つの細胞周期遺伝子、または表2から選択される少なくとも8つの細胞周期遺伝子の増加した発現を示すかどうかを判定する工程;および
（d）該患者が低い/陰性のPTEN状態または再発関連臨床的パラメータを有し、かつ該試料がパネルFから選択される少なくとも4つの細胞周期遺伝子、または表2から選択される少なくとも8つの細胞周期遺伝子の増加した発現を示す場合、該患者が高い再発可能性を有するという指摘を出力する工程
を含む、患者が高い再発可能性を有するかどうかを判定するためのコンピュータにより実現される方法。
【請求項３３】
少なくとも75％の表2から選択される細胞周期遺伝子を含む遺伝子のパネルの発現レベルを決定するための、複数のオリゴヌクレオチドを含むキット。
【請求項３４】
前記遺伝子のパネルが少なくとも6個の細胞周期遺伝子を含む、請求項33記載のキット。
【請求項３５】
前記遺伝子のパネルが、少なくとも10個の、ただし2500個を超えない、細胞周期遺伝子を有する、請求項33記載のキット。
【請求項３６】
前記細胞周期遺伝子が、パネル内の遺伝子の総数の少なくとも90％を構成する、請求項33〜35のいずれか一項記載のキット。
【請求項３７】
前記オリゴヌクレオチドがPCRプライマーまたはハイブリダイズ用プローブである、請求項33〜36のいずれか一項記載のキット。
【請求項３８】
患者におけるがんの予後または再発の可能性を判定するのに有用な診断製品を製造するための、少なくとも75％の表2から選択される細胞周期遺伝子を含む遺伝子のパネルの発現レベルを決定するための、複数のオリゴヌクレオチドの使用。
【請求項３９】
前記複数のオリゴヌクレオチドが、請求項33〜37のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項38記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明白であるだろう。
[本発明1001]
少なくとも2つの細胞周期遺伝子を含む遺伝子のパネルの状態を判定する工程を含み、異常な細胞周期遺伝子状態が予後不良を示す、がんを分類するための方法。
[本発明1002]
患者から得られる試料における、少なくとも2つの細胞周期遺伝子を含む遺伝子のパネルの状態を判定する工程を含む、インビトロ診断法。
[本発明1003]
がん患者について少なくとも一つの臨床的パラメータを決定する工程と、該患者から得られる試料における少なくとも一つの細胞周期遺伝子の状態を判定する工程とを含む、インビトロ診断法。
[本発明1004]
前記細胞周期遺伝子が表1またはパネルA〜Gのいずれかに列挙された遺伝子から選択される、本発明1003の方法。
[本発明1005]
がん患者について少なくとも一つの臨床的パラメータを決定する工程と、該患者から得られる試料における少なくとも一つの細胞周期遺伝子の状態を判定する工程とを含み、再発関連臨床的パラメータまたは異常な細胞周期遺伝子状態が予後不良を示す、がんを分類するための方法。
[本発明1006]
2つ以上の臨床的パラメータを決定する工程を含む、本発明1003または1005の方法。
[本発明1007]
前記2つ以上の臨床的パラメータがノモグラムを形成するか、またはノモグラムの一部である、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記ノモグラムが、Kattan-Stephensonノモグラムの臨床的パラメータまたはノッティンガム予後指標の臨床的パラメータを含む、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記患者から得られる試料におけるPTENの状態を判定する工程をさらに含む、本発明1002または1003の方法。
[本発明1010]
前記患者から得られる試料におけるPTENの状態を判定する工程をさらに含み、異常な細胞周期遺伝子状態または異常なPTEN状態のどちらか一方が予後不良を示す、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記患者から得られる試料におけるPTENの状態を判定する工程をさらに含み、異常な細胞周期遺伝子状態、再発関連臨床的パラメータまたは異常なPTEN状態のいずれか一つが予後不良を示す、本発明1005の方法。
[本発明1012]
前記がんが、前立腺がん、膀胱がん、脳がん、乳がん、および肺がんからなる群より選択される、本発明1001、1003、1005、または1009のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記がんが前立腺がんであり、前記パネルが、パネルA〜Gのいずれか一つ内の遺伝子からなる群より選択される2つ以上の遺伝子を含む、本発明1001の方法。
[本発明1014]
前記がんが、膀胱がん、脳がん、乳がん、および肺がんから選択され、前記パネルが、パネルB、CおよびFのいずれか一つ内の遺伝子からなる群より選択される2つ以上の遺伝子を含む、本発明1001の方法。
[本発明1015]
前記がんが前立腺がんであり、前記ノモグラムが前記Kattan-Stephensonノモグラムの臨床的パラメータを含む、本発明1008の方法。
[本発明1016]
前記がんが乳がんであり、前記ノモグラムが前記ノッティンガム予後指標の臨床的パラメータを含む、本発明1008の方法。
[本発明1017]
前記臨床的パラメータが、腫瘍病期、腫瘍悪性度、腫瘍サイズ、リンパ節状態、組織像、パフォーマンスステータス、外科手術のタイプ、外科的縁（surgical margin）、処置のタイプ、発病年齢、PSAレベル、およびグリーソンスコアからなる群より選択される、本発明1003の方法。
[本発明1018]
前記パネルが、表1またはパネルA〜Gのいずれか内の遺伝子からなる群より選択される少なくとも2つの遺伝子を含む、本発明1001、1002または1009のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記パネルが少なくとも10個の細胞周期遺伝子を含む、本発明1001、1002または1009のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記パネルが、表1またはパネルA〜Gのいずれか内の遺伝子からなる群より選択される少なくとも10個の遺伝子を含む、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記10個の遺伝子が、前記パネル内の遺伝子の少なくとも75％を含む、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記パネルが少なくとも15個の細胞周期遺伝子を含む、本発明1001、1002または1009のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記パネルが、表1またはパネルA〜Gのいずれか内の遺伝子からなる群より選択される少なくとも15個の遺伝子を含む、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記15個の遺伝子が、前記パネル内の遺伝子の少なくとも75％を含む、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記パネルが少なくとも20個の細胞周期遺伝子を含む、本発明1001、1002または1009のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記パネルが、表1またはパネルA〜Gのいずれか内の遺伝子からなる群より選択される少なくとも20個の遺伝子を含む、本発明1025の方法。
[本発明1027]
26個の遺伝子が、前記パネル内の遺伝子の少なくとも75％を含む、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記パネルがパネルA〜Gからなる群より選択される、本発明1001、1002または1009のいずれかの方法。
[本発明1029]
少なくとも一つの細胞周期遺伝子の状態を判定する前記工程が、
（a）該細胞周期遺伝子によってコードされる核酸のレベルを決定すること;
（b）該細胞周期遺伝子によってコードされるポリペプチドのレベルを決定すること;
（c）該細胞周期遺伝子によってコードされるポリペプチドの活性を決定すること;
（d）該細胞周期遺伝子のメチル化状態を判定すること;または
（e）該細胞周期遺伝子の発現を調節するmiRNAの発現および/もしくは活性のレベルを決定すること
の少なくとも一つを含む、本発明1001、1005または1010のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記異常な細胞周期遺伝子状態が、
（a）前記細胞周期遺伝子によってコードされる核酸の増加した発現レベル;
（b）該細胞周期遺伝子によってコードされるポリペプチドの増加した発現レベル;または
（c）該細胞周期遺伝子によってコードされるポリペプチドの増加した活性
の少なくとも一つを含む、本発明1001、1005または1010のいずれかの方法。
[本発明1031]
前立腺がん患者を処置するための方法であって、該患者について少なくとも一つの臨床的パラメータを決定する工程、該患者から得られる試料における少なくとも一つの細胞周期遺伝子の状態を判定する工程、および（a）該患者が少なくとも一つのリスク関連臨床的パラメータと、該細胞周期遺伝子に関して高い状態とを有する場合、積極的処置を推奨、指示または開始し、または（b）該患者がリスク関連臨床的パラメータも該細胞周期遺伝子に関して高い状態も有さない場合、監視的待機を推奨、指示または開始する工程を含む、方法。
[本発明1032]
前記患者から得られる試料におけるPTENの状態を判定する工程をさらに含み、少なくとも一つのリスク関連臨床的パラメータ、前記細胞周期遺伝子に関して高い状態、および/または低いもしくは陰性のPTEN状態の存在が、該患者が高い再発可能性を有することを示す、本発明1019の方法。
[本発明1033]
（a）コンピュータ可読媒体に記録された患者のCCG状態、臨床的パラメータおよび/またはPTEN状態に関する情報にアクセスする工程;
（b）この情報に問い合わせをして、該患者から得られる試料が少なくとも一つのCCGの増加した発現を示すかどうか、該患者が再発関連臨床的パラメータを有するかどうか、および/または該患者が低い/陰性のPTEN状態を有するかどうか、のうち少なくとも一つを判定する工程;および
（c）該試料のCCG発現状態、該患者の再発関連臨床的パラメータ状態、および/または該試料のPTEN状態を出力する工程
を含む、コンピュータにより実現される処置方法。
[本発明1034]
（a）コンピュータ可読媒体に記録された患者のPTEN状態または臨床的パラメータに関する情報とCCG状態に関する情報とにアクセスする工程;
（b）この情報に問い合わせをして、該患者が低い/陰性のPTEN状態を有するかどうか、または該患者が再発関連臨床的パラメータを有するかどうかの少なくとも一方を判定する工程;
（c）この情報に問い合わせをして、該患者から得られる試料が少なくとも一つのCCGの増加した発現を示すかどうかを判定する工程;および
（d）該患者が低い/陰性のPTEN状態または再発関連臨床的パラメータを有し、かつ該試料が少なくとも一つのCCGの増加した発現を示す場合、該患者が高い再発可能性を有するという指摘を出力する工程
を含む、患者が高い再発可能性を有するかどうかを判定するためのコンピュータにより実現される方法。
[本発明1035]
少なくとも75％の細胞周期遺伝子を含む遺伝子のパネルの発現レベルを決定するための、複数のオリゴヌクレオチドを含むキット。
[本発明1036]
前記細胞周期遺伝子が、表1またはパネルA〜Gのいずれか内の細胞周期遺伝子からなる群より選択される、本発明1035のキット。
[本発明1037]
前記遺伝子のパネルが少なくとも6個の細胞周期遺伝子を含む、本発明1035または1036のキット。
[本発明1038]
前記遺伝子のパネルが、少なくとも10個の、ただし2500個を超えない、細胞周期遺伝子を有する、本発明1035または1036のキット。
[本発明1039]
前記細胞周期遺伝子が、パネル内の遺伝子の総数の少なくとも90％を構成する、本発明1035〜1038のいずれかのキット。
[本発明1040]
前記オリゴヌクレオチドがPCRプライマーまたはハイブリダイズ用プローブである、本発明1035〜1039のいずれかのキット。
[本発明1041]
患者におけるがんの予後または再発の可能性を判定するのに有用な診断製品を製造するための、少なくとも75％の細胞周期遺伝子を含む遺伝子のパネルの発現レベルを決定するための、複数のオリゴヌクレオチドの使用。
[本発明1042]
前記複数のオリゴヌクレオチドが、本発明1035〜1040のいずれかのオリゴヌクレオチドである、本発明1041の使用。