【手続補正書】
【提出日】平成23年11月29日(2011.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト肺移植片レシピエントにおける呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染を予防するかまたは治療するための組成物であって、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１を含み、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１は、センス鎖配列（５’から３’に）ＧＧＣＵＣＵＵＡＧＣＡＡＡＧＵＣＡＡＧｄＴｄＴおよびアンチセンス鎖（５’から３’に）ＣＵＵＧＡＣＵＵＵＧＣＵＡＡＧＡＧＣＣｄＴｄＴを有するｓｉＲＮＡ剤である、組成物。
【請求項２】
ＡＬＮ−ＲＳＶ０１が
（ａ）鼻内に；または
（ｂ）肺内に
投与されるものであることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
投与が吸入によってもたらされることを特徴とする請求項２（ｂ）記載の組成物。
【請求項４】
ＡＬＮ−ＲＳＶ０１がエーロゾルとして投与されるものであることを特徴とする請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前記エーロゾルが
（ａ）鼻噴霧剤であるか；または
（ｂ）ネブライザーにより作られる、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
前記ネブライザーがＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）３０Ｌネブライザーである請求項５（ｂ）記載の組成物。
【請求項７】
複数用量を投与するものであることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記複数用量のうちの１つが毎日投与されるものであることを特徴とする請求項７記載の組成物。
【請求項９】
前記複数用量が２または３用量であることを特徴とする請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
前記複数用量の初回が投与される時点で、前記ヒト肺移植片レシピエントが目下ＲＳＶに感染している請求項７〜９のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
前記複数用量の投与が吸入によりもたらされるものであり、総用量０．１〜０．６ｍｇ／ｋｇの無水オリゴヌクレオチドを前記ヒト肺移植片レシピエントに送達するものであることを特徴とする請求項７記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、前記ヒト肺移植片レシピエントに対して気管支拡張薬療法と組み合わせて投与されることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＡＬＮ−ＲＳＶ０１が、気管支拡張薬療法施療の１時間以内に投与されるものであることを特徴とする請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物がリバビリンと組み合わせて投与されるものであることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＡＬＮ−ＲＳＶ０１が、リバビリンの投与の１〜２時間前に投与されるものであることを特徴とする請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＡＬＮ−ＲＳＶ０１の投与がＲＳＶ感染の徴候および／または症候の開始後７日以内に開始されるものであることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１７】
ヒト肺移植片レシピエントにおける医学的病状の危険を低減するための組成物であって、該組成物は、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１を含み、ここで、該組成物は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染を予防するかまたは治療し、ここで、該医学的病状が、移植肺の急性拒絶、閉塞性細気管支炎症候群、挿管の発生、ウイルス、細菌または真菌呼吸器感染の発生、ならびに肺機能の不可逆的低下からなる群から選択される組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
本発明の1つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明において示される。本発明の他の特徴、被験者および利点は、この説明、図面から、そして特許請求の範囲から明らかになる。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
治療的有効量のＡＬＮ−ＲＳＶ０１を含むｓｉＲＮＡ組成物。
（項目２）
前記組成物が凍結乾燥粉末を含む項目１記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目３）
前記組成物が、−２０℃で保存される場合、少なくとも２４ヶ月間安定である項目２記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目４）
前記組成物が溶液を含む項目１記載のｓｉＲＮＡ。
（項目５）
前記組成物が、２℃〜８℃で保存される場合、少なくとも２４ヶ月間安定である項目４記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目６）
前記溶液の重量オスモル濃度が２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇである項目４記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目７）
前記溶液が緩衝剤を含む項目４記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目８）
前記緩衝剤がリン酸ナトリウム緩衝剤である項目７記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目９）
前記リン酸ナトリウム緩衝剤の濃度が５０ｍＭである項目８記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目１０）
前記緩衝溶液のｐＨが５〜８である項目８記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目１１）
前記緩衝溶液のｐＨが５．６〜７．６である項目１０記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目１２）
前記緩衝溶液のｐＨが６．６である項目１１記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目１３）
前記ＡＬＮ−ＲＳＶ０１の濃度が１５０ｍｇ／ｍｌの無水オリゴヌクレオチドである項目８記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目１４）
前記ＡＬＮ−ＲＳＶ０１の濃度が７５ｍｇ／ｍｌの無水オリゴヌクレオチドである項目８記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目１５）
前記溶液の容積が１．０ｍｌである項目７記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目１６）
前記容積が２つの容器の間で等しく分けられる項目１５記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目１７）
前記組成物が液体懸濁液を含む項目１記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目１８）
前記組成物が乾燥粉末を含む項目１記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目１９）
前記治療的有効量が１５０ｍｇ以下の無水オリゴヌクレオチドである項目１記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目２０）
前記治療的有効量が１５０ｍｇの無水オリゴヌクレオチドである項目１９記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目２１）
前記治療的有効量が７５ｍｇの無水オリゴヌクレオチドである項目１９記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目２２）
ヒト被験者への前記治療的有効量の投与は前記被験者において白血球数の有意の増大を生じさせない項目１記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目２３）
ヒト被験者への前記治療的有効量の投与は前記被験者においてＣＲＰ濃度、Ｇ−ＣＳＦ濃度、ＩＬ１−ＲＡ濃度またはＴＮＦ濃度の有意の増大を生じさせない項目１記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目２４）
前記組成物がエキソヌクレアーゼからの保護のための修飾をさらに含む項目１記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目２５）
前記分子がホスホロチオエートおよびヒドロキシピロリジン（ｈｐ）リンカーからなる群から選択される項目２４記載のｓｉＲＮＡ組成物。
（項目２６）
ヒト被験者におけるＲＳＶ感染の予防または治療のための項目１記載の組成物の使用。
（項目２７）
ヒトにおける呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染を予防するかまたは治療する方法であって、治療的有効量のＡＬＮ−ＲＳＶ０１を含む組成物を前記ヒトに投与することを包含する方法。
（項目２８）
前記組成物が局所投与される項目２７記載の方法。
（項目２９）
前記局所投与が鼻内または肺内である項目２８記載の方法。
（項目３０）
前記局所投与が鼻内である項目２９記載の方法。
（項目３１）
前記局所投与が肺内である項目２９記載の方法。
（項目３２）
前記肺内投与が前記組成物の吸入によるものである項目３１記載の方法。
（項目３３）
前記組成物がエーロゾル化液として投与される項目２９記載の方法。
（項目３４）
前記エーロゾル化液が鼻噴霧剤である項目３３記載の方法。
（項目３５）
前記鼻噴霧剤がBecton-Dickinson  Ａｃｃｕｓｐｒａｙ（商標）鼻噴霧系により作られる項目３４記載の方法。
（項目３６）
前記エーロゾル化液がネブライザーにより作られる項目３３記載の方法。
（項目３７）
項目４〜１６のいずれかの組成物を投与することを包含する項目３３記載の方法。
（項目３８）
前記投与が、０．５ｍｌの前記エーロゾル化液を各鼻孔に投与することを包含する項目３７記載の方法。
（項目３９）
前記組成物の複数用量を投与することを包含する項目２８記載の方法。
（項目４０）
前記複数用量のうちの１つが毎日投与される項目３９記載の方法。
（項目４１）
前記複数用量が２、３、４または５用量である項目４０記載の方法。
（項目４２）
前記複数用量が５用量である項目４１記載の方法。
（項目４３）
前記複数用量の初回が、前記ヒトがＲＳＶに感染する前に投与される項目３９記載の方法。
（項目４４）
前記複数用量の前記投与が、前記ヒトの気道の細胞中のＲＳＶタンパク質、ｍＲＮＡまたは力価を、前記複数用量により提供される用量と等しい単一用量の投与と少なくとも同一レベルに低減する項目３９記載の方法。
（項目４５）
前記複数用量の前記投与が吸入によるものであり、総用量０．１〜０．６ｍｇ／ｋｇの無水オリゴヌクレオチドを前記ヒトに送達する項目３９記載の方法。
（項目４６）
肺移植を受けたヒト患者における呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染を予防するかまたは治療する方法であって、治療的有効量のＡＬＮ−ＲＳＶ０１を含む組成物を前記肺移植を受けたヒト患者に投与することを包含する方法。
（項目４７）
前記組成物が局所投与される項目４６記載の方法。
（項目４８）
前記局所投与が鼻内または肺内である項目４７記載の方法。
（項目４９）
前記局所投与が鼻内である項目４８記載の方法。
（項目５０）
前記局所投与が肺内である項目４８記載の方法。
（項目５１）
前記肺内投与が前記組成物の吸入によるものである項目５０記載の方法。
（項目５２）
前記組成物がエーロゾルとして投与される項目４８記載の方法。
（項目５３）
前記エーロゾルが鼻噴霧剤である項目５２記載の方法。
（項目５４）
前記エーロゾルがネブライザーにより作られる項目５２記載の方法。
（項目５５）
前記ネブライザーがＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）３０Ｌネブライザーである項目５４記載の方法。
（項目５６）
複数用量の前記組成物を投与することを包含する項目４６記載の方法。
（項目５７）
前記複数用量のうちの１つが毎日投与される項目５６記載の方法。
（項目５８）
前記複数用量が２または３用量である項目５７記載の方法。
（項目５９）
前記複数用量が３用量である項目５８記載の方法。
（項目６０）
前記肺移植を受けたヒト患者が目下ＲＳＶに感染している項目４６記載の方法。
（項目６１）
前記複数用量の初回が投与される時点で、前記肺移植を受けたヒト患者が目下ＲＳＶに感染している項目５６記載の方法。
（項目６２）
前記投与が、前記肺移植を受けたヒト患者の気道の細胞中のＲＳＶタンパク質、ＲＳＶ
ｍＲＮＡ、ＲＳＶピークウイルス負荷、ピークＲＳＶウイルス負荷までの時間、ＲＳＶウイルス脱粒の継続時間、ＲＳＶウイルスＡＵＣ、またはＲＳＶ力価を低減する項目４６記載の方法。
（項目６３）
前記複数用量の前記投与が、前記肺移植を受けたヒト患者の気道の細胞中のＲＳＶタンパク質、ＲＳＶ  ｍＲＮＡ、ＲＳＶピークウイルス負荷、ピークＲＳＶウイルス負荷までの時間、ＲＳＶウイルス脱粒の継続時間、ＲＳＶウイルスＡＵＣ、またはＲＳＶ力価を、前記複数用量により提供される用量と等しい単一用量の投与と少なくとも同レベルに低減する項目４６記載の方法。
（項目６４）
前記複数用量の前記投与が吸入によるものであり、総用量０．１〜０．６ｍｇ／ｋｇの無水オリゴヌクレオチドを前記肺移植を受けたヒト患者に送達する項目５６記載の方法。
（項目６５）
ＲＳＶ感染の特性を確定することをさらに包含する項目４６記載の方法。
（項目６６）
ＲＳＶ感染の前記特性が前記肺移植を受けたヒト患者からの鼻スワブ試料および／または痰試料の定量的ＲＴ−ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）分析により確定される項目６５記載の方法。
（項目６７）
前記ｑＲＴ−ＰＣＲが、ＲＳＶ  ｍＲＮＡ、ＲＳＶピークウイルス負荷、ピークＲＳＶウイルス負荷までの時間、ＲＳＶウイルス脱粒の継続時間、ＲＳＶウイルスＡＵＣ、またはＲＳＶ力価を確定するために用いられる項目６６記載の方法。
（項目６８）
前記肺移植を受けたヒト患者が気管支拡張薬療法を受けている項目４６記載の方法。
（項目６９）
前記肺移植を受けたヒト患者が気管支拡張薬療法施療の１時間以内に前記組成物を投与される項目６８記載の方法。
（項目７０）
前記肺移植を受けたヒト患者が標準ケア処置を受けている項目４６記載の方法。
（項目７１）
前記標準ケア処置がリバビリンの投与を包含する項目７０記載の方法。
（項目７２）
前記肺移植を受けたヒト患者が、リバビリンの投与の１〜２時間前に前記組成物を投与される項目７１記載の方法。
（項目７３）
前記肺移植を受けたヒト患者への前記組成物の前記投与がＲＳＶ感染の徴候および／または症候の開始後７日以内に開始される項目６０記載の方法。
（項目７４）
前記徴候および／または症候がＦＥＶ１の低減、発熱、新規発症の鼻漏、咽喉の痛み、鼻閉、咳、喘鳴、頭痛、筋肉痛、悪寒または息切れを包含する項目７３記載の方法。
（項目７５）
治療的有効量のＡＬＮ−ＲＳＶ０１を含む組成物を前記肺移植を受けたヒト患者に投与することにより肺移植を受けたヒト患者における呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染を予防するかまたは治療することを包含する肺移植を受けたヒト患者における医学的病状の危険を低減するための方法であって、前記医学的病状が、移植肺の急性拒絶、閉塞性細気管支炎症候群、挿管の発生、ウイルス、細菌または真菌呼吸器感染の発生、ならびに肺機能の不可逆的低下からなる群から選択される方法。
（項目７６）
０．６ｍｇ／ｋｇの濃度でのエーロゾル化ＡＬＮ−ＲＳＶ０１が、ＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）３０Ｌネブライザーを用いて３日間１日１回、エーロゾル化ＡＬＮ−ＲＳＶ０１の吸入により肺移植を受けたヒト患者に投与される項目７５記載の方法。
（項目７７）
前記組成物が局所的に投与される項目７５記載の方法。
（項目７８）
前記局所投与が鼻内または肺内である項目７７記載の方法。
（項目７９）
前記局所投与が鼻内である項目７８記載の方法。
（項目８０）
前記局所投与が肺内である項目７８記載の方法。
（項目８１）
前記肺内投与が前記組成物の吸入によるものである項目８０記載の方法。
（項目８２）
前記組成物がエーロゾルとして投与される項目７８記載の方法。
（項目８３）
前記エーロゾルが鼻噴霧剤である項目８２記載の方法。
（項目８４）
前記鼻噴霧剤がＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ａｃｃｕｓｐｒａｙ（登録商標）により投与される項目８３記載の方法。
（項目８５）
前記組成物の複数用量を投与することを包含する項目７５機差の方法。
（項目８６）
前記複数用量のうちの１つが毎日投与される項目８５記載の方法。
（項目８７）
前記複数用量が５用量である項目８５記載の方法。
（項目８８）
前記移植を受けたヒト患者が目下ＲＳＶに感染している項目２７記載の方法。
（項目８９）
前記移植を受けたヒト患者が、前記複数用量の初回が投与される時に、目下ＲＳＶに感染している項目３９記載の方法。
（項目９０）
前記投与が、前記移植を受けたヒト患者の気道の細胞中のＲＳＶタンパク質、ＲＳＶ  ｍＲＮＡ、ＲＳＶピークウイルス負荷、ピークＲＳＶウイルス負荷までの時間、ＲＳＶウイルス脱粒の継続時間、ＲＳＶウイルスＡＵＣ、またはＲＳＶ力価を低減する項目７５記載の方法。
（項目９１）
前記複数用量の前記投与が、前記移植を受けたヒト患者の気道の細胞中のＲＳＶタンパク質、ＲＳＶ  ｍＲＮＡ、ＲＳＶピークウイルス負荷、ピークＲＳＶウイルス負荷までの時間、ＲＳＶウイルス脱粒の継続時間、ＲＳＶウイルスＡＵＣ、またはＲＳＶ力価を、前記複数用量により提供される用量と等しい単一用量の投与と少なくとも同レベルに低減する項目３９記載の方法。
（項目９２）
前記複数用量の前記投与が吸入によるものであり、総用量７５ｍｇまたは１５０ｍｇの無水オリゴヌクレオチドを前記移植を受けたヒト患者に送達する項目３９記載の方法。
（項目９３）
ＡＬＮ−ＲＳＶ０１の抗ウイルス作用を確定することをさらに包含する項目２７記載の方法。
（項目９４）
前記抗ウイルス作用が定量的ＲＴ−ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）分析、定量的培養または回転増強培養により確定される項目９３記載の方法。
（項目９５）
移植を受けたヒト患者のウイルス負荷を確定することをさらに包含する項目９４記載の方法。
（項目９６）
前記ウイルス負荷が定量的ＲＴ−ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）分析、定量的培養またはウイルスＡＵＣにより確定される項目９５記載の方法。
（項目９７）
移植を受けたヒト患者のＲＳＶ疾患測定値を確定することをさらに包含する項目２７記載の方法。
（項目９８）
前記ＲＳＶ疾患測定値が症候、身体検査または粘液重量により測定される項目９７記載の方法。
（項目９９）
７５ｍｇまたは１５０ｍｇの用量での０．５ｍｌ／鼻孔のエーロゾル化ＡＬＮ−ＲＳＶ０１が、エーロゾル化ＡＬＮ−ＲＳＶ０１の吸入により移植を受けたヒト患者に投与される項目２７記載の方法。
（項目１００）
７５ｍｇまたは１５０ｍｇの用量での０．５ｍｌ／鼻孔のエーロゾル化ＡＬＮ−ＲＳＶ０１が、Becton-Dickinson  Ａｃｃｕｓｐｒａｙ（登録商標）を用いて産生されるエーロゾル化ＡＬＮ−ＲＳＶ０１の吸入により移植を受けたヒト患者に投与される項目２７記載の方法。
（項目１０１）
少なくとも２日間持続する再発性咳に罹患していると前記ヒトを診断するステップをさらに包含する項目２７記載の方法であって、前記診断が前記組成物の投与前になされる方法。
（項目１０２）
前記ヒトが少なくとも２日持続した再発性咳を有する項目２７記載の方法。
（項目１０３）
前記ヒトが少なくとも１８歳未満である項目１０１記載の方法。
（項目１０４）
前記ヒトが弱化した免疫系を有する項目１０１記載の方法。
（項目１０５）
前記ヒトが入院している項目１０１記載の方法。
（項目１０６）
前記ヒトが２歳未満である項目１０３記載の方法。
（項目１０７）
前記ヒトが生後６ヶ月未満である項目１０６記載の方法。
（項目１０８）
前記ヒトが生後３ヶ月未満である項目１０６記載の方法。
（項目１０９）
前記ヒトが脱水状態になるかまたは脱水状態になる危険がある項目２７および１０１〜１０６のいずれかに記載の方法。
（項目１１０）
前記ヒトが前記組成物の投与後６週間以内にシナギス（商標）の一用量を投与される項目２７記載の方法。
（項目１１１）
前記ヒトにおけるＲＳＶ  Ｎ遺伝子ｍＲＮＡのＡＬＮ−ＲＳＶ０１定方向切断を測定することをさらに包含する項目１記載の方法。
（項目１１２）
前記ＡＬＮ−ＲＳＶ０１定方向切断がＰＣＲにより検出される項目１１１記載の方法。
（項目１１３）
前記ＲＳＶ  Ｎ遺伝子ｍＲＮＡ切断産物が前記ヒトの鼻試料中で検出される項目１１１記載の方法。
（項目１１４）
前記ＲＮＡｉ媒介性切断が一用量の前記組成物の投与後５日未満に測定される項目１１１記載の方法。
（項目１１５）
前記ＲＮＡｉ媒介性切断が一用量の前記組成物の投与後３日未満に測定される項目１１４記載の方法。
（項目１１６）
前記ヒトにおけるＲＳＶの力価を測定することをさらに包含する項目１１１記載の方法。