【手続補正書】
【提出日】平成21年1月27日(2009.1.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
ウルソール酸などのトリテルペン酸は抗酸化作用、抗炎症作用、メラニン産生抑制作用などの多種の生理的効果が知られ、化粧料等の皮膚外用剤に含有せしめる技術が既に知られている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５を参照）。これらの内、ウルソール酸においては、経皮投与でも、経口投与でも、ストレスの過負荷に伴う皮膚微小循環の不全によって引き起こされる肌荒れを改善する特異的な作用が存する（例えば、特許文献６、特許文献７、特許文献８を参照）。しかしながら、これらの成分については、油性成分に対する溶解性も水性成分に対する溶解性も悪いため、長期の保存条件では、製剤中で析出するなどの問題が存し、溶解性の改善が求められていた。又、かかるトリテルペン酸に於いては、これらの物質群が有する優れた生理活性作用が、溶解性の悪さ故に、生物利用活性度が減じ、充分に発揮されていない懸念も存する。この様な状況より、当業者に於いてはトリテルペン酸の溶解性の改善を目指す動きが存した。溶解性の改善の検討としては、例えば、エステルなどの誘導体化がなされ、油性成分に対する溶解性が改善されてきたが、それでも析出などの現象を完全に解決するには至らなかった（例えば特許文献９を参照）。すなわち、多種の生理活性が知られているウルソール酸などのトリテルペン酸において、生理活性を損なうことなく、溶解性を改善する手段が求められていた。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
（製造例）
ウルソール酸（４８．１ｇ、０．１０５ｍｏｌ）、ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロアミデート（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ；３４．８２ｇ、０．２１１ｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１２５０ｍｌ）の混合物を３５℃に加温して澄明溶液としたのち、内温２７℃で１−Ｈ テトラゾール（４４．２５ｇ、０．６３２ｍｏｌ）を一度に加え、室温（２２℃）で１時間かき混ぜた。ジメチルホスファイトの生成をＴＬＣで確認後、反応液をアセトン・ドライアイスで冷却、−２０℃で７０％ ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド水溶液（８４ｍＬ、０．６０７ｍｏｌ）を滴下した。冷浴を除き徐々に室温に戻し、ＴＬＣでジメチルホスファイトの消失とジメチルホスフェートの生成を確認したのち、０℃で１０％ 亜硫酸水素ナトリウム水
溶液（３００ｍｌ）で反応を停止した。反応液に酢酸エチル（１２５０ｍＬ）を加え有機層を分離した。有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ×３）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ×３）、飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層にシリカゲル（４００ｍＬ）を加え、減圧下に濃縮乾固した。シリカゲル（４００ｍＬ）をヘキサンで充填し、前記の吸着シリカゲルをヘキサンでチャージ後、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で展開した。単一組成の画分を濃縮して標記化合物の３５ｇをゲル状粉末として得た。このものは、ＮＭＲで酢酸エチルと洗いこみに用いたジクロロメタンの吸収が認められた。またわずかに不純物を含む画分として６ｇを得た。この様に合成した、ウルソール酸−３−メチルホスフェート（Ｕｒｓｏｌｉｃ
ａｃｉｄ ３−ｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐａｔｅ；３５ｇ ６２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３５０ｍｌ）に溶解し、アルゴン気流下、ブロモトリメチルシラン（２５ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。ＴＬＣ確認後減圧下に濃縮し、残留部を再度乾燥したトルエンに溶解濃縮（２００ｍｌ×２）して、過剰のブロモトリメチルシランを完全に除去した。濃縮物に９５％メタノール（３００ｍＬ）を加えて溶解し、室温で１時間かき混ぜると結晶が析出した。そのまま減圧下に濃縮した後、一夜減圧乾燥に付し、ウルソール酸リン酸エステルの２３．５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ppm）：５．２３（ｍ、1H）、３．８７（ｍ、1H）、２．２０（ｄ、1H）、２．０５〜１．２５（ｍ、25H）、１．１２（ｓ、3H）、１．０２（ｓ、3H）、０．９９（ｓ、3H）、０．９７（ｄ、3H）、０．８７（ｄ、3H）、０．８５（ｓ、3H）
Ｍａｓｓ：５３５（Ｍ+）
ＩＲ（ｃｍ-1）：２９４８、１６９４、１４５６、１３７８、１０２８、６６１、５６６
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
（２）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分を有効成分として含有し、肌荒れの改善又は予防のためのものであることを特徴とする。本発明の皮膚外用剤においては、肌荒れ改善乃至は予防に専らに使用されるために、肌荒れに対して好ましい作用を有する成分を含有することがより好ましい。この様な成分的な構成としては、多価アルコールを総量で１０〜４０質量％、より好ましくは１５〜３０質量％含有することが例示できる。かかる多価アルコールにはグリセリンを含有することが好ましく、該グルセリンの好ましい含有量としては、１〜５質量％が好ましく例示できる。グリセリン以外には、ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール及びイソプレングリコールから選択される１種乃至は２種以上を１０〜２０質量％含有することが好ましく、かかる成分を含有することにより、防腐力を確保し、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類を含有しないことが好ましい。これは、肌荒れのような皮膚バリア機能が低下した皮膚状態に於いては、一過性の刺激感（スティギング）を起こす場合のあるパラベン類を投与することは、該一過性の刺激感の誘発可能性を高めることになり、肌荒れの改善効果を損なう場合があるからである。前記のジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール及びイソプレングリコールから選択される１種乃至は２種以上の多価アルコール類は、防腐力を補完して、パラベンを含有させないことによる防腐力の低下を防ぐことができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明の皮膚外用剤に於いては、前記の成分以外に、医薬品、化粧品などに一般に用いられる各種成分、即ち水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、あるいは紫外線防御剤、抗炎症剤、創傷治癒剤、新陳代謝促進剤、美白剤等の薬剤の１種又は２種以上を配合することができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
界面活性剤としては、例えば、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類等が挙げられる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
抗炎症剤としては、例えば、グリチルレチン酸又はグリチルレチン酸ステアリルなどのグリチルレチン酸誘導体、グリチルリチン酸又はその塩、マロニエ抽出物、アロエ抽出物等が挙げられ、全体に対して０．０１〜５重量％の範囲で配合される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分と任意の成分とを常法に従って処理することにより、製造することが出来る。斯くして得られた本発明の皮膚外用剤は、ＴＥＷＬの亢進を
抑制し、以て、優れた肌荒れの改善効果、及び肌荒れ予防効果を有し、前記肌荒れ予防効果としては、肌荒れが更に悪化することを予防する効果、及び、まだ肌荒れしていない皮膚が肌荒れをすることを予防する効果が挙げられる。この為、本発明の皮膚外用剤は、肌荒れの存する箇所乃至は肌荒れの生じる可能性の存する箇所に投与されることが好ましい。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与されるものであれば、特段の限定はなく、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが具体的に例示できるが、前記の効果を最大限に生かすためには、肌荒れ用の化粧料に適用することが好ましく、特に、「医薬部外品」における「肌荒れの改善、予防」のための有効成分として、本発明の皮膚外用剤の必須成分であるウルソール酸リン酸エステル及び／又はその塩の使用を示す、医薬部外品に適用することが好ましい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
【表３】
2007246459.tif 000001