【手続補正書】
【提出日】平成24年3月30日(2012.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＨ２誘導喘息経路の標的に結合する治療薬であって、患者はＰＯＳＴＮの上昇した発現レベルを示し、標的はＩＬ−９、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＯＸ４０Ｌ、ＴＳＬＰ、ＩＬ−２５、ＩＬ−３３、ＩｇＥ、ＩＬ−９レセプター、ＩＬ−５レセプター、ＩＬ−４レセプターα、ＩＬ−１３レセプターα１及びＩＬ−１３レセプターα２、ＯＸ４０、ＴＳＬＰ−Ｒ、ＩＬ−７Ｒα（ＴＳＬＰのコレセプター）、ＩＬ１７ＲＢ（ＩＬ−２５のレセプター）、ＳＴ２（ＩＬ−３３のレセプター）、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＲＴＨ２、ＦｃεＲＩ、及びＦｃεＲＩＩ／ＣＤ２３（ＩｇＥのレセプター）からなる群より選択される、治療薬。
【請求項２】
喘息を有する患者の治療のための医薬の製造におけるＴＨ２誘導喘息経路の標的に結合する治療薬の使用であって、患者はＰＯＳＴＮの上昇した発現レベルを示し、標的はＩＬ−９、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＯＸ４０Ｌ、ＴＳＬＰ、ＩＬ−２５、ＩＬ−３３、ＩｇＥ、ＩＬ−９レセプター、ＩＬ−５レセプター、ＩＬ−４レセプターα、ＩＬ−１３レセプターα１及びＩＬ−１３レセプターα２、ＯＸ４０、ＴＳＬＰ−Ｒ、ＩＬ−７Ｒα（ＴＳＬＰのコレセプター）、ＩＬ１７ＲＢ（ＩＬ−２５のレセプター）、ＳＴ２（ＩＬ−３３のレセプター）、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＲＴＨ２、ＦｃεＲＩ、及びＦｃεＲＩＩ／ＣＤ２３（ＩｇＥのレセプター）からなる群より選択される、使用。
【請求項３】
患者が更にＣＳＴ１、ＣＳＴ２、ＣＣＬ２６、ＣＬＣＡ１、ＰＲＲ４、ＰＲＢ４、セルピンＢ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ｉＮＯＳ、セルピンＢ４、ＣＳＴ４、及びセルピンＢ１０からなる群から選択される遺伝子の何れか又はその組み合わせの上昇したレベルを発現する、請求項１に記載の治療薬又は請求項２に記載の使用。
【請求項４】
遺伝子ＰＲＢ４、ＴＰＳＤ１、ＴＰＳＧ１、ＭＦＳＤ２、ＣＰＡ３、ＧＰＲ１０５、ＣＤＨ２６、ＧＳＮ、Ｃ２ＯＲＦ３２、ＴＲＡＣＨ２０００１９６（ＴＭＥＭ７１）、ＤＮＡＪＣ１２、ＲＧＳ１３、ＳＬＣ１８Ａ２、ＳＨ３ＲＦ２、ＦＣＥＲ１Ｂ、ＲＵＮＸ２、ＰＴＧＳ１、及びＡＬＯＸ１５を更に含む、請求項３に記載の治療薬又は使用。
【請求項５】
治療薬が抗ＩＬ−１３／ＩＬ−４経路阻害薬である、請求項１ないし４の何れか一項に記載の治療薬又は使用。
【請求項６】
抗ＩＬ−１３／ＩＬ−４経路阻害薬が抗ＩＬ−１３結合剤、抗ＩＬ−４結合剤、抗ＩＬ−４レセプターα結合剤、抗ＩＬ−１３レセプターα１結合剤、及び抗ＩＬ−１３レセプターα２結合剤からなる群から選択される、請求項５に記載の治療薬又は使用。
【請求項７】
抗ＩＬ−１３／ＩＬ−４経路阻害薬が抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−１３レセプターα１抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−４レセプターα抗体、及びＩＬ−１３／ＩＬ−４二重特異性抗体からなる群から選択される、請求項６に記載の治療薬又は使用。
【請求項８】
抗ＩＬ−１３抗体がＴＮＸ−６５０抗体の可変ドメイン、配列番号１９５−２００のアミノ酸配列、又は配列番号１９３及び／又は１９４のアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の治療薬又は使用。
【請求項９】
喘息患者が上昇したレベルの血清ペリオスチンを発現する、請求項１ないし８の何れか一項に記載の治療薬又は使用。
【請求項１０】
治療対象となる患者が、軽度〜中等度の、ステロイド未使用の喘息患者である、請求項１ないし９の何れか一項に記載の治療薬又は使用。
【請求項１１】
治療対象となる患者が、中等度〜重度の、ステロイド抵抗性の喘息患者である、請求項１ないし１０の何れか一項に記載の治療薬又は使用。
【請求項１２】
治療薬がイムノアドヘシン、ペプチボディ又は抗体である、請求項１ないし１１の何れか一項に記載の治療薬又は使用。
【請求項１３】
患者におけるＰＯＳＴＮ遺伝子の発現レベルが場合によって免疫アッセイにより測定される、請求項１ないし１２の何れか一項に記載の治療薬又は使用。
【請求項１４】
ＰＯＳＴＮの発現を測定することを含み、ＰＯＳＴＮの上昇した発現レベルが喘息のサブタイプを示す、患者の喘息のサブタイプを検出する方法。
【請求項１５】
患者が更にＣＳＴ１、ＣＳＴ２、ＣＣＬ２６、ＣＬＣＡ１、ＰＲＲ４、ＰＲＢ４、セルピンＢ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ｉＮＯＳ、セルピンＢ４、ＣＳＴ４、及びセルピンＢ１０からなる群から選択される遺伝子の何れか又はその組み合わせの上昇したレベルを発現する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
遺伝子ＰＲＢ４、ＴＰＳＤ１、ＴＰＳＧ１、ＭＦＳＤ２、ＣＰＡ３、ＧＰＲ１０５、ＣＤＨ２６、ＧＳＮ、Ｃ２ＯＲＦ３２、ＴＲＡＣＨ２０００１９６（ＴＭＥＭ７１）、ＤＮＡＪＣ１２、ＲＧＳ１３、ＳＬＣ１８Ａ２、ＳＨ３ＲＦ２、ＦＣＥＲ１Ｂ、ＲＵＮＸ２、ＰＴＧＳ１、及びＡＬＯＸ１５を更に含む、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
喘息のサブタイプが、ＩＬ−９、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＯＸ４０Ｌ、ＴＳＬＰ、ＩＬ−２５、ＩＬ−３３、ＩｇＥ、ＩＬ−９レセプター、ＩＬ−５レセプター、ＩＬ−４レセプターα、ＩＬ−１３レセプターα１及びＩＬ−１３レセプターα２、ＯＸ４０、ＴＳＬＰ−Ｒ、ＩＬ−７Ｒα（ＴＳＬＰのコレセプター）、ＩＬ１７ＲＢ（ＩＬ−２５のレセプター）、ＳＴ２（ＩＬ−３３のレセプター）、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＲＴＨ２、ＦｃεＲＩ、及びＦｃεＲＩＩ／ＣＤ２３（ＩｇＥのレセプター）からなる群より選択される標的に結合する薬剤に反応する可能性が高い、請求項１４ないし１６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８】
遺伝子発現がタンパク質又はｍＲＮＡレベルのアッセイによって測定される、請求項１４ないし１６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ｍＲＮＡレベルがＰＣＲ法又はマイクロアレイチップを用いることにより測定される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＰＣＲ法がｑＰＣＲである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
コントロール遺伝子のｍＲＮＡレベルと比較して２．５倍より高い対象の遺伝子のｍＲＮＡレベルが喘息のサブタイプを示す、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
患者の試料中の血清ペリオスチンレベルを測定することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
（１）遺伝子にハイブリダイズする１又は複数の核酸分子又はタンパク質に結合する１又は複数のタンパク質分子であって、遺伝子又はタンパク質がＰＯＳＴＮであり、場合によってＳＴ１、ＣＳＴ２、ＣＣＬ２６、ＣＬＣＡ１、ＰＲＲ４、ＰＲＢ４、セルピンＢ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ｉＮＯＳ、セルピンＢ４、ＣＳＴ４、及びセルピンＢ１０からなる群から選択される１又は複数の遺伝子又はタンパク質である、核酸分子又はタンパク質分子；
（２）患者の試料の遺伝子又はタンパク質の発現レベルを測定するための指示書であって、前記遺伝子又はタンパク質の何れか、組み合わせ又は全ての上昇した発現レベルが喘息のサブタイプを示す、指示書
を含む、患者の喘息のサブタイプを診断するためのキット。
【請求項２４】
ＰＲＢ４、ＴＰＳＤ１、ＴＰＳＧ１、ＭＦＳＤ２、ＣＰＡ３、ＧＰＲ１０５、ＣＤＨ２６、ＧＳＮ、Ｃ２ＯＲＦ３２、ＴＲＡＣＨ２０００１９６（ＴＭＥＭ７１）、ＤＮＡＪＣ１２、ＲＧＳ１３、ＳＬＣ１８Ａ２、ＳＨ３ＲＦ２、ＦＣＥＲ１Ｂ、ＲＵＮＸ２、ＰＴＧＳ１、及びＡＬＯＸ１５からなる群から選択される遺伝子又はタンパク質を更に含む、請求項２３に記載のキット。
【請求項２５】
患者の試料中の血清ペリオスチンレベルを測定するための、請求項２３又は２４に記載のキット。
【請求項２６】
遺伝子発現がｍＲＮＡレベルのアッセイによって測定される、請求項２３ないし２５の何れか一項に記載のキット。
【請求項２７】
アッセイがＰＣＲ法又はマイクロアレイチップの使用を含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
ＰＣＲ法がｑＰＣＲである、請求項２７に記載のキット。
【請求項２９】
コントロール遺伝子のｍＲＮＡレベルと比較して２．５倍より高い対象の遺伝子のｍＲＮＡレベルが喘息のサブタイプを示す、請求項２６に記載のキット。
【請求項３０】
アッセイがタンパク質分子を含むマイクロアレイチップの使用を含む、請求項２３に記載のキット。
【請求項３１】
ＩＬ−９、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＯＸ４０Ｌ、ＴＳＬＰ、ＩＬ−２５、ＩＬ−３３、ＩｇＥ、ＩＬ−９レセプター、ＩＬ−５レセプター、ＩＬ−４レセプターα、ＩＬ−１３レセプターα１及びＩＬ−１３レセプターα２、ＯＸ４０、ＴＳＬＰ−Ｒ、ＩＬ−７Ｒα（ＴＳＬＰのコレセプター）、ＩＬ１７ＲＢ（ＩＬ−２５のレセプター）、ＳＴ２（ＩＬ−３３のレセプター）、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＲＴＨ２、ＦｃεＲＩ、又はＦｃεＲＩＩ／ＣＤ２３（ＩｇＥのレセプター）である標的に結合する薬剤を更に含む、請求項２３ないし３０の何れか一項に記載のキット。
【請求項３２】
喘息患者の血清試料を用いた喘息のサブタイプを診断するための、請求項２３ないし３１の何れか一項に記載のキット。
【請求項３３】
喘息を有する患者のＰＯＳＴＮレベルを測定し、上昇したＰＯＳＴＮレベルを有する患者を治療薬の対象となる患者として同定することを含む、ＴＨ２誘導喘息経路の標的に結合する治療薬の対象となる喘息のサブタイプの患者を同定するための方法。
【請求項３４】
喘息患者が軽度〜中等度の喘息を有している、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
喘息患者が中等度〜重度の喘息を有している、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
喘息患者が中等度〜重度の、ステロイド抵抗性の喘息患者である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
血清ＰＯＳＴＮレベルが測定される、請求項３３ないし３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項３８】
喘息経路の標的が、ＩＬ−９、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＯＸ４０Ｌ、ＴＳＬＰ、ＩＬ−２５、ＩＬ−３３、ＩｇＥ、ＩＬ−９レセプター、ＩＬ−５レセプター、ＩＬ−４レセプターα、ＩＬ−１３レセプターα１及びＩＬ−１３レセプターα２、ＯＸ４０、ＴＳＬＰ−Ｒ、ＩＬ−７Ｒα（ＴＳＬＰのコレセプター）、ＩＬ１７ＲＢ（ＩＬ−２５のレセプター）、ＳＴ２（ＩＬ−３３のレセプター）、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＲＴＨ２、ＦｃεＲＩ、及びＦｃεＲＩＩ／ＣＤ２３（ＩｇＥのレセプター）からなる群から選択される、請求項３３ないし３７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３９】
喘息経路の標的がＩＬ−１３レセプターα１である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
治療薬がＩｇＥ抗体である、請求項３３ないし３７の何れか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ＩｇＥ抗体が、Ｂ細胞の表面に発現したＩｇＥの膜近傍のＭ１’領域に結合するか、配列番号２１３及び２１４を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
治療薬が抗ＩＬ−１３／ＩＬ−４経路阻害薬である、請求項３３ないし３７の何れか一項に記載の方法。
【請求項４３】
治療薬が抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−１３レセプターα１抗体、抗ＩＬ−４レセプターα抗体、及びＩＬ−１３／ＩＬ−４二重特異性抗体からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
治療薬が、ＴＮＸ−６５０抗体の可変ドメイン又は配列番号１９５−２００のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ−１３抗体である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ＰＯＳＴＮ遺伝子のｍＲＮＡレベルがコントロール遺伝子のｍＲＮＡレベルと比較して２．５倍より高い、請求項３３ないし４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４６】
患者の喘息の治療方法における使用のための、ＩＬ−９、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＯＸ４０Ｌ、ＴＳＬＰ、ＩＬ−２５、ＩＬ−３３、ＩｇＥ、ＩＬ−９レセプター、ＩＬ−５レセプター、ＩＬ−４レセプターα、ＩＬ−１３レセプターα１及びＩＬ−１３レセプターα２、ＯＸ４０、ＴＳＬＰ−Ｒ、ＩＬ−７Ｒα（ＴＳＬＰのコレセプター）、ＩＬ１７ＲＢ（ＩＬ−２５のレセプター）、ＳＴ２（ＩＬ−３３のレセプター）、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＲＴＨ２、ＦｃεＲＩ、又はＦｃεＲＩＩ／ＣＤ２３（ＩｇＥのレセプター）である標的に結合する薬剤であって、患者がＰＯＳＴＮ、ＣＳＴ１、ＣＳＴ２、ＣＬＣＡ１、ＰＲＢ４、セルピンＢ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ｉＮＯＳ、セルピンＢ４、ＣＳＴ４、及びセルピンＢ１０からなる群から選択される遺伝子の何れか又はその組み合わせの上昇したレベルを発現する、薬剤。
【請求項４７】
ＩＬ−９、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＯＸ４０Ｌ、ＴＳＬＰ、ＩＬ−２５、ＩＬ−３３、ＩｇＥ、ＩＬ−９レセプター、ＩＬ−５レセプター、ＩＬ−４レセプターα、ＩＬ−１３レセプターα１及びＩＬ−１３レセプターα２、ＯＸ４０、ＴＳＬＰ−Ｒ、ＩＬ−７Ｒα（ＴＳＬＰのコレセプター）、ＩＬ１７ＲＢ（ＩＬ−２５のレセプター）、ＳＴ２（ＩＬ−３３のレセプター）、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＲＴＨ２、ＦｃεＲＩ、又はＦｃεＲＩＩ／ＣＤ２３（ＩｇＥのレセプター）である標的に結合する薬剤の、喘息を有する患者の治療のための医薬の製造における使用であって、患者がＰＯＳＴＮ、ＣＳＴ１、ＣＳＴ２、ＣＬＣＡ１、ＰＲＢ４、セルピンＢ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ｉＮＯＳ、セルピンＢ４、ＣＳＴ４、及びセルピンＢ１０からなる群から選択される遺伝子の何れか又はその組み合わせの上昇したレベルを発現する、使用。
【請求項４８】
ＰＯＳＴＮ、ＣＳＴ１、ＣＳＴ２、ＣＬＣＡ１、ＰＲＢ４、セルピンＢ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ｉＮＯＳ、セルピンＢ４、ＣＳＴ４、及びセルピンＢ１０からなる群から選択される遺伝子の何れか又はその組み合わせの遺伝子発現を測定することを含む、喘息患者の試料における喘息のサブタイプを診断する方法であって、前記遺伝子又はタンパク質の何れか、組み合わせ又は全ての上昇した発現レベルが喘息のサブタイプを示し、喘息のサブタイプがＩＬ−９、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＯＸ４０Ｌ、ＴＳＬＰ、ＩＬ−２５、ＩＬ−３３、ＩｇＥ、ＩＬ−９レセプター、ＩＬ−５レセプター、ＩＬ−４レセプターα、ＩＬ−１３レセプターα１及びＩＬ−１３レセプターα２、ＯＸ４０、ＴＳＬＰ−Ｒ、ＩＬ−７Ｒα（ＴＳＬＰのコレセプター）、ＩＬ１７ＲＢ（ＩＬ−２５のレセプター）、ＳＴ２（ＩＬ−３３のレセプター）、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＲＴＨ２、ＦｃεＲＩ、及びＦｃεＲＩＩ／ＣＤ２３（ＩｇＥのレセプター）からなる群より選択される標的に結合する薬剤に反応する可能性が高い、方法。
【請求項４９】
ＩＬ−９、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＯＸ４０Ｌ、ＴＳＬＰ、ＩＬ−２５、ＩＬ−３３、ＩｇＥ、ＩＬ−９レセプター、ＩＬ−５レセプター、ＩＬ−４レセプターα、ＩＬ−１３レセプターα１及びＩＬ−１３レセプターα２、ＯＸ４０、ＴＳＬＰ−Ｒ、ＩＬ−７Ｒα（ＴＳＬＰのコレセプター）、ＩＬ１７ＲＢ（ＩＬ−２５のレセプター）、ＳＴ２（ＩＬ−３３のレセプター）、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＲＴＨ２、ＦｃεＲＩ、及びＦｃεＲＩＩ／ＣＤ２３（ＩｇＥのレセプター）である標的に結合する薬剤の対象となる喘息のサブタイプの患者を同定する方法であって、喘息を有する患者の試料のＰＯＳＴＮ、ＣＳＴ１、ＣＳＴ２、ＣＬＣＡ１、ＰＲＢ４、セルピンＢ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ｉＮＯＳ、セルピンＢ４、ＣＳＴ４、及びセルピンＢ１０からなる群から選択される遺伝子の何れか又はその組み合わせの遺伝子発現を測定し、前記遺伝子の何れか、その組み合わせ又はその全ての上昇したレベルを有する患者を治療薬の対象となる患者として同定することを含む、方法。
【請求項５０】
患者がＰＯＳＴＮの上昇したレベルを発現する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
薬剤が、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＩＬ−４レセプターα、ＩＬ−１３レセプターα１、又はＩＬ−１３レセプターα２に結合する抗ＩＬ−１３／ＩＬ−４経路阻害薬である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
抗ＩＬ−１３／ＩＬ−４経路阻害薬が抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−１３レセプターα１抗体、抗ＩＬ−４レセプターα抗体、及びＩＬ−１３／ＩＬ−４二重特異性抗体である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
抗ＩＬ−１３／ＩＬ−４経路阻害薬が、（ｉ）配列番号１９３及び１９４のアミノ酸配列；又は（ｉｉ）配列番号１９５−２００のアミノ酸配列、を含む抗ＩＬ−１３抗体である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
喘息患者が血清ペリオスチンの上昇したレベルを発現する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
治療対象となる患者が、軽度〜中等度の、ステロイド未使用の喘息患者である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
治療対象となる患者が、中等度〜重度の、ステロイド抵抗性の喘息患者である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
患者が更にＣＳＴ１、ＣＳＴ２、ＣＣＬ２６、ＣＬＣＡ１、ＰＲＲ４、ＰＲＢ４、セルピンＢ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ｉＮＯＳ、セルピンＢ４、ＣＳＴ４、及びセルピンＢ１０からなる群から選択される遺伝子の何れか又は組み合わせの上昇した発現レベルを発現する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
遺伝子ＰＲＢ４、ＴＰＳＤ１、ＴＰＳＧ１、ＭＦＳＤ２、ＣＰＡ３、ＧＰＲ１０５、ＣＤＨ２６、ＧＳＮ、Ｃ２ＯＲＦ３２、ＴＲＡＣＨ２０００１９６（ＴＭＥＭ７１）、ＤＮＡＪＣ１２、ＲＧＳ１３、ＳＬＣ１８Ａ２、ＳＨ３ＲＦ２、ＦＣＥＲ１Ｂ、ＲＵＮＸ２、ＰＴＧＳ１、及びＡＬＯＸ１５を更に含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５９】
遺伝子発現がタンパク質又はｍＲＮＡレベルのアッセイによって測定される、請求項５０に記載の方法。
【請求項６０】
ｍＲＮＡレベルがＰＣＲ法又はマイクロアレイチップを用いることにより測定される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
ＰＣＲ法がｑＰＣＲである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
コントロール遺伝子のｍＲＮＡレベルと比較して２．５倍より高い対象の遺伝子のｍＲＮＡレベルが喘息のサブタイプを示す、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
患者の試料における血清ペリオスチンの、場合によって免疫アッセイによる測定を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項６４】
血清ペリオスチンレベルが免疫アッセイにより測定される、請求項６３に記載の方法。