【手続補正書】
【提出日】平成25年10月11日(2013.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＧＣＣ抗体分子であって、該抗ＧＣＣ抗体分子は、軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、三つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含み、そして、該重鎖可変領域は、三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）を含み、
該軽鎖可変領域は、配列番号１１２のアミノ酸を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１４のアミノ酸を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１１６のアミノ酸を含むＬＣＤＲ３；配列番号６４のアミノ酸を含むＬＣＤＲ１、配列番号６６のアミノ酸を含むＬＣＤＲ２、および配列番号６８のアミノ酸を含むＬＣＤＲ３；または配列番号１９６のアミノ酸を含むＬＣＤＲ１、配列番号１９８のアミノ酸を含むＬＣＤＲ２、および配列番号２００のアミノ酸を含むＬＣＤＲ３を含み；そして
該重鎖可変領域は、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；または配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む、抗ＧＣＣ抗体分子。
【請求項２】
ヒトの軽鎖可変領域フレームワークおよび重鎖可変領域フレームワークまたはヒト由来の軽鎖可変領域フレームワークおよび重鎖可変領域フレームワークをさらに含む、請求項１に記載の抗ＧＣＣ抗体分子。
【請求項３】
ＩｇＧ１抗体である、請求項１または２に記載の抗ＧＣＣ抗体分子。
【請求項４】
前記軽鎖可変領域が配列番号２０のアミノ酸を含み、前記重鎖可変領域が配列番号１８のアミノ酸を含むか；前記軽鎖可変領域が配列番号４のアミノ酸を含み、前記重鎖可変領域が配列番号２のアミノ酸を含むか；または前記軽鎖可変領域が配列番号４８のアミノ酸を含み、前記重鎖可変領域が配列番４６のアミノ酸を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗ＧＣＣ抗体分子。
【請求項５】
治療剤と結合体化させていない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗ＧＣＣ抗体分子。
【請求項６】
治療剤と結合体化させている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗ＧＣＣ抗体分子。
【請求項７】
検出可能な標識と結合体化させている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗ＧＣＣ抗体分子。
【請求項８】
式（Ｉ）の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩：
【化６７】
2013507968.tif 000001
（式中、
Ａｂは、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗ＧＣＣ抗体分子であり、
Ｘは、ＡｂとＺを接続するリンカー成分であり、
Ｚは、治療剤または標識であり、
ｍは、式（Ｉ）の免疫結合体中の、抗ＧＣＣ抗体分子当たりの−Ｘ−Ｚ部分の数であり、そして、ｍは、１〜１５の整数である）。
【請求項９】
Ｚは、検出可能な標識である、請求項８に記載の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｚは、メイタンシンまたはアウリスタチンである、請求項８に記載の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｚは、ＤＭ１またはＤＭ４である、請求項８に記載の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｚは、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦである、請求項８に記載の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記リンカーＸは式−Ａａ−Ｗｗ−Ｙｙ−を有し、前記免疫結合体は式（ＩＩ）によって特徴付けられる、請求項８に記載の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩。
【化６８】
2013507968.tif 000002
（式中、
−Ａ−は、ストレッチャー単位であり、
ａは、０または１であり、
−Ｗ−は、それぞれ独立して、アミノ酸単位であり、
ｗは、０〜１２の範囲の整数であり、
−Ｙ−は、自壊的スペーサー単位であり、
ｙは、０、１、または２であり、
Ｚは、治療剤または標識であり、
ｍは、約１〜約１５の範囲にある）。
【請求項１４】
式（Ｉ−４）を有する請求項８に記載の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩
【化６９】
2013507968.tif 000003
（式中、ｍは、１〜８の整数である）。
【請求項１５】
式（Ｉ−５）を有する請求項８に記載の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩
【化７０】
2013507968.tif 000004
（式中、ｍは、１〜８の整数である）。
【請求項１６】
式（Ｉ−７）を有する請求項８に記載の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩
【化７１】
2013507968.tif 000005
（式中、ｍは、１〜８の整数である）。
【請求項１７】
ｍは１〜３である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ｍは３〜５である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
被験体の障害を処置するための組成物であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体分子、または請求項８〜１８のいずれか一項に記載の免疫結合体もしくはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項２０】
前記障害はがんである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記がんが、胃腸系のがんまたはその転移性の病変である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記がんが、原発性または転移性の直腸結腸がん、胃がん、食道がん、膵臓がん、または肺がんである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体分子をコードする単離された核酸。
【請求項２４】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体分子の可変領域をコードする単離された核酸。
【請求項２５】
配列番号１７、１９、１、３、４５、または４７のうちのいずれか一つの核酸配列を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の単離された核酸を含む細胞。
【請求項２７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体分子を産生する方法であって、抗体分子の産生を可能にする条件下で請求項２６に記載の細胞を培養し、それによって請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体分子を産生する工程を含む方法。
【請求項２８】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体分子の軽鎖可変領域および重鎖可変領域の一方または両方を含むベクター。
【請求項２９】
ＧＣＣ分子を検出する方法であって、該分子を請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体分子と接触させる工程と、該抗体分子が該ＧＣＣ分子に結合するかどうかを決定する工程とを含む方法。
【請求項３０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体分子、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
請求項８〜１８のいずれか一項に記載の免疫結合体、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３２】
複数の式（Ｉ）の免疫結合体を含み、該免疫結合体のうちの二つ以上が異なるｍ値を有する、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
複数の式（Ｉ）の免疫結合体を含み、ｍが、抗ＧＣＣ抗体分子当たりの−Ｘ−Ｚ部分の平均数である、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
ｍが整数４である、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
複数の式（Ｉ−５）の免疫結合体を含む、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
被験体における障害の処置の方法における使用のための、請求項３０〜３５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記障害ががんである、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記がんが、胃腸系のがんまたはその転移性の病変である、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記がんが、原発性または転移性の直腸結腸がん、胃がん、食道がん、膵臓がん、または肺がんである、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
請求項３０〜３９のいずれか一項に記載の薬学的組成物を含む、容器。
【請求項４１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗ＧＣＣ抗体分子を含むキット。
【請求項４２】
請求項８〜１８のいずれか一項に記載の免疫結合体を含むキット。
【請求項４３】
一つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて使用されることを特徴とする、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記一つ以上のさらなる治療剤が、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、またはそれらの組み合わせ（例えば、オキサリプラチン／カペシタビン（ＸＥＬＯＸ）、５−ＦＵ／ロイコボリン／オキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）、５−ＦＵ／ロイコボリン／イリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）、ＦＯＬＦＯＸ＋ベバシズマブ、またはＦＯＬＦＩＲＩ＋ベバシズマブ）を含む、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記一つ以上のさらなる治療剤が、化学療法剤である、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
前記化学療法剤が、ＤＮＡ損傷剤である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記化学療法剤が、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンおよびそれらの類似体または代謝産物、およびドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、およびダウノルビシン）；アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、およびシクロホスファミド）；ＤＮＡインターカレーター（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）；ブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレーターおよびラジカル発生剤；ならびにヌクレオシド模倣物（例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびヒドロキシウレア）から選択される、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記化学療法剤が、細胞の複製を攪乱する作用物質である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４９】
前記化学療法剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、および関連する類似体；ビンクリスチン、ビンブラスチン、および関連する類似体；サリドマイド、レナリドマイド、および関連する類似体（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）；ＩκＢキナーゼの阻害剤を含めたＮＦ−κＢ阻害剤；がんにおいて過剰発現されているタンパク質に結合し、それによって細胞の複製を下方制御する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブ）；ならびに、がんにおいて上方制御、過剰発現、または活性化され、それを阻害することによって細胞の複製が下方制御されることが公知である他のタンパク質または酵素の阻害剤から選択される、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
ＧＣＣ分子を検出するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体分子を含む組成物であって、該組成物は、該ＧＣＣ分子と接触させられることを特徴とし、該抗体分子が、該ＧＣＣ分子に結合すると決定される場合、該ＧＣＣ分子が検出される、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本発明者らは、ヒト抗体およびマウス抗体の両方を含む多数の抗ＧＣＣ抗体を発見した。したがって、一態様では、本発明は、本明細書において開示されるように、抗ＧＣＣ抗体分子を特徴とする。抗ＧＣＣ抗体分子は、裸の抗体分子（ｎａｋｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）としても、免疫結合体（ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）の構成要素としても有用である。したがって、他の態様では、本発明は、抗ＧＣＣ抗体分子と、治療剤または標識とを含む免疫結合体を特徴とする。本発明はまた、本明細書に記載の抗ＧＣＣ抗体分子および免疫結合体を含む薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、ＧＣＣおよびＧＣＣを発現する細胞または組織の検出；ＧＣＣ媒介性の疾患の診断、予後、画像診断、または病期分類；ＧＣＣタンパク質の活性または機能の調整；ならびに本明細書に記載のＧＣＣ媒介性の疾患の処置のための、本明細書に記載の抗ＧＣＣ抗体分子および免疫結合体を使用する方法を特徴とする。他の態様では、本発明はまた、抗ＧＣＣ抗体分子アミノ酸配列をコードする単離および／または組換え核酸、ならびにそのような核酸を含むベクターおよび宿主細胞、ならびに抗ＧＣＣ抗体分子を産生するための方法を特徴とする。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
抗ＧＣＣ抗体分子であって、該抗ＧＣＣ抗体分子の軽鎖可変領域および重鎖可変領域が、以下の抗体：
５Ｆ９、
Ａｂ  ２２９、または
３Ｇ１
のいずれか１つについて表２に開示される軽鎖配列および重鎖配列から選択される、抗ＧＣＣ抗体分子。
（項目２）
ＩｇＧ１抗体である、項目１に記載の抗ＧＣＣ抗体分子。
（項目３）
治療剤と結合体化させていない、項目１に記載の抗ＧＣＣ抗体分子。
（項目４）
治療剤と結合体化させている、項目１に記載の抗ＧＣＣ抗体分子。
（項目５）
検出可能な標識と結合体化させている、項目１に記載の抗ＧＣＣ抗体分子。
（項目６）
以下の抗体：
５Ｆ９、
Ａｂ  ２２９、または
３Ｇ１
のいずれか１つについて表５に開示される、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ならびに重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む抗ＧＣＣ抗体分子。
（項目７）
ヒトの軽鎖可変領域フレームワークおよび重鎖可変領域フレームワークまたはヒト由来の軽鎖可変領域フレームワークおよび重鎖可変領域フレームワークをさらに含む、項目６に記載の抗ＧＣＣ抗体分子。
（項目８）
ＩｇＧ１抗体である、項目７に記載の抗ＧＣＣ抗体分子。
（項目９）
式（Ｉ）の免疫結合体：
【化６７】
2013507968.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ａｂは、項目１に記載の抗ＧＣＣ抗体分子であり、
Ｘは、ＡｂとＺを接続するリンカー成分であり、
Ｚは、治療剤または標識であり、
ｍは、１〜１５の整数である）。
（項目１０）
Ｚは、検出可能な標識である、項目９に記載の免疫結合体。
（項目１１）
−Ｚは、メイタンシンまたはアウリスタチンである、項目９に記載の免疫結合体。
（項目１２）
−Ｚは、ＤＭ１またはＤＭ４である、項目９に記載の免疫結合体。
（項目１３）
−Ｚは、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦである、項目９に記載の免疫結合体。
（項目１４）
前記リンカー−Ｘ−は式−Ａａ−Ｗｗ−Ｙｙ−を有し、前記免疫結合体は式（ＩＩ）によって特徴付けられる、項目９に記載の免疫結合体
【化６８】
2013507968.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
−Ａ−は、ストレッチャー単位であり、
ａは、０または１であり、
−Ｗ−は、それぞれ独立して、アミノ酸単位であり、
ｗは、０〜１２の範囲の整数であり、
−Ｙ−は、自壊的スペーサー単位であり、
ｙは、０、１、または２であり、
Ｚは、治療剤または標識であり、
ｍは、約１〜約１５の範囲にある）。
（項目１５）
式（Ｉ−４）の免疫結合体
【化６９】
2013507968.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ａｂは、５Ｆ９であり、
ｍは、１〜８の整数である）。
（項目１６）
式（Ｉ−５）の免疫結合体
【化７０】
2013507968.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ａｂは、５Ｆ９であり、
ｍは、１〜８の整数である）。
（項目１７）
式（Ｉ−７）に記載の免疫結合体
【化７１】
2013507968.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ａｂは、５Ｆ９であり、
ｍは、１〜８の整数である）。
（項目１８）
ｍは１〜３である、項目１５に記載の免疫結合体。
（項目１９）
ｍは３〜５である、項目１５に記載の免疫結合体。
（項目２０）
ｍは３〜５である、項目１６に記載の免疫結合体。
（項目２１）
ｍは３〜５である、項目１８に記載の免疫結合体。
（項目２２）
被験体の結腸がんを処置する方法であって、項目１または６に記載の抗体分子の治療有効量を該被験体に投与し、それによって該被験体を処置する工程を含む方法。
（項目２３）
被験体の結腸がんを処置する方法であって、項目９〜１７のいずれか一項に記載の免疫結合体の治療有効量を該被験体に投与する工程を含む方法。
（項目２４）
項目１または６に記載の抗体分子をコードする単離核酸配列。
（項目２５）
項目２４に記載の単離核酸配列を含む細胞。
（項目２６）
項目１または６に記載の抗体分子を産生する方法であって、抗体分子の産生を可能にする条件下で項目２５に記載の細胞を培養し、それによって項目１または６に記載の抗体分子を産生する工程を含む方法。
（項目２７）
項目１または６に記載の抗体分子の軽鎖および重鎖の一方または両方を含むベクター。
（項目２８）
ＧＣＣ分子を検出する方法であって、該分子を項目１または６に記載の抗体分子と接触させる工程と、該抗体分子が該ＧＣＣ分子に結合するかどうかを決定する工程とを含む方法。