【手続補正書】
【提出日】平成25年8月1日(2013.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脈管形成インヒビターに対する応答体または脈管形成インヒビターに感受性の患者の同定のためのインビトロ方法であって、前記方法は、悪性疾患または生理学的および病理学的脈管形成を伴う疾患に苦しむ患者が、VEGFR-1遺伝子の1つ以上のバリアント対立遺伝子を有するかどうかを患者試料から決定する工程を含み、VEGFR-1遺伝子の1つ以上のバリアント対立遺伝子の存在が、脈管形成インヒビターに応答する患者を示すか、または脈管形成インヒビターに対する患者の感受性を示す、インビトロ方法。
【請求項２】
患者試料が血液試料である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
患者試料が末梢血試料である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
脈管形成インヒビターがベバシズマブである、請求項１〜３いずれか記載の方法。
【請求項５】
脈管形成インヒビターが、化学療法剤または化学療法計画との共治療として投与される、請求項１〜４いずれか記載の方法。
【請求項６】
患者が、インターフェロンα、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゲムシタビン-エルロチニブおよび白金系化学療法剤からなる群より選択される1つ以上の薬剤を用いて共治療される、請求項１〜５いずれか記載の方法。
【請求項７】
1つ以上の白金系化学療法剤が、パクリタキセル、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群より選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
悪性疾患が、膵臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、乳癌または肺癌である、請求項１〜７いずれか記載の方法。
【請求項９】
悪性疾患が膵臓癌である、請求項１〜７いずれか記載の方法。
【請求項１０】
脈管形成インヒビターがベバシズマブであり、共療法がゲムシタビン-エルロチニブ療法である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
悪性疾患が腎細胞癌である、請求項１〜６のいずれか記載の方法。
【請求項１２】
脈管形成インヒビターがベバシズマブであり、共療法がインターフェロンα療法である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
VEGFR-1遺伝子の1つ以上のバリアント対立遺伝子が、VEGFR-1遺伝子のチロシンキナーゼドメインを含む領域中に存在する、請求項１〜１２いずれか記載の方法。
【請求項１４】
VEGFR-1遺伝子の1つ以上のバリアント対立遺伝子が、VEGFR-1遺伝子のエキソン25〜30を含む領域中に存在する、請求項１〜１３いずれか記載の方法。
【請求項１５】
VEGFR-1遺伝子の1つ以上のバリアント対立遺伝子が、VEGFR-1遺伝子のイントロン領域中に存在する、請求項１〜１４いずれか記載の方法。
【請求項１６】
VEGFR-1遺伝子の1つ以上のバリアント対立遺伝子が、rs9554316 (配列番号:1)、rs9582036 (配列番号:2)、rs9513070 (配列番号:3)およびrs9554320 (配列番号:4)からなる群より選択される、請求項８〜１０いずれか記載の方法。
【請求項１７】
VEGFR-1遺伝子の1つ以上のバリアント対立遺伝子が、rs9554316 (配列番号:1)およびrs9513070 (配列番号:3)からなる群より選択される、請求項１１または１２記載の方法。
【請求項１８】
VEGFR-1遺伝子の1つ以上のバリアント対立遺伝子が、
(a)  rs9554316 (配列番号:1)に対応する配列、またはrs9554316 (配列番号:1)の51位に対応する少なくとも1つのヌクレオチドの置換、欠失もしくは付加を有する、rs9554316 (配列番号:1)に対して少なくとも80%の相同性を有する配列；
(b)  rs9582036 (配列番号:2)に対応する配列、またはrs9582036 (配列番号:2)の51位に対応する少なくとも1つのヌクレオチドの置換、欠失もしくは付加を有する、rs9582036 (配列番号:2)に対して少なくとも80%の相同性を有する配列；
(c)  rs9513070 (配列番号:3)に対応する配列、またはrs9513070 (配列番号:3)の51位に対応する少なくとも1つのヌクレオチドの置換、欠失もしくは付加を有する、rs9513070 (配列番号:3)に対して少なくとも80%の相同性を有する配列；および
(d)  rs9554320 (配列番号:4)に対応する配列、またはrs9554320 (配列番号:4)の51位に対応する少なくとも1つのヌクレオチドの置換、欠失もしくは付加を有する、rs9554320 (配列番号:4)に対して少なくとも80%の相同性を有する配列
からなる群より選択される、請求項８〜１０いずれか記載の方法。
【請求項１９】
VEGFR-1遺伝子の1つ以上のバリアント対立遺伝子が、
(a)  rs9554316 (配列番号:1)に対応する配列、またはrs9554316 (配列番号:1)の51位に対応する少なくとも1つのヌクレオチドの置換、欠失もしくは付加を有する、rs9554316 (配列番号:1)に対して少なくとも80%の相同性を有する配列；および
(b)  rs9513070 (配列番号:3)に対応する配列、またはrs9513070 (配列番号:3)の51位に対応する少なくとも1つのヌクレオチドの置換、欠失もしくは付加を有する、rs9513070 (配列番号:3)に対して少なくとも80%の相同性を有する配列
からなる群より選択される、請求項１１または１２記載の方法。
【請求項２０】
VEGFR-1遺伝子の1つ以上のバリアント対立遺伝子が、
(a)  rs9554316 (配列番号:1)に対応する配列、または51位が、TもしくはGであり、1〜50位および52〜101位のいずれかの位置に少なくとも1つのヌクレオチドの置換、欠失もしくは付加を有するrs9554316 (配列番号:1)に対して少なくとも80%の相同性を有する配列；
(b)  rs9582036 (配列番号:2)に対応する配列、または51位がCもしくはAであり、1〜50位および52〜101位のいずれかの位置に少なくとも1つのヌクレオチドの置換、欠失もしくは付加を有する、rs9582036 (配列番号:2)に対して少なくとも80%の相同性を有する配列；
(c)  rs9513070 (配列番号:3)に対応する配列、または51位がGもしくはAであり、1〜50位および52〜101位のいずれかの位置に少なくとも1つのヌクレオチドの置換、欠失もしくは付加を有する、rs9513070 (配列番号:3)に対して少なくとも80%の相同性を有する配列；ならびに
(d)  rs9554320 (配列番号:4)に対応する配列、または51位がCもしくはAであり、1〜50位および52〜101位のいずれかの位置に少なくとも1つのヌクレオチドの置換、欠失もしくは付加を有する、rs9554320 (配列番号:4)に対して少なくとも80%の相同性を有する配列
からなる群より選択される、請求項８〜１０いずれか記載の方法。
【請求項２１】
VEGFR-1遺伝子の1つ以上のバリアント対立遺伝子が、
(a)  rs9554316 (配列番号:1)に対応する配列、または51位がTもしくはGであり、1〜50位および52〜101位のいずれかの位置に少なくとも1つのヌクレオチドの置換、欠失もしくは付加を有する、rs9554316 (配列番号:1)に対して少なくとも80%の相同性を有する配列；ならびに
(b)  rs9513070 (配列番号:3)に対応する配列、または51位がGもしくはAであり、1〜50位および52〜101位のいずれかの位置に少なくとも1つのヌクレオチドの置換、欠失もしくは付加を有する、rs9513070 (配列番号:3)に対して少なくとも80%の相同性を有する配列
からなる群より選択される、請求項１１または１２記載の方法。
【請求項２２】
VEGFR-1遺伝子の1つ以上のバリアント対立遺伝子が、51位がGであるrs9554316 (配列番号:1)、51位がAであるrs9582036 (配列番号:2)、51位がAであるrs9513070 (配列番号:3)、および51位がCであるrs9554320 (配列番号:4)からなる群より選択される、請求項８〜１０いずれか記載の方法。
【請求項２３】
VEGFR-1遺伝子の1つ以上のバリアント対立遺伝子が、51位がGであるrs9554316 (配列番号:1)、および51位がAであるrs9513070 (配列番号:3)からなる群より選択される、請求項１１または１２記載の方法。
【請求項２４】
VEGFR-1遺伝子の1つ以上のバリアント対立遺伝子が、rs9554316 (配列番号:1)およびrs9582036 (配列番号:2)からなる群より選択される、請求項８〜１０いずれか記載の方法。
【請求項２５】
VEGFR-1遺伝子の1つ以上のバリアント対立遺伝子が、51位がGであるrs9554316 (配列番号:1)および51位がAであるrs9582036 (配列番号:2)からなる群より選択される、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
VEGFR-1遺伝子の1つ以上のバリアント対立遺伝子が、rs17619037 (配列番号:5)、rs9579177 (配列番号:6)、rs9579176 (配列番号:7)、rs9554319 (配列番号:8)、rs7996030 (配列番号:9)、rs9513075 (配列番号:10)、rs7993418 (配列番号:11)、rs9513071 (配列番号:12)、rs12429309 (配列番号:15)、rs7982251 (配列番号:16)、rs9508016 (配列番号:17)、rs7982957 (配列番号:18)、rs3794400 (配列番号:19)、rs3794395 (配列番号:52)、rs9554317 (配列番号:53)、rs9513073 (配列番号:54)、rs9513074 (配列番号:55)、rs9508015 (配列番号:56)、rs2011950 (配列番号:57)、rs9513110 (配列番号:58)、rs9513112 (配列番号:59)、rs9513113 (配列番号:60)、rs9551471 (配列番号:61)、rs2296285 (配列番号:62)、rs9513116 (配列番号:63)、rs9551473 (配列番号:64)、rs7330109 (配列番号:65)、rs9508037 (配列番号:66)、rs1924981 (配列番号:67)、rs34140996 (配列番号:68)、rs7985584 (配列番号:69)、rs7992940 (配列番号:70)およびrs718273 (配列番号:71)からなる群より選択される、請求項１〜１２いずれか記載の方法。
【請求項２７】
患者が、rs45455097 (配列番号:40)、rs1886233 (配列番号:41)、rs9554309 (配列番号:42)、rs11619230 (配列番号:43)、rs9554311 (配列番号:44)、rs11620238 (配列番号:13)、rs17618631 (配列番号:14)、rs4771233 (配列番号:45)、rs6491274 (配列番号:46)、rs7982639 (配列番号:47)、rs12877718 (配列番号:48)、rs10507382 (配列番号:49)、rs57354941 (配列番号:50)およびrs17086497 (配列番号:51)からなる群より選択される1つ以上のバリアント対立遺伝子を有するかどうかを決定する工程をさらに含む、請求項１〜１５および２６のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
生理学的および病理学的脈管形成を伴う疾患が、高度神経膠腫、神経膠芽腫、M. ランデュ-オースラー、フォン・ヒッペル-リンダウ病、血管腫、乾癬、カポジ肉腫、眼の新生血管形成、関節リウマチ、子宮内膜症、アテローム硬化症、心筋虚血、末梢虚血、脳虚血または創傷治癒である、請求項１または２記載の方法。
【請求項２９】
転移性膵臓癌に苦しむかまたは苦しむと疑われる患者のベバシズマブ療法に対する応答または感受性を予測するための組成物の調製のための特異的プライマーおよび/またはプローブの使用であって、該プライマーおよび/またはプローブが、rs9554316 (配列番号:1)、SNP rs9582036 (配列番号:2)、rs9513070 (配列番号:3)およびrs9554320 (配列番号:4)からなる群より選択されるバリアント対立遺伝子の少なくとも1つを検出し得、rs9554316 (配列番号:1)の51位のG、SNP rs9582036 (配列番号:2)の51位のA、rs9513070 (配列番号:3)の51位のAおよび/またはrs9554320 (配列番号:4)の51位のCがベバシズマブ療法に対して応答性または感受性の患者を示す、使用。
【請求項３０】
腎細胞癌に苦しむかまたは苦しむと疑われる患者のベバシズマブ療法に対する応答または感受性を予測するための組成物の調製のための特異的プライマーおよび/またはプローブの使用であって、該プライマーおよび/またはプローブが、SNP rs9554316 (配列番号:1)およびrs9513070 (配列番号:3)からなる群より選択されるバリアント対立遺伝子の少なくとも1つを検出し得、rs9554316 (配列番号:1)の51位のGおよび/またはrs9513070 (配列番号:3)の51位のAがベバシズマブ療法に対して応答性または感受性の患者を示す、使用。
【請求項３１】
該プライマーが、配列番号:20、配列番号:25、配列番号:30、配列番号:35、配列番号:21、配列番号:26、配列番号:31および配列番号:36からなる群より選択される、請求項２９または３０記載の使用。
【請求項３２】
該プローブが、配列番号:22、配列番号:27、配列番号:32および配列番号:37からなる群より選択される、請求項２９または３０記載の使用。
【請求項３３】
該プローブが、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:38および配列番号:39からなる群より選択される、請求項２９または３０記載の使用。