【手続補正書】
【提出日】平成25年7月5日(2013.7.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳内出血状態に起因する血腫拡大又は再発性出血を治療するための医薬の製造における、分散液であり流動性を有する部位特異的持続放出性薬学的組成物の使用であって、該薬学的組成物は、（ｉ）治療量の少なくとも１つの抗線溶剤と、（ｉｉ）薬学的に許容される担体と、を含み、該担体は複数の微小粒子を含み、該治療薬は各粒子の至る所に分散されており、 該組成物は、血腫に占められた空洞若しくは空間内へ又は脳の表面の硬膜下腔内へ局所的に投与するために製剤化されており、 該組成物は、該治療量が、未処置対照と比較したときに、好ましくない全身性副作用の危険性なしに血腫又は再発性出血を減少させるのに有効な量であるという点で特徴付けられる、使用。
【請求項２】
前記出血状態は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に起因する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記出血状態は、前記血腫の外科的排除後の再出血である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記出血状態は、慢性硬膜下血腫（ＳＤＨ）である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記出血状態は、脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記脳内血腫は、特発性脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記脳内血腫は、外傷性脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
前記出血状態は、開頭術後の再出血である、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記開頭術は、脳の新生物を治療するために行われる、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記開頭術は、脳内血管奇形を治療するために行われる、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
前記開頭術は、脳動脈瘤を治療するために行われる、請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
前記抗線溶剤は、ε−アミノカプロン酸（ＡＭＩＣＡＲ）である、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
前記抗線溶剤は、第ＶＩＩ因子である、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
前記抗線溶剤は、組換え第ＶＩＩ因子である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記抗線溶剤は、トラネキサム酸である、請求項１に記載の使用。
【請求項１６】
前記抗線溶剤は、アプロチニンである、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
前記薬学的に許容される担体は、制御放出性担体である、請求項１に記載の使用。
【請求項１８】
前記薬学的に許容される担体は、持続放出性担体である、請求項１に記載の使用。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、前記持続放出性担体に包埋される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、前記持続放出性担体上にコーティングされる、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
前記持続放出性担体は、前記抗線溶剤を投与後少なくとも２１日間放出することができる、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
前記持続放出性担体は、前記抗線溶剤を投与後約３〜５日間放出することができる、請求項１８に記載の使用。
【請求項２３】
前記持続放出性担体は、ナノ粒子である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２４】
前記持続放出性担体は、生分解性ポリマーを含む、請求項１８に記載の使用。
【請求項２５】
前記生分解性ポリマーは、合成ポリマーである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記生分解性ポリマーは、天然ポリマーである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
前記合成ポリマーは、ポリエステル、ポリエステルポリエチレングリコールポリマー、ポリアミノ由来バイオポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）、光重合性バイオポリマー、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
前記合成ポリマーは、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２９】
前記合成ポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、又はポリカプロラクトンと共に形成されるトリメチレンカーボネートのコポリマーである、請求項２５に記載の使用。
【請求項３０】
前記持続放出性担体は、ヒドロゲルである、請求項１８に記載の使用。
【請求項３１】
前記天然バイオポリマーは、タンパク質ポリマーである、請求項２６に記載の使用。
【請求項３２】
前記天然ポリマーは、ヒアルロン酸を含む、請求項２６に記載の使用。
【請求項３３】
前記天然ポリマーは、２．３％未満のヒアルロン酸を含む、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記血腫に近接した前記距離は、約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍである、請求項１に記載の使用。
【請求項３５】
前記薬学的組成物は、局所的薬理効果を呈する、請求項１に記載の使用。
【請求項３６】
前記薬学的組成物は、拡散した薬理効果を呈する、請求項１に記載の使用。
【請求項３７】
前記薬学的組成物は、血腫の少なくとも１つの端に接近した距離に投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項３８】
脳内出血状態に起因する血腫拡大又は再発性再出血を治療するための、分散液であり流動性を有する部位特異的持続放出性薬学的組成物であって、（ａ）治療量の少なくとも１つの抗線溶剤と、（ｂ）薬学的に許容される担体と、を含み、該担体は複数の微小粒子を含み、該治療薬は各粒子の至る所に分散されており、  該組成物は、血腫に占められた空洞若しくは空間内へ又は脳の表面の硬膜下腔内へ局所的に投与するために製剤化されており、  該組成物は、該治療量が、未処置対照と比較したときに、好ましくない全身性副作用の危険性なしに血腫又は再発性出血を減少させるのに有効な量であるという点で特徴付けられる、薬学的組成物。
【請求項３９】
前記脳内出血状態は、外傷性脳損傷後の再出血である、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記脳内出血状態は、慢性硬膜下血腫（ＳＤＨ）である、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記脳内出血状態は、脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記脳内血腫は、特発性脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記脳内血腫は、外傷性脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
前記脳内出血状態は、開頭術後の再出血である、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
前記開頭術は、脳の新生物を治療するために行われる、請求項４４に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
前記開頭術は、脳内血管奇形を治療するために行われる、請求項４４に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
前記開頭術は、脳動脈瘤を治療するために行われる、請求項４４に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
前記抗線溶剤は、ε−アミノカプロン酸（ＡＭＩＣＡＲ）である、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記抗線溶剤は、第ＶＩＩ因子である、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
前記抗線溶剤は、組換え第ＶＩＩ因子である、請求項４９に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
前記抗線溶剤は、トラネキサム酸である、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
前記抗線溶剤は、アプロチニンである、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
前記薬学的に許容される担体は、制御放出性担体である、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
前記薬学的に許容される担体は、持続放出性担体である、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
前記抗線溶剤は、前記持続放出性担体に包埋される、請求項５４に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
前記抗線溶剤は、前記持続放出性担体上にコーティングされる、請求項５４に記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
前記持続放出性担体は、前記抗線溶剤を投与後少なくとも２１日間放出することができる、請求項５４に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
前記持続放出性担体は、前記抗線溶剤を投与後約３〜５日間放出することができる、請求項５４に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
前記持続放出性担体は、ナノ粒子を含む、請求項５４に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
前記持続放出性担体は、生分解性ポリマーを含む、請求項５４に記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
前記生分解性ポリマーは、合成ポリマーである、請求項６０に記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
前記生分解性ポリマーは、天然ポリマーである、請求項６０に記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
前記合成ポリマーは、ポリエステル、ポリエステルポリエチレングリコールポリマー、ポリアミノ由来バイオポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）、光重合性バイオポリマー、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６１に記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
前記合成ポリマーは、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）である、請求項６１に記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
前記合成ポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、又はポリカプロラクトンと共に形成されるトリメチレンカーボネートのコポリマーである、請求項６１に記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
前記持続放出性担体は、ヒドロゲルである、請求項５４に記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
前記天然ポリマーは、タンパク質ポリマーである、請求項６２に記載の薬学的組成物。
【請求項６８】
前記タンパク質ポリマーは、自己集合性タンパク質ポリマーから合成される、請求項６７に記載の薬学的組成物。
【請求項６９】
前記天然ポリマーは、天然多糖類である、請求項６２に記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
前記天然ポリマーは、ヒアルロン酸を含む、請求項６２に記載の薬学的組成物。
【請求項７１】
前記天然ポリマーは、２．３％未満のヒアルロン酸を含む、請求項７０に記載の薬学的組成物。
【請求項７２】
前記抗線溶剤が、ε−アミノカプロン酸（ＡＭＩＣＡＲ）、トラネキサム酸、アプロチニン、４−アミノメチル安息香酸、フィブリン断片Ｄ、及びそれらの組合わせからなる群から選ばれる、請求項１に記載の使用。
【請求項７３】
前記抗線溶剤が、抗プラスミン、ビタミンＫ、及びそれらの組合わせからなる群から選ばれる、請求項１に記載の使用。
【請求項７４】
前記ビタミンＫが、ビタミンＫ１、ビタミンＫ２、ビタミンＫ３からなる群から選ばれる、請求項７３に記載の使用。
【請求項７５】
前記抗線溶剤が、ε−アミノカプロン酸（ＡＭＩＣＡＲ）、トラネキサム酸、アプロチニン、４−アミノメチル安息香酸、フィブリン断片Ｄ、及びそれらの組合わせからなる群から選ばれる、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項７６】
前記抗線溶剤が、抗プラスミン、ビタミンＫ、及びそれらの組合わせからなる群から選ばれる、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項７７】
前記ビタミンＫが、ビタミンＫ１、ビタミンＫ２、ビタミンＫ３からなる群から選ばれる、請求項７６に記載の薬学的組成物。
【請求項７８】
脳内出血状態に起因する血腫拡大又は再発性再出血の治療に用いるための、分散液であり流動性を有する部位特異的持続放出性薬学的組成物であって、（ｉ）治療量の少なくとも１つの抗線溶剤と、（ｉｉ）薬学的に許容される担体と、を含み、該担体は複数の微小粒子を含み、該治療薬は各粒子の至る所に分散されており、  該組成物は、血腫に占められた空洞若しくは空間内へ又は脳の表面の硬膜下腔内へ局所的に投与するために製剤化されており、  該組成物は、該治療量が、未処置対照と比較したときに、好ましくない全身性副作用の危険性なしに血腫又は再発性出血を減少させるのに有効な量であるという点で特徴付けられる、薬学的組成物。
【請求項７９】
前記出血状態は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に起因する、請求項７８に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項８０】
前記出血状態は、前記血腫の外科的排除後の再出血である、請求項７８に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項８１】
前記出血状態は、慢性硬膜下血腫（ＳＤＨ）である、請求項７８に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項８２】
前記出血状態は、脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項７８に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項８３】
前記脳内血腫は、特発性脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項８２に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項８４】
前記脳内血腫は、外傷性脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項８２に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項８５】
前記出血状態は、開頭術後の再出血である、請求項７８に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項８６】
前記開頭術は、脳の新生物を治療するために行われる、請求項８５に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項８７】
前記開頭術は、脳内血管奇形を治療するために行われる、請求項８５に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項８８】
前記開頭術は、脳動脈瘤を治療するために行われる、請求項８５に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項８９】
前記抗線溶剤は、ε−アミノカプロン酸（ＡＭＩＣＡＲ）である、請求項７８に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項９０】
前記抗線溶剤は、第ＶＩＩ因子である、請求項７８に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項９１】
前記抗線溶剤は、組換え第ＶＩＩ因子である、請求項９０に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項９２】
前記薬学的に許容される担体は、制御放出性担体である、請求項７８に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項９３】
前記薬学的に許容される担体は、持続放出性担体である、請求項７８に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項９４】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、前記持続放出性担体に包埋される、請求項９３に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項９５】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、前記持続放出性担体上にコーティングされる、請求項９３に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項９６】
前記持続放出性担体は、前記抗線溶剤を投与後少なくとも２１日間放出することができる、請求項９３に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項９７】
前記持続放出性担体は、前記抗線溶剤を投与後約３〜５日間放出することができる、請求項９３に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項９８】
前記持続放出性担体は、ナノ粒子である、請求項９３に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項９９】
前記持続放出性担体は、生分解性ポリマーを含む、請求項９３に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項１００】
前記生分解性ポリマーは、合成ポリマーである、請求項９９に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項１０１】
前記生分解性ポリマーは、天然ポリマーである、請求項９９に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項１０２】
前記合成ポリマーは、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）である、請求項１００に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項１０３】
前記合成ポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、又はポリカプロラクトンと共に形成されるトリメチレンカーボネートのコポリマーである、請求項１００に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項１０４】
前記持続放出性担体は、ヒドロゲルである、請求項９３に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項１０５】
前記天然バイオポリマーは、タンパク質ポリマーである、請求項１０１に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項１０６】
前記天然ポリマーは、ヒアルロン酸を含む、請求項１０１に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項１０７】
前記天然ポリマーは、２．３％未満のヒアルロン酸を含む、請求項１０６に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項１０８】
前記抗線溶剤が、ε−アミノカプロン酸（ＡＭＩＣＡＲ）、トラネキサム酸、アプロチニン、４−アミノメチル安息香酸、フィブリン断片Ｄ、及びそれらの組合わせからなる群から選ばれる、請求項７８に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項１０９】
前記抗線溶剤が、抗プラスミン、ビタミンＫ、及びそれらの組合わせからなる群から選ばれる、請求項７８に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【請求項１１０】
前記ビタミンＫが、ビタミンＫ１、ビタミンＫ２、ビタミンＫ３からなる群から選ばれる、請求項１０９に記載の部位特異的持続放出性薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２１】  別の実施形態によると、活性剤は、アミノカプロン酸を含む。別の実施形態によると、活性剤は、トラネキサム酸を含む。別の実施形態によると、活性剤は、第ＶＩＩ因子を含む。別の実施形態によると、活性剤は、組換え第ＶＩＩ因子を含む。別の実施形態によると、活性剤は、アプロチニンを含む。別の実施形態によると、活性剤は、抗プラスミンを含む。別の実施形態によると、活性剤は、フィブリン断片Ｄを含む。別の実施形態によると、活性剤は、ビタミンＫを含む。別の実施形態によると、活性剤は、ビタミンＫ１を含む。別の実施形態によると、活性剤は、ビタミンＫ２を含む。別の実施形態によると、活性剤は、ビタミンＫ３を含む。別の実施形態によると、活性剤は、４−アミノメチル安息香酸又はそのエステル、塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグもしくは機能的誘導体を含む。