【手続補正書】
【提出日】平成25年10月2日(2013.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性ポリマー−活性薬剤コンジュゲートの混合塩を含む組成物であって、前記コンジュゲートにおける前記活性薬剤が少なくとも１つの塩基性アミン基を有し、さらに前記活性薬剤中の各アミン基について、前記アミン基はプロトン化されているか、又はプロトン化されていないかのいずれかであり、任意の所与のプロトン化アミン基は無機酸又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の酸性塩形態である、組成物。
【請求項２】
前記無機酸が、ハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び亜硝酸から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記無機酸がハロゲン化水素酸である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記無機酸が塩酸である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記水溶性ポリマーが直鎖状であるか、又はマルチアーム型である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記水溶性ポリマーがポリ（アルキレングリコール）又はそのコポリマー若しくはターポリマーである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記活性薬剤が、小分子薬物、ペプチド、及びタンパク質から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記活性薬剤がカンプトテシンである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記水溶性ポリマー−活性薬剤コンジュゲートが構造（Ｉ）：
【化１】
2013511539.tif 000001
に対応し、及びｎは約２０〜約５００の範囲の整数である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ＴＦＡ塩としてプロトン化されている活性薬剤アミノ基のモルパーセントが、無機酸塩としてプロトン化されている活性薬剤アミノ基のモルパーセント及び遊離塩基形態の活性薬剤アミノ基のモルパーセントの各々より高い、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
活性薬剤アミノ基の少なくとも２５モルパーセントがＴＦＡ塩としてプロトン化されている、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
活性薬剤アミノ基の３５〜６５モルパーセントがＴＦＡ塩としてプロトン化されている、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記活性薬剤アミノ基の約２５〜４０モルパーセントがＨＣｌ塩としてプロトン化されており、及び前記活性薬剤アミノ基の約５〜３５モルパーセントが非プロトン化型（すなわち遊離塩基として）である、請求項４〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
以下の構造：
【化２】
2013511539.tif 000002
のトリフルオロ酢酸／塩酸混合塩であって、式中ｎが４０〜約５００の範囲の整数である、トリフルオロ酢酸／塩酸混合塩。
【請求項１６】
構造（Ｉ）におけるアミノ基の一部分が非プロトン化型である、請求項１５に記載のトリフルオロ酢酸／塩酸混合塩。
【請求項１７】
水溶性ポリマー−活性薬剤コンジュゲートの混合塩の調製方法であって、
（ｉ）保護された形態のアミン含有活性薬剤の無機酸塩をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することにより脱保護して、脱保護された無機酸／ＴＦＡ混合塩を形成するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の前記脱保護された無機酸／ＴＦＡ混合塩を塩基の存在下で水溶性ポリマー試薬とカップリングして、ポリマー−活性薬剤コンジュゲートを形成するステップと、
（ｉｉｉ）前記ポリマー−活性薬剤コンジュゲートを回収するステップであって、前記ポリマー−活性薬剤コンジュゲートが、遊離塩基と無機酸塩とＴＦＡ塩形態との組み合わせで存在する前記１つ又は複数のアミノ基を有することにより特徴付けられるステップと、
を含む方法。
【請求項１８】
ステップ（ｉ）における前記酸性塩がハロゲン化水素酸塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ハロゲン化水素酸がＨＣｌである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記水溶性ポリマーがポリエチレングリコールである、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記試薬が活性化ポリエチレングリコールエステルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ポリエチレングリコール試薬が、３本以上のポリマーアームを有する分枝状試薬である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ポリマー−活性薬剤コンジュゲートにおける前記アミノ基が第二級又は第三級アミノ基である、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記アミノ基が第三級アミノ基である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記塩基がアミンである、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記塩基が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記活性薬剤が、小分子、ペプチド及びタンパク質から選択される、請求項１７〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記活性薬剤が小分子である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（ｉ）で形成された前記脱保護された酸性塩における無機酸とＴＦＡとの相対モル量を決定するステップをさらに含む、１７〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ステップ（ｉｉ）における塩基の量が１．００〜２．００（モルＴＦＡ＋モル酸）の範囲である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記活性薬剤がカンプトテシンである、請求項１７〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記カンプトテシンが、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記保護された形態のアミン含有活性薬剤がｔ−ｂｏｃ−グリシンイリノテカンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
水溶性ポリマー−活性薬剤コンジュゲートの混合塩の調製方法であって、
（ｉ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することによりｔ−Ｂｏｃグリシン−イリノテカン．ＨＣｌを脱保護して、脱保護したグリシン−イリノテカンＨＣｌを形成するステップと、
（ｉｉ）塩基の存在下、コンジュゲートの４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチルグリシン−イリノテカンを形成するのに有効な条件下で、前記脱保護したグリシン−イリノテカンＨＣｌを４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチルスクシンイミドとカップリングするステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）からの前記コンジュゲートを回収するステップであって、前記コンジュゲートが、遊離塩基、ＨＣｌ、及びＴＦＡ塩形態の組み合わせのアミノ基を含む混合塩である、ステップと、
を含む方法。
【請求項３５】
ステップ（ｉｉｉ）からの前記コンジュゲートを精製するステップをさらに含む、請求項１７〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記精製するステップが、前記コンジュゲートを再結晶させて再結晶コンジュゲートを形成することを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記再結晶生成物もまた、遊離塩基、ＨＣｌ、及びＴＦＡ塩形態の組み合わせのアミノ基を含む混合酸性塩である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
バッチ間の一貫性における違いが約１５パーセント以下である無機酸付加塩とトリフルオロ酢酸塩と遊離塩基との相対モル量を有する混合塩を再現性のある形で提供するのに有効な、請求項１７〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
バッチ間の一貫性における違いが約１５パーセント以下である無機酸付加塩とトリフルオロ酢酸塩と遊離塩基との相対モル量を有する、請求項１７〜３７のいずれか一項に記載の方法により再現性のある形で調製される混合塩。
【請求項４０】
混合塩を送達するための組成物であって、前記組成物は、請求項１０に記載の組成物を含み、前記組成物は、それを必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４１】
前記組成物は、非経口的に投与されることを特徴とする、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
哺乳動物対象における癌を治療するための組成物であって、前記組成物は、
請求項９〜１４のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１５及び１６のいずれか一項に記載の混合塩を含み、前記対象は、１つ又は複数の癌性固形腫瘍を有すると診断され、前記組成物は、前記対象において固形腫瘍成長の阻害を生じさせるのに有効な期間にわたり投与されることを特徴とする、
組成物。
【請求項４３】
前記癌性固形腫瘍型が、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
カンプトテシンによる治療に応答性である病態を治療するための組成物であって、請求項９に記載の組成物を含む組成物。
【請求項４５】
癌治療用医薬品を製造するための、請求項９及び１０のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項１５に記載の混合塩の使用。
【請求項４６】
癌を治療するための、請求項９及び１０のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項１５に記載の混合塩を含む組成物。
【請求項４７】
（ｉ）請求項１〜１４、又は請求項１５、１６及び３９のいずれか一項に記載の混合塩、又は請求項１７〜３８のいずれか一項に記載の方法により調製される混合塩と、（ｉｉ）乳酸緩衝液とを、凍結乾燥形態で含む、薬学的に許容可能な組成物。
【請求項４８】
再構成時に約３．５のｐＨを有する、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
（ｉ）請求項１０に記載の組成物と、（ｉｉ）乳酸緩衝液とを、使い捨てバイアルに収容されて凍結乾燥形態で含む、薬学的に許容可能な無菌組成物。
【請求項５０】
前記バイアルに収容される混合塩の量が、１００ｍｇ用量のイリノテカン当量である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
１つ又は複数の型の癌性固形腫瘍を治療するための、請求項４９又は５０に記載の組成物であって、前記組成物は、５％ｗ／ｗデキストロース溶液に溶解され、且つ静脈内注入により投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項５２】
予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーを好適な溶媒中でアルコキシル化してアルコキシル化ポリマー材料を形成するステップであって、前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが、３００ダルトン超の既知の定義された重量平均分子量を有するステップを含む方法。
【請求項５３】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが５００ダルトン超の既知の定義された重量平均分子量を有する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマー及び前記アルコキシル化ポリマー生成物の双方が前記好適な溶媒に対して可溶性である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが、（ａ）３００ダルトン未満の分子量を有する前躯分子をアルコキシル化して、アルコキシル化可能なオリゴマーを含む反応混合物を形成することと、（ｂ）前記反応混合物から前記アルコキシル化可能なオリゴマーを分離することとにより調製される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記アルコキシル化がアルコキシル化剤としてエチレンオキシドを利用する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
前記前躯分子が、グリセロール、ジグリセロール、トリグリセロール、ヘキサグリセロール、マンニトール、ソルビトール、ペンタエリスリトール、ジペンタエルシトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｔｈｉｔｏｌ）、及びトリペンタエリスリトールからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマー及び前記アルコキシル化ポリマー生成物の双方が、各々、１〜８個の第一級ヒドロキシル基を有する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
１〜８個の第一級ヒドロキシル基の各々がアルコキシル化反応の結果である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマー及び前記アルコキシル化ポリマー生成物のいずれも前記前躯分子のヒドロキシル基を有しない、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマー及び前記アルコキシル化ポリマー生成物の双方が、各々、分枝状構造を有する、請求項５２に記載の方法。
【請求項６２】
前記分枝状構造が４〜８本のアームの分枝状構造である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記分枝状構造が４本のアームの分枝状構造である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記分枝状構造が５本のアームの分枝状構造である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記分枝状構造が６本のアームの分枝状構造である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
前記分枝状構造が８本のアームの分枝状構造である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６７】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが以下の構造：
【化３】
2013511539.tif 000003
を有し、式中、前記構造中のｎの平均値が２〜５０である、請求項５２に記載の方法。
【請求項６８】
前記アルコキシル化ポリマー材料が以下の構造：
【化４】
2013511539.tif 000004
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの平均値が１０〜１０００である、請求項５２に記載の方法。
【請求項６９】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが以下の構造：
【化５】
2013511539.tif 000005
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が２〜３５である、請求項５２に記載の方法。
【請求項７０】
前記アルコキシル化ポリマー材料が以下の構造：
【化６】
2013511539.tif 000006
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が１０〜７５０である、請求項５２に記載の方法。
【請求項７１】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが以下の構造：
【化７】
2013511539.tif 000007
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が２〜３５である、請求項５２に記載の方法。
【請求項７２】
前記アルコキシル化ポリマー材料が以下の構造：
【化８】
2013511539.tif 000008
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が１０〜６００である、請求項５２に記載の方法。
【請求項７３】
前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が５０〜４００である、請求項６８、７０及び７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が５０〜３００である、請求項６８、７０及び７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
全てのｎの値が互いに３標準偏差内である、請求項６７〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
全てのｎの値が互いに２標準偏差内である、請求項６７〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
全てのｎの値が互いに１標準偏差内である、請求項６７〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記好適な溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレン、テトラクロロエチレン、アニソール、及び前述のものの混合物からなる群から選択される有機溶媒を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項７９】
前記好適な溶媒が、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び前述のものの混合物からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項８０】
前記好適な溶媒が、エトキシル化後に前記溶媒が反応混合物の２５ｗｔ％超及び７５ｗｔ％未満を構成する分量で使用されるトルエンである、請求項５２に記載の方法。
【請求項８１】
前記アルコキシル化するステップがアルコキシル化条件下で実施され、前記アルコキシル化条件が強塩基の存在を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項８２】
前記強塩基が１つ又は複数のアルカリ金属からなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記強塩基が、金属カリウム、金属ナトリウム、ナトリウム−カリウム合金、及び水酸化物からなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記水酸化物が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びそれらの混合物である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記強塩基がナトリウム−カリウム合金である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記強塩基が予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーのアルコキシドである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８７】
前記強塩基が触媒量で存在する、請求項８１に記載の方法。
【請求項８８】
前記触媒量が全反応混合物の重量を基準として０．００１〜１０．０重量パーセントの強塩基である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記触媒量が全反応混合物の重量を基準として０．０１〜約６．０重量パーセントの強塩基である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記アルコキシル化するステップがアルコキシル化条件下で実施され、存在する水の量が２０ｐｐｍ未満である、請求項５２に記載の方法。
【請求項９１】
前記アルコキシル化するステップがアルコキシル化条件下で実施され、存在する水の量が１４ｐｐｍ未満である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記アルコキシル化するステップがアルコキシル化条件下で実施され、存在する水の量が８ｐｐｍ未満である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記アルコキシル化するステップが８０℃〜１４０℃の温度で実施される、請求項５２に記載の方法。
【請求項９４】
請求項５２〜９３のいずれか一項に記載の方法により調製された前記アルコキシル化ポリマー生成物を含む組成物。
【請求項９５】
前記アルコキシル化ポリマー生成物の純度が９２ｗｔ％超であり、高分子量不純物とジオールとの合計含有量が８ｗｔ％未満である、請求項９４に記載の組成物。
【請求項９６】
前記純度が９８ｗｔ％超であり、及び高分子量不純物とジオールとの合計含有量が２ｗｔ％未満である、請求項９５に記載の組成物。
【請求項９７】
前記アルコキシル化ポリマー材料を、反応基を有するように修飾するステップであって、それにより水溶性ポリマー試薬を形成するステップをさらに含む、請求項５２〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記水溶性ポリマー試薬が以下の構造：
【化９】
2013511539.tif 000009
を有し、式中、各ｎが約４０〜約５００である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
請求項１７〜３３のいずれか一項に記載の方法により得ることが可能な混合塩を含む組成物。
【請求項１００】
前記水溶性ポリマー試薬が、請求項９７又は９８に記載の方法から得ることができる、請求項９９に記載の混合塩組成物。
【請求項１０１】
４アームポリマーコンジュゲートの混合塩を含む組成物であって、前記組成物中の前記４アームコンジュゲートの少なくとも９０％が：
（ｉ）式、
Ｃ−［ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｔｅｒｍ］４
により包含される構造を有し、式中、
ｎは、いずれの場合も、５〜１５０（例えば約１１３）の値を有する整数であり、及び
Ｔｅｒｍは、いずれの場合も、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、
【化１０】
2013511539.tif 000010
、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、
【化１１】
2013511539.tif 000011
及び−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｉｒｉｎｏ（「ＧＬＹ−Ｉｒｉｎｏ」）（式中、Ｉｒｉｎｏはイリノテカンの残基である）からなる群から選択され；及び
（ｉｉ）前記組成物中の前記４アームコンジュゲートの少なくとも９０％における各Ｔｅｒｍについて、その少なくとも９０％が−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｉｒｉｎｏであり、
及びさらに、前記組成物中の前記４アームコンジュゲートの少なくとも９０％における各Ｉｒｉｎｏ中の各アミノ基について、各アミノ基はプロトン化されているか、又はプロトン化されていないかのいずれかであり、任意の所与のプロトン化アミノ基が無機酸又はトリフルオロ酢酸の酸性塩形態である、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
本方法、組成物などのさらなる実施形態が、以下の説明、図面、例、及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。前述の、及び以下の説明から理解され得るとおり、本明細書に記載される特徴のいずれも、及び２つ以上のかかる特徴の組み合わせのいずれもが、かかる組み合わせに含まれる特徴が互いに矛盾しないならば、本開示の範囲内に含まれる。加えて、任意の特徴又は特徴の組み合わせが、本発明の任意の実施形態から特に除かれてもよい。本発明のさらなる態様及び利点は、特に添付の例及び図面と併せて考慮されるとき、以下の説明及び特許請求の範囲に定められる。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
水溶性ポリマー−活性薬剤コンジュゲートの混合塩を含む組成物であって、前記コンジュゲートにおける前記活性薬剤が少なくとも１つの塩基性アミン基を有し、さらに前記活性薬剤中の各アミン基について、前記アミン基はプロトン化されているか、又はプロトン化されていないかのいずれかであり、任意の所与のプロトン化アミン基は無機酸又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の酸性塩形態である、組成物。
（項目２）
前記無機酸が、ハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び亜硝酸から選択される、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記無機酸がハロゲン化水素酸である、項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記無機酸が塩酸である、項目３に記載の組成物。
（項目５）
前記水溶性ポリマーが直鎖状であるか、又はマルチアーム型である、項目１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
前記水溶性ポリマーがポリ（アルキレングリコール）又はそのコポリマー若しくはターポリマーである、項目１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
前記水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）である、項目１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８）
前記活性薬剤が、小分子薬物、ペプチド、及びタンパク質から選択される、項目１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９）
前記活性薬剤がカンプトテシンである、項目８に記載の組成物。
（項目１０）
前記水溶性ポリマー−活性薬剤コンジュゲートが構造（Ｉ）：
【化１】
2013511539.tif 000012
に対応し、及びｎは約２０〜約５００の範囲の整数である、項目９に記載の組成物。
（項目１１）
ＴＦＡ塩としてプロトン化されている活性薬剤アミノ基のモルパーセントが、無機酸塩としてプロトン化されている活性薬剤アミノ基のモルパーセント及び遊離塩基形態の活性薬剤アミノ基のモルパーセントの各々より高い、項目１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１２）
活性薬剤アミノ基の少なくとも２５モルパーセントがＴＦＡ塩としてプロトン化されている、項目１１に記載の組成物。
（項目１３）
活性薬剤アミノ基の３５〜６５モルパーセントがＴＦＡ塩としてプロトン化されている、項目１２に記載の組成物。
（項目１４）
前記活性薬剤アミノ基の約２５〜４０モルパーセントがＨＣｌ塩としてプロトン化されており、及び前記活性薬剤アミノ基の約５〜３５モルパーセントが非プロトン化型（すなわち遊離塩基として）である、項目４〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１５）
以下の構造：
【化２】
2013511539.tif 000013
のトリフルオロ酢酸／塩酸混合塩であって、式中ｎが４０〜約５００の範囲の整数である、トリフルオロ酢酸／塩酸混合塩。
（項目１６）
構造（Ｉ）におけるアミノ基の一部分が非プロトン化型である、項目１５に記載のトリフルオロ酢酸／塩酸混合塩。
（項目１７）
水溶性ポリマー−活性薬剤コンジュゲートの混合塩の調製方法であって、
（ｉ）保護された形態のアミン含有活性薬剤の無機酸塩をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することにより脱保護して、脱保護された無機酸／ＴＦＡ混合塩を形成するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の前記脱保護された無機酸／ＴＦＡ混合塩を塩基の存在下で水溶性ポリマー試薬とカップリングして、ポリマー−活性薬剤コンジュゲートを形成するステップと、
（ｉｉｉ）前記ポリマー−活性薬剤コンジュゲートを回収するステップであって、前記ポリマー−活性薬剤コンジュゲートが、遊離塩基と無機酸塩とＴＦＡ塩形態との組み合わせで存在する前記１つ又は複数のアミノ基を有することにより特徴付けられるステップと、
を含む方法。
（項目１８）
ステップ（ｉ）における前記酸性塩がハロゲン化水素酸塩である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ハロゲン化水素酸がＨＣｌである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記水溶性ポリマーがポリエチレングリコールである、項目１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記試薬が活性化ポリエチレングリコールエステルである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記ポリエチレングリコール試薬が、３本以上のポリマーアームを有する分枝状試薬である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ポリマー−活性薬剤コンジュゲートにおける前記アミノ基が第二級又は第三級アミノ基である、項目１７〜１２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記アミノ基が第三級アミノ基である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記塩基がアミンである、項目１７〜２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記塩基が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンから選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記活性薬剤が、小分子、ペプチド及びタンパク質から選択される、項目１７〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記活性薬剤が小分子である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
ステップ（ｉ）で形成された前記脱保護された酸性塩における無機酸とＴＦＡとの相対モル量を決定するステップをさらに含む、１７〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
ステップ（ｉｉ）における塩基の量が１．００〜２．００（モルＴＦＡ＋モル酸）の範囲である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記活性薬剤がカンプトテシンである、項目１７〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記カンプトテシンが、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記保護された形態のアミン含有活性薬剤がｔ−ｂｏｃ−グリシンイリノテカンである、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
水溶性ポリマー−活性薬剤コンジュゲートの混合塩の調製方法であって、
（ｉ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することによりｔ−Ｂｏｃグリシン−イリノテカン．ＨＣｌを脱保護して、脱保護したグリシン−イリノテカンＨＣｌを形成するステップと、
（ｉｉ）塩基の存在下、コンジュゲートの４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチルグリシン−イリノテカンを形成するのに有効な条件下で、前記脱保護したグリシン−イリノテカンＨＣｌを４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチルスクシンイミドとカップリングするステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）からの前記コンジュゲートを回収するステップであって、前記コンジュゲートが、遊離塩基、ＨＣｌ、及びＴＦＡ塩形態の組み合わせのアミノ基を含む混合塩である、ステップと、
を含む方法。
（項目３５）
ステップ（ｉｉｉ）からの前記コンジュゲートを精製するステップをさらに含む、項目１７〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記精製するステップが、前記コンジュゲートを再結晶させて再結晶コンジュゲートを形成することを含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記再結晶生成物もまた、遊離塩基、ＨＣｌ、及びＴＦＡ塩形態の組み合わせのアミノ基を含む混合酸性塩である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
バッチ間の一貫性における違いが約１５パーセント以下である無機酸付加塩とトリフルオロ酢酸塩と遊離塩基との相対モル量を有する混合塩を再現性のある形で提供するのに有効な、項目１７〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
バッチ間の一貫性における違いが約１５パーセント以下である無機酸付加塩とトリフルオロ酢酸塩と遊離塩基との相対モル量を有する、項目１７〜３７のいずれか一項に記載の方法により再現性のある形で調製される混合塩。
（項目４０）
哺乳動物対象に対して混合塩組成物を、それを必要とする対象に送達する方法であって、項目１０に記載の混合塩の治療有効量を前記哺乳動物対象に投与するステップを含む方法。
（項目４１）
前記投与するステップが、前記混合酸性塩を非経口的に投与することを含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
哺乳動物対象における癌の治療方法であって、
項目９〜１６のいずれか一項に記載の混合塩の治療有効量を、１つ又は複数の癌性固形腫瘍を有すると診断された対象に、前記対象において固形腫瘍成長の阻害を生じさせるのに有効な期間にわたり投与するステップ
を含む方法。
（項目４３）
前記癌性固形腫瘍型が、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
カンプトテシンによる治療に応答性である病態についての哺乳動物対象の治療方法であって、項目９に記載の混合塩の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
（項目４５）
癌治療用医薬品を製造するための、項目９、１０、又は１５のいずれか一項に記載の混合塩の使用。
（項目４６）
（ｉ）項目１〜１６、又は３９のいずれか一項に記載の混合塩、又は項目１７〜３８のいずれか一項に記載の方法により調製される混合塩と、（ｉｉ）乳酸緩衝液とを、凍結乾燥形態で含む、薬学的に許容可能な組成物。
（項目４７）
再構成時に約３．５のｐＨを有する、項目４６に記載の組成物。
（項目４８）
（ｉ）項目１０に記載の混合塩と、（ｉｉ）乳酸緩衝液とを、使い捨てバイアルに収容されて凍結乾燥形態で含む、薬学的に許容可能な無菌組成物。
（項目４９）
前記バイアルに収容される混合塩の量が、１００ｍｇ用量のイリノテカン当量である、項目４８に記載の組成物。
（項目５０）
５％ｗ／ｗデキストロース溶液に溶解され、且つ１つ又は複数の型の癌性固形腫瘍を治療するため静脈内注入により投与される項目４８又は４９に記載の組成物の使用。
（項目５１）
予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーを好適な溶媒中でアルコキシル化してアルコキシル化ポリマー材料を形成するステップであって、前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが、３００ダルトン超の既知の定義された重量平均分子量を有するステップを含む方法。
（項目５２）
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが５００ダルトン超の既知の定義された重量平均分子量を有する、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマー及び前記アルコキシル化ポリマー生成物の双方が前記好適な溶媒に対して可溶性である、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが、（ａ）３００ダルトン未満の分子量を有する前躯分子をアルコキシル化して、アルコキシル化可能なオリゴマーを含む反応混合物を形成することと、（ｂ）前記反応混合物から前記アルコキシル化可能なオリゴマーを分離することとにより調製される、項目５１に記載の方法。
（項目５５）
前記アルコキシル化がアルコキシル化剤としてエチレンオキシドを利用する、項目５１に記載の方法。
（項目５６）
前記前躯分子が、グリセロール、ジグリセロール、トリグリセロール、ヘキサグリセロール、マンニトール、ソルビトール、ペンタエリスリトール、ジペンタエルシトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｔｈｉｔｏｌ）、及びトリペンタエリスリトールからなる群から選択される、項目５４に記載の方法。
（項目５７）
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマー及び前記アルコキシル化ポリマー生成物の双方が、各々、１〜８個の第一級ヒドロキシル基を有する、項目５１に記載の方法。
（項目５８）
１〜８個の第一級ヒドロキシル基の各々がアルコキシル化反応の結果である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマー及び前記アルコキシル化ポリマー生成物のいずれも前記前躯分子のヒドロキシル基を有しない、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマー及び前記アルコキシル化ポリマー生成物の双方が、各々、分枝状構造を有する、項目５１に記載の方法。
（項目６１）
前記分枝状構造が４〜８本のアームの分枝状構造である、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記分枝状構造が４本のアームの分枝状構造である、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記分枝状構造が５本のアームの分枝状構造である、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
前記分枝状構造が６本のアームの分枝状構造である、項目６１に記載の方法。
（項目６５）
前記分枝状構造が８本のアームの分枝状構造である、項目６１に記載の方法。
（項目６６）
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが以下の構造：
【化３】
2013511539.tif 000014
を有し、式中、前記構造中のｎの平均値が２〜５０である、項目５１に記載の方法。
（項目６７）
前記アルコキシル化ポリマー材料が以下の構造：
【化４】
2013511539.tif 000015
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの平均値が１０〜１０００である、項目５１に記載の方法。
（項目６８）
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが以下の構造：
【化５】
2013511539.tif 000016
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が２〜３５である、項目５１に記載の方法。
（項目６９）
前記アルコキシル化ポリマー材料が以下の構造：
【化６】
2013511539.tif 000017
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が１０〜７５０である、項目５１に記載の方法。
（項目７０）
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが以下の構造：
【化７】
2013511539.tif 000018
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が２〜３５である、項目５１に記載の方法。
（項目７１）
前記アルコキシル化ポリマー材料が以下の構造：
【化８】
2013511539.tif 000019
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が１０〜６００である、項目１に記載の方法。
（項目７２）
前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が５０〜４００である、項目６７、６９及び７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が５０〜３００である、項目６７、６９及び７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
全てのｎの値が互いに３標準偏差内である、項目６６〜７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
全てのｎの値が互いに２標準偏差内である、項目６６〜７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
全てのｎの値が互いに１標準偏差内である、項目６６〜７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記好適な溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレン、テトラクロロエチレン、アニソール、及び前述のものの混合物からなる群から選択される有機溶媒を含む、項目５１に記載の方法。
（項目７８）
前記好適な溶媒が、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び前述のものの混合物からなる群から選択される、項目５１に記載の方法。
（項目７９）
前記好適な溶媒が、エトキシル化後に前記溶媒が反応混合物の２５ｗｔ％超及び７５ｗｔ％未満を構成する分量で使用されるトルエンである、項目５１に記載の方法。
（項目８０）
前記アルコキシル化するステップがアルコキシル化条件下で実施され、前記アルコキシル化条件が強塩基の存在を含む、項目１に記載の方法。
（項目８１）
前記強塩基が１つ又は複数のアルカリ金属からなる群から選択される、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記強塩基が、金属カリウム、金属ナトリウム、ナトリウム−カリウム合金、及び水酸化物からなる群から選択される、項目８０に記載の方法。
（項目８３）
前記水酸化物が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びそれらの混合物である、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記強塩基がナトリウム−カリウム合金である、項目８２に記載の方法。
（項目８５）
前記強塩基が予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーのアルコキシドである、項目８０に記載の方法。
（項目８６）
前記強塩基が触媒量で存在する、項目８０に記載の方法。
（項目８７）
前記触媒量が全反応混合物の重量を基準として０．００１〜１０．０重量パーセントの強塩基である、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記触媒量が全反応混合物の重量を基準として０．０１〜約６．０重量パーセントの強塩基である、項目８６に記載の方法。
（項目８９）
前記アルコキシル化するステップがアルコキシル化条件下で実施され、存在する水の量が２０ｐｐｍ未満である、項目５１に記載の方法。
（項目９０）
前記アルコキシル化するステップがアルコキシル化条件下で実施され、存在する水の量が１４ｐｐｍ未満である、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記アルコキシル化するステップがアルコキシル化条件下で実施され、存在する水の量が８ｐｐｍ未満である、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
前記アルコキシル化するステップが８０℃〜１４０℃の温度で実施される、項目１に記載の方法。
（項目９３）
項目５１〜９２のいずれか一項に記載の方法により調製された前記アルコキシル化ポリマー生成物を含む組成物。
（項目９４）
前記アルコキシル化ポリマー生成物の純度が９２ｗｔ％超であり、高分子量不純物とジオールとの合計含有量が８ｗｔ％未満である、項目９２に記載の組成物。
（項目９５）
前記純度が９８ｗｔ％超であり、及び高分子量不純物とジオールとの合計含有量が２ｗｔ％未満である、項目９４に記載の組成物。
（項目９６）
前記アルコキシル化ポリマー材料を、反応基を有するように修飾するステップであって、それにより水溶性ポリマー試薬を形成するステップをさらに含む、項目５０〜９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記水溶性ポリマー試薬が以下の構造：
【化９】
2013511539.tif 000020
を有し、式中、各ｎが約４０〜約５００である、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
項目１７〜３３のいずれか一項に記載の方法により得ることが可能な混合塩を含む組成物。
（項目９９）
前記水溶性ポリマー試薬が、項目９６又は９７に記載の方法から得ることができる、項目９８に記載の混合塩組成物。
（項目１００）
４アームポリマーコンジュゲートの混合塩を含む組成物であって、前記組成物中の前記４アームコンジュゲートの少なくとも９０％が：
（ｉ）式、
Ｃ−［ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｔｅｒｍ］４
により包含される構造を有し、式中、
ｎは、いずれの場合も、５〜１５０（例えば約１１３）の値を有する整数であり、及び
Ｔｅｒｍは、いずれの場合も、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、
【化１０】
2013511539.tif 000021
、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、
【化１１】
2013511539.tif 000022
及び−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｉｒｉｎｏ（「ＧＬＹ−Ｉｒｉｎｏ」）（式中、Ｉｒｉｎｏはイリノテカンの残基である）からなる群から選択され；及び
（ｉｉ）前記組成物中の前記４アームコンジュゲートの少なくとも９０％における各Ｔｅｒｍについて、その少なくとも９０％が−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｉｒｉｎｏであり、
及びさらに、前記組成物中の前記４アームコンジュゲートの少なくとも９０％における各Ｉｒｉｎｏ中の各アミノ基について、各アミノ基はプロトン化されているか、又はプロトン化されていないかのいずれかであり、任意の所与のプロトン化アミノ基が無機酸又はトリフルオロ酢酸の酸性塩形態である、組成物。