【手続補正書】
【提出日】平成25年9月24日(2013.9.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）構造（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013505940.tif 000001
又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2013505940.tif 000002
又はその薬学上許容可能な塩と
を含む、組合せ。
【請求項２】
構造（Ｉ）の化合物が、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態であり、構造（ＩＩ）の化合物が、塩酸塩の形態である、請求項１記載の組合せ。
【請求項３】
１つ又は複数の薬学上許容可能な担体をさらに含んでなり、組合せキットの形態である、請求項１又は２に記載の組合せ。
【請求項４】
癌又は前癌症候群の治療用の、請求項１〜３のいずれか記載の組合せ。
【請求項５】
癌又は前癌症候群の治療用の組合せであって、治療上有効な量のＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドとＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩を含んでなり、
前記組合せが、一定期間以内に投与され、
前記組合せが、持続時間にわたって投与される、組合せ。
【請求項６】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約０．２５ｍｇ〜約９ｍｇから選択され、前記量が１日当たり１回投与され、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩の量が約１０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、前記量が１日当たり１回投与される、請求項５に記載の組合せ。
【請求項７】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド及びＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が、１２時間以内の間隔で１〜３日間連続して投与され、次いで、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが３〜７日間連続して投与され、任意で、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項６に記載の組合せ。
【請求項８】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド及びＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が２日間連続して１２時間以内の間隔で投与され、次いで、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが４〜６日間連続して投与され、任意で、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項５に記載の組合せ。
【請求項９】
７日間の期間のうちの２日間はＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド及びＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が１２時間以内の間隔で投与され、
前記７日間の期間のうちの他の日はＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意で、次いで、１サイクル以上の反復投薬が行われるか、又はＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が単独で投与され、任意で、次いで、１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項５に記載の組合せ。
【請求項１０】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド及びＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が少なくとも５日間連続して１２時間以内の間隔で投与される、請求項５に記載の組合せ。
【請求項１１】
１４日間の期間のうちの５日間はＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド及びＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が１２時間以内の間隔で投与され、
前記１４日間の期間のうちの他の日はＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意で、次いで、１サイクル以上の反復投薬が行われるか、又は、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が単独で投与され、任意で、次いで、１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項５に記載の組合せ。
【請求項１２】
化合物Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが先ず１〜３日間負荷用量で投与され、次いで、前記化合物の維持用量が投与されるか、かつ／又は、化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が先ず１〜３日間負荷用量で投与され、次いで、前記化合物の維持用量が投与される、請求項５又は６に記載の組合せ。
【請求項１３】
前記癌が、Ｒａｓ／Ｒａｆについて野性型又は突然変異型のいずれかであり、且つＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮについて野性型又は突然変異型のいずれかである、請求項４〜１２のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１４】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項４〜１３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１５】
構造（Ｉ）の化合物：
【化３】
2013505940.tif 000003
又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物を含んでなり、
構造（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2013505940.tif 000004
又はその薬学上許容可能な塩との組合せ治療に用いられる、癌又は前癌症候群の治療剤。
【請求項１６】
構造（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2013505940.tif 000005
又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物を含んでなり、
構造（Ｉ）の化合物：
【化６】
2013505940.tif 000006
又はその薬学上許容可能な塩との組合せ治療に用いられる、癌又は前癌症候群の治療剤。