【誤訳訂正書】
【提出日】平成25年7月24日(2013.7.24)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生後視覚発達の臨界期を過ぎたヒトの弱視を治療または緩和するための薬剤の製造のための、少なくとも１種の抗うつ剤の使用であって、
該抗うつ剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬群（ＳＳＲＩ）より選ばれることを特徴とする使用。
【請求項２】
生後視覚発達の臨界期を過ぎたヒトの弱視を治療または緩和するための薬剤の製造のための、視覚皮質内の脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）のレベルを向上させる化合物の使用であって、
該化合物が、抗うつ剤群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする使用。
【請求項３】
該抗うつ剤が、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、三環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＳＲＩ）及びセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項２に記載の使用。
【請求項４】
該薬剤の投与を、弱視の目の使用を支持または促進する手段の適用と共に行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
該薬剤の投与を、弱視の目の使用を支持または促進する手段の適用の前、該適用と同時、若しくは該適用の前並びに該適用と同時に行うことを特徴とする請求項４に記載の使用。
【請求項６】
該薬剤を連続的に投与し、弱視の目の使用を支持または促進する手段を周期的に適用することを特徴とする請求項５に記載の使用。
【請求項７】
弱視の目の使用を支持または促進する該手段が、弱視ではない方の目の視覚の物理的遮蔽、及び弱視ではない方の目の視覚の薬理学的遮蔽よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項４〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
該選択的セロトニン再取り込み阻害薬が、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム及びエスシタロプラムよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１または３に記載の使用。
【請求項９】
該抗うつ剤が、フルオキセチンであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
該薬剤が、経口投与用であることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
生後視覚発達の臨界期を過ぎたヒトの弱視を治療または緩和するための薬剤であって、
該薬剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬群（ＳＳＲＩ）より選ばれる少なくとも１種の抗うつ剤を包含することを特徴とする薬剤。
【請求項１２】
生後視覚発達の臨界期を過ぎたヒトの弱視を治療または緩和するための薬剤であって、視覚皮質内の脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）のレベルを向上させる化合物を包含し、
該化合物が、抗うつ剤群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする薬剤。
【請求項１３】
該抗うつ剤が、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、三環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＳＲＩ）及びセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１４】
該選択的セロトニン再取り込み阻害薬が、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム及びエスシタロプラムよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１１または１３に記載の薬剤。
【請求項１５】
該抗うつ剤が、フルオキセチンであることを特徴とする請求項１１〜１３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１６】
経口投与用であることを特徴とする請求項１１〜１５のいずれかに記載の薬剤。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
サル、ネコ、ラットやマウスなどの実験動物を用いた実験研究は、過去数十年にわたって弱視の根本に潜む神経生物学的な機構を明らかにしてきた（Berardi et al., 2003）。生後発育の初期には左眼と右眼のそれぞれからの入力が視覚皮質の神経支配に際して競合し、両眼が共に正視な場合、哺乳類の視覚皮質は眼球優位性（ＯＤ）コラムと呼ばれる眼特異的なコラムに組織化する。これは、それぞれの眼からの第１次視覚皮質のＩＶ層への入力が形態学的および機能的に分離されることを表している。視覚皮質の正常な神経支配には、両眼からのバランスのとれた視覚入力が必要である（Berardi et al., 2003）。従って、生後発育の初期に片眼を閉じ、成人期近くまで閉じたままにすると、開いている眼は遮蔽した眼を乗っ取って徐々に１次視覚皮質のほぼ全域に神経を分布させるが、一方、遮蔽した眼は、視覚皮質内のニューロンとの連結を解剖学的にも生理学的にも失う。このような再組織化は、種によって数日から数年におよぶ生後発育の臨界期に最も効果的に生じ、遮蔽した眼の重度の視力低下に繋がる（Berardi et al., 2003）。臨界期の終了した成人期では、片眼を閉じることは閉じた眼の視力と既に確立された脳内ＯＤコラムへの解剖学的および生理学的な分離に有意な影響を与えることはない。反対に、臨界期に遮蔽した眼は、成人期に眼を開けても、視力が向上したり、失われた解剖学的および生理学的な上記ニューロンとの連結が回復することはない。視覚皮質におけるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）介在性の神経抑制の増加と成熟が、発達過程において臨界期の終了をもたらす臨界的な因子であることが報告されている（Berardi et al., 2003）。まとめると、弱視は眼の問題（斜視、不同視または視覚遮蔽）の結果として生じるものの、臨界期の終了後には、弱視は眼の問題ではなく、眼と視覚皮質との間の神経結合の問題となる。臨界期の終了後に眼に潜在する発達過程の問題を正すことのできるいかなる手法（例えば、斜視の外科的処置）についても、弱視眼の視力を回復させたという報告はない。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
抗うつ薬 
ヒトにおけるうつ病と気分障害の症状を治療するために臨床的に使用される薬剤を、抗うつ薬または抗うつ剤と呼ぶ。臨床的な活性が認められる抗うつ剤の大部分が、モノアミントランスポーターであるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）またはノルエピネフリン（ＮＥ）のシナプス中の濃度を増加させるものであり、このような薬剤は、細胞による再取り込みを阻害するもの（再取り込み阻害剤）または上記トランスミッターを分解するモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）を阻害するもの（モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ＭＡＯＩ）である。再取り込み阻害剤は、三環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および選択的ＮＥ再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）に更に分類される。セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）は、細胞によるセロトニンとノルエピネフリンの両方の再取り込みを阻害する。抗うつ剤の中では、発生する副作用が比較的少ないと言う理由から、ＳＳＲＩが最も広く使用される薬剤クラスである。ＳＳＲＩの中では、フルオキセチンが最も広く使用されている薬剤である。５０年にわたる臨床経験によると、公知の抗うつ薬の全てにおいて、臨床的効果を達成するためには少なくとも数週間にわたる反復投与が必要である。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
本発明は、うつ病患者に投与した際に臨床的な抗うつ活性を示すことが知られている、ある種の薬剤を成体ラットに投与すると、視覚皮質の可塑性変化を誘導し、発達途中の視覚系において発達臨界期に見られるのと同様の機能的な結果が得られるという知見（実施例を参照）に基づくものである。このような抗うつ薬としては、三環系抗うつ剤などの再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）などの再取り込み阻害剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法において使用することが好ましい抗うつ薬は、種々のＳＳＲＩからなる群より選ばれるものである。好ましいＳＳＲＩとしては、例えば、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムおよびエスシタロプラムが挙げられ、特にフルオキセチンが好ましい。ＳＮＲＩとしては、例えば、ドロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、ビシファジンおよびミルタザピンが挙げられる。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４０】
１．１．３．生化学的変化の評価 
In vivoでの脳内微小透析 
フルオキセチンの反復投与の１週間前に、成体ラット（Ｐ７０）を麻酔し、ステンレス製のガイドシャフトを、両眼性視覚野（両眼性領域Ｏｃ１Ｂ）の上、且つブレグマの７．３ｍｍ後方、正中矢状縫合の４．４ｍｍ横、頭蓋骨の１ｍｍ腹側の座標に定位的に埋め込んだ。フルオキセチンの反復投与終了後に、埋め込んだガイドシャフトに、微小透析プローブを挿入し、in vivoでの透析物のサンプリングを行った。具体的な操作については、Hernandez et al., 1986に報告されている。簡単に説明すると、上記のプローブは、溶融シリカ・ポリイミド被覆毛細管が、先端部１ｍｍが露出したセルロース膜（カットオフ分子量6000）である２６ゲージのステンレス製チューブに同心的に挿入されてなる。このプローブは、人工ＣＳＦ （142 mM NaCl、3.9 mM KCl、1.2 mM CaCl2、1 mM MgCl2、 1.35 mM Na2HPO4 、pH 7.4）を流速１μリットル・分-1で供給する透析システムに連結した。プローブは、上記ガイドシャフトの先端から１ｍｍ突出していた。プローブの挿入から６時間（安定化期間）後にサンプリングを行った。自由に活動するフルオキセチン処置ラット及び対照ラットのそれぞれから６つのサンプル（各２０μｌ）を、２０分毎に２時間に亘って採取した。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４２】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ） 
微小透析物からのγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）及びグルタミン酸塩（ＧＬＵ）の基底レベル分析を、蛍光検出器と組み合わされた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて行った。o-フタルアルデヒドによるサンプル自動誘導化（Waters 2690 Alliance）を行った（Calabresi et al., 1995）。分離は、蛍光検出器（Waters 474、励起波長：350 nm、発光波長：450nm）に取り付けられたＣ１８逆相クロマトグラフィーカラムによって行った。緩衝液は以下の通りであった：溶液Ａ: 0.1M 酢酸ナトリウム（pH 5.8）/メタノール 20/80; 溶液Ｂ: 0.1M 酢酸ナトリウム（pH 5.8）/メタノール 80/20; 溶液Ｃ: 0.1M 酢酸ナトリウム（pH 6.0）/メタノール 80/20。勾配プログラムは以下の通りであった：初期無勾配段階０〜５分、 ５％ 溶液Ａ、９５％溶液Ｃ; ４〜５分  １５％溶液Ａ、８５％溶液Ｂ、その後、９分まで無勾配; １４．５分まで２２％溶液Ａ、６６％溶液Ｂ、その後、１７分まで、３４％溶液Ａ、６６％溶液Ｂ; １９分まで５％溶液Ａ、９５％溶液Ｃ、その後、２３分まで無勾配。流速は、 0.9 ml・分-1であった。ホモセリンを内部標準として使用し、アミノ酸濃度は、注射したアミノ酸の既知濃度から作成した一次標準曲線（linear standard curve）から計算した。ピーク面積を比較に用いた（Waters Millenium 32）。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４３】
ＬＴＰ記録 
フルオキセチン処置ラット及び対照ラット（Ｐ１００）から脳を採取し、以下の組成の氷冷切断溶液に浸漬した(単位はｍＭ): スクロース  220、 KCl  3.1、 K2HPO4  1.0、NaHCO3  4.0、MgCl2  2.0、CaCl2  1.0、HEPES  10、アスコルビン酸  1.0、ミオイノシトール  0.5、ピルビン酸  2.0、キヌレン酸塩（pH 7.3）  1.0。ライカ ビブラトーム（ドイツ国、Nussloch社製）を用いて、視覚皮質の厚み０．３５ｍｍの切片を得た。切片（フルオキセチン処置ラットからの切片数は１２、標準ラットからの切片数は１４）は、３５℃の酸素添加記録溶液と共に２ｍｌ・分-1の速度で潅流した。この記録溶液は、上記の切断溶液とは以下の点で組成が異なる（単位はｍＭ）： NaCl  130、デキストロース  5.0、 MgC12  1.0、CaCl2  2.0、グリシン  0.01、キヌレン酸塩  ０、スクロース  ０。電気刺激（刺激幅  １００μ秒）は、白質と第６層との境界に配置した２極同軸刺激電極（メイン州、ボードインハム、FHC社製）によって与えた。第２層−第３層間の電場電位は、NaCl（３Ｍ）で満たされたマイクロピペット（１〜３ＭΩ）によって記録した。ベースライン応答は、３０秒毎に、最大応答の半分の応答が得られる電気刺激にて測定した。１５分間、安定したベースライン（電場電位の振幅が１５％以内であり、明らかな増加または減少傾向が見られない状態）が得られた後に、θバースト刺激（ＴＢＳ）を与えた。ＴＢＳ後のシナプス後電場電位は、３０秒毎に３０分に亘って記録した。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４４】
酵素免疫定量法（ＥＬＩＳＡ）
ＢＤＮＦタンパク質の発現を、フルオキセチンの反復投与の最終段階において、ＥＬＩＳＡによって評価した。最初に、溶解緩衝液（1% Triton X-100、10% グリセロール、 20 mM TrisHCl pH 7.5、150 mM NaCl、10 mM EDTA、0.1 mM Na3VO4、1.25 g/ml ロイペプチン、1.25 g/mlアプロチニン、1 mM PMSF）を用いて、新鮮な視覚皮質及び海馬のそれぞれからタンパク質を抽出した。サンプルの総濃度は、タンパク質アッセイキット（カリフォルニア州、ハーキュリーズ、Bio-Rad社製）を用い、ＢＳＡで作成した標準曲線を利用して測定した。その後、ＢＤＮＦ発現を、３群の１００μｇの総タンパク質をＥＬＩＳＡプレートに入れ、標準曲線と共に評価し、製造元のプロトコル（ＢＤＮＦ、Promega）の処方に従って処理した。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
１．２．４．  成熟視覚皮質のＧＡＢＡ作動性神経伝達に対する、フルオキセチンの反復経口投与の影響 
フルオキセチン誘導性の視覚皮質可塑性がＧＡＢＡ作動性神経伝達の変化と同時に起こるのか否かについて、in vivoの脳微小性透析を用いて調査した。γ−アミノブチル酪酸（ＧＡＢＡ）の細胞外基礎レベルを定量したところ、対照と比べて、フルオキセチン処置成体ラットの視覚皮質において皮質内抑制が有意に減少していることが判明した（図３のＡ）（二元配置分散分析ＡＮＯＶＡ：ｐ＝０．０２、post hoc Holm-Sidak検定：ｐ＜０．０２、ｎ＝５）。フルオキセチン処置動物と対照動物の間で、細胞外グルタメート（ＧＬＵ）レベルに違いは見られなかった（データは示さない）。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５５】
【図１】フルオキセチンによる反復処置後に見られる、成体における弱視の回復。（Ａ）成体の視覚皮質における可塑性の回復。フルオキセチン処置成体ラットにおける片眼遮蔽（ＭＤ）は、遮蔽していない眼に対する視覚皮質ニューロンの眼球優位性（ＯＤ）シフトを誘導したが（Ｃ／Ｉ ＶＥＰ比：１．０±０．０８、ｔ検定： ｐ＜０．００１、ｎ＝５）、対照動物では誘導しなかった（Ｃ／Ｉ ＶＥＰ比：２．７３±０．２、ｎ＝５）。  （Ｂ）〜（Ｃ）フルオキセチンによって反復処置した成体弱視ラットにおける視力（ＶＡ）の回復。以前に遮蔽した眼のＶＡを、電気生理学的に評価した結果（Ｂ）および行動学的に評価した結果（Ｃ）である。遮蔽していた眼のＶＡは対照動物の未処置眼よりも低かったが（対応有ｔ検定：ａはｐ＜０．００１、ｂはｐ＜０．００１、ｎ＝５）、フルオキセチン処置成体ラットにおいてはそのような傾向は見られなかった（対応有ｔ検定：（Ｂ）はｐ＝０．７０３、（Ｃ）はｐ＝０．３５４、ｎ＝５）。  （Ｄ）フルオキセチンによって反復処置した成体弱視ラットにおける両眼性（ＯＤ）の回復。Ｃ／Ｉ ＶＥＰ比は、対照（Ｃ／Ｉ ＶＥＰ比：１．１１±０．２０）と比べて、フルオキセチン処置成体ラットの視覚皮質（Ｃ／Ｉ ＶＥＰ比：２．２５±０．１７）において有意に高く（ｔ検定：ｐ＜０．００２、ｎ＝５）、その値は正常視の動物成体の範囲内だった。エラーバーは標準誤差、＊は統計的有意性を示す。
【図２】抗うつ剤処置後のＢＤＮＦタンパク質の発現。ＥＬＩＳＡで定量したＢＤＮＦの発現は、対照動物と比べて、フルオキセチンによって反復処置した成体ラットの視覚皮質（ｔ検定：ｐ＜０．０４、ｎ＝６）（Ａ）および海馬（ｔ検定：ｐ＜０．０１、ｎ＝６）（Ｂ）において有意に高かった。エラーバーは標準誤差、＊は統計的有意性を示す。  （Ｃ）ＢＤＮＦの皮質内投与。ＢＤＮＦを皮質に注入した成体動物は、対照と比べて、遮蔽した眼と反対側の視覚皮質にＯＤシフトを示した（ｔ検定：Ｐ＜０．００１、ｎ＝４）。エラーバーは標準誤差、＊は統計的有意性を示す。
【図３】抗うつ薬による反復処置後の成体ラット視覚皮質における皮質内抑制の減少とＢＤＮＦ発現の増加。（Ａ）フルオキセチン処置成体ラットの視覚皮質における脳微小透析。ＧＡＢＡの基礎細胞外レベルは、対照よりもフルオキセチン処置動物において有意に低かった（二元配置分散分析ＡＮＯＶＡ：ｐ＝０．０２、post hoc Holm-Sidak検定：ｐ＜０．０２、ｎ＝５）。（Ｂ）成熟視覚皮質における神経伝達の長期増強（ＬＴＰ）。白質からのシータバースト刺激（ＴＢＳ）の２０〜３０分後に測定した神経伝達のＬＴＰ（ＷＭ−ＬＴＰ）は、対照ラットと比べて、フルオキセチン処置動物の視覚皮質において有意に増強されていた（二元配置分散分析ＡＮＯＶＡ：ｐ＜０．００５、post hoc Student-Newman-Keuls検定：ｐ＜０．０１）。スケールバーは、基礎値の振幅の５０％および５ｍｓである。（Ｃ）および（Ｄ）：ジアゼパムの皮質内投与は、長期フルオキセチン投与の誘導するＯＤ可塑性の回復を防止した。（Ｃ）実施した実験手法を示す模式図（上）、および遮蔽した眼と反対側の両眼性視覚皮質における、浸透圧ミニポンプインプラント部位ならびにＶＥＰ記録部位を示す模式図（下）。ベンゾジアゼピンの作動薬であるジアゼパム（Ｄｚ）の皮質内投与は、抗うつ剤処置の最後の週にＭＤと並行して実施した。（Ｄ）Ｄｚの皮質内注入を行ったフルオキセチン処置ラットにおけるＯＤ可塑性の封鎖。ベンゾジアゼピンの作動薬であるジアゼパム（Ｄｚ）の皮質内投与を行ったフルオキセチン処置成体動物（Fluox + Dz）においては、ＭＤ後の遮蔽した眼と反対側の視覚皮質におけるＣ／Ｉ ＶＥＰ比は、対照（遮蔽なし）動物とほとんど変わらなかったが（Ｃ／Ｉ ＶＥＰ比：２．４８±０．２９、ｔ検定：Ｐ＝０．４８３、ｎ＝４）、長期フルオキセチン処置を行った成体ラット（Fluox）（ｔ検定：Ｐ＝０．００１、ｎ＝５）とも、ベヒクル溶液の皮質内注入を行った動物（Fluox + Veh）（ｔ検定：Ｐ＝０．０１、ｎ＝３）とも有意に異なっていた。エラーバーは標準誤差、＊は統計的有意性を示す。