【手続補正書】
【提出日】平成25年6月6日(2013.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一および第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、各ポリペプチド鎖は、独立して、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎを含み、式中、
ＶＤ１は第一の可変ドメインであり；
ＶＤ２は第二の可変ドメインであり；
Ｃは定常ドメインであり；
Ｘ１はＣＨ１ではないことを条件とするリンカーであり；
Ｘ２はＦｃ領域であり；
ｎは０または１である、
ここで、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ１ドメインは、第一の機能的標的結合部位を形成し、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ２ドメインは、第二の機能的標的結合部位を形成する、並びに、
結合タンパク質は：
（ａ）ＮＧＦおよびＰＧＥ２に結合することが可能であり、ここで、
（１）ＮＧＦについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、
配列番号３０からの３つのＣＤＲおよび配列番号３１からの３つのＣＤＲ、または
配列番号３８からの３つのＣＤＲおよび配列番号３９からの３つのＣＤＲ
を含み、および／または
（２）ＰＧＥ２について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、
配列番号３２からの３つのＣＤＲおよび配列番号３３からの３つのＣＤＲ
を含む；
（ｂ）ＮＧＦおよびＴＮＦ−αに結合することが可能であり、ここで、
（１）ＮＧＦについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、
配列番号３０からの３つのＣＤＲおよび配列番号３１からの３つのＣＤＲ、または
配列番号３８からの３つのＣＤＲおよび配列番号３９からの３つのＣＤＲ
を含み、および／または
（２）ＴＮＦ−αについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、
配列番号２８からの３つのＣＤＲおよび配列番号２９からの３つのＣＤＲ
を含む；
（ｃ）ＮＧＦおよびＩＬ−１βに結合することが可能であり、ここで、
（１）ＮＧＦについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、
配列番号３０からの３つのＣＤＲおよび配列番号３１からの３つのＣＤＲ、または
配列番号３８からの３つのＣＤＲおよび配列番号３９からの３つのＣＤＲ
を含み、および／または
（２）ＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、
配列番号３６からの３つのＣＤＲおよび配列番号３７からの３つのＣＤＲ
を含む；
或いは
（ｄ）ＮＧＦおよびＩＬ−６Ｒに結合することが可能であり、ここで、
（１）ＮＧＦについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、
配列番号３０からの３つのＣＤＲおよび配列番号３１からの３つのＣＤＲ、または
配列番号３８からの３つのＣＤＲおよび配列番号３９からの３つのＣＤＲ
を含み、および／または
（２）ＩＬ−６Ｒについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、
配列番号３４からの３つのＣＤＲおよび配列番号３５からの３つのＣＤＲ
を含む、
結合タンパク質。
【請求項２】
第一および第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、各ポリペプチド鎖は、独立して、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎを含み、式中、
ＶＤ１は第一の可変ドメインであり；
ＶＤ２は第二の可変ドメインであり；
Ｃは定常ドメインであり；
Ｘ１はＣＨ１ではないことを条件とするリンカーであり；
Ｘ２はＦｃ領域であり；
ｎは０または１である、
ここで、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ１ドメインは、第一の機能的標的結合部位を形成し、第一および第二のポリペプチド鎖上のＶＤ２ドメインは、第二の機能的標的結合部位を形成する、並びに、
結合タンパク質は：
（ａ）ＮＧＦおよびＰＧＥ２に結合することが可能であり、ここで、
（１）ＮＧＦについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号３０、３１、３８、および３９から選択されるアミノ酸配列を含み、および／または
（２）ＰＧＥ２について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号３２および３３から選択されるアミノ酸配列を含む；
（ｂ）ＮＧＦおよびＴＮＦ−αに結合することが可能であり、ここで、
（１）ＮＧＦについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号３０、３１、３８、および３９から選択されるアミノ酸配列を含み、および／または
（２）ＴＮＦ−αについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号２８および２９から選択されるアミノ酸配列を含む；
（ｃ）ＮＧＦおよびＩＬ−１βに結合することが可能であり、ここで、
（１）ＮＧＦについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号３０、３１、３８、および３９から選択されるアミノ酸配列を含み、および／または
（２）ＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号３６および３７から選択されるアミノ酸配列を含む；
或いは
（ｄ）ＮＧＦおよびＩＬ−６Ｒに結合することが可能であり、ここで、
（１）ＮＧＦについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号３０、３１、３８、および３９から選択されるアミノ酸配列を含み、および／または
（２）ＩＬ−６Ｒについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号３４および３５から選択されるアミノ酸配列を含む、
結合タンパク質。
【請求項３】
請求項１に記載の結合タンパク質であって、
（ａ）ＮＧＦおよびＰＧＥ２について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインを含み、ここで、ＮＧＦについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号３０および３１、または配列番号３８および３９を含み、並びにＰＧＥ２について機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号３２および３３を含む；
（ｂ）ＮＧＦおよびＴＮＦ−αについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインを含み、ここで、ＮＧＦについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号３０および３１、または配列番号３８および３９を含み、並びにＴＮＦ−αについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号２８および２９を含む；
（ｃ）ＮＧＦおよびＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインを含み、ここで、ＮＧＦについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号３０および３１、または配列番号３８および３９を含み、並びにＩＬ−１βについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号３６および３７を含む；
或いは
（ｄ）ＮＧＦおよびＩＬ−６Ｒについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインを含み、ここで、ＮＧＦについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号３０および３１、または配列番号３８および３９を含み、並びにＩＬ−６Ｒについて機能的標的結合部位を形成する可変ドメインは、配列番号３４および３５を含む、
結合タンパク質。
【請求項４】
請求項１に記載の結合タンパク質であって、
（ａ）第一のポリペプチド鎖は、第一のＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎを含み、式中、
ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり；
ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり；
Ｃは重鎖定常ドメインであり；
Ｘ１はＣＨ１ではないことを条件とするリンカーであり；
Ｘ２はＦｃ領域であり；および
ｎは０または１である、並びに
（ｂ）第二のポリペプチド鎖は、第二のＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎを含み、式中、
ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメインであり；
ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメインであり；
Ｃは軽鎖定常ドメインであり；
Ｘ１はＣＨ１ではないことを条件とするリンカーであり；
Ｘ２はＦｃ領域を含まず；および
ｎは０または１である、
結合タンパク質。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結合タンパク質であって、
（ａ）ＮＧＦおよびＰＧＥ２に結合することができ、ここで、
（１）前記結合タンパク質は：
（ｉ）ｎｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎアッセイで測定した場合に、最大約４９ｐＭのＥＣ５０にて、
（ｉｉ）表面プラズモン共鳴で測定した場合に、少なくとも約４．３４ｘ１０４Ｍ−１ｓ−１のオン速度定数（Ｋｏｎ）にて、
（ｉｉｉ）表面プラズモン共鳴で測定した場合に、最大約３．６０ｘ１０−５Ｍ−１ｓ−１のオフ速度定数（Ｋｏｆｆ）にて、および／または
（ｉｖ）表面プラズモン共鳴で測定した場合に、最大約５．１３ｘ１０−１２Ｍの解離定数（Ｋｄ）にて、
ＮＧＦに結合できる；
および／または
（２）前記結合タンパク質は：
ＥＰ４バイオアッセイで測定した場合に、最大約２３ｐＭのＥＣ５０にてＰＧＥ２に結合できる；
（ｂ）ＮＧＦおよびＴＮＦ−αに結合することができ、ここで、
（１）前記結合タンパク質は：
ｎｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎアッセイで測定した場合に、最大約２６．８ｎＭのＥＣ５０にてＮＧＦに結合できる、
および／または
（２）前記結合タンパク質は：
Ｌ９２９  ＴＮＦ−α中和アッセイで測定した場合に、最大約０．００８ｎＭのＥＣ５０にてＴＮＦ−αに結合できる；
（ｃ）ＮＧＦおよびＩＬ−１βに結合することができ、ここで、
（１）前記結合タンパク質は：
（ｉ）ｎｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎアッセイで測定した場合に、最大約５５ｐＭのＥＣ５０にて、
（ｉｉ）表面プラズモン共鳴で測定した場合に、少なくとも約３．４３ｘ１０５Ｍ−１ｓ−１のオン速度定数（Ｋｏｎ）にて、
（ｉｉｉ）表面プラズモン共鳴で測定した場合に、最大約３．４９ｘ１０−６Ｍ−１ｓ−１のオフ速度定数（Ｋｏｆｆ）にて、および／または
（ｉｖ）表面プラズモン共鳴で測定した場合に、最大約２．９２ｘ１０−１２Ｍの解離定数（Ｋｄ）にて、
ＮＧＦに結合できる、および／または
（２）前記結合タンパク質は：
（ｉ）ＭＲＣ５  ＩＬ−１α／β中和アッセイで測定した場合に、最大約０．１４５ｐＭのＥＣ５０にて、
（ｉｉ）表面プラズモン共鳴で測定した場合に、少なくとも約９．８３ｘ１０５Ｍ−１ｓ−１のオン速度定数（Ｋｏｎ）にて、
（ｉｉｉ）表面プラズモン共鳴で測定した場合に、最大約４．８７ｘ１０−４ｓ−１のオフ速度定数（Ｋｏｆｆ）にて、および／または
（ｉｖ）表面プラズモン共鳴で測定した場合に、最大約４．９５ｘ１０−１２Ｍの解離定数（Ｋｄ）にて、
ＩＬ−１βに結合できる、または
（ｄ）ＮＧＦおよびＩＬ−６Ｒに結合することができ、ここで、
（１）前記結合タンパク質は：
（ｉ）ｎｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎアッセイで測定した場合に、最大約６７．５ｐＭのＥＣ５０にて、
（ｉｉ）表面プラズモン共鳴で測定した場合に、少なくとも約３．６５ｘ１０５Ｍ−１ｓ−１のオン速度定数（Ｋｏｎ）にて、
（ｉｉｉ）表面プラズモン共鳴で測定した場合に、最大約１．７９ｘ１０−４ｓ−１のオフ速度定数（Ｋｏｆｆ）にて、および／または
（ｉｖ）表面プラズモン共鳴で測定した場合に、最大約４．９１ｘ１０−１０Ｍの解離定数（Ｋｄ）にて、
ＮＧＦに結合できる、
および／または
（２）前記結合タンパク質は：
ＩＬ−６誘発ｐＳＴＡＴ３アッセイで測定した場合に、最大約０．０１４２２μＭのＥＣ５０にてＩＬ−６Ｒに結合できる、
結合タンパク質。
【請求項６】
ＤＶＤ９３３（配列番号４８および配列番号４９を含む）；
ＤＶＤ９３４（配列番号５０および配列番号５１を含む）；
ＤＶＤ９３５（配列番号５２および配列番号５３を含む）；
ＤＶＤ９３６（配列番号５４および配列番号５５を含む）；
ＤＶＤ９３７（配列番号５６および配列番号５７を含む）；
ＤＶＤ９３８（配列番号５８および配列番号５９を含む）；
ＤＶＤ９３９（配列番号６０および配列番号６１を含む）；
ＤＶＤ９４０（配列番号６２および配列番号６３を含む）；
ＤＶＤ９４１（配列番号６４および配列番号６５を含む）；
ＤＶＤ９４２（配列番号６６および配列番号６７を含む）；
ＤＶＤ９４３（配列番号６８および配列番号６９を含む）；
ＤＶＤ９４４（配列番号７０および配列番号７１を含む）；
ＤＶＤ９４５（配列番号７２および配列番号７３を含む）；
ＤＶＤ９４６（配列番号７４および配列番号７５を含む）；
ＤＶＤ９４７（配列番号７６および配列番号７７を含む）；
ＤＶＤ９４８（配列番号７８および配列番号７９を含む）；
ＤＶＤ９４９（配列番号８０および配列番号８１を含む）；
ＤＶＤ９５０（配列番号８２および配列番号８３を含む）；
ＤＶＤ９５１（配列番号８４および配列番号８５を含む）；
ＤＶＤ９５２（配列番号８６および配列番号８７を含む）；
ＤＶＤ９５３（配列番号８８および配列番号８９を含む）；
ＤＶＤ９５４（配列番号９０および配列番号９１を含む）；
ＤＶＤ９５５（配列番号９２および配列番号９３を含む）；
ＤＶＤ９５６（配列番号９４および配列番号９５を含む）；
ＤＶＤ１２０６（配列番号９６および配列番号９７を含む）；
ＤＶＤ１２０７（配列番号９８および配列番号９９を含む）；
ＤＶＤ１２１８（配列番号４４および配列番号４５を含む）；または
ＤＶＤ１２１９（配列番号４６および配列番号４７を含む）；
を含む、結合タンパク質。
【請求項７】
２つの第一のポリペプチド鎖および２つの第二のポリペプチド鎖を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結合タンパク質であって、４つの機能的標的結合部位を形成する、前記結合タンパク質。
【請求項８】
（ａ）Ｘ１はＣＬではなく；
（ｂ）Ｘ１は、配列番号１〜２７のいずれか１つ、またはＧ４Ｓ反復配列を含み；
（ｃ）結合タンパク質は、結晶化された結合タンパク質であり；
（ｄ）Ｆｃ領域は、変種配列Ｆｃであり；および／または
（ｅ）Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、またはＩｇＤからのＦｃ領域である
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の結合タンパク質を含み、さらに免疫接着分子、造影剤、治療剤もしくは細胞毒性剤を含む、結合タンパク質コンジュゲートであって、
（ａ）前記造影剤は必要に応じて、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識またはビオチンであり、ここで前記放射性標識は必要に応じて、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ、または１５３Ｓｍである、或いは
（ｂ）前記治療剤または細胞毒性剤は、代謝抑制剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、トキシン、またはアポトーシス剤である、前記結合タンパク質コンジュゲート。
【請求項１０】
第一の標的結合部位が、第二の標的結合部位がその標的を結合する効力および／または親和性とは異なる効力および／または親和性でその標的を結合する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項１１】
第一の標的結合部位および第二の標的結合部位が、それぞれ、ヒト抗体、ＣＤＲグラフト抗体、またはヒト化抗体である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の結合タンパク質と、医薬として許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１３】
さらに少なくとも１種の追加の治療剤を含む、請求項１２に記載の医薬組成物であって、前記追加の治療剤が、必要に応じて、造影剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤；キナーゼ阻害剤；共刺激分子遮断剤；接着分子遮断剤；抗サイトカイン抗体またはその機能的断片；メトトレキサート；シクロスポリン；ラパマイシン；ＦＫ５０６；検出可能な標識またはレポーター；ＴＮＦアンタゴニスト；抗リウマチ薬；筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＴＨＥ）、鎮痛剤、麻酔、鎮静剤、局所麻酔、神経筋肉遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化、イムノグロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン置換薬、放射性医薬、抗うつ剤、抗精神病薬、刺激物質、喘息薬、βアゴニスト、吸入用ステロイド、エピネフリンまたは類似体、サイトカイン、およびサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される、前記医薬組成物。
【請求項１４】
治療が達成されるように、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結合タンパク質を対象に投与することにより、対象を疾病または疾患に関して治療するための医薬の製造における、前記結合タンパク質の使用。
【請求項１５】
前記疾患が関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーライン紫斑症、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生性疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性の多内分泌腺機能低下症候群Ｉ型および多内分泌腺機能低下症候群ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症、脊椎関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全症関連疾患、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全症（分類不能型原発性低γグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、繊維性肺疾患、突発性繊維化性肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｃ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ヘモシデローシス関連肺疾患、薬物によって誘導された間質性肺疾患、繊維症、放射性繊維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インシュリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎臓病ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、男性不妊症特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧症、グッドパスチ���ー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁うっ滞（ｃｈｏｌｅｏｓａｔａｔｉｓ）、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例えば、うつ病および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型によって媒介される疾病、急性および慢性疼痛（疼痛の様々な形態）、癌、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、直腸癌、造血性悪性病変、白血病およびリンパ腫、無βリポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生性または感染性プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房（ａｅｒｉａｌ）異所性拍動、ＡＩＤＳ認知症複合、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植拒絶、α−１−アンチトリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗ｃｄ３治療、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏症反応、大動脈および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈痩、運動失調、心房細動（持続的または発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心機能不全症候群（ｃａｒｄｉａｃ  ｓｔｕｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性、小脳疾患、無秩序なまたは多巣性心房頻脈、化学療法関連疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性アルコール症、慢性炎症性病変、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性繊維症、サイトカイン療法関連疾患、ボクサー脳、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的症状、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾患、瀰漫性レビー小体病、拡張型うっ血性心筋症、大脳基底核の疾患、中年のダウン症候群、中枢神経系ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発された薬物誘発性運動障害、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染、紅痛症、錐体外路および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症、致死的胸腺移植拒絶、フリードライヒ失調症、機能的末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、いずれかの臓器または組織の移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒��、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解血小板減少紫斑病、出血、肝炎（Ａ型）、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、運動過剰性運動障害、過敏症反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下性運動障害、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、特発性アジソン病、特発性肺繊維症、抗体媒介性細胞傷害、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血再灌流障害、虚血性発作、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪浮腫、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症、代謝性／特発性疾患、偏頭痛、ミトコンドリア多系疾患（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｕｌｔｉ−ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、混合性結合組織病、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性（メンセル・デジェリーヌ−トーマス  シャイ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ）、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・チュバキュロシス、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血疾患、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性Ｉ筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその分枝の閉塞、閉塞性動脈疾患、ｏｋｔ３療法、精巣炎／精巣上体炎、精巣炎／精管復元術処置、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵癌、腫瘍随伴性症候群／悪性腫瘍の高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢性アテローム性動脈硬化疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性γグロブリン血症および皮膚変化症候群（ｓｋｉｎ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、灌流後症候群、ポンプ後症候群（ｐｏｓｔ  ｐｕｍｐ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および病、レフサム病、規則的なＱＲＳ幅の狭い頻脈症（ｒｅｇｕｌａｒ  ｎａｒｒｏｗ  ＱＲＳ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）、腎血管性高血圧、再灌流障害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節症、ショック、鎌形赤血球貧血症、皮膚同種異系移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、固形腫瘍、固有不整脈（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｒｒｙｔｈｍｉａｓ）、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢＡＬＬ、毛細血管拡張症、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏症反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんましん、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎（ｖｉ��ａｌ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）／無菌性髄膜炎、ウイルス（ｖｉｔａｌ）関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、いずれかの臓器または組織の異種移植拒絶、急性冠動脈症候群、急性突発性多発性神経炎、急性炎症性脱髄性多発性神経障害、急性虚血、成体スチル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良貧血、動脈硬化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染を伴う自己免疫性疾患、自己免疫性腸疾患、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早発閉経、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質抗体症候群、セリアック病、頚部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症に対するリスクを有する最初のエピソードからなる症候群（ｃｉｓ；ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、結膜炎、小児発症精神疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、真性糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板脱出、薬物によって誘導される免疫溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜炎、眼内炎、上強膜炎、多型性紅斑、重症型多型性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギランバレー症候群（ＧＢＳ）、枯草熱、ヒューズ症候群、突発性パーキンソン病、突発性間質性肺炎、ＩｇＥ媒介性アレルギー、免疫溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼性炎症疾患、炎症性脱髄性疾患、炎症性心臓病、炎症性腎臓病、ＩＰＦ／ＵＩＰ、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎、クスマウル病またはクスマウル・マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、網状皮斑、黄斑変性、顕微鏡的多発性血管炎、ベフテレフ病、運動神経疾患、粘膜類天疱瘡、多発性臓器不全、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根疾患、神経障害、非Ａ非Ｂ型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、少関節性ＪＲＡ、末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、静脈炎、結節性多発性動脈炎（または結節性動脈周囲炎）、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、白毛症、多関節性ＪＲＡ、多内分泌欠乏症候群、多発性筋炎、ポンプ後症候群（ｐｏｓｔ−ｐｕｍｐ）症候群、原発性パーキンソン病、前立腺および直腸癌および造血系の悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、前立腺炎、純赤血球形成不全、原発性副腎不全
、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、ｓａｐｈｏ（滑膜炎、ざ瘡、膿疱、骨肥大症および骨炎）、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、続発性副腎不全、シリコーン関連結合組織疾患、スネドン−ウィルキンソン皮膚病、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、全身性炎症性応答症候群、側頭動脈炎、トキソプラズマ網膜炎、毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、ＴＲＡＰＳ（腫瘍壊死因子受容体１型アレルギー性反応）、ＩＩ型糖尿病、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、春季カタル、ウイルス性網膜炎、フォークト・コヤナギ・ハラダ症候群（ＶＫＨ症候群）、滲出型黄斑変性、または創傷治癒である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
医薬が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹部内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、結腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内、または経皮投与用に製剤化されている、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の結合タンパク質のアミノ酸配列をコードする単離された核酸。
【請求項１８】
請求項１７に記載の単離された核酸を含むベクターであって、必要に応じて、ｐｃＤＮＡ、ｐＴＴ、ｐＴＴ３、ｐＥＦＢＯＳ、ｐＢＶ、ｐＪＶ、ｐｃＤＮＡ３．１ＴＯＰＯ、ｐＥＦ６ＴＯＰＯ、ｐＨｙｂＥ、またはｐＢＪである、ベクター。    
【請求項１９】
請求項１８に記載のベクターを含む宿主細胞であって、必要に応じて、原核細胞、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、真核細胞、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞、真菌細胞、哺乳動物細胞、酵母細胞、鳥類細胞、昆虫細胞、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、サッカロミセス・セレビシアエ細胞、またはＳｆ９細胞からなる群から選択される、宿主細胞。
【請求項２０】
請求項１９に記載の宿主細胞を培養することを含む、結合タンパク質を産生する方法。
【請求項２１】
イムノアッセイによって、テスト試料中の少なくとも１つの標的またはそのフラグメントの存在を決定するための方法であって、
イムノアッセイが、テスト試料を、少なくとも１つの結合タンパク質および少なくとも１つの検出可能標識と接触させる工程を含み、
少なくとも１つの結合タンパク質が、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結合タンパク質を含む、
前記方法。
【請求項２２】
さらに、
（ａ）テスト試料を少なくとも１つの結合タンパク質と接触させる工程（前記結合タンパク質は、前記標的またはそのフラグメント上のエピトープに結合し、第一の複合体を形成する）；
（ｂ）前記複合体を少なくとも１つの検出可能な標識と接触させる工程（前記検出可能な標識は、結合タンパク質に結合するか、または結合タンパク質によって結合されない標的またはそのフラグメント上のエピトープに結合し、第二の複合体を形成する）；および
（ｃ）第二の複合体中の検出可能な標識により生成されたシグナルに基づき、テスト試料中の標的またはそのフラグメントの存在を検出する工程（前記標的またはそのフラグメントの存在は、前記検出可能な標識によって生成されたシグナルに直接的に相関する）
を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
さらに、
（ａ）テスト試料を少なくとも１つの結合タンパク質と接触させる工程（前記結合タンパク質は、前記標的またはそのフラグメント上のエピトープに結合し、第一の複合体を形成する）；
（ｂ）前記複合体を少なくとも１つの検出可能な標識と接触させる工程（前記検出可能な標識は、第二の複合体を形成するための結合タンパク質との結合に関して標的またはそのフラグメントと競合する）；および
（ｃ）第二の複合体中の検出可能な標識により生成されたシグナルに基づき、テスト試料中の標的またはそのフラグメントの存在を検出する工程（前記標的またはそのフラグメントの存在は、前記検出可能な標識によって生成されたシグナルに間接的に相関する）
を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
テスト試料中の標的またはそのフラグメントの量もしくは濃度をイムノアッセイにより測定するための方法であって、
前記イムノアッセイは、（ａ）少なくとも１つの結合タンパク質および少なくとも１つの検出可能な標識を使用し、（ｂ）前記検出可能な標識によって生成されたシグナルを、前記標的またはそのフラグメントを含むコントロールまたはカリブレーターと比較することを含み、
前記カリブレーターは必要に応じて、各カリブレーターが一連の他のカリブレーターとは、前記標的またはそのフラグメントの濃度により異なる一連のカリブレーターの一部であり、および
（ｃ）少なくとも１つの結合タンパク質は、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結合タンパク質を含む、方法。
【請求項２５】
さらに、
（ａ）テスト試料を少なくとも１つの結合タンパク質と接触させる工程（前記結合タンパク質は、前記標的またはそのフラグメント上のエピトープに結合し、第一の複合体を形成する）；
（ｂ）前記複合体を少なくとも１つの検出可能な標識と接触させる工程（前記検出可能な標識は、結合タンパク質によって結合されない標的またはそのフラグメント上のエピトープに結合し、第二の複合体を形成する）；及び
（ｃ）第二の複合体中の検出可能な標識により生成されたシグナルに基づき、テスト試料中の標的またはそのフラグメントの量もしくは濃度を測定する工程（前記標的またはそのフラグメントの量もしくは濃度は、前記検出可能な標識によって生成されたシグナルに直接的に比例する）
を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
さらに、
（ａ）テスト試料を少なくとも１つの結合タンパク質と接触させる工程（前記結合タンパク質は、前記標的またはそのフラグメント上のエピトープに結合し、第一の複合体を形成する）；
（ｂ）前記複合体を少なくとも１つの検出可能な標識と接触させる工程（前記検出可能な標識は、第二の複合体を形成するための結合タンパク質との結合に関して標的またはそのフラグメントと競合する）；および
（ｃ）第二の複合体中の検出可能な標識により生成されたシグナルに基づき、テスト試料中の標的またはそのフラグメントの量もしくは濃度を測定する工程（前記標的またはそのフラグメントの量もしくは濃度は、前記検出可能な標識によって生成されたシグナルに間接的に比例する）
を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
テスト試料を、標的またはそのフラグメントの存在、量もしくは濃度についてアッセイするためのキットであって、
テスト試料を標的またはそのフラグメントについてアッセイするための説明書と、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結合タンパク質を含む少なくとも１つの結合タンパク質を含む、前記キット。