【手続補正書】
【提出日】平成25年10月18日(2013.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の癌を治療する方法において使用するためのデルタ様リガンド-4（DLL4）アンタゴニスト抗体であって、該方法が、該抗体を該対象に投与する段階を含み、かつ該抗体によって引き起こされる高血圧をコントロールするために1つまたは複数の降圧剤を該対象に投与する段階をさらに含む、抗体。
【請求項２】
DLL4アンタゴニスト抗体による治療によって引き起こされる高血圧を改善または予防する方法において使用するための降圧剤であって、該方法が、該抗体による治療を受けている対象に対して該降圧剤を投与する段階を含む、降圧剤。
【請求項３】
対象が、前記抗体による治療の開始前に高血圧に罹患している、心血管疾患のリスクを有する、または他の方法では高血圧を発症することなしに適量のDLL4アンタゴニストによって治療することができない、請求項1記載の抗体または請求項2記載の降圧剤。
【請求項４】
対象が、高血圧および／または心血管疾患の既往歴を有しない、請求項1記載の抗体または請求項2記載の降圧剤。
【請求項５】
前記方法が、さらなる治療剤を投与する段階をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体または降圧剤。
【請求項６】
対象の癌を治療する方法において使用するための、DLL4アンタゴニストおよび1つまたは複数の降圧剤を含む薬学的組成物であって、DLL4アンタゴニストがヒトDLL4と特異的に結合する抗体であり、該方法が、該抗体を該対象に投与する段階を含み、かつ該抗体によって引き起こされる高血圧をコントロールするために該1つまたは複数の降圧剤を該対象に投与する段階をさらに含む、薬学的組成物。
【請求項７】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項6記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記方法が、該抗体による治療を受けている対象の血圧を測定する段階、高血圧の発症を検出する段階、および該抗体により引き起こされる高血圧をコントロールするために降圧剤を投与する段階を含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体、降圧剤または組成物。
【請求項９】
前記方法が、前記抗体および降圧剤を別々の製剤で投与する段階を含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体、降圧剤または組成物。
【請求項１０】
前記抗体がヒトDLL4のアミノ末端領域（SEQ ID NO：11）と特異的に結合する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体、降圧剤または組成物。
【請求項１１】
前記抗体がATCC寄託番号PTA-8425を有するプラスミドによってコードされる、請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体、降圧剤または組成物。
【請求項１２】
前記抗体がモノクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、Fab抗体、Fv抗体またはscFv抗体である、請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体、降圧剤または組成物。
【請求項１３】
前記抗体が、
（i）CDRアミノ酸配列 CDR1（SEQ ID NO：1）；CDR2（SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、またはSEQ ID NO：4）；およびCDR3（SEQ ID NO：5）を含む重鎖可変領域、ならびに（ii）CDRアミノ酸配列 CDR1（SEQ ID NO：7）；CDR2（SEQ ID NO：8）；およびCDR3（SEQ ID NO：9）を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体、降圧剤または組成物。
【請求項１４】
前記抗体が、SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO：10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体、降圧剤または組成物。
【請求項１５】
降圧剤が、利尿剤、アドレナリン受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト、カルシウムチャンネル遮断剤、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、血管拡張剤、レニン阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の抗体、降圧剤または組成物。
【請求項１６】
利尿剤が、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トルセミド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、シクロチアジド、メブチジド、インダパミド、クロルタリドン、メトラゾン、キネタゾン、クロパミド、メフルシド、クロフェナミド、メチクラン、キシパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、アミロライド、トリアムテレン、エプレレノン、ベンザミル、カンレノ酸カリウム、カンレノン、スピロノラクトン、マンニトール、グルコース、尿素、コニバプタン、レルコバプタン、ネリバプタン（nelivaptan）、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタン、トルバプタン、デメクロサイクリン、メルサリル酸、メラルライド、メルカプトメリン、マーキュロフィリン、メレトキシリンプロカイン、カロメル、カフェイン、テオブロミン、パラキサンチン、テオフィリン、アセタゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、スルホンアミド、トピラマート、アマノジン、アルブチン、クロラザニル、エトゾリン、ヒドラカルバジン、イソソルビド、メトカルコン、ムゾリミン、ペルヘキシリン、およびチクリナフェンからなる群より選択される、請求項15記載の抗体、降圧剤または組成物。
【請求項１７】
アドレナリン受容体アンタゴニストが、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、アセブトロール、ビソプロロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、ブシンドロール、ネビボロール、アルプレノロール；アモスラロール、アロチノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、インデノロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、モプロロール、ナドキソロール、ニプラジロール、ペンブトロール、プラクトロール、プロネタロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、トリプロロール、キシベノロール、フェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、トリマゾシン、フェントラミン、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピリド、インドラミン、ラベタロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、モクソニジン、レセルピンおよびヨヒンビンからなる群より選択される、請求項15記載の抗体、降圧剤または組成物。
【請求項１８】
アドレナリン受容体アゴニストが、クロニジン、メチルドパ、グアンファシン、メトキサミン、メチルノルエピネフリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジンおよびチザニジンからなる群より選択される、請求項15記載の抗体、降圧剤または組成物。
【請求項１９】
カルシウムチャンネル遮断剤が、アムロジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、イスラジピン、ニトレンジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ベプリジル、クレンチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノンおよびペルヘキシリンからなる群より選択される、請求項15記載の抗体、降圧剤または組成物。
【請求項２０】
ACE阻害剤が、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、セロナプリル、カソキニン（casokinin）、ラクトキニン（lactokinin）、テプロチド、アラセプリル、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、モエキシプリル、レンチアプリル、スピラプリル、テモカプリル、モベルチプリルおよびトランドラプリルからなる群より選択される、請求項15記載の抗体、降圧剤または組成物。
【請求項２１】
アンジオテンシンII受容体アンタゴニストが、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンからなる群より選択される、請求項15記載の抗体、降圧剤または組成物。
【請求項２２】
アルドステロンアンタゴニストが、エプレレノン、カンレノンおよびスピロノラクトンからなる群より選択される、請求項15記載の抗体、降圧剤または組成物。
【請求項２３】
血管拡張剤が、ベンシクラン、シンナリジン、シチコリン、シクランデラート、シクロニカート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、エブルナモニン、ファスジル、フェノキセジル、フルナリジン、イブジラスト、イフェンプロジル、ロメリジン、ナフロニル、ニカメタート、ニセルゴリン、ニモジピン、パパベリン、チノフェドリン、ビンカミン、ビンポセチン、ビキジル、アモトリフェン、ベンダゾール、ヘミコハク酸ベンフロジル、ベンズヨーダロン、クロラシジン、クロモナール、クロベンフラール、クロニトラート、クロリクロメン、ジラゼプ、ジピリダモール、ドロプレニラミン、エフロキサート、四硝酸エリトリチル、エタフェノン、フェンジリン、フロレジル、ガングレフェン、ヘキセストロールビス(β-ジエチルアミノエチル)エーテル、ヘキソベンジン、イトラミントシラート、ケリン、リドフラジン、六硝酸マンニトール、メジバジン、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリトリトール、ペントリニトロール、ペルヘキシリン、ピメフィリン、プレニラミン、硝酸プロパチル、トラピジル、トリクロミル、トリメタジジン、リン酸トロールニトラート、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ニトロプルシドナトリウム、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリトリトール、テオブロミン、ビスナジン、ニコチン酸アルミニウム、バメタン、ベンシクラン、ベタヒスチン、ブラジキニン、ブロビンカミン、ブフェニオド、ブフロメジル、ブタラミン、セチエジル、シクロニカート、シネパジド、シンナリジン、シクランデラート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、エレドイシン、フェノキセジル、フルナリジン、ヘプロニカート、イフェンプロジル、イロプロスト、イノシトールニアシナート、イソクスプリン、カリジン、カリクレイン、モキシシリト、ナフロニル、ニカメタート、ニセルゴリン、ニコフラノース、ニリドリン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ピリベジル、プロスタグランジンE1、スロクチジル、トラゾリンおよびニコチン酸キサンチノールからなる群より選択される、請求項15記載の抗体、降圧剤または組成物。
【請求項２４】
レニン阻害剤が、アリスキレンおよびレミキレンからなる群より選択される、請求項15記載の抗体、降圧剤または組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
アドレナリン受容体アンタゴニストは、2つのサブカテゴリーに分けることができる：β-アドレナリンアンタゴニスト（「β遮断剤」）およびα-アドレナリンアンタゴニスト（「α遮断剤」）。アドレナリン受容体アンタゴニストには、以下のものが非限定的に含まれる：β-アドレナリンアンタゴニスト、例えばアテノロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、アセブトロール、ビソプロロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、ブシンドロール、ネビボロール、アルプレノロール；アモスラロール、アロチノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、インデノロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、モプロロール、ナドキソロール、ニプラジロール、ペンブトロール、プラクトロール、プロネタロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、トリプロロールおよびキシベノロールなど；ならびにα-アドレナリンアンタゴニスト、例えばフェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、トリマゾシン、フェントラミン、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピリド、インドラミン、ラベタロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、レセルピン、モクソニジンおよびヨヒンビンなど。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明のそのほかの目的および利点は、一部は以下の説明において述べられ、一部はその説明から明らかであるか、または本発明の実施によって習得できる。本発明の目的および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘された要素および組み合わせによって実現され、達成される。前記の一般的な説明および以下の詳細な説明はいずれも例示的および説明的なものに過ぎず、特許請求される本発明の範囲を限定しないことが理解される必要がある。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形の「1つの（a）」、「1つの（an）」および「その（the）」は、文脈から明らかにそうでないことが示されている場合を除き、複数のものに対する言及を含む。
[本発明1001]
デルタ様リガンド-4（DLL4）アンタゴニストおよび1つまたは複数の降圧剤を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、癌を治療する方法であって、DLL4アンタゴニストがヒトDLL4と特異的に結合する抗体である、前記方法。
[本発明1002]
対象が、高血圧に罹患している、高血圧を発症するリスクを有する、または高血圧の予防もしくは抑制が望まれる対象である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
対象が、心血管疾患のリスクを有する、または他の方法では高血圧を発症することなしに適量のDLL4アンタゴニストによって治療することができない、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
前記抗体および降圧剤が、別々にまたは同時に投与される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記抗体がヒトDLL4のアミノ末端領域（SEQ ID NO：11）と特異的に結合する、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記抗体がATCC寄託番号PTA-8425を有するプラスミドによってコードされる、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記抗体が、ヒトDLL4との特異的結合に関して、寄託番号PTA-8425を有するATCCに寄託されたプラスミドによってコードされる抗体と競合する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記抗体がモノクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、Fab抗体、Fv抗体およびscFv抗体からなる群より選択される、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記抗体が、
（i）CDRアミノ酸配列 CDR1（SEQ ID NO：1）；CDR2（SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、またはSEQ ID NO：4）；およびCDR3（SEQ ID NO：5）を含む重鎖可変領域、ならびに（ii）CDRアミノ酸配列 CDR1（SEQ ID NO：7）；CDR2（SEQ ID NO：8）；およびCDR3（SEQ ID NO：9）を含む軽鎖可変領域
を含む、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
重鎖可変領域がCDRアミノ酸配列 CDR1（SEQ ID NO：1）、CDR2（SEQ ID NO：3）およびCDR3（SEQ ID NO：5）を含み、かつ軽鎖可変領域がCDRアミノ酸配列 CDR1（SEQ ID NO：7）；CDR2（SEQ ID NO：8）；およびCDR3（SEQ ID NO：9）を含む、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記抗体がSEQ ID NO：6のアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記抗体がSEQ ID NO：10のアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
降圧剤が、利尿剤、アドレナリン受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト、カルシウムチャンネル遮断剤、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、血管拡張剤、レニン阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
利尿剤が、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トルセミド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、シクロチアジド、メブチジド、インダパミド、クロルタリドン、メトラゾン、キネタゾン、クロパミド、メフルシド、クロフェナミド、メチクラン、キシパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、アミロライド、トリアムテレン、エプレレノン、ベンザミル、カンレノ酸カリウム、カンレノン、スピロノラクトン、マンニトール、グルコース、尿素、コニバプタン、レルコバプタン、ネリバプタン（nelivaptan）、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタン、トルバプタン、デメクロサイクリン、メルサリル酸、メラルライド、メルカプトメリン、マーキュロフィリン、メレトキシリンプロカイン、カロメル、カフェイン、テオブロミン、パラキサンチン、テオフィリン、アセタゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、スルホンアミド、トピラマート、アマノジン、アルブチン、クロラザニル、エトゾリン、ヒドラカルバジン、イソソルビド、メトカルコン、ムゾリミン、ペルヘキシリン、およびチクリナフェンからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
アドレナリン受容体アンタゴニストが、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、アセブトロール、ビソプロロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、ブシンドロール、ネビボロール、アルプレノロール；アモスラロール、アロチノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、インデノロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、モプロロール、ナドキソロール、ニプラジロール、ペンブトロール、プラクトロール、プロネタロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、トリプロロール、キシベノロール、フェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、トリマゾシン、フェントラミン、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピリド、インドラミン、ラベタロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、モクソニジン、レセルピンおよびヨヒンビンからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1016]
アドレナリン受容体アゴニストが、クロニジン、メチルドパ、グアンファシン、メトキサミン、メチルノルエピネフリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジンおよびチザニジンからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1017]
カルシウムチャンネル遮断剤が、アムロジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、イスラジピン、ニトレンジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ベプリジル、クレンチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノンおよびペルヘキシリンからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1018]
ACE阻害剤が、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、セロナプリル、カソキニン（casokinin）、ラクトキニン（lactokinin）、テプロチド、アラセプリル、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、モエキシプリル、レンチアプリル、スピラプリル、テモカプリル、モベルチプリルおよびトランドラプリルからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1019]
アンジオテンシンII受容体アンタゴニストが、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1020]
アルドステロンアンタゴニストが、エプレレノン、カンレノンおよびスピロノラクトンからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1021]
血管拡張剤が、ベンシクラン、シンナリジン、シチコリン、シクランデラート、シクロニカート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、エブルナモニン、ファスジル、フェノキセジル、フルナリジン、イブジラスト、イフェンプロジル、ロメリジン、ナフロニル、ニカメタート、ニセルゴリン、ニモジピン、パパベリン、チノフェドリン、ビンカミン、ビンポセチン、ビキジル、アモトリフェン、ベンダゾール、ヘミコハク酸ベンフロジル、ベンズヨーダロン、クロラシジン、クロモナール、クロベンフラール、クロニトラート、クロリクロメン、ジラゼプ、ジピリダモール、ドロプレニラミン、エフロキサート、四硝酸エリトリチル、エタフェノン、フェンジリン、フロレジル、ガングレフェン、ヘキセストロールビス(β-ジエチルアミノエチル)エーテル、ヘキソベンジン、イトラミントシラート、ケリン、リドフラジン、六硝酸マンニトール、メジバジン、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリトリトール、ペントリニトロール、ペルヘキシリン、ピメフィリン、プレニラミン、硝酸プロパチル、トラピジル、トリクロミル、トリメタジジン、リン酸トロールニトラート、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ニトロプルシドナトリウム、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリトリトール、テオブロミン、ビスナジン、ニコチン酸アルミニウム、バメタン、ベンシクラン、ベタヒスチン、ブラジキニン、ブロビンカミン、ブフェニオド、ブフロメジル、ブタラミン、セチエジル、シクロニカート、シネパジド、シンナリジン、シクランデラート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、エレドイシン、フェノキセジル、フルナリジン、ヘプロニカート、イフェンプロジル、イロプロスト、イノシトールニアシナート、イソクスプリン、カリジン、カリクレイン、モキシシリト、ナフロニル、ニカメタート、ニセルゴリン、ニコフラノース、ニリドリン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ピリベジル、プロスタグランジンE1、スロクチジル、トラゾリンおよびニコチン酸キサンチノールからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1022]
レニン阻害剤が、アリスキレンおよびレミキレンからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1023]
第3の治療剤を投与する段階をさらに含む、本発明1013の方法。
[本発明1024]
DLL4アンタゴニストによる治療を受けている患者における高血圧を改善する方法であって、DLL4アンタゴニストがヒトDLL4と特異的に結合する抗体であり、
該抗体による治療を受けている患者に対して有効量の降圧剤を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1025]
前記抗体および降圧剤が、別々にまたは同時に投与される、本発明1024の方法。
[本発明1026]
降圧剤が、利尿剤、アドレナリン受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト、カルシウムチャンネル遮断剤、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、血管拡張剤、レニン阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1024〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
DLL4アンタゴニストによる治療を受けている患者における高血圧を予防する方法であって、DLL4アンタゴニストがヒトDLL4と特異的に結合する抗体であり、
該抗体による治療を受けている患者に対して有効量の降圧剤を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1028]
降圧剤が、前記抗体の投与の前、同時、または後に投与される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
降圧剤が、利尿剤、アドレナリン受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト、カルシウムチャンネル遮断剤、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、血管拡張剤、レニン阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1027〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
DLL4アンタゴニストによる治療を受けている患者を高血圧の発症に関してモニターする方法であって、DLL4アンタゴニストがヒトDLL4と特異的に結合する抗体であり、
a．該抗体による治療を受けている患者の血圧を、正常範囲を上回る血圧に備えて測定する段階；
b．血圧が上昇している患者に対して1つまたは複数の降圧剤を投与する段階
を含む、前記方法。
[本発明1031]
DLL4アンタゴニストおよび1つまたは複数の降圧剤を含む薬学的組成物であって、DLL4アンタゴニストがヒトDLL4と特異的に結合する抗体である、薬学的組成物。
[本発明1032]
薬学的に許容される担体をさらに含む、本発明1031の薬学的組成物。
[本発明1033]
前記抗体が、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、Fab抗体、Fab'抗体、F(ab')2抗体、Fv抗体およびscFv抗体からなる群より選択される、本発明1031または1032の薬学的組成物。
[本発明1034]
前記抗体がヒトDLL4のアミノ末端領域（SEQ ID NO：11）と特異的に結合する、本発明1031〜1033のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1035]
前記抗体がATCC寄託番号PTA-8425を有するプラスミドによってコードされる、本発明1031〜1034のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1036]
前記抗体が、
（i）CDRアミノ酸配列 CDR1（SEQ ID NO：1）；CDR2（SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3またはSEQ ID NO：4）；およびCDR3（SEQ ID NO：5）を含む重鎖可変領域、ならびに（ii）CDRアミノ酸配列 CDR1（SEQ ID NO：7）；CDR2（SEQ ID NO：8）；およびCDR3（SEQ ID NO：9）を含む軽鎖可変領域
を含む、本発明1031〜1034のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1037]
重鎖可変領域がCDRアミノ酸配列 CDR1（SEQ ID NO：1）、CDR2（SEQ ID NO：3）およびCDR3（SEQ ID NO：5）を含み、かつ軽鎖可変領域がCDRアミノ酸配列 CDR1（SEQ ID NO：7）；CDR2（SEQ ID NO：8）；およびCDR3（SEQ ID NO：9）を含む、本発明1031〜1034および1036のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1038]
前記抗体がSEQ ID NO：6のアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、本発明1031〜1034および1037のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1039]
前記抗体がSEQ ID NO：10のアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、本発明1031〜1034および1037〜1038のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1040]
降圧剤が、利尿剤、アドレナリン受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト、カルシウムチャンネル遮断剤、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、血管拡張剤、レニン阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1031〜1039のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1041]
利尿剤が、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トルセミド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、シクロチアジド、メブチジド、インダパミド、クロルタリドン、メトラゾン、キネタゾン、クロパミド、メフルシド、クロフェナミド、メチクラン、キシパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、アミロライド、トリアムテレン、エプレレノン、ベンザミル、カンレノ酸カリウム、カンレノン、スピロノラクトン、マンニトール、グルコース、尿素、コニバプタン、レルコバプタン、ネリバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタン、トルバプタン、デメクロサイクリン、メルサリル酸、メラルライド、メルカプトメリン、マーキュロフィリン、メレトキシリンプロカイン、カロメル、カフェイン、テオブロミン、パラキサンチン、テオフィリン、アセタゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、スルホンアミド、トピラマート、アマノジン、アルブチン、クロラザニル、エトゾリン、ヒドラカルバジン、イソソルビド、メトカルコン、ムゾリミン、ペルヘキシリンおよびチクリナフェンからなる群より選択される、本発明1040の薬学的組成物。
[本発明1042]
アドレナリン受容体アンタゴニストが、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、アセブトロール、ビソプロロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、ブシンドロール、ネビボロール、アルプレノロール；アモスラロール、アロチノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、インデノロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、モプロロール、ナドキソロール、ニプラジロール、ペンブトロール、プラクトロール、プロネタロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、トリプロロール、キシベノロール、フェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、トリマゾシン、フェントラミン、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピリド、インドラミン、ラベタロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、モクソニジン、レセルピンおよびヨヒンビンからなる群より選択される、本発明1040の薬学的組成物。
[本発明1043]
アドレナリン受容体アゴニストが、クロニジン、メチルドパ、グアンファシン、メトキサミン、メチルノルエピネフリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジンおよびチザニジンからなる群より選択される、本発明1040の薬学的組成物。
[本発明1044]
カルシウムチャンネル遮断剤が、アムロジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、イスラジピン、ニトレンジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ベプリジル、クレンチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノンおよびペルヘキシリンからなる群より選択される、本発明1040の薬学的組成物。
[本発明1045]
ACE阻害剤が、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、セロナプリル、カソキニン、ラクトキニン、テプロチド、アラセプリル、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、モエキシプリル、レンチアプリル、スピラプリル、テモカプリル、モベルチプリルおよびトランドラプリルからなる群より選択される、本発明1040の薬学的組成物。
[本発明1046]
アンジオテンシンII受容体アンタゴニストが、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンからなる群より選択される、本発明1040の薬学的組成物。
[本発明1047]
アルドステロンアンタゴニストが、エプレレノン、カンレノンおよびスピロノラクトンからなる群より選択される、本発明1040の薬学的組成物。
[本発明1048]
血管拡張剤が、ベンシクラン、シンナリジン、シチコリン、シクランデラート、シクロニカート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、エブルナモニン、ファスジル、フェノキセジル、フルナリジン、イブジラスト、イフェンプロジル、ロメリジン、ナフロニル、ニカメタート、ニセルゴリン、ニモジピン、パパベリン、チノフェドリン、ビンカミン、ビンポセチン、ビキジル、アモトリフェン、ベンダゾール、ヘミコハク酸ベンフロジル、ベンズヨーダロン、クロラシジン、クロモナール、クロベンフラール、クロニトラート、クロリクロメン、ジラゼプ、ジピリダモール、ドロプレニラミン、エフロキサート、四硝酸エリトリチル、エタフェノン、フェンジリン、フロレジル、ガングレフェン、ヘキセストロールビス(β-ジエチルアミノエチル)エーテル、ヘキソベンジン、イトラミントシラート、ケリン、リドフラジン、六硝酸マンニトール、メジバジン、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリトリトール、ペントリニトロール、ペルヘキシリン、ピメフィリン、プレニラミン、硝酸プロパチル、トラピジル、トリクロミル、トリメタジジン、リン酸トロールニトラート、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ニトロプルシドナトリウム、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリトリトール、テオブロミン、ビスナジン、ニコチン酸アルミニウム、バメタン、ベンシクラン、ベタヒスチン、ブラジキニン、ブロビンカミン、ブフェニオド、ブフロメジル、ブタラミン、セチエジル、シクロニカート、シネパジド、シンナリジン、シクランデラート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、エレドイシン、フェノキセジル、フルナリジン、ヘプロニカート、イフェンプロジル、イロプロスト、イノシトールニアシナート、イソクスプリン、カリジン、カリクレイン、モキシシリト、ナフロニル、ニカメタート、ニセルゴリン、ニコフラノース、ニリドリン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ピリベジル、プロスタグランジンE1、スロクチジル、トラゾリンおよびニコチン酸キサンチノールからなる群より選択される、本発明1040の薬学的組成物。
[本発明1049]
レニン阻害剤が、アリスキレンおよびレミキレンからなる群より選択される、本発明1040の薬学的組成物。
[本発明1050]
容器を含むキットであって、容器がDLL4アンタゴニストと薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物をその中に含み、DLL4アンタゴニストがヒトDLL4と特異的に結合する抗体であり、かつ容器が、癌を治療するために該組成物が降圧剤と組み合わせて使用できることを示す添付文書をさらに含む、キット。
[本発明1051]
容器が1つまたは複数の降圧剤をさらに含む、本発明1050のキット。