【手続補正書】
【提出日】平成24年11月14日(2012.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化のための方法であって、
構造式Ｉ：
【化１】
2012508780.tif 000001
を有するカルボン酸誘導体のラセミ混合物を、求核剤の存在下でキラルリガンドおよびパラジウム触媒と反応させて、式ＩＩおよびＩＩＩ：
【化２】
2012508780.tif 000002
を有するエナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を得る工程を含み、
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ中において、Ｒ１は、ベンジル基、ｎ−ブチル基、もしくはシクロヘキシル基であり；Ｒ２はベンジル基もしくは水素であり；ＸＲ３は、エトキシ基、アミン、もしくはｔｅｒｔ−ブトキシ基であるか；または式ＩおよびＩＩＩは上に挙げた通りであり、式ＩＩ中、ＮＲ１Ｒ２はフタルイミジル置換基である、前記方法。
【請求項２】
前記パラジウム触媒が［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記キラルリガンドが構造式ＩＶ：
【化３】
2012508780.tif 000003
を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記キラルリガンドが構造式Ｖ：
【化４】
2012508780.tif 000004
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記求核剤がフタルイミドカリウムであるか、または求核剤が式Ｒ１Ｒ２ＮＨを有し、式中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基および水素からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記式ＩＩおよびＩＩＩを有するα，β−不飽和カルボン酸誘導体の二重結合を還元して対応するγ−アミノ酸誘導体を得る工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記式ＩＩおよびＩＩＩを有するβ−不飽和カルボン酸誘導体を分離する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化のための方法であって、
式ＶＩ：
【化５】
2012508780.tif 000005
を有するカルボン酸誘導体のラセミ混合物を、求核剤の存在下でキラルリガンドおよびパラジウム触媒と反応させて、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：
【化６】
2012508780.tif 000006
（式ＶＩＩ中、Ｒ２はアルキル基であり、式ＶＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基または４−メトキシ−フェニルである）
を有するエナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を得る工程を含む、前記方法。
【請求項９】
前記パラジウム触媒が［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記キラルリガンドが構造式ＩＶ：
【化７】
2012508780.tif 000007
を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記キラルリガンドが構造式Ｖ：
【化８】
2012508780.tif 000008
を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記求核剤がフタルイミドカリウムであるか、または求核剤が式Ｒ１Ｒ２ＮＨを有し、式中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基または水素からなる群より選択される、請求項６〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２がエチルまたはメチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記式ＶＩＩおよびＶＩＩＩを有するα，β−不飽和カルボン酸誘導体の二重結合を還元して対応するγ−アミノ酸誘導体を得る工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記式ＶＩＩおよびＶＩＩＩを有するβ−不飽和カルボン酸誘導体を分離する工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
エナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を含む組成物であって、前記α，β−不飽和カルボン酸誘導体は、構造式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
【化９】
2012508780.tif 000009
（式ＩＩおよびＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基および水素から選択され；ＸＲ３はエトキシ基、アミン、およびｔｅｒｔ−ブトキシ基からなる群より選択されるか、または式ＩＩ中、ＮＲ１Ｒ２はフタルイミジル置換基であり；式ＶＩＩ中、Ｒ２はアルキル基であり、式ＶＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基もしくは４−メトキシ−フェニルである）
を有する、前記組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の富化されたα，β−不飽和カルボン酸誘導体に対応するγ−アミノ酸誘導体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
［実施例１３］
ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（７）の調製
２３（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１．０３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とベンジルイソシアネート（１．０４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）とのトルエン（５ｍｌ）中における、実施例１に準じた反応。
フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画  １５：８５）により精製すると、７（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（１．６５ｇ、９０％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画２５：７５）＝０．２９。
【数１０】
2012508780.tif 000010
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
［実施例４８］
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（（Ｓ）−６）およびエチル（２Ｅ，４Ｒ）−４−フタルイミド（phthalimido）−ペンタ−２−エノエート［（Ｒ）−１６］
シュレンクチューブに［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（２９．３ｍｇ、８０μｍｏｌ）、キラルリガンドＬ１（１６５．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６−エーテル（２６４．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−６（７４２．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびフタルイミドカリウム（３７０．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を充填する。アルゴンで不活性雰囲気にした後（真空／アルゴン３サイクル）、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１４．４ｍｌ）に室温で溶解／懸濁する。Ｈ２Ｏ（１．６ｍｌ）を加えて、撹拌を室温で２．２５時間継続する。次に反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍｌ）中に注ぎｔＢｕＯＭｅ（４００ｍｌ）で抽出する。有機相を１５％Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３×４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画  １５：８５）および分取ＨＰＬＣ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  ５  Ｃ１８  ＡＢ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ  ６０：４０から２０：８０）により精製する。（Ｓ）−６（２３４．３ｍｇ、３２％）が黄色を帯びた油状物として得られ、（Ｒ）−１６（２００．７ｍｇ、３７％）が白色の固体として得られる。粗基質と生成物との混合物の１Ｈ−ＮＭＲにより決定して、転化率（conversion）＝５５％。
Ｒｆ［６、ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画  ４０：６０］＝０．４９
Ｒｆ［１６、ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画  ４０：６０］＝０．３７
（Ｓ）−６：  ９４％ｅｅ（ＨＰＬＣ、方法ＣＬＣ３、ｔｍｉｎｏｒ、６＝２２、ｔｍａｊｏｒ、６＝２３）；［α］Ｄ２０＝＋４１．８（ｃ＝１．０１０、ＣＨＣｌ３）
（Ｒ）−１６：  ８９％ｅｅ（ＨＰＬＣ、方法ＣＬＣ３、ｔｍｉｎｏｒ、１６＝５９、ｔｍａｊｏｒ、１６＝７５）［α］Ｄ２０＝＋５．９（ｃ＝１．００１、ＣＨＣｌ３）
絶対配置は３から２の反応および１２から２の反応に類似の機構を推定することにより割り当てられる。単離された基質および生成物の１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣは、完全に特性の明らかにされたラセミ化合物と一致する。
本発明によって、以下が提供される。
［１］
パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化のための方法であって、
構造式Ｉ：
【化１３】
2012508780.tif 000011
を有するカルボン酸誘導体のラセミ混合物を、求核剤の存在下でキラルリガンドおよびパラジウム触媒と反応させて、式ＩＩおよびＩＩＩ：
【化１４】
2012508780.tif 000012
を有するエナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を得る工程を含み、
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ中において、Ｒ１は、ベンジル基、ｎ−ブチル基、もしくはシクロヘキシル基であり；Ｒ２はベンジル基もしくは水素であり；ＸＲ３は、エトキシ基、アミド、もしくはｔｅｒｔ−ブトキシ基であるか；または式ＩおよびＩＩＩは上に挙げた通りであり、式ＩＩ中、ＮＲ１Ｒ２はフタルイミジル置換基である、前記方法。
［２］
前記パラジウム触媒が［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２である、［１］に記載の方法。
［３］
前記キラルリガンドが構造式ＩＶ：
【化１５】
2012508780.tif 000013
を有する、［１］に記載の方法。
［４］
前記キラルリガンドが構造式Ｖ：
【化１６】
2012508780.tif 000014
を有する、［１］に記載の方法。
［５］
前記求核剤がフタルイミドカリウムであるか、または求核剤が式Ｒ１Ｒ２ＮＨを有し、式中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基および水素からなる群より選択される、［１］に記載の方法。
［６］
前記式ＩＩおよびＩＩＩを有するα，β−不飽和カルボン酸誘導体の二重結合を還元して対応するγ−アミノ酸誘導体を得る工程をさらに含む、［１］に記載の方法。
［７］
前記式ＩＩおよびＩＩＩを有するβ−不飽和カルボン酸誘導体を分離する工程をさらに含む、［１］に記載の方法。
［８］
パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化のための方法であって、
式ＶＩ：
【化１７】
2012508780.tif 000015
を有するカルボン酸誘導体のラセミ混合物を、求核剤の存在下でキラルリガンドおよびパラジウム触媒と反応させて、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：
【化１８】
2012508780.tif 000016
（式ＶＩおよびＶＩＩ中、Ｒ２はアルキル基であり、式ＶＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基またはＰＭＰである）
を有するエナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を得る工程を含む、前記方法。
［９］
前記パラジウム触媒が［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２である、［８］に記載の方法。
［１０］
前記キラルリガンドが構造式ＩＶ：
【化１９】
2012508780.tif 000017
を有する、［８］に記載の方法。
［１１］
前記キラルリガンドが構造式Ｖ：
【化２０】
2012508780.tif 000018
を有する、［８］に記載の方法。
［１２］
前記求核剤がフタルイミドカリウムであるか、または求核剤が式Ｒ１Ｒ２ＮＨを有し、式中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基または水素からなる群より選択される、［８］に記載の方法。
［１３］
Ｒ２がエチルまたはメチルである、［８］に記載の方法。
［１４］
前記式ＶＩＩおよびＶＩＩＩを有するα，β−不飽和カルボン酸誘導体の二重結合を還元して対応するγ−アミノ酸誘導体を得る工程をさらに含む、［８］に記載の方法。
［１５］
前記式ＶＩＩおよびＶＩＩＩを有するβ−不飽和カルボン酸誘導体を分離する工程をさらに含む、［８］に記載の方法。
［１６］
エナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を含む組成物であって、前記α，β−不飽和カルボン酸誘導体は、構造式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
【化２１】
2012508780.tif 000019
（式ＩＩおよびＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基および水素から選択され；ＸＲ３はエトキシ基、アミド、およびｔｅｒｔ−ブトキシ基からなる群より選択されるか、または式ＩＩ中、ＮＲ１Ｒ２はフタルイミジル置換基であり；式ＶＩＩ中、Ｒ２はアルキル基であり、式ＶＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基もしくはＰＭＰである）
を有する、前記組成物。
［１７］
［１６］に記載の富化されたα，β−不飽和カルボン酸誘導体に対応するγ−アミノ酸誘導体。