【手続補正書】
【提出日】平成25年10月10日(2013.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤が充填され、正に帯電したナノ粒子組成物であり、
前記組成物は、医薬組成物での使用に適しており、
前記医薬組成物は、患者の眼へ、眼球イオン導入法により投与するために配合される物であり、
前記医薬組成物は、眼球の異常を治療するための物であり、
薬剤が充填され、正に帯電した前記ナノ粒子組成物は、薬剤が充填され、正に帯電したナノ粒子を有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で配合するステップを含む方法により調製され、
該ステップでは、
ａ）ナノ粒子であるポリ(ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)（ＰＬＧＡ）又はその誘導体；
ｂ）少なくとも一種の四級アンモニウムカチオン性界面活性剤(ＱＡＣＳ)；
ｃ）少なくとも一種の生物学的な有効成分
を混合することによるものであり、
薬剤が充填され、正に帯電した前記ナノ粒子組成物は、前記医薬組成物中に配合されたときに正の電荷を維持し、
薬剤が充填され、正に帯電した前記ナノ粒子組成物のゼータ電位は、前記医薬組成物中約＋４５ｍＶ以上であり、
前記生物学的な有効成分は、水溶液中での溶解度が、溶けにくい〜不溶性である該組成物。
【請求項２】
前記ナノ粒子の粒径が最大約３００ｎｍである、請求項１に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３】
前記有機溶媒又は複数の有機溶媒の組み合わせ中で、１種以上の非イオン性界面活性剤とともに前記ナノ粒子が随意的に配合されている、請求項１又は２に記載のナノ粒子組成物。
【請求項４】
前記ＱＡＣＳが以下からなる群から選択される、請求項１又は２に記載のナノ粒子組成物：
デシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、ラウリルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セチルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セチルエチルジメチルアンモニウムハロゲン化物、オクタデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、ジテトラデシルジメチルアンモニウムハロゲン化物、ジオクタデシルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリオクタデシルメチルアンモニウムハロゲン化物、又はこれら２種以上の混合物。
【請求項５】
前記ＱＡＣＳがジテトラデシルジメチルアンモニウムブロミド(ＴＭＡＢ)である請求項４に記載のナノ粒子組成物。
【請求項６】
眼球イオン導入法に使用するための医薬組成物であり、請求項１又は２に記載のナノ粒子組成物と、医薬的に製薬上許容しうる賦形剤とを含む、該医薬組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の医薬組成物であって、以下からなる群から選択される１種以上の追加薬剤を更に含む、該医薬組成物：緩衝剤、浸透圧製薬剤、浸透増進剤、吸収増進剤、キレート剤(chelant)、抗酸化剤、防腐剤、ｐＨ調節剤、粘度改変剤、潤滑剤、凍結保存剤、及び表面改質剤。
【請求項８】
請求項７に記載の医薬組成物であって、前記緩衝剤が以下からなる群から選択される、該医薬組成物：アニオン性ポリマー及びカチオン性ポリマー。
【請求項９】
請求項８に記載の医薬組成物であって、前記アニオン性ポリマーが以下からなる群から選択される、該医薬組成物：ポリ（アクリル酸）、ポリアルケニル エーテル又はジビニルグリコールと架橋したポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、スチレン/マレイン酸無水物 コポリマー、メチル ビニルエーテル/マレイン酸無水物 コポリマー、ポリ（ビニルアセテートフタレート）、セルロース アセテート フタレート、セルロース アセテート トリメリテート、ヒドロキシプロピル メチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテート スクシネート、エチルアクリレート／メタクリル酸 コポリマー、メチル メタクリレート／メタクリル酸 コポリマー、及び アルギン酸。
【請求項１０】
請求項８に記載の医薬組成物であって、前記カチオン性ポリマーが以下からなる群から選択される、該医薬組成物：ポリビニルピリジン、メチルメタクリレート／ ブチル メタクリレート／ジメチルアミノエチル メタクリレート ターポリマー、ビニルピロリドン／四級化ジメチルアミノエチル メタクリレート コポリマー、ビニルカプロラクタム／ビニルピロリドン／ジメチルアミノエチル メタクリレート ターポリマー、及び キトサン。
【請求項１１】
請求項７に記載の医薬組成物であって、前記緩衝剤がイオン交換樹脂である、該医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の医薬組成物であって、前記イオン交換樹脂が以下からなる群から選択される、該医薬組成物：メタクリル酸／ジビニルベンゼン コポリマー 及び スチレン／ジビニルベンゼンコポリマー。
【請求項１３】
請求項７に記載の医薬組成物であって、前記緩衝剤が以下からなる群から選択される、該医薬組成物：リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、若しくは酢酸緩衝剤、又はこれらの組み合わせ。
【請求項１４】
請求項７に記載の医薬組成物であって、前記緩衝剤が以下からなる群から選択される、該医薬組成物：ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸）ヒドロゲル（ポリＡＭＰＳ）、ポリＡＭＰＳ／ヒアルロン酸相互貫入ポリマーネットワーク（ＩＰＮ）ヒドロゲル、ＡＭＰＳと２−ヒドロキシエチルメタクリレート(ＨＥＭＡ)の架橋したコポリマー、ＡＭＰＳと２−ジメチルアミノエチルメタクリレート(ＤＭＡＥＭＡ)の架橋したコポリマー、及びＡＭＰＳとアクリル酸の架橋したコポリマー。
【請求項１５】
請求項６に記載の医薬組成物であって、更にポリビニルアルコールを含む、該医薬組成物。
【請求項１６】
請求項６に記載の医薬組成物であって、前記有機溶媒が酢酸エチルである、該医薬組成物。
【請求項１７】
請求項６に記載の医薬組成物であって、前記生物学的な有効成分が以下からなる群から選択される、該医薬組成物：小型分子、ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、抗体及びオリゴヌクレオチド。
【請求項１８】
請求項６に記載の医薬組成物であって、前記生物学的な有効成分が以下からなる群から選択される、該医薬組成物：抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗緑内障薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗ＶＥＧＦ(血管内皮成長因子)剤、抗癌剤、充血除去剤、抗糖尿病剤、免疫調節剤、並びに中枢神経及び運動障害に対する薬物。
【請求項１９】
下記の工程を含む、請求項１又は２に記載のナノ粒子組成物を製造する方法：
(ａ)一種以上の生物学的な有効成分、一種以上のＰＬＧＡポリマー、一種以上のＱＡＣＳ、及び随意の一種以上の非イオン性界面活性剤を一種の有機溶媒又は複数種の有機溶媒の組合せに溶解させることにより油相を調製し；
(ｂ)一種以上の非イオン性の高分子安定剤、随意の一種以上のＱＡＣＳ、随意の一種以上の非イオン性界面活性剤、及び随意の一種以上のｐＨ調節剤を純水に溶解させることにより水相を調製し；
(ｃ)これらの油相と水相を、音波処理により、圧搾空気により又は高剪断力混合下での機械的処理により乳化させ；
(ｄ)溶媒拡散−蒸発を起こし；
(ｅ)ナノ粒子を凝固させて、有効成分を封入し；
(ｆ)ナノ粒子を、液体媒質から、遠心分離又は濾過により分離し；
そして
(ｇ)純水で数回洗浄することにより、封入されなかった成分を、ナノ粒子の表面から除去する。
【請求項２０】
請求項１又は２に記載のナノ粒子組成物を製造する方法であって、下記の工程を含む当該方法：
(ａ)一種以上の生物学的に活性な薬剤、随意の一種以上のＱＡＣＳ、随意の一種以上の非イオン性界面活性剤、随意の一種以上の非イオン性高分子安定剤、及び随意の一種以上のｐＨ調節剤を純水に溶解させることにより内部水相(第一の乳濁液の分散相)を調製し；
(ｂ)一種以上のＰＬＧＡポリマー、一種以上のＱＡＣＳ、随意の一種以上の生物学的な有効成分、及び随意の一種以上の非イオン性界面活性剤を一種の有機溶媒又は複数種の有機溶媒の組合せに溶解させることにより油相を調製し；
(ｃ)一種以上の非イオン性高分子安定剤、随意の一種以上のＱＡＣＳ、随意の一種以上の非イオン性界面活性剤、及び随意の一種以上のｐＨ調節剤を純水に溶解させることにより外部水相を調製し；
(ｄ)音波処理により、圧搾空気により又は高剪断力混合下での機械的処理により内部水相を油相と乳化させて、第一の乳濁液を形成し；
(ｅ)第一の乳濁液を外部水相と乳化させて、二重乳濁液(double emulsion)を形成し；
(ｆ)溶媒拡散−蒸発を起こし；
(ｇ)ナノ粒子を凝固させて、有効成分を封入し；
(ｈ)ナノ粒子を、液体媒質から、遠心分離又は濾過により分離し；
そして
(ｉ)純水で数回洗浄することにより、封入されなかった成分をナノ粒子表面から除去する。
【請求項２１】
請求項１又は２に記載のナノ粒子組成物を製造する方法であって、下記の工程を含む当該方法：
(ａ)一種以上の生物学的に活性な薬剤、一種以上のＰＬＧＡポリマー、一種以上のＱＡＣＳ、及び随意の一種以上の非イオン性界面活性剤をそれぞれの有機溶媒又は有機溶媒混合物に溶解させることにより少なくとも二種の一次油相を調製し；
(ｂ)一種以上の非イオン性の高分子安定剤、随意の一種以上のＱＡＣＳ、随意の一種以上の非イオン性界面活性剤、及び随意の一種以上のｐＨ調節剤を純水に溶解させることにより水相を調製し；
(ｃ)音波処理により、圧搾空気により、又は高剪断力混合下での機械的処理により、少なくとも二種の一次油相を水相中で同時に又は連続的に乳化し；
(ｄ)溶媒拡散−蒸発を、下記の方法の何れかにより起こし：
(ｄ.１)乳濁液を過剰量の水溶液とブレンドすること；
(ｄ.２)混合しながら、乳濁液のヘッドスペースを大気圧未満に減圧すること；
(ｄ.３)混合しながら、乳濁液のヘッドスペースを大気圧に維持すること；
(ｄ.４)乳濁液を約３５〜４５℃の温度に加熱すること；
(ｄ.５)ｄ.１〜ｄ.３の方法の何れかをｄ.４の方法と組み合わせ；
(ｅ)ナノ粒子を凝固させて、有効成分を封入し；
(ｆ)ナノ粒子を、液体媒質から、遠心分離又は濾過により分離し；
そして
(ｇ)純水で数回洗浄することにより、封入されなかった成分を、ナノ粒子の表面から除去する。
【請求項２２】
請求項１又は２に記載のナノ粒子組成物を製造する方法であって、下記の工程を含む当該方法：
(ａ)一種以上の生物学的に活性な薬剤、随意の一種以上のＱＡＣＳ、随意の一種以上の非イオン性界面活性剤、随意の一種以上の非イオン性高分子安定剤、及び随意の一種以上のｐＨ調節剤を各量の純水に溶解させることにより少なくとも二種の内部水相を調製し；
(ｂ)一種以上のＰＬＧＡポリマー、一種以上のＱＡＣＳ、随意の一種以上の生物学的に活性な薬剤、及び随意の一種以上の非イオン性界面活性剤を、それぞれの有機溶媒又は有機溶媒混合物に溶解させることにより、少なくとも二種の一次油相を調製し；
(ｃ)一種以上の非イオン性高分子安定剤、随意の一種以上のＱＡＣＳ、随意の一種以上の非イオン性界面活性剤、及び随意の一種以上のｐＨ調節剤を純水に溶解させることにより外部水相を調製し；
(ｄ)音波処理により、圧搾空気により又は高剪断混合下での機械的処理により、少なくとも二種の内部水相を、それぞれ、少なくとも二種の油相と乳化して、少なくとも二種の第一の乳濁液を確立し；
(ｅ)少なくとも二種の第一の乳濁液を、同時に又は連続的に、外部水相と乳化させて、二重乳濁液を形成し；
(ｆ)下記の方法の何れかによって溶媒拡散−蒸発を起こし：
(ｆ.１)該乳濁液を、過剰量の水溶液とブレンドすること；
(ｆ.２)混合しながら、乳濁液のヘッドスペースを大気圧未満に減圧すること；
(ｆ.３)混合しながら、乳濁液のヘッドスペースを大気圧に維持すること；
(ｆ.４)乳濁液を、約３５〜４５℃の温度に加熱すること；
(ｆ.５)ｆ.１〜ｆ.３の方法の何れかとｆ.４の方法の組合せ；
(ｇ)ナノ粒子を凝固させて、有効成分を封入し；
(ｈ)ナノ粒子を、液体媒質から、遠心分離又は濾過によって分離し；
そして
(ｉ)純水で数回洗浄することにより、封入されなかった成分を、ナノ粒子の表面から除去する。
【請求項２３】
請求項１９又は２１に記載のナノ粒子組成物を製造する方法であって、工程(ａ)の有機溶媒が、約３５〜８５℃の標準沸点を有する当該方法。
【請求項２４】
医薬組成物の製造における請求項１又は２に記載の組成物の使用であって、前記医薬組成物は、以下からなる群から選択される眼の病気又は症状の治療のための医薬組成物である、該使用：緑内障、眼の炎症状態例えば角膜炎、ブドウ膜炎、眼内炎、アレルギー及びドライアイ症候群眼の感染症、眼のアレルギー、眼の感染症(細菌、真菌及びウイルス)、癌性増殖、角膜からの新生血管成長、網膜浮腫、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜変性疾患(黄斑変性、網膜ジストロフィー)、及びグリア増殖と関連する網膜疾患。