【手続補正書】
【提出日】平成25年2月4日(2013.2.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞におけるインスリン抵抗性のレベルを低下させる化合物を選択するインビトロ方法であって、インスリン抵抗性を指し示す第1の遺伝子発現シグネチャー（GES）または対応するプロテオミック発現シグネチャー（PES）（第1の知識ベース）を有するインスリン抵抗性細胞を化合物と接触させる工程、次いで、該化合物と接触させた細胞を、インスリン感受性を指し示す第2のGESまたは対応するPES（第2の知識ベース）についてスクリーニングし、第2のGESまたは対応するPESの発生を促進する化合物を前記化合物として選択する工程を含み、該GESまたはPESが、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも3種の遺伝子または遺伝子産物の発現レベルを含む、方法。
【請求項２】
GESまたは対応するPESが、（a）少なくとも4種〜7種；（b）少なくとも5種〜7種；（c）少なくとも6種または（d）少なくとも7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
インスリン感受性の状況が、対照と比べての、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、およびCLUの発現の減少、またはACS1（FACL2）およびCSの発現の増加により示される、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
インスリン抵抗性がTNFα関連2型糖尿病インスリン抵抗性である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
インスリン抵抗性、2型糖尿病またはそれらの症状を示すGESまたは対応するPESであって、対象から入手した生物学的試料中の、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも3種の遺伝子または遺伝子産物の発現レベルを含むGESまたはPES。
【請求項６】
（a）少なくとも4種〜7種；（b）少なくとも5種〜7種；（c）少なくとも6種または（d）少なくとも7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、請求項5記載のGESまたはPES。
【請求項７】
インスリン感受性の状況が、対照と比べての、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、およびCLUの発現の減少、またはACS1（FACL2）およびCSの発現の増加により示される、請求項5または6記載のGESまたはPES。
【請求項８】
インスリン抵抗性がTNFα関連2型糖尿病インスリン抵抗性であり、2型糖尿病がTNFα関連2型糖尿病である、請求項5〜7のいずれか一項記載のGESまたはPES。
【請求項９】
インスリン抵抗性または2型糖尿病の程度に基づいて対象を層別化する方法であって、（a）対象から入手した生物学的試料中のGESまたは対応するPESを決定する工程、ならびに（b）該生物学的試料中のGESまたはPESを統計的に実証された閾値と比較する工程を含み、該GESまたは対応するPESがインスリン感受性または抵抗性のレベルを指し示し、該GESまたはPESが請求項1〜4のいずれか一項において規定される、方法。
【請求項１０】
対象のGESまたは対応するPESが、インスリン感受性の統計的に実証された閾値のGESまたは対応するPESと同一または類似になるように、対象におけるインスリン抵抗性のレベルを低下させる医薬を選択する工程を含む、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬が、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法によって選択された化合物である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
インスリン抵抗性または2型糖尿病に対する対象の処置を最適化するための、請求項10または11記載の方法。
【請求項１３】
請求項1〜4のいずれか一項記載の方法によって選択された化合物に反応する尤度に基づいてインスリン抵抗性または2型糖尿病を有する対象を層別化する方法であって、（a）該対象から入手した生物学的試料中のGESまたは対応するPESを決定する工程、ならびに（b）決定されたGESまたは対応するPESを、インスリン抵抗性を指し示すGESまたは対応するPESと比較する工程を含み、インスリン抵抗性を指し示す該GESまたは対応するPESが、該化合物を選択するために用いられる第1の知識ベースを提供するGESまたはPESと同一のものである、方法。
【請求項１４】
請求項1〜4のいずれか一項記載の方法によって選択された化合物による処置について、インスリン抵抗性または2型糖尿病を有する対象を選択する方法であって、（a）該対象から入手した生物学的試料中のGESまたは対応するPESを決定する工程、ならびに（b）決定されたGESまたは対応するPESを、インスリン抵抗性を指し示すGESまたは対応するPESと比較する工程を含み、インスリン抵抗性を指し示す該GESまたは対応するPESが、該化合物を選択するために用いられる第1の知識ベースを提供するGESまたはPESと同一のものである、方法。
【請求項１５】
請求項1〜4のいずれか一項記載の方法によって選択された化合物に反応する尤度に基づいてインスリン抵抗性または2型糖尿病を有する対象をスクリーニングする方法であって、（a）該対象から入手した生物学的試料中のGESまたは対応するPESを決定する工程、ならびに（b）決定されたGESまたは対応するPESを、インスリン抵抗性を指し示すGESまたは対応するPESと比較する工程を含み、インスリン抵抗性を指し示す該GESまたは対応するPESが、該化合物を選択するために用いられる第1の知識ベースを提供するGESまたはPESと同一のものである、方法。
【請求項１６】
請求項1〜4のいずれか一項記載の方法によって選択された医薬である、インスリン抵抗性または2型糖尿病を有する対象の処置において用いるための剤。
【請求項１７】
前記処置の期間中、対象についてのGESまたは対応するPESが経時的にモニタリングされ、かつ、請求項1〜4のいずれか一項において定義されるインスリン感受性を指し示すGESまたはPESと同一であるかまたは類似しているGESまたは対応するPESを前記剤がもたらすように投薬が調整される、請求項16記載の剤。
【請求項１８】
細胞におけるインスリン抵抗性を低下させるかまたはインスリン感受性を促進する化合物の製造における、請求項1〜4のいずれか一項記載のGESまたはPESの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
GESの使用は、T2Dの単一遺伝子指標の使用より効率的であり、これは、治療のモニタリング、およびインスリン抵抗性改善特性を有する可能性のある医薬のスクリーニングにおいて特に有用である。
[本発明1001]
2型糖尿病またはその症状を示す遺伝子発現シグネチャー（GES）または対応するプロテオミック発現シグネチャー（PES）であって、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも2種の遺伝子または遺伝子産物の発現レベルを含むGESまたはPES。
[本発明1002]
PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも2種〜7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1001のGESまたはPES。
[本発明1003]
PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも3種〜7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1001のGESまたはPES。
[本発明1004]
PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも4種〜7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1001のGESまたはPES。
[本発明1005]
PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも5種〜7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1001のGESまたはPES。
[本発明1006]
PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも6種または7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1001のGESまたはPES。
[本発明1007]
遺伝子または遺伝子産物PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含む、本発明1001のGESまたはPES。
[本発明1008]
2型糖尿病がTNFα関連2型糖尿病である、本発明1001〜1007のいずれかのGESまたはPES。
[本発明1009]
インスリン感受性の状況が、対照と比べての、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、およびCLUの発現の減少により示される、本発明1001〜1008のいずれかのGESまたはPES。
[本発明1010]
インスリン感受性の状況が、対照と比べての、ACS1（FACL2）およびCSの発現の増加により示される、本発明1001〜1009のいずれかのGESまたはPES。
[本発明1011]
対象における2型糖尿病、2型糖尿病の発症の素因、または2型糖尿病に関連した合併症の診断または予後判定のための方法であって、
（a）対象から生物学的試料を入手する工程；
（b）生物学的試料中のPKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1、CS、および／またはCLUのうちの2種以上に基づく、インスリン感受性または抵抗性のレベルを指し示すGESまたは対応するPESを決定する工程；ならびに
（c）生物学的試料中のGESを統計的に実証された閾値と比較する工程
を含む方法。
[本発明1012]
GESまたは対応するPESが、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも2種〜7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1011の方法。
[本発明1013]
GESまたは対応するPESが、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも3種〜7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1011の方法。
[本発明1014]
GESまたは対応するPESが、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも4種〜7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1011の方法。
[本発明1015]
GESまたは対応するPESが、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも5種〜7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1011の方法。
[本発明1016]
GESまたは対応するPESが、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも6種または7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1011の方法。
[本発明1017]
GESまたは対応するPESが、遺伝子または遺伝子産物PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含む、本発明1011の方法。
[本発明1018]
2型糖尿病がTNFα関連2型糖尿病である、本発明1011〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
インスリン感受性の状況が、対照と比べての、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、およびCLUの発現の減少により示される、本発明1011〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
インスリン感受性の状況が、対照と比べての、ACS1（FACL2）およびCSの発現の増加により示される、本発明1011〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
細胞におけるインスリン抵抗性のレベルを低下させる化合物を同定する方法であって、インスリン抵抗性を指し示す第1のGESまたは対応するPES（第1の知識ベース）を有するインスリン抵抗性細胞を接触させる工程、次いで、インスリン感受性を指し示す第2のGESまたは対応するPES（第2の知識ベース）についてスクリーニングし、第2のGESの発生を促進する化合物を前記化合物として選択する工程を含む方法。
[本発明1022]
GESまたは対応するPESが、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも2種〜7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1021の方法。
[本発明1023]
GESまたは対応するPESが、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも3種〜7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1021の方法。
[本発明1024]
GESまたは対応するPESが、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも4種〜7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1021の方法。
[本発明1025]
GESまたは対応するPESが、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも5種〜7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1021の方法。
[本発明1026]
GESまたは対応するPESが、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも6種または7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1021の方法。
[本発明1027]
GESまたは対応するPESが、遺伝子または遺伝子産物PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含む、本発明1021の方法。
[本発明1028]
インスリン抵抗性が2型糖尿病に関連している、本発明1021〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
2型糖尿病がTNFα関連2型糖尿病である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
インスリン感受性の状況が、対照と比べての、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、およびCLUの発現の減少により示される、本発明1021〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
インスリン感受性の状況が、対照と比べての、ACS1（FACL2）およびCSの発現の増加により示される、本発明1021〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
2型糖尿病の処置のための医薬の製造における、本発明1001〜1010のいずれかのGESまたはPESの使用。
[本発明1033]
2型糖尿病についての診断アッセイの製造における、本発明1001〜1010のいずれかのGESまたはPESの使用。
[本発明1034]
細胞におけるインスリン抵抗性を低下させるかまたはインスリン感受性を促進する化合物の製造における、本発明1001〜1010のいずれかのGESまたはPESの使用。
[本発明1035]
治療介入を容易にするため、2型糖尿病に対する処置を必要とする対象を層別化する方法であって、PKM2、Skp1a1、CD63、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUより選択される少なくとも2種の遺伝子の発現レベルを含む、対象についてのGESまたは対応するPESを決定する工程、ならびに対象を層別化するために使用されたGESまたはPESと同一であるかまたは実質的に類似しているGESまたは対応するPESを使用して糖尿病症状逆転剤として同定された医薬を選択する工程を含む方法。
[本発明1036]
2型糖尿病またはその症状を有する対象の処置の方法であって、PKM2、Skp1a1、CD63、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUより選択される少なくとも2種の遺伝子の発現レベルを含む、対象についてのGESまたは対応するPESを決定する工程、ならびに対象において決定されたGESまたはPESと同一であるかまたは実質的に類似しているGESまたは対応するPESを使用して糖尿病症状逆転剤として同定された医薬を投与する工程を含む方法。
[本発明1037]
2型糖尿病またはその症状を有する対象の処置の方法であって、PKM2、Skp1a1、CD63、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUより選択される少なくとも2種の遺伝子の発現レベルを含む、対象についてのGESまたは対応するPESを決定する工程、ならびに対象において決定されたGESまたはPESと同一であるかまたは実質的に類似しているGESまたは対応するPESを使用して糖尿病症状逆転剤として同定された医薬を投与する工程、ならびにGESまたは対応するPESを経時的にモニタリングする工程、ならびに対象について最後に決定されたGESまたはPESと同一であるかまたは実質的に類似しているGESまたは対応するPESを前記医薬が有するように投薬を調整する工程を含む方法。
[本発明1038]
GESまたは対応するPESが、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも2種〜7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1035または1036または1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
GESまたは対応するPESが、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも3種〜7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1035または1036または1037のいずれかの方法。
[本発明1040]
GESまたは対応するPESが、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも4種〜7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1035または1036または1037のいずれかの方法。
[本発明1041]
GESまたは対応するPESが、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも5種〜7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1035または1036または1037のいずれかの方法。
[本発明1042]
GESまたは対応するPESが、PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含むリストより選択される少なくとも6種または7種の遺伝子または遺伝子産物を含む、本発明1035または1036または1037のいずれかの方法。
[本発明1043]
GESまたは対応するPESが、遺伝子または遺伝子産物PKM2、Skp1a、CD63、STEAP4、ACS1（FACL2）、CS、およびCLUを含む、本発明1035または1036または1037のいずれかの方法。
[本発明1044]
2型糖尿病がTNFα関連2型糖尿病である、本発明1035〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
本発明1035〜1044のいずれかの方法、または2型糖尿病に対する対象の処置を最適化する方法。