【手続補正書】
【提出日】平成25年3月28日(2013.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階を含む、モルフィナンおよびモルフィノン化合物の合成において有用な中間体を調製する方法：
（a）式R-（Ia）およびS-（Ib）の化合物を生成する条件下で、式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応させる段階：
2012524726.tif 000001
式中、
R1は水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよびPGから選択され；
R2はR3、C(O)R3、S(O)R3およびSO2R3から選択され；
R3はC1-6アルキル、C1-6アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-6アルキレンC6-10アリール、C1-6アルキレンC1-8ヘテロシクリルおよびC1-6アルキレンC1-10ヘテロアリールから選択され；
LGは脱離基であり；
PGは保護基であり；
Zは適切な対アニオンであり；かつ
アルキル、アルキレンおよびアリールはそれぞれフルオロ置換されていてもよく、かつ/または重水素化されていてもよい；および
（b）式R-（Ia）の化合物を単離する段階；および
（c）式S-（Ib）の化合物または式R-（Ia）およびS-（Ib）の化合物の混合物を含む残留する副生成物をN-脱メチル化条件下で処理して式（IV）の化合物を生成する段階：
2012524726.tif 000002
式中、
R1は水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよびPGから選択され；
R2はR3、C(O)R3、S(O)R3およびSO2R3から選択され；
R3はC1-6アルキル、C1-6アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-6アルキレンC6-10アリール、C1-6アルキレンC1-8ヘテロシクリルおよびC1-6アルキレンC1-10ヘテロアリールから選択され；
PGは保護基であり；かつ
アルキル、アルキレンおよびアリールはそれぞれフルオロ置換されていてもよく、かつ/または重水素化されていてもよい。
【請求項２】
式R-（Ia）およびS-（Ib）の化合物を生成する条件が、式（II）の化合物を適切な溶媒中、約40℃から約200℃の温度で、過剰量の式（III）の化合物を加えて処理することを含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
式R-（Ia）およびS-（Ib）の化合物を生成する条件が、式（II）の化合物を過剰量の式（III）の化合物と、適切な溶媒中、約40℃から約200℃の温度で反応させ、次いで反応混合物を冷却し、適切な塩基で処理し、続いてさらなる量の式（III）の化合物で処理し、約40℃から約200℃の温度に加熱して、最終反応混合物を得ることを含む、請求項1記載の方法。
【請求項４】
最終反応混合物を冷却し、ろ過して、ろ液および主な異性体としてR-（Ia）を含む生成物を提供する、請求項3記載の方法。
【請求項５】
ろ液を処理して、主な異性体としてS-異性体（Ib）を含むさらなる生成物を沈澱させる、請求項4記載の方法。
【請求項６】
式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応させるのに適した溶媒が、クロロホルム、ジクロロメタン（DCM）、N-メチルピロリドン（NMP）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルプロピリデン尿素（DMPU）、ジメチルアセトアミド、モルホリン、ヘキサメチルホスホラミド（HMPA）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、1-オクタノール）、ニトロメタン、アセトン、ジオキサン、3-ブタノン、トルエン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ナフタレン、ジメチルベンズアミド、イオン性液体（例えば、硝酸エチルアンモニウム、1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム（BMIM）塩）、フルオラス相、ならびに任意の脂肪族、複素脂肪族、複素環式（環サイズ3〜10原子）、および炭素環式（環サイズ3〜10原子）溶媒、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項2〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応させるのに適した溶媒が、クロロホルム、N-メチル飽和複素環およびDMFから選択される、請求項6記載の方法。
【請求項８】
式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応が、約40℃から約200℃の温度で、約1分から約48時間実施される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
式（III）の化合物が、連続的に、または数回に分けて式（II）の化合物に加えられる、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
式R-（Ia）異性体の化合物が、再結晶化、クロマトグラフィ、分別沈澱および/または別のキラル分子による誘導体化を用いて単離される、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
式（IV）の化合物を生成するためのN-脱メチル化条件が、式（IV）の化合物を生成する条件下で、式S-（Ib）の化合物または式R-（Ia）およびS-（Ib）の化合物の混合物を適切な求核剤で処理することを含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
適切な求核剤が、ハロゲン化物の塩、RS-、RSe-、R2N-、R2P-、RC(O)O-もしくはRC(O)S-であるか、またはR3Nであり、ここでRは任意の適切な脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または無機硫黄、セレン、リンもしくは窒素の塩である、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
適切な求核剤がチオラート求核剤である、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
チオラート求核剤がC1-20アルキルS-もしくはC6-18アリールS-の塩、または無機チオラート塩である、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
式（IV）の化合物を生成するためのN-脱メチル化条件が、約40℃から約150℃の温度の適切な溶媒をさらに含む、請求項11〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
式R-（Ia）、S-（Ib）、（II）および（IV）の化合物におけるR1が水素、メチルおよび-C(O)-C1-4アルキルから選択される、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
式R-（Ia）、S-（Ib）、（III）および（IV）の化合物におけるR2がR3であり、R3がC1-4アルキル、C1-4アルキレンC3-6シクロアルキル、C1-4アルキレンC6-10アリール、C1-4アルキレンC3-6ヘテロシクリルおよびC1-6アルキレンC6-10ヘテロアリールから選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
R3がC1-4アルキレンC3-6シクロアルキルである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
R3がCH2シクロプロピルまたはCH2シクロブチルである、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
式R-（Ia）およびS-（Ib）の化合物におけるZがハロゲン、メシラート、トシラートまたはブロシラートである、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
Zが臭素である、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
以下の段階によって式R-（VIa）のR-メチルナルトレキソンまたはその類縁体を調製するために式R-（Ia）の化合物が用いられる、請求項1〜21のいずれか一項記載の方法：
（a）式R-（Va）の化合物を生成する条件下で、式R-（Ia）の化合物を一重項酸素の供給源と反応させる段階；および
（b）式R-（VIa）の化合物を生成する条件下で式R-（Va）の化合物を還元するか、または式R-（VIIa）の化合物を生成する条件下で式R-（Va）の化合物を還元して続いて式R-（VIa）の化合物を生成する条件下で式R-（VIIa）の化合物を還元する段階：
2012524726.tif 000003
式中、
R1は水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよびPGから選択され；
R2はR3、C(O)R3、S(O)R3およびSO2R3から選択され；
R3はC1-6アルキル、C1-6アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-6アルキレンC6-10アリール、C1-6アルキレンC1-8ヘテロシクリルおよびC1-6アルキレンC1-10ヘテロアリールから選択され；
PGは保護基であり；
Zは適切な対アニオンであり；かつ
アルキル、アルキレンおよびアリールはそれぞれフルオロ置換されていてもよく、かつ/または重水素化されていてもよい。
【請求項２３】
式（IX）の化合物を生成する条件下で式（IV）の化合物を一重項酸素の供給源または過酸と反応させ、式（VIII）の化合物を生成する条件下で式（IX）の化合物を還元することによって式（VIII）の化合物を調製するために式（IV）の化合物が用いられる、請求項1〜21のいずれか一項記載の方法：
2012524726.tif 000004
式中、
R1は水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよびPGから選択され；
R2はR3、C(O)R3、S(O)R3およびSO2R3から選択され；
R3はC1-6アルキル、C1-6アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-6アルキレンC6-10アリール、C1-6アルキレンC1-8ヘテロシクリルおよびC1-6アルキレンC1-10ヘテロアリールから選択され；
PGは保護基であり；かつ
アルキル、アルキレンおよびアリールはそれぞれフルオロ置換されていてもよく、かつ/または重水素化されていてもよい。
【請求項２４】
式（IV）の化合物から式（IX）の化合物を生成する条件が、式（IV）の化合物を適切な溶媒または溶媒の混合物に溶解し、酸存在下で過酸または過酸化水素を加えることを含む、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
式（IV）の化合物から式（IX）の化合物を生成する条件が、約-20℃から約50℃の温度、および約10分から約10時間の時間をさらに含む、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
過酸が過ギ酸、過酢酸、m-クロロ過安息香酸、過酸化水素およびペルオキシ一硫酸カリウムから選択される、請求項23〜25のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
付加環化反応条件下で式（IV）の化合物をメチルビニルケトンと反応させ、続いて式（XI）の化合物を生成する条件下で還元し、次いで式（X）の化合物を生成する条件下で式（XI）の化合物を式（XII）の試薬と反応させることによって式（X）の化合物を調製するために式（IV）の化合物が用いられる、請求項1〜21のいずれか一項記載の方法：
2012524726.tif 000005
R1は水素、C1-6アルキルおよびC(O)C1-6アルキルならびにPGから選択され；
R2はR3、C(O)R3、S(O)R3およびSO2R3から選択され；
R3はC1-6アルキル、C1-6アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-6アルキレンC6-10アリール、C1-6アルキレンC1-8ヘテロシクリルおよびC1-6アルキレンC1-10ヘテロアリールから選択され；
R4はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよびC6-10アリールから選択され；
Yは適切な対カチオンであり；かつ
アルキル、アルキレンおよびアリールはそれぞれフルオロ置換されていてもよく、かつ/または重水素化されていてもよい。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
[本発明1001]
以下の段階を含む、モルフィナンおよびモルフィノン化合物の合成において有用な中間体を調製する方法：
（a）式R-（Ia）およびS-（Ib）の化合物を生成する条件下で、式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応させる段階：
2012524726.tif 000006
式中、
R1は水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよびPGから選択され；
R2はR3、C(O)R3、S(O)R3およびSO2R3から選択され；
R3はC1-6アルキル、C1-6アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-6アルキレンC6-10アリール、C1-6アルキレンC1-8ヘテロシクリルおよびC1-6アルキレンC1-10ヘテロアリールから選択され；
LGは脱離基であり；
PGは保護基であり；
Zは適切な対アニオンであり；かつ
アルキル、アルキレンおよびアリールはそれぞれフルオロ置換されていてもよく、かつ/または重水素化されていてもよい；および
（b）任意に、式R-（Ia）の化合物を単離する段階；および
（c）任意に、式S-（Ib）の化合物、式R-（Ia）の化合物または式R-（Ia）およびS-（Ib）の化合物の混合物をN-脱メチル化条件下で処理して式（IV）の化合物を生成する段階：
2012524726.tif 000007
式中、
R1は水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよびPGから選択され；
R2はR3、C(O)R3、S(O)R3およびSO2R3から選択され；
R3はC1-6アルキル、C1-6アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-6アルキレンC6-10アリール、C1-6アルキレンC1-8ヘテロシクリルおよびC1-6アルキレンC1-10ヘテロアリールから選択され；
LGは脱離基であり；
PGは保護基であり；
Zは適切な対アニオンであり；かつ
アルキル、アルキレンおよびアリールはそれぞれフルオロ置換されていてもよく、かつ/または重水素化されていてもよい。
[本発明1002]
式R-（Ia）およびS-（Ib）の化合物を生成する条件が、式（II）の化合物を適切な溶媒中、約40℃から約200℃の温度で、過剰量の式（III）の化合物を加えて処理することを含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
式R-（Ia）およびS-（Ib）の化合物を生成する条件が、式（II）の化合物を過剰量の式（III）の化合物と、適切な溶媒中、約40℃から約200℃の温度で反応させ、次いで反応混合物を冷却し、適切な塩基で処理し、続いてさらなる量の式（III）の化合物で処理し、約40℃から約200℃の温度に加熱して、最終反応混合物を得ることを含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
最終反応混合物を冷却し、ろ過して、ろ液および主な異性体としてR-（Ia）を含む生成物を提供する、本発明1003の方法。
[本発明1005]
ろ液を処理して、主な異性体としてS-異性体（Ib）を含むさらなる生成物を沈澱させる、本発明1004の方法。
[本発明1006]
式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応させるのに適した溶媒が、クロロホルム、ジクロロメタン（DCM）、N-メチルピロリドン（NMP）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルプロピリデン尿素（DMPU）、ジメチルアセトアミド、モルホリン、ヘキサメチルホスホラミド（HMPA）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、1-オクタノール）、ニトロメタン、アセトン、ジオキサン、3-ブタノン、トルエン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ナフタレン、ジメチルベンズアミド、イオン性液体（例えば、硝酸エチルアンモニウム、1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム（BMIM）塩）、フルオラス相、ならびに任意の脂肪族、複素脂肪族、複素環式（環サイズ3〜10原子）、および炭素環式（環サイズ3〜10原子）溶媒、ならびにそれらの混合物から選択される、本発明1002〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応させるのに適した溶媒が、クロロホルム、N-メチル飽和複素環およびDMFから選択される、本発明1006の方法。
[本発明1008]
式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応が、約40℃から約200℃の温度で、約1分から約48時間実施される、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
式（III）の化合物が、連続的に、または数回に分けて式（II）の化合物に加えられる、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
式R-（Ia）異性体の化合物が、再結晶化、クロマトグラフィ、分別沈澱および/または別のキラル分子による誘導体化を用いて単離される、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
式（IV）の化合物を生成するためのN-脱メチル化条件が、式（IV）の化合物を生成する条件下で、式R-（Ia）の化合物、式S-（Ib）の化合物または式R-（Ia）およびS-（Ib）の化合物の混合物を適切な求核剤で処理することを含む、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1012]
適切な求核剤が、ハロゲン化物の塩、RS-、RSe-、R2N-、R2P-、RC(O)O-もしくはRC(O)S-であるか、またはR3Nであり、ここでRは任意の適切な脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または無機硫黄、セレン、リンもしくは窒素の塩である、本発明1011の方法。
[本発明1013]
適切な求核剤がチオラート求核剤である、本発明1012の方法。
[本発明1014]
チオラート求核剤がC1-20アルキルS-もしくはC6-18アリールS-の塩、または無機チオラート塩である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
式（IV）の化合物を生成するためのN-脱メチル化条件が、約40℃から約150℃の温度の適切な溶媒をさらに含む、本発明1011〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
式R-（Ia）、S-（Ib）、（II）および（IV）の化合物におけるR1が水素、メチルおよび-C(O)-C1-4アルキルから選択される、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
式R-（Ia）、S-（Ib）、（III）および（IV）の化合物におけるR2がR3であり、R3がC1-4アルキル、C1-4アルキレンC3-6シクロアルキル、C1-4アルキレンC6-10アリール、C1-4アルキレンC3-6ヘテロシクリルおよびC1-6アルキレンC6-10ヘテロアリールから選択される、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
R3がC1-4アルキレンC3-6シクロアルキルである、本発明1017の方法。
[本発明1019]
R3がCH2シクロプロピルまたはCH2シクロブチルである、本発明1018の方法。
[本発明1020]
式R-（Ia）およびS-（Ib）の化合物におけるZがハロゲン、メシラート、トシラートまたはブロシラートである、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
Zが臭素である、本発明1020の方法。
[本発明1022]
以下の段階を含む、式（VIa）のR-メチルナルトレキソンまたはその類縁体を調製する方法：
（a）式R-（Va）の化合物を生成する条件下で、式R-（Ia）の化合物を一重項酸素の供給源と反応させる段階；および
（b）式R-（VIa）の化合物を生成する条件下で式R-（Va）の化合物を還元するか、または式R-（VIIa）の化合物を生成する条件下で式R-（Va）の化合物を還元して続いて式R-（VIa）の化合物を生成する条件下で式R-（VIIa）の化合物を還元する段階：
2012524726.tif 000008
式中、
R1は水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよびPGから選択され；
R2はR3、C(O)R3、S(O)R3およびSO2R3から選択され；
R3はC1-6アルキル、C1-6アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-6アルキレンC6-10アリール、C1-6アルキレンC1-8ヘテロシクリルおよびC1-6アルキレンC1-10ヘテロアリールから選択され；
PGは保護基であり；
Zは適切な対アニオンであり；かつ
アルキル、アルキレンおよびアリールはそれぞれフルオロ置換されていてもよく、かつ/または重水素化されていてもよい。
[本発明1023]
以下の段階を含む、式（VIb）のS-メチルナルトレキソンまたはその類縁体を調製する方法：
（a）式S-（Vb）の化合物を生成する条件下で、式S-（Ib）の化合物を一重項酸素の供給源と反応させる段階；および
（b）式S-（VIb）の化合物を生成する条件下で式S-（Vb）の化合物を還元するか、または式S-（VIIb）の化合物を生成する条件下で式S-（Vb）の化合物を還元して続いて式S-（VIb）の化合物を生成する条件下で式S-（VIIb）の化合物を還元する段階：
2012524726.tif 000009
式中、
R1は水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよびPGから選択され；
R2はR3、C(O)R3、S(O)R3およびSO2R3から選択され；
R3はC1-6アルキル、C1-6アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-6アルキレンC6-10アリール、C1-6アルキレンC1-8ヘテロシクリルおよびC1-6アルキレンC1-10ヘテロアリールから選択され；
PGは保護基であり；
Zは適切な対アニオンであり；かつ
アルキル、アルキレンおよびアリールはそれぞれフルオロ置換されていてもよく、かつ/または重水素化されていてもよい。
[本発明1024]
式（VIII）の化合物の合成法であって、式（IX）の化合物を生成する条件下で式（IV）の化合物を一重項酸素の供給源または過酸と反応させ、式（VIII）の化合物を生成する条件下で式（IX）の化合物を還元する段階を含む方法：
2012524726.tif 000010
式中、
R1は水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよびPGから選択され；
R2はR3、C(O)R3、S(O)R3およびSO2R3から選択され；
R3はC1-6アルキル、C1-6アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-6アルキレンC6-10アリール、C1-6アルキレンC1-8ヘテロシクリルおよびC1-6アルキレンC1-10ヘテロアリールから選択され；
PGは保護基であり；かつ
アルキル、アルキレンおよびアリールはそれぞれフルオロ置換されていてもよく、かつ/または重水素化されていてもよい。
[本発明1025]
式（IV）の化合物から式（IX）の化合物を生成する条件が、式（IV）の化合物を適切な溶媒または溶媒の混合物に溶解し、酸存在下で過酸または過酸化水素を加えることを含む、本発明1024の方法。
[本発明1026]
式（IV）の化合物から式（IX）の化合物を生成する条件が、約-20℃から約50℃の温度、および約10分から約10時間の時間をさらに含む、本発明1025の方法。
[本発明1027]
過酸が過ギ酸、過酢酸、m-クロロ過安息香酸、過酸化水素およびオキソン(商標)から選択される、本発明1014〜1016のいずれかの方法。
[本発明1028]
式（X）の化合物を調製する方法であって、付加環化反応条件下で式（IV）の化合物をメチルビニルケトンと反応させ、続いて式（XI）の化合物を生成する条件下で還元し、次いで式（X）の化合物を生成する条件下で式（XI）の化合物を式（XII）の試薬と反応させる段階を含む方法：
2012524726.tif 000011
R1は水素、C1-6アルキルおよびC(O)C1-6アルキルならびにPGから選択され；
R2はR3、C(O)R3、S(O)R3およびSO2R3から選択され；
R3はC1-6アルキル、C1-6アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-6アルキレンC6-10アリール、C1-6アルキレンC1-8ヘテロシクリルおよびC1-6アルキレンC1-10ヘテロアリールから選択され；
R4はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよびC6-10アリールから選択され；
Yは適切な対カチオンであり；かつ
アルキル、アルキレンおよびアリールはそれぞれフルオロ置換されていてもよく、かつ/または重水素化されていてもよい。
本開示の他の特徴および利点は以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、詳細な説明および具体例は本開示の好ましい態様を示しているが、本開示の精神および範囲内の様々な変更および改変がこの詳細な説明から当業者には明らかになると考えられるため、これらは例示のために示すにすぎないことが理解されるべきである。