【手続補正書】
【提出日】平成25年5月27日(2013.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の真菌感染状態を治療し又は予防するための医薬であって、ラセミ体、ジアステレオマー混合物又は純粋なエナンチオマーである、以下の一般式Iで表されるピリミドン誘導体、及び製薬的に許容される担体又はその希釈剤、及び場合により第二の製薬的に活性な薬剤を含み、ネイルラッカー、エナメル、塗料、溶液、ローション、クリーム、ゲル、エーロゾルフォーム及びエーロゾルスプレイからなる群から選択される形態で、該患者に局所的に適用される、上記医薬：
【化１】
2012528189.tif 000001
ここで、Arは、フェニル基又は1種又はそれ以上のハロゲン原子及び/又はトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基を表し；
R1は、C1-C4アルキル基であり；
R2は、水素原子又はC1-C4アルキル基であり；あるいはR1は、R2と共にC2-C4ポリメチレン鎖を形成し；
R3は、水素原子、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、又はシクロプロピル基を表し；
Aは、ベンゼンリング又は5-又は6-員のヘテロ環式リングを表し、ここで1種又はそれ以上の該ヘテロ環式リング構成原子は、N、O及びSからなる群から選択され、該ヘテロ環式リングは、場合により、ベンゼンリング、又はN、O及びSから選択される1種又はそれ以上のヘテロ原子を含む5-又は6-員のヘテロ環式リングと融合することができ、かつ該Aは無置換であり得、又は該リング上の任意の位置において、1、2、3又は4個の基Wを持つことができ;
該基Wは、C1-C4アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシメチル基、基：-NR4R5、基：-CONR4R5、基：-CH2-OCO-R4、基：-CO-R4、基：-COO-R4、基：-SOzR6、基：-C(=NR4)NHR7、基：-C(=NR7)OR4、また更には該基Wの一つは、1-ピロリル基、1-イミダゾリル基、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル基、5-テトラゾリル基(場合によりC1-C4アルキル基で置換されている)、1-ピロリジニル基、4-モルホリニル基、4-モルホリニル-N-オキサイド基、基：-X-R8、又は以下の一般式(i)〜(iv)で表される基：
【化２】
2012528189.tif 000002
[ここで、R4は、水素原子、C1-C4アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、又はアリールC1-4アルキル基を表し、ここで該アリール基は、フェニル基、又は1種又はそれ以上のC1-C4アルキル基、ハロゲン原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基又はC1-C4ハロアルコキシ基で置換されているフェニル基を表し；
R5は、水素原子、C1-C4アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、基：-COR4又は基：-COCF3を表し；
R6は、C1-C4アルキル基を表し；
zは、0、1又は2を表し；
R7は、水素原子、-CONH2、-COMe、-CN、-SO2NHR4、-SO2R4、-OR4、-OCOR4又は(C1-4アルキル)-NH2を表し；
Xは、単結合、-O-、-SOz、-NR4-、又はC(=O)-を表し；
R8は、場合により1又はそれ以上の基：R9により置換されたフェニル基を表し；
R9は、C1-C4アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、基：-NR4R5、基：-CONR4R5、基：-CH2-OCO-R4、基：-CO-R4、基：-COO-R4、基：-SOzR6、基：-C(=NR4)NHR7基：-C(=NR7)OR4、式(iv)で表される基を表し、又はR9は、フェニル基(場合によりC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基で置換されている)を表し；
R10は、水素原子又はメチル基を表し；
R11は水素原子、イソプロピル基、シクロペンチル基、シクロプロピル基、2-ブチル基、3-ペンチル基、3-ヒドロキシ-2-ブチル基、又は2-ヒドロキシ-3-ペンチル基を表し；
mは、0又は1を表し；
R12は、ハロゲン原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基又は式(i)で表される基を表し；
Yは、-CH2-又はC(=O)-を表し；及び
Zは、NH又はOを表す]
及びこれらの塩及びその溶媒和物を表す。
【請求項２】
前記一般式Iで表される前記ピリミドン誘導体が、以下の化合物からなる群から選択される請求項1記載の医薬：
(a) (1R,2R)-7-クロロ-3-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]キナゾリン-4(3H)-オン；
(b) (1R,2R)-3-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]-7-トリフルオロメチルキナゾリン-4(3H)-オン；
(c) (1R,2R)-3-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン-4(3H)-オン；(d) (1R,2R)-6-(4-クロロフェニル)-3-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-プロピル]-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
(e) (1R,2R)-4-[[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-プロピル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]ベンゾニトリル；
(f) (1R,2R)-7-(4-クロロフェノキシ)-3-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-プロピル]-キナゾリン-4(3H)-オン；
(g) (1R,2R)-3-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]-6-[4-イミノ(メトキシアミノ)メチル]フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
(h) (1R,2R)-7-ブロモ-3-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]-キナゾリン-4(3H)-オン；
(i) (1R,2R)-3-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]-7-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン；
(j) (1R,2R)-3-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]-6-(4-フルオロフェニル)-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
(k) (1R,2R)-3-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]-6-(4-メチルスルホニル)フェニル]-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
(l) (1R,2R)-6-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン；及び
(m) (1R,2R)-7-クロロ-3-[2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]-キナゾリン-4(3H)-オン
及びこれらの塩並びにこれらの溶媒和物。
【請求項３】
前記一般式Iで表される前記ピリミドン誘導体が、(1R,2R)-7-クロロ-3-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]キナゾリン-4(3H)-オン、製薬的に許容されるその塩、又はその溶媒和物である、請求項1又は2記載の医薬。
【請求項４】
前記一般式Iで表される前記ピリミドン誘導体が、約0.1質量％〜約20質量％なる範囲の量で存在する、請求項1〜3の何れか1項に記載の医薬。
【請求項５】
前記一般式Iで表される前記ピリミドン誘導体が、約1質量％〜約10質量％なる範囲の量で存在する、請求項1〜4の何れか1項に記載の医薬。
【請求項６】
前記一般式Iで表される前記ピリミドン誘導体が、約3質量％なる量で存在する、請求項1〜5の何れか1項に記載の医薬。
【請求項７】
前記投与剤形がネイルラッカーである、請求項1記載の医薬。
【請求項８】
前記ネイルラッカーが、少なくとも1種の揮発性溶媒及びフィルム形成成分を含む、請求項7記載の医薬。
【請求項９】
前記少なくとも1種の揮発性溶媒が、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、ブトキシエタノール、アセトン、エチルアセテート及びブチルアセテートからなる群から選択される、請求項8記載の医薬。
【請求項１０】
前記少なくとも1種の揮発性溶媒が、イソプロピルアルコールとエタノールとの混合物である、請求項8又は9記載の医薬。
【請求項１１】
前記少なくとも1種の揮発性溶媒が、エチルアセテートとエタノールとの混合物である、請求項8又は9記載の医薬。
【請求項１２】
前記フィルム形成成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カーボマー、PVM/MAデカジエンクロスポリマー、ヒドロキシプロピルグアー、オクチルアクリルアミドアクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、PVP/VAコポリマー、PVA、PVM/MAコポリマーのC2-C4アルキルエステル、セラック及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項8〜11の何れか1項に記載の医薬。
【請求項１３】
前記フィルム形成成分が、PVM/MAコポリマーのブチルエステルである、請求項8〜12の何れか1項に記載の医薬。
【請求項１４】
前記組成物が、更に、水、pH調節剤、保湿剤、フィルムエキステンダー、キレート化剤、酸化防止剤、保存剤、可塑剤、浸透促進剤、香料、着色剤、界面活性剤、エモリエント剤、ゲル化剤、及びラジカル掃去剤からなる群から選択される、1種又はそれ以上の賦形剤をも含む、請求項1〜13の何れか1項に記載の医薬。
【請求項１５】
前記第二の製薬的に活性な薬剤が、抗菌剤、抗真菌薬、コルチコステロイド及びビタミンD類似体からなる群から選択される、請求項1〜14の何れか1項に記載の医薬。
【請求項１６】
前記第二の製薬的に活性な薬剤が、抗真菌薬である、請求項15記載の医薬。
【請求項１７】
前記真菌感染状態が、トリコフィトンルブルム(Trichophyton rubrum)感染により引き起こされた真菌感染状態である、請求項1記載の医薬。
【請求項１８】
前記真菌感染状態が、爪真菌症、足白癬、頑癬、須毛白癬、頭部白癬、体部白癬、手部白癬及び皮膚糸状菌症からなる群から選択される、請求項1記載の医薬。
【請求項１９】
前記真菌感染状態が、爪真菌症である、請求項18記載の医薬。
【請求項２０】
前記式(I)の化合物が、アルバコナゾールである、請求項7記載の医薬。