【手続補正書】
【提出日】平成25年5月16日(2013.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｘの化合物：
【化１】
2012530129.tif 000001
［式中、
Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは、次の通りに定義され、
（ｉ）ＡはＮまたはＣＲ１であり、ＸはＮまたはＣＲ２であり、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＲ４であり、但し、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以下がＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７ａ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａおよびＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａであり、ここで、各前記アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂまたは（ＣＨ２）Ｒ１０であり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立に、Ｈ、メチル、ハロメチル、フルオロまたはメトキシであり、
各Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ７ａは、独立に、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ９は、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ５がＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂである場合、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１０は
【化２】
2012530129.tif 000002
であり、
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］
または薬学的に許容できるその塩
（但し、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるその塩は、（３Ｓ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；（３Ｒ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；３−アミノ−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−８−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−７−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−６−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−５−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−６−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；もしくは（３Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；または薬学的に許容できるその塩ではない）。
【請求項２】
Ｒ５がＨであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８およびＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａであり、ここで、各前記アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシおよびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、独立に、Ｈ、メチル、ハロメチル、フルオロまたはメトキシであり、
各Ｒ７およびＲ８が、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ５が、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂまたは（ＣＨ２）Ｒ１０である、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
ＡがＣＲ１であり、
ＸがＣＲ２であり、
ＹがＣＲ３であり、
ＺがＣＲ４であり、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２が、ベンジルであるアリールアルキル、フェノキシであるアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、Ｈ、またはアルキルが１個もしくは複数のハロで置換されていてもよいアルコキシであり、
Ｒ４がＨである、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ２がベンジルである、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ３がＨである、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
式Ｘの化合物が、式ＸＩＩまたは式ＸＩＩＡの化合物：
【化３】
2012530129.tif 000003
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはシクロプロピルであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシである］である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方はＨであり、他方はＨまたはＣＨ３である、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、Ｈ、ベンジルであるアリールアルキル、フェノキシであるアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３がＨまたはアルコキシであり、ここで、前記アルコキシは、１個または複数のハロで置換されていてもよく、Ｒ４がＨである、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
式Ｘの化合物が、式ＸＶＡの化合物：
【化４】
2012530129.tif 000004
［式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、ベンジルであるアリールアルキル、フェノキシであるアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシである］である、請求項１の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
式Ｘの化合物が、式ＸＶＩＡの化合物：
【化５】
2012530129.tif 000005
［式中、
Ｒ２は、ベンジルであるアリールアルキルまたはアリールオキシであり、ここで、前記アリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３はＨまたはアルキルである］である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ３がＨまたはメチルである、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｒ５がＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｒ５が
【化６】
2012530129.tif 000006
である、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
以下から選択される化合物
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−７−エチル−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−７−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−６−クロロ−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボニトリル；
（３Ｓ）−３−アミノ−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−６−ベンジル−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−５，６−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−８−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−６，８−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；および
３−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
以下から選択される化合物
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−７−エチル−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボニトリル；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−６−ベンジル−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−８−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；および
３−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
急性神経および精神障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、認知機能障害、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙攣および筋痙性に関連する障害、てんかん、痙攣、片頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、統合失調症に関連する陰性症状、自閉症、双極性障害、鬱病、鬱病に関連する認知機能障害、がん療法に関連する認知機能障害、不安神経症、気分障害、炎症性障害、敗血症、肝硬変、免疫応答回避に関連するがんおよび／または腫瘍、三叉神経痛、難聴、耳鳴、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、注意欠陥障害、症状として注意および／または認知の欠如を含む障害、ならびに行為障害からなる群から選択される状態の哺乳動物における治療または予防のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、もしくは（３Ｓ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、（３Ｒ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３−アミノ−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−８−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−７−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−６−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−５−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−６−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、または（３Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記状態が、認知症、アルツハイマー病の認知欠損症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症またはＡＩＤＳ関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥／多動性障害、加齢関連認知低下、精神病に関連する認知欠損、または統合失調症に関連する認知欠損である、請求項２０に記載の医薬組成物。