【手続補正書】
【提出日】平成25年3月1日(2013.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、マウスモノクローナル抗体ＰＲ１Ａ３と比べて、ヒト化、親和性成熟抗原結合ドメインを含む抗原結合分子（ＡＢＭ）であって、前記抗原結合ドメインは、膜結合ヒト癌胎児性抗原（ＣＥＡ）にＫＤ値が約１００ｎＭ未満で特異的に結合し、前記抗原結合ドメインはＰＲ１Ａ３と同じエピトープに結合するか、又はＰＲ１Ａ３と結合について競合することが可能である抗原結合分子。
【請求項２】
前記抗原結合ドメインが、
配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、及び配列番号１２からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ１、及び
配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、及び配列番号２４からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ２、及び
配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、及び配列番号３５からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ３を含む、
重鎖可変領域、及び
配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、及び配列番号４５からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ１、及び
配列番号４６、及び配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、及び配列番号５５からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ２、及び
配列番号５６の軽鎖ＣＤＲ３を含む、
軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載のＡＢＭ。
【請求項３】
前記重鎖可変領域が、
配列番号９、
配列番号１５、及び
配列番号２５、
を含み、及び
前記軽鎖可変領域が、
配列番号４５、
配列番号５５、及び
配列番号５６
を含む、請求項２に記載のＡＢＭ。
【請求項４】
前記重鎖可変領域が、
配列番号２、
配列番号１５、及び
配列番号２５、
を含み、及び
前記軽鎖可変領域が、
配列番号４５、
配列番号５５、及び
配列番号５６
を含む、請求項２に記載のＡＢＭ。
【請求項５】
前記重鎖可変領域が配列番号１０７の配列を含む、請求項２から４の何れかに記載のＡＢＭ。
【請求項６】
前記軽鎖可変領域が配列番号１０８の配列を含む、請求項２から４の何れかに記載のＡＢＭ。
【請求項７】
前記抗原結合ドメインが配列番号１０７の配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０８の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１から６の何れか一項に記載のＡＢＭ。
【請求項８】
前記重鎖可変領域が配列番号１０７の配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリペプチドを含み、前記軽鎖可変領域が配列番号１０８の配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項３又は４に記載のＡＢＭ。
【請求項９】
前記ＡＢＭがＦｃ領域を含む、請求項１から８の何れか一項に記載のＡＢＭ。
【請求項１０】
前記Ｆｃ領域がヒトＩｇＧのＦｃ領域である、請求項９に記載のＡＢＭ。
【請求項１１】
Ｆｃ領域が糖鎖を操作されたＦｃ領域である、請求項９又は請求項１０に記載のＡＢＭ。
【請求項１２】
前記Ｆｃ領域中のＮ結合オリゴ糖の少なくとも約２０％から約１００％がフコシル化されてない、請求項１１に記載のＡＢＭ。
【請求項１３】
前記Ｆｃ領域中のＮ結合オリゴ糖の少なくとも約２０％から約１００％が二分されている、請求項１１に記載のＡＢＭ。
【請求項１４】
前記Ｆｃ領域中のＮ結合オリゴ糖の少なくとも約２０％から約５０％が二分され、フコシル化されてない、請求項１１に記載のＡＢＭ。
【請求項１５】
前記ＡＢＭが、マウスＰＲ１Ａ３抗体と比べて少なくとも一つの増加したエフェクター機能を有する、請求項１１から１４の何れか一項に記載のＡＢＭ。
【請求項１６】
前記少なくとも一つの増加したエフェクター機能は、Ｆｃレセプター結合親和性の増加、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の増加、ＮＫ細胞への結合の増加、マクロファージへの結合の増加、単球への結合の増加、多形核細胞への結合の増加、直接的シグナル伝達誘導性アポトーシス、樹状細胞の成熟の増加、及びＴ細胞プライミングの増加からなる群から選択される、請求項１５に記載のＡＢＭ。
【請求項１７】
前記増加したエフェクター機能はＡＤＣＣの増加、又はＮＫ細胞への結合の増加である、請求項１６に記載のＡＢＭ。
【請求項１８】
前記ＡＢＭが、全抗体、ｓｃＦｖ断片、Ｆｖ断片、Ｆ(ａｂ’)２断片、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、及びテトラボディからなる群から選択される、請求項１から１７の何れか一項に記載のＡＢＭ。
【請求項１９】
前記ＡＢＭが、マウスＰＲ１Ａ３抗体と比較して、与えられた濃度でＡＤＣＣを誘導するときに、少なくとも約１０倍から約１０００倍強力である、請求項１から１８の何れか一項に記載のＡＢＭ。
【請求項２０】
配列番号２、
配列番号１５、及び
配列番号２５、
を含む重鎖可変領域、及び
配列番号４５、
配列番号５５、及び
配列番号５６
を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＥＡ抗体。
【請求項２１】
抗体が、
ａ）配列番号１０７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号１０８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）の重鎖可変ドメイン及び（ｂ）の軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項２０に記載の抗体。
【請求項２２】
抗体が配列番号１０７の重鎖可変ドメインを含む、請求項２０に記載の抗体。
【請求項２３】
抗体が配列番号１０８の軽鎖可変ドメインを含む、請求項２０に記載の抗体。
【請求項２４】
抗体が配列番号１０７の重鎖可変ドメイン、及び配列番号１０８の軽鎖可変ドメインを含む、請求項２０に記載の抗体。
【請求項２５】
膜結合ＣＥＡに特異的に結合する抗体であって、前記抗体が配列番号１０７の重鎖可変領域及び配列番号１０８の軽鎖可変領域を含み、前記抗体がマウスＰＲ１Ａ３抗体と比較して増加したＡＤＣＣを有する、抗体。
【請求項２６】
前記抗体が糖鎖を操作されたＦｃ領域を含む、請求項２０から２５の何れか一項に記載の抗体。
【請求項２７】
前記抗体がインビトロ細胞毒性試験において、ＡＤＣＣを少なくとも約１０％から約１００％増加させる、請求項２０から２６の何れか一項に記載の抗体。
【請求項２８】
請求項１から１９の何れか一項に記載のＡＢＭ又は請求項２０から２７の何れか一項に記載の抗体をコードする単離されたポリヌクレオチド。
【請求項２９】
請求項２８に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項３０】
請求項２９に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項３１】
膜結合ヒトＣＥＡに特異的に結合するＡＢＭを産生する方法であって、前記方法が、
（ａ）前記ポリヌクレオチドの発現を可能にする条件下で、培地中で請求項３０の宿主細胞を培養し、前記ポリヌクレオチドが前記ＡＢＭの一部を形成するポリペプチドをコードし、
（ｂ）前記ＡＢＭを回収する
ことを含み、
前記ＡＢＭ又はその一部分がマウスモノクローナル抗体ＰＲ１Ａ３と同じエピトープに結合するか、又はマウスモノクローナル抗体ＰＲ１Ａ３と結合について競合することが可能である、方法。
【請求項３２】
請求項１から１９の何れか一項に記載のＡＢＭ、又は請求項２０から２７の何れか一項に記載の抗体、及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３３】
腫瘍細胞の細胞溶解を誘導する薬剤であって、前記薬剤が請求項１から１９の何れか一項に記載のＡＢＭ、又は請求項２０から２７の何れか一項に記載の抗体、又は請求項３２に記載の組成物を含む薬剤。
【請求項３４】
前記腫瘍細胞が、大腸癌細胞、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、胃癌細胞、膵臓癌細胞及び乳癌細胞からなる群から選択される、請求項３３に記載の薬剤。
【請求項３５】
前記細胞溶解が前記ＡＢＭ又は抗体の抗体依存性細胞傷害により誘導される、請求項３４に記載の薬剤。
【請求項３６】
請求項１から１９の何れか一項に記載のＡＢＭ、又は請求項２０から２７の何れか一項に記載の抗体、及び前記ＡＢＭ又は前記抗体及びＣＥＡの複合体の検出を可能にする標識を含む、被験体における疾患を診断するための薬剤。
【請求項３７】
前記標識が造影剤である、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項３８】
異常にＣＥＡを発現する癌を有する被検体を治療する薬剤であって、前記薬剤が請求項１から１９の何れか一項に記載のＡＢＭ、又は請求項２０から２７の何れか一項に記載の抗体、又は請求項３２に記載の組成物の治療的有効量を含む薬剤。
【請求項３９】
異常にＣＥＡを発現する癌を有する被検体において生存時間を増加させる薬剤であって、前記薬剤が請求項１から１９の何れか一項に記載のＡＢＭ、又は請求項２０から２７の何れか一項に記載の抗体、又は請求項３２に記載の組成物の治療的有効量を含む薬剤。
【請求項４０】
前記癌が、大腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃癌、膵臓癌及び乳癌からなる群から選択される、請求項３８又は３９に記載の薬剤。
【請求項４１】
異常にＣＥＡを発現する腫瘍の退縮を被検体において誘導する薬剤であって、前記薬剤が請求項１から１９の何れか一項に記載のＡＢＭ、又は請求項２０から２７の何れか一項に記載の抗体、又は請求項３２に記載の組成物の治療的有効量を含む薬剤。
【請求項４２】
前記腫瘍が、大腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃癌、膵臓癌及び乳癌からなる群から選択される癌である、請求項４１に記載の薬剤。
【請求項４３】
化学療法又は放射線療法と併用して投与される、請求項３８から４２の何れか一項に記載の薬剤。
【請求項４４】
化学療法剤と併用して投与される、請求項３８から４２の何れか一項に記載の薬剤。
【請求項４５】
前記被検体がヒトである、請求項３６から４４の何れか一項に記載の薬剤。
【請求項４６】
異常にＣＥＡを発現する腫瘍細胞のＣＥＡ媒介性細胞接着を阻害する薬剤であって、前記薬剤が請求項１から１９の何れか一項に記載のＡＢＭ、又は請求項２０から２７の何れか一項に記載の抗体、又は請求項３２に記載の組成物の有効量を含む薬剤。
【請求項４７】
請求項１から１９の何れか一項に記載のＡＢＭ、又は請求項２０から２７の何れか一項に記載の抗体、又は請求項３２に記載の組成物の、異常にＣＥＡを発現する癌を有する被検体の治療のための医薬の製造における使用。
【請求項４８】
前記癌が、大腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃癌、膵臓癌及び乳癌からなる群から選択される、請求項４７に記載の使用。