(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｄ−マンニトールをベースとし、一般的な製剤技術で製造でき、製造工程および流通過程で崩壊しない強度を有する口腔内速崩壊性固形製剤を提供する。【解決手段】ａ）医薬有効成分、ｂ）Ｄ−マンニトール、ｃ）デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、繊維素グリコール酸およびヒドロキシプロピルスターチから選ばれる１種または２種以上の崩壊剤を混合し、２％水溶液の粘度（以下表示粘度と呼称する）が２５ｍＰａ・ｓ以下の結合剤を固形剤組成物全量の２重量％以下の量で用いて、湿式造粒・乾燥したものを圧縮成型してなる口腔内速崩壊性固形製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）医薬有効成分、ｂ）Ｄ−マンニトール、ｃ）デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、繊維素グリコール酸およびヒドロキシプロピルスターチから選ばれる１種または２種以上の崩壊剤を混合し、２％水溶液の粘度（以下表示粘度と呼称する）が２５ｍＰａ・ｓ以下の結合剤を固形剤組成物全量の２重量％以下の量で用いて、湿式造粒・乾燥したものを圧縮成型してなる口腔内速崩壊性固形製剤。
【請求項２】
Ｄ−マンニトールと崩壊剤の混合比が１０：１〜１：１である請求項１の口腔内速崩壊性固形製剤。
【請求項３】
結合剤がポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース又はポリビニルアルコールである請求項１および２記載の固形製剤。
【請求項４】
医薬有効成分の含有量が３０重量％以下である請求項１、２および３記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内速崩壊性固形製剤、特にＤ−マンニトールをベースとする速崩壊性錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔内速崩壊性錠剤は、口腔内での速崩壊性、滑らかな口あたり、味など、目的に応じていろいろな工夫がなされている。この錠剤は、口腔内で速やかに溶解し、水なしでも容易に服薬できるため、高齢者や小児等、嚥下機能に問題のある患者に適した剤形として注目を集めている。
【０００３】
錠剤やカプセル剤においては、服用時に水を必要とし、また、大きい製剤や服用数量が多い場合には、飲み込みにくく、咽頭や食道につかえる等の問題がある。特に老人、小児や嚥下困難な患者では、この問題は大きく、時には喉に詰まったり、食道に付着して薬物の影響などにより炎症を起こしたりする場合もある。
【０００４】
近年では、嚥下困難な重症患者に対して、錠剤や顆粒剤を粉砕して、あるいは散剤をそのまま用い、水に懸濁させて、注射器で経口又は経鼻でカテーテルを挿入して、薬物を投入する経管投与法が実施されているが、操作が繁雑で、時にはカテーテルの内径が細いため詰まり易いという問題がある。
【０００５】
これらの背景として、老人や小児もしくは嚥下困難な患者などにも適する剤形として、口中に含んだ時あるいは、水の中に入れた時、速やかに崩壊もしくは溶解する剤形が知られている。
【０００６】
例えば、外国では、Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ社（英国）の凍結乾燥を利用した「Ｚｙｓｉｓ」が商品化されているが、凍結乾燥法によって製造される製剤は、急速な崩壊性を有する反面、強度が弱く、硬度の測定が不可能な程もろいという欠点がある。また、凍結乾燥の製造設備が必要で、製造に長時間を要することから、工業的生産性にも劣っている。
【０００７】
国際公開番号ＷＯ９３／１２７６９号公報には、医薬物質と乳糖及びマンニトールを寒天溶液に懸濁させ、ＰＴＰポケット等に充填してゼリー状に固化させ、減圧乾燥して得られる口腔内崩壊製剤が記載されているが、この成型物は、錠剤強度が弱く、ボトル包装などＰＴＰ包装以外の包装形態には適用困難である。また、製造に長時間を要することから工業的生産性が劣っている。
【０００８】
特開平６−２１８０２８号公報および特開平８−１９５８９号公報には、湿潤した練合物を鋳型に充填し、圧縮して成型した後、乾燥させて錠剤に製する湿製錠を利用した成型方法が記載されている。これらの方法は、湿式錠剤法による製法であり、低い圧力で成型されているため、乾燥後には適度の空隙率を有する多孔性の錠剤となり、軟らかくて崩壊性に優れている。ただし、流動性の悪い湿潤粉体を充填、圧縮するために、充填バラツキが大きく、貼り付きを生じ易い欠点がある。また、特殊な成型機が必要で、かつ軟らかい成型物の形状を保ったまま乾燥する特殊な乾燥機が必要なこともあり、工業的生産性に劣っている。
【０００９】
そのため、錠剤強度が強く、溶解性、崩壊性のよい錠剤の製法として、国際公開番号ＷＯ９７／４７２８７に、平均粒子径３０μｍ以下の糖又は糖アルコールと医薬有効成分および崩壊剤を組み合わせ、口腔内で速やかに崩壊する錠剤の製造方法が記載されている。これによれば、例えば糖アルコールを微粉砕した後、崩壊剤等を加えて成型した圧縮成型物は、それなりの硬度を有し、速やかな崩壊性が得られるとされているが、糖又は糖アルコールを微粉砕することは手間を要し、また、マンニトール微粉砕物は、圧縮成型時に臼壁面との間に生じる摩擦を増大させる、錠剤製造時の流動性の低下をきたすなどのハンドリング性の低下の問題がある。
【００１０】
また、特開２０００−２７３０３９には、マンニトール、崩壊剤、セルロース類、滑沢剤、並びにデンプン類及び乳糖の少なくとも１種を含有する６０秒以内で崩壊する口腔内崩壊錠が示されているが、製法の範囲が広く漠然としている、口腔内崩壊時間が６０秒以内でやや長いなどの欠点を有している。
【００１１】
上述したとおり、口腔内あるいは水の中に入れたとき、速やかな崩壊性、溶解性を有するとともに、製造工程、流通過程において崩れないような強い強度を有する錠剤を開発するには多くの工夫が必要で、通常の製造方法で、容易にそのような錠剤を製することはできない。
【００１２】
本発明の目的は、上記のような（１）口腔内での速やかな崩壊性、溶解性並びに服用後直ちに壊れない程度の硬度を有する口腔内溶解型圧縮成型物を提供すること、（２）一般的製剤工程により上記口腔内溶解型圧縮成型物を得る製造法を提供すること、（３）水なしで服用可能な口腔内溶解型圧縮成型物及びその製造法を提供すること、及び（４）工業的生産に優れ、医薬有効成分の含量的一性、剤形の一定性を備えた有用な口腔内溶解型圧縮成型物を提供することである。
【発明の開示】
【００１３】
本発明者らは、特殊な製剤技術を必要とせず、一般的な設備を用い、簡便かつ容易に調製できる口腔内崩壊錠について検討を実施した。その結果、Ｄ−マンニトールをベースとし、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、繊維素グリコール酸およびヒドロキシプロピルスターチから選ばれる１種または２種以上の崩壊剤を混合し、表示粘度が２５ｍＰａ・ｓ以下の結合剤を固形剤組成物全量の２重量部％以下の量で用いて、有機溶剤又は水により湿式造粒・乾燥したものを圧縮成型することにより、速やかな崩壊性、溶解性を有するとともに、製造工程、流通過程において崩れないような強い強度を有する口腔内速崩壊性固形製剤を製造できることを見出し、この知見に基づき本発明を完成させた。
【００１４】
本発明において称する口腔内速崩壊錠は、口腔内において水を用いないで服用するとき、口腔内において３０秒以内で錠剤組成物が細かく崩壊・分散するものをいう。
【００１５】
本発明は、Ｄ−マンニトールをベースとし、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、繊維素グリコール酸およびヒドロキシプロピルスターチから選ばれる１種または２種以上の崩壊剤を混合し、表示粘度が２５ｍＰａ・ｓ以下の結合剤を固形剤組成物全量の２重量部％以下の量で用い、湿式造粒・乾燥したものを圧縮成型することを特徴とし、口腔内での崩壊時間が３０秒以内という速やかな崩壊性、溶解性を有するとともに、強い強度を有する口腔内速崩壊性固形製剤である。
【００１６】
本発明者らは、一般的に汎用されている糖類又は糖アルコール類、崩壊剤、結合剤などを配合し、特殊な製剤技術を必要とせず、一般的な設備を用い、簡便かつ容易に調製できる口腔内崩壊錠の製造方法を開発すべく鋭意研究を実施した。
【００１７】
その結果、一般的な設備で、成型性、溶解性のよい錠剤を製するためには、糖類又は糖アルコール類としてＤ−マンニトールを選択することが必須で、Ｄ−マンニトールに対し、限定された崩壊剤並びに限定れた結合剤を用い、これらの限定された量を配合して製造することによってのみ、３０秒以内程度の速やかな崩壊性、溶解性を有するとともに、強い強度を有する口腔内速崩壊性固形錠剤を、簡便かつ容易に製造することができた。
【００１８】
本発明者らは、まず、固形剤としての成型性に優れ、口腔内での溶解性に富み、かつ人の味覚を満足させる糖類又は糖アルコール類について検討し、Ｄ−マンニトールが唯一それらの特性の満足させる可能性を有していることを知った（実験例１参照）。ただし、Ｄ−マンニトールには錠剤製造時の流動性の低下、圧縮成型時に臼壁面との間に生じる摩擦の増大などハンドリング性の問題があり、この問題を、Ｄ−マンニトールの口腔内での溶解性を損なうことなく、簡便かつ容易に改善する方法を見いだす必要があった。
【００１９】
Ｄ−マンニトールの長所を損なうことなく欠点を改善する方法を鋭意検討したところ、崩壊剤としてデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、繊維素グリコール酸およびヒドロキシプロピルスターチから選ばれる１種または２種以上を配合し、表示粘度が２５ｍＰａ・ｓ以下の結合剤で水への溶解速度が比較的速い結合剤を用い、Ｄ−マンニトールのハンドリングをよくするための表面処理を兼ねた造粒操作を行うことにより、目的とする錠剤を製造する方法を見いだした。
【００２０】
すなわち、本発明は、Ｄ−マンニトールをベースとし、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、繊維素グリコール酸およびヒドスキシプロピルスターチから選ばれる１種または２種以上の崩壊剤を混合し、表示粘度が２５ｍＰａ・ｓ以下の結合剤を固形剤組成物全量の２重量部％以下の量で用いて、湿式造粒・乾燥したものを圧縮成型することを特徴とする、速やかな崩壊性、溶解性を有するとともに、含量均一性に問題のない、強い強度を有する口腔内速崩壊性固形製剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明のベースとなる添加剤はＤ−マンニトールであるが、Ｄ−マンニトールの粒子径に制限はなく、必要以上に小さい粒子径に粉砕しなくとも、充分な強度を有し、かつ速やかな崩壊性および溶解性を有する口腔内速崩壊性固形製剤を製することが可能である。
【００２２】
配合する崩壊剤については、Ｄ−マンニトールとの相性が非常に優れたデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、繊維素グリコール酸およびヒドロキシプロピルスターチから選ばれる１種または２種以上を混合して用いることが必須である（実験例２参照）。また、Ｄ−マンニトールと崩壊剤の配合比は、製した錠剤が充分な強度を有し、かつ口腔内において３０秒以内で崩壊する必要があること、並びに錠剤の吸湿後の強度低下度合いが小さいことなどを考慮すれば、重量比で１０：１〜１：１、好ましくは１０：１〜１０：６、最も好ましくは１０：１〜１０：３である。
【００２３】
本発明に用いる結合剤は、Ｄ−マンニトールの表面改質、製造する粉粒体の流動性の改善を主目的として配合するが、配合する結合剤の種類と量が製する錠剤の口腔崩壊時間と密接に関連することがわかり、３０秒以内という口腔内崩壊時間並びに粉末特質の改質を両立させるためには、崩壊剤として用いるデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、繊維素グリコール酸およびヒドロキシプロピルスターチとの組み合わせを基とし、表示粘度が２５ｍＰａ・ｓ以下のポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースまたはポリビニルアルコールを用い、これらを固形剤組成物全量の２重量部％以下、好ましくは１．５重量部％以下の量で用いて、湿式造粒・乾燥する必要があることを見いだした。
【００２４】
このように、Ｄ−マンニトール、崩壊剤および結合剤を組み合せることにより、容易に口腔内において３０秒以内で溶解する圧縮固形製剤を製することができるが、表示粘度が２５ｍＰａ・ｓ以下の結合剤を固形剤組成物全量の１．５重量％以下、更に好ましくは１重量部％以下の量で用いて、湿式粒造・乾燥したものを圧縮成型することにより、更に理想的な約２０秒以内で崩壊する口腔内速崩壊性固形製剤をうることも可能である。
【００２５】
本発明に適用される医薬有効成分は、抗ヒスタミン薬、アレルギー用剤、胃粘膜修復剤、催眠鎮静剤、Ｈ２受容体拮抗薬、不整脈用剤など医薬品に用いられるものであれば何であってもよい。本発明を利用する場合の医薬有効成分の配合量は、配合目的及びその物理化学的性質にもよるが、口腔内の崩壊時間３０秒以内を達成するためには、固形物組成物全量に対して、通常３０％以下、好ましくは２０％以下であることが必要である。
【００２６】
本発明の速崩壊錠は、速崩壊性および錠剤強度に支障がない範囲で、一般製剤に用いられる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、酸味剤、発泡剤、香料、溶解補助剤などを配合することができる。
【００２７】
本発明の製剤は、慣用の製剤製造技術で製造することができる。すなわち、医薬有効成分、Ｄ−マンニトール、崩壊剤などを混合し、水又は有機溶剤などに結合剤を溶解した溶液を用い、湿式造粒・乾燥・篩過したものに滑沢剤などを混合したものを、圧縮成型して製造することが可能である。また、湿式造粒する際に、医薬有効成分を結合剤溶液に溶解又は懸濁して添加配合すること、及び結合剤を崩壊剤などとともに粉末のまま添加することも自由である。
【００２８】
上記製剤化法に関わる造粒操作は、攪拌造粒機、流動層造粒機、ニーダー、転動造粒機、真空造粒機などが使用可能であり、造粒機種を選ばないこともメリットである。
【００２９】
本発明により、特殊な製剤技術を必要とせず、一般的な設備を用い、口腔内あるいは水の中に入れたとき、速やかな崩壊性、溶解性を有するとともに、製造工程、流通過程において崩れないような強い強度を有する錠剤を容易に製造することが可能となった。
【実施例】
【００３０】
以下に限定を意図しない実施例などによって、本発明を例証する。
【００３１】
実験例１
糖類又は糖アルコール類として（ａ）Ｄ−マンニトール、（ｂ）エリスリトール、（ｃ）トレハロース、（ｄ）乳糖、（ｅ）マルチトール、（ｆ）アマルティー、（ｇ）キシリトールを用い、糖類又は糖アルコール類を９０ｇ、コーンスターチを２０ｇとって混合し、適量の水を用いて練合・粒造した後、６０℃で乾燥し篩過したものに、ステアリン酸マグネシウムを０．６ｇ混合し、直径７．５ｍｍの杵を用いて１錠１１０ｍｇの錠剤を製した。錠剤の圧縮圧、錠剤強度、口腔内崩壊時間を表１に示した。
【００３２】
口腔内崩壊時間が３０秒以内のものは、（ａ）、（ｂ）及び（ｄ）であったが、（ｂ）には錠剤強度が弱い、（ｄ）には口腔内での適切な甘味に乏しく口腔内崩壊錠としてのベース賦形としては不適、という欠点があり、（ａ）が最適であった。
【００３３】
実験例２
崩壊剤として、（ｈ）コーンスターチ、（ｉ）部分α化デンプン（ＰＣＳ）、（ｊ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−３１）、（ｋ）カルメロース（ＮＳ−３００）、（ｌ）カルメロースナトリウム（ＥＣＧ−５０５）、（ｍ）クロスカルメロースナトリウム（アクジゾル）、（ｎ）クロスポビドン（コリドン）、（ｏ）カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル）、（ｐ）ヒドロキシプロピルスターチ（ＨＰＳ）及び（ｑ）部分α化デンプン（ＳＴＡＲＣＨ−１５００）を用い、Ｄ−マンニトールを９０ｇ、崩壊剤を２０ｇとって混合し、適量の水を用いて練合・造粒した後、６０℃で乾燥し篩過したものに、ステアリン酸マグネシウムを０．５ｇ混合し、直径７．５ｍｍの杵を用いて１錠１１０ｍｇの錠剤を製した。錠剤の圧縮圧、錠剤強度、口腔内崩壊時間を表２に示した。
【００３４】
Ｄ−マンニトールには崩壊剤との相性があり、決してスーパー崩壊剤がよい訳ではなく、（ｈ）、（ｊ）、（ｋ）及び（ｐ）にＤ−マンニトールのほぐれを非常によくする作用があることがわかった。
【００３５】
実施例１
Ｄ−マンニトールを９０ｇ、コーンスターチを２０ｇとって混合し、コリドン３０を２．２ｇとり水３０ｇに溶かした溶液を用いて練合・造粒した後、６０℃で乾燥し篩過したものに、ステアリン酸マグネシウムを０．５ｇ混合し、直径７．５ｍｍの杵を用いて１錠１１０ｍｇの錠剤を製した。
【００３６】
実施例２
Ｄ−マンニトールを９０ｇ、コーンスターチを２０ｇとって混合し、コリドン３０を１．１ｇとり水３０ｇに溶かした溶液を用いて練合・造粒した後、６０℃で乾燥し篩過したものに、ステアリン酸マグネシウムを０．５ｇ混合し、直径７．５ｍｍの杵を用いて１錠１１０ｍｇの錠剤を製した。
【００３７】
実施例３
Ｄ−マンニトールを９０ｇ、コーンスターチを２０ｇとって混合し、ＴＣ−５を１．１ｇとり水３０ｇに溶かした溶液を用いて練合・造粒した後、６０℃で乾燥し篩過したものに、ステアリン酸マグネシウムを０．５ｇ混合し、直径７．５ｍｍの杵を用いて１錠１１０ｍｇの錠剤を製した。
【００３８】
実施例４
Ｄ−マンニトールを９０ｇ、ＬＨ−３１を２０ｇとって混合し、ＴＣ−５を１．１ｇとり水３０ｇに溶かした溶液を用いて練合・造粒した後、６０℃で乾燥し篩過したものに、ステアリン酸マグネシウムを０．５ｇ混合し、直径７．５ｍｍの杵を用いて１錠１１０ｍｇの錠剤を製した。
【００３９】
実施例５
Ｄ−マンニトールを１３９．５ｇ、コーンスターチを２０ｇ、ＮＳ−３００を２０ｇ、アドソリダー１０１を２ｇ、アスパルテームを０．４ｇ、タウマチンを０．１ｇ、ＨＰＣ−Ｌを４ｇとってよく混合し、エバスチン１０ｇを温エタノール４６ｇに溶解した溶液を添加して練合し、５０℃にて流動乾燥した後、篩過したものに、アドソリダー１０１を２ｇ、ステアリン酸マグネシウムを２ｇ混合し、直径８ｍｍの杵を用いて１錠２００ｍｇの錠剤を製した。
【００４０】
実施例６
エバスチン５ｇ、Ｄ−マンニトールを６５．２ｇ、コーンスターチを２０ｇ、ＮＳ−３００を２．５ｇ、ＬＨ−３１を２．５ｇ、アドソリダー１０１を１ｇ、アスパルテームを０．２ｇとってよく混合し、ＨＰＣ−Ｌを０．６ｇとり水に溶解した液を添加して練合し、７０℃にて流動乾燥した後、篩過したものに、アドソリダー１０１を２ｇ、ステアリン酸マグネシウムを１ｇ混合し、直径８ｍｍの杵を用いて１錠２００ｍｇの錠剤を製した。
【００４１】
実施例７
酒石酸ゾルピデムを１０ｇ、Ｄ−マンニトールを９０ｇ、コーンスターチを４０ｇ、アスパルテームを２ｇ、コリドン３０ｇとり混合し、水３０ｇを用いて練合・造粒した後、６０℃で乾燥し篩過したものに、１−メントールを０．２５ｇ、アドソリダー１０１を０．２ｇ、ステアリン酸マグネシウムを０．５ｇ混合し、直径７．５ｍｍの杵を用いて１錠１４４ｍｇの錠剤を製した。
【００４２】
実施例８
エチゾラムを０．５ｇ、Ｄ−マンニトールを９０ｇ、コーンスターチを１０ｇ、ＮＳ−３００を１０ｇ、アスパルテームを０．５ｇとって混合し、ＨＰＣ−Ｌを１ｇとり水３０ｇに溶かした溶液を用いて練合・粒造した後、６０℃で乾燥し篩過したものに、１−メントールを０．２５ｇ、アドソリダーを０．２５ｇ、ステアリン酸マグネシウムを０．５ｇ混合し、直径７．５ｍｍの杵を用いて１錠１１２ｍｇの錠剤を製した。
【００４３】
実施例９
ファモチジンを２０ｇ、Ｄ−マンニトールを７３．８ｇ、コーンスターチを２４ｇ、ＮＳ−３００を１０ｇ、ＬＨ−３１を１０ｇ、アスパルテームを１．２ｇ、コリドン３０を１ｇとり混合し、水を添加して練合・粒造した後、６０℃で乾燥し篩過したものに、ステアリン酸マグネシウムを１ｇ混合し、直径７．５ｍｍの杵を用いて１錠１４０ｍｇの錠剤を製した。
【００４４】
比較例１
結合剤として（ｉ）コリドン３０、（ｉｉ）ＴＣ−５（ヒドロキシプロピルメチルセルロースの別名）、（ｉｉｉ）ＨＰＣ−Ｌを用い、Ｄ−マンニトールを９０ｇ、コーンスターチを２０ｇとって混合し、結合剤３ｇを水３０ｇに溶かした溶液を用いて練合・造粒した後、６０℃で乾燥し篩過したものに、ステアリン酸マグネシウムを０．６ｇ混合し、直径７．５ｍｍの杵を用いて１錠１１０ｍｇの錠剤を製した。
【００４５】
比較例２
プランルカスト水和物１１２．５ｇ、Ｄ−マンニトールを１１０ｇ、コーンスターチを７０ｇ、ＬＨ−３１を６ｇ、アスパルテームを０．３ｇ、ＨＰＣ−Ｌを１．５ｇとって混合し、７０ｇの水を用いて練合・造粒した後、６０℃で乾燥し篩過したものに、ステアリン酸マグネシウムを１．５ｇ混合し、直径９ｍｍの杵を用いて１錠３０１．８ｍｇの錠剤を製した。
【００４６】
試験結果
実施例１〜９及び比較例１〜２で製した錠剤の錠剤強度、口腔内崩壊時間を表３に示した。実施例１〜９の錠剤は、杵、臼への付着やきしみなど圧縮成型時の障害はなく、硬度が３０Ｎ以上の良好な錠剤が得られた。口腔内の崩壊時間はいずれも３０秒以内であった。
【００４７】
一方、比較例においては、圧縮成型性には問題はなかったが、口腔内崩壊時間は４０秒以上を必要とした。
【００４８】
【表１】
2008127320.tif 000002
【００４９】
【表２】
2008127320.tif 000003
【００５０】
【表３】
2008127320.tif 000004