【手続補正書】
【提出日】平成24年12月28日(2012.12.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2012514630.tif 000001
それらの誘導体、類似体、互変異性型、立体異性体、多形、水和物、溶媒和物、中間体、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝物およびそのプロドラッグ
［式中、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p−、−ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＦ−または−ＣＦ2−を表し、ｍは1または２から選択される整数であり、ｎおよびｐは、０、１または２から独立に選択される整数であり、Ｘは、結合、Ｃ1−Ｃ5アルキレンまたは−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ1は、水素；アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）pＲ11、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ10、−ＮＲ10Ｒ11または−ＮＲ10ＣＯＲ11から選択される置換されていてもよい基、あるいは
【化２】
2012514630.tif 000002
から選択される基を表し、
Ｒ12は、水素；またはアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボン酸もしくはカルボン酸誘導体（エステル、アミド、酸ハロゲン化物、ヒドロキサム酸およびヒドロキサメートから選択される）から選択される置換もしくは非置換基を表し、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、フェニル−Ｓ（Ｏ）p−アルキル、アミノ、−ＮＲ10Ｒ11またはフェニルアルキルを表し、前記フェニルは、１個または複数のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキルスルホニル、アルキルチオ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＨ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、ニトロで独立に置換されていてもよく、あるいはＲ2およびＲ4は、一緒に合わせてＮ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４〜１０員環を形成することができ、
Ｒ5は、水素または置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｒ6は、水素；またはアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｒ9ＮＨアルキルおよびＲ9ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨアルキルから選択される置換されていてもよい基を表し、
Ｒ7およびＲ9は独立に、水素、アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ8は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、またはカルボン酸のアイソスター（ＳＯ3Ｈ、Ｂ（ＯＨ）2、ＰＯ3Ｒ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、テトラゾール、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10ＣＯＲ11および−ＣＯＯＣＯＲ10を含めた）であり、
Ｒ10およびＲ11は独立に、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン；またはアミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル  シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボン酸もしくはカルボン酸誘導体（エステル、アミド、酸ハロゲン化物、ヒドロキサム酸およびヒドロキサメートから選択される）から選択される置換されていてもよい基を表し、
基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12が置換されているとき、または「置換された」という用語が使用されるとき、置換基は、１つまたは複数であり、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、チオアルキル、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、トリル、−ＣＯＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｓ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｓ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒa）ＳＯＲb、−Ｎ（Ｒa）ＳＯ2Ｒb、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＯＲb、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣ（Ｓ）Ｒb、−ＳＯＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＯＲa、−ＯＲaＣ（Ｏ）ＯＲb、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＲaＮＲbＲc、−ＲaＯＲb、−ＳＲa、−ＳＯＲaおよび−ＳＯ2Ｒaから選択され、置換基は、上記定義のような１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒa、ＲbおよびＲcは独立に、水素；またはアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルから選択される置換もしくは非置換基を表し、あるいはＲaおよびＲbは、一緒に合わせて４〜８個の原子を有する環状構造を形成することができる］。
【請求項２】
アルコキシ基が存在するとき、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔ−ブトキシから選択され、アリールオキシ基が存在するとき、アリールオキシ基は、フェノキシおよびナフチルオキシから選択され、ハロゲンが存在するとき、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、アルキル基が存在するとき、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであり、アルケニル基が存在するとき、アルケニル基は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、ｉｓｏ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルまたは２−ブテニルであり、アルキニル基が存在するとき、アルキニル基は、エチニル、プロピニルまたはブチニルであり、シクロアルキル基が存在するとき、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、ペルヒドロナフチル、アダマンチル、架橋環式基またはスピロ二環式基であり、シクロアルケニル基が存在するとき、シクロアルケニル基は、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルから選択され、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基が存在するとき、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピペロニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾインダゾリル、インダゾリル、フェニルピペリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジル、ピペリドピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリドニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、クロマニル、イソクロマニル、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタノン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンおよび３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから選択されるヘテロシクリル基であり、アリール基が存在するとき、アリール基は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、インダニルまたはビフェニルであり、アルキレン基が存在するとき、アルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンであり、ヒドロキシアルキル基が存在するとき、ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルであり、ハロアルキル基が存在するとき、ハロアルキル基は、トリフルオロメチル、トリブロモメチルまたはトリクロロメチルであり、ハロアルコキシ基が存在するとき、ハロアルコキシ基は、クロロメトキシ、クロロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシおよびトリクロロメトキシから選択され、ヘテロシクリルアルキル基が存在するとき、ヘテロシクリルアルキル基は、オキサジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、１，２−チアジナン１，１−ジオキシド−イルメチルおよびイソチアゾリジン１，１−ジオキシド−イルメチルから選択され、ヘテロアリールアルケニル基が存在するとき、ヘテロアリールアルケニル基は、ピリジニルエテニル、チエニルエテニルおよびトリアゾリルエテニルから選択され、ヘテロアリールアルキニル基が存在するとき、ヘテロアリールアルキニル基は、ピリジニルエチニルおよびチエニルエチニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
1．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
2．(2S,4R)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
3．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
4．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
5．(2S,4R)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
6．(S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
7．(S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
8．(S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
9．(S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
10．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
11．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
12．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
13．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
14．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
15．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
16．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-3-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
17．N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)メタンスルホンアミド；
18．N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)メタンスルホンアミド；
19．N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド；
20．N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド；
21．N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-2-フルオロベンズアミド；
22．N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
23．N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
24．6-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチルアミノ)ニコチノニトリル；
25．6-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチルアミノ)ニコチノニトリル；
26．2-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチルアミノ)ニコチノニトリル；
27．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イルアミノ)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
28．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-[(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)メチル]-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
29．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)メチル]-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
30．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)メチル]-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
31．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-テトラゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
32．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-テトラゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
33．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(モルホリノメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
34．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(モルホリノメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
35．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(モルホリノメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルジメタンスルホネート；
36．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
37．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
38．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-(((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
39．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(ピペリジン-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
40．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(ピペリジン-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
41．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
42．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
43．(2S,4R)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
44．(S)-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
45．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
46．(S)-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
47．(2S,4R)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
48．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
49．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
50．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
51．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
52．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
53．(2S,4S)-1-(2-((1R,3R)-3-(シアノメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
54．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3R)-1,2,2-トリメチル-3-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
55．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
56．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
57．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
58．(2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
59．(2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-シクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
60．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
61．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-3-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
62．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
63．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-(ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
64．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル
65．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
66．(S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
67．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-3-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
68．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
69．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
70．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
71．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
72．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピラジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
73．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-トリメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
74．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-トリメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
75．(S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-テトラメチル-2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
76．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-テトラメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
77．(2S,4R)-4-フルオロ-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-テトラメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
78．(S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-テトラメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
79．(S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-トリメチル-2-オキソ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
80．(S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
81．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
82．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,5S)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；および
83．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
その遊離、塩または保護された形態である式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物とをカップリングすることを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法
【化３】
2012514630.tif 000003
［式中、Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレート、メシレートおよびトリフレートから選択される脱離基を表し、ＰＧは、水素、またはアセチル、トリフルオロアセチル、アリールスルホニル、ノシル、トシル、−Ｂｏｃもしくは−ＣＢｚを含む保護基を表し、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ＹおよびＸは、請求項１と同様に定義される］。
【請求項５】
その遊離、塩または保護された形態である、請求項４に記載の式（ＩＩ）の化合物
【化４】
2012514630.tif 000004
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ＰＧおよびＸは、上記で定義した通りである］。
【請求項６】
式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）および（ＩＩ−３）の化合物から選択される、請求項５に記載の式（ＩＩ）の化合物
【化５】
2012514630.tif 000005
［式中、Ｙ1は、ＳＯ2又はＣＯであり、基ｎ、Ｒ1、Ｒ12およびＰＧは、上記で定義した通りである］。
【請求項７】
式（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩ−６）、（ＩＩ−７）、（ＩＩ−８）、（ＩＩ−９）、（ＩＩ−１０）、（ＩＩ−１１）の化合物から選択される、請求項５に記載の式（ＩＩ）の化合物
【化６】
2012514630.tif 000006
［式中、基Ｒ1、Ｒ12およびＰＧは、上記で定義した通りである］。
【請求項８】
1．(1S,3R)-メチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンタンカルボキシレート；
2．tert-ブチル(1R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルカルバメート；
3．((1S,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メタンスルホン酸メチル；
4．tert-ブチル(1R,3S)-3-(アジドメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルカルバメート；
5．tert-ブチル[(1R,3S)-3-(アミノメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチル]カルバメート；
6．(1S,3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,2,3-トリメチルシクロペンタンカルボン酸；
7．tert-ブチル[(1S,3S)-3-(シアノメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチル]カルバメート；
8．メチル(1R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,2,3-トリメチルシクロペンタンカルボキシレート；
9．tert-ブチル[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチル]カルバメート；
10．メタンスルホン酸(1R,3S)-3-t-ブトキシカルボニルアミノ-2,2,3-トリメチル-1-シクロペンチルメチルエステル；
11．tert-ブチル[(1S,3R)-3-(アジドメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチル]カルバメート；
12．tert-ブチル[(1S,3R)-3-(アミノメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチル]カルバメート；
13．(1R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,2,3-トリメチルシクロペンタンカルボン酸；
14．tert-ブチル[(1S,3S)-3-(シアノメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチル]カルバメート；
15．(1R,5R)-1-アミノ-3,5,8,8-テトラメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2,4-ジオン；
16．（1R,5R）-3,5,8,8-テトラメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタン-1-アミン；
17．(1R,5R)-1-アミノ-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オン；
18．(1R,5R)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-アミンおよび
19．(1S,5S)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-アミン。
から選択される、請求項５に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項９】
活性成分として、請求項１もしくは３に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または溶媒和物と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、溶液剤、エアゾール剤または懸濁剤の形態の、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
糖尿病または糖尿病性合併症を治療または予防するための医薬組成物を調製するための、請求項１もしくは３に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または薬学的に許容される溶媒和物の使用。
【請求項１２】
代謝性障害；ＩＩ型糖尿病；耐糖能異常；インスリン抵抗性；食物摂取障害；肥満症；空腹時血糖異常；異脂肪血症；高コレステロール血症または糖尿病性合併症（脳卒中、冠動脈疾患、高血圧症、末梢血管疾患、ニューロパシー、網膜症、非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎を含む）；神経変性疾患；認知障害、抗不安疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項１もしくは３に記載の式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物の使用。
【請求項１３】
（ｉ）高血糖症を予防または治療し、（ｉｉ）体重を減少させ、（ｉｉｉ）創傷治癒し、（ｉｖ）免疫調節し、（ｖ）疼痛を減少させるための医薬組成物を調製するための、請求項１もしくは３に記載の式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物の使用。
【請求項１４】
ＤＰＰ−ＩＶの阻害によってレギュレートまたは正常化される疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項１もしくは３に記載の式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物の使用。
【請求項１５】
請求項１もしくは３に記載の式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を含む、(i)代謝性障害；ＩＩ型糖尿病；耐糖能異常；インスリン抵抗性；食物摂取障害；肥満症；空腹時血糖異常；異脂肪血症；高コレステロール血症または糖尿病性合併症（脳卒中、冠動脈疾患、高血圧症、末梢血管疾患、ニューロパシー、網膜症、非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎を含む）；神経変性疾患；認知障害、抗不安疾患及びＤＰＰ−ＩＶの阻害によってレギュレートまたは正常化される疾患を治療し、(ii)高血糖症を予防または治療し、（iii）体重を減少させ、（iv）創傷治癒し、（v）免疫調節し、（vi）疼痛を減少させるための医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本明細書における別の目的は、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた）、他の炎症状態（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００９，３０，６００〜６０７）、神経変性疾患  認知障害、抗不安、鎮痛（米国特許出願公開第２００９／００１７０１５号公報、ＵＳ７１３２１０４）、免疫モジュレーター（６９th  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｓｅｓｓｉｏｎ  ＡＤＡ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ：１９４８−Ｐ，２００９）、創傷治癒（６９th  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｓｅｓｓｉｏｎ  ＡＤＡ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ：５９６−Ｐ，２００９）の治療にまた有用な新規なＤＰＰ  ＩＶ阻害剤および薬学的に許容されるこれらの塩を提供することである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
【化１３】
2012514630.tif 000007
＃１  脱保護
＃２  アジ化
＃３  還元
＃４  シアノ化
＃５  ヒドロキシルアミン
スキームＩＩＩで概説した方法における反応を、下記のステップに記載する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
ステップＩＶａ：ステップＩＩＩｂで調製したアミンを、不活性溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ3など）中、約０〜１０℃にて、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジンなど）の存在下で、Ｘ1ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2Ｙ1Ｘ1（Ｘ1は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり、Ｙ1は、ＳＯ2またはＣＯである）と反応させ、それに続く溶媒（メタノール、エタノールなど）中、塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）の存在下での環化によって、式（ＩＩ−２）の化合物（ＰＧは、保護基を表す）が得られる。
ステップＩＶｂ：アミン脱保護を、ステップＩＩｂと同様に行い、式（ＩＩ−２）の化合物をその塩または遊離塩基形態で得る。
ステップＶ：式（Ｉｅ）の化合物を、非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）の存在下で８０〜１００℃にてシアノ化剤（ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ＣｕＣＮなど）で処理し、式（Ｉｇ）の化合物が得られる。
ステップＶＩ：式（Ｉｇ）の化合物をヒドロキシルアミン（５０％水溶液）で処理することによって、アミドキシムが生じ、それを適当な酸とカップリングし、それに続く酸性条件下での環化によって、式（ＩＩ−３）の化合物が得られる（ＰＧは、保護基を表す）。アミン脱保護はステップＩＩｂと同様に行われ、式（ＩＩ−３）の化合物がその塩または遊離塩基形態で得られる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
【化２０】
2012514630.tif 000008
上記の中間体を、下記のような手順に従って調製した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
【化３９】
2012514630.tif 000009
ステップ４の中間体（２．５ｇ）を、各々１：１：０．５の比の酢酸エチル、アセトニトリルおよび水の溶媒混合物（２０ｍＬ）に溶解した。これに、ＰＩＦＡ（６．３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、４５℃の温度で５時間撹拌した。反応物を室温で８時間さらに撹拌した。７０℃で１０分間加熱することによって過剰なＰＩＦＡは分解した。反応混合物を減圧下で濃縮し、希ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を分離し、ＮａＨＣＯ3で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．５ｇの固体を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.76(s, 3H), 0.98(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.77-1.97(m, 4H), 3.11(s, 3H). m/z(M+H): 211.
中間体１６：（１Ｒ，５Ｒ）−３，５，８，８−テトラメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−１−アミン
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８０】
【化１６４】
2012514630.tif 000010
飽和ＨＣｌの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を、ステップ１の中間体（０．２６ｇ、０．０００８ｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、ジエチルエーテルで粉砕し、所望の生成物を得た。０．１８０ｇ、オフホワイトの粘着性の塊、1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.85(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.12(s, 3H),.1.65-1.74(m, 2H), 1.90-1.95(m, 1H), 2.16-2.16(m, 2H), 2.57-2.63(m, 1H),2.64(s,3H),2.80-2.85(m, 1H), 7.42(BS, 3H). m/z(M+1): 224.2.
ステップ４：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８１】
【化１６５】
2012514630.tif 000011
撹拌したステップ３の中間体（０．０７ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１４８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０２０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．０５１ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を加え、反応混合物を窒素雰囲気下にて１２時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、生成物を０．０３ｇのオフホワイトの固体として得た。融点：１２１〜１２３℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.98(s, 6H), 1.04(s, 3H), 1.3-1.42(m, 1H), 1.84-1.9(m, 3H), 2.17-2.4(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.62-2.88(m, 2H), 3.41-4.02(m, 4H), 4.96 (d, J=9.2, 0.8H), 5.25(d, J=9.2, 0.2H), 5.37(d, J=52, 0.2H), 5.45(d, J=51, 0.8H); m/z(M+H): 378.2.
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８７】
【化１６９】
2012514630.tif 000012
飽和ＨＣｌの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液をステップ１の中間体（０．２６ｇ、０．８３ｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、ヘキサンで粉砕し、所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.89(s, 3H), 0.98(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.33-1.49(s, 1H), 1.65-1.83(m, 2H), 1.9-1.96(m, 1H), 1.21-2.22(m, 1H), 2.68-2.74(dd, 1H), 2.92-2.97(dd, 1H), 8.0(bs, 3H). m/z(M+H): 278.1.
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０１】
【化１７９】
2012514630.tif 000013
ステップ１：エチル３−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０２】
【化１８０】
2012514630.tif 000014
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１，２，２−トリメチルシクロペンチル｝カルバメート（例５６のステップ１において調製）（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．３１７ｍＬ、４．０ｍｏｌ）およびエチルオキサリルクロリド（０．２３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加え、２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を油バス中で１２０〜１２５℃に１２時間加熱した。反応の完了後、トルエンを減圧下で除去し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ｒｏｔａｖａｐｏｒ上で濃縮した。それによって茶色の粘着性の塊を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。０．２５ｇ、オフホワイトの粘着性の塊、1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 3H), 0.97(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.43(s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.72-1.78(m, 1H), 1.88-1.89(m, 2H), 1.97-2.00(m, 2H), 2.40-2.42(m, 1H), 2.64-2.68(m, 1H), 2.84-2.88(m, 1H). 4.50(s, 1H), 4.52-4.56(m, 2H), m/z (M-56)+ H: 326.1.
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルカルバメート
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６５】
【化２１９】
2012514630.tif 000015
水素化ナトリウム（０．２４２ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、ｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート（１．２３ｇ；５．２４ｍｍｏｌ）を０℃にてＮ2雰囲気下にて加え、４０分間撹拌した。これに、ステップ２の中間体（０．３ｇ；４．３ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。完了後、反応混合物をＫＨＳＯ4溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空下にて乾燥させた。化合物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．９５ｇ）を無色の液体として得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.72(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.46(s, 9H), 1.52-1.54(m, 1H) 1.58-1.93(m, 1H), 1.94-2.04(m, 1H), 2.09-2.29(m, 1H), 2.83-2.87(m, 1H), 3.66(s, 3H), 5.68(d, J=4, 1H), 6.93(d, J=8, 1H).
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６７】
【化２２０】
2012514630.tif 000016
ステップ３の中間体（０．９５ｇ；３．２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ギ酸アンモニウム（１．２１ｇ；１９．２６ｍｍｏｌ）および乾燥１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２２５ｇ）を加え、６０〜６５℃で２０分間撹拌した。完了後、セライト床を通して反応混合物を濾過し、得られた濾液をｒｏｔａｖａｐｏｒ上で濃縮し、高真空下にて乾燥させ、所望の化合物（０．８６５ｇ）を無色の粘着性の塊として得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.71(s, 3H), 0.82(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.41(s, 9H), 1.45-1.80(m, 5H), 2.09-2.15(m, 2H), 2.22-2.29(m, 1H), 2.80-2.85(m, 1H), 3.68(s, 3H).
ステップ５：３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル］プロパン酸
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６８】
【化２２１】
2012514630.tif 000017
撹拌したステップ４の中間体（０．８６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に室温で、トリフルオロ酢酸（６．１４ｍＬ）を加えた。１．５時間後、反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させた。化合物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．６６４ｇ）を無色の粘着性の塊として得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.71(s, 3H), 0.83(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.22-1.28(m, 1H), 1.41-1.48(m, 1H), 1.52-1.76(m, 3H), 1.79-1.88(m, 1H), 2.15-2.23(m, 1H), 2.25-2.41(m, 1H), 2.39-2.52(m, 1H), 2.81-2.86(m, 1H), 3.68(s, 3H). m/z (M-H): 241.
ステップ６：メチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２，３−トリメチルシクロペンタンカルボキシレート
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６９】
【化２２２】
2012514630.tif 000018
ステップ５の中間体（０．６４５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ2雰囲気下にて、ボランジメチルスルフィド（０．３２８ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）をセプタムによって３０分間ゆっくりと加え、一晩撹拌した。反応混合物を水、オキソンでクエンチし、次いで３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物（０．５６５ｇ）を無色の液体として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１８）：２４６。
ステップ７：メチル（１Ｓ，３Ｓ）−２，２，３−トリメチル−３−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝シクロペンタンカルボキシレートの合成
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７０】
【化２２３】
2012514630.tif 000019
ステップ６の中間体（０．５６５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０３６ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．８８６ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。１時間後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．６９５ｇ）を無色の粘着性の塊として得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.73(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.28-1.43(m, 2H), 1.44-1.48(m, 1H), 1.62-1.69(m, 2H), 1.73-1.86(m, 2H), 2.17-2.22(m, 1H), 2.81-2.86(m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.68(s, 3H), 4.22-4.23(t, 2H).
ステップ８：メチル（１Ｓ，３Ｓ）−２，２，３−トリメチル−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］シクロペンタンカルボキシレート
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７１】
【化２２４】
2012514630.tif 000020
１，２，４−トリアゾール（０．１０８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．３２５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に６０〜６５℃で、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解したステップ７の中間体（０．４８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空下にて乾燥させ、所望の生成物を得た。（０．３４ｇ）薄茶色の粘着性の塊。1H NMR (CDCl3) 
δ ppm: 0.71(s, 3H), 0.85(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.27-1.32(m, 2H), 1.39-1.51(m, 1H), 1.52-1.66(m, 2H), 1.82 -1.88 (m, 2H), 2.79-2.84(m, 1H), 2.84-2.88 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.12-4.17(t, 2H), 7.94(s, 1H), 8.05(s, 1H), m/z (M+1) 279.
ステップ９：（１Ｓ，３Ｓ）−２，２，３−トリメチル−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］シクロペンタンカルボン酸
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７２】
【化２２５】
2012514630.tif 000021
ステップ８の中間体（０．５１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｆｕｒａｎ）（９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、３ｍＬの水中のＬｉＯＨ（０．５２ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。反応混合物を７０〜７５℃で７〜８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層をＫＨＳＯ4溶液（ｐＨ１）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物（０．３ｇ）を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.67(s, 3H), 0.79(s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.03-1.17(m, 2H), 1.26-1.39(m, 1H), 1.40-1.48(m, 1H), 1.56-1.64(m, 2H), 1.71-1.83(m, 1H), 1.84-1.89(m, 1H), 2.63-2.67(m, 1H), 4.07 (t, J=8, 2H), 7.87(s, 1H), 8.43(s, 1H), 11.90 (bs, 1H). m/z (M+H) 266.
ステップ１０：（１Ｓ，３Ｓ）−２，２，３−トリメチル−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］シクロペンタンカルボキサミドの合成
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７３】
【化２２６】
2012514630.tif 000022
ステップ９の中間体（０．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（０．１１８ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌した。この反応混合物に、２３％アンモニア水（９ｍＬ）を滴下で添加し、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物（０．２３ｇ）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.63(s, 3H), 0.80(s, 3H), 0.90(s, 3H), 1.12-1.18(m, 3H), 1.27-1.38(m, 1H), 1.42-1.53(m, 2H), 1.58-1.75(m, 1H), 1.77-1.85(m, 1H), 1.87-1.97(m, 1H), 4.14(t, J=8 Hz, 2H), 6.73(bs, 1H), 6.97(bs, 1H), 7.95(s, 1H), 8.50(s, 1H). m/z (M+H) 265.
ステップ１１：（１Ｓ，３Ｒ）−２，２，３−トリメチル−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］シクロペンタンアミン
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７４】
【化２２７】
2012514630.tif 000023
ステップ１０の中間体（０．２４ｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）、酢酸エチル（３ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）の溶媒混合物に溶解した。これに、ＰＩＦＡ（０．５４７ｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）を加え、１０℃で４０分間撹拌した。その後、温度を５０℃に７時間維持した。反応物を室温でさらに８時間撹拌した。反応混合物を７０℃に１０分間加熱し、減圧下で濃縮し、ＫＨＳＯ4溶液（ｐＨ１）で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。水層をＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、高真空下にて乾燥させた。化合物をアルミナカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．１ｇ）を薄茶色の粘着性の塊として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：２３７。
ステップ１２：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−２，２，３−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７５】
【化２２８】
2012514630.tif 000024
ステップ１１の中間体（０．０９５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（０．１６７ｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３ｍｇ）を室温で撹拌した。これに、中間体２０（０．０６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、３．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。化合物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．０２３ｇ）を薄茶色の固体として得た。Ｍ．Ｐ１５２〜１５４℃。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.77(s, 3H), 0.88(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.19-1.31(m, 3H), 1.39-1.47(m, 1H), 1.50-1.71(m, 1H), 1.72-1.89(m, 1H), 1.90-2.16(m, 2H), 2.30-2.43(m, 1H), 2.68-2.89(m, 1H), 2.91-2.97(m, 1H), 3.37-3.55(m, 1H), 3.62-3.77(m, 2H), 3.89-4.02(m, 1H), 4.14(t, J=8 Hz, 2H), 4.95(d, J=11.2 Hz. 0.8H), 5.11(d, J=11.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.48(d, J=51.2 Hz, 0.8H), 7.94(s, 1H), 8.05(s, 1H). m/z (M+1) 391.2.