【手続補正書】
【提出日】平成24年1月31日(2012.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無機ナノ粒子コア、
無機ナノ粒子コアに結合した、第１の鎖長を有する第１の配位子であって、帯電している第１の配位子、及び
無機ナノ粒子コアに結合した、第２の鎖長を有する第２の配位子であって、親水性である第２配位子
を含んでなるナノ構造体であって、
第２の鎖長が第１の鎖長より長い結果、第１の配位子のモルパーセント量の変化がナノ構造体の流体力学的直径を実質的に変化させない、ナノ構造体。
【請求項２】
無機ナノ粒子コアが超常磁性酸化鉄を含む、請求項１記載のナノ構造体。
【請求項３】
１〜５００ｎｍの流体力学的直径を有する、請求項１又は請求項２記載のナノ構造体。
【請求項４】
第１の配位子及び第２の配位子が、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、シラン及びこれらの混合物から選択される官能基によって無機ナノ粒子コアに結合している、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載のナノ構造体。
【請求項５】
第１の配位子が負に帯電している、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載のナノ構造体。
【請求項６】
第１の配位子が以下の式Ｉの構造から導かれる、請求項５記載のナノ構造体。
【化１】
2011516279.tif 000001
【請求項７】
第１の配位子が正に帯電している、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載のナノ構造体。
【請求項８】
第１の配位子が以下の式ＩＩの構造から導かれる、請求項７記載のナノ構造体。
【化２】
2011516279.tif 000002
【請求項９】
第２の配位子がＰＥＧポリマーを含む、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載のナノ構造体。
【請求項１０】
請求項１記載のナノ構造体の製造方法であって、
無機ナノ粒子コアを、電荷を有する第１の配位子と反応させる段階であって、第１の配位子はカルボキシレート、スルホネート、ホスフェート及びトリアルコキシシランからなる群から選択される官能基を介してナノ粒子コアに結合する段階、並びに
ナノ粒子コアを親水性の第２の配位子と反応させる段階であって、第２の配位子はカルボキシレート、スルホネート、ホスフェート及びトリアルコキシシランから選択される官能基を介してナノ粒子コアに結合する段階
を含んでなり、第１の配位子＋第２の配位子と無機ナノ粒子コアとのモル比が約１：１〜約２０：１である、方法。
【請求項１１】
無機ナノ粒子コアが超常磁性酸化鉄を含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
第１の配位子が以下の式Ｉの構造から導かれる、請求項１０記載の方法。
【化３】
2011516279.tif 000003
【請求項１３】
第１の配位子が以下の式ＩＩの構造から導かれる、請求項１０記載の方法。
【化４】
2011516279.tif 000004
【請求項１４】
第２の配位子が以下の式ＩＩＩの構造から導かれる、請求項１０記載の方法。
【化５】
2011516279.tif 000005
【請求項１５】
炎症状態のイメージング及び管理に使用される磁気共鳴イメージング剤の製造に使用される請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載のナノ構造体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
若干の実施形態では、本開示はイメージング剤として有用であり得るナノ構造化材料に関する。以下、シラン結合した短い帯電配位子Ｌ１及び長い親水性配位子Ｌ２を有する磁気共鳴（ＭＲ）イメージング剤の一般構造について説明する。かかる目的のためのナノ構造体は無機ナノ粒子コアを含んでいる。無機ナノ粒子コアは、一般に、磁気共鳴（ＭＲ）活性実在物（即ち、ＭＲ用信号源）として役立ち得ると共に、ナノ構造体の総合電荷／サイズ／極性に影響を与える化学的修飾のためのプラットホームとして役立ち得る任意の材料である。ナノ構造体の電荷及びサイズは、一般に無機ナノ粒子コアに結合される配位子によって左右される。これらの配位子は、最小限として第１の配位子及び第２の配位子を含んでいる。第１の配位子は第１の鎖長を有し、無機ナノ粒子コアに共有結合し得る。第１の配位子は、正又は負に帯電したものであり得る。第２の配位子は第２の鎖長を有し、無機ナノ粒子コアに共有結合し得る。第２の配位子は親水性であり得ると共に、第２の鎖長は第１の鎖長より長い結果、第１の配位子のモルパーセント量の変化がナノ構造体の流体力学的直径（ＤH）を実質的に変化させない。このように、一方の長さが他方の長さから十分に異なる少なくとも２種の配位子を組み込むことにより、流体力学的直径を実質的に変化させずに帯電配位子の量を変化させることができる。第１の配位子及び第２の配位子はシラン部分を介して結合し得るが、無機ナノ粒子コアに対するシラン結合は、以下に一層詳しく記載されるように１つの例示的な実施形態にすぎない。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
無機ナノ粒子コアは、磁気共鳴信号を与えると共に、ナノ構造体のサイズ及び電荷を変化させるための化学的修飾を施すことができる任意の材料であり得る。かかる構造体には、常磁性材料、超常磁性材料などがある。超常磁性無機ナノ粒子コアには、（１）酸化鉄（例えば、ヘマタイト、フェライト及びマグネタイト）、（２）一般式ＭＦｅ2Ｏ4（式中、Ｍは特に限定されないがマンガン、コバルト、銅、ニッケル及びマグネシウムをはじめとする金属である。）を有する混合スピネル型フェライト、並びに（３）これらの組合せがある。若干の実施形態では、無機ナノ粒子コアは超常磁性酸化鉄（ＳＰＩＯ）薬剤を含んでいる。ナノ構造体は、一般式[Ｆｅ2+Ｏ3]x[Ｆｅ2+Ｏ3(Ｍ2+Ｏ)]1-x（式中、１≧ｘ≧０である。）を有する超常磁性酸化鉄結晶質構造体を含み得る。Ｍ2+は、鉄、マンガン、ニッケル、コバルト、マグネシウム、銅又はこれらの組合せのような二価金属イオンであり得る。金属イオン（Ｍ2+）が第一鉄イオン（Ｆｅ2+）であって、ｘ＝０の場合、ナノ構造体はマグネタイト（Ｆｅ3Ｏ4）であり、ｘ＝１の場合、ナノ構造体はマグヘマイト（Ｆｅ2Ｏ3、γ−Ｆｅ2Ｏ3）である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
第１の配位子は、例えばカルボキシレート、スルホネート、ホスフェート及びシランを含む各種の官能基によって無機ナノ粒子コアに結合することができる。無機ナノ粒子コアへのシラン結合は１つの例示的な実施形態にすぎない。与えられた無機ナノ粒子コアの官能基と係合する他の共有結合モチーフは、当業者には容易に認められよう。例えば、無機ナノ粒子コア上のペンダントＯＨ基に関しては、スルフィネート、スルフィット、ホスフィネート、ホスホネート、チオスルフェート、さらにはエーテル結合も可能である。無機ナノ粒子コアに結合する官能基及び配位子の官能性末端（即ち、帯電基又は親水基）は、２つの部分を連結する介在基を介して連結できる。介在基の構造は実質的に変化し得るが、当業者には、ナノ構造体の総合特性が悪影響を受けないようにかかる結合基について最小のサイズを使用することの利益が理解されよう。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
若干の実施形態では、第１の配位子は負に帯電していてよい。例えば、下記式Ｉの化合物から導かれる第１の配位子を用いて、負に帯電したナノ構造体を生み出すことができる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
シランＩを結合し、次いで無水物部分を加水分解すれば、負に帯電した第１の配位子のジカルボキシレート構造が得られる。ナノ構造体は、ＰＥＧ部分を有する第２の配位子を導入することで完成する。配位子の結合順序は重要でなかろう。例えば、第１の配位子及び第２の配位子は任意の順序で無機ナノ粒子コアに結合でき、さらには同時に導入することもできる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
第１の配位子は正に帯電していてよい。例えば、下記式ＩＩの化合物から導かれる第１の配位子を用いて、正に帯電したナノ構造体を生み出すことができる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
シランＩＩを結合し、続いてアミノ官能基をプロトン付加すれば、正に帯電した第１の配位子が得られる。ナノ構造体は、ＰＥＧ部分を有する第２の配位子を導入することで完成する。この場合にも、配位子の結合順序は重要でなかろう。例えば、第１の配位子及び第２の配位子は任意の順序で無機ナノ粒子コアに結合でき、さらには同時に導入することもできる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
注射前（Ａ及びＢ）、ＰＥＧ−ＳＡ剤注射から２４時間後（Ｃ及びＤ）並びにＰＥＧ−ＡＥＰＴＥＳ剤注射から２４時間後（Ｅ及びＦ）のＴ２*重み付きＭＲ画像（Ａ、Ｃ及びＥ）及びＴ１重み付きＭＲ画像を得た。肉芽腫中に顕著なＴ２*コントラスト（暗領域）及びＴ１コントラスト（明領域）が認められ、ＳＰＩＯ剤が炎症病巣にコントラストを与え得ることを示している。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】削除
【補正の内容】