【手続補正書】
【提出日】平成25年4月26日(2013.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの障害のある眼における眼圧（ＩＯＰ）を低下させるために使用される化合物であって、式Ｉの化合物
【化１】
2012525437.tif 000001
（式中、
Ａは、−ＣＨ2ＯＮＯ2または−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈであり
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化２】
2012525437.tif 000002
であり、
ＡとＢは互いにｔｒａｎｓであり、
ＢとＣは互いにｃｉｓであり、
ＣとＤは互いにｃｉｓまたはｔｒａｎｓであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−アリール、−３〜７員単環式ヘテロ環、−８〜１２員二環式ヘテロ環、−Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロア
ルケニル、−Ｃ8〜Ｃ12二環式シクロアルキル、−Ｃ8〜Ｃ12二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8〜Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8〜Ｃ12二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ2）n−アリールであり、
Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり、
Ｒ４は、−Ｃ1〜Ｃ15アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8〜Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8〜Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり、
Ｒ６は、−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8〜Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8〜Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ2）nＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（Ｃ
Ｈ2）n−（３〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8〜Ｃ12二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ2）n−（Ｃ8〜Ｃ12二環式シクロアルキル）であり、
各ｎは、独立して１から５の範囲の整数である）、またはその薬学的に許容できる塩である化合物。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、式
【化３】
2012525437.tif 000003
またはその薬学的に許容できる塩を有し、
式中、
Ａは、−ＣＨ2ＯＮＯ2であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化４】
2012525437.tif 000004
であり、
ＡとＢは互いにｔｒａｎｓであり、
ＢとＣは互いにｃｉｓであり、
ＣとＤは互いにｃｉｓまたはｔｒａｎｓであり、
Ｒ１は、−Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルキル、−３〜７員単環式ヘテロ環、または−Ｃ8〜Ｃ12二環式シクロアルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈまたは−ハロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉの化合物が、
化合物Ａ
【化５】
2012525437.tif 000005
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｂ
【化６】
2012525437.tif 000006
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｃ
【化７】
2012525437.tif 000007
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
化合物Ｄ
【化８】
2012525437.tif 000008
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｅ
【化９】
2012525437.tif 000009
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｆ
【化１０】
2012525437.tif 000010
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（バイサイクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｇ
【化１１】
2012525437.tif 000011
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、および
化合物Ｈ
【化１２】
2012525437.tif 000012
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
からなる群から選択されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、および
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩から選択される、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかの用量で障害のある眼に投与される
（ｉ）式Ｉの化合物の約０．０５ｍｇ／ｍｌから約７．０ｍｇ／ｍｌを毎日１回から４回、
（ｉｉ）式Ｉの化合物の約２０〜７００μｇを毎日１回から２回、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の約３５０μｇを毎日１回から２回、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が滴の状態で投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が１〜２滴投与される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物の投与により、前記障害のある眼の前記ＩＯＰが、少なくとも１０〜２０％下降する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物の投与により、前記障害のある眼の前記ＩＯＰが、３時間を超える時間のあいだ少なくとも１０〜２０％下降する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
第二のＩＯＰ降下剤が、式Ｉの化合物の投与の事前、同時、または連続して投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記第二のＩＯＰ降下剤が、β遮断薬、プロスタグランジン類似体、カルボニックアンヒドラーゼ阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、α2アゴニスト、縮瞳薬、神経保護薬、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニスト、イオンチャネル修飾物質、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
高ＩＯＰによって引き起こされる疾患および状態が、正常眼圧緑内障、ＯＨＴ、およびＰＯＡＧからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と薬学的に許容できる賦形剤または医薬品添加剤とを含む点眼用医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、
式Ｉの前記化合物を約０．０５ｍｇ／ｍｌから約７ｍｇ／ｍｌ含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
注射用生理的食塩水に溶かした請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物０．０５ｍｇ／ｍｌから約７ｍｇ／ｍｌと、
ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン１ｍｇ／ｍｌから約１４０ｍｇ／ｍｌと、を含む眼圧を低下させるための局所点眼製剤である、請求項１４に記載の点眼用医薬組成物。
【請求項１７】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、および（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩からなる群から選択される式Ｉの化合物を約７ｍｇ／ｍｌ含む、請求項１６に記載の点眼製剤。