【手続補正書】
【提出日】平成25年2月28日(2013.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリン、溶解剤及び亜鉛キレート剤を含み、生理的ｐＨを有し、澄明水溶液であるインスリン製剤。
【請求項２】
前記キレート剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＧＴＡ、クエン酸三ナトリウム（ＴＳＣ）、アルギン酸、アルファリポ酸、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、ＣＤＴＡ（１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸）からなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記キレート剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記溶解剤が酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、アスパラギン酸、マレイン酸、フマル酸及びアジピン酸からなる群から選択される酸又はその塩である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記溶解剤がクエン酸又はクエン酸ナトリウムである、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記ｐＨが７から７．５の間である、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
インスリン溶液のｐＨを約ｐＨ４から生理的ｐＨに上昇させることにより調製される、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
前記インスリンがヒトインスリン、インスリン類似体及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記インスリンが組換えヒトインスリンである、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
インスリン、溶解剤及び亜鉛キレート剤を含み、該溶解剤が塩であるインスリン製剤。
【請求項１１】
前記キレート剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＧＴＡ、クエン酸三ナトリウム（ＴＳＣ）、アルギン酸、アルファリポ酸、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、ＣＤＴＡ（１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸）からなる群から選択される、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記キレート剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１３】
前記溶解剤が酢酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩及びアジピン酸塩、並びにＩ族金属又はＩＩ族金属の塩からなる群から選択される塩である、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１４】
前記溶解剤がアスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸及びアジピン酸のナトリウム塩又はカリウム塩からなる群から選択される、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記溶解剤がクエン酸ナトリウムである、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１６】
前記ｐＨが７から７．５の間である、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１７】
前記ｐＨが約４である、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１８】
前記インスリンがヒトインスリン、インスリン類似体及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１９】
前記インスリンが組換えヒトインスリンである、請求項１０に記載の製剤。
【請求項２０】
前記インスリンが第１の容器に入った乾燥粉末として提供され、前記キレート剤及び溶解剤の少なくとも１つが希釈剤を含有する第２の容器に入った状態で提供される、請求項１に記載の製剤。
【請求項２１】
前記インスリンが第１の容器に入った乾燥粉末として提供され、前記キレート剤及び溶解剤の少なくとも１つが希釈剤を含有する第２の容器に入った状態で提供される、請求項１０に記載の製剤。
【請求項２２】
糖尿病の治療用の薬学的に許容される凍結製剤として提供される、請求項１に記載の製剤。
【請求項２３】
糖尿病の治療用の薬学的に許容される凍結製剤として提供される、請求項１０に記載の製剤。
【請求項２４】
４℃での澄明水溶液として提供される、請求項１に記載の製剤。
【請求項２５】
４℃での澄明水溶液として提供される、請求項１０に記載の製剤。
【請求項２６】
請求項１により定義される、インスリンと、亜鉛キレート剤及びＨＣｌと組み合わされたインスリンと比較して上皮細胞を経るインスリンの取込み及び輸送を増大させるのに有効な量の溶解剤及び亜鉛キレート剤とを含む、有効量の注射用インスリン製剤を含む、糖尿病個体を治療するための組成物。
【請求項２７】
前記ＩＩ族金属は、マグネシウム（Ｍｇ）である、請求項１３に記載の製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
一実施形態において、インスリンは、滅菌済みバイアル中の乾燥粉末として提供される。投与の直前又は投与時点に、これを、水などの薬学的に許容されるキャリアを含有する希釈剤並びに場合によってＥＤＴＡなどの亜鉛キレート剤及び／又はクエン酸などの溶解剤と混合する。他の実施形態において、通常ｐＨが約４のインスリンを、解凍によって使える状態である凍結混合物として保存する。好ましい実施形態において、インスリンを、４℃で保存されているｐＨ７の水溶液として提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
インスリン、解離剤及び亜鉛キレート剤を含み、生理的ｐＨを有し、澄明水溶液であるインスリン製剤。
（項目２）
前記キレート剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＧＴＡ、クエン酸三ナトリウム（ＴＳＣ）、アルギン酸、アルファリポ酸、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、ＣＤＴＡ（１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸）からなる群から選択される、項目１に記載の製剤。
（項目３）
前記キレート剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である、項目２に記載の製剤。
（項目４）
前記溶解剤が酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、アスパラギン酸、マレイン酸、フマル酸及びアジピン酸からなる群から選択される酸又はその塩である、項目１に記載の製剤。
（項目５）
前記解離剤がクエン酸又はクエン酸ナトリウムである、項目４に記載の製剤。
（項目６）
前記ｐＨが７から７．５の間である、項目１に記載の製剤。
（項目７）
インスリン溶液のｐＨを約ｐＨ４から生理的ｐＨに上昇させることにより調製される、項目１に記載の製剤。
（項目８）
前記インスリンがヒトインスリン、インスリン類似体及びそれらの組合せからなる群から選択される、項目１に記載の製剤。
（項目９）
前記インスリンが組換えヒトインスリンである、項目８に記載の製剤。
（項目１０）
インスリン、解離剤及び亜鉛キレート剤を含み、該解離剤が塩であるインスリン製剤。
（項目１１）
前記キレート剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＧＴＡ、クエン酸三ナトリウム（ＴＳＣ）、アルギン酸、アルファリポ酸、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、ＣＤＴＡ（１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸）からなる群から選択される、項目１０に記載の製剤。
（項目１２）
前記キレート剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である、項目１０に記載の製剤。
（項目１３）
前記溶解剤が酢酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩及びアジピン酸塩並びにＩ族金属又はＩＩ族金属からなる群から選択される塩である、項目１０に記載の製剤。
（項目１４）
前記溶解剤がアスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸及びアジピン酸のナトリウム塩又はカリウム塩からなる群から選択される、項目１３に記載の製剤。
（項目１５）
前記解離剤がクエン酸ナトリウムである、項目１３に記載の製剤。
（項目１６）
ｐＨが７から７．５の間である、項目１０に記載の製剤。
（項目１７）
ｐＨが約４である、項目１０に記載の製剤。
（項目１８）
前記インスリンがヒトインスリン、インスリン類似体及びそれらの組合せからなる群から選択される、項目１０に記載の製剤。
（項目１９）
前記インスリンが組換えヒトインスリンである、項目１０に記載の製剤。
（項目２０）
前記インスリンが第１の容器に入った乾燥粉末として提供され、前記キレート剤及び溶解剤の少なくとも１つが希釈剤を含有する第２の容器に入った状態で提供される、項目１に記載の製剤。
（項目２１）
前記インスリンが第１の容器に入った乾燥粉末として提供され、前記キレート剤及び溶解剤の少なくとも１つが希釈剤を含有する第２の容器に入った状態で提供される、項目１０に記載の製剤。
（項目２２）
糖尿病の治療用の薬学的に許容される凍結製剤として提供される、項目１に記載の製剤。
（項目２３）
糖尿病の治療用の薬学的に許容される凍結製剤として提供される、項目１０に記載の製剤。
（項目２４）
４℃での澄明水溶液として提供される、項目１に記載の製剤。
（項目２５）
４℃での澄明水溶液として提供される、項目１０に記載の製剤。
（項目２６）
項目１により定義される、インスリンと、亜鉛キレート剤及びＨＣｌと組み合わされたインスリンと比較して上皮細胞を経るインスリンの取込み及び輸送を増大させるのに有効な量の溶解剤及び亜鉛キレート剤とを含む、有効量の注射用インスリン製剤を注射することを含む、糖尿病個体を治療する方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標）（ＩＡ）は、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓから入手可能な組換えインスリン類似体である。該類似体は、Ｂ２８位におけるアミノ酸プロリンのアスパラギン酸による単一置換を含み、組換え酵母により産生される。それは、１００単位  インスリンアスパルト／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ  グリセリン、１．５０ｍｇ  フェノール／ｍｌ、１．７２ｍｇ  メタクレゾール／ｍｌ、１９．６ｍｇ  亜鉛／ｍｌ、１．２５ｍｇ  リン酸水素二ナトリウム二水和物／ｍｌ、０．５８ｍｇ  塩化ナトリウム／ｍｌを含み、１０％ＨＣｌ又はＮａＯＨで調整された７．２〜７．６のｐＨを有する滅菌済み水溶液で提供される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図６】
2012519695.tif 000001