【手続補正書】
【提出日】平成24年11月19日(2012.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のものを含む浸食マトリックス錠の形の医薬製剤：
A) 以下のものを含む錠剤コア：
i) 活性物質として、10〜80重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、および
ii) 1〜50重量％の1またはそれ以上の律速物質、および
B) 腸溶コーティング、
ここで、該腸溶コーティングは該コアの1.5〜3.5重量％のレベルで適用され、
該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御または持続放出を可能にする。
【請求項２】
以下のものを含む浸食マトリックス錠の形の医薬製剤：
A) 以下のものを含む錠剤コア：
i) 活性物質として、30〜60重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、および
ii) 3〜40重量％の1またはそれ以上の律速物質、および
B) 腸溶コーティング、
ここで、該腸溶コーティングは該コアの1.5〜3.5重量％のレベルで適用され、
該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御または持続放出を可能にする。
【請求項３】
以下のものを含むモノリシック浸食マトリックス錠の形の医薬製剤：
A) 以下のものを含む錠剤コア：
i) 活性物質として、10〜80重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、および
ii) 1〜50重量％の1またはそれ以上の律速物質、および
B) 腸溶コーティング、
ここで、該腸溶コーティングは該コアの1.5〜3.5重量％のレベルで適用され、
該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御または持続放出を可能にする。
【請求項４】
以下のものを含むモノリシック浸食マトリックス錠の形の医薬製剤：
A) 以下のものを含む錠剤コア：
i) 活性物質として、30〜60重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、および
ii) 3〜40重量％の1またはそれ以上の律速物質、および
B) 腸溶コーティング、
ここで、該腸溶コーティングは該コアの1.5〜3.5重量％のレベルで適用され、
該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御または持続放出を可能にする。
【請求項５】
該律速物質が水溶性ポリマーである先の請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
該律速物質がセルロースポリマーもしくはセルロース誘導体またはその混合物である先の請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項７】
該律速物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその混合物からなる群から選ばれる請求項6記載の製剤。
【請求項８】
該律速物質がヒドロキシプロピルセルロースである請求項7記載の製剤。
【請求項９】
該律速物質が、1〜40重量％、例えば3〜35重量％、例えば4〜15重量％、例えば4〜10重量％、例えば3〜15重量％、例えば3〜10重量％、例えば4〜6重量％、例えば3〜6重量％、例えば3〜5.5重量％の量で存在する先の請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項１０】
さらに結合剤を含む先の請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
該結合剤がラクトースである請求項10記載の製剤。
【請求項１２】
以下のものを含む先の請求項のいずれかに記載の製剤：
i) 活性物質として、40〜60重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 4〜6重量％の律速物質、
iii) 35〜55重量％の結合剤。
【請求項１３】
以下のものを含む請求項1〜11のいずれかに記載の製剤：
i) 活性物質として、30〜60重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量％の律速物質、
iii) 35〜65重量％の結合剤。
【請求項１４】
さらに、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、流量調節剤、可溶化剤、pH調節剤、界面活性剤、および乳化剤からなる群から選ばれる1またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤および添加剤を含む先の請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項１５】
フマル酸エステルの放出が、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと以下のごとくである先の請求項のいずれかに記載の製剤：
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約0％w/w〜約50％w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約20％w/w〜約75％w/wが放出される。
【請求項１６】
フマル酸エステルの放出が、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと以下のごとくである先の請求項のいずれかに記載の製剤：
試験開始後の最初の3.5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約95％w/w以上が放出される。
【請求項１７】
フマル酸エステルの放出が、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと以下のごとくである先の請求項のいずれかに記載の製剤：
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約98％w/w以上が放出される。
【請求項１８】
フマル酸エステルが、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル、フマル酸ジプロピル、フマル酸ジブチル、フマル酸ジペンチル、メチルエチルフマレート、メチルプロピルフマレート、メチルブチルフマレート、メチルペンチルフマレート、フマル酸モノメチル、フマル酸モノエチル、フマル酸モノプロピル、フマル酸モノブチル、およびフマル酸モノペンチル(それらの医薬的に許容される塩を含む)からなる群から選ばれる先の請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項１９】
フマル酸エステルが医薬的に許容される塩の形で存在するフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルである先の請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項２０】
フマル酸ジメチルを活性物質として含む先の請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項２１】
フマル酸モノメチルまたはその医薬的に許容される塩を活性物質として含む請求項1〜20のいずれかに記載の製剤。
【請求項２２】
以下のものを含む請求項1〜21のいずれかに記載の製剤：
i) 40％〜55重量％のフマル酸ジメチル、
ii) 4〜6重量％のヒドロキシプロピルセルロース、
iii) 35〜55重量％のラクトース。
【請求項２３】
以下のものを含む請求項1〜21のいずれかに記載の製剤：
i) 30％〜60重量％のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量％のヒドロキシプロピルセルロース、
iii) 35〜65重量％のラクトース。
【請求項２４】
該律速物質が、20℃で2重量％の乾燥HPCを含む水性溶液中で測定すると3.0〜5.9の粘度(mPa.s)を有するヒドロキシプロピルセルロースである先の請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項２５】
1日に1回、2回、または3回投与するための先の請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項２６】
以下のものを含む浸食マトリックス錠の形の医薬製剤：
A) 以下のものを含む錠剤コア：
i) 活性物質として、30〜60重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、ii) 3〜6重量％の律速物質、
iii) 35〜65重量％の結合剤、
B) 該コアの約1.5〜3.5重量％の量の腸溶コーティング;
ここで、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと、該浸食マトリックスの浸食は以下のごとくフマル酸エステルの放出をもたらす：
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約0％w/w〜約10％w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約20％w/w〜約75％w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約50％w/w〜約98％w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約70％w/w〜約100％w/wが放出される。
【請求項２７】
以下のものを含むモノリシック浸食マトリックス錠の形の医薬製剤：
A) 以下のものを含む錠剤コア：
i) 活性物質として、30〜60重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量％の律速物質、
iii) 35〜65重量％の結合剤、
B) 該コアの約1.5〜3.5重量％の量の腸溶コーティング、
ここで、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと、該浸食マトリックスの浸食は以下のごとくフマル酸エステルの放出をもたらす：
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約0％w/w〜約10％w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約20％w/w〜約75％w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約50％w/w〜約98％w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約70％w/w〜約100％w/wが放出される。
【請求項２８】
該律速物質が、20℃で2重量％の乾燥HPCを含む水性溶液中で測定すると3.0〜5.9の粘度(mPa.s)を有するヒドロキシプロピルセルロースである請求項26または27に記載の製剤。
【請求項２９】
以下のものを含む浸食マトリックス錠の形の医薬製剤：
A) 以下のものを含む錠剤コア：
i) 30〜60重量％のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量％のヒドロキシプロピルセルロース、
iii) 35〜65重量％のラクトース、
B) 該コアの約1.5〜3.5重量％の量の腸溶コーティング;
ここで、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと以下のように該浸食マトリックスの浸食はフマル酸ジメチルの放出をもたらす：
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸ジメチルの約0％w/w〜約10％w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸ジメチルの約20％w/w〜約75％w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約50％w/w〜約98％w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の約70％w/w〜約100％w/wが放出される。
【請求項３０】
以下のものを含むモノリシック浸食マトリックス錠の形の医薬製剤：
A) 以下のものを含む錠剤コア：
i) 30〜60重量％のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量％のヒドロキシプロピルセルロース、
iii) 35〜65重量％のラクトース、
B) 該コアの約1.5〜3.5重量％の量の腸溶コーティング、
ここで、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと以下のように該浸食マトリックスの浸食はフマル酸ジメチルの放出をもたらす：
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸ジメチルの約0％w/w〜約10％w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸ジメチルの約20％w/w〜約75％w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約50％w/w〜約98％w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の約70％w/w〜約100％w/wが放出される。
【請求項３１】
ヒドロキシプロピルセルロースが、20℃で2重量％の乾燥HPCを含む水性溶液中で測定すると3.0〜5.9の粘度(mPa.s)を有するヒドロキシプロピルセルロースである請求項25〜30のいずれかに記載の製剤。
【請求項３２】
以下の工程を含む請求項1〜31のいずれかに記載の製剤の製造方法：
a) フマル酸エステルおよび重合マトリックス物質の形の律速物質の1つまたは両方を水に溶解もしくは懸濁させて、その水性懸濁液を得、
b) フマル酸エステルの顆粒に該水性懸濁液および/または結合剤をその上に均質なコーティングが得られるのに充分な時間スプレーし、
c) 得られた顆粒を乾燥し、
d) 所望により該顆粒を篩過または粉砕し、
e) 既知の方法に従ってあらゆる医薬的に許容される賦形剤および添加剤を混合して錠剤を得、
f) 既知の方法により該錠剤を腸溶コーティングする、
ここで、上記工程は、生成物の温度が45℃を超えないような温度で行われる。
【請求項３３】
以下の工程を含む請求項1〜31のいずれかに記載の製剤の製造方法：
a) 重合マトリックス物質の形の律速物質を水に溶解または懸濁してその水性懸濁液を得、
b) フマル酸エステルの顆粒上に均一なコーティングが得られるのに充分な時間該顆粒に該水性懸濁液をスプレーし、
c) 得られた顆粒を乾燥し、
d) 所望により該顆粒を篩過または粉砕し、
e) 既知の方法に従ってあらゆる医薬的に許容される賦形剤および添加剤を混合して錠剤を得、
f) 既知の方法により該錠剤を腸溶コーティングする
ここで、上記工程は、生成物の温度が45℃を超えないような温度で行われる。
【請求項３４】
以下の工程を含む請求項1〜31のいずれかに記載の製剤の製造方法：
a) 所望によりフマル酸エステルの結晶を篩過または粉砕し、
b) フマル酸エステルの結晶、重合マトリックス物質の形の律速物質、および医薬的に許容される賦形剤および添加剤を直接圧縮法により混合して錠剤を得、
c) 既知の方法により該錠剤を腸溶コーティングする
ここで、上記工程は、生成物の温度が45℃を超えないような温度で行われる。
【請求項３５】
フマル酸エステルの結晶を、粒子の90％が、5〜1000μmの範囲、例えば10〜900μmの範囲、例えば20〜800μmの範囲、例えば30〜750μmの範囲、例えば40〜600μmの範囲、または例えば50〜500μmの範囲の粒子サイズを有するように篩過または粉砕する請求項34記載の方法。
【請求項３６】
乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、多発性関節炎、多発性硬化症(MS)、若年発症糖尿病、橋本甲状腺炎、バセドウ病、SLE(全身性エリテマトーデス)、シェーグレン症候群、悪性貧血、慢性活動性(狼瘡)肝炎、関節リウマチ(RA)、ループス腎炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、難治性ブドウ膜炎、春期カタル、尋常性天疱瘡、強皮症、視神経炎、痛み、例えば神経根痛、神経根障害関連痛、ニューロパシー痛、または坐骨神経痛/坐骨神経痛の痛み、臓器移植(拒絶の予防)、サルコイドーシス、リポイド類壊死症、または環状肉芽腫を治療するために用いるための請求項1〜31のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項３７】
乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、多発性関節炎、多発性硬化症(MS)、若年発症糖尿病、橋本甲状腺炎、バセドウ病、SLE(全身性エリテマトーデス)、シェーグレン症候群、悪性貧血、慢性活動性(狼瘡)肝炎、関節リウマチ(RA)、ループス腎炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、難治性ブドウ膜炎、春期カタル、尋常性天疱瘡、強皮症、視神経炎、痛み、例えば神経根痛、神経根障害関連痛、ニューロパシー痛、または坐骨神経痛/坐骨神経痛の痛み、臓器移植(拒絶の予防)、サルコイドーシス、リポイド類壊死症、または環状肉芽腫を治療するための医薬を製造するための請求項1〜31のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
【請求項３８】
乾癬を治療するための請求項37記載の使用。
【請求項３９】
乾癬性関節炎を治療するための請求項37記載の使用。
【請求項４０】
多発性硬化症を治療するための請求項37記載の使用。
【請求項４１】
リウマチ性関節炎を治療するための請求項37記載の使用。
【請求項４２】
乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、多発性関節炎、多発性硬化症(MS)、若年発症糖尿病、橋本甲状腺炎、バセドウ病、SLE(全身性エリテマトーデス)、シェーグレン症候群、悪性貧血、慢性活動性(狼瘡)肝炎、関節リウマチ(RA)、ループス腎炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、難治性ブドウ膜炎、春期カタル、尋常性天疱瘡、強皮症、視神経炎、痛み、例えば神経根痛、神経根障害関連痛、ニューロパシー痛、または坐骨神経痛/坐骨神経痛の痛み、臓器移植(拒絶の予防)、サルコイドーシス、リポイド類壊死症、または環状肉芽腫の治療方法であって、有効量の請求項1〜31のいずれかに記載の医薬製剤をそれを必要とする患者に経口投与することを含む方法。
【請求項４３】
乾癬を治療するための請求項42記載の方法。
【請求項４４】
乾癬性関節炎を治療するための請求項42記載の方法。
【請求項４５】
多発性硬化症を治療するための請求項42記載の方法。
【請求項４６】
リウマチ性関節炎を治療するための請求項42記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
第一の局面において、本発明は、以下のものを含む浸食マトリックスの形の医薬製剤に関する：
A) 以下のものを含む錠剤コア：
i) 活性物質として、10％〜80重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、および
ii) 1〜50重量％の1またはそれ以上の律速物質、および
B) 腸溶コーティング、
ここで、該腸溶コーティングはコアの1.5〜3.5重量％のレベルで適用され、
該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御または持続放出を可能にする。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
ある局面において、本発明は、以下のものを含む浸食マトリックスの形の医薬製剤に関する：
A) 以下のものを含む錠剤コア：
i) 活性物質として、30〜60重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、および
ii) 3〜40重量％の1またはそれ以上の律速物質；および
B) 腸溶コーティング、
ここで、該腸溶コーティングはコアの1.5〜3.5重量％のレベルで適用され、
該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御または持続放出を可能にする。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
ある局面において、本発明は、以下のものを含むモノリシック浸食マトリックスの形の医薬製剤に関する：
A) 以下のものを含む錠剤コア：
i) 活性物質として、10〜80重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、および
ii) 1〜50重量％の1またはそれ以上の律速物質、および
B) 腸溶コーティング、
ここで、該腸溶コーティングはコアの1.5〜3.5重量％のレベルで適用され、
該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御または持続放出を可能にする。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
ある局面において、本発明は、以下のものを含むモノリシック浸食マトリックスの形の医薬製剤に関する：
A) 以下のものを含む錠剤コア：
i) 活性物質として、30〜60重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、および
ii) 3〜40重量％の1またはそれ以上の律速物質；および
B) 腸溶コーティング、
ここで、該腸溶コーティングはコアの1.5〜3.5重量％のレベルで適用され、
該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御または持続放出を可能にする。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
別の局面において、本発明は以下の工程を含む本発明製剤の製造方法に関する：
a) フマル酸エステルおよび重合マトリックス物質の形の律速物質の1つまたは両方を水に溶解もしくは懸濁させて、その水性懸濁液を得、
b) フマル酸エステルの顆粒に該水性懸濁液および/または結合剤をその上に均質なコーティングが得られるのに充分な時間スプレーし、
c) 得られた顆粒を乾燥し、
d) 所望により該顆粒を篩過または粉砕し、
e) 既知の方法に従ってあらゆる医薬的に許容される賦形剤および添加剤を混合して錠剤を得、
f) 既知の方法に従って該錠剤を腸溶コーティングする；
ここで、上記のあらゆるもしくはすべての工程は、生成物の温度が45℃以下となる温度で行う。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
別の局面において、本発明は以下の工程を含む本発明製剤の製造方法に関する：
a) 重合マトリックス物質の形の律速物質を水に溶解または懸濁してその水性懸濁液を得、
b) フマル酸エステルの顆粒上に均一なコーティングが得られるのに充分な時間該顆粒に該水性懸濁液をスプレーし、
c) 得られた顆粒を乾燥し、
d) 所望により該顆粒を篩過または粉砕し、
e) 既知の方法に従ってあらゆる医薬的に許容される賦形剤および添加剤を混合して錠剤を得、
f) 既知の方法に従って該錠剤を腸溶コーティングする；
ここで、上記のあらゆるもしくはすべての工程は、生成物の温度が45℃以下となる温度で行う。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
別の局面において、本発明は以下の工程を含む本発明製剤の製造方法に関する：
a) 所望によりフマル酸エステルの結晶を篩過または粉砕し、
b) フマル酸エステルの結晶、重合マトリックス物質の形の律速物質、および医薬的に許容される賦形剤および添加剤を直接圧縮法により混合して錠剤を得、
c) 既知の方法により該錠剤を腸溶コーティングする；
ここで、上記のあらゆるもしくはすべての工程は、生成物の温度が45℃以下となる温度で行う。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
ある局面において、本発明は、以下のものを含む浸食マトリックス含有医薬製剤に関する：
i) 活性成分として、10％〜80％、例えば20％〜70％、例えば20％〜60％、例えば30％〜60％、例えば35％〜60％、例えば35％〜55％、例えば40％〜55％、例えば44％〜55％、例えば40％〜50％、例えば42％〜48重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 1％〜50重量％の1またはそれ以上の律速物質；および
前記腸溶コーティング、
ここで、該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御または持続放出を可能にする。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
ある局面において、本発明は、以下のものを含む浸食マトリックス含有医薬製剤に関する：
i) 活性成分として、30％〜60％、例えば35％〜60％、例えば35％〜55％、例えば40％〜55％、例えば40％〜50％、例えば44％〜55％、例えば42％〜48重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3％〜40重量％の1またはそれ以上の律速物質；および
前記腸溶コーティング、
ここで、該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御または持続放出を可能にする。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
ある局面において、本発明は、以下のものを含む浸食マトリックスを含む医薬製剤に関する：
i) 活性物質として、10％〜80％、例えば20％〜70％、例えば20％〜60％、例えば30％〜60％、例えば35％〜60％、例えば35％〜55％、例えば40％〜55％、例えば40％〜50％、例えば44％〜55％、例えば42％〜48％(重量)の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 0％〜40％、例えば0％〜20％、例えば0％〜10％、例えば0％〜5％、例えば0％〜1％(重量)の、1またはそれ以上の律速物質；および
前記腸溶コーティング、
ここで、該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御放出を可能にする。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
本発明のある態様において、本発明の製剤は以下のものを含む：
i) 活性物質として、40〜60重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 4〜6重量％の律速物質、
iii) 35〜55重量％の結合剤、および
前記腸溶コーティング。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
本発明のある態様において、本発明の製剤は以下のものを含む：
i) 活性物質として、40〜60重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 15〜50重量％の律速物質、
iii) 5〜30重量％の結合剤、および
前記腸溶コーティング。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
本発明のある態様において、本発明の製剤は以下のものを含む：
i) 活性物質として、30％〜60重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量％の律速物質、
iii) 35〜65重量％の結合剤、および
前記腸溶コーティング。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
本発明のある態様において、本発明の製剤は以下のものを含む：
i) 活性物質として、35％〜55重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量％の律速物質、
iii) 40〜60重量％の結合剤、および
前記腸溶コーティング。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
本発明のある態様において、本発明の製剤は以下のものを含む：
i) 活性物質として、40％〜50重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量％の律速物質、
iii) 45〜55重量％の結合剤、および
前記腸溶コーティング。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
本発明のある態様において、本発明の製剤は以下のものを含む：
i) 活性物質として、42％〜48重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜5.5重量％の律速物質、
iii) 45〜52重量％の結合剤、および
前記腸溶コーティング。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
本発明のある態様において、本発明の製剤は以下のものを含む：
i) 活性物質として、30〜60重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量％の律速物質、
iii) 35〜65重量％の結合剤、
iv) 0.15-0.7重量％の潤滑剤、
前記腸溶コーティング、および
所望により0.05〜0.25重量％の流量調節剤。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
本発明のある態様において、本発明の製剤は以下のものを含む：
i) 活性物質として、35％〜55重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量％の律速物質、
iii) 40〜60重量％の結合剤、
iv) 0.15〜0.7重量％の潤滑剤、
前記腸溶コーティング、および
所望により0.05〜0.25重量％の流量調節剤。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
本発明のある態様において、本発明の製剤は以下のものを含む：
i) 活性物質として、40％〜50重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量％の律速物質、
iii) 45〜55重量％の結合剤、
iv) 0.15-0.7重量％の潤滑剤、
前記腸溶コーティング、および
所望により0.05〜0.25重量％の流量調節剤。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
本発明のある態様において、本発明の製剤は以下のものを含む：
i) 活性物質として、42％〜48重量％の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜5.5重量％の律速物質、
iii) 45〜52重量％の結合剤、
iv) 0.2〜0.5重量％の潤滑剤、
前記腸溶コーティング、および
所望により0.05〜0.2重量％の流量調節剤。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
本発明のある態様において、本発明の製剤は以下のものを含む：
i) 30％〜60重量％のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量％のHPC、
iii) 35〜65重量％のラクトース、および
前記腸溶コーティング。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
本発明のある態様において、本発明の製剤は以下のものを含む：
i) 35％〜55重量％のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量％のHPC、
iii) 40〜60重量％のラクトース、および
前記腸溶コーティング。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
本発明のある態様において、本発明の製剤は以下のものを含む：
i) 40％〜50重量％のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量％のHPC、
iii) 45〜55重量％のラクトース、および
前記腸溶コーティング。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
本発明のある態様において、本発明の製剤は以下のものを含む：
i) 42％〜48重量％のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜5.5重量％のHPC、
iii) 45〜52重量％のラクトース、および
前記腸溶コーティング。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
本発明のある態様において、本発明の製剤は以下のものを含む：
i) 30％〜60重量％のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量％のHPC、
iii) 35〜65重量％のラクトース、
iv) 0.15〜0.7重量％のステアリン酸マグネシウム、
所望により0.05〜0.25重量％の二酸化ケイ素、および
前記腸溶コーティング。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
本発明のある態様において、本発明の製剤は以下のものを含む：
i) 35％〜55重量％のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量％のHPC、
iii) 40〜60重量％のラクトース、
iv) 0.15〜0.7重量％のステアリン酸マグネシウム、
所望により0.05〜0.25重量％の二酸化ケイ素、および
前記腸溶コーティング。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
本発明のある態様において、本発明の製剤は以下のものを含む：
i) 40％〜50重量％のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量％のHPC、
iii) 45〜55重量％のラクトース、
iv) 0.15〜0.7重量％のステアリン酸マグネシウム、
所望により0.05〜0.25重量％の二酸化ケイ素、および
前記腸溶コーティング。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
本発明のある態様において、本発明の製剤は以下のものを含む：
i) 42％〜48重量％のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜5.5重量％のHPC、
iii) 45〜52重量％のラクトース、
iv) 0.2〜0.5重量％のステアリン酸マグネシウム、
所望により0.05〜0.2重量％の二酸化ケイ素、および
前記腸溶コーティング。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
ある態様において、本発明の製剤は、さらに1またはそれ以上のコーティング剤を含む。本発明のある態様において、該1またはそれ以上のコーティング剤は、該錠剤の安定性および燕下特性を改善するか、またはAPIの放出を遅延させるために添加する。そのある態様において、該コーティング剤は、腸溶コーティング剤および所望によりフィルムコーティング剤である。該フィルムコーティング剤は、燕下特性と安定性を改善し、活性医薬成分の昇華のリスクを軽減することができる。さらに、フィルムコーティング剤は、錠剤の取り扱いでの安全面を改善しうる。腸溶コートを重層するかまたはそれ自身が腸溶コートであるフィルムコートは、フィルムコーティング剤について上記したものと同様の利点があるかもしれない。しかし、さらに、活性医薬成分は、胃の酸環境に放出されず、APIが胃粘膜に対して潜在的に刺激性である場合は胃粘膜を刺激から保護しうる。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
本発明において、該コーティング剤は腸溶コーティング剤である。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３９】
本発明において、該腸溶コーティング剤は、コアの約1.5〜3.5重量％、例えばコアの約2.0〜3.5重量％、例えばコアの約2〜3重量％のレベルで適用される。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】削除
【補正の内容】