【手続補正書】
【提出日】平成25年6月14日(2013.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2012531456.tif 000001
〔式中、
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２は独立して非置換または置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、非置換または置換Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、非置換または置換アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ３は独立して非置換または置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、非置換または置換Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、非置換または置換アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ４は独立して非置換または置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、非置換または置換Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシからなる群から選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している同一または異なる炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５は非置換または置換ヘテロアリールである。〕
の化合物またはその塩；ただし
化合物(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−アミド３−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}を除外する。
【請求項２】
Ｒ２がＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ３がＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシである、
請求項１または２に記載の塩、またはその塩。
【請求項４】
Ｒ４が独立して非置換または置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、非置換または置換Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシからなる群から選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している同じ炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルを形成するか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している同一または異なる炭素原子と一体となって、ヘテロシクリルである、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が独立して非置換または置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、非置換または置換Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシからなる群から選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している同じ炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が非置換または、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、過重水素化Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、(ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(過重水素化Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−シクロアルキル)−アミノＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル)−ピペラジン−１−イル、４−(アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジン−１−イル、４−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または(Ｎ'−モノ−またはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル、チオモルホリン−１−カルボニル、Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、チアゾリルから成る群から選択される１個以上の基で置換されている置換ヘテロアリールである、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、各々、独立してＣ１−Ｃ４−アルキル、過重水素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、(ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−(過重水素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノからなる群から選択される１個の置換基で置換されている、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ｍが０または１であり、ｎが１である、
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
以下のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)；
(ｒａｃ)−３,３−ジメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)；
(ｒａｃ)−３,３−ジメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−(アセチルアミノ−メチル)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−(アセチルアミノ−メチル)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−フルオロ−１−メチル−エチル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４'−メチル−２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド}
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４'−メチル−２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド}；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(６−ｄ１０−ジエチルアミノ−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メトキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および場合によりさらなる治療剤を薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
脂質および／またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
脂質および／またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
疾患がクラスＩ  ＰＩ３Ｋに依存する脂質キナーゼ依存性疾患である、請求項１２に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
疾患がＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマからなる群から選択されるクラスＩ  ＰＩ３Ｋに依存する脂質キナーゼ依存性疾患である、請求項１２に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
疾患が増殖性疾患；良性または悪性腫瘍；次のものから選択される癌；肉腫；肺；気管支；前立腺；乳房(孤発性乳癌およびカウデン病罹患者を含む)；膵臓；消化器癌；結腸；直腸；結腸癌腫；結腸直腸腺腫；甲状腺；肝臓；肝内胆管；肝細胞；副腎；胃；胃の；神経膠腫；神経膠芽腫；子宮内膜；黒色腫；腎臓；腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸；膣；卵巣；多発性骨髄腫；食道；白血病；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；脳の癌腫；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；絨毛結腸腺腫；新生物；上皮特性の新生物；リンパ腫；乳癌腫；基底細胞癌腫；扁平上皮細胞癌腫；光線性角化症；固形腫瘍を含む腫瘍疾患；頭頚部の腫瘍；真性多血症；本態性血小板血症；および骨髄異型を伴う骨髄線維症である、請求項１２に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
脂質および／またはタンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患の処置のための、請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、薬剤。
【請求項１７】
疾患がクラスＩ  ＰＩ３Ｋに依存する脂質キナーゼ依存性疾患である、請求項１６に記載の薬剤。
【請求項１８】
疾患がＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマからなる群から選択されるクラスＩ  ＰＩ３Ｋに依存する脂質キナーゼ依存性疾患である、請求項１６に記載の薬剤。
【請求項１９】
疾患が増殖性疾患；良性または悪性腫瘍；次のものから選択される癌；肉腫；肺；気管支；前立腺；乳房(孤発性乳癌およびカウデン病罹患者を含む)；膵臓；消化器癌；結腸；直腸；結腸癌腫；結腸直腸腺腫；甲状腺；肝臓；肝内胆管；肝細胞；副腎；胃；胃の；神経膠腫；神経膠芽腫；子宮内膜；黒色腫；腎臓；腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸；膣；卵巣；多発性骨髄腫；食道；白血病；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；脳の癌腫；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；絨毛結腸腺腫；新生物；上皮特性の新生物；リンパ腫；乳癌腫；基底細胞癌腫；扁平上皮細胞癌腫；光線性角化症；固形腫瘍を含む腫瘍疾患；頭頚部の腫瘍；真性多血症；本態性血小板血症；および骨髄異型を伴う骨髄線維症である、請求項１６に記載の薬剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
医薬組成物、使用および処置方法
本発明はまたここに開示する式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＢ')および／または(ＩＣ)の化合物の医薬としての使用にも関する。本発明は一態様において、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害が指示される、ヒトまたは獣医使用のための、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＢ')および／または(ＩＣ)の化合物を含む組成物を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
上記使用のために、必要投与量は当然、投与方式、処置する特定の状態および望む効果により変わる。一般に、満足いく結果が、約０.０３〜１０.０mg／体重kgの１日投与量で前進的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトに指示される１日量は約０.５mg〜約１ｇの範囲であり、簡便には、例えば、１日４回までに分割して、または持続形態で投与する。経口投与のための単位投与形態は約０.１〜５００mg活性成分を含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
工程１.４：４−ブロモ−２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン
【化１３】
2012531456.tif 000002
２−(１−メチル−シクロプロピル)−１Ｈ−ピリジン−４−オン(工程１.５)(１３.４mmol)およびＰＯＢｒ３(１４.７４mmol)の混合物を１５分間、８５℃、そして１５分間、１２０℃で撹拌した。わずかに冷却後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２(２×)で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色油状物として得た. HPLC: tR=4.11分(方法B); LC-MS: tR=2.39分, [M+H]+ 212/214; TLC: Rf=0.31 (CH2Cl2)。