【手続補正書】
【提出日】平成25年4月17日(2013.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＫＣ−（ＩＩＩａ）：
【化１】
2013503862.tif 000001
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ２基またはＲ３基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化２】
2013503862.tif 000002
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、又は、
式ＫＣ−（ＩＩＩｂ）：
【化３】
2013503862.tif 000003
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化４】
2013503862.tif 000004
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
化合物が、
式ＫＣ−（Ｉａ）：
【化５】
2013503862.tif 000005
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化６】
2013503862.tif 000006
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であるか、又は、
式ＫＣ−（Ｉｂ）：
【化７】
2013503862.tif 000007
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化８】
2013503862.tif 000008
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、
式ＫＣ−（ＩＶ）：
【化９】
2013503862.tif 000009
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、
式ＫＣ−（ＩＩ）：
【化１０】
2013503862.tif 000010
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基および置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、
式ＫＣ−（Ｖ）：
【化１１】
2013503862.tif 000011
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はトリプシン切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４は、リジン（Ｌ−リジンなど）、アルギニン（Ｌ−アルギニンなど）、ホモリジン、ホモアルギニン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン（例えば、代謝物）、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジン（例えば、代謝物）から選択される、請求項１、２及び５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、
式：
【化１２】
2013503862.tif 000012
の化合物を式：
【化１３】
2013503862.tif 000013
の化合物と接触させる工程であって、式中ＰＧ３はアミノ保護基であり、式中Ｘはケトン含有オピオイドである、工程
を含んでなる方法。
【請求項８】
請求項２に記載の化合物を調製する方法であって、
式：
【化１４】
2013503862.tif 000014
の化合物を式：
【化１５】
2013503862.tif 000015
の化合物と接触させる工程であって、式中ＰＧ１およびＰＧ２はアミノ保護基である、工程
を含んでなる方法。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物；および
薬学的に許容できるキャリア
を含んでなる薬学的組成物。
【請求項１０】
ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を提供するケトン修飾オピオイドプロドラッグと、前記プロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの前記酵素制御放出を仲介する１つ以上の酵素と相互作用することにより前記プロドラッグの酵素切断を減弱させる酵素インヒビターとを含んでなる、組成物。
【請求項１１】
トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなるケトン修飾オピオイドプロドラッグであって、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、ケトン修飾オピオイドプロドラッグ；および
組成物の摂取後に前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を仲介する前記トリプシンと相互作用するトリプシンインヒビター
を含んでなる組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の組成物を含んでなる用量単位であって、
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターが、摂取後に予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすのに有効な量で存在する、用量単位。
【請求項１３】
前記用量単位が、少なくとも２用量単位を摂取した後に予め選択されたＰＫプロファイルをもたらす、請求項１２に記載の用量単位。
【請求項１４】
ケトン修飾オピオイドプロドラッグと、トリプシンインヒビターを組み合わせる工程を含んでなる、請求項１２に記載の用量単位の作製方法であって、
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターは、患者が複数の用量単位を摂取しても比例したケトン含有オピオイド放出をもたらさないように、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの放出を減弱させるのに有効な量で前記用量単位中に存在する、方法。
【請求項１５】
ケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとトリプシンとを反応混合物に組み合わせる工程；
ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを動物又は動物組織に投与する工程であって、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなり、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、工程；および
ケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換を検出する工程
を含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法であって、
前記トリプシンインヒビターの非存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換と比較したときの前記トリプシンインヒビターの存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換の減少は、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
【請求項１６】
ケトン修飾オピオイドプロドラッグが請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物である、請求項１１に記載の組成物、又は請求項１２又は１３に記載の用量単位、又は請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
必要とする患者の疼痛を治療するための医薬の製造のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項９から１１のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項１２又は１３に記載の用量単位の使用。
【請求項１８】
必要とする患者の疼痛を治療するための医薬の製造のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項９から１１のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項１２又は１３に記載の用量単位の使用。
【請求項１９】
ケトン修飾オピオイドプロドラッグを含有する組成物の薬物乱用の可能性を低減する方法であって、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物をトリプシンインヒビターと組み合わせる工程であって、前記トリプシンインヒビターが、トリプシンを添加することによって前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグから前記ケトン修飾オピオイドを放出させる使用者の能力を低減する工程を含んでなる、方法。