【手続補正書】
【提出日】平成25年2月28日(2013.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ｉｓｏ−ブチル、２，２−ジメチルプロポキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、３−メチルブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロプロポキシ、及びシクロプロピルメトキシから選択される式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ８が水素である式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
用語「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、場合により１以上のハロゲン原子で置換されるアルキル又はアルコキシを意味し、ここで、アルキル及びアルコキシは、上に定義された通りである。用語「ハロ」は、本明細書において用語「ハロゲン」と互換的に使用され、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。「ハロアルキル」の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、４，４，４−トリフルオロブチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ハロアルコキシ」の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、１−ブロモエトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全ての「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、及びＬが明細書中の上記定義の通りである一般式（Ｉ）で表されるフロピリミジニルアセトアミドの合成の一般的アプローチをスキーム１に示す。好適な溶媒中、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等の好適なカップリング剤及び塩基の存在下で、式（１）の化合物（式中、Ｒは水素又はアルキルである）を式（２）のアミンとカップリング反応させることにより、式（３）の化合物を得る。好適な溶媒中、塩基の存在下で、式（３）の化合物の選択的Ｎ−アルキル化を式（４）の好適なアルキル化剤（Ｘはハロゲンである）を用いて行い一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【化５】
2012521406.tif 000001
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
Ｒａが水素でありＵ、Ｖ、Ｒ１、及びＲ２が上記定義の通りである式（Ｉａ）のフロ［２，３−ｄ］ピリミジニルアセトアミドの合成のための一般的アプローチをスキーム２に示す。ＴＨＦ等の好適な溶媒中、水素化ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、式（５）の１，３−ジアルキルバルビツール酸誘導体をクロロアセチルクロライド誘導体（６）とカップリング反応させて５−（クロロアセチル）−６−ヒドロキシー１，３−ジアルキルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを中間体として得、これをトリエチルアミンの存在下で環化させて式（７）のフロ［２，３−ｄ］ピリミジントリオンを得る。同様のアプローチがＳｔｒｅｋｏｗｓｋｉ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．によりＪ．Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２００１，３８，３５９−３６３に記載されている。酢酸エチルのリチウム塩（無水酢酸とリチウムビス（トリメチルシリル）アミド［ＬＨＭＤＳ］から生成）と反応させた後、酸性条件下で脱水及び異性化を行い、式（７）のフロ［２，３−ｄ］ピリミジントリオン化合物を一般式（８）のフロ［２，３−ｄ］ピリミジンジオンエステルに変換した。好適な溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン）中、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて一般式（８）の化合物を式（２）の適切なアミンと直接カップリングさせることにより、一般式（Ｉａ）の化合物を得る。一般式（Ｉａ）の化合物はまた、２工程で調製することもできる。即ち、（８）を塩基性条件下で加水分解しカルボン酸（９）を得、好適な溶媒又は溶媒の混合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン）中、好適なカップリング剤［例えば、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート［ＢＯＰ］］を用いて一般式（２）のアミンとカップリングさせることにより、一般式（Ｉａ）の化合物を得る。
【化６】
2012521406.tif 000002
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
Ｒａ、Ｕ、Ｖ、Ｒ１、及びＲ２が上記定義の通りである式（Ｉｂ）のフロ［３，４−ｄ］ピリミジニルアセトアミドの合成のための一般的アプローチをスキーム７に示す。式（１３）の５−メチル−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンは、Ｐｒｅｓｓ，Ｊ．Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，２４，６２７−６３０に記載の手順に従い、ジアルキル２−メチルフラン−３，４−ジカルボキシレートを出発物質として調製することができる。式（１）の中間体を式Ｒ１−ＮＨ２のアルキルアミンで処理し開環反応によりウレア中間体（１４）を得る。好適な溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて中間体（１４）を環化させ、続いて好適な溶媒の存在下で、Ｒ２Ｘでアルキル化して、中間体（１５）を介して式（１６）の３，５−ジアルキルフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得る。中間体（１６）を水素化ナトリウム又はｎ−ブチルリチウム等の強塩基で脱プロトン化し、ジアルキルカーボネートと反応させてエステル（１７）を得る。無水トルエン又はキシレン等の好適な溶媒中、水素化ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、式（１７）のエステルを式（２）の適切なアミンとカップリング反応させることにより、一般式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【化１１】
2012521406.tif 000003
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
中間体２
（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸
【化１４】
2012521406.tif 000004
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の混合物の中間体１（１５０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３６ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間室温で攪拌した。溶媒の蒸発後に得られた残渣を１ＮのＨＣｌで酸性化し（ｐＨ４）、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた酢酸エチル抽出物を水で洗浄し（２×１５ｍＬ）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を蒸発させることにより、７０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ２３９．０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
中間体３
エチル（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセテート
【化１５】
2012521406.tif 000005
工程１で１，３−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−トリオンに代えて１，３，６−トリメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−トリオン（５．０ｇ、２３．７８８ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１に記載の手順に従って表題化合物を調製することにより、１．５６５ｇの生成物を白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ２８１．０５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
中間体４
（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸
【化１６】
2012521406.tif 000006
中間体２に記載されているように、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の混合物のＬｉＯＨ（３４ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）の溶液を用いて中間体３（１５０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）をけん化することにより、６０ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  １２．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ２５３．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012521406.tif 000007
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、及び（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘから選択され；
Ｒ３は、水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びシクロアルケニルから選択され；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、酸素又はＣＲａであるが、
但し、Ｚ１又はＺ２のいずれか一方は常に酸素であり、他方はＣＲａであり；
Ｒａは、水素、シアノ、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ＯＲｘ、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘ、ＳＲｘ及びＯＲｘから選択され；
Ｌは、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｘ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎから選択されるリンカーであり；
Ｕは、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、置換又は非置換アリール；チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−トリアゾール、及び１，２，４−トリアゾールからなる群より選択される置換又は非置換５員複素環；並びにピリミジン、ピリジン、及びピリダジンからなる群より選択される置換又は非置換６員複素環から選択され；
Ｖは、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、及び−ＳＯ２ＮＲｘＲｙから選択されるか；
或いは、Ｕ及びＶは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよい３〜７員飽和又は不飽和環を共に形成してもよく：
各出現時において、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルから選択され；
各出現時において、「ｍ」及び「ｎ」は、独立して、０以上且つ２以下から選択される）。
【請求項２】
Ｒａが水素又はメチルであり、ＬがＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ３が水素である請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｕがチアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チアジアゾール、又はピリミジンであり、Ｖがフルオロ、クロロ、ブロモ、ｉｓｏ−ブチル、２，２−ジメチルプロポキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、３−メチルブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロプロポキシ、及びシクロプロピルメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉｃ）：
【化２】
2012521406.tif 000008
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ，シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される）。
【請求項６】
Ｒａが水素又はメチルであり、Ｒ１及びＲ２がメチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が独立して、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される請求項５〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素又はメチルである請求項５〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
以下から選択される化合物：
Ｎ１−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（４−イソブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３−フルオロ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３−ブロモ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−ブロモ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３−ブロモ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（２，４，５，−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（２，３，４−トリクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−（３，５−ジフルオロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３，５−ジクロロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（３−メチルブトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３，５−ジフルオロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３，５−ジクロロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；及び
Ｎ１−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
次式：
【化３】
2012521406.tif 000009
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物と、１以上の薬学的に許容しうる賦形剤、担体、希釈剤、又はこれらの混合物とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
対象におけるＴＲＰＡ１機能に関連する疾患又は症状の予防又は治療における使用のための組成物であって、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
【請求項１３】
疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、背痛、内臓痛、癌痛、痛覚過敏、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、火傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍、及び掻痒から選択される、ＴＲＰＡ１機能に関連する疾患又は症状の症候の予防又は治療における使用のための請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
慢性疼痛、神経因性疼痛、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、ＣＯＰＤ、咳、又は喘息に関連する疾患又は症状の症候の予防又は治療における使用のための請求項１２に記載の組成物。