【手続補正書】
【提出日】平成24年2月14日(2012.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
当業者の知る通り、本発明の抗体は種々の用途を有する。例えば本発明の蛋白質は例えば敗血症、癌（例えば多発性骨髄腫疾患（ＭＭ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、形質細胞性白血病、リンパ腫、Ｂ−リンパ増殖性障害（ＢＬＰＤ）、および前立腺癌）、骨再吸収、骨粗鬆症、悪液質、乾癬、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、および炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、全身発症性若年性特発性関節炎、高ガンマグロブリン血症、クローン病、潰瘍性結腸炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、キャッスルマン病、ＩｇＭ免疫グロブリン血症、心臓粘液腫、喘息、アレルギー性喘息および自己免疫インシュリン依存性真正糖尿病）のような障害におけるＩＬ−６受容体活性化を防止するための治療剤として使用される。本発明の抗体はまた、診断キット中の試薬として、または診断ツールとして使用され、あるいはこれらの抗体は治療用試薬を生成するための競合試験において使用できる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
単離された完全ヒト抗体であって、ｇｐ１３０媒介細胞内シグナリングカスケードが該抗体の存在下で活性化されないように、ＩＬ−６／ＩＬ−６Ｒ複合体（ＩＬ−６Ｒｃ）に結合し、そしてＩＬ−６／ＩＬ−６Ｒ受容体複合体（ＩＬ−６Ｒｃ）がｇｐ１３０に結合することを防止し、ここで該抗体が：
（ｉ）下記：
（ａ）軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）におけるアミノ酸配列ＱＱＳＸＳＹＰＬＴ（ここで、ＸはＮまたはＱである）；
（ｂ）重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）におけるアミノ酸配列ＧＩＩＰＸ１ＦＸ２ＴＴＫＹＡＱＸ３ＦＱＧ（ここで、Ｘ１はＬまたはＡであり、Ｘ２はＤまたはＥであり、そしてＸ３はＱまたはＫである）；
（ｃ）重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）におけるアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＸＧＧＭＤＶ（ここで、ＸはＭまたはＬである）；および、
（ｄ）フレームワーク領域３（ＦＲＷ３）におけるアミノ酸配列ＴＡＶＸＹＣＡＲ（ここで、ＸはＦまたはＹである）；
を含む抗体；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む可変重鎖領域および配列番号４のアミノ酸配列を含む可変軽鎖領域を含む抗体；
（ｉｉｉ）軽鎖ＣＤＲ３領域におけるアミノ酸配列ＱＱＳＮＳＹＰＬＴ、重鎖ＣＤＲ２領域におけるアミノ酸配列ＧＩＩＰＬＦＤＴＴＫＹＡＱＫＦＱＧ、重鎖ＣＤＲ３領域におけるアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＭＧＧＭＤＶ、およびＦＲＷ３領域におけるアミノ酸配列ＴＡＶＹＹＣＡＲを含む抗体；
（ｉｖ）軽鎖ＣＤＲ３領域におけるアミノ酸配列ＱＱＳＮＳＹＰＬＴ、重鎖ＣＤＲ２領域におけるアミノ酸配列ＧＩＩＰＬＦＤＴＴＫＹＡＱＫＦＱＧ、重鎖ＣＤＲ３領域におけるアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＬＧＧＭＤＶ、およびＦＲＷ３領域におけるアミノ酸配列ＴＡＶＹＹＣＡＲを含む抗体；
（ｖ）軽鎖ＣＤＲ３領域におけるアミノ酸配列ＱＱＳＮＳＹＰＬＴ、重鎖ＣＤＲ２領域におけるアミノ酸配列ＧＩＩＰＡＦＥＴＴＫＹＡＱＫＦＱＧ、重鎖ＣＤＲ３領域におけるアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＬＧＧＭＤＶ、およびＦＲＷ３領域におけるアミノ酸配列ＴＡＶＹＹＣＡＲを含む抗体；ならびに、
（ｖｉ）軽鎖ＣＤＲ３領域におけるアミノ酸配列ＱＱＳＱＳＹＰＬＴ、重鎖ＣＤＲ２領域におけるアミノ酸配列ＧＩＩＰＡＦＥＴＴＫＹＡＱＫＦＱＧ、重鎖ＣＤＲ３領域におけるアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＬＧＧＭＤＶ、およびＦＲＷ３領域におけるアミノ酸配列ＴＡＶＹＹＣＡＲを含む抗体、
よりなる群から選択される抗体を交差ブロッキングする、項目１記載の抗体。
（項目２）
前記抗体がＩＬ−６Ｒｃに対して少なくとも１ｘ１０−８の親和性を有する、項目１記載の抗体。
（項目３）
前記抗体がＩＬ−６Ｒｃに対して少なくとも１ｘ１０−９の親和性を有する、項目１記載の抗体。
（項目４）
前記抗体がＩＬ−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）のドメイン３におけるエピトープに結合し、該エピトープは少なくともアミノ酸配列ＡＥＲＳＫＴを含む、項目１記載の抗体。
（項目５）
前記抗体がＩＬ−６およびＩＬ−６Ｒの間の相互作用をモジュレートしない、項目１記載の抗体。
（項目６）
前記抗体がＩＬ−６Ｒにも結合する、項目１記載の抗体。
（項目７）
前記抗体が配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１領域、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２領域、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３領域、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１領域、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２領域、および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３領域を含む、項目１記載の抗体。
（項目８）
前記抗体が：
（ａ）配列番号１５、１８または２１のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１領域；
（ｂ）配列番号１６、１９、２２、３３、３４または３５のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２領域；
（ｃ）配列番号１７、２０、２３、３６または３７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３領域；
（ｄ）配列番号２４、２７、２８、または３０のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２領域；および、
（ｆ）配列番号２６、２９、３１または３２のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３領域
を含む、項目１記載の単離された抗体。
（項目９）
前記抗体が配列番号２から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変配列および配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列を含む、項目１記載の抗体。
（項目１０）
前記抗体がＩｇＧアイソタイプである、項目１記載の抗体。
（項目１１）
前記抗体がＩｇＧ１アイソタイプである、項目１記載の抗体。
（項目１２）
前記抗体が配列番号２、８、または１２から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変配列および配列番号４、６、１０または１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列を含む、項目１記載の抗体。
（項目１３）
単離された完全ヒトモノクローナル抗ＩＬ−６Ｒｃ抗体、またはそのフラグメントであって、該抗体が：
（ａ）配列番号１５、１８または２１のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１領域；
（ｂ）配列番号１６、１９、２２、３３、３４または３５のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２領域；
（ｃ）配列番号１７、２０、２３、３６または３７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３領域；
（ｄ）配列番号２４、２７、２８、または３０のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２領域；および、
（ｆ）配列番号２６、２９、３１または３２のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３領域、
を含み、そして、該抗体がＩＬ−６／ＩＬ−６Ｒ複合体に結合する、抗体。
（項目１４）
前記抗体がＩＬ−６Ｒにも結合する、項目１３記載の抗体。
（項目１５）
前記抗体がＩｇＧアイソタイプである、項目１３記載の抗体。
（項目１６）
前記抗体がＩｇＧ１アイソタイプである、項目１３記載の抗体。
（項目１７）
前記抗体が配列番号２、８、または１２から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変配列および配列番号４、６、１０または１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列を含む、項目１３記載の抗体。
（項目１８）
前記抗体が配列番号２から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変配列および配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列を含む、項目１３記載の抗体。
（項目１９）
前記項目のいずれか１項に記載の抗体および担体を含む、医薬組成物。
（項目２０）
対象における関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症または喘息に関連する臨床適応症の症状を軽減する方法であって、該方法が、項目１〜１８のいずれか一項に記載の抗体を、該軽減を必要とする対象に、関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症または喘息に関連する臨床適応症の症状を軽減するために十分な量で投与する工程を含む、方法。
（項目２１）
前記対象がヒトである、項目２０記載の方法。
（項目２２）
癌、自己免疫疾患または炎症性障害の症状を軽減する方法であって、該方法が、項目１〜１８のいずれか一項に記載の抗体を、該軽減を必要とする対象に、該対象における癌、自己免疫疾患または炎症性障害の症状を軽減するために十分な量で投与する工程を含む、方法。
（項目２３）
前記対象がヒトである、項目２２記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離された完全ヒト抗体であって、ｇｐ１３０媒介細胞内シグナリングカスケードが該抗体の存在下で活性化されないように、ＩＬ−６／ＩＬ−６Ｒ複合体（ＩＬ−６Ｒｃ）に結合し、そしてＩＬ−６／ＩＬ−６Ｒ受容体複合体（ＩＬ−６Ｒｃ）がｇｐ１３０に結合することを防止し、ここで該抗体が：
（ｉ）下記：
（ａ）軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）におけるアミノ酸配列ＱＱＳＸＳＹＰＬＴ（ここで、ＸはＮまたはＱである）；
（ｂ）重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）におけるアミノ酸配列ＧＩＩＰＸ１ＦＸ２ＴＴＫＹＡＱＸ３ＦＱＧ（ここで、Ｘ１はＬまたはＡであり、Ｘ２はＤまたはＥであり、そしてＸ３はＱまたはＫである）；
（ｃ）重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）におけるアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＸＧＧＭＤＶ（ここで、ＸはＭまたはＬである）；および、
（ｄ）フレームワーク領域３（ＦＲＷ３）におけるアミノ酸配列ＴＡＶＸＹＣＡＲ（ここで、ＸはＦまたはＹである）；
を含む抗体；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む可変重鎖領域および配列番号４のアミノ酸配列を含む可変軽鎖領域を含む抗体；
（ｉｉｉ）軽鎖ＣＤＲ３領域におけるアミノ酸配列ＱＱＳＮＳＹＰＬＴ、重鎖ＣＤＲ２領域におけるアミノ酸配列ＧＩＩＰＬＦＤＴＴＫＹＡＱＫＦＱＧ、重鎖ＣＤＲ３領域におけるアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＭＧＧＭＤＶ、およびＦＲＷ３領域におけるアミノ酸配列ＴＡＶＹＹＣＡＲを含む抗体；
（ｉｖ）軽鎖ＣＤＲ３領域におけるアミノ酸配列ＱＱＳＮＳＹＰＬＴ、重鎖ＣＤＲ２領域におけるアミノ酸配列ＧＩＩＰＬＦＤＴＴＫＹＡＱＫＦＱＧ、重鎖ＣＤＲ３領域におけるアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＬＧＧＭＤＶ、およびＦＲＷ３領域におけるアミノ酸配列ＴＡＶＹＹＣＡＲを含む抗体；
（ｖ）軽鎖ＣＤＲ３領域におけるアミノ酸配列ＱＱＳＮＳＹＰＬＴ、重鎖ＣＤＲ２領域におけるアミノ酸配列ＧＩＩＰＡＦＥＴＴＫＹＡＱＫＦＱＧ、重鎖ＣＤＲ３領域におけるアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＬＧＧＭＤＶ、およびＦＲＷ３領域におけるアミノ酸配列ＴＡＶＹＹＣＡＲを含む抗体；ならびに、
（ｖｉ）軽鎖ＣＤＲ３領域におけるアミノ酸配列ＱＱＳＱＳＹＰＬＴ、重鎖ＣＤＲ２領域におけるアミノ酸配列ＧＩＩＰＡＦＥＴＴＫＹＡＱＫＦＱＧ、重鎖ＣＤＲ３領域におけるアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＬＧＧＭＤＶ、およびＦＲＷ３領域におけるアミノ酸配列ＴＡＶＹＹＣＡＲを含む抗体、
よりなる群から選択される抗体を交差ブロッキングする、抗体。
【請求項２】
前記抗体がＩＬ−６Ｒｃに対して少なくとも１ｘ１０−８の親和性を有する、請求項１記載の抗体。
【請求項３】
前記抗体がＩＬ−６Ｒｃに対して少なくとも１ｘ１０−９の親和性を有する、請求項１記載の抗体。
【請求項４】
前記抗体がＩＬ−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）のドメイン３におけるエピトープに結合し、該エピトープは少なくともアミノ酸配列ＡＥＲＳＫＴを含む、請求項１記載の抗体。
【請求項５】
前記抗体がＩＬ−６およびＩＬ−６Ｒの間の相互作用をモジュレートしない、請求項１記載の抗体。
【請求項６】
前記抗体がＩＬ−６Ｒにも結合する、請求項１記載の抗体。
【請求項７】
前記抗体が配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１領域、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２領域、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３領域、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１領域、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２領域、および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３領域を含む、請求項１記載の抗体。
【請求項８】
前記抗体が：
（ａ）配列番号１５、１８または２１のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１領域；
（ｂ）配列番号１６、１９、２２、３３、３４または３５のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２領域；
（ｃ）配列番号１７、２０、２３、３６または３７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３領域；
（ｄ）配列番号２４、２７、２８、または３０のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２領域；および、
（ｆ）配列番号２６、２９、３１または３２のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３領域
を含む、請求項１記載の単離された抗体。
【請求項９】
前記抗体が配列番号２から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変配列および配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列を含む、請求項１記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体がＩｇＧアイソタイプである、請求項１記載の抗体。
【請求項１１】
前記抗体がＩｇＧ１アイソタイプである、請求項１記載の抗体。
【請求項１２】
前記抗体が配列番号２、８、または１２から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変配列および配列番号４、６、１０または１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列を含む、請求項１記載の抗体。
【請求項１３】
単離された完全ヒトモノクローナル抗ＩＬ−６Ｒｃ抗体、またはそのフラグメントであって、該抗体が：
（ａ）配列番号１５、１８または２１のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１領域；
（ｂ）配列番号１６、１９、２２、３３、３４または３５のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２領域；
（ｃ）配列番号１７、２０、２３、３６または３７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３領域；
（ｄ）配列番号２４、２７、２８、または３０のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２領域；および、
（ｆ）配列番号２６、２９、３１または３２のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３領域、
を含み、そして、該抗体がＩＬ−６／ＩＬ−６Ｒ複合体に結合する、抗体。
【請求項１４】
前記抗体がＩＬ−６Ｒにも結合する、請求項１３記載の抗体。
【請求項１５】
前記抗体がＩｇＧアイソタイプである、請求項１３記載の抗体。
【請求項１６】
前記抗体がＩｇＧ１アイソタイプである、請求項１３記載の抗体。
【請求項１７】
前記抗体が配列番号２、８、または１２から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変配列および配列番号４、６、１０または１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列を含む、請求項１３記載の抗体。
【請求項１８】
前記抗体が配列番号２から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変配列および配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列を含む、請求項１３記載の抗体。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗体および担体を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
対象における関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症または喘息に関連する臨床適応症の症状を軽減するための組成物であって、該組成物は、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体を、関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症または喘息に関連する該臨床適応症の該症状を軽減するために十分な量で含み、そして該組成物は、該軽減を必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２１】
前記対象がヒトである、請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
癌、自己免疫疾患または炎症性障害の症状を軽減するための組成物であって、該組成物は、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体を、該対象における癌、自己免疫疾患または炎症性障害の該症状を軽減するために十分な量で含み、そして該組成物は、該軽減を必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２３】
前記対象がヒトである、請求項２２記載の組成物。