【手続補正書】
【提出日】平成21年4月16日(2009.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療用の医薬組成物であって、治療有効量の抗ＣＴＬＡ４抗体又はその抗原結合部分、及び治療有効量のインドリノンＲＴＫＩ、及び医薬的に許容される担体を含んでなる、前記組成物。
【請求項２】
前記インドリノンＲＴＫＩが、Ｎ−［２−ジエチルアミノ］エチル］−５−［(Ｚ)−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、Ｎ−［２−（エチルアミノ）エチル］−５−［(Ｚ)−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、及び５−［(Ｚ)−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドからなる群より選択される少なくとも１つの化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
前記インドリノンＲＴＫＩがＮ−［２−ジエチルアミノ］エチル］−５−［(Ｚ)−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドである、請求項２の医薬組成物。
【請求項４】
Ｎ−［２−ジエチルアミノ］エチル］−５−［(Ｚ)−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの前記治療有効量が１日につき約２５ｍｇ〜８７．５ｍｇの範囲であり、そしてここで前記Ｎ−［２−ジエチルアミノ］エチル］−５−［(Ｚ)−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを経口投与する、請求項３の医薬組成物。
【請求項５】
Ｎ−［２−ジエチルアミノ］エチル］−５−［(Ｚ)−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの前記治療有効量が１日につき約３７．５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である、請求項４の医薬組成物。
【請求項６】
前記Ｎ−［２−ジエチルアミノ］エチル］−５−［(Ｚ)−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを、毎日投与、ほぼ４週間毎日投与、ほぼ４週間の毎日投与に続く約２週の休薬期、ほぼ３週間の毎日投与に続く約１週の休薬期、ほぼ２週間の毎日投与に続く約１週の休薬期からなる群より選択される投薬方式に従って投与する、請求項３の医薬組成物。
【請求項７】
前記治療が、ネオアジュバント療法、アジュバント療法、第一選択療法、及び第二選択療法からなる群より選択される療法である、請求項１〜６のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項８】
前記ヒト抗ＣＴＬＡ４抗体の前記治療有効量が約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１〜７のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項９】
前記ヒト抗ＣＴＬＡ４抗体の前記治療有効量が約０．３ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項８の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ヒト抗ＣＴＬＡ４抗体の前記治療有効量が、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、及び少なくとも１５ｍｇ／ｋｇからなる群より選択される、請求項９の医薬組成物。
【請求項１１】
２８日ごとに約６ｍｇ／ｋｇの投与、３ヶ月ごとに約６ｍｇ／ｋｇの投与、２８日ごとに約１０ｍｇ／ｋｇの投与、３ヶ月ごとに約１０ｍｇ／ｋｇの投与、２８日ごとに約１５ｍｇ／ｋｇの投与、及び３ヶ月ごとに約１５ｍｇ／ｋｇの投与からなる群より選択される投薬方式に従って前記抗体を投与する、請求項１０の医薬組成物。
【請求項１２】
前記Ｎ−［２−ジエチルアミノ］エチル］−５−［(Ｚ)−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを１日につき約３７．５ｍｇで投与して、前記抗ＣＴＬＡ４抗体を３ヶ月ごとに約１０ｍｇ／ｋｇの投与と３ヶ月ごとに約１５ｍｇ／ｋｇの投与からなる群より選択される投薬方式に従って投与する、請求項５の医薬組成物。
【請求項１３】
前記癌が、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、急性骨髄性白血病、結直腸癌、腎細胞癌、胃腸支質腫瘍、及び肉腫からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項１４】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体又はその抗原結合部分が：
（ａ）ＣＴＬＡ４について約１０−８以上の結合アフィニティーを有して、ＣＴＬＡ４及びＢ７−１間の結合とＣＴＬＡ４及びＢ７−２間の結合を阻害するヒト抗体；
（ｂ）４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ（ticilimumab）、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、及びイピリムマブ（ipilimumab）からなる群より選択される抗体からのＣＤＲ配列に対応する少なくとも１つのヒトＣＤＲ配列を含んでなるアミノ酸配列を有するヒト抗体；
（ｃ）４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、及びイピリムマブからなる群より選択される抗体の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列を有するヒト抗体；
（ｄ）ＣＴＬＡ４との結合について４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、及びイピリムマブからなる群より選択される抗体の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの抗体と競合する抗体又はその抗原結合部分；並びに
（ｅ）ＣＴＬＡ４との結合について４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１及びイピリムマブからなる群より選択される抗体の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの抗体と交差競合する抗体又はその抗原結合部分からなる群より選択される少なくとも１つの抗体である、請求項１〜１３のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項１５】
前記抗体が、４．１．１、４．１３．１、チシリムマブ、及びイピリムマブからなる群より選択される抗体の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列を有するヒト抗体である、請求項１４の医薬組成物。
【請求項１６】
前記抗体がチシリムマブである、請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
前記抗体又はその抗原結合部分が重鎖及び軽鎖を含み、ここで前記重鎖の重鎖可変ドメインと前記軽鎖の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列は：
（ａ）配列番号３のアミノ酸配列と配列番号９のアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号１５のアミノ酸配列と配列番号２１のアミノ酸配列；
（ｃ）配列番号２７のアミノ酸配列と配列番号３３のアミノ酸配列；
（ｄ）配列番号１の核酸配列によりコードされるアミノ酸配列と配列番号７の核酸配列によりコードされるアミノ酸配列；
（ｅ）配列番号１３の核酸配列によりコードされるアミノ酸配列と配列番号１９の核酸配列によりコードされるアミノ酸配列；
（ｆ）配列番号２５の核酸配列によりコードされるアミノ酸配列と配列番号３１の核酸配列によりコードされるアミノ酸配列；並びに
（ｇ）イピリムマブのアミノ酸配列からなる群より選択される、請求項１４の医薬組成物。
【請求項１８】
前記抗体又はその抗原結合部分が：
（ａ）配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号１０、配列番号１１及び配列番号１２に示すアミノ酸配列を含んでなる抗体；
（ｂ）配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号２２、配列番号２３及び配列番号２４に示すアミノ酸配列を含んでなる抗体；並びに
（ｃ）配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３４、配列番号３５及び配列番号３６に示すアミノ酸配列を含んでなる抗体からなる群より選択される抗体である、請求項１４の医薬組成物。
【請求項１９】
前記抗体又はその抗原結合部分が、配列番号２７に示すアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と配列番号３３に示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項１４の医薬組成物。
【請求項２０】
前記抗体が：
（ａ）配列番号２及び配列番号８に示すアミノ酸配列を含んでなる抗体；
（ｂ）配列番号１４及び配列番号２０に示すアミノ酸配列を含んでなる抗体；並びに
（ｃ）配列番号２６及び配列番号３２に示すアミノ酸配列を含んでなる抗体からなる群より選択される、請求項１４の医薬組成物。
【請求項２１】
前記インドリノンＲＴＫＩのクールの完了後に前記抗体を投与して、ここで前記患者における免疫応答のレベルは、インドリノンＲＴＫＩの前記クールの間又は直後の前記患者における免疫応答のレベルより高い、請求項１〜２０のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項２２】
インドリノンＲＴＫＩの前記クールの約１〜１００日後に前記抗体を投与する、請求項２１の医薬組成物。