【手続補正書】
【提出日】平成24年11月29日(2012.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
本願明細書において、角括弧の使用は必要なく、例えば、［２２４Ｇ１１］［ＩｇＧ２ｃｈｉｍ］という表示は２２４Ｇ１１ＩｇＧ２ｃｈｉｍと同一であると考えなければならない。同様に、抗体がネズミ抗体であることを示すには、ネズミという表現またはｍという文字を加えることができ、抗体がキメラ抗体であることを示すには、ｃｈｉｍという表現またはｃという文字を加えることができ、抗体がヒト化抗体であることを示すには、ｈｕｍ、ｈｚ、Ｈｚという表現またはｈという文字を加えることができる。一例として、キメラ抗体２２４Ｇ１１ＩｇＧ２は、ｃ２２４Ｇ１１ＩｇＧ２、ｃ２２４Ｇ１１［ＩｇＧ２］、ｃ［２２４Ｇ１１］ＩｇＧ２、ｃ［２２４Ｇ１１］［ＩｇＧ２］、２２４Ｇ１１ＩｇＧ２ｃｈｉｍ、２２４Ｇ１１［ＩｇＧ２ｃｈｉｍ］、［２２４Ｇ１１］ＩｇＧ２ｃｈｉｍまたは［２２４Ｇ１１］［ＩｇＧ２ｃｈｉｍ］と表すことができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４９】
懸濁液に馴化したＨＥＫ２９３ＥＢＮＡ細胞（InVitrogen,米国)は、オービタルシェーカー（１１０ｒｐｍ回転速度）上で２５０ｍｌフラスコ中の６ｍＭグルタミンを補足した５０ｍｌの無血清培地Ｅｘｃｅｌｌ２９３(SAFC Biosciences)で日常的に増殖した。一過性トランスフェクションは、１ｍｇ／ｍｌの最終濃度で混合した水中で調製した線状の２５ｋＤａポリエチレンイミン（ＰＥＩ）(Polysciences)およびプラスミドＤＮＡ（重鎖対軽鎖プラスミド比１：１に対して最終濃度１．２５μｇ／ｍｌ）を用いて２×１０６細胞／ｍｌで行った。トランスフェクションの４時間後に、培養物を１容の新鮮な培養培地で希釈し、最終細胞密度１０６細胞／ｍｌを達成した。培養工程は、細胞生育力およびＭａｂ産生に基づいて観察した。典型的には、培養物を４〜５日間保持した。Ｍａｂは、プロテインＡ樹脂（GE Healthcare,米国）上で通常のクロマトグラフィー法を用いて精製した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｃ−Ｍｅｔ二量体化を阻害することができるモノクローナル抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体であって、それぞれ配列番号１、２および３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖と、それぞれ配列番号５、６および７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖とを含んでなり、更に配列番号５６のアミノ酸配列を含むヒンジ領域をも含んでなる、モノクローナル抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体。
【請求項２】
前記ヒンジ領域が配列番号５７のアミノ酸配列を含んでなる、請求項１に記載の抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体。
【請求項３】
前記ヒンジ領域が配列番号２１のアミノ酸配列を含んでなる、請求項１に記載の抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体。
【請求項４】
前記ヒンジ領域が配列番号２２〜２８および配列番号５８〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、請求項１に記載の抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体。
【請求項５】
キメラ抗体からなる、請求項１に記載の抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体。
【請求項６】
ヒト抗体からなる、請求項１に記載の抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体。
【請求項７】
ヒト化抗体からなる、請求項１に記載の抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体。
【請求項８】
配列番号４のアミノ酸配列を含んでなる配列の重鎖可変ドメインと、配列番号８、９または１０のアミノ酸配列を含む配列の軽鎖可変ドメインとを含んでなる、請求項７に記載の抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体。
【請求項９】
配列番号４のアミノ酸配列を含む配列の重鎖可変ドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む配列の軽鎖可変ドメインと、配列番号２２のアミノ酸配列を含むヒンジ領域とを含んでなる、請求項８に記載の抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体。
【請求項１０】
配列番号４のアミノ酸配列を含む配列の重鎖可変ドメインと、配列番号９のアミノ酸配列を含む配列の軽鎖可変ドメインと、配列番号２２のアミノ酸配列を含むヒンジ領域とを含んでなる、請求項８に記載の抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体。
【請求項１１】
配列番号４のアミノ酸配列を含む配列の重鎖可変ドメインと、配列番号１０のアミノ酸配列を含む配列の軽鎖可変ドメインと、配列番号２２のアミノ酸配列を含むヒンジ領域とを含んでなる、請求項８に記載の抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体。
【請求項１２】
配列番号４のアミノ酸配列を含む配列の重鎖可変ドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む配列の軽鎖可変ドメインと、配列番号２８のアミノ酸配列を含むヒンジ領域とを含んでなる、請求項８に記載の抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体。
【請求項１３】
配列番号４のアミノ酸配列を含む配列の重鎖可変ドメインと、配列番号９のアミノ酸配列を含む配列の軽鎖可変ドメインと、配列番号２８のアミノ酸配列を含むヒンジ領域とを含んでなる、請求項８に記載の抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体。
【請求項１４】
配列番号４のアミノ酸配列を含む配列の重鎖可変ドメインと、配列番号１０のアミノ酸配列を含む配列の軽鎖可変ドメインと、配列番号２８のアミノ酸配列を含むヒンジ領域とを含んでなる、請求項８に記載の抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体。
【請求項１５】
下記の核酸：
ａ）  請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体をコードする核酸、ＤＮＡまたはＲＮＡ、
ｂ）  配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３の配列および配列番号１５、配列番号１６および配列番号１７の配列を含むＤＮＡ配列を含んでなる核酸、
ｃ）  配列番号１４および配列番号１８、１９または２０の配列を含むＤＮＡ配列を含んでなる核酸、
ｄ）  ｂ）またはｃ）で定義された核酸の対応するＲＮＡ核酸、
ｅ）  ａ）、ｂ）およびｃ）で定義された核酸の相補性核酸、
ｆ）  配列番号１１〜１３および１５〜１７の配列のＣＤＲの少なくとも１つと高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる少なくとも１８個のヌクレオチドの核酸
から選択される、単離核酸。
【請求項１６】
下記の核酸：
本発明による抗体またはその機能性断片もしくは誘導体をコードし、かつ前記抗体のヒンジ領域をコードする核酸配列が配列番号２９〜３５および配列番号７３〜８７の配列からなる群から選択される配列を含んでなるまたは有する核酸、ＤＮＡまたはＲＮＡ
から選択される、単離核酸。
【請求項１７】
請求項１５または１６に記載の核酸を含んでなるベクター。
【請求項１８】
請求項１７に記載のベクターを含んでなる宿主細胞。
【請求項１９】
請求項１７に記載のベクターによって形質転換された少なくとも１個の細胞を含んでなる、ヒトを除くトランスジェニック動物。
【請求項２０】
下記の段階：
ａ）  請求項１８に記載の細胞の培地および適当な培養条件での培養、および
ｂ）  このようにして培養培地または前記培養細胞から出発して産生された前記抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体の回収
を含んでなる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体の産生方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法によって得ることができる、抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体。
【請求項２２】
医薬としての、請求項１〜１４および２１のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２３】
請求項１〜１４、２１または２２のいずれか一項に記載の抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体からなる化合物を活性成分として含んでなる、組成物。
【請求項２４】
同時、単独または逐次使用の組合せ物として抗腫瘍抗体を更に含んでなる、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
同時、単独または逐次使用の組合せ物として細胞傷害性／細胞増殖抑制剤を更に含んでなる、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記細胞傷害性／細胞増殖抑制剤が同時使用のために前記抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体に化学的にカップリングしている、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記細胞傷害性／細胞増殖抑制剤が、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂抑制因子、クロマチン機能阻害薬、抗血管新生薬、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤および免疫調節剤からなる群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記細胞傷害性／細胞増殖抑制剤が、有糸分裂抑制因子である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体の少なくとも１つが細胞毒素および／または放射性元素と接合している、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３０】
前記毒素および／または放射性元素を、同時使用の組成物の成分の少なくとも１つに化学的にカップリングしている、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
医薬としての、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
腫瘍細胞の成長および／または増殖を阻害するための、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
癌を予防または治療するための、請求項２３〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記癌が前立腺癌、骨肉腫、肺癌、乳癌、子宮内膜癌、神経膠芽腫または結腸癌から選択される癌である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記癌がＨＧＦ依存性および独立性のＭｅｔ−活性化関連癌である、請求項３３または３４に記載の組成物。
【請求項３６】
腫瘍細胞の成長および／または増殖の阻害を目的とする医薬の調製のための、請求項１〜１４、２１または２２のいずれか一項に記載の抗体またはその二価の機能性断片もしくは誘導体、または請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の組成物の、使用。
【請求項３７】
癌の予防または治療を目的とする医薬の調製のための、請求項１〜１４、２１または２２のいずれか一項に記載の抗体もしくはその二価の機能性断片もしくは誘導体、もしくは請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の組成物の使用、または請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記癌が前立腺癌、骨肉腫、肺癌、乳癌、子宮内膜癌、神経膠芽腫または結腸癌から選択される癌である、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記癌がＨＧＦ依存性および独立性のＭｅｔ−活性化関連癌である、請求項３７または３８に記載の使用。
【請求項４０】
ｃ−Ｍｅｔ受容体の異常存在が疑われる生物試料から出発するｃ−Ｍｅｔ受容体の過剰発現または過小発現によって推定される疾病のインビトロでの診断方法であって、前記生物試料を請求項１〜１４、２１または２２のいずれか一項に記載の抗体と接触させる段階を含んでなり、前記抗体を必要ならば標識することが可能な、方法。