【手続補正書】
【提出日】平成25年1月21日(2013.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤を有し、ラサギリンシトラートであるかまたはクエン酸及びラサギリン塩基であるコアと；耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮とを含む安定経口剤形であって、前記コアは、好ましくは、本質的に、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤とラサギリンシトラートとからなり、前記コアにおける前記少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤は、好ましくは、少なくとも１種の抗酸化剤、好ましくはクエン酸である剤形。
【請求項２】
製造方法由来の形態のラサギリン塩基および少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤を有するコアと；耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮とを含む安定経口剤形であって、前記製造方法は
ａ）ラサギリン塩基、クエン酸および医薬的に許容可能な賦形剤を混合することによって前記コアを調製することと；
ｂ）前記コアを前記耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮でコーティングすることと
を含む剤形。
【請求項３】
工程ａ）は、ラサギリン塩基およびクエン酸、ならびに医薬的に許容可能な賦形剤の湿った粒状物を調製することを含み、工程ａ）は
ｉ）好ましくは流動床乾燥器において４０℃ないし５０℃の入口空気温度でおよび３７℃を越えない出口空気温度の下で、前記湿った粒状物を乾燥させて、乾燥した粒状物を作ることと；
ｉｉ）好ましくは振動造粒機によって、前記乾燥した粒状物を粉砕して粒子を作ることと；
iii）前記粒子と少なくとも１種の滑沢剤とを混合することと
をさらに含み、前記潤沢剤は好ましくはタルクもしくはステアリン酸、またはこれらの組み合わせである請求項２に記載の剤形。
【請求項４】
前記ラサギリン塩基は結晶性ラサギリン塩基である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５】
重量が１５０ｍｇ未満であり、前記コア中の前記少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤は少なくとも１種の崩壊剤であり、前記崩壊剤は０．５重量％ないし２０重量％の量で前記コア中に存在し、前記崩壊剤はアルファ化澱粉である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項６】
ラサギリンシトラートの含有量は０．７４ｍｇないし３．６３ｍｇであり、前記ラサギリンシトラートに加えて、マンニトール、コロイド状二酸化珪素、澱粉ＮＦ、アルファ化澱粉、ステアリン酸、タルク、ヒプロメロース、メタクリル酸エチルアクリラートコポリマー、超微細タルク、およびトリエチルシトラートを含む請求項４に記載の剤形。
【請求項７】
ラサギリンの含有量は１．０ｍｇであり、前記剤形は４５．０ｍｇのマンニトールを含むか、またはラサギリンの含有量は０．５ｍｇであり、前記剤形は４５．５ｍｇのマンニトールを含み、前記剤形は、０．４ｍｇのアエロジル、５．０ｍｇの澱粉ＮＦ、２０．０ｍｇのアルファ化澱粉、１．５ｍｇのステアリン酸、１．５ｍｇのタルク、３．５ｍｇのヒプロメロース、４．０ｍｇのメタクリル酸エチルアクリラートコポリマー、０．８ｍｇのトリエチルシトラート、および１．９ｍｇの超微細タルク、および好ましくは２．０ｍｇのカラーコーティング剤を含み、前記コアは好ましくは錠剤の形態にある請求項５または６に記載の剤形。
【請求項８】
前記耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮は、メタクリル酸−エチルアクリラートコポリマー（１：１）および可塑剤を含み、前記耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮において、メタクリル酸−エチルアクリラートコポリマー（１：１）の可塑剤に対する比は、好ましくは１０対１ないし２対１であり、より好ましくは約５：１であり、前記可塑剤は好ましくはトリエチルシトラートであり、前記耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮は好ましくはタルクをさらに含み、前記耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮は好ましくは前記剤形の３重量％ないし１２重量％であるか、または前記耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮は前記剤形の約８重量％であるか、または前記耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮は２層の剤皮層を含み、好ましくは前記２層の剤皮層のうち内側のそれはヒプロメロースを含む請求項１ないし７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項９】
バスケット装置に入れ、６．８のｐＨにある５００ｍＬの緩衝水性媒体中で３７℃で２０分間にわたり毎分７５回転をかけた際、８０ないし１００％のラサギリンを放出するか、ヒトの対象が摂取した際、即時放出製剤として摂取される対応する投与量のラサギリンのそれと実質的に同じＭＡＯ−Ｂ阻害を達成するか、ヒトの対象が摂取した際、即時放出製剤として摂取される対応する量のラサギリンのそれの８０−１３０％、好ましくは８０−１２５％のラサギリンのＡＵＣ値を提供するか、食後のヒトの対象が摂取した際、即時放出製剤として摂取される対応する量のラサギリンのそれよりも大きなラサギリンのＡＵＣ値を提供するか、ヒトの対象が摂取した際、即時放出製剤として摂取される対応する量のラサギリンのそれの８０−１４５％、好ましくは８０−１２５％のラサギリンのＣmaxを提供するか、又は食後のヒトの対象が摂取した際、即時放出製剤として摂取される対応する量のラサギリンのそれよりも大きなラサギリンのＣmaxを提供する請求項１ないし８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０】
非極性不純物の総量はラサギリンの量に対して０．３ｗｔ％未満であるか、または前記剤形中のＮ−（２−クロロアリル）−１（Ｒ）−アミノインダンの量は、ラサギリンの量に対して２０ｐｐｍ未満、好ましくは４ｐｐｍ未満である請求項１ないし３１のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１１】
ラサギリンシトラート。
【請求項１２】
単離されたラサギリンシトラートであるか、固体アモルファスのラサギリンシトラートであるか、または実質的に純粋であり、ラサギリン含有量が、好ましくは、前記ラサギリンシトレートの総重量に基づいて４２重量％ないし５２重量％であり、カールフィッシャー分析によって決定される前記ラサギリンシトラート中の含水量は好ましくは５％未満である請求項１１に記載のラサギリンシトラート。
【請求項１３】
モノ−ラサギリンシトラートである請求項１ないし３、１１および１２のいずれか１項に記載のラサギリンシトラート。
【請求項１４】
請求項１１ないし１３のいずれか１項に記載のラサギリンシトラートとキャリアとを含む組成物であって、好ましくは前記組成物は医薬組成物であり、前記キャリアは医薬的に許容可能なキャリアであり、より好ましくは前記医薬組成物は錠剤の形態または経皮パッチの形態にあり、さらにより好ましくは前記医薬組成物はラサギリン塩基を含まない組成物。
【請求項１５】
ラサギリン塩基をさらに含み、好ましくは前記ラサギリン塩基を前記組成物のラサギリンの総含有量に基づいて５％未満の量で含む請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ラサギリンシトラートの形態で存在する前記ラサギリンの含有量は、前記組成物中のラサギリンの総含有量の５０％を超える請求項１４または１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ラサギリンシトラートはポリマーと混合されており、好ましくはステアリン酸をさらに含む請求項１４ないし１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１１ないし１３のいずれか１項に記載のラサギリンシトラートまたは請求項１４ないし１７のいずれか１項に記載の組成物の製造方法であって：
ａ）クエン酸溶液とラサギリン塩基とを合わせて、第１の混合物を作ることと；
ｂ）溶媒、好ましくはアセトンを前記第１の混合物に添加して、第２の混合物を作ることと；
ｃ）前記第２の混合物から液体を、好ましくは周囲温度及び減圧下で、完全に除去することと；
ｄ）前記ラサギリンシトラートを回収するかまたは前記組成物を調製することと
を含む方法。
【請求項１９】
請求項１４ないし１７のいずれか１項に記載の組成物の製造方法であって：
ａ）ラサギリンシトラートを得ることと；
ｂ）前記ラサギリンシトラートと前記キャリアとを混合することと
を含む方法。
【請求項２０】
パーキンソン病を患うヒトの対象を治療するのに有効な量で使用するための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の剤形または請求項１４ないし１７のいずれか１項に記載の組成物であって、前記ヒトの対象は任意に胃内容排出の遅れを患っているか、または前記ヒトの対象は食後である剤形または組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２３】
表２２ｂおよび表２２ｃの結果から、ラサギリン塩基および他のラサギリン塩と比べると、ラサギリンのクエン酸塩は、最も高い水溶性および最も高い吸湿性を示すことが分かる。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］製造方法由来の形態のラサギリン塩基および少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤を有するコアと；耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮とを含む安定経口剤形であって、前記製造方法はａ）ラサギリン塩基、クエン酸および／またはリンゴ酸、ならびに医薬的に許容可能な賦形剤を混合することによって前記コアを調製することと；ｂ）前記コアを前記耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮でコーティングすることとを含む剤形。
［２］工程ａ）は、ラサギリン塩基およびクエン酸、ならびに医薬的に許容可能な賦形剤の湿った粒状物を調製することを含む［１］に記載の剤形。
［３］工程ａ）は：ｉ）前記湿った粒状物を乾燥させて、乾燥した粒状物を作ることと；ｉｉ）前記乾燥した粒状物を粉砕して粒子を作ることと；iii）前記粒子と少なくとも１種の滑沢剤とを混合することとをさらに含む［２］に記載の剤形。
［４］工程iii）において、前記滑沢剤はタルクもしくはステアリン酸、またはこれらの組み合わせである［３］に記載の剤形。
［５］工程ｉ）において、前記湿った粒状物を、流動床乾燥器において、４０℃ないし５０℃の入口空気温度でおよび３７℃を越えない出口空気温度の下で乾燥させる［３］または［４］に記載の剤形。
［６］工程ｉｉ）において、前記乾燥した粒状物を振動造粒機によって粉砕する［３］ないし［５］のいずれか１に記載の剤形。
［７］安定経口剤形であって、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤と、ラサギリン塩基、ラサギリンシトラート、ラサギリンマラートか、またはラサギリン塩基、ラサギリンシトラート、およびラサギリンマラートのうち少なくとも２種の混合物とを有するコア；および耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮を含む剤形。
［８］前記ラサギリン塩基は結晶性ラサギリン塩基である［１］ないし［７］のいずれか１に記載の剤形。
［９］前記コアは本質的に少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤とラサギリンシトラートとからなる［７］に記載の安定経口剤形。
［１０］前記コア中の前記少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤は少なくとも１種の抗酸化剤である［７］ないし［９］のいずれか１に記載の剤形。
［１１］前記抗酸化剤はクエン酸である［１０］に記載の剤形。
［１２］前記コア中の前記少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤は少なくとも１種の崩壊剤である［１１］ないし［１７］のいずれか１に記載の剤形。
［１３］前記崩壊剤は０．５重量％ないし２０重量％の量で前記コア中に存在する［１２］に記載の剤形。
［１４］前記崩壊剤はアルファ化澱粉である［１２］または［１３］に記載の剤形。
［１５］重量が１５０ｍｇ未満である［７］ないし［１４］のいずれか１に記載の剤形。
［１６］ラサギリンシトラートの含有量は０．７４ｍｇないし３．６３ｍｇである［９］に記載の剤形。
［１７］前記ラサギリンシトラートに加え、マンニトール、コロイド状二酸化珪素、澱粉ＮＦ、アルファ化澱粉、ステアリン酸、タルク、ヒプロメロース、メタクリル酸エチルアクリラートコポリマー、超微細タルク、およびトリエチルシトラートを含む［９］に記載の剤形。
［１８］ラサギリンの含有量は１．０ｍｇであり、前記剤形は４５．０ｍｇのマンニトール、０．４ｍｇのアエロジル、５．０ｍｇの澱粉ＮＦ、２０．０ｍｇのアルファ化澱粉、１．５ｍｇのステアリン酸、１．５ｍｇのタルク、３．５ｍｇのヒプロメロース、４．０ｍｇのメタクリル酸エチルアクリラートコポリマー、０．８ｍｇのトリエチルシトラート、および１．９ｍｇの超微細タルクを含む［１６］または［１７］に記載の剤形。
［１９］ラサギリンの含有量は０．５ｍｇであり、前記剤形は４５．５ｍｇのマンニトール、０．４ｍｇのアエロジル、５．０ｍｇの澱粉ＮＦ、２０．０ｍｇのアルファ化澱粉、１．５ｍｇのステアリン酸、１．５ｍｇのタルク、３．５ｍｇのヒプロメロース、４．０ｍｇのメタクリル酸エチルアクリラートコポリマー、０．８ｍｇのトリエチルシトラート、および１．９ｍｇの超微細タルクを含む［１６］または［１７］に記載の剤形。
［２０］２．０ｍｇのカラーコーティング剤をさらに含む［１８］または［１９］に記載の剤形。
［２１］前記コアは錠剤の形態にある［１］ないし［２０］のいずれか１に記載の剤形。
［２２］前記耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮は、メタクリル酸−エチルアクリラートコポリマー（１：１）および可塑剤を含む［１］ないし［２１］のいずれか１に記載の剤形。
［２３］前記耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮において、メタクリル酸−エチルアクリラートコポリマー（１：１）の可塑剤に対する比は、１０対１ないし２対１である［２２］に記載の剤形。
［２４］前記耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮において、メタクリル酸−エチルアクリラートコポリマー（１：１）の可塑剤に対する比は、約５対１である［２３］に記載の剤形。
［２５］前記可塑剤はトリエチルシトラートである［２２］ないし［２４］のいずれか［１］に記載の剤形。
［２６］前記耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮はタルクをさらに含む［１］ないし［２５］のいずれか１に記載の剤形。
［２７］前記耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮は前記剤形の３重量％ないし１２重量％である［１］ないし［２６］のいずれか１に記載の剤形。
［２８］前記耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮は前記剤形の約８重量％である［２７］に記載の剤形。
［２９］前記耐酸性の医薬的に許容可能な剤皮は２層の剤皮層を含む［２８］に記載の剤形。
［３０］前記２層の剤皮層のうち内側のそれはヒプロメロースを含む［２９］に記載の剤形。
［３１］バスケット装置に入れ、６．８のｐＨにある５００ｍＬの緩衝水性媒体中で３７℃で２０分間にわたり毎分７５回転をかけた際、８０ないし１００％のラサギリンを放出する［１］ないし［３０］のいずれか１に記載の剤形。
［３２］非極性不純物の総量はラサギリンの量に対して０．３ｗｔ％未満である［１］ないし［３１］のいずれか１に記載の剤形。
［３３］前記剤形中のＮ−（２−クロロアリル）−１（Ｒ）−アミノインダンの量は、ラサギリンの量に対して２０ｐｐｍ未満である［１］ないし［３２］のいずれか１に記載の剤形。
［３４］前記剤形中のＮ−（２−クロロアリル）−１（Ｒ）−アミノインダンの量は、ラサギリンの量に対して４ｐｐｍ未満である［３３］に記載の剤形。
［３５］ヒトの対象が摂取した際、即時放出製剤として摂取される対応する投与量のラサギリンのそれと実質的に同じＭＡＯ−Ｂ阻害を達成する［１］ないし［３４］のいずれか１に記載の剤形。
［３６］前記剤形は、ヒトの対象が摂取した際、即時放出製剤として摂取される対応する量のラサギリンのそれの８０−１３０％のラサギリンのＡＵＣ値を提供する［１］ないし［３４］のいずれか１に記載の剤形。
［３７］ヒトの対象への投与により、即時放出製剤として摂取される対応する量のラサギリンのそれの８０−１２５％のラサギリンのＡＵＣ値を提供する［３６］に記載の剤形。
［３８］前記剤形は、食後のヒトの対象が摂取した際、即時放出製剤として摂取される対応する量のラサギリンのそれよりも大きなラサギリンのＡＵＣ値を提供する［１］ないし［３４］のいずれか１に記載の剤形。
［３９］前記剤形は、ヒトの対象が摂取した際、即時放出製剤として摂取される対応する量のラサギリンのそれの８０−１４５％のラサギリンのＣmaxを提供する［１］ないし［３８］のいずれか１に記載の剤形。
［４０］ヒトの対象が摂取した際、即時放出製剤として摂取される対応する投与量のラサギリンのそれの８０−１２５％のラサギリンのＣmaxを提供する［３９］に記載の剤形。
［４１］前記剤形は、食後のヒトの対象が摂取した際、即時放出製剤として摂取される対応する量のラサギリンのそれよりも大きなラサギリンのＣmaxを提供する［１］ないし［３８］のいずれか１に記載の剤形。
［４２］ラサギリンシトラート。
［４３］単離されたラサギリンシトラートである［４２］に記載のラサギリンシトラート。
［４４］前記ラサギリンシトラートは実質的に純粋である［４２］または［４３］に記載のラサギリンシトラート。
［４５］ラサギリン含有量が、前記ラサギリンシトレートの総重量に基づいて４２重量％ないし５２重量％である［４２］ないし［４４］のいずれか１に記載のラサギリンシトラート。
［４６］モノ−ラサギリンシトラートである［７］および［４２］ないし［４５］のいずれか１項に記載のラサギリンシトラート。
［４７］カールフィッシャー分析によって決定される前記ラサギリンシトラート中の含水量は５％未満である［７］および［４２］ないし［４６］のいずれか１に記載のラサギリンシトラート。
［４８］固体アモルファスのラサギリンシトラートである［７］および［４２］ないし［４７］のいずれか１に記載のラサギリンシトラート。
［４９］［４２］ないし［４８］のいずれか１に記載のラサギリンシトラートとキャリアとを含む組成物。
［５０］ラサギリン塩基をさらに含む［４９］に記載の組成物。
［５１］前記ラサギリン塩基は、前記組成物のラサギリンの総含有量に基づいて５％未満の量で存在する［５０］に記載の組成物。
［５２］ラサギリン塩基を含まない［４９］に記載の組成物。
［５３］ラサギリンシトラートの形態で存在する前記ラサギリンの含有量は、前記組成物中のラサギリンの総含有量の５０％を超える［４９］ないし［５２］のいずれか１に記載の組成物。
［５４］前記ラサギリンシトラートはポリマーと混合されている［４９］ないし［５３］のいずれか１に記載の組成物。
［５５］前記組成物は医薬組成物であり、前記キャリアは医薬的に許容可能なキャリアである［４９］ないし［５４］のいずれか１に記載の組成物。
［５６］ステアリン酸をさらに含む［４９］ないし［５５］のいずれか１に記載の組成物。
［５７］錠剤の形態にある［４９］ないし［５６］のいずれか１に記載の組成物。
［５８］経皮パッチの形態にある［４９］ないし［５７］のいずれか１に記載の組成物。
［５９］［４２］ないし［４８］のいずれか１に記載のラサギリンシトラートまたは［４９］ないし［５８］のいずれか１に記載の組成物の製造方法であって：ａ）クエン酸溶液とラサギリン塩基とを合わせて、第１の混合物を作ることと；ｂ）溶媒を前記第１の混合物に添加して、第２の混合物を作ることと；ｃ）前記第２の混合物から液体を完全に除去することと；ｄ）前記ラサギリンシトラートを回収するかまたは前記組成物を調製することとを含む方法。
［６０］工程ｂ）で添加する前記溶媒はアセトンである［５９］に記載の方法。
［６１］工程ｃ）において前記液体を周囲温度で除去する［５９］または［６０］に記載の方法。
［６２］工程ｃ）において前記液体を減圧下で除去する［５９］ないし［６１］のいずれか１に記載の方法。
［６３］［４９］ないし［５８］のいずれか１に記載の組成物の製造方法であって：ａ）ラサギリンシトラートを得ることと；ｂ）前記ラサギリンシトラートと前記キャリアとを混合することとを含む方法。
［６４］パーキンソン病を患うヒトの対象を治療する方法であって、前記ヒトの対象を治療するのに有効な量の［１］ないし［４１］のいずれか１に記載の剤形または［４９］ないし［５８］のいずれか１に記載の組成物を前記ヒトの対象に投与することを含む方法。
［６５］前記対象は胃内容排出の遅れを患っている［６４］に記載の方法。
［６６］前記投与工程は食後の前記ヒトの対象に対するものである［６４］または［６５］に記載の方法。
［６７］パーキンソン病を患うヒトの対象を治療するのに有効な量での、［１］ないし［４１］のいずれか１に記載の剤形または［４９］ないし［５８］のいずれか１に記載の組成物の使用。
［６８］パーキンソン病を患うヒトの対象の治療用の薬剤の製造における、［１］ないし［４１］のいずれか１に記載の剤形または［４９］ないし［５８］のいずれか１に記載の組成物の使用。