【手続補正書】
【提出日】平成25年5月14日(2013.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の炎症状態の処置のための医薬組成物であって、以下の式：
【化１】
2012528163.tif 000001
［式中、Ｒ１は、Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ（ここで、Ａｌｋは、アルキレン連結基であり、Ｒは、水素または非置換もしくは置換ヒドロカルビル基である）である。］で表される、治療上効果的な量のシクロスポリンＡ誘導体を含む医薬組成物。
【請求項２】
ＡｌｋがメチレンまたはＣ３からＣ６アルケニレニル連結基である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１がメチレンまたはＣ２からＣ６ポリメチレン連結基である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ３からＣ６アルケニレニル連結基である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒが−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ３Ｒ４）（ＮＲ５Ｒ６）もしくは−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ３）（Ｃ＝ＮＲ５）であり、Ｒ３−Ｒ７がＨ、Ａｌｋ、Ａｒもしくは（ＣＨ２）ｎＡｒ（ここで、Ａｒは、アリール基であり、ｎは、１から１３の整数である）であるか、または、Ｒ３およびＲ４もしくはＲ４およびＲ５もしくはＲ５およびＲ７もしくはＲ３およびＲ７は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であってもよい、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記シクロスポリンＡ誘導体が３−置換ジアミノイミノアルキルチオシクロスポリンＡ誘導体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記シクロスポリンＡ誘導体が（（Ｒ）−（ジアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）４シクロスポリンＡ誘導体、（（Ｒ）−（アルキル）（ジアルキルアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）４−シクロスポリンＡ、（（Ｒ）−（アルキル）（ジアルキルアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−シクロスポリンＡ誘導体および（（Ｒ）−（ジアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−シクロスポリンＡ誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記シクロスポリンＡ誘導体が請求項１に記載の化合物の群から選択され、ここでＲ１が、−Ｓ（ＣＨ２）２Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２であり、Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素原子または式（Ｉａ）：  
−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ１１（Ｉａ）
（式中、
Ａｌｋ−Ｒ１１は、メチル基を表し、あるいは、
Ａｌｋは、Ｃ２−Ｃ６直鎖もしくは分岐状アルキレン基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレン基を表し、
Ｒ１１は、
水素原子またはヒドロキシル、カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル基、または  
−ＮＲ１２Ｒ１３基（式中、同一または異なるＲ１２およびＲ１３は、水素原子またはフェニル、アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基から選択される基で任意選択で置換され；あるいは、
Ｒ１２およびＲ１３は、ベンジルまたは飽和もしくは不飽和ヘテロ環式基を表し、前記ヘテロ環式基は、５個から６個の環員および１個から３個のヘテロ原子を含有し；
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和４員から６員ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される追加的ヘテロ原子を有し、前記飽和または不飽和ヘテロ環は、アルキル、フェニルまたはベンジル基で任意選択で置換されている）を表す）の基を表し、あるいは、Ｒ１は、式（Ｉｂ）：−Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義された通りであり、Ｒ１４は、水素原子またはアルキル基であり、ｎは、２から４の範囲の整数である）の基であり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、低級アルキルおよびヒドロキシル置換低級アルキル
（ただしＲ１が水素原子である場合、Ｒ２はアルキルブチル基ではなく、上に定義されたアルキル部分または基は、直鎖または分岐状であり、１個から４個の炭素原子を含有する）、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式のシクロスポリンＡ誘導体において、通常シクロスポリンＡの１位に存在するトランスブテン部分は、Ｒ１５で置き換えられており、Ｒ１５が、式
−ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２−Ｒ１６（Ｉｃ）または−ＣＨ２ＳＲ１７（Ｉｄ）の基であり、式中、Ｒ１６は、アルキルチオ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、Ｎ−アルキルイミダゾリルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルオキシ、ニトロフェニルアミノまたは２−オキソピリミジン−１−イル基を表し、Ｒ１７は、アルキル基を表す、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒが、
ヒドロキシル基、
カルボキシル基、
アルキルオキシカルボニル基、
−ＮＲ１２Ｒ１３基（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なり、水素原子またはアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくは任意選択で置換されたフェニル基（前記フェニル基は、ハロゲン原子、またはアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）を表し、あるいは、ベンジルまたはヘテロシクリル基（前記ヘテロシクリル基は、飽和または不飽和であってもよく、５個または６個の環員および１個から３個のヘテロ原子を含有する）を表し；あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４個から６個の環員を含有する飽和または不飽和ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される追加的ヘテロ原子を任意選択で含有してもよく、前記飽和または不飽和ヘテロ環は、アルキル、フェニルまたはベンジル基で任意選択で置換されている）、あるいは、
式：−Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義された通りであり、Ｒ１４は、水素原子またはアルキル基を表し、ｎは、２から４の整数である）の基であり、
ここで、上記のアルキル部分または基は、直鎖または分岐状であり、１個から４個の炭素原子を含有する、
あるいは、薬学的に許容されるその塩である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ａｌｋが、Ｃ３−Ｃ６直鎖または分岐状アルキレン基を表し、
Ｒが、
ヒドロキシル基、または
−ＮＲ１２Ｒ１３基（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なり、水素原子またはアルキル、Ｃ３−４アルケニルもしくは任意選択で置換されたフェニル基（前記フェニル基は、ハロゲン原子またはアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）を表し、またはベンジル基を表し；あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４個から６個の環員を含有する飽和または不飽和ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される追加的ヘテロ原子を任意選択で含有してもよく、前記飽和または不飽和ヘテロ環は、アルキル基で任意選択で置換されている）であり、
あるいは、薬学的に許容されるその塩を表す、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ａｌｋが、Ｃ２−６直鎖または分岐状アルキレン基を表し、
Ｒが、ヒドロキシル基、または−ＮＲ１２Ｒ１３基（ここで、同一または異なるＲ１２およびＲ１３は、水素原子またはアルキル、アリル、フェニルもしくはベンジル基を表し、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピリジル、メチルテトラヒドロピリジル、およびフェニルテトラヒドロピリジルから選択されるヘテロ環を形成する）である、
あるいは、薬学的に許容されるその塩を表す、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
シクロスポリンＡ誘導体が、［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）−エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）−エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］３−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｉ−プロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−シクロスポリンＡおよび
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−シクロスポリンＡ、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
シクロスポリンＡ誘導体が（Ｒ）−（ジエチルアミノエチルチオ−Ｓａｒ）３シクロスポリンＡである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記炎症状態が、眼の炎症性疾患、皮膚炎症性疾患、炎症性リウマチ性疾患、炎症性腸疾患、神経炎症性疾患および自己免疫性血液疾患からなる群から選択される、請求項１から１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記眼の炎症性疾患が乾性角結膜炎、春季カタル、アレルギー性結膜炎、またはブドウ膜炎である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記皮膚炎症性疾患が乾癬またはアトピー性皮膚炎である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記炎症性リウマチ性疾患が関節リウマチ、強皮症、全身性紅斑性狼瘡、ウェーゲナー肉芽腫、多発性筋炎、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群または若年性関節リウマチである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記神経炎症性疾患が多発性硬化症である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記自己免疫性血液疾患が溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆、または特発性血小板減少症である、請求項１６に記載の医薬組成物。