【手続補正書】
【提出日】平成25年11月1日(2013.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドナーから移植を受けた対象由来の試料を提供する段階；
該試料中の複数の異なる標的分子の解析を行うことによって、該ドナー移植片由来の1つまたは複数の核酸の有無を判定する段階であって、該ドナー由来の該1つまたは複数の核酸が、予め決定されたマーカープロファイルに基づいて同定される段階；および
該1つまたは複数の核酸の有無に基づいて、移植の状態または転帰を診断、予測、またはモニターする段階
を含む、移植の状態または転帰を診断、予測、またはモニターする方法。
【請求項２】
移植の状態または転帰が、拒絶反応、寛容、非拒絶性の同種移植片傷害、移植片機能、移植片生着、慢性移植片傷害、または薬理学的免疫抑制力価を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
非拒絶性の同種移植片傷害が、虚血性傷害、ウイルス感染、周術期虚血、再灌流傷害、高血圧、生理的ストレス、活性酸素種に起因する傷害、および薬理学的薬剤によって起こる傷害の群より選択される、請求項2記載の方法。
【請求項４】
試料が、血液、血清、尿、および便からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項５】
マーカープロファイルが多型マーカープロファイルである、請求項1記載の方法。
【請求項６】
多型マーカープロファイルが、1つもしくは複数の一塩基多型(SNP)、1つもしくは複数の制限断片長多型(RFLP)、1つもしくは複数の短いタンデム反復(STR)、1つもしくは複数のタンデム反復数(VNTR)、1つもしくは複数の高頻度可変領域、1つもしくは複数のミニサテライト、1つもしくは複数のジヌクレオチド反復、1つもしくは複数のトリヌクレオチド反復、1つもしくは複数のテトラヌクレオチド反復、1つもしくは複数の単純配列反復、または1つもしくは複数の挿入エレメントを含む、請求項1記載の方法。
【請求項７】
多型マーカープロファイルが1つまたは複数のSNPを含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
移植が、腎臓移植、心臓移植、肝臓移植、膵臓移植、肺移植、腸移植、および皮膚移植からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項９】
核酸が、二本鎖DNA、一本鎖DNA、一本鎖DNAヘアピン、DNA/RNAハイブリッド、RNA、およびRNAヘアピンからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
核酸が、二本鎖DNA、一本鎖DNA、およびcDNAからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
核酸がmRNAである、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
核酸が、循環しているドナー細胞から得られる、請求項9〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
核酸が、循環している無細胞DNAである、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
1つまたは複数の核酸の有無が、配列決定、核酸アレイ、およびPCRからなる群より選択される方法によって判定される、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
配列決定がショットガン配列決定である、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
アレイがDNAアレイである、請求項14記載の方法。
【請求項１７】
DNAアレイが多型アレイである、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
多型アレイがSNPアレイである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
1つまたは複数の核酸を定量する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
1つまたは複数の核酸の量が移植の状態または転帰を示す、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
所定の閾値を上回る1つまたは複数の核酸の量が、移植の状態または転帰を示す、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
閾値が、移植片拒絶反応またはその他の病態の所見のない臨床的に安定した移植後患者の規範的値である、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
移植の異なる転帰または状態に対して異なる所定の閾値が存在する、請求項21記載の方法。
【請求項２４】
1つまたは複数の核酸の量の時間的な差が、移植の状態または転帰を示す、請求項20記載の方法。
【請求項２５】
マーカープロファイルが、移植ドナーの遺伝子型を同定することにより決定される、請求項1記載の方法。
【請求項２６】
移植を受ける対象の遺伝子型を同定する段階をさらに含む、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
移植ドナーと移植を受ける対象を識別できるマーカーのプロファイルを確立する段階をさらに含む、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
遺伝子型同定が、配列決定、核酸アレイ、およびPCRからなる群より選択される方法によって行われる、請求項25〜27のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも56%の感度を有する、請求項1記載の方法。
【請求項３０】
少なくとも78%の感度を有する、請求項1記載の方法。
【請求項３１】
約70%〜約100%の特異度を有する、請求項1記載の方法。
【請求項３２】
約80%〜約100%の特異度を有する、請求項1記載の方法。
【請求項３３】
(i) ドナーから移植を受けた対象由来の試料中で検出された1つまたは複数の核酸からのデータを受信する段階であり、該1つまたは複数の核酸が該ドナー移植片由来の核酸であり、かつ該ドナー由来の該1つまたは複数の核酸が、予め決定されたマーカープロファイルに基づいて同定される段階；および
(ii) 該1つまたは複数の核酸の有無に基づいて、移植の状態または転帰を診断または予測する段階
をコンピュータに実施させるための、その上に記録された1組の指示
を含むコンピュータ可読媒体。
【請求項３４】
移植片拒絶を処置または予防するために免疫抑制療法を決定する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３５】
試料が血液または血清である、請求項1記載の方法。
【請求項３６】
核酸の解析が、多重PCRにより決定される、請求項1記載の方法。
【請求項３７】
核酸の解析が、ドナー由来の移植片に由来する1つまたは複数の核酸を検出するために試料に対して配列決定反応を行うことにより決定される、請求項1記載の方法。
【請求項３８】
予め決定されたマーカープロファイルが、少なくとも20個の異なる多型マーカーを含む、請求項1記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
[本発明1001]
ドナーから移植を受けた対象由来の試料を提供する段階；
該ドナー移植片由来の1つまたは複数の核酸の有無を判定する段階であって、該ドナー由来の該1つまたは複数の核酸が、予め決定されたマーカープロファイルに基づいて同定される段階；および
該1つまたは複数の核酸の有無に基づいて、移植の状態または転帰を診断または予測する段階
を含む、移植の状態または転帰を診断または予測する方法。
[本発明1002]
移植の状態または転帰が、拒絶反応、寛容、非拒絶性の同種移植片傷害、移植片機能、移植片生着、慢性移植片傷害、または薬理学的免疫抑制力価を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
非拒絶性の同種移植片傷害が、虚血性傷害、ウイルス感染、周術期虚血、再灌流傷害、高血圧、生理的ストレス、活性酸素種に起因する傷害、および薬理学的薬剤によって起こる傷害の群より選択される、本発明1002の方法。
[本発明1004]
試料が、血液、血清、尿、および便からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1005]
マーカープロファイルが多型マーカープロファイルである、本発明1001の方法。
[本発明1006]
多型マーカープロファイルが、1つもしくは複数の一塩基多型(SNP)、1つもしくは複数の制限断片長多型(RFLP)、1つもしくは複数の短いタンデム反復(STR)、1つもしくは複数のタンデム反復数(VNTR)、1つもしくは複数の高頻度可変領域、1つもしくは複数のミニサテライト、1つもしくは複数のジヌクレオチド反復、1つもしくは複数のトリヌクレオチド反復、1つもしくは複数のテトラヌクレオチド反復、1つもしくは複数の単純配列反復、または1つもしくは複数の挿入エレメントを含む、本発明1001の方法。
[本発明1007]
多型マーカープロファイルが1つまたは複数のSNPを含む、本発明1001の方法。
[本発明1008]
移植が、腎臓移植、心臓移植、肝臓移植、膵臓移植、肺移植、腸移植、および皮膚移植からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1009]
核酸が、二本鎖DNA、一本鎖DNA、一本鎖DNAヘアピン、DNA/RNAハイブリッド、RNA、およびRNAヘアピンからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1010]
核酸が、二本鎖DNA、一本鎖DNA、およびcDNAからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1011]
核酸がmRNAである、本発明1001の方法。
[本発明1012]
核酸が、循環しているドナー細胞から得られる、本発明1009〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
核酸が、循環している無細胞DNAである、本発明1001の方法。
[本発明1014]
1つまたは複数の核酸の有無が、配列決定、核酸アレイ、およびPCRからなる群より選択される方法によって判定される、本発明1001の方法。
[本発明1015]
配列決定がショットガン配列決定である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
アレイがDNAアレイである、本発明1014の方法。
[本発明1017]
DNAアレイが多型アレイである、本発明1016の方法。
[本発明1018]
多型アレイがSNPアレイである、本発明1017の方法。
[本発明1019]
1つまたは複数の核酸を定量する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1020]
1つまたは複数の核酸の量が移植の状態または転帰を示す、本発明1019の方法。
[本発明1021]
所定の閾値を上回る1つまたは複数の核酸の量が、移植の状態または転帰を示す、本発明1020の方法。
[本発明1022]
閾値が、移植片拒絶反応またはその他の病態の所見のない臨床的に安定した移植後患者の規範的値である、本発明1021の方法。
[本発明1023]
移植の異なる転帰または状態に対して異なる所定の閾値が存在する、本発明1021の方法。
[本発明1024]
1つまたは複数の核酸の量の時間的な差が、移植の状態または転帰を示す、本発明1020の方法。
[本発明1025]
マーカープロファイルが、移植ドナーの遺伝子型を同定することにより決定される、本発明1001の方法。
[本発明1026]
移植を受ける対象の遺伝子型を同定する段階をさらに含む、本発明1025の方法。
[本発明1027]
移植ドナーと移植を受ける対象を識別できるマーカーのプロファイルを確立する段階をさらに含む、本発明1026の方法。
[本発明1028]
遺伝子型同定が、配列決定、核酸アレイ、およびPCRからなる群より選択される方法によって行われる、本発明1025〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
少なくとも56%の感度を有する、本発明1001の方法。
[本発明1030]
少なくと78%の感度を有する、本発明1001の方法。
[本発明1031]
約70%〜約100%の特異度を有する、本発明1001の方法。
[本発明1032]
約80%〜約100%の特異度を有する、本発明1001の方法。
[本発明1033]
約90%〜約100%の特異度を有する、本発明1001の方法。
[本発明1034]
約100%の特異度を有する、本発明1001の方法。
[本発明1035]
(i) ドナーから移植を受けた対象由来の試料中で検出された1つまたは複数の核酸からのデータを受信する段階であり、該1つまたは複数の核酸が該ドナー移植片由来の核酸であり、かつ該ドナー由来の該1つまたは複数の核酸が、予め決定されたマーカープロファイルに基づいて同定される段階；および
(ii) 該1つまたは複数の核酸の有無に基づいて、移植の状態または転帰を診断または予測する段階
をコンピュータに実施させるための、その上に記録された1組の指示
を含むコンピュータ可読媒体。
参照による組み入れ
本明細書において引用される出版物および特許出願はすべて、個々の出版物または特許出願が詳細にかつ個別に参照により組み入れられることが示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。