【手続補正書】
【提出日】平成25年10月21日(2013.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを含んでなり、投与レジメンに従ってヒトに処置することに用いるための薬学的組成物であって、該投与レジメンは、
（ａ）少なくとも２日間かつ６日間を超えない治療期間において、該期間の少なくとも４８時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満であるようなレジメン、
（ｂ）７日以上の治療期間において、該期間の最初の６日間のうちの少なくとも４８時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満であるようなレジメン、
（ｃ）少なくとも８日間の治療期間において、該期間の少なくとも４８時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満であり、該期間の最初の６日間の後に該４８時間のうちの少なくとも３０時間が存在するようなレジメン、または
（ｄ）少なくとも４日間の治療期間において、該期間の少なくとも９０時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満であるようなレジメン
であり、
ここで、該抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはＯＫＴ３抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有する、
薬学的組成物。
【請求項２】
（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）について、前記レジメン、前記治療期間、または該レジメンと該治療期間の両方が、１４日以上である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）について、前記レジメン、前記治療期間、または該レジメンと該治療期間の両方が、最長１４日である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記フリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが前記平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満である前記治療期間の時間が、連続している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記フリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが前記平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満である治療期間内の時間が、連続していない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
１回の投与において投与される前記抗体またはフラグメントの少なくとも１つの用量が、０．５ｍｇより多く、かつ３．０ｍｇを超えない１日最大用量である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記抗体または前記フラグメントの１日最大用量が、１．７５ｍｇ以下である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを含んでなり、投与レジメンに従ってヒトに処置することに用いるための薬学的組成物であって、該投与レジメンは、
（ａ）少なくとも２日間かつ６日間を超えない治療期間において、該期間の少なくとも１２時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満であるようなレジメン、
（ｂ）７日以上の治療期間において、該期間の最初の６日間のうちの少なくとも１８時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満であるようなレジメン、
（ｃ）少なくとも７日間の治療期間において、該期間の少なくとも２４時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満であり、該期間の最初の６日間の後に該少なくとも２４時間のうちの少なくとも１５時間が存在するようなレジメン、または
（ｄ）少なくとも７日間の治療期間において、該期間の少なくとも４０時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満であり、該期間の少なくとも４０時間の少なくとも半分が、該期間の最初の６日間の後に存在するようなレジメン
であり、
ここで、該抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはＯＫＴ３抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有する、
薬学的組成物。
【請求項９】
（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）について、前記レジメン、前記治療期間、または該レジメンと該治療期間の両方が、１４日以上である、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）について、前記レジメン、前記治療期間、または該レジメンと該治療期間の両方が、最長１４日である、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記フリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが前記平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満である前記治療期間内の時間が、連続していない、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記レジメンの最初の少なくとも４日間が、漸増投薬である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを含んでなり、投与レジメンに従ってヒトに処置することに用いるための薬学的組成物であって、該投与レジメンは、
（ａ）３日以上のレジメンにおいて、投与される１日用量が、該レジメンの任意の２４時間および少なくとも３日間の各日において少なくとも１ｍｇかつ３ｍｇを超えないようなレジメン、
（ｂ）３日以上のレジメンにおいて、投与される１日用量が、該レジメンの任意の２４時間および少なくとも３日間の各日において少なくとも１ｍｇかつ１．７５ｍｇを超えないようなレジメン、
（ｃ）３日以上のレジメンにおいて、投与される１日用量が、該レジメンの任意の２４時間および少なくとも３日間の各日において少なくとも１４μｇ／ｋｇかつ４２μｇ／ｋｇを超えないようなレジメン、
（ｄ）３日以上のレジメンにおいて、投与される総用量が、２．５ｍｇ〜９ｍｇであり、かつ該レジメンの任意の１日において３ｍｇを超えないようなレジメン、
（ｅ）３日以上のレジメンにおいて、投与される総用量が、２．５ｍｇ〜６．６ｍｇであり、かつ該レジメンの任意の１日において２．２ｍｇを超えないようなレジメン、
（ｆ）３日以上のレジメンにおいて、投与される総用量が、３５μｇ／ｋｇ〜１２６μｇ／ｋｇであり、かつ該レジメンの任意の１日において４２μｇ／ｋｇを超えないようなレジメン、
（ｇ）３日以上のレジメンにおいて、投与される総用量が、３５μｇ／ｋｇ〜９３μｇ／ｋｇであり、かつ該レジメンの任意の１日において３１μｇ／ｋｇを超えないようなレジメン、
（ｈ）少なくとも３日間の治療期間において、１回の投薬量が、２４時間以上にわたって投与され、該ヒトに投与される総用量が、少なくとも２．５ｍｇであるようなレジメン、または
（ｉ）少なくとも３日間の治療期間において、１回の投薬量が、２４時間以上にわたって投与され、該ヒトに投与される総用量が、少なくとも３５μｇ／ｋｇであるようなレジメン
であり、
ここで、該抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはＯＫＴ３抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有し、必要に応じて、該３日は、連続していない、
薬学的組成物。
【請求項１４】
抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを含んでなり、投与レジメンに従ってヒトに処置することに用いるための薬学的組成物であって、該投与レジメンは、少なくとも４日間の漸増投薬を含み、ここで、該抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはＯＫＴ３抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有する、薬学的組成物。
【請求項１５】
前記漸増の少なくとも２〜４日目にわたって、投薬によって、前記平均ベースラインレベルと比べて、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均最高レベルが毎日低下し、ここで、該漸増の少なくとも２日目〜４日目のいずれかの日における平均最高レベルと、その前日における平均最高レベルとの差が、該前日における平均最高レベルの２５パーセントを超えない、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記漸増の最初の投薬によって、前記平均ベースラインレベルと比べて、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均最高レベルが、該漸増の最初の投薬の前の該平均最高レベルの３０パーセントを超えずに減少する、請求項１４または１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記漸増の少なくとも２〜４日目にわたって、投薬によって、前記平均ベースラインレベルと比べて、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＴＣＲ複合体分子の平均最高レベルが毎日低下し、ここで、該漸増の少なくとも２日目〜４日目のいずれかの日における平均最高レベルとその前日における平均最高レベルとの差は、該前日における平均最高レベルの少なくとも５パーセントである、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記漸増の少なくとも２〜４日目にわたって、該漸増の投薬によって、前記ヒトの末梢血中、必要に応じて、末梢血漿中の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの最低濃度（Ｃｍｉｎ）が毎日増加する、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記ヒトの末梢血中または末梢血漿中の前記抗体またはフラグメントの濃度が、０．００２ｍｇ／Ｌより高いとき、前記漸増の少なくとも２〜４日目にわたって、投薬によって、該ヒトの末梢血中のＣｍｉｎが、前日の末梢血中のＣｍｉｎの２．５倍を超えずに毎日増加する、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記漸増の最初の投薬によって、０．０１ｍｇ／Ｌを超えない前記ヒトの末梢血中または末梢血漿中のＣｍｉｎがもたらされる、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記漸増の少なくとも２〜４日目にわたって、前記投薬によって、前記ヒトの末梢血中のＣｍｉｎが、前日の該ヒトの末梢血中または末梢血漿中のＣｍｉｎと比べて、毎日少なくとも１０パーセント増加する、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
投与レジメンが、少なくとも５日間の投薬レジメンであり、
１日目に抗体またはフラグメントが投与され、１日目および２日目の各々において投与される抗体またはフラグメントの量は、１日あたり０．５ｍｇを超えず、
３日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、２日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多く、
４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、３日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多く、
５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、４日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多く、
５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、２日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも０．３ｍｇ超多く、かつ
５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇである、
請求項１〜２１のいずれかに一項記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
１回以上の漸増前の投薬が、１日目の投薬よりも前に投与される、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記漸増が、１日最大用量の投与の前に与えられ、そして少なくとも４日間の漸増なしの最高用量の投与後に観察される、
（ｉ）少なくとも１つの炎症促進性サイトカインまたはトリプターゼの産生と
（ｉｉ）免疫原性
の一方または両方と比べて、
（ａ）該少なくとも１つの炎症促進性サイトカインまたはトリプターゼの産生と
（ｂ）免疫原性
の一方または両方の減少を引き起こす、
請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの炎症促進性サイトカインが、ＩＬ２、ＩＬ６、ＩＬ１０、ＩＦＮ−ガンマおよびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
投与レジメンが、
（ａ）１日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約０．１ｍｇであり、
２日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約０．２ｍｇであり、
３日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約０．３ｍｇであり、
４日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約０．７５ｍｇであり、
５日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約１．０ｍｇであり、
６日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約１．２５ｍｇであり、
７日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約１．５ｍｇであり、かつ
８日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約１．７５ｍｇである、投与レジメン、
および
（ｂ）１日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約０．２ｍｇであり、
２日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約０．４ｍｇであり、
３日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約０．６ｍｇであり、
４日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約０．８ｍｇであり、かつ
５日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約１．１ｍｇである、投与レジメンから選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
投与レジメンが、鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、制吐薬および治療薬からなる群から選択される１つ以上の追加の薬剤の投与をさらに含んでなる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
投与レジメンが、前記抗ＣＤ３抗体もしくは抗原結合フラグメントまたは異なる抗ＣＤ３抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与を含む１つ以上の追加のレジメンをさらに含んでなる、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記抗体またはフラグメントが、少なくとも０．９６８μｇ／ｍＬの結合親和定数および約１．３９日−１のｋｅｌを有する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記抗体またはフラグメントが、７５ｎｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０を有する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記抗体が、前記レジメンにおいて投与される用量において５〜２０時間の半減期を有する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記抗体が、ヒト化γ重鎖およびラット／ヒトキメラλ軽鎖を含んでなり、必要に応じて非グリコシル化されているモノクローナル抗体である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
抗原特異的エフェクター（Ｔｅｆｆ）Ｔ細胞または抗原特異的制御性（Ｔｒｅｇ）Ｔ細胞の一方または両方の活性または数の調節を引き起こす、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記抗原特異的Ｔ制御性細胞の数が増加する、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記治療期間の少なくとも１日において、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の前記平均レベルが、前記平均ベースラインレベルと比べて、少なくとも２０％かつ９０％未満減少する、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記ヒトが、免疫関連疾患を有する、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記免疫関連疾患が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、狼瘡、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、グレーブス甲状腺炎、グレーブス眼症、代謝症候群、多発性硬化症、臓器移植または組織移植に起因する病理学的状態、移植片対宿主病および重症筋無力症からなる群から選択される、請求項３６に記載の薬学的組成物。