【手続補正書】
【提出日】平成25年10月11日(2013.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＰＤ阻害剤及び５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグから選択される抗癌剤を含む、癌患者の処置に付随する神経毒性を最小限にするための組合わせ物であって、
前記ＤＰＤ阻害剤が、神経組織と非神経組織との両方におけるＤＰＤ活性を実質的に消失させるのに十分な用量で最初に投与され、ここで、前記ＤＰＤ阻害剤はエニルウラシルであり、そして前記ＤＰＤ阻害剤は、約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とし、
前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグがその後に投与され、ここで、前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは、前記５−ＦＵ又は前記５−ＦＵプロドラッグから生成される５−ＦＵが前記ＤＰＤ阻害剤よりも少なくとも５倍過剰で前記患者中に存在するような用量で、そして前記ＤＰＤ阻害剤が投与されてから前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも約３〜５排出半減期が経過したときに投与されることを特徴とする、組合わせ物。
【請求項２】
前記ＤＰＤ阻害剤が約１６〜２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項３】
前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、前記ＤＰＤ阻害剤が投与されてから約１１〜１６時間後に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項４】
前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、その投与時において前記５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵが前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも１０倍過剰で前記患者中に存在するような用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項５】
前記５−ＦＵプロドラッグが、５−フルオロウリジン、５−フルオロシチジン、５−フルオロ−２−デオキシウリジン、５−フルオロ−２−デオキシシチジン、５’−デオキシ−４’，５−フルオロウリジン、５−フルオロアラビノシルウラシル、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、１−（２−テトラヒドロフラニル）−５−フルオロウラシル、１−Ｃ１〜８アルキルカルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、及び５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジン（カペシタビン）、又は５−ＦＵにｉｎ  ｖｉｖｏで変換される化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項６】
前記抗癌剤が５−ＦＵである、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項７】
前記抗癌剤がカペシタビンである、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項８】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵである、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項９】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤がカペシタビンである、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項１０】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とし、前記５−ＦＵがその約１１〜１６時間後に約１５〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項１１】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵプロドラッグであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とし、前記５−ＦＵプロドラッグがその約１１〜１６時間後に約４０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項１２】
前記５−ＦＵプロドラッグがカペシタビンである、請求項１１に記載の組合わせ物。
【請求項１３】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とし、前記エニルウラシルが投与されてから前記エニルウラシルの少なくとも約３〜５排出半減期が経過したときに前記５−ＦＵが約１５〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項１４】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵプロドラッグであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とし、前記エニルウラシルが投与されてから前記エニルウラシルの少なくとも約３〜５排出半減期が経過したときに前記５−ＦＵプロドラッグが約４０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項１５】
前記５−ＦＵプロドラッグがカペシタビンである、請求項１４に記載の組合わせ物。
【請求項１６】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とし、前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグがその約１１〜１６時間後に、前記５−ＦＵ又は前記５−ＦＵプロドラッグから生成される５−ＦＵが前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも１０倍過剰で前記患者中に存在するような用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項１７】
ＤＰＤ阻害剤及び５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグを含む徐放性経口医薬製剤であって、前記製剤を患者に投与後、前記ＤＰＤ阻害剤が放出された後少なくとも約１１〜１６時間まで前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが実質的に放出されず、その放出後に前記５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵが、前記患者に残留する前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも約１０倍過剰で前記患者中に存在する、徐放性経口医薬製剤。
【請求項１８】
前記エニルウラシルが、４０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項１９】
前記エニルウラシルが、５０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
本発明の別の一態様によれば、ＤＰＤ阻害剤及び５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグを含む徐放性経口医薬製剤であって、製剤を患者に投与した後、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは、ＤＰＤ阻害剤が放出された後少なくとも約１１〜１６時間まで実質的に放出されず、その放出後に５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵが、患者に残留するＤＰＤ阻害剤の少なくとも約１０倍過剰で患者中に存在する、徐放性経口医薬製剤が提供される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ＤＰＤ阻害剤及び５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグから選択される抗癌剤を含む組合せを用いて、癌患者の処置に付随する神経毒性を最小限にする方法であって、
神経組織と非神経組織の両方におけるＤＰＤ活性を実質的に消失させるのに十分な用量でＤＰＤ阻害剤をまず投与する工程、及び
その後に前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグを投与する工程
を含み、前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、前記５−ＦＵ又は前記５−ＦＵプロドラッグから生成される５−ＦＵが前記ＤＰＤ阻害剤よりもかなり過剰に前記患者中に存在するような用量で投与される、方法。
（項目２）
前記ＤＰＤ阻害剤が約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＤＰＤ阻害剤が約１６〜２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、前記ＤＰＤ阻害剤が投与されてから約１１〜１６時間後に投与される、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、前記ＤＰＤ阻害剤が投与されてから前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも約３〜５排出半減期が経過したときに投与される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ＤＰＤ阻害剤が、前記患者における神経及び非神経組織において、ＤＰＤ活性を前記患者におけるベースラインＤＰＤ活性の５％未満に低下させるのに十分な用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、その投与時において前記５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵが前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも１０倍過剰で前記患者中に存在するような用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記５−ＦＵプロドラッグが、５−フルオロウリジン、５−フルオロシチジン、５−フルオロ−２−デオキシウリジン、５−フルオロ−２−デオキシシチジン、５’−デオキシ−４’，５−フルオロウリジン、及び５−フルオロアラビノシルウラシル、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、１−（２−テトラヒドロフラニル）−５−フルオロウラシル、１−Ｃ１〜８アルキルカルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジン（カペシタビン）、又は５−ＦＵにｉｎ  ｖｉｖｏで変換される化合物からなる群、及びリン酸エステルを含めたその５’−エステルから選択される、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記抗癌剤が５−ＦＵである、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記抗癌剤がカペシタビンである、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記ＤＰＤ阻害剤が５−置換ウラシル化合物又はそのプロドラッグを含む、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記ＤＰＤ阻害剤が、ハロゲン原子、Ｃ２〜４アルケニル基、ハロゲンで置換されたＣ２〜４アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、ハロゲンで置換されたＣ２〜６アルキニル基、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、又はハロゲンで置換されたＣ１〜４アルキル基で、５位が置換されたウラシル化合物を含む、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記ＤＰＤ阻害剤が、エニルウラシル、５−プロパ−１−イニルウラシル、５−シアノウラシル、５−プロパ−１−イニルウラシル、５−ブロモエチニルウラシル、５−（１−クロロビニル）ウラシル、５−ヨードウラシル、５−（２−ブロモビニル）ウラシル、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、５−ヘキサ−１−イニルウラシル、５−ビニルウラシル、５−トリフルオロウラシル、５−ブロモウラシル及び５−（２−ブロモ−１−クロロビニル）ウラシルからなる群から選択されるウラシル化合物を含む、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシル又はそのプロドラッグである、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵである、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤がカペシタビンである、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記５−ＦＵがその約１１〜１６時間後に約１５〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵプロドラッグであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記５−ＦＵプロドラッグがその約１１〜１６時間後に約４０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記５−ＦＵプロドラッグがカペシタビンである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記エニルウラシルが投与されてから前記エニルウラシルの少なくとも約３〜５排出半減期が経過したときに前記５−ＦＵが約１５〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵプロドラッグであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記エニルウラシルが投与されてから前記エニルウラシルの少なくとも約３〜５排出半減期が経過したときに前記５−ＦＵプロドラッグが約４０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記５−ＦＵプロドラッグがカペシタビンである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵであり、前記エニルウラシルが前記患者における神経及び非神経組織においてＤＰＤ活性を前記患者におけるベースラインＤＰＤ活性の５％未満に低下させるのに十分な用量で投与され、前記５−ＦＵがその約１１〜１６時間後に約１５〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵプロドラッグであり、前記エニルウラシルが前記患者における神経及び非神経組織においてＤＰＤ活性を前記患者におけるベースラインＤＰＤ活性の５％未満に低下させるのに十分な用量で投与され、前記５−ＦＵプロドラッグがその約１１〜１６時間後に約４０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目２５）
前記５−ＦＵプロドラッグがカペシタビンである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグがその約１１〜１６時間後に、前記５−ＦＵ又は前記５−ＦＵプロドラッグから生成される５−ＦＵが前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも１０倍過剰で前記患者中に存在するような用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目２７）
ＤＰＤ阻害剤及び５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグを含む徐放性経口医薬製剤であって、前記製剤を患者に投与後、前記ＤＰＤ阻害剤が放出された後少なくとも約１１〜１６時間まで前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが実質的に放出されず、その放出後に前記５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵが、前記患者に残留する前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも約１０倍過剰で前記患者中に存在する、徐放性経口医薬製剤。