【手続補正書】
【提出日】平成25年8月21日(2013.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症を有する対象の治療のための、フマル酸ジメチルを含む経口医薬製剤であって、該医薬製剤は、２４０ｍｇのフマル酸ジメチルを含み、該医薬製剤は、１日あたり２回（ＢＩＤ）投与されることを特徴とする、医薬製剤。
【請求項２】
前記医薬製剤が、第１の用量で第１の投与期間にわたって前記対象に投与され、第２の用量で第２の投与期間にわたって該対象に投与されることをさらに特徴とし、該医薬製剤の第２の用量は、２４０ｍｇのフマル酸ジメチルを含み、該対象に該第２の投与期間にわたって１日あたり２回（ＢＩＤ）投与されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記医薬製剤の前記第１の用量が、１２０ｍｇのフマル酸ジメチルを含み、１日あたり２回または３回投与されることを特徴とする、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記第１の投与期間は少なくとも１週間である、請求項２または３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記第１の投与期間は１週間である、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記対象が前記第２の投与期間の間に顔面紅潮または胃腸障害を経験する場合、該対象に、１２０ｍｇのフマル酸ジメチルを含む医薬製剤の用量が１週間から１ヶ月間の期間にわたって１日あたり２回または３回投与されることを特徴とする、請求項２〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記医薬製剤が、前記対象が食事をとる少なくとも１時間前または１時間後に投与されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記対象に投与される唯一の活性薬剤がフマル酸ジメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記対象に投与される唯一の活性薬剤がフマル酸ジメチルおよびフマル酸モノメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記医薬製剤は、丸剤、錠剤、ミクロ錠剤、丸薬、マイクロ丸薬、カプセル、ミクロ錠剤を含むカプセル、または液体製剤の形態にある、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記医薬製剤は、腸溶性コーティングミクロ錠剤を含むカプセルの形態で処方される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）が、インビボおよびインビトロでアストロサイトの活性化を減少させ、かつＤＭＦが、初代アストロサイトのリポ多糖（ＬＰＳ）刺激によって誘導される炎症性サイトカインおよび炎症誘発性シグナル伝達を阻害する証拠を本明細書に提供する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
神経変性および神経炎症から選択される少なくとも１つの症状によって特徴づけられる病状を有する対象を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉ：
【化１】
2012525385.tif 000001
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＯＨ、Ｏ−、および（Ｃ１−６）アルコキシから選択され、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は（Ｃ１−６）アルコキシである）の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、
前記治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することにより、Ｃｃｌ２０、Ｃｃｌ３、Ｃｃｌ４、Ｃｘｃｌ１、Ｃｘｃｌ１０、Ｃｘｃｌ２、Ｃｘｃｌ３、Ｃｘｃｌ６、ＩＬ１ａ、ＩＩ１ｂ、Ｔｎｆ、Ｉｆｉｔ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｎｆｋｂｉｚ、Ｔｎｆａｉｐ２、およびＺｃ３ｈｌ２ａから選択される少なくとも１個の遺伝子の発現が前記対象において結果的に抑制される方法。
（項目２）
神経変性および神経炎症から選択される少なくとも１つの症状によって特徴づけられる病状が、Ｃｃｌ２０、Ｃｃｌ３、Ｃｃｌ４、Ｃｘｃｌ１、Ｃｘｃｌ１０、Ｃｘｃｌ２、Ｃｘｃｌ３、Ｃｘｃｌ６、ＩＬ１ａ、ＩＩ１ｂ、Ｔｎｆ、Ｉｆｉｔ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｎｆｋｂｉｚ、Ｔｎｆａｉｐ２、およびＺｃ３ｈｌ２ａから選択される少なくとも１個の遺伝子の発現の増加によってさらに特徴づけられる、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を前記対象に投与することにより、Ｇｓｔａ２、Ｇｓｔａ３、Ｇｃｌｃ、Ｇｇｔ１、Ｔｘｎｒｄ１、Ｓｒｘｎ１、Ｓｑｓｔｍ１、およびＮｑｏ１から選択される少なくとも１個の遺伝子の発現が前記対象において結果的に上昇する、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記の少なくとも１つの化合物が、前記の少なくとも１つの化合物、ならびに担体、アジュバント、および賦形剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される媒体を含む医薬組成物として処方される、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記の少なくとも１つの化合物がフマル酸ジメチルおよびフマル酸モノメチルから選択される、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記対象に投与される唯一の活性薬剤がフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）である、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記対象に投与される唯一の活性薬剤がフマル酸モノメチル（ＭＭＦ）である、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記対象に投与される唯一の活性薬剤がＤＭＦおよびＭＭＦである、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記対象における神経変性および神経炎症の少なくとも１つを減少させるのに十分な量および十分な期間、前記の少なくとも１つの化合物が投与される、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
神経変性および神経炎症から選択される少なくとも１つの症状によって特徴づけられる病状が、副腎白質萎縮症（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）バッテン病、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、脳性麻痺、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、（バッテン病としても知られる）シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、スチール・リチャードソン・オルツェウスキー病、脊髄癆、中毒性脳症、ＬＨＯＮ（レーバー遺伝性視神経萎縮症）、ＭＥＬＡＳ（ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシス；脳卒中）、ＭＥＲＲＦ（ミオクローヌスてんかん；赤色ぼろ線維）、ＰＥＯ（進行性外眼筋麻痺）、リー症候群、ＭＮＧＩＥ（ミオパチーおよび外眼筋麻痺；ニューロパチー；胃腸；脳症）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、ＮＡＲＰ、遺伝性痙性対麻痺、ミトコンドリアミオパチー、およびフリードライヒ失調症から選択される、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
神経変性および神経炎症の少なくとも１つによって特徴づけられる病状が多発性硬化症（ＭＳ）である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記対象がＭＳを患っていない、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
増加したアストログリオーシスによって特徴づけられる病状を有する対象においてアストログリオーシスを減少させる方法であって、治療有効量の式Ｉ：
【化２】
2012525385.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＯＨ、Ｏ−、および（Ｃ１−６）アルコキシから選択される）
の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む方法。
（項目１４）
治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することにより、Ｃｃｌ２０、Ｃｃｌ３、Ｃｃｌ４、Ｃｘｃｌ１、Ｃｘｃｌ１０、Ｃｘｃｌ２、Ｃｘｃｌ３、Ｃｘｃｌ６、ＩＬ１ａ、ＩＩ１ｂ、Ｔｎｆ、Ｉｆｉｔ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｎｆｋｂｉｚ、Ｔｎｆａｉｐ２、およびＺｃ３ｈｌ２ａから選択される少なくとも１個の遺伝子の発現が前記対象において結果的に抑制される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を前記対象に投与することにより、Ｇｓｔａ２、Ｇｓｔａ３、Ｇｃｌｃ、Ｇｇｔ１、Ｔｘｎｒｄ１、Ｓｒｘｎ１、Ｓｑｓｔｍ１、およびＮｑｏ１から選択される少なくとも１個の遺伝子の発現が前記対象において結果的に上昇する、項目１３または１４に記載の方法。
（項目１６）
前記の少なくとも１つの化合物が、前記の少なくとも１つの化合物、ならびに担体、アジュバント、および賦形剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される媒体を含む医薬組成物として処方される、項目１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記の少なくとも１つの化合物が、前記の少なくとも１つの化合物、ならびに担体、アジュバント、および賦形剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される媒体を含む医薬組成物として処方される、項目１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記の少なくとも１つの化合物がフマル酸ジメチルおよびフマル酸モノメチルから選択される、項目１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記対象に投与される唯一の活性薬剤がフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）である、項目１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記対象に投与される唯一の活性薬剤がフマル酸モノメチル（ＭＭＦ）である、項目１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記対象に投与される唯一の活性薬剤がＤＭＦおよびＭＭＦである、項目１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記対象における神経変性および神経炎症の少なくとも１つを減少させるのに十分な量および十分な期間、前記の少なくとも１つの化合物が投与される、項目１３〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
増加したアストログリオーシスによって特徴づけられる病状が、副腎白質萎縮症（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）バッテン病、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、脳性麻痺、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、（バッテン病としても知られる）シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、スチール・リチャードソン・オルツェウスキー病、脊髄癆、中毒性脳症、ＬＨＯＮ（レーバー遺伝性視神経萎縮症）、ＭＥＬＡＳ（ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシス；脳卒中）、ＭＥＲＲＦ（ミオクローヌスてんかん；赤色ぼろ線維）、ＰＥＯ（進行性外眼筋麻痺）、リー症候群、ＭＮＧＩＥ（ミオパチーおよび外眼筋麻痺；ニューロパチー；胃腸；脳症）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、ＮＡＲＰ、遺伝性痙性対麻痺、ミトコンドリアミオパチー、およびフリードライヒ失調症から選択される、項目１３〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
神経変性および神経炎症の少なくとも１つによって特徴づけられる病状が多発性硬化症（ＭＳ）である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記対象がＭＳを患っていない、項目１３〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
候補神経保護剤として化合物を特定する方法であって、
ａ）標的の細胞、組織、または哺乳類において、神経変性および神経炎症のうちの少なくとも１つを誘発することと、
ｂ）前記標的の細胞、組織、または哺乳類において、前記化合物の存在下で、神経変性および神経炎症のうちの少なくとも１つの少なくとも１つマーカーの発現を測定することと、
ｃ）前記標的の細胞、組織、または哺乳類において、前記化合物の非存在下で、神経変性および神経炎症のうちの少なくとも１つの少なくとも１つマーカーの発現を測定することと
を含み、
その際、神経変性および神経炎症のうちの少なくとも１つの少なくとも１つマーカーの発現が、前記化合物の非存在下でのその発現に対して、前記化合物の存在下で減少する場合、前記化合物を候補神経保護剤として特定する方法。
（項目２７）
ｄ）少なくとも１つの化合物の存在下でアストログリオーシスを測定することと、
ｅ）少なくとも１つの化合物の非存在下でアストログリオーシスを測定することと
をさらに含み、
その際、アストログリオーシスは、前記化合物の非存在下におけるアストログリオーシスのレベルに対して、前記化合物の存在下で減少する、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記少なくとも１つマーカーが、Ｃｃｌ２０、Ｃｃｌ３、Ｃｃｌ４、Ｃｘｃｌ１、Ｃｘｃｌ１０、Ｃｘｃｌ２、Ｃｘｃｌ３、Ｃｘｃｌ６、ＩＬ１ａ、ＩＩ１ｂ、Ｔｎｆ、Ｉｆｉｔ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｎｆｋｂｉｚ、Ｔｎｆａｉｐ２、およびＺｃ３ｈｌ２ａから選択される少なくとも１個の遺伝子の発現レベルである、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
神経保護を、それを必要としている対象に提供する方法であって、治療有効量の式Ｉ：
【化３】
2012525385.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＯＨ、Ｏ−、および（Ｃ１−６）アルコキシから選択され、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は（Ｃ１−６）アルコキシである）の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、
その際、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することにより、Ｃｃｌ２０、Ｃｃｌ３、Ｃｃｌ４、Ｃｘｃｌ１、Ｃｘｃｌ１０、Ｃｘｃｌ２、Ｃｘｃｌ３、Ｃｘｃｌ６、ＩＬ１ａ、ＩＩ１ｂ、Ｔｎｆ、Ｉｆｉｔ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｎｆｋｂｉｚ、Ｔｎｆａｉｐ２、およびＺｃ３ｈｌ２ａから選択される少なくとも１個の遺伝子の発現が前記対象において結果的に抑制される方法。
（項目３０）
神経変性および神経炎症から選択される少なくとも１つの症状によって特徴づけられる病状が、Ｃｃｌ２０、Ｃｃｌ３、Ｃｃｌ４、Ｃｘｃｌ１、Ｃｘｃｌ１０、Ｃｘｃｌ２、Ｃｘｃｌ３、Ｃｘｃｌ６、ＩＬ１ａ、ＩＩ１ｂ、Ｔｎｆ、Ｉｆｉｔ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｎｆｋｂｉｚ、Ｔｎｆａｉｐ２、およびＺｃ３ｈｌ２ａから選択される少なくとも１個の遺伝子の発現の増加によってさらに特徴づけられる、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を前記対象に投与することにより、Ｇｓｔａ２、Ｇｓｔａ３、Ｇｃｌｃ、Ｇｇｔ１、Ｔｘｎｒｄ１、Ｓｒｘｎ１、Ｓｑｓｔｍ１、およびＮｑｏ１から選択される少なくとも１個の遺伝子の発現が前記対象において結果的に上昇する、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３２）
前記の少なくとも１つの化合物が、前記の少なくとも１つの化合物、ならびに担体、アジュバント、および賦形剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される媒体を含む医薬組成物として処方される、項目２９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
前記の少なくとも１つの化合物がフマル酸ジメチルおよびフマル酸モノメチルから選択される、項目２９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
前記対象に投与される唯一の活性薬剤がフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）である、項目２９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記対象に投与される唯一の活性薬剤がフマル酸モノメチル（ＭＭＦ）である、項目２９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
前記対象に投与される唯一の活性薬剤がＤＭＦおよびＭＭＦである、項目２９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記対象における神経変性および神経炎症の少なくとも１つを減少させるのに十分な量および十分な期間、前記の少なくとも１つの化合物が投与される、項目２９〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
神経変性および神経炎症から選択される少なくとも１つの症状によって特徴づけられる病状が、副腎白質萎縮症（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）バッテン病、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、脳性麻痺、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、（バッテン病としても知られる）シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、スチール・リチャードソン・オルツェウスキー病、脊髄癆、中毒性脳症、ＬＨＯＮ（レーバー遺伝性視神経萎縮症）、ＭＥＬＡＳ（ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシス；脳卒中）、ＭＥＲＲＦ（ミオクローヌスてんかん；赤色ぼろ線維）、ＰＥＯ（進行性外眼筋麻痺）、リー症候群、ＭＮＧＩＥ（ミオパチーおよび外眼筋麻痺；ニューロパチー；胃腸；脳症）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、ＮＡＲＰ、遺伝性痙性対麻痺、ミトコンドリアミオパチー、およびフリードライヒ失調症から選択される、項目２９〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
神経変性および神経炎症の少なくとも１つによって特徴づけられる病状が多発性硬化症（ＭＳ）である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記対象がＭＳを患っていない、項目２９〜３７のいずれか１項に記載の方法。