【手続補正書】
【提出日】平成25年4月15日(2013.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ヒトＴＮＦ−αに特異的に結合し；
（ｂ）ヒトＴＮＦ−αへの結合に関して、配列番号２のＶＨ配列および配列番号４のＶＬ配列を含む抗体と競合し；
（ｃ）配列番号５（ＣＤＲ−Ｈ１）、配列番号６（ＣＤＲ−Ｈ２）、配列番号７（ＣＤＲ−Ｈ３）、配列番号８（ＣＤＲ−Ｌ１）、配列番号９（ＣＤＲ−Ｌ２）および配列番号１０（ＣＤＲ−Ｈ３）のＣＤＲと比較して７個までのアミノ酸置換を全体で有する６個のＣＤＲを含む〔ここで、いずれかの個々のＣＤＲは、配列番号５（ＣＤＲ−Ｈ１）、配列番号６（ＣＤＲ−Ｈ２）、配列番号７（ＣＤＲ−Ｈ３）、配列番号８（ＣＤＲ−Ｌ１）、配列番号９（ＣＤＲ−Ｌ２）および配列番号１０（ＣＤＲ−Ｈ３）の対応するＣＤＲと比較して３個以下のアミノ酸置換を有する〕；並びに
（ｄ）以下から選択される：
（１）ＣＤＲ−Ｌ１置換Ｒ７Ｑ；Ａ１１Ｓ；Ｒ７Ｑ＋Ａ１１Ｓ；Ｎ８Ｔ；Ｎ８Ｔ＋Ａ１１Ｓ；Ｉ６Ｔ；Ａ１１Ｇ；Ｉ６Ｔ＋Ａ１１Ｇ；Ｑ４Ｇ；Ｑ４Ｇ＋Ａ１１Ｓ；Ｑ４Ｇ＋Ａ１１Ｇ；Ｑ４Ｈ；Ｑ４Ｈ＋Ａ１１Ｓ；Ｑ４Ｒ＋Ａ１１Ｓ；Ｇ５Ｓ＋Ａ１１Ｓ；Ｎ８Ｓ＋Ａ１１Ｓ；Ｉ６Ｔ＋Ａ１１Ｓ；Ｎ８Ｔ＋Ａ１１Ｇ；
（２）ＣＤＲ−Ｌ２置換Ｓ３ＫまたはＳ３Ｒ；Ｔ４Ｈ、Ｔ４Ｑ、Ｔ４Ｆ、Ｔ４ＷまたはＴ４Ｙ；Ｌ５ＲまたはＬ５Ｋ；Ｑ６Ｒ；
（３）ＣＤＲ−Ｈ１置換Ａ３Ｇ；および
（４）ＣＤＲ−Ｈ２置換Ｔ３Ｎ
少なくとも１つのアミノ酸置換あるいはアミノ酸置換の組合せを有する、
モノクローナル抗体またはその結合性断片。
【請求項２】
ＣＤＲ−Ｌ２におけるＳ３ＫまたはＳ３Ｒ；ＣＤＲ−Ｌ２におけるＴ４Ｈ、Ｔ４Ｑ、Ｔ４Ｆ、Ｔ４ＷまたはＴ４Ｙ；ＣＤＲ−Ｌ２におけるＬ５ＲまたはＬ５Ｋ；ＣＤＲ−Ｌ２におけるＱ６Ｒ；ＣＤＲ−Ｈ１におけるＡ３Ｇ；およびＣＤＲ−Ｈ２におけるＴ３Ｎから選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を含む、請求項１に記載のモノクローナル抗体または結合性断片。
【請求項３】
ＣＤＲ−Ｌ２におけるＴ４Ｆ、Ｔ４ＷまたはＴ４Ｙ；ＣＤＲ−Ｌ２におけるＬ５ＲまたはＬ５Ｋ；ＣＤＲ−Ｌ２におけるＱ６Ｒ；ＣＤＲ−Ｈ１におけるＡ３Ｇ；およびＣＤＲ−Ｈ２におけるＴ３Ｎから選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を含む、請求項１または２に記載のモノクローナル抗体または結合性断片。
【請求項４】
ＣＤＲ−Ｌ１におけるＲ７Ｑ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＡ１１Ｓ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＲ７Ｑ＋Ａ１１Ｓ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＮ８Ｔ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＮ８Ｔ＋Ａ１１Ｓ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＩ６Ｔ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＡ１１Ｇ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＩ６Ｔ＋Ａ１１Ｇ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＱ４Ｇ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＱ４Ｇ＋Ａ１１Ｓ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＱ４Ｇ＋Ａ１１Ｇ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＱ４Ｈ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＱ４Ｈ＋Ａ１１Ｓ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＱ４Ｒ＋Ａ１１Ｓ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＧ５Ｓ＋Ａ１１Ｓ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＮ８Ｓ＋Ａ１１Ｓ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＩ６Ｔ＋Ａ１１Ｓ；およびＣＤＲ−Ｌ１におけるＮ８Ｔ＋Ａ１１Ｇから選択される少なくとも１つのアミノ酸置換あるいはアミノ酸置換の組合せを含む、請求項１または２に記載のモノクローナル抗体または結合性断片。
【請求項５】
前記置換が、
（ｉ）ＣＤＲ−Ｌ１置換Ｑ４Ｇ；Ｑ４Ｈ；Ｇ５Ｓ；Ｉ６Ｔ；Ｒ７Ｑ；Ｎ８ＳまたはＮ８Ｔ；Ａ１１ＳまたはＡ１１Ｇ；配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号１８４、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６０、配列番号３６１、および配列番号３６２のＣＤＲ−Ｌ１配列に存在するＣＤＲ−Ｌ１置換；およびそのいずれかの組合せ；
（ｉｉ）ＣＤＲ−Ｌ１置換Ｓ３ＫまたはＳ３Ｒ；Ｔ４Ｈ、Ｔ４Ｑ、Ｔ４Ｆ、Ｔ４ＷまたはＴ４Ｙ；Ｌ５ＲまたはＬ５Ｋ；Ｑ６Ｒ；配列番号２７２、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号３６３、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６６、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３８０、配列番号３８１、配列番号３８２、配列番号３８３、配列番号３８４、配列番号３８５、配列番号３８６、配列番号３８７、配列番号３８８、配列番号３８９、配列番号３９０、配列番号３９１、および配列番号３９２のＣＤＲ−Ｌ２配列に存在するＣＤＲ−Ｌ２置換；およびそのいずれかの組合せ；
（ｉｉｉ）配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、配列番号３２３、配列番号３２４、配列番号３２５、配列番号３２６、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３２９、配列番号３３０、配列番号３３１、配列番号３３２、配列番号３３３、配列番号３３４、配列番号３３５、配列番号３３６、配列番号３７０、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７３、配列番号３７４、配列番号３７５、配列番号３７６、配列番号３７７、配列番号３７８、および配列番号３７９のＣＤＲ−Ｌ３配列に存在するＣＤＲ−Ｌ３置換；およびそのいずれかの組合せ；
（ｉｖ）ＣＤＲ−Ｈ１置換Ａ３Ｇ；配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、および配列番号３４２のＣＤＲ−Ｈ１配列に存在するＣＤＲ−Ｈ１置換；およびそのいずれかの組合せ；
（ｖ）ＣＤＲ−Ｈ２置換Ｔ３Ｎ；配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、および配列番号３４７のＣＤＲ−Ｈ２配列に存在するＣＤＲ−Ｈ２置換；およびそのいずれかの組合せ；
（ｖｉ）配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、および配列番号３４８のＣＤＲ−Ｈ３配列に存在するＣＤＲ−Ｈ３置換；およびそのいずれかの組合せ；並びに
（ｖｉｉ）前記（ｉ）−（ｖｉ）の１以上の組合せ、
から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体または結合性断片。
【請求項６】
前記置換が、
（ｉ）ＣＤＲ−Ｌ１置換Ｑ４Ｇ；Ｑ４Ｈ；Ｇ５Ｓ；Ｉ６Ｔ；Ｒ７Ｑ；Ｎ８ＳまたはＮ８Ｔ；Ａ１１ＳまたはＡ１１Ｇ；配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号１８４、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、および配列番号２７８のＣＤＲ−Ｌ１配列に存在するＣＤＲ−Ｌ１置換；およびそのいずれかの組合せ；
（ｉｉ）ＣＤＲ−Ｌ２置換Ｔ４Ｆ、Ｔ４ＷまたはＴ４Ｙ；Ｌ５ＲまたはＬ５Ｋ；Ｑ６Ｒ；配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、および配列番号２９５のＣＤＲ−Ｌ２配列に存在するＣＤＲ−Ｌ２置換；およびそのいずれかの組合せ；
（ｉｉｉ）配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、配列番号３２３、配列番号３２４、および配列番号３２５のＣＤＲ−Ｌ３配列に存在するＣＤＲ−Ｌ３置換；およびそのいずれかの組合せ；
（ｉｖ）ＣＤＲ−Ｈ１置換Ａ３Ｇ；配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、および配列番号２０９のＣＤＲ−Ｈ１配列に存在するＣＤＲ−Ｈ１置換；およびそのいずれかの組合せ；
（ｖ）ＣＤＲ−Ｈ２置換Ｔ３Ｎ；配列番号２１１および、配列番号２１１のＣＤＲ−Ｈ２配列に存在するＣＤＲ−Ｈ２置換；およびそのいずれかの組合せ；
（ｖｉ）配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、および配列番号２５２のＣＤＲ−Ｈ３配列に存在するＣＤＲ−Ｈ３置換；およびそのいずれかの組合せ；並びに
（ｖｉｉ）前記（ｉ）−（ｖｉ）の１以上の組合せ、
から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体または結合性断片。
【請求項７】
ＣＤＲが全体で、配列番号５（ＣＤＲ−Ｈ１）、配列番号６（ＣＤＲ−Ｈ２）、配列番号７（ＣＤＲ−Ｈ３）、配列番号８（ＣＤＲ−Ｌ１）、配列番号９（ＣＤＲ−Ｌ２）、および配列番号１１（ＣＤＲ−Ｌ３）の６個のＣＤＲと比較して、４個まで、５個まで、または６個までのアミノ酸置換を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体または結合性断片。
【請求項８】
いずれかの個々のＣＤＲが、配列番号５（ＣＤＲ−Ｈ１）、配列番号６（ＣＤＲ−Ｈ２）、配列番号７（ＣＤＲ−Ｈ３）、配列番号８（ＣＤＲ−Ｌ１）、配列番号９（ＣＤＲ−Ｌ２）、および配列番号１１（ＣＤＲ−Ｌ３）の対応するＣＤＲと比較して２個以下のアミノ酸置換を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体または結合性断片。
【請求項９】
それぞれヒト抗体もしくはヒト化抗体、またはヒト抗体もしくはヒト化抗体の結合性断片である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体または結合性断片。
【請求項１０】
ＩｇＧである、請求項１〜９のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体または結合性断片であって、場合によってはＩｇＧ１である、前記モノクローナル抗体または結合性断片。
【請求項１１】
配列番号２のＶＨ配列の重鎖フレームワーク配列および配列番号４のＶＬ配列の軽鎖フレームワーク配列を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体または結合性断片。
【請求項１２】
二重特異性抗体または二重特異性抗体のＴＮＦ−α結合性断片であり、場合によっては前記二重特異性抗体が、ＴＮＦ−αおよび別の炎症性サイトカインに特異的である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体または結合性断片。
【請求項１３】
前記炎症性サイトカインが、リンホトキシン、インターフェロン−γ、またはインターロイキン−１である、請求項１２に記載のモノクローナル抗体または結合性断片。
【請求項１４】
ＣＤＲ−Ｌ１におけるＱ４Ｒ＋Ａ１１Ｓ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＱ４Ｇ＋Ａ１１Ｇ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＱ４Ｈ＋Ａ１１Ｓ；ＣＤＲ−Ｌ１におけるＧ５Ｓ＋Ａ１１Ｓ；ＣＤＲ−Ｌ２におけるＳ３Ｋ；ＣＤＲ−Ｌ２におけるＳ３Ｒ；ＣＤＲ−Ｌ２におけるＴ４Ｈ；ＣＤＲ−Ｌ２におけるＴ４Ｑ；ＣＤＲ−Ｌ２におけるＴ４Ｆ；ＣＤＲ−Ｌ２におけるＴ４Ｗ；ＣＤＲ−Ｌ２におけるＴ４Ｙ；ＣＤＲ−Ｌ２におけるＬ５Ｒ；ＣＤＲ−Ｌ２におけるＬ５Ｋ；およびＣＤＲ−Ｌ２におけるＱ６Ｒから選択される少なくとも１つのアミノ酸置換あるいはアミノ酸置換の組合せを有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体または結合性断片。
【請求項１５】
前記ＣＤＲ−Ｌ２  ＣＤＲが、
（ｉ）Ｓ３Ｋ、Ｔ４Ｈ、Ｌ５ＲおよびＱ６Ｒ；
（ｉｉ）Ｓ３Ｋ、Ｔ４Ｑ、Ｌ５ＲおよびＱ６Ｋ；
（ｉｉｉ）Ｓ３Ｋ、Ｔ４ＹおよびＬ５Ｋ；
（ｉｖ）Ｓ３ＫおよびＴ４Ｙ；
（ｖ）Ｓ３Ｎ、Ｔ４Ｖ、Ｌ５ＲおよびＱ６Ｋ；
（ｖｉ）Ｓ３Ｎ、Ｔ４Ｗ、Ｌ５ＲおよびＱ６Ｒ；
（ｖｉｉ）Ｓ３Ｒ、Ｔ４ＦおよびＬ５Ｒ；
（ｖｉｉｉ）Ｓ３Ｒ、Ｔ４Ｆ、Ｌ５ＲおよびＱ６Ｒ；
（ｉｘ）Ｓ３Ｒ、Ｔ４ＨおよびＱ６Ｒ；
（ｘ）Ｓ３Ｒ、Ｔ４Ｗ、Ｌ５ＫおよびＱ６Ｒ；
（ｘｉ）Ｔ４Ｈ、Ｌ５ＫおよびＱ６Ｋ；
（ｘｉｉ）Ｔ４Ｈ、Ｌ５ＫおよびＱ６Ｒ；
（ｘｉｉｉ）Ｔ４Ｗ、Ｌ５ＲおよびＱ６Ｒ；並びに
（ｘｉｖ）Ｔ４ＹおよびＬ５Ｒ
から選択される置換の組合せの少なくとも１つを有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体または結合性断片。
【請求項１６】
ＣＤＲ−Ｈ１におけるＡ３Ｇ；ＣＤＲ−Ｈ２におけるＴ３Ｎ；ＣＤＲ−Ｌ２におけるＳ３Ｎ；ＣＤＲ−Ｌ２におけるＴ４Ｖ；ＣＤＲ−Ｌ２におけるＱ６Ｋ；およびＣＤＲ−Ｈ１におけるＤ１Ｇから選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体または結合性断片。
【請求項１７】
（ａ）配列番号２のＶＨ配列および配列番号４のＶＬ配列を有する抗体の１．１倍〜４倍のＫＤ；または
（ｂ）配列番号２のＶＨ配列および配列番号４のＶＬ配列を有する抗体の１．５倍〜３倍のＫＤ
のいずれかであるヒトＴＮＦ−αに対するＫＤを有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体または結合性断片であって、
ここで、親和性はＢＩＡｃｏｒｅにより分析される、前記モノクローナル抗体または結合性断片。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体または結合性断片を含む、抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の抗ＴＮＦ−α抗体または抗ＴＮＦ−α結合性断片と、医薬上許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項２０】
免疫障害を治療するための、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記免疫障害が全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、チロイドーシス（ｔｈｙｒｏｉｄｏｓｉｓ）、移植片対宿主病、強皮症、糖尿病、グレーブス病、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項２０に記載の医薬組成物。