【手続補正書】
【提出日】平成24年12月4日(2012.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１８４】
2012513398.tif 000001
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
ＡはＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
Ａ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
Ｒ１は、−Ｗ−Ｌ１−ｈｅｔＡｒ１であり；
Ｗは、−ＣＯＮＲ３ａ−または−ＮＲ３ｂＣＯ−であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々、Ｈまたはメチルであり；
Ｌ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−または
【化１８５】
2012513398.tif 000002
であり；
ｎは、０または２であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、もしくはシクロプロピルであるか、または、
ＲａおよびＲｂは、これらが結合する炭素と共に、シクロプロピル環を形成し；
ｈｅｔＡｒ１は、構造：
【化１８６】
2012513398.tif 000003
から選択されるヘテロアリール環であり；
ここで、ｍは０または１であり、前記ヘテロアリール環の各々は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換されるか、
または、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３つの環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、この環は、（１―４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、このフェニルは、ハロゲン、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか；
または、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２つの環ヘテロ原子
を有する５，６−二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、前記環は−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか；
または、ｈｅｔＡｒ１は、ハロゲンで任意に置換される２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルであり；
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の１つまたは２つはＮであり、その残りはＣＨであり；
Ｄ４、Ｄ５およびＤ６の０または１つはＮであり、その残りはＣＨであり；
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、シクロプロピル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＭｅ、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、および５〜６員のアザ環から選択され；
Ａｒは、１つ以上のＲｄ置換基で任意に置換されるフェニルであり；
各Ｒｄは、独立して、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）、およびＣＦ３から選択されるか、
または、２つの隣接するＲｄ置換基は、それらが結合する原子と共に、５〜６員のオキサ環式の環を形成し；
ｈｅｔＡｒ２は、ＣＦ３および−Ｏ（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８は、独立して、Ｈまたはメチルであり；かつ
Ｒ１０はＨ、ＭｅまたはＮＨ２である、化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中：
ＡはＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
Ａ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
Ｒ１は、−Ｗ−Ｌ１−ｈｅｔＡｒ１であり；
Ｗは、−ＣＯＮＲ３ａ−または−ＮＲ３ｂＣＯ−であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々、Ｈまたはメチルであり；
Ｌ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−であり；
ｎは、０または２であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、もしくはシクロプロピルであるか、または、
ＲａおよびＲｂは、これらが結合する炭素と共に、シクロプロピル環を形成し；
ｈｅｔＡｒ１は、構造：
【化１８７】
2012513398.tif 000004
から選択されるヘテロアリール環であり；
ここで、ｍは０または１であり、前記ヘテロアリール環の各々は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換されるか、
または、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２〜３つの環ヘテロ原子を有するＣ結合の５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、この環は、（１―４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換され、このフェニルは、ハロゲンおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の１つまたは２つはＮであり、その残りはＣＨであり；
Ｄ４、Ｄ５およびＤ６の０または１つはＮであり、その残りはＣＨであり；
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、シクロプロピル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＭｅ、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）およびジ（１−６Ｃアルキル）アミノから選択され；
Ａｒは、１つ以上のＲｄ置換基で任意に置換されるフェニルであり；
各Ｒｄは、独立して、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）、およびＣＦ３から選択されるか；
または、２つの隣接するＲｄ置換基は、それらが結合する原子と共に、５〜６員のオキサ環式の環を形成し；
ｈｅｔＡｒ２は、ＣＦ３および−Ｏ（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８は、独立して、Ｈまたはメチルであり；かつ
Ｒ１０はＨ、ＭｅまたはＮＨ２である、化合物。
【請求項３】
−Ｌ１−Ｗ−が−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−シクロプロピリデンＣＨ２ＮＨＣＯまたは−シクロプロピリデンＮＨＣＯ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
−Ｌ１−Ｗ−が−ＮＨＣＯ−またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ−である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｈｅｔＡｒ１が構造：
【化１８８】
2012513398.tif 000005
を有するヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｈｅｔＡｒ１が構造：
【化１８９】
2012513398.tif 000006
を有するヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｍが０である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが１である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ｈｅｔＡｒ１が構造：
【化１９０】
2012513398.tif 000007
を有するヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが０である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが１である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３つの環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つがＮであり、この環が、（１―４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、このフェニルが、ハロゲン、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２〜３つの環ヘテロ原子を有するＣ結合の５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つがＮであり、この環は、（１−４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換され、このフェニルは、ハロゲンおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２つのヘテロ原子を有する５，６−二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、前記環は、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｈｅｔＡｒ１が、ハロゲンで任意に置換される２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＡがＣｌである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ＡがＣＮである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
ＡがＣＮ、Ｃｌ、またはシクロプロピルであり、Ａ１がＨ、シクロプロピル、ＢｒまたはＣｌである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ１がＣｌである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが各々水素である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８が水素である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０が水素である、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能な希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
哺乳動物の免疫疾患を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜２２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、組成物。
【請求項２５】
治療に使用するための組成物であって、請求項１〜２２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の、免疫疾患の治療のための薬剤製造における使用。
【請求項２７】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を調製するプロセスであって、前記プロセスは、以下：
（ａ）ＡがＣＮであり、Ａ１が水素である式Ｉの化合物について、式（ＩＩ）：
【化１９１】
2012513398.tif 000008
を有する対応する化合物（式中、Ｐ１は水素原子もしくはカルボキシル保護基を表し、Ｚ１は脱離原子または脱離基を表す）と、式（ＩＩＩ）
【化１９２】
2012513398.tif 000009
を有する対応する化合物とを、塩基の存在下で、反応させること；または
（ｂ）ＡがＨ、Ｃｌ、（１−４Ｃアルキル）、ＯＭｅもしくはシクロプロピルであり、Ａ１がＨ、Ｃｌ、（１−４Ｃアルキル）、ＯＭｅもしくはシクロプロピルである式Ｉの化合物について、式（ＩＶ）
【化１９３】
2012513398.tif 000010
を有する対応する化合物（式中、Ｐ２はＰ１について定義されたものである）と、式（Ｖ）
【化１９４】
2012513398.tif 000011
を有する対応する化合物（式中、Ｅは電子求引基であり、Ｚ２は脱離原子である）とを、塩基の存在下で、カップリングさせること、および、必要に応じて、前記電子求引基を除去すること；または
（ｃ）ＡがＨ、Ｃｌ、（１−４Ｃアルキル）もしくはシクロプロピルであり、Ａ１が（１−４Ｃアルキル）、Ｃｌ、Ｂｒもしくはシクロプロピルである式Ｉの化合物について、式（ＶＩ）
【化１９５】
2012513398.tif 000012
を有する対応する化合物（式中、Ｐ２はＰ１について定義されたものである）と、式（ＶＩＩ）
【化１９６】
2012513398.tif 000013
を有する対応する化合物とを、配位子および塩基の存在する中での銅塩もしくはパラジウム触媒の存在下で、カップリングさせること；または
（ｄ）ｈｅｔＡｒ１が、構造
【化１９７】
2012513398.tif 000014
を有するヘテロアリール環である式Ｉの化合物について、
ｍが１である場合、式（ＶＩＩＩａ）
【化１９８】
2012513398.tif 000015
を有する対応する化合物（式中、Ｐ３はＰ１について定義されたものであり、Ｘ１は脱離原子または脱離基である）と、パラジウム触媒および塩基の存在下で、式ＡｒＢ（ＯＨ）２またはＡｒＺｎＢｒを有する化合物とを反応させること；または
（ｅ）式（ＩＸ）
【化１９９】
2012513398.tif 000016
の対応する化合物（式中、Ｐ４はＰ１について定義されたものであり、Ｒ１ａはＨ−ＸａＨを表し、ここでＸａはＨＮもしくはＯＣ（＝Ｏ）である）、またはその反応性誘導体と、式（Ｘ）
【化２００】
2012513398.tif 000017
の化合物（式中、Ｘｂは、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＮＨを表す）、またはその反応性誘導体とをカップリングさせること；
（ｆ）Ｌ１が結合である式Ｉの化合物について、式（ＸＩ）
【化２０１】
2012513398.tif 000018
を有する対応する化合物（式中、Ｐ５はＰ１について定義されたものである）と、式Ｘ２−Ｒ１（ここで、Ｘ２は脱離基または脱離原子である）を有する化合物とを、パラジウム触媒および配位子の存在下で、反応させること；
（ｇ）Ａがシクロプロピルであり、Ａ１がシクロプロピルであり、かつＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物について、式（ＸＩＩ）
【化２０２】
2012513398.tif 000019
を有する対応する化合物（式中、Ｐ６はＰ１について定義されたものであり、Ｅは電子求引基であり、ＢはＯ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ２もしくは−ＮＨ−Ｌ１−Ｒ１である）と、約４当量のシクロプロピルボロン酸とを、好適な塩基、金属触媒および配位子の存在下で、約１００℃〜約１５０℃の温度において反応させ、続いて、電子求引基を除去し、必要に応じて、ＢがＯ−ｔＢｕである時、式Ｈ２Ｎ−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物とカップリングさせ、ＢがＮＨ２である時、式Ｘ３−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物（ここで、Ｘ３は脱離基または脱離原子である）とカップリングさせること；または
（ｈ）Ａがシクロプロピルであり、Ａ１が水素であり、ＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物について、式（ＸＩＩＩ）
【化２０３】
2012513398.tif 000020
を有する対応する化合物（式中、Ｐ７はＰ１について定義されたものであり、Ｅは電子求引基であり、ＢはＯ−ｔｅｒｔブチル、ＮＨ２もしくはＮＨ−Ｌ１−Ｒ１である）と、約３当量のシクロプロピルボロン酸とを、好適な塩基、金属触媒および配位子の存在下で、約９０℃〜約１５０℃の温度、例えば、１２０℃において反応させ、続いて、必要に応じて、電子求引基を除去し、そしてＢがＯ−ｔＢｕである時、式Ｈ２Ｎ−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物とカップリングさせ、ＢがＮＨ２である時、式Ｘ３−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物（ここで、Ｘ３は脱離基または脱離原子である）とカップリングさせること；および
あらゆる保護基を除去すること、ならびに必要に応じて、塩を形成すること、を含む、プロセス。
【請求項２８】
７−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（５−クロロピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（キノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（キノキサリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（８−メトキシキノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−クロロキナゾリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（イソキノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（キノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（キノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（２−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノキサリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（トリフロオロメチル）キノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（７−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−フルオロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ
）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（７−クロロキノキサリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−メトキシキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（キノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（８−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（８−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（３−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−フェニルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−フェニルピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、鏡像異性体１；
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、鏡像異性体２；
６−シアノ−７−（４−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−（２，３−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（８−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２’，６’−ジメトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−ｐ−トリルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−ｐ−トリルピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ピリダジン
−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２’，６’−ジメトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−フェニルピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−エトキシピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（３−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）−２−メチルピリミジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−イソブチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
８−ブロモ−６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ−６，８−ジシクロプロピルクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−８−シクロプロピルクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２
−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（３−クロロフェニル）ピリジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（３−クロロフェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、鏡像異性体１；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、鏡像異性体２；
６，８−ジクロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−イソプロピルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−エチル−４−フェニルオキサゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（４−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２；
６−クロロ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル）−２−メトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−シクロプロピル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル）−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（４，６−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（４−ｐ−トリルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−６，８−ジクロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−エトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチルカルバモイ
ル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
およびそれらの塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記塩がナトリウム塩である、請求項２８に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２８】
さらなる態様によると、本発明は、ＰＧＤ２が介在する症状、例えば、本明細書の上記で定義される免疫障害を治療するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
一般式Ｉ：
【化１８４】
2012513398.tif 000021
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
ＡはＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
Ａ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
Ｒ１は、−Ｗ−Ｌ１−ｈｅｔＡｒ１であり；
Ｗは、−ＣＯＮＲ３ａ−または−ＮＲ３ｂＣＯ−であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々、Ｈまたはメチルであり；
Ｌ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−または
【化１８５】
2012513398.tif 000022
であり；
ｎは、０または２であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、もしくはシクロプロピルであるか、または、
ＲａおよびＲｂは、これらが結合する炭素と共に、シクロプロピル環を形成し；
ｈｅｔＡｒ１は、構造：
【化１８６】
2012513398.tif 000023
から選択されるヘテロアリール環であり；
ここで、ｍは０または１であり、前記ヘテロアリール環の各々は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換されるか、
または、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３つの環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、この環は、（１―４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、このフェニルは、ハロゲン、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか；
または、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２つの環ヘテロ原子
を有する５，６−二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、前記環は−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか；
または、ｈｅｔＡｒ１は、ハロゲンで任意に置換される２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルであり；
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の１つまたは２つはＮであり、その残りはＣＨであり；
Ｄ４、Ｄ５およびＤ６の０または１つはＮであり、その残りはＣＨであり；
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、シクロプロピル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＭｅ、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、および５〜６員のアザ環から選択され；
Ａｒは、１つ以上のＲｄ置換基で任意に置換されるフェニルであり；
各Ｒｄは、独立して、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）、およびＣＦ３から選択されるか、
または、２つの隣接するＲｄ置換基は、それらが結合する原子と共に、５〜６員のオキサ環式の環を形成し；
ｈｅｔＡｒ２は、ＣＦ３および−Ｏ（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８は、独立して、Ｈまたはメチルであり；かつ
Ｒ１０はＨ、ＭｅまたはＮＨ２である、化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、式中：
ＡはＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
Ａ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
Ｒ１は、−Ｗ−Ｌ１−ｈｅｔＡｒ１であり；
Ｗは、−ＣＯＮＲ３ａ−または−ＮＲ３ｂＣＯ−であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々、Ｈまたはメチルであり；
Ｌ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−であり；
ｎは、０または２であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、もしくはシクロプロピルであるか、または、
ＲａおよびＲｂは、これらが結合する炭素と共に、シクロプロピル環を形成し；
ｈｅｔＡｒ１は、構造：
【化１８７】
2012513398.tif 000024
から選択されるヘテロアリール環であり；
ここで、ｍは０または１であり、前記ヘテロアリール環の各々は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換されるか、
または、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２〜３つの環ヘテロ原子を有するＣ結合の５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、この環は、（１―４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換され、このフェニルは、ハロゲンおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の１つまたは２つはＮであり、その残りはＣＨであり；
Ｄ４、Ｄ５およびＤ６の０または１つはＮであり、その残りはＣＨであり；
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、シクロプロピル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＭｅ、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）およびジ（１−６Ｃアルキル）アミノから選択され；
Ａｒは、１つ以上のＲｄ置換基で任意に置換されるフェニルであり；
各Ｒｄは、独立して、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）、およびＣＦ３から選択されるか；
または、２つの隣接するＲｄ置換基は、それらが結合する原子と共に、５〜６員のオキサ環式の環を形成し；
ｈｅｔＡｒ２は、ＣＦ３および−Ｏ（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８は、独立して、Ｈまたはメチルであり；かつ
Ｒ１０はＨ、ＭｅまたはＮＨ２である、化合物。
（項目３）
−Ｌ１−Ｗ−が−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−シクロプロピリデンＣＨ２ＮＨＣＯまたは−シクロプロピリデンＮＨＣＯ−である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
−Ｌ１−Ｗ−が−ＮＨＣＯ−またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ−である、項目１〜３に記載の化合物。
（項目５）
ｈｅｔＡｒ１が構造：
【化１８８】
2012513398.tif 000025
を有するヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換される、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
ｈｅｔＡｒ１が構造：
【化１８９】
2012513398.tif 000026
を有するヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換される、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
ｍが０である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
ｍが１である、項目６に記載の化合物。
（項目９）
ｈｅｔＡｒ１が構造：
【化１９０】
2012513398.tif 000027
を有するヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換される、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
ｍが０である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
ｍが１である、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３つの環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つがＮであり、この環が、（１―４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、このフェニルが、ハロゲン、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２〜３つの環ヘテロ原子を有するＣ結合の５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つがＮであり、この環は、（１−４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換され、このフェニルは、ハロゲンおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２つのヘテロ原子を有する５，６−二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、前記環は、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
ｈｅｔＡｒ１が、ハロゲンで任意に置換される２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
ＡがＣｌである、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
ＡがＣＮである、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１８）
ＡがＣＮ、Ｃｌ、またはシクロプロピルであり、Ａ１がＨ、シクロプロピル、ＢｒまたはＣｌである、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
Ａ１がＣｌである、項目１〜１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが各々水素である、項目１〜１９のいずれかに記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ８が水素である、項目１〜２０のいずれかに記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ１０が水素である、項目１〜２１のいずれかに記載の化合物。
（項目２３）
項目１〜２２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能な希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
（項目２４）
哺乳動物の免疫疾患を治療する方法であって、治療有効量の項目１〜２２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目２５）
治療に使用するための、項目１〜２２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目２６）
項目１〜２２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の、免疫疾患の治療のための薬剤製造における使用。
（項目２７）
項目１の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を調製するプロセスであって、前記プロセスは、以下：
（ａ）ＡがＣＮであり、Ａ１が水素である式Ｉの化合物について、式（ＩＩ）：
【化１９１】
2012513398.tif 000028
を有する対応する化合物（式中、Ｐ１は水素原子もしくはカルボキシル保護基を表し、Ｚ１は脱離原子または脱離基を表す）と、式（ＩＩＩ）
【化１９２】
2012513398.tif 000029
を有する対応する化合物とを、塩基の存在下で、反応させること；または
（ｂ）ＡがＨ、Ｃｌ、（１−４Ｃアルキル）、ＯＭｅもしくはシクロプロピルであり、Ａ１がＨ、Ｃｌ、（１−４Ｃアルキル）、ＯＭｅもしくはシクロプロピルである式Ｉの化合物について、式（ＩＶ）
【化１９３】
2012513398.tif 000030
を有する対応する化合物（式中、Ｐ２はＰ１について定義されたものである）と、式（Ｖ）
【化１９４】
2012513398.tif 000031
を有する対応する化合物（式中、Ｅは電子求引基であり、Ｚ２は脱離原子である）とを、塩基の存在下で、カップリングさせること、および、必要に応じて、前記電子求引基を除去すること；または
（ｃ）ＡがＨ、Ｃｌ、（１−４Ｃアルキル）もしくはシクロプロピルであり、Ａ１が（１−４Ｃアルキル）、Ｃｌ、Ｂｒもしくはシクロプロピルである式Ｉの化合物について、式（ＶＩ）
【化１９５】
2012513398.tif 000032
を有する対応する化合物（式中、Ｐ２はＰ１について定義されたものである）と、式（ＶＩＩ）
【化１９６】
2012513398.tif 000033
を有する対応する化合物とを、配位子および塩基の存在する中での銅塩もしくはパラジウム触媒の存在下で、カップリングさせること；または
（ｄ）ｈｅｔＡｒ１が、構造
【化１９７】
2012513398.tif 000034
を有するヘテロアリール環である式Ｉの化合物について、
ｍが１である場合、式（ＶＩＩＩａ）
【化１９８】
2012513398.tif 000035
を有する対応する化合物（式中、Ｐ３はＰ１について定義されたものであり、Ｘ１は脱離原子または脱離基である）と、パラジウム触媒および塩基の存在下で、式ＡｒＢ（ＯＨ）２またはＡｒＺｎＢｒを有する化合物とを反応させること；または
（ｅ）式（ＩＸ）
【化１９９】
2012513398.tif 000036
の対応する化合物（式中、Ｐ４はＰ１について定義されたものであり、Ｒ１ａはＨ−ＸａＨを表し、ここでＸａはＨＮもしくはＯＣ（＝Ｏ）である）、またはその反応性誘導体と、式（Ｘ）
【化２００】
2012513398.tif 000037
の化合物（式中、Ｘｂは、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＮＨを表す）、またはその反応性誘導体とをカップリングさせること；
（ｆ）Ｌ１が結合である式Ｉの化合物について、式（ＸＩ）
【化２０１】
2012513398.tif 000038
を有する対応する化合物（式中、Ｐ５はＰ１について定義されたものである）と、式Ｘ２−Ｒ１（ここで、Ｘ２は脱離基または脱離原子である）を有する化合物とを、パラジウム触媒および配位子の存在下で、反応させること；
（ｇ）Ａがシクロプロピルであり、Ａ１がシクロプロピルであり、かつＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物について、式（ＸＩＩ）
【化２０２】
2012513398.tif 000039
を有する対応する化合物（式中、Ｐ６はＰ１について定義されたものであり、Ｅは電子求引基であり、ＢはＯ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ２もしくは−ＮＨ−Ｌ１−Ｒ１である）と、約４当量のシクロプロピルボロン酸とを、好適な塩基、金属触媒および配位子の存在下で、約１００℃〜約１５０℃の温度において反応させ、続いて、電子求引基を除去し、必要に応じて、ＢがＯ−ｔＢｕである時、式Ｈ２Ｎ−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物とカップリングさせ、ＢがＮＨ２である時、式Ｘ３−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物（ここで、Ｘ３は脱離基または脱離原子である）とカップリングさせること；または
（ｈ）Ａがシクロプロピルであり、Ａ１が水素であり、ＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物について、式（ＸＩＩＩ）
【化２０３】
2012513398.tif 000040
を有する対応する化合物（式中、Ｐ７はＰ１について定義されたものであり、Ｅは電子求引基であり、ＢはＯ−ｔｅｒｔブチル、ＮＨ２もしくはＮＨ−Ｌ１−Ｒ１である）と、約３当量のシクロプロピルボロン酸とを、好適な塩基、金属触媒および配位子の存在下で、約９０℃〜約１５０℃の温度、例えば、１２０℃において反応させ、続いて、必要に応じて、電子求引基を除去し、そしてＢがＯ−ｔＢｕである時、式Ｈ２Ｎ−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物とカップリングさせ、ＢがＮＨ２である時、式Ｘ３−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物（ここで、Ｘ３は脱離基または脱離原子である）とカップリングさせること；および
あらゆる保護基を除去すること、ならびに必要に応じて、塩を形成すること、を含む、プロセス。