【手続補正書】
【提出日】平成23年11月18日(2011.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのジスルフィド含有化合物および医薬的に許容可能な担体を含み、癌の治療に使用するための組成物であって、
前記ジスルフィド含有化合物は、少なくとも１つのジスルフィド結合によって第２のアルキルと結合した第１の低級アルキルを有するものである、組成物。
【請求項２】
請求項１記載の組成物において、前記第１の低級アルキルはメルカプトプロピオニルグリシン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｒｏｐｉｏｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ：ＭＰＧ）である、組成物。
【請求項３】
請求項１記載の組成物において、前記第２のアルキルは低級アルキルである、組成物。
【請求項４】
請求項１記載の組成物において、前記ジスルフィド含有化合物は、メルカプトプロピオニルグリシン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｒｏｐｉｏｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ：ＭＰＧ）のジスルフィド、ヒドロキシエチルジスルフィド（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｄｉｓｕｌｆｉｄｅ：ＨＥＤＳ）、ＭＰＧおよびＭＥのジスルフィド、２−スルファニルエタンスルホン酸（２−ｓｕｌｆａｎｙｌｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ：ｍｅｓｎａ）のジスルフィド、ＭＰＧおよびｍｅｓｎａのジスルフィド、およびＭＥおよびｍｅｓｎａのジスルフィドから成る群から選択されるものである、組成物。
【請求項５】
請求項４記載の組成物において、前記ジスルフィド含有化合物はＭＰＧのジスルフィドである、組成物。
【請求項６】
請求項１記載の組成物において、前記癌は、低酸素癌細胞、グルコース欠乏癌細胞、および低酸素且つグルコース欠乏である癌細胞から成る群から選択される細胞を有するものである、組成物。
【請求項７】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、さらに、
少なくとも１つの化学療法剤を有するものである、組成物。
【請求項８】
請求項７記載の組成物において、前記化学療法剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤および白金錯体から成る群から選択されるものである、組成物。
【請求項９】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、さらに、
少なくとも１つの低酸素毒を有するものである、組成物。
【請求項１０】
請求項９記載の組成物において、前記低酸素毒は、チラパザミン、ＡＱ４Ｎ、５−ニトロイミダゾール、ニモラゾール、エタニダゾール、ミトマイシンＣ類似体Ｅ０９、２−ニトロイミダゾールＣＩ−１０１０、および他の低酸素特異的な生体還元性薬剤から成る群から選択されるものである、組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の組成物において、前記癌は正常酸素圧の癌細胞を有するものである、組成物。
【請求項１２】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、さらに、
少なくとも１つのグルコース６リン酸デヒドロゲナーゼ（ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：Ｇ６ＰＤ）阻害剤を有するものである、組成物。
【請求項１３】
請求項１２記載の組成物において、前記Ｇ６ＰＤ阻害剤は、デヒドロエピアンドロステロン（ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ：ＤＨＥＡ）、ＤＨＥＡ硫酸、２−デオキシグルコース、ハロゲン化ＤＨＥＡ、エピアンドロステロン、イソフルラン、セボフルラン、ジアゼパム、およびＧ６ＰＤのｓｉＲＮＡ分子から成る群から選択されるものである、組成物。
【請求項１４】
治療を必要とする患者における癌を治療する方法であって、この方法は、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の組成物を前記患者に投与する工程を有するものである、方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法において、この方法は、さらに、
放射線、少なくとも１つの化学療法剤、又は少なくとも１つの低酸素毒を投与する工程を有するものである、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
放射線および化学療法剤はヒトの癌、特に固形腫瘍の治療において有効である。しかし、初期治療で生き残った癌細胞はそれに続く治療に対して耐性となる。この後続の治療に対する耐性は、それら患者の全体の生存率低下の主因である。低酸素もまた、癌治療の結果において主要な役割を果たすことが知られている。ヒト固形腫瘍の大部分は低酸素を示す。残念なことに、低酸素の腫瘍細胞は、放射線治療および化学療法に対して正常酸素圧の腫瘍細胞よりも耐性が高く、それら低酸素の細胞は疾患再発の重要な要因と考えられている（例えば、Ｔｅｉｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ５０：３３３９〜３３４４；Ｇｒａｕ  ａｎｄ  Ｏｖｅｒｇａａｒｄ  （１９８８）  Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ．  Ｏｎｃｏｌ．  １３：３０１〜３０９を参照）。幾つかの研究では、低酸素の固形腫瘍細胞はグルコースもまた欠乏していることが示されている。
低酸素および正常酸素圧の両方から成るグルコース欠乏癌細胞は、化学療法剤に対してさらに耐性がある（Ｃｕｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６７：３３４５〜５５）。高い代謝活性および、乱れた血管系による灌流の欠如のため、多くの固形腫瘍ではグルコース枯渇が良く見られる。それはまた、ストレス耐性を誘導するとも考えられている。グルコースの全体の定常状態レベルは固形腫瘍、特に低酸素の腫瘍において低いと考えられるため、グルコース欠乏の癌細胞に対する影響の理解について複数の研究室の興味が近年急増している（Ａｒｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６：２１８９〜２００；Ｒａｊｅｎｄｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１０：２２４５〜５２；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６５：５１６３〜７１）。グルコース量の減少は癌細胞の高い代謝活性によるものであろうと提唱されている（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６５：５１６３〜７１）。乱れた血管系によって引き起こされる虚血状態もまた、固形腫瘍における低レベルのグルコースに関与している可能性がある（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６５：５１６３〜７１）。最近の幾つかの研究では、癌細胞に対するグルコース欠乏の影響をインビトロで検証している（Ｙｕｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８０：９９６３〜９９７２；Ｋａｔｏｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１：６０８２〜６０９０；Ｒｙｏｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２９：８１７〜８２０）。それらの研究は、グルコース欠乏腫瘍細胞の生存における複数の分子機構の関与を示している。グルコース欠乏にも関わらずに、癌細胞の生存および治療に対する反応性の低下を可能にする生存分子（ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）を誘導することから、グルコース枯渇癌細胞を標的とする重要性を、それらの研究は示した。
グルコース６リン酸デヒドロゲナーゼ（ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：Ｇ６ＰＤ）は、酸化的ペントースリン酸回路（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｐｅｎｔｏｓｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｃｙｃｌｅ：ＯＰＰＣ）の１番目のおよび律速段階の酵素である。ＯＰＰＣの基質であるグルコースは、ＯＰＰＣを介した酸化体／ジスルフィドの解毒に必要である。グルコースは、還元体を生成するために酸化的ペントースリン酸回路によって基質として利用される。それら還元体は、酸化体／ジスルフィドに曝露された場合に、哺乳類細胞中で還元型グルタチオンの恒常性を維持するために利用される。グルタチオンは、グリシン、システイン、およびグルタミン酸から成るトリペプチドである。通常状態の哺乳類細胞中では、還元型ＧＳＨは酸化型ＧＳＨ（ＧＳＳＧ）の１００倍まで多くなる。しかし、酸化体／ジスルフィドによって生産される酸化型ＧＳＨは癌細胞にとって有害である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
【特許文献１】  米国特許第６,５５２,０６０号
【特許文献２】  米国特許第７,１６９,４１２号
【非特許文献】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
【非特許文献１】  ＢＩＡＧＬＯＷ，Ｊ．  Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．"ａｄｉａｔｉｏｎｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｃｅＩＩｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｈｉｏｌ  ｒｅｄｏｘ．"  Ｒａｄｉａｔ  Ｒｅｓ．  ２００３  Ａｐｒ；  １５９  （４）：４８４−９４．
【非特許文献２】  ＢＩＡＧＬＯＷ，Ｊ．Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．"Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｖｉｃｉｎａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｈｉｏｌｓ  ｉｎ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．"  Ｒａｄｉａｔ  Ｒｅｓ．  ２００６  Ｍａｒ；１６５  （３）：３０７−１７．
【非特許文献３】  ＡＹＥＮＥ，Ｉ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．"Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｇ６ＰＤ  ｇｅｎｅ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｙｌａｔｉｏｎ：  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ．"  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２００８  Ｊａｎ  １；１０３（１）：１２３−３５．
【非特許文献４】  ＡＹＥＮＥ，Ｉ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．"Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｔｈｉｏｌｓ  ｂｙ  ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｄｉｓｕｌｐｈｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ＤＮＡ  ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒａｎｄ−ｂｒｅａｋ  ｒｅｊｏｉｎｉｎｇ  ｉｎ  Ｇ６ＰＤ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ．"  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｂｉｏｌ．２０００  Ｎｏｖ；７６（１１）：１５２３−３１．
【非特許文献５】  ＴＯＷＮＳＥＮＤ，Ｄ．  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．"ＮＯＶ−００２，ａ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ  ｍｉｍｅｔｉｃ，ａｓ  ａ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｄｏｘ  ｂａｌａｎｃｅ．"  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００８  Ａｐｒ  １５；６８（８）：２８７０−７．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】