【手続補正書】
【提出日】平成24年3月29日(2012.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
未変性のＣＤ７０への結合と比較して、固定された、卵巣ＳＫ−ＯＶ−３癌細胞株もしくは膵臓ＰＡＮＣ−１癌細胞株上の変性ＣＤ７０に特異的に結合する抗体。
【請求項２】
キメラ抗体もしくはヒト化抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ＡＴＣＣに寄託されかつアクセッション番号ＰＴＡ−８７３３を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体ＳＧ−２１．１Ｃ１もしくはＡＴＣＣに寄託されかつアクセッション番号ＰＴＡ−８７３４を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体ＳＧ−２１．５Ｄ１２以上の特異的結合で、ホルマリン固定したパラフィン包埋の細胞もしくは組織上の変性ＣＤ７０に結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
ＡＴＣＣに寄託されかつアクセッション番号ＰＴＡ−８７３３を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体ＳＧ−２１．１Ｃ１の、もしくはＡＴＣＣに寄託されかつアクセッション番号ＰＴＡ−８７３４を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体ＳＧ−２１．５Ｄ１２の、変性ＣＤ７０への特異的結合に対して競合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
ＡＴＣＣに寄託されかつアクセッション番号ＰＴＡ−８７３３を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体ＳＧ−２１．１Ｃ１もしくはＡＴＣＣに寄託されかつアクセッション番号ＰＴＡ−８７３４を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体ＳＧ−２１．５Ｄ１２である、請求項４に記載の抗体。
【請求項６】
抗体ＳＧ−２１．１Ｃ１の重鎖可変領域に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域および抗体ＳＧ−２１．１Ｃ１の軽鎖可変領域に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、請求項４に記載の抗体。
【請求項７】
抗体ＳＧ−２１．５Ｄ１２の重鎖可変領域に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域および抗体ＳＧ−２１．５Ｄ１２の軽鎖可変領域に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、請求項４に記載の抗体。
【請求項８】
抗体ＳＧ−２１．１Ｃ１の重鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲおよび抗体ＳＧ−２１．１Ｃ１の軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲを含む、請求項４に記載の抗体。
【請求項９】
抗体ＳＧ−２１．５Ｄ１２の重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲおよび抗体ＳＧ−２１．５Ｄ１２の軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲを含む、請求項４に記載の抗体。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗体および膵臓、卵巣、肺、喉頭、咽頭、乳房、もしくは皮膚の癌の診断、予後もしくはモニタリングを補助することにおいて該抗体を使用するための説明書を含む、診断キット。
【請求項１１】
患者の膵臓、卵巣、肺、喉頭、咽頭、乳房、もしくは皮膚から得た組織サンプルにおけるＣＤ７０の発現を検出するための方法であって、該方法は、
該組織サンプルを固定し、該組織サンプル中のＣＤ７０を変性させる工程；
該固定した組織サンプルと、請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗体とを接触させる工程；および
該固定した組織サンプルへの該抗体の結合を検出して、ＣＤ７０が該サンプルにおいて発現されているか否かを決定する工程；
を包含し、
ここで該固定した組織サンプル上のＣＤ７０の発現は、該患者がＣＤ７０発現癌を有する可能性を示す、方法。
【請求項１２】
コントロール組織サンプルと比較したＣＤ７０の発現が、前記患者における癌の存在を示す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＣＤ７０の検出可能な発現は、前記患者のための処置プロトコルが、ＣＤ７０抗体もしくは抗体薬物結合体での処置を含むという指示である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記サンプルは、ホルマリンで固定されかつパラフィン中に包埋されている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
患者の膵臓、卵巣、肺、喉頭、咽頭、乳房、もしくは該患者の皮膚に由来するサンプル中の細胞におけるＣＤ７０発現を、膵臓、卵巣、肺、喉頭、咽頭、乳房、もしくは皮膚の癌を有する患者の診断、予後判定、該患者の処置プロトコルの決定、もしくは該患者の処置のモニタリングの指標とする方法であって、該方法は、該患者の膵臓、卵巣、肺、喉頭、咽頭、乳房、もしくは該患者の皮膚に由来するサンプル中の細胞においてＣＤ７０発現を決定する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
ＣＤ７０発現は、ホルマリン固定したパラフィン包埋サンプル中の細胞において決定される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＣＤ７０発現は、ＣＤ７０をコードする核酸に対するプローブへのハイブリダイゼーションによって決定される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
検出可能なレベルのＣＤ７０が示された場合に、ＣＤ７０抗体もしくはＣＤ７０抗体薬物結合体の有効なレジメンが施されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
ＣＤ７０抗体が投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＣＤ７０抗体薬物結合体が投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ＣＤ７０発現は、検出可能なＣＤ７０を発現する前記サンプル中の前記細胞の割合として決定される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
ＣＤ７０発現は、前記サンプル中の細胞の平均発現レベルとして決定される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
ＣＤ７０陽性癌を処置するための組成物であって、該組成物は、
ＣＤ７０に対する結合剤を含み、ここで該結合剤は、抗体、抗体誘導体、もしくは抗体薬物結合体であり、該組成物は、ＣＤ７０の検出可能な発現を有する、膵臓、卵巣、肺、喉頭、咽頭、乳房、もしくは皮膚の癌を有する患者に投与されるものであることを特徴とする、組成物。
【請求項２４】
前記結合剤は、エフェクター機能を有する抗体である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記結合剤は、抗体薬物結合体である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記患者は、外科手術、照射および／もしくはＣＤ７０に指向されない薬剤での化学療法による処置を受けたことがあるが、前記癌の寛解が誘導されなかった、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
前記抗体は、モノクローナル抗体１Ｆ６もしくは２Ｆ２、またはそのキメラ形態もしくはヒト化形態である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
前記抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体もしくはヒト抗体である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２９】
前記抗体薬物結合体は、抗チューブリン剤、ＤＮＡ副溝結合剤、およびＤＮＡ副溝アルキル化剤からなる群より選択される細胞傷害性薬剤を含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３０】
前記抗体薬物結合体は、オーリスタチン、エンジイン、レキシトロプシン、デュオカルマイシン、タキサン、ピューロマイシン、ドラスタチン、マイタンシノイド、およびビンカアルカロイドからなる群より選択される細胞傷害性薬剤を含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３１】
前記抗体薬物結合体は、抗チューブリン剤を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記抗チューブリン剤は、オーリスタチン、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシン、タキサン、バッカチン誘導体、クリプトフィシン、マイタンシノイド、もしくはコンブレタスタチンである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記抗チューブリン剤は、ＡＦＰ、ＭＭＡＰ、ＭＭＡＥ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢ、オーリスタチン  Ｅ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ＶＰ−１６、カンプトテシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン  Ａ、エポチロン  Ｂ、ノコダゾール、コルヒチン、コルセミド（ｃｏｌｃｉｍｉｄ）、エストラムスチン、セマドチン、ディスコデルモライド、マイタンシン、ＤＭ−１、もしくはエレウテロビンである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記抗体は、リンカーを介して、細胞傷害性薬剤もしくは細胞増殖抑制剤に結合体化される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３５】
前記リンカーは、細胞内条件下で切断可能である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記切断可能なリンカーは、細胞内プロテアーゼによって切断可能なペプチドを含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ペプチドは、ジペプチドである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記ジペプチドは、ｖａｌ−ｃｉｔリンカーもしくはｐｈｅ−ｌｙｓリンカーである、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記切断可能なリンカーは、５．５未満のｐＨで加水分解可能である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４０】
前記加水分解可能なリンカーは、ヒドラゾンリンカーである、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記切断可能なリンカーは、ジスルフィドリンカーである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４２】
前記患者は膵臓癌を有し、該膵臓癌は腺癌である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４３】
前記患者は卵巣癌を有し、該卵巣癌は上皮細胞の癌である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４４】
前記患者はヒトである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４５】
組み合わせの診断および薬学的キットであって、該キットは、診断における使用のための請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗体、および治療における使用のためのＣＤ７０の未変性の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体を含む、キット。
【請求項４６】
患者の腎臓、脳、もしくは血液から得た組織サンプル中のＣＤ７０の発現を検出するための方法であって、該方法は、
該組織サンプルを固定し、該組織サンプル中のＣＤ７０タンパク質を変性させる工程；
該固定した組織サンプルと、請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗体とを接触させる工程；および
該固定した組織サンプルへの該抗体の結合を検出して、ＣＤ７０が該サンプル中で発現されているか否かを決定する工程；
を包含し、
ここで該固定した組織サンプルにおけるＣＤ７０の発現は、該患者がＣＤ７０発現癌を有する可能性を示す、
方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
別の局面において、組み合わせ診断・薬学的キットは、診断における使用のための変性ＣＤ７０に特異的に結合する抗体および治療における使用のためのＣＤ７０の未変性の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体を含む。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される；
（項目１）
未変性のＣＤ７０への結合と比較して、固定された、卵巣ＳＫ−ＯＶ−３癌細胞株もしくは膵臓ＰＡＮＣ−１癌細胞株上の変性ＣＤ７０に特異的に結合する抗体。
（項目２）
キメラ抗体もしくはヒト化抗体である、項目１に記載の抗体。
（項目３）
ＡＴＣＣに寄託されかつアクセッション番号ＰＴＡ−８７３３を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体ＳＧ−２１．１Ｃ１もしくはＡＴＣＣに寄託されかつアクセッション番号ＰＴＡ−８７３４を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体ＳＧ−２１．５Ｄ１２以上の特異的結合で、ホルマリン固定したパラフィン包埋の細胞もしくは組織上の変性ＣＤ７０に結合する、項目１に記載の抗体。
（項目４）
ＡＴＣＣに寄託されかつアクセッション番号ＰＴＡ−８７３３を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体ＳＧ−２１．１Ｃ１の、もしくはＡＴＣＣに寄託されかつアクセッション番号ＰＴＡ−８７３４を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体ＳＧ−２１．５Ｄ１２の、変性ＣＤ７０への特異的結合に対して競合する、項目１に記載の抗体。
（項目５）
ＡＴＣＣに寄託されかつアクセッション番号ＰＴＡ−８７３３を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体ＳＧ−２１．１Ｃ１もしくはＡＴＣＣに寄託されかつアクセッション番号ＰＴＡ−８７３４を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体ＳＧ−２１．５Ｄ１２である、項目４に記載の抗体。
（項目６）
抗体ＳＧ−２１．１Ｃ１の重鎖可変領域に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域および抗体ＳＧ−２１．１Ｃ１の軽鎖可変領域に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、項目４に記載の抗体。
（項目７）
抗体ＳＧ−２１．５Ｄ１２の重鎖可変領域に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域および抗体ＳＧ−２１．５Ｄ１２の軽鎖可変領域に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、項目４に記載の抗体。
（項目８）
抗体ＳＧ−２１．１Ｃ１の重鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲおよび抗体ＳＧ−２１．１Ｃ１の軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲを含む、項目４に記載の抗体。
（項目９）
抗体ＳＧ−２１．５Ｄ１２の重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲおよび抗体ＳＧ−２１．５Ｄ１２の軽鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲを含む、項目４に記載の抗体。
（項目１０）
項目１〜９のいずれか１項に記載の抗体および膵臓、卵巣、肺、喉頭、咽頭、乳房、もしくは皮膚の癌の診断、予後もしくはモニタリングを補助することにおいて該抗体を使用するための説明書を含む、診断キット。
（項目１１）
患者の組織サンプルにおけるＣＤ７０の発現を検出するための方法であって、該方法は、
該患者から、膵臓、卵巣、肺、喉頭、咽頭、乳房、もしくは皮膚の組織サンプルを得る工程；
該組織サンプルを固定し、該組織サンプル中のＣＤ７０を変性させる工程；
該固定した組織サンプルと、項目１〜９のいずれか１項に記載の抗体とを接触させる工程；および
該固定した組織サンプルへの該抗体の結合を検出して、ＣＤ７０が該サンプルにおいて発現されているか否かを決定する工程；
を包含し、
ここで該固定した組織サンプル上のＣＤ７０の発現は、該患者がＣＤ７０発現癌を有する可能性を示す、方法。
（項目１２）
コントロール組織サンプルと比較して、前記サンプルにおけるＣＤ７０の発現に基づいて、癌を有する患者を診断する工程をさらに包含する、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
コントロール組織サンプルと比較して、ＣＤ７０の発現に基づいて、前記患者における癌の存在を予後を判定する工程をさらに包含する、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記患者のための処置プロトコルを決定する工程をさらに包含し、ここでＣＤ７０の検出可能な発現は、該処置プロトコルが、ＣＤ７０抗体もしくは抗体薬物結合体での処置を含むという指示である、項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記サンプルは、ホルマリンで固定されかつパラフィン中に包埋されている、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
膵臓、卵巣、肺、喉頭、咽頭、乳房、もしくは皮膚の癌を有する患者を診断するか、予後を判定するか、該患者の処置プロトコルを決定するか、もしくは該患者の処置をモニタリングするための方法であって、該方法は、該患者の膵臓、卵巣、肺、喉頭、咽頭、乳房、もしくは該患者の皮膚に由来するサンプル中の細胞においてＣＤ７０発現を決定する工程を包含し、ここで検出可能なＣＤ７０発現の存在は、該患者の診断、予後判定、処置プロトコルの決定もしくは処置のモニタリングにおいて使用される、方法。
（項目１７）
ＣＤ７０発現は、ホルマリン固定したパラフィン包埋サンプル中の細胞において決定される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
ＣＤ７０発現は、ＣＤ７０をコードする核酸に対するプローブへのハイブリダイゼーションによって決定される、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記決定する工程が、検出可能なレベルのＣＤ７０を示す場合に、ＣＤ７０抗体もしくはＣＤ７０抗体薬物結合体の有効なレジメンを前記患者に施す工程をさらに包含する、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
ＣＤ７０抗体が投与される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
ＣＤ７０抗体薬物結合体が投与される、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
ＣＤ７０発現は、検出可能なＣＤ７０を発現する前記サンプル中の前記細胞の割合として決定される、項目１６に記載の方法。
（項目２３）
ＣＤ７０発現は、前記サンプル中の細胞の平均発現レベルとして決定される、項目１６に記載の方法。
（項目２４）
ＣＤ７０陽性癌を処置するための方法であって、該方法は、
ＣＤ７０の検出可能な発現を有する、膵臓、卵巣、肺、喉頭、咽頭、乳房、もしくは皮膚の癌を有する患者に、ＣＤ７０に対する結合剤の有効レジメンを施す工程
を包含し、ここで該結合剤は、抗体、抗体誘導体、もしくは抗体薬物結合体である、方法。
（項目２５）
前記結合剤は、エフェクター機能を有する抗体である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記結合剤は、抗体薬物結合体である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記患者は、外科手術、照射および／もしくはＣＤ７０に指向されない薬剤での化学療法による処置を受けたことがあるが、前記癌の寛解が誘導されなかった、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記抗体は、モノクローナル抗体１Ｆ６もしくは２Ｆ２、またはそのキメラ形態もしくはヒト化形態である、項目２４に記載の方法。
（項目２９）
前記抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体もしくはヒト抗体である、項目２４に記載の方法。
（項目３０）
前記抗体薬物結合体は、抗チューブリン剤、ＤＮＡ副溝結合剤、およびＤＮＡ副溝アルキル化剤からなる群より選択される細胞傷害性薬剤を含む、項目２６に記載の方法。
（項目３１）
前記抗体薬物結合体は、オーリスタチン、エンジイン、レキシトロプシン、デュオカルマイシン、タキサン、ピューロマイシン、ドラスタチン、マイタンシノイド、およびビンカアルカロイドからなる群より選択される細胞傷害性薬剤を含む、項目２６に記載の方法。
（項目３２）
前記抗体薬物結合体は、抗チューブリン剤を含む、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記抗チューブリン剤は、オーリスタチン、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシン、タキサン、バッカチン誘導体、クリプトフィシン、マイタンシノイド、もしくはコンブレタスタチンである、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記抗チューブリン剤は、ＡＦＰ、ＭＭＡＰ、ＭＭＡＥ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢ、オーリスタチン  Ｅ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ＶＰ−１６、カンプトテシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン  Ａ、エポチロン  Ｂ、ノコダゾール、コルヒチン、コルセミド（ｃｏｌｃｉｍｉｄ）、エストラムスチン、セマドチン、ディスコデルモライド、マイタンシン、ＤＭ−１、もしくはエレウテロビンである、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記抗体は、リンカーを介して、細胞傷害性薬剤もしくは細胞増殖抑制剤に結合体化される、項目２６に記載の方法。
（項目３６）
前記リンカーは、細胞内条件下で切断可能である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記切断可能なリンカーは、細胞内プロテアーゼによって切断可能なペプチドを含む、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記ペプチドは、ジペプチドである、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記ジペプチドは、ｖａｌ−ｃｉｔリンカーもしくはｐｈｅ−ｌｙｓリンカーである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記切断可能なリンカーは、５．５未満のｐＨで加水分解可能である、項目３６に記載の方法。
（項目４１）
前記加水分解可能なリンカーは、ヒドラゾンリンカーである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記切断可能なリンカーは、ジスルフィドリンカーである、項目３６に記載の方法。
（項目４３）
前記患者は膵臓癌を有し、該膵臓癌は腺癌である、項目２４に記載の方法。
（項目４４）
前記患者は卵巣癌を有し、該卵巣癌は上皮細胞の癌である、項目２４に記載の方法。
（項目４５）
前記患者はヒトである、項目２４に記載の方法。
（項目４６）
組み合わせの診断および薬学的キットであって、該キットは、診断における使用のための項目１〜９のいずれか１項に記載の抗体、および治療における使用のためのＣＤ７０の未変性の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体を含む、キット。
（項目４７）
患者の組織サンプル中のＣＤ７０の発現を検出するための方法であって、該方法は、
腎臓、脳、もしくは血液の組織サンプルを得る工程；
該組織サンプルを固定し、該組織サンプル中のＣＤ７０タンパク質を変性させる工程；
該固定した組織サンプルと、項目１〜９のいずれか１項に記載の抗体とを接触させる工程；および
該固定した組織サンプルへの該抗体の結合を検出して、ＣＤ７０が該サンプル中で発現されているか否かを決定する工程；
を包含し、
ここで該固定した組織サンプルにおけるＣＤ７０の発現は、該患者がＣＤ７０発現癌を有する可能性を示す、
方法。