【手続補正書】
【提出日】平成25年3月28日(2013.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ある量の２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む、治療を必要とするヒトにおいて片頭痛を治療するまたは予防するための医薬組成物であって、経口または直腸投与では、１用量当たり２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩５０〜４００ｍｇを含み、あるいは、頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉内投与では、１用量当たり２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩２０から６０ｍｇを含む、医薬組成物。
【請求項２】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、１用量当たり５０ｍｇから４００ｍｇであり、前記組成物は、経口投与されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドの前記量が、１用量当たり５０ｍｇである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドの前記量が、１用量当たり１００ｍｇである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドの前記量が、１用量当たり２００ｍｇである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドの前記量が、１用量当たり４００ｍｇである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物は、単一の片頭痛発作の治療のためのものであることを特徴とする、請求項２〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物は、単一用量での投与のためのものであることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記投与が静脈内である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記投与が約２０分間にわたる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、単一の片頭痛発作の治療のためのものであることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、単一用量での投与のためのものであることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドのヘミコハク酸塩を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
最近数十年で、頭蓋血管拡張は、もしそれが片頭痛発作の間にずっと生じているならば（非特許文献９）、三叉神経血管系の活性化が原因の二次的現象であるにすぎないこともあることが明らかになってきた（非特許文献１０）。したがって、血管収縮は、片頭痛性頭痛を治療するためには必要ないこともある。むしろ、三叉神経経路の神経阻害が、魅力的な別の非血管性の抗片頭痛機序をもたらすであろう。実際に、臨床的に妥当な濃度で血管収縮薬活性を有さない神経活性選択的５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニストであるＬＹ３３４３７０は、早期臨床概念証明型研究における片頭痛の急性治療において有効であることが判明している（非特許文献１１）。残念なことに、ＬＹ３３４３７０の臨床開発は、動物での長期曝露における化合物に特異的な安全性の懸念によって、中止しなければならなかった。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（化合物Ｉ）は、新たな選択的かつ高度に強力な５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニストであり、これは、ヒト５−ＨＴ１Ｆ受容体で２．２１ｎＭのＫｉおよび他の５−ＨＴ１受容体サブタイプに関してよりも５−ＨＴ１Ｆ受容体に関して４５０倍を超える高い親和性を有する（非特許文献１２）。特許文献１および特許文献２は、化合物Ｉおよび他の選択的ピリジノイルピペリジン５−ＨＴ１Ｆアゴニストを記載しており、これらは、片頭痛の神経媒介される前臨床モデルにおいて活性であり、血管収縮を引き起こさない（即ち、神経活性抗片頭痛薬（ＮＡＡＭＡ））。上記で参照された刊行物における実験が、三叉神経核尾部におけるｃ−Ｆｏｓ誘導の強力な阻害および三叉神経節の電気刺激に続く硬膜血漿タンパク質管外遊出の阻害を証明している。０．１ｍＭまでの濃度で、化合物Ｉは、ヒト冠状血管収縮薬の可能性に関する代理アッセイであるウサギ伏在静脈を収縮させなかった（非特許文献１２）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明の前記および他の目的、特徴および利点は、添付の図面に示されている通り、下記の本発明の好ましい実施形態のより詳細な記載から明らかになるであろう。図面は、必ずしも一定の比率になっておらず、代わりに、本発明の原理を説明する際には強調されている。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
ある量の２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物であって、経口または直腸投与では、１用量当たり２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩５０〜４００ｍｇを含み、頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉内投与では、１用量当たり２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩２００ｍｇまでを含み、さらに、１日１、２または３回投与される医薬組成物。
（項目２）
経口または直腸投与のためのものであり、２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、１用量当たり５０ｍｇから４００ｍｇである、項目１に記載の医薬組成物。
（項目３）
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドの前記量が、１用量当たり５０ｍｇである、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目４）
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドの前記量が、１用量当たり１００ｍｇである、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目５）
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドの前記量が、１用量当たり２００ｍｇである、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目６）
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドの前記量が、１用量当たり４００ｍｇである、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目７）
頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉内投与のためのものであり、２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、１用量当たり２００ｍｇまでである、項目１に記載の医薬組成物。
（項目８）
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、１用量当たり２０ｍｇから２００ｍｇである、項目１または７に記載の医薬組成物。
（項目９）
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、１用量当たり２０から６０ｍｇである、項目８に記載の医薬組成物。
（項目１０）
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、１用量当たり２０から３０ｍｇである、項目９に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記投与が静脈内である、項目１または７に記載の医薬組成物。
（項目１２）
前記投与が約２０分間にわたる、項目１１に記載の医薬組成物。
（項目１３）
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドのヘミコハク酸塩を含む、項目１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１４）
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記用量が１日１回投与される、項目１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１５）
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記用量が１日２回投与される、項目１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１６）
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記用量が１日３回投与される、項目１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１７）
片頭痛を治療または予防することを必要とする哺乳動物において片頭痛を治療または予防する方法であって、前記哺乳動物に、有効量の医薬組成物を投与することを含み、前記組成物は、ある量の２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含み、さらに、経口または直腸投与では、前記組成物は、１用量当たり２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩５０〜４００ｍｇを含み、頬側、舌下、経鼻／鼻腔内、経皮、皮下、注射、静脈内または筋肉内投与では、前記組成物は、１用量当たり２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩２００ｍｇまでを含み、前記組成物を１日１、２または３回投与する方法。
（項目１８）
前記哺乳動物がヒトである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
２０ｍｇの量の２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミドヘミコハク酸塩を静脈内投与によって１日１回２０分にわたって投与することを含む、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記量を片頭痛を予防するために投与する、項目１９に記載の方法。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化するための、一般の、もしくは具体的には三叉神経節の刺激が原因の硬膜血漿タンパク質管外遊出を阻害するための、かつ／または上記障害のいずれかを治療するための本発明の組成物の使用は、全て本発明の実施形態である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
同様に、５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化するための、一般の、もしくは具体的には三叉神経節の刺激が原因の硬膜血漿タンパク質管外遊出を阻害するための、かつ／または上記障害のいずれかを治療するための医薬品を製造する際の本発明の組成物の使用もまた、全て本発明の実施形態である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
「有効量」という用語は、５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化および／または硬膜血漿タンパク質管外遊出を阻害し得る量の化合物Ｉを意味する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
本発明の一態様では、少なくとも上記の通りの化合物Ｉを頬側および／または舌下投与に、または経鼻投与に適した製剤中に含む医薬製剤を提供する。この実施形態は、胃系による、かつ／または肝臓を介しての初回通過代謝など、胃における問題を回避するような、化合物Ｉの投与を提供する。この投与経路はまた、吸収時間を短縮することができ、治療効果のより迅速な開始をもたらす。化合物Ｉは、舌下／頬側製剤を促進する特に好ましい溶解性プロファイルをもたらし得る。十分な量の有効成分を限られた表面積の舌下／頬側粘膜に、製剤がその表面積に接触している比較的短い時間で送達して、有効成分の吸収を可能にするためには、そのような製剤は典型的には、比較的高い濃度の有効成分を必要とする。したがって、化合物Ｉの非常に高い活性はその高い溶解性と組み合わさって、舌下／頬側製剤へのその適格性を促進する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
硬膜血漿タンパク質管外遊出アッセイ
下記の試験を行って、硬膜血漿タンパク質管外遊出を阻害する化合物Ｉの能力を決定したが、この試験はまた、片頭痛の神経機序に関する機能性アッセイでもある。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
大腿静脈を露出させ、１用量の化合物Ｉを静脈内注射した（１ｍＬ／ｋｇ）。約７分後に、５０ｍｇ／ｋｇ用量のエバンスブルー蛍光染料も静脈内注射した。血液中でエバンスブルーはタンパク質と複合して、硬膜血漿タンパク質管外遊出のためのマーカーとして機能した。化合物Ｉを注射して正確に１０分後に、Ｍｏｄｅｌ  ２７３ポテンシオスタット／ガルバノスタット（ＥＧ＆Ｇ  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いて、左三叉神経節を１．０ｍＡの電流強さ（５Ｈｚ、４ｍ秒持続）で３分間刺激した。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
三叉神経節の電気刺激によって誘発される管外遊出は、同側性効果であった（即ち、三叉神経節が刺激された側の硬膜のみで生じた）。このことによって、硬膜の他方の（刺激されていない）半分を対照として使用することができる。刺激されていない側の硬膜と比較しての刺激された側の硬膜における管外遊出量の比を算出した。食塩水対照によって、ラットで約２．０およびモルモットで約１．８の比が得られた。これに対して、刺激された側の硬膜において管外遊出を効果的に阻止する化合物は、約１．０の比を有するであろう。用量応答曲線を作り、管外遊出を５０％阻害する用量（ＩＤ５０）を概算した。化合物Ｉを上記の手順によってアッセイすると、これは、硬膜血漿タンパク質管外遊出を著しく阻害することが判明した。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
特異性指数
血管収縮活性に対する５−ＨＴ１Ｆ媒介硬膜血漿タンパク質管外遊出における化合物Ｉ特異性は、特異性指数で表すことができ、これは、硬膜血漿タンパク質管外遊出を阻害する有効性に対する血管収縮の比である：
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
したがって、任意の所定の化合物の特異性指数を決定する手順は次の通りである：
１．上記の放射リガンド結合方法を使用して、５−ＨＴ１Ｆ受容体に対する化合物の親和性を測定し；
２．５−ＨＴ１Ｆ受容体に対する親和性が確立されたら、上記ｃＡＭＰアッセイにおけるその応答によって、その化合物が５−ＨＴ１Ｆ受容体のアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストであるかどうかを決定し；
３．その化合物が少なくとも約５０％のＥｍａｘを示すアゴニストまたは部分アゴニストであることが判明した場合には、上記のアッセイを使用して、硬膜血漿タンパク質管外遊出の阻害および伏在静脈収縮における化合物の有効性を測定し；
４．上記の通りに、特異性指数を算出する。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
１よりも高い特異性指数を示す化合物は、本発明の方法および使用に有用であり、特異性指数に関してより高い値が好ましい。より高い特性指数ほど、血管収縮よりも硬膜血漿タンパク質管外遊出を阻害する有効性に関して、より大きな特異性を示す。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６９】
背景として、神経作用性抗片頭痛薬である化合物Ｉは、５−ＨＴ１Ｆ受容体での選択的アゴニストであり、これは、トリプタンとは異なり、血管収縮薬ではない。適応型用量割り振りデザインを伴うフェーズＩＩ試験において、ｉ．ｖ．注入として与えられた化合物Ｉの有効性は確立された（図６Ａ）。集団薬物動態−薬力学的（ＰＫ−ＰＤ）モデリングを使用して、血漿中濃度と頭痛応答との関係を分析した。続くフェーズＩ試験では、化合物Ｉの経口液体製剤のＰＫを研究した。血漿レベルと頭痛応答との関係を化合物Ｉの経口ＰＫと共に使用して、急性片頭痛軽減をもたらすと期待される経口用量範囲を予測した。