【手続補正書】
【提出日】平成25年5月13日(2013.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤＥ１阻害剤を有効成分として含む、精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害の処置剤。
【請求項２】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式Ｉ：
【化１】
2012526810.tif 000001
[式中、
(i) Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ii) Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
(iii) Ｒ５は、置換ヘテロアリールアルキルであるか、
あるいは、Ｒ５は、式Ｉのピラゾロ部分の１個の窒素原子に結合しており、式Ｑ：
【化２】
2012526810.tif 000002
{式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはチアジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。}
の部分であり；
(iv) Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノであり；
(v) ｎ＝０または１であり；
(vi) ｎ＝１であるとき、Ａは、−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルである。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項３】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の式II：
【化３】
2012526810.tif 000003
[式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項４】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の式III：
【化４】
2012526810.tif 000004
[式中、
Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか；あるいは、少なくとも１個のＲ２およびＲ３は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４はＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、ハロアルキル、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項５】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の式IV：
【化５】
2012526810.tif 000005
[式中、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか；あるいは、少なくとも１個のＲ２およびＲ３は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４はＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項６】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式Ia：
【化６】
2012526810.tif 000006
[式中、
(i) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ii) Ｒ４はＨであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリールまたはアリールアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
(iii) Ｒ５は、式Iaのピラゾロ部分の１個の窒素原子に結合しており、式Qa：
【化７】
2012526810.tif 000007
{式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アルキルスルホニルまたはヘテロアリールカルボニルである。}
の置換ベンジルであり；
(iv) Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノである。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項７】
ＰＤＥ１阻害剤が、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーおよびラセミ体を含む、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式XII：
【化８】
2012526810.tif 000008
[式中、
(i) Ｘは、Ｃ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン)であり；
(ii) Ｙは、一重結合、アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
(iii) Ｚは、Ｈ、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−２−イル)、ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)、または、所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含むＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
(iv) Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルであり；
(v) Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(vi) Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、所望によりハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)で置換されており、例えばＺは、フルオロで置換されているピリド−２−イル(例えば６−フルオロ−ピリド−２−イル)である。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項８】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、
【化９】
2012526810.tif 000009
【化１０】
2012526810.tif 000010
【化１１】
2012526810.tif 000011
【化１２】
2012526810.tif 000012
【化１３】
2012526810.tif 000013
の何れかから選択される、請求項７に記載された処置剤。
【請求項９】
ＰＤＥ１阻害剤が、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーおよびラセミ体を含む遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XIII：
【化１４】
2012526810.tif 000014
[式中、
(i) Ｘは、Ｃ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン)であり；
(ii) Ｙは、一重結合、アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
(iii) Ｚは、Ｈ、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−２−イル)、ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)、または、所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含むＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
(iv) Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルであり；
(v) Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(vi) Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、所望によりハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)で置換されており、例えば、Ｚは、フルオロで置換されているピリド−２−イル(例えば６−フルオロ−ピリド−２−イル)である。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項１０】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XIV:
【化１５】
2012526810.tif 000015
[式中、
(i) Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈであるか、あるいは、所望によりハロまたはヒドロキシルで置換されているＣ１−６アルキルであり(例えばＲ２およびＲ３は共にメチルであるか、あるいはＲ２がＨであり、Ｒ３が、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；
あるいは、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し(好ましくは、Ｒ３およびＲ４は共にｃｉｓ配置を有し、例えばＲ３およびＲ４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する)；
(iii) Ｒ５は、例えばＣ１−６ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールＣ１−６アルキルであるか；
Ｒ５は、−Ｄ−Ｅ−Ｆ
{式中、
Ｄは、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは、一重結合、アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
Ｆは、Ｈ、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、例えばピリド−２−イル)、ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、または、所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含むＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、所望により１個以上のハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されており、例えば、Ｚがヘテロアリールであれば、例えば１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)またはＣ１−６アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)で置換されているピリジルであるか、あるいは、Ｚがアリールであれば、例えば１個以上のハロで置換されているフェニル(例えば４−フルオロフェニル)である。}
であるか；あるいは、
Ｒ５は式XIVのピラゾロ部分の１個の窒素に結合しており、式Ａ：
【化１６】
2012526810.tif 000016
{式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。}
の部分であり；
(iv) Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)であるか、
あるいは、
Ｒ６は、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり、ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、当該アリールは、所望により１個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば４−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)で置換されており；
(v) ｎ＝０または１であり；
(vi) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり；
(vii) ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルであり；
(viii) Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり；
(ix) Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項１１】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XV：
【化１７】
2012526810.tif 000017
[式中、
(i) Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)、
所望により１個以上のアミノ(例えば−ＮＨ２)で置換されているＣ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)、
所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されているＣ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えばピロリジン−３−イル)、例えば１−メチルピロリジン−３−イル、
Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル(例えばシクロプロピルメチル)、
Ｃ１−６ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、
Ｃ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチル、２−アミノプロピル)、
ヒドロキシＣ１−６アルキル(例えば３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)、
アリールＣ０−６アルキル(例えばベンジル)、
ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル(例えば４−メトキシベンジル)、または
−Ｇ−Ｊ
{式中、
Ｇは、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり；
Ｊは、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)(例えば１−メチルピロリジン−２−イル)である。}
であり；
(iii) Ｒ３は、
ａ) Ｄ−Ｅ−Ｆ
{式中、
１. Ｄは、一重結合、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)またはアリールＣ１−６アルキレン(例えばベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
２. Ｅは、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−)、Ｃ１−６アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)、アミノＣ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)またはアミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)であり；
３. Ｆは、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりＣ１−６アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば１,２,４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、
所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
アミノ(例えば−ＮＨ２)、
Ｃ１−６アルコキシ、または
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)である。}
であるか；
ｂ) Ｒ３は、例えばＣ１−６ハロアルキルで置換された置換ヘテロアリールアルキルであるか；あるいは
ｃ) Ｒ３は、式XVのピラゾロ部分の１個の窒素原子に結合しており、式Ａ：
【化１８】
2012526810.tif 000018
{式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、Ｃ１−６アルカオキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニル；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジルである。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。}
の部分であり；
(iv) Ｒ４は、所望により１個以上のハロ(例えばＦまたはＣｌ)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)またはヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)であり；
(v) Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール(例えばビフェニル−４−イルメチル)であり；
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルを言い、“シクロアルキル”はＣ３−８シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項１２】
ＰＤＥ１阻害剤が、
【化１９】
2012526810.tif 000019
【化２０】
2012526810.tif 000020
【化２１】
2012526810.tif 000021
【化２２】
2012526810.tif 000022
【化２３】
2012526810.tif 000023
【化２４】
2012526810.tif 000024
【化２５】
2012526810.tif 000025
【化２６】
2012526810.tif 000026
【化２７】
2012526810.tif 000027
【化２８】
2012526810.tif 000028
から選択されるものである、請求項１１に記載された処置剤。
【請求項１３】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XVI：
【化２９】
2012526810.tif 000029
[式中、
(i) Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ２は、Ｈ、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば４−メトキシベンジル)であり；
(iii) Ｒ３は、
Ｄ−Ｅ−Ｆ
{式中、
１. Ｄは、一重結合、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)またはアリールＣ１−６アルキレン(例えばベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
２. Ｅは、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−)、Ｃ１−６アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)、アミノＣ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)またはアミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)であり；
３. Ｆは、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりＣ１−６アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば１,２,４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、
所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
アミノ(例えば−ＮＨ２)、
Ｃ１−６アルコキシ、または、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)である。
ただし、−Ｄ−Ｅ−がヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキル(例えばベンジル)であるとき、Ｆはアリールまたはヘテロアリールではない。}
であり；
(iv) Ｒ４は、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)であり；
(v) Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール(例えばビフェニル−４−イルメチル)であり；
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルを言い、“シクロアルキル”はＣ３−８シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項１４】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XVII：
【化３０】
2012526810.tif 000030
[式中、
(i) Ｒ１は、Ｈまたはアルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ２は、Ｈ、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば４−メトキシベンジル)であり；
(iii) Ｒ３は、
Ｄ−Ｅ−Ｆ
{式中、
１. Ｄは、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えばベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
２. Ｅは、アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)、アミノアルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)またはアミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)であり；
３. Ｆは、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−２−イル、１,２,４−トリアゾリル)、ヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−１−イル)、アミノ(例えば−ＮＨ２)、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｏ−ハロアルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)である。
ただし、−Ｄ−Ｅ−がヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキル(例えばベンジル)であるとき、Ｆは、アリールまたはヘテロアリールではない。}
であり；
(iv) Ｒ４は、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)であり；
(v) Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール(例えばビフェニル−４−イルメチル)であり；
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルを言い、“シクロアルキル”はＣ３−６シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項１５】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XVIII：
【化３１】
2012526810.tif 000031
[式中、
(i) Ｒ１は、Ｈまたはアルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｇは、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり；
(iii) Ｊは、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)(例えば(１−メチルピロリジン−２−イル))であるか；
あるいは、
−Ｇ−Ｊは、
１個以上のアミノ(例えば−ＮＨ２)で置換されたＣ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)、
所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されているＣ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えばピロリジン−３−イル)、例えば１−メチルピロリジン−３−イル、
Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル(例えばシクロプロピルメチル)、
アミノＣ１−６アルキル(例えば２−アミノプロピル)であり、
ただし、Ｇが一重結合であるとき、Ｊは非置換シクロアルキルではなく；
(iv) Ｒ３は、
ａ) Ｄ−Ｅ−Ｆ
{式中、
１. Ｄは、一重結合、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)またはアリールＣ１−６アルキレン(例えばベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
２. Ｅは、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−)、Ｃ１−６アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)、アミノＣ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)またはアミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)であり；
３. Ｆは、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりＣ１−６アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば１,２,４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、
所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
アミノ(例えば−ＮＨ２)、
Ｃ１−６アルコキシ、または
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)である。}
であるか；
ｂ)  Ｒ３は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；あるいは
ｃ) Ｒ３は、式XVIIIのピラゾロ部分の１個の窒素原子に結合しており、式Ａ：
【化３２】
2012526810.tif 000032
{式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルカオキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジルである。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。}
の部分であり；
(v) Ｒ４は、所望により１個以上のハロ(例えばＦまたはＣｌ)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)またはヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)であり；
(vi) Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール(例えばビフェニル−４−イルメチル)であり、
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルを言い、“シクロアルキル”はＣ３−６シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項１６】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式XIX：
【化３３】
2012526810.tif 000033
[式中、
(i) Ｒ１は、Ｈまたはアルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｇは、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり；
(iii) Ｊは、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)(例えば１−メチルピロリジン−２−イル)であり；
ただし、Ｇが一重結合であるとき、Ｊはシクロアルキルではなく；
(iv) Ｒ３は、
ａ) Ｄ−Ｅ−Ｆ
{式中、
１. Ｄは、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)、アリールアルキレン(例えばベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
２. Ｅは、アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)、アミノアルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)またはアミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)であり；
３. Ｆは、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−２−イル、１,２,４−トリアゾリル)、ヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−１−イル)、アミノ(例えば−ＮＨ２)、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｏ−ハロアルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)である。}
であるか；
ｂ) Ｒ３は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；あるいは
ｃ) Ｒ３は、式XIXのピラゾロ部分の１個の窒素原子に結合しており、式Ａ：
【化３４】
2012526810.tif 000034
{式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルカオキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジルである。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。}
の部分であり；
(v) Ｒ４は、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)であり；
(vi) Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール(例えばビフェニル−４−イルメチル)であり；
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルを言い、“シクロアルキル”は、Ｃ３−６シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項１７】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XX：
【化３５】
2012526810.tif 000035
[式中、
(i) Ｒ１は、Ｈまたはアルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ２は、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、イソプロピル、２,２−ジメチルプロピル)であり；
(iii) Ｒ３は、
ａ) Ｄ−Ｅ−Ｆ
{式中、
１. Ｄは、一重結合、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)またはアリールＣ１−６アルキレン(例えばベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
２. Ｅは、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−)、Ｃ１−６アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)、アミノＣ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)またはアミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)であり；
３. Ｆは、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりＣ１−６アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば１,２,４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、
所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
アミノ(例えば−ＮＨ２)、
Ｃ１−６アルコキシ、または、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)である。}
であるか；
ｂ) Ｒ３は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；あるいは
ｃ) Ｒ３は、式XXのピラゾロ部分の１個の窒素原子に結合しており、式Ａ：
【化３６】
2012526810.tif 000036
{式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルカオキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジルである。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。}
の部分であり；
(iv) Ｒ４は、所望により１個以上のハロ(例えばＦまたはＣｌ)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)またはヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)であり；
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルを言い、“シクロアルキル”はＣ３−６シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項１８】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の式Ｖ：
【化３７】
2012526810.tif 000037
[式中、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか；あるいは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれメチルであり、Ｒ４はＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ３はイソプロピルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項１９】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式VI：
【化３８】
2012526810.tif 000038
[式中、
Ｒａは、メチルまたはＣ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、あるいは、Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３はＯＨ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルオキシまたはフルオロであるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３が一体となってＣ２−Ｃ６アルキレンを表すか、あるいはＲ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を表し；
Ａｒは、(ａ)
【化３９】
2012526810.tif 000039
{式中、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｚ−、
ハロ、
ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、
所望によりハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立して選択される３個までの置換基によって置換されているフェノキシ、
ニトロ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシ−Ｚ−、
Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、
アミノ、
アミノ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−Ｚ−、
−ＣＯＯＨ、
−Ｚ−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、
−Ｚ−ＣＯＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、
Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホンアミド、
Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホンアミド−Ｚ−、
ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルカンスルホンアミド、
ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルカンスルホンアミド−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルカンアミド、
Ｃ１−Ｃ４アルカンアミド−Ｚ−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２−Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２−Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−ＣＯＮＨ−、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
所望によりハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立して選択される３個までの置換基によって環が置換されているベンゼンスルホンアミド、
Ｃ１−Ｃ４アルカノイル−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、
Ｃ１−Ｃ４アルカノイル−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＮＨＳＯ２−、
−ＳＯ３Ｈ、
−ＳＯ２ＮＨ２、
Ｈ２ＮＯＣ−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)−ＮＨＳＯ２−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−、および、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−
から独立して選択されるか、あるいは、
所望により１個のＲ４、Ｒ５およびＲ６がＧ−Ｈｅｔ基であり、他のＲ４、Ｒ５およびＲ６が上に挙げたＲ４、Ｒ５およびＲ６置換基から独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｇは、直接結合、Ｚ、Ｏ、−ＳＯ２ＮＨ−、ＳＯ２または−Ｚ−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＳＯ２−であり；
Ｈｅｔは、１個、２個、３個または４個の窒素ヘテロ原子を含むか；または１個または２個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子または１個の酸素ヘテロ原子を含む、５員または６員のヘテロ環基であるか；あるいは、該ヘテロ環基は、フラニルまたはチオフェニルであり；ここで、Ｈｅｔ基は、飽和または部分的もしくは完全に不飽和の、所望によりＣ１−Ｃ４アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルからそれぞれ独立して選択される３個までの置換基によって置換されている。}
あるいは、
(ｂ)  下記の何れか１個の二環式基：
ベンゾジオキソラニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾイミダゾリル、
キノリニル、
インドリル、
キナゾリニル、
イソキノリニル、
ベンゾトリアゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
キノキサリニル、または、
フタラジニル
の何れか１つであり、
ここで、当該二環式Ａｒ基は、隣接する−Ｃ(Ｒ２Ｒ３)−基にベンゾ環部分を介して結合しており、
そして、当該二環式Ａｒ基のヘテロ環部分は、所望により部分的または完全に飽和であり、当該基は、所望により１個以上のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよびＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されている。}
の何れかである。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項２０】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、
【化４０】
2012526810.tif 000040
から選択されるものである、請求項１に記載された処置剤。
【請求項２１】
化合物が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、
【化４１】
2012526810.tif 000041
である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項２２】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、式VIIaまたはVIIb：
【化４２】
2012526810.tif 000042
[式中、
i) ｑ＝０、１または２であり；
ii) Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ３部分で置換されており、Ｒ３部分はそれぞれ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ４部分で置換されており、Ｒ４部分はそれぞれ、ハロ、所望により置換されたアリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＣＦ３、アシルオキシ、−ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ９基、Ｒ１のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されているときカルボニル、および、Ｒ１のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されているとき＝ＣＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択され、
ここで、上記のＲ３およびＲ４部分のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ１２部分で置換されており、Ｒ１２部分はそれぞれ、ハロ、フェニル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、−ＯＣＦ３、アシルオキシ、−ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ８,−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ９基、Ｒ３またはＲ４のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されているときカルボニル、および、Ｒ３またはＲ４のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されているとき＝ＣＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択されるか；
あるいは、
iii) ＲａおよびＲｂは、その両方が結合している炭素と一体となって、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基であるか；
あるいは、
iv) ＲａおよびＲｃは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基であり、好ましくは、ＲａおよびＲｃは共にｃｉｓ配置を有し、例えばＲａおよびＲｃを有する炭素が、それぞれＲおよびＳ配置を有し；
v) Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミノスルホニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、Ｒ２のアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ１３部分で置換されており、Ｒ１３部分はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ１３のアリール基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ４部分で置換されており；
vi) Ｙは、Ｈであるか、あるいは、(i) アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、または、(ii) ハロ、アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の部分で置換されているアリール基、で置換されているアルキル基であり；
vii) Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
viii) Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
ix) Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または、独立して、同一であっても異なっていてもよい１〜５個のＲ１４部分で置換されており、Ｒ１４部分はそれぞれ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８からなる群から独立して選択され；
x) Ｒ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１１のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または、独立して、同一であっても異なっていてもよい１〜５個のＲｌ４部分で置換されている。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項２３】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、
【化４３】
2012526810.tif 000043
【化４４】
2012526810.tif 000044
から選択されるものである、請求項１に記載された処置剤。
【請求項２４】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、
【化４５】
2012526810.tif 000045
である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項２５】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、式VIIIaまたはVIIIb：
【化４６】
2012526810.tif 000046
[式中、
・  Ｊは、酸素または硫黄であり；
・  Ｒ１は、水素、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヒドロキシで置換されたアルキルであり；
・  Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルであるか、あるいは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであるか、あるいは−(ＣＨ２)ｍ−ＴＣＯＲ２０ (ここで、ｍは１〜６の整数であり、Ｔは酸素または−ＮＨ−であり、Ｒ２０は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである。)であり；
・  Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであるか、あるいは、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり；
・  Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールを表すか；あるいは、(ＲａおよびＲｂ)または(ＲｃおよびＲｄ)または(ＲｂおよびＲｃ)は、５〜７個の炭素原子の飽和環を成すか、あるいは、(ＲａおよびＲｂ)が一体となって、および(ＲｂおよびＲｃ)が一体となって、それぞれ５〜７個の炭素原子の飽和環を成し、各環は、所望により硫黄または酸素原子を含んでいてもよく、各環の炭素原子は、所望により１個以上のアルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、または、ヒドロキシ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルで置換されていてもよく；あるいは、当該飽和環は、隣接するアリール環と共有している２個の隣り合った炭素原子を有していてもよく；
・  ｎは、ゼロまたは１である。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項２６】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４−オン；
７,８−ジヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)ピリミド[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−８−フェニル−５−メチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５',７'−ジヒドロ−５'−メチル−３'−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−１,８'−(８Ｈ)イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン]−４'(３'Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,１１,１１ａ−テトラヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)インデノ[１',２'：４,５]イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５',７'−ジヒドロ−２',５'−ジメチル−３'−(フェニルメチル)スピロ{シクロヘキサン−１,７'(８'Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン}−４'−(３'Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７,７,８(Ｒ,Ｓ)−ペンタメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,１１ｂ−テトラヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)インデノ[２',１',：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−(３Ｈ)−オン；
５'−メチル−３'−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−１,７'−(８'Ｈ)−(３'Ｈ)イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４−(５'Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７,７−テトラメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５'Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−７(Ｒ)−フェニル−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３,７(Ｒ)−ビス(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(±)−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７−エチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
６ａ(Ｓ)−７,８,９,１０,１０ａ(Ｒ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
６ａ(Ｒ)−７,８,９,１０,１０ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ)−イソプロピル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７(Ｒ)−トリメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−シクロペンタ−[５,６]ピリミド[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｓ)−(１−メチルプロピル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ)−(２−メチルプロピル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ,Ｓ)−(メトキシカルボニル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ,Ｓ)−(１−プロピル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｓ)−(１−メチルエチル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７,７,８(Ｒ,Ｓ)−ペンタメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５,７,８,９−テトラヒドロ−２,５,７,９(Ｒ,Ｓ)−ペンタメチル−３−(フェニルメチル)−ピリミド[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｓ),７,８,９,９ａ(Ｒ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５',７'−ジヒドロ−２',５'−ジメチル−３'−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−１,８−(８Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４−(３'Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロヘプタ−[６,７]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−エチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−エチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−エチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−フェニル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−フェニル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８.９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
２',５'−ジメチル−スピロ{シクロペンタン−１,７'−(８'Ｈ)−(３'Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン}−４'(５'Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ)−(１−メチルエチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７,７−テトラメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｓ)−(１−メチルエチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
６ａ(Ｒ),７,８,９,１０,１０ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５',７'−ジヒドロ−２',５'−ジメチルスピロ{シクロヘキサン−１,７−(８'Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン}−４'(３'Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−チオン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−チオン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(４−クロロフェニルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(シクロヘキシルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(２−ナフチルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(４−ブロモフェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ)−７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(４−メトキシフェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,３,５−トリメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−(ヒドロキシメチル)−５−メチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−メチルチオ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−３,４,５,６ａ,７,８,９,９ａ−オクタヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−２−カルボン酸；
ｃｉｓ−３,４,５,６ａ,７,８,９,９ａ−オクタヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−２−カルボン酸メチルエステル；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−ブロモ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−(メチルアミノスルホニル)−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−１−シクロペンチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−(１Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３,５−ビス−(フェニルメチル)シクロペンタ(４,５)イミダゾ(２,１−ｂ)プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−３,５−ビス−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−３−シクロペンチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ(２,１−ｂ)プリン−４(３Ｈ)−オン；
５'−メチル−３'−(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−１,７−(８'Ｈ)−(３'Ｈ)イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４−(５Ｈ)−オン；
２',５'−ジメチル−３'−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−１,７−(８'Ｈ)−(３Ｈ)イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４−(５'Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,(Ｒ)７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ(２,１−ｂ)プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−３−シクロペンチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５'−メチル−２'−トリフルオロメチル−３'−(フェニルメチル)スピロ{シクロペンタン−１,７'(８'Ｈ)−(３'Ｈ)イミダゾ[２,１−ｂ]プリン}−４−(５'Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−２−トリフルオロメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(＋／−)−ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−トリフルオロメチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
(＋／−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(＋)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３−フェニルメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３−フェニルメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(＋／−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(＋)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
６ａ,７,８,９,１０,１０ａ,１１,１２,１３,１３ａ−デカヒドロ−２,５−ジメチル−(３−フェニルメチル)−ナフタ[１,８ａ−ｄ]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７(Ｒ)−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
７(Ｒ)−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７(Ｓ)−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
７(Ｓ)−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−[３−(トリメチルアセトキシ)メチル]−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(４−ピリジルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−[２−(４−モルホリニル)−エチル]シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−[アセトキシメチル]シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２.１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５,６ａ−トリメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５,６ａ−トリメチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｓ),７,８,９,９ａ(Ｒ)−ヘキサヒドロ−２,５,６ａ−トリメチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−２,５,７−トリメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５,６ａ−トリメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；または
ｃｉｓ−[６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−２,５,７−トリメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン]
からなる群から選択される式VIIIaまたはVIIIbの化合物である、請求項２５に記載された処置剤。
【請求項２７】
ＰＤＥ１阻害剤が、式IXaまたはIXb：
【化４７】
2012526810.tif 000047
[式中、
ｑ＝０または１であり；
Ｒ１は、Ｈ、シクロアルキル、アルキル、Ｒ２３−アルキル−またはＲ２６であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、それぞれＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｒ２２−アリール−またはＲ２４−アルキル−であるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、その両方が結合している炭素と一体となって、４〜７員環を形成し、ＲｃはＨまたはアルキルであるか；あるいは
ＲａおよびＲｃは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、４〜７員環を形成し、Ｒｂは、Ｈまたはアルキルであり；
(i) Ｘは結合であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、モノハロアルキル、ポリハロアルキル (ただし、それはトリフルオロメチルではない。)、アジド、シアノ、オキシイミノ、シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｒ２２−ヘテロアリール−またはＲ２７−アルキル−であるか；
(ii) Ｘは結合であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、アジド、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２６、アミノスルホニル、アルキルまたはＲ２３−アルキル−であり；
(iii) Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であるか；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ２６−アルキル−であるか；
(iv) Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ２８−アルキル−であるか；
(v) Ｘは、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ２８−アルキル−であるか；
(vi) Ｘは、−ＮＲ８−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、(Ｒ２９)ｐ−アルキル−、シクロアルキル、(Ｒ３０)ｐ−シクロアルキル−、シクロアルケニル、(Ｒ３０)ｐ−シクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキルまたは(Ｒ３０)ｐ−ヘテロシクロアルキル−であるか：
(vii) Ｘは、−ＮＲ８−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ３１−アルキル−であるか；
あるいは
(viii) Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはＲ２３−アルキル−であり；
ここで、
Ｒ６は、ＨまたはＲ７であり；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ８は、ヘテロシクロアルキルまたはＲ６であり；
Ｒ２１はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４、カルボキサミド、−ＯＣＦ３およびアシルオキシからなる群から独立して選択される、１〜６個の置換基であり；
Ｒ２２はそれぞれ、アルキルおよびＲ２１からなる群から独立して選択される１〜６個の置換基であり；
Ｒ２３は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルまたはＲ２８であり；
Ｒ２４は、シクロアルキルまたはＲ２６であり；
Ｒ２５は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＲ２６であり；
Ｒ２６は、アリール、Ｒ２２−アリール−、ヘテロアリールまたはＲ２２−ヘテロアリール−であり；
Ｒ２７は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｒ２２−ヘテロアリール−、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり；
Ｒ２８は、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはＲ２５であり；
Ｒ２９は、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはＲ２６であり；
Ｒ３０は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルオキシであり；
Ｒ３１は、シクロアルキルまたはＲ２８であり；
Ｒ３４は、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
ｐは、１〜４である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項２８】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式Ｘ：
【化４８】
2012526810.tif 000048
[式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピロリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、メチレンジオキシであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成し；
Ｒａは水素であり、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、５個の炭素の飽和環を形成するか；あるいは、Ｒａは低級アルキルであり、Ｒｂは水素または低級アルキルであり、Ｒｃは水素であるか；あるいは、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが結合している炭素原子が、５〜７個の炭素の飽和環を形成し、Ｒｃは水素であるか；あるいは、Ｒａは水素であり、Ｒｂ、Ｒｃおよびそれらが結合している炭素原子は、テトラヒドロフラン環を形成するか；あるいは、ＲａおよびＲｂはそれらが結合している炭素原子と一体となって、およびＲｂおよびＲｃはそれらが結合している炭素原子と一体となって、それぞれ５〜７個の炭素の飽和環を形成する。]
の化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項２９】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、
【化４９】
2012526810.tif 000049
【化５０】
2012526810.tif 000050
から選択される化合物である、請求項１に記載された処置剤。
【請求項３０】
化合物がホスホジエステラーゼ介在ｃＧＭＰまたはｃＡＭＰ加水分解を阻害するものである、請求項１〜２９の何れか１項に記載された処置剤。
【請求項３１】
ＰＤＥ１阻害剤がＰＤＥ１Ｂ阻害剤である、請求項１〜３０の何れか１項に記載された処置剤。
【請求項３２】
定型および非定型抗精神病薬から選択される化合物と併用することを特徴とする、請求項１〜３１の何れか１項に記載された処置剤。
【請求項３３】
精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害を処置する医薬の製造における、請求項２〜２９の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤の使用。
【請求項３４】
精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項２〜２９の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤を含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
理論に束縛されることを意図しないが、定型および非定型抗精神病薬、例えばクロザピンは、主に、ドーパミンＤ２受容体において拮抗作用を有すると考えられている。しかし、ＰＤＥ１阻害剤は、主に、ドーパミンＤ１受容体において、シグナル伝達を増強するよう作用する。Ｄ１受容体シグナル伝達を増強することによって、ＰＤＥ１阻害剤は、側坐核神経細胞および前頭前野などの脳の様々な領域において、ＮＭＤＡ受容体機能を高めることができる。この機能亢進は、例えばＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体において見られ、例えばＳｒｃおよびタンパク質キナーゼＡファミリーのキナーゼの活性化を介して起こり得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
ＰＤＥ１阻害剤は、前記の処置または予防方法に、単独の治療薬として用いられてもよいが、他の活性な薬物と組み合わせて、または共投与するのに用いられてもよい。従って、本発明は、さらに、精神病、例えば統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害または躁病を処置する方法であって、一緒に(simultaneously)、連続してまたは同時に(contemporaneously)、治療有効量の
(i) ＰＤＥ１阻害剤、例えば式Ｉ、Ia、II、III、IV、Ｖ、VI、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、Ｘ、XI、XII〜XXIの何れか、または、１.２〜１.１７、２.１〜２.９、３.２〜３.２２、４.１〜４.１７、５.１〜５.８、６.１〜６.２、７.１〜７.１２、１５.１〜１５.９５、１７.１〜１７.３９、１９.１〜１９.３９、２１.１〜２１.４４または２２.１〜２２.２４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；および
(ii) 抗精神病薬、例えば
定型抗精神病薬、例えば、
ブチロフェノン類、例えばハロペリドール(Haldol, Serenace)、ドロペリドール(Droleptan)；
フェノチアジン類、例えばクロルプロマジン(Thorazine, Largactil)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(Trilafon)、プロクロルペラジン(Compazine)、チオリダジン(Mellaril, Melleril)、トリフロペラジン(Stelazine)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(Phenergan)、ピモジド(Orap)
チオキサンテン類、例えばクロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol, Fluanxol)、チオチキセン(Navane)、ズクロペンチキソール(Clopixol, Acuphase)
非定型抗精神病薬、例えば
クロザピン(Clozaril)、オランザピン(Zyprexa)、リスペリドン(Risperdal)、クエチアピン(Seroquel)、ジプラシドン(Geodon)、アミスルプリド(Solian)、パリペリドン(Invega)、アリピプラゾール(Abilify)、ビフェプルノックス；ノルクロザピン、
を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。