【手続補正書】
【提出日】平成25年1月15日(2013.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｈｅｒ−２のレベルを、がんを有する被験体がＨｅｒ−２作用剤による治療に応答する可能性があるかどうかの、疾患の時間経過の、そして／または前記被験体のがんの時間経過における重要事象の可能性の指標とする方法であって、前記方法は、
前記被験体のがん由来の生物学的試料におけるＨｅｒ−２の発現を測定する工程
を含み、ここで、
前記生物学的試料が、低レベルのＨｅｒ−２、中程度に高レベルのＨｅｒ−２、または極めて高レベルのＨｅｒ−２を有するかが決定され、ここで、
前記低レベルは、Ｈｅｒ−２の量が第１のＨｅｒ−２閾値レベル以下であることを含み、
前記中程度に高レベルは、前記第１のＨｅｒ−２閾値レベルよりも高く、第２のＨｅｒ−２閾値レベル未満であるＨｅｒ−２の量を含み、そして、
前記極めて高レベルは、前記第２の閾値レベル以上のＨｅｒ−２の量を含み、ここで、前記第２の閾値レベルは、前記第１の閾値レベルより高く；
前記生物学的試料において測定されたＨｅｒ−２の前記量は、前記被験体がＨｅｒ−２作用剤による治療に応答する可能性、疾患の時間経過、および／または前記被験体のがんの時間経過における重要事象の可能性のうちの少なくとも一つと相関付けられ；そして
前記生物学的試料における中程度に高レベルのＨｅｒ−２は、Ｈｅｒ−２の前記量が低いかまたは極めて高い場合と比較して、前記被験体が、Ｈｅｒ−２作用剤による治療に応答する可能性がより高く、長い疾患の時間経過を有する可能性がより高く、そして／または重要事象を有する可能性がより低いことの指標となる、方法。
【請求項２】
前記方法が、
前記生物学的試料における少なくとも一つの他のバイオマーカーの発現を測定する工程
をさらに含み、ここで、
前記生物学的試料における前記少なくとも一つの他のバイオマーカーの量が低いかまたは高いかが決定され、ここで、低いレベルは、第１の閾値レベル未満の前記少なくとも一つの他のバイオマーカーの量を含み、そして高いレベルは、第２の閾値レベル以上の前記少なくとも一つの他のバイオマーカーの量を含み；
前記生物学的試料において測定された前記少なくとも一つの他のバイオマーカーの前記量は、前記被験体がＨｅｒ−２作用剤による治療に応答する相対的な可能性、疾患の時間経過、および／または前記被験体のがんの時間経過における重要事象の可能性のうちの少なくとも一つと相関付けられ；そして
前記生物学的試料におけるＨｅｒ−２の前記量が中程度に高レベルである場合、前記被験体がＨｅｒ−２作用剤による治療に応答する可能性、前記被験体が長い疾患の時間経過を有する可能性、および／または前記被験体が重要事象を有する可能性が示される、方法。
【請求項３】
前記少なくとも一つの他のバイオマーカーが、Ｈｅｒ−３を含み、中程度に高レベルのＨｅｒ−２、および低い量のＨｅｒ−３は、前記被験体が、Ｈｅｒ−２作用剤による治療に応答する可能性がより高く、長い疾患の時間経過を有する可能性がより高く、そして／または重要事象を有する可能性がより低いことの指標となる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの他のバイオマーカーが、ＦＯＸＭ１、ＰＲＡＭＥ、Ｂｃ１２、ＳＴＫ１５、ＣＥＧＰ１、Ｋｉ−６７、ＧＳＴＭ１、ＣＡ９、ＰＲ、ＢＢＣ３、ＮＭＥ１、ＳＵＲＶ、ＧＡＴＡ３、ＴＦＲＣ、ＹＢ−１、ＤＰＹＤ、ＧＳＴＭ３、ＲＰＳ６ＫＢ１、Ｓｒｃ、Ｃｈｋ１、ＩＤ１、ＥｓｔＲ１、ｐ２７、ＣＣＮＢ１、ＸＩＡＰ、Ｃｈｋ２、ＣＤＣ２５Ｂ、ＩＧＦ１Ｒ、ＡＫ０５５６９９、Ｐ１３ＫＣ２Ａ、ＴＧＦＢ３、ＢＡＧＩ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＥｐＣＡＭ、ＶＥＧＦＣ、ｐＳ２、ｈＥＮＴ１、ＷＩＳＰ１、ＨＮＦ３Ａ、ＮＦＫＢｐ６５、ＢＲＣＡ２、ＥＧＦＲ、ＴＫ１、ＶＤＲ、Ｃｏｎｔｉｇ５１０３７、ｐＥＮＴ１、ＥＰＨＸ１、ＩＦ１Ａ、ＣＤＨ１、ＨＩＦｌα、ＩＧＦＢＰ３、ＣＴＳＢ、ＤＩＡＢＬＯ、ＶＥＧＦ、ＣＤ３１、ＫＤＲ、Ｈｅｒ３、またはｐ９５のうちの少なくとも１つを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記被験体のがんが、乳がんを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記がんが、Ｈｅｒ２陽性がんを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｈｅｒ−２および／またはＨｅｒ−３の前記量が、
前記生物学的試料を、Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−３に特異的な結合化合物、および切断誘導部分を有する切断プローブと接触させる工程であって、各結合化合物は切断可能な結合によって前記結合化合物に結合した分子タグを含む、工程、ならびに、
Ｈｅｒ−２および／またはＨｅｒ−３に特異的な前記結合化合物に対応する前記分子タグが放出されるかどうかを検出する工程
により測定される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｈｅｒ−２発現が、全Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−２ホモ二量体、Ｈｅｒ−２ヘテロ二量体を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｈｅｒ−３発現が、Ｈｅｒ−３、Ｈｅｒ−３ホモ二量体、またはＨｅｒ−３／Ｈｅｒ−２ヘテロ二量体を含む、請求項２または４に記載の方法。
【請求項１０】
前記被験体のがんが、癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ腫、芽腫、肉腫、または白血病である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記被験体のがんが、扁平上皮がん、肺がん、消化器がん、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頚がん、卵巣がん、肝がん（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱がん、肝がん（ｈｅｐａｔｏｍａ）、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝癌（ｈｅｐａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、および／または頭頚部がんを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験体のがんが、転移性がんまたは原発性がんを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記応答する可能性が、全生存率に関して、無増悪期間に関して、かつ／またはＲＥＣＩＳＴもしくは他の効果判定基準を用いて測定される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｈｅｒ−２作用剤が、トラスツズマブ、ラパチニブ、ＡＥＥ−７８８、または４Ｄ５のうちの少なくとも一つを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｈｅｒ−２作用剤が、トラスツズマブを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記重要事象が、前記がんに関する診断と、初回の診断、前記がんの１つの病期からより進行した病期への増悪、転移性疾患への増悪、再発、手術、または死亡のうちの少なくとも１つとの間の期間の短縮である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記生物学的試料が、ホルマリン固定されたパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｈｅｒ−２発現および／もしくはＨｅｒ−３発現の量が、ＶＥＲＡＴＡＧ（登録商標）アッセイ、ＦＲＥＴアッセイ、ＢＲＥＴアッセイ、ならびに／または生体分子補完および近接アッセイを用いて測定される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｈｅｒ−２発現および／またはＨｅｒ−３発現の前記量が、試料におけるタンパク質間相互作用の量を測定および／または定量化することが可能なアッセイを用いて測定される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｈｅｒ−３発現が、Ｈｅｒ−３／Ｈｅｒ−２ヘテロ二量体を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
被験体に由来する生物学的試料におけるＨｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体のうちの少なくとも１つの量の相対レベルを、Ｈｅｒ−２作用剤による治療が前記被験体に奏効する可能性についての予後診断と関連付ける方法であって、
（ａ）前記被験体のがんに由来する生物学的試料において、前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体のうちの少なくとも１つの量を検出するステップと、
（ｂ）前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体の量を、Ｈｅｒ−２作用剤による治療が前記被験体に奏効する可能性についての予後診断と関連付けるステップと
を含む方法。
（項目２）
がんが、転移性乳がん、または原発性早期乳がん（すなわち、アジュバント療法）のうちの少なくとも１つである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体のうちの前記少なくとも１つの前記量が、第１の閾値レベル以上であれば、前記Ｈｅｒ−２作用剤が奏効する可能性があると前記被験体が予後診断される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体のうちの前記少なくとも１つの前記量が、前記第１の閾値レベルより高い第２の閾値レベル以上であれば、前記Ｈｅｒ−２作用剤が奏効する可能性がないと前記被験体が予後診断される、項目１に記載の方法。
（項目５）
複数の患者試料を、少なくとも３つのサブグループに分割することにより所定の量を創出し、第１のサブグループは、前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体が低レベルである試料を含み、前記低レベルは、前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体のうちの前記少なくとも１つの量が第１の閾値レベル以下であることを含み、前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体のうちの前記少なくとも１つの量が前記第１の閾値を上回る前記試料は、前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体が高レベルである試料を含み、次いで、前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体が高レベルである前記試料を、前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体のうちの前記少なくとも１つの量が、前記第１の閾値レベルより高い第２の閾値レベル以上である試料を含む極めて高いサブグループと、前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体のうちの前記少なくとも１つの量が、前記第１の閾値レベル以上であり、かつ、前記第２の閾値レベル以下である試料を含む中程度に高いサブグループとの２つのサブグループに分割する、項目１に記載の方法。
（項目６）
試料におけるタンパク質間相互作用の量を測定および／または定量化することが可能なアッセイを用いて前記Ｈｅｒ−２ホモ二量体の量を測定する、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記Ｈｅｒ−２が中程度に高いサブグループを、少なくとも１つの他のバイオマーカーを発現するサブグループにさらに細分化する、項目５に記載の方法。
（項目８）
前記少なくとも１つの他のバイオマーカーが、ＦＯＸＭ１、ＰＲＡＭＥ、Ｂｃ１２、ＳＴＫ１５、ＣＥＧＰ１、Ｋｉ−６７、ＧＳＴＭ１、ＣＡ９、ＰＲ、ＢＢＣ３、ＮＭＥ１、ＳＵＲＶ、ＧＡＴＡ３、ＴＦＲＣ、ＹＢ−１、ＤＰＹＤ、ＧＳＴＭ３、ＲＰＳ６ＫＢ１、Ｓｒｃ、Ｃｈｋ１、ＩＤ１、ＥｓｔＲ１、ｐ２７、ＣＣＮＢ１、ＸＩＡＰ、Ｃｈｋ２、ＣＤＣ２５Ｂ、ＩＧＦ１Ｒ、ＡＫ０５５６９９、Ｐ１３ＫＣ２Ａ、ＴＧＦＢ３、ＢＡＧＩ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＥｐＣＡＭ、ＶＥＧＦＣ、ｐＳ２、ｈＥＮＴ１、ＷＩＳＰ１、ＨＮＦ３Ａ、ＮＦＫＢｐ６５、ＢＲＣＡ２、ＥＧＦＲ、ＴＫ１、ＶＤＲ、Ｃｏｎｔｉｇ５１０３７、ｐＥＮＴ１、ＥＰＨＸ１、ＩＦ１Ａ、ＣＤＨ１、ＨＩＦｌα、ＩＧＦＢＰ３、ＣＴＳＢ、Ｈｅｒ３、ＤＩＡＢＬＯ、ＶＥＧＦ、ＣＤ３１、ＫＤＲ、またはｐ９５のうちの少なくとも１つを含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記少なくとも１つの他のバイオマーカーのレベルに基づき、前記Ｈｅｒ−２が中程度量である試料および／または前記Ｈｅｒ−２が高量である試料を、少なくとも２つのサブグループに分割することにより所定の量を作製する、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記中程度に高いサブグループを、Ｈｅｒ−３発現に基づきさらに分割し、ここで、高レベルは、Ｈｅｒ−３が第１の閾値レベルを上回ることを含み、低レベルは、Ｈｅｒ−３が第２の閾値レベルを下回ることを含み、前記Ｈｅｒ−２作用剤は、前記少なくとも１つのＨｅｒ−２および／もしくはＨｅｒ−２二量体が中程度に高レベルであり、かつ、Ｈｅｒ−３が低レベルである被験体に奏効する可能性があり、かつ／または前記Ｈｅｒ−２作用剤は、前記少なくとも１つのＨｅｒ−２および／もしくはＨｅｒ−２二量体が中程度に高レベルであり、かつ、Ｈｅｒ−３が高レベルである被験体に奏効する可能性がないかもしくは可能性が低い、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記Ｈｅｒ−３発現が、Ｈｅｒ−３、Ｈｅｒ−３ホモ二量体、またはＨｅｒ−３／Ｈｅｒ−２ヘテロ二量体を含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
試料におけるタンパク質間相互作用の量を測定および／または定量化することが可能なアッセイを用いて前記Ｈｅｒ−３ホモ二量体および／またはＨｅｒ−２／Ｈｅｒ−３ヘテロ二量体の量を測定する、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
がんを有し、Ｈｅｒ−２作用剤により治療されている被験体に重要事象が生じる可能性があるかどうかを予測する方法であって、
（ａ）前記被験体のがんに由来する生物学的試料において、Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体のうちの少なくとも１つの量を検出するステップと、
（ｂ）前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体の量を、前記被験体に重要事象が生じる可能性と関連付けるステップと
を含む方法。
（項目１４）
前記がんが、転移性乳がん、または原発性早期乳がん（すなわち、アジュバント療法）のうちの少なくとも１つである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記重要事象が、前記がんに関する診断と、初回の診断、前記がんの１つの病期からより進行した病期への増悪、転移性疾患への増悪、再発、手術、または死亡のうちの少なくとも１つとの間の期間の短縮である、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記重要事象が生じうる間の時間経過を予測するステップをさらに含む、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体のうちの前記少なくとも１つの前記量が、第１の閾値レベル以下であれば、前記重要事象は、前記Ｈｅｒ−２作用剤が前記被験体に奏効する可能性が低いことである、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体のうちの前記少なくとも１つの前記量が、前記第１の閾値レベルより高い第２の閾値レベル以上であれば、前記Ｈｅｒ−２作用剤が前記被験体に奏効する可能性がないと前記被験体が予後診断される、項目１３に記載の方法。
（項目１９）
複数の患者試料を、少なくとも３つのサブグループに分割することにより所定の量を創出し、第１のサブグループは、前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体が低レベルである試料を含み、前記低レベルは、前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体のうちの前記少なくとも１つの量が第１の閾値レベル以下であることを含み、前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体のうちの前記少なくとも１つの量が前記第１の閾値以上である試料は、前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体が高レベルである試料を含み、次いで、前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体が高レベルである前記試料を、前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体のうちの前記少なくとも１つの量が、前記第１の閾値レベルより高い第２の閾値レベル以上である試料を含む極めて高いサブグループと、前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体のうちの前記少なくとも１つの量が、前記第１の閾値レベル以上であり、かつ、前記第２の閾値レベル以下である試料を含む中程度に高いサブグループとの２つのサブグループに分割する、項目１３に記載の方法。
（項目２０）
試料におけるタンパク質間相互作用の量を測定および／または定量化することが可能なアッセイを用いて前記Ｈｅｒ−２ホモ二量体の量を測定する、項目１３に記載の方法。
（項目２１）
前記中程度量であるサブグループを、少なくとも１つの他のバイオマーカーを発現するサブグループにさらに細分化する、項目１３に記載の方法。
（項目２２）
前記少なくとも１つの他のバイオマーカーが、ＦＯＸＭ１、ＰＲＡＭＥ、Ｂｃ１２、ＳＴＫ１５、ＣＥＧＰ１、Ｋｉ−６７、ＧＳＴＭ１、ＣＡ９、ＰＲ、ＢＢＣ３、ＮＭＥ１、ＳＵＲＶ、ＧＡＴＡ３、ＴＦＲＣ、ＹＢ−１、ＤＰＹＤ、ＧＳＴＭ３、ＲＰＳ６ＫＢ１、Ｓｒｃ、Ｃｈｋ１、ＩＤ１、ＥｓｔＲ１、ｐ２７、ＣＣＮＢ１、ＸＩＡＰ、Ｃｈｋ２、ＣＤＣ２５Ｂ、ＩＧＦ１Ｒ、ＡＫ０５５６９９、Ｐ１３ＫＣ２Ａ、ＴＧＦＢ３、ＢＡＧＩ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＥｐＣＡＭ、ＶＥＧＦＣ、ｐＳ２、ｈＥＮＴ１、ＷＩＳＰ１、ＨＮＦ３Ａ、ＮＦＫＢｐ６５、ＢＲＣＡ２、ＥＧＦＲ、ＴＫ１、ＶＤＲ、Ｃｏｎｔｉｇ５１０３７、ｐＥＮＴ１、ＥＰＨＸ１、ＩＦ１Ａ、ＣＤＨ１、ＨＩＦｌα、ＩＧＦＢＰ３、ＣＴＳＢ、Ｈｅｒ３、ＤＩＡＢＬＯ、ＶＥＧＦ、ＣＤ３１、ＫＤＲ、またはｐ９５を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記Ｈｅｒ−２が中程度に高い試料を、前記少なくとも１つの他のバイオマーカーのレベルみ基づき、重要事象が生じる時間経過が異なる可能性がある、少なくとも２つのサブグループに分割することにより所定の量を作製する、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
被験体に由来する生物学的試料におけるＨｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体のうちの少なくとも１つの量の相対レベルを、Ｈｅｒ−２作用剤による治療が前記被験体に奏効する可能性についての予後診断と関連付けるためのキットであって、
（ａ）前記被験体のがんに由来する生物学的試料において、前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体のうちの少なくとも１つの量を検出するための試薬と、
（ｂ）前記Ｈｅｒ−２またはＨｅｒ−２ホモ二量体の量を、Ｈｅｒ−２作用剤による治療が前記被験体に奏効する可能性についての予後診断と関連付けるための指示書と
を含むキット。
本発明は、以下の非限定的な図を参照することにより、よく理解されうる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2012515353.tif 000007
【図７】
2012515353.tif 000008
【図８】
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【図９】
2012515353.tif 000010