【手続補正書】
【提出日】平成25年8月16日(2013.8.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のステップを含む、フラバン−３−オール及びフラバン−３−オンからなる群より選択される出発原料又は中間体から、Ｃ環３位連結ビフラボノイド及びＣ環３位連結ビフラボノイドアナログからなる群より選択される化合物を調製する方法。
（ａ）フラバン−３−オール構造を有する化合物又はフラバン−３−オンである化合物を提供するステップ；
（ｂ）Ｃ環３位炭素にヒドロキシ基を有するフラバン−３−オール構造を有する化合物が出発原料として選択された場合、前記フラバン−３−オール構造を有する化合物のＣ環３位炭素のヒドロキシ基をオキソ基に転化し、前記化合物のフラバン−３−オンを形成するステップ；
（ｃ）求核性芳香族部分を有する化合物を提供するステップであって、前記化合物が、求核性芳香族部分を有し、かつフラボノイド系構造を有する化合物、及び求核性芳香族部分を有し、かつフラボノイド系構造を有さない化合物からなる群より選択されるステップ；
（ｄ）ステップ（ａ）で提供された、又はステップ（ｂ）で得られた前記フラバン−３−オンと前記求核性芳香族部分を含む化合物とをルイス酸の存在下で接触させるステップ；
（ｅ）前記求核性芳香族部分を含む化合物が前記フラバン−３−オンのＣ環３位炭素と接触したときに、Ｃ環３位炭素のオキソ基が求核付加によってヒドロキシ基に転化した第１中間体化合物を形成するステップ；
（ｆ）前記第１中間体化合物を脱水に供し、前記中間体化合物のＣ環３位炭素とＣ環４位炭素との間に二重結合を導入するのと同時にＣ環３位炭素からヒドロキシ基を除去し、Ｃ環３位炭素で求核性芳香族部分によって置換されたフラベン化合物を形成するステップ；
（ｇ）任意で、得られた前記フラベン化合物をヒドロホウ素化−酸化による水和に供し、Ｃ環３位炭素とＣ環４位炭素との間の前記二重結合を除去するのと同時にＣ環４位炭素にヒドロキシ基を導入して第２中間体化合物を形成するステップ；
（ｈ）さらに任意でステップ（ｇ）の前記第２中間体化合物を酸化し、前記Ｃ環４位炭素におけるヒドロキシ基をオキソ基に転化し、Ｃ環３位炭素で前記選択された求核性芳香族部分によって置換されたビフラボノイド又はビフラボノイドアナログを形成するステップ；
（ｉ）さらに任意で、かつステップ（ｈ）の代わりに、ステップ（ｆ）で得られた前記フラベン化合物をＯｓＯ４ジヒドロキシル化に供し、Ｃ環３位炭素とＣ環４位炭素との間の前記二重結合を除去するのと同時にＣ環４位炭素にヒドロキシ基とＣ環３位炭素にヒドロキシ基を導入して第３中間体化合物を形成するステップ；及び
（ｊ）前記第３中間体化合物を脱水に供するステップであって、それによりＣ環３位炭素におけるヒドロキシ基が除去され、Ｃ環３位炭素とＣ環４位炭素との間に二重結合が導入され、それによりエノール生成物が形成され、前記エノール生成物を自然に転位させ、Ｃ環４位炭素にオキソ基を有し、Ｃ環３位炭素で前記選択された求核性芳香族部分によって置換されたビフラボノイド又はビフラボノイドアナログを形成するステップ
【請求項２】
以下のステップを含む、光学活性なフラバン−３−オール及び光学活性なフラバン−３−オンからなる群より選択される出発原料又は中間体から、Ｃ環３位連結ビフラボノイド及びＣ環３位連結ビフラボノイドアナログからなる群より選択される光学活性化合物を調製するための、請求項１に記載の方法。
（ａ）フラバン−３−オール構造を有する光学活性な化合物又はフラバン−３−オンである光学活性な化合物を提供するステップ；
（ｂ）Ｃ環３位炭素にヒドロキシ基を有するフラバン−３−オール構造を有する化合物が出発原料として選択された場合、前記フラバン−３−オール構造を有する化合物のＣ環３位炭素のヒドロキシ基をオキソ基に転化し、前記化合物のフラバン−３−オンを形成するステップ；
（ｃ）求核性芳香族部分を有する化合物を提供するステップであって、前記化合物が、求核性芳香族部分を有し、かつフラボノイド系構造を有する化合物、及び求核性芳香族部分を有し、かつフラボノイド系構造を有さない化合物からなる群より選択されるステップ；
（ｄ）ステップ（ａ）で提供された、又はステップ（ｂ）で得られた前記フラバン−３−オンと前記求核性芳香族部分を含む化合物とをルイス酸の存在下で接触させるステップ；
（ｅ）前記求核性芳香族部分を含む化合物が前記フラバン−３−オンのＣ環３位炭素と接触したときに、Ｃ環３位炭素のオキソ基が求核付加によってヒドロキシ基に転化した第１中間体化合物を形成するステップ；
（ｆ）前記第１中間体化合物を脱水に供し、前記中間体化合物のＣ環３位炭素とＣ環４位炭素との間に二重結合を導入するのと同時にＣ環３位炭素からヒドロキシ基を除去し、Ｃ環３位炭素で前記求核性芳香族部分によって置換された光学活性なフラベン化合物を形成するステップ；
（ｇ）任意で、得られた前記フラベン化合物をヒドロホウ素化−酸化による水和に供し、Ｃ環３位炭素とＣ環４位炭素との間の前記二重結合を除去するのと同時にＣ環４位炭素にヒドロキシ基を導入して第２中間体化合物を形成するステップ；
（ｈ）さらに任意でステップ（ｇ）の前記第２中間体化合物を酸化し、前記Ｃ環４位炭素におけるヒドロキシ基をオキソ基に転化し、Ｃ環３位炭素で前記選択された求核性芳香族部分によって置換されたビフラボノイド又はビフラボノイドアナログを形成するステップ；
（ｉ）さらに任意で、かつステップ（ｈ）の代わりに、ステップ（ｆ）で得られた前記フラベン化合物をＯｓＯ４ジヒドロキシル化し、Ｃ環３位炭素とＣ環４位炭素との間の前記二重結合を除去するのと同時にＣ環４位炭素にヒドロキシ基とＣ環３位炭素にヒドロキシ基を導入して第３中間体化合物を形成するステップ；及び
（ｊ）前記第３中間体化合物を脱水に供するステップであって、それによりＣ環３位炭素におけるヒドロキシ基が除去され、Ｃ環３位炭素とＣ環４位炭素との間に二重結合が導入され、その結果エノール生成物が形成され、前記エノール生成物を自然に転位させて、Ｃ環４位炭素にオキソ基を有し、Ｃ環３位炭素で選択された前記求核性芳香族部分によって置換されたビフラボノイド又はビフラボノイドアナログを形成するステップ
【請求項３】
以下のステップを含む、光学活性なＣ環３位連結ビフラボノイド化合物を調製するための、請求項２に記載の調製方法。
（ａ）フラバン−３−オール構造を有する光学活性な化合物を提供するステップ；
（ｂ）フラボノイド系構造を有する求核性芳香族部分を有する化合物を提供するステップ；
（ｃ）前記フラバン−３−オール構造を有する化合物のＣ環３位炭素のヒドロキシ基をオキソ基に転化し、前記化合物のフラバン−３−オンを形成するステップ；
（ｄ）前記化合物のフラバン−３−オンと前記求核性芳香族部分を含む化合物とをルイス酸の存在下で接触させるステップ；
（ｅ）前記求核性芳香族部分を含む化合物が前記フラバン−３−オンのＣ環３位炭素と接触したときに、Ｃ環３位炭素のオキソ基が求核付加によってヒドロキシ基に転化した第１中間体化合物を形成するステップ；
（ｆ）前記第１中間体化合物を脱水に供し、前記中間体化合物のＣ環３位炭素とＣ環４位炭素との間に二重結合を導入するのと同時にＣ環３位炭素からヒドロキシ基を除去して、Ｃ環３位炭素で前記求核性芳香族部分によって置換されたフラベン化合物を形成するステップ；
（ｇ）任意で、得られた前記フラベン化合物をヒドロホウ素化−酸化による水和に供し、Ｃ環３位炭素とＣ環４位炭素との間の前記二重結合を除去するのと同時にＣ環４位炭素にヒドロキシ基を導入して第２中間体化合物を形成するステップ；
（ｈ）さらに任意で前記第２中間体化合物を酸化し、前記Ｃ環４位炭素におけるヒドロキシ基をオキソ基に転化し、Ｃ環３位炭素で前記求核性芳香族部分によって置換されたビフラボノイド化合物を形成するステップ；
（ｉ）さらに任意で、かつステップ（ｈ）の代わりに、ステップ（ｇ）で得られた前記フラベン化合物をＯｓＯ４ジヒドロキシル化に供し、Ｃ環３位炭素とＣ環４位炭素との間の前記二重結合を除去するのと同時にＣ環４位炭素にヒドロキシ基とＣ環３位炭素にヒドロキシ基を導入して第３中間体化合物を形成するステップ；及び
（ｊ）前記第３中間体化合物を脱水に供するステップであって、それによりＣ環３位炭素におけるヒドロキシ基が除去され、Ｃ環３位炭素とＣ環４位炭素との間に二重結合が導入され、その結果自然に転位するエノール生成物が形成され、Ｃ環４位炭素にオキソ基を有し、Ｃ環３位炭素で前記求核性芳香族部分によって置換されたビフラボノイド化合物を形成するステップ
【請求項４】
以下のステップを含む、光学活性なＣ環３位連結ビフラボノイドアナログを調製するための、請求項２に記載の方法。
（ａ）フラバン−３−オール構造を有する光学活性化合物を提供するステップ；
（ｂ）フラボノイド系構造を有さない求核性芳香族部分を有する化合物を提供するステップ；
（ｃ）前記フラバン−３−オール構造を有する化合物のＣ環３位のヒドロキシ基をオキソ基に転化して、前記化合物のフラバン−３−オンを形成するステップ；
（ｄ）前記化合物のフラバン−３−オンと前記求核性芳香族部分を含む化合物とをルイス酸の存在下で接触させるステップ；
（ｅ）前記求核性芳香族部分を含む化合物が前記フラバン−３−オンのＣ環３位炭素と接触したときに、Ｃ環３位炭素のオキソ基が求核付加によってヒドロキシ基に転化した第１中間体化合物を形成するステップ；
（ｆ）前記第１中間体化合物を脱水に供し、前記中間体化合物のＣ環３位炭素とＣ環４位炭素との間に二重結合を導入するのと同時にＣ環３位炭素からヒドロキシ基を除去して、Ｃ環３位炭素で前記求核性芳香族部分によって置換されたフラベン化合物を形成するステップ；
（ｇ）得られた前記フラベン化合物をヒドロホウ素化−酸化による水和に供し、Ｃ環３位炭素とＣ環４位炭素との間の前記二重結合を除去するのと同時にＣ環４位炭素にヒドロキシ基を導入して第２中間体化合物を形成するステップ；
（ｈ）前記第２中間体化合物を酸化し、前記Ｃ環４位炭素におけるヒドロキシ基をオキソ基に転化し、Ｃ環３位炭素で前記求核性芳香族部分によって置換されたビフラボノイドアナログを形成するステップ；
（ｉ）或いは、ステップ（ｇ）で得られた前記フラベン化合物をＯｓＯ４ジヒドロキシル化に供し、Ｃ環３位炭素とＣ環４位炭素との二重結合を除去するのと同時にＣ環４位炭素にヒドロキシ基とＣ環３位炭素にヒドロキシ基とを導入して第３中間体化合物を形成するステップ；及び
（ｊ）前記第３中間体化合物を脱水に供するステップであって、それによりＣ環３位炭素におけるヒドロキシ基が除去され、Ｃ環３位炭素とＣ環４位炭素との間に二重結合が導入され、その結果自然に転位するエノール生成物が形成され、Ｃ環４位炭素にオキソ基を有し、Ｃ環３位炭素で前記求核性芳香族部分によって置換されたビフラボノイドアナログを形成するステップ
【請求項５】
以下のステップを含む、フラバン−３−オール構造を有する光学活性化合物のＣ環３位炭素に求核性芳香族部分を導入するための、請求項２に記載の方法。
（ａ）フラバン−３−オール構造を有する化合物のＣ環３位炭素上のヒドロキシ基をオキソ基に転化し、前記化合物のフラバン−３−オンを形成するステップ；
（ｂ）求核性芳香族部分を含む化合物と前記フラバン−３−オンのＣ環３位炭素とをルイス酸の存在下で接触させるステップ；
（ｃ）前記求核性芳香族部分を含む化合物が前記フラバン−３−オンのＣ環３位炭素と接触したときにＣ環３位炭素のオキソ基が求核付加によってヒドロキシ基に転化した中間体化合物を形成するステップ；及び
（ｄ）前記中間体化合物を脱水に供し、前記中間体化合物のＣ環３位炭素とＣ環４位炭素との間に二重結合を導入するのと同時にＣ環３位炭素からヒドロキシ基を除去して、Ｃ環３位炭素で前記求核性芳香族部分によって置換されたＣ−３−Ｃ−４フラベン化合物を形成するステップ
【請求項６】
以下のステップを含む、Ｃ環３位炭素に芳香族置換基を有する光学活性なＣ−３−Ｃ−４フラベン化合物を調製するための、請求項２に記載の方法。
（ａ）フラバン−３−オール構造を有する光学活性な化合物を提供するステップ；
（ｂ）求核性芳香族部分を有する化合物を提供するステップ；
（ｃ）前記フラバン−３−オール構造を有する化合物のＣ環３位炭素のヒドロキシ基をオキソ基に転化し、前記化合物のフラバン−３−オンを形成するステップ；
（ｄ）前記化合物のフラバン−３−オンと前記求核性芳香族部分を含む化合物とをルイス酸の存在下で接触させるステップ；
（ｅ）前記求核性芳香族部分を含む化合物が前記フラバン−３−オンのＣ環３位炭素と接触したときに、Ｃ環３位炭素のオキソ基が求核付加によってヒドロキシ基に転化した中間体化合物を形成するステップ；及び
（ｆ）前記中間体化合物を脱水に供し、前記中間体化合物のＣ環３位炭素とＣ環４位炭素との間に二重結合を導入するのと同時にＣ環３位炭素からヒドロキシ基を除去し、Ｃ環３位炭素で前記求核性芳香族部分によって置換されたＣ−３−Ｃ−４−フラベン化合物を形成するステップ
【請求項７】
以下のステップを含む、光学活性な３−アリール−フラブ−３−エンを調製するための、請求項２に記載の方法。
（ａ）式（Ｉ）
【化１】
2013502406.tif 000001
式(Ｉ)
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ヒドロカルビル基、糖部分、及び−ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、ヒドロカルビル基、アシル基、及びベンジル基からなる群から選択され；
Ｒ１〜Ｒ１０のいずれか１つのヒドロカルビル基、及びアシル基は、１〜１０個の炭素原子を含む）
で表される光学活性なフラバン−３−オールの３−オキソ−誘導体（以下、『３−オキソ−誘導体』）を提供するステップ；
（ｂ）求核性芳香族部分を有する化合物を提供するステップ；
（ｃ）前記３−オキソ−誘導体と前記求核性芳香族部分を含む化合物とをルイス酸の存在下で接触させるステップ；
（ｄ）前記求核性芳香族部分を含む化合物が前記３−オキソ−誘導体のＣ環３位炭素と接触したときに、前記３−オキソ−誘導体のＣ環３位炭素のオキソ基が求核付加によってヒドロキシ基に転化した中間体化合物を形成するステップ；及び
（ｅ）前記中間体化合物を脱水に供し、前記中間体化合物のＣ環３位炭素とＣ環４位炭素との間に二重結合を導入するのと同時に前記Ｃ環３位炭素からヒドロキシ基を除去して、Ｃ環３位炭素で前記求核性芳香族部分によって置換された３−アリール−フラブ−３−エンを形成するステップ
【請求項８】
以下のステップを含む、光学活性なＩ−３、II−６／８ビフラボノイド、及び／又はＩ−３、II−６／８ビフラボノイドポリマーを調製するための、請求項２に記載の調製方法。
（ａ）式（Ｉ）
【化２】
2013502406.tif 000002
式(Ｉ)
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ヒドロカルビル基、糖部分、及び−ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、ヒドロカルビル基、アシル基、及びベンジル基からなる群から選択され；
Ｒ１〜Ｒ１０のいずれか１つのヒドロカルビル基、及びアシル基は、１〜１０個の炭素原子を含む）
で表される光学活性な３−オキソ−誘導体を提供するステップ；
（ｂ）フラボノイド系構造を有する求核性芳香族部分を有する化合物を提供するステップ；
（ｃ）前記３−オキソ−誘導体と前記求核性芳香族部分を含む化合物とをルイス酸の存在下で接触させるステップ；
（ｄ）前記求核性芳香族部分を含む化合物が前記３−オキソ−誘導体のＣ環３位炭素と接触したときに、前記３−オキソ−誘導体のＣ環３位炭素のオキソ基が求核付加によってヒドロキシ基に転化した第１中間体化合物を形成するステップ；
（ｅ）前記第１中間体化合物を脱水に供し、前記中間体化合物のＣ環３位炭素とＣ環４位炭素との間に二重結合を導入するのと同時に前記Ｃ環３位炭素からヒドロキシ基を除去して、Ｃ環３位炭素で前記求核性芳香族部分によって置換された３−アリール−フラブ−３−エンを形成するステップ；
（ｆ）得られた前記３−アリール−フラブ−３−エンをヒドロホウ素化−酸化による水和に供し、Ｃ環３位炭素とＣ環４位炭素との間の前記二重結合を除去するのと同時にＣ環４位炭素にヒドロキシ基を導入して第２中間体化合物を形成するステップ；
（ｇ）前記第２中間体化合物を酸化し、前記Ｃ環４位炭素におけるヒドロキシ基をオキソ基に転化し、Ｃ環３位炭素で前記求核性芳香族部分によって置換されたＩ−３、II−６／８ビフラボノイド化合物を形成するステップ；
（ｈ）或いは、ステップ（ｅ）で得られた前記３−アリール−フラブ−３−エンをＯｓＯ４ジヒドロキシル化に供し、Ｃ環３位炭素とＣ環４位炭素との間の二重結合を除去するのと同時にＣ環４位炭素にヒドロキシ基とＣ環３位炭素にヒドロキシ基を導入して第３中間体化合物を形成するステップ；
（ｉ）前記第３中間体化合物を脱水に供するステップであって、それによりＣ環３位炭素におけるヒドロキシ基が除去され、Ｃ環３位炭素とＣ環４位炭素との間に二重結合が導入され、その結果自然に転位するエノール生成物が形成され、Ｃ環４位炭素にオキソ基を有し、Ｃ環３位炭素で前記求核性芳香族部分によって置換されたＩ−３、II−６／８ビフラボノイド化合物を形成するステップ；
（ｊ）任意で、かつ前記求核性芳香族部分を含む化合物のＣ環３位のヒドロキシ基が、ステップ（ｇ）における酸化によってオキソ基に転化された（以下、Ｉ−３、II−６／８ビフラボノイドの『第２の３−オキソ−誘導体』）場合に、求核性芳香族部分を有する追加化合物（以下『追加化合物』）を提供するステップ；
（ｋ）前記第２の３−オキソ−誘導体と前記追加化合物とをルイス酸の存在下で接触させるステップ；
（ｌ）任意で、得られたＩ−３、II−６／８ビフラボノイドポリマーに所望の数のモノマーユニットを組み込むことを実現するのに必要な回数だけステップ（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）及び（ｉ）を繰り返すステップ
【請求項９】
以下のステップを含む、光学活性なＩ−３、II−６／８ビフラボノイドアナログを調製するための、請求項２に記載の方法。
（ａ）式（Ｉ）
【化３】
2013502406.tif 000003
式(Ｉ)
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ヒドロカルビル基、糖部分、及び−ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、ヒドロカルビル基、アシル基、及びベンジル基からなる群から選択され；
Ｒ１〜Ｒ１０のいずれか１つのヒドロカルビル基、及びアシル基は、１〜１０個の炭素原子を含む）
で表される光学活性な３−オキソ−誘導体を提供するステップ；
（ｂ）フラボノイド系構造を有さない求核性芳香族部分を有する化合物を提供するステップ；
（ｃ）前記３−オキソ−誘導体と前記求核性芳香族部分を含む化合物とをルイス酸の存在下で接触させるステップ；
（ｄ）前記求核性芳香族部分を含む化合物が前記３−オキソ−誘導体のＣ環３位炭素と接触したときに、前記３−オキソ−誘導体のＣ環３位炭素のオキソ基が求核付加によってヒドロキシ基に転化した第１中間体化合物を形成するステップ；
（ｅ）前記第１中間体化合物を脱水に供し、前記中間体化合物のＣ環３位炭素とＣ環４位炭素との間に二重結合を導入するのと同時に前記Ｃ環３位炭素からヒドロキシ基を除去して、Ｃ環３位炭素で前記求核性芳香族部分によって置換された３−アリール−フラブ−３−エンを形成するステップ；
（ｆ）得られた前記３−アリール−フラブ−３−エンをヒドロホウ素化−酸化による水和に供し、Ｃ環３位炭素とＣ環４位炭素との間の前記二重結合を除去するのと同時にＣ環４位炭素にヒドロキシ基を導入して第２中間体化合物を形成するステップ；
（ｇ）前記第２中間体化合物を酸化し、前記Ｃ環４位炭素におけるヒドロキシ基をオキソ基に転化し、Ｃ環３位炭素で前記求核性芳香族部分によって置換されたＩ−３、II−６／８ビフラボノイドアナログを形成するステップ；
（ｈ）或いは、ステップ（ｅ）で得られた前記３−アリール−フラブ−３−エンをＯｓＯ４ジヒドロキシル化に供し、Ｃ環３位炭素とＣ環４位炭素との間の前記二重結合を除去するのと同時にその結果Ｃ環４位炭素にヒドロキシ基とＣ環３位炭素にヒドロキシ基を導入して第３中間体化合物を形成するステップ；
（ｉ）前記第３中間体化合物を脱水に供するステップであって、それによりＣ環３位炭素におけるヒドロキシ基が除去され、Ｃ環３位炭素とＣ環４位炭素との間に二重結合が導入され、自然に転位するエノール生成物が形成され、Ｃ環４位炭素にオキソ基を有し、Ｃ環３位炭素で前記求核性芳香族部分によって置換されたＩ−３、II−６／８ビフラボノイドアナログを形成するステップ
【請求項１０】
求核性芳香族部分を有する化合物が、フェノール性部分を有する化合物である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
フェノール性部分を有する化合物が、１，３，５−トリ−Ｏ−メチルフロログリシノールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
求核性芳香族部分を有する化合物が、フラバニル又はフラボノイド部分を有する化合物である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
フラバニル又はフラボノイド部分を有する化合物が、５，７，３’，４’−テトラキス（メチルオキシ）フラバン−３−オンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ルイス酸が、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＩｎＣｌ３及びＹｂ（ＯＴＦ）３からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
求核性芳香族部分を有する化合物、３−オキソ−誘導体、及びルイス酸が、連結される前記化合物と前記３−オキソ−誘導体を溶解させることができる非プロトン性溶媒の存在下で混合される、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。