【手続補正書】
【提出日】平成25年3月4日(2013.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＺＡＫにより媒介される障害を治療する医薬組成物を調製するための、式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド誘導体または医薬的に許容されるその塩の使用
【化１】
2012519668.tif 000001
（式中、
（ａ）Ｐｙは３−ピリジルを示し、
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２を示し、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、１個以上の同一のまたは異なる基Ｒ３により必要により置換された低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個、もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基はそれぞれの場合に置換されていないか、または一置換もしくは多置換されており、
そして、Ｒ３は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個、もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基はそれぞれの場合に置換されていないか、または一置換もしくは多置換されており、
あるいは、式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニル、もしくはピリミジニルにより必要により一置換もしくは二置換された４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有するアルキレン；４個もしくは５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素および３個もしくは４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素および３個もしくは４個の炭素原子を有するアザアルキレンを表し、ここで、窒素は、置換されていないか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルにより置換されており、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表すか、あるいは
（ｂ）Ｐｙは５−ピリミジルを示し、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２を示し、
Ｒ１は水素であり、Ｒ２は［［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ４はメチルであり、
ここで、接頭語の「低級」は、最大で７個を含む個数までの炭素原子を有する基を示す）。
【請求項２】
式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド誘導体が、４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ピリミジルアミノベンズアミド誘導体が、その塩酸塩一水和物の形で用いられる、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
Ｐｙが５−ピリミジルを示し、Ｒ５が−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２を示し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が［［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ４がメチルである、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
式（Ｉ）のピリミジルアミノベンズアミド誘導体、またはそのような化合物の医薬的に許容される塩を含む、ＺＡＫにより媒介される障害を治療または予防するための医薬組成物
【化２】
2012519668.tif 000002
（式中、
（ａ）Ｐｙは３−ピリジルを示し、
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２を示し、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、１個以上の同一のまたは異なる基Ｒ３により必要により置換された低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個、もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基はそれぞれの場合に置換されていないか、または一置換もしくは多置換されており、そして
Ｒ３は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個、もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基はそれぞれの場合に置換されていないか、または一置換もしくは多置換されており、あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニル、もしくはピリミジニルにより必要により一置換もしくは二置換された４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有するアルキレン；４個もしくは５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素および３個もしくは４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素および３個もしくは４個の炭素原子を有するアザアルキレンを表し、ここで、窒素は、置換されていないか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルにより置換されており、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表すか、あるいは
（ｂ）Ｐｙは５−ピリミジルを示し、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２を示し、
Ｒ１は水素であり、Ｒ２は［［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ４はメチルである）。
【請求項６】
ピリミジルアミノベンズアミド誘導体が、４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ピリミジルアミノベンズアミド誘導体が、その塩酸塩一水和物の形で用いられる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＺＡＫにより媒介される障害が、溶血性尿毒症症候群、心臓肥大、心臓線維症の進行、および卵巣癌から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用、または請求項５〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
当業者は、上記および下記の治療指標および有益な効果を証明するために、関連性ある試験モデルを選択することが完全に可能である。薬理学的活性は、例えば、十分に確立されたｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験手順で、または以下に本質的に記述されるような臨床研究で実証される。
本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
ＺＡＫにより媒介される障害を治療する医薬組成物を調製するための、式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド誘導体または医薬的に許容されるその塩の使用
【化４】
2012519668.tif 000003
（式中、
（ａ）Ｐｙは３−ピリジルを示し、
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２を示し、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、１個以上の同一のまたは異なる基Ｒ３により必要により置換された低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個、もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基はそれぞれの場合に置換されていないか、または一置換もしくは多置換されており、
そして、Ｒ３は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個、もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基はそれぞれの場合に置換されていないか、または一置換もしくは多置換されており、
あるいは、式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニル、もしくはピリミジニルにより必要により一置換もしくは二置換された４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有するアルキレン；４個もしくは５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素および３個もしくは４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素および３個もしくは４個の炭素原子を有するアザアルキレンを表し、ここで、窒素は、置換されていないか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルにより置換されており、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表すか、あるいは
（ｂ）Ｐｙは５−ピリミジルを示し、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２を示し、
Ｒ１は水素であり、Ｒ２は［［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ４はメチルであり、
ここで、接頭語の「低級」は、最大で７個を含む個数までの炭素原子を有する基を示す）。
［２］
式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド誘導体が、４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドである、上記［１］に記載の使用。
［３］
ピリミジルアミノベンズアミド誘導体が、その塩酸塩一水和物の形で用いられる、上記［２］に記載の使用。
［４］
Ｐｙが５−ピリミジルを示し、Ｒ５が−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２を示し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が［［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ４がメチルである、上記［１］に記載の使用。
［５］
式（Ｉ）のピリミジルアミノベンズアミド誘導体、またはそのような化合物の医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、ＺＡＫにより媒介される障害を治療または予防する方法
【化５】
2012519668.tif 000004
（式中、
（ａ）Ｐｙは３−ピリジルを示し、
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２を示し、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、１個以上の同一のまたは異なる基Ｒ３により必要により置換された低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個、もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基はそれぞれの場合に置換されていないか、または一置換もしくは多置換されており、そして
Ｒ３は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個、もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基はそれぞれの場合に置換されていないか、または一置換もしくは多置換されており、あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニル、もしくはピリミジニルにより必要により一置換もしくは二置換された４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有するアルキレン；４個もしくは５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素および３個もしくは４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素および３個もしくは４個の炭素原子を有するアザアルキレンを表し、ここで、窒素は、置換されていないか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルにより置換されており、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表すか、あるいは
（ｂ）Ｐｙは５−ピリミジルを示し、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２を示し、
Ｒ１は水素であり、Ｒ２は［［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ４はメチルである）。
［６］
ピリミジルアミノベンズアミド誘導体が、４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドである、上記［５］に記載の方法。
［７］
ピリミジルアミノベンズアミド誘導体が、その塩酸塩一水和物の形で用いられる、上記［５］に記載の方法。
［８］
ＺＡＫにより媒介される障害が、溶血性尿毒症症候群、心臓肥大、心臓線維症の進行、および卵巣癌から選択される、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の使用、または上記［５］〜［７］のいずれか一項に記載の方法。