【手続補正書】
【提出日】平成25年7月8日(2013.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、
【化１】
2012532868.tif 000001
（Ｉ）、
［式中：
Ｘはヘテロ原子であり；
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なっていてよく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルであり；かつ、
Ｒ４はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は非置換であるか、または下記の置換基の１つ以上で置換されており：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＰＲ１９Ｒ２０、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ２４、＝ＮＯＲ２４、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、またはキレート剤部分；
または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つは構造
【化２】
2012532868.tif 000002
［式中、ｎは０以上であり；ｍは０以上であり；かつ、Ｒｃはキレート剤部分である］を含み；
Ｒ１９およびＲ２０は水素、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたアリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから各々独立して選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は−ＯＨ、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたアリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから各々独立して選択され；
各Ｒ２３は＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ２４、＝ＮＯＲ２４、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、０〜２個のＲ２４で置換されたアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒ２４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボニル、および保護基から独立して選択され；かつ、
ｎ’は０〜３の整数である］
の化合物であって、少なくとも１つのキレート剤部分を含む化合物であり、キレート剤部分が構造
【化３】
2012532868.tif 000003
［式中、各Ｒ’は金属イオンを配位させることができる基であり；かつ、Ｒ’’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはその置換誘導体である］を含む化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが酸素である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが硫黄である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘがリンである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが窒素であり；
Ｒ１が水素、アルキル、アリールアルキル、またはアルキルアリールアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３が同一または異なっていてよく、水素、アルキル、アルキルアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ４がアルキル、アルキルアリール、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールアルキルであり；かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つがキレート剤部分で置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２またはＲ３が下記の構造、
【化４】
2012532868.tif 000004
［式中、
ｎは０〜６であり；かつ、
Ｒｚはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される］
を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２またはＲ３が下記の構造、
【化５】
2012532868.tif 000005
を含む、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１または２であり；かつ、
Ｒｚがアルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される、請求項７〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が少なくとも１つのキレート剤部分で置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２またはＲ３が少なくとも１つのキレート剤部分で置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が少なくとも１つのキレート剤部分で置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が式（ＩＩ）、
【化６】
2012532868.tif 000006
（ＩＩ）
［式中、
Ｒ４はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであって、少なくとも１つのキレート剤部分で置換されており；
ｎは０〜６であり；
Ｒｙは水素、アルケニル、アルキニル、およびアルキルから選択され；かつ、
Ｒｚはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される］
の構造を有する、請求項８記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
化合物が式（ＩＩＩ）、
【化７】
2012532868.tif 000007
（ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ２およびＲ３は同一または異なっていてよく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルであり、かつ、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは少なくとも１つのキレート剤部分で置換されており；かつ、
Ｒ４はアルキルまたはアリールアルキルである］
の構造を有する、請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
化合物が式（ＩＶ）、
【化８】
2012532868.tif 000008
（ＩＶ）
［式中、
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであって、少なくとも１つのキレート剤部分で置換されており；
ｎは０〜６であり；
Ｒｚはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；かつ、
Ｒ４はアルキルまたはアリールアルキルである］
の構造を有する、請求項８記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つが構造、
【化９】
2012532868.tif 000009
［式中、ｎは０以上であり；ｍは０以上であり；かつ、Ｒｃはキレート剤部分である］
を有する、前述のいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つが構造、
【化１０】
2012532868.tif 000010
［式中、ｎは０以上であり；ｍは０以上であり；かつ、Ｒｃはキレート剤部分である］
を有する、前述のいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つが構造、
【化１１】
2012532868.tif 000011
［式中、Ｒｃはキレート剤部分である］
を有する、前述のいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が構造、
【化１２】
2012532868.tif 000012
を有する、請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
前述のいずれかの請求項の化合物；および、
少なくとも１つのキレート剤部分に結合した造影剤
を含む診断薬。
【請求項２１】
造影剤がエコー源性物質、光学レポーター、ホウ素中性子吸収体、常磁性金属イオン、強磁性金属、γ線放射性同位元素、陽電子放射性同位元素、またはｘ線吸収体である、請求項２０記載の診断薬。
【請求項２２】
造影剤が常磁性金属イオンである、請求項２０記載の診断薬。
【請求項２３】
常磁性金属イオンがＧｄ（ＩＩＩ）である、請求項２２記載の診断薬。
【請求項２４】
造影剤が１１１Ｉｎ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、および１５３Ｇｄから選択されるγ線放射性同位元素または陽電子放射性同位元素である、請求項２０記載の診断薬。
【請求項２５】
診断薬が構造、
【化１３】
2012532868.tif 000013
を有するか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項２０記載の診断薬。
【請求項２６】
患者を治療する方法であって、
請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の診断薬を該患者に投与すること；および、
診断用造影技術によって該患者内における該診断薬の集中部位の画像を得ること、
のステップを含む方法。
【請求項２７】
治療が患者のエラスチンに富む組織を検出し、造影し、および／またはモニターすることを含む、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
エラスチンに富む組織が動脈壁、子宮、肺、皮膚、および／または靱帯の中にある、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
治療が患者の冠動脈プラーク、頸動脈プラーク、腸骨／大腿動脈プラーク（iliac/femoral plaque）、大動脈プラーク、腎動脈プラーク、いずれかの動脈血管のプラーク、動脈瘤、血管炎、動脈壁の他の疾患、および／または靱帯、子宮、肺もしくは皮膚の損傷もしくは構造変化の存在を検出し、造影し、および／またはモニターすることを含む、請求項２６記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
前述の実施態様のいずれかにおいて、Ｒ２またはＲ３は下記の構造、
【化３】
2012532868.tif 000014
［式中、
ｎは０〜６であり；かつ、
Ｒｚはアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される］
を含んでもよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
１つの実施態様では、
ｎは１または２であり；かつ、
Ｒｚはアルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
前述の実施態様のいずれかにおいて、キレート剤部分は構造、
【化１２】
2012532868.tif 000015
［式中、Ｘ’は炭素、窒素、またはリンであり；ｏは０〜１２の整数であり；かつ、Ｄ１およびＤ２は同一または異なっていてよく、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルキルカルボニル、もしくはカルボニルであるか、または、Ｄ１およびＤ２は一緒になって環を形成してもよい］を有する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
いくつかの実施態様では、キレート剤部分は、
【化１５】
2012532868.tif 000016
［式中、Ｒ’は金属イオンを配位させることができるいずれかの基であってよく、Ｏ−、ＯＨ、Ｎ（Ｒ’’’）２、ＮＨＲ’’’、ＯＰＯ３２−、またはＯＲ’’’を含み、ここでＲ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはその置換誘導体であり；ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕはそれぞれ独立して１〜６であり；かつ、ｖ、ｗ、ｘ、およびｙはそれぞれ独立して１〜３である］から選択されてよい。いくつかの実施態様では、ｏ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕはそれぞれ１であり；かつ、ｐおよびｑはそれぞれ２である。いくつかの実施態様では、ｏ、ｒ、ｓ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘ、およびｙはそれぞれ１である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
いくつかの実施態様では、キレート剤部分は、下記の構造、
【化１７】
2012532868.tif 000017
［式中、Ｒ’は金属イオンを配位させることができるいずれかの基であってよく、Ｏ−、ＯＨ、Ｎ（Ｒ’’’）２、ＮＨＲ’’’、ＯＰＯ３２−、またはＯＲ’’’を含み、ここでＲ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはその置換誘導体であり；ｏおよびｐはそれぞれ独立して０〜５であり；かつ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、およびｙはそれぞれ独立して１〜６である］の１つを含む。いくつかの実施態様では、Ｒ’は−ＯＨである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
いくつかの実施態様では、キレート剤部分は、下記の構造、
【化１８】
2012532868.tif 000018
［式中、Ｒ’は金属イオンを配位させることができるいずれかの基であってよく、Ｏ−、ＯＨ、Ｎ（Ｒ’’’）２、ＮＨＲ’’’、ＯＰＯ３２−、またはＯＲ’’’を含み、ここでＲ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはその置換誘導体である］の１つを含む。いくつかの実施態様では、Ｒ’は−ＯＨである。いくつかの実施態様では、Ｒ’は−Ｏ−である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
いくつかの実施態様では、キレート剤部分は、
【化４６】
2012532868.tif 000019
［式中、Ｒ’は金属イオンを配位させることができるいずれかの基であってよく、Ｏ−、ＯＨ、Ｎ（Ｒ’’’）２、ＮＨＲ’’’、ＯＰＯ３２−、またはＯＲ’’’を含み、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはその置換誘導体であり；ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕはそれぞれ独立して１〜６であり；かつ、ｖ、ｗ、ｘ、およびｙはそれぞれ独立して１〜３である］から選択されてよく、またはその医薬的に許容される塩であってよい。いくつかの実施態様では、ｏ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕはそれぞれ１であり；かつ、ｐおよびｑはそれぞれ２である。いくつかの実施態様では、ｏ、ｒ、ｓ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙはそれぞれ１である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
いくつかの実施態様では、キレート剤部分は下記の構造、
【化４８】
2012532868.tif 000020
［式中、Ｒ’は金属イオンを配位させることができるいずれかの基であってよく、Ｏ−、ＯＨ、Ｎ（Ｒ’’’）２、ＮＨＲ’’’、ＯＰＯ３２−、またはＯＲ’’’を含み、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはその置換誘導体であり；ｏおよびｐはそれぞれ独立して０〜５であり、かつ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、およびｙはそれぞれ独立して１〜６である］またはその医薬的に許容される塩の１つを含む。いくつかの実施態様では、Ｒ’は−ＯＨである。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
いくつかの実施態様では、キレート剤部分は下記の構造、
【化４９】
2012532868.tif 000021
［式中、Ｒ’は金属イオンを配位させることができるいずれかの基であってよく、Ｏ−、ＯＨ、ＮＨＲ’’’、ＯＰＯ３２−、またはＯＲ’’’を含み、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはその置換誘導体である］またはその医薬的に許容される塩の１つを含む。いくつかの実施態様では、Ｒ’は−ＯＨである。いくつかの実施態様では、Ｒ’は−Ｏ−である。