【手続補正書】
【提出日】平成25年8月20日(2013.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌についてヒトを治療することに用いるための医薬組成物であって、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含んでなる（ここで、前記ヒトは、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される１つ以上の対立遺伝子多型を有さない）、医薬組成物。
【請求項２】
前記ヒトは乳癌を罹患している、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ヒトは、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、および／またはＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２からなる群より選択される少なくとも２つの多型を含まない、請求項１および２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ヒトはまた、ＨＬＡ−Ｂ＊４４０３における多型を含まない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ヒトはまた、遺伝子ＴＮＸＢに存在しているｒｓ１２１５３８５５およびｒｓ１７２０７９２３から選択される多型を含まない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ヒトはまた、ジルベール症候群変異体ＵＧＴ１Ａ１＊２８を含まない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
単独療法として前記ヒトに投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの他の抗癌剤と同時投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つの他の抗癌剤は、トラスツズマブ、カペシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、パゾパニブおよびレトロゾールからなる群より選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ヒトは、前記医薬組成物を投与された場合、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２およびＨＬＡ−Ｂ＊４４０３からなる群より選択される少なくとも１つの多型を有するヒト、ならびに／または、ＴＮＸＢにおいてｒｓ１２１５３８５５および／もしくはｒｓ１７２０７９２３の遺伝子型を有するヒトと比較して、統計的に有意に減少した肝毒性を示す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ヒトは、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１およびＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２の多型の両方を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ヒトは、ＤＱ２．２．血清陽性である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ヒトは、前記医薬組成物の投与後、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）および／または総ビリルビン（ＴＢＬ）の有意な増加を示さない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の投与に対する肝毒性を予測する際の補助としてヒト被験体をスクリーニングする方法であって、一般集団において予期されるリスクと比較して、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物に対する肝毒性のリスクの上昇と関連したＨＬＡ遺伝子型を前記ヒトが有するかどうかを決定することを含んでなる（ここで、このようなＨＬＡ遺伝子型の存在は、前記ヒトが、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物に対する肝毒性についてのリスクが高いことを示す）、方法。
【請求項１５】
前記ＨＬＡ遺伝子型は、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１の対立遺伝子の検出と、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物に対する肝毒性を経験するリスクの上昇とを関連付けることをさらに含んでなる、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体が、ＨＬＡ−Ｂ＊４４０３および／またはＴＮＸＢにおいて、ｒｓ１２１５３８５５および／またはｒｓ１７２０７９２３の遺伝子型を有するかどうかを決定することをさらに含む、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヒトは癌を罹患している、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ヒトは乳癌を罹患している、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物は、単独療法として投与される、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物は、少なくとも１つの他の抗癌剤と同時投与される、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ヒトは、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１およびＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２の多型の両方を有する、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ヒトは、ＤＱ２．２．血清陽性である、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を用いて治療する必要のあるヒト被験体を治療することに用いるための医薬組成物であって、
ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を含んでなり、
前記ヒト被験体は、その第６染色体のＨＬＡ−ＤＱＡ１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、および／またはＨＬＡ−Ｂ領域において多型対立遺伝子が検出されない、
医薬組成物。
【請求項２５】
前記ヒトは癌を罹患している、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記ＨＬＡ遺伝子は、ＭＨＣクラスＩＩ  ＨＬＡ遺伝子である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記多型対立遺伝子は、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記ヒトは、少なくとも１つのさらなる多型対立遺伝子を有する、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記ヒトは、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１およびＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２の多型の両方を有する、請求項２７または２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の治療計画に対する
過敏性反応を経験するリスクが上昇しているヒト被験体を同定する方法であって、
ａ．前記ヒト被験体のＨＬＡ遺伝子型が、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１から選択される対立遺伝子を含むかどうかを決定するために、前記被験体由来の生物学的サンプルで遺伝子型決定技術を実施すること、
ｂ．ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１を検出すること、および
ｃ．ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１の対立遺伝子が検出されなかった場合のリスクと比較して、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１の対立遺伝子の検出と、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の治療計画に対する肝毒性を経験するリスクの上昇とを関連付けること、
を含んでなる、方法。
【請求項３１】
前記被験体が、ＴＮＸＢにおいてｒｓ１２１５３８５５および／またはｒｓ１７２０７９２３の遺伝子型を有するかどうかを決定するために、前記ヒト被験体由来の生物学的サンプルで遺伝子型決定技術を実施することと、ＴＮＸＢにおいてｒｓ１２１５３８５５および／またはｒｓ１７２０７９２３の遺伝子型が検出されなかった場合のリスクと比較して、ＴＮＸＢにおけるｒｓ１２１５３８５５および／またはｒｓ１７２０７９２３の遺伝子型の検出と、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の治療計画に対する肝毒性を経験するリスクの上昇とを関連付けることとをさらに含んでなる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記生物学的サンプルは、細胞、血液、血液成分、尿および唾液からなる群より選択される、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ヒトはＤＱ２．２．血清陽性である、請求項３０〜３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ヒトはまた、ＵＧＴ１Ａ１の（ＴＡ）７／（ＴＡ）７遺伝子型を含まない、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
癌についてヒトを治療することに用いるための医薬組成物であって、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含んでなり、
少なくとも１回の投与量のラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩を投与した後に前記ヒトの血液におけるＡＬＴおよび／またはビリルビンのレベルをモニターすると、前記ヒトが、３×ＵＬＮを超える前記ＡＬＴの上昇および／または２．０×ＵＬＮを超える前記総ビリルビンの上昇を示し、
前記ヒトが、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される１つ以上の対立遺伝子多型を有さない、医薬組成物。
【請求項３６】
前記ヒトは乳癌を罹患している、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記ヒトはまた、ＵＧＴ１Ａ１の（ＴＡ）７／（ＴＡ）７遺伝子型を含まない、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
ヒトを治療することに用いるための医薬組成物であって、
ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含んでなり、
少なくとも１回の投与量のラパチニブまたはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を受容した後に前記ヒトにおける少なくとも１つの肝臓シグナルが上昇し、
前記ヒトは、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される１つ以上の対立遺伝子多型について多型をいずれも有さない、
医薬組成物。
【請求項３９】
前記肝臓シグナルは、ＡＬＴおよびＴＢＬから選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記ヒトは乳癌を罹患している、請求項３８または３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ラパチニブの少なくとも１回の投与量の後に前記ＡＬＴは約３．０×ＵＬＮを超えて上昇し、および／またはＴＢＬは約１．５×ＵＬＮを超えて上昇する、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記ヒトはまた、ＴＮＸＢにおいてｒｓ１２１５３８５５および／またはｒｓ１７２０７９２３の多型および／または遺伝子型を含まない、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記ヒトはまた、ＵＧＴ１Ａ１の（ＴＡ）７／（ＴＡ）７遺伝子型を含まない、請求項３８〜４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記ヒトは、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１およびＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２の多型の両方を有する、請求項３８〜４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。