【手続補正書】
【提出日】平成25年7月9日(2013.7.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2013500958.tif 000001
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式：
【化２】
2013500958.tif 000002
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは、錠剤について上に記載した添加剤のいずれかを使用した化合物の顆粒を含み得る。また本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填し得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
ｂ)  ２−(３−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール
ボランジメチルスルフィド錯体(ＴＨＦ中２Ｍ、２６.３mL)を１０分間かけて２−(３−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)酢酸[芳香族性中間体４、工程ａ](６.５ｇ)のＴＨＦ(１２０mL)溶液に０℃で滴下した。混合物を０℃で１０分間、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をメタノールの滴下によりクエンチし、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを濃縮乾固して、表題化合物を得た。収量４.７０ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 1H)。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０９】
芳香族性中間体１８
３−(３−ヒドロキシプロピル)ベンズアルデヒド
【化８４】
2013500958.tif 000003
ａ)  ３−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロプ−２−イン−１−オール
【化８５】
2013500958.tif 000004
ヨウ化銅(Ｉ)(０.０３７ｇ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０７５ｇ)を(３−ヨードフェニル)メタノール(２.２７ｇ)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル(プロプ−２−イニルオキシ)シラン(１.１ｇ)およびトリエチルアミン(２.７mL)のＮＭＰ(２０mL)溶液に添加し、混合物を環境温度で窒素下、１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた抽出物を１０％塩水、３０％塩水および飽和塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗生成物を１０、１５および２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを蒸発乾固させて、生成物と出発物質の混合物を得た。混合物を分取ＨＰＬＣ(XBridgeＴＭ、勾配：６５−９９％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製して、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量０.４４ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.28 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.49 (s, 2H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
注：シリル保護基はＨＰＬＣ精製工程中に開裂した。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３４】
芳香族性中間体２６
３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−メトキシベンズアルデヒド
【化１０９】
2013500958.tif 000005
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル(２−メトキシフェネトキシ)ジメチルシラン
【化１１０】
2013500958.tif 000006
芳香族性中間体５、工程ａの方法により、２−(２−メトキシフェニル)エタノール(３ｇ)を２−(２−フルオロフェニル)エタノールの代わりに使用して製造した。収量５.１ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６９】
ｄ)  ３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４３】
2013500958.tif 000007
ベンジルトリメチルアミニウムヒドロキシド(メタノール中４０％、０.０３１mL)を(９−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン[実施例１、工程ｃ](０.６２ｇ)のトルエン(２０mL)溶液に添加した。溶媒を減圧下除去し、残留物をトルエンと共沸蒸留した。痕跡量のトルエンで単に流動する得られた液体をアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.２２５ｇ)の滴下により処理した。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。混合物を溶媒として２％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.５５０ｇ。
m/z 586 (M+H)+ (APCI)。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８１】
次の化合物を、適当なカルボン酸類およびアミン類から、実施例１〜３に記載の方法に準じる方法を使用して製造した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９０】
ｄ)  ３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸
【化１６２】
2013500958.tif 000008
ＴＦＡ(１０mL)を注意深く３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル[実施例７、工程ｃ](３.９５ｇ)のＤＣＭ(４０mL)溶液に添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を２回アセトニトリルと共沸蒸留した。残留物を新たに蒸留した２−メチルテトラヒドロフラン(１００mL)に溶解し、３回塩水と飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物(１０：１、１００mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を３回イソヘキサンと共沸蒸留して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量２.９２ｇ。
m/z 534 (M+H)+ (APCI)。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４４】
ｆ)  ３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド
【化２１３】
2013500958.tif 000009
３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸(限定試薬)(工程ｅ)のＤＣＭ(６.４容積)を１３℃に冷却した。トリエチルアミン(１５モル当量)を８０分間かけて添加した(５℃の発熱)。Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロペンタンアミン(１.３モル当量)を５分間かけて添加した(発熱なし)。混合物を環境温度に温め、４５分間、２２℃で撹拌した。Ｔ３Ｐ(２モル当量のＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液)を１０分間かけて少しずつ添加した(発熱８℃)。反応混合物を２２℃で１.５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(４.２容積)を添加し、混合物を５分間撹拌した。層を分離し、水性物をＤＣＭ(１.４容積)で抽出した。合わせた有機物を２０％塩水溶液(１.４容積)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物を生成物を９５％ＤＣＭ：５％(９：１  ＭｅＯＨ：水性ＮＨ３)で溶出するＳｉカラムクロマトグラフィー(１５００ｇ  biotage snapカートリッジ)で精製して、黄色油状物を得た。収率：理論値の７９％。
m/z [M+H]+=691 (calc=691)(Multimode+)
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 6.8, 12.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 3.99 - 3.52 (m, 12H), 3.45 - 3.36 (m, 8H), 3.28 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 - 2.36 (m, 4H), 1.93 - 1.32 (m, 16H)
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６２】
実施例３４ｆ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ｅ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(実施例３４ｂ)(０.１ｇ)のエタノール(５mL)を硫酸(０.２４４mlの０.５Ｍ水溶液)で処理した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、白色固体を得た。
１０mgのこの固体をジオキサンおよびＤＭＦの混合物(９：１、１mL)に懸濁させ、ＲＴで１２日間撹拌した。得られた固体を濾過により回収して、Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ｅを白色固体として得た。収量３mg。
m/z 819.3 (M+H)+