【手続補正書】
【提出日】平成25年6月25日(2013.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）を含むＢＲＣＡ１ハプロタイプであって、該ＳＮＰの存在が被験体の乳癌または卵巣癌を発症するリスクを増加させる、ＢＲＣＡ１ハプロタイプ。
【請求項２】
前記ＳＮＰのそれぞれが、１つ以上のｍｉＲＮＡの活性を変化させる、請求項１記載のハプロタイプ。
【請求項３】
前記ＳＮＰが、ＢＲＣＡ１遺伝子の非コード領域またはコード領域に位置する、請求項１記載のハプロタイプ。
【請求項４】
前記ＳＮＰが、ＢＲＣＡ１遺伝子の非コード領域またはコード領域に位置する、請求項２記載のハプロタイプ。
【請求項５】
前記ＳＮＰが、ｒａ９９１１６３０、ｒｓ１２５１６、ｒｓ８１７６３１８、ｒｓ３０９２９９５、ｒｓ１０６０９１５、ｒｓ７９９９１２、ｒｓ９９０８８０５およびｒｓ１７５９９９４８からなる群から選択される、請求項１または４記載のハプロタイプ。
【請求項６】
前記ＳＮＰが、ｒｓ１２５１６、ｒｓ８１７６３１８、ｒｓ３０９２９９５、ｒｓ１０６０９１５およびｒｓ７９９９１２からなる群から選択される、請求項１記載のハプロタイプ。
【請求項７】
前記ＳＮＰが、ｒｓ８１７６３１８またはｒｓ１０６０９１５である、請求項１記載のハプロタイプ。
【請求項８】
ｒｓ８１７６３１８およびｒｓ１０６０９１５を含む、請求項１記載のハプロタイプ。
【請求項９】
前記ＳＮＰの存在が、被験体のトリプルネガティブ（ＴＮ）乳癌を発症するリスクを増加させる、請求項１記載のハプロタイプ。
【請求項１０】
ＧＧＡＣＧＣＴＡ（配列番号６）、ＧＧＣＣＧＣＴＡ（配列番号９）、ＧＧＣＣＧＣＴＧ（配列番号１０）、ＧＧＡＣＧＣＴＧ（配列番号２１）またはＧＡＡＣＧＴＴＧ（配列番号２６）のヌクレオチド配列を含む、請求項１記載のハプロタイプ。
【請求項１１】
乳癌または卵巣癌を発症するリスクの増加を示すＢＲＣＡ１多型シグネチャーであって、一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ８１７６３１８およびｒｓ１０６０９１５の存在または非存在の決定を含み、これらのＳＮＰの存在が乳癌または卵巣癌を発症するリスクの増加を示す、シグネチャー。
【請求項１２】
ｒｓ１２５１６、ｒｓ３０９２９９５およびｒｓ７９９９１２からなる群から選択される少なくとも１つのＳＮＰの存在または非存在の決定をさらに含む、請求項１１記載のシグネチャー。
【請求項１３】
ｒｓ９９１１６３０、ｒｓ９９０８８０５およびｒｓ１７５９９９４８からなる群から選択される少なくとも１つのＳＮＰの存在または非存在の決定をさらに含む、請求項１１または１２記載のシグネチャー。
【請求項１４】
ｒｓ８１７６３１８およびｒｓ１０６０９１５が、少なくとも１つのマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）の結合効力を変化させる、請求項１１記載のシグネチャー。
【請求項１５】
ｒｓ１２５１６、ｒｓ３０９２９９５、ｒｓ７９９９１２、ｒｓ９９１１６３０、ｒｓ９９０８８０５またはｒｓ１７５９９９４８が、少なくとも１つのｍｉＲＮＡの結合効力を変化させる、請求項１２または１３記載のシグネチャー。
【請求項１６】
前記少なくとも１つのｍｉＲＮＡがｍｉＲ−７である、請求項１１記載のシグネチャー。
【請求項１７】
１つ以上のマイクロＲＮＡの結合効力を変化させるＢＲＣＡ１遺伝子におけるＳＮＰの存在または非存在の同定をさらに含む、請求項１記載のシグネチャー。
【請求項１８】
前記ＳＮＰが、コード領域または非コード領域内に存在する、請求項１７記載のシグネチャー。
【請求項１９】
前記非コード領域が、３’非翻訳領域（ＵＴＲ）、イントロン、遺伝子間領域、シス調節エレメント、プロモーターエレメント、エンハンサーエレメントまたは５’非翻訳領域（ＵＴＲ）である、請求項１８記載のシグネチャー。
【請求項２０】
前記コード領域がエクソンである、請求項１８記載のシグネチャー。
【請求項２１】
前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、請求項１１記載のシグネチャー。
【請求項２２】
ＢＲＣＡ１遺伝子の発現を減少させ、かつ被験体の乳癌または卵巣癌を発症するリスクを増加させるＳＮＰを同定する方法であって、該方法は：
該被験体から得られた試験試料由来のＤＮＡ配列内の少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位におけるＳＮＰの存在または非存在を決定する工程
を含み、ここで
該ＳＮＰを含む該少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位への少なくとも１つのｍｉＲＮＡの結合効力が、対照試料由来の対応するＤＮＡ配列における同じｍｉＲＮＡ結合部位への該ｍｉＲＮＡの結合効力と比較して、評価されることを特徴とし、そして、
該対照試料と該試験試料との間の、該対応する結合部位への該少なくとも１つのｍｉＲＮＡの結合効力における統計的に有意な変化の存在が、該ＳＮＰの存在または非存在がｍｉＲＮＡ介在性の防御を阻害するかまたはｍｉＲＮＡ介在性のＢＲＣＡ１遺伝子発現の抑制を増大させることを示し、それによって、被験体の乳癌または卵巣癌を発症するリスクもまた増加させるＳＮＰが同定される、方法。
【請求項２３】
ＢＲＣＡ１遺伝子の発現を減少させ、かつ被験体の乳癌または卵巣癌を発症するリスクを増加させるＳＮＰを同定する方法であって、該方法は：
該被験体から得られた試験試料由来のＤＮＡ配列中の少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位におけるＳＮＰの存在または非存在を決定する工程
を含み、ここで、
１つ以上の世界集団における該ＳＮＰの予測保有率に関して、乳癌集団または卵巣癌集団内の該ＳＮＰの保有率が評価されることを特徴とし、そして
該１つ以上の世界集団と比較した、腫瘍試料中の該ＳＮＰの存在または非存在における統計的に有意な増加が、該ＳＮＰが乳癌または卵巣癌を発症するリスクの増加に陽性に関連することを示し、ＢＲＣＡ１の発現を減少させる少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位内の該ＳＮＰの存在または非存在が、該ＳＮＰの存在または非存在がｍｉＲＮＡ介在性の防御を阻害するかまたはｍｉＲＮＡ介在性のＢＲＣＡ１遺伝子発現の抑制を増大させることを示し、それによって、被験体の乳癌または卵巣癌を発症するリスクもまた増加させるＳＮＰが同定される、方法。
【請求項２４】
前記被験体が、乳癌または卵巣癌と診断されている、請求項２２または２３記載の方法。
【請求項２５】
前記対照試料が、いかなる癌も有するとは診断されていない被験体から得られる、請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
前記ｍｉＲＮＡ結合部位が、実験的に決定されるか、データベースで同定されるか、またはアルゴリズムを使用して予測される、請求項２２または２３記載の方法。
【請求項２７】
前記ＳＮＰの存在または非存在が、実験的に決定されるか、データベースで同定されるか、またはアルゴリズムを使用して予測される、請求項２２または２３記載の方法。
【請求項２８】
前記結合効力が、インビトロまたはエクスビボで評価される、請求項２２記載の方法。
【請求項２９】
前記乳癌が、散発性または遺伝性である、請求項２２または２３記載の方法。
【請求項３０】
前記卵巣癌が、散発性または遺伝性である、請求項２２または２３記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも１つのＤＮＡ配列における該少なくとも１つのＳＮＰの存在を、乳癌または卵巣癌を発症するリスクを有する被験体を同定するための指標とする方法であって、該方法は：
該被験体から得られた試料由来の少なくとも１つのＤＮＡ配列において、ｒｓ１２５１６、ｒｓ８１７６３１８、ｒｓ３０９２９９５およびｒｓ７９９９１２からなる群から選択される少なくとも１つのＳＮＰの存在を決定する工程
を含み、ここで、
該少なくとも１つのＤＮＡ配列における該少なくとも１つのＳＮＰの存在が、該被験体の乳癌または卵巣癌を発症するリスクを、正常な被験体と比較して１０倍増加させる、方法。
【請求項３２】
ｒｓ１０６０９１５の存在を決定する工程をさらに含み、前記少なくとも１つのＤＮＡ配列におけるｒｓ１０６０９１５ならびにｒｓ１２５１６、ｒｓ８１７６３１８、ｒｓ３０９２９９５およびｒｓ７９９９１２からなる群から選択される少なくとも１つのＳＮＰの合わせた存在が、前記被験体の乳癌または卵巣癌を発症するリスクを、正常な被験体と比較して１００倍増加させる、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
正常な被験体が、ｒｓ１２５１６、ｒｓ８１７６３１８、ｒｓ３０９２９９５、ｒｓ７９９９１２またはｒｓ１０６０９１５を保有しない被験体である、請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
前記乳癌が、散発性または遺伝性である、請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
前記卵巣癌が、散発性または遺伝性である、請求項３１記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも１つのＤＮＡ配列におけるｒｓ８１７６３１８またはｒｓ１０６０９１５の存在を、トリプルネガティブ（ＴＮ）乳癌を発症するリスクを有する被験体を同定するための指標とする方法であって、該方法は：
該被験体から得られた試料由来の少なくとも１つのＤＮＡ配列において、ｒｓ８１７６３１８またはｒｓ１０６０９１５の存在を決定する工程
を含み、ここで、
該少なくとも１つのＤＮＡ配列におけるｒｓ８１７６３１８またはｒｓ１０６０９１５の存在が、該被験体のＴＮ乳癌を発症するリスクを、正常な被験体と比較して増加させる、方法。
【請求項３７】
ｒｓ８１７６３１８およびｒｓ１０６０９１５の存在を決定する工程を含み、前記少なくとも１つのＤＮＡ配列におけるｒｓ１０６０９１５およびｒｓ８１７６３１８の合わせた存在が、前記被験体のＴＮ乳癌を発症するリスクをさらに増加させる、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記乳癌が、散発性または遺伝性である、請求項３６または３７記載の方法。
【請求項３９】
前記卵巣癌が、散発性または遺伝性である、請求項３６または３７記載の方法。
【請求項４０】
前記被験体がアフリカ系アメリカ人である、請求項３６または３７記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本明細書におけるハプロタイプ、シグネチャーおよび方法によって記載されるように、乳癌は、散発性または遺伝性である。また、卵巣癌は、散発性または遺伝性である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）を含むＢＲＣＡ１ハプロタイプであって、該ＳＮＰの存在が被験体の乳癌または卵巣癌を発症するリスクを増加させる、ＢＲＣＡ１ハプロタイプ。
（項目２）
前記ＳＮＰのそれぞれが、１つ以上のｍｉＲＮＡの活性を変化させる、項目１記載のハプロタイプ。
（項目３）
前記ＳＮＰが、ＢＲＣＡ１遺伝子の非コード領域またはコード領域に位置する、項目１記載のハプロタイプ。
（項目４）
前記ＳＮＰが、ＢＲＣＡ１遺伝子の非コード領域またはコード領域に位置する、項目２記載のハプロタイプ。
（項目５）
前記ＳＮＰが、ｒａ９９１１６３０、ｒｓ１２５１６、ｒｓ８１７６３１８、ｒｓ３０９２９９５、ｒｓ１０６０９１５、ｒｓ７９９９１２、ｒｓ９９０８８０５およびｒｓ１７５９９９４８からなる群から選択される、項目１または４記載のハプロタイプ。
（項目６）
前記ＳＮＰが、ｒｓ１２５１６、ｒｓ８１７６３１８、ｒｓ３０９２９９５、ｒｓ１０６０９１５およびｒｓ７９９９１２からなる群から選択される、項目１記載のハプロタイプ。
（項目７）
前記ＳＮＰが、ｒｓ８１７６３１８またはｒｓ１０６０９１５である、項目１記載のハプロタイプ。
（項目８）
ｒｓ８１７６３１８およびｒｓ１０６０９１５を含む、項目１記載のハプロタイプ。
（項目９）
前記ＳＮＰの存在が、被験体のトリプルネガティブ（ＴＮ）乳癌を発症するリスクを増加させる、項目１記載のハプロタイプ。
（項目１０）
ＧＧＡＣＧＣＴＡ（配列番号６）、ＧＧＣＣＧＣＴＡ（配列番号９）、ＧＧＣＣＧＣＴＧ（配列番号１０）、ＧＧＡＣＧＣＴＧ（配列番号２１）またはＧＡＡＣＧＴＴＧ（配列番号２６）のヌクレオチド配列を含む、項目１記載のハプロタイプ。
（項目１１）
乳癌または卵巣癌を発症するリスクの増加を示すＢＲＣＡ１多型シグネチャーであって、一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ８１７６３１８およびｒｓ１０６０９１５の存在または非存在の決定を含み、これらのＳＮＰの存在が乳癌または卵巣癌を発症するリスクの増加を示す、シグネチャー。
（項目１２）
ｒｓ１２５１６、ｒｓ３０９２９９５およびｒｓ７９９９１２からなる群から選択される少なくとも１つのＳＮＰの存在または非存在の決定をさらに含む、項目１１記載のシグネチャー。
（項目１３）
ｒｓ９９１１６３０、ｒｓ９９０８８０５およびｒｓ１７５９９９４８からなる群から選択される少なくとも１つのＳＮＰの存在または非存在の決定をさらに含む、項目１１または１２記載のシグネチャー。
（項目１４）
ｒｓ８１７６３１８およびｒｓ１０６０９１５が、少なくとも１つのマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）の結合効力を変化させる、項目１１記載のシグネチャー。
（項目１５）
ｒｓ１２５１６、ｒｓ３０９２９９５、ｒｓ７９９９１２、ｒｓ９９１１６３０、ｒｓ９９０８８０５またはｒｓ１７５９９９４８が、少なくとも１つのｍｉＲＮＡの結合効力を変化させる、項目１２または１３記載のシグネチャー。
（項目１６）
前記少なくとも１つのｍｉＲＮＡがｍｉＲ−７である、項目１１記載のシグネチャー。
（項目１７）
１つ以上のマイクロＲＮＡの結合効力を変化させるＢＲＣＡ１遺伝子におけるＳＮＰの存在または非存在の同定をさらに含む、項目１記載のシグネチャー。
（項目１８）
前記ＳＮＰが、コード領域または非コード領域内に存在する、項目１７記載のシグネチャー。
（項目１９）
前記非コード領域が、３’非翻訳領域（ＵＴＲ）、イントロン、遺伝子間領域、シス調節エレメント、プロモーターエレメント、エンハンサーエレメントまたは５’非翻訳領域（ＵＴＲ）である、項目１８記載のシグネチャー。
（項目２０）
前記コード領域がエクソンである、項目１８記載のシグネチャー。
（項目２１）
前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、項目１１記載のシグネチャー。
（項目２２）
ＢＲＣＡ１遺伝子の発現を減少させ、かつ被験体の乳癌または卵巣癌を発症するリスクを増加させるＳＮＰを同定する方法であって、該方法は：
（ａ）試験被験体から試料を得る工程；
（ｂ）対照試料を得る工程；
（ｃ）該試験試料由来のＤＮＡ配列内の少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位におけるＳＮＰの存在または非存在を決定する工程；および
（ｄ）該ＳＮＰを含む該少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位への少なくとも１つのｍｉＲＮＡの結合効力を、該対照試料由来の対応するＤＮＡ配列における同じｍｉＲＮＡ結合部位への該ｍｉＲＮＡの結合効力と比較して、評価する工程
を含み、ここで、
該対照試料と該試験試料との間の、該対応する結合部位への該少なくとも１つのｍｉＲＮＡの結合効力における統計的に有意な変化の存在が、該ＳＮＰの存在または非存在がｍｉＲＮＡ介在性の防御を阻害するかまたはｍｉＲＮＡ介在性のＢＲＣＡ１遺伝子発現の抑制を増大させることを示し、それによって、被験体の乳癌または卵巣癌を発症するリスクもまた増加させるＳＮＰを同定する、方法。
（項目２３）
ＢＲＣＡ１遺伝子の発現を減少させ、かつ被験体の乳癌または卵巣癌を発症するリスクを増加させるＳＮＰを同定する方法であって、該方法は：
（ａ）試験被験体から試料を得る工程；
（ｂ）該試験試料由来のＤＮＡ配列中の少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位におけるＳＮＰの存在または非存在を決定する工程；および
（ｃ）１つ以上の世界集団における該ＳＮＰの予測保有率に関して、乳癌集団または卵巣癌集団内の該ＳＮＰの保有率を評価する工程
を含み、
該１つ以上の世界集団と比較した、腫瘍試料中の該ＳＮＰの存在または非存在における統計的に有意な増加が、該ＳＮＰが乳癌または卵巣癌を発症するリスクの増加に陽性に関連することを示し、ＢＲＣＡ１の発現を減少させる少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位内の該ＳＮＰの存在または非存在が、該ＳＮＰの存在または非存在がｍｉＲＮＡ介在性の防御を阻害するかまたはｍｉＲＮＡ介在性のＢＲＣＡ１遺伝子発現の抑制を増大させることを示し、それによって、被験体の乳癌または卵巣癌を発症するリスクもまた増加させるＳＮＰを同定する、方法。
（項目２４）
前記試験被験体が、乳癌または卵巣癌と診断されている、項目２２または２３記載の方法。
（項目２５）
前記対照試料が、いかなる癌も有するとは診断されていない被験体から得られる、項目２２記載の方法。
（項目２６）
前記ｍｉＲＮＡ結合部位が、実験的に決定されるか、データベースで同定されるか、またはアルゴリズムを使用して予測される、項目２２または２３記載の方法。
（項目２７）
前記ＳＮＰの存在または非存在が、実験的に決定されるか、データベースで同定されるか、またはアルゴリズムを使用して予測される、項目２２または２３記載の方法。
（項目２８）
前記結合効力が、インビトロまたはエクスビボで評価される、項目２２記載の方法。
（項目２９）
前記乳癌が、散発性または遺伝性である、項目２２または２３記載の方法。
（項目３０）
前記卵巣癌が、散発性または遺伝性である、項目２２または２３記載の方法。
（項目３１）
乳癌または卵巣癌を発症するリスクを有する被験体を同定する方法であって、該方法は：
（ａ）試験被験体からＤＮＡ試料を得る工程；および
（ｂ）該試料由来の少なくとも１つのＤＮＡ配列において、ｒｓ１２５１６、ｒｓ８１７６３１８、ｒｓ３０９２９９５およびｒｓ７９９９１２からなる群から選択される少なくとも１つのＳＮＰの存在を決定する工程
を含み、ここで、
該少なくとも１つのＤＮＡ配列における該少なくとも１つのＳＮＰの存在が、該被験体の乳癌または卵巣癌を発症するリスクを、正常な被験体と比較して１０倍増加させる、方法。
（項目３２）
ｒｓ１０６０９１５の存在を決定する工程をさらに含み、前記少なくとも１つのＤＮＡ配列におけるｒｓ１０６０９１５ならびにｒｓ１２５１６、ｒｓ８１７６３１８、ｒｓ３０９２９９５およびｒｓ７９９９１２からなる群から選択される少なくとも１つのＳＮＰの合わせた存在が、前記被験体の乳癌または卵巣癌を発症するリスクを、正常な被験体と比較して１００倍増加させる、項目３１記載の方法。
（項目３３）
正常な被験体が、ｒｓ１２５１６、ｒｓ８１７６３１８、ｒｓ３０９２９９５、ｒｓ７９９９１２またはｒｓ１０６０９１５を保有しない被験体である、項目３１記載の方法。
（項目３４）
前記乳癌が、散発性または遺伝性である、項目３１記載の方法。
（項目３５）
前記卵巣癌が、散発性または遺伝性である、項目３１記載の方法。
（項目３６）
トリプルネガティブ（ＴＮ）乳癌を発症するリスクを有する被験体を同定する方法であって、該方法は：
（ａ）試験被験体からＤＮＡ試料を得る工程；および
（ｂ）該試料由来の少なくとも１つのＤＮＡ配列において、ｒｓ８１７６３１８またはｒｓ１０６０９１５の存在を決定する工程
を含み、ここで、
該少なくとも１つのＤＮＡ配列におけるｒｓ８１７６３１８またはｒｓ１０６０９１５の存在が、該被験体のＴＮ乳癌を発症するリスクを、正常な被験体と比較して増加させる、方法。
（項目３７）
ｒｓ８１７６３１８およびｒｓ１０６０９１５の存在を決定する工程を含み、前記少なくとも１つのＤＮＡ配列におけるｒｓ１０６０９１５およびｒｓ８１７６３１８の合わせた存在が、前記被験体のＴＮ乳癌を発症するリスクをさらに増加させる、項目３６記載の方法。
（項目３８）
前記乳癌が、散発性または遺伝性である、項目３６または３７記載の方法。
（項目３９）
前記卵巣癌が、散発性または遺伝性である、項目３６または３７記載の方法。
（項目４０）
前記試験被験体がアフリカ系アメリカ人である、項目３６または３７記載の方法。