【手続補正書】
【提出日】平成24年1月30日(2012.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩であって、
【化６３】
2011510992.tif 000001
式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
ｋは、０、１、または２であり；ｍは、０、１、または２であり；かつｍおよびｋの合計は、１、２、または３であり；
Ｙ２＝Ｙ３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−ＮＨＲ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；ここで前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、選択的に−ＯＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されるものであり；
Ｒ２は、
【化６４】
2011510992.tif 000002
であり；
Ａは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成するものであり；
あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された縮合フェニル環；
選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有し、且つ選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された５〜６員縮合ヘテロアリール環系；または、
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有し、且つ選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された５〜６員縮合ヘテロシクロアルキル環系、を形成するものであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、−ＣＯ２Ｒ２７、選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換されたＣ７−Ｃ１５アリールアルキル；または
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有し、且つ選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換された５〜１０員ヘテロアリール環系、であり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ１４は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；選択的にＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；選択的にＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ２０Ａは、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；選択的にＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＣ７−Ｃ１５アリールアルキルであり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、カルボキシル基の水酸基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有し、且つ選択的に＝Ｏで置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系を形成し；
Ｒ２６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；かつ
ｚは、０、１、２、３、４、５、または６である、
式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、
【化６５】
2011510992.tif 000003
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、縮合シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成するものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、縮合されたフェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成するものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｍおよびｋの合計は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ２＝Ｙ３は−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＸはＲ２又は−ＯＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８はＨ又は選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎは０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｚは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物において、この化合物は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩であり、
【化６６】
2011510992.tif 000004
式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、または−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、
【化６７】
2011510992.tif 000005
であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４Ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはフェニルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、選択的に１〜３のＲ１４で置換された縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成するものであり；
あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
選択的に１〜３のＲ１４で置換された縮合フェニル環；
選択的に１〜３のＲ１４で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有し、且つ選択的に１〜３のＲ１４で置換された５〜６員縮合ヘテロアリール環系；または
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有し、且つ選択的に１〜３のＲ１４で置換された５〜６員縮合ヘテロシクロアルキル環系を形成するものであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；かつ
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、シクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２は、
【化６８】
2011510992.tif 000006
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、縮合シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成するものである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、縮合されたフェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成するものである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８はＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物において、この化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩であり、
【化７０】
2011510992.tif 000007
式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ２は、
【化７１】
2011510992.tif 000008
であり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ５Ａは、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成するものであり；
あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
縮合フェニル環；
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員縮合ヘテロアリール環系；または
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員縮合ヘテロシクロアルキル環系、を形成するものであり；
Ｒ６は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；かつ
ｎは、０、１、または２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物において、この化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩であり、
【化７２】
2011510992.tif 000009
式中、
Ｒ１は、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ２は、
【化７３】
2011510992.tif 000010
であり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ５Ａは、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、縮合シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成するものであり；
あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成するものであり；
Ｒ６は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；かつ
ｎは、０、１、または２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
【化７４】
2011510992.tif 000011
2011510992.tif 000012
【化７５】
2011510992.tif 000013
2011510992.tif 000014
【化７６】
2011510992.tif 000015
2011510992.tif 000016
【化７７】
2011510992.tif 000017
2011510992.tif 000018
【化７８】
2011510992.tif 000019
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩と、１若しくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒障害、記憶障害、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞からなる群から選択される障害の治療に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記疾患は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記疾患は、注意欠陥多動性障害である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
前記疾患は、認知障害である、請求項２３に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
Ａｐｏｄａｃａら（欧州特許第１３１１４８２Ｂ１号明細書）は、ヒスタミン受容体によって媒介される障害および症状の治療のための、Ｈ３受容体リガンドとしての特定の非イミダゾールアリールオキシピペリジン、その合成、およびその使用について開示した。
Ｘｕらは、特定の６−置換フェニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、その合成、およびインビトロでＡＤＰによって誘発されるウサギ血小板凝集阻害活性について開示した。
Ｂａｒｋｅｒら（米国特許出願公開第２００６／０２１７３７５号明細書）は、オレキシン−１受容体関連障害およびオレキシン−２受容体関連疾患の予防および治療において潜在的に有用な、オレキシン−１受容体の活性アンタゴニストとしてのスピロ［ベンゾジオキサン］化合物について開示した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
【特許文献１】  国際公開公報第ＷＯ２００７／０８８４６２号
【特許文献２】  国際公開公報第ＷＯ２００７／０６３３８５号
【特許文献３】  国際公開公報第ＷＯ２００７／０５５４１８号
【非特許文献】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
【非特許文献１】  Ａｌｇｕａｃｉｌ  Ｌ．  Ｆ．；  Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ  Ｃ．  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  Ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−ＣＮＳ  &  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２００３，    ２，  ３０３−１３１．
【非特許文献２】  Ａｒｒａｎｇ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｇａｒｂａｒｇ，  Ｍ．；  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，  Ｊ．  Ｃ．，  Ａｕｔｏ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  （Ｈ３）  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９８３，  ３０２，  （５９１１），  ８３２−７．
【非特許文献３】  Ｃｅｌａｎｉｒｅ，  Ｓ．；  Ｗｉｊｔｍａｎｓ，  Ｍ．；  Ｔａｌａｇａ，  Ｐ．；  Ｌｅｕｒｓ，  Ｒ．；  ｄｅ  Ｅｓｃｈ，  Ｉ．  Ｊ．，  Ｋｅｙｎｏｔｅ  ｒｅｖｉｅｗ：  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｒｅａｃｈ  ｏｕｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ２００５，  １０，  （２３−２４），  １６１３−２７．
【非特許文献４】  Ｃｈａｚｏｔ  Ｐ．  Ｌ．；，  Ｈａｎｎ  Ｖ．  Ｈ３  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ：  Ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＮＳ？  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００１，  ２，  １４２８−１４３１．
【非特許文献５】  Ｃｈｅｎ  Ｚ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｂｉｔ  ｏｎ  ｓｐａｔｉａｌ  ｍｅｍｏｒｙ  ｏｆ  ｒａｄｉａｌ  ｍａｚｅ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｉｎ  ２０００，  ２１，  ９０５−９１０．
【非特許文献６】  Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，  Ｔ．  Ａ．；  Ｆｏｘ，  Ｇ．  Ｂ．；  Ｃｏｗａｒｔ，  Ｍ．  Ｄ．  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒｏｍｉｓｅ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．      Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ２００６，  ６，  ７７−８８．
【非特許文献７】  Ｆｏｘ  Ｇ．  Ｂ．；  Ｐａｎ  Ｊ．  Ｂ．；  Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ  Ｔ．  Ａ．；  Ｂｅｎｎａｎｉ  Ｙ．  Ｌ．；  Ｂｌａｃｋ  Ｌ．  Ａ．；  Ｆａｇｈｉｈ  Ｒ．；  Ｈａｎｃｏｃｋ  Ａ．  Ａ．；  Ｄｅｃｋｅｒ  Ｍ．  Ｗ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ＧＴ−２３３１  ａｎｄ  ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ  ｉｎ  ａ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｒａｔ  ｐｕｐ．    Ｂｅｈａｖ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００２，  １３１，  １５１−１６１．
【非特許文献８】  Ｆｏｘ  Ｇ．  Ｂ．；  Ｐａｎ  Ｊ．  Ｂ．；  Ｒａｄｅｋ  Ｒ．  Ｊ．；  Ｌｅｗｉｓ  Ａ．  Ｍ．；  Ｂｉｔｎｅｒ  Ｒ．  Ｓ．；  Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ  Ｔ．  Ａ．；  Ｆａｇｈｉｈ  Ｒ．；  Ｂｅｎｎａｎｉ  Ｙ．  Ｌ．；  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｗ．；  Ｙａｏ  Ｂ．  Ｂ．  Ｄｅｃｋｅｒ  Ｍ．  Ｗ．；  Ｈａｎｃｏｃｋ  Ａ．  Ａ．  Ｔｗｏ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｏｎｉｍｉｄａｚｏｌｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  Ａ−３０４１２１  ａｎｄ  Ａ−３１７９２０：  ＩＩ．  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐｅｒ．  Ｔｈｅｒ．  ２００３，  ３０５，  ８９７−９０８．
【非特許文献９】  Ｈａｎｃｏｃｋ，  Ａ．  Ａ．；  Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，  Ｔ．  Ａ．；  Ｋｒｕｅｇｅｒ，  Ｋ．  Ｍ．；  Ｙａｏ，  Ｂ．  Ｂ．，  Ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２００３，  ７３，  （２４），  ３０４３−７２．
【非特許文献１０】  Ｈａｎｃｏｃｋ，  Ａ．  Ａ．；  Ｆｏｘ，  Ｇ．  Ｂ．  Ｐｅｒｓｅｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｏｍａｉｎｓ，  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．    Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ，  ２００４，  １３，  １２３７−１２４８．
【非特許文献１１】  Ｋｏｍａｔｅｒ  Ｖ．  Ａ．；  Ｂｒｏｗｍａｎ  Ｋ．  Ｅ．；  Ｃｕｒｚｏｎ  Ｐ．；  Ｈａｎｃｏｃｋ  Ａ．  Ａ．，  Ｄｅｃｋｅｒ  Ｍ．  Ｗ．；  Ｆｏｘ  Ｂ．  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｂｙ  ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００３，  １６７，  ３６３−３７２．
【非特許文献１２】  Ｌｅｕｒｓ  Ｒ．；  Ｂｌａｎｄｉｎａ  Ｐ．；  Ｔｅｄｆｏｒｄ  Ｃ．；  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ  Ｈ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９８，  １９，  １７７−１８３．
【非特許文献１３】  Ｌｅｕｒｓ，  Ｒ．；  Ｂａｋｋｅｒ，  Ｒ．  Ａ．；  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，  Ｈ．；  ｄｅ  Ｅｓｃｈ，  Ｉ．  Ｊ．，  Ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｅ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ｔｏ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｒｕｇｓ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２００５，  ４，  （２），  １０７−２０．
【非特許文献１４】  Ｌｉｎ，  Ｊ．  Ｓ．；  Ｓａｋａｉ，  Ｋ．；  Ｖａｎｎｉ−Ｍｅｒｃｉｅｒ，  Ｇ．；  Ａｒｒａｎｇ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｇａｒｂａｒｇ，  Ｍ．；  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，  Ｊ．  Ｃ．；  Ｊｏｕｖｅｔ，  Ｍ．，  Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ａｒｏｕｓａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃａｔ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １９９０，  ５２３，  （２），  ３２５−３０．
【非特許文献１５】  Ｌｌｏｙｄ  Ｇ．Ｋ．；  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｍ．  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  ２０００，  ２９２，  ４６１−４６７．
【非特許文献１６】  Ｍｏｎｔｉ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｊａｎｔｏｓ，  Ｈ．；  Ｐｏｎｚｏｎｉ，  Ａ．；  Ｍｏｎｔｉ，  Ｄ．，  Ｓｌｅｅｐ  ａｎｄ  ｗａｋｉｎｇ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｃｕｔｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ａｇｏｎｉｓｔ  ＢＰ  ２．９４  ｏｒ  Ｈ３  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｃａｒｂｏｐｅｒａｍｉｄｅ  （ＭＲ  １６１５５）  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９６，  １５，  ３１−５．
【非特許文献１７】  Ｏｒｓｅｔｔｉ  Ｍ．；  Ｆｅｒｒｅｔｔｉ  Ｃ．；  Ｇａｍａｌｅｒｏ  Ｓ．  Ｒ．；  Ｇｈｉ  Ｐ．  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ｂａｓａｌｉｓ  ｍａｇｎｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｐｌａｃｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｍｅｍｏｒｙ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２，  １５９，  １３３−１３７．
【非特許文献１８】  Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ  Ｒ．；  Ｏｈｔｓｕ  Ｈ．；  Ｄｊｅｂｂａｒａ−Ｈａｎｎａｓ  Ｚ．；  Ｖａｌａｔｘ  Ｊ−Ｌ．；  Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｔ．；  Ｌｉｎ  Ｊ−Ｓ．    Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ，  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ  ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ  ｍｉｃｅ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ｓｌｅｅｐ−ｗａｋｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００２，  ２２，  ７６９５−７７１１．
【非特許文献１９】  Ｐａｓｓａｎｉ，  Ｍ．  Ｂ．；  Ｌｉｎ，  Ｊ．  Ｓ．；  Ｈａｎｃｏｃｋ，  Ａ．；  Ｃｒｏｃｈｅｔ，  Ｓ．；  Ｂｌａｎｄｉｎａ，  Ｐ．，  Ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２００４，  ２５，  ６１８−２５．
【非特許文献２０】  Ｒｅｐｋａ−Ｒａｍｉｒｅｚ  Ｍ．  Ｓ．    Ｎｅｗ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｏｎｓ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００３，  ３，  ２２７−２３１．
【非特許文献２１】  Ｒｉｚｋ  Ａ．；  Ｃｕｒｌｅｙ  Ｊ．；  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｊ．；  Ｒａｂｅｒ  Ｊ．  Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  −／−  ｍｉｃｅ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００４，  １９，  １９９２−１９９６．
【非特許文献２２】  Ｒｏｕｌｅａｕ，  Ａ．；  Ｈｅｒｏｎ，  Ａ．；  Ｃｏｃｈｏｉｓ，  Ｖ．；  Ｐｉｌｌｏｔ，  Ｃ．；  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，  Ｊ．  Ｃ．；  Ａｒｒａｎｇ，  Ｊ．  Ｍ．，  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ２００４，  ９０，  １３３１−８．
【非特許文献２３】  Ｖａｎｎｉ−Ｍｅｒｃｉｅｒ  Ｇ．；  Ｇｉｇｏｕｔ  Ｓ．；  Ｄｅｂｉｌｌｙ  Ｇ．；  Ｌｉｎ  Ｊ．  Ｓ．  Ｗａｋｉｎｇ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ：  ａｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｆｒｅｅｌｙ  ｍｏｖｉｎｇ  ｃａｔｓ．  Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００３，  １４４，  ２２７−２４１．
【非特許文献２４】  Ｗｉｔｋｉｎ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｎｅｌｓｏｎ，  Ｄ．  Ｌ．，  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２００４，  １０３，  １−２０．
【非特許文献２５】  Ｙａｏ，  Ｂ．  Ｂ．；  Ｓｈａｒｍａ，  Ｒ．；  Ｃａｓｓａｒ，  Ｓ．；  Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，  Ｔ．  Ａ．；  Ｈａｎｃｏｃｋ，  Ａ．  Ａ．，  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｎｋｅｙ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００３，  ４８２，  （１−３），  ４９−６０．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】