【手続補正書】
【提出日】平成25年1月11日(2013.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩、
【化１】
2012515142.tif 000001
（式中、
Ｒ１は、メチルもしくはエチルなどのＣ１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ６−１０アリールである）
を調製する方法であって、
式（ＩＶ）の化合物またはその塩：
【化２】
2012515142.tif 000002
（式中、Ｒ１は式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りである）
を脱炭酸反応条件下で反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を提供する工程からなる、前記方法。
【請求項２】
脱炭酸反応条件が８０℃から２５０℃の温度で加熱することにより達成される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
式（ＩＩ）のキラル化合物：
【化３】
2012515142.tif 000003
（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ６−１０アリールであり、および
「＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を調製する方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩：
【化４】
2012515142.tif 000004
（式中、Ｒ１は式（ＩＩ）の化合物について定義された通りである）
を、式（Ｖ）のキラルアミン：
【化５】
2012515142.tif 000005
（式中、Ｒ２およびＲ６は式（ＩＩ）の化合物について定義された通りであり、
「＊」は絶対立体化学（Ｒ）または（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
と反応させる工程、および
生じるジアステレオマー混合物を結晶化により分割して、式（ＩＩ）の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
【請求項４】
式（Ｖ）のキラルアミンが式（Ｖａ）：
【化６】
2012515142.tif 000006
のものであるか、または
式：
【化７】
2012515142.tif 000007
（式中、Ｒ２およびＲ６は請求項３において定義された通りである）
のものである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式：
【化８】
2012515142.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項３において定義された通りである）
のものである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項６】
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式（ＩＩａ）：
【化９】
2012515142.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項３において定義された通りである）
のものであり；ならびに
式（Ｖ）のキラルアミンが、式（Ｖａ）：
【化１０】
2012515142.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項３において定義された通りである）
のものである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項７】
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式（ＩＩｂ）：
【化１１】
2012515142.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項３において定義された通りである）
のものであり；ならびに
式（Ｖ）のキラルアミンが、式（Ｖｂ）：
【化１２】
2012515142.tif 000012
（式中、Ｒ２およびＲ６は請求項３において定義された通りである）
のものである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１３】
2012515142.tif 000013
（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ６−１０アリールであり；および
「＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を調製する方法であって、
式（ＩＩ）の化合物：
【化１４】
2012515142.tif 000014
（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ６−１０アリールであり、ならびに
「＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を、酸性試薬で処理して式（Ｉ）の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
【請求項９】
酸性試薬が、塩酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、クエン酸、ギ酸もしくは酢酸などの無機酸または有機酸である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
式（Ｉ）のキラル化合物が、式（Ｉａ）：
【化１５】
2012515142.tif 000015
（式中、Ｒ１は請求項８において定義された通りである）
のものであり；および
式（ＩＩ）のキラル化合物が式（ＩＩａ）：
【化１６】
2012515142.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項８において定義された通りである）
のものである、請求項８または９に記載のプロセス。
【請求項１１】
式（Ｉ）のキラル化合物が、式（Ｉｂ）：
【化１７】
2012515142.tif 000017
（式中、Ｒ１は請求項８において定義された通りである）
のものであり；および
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式（ＩＩｂ）：
【化１８】
2012515142.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項８において定義された通りである）
のものである、請求項８または９に記載のプロセス。
【請求項１２】
請求項８において定義された式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、
ｉ）請求項１において定義された式（ＩＩＩ）の化合物を、請求項１または２において定義されたプロセスにしたがって調製する工程；
ｉｉ）請求項３において定義された式（ＩＩ）の化合物を、請求項３〜７において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは請求項６において定義されたプロセスにしたがって調製する工程；および
ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、請求項８〜１１において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは請求項１０において定義されたプロセスにしたがって得る工程
を含む、前記プロセス。
【請求項１３】
請求項８において定義された式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、
ｉ）請求項３において定義された式（ＩＩ）の化合物を、請求項３〜７において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは請求項６において定義されたプロセスにしたがって調製する工程；および
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、請求項８〜１１において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは請求項１０において定義されたプロセスにしたがって得る工程
を含む、前記プロセス。
【請求項１４】
式（ＩＩ）のキラル化合物であって、
【化１９】
2012515142.tif 000019
式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ６−１０アリールであり、および
「＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味し、
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【化２０】
2012515142.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上で定義された通りである）
のものである、前記キラル化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸もしくは酸エステル骨格を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグなどのＮＥＰ−阻害剤またはそのプロドラッグの合成における、請求項１４または１５に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ＮＥＰ−阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
ＮＥＰ−阻害剤プロドラッグが、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するプロセスであって、請求項１４または１５において定義された式（ＩＩ）の化合物またはその塩の製造を含む、前記プロセス。
【請求項２０】
Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するプロセスであって、請求項１４または１５において定義された式（ＩＩａ）の化合物またはその塩の製造を含む、前記プロセス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
（Ｌ）−２−（Ｎ−パラ−クロロベンゾイル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製
【化４８】
2012515142.tif 000021
乾燥した清浄な反応ビン中に、１００ｍｌのテトラヒドロフランおよび１０ｇの（Ｌ）−２−（Ｎ−パラ−クロロベンゾイル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−アミノ−フェニル−イソプロピルアセテートアミンを加える。温度を４０℃に上げる。５ｇのギ酸を滴下する。温度を２．５時間保つ。１０から２０℃に冷却する。それを真空濾過する。５．３ｇの生成物（Ｌ）−２−（Ｎ−パラ−クロロベンゾイル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率：８７．６％。
【数１１】
2012515142.tif 000022
本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩、
【化４９】
2012515142.tif 000023
（式中、
Ｒ１は、メチルもしくはエチルなどのＣ１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ６−１０アリールである）
を調製する方法であって、
式（ＩＶ）の化合物またはその塩：
【化５０】
2012515142.tif 000024
（式中、Ｒ１は式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りである）
を脱炭酸反応条件下で反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
［２］
脱炭酸反応条件が８０℃から２５０℃の温度で加熱することにより達成される、上記［１］に記載のプロセス。
［３］
式（ＩＩ）のキラル化合物：
【化５１】
2012515142.tif 000025
（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ６−１０アリールであり、および
「＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を調製する方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩：
【化５２】
2012515142.tif 000026
（式中、Ｒ１は式（ＩＩ）の化合物について定義された通りである）
を、式（Ｖ）のキラルアミン：
【化５３】
2012515142.tif 000027
（式中、Ｒ２およびＲ６は式（ＩＩ）の化合物について定義された通りであり、
「＊」は絶対立体化学（Ｒ）または（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
と反応させる工程、および
生じるジアステレオマー混合物を結晶化により分割して、式（ＩＩ）の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
［４］
式（Ｖ）のキラルアミンが式（Ｖａ）：
【化５４】
2012515142.tif 000028
のものであるか、または
式：
【化５５】
2012515142.tif 000029
（式中、Ｒ２およびＲ６は上記［３］において定義された通りである）
のものである、上記［３］に記載のプロセス。
［５］
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式：
【化５６−１】
2012515142.tif 000030
【化５６−２】
2012515142.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記［３］において定義された通りである）
のものである、上記［３］に記載のプロセス。
［６］
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式（ＩＩａ）：
【化５７】
2012515142.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記［３］において定義された通りである）
のものであり；ならびに
式（Ｖ）のキラルアミンが、式（Ｖａ）：
【化５８】
2012515142.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記［３］において定義された通りである）
のものである、上記［３］に記載のプロセス。
［７］
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式（ＩＩｂ）：
【化５９】
2012515142.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記［３］において定義された通りである）
のものであり；ならびに
式（Ｖ）のキラルアミンが、式（Ｖｂ）：
【化６０】
2012515142.tif 000035
（式中、Ｒ２およびＲ６は上記［３］において定義された通りである）
のものである、上記［３］に記載のプロセス。
［８］
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化６１】
2012515142.tif 000036
（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ６−１０アリールであり；および
「＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を調製する方法であって、
式（ＩＩ）の化合物：
【化６２】
2012515142.tif 000037
（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ６−１０アリールであり、ならびに
「＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を、酸性試薬で処理して式（Ｉ）の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
［９］
酸性試薬が、塩酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、クエン酸、ギ酸もしくは酢酸などの無機酸または有機酸である、上記［８］に記載のプロセス。
［１０］
式（Ｉ）のキラル化合物が、式（Ｉａ）：
【化６３】
2012515142.tif 000038
（式中、Ｒ１は上記［８］において定義された通りである）
のものであり；および
式（ＩＩ）のキラル化合物が式（ＩＩａ）：
【化６４】
2012515142.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記［８］において定義された通りである）
のものである、上記［８］または［９］に記載のプロセス。
［１１］
式（Ｉ）のキラル化合物が、式（Ｉｂ）：
【化６５】
2012515142.tif 000040
（式中、Ｒ１は上記［８］において定義された通りである）
のものであり；および
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式（ＩＩｂ）：
【化６６】
2012515142.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記［８］において定義された通りである）
のものである、上記［８］または［９］に記載のプロセス。
［１２］
上記［８］において定義された式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、
ｉ）上記［１］において定義された式（ＩＩＩ）の化合物を、上記［１］または［２］において定義されたプロセスにしたがって調製する工程；
ｉｉ）上記［３］において定義された式（ＩＩ）の化合物を、上記［３］〜［７］において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは上記［６］において定義されたプロセスにしたがって調製する工程；および
ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、上記［８］〜［１１］において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは上記［１０］において定義されたプロセスにしたがって得る工程
を含む、前記プロセス。
［１３］
上記［８］において定義された式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、
ｉ）上記［３］において定義された式（ＩＩ）の化合物を、上記［３］〜［７］において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは上記［６］において定義されたプロセスにしたがって調製する工程；および
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、上記［８］〜［１１］において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは上記［１０］において定義されたプロセスにしたがって得る工程
を含む、前記プロセス。
［１４］
式（ＩＩ）のキラル化合物であって、
【化６７】
2012515142.tif 000042
式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ６−１０アリールであり、および
「＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味し、
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【化６８】
2012515142.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上で定義された通りである）
のものである、前記キラル化合物。
［１５］
Ｒ６がフェニルである、上記［１４］に記載の化合物。
［１６］
γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸もしくは酸エステル骨格を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグなどのＮＥＰ−阻害剤またはそのプロドラッグの合成における、上記［１４］または［１５］に記載の化合物の使用。
［１７］
ＮＥＰ−阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその塩もしくはプロドラッグである、上記［１６］に記載の使用。
［１８］
ＮＥＰ−阻害剤プロドラッグが、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、上記［１６］に記載の使用。
［１９］
Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するプロセスであって、上記［１４］または［１５］において定義された式（ＩＩ）の化合物またはその塩の製造を含む、前記プロセス。
［２０］
Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するプロセスであって、上記［１４］または［１５］において定義された式（ＩＩａ）の化合物またはその塩の製造を含む、前記プロセス。