【手続補正書】
【提出日】平成25年1月24日(2013.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＦＸ１）：
【化４５】
2012517442.tif 000001
を有する化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立してＣまたはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＮである場合、対応するＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は存在せず、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９のうちの１つは、スルホンアミド基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシラート基、スルホニル基、およびアリールスルホニル基からなる群より選択される極性基を含み、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９のうちのその他のものは、水素、ハロゲン、スルホンアミド基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシラート基、スルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して１〜３の整数であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ＡはＯまたはＳであり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘは酸素であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、
化合物。
【請求項２】
式（ＦＸ１１）：
【化４６】
2012517442.tif 000002
を有する化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立してＣまたはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＮである場合、対応するＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は存在せず、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの１つは、スルホンアミド基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシラート基、スルホニル基、およびアリールスルホニル基からなる群より選択される極性基を含み、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちのその他のものは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、スルホンアミド基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシラート基、スルホニル基、アリールスルホニル基、およびアルコキシ基からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して１〜３の整数であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ＡはＯまたはＳであり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｘは酸素であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、
化合物。
【請求項３】
Ｒ２Ｘは−ＯＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３はメトキシまたはアリルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９のうちの１つは、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、
【化４７】
2012517442.tif 000003
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１８およびＲ１９は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ｑは０〜３の整数である）、および
【化４８】
2012517442.tif 000004
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ｐは０〜３の整数である）からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２のうちの１つは、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、
【化４９】
2012517442.tif 000005
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１８およびＲ１９は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ｑは０〜３の整数である）、および
【化５０】
2012517442.tif 000006
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ｐは０〜３の整数である）からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９のうちの１つは、
【化５１】
2012517442.tif 000007
であり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１８およびＲ１９は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ｑは０〜３の整数である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４のうちの１つは、
【化５２】
2012517442.tif 000008
であり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１８およびＲ１９は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ｑは０〜３の整数である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１２は、
【化５３】
2012517442.tif 000009
であり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１８およびＲ１９は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ｑは０〜３の整数である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲａおよびＲｂはそれぞれ水素であり、ｑは０である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３はアリルであり、ＸはＯであり、Ｒ２は水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１２は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３はメトキシである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３はアリルであり、ＸはＯであり、Ｒ２は水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの１つまたは２つはＮである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＦＸ２）：
【化５４】
2012517442.tif 000010
を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＦＸ１２）：
【化５５】
2012517442.tif 000011
を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＦＸ３）、（ＦＸ４）、（ＦＸ５）、または（ＦＸ６）：
【化５６】
2012517442.tif 000012
を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１９】
式（ＦＸ７）または（ＦＸ８）：
【化５７】
2012517442.tif 000013
を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２０】
蛍光標識を含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２１】
構造（ＦＸ９）：
【化５８】
2012517442.tif 000014
を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
癌細胞のアポトーシスを選択的に誘導するための組成物であって、前記癌細胞のプロカスパーゼ−３分子を改変することができる化合物を含み、前記化合物が請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物である、組成物。
【請求項２３】
処置を必要とする患者中の癌細胞のアポトーシスを選択的に誘導するための組成物であって、前記癌細胞のプロカスパーゼ−３分子を改変することができる化合物を含み、前記化合物が請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物である、組成物。
【請求項２４】
癌細胞を処置するための組成物であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のプロカスパーゼアクチベーター化合物を含み、前記癌細胞が有効量の前記組成物に曝露され、前記癌細胞がプロカスパーゼアクチベーター化合物での処置に対して潜在的に感受性であることが同定されていることを特徴とする、組成物。
【請求項２５】
癌細胞を処置するための組成物であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のプロカスパーゼアクチベーター化合物を含み、前記組成物がプロカスパーゼ−３およびプロカスパーゼ−７の少なくとも１つを活性化することができ、前記癌細胞が有効量の前記組成物に曝露され、前記癌細胞がプロカスパーゼアクチベーター化合物での処置に対して潜在的に感受性であることが同定されていることを特徴とする、組成物。
【請求項２６】
癌細胞の死滅を誘導するための組成物であって、前記癌細胞のプロカスパーゼ−３分子を活性化することができる化合物を含み、前記化合物が請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物である、組成物。
【請求項２７】
有効量の１つまたは複数の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項２８】
１つまたは複数の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含む、癌細胞処置のための医薬を作製する方法。
【請求項２９】
細胞のアポトーシスを誘導するための組成物であって、前記細胞に請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項３０】
前記プロカスパーゼアクチベーター化合物のｌｏｇＢＢが−０．４〜−２である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記プロカスパーゼアクチベーター化合物のｌｏｇＢＢが−０．４〜−２である、請求項２２〜２６および２９のいずれか１項に記載の組成物、または請求項２７に記載の医薬。
【請求項３２】
前記化合物は、患者において感知可能な神経毒性の影響を生じるような程度まで血液脳関門を通過しない、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物は、患者において感知可能な神経毒性の影響を生じるような程度まで血液脳関門を通過しない、請求項２２〜２６および２９のいずれか１項に記載の組成物、または請求項２７に記載の医薬。
【請求項３４】
細胞を有効量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を含むｅｘ  ｖｉｖｏ法。
【請求項３５】
細胞を処置するための組成物であって、有効量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含み、前記組成物が前記細胞と接触させられることを特徴とする、組成物。
【請求項３６】
治療で用いるための組成物であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３７】
癌処置のための組成物であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３８】
癌処置のための医薬の製造における請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（ＦＸ１）：
【化４５】
2012517442.tif 000015
を有する化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立してＣまたはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＮである場合、対応するＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は存在せず、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９のうちの１つは、スルホンアミド基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシラート基、スルホニル基、およびアリールスルホニル基からなる群より選択される極性基を含み、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９のうちのその他のものは、水素、ハロゲン、スルホンアミド基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシラート基、スルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して１〜３の整数であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ＡはＯまたはＳであり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘは酸素であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、
化合物。
（項目２）
式（ＦＸ１１）：
【化４６】
2012517442.tif 000016
を有する化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立してＣまたはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＮである場合、対応するＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は存在せず、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの１つは、スルホンアミド基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシラート基、スルホニル基、およびアリールスルホニル基からなる群より選択される極性基を含み、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちのその他のものは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、スルホンアミド基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシラート基、スルホニル基、アリールスルホニル基、およびアルコキシ基からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して１〜３の整数であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ＡはＯまたはＳであり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｘは酸素であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、
化合物。
（項目３）
Ｒ２Ｘは−ＯＨである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ３はメトキシまたはアリルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９のうちの１つは、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、
【化４７】
2012517442.tif 000017
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１８およびＲ１９は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ｑは０〜３の整数である）、および
【化４８】
2012517442.tif 000018
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ｐは０〜３の整数である）からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２のうちの１つは、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、
【化４９】
2012517442.tif 000019
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１８およびＲ１９は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ｑは０〜３の整数である）、および
【化５０】
2012517442.tif 000020
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ｐは０〜３の整数である）からなる群より選択される、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９のうちの１つは、
【化５１】
2012517442.tif 000021
であり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１８およびＲ１９は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ｑは０〜３の整数である、項目１または２に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４のうちの１つは、
【化５２】
2012517442.tif 000022
であり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１８およびＲ１９は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ｑは０〜３の整数である、項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１２は、
【化５３】
2012517442.tif 000023
であり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１８およびＲ１９は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ｑは０〜３の整数である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１０）
ＲａおよびＲｂはそれぞれ水素であり、ｑは０である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３はアリルであり、ＸはＯであり、Ｒ２は水素である、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１２は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２である、項目９に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３はメトキシである、項目１または２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３はアリルであり、ＸはＯであり、Ｒ２は水素である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの１つまたは２つはＮである、項目１または２に記載の化合物。
（項目１６）
式（ＦＸ２）：
【化５４】
2012517442.tif 000024
を有する、項目１または２に記載の化合物。
（項目１７）
式（ＦＸ１２）：
【化５５】
2012517442.tif 000025
を有する、項目１または２に記載の化合物。
（項目１８）
式（ＦＸ３）、（ＦＸ４）、（ＦＸ５）、または（ＦＸ６）：
【化５６】
2012517442.tif 000026
を有する、項目１または２に記載の化合物。
（項目１９）
式（ＦＸ７）または（ＦＸ８）：
【化５７】
2012517442.tif 000027
を有する、項目１または２に記載の化合物。
（項目２０）
蛍光標識を含む、項目１または２に記載の化合物。
（項目２１）
構造（ＦＸ９）：
【化５８】
2012517442.tif 000028
を有する、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
癌細胞のアポトーシスを選択的に誘導する方法であって、前記癌細胞のプロカスパーゼ−３分子を改変することができる化合物を前記癌細胞に投与する工程を含み、前記化合物が項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物である、方法。
（項目２３）
癌細胞のアポトーシスを選択的に誘導する方法であって、前記癌細胞のプロカスパーゼ−３分子を改変することができる化合物を前記癌細胞に投与する工程を含み、前記化合物が項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物であり、前記癌細胞が処置を必要とする患者中に存在する、方法。
（項目２４）
癌細胞を処置する方法であって、（ａ）プロカスパーゼアクチベーター化合物での癌細胞処置に対する潜在的感受性を同定する工程、および（ｂ）前記癌細胞を有効量の前記プロカスパーゼアクチベーター化合物に曝露する工程を含み、前記プロカスパーゼアクチベーター化合物が項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物である、方法。
（項目２５）
癌細胞を処置する方法であって、（ａ）プロカスパーゼアクチベーター化合物での癌細胞処置に対する潜在的感受性を同定する工程、および（ｂ）前記癌細胞を有効量の前記プロカスパーゼアクチベーター化合物に曝露する工程を含み、前記プロカスパーゼアクチベーター化合物が項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物であり、前記プロカスパーゼアクチベーター化合物がプロカスパーゼ−３およびプロカスパーゼ−７の少なくとも１つを活性化することができる、方法。
（項目２６）
癌細胞の死滅を誘導する方法であって、前記癌細胞のプロカスパーゼ−３分子を活性化することができる化合物を前記癌細胞に投与する工程を含み、前記化合物が項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物である、方法。
（項目２７）
有効量の１つまたは複数の項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬。
（項目２８）
１つまたは複数の項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含む、癌細胞処置のための医薬を作製する方法。
（項目２９）
細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、前記細胞に項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
（項目３０）
前記プロカスパーゼアクチベーター化合物のｌｏｇＢＢが−０．４〜−２である、項目２２〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記化合物は、患者において感知可能な神経毒性の影響を生じるような程度まで血液脳関門を通過しない、項目２２〜２９のいずれかに記載の方法。
（項目３２）
細胞を有効量の項目１〜２１に記載の化合物と接触させる工程を含むｅｘ  ｖｉｖｏ法。
（項目３３）
細胞を処置する方法であって、細胞を有効量の項目１〜２１に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
（項目３４）
治療で用いるための項目１〜２１に記載の化合物。
（項目３５）
癌処置のための項目１〜２１に記載の化合物。
（項目３６）
癌処置のための医薬の製造における項目１〜２１に記載の化合物の使用。
発明の概要
本発明は、概して、化合物、組成物、および治療的処置方法を提供する。実施形態では、本発明は、種々の癌疾患および癌細胞型（乳房、リンパ腫、副腎、腎臓、黒色腫、白血病、神経芽細胞腫、肺、脳、および当該分野で公知の他のものなど）の文脈で適用可能である。