【手続補正書】
【提出日】平成25年4月19日(2013.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物、
【化１】
2012524085.tif 000001
またはその薬学的に許容可能な塩であって、
式中、
R1-R2、R11-R13、またはR20の少なくとも1つが重水素であるか、
または、R3-R10の少なくとも6つが重水素である場合、
R1-R20は、水素および重水素からなる群から独立して選択されることを特徴とする化合物。
【請求項２】
前記化合物は、
【化２】
2012524085.tif 000002
【化３】
2012524085.tif 000003
【化４】
2012524085.tif 000004
【化５】
2012524085.tif 000005
【化６】
2012524085.tif 000006
【化７】
2012524085.tif 000007
【化８】
2012524085.tif 000008
【化９】
2012524085.tif 000009
【化１０】
2012524085.tif 000010
【化１１】
2012524085.tif 000011
【化１２】
2012524085.tif 000012
【化１３】
2012524085.tif 000013
【化１４】
2012524085.tif 000014
【化１５】
2012524085.tif 000015
【化１６】
2012524085.tif 000016
【化１７】
2012524085.tif 000017
【化１８】
2012524085.tif 000018
【化１９】
2012524085.tif 000019
【化２０】
2012524085.tif 000020
からなる群から選択される構造式を有することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Dとして表わされる各位置は、約50%以上の重水素濃縮を有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Dとして表わされる各位置は、約98%以上の重水素濃縮を有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、構造式、
【化２９】
2012524085.tif 000021
を有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、構造式、
【化３０】
2012524085.tif 000022
を有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、構造式、
【化３１】
2012524085.tif 000023
を有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、構造式、
【化３２】
2012524085.tif 000024
を有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物は、構造式、
【化３３】
2012524085.tif 000025
を有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、構造式、
【化３４】
2012524085.tif 000026
を有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、構造式、
【化３５】
2012524085.tif 000027
を有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に許容可能な担体とともに請求項１に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
ヤヌスキナーゼ３活性の阻害によって改善された障害の処置のための薬剤の製造のための請求項１の化合物の使用。
【請求項１４】
前記障害は、腎移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、炎症性大腸疾患、ドライアイ症候群、喘息、および移植拒絶反応からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
追加の治療薬の投与をさらに含むことを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記追加の治療薬は、H+,K+ATPアーゼインヒビター、消化管運動性モジュレーター、非ステロイド性抗炎症剤、アニリド鎮痛剤、抗リウマチ剤、グルココルチコイド、および免疫抑制剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
a. 非同位体的に濃縮された化合物に比べて、前記化合物またはその代謝物質の血漿レベルの減少した個対間変動、
b. 非同位体的に濃縮された化合物に比べて、その投与ユニットごとの前記化合物の増加した平均血漿レベル、
c. 非同位体的に濃縮された化合物に比べて、その投与ユニットごとの前記化合物の少なくとも1つの代謝物質の減少した平均血漿レベル、
d. 非同位体的に濃縮された化合物に比べて、その投与ユニットごとの前記化合物の少なくとも1つの代謝物質の増加した平均血漿レベル、および、
e. 非同位体的に濃縮された化合物に比べて、その投与ユニットごとの前記被験体における処置の間の改善された臨床効果、
からなる群から選択される、少なくとも1つの効果を結果的にさらにもたらすことを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１８】
前記使用は、対応する非同位体的に濃縮された化合物に比べて、被験体における、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、および、CYP2D6からなる群から選択される少なくとも1つの多形的に発現されたシトクロムP450アイソフォームによる、その投与ユニットごとの化合物の減少した代謝をもたらすことを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１９】
前記化合物は、非同位体的に濃縮された化合物に比べて、その投与ユニットごとに、前記被験体における、CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOA、および、MAOBからなる群から選択される少なくとも1つのシトクロムP450またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの減少した阻害によって特徴付けられることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項２０】
前記使用は、対応する非同位体的に濃縮された化合物に比べて、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ALT」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「SGPT」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「AST」、「SGOT」）、ALT/AST比、血清アルドラーゼ、アルカリフォスファターゼ（「ALP」）、アンモニアレベル、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチダーゼ（「GGTP」、「γ-GTP」、「GGT」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「LAP」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、5'-ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質からなる群から選択される、診断上の肝胆道機能エンドポイントの悪化を低減することを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項２１】
薬剤として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
構造式ＩＩを有する化合物、
【化３６】
2012524085.tif 000028
またはその塩であって、
式中、
Z1は、アミノ保護基であり、
R3-R16は、水素および重水素からなる群から独立して選択され、
およびR3-R16の少なくとも1つは、重水素であることを特徴とする、化合物。
【請求項２３】
Z1は、ベンジルであることを特徴とする、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物は、
【化３７】
2012524085.tif 000029
からなる群から選択される構造式を有することを特徴とする、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
構造式ＩＩの化合物を調製する方法であって、
【化３８】
2012524085.tif 000030
式中、
Z1は、水素およびアミノ保護基からなる群から選択され、
R3-R16は、水素および重水素からなる群から独立して選択され、
R3-R16の少なくとも1つは、重水素であり、
前記方法は、
構造式Ｖの化合物を与えるために、Z2がカルボキシル保護基である構造式ＩＩＩの化合物を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下において、構造式ＩＶの化合物と反応させる工程、
【化３９】
2012524085.tif 000031
構造式ＶＩの化合物を与えるために、構造式Ｖの化合物を、水または酸化重水素などの適切な溶媒中で、塩化水素または塩化重水素などの適切な酸と反応させる工程、
【化４０】
2012524085.tif 000032
および、構造式ＩＩの化合物を与えるために、構造式ＶＩの化合物を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ重水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤の存在下において、構造式ＶＩＩの化合物と反応させる工程、
【化４１】
2012524085.tif 000033
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２６】
構造式ＩＩの化合物を調製する方法であって、
【化４２】
2012524085.tif 000034
式中、
Z1は、水素およびアミノ保護基からなる群から選択され、
R3-R16は、水素および重水素からなる群から独立して選択され、
R3-R16の少なくとも1つは、重水素であり、
前記方法は、
構造式ＩＸの化合物を与えるために、構造式ＶＩＩＩの化合物を、メタノールなどの適切な溶媒中で、トルエンスルフォン酸などの適切な酸の存在下、オルソギ酸メチルエステルなどの随意の脱水剤の存在下において、Z3がC1-C2アルキルである構造式Ｘの化合物と反応させる工程、
【化４３】
2012524085.tif 000035
構造式ＩＸの化合物を与えるために、構造式ＩＸの化合物を、水または酸化重水素およびメタノールまたはd4-メタノールの組み合わせなどの適切な溶媒中で、水酸化ナトリウムまたはd1-水酸化ナトリウム、または塩化重水素などの適切な塩基と反応させる工程、
構造式ＶＩＩＩの化合物を与えるために、構造式ＩＸの化合物を、水または酸化重水素などの適切な溶媒中で、塩化水素または塩化重水素などの適切な酸と反応させる工程、
【化４４】
2012524085.tif 000036
構造式Ｘの化合物を与えるために、構造式ＶＩＩＩの化合物を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ重水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤の存在下において、構造式ＶＩＩの化合物と反応させる工程、
【化４５】
2012524085.tif 000037
および、構造式ＩＩの化合物を与えるために、構造式Ｘの化合物を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムまたは重水素化リチウムアルミニウムなどの適切な還元剤と反応させる工程、
【化４６】
2012524085.tif 000038
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２７】
構造式ＸＩＩＩの化合物を調製する方法であって、
【化４７】
2012524085.tif 000039
式中、
Z1およびZ4は、水素およびアミノ保護基からなる群から独立して選択され、
R3-R18およびR20は、水素および重水素からなる群から独立して選択され、
R3-R18およびR20の少なくとも1つは、重水素であり、
前記方法は、
構造式ＸＩＩの化合物を与えるために、構造式ＸＩの化合物を、水とテトラヒドロフランの組み合わせなどの適切な溶媒中で、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下において、構造式ＩＩの化合物と反応させる工程、
【化４８】
2012524085.tif 000040
および、構造式ＸＩＩＩの化合物を与えるために、構造式ＸＩＩの化合物を、水または酸化重水素およびメタノールまたはd4-メタノールの組み合わせなどの適切な溶媒中で、水素または重水素ガスなどの適切な還元剤および炭素上のパラジウムまたは炭素上の水酸化パラジウムなどの適切な触媒と反応させる工程、
【化４９】
2012524085.tif 000041
を含むことを特徴とする方法。