【手続補正書】
【提出日】平成25年3月13日(2013.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2012523401.tif 000001
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＯＲｘ２、−ＳＲｘ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ５、−Ｎ（Ｒｘ６）Ｒｘ７、−Ｎ（Ｒｘ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｎ（Ｒｘ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１１またはＲｘ１２を表し；
Ｘは、水素または、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｙは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表し；
Ｚは、どちらも、場合により−ＯＲａ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ１、−ＳＲａ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ５、−Ｎ（Ｒａ６）Ｒａ７、−Ｎ（Ｒａ８）Ｃ（Ｏ）Ｒａ９、−Ｎ（Ｒａ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１１およびＲａ１２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換された、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒａは、オキシ保護基、水素または、場合によりハロ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｂ１および−Ｎ（Ｒｂ２）Ｒｂ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ６、Ｒｘ７、Ｒｘ８、Ｒｘ９、Ｒｘ１０、Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ９、Ｒａ１０、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＲｂ３は、独立して水素または、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒｘ４、Ｒｘ５、Ｒｘ１１、Ｒｘ１２、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ１１およびＲａ１２は、独立して、場合により１またはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表す］
の化合物の調製のためのプロセスであって、式ＩＩ：
2012523401.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＯＲｘ２、−ＳＲｘ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ５、−Ｎ（Ｒｘ６）Ｒｘ７、−Ｎ（Ｒｘ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｎ（Ｒｘ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１１またはＲｘ１２を表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ６、Ｒｘ７、Ｒｘ８、Ｒｘ９およびＲｘ１０は、独立して水素または、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒｘ４、Ｒｘ５、Ｒｘ１１およびＲｘ１２は、独立して、場合により１またはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表す］
の化合物と、式ＩＩＩ：
2012523401.tif 000003
［式中、ＹおよびＸは前記で定義したとおりである］
の化合物との反応を含み、
そして、前記プロセスはさらに、式ＩＩＡ：
2012523401.tif 000004
［式中、
ＰＧ１はイミノ保護基を表し；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記で定義したとおりである］
の化合物の脱保護を含むプロセスを介した式ＩＩの化合物の調製を含み、
式ＩＩＡの化合物の前記脱保護は、ハロゲン化水素、リン酸または硫酸および少なくとも１５重量％の水を含む溶媒系の存在下で実施されることを特徴とするプロセス。
【請求項２】
式ＩＩの化合物の前記調製に用いる前記溶媒系は少なくとも２５重量％の水を含んでいる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
請求項１で定義したとおりであるが、
（ａ）  Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｚを表す；
（ｂ）  前記反応が「ワンポット」法として実施される；
（ｃ）  Ｒ２が−ＮＯ２を表す；および／または
（ｄ）  前記プロセスがアシル化試薬なしで実施される
ことを特徴とする、式Ｉの化合物の調製のためのプロセス。
【請求項４】
Ｘがｎ−ブチルを表し；および／またはＺが、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−Ｏ−ベンジルによってパラ位で置換されたフェニルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
式Ｉの化合物の前記調製が酸の存在下で実施される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記酸が弱有機酸である、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記弱有機酸溶媒中の式ＩＩの化合物の濃度が０．１Ｍ〜５Ｍ、例えば０．６Ｍ〜１．５Ｍである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
（Ｉ）  式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に添加する；
（ＩＩ）  式Ｉの化合物の調製が高温で実施される；および／または、
（ＩＩＩ）  式ＩＩおよびＩＩＩの化合物が３：２〜２：３のモル比で存在する
請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
式ＩＩの化合物の前記調製に関して、
（ｉ）  前記反応がハロゲン化水素の存在下で実施される；
（ｉｉ）  前記溶媒系が少なくとも５０重量％の水を含む；
（ｉｉｉ）  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれか３つ（好ましくはＲ１、Ｒ３およびＲ４）が水素を表す；または
（ｉｖ）  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれか１つ（好ましくはＲ２）が−ＮＯ２を表す
請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
（Ａ）  前記ハロゲン化水素がＨＣｌである；または
（Ｂ）  前記溶媒系が基本的に水から成る
請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
（ａ）  式ＩＩＡの化合物を酸に添加する；
（ｂ）  ＰＧ１が＝Ｃ（Ｒｑ１）ＯＲｑ２［式中、Ｒｑ１およびＲｑ２は、独立してＣ１−６アルキルを表す］を表す（それ故、例えば、保護されたヒドロキシルアミン基が−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３である式ＩＩＡの化合物を形成する）；および／または、
（ｃ）  前記プロセスステップが、式ＩＩの化合物の遊離塩基を得るための中和をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記プロセスが、式ＸＸＩＶ：
2012523401.tif 000005
［式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）Ｚを表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺは、請求項１、２または３で定義したとおりである］
の中間体を介して進行する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記プロセスが、式Ｉの化合物を溶液から結晶化する付加的なステップをさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
（Ｉ）  ドロネダロンまたはその塩；または
（ＩＩ）  ドロネダロンまたはその塩を含有する医薬製剤
を調製するためのプロセスであって、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載のプロセスをプロセスステップとして含むことを特徴とする、プロセス。
【請求項１５】
請求項１４に記載のドロネダロンまたはその塩の調製のためのプロセスであって、
１）請求項１〜１３のいずれか一項に記載の２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランまたは２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの調製のためのプロセス；
２）２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの場合は、４−メトキシ部分の４−ヒドロキシ部分への変換；次いで、任意の実施可能な順序で、
３）ニトロ（−ＮＯ２）基のメチルスルホニルアミノ（−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３）基への変換；
４）−ＯＨ基の−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２基への変換；および
５）必要な場合および／または望まれる場合は、そのようにして形成されたドロネダロンの任意の遊離塩基の塩への変換
を含むプロセス。
【請求項１６】
ステップ（１）が２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの調製を含み、その後にステップ（４）、次にステップ（３）、次にステップ（５）が続く、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
ドロネダロンまたはその塩を含有する医薬製剤の調製のためのプロセスであって、請求項１４、１５又は１６に記載のドロネダロンまたはその塩の調製のためのプロセスを含み、次いで、そのようにして形成されたドロネダロン（またはその塩）を、
（ｉ）  医薬的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤または担体；または
（ｉｉ）  ポロキサマーから選択される医薬的に許容される非イオン性親水性界面活性剤および、場合により１またはそれ以上の医薬賦形剤
と組み合わせることを含むプロセス。
【請求項１８】
ドロネダロンの中間体またはその塩の調製のためのプロセスであって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のプロセスステップ、次いで請求項１５に記載の（１）、（２）、（３）および（４）で開示される任意の１またはそれ以上のプロセスステップを含むプロセス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
好都合にも、本発明のプロセスによって調製される式ＩＩの化合物は、式Ｉ：
2012523401.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＯＲｘ２、−ＳＲｘ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ５、−Ｎ（Ｒｘ６）Ｒｘ７、−Ｎ（Ｒｘ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｎ（Ｒｘ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１１またはＲｘ１２を表し；
Ｘは、水素または、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｙは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表し；
Ｚは、場合により−ＯＲａ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ１、−ＳＲａ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ５、−Ｎ（Ｒａ６）Ｒａ７、−Ｎ（Ｒａ８）Ｃ（Ｏ）Ｒａ９、−Ｎ（Ｒａ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１１およびＲａ１２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒａは、オキシ保護基、水素または、場合によりハロ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｂ１および−Ｎ（Ｒｂ２）Ｒｂ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ６、Ｒｘ７、Ｒｘ８、Ｒｘ９、Ｒｘ１０、Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ９、Ｒａ１０、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＲｂ３は、独立して水素または、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒｘ４、Ｒｘ５、Ｒｘ１１、Ｒｘ１２、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ１１およびＲａ１２は、独立して、場合により１またはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表す］
の化合物を調製するために使用してよく、前記プロセスは、前記で定義した本発明のプロセスによって調製される式ＩＩの化合物と、式ＩＩＩ：
2012523401.tif 000007
［式中、ＹおよびＸは前記で定義したとおりである］
の化合物との反応を含み、このプロセスも、本明細書中以下では「本発明のプロセス」と称する。