【手続補正書】
【提出日】平成25年7月31日(2013.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2013502396.tif 000001
〔式中、
ＹはＣまたはＮであり；
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＢはＣＨまたはＮであり；
Ａは次のとおりの環であり；
ＸがＣＨであり、ＢがＮであるとき、環Ａは環Ａｉまたは環Ａii
【化２】
2013502396.tif 000002
であり；
ＸがＮであり、ＢがＮであるとき、環ＡはＡiii
【化３】
2013502396.tif 000003
であり；
ＸがＮであり、ＢがＮであるかまたはＸがＮであり、ＢがＣＨであるとき、環ＡはＡｉ
【化４】
2013502396.tif 000004
であり；
Ｒ１は基ｉ：
【化５】
2013502396.tif 000005
であり；
ここで、Ｒ５はヘテロアリール１であり、
Ｒ６は水素、重水素、ＯＨ、メチルまたはハロであり；
Ｒ７は水素、重水素、ハロまたは(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一体となってシクロプロピルを形成し；
Ｒ２は水素、ＮＨ２または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ３およびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
そして、Ｒ３は
・(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
・ヘテロシクリル１
・フェニル(該フェニルは、場合によりハロ、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシは、それぞれ場合により１個以上のハロ置換基で置換されていてよい)
・−ＣＨ２−ヘテロシクリル１
・−ＣＨ２−フェニル(該−ＣＨ２−フェニルのフェニルは、場合によりハロ、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシは、それぞれ場合により１個以上のハロ置換基で置換されていてよい)
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキルＣＯ２(Ｃ１−Ｃ２)アルキル
・(Ｃ０−Ｃ４)アルキルＣＯＮＨ２
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキルＮＨ２
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキルＮＨＣＯＮＨ２
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキルＣＯ２Ｈ
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキルＮＨＣＯ２ＣＨ３
・−(Ｃ０−Ｃ４)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたは−(Ｃ０−Ｃ４)アルキル(Ｃ４−Ｃ６)シクロアルケニルまたは
・水素
であり；
ヘテロアリール１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含む９員または１０員、不飽和または部分的不飽和の二環基であり、環Ｓ原子の総数は１個を超えず、環Ｏ原子の総数は１個を超えず、ここで、ヘテロアリール１は場合により：
・ハロ
・ＯＨ
・(Ｃ１−Ｃ３)アルキル(該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
・ヘテロシクリル２および
・−Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキル(該Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキルの(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ヘテロシクリル１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む４員、５員または６員の飽和または部分的不飽和の単環基であり、ここで、ヘテロシクリル１は場合によりＣＯＮＨ２または(Ｃ１−Ｃ３)アルキルで置換されていてよく；
ヘテロシクリル２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の飽和、不飽和または部分的不飽和の単環基であり、環Ｓ原子の総数は１個を超えず、環Ｏ原子の総数は１個を超えず、ここで、ヘテロシクリル２は場合により(Ｃ１−Ｃ３)アルキルで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＢがＮであり；
ＹがＣまたはＮであり；
ＸがＣＨまたはＮであり；
ＸがＣＨであるとき、環Ａが環Ａｉまたは環Ａii
【化６】
2013502396.tif 000006
であり、
ＸがＮであるとき、環ＡがＡiii
【化７】
2013502396.tif 000007
であり；
残りの置換基は請求項１に定義したとおりである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ５がヘテロアリール３であり、ヘテロアリール３が１個または２個の環Ｎヘテロ原子を含む９員または１０員、不飽和または部分的不飽和の二環基であり、該ヘテロアリール３は場合により：
・ハロ
・ＯＨ
・(Ｃ１−Ｃ３)アルキル(該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
・ヘテロシクリル２および
・−Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキル(該Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキルの(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５がインダゾリルまたはキノリニルであり、各々場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、４−メチルピペラジン−１−イルおよびエタノンＯ−(２−ヒドロキシエチル)オキシムから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５が場合によりメチルおよびフルオロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいインダゾリルであるかまたはＲ５が場合により１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてよいキノリニルである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６が水素である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ７が水素またはメチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が：
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシおよびメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
・場合によりＣＯＮＨ２で置換されていてよいピロリジニル
・ピペリジニル
・フェニル(該フェニルは、場合によりハロ、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシは、それぞれ場合により１個以上のハロ置換基で置換されていてよい)
・−ＣＨ２−ピロリジニル(該ピロリジニルは場合によりＣＯＮＨ２で置換されていてよい)
・−ＣＨ２−ピペリジニル
・−ＣＨ２−フェニル(該−ＣＨ２−フェニルのフェニルは場合によりハロ、メチルおよびメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該メチルは場合により１個、２個または３個のハロ置換基で置換されていてよい)
・(Ｃ１−Ｃ２)アルキルＣＯ２(Ｃ１−Ｃ２)アルキル
・(Ｃ０−Ｃ２)アルキルＣＯＮＨ２
・(Ｃ２−Ｃ４)アルキルＮＨ２
・(Ｃ１−Ｃ２)アルキルＮＨＣＯＮＨ２
・(Ｃ１−Ｃ２)アルキルＣＯ２Ｈ
・オキセタニル
・(Ｃ１−Ｃ２)アルキルＮＨＣＯ２ＣＨ３
・−ＣＨ２−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルおよび
・水素
から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３がエチル、メチル、２−ヒドロキシエチル、１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル−、２,３−ジヒドロキシプロピル−、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル−、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル−、ピロリジン−３−イル−、−３−ピロリジン−１−カルボキサミド、水素、ベンジル、４−メトキシベンジル−、ピペリジン−４−イル−、ピペリジン−４−イルメチル−、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、２−アミノエチル−、１−ヒドロキシプロパン−２−イル−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２；３−トリフルオロメチルフェニル−、フェニル、２−フルオロエチル−、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、４−ヒドロキシブチル、４−フルオロブチル、ＣＯＮＨ２、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、オキセタン−３−イル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、シクロプロピルメチルまたは水素である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３がヒドロキシエチルまたは水素である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１がｉであり、Ｒ６およびＲ７が両方とも水素でないとき、式(Ｉ)の化合物が(Ｓ)−エナンチオマーである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
１種以上のｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
増殖性疾患または炎症性状態の処置に使用するための、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、ｃ−Ｍｅｔ関連障害または状態の処置剤。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および場合により１種以上のさらなる治療剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
１種以上の付加的治療活性剤と組み合わせた、請求項１〜１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６２】
(Ｅ)−１−(３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(実施例５１、実施例５１−Ｒ、実施例５１−Ｓ)
１−(３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(１１０mg、０.３１mmol)および２−(アミノオキシ)エタノール(中間体Ｓ)(３５.１mg、０.３１mmol)の１０mLのＭｅＯＨ溶液をｒｔで一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗物質をＨＰＬＣ(０.０５％ＮＨ４ＯＨで塩基性)で精製して、５５mg(４３％)の表題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.95 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 415.0, tR = 2.64分。キラル分割(方法Ｇ)により、エナンチオマー的に純粋な実施例５１−Ｒおよび実施例５１−Ｓの化合物を得た。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９７】
実施例６６
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−４−フルオロブチルオキシム
【化１２２】
2013502396.tif 000008
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−４−ヒドロキシブチルオキシム(３０mg、０.０７０mmol)(実施例６５)の４mLのＤＣＭ溶液に、−７８℃で、ビス(２−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオライド(１８０mg、０.８１３mmol)を添加した。混合物をこの温度で１時間およびｒｔで一夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ＤＣＭ／メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.58-4.57 (m, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.32 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 4H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 429, tR = 5.239分。