【手続補正書】
【提出日】平成23年12月13日(2011.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
幾つかの実施形態では、治療される疾患は、対象の関節の腫れまたは疼痛に関連する。該方法は、１７日後に関節の平均直径を少なくとも約１０％低減すること、および／または例えば７日間の治療後に足首の直径を少なくとも５％低減することを含み、数日から数週間の治療後に足首の直径を少なくとも５〜１０％以上低減することでも明らかなように、１つまたは複数の関節リウマチの症候を緩和するのに有効となり得る。別の実施形態では、望ましくない免疫反応は、抗タイプＩＩコラーゲン抗体の産生の強化によることが明らかであり、１つまたは複数の対象化合物の使用は、血清抗タイプＩＩコラーゲンレベルを約１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０に低減する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物
【化７４】
2011509259.tif 000001
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｂは、式ＩＩの部分であり、
【化７５】
2011509259.tif 000002
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚは、整数１であり、
Ｙは、存在しないか、または−Ｎ（Ｒ９）−であり、
Ｙが存在しない場合、Ｗｄは、
【化７６】
2011509259.tif 000003
であり、またはＹが存在する場合、Ｗｄは、
【化７７】
2011509259.tif 000004
であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アルコキシカルボニルスルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ９の各存在は、独立に、水素、アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである］。
（項目２）
式Ｉの化合物
【化７８】
2011509259.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｂは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキルまたは式ＩＩの部分であり、
【化７９】
2011509259.tif 000006
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚは、１、２、３または４の整数であり、
Ｙは、存在しないか、−Ｎ（Ｒ９）−または−Ｎ（Ｒ９）−ＣＨ（Ｒ９）−であり、
Ｗｄは、
【化８０】
2011509259.tif 000007
であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネートであり、
Ｒ２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはホスフェートであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ９の各存在は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである］。
（項目３）
Ｒ３が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌまたは−Ｆである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ３が、−ＣＨ３、−Ｃｌまたは−Ｆである、項目１または２に記載の化合物。
（項目５）
Ｂが式ＩＩの部分である、項目２に記載の化合物
【化８１】
2011509259.tif 000008
［式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｑは、０、１、２、３または４の整数である］。
（項目６）
Ｂがヘテロシクロアルキルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目７）
Ｂが単環式ヘテロアリールである、項目１または２に記載の化合物。
（項目８）
Ｂが置換フェニルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目９）
Ｂが置換アルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
Ｂが−（ＣＨ２）２−ＮＲａＲａであり、各Ｒａが、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、あるいは−ＮＲａＲａが、一緒に組み合わさって環状部分を形成する、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ニトロまたはホスフェートである、項目１または２に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１がホスフェートである、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロであり、ｑが１である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ２がホスフェートであり、ｑが１である、項目２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ２が、アルキルまたはハロであり、ｑが、１または２である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘ−Ｙが、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＮＨ−または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１８）
Ｙが、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−またはＮ（ＣＨ３）ＣＨ２−である、項目２に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１２が単環式ヘテロアリールである、項目１または２に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１２が二環式ヘテロアリールである、項目１または２に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１２がヘテロシクロアルキルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目２２）
式ＩＶ−Ａの構造を有する、項目１に記載の化合物。
【化８２】
2011509259.tif 000009
（項目２３）
式Ｖ−Ａの構造を有する、項目１に記載の化合物。
【化８３】
2011509259.tif 000010
（項目２４）
式ＩＶ−Ａの構造を有する、項目２に記載の化合物。
【化８４】
2011509259.tif 000011
（項目２５）
式Ｖ−Ａの構造を有する、項目２に記載の化合物。
【化８５】
2011509259.tif 000012
（項目２６）
式ＶＩ−Ａの構造を有する、項目２に記載の化合物。
【化８６】
2011509259.tif 000013
（項目２７）
薬学的に許容される賦形剤および項目１に記載の化合物を含む組成物。
（項目２８）
液体、固体、半固体、ゲルまたはエアゾール形態である、項目２７に記載の組成物。
（項目２９）
薬学的に許容される賦形剤および項目２に記載の化合物を含む組成物。
（項目３０）
液体、固体、半固体、ゲルまたはエアゾール形態である、項目２９に記載の組成物。
（項目３１）
ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を、有効量の項目１または２に記載の化合物と接触させるステップを含む、ＰＩ３キナーゼを阻害する方法。
（項目３２）
前記接触ステップが、前記ＰＩ３キナーゼを含有する細胞を接触させることを含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記阻害が、呼吸器疾患に罹患している対象で行われ、前記化合物が、式ＩＶ−Ａの構造を有する、項目３１に記載の方法
【化８７】
2011509259.tif 000014
［式中、Ｒ１２は、置換フェニルである］。
（項目３４）
前記阻害が、関節リウマチまたは呼吸器疾患に罹患している対象で行われ、前記化合物が、式ＩＶ−Ａの構造を有する、項目３１に記載の方法
【化８８】
2011509259.tif 000015
［式中、Ｒ１２は、二環式ヘテロアリールである］。
（項目３５）
第２の治療剤を前記対象に投与するステップを含む、項目３１に記載の方法。
（項目３６）
望ましくない免疫反応を現している疾患を治療する方法であって、該望ましくない免疫反応を緩和するのに有効な量で、項目１または２に記載の１つまたは複数の化合物を、該治療を必要としている対象に投与するステップを含む、方法。
（項目３７）
１つまたは複数の化合物が、試験動物に約３０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ未満の量で投与される場合に抗ＴＮＰ  ＩｇＧ３の産生を少なくとも約５分の１に低減することで明らかにされるように、Ｔ細胞独立性Ｂ細胞活性化を阻害する、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記疾患が、対象の関節の腫れまたは疼痛に関連する、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
前記投与が、１７日後に関節の平均直径を少なくとも約１０％低減すること、および／または７日間の治療後に足首の直径を少なくとも５％低減することで明らかなように、１つまたは複数の関節リウマチの症候を緩和するのに有効である、項目３６に記載の方法。
（項目４０）
前記望ましくない免疫反応が、抗タイプＩＩコラーゲン抗体の生成の強化によって明らかである、項目３６に記載の方法。
（項目４１）
１つまたは複数の化合物が、血清抗タイプＩＩコラーゲンレベルを約１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０に低減する、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記疾患が自己免疫疾患である、項目３６に記載の方法。
（項目４３）
前記対象に、ＩｇＥの産生を阻害する薬剤を投与するステップを含む、項目３６に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化７４】
2011509259.tif 000016
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｂは、式ＩＩの部分であり、
【化７５】
2011509259.tif 000017
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚは、１の整数であり、
Ｙは、存在しないか、または−Ｎ（Ｒ９）−であり、
Ｙが存在しない場合、Ｗｄは、
【化７６】
2011509259.tif 000018
であり、またはＹが存在する場合、Ｗｄは、
【化７７】
2011509259.tif 000019
であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アルコキシカルボニルスルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ９の各存在は、独立に、水素、アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである］。
【請求項２】
式Ｉの化合物
【化７８】
2011509259.tif 000020
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｂは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキルまたは式ＩＩの部分であり、
【化７９】
2011509259.tif 000021
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚは、１、２、３または４の整数であり、
Ｙは、存在しないか、−Ｎ（Ｒ９）−または−Ｎ（Ｒ９）−ＣＨ（Ｒ９）−であり、
Ｗｄは、
【化８０】
2011509259.tif 000022
であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネートであり、
Ｒ２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはホスフェートであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ９の各存在は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである］。
【請求項３】
Ｒ３が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌまたは−Ｆである、請求項１または２に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ３が、−ＣＨ３、−Ｃｌまたは−Ｆである、請求項１または２に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｂが式ＩＩの部分である、請求項２に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩
【化８１】
2011509259.tif 000023
［式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｑは、０、１、２、３または４の整数である］。
【請求項６】
Ｂがヘテロシクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｂが単環式ヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｂが置換フェニルである、請求項１または２に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｂが置換アルキルである、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｂが−（ＣＨ２）２−ＮＲａＲａであり、各Ｒａが、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、あるいは−ＮＲａＲａが、一緒に組み合わさって環状部分を形成する、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ニトロまたはホスフェートである、請求項１または２に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ１がホスフェートである、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロであり、ｑが１である、請求項１または２に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ２がホスフェートであり、ｑが１である、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、アルキルまたはハロであり、ｑが、１または２である、請求項１または２に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項１または２に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｘ−Ｙが、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＮＨ−または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−である、請求項１または２に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｙが、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−またはＮ（ＣＨ３）ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒ１２が単環式ヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｒ１２が二環式ヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
Ｒ１２がヘテロシクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
式ＩＶ−Ａの構造を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化８２】
2011509259.tif 000024
【請求項２３】
式Ｖ−Ａの構造を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化８３】
2011509259.tif 000025
【請求項２４】
式ＩＶ−Ａの構造を有する、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化８４】
2011509259.tif 000026
【請求項２５】
式Ｖ−Ａの構造を有する、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化８５】
2011509259.tif 000027
【請求項２６】
式ＶＩ−Ａの構造を有する、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化８６】
2011509259.tif 000028
【請求項２７】
薬学的に許容される賦形剤および請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
【請求項２８】
液体、固体、半固体、ゲルまたはエアゾール形態である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
薬学的に許容される賦形剤および請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
【請求項３０】
液体、固体、半固体、ゲルまたはエアゾール形態である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を阻害するための組成物であって、有効量の請求項１または２に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項３２】
前記ＰＩ３キナーゼを含有する細胞と接触されることを特徴とする、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記阻害が、呼吸器疾患に罹患している対象で行われ、前記化合物が、式ＩＶ−Ａの構造を有する、請求項３１に記載の組成物
【化８７】
2011509259.tif 000029
［式中、Ｒ１２は、置換フェニルである］。
【請求項３４】
前記阻害が、関節リウマチまたは呼吸器疾患に罹患している対象で行われ、前記化合物が、式ＩＶ−Ａの構造を有する、請求項３１に記載の組成物
【化８８】
2011509259.tif 000030
［式中、Ｒ１２は、二環式ヘテロアリールである］。
【請求項３５】
第２の治療剤と組み合わせて対象に投与されることを特徴とする、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３６】
望ましくない免疫反応を現している疾患を治療するための組成物であって、該望ましくない免疫反応を緩和するのに有効な量の、請求項１または２に記載の１つまたは複数の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項３７】
前記１つまたは複数の化合物が、試験動物に約３０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ未満の量で投与される場合に抗ＴＮＰ  ＩｇＧ３の産生を少なくとも約５分の１に低減することで示されるように、Ｔ細胞独立性Ｂ細胞活性化を阻害する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記疾患が、対象の関節の腫れまたは疼痛に関連する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
前記組成物が、１７日後に関節の平均直径を少なくとも約１０％低減すること、および／または７日間の治療後に足首の直径を少なくとも５％低減することで示されるように、１つまたは複数の関節リウマチの症候を緩和するのに有効である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
前記望ましくない免疫反応が、抗タイプＩＩコラーゲン抗体の産生の増強によって示される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４１】
前記１つまたは複数の化合物が、血清抗タイプＩＩコラーゲンレベルを約１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０に低減する、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記疾患が自己免疫疾患である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４３】
ＩｇＥの産生を阻害する薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項３６に記載の組成物。