【手続補正書】
【提出日】平成25年8月1日(2013.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン（ガナキソロン）の製造法であって、前記製造法は、５α−プレグナン−３，２０−ジオン（ジオン２）を不活性溶媒中の有機金属メチル化剤と反応させることによりガナキソロンを得る工程を含み、前記有機金属メチル化剤が鉄、チタン、またはこれらの組み合わせを含有し、前記ガナキソロンの純度は、ＨＰＬＣによる面積比で８０％より大きいことを特徴とする、３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン（ガナキソロン）の製造法。
【請求項２】
３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン（ガナキソロン）の製造法であって、前記製造法は、５α−プレグナン−３，２０−ジオン（ジオン２）を不活性溶媒中の有機金属メチル化剤と反応させてガナキソロンを精製する工程を含み、前記有機金属メチル化剤が鉄、チタン、またはこれらの組み合わせを含有し、前記ガナキソロンの収率は、８０％より大きいことを特徴とする、３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン（ガナキソロン）の製造法。
【請求項３】
３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オンを得るための方法であって、前記方法は、５α−プレグナン−３，２０−ジオン（ジオン２）を不活性溶媒中の有機金属メチル化剤と反応させてガナキソロンを得る工程を含み、前記有機金属メチル化剤が鉄、チタン、またはこれらの組み合わせを含有し、得られた前記ガナキソロンに含まれる反応不純物はいずれも、ＨＰＬＣによる面積比で２％より少ないことを特徴とする、３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オンを得るための方法。
【請求項４】
得られた前記ガナキソロンを有機溶媒中で加熱して、精製したガナキソロンを得る工程を更に含み、前記精製ガナキソロンに含まれる反応不純物はいずれも、ＨＰＬＣによる面積比で０．１％より少ないことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
得られた前記ガナキソロンに含まれる、次の構造式で示される不純物は、ＨＰＬＣによる面積比で０．１％より少ないことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【化１】
2013501803.tif 000001
または
【化２】
2013501803.tif 000002
【請求項６】
得られた前記ガナキソロンに含まれる、次の構造式で示される不純物は、ＨＰＬＣによる面積比で０．１％より少ないことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【化３】
2013501803.tif 000003
、
【化４】
2013501803.tif 000004
、
【化５】
2013501803.tif 000005
、
【化６】
2013501803.tif 000006
、
【化７】
2013501803.tif 000007
または
【化８】
2013501803.tif 000008
【請求項７】
得られた前記ガナキソロンに含まれる、次の構造式で示される不純物は、ＨＰＬＣによる面積比で０．５％より少ないことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【化９】
2013501803.tif 000009
【請求項８】
前記不活性溶媒は酢酸エチルであり、使用する前記酢酸エチルの量は、精製される前記ガナキソロンの重量の４〜１５倍であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
得られた前記ガナキソロンを有機溶媒中で加熱する工程を更に含み、得られた前記精製ガナキソロンのＨＰＬＣによる純度は、９９％より大きいことを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項１０】
得られた前記ガナキソロンを有機溶媒中で加熱する工程を更に含み、得られた前記精製ガナキソロンの％収率は、５５％より大きいことを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項１１】
約２から約４当量のメチルマグネシウムハロゲン化物またはメチルリチウムを、不活性溶媒中の無水ハロゲン化第二鉄または無水ハロゲン化第一鉄に加えることにより、前記有機金属メチル化剤を生成し、これにより前記有機金属メチル化剤を形成する工程を更に含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項１２】
前記有機金属メチル化剤を生成する前に、塩化リチウムを前記不活性溶媒中のハロゲン化鉄に加える工程を更に含み、加える塩化リチウムの量が、ハロゲン化鉄の当量に対して約０．１から約４当量の塩化リチウムであることを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項１３】
約１当量のメチルマグネシウムハロゲン化物またはメチルリチウムを、トリ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）チタン塩化物の有機溶媒溶液に加えて有機金属メチル化剤を発生させることにより、前記有機金属メチル化剤を発生させる工程を更に含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項１４】
前記有機金属メチル化剤は、ジメチル鉄（Ｍｅ２Ｆｅ）、メチルトリエトキシチタン、メチルクロロジエトキシチタン（（ＣＨ３）Ｃｌ（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）２Ｔｉ）、メチルトリクロロチタン（ＣＨ３Ｃｌ３Ｔｉ）、テトラメチルチタン（（ＣＨ３）４Ｔｉ）、ジメチルジクロロチタン（（ＣＨ３）２Ｃｌ２Ｔｉ）、トリメチルクロロチタン（（ＣＨ３）３ＣｌＴｉ）、またはメチル鉄塩化物（ＣＨ３ＦｅＣｌ）であることを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項１５】
前記有機金属メチル化剤は、（Ｍｅ）３Ｆｅ−アニオンと、カチオンとしてリチウムまたはＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲン化物）のいずれかとを含む、アート錯体（ate complex）であることを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項１６】
約１当量のメチルマグネシウムハロゲン化物またはメチルリチウムを、無水ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）チタン二塩化物の有機溶媒溶液に加えて有機金属メチル化剤を発生させることにより、前記有機金属メチル化剤を生成する工程を更に含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項１７】
約１から約４当量のメチルマグネシウムハロゲン化物またはメチルリチウムを、ＴｉＣｌ４の有機溶媒溶液に加えて有機金属メチル化剤を発生させることにより、前記有機金属メチル化剤を生成する工程を更に含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項１８】
前記不活性溶媒は、テトラヒドロフラン、グリム、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジエチルエーテルであることを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項１９】
メチルマグネシウム塩化物を用いて前記有機金属メチル化剤を発生させることを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項２０】
メチルリチウムを用いて前記有機金属メチル化剤を発生させることを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項２１】
前記反応の間、前記不活性溶媒を、約−４０℃から約３５℃の温度に保つことを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項２２】
前記不活性溶媒はテトラヒドロフランであり、前記反応の間、前記不活性溶媒温度を、約−１５℃未満の温度に保つことを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項２３】
前記有機金属メチル化剤が、ＭｅＦｅＸ、Ｍｅ２Ｆｅ、Ｍｅ３Ｆｅ−Ｙ＋、またはＭｅ４Ｆｅ（２−）２Ｙ＋、メチルトリエトキシチタン、ＭｅＣｌ（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）２Ｔｉ、ＣＨ３Ｃｌ３Ｔｉ、（ＣＨ３）４Ｔｉ、（ＣＨ３）Ｃｌ２Ｔｉ、または（ＣＨ３）３ＣｌＴｉ、またはこれらいずれかの組み合わせであり、ここで、Ｙ＋は、Ｌｉ＋および／または[ＭｇＸ]＋であり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであることを特徴とする、請求項１に記載の製造法。