【手続補正書】
【提出日】平成25年10月9日(2013.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面分子と少なくとも１つの修飾された凝血塊結合化合物とを含む組成物であって、修飾された凝血塊結合化合物が、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体またはその保存的変異体を含むアミノ酸断片、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体からなるアミノ酸断片、およびアミノ酸配列ＲＥＫのメチル化誘導体からなるアミノ酸断片から選択される、メチル化されたアミノ酸断片を含むメチル化された凝血塊結合化合物を含む、組成物。
【請求項２】
メチル化されたアミノ酸断片が、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体またはその保存的変異体を含み、メチル化されたアミノ酸断片が、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体からなるか、またはメチル化されたアミノ酸断片がアミノ酸配列ＲＥＫのメチル化誘導体からなり；ここで好ましくは、アミノ酸配列が少なくとも１つ位置でＮまたはＣ−メチル化されている、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
アミノ酸配列が、Ｃ（ＮＭｅ）ＲＥＫＡ（配列番号８）、ＣＲ（ＮＭｅ）ＥＫＡ（配列番号９）、ＣＲ（ＣＭｅ）ＥＫＡ（配列番号１０）、ＣＲＥ（ＮＭｅ）ＫＡ（配列番号１１）、ＣＲＥ（ＣＭｅ）ＫＡ（配列番号１２）、またはＣＲ（ＮＭｅ）Ｅ（ＮＭｅ）ＫＡ（配列番号１３）であり、好ましくは、アミノ酸配列が、ＣＲ（ＮＭｅ）ＥＫＡ（配列番号９）、ＣＲＥ（ＣＭｅ）ＫＡ（配列番号１１）、またはＣＲ（ＮＭｅ）Ｅ（ＮＭｅ）ＫＡ（配列番号１３）である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
複数の修飾された凝血塊結合化合物をさらに含み、複数の修飾された凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片のそれぞれが、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体またはその保存的変異体を含むアミノ酸断片、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体からなるアミノ酸断片、およびアミノ酸配列ＲＥＫのメチル化誘導体からなるアミノ酸断片から独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
複数の修飾された凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片がそれぞれ独立してアミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体またはその保存的変異体を含み、複数の凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片がそれぞれ独立してアミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体を含み、複数の凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片がそれぞれ独立してアミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体からなり、メチル化されたアミノ酸断片がそれぞれ独立してアミノ酸配列ＲＥＫのメチル化誘導体からなる、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
１以上の腫瘍ホーミング化合物をさらに含み、１以上の腫瘍ホーミング化合物がアミノ酸断片を含み、腫瘍ホーミング化合物の１以上のアミノ酸断片が、アミノ酸配列ＣＲＫＤＫＣ（配列番号５）もしくはその保存的変異体、またはアミノ酸配列ＣＧＫＲＫ（配列番号７）もしくはその保存的変異体を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
表面分子が酸化鉄ナノワーム、アルブミンナノ粒子、リポソーム、微粒子またはフルオロカーボン微小気泡を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
組成物が少なくとも１００の修飾された凝血塊結合化合物を；好ましくは少なくとも１０００の修飾された凝血塊結合化合物を；最も好ましくは少なくとも１０，０００の修飾された凝血塊結合化合物を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
１以上の成分をさらに含み、成分が、血管新生阻害剤、血管形成誘発剤、ガン化学療法薬、細胞毒性薬、抗炎症薬、抗関節炎薬、ポリペプチド、核酸分子、小分子、画像造影剤、フルオロフォア、フルオレセイン、ローダミン、放射線核種、インジウム１１１、テクネチウム９９、炭素１１、および炭素１３からなる群から独立して選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの成分が治療剤であり、好ましくは治療剤がアブラキサン、パクリタキセルまたはタキソールである、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの成分が検出可能剤であり、好ましくは検出可能剤がＦＡＭである、請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
治療剤として使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
ガンの治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
創傷部位での出血の軽減または停止において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
開示された方法および組成物のさらなる利点は、以下の説明で一部記載され、説明から部分的に理解されるか、または開示された方法および組成物の実施により学習することができる。開示された方法および組成物の利点は、添付の請求項で特に指摘される要素および組み合わせにより実現され、達成されるであろう。前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は、どちらも例示的であり、説明のためだけであって、請求される本発明を限定するものではないと理解されるべきである。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
表面分子と少なくとも１つの修飾された凝血塊結合化合物とを含む組成物であって、修飾された凝血塊結合化合物が凝固した血漿タンパク質と選択的に結合し、組成物が、凝固を引き起こし、腫瘍における組成物の蓄積を増幅し、修飾された凝血塊結合化合物が、その修飾されていない誘導体と比較して腫瘍における凝固を増強する、組成物。
（項目２）
修飾された凝血塊結合化合物がメチル化された凝血塊結合化合物を含む、項目１記載の組成物。
（項目３）
メチル化された凝血塊結合化合物がメチル化されたアミノ酸断片を含む、項目２記載の組成物。
（項目４）
メチル化されたアミノ酸断片が、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体またはその保存的変異体を含むアミノ酸断片、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体を含むアミノ酸断片、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体からなるアミノ酸断片、およびメチル化誘導体アミノ酸配列ＲＥＫからなるアミノ酸断片から選択される、項目３記載の組成物。
（項目５）
メチル化されたアミノ酸断片が、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体またはその保存的変異体を含む、項目４記載の組成物。
（項目６）
メチル化されたアミノ酸断片がアミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体を含む、項目４記載の組成物。
（項目７）
メチル化されたアミノ酸断片が、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体からなる、項目４記載の組成物。
（項目８）
メチル化されたアミノ酸断片がアミノ酸配列ＲＥＫのメチル化誘導体からなる、項目４記載の組成物。
（項目９）
アミノ酸配列が少なくとも１つ位置でＮまたはＣ−メチル化されている、項目５〜８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０）
アミノ酸配列が、Ｃ（ＮＭｅ）ＲＥＫＡ（配列番号８）、ＣＲ（ＮＭｅ）ＥＫＡ（配列番号９）、ＣＲ（ＣＭｅ）ＥＫＡ（配列番号１０）、ＣＲＥ（ＮＭｅ）ＫＡ（配列番号１１）、ＣＲＥ（ＣＭｅ）ＫＡ（配列番号１２）、またはＣＲ（ＮＭｅ）Ｅ（ＮＭｅ）ＫＡ（配列番号１３）である、項目９記載の組成物。
（項目１１）
アミノ酸配列が、ＣＲ（ＮＭｅ）ＥＫＡ（配列番号９）、ＣＲＥ（ＣＭｅ）ＫＡ（配列番号１１）、またはＣＲ（ＮＭｅ）Ｅ（ＮＭｅ）ＫＡ（配列番号１３）である、項目１０記載の組成物。
（項目１２）
複数の凝血塊結合化合物をさらに含み、凝血塊結合化合物が凝固した血漿タンパク質と選択的に結合し、複数の凝血塊結合化合物が、凝固を引き起こし、腫瘍における組成物の蓄積を増幅する、項目１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１３）
複数の凝血塊結合化合物の１以上が修飾された凝血塊結合化合物であり、修飾された凝血塊結合化合物が、それらの修飾されていない誘導体と比較して腫瘍における凝固を増強する、項目１２記載の方法。
（項目１４）
複数の凝血塊結合化合物の修飾された凝血塊結合化合物の１以上が、メチル化された凝血塊結合化合物を含む、項目１３記載の組成物。
（項目１５）
複数の凝血塊結合化合物のメチル化された凝血塊結合化合物の１以上が、メチル化されたアミノ酸断片を含む、項目１４記載の組成物。
（項目１６）
複数の凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片のそれぞれが、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体またはその保存的変異体を含むアミノ酸断片、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体を含むアミノ酸断片、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体からなるアミノ酸断片、およびメチル化誘導体アミノ酸配列ＲＥＫからなるアミノ酸断片から独立して選択される、項目１５記載の組成物。
（項目１７）
複数の凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片がそれぞれ独立してアミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体またはその保存的変異体を含む、項目１６記載の組成物。
（項目１８）
複数の凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片がそれぞれ独立してアミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体を含む、項目１６記載の組成物。
（項目１９）
複数の凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片がそれぞれ独立してアミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体からなる、項目１６記載の組成物。
（項目２０）
メチル化されたアミノ酸断片がそれぞれ独立してアミノ酸配列ＲＥＫのメチル化誘導体からなる、項目１６記載の組成物。
（項目２１）
複数の凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片がそれぞれアミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体またはその保存的変異体を含む、項目１６記載の組成物。
（項目２２）
複数の凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片がそれぞれアミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体を含む、項目１６記載の組成物。
（項目２３）
複数の凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片がそれぞれアミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体からなる、項目１６記載の組成物。
（項目２４）
複数の凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片がそれぞれアミノ酸配列ＲＥＫのメチル化誘導体からなる、項目１６記載の組成物。
（項目２５）
１以上の腫瘍ホーミング化合物をさらに含む、項目１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２６）
１以上の腫瘍ホーミング化合物がアミノ酸断片を含む、項目２５記載の組成物。
（項目２７）
１以上の腫瘍ホーミング化合物のアミノ酸断片が、アミノ酸配列ＣＲＫＤＫＣ（配列番号５）もしくはその保存的誘導体、またはアミノ酸配列ＣＧＫＲＫ（配列番号７）もしくはその保存的誘導体を含む、項目２６記載の組成物。
（項目２８）
１以上の腫瘍ホーミング化合物が血栓形成性である、項目２５記載の組成物。
（項目２９）
組成物が腫瘍血管内部に結合する、項目１〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３０）
組成物が腫瘍成長を軽減する、項目２９記載の組成物。
（項目３１）
表面分子が酸化鉄ナノワームを含む、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３２）
表面分子が酸化鉄ナノ粒子を含む、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３３）
表面分子がアルブミンナノ粒子を含む、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３４）
表面分子がリポソームを含む、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３５）
表面分子が微粒子を含む、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３６）
表面分子がフルオロカーボン微小気泡を含む、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３７）
組成物が少なくとも１００の凝血塊結合化合物を含む、項目１〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３８）
組成物が少なくとも１０００の凝血塊結合化合物を含む、項目３７記載の組成物。
（項目３９）
組成物が少なくとも１０，０００の凝血塊結合化合物を含む、項目３８記載の組成物。
（項目４０）
１以上の成分をさらに含む、項目１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４１）
成分が、血管新生阻害剤、血管形成誘発剤、ガン化学療法薬、細胞毒性薬、抗炎症薬、抗関節炎薬、ポリペプチド、核酸分子、小分子、画像造影剤、フルオロフォア、フルオレセイン、ローダミン、放射線核種、インジウム１１１、テクネチウム９９、炭素１１、および炭素１３からなる群から独立して選択される、項目４０記載の組成物。
（項目４２）
少なくとも１つの成分が治療剤である、項目４０記載の組成物。
（項目４３）
治療剤がアブラキサンである、項目４２記載の組成物。
（項目４４）
治療剤がパクリタキセルである、項目４２記載の組成物。
（項目４５）
治療剤がタキソールである、項目４２記載の組成物。
（項目４６）
少なくとも１つの成分が血栓形成性である、項目４０〜４５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４７）
少なくとも１つの成分が凝血塊結合化合物でない、項目４０〜４６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４８）
成分のいずれも凝血塊結合化合物でない、項目４０〜４７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４９）
少なくとも１つの成分がホーミング化合物であり、ホーミング化合物が凝血塊結合化合物ではない、項目４０〜４８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５０）
少なくとも１つの成分が検出可能剤である、項目４０記載の組成物。
（項目５１）
検出可能剤がＦＡＭである、項目５０記載の組成物。
（項目５２）
組成物が凝固を引き起こし、腫瘍における組成物の蓄積を増幅するような十分な数および組成の凝血塊結合化合物を組成物が含む、項目１〜５１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５３）
凝血塊結合化合物の数および組成の十分性が、非ヒト動物における腫瘍での凝固および組成物の蓄積の増幅を評価することによって決定される、項目５２記載の組成物。
（項目５４）
組成物が十分な密度および組成の凝血塊結合化合物を含むので、組成物が、凝固を引き起こし、腫瘍における組成物の蓄積を増幅する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５５）
凝血塊結合化合物の密度および組成の十分性が、非ヒト動物における腫瘍での凝固および組成物の蓄積の増幅を評価することによって決定される、項目５４記載の組成物。
（項目５６）
表面分子が血栓形成性である、項目１〜５５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５７）
修飾された凝血塊結合化合物が血栓形成性である、項目１〜５６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５８）
対象に項目１〜５７のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む方法であって、組成物が凝固した血漿タンパク質に選択的にホーミングし、組成物が、凝固を引き起こし、凝固した血漿タンパク質の部位で組成物の蓄積を増幅する、方法。
（項目５９）
組成物が腫瘍血管系、創傷部位、または両方に選択的にホーミングする、項目５８記載の方法。
（項目６０）
組成物が治療効果を有する、項目５８または５９記載の方法。
（項目６１）
治療効果が、腫瘍量の増加の減速または腫瘍量の減少である、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
治療効果が腫瘍サイズの増加の減速または腫瘍サイズの減少である、項目６０に記載の方法。
（項目６３）
治療効果が、腫瘍における血液循環の減少または遮断である、項目６０に記載の方法。
（項目６４）
治療効果が、創傷部位での出血の軽減または停止である、項目６０に記載の方法。
（項目６５）
治療効果が、創傷部位で出血が止まるまでの時間の短縮である、項目６０に記載の方法。
（項目６６）
治療効果が、炎症の軽減、創傷治癒速度の増加、瘢痕組織量の減少、痛みの軽減、腫れの軽減、壊死の減少、またはそれらの組み合わせを含む、項目６０に記載の方法。
（項目６７）
凝固が治療効果を有する、項目５８〜６６のいずれか１項に記載の方法。
（項目６８）
対象が治療される１以上の部位を有し、組成物が標的とされ１以上の部位にホーミングする、項目５８〜６７のいずれか１項に記載の方法。
（項目６９）
対象が腫瘍を有し、組成物が腫瘍に対して治療効果を有する、項目５８〜６８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７０）
対象に複数の異なる組成物を投与することを含む方法であって、複数の異なる組成物がそれぞれ項目１〜５７のいずれか１項に記載の組成物を含み、組成物が凝固した血漿タンパク質に選択的にホーミングし、組成物が凝固を引き起こし、凝固した血漿タンパク質の部位での組成物の蓄積を増幅する、方法。
（項目７１）
対象に複数の異なる組成物を投与することを含む方法であって、複数の異なる組成物のうちの少なくとも１つが項目１〜５７のいずれか１項に記載の組成物を含み、少なくとも１つの組成物が凝固した血漿タンパク質に選択的にホーミングし、少なくとも１つの組成物が、凝固を引き起こし、凝固した血漿タンパク質の部位で組成物の蓄積を増幅する、方法。
（項目７２）
複数の異なる組成物のうちの少なくとも１つのそれぞれが凝固した血漿タンパク質に選択的にホーミングし、複数の組成物のうちの少なくとも１つのそれぞれが、凝固を引き起こし、凝固した血漿タンパク質の部位での組成物の蓄積を増幅する、項目７１記載の方法。
（項目７３）
複数の異なる組成物のうちの少なくとも１つが、表面分子と少なくとも１つの修飾されていない凝血塊結合化合物とを含み、修飾されていない凝血塊結合化合物が、凝固した血漿タンパク質と選択的に結合する、項目７１または７２記載の方法。
（項目７４）
複数の異なる組成物のうちの少なくとも１つが、表面分子と少なくとも１つのホーミング化合物とを含み、ホーミング化合物が、凝血塊結合化合物ではない、項目７１〜７３のいずれか１項に記載の方法。
（項目７５）
ホーミング化合物が腫瘍血管系と選択的に結合する、項目７４記載の方法。
（項目７６）
ホーミング化合物が腫瘍ホーミング化合物である、項目７４記載の方法。
（項目７７）
腫瘍ホーミング化合物がアミノ酸断片を含む、項目７６記載の方法。
（項目７８）
腫瘍ホーミング化合物のアミノ酸断片がアミノ酸配列ＣＲＫＤＫＣ（配列番号５）もしくはその保存的誘導体、またはアミノ酸配列ＣＧＫＲＫ（配列番号７）もしくはその保存的誘導体を含む、項目７７記載の方法。
（項目７９）
複数の異なる組成物のうちの少なくとも２つが、組成物を構成するホーミング化合物で異なる、項目７４〜７８のいずれか１項に記載の方法。
（項目８０）
対象に複数の異なる組成物を投与することを含む方法であって、複数の異なる組成物のうちの少なくとも１つが項目１〜５７のいずれか１項に記載の組成物を含み、複数の異
なる組成物のうちの少なくとも１つが、表面分子と少なくとも１つの修飾されていない凝血塊結合化合物とを含み、修飾されていない凝血塊結合化合物が凝固した血漿タンパク質と選択的に結合し、複数の異なる組成物のうちの少なくとも１つが、表面分子と少なくとも１つのホーミング化合物とを含み、ここで、ホーミング化合物が、凝血塊結合化合物ではない、方法。
（項目８１）
複数の異なる組成物のうちの少なくとも２つが、組成物を構成する凝血塊結合化合物で異なる、項目７０〜８０のいずれか１項に記載の方法。