【手続補正書】
【提出日】平成24年12月21日(2012.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネクロトーシスが実質的な役割を果たす可能性が高い症状の治療のための医薬の製造における、下記式による構造
【化１】
2012513481.tif 000001
〔式中、
それぞれのＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、−Ｙ−ＲＣ７から選択されるか、又はＲＣ１及びＲＣ２は、一緒になって（＝Ｏ）又は（＝Ｓ）基を形成するか、又はＲＣ１及びＲＣ３は、一緒になって炭素−窒素二重結合を形成し；
ＲＣ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール又は−Ｃ（＝Ｏ）ＺＲＣ８から選択され；
それぞれのＲＣ５及びＲＣ６は、独立して、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択されるか、又はＲＣ５及びＲＣ６は、一緒になって置換されていないＣ３−１０シクロアルキルを形成し；
それぞれのＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、ＲＣ１１及びＲＣ１２は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
Ｘは、−ＣＲＣ１１＝ＣＲＣ１２−、Ｏ、Ｓ又はＮＲＣ９であり；
Ｙは、独立して、単結合、（ＣＲＣ８ＲＣ９）ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮＲＣ１０であり；そして
Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲＣ１０であり；そして
ｎは、０〜４の整数である〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体の使用。
【請求項２】
ＲＣ５及びＲＣ６が任意に置換されていてよいＣ１−６アルキルである、請求項１の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体の使用。
【請求項３】
上記の化合物が、下記式による構造
【化２】
2012513481.tif 000002
〔式中、Ｘ、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３及びＲＣ４は請求項１に定義されるとおりであり、そしてｎは０〜３の整数である〕を有する、請求項１の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体の使用。
【請求項４】
ＲＣ１及びＲＣ２が一緒になって（＝Ｏ）基を形成する、
またはＸがＳである、または
ｎが１である、または
ＲＣ３が−Ｙ−ＲＣ７である、および好ましくはＲＣ３が−Ｙ−ＲＣ７であるときにＲＣ３は−（ＣＨ２）−（任意に置換されていてよいアリール）である、
請求項１〜３のいずれか１項の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体の使用。
【請求項５】
RC4がHである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体の使用。
【請求項６】
前記化合物が、
【化３】
2012513481.tif 000003
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体の使用。
【請求項７】
ネクロトーシスが実質的な役割を果たす可能性が高い症状の治療のための医薬の製造における、下記式による構造
【化４】
2012513481.tif 000004
〔式中、
それぞれのＺＥ２及びＺＥ３は、独立して、単結合、−（ＣＲＥ６ＲＥ７）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選択されるか、又はＲＥ１及びＺＥ１−ＲＥ２は、一緒になって二重結合を形成し；
それぞれのＲＥ１、ＲＥ２及びＲＥ４は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
ＲＥ３は、任意に置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
それぞれのＲＥ６及びＲＥ７は、独立して、Ｈ又は任意に置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択され；そして
それぞれのｎは、１〜６の整数である〕
あるいは、下記式による構造
【化５】
2012513481.tif 000005
〔式中、
それぞれのＺＥ２及びＺＥ３は、独立して、単結合、−（ＣＲＥ６ＲＥ７）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選択されるか、又はＲＥ１とＺＥ２−ＲＥ２は、一緒になって二重結合を形成し；
それぞれのＲＥ１、ＲＥ２及びＲＥ４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
ＲＥ３は、任意に置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
それぞれのＲＥ６及びＲＥ７は、独立して、Ｈ又は任意に置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択され；そして
それぞれのｎは、１〜６の整数である〕
を有する化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体の使用。
【請求項８】
ネクロトーシスが実質的な役割を果たす可能性が高い症状の治療のための医薬の製造における、下記式による構造
【化６】
2012513481.tif 000006
〔式中、
それぞれのＲＡ１、ＲＡ３及びＲＡ４は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択されるか、又はＲＡ１及びＲＡ４は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
ＧＡ２は、存在しないか、又は−（ＣＲＡ１１ＲＡ１２）ｎ−であり；
ＸＡ３は、存在しないか、又はＯ、Ｓ若しくはＮＲＡ８であり；
それぞれのＲＡ８及びＲＡ１３は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−ＣＯＲＡ１４、−ＣＯ２ＲＡ１４又は−ＣＯＮＲＡ１４ＲＡ１５から選択され；
それぞれのＲＡ９、ＲＡ１０、ＲＡ１１及びＲＡ１２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
それぞれのＲＡ７、ＲＡ１４及びＲＡ１５は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；そして
それぞれのｍ及びｎは、独立して、１、２又は３である〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体の使用。
【請求項９】
ネクロトーシスが実質的な役割を果たす可能性が高い症状の治療のための医薬の製造における、下記式による構造
【化７】
2012513481.tif 000007
〔式中、
それぞれのＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ４及びＲＡ６は、独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＸＡ３−ＲＡ７、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択されるか、又はＲＡ１及びＲＡ４は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＸＡ３は、独立して、存在しないか、−Ｏ−又は−ＮＲＡ８−であり；
それぞれのＲＡ８は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−ＣＯＲＡ１４、−ＣＯ２ＲＡ１４又は−ＣＯＮＲＡ１４ＲＡ１５から選択され；そして
それぞれのＲＡ７、ＲＡ１４及びＲＡ１５は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択される〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体の使用。
【請求項１０】
下記式による構造
【化８】
2012513481.tif 000008
〔式中、
ＲＢ１は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１８又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１８ＲＢ１９から選択され；
ＲＢ２は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ２−６アルケニル又は任意に置換されていてよいＣ２−６アルキニルから選択され；
それぞれのＲＢ３及びＲＢ４は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択されるか、又はＲＢ３及びＲＢ４は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲＢ１３＝ＣＲＢ１４）ｏ−（ＣＨ２）ｐ−の構造を有する架橋基を形成し；
それぞれのｎ、ｏ及びｐは、独立して、０又は１であり；
それぞれのＲＢ５、ＲＢ６、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９、ＲＢ１０、ＲＢ１１及びＲＢ１２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＲＢ１３、−ＯＲＢ１３、−ＳＲＢ１３、−ＮＲＢ１３ＲＢ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１５ＲＢ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＢ１５ＲＢ１６、−ＮＲＢ１５Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１５、−ＮＲＢ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１６、−ＮＲＢ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１６ＲＢ１７、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＢ１５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＢ１５ＲＢ１６、−ＮＲＢ１５Ｃ（＝Ｓ）ＲＢ１６、−ＮＲＢ１５Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＢ１６ＲＢ１７、−Ｃ（＝ＮＲＢ１３）ＮＲＢ１５ＲＢ１６、−ＮＲＢ１５Ｃ（＝ＮＲＢ１３）ＲＢ１６、−ＮＲＢ１５Ｃ（＝ＮＲＢ１３）ＮＲＢ１６ＲＢ１７から選択され；
それぞれのＲＢ１３及びＲＢ１４は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１８又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１８ＲＢ１９から選択され；
それぞれのＲＢ１５、ＲＢ１６、ＲＢ１７、ＲＢ１８及びＲＢ１９は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択される〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項１１】
上記の症状が、中枢若しくは抹消神経系の神経変性疾患、網膜神経細胞死の結果、心筋の細胞死の結果、免疫系の細胞の細胞死の結果；脳卒中、肝疾患、膵臓疾患、腎不全に関連する細胞死の結果；心臓、腸間膜、網膜、肝臓若しくは脳の虚血性傷害、臓器貯蔵中の虚血性傷害、頭部外傷、敗血性ショック、冠状動脈性心疾患、心筋症、心筋梗塞、無血管性骨壊死、鎌状赤血球病、筋肉疲労、胃腸病、結核、糖尿病、血管の変化、筋ジストロフィー、移植片対宿主疾患、ウイルス感染、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、又は細胞の増殖、分化若しくは細胞内信号伝達の変化が原因要素である任意の症状である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
上記の症状が、中枢若しくは抹消神経系の神経変性疾患、肝臓若しくは脳の虚血性傷害、臓器貯蔵中の虚血性傷害、頭部外傷、敗血性ショック、冠状動脈性心疾患、脳卒中、または心筋梗塞である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
細胞を、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体と接触させることを含む、ネクロトーシスを低減する方法。
【請求項１４】
下記式による構造
【化９】
2012513481.tif 000009
〔式中、
それぞれのＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、−Ｙ−ＲＣ７から選択されるか、又はＲＣ１及びＲＣ２は、一緒になって（＝Ｏ）又は（＝Ｓ）基を形成するか、又はＲＣ１及びＲＣ３は、一緒になって炭素−窒素二重結合を形成し；
ＲＣ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール又は−Ｃ（＝Ｏ）ＺＲＣ８から選択され；
それぞれのＲＣ５及びＲＣ６は、独立して、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択されるか、又はＲＣ５及びＲＣ６は、一緒になって置換されていないＣ３−１０シクロアルキルを形成し；
それぞれのＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、ＲＣ１１及びＲＣ１２は、独立して、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
Ｘは、Ｓであり；
Ｙは、独立して、単結合、（ＣＲＣ８ＲＣ９）ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮＲＣ１０であり；そして
Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲＣ１０であり；
ｎは、０〜４の整数であり；そして
ここで、ＸがＳであり、ＲＣ１及びＲＣ２が一緒になって（＝Ｏ）基を形成し、ＲＣ４がＨであり、そしてＲＣ５及びＲＣ６が一緒になって非置換のヘテロペンチルを形成する場合には、ＲＣ３は−ＣＨ２−ＲＣ７ではなく、ここで、ＲＣ７は非置換のフェニル、非置換のナフチル、非置換の８−キノリル、非置換の２−オキソキノリル、又はＦ、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＣＮ若しくはＣｌから選択される１若しくは２個の置換基を有するフェニルであり；
ここで、ＸがＳであり、ＲＣ１及びＲＣ２が一緒になって（＝Ｏ）基を形成し、ＲＣ４がＨであり、そしてＲＣ５及びＲＣ６がそれぞれＣＨ３である場合には、ＲＣ３は−ＣＨ２−ＲＣ７ではなく、ここで、ＲＣ７は非置換のフェニルであり；そして
ここで、ＸがＣＨ＝ＣＨであり、ＲＣ１及びＲＣ２が一緒になって（＝Ｏ）基を形成し、ＲＣ４がＨであり、そしてＲＣ５及びＲＣ６がＨである場合には、ＲＣ３は−ＣＨ２（４−ハロフェニル）ではない〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項１５】
RC1 およびRC2 が一緒になって(=O)基を形成する、または
RC3 が-Y-RC7であり、RC3が-(CH2)-(任意に置換されてもよいアリール)である、
請求項１４に記載の化合物又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。