【手続補正書】
【提出日】平成25年3月14日(2013.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物：
【化３７】
2012522797.tif 000001
またはその塩を調製するための方法であって、
a）式IIの対応する化合物：
【化３１】
2012522797.tif 000002
（式中、R1は、-S（=O）2NRaRbであり、式中それぞれのRaおよびRbは、独立して（C1-C8）アルキルであるか；またはRaおよびRbは、これらが付着される窒素と共に、1つまたは2つのヘテロ原子を含む、3または4員の飽和環もしくは5、6、または7員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成する）を二量体化して式Vの対応する化合物：
【化３２】
2012522797.tif 000003
またはその塩を提供すること；
b）式Vの化合物またはその塩を脱保護して式VIの化合物：
【化３３】
2012522797.tif 000004
またはその塩を提供すること；
c）式VIの化合物またはその塩を式VIIの化合物：
【化３４】
2012522797.tif 000005
またはその塩に還元させること；
d）式VIIの化合物を有機溶媒中における酸での処理によって対応する塩に変換すること；
e）d）で得た対応する塩を式IXの化合物：
【化３５】
2012522797.tif 000006
またはその塩に変換すること；および
f）式Iの化合物を提供するために、式IXの化合物またはその塩を式Xaの塩：
【化３６Ａ】
2012522797.tif 000007
とカップリングすること
を含む方法。
【請求項２】
対応する化合物R1-X（式中、Xは、脱離基であり、そしてR1は、-S（=O）2NRaRbであり、RaおよびRbはそれぞれ、独立して（C1-C8）アルキルであるか；またはRaおよびRbは、これらが付着される窒素と共に、1つまたは2つのヘテロ原子を含む、3または4員の飽和環もしくは5、6、または7員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成する）と（S）-2-ベンジルアジリジンを反応することによって式IIの化合物を提供することによって、式IIの化合物を調製することをさらに含む、請求項1の方法。
【請求項３】
a）式IIIの化合物：
【化３８】
2012522797.tif 000008
またはその塩を、式Ｒ１−ＸおよびＲ２−Ｘ（式中、Xは、脱離基であり、R1は、-S（=O）2NRaRbであり、RaおよびRbはそれぞれ、独立して（C1-C8）アルキルであるか；またはRaおよびRbは、これらが付着される窒素と共に、1つまたは2つのヘテロ原子を含む、3または4員の飽和環もしくは5、6、または7員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、そしてＲ２は、適切な保護基である）の対応する化合物で処理して、式IVの対応する化合物：
【化３９】
2012522797.tif 000009
またはその塩を提供すること；および、
b）式IVの化合物またはその塩を適切な塩基で処理して式IIの化合物を提供すること、
によって式IIの化合物を調製することをさらに含む、請求項１の方法。
【請求項４】
a）式XIIの化合物：
【化４０Ａ】
2012522797.tif 000010
またはその塩を適切なヨージド供与源で処理して式XIII
の化合物：
【化４１Ａ】
2012522797.tif 000011
またはその塩を提供すること；
b）式XIIIの化合物またはその塩をモルホリンで処理して式XIVのエステル：
【化４２Ａ】
2012522797.tif 000012
またはその塩を提供すること；および
c）式XIVのエステルを加水分解して式Xaの酸またはその塩を調製すること、
によって、式Xaの酸またはその塩を調製することをさらに含む、請求項１〜３の方法。
【請求項５】
a）L-メチオニンをアルキル化剤で処理して、および生じるアミンを任意に保護して、
式XIのアミン：
【化４３】
2012522797.tif 000013
（式中、R3は、Hまたは保護基である）またはその塩を提供すること；および
b）式XIのアミンまたはその塩を式XIXの化合物：
【化４４】
2012522797.tif 000014
またはその塩で処理して、式XIIの化合物またはその塩を提供すること、
によって、式XIIの化合物またはその塩を調製することをさらに含む、請求項４の方法。
【請求項６】
a）式XVの化合物：
【化４５】
2012522797.tif 000015
またはその塩を塩基の存在下においてカルボニルジイミダゾールで処理して、式XVIの化
合物：
【化４６】
2012522797.tif 000016
またはその塩を提供すること；
b）式XVIの化合物またはその塩を塩基の存在下において適切なメチル化剤で処理して、式XVIIの化合物：
【化４７】
2012522797.tif 000017
またはその塩を提供すること；
c）式XVIIの化合物またはその塩をメチル化して、式XVIIIの塩を提供すること：
【化４８】
2012522797.tif 000018
（式中、Y-は、適切な対イオンである）；および
d）式XVIIIの塩を式XIのアミン：
【化４９】
2012522797.tif 000019
（式中、R3は、Hまたは保護基である）またはその塩を適切な塩基で処理して、およびR3
が保護基である場合、それを取り除くために脱保護して、式XIIの化合物またはその塩を
提供すること
によって、式XIIの化合物またはその塩を調製することをさらに含む、請求項４の方法。
【請求項７】
式IV、IVa、V、Va、XIV 、XVI、XVIIもしくはXVIIIの化合物：
【化４９Ａ】
2012522797.tif 000020
（式中、R1は、-S（=O）2NRaRbであり、RaおよびRbはそれぞれ、独立して（C1-C8）アルキルであるか；またはRaおよびRbは、これらが付着される窒素と共に、1つまたは2つのヘテロ原子を含む、3または4員の飽和環もしくは5、6、または7員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し；Ｒ２は、適切な保護基であり；そしてY-は、適切な対イオンである）またはその塩。
【請求項８】
式XIVの化合物がオキサラート塩である、請求項7の化合物。
【請求項９】
式Iの化合物：
【化１２３】
2012522797.tif 000021
またはその塩を調製するための方法であって、式Vの化合物：
【化１２４】
2012522797.tif 000022
（式中、R1は、-S（=O）2NRaRbであり、RaおよびRbはそれぞれ、独立して（C1-C8）アルキルであるか；またはRaおよびRbは、これらが付着される窒素と共に、1つまたは2つのヘテロ原子を含む、3または4員の飽和環もしくは5、6、または7員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成する）またはその塩を調製して、式Iの化合物に変換し、式Vの化合物は、式IIの対応する化合物：
【化１２５】
2012522797.tif 000023
またはその塩から式IIの化合物を二量体化することによって調製されることを特徴とする、方法。
【請求項１０】
式Iの化合物：
【化１２６】
2012522797.tif 000024
またはその塩を調製するための方法であって、式IVの化合物：
【化１２７】
2012522797.tif 000025
（式中、R1は、-S（=O）2NRaRbであり、RaおよびRbはそれぞれ、独立して（C1-C8）アルキルであるか；またはRaおよびRbは、これらが付着される窒素と共に、1つまたは2つのヘテロ原子を含む、3または4員の飽和環もしくは5、6、または7員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、そしてＲ２は、適切な保護基である）またはその塩を調製して、式Iの化合物に変換され、式IVの化合物は、式IIIの化合物：
【化１２８】
2012522797.tif 000026
またはその塩から式IIIの化合物を保護することによって調製されることを特徴とする、方法。
【請求項１１】
式Iの化合物：
【化１２９】
2012522797.tif 000027
またはその塩を調製するための方法であって、式XIVの化合物：
【化１３０Ａ】
2012522797.tif 000028
またはその塩を調製して、式Iの化合物に変換され、式XIVの化合物またはその塩は、式XIIIの対応する化合物：
【化１３１Ａ】
2012522797.tif 000029
またはその塩から適切なモルホリン試薬でヨージドを置換することによって調製されることを特徴とする、方法。
【請求項１２】
式Iの化合物：
【化１３２】
2012522797.tif 000030
またはその塩を調製するための方法であって、式XIIの化合物：
【化１３３】
2012522797.tif 000031
またはその塩を調製して、式Iの化合物に変換され、式XIIの化合物は、式XIIの化合物を提供するために、式XVIIIの対応する化合物：
【化１３４】
2012522797.tif 000032
（式中、Y-は、適切な対イオンである）から式XIの化合物：
【化１３５】
2012522797.tif 000033
（式中、R3は、Hまたは保護基である）での塩基の存在下における処理、およびR3が保護基である場合、任意にこれを除去することによって調製されることを特徴とする、方法。
【請求項１３】
式Iの化合物：
【化１３６】
2012522797.tif 000034
またはその塩を調製するための方法であって、式XVIIIの塩：
【化１３７】
2012522797.tif 000035
（式中、Y-は、適切な対イオンである）を調製して、式Iの化合物へ変換し、式XVIIIの塩は、式XVIIIの塩を提供するために、式XVIIの対応する化合物：
【化１３８】
2012522797.tif 000036
またはその塩からメチル化剤での処理によって調製されることを特徴とする、方法。
【請求項１４】
式Iの化合物：
【化１３９】
2012522797.tif 000037
またはその塩を調製するための方法であって、式XVIIの化合物：
【化１４０】
2012522797.tif 000038
またはその塩を調製して、式Iの化合物へ変換し、式XIIの化合物は、式XVIIの化合物またはその塩を提供するために、式XVIの対応する化合物：
【化１４１】
2012522797.tif 000039
またはその塩からメチル化剤での処理によって調製されることを特徴とする、方法。
【請求項１５】
式Iの化合物：
【化１４２】
2012522797.tif 000040
またはその塩を調製するための方法であって、式XVIの化合物：
【化１４３】
2012522797.tif 000041
またはその塩を調製して、式Iの化合物へ変換し、式XVIの化合物は、式XVIの化合物を提供するために、式XVの対応する化合物：
【化１４４】
2012522797.tif 000042
またはその塩から塩基の存在下においてカルボニルジイミダゾールでの処理によって調製されることを特徴とする、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式IVの化合物：
【化８９】
2012522797.tif 000043
（式中、R1およびR2はそれぞれ独立して適切な保護基である）；またはその塩。
（項目２）
R1およびR2は、それぞれ同じ保護基である、項目1の化合物。
（項目３）
式IVaの化合物：
【化９０】
2012522797.tif 000044
である、項目1の化合物またはその塩。
（項目４）
式Vの化合物：
【化９１】
2012522797.tif 000045
（式中、それぞれのR1は、tert-ブチルスルホニル以外の適切な保護基である）；またはその塩。
（項目５）
それぞれのR1は、-S（=O）2NRaRbであり、式中それぞれのRaおよびRbは、独立して（C1-C8）アルキルであるか；またはRaおよびRbは、これらが付着される窒素と共に、1つまたは2つのヘテロ原子を含む、3または4員の飽和環もしくは5、6、または7員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成する、項目4の化合物。
（項目６）
式Vaの化合物：
【化９２】
2012522797.tif 000046
である、項目4の化合物またはその塩。
（項目７）
式XIVの化合物：
【化９３】
2012522797.tif 000047
（式中、Rは、（C2-C8）アルキルまたはその塩である）。
（項目８）
式XIVの化合物のオキサラート塩である、項目7の化合物。
（項目９）
式Vの化合物：
【化９４】
2012522797.tif 000048
（式中、R1は、tert-ブチルスルホニル以外の適切な保護基である）またはその塩を調製
するための方法であって、式IIの対応する化合物：
【化９５】
2012522797.tif 000049
を二量体化して、式Vの化合物またはその塩を提供することを含む方法。
（項目１０）
R1は、N,N-二基置換のスルファモイル基である、項目9の方法。
（項目１１）
式IIの化合物が約-78℃から約22℃の温度にて適切な溶媒中における非求核アミド塩基での処理によって二量体化される、項目9または10の方法。
（項目１２）
非求核アミド塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジ-t-ブチルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミドから選択される、項目11の方法。
（項目１３）
非求核アミド塩基は、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジドである、項目11の方法。
（項目１４）
溶媒は、エチルエーテル、t-ブチルジメチルエーテル、n-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、テトラヒドロピランもしくは1,2-ジメトキシエタンまたはその混合物を含む、項目11または12の方法。
（項目１５）
式Vの化合物またはその塩を脱保護して式VIの化合物：
【化９６】
2012522797.tif 000050
またはその塩を提供することをさらに含む、項目9〜14のいずれか1項の方法。
（項目１６）
脱保護は、約100℃から約140℃の温度にて溶媒中で実施される、項目15の方法。
（項目１７）
脱保護は、エタノールアミン、1,3-ジアミノプロパン、エチレンジアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン、1,2-フェニレンジアミン、プトレシン、カダベリン、ジエチレントリアミン、トリエチレントリアミンまたはポリエチレンイミンを含む溶媒中で実施される、項目16の方法。
（項目１８）
脱保護は、約110℃の温度にて、1,3-ジアミノプロパン中で実施される、項目17の方法。
（項目１９）
式VIの化合物またはその塩を式VIIの化合物：
【化９７】
2012522797.tif 000051
に還元させることさらに含む、項目15〜18のいずれか1項の方法。
（項目２０）
還元は、アルコール性溶媒中における水素化によって実施される、項目19の方法。
（項目２１）
水素化は、炭素上のパラジウム、炭素上の白金、ラネーニッケル、ウィルキンソン触媒または水酸化パラジウムを含む水素化触媒で実施される、項目20の方法。
（項目２２）
アルコール性溶媒がメタノール、エタノール、i-プロパノール、n-プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、トルエンもしくはアニソールまたはその混合物を含む、項目20または21の方法。
（項目２３）
水素化触媒は炭素上の10%のパラジウムを含み、およびアルコール性溶媒は、メタノールを含む、項目21の方法。
（項目２４）
式VIIの化合物を約-10℃から約40℃の温度にて有機溶媒中における酸での処理によって対応する塩に変換することをさらに含む、項目19〜23のいずれか1項の方法。
（項目２５）
酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸または硫酸である、項目24の方法。
（項目２６）
有機溶媒は、メチレンクロライド、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、t-ブチルジメチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、クロロホルム、1,2‐ジクロロエタン、トルエンもしくはアニソールまたはその混合物を含む、項目24または25の方法。
（項目２７）
式VIIの化合物は、約0℃から約22℃の温度にてジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくたはメチルtert-ブチルエーテルまたはその混合物中のHClでの処理によって式VIIaの塩：
【化９８】
2012522797.tif 000052
に変換される、項目24の方法。
（項目２８）
式VIIの化合物またはその塩を式IXの化合物：
【化９９】
2012522797.tif 000053
またはその塩に変換することをさらに含む、項目19〜27のいずれか1項の方法。
（項目２９）
式VIIの化合物またはその塩は、適切な溶媒中における適切な塩基の存在下において式VIIIのカルボナート：
【化１００】
2012522797.tif 000054
での処理によって、式IXの化合物またはその塩に変換される、項目28の方法。
（項目３０）
塩基は、カルボナート塩基またはトリアルキルアミンであり、および溶媒は、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、1,2‐ジクロロエタンもしくはジエチルエーテルまたはその混合物を含む、項目29の方法。
（項目３１）
式VIIaの塩：
【化１０１】
2012522797.tif 000055
を塩基（たとえば、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム）の存在下においてメチレンクロライド中の式VIIIのカルボナートで処理して、式IXaの塩：
【化１０２】
2012522797.tif 000056
を提供する、項目29の方法。
（項目３２）
式IXの化合物またはその塩を式Xの塩：
【化１０３】
2012522797.tif 000057
（式中、M+は、適切な対イオンである）またはその塩とカップリングして、式Iの化合物：
【化１０４】
2012522797.tif 000058
またはその塩を提供することをさらに含む、項目28〜31のいずれか1項の方法。
（項目３３）
式IXの化合物またはその塩を式Xaの酸：
【化１０５】
2012522797.tif 000059
またはその塩とカップリングして、式Iの化合物：
【化１０６】
2012522797.tif 000060
またはその塩を提供することをさらに含む、項目28〜31のいずれか1項の方法。
（項目３４）
カップリングは、カップリング試薬（たとえば、EDC・HClおよびHOBtまたはn-プロパンホスホン酸環状無水物）の存在下において約-30℃から約20℃の温度にてメチレンクロライド中で実施される、項目33の方法。
（項目３５）
化合物R1-X（式中、Xは、脱離基である）と（S）-2-ベンジルアジリジンを適切な溶媒中において約-10℃から約40℃の温度にて塩基の存在下において反応することによって式IIの化合物を調製することをさらに含む、項目9〜34のいずれか1項の方法。
（項目３６）
R1は、-S（=O）2NRaRbであり、RaおよびRbはそれぞれ、独立して（C1-C8）アルキルであるか；またはRaおよびRbは、これらが付着される窒素と共に、1つまたは2つのヘテロ原子を含む、3または4員の飽和環もしくは5、6、または7員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成する、項目35の方法。
（項目３７）
（S）-2-ベンジルアジリジンは、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、tert-ブチルジメチルエーテル、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサンもしくは1,2‐ジクロロエタンまたはその混合物を含む溶媒中においてR1-X化合物と反応され；塩基は、トリアルキルアミン、炭酸カリウムおよび炭酸水素ナトリウム、並びにその混合物から選択され；かつ温度は、約0℃から約22℃である、項目35の方法。
（項目３８）
（S）-2-ベンジルアジリジンを、約0℃から約22℃の温度にて、メチレンクロライド中のジイソプロピルエチルアミンの存在下において、（CH3）2NS（O）2-Clと反応させて、式IIaの化合物：
【化１０７】
2012522797.tif 000061
を提供する、項目35の方法。
（項目３９）
式IVの対応する化合物：
【化１０８】
2012522797.tif 000062
（式中、R1およびR2は、それぞれ独立して適切な保護基である）またはその塩を適切な塩基で、適切な非プロトン性溶媒中で、約0℃から約22の温度にて処理することによって式IIの化合物を調製することをさらに含む、項目9〜34のいずれか1項の方法。
（項目４０）
塩基は、金属ヒドリド、テトラメチルピペリジン、アルコキシド、ヘキサメチルジシラジドおよびカルボナート塩基、並びにその混合物から選択される、項目39の方法。
（項目４１）
非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランおよびメチレンクロライド、並びにその混合物から選択される、項目39または40の方法。
（項目４２）
式IVaの化合物：
【化１０９】
2012522797.tif 000063
またはその塩を、約0℃から約22℃の温度にて、2-メチルテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムで処理して、式IIの対応する化合物を提供する、項目39の方法。
（項目４３）
式IIIの化合物：
【化１１０】
2012522797.tif 000064
またはその塩を保護することによって式IVの化合物またはその塩を調製して、式IVの化合物を提供することをさらに含む、項目39〜42のいずれか1項の方法。
（項目４４）
式IIIの化合物は、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、および2-メチルテトラヒドロフラン、並びにその混合物から選択される溶媒中における、並びに塩基の存在下における式（CH3）2NS（O）2Clの化合物での処理によって保護される、項目43の方法。
（項目４５）
塩基は、トリアルキルアミンまたは水素化物である、項目44の方法。
（項目４６）
式IIIの化合物は、約0℃の温度にてジイソプロピルエチルアミンの存在下においてメチレンクロライド中の式（CH3）2NS（O）2Clの化合物での処理によって保護される、項目44の方法。
（項目４７）
式XIVの対応するエステル：
【化１１１】
2012522797.tif 000065
（式中、Rは、（C1-C8）アルキルである）またはその塩を加水分解することによって式Xの塩を調製して、式Xの塩を提供することをさらに含む、項目32〜46のいずれか1項の方法。
（項目４８）
式XIVの化合物のオキサラート塩のエチルエステルを加水分解して、式Xの塩を提供する、項目47の方法。
（項目４９）
式XIVの化合物のオキサラート塩のエチルエステルを、メチレンクロライドおよび水中の水酸化カリウムでの処理によって加水分解して、式Xの塩を提供する項目48の方法。
（項目５０）
式XIIIの化合物：
【化１１２】
2012522797.tif 000066
（式中、Rは、（C1-C8）アルキルである）をアルコールROHの存在下においてモルホリンで処理して、式XIVの対応する化合物またはその塩のエステルを調製して、式XIVまたはその塩を提供することをさらに含む、項目47の方法。
（項目５１）
式XIIIの化合物は、メチレンクロライドおよび無水エタノールを含む溶媒中においてモルホリンで処理される、項目50の方法。
（項目５２）
式XIIIの化合物を適切な溶媒中において約10℃にてモルホリンで処理して、式XIVの化合物を提供する、項目50の方法。
（項目５３）
有機溶媒中における酸での処理によって式XIVの化合物の塩を形成して、その塩を提供することを含む、項目50〜52のいずれか1項の方法。
（項目５４）
式XIVの化合物のオキサラート塩は、アセトン中のシュウ酸で式XIVの化合物を処理することによって形成される、項目53の方法。
（項目５５）
式XIIの対応する化合物：
【化１１３】
2012522797.tif 000067
またはその塩をアルコールROHの存在下において非プロトン性溶媒中において適切なヨージド供与源で処理することによって式XIIIの化合物を調製して、式XIIIの化合物を提供することをさらに含む、項目50〜54のいずれか1項の方法。
（項目５６）
ヨージド供与源は、トリメチルシリルヨージド、ヨウ化水素、またはヨウ化ナトリウムおよびトリメチルシリルクロライドである、項目55の方法。
（項目５７）
ヨージド供与源は、トリメチルシリルヨージドである、項目55の方法。
（項目５８）
非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチレンクロライド、もしくはアセトニトリルまたはその混合物を含む、項目55〜57のいずれか1項の方法。
（項目５９）
非プロトン性溶媒は、メチレンクロライドを含む、項目55〜57のいずれか1項の方法。
（項目６０）
式XIのアミン：
【化１１４】
2012522797.tif 000068
（式中、R3は、Hまたは保護基である）を式XIXの化合物：
【化１１５】
2012522797.tif 000069
またはその塩および適切な塩基で、非プロトン性溶媒中で、約0℃から約30℃の温度にて処理し、および任意に、任意の保護基を取り除くことによって式XIIの化合物またはその塩を調製し、式XIIの化合物またはその塩を提供することをさらに含む、項目55〜59のいずれか1項の方法。
（項目６１）
R3はHである、項目60の方法。
（項目６２）
R3は、カルバメート、アミドまたはベンジル保護基であり、かつ式中R3は、式XIの化合物および式XIXの化合物の反応の後に取り除かれて、式XIIの化合物を提供する、項目60の方法。
（項目６３）
塩基は、金属ヒドリドまたはトリアルキルアミンである、項目60〜62のいずれか1項の方法。
（項目６４）
非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、およびメチレンクロライド、並びにその混合物から選択される、項目60〜63のいずれか1項の方法。
（項目６５）
塩基は、ジイソプロピルエチルアミンであり、かつ溶媒は、メチレンクロライドを含む、項目60〜64のいずれか1項の方法。
（項目６６）
水および酢酸の存在下において対応するアルキル化剤でL-メチオニンを処理し、および任意に生じるアミンを保護することによって式XIの化合物を調製することをさらに含む、項目60〜65のいずれか1項の方法。
（項目６７）
アルキル化剤は、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、塩化アルキルまたはジメチルサルフェートである、項目66の方法。
（項目６８）
アルキル化剤はブロモ酢酸である、項目66の方法。
（項目６９）
L-メチオニンは、アルコール、水および酢酸を含む溶媒中においてアルキル化剤で処理される、項目66〜68のいずれか1項の方法。
（項目７０）
溶媒は、イソプロパノール、水、および酢酸を含む、項目69の方法。
（項目７１）
式XVIまたはXVIIの化合物：
【化１１６】
2012522797.tif 000070
またはその塩。
（項目７２）
式XVIIIの塩：
【化１１７】
2012522797.tif 000071
（式中、Y-は、適切な対イオンである）。
（項目７３）
式XIのアミン：
【化１１８】
2012522797.tif 000072
（式中、R3は、Hまたは保護基である）を式XVIIIの塩：
【化１１９】
2012522797.tif 000073
（式中、Y-は、対イオンである）またはその塩で、適切な塩基と共に、非プロトン性溶媒中で処理して、および任意に、任意の保護基を取り除くことによって式XIIの化合物またはその塩を調製して、式XIIの化合物またはその塩を提供することをさらに含む、項目55〜59のいずれか1項の方法。
（項目７４）
R3はHである、項目73の方法。
（項目７５）
R3は、カルバメート、アミドまたはベンジル保護基であり、かつ式中R3は、式XIの化合物および式XVIIIの化合物の反応に後に取り除かれて、式XIIの化合物を提供する、項目73の方法。
（項目７６）
式XVIIの化合物：
【化１２０】
2012522797.tif 000074
またはその塩をメチル化剤で処理することによって式XVIIIの塩を調製して、式XVIIIの塩を提供することをさらに含む、項目73〜75のいずれか1項の方法。
（項目７７）
式XVIの化合物：
【化１２１】
2012522797.tif 000075
またはその塩を塩基の存在下において適切なメチル化剤で処理することによって式XVIIの化合物を調製して、式XVIIの塩を提供することをさらに含む、項目76の方法。
（項目７８）
式XVの化合物：
【化１２２】
2012522797.tif 000076
またはその塩を塩基の存在下においてカルボニルジイミダゾールで処理することによって式XVIで化合物を調製して、式XVIの化合物を提供することをさらに含む、項目77の方法。
（項目７９）
式Iの化合物：
【化１２３】
2012522797.tif 000077
またはその塩を調製するための方法であって、式Vの化合物：
【化１２４】
2012522797.tif 000078
（式中、R1は、適切な保護基である）またはその塩を調整して、式Iの化合物に変換し、式Vの化合物は、式IIの対応する化合物：
【化１２５】
2012522797.tif 000079
またはその塩から式IIの化合物を二量体化することによって調製されることを特徴とする、方法。
（項目８０）
式Iの化合物：
【化１２６】
2012522797.tif 000080
またはその塩を調製するための方法であって、式IVの化合物：
【化１２７】
2012522797.tif 000081
（式中、R1およびR2は、それぞれ独立して適切な保護基である）またはその塩を調製して、式Iの化合物に変換され、式IVの化合物は、式IIIの化合物：
【化１２８】
2012522797.tif 000082
またはその塩から式IIIの化合物を保護することによって調製されることを特徴とする、方法。
（項目８１）
式Iの化合物：
【化１２９】
2012522797.tif 000083
またはその塩を調製するための方法であって、式XIVの化合物：
【化１３０】
2012522797.tif 000084
（式中、Rは、（C1-C8）アルキルである）またはその塩を調製して、式Iの化合物に変換され、式XIVの化合物またはその塩は、式XIIIの対応する化合物：
【化１３１】
2012522797.tif 000085
またはその塩から適切なモルホリン試薬でヨージドを置換することによって調製されることを特徴とする、方法。
（項目８２）
式Iの化合物：
【化１３２】
2012522797.tif 000086
またはその塩を調製するための方法であって、式XIIの化合物：
【化１３３】
2012522797.tif 000087
またはその塩を調製して、式Iの化合物に変換され、式XIIの化合物は、式XIIの化合物を提供するために、式XVIIIの対応する化合物：
【化１３４】
2012522797.tif 000088
（式中、Y-は、適切な対イオンである）から式XIの化合物：
【化１３５】
2012522797.tif 000089
（式中、R3は、Hまたは保護基である）での塩基の存在下における処理、およびR3が保護基である場合、任意にこれを除去することによって調製されることを特徴とする、方法。
（項目８３）
式Iの化合物：
【化１３６】
2012522797.tif 000090
またはその塩を調製するための方法であって、式XVIIIの塩：
【化１３７】
2012522797.tif 000091
（式中、Y-は、適切な対イオンである）を調製して、式Iの化合物へ変換し、式XVIIIの塩は、式XVIIIの塩を提供するために、式XVIIの対応する化合物：
【化１３８】
2012522797.tif 000092
またはその塩からメチル化剤での処理によって調製されることを特徴とする、方法。
（項目８４）
式Iの化合物：
【化１３９】
2012522797.tif 000093
またはその塩を調製するための方法であって、式XVIIの化合物：
【化１４０】
2012522797.tif 000094
またはその塩を調製して、式Iの化合物へ変換し、式XIIの化合物は、式XVIIの化合物またはその塩を提供するために、式XVIの対応する化合物：
【化１４１】
2012522797.tif 000095
またはその塩からメチル化剤での処理によって調製されることを特徴とする、方法。
（項目８５）
式Iの化合物：
【化１４２】
2012522797.tif 000096
またはその塩を調製するための方法であって、式XVIの化合物：
【化１４３】
2012522797.tif 000097
またはその塩を調製して、式Iの化合物へ変換し、式XVIの化合物は、式XVIの化合物を提供するために、式XVの対応する化合物：
【化１４４】
2012522797.tif 000098
またはその塩から塩基の存在下においてカルボニルジイミダゾールでの処理によって調製されることを特徴とする、方法。
式Iの化合物およびその塩を調製するための改良された合成経路が同定された。この改良された合成経路は、本明細書において下で特定される式IV、V、XIV、XVI、XVIIおよびXVIIIの新規中間体を利用する。