【手続補正書】
【提出日】平成25年5月24日(2013.5.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物
【化１】
2012528847.tif 000001
［式中、
Ｘは、
【化２】
2012528847.tif 000002
であり、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（Ｒ５）、またはＮＲ５であり、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ハロゲン、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、もしくはシクロアルキル部分の１個の炭素原子がメチルもしくはエチルで任意選択により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されているピリミジンであり、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２ａは、水素、フルオロ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２ｂは、水素またはフルオロであり、但し、Ｒ２ａがＣ１〜Ｃ４アルキルであるとき、Ｒ２ｂは水素であり、
各Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−ＳＯ２−Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、ならびに酸素、窒素、および硫黄からそれぞれ独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含んでいる５〜６員ヘテロアリール基からなる群から個別に選択され、前記ヘテロアリール基上の炭素原子は、Ｒ４ａで置換されていてもよく、または前記ヘテロアリール基上の窒素原子は、Ｒ４ｂで置換されていてもよく、
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはハロゲンであり、前記アルキルは、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ４ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、または−ＣＨ２−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ５は水素であり、またはＲ１が水素であるとき、その場合Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記シクロアルキル部分の１個の炭素原子は、メチルまたはエチルで任意選択により置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２−ＯＨを示し、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを示し、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＯＨ、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ３、３−オキセタニル、または３−ヒドロキシシクロブチルを示し、
またはＲ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９であるとき、Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環を形成することができる］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｘが
【化３】
2012528847.tif 000003
であり、
ＹがＯであり、
ｍが１または２であり、
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２ａが水素であり、
Ｒ２ｂが水素であり、
各Ｒ３が、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＳＯ２−Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、または酸素および窒素からそれぞれ独立に選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含んでいる５〜６員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基上の炭素原子は、Ｒ４ａで置換されていてもよく、または前記ヘテロアリール基上の窒素原子は、Ｒ４ｂで置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｘが
【化４】
2012528847.tif 000004
であり、
ＹがＯであり、
ｍが１または２であり、
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２ａがフルオロであり、
Ｒ２ｂが水素であり、
各Ｒ３が、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＳＯ２−Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、または酸素および窒素からそれぞれ独立に選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含んでいる５〜６員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基上の炭素原子は、Ｒ４ａで置換されていてもよく、または前記ヘテロアリール基上の窒素原子は、Ｒ４ｂで置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
各Ｒ３が、独立に、フルオロ、メチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ７、テトラゾール、ピラゾール、イミダゾール、またはトリアゾールである、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
各Ｒ３が、独立に、フルオロ、メチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ７、
【化５】
2012528847.tif 000005
であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ２〜Ｃ４アルキル−ＯＨである、
請求項１、２または４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｘが
【化６】
2012528847.tif 000006
であり、
ＹがＯまたはＮＨであり、
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６であり、
ｎが０または１であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２ａが水素であり
Ｒ２ｂが水素であり、
Ｒ３が、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または酸素および窒素からそれぞれ独立に選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含んでいる５〜６員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基上の炭素原子は、Ｒ４ａで置換されていてもよく、または前記ヘテロアリール基上の窒素原子は、Ｒ４ｂで置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｘが
【化７】
2012528847.tif 000007
であり、
ＹがＯまたはＮＨであり、
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６であり、
ｎが０または１であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２ａがフルオロであり、
Ｒ２ｂが水素であり、
Ｒ３が、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または酸素および窒素からそれぞれ独立に選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含んでいる５〜６員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基上の炭素原子は、Ｒ４ａで置換されていてもよく、または前記ヘテロアリール基上の窒素原子は、Ｒ４ｂで置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ６がイソプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
以下の化合物
１−メチルシクロプロピル４−｛４−［（４−カルバモイル−３−フルオロフェノキシ）メチル］−５−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル４−｛４−［（４−カルバモイル−２−フルオロフェノキシ）メチル］−５−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−（５−シアノ−４−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル４−｛５−シアノ−４−［（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル４−｛５−シアノ−４−［（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル４−｛５−シアノ−４−［（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−［５−シアノ−４−（｛２−フルオロ−４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェノキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−［５−シアノ−４−（｛２−フルオロ−４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェノキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−（５−シアノ−４−｛［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル４−｛５−シアノ−４−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル４−｛４−［（４−カルバモイルフェノキシ）メチル］−５−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル４−（５−シアノ−４−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル４−（５−シアノ−４−｛［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−（５−シアノ−４−｛［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−｛５−シアノ−４−［（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−｛５−シアノ−４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル４−（５−シアノ−４−｛［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−［５−シアノ−４−（｛［２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−［５−シアノ−４−（｛［２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−［５−シアノ−４−（｛［２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−｛５−シアノ−４−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−（５−シアノ−４−｛［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−（５−シアノ−４−｛［２−フルオロ−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−（５−シアノ−４−｛［（２−メチルピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−（５−シアノ−４−｛１−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−［５−シアノ−４−（｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−（５−シアノ−４−｛１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−（５−シアノ−４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−（５−シアノ−４−｛［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−（５−シアノ−４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−｛５−シアノ−４−［（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−（５−シアノ−４−｛［４−（ジメトキシホスホリル）−２−フルオロフェノキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−（５−シアノ−４−｛［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−［５−シアノ−４−（｛２−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］フェノキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−（５−シアノ−４−｛［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル４−（５−シアノ−４−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；または
イソプロピル４−（５−シアノ−４−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤と混和された、治療有効量で存在する請求項１から９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の薬剤をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗肥満薬が、ジルロタピド、ミトラタピド、イミプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）、ＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６、ロルカセリン、セチリスタット、ＰＹＹ３−３６、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オビネピチド、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンからなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記抗糖尿病薬が、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシンＱ、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンディン３、エキセンディン４、トロダスケミン、レセルバトロール、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、およびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
有効量の請求項１から９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、糖尿病の治療用医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、代謝性または代謝関連の疾患、状態、または障害の治療用医薬組成物。
【請求項１６】
高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早発性２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年性非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血発作、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（たとえば、壊死およびアポトーシス）、脂質異常症、食後高脂血症、耐糖能障害（ＩＧＴ）状態、空腹時血漿グルコース異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ニューロパシー、メタボリック症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足の潰瘍化および潰瘍性大腸炎、内皮障害および血管コンプライアンスの障害、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに過敏性腸症候群からなる群から選択される状態の治療用医薬組成物であって、有効量の請求項１から９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物。
【請求項１７】
代謝性または代謝関連の疾患、状態、または障害の治療用組合せ剤であって、
（ｉ）請求項１０に記載の第一の組成物、および
（ｉｉ）抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の薬剤と少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤とを含む第二の組成物
を含む２種の別個の医薬組成物を含む組合せ剤。
【請求項１８】
前記第一の組成物と前記第二の組成物が同時に投与される、請求項１７に記載の組合せ剤。
【請求項１９】
前記第一の組成物と前記第二の組成物が逐次的に、任意の順序で投与される、請求項１７に記載の組合せ剤。
【請求項２０】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性を調節する疾患、状態、または障害を治療するための医薬の製造における、請求項１から９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項２１】
糖尿病または前記糖尿病に付随する病的状態を治療するための医薬の調製における、請求項１から９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。