(57)【要約】      （修正有）【課題】長期保存においても高い触媒能を維持でき、安定で、反応後の回収、再使用も可能な実用性の高いキラルジルコニウム触媒を提供する。【解決手段】式（ＩＩ）（Ｒ2は置換基を有していてもよい炭化水素基）で表されるジルコニウムアルコキシドと、式（ＩＩＩ）（Ｘ1およびＸ2は、同一または別異に水素原子、ハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基で、Ｘ1およびＸ2のいずれか一方はハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基）で表される（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと、次式（ＩＶ）（Ｒ1はアルキル基またはベンジル基）で表される、Ｎ−アルキルイミダゾールまたはＮ−ベンジルイミダゾールとを良溶媒中で混合し、次いで貧溶媒を加えて析出させる。2008068168.tif 000020【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（II）
【化１】
2008068168.tif 000016
（ただし、Ｒ2は置換基を有していてもよい炭化水素基である）で表されるジルコニウムアルコキシドと、次式（III）
【化２】
2008068168.tif 000017
（ただし、Ｘ1およびＸ2は、同一または別異に水素原子、ハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基であり、Ｘ1およびＸ2のいずれか一方はハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基である）で表される（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと、次式（ＩＶ）
【化３】
2008068168.tif 000018
（ただし、Ｒ1はアルキル基または置換されていてもよいベンジル基である）で表される、Ｎ−アルキルイミダゾールまたはＮ−ベンジルイミダゾールと、を良溶媒中で混合し、次いで貧溶媒を加えて析出させることを特徴とするキラルジルコニウム触媒の製造方法。
【請求項２】
良溶媒がジクロロメタンであり、貧溶媒がヘキサンである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
次式（Ｉ）
【化４】
2008068168.tif 000019
（ただし、Ｘ1およびＸ2は、同一または別異に水素原子、ハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基であり、Ｘ1およびＸ2のいずれか一方はハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基であり、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基ある。）で表されるキラルジルコニウム触媒。
【請求項４】
フッ素化炭化水素基がパーフルオロアルキル基である、請求項３に記載のキラルジルコニウム触媒。
【請求項５】
フッ素化炭化水素基が炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基である、請求項４記載のキラルジルコニウム触媒
。
【請求項６】
請求項３〜５のいずれかに記載のキラルジルコニウム触媒の存在下に、イミンとケイ素エノールエーテルとを反応させることを特徴とする不斉マンニッヒ反応方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、空気中でも安定で、長期保存の可能なキラルジルコニウム触媒、およびその製造方法、さらに詳しくは、不斉マンニッヒ反応などに好適に用いられる、長期保存後も高い触媒能を維持できる空気中でも安定で実用的キラルジルコニウム触媒に関する。
【背景技術】
【０００２】
天然物質やその類似体の有機合成においては、各種の不斉合成反応が有効である。これらの不斉合成反応に用いられる不斉触媒の中には、高活性で、目的の反応を高選択的に進行させるものも存在するが、多くは、酸素、水、光、あるいは熱などの外部刺激により分解や不活性化を起こしやすく、不安定である。そのため、ほとんどの不斉触媒は、安定な前駆体から使用直前に調製する必要があり、安定で、長期保存が可能であり、反応後に回収、再利用できるような不斉触媒は極めて稀であるのが実情である。
【０００３】
本発明者らは、これまで、例えば、特許文献１や特許文献２に示されるように、不斉マンニッヒ型反応等において有用なキラルジルコニウム触媒を開発し報告している。
【特許文献１】特開平１１−０３３４０７号公報
【特許文献２】Ｉｓｈｉｔａｎｉ，Ｈ．，Ｕｅｎｏ，Ｍ．，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．２０００，１２２，８１８０）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、従来のキラルジルコニウム触媒は、空気中や水存在下では不安定であり、長期保存して使用したり、反応後に回収、再使用したりすることはほとんど不可能であった。そのため、キラルジルコニウム触媒は、ほとんどの反応系において、反応毎にｉｎ  ｓｉｔｕで調製し、使用していたのが実情である。
【０００５】
キラルジルコニウム触媒を予め調製し、長期保存することができれば、合成反応時の工程数が削減でき、例えば、不斉マンニッヒ反応では、操作をより簡略化することが可能となる。また、キラルジルコニウム触媒を回収、再使用できれば、合成反応のコスト削減につながるだけでなく、含金属廃液の量も大幅に削減でき、環境の面からも有用となることが期待される。
【０００６】
したがって、本発明は、上記の問題点を解決し、長期保存においても高い触媒能を維持でき、安定で、反応後の回収、再使用も可能な実用性の高いキラルジルコニウム触媒、その製造方法、およびその使用を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、キラルジルコニウム触媒について、種々の研究を進めたところ、特定構造を有するジルコニウムアルコキシドと、特定構造を有する（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと、Ｎ−アルキルイミダゾールと、を良溶媒中で混合し、次いで、貧溶媒を加えて固体として析出させて得られるキラルジルコニウム触媒は、空気や湿気に対して不活性化であり、安定性が高く、長期保存においても高い触媒能を維持でき、また、反応後の回収、再使用も可能な長期保存が可能となることを見出した。
【０００８】
本発明は、上記の知見に基づくものであり、下記〔１〕〜〔６〕の要旨を有する。
〔１〕次式（II）
【０００９】
【化１】
2008068168.tif 000002
（ただし、Ｒ2は置換基を有していてもよい炭化水素基である）で表されるジルコニウムアルコキシドと、次式（III）
【００１０】
【化２】
2008068168.tif 000003
（ただし、Ｘ1およびＸ2は、同一または別異に水素原子、ハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基であり、Ｘ1およびＸ2のいずれか一方はハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基である）で表される（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと、次式（IV）
【００１１】
【化３】
2008068168.tif 000004
（ただし、Ｒ1はアルキル基または置換されていてもよいベンジル基である）で表される、Ｎ−アルキルイミダゾールまたはＮ−ベンジルイミダゾールとを良溶媒中で混合し、次いで貧溶媒を加えて析出させることを特徴とするキラルジルコニウム触媒の製造方法。
〔２〕良溶媒がジクロロメタンであり、貧溶媒がヘキサンである、〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕次式（Ｉ）
【００１２】
【化４】
2008068168.tif 000005
（ただし、Ｘ1およびＸ2は、同一または別異に水素原子、ハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基で、Ｘ1およびＸ2のいずれか一方はハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基であり、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ベンジルをはじめとする置換基を有していてもよい炭化水素基ある）で表されるキラルジルコニウム触媒。
〔４〕フッ素化炭化水素基がパーフルオロアルキル基である〔３〕に記載のキラルジルコニウム触媒。
〔５〕フッ素化炭化水素基が炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基である〔４〕に記載のキラルジルコニウム触媒
。
〔６〕イミンとケイ素エノールエーテルとを、〔３〕〜〔５〕のいずれかに記載のキラルジルコニウム触媒の存在下に反応させることを特徴とする不斉マンニッヒ反応方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、安定性が高く、長期保存においても高い触媒能を維持でき、また、反応後の回収、再使用も可能な長期保存が可能となるキラルジルコニウム触媒、その製造方法、および、例えば、イミンとケイ素エノールエーテルとを反応させる不斉マンニッヒ反応などのキラルジルコニウム触媒の使用法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本明細書において、置換されていてもよいアルキル基としては、直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、シクロプロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、シクロブチル基、n-ペンチル基、シクロペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル記、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基、シクロオクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、アダマンチル基等が具体例として挙げられる。
【００１５】
本明細書において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
本明細書において、フッ化炭化水素基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、2-フルオロプロピル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル基、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル基等が具体例として挙げられる。
本明細書にいて、置換されていてもよいベンジル基としては、アルキル基、ハロゲン原子、アルキルオキシ基等で置換されていてもよいベンジル基が挙げられる。
【００１６】
本発明のキラルジルコニウム触媒は、次のようにして製造される。
すなわち、次式（II）
【００１７】
【化５】
2008068168.tif 000006
（ただし、Ｒ２は置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるジルコニウムアルコキシドと、次式（III）
【００１８】
【化６】
2008068168.tif 000007
（ただし、Ｘ1およびＸ2は、同一または別異に水素原子、ハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基であり、Ｘ1およびＸ2のいずれか一方はハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基である）で表される（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと、さらに次式（IV）
【００１９】
【化７】
2008068168.tif 000008
（ただし、Ｒ1はアルキル基または置換されていてもよいベンジル基である）で表される配位子であるＮ−アルキルイミダゾールまたはＮ−ベンジルイミダゾール（以下、両者を総称してイミダゾールともいう）を良溶媒中で混合すればよい。上記ジルコニウムアルコキシドは、使用にあたり、不活性雰囲気下で減圧下に加熱乾燥させるのが好ましい。得られる混合物に対して、貧溶媒を添加することにより、キラルジルコニウム触媒は固体として析出する。これを好ましくは、ろ過、乾燥することにより、本発明のキラルジルコニウム触媒が得られる。
【００２０】
本発明において、上記ジルコニウムアルコキシドと、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと、イミダゾールとを混合する場合の比率は、上記ジルコニウムアルコキシドの１００重量部に対して、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬが好ましくは１５０〜３００重量部、特に好ましくは２００〜２２０  重量部と、イミダゾールが好ましくは１００〜４００重量部、特に好ましくは１２０〜２２０重量部であるのが適切である。
【００２１】
上記良溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のカルボン酸エステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の含窒素非プロトン性極性溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄非プロトン性極性溶媒；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。なかでも、ジクロロメタンなどの炭素数が好ましくは１〜７のハロゲン系炭化水素類が好ましい。
これらの良溶媒は、上記ジルコニウムアルコキシド、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ、およびイミダゾールのいずれをも溶解し、それらの溶液を形成するような量が使用される。
【００２２】
上記貧溶媒としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、オクタン、ドデカン等の炭素数が好ましくは５〜１２の脂肪族炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類が挙げられる。なかでも、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の炭素数が好ましくは５〜７の脂肪族炭化水素類が好ましい。これらの貧溶媒は、上記ジルコニウムアルコキシド、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ、およびイミダゾールを溶解する溶液に対して、キラルジルコニウム触媒が固体として析出するように徐々に添加されるのが好ましい。
【００２３】
上記で得られたキラルジルコニウム触媒は、空気（湿気）中、室温下での保存が可能であり、長期に渡り触媒活性がほとんど変化しない。さらに、乾燥させた触媒をアルゴンや窒素等の不活性雰囲気下で保存すれば、触媒の調製から数ヶ月経過後も高い触媒能を維持できる。
【００２４】
本発明のキラルジルコニウム触媒は、そのまま反応系中に添加、使用できるものである。すなわち、このキラルジルコニウム触媒は、特に前処理を行うことなく、各種の有機合成反応における不斉触媒として作用する。また、このようなキラルジルコニウム触媒は、反応終了後、再び貧溶媒を添加して析出させることにより、ろ過や溶媒除去等の一般的で簡便な操作により回収できる。回収されたキラルジルコニウム触媒は、再び長期保存してもよいし、次の反応に用いてもよい。この場合も、本発明のキラルジルコニウム触媒能は後述の実施例からも明らかなように、当初の状態とほとんど変わらず、再使用触媒を用いても高い収率および立体選択性での反応が進行する。
【００２５】
したがって、本発明のキラルジルコニウム触媒を用いることにより、触媒そのものの使用量だけでなく、触媒除去のための精製操作に使用される溶媒量をも削減でき、また、含金属廃液の量が大幅に減少することから、コスト面だけでなく、環境の面からも有用性が高い。また、従来、キラルジルコニウム触媒を用いる不斉マンニッヒ反応等の反応操作においては、まず、触媒を反応系内で調製する必要があったが、本発明のキラルジルコニウム触媒を用いれば、そのような工程を省略でき、反応が簡略化される。
以下に実施例を示して本発明についてさらに詳細に説明する。もちろん、本発明は、以下の実施例に限定して解釈されるものではないことは言うまでもない。
【実施例】
【００２６】
＜実施例１＞キラルジルコニウム触媒の調製
アルゴン雰囲気中、ジルコニウムテトラ−ｔｅｒｔ−ブトキシド（以下Ｚｒ（ＯｔＢｕ）４：０．５０ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−６，６’−Ｘ２ＢＩＮＯＬ（１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３．０ｍｌ）に対して、Ｎ−メチルイミダゾール（以下ＮＭＩ；１．００ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１時間撹拌し、キラルジルコニウム錯体ジクロロメタン溶液を調製した。そこへ、ヘキサン（１００ｍｌ）を添加し、一晩撹拌した後に、ろ過、乾燥することで、キラルジルコニウム触媒を良好な収率で得た。各収率と蛍光Ｘ線解析から求めた触媒中のＺｒの含有量を表１に示した。
【００２７】
【表１】
2008068168.tif 000009
以下、キラルジルコニウム触媒の乾燥後の取り扱いは空気中で行い、また、保存は特に記載されない限り容器にアルゴンを満たして行った。
【００２８】
＜実施例２＞キラルジルコニウム触媒を用いたマンニッヒ反応（（Ｒ）−Ｍｅｔｈｙｌ  ２，２’−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ（３ａ）の合成）
【００２９】
【化８】
2008068168.tif 000010
ベンズアルデヒドと２−アミノフェノールより合成したイミン（１ａ）と、イソ酪酸メチル由来のケテンシリルアセタール（２ａ）と使用し、エナンチオ選択的なマンニッヒ反応を行った。（Ａ）
【００３０】
実施例１で得られたキラルジルコニウム触媒（０．０４ｍｍｏｌ）を反応容器に入れ、アルゴン雰囲気に置換した後、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）を加えた。これに、−４５℃でベンズアルデヒドと２−アミノフェノールより合成したイミン（１ａ）（０．４ｍｍｏｌ）とイソ酪酸メチル由来のケテンシリルアセタール（２ａ）（０．４８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．７５ｍｌ）を加え、１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止した後、塩化メチレンで抽出した。減圧下に溶媒を留去し、残渣にＴＨＦ：１Ｎ塩酸水溶液＝１０：１混合溶媒８ｍｌを０℃で１．０時間作用させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製した。このようにして、対応する（Ｒ）−Ｍｅｔｈｙｌ  ２，２’−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅを得た（９１％）。
光学純度は、光学異性体分離カラム（ダイセル化学工業、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）を用いたＨＰＬＣにより決定した（８３％ｅｅ）。
【００３１】
＜実施例３＞キラルジルコニウム触媒の貯蔵安定性
実施例１で得られたキラルジルコニウム触媒を、室温下空気中で１日〜６ヶ月間貯蔵し、実施例２と同様の反応を行った。貯蔵時間と反応収率（yield）および光学純度（Ee）を表２に示した。
【００３２】
【表２】
2008068168.tif 000011
表２より、キラルジルコニウム触媒は、空気および湿気に対して高い安定性を示し、６ヶ月間貯蔵後も触媒活性が保たれることが確認された。
【００３３】
Ｚｒ（ＯｔＢｕ）４、（Ｒ）−６，６’−（Ｃ２Ｆ５）２ＢＩＮＯＬおよびＮＭＩを用いて得られた従来のジルコニウム触媒を溶液状態で、室温下に空気中で１日貯蔵した後、同様の反応に用いたところ、調製直後と比較して収率および光学純度に著しい低下が見られた。これより、このような高い貯蔵安定性は、本発明のキラルジルコニウム触媒の特徴であることが示された。
【００３４】
＜実施例４＞キラルジルコニウム触媒の繰り返し利用
実施例１で得られた触媒（０．０４ｍｍｏｌ）を反応容器に入れ、アルゴン雰囲気に置換した後、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）を加えた。これに−４５℃でナフトアルデヒドと２−アミノフェノールより合成したイミン（１ｂ）（０．４ｍｍｏｌ）とイソ酪酸メチル由来のケテンシリルアセタール（２ａ）（０．４８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．７５ｍｌ）を加え、１８時間撹拌した。ヘキサン（１０．０ｍｌ）を加えて反応を停止した後、反応液をさらに５０ｍＬのヘキサン中へで注ぎ、触媒を十分に析出させた。触媒をろ過によって除いた後、さらにヘキサン（３０ｍＬ）で触媒をよく洗い、ろ液と洗液をあわせて濃縮し、実施例２と同様の方法で、後処理を行い、収率と光学純度を求めた。ろ別した触媒は、真空ポンプで乾燥させた後、そのまま次の反応に用いた。各収率（yield）と光学純度（Ｅｅ）を表３に示した。
【００３５】
【表３】
2008068168.tif 000012
【００３６】
＜実施例５＞キラルジルコニウム 触媒を用いた不斉マンニッヒ反応
次の反応式（Ｂ）に従い、マンニッヒ反応を行った。得られた生成物の収率（Yield）、ｓｙｎ／ａｎｔｉ選択性、および光学純度（Ee）を表４に示した。
また、各々の反応をＺｒ（ＯｔＢｕ）４、（Ｒ）−６，６’−（Ｃ２Ｆ５）２ＢＩＮＯＬおよびＮＭＩをジクロロメタン中で混合してｉｎ  ｓｉｔｕで調製したキラルジルコニウム触媒を用いて行い、表４の（）内に示した。
【００３７】
【表４】
2008068168.tif 000013
【００３８】
芳香族やヘテロ環状アルデヒド由来のイミンだけでなく、脂肪族アルデヒド由来のイミンでも本発明のキラルジルコニウム触媒の存在下で高い収率およびエナンチオ選択性でマンニッヒ反応が進行することが確認された。α−ＴＢＳＯエノレートを用いた場合にはｓｙｎ体が選択的に得られたものの、α−ＢｎＯエノレートを用いた場合にはａｎｔｉ体がジアステレオおよびエナンチオ選択性高く得られた。
これらの結果は、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製される従来のキラルジルコニウム触媒と同等であった。
【００３９】
＜実施例６＞キラルジルコニウム触媒の調製
Ｎ−メチルイミダゾールの代わりに、各種Ｎ−ベンジルイミダゾールを用いて、上記と同様に触媒を調製した。
【００４０】
【化９】
2008068168.tif 000014
さらに、調製した触媒を用いて、実施例２と同様にマンニッヒ反応を実施し、次のような結果を得た。
【００４１】
【化１０】
2008068168.tif 000015
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明のキラルジルコニウム触媒を用いることにより、触媒そのものだけでなく、触媒除去のための精製用溶媒や含金属廃液を大幅に削減でき、経済性だけでなく、環境や人体への安全性の面からも有用性が高い。さらに、これまでキラルジルコニウム触媒を用いるほとんどの不斉マンニッヒ反応等の反応操作においては、ｉｎ  ｓｉｔｕで触媒調製をする必要があったが、本発明のキラルジルコニウム触媒を用いれば、担体等を一切用いることなく、そのような工程を省略でき、操作も簡略化される。