【手続補正書】
【提出日】平成24年2月14日(2012.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的に活性なリンホトキシン−β−受容体免疫グロブリン（ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ）融合タンパク質を含む組成物であって、該ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の６％未満が生物学的に不活性であり、該ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の２％未満が凝集している組成物。
【請求項２】
前記ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の５％未満が生物学的に不活性である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の１％未満が生物学的に不活性である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の０．５％未満が生物学的に不活性である請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
２％未満の凝集ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
１％未満の凝集ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質がＩｇＧ１アイソタイプのＩｇ定常領域を含む請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質が配列番号２で記述されるアミノ酸配列を含む請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質が標準インビトロＩＬ−８抑制アッセイにおいてＩＬ−８放出を抑制し得る請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物および製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物。
【請求項１１】
自己免疫障害の治療のための、請求項１０に記載の製剤組成物。
【請求項１２】
前記自己免疫障害が多発性硬化症である請求項１１に記載の製剤組成物。
【請求項１３】
前記自己免疫障害が、続発性進行性多発性硬化症または再発寛解型多発性硬化症である請求項１１に記載の製剤組成物。
【請求項１４】
生物学的に活性なリンホトキシン−β受容体免疫グロブリン（ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ）融合タンパク質を生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質から分離するための方法であって、以下の：
生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質および生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む混合物をブチル疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）樹脂上に充填するステップ、ならびに
該樹脂を塩勾配を含む溶液と接触させて、生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む第一溶出物および生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む第二溶出物を得るステップ、
を包含する方法。
【請求項１５】
前記塩勾配が段階的または連続的勾配である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記塩勾配が１．６Ｍ〜０．０ＭのＮａＣｌを含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む前記第二溶出物が、１．５ＭのＮａＣｌ洗浄液で前記ＨＩＣ樹脂を洗浄することにより得られる請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩勾配が０．６Ｍ〜０．０ＭのＮａ２ＳＯ４を含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記段階的勾配が０．６Ｍ〜０．０Ｍの範囲のＮａ２ＳＯ４の増分を含む請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記ブチルＨＩＣ樹脂が６００〜７５０Ａの孔サイズを有する請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＨＩＣ樹脂が約８ｍｇ〜約２０ｍｇのタンパク質／樹脂１Ｌの充填容量を有する請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む前記第二溶出物が、２％未満の生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む前記第二溶出物が、１％未満の生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
非凝集化生物学的活性リンホトキシン−β−受容体免疫グロブリン（ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ）融合タンパク質を、凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質から分離するための方法であって、以下の：
非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質および凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む混合物をフェニル疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）樹脂上に充填するステップ（ここで、該樹脂は、約１０〜２０ｇのタンパク質／樹脂１Ｌの充填容量および約３０〜３１ｃｍの層高を有する）、ならびに
該樹脂を約５０〜１５０ｃｍ／時間の流速で溶液と接触させて、生物学的非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む第一溶出物および凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む第二溶出物を得るステップ、
を包含する方法。
【請求項２５】
前記非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む前記第一溶出物が２％未満の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む前記第一溶出物が１％未満の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
生物学的に活性なリンホトキシン−β−受容体免疫グロブリン（ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ）融合タンパク質を、生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質から分離するための方法であって、以下の：
ｉ）生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質をブチル疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）樹脂に結合させる条件下で、該生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質および生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む混合物を該ブチル樹脂上に充填するステップ、
ｉｉ）該ブチルＨＩＣ樹脂を塩勾配を含む溶液と接触させて、生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関して濃化された第一溶出物を得るステップ、
ｉｉｉ）該生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を第二ＨＩＣ樹脂に結合させる条件下で、ステップｉｉ）の第一溶出物を該第二ＨＩＣ樹脂上に充填するステップ、そして
ｉｖ）該第二ＨＩＣ樹脂を溶液と接触させて、生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関してさらに濃化された第二溶出物を得るステップ、を包含し、
それにより、該生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を該生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質から分離する方法。
【請求項２８】
前記（ｉｉ）の塩勾配が段階的または連続的勾配である請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ブチルＨＩＣ樹脂がヒドロキシル化メタクリレート主鎖を含む請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ブチルＨＩＣ樹脂が６００〜７５０Ａの孔サイズを有する請求項２７〜２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記第一溶出物が２％未満の前記不活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の第一形態（不活性型−１）を含む請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記第一溶出物が１％未満の前記不活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の第一形態（不活性型−１）を含む請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記第二溶出物が２％未満の前記不活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の第二形態（不活性型−２）を含む請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記第二溶出物が１％未満の前記不活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の第二形態（不活性型−２）を含む請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記混合物中のＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の濃度が少なくとも３００ｍｇ／Ｌである請求項１４〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記混合物中のＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の濃度が少なくとも８００ｍｇ／Ｌである請求項１４〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記混合物中のＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の濃度が少なくとも１３５０ｍｇ／Ｌである請求項１４〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記混合物の体積が少なくとも５０００Ｌである請求項１４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記混合物の体積が少なくとも１００００Ｌである請求項１４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記混合物の体積が少なくとも１５０００Ｌである請求項１４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を、生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質から分離するための方法であって、以下の：
ｉ）生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を混合モード樹脂に結合させる条件下で、該生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質および生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む混合物を該混合モード樹脂上に充填するステップ、
ｉｉ）溶液でステップｉ）の混合モード樹脂から該生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を溶出して、生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関して濃化された第一溶出物を得るステップ、
ｉｉｉ）該生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）樹脂に結合させる条件下で、ステップｉｉ）の第一溶出物を該ＨＩＣ樹脂上に充填するステップ、そして
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を溶液で溶出して、生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関してさらに濃化された第二溶出物を得るステップを、包含し、
それにより、生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質から分離する方法。
【請求項４２】
非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を、凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質から分離するための方法であって、以下の：
ｉ）生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を混合モード樹脂に結合させる条件下で、該非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質および凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む混合物（ここで、該混合物中の約３０％より多いかまたは約３０％のＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質が凝集している）を該混合モード樹脂上に充填するステップ、
ｉｉ）溶液を用いてステップｉ）の混合モード樹脂から該生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を溶出して、生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関して濃化された第一溶出物を得るステップ、
ｉｉｉ）該生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）樹脂に結合させる条件下で、ステップｉｉ）の第一溶出物を該ＨＩＣ樹脂上に充填するステップ、そして
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を溶液を用いて溶出して、生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関してさらに濃化された第二溶出物を得るステップ、を包含し、
それにより、該凝集していない生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を該凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質から分離する方法。
【請求項４３】
前記混合モード樹脂が、イオン相互作用能力および疎水性相互作用能力をともに有するものと特徴付けられる請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記混合物が約５．０のｐＨで前記混合モード樹脂上に充填される請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記充填された混合モード樹脂が、ステップ（ｉｉ）前に、約７．０〜７．２のｐＨを有する緩衝液で洗浄される請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記緩衝液がビス・トリスである請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＨＩＣ樹脂がフェニル樹脂である請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記フェニル樹脂がフェニルセファロースである請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇが硫酸アンモニウムで前記フェニル樹脂から溶出される請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇが０．３〜０．５Ｍの硫酸アンモニウムで前記フェニル樹脂から溶出される請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記フェニル樹脂の流速が５０〜１５０ｃｍ／時である請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記流速が約１００ｃｍ／時である請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質および凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む混合物から少なくとも９７％の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を除去するための方法であって、以下の：
ｉ）該非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を混合モード樹脂に結合させる条件下で、該混合物を該混合モード樹脂上に充填するステップ、
ｉｉ）溶液でステップｉ）の混合モード樹脂から該非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を溶出して、非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関して濃化された第一溶出物を得るステップ、
ｉｉｉ）該非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）樹脂に結合させる条件下で、ステップｉｉ）の第一溶出物を該ＨＩＣ樹脂上に充填するステップ、そして
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を溶液で溶出して、非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関してさらに濃化された第二溶出物を得るステップ、を包含し、
それにより、少なくとも９７％の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を、非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質および凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む該混合物から除去する方法。
【請求項５４】
前記第一溶出物が２５％未満の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記第一溶出物が２０％未満の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記第一溶出物が１５％未満の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記第一溶出物が約１０％の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記第二溶出物が２％未満の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
前記第二溶出物が１％未満の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む請求項５３に記載の方法。
【請求項６０】
前記混合物を、ステップ（ｉ）前に、組換えプロテインＡ（ｒプロテインＡ）と接触させることをさらに含む請求項５３〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
組換えプロテインＡと接触させられる前記混合物が哺乳類細胞培養上清である請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記哺乳類細胞培養上清が２８℃で培養された哺乳類細胞から得られる請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記細胞培養上清が非イオン性界面活性剤を含む請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記非イオン性界面活性剤がトリトンＸ−１００である請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む組成物を製造する方法であって、該組成物は１％未満の該ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の第一不活性形態（不活性型−１）、１％未満の該ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の第二不活性形態（不活性型−２）および１％未満の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含み、該方法は以下の：
ｉ）該ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質をコードするＤＮＡで形質転換された哺乳類宿主細胞を含む哺乳類細胞培養系から細胞培養上清を得るステップ、
ｉｉ）該細胞培養上清を組換えプロテインＡ（ｒプロテインＡ）と接触させてＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質混合物を得るステップ、
ｉｉｉ）該ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を混合モード樹脂に結合するような条件下で、約５．０のｐＨで、ｉｉ）のＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質混合物を該混合モード樹脂上に充填するステップ、
ｉｖ）該混合モード樹脂を、約７．０〜７．２のｐＨを有する緩衝液で洗浄するステップ、
ｖ）ステップｉｉｉ）の混合モード樹脂を溶液と接触させて、生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関して濃化された第一溶出物を得るステップ、
ｖｉ）該ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）樹脂に結合させる条件下で該ＨＩＣ樹脂上にステップｉｖ）の第一溶出物を充填するステップ、そして
ｖｉｉ）ステップｖｉ）のＨＩＣ樹脂を溶液と接触させて、生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関してさらに濃化された第二溶出物を得る（ここで、該第二溶出物は、１％未満の該第一不活性形態のＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質（不活性型−１）、１％未満の該第二不活性形態のＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質（不活性型−２）および１％未満の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む）ステップ、を包含する方法。
【請求項６６】
請求項１４〜６５の方法のいずれか１つにより調製される少なくとも９７％の生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む組成物。
【請求項６７】
被験者における自己免疫障害の治療のための、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
前記自己免疫障害が多発性硬化症である請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
前記混合物を、ステップ（ｉ）前に、陰イオン交換膜吸着装置と接触させることをさらに包含する請求項５３〜６５に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
本発明はさらに、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、クローン病または多発性硬化症の治療法であって、それを必要とする被験者に製剤組成物を投与することを含む治療法を提供する。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
生物学的に活性なリンホトキシン−β−受容体免疫グロブリン（ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ）融合タンパク質を含む組成物であって、該ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の６％未満が生物学的に不活性であり、該ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の２％未満が凝集している組成物。
（項目２）
上記ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の５％未満が生物学的に不活性である項目１に記載の組成物。
（項目３）
上記ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の１％未満が生物学的に不活性である項目１に記載の組成物。
（項目４）
上記ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の０．５％未満が生物学的に不活性である項目１に記載の組成物。
（項目５）
２％未満の凝集ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む項目１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
１％未満の凝集ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む項目１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
上記ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質がＩｇＧ１アイソタイプのＩｇ定常領域を含む項目１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８）
上記ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質が配列番号２で記述されるアミノ酸配列を含む項目１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９）
上記生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質が標準インビトロＩＬ−８抑制アッセイにおいてＩＬ−８放出を抑制し得る項目１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０）
項目１〜９のいずれか一項に記載の組成物および製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物。
（項目１１）
自己免疫障害の治療方法であって、それを必要とする被験者に項目１０に記載の製剤組成物を投与することを含む方法。
（項目１２）
上記自己免疫障害が多発性硬化症である項目１１に記載の方法。
（項目１３）
上記自己免疫障害が、続発性進行性多発性硬化症または再発寛解型多発性硬化症である項目１１に記載の方法。
（項目１４）
生物学的に活性なリンホトキシン−β受容体免疫グロブリン（ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ）融合タンパク質を生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質から分離するための方法であって、以下の：
生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質および生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む混合物をブチル疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）樹脂上に充填するステップ、ならびに
該樹脂を塩勾配を含む溶液と接触させて、生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む第一溶出物および生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む第二溶出物を得るステップ、
を包含する方法。
（項目１５）
上記塩勾配が段階的または連続的勾配である項目１４に記載の方法。
（項目１６）
上記塩勾配が１．６Ｍ〜０．０ＭのＮａＣｌを含む項目１４に記載の方法。
（項目１７）
生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む上記第二溶出物が、１．５ＭのＮａＣｌ洗浄液で上記ＨＩＣ樹脂を洗浄することにより得られる項目１４に記載の方法。
（項目１８）
上記塩勾配が０．６Ｍ〜０．０ＭのＮａ２ＳＯ４を含む項目１４に記載の方法。
（項目１９）
上記段階的勾配が０．６Ｍ〜０．０Ｍの範囲のＮａ２ＳＯ４の増分を含む項目１５に記載の方法。
（項目２０）
上記ブチルＨＩＣ樹脂が６００〜７５０Ａの孔サイズを有する項目１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
上記ＨＩＣ樹脂が約８ｍｇ〜約２０ｍｇのタンパク質／樹脂１Ｌの充填容量を有する項目１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む上記第二溶出物が、２％未満の生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む項目１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む上記第二溶出物が、１％未満の生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む項目１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
非凝集化生物学的活性リンホトキシン−β−受容体免疫グロブリン（ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ）融合タンパク質を、凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質から分離するための方法であって、以下の：
非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質および凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む混合物をフェニル疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）樹脂上に充填するステップ（ここで、該樹脂は、約１０〜２０ｇのタンパク質／樹脂１Ｌの充填容量および約３０〜３１ｃｍの層高を有する）、ならびに
該樹脂を約５０〜１５０ｃｍ／時間の流速で溶液と接触させて、生物学的非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む第一溶出物および凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む第二溶出物を得るステップ、
を包含する方法。
（項目２５）
上記非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む上記第一溶出物が２％未満の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む項目２４に記載の方法。
（項目２６）
上記非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む上記第一溶出物が１％未満の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む項目２４に記載の方法。
（項目２７）
生物学的に活性なリンホトキシン−β−受容体免疫グロブリン（ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ）融合タンパク質を、生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質から分離するための方法であって、以下の：
ｉ）生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質をブチル疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）樹脂に結合させる条件下で、該生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質および生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む混合物を該ブチル樹脂上に充填するステップ、
ｉｉ）該ブチルＨＩＣ樹脂を塩勾配を含む溶液と接触させて、生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関して濃化された第一溶出物を得るステップ、
ｉｉｉ）該生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を第二ＨＩＣ樹脂に結合させる条件下で、ステップｉｉ）の第一溶出物を該第二ＨＩＣ樹脂上に充填するステップ、そして
ｉｖ）該第二ＨＩＣ樹脂を溶液と接触させて、生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関してさらに濃化された第二溶出物を得るステップ、を包含し、
それにより、該生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を該生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質から分離する方法。
（項目２８）
上記（ｉｉ）の塩勾配が段階的または連続的勾配である項目２７に記載の方法。
（項目２９）
上記ブチルＨＩＣ樹脂がヒドロキシル化メタクリレート主鎖を含む項目２７に記載の方法。
（項目３０）
上記ブチルＨＩＣ樹脂が６００〜７５０Ａの孔サイズを有する項目２７〜２９に記載の方法。
（項目３１）
上記第一溶出物が２％未満の上記不活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の第一形態（不活性型−１）を含む項目２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
上記第一溶出物が１％未満の上記不活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の第一形態（不活性型−１）を含む項目２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
上記第二溶出物が２％未満の上記不活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の第二形態（不活性型−２）を含む項目２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
上記第二溶出物が１％未満の上記不活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の第二形態（不活性型−２）を含む項目２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
上記混合物中のＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の濃度が少なくとも３００ｍｇ／Ｌである項目１４〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
上記混合物中のＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の濃度が少なくとも８００ｍｇ／Ｌである項目１４〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
上記混合物中のＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の濃度が少なくとも１３５０ｍｇ／Ｌである項目１４〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
上記混合物の体積が少なくとも５０００Ｌである項目１４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
上記混合物の体積が少なくとも１００００Ｌである項目１４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
上記混合物の体積が少なくとも１５０００Ｌである項目１４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を、生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質から分離するための方法であって、以下の：
ｉ）生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を混合モード樹脂に結合させる条件下で、該生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質および生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む混合物を該混合モード樹脂上に充填するステップ、
ｉｉ）溶液でステップｉ）の混合モード樹脂から該生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を溶出して、生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関して濃化された第一溶出物を得るステップ、
ｉｉｉ）該生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）樹脂に結合させる条件下で、ステップｉｉ）の第一溶出物を該ＨＩＣ樹脂上に充填するステップ、そして
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を溶液で溶出して、生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関してさらに濃化された第二溶出物を得るステップを、包含し、
それにより、生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を生物学的に不活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質から分離する方法。
（項目４２）
非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を、凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質から分離するための方法であって、以下の：
ｉ）生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を混合モード樹脂に結合させる条件下で、該非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質および凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む混合物（ここで、該混合物中の約３０％より多いかまたは約３０％のＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質が凝集している）を該混合モード樹脂上に充填するステップ、
ｉｉ）溶液を用いてステップｉ）の混合モード樹脂から該生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を溶出して、生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関して濃化された第一溶出物を得るステップ、
ｉｉｉ）該生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）樹脂に結合させる条件下で、ステップｉｉ）の第一溶出物を該ＨＩＣ樹脂上に充填するステップ、そして
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を溶液を用いて溶出して、生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関してさらに濃化された第二溶出物を得るステップ、を包含し、
それにより、該凝集していない生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を該凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質から分離する方法。
（項目４３）
上記混合モード樹脂が、イオン相互作用能力および疎水性相互作用能力をともに有するものと特徴付けられる項目４１または４２に記載の方法。
（項目４４）
上記混合物が約５．０のｐＨで上記混合モード樹脂上に充填される項目４１または４２に記載の方法。
（項目４５）
上記充填された混合モード樹脂が、ステップ（ｉｉ）前に、約７．０〜７．２のｐＨを有する緩衝液で洗浄される項目４４に記載の方法。
（項目４６）
上記緩衝液がビス・トリスである項目４３に記載の方法。
（項目４７）
上記ＨＩＣ樹脂がフェニル樹脂である項目４１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
上記フェニル樹脂がフェニルセファロースである項目４７に記載の方法。
（項目４９）
上記生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇが硫酸アンモニウムで上記フェニル樹脂から溶出される項目４７に記載の方法。
（項目５０）
上記生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇが０．３〜０．５Ｍの硫酸アンモニウムで上記フェニル樹脂から溶出される項目４９に記載の方法。
（項目５１）
上記フェニル樹脂の流速が５０〜１５０ｃｍ／時である項目４７に記載の方法。
（項目５２）
上記流速が約１００ｃｍ／時である項目５１に記載の方法。
（項目５３）
非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質および凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む混合物から少なくとも９７％の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を除去するための方法であって、以下の：
ｉ）該非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を混合モード樹脂に結合させる条件下で、該混合物を該混合モード樹脂上に充填するステップ、
ｉｉ）溶液でステップｉ）の混合モード樹脂から該非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を溶出して、非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関して濃化された第一溶出物を得るステップ、
ｉｉｉ）該非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）樹脂に結合させる条件下で、ステップｉｉ）の第一溶出物を該ＨＩＣ樹脂上に充填するステップ、そして
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を溶液で溶出して、非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関してさらに濃化された第二溶出物を得るステップ、を包含し、
それにより、少なくとも９７％の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を、非凝集化生物学的活性ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質および凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む該混合物から除去する方法。
（項目５４）
上記第一溶出物が２５％未満の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む項目５３に記載の方法。
（項目５５）
上記第一溶出物が２０％未満の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む項目５３に記載の方法。
（項目５６）
上記第一溶出物が１５％未満の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む項目５３に記載の方法。
（項目５７）
上記第一溶出物が約１０％の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む項目５３に記載の方法。
（項目５８）
上記第二溶出物が２％未満の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む項目５３に記載の方法。
（項目５９）
上記第二溶出物が１％未満の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む項目５３に記載の方法。
（項目６０）
上記混合物を、ステップ（ｉ）前に、組換えプロテインＡ（ｒプロテインＡ）と接触させることをさらに含む項目５３〜５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
組換えプロテインＡと接触させられる上記混合物が哺乳類細胞培養上清である項目６０に記載の方法。
（項目６２）
上記哺乳類細胞培養上清が２８℃で培養された哺乳類細胞から得られる項目６１に記載の方法。
（項目６３）
上記細胞培養上清が非イオン性界面活性剤を含む項目６１に記載の方法。
（項目６４）
上記非イオン性界面活性剤がトリトンＸ−１００である項目６３に記載の方法。
（項目６５）
生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む組成物を製造する方法であって、該組成物は１％未満の該ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の第一不活性形態（不活性型−１）、１％未満の該ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の第二不活性形態（不活性型−２）および１％未満の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含み、該方法は以下の：
ｉ）該ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質をコードするＤＮＡで形質転換された哺乳類宿主細胞を含む哺乳類細胞培養系から細胞培養上清を得るステップ、
ｉｉ）該細胞培養上清を組換えプロテインＡ（ｒプロテインＡ）と接触させてＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質混合物を得るステップ、
ｉｉｉ）該ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を混合モード樹脂に結合するような条件下で、約５．０のｐＨで、ｉｉ）のＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質混合物を該混合モード樹脂上に充填するステップ、
ｉｖ）該混合モード樹脂を、約７．０〜７．２のｐＨを有する緩衝液で洗浄するステップ、
ｖ）ステップｉｉｉ）の混合モード樹脂を溶液と接触させて、生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関して濃化された第一溶出物を得るステップ、
ｖｉ）該ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）樹脂に結合させる条件下で該ＨＩＣ樹脂上にステップｉｖ）の第一溶出物を充填するステップ、そして
ｖｉｉ）ステップｖｉ）のＨＩＣ樹脂を溶液と接触させて、生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質の存在に関してさらに濃化された第二溶出物を得る（ここで、該第二溶出物は、１％未満の該第一不活性形態のＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質（不活性型−１）、１％未満の該第二不活性形態のＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質（不活性型−２）および１％未満の凝集化ＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む）ステップ、を包含する方法。
（項目６６）
項目１４〜６５の方法のいずれか１つにより調製される少なくとも９７％の生物学的に活性なＬＴ−β−Ｒ−Ｉｇ融合タンパク質を含む組成物。
（項目６７）
被験者における自己免疫障害の治療方法であって、項目６７に記載の組成物を該被験者に投与することを包含する方法。
（項目６８）
上記自己免疫障害が多発性硬化症である項目６６に記載の方法。
（項目６９）
上記混合物を、ステップ（ｉ）前に、陰イオン交換膜吸着装置と接触させることをさらに包含する項目５３〜６５に記載の方法。