(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓとＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘを含有する薬草の混合物の抽出物または粉末、および抗ＢＰＨ剤を含む、被験体の良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の処置に使用するための適切な組成物であって、抗ＢＰＨ剤はタムスロシンまたはドキサゾシン、あるいはそれらの薬学的塩、または溶媒和物である、組成物。
【請求項２】
Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓの前記抽出物または粉末は、多糖、トリテルペノイドサポニン、フラボノイドおよびアミノ酸から成る群から選択される少なくとも１、２、３または４つの構成成分を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記多糖は、アルファルファ多糖−１（ＡＰＳ−１）、アルファルファ多糖−２（ＡＰＳ−２）、またはその組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記トリテルペノイドサポニンは、アセチルアストラガロシドＩ、アストラガロシドＩ、アストラガロシドＩＩ、アストラガロシドＩＶ、アストラメンブラニンＩＩ、またはその組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘの前記抽出物または粉末はゲニステイン、ダイゼインまたはその組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓおよびＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘの前記抽出物または粉末は、重量比で１：２乃至２４：１である、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物は、国際的な前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）または生活の質（ＱｏＬ）の指標に基づいて前立腺容量またはＢＰＨの重症度を低減させる、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物は被験体の尿流量率または夜間頻尿を改善する、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
被験体の良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の処置に使用するための組成物であって、該組成物は、タムスロシンまたはドキサゾシン、あるいはそれらの薬学的な塩、または溶媒和物である抗ＢＰＨ剤、および薬草の混合物の抽出物または粉末を含んでおり、前記薬草はＡｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓおよびＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘであり、前記組成物は前記抗ＢＰＨ剤を摂取する前記被験体に対するアドオン治療として使用される、組成物。
【請求項１０】
Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓの前記抽出物または粉末は、多糖、トリテルペノイドサポニン、フラボノイドおよびアミノ酸から成る群から選択される少なくとも１、２、３または４つの構成成分を含む、ことを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
前立腺の良性の拡張（ＢＥＰまたはＢＰＥ）とも呼ばれる良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、腺線維筋腫性過形成および良性前立腺肥大症は、前立腺のサイズの良性の増大である。
【背景技術】
【０００２】
ＢＰＨは、前立腺ストロマ上皮細胞の過形成に関与し、その結果、前立腺の遷移領域において、大きく、かなり分離した結節の形成が起きる。十分に大きな場合、結節は尿道に影響を与えて、膀胱から尿の流れの抵抗を増加させる。単に圧縮されると、尿道の管腔は開かないことはないが、これは共通して「閉塞」と呼ばれる。尿の流れに対する抵抗によりブラダーは排尿中により激しく働く必要があり、これは、ブラダー筋肉の進行性の異常発達、不安定性または弱さ（無強勢）につながる可能性がある。尿管感染による増大した器官容量および炎症のために、患者における前立腺特異的な抗原レベルは上昇し得るが、ＢＰＨは癌につながらず、癌の危険性を増加させない。
【０００３】
良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）は、一般に年配の男性において見つかり、前立腺の尿道周囲の領域で始まるストロマの上皮細胞の過形成始の存在を特徴とする。ＢＰＨは５５歳以上の人の２５％に広がっている。それは、通常９０歳のときまでに５０−７３％に達する。ＢＰＨの主な臨床の効果は尿道の狭窄であり、それは、膀胱の完全な排尿を妨げる。しかし、ＢＰＨの刺激性の症状（尿意逼迫、尿意頻数および夜間頻尿）は、閉塞症状（優柔不断、しぶり腹、減少した尿流量率、尿閉および後空隙尿滴下）よりも生活の質に大きな影響を及ぼす。患者には、経過観察、行動修正、手術、薬物療法または栄養上の治療およびサプリメントのためのオプションがある。
【０００４】
ＢＰＨの処置のための２つの主な薬剤はα遮断薬と５α−還元酵素阻害剤である。薬草療法は共通して利用されている処置である。また、そのいくつかはヨーロッパ諸国において承認され、アメリカにおいて利用可能である。Ｓｅｒｅｎｏａ  ｒｅｐｅｎｓからのノコギリヤシ抽出物は、最も一般的に使用および研究されてきたものの１つであり、初期の研究においていくつかの見込みを示している。
【発明の概要】
【０００５】
一態様において本明細書には、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓおよびＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘを含む薬草の混合物の抽出物または粉末、および抗ＢＰＨ剤を含む、被験体の良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）を処置するための組成物が提供される。特定の態様において、前記Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓは、ＡＰＳ−１及び／又はＡＰＳ−ＩＩなどの多糖；アセチルアストラガロシドＩ（ａｃｅｔｙｌａｓｔｒａｇａｌｏｓｉｄｅ  Ｉ）、アストラガロシド（ａｓｔｒａｇａｌｏｓｉｄｅ）Ｉ、アストラガロシドＩＩ、アストラガロシド  ＩＶなどのトリテルペノイドサポニン；フラボノイド（例えばケルセチン）、アスパラギンなどアミノ酸；Ｆｅ、Ｍｎ、Ｓｅ、Ｚｎ  などの微量元素から成る群から選択される、少なくとも１、２、３または４の成分を含む。特定の態様では、前記Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘがゲニステイン、ダイゼインなど、またはその組み合わせを含む。
【０００６】
別の態様において本明細書には、被験体の良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）を処置するための方法が提供され、該方法は、抗ＢＰＨ剤により、アドオン療法（ａｄｄ−ｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）としてＡｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓおよびＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘを含む薬草の混合物の抽出物または粉末を投与する工程を含む。ある態様において、前記Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓは、ＡＰＳ−１及び／又はＡＰＳ−ＩＩなどの多糖；アセチルアストラガロシドＩ、アストラガロシドＩ、アストラガロシドＩＩ、アストラガロシド  ＩＶなどのトリテルペノイドサポニン；フラボノイド（例えばケルセチン）；およびアスパラギンなどのアミノ酸、から成る群から選択される、少なくとも１、２、３または４の成分を含む。更なる態様では、前記Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘはゲニステイン、ダイゼインなど、またはその組み合わせを含む。
【０００７】
また別の態様において本明細書には、被験体の良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）を処置するための方法が提供され、該方法は、被検体にアドオン療法として薬草の混合物の抽出物または粉末を投与する工程を含み、前記薬草の混合物はＡｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓおよびＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘを含有する。
【０００８】
また別の態様において本明細書には、アドオン療法として良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の処置に使用するためのＡｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓおよびＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘの薬草の混合物の抽出物または粉末を含む組成物が提供される。
【０００９】
＜参照による組み込み＞
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的且つ個別に示されるかのように、同じ程度まで引用により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
本発明の、新規な特徴は、添付の特許請求の範囲内に特に明記されている。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される、具体例を明記する後述の詳細な説明、及び以下の添付図面を参照することによって得られる。
【００１１】
【図１】図１は、Ｖ１とＶ６の間の差についてのＩＰＳＳ、上限（Ｕｐｐｅｒ  ｂｏｎｄ）（上部の実線）、Ｑ３（箱の上部）、中央値（太い実線）、Ｑ１（箱の底）および下限（Ｌｏｗｅｒ  ｂｏｎｄ）（下部の実線）の、典型的な箱ひげ図を示す。Ｑ１：第１四分位数；Ｑ３、第３四分位数；四分位範囲の定義（ＩＱＲ＝Ｑ３−Ｑ１）；上限＝Ｑ３＋１．５  ＩＱＲ；下限＝Ｑ１−１．５  ＩＱＲ；不完全な円：外れ値。
【図２】図２は、Ｖ１とＶ５の間の差についてのＩＰＳＳ、上限（上部の実線）、Ｑ３（箱の上部）、中央値（太い実線）、Ｑ１（箱の底）および下限（下部の実線）の、典型的な箱ひげ図を示す。Ｑ１：第１四分位数；Ｑ３、第３四分位数；四分位範囲の定義（ＩＱＲ＝Ｑ３−Ｑ１）；上限＝Ｑ３＋１．５  ＩＱＲ；下限＝Ｑ１−１．５  ＩＱＲ；不完全な円：外れ値。
【図３】図３は、Ｖ１とＶ４の間の差についてのＩＰＳＳ、上限（上部の実線）、Ｑ３（箱の上部）、中央値（太い実線）、Ｑ１（箱の底）および下限（下部の実線）の、典型的な箱ひげ図を示す。Ｑ１：第１四分位数；Ｑ３、第３四分位数；四分位範囲の定義（ＩＱＲ＝Ｑ３−Ｑ１）；上限＝Ｑ３＋１．５  ＩＱＲ；下限＝Ｑ１−１．５  ＩＱＲ；不完全な円：外れ値。
【図４】図４は、Ｈａｒｎａｌｉｄｇｅ（登録商標）  ０．４  ｍｇ投与の被検体におけるＶ１とＶ６の間の差についてのＩＰＳＳ、上限（上部の実線）、Ｑ３（箱の上部）、中央値（太い実線）、Ｑ１（箱の底）および下限（下部の実線）の、典型的な箱ひげ図を示す。Ｑ１：第１四分位数；Ｑ３、第３四分位数；四分位範囲の定義（ＩＱＲ＝Ｑ３−Ｑ１）；上限＝Ｑ３＋１．５  ＩＱＲ；下限＝Ｑ１−１．５  ＩＱＲ；不完全な円：外れ値。
【図５】図５は、Ｈａｒｎａｌｉｄｇｅ（登録商標）  ０．４  ｍｇ投与の被検体におけるＶ１とＶ５の間の差についてのＩＰＳＳ、上限（上部の実線）、Ｑ３（箱の上部）、中央値（太い実線）、Ｑ１（箱の底）および下限（下部の実線）の、典型的な箱ひげ図を示す。Ｑ１：第１四分位数；Ｑ３、第３四分位数；四分位範囲の定義（ＩＱＲ＝Ｑ３−Ｑ１）；上限＝Ｑ３＋１．５  ＩＱＲ；下限＝Ｑ１−１．５  ＩＱＲ；不完全な円：外れ値。
【図６】図６は、Ｈａｒｎａｌｉｄｇｅ（登録商標）  ０．４  ｍｇ投与の被検体におけるＶ１とＶ４の間の差についてのＩＰＳＳ、上限（上部の実線）、Ｑ３（箱の上部）、中央値（太い実線）、Ｑ１（箱の底）および下限（下部の実線）の、典型的な箱ひげ図を示す。Ｑ１：第１四分位数；Ｑ３、第３四分位数；四分位範囲の定義（ＩＱＲ＝Ｑ３−Ｑ１）；上限＝Ｑ３＋１．５  ＩＱＲ；下限＝Ｑ１−１．５  ＩＱＲ；不完全な円：外れ値。
【図７】図７は、Ｖ１とＶ６の間の差についてのＱｏＬ、上限（上部の実線）、Ｑ３（箱の上部）、中央値（太い実線）、Ｑ１（箱の底）および下限（下部の実線）の、典型的な箱ひげ図を示す。Ｑ１：第１四分位数；Ｑ３、第３四分位数；四分位範囲の定義（ＩＱＲ＝Ｑ３−Ｑ１）；上限＝Ｑ３＋１．５  ＩＱＲ；下限＝Ｑ１−１．５  ＩＱＲ；不完全な円：外れ値。
【図８】図８は、Ｖ１とＶ５の間の差についてのＱｏＬ、上限（上部の実線）、Ｑ３（箱の上部）、中央値（太い実線）、Ｑ１（箱の底）および下限（下部の実線）の、典型的な箱ひげ図を示す。Ｑ１：第１四分位数；Ｑ３、第３四分位数；四分位範囲の定義（ＩＱＲ＝Ｑ３−Ｑ１）；上限＝Ｑ３＋１．５  ＩＱＲ；下限＝Ｑ１−１．５  ＩＱＲ；不完全な円：外れ値。
【図９】図９は、Ｖ１とＶ４の間の差についてのＱｏＬ、上限（上部の実線）、Ｑ３（箱の上部）、中央値（太い実線）、Ｑ１（箱の底）および下限（下部の実線）の、典型的な箱ひげ図を示す。Ｑ１：第１四分位数；Ｑ３、第３四分位数；四分位範囲の定義（ＩＱＲ＝Ｑ３−Ｑ１）；上限＝Ｑ３＋１．５  ＩＱＲ；下限＝Ｑ１−１．５  ＩＱＲ；不完全な円：外れ値。
【図１０】図１０は、Ｈａｒｎａｌｉｄｇｅ（登録商標）  ０．４  ｍｇ投与の被検体におけるＶ１とＶ６の間の差についてのＱｏＬ、上限（上部の実線）、Ｑ３（箱の上部）、中央値（太い実線）、Ｑ１（箱の底）および下限（下部の実線）の、典型的な箱ひげ図を示す。Ｑ１：第１四分位数；Ｑ３、第３四分位数；四分位範囲の定義（ＩＱＲ＝Ｑ３−Ｑ１）；上限＝Ｑ３＋１．５  ＩＱＲ；下限＝Ｑ１−１．５  ＩＱＲ；不完全な円：外れ値。
【図１１】図１１は、Ｈａｒｎａｌｉｄｇｅ（登録商標）  ０．４  ｍｇ投与の被検体におけるＶ１とＶ５の間の差についてのＱｏＬ、上限（上部の実線）、Ｑ３（箱の上部）、中央値（太い実線）、Ｑ１（箱の底）および下限（下部の実線）の、典型的な箱ひげ図を示す。Ｑ１：第１四分位数；Ｑ３、第３四分位数；四分位範囲の定義（ＩＱＲ＝Ｑ３−Ｑ１）；上限＝Ｑ３＋１．５  ＩＱＲ；下限＝Ｑ１−１．５  ＩＱＲ；不完全な円：外れ値。
【図１２】図１２は、Ｈａｒｎａｌｉｄｇｅ（登録商標）  ０．４  ｍｇ投与の被検体におけるＶ１とＶ４の間の差についてのＱｏＬ、上限（上部の実線）、Ｑ３（箱の上部）、中央値（太い実線）、Ｑ１（箱の底）および下限（下部の実線）の、典型的な箱ひげ図を示す。Ｑ１：第１四分位数；Ｑ３、第３四分位数；四分位範囲の定義（ＩＱＲ＝Ｑ３−Ｑ１）；上限＝Ｑ３＋１．５  ＩＱＲ；下限＝Ｑ１−１．５  ＩＱＲ；不完全な円：外れ値。
【図１３】図１３は、Ｖ１とＶ６の間の差についてのＱｍａｘ、上限（上部の実線）、Ｑ３（箱の上部）、中央値（太い実線）、Ｑ１（箱の底）および下限（下部の実線）の、典型的な箱ひげ図を示す。Ｑ１：第１四分位数；Ｑ３、第３四分位数；四分位範囲の定義（ＩＱＲ＝Ｑ３−Ｑ１）；上限＝Ｑ３＋１．５  ＩＱＲ；下限＝Ｑ１−１．５  ＩＱＲ；不完全な円：外れ値。
【図１４】図１４は、Ｖ１とＶ４の間の差についてのＱｍａｘ、上限（上部の実線）、Ｑ３（箱の上部）、中央値（太い実線）、Ｑ１（箱の底）および下限（下部の実線）の、典型的な箱ひげ図を示す。Ｑ１：第１四分位数；Ｑ３、第３四分位数；四分位範囲の定義（ＩＱＲ＝Ｑ３−Ｑ１）；上限＝Ｑ３＋１．５  ＩＱＲ；下限＝Ｑ１−１．５  ＩＱＲ；不完全な円：外れ値。
【図１５】図１５は、Ｖ１とＶ６の間の差についてのＰＶＲ、上限（上部の実線）、Ｑ３（箱の上部）、中央値（太い実線）、Ｑ１（箱の底）および下限（下部の実線）の、典型的な箱ひげ図を示す。Ｑ１：第１四分位数；Ｑ３、第３四分位数；四分位範囲の定義（ＩＱＲ＝Ｑ３−Ｑ１）；上限＝Ｑ３＋１．５  ＩＱＲ；下限＝Ｑ１−１．５  ＩＱＲ；不完全な円：外れ値。
【図１６】図１６は、Ｖ１とＶ６の間の差についての前立腺容量、上部のボンド（上部の実線）、Ｑ３（箱のトップ）、中間（大胆な実線）、Ｑ１（箱の残油）およびより低級ボンド（より低級実線）の、典型的な箱ひげ図を示す。Ｑ１：第１四分位数；Ｑ３、第３四分位数；四分位範囲の定義（ＩＱＲ＝Ｑ３−Ｑ１）；上限＝Ｑ３＋１．５  ＩＱＲ；下限＝Ｑ１−１．５  ＩＱＲ；不完全な円：外れ値。
【図１７】図１７は、Ｖ１とＶ６の間の差についてのＰＳＡ、上限（上部の実線）、Ｑ３（箱の上部）、中央値（太い実線）、Ｑ１（箱の底）および下限（下部の実線）の、典型的な箱ひげ図を示す。Ｑ１：第１四分位数；Ｑ３、第３四分位数；四分位範囲の定義（ＩＱＲ＝Ｑ３−Ｑ１）；上限＝Ｑ３＋１．５  ＩＱＲ；下限＝Ｑ１−１．５  ＩＱＲ；不完全な円：外れ値。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
前立腺の良性の拡張（ＢＥＰまたはＢＰＥ）と呼ばれる良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、腺線維筋腫性過形成および良性前立腺肥大症（技術的に間違った用法）は、前立腺のサイズの良性の増大である。良性前立腺過形成の症状は貯蔵または排尿に分類される。貯蔵症状は、頻尿、切迫（延期できない、排尿の必要性を強いられる）、切迫性尿失禁、夜の排尿（夜間頻尿）を含む。尿失禁が起こることがあり、また、夜間頻尿は不眠症の一因となり得る。排尿症状は、尿の躊躇（放尿を始めるのが困難）、排尿のための緊張、弱いまたは断続的な放尿（開始しては停止する）、および不完全な膀胱排出を含む。痛みと排尿障害は、通常は存在しない。これら、貯蔵のおよび排尿の症状は、ＢＰＨの重症度を評価するために設計された、国際的な前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）質問表を使用して評価される。夜間頻尿は、被験者が排尿しなければならないために夜に起きる疾病である。
【００１３】
ＢＰＨの処置のための２つの主な薬剤はα遮断薬と５α−還元酵素阻害剤である  。α遮断薬は初期治療のための最も一般的な選択肢である。それらは例えば、ドキサゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、タムスロシン、シロドシンなどを含む。それらは小から中程度の効果を有する。５つすべてが等しく有効であるが、わずかに異なる副作用プロフィールを有する。古い薬、フェノキシベンザミンおよびプラゾシンはあまり推奨されていない。α遮断薬は、前立腺と膀胱頸部における平滑筋を緩め、それにより尿流の阻害を低減する。α遮断薬の一般的な副作用は、起立性低血圧（立ち上がる又はストレッチの際の、立ちくらみ、めまい）  射精変化、頭痛、鼻づまりおよび脱力を含む。テラゾシンおよびドキサゾシンなどの非選択的なアルファ遮断薬は、用量が高すぎる場合それらが意識喪失を引き起こす場合があるので、滴定を必要とし得る。副作用はさらに勃起障害も含み得る。
【００１４】
５α−還元酵素阻害剤フィナステリドおよびデュタステリドは、別の処置選択肢である。これらの薬剤は５α−還元酵素を阻害し、次にＤＨＴ（前立腺の肥大の原因であるホルモン）の産生を抑制する。効果は、α遮断薬よりも現われるのに長くかかるかもしれないが、それは長年続く。α遮断薬と一緒に使用する場合、ＢＰＨから急性尿閉および手術への進行の低減は、大きな前立腺を有する患者において示されてきた。副作用は、性欲減退、および射精または勃起障害を含む。
【００１５】
トルテロジンなど抗ムスカリン薬は、特にα遮断薬と組み合わせて使用されてもよい。それらは、膀胱の平滑筋に対するアセチルコリンの効果を低減ことにより作用し、故に過活動膀胱の症状を制御するのを支援する。クエン酸シルデナフィルとタダラフィルはＢＰＨの処置のために使用するために考えられる薬である。
【００１６】
小さなものに加えて、処置するＢＰＨのための効果を緩和するために、典型的な薬はすべて存在する、１つの、同様に副作用を緩和するのに小さな
BPHを治療するための小から中程度の効果に加えて、典型的な薬剤のすべては、小から中程度の副作用を同様に有する。
【００１７】
最近、中医学（ＴＣＭ）（特にアドオン治療としてのそれらの能力）が注意を払われている。
【００１８】
アドオン治療またはアジュバント療法（補助医療または補助的医療と呼ばれる）は、その効果を最大限にするために、一時的な、主要な、または初期の治療に加えて与えられる治療である。アジュバント剤（アドオン剤）がもう一つの薬剤の効果を修飾するため、アドオン治療は他の治療を修飾する。
【００１９】
例えばＨｕａｎｇｑｉ（黄耆（ＡＲ）など）は、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓ  Ｂｇｅ．Ｖａｒ．ｍｏｎｇｈｏｌｉｃｕｓの乾燥させた根であり、中医学において、  強壮剤として用いられる。それは、癌処置におけるアジュバントおよび植物化学の免疫変調成分として広く使用されてきた。近年の中華人民共和国における関連研究に基づいて、ＡＲは次のような様々な効果がある：免疫機能を増強する、キラー細胞の活性を向上させる、疾患に対する抵抗力を強める、老化防止、抗酸化および栄養性貧血の処置、循環系複数のウィルス抵抗力、および癌処置を向上させる。
【００２０】
0006656729.tif 000002
としても知られる、アストラガルス（異名、Ａｓｔｒａｇａｌｅ、Ａｓｔｒａｇａｌｅ  Ｑｕｅｕｅ−ｄｅ−Ｒｅｎａｒｄ、  Ａｓｔｒａｇａｌｅ  Ｒｅｇｌｉｓｓｉｅｒ、Ａｓｔｒａｇａｌｉ、Ａｓｔｒａｇａｌｏ、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓ、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｏｎｇｈｏｌｉｃｕｓ、Ａｓｔｒａｇｌｉ  ｍｅｍｂｒａｎｃｅｕｓ、）は、マメ科の顕花植物である。それは、中医学において使用される５０の基本の薬草のうちの１つである。アストラガルスは、中医学理論に基づいて、肺、副腎および胃腸管の機能を向上させることができ、代謝と発汗を増加させることができ、治癒を促進することができ、疲労を低減できる強壮剤であると主張されてきた。
【００２１】
大豆（ｓｏｙｂｅａｎ）または大豆（ｓｏｙａ  ｂｅａｎ）、またはＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘは、多数の用途があるその食用の豆のために、広く栽培されている、東アジアに固有の豆科植物の１種である。植物は、国連食糧農業機関（ＦＡＯ）によって、豆ではなく脂肪種子として分類されている。Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｗｉｌｌｄ属は、２つの亜属、ＧｌｙｃｉｎｅおよびＳｏｊａに分けられる。Ｓｏｊａ  （Ｍｏｅｎｃｈ）  Ｆ．Ｊ．  Ｈｅｒｍ亜属は、栽培される大豆であるＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘ  （Ｌ．）  Ｍｅｒｒ．および野生の大豆であるＧｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ  Ｓｉｅｂ．＆  Ｚｕｃｃを含む。両方の種は、一年生である。Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａはＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘの野生原種である。グリシン亜属は少なくとも２５の野生の多年生の種から成り：例えばＧｌｙｃｉｎｅ  ｃａｎｅｓｃｅｎｓ  Ｆ．Ｊ．  Ｈｅｒｍ．およびＧ．  ｔｏｍｅｎｔｅｌｌａ  Ｈａｙａｔａである。多年生の大豆（Ｎｅｏｎｏｔｏｎｉａ  ｗｉｇｈｔｉｉ）はアフリカに起源をもち、現在では熱帯地方に広がる牧草作物である。
【００２２】
大豆食品は、多くのアジア諸国の食事において、何世紀ものあいだ重要な役割を果たしてきた。想定される効果は、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）、癌の特定の形態、特に乳癌と前立腺癌の、および骨粗しょう症からの保護、およびのぼせの緩和を含んでいる。イソフラボンは、豆科植物（大豆、ヒヨコマメ、ヒラマメ、およびインゲンマメ）、およびアカツメクサにおいて顕著に見出されるポリフェノールの化合物である。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎによって提出された報告によれば、大豆製品を食べる人は、前立腺癌の罹患率を低減することができる。
【００２３】
しかし、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓとＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘのいずれも知られておらず、ＢＨＰを処置するために使用されてもいない。Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓとＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘを含む薬草の混合物の抽出物または粉末が、アドオン療法としてＢＨＰの処置に効果的に使用されることが、本発明の方式に従って驚くべきことに見出される。
【００２４】
幾つかの実施形態において、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓおよびＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘを含む薬草の混合物の抽出物または粉末、および抗ＢＰＨ剤を含む、被験体の良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）を処置するための組成物が提供される。アドオン療法として使用されるＡｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓとＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘを含む薬草の混合の抽出物または粉末は、ＢＰＨについて処置される被検体に治療効果を提供する（実施例１−２を参照）。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓの前記抽出物または粉末は、多糖、トリテルペノイドサポニン、フラボノイドおよびアミノ酸から成る群から選択される少なくとも１、２、３または４つの構成成分を含む。いくつかの実施形態において、前記多糖は、アルファルファ多糖−１（ＡＰＳ−１）、アルファルファ多糖−１（ＡＰＳ−２）など、またはその組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、前記トリテルペノイドサポニンは、アセチルアストラガロシドＩ、アストラガロシド  Ｉ、アストラガロシド  ＩＩ、アストラガロシドＩＶ、アストラメンブラニンＩＩ、およびその組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘの前記抽出物または粉末は、ゲニステイン、ダイゼインなど、またはその組み合わせを含む。特定の実施形態において、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓおよびＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘの抽出物または粉末は、重量比で１：２乃至２４：１である。ある実施形態において、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓおよびＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘｉｓの前記抽出物または粉末は、重量比で２４：１である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、被検体の良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）  を処置するために本明細書に記載されている組成物は、前立腺容積を低減させる。特定の実施形態では、前記組成物は、国際的な前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）または生活の質（ＱｏＬ）の指標に基づいてＢＰＨの重症度を低減させる。特定の実施形態では、前記組成物は被検体の尿流量率または夜間頻尿を改善する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、被験体の良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）を処置するための方法が提供され、該方法は、前記被検体に対して抗ＢＰＨ剤と、薬草の混合物の抽出物または粉末を投与する工程を含み、薬草の混合物の前記抽出物または粉末はＡｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓおよびＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘを含有する。アドオン療法として使用されるＡｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓとＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘを含む薬草の混合物の抽出物または粉末は、ＢＰＨについて処置される被検体に治療効果を提供する（実施例１−２を参照）。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓの前記抽出物または粉末は、多糖、トリテルペノイドサポニン、フラボノイドおよびアミノ酸から成る群から選択される、少なくとも１、２、３または４つの構成成分を含む。いくつかの実施形態において、前記多糖は、アルファルファ多糖−１（ＡＰＳ−１）、アルファルファ多糖−１（ＡＰＳ−２）など、またはその組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、前記トリテルペノイドサポニンは、アセチルアストラガロシドＩ、アストラガロシド  Ｉ、アストラガロシド  ＩＩ、アストラガロシドＩＶ、アストラメンブラニンＩＩ（ａｓｔｒａｍｅｍｂｒａｎｎｉｎ  ＩＩ）、およびその組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘの前記抽出物または粉末は、ゲニステイン、ダイゼインなど、またはその組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓおよびＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘの抽出物または粉末は、重量比で１：２乃至２４：１であった。ある実施形態において、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓおよびＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘの抽出物または粉末は、重量比で１：２乃至２４：１であった。いくつかの実施形態において、方法は前立腺容積を低減させる。特定の実施形態では、前記方法は、国際的な前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）または生活の質（ＱｏＬ）の指標に基づいてＢＰＨの重症度を低減させる。特定の実施形態では、前記方法は被検体の尿流量率または夜間頻尿を改善する。
【００２９】
いくつかの実施形態において本明細書には、被験体の良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）を処置するための方法が提供され、該方法は、被検体にアドオン療法として薬草の混合物の抽出物または粉末を投与する工程であって、前記薬草の混合物はＡｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓおよびＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘを含有する、工程を含む（実施例１−２を参照されたい）。特定の実施形態において、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓの前記抽出物または粉末は、多糖、トリテルペノイドサポニン、フラボノイドおよびアミノ酸から成る群から選択される少なくとも１、２、３または４つの構成成分を含む。特定の実施形態において、前記多糖は、アルファルファ多糖−１（ＡＰＳ−１）、アルファルファ多糖−１（ＡＰＳ−２）など、またはその組み合わせを含む。特定の実施形態において、前記トリテルペノイドサポニンは、アセチルアストラガロシドＩ、アストラガロシド  Ｉ、アストラガロシド  ＩＩ、アストラガロシドＩＶ、アストラメンブラニンＩＩ（ａｓｔｒａｍｅｍｂｒａｎｎｉｎ  ＩＩ）、およびその組み合わせを含む。特定の実施形態において、Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘの前記抽出物または粉末は、ゲニステイン、ダイゼインなど、またはその組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓおよびＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘの抽出物または粉末は、重量比で１：２乃至２４：１であった。特定の実施形態において、薬草の混合物の前記抽出物または粉末は、経口で投与される。
【００３０】
幾つかの実施形態において、方法は、抗ＢＰＨ剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、被検体は、前記アドオン療法により抗ＢＰＨ剤を投与する。特定の実施形態では、抗ＢＰＨ剤は、ドキサゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、タムスロシン、シロドシン、フィナステリド、デュタステリド、プラゾシン、トルテロジン、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、イゾンステリド（ｉｚｏｎｓｔｅｒｉｄｅ）、テュロステリド、ガノデリン酸Ａ、ＡＳ−６０１８１１、ＦＫ１４３、ＴＦ−５０５、それらの医薬の塩、またはその溶媒和物、またはその組み合わせから成る群から選択される。特定の実施形態では、抗ＢＰＨ剤はタムスロシン、またはドキサゾシン、またはその医薬の塩、またはその溶媒和物である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、アドオン療法として良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療に使用するためのＡｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓおよびＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘの薬草の混合物の抽出物または粉末を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態において、薬草の混合物の前記抽出物または粉末は、経口での投与に適している。いくつかの実施形態において、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓおよびＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘの薬草の混合物の抽出物または粉末を含む組成物は、アドオン療法として、本明細書中に記載される抗ＢＰＨ剤と使用される（実施例１−２を参照されたい）。
【００３２】
「抗ＢＰＨ」剤は、単独での、または本明細書に開示される薬草との併用での、ＢＰＨの原因または症状に有益な効果を有する薬剤または物質を指す。いくつかの実施形態において、抗ＢＰＨ剤は、α遮断薬、抗アンドロゲン（５−α還元酵素阻害剤など）、薬草剤および抗炎症剤からが選ばれる。
【００３３】
いくつかの実施形態において、抗ＢＰＨ剤は、α遮断薬、５−α還元酵素阻害剤、またはその組み合わせである。
【００３４】
本明細書で使用されているように、用語「α遮断薬」は、アドレナリン様の物質、例えばドキサゾシン  （Ｃａｒｄｕｒａ（登録商標）、ファイザー社）、又はテラゾシン（Ｈｙｔｒｉｎ（登録商標）Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に反応する場所であるアルファ受容体にて、化学的活性を遮断する任意の薬剤（アンタゴニスト）を指す。α遮断薬は、アルファアドレナリン作動性アンタゴニスト、アルファアドレナリン作動性遮断薬、またはアルファアドレナリン作動性ブロッカーとも呼ばれ得る。
【００３５】
α遮断薬の例は、限定されないが、ドキサゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、タムスロシンおよびシロドシンあるいはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるα遮断薬は、プラゾシン、テラゾシン、タムスロシンまたはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。特定の実施形態において、本明細書に開示されるα遮断薬は、タムスロシンまたはドキサゾシン、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。
【００３７】
本明細書で使用されているように、「５−α還元酵素阻害剤」は抗アンドロゲン効果を備えた薬物の一種である。これらの薬剤は、酵素５α−還元酵素を阻害し、それは様々な内因性のステロイドの代謝の変化に関与する。５α−還元酵素の阻害は、アンドロゲンに関連する障害において、主要なアンドロゲン性ホルモンであるテストステロンの、より強力なジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）への変換を妨げることが最も知られている。
【００３８】
５−α還元酵素阻害剤の例は限定されないが、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、イゾンステリド、テュロステリド、ガノデリン酸Ａ、ＡＳ−６０１８１１、ＦＫ１４３、ＴＦ−５０５、および薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物を含む。
【００３９】
特定の実施形態では、抗ＢＰＨ剤は、ドキサゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、タムスロシン、シロドシン、フィナステリド、デュタステリド、フェノキシベンザミン、プラゾシン、トルテロジン、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、イゾンステリド、テュロステリド、ガノデリン酸Ａ、ＡＳ−６０１８１１、ＦＫ１４３、ＴＦ−５０５、それらの医薬の塩、またはその溶媒和物、またはその組み合わせから成る群から選択される。特定の実施形態では、抗ＢＰＨ剤は、タムスロシンまたはドキサゾシン、またはその薬学的に許容可能な塩または、溶媒和物である。
【００４０】
特定の薬学及び医学用語
特に明記しない限り、明細書と請求項を含む、この出願に用いられる次のような用語は、下記の定義を備える。明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示標的を含むということを留意しなければならない。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「又は」、或いは「及び」の使用は特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。更に、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。本明細書に使用されたセクション表題は、組織的な目的だけのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
【００４１】
用語「同時投与」などは、本明細書に使用されているように、一人の患者に対する選択された治療薬剤の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路、もしくは同じ又は異なる投与時間により薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
【００４２】
用語「希釈剤」は、送達前に対象となる化合物を希釈するために用いられる化学化合物を表す。希釈剤はまた、より安定した環境を提供出来るため、化合物を安定させるために用いられることもある。緩衝液（ｐＨ制御、または維持もできるもの）で溶解された塩は、希釈剤として当技術分野で利用され、希釈剤はリン酸緩衝生理食塩溶液を含むが、これに限定されない。
【００４３】
用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書に用いられるように、処置される疾患又は疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤又は化合物の十分な量を表す。その結果、疾患の兆候、症状、又は原因を減少及び／又は軽減し、或いは生物系の任意の他の所望の改変をもたらすことができる。例えば、治療上の使用に「効果的な量」は、疾患の症状を臨床的に大きく減少するのに必要とされる、本明細書に記載の化合物を含む組成物の量である。適切で「効果的」な量は、いかなる個体の場合でも、用量増加試験などの技術を使用して定められ得る。
【００４４】
用語「増大する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」又は「増大している（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書に用いられるように、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加又は延長することを意味する。したがって、治療薬剤の効果を高めることに関して、「増大している」という用語は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、他の治療薬剤のある系に対する効果を増強または延長する能力を表す。用語「増大に有効な量」は、本明細書に用いられるように、所望の系において別の治療薬剤の効果を増強するのに適切な量を表す。
【００４５】
用語「組み合わせ」または「アドオン」は、本明細書に用いられるように、１より多い活性部分の混合又は結合により生じる生成物を表し、活性成分の固定配合と非固定配合の両方を含む。用語「固定配合」は、活性成分、例えば薬草の混合物（例えば本明細書に記載される本発明の組成物１など）と助剤の両方が、単一の存在又は単回用量の形態で患者に同時投与されることを表す。用語「非固定配合」は、活性成分、例えば薬草の混合物（例えば本明細書に記載される本発明の組成物１など）と助剤が、具体的な時間制限の介入なく同時に、平行して、又は連続して別々の実体として患者に投与されることを表し、このような投与は患者の体に有効なレベルの二つの化合物を提供する。後者の用語はまた、カクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも適用される。
【００４６】
いくつかの実施形態において、薬草の混合物の前記抽出物または粉末、および前記抗ＢＰＨ剤は、別々に、または同時に、または連続して投与される。
【００４７】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物の分類の任意のメンバーを含んでいる：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および、他の類人猿およびサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタのような家畜；ウサギ、イヌ、および、ネコのような家庭動物；ラット、マウスおよびモルモットのようなげっ歯類などを含む実験動物。一つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００４８】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を軽減、緩和、または改善すること、さらなる症状を予防すること、疾患または疾病を抑制すること、例えば、疾患または疾病の進行を停止すること、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病によって引き起こされる状態を和らげること、あるいは、予防的および／または治療的に疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【００４９】
投与経路と投薬
適切な投与経路は、限定されないが、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、及び局所投与を含む。加えて、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
【００５０】
特定の実施形態において、本明細書に記載の抗ＢＰＨ剤は、全身様式よりもむしろ局所様式で、例えばしばしばデポー製剤又は徐放性製剤において、臓器に直接化合物を注入することで、投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植（例えば皮下、又は筋肉内に）又は筋肉内注射により投与される。更に、他の実施形態において、薬は標的とする薬送達系において、例えば、臓器特異的抗体（ｏｒｇａｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）に覆われたリポソームにおいて送達される。このような実施形態において、リポソームは臓器に対し標的とされ、臓器により選択的に取り込まれる。また他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、又は中間体放出製剤の形態で提供される。また他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は局所的に投与される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、抗ＢＰＨ剤は、非経口で、または静脈内に投与される。他の実施形態において、抗ＢＰＨ剤は注射により投与される。いくつかの実施形態において、抗ＢＰＨ剤は経口で投与される。
【００５２】
患者の疾病が改善しない場合、医師の判断で、化合物の投与は、慢性的に、すなわち、患者の疾患または疾病の症状を改善させるか、または、さもなければ抑制または制限するために、患者の寿命が尽きるまでの間を含む長期間、投与され得る。患者の状態が改善する場合、医者の判断に基づいて、化合物の投与は、継続的に与えられ得るか、または、一定期間一時的に中止され得る（すなわち、「休薬期間」）。
【００５３】
個々の処置レジメンに関する変数が大きいため、前述の範囲は単に示唆的なものでしかなく、これらの推奨値からの考慮すべき可動域は珍しいことではない。上記のような投与量は多くの変数に依存して変化することもあるが、この変数とは、用いられる化合物の活性、治療される疾患または疾病、投与方法、個体被験体の要件、治療される疾患または疾病の重篤度、および、実践者の判断に限定されない。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される薬草の混合物の抽出物または粉末、および抗ＢＰＨ剤は、別々に、または同時に、または連続して投与される。
【００５５】
いくつかの実施形態において、薬草の前記抽出物または混合物の粉末、および前記抗ＢＰＨ剤は、経口的に、または非経口的に、または注射によって、独立して投与される。特定の実施形態において、薬草の混合物の前記抽出物または粉末は、経口で投与される。
【００５６】
このような治療レジメンの毒性および治療効果は、限定されないが、ＬＤ５０（個体群の５０％が死に至る用量）およびＥＤ５０（個体群の５０％に治療上有効な用量）を決定することを含む、細胞培養物または実験動物における標準の薬学的手順によって測定され得る。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表現することができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトで使用するための様々な投与量を調剤する際に使用され得る。そのような化合物の投与量は、好ましくは最小の毒性を備えたＥＤ５０を含む、一連の血中濃度内にある。投与量は、利用された剤形及び利用された投与経路に依存して、この範囲内で異なってもよい。アドオン療法（一種の組み合わせの治療）に対する概略的な考察一般に、本明細書に記載の組成物は、アドオン療法または組み合わせの治療が本明細書に記載される行為の型に基づいて利用される実施形態では、他の薬剤は同じ医薬組成物において投与される必要がなく、異なる物理的・化学的特性の、異なる経路によって投与される。いくつかの実施形態において、初回の投与は、確立された手順に従って行われ、その後、観察された効果、投与量、投与方法、および、投与時間に基づいて、熟練した臨床医によって修正される。
【００５７】
幾つかの実施形態では、薬物が処置併用において使用される場合、治療上の有効量は変わる。併用処置は、更に、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。本明細書中に記載されている併用療法に関して、同時投与化合物の投与量は、併用される薬、利用される特定の薬、処置される疾患、障害、または疾病などによって異なる。
【００５８】
幾つかの実施形態において、緩和が求められる疾病（複数）を処置、予防、または改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って改変されることを理解されたい。これらの要因は、年齢、体重、被検体の性別、食事および病状と同様に被検体が患う障害も含む。したがって、他の実施形態では、実際に採用された投与レジメンは大きく異なり、それ故、本明細書で述べられた投与レジメンから逸脱する。
【００５９】
いくつかの実施形態において、緩和が求められる疾病（複数）を処置、予防、または改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って改変されることを理解されたい。これらの要因は、年齢、体重、被検体の性別、食事および病状と同様に被検体が患う障害も含む。したがって、他の実施形態では、実際に採用された投与レジメンは大きく異なり、それ故、本明細書で述べられた投与レジメンから逸脱する。
【実施例】
【００６０】
実施例１：薬草の材料、および薬草の混合物の抽出物の調製
Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓを  （例えば葉、茎、根など植物の任意の適切な部分から）抽出し、それは４つの主要な成分から成り、すなわち（１）アミノ酸（タンパク質の主な成分）、（２）多糖（アルファルファ多糖−１（ＡＰＳ−１）、アルファルファ多糖−１（ＡＰＳ−２）など）、（３）サポニン（例えば、アセチルアストラガロシドＩ、アストラガロシドＩ、アストラガロシドＩＩ、アストラガロシドＩＶ、アストラメンブラニンＩＩ、などのトリテルペノイドサポニンなど）、および（４）フラボノイド（アンドロゲンを抑制するために増加するエストロゲン）である。研究の組成物（すなわちＵｍｏｏｚｅ）は、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓの抽出物およびＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘを、重量比１：２〜２４：１の組み合わせで含んでいる。Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓの抽出物とＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘを、５００ｍｇの１錠剤中に９６０：４０の比率で含んでいる典型的な組成物１を、本明細書に開示される臨床試験において使用した。
【００６１】
本研究において使用される組成物１（すなわちＵｍｏｏｚｅ）の浸出液を、凍結乾燥された粉末、またはＡｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓおよびＧｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘからの抽出物（水溶性または有機溶媒）として調製した。特に、以下の制限されない成分を、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓの凍結乾燥された粉末、または抽出物中に同定した：（１）多糖：ＡＰＳ−ＩおよびＡＰＳ−ＩＩ、（２）トリテルペノイドサポニン：アセチルアストラガロシドＩ、アストラガロシドＩ、アストラガロシドＩＩ、アストラガロシドＩＶ、及び／又はアストラメンブラニンＩＩ、（３）フラボノイド（例えばケルセチン）、および（４）アスパラギンなどアミノ酸。以下の制限されない成分が、Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘの凍結乾燥された粉末または抽出物中に同定される：ゲニステイン及び／又はダイゼイン。
【００６２】
【化１】
0006656729.tif 000003
【００６３】
実施例２：良性前立腺肥大症患者のアドオン療法としての組成物１の臨床研究
この研究は、無作為抽出された、２つのレジメンの、プラセボ対照の、並行の研究であった。被験体を２群のうちの１つに無作為抽出して、自身の投薬によるアドオン組成物１（すなわちＵｍｏｏｚｅ）、またはそれプラセボを受け取る。アドオン研究薬品（すなわち組成物１）を、５６日間、１日に２度投与した。主目的は、ＢＰＨ患者に５６日間、１日に２度投与する組成物１のアドオン治療の後に国際的な前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）および生活の質の指数（Ｑｕａｌｉｔｙ−ｏｆ−Ｌｉｆｅ  Ｉｎｄｅｘ）（ＱｏＬ）の指標によって良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の症状における改善を、評価することである。
【００６４】
国際的な前立腺症状スコア（Ｉ−ＰＳＳ）は、泌尿器症状に関する７つの質問および生活の質に関する１つの質問に対する答えに基づく。泌尿器症状に関する各質問により、患者は、特定の症状の増加する重症度を示す６つの答えのうちの１つの答えを選ぶことができる。答えは０乃至５のポイントを割り当てられる。したがって、合計スコアは０乃至３５（無症候から非常に症候性）まで変動し得る。質問は以下の泌尿器症状を指す：残尿、頻尿、断続、切迫、弱い尿量、しぶり腹、および夜間頻尿。
【００６５】
不完全な膀胱排出、つまり２時間未満に２回の排尿間隔、弱い尿量、及び夜間頻尿は生活の質の指標と統計的に有意な相関性を示すことが、当技術分野で知られている。
【００６６】
二次的な目的は、ＢＰＨを有する患者において５６日間、１日２回Ｕｍｏｏｚｅを投与するアドオン療法後に、最大流量率（Ｑｍａｘ）、尿排泄後の残留量（ＰＶＲ）、前立腺容量、および血清前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）の尿流測定（ＵＦＲ）において改善を評価することである。
【００６７】
排泄機能不全の患者を評価する場合、尿流測定（ＵＦＲ）および尿排泄後の残尿量（ＰＶＲ）の測定など非侵襲性の試験により、追加の試験が是認されるかどうか判断するのを支援できる。尿流測定は、単位時間当たりの排泄された尿を測定し、それは通常、ミリリットル毎秒として表される。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙは、尿流測定（ｕｒｏｆｌｏｗ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）の間に記録される、一定の客観的な測定値を標準化した。自発的な排尿後の膀胱における残尿量である、尿排泄後の残尿量（ＰＶＲ）の測定は、排尿機能障害を評価するための別の非侵襲性のスクリーニング試験である。ＰＶＲは２つの方法で測定することができる：カテーテル挿入または病床でのブラダー超音波検査法。両方の方法とも長所を有するが、膀胱超音波の利便性、効率および安全性によって、その使用は入院患者、子ども、および高齢者を含む様々な集団において有用となる。最近では、膀胱超音波は恥骨上膀胱穿刺、膀胱内の腫瘤の評価、および、尿路閉塞に関連する膀胱壁厚および膀胱壁厚質量の判定など、他の手法に使用されてきた。
【００６８】
最大尿流量率（Ｑｍａｘ）は尿流量率を評価するために使用される。それは、内科か外科かにかかわらず、任意の処置に着手する前にベースラインとして使用されるべきである。最大の流量（Ｑｍａｘ）は単一の最良の測定法であるが、低いＱｍａｘは、閉塞症と貧弱な膀胱収縮性を区別するのに役立たない。通常、１５ｍＬ／秒より速いＱｍａｘ値が正常であると考えられる。７ｍＬ／秒より低いＱｍａｘ値は低い値であると解釈される。結果は努力および容量によって変わり得るので、通常は、毎回１５０ｍＬ尿の少なくとも２回の読み取りを得ることで妥協される。
【００６９】
γ−セミノプロテインまたはカリクレイン−３（ＫＬＫ３）としても知られている前立腺特異抗原（ＰＳＡ）は、ＫＬＫ３遺伝子によってヒトでコード化される糖タンパク質酵素である。ＰＳＡはカリクレイン関連のペプチダーゼ・ファミリーのメンバーであり、前立腺の上皮細胞により分泌される。ＰＳＡは射精液のために生成され、ここでそれは、精液凝塊（ｓｅｍｉｎａｌ  ｃｏａｇｕｌｕｍ）において精液を液化し、精子が自由に泳ぐことを可能にする。また、それは、子宮への精子の侵入を許可する頸管粘液を溶かすのに役立つと考えられる。ＰＳＡは健康な前立腺を有する人の血清中に少量存在するが、前立腺癌または他の前立腺障害がある状態において、多くの場合上昇する。ＰＳＡは前立腺癌の唯一の指標ではないが、良性前立腺肥大症を検知し得る。
【００７０】
評価可能な被検体の総数が少なくとも３６に達した時、研究が終わると予想される。４１（４１）の被検体が本研究に登録され、および、３６（３６）の被検体のみが研究全体を完了した。各被検体は、連続する５６日間、研究の日において、朝（例えば０７：３０にて）、および夕方（例えば１９：３０にて）に、組成物１（Ｕｍｏｏｚｅ）またはプラセボのいずれかを受け取った。組成物１の各経口投与量は、２４０±２０ｍＬの水と共に２つの錠剤として与えられた。被検体は研究期間中、計６回訪れることを要求される。
【００７１】
包含基準
被検体は、研究に参加するのに適格であるために以下の基準をすべて満たさなければならない：
１．＞４０歳の男性
２．質問によってスクリーニングされ、直腸内触診（ＤＲＥ）または経直腸的超音波断層法（ＴＲＵＳ）の結果に基づいてＢＰＨと診断された。
３．前立腺容量が＞２０ｃｍ３。
４．ＢＰＨと関係する排尿症状を訴えた。
５．＞１３のＩＰＳＳ、または＞１５０ｍＬの排尿量に加えて、＜１５ｍＬ／秒のＱｍａｘのＵＦＲ測定を有する
６．血清ＰＳＡが＜４ｎｇ／ｍＬ
７．ＢＰＨのために薬剤で処置された。
８．インフォームド・コンセントフォームに署名した。除外基準
【００７２】
以下の基準のうちいずれかを備えた被検体は、研究から排除される：
１．研究薬品に対する敏感性。
２．過去にＢＰＨのための前立腺の手術を受けた。
３．ＤＲＥによって見出される硬い結節。
４．進行中の神経因性膀胱障害、尿路感染症、膀胱結石、尿道狭窄、膀胱癌、前立腺癌、重篤な肝機能障害、重篤な腎機能障害、または重篤な循環器疾患。
５．患者は、研究者または共同研究者により判断される身体検査または実験室試験で、臨床的に著しい身体障害または異常な所見を有している。
６．過去３０日間の任意の臨床試験の参加。
７．個体が、研究者または共同研究者により被検体として不適当であると判断される。
【００７３】
研究期間中の出来事およびタイムスケジュールは以下の通りであった：
【００７４】
【表１】
0006656729.tif 000004
【００７５】
研究計画
レジメンＡ−対照
名前：プラセボ
【００７６】
レジメンＢ−試験
名前：組成物１
主要な要素：Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｒａｄｉｘの抽出物４８０ｍｇの＋Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘ  の抽出物２０ｍｇ
剤形：錠剤
【００７７】
研究薬品の研究レジメン
研究薬品は、研究０、１４、２８および４２日目の次の訪問の前に十分な量で提供された。ベースライン（２８日目、４２日目および５６日目）でＩＰＳＳ評価を評価した。ベースライン（２８日目および５６日目）でＵＦＲ測定および生命兆候測定を行なった。ＰＶＲ、前立腺容量、血清ＰＳＡ、および実験室の測定は、ベースラインとおよび６日目で行なわれた。研究の継続期間
【００７８】
各被検体の研究期間は少なくとも５６日間である。被検体は研究期間中、計６回訪れることを要求される。併用処置
【００７９】
併用薬：本研究の効果および安全性の評価に影響しないように、研究者または共同研究者により判断された、患者の日常的に使用される医薬または処置が、許可されている。薬物の任意の使用は、物質、用量、時間および使用の理由を明示して、症例記録表（ＣＲＦ）において文書化される。
【００８０】
研究測定および可変性
事前研究スクリーニング：署名されたインフォームドコンセントフォームを与えた被験者が、スクリーニングされる。研究期間のすべての訪問で完了するために計画されたタスクを、以下に示す。
【００８１】
スクリーニング／ベースライン  フェーズ（−７日；−１週）訪問の間に、以下のデータが得られるか、あるいは以下の手順が行われる：
１．包含／除外基準を評価する
２．病歴を評価する
３．臨床検査
４．個体群統計の記録
５．実験室での測定
６．ＩＰＳＳの評価
７．ＵＦＲの測定
８．ＰＶＲの測定
９．前立腺容量の測定
１０．血清ＰＳＡのレベル
１１．完全なインフォームドコンセント処置フェーズ
【００８２】
訪問２（０日；０週）：訪問２では、登録された被検者は、以下の一連のタスクを受ける：１．１４日間の用量で提供される組成物１またはプラセボを受け取る。
２．１４日間１日２回の、組成物１またはプラセボの経口投与。
３．同時使用される薬剤を記録する
【００８３】
訪問３（１４日；２週）：訪問３で行なわれるべきタスクは、以下のものである：
１．１４日間の用量で提供される組成物１またはプラセボを受け取る。
２．１４日間１日２回の、組成物１またはプラセボの経口投与。
３．同時使用される薬剤を記録する
４．安全性の測定
【００８４】
訪問４（２８日；４週）：訪問４で行なわれるべきタスクは下記である：
１．ＩＰＳＳの評価
２．ＵＦＲの測定
３．１４日間の用量で提供されるＵｍｏｏｚｅまたはプラセボを受け取る。
４．１４日間１日２回の、Ｕｍｏｏｚｅまたはプラセボの経口投与。
５．生命兆候（心拍数、血圧および体温）を評価する。
６．同時に使用された薬剤を記録する
７．安全性の測定
【００８５】
訪問５（４２日；６週）：訪問５で行なわれるべきタスクは下記である：
１．ＩＰＳの評価
２．１４日間の用量で提供されるＵｍｏｏｚｅまたはプラセボを受け取る。
３．１４日間１日２回の、Ｕｍｏｏｚｅまたはプラセボの経口投与。
４．同時に使用された薬剤を記録する
５．安全性の測定
【００８６】
訪問６（５６日；８週）：訪問６で行なわれるべきタスクは下記である：
１．ＩＰＳの評価
２．ＵＦＲの測定
３．ＰＶＲの測定
４．前立腺容量の測定
５．血清ＰＳＡのレベル
６．生命兆候（心拍数、血圧および体温）を評価する。
７．安全性の測定
８．臨床検査
９．実験室での測定臨床および実験室での測定
【００８７】
臨床検査：臨床検査は生命兆候および身体検査を含む。座位での血圧および心拍数、体重、および伸長が測定される。ＢＰＨの診断はＤＲＥまたはＴＲＵＳの結果に基づく。
【００８８】
実験室での測定：実験室での測定を行うために、事前研究のスクリーニングおよび訪問５で血液サンプルを得る。被験者が研究に参加する前の２か月以内に検体検査のいずれかの項目を行なった場合、項目は、事前研究のスクリーニングで行なわれない。異常な観察はＣＲＦに記録され、臨床的な重要性の評価は研究者により判断される。早期の終了に関しては、最後の実験室での試験を完了するよう被検者を促すために、最大限の努力をする。
【００８９】
実験室測定は以下のとおりである：
血液学：ヘモグロビン、ヘマトクリット、差異を有するＷＢＣ数、赤血球数、およびＲＢＣ数。
生化学：ＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）、クレアチニン、ＢＵＮ、および総ビリルビン。
【００９０】
有益性の測定：ＩＰＳＳおよびＱｏＬ指標によって評価されたＢＰＨの症状における改善を評価する。国際的な前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）は、確証された７項目の泌尿器症状重症度の尺度である。この症状スコアは、患者の自己投与のために設計された７項目の質問表である。回答は、増加する重症度を示す、０から５まで割り当てられたポイントである。故に、合計スコアは０から３５ポイント（無症候から非常に症候性）の範囲であり得る。患者は以下のように分類され得る：＜  ７  やや症候性；８〜１９  軽度の症候性；２０〜３５、重度に症候性。生活の質（ＱｏＬ）指標は、０〜６ポイントスコアを有する単独の質問であり、快適から不快まで変動する評価指標に相当する。最大の流量（Ｑｍａｘ）、尿排泄後の残留量（ＰＶＲ）、前立腺容量、および血清ＰＳＡレベルの尿流測定（ＵＦＲ）の測定値における改善を観察する。ＱｍａｘのＵＦＲ測定は、排尿の困難の度合いを判定することである。
【００９１】
効果は、ベースラインで、およびその後の研究の２８、４２および５６日目で評価される。主な目的は、組成物１のアドオン療法の後に、終了点での訪問にて、ベースラインからのＩＰＳＳおよびＱｏＬ指標の平均変化を評価することである。二次的な目的は、組成物１のアドオン療法の後に、終了点での訪問にて、ベースラインからのＱｍａｘ，  ＰＶＲ，  前立腺容量、および血清ＰＳＡの平均変化を測定することである。ＢＰＨ（ＩＰＳＳおよびＱｏＬ指標で評価される）の症状の平均変化と、組成物１のアドオン療法の後の研究期間中のベースラインからのＱｍａｘ，  ＰＶＲ，前立腺容量、および血清ＰＳＡの改善との違い、又は、プラセボ治療対治療のこれらの違いもまた、評価される。
【００９２】
安全性測定：安全性は、下記に点での臨床的に有意な変化によって評価される：
１．身体検査
２．生命徴候
３．臨床検査パラメーター
４．有害事象の発生
【００９３】
有害事象（Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔ／Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ）（ＡＥ）は、この処置との因果関係を必ずしも有さない医薬品を投与した患者または臨床試験の被験体における任意の厄介な医療事象である。それ故、ＡＥは、研究薬品に関連付けて考慮されようとされまいと、研究薬品の使用に一時的に関連する任意の不都合且つ意図しない徴候、症状または疾病であり得る。
【００９４】
有害事象（ＡＥ）：有害事象（ＡＥ）は、型、発症時間、持続時間および経過ごとにＣＲＦに記載され、研究薬品に対するそれらの強度および関係性が判断される。特別な報告手順が、深刻なものとして考えられるＡＥに適用される。それらは、スポンサーの代表者に直ちに報告されなければならない。幾つかの定義が以下に与えられる：
【００９５】
重篤有害事象（ＳＡＥ）は、任意の投与量で、
・ 結果的に死をもたらす
・ 生命を脅かす
・ 結果的に持続する又は深刻な障害/無能をもたらす
・ 入院を必要とする又は入院を延長させる
・ 先天性異常／出産時欠損である
・ 患者を危険にさらし得る又は上にリストされた結果または他の結果を防ぐための介入を必要とし得る、
任意の厄介な医療事象である。
【００９６】
疑わしい予期しない重篤副作用（Ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ Ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ Ｓｅｒｉｏｕｓ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）（ＳＵＳＡＲ）は、副作用として定義され、その性質または重症度は、適用可能な製品情報とは一致していない。
【００９７】
ＳＡＥまたはＳＵＳＡＲに関する新しい情報が知られるようになるとすぐに、研究者は、遅れることなく、それをスポンサーのプロジェクトマネージャーおよび施設内倫理委員会／倫理委員会（ＩＲＢ／ＥＣ）に送らなければならない。これは、フォローアップおよび最終報告およびそれに関係するすべての医療記録に適用される。更新されたＣＲＦのコピーは、できるだけすぐにスポンサーのプロジェクトマネージャーおよびＩＲＢ／ＥＣに送られる。
【００９８】
生命徴候：心拍数、収縮期および拡張期の血圧、および体温は、以下の時期に座位で測定且つ記録される：研究の７、２８および５６日目。
【００９９】
研究後の検査：臨床パートの完了後７日以内に、被験体の包含（ｓｕｂｊｅｃｔ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）のために実行されるような血液学および生化学の試験を含む最終検査が、被験体の健康状態の起こり得る変化を測定ために行われる。
【０１００】
データ品質保証
品質保証システム:標準操作手順が、研究の質に関連するすべての活動に利用可能である。これらの監査の結果の他に任意の反論も、管理者に直接報告される。
【０１０１】
モニタリング：スポンサーまたはスポンサーの代表者は、電話によって又は書面で研究の進行に関する情報をいつでも要求してもよく、または研究手順をモニタリングするために及びオリジナルの研究資料および被験体のデータを検討するために、研究現場を訪れてもよい。
【０１０２】
文書化：標準化されたＣＲＦは、研究の間に集められたデータをすべて文書化するために使用される。記入はすべて、黒のボールペンで行われる。オリジナルの記入が不明瞭にならないような方法で、修正が加えられる。修正にはすべて、日付および署名が加えられる。
【０１０３】
原始データの認証のために、少なくとも以下の情報が、別々の文書／ファイルで原始データとして記録され、ＣＲＦに転送される：
・ 被験体の書面のインフォームドコンセントの日付
・ 被験体が臨床研究中であるという証拠および研究番号（スクリーニングおよび被験体番号）
・ 質問表（病歴および個人歴）
・ スクリーニングでの体重、伸長、生命徴候の結果
・ スクリーニングおよびフォローアップ試験（臨床検査）の結果
・ 使用している研究薬品
【０１０４】
他のすべてのデータは、ＣＲＦに直接記録され、原始データと見なされる、即ち、事前の文書または電子データは入手可能ではない。検査データは、契約研究所によって提供されるプリントアウトの形式で移される。
【０１０５】
データ評価および統計的考察
被験体番号：ＢＰＨを有する最小で１８人の評価可能な（包括解析）患者が必要とされる。
【０１０６】
統計分析：
連続変数：未加工データは、各訪問に基づいた、観察、平均、中間、標準偏差、最小および最大の数として要約される。連続変数は、ｔ検定またはウイルコクスン順位和検定によって分析される。
【０１０７】
カテゴリー変数：未加工データは、各訪問に基づいた、観察の数、各クラスの頻度として要約される。必要に応じて、カイ２乗検定、フィッシャーの直接確率検定またはＣＭＨ検定が採用される。
【０１０８】
分析個体群（Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）
安全性エンドポイントのデータ分析および要約が、以下の個体群に対して行われる：
【０１０９】
包括解析（ＩＴＴ）の個体群 --- プロトコルとのコンプライアンスにかかわらず、研究薬品を少なくとも１回受け、目的変数のための少なくとも１回のベースライン後の評価を有しているすべての被験体。
【０１１０】
パー−プロトコル（ＰＰ）の個体群 --- 主なプロトコルの偏差なしで、研究薬品を使用する及び研究を終えるすべての被験体。
【０１１１】
安全性個体群 --- 研究薬品を少なくとも１回受けるすべての被験体。安全性エンドポイントは、安全性個体群に関して分析される。
【０１１２】
分析は、最終観察繰越法（ＬＯＣＦ）を使用して、欠測値に対して行われる。主目的は、主としてＩＴＴの個体群に基づいて分析され、ＬＯＣＦの手法が、欠測値に使用される。安全性評価は、ＩＴＴおよびＰＰの個体群に基づくが、最終的な分析は、ＩＴＴの個体群に由来する。
【０１１３】
安全性の評価：安全性は、下記を使用して評価される：
１．身体検査
２．生命徴候
３．臨床検査評価
４．有害事象のモニタリング
【０１１４】
安全性評価は、検査データ、生命徴候、身体検査のパラメーター、および研究の間に生じ得るすべての有害事象の変化を含む。
【０１１５】
臨床試験結果
４１人（４１）の被験体を研究に登録した。研究期間の間に、何人かの被験体は、個人的な理由で研究から身を引き、２、３人の被験体は、管理上の理由で研究から身を引き、およびすべての研究を終える被験体の予想される数（少なくとも３６人）が十分であったので、被験体を入れ替えた。それ故、すべての研究を終えた被験体の総数は、３６人である。被験体を、自身の投薬でアドオンのＵｍｏｏｚｅ（即ち、組成１）またはプラセボを受けるように、１：１の割合に無作為化した。すべての研究を終えた被験体から得られたデータのみが報告される。
【０１１６】
主目的は、Ｕｍｏｏｚｅのアドオン治療の後にベースラインからのエンドポイントの訪問でＩＰＳＳおよびＱｏＬの指標の平均の変化を評価することである。
【０１１７】
Ｕｍｏｏｚｅ群に関して、差の平均は、−３．３９（ＳＤ:：６．１１）であり、プラセボ群に関して、差の平均は、−５．９４（ＳＤ：８．１１）である。ウイルコクスン順位和検定およびステューデントｔ検定によってそれらの差を試験するときに、これらの２つの統計試験のＰ値は、それぞれ、０．４７５２および０．２９３５である。Ｕｍｏｏｚｅ群とプラセボ群との間に統計的に有意差はなかった。
【０１１８】
研究薬品（Ｕｍｏｏｚｅまたはプラセボ）は、ＢＰＨにおけるアドオン治療として与えられ、それ故、有効性の評価は、元の投薬の影響を受け得る。ＣＲＦの記録では、被験体は各々、それらの研究者の処方に依存する別個の薬物または投与量を受けた。この研究におけるすべての被験体の病歴に関して、ＢＰＨの処置のために、１日１回（ＱＤ）Ｈａｒｎａｌｉｄｇｅ（登録商標）（塩酸タムスロシン）０．１ｍｇを受ける１人の被験体、ＱＤでＨａｒｎａｌｉｄｇｅ（登録商標）０．２ｍｇを受ける６人の被験体、ＱＤでＨａｒｎａｌｉｄｇｅ（登録商標）０．４ｍｇを受ける２２人の被験体、およびＱＤでＤｏｘａｂｅｎ（登録商標）（メシル酸ドキサゾシン）４ｍｇまたはＤｏｘａｂｅｎ（登録商標）ＸＬ４ｍｇを受ける８人の被験体がいる。
【０１１９】
アドオン治療の有効性への別個の薬物の影響を排除するために、ベースラインからのエンドポイントの訪問でのＩＰＳＳの平均の変化が、ＢＰＨのためのＨａｒｎａｌｉｄｇｅ（登録商標）０．４ｍｇのＱＤでの処置を受けた２２人（２２）の被験体においてのみ再び評価される。これらの２２人（２２）の被験体（Ｕｍｏｏｚｅ群に１１人およびプラセボ群に１１人）におけるベースラインからの各訪問でのＩＰＳＳの平均の変化が分析される。同様に、アドオン治療の有効性への別個の薬物の影響を排除するために、ベースラインからの各訪問でのＱｏＬの指標の平均の変化が、ＢＰＨのためのＨａｒｎａｌｉｄｇｅ（登録商標）０．４ｍｇのＱＤでの処置を受けた２２人の被験体においてのみ再び評価される。これらの２２人（２２）の被験体（Ｕｍｏｏｚｅ群に１１人およびプラセボ群に１１人）におけるベースラインからの各訪問でのＱｏＬの指標の平均の変化が分析される。
【０１２０】
第２の目的は、Ｕｍｏｏｚｅのアドオン治療後に、ベースラインからのエンドポイントの訪問でのＱｍａｘ、ＰＶＲ、前立腺容量および血清ＰＳＡの平均の変化を測定することである。
【０１２１】
各訪問でのすべての被験体のＩＰＳＳは、下記の分類に従って症状の程度へと移した：≦ 軽度に症候的；８〜１９ 適度に症候的；２０〜３５ 重度に症候的。パーセンテージ（％）としてＵｍｏｏｚｅ群およびプラセボ群における各訪問での症状の３程度の被験体の数は、パーセンテージとして表わされ、評価され得る。Ｕｍｏｏｚｅ群およびプラセボ群における訪問１（ベースライン）で軽度および適度に症候的であるパーセンテージ（％）は、それぞれ、３８．９％および２５．０％である。２８日間のアドオン治療後、Ｕｍｏｏｚｅ群およびプラセボ群における訪問４（２８日目）で軽度および適度に症候的であるパーセンテージ（％）は、それぞれ、５０．０％および４４．４％である。４２日間のアドオン治療後、Ｕｍｏｏｚｅ群およびプラセボ群における訪問５（４２日目）で軽度および適度に症候的であるパーセンテージ（％）は、それぞれ、５０．０％および３８．９％である。５６日間のアドオン治療後、Ｕｍｏｏｚｅ群およびプラセボ群における訪問６（５６日目）で軽度および適度に症候的であるパーセンテージ（％）は、それぞれ、４７．２％および４１．７％である。
【０１２２】
ＢＰＨを有する患者における、Ｕｍｏｏｚｅの１日２回の投与のアドオン治療後の、ＩＰＳＳ、ＱｏＬの指標、Ｑｍａｘ、ＰＶＲ、前立腺容量および血清ＰＳＡの差の四分位数を、箱髭図（Ｂｏｘ ｐｌｏｔ）の形態でプロットした。箱髭図は、それらの四分位数（２５％、５０％および７５％）を介して数値データの群をグラフ式に表わす好都合な方法である。図１〜６に示される、ＩＰＳＳにおける差の２５％、５０％および７５％の四分位数は、図４を除くプラセボ群と比較して、Ｕｍｏｏｚｅ群においてわずかに高かった。図７〜１２に示されるＱｏＬの指標における差の中間値（５０％の四分位数）は、図９および１２を除くプラセボ群と比較して、Ｕｍｏｏｚｅ群においてわずかに低かった。図１３〜１４に示される、Ｑｍａｘにおける差の中間値（５０％の四分位数）は、図１４を除くプラセボ群と比較して、Ｕｍｏｏｚｅ群においてわずかに低かった。図１５に示される、ＰＶＲにおける差の２５％、５０％および７５％の四分位数は、プラセボ群と比較して、Ｕｍｏｏｚｅ群において低かった。前立腺容量およびＰＳＡの箱髭図は、それぞれ、図１６および１７に示される。
【０１２３】
この研究の主目的に関して、ベースラインからのエンドポイントの訪問でのＩＰＳＳおよびＱｏＬの指標の平均の変化の結果を、上記の通り記載した。Ｕｍｏｏｚｅ群およびプラセボ群におけるベースラインからのエンドポイントの訪問でのＱｏＬの指標の平均差は、それぞれ、−０．６１±１．２０および−０．５６±１．２０であった。それ故、ベースラインからのエンドポイントの訪問（５６日目）でのＵｍｏｏｚｅのアドオン治療後のＱｏＬの指標の平均差が、プラセボのアドオン治療と比較して、優れた減少傾向を有していたことが証拠づけられる。その上、Ｕｍｏｏｚｅ群およびプラセボ群におけるベースラインからの訪問５でのＱｏＬの指標の平均差は、それぞれ、−０．５０±１．２９および０．４４±１．２９であった。ベースラインからの訪問（４２日目）でのＵｍｏｏｚｅのアドオン治療後のＱｏＬの指標の平均差が、プラセボのアドオン治療と比較して、減少傾向を有していたことが証拠づけられる。
【０１２４】
Ｕｍｏｏｚｅ群およびプラセボ群のＢＰＨ処置のための同じ薬剤による被検者の、ベースラインからの訪問５でのＩＰＳＳの平均差は、それぞれ−４．１８±５．９３および−２．８２±６．８１であった。したがって、ベースラインから訪問５（４２日）でのＵｍｏｏｚｅアドオン療法後のＩＰＳＳの平均差は、プラセボアドオン治療と比較して、優れた減少傾向を有していたと、結論付けることができる。
【０１２５】
Ｕｍｏｏｚｅ群およびプラセボ群のベースラインからの終了時の訪問でのＱｏＬ指標の平均差は、それぞれ−０．８２±０．８７および−０．０９±０．７０であった。Ｕｍｏｏｚｅ群およびプラセボ群のベースラインからの訪問５でのＱｏＬ指標の平均差は、それぞれ−０．９１±１．０４および−０．０９±０．９４であった。ウィルコクソンの順位和検定による統計分析の結果によれば、ＢＰＨ処置のための同じ薬剤を備えた被検者の、訪問６（５６日）および訪問５（４２日）でのＵｍｏｏｚｅアドオン療法後のＱｏＬ指標の平均変化は、プラセボアドオン治療と比較して、ベースライン（訪問１）から有意に減少した（Ｐ−値はそれぞれ０．０３５０、０．０３８４）。それは、ＢＰＨ処置のための同じ薬剤を備えた被検者の、訪問６（５６日）および訪問５（４２日）でのＵｍｏｏｚｅアドオン療法後のＱｏＬ指標は、プラセボアドオン治療と比較して、より改善することを示している。
【０１２６】
本研究の第２の目的のために、終了点でのＱｍａｘ、ＰＶＲ、前立腺容量、および血清ＰＳＡレベルのＵＦＲ測定の平均変化の結果が、上のように記載された。Ｕｍｏｏｚｅ群およびプラセボ群のベースラインからの終了点の訪問でのＱｍａｘの平均差は、それぞれ    ２．８８  ±  ３．７７  および２．４９±５．４６  であった。したがって、終了点での訪問（５６日）でのＵｍｏｏｚｅアドオン療法後のベースラインからのＱｍａｘの平均差は、プラセボアドオン治療と比較して、高い増加傾向を有していたと、結論付けることができる。
【０１２７】
Ｕｍｏｏｚｅ群およびプラセボ群のベースラインからの終了時の訪問での前立腺容量の平均差は、それぞれ−５．０７±６．１  ａｎｄ  −１．１７  ±  ７．１４であった。したがって、ベースラインから終了時での訪問（５６日）でのＵｍｏｏｚｅアドオン療法後の前立腺容積の平均差は、プラセボアドオン治療と比較して、より大きな減少傾向を有していたと、結論付けることができる。
【０１２８】
Ｕｍｏｏｚｅ群およびプラセボ群のベースラインからの終了時の訪問でのＱｏＬ指標の平均差は、それぞれ−８．３９±３１．９および１４．８±３２．８であった。したがって、ベースラインからの終了点での訪問（５６日）でのＵｍｏｏｚｅアドオン療法後のＰＶＲの平均差は、プラセボアドオン治療と比較して、より大きな減少傾向を有していたと、結論付けることができる。ウィルコクソンの順位和検定による統計分析の結果と一致して、ＢＰＨ処置のための同じ薬剤を備えた被検者の、訪問６（５６日）でのＵｍｏｏｚｅアドオン療法後のＰＶＲ指標の平均変化は、プラセボアドオン治療と比較して、ベールライン（訪問１）から有意に減少した（Ｐ−値は０．０３１４）。それは、ＢＰＨ患者の５６日でのＵｍｏｏｚｅアドオン療法後のＰＶＲ指標は、プラセボアドオン治療と比較して、より改善することを示している。
【０１２９】
要約すると、ＢＰＨの処置におけるＵｍｏｏｚｅアドオン療法の効果は、明確に示されている。４２日目および５６日目のＱｏＬ指標の平均変化は、ＢＰＨのためのＨａｒｎａｌｉｄｇｅ（登録商標）０．４ｍｇのＱＤでの処置を有する患者における、Ｕｍｏｏｚｅアドオン治療後に、著しく減少した。したがって、ＢＰＨ患者の生活の質は４２〜５６日の間のＵｍｏｏｚｅアドオン治療後に改善し得る。５６日目のＰＶＲの平均変化は、ＢＰＨを有する患者におけるＵｍｏｏｚｅアドオン治療後に著しくに減少した。尿排泄後の残留量は、阻害に対するプラスの効果を示唆している。したがってＵｍｏｏｚｅアドオン療法は、ＢＰＨを有する患者の膀胱の有効な排泄を支援し得る。
【０１３０】
Ｕｍｏｏｚｅアドオン治療の安全性は、研究の全体にわたってモニターされた。臨床評価中に、心拍数、収縮期および拡張期血圧、および体温は、座位において測定され記録された。すべての被検者の測定された生命兆候の値は、正常範囲内にあった。研究の間、重大な有害反応は報告されなかった。
【０１３１】
つまり、表１に要約されるように、ＢＨＰを有する患者におけるＵＭＯＯＺＥの効果は、以下のものであることが明白に示される：
１．２８日目（訪問４、全患者）でのＩＰＳＳにおけるベースラインからの平均変化を改善した。
２．２８日目（訪問４、Ｑｍａｘ≦１５ｍＬ／秒の基準に適合する患者）でのＩＰＳＳにおけるベースラインからの平均変化を改善した。
３．２８日目（訪問４、患者は６か月未満、ＢＰＨ薬物を摂取する、ｐ≦０．０５）でのＩＰＳＳにおけるベースラインからの平均変化を改善した。
４．２８日目（訪問４、患者は６か月まで、Ｈａｒｎａｌｉｄｇｅ０．４ｍｇを１日１回摂取する、ｐ≦０．０５）でのＩＰＳＳにおけるベースラインからの平均変化を改善した。
５．２８日目（訪問４、Ｈａｒｎａｌｉｄｇｅ０．４ｍｇの処置なしの患者）でのＩＰＳＳにおけるベースラインからの平均変化を改善した。
６．研究の任意のステージでＱｍａｘ≦１５ｍＬ／秒を有する患者の夜間頻尿を改善した。
７．５６日目（訪問６、ＩＰＳＳの基準に適合する患者）でのＱｏＬのベースラインからの平均変化を改善した
８．５６日目（訪問６、患者はＨａｒｎａｌｉｄｇｅ０．４ｍｇを１日１回  摂取する、ｐ≦０．０５）でのＱｏＬのベースラインからの平均変化を改善した
９．５６日目（訪問６、患者はＨａｒｎａｌｉｄｇｅ０．４ｍｇを１日１回摂取し、ＩＰＳＳの基準に適合する、ｐ≦０．０５）でのＱｏＬのベースラインからの平均変化を改善した
１０．５６日目（訪問６、患者はＨａｒｎａｌｉｄｇｅ０．４ｍｇを１日１回摂取し、Ｑｍａｘの基準に適合する）でのＱｏＬのベースラインからの平均変化を改善した
１１．４２日目（訪問５、患者はＨａｒｎａｌｉｄｇｅ０．４ｍｇを１日１回摂取する）でのＱｏＬのベースラインからの平均変化を改善した
１２．４２日目（訪問６、患者はＨａｒｎａｌｉｄｇｅ０．４ｍｇを１日１回摂取し、Ｑｍａｘ≦１５ｍＬ／秒およびＩＰＳＳの基準に適合する）でのＱｏＬのベースラインからの平均変化を改善した
１３．５６日目（訪問６、全患者、ｐ≦０．０５）でのＰＶＲにおけるベースラインからの平均変化を改善した。
１４．５６日目（訪問６、ＩＰＳＳの基準に適合する患者）でのＰＶＲのベースラインからの平均変化を改善した
１５．２８日目（訪問６、Ｑｍａｘ≦１５ｍＬ／秒の基準に適合する患者）でのＰＶＲにおけるベースラインからの平均変化を改善した。
１６．５６日目（訪問６、全患者）にて前立腺容量を減少させた。
１７．５６日目（訪問６、ＩＰＳＳ基準に適合する患者）にて前立腺容量を減少させた。１８．５６日目（訪問６、Ｑｍａｘ≦１５ｍＬ／秒の基準に適合する患者，  ｐ≦０．０５）にて前立腺容量を減少させた。
【０１３２】
【表２−１】
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【０１３３】
【表２−２】
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【０１３４】
【表２−３】
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【０１３５】
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され且つ記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明らかであろう。多数の変形、変化、及び置換は、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構成がそれによって包含されることが、意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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