【手続補正書】
【提出日】平成25年5月14日(2013.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒアルロン酸であって、そのヒドロキシル基の１〜１０％が、ジビニルスルホンとの反応によって誘導体化されている、ヒアルロン酸（「（２−（ビニルスルホニル）エトキシ）１〜１０％ヒアルロン酸」）と、２個〜８個のチオール基を有するチオール架橋剤との反応によって形成されたヒドロゲル。
【請求項２】
前記ヒアルロン酸が、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％および１０％から選択される、ヒドロキシル基から２−（ビニルスルホニル）エトキシ基への変換の度合いを有する、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項３】
前記ヒアルロン酸が、二糖反復単位１個当たり約４〜５％の、ヒドロキシル基から２−（ビニルスルホニル）エトキシ基への変換の度合いを有する、請求項２に記載のヒドロゲル。
【請求項４】
前記ヒアルロン酸が、約７００ダルトン〜約３百万ダルトンの平均分子量を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
【請求項５】
前記チオール架橋剤が、２、３、４、５、６、７および８個から選択されるいくつかのチオール基を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
【請求項６】
前記チオール架橋剤が、チオール官能化ポリエチレングリコールである、請求項５に記載のヒドロゲル。
【請求項７】
前記チオール官能化ポリエチレングリコールが、約２５０〜約２０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項６に記載のヒドロゲル。
【請求項８】
前記チオール官能化ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコールジチオール（ＰＥＧジチオール）である、請求項７に記載のヒドロゲル。
【請求項９】
前記チオール官能化ポリエチレングリコールが、グリセロール、グリセロールダイマー（３，３’−オキシジプロパン−１，２−ジオール）トリメチロールプロパン、ソルビトール、ペンタエリスリトール、およびヘキサグリセロールから選択されるポリオール核を有する、請求項６に記載のヒドロゲル。
【請求項１０】
前記チオール官能化ポリエチレングリコールが、４個の腕を有し、ペンタエリスリトール核を有する、請求項９に記載のヒドロゲル。
【請求項１１】
１０％未満の未反応チオールおよび１０％未満の未反応ビニルスルホン基を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
【請求項１２】
水に対して約０．５〜５．０パーセントの範囲の重量（ｗｔ／ｗｔ）パーセンテージのポリマーを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
【請求項１３】
生物活性剤を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
【請求項１４】
ヒアルロン酸水溶液中に、請求項１から１２のいずれか一項に記載のヒドロゲルの粒子を含む組成物。
【請求項１５】
前記ヒドロゲル粒子が、約０．１０〜３．０ミリメートルの範囲の大きさを有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
水性スラリーの形態での、請求項１４または１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記水溶液が生理食塩水である、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
滅菌された、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
生物活性剤をさらに含む、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記生物活性剤がコルチコステロイドである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記コルチコステロイドがトリアムシノロンの薬学的に許容される塩である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記コルチコステロイドがトリアムシノロンアセトニドである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
生細胞を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
シリンジにパッケージされた、請求項１４から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
シリンジにパッケージされた、請求項１から１３のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
【請求項２６】
２１ゲージ針を介して押し出すことができる、請求項２４に記載の組成物または請求項２５に記載のヒドロゲル。
【請求項２７】
被験体の関節の関節内空間に投与するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載のヒドロゲルを含む組成物。
【請求項２８】
被験体の関節の関節内空間に投与するための、請求項１４から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
急性または慢性炎症を治療するための、請求項２７または請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記急性または慢性炎症が、変形性関節症、関節リウマチ、他の炎症性関節炎、および反復使用に関連する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
哺乳動物被験体の骨、歯、神経、軟骨、血管、軟組織または他の組織の上またはそれらの中に注射または移植するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載のヒドロゲルを含む組成物。
【請求項３２】
哺乳動物被験体の骨、歯、神経、軟骨、血管、軟組織または他の組織の上またはそれらの中に注射または移植するための、請求項１４から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
（ｉ）ヒアルロン酸をモル過剰のジビニルスルホンと、周囲温度で、３分未満の期間反応させて、該ヒアルロン酸の二糖反復単位上の１％〜１０％のヒドロキシル基をジビニルスルホンと反応させるステップを含む、（２−（ビニルスルホニル）エトキシ）１〜１０％ヒアルロン酸を調製する方法。
【請求項３４】
前記反応ステップが、水性塩基中で実施される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記反応ステップが、２０℃〜２５℃の温度で実施される、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記反応ステップが、１０秒〜約１２０秒間実施される、請求項３３から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記水性塩基が、水酸化ナトリウム水溶液および水酸化カリウム水溶液から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
酸を添加することによって前記反応をクエンチするステップをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
請求項３３〜３８のいずれか一項に記載の方法により調製される（２−（ビニルスルホニル）エトキシ）１〜１０％ヒアルロン酸。
【請求項４０】
２個〜８個のチオール基を有する架橋剤との反応によって軽度に架橋されたヒドロゲルを調製するための、（２−（ビニルスルホニル）エトキシ）１〜１０％ヒアルロン酸の使用。
【請求項４１】
水溶液中、２０℃〜４５℃の範囲の温度で、（２−（ビニルスルホニル）エトキシ）１〜１０％ヒアルロン酸を、２個〜８個のチオール基を有するチオール架橋剤と反応させるステップを含む、軽度に架橋されたヒドロゲルを調製する方法。
【請求項４２】
前記反応させるステップが、生理的ｐＨで実施される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記チオール架橋剤が、前記反応させるステップの前に滅菌される、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記反応させるステップの後に、得られた混合物が８〜３６時間にわたって反応されて、それによりゲルの形成が起こる、請求項４２または請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記反応が、滅菌条件下で実施される、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記水溶液に活性剤を添加するステップをさらに含む、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記活性剤がコルチコステロイドである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記コルチコステロイドが、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、トリアムシノロンベネトニド、およびトリアムシノロンフレトニドから選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記コルチコステロイドがトリアムシノロンアセトニドである、請求項４７に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
組成物、方法、キット等のさらなる実施形態は、以下の説明、実施例および特許請求の範囲から明らかとなろう。先および以下の説明から明らかになる通り、本明細書に記載のそれぞれすべての特徴、ならびにかかる特徴の２つ以上のそれぞれすべての組合せは本開示の範囲に含まれ、ただしかかる組合せに含まれる特徴は、互いに矛盾しないものとする。さらに、任意の特徴または特徴の組合せは、本発明の任意の実施形態から具体的に排除することができる。本発明のさらなる態様および利点を、特に添付の実施例および図と共に考慮しながら以下の説明に記載する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
ヒアルロン酸であって、そのヒドロキシル基の１０％以下が、ジビニルスルホンとの反応によって誘導体化されている、ヒアルロン酸。
（項目２）
２−（ビニルスルホニル）エトキシ基に誘導体化されたヒドロキシル基を１〜１０％有する、項目１に記載のヒアルロン酸（「（２−（ビニルスルホニル）エトキシ）１〜１０％ヒアルロン酸」）。
（項目３）
ヒドロキシル基が、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％および１０％から選択される度合いまで２−（ビニルスルホニル）エトキシ基に変換されている、項目２に記載のヒアルロン酸。
（項目４）
ヒドロキシル基が二糖反復単位１個当たり約４〜５％の度合いまで２−（ビニルスルホニル）エトキシ基に変換されている、項目２に記載のヒアルロン酸。
（項目５）
約７００ダルトン〜約３百万ダルトンの平均分子量を有する、項目１から４のいずれか一項に記載のヒアルロン酸。
（項目６）
項目１から５のいずれか一項に記載のヒアルロン酸と、２つ以上のチオール基を有するチオール架橋剤との反応によって形成されたヒドロゲル。
（項目７）
前記チオール架橋剤が２個〜８個のチオール基を有する、項目６に記載のヒドロゲル。
（項目８）
前記チオール架橋剤が、２、３、４、５、６、７および８個から選択されるいくつかのチオール基を有する、項目６に記載のヒドロゲル。
（項目９）
前記チオール架橋剤が、チオール官能化ポリエチレングリコールである、項目６に記載のヒドロゲル。
（項目１０）
前記チオール官能化ポリエチレングリコールが、約２５０〜約２０，０００ダルトンの分子量を有する、項目９に記載のヒドロゲル。
（項目１１）
前記チオール官能化ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコールジチオール（ＰＥＧジチオール）である、項目１０に記載のヒドロゲル。
（項目１２）
前記チオール官能化ポリエチレングリコールが、グリセロール、グリセロールダイマー（３，３’−オキシジプロパン−１，２−ジオール）トリメチロールプロパン、ソルビトール、ペンタエリスリトール、およびヘキサグリセロールから選択されるポリオール核を有する、項目９に記載のヒドロゲル。
（項目１３）
前記チオール官能化ポリエチレングリコールが、４個の腕を有し、ペンタエリスリトール核を有する、項目１２に記載のヒドロゲル。
（項目１４）
１０％未満の未反応チオールおよび１０％未満の未反応ビニルスルホン基を含む、項目６から１３のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
（項目１５）
水に対して約０．５〜５．０パーセントの範囲の重量（ｗｔ／ｗｔ）パーセンテージのポリマーを含む、項目６から１４のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
（項目１６）
生物活性剤を含む、項目６から１５のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
（項目１７）
ヒアルロン酸水溶液中に、項目６から１５のいずれか一項に記載のヒドロゲルの粒子を含む組成物。
（項目１８）
前記ヒドロゲル粒子が、約０．１０〜３．０ミリメートルの範囲の大きさを有する、項目１７に記載の組成物。
（項目１９）
水性スラリーの形態での、項目１７または１８に記載の組成物。
（項目２０）
前記水溶液が生理食塩水である、項目１７から１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２１）
滅菌された、項目１７から２０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２２）
生物活性剤をさらに含む、項目１７から２１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２３）
前記生物活性剤がコルチコステロイドである、項目２２に記載の組成物。
（項目２４）
前記コルチコステロイドがトリアムシノロンアセトニドである、項目２３に記載の組成物。
（項目２５）
生細胞を含む、項目２２に記載の組成物。
（項目２６）
シリンジにパッケージされた、項目１７から２５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２７）
シリンジにパッケージされた、項目６から１６のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
（項目２８）
２１ゲージ針を介して押し出すことができる、項目２６に記載の組成物または項目２７に記載のヒドロゲル。
（項目２９）
被験体の関節の関節内空間に投与するための、項目６から１６のいずれか一項に記載のヒドロゲルの使用。
（項目３０）
被験体の関節の関節内空間に投与するための、項目１７から２５のいずれか一項に記載の組成物の使用。
（項目３１）
急性または慢性炎症を治療するための、項目２９または項目３０に記載の使用。
（項目３２）
前記急性または慢性炎症が、変形性関節症、関節リウマチ、他の炎症性関節炎、および反復使用に関連する、項目３１に記載の使用。
（項目３３）
哺乳動物被験体の骨、歯、神経、軟骨、血管、軟組織または他の組織の上またはそれらの中に注射または移植するための、項目６から１６のいずれか一項に記載のヒドロゲルの使用。
（項目３４）
哺乳動物被験体の骨、歯、神経、軟骨、血管、軟組織または他の組織の上またはそれらの中に注射または移植するための、項目１７から２５のいずれか一項に記載の組成物の使用。
（項目３５）
ヒアルロン酸の二糖反復単位に対して約１０％以下のヒドロキシル基をジビニルスルホンと反応させて（２−（ビニルスルホニル）エトキシ）１〜１０％ヒアルロン酸を形成するのに有効な反応条件下で、ヒアルロン酸をジビニルスルホンと反応させるステップを含む、（２−（ビニルスルホニル）エトキシ）１〜１０％ヒアルロン酸を調製する方法。
（項目３６）
ヒアルロン酸をモル過剰のジビニルスルホンと反応させるステップを含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記反応ステップが、周囲条件で実施される、項目３５または項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記反応ステップが、１０秒〜約１２０秒間実施される、項目３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記反応ステップが、水性塩基中で実施される、項目３５から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
酸を添加することによって前記反応をクエンチするステップをさらに含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
架橋ヒドロゲルを形成するのに有効な反応条件下で、（２−（ビニルスルホニル）エトキシ）１〜１０％ヒアルロン酸を、２つ以上のチオール基を有するチオール架橋剤と反応させるステップを含む、項目６から１３のいずれか一項に記載のヒドロゲルを調製する方法。
（項目４２）
前記反応が、生理的ｐＨで実施される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記反応が、重合開始剤なしに実施される、項目４１または項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記反応が、外部エネルギー供給源の適用なしに実施される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記反応が、２０℃〜４５℃の範囲の温度で実施される、項目４４に記載の方法。