【手続補正書】
【提出日】平成25年5月8日(2013.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺がんのマーカーとして用いるホスホジエステラーゼ９Ａ（ＰＤＥ９Ａ）。
【請求項２】
前立腺がんを診断、検出、監視若しくは予知するため、又は前立腺がんの進行を診断、検出、監視若しくは予知するための組成物であって、ＰＤＥ９Ａ発現産物又はタンパク質に対する核酸親和性リガンド及び／又はペプチド親和性リガンドを有する、当該組成物。
【請求項３】
前記核酸親和性リガンド又はペプチド親和性リガンドが、造影剤として機能するために修飾された、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記親和性リガンドが、ＰＤＥ９Ａ発現産物に対して特異的なオリゴヌクレオチドのセット、ＰＤＥ９Ａ発現産物に対して特異的なプローブ、ＰＤＥ９Ａ発現産物又はＰＤＥ９Ａタンパク質に対して特異的なアプタマ、ＰＤＥ９Ａタンパク質に対して特異的な抗体及び／又はＰＤＥ９Ａタンパク質に対して特異的な抗体変異体である、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前立腺がんを診断、検出、監視若しくは予知する、又は前立腺がんの進行を診断、検出、監視若しくは予知するマーカーとしてのＰＤＥ９Ａの使用。
【請求項６】
前立腺がん又は前立腺がんの進行を検出、診断、監視又は予知する方法であって、少なくとも試料中のＰＤＥ９Ａのレベルを決定するステップを有する、当該方法。
【請求項７】
ホルモン抵抗性前立腺がんを診断、監視若しくは予知する、又はホルモン抵抗性前立腺がんへの進行を診断、監視若しくは予知する方法であって、ホルモン感受性前立腺がんとホルモン抵抗性前立腺がんとを区別し、
（ａ）試料中のＰＤＥ９Ａのレベルを決定するステップと、
（ｂ）試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップと、
（ｃ）測定されたＰＤＥ９Ａの発現レベルを前記参照遺伝子の発現に標準化するステップと、
（ｄ）標準化された前記発現レベルをホルモン感受性前立腺腫瘍を排除するように選択された所定のカットオフ値と比較するステップであって、前記カットオフ値を下回る標準化発現レベルは、ホルモン抵抗性前立腺がんを示し、前記カットオフ値は約２から１５の間、好ましくは約５である当該ステップと
を有する、当該方法。
【請求項８】
少なくとも
（ａ）個体内においてＰＤＥ９Ａの発現を検査するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）において決定された前記発現を対照レベルと比較するステップと
を有する、前立腺がんを診断、検出、監視若しくは予知する、又は前立腺がんの進行を診断、検出、監視若しくは予知するためのデータ収集の方法。
【請求項９】
前立腺がんを診断、検出、監視若しくは予知する、又は前立腺がんの進行を検出、診断、監視若しくは予知する免疫学的検定であり、少なくとも
（ａ）試料中のＰＤＥ９Ａの発現を検査するステップと、
（ｂ）対照試料中のＰＤＥ９Ａの発現を検査するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）とステップ（ｂ）とのＰＤＥ９Ａの発現の差を決定するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）において得られた結果に基づいてがんの存在若しくは病期又はがんの進行を判断するステップと
を有する免疫学的検定であって、
前記検査するステップは、ＰＤＥ９Ａに特異的に結合する抗体の使用に基づく、当該免疫学的検定。
【請求項１０】
ホルモン感受性前立腺がんとホルモン抵抗性前立腺がんとを区別する免疫学的検定であって、
（ａ）試料中のＰＤＥ９Ａのレベルを決定するステップと、
（ｂ）試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップと、
（ｃ）測定されたＰＤＥ９Ａの発現レベルを前記参照遺伝子の発現に標準化するステップと、
（ｄ）標準化された前記発現レベルをホルモン感受性前立腺腫瘍を排除するように選択された所定のカットオフ値と比較するステップであって、前記カットオフ値を下回る標準化発現レベルは、ホルモン抵抗性前立腺がんを示し、前記カットオフ値は約２から１５の間、好ましくは約５である当該ステップと
を有する、当該免疫学的検定。
【請求項１１】
前立腺がんの治療の適格性に関して個体を認定する方法であって、
（ａ）個体から得られた試料中のＰＤＥ９Ａの発現を検査するステップと、
（ｂ）前記試料中の参照遺伝子の発現及び／又は対照試料中のＰＤＥ９Ａの発現を検査するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）におけるレベルに対してステップ（ａ）の発現のレベルを分類するステップと、
（ｄ）前記個体の試料がＰＤＥ９Ａの発現の変化したレベルを持つと分類された場合に、前記個体を前立腺がんの治療を受けるに値すると認定するステップと
を有する、当該方法。
【請求項１２】
前立腺がんの病気を持つ個体又は個体のコホートを階層化する免疫学的検定であって、
（ａ）個体から得られた試料中のＰＤＥ９Ａの発現を検査するステップと、
（ｂ）前記試料中の参照遺伝子の発現及び／又は対照試料中のＰＤＥ９Ａの発現を検査するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）のＰＤＥ９Ａの発現とステップ（ｂ）におけるＰＤＥ９Ａ及び／又は参照遺伝子の発現との差を決定するステップと、
（ｄ）前記個体の試料がＰＤＥ９Ａの発現の変化したレベルを持つ場合、ステップ（ｃ）において得られた結果に基づいて、前立腺がんの治療に関して個体又は個体のコホートを階層化するステップと
を有する、当該免疫学的検定。
【請求項１３】
上記発現の上記検査又は決定が、核酸若しくはタンパク質レベルの測定により又はＰＤＥ９Ａ若しくは上記参照遺伝子の生物学的活性の決定により達成される又は追加として達成される、請求項６、７、８若しくは１１の何れか一項に記載の方法、又は請求項９に記載の当該免疫学的検定。
【請求項１４】
上記方法又は免疫学的検定は、測定された上記核酸若しくはタンパク質レベル又は測定された上記生物学的活性を対照レベルと比較する追加のステップを有する、請求項１３に記載の方法又は免疫学的検定。
【請求項１５】
上記参照遺伝子は、ハウスキーピング遺伝子、好ましくはＧＡＰＤＨ若しくはＰＢＧＤ、又は異なるホスホジエステラーゼ、好ましくはＰＤＥ４Ｄ５である、請求項７、１１、１３若しくは１４の何れか一項に記載の方法、又は請求項１２乃至１４の何れか一項に記載の当該免疫学的検定。
【請求項１６】
上記方法又は免疫学的検定は、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）のレベルを決定する追加のステップを有する、請求項７、１１、１３、１４若しくは１５の何れか一項に記載の方法、又は請求項１２乃至１５の何れか一項に記載の当該免疫学的検定。
【請求項１７】
約２．５ｎｇ／ｍｌを超えて約１０ｎｇ／ｍｌまでのＰＳＡの増大したレベル及びＰＤＥ９Ａ発現の増大したレベルで分類又は検査される個体は、悪性のホルモン感受性前立腺がんを患っているとして示され、約１０ｎｇ／ｍｌを超えたＰＳＡの増大したレベル及びＰＤＥ９Ａ発現の減少したレベルで分類又は検査される個体は、ホルモン抵抗性前立腺がんを患っているとして示される、請求項１５又は１６に記載の方法又は当該免疫学的検定。
【請求項１８】
前記試料は、組織試料、尿試料、尿沈渣試料、血液試料、唾液試料、精液試料、循環腫瘍細胞を有する試料又は前立腺から分泌されるエキソソームを含む試料である、請求項６、７、１１、１３乃至１７の何れか一項に記載の方法、又は請求項９、１０、１２乃至１７の何れか一項に記載の当該免疫学的検定。
【請求項１９】
（ａ）ＰＤＥ９Ａの活性を直接的に刺激又は変調する化合物、好ましくはＰＤＥ９Ａ酵素活性のアロステリック作動物質、
（ｂ）ＰＤＥ９Ａの活性を間接的に刺激又は変調する化合物、
（ｃ）ＰＤＥ９Ａタンパク質又はその生物学的に活性な同等物、
（ｄ）ＰＤＥ９Ａをコードし、発現させる核酸、
（ｅ）ＰＤＥ９ＡのｍｉＲＮＡに対して特異的なｍｉＲＮＡ阻害剤、
（ｆ）脱メチル化剤、及び
（ｇ）ホスホジエステラーゼ置換因子
の群から選択された少なくとも１つの要素を有する刺激性医薬組成物。
【請求項２０】
（ａ）ＰＤＥ９Ａの活性を直接的に刺激又は変調する化合物、好ましくはＰＤＥ９Ａ酵素活性のアロステリック作動物質、
（ｂ）ＰＤＥ９Ａの活性を間接的に刺激又は変調する化合物、
（ｃ）ＰＤＥ９Ａタンパク質又はその生物学的に活性な同等物、
（ｄ）ＰＤＥ９Ａをコードし、発現させる核酸、
（ｅ）ＰＤＥ９ＡのｍｉＲＮＡに対して特異的なｍｉＲＮＡ阻害剤、
（ｆ）脱メチル化剤、及び
（ｇ）ホスホジエステラーゼ置換因子の群から選択された少なくとも１つの要素を有するがんの治療又は予防のための刺激性医薬組成物。
【請求項２１】
（ａ）ＰＤＥ９Ａの活性を直接的に阻害する化合物、好ましくはＰＤＥ９Ａ酵素活性の拮抗物質、
（ｂ）ＰＤＥ９Ａの活性を間接的に阻害する化合物、
（ｃ）ＰＤＥ９Ａタンパク質の優性阻害体又はその生物学的に活性な同等物、
（ｄ）ＰＤＥ９Ａの優性阻害体をコードし、発現させる核酸、
（ｅ）ＰＤＥ９Ａに対して特異的なｍｉＲＮＡ、
（ｆ）ＰＤＥ９Ａのアンチセンス分子、
（ｇ）ＰＤＥ９Ａに対して特異的なｓｉＲＮＡ、
（ｈ）ＰＤＥ９Ａ発現産物に対して又はＰＤＥ９Ａタンパク質に対して特異的なアプタマ、
（ｉ）ＰＤＥ９Ａタンパク質に特異的に結合することができる小分子又はペプチド模倣体、及び
（ｊ）ＰＤＥ９Ａタンパク質に対して特異的な抗体及び／又はＰＤＥ９Ａタンパク質に対して特異的な抗体変異体
の群から選択された少なくとも１つの要素を有する阻害性医薬組成物。
【請求項２２】
上記阻害性又は上記刺激性医薬組成物が、ＰＤＥ９Ａの発現レベルに依存して前立腺がんの治療のために用いられ、上記発現のレベルは、請求項７に記載のステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に従って決定及び／又は監視される、請求項１９に記載の刺激性医薬組成物又は請求項２１に記載の阻害性医薬組成物。
【請求項２３】
増加した及び／又は増加しているＰＤＥ９Ａのレベルに対して、上記阻害性医薬組成物が投与され、減少した及び／又は減少しているＰＤＥ９Ａのレベルに対して、上記刺激性医薬組成物が投与される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記前立腺がんはホルモン抵抗性前立腺がんである、請求項１に記載のホスホジエステラーゼ、請求項２乃至４の何れか一項に記載の組成物、請求項６、１３、１４若しくは１８の何れか一項に記載の方法、請求項９、１３若しくは１８の免疫学的検定、又は請求項２０に記載の刺激性医薬組成物。