【手続補正書】
【提出日】平成25年4月16日(2013.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012526773.tif 000001
〔式中、
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１であり；
各Ｒ１は独立してＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ６の各々は独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、−ＯＲ７、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０であり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−８シクロアルキルアルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ３−８アルキル、−ＯＲ７、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＮまたは−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０であり；
Ｒ７はＣ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０であり；ここで、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリルおよびＣ３−８シクロアルキルは、場合によりＣ１−７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ３−８アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、ＯＨまたはハロ−Ｃ１−７アルキルで置換されていてよく；
Ｒ８、Ｒ９の各々は独立して水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキルまたはヘテロシクリルであるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員環ヘテロシクリルを形成でき、ここで、該ヘテロシクリルは、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、場合によりＣ１−７アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８Ｒ９またはヘテロシクリルであり；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０環原子を含む単環または二環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜１０環原子を含む単環または２環の飽和または一部飽和であるが、非芳香族である基であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳである；ただし、Ｒ５がハロゲンまたは水素であるならば、Ｒ２およびＲ６の少なくとも１個はＨ以外である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＣＨ２、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１であり；
各Ｒ１が独立してＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ６の各々が独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、−ＯＲ７、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０であり；
Ｒ３およびＲ４が独立して水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５が水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−８シクロアルキルアルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ３−８アルキル、−ＯＲ７、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＮまたは−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０であり；
Ｒ７がＣ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０であり；ここで、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリルおよびＣ３−８シクロアルキルは、場合によりＣ１−７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ３−８アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、ＯＨまたはハロ−Ｃ１−７アルキルで置換されていてよく；
Ｒ８、Ｒ９の各々が独立して水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキルまたはヘテロシクリルであるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員環ヘテロシクリルを形成でき、ここで、該ヘテロシクリルは、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、場合によりＣ１−７アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１０が水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８Ｒ９またはヘテロシクリルであり；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０環原子を含む単環または二環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜１０環原子を含む単環または２環の飽和または一部飽和であるが、非芳香族である基であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳである；ただし、Ｒ５がハロゲンまたは水素であるならば、Ｒ２Ｈ以外である；
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ５がＣ１−７アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−８シクロアルキルアルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ３−８アルキル、−ＯＲ７、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＮまたは−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０である、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン、−ＯＲ７またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０または−ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ６が水素またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ７がＣ１−７アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々が独立してＣ１−７アルキルまたはＨである、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２が水素、クロロ、メチル、メトキシまたは−Ｏ−ベンジルである、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２がクロロである、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が−ＯＲ７であり、ここで、Ｒ７が：
【化２】
2012526773.tif 000002
から成る群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５が：
【化３】
2012526773.tif 000003
から成る群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーおよびＣＥＴＰ阻害剤から選択される１種以上の治療活性剤を含む、組合せ剤。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩を有効成分として含む、アルドステロンシンターゼを阻害するための薬剤。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩を有効成分として含む、アルドステロンシンターゼが仲介する障害または疾患の処置剤。
【請求項１３】
障害または疾患が低カリウム血症、高血圧、コン疾患、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚および冠動脈の類線維素壊死から選択される、請求項１２に記載の処置剤。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介する障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
対象におけるアルドステロンシンターゼの異常な活性により特徴付けられる障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
障害または疾患が低カリウム血症、高血圧、コン疾患、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚および冠動脈の類線維素壊死から選択される、請求項１６に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０５】
実施例１０
ａ)(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−エチル−アミンおよび(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ジエチル−アミン
【化４２】
2012526773.tif 000004
３−アミノ−５−ブロモピリジン(CAS# 13535-01-8、５２０mg、３.０mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液に、−７８℃で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中０.５Ｍ、６.９mL、３.４５mmol)を添加した。反応物を２０分間、−７８℃で撹拌し、ヨードエタン(０.２５mL、３.１５mmol)を添加した。反応物をさらに３０分間撹拌し、その時点で混合物にさらにカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中０.５Ｍ、６.９mL、３.４５mmol)およびヨードエタン(０.２５mL、３.１５mmol)を添加した。反応物を２時間かけて−２０℃まで温め、その時点でそれを水性水酸化アンモニウム(５mL)でクエンチし、３０分間、室温で撹拌した。反応物を塩水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性層をさらに２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、０〜６０％)で精製して、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−エチル−アミンおよび(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ジエチル−アミンを別々に得た。
(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン：MS: (ES+)m/z 200.9 (M+H)+
(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ジエチル−アミン：MS: (ES+)m/z 229.0 (M+H)+