(57)【要約】 【課題】  新たな角結膜障害の予防または治療剤を提供すること。【解決手段】  下記一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類は、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、ドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎、非感染性結膜炎などの角結膜障害の予防または治療剤として有用である。式中、Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なって水素原子またはアルキル基を示し、ＡおよびＢは同一かまたは異なってアルキレン基を示し、ｎ１およびｎ２は同一かまたは異なって０〜５の整数を示す。    【化１】2008024699.tif 000007【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤。
【化１】
2008024699.tif 000006
［式中、
Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なって水素原子またはアルキル基を示し、；
ＡおよびＢは同一かまたは異なってアルキレン基を示し、；
ｎ１およびｎ２は同一かまたは異なって０〜５の整数を示す。］
【請求項２】
一般式［Ｉ］において、
Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なって炭素原子数１〜４の直鎖または分枝のアルキルを示し、；
ＡおよびＢは同一かまたは異なって炭素原子数１〜３の直鎖または分枝のアルキレンを示し、；
ｎ１およびｎ２は同一かまたは異なって０〜３の整数を示す、請求項１記載の予防または治療剤。
【請求項３】
一般式［Ｉ］において、
Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なってメチル基またはエチル基を示し、；
ＡおよびＢはエチレン基を示し、；
ｎ１およびｎ２は同一かまたは異なって０または２を示す、請求項１記載の予防または治療剤。
【請求項４】
一般式［Ｉ］で表される化合物がフマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル、フマル酸ジ‐ｎ‐プロピル、フマル酸ジイソプロピル、フマル酸モノメチル、フマル酸モノエチル、フマル酸モノ‐ｎ‐プロピル、フマル酸モノイソプロピル、ビス（エトキシジエチレングリコール）フマル酸エステル、ビス（ブトキシエチル）フマル酸エステル、ビス（メトキシプロピル）フマル酸エステルまたはビス（メトキシトリエチレングリコール）フマレートである請求項１記載の予防または治療剤。
【請求項５】
一般式［Ｉ］で表される化合物がフマル酸ジメチルまたはビス（エトキシジエチレングリコール）フマル酸エステルである請求項１記載の予防または治療剤。
【請求項６】
角結膜障害が、ドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎または非感染性結膜炎である請求項１記載の予防または治療剤。
【請求項７】
投与形態が点眼投与または経口投与である請求項１記載の予防または治療剤。
【請求項８】
剤型が、点眼剤、眼軟膏、錠剤、細粒剤またはカプセル剤である請求項１記載の予防または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類を有効成分として含むドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎、非感染性結膜炎などの角結膜障害の予防または治療剤に関する。
【化１】
2008024699.tif 000002
【０００２】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なって水素原子またはアルキル基を示し、；
ＡおよびＢは同一かまたは異なってアルキレン基を示し、；
ｎ１およびｎ２は同一かまたは異なって０〜５の整数を示す。］
【背景技術】
【０００３】
角膜は、直径約１ｃｍ、厚さ約１ｍｍの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜であるが、角膜や結膜は、視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、ドライアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、何らかの理由で修復が遅延したり、あるいは修復が行われずに遷延化すれば、角膜と結膜は連なった組織であるため、上皮の正常な構築に悪影響を与え、さらには、角膜実質や内皮の構造や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂・移動・接着・伸展・分化等に関与する因子が解明されており、角膜障害の修復には、これらの因子が重要な役割を担っていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００４】
一方、特許文献１において、多発性関節炎、多発性硬化症、対宿主移植片反応の処置のために、一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類であるフマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルを含む組成物を使用することが記載されており、特許文献２において、一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類であるビス（エトキシジエチレングリコール）フマル酸エステルが表皮透過バリア機能強化作用を有することが記載されている。
【０００５】
しかしながら、一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類について、角結膜障害などの眼疾患に対する薬理作用を検討する報告はない。
【特許文献１】特表２０００−５１３０２３号公報
【特許文献２】国際公開０１／４５６９７号パンフレット
【非特許文献１】臨眼, 46, 738-743 (1992)
【非特許文献２】眼科手術, 5, 719-727 (1992)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類に関して、新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、角膜障害モデルを用いた角膜障害治癒効力試験等において、一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類が角膜障害に対して優れた予防および改善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類（以下、これらを総称して「本化合物」ともいう）を有効成分とするドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎、非感染性結膜炎などの角結膜障害の予防または治療剤である。
【化２】
2008024699.tif 000003
【０００９】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なって水素原子またはアルキル基を示し、；
ＡおよびＢは同一かまたは異なってアルキレン基を示し、；
ｎ１およびｎ２は同一かまたは異なって０〜５の整数を示す。］
ここで、本明細書中で規定した各基および文言について以下に示す。「アルキレン」とは炭素原子数１〜８個の直鎖または分枝のアルキレンを示し、好ましくは炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルキレンを示し、より好ましくは炭素原子数１〜３の直鎖または分枝のアルキレンを示す。具体例としてメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、ジメチルエチレン、プロピルエチレン、イソプロピルエチレン、メチルプロピレン等が挙げられる。「アルキル」とは炭素原子数１〜８個の直鎖または分枝のアルキルを示し、好ましくは炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルキルを示し、より好ましくは炭素原子数１〜４の直鎖または分枝のアルキルを示す。具体例としてメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｎ‐ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔ‐ブチル、３，３‐ジメチルブチル等が挙げられる。
【００１０】
本化合物における「塩類」とは、医薬として許容される塩類であれば特に制限されず、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、鉄塩、マンガン塩などが挙げられ、第四級アンモニウム塩も本発明における塩類に包含される。
【００１１】
本化合物は、水和物および溶媒和物の形態をとっていてもよい。また、本化合物の光学異性体、互変異性体、多形体なども本発明の範囲に含まれる。
【００１２】
（ａ）本化合物における好ましい例として、一般式［Ｉ］で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物またはその塩類が挙げられる。
【００１３】
（ａ１）Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なって炭素原子数１〜４の直鎖または分枝のアルキルを示し、；および／または
（ａ２）ＡおよびＢは同一かまたは異なって炭素原子数１〜３の直鎖または分枝のアルキレンを示し、；および／または
（ａ３）ｎ１およびｎ２は同一かまたは異なって０〜３の整数を示す。
【００１４】
すなわち、一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記（ａ１）、（ａ２）及び（ａ３）から選択される１又は２以上の各組合せからなる化合物又はその塩。
【００１５】
（ｂ）本化合物におけるより好ましい例として、一般式［Ｉ］で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物またはその塩類が挙げられる。
【００１６】
（ｂ１）Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なってメチル基またはエチル基を示し、；および／または
（ｂ２）ＡおよびＢはエチレン基を示し、；および／または
（ｂ３）ｎ１およびｎ２は同一かまたは異なって０または２を示す。
【００１７】
すなわち、一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記（ｂ１）、（ｂ２）及び（ｂ３）から選択される１又は２以上の各組合せからなる化合物又はその塩。
【００１８】
本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物のさらに好ましい例としては、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル、フマル酸ジ‐ｎ‐プロピル、フマル酸ジイソプロピル、フマル酸モノメチル、フマル酸モノエチル、フマル酸モノ‐ｎ‐プロピル、フマル酸モノイソプロピル、下記式［II］で示されるビス（エトキシジエチレングリコール）フマル酸エステル、ビス（ブトキシエチル）フマル酸エステル、ビス（メトキシプロピル）フマル酸エステルおよびビス（メトキシトリエチレングリコール）フマレートが挙げられる。
【化３】
2008024699.tif 000004
【００１９】
本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物の最も好ましい例としては、フマル酸ジメチルまたはビス（エトキシジエチレングリコール）フマル酸エステルが挙げられる。
【００２０】
本化合物は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造でき、特開平９−２５５６２２に記載された方法に基づいても製造することができる。
【００２１】
本発明において、角結膜障害とは、涙液異常、代謝異常、外的傷害等といった種々の要因により角膜や結膜が障害を受けた状態にあるものをいい、例えばドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎、非感染性結膜炎などが挙げられる。また、本発明において、ドライアイとは、涙液減少症、眼乾燥症、乏涙症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、涙腺機能不全、マイボーム腺機能不全、眼瞼炎、ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｔｅｒｍｉｎａｌ）作業、手術、薬剤、外傷、コンタクトレンズ装用等に伴う角結膜障害、または当該角結膜障害を伴う症状をいう。
【００２２】
本発明の角結膜障害の予防または治療剤は、経口でも、非経口（点眼、経皮等）でも投与することができる。投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、皮膚軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等が挙げられる。これらは汎用されている技術を用いて調製することができる。例えば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ−ト、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用いて調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。
【００２３】
眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロ−ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ−ス  カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂等のコ−ティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えて調製することができる。
【００２４】
有効成分の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤であれば濃度０．０００００１〜１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０００１〜０．１％（ｗ／ｖ）のものを１日１〜数回点眼すればよい。また、経口剤であれば通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【発明の効果】
【００２５】
後述するように、下記の薬理試験を実施したところ、一般式［Ｉ］で表される化合物または塩類であるフマル酸ジメチルおよびビス（エトキシジエチレングリコール）フマル酸エステルが、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果示した。すなわち、一般式［Ｉ］で表される化合物または塩類は、ドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎、非感染性結膜炎などの角結膜障害の予防または治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下に、薬理試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２７】
［薬理試験］
角膜障害の治癒効力試験
雄性SDラットを用い、Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1) 96-100 (2001)）に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作成後、宮田らの方法（眼科臨床医報, 48(2), 183-188 (1994)）に修飾を加えた手法（あたらしい眼科, 21(1), 87-90 (2004)）で、角膜障害の改善率を求めた。
【００２８】
（試験方法）
雄SDラットを用い、ネンブタ−ルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、２ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
【００２９】
つぎに、フマル酸ジメチル（以下、「化合物Ａ」とする）およびビス（エトキシジエチレングリコール）フマル酸エステル（以下、「化合物Ｂ」とする）を以下のように投与した。
【００３０】
化合物Ａ点眼群：
化合物Ａ（０．００７％）を含む生理食塩水溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００３１】
化合物Ｂ点眼群：
化合物Ｂ（０．００７％）を含む生理食塩水溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００３２】
なお、コントロール群として、生理食塩水を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００３３】
点眼開始１４日後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色した。角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、上記各部におけるスコアの合計の平均値から角膜障害の改善率を算出した。正常眼についても上記各部におけるスコアの合計の平均値を求めた。
【００３４】
（判定基準）
０：染色されていない。
【００３５】
１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている。
【００３６】
２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している。
【００３７】
３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している。
【００３８】
（結果）
コントロ−ル群（生理食塩水）のスコア平均値を基準（改善率：０％）にして下記計算式より算出した、化合物Ａおよび化合物Ｂの各改善率を表１に示す。なお、スコアの平均値は各群８例の平均である。
【００３９】
改善率（％）＝｛（コントロ−ル）−（被験化合物）｝/ 障害度×１００
障害度＝（コントロ−ル）−（正常眼）
【表１】
2008024699.tif 000005
【００４０】
（考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果から明らかなように、化合物Ａおよび化合物Ｂは角膜障害を顕著に改善した。すなわち、化合物Ａおよび化合物Ｂに代表される一般式［Ｉ］で表される化合物または塩類が角膜障害に対して改善効果を有することが示された。
【００４１】
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
【００４２】
処方例１  点眼剤
１００ｍｌ中
化合物Ａ                                          １０ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ９００ｍｇ
滅菌精製水                                        適量
化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度が０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００４３】
処方例２  点眼剤
１００ｍｌ中
化合物Ｂ                                          １００ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ８００ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム                            １００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                        適量
ビス（エトキシジエチレングリコール）フマル酸エステルの添加量を変えることにより、濃度が０．０５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００４４】
処方例３  眼軟膏
１００ｇ中
化合物Ａ                                          ０．３ｇ
流動パラフィン                                    １０．０ｇ
白色ワセリン                                      適量
化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度が１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。
【００４５】
処方例４  錠剤
１００ｍｇ中
化合物Ａ                                            １ｍｇ
乳糖                                                ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン                                ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム                ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ０．６ｍｇ
化合物Ａ、乳糖を混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後整粒し、その整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で打錠する。また、化合物Ａの添加量を変えることにより、１００ｍｇ中の含有量が０．１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇの錠剤を調製できる。