(57)【要約】【課題】１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル尿素塩酸塩の簡便で精度の高い定量分析方法の提供。【解決手段】１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩に溶媒を添加し、塩基で前処理を行った後、ガスクロマトグラフィーで定量分析する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩に溶媒を添加し、塩基で前処理を行った後、ガスクロマトグラフィーで定量分析することを特徴とする１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル尿素塩酸塩の定量分析方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、医薬品又は医薬中間体の合成における脱水縮合剤として使用されている１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩中の尿素体の定量分析方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドは、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドや１，３−ジイソプロピルカルボジイミドに代表されるカルボジイミド類がフリー体で市販されているのに対して、塩酸塩の形で市販されている。非塩酸塩形のカルボジイミド類はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）などで直接分析可能であるが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドは塩酸塩であるためＧＣでの分析が困難である。また高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）での分析条件では、その性質上分解を起こすことが知られており、同様に分析は困難である。【０００３】  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（以下ＥＤＣと略す）中に含まれるその尿素体である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル尿素塩酸塩（以下ＥＤＵ塩酸塩と略す）の分析法としては核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）が考えられるが非常に高価な分析機器であり、より一般性の高いＥＤＣ中のＥＤＵ塩酸塩の含有量測定方法の確立が強く求められている。ＥＤＣの純度分析方法は塩素分の含有量分析又は脱塩素剤の存在下、非存在下に有機酸またはアルコール／有機酸で処理し、ＥＤＣをＥＤＵへ変換しアミン分または塩酸分を滴定する方法で分析されているのが実状である。【０００４】  しかし、上記に示した塩素分の分析およびアミン分の分析、塩酸分の分析方法では仮に１０％のＥＤＵ塩酸塩が混入していたとしても理論上９９．１％の分析値を示し、真のＥＤＣ純度を測定するのは困難である。したがって、簡便で精度の高いＥＤＣ中のＥＤＵ塩酸塩の定量分析方法の開発が切望されている。【０００５】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ，２００４，Ｖｏｌ．８１３，１−２，ｐ．１０３−１１２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】  上記従来技術の欠点に鑑み、ＥＤＣ中のＥＤＵ塩酸塩の簡便で精度の高い定量分析方法を提供することを課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００７】  本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。即ち、ＥＤＣに溶媒を添加し、アルカリで前処理を行った後、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で定量分析する方法により上記課題を解決し、本発明を完成するに至ったものである。
【発明の効果】
【０００８】  本発明の分析方法によれば、ＥＤＣ中のＥＤＵ塩酸塩を簡便に高精度で定量分析することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】  以下、本発明の実施形態についてより詳しく説明する。
本発明の方法ではＥＤＣに溶媒を添加し分散させる。使用される溶媒としては生成する塩酸塩を溶解しがたく、ＥＤＣに不活性、もしくは対応する尿素体（ＥＤＵ）を生成しない溶媒であれば特に限定はされないが、好適にはヘキサン、ヘプタン、トルエン、アセトン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げられ、単独もしくは併用して用いることができる。【００１０】  ついで塩基を適量加え中和する。使用される塩基としては水を含まず塩酸を中和でき、対応する尿素体（ＥＤＵ）を生成しない塩基であればよく、固体、液体を問わない。好適にはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの有機金属塩およびその溶液、またはトリエチルアミン（ＴＥＡ）、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの有機塩基などが挙げられる。塩基の使用量としては１当量から２０当量が好ましい。【００１１】  中和の際に一般に言われる良溶媒（例えばメタノール、エタノールなど）を用いて塩基を希釈してもよく、または添加してもよい。【００１２】  塩基を添加後５分から１時間程度撹拌し、上記溶媒を用いてメスフラスコにて定容する。この際に使用した塩基と塩酸の塩が生成することがあるが、ろ過してもよい。その溶液を用いて、遊離したＥＤＵをＧＣにて定量する。得られた値をＥＤＵ塩酸塩に換算することにより、その含有量が求められる。用いられるＧＣ条件としては所謂一般的な条件が適用でき、検出器としてはＥＤＵを感度良く検出できるものであればよいが、より一般性の高いＦＩＤを適用することができる。
【実施例】
【００１３】  以下、実施例を挙げて更に具体的に説明するが、本発明が実施例によって何ら限定されないことは勿論である。【００１４】実施例１
ＥＤＵ塩酸塩を５．４％含有するＥＤＣ；０．９６５６ｇを精秤し、トルエン２５ｍｌを加えた。次いでトリエチルアミンを５．０５ｇ含むメタノール溶液を６．０５ｇ添加した。室温下３０分撹拌し、５０ｍｌメスフラスコに移し、トルエンで定容した。得られた溶液をＧＣ分析した。予め調整した検量線を用いてＥＤＵを定量したところ、ＥＤＵ塩酸塩５．３％に相当した。なお、脱塩酸された１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの面百率は９６．２％であった。【００１５】実施例２
ＥＤＵ塩酸塩を４．３％含有するＥＤＣ；１．００５８ｇを精秤し、ヘプタン２５ｍｌを加えた。次いでトリエチルアミンを５．０５ｇ含むエタノール溶液を７．０５ｇ添加した。室温下３０分撹拌し、５０ｍｌメスフラスコに移し、ヘプタンで定容した。得られた溶液をＧＣ分析した。予め調整した検量線を用いてＥＤＵを定量したところ、ＥＤＵ塩酸塩４．４％に相当した。なお、脱塩酸された１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの面百率は９６．９％であった。【００１６】実施例３
ＥＤＵ塩酸塩を３．３％含有するＥＤＣ；０．９８３４ｇを精秤し、ヘプタン２５ｍｌを加えた。次いでテトラメチルエチレンジアミンを２．２３ｇ含むエタノール溶液を４．２３ｇ添加した。室温下３０分撹拌し、５０ｍｌメスフラスコに移し、ヘプタンで定容した。得られた溶液をＧＣ分析した。予め調整した検量線を用いてＥＤＵを定量したところ、ＥＤＵ塩酸塩３．１％に相当した。なお、脱塩酸された１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの面百率は９７．７％であった。【００１７】実施例４
溶媒、塩基等を変えた以外は実施例１と同様にして検討した結果を表１に示す。【００１８】
【表１】
2008292440.tif 000002
【００１９】  上記分析結果より、本発明が妥当であることが証明される。