(57)【要約】【課題】新規な１，２，４−オキサジアゾール誘導体ならびに硝酸鉄（III）を利用するニトリルから該誘導体を高収率でかつ廃棄物を排出せずに製造する新規な方法。【解決手段】  式（２）【化２】2008063223.tif 000013[式中、Ｒ2は置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基を示す。]で表されるニトリルとアセトンまたはアセトフェノンとを、硝酸鉄（III）の存在下で反応させることにより、  式（１）【化３】2008063223.tif 000014[式中、Ｒ1はメチル基またはフェニル基を示す。Ｒ2は前記と同じ意味である。]で表される新規な１，２，４−オキサジアゾール誘導体を得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2008063223.tif 000010
[式中、Ｒ1はメチル基またはフェニル基を示す。Ｒ2は置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基を示す。]で表されることを特徴とする１，２，４−オキサジアゾール誘導体。
【請求項２】
前記１，２，４−オキサジアゾール誘導体が、３−アセチル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体または３−ベンゾイル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体であることを特徴とする請求項１に記載される１，２，４−オキサジアゾール誘導体。
【請求項３】
前記１，２，４−オキサジアゾール誘導体が、３−アセチル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−アセチル−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−アセチル−５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール、３−アセチル−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール、３−ベンゾイル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−ベンゾイル−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−ベンゾイル−５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾールまたは３−ベンゾイル−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾールであることを特徴とする請求項１または２に記載される１，２，４−オキサジアゾール誘導体。
【請求項４】
式（２）
【化２】
2008063223.tif 000011
[式中、Ｒ2は置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基を示す。]で表されるニトリルとアセトンまたはアセトフェノンとを、硝酸鉄（III）の存在下で反応させることを特徴とする、
式（１）
【化３】
2008063223.tif 000012
[式中、Ｒ1はメチル基またはフェニル基を示す。Ｒ2は前記と同じ意味である。]で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記ニトリルが、アセトニトリル、プロピオニトリルまたはブチロニトリルであることを特徴とする請求項４に記載される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【請求項６】
前記１，２，４−オキサジアゾール誘導体が、３−アセチル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体または３−ベンゾイル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体であることを特徴とする請求項４または５に記載される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記１，２，４−オキサジアゾール誘導体が、３−アセチル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−アセチル−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−アセチル−５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール、３−アセチル−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール、３−ベンゾイル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−ベンゾイル−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−ベンゾイル−５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾールまたは３−ベンゾイル−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾールであることを特徴とする請求項４〜６のいずれかに記載される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、１，２，４−オキサジアゾール誘導体およびその製造方法に関し、特に、新規化合物である１，２，４−オキサジアゾール誘導体に関し、さらにニトリルおよび硝酸鉄（III）を利用することにより、高収率で、かつ廃棄物を排出しない、１，２，４−オキサジアゾール誘導体の新規な製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
１，２，４−オキサジアゾール誘導体骨格をもった類似化合物は、抗キネトプラスチド活性、抗炎症作用等を示し、β3アドレナリン受容体作動薬、ムスカリン作動薬、セロトニン拮抗薬や非ステロイド系抗炎症薬として知られている。
【０００３】
従来、１，２，４−オキサジアゾール誘導体は、アミドキシムにニトリルオキサイドを付加環化することにより、またアシル化されたアミドキシムをＮａＨ、ＮａＯＥｔまたはピリジンのような塩基で処理することにより、さらには活性化されたカルボン酸誘導体、例えばエステルまたは酸クロライドによりアミドキシムをアシル化し、次いで環化脱水することにより製造されている（例えば、非特許文献１〜３参照。）。
【０００４】
また、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）を用いて３−アセチルおよび３−ベンゾイルイソオキサゾール誘導体を１段階で製造する方法が知られている（例えば、非特許文献４参照。）。
【０００５】
また、アルケンまたはアルキンといった炭素−炭素不飽和二重結合あるいは三重結合をもつ化合物に、硝酸セリウム（IV）アンモニウム（以下、ＣＡＮ（IV）と略す。）を、アセトン中還流条件下またはアセトフェノン中８０℃において、作用させると、溶媒分子のニトロ化、ニトリルオキシドの生成を経由し１，３−双極子環化付加反応によりイソオキサゾール誘導体が１段階で高収率にて得られること、ならびに、ＣＡＮ（IV）の代わりに硝酸セリウム（III）アンモニウム（以下、ＣＡＮ（III）と略す。）とギ酸を用いても同様の反応が進行し、副生成物の生成を抑え、さらに収率が向上することなどが知られている（例えば、非特許文献５参照。）。
【０００６】
さらに、非毒性の硝酸鉄（III）を用いる反応により同様のイソオキサゾール誘導体が得られることが知られている（例えば、非特許文献６、７参照。）。
【非特許文献１】Ｑｕａｒｄｒｅｌｌｉ，Ｐ．；Ｉｎｖｅｒｎｉｚｚｉ，Ａ．Ｇ．；Ｆａｌｚｏｎｉ，Ｍ．；Ｃａｒａｍｅｌｌａ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９７，５３，１７８７．
【非特許文献２】Ｋｏｒｂｏｎｉｔｓ，Ｄ．；Ｈｏｒｖａｔｈ，Ｋ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ１９９４，３７，２０５１．
【非特許文献３】Ｍａｔｈｖｉｎｋ，Ｒ．Ｊ．；Ｂａｒｒｔｔａ，Ａ．Ｍ．；Ｃａｎｄｅｌｏｒｅ，Ｍ．Ｒ．；Ｃａｓｃｉｅｒｉ，Ｍ．Ａ．；Ｄｅｎｇ，Ｌ．；Ｔｏｔａ，Ｌ．；Ｓｔｒａｄｅｒ，Ｃ．Ｄ．；Ｗｙｖｒａｔｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｆｉｓｈｅｒ，Ｍ．Ｈ．；Ｗｅｂｅｒ，Ａ．Ｅ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９．９，１８６９．
【非特許文献４】Ｉｔｏｈ，Ｋ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｓ．；Ｕｅｋｉ，Ｔ．；Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｔ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．Ｔ．；Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，Ｃ．Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，４３，７０３５．
【非特許文献５】Ｉｔｏｈ，Ｋ．；Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，Ｃ．Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００４，６０，１６７１．
【非特許文献６】Ｔｅｇｅｌｅｒ，Ｊ．Ｔ．；Ｄｉａｍｏｎｄ，Ｃ．Ｊ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２４，６９７．
【非特許文献７】Ｄｉａｚ−Ｏｒｔｉｚ，Ａ．；Ｄｉｅｚ−Ｂａｒｒａ，Ｅ．；Ｈｏｚ，Ａ．Ｄ．Ｌ．；Ｍｏｒｅｎｏ，Ａ．；Ｇｏｍｅｚ−Ｅｓｃａｌｏｎｉｌｌａ，Ｍ．Ｊ．；Ｌｏｕｐｙ，Ａ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９６，４３，１０２１．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、非特許文献１〜３に記載される方法は、複数の工程を必要とするため煩雑であり経済的でなく、また目的化合物の収率が良くないという問題があった。
【０００８】
また、非特許文献４、５に記載されるようなＣＡＮ（IV）あるいはＣＡＮ（III）などを用いる合成法は、環境汚染につながるセリウムを含む有毒な廃棄物等が排出され、廃棄物処理などコスト面で高くつき、また収率の点でも必ずしも十分ではないなど数々の問題があった。
【０００９】
このような状況に鑑み、本発明者らは、非毒性の硝酸鉄（III）を用いて１，２，４−オキサジアゾール誘導体が得られるかどうかの検討を行った。その結果、出発基質としてアルキンの代わりにニトリルを用いることにより、３−アセチル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体および３−ベンゾイル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体が１段階で製造することができることを見出した。
【００１０】
この発明の目的は、硝酸鉄（III）を利用するニトリルからの新規な１，２，４−オキサジアゾール誘導体を提供することにある。
【００１１】
また、この発明の目的は、高収率で、かつ廃棄物を排出しない、ニトリルを出発化合物として硝酸鉄（III）を利用する１，２，４−オキサジアゾール誘導体の新規な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この発明は、前記課題を解決するために、硝酸鉄（III）を利用するニトリルからの新規な１，２，４−オキサジアゾール誘導体、ならびに高収率で、かつ廃棄物を排出しない、ニトリルを出発化合物として硝酸鉄（III）を利用する１，２，４−オキサジアゾール誘導体の新規な製造方法において、以下に述べる構成を有することを特徴とする。
【００１３】
（１）式（１）
【００１４】
【化４】
2008063223.tif 000002
【００１５】
[式中、Ｒ1はメチル基またはフェニル基を示す。Ｒ2は置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基を示す。]で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体。
【００１６】
（２）前記１，２，４−オキサジアゾール誘導体が、３−アセチル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体または３−ベンゾイル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体である前項（１）に記載される１，２，４−オキサジアゾール誘導体。
【００１７】
（３）前記１，２，４−オキサジアゾール誘導体が、３−アセチル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−アセチル−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−アセチル−５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール、３−アセチル−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール、３−ベンゾイル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−ベンゾイル−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−ベンゾイル−５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾールまたは３−ベンゾイル−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾールである前項（１）または（２）に記載される１，２，４−オキサジアゾール誘導体。
【００１８】
（４）式（２）
【００１９】
【化５】
2008063223.tif 000003
【００２０】
[式中、Ｒ2は置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基を示す。]で表されるニトリルとアセトンまたはアセトフェノンとを、硝酸鉄（III）の存在下で反応させる、
式（１）
【００２１】
【化６】
2008063223.tif 000004
【００２２】
[式中、Ｒ1はメチル基またはフェニル基を示す。Ｒ2は前記と同じ意味である。]で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【００２３】
（５）前記ニトリルが、アセトニトリル、プロピオニトリルまたはブチロニトリルである前項（４）に記載される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【００２４】
（６）前記１，２，４−オキサジアゾール誘導体が、３−アセチル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体または３−ベンゾイル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体であることを特徴とする前項（４）または（５）に記載される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【００２５】
（７）前記１，２，４−オキサジアゾール誘導体が、３−アセチル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−アセチル−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−アセチル−５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール、３−アセチル−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール、３−ベンゾイル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−ベンゾイル−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−ベンゾイル−５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾールまたは３−ベンゾイル−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾールである前項（４）〜（６）のいずれかに記載される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【００２６】
請求項１〜３に記載される発明の構成によれば、β3アドレナリン受容体作動薬、ムスカリン作動薬、セロトニン拮抗薬や非ステロイド系抗炎症薬としての薬理作用が期待される有用な新規構造の１，２，４−オキサジアゾール誘導体を提供することができるという効果を奏する。
【００２７】
請求項４に記載される発明の構成によれば、反応において用いる硝酸鉄（III）は安価で環境に順応した金属であり、処理もしやすい優れた試薬であることから、環境にやさしい方法により、１，２，４−オキサジアゾール誘導体が得られるという効果を奏する。また、１段階で１，２，４−オキサジアゾール環の合成ができる。さらに、アセトンよりアセトフェノンを用いた場合にはより高収率で目的化合物を得ることができる。また、廃棄物処理なく、高収率で目的化合物を得ることができるという効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
以下、この発明の１，２，４−オキサジアゾール誘導体およびその製造方法の各構成要件について詳細に説明する。
【００２９】
この発明の新規な１，２，４−オキサジアゾール誘導体は、前記式（１）で表される。
【００３０】
前記式（１）において、Ｒ1はメチル基またはフェニル基を示す。Ｒ2は置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基を示す。
【００３１】
この発明において用いることができる、Ｒ2の置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数１〜９のアルキル基が挙げられる。
【００３２】
該アルキル基の具体例としては、メチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、ヨードメチル基、ブロモメチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へプチル基、１−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、１，１−ジエチルペンチル基、１，４−ジエチルペンチル基、１，１−ジエチルプロピル基、１，３，３−トリメチルブチル基、１−エチル−２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−オクチル基、１−メチルヘプチル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、１−プロピルペンチル基、１，１−ジメチルへキシル基、１−エチル−１−メチルペンチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、ｎ−ノニル基、１−メチルオクチル基、１−エチルヘプチル基、１，５，５−トリメチルヘキシル基、ｎ−デシル基、１−メチルノニル基、１，１−ジメチルオクチル基、３，７−ジメチルオクチル基、ｎ−ウンデカニル基、１−メチルデシル基、ｎ−ドデシル基などが挙げられる。
【００３３】
前記置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどのアルキル基、置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル基、置換されていてもよいメチルチオ、置換されていてもよいフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのナフチル基、置換されていてもよい１−ピロリジル、ピペリジン、モルホリノなどの非芳香族複素環基、置換されていてもよい２−フリル、３−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、１−ピロリル、１−イミダゾイル、１−ピラゾリルなどの芳香族複素環基、置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、ノニルオキシなどのアルコキシル基、置換されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルなどのアシル基、置換されていてもよいメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノなどのアミノ基、置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロポシキ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシヘキシルオキシなどのヒドロキシル基、エチルチオ、シクロブチルチオ、フェニルチオ、２−ピリジンチオなどのチオール基、カルボニル、エトキシカルボニルなどのエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。
【００３４】
また、この発明の製造方法によれば、前記式（２）で表されるニトリルとアセトンまたはアセトフェノンとを、硝酸鉄（III）の存在下で反応させる。
【００３５】
前記式（２）において、Ｒ2は置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基を示す。Ｒ2の置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数１〜９のアルキル基が挙げられる。該アルキル基の具体例としては、上述した基が用いられ、該置換基も上述した置換基と同一である。
【００３６】
この発明において用い得る反応温度は、ニトリルの種類などに応じて適当に選択することができるが、好ましくは５０〜１５０℃であり、特に好ましくは約５６〜８０℃であるが、通常、ケトンとしてアセトンを用いる場合には、アセトンの還流下で行うことが好ましく、また、アセトフェノンを用いる場合には、８０℃で行うことが好ましい。反応温度が上記温度範囲未満でも上記温度範囲を超えても、目的の１，２，４−オキサジアゾール誘導体を高収率に得ることは難しく好ましくない。
【００３７】
この反応に用いられる圧力は、常圧または公知の任意の加圧下で行うことができる。
【００３８】
この発明において用いうる反応時間は、反応温度及び圧力に応じて定められるが、例えば、約１０〜３０時間が好ましく、１８〜２２時間がさらに好ましい。反応時間が１０時間未満でも、また３０時間を超えても、収率が悪化するので好ましくない。
【００３９】
この発明において用いられるニトリルの使用量は、硝酸鉄（III）１．０モル当量に対して好ましくは１０．０〜５０．０モル当量である。上記使用量が１０．０〜５０．０モル当量の範囲外では収率が悪化するので好ましくない。
【００４０】
また、ケトンの使用量は、硝酸鉄（III）１．０モル当量に対して好ましくは２．５〜１０．０モル当量である。上記使用量が２．５〜１０．０モル当量の範囲外では収率が悪化するので好ましくない。
【００４１】
この発明において反応に用い得るケトンとしては、アセトン又はアセトフェノンであるが、アセトンよりもアセトフェノンを用いた方が高収率で目的の１，２，４−オキサジアゾール誘導体を得ることができる。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例を挙げてこの発明の実施態様をさらに具体的に説明するが、この発明はその要旨を超えない限りこの実施例に記載される範囲に限定されるものではない。
【００４３】
なお、この発明の実施例において使用したニトリル、硝酸鉄（III）、硝酸セリウム（IV）アンモニウム、硝酸ナトリウム、硝酸マグネシウム、硝酸アンモニウム、アセトンおよびアセトフェノンは、すべて市販されているものを用いた。
【００４４】
また、この発明の生成物である１，２，４−オキサジアゾール誘導体の構造ならびに物性などの測定には下記の測定装置を使用した。
【００４５】
ＩＲ：ＦＴ−ＩＲ−２３０スペクトロメーター（日本分光製）
1Ｈおよび13ＣＮＭＲ：ＪＥＯＬ  ＧＳＸ４００（日本電子製）
ＧＣ：島津ガスクロマトグラフＧＣ−１４Ａ（島津製作所製）
ＧＣ−ＭＳ：ＧＣＭＳ−ＱＰ５０５０（島津製作所製）
ＨＲＭＳ：ＪＥＯＬ  ＪＭＳ−０１ＳＧ−２
ＧＣＬ：ＨＰ５８９０（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋｅｒｄ社製）
【００４６】
（例１〜１４）
＜アセトニトリル（１）およびアセトフェノンと硝酸鉄（III）との反応条件の検討＞
下記化７で示される反応式において、アセトニトリル（１）およびアセトフェノンを硝酸鉄（III）と８０℃にて反応させることにより、３−ベンゾイル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１ａ）を得た。該化合物（１ａ）は、ＩＲスペクトルにおいて１７１３，１６８１および１５８１ｃｍ-1に吸収を示した。1ＨＮＭＲスペクトルは、δ＝２．７１（３Ｈ，ＣＨ3）に吸収を示した。13ＣＮＭＲは、公知のカルボニル炭素とそれぞれの１，２，４−オキサジアゾール環の炭素に基づくδ＝１８２．５，１７７．３および１６５．４にシグナルを示した。したがって、化合物１ａは３−ベンゾイル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールであることを確認した。
【００４７】
これらの反応条件を下記表１に示す。
【００４８】
下記表１の例１〜５に示されるように、その反応において、アセトニトリル（１）は溶媒として使用された。その理由は、アセトニトリル（１）は１，３−双極環化付加において反応性が低いからである。そして、その生成物の収率は、反応が硝酸鉄（III）に対して過剰のケトンとニトリルを必要とするので、硝酸鉄（III）の使用量に基づいている。
【００４９】
下記表１の例９にみるように、アセトフェノン（５．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１；４．５ｍＬ）、および硝酸鉄（III）（１．０ｍｍｏｌ）が使用される場合、これに対応する１，２，４−オキサジアゾール誘導体１ａを９５％の高収率で得られたことが分かる。
【００５０】
【化７】
2008063223.tif 000005
【００５１】
なお、上記化７中の次の表記はそれぞれ下記の基を表す。
【００５２】
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
ｎ−Ｐｒ：ノルマルプロピル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
Ｐｈ：フェニル基
【００５３】
【表１】
2008063223.tif 000006
【００５４】
（例１５〜２４）
＜硝酸鉄（III）を利用したケトンと種々のニトリルとの反応＞
上記反応条件の検討に基づき、上記化７で示される反応式において下記表２の例１５〜１７に示すように、種々のニトリル２〜４を用いて反応を実施した。その結果、対応する３−ベンゾイル−１，２，４−オキサジアゾール２ａ〜４ａが４４〜９５％の収率で得られた。
【００５５】
また、下記表２の例１８〜２１に示すように、アセトンを用いた反応から３−アセチル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１ｂ）を得た。該１ｂのＩＲスペクトルは、１７３１，１６９９および１６０１ｃｍ-1に吸収を示した。1ＨＮＭＲスペクトルはδ＝２．７０（３Ｈ，ＣＨ3）に吸収を示した。．13ＣＮＭＲスペクトルは、公知のカルボニル炭素とそれぞれの１，２，４−オキサジアゾール環の炭素に基づくδ＝１８８．８，１７８．５および１６５．８ｐｐｍにシグナルを示した。
【００５６】
下記表２の例１９にみるように、アセトン（５．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１；４．５ｍＬ）を、硝酸鉄（III）（１．０ｍｍｏｌ）と還流下反応させることにより、対応する１，２，４−オキサジアゾール誘導体１ｂを収率６１％で得た。
【００５７】
同様にして、下記表２の例２２〜２４にみるように、これらの反応条件の下で、ニトリル２〜４から３−アセチル−１，２，４−オキサジアゾール２ｂ〜４ｂが２５〜６２％の収率で得られた。
【００５８】
その結果、種々のニトリルおよびアセトフェノンからの３−ベンゾイル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体１ａ〜４ａの製造は、３−アセチル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体１ｂ〜４ｂの製造の場合に比べて、より順調に進行すると考えられる。
【００５９】
【表２】
2008063223.tif 000007
【００６０】
（例２５〜２８）
＜アセトフェノンとアセトニトリルとの反応への種々の金属硝酸塩の適用＞
下記表３に示されるように、反応機構を検討するために、アセトフェノンおよびアセトニトリル（１）と種々の金属硝酸塩との反応が実施された。
【００６１】
下記表３の例２５に示されるように、ＣＡＮ（ＩＶ）を使用した場合、対応する１，２，４−オキサジアゾール誘導体１ａは収率７８％で得られたが、ＣＡＮ（ＩＶ）を使用する方法は、有毒金属セリウムを含む廃棄物が発生するので、環境汚染の点から好ましくない。
【００６２】
しかしながら、下記表３の例２６〜２８に示されるように、ＮａＮＯ3、Ｍｇ（ＮＯ3）2およびＮＨ4ＮＯ3を用いる方法では反応は進行しなかった。
【００６３】
先頃、本発明者は、ＣＡＮ（ＩＶ）がケトン類のエノール化を促進することを報告した。その報告から、下記化８に示す反応機構を提案した。この反応機構によれば、ケトン類のエノール化は、Ｆｅ（ＮＯ3）3またはＣＡＮ（ＩＶ）により促進され、その後、ケトン類はニトロ化された。ニトリルオキサイドの形成は、酸触媒により、α−ニトロケトンの脱水素化を生じ、３−ベンゾイル−および３−アセチル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体が１，３−双極環化付加により得られた。それ故、生成物の収率は、ニトリルオキサイドの安定性ならびに１，３−双極環化付加におけるニトリルの反応性に依存した。
【００６４】
結論として、非毒性でかつ低費用の硝酸鉄（III）を利用するこの発明の方法は、３−ベンゾイル−および３−アセチル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造のために簡便であり、高収率であり、かつクリーンである。
【００６５】
【化８】
2008063223.tif 000008
【００６６】
【表３】
2008063223.tif 000009
【００６７】
次に、この発明において用いられた製造方法ならびに得られた生成物１ａ〜４ａおよび１ｂ〜４ｂのスペクトルデータを示す。
【００６８】
＜製造方法１＞
＜アセトニトリル（１）およびアセトフェノンと硝酸鉄（III）との反応＞
アセトニトリル（１；４．５ｍＬ）、アセトフェノン（０．６００８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および硝酸鉄（III）（０．４０４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合液を８０℃において１８時間攪拌しながら反応させる。反応終了後、反応混合液を濾過し、反応混合液を酢酸エチル（５０ｍｌ）にて抽出した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２×２．０ｍＬ）、蒸留水（２×２．０ｍＬ）の順で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留にて残留アセトフェノンを除去し減圧下濃縮した。得られた淡黄色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン−酢酸エチル（４：１）によって単離を行った結果、３−ベンゾイル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１ａ）の淡黄色油状物（０．１５０４ｇ）を得た。
【００６９】
＜スペクトルデータ１＞
３−ベンゾイル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１ａ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７１３，１６８１，１５８１ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．２５−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６８（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１８２．５，１７７．３，１６５．４，１３４．７，１３４．３，１３０．３，１２８．４，１２．０．
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ10Ｈ8Ｎ2Ｏ2：１８８．０５８６；ｆｏｕｎｄ［Ｍ］+：１８８．０５８３
３−ベンゾイル−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール（２ａ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７１１，１６７９，１５７７ｃｍ1-．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．２５−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．６１（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，３Ｈ）．
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１８３．０，１６５．６，１５４．３，１３５．３，１３４．６，１３０．６，１２８．７，２０．３，１０．７．
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ11Ｈ10Ｎ2Ｏ2：２０２．０７４２；ｆｏｕｎｄ［Ｍ］+：２０２．０７４９．
３−ベンゾイル−５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール（３ａ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７１２，１６７９，１５８０ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．２８−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．６２（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，３Ｈ）．
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１８３．０，１７１．３，１６５．６，１３５．１，１３４．６，１３０．６，１２８．７，２８．４，２０．１，１３．６．
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ2：２１６．０８９９；ｆｏｕｎｄ［Ｍ］+：２１６．０８９８．
３−ベンゾイル−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（４ａ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７１１，１６７７，１５６９  ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．２７−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．６１（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，６Ｈ）．
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１８３．１，１７１．１，１６５．５，１３５．２，１３４．５，１３０．６，１２８．７，２７．６，２０．１．
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ2：２１６．０８９９；ｆｏｕｎｄ［Ｍ］+：２１６．０８９２．
【００７０】
＜製造方法２＞
＜アセトニトリル（１）およびアセトンと硝酸鉄（III）との反応＞
アセトニトリル（１；４．５ｍＬ）、アセトン（０．２９０４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および硝酸鉄（III）（０．４０４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合液を還流下１６時間攪拌しながら反応させる。反応終了後、反応混合液を濾過し、反応混合液を酢酸エチル（５０ｍｌ）にて抽出した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２×２．０ｍＬ）、蒸留水（２×２．０ｍＬ）の順で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留にて残留アセトンを除去し減圧下濃縮した。得られた淡黄色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン−酢酸エチル（４：１）によって単離を行った結果、３−アセチル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１ｂ）の淡黄色油状物（０．０５０４ｇ）を得た。
【００７１】
＜スペクトルデータ２＞
３−アセチル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１ｂ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３１，１６９９，１６０１ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７０（ｓ，６Ｈ）．
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１８８．８，１７８．５，１６５．８，２７．８，１２．４．
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ5Ｈ6Ｎ2Ｏ2：１２６．０４２９；ｆｏｕｎｄ［Ｍ］+：１２６．０４３３．
３−アセチル−５−エチル７−１，２，４−オキサジアゾール（２ｂ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３８，１６８８，１５９９ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，３Ｈ）．
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１８９．１，１８２．７，１６５．７，２７．８，２０．３，１０．６．
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ6Ｈ8Ｎ2Ｏ2：１４０．０５８６；ｆｏｕｎｄ［Ｍ］+：１４０．０５８７．
３−アセチル−５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール（３ｂ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３３，１６９１，１５８９ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．９６（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．０４  ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈ）．
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１８９．０，１８１．７，１６５．８，２８．４，２７．９，２０．１，１３．６．
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ7Ｈ10Ｎ2Ｏ2：１５４．０７４２：ｆｏｕｎｄ［Ｍ］+：１５４．０７３３．
３−アセチル−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（４ｂ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３２，１６９４，１５９３  ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），  １．４５（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，６Ｈ）．
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１８９．１，１８５．７，１６５．８，２７．９，２７．６，２０．１．
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ7Ｈ10Ｎ2Ｏ2：１５４．０７４２；ｆｏｕｎｄ［Ｍ］+：１５４．０７３３．
【手続補正書】
【提出日】平成18年1月25日(2006.1.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）
【化２】
2008063223.tif 000015
[式中、Ｒ2は置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基を示す。]で表されるニトリルとアセトンまたはアセトフェノンとを、硝酸鉄（III）の存在下で反応させることを特徴とする、
式（１）
【化３】
2008063223.tif 000016
[式中、Ｒ1はメチル基またはフェニル基を示す。Ｒ2は前記と同じ意味である。]で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記ニトリルが、アセトニトリル、プロピオニトリルまたはブチロニトリルであることを特徴とする請求項１に記載される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記１，２，４−オキサジアゾール誘導体が、３−アセチル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体または３−ベンゾイル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体であることを特徴とする請求項１または２に記載される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記１，２，４−オキサジアゾール誘導体が、３−アセチル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−アセチル−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−アセチル−５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール、３−アセチル−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール、３−ベンゾイル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−ベンゾイル−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−ベンゾイル−５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾールまたは３−ベンゾイル−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾールであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
この発明は、１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法に関し、特にニトリルおよび硝酸鉄（III）を利用することにより、高収率で、かつ廃棄物を排出しない、１，２，４−オキサジアゾール誘導体の新規な製造方法に関するものである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
この発明の構成によれば、β3アドレナリン受容体作動薬、ムスカリン作動薬、セロトニン拮抗薬や非ステロイド系抗炎症薬としての薬理作用が期待される有用な新規構造の１，２，４−オキサジアゾール誘導体を提供することができるという効果を奏する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
請求項１に記載される発明の構成によれば、反応において用いる硝酸鉄（III）は安価で環境に順応した金属であり、処理もしやすい優れた試薬であることから、環境にやさしい方法により、１，２，４−オキサジアゾール誘導体が得られるという効果を奏する。また、１段階で１，２，４−オキサジアゾール環の合成ができる。さらに、アセトンよりアセトフェノンを用いた場合にはより高収率で目的化合物を得ることができる。また、廃棄物処理なく、高収率で目的化合物を得ることができるという効果を奏する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
Ｍｅ：メチル基、すなわちＲ2=Ｍｅ：アセトニトリル（ニトリル１）
Ｅｔ：エチル基、すなわちＲ2=Ｅｔ：プロピオニトリル（ニトリル２）
ｎ−Ｐｒ：ノルマルプロピル基、すなわちＲ2=ｎ−Ｐｒ：ブチロニトリル（ニトリル３）
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基、すなわちＲ2=ｉ−Ｐｒ：イソブチロニトリル（ニトリル４）
Ｐｈ：フェニル基
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
＜スペクトルデータ１＞
３−ベンゾイル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１ａ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７１３，１６８１，１５８１ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．２５−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６８（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１８２．５，１７７．３，１６５．４，１３４．７，１３４．３，１３０．３，１２８．４，１２．０．
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ10Ｈ8Ｎ2Ｏ2：１８８．０５８６；ｆｏｕｎｄ［Ｍ］+：１８８．０５８３
３−ベンゾイル−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール（２ａ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７１１，１６７９，１５７７ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．２５−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．６１（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，３Ｈ）．
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１８３．０，１６５．６，１５４．３，１３５．３，１３４．６，１３０．６，１２８．７，２０．３，１０．７．
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ11Ｈ10Ｎ2Ｏ2：２０２．０７４２；ｆｏｕｎｄ［Ｍ］+：２０２．０７４９．
３−ベンゾイル−５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール（３ａ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７１２，１６７９，１５８０ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．２８−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．６２（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，３Ｈ）．
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１８３．０，１７１．３，１６５．６，１３５．１，１３４．６，１３０．６，１２８．７，２８．４，２０．１，１３．６．
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ2：２１６．０８９９；ｆｏｕｎｄ［Ｍ］+：２１６．０８９８．
３−ベンゾイル−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（４ａ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７１１，１６７７，１５６９  ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．２７−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．６１（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，６Ｈ）．
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１８３．１，１７１．１，１６５．５，１３５．２，１３４．５，１３０．６，１２８．７，２７．６，２０．１．
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ2：２１６．０８９９；ｆｏｕｎｄ［Ｍ］+：２１６．０８９２．