(57)【要約】【課題】β２受容体を選択的に刺激する薬剤は抹消血管や気管支を拡張する効果が知られており、気管支拡張剤として喘息の治療や予防、切迫早産治療に用いられている。特に、塩酸リトドリンは、β２受容体選択性刺激により特に子宮平滑筋弛緩作用をもたらすことが知られており、切迫早産治療薬の第一選択薬として用いられている。しかしながら、塩酸リトドリンは水溶液中で不安定な化合物であり、塩酸リトドリン含有の液剤やゼリー剤の開発時に問題点となっている。 【解決手段】塩酸リトドリン含有製剤に糖アルコールを配合することにより、水溶液中での安定性の向上、特に光学異性体（類縁物質）の生成や分解物の副生を抑制した製剤を開発した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定化剤として、糖アルコールを40w/w％以上を含有することを特徴とする、リトドリンを有効成分とする安定な経口ゼリー剤。
【請求項２】
糖アルコール含量が、40〜70w/w％である請求項１記載のリトドリンの安定な経口ゼリー剤。
【請求項３】
糖アルコールの含量が、50〜60w/w％である請求項１〜２のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤。
【請求項４】
糖アルコールが、ソルビトール、マンニトール、エリスリトールである請求項1〜３のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤。
【請求項５】
ゼリー剤の液性が、ｐＨ4.5〜6.5である、請求項１〜４のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤。
【請求項６】
ゲル化剤が、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、カラギーナン、カロブビーンガム、キサンタンガム、ペクチンである、請求項１〜５のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤。
【請求項７】
甘味料が添加された請求項１〜６のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤。
【請求項８】
苦味マスク剤が添加された請求項１〜７のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤。
【請求項９】
苦味マスク剤が、クエン酸、リンゴ酸、リン酸である、請求項１〜８のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤。
【請求項１０】
リトドリンが、塩酸リトドリンである請求項１〜９のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤。
【請求項１１】
安定化剤としてソルビトールを40w/w％以上含有し、ゼリー剤の液性がｐＨ4.5〜6.5であり、苦味マスク剤としてクエン酸を含有することを特徴とする、リトドリンの安定な経口ゼリー剤。
【請求項１２】
以下の工程からなるリトドリンの安定な経口ゼリー剤の製造方法、
(1)塩酸リトドリン、ゲル化剤と共に、40w/w％以上の糖アルコールを精製水に加えて溶解又は懸濁させ、
(2)液性をｐＨ4.5〜6.5に調整すると共に、全重量が１００となるように精製水で調節する、
(3)加温溶解後、溶液を容器に注入し充填し冷却する。
【請求項１３】
甘味料と苦味マスク剤が添加された請求項１２記載の安定な経口ゼリー剤の製造方法。
【請求項１４】
糖アルコールが、ソルビトール、マンニトール、エリスリトールである請求項１２〜１３のいずれかに記載の安定な経口ゼリー剤の製造方法。
【請求項１５】
苦味マスク剤がクエン酸、リンゴ酸、リン酸である、請求項１２〜１４のいずれかに記載の安定な経口ゼリー剤の製造方法。
【請求項１６】
糖アルコールが、ソルビトールであり、苦味マスク剤がクエン酸である、請求項１２〜１５のいずれかに記載の安定な経口ゼリー剤の製造方法。
【請求項１７】
リトドリンが、塩酸リトドリンである、請求項１２〜１６のいずれかに記載の安定な経口ゼリー剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リトドリンを含有する安定な経口ゼリーに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
交感神経の受容体にはα受容体とβ受容体が存在し、α受容体は血管の収縮に、β受容体は心臓の収縮回数の増加や血液量の増加に関与していることが知られている。
このうちβ受容体には主に心臓を刺激するβ１受容体と末梢血管や気管支等を拡張するβ２受容体の2種類が存在する。特に、β2受容体を選択的に刺激する薬剤は気管支拡張剤として喘息の治療や予防、切迫早産の治療等に用いられている。
【０００３】
β２刺激剤の中で、塩酸リトドリン、塩酸イソクスプリン、硫酸テルブタリンは、β2受容体選択性刺激により子宮平滑筋弛緩作用をもたらし、切迫早産に対する適応が認められている。特に、塩酸リトドリンは選択的に子宮平滑筋を弛緩する為、切迫早産治療薬の第一選択薬として広く用いられている。
【０００４】
しかし、塩酸リトドリンは水溶液中において非常に不安定な化合物である。その為、服用が容易な剤形であるにもかかわらず、経口用液剤は開発されていない。また、注射液は用いられているが、安定性の問題が根本的には解決されていない為、冷所保存することにより薬物の安定性を保っている状況である。
その原因の一つとして、塩酸リトドリンは、水溶液中で分解と異性化を起こすことが知られている。主な分解物としては塩酸チラミンが生成し、異性体としては、スレオ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−[２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ]−１−プロパノール塩酸塩（ｔ−Ｄｕ）等が生成することが知られている。
【０００５】
【非特許文献１】ウテメリン錠５ｍｇ医薬品添付文書
【非特許文献２】ウテメリン注５０ｍｇ医薬品添付文書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の解決課題は、塩酸リトドリンの液剤やゼリー剤の開発時に問題となる、水溶液中での薬剤安定性を改善した製剤の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは鋭意検討を行った結果、塩酸リトドリンに糖アルコールを40w/w％以上加えた製剤にすることにより、異性体の副生や分解物の生成を抑制できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
即ち、本発明の要旨は以下の通りである。
（１）安定化剤として、糖アルコールを40w/w％以上を含有することを特徴とする、リトドリンを有効成分とする安定な経口ゼリー剤。
（２）糖アルコールの含量が、40〜70w/w％である、上記（１）記載のリトドリンの安定な経口ゼリー剤。
（３）糖アルコールの含量が、50〜60w/w％である、上記（１）〜（２）のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤。
（４）糖アルコールが、ソルビトール、マンニトール、エリスリトールである、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤。
（５）ゼリー剤の液性が、ｐＨ4.5〜6.5である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤。
（６）ゲル化剤が、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、カラギーナン、カロブビーンガム、キサンタンガム、ペクチンである、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤。
（７）甘味料が添加された、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤。
（８）苦味マスク剤が添加された、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤。
（９）リトドリンが、塩酸リトドリンとして0.2〜1.0w/w％含有することからなる、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤。
（１０）リトドリンが、塩酸リトドリンである、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤。
（１１）苦味マスク剤が、クエン酸、リンゴ酸、リン酸である、上記（1）〜（１０）のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤。
（１２）安定化剤として、ソルビトールを40w/w％以上含有し、ゼリー剤の液性がｐＨ4.5〜6.5であり、苦味マスク剤としてクエン酸を含有することを特徴とする、リトドリンの安定な経口ゼリー剤。
（１３）リトドリンが、塩酸リトドリンとして0.5w/w％含有することからなる、上記（１２）記載の安定な経口ゼリー製剤。
（１４）以下の工程からなる塩酸リトドリンの安定な経口ゼリー剤の製造方法、
１．塩酸リトドリン、ゲル化剤と共に、安定化剤として40w/w％以上の糖アルコールを精製水に加えて溶解又は懸濁させ、
２．液性をｐＨ4.5〜6.5に調整すると共に、全重量が１００となるように精製水で調節する、
３．加温溶解後、溶液を容器に注入し充填し冷却する。
（１５）甘味料と苦味マスク剤が添加された上記（１４）記載の安定な経口ゼリー剤の製造方法。
（１６）糖アルコールが、ソルビトール、マンニトール、エリスリトールである上記（１４）〜（１５）のいずれかに記載の安定な経口ゼリー剤の製造方法。
（１７）苦味マスク剤がクエン酸、リンゴ酸、リン酸である、上記（１４）〜（１６）のいずれかに記載の安定な経口ゼリー剤の製造方法。
（１８）糖アルコールが、ソルビトールであり、苦味マスク剤がクエン酸である、上記（１４）〜（１７）のいずれかに記載の安定な経口ゼリー剤の製造方法。
（１９）リトドリンが塩酸リトドリンである、上記（１４）〜（１８）のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤の製造方法。
（２０）塩酸リトドリンが、0.2〜1.0w/w％含有する、上記（１４）〜（１９）のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤の製造方法。
（２１）塩酸リトドリンが、0.5w/w％含有する、上記（１４）〜（２０）のいずれかに記載の安定な経口ゼリー製剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明では、安定化剤として糖アルコールを40w/w％以上配合することにより、液剤やゼリー剤中での有効成分の塩酸リトドリンの安定性が一段と向上することができた。特に、塩酸リトドリンは溶液状態において不安定であり、加水分解や異性化等を受け、有効成分の減少と副生物の発生が不可避とされている。本件発明により、光学異性体や分解物の抑制を行なうことができ、塩酸リトドリンの安定な経口ゼリー剤が作製できることとなった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明で用いられるリトドリンは、塩酸塩等の薬学上許容される塩の形で使用される。特に好ましいものとして、塩酸リトドリンが挙げられる。
【００１１】
本発明の塩酸リトドリンの量としては、特に限定されるものではないが、0.2〜1.0w/w％の範囲であればよく、好ましくは、市販されている液剤（例えば、ウメテリン注）と同様の濃度である、0.5w/w％を挙げることができる。
【００１２】
本発明の糖アルコールとは、ソルビトール、ソルビトール液、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、マルチトール液等が挙げられ、これらの混合物であってもよい。好ましくは、ソルビトール、ソルビトール液、マンニトール、エリスリトールが挙げられ、特に好ましくはソルビトールが挙げられる。
【００１３】
本発明では安定化剤として糖アルコールを配合するが、その目的を達成するためには、糖アルコールを40w/w％以上を含有することが好ましい。更に好ましくは、糖アルコールの含量が、50〜70w/w％であることが挙げられる。特に好ましくは、50〜60 w/w％であることが挙げられる。
【００１４】
本発明の苦味マスク剤としては、通常使用できるものであれば、特に限定されるものではないが、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、コハク酸、酢酸、酒石酸、Ｄ−酒石酸、酒石酸水素カリウム、ＤＬ−酒石酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、フマル酸、フマル酸一ナトリウム、マレイン酸、ｄｌ−リンゴ酸、ｄｌ−リンゴ酸ナトリウム、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム等を挙げることができる。好ましいものとしては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、ｄｌ−リンゴ酸、ｄｌ−リンゴ酸ナトリウム、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウムが挙げられる。特に好ましいものとしては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウムが挙げられる。
【００１５】
本発明のゲル化剤とは、例えば、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カラギーナン、カラヤガム末、カロブビーンガム、カードラン、カンテン、カンテン末、キサンタンガム、グァーガム、サイリウムシードガム、ジェランガム、精製ゼラチン、ゼラチン、タマリンド種子ガム、タラガム、トラガント、トラガント末、ファーセルラン、プルラン、ペクチン等が挙げられ、これらの混合物であっても良い。好ましくは、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、カロブビーンガム、カンテン末、キサンタンガム、ペクチンが挙げられ、特に好ましくはカラギーナン、カロブビーンガム、カンテン末、キサンタンガムが挙げられる。
【００１６】
本発明の甘味料とは、例えばアスパルテーム、果糖ブドウ糖液糖、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、ソーマチン、エリスリトール、ソルビトール、ソルビトール液、乳糖、ハチミツ、キシリトール、グリセリン、濃グリセリン、マルチトール、マルチトール液等が挙げられ、これらの混合物であってもよい。好ましい甘味料としては、ソルビトール、サッカリンナトリウムが挙げられる。
【００１７】
本発明のゼリー剤は、その液性がｐＨ4.5〜6.5の範囲あることが好ましく、更には、ｐＨ約５前後の範囲にあることが好ましい。液性を調節するためには、適宜、ｐＨ調製剤を添加して調整する。ｐＨ調製剤としては、その液性に応じて、酸性またはアルカリ性のｐＨ調製剤を使用することができる。アルカリ性のｐＨ調製剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属水溶液をあげることができ、また、これらの混合物を用いて調整することができる。酸性のｐＨ調製剤としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸を挙げることができる。
【００１８】
本発明のゼリー剤の液性は、精製水に溶解・懸濁した状態で測定するか、あるいはゲル化した状態で測定する。ｐＨ測定機器としては、通常の溶液の液性を計測するｐＨ測定器であれば特に限定されることはなく使用できる。また、ゲル化している場合には、例えば、本発明のゼリー剤、２．５ｇを量り取り、精製水５０ｍｌに添加し、室温で６０分間攪拌した後、ｐＨ測定を行うことができる。
【００１９】
本発明のゼリー剤に関して、酸化防止のため、更に抗酸化剤を添加してもよい。抗酸化剤としてはアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
【００２０】
本発明の製造方法において、薬剤等を全て溶解・懸濁してｐＨを調整し精製水で全量を１００とするが、この「全量を１００とする」ことは、重量のことを意味する。例えば、塩酸リトドリンを0.5ｇ採取し、ソルビトールを40ｇ以上加え、添加すべきゲル化剤や甘味料、苦味マスク剤等も適宜加えた上で、全量が100ｇになるように調整することを意味する。

【実施例】
【００２１】
以下に、実施例及び実験例を挙げて、更に具体的に説明するが、本発明は必ずしもこれらに限定されるものではない。なお、本実施例および比較例における配合量の値は、全て質量％（w/w％）である。
【００２２】
（実施例１）糖アルコール（ソルビトール）の高含量ゼリー剤
塩酸リトドリン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、サッカリンナトリウム、カラギーナン、カロブビーンガムと濃グリセリンに関して、下記の表１記載のｇ数を秤取し、全重量が１００ｇとなるように秤量した精製水に溶解または懸濁し、加温溶解後、最内層がポリエチレンのアルミラミネートフィルム容器に充填した。得られたゼリー剤を２．５ｇ秤量し、精製水５０ｍｌに添加し、室温で６０分間攪拌した後、ｐＨ測定を行いｐＨが約５であることを確認した。
（参考例１）実施例１と同様にして、下記の表１記載のｇ数を秤取し、全重量が１００ｇとなるように秤量した精製水に溶解または懸濁した。加温溶解後、最内層がポリエチレンのアルミラミネートフィルム容器に充填した。また、同様にｐＨを測定した。
【００２３】
【表１】
2008024687.tif 000002
【００２４】
（試験例１）糖アルコール（ソルビトール）によるリトドリンの分解抑制効果
実施例１と参考例１のゼリー剤を採取し、高速液体クロマトグラフィーを用いて初期の塩酸リトドリン含量を測定した。その後、実施例１と参考例１のフィルム容器のゼリー剤を、４０℃と５０℃の恒温槽で１ヶ月間加温し、薬効成分である塩酸リトドリンと光学異性体（ｔ−Ｄｕ）の生成量を測定し、初期の測定値と比較した。
なお、高速液体クロマトグラフィーでの測定は次のように行った。サンプルを０．５ｇ秤量し、水４５ｍLを加えて、１０分間激しく振蕩した。内部標準液（パラヒドロキシ安息香酸メチル７０ｍｇをメタノールに溶解し１００ｍLとしたもの）４ｍLを追加し試料溶液とした。
使用した装置は、島津製作所LC-２０００Cで、分析カラムはInertsil  ODS−３（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、GL  Science製）を用いた。移動相には０．１６％１−ヘプタンスルホン酸ナトリウムを含む０．０７Mリン酸水素二アンモニウム溶液とメタノールの混液（７：３）をリン酸でｐH３．０に調整したものを用いた。
その結果を図１〜３に示す。図１の結果によれば、ソルビトールの配合比が30w/w％から50w/w％になることにより、塩酸リトドリンの含量が維持され、分解が抑制されたことが示されている。その背景として、図２に示されるように、分解物（塩酸チラミン）の生成が抑制され、また、図３に示されるように光学異性体（ｔ−Ｄｕ）の生成が抑制されたことが大きく影響していることが示された。
【００２５】
図３では、実施例１と参考例１の５０℃１ヶ月保存品における光学活性体（ｔ−Ｄｕ）の生成量を示している。なお、ｔ−Ｄｕの生成量は、塩酸リトドリン含量に対する比率で示している。図３より、Ｄ−ソルビトールの配合比を増やすことによりｔ−Ｄｕの生成が抑制されたことを見出した。
【００２６】
（試験例２）リトドリンのｐＨ依存の安定性評価試験
実施例１と同様にして、下記の表２記載のｇ数を秤取し、全重量が１００ｇとなるように秤量した精製水に溶解または懸濁した。なお、液性はクエン酸とクエン酸ナトリウムの添加量で調整した。加温溶解後、最内層がポリエチレンのアルミラミネートフィルム容器に充填した。また、実施例１と同様に作成したゼリー剤のｐＨを測定した。
その後、参考例２〜６のフィルム容器のゼリー剤を、４０℃と５０℃の恒温槽で１ヶ月間加温し、塩酸リトドリンの含量変化を測定した。
【表２】
2008024687.tif 000003
【００２７】
この結果を図4に示す。図４によれば、塩酸リトドリンのゼリー剤中の安定性は、その液性に依存することがわかった。好ましい液性の範囲としては、ｐＨが4.5〜6.5の範囲が好適であり、より好ましくは4.5〜6.0の範囲であることが示された。
【００２８】
（実施例２）
実施例１と同様にして、下記の表３記載のｇ数を秤取し、全重量が１００ｇとなるように秤量した。秤量した１）から６）を加えて加温攪拌し溶解させた。７）から９）を加えて攪拌し、１）から６）の溶液に加えて攪拌する。ｐＨが約5.0になるよう調整し、最内層がポリエチレンのアルミラミネートフィルム容器に分注し充填した。
【表３】
2008024687.tif 000004
＊）ソルビトール液は、70w/v％溶液である。
なお、必要に応じて、適宜、抗酸化剤を加えてもよい。
【００２９】
（試験例３）安定性試験
実施例２のフィルム容器のゼリー剤を、４０℃と５０℃の恒温槽で１ヶ月間加温し、試験例１の方法により、塩酸リトドリンの含量変化を測定する。いずれも、良好な安定性である。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
切迫流・早産の対応において、塩酸リトドリンや塩酸イソスクプリンのようなβ２刺激剤は非常に有用な薬物である。しかし、液剤中のこれら薬剤の安定性の問題は充分解決されてはいない。そこで本発明を用いることにより、安定性に優れたリトドリンやイソスクプリンの液剤やゼリー剤の開発が可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】塩酸リトドリンの安定性（塩酸リトドリンの残存量）
【図２】分解物（塩酸チラミン）の生成量
【図３】光学異性体（ｔ−Ｄｕ）の生成量
【図４】塩酸リトドリンのｐＨ依存安定性
【図１】
2008024687.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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