(57)【要約】      （修正有）【課題】  製剤中におけるシアノピロリジン誘導体の安定性を十分に確保することができ、これによって他の経口用添加剤との配合変化を十分に抑制することが可能な固形製剤用組成物その固形製剤の製造方法の提供。【解決手段】  下記一般式（１）：2008024592.tif 000027［式（１）中、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基等を示し、  Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子等を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｙは式−ＣＲ５Ｒ６−で表される基等を示し、Ｗは水素原子、アシル基等を示し、Ｚは水素原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基等からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基等を示す］で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールから選択される少なくとも１種の安定化成分とから実質的になる組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
2008024592.tif 000019
[式（１）中、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成し、
Ｒ３及びＲ４は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又はＲ３及びＲ４が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成し、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは式−ＣＲ５Ｒ６−｛式中、Ｒ５及びＲ６は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−ＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す）で表される基、式−ＣＯＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は水素原子又は式−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３〔式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す）で表される基及び式−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基を示す｝で表される基を示すか、又は式−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−｛式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−ＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）で表される基、式−ＣＯＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は水素原子又は式−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３〔式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す）で表される基及び式−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、又はＲ７とＲ９が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基；又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基を形成する｝で表される基を示し、
Ｗは水素原子、天然のアミノ酸に由来したアシル基、下記一般式（２）：
【化２】
2008024592.tif 000020
｛式（２）中、Ｗ１は炭素数１〜５のアルカノイル基、置換されてもよいアリールカルボニル基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｗ２は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。｝
で表される基、又は下記一般式（３）：
【化３】
2008024592.tif 000021
｛式（３）中、Ｗ３及びＷ４は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。｝
で表される基を示し、
Ｚは水素原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−ＮＨＲ１１｛式中、Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す｝で表される基、式−ＣＯＮＨＲ１２｛式中、Ｒ１２は水素原子又は式−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３｛式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す｝で表される基を示す｝で表される基及び式−ＯＲ１４｛式中、Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す｝で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；又は、下記一般式（４）：
【化４】
2008024592.tif 000022
｛式（４）中、Ｒ１５及びＲ１６は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；下記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜６のアルケニル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルケニル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルケニルアルキル基；又はＲ１５とＲ１６が隣接する炭素原子と一緒になって、下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を形成し、
Ａは、単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基を示し、
Ｒ１７は、式−Ｎ(Ｒ１８)ＣＯＲ１９、−Ｎ(Ｒ１８)ＳＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ２１、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ２１で表される基であるか、又は少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基、６員窒素含有芳香環及び前記６員窒素含有芳香環の９〜１１員縮合環から選択されるヘテロアリール基（ヘテロアリール基は下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい）を示す
（上記式中、Ｒ１８及びＲ２０は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；下記置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、
Ｒ１９は、下記置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、下記Ｑ又は式−(Ｃ１−３アルキレン)−Ｑであり、前記Ｃ１−３アルキレンはハロゲン原子及び水酸基より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、前記Ｑは、下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基；及び下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか；又は下記置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ１９におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０は、Ｒ１８及びＲ１９、Ｒ１８及びＲ２０或いはＲ１９及びＲ２０が隣接するヘテロ原子と一緒になって下記置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ２１は水素原子；下記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基；又は下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）｝
で表される基を示すか、
又は、Ｙ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び式−ＯＲ２２（式中、Ｒ２２は炭素数１〜５の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す）で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する］
で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種の安定化成分とから実質的になる組成物であることを特徴とする固形製剤用組成物。
（置換基Ｙ１群）
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群。
（置換基Ｙ２群）
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群。
（置換基Ｙ３群）
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−ＯＲ３０、−ＣＯＲ３０、−ＣＯ２Ｒ３０、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＲ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ(Ｒ３０)ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ３０Ｒ３１及び−ＯＣＯＮＲ３０Ｒ３１｛式中Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；前記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。｝で表される基、前記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基及び前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
（置換基Ｙ４群）
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−ＯＲ３０、−ＣＯＲ３０、−ＣＯ２Ｒ３０、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＲ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ(Ｒ３０)ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ３０Ｒ３１及び−ＯＣＯＮＲ３０Ｒ３１｛式中Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；前記置換基Ｙ１群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。｝で表される基及び前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
（置換基Ｙ５群）
オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−ＯＲ３０、−ＣＯＲ３０、−ＣＯ２Ｒ３０、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＲ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ(Ｒ３０)ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ３０Ｒ３１及び−ＯＣＯＮＲ３０Ｒ３１｛式中Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；前記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。｝で表される基、前記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基及び前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
【請求項２】
前記安定化成分が、マンニトール、乳糖、キシリトール、ソルビトール、マルチトール及びプルランからなる群から選択される少なくとも１種の安定化成分であることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤用組成物。
【請求項３】
前記組成物が造粒物であることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤用組成物。
【請求項４】
前記組成物中に含有される前記安定化成分以外の経口用添加剤の含有量が１０質量％以下であることを特徴とする請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載の固形製剤用組成物。
【請求項５】
前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩が、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシ−１，1−ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジンのベンゼンスルホン酸塩であることを特徴とする請求項１〜４のうちのいずれか一項に記載の固形製剤用組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のうちのいずれか一項に記載の固形製剤用組成物を含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項７】
前記固形製剤用組成物が造粒物であって、且つ前記固形製剤用組成物に加えて経口用添加剤を更に含有することを特徴とする請求項６に記載の固形製剤。
【請求項８】
下記一般式（１）：
【化５】
2008024592.tif 000023
[式（１）中、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成し、
Ｒ３及びＲ４は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又はＲ３及びＲ４が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成し、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは式−ＣＲ５Ｒ６−｛式中、Ｒ５及びＲ６は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−ＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す）で表される基、式−ＣＯＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は水素原子又は式−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３〔式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す）で表される基及び式−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基を示す｝で表される基を示すか、又は式−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−｛式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−ＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）で表される基、式−ＣＯＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は水素原子又は式−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３〔式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す）で表される基及び式−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、又はＲ７とＲ９が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基；又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基を形成する｝で表される基を示し、
Ｗは水素原子、天然のアミノ酸に由来したアシル基、下記一般式（２）：
【化６】
2008024592.tif 000024
｛式（２）中、Ｗ１は炭素数１〜５のアルカノイル基、置換されてもよいアリールカルボニル基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｗ２は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。｝
で表される基、又は下記一般式（３）：
【化７】
2008024592.tif 000025
｛式（３）中、Ｗ３及びＷ４は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。｝
で表される基を示し、
Ｚは水素原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−ＮＨＲ１１｛式中、Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す｝で表される基、式−ＣＯＮＨＲ１２｛式中、Ｒ１２は水素原子又は式−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３｛式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す｝で表される基を示す｝で表される基及び式−ＯＲ１４｛式中、Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す｝で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；又は、下記一般式（４）：
【化８】
2008024592.tif 000026
｛式（４）中、Ｒ１５及びＲ１６は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；下記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜６のアルケニル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルケニル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルケニルアルキル基；又はＲ１５とＲ１６が隣接する炭素原子と一緒になって、下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を形成し、
Ａは、単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基を示し、
Ｒ１７は、式−Ｎ(Ｒ１８)ＣＯＲ１９、−Ｎ(Ｒ１８)ＳＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ２１、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ２１で表される基であるか、又は少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基、６員窒素含有芳香環及び前記６員窒素含有芳香環の９〜１１員縮合環から選択されるヘテロアリール基（ヘテロアリール基は下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい）を示す
（上記式中、Ｒ１８及びＲ２０は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；下記置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、
Ｒ１９は、下記置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、下記Ｑ又は式−(Ｃ１−３アルキレン)−Ｑであり、前記Ｃ１−３アルキレンはハロゲン原子及び水酸基より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、前記Ｑは、下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基；及び下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか；又は下記置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ１９におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０は、Ｒ１８及びＲ１９、Ｒ１８及びＲ２０或いはＲ１９及びＲ２０が隣接するヘテロ原子と一緒になって下記置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ２１は水素原子；下記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基；又は下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）｝
で表される基を示すか、
又は、Ｙ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び式−ＯＲ２２（式中、Ｒ２２は炭素数１〜５の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す）で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する］
で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種の安定化成分とを混合して前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種の安定化成分とから実質的になる固形製剤用組成物を得る工程を含むことを特徴とする固形製剤の製造方法。
（置換基Ｙ１群）
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群。
（置換基Ｙ２群）
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群。
（置換基Ｙ３群）
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−ＯＲ３０、−ＣＯＲ３０、−ＣＯ２Ｒ３０、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＲ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ(Ｒ３０)ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ３０Ｒ３１及び−ＯＣＯＮＲ３０Ｒ３１｛式中Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；前記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。｝で表される基、前記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基及び前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
（置換基Ｙ４群）
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−ＯＲ３０、−ＣＯＲ３０、−ＣＯ２Ｒ３０、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＲ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ(Ｒ３０)ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ３０Ｒ３１及び−ＯＣＯＮＲ３０Ｒ３１｛式中Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；前記置換基Ｙ１群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。｝で表される基及び前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
（置換基Ｙ５群）
オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−ＯＲ３０、−ＣＯＲ３０、−ＣＯ２Ｒ３０、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＲ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ(Ｒ３０)ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ３０Ｒ３１及び−ＯＣＯＮＲ３０Ｒ３１｛式中Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；前記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。｝で表される基、前記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基及び前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
【請求項９】
前記固形製剤用組成物を得る工程において、前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種の安定化成分とを混合後、造粒して前記固形製剤用組成物を得る工程を含むことを特徴とする請求項８に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項１０】
前記固形製剤用組成物を得る工程が、前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と前記安定化成分とを混合後、水の存在下において造粒する工程であることを特徴とする請求項９に記載の固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シアノピロリジン誘導体からなる固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）はＮ末端から２番目にプロリン又はアラニンを有するペプチド鎖からジペプチドを加水分解するセリンプロテアーゼの一種である。DPPIVは腎臓、肝臓など広く組織、血漿中に分布しており、さまざまな生理活性ペプチドの代謝に関与している。
【０００３】
最近、ＤＰＰＩＶがグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の代謝に働いていることが明らかにされた。つまり、ＤＰＰＩＶはＧＬＰ−１のＮ末端Ｈｉｓ−Ａｌａのジペプチドを加水分解することによりＧＬＰ−１を不活化するとともに、その不活性化体がＧＬＰ−１受容体のアンタゴニストとして作用している。
【０００４】
ＧＬＰ−１の生理作用として、膵臓からのインスリン分泌促進作用、胃排出時間延長作用、摂食抑制作用が知られている。したがって、ＤＰＰＩＶを阻害することは、ＧＬＰ−１の作用を高め、インスリン作用を亢進し糖代謝を改善することができ、２型糖尿病治療に有用であると期待されている。
【０００５】
またＤＰＰＩＶは神経ペプチドであるニューロペプチドＹの代謝、免疫担当細胞であるＴ細胞の活性化、癌細胞の内皮への接着、ＨＩＶウィルスのリンパ球への進入に関与していることが知られている。したがって、ＤＰＰＩＶの阻害は、免疫疾患等の治療に有用であると考えられる。
【０００６】
また、高水準のＤＰＰＩＶの発現は、乾癬、慢性関節リウマチ及び偏平苔癬患者の人間の皮膚の繊維芽細胞において見出されており、高いＤＰＰＩＶ活性は、良性の前立腺肥大の患者に見出されている。したがって、ＤＰＰＩＶの阻害は、皮膚病及び良性の前立腺肥大にも有効であることが期待される。
【０００７】
これまで、ＤＰＰＩＶ阻害化合物としては、特許文献１（国際公開第０３/０９５４２５号パンフレット）においては、（２Ｓ，４Ｓ）−１−[（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（１−アセトキシエトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル]−２−シアノ−４−フルオロピロリジンや（２Ｓ，４Ｓ）−１−[（２Ｓ）−２−［（１−アセトキシエトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル]−２−シアノ−４−フルオロピロリジン等を含む所定の一般式で表されるシアノピロリジン誘導体及びその塩が開示され、特許文献２（国際公開第２００４／１０１５１４号パンフレット）においては、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）アミノ−１，1−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジン等を含む所定の一般式で表されるシアノピロリジン誘導体が開示され、特許文献３（国際公開第０２/３８５４１号パンフレット）においては、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−メチルアミノ]ペンタノイル]ピロリジン等を含む所定の一般式で表されるシアノピロリジン誘導体が開示され、更に特許文献４（国際公開第２００４／０２４０７号パンフレット）においては、安定性の高いシアノピロリジン誘導体として、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシ−１，1−ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジンのベンゼンスルホン酸塩が開示されている。しかしながら、前記特許文献１〜４に記載のシアノピロリジン誘導体においては、製剤として経口用添加剤を含有させた場合に該シアノピロリジン誘導体の分解物の生成（以下、適宜に「配合変化」という。）を促進するため、必ずしもその固形製剤中の安定性が十分なものではなかった。
【特許文献１】国際公開第０３/０９５４２５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／１０１５１４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２/３８５４１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０２４０７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、シアノピロリジン誘導体を含有した固形製剤用組成物であるにも拘らず、製剤中におけるシアノピロリジン誘導体の安定性を十分に確保することができ、これによって他の経口用添加剤との配合変化を十分に抑制することが可能な固形製剤用組成物、それを含有させた固形製剤、並びに、その固形製剤の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、シアノピロリジン誘導体を、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種の安定化成分と混合し、実質的にシアノピロリジン誘導体と前記安定化成分とからなる組成物とすることにより、製剤中におけるシアノピロリジン誘導体の安定性を十分に確保することができること、これによって、その後に他の経口用添加剤と混合したとしても配合変化の発生を十分に抑制することが可能となることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明の固形製剤用組成物は、下記一般式（１）：
【００１１】
【化１】
2008024592.tif 000002
【００１２】
[式（１）中、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成し、
Ｒ３及びＲ４は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又はＲ３及びＲ４が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成し、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは式−ＣＲ５Ｒ６−｛式中、Ｒ５及びＲ６は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−ＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す）で表される基、式−ＣＯＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は水素原子又は式−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３〔式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す）で表される基及び式−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基を示す｝で表される基を示すか、又は式−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−｛式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−ＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）で表される基、式−ＣＯＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は水素原子又は式−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３〔式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す）で表される基及び式−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、又はＲ７とＲ９が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基；又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基を形成する｝で表される基を示し、
Ｗは水素原子、天然のアミノ酸に由来したアシル基、下記一般式（２）：
【００１３】
【化２】
2008024592.tif 000003
【００１４】
｛式（２）中、Ｗ１は炭素数１〜５のアルカノイル基、置換されてもよいアリールカルボニル基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｗ２は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。｝
で表される基、又は下記一般式（３）：
【００１５】
【化３】
2008024592.tif 000004
【００１６】
｛式（３）中、Ｗ３及びＷ４は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。｝
で表される基を示し、
Ｚは水素原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−ＮＨＲ１１｛式中、Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す｝で表される基、式−ＣＯＮＨＲ１２｛式中、Ｒ１２は水素原子又は式−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３｛式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す｝で表される基を示す｝で表される基及び式−ＯＲ１４｛式中、Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す｝で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；又は、下記一般式（４）：
【００１７】
【化４】
2008024592.tif 000005
【００１８】
｛式（４）中、Ｒ１５及びＲ１６は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；下記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜６のアルケニル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルケニル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルケニルアルキル基；又はＲ１５とＲ１６が隣接する炭素原子と一緒になって、下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を形成し、
Ａは、単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基を示し、
Ｒ１７は、式−Ｎ(Ｒ１８)ＣＯＲ１９、−Ｎ(Ｒ１８)ＳＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ２１、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ２１で表される基であるか、又は少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基、６員窒素含有芳香環及び前記６員窒素含有芳香環の９〜１１員縮合環から選択されるヘテロアリール基（ヘテロアリール基は下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい）を示す
（上記式中、Ｒ１８及びＲ２０は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；下記置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、
Ｒ１９は、下記置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、下記Ｑ又は式−(Ｃ１−３アルキレン)−Ｑであり、前記Ｃ１−３アルキレンはハロゲン原子及び水酸基より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、前記Ｑは、下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基；及び下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか；又は下記置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ１９におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０は、Ｒ１８及びＲ１９、Ｒ１８及びＲ２０或いはＲ１９及びＲ２０が隣接するヘテロ原子と一緒になって下記置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ２１は水素原子；下記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基；又は下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）｝
で表される基を示すか、
又は、Ｙ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び式−ＯＲ２２（式中、Ｒ２２は炭素数１〜５の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す）で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する］
で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種の安定化成分とから実質的になる組成物であることを特徴とするものである。
【００１９】
（置換基Ｙ１群）
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群。
【００２０】
（置換基Ｙ２群）
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群。
【００２１】
（置換基Ｙ３群）
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−ＯＲ３０、−ＣＯＲ３０、−ＣＯ２Ｒ３０、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＲ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ(Ｒ３０)ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ３０Ｒ３１及び−ＯＣＯＮＲ３０Ｒ３１｛式中Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；前記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。｝で表される基、前記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基及び前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
【００２２】
（置換基Ｙ４群）
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−ＯＲ３０、−ＣＯＲ３０、−ＣＯ２Ｒ３０、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＲ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ(Ｒ３０)ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ３０Ｒ３１及び−ＯＣＯＮＲ３０Ｒ３１｛式中Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；前記置換基Ｙ１群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。｝で表される基及び前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
【００２３】
（置換基Ｙ５群）
オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−ＯＲ３０、−ＣＯＲ３０、−ＣＯ２Ｒ３０、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＲ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ(Ｒ３０)ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ３０Ｒ３１及び−ＯＣＯＮＲ３０Ｒ３１｛式中Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；前記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。｝で表される基、前記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基及び前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
【００２４】
上記本発明にかかる前記安定化成分としては、マンニトール、乳糖、キシリトール、ソルビトール、マルチトール及びプルランからなる群から選択される少なくとも１種の安定化成分であることが好ましい。
【００２５】
上記本発明にかかる前記組成物としては、造粒物であることが好ましい。
【００２６】
また、上記本発明の固形製剤用組成物においては、前記組成物中に含有される前記安定化成分以外の経口用添加剤の含有量が１０質量％以下であることが好ましい。
【００２７】
さらに、上記本発明にかかる前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩としては、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシ−１，1−ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジンのベンゼンスルホン酸塩であることが好ましい。
【００２８】
また、本発明の固形製剤は、前記本発明の固形製剤用組成物を含有することを特徴とするものである。
【００２９】
さらに、上記本発明の固形製剤においては、前記固形製剤用組成物が造粒物であって、且つ前記固形製剤用組成物に加えて経口用添加剤を更に含有することが好ましい。
【００３０】
また、本発明の固形製剤の製造方法は、下記一般式（１）：
【００３１】
【化５】
2008024592.tif 000006
【００３２】
[式（１）中、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成し、
Ｒ３及びＲ４は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又はＲ３及びＲ４が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成し、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは式−ＣＲ５Ｒ６−｛式中、Ｒ５及びＲ６は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−ＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す）で表される基、式−ＣＯＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は水素原子又は式−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３〔式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す）で表される基及び式−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基を示す｝で表される基を示すか、又は式−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−｛式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−ＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）で表される基、式−ＣＯＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は水素原子又は式−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３〔式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す）で表される基及び式−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、又はＲ７とＲ９が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基；又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基を形成する｝で表される基を示し、
Ｗは水素原子、天然のアミノ酸に由来したアシル基、下記一般式（２）：
【００３３】
【化６】
2008024592.tif 000007
【００３４】
｛式（２）中、Ｗ１は炭素数１〜５のアルカノイル基、置換されてもよいアリールカルボニル基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｗ２は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。｝
で表される基、又は下記一般式（３）：
【００３５】
【化７】
2008024592.tif 000008
【００３６】
｛式（３）中、Ｗ３及びＷ４は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。｝
で表される基を示し、
Ｚは水素原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−ＮＨＲ１１｛式中、Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す｝で表される基、式−ＣＯＮＨＲ１２｛式中、Ｒ１２は水素原子又は式−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３｛式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す｝で表される基を示す｝で表される基及び式−ＯＲ１４｛式中、Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す｝で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；又は、下記一般式（４）：
【００３７】
【化８】
2008024592.tif 000009
【００３８】
｛式（４）中、Ｒ１５及びＲ１６は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；下記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜６のアルケニル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルケニル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルケニルアルキル基；又はＲ１５とＲ１６が隣接する炭素原子と一緒になって、下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を形成し、
Ａは、単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基を示し、
Ｒ１７は、式−Ｎ(Ｒ１８)ＣＯＲ１９、−Ｎ(Ｒ１８)ＳＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ２１、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ２１で表される基であるか、又は少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基、６員窒素含有芳香環及び前記６員窒素含有芳香環の９〜１１員縮合環から選択されるヘテロアリール基（ヘテロアリール基は下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい）を示す
（上記式中、Ｒ１８及びＲ２０は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；下記置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；下記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、
Ｒ１９は、下記置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、下記Ｑ又は式−(Ｃ１−３アルキレン)−Ｑであり、前記Ｃ１−３アルキレンはハロゲン原子及び水酸基より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、前記Ｑは、下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基；及び下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか；又は下記置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ１９におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０は、Ｒ１８及びＲ１９、Ｒ１８及びＲ２０或いはＲ１９及びＲ２０が隣接するヘテロ原子と一緒になって下記置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ２１は水素原子；下記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基；又は下記置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）｝
で表される基を示すか、
又は、Ｙ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び式−ＯＲ２２（式中、Ｒ２２は炭素数１〜５の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す）で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する］
で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種の安定化成分とを混合して前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種の安定化成分とから実質的になる固形製剤用組成物を得る工程を含むことを特徴とする固形製剤の製造方法である。
【００３９】
（置換基Ｙ１群）
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群。
【００４０】
（置換基Ｙ２群）
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群。
【００４１】
（置換基Ｙ３群）
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−ＯＲ３０、−ＣＯＲ３０、−ＣＯ２Ｒ３０、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＲ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ(Ｒ３０)ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ３０Ｒ３１及び−ＯＣＯＮＲ３０Ｒ３１｛式中Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；前記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。｝で表される基、前記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基及び前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
【００４２】
（置換基Ｙ４群）
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−ＯＲ３０、−ＣＯＲ３０、−ＣＯ２Ｒ３０、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＲ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ(Ｒ３０)ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ３０Ｒ３１及び−ＯＣＯＮＲ３０Ｒ３１｛式中Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；前記置換基Ｙ１群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。｝で表される基及び前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
【００４３】
（置換基Ｙ５群）
オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−ＯＲ３０、−ＣＯＲ３０、−ＣＯ２Ｒ３０、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＲ３１、−Ｎ(Ｒ３０)ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ(Ｒ３０)ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ３０Ｒ３１及び−ＯＣＯＮＲ３０Ｒ３１｛式中Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子；前記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。｝で表される基、前記置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基及び前記置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
【００４４】
上記本発明の固形製剤の製造方法の他の態様は、前記固形製剤用組成物を得る工程において、前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種の安定化成分とを混合後、造粒して前記固形製剤用組成物を得る工程を含むことを特徴とする前記記載の固形製剤の製造方法である。
【００４５】
上記本発明の固形製剤の製造方法においては、前記固形製剤用組成物を得る工程が、前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と前記安定化成分とを混合後、水の存在下において造粒する工程であることが好ましい。
【発明の効果】
【００４６】
本発明によれば、シアノピロリジン誘導体を含有した固形製剤用組成物であるにも拘らず、製剤中におけるシアノピロリジン誘導体の安定性を十分に確保することができ、これによって他の経口用添加剤との配合変化を十分に抑制することが可能な固形製剤用組成物、それを含有させた固形製剤、並びに、その固形製剤の製造方法を提供することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
【００４８】
先ず、本発明の固形製剤用組成物について説明する。すなわち、本発明の固形製剤用組成物は、前記一般式（１）で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩（以下「シアノピロリジン誘導体等」という）と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種の安定化成分とから実質的になる組成物であることを特徴とするものである。
【００４９】
このようなシアノピロリジン誘導体等は、優れたＤＰＰＩＶの阻害活性を示す化合物である。このようなシアノピロリジン誘導体等として好適な化合物としては、例えば、下記一般式（５）：
【００５０】
【化９】
2008024592.tif 000010
【００５１】
[式中、Ｒ４１はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ４２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又はＲ４１及びＲ４２が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成し、
Ｒ４３及びＲ４４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又はＲ４３及びＲ４４が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成し、
Ｘ１は酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙ１は式−ＣＲ４５Ｒ４６−[式中、Ｒ４５及びＲ４６は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ５１（式中Ｒ５１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ５２｛式中Ｒ５２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ５３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ５４（式中Ｒ５４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基である]を示すか、
又は式−ＣＲ４７Ｒ４８−ＣＲ４９Ｒ５０−（式中、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９及びＲ５０は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ５１（式中Ｒ５１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ５２｛式中Ｒ５２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ５３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ５４（式中Ｒ５４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、又はＲ４７とＲ４９が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基；又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基を形成する）を示し、
Ｚ１は水素原子；又はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ５１（式中Ｒ５１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ５２｛式中Ｒ５２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ５３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ５４（式中Ｒ５４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、
又はＹ１及びＺ１が隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び−ＯＲ５５（式中Ｒ５５は炭素数１〜５の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する］で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。このようなシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する詳細な説明（好適条件、製法等）については、国際公開第０２/３８５４１号パンフレットに開示されている。
【００５２】
また、このようなシアノピロリジン誘導体等として好適な他の化合物としては、例えば、下記一般式（６）：
【００５３】
【化１０】
2008024592.tif 000011
【００５４】
[式中、Ｂは天然のアミノ酸に由来したアシル基、下記一般式（７）：
【００５５】
【化１１】
2008024592.tif 000012
【００５６】
（式中、Ｂ１は炭素数１〜５のアルカノイル基、置換されてもよいアリールカルボニル基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｂ２は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。）で表される基、又は下記一般式（８）：
【００５７】
【化１２】
2008024592.tif 000013
【００５８】
（式中、Ｂ３及びＢ４は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。）で表される基を示し、
Ｘ２は酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙ２は式−ＣＲ６５Ｒ６６−[式中、Ｒ６５及びＲ６６は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ７1（式中、Ｒ７1は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）、−ＣＯＮＨＲ７２｛式中、Ｒ７２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７３（式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ７３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）を示す｝並びに−ＯＲ７４（式中、Ｒ７４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す。）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基を示す。]を示すか、
又は式−ＣＲ６７Ｒ６８−ＣＲ６９Ｒ７０−（式中、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９及びＲ７０は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ７１（式中、Ｒ７１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）、−ＣＯＮＨＲ７２｛式中Ｒ７２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７３（式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ７３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）を示す｝並びに−ＯＲ７４（式中、Ｒ７４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す。）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、又はＲ６７とＲ６９が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基；又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基を形成する。）を示し、
Ｚ２は水素原子；又はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ７１（式中、Ｒ７１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）、−ＣＯＮＨＲ７２｛式中、Ｒ７２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７３（式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ７３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）を示す。｝並びに−ＯＲ７４（式中、Ｒ７４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す。）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、
又はＹ２及びＺ２が隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び−ＯＲ７５（式中、Ｒ７５は炭素数１〜５の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す。）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する。]
で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。このようなシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する詳細な説明（好適条件、製法等）については、国際公開第０３/０９５４２５号パンフレットに開示されている。
【００５９】
さらに、このようなシアノピロリジン誘導体等として好適な他の化合物としては、例えば、下記一般式（９）：
【００６０】
【化１３】
2008024592.tif 000014
【００６１】
［式中、Ｖは水素原子又はフッ素原子を示し、
Ｒ８１及びＲ８２は同一又は異なって水素原子、置換基Ｙ１１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜６のアルケニル基；置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルケニル基；置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルケニルアルキル基；又はＲ８１とＲ８２が隣接する炭素原子と一緒になって、置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を形成する、
Ｘ３は、単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基を示し、
Ｒ８３は、式−Ｎ（Ｒ８４）ＣＯＲ８５、−Ｎ（Ｒ８４）ＳＯ２Ｒ８５、−ＮＲ８４Ｒ８６、−ＳＯ２Ｒ８５、−ＳＯ２ＮＲ８４Ｒ８５、−ＯＣＯＮＲ８４Ｒ８５、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ８７、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８７で示される基であるか、又は少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基及び６員窒素含有芳香環又はその９〜１１員縮合環から選択されるヘテロアリール基（ヘテロアリール基は置換基Ｙ１３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい）示し
（上記式中、Ｒ８４及びＲ８６は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ１４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ１３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、
Ｒ８５は、置換基Ｙ１４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、または−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｑ若しくはＱであり、Ｃ１−３アルキレンは、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、Ｑは、置換基Ｙ１３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；置換基Ｙ１３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基；置換基Ｙ１３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基；置換基Ｙ１３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基；置換基Ｙ１３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基；及び置換基Ｙ１３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか；または置換基Ｙ１５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ８５におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、
Ｒ８４、Ｒ８５又はＲ８６は、Ｒ８４及びＲ８５、Ｒ８４及びＲ８６ならびにＲ８５及びＲ８６は、隣接するヘテロ原子と一緒になって置換基Ｙ１５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環を形成してもよい、
Ｒ８７は水素原子；置換基Ｙ１１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ１３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基；又は置換基Ｙ１３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）
置換基Ｙ１１群は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群を示し、
置換基Ｙ１２群は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群を示し、
置換基Ｙ１３群は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ８９、−ＣＯＲ８９、−ＣＯ２Ｒ８９、−ＣＯＮＲ８９Ｒ９０、−Ｎ（Ｒ８９）ＣＯＲ９０、−Ｎ（Ｒ９０）ＣＯＮＲ９０Ｒ９１、−Ｎ（Ｒ８９）ＳＯ２Ｒ９０、−ＮＲ８９Ｒ９０、−ＳＯ２Ｒ８９、−ＳＯ２ＮＲ８９Ｒ９０、−ＳＯ２Ｎ=ＣＨＮＲ８９Ｒ９０及び−ＯＣＯＮＲ８９Ｒ９０（式中Ｒ８９、Ｒ９０及びＲ９１は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ１１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換基Ｙ１１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示し、
置換基Ｙ１４群は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ８９、−ＣＯＲ８９、−ＣＯ２Ｒ８９、−ＣＯＮＲ８９Ｒ９０、−Ｎ（Ｒ８９）ＣＯＲ９０、−Ｎ（Ｒ８９）ＣＯＮＲ９０Ｒ９１、−Ｎ（Ｒ８９）ＳＯ２Ｒ９０、−ＮＲ８９Ｒ９０、−ＳＯ２Ｒ８９、−ＳＯ２ＮＲ８９Ｒ９０、−ＳＯ２Ｎ=ＣＨＮＲ８９Ｒ９０及び−ＯＣＯＮＲ８９Ｒ９０（式中Ｒ８９、Ｒ９０及びＲ９１は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ１１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。）または、置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示す。
置換基Ｙ１５群は、オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ８９、−ＣＯＲ８９、−ＣＯ２Ｒ８９、−ＣＯＮＲ８９Ｒ９０、−Ｎ（Ｒ８９）ＣＯＲ９０、−Ｎ（Ｒ８９）ＣＯＮＲ９０Ｒ９１、−Ｎ（Ｒ８９）ＳＯ２Ｒ９０、−ＮＲ８９Ｒ９０、−ＳＯ２Ｒ８９、−ＳＯ２ＮＲ８９Ｒ９０、−ＳＯ２Ｎ=ＣＨＮＲ８９Ｒ９０及び−ＯＣＯＮＲ８９Ｒ９０（式中Ｒ８９、Ｒ９０及びＲ９１は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ１１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換基Ｙ１１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基Ｙ１２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示す］で表されるシアノフルオロピロリジン化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその水和物が挙げられる。このようなシアノフルオロピロリジン化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその水和物に関する詳細な説明（好適条件、製法等）については、国際公開第２００４／１０１５１４号パンフレットに開示されている。
【００６２】
また、このようなシアノピロリジン誘導体等としては、製剤中における安定性の観点から、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシ−１，1−ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジンのベンゼンスルホン酸塩がより好ましい。このようなベンゼンスルホン酸塩に関する詳細な説明（好適条件、製法等）については、国際公開第２００４／０２４０７号パンフレットに開示されている。
【００６３】
また、本発明において、安定化成分として含有させる糖及び糖アルコールとしては、ブドウ糖、白糖、マンニトール、乳糖、キシリトール、ソルビトール、マルチトール又はプルラン等が挙げられ、前記シアノピロリジン誘導体等について、製剤中の安定性を確保することができるという観点から、マンニトール、乳糖、キシリトール、ソルビトール、マルチトール又はプルランが好ましい。このような糖及び糖アルコールは、１種を単独で用いても、又は２種以上を混合して用いてもよい。
【００６４】
また、本発明の固形製剤用組成物としては、前記組成物が造粒物であることが好ましい。このように、固形製剤用組成物を造粒物とすることで、固形製剤用組成物と前記安定化成分以外の経口用添加剤とを含有させた固形製剤を調製した場合でもシアノピロリジン誘導体等の安定性を十分に確保することができる。
【００６５】
本発明の固形製剤用組成物は、シアノピロリジン誘導体等と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種の安定化成分とから実質的になる組成物である。
【００６６】
このような固形製剤用組成物中におけるシアノピロリジン誘導体等の配合量としては、５〜９９質量％であり、１０〜９０質量％であることが好ましく、２０〜８０質量％であることがより好ましい。前記シアノピロリジン誘導体等の配合量が前記下限未満では、前記安定化成分によっても十分な安定性を確保することが困難となるからである。
【００６７】
このような固形製剤用組成物中における前記糖及び糖アルコールの配合量としては、１〜９５質量％である。
【００６８】
また、本発明の固形製剤用組成物は、シアノピロリジン誘導体等と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種の安定化成分とから実質的になるものではあるが、シアノピロリジン誘導体等の安定性に影響を及ぼさないような量であれば若干の前記糖及び糖アルコール（安定化成分）以外の他の経口用添加剤を配合することができる。このような経口用添加剤の配合量としては、１０質量％以下であり、５質量％以下であることが好ましく、２質量％以下であることがより好ましい。前記上限を超えると、前記固形製剤用組成物中におけるシアノピロリジン誘導体等の安定性が著しく低下する傾向にある。
【００６９】
本発明の固形製剤用組成物に含有させることができる糖及び糖アルコール（安定化成分）以外の他の経口用添加剤としては、一般的に医薬品として許容される固形製剤に用いられる経口用添加剤を適宜配合して使用することができるが、前記シアノピロリジン誘導体等と比較的配合変化を起こしにくい添加剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク等の滑沢剤が挙げられる。
【００７０】
また、このような固形製剤用組成物の製造方法は特に制限されず、例えば、シアノピロリジン誘導体等と、前記安定化成分とを攪拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒、転動流動造粒、乾式造粒等の方法で造粒する方法が挙げられる。また、このような固形製剤用組成物の製造方法としては前記造粒する方法に限られるものではなく、例えば、シアノピロリジン誘導体等と前記安定化成分とを打錠して固形製剤用組成物を製造する方法等、適宜公知な製造方法を利用することができる。
【００７１】
次に、本発明の固形製剤について説明する。すなわち、本発明の固形製剤は、前記固形製剤用組成物を含有することを特徴とする。本発明の固形製剤においては、前記固形製剤用組成物中にシアノピロリジン誘導体等が含有されているため、シアノピロリジン誘導体等が固形製剤中において他の経口用添加剤と配合変化を起こすことが十分に抑制されている。
【００７２】
また、このような固形製剤としては、前記固形製剤用組成物が造粒物で且つ経口用添加剤を更に含有していることが好ましい。固形製剤用組成物を造粒物として含有させた場合においては、当該固形製剤用組成物と前記安定化成分以外の経口用添加剤を混合した場合でも製剤中におけるシアノピロリジン誘導体等の安定性を十分に確保することができる。
【００７３】
また、本発明の固形製剤に含有させられる前記経口用添加剤としては特に限定されず、一般的に医薬品として許容される固形製剤に用いられる経口用添加剤を適宜配合して使用することができる。このような経口用添加剤としては、具体的には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤等が挙げられる。前記賦形剤としては、例えば、ブドウ糖、白糖、マンニトール、乳糖、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、プルラン等の糖及び糖アルコール系の賦形剤、結晶セルロース等のセルロース系の賦形剤、トウモロコシデンプン等のデンプン系の賦形剤、無水リン酸水素カルシウム等の無機系の賦形剤等が挙げられる。また、前記結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース系の結合剤等が挙げられ、更に、前記崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム等のセルロース系の崩壊剤、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等のデンプン系の崩壊剤が挙げられる。また、前記流動化剤としては、軽質無水ケイ酸等の無機系流動化剤が挙げられ、前記滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。このような経口用添加剤は、１種を単独で用いてもよく、又は２種以上を混合して用いてもよい。また、このような経口用添加剤の配合割合は特に制限されず、適宜配合させることができる。
【００７４】
以上本発明の固形製剤用組成物及び本発明の固形製剤について説明したが、以下において、本発明の固形製剤の製造方法について説明する。
【００７５】
本発明の固形製剤用組成物の製造方法は、前記一般式（１）で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種の安定化成分とを混合又は、混合後造粒して前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種の安定化成分とから実質的になる固形製剤用組成物を得る工程（i）を含むことを特徴とする製造方法である。
【００７６】
工程（i）は、シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩（シアノピロリジン誘導体等）と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種の安定化成分とを混合又は、混合後造粒して前記シアノピロリジン誘導体等と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種の安定化成分とから実質的になる固形製剤用組成物を得る工程である。
【００７７】
このような工程（i）において使用されるシアノピロリジン誘導体等は、前述の本発明の固形製剤用組成物にかかるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と同様のものである。
【００７８】
また、このような固形製剤用組成物を得る工程は特に制限されないが、工程（i）で得られた固形製剤用組成物と前記安定化成分以外の経口用添加剤を混合して固形製剤を得る場合には、前記シアノピロリジン誘導体等と前記糖及び糖アルコール（安定化成分）とを混合後造粒する工程であることが好ましく、特に水の存在下において造粒する工程（ａ）であることが好ましい。
【００７９】
なお、このような固形製剤用組成物を得る工程（ａ）における造粒方法としては、例えば、撹拌造粒法、練合造粒法、流動層造粒法、押し出し造粒法、転動流動造粒法が挙げられるが、好ましいのは、撹拌造粒法、若しくは、練合造粒法である。そして、本発明の造粒工程は、前記工程（ａ）における造粒方法の他に乾式造粒法を用いることもできる。
【００８０】
前記固形製剤用組成物は、直接又は経口用添加剤と混合して、固形製剤の分野における公知の方法を用いて固形製剤とすることができる。
【００８１】
このような経口用添加剤は、前述の本発明の固形製剤にいて説明したものと同様のものである。また、前記固形製剤用組成物を固形製剤とするための公知の方法としては、例えば、前記固形製剤用組成物を直接打錠して固形製剤を成型する方法、前記固形製剤用組成物と経口用添加剤とを混合した後に打錠して固形製剤を成型する方法、前記固形製剤用組成物をカプセルに充填する方法や、前記固形製剤用組成物と経口用添加剤とを混合した後にカプセルに充填する方法等が挙げられる。
【００８２】
また、得られる固形製剤を用いた製剤の形態としては特に制限されず、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の種々の形態にすることができる。
【実施例】
【００８３】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００８４】
（実施例１〜７）
実施例１〜７においては、それぞれ表１に示す配合量で各成分を配合し、本発明の固形製剤を得た。すなわち、先ず、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシ−１，1−ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジンのベンゼンスルホン酸塩（以下において「化合物ａ」という）と糖アルコール（安定化成分）とを攪拌造粒機（株式会社パウレック製のバーチカルグラニュレーター〔ＶＧ５〕）により造粒して造粒物を得た後、前記造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業社製のＦＬ−ＭＩＮＩ）を用いて乾燥して固形製剤用組成物を得た。
【００８５】
このように乾燥して得られた固形製剤用組成物をその他の経口用添加剤と混合して混合粉末を得た。このようにして得られた混合粉末を打錠機（菊水製作所社製のＶＩＲＧＯ１９）にて打錠し、直径９ｍｍの錠剤（固形製剤）を得た。
【００８６】
【表１】
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【００８７】
（比較例１〜３）
比較例１〜３においては、それぞれ表２に示す配合量で各成分を配合し、固形製剤を得た。すなわち、化合物ａとステアリン酸カルシウム以外の経口用添加剤とを混合した後、攪拌造粒機（株式会社パウレック製のバーチカルグラニュレーター〔ＶＧ５〕）を用いて造粒して造粒物を得た後、前記造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業社製のＦＬ−ＭＩＮＩ）を用いて乾燥させて乾燥末を得た。前記乾燥末をステアリン酸カルシウムと混合し混合粉末を得た。このようにして得られた混合粉末から固形製剤を得た。
【００８８】
＜実施例１〜４及び比較例１〜２で得られた固形製剤中の化合物ａの安定性の評価＞
実施例１〜４及び比較例１〜２で得られた固形製剤に対して、それぞれ温度４０℃、相対湿度７５％の条件で安定性試験を行い、１月後（表３中「１Ｍ」と示す。）、３月後（表３中「３Ｍ」と示す。）、６月後（表３中「６Ｍ」と示す。）における類縁物質の含有量（質量％）を測定して化合物ａの安定性を評価した。なお、このような類縁物質の含有量の測定は以下のようにして行った。
【００８９】
【表２】
2008024592.tif 000016
【００９０】
１．試料溶液の調製
先ず、実施例１〜４及び比較例１〜２で得られた固形製剤を乳鉢にて粉砕し、比較例１及び２では原薬濃度として２００μｇ／ｍＬ、実施例１、２、５乃至７及び比較例３では原薬濃度として４００μｇ／ｍＬ、実施例３及び４では原薬濃度として８００μｇとなるようにメタノールと移動相を用いて調製した。
【００９１】
２．標準溶液の調製
化合物ａの原薬をメタノールと移動相を用い、試料溶液濃度の０．５％対応濃度に調製した。
【００９２】
３．類縁物質量の算出
日本薬局方記載の液体クロマトグラム法に従って試験を行い、試料溶液及び標準溶液から得られたピーク面積より類縁物質を算出した。測定条件は以下のとおりである。
【００９３】
検出器：紫外吸光光度計（検出波長：２００ｎｍ）
カラム：ＯＤＳカラム（４．６×１５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：水／アセトニトリル／１−オクタンスルホン酸ナトリウム／リン酸混液（８２０：１８０：１：１」）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
面積測定範囲：注入後約４０分
上記測定によって得られた結果を表３に示す。
【００９４】
【表３】
2008024592.tif 000017
【００９５】
＜実施例５〜７及び比較例３で得られた固形製剤中の化合物ａの安定性の評価＞
前述の類縁物質の含有量の測定方法と同様にして、加速試験１月後の類縁物質の含有量を測定した。また、実施例５〜７及び比較例３で得られた固形製剤を６５℃の温度条件下で加速試験を行い、２週間後（表４中「２Ｗ」と示す）及び４週間後（表４中「４Ｗ」と示す）の類縁物質の含有量を前述の類縁物質の含有量の測定方法と同様の方法で測定した。測定の結果を表４に示す。
【００９６】
なお、類縁物質の含有量の測定に用いられる標準溶液の調製方法は、実施例１〜２で得られた固形製剤を測定する際に調整された標準溶液と同様にして調整した。また、試料溶液の調製は、固形製剤を粉砕した後、前述の試料溶液の調製方法と同様にして調製した。
【００９７】
【表４】
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【００９８】
表３及び表４に示した結果からも明らかなように、本発明の固形製剤用組成物を含有させた本発明の固形製剤（実施例１〜７）においては、類縁物質の含有量の増加が低く、シアノピロリジン誘導体等の安定性が高いことが確認された。すなわち、本発明の固形製剤は、シアノピロリジン誘導体等の配合変化が十分に抑制された固形製剤であることが確認された。これに対して、安定化成分以外の経口添加剤が１０質量％以上含有された造粒物を用いた比較例１〜３で得られた固形製剤においては、類縁物質の含有量の増加が高く、シアノピロリジン誘導体等の安定性が低いことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００９９】
以上説明したように、本発明によれば、シアノピロリジン誘導体を含有した固形製剤用組成物であるにも拘らず、製剤中におけるシアノピロリジン誘導体の安定性を十分に確保することができ、これによって他の経口用添加剤との配合変化を十分に抑制することが可能な固形製剤用組成物、それを含有させた固形製剤、並びに、その固形製剤の製造方法を提供することが可能となる。