(57)【要約】      （修正有）【課題】コラーゲン合成促進効果に優れ、老化皮膚の改善効果に優れた皮膚外用組成物、並びに該皮膚外用組成物を調製するための有効な手段を提供する。【解決手段】リンドウ科植物（例えばセンブリ）に含まれるセコイリドイド配糖体であるスウェルチアマリンをβ−グルコシダーゼにより酵素加水分解して得られるエリスロセンタウリン（３，４−ジヒドロクマリン誘導体）を配合する皮膚外用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示される３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体を配合することを特徴とする皮膚外用組成物。
【化１】
2008001602.tif 000005
（式中、Ｒはヒドロキシメチル基又はアルデヒド基である。）
【請求項２】
スウェルチアマリンを含有するリンドウ科植物の抽出物を、β−グルコシダーゼにより酵素加水分解して得られる、加水分解物を配合することを特徴とする皮膚外用組成物。
【請求項３】
コラーゲン合成促進作用を有する皮膚外用組成物の製造のための、３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体の使用。
【請求項４】
３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体をコラーゲン合成促進作用の有効成分として含有する皮膚外用組成物の製造のための、スウェルチアマリンを含有するリンドウ科植物の使用。
【請求項５】
スウェルチアマリンを含有するリンドウ科植物の抽出物を、β−グルコシダーゼにより酵素加水分解することを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コラーゲン産生促進作用を有する皮膚外用組成物に関し、詳しくは、３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体をコラーゲン合成促進作用の有効成分として配合する皮膚外用組成物に関し、さらに、コラーゲン合成促進作用を有する皮膚外用組成物の製造のための、３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の老化は、表皮細胞の増殖能の低下や表皮の薄化、角質層の肥厚化、あるいは真皮におけるコラーゲン繊維の減少等の要因を介して、しわやたるみ、くすみ及びしみ等の表面形態の変化として現れる。これらの皮膚の老化をもたらす要因は、いずれも化粧品によりある程度抑えたり、改善させることが可能であり、化粧品の果たすべき使命の一つといえる（非特許文献１）。
【０００３】
コラーゲンは、ヒトをはじめとする多細胞生物において、体全体、あるいは臓器の支持、補強、結合、及び境界面形成等の役目を果たしているタンパク質である。皮膚の場合、乾燥重量の約７０％はコラーゲンであり、その量は加齢により減少する（非特許文献２）。従って、加齢に伴う皮膚コラーゲン量の減少を防ぐことが、しわやたるみの予防、並びに改善に有効であると考えられる。皮膚コラーゲン量を増加させる薬剤としては、アスコルビン酸誘導体（特許文献１）やダイゼインやゲニステイン等のイソフラボン化合物（特許文献２）、及びクスノハガシワ抽出物（特許文献３）等、数多く知られているが、有効性や製剤化した際の安定性等の点において、必ずしも満足のいくものではなかった。
【０００４】
リンドウ科植物であるセンブリ（Swertia japonica Makino）は、古来より健胃作用を目的として薬用に供されてきた。一方、化粧料の分野においても、センブリの抽出液は皮膚温度上昇、皮膚湿度上昇、並びに酸化還元能亢進等の作用が認められ（非特許文献３）、多くの化粧品や育毛剤に配合されている。
【０００５】
その活性成分は下記構造式（２）で示されるセコイリドイド配糖体のスウェルチアマリンと考えられている（非特許文献３）。また、スウェルチアマリンはβ−グルコシダーゼによって加水分解され、下記構造式（３）で示されるエリスロセンタウリン（５−ホルミル−３，４−ジヒドロイソクマリン）が生成することが知られている（非特許文献４）。しかしながら、加水分解物であるエリスロセンタウリンの有効性については精査されておらず、特に、皮膚外用組成物への応用は何ら検討されていない。
【０００６】
【化１】
2008001602.tif 000002
【０００７】
【化２】
2008001602.tif 000003
【０００８】
【特許文献１】特開２００６−６３０６７号公報
【特許文献２】特開２００１−３９８４９号公報
【特許文献３】特開２００３−１６４６０９号公報
【非特許文献１】光井武夫編、「新香粧品学」、第２版、南山堂、２００１年、ｐ．４２−５０
【非特許文献２】藤本大三郎、「皮膚とコラーゲン」、フレグランスジャーナル、フレグランスジャーナル社、１９９７年、第２５巻、第７号、ｐ．１９−２４
【非特許文献３】萩原義秀、「当薬（Ｓｗｅｒｔｉａ  ｊａｐｏｎｉｃａ  Ｍａｋｉｎｏ）の発毛効果に関する研究」、医学研究、１９６０年、第３０巻、第３号、ｐ．１７２−１８２
【非特許文献４】Ｅｌ−Ｓｈａｄａｗｙら、Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄｉｃａ、１９８９年、第５５巻、第２号、ｐ．１４７−１５０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記事情において、コラーゲン合成を促進することにより、顕著な老化皮膚の改善作用を有し、かつ安全性にも優れた薬剤の開発が求められていた。即ち、本発明の目的とするところは、コラーゲン合成促進効果に優れた有効成分を開発し、老化皮膚の改善効果に優れた皮膚外用組成物に適用することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は上記事情に鑑み、鋭意研究した結果、センブリの苦味成分として知られているスウェルチアマリンを加水分解することにより得られる、エリスロセンタウリンに代表される３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体が、繊維芽細胞のコラーゲン合成を促進し、コラーゲン合成促進作用の有効成分として優れた性質を有すること見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、下記一般式（１）で示される３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体を配合することを特徴とする皮膚外用組成物にある。
【００１１】
【化３】
2008001602.tif 000004
（式中、Ｒはヒドロキシメチル基又はアルデヒド基である。）
【００１２】
また第２の本発明は、スウェルチアマリンを含有するリンドウ科植物の抽出物を、β−グルコシダーゼにより酵素加水分解して得られる、加水分解物を配合することを特徴とする皮膚外用組成物にある。
【００１３】
さらに第３の本発明は、コラーゲン合成促進作用を有する皮膚外用組成物の製造のための、３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体の使用にある。また第４の本発明は、３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体をコラーゲン合成促進作用の有効成分として含有する皮膚外用組成物の製造のための、スウェルチアマリンを含有するリンドウ科植物の使用にあり、第５の本発明は、スウェルチアマリンを含有するリンドウ科植物の抽出物を、β−グルコシダーゼにより酵素加水分解することを特徴とする前記の使用にある。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体は優れたコラーゲン合成促進作用を有し、これを有効成分として配合した皮膚外用組成物は、皮膚の老化の防止、並びに老化皮膚の改善に有用である。また、皮膚刺激が無い等、安全性にも優れた皮膚外用組成物として有用である。また、３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体をコラーゲン合成促進作用の有効成分として含有する皮膚外用組成物の製造のための、スウェルチアマリンを含有するリンドウ科植物の使用は、リンドウ科植物のこれまでにない新しい有効利用手段を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明の実施の形態を詳述する。本発明に係る皮膚外用組成物に配合される３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体は、例えばセンブリ（Swertia japonica Makino）をはじめとするリンドウ科植物に含有される成分であるスウェルチアマリンを、酵素加水分解することにより得ることができる。また従来公知の方法に従って有機合成によっても得ることができるが（G.M.Badger, J.Org.Chem., vol.29, pp.2534-2542, 1964）、これらに限定されるものではない。
【００１６】
センブリをはじめとするリンドウ科植物からスウェルチアマリンを含んだ画分を調製する場合には、一般的な公知の抽出方法に従って行うことができる。抽出溶媒として、本発明では、水、水溶性有機溶媒又はこれらの混合溶媒から選ばれる溶媒が特に好ましく用いられる。前記水溶性有機溶媒とは、水とある程度相溶性を有する溶媒を指し、具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等の低級アルコール、ブチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、酢酸メチル、酢酸エチル等の脂肪族カルボン酸エステル類、その他アセトン等の比較的極性の高い有機溶媒が挙げられる。抽出溶媒量としては、抽出原料に対して質量比で１〜５０倍、好ましくは３〜１０倍であり、０℃〜１００℃の範囲で、かつ抽出溶媒の沸点より低い温度条件下で、０．１〜５０時間、好ましくは０．５〜２４時間抽出すれば良い。抽出は静置状態でも良いが、より効率的に抽出を行うには、適度に撹拌させて抽出を行うのが好ましい。また、センブリエキスやセンブリ抽出液等として市販されているものを使用しても良い。
【００１７】
上記抽出物からは、スウェルチアマリンを精製して用いることができる。例えば、抽出したものを他の有機溶媒等により再抽出し、一般的に用いられるシリカゲル、オクタデシルシリル化シリカゲル、又はイオン交換樹脂等を充填したカラムによる分離操作、ＨＰＬＣによる分取等を行うことにより、スウェルチアマリンを精製することができる。特に、スウェルチアマリン含有画分を適当な方法によりアシル化した後（例えば、特公昭３９−２０１００号公報参照）、一般的な分離精製法や再結晶法によりアシル化スウェルチアマリンを分離し、加水分解によって再びスウェルチアマリンとする精製工程は、スウェルチアマリンが効率的に精製できるので好ましい。
【００１８】
本発明の有効成分である３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体は、スウェルチアマリン又はスウェルチアマリンを含んだ画分を、β−グルコシダーゼ活性を有する酵素により加
水分解することにより得ることができる。例えば、スウェルチアマリンを酢酸、リン酸又はクエン酸と、それらの塩からなる適当なｐＨの緩衝液に溶解させ、β−グルコシダーゼ活性を有する酵素を加えて撹拌することにより得ることができる。β−グルコシダーゼ活性を有する酵素種については、その起源等は特に限定されないが、特にスウェルチアマリンを含んだ画分を酵素処理する場合には、β−グルコシダーゼ活性のみを有するものが望ましい。酵素活性としてβ−グルコシダーゼ以外のものが並存していると、スウェルチアマリンからの３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体の収率が低下してしまう場合がある。酵素の添加量は、特に限定されないが、スウェルチアマリンの存在量に対して十分に加水分解できる量を添加すれば良い。また反応温度については、酵素種により至適温度が異なるため、一概に規定できるものではないが、室温（２０℃）〜６０℃程度が好ましい。
【００１９】
本発明においては、スウェルチアマリンを、ｐＨ５．５〜６．５の緩衝液中で、精製されたβ−グルコシダーゼを用いて酵素加水分解し、溶媒抽出や沈殿ろ過等により反応液から高極性化合物を除去することによって、３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体を高濃度に含む成分を調製するのが好ましい。
【００２０】
本発明に係る皮膚外用組成物は、３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体と共に、コラーゲン合成に関与する従来公知の成分を併用することにより、その効果を増強あるいは補強させても良い。
【００２１】
これらコラーゲン合成に関与する成分としては、真皮コラーゲン産生促進作用、真皮コラーゲンＡＧＥ（Advanced Glycation End products）化阻害作用、コラーゲン代謝促進作用、コラーゲン繊維安定化作用、及びコラゲナーゼ活性阻害作用等の作用を有するものが望ましい。例えば、レチノール、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸、アスコルビン酸又はその塩、パルミチン酸アスコルビル、ジパルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、ジステアリン酸アスコルビル、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸硫酸エステルナトリウム、アスコルビン酸グルコシド、ダイズエキス、ウルソール酸、ウルソール酸ベンジル、ボダイジュエキス、バーチエキス、藤茶エキス、ジイソプロピルアミンジクロロ酢酸、メタケイ酸、シルクペプチド、オウバクエキス、乳酸菌ホエイエキス、スギナエキス、マロニエエキス、霊芝エキス等が挙げられる。
【００２２】
本発明に係る３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体を皮膚外用組成物に配合する場合、その配合量は皮膚外用組成物の適用部位、適用目的、及び剤型によって種々異なり、一概に規定できるものではないが、一般的には皮膚外用組成物の総量を基準として、３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体を０．０００１〜１０．０質量％配合するのが好ましく、特に好ましくは０．００１〜５質量％、さらに好ましくは０．０１〜１質量％である。この下限未満の配合量では、本発明の目的とする効果が十分得られない場合があり、一方、上限を超えて配合してもその増加分に見合った効果の向上があるとは限らない。
【００２３】
本発明に係る皮膚外用組成物は、一般に皮膚に塗布する化粧料、医薬部外品、又は医薬品として、水溶液、Ｗ／Ｏ型又はＯ／Ｗ型エマルジョン、適当な賦形剤等を用いた顆粒剤その他の粉末、錠剤等とすることが考えられ、具体的には、クリーム、乳液、化粧水、パック、ジェル、スティック、シート、パップ等が挙げられる。これら各種剤型の皮膚外用組成物は、通常の方法に従って製造することができる。
【００２４】
本発明に係る皮膚外用組成物には、上記成分の他に、タール系色素、酸化鉄等の着色顔料、パラベン、フェノキシエタノール等の防腐剤、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、環状シリコン等のシリコン油、パラフィン、ワセリン等の炭化水素類、オリーブスクワラン、米スクワラン、米胚芽油、ホホバ油、ヒマシ油、紅花油、オリ
ーブ油、マカデミアナッツ油、ヒマワリ油等の植物油、ミツロウ、モクロウ、カルナバロウ等のロウ類、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、イソステアリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油、エタノール等の低級アルコール類、セタノール、ベヘニルアルコール、ステアリルアルコール、長鎖分岐脂肪族アルコール等の高級アルコール類、コレステロール、フィトステロール、分岐脂肪酸コレステロールエステル、マカデミアナッツ脂肪酸フィトステリルエステル等のステロール類及び誘導体、硬化油等の加工油類、ステアリン酸、ミリスチン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、イソ型長鎖脂肪酸、アンテイソ型長鎖脂肪酸等の高級脂肪酸、リモネン、水素添加ビサボロール等のテルペン類、トリカプリル・カプリン酸グリセリル、２−エチルヘキサン酸グリセリル、トリイソ型長鎖脂肪酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル等のトリグリセリド、セチル硫酸ナトリウム、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸塩等の陰イオン界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、変性シリコン、蔗糖エステル等の非イオン界面活性剤、テトラアルキルアンモニウム塩等の陽イオン界面活性剤、ベタイン型、スルホベタイン型、スルホアミノ酸型等の両性界面活性剤、レシチン、リゾフォスファチジルコリン、セラミド、セレブロシド等の天然系界面活性剤、酸化チタン、酸化亜鉛等の顔料、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、硫酸ナトリウム、メタ珪酸ナトリウム、塩化カルシウム等の無機塩類、クエン酸ナトリウム、酢酸カリウム、琥珀酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ジクロロ酢酸、メバロン酸、グリチルリチン酸等の有機酸及びその塩、塩酸エタノールアミン、硝酸アンモニウム、塩酸アルギニン、ジイソプロピルアミン塩、尿素、デカルボキシカルノシン等の有機アミン類及びその塩、エデト酸等のキレート剤、キサンタンガム、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ペクチン、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、寒天等の増粘剤、水酸化カリウム、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン等の中和剤、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルフォン酸塩等の紫外線吸収剤、ジプロピレングリコール、１，３ブチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マルビトール、ジグリセリン、ラフィノース等の多価アルコール、各種アミノ酸、アスコルビン酸、ビオチン、トコフェロール等のビタミン類及びアスコルビン酸硫酸エステル塩、アスコルビン酸燐酸エステル塩、ニコチン酸トコフェロール等のビタミン誘導体等を本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合することができる。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明する。尚、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
実施例１（センブリからのエリスロセンタウリンの製造）
センブリ粗粉砕品（市販品）２．０ｋｇを常法によりメタノール抽出、濃縮し、抽出物３５０ｇを得た。得られた抽出物から、常法の分画操作により粗スウェルチアマリン画分４０ｇを得た。上記画分をピリジン中無水酢酸によりアセチル化した後、メタノールを用いた再結晶法によりテトラアセチルスウェルチアマリン１８ｇを分離した。テトラアセチルスウェルチアマリン５．０ｇを８０％メタノール溶液中ナトリウムメトキシドによりアセチル基を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層；クロロホルム／メタノール（４：１））により精製し、スウェルチアマリン１．９ｇを得た。スウェルチアマリン５００ｍｇを酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．６）５０ｍＬに溶解させ、β−グルコシダーゼ（アーモンド由来、ＥＣ３．２．１．２１、オリエンタル酵母工業（株）製）２００ｍｇを加え、３７℃で２４時間撹拌した。得られた反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層；ヘキサン／酢酸エチル（３：２））により精製し、エリスロセンタウリン４０ｍｇを得た。
【００２７】
得られたエリスロセンタウリンは１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）により確認し、以下の結果を得た。
【００２８】
［δ（ｐｐｍ）；１０．２（１Ｈ、ｓ）、８．４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ）、８．１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ）、７．６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．７Ｈｚ）、４．６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）］
【００２９】
実施例１で得られたエリスロセンタウリンを用いて、下記のコラーゲン合成能評価試験を行った。
【００３０】
実施例２（正常ヒト線維芽細胞を用いたコラーゲン合成能評価試験）
１２穴プレートに４×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで線維芽細胞（クラボウ社ＮＨＤＦ（ＡＤ））を播種し、ＭＥＭ培地を用いて、５％（V/V）ＣＯ２下、３７℃で３日間前培養した。前培養後、実施例１で得られたエリスロセンタウリンを培地中に、最終濃度が０．００１、０．００３、０．０１％（W/V）となるように添加した。尚、エリスロセンタウリン無添加をコントロールとした。３日間培養後、各ｗｅｌｌの培養上清を分取し、コラーゲン特異的結合色素（Ｓｉｒｉｕｓ  ｒｅｄ）を加え、室温で３０分間撹拌した。遠心分離後、沈殿を０．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液に溶解させ、ＯＤ５４０値を測定し、コラーゲン量を算出した。試験は各濃度ｎ＝３で行った。
【００３１】
各濃度におけるコラーゲン量の測定結果を図１に示す。結果はｗｅｌｌ当たりのコラーゲン量の平均値＋標準誤差により表した。コントロールを比較対照とし、Ｄｕｎｎｅｔ法により有意差検定を行った。図１から判るように、エリスロセンタウリンの添加により、濃度依存的に有意なコラーゲン量の増加が確認された。以上の結果から、エリスロセンタウリンがコラーゲン合成促進の有効成分として、優れた効果を有することが示された。
【００３２】
尚、実施例２と同様の条件で、スウェルチアマリンのコラーゲン合成能評価試験を行ったが、コラーゲン合成促進効果は全く確認されなかった。
【００３３】
以下、本発明の皮膚外用組成物としての応用例を示す。尚、配合組成の単位は全て質量％である。
【００３４】
実施例３〜５（スキンクリーム）
本発明に係るコラーゲン合成促進の有効成分である、３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体を配合したスキンクリームを、下記の組成と調製法に従って調製した（実施例３〜５）。
【００３５】
（１）組成
実施例３        実施例４      実施例５
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（Ａ）
実施例１のエリスロセンタウリン        ０．００１      ０．０１      ０．１
ステアリン酸                          １              １            −
イソステアリン酸                      −              −            １
モノステアリン酸グリセリン            ２              ２            ２
ベヘニルアルコール                    ２              ２            ２
サラシミツロウ                        １              １            −
ミリスチン酸セチル                    １              １            １
セスキオレイン酸ソルビタン            １              １            １
Ｎ−ステアロイルフィトスフィンゴシン  ０．１          ０．１        ０．１
水素添加レシチン                      ０．１          ０．１        ０．１
植物スクワラン                        ５              ５            ５
ミリスチン酸オクチルドデシル          ５              ５            ５
（Ｂ）
絹繊維加水分解物                      ０．０１        ０．１        １．０
１，３−ブチレングリコール            ５            １０            ５
濃グリセリン                          ５              ５            ５
パラオキシ安息香酸メチル              ０．２          ０．２        ０．２
アスコルビン酸燐酸エステルＮａ塩      ０．２          ０．２        ０．２
γ−アミノ酪酸                        ０．１          ０．１        ０．１
Ｎ−ステアロイルグルタミン酸Ｎａ塩    ０．２          ０．２        ０．２
アルキル変性カルボキシビニルポリマー  ０．０５        ０．０５      ０．００５
ザルコシン                            ０．１          ０．１        ０．１
精製水                                残量            残量          残量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００３６】
（２）調製法
（Ａ）成分及び（Ｂ）成分をそれぞれ８０℃に加熱溶解した後混合して、攪拌しつつ３０℃まで冷却して、スキンクリームを調製した。
【００３７】
実施例６〜８（ローション）
本発明に係るコラーゲン合成促進の有効成分である、３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体を配合したローションを、下記の組成と調製法に従って調製した（実施例６〜８）。
【００３８】
（１）組成
実施例６        実施例７          実施例８
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１のエリスロセンタウリン    ０．０１        ０．０３          ０．０５
Ｎ−メチル−Ｌ−セリン            ０．１          ０．３            ０．５
１，３−ブチレングリコール        ５              −                ５
ジプロピレングリコール            −              ５                ５
ラフィノース                      １              １                １
エタノール                        −              −                １
フェノキシエタノール              ０．２          ０．２            ０．２
ペクチン                          −              −                ０．０５
キサンタンガム                    −              −                ０．１
クエン酸ナトリウム                ０．０５        ０．０５          ０．０５
スギナ抽出液（エタノール抽出）    ０．１          ０．１            ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム            ０．００１      ０．００１        ０．００１
クリタケエキス（エタノール抽出）  ０．０５        ０．０５          ０．０５
デカルボキシカルノシン塩酸塩      ０．０５        ０．０５          ０．０５
香料                              ０．０２        ０．０２          ０．０２
精製水                            残量            残量              残量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００３９】
（２）調製法
各成分をそれぞれ混合溶解し、攪拌して、ローションを調製した。
【００４０】
実施例９〜１１（ジェル）
本発明に係るコラーゲン合成促進の有効成分である、３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体を配合したジェルを、下記の組成と調製法に従って調製した（実施例９〜１１）。
【００４１】
（１）組成
実施例９        実施例１０      実施例１１
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（Ａ）
実施例１のエリスロセンタウリン      ０．１          ０．３          １
デカメチルシクロペンタシロキサン  １０            １０            １０
イソステアリン酸イソステアリル      １              −              −
オリーブ油                          −              １              −
マカデミアナッツ油                  −              −              １
ユーカリ油                          ０．１          −              ０．１
ヘキシルデカノール                  １              ０．１          ０
ＰＯＥ硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．）  ２              ２              ２
球状シリコン粉体（注１）            １              １              ５
（Ｂ） 
メタケイ酸ナトリウム                ０．１          ０．１          ０．１
グルコサミン                        −              −              −
グルクロン酸                        −              −              ０．１
１，３−ブチレングリコール          ５            １０              ５
ソルビトール液                      ３              ３              ３
ポリエチレングリコール４０００      １              １              １
カルボキシビニルポリマー            ０．２          ０．２          ０．２
パラオキシ安息香酸メチル            ０．２          ０．２          ０．２
エデト酸二ナトリウム                ０．０２        ０．０２        ０．０２
水酸化カリウム                      ０．０５        ０．０５        ０．０５
精製水                              残量            残量            残量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
注１：トスパール145A（東芝シリコーン社製）
【００４２】
（２）調製法
（Ａ）成分及び（Ｂ）成分をそれぞれ６０℃に加熱溶解した後混合して、攪拌しつつ３０℃まで冷却して、クリームを調製した。
【００４３】
実施例１２〜１４（親油クリーム）
本発明に係るコラーゲン合成促進の有効成分である、３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体を配合した親油クリームを、下記の組成と調製法に従って調製した（実施例１２〜１４）。
【００４４】
（１）組成
実施例１２        実施例１３        実施例１４
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（Ａ）
実施例１のエリスロセンタウリン      ０．１            ０．５            １
共変性シリコン（注２）              ２                ２                ２
ＰＯＥ変性シリコン分散液（注３）    −                ２                −
スクワラン                          −                −              １０
デカメチルシクロペンタシロキサン  １５              ２０              １０
メチルポリシロキサン                ５                ２                ３
長鎖分岐脂肪酸コレステリル（注４）  −                −                ３
シリコンエラストマー分散液（注５）  ５                ２                −
（Ｂ）
硝酸アンモニウム                    ０．１            ０．１            ０．１
ナイアシン                          ０．１            −                −
クリタケ抽出物（エタノール抽出）    −                ０．１            −
オレンジホモフルーツエキス（注６）  −                −                ０．１
塩化ナトリウム                      １                １                １
ジプロピレングリコール              ５                ５                ５
濃グリセリン                        ５                ５                ５
ラフィノース                        １                １                １
パラオキシ安息香酸メチル            ０．３            ０．３            ０．３
精製水                              残量              残量              残量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
注２：ABIL EM90（ゴールドシュミット社製）
注３：シリコンBY22-008（東レダウコーニングシリコーン社製）
注４：YOFCO CLE-NH（日本精化社製）
注５：トレフィルE-500（東レダウコーニングシリコーン社製）
注６：果汁濃縮液（香栄興業社製）
【００４５】
（２）調製法
（Ａ）成分及び（Ｂ）成分をそれぞれ６０℃に加熱溶解した後混合して、攪拌しつつ３０℃まで冷却して、親油クリームを調製した。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明に係る３．４−ジヒドロイソクマリンは、コラーゲン合成促進効果、及び安全性に優れ、これを配合した皮膚外用組成物は、老化により衰えた皮膚に適用でき、皮膚の美容の面から非常に有用である。その剤型としては、例えばローション類、乳液類、クリーム類、パック類等とすることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】本発明の３，４−ジヒドロイソクマリン誘導体（実施例１のエリスロセンタウリン）の添加濃度と線維芽細胞におけるコラーゲン合成量の相関を示す図である。
【図１】
2008001602.tif 000006