(57)【要約】【課題】本発明の目的は、カイニン酸などの合成に適用可能であり、短工程かつ各工程の変換効率が高い効率的なピロリジンジカルボン酸化合物の合成方法を提供することである。【解決手段】  本発明により、例えば式Ｂ−Ｉ：2008001625.tif 000153［式中、Ｌ、Ｚ２およびＲ２２は、明細書中に定義したとおりである］の化合物を原料として、式Ｉ：2008001625.tif 000154［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＺは、明細書中に定義されたとおりである］の化合物を製造する方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008001625.tif 000121
［式中、Ｒ１およびＲ３は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択され、ここで当該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ２−１０アルキニルから選択され、ここで当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；および、Ｚは、水素原子または２級アミノ基の保護基である］
の化合物の製造方法であって、
式Ａ−ＩまたはＡ−ＸＩ：
【化２】
2008001625.tif 000122
［式中、Ｒ２１はエステル形成基であり；Ｒ２２はＲ２の定義と同様であり（但し、Ｒ２に含まれうる官能基は保護基により保護されていてもよい）；Ｚ１は２級アミノ基の保護基であり；Ｘは脱離基である］
の化合物を塩基の存在下、式Ａ−ＩＩ：
【化３】
2008001625.tif 000123
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は、既に定義したとおりである］
の化合物に変換する工程；および、式Ａ−ＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換する工程を含む、前記製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ−１）式Ａ−ＩまたはＡ−ＸＩ：
【化４】
2008001625.tif 000124
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ１およびＸは、請求項１に定義したとおりである］
の化合物を塩基の存在下、式Ａ−ＩＩ：
【化５】
2008001625.tif 000125
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は、既に定義したとおりである］
の化合物に変換する工程；
ａ−２）式Ａ−ＩＩの化合物を塩基の存在下、式Ａ−ＩＩＩ：
【化６】
2008001625.tif 000126
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は、既に定義したとおりであり；Ｒ２３はエステル形成基である］
の化合物に変換する工程；
ａ−３）式Ａ−ＩＩＩの化合物を、式Ａ−ＩＶ：
【化７】
2008001625.tif 000127
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＺ１は、既に定義したとおりである］
の化合物に酸化する工程；
ａ−４）式Ａ−ＩＶの化合物を式Ａ−Ｖ
【化８】
2008001625.tif 000128
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＺ１は、既に定義したとおりであり；Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれＲ４およびＲ５の定義と同様である（但し、Ｒ２４およびＲ２５に含まれうる官能基は保護基により保護されていてもよい）］
の化合物に変換する工程；
を含み、さらに式Ａ−Ｖの化合物が保護基を含む場合は脱保護の工程、および／またはエステルをカルボキシル基に変換する工程を含んでもよい、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程ａ−１において式Ａ−ＩａまたはＡ−ＸＩａ：
【化９】
2008001625.tif 000129
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ１およびＸは、請求項１に定義したとおりである］
の化合物を使用し、最終生成物として式Ｉａ：
【化１０】
2008001625.tif 000130
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＺは、請求項１に定義したとおりである］
の化合物を得る、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
式Ａ−ＩまたはＡ−ＸＩ：
【化１１】
2008001625.tif 000131
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ１およびＸは、請求項１に定義したとおりである］］
の化合物を製造する方法であって、
ｂ−１）式Ｂ−Ｉ：
【化１２】
2008001625.tif 000132
［式中、Ｒ２２は、既に定義したとおりであり；Ｚ２はヒドロキシの保護基であり；Ｌは脱離基である］
の化合物をアルキル化し、および窒素原子上に置換基を導入することにより、式Ｂ−ＩＩ：
【化１３】
2008001625.tif 000133
［式中、Ｒ２２およびＺ２は、既に定義したとおりであり；Ｒ３１はエステル形成基であり；Ｚ３は、Ｃ１−６アルキルまたは窒素原子の保護基である］
の化合物に変換する工程；
ｂ−２）式Ｂ−ＩＩの化合物を還元することにより、式Ｂ−ＩＩＩ：
【化１４】
2008001625.tif 000134
［式中、Ｒ２２、Ｒ３１、Ｚ２およびＺ３は、既に定義したとおりである］
の化合物に変換する工程；
ｂ−３）式Ｂ−ＩＩＩの化合物を、式Ｂ−ＩＶ：
【化１５】
2008001625.tif 000135
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１、Ｚ２およびＺ３は、既に定義したとおりであり；Ｚ４は、Ｃ１−６アルキルスルホニル（当該アルキルスルホニルは１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリールスルホニル（当該アリールスルホニルは、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびＣ１−６ハロアルキルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）から選択されるか、またはＺ１として請求項１で定義される２級アミノ基の保護基である］
の化合物に変換する工程；
ｂ−４）式Ｂ−ＩＶの化合物を、式Ｂ−Ｖ：
【化１６】
2008001625.tif 000136
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ３およびＺ４は、既に定義したとおりである］
の化合物に変換する工程；および
ｂ−５）式Ｂ−Ｖの化合物を、式Ａ−ＩまたはＡ−ＸＩの化合物に変換する工程；
を含み、さらに任意の段階においてＺ４を、Ｚ１として定義される基に変換する工程を含んでいてもよい前記製造方法。
【請求項５】
工程ｂ−１において式Ｂ−Ｉａ：
【化１７】
2008001625.tif 000137
［式中、Ｒ２２、Ｚ２およびＬは、請求項４に定義したとおりである］
の化合物を使用し、最終生成物として式Ａ−ＩａまたはＡ−ＸＩａ：
【化１８】
2008001625.tif 000138
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ１およびＸは、請求項４に定義したとおりである］
の化合物を得る、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｘが、ハロゲン原子、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ＋Ｒ５１Ｒ５２Ｒ５３、−ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１であり；Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｃ１−６アルキル（当該アルキルは、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、アリール（当該アリールは、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびＣ１−６ハロアルキルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ７−１４アラルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル（当該アルキルカルボニルは、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、アリールカルボニル（当該アリールカルボニルは、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびＣ１−６ハロアルキルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ７−１４アラルキルカルボニル、−ＣＯＯＲ１１、アリールスルホニル（当該アリールスルホニルは、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびＣ１−６ハロアルキルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）およびＣ１−１０アルキルスルホニル（当該アルキルは、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）から選択され；Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ７−１４アラルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ７−１４アラルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはＣ７−１４アラルキルスルホニルであり；Ｒ１１は、Ｃ１−２０アルキル（当該アルキルは、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、アリール（当該アリールは、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびＣ１−６ハロアルキルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）またはＣ７−１４アラルキルであり；Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５２は、独立に、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルおよびＣ７−１４アラルキルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式Ａ−Ｉａ：
【化１９】
2008001625.tif 000139
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は、請求項１に定義したとおりである］
の化合物を製造する方法であって、
ｃ−１）式Ｃ−Ｉ：
【化２０】
2008001625.tif 000140
［式中、Ｒ３２は、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＣ７−１４アラルキルであり；Ｒ３５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびＣ７−１４アラルキルであり；Ｒ３３およびＲ３４は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキル、アリールおよびＣ７−１４アラルキルから選択される］
の化合物をアルデヒド：Ｒ２２ＣＨＯ（式中、Ｒ２２は既に定義したとおりである）と反応させ、さらに保護基を導入することにより、式Ｃ−ＩＩ：
【化２１】
2008001625.tif 000141
［式中、Ｒ２２、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、既に定義したとおりであり；Ｚ５は、ヒドロキシの保護基である］
の化合物に変換する工程；
ｃ−２）式Ｃ−ＩＩの化合物を還元することにより、式Ｃ−ＩＩＩ：
【化２２】
2008001625.tif 000142
［式中、Ｒ２２、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＺ５は、既に定義したとおりである］
の化合物に変換する工程；
ｃ−３）式Ｃ−ＩＩＩの化合物を、グリシン誘導体またはその塩と反応させ、さらに保護基を導入することにより、式Ｃ−ＩＶ：
【化２３】
2008001625.tif 000143
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３５、Ｚ１およびＺ５は、既に定義したとおりである］
の化合物に変換する工程；
ｃ−４）式Ｃ−ＩＶの化合物を、脱保護およびエステル化により式Ｃ−Ｖ：
【化２４】
2008001625.tif 000144
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３５およびＺ１は、既に定義したとおりであり；Ｒ３６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＣ７−１４アラルキルである］
の化合物に変換する工程；および
ｃ−４）式Ｃ−Ｖの化合物を触媒存在下、式Ａ−Ｉａの化合物に変換する工程；
を含む前記製造方法。
【請求項８】
式Ａ−Ｉａ：
【化２５】
2008001625.tif 000145
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は、請求項１に定義したとおりである］
の化合物を製造する方法であって、
ｄ−１）請求項７に記載した式Ｃ−ＩＶの化合物を、酸化することにより式Ｄ−Ｉ：
【化２６】
2008001625.tif 000146
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ１およびＺ５は、請求項７に定義したとおりである］
の化合物に変換する工程；
ｄ−２）式Ｄ−Ｉの化合物を、式Ｄ−ＩＩ：
【化２７】
2008001625.tif 000147
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ１およびＺ５は、既に定義したとおりであり；Ｒ３７はエステル形成基である］
の化合物に変換する工程；
ｄ−３）式Ｄ−ＩＩの化合物を、式Ａ−Ｉａの化合物に変換する工程；
を含む前記製造方法。
【請求項９】
式Ｄ−ＩＩの化合物が、式Ｄ−ＩＩ−ｃｉｓ：
【化２８】
2008001625.tif 000148
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３７、Ｚ１およびＺ５は、請求項８に定義したとおりである］
の化合物である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
工程ｄ−３が、式Ｄ−ＩＩの化合物を、ヒドロキシ基の脱保護、およびチオール：Ｒ３８−ＳＨ（式中、Ｒ３８は、Ｃ１−２０アルキル、アリールまたはＣ７−２０アラルキルである）と反応させることにより、式Ｄ−ＩＩＩ：
【化２９】
2008001625.tif 000149
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は、請求項８に定義したとおりであり、Ｒ３８は、既に定義したとおりである］
の化合物に変換する工程；および式Ｄ−ＩＩＩの化合物を、式Ａ−Ｉａの化合物に変換する工程；
を含む、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１１】
式Ａ−ＩまたはＡ−ＸＩＩ：
【化３０】
2008001625.tif 000150
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は請求項１に定義したとおりであり；Ｘ１１は、アミノ、ヒドロキシ、または請求項１もしくは６においてＸとして定義された基である］
の化合物またはその塩。
【請求項１２】
式Ａ−ＩＩ：
【化３１】
2008001625.tif 000151
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は請求項１に定義したとおりである］
の化合物またはその塩。
【請求項１３】
式Ｃ−ＶＩ：
【化３２】
2008001625.tif 000152
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺは請求項１に定義したとおりであり；Ｒ６は、−ＣＨ＝ＣＨＲ３５、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ３７またはホルミルであり；Ｒ７は、水素原子、Ｚ５または−ＣＯＣＨ＝ＣＨＲ３６であり；Ｚ５、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、請求項７または８に定義したとおりである］
の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理活性を有する天然物であるカイニン酸などのピロリジン誘導体の製造方法、およびその製造に有用な合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
カイニン酸やドウモイ酸などの天然由来の化合物は、ピロリジン環を主要骨格とするジカルボン酸化合物であり、グルタミン酸アゴニストとしての生理活性を有している。
カイニン酸は、古くから虫下しとして用いられきた紅藻のマクリ（カイニン草）から発見された化合物であり、現在でも駆虫薬として用いられている（非特許文献１）。その他、グルタミン酸受容体に高い親和性を有するアゴニストとして神経科学分野、特に神経細胞死の研究のための標準試薬としても広く使用されている。
【０００３】
カイニン酸の製造方法は既にいくつか知られており（非特許文献１および２）、例えば、光学分割による方法（非特許文献１）などが知られているが、試薬としての供給はカイニン草からの抽出によりまかなわれており、１０ｍｇが２万円程度で市販されている。そのため、効率的な合成方法による供給が望まれている。
【非特許文献１】第十三改正日本薬局方解説書、廣川書店、１９９８年、Ｃ−９２５頁
【非特許文献２】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００５年、第７巻、第５号、第８１５〜８１７頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、カイニン酸などの合成に適用可能であり、短工程かつ各工程の変換効率が高い効率的なピロリジンジカルボン酸化合物の合成方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、鍵中間体となる光学活性不飽和ラクトンから目的のピロリジンジカルボン酸化合物を効率的に合成することができることを見いだし、本発明を完成させた。
【０００６】
本発明の１つの側面によれば、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2008001625.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ１およびＲ３は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択され、ここで当該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ２−１０アルキニルから選択され、ここで当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；および、Ｚは、水素原子または２級アミノ基の保護基である］
の化合物の製造方法であって、
式Ａ−ＩまたはＡ−ＸＩ：
【０００９】
【化２】
2008001625.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｒ２１はエステル形成基であり；Ｒ２２はＲ２の定義と同様であり（但し、Ｒ２に含まれうる官能基は保護基により保護されていてもよい）；Ｚ１は２級アミノ基の保護基であり；Ｘは脱離基である］
を塩基の存在下、式Ａ−ＩＩ：
【００１１】
【化３】
2008001625.tif 000004
【００１２】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は、既に定義したとおりである］
の化合物に変換する工程；および、式Ａ−ＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換する工程を含む、前記製造方法が提供される。
【００１３】
本発明の別の側面によれば、式Ｉ：
【００１４】
【化４】
2008001625.tif 000005
【００１５】
［式中、Ｒ１およびＲ３は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択され、ここで当該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ２−１０アルキニルから選択され、ここで当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；および、Ｚは、水素原子または２級アミノ基の保護基である］
の化合物の製造方法であって、
ａ−１）式Ａ−ＩまたはＡ−ＸＩ：
【００１６】
【化５】
2008001625.tif 000006
【００１７】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ１およびＸは、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物を塩基の存在下、式Ａ−ＩＩ：
【００１８】
【化６】
2008001625.tif 000007
【００１９】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物に変換する工程；
ａ−２）式Ａ−ＩＩの化合物を塩基の存在下、式Ａ−ＩＩＩ：
【００２０】
【化７】
2008001625.tif 000008
【００２１】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は、本明細書において既に定義したとおりであり；Ｒ２３はエステル形成基である］
の化合物に変換する工程；
ａ−３）式Ａ−ＩＩＩの化合物を、式Ａ−ＩＶ：
【００２２】
【化８】
2008001625.tif 000009
【００２３】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＺ１は、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物に酸化する工程；
ａ−４）式Ａ−ＩＶの化合物を式Ａ−Ｖ
【００２４】
【化９】
2008001625.tif 000010
【００２５】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＺ１は、本明細書において既に定義したとおりであり；Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれＲ４およびＲ５の定義と同様である（但し、Ｒ２４およびＲ２５に含まれうる官能基は保護基により保護されていてもよい）］
の化合物に変換する工程；
を含み、さらに式Ａ−Ｖの化合物が保護基を含む場合は脱保護の工程、および／またはエステルをカルボキシル基に変換する工程を含んでもよい、前記製造方法が提供される。当該製造方法は、任意の段階における保護基を脱着する工程；保護基を変換する工程；および／または官能基を変換する工程を含んでいてもよい。
【００２６】
本発明のこの側面の１つの態様において、工程ａ−１において式Ａ−ＩａまたはＡ−ＸＩａ：
【００２７】
【化１０】
2008001625.tif 000011
【００２８】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ１およびＸは、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物を使用し、最終生成物として式Ｉａ：
【００２９】
【化１１】
2008001625.tif 000012
【００３０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＺは、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物を得る、製造方法が提供される。すなわち、当該製造方法は、
ａ−１ａ）式Ａ−ＩａまたはＡ−ＸＩａ：
【００３１】
【化１２】
2008001625.tif 000013
【００３２】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ１およびＸは、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物を塩基の存在下、式Ａ−ＩＩａ：
【００３３】
【化１３】
2008001625.tif 000014
【００３４】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物に変換する工程；
ａ−２ａ）式Ａ−ＩＩａの化合物を塩基の存在下、式Ａ−ＩＩＩａ：
【００３５】
【化１４】
2008001625.tif 000015
【００３６】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は、本明細書において既に定義したとおりであり；Ｒ２３は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ７−１４アラルキルである］
の化合物に変換する工程；
ａ−３ａ）式Ａ−ＩＩＩａの化合物を、式Ａ−ＩＶａ：
【００３７】
【化１５】
2008001625.tif 000016
【００３８】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＺ１は、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物に酸化する工程；
ａ−４ａ）式Ａ−ＩＶａの化合物を式Ａ−Ｖａ
【００３９】
【化１６】
2008001625.tif 000017
【００４０】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＺ１は、本明細書において既に定義したとおりであり；Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれＲ４およびＲ５の定義と同様である（但し、Ｒ２４およびＲ２５に含まれうる官能基は保護基により保護されていてもよい）］
の化合物に変換する工程；
を含み、さらに式Ａ−Ｖの化合物が保護基を含む場合は脱保護の工程、および／またはエステルをカルボキシル基に変換する工程を含んでもよい。当該製造方法は、任意の段階における保護基を導入する工程；保護基を除去する工程；保護基を変換する工程；および／または官能基を変換する工程を含んでいてもよい。
【００４１】
本発明の別の側面によれば、式Ａ−ＩまたはＡ−ＸＩ：
【００４２】
【化１７】
2008001625.tif 000018
【００４３】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ１およびＸは、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物を製造する方法であって、
ｂ−１）式Ｂ−Ｉ：
【００４４】
【化１８】
2008001625.tif 000019
【００４５】
［式中、Ｒ２２は、本明細書において既に定義したとおりであり；Ｚ２はヒドロキシの保護基であり；Ｌは脱離基である］
の化合物をアルキル化し、および窒素原子上に置換基を導入することにより、式Ｂ−ＩＩ：
【００４６】
【化１９】
2008001625.tif 000020
【００４７】
［式中、Ｒ２２およびＺ２は、本明細書において既に定義したとおりであり；Ｒ３１はエステル形成基であり；Ｚ３は、Ｃ１−６アルキルまたは窒素原子の保護基である］
の化合物に変換する工程；
ｂ−２）式Ｂ−ＩＩの化合物を還元することにより、式Ｂ−ＩＩＩ：
【００４８】
【化２０】
2008001625.tif 000021
【００４９】
［式中、Ｒ２２、Ｒ３１、Ｚ２およびＺ３は、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物に変換する工程；
ｂ−３）式Ｂ−ＩＩＩの化合物を、式Ｂ−ＩＶ：
【００５０】
【化２１】
2008001625.tif 000022
【００５１】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１、Ｚ２およびＺ３は、本明細書において既に定義したとおりであり；Ｚ４は、Ｃ１−６アルキルスルホニル（当該アルキルスルホニルは１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリールスルホニル（当該アリールスルホニルは、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびＣ１−６ハロアルキルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）から選択されるか、またはＺ１として請求項１で定義される２級アミノ基の保護基である］
の化合物に変換する工程；
ｂ−４）式Ｂ−ＩＶの化合物を、式Ｂ−Ｖ：
【００５２】
【化２２】
2008001625.tif 000023
【００５３】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ３およびＺ４は、本明細書において既に定義したとおりである］
に変換する工程；および
ｂ−５）式Ｂ−Ｖの化合物を、式Ａ−ＩまたはＡ−ＸＩの化合物に変換する工程；
を含み、さらに任意の段階においてＺ４を、Ｚ１として定義される基に変換する工程を含んでいてもよい前記製造方法が提供される。
【００５４】
本発明のこの側面の１つの態様において、工程ｂ−１において式Ｂ−Ｉａ：
【００５５】
【化２３】
2008001625.tif 000024
【００５６】
［式中、Ｒ２２、Ｚ２およびＬは、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物を使用し、最終生成物として式Ａ−ＩａまたはＡ−ＸＩａ：
【００５７】
【化２４】
2008001625.tif 000025
【００５８】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ１およびＸは、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物を得る製造方法が提供される。すなわち、当該製造方法は、
ｂ−１ａ）式Ｂ−Ｉａ：
【００５９】
【化２５】
2008001625.tif 000026
【００６０】
［式中、Ｒ２２は、本明細書において既に定義したとおりであり；Ｚ２はヒドロキシの保護基であり；Ｌは脱離基である］
の化合物をアルキル化し、および窒素原子上に置換基を導入することにより、式Ｂ−ＩＩａ：
【００６１】
【化２６】
2008001625.tif 000027
【００６２】
［式中、Ｒ２２およびＺ２は、本明細書において既に定義したとおりであり；Ｒ３１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ７−１４アラルキルであり；Ｚ３は、Ｃ１−６アルキルまたは窒素原子の保護基である］
の化合物に変換する工程；
ｂ−２ａ）式Ｂ−ＩＩａの化合物を還元することにより、式Ｂ−ＩＩＩａ：
【００６３】
【化２７】
2008001625.tif 000028
【００６４】
［式中、Ｒ２２、Ｒ３１、Ｚ２およびＺ３は、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物に変換する工程；
ｂ−３ａ）式Ｂ−ＩＩＩａの化合物を、式Ｂ−ＩＶａ：
【００６５】
【化２８】
2008001625.tif 000029
【００６６】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１、Ｚ２およびＺ３は、本明細書において既に定義したとおりであり；Ｚ４は、Ｃ１−６アルキルスルホニル（当該アルキルスルホニルは１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリールスルホニル（当該アリールスルホニルは、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびＣ１−６ハロアルキルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）から選択されるか、またはＺ１として本明細書で既に定義される２級アミノ基の保護基である］
の化合物に変換する工程；
ｂ−４ａ）式Ｂ−ＩＶａの化合物を、式Ｂ−Ｖａ：
【００６７】
【化２９】
2008001625.tif 000030
【００６８】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ３およびＺ４は、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物に変換する工程；および
ｂ−５ａ）式Ｂ−Ｖａの化合物を、式Ａ−ＩａまたはＡ−ＸＩａの化合物に変換する工程；
を含み、さらに任意の段階においてＺ４を、Ｚ１として定義される基に変換する工程を含んでいてもよい。当該製造方法は、任意の段階における保護基を導入する工程；保護基を除去する工程；保護基を変換する工程；および／または官能基を変換する工程を含んでいてもよい。
【００６９】
本発明のさらに別の側面において、式Ａ−Ｉａ：
【００７０】
【化３０】
2008001625.tif 000031
【００７１】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物を製造する方法であって、
ｃ−１）式Ｃ−Ｉ：
【００７２】
【化３１】
2008001625.tif 000032
【００７３】
［式中、Ｒ３２は、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＣ７−１４アラルキルであり；Ｒ３５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびＣ７−１４アラルキルであり；Ｒ３３およびＲ３４は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキル、アリールおよびＣ７−１４アラルキルから選択される］
の化合物をアルデヒド：Ｒ２２ＣＨＯ（式中、Ｒ２２は本明細書において既に定義したとおりである）と反応させ、さらに保護基を導入することにより、式Ｃ−ＩＩ：
【００７４】
【化３２】
2008001625.tif 000033
【００７５】
［式中、Ｒ２２、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、本明細書において既に定義したとおりであり；Ｚ５は、ヒドロキシの保護基である］
の化合物に変換する工程；
ｃ−２）式Ｃ−ＩＩの化合物を還元することにより、式Ｃ−ＩＩＩ：
【００７６】
【化３３】
2008001625.tif 000034
【００７７】
［式中、Ｒ２２、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＺ５は、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物に変換する工程；
ｃ−３）式Ｃ−ＩＩＩの化合物を、グリシン誘導体またはその塩と反応させ、さらに保護基を導入することにより、式Ｃ−ＩＶ：
【００７８】
【化３４】
2008001625.tif 000035
【００７９】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３５、Ｚ１およびＺ５は、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物に変換する工程；
ｃ−４）式Ｃ−ＩＶの化合物を、脱保護およびエステル化により式Ｃ−Ｖ：
【００８０】
【化３５】
2008001625.tif 000036
【００８１】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３５およびＺ１は、本明細書において既に定義したとおりであり；Ｒ３６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＣ７−１４アラルキルである］
の化合物に変換する工程；および
ｃ−４）式Ｃ−Ｖの化合物を触媒存在下、式Ａ−Ｉａの化合物に変換する工程；
を含む前記製造方法が提供される。
【００８２】
本発明のさらに別の側面によれば、式Ａ−Ｉａ：
【００８３】
【化３６】
2008001625.tif 000037
【００８４】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物を製造する方法であって、
ｄ−１）請求項６に記載した式Ｃ−ＩＶの化合物を、酸化することにより式Ｄ−Ｉ：
【００８５】
【化３７】
2008001625.tif 000038
【００８６】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ１およびＺ５は、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物に変換する工程；
ｄ−２）式Ｄ−Ｉの化合物を、式Ｄ−ＩＩ：
【００８７】
【化３８】
2008001625.tif 000039
【００８８】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ１およびＺ５は、既に定義したとおりであり；Ｒ３７はエステル形成基である］
の化合物に変換する工程；
ｄ−３）式Ｄ−ＩＩの化合物を、式Ａ−Ｉａの化合物に変換する工程；
を含む前記製造方法が提供される。
【００８９】
この側面の１つの態様において、式Ｄ−ＩＩの化合物は、式Ｄ−ＩＩ−ｃｉｓ：
【００９０】
【化３９】
2008001625.tif 000040
【００９１】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３７、Ｚ１およびＺ５は、既に定義したとおりである］
であってもよい。また、この側面の１つの態様において、工程ｄ−３は、式Ｄ−ＩＩの化合物を、ヒドロキシ基の脱保護、およびチオール：Ｒ３８−ＳＨ（式中、Ｒ３８は、Ｃ１−２０アルキル、アリールまたはＣ７−２０アラルキルである）と反応させることにより、式Ｄ−ＩＩＩ：
【００９２】
【化４０】
2008001625.tif 000041
【００９３】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３８およびＺ１は、既に定義したとおりである］
の化合物に変換する工程；および式Ｄ−ＩＩＩの化合物を、式Ａ−Ｉａの化合物に変換する工程；
を含んでもよい。
【００９４】
本発明のさらに別の側面によれば、式Ａ−ＩまたはＡ−ＸＩＩ：
【００９５】
【化４１】
2008001625.tif 000042
【００９６】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は本明細書において既に定義したとおりであり；Ｘ１１は、アミノ、ヒドロキシ、または本明細書においてＸとして定義された基である］
の化合物またはその塩が提供される。本発明のこの側面の１つの態様において、式Ａ−Ｉの化合物は、式Ａ−Ｉａ：
【００９７】
【化４２】
2008001625.tif 000043
【００９８】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物である。さらに、この側面の１つの態様において、式Ａ−ＸＩＩの化合物は、式Ａ−ＸＩａ：
【００９９】
【化４３】
2008001625.tif 000044
【０１００】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ１およびＸは、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物である。
【０１０１】
本発明のさらに別の側面によれば、式Ａ−ＩＩ：
【０１０２】
【化４４】
2008001625.tif 000045
【０１０３】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物もまた提供される。本発明のこの側面の１つの側面において、当該化合物は、式Ａ−ＩＩａ：
【０１０４】
【化４５】
2008001625.tif 000046
【０１０５】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺ１は、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物である。
さらに本発明の別の側面によれば、式Ｃ−ＶＩ：
【０１０６】
【化４６】
2008001625.tif 000047
【０１０７】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＺは、本明細書において既に定義したとおりであり；Ｒ６は、−ＣＨ＝ＣＨＲ３５、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ３７またはホルミルであり；Ｒ７は、水素原子、Ｚ５または−ＣＯＣＨ＝ＣＨＲ３６であり；Ｚ５、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物もまた提供される。
【０１０８】
上記式中において定義されるＸは、有機合成において通常使用される脱離基であり、例えば、ハロゲン原子、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ＋Ｒ５１Ｒ５２Ｒ５３、−ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１であり；ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｃ１−６アルキル（当該アルキルは、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、アリール（当該アリールは、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびＣ１−６ハロアルキルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ７−１４アラルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル（当該アルキルカルボニルは、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、アリールカルボニル（当該アリールカルボニルは、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびＣ１−６ハロアルキルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ７−１４アラルキルカルボニル、−ＣＯＯＲ１１、アリールスルホニル（当該アリールスルホニルは、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびＣ１−６ハロアルキルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルなどが含まれる）およびＣ１−１０アルキルスルホニル（当該アルキルは、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルなどが含まれる）から選択され；Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ７−１４アラルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ７−１４アラルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはＣ７−１４アラルキルスルホニルであり；Ｒ１１は、Ｃ１−２０アルキル（当該アルキルは、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、アリール（当該アリールは、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびＣ１−６ハロアルキルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）またはＣ７−１４アラルキルであり；Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５２は、独立に、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルおよびＣ７−１４アラルキルから選択される。
【０１０９】
Ｘとして好ましい基の具体例としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、−ＮＭｅ４＋、−ＮＢｎ４＋、−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２Ｐｈ、−ＯＳＯ２Ｔｏｌ、−ＯＳＯ２ＣＦ３であり、この場合より好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、−Ｎ（ＯＣＯＭｅ）（ＯＣＯＭｅ）、−Ｎ（ＯＣＯＥｔ）（ＯＣＯＥｔ）、−Ｎ（ＯＣＯｔ−Ｂｕ）（ＯＣＯｔ−Ｂｕ）、−Ｎ（ＯＣＯＢｎ）（ＯＣＯＢｎ）、−Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）（ＳＯ２Ｍｅ）、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）（ＳＯ２ＣＦ３）、−Ｎ（ＳＯ２ｐ−Ｔｏｌ）（ＳＯ２ｐ−Ｔｏｌ）、−Ｎ（ＯＣＯＢｎ）（ＯＣＯＢｎ）、−Ｎ（ＯＣＯｔ−Ｂｕ）（ＯＣＯＭｅ）、−Ｎ（ＯＣＯｔ−Ｂｕ）（ＯＣＯｔＥｔ）、−Ｎ（ＯＣＯｔ−Ｂｕ）（ＯＣＯｔ−Ｂｕ）、−Ｎ（ＯＣＯｔ−Ｂｕ）（ＯＣＯＢｎ）、−Ｎ（ＯＣＯｔ−Ｂｕ）（ＳＯ２Ｍｅ）、−Ｎ（ＯＣＯｔ−Ｂｕ）（ＳＯ２ＣＦ３）、−Ｎ（ＯＣＯｔ−Ｂｕ）（ＳＯ２Ｔｏｌ）、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２Ｃ８Ｈ１７、ＳＯ２Ｃ１２Ｈ２５、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯＥｔ、ＳＯＣ８Ｈ１７、ＳＯＣ１２Ｈ２５、−ＮＭｅ４＋、−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２Ｐｈ、−ＯＳＯ２Ｔｏｌ、−ＯＳＯＣＦ３が挙げられる。
【発明の効果】
【０１１０】
本発明により提供される合成方法は、各工程が高収率でありまた実験操作も簡便である。そのため、カイニン酸などのピロリジンジカルボン酸化合物の合成方法として適用することができ、当該化合物の安定的かつ経済的な供給が可能となる。また、本発明の新規な合成方法は、生理活性を有するカイニン酸類縁体の探索合成にも利用することができる。
【発明の実施の形態】
【０１１１】
以下、本発明を更に具体的に説明する。
本明細書において「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３アルキルなども含まれる。
【０１１２】
本明細書において「Ｃ１−１０アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、Ｃ１−６アルキルとして既に例示したアルキル基のほか、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１で表される、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が含まれる。
【０１１３】
本明細書において「Ｃ１−２０アルキル」とは、炭素数１〜２０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、Ｃ１−６アルキルとして既に例示したアルキル基のほか、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１、Ｃ１１Ｈ２３、Ｃ１２Ｈ２５、Ｃ１３Ｈ２７、Ｃ１４Ｈ２９、Ｃ１５Ｈ３１、Ｃ１６Ｈ３３、Ｃ１７Ｈ３５、Ｃ１８Ｈ３７、Ｃ１９Ｈ３９、Ｃ２０Ｈ４１で表される、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が含まれる。
【０１１４】
本明細書において「Ｃ２−１０アルケニル」とは、炭素数２〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−メチルビニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどのほか、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９で表される、直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基が含まれる。
【０１１５】
本明細書において「Ｃ２−１０アルキニル」とは、炭素数２〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルケニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）、２−シクロプロピルエチニルなどのほか、Ｃ７Ｈ１１、Ｃ８Ｈ１３、Ｃ９Ｈ１５、Ｃ１０Ｈ１７で表される、直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基が含まれる。
【０１１６】
本明細書において「Ｃ１−６アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−３アルコキシなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ１−４アルコキシ」には、例えばＣ１−３アルコキシなども含まれる。
【０１１７】
本明細書において「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは、アルコキシ部分として既に定義したＣ１−６アルキル基を有するアルコキシカルボニル基を意味し、例えばＣ１−３アルコキシカルボニルが含まれる。
【０１１８】
本明細書における「アリール」には、例えば、炭素数６〜１８の芳香族炭素環基（例えばフェニル、ナフチル、アントラセニルなど）が含まれる。
本明細書において「Ｃ７−１４アラルキル」とはアリール基を含む炭素数が７〜１４のアリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。
【０１１９】
本明細書において「２級アミノ基の保護基」とは、特に限定はされず、有機合成化学における当業者により通常用いられる保護基を意味する。その具体例として、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｉ−プロピルオキシカルボニルなど）、Ｃ３−１０アルキニロキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニルなど）、Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、Ｃ１−１０アルキルカルボニル（例えば、アセチルおよびプロピオニルなど）、フェニルカルボニル（例えば、ベンゾイルなど）、Ｃ７−１４アラルキル（例えば、ベンジルなど）、アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）、Ｃ１−１０アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）などが挙げられる。なお、具体例として言及した保護基に含まれる、アルキル、アリールなどは、保護基としての機能に影響しない範囲で、任意の置換基（例えばハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシなど）を有していてもよく、そのような態様も本発明に当然に含まれることは当業者であれば当然に理解しうる事項である。
【０１２０】
本明細書において「エステル形成基」は、特に限定されないが、例えば各反応におけるカルボキシ基の保護基として機能する基（例えば、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル、置換されていてもよいアリールなど）が含まれる。好ましくは、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ７−１４アラルキルから選択される。
【０１２１】
本明細書において「ヒドロキシの保護基」とは、特に限定はされず、有機合成化学における当業者により通常用いられる保護基を意味する。その具体例として、Ｃ１−１０アルキルカルボニル（例えば、アセチルおよびプロピオニルなど）、Ｃ７−１０アリルカルボニル（例えば、ベンゾイルなど）、トリＣ１−１０アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなど）、Ｃ３−１０アルケニル（例えば、アリルなど）、Ｃ７−１４アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル（例えば、メトキシメチル、テトラヒドロピラニルエーテルなど）、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル（例えば、メトキシエトキシメチルなど）、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキルチオ（例えば、メチルチオメチルなど）、Ｃ７−１４アラルキルオキシＣ７−１４アラルキル（例えば、ベンジルオキシメチルなど）、Ｃ１−１０アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルなど）などが挙げられる。なお、具体例として言及した保護基に含まれる、アルキル、アリールなどは、保護基としての機能に影響しない範囲で、任意の置換基（例えばハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシなど）を有していてもよくそのような態様も当然に本発明に含まれることは当業者であれば当然に理解しうる事項である。
【０１２２】
本明細書において「窒素原子の保護基」とは、特に限定はされず、有機合成化学における当業者により通常用いられる保護基を意味する。その具体例として、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｉ−プロピルオキシカルボニルなど）、Ｃ３−１０アルキニロキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニルなど）、Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、Ｃ１−１０アルキルカルボニル（例えば、アセチルおよびプロピオニルなど）、フェニルカルボニル（例えば、ベンゾイルなど）、Ｃ７−１４アラルキル（例えば、ベンジルなど）、アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）、Ｃ１−１０アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）などが挙げられる。なお、具体例として言及した保護基に含まれる、アルキル、アリールなどは、保護基としての機能に影響しない範囲で、任意の置換基（例えばハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシなど）を有していてもよいことは当業者であれば当然に理解しうる事項である。
【０１２３】
本発明において、化合物に含まれるカルボキシが保護基により保護される場合、当該技術分野の当業者に周知な方法で保護されうる。例えば、当該カルボキシルは、エステル（例えば、Ｃ１−１０アルキルエステル、Ｃ７−１４アラルキルエステル、アリールエステル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキルなど）およびアミド（例えば、Ｃ１−１０アルキルアミド、ジＣ１−１０アルキルアミドなど）などに変換することにより保護される。
【０１２４】
上記の構造式において、立体構造などが特に示されていない場合、本明細書における構造式で表される化合物に関する本発明には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体等の各種の立体異性体、およびそれらの混合物が含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物の塩とは、有機化学において通常使用されうる塩であれば特に限定されない。本発明化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩などが挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；および、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸酸との酸付加塩が挙げられる。
【０１２６】
更に、本発明の化合物には、水和物、各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。
本発明に係る製造方法は、例えば以下のスキームにしたがって実施することができる。
【０１２７】
【化４７】
2008001625.tif 000048
【０１２８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、ＺおよびＺ１は、本明細書において既に定義したとおりである］
工程ａ−１ｂにおける環化反応は、適当な塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド（以下、ＬＨＭＤＳとも称する）、リチウムジイソプロピルアミド（以下、ＬＤＡとも称する）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（以下、ＮＨＭＤＳとも称する）、カリウムヘキサメチルジシラジド（以下、ＫＨＭＤＳとも称する）、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドなど）を用いて、非プロトン性溶媒などの適当な溶媒（例えば、極性化合物（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ）；ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）；エーテル化合物（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン；ケトン化合物（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）；ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、オクタン；およびそれらの混合溶媒など）中で行うことができる。この工程は、特に限定はされないが、例えば−１００〜１００℃、好ましくは−８０〜３０℃の反応温度、および例えば瞬時〜３日、好ましくは瞬時〜１時間の反応時間で行うことができる。本反応においては目的の生成物（Ａ−ＩＩｂ）の他にそのジアステレオマーが副生成物として得られる場合があるが、本工程得られる化合物または以降の工程で得られる化合物における通常の精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、蒸留など）により分離することができる場合もある。
【０１２９】
工程ａ−２ｂにおけるラクトン開環反応は、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどアミン類、ピリジン、コリジン、ルチジンおよびジメチルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰとも称する）、などのピリジン類；ＤＢＵ、ＤＢＮなどの有機塩基類；炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩）の存在下、Ｒ２３ＯＨと反応させることにより行われる。Ｒ２３ＯＨは過剰量を使用してもよく、例えば溶媒として用いてもよい。この工程は、特に限定はされないが、例えば−３０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の反応温度、および例えば瞬時〜７日、好ましくは１〜２４時間の反応時間で行うことができる。
【０１３０】
工程ａ−３ｂにおける酸化反応は、適当な酸化剤（例えば、触媒量のテトラプロピルアンモニウムパールテネート（以下、ＴＰＡＰとも称する）およびＮ−メチルモルホリンオキシド（以下、ＮＭＯとも称する）、過マンガン酸カリウムなどのマンガン酸化剤、酸化クロム（ＶＩ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジウム（ＰＤＣ）などのクロム酸化剤；ＤＭＳＯおよび（ＣＯＣｌ）２（Ｓｗｅｒｎ酸化）、ＤＭＳＯおよび無水トリフルオロ酢酸（Ｓｗｅｒｎ酸化）、ＤＭＳＯおよびＮＣＳ（Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化）などのＤＭＳＯ酸化剤；１，１，１−トリス（アセトキシ）１，１−デヒドロ−１，２ベンズイオドキシル−３−（１Ｈ）−オン（デス−マーチン  ペルヨージナン）などの有機過ヨウ素酸化剤など）を使用して、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ペンタン、ヘキサン、オクタン；およびそれらの混合溶媒など）中で行うことができる。この工程は、特に限定はされないが、例えば−８０〜１００℃、好ましくは−２０〜４０℃の反応温度、および例えば瞬時〜７日、好ましくは０．１〜３時間の反応時間で行うことができる。
【０１３１】
工程ａ−４ｂは、カルボニル基をオレフィンに変換する工程であり、例えばＷｉｔｔｉｇ試薬やＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬を使用して、有機化学の技術分野における当業者にとって慣用の方法により行うことができる。例えば、本発明の製造方法によりカイニン酸またはその類縁体を合成する場合（Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５はすべて水素原子）、本工程は、Ｚｎ、ＴｉＣｌ４および必要により触媒量のＰｂＣｌ２存在下、ジヨードメタンまたはジブロモメタンを用いる反応；シクロ−ジブロモジ−μメチレン［μ−（テトラヒドロフラン）］トリ亜鉛（Ｎｙｓｔｅｄ試薬）を用いる反応；［μ−クロロ−μ−メチレン［ビス（シクロペンタジエニル）チタニウム］ジメチルアルミニウム］（Ｔｅｂｂｅ試薬）を用いる反応などにより行うことができる。当該反応において使用される溶媒は、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、およびそれらの混合溶媒などである。この工程は、特に限定はされないが、例えば−８０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃の反応温度、および例えば瞬時〜７日、好ましくは０．１〜３時間の反応時間の反応時間で行うことができる。
【０１３２】
工程ａ−５ｂにおいて行われる、保護基の着脱およびエステル基のカルボキシ基への変換などの置換基変換は、当業者とって慣用の方法により行われる。なお、スキーム１において使用されるＺ１およびＺとしては、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｉ−プロピルオキシカルボニルなど）、Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、Ｃ１−１０アルキルカルボニル（例えば、アセチルおよびプロピオニルなど）、フェニルカルボニル（例えば、ベンゾイルなど）、Ｃ７−１４アラルキル（例えば、ベンジルなど）、アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）などが挙げられる。
【０１３３】
本発明の別の側面に係る製造方法は、例えば以下のスキームにしたがって実施することができる。
【０１３４】
【化４８】
2008001625.tif 000049
【０１３５】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＬは、本明細書において既に定義したとおりである］
工程ｂ−１ｂにおいて原料として使用されるβラクタム（Ｂ−Ｉｂ）は、試薬として購入することができる（鐘淵化学または高砂香料より）。当該工程においてアルキル化および環窒素原子への保護基の導入が行われる。当該アルキル化は、アルキル化試薬としては、式：Ｘ１−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３１（式中Ｘ１は、例えば、ＢｒＺｎ−、ＣｌＺｎ−、ＩＺｎ−など）を使用し、適当な非プロトン性溶媒（例えば、エーテル化合物（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン；極性化合物（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）；ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、オクタン；およびそれらの混合溶媒など）中において行うことができる。また、脱離基Ｌとしては、例えばＣ１−６アルコキシカルボニル（例えば、アセトキシなど）、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）、Ｃ１−１０アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）、Ｃ１−１０ハロアルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメタンスルホニル）などが挙げられる。当該アルキル化は、特に限定はされないが、例えば−8０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃の反応温度、および例えば瞬時〜７日、好ましくは１〜２４時間の反応時間の反応時間で行うことができる。保護基の導入は、アルキル化の前後を問わないが、好ましくはアルキル化の後に行われる。ここで導入される保護基としては、例えば、Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｉ−プロピルオキシカルボニルなど）、Ｃ１−１０アルキルカルボニル（例えば、アセチルおよびプロピオニルなど）、フェニルカルボニル（例えば、ベンゾイルなど）、Ｃ７−１４アラルキル（例えば、ベンジルなど）、アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）などが挙げられる。保護基の導入は、塩基（例えば、ＬＨＭＤＳ、ＬＤＡ、、ＮＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属化合物；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどアミン類；ピリジン、コリジン、ルチジンおよびＤＭＡＰなどのピリジン類；ＤＢＵ、ＤＢＮなどの有機塩基類；およびそれらの混合溶媒など）の存在下、Ｚ３−Ｘ２（式中、Ｘ２はハロゲン原子（例えば塩素原子）などの脱離基である）と反応させることにより行われうる。当該反応は、特に限定はされないが、例えば−8０〜１００℃、好ましくは−２０〜４０℃の反応温度、および例えば瞬時〜７日、好ましくは０．１〜３時間の反応時間で行うことができる。
【０１３６】
工程ｂ−２ｂにおける還元反応は、適当な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＢＨ３-ＴＨＦ、ＢＨ３-ＳＭｅ２など）を用いて適当な溶媒（例えば、Ｃ１−６アルキルアルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｉ-プロパノール、エチレングルコールなど）、水、およびそれらの混合溶媒など）中で行うことができる。この工程は、特に限定はされないが、例えば−２０〜１００℃、好ましくは−２０〜４０℃の反応温度、および例えば瞬時〜７日、好ましくは０．５〜２４時間の反応時間の反応時間で行うことができる。
【０１３７】
工程ｂ−３ｂにおけるアミノ化反応は、例えば、式：Ｚ４−ＮＨ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２１で表されるグリシン誘導体を使用して行われうる。化合物Ｂ−ＩＩＩｂのヒドロキシを適当な脱離基（例えば、ハロゲノ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）など）に変換した後に適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなど）の存在下で上記アミノ化反応を行うこともできるが、光延反応の条件下（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（以下、ＤＥＡＤとも称する）およびトリフェニルホスフィンなどの存在下）で行うこともできる。当該光延反応により行う場合、Ｚ４は、Ｃ１−６アルキルスルホニル（当該アルキルスルホニルは１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはアリールスルホニル（当該アリールスルホニルは、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびＣ１−６ハロアルキルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）であるのが好ましく、当該反応は、特に限定はされないが、適当な溶媒（例えば、芳香族炭化水素（例えば、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）；ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、オクタンなど）；ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、ジルロルエタン、テトラクロロエタン）；エーテル化合物（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン；エステル化合物（酢酸エチル、酢酸ブチル）；およびそれらの混合溶媒など）中で、例えば−２０〜１５０℃、好ましくは０〜９０℃の反応温度、および例えば瞬時〜７日、好ましくは０．５〜１２時間の反応時間の反応時間で行うことができる。
【０１３８】
工程ｂ−４ｂのラクトン化反応は、化合物Ｂ−ＩＶｂのＺ２を除去するか、またはＺ２およびＲ３１の両方を除去することにより行うことができる。当該反応における保護基の除去およびエステル加水分解は当該技術分野の当業者にとって慣用の手法により行われうる。例えば、Ｚ２がトリＣ１−６アルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル（以下、ＴＢＳとも称する）であり、Ｒ３１がｔ−ブチルである場合、酸触媒（例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸など）の存在下でラクトン化を進行させることができる。
【０１３９】
工程ｂ−５ｂにおける二重結合の形成は、当該技術分野の当業者に知られた方法により行うことができるが、例えばＺ３を除去後、アミノ基をアルキル化（例えば、Ｃ１−１０アルキル化）し、４級アンモニウム塩とし、脱離することにより達成することもできる。その際のＺ３の除去は慣用の手法により行われうる（例えば、Ｚ３がベンジルオキシカルボニルの場合はパラジウム触媒存在下における水素添加により除去される）。アミノ基のアルキル化は、特には限定されないが、適当な塩基（例えば、炭酸セシウム炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、ＤＢＵ、ＤＢＮなど）の存在下、アルキルハライド（例えば、メチルヨージドなどのＣ１−６アルキルヨージド）により行われうる。当該アルキル化は、特に限定はされないが、適当な溶媒（例えば、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）；極性化合物（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）；ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）；エーテル化合物（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン；エステル化合物（酢酸エチル、酢酸ブチル）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）；ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、オクタンなど）；およびそれらの混合溶媒など）中で、例えば−3０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃の反応温度、および例えば瞬時〜７日、好ましくは３〜２４時間の反応時間の反応時間で行うことができる。
【０１４０】
工程ｂ−５ｂでは、必要であればＺ４の基を適当な保護基（Ｚ１）に変換してもよい。当該置換基変換は、当業者にとって慣用の手法により行われるが、例えば、Ｚ４が、Ｃ１−６アルキルスルホニル（当該アルキルスルホニルは１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはアリールスルホニル（当該アリールスルホニルは、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびＣ１−６ハロアルキルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）である場合、当該基は、例えば適当な塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）、アリールメルカプタン（例えば、チオフェノールなど）と反応させることにより除去されうる。当該反応は、上述の二重結合形成の前後を問わないが、好ましくは二重結合形成反応の前に行われる。
【０１４１】
本発明のさらに別の側面に係る製造方法は、例えば以下のスキームにしたがって実施することができる。
【０１４２】
【化４９】
2008001625.tif 000050
【０１４３】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｚ１およびＺ５は、本明細書において既に定義したとおりである］
工程ｃ−１ｂにおいて出発物質として使用される化合物Ｃ−Ｉｂは、公知の合成手法によりまたはその組み合わせにより、対応するオキサゾリン−２−オンをアシル化することにより調製することができる。Ｒ３２は、例えばＣ７−１４アラルキル（例えばベンジルなど）、Ｒ３３およびＲ３４は、例えばＣ１−６アルキル（例えばメチルなど）であってもよく、対応するオキサゾリン−２−オンは、例えばｌ−フェニルアラニンのエステルをメチルマグネシウムブロミドでアルキル化し、その後環化することにより調製することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９年、第５５巻、第３３３７頁）。その後のアシル化は、当該オキサゾリン−２−オンと適当なアシル化剤（式：Ｒ３５ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ−Ｘ２で表される化合物（ここでＸ２は、塩素原子、臭素原子などの脱離基または活性化エステルの活性化基を表す）またはそれに対応する酸無水物など）を、適当な塩基（例えば、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどアミン類、ピリジンおよびＤＭＡＰなどのピリジン類、ＤＢＵ、ＤＢＮなどの有機塩基類、ＬＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＮＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属化合物など）の存在下、適当な非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、およびそれらの混合溶媒など）中で反応させることにより行われる。
【０１４４】
工程ｃ−１ｂは、化合物Ｃ−Ｉｂと式：Ｒ２２ＣＨＯで表されるアルデヒドを適当な試薬（例えば、ＴｉＣｌ４、Ｂｕ２ＢＯＴｆ、Ｓｎ（ＯＴｆ）２など）および適当な溶媒（例えば、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）；ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、オクタンなど）；ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、ジルロルエタン、テトラクロロエタン）；エーテル化合物（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン；およびそれらの混合溶媒など）中で、例えば−１００〜２０℃、好ましくは−１８０〜０℃の反応温度、および例えば瞬時〜３日、好ましくは０．１〜１２時間の反応時間の反応時間で行うことができる。
【０１４５】
工程ｃ−２ｂにおける還元反応は、適当な還元剤（例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（以下、ＤＩＢＡＬとも称する）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなど）を使用して、適当な非プロトン性溶媒（例えば、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）；ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、オクタンなど）；ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、ジルロルエタン、テトラクロロエタン）；エーテル化合物（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン；およびそれらの混合溶媒など）中で、例えば−１００〜０℃、好ましくは−８０〜−３０℃の反応温度、および例えば瞬時〜３日、好ましくは０．１〜６時間の反応時間の反応時間で行うことができる。
【０１４６】
工程ｃ−３ｂは、式：ＮＨ２−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２１で表されるグリシンエステルまたはその塩（例えば塩酸塩など）を使用して、化合物Ｃ−ＩＩＩｂを還元的にアミノ化し、その後生じた２級アミンに保護基を導入する工程である。還元的アミノ化反応は、適当な還元剤（例えば、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３など）を使用して行うことができる。当該反応は、特に限定はされないが、例えば０〜１５０℃、好ましくは４０〜９０℃の反応温度、および例えば瞬時〜３日、好ましくは２〜１２時間の反応時間の反応時間で行うことができる。
【０１４７】
工程ｃ−４ｂは保護基であるＺ４を除去した後に生じたヒドロキシをアシル化する工程である。当該アシル化は、適当なアシル化剤（式：Ｒ３６ＣＨ＝ＣＨＣＯ−Ｘ３で表される化合物（ここでＸ３は、クロロなどの脱離基または活性化エステルの活性化基を表す）またはそれに対応する酸無水物など）を使用して、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどアミン類；ピリジン、コリジン、ルチジンおよびＤＭＡＰなどのピリジン類；ＤＢＵ、ＤＢＮなどの有機塩基類；水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルカリ金属化合物類など）の存在下で行うことができる。当該反応は、特に限定はされないが、例えば−１００〜５０℃、好ましくは−８０〜３０℃の反応温度、および例えば瞬時〜３日、好ましくは１〜２４時間の反応時間の反応時間で行うことができる。
【０１４８】
工程ｃ−５ｂにおける閉環メタセシス反応は、Ｇｒｕｂｂｓ触媒またはＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒などを使用して、適当な非プロトン性溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素（ジルロルエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエタン、テトラクロロエタン）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）；ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、オクタンなど）；エーテル化合物（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン；およびそれらの混合溶媒など）中で行われる。本工程で使用される触媒としては以下の式：
【０１４９】
【化５０】
2008001625.tif 000051
【０１５０】
で示される触媒が挙げられ、好ましくは触媒Ｉとして示されるＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒が使用される。当該反応は、特に限定はされないが、例えば０〜１５０℃、好ましくは３０〜９０℃の反応温度、および例えば瞬時〜１０日、好ましくは０．５〜５日の反応時間の反応時間で行うことができる。
【０１５１】
本発明のさらに別の側面に係る製造方法は、例えば以下のスキームにしたがって実施することができる。
【０１５２】
【化５１】
2008001625.tif 000052
【０１５３】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３５、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｚ１およびＺ５は、本明細書において既に定義したとおりである］
工程ｄ−１ｂにおける酸化反応は、スキーム３の化合物Ｃ−ＩＶｂを出発物質として、適当な酸化剤（オゾン、四酸化オスミウム、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウム、など）を使用して、適当な溶媒中で行われる。当該酸化反応は、有機化学の技術分野における当業者にとって慣用な手法で行われるが、例えばオゾンよる酸化の場合は、適当な溶媒（例えば、メタノールとジクロロメタンの混合溶媒など）を使用して、例えば−１００〜０℃、好ましくは−８０〜−３０℃の反応温度、および例えば瞬時〜２日、好ましくは瞬時〜２時間の反応時間の反応時間で行うことができる。
【０１５４】
工程ｄ−２ｂでは、化合物Ｄ−Ｉｂを適当な試薬（例えば、式：（Ｒ４１Ｏ）２ＰＯ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３７など：式中、Ｒ４１はアリール（フェニルなど）およびＣ１−６アルキルなどを表す）を必要であれば適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルカリ金属化合物類；炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩；ＤＢＵ、ＤＢＮなどの有機塩基類など）の存在下反応させることにより、化合物Ｄ−ＩＩｂを得る。当該反応は、有機化学の技術分野における当業者にとって慣用な手法で行われる。
【０１５５】
工程ｄ−３ｂにおけるラクトン形成反応は、式：Ｒ３８−ＳＨで表されるチオールの付加反応および保護基Ｚ５の除去により行われる。当該付加反応は、適当な塩基（例えば、ＤＢＵ、ＤＢＮなどの有機塩基類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどアミン類；ピリジン、コリジン、ルチジンおよびＤＭＡＰなどのピリジン類など）の存在下、適当な溶媒（例えば、極性化合物（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）；ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）；エーテル化合物（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン；ケトン化合物（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）；ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）；脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、オクタンなど）；およびそれらの混合溶媒など；または溶媒を使用せずに行われ、例えば−８０〜２００℃、好ましくは５０〜１００℃の反応温度、および例えば瞬時〜２日、好ましくは０．１〜２時間の反応時間の反応時間で行うことができる。
【０１５６】
保護基の除去は、当該技術分野の当業者にとって慣用の手法により行うことができる。例えば、Ｚ５がトリＣ１−６アルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）である場合、当該保護基は例えばフッ素化合物（例えば、ＨＦ水溶液、ＨＦピリジン錯体、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど）、酸性化合物（硫酸、塩酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸など）などにより除去されうる。保護基の除去は、前記付加反応の前後を問わないが、好ましくは付加反応の前に行われる。
【０１５７】
工程ｄ−４ｂにおいては、酸化反応により基−ＳＲ３７をスルフィニル基（−ＳＯＲ３７）またはスルホニル基（−ＳＯ２Ｒ３７）に変換した後にこれを脱離させ、目的のα，β不飽和ラクトン（Ａ−Ｉｂ）を形成する。当該酸化反応で用いられる酸化剤は、通常スルフィニル基またはスルホニル基を形成するために用いられる酸化剤であれば特に限定されず、例えば、オゾン、過酸（例えば、過酸化水素水、メタクロロ安息香酸、過酢酸など）、過ヨウ素酸（過ヨウ素酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウムなど）などを用いることができる。当該酸化反応は、当該技術分野における当業者にとって慣用の手法により行われうる。
【０１５８】
その後の脱離反応は、例えば、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどアミン類；ピリジン、コリジン、ルチジンおよびＤＭＡＰなどのピリジン類；ＤＢＵ、ＤＢＮなどの有機塩基類；水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルカリ金属化合物類；炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩；ＤＢＵ、ＤＢＮなどの有機塩基類など）の存在下または非存在下、適当な溶媒（例えば、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）；ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）；脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、オクタンなど）；エステル化合物（酢酸エチル、酢酸ブチルなど）；極性化合物（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）；ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）；エーテル化合物（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン；ケトン化合物（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）；アルコール化合物（メタノール、エタノール、ｉ-プロパノール、ブタノール；およびそれらの混合溶媒など）または溶媒を使用せずに行われ、例えば０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃の反応温度、および例えば瞬時〜２日、好ましくは０．２〜６時間の反応時間の反応時間で行うことができる。
【０１５９】
本発明のさらに別の側面に係る製造方法は、例えば以下のスキームにしたがって実施することができる。
【０１６０】
【化５２】
2008001625.tif 000053
【０１６１】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３７、Ｚ１およびＺ５は、本明細書において既に定義したとおりである］
工程ｄ−５ｂでは、化合物Ｄ−Ｉｂを生成物としてシス体を得るための適当な試薬（例えば、式：（Ｒ４２Ｏ）２ＰＯ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３７など：式中、Ｒ４２はアリール（例えば、フェニル、３−メチルフェニル、３−エチルフェニル、３−イソプロピルフェニル、など）またはハロアルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）などを表す、を必要であれば適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、メチルリチウム、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳなどのアルカリ金属化合物類；炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩；ＤＢＵ、ＤＢＮ、トリトンBなどの有機塩基類など）の存在下反応させることにより、化合物Ｄ−ＩＩｂ−ｃｉｓを得る。当該反応は、有機化学の技術分野における当業者にとって慣用な手法で行われる。
【０１６２】
工程ｄ−６ｂにおけるラクトン形成は、保護基Ｚ５の除去および必要であればその後の適当な処理により行われる。当該保護基の除去は、当該技術分野の当業者にとって慣用の手法により行うことができる。例えば、Ｚ５がトリＣ１−６アルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）である場合、当該保護基は例えばフッ素化合物（例えば、ＨＦ水溶液、ＨＦピリジン錯体、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど）、酸性化合物（硫酸、塩酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸など）などにより除去されうる。その後のラクトン形成は、有機化学の技術分野における当業者にとって慣用な手法で行われるが、例えば、触媒量のルイス酸（例えば、テトライソプロポキシチタン、など）、触媒量の酸（例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トルエンスルホン酸など）、触媒量の塩基（例えば、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどアミン類、ピリジンおよびＤＭＡＰなどのピリジン類、ＤＢＵ、ＤＢＮなどの有機塩基類、など）を添加することにより行われることもできるが、無触媒で加熱することによりラクトン形成を形成することもできる。
【０１６３】
本発明のさらに別の側面に係る製造方法は、例えば以下のスキームにしたがって実施することができる。
【０１６４】
【化５３】
2008001625.tif 000054
【０１６５】
［式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ１およびＺ３は、本明細書において既に定義したとおりである］
工程ｅ−１ｂはアミノ基の置換基変換反応であり、Ｚ３を保持しつつ新たな置換基を導入してもよく、またはＺ３を除去した後に新たに２つの置換基を導入してもよい。または、Ｚ１およびＺ３が同一の場合はＺ１を置換する際に、Ｚ１およびＺ３を一度に置換することもできる。当該反応は、通常の有機合成化学の手法により行われうるものである。
【０１６６】
工程ｅ−２ｂにおける環化反応は、適当な塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド（以下、ＬＨＭＤＳとも称する）、リチウムジイソプロピルアミド（以下、ＬＤＡとも称する）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（以下、ＮＨＭＤＳとも称する）、カリウムヘキサメチルジシラジド（以下、ＫＨＭＤＳとも称する）、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドなど）を用いて、非プロトン性溶媒などの適当な溶媒（例えば、極性化合物（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ）；ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）；エーテル化合物（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン；ケトン化合物（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）；ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、オクタン；およびそれらの混合溶媒など）中で行うことができる。この工程は、特に限定はされないが、例えば−１００〜１００℃、好ましくは−８０〜３０℃の反応温度、および例えば瞬時〜３日、好ましくは瞬時〜１時間の反応時間で行うことができる。本反応においては目的の生成物（Ａ−ＩＩｂ）の他にそのジアステレオマーが副生成物として得られる場合があるが、本工程得られる化合物または以降の工程で得られる化合物における通常の精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、蒸留など）により分離することができる場合もある。
【実施例】
【０１６７】
以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
分析方法および試薬
核磁気共鳴スペクトルは特に言及がなければＪＯＥＬ−ＬＡ４００［１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）］またはＪＯＥＬ−ＥＣＸ５００［１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）］を使用して測定した。１Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフトはテトラメチルシランを内部標準としての百万分率（δ：ｐｐｍ）で示し、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）として示した。スピン多重度を示す略称は以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｒｂ＝ブロード。１３Ｃ−ＮＭＲのケミカルシフトは重クロロホルムのトリプレットの中心線を７７．０ｐｐｍとしての総体的なｐｐｍを示すか、テトラメチルシランを内部標準としてｐｐｍで示した。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）として示した。スピン。赤外（ＩＲ）スペクトルはＪＡＳＣＯ  ＦＴ／ＩＲ−４１０  Ｆｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒにより測定し、波数（ｃｍ−１）を示した。高分解能質量分析はＪＯＥＬ  ＪＭＳ−ＧＣｍａｔｅ  ＭＳ−ＤＩＰ２０  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅを使用して７０〜３３０℃でのダイレクトプローブインサーションにより７０ｅＶで測定した。高速原子衝突（ＦＡＢ）質量分析はポリエチレングリコールをマトリックスとして使用して行った。旋光度は、ＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−１０００  Ｄｉｇｉｔａｌ  ＰｏｌａｒｉｍｅｔｅｒによりナトリウムＤ線を使用して測定した。融点（ｍｐ）はＹａｎａｃｏ  Ｍｉｃｒｏ  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  ＡｐｐａｒａｔｕｓまたはＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＦＰ６２  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ａｐｐａｒａｔｕｓを補正なしで使用して測定した。分析用薄層クロマトグラフィーは、厚さ０．２５ｍｍのシリカゲル６０  Ｆ２５４があらかじめコートされたＭｅｒｃｋの分析用プレートを使用して行った。分取ＴＬＣによる分離は、厚さ０．５ｍｍのＭｅｒｃｋシリカゲル６０  ＰＦ２５４をコートした６．７ｘ２０ｃｍのプレートで行った。化合物は吸着剤から１０％メタノール／ジクロロメタン溶液または酢酸エチルにより溶出した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離は、関東化学シリカゲル６０Ｎ（球状、中性）４０〜１００μｍまたは６０Ｎ（球状、中性）１００〜２１０μｍにより行った。試薬および溶媒は市販のものをそのまま使用したが、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１，２−ジクロロメタンはモレキュラーシーブ４Ａで、メタノールはモレキュラーシーブ３Ａでそれぞれ乾燥して使用した。酸素または水分により影響を受けるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で行った。
【０１６８】
実施例１
（工程１−１）
【０１６９】
【化５４】
2008001625.tif 000055
【０１７０】
化合物１−１（９．１１ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７０ｍＬ）の溶液にＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ溶液、１．０Ｍ、４３．６ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）を−６０℃で加えた。混合物を−６０℃で２０分間攪拌し、酢酸（２．６６ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下で混合物を濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。減圧下でろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、無色の油状物として化合物１−２ａおよび１−２ｂの混合物を得た（８．６３ｇ、９５％；後述の化合物１−４の１Ｈ−ＮＭＲ測定より１−２ａ：１−２ｂ＝９１：９）。
【０１７１】
ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７９、１７４８、１７０２、１４７９、１４３６、１３９４、１３６８、１２５３、１２０３、１１７８、１１４６、１０９８、１０６２、９９９、８９６、８５９、７７５；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、回転異性体混合物）４．０３（ｓ、０．４Ｈ）、３．７７（ｓ、０．６Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、１．８Ｈ）、３．２７（ｓ、１．２Ｈ）、３．２４−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１，４５（ｓ、３．６Ｈ）、１．４２（ｓ、５．４Ｈ）、１．３９−１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．７４−０．７１（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）１７１．９、１７１．４、１７１．０、１５４．６、１５３．９、８１．０、７６．２、６５．２、６４．９、５２．４、５２．１、４８．５、４８．１、４２．７、４１．８、３９．８、３８．７、３３．５、２８．２、２０．０、１９．７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ６）３１３．１５２５、実測値３１３．１５２４。
（工程１−２）
【０１７２】
【化５５】
2008001625.tif 000056
【０１７３】
化合物１−２（６．９７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１３９ｍＬ）の溶液にトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌し、酢酸（０．０７ｍＬ）を加えた。減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物１−３を無色の油状物として得た（４．９２ｇ、６４％）。また、未反応の化合物１−２を回収した（２．３ｇ、３３％）。
【０１７４】
ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３４６１、２９７５、１７４３、１７０１、１３９９、１３６８、１２５７、１２０７、１１７３、１１４４、１０６２、１００６、９１３、８８８、８５８、７７３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）４．２０（ｓ、０．４Ｈ）、４．０９（ｓ、０．６Ｈ）、３．７４（ｓ、４．２Ｈ）、３．７３（ｓ、１．８Ｈ）、３．７１−３．５３（ｍ、３Ｈ）、２．８９−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄｔ、Ｊ＝６．５、１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、３．６Ｈ）、１．４０（ｓ、５．４Ｈ）、１．２０−１．０２（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）１７３．４、１７３．４、１７２．３、１７２．１、１５４．４、１５４．０、８０．３、８０．３、６５．９、６５．８、６５．２、６４．９、５２．４、５２．２、５２．２、５２．１、４７．９、４７．０、４６．５、４６．４、４０．６、３９．４、３３．４、３３．３、２８．４、２８．２、２２．７、２２．５；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ７）３４６．１８６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値３４６．１８５３。
（工程１−３）
【０１７５】
【化５６】
2008001625.tif 000057
【０１７６】
化合物１−３（４．９２ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Ａ（４．７ｇ）、テトラプロピルアンモニウム  パールテネート（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した。濾過した後に、混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに（５０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）より精製し、無色の油状物として化合物１−４を得た（４．５９ｇ、９４％）。
【０１７７】
ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７７、２９５５、１７４２、１７０５、１４７９、１４３７、１４００、１３６７、１２５６、１２０６、１１７２、１１３５、１００５、８９３、８６１、７７１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）４．２３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、３．８２（ｓ、１．２Ｈ）、３．７６（ｓ、１．８Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９４（ｍ、０．４Ｈ）、２．８８−２．８１（ｍ、０．６Ｈ）、２．６７−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、２．４Ｈ）、１．４０（ｓ、５．４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）２０６．９、２０６．４、１７２．５、１７２．２、１７２．０、１７１．８、１５４．１、１５３．５、８０．５、６４．０、６３．８、５２．５、５２．２、５１．９、５１．８、５１．５、５０．４、４７．０、４６．４、４２．０、４０．８、３３．２、３２．７、３０．４、２８．３、２８．１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ７）３４３．１６３１；実測値３４３．１６１８。
（工程１−４）
【０１７８】
【化５７】
2008001625.tif 000058
【０１７９】
亜鉛（３．６２ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）および塩化鉛（ＩＩ）（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６２ｍＬ）の懸濁液にジヨードメタン（１．１７ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分攪拌した後に、塩化亜鉛（ＩＩ）（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をさらに加えた。３０分攪拌した後に、ＴｉＣｌ４（１９．８％ジクロロメタン溶液、３．９９ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に加えた。室温まで昇温後、当該混合物をさらに１時間攪拌し、ＣＨ２Ｉ２−Ｚｎ−ＴｉＣｌ４試薬を得た。
【０１８０】
ＣＨ２Ｉ２−Ｚｎ−ＴｉＣｌ４試薬の一部（４４ｍＬ）を化合物１−４のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を５％塩酸に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、無色の油状物として化合物１−５を得た（５９６ｍｇ、６０％）。
【０１８１】
ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７６、２９５３、１７４２、１７０２、１６４８、１４７９、１４３８、１３９９、１３６６、１３２７、１２５７、１２０６、１１７３、１１３２、１００８、８９６、７７１、５７４；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）４．９２（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７７（ｓ、１．５Ｈ）、３．７７（ｓ、１．５Ｈ）、３．７５−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、１．５Ｈ）、３．７０（ｓ、１．５Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、４．５Ｈ）、１．４１（ｓ、４．５Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）１７２．６、１７２．５、１７２．４、１７２．３、１５４．３、１５３．７、１４１．４０、１４１．２３、１１３．４３、１１３．１６、８０．２４、８０．２１、６４．０、６３．６、５２．４、５２．２、５１．８、５１．６、４７．８、４７．６、４６．０、４５．２、４１．８、４０．９、３２．９、２２．３、２２．２、２８．４、２８．２、２２．３、２２．２；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ６）３４１．１８３８、実測値３４１．１８２４。
（工程１−５）
【０１８２】
【化５８】
2008001625.tif 000059
【０１８３】
化合物１−５（８００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）の溶液に水酸化カリウム水溶液（３％、２７ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。減圧下でメタノールを除去した後に、水溶液をジエチルエーテルで２回洗浄し、５％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、残渣（Ｎ−Ｂｏｃ−カイニン酸）を得た。当該残渣をジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶解し、室温でトリフルオロ（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を３時間攪拌した。減圧下での溶媒の除去後、残渣を、Ｄｏｗｅｘ−５０  ＷＸ２水素型（２００〜４００メッシュ）を含むカラムで精製（３％アンモニア水溶液で溶出）して、回収したフラクションを減圧下濃縮し、淡黄色の固体を得た（５１６ｍｇ）。これをエタノールで再結晶し、無色の結晶として（−）−カイニン酸（化合物１−６）を得た（４３３ｍｇ、２段階で８７％）。
【０１８４】
［α］Ｄ２３−１４．３°（ｃ０．４４５、Ｈ２Ｏ）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３３６８、１６５０、１６２１、１５８５、１４０７、１３３６、１１１９、９００；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）４．８５（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）１７９．２、１７６．０、１４２．６、１１６．２、６８．４、４９．１、４８．５、４３．５、３６．２、２４．９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１０Ｈ１６ＮＯ４）２１４．１０７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値２１４．１０８０；ｍ．ｐ．２３９〜２４３℃
実施例２
（工程２−１）
【０１８５】
【化５９】
2008001625.tif 000060
【０１８６】
亜鉛（１１．０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）の懸濁液に室温でクロロトリメチルシラン（０．３９ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌後、当該混合物に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（６．４ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）の溶液を２０〜４５℃で滴下し、得られた混合物を２時間４５℃に加熱した。冷却し、濾過することにより、ｔ−ブトキシカルボニルメチルジンクブロミドのＴＨＦ溶液を得た。
【０１８７】
当該ｔ−ブトキシカルボニルメチルジンクブロミドのＴＨＦ溶液を、化合物２−１（２．００ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４ｍＬ）の溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３時間攪拌し、その後室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、得られた混合物をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物２−２を無色の油状物として得た（２．２２ｇ、９３％）。
【０１８８】
［α］Ｄ２５＋２２．８°（ｃ０．７７０  ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３１９５、２９７７、２９２８、２８５６、２７０６、１７３０、１４７２、１４６１、１３６５、１３１４、１２５０、１１７０、１１４４、１１０６、１０８３、１０６２、１０３２、１００６、９５２、９０３、８３７、８１０、７７８、７１０；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．０６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２２−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄｔ、Ｊ＝２．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７０．５、１６７．９、８１．４、６５．３、６４．０、４６．８、４０．８、２８．１、２５．７、２２．５、１７．９、−４．３、−５．１；元素分析  計算値（Ｃ１７Ｈ３３ＮＯ４）Ｃ、５９．４４；Ｈ、９．６８；Ｎ、４．０８、実測値Ｃ、５９．４５；Ｈ、９．４２；Ｎ、４．０９；ｍ．ｐ．（ヘキサン）１０８〜１１０℃
（工程２−２）
【０１８９】
【化６０】
2008001625.tif 000061
【０１９０】
化合物２−２（２．２２ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４ｍＬ）の溶液にＬＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、７．１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。２０分間攪拌後、クロロギ酸ベンジル（１．０１ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）を−７８℃で溶液に加えた。得られた混合物を室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、無色の油状物として化合物２−３（２．８２ｇ、９１％）を得た。
【０１９１】
［α］Ｄ２６−６４．２°（ｃ  １．３９０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３１７１、３１０５、２９５５、２９２５、２８９３、２８５５、１７７９、１７４１、１５８７、１４７１、１４４９、１３７６、１３２３、１２８１、１２５９、１２２４、１１８７、１１３９、１１０８、１０９０、１０６２、１０２２、１００６、９６５、９３６、９０４、８４１、８１０、７８２、７５８、７１８、６８８、６６８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４１−７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）、０．０２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１６９．０、１６５．２、１４８．８、１３５．１、１２８．５、１２８．３、１２８．２、８１．４、６７．７、６４．７、６２．６、４９．４、３７．９、２７．９、２５．５、２２．１、１７．７、−４．３、−５．４；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ６Ｓｉ）４７８．２６２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値４７８．２６４３。
（工程２−３）
【０１９２】
【化６１】
2008001625.tif 000062
【０１９３】
化合物２−３（８．３２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）の溶液にＮａＢＨ４（３．２９ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で６時間攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで４回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物２−４を無色の油状物として得た（６．７２ｇ、８０％）。
【０１９４】
［α］Ｄ２２＋０．３°（ｃ  ０．２８５、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３３８３、２９３１、１７２２、１５３０、１４５５、１３６８、１２５４、１１５６、１０７２、８３８、７７７、７４０、６９８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３９−７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．１９−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７０．８、１５６．２、１３６．４、１２８．４、１２７．９、８１．１、６８．９、６６．６、６０．４、４９．０、４７．３、３９．１、２８．０、２５．７、２０．３、１７．８、−４．４、−５．１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２５Ｈ４４ＮＯ６Ｓｉ）４８２．２９３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；実測値４８２．２９５６。
（工程２−４）  後述の工程２−５で出発物質として使用する化合物２−５は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１年、第５７巻、第７９０９頁に記載の調製方法を参考に、以下の手法により調製した（参考例１）。
【０１９５】
【化６２】
2008001625.tif 000063
【０１９６】
グリシンメチルエステル塩酸塩（１０．４ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）および（５．０ｍＬ）のジクロロエタン（１２０ｍＬ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（２３．５ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２０．５ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで徐々に昇温した。１２時間攪拌後、混合物を減圧下で濃縮した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、５％塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびトルエンの混合液から再結晶し、目的の化合物２−５を無色の固体として得た（２０．９ｇ、９２％）。
【０１９７】
ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３３４０、３１００、２９５６、１７４７、１５９４、１５４０、１４３９、１４１７、１３６１、１３０３、１２１９、１１６６、１１２５、１０５９、１０１０、８５４、７８４、７４１、７０１、６５５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１１−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．７４（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１６９．０、１３３．９、１３３．７、１３２．９、１３０．６、１２５．７、５２．６、４４．８；元素分析  計算値（Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ６Ｓ）Ｃ、３９．４２；Ｈ、３．６８；Ｎ、１０．２１、実測値Ｃ、３９．４１；Ｈ、３．７４；Ｎ、１０．１７；ｍ．ｐ．（酢酸エチル−トルエン）１０９〜１１０℃。
（工程２−５）
【０１９８】
【化６３】
2008001625.tif 000064
【０１９９】
化合物２−４（７．２７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）および化合物２−５（５．９０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１８０ｍＬ）中の混合物に、トリフェニルホスフィン（５．６６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）およびジエチル  アゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、９．７９ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を７０℃で加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。放冷後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で濃縮し、化合物２−６を無色の油状物として得た（１０．１ｇ、９０％）。
【０２００】
［α］Ｄ２３＋５．０°（ｃ  ０．９３０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３３８４、２９５４、２９３１、２８５７、１７２５、１５４７、１４５６、１４３９、１３７０、１２５５、１１６５、１０６５、１００３、９６４、９２７、８３８、７７７、７３７、６９８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．８７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．０５−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、３Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７０．５、１６８．９、１５６．０、１４８．０、１３６．６、１３３．６、１３２．５、１３１．６、１３０．８、１２８．４、１２８．０、１２７．９、１２４．０、８１．１、６９．１、６６．６、５２．１、４８．２、４７．６、４６．４、４５．２、３９．４、２８．０、２５．８、２０．３、１７．９、−４．３、−５．０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ３０Ｈ４４Ｎ３Ｏ１１ＳｉＳ）６８２．２４６６（［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋）、実測値６８２．２４７０。
（工程２−６）
【０２０１】
【化６４】
2008001625.tif 000065
【０２０２】
化合物２−６（７．０９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を徐々に室温まで昇温した。３時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物２−７を無色の油状物として得た（５．１３ｇ、９７％）。
【０２０３】
［α］Ｄ２５＋８．０°（ｃ  １．１４、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３３３０、３０９２、３０６８、３０３３、２９８５、２９５４、１７４７、１５８８、１５４６、１４５５、１４３９、１３５４、１２４３、１１６７、１１２６、１１０３、１０６０、１０２６、９１４、８５３、７７８、７３５、６９９、６５１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．２０−５．１２（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．２７−４．１６（ｍ、３Ｈ）、４．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６４−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７０．４、１６８．７、１５５．５、１４７．９、１３６．０、１３４．０、１３２．１、１３１．７、１３０．９、１２８．５、１２８．２、１２８．０、１２４．２、７６．０、６６．９、５２．３、４９．０、４８．１、４７．６、４３．６、３５．３、２０．２；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ３Ｏ１０Ｓ）５５０．１４９５（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値５５０．１４８６。
（工程２−７）
【０２０４】
【化６５】
2008001625.tif 000066
【０２０５】
化合物２−７（５．１３ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）の溶液にベンゼンチオール（１．２５ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌した。０℃まで冷却した後に、ジ−ｔ−ブチル  ジカルボネート（６．１１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（５７ｍｇ、４７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。４時間攪拌した後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物２−８を無色の油状物として得た（３．３６ｇ、７８％）。
【０２０６】
［α］Ｄ２４＋１７．８°（ｃ  １．０５０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３３２９、２９７９、１７４５、１７０３、１５３０、１４５７、１４３６、１３９１、１３６７、１２４８、１１５２、１０６８、１０２５、９６９、９１３、８８４、７７７、７４３、６９９；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）７．３８−７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．１９−３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５３−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．４６−１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）１７０．７、１７０．４、１５５．６、１５５．５、１５５．３、１３６．１、１３６．０、１２８．４、１２８．１、１２８．０、８１．６、８１．２、７６．４、７５．９、６６．７、５２．２、５２．１、５０．５、４９．８、４９．４、４８．７、４７．８、４７．６、４５．３、３５．９、３５．７、２８．２、２８．０、２０．２、１９．９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２３Ｈ３３Ｎ２Ｏ８）４６５．２２３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値４６５．２２４３。
（工程２−８）
【０２０７】
【化６６】
2008001625.tif 000067
【０２０８】
１０ｍＬ丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、化合物２−８（２１．９ｍｇ、０．０４７１ｍｏｌ）、触媒量の５％活性炭担持パラジウム（約３ｍｇ）および酢酸エチル（０．５ｍＬ）を入れた。フラスコを水素ガス（バルーン）でパージし、懸濁液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．２ｍＬ）で希釈し、０℃でヨードメタン（０．０２９ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６１．４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。濾過して減圧下で濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製して、化合物１−１を無色の油状物（９．５ｍｇ、６４％）として得た。
【０２０９】
［α］Ｄ２２＋５９．９°（ｃ  １．８２、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７９、１７０３、１４５９、１４３５、１３９１、１３６８、１３２１、１２４９、１２１５、１１６９、１１２０、１１０７、１０４５、１００３、９７８、８８６、８２８、７７８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）６．８６−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．２６（ｍ、０．５Ｈ）、２．６２−２．５２（ｍ、０．５Ｈ）、１．４９（ｓ、４．５Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、４．５Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）１７０．０、１６３．０、１６２．６、１５５．２、１４６．５、１４５．６、１２１．１、１２０．７、８１．１、８０．９、７６．０、７５．４、５１．９、５０．４、４９．６、４９．５、３９．４、３９．２、２８．０、２７．８、１９．４、１９．４；元素分析  計算値（Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ６）Ｃ、５７．５０；Ｈ、７．４０；Ｎ、４．４７、実測値Ｃ、５７．４７；Ｈ、７．３０；Ｎ、４．３８；ｍ．ｐ．（酢酸エチル−ヘキサン）９３〜９５℃。
【０２１０】
実施例３
（工程３−１）
【０２１１】
【化６７】
2008001625.tif 000068
【０２１２】
化合物３−１（後述の参考例６に記載の方法により調製；２２．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５．４５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）の溶液に−７８℃で無水クロトン酸（１９．８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に昇温し、１２時間攪拌後、減圧下で濃縮した。残渣を１％塩酸と酢酸エチルの間で分配し、水層を分離して酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物３−２を無色の油状物（放置することにより固化した）として得た（２７．５ｇ、９４％）。
【０２１３】
［α］Ｄ２１−４２．９°（ｃ  ２．３１、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７９、１７７５、１６８４、１６３７、１４９７、１４４３、１３９２、１３５６、１２７８、１２３６、１２０９、１１８３、１１６０、１１２０、１０９２、１０３９、９６８、９２１、８２０、７６５、７１９、７０１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３０−７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１６５．２、１５２．６、１４６．５、１３７．０、１２９．０、１２８．６、１２６．７、１２２．１、８２．１、６３．６、３５．２、２８．５、２２．３、１８．４；元素分析  計算値（Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ３）Ｃ、７０．３１；Ｈ、７．０１；Ｎ、５．１２；実測値Ｃ、７０．４８；Ｈ、７．２２；Ｎ、５．１４；ｍ．ｐ．（酢酸エチル−ヘキサン）９３〜９５℃。
（工程３−２）
【０２１４】
【化６８】
2008001625.tif 000069
【０２１５】
化合物３−２（４３．６ｇ、１９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０９０ｍＬ）の溶液にＴｉＣｌ４（２０．８％ジクロロメタン溶液、１１６ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。５分間攪拌後、得られた黄色の溶液に−７８℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９．５ｍＬ、３９９ｍｍｏｌ）を滴下した。濃紫色のチタニウムエノレートの溶液を−７８℃で２時間攪拌した。当該溶液に−７８℃でアセトアルデヒド（６２．７ｍＬ、１．１２ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後室温まで昇温した。さらに１時間攪拌した後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、無色の油状物として化合物３−３を得た（４８．５ｇ、９７％）。  
【０２１６】
［α］Ｄ２２−９０．６°（ｃ  １．８５、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３５２６、２９７９、１７７５、１６９２、１６３６、１４９７、１４５５、１３５９、１２７８、１２３３、１２０８、１１８２、１１６１、１１０１、１００３、９６６、９６７、８２７、７６７、７３４、７０１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３２−７．２１（ｍ、５Ｈ）、５．９３−５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、６Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７４．２、１５２．２、１３６．６、１３１．４、１２９．０、１２８．７、１２６．８、１２１．４、８２．２、６８．０、６３．５、５３．５、３５．１、２８．４、２２．２、１９．７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ４）３１８．１７０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値  ３１８．１７００。
（工程３−３）
【０２１７】
【化６９】
2008001625.tif 000070
【０２１８】
化合物３−３（４８．５ｇ、１５５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１６．９ｇ、２４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４９０ｍＬ）の溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（以下、ＴＢＳ−Ｃｌとも称する、３０．３ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間６０℃で攪拌した。放冷後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ヘキサンで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物３−４を無色の油状物として得た（６１．３ｇ、９２％）。      
【０２１９】
［α］Ｄ１９−３６．９°（ｃ  ３．７２、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９５６、２９３０、２８５７、１７８０、１６９７、１６４０、１４７２、１３７８、１３５６、１２７７、１２５４、１１８２、１１５９、１１１１、９９６、９４４、８３６、７７６、７３３、７００；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４４−７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．０９−６．００（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．８、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１４．４ｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１４．４ｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．１７（ｓ、３Ｈ）、０．１５（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７２．７、１５２．２、１３６．９、１３４．０、１２９．１、１２８．６、１２６．７、１１９．１、８１．８、７０．２、６３．７、５５．３、３５．１、２８．５、２５．８、２２．２、２１．７、１８．０、−４．５、−４．７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２４Ｈ３７ＮＯ４Ｓｉ）４３１．２４９２、実測値４３１．２４９１。
（工程３−４）
【０２２０】
【化７０】
2008001625.tif 000071
【０２２１】
化合物３−４（６１．３ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２２０ｍＬ）の溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．９９ｍｏｌ／Ｌ、トルエン溶液、３５８ｍＬ、３５５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。２０分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を−７８℃で反応混合物に滴下し、その後０℃まで昇温して２０分間攪拌した。濾過後、濾液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物３−５を無色の油状物として得た（５０．４ｇ、８４％）。
【０２２２】
［α］Ｄ２３−１１．２°（ｃ  １．６７、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３４０３、２９５５、２９２９、２８５６、１７３２、１４９７、１４５３、１４２１、１３７５、１３０６、１２５２、１１６０、１１２７、１０５１、１００１、９７２、９５１、９１９、８３６、７７５、７３０、７００；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３４−７．１９（ｍ、５Ｈ）、５．６９（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９−５．２２（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７−２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、３Ｈ）、０．０９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１５７．０、１３７．２、１３４．１、１２８．７、１２６．７、１１９．４、８１．５、７８．４、６９．２、６４．０、５４．２、３５．５、２７．８、２５．７、２２．３、２０．２、１７．９、−４．５、−５．１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２４Ｈ４０ＮＯ４Ｓｉ）４３４．２７２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）；実測値４３４．２７０７。
（工程３−５）
【０２２３】
【化７１】
2008001625.tif 000072
【０２２４】
グリシンメチルエステル塩酸塩（９．５５ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）、化合物３−５（２２．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．５４ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）中の混合物を１Ｌのオートクレーブ中で８０℃で５時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物として化合物３−６（２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶出したフラクション、８．８２ｇ、９４％）および無色の油状物（その後放置することにより固化した）として化合物３−７（６０％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶出したフラクション、１４．４ｇ、８５％）を得た。
【０２２５】
化合物３−６：［α］Ｄ２４＋５．９°（ｃ  １．０３、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９５５、２９３０、２８９２、２８５７、１７４６、１４７２、１４３８、１３７５、１２５４、１２２０、１２００、１１３３、１０６６、１００５、９１７、８３７、７７４；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）５．７７−５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．１９−５．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．４６−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．１０−１．０６（ｍ、３Ｈ）、０．８８−０．８８（ｍ、９Ｈ）、０．０４（ｓ、３Ｈ）、０．０３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７２．９、１３７．３、１１７．９、６９．５、５２．０、５１．７、５０．９、５０．３、２５．８、２１．２、１８．０、−４．３、−５．０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１５Ｈ３２ＮＯ３Ｓｉ）３０２．２１５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値３０２．２１６４。
（工程３−６）
【０２２６】
【化７２】
2008001625.tif 000073
【０２２７】
化合物３−６（２３．６ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７．３ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５０ｍＬ）の溶液に、ジ−ｔ−ブチル  ジカーボネート（２５．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を徐々に室温まで昇温し、１２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ヘキサンで４回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、無色の油状物として化合物３−８を得た（６１．３ｇ、９２％）。
【０２２８】
［α］Ｄ２３＋１８．４°（ｃ  １．３５、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９５５、２９３０、２８８８、２８５７、１７５８、１７０３、１４６３、１４３４、１４０１、１３６６、１２５１、１２０１、１１６１、１１３２、１０９７、１０６０、１００４、９５９、９１７、８８６、８３７、７７５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）５．８２−５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．００（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９１−３．７４（ｍ、２．５Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１３．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１４Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１４．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１４．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．３７−２．２８（ｍ、０．５Ｈ）、２．２５−２．２１（ｍ、０．５Ｈ）、１．４６（ｓ、４．５Ｈ）、１．４１（ｓ、４．５Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．８８（ｓ、４．５Ｈ）、０．８７（ｓ、４．５Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）１７０．６、１７０．５、１５５．９、１５５．３、１３６．６、１３６．２、１１８．２、１１８．１、８０．１、８０．０、６９．２、６９．１、５１．９、５１．８、５１．５、５１．１、５０．８、５０．５、５０．１、４８．８、２８．４、２８．２、２５．８、２１．７、２１．５、１８．０、−４．０、−４．１、−４．９、−４．９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２０Ｈ３９ＮＯ５Ｓｉ）４０１．２５９７、実測値４０１．２５８５。
（工程３−７）
【０２２９】
【化７３】
2008001625.tif 000074
【０２３０】
化合物３−８（２３．４ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８７ｍＬ）の溶液にＨＦ水溶液（３５％、１５ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１２時間攪拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、無色の油状物として化合物３−９を得た（１５．６ｇ、９８％）。
【０２３１】
［α］Ｄ２０＋２２．６°（ｃ  ０．３８０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３４６０、２９７７、１７５５、１６８３、１４６５、１４３６、１４０６、１３６８、１２５１、１２１２、１１６９、１００２、８９７、７７８、７０３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）５．８５−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．２３−５．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ、０．８Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１５．６Ｈｚ、０．２Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１４．７Ｈｚ、０．２Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１４．６Ｈｚ、０．８Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、０．２Ｈ）、２．２０−２．０５（ｍ、０．８Ｈ）、１．８６（ｂｒ．ｓ、０．２Ｈ）、１．５０（ｂｒ  ｓ、０．８Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２．４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、主生成物の異性体）１７０．３、１５６．６、１３５．０、１１８．３、８１．１、６４．６、５２．０、５０．４、５０．１、４９．５、２８．１、２０．２；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１４Ｈ２６ＮＯ５）２８８．１８１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値２８８．１８２４。
（工程３−８）
【０２３２】
【化７４】
2008001625.tif 000075
【０２３３】
化合物３−９（１６．０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１．５ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．３６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２０ｍＬ）の溶液にアクリル酸クロリド（１４．３ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を徐々に室温まで昇温し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物３−１０を無色の油状物として得た（１８．８ｇ、９４％）。
【０２３４】
［α］Ｄ２２＋２１．３°（ｃ  ０．９８０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７９、１７５５、１７２２、１７０４、１６３８、１６２０、１４６１、１４０６、１３６７、１２９６、１２７１、１２４８、１１９９、１１６４、１０９２、１０５１、９９９、９２３、８８５、８１１、７７６、６６４、５７０；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）６．３９（ｄ、Ｊ＝１７．６、０．５Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝１７．２、０．５Ｈ）、６．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１０．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１０．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．８４−５．８０（ｍ、１Ｈ）、５．７８−５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．１１（ｍ、２Ｈ）、５．０８−５．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、４．５Ｈ）、１．４０（ｓ、４．５Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３．０Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）１７０．５、１７０．４、１６５．６、１６５．５、１５５．７、１５５．２、１３５．０、１３４．９、１３０．７、１３０．５、１２８．７、１２８．７、１１９．５、１１９．３、８０．５、７０．６、７０．４、５２．０、５１．９、５０．４、５０．０、４９．８、４９．４、４９．１、４８．３、２８．３、２８．２、１８．０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１７Ｈ２８ＮＯ６）（［Ｍ＋Ｈ］＋）３４２．１９１７、実測値３４２．１９２１。
（工程３−９）
【０２３５】
【化７５】
2008001625.tif 000076
【０２３６】
化合物３−１０（５．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２９０ｍＬ）の溶液にＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ（第２世代）触媒（７３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３日間加熱還流した。放冷後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物１−１を淡黄色の油状物（放置することにより固化した）を得た（４．５５ｇ、９９％）。
【０２３７】
［α］Ｄ２２＋５９．９°（ｃ  １．８２、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７９、１７０３、１４５９、１４３５、１３９１、１３６８、１３２１、１２４９、１２１５、１１６９、１１２０、１１０７、１０４５、１００３、９７８、８８６、８２８、７７８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）６．８６−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．２６（ｍ、０．５Ｈ）、２．６２−２．５２（ｍ、０．５Ｈ）、１．４９（ｓ、４．５Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、４．５Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）１７０．０、１６３．０、１６２．６、１５５．２、１４６．５、１４５．６、１２１．１、１２０．７、８１．１、８０．９、７６．０、７５．４、５１．９、５０．４、４９．６、４９．５、３９．４、３９．２、２８．０、２７．８、１９．４、１９．４；元素分析  計算値（Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ６）Ｃ、５７．５０；Ｈ、７．４０；Ｎ、４．４７、実測値Ｃ、５７．４７；Ｈ、７．３０；Ｎ、４．３８；ｍ．ｐ．（酢酸エチル−ヘキサン）９３〜９５℃。
【０２３８】
実施例４
（工程４−１）
【０２３９】
【化７６】
2008001625.tif 000077
【０２４０】
化合物４−１（１．０２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．２９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液に無水クロトン酸（１．０２ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を−１５℃で加えた。当該混合物を室温まで昇温し、１２時間攪拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を２％塩酸および酢酸エチルの間で分配し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、再結晶により、化合物４−２を無色の固体として得た（１．３７ｇ、９７％）。
【０２４１】
［α］Ｄ２４＋７５．１°（ｃ  ０．８５５、ＣＨＣｌ３）、ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３０２８、２９７５、２９１７、１７７８、１６８５、１６３７、１４９７、１４４３、１３８９、１３５４、１２９３、１２１２、１１２５、１０９５、１０５６、１０３３、１００９、９７０、９３０、８３１、８０５、７６２、７３３、７０２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３５−７．１７（ｍ、７Ｈ）、４．７２−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１６４．８、１５３．３、１４６．８、１３５．３、１２９．４、１２８．８、１２７．２、１２１．８、６６．０、５５．２、３７．７、１８．５；元素分析  計算値（Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３）Ｃ、６８．５６；Ｈ、６．１６；Ｎ、５．７１、実測値Ｃ、６８．６１；Ｈ、６．２１；Ｎ、５．６３；ｍ．ｐ．（ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）８４−８６℃。
（工程４−２）
【０２４２】
【化７７】
2008001625.tif 000078
【０２４３】
化合物４−２（１．２３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）の溶液にＴｉＣｌ４（２０．８％ジクロロメタン溶液、３．４３ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。５群間攪拌後、得られた黄色溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。チタニウムエノレートの濃紫色の溶液を−７８℃で２時間攪拌し、その後、アセトアルデヒド（２．０ｍＬ、３５．６ｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、そのまま１時間攪拌した後に室温まで昇温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物４−３を無色の油状物として得た（１．３６ｇ、９４％）。
【０２４４】
［α］Ｄ２３−７．５°（ｃ  ３．５９、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３５０６、２９７８、１７７９、１６９４、１６３５、１４５５、１３８９、１２８９、１２１１、１１１１、１０５２、９９７、９３０、８１８、７６３、７０３、５９４；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３５−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．０６−５．９７（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝３．６、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７３．９、１５２．９、１３４．８、１３１．１、１２９．３、１２８．８、１２７．３、１２１．４、６７．９、６５．９、５４．９、５３．３、３７．４、１９．８；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ４）２９０．１３９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値２９０．１３８９。
（工程４−３）
【０２４５】
【化７８】
2008001625.tif 000079
【０２４６】
化合物４−３（１．８３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．６５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、０℃でトリエチルシリルクロリド（１．２４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ヘキサンで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物４−４を無色の油状物として得た（２．５０ｇ、９８％）。
【０２４７】
［α］Ｄ２３＋３６．５°（ｃ  １．０６、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９５６、２９１３、２８７６、１７８４、１６９７、１６３７、１４５５、１３８１、１３５２、１２８９、１２０９、１１２１、１０５２、１００９、９２４、８８８、８２６、７３８、７０３、５９３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３４−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．１１−６．０１（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．５８（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７２．４、１５３．０、１３５．３、１３３．５、１２９．４、１２８．８、１２７．２、１１９．２、６９．８、６５．８、５５．５、５５．０、３７．５、２１．６、６．７、４．８；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２２Ｈ３４ＮＯ４Ｓｉ）（［Ｍ＋Ｈ］＋）４０４．２２５７、実測値４０４．２２６８。
（工程４−４）
【０２４８】
【化７９】
2008001625.tif 000080
【０２４９】
化合物４−４（２．５０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．５０２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６３ｍＬ）の溶液にＬｉＢＨ４（２ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、６．１９ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２時間攪拌後、得られた混合物を室温まで昇温し、さらに１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物４−５を無色の油状物として得た（９８０ｍｇ、８４％）。
【０２５０】
［α］Ｄ２３＋３．２°（ｃ  １．０８、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３４０６、３０７５、２９５６、２９１２、２８７７、１６４０、１４５９、１４１６、１３７５、１２３９、１１３３、１０６８、１０３９、１００７、９１６、８２６、７４４、６７０；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）５．７４−５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１３５．６、１１８．０、７０．４、６３．６、５２．４、１９．９、６．８、４．９。；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１２Ｈ２６Ｏ２Ｓｉ）２３０．１７０２、実測値２３０．１７０８。
（工程４−５）
【０２５１】
【化８０】
2008001625.tif 000081
【０２５２】
化合物４−５（１６９ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）および化合物２−５（２６２ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液を７０℃に加熱し、トリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ）およびジエチル  アゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．４３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間７０℃で攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物４−７を無色の油状物として得た（３０８ｍｇ、８７％）。
【０２５３】
［α］Ｄ２０−１１．９°（ｃ  １．３４、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９５５、２８７７、１７５４、１５４７、１４５８、１４３９、１４１７、１３７２、１２１６、１１６５、１１２７、１０６１、１００４、９６２、９２８、８５２、７８１、７４１、５８５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０７−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５９（ｍ、１Ｈ）、５．６３−５．５４（ｍ、１Ｈ）、５．０８−５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．５８（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１６９．３、１４７．９、１３５．５、１３３．４、１３３．４、１３１．５、１３０．９、１２４．０、１１９．０、６９．０、５２．１、５０．７、４９．８、４８．５、２１．１、６．８、５．０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２１Ｈ３５Ｎ２Ｏ７ＳｉＳ）４８７．１９３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値４８７．１９２７。
（工程４−６）
【０２５４】
【化８１】
2008001625.tif 000082
【０２５５】
化合物４−７（６５５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液にベンゼンチオール（０．１８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に加え、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物４−８を無色の油状物として得た（４１０ｍｇ、定量的）。
【０２５６】
［α］Ｄ２２＋２４．２°（ｃ  ０．５７０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３４６０、２９７７、１７５５、１６８４、１４６５、１４３６、１３６８、１２５２、１２０９、１１６８、１００３、９１５、７７６、７４４、６６７；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）５．７７−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９３−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．５８（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７２．９、１３７．４、１１７．９、６９．６、５２．０、５１．７、５０．９、５０．０、２１．１、６．９、５．０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１５Ｈ３２ＮＯ３Ｓｉ）３０２．２１５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値３０２．２１５７。
（工程４−７）
【０２５７】
【化８２】
2008001625.tif 000083
【０２５８】
化合物４−８（３８５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）の溶液にジ−ｔ−ブチル  ジカーボネート（４１８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを０℃で加えた。２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加え、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物４−９を無色の油状物として得た（４４２ｍｇ、９２％）。
【０２５９】
［α］Ｄ２１＋２０．３°（ｃ  ０．８０５、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９５６、２８７７、１７５９、１７０３、１４６１、１４１７、１３６６、１２４５、１２０１、１１６０、１０９７、１０６０、１００５、９６１、９１６、８８５、７４４、６６７；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）５．８２−５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．１２−５．００（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９０−３．６８（ｍ、２．５Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１３．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１４．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．３３−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、４．５Ｈ）、１．４１（ｓ、４．５Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４．５Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４．５Ｈ）、０．６１−０．５５（ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）１７０．７、１７０．６、１５５．９、１５５．３、１３６．６、１３６．３、１１８．２、１１８．０、８０．１、８０．０、６９．１、６９．０、５１．９、５１．８、５１．６、５１．０、５０．５、５０．４、５０．０、４９．０、２８．３、２８．２、２１．６、２１．５、６．９、５．１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２０Ｈ４０ＮＯ５Ｓｉ）４０２．２６７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値４０２．２６８７。
（工程４−８）
【０２６０】
【化８３】
2008001625.tif 000084
【０２６１】
化合物４−９（４５１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）の溶液にＨＦ水溶液（３５％、０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２０分間攪拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、無色の油状物として化合物４−１０を得た（３０８ｍｇ、定量的）。
【０２６２】
［α］Ｄ２０＋２２．６°（ｃ  ０．３８０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３４６０、２９７７、１７５５、１６８３、１４６５、１４３６、１４０６、１３６８、１２５１、１２１２、１１６９、１００２、８９７、７７８、７０３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）５．８５−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．２３−５．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ、０．８Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１５．６Ｈｚ、０．２Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１４．７Ｈｚ、０．２Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１４．６Ｈｚ、０．８Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、０．２Ｈ）、２．２０−２．０５（ｍ、０．８Ｈ）、１．８６（ｂｒ．ｓ、０．２Ｈ）、１．５０（ｂｒ．ｓ、０．８Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２．４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、主生成物の異性体）１７０．３、１５６．６、１３５．０、１１８．３、８１．２、６４．６、５２．０、５０．４、５０．１、４９．５、２８．１、２０．２；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１４Ｈ２６ＮＯ５）２８８．１８１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値２８８．１８２４。
【０２６３】
実施例５
（工程５−１）
【０２６４】
【化８４】
2008001625.tif 000085
【０２６５】
化合物４−９（２．５７ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３８ｍＬ）およびメタノール（１３ｍＬ）中の溶液に−７８℃でオゾンガスをバブリングした。３０分攪拌後、アルゴンガスをバブリングして過剰のオゾンガスを除去しながら反応混合物を１５分間攪拌した。ジメチルスルフィド（４．９ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、その後反応混合物を室温まで昇温した。１時間攪拌後、当該混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物５−１を無色の油状物として得た（２．３３ｇ、９０％）。
【０２６６】
［α］Ｄ２２−１２．７°（ｃ  １．３１、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９５５、２９３２、２８８８、２８５８、１７５５、１７０５、１４６３、１４３２、１３９５、１３６７、１０１７、９５６、８８１、８３７、８１０、７７７、６６７；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）９．８４−９．７９（ｍ、１Ｈ）、４．１３−３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７２（ｍ、０．６Ｈ）、２．６６−２．６３（ｍ、０．４Ｈ）、１．４７（ｓ、３．６Ｈ）、１．４０（ｓ、５．４Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１．８Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１．２Ｈ）、０．８７（ｓ、３．６Ｈ）、０．８５（ｓ、５．６Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）２０４．１、２０３．９、１７０．６、１７０．５、１５５．２、１５５．３、８１．０、８０．５、６８．９、５８．９、５８．６、５２．０、５１．９、５０．５、４９．４、４６．７、４６．４、２８．３、２８．１、２５．６、２２．５、２２．５、１７．９、−４．２、−４．２、−５．１、−４．９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１９Ｈ３８ＮＯ６Ｓｉ）４０４．２４６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値４０４．２４７８。
（工程５−２）
【０２６７】
【化８５】
2008001625.tif 000086
【０２６８】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、０．２５４ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の懸濁液にトリエチル  ホスホノアセテート（１．６８ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分間攪拌後、化合物５−１（２．３３ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの間で分配した。分離した水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物５−２を無色の油状物として得た（２．４０ｇ、８８％）。
【０２６９】
［α］Ｄ２１＋５４．８°（ｃ  ０．７４５、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９５６、２９３１、２８９７、２８５８、１７５７、１７１５、１６５５、１４６４、１４２６、１４０４、１３６７、１２５２、１２０３、１１６４、１０９２、１０５３、９９１、９５９、８８５、８３８、８１０、７７５、７２３、６６７；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、０．６Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１５．２Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１４．６Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１４．６Ｈｚ、０．６Ｈ）、２．５８−２．４９（ｍ、０．４Ｈ）、２．４３−２．３８（ｍ、０．６Ｈ）、１．４５（ｓ、５．４Ｈ）、１．３７（ｓ、３．６Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、５．４Ｈ）、０．８８（ｓ、３．６Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）１７０．４、１７０．３、１６６．１、１６６．０、１５５．６、１５５．２、１４７．０、１４６．９、１２４．５、１２４．４、８０．６、８０．４、６９．１、６９．０、６０．２、５２．０、５１．９、５０．８、５０．６、５０．２、５０．０、４８．８、２８．２、２８．２、２５．８、２５．８、２２．０、２１．９、１８．０、１４．２、−４．０、−４．９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２３Ｈ４３ＮＯ７Ｓｉ）４７３．２８０９、実測値４７３．２７９３。
（工程５−３）
【０２７０】
【化８６】
2008001625.tif 000087
【０２７１】
化合物５−２（２．４０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１９．２ｍＬ）の溶液に３５％ＨＦ水溶液（１．７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１２時間攪拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物５−３を無色の油状物として得た（１．４８ｇ、８１％）。
【０２７２】
［α］Ｄ２３＋４０．５°（ｃ  １．４０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３４７２、２９７８、１７５４、１７０３、１４６６、１４３６、１４０６、１３６８、１２５０、１２０９、１１６６、１０３７、９９１、８９５、８５９、７７６、７２５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）６．９５（ｄｄ、Ｊ＝９．７、１５．６Ｈｚ、０．８Ｈ）、６．９４−６．８８（ｍ、０．２Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、０．２Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、０．８Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３−３．９５（ｍ、２．２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、０．８Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、０．８Ｈ）、３．７５（ｓ、２．４Ｈ）、３．７３（ｓ、０．６Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１４．６Ｈｚ、０．２Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１４．７Ｈｚ、０．２Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１４．６Ｈｚ、０．８Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ、０．２Ｈ）、２．３６−２．３０（ｍ、０．８Ｈ）、２．００（ｂｒ  ｓ、０．２Ｈ）、１．７７（ｂｒ  ｓ、０．８Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２．４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、主生成物の異性体）１７０．３、１６５．９、１５６．６、１４５．１、１２４．８、８１．６、６４．５、６０．４、５２．１、５０．３、４９．８、４８．２、２８．１、２０．５、１４．２；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１７Ｈ３０ＮＯ７）３６０．２０２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値３６０．２０１１。
（工程５−４）
【０２７３】
【化８７】
2008001625.tif 000088
【０２７４】
化合物５−３（１．３０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、１−ドデカンチオール（１．０４ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．０５４ｍＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物５−４ａおよび５−４ｂを無色の油状物として得た（１．５５ｇ、８３％）。
【０２７５】
化合物５−４ａ：
［α］Ｄ２１＋７０．８°（ｃ  ０．９６５、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９２６、２８５４、１７４６、１７０５、１４５８、１４３６、１３９４、１３６７、１２４９、１２０８、１１７０、１０９２、１０２２、９６８、８８４、７７５、７２１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）４．４７−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１７．４、０．５Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１７．４、０．５Ｈ）、４．０３−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３４（ｍ、０．５Ｈ）、２．２６−２．１９（ｍ、０．５Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、４．５Ｈ）、１．４３（ｓ、４．５Ｈ）、１．４１−１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、１８Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）１７０．６、１７０．４、１６８．８、１６８．６、１５５．７、１５５．４、８１．３、８０．９、７６．４、７６．０、５２．２、５２．１、５１．６、５０．５、４８．６、４７．７、４３．７、４３．２、３９．１、３８．４、３７．４、３７．０、３１．９、３１．０、２９．６、２９．５、２９．５、２９．３、２９．２、２９．２、２９．０、２８．３、２８．１、２２．６、２２．７、２０．８、２０．７、１４．１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２７Ｈ４９ＮＯ６Ｓ）５１５．３２８１、実測値５１５．３２８６。
【０２７６】
化合物５−４ｂ：
［α］Ｄ２２−１４．９°（ｃ  １．７００、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９２６、２８５４、１７５４、１７０４、１４５９、１４３６、１３９０、１３６７、１２４９、１２１０、１１７１、１０９３、１０５６、１００５、９６７、８８４、７７５、７２１、５６７；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）４．２２−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１８．３、０．７Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１７．４、０．３Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１７．４、０．３Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１８．３、０．７Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１４．３Ｈｚ、０．７Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、０．６Ｈ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１４．３Ｈｚ、０．７Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ、０．７Ｈ）、２．９９−２．９６（ｍ、０．３Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１６．５Ｈｚ、０．７Ｈ）、２．９０−２．８５（ｍ、０．３Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、０．３Ｈ）、１．７６−１．７１（ｍ、０．７Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、２．７Ｈ）、１．４３（ｓ、６．３Ｈ）、１．３６−１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、１８Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）１７０．７、１７０．４、１７０．２、１７０．１、１５５．９、１５５．５、８１．５、８１．０、７６．３、７６．１、５２．２、５２．１、４９．３、４９．１、４８．２、４５．６、４５．２、３８．２、３５．１、３４．９、３１．９、３１．２、３１．０、２９．６、２９．５、２９．５、２９．３、２９．２、２９．１、２８．９、２８．３、２８．１、２０．６、２０．０、１４．１。；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２７Ｈ４９ＮＯ６Ｓ）５１５．３２８１、実測値５１５．３２６２。
（工程５−５）
【０２７７】
【化８８】
2008001625.tif 000089
【０２７８】
化合物５−４ａおよび５−４ｂの混合物（１．４７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）の溶液を攪拌しながらオゾンガスを−７８℃でバブリングした。３０分間攪拌後、反応混合物にアルゴンガスを２０分間バブリングして過剰のオゾンガスを除去し、その後３時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物１−１を淡黄色の油状物（放置することによりその後固化した）として得た（０．８８０ｇ、９８％）。
【０２７９】
［α］Ｄ２２＋５９．９°（ｃ  １．８２、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７９、１７０３、１４５９、１４３５、１３９１、１３６８、１３２１、１２４９、１２１５、１１６９、１１２０、１１０７、１０４５、１００３、９７８、８８６、８２８、７７８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）６．８６−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．２６（ｍ、０．５Ｈ）、２．６２−２．５２（ｍ、０．５Ｈ）、１．４９（ｓ、４．５Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、４．５Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）１７０．０、１６３．０、１６２．６、１５５．２、１４６．５、１４５．６、１２１．１、１２０．７、８１．１、８０．９、７６．０、７５．４、５１．９、５０．４、４９．６、４９．５、３９．４、３９．２、２８．０、２７．８、１９．４、１９．４；元素分析  計算値（Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ６）Ｃ、５７．５０；Ｈ、７．４０；Ｎ、４．４７、実測値Ｃ、５７．４７；Ｈ、７．３０；Ｎ、４．３８；ｍ．ｐ．（ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）９３−９５℃。
【０２８０】
実施例６
（工程６−１）
【０２８１】
【化８９】
2008001625.tif 000090
【０２８２】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、１０５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の懸濁液にエチル  ジフェニルホスホノアセテート（９０９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分間攪拌後、化合物５−１（８８１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を−７８℃で加えた（（ａ）Ａｎｄｏ、Ｋ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９９４年、第６２巻、第１９３４頁；（ｂ）Ａｎｄｏ、Ｋ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９９９年、第６４巻、第８４０８頁を参照）。反応混合物を室温まで昇温した後に、さらに１時間攪拌し、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルかんで分配した。分離した水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物のＺ／Ｅ比は１Ｈ−ＮＭＲより８３：１７であることを確認した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、化合物６−１を無色の油状物として得た（８２３ｍｇ、８０％）。
【０２８３】
［α］Ｄ２１−９．８°（ｃ  ０．４５５、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９５５、２９３１、２８５７、１７５７、１７１６、１６４７、１４６２、１４１７、１３６６、１２９８、１２５１、１１８２、１０８５、１０５０、１００５、９６０、８８５、８３７、７７６、６６８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）６．３３（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、０．４Ｈ）、６．２５（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、０．６Ｈ）、５．９４−５．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．７３（ｍ、３．６Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１３．８Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１３．８Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１３．７Ｈｚ、０．６Ｈ）、１．５８（ｓ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、５．４Ｈ）、１．３９（ｓ、３．６Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１．８Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１．２Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１．８Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１．２Ｈ）、０．８９（ｓ、５．４Ｈ）、０．８９（ｓ、３．６Ｈ）、０．０８（ｓ、１．８Ｈ）、０．０７（ｓ、１．２Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）１７０．８、１７０．７、１６６．３、１６６．１、１５５．６、１５５．２、１４８．１、１４７．６、１２２．９、１２２．３、８０．３、７９．９、６９．２、６８．７、５９．９、５９．８、５１．９、５１．８、４９．９、４９．６、４９．１、４７．８、４４．３、４３．７、２８．３、２８．２、２５．９、２５．８、２２．２、２２．１、１８．０、１４．３、１４．２、−４．０、−４．２、−４．９、−４．９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２３Ｈ４３ＮＯ７Ｓｉ）４７３．２８０９、実測値４７３．２７９２。
（工程６−２）
【０２８４】
【化９０】
2008001625.tif 000091
【０２８５】
化合物６−１（２０７ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）の溶液に３５％ＨＦ水溶液（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で４時間攪拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、クロロホルムで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して粗生成物のアルコールを得た。
【０２８６】
当該アルコールおよびテトライソプロポキシチタン（２滴）を含むトルエン（３ｍＬ）の溶液を８０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、化合物１−１を得た（１１７ｍｇ、８５％）。
【０２８７】
［α］Ｄ２２＋５９．９°（ｃ  １．８２、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７９、１７０３、１４５９、１４３５、１３９１、１３６８、１３２１、１２４９、１２１５、１１６９、１１２０、１１０７、１０４５、１００３、９７８、８８６、８２８、７７８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）６．８６−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．２６（ｍ、０．５Ｈ）、２．６２−２．５２（ｍ、０．５Ｈ）、１．４９（ｓ、４．５Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、４．５Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）１７０．０、１６３．０、１６２．６、１５５．２、１４６．５、１４５．６、１２１．１、１２０．７、８１．１、８０．９、７６．０、７５．４、５１．９、５０．４、４９．６、４９．５、３９．４、３９．２、２８．０、２７．８、１９．４、１９．４；元素分析  計算値（Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ６）Ｃ、５７．５０；Ｈ、７．４０；Ｎ、４．４７、実測値Ｃ、５７．４７；Ｈ、７．３０；Ｎ、４．３８；ｍ．ｐ．（酢酸エチル−ヘキサン）９３〜９５℃。
【０２８８】
実施例７
（工程７−１）
【０２８９】
【化９１】
2008001625.tif 000092
【０２９０】
グリシンエチルエステル塩酸塩（３．１０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、化合物３−５（６．４２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０７ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１３０ｍＬ）中の混合物を４時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物として化合物７−１（２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶出したフラクション、３．３５ｇ、７２％）および無色の油状物（その後放置することにより固化した）として化合物３−７（６０％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶出したフラクション、２．８８ｇ、９５％）を得た。
【０２９１】
［α］Ｄ２０＋１２．２°（ｃ  １．２０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９５６、２９２９、２８９７、２８５７、１７４２、１６３８、１４７２、１４２０、１３７５、１２５４、１１９２、１１３３、１０６５、１０２９、１００５、９７１、９１７、８３７、８０９、７７５、６６２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）５．７７−５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．２９−１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．０９−１．０６（ｍ、３Ｈ）、０．８８−０．８７（ｍ、９Ｈ）、０．０４−０．０３（ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７２．４、１３７．３、１１７．９、６９．５、６０．６、５２．１、５１．１、５０．３、２５．８、２１．２、１８．０、１４．２、−４．３、−５．０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１６Ｈ３４ＮＯ３Ｓｉ）３１６．２３０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値３１６．２３０２。
（工程７−２）
【０２９２】
【化９２】
2008001625.tif 000093
【０２９３】
化合物７−１（３．５３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３、工程３−６と実質的に同様の手法により化合物７−２を無色の油状物として得た（３．９２ｇ、８４％）。
【０２９４】
［α］Ｄ２１＋１７．８°（ｃ  ０．５９０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７７、２９５７、２９３０、２８９６、２８５８、１７５５、１７０４、１４６３、１４０３、１３６６、１２９８、１２５１、１１９４、１１６０、１０９６、１０５９、１０３１、１００５、９５９、９１７、８９２、８３７、８０９、７７５、６６２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）５．８２−５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．１５−４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．５１−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．４、１４．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１４．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．３３−２．３１（ｍ、０．５Ｈ）、２．２４−２．２２（ｍ、０．５Ｈ）、１．４６（ｓ、４．５Ｈ）、１．４１（ｓ、４．５Ｈ）、１．２９−１．２４（ｍ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．８８（ｓ、４．５Ｈ）、０．８７（ｓ、４．５Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）１７０．２、１７０．０、１５５．９、１５５．４、１３６．６、１３６．２、１１８．２、１１８．１、８０．１、７９．９、６９．２、６９．１、６０．９、６０．９、５１．５、５１．１、５０．９、５０．７、５０．２、４９．１、２８．４、２８．２、２５．８、２５．８、２１．７、２１．６、１８．０、１４．３、１４．２、−４．０、−４．０、−４．９、−４．９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２１Ｈ４２ＮＯ５Ｓｉ）４１６．２８３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値４１６．２８４７。
（工程７−３）
【０２９５】
【化９３】
2008001625.tif 000094
【０２９６】
化合物７−２（１．２１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を使用して、ＨＦ水溶液の代わりにＨＦ・ピリジン（１５滴）を使用したことを除いて実施例３、工程３−７と実質的に同様の手法により化合物７−３を無色の油状物として得た（８５６ｍｇ、９８％）。
【０２９７】
［α］Ｄ２０＋２４．４°（ｃ  ２．３８、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３４６０、２９７７、２９３２、１７５２、１６８３、１４６５、１４３７、１４０６、１３６８、１３０１、１２５２、１１９１、１１７０、１０３１、１００３、９７０、９１９、８９８、８６４、７７６、７０３、６６７；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）５．８５−５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．７９（ｍ、３．８Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１４．６Ｈｚ、０．２Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１４．６Ｈｚ、０．２Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１４．６Ｈｚ、０．８Ｈ）、２．３２−２．２６（ｍ、０．２Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ、０．８Ｈ）、１．４９（ｓ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２．４Ｈ）、１．２７−１．２５（ｍ、０．６Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．６Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２．４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）１６９．９、１６９．７、１５６．５、１５５．６、１３５．２、１３５．０、１１８．９、１１８．１、８０．９、８０．６、６６．２、６４．５、６１．０、６０．９、５０．５、５０．３、５０．２、４９．９、４９．５、４９．４、２８．２、２８．０、２０．９、２０．１、１４．１、１４．０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１５Ｈ２８ＮＯ５）３０２．１９６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値３０２．１９６２。
（工程７−４）
【０２９８】
【化９４】
2008001625.tif 000095
【０２９９】
化合物７−３（７６３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３、工程３−８と実質的に同様の手法により化合物７−４を無色の油状物として得た（７３４ｍｇ、８２％）。
【０３００】
［α］Ｄ２３＋２０．３°（ｃ  ０．５１０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７９、１７５１、１７２２、１７０３、１６３６、１４５８、１４０６、１３６７、１２９５、１２７０、１２４８、１１９６、１１６４、１０９２、１０３１、９８５、９２３、８９５、８６２、８１０、７７２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）６．３９（ｄ、Ｊ＝１７．６、０．５Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝１６．８、０．５Ｈ）、６．１３（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１０．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．０８（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１０．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．８５−５．７０（ｍ、２Ｈ）、５．２１−５．０５（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、４．５Ｈ）、１．４１（ｓ、４．５Ｈ）、１．２９−１．２３（ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）１７０．１、１６９．９、１６５．６、１６５．５、１５５．７、１５５．２、１３４．９、１３４．９、１３０．８、１３０．６、１２８．７、１２８．７、１１９．５、１１９．３、８０．４、８０．３、７０．６、７０．４、６１．０、５０．５、５０．０、４９．８、４９．６、４９．１、４８．３、２８．３、２８．２、１８．０、１４．２、１４．１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１８Ｈ３０ＮＯ６）３５６．２０７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値３５６．２０８１。
（工程７−５）
【０３０１】
【化９５】
2008001625.tif 000096
【０３０２】
化合物７−４（７３４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４１ｍＬ）の溶液にＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ’第２世代触媒（２６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、２００ｍＬのオートクレーブ中で２日間８５℃に加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、化合物７−５を淡黄色の油状物として得た（５４８ｍｇ、８１％）。
【０３０３】
［α］Ｄ２３＋６２．０°（ｃ  １．０６、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７９、２９３７、１７４４、１７０４、１４６０、１４２６、１３９２、１３６７、１３１９、１３０１、１２４９、１１９４、１１６９、１１２０、１１０７、１０３１、９７８、８９６、８６２、８２８、７７８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）６．８８−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９６−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．５１−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６４（ｍ、０．５Ｈ）、２．６１−２．５５（ｍ、０．５Ｈ）、１．４９（ｓ、４．５Ｈ）、１．４６−１．４３（ｍ、７．５Ｈ）、１．３１−１．２６（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）１６９．７、１６３．３、１６２．９、１５５．５、１５５．４、１４６．６、１４５．７、１２１．５、１２１．２、８１．５、８１．２、７６．２、７５．７、６１．４、５１．１、５０．２、５０．０、５０．０、３９．７、３９．７、２８．３、２８．１、１９．７、１９．７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１６Ｈ２６ＮＯ６）３２８．１７６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値３２８．１７５４。
（工程７−６）
【０３０４】
【化９６】
2008001625.tif 000097
【０３０５】
化合物７−５（５４８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１、工程１−１と実質的に同様の手法により化合物７−６ａおよび７−６ｂの混合物を無色の油状物として得た（４８５ｍｇ、８９％）。後述の化合物７−８の１Ｈ−ＮＭＲ測定より７−６ａ：７−６ｂ＝９４：６と決定された。
【０３０６】
ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７９、２９３７、１７４６、１７０３、１４７８、１４５６、１３９２、１３６８、１２５１、１１９４、１１４６、１０９７、１０６３、１０２５、９９８、９１３、８６５、７７５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、異性体の混合物）４．５９−４．５１（ｍ、０．２Ｈ）、４．３１−４．０６（ｍ、３．８Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ、０．２Ｈ）、３．７６−３．７９（ｍ、０．８Ｈ）、３．４６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．３５−３．２３（ｍ、０．５Ｈ）、３．０８（ｂｒ  ｓ、０．２Ｈ）、２．８７−２．７６（ｍ、１．６Ｈ）、２．５９−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、１５．２Ｈｚ、０．２Ｈ）、１．４７−１．３７（ｍ、１２Ｈ）、１．３３−１．２６（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、異性体の混合物）１７１．５、１７１．４、１７１．１０、１５４．６、１５４．０、８０．９、８０．８、７６．２、６５．２、６４．９、４８．５、４８．１、４２．７、４１．８、３９．９、３８．７、３３．６、３０．３、２８．２、２０．０、１９．７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ６）３２７．１６８２、実測値３２７．１６７７。
（工程７−７）
【０３０７】
【化９７】
2008001625.tif 000098
【０３０８】
化合物７−６（６６．３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１、工程１−２と実質的に同様の手法により化合物７−７を無色の油状物として得た（４４．１ｍｇ、６１％）。
【０３０９】
ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３４６０、２９７６、１７４１、１７０１、１３９８、１２５７、１２００、１１７３、１１４４、１０５９、１０３０、９７６、９１４、８６４、７７１、７３５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）４．２５−４．１５（ｍ、２．４Ｈ）、４．０７（ｓ、０．６Ｈ）、３．７４（ｓ、１．８Ｈ）、３．７３（ｓ、１．２Ｈ）、３．７１−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．０２−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｄｔ、Ｊ＝７．２、１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｂｒ  ｓ、０．４Ｈ）、２．４６−２．３４（ｍ、１．６Ｈ）、１．４６（ｓ、３．６Ｈ）、１．４１（ｓ、５．４Ｈ）、１．３１−１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．０２（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）１７３．５、１７３．４、１７１．８、１７１．５、１５４．３、１５４．０、８０．２、８０．２、６５．８、６５．７、６５．３、６５．１、５２．２、５２．１、４８．０、４７．０、４６．４、４０．６、３９．４、３３．６、３３．５、２８．３、２８．２、２２．６、２２．４、１４．２、１４．１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１７Ｈ３０ＮＯ７）３６０．２０２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値３６０．２０３６。
（工程７−８）
【０３１０】
【化９８】
2008001625.tif 000099
【０３１１】
化合物７−７（４４．１ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１、工程１−３と実質的に同様の手法により化合物７−８を無色の油状物として得た（３９．３ｍｇ、９０％）。
【０３１２】
ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７９、１７４１、１７０５、１４００、１３６９、１２５５、１２００、１１７１、１１３６、１０９７、１０３０、９１２、８６４、７７１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）４．２４−４．１６（ｍ、２．４Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．９２（ｍ、０．４Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ、０．６Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１７．２Ｈｚ、０．６Ｈ）、２．５６−２．４６（ｍ、１．４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、２．４Ｈ）、１．４０（ｓ、５．４Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）２０７．０、２０６．５、１７２．１、１７１．８、１７１．７、１５４．１、１５３．５、８０．５、８０．４、６４．１、６３．９、６１．４、６１．２、５１．９、５１．８、５１．７、５１．４、５０．４、４７．２、４７．１、４６．５、４２．１、４０．８、３３．３、３２．８、３０．５、３０．４、２８．３、２８．２、１４．２、１４．１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１７Ｈ２８ＮＯ７）３５８．１８６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値３４８．１８５１。
【０３１３】
実施例８
（工程８−１）
【０３１４】
【化９９】
2008001625.tif 000100
【０３１５】
化合物４−５（後述の参考例２に記載の方法により調製、６７７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および化合物８−１（１．２１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４、工程４−５と実質的に同様の手法により化合物８−２を無色の油状物として得た（１．２４ｇ、８０％）。
【０３１６】
［α］Ｄ２３−１３．４°（ｃ  １．９６、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９５７、２９１２、２８７７、１７４３、１５４７、１４５７、１４１８、１３７１、１２９４、１２３１、１１６１、１１２７、１０６１、１００５、９６４、９３９、８５２、７７３、７４１、６５３、８５４；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０６−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５７（ｍ、１Ｈ）、５．６６−５．５７（ｍ、１Ｈ）、５．０９−５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、０．５８（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１６７．７、１４７．９、１３５．５、１３３．７、１３３．２、１３１．５、１３０．９、１２３．９、１１９．０、８２．１、６８．９、５１．０、５０．０、４９．５、２７．８、２１．２、６．９、５．１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２４Ｈ４１Ｎ２Ｏ７ＳｉＳ）５２９．２４０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値５２９．２４２５。
（工程８−２）
【０３１７】
【化１００】
2008001625.tif 000101
【０３１８】
化合物８−２（１．１９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液にベンゼンチオール（０．３０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して粗生成物のアミンを得た。
【０３１９】
得られたアミンおよびトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）の溶液にジ−ｔ−ブチル  ジカーボネート（７４０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを０℃で加え、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、粗生成物のカーバメートを得た。
【０３２０】
得られたカーバメートのメタノール（５０ｍＬ）の溶液にカンファースルホン酸（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、化合物８−３を無色の油状物として得た（５７３ｍｇ、７４％、３段階）。
【０３２１】
［α］Ｄ２２＋２０．８°（ｃ  ２．０６、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３４６２、３０７４、２９７８、２９３２、１７４７、１６８２、１４７８、１４６４、１４３６、１４０４、１３６８、１３２７、１２５１、１２２７、１１５４、１０３７、１００２、９７２、９４１、９１８、８９４、８６２、８４４、７８１、７５２、７０１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）５．８５−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．２２−５．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．８７（ｍ、１．８Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１４．２Ｈｚ、０．２Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１４．６Ｈｚ、０．２Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１４．８Ｈｚ、０．８Ｈ）、２．２５（ｂｒ．ｓ、０．２Ｈ）、２．１１（ｂｒ．ｓ、０．８Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２．４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、主生成物の異性体）１６８．８、１５６．８、１３５．１、１１８．２、８１．６、８０．９、６４．５、５１．０、５０．５、４９．６、２８．２、２８．０、２０．２；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１７Ｈ３１ＮＯ５）３２９．２２０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値３２９．２２０８。
（工程８−３）
【０３２２】
【化１０１】
2008001625.tif 000102
【０３２３】
化合物８−４（５２５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３、工程３−８と実質的に同様の手法により、化合物８−５を無色の油状物として得た（６１３ｍｇ、定量的）。
【０３２４】
［α］Ｄ２４＋１９．５°（ｃ  ２．０４、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３０７７、２９７９、２９３４、１７４６、１７２５、１７０４、１６３８、１４５９、１４０５、１３６７、１２９５、１２７１、１２４７、１２２６、１１９７、１１５４、１０９２、１０５０、９８５、９２１、８９４、８４５、８１０、７８１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）６．４１−６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．１４−６．０７（ｍ、１Ｈ）、５．８４−５．８０（ｍ、１Ｈ）、５．７８−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．０１（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４８（ｓ、４．５Ｈ）、１．４２（ｓ、４．５Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３．０Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）１６９．０、１６５．６、１６５．５、１５５．６、１５５．４、１３５．０、１３５．０、１３０．６、１３０．４、１２８．８、１２８．７、１１９．４、１１９．２、８１．５、８１．４、８０．２、８０．０、７０．６、７０．４、５１．１、５０．２、５０．０、４９．６、４９．０、４８．２、２８．３、２８．２、２８．０、１８．０、１７．９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２０Ｈ３４ＮＯ６）３８４．２３８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値３８４．２３８９。
（工程８−４）
【０３２５】
【化１０２】
2008001625.tif 000103
【０３２６】
化合物８−５（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７、工程７−５と実質的に同様の手法により、化合物８−６を無色の油状物（放置することによりその後固化した）として得た（３７０ｍｇ、８９％）。
【０３２７】
［α］Ｄ２２＋７２．８°（ｃ  １．２６、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７９、２９３５、１７４０、１７０４、１４５８、１４２６、１３９２、１３６７、１３２６、１２４９、１１５５、１１２０、１１０６、１０４５、９７８、９４４、８９６、８２９、７７６；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）６．８８−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．０８−６．０３（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．４９−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９−２．６４（ｍ、０．６Ｈ）、２．６１−２．５４（ｍ、０．４Ｈ）、１．４９−１．４５（ｍ、２１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）１６８．７、１６３．３、１５５．７、１４６．７、１４５．９、１２１．４、１２１．１、８２．０、８２．０、８１．３、８１．０、７６．３、７５．８、５１．８、５０．９、５０．２、４９．９、３９．７、２８．３、２８．２、２８．１、１９．７、１９．７；元素分析  計算値（Ｃ１８Ｈ２９ＮＯ６）Ｃ、６０．８３；Ｈ、８．２２；Ｎ、３．９４、実測値Ｃ、６０．７５；Ｈ、８．０７；Ｎ、３．８６；ｍ．ｐ．（ヘキサン）１０７〜１０９℃。
（工程８−５）
【０３２８】
【化１０３】
2008001625.tif 000104
【０３２９】
化合物８−６（５０．８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１、工程１−１と実質的に同様の手法により化合物８−７ａおよび８−７ｂの混合物を無色の油状物として得た（４８．７ｍｇ、９６％）。後述の化合物８−８の１Ｈ−ＮＭＲ測定より７−６ａ：７−６ｂ＝９４：６と決定された。
【０３３０】
ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７９、２９３５、１７４２、１７０３、１４７９、１４５７、１３９３、１３６８、１２９３、１２５３、１１５８、１０９７、１０６２、９９８、９５０、９１３、８４２、７７４、７３８；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、回転異性体の混合物）４．４３−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．３４−３．２６（ｍ、０．５Ｈ）、３．０８−３．０５（ｍ、０．２Ｈ）、２．８６−２．３５（ｍ、３．８Ｈ）、１．５０−１．３６（ｍ、２１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）１７１．８、１７１．５、１７０．５、１５４．２、８２．８、８２．２、８０．７、８０．６、７６．３、６５．８、６２．７、４８．６、４８．０、４２．８、４２．６、４１．８、４０．０、３８．８、３３．９、３３．８、３０．３、２８．２、２８．１、２８．０、１９．８、１９．６；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１８Ｈ３０ＮＯ６）３５６．２０７３、実測値３５６．２０７８。
（工程８−６）
【０３３１】
【化１０４】
2008001625.tif 000105
【０３３２】
化合物８−７（４８．７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のメタノール（４．８ｍＬ）の溶液にトリエチルアミン（１滴）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に酢酸（１滴）を加え、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルの分取ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製して、アルコールを得た（４１．５ｍｇ）。
【０３３３】
得られたアルコール（４１．５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）の溶液に４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびテトラプロピルアンモニウムパールテネート（５．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そのままの温度で１時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルの分取ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）に直接付すことにより精製を行い、化合物８−８を無色の油状物として得た（３７．８ｍｇ、６３％、２段階）。
【０３３４】
ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７９、１７３９、１７０５、１４７９、１４５６、１４３７、１４００、１３６８、１３２４、１２５５、１１６６、１１３５、１０３５、９６６、９１１、８６５、８４３、７７１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）；４．０８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、０．６Ｈ）、３．７５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８９（ｍ、０．４Ｈ）、２．８３−２．７７（ｍ、０．６Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１６．６Ｈｚ、０．６Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ、１．４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｓ、２．４Ｈ）、１．４３（ｓ、５．４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）２０６．９、２０６．６、１７２．１、１７１．９、１７１．１、１７０．９、１５４．１、１５３．８、８１．７、８１．６、８０．４、８０．２、６４．９、６４．６、５１．９、５１．５、５０．４、４７．０、４６．５、４２．３、４０．９、３３．５、３３．１、３０．５、３０．４、２８．４、２８．３、２８．０、２８．０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１９Ｈ３１ＮＯ７）３８５．２１００、実測値３８５．２０９５。
【０３３５】
実施例９
（工程９−１）
【０３３６】
【化１０５】
2008001625.tif 000106
【０３３７】
化合物７−２（１．２１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の溶液に、攪拌しながらオゾンガスを−７８℃でバブリングし、１０分間攪拌した。反応混合物を攪拌しながらアルゴンガスを１５分間バブリングし過剰なオゾンガスを除去した。ジメチルスルフィド（２．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温まで昇温した。１時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルのショートカラムによるカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物のアルデヒドを得た。
【０３３８】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、８８．３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の懸濁液にトリエチル  ホスホノアセテート（５７１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間攪拌した。得られたアルデヒドのＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液を反応混合物に加え、０℃で３時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液およびジクロロメタンの間で分配し、分離した水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物９−１を無色の油状物として得た（８３０ｍｇ、５８％、２段階）。
【０３３９】
［α］Ｄ２２＋４４．０°（ｃ  １．７３、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７８、２９５７、２９３１、２８９９、２８５８、１７５４、１７０８、１６５５、１４６４、１４２５、１３９３、１３６７、１２５２、１１９８、１１６４、１０９２、１０５３、１０３５、９９０、９５９、８９６、８３８、８１０、７７６、６６７；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）６．９６−６．８９（ｍ、１Ｈ）、５．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．１６（ｍ、４Ｈ）、４．００−３．６４（ｍ、３．６Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１４．２Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．７、１４．２Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１４．７Ｈｚ、０．６Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、０．４Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ、０．６Ｈ）、１．４５（ｓ、５．４Ｈ）、１．４１（ｓ、３．６Ｈ）、１．３１−１．２４（ｍ、６Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、５．４Ｈ）、０．８８（ｓ、３．６Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）１６９．９、１６９．８、１６６．１、１６６．０、１５５．５、１５５．３、１４７．０、１４６．９、１２４．４、１２４．３、８０．５、８０．３、６９．０、６８．９、６１．０、６１．１、６０．２、５０．８、５０．８、４９．９、４９．９、４９．０、２８．２、２８．２、２５．８、２５．８、２２．０、２１．９、１８．０、１８．０、１４．２、１４．１、−４．１、−４．９、−５．０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２４Ｈ４５ＮＯ７Ｓｉ）４８７．２９６５、実測値４８７．２９６９。
（工程９−２）
【０３４０】
【化１０６】
2008001625.tif 000107
【０３４１】
化合物９−１（７８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）の溶液にＨＦ水溶液（３５％、０．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物９−２を無色の油状物として得た（３９５ｍｇ、６６％）。
【０３４２】
［α］Ｄ２１＋４３．１°（ｃ  １．４８、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３４６１、２９７９、１７５０、１７１６、１４６６、１４０６、１３６８、１２５１、１１９５、１１６７、１０３３、９９０、９００、８６２、７７５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１５．６Ｈｚ、０．８Ｈ）、６．９１−６．８８（ｍ、０．２Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、４．０３−３．９１（ｍ、３．０Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、０．８Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１４．７Ｈｚ、０．２Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１４．６Ｈｚ、０．２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１５．１Ｈｚ、０．８Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ、０．２Ｈ）、２．３６−２．３０（ｍ、０．８Ｈ）、２．０２（ｂｒ  ｓ、０．２Ｈ）、１．７５（ｂｒ  ｓ、０．８Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６．０Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２．４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、主生成物の異性体）１６９．７、１６５．９、１５６．６、１４５．１、１２４．８、８１．５、６４．５、６１．３、６０．４、５０．５、４９．９、４８．２、２８．１、２０．４、１４．２；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１８Ｈ３２ＮＯ７）３７４．２１７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値３７４．２１７６。
（工程９−３）
【０３４３】
【化１０７】
2008001625.tif 000108
【０３４４】
化合物９−２（３７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１−ドデカンチオール（０．７２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（６滴）の混合物を８０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物９−３ａおよび９−３ｂを得た（３９３ｍｇ、６９％）。
【０３４５】
化合物９−３ａ
［α］Ｄ２２＋６７．９°（ｃ  ０．７３０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９２６、２８５４、１７４６、１７０５、１４５９、１４３６、１３９３、１３６７、１２４９、１１９６、１１７０、１０９２、１０２９、９６８、９４４、８９４、８６７、７７５、７２２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）４．５０−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．１５（ｍ、２．５Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．６９−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３６（ｍ、０．５Ｈ）、２．２６−２．２２（ｍ、０．５Ｈ）、１．６２−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、４．５Ｈ）、１．４３（ｓ、４．５Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ、２４Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３．０Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）１７０．１、１６９．９、１６８．９、１６８．６、１５５．８、１５５．５、８１．３、８０．９、７６．５、７６．０、６１．３、６１．２、５１．８、５０．８、４８．７、４７．７、４３．８、４３．２、３９．１、３８．４、３７．４、３７．０、３１．１、２９．６、２９．６、２９．５、２９．３、２９．２、２９．０、２８．４、２８．２、２２．７、２０．８、２０．７、１４．３、１４．２、１４．１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２８Ｈ５２ＮＯ６Ｓ）５３０．３５１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値５３０．３５１６。
【０３４６】
化合物９−３ｂ
［α］Ｄ２２−１２．９°（ｃ  ０．７８０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９２６、２８５４、１７５２、１７０４、１４６３、１３９１、１３６７、１２４９、１２０４、１１７１、１０９６、１０５６、１０３０、９７０、８９３、８６８、７７３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）４．２２−４．２１（ｍ、３Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１８．３、１．０Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１７．４、０．３Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１７．４、０．７Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１４．６Ｈｚ、０．７Ｈ）、３．４３−３．３９（ｍ、０．６Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１４．６Ｈｚ、０．７Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ、０．７Ｈ）、２．９９−２．８５（ｍ、１．３Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ、０．３Ｈ）、１．７６−１．７４（ｍ、０．７Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、２．７Ｈ）、１．４３（ｓ、６．３Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ、２４Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）１７０．８、１７０．４、１６９．８、１６９．６、１５６．０、１５５．６、８１．５、８１．０、７６．４、７６．２、６１．３、６１．２、４９．５、４９．４、４８．３、４５．６、４５．３、３８．２、３５．２、３５．０、３１．９、３１．２、３１．１、２９．６、２９．６、２９．５、２９．３、２９．２、２９．２、２９．１、２９．０、２８．４、２８．３、２８．１、２２．７、２０．７、２０．１、１４．３、１４．１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２８Ｈ５１ＮＯ６Ｓ）５２９．３４３７、実測値５２９．３４２８。
（工程９−４）
【０３４７】
【化１０８】
2008001625.tif 000109
【０３４８】
化合物９−３ａおよび９−３ｂの混合物（４９．２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）の溶液にオゾンガスを−７８℃でバブリングし、５分攪拌後、過剰のオゾンガスを除去するためにアルゴンガスをバブリングしながら２０分間攪拌した。反応混合物を２時間加熱還流し、冷却後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルの分取ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物７−５を淡黄色の油状物として得た（２７．２ｍｇ、８９％）。
【０３４９】
［α］Ｄ２３＋６２．０°（ｃ  １．０６、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７９、２９３７、１７４４、１７０４、１４６０、１４２６、１３９２、１３６７、１３１９、１３０１、１２４９、１１９４、１１６９、１１２０、１１０７、１０３１、９７８、８９６、８６２、８２８、７７８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）６．８８−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９６−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．５１−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６４（ｍ、０．５Ｈ）、２．６１−２．５５（ｍ、０．５Ｈ）、１．４９（ｓ、４．５Ｈ）、１．４６−１．４３（ｍ、７．５Ｈ）、１．３１−１．２６（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）１６９．７、１６３．３、１６２．９、１５５．５、１５５．４、１４６．６、１４５．７、１２１．５、１２１．２、８１．５、８１．２、７６．２、７５．７、６１．４、５１．１、５０．２、５０．０、５０．０、３９．７、３９．７、２８．３、２８．１、１９．７、１９．７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１６Ｈ２６ＮＯ６）３２８．１７６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値３２８．１７５４。
【０３５０】
実施例１０
（工程１０−１）
【０３５１】
【化１０９】
2008001625.tif 000110
【０３５２】
化合物２−４（６４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および化合物１０−１（後述の参考例３に記載の方法により調製、７６７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２、工程２−５と実質的に同様の手法により化合物１０−２を無色の油状物として得た（９９５ｍｇ、９６％）。
【０３５３】
［α］Ｄ２３＋８．０°（ｃ  １．２３、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３３８４、２９５５、２９３１、２８５７、１７２６、１５４７、１４５６、１３７０、１２５５、１２１３、１１６５、１１２７、１０６５、９３６、９１５、８３８、７７７、７４０、６９８、５８５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０２−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．８８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−３．９３（ｍ、５Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．１６−１．１３（ｍ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、３Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７０．５、１６８．４、１５６．０、１４８．０、１３６．６、１３３．６、１３２．６、１３１．６、１３０．８、１２８．４、１２７．９、１２７．９、１２４．０、８１．０、６９．１、６６．５、６１．３、４８．２、４７．７、４６．５、４５．３、３９．４、２８．０、２５．８、２０．３、１７．９，１３．９、−４．３、−５．０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ３５Ｈ５４Ｎ３Ｏ１１ＳｉＳ）７５２．３２４９（［＋Ｈ］＋）、実測値７５２．３２３７。
（工程１０−２）
【０３５４】
【化１１０】
2008001625.tif 000111
【０３５５】
化合物１０−２（４８６ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２、工程２−６と実質的に同様の手法により化合物１０−３を無色の油状物として得た（３５７ｍｇ、９８％）。
【０３５６】
［α］Ｄ２３＋７．１°（ｃ  １．９０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３３２８、３０９２、２９８４、１７４１、１５４５、１４５５、１３７３、１２４５、１１６７、１１２６、１１０２、１０２６、９１３、８５３、７７７、７３６、６９９、６５１、５８６；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．２５−４．１４（ｍ、３Ｈ）、４．０５−４．００（ｍ、３Ｈ）、３．６４−３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７０．３、１６８．２、１５５．５、１４８．０、１３６．０、１３４．０、１３２．３、１３１．７、１３０．９、１２８．５、１２８．２、１２８．１、１２４．２、７６．０、６６．９、６１．７、４９．０、４８．３、４７．６、４３．７、３５．３、２０．２、１３．９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ１０Ｓ）  ５６４．１６５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値５６４．１６６３。
（工程１０−３）
【０３５７】
【化１１１】
2008001625.tif 000112
【０３５８】
化合物１０−３（１６３ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２、工程２−７と実質的に同様の手法により化合物１０−４を無色の油状物として得た（１１８ｍｇ、８５％）。
【０３５９】
［α］Ｄ２２＋１１．３°（ｃ  ０．８５０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３３２９、２９７９、２９３７、１７４２、１７０４、１５３１、１４５７、１３６８、１２４８、１２００、１１５３、１０６８、１０２７、９７１、９１３、８９４、８６３、７３９、６９９；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）７．３８−７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．５４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６２（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．４６−１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）１７０．５、１７０．０、１５５．８、１５５．６、１３６．２、１２８．５、１２８．２、１２８．１、８１．７、８１．２、７６．５、７５．９、６６．８、６１．４、５０．９、５０．２、４９．６、４９．０、４８．０、４７．８、４５．６、３６．０、３５．８、２８．３、２８．１、２０．４、２０．１、１４．２、１４．１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２４Ｈ３５Ｎ２Ｏ８）４７９．２３９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値４６５．２３９６。
（工程１０−４）
【０３６０】
【化１１２】
2008001625.tif 000113
【０３６１】
化合物１０−４（２０８ｍｇ、０．４３５ｍｏｌ）を使用して、実施例２、工程２−８と実質的に同様の手法により化合物７−５を淡黄色の油状物として得た（９９．６ｍｇ、７０％）。
【０３６２】
［α］Ｄ２３＋６２．０°（ｃ  １．０６、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７９、２９３７、１７４４、１７０４、１４６０、１４２６、１３９２、１３６７、１３１９、１３０１、１２４９、１１９４、１１６９、１１２０、１１０７、１０３１、９７８、８９６、８６２、８２８、７７８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）６．８８−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９６−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．５１−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６４（ｍ、０．５Ｈ）、２．６１−２．５５（ｍ、０．５Ｈ）、１．４９（ｓ、４．５Ｈ）、１．４６−１．４３（ｍ、７．５Ｈ）、１．３１−１．２６（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）１６９．７、１６３．３、１６２．９、１５５．５、１５５．４、１４６．６、１４５．７、１２１．５、１２１．２、８１．５、８１．２、７６．２、７５．７、６１．４、５１．１、５０．２、５０．０、５０．０、３９．７、３９．７、２８．３、２８．１、１９．７、１９．７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１６Ｈ２６ＮＯ６）３２８．１７６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、実測値３２８．１７５４。
【０３６３】
実施例１１
（工程１１−１）
【０３６４】
【化１１３】
2008001625.tif 000114
【０３６５】
化合物２−８（８７．４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液にジ−ｔ−ブチル  ジカーボネートおよびＤＭＡＰを室温で加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物１１−１を無色の液体として得た（８８．７ｍｇ、８３％）。
【０３６６】
［α］Ｄ２４＋２２．７°（ｃ  １．３１、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７９、１７４９、１７０１、１４５８、１３９４、１３６９、１３３８、１２９４、１２４４、１２１７、１１４９、９６８、８８７、８５０、７７１、７００、５８６；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）７．４１−７．３３（ｍ、５Ｈ）、５．２８−５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．１６−５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．７７−３．５８（ｍ、２．０Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１４．６Ｈｚ、０．６Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１４．６Ｈｚ、０．６Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１４．３Ｈｚ、０．４Ｈ）、２．９２−２．８５（ｍ、１．４Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１７．０Ｈｚ、０．６Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ、０．４Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ、０．６Ｈ）、１．４５（ｓ、３．６Ｈ）、１．４３−１．４１（ｍ、８．４Ｈ）、１．３９（ｓ、５．４Ｈ）、１．３６（ｓ、３．６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物） １７０．４、１７０．２、１５５．７、１５５．６、１５３．８、１５２．６、１５２．２、１３４．８、１３４．７、１２９．２、１２８．９、１２８．８、１２８．７、１２８．６、８４．５、８４．４、８１．４、８０．９、７６．９、７６．６、６９．２、６９．０、５３．０、５２．４、５２．０、５２．０、４９．６、４９．６、４７．９、４１．５、４１．１、３５．５、３５．４、２８．３、２８．１、２７．８，２７．７、１９．９、１９．４；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ２８Ｈ４１Ｎ２Ｏ１０）５６５．２７６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；実測値５６５．２７７４。
（工程１１−２）
【０３６７】
【化１１４】
2008001625.tif 000115
【０３６８】
化合物１１−１（１８．６ｍｇ、０．０３２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液にＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ溶液、１．０Ｍ、８２μＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を−６０℃で加え、そのままの温度で２０分攪拌後、酢酸（１滴）を加えた。減圧下で反応混合物を濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルの分取ＴＬＣで精製し、化合物１−２ａおよび１−２ｂの混合物を得た（９．５ｍｇ、９２％）。
【０３６９】
ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）２９７９、１７４８、１７０２、１４７９、１４３６、１３９４、１３６８、１２５３、１２０３、１１７８、１１４６、１０９８、１０６２、９９９、８９６、８５９、７７５；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、回転異性体混合物）４．０３（ｓ、０．４Ｈ）、３．７７（ｓ、０．６Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、１．８Ｈ）、３．２７（ｓ、１．２Ｈ）、３．２４−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１，４５（ｓ、３．６Ｈ）、１．４２（ｓ、５．４Ｈ）、１．３９−１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．７４−０．７１（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物）１７１．９、１７１．４、１７１．０、１５４．６、１５３．９、８１．０、７６．２、６５．２、６４．９、５２．４、５２．１、４８．５、４８．１、４２．７、４１．８、３９．８、３８．７、３３．５、２８．２、２０．０、１９．７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ６）３１３．１５２５、実測値３１３．１５２４。
【０３７０】
参考例２
【０３７１】
【化１１５】
2008001625.tif 000116
【０３７２】
グリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．００ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２、工程２−４と実質的に同様の手法により化合物８−１を無色の固体として得た（８．９１ｇ、９４％）。
【０３７３】
ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３３４２、３０９９、２９８１、２９３６、１７３９、１５９４、１５４２、１４４２、１４１７、１３９５、１３６２、１３０３、１２５０、１１６１、１１２５、１０５９、１００３、９４２、９１６、８５４、８３７、７８４、７４１、７０９、６５６、５８７；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０１−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．９４−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．７４（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１６７．４、１３３．６、１３２．８、１３０．５、１２５．６、８２．９、４５．５、２７．７；元素分析  計算値（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ６Ｓ）Ｃ、４５．５６；Ｈ、５．１０；Ｎ、８．８６、実測値Ｃ、４５．７９；Ｈ、５．１５；Ｎ、８．８７；ｍ．ｐ．（ヘキサン）９８〜１００℃。
【０３７４】
参考例３
【０３７５】
【化１１６】
2008001625.tif 000117
【０３７６】
グリシンエチルエステル塩酸塩（１．３９ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２、工程２−４と実質的に同様の手法により化合物１０−１を無色の固体として得た（２．３０ｇ、８８％）。
【０３７７】
ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３３４２、３１０１、２９８６、１７４４、１５４１、１４４３、１４１８、１３７１、１３５３、１３０１、１２１４、１１６８、１１２５、１０２４、８５４、７８５、７４１、７０２、６５６、５８８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１１−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ、２Ｈ）、６．０６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１６８．５、１３３．９、１３３．７、１３２．９、１３０．６、１２５．７、６１．９、４４．９、１３．９；元素分析  計算値（Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ６Ｓ）Ｃ、４１．６６；Ｈ、４．２０；Ｎ、９．７２、実測値Ｃ、４１．７８；Ｈ、４．１９；Ｎ、９．７２；ｍ．ｐ．（ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）８８〜１００℃。
【０３７８】
参考例４
後述の参考例５で出発物質として使用する化合物１２−１は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９年、５５巻、３３３７項に記載の調製方法を参考に、以下の手法により調製した。
【０３７９】
【化１１７】
2008001625.tif 000118
【０３８０】
Ｌ−フェニルアラニン（４０．０ｇ、３８０ｍｍｏｌ）のメタノール（１９３ｍＬ）の溶液にチオニルクロリド（１９．５ｍＬ，２６７ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、その後２時間加熱還流した。減圧下で濃縮後、粗生成物をメタノールおよびジエチルエーテルの混合液による再結晶により精製し、化合物１２−１を無色の固体として得た（５１．９ｇ、９９％）。
【０３８１】
ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３１９０、２９３０、２８５６、１７６１、１３７２、１２５３、１０５４、９６４、８２９、７７７；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）７．３０−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、４．２９−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析  計算値（Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮＯ２）Ｃ、５５．６９；Ｈ、６．５４；Ｎ、６．４９、実測値Ｃ、５５．５２；Ｈ、６．４４；Ｎ、６．３６。
【０３８２】
参考例５
後述の参考例６で出発物質として使用する化合物１２−２は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９年、５５巻、３３３７頁に記載の調製方法を参考に、以下の手法により調製した。
【０３８３】
【化１１８】
2008001625.tif 000119
【０３８４】
メチルマグネシウムブロミド（３．０ｍｏｌ／Ｌ、ジエチルエーテル溶液、１６５ｍＬ、４９５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５００ｍＬ）の溶液に化合物１２−１を０℃で３０分かけて少しずつ加え、その後６時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を激しく攪拌しながら飽和塩化アンモニウム水溶液および水を滴下し、得られた懸濁液をセライトで濾過した。有機層の分離後、水層にアンモニア水を加えてアルカリ性にし、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、（３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−４−フェニルブタン−２−オールを淡黄色の油状物として得た（１２．３ｇ）。
【０３８５】
得られた粗生成物の（３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−４−フェニルブタン−２−オール（１２．３ｇ）のピリジン（１２３ｍＬ）の溶液にトリクロロアセチルクロリド（８．４ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後徐々に室温まで昇温し、１２時間攪拌した。食塩水を加えた反応をクエンチし、クロロホルムで４回抽出した。合わせた有機層を５％塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、化合物１２−２を無色の油状物（放置することによりその後固化した）を得た（６９．３ｇ、２段階で７５％）。
【０３８６】
［α］Ｄ２２−２９．４°（ｃ  ０．７７０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３４１４、２９７９、１６９９、１５２０、１２００、１４５６、１３７４、１２８１、１２４８、１２００、１１４６、１０８３、１０３４、９５１、８７９、８２１、７５７、７２４、６９９、６７８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２９−７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．１２−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｓ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１６１．７、１３７．４、１２９．１、１２８．６、１２６．７、９２．７、７２．９、６０．２、３５．５、２７．８、２７．３；元素分析  計算値（Ｃ１３Ｈ１６Ｃｌ３ＮＯ２）Ｃ、４８．１０；Ｈ、４．９７；Ｎ、４．３１、実測値Ｃ、４７．８６；Ｈ、４．９２；Ｎ、４．２１；ｍ．ｐ．（ジエチルエーテル−ヘキサン）９２〜９３℃。
【０３８７】
参考例６
前記の実施例３の工程３−１で出発物質として使用する化合物３−１は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９年、５５巻、３３３７頁に記載の調製方法を参考に、以下の手法により調製した。
【０３８８】
【化１１９】
2008001625.tif 000120
【０３８９】
化合物１２−２（１３．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３９０ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。減圧下で濃縮後、残渣を食塩水およびジクロロメタンの間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、化合物３−１を無色の油状物（放置することによりその後固化した）として得た（７．３６ｇ、９０％）。
【０３９０】
［α］Ｄ２１−１０３．０°（ｃ  ０．８９５、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）３２７９、２９７９、２９３３、１７４７、１６０４、１６９６、１４５５、１３８７、１３７５、１３０２、１２４２、１２１９、１１９０、１１４４、１０８６、９９７、９４０、９１３、８８４、７７１、７４４、７０２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３４−７．１７（ｍ、５Ｈ）、５．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．７２−３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１５８．０、１３６．８、１２８．７、１２８．７、１２６．８、８３．０、６２．８、３６．８、２７．３、２１．７；元素分析  計算値（Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ２）Ｃ、７０．２２；Ｈ、７．３７；Ｎ、６．８２、実測値Ｃ、７０．１７；Ｈ、６．８０；Ｎ、７．３４；ｍ．ｐ．（ジエチルエーテル−ヘキサン）６６〜６７℃。