(57)【要約】【課題】高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患、虚血性心疾患等の尿酸が関与する病態の治療又は予防等に有効な優れた化合物の製造方法、精製方法を提供する。【解決手段】下記一般式［３］で表される化合物又はその塩と、下記一般式［４］で表される化合物又はその反応性誘導体を反応させることにより、下記一般式［２］で表される化合物又はその医薬上許容される塩を製造することができる。また、一般式［２］で表される化合物の結晶化を工業的に良好な作業性で行うことができ、高品質な一般式［２］で表される化合物の結晶を得ることができる。2008001691.tif 000070 （式中、各記号は明細書に記載の通りである。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［３］で表される化合物又はその塩と、下記一般式［４］で表される化合物、その塩又はその反応性誘導体を反応させることを含む、下記一般式［２］で表される化合物又はその医薬上許容される塩の製造方法。
【化１】
2008001691.tif 000056
【化２】
2008001691.tif 000057
【化３】
2008001691.tif 000058
［式中、
Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、又は
２）下記グループＡより選ばれる基であるか、或いは
３）Ｒ1とＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。）を形成するか、又は
４）Ｒ２とＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよく；
Ｙは、
１）−ＣＯ−、
２）−ＣＳ−、又は
３）−Ｓ（＝Ｏ）２−
であり；
Ｘ１は、
１）窒素原子、或いは
２）ＣＲ４（式中、Ｒ４は、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）下記グループＡより選ばれる基であるか、又は
（ｃ）Ｒ３とＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよい。）
であり；
Ｘ２’は、
１）酸素原子、
２）−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
３）−Ｎ（ＣＯＲ６）−（式中、Ｒ６は、
（ａ）水酸基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
（ｄ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基、
（ｅ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいシクロアルキルアルコキシ基、
（ｆ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアラルキル基、又は
（ｇ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアラルコキシ基である。）、
４）−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６）−（式中、Ｒ６は、前記と同義である。）、
５）−Ｎ（ＣＯＮＲ７Ｒ８）−（式中、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ７とＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環（当該複素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよい。）、
６）硫黄原子、
７）−Ｓ（＝Ｏ）−、
８）−Ｓ（＝Ｏ）２−、或いは
９）−ＣＨ２−
であり；
−Ｘ３−Ｘ４−は、
−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−（式中、ｎは、１乃至３の整数であり、ｎ個のＲ１１及びＲ１２は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であるか、或いは
（ｃ）同一の炭素原子に結合するＲ１１とＲ１２が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
（ｄ）ｎ個のＲ１１及びＲ１２のうち同一又は隣接する２つの炭素原子に結合する２つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよい。）
であり；かつ
環Ａ’は、
１）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記グループＣより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されている。）、又は
２）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、下記グループＣより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されている。）
であり、当該環Ａ’は少なくとも１つの−ＯＲ１３’（Ｒ１３’は、下記グループＣで定義する。）で置換されている。
（但し、Ｘ２’が、−ＣＨ２−である場合、
−Ｘ３−Ｘ４−は、
−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−（式中、ｎは、１乃至３の整数であり、ｎ個のＲ１１及びＲ１２は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子であるか、或いは、
（ｂ）同一の炭素原子に結合するＲ１１とＲ１２が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
（ｃ）ｎ個のＲ１１及びＲ１２のうち同一又は隣接する２つの炭素原子に結合する２つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよい。）
であり；
Ｒ１３’が水素原子であり；かつ
環Ａ’が、少なくとも１つのハロゲン原子でさらに置換されている；
但し、Ｒ１１及びＲ１２がいずれも水素原子であり、かつｎが２のときは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がいずれも水素原子である。）
［グループＡ］
１）ハロゲン原子、
２）−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（ｃ）−ＣＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、
ａ）水素原子、
ｂ）水酸基、
ｃ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｅ）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｆ）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｇ）アラルキル基（当該アラルキル基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、又は
ｈ）アラルコキシ基（当該アラルコキシ基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）である。）である。）、
３）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
５）アラルキル基（当該アラルキル基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
６）アラルコキシ基（当該アラルコキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
７）−ＣＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、前記と同義である。）、
８）−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ１５とＲ１６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環（当該複素環は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）を形成してもよい。）、
９）−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、前記と同義である。）、
１０）−ＮＲ１７ＣＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、前記と同義であり、Ｒ１７は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
１１）−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４（式中、Ｒ１４及びＲ１７は、前記と同義である。）、
１２）−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、前記と同義である。）、
１３）−ＳＲ１３（式中、Ｒ１３は、前記と同義である。）、
１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、前記と同義である。）、
１５）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、前記と同義である。）、１６）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、前記と同義である。）、
１７）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
１８）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
１９）アリールオキシ基（当該アリールオキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
２０）シアノ基、及び
２１）ニトロ基
［グループＢ］
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）Ｃ１−６アルコキシ基、
４）−ＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ同一又は異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ１８とＲ１９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。）、
５）−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８及びＲ１９は、前記と同義である。）、
６）−ＣＯＲ２０（式中、Ｒ２０は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基である。）、
７）−ＮＲ２１ＣＯＲ２０（式中、Ｒ２０は、前記と同義であり、Ｒ２１は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
８）−ＮＲ２１ＣＯＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２１は、前記と同義である。）、
９）−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２（式中、Ｒ２１は、前記と同義であり、Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル基である。）、及び
１０）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２（式中、Ｒ２２は、前記と同義である。）
ここで、上記３）乃至１０）におけるＣ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基は、
１’）ハロゲン原子、
２’）水酸基、
３’）Ｃ１−６アルコキシ基、
４’）−ＮＲ１８’Ｒ１９’（式中、Ｒ１８’及びＲ１９’は、それぞれ同一又は異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ１８’とＲ１９’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。）、
５’）−ＣＯＮＲ１８’Ｒ１９’（式中、Ｒ１８’及びＲ１９’は、前記と同義である。）、
６’）−ＣＯＲ２０’（式中、Ｒ２０’は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基である。）、
７’）−ＮＲ２１’ＣＯＲ２０’（式中、Ｒ２０’は、前記と同義であり、Ｒ２１’は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
８’）−ＮＲ２１’ＣＯＮＲ１８’Ｒ１９’（式中、Ｒ１８’、Ｒ１９’及びＲ２１’は、前記と同義である。）、
９’）−ＮＲ２１’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２’（式中、Ｒ２１’は、前記と同義であり、Ｒ２２’は、Ｃ１−６アルキル基である。）、及び
１０’）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２’（式中、Ｒ２２’は、前記と同義である。）
より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよく、
また、上記４）、５）及び８）における単環からなる窒素含有飽和複素環は、更にＣ１−６アルキル基及び上記１’）乃至１０’）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されていてもよい。
［グループＣ］
１）ハロゲン原子、
２）−ＯＲ１３’（式中、Ｒ１３’は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（ｃ）−ＣＯＲ１４’（式中、Ｒ１４’は、
ａ）水素原子、
ｂ）水酸基、
ｃ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｅ）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｆ）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｇ）アラルキル基（当該アラルキル基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、又は
ｈ）アラルコキシ基（当該アラルコキシ基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）である。）である。）、
３）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
５）アラルキル基（当該アラルキル基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
６）アラルコキシ基（当該アラルコキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
７）−ＣＯＲ１４’（式中、Ｒ１４’は、前記と同義である。）、
８）−ＮＲ１５’Ｒ１６’（式中、Ｒ１５’及びＲ１６’は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ１５’とＲ１６’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環（当該複素環は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）を形成してもよい。）、
９）−ＮＲ１７’ＣＯＲ１４’（式中、Ｒ１４’は、前記と同義であり、Ｒ１７’は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
１０）−ＮＲ１７’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４’（式中、Ｒ１４’及びＲ１７’は、前記と同義である。）、
１１）−ＮＲ１７’ＣＯＮＲ１５’Ｒ１６’（式中、Ｒ１５’、Ｒ１６’及びＲ１７’は、前記と同義である。）、
１２）−ＳＲ１３’（式中、Ｒ１３’は、前記と同義である。）、
１３）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４’（式中、Ｒ１４’は、前記と同義である。）、
１４）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４’（式中、Ｒ１４’は、前記と同義である。）、
１５）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５’Ｒ１６’（式中、Ｒ１５’及びＲ１６’は、前記と同義である。）、
１６）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
１７）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
１８）アリールオキシ基（当該アリールオキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
１９）シアノ基、及び
２０）ニトロ基］
【請求項２】
一般式［４］で表される化合物、その塩又はその反応性誘導体が、下記一般式［４ａ］：
【化４】
2008001691.tif 000059
［式中、Ｙ及び環Ａ’は請求項１と同義であり；
Ｈａｌ１は、
１）塩素原子、
２）臭素原子、又は
３）ヨウ素原子
である。］
で表される化合物である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｈａｌ１が、塩素原子である、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
一般式［２］で表される化合物が、
（１）  （３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２）  （３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−メタノン、
（６）  （３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−メタノン、
（８）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ４−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（１０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（１１）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタンチオン、
（１２）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン、
（１７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１８）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２１）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジエチルアミド、
（２２）  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）フェノール、
（２３）  （６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（２４）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
（２５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸アミド、
（２６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（２７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−メタノン、
（２９）  （５−クロロ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３０）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジニトロフェニル）−メタノン、
（３１）  （３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３２）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−［６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−メタノン、
（３４）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸エチルアミド、
（３５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジメチルアミド、
（３６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３７）  ５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、
（３８）  （３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３９）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン、
（４０）  （３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４１）  （４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５０）  （３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５１）  （６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５２）  （７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５３）  ［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（５５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル、
（５６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５７）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸、
（５８）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（５９）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチルエステル、
（６０）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸、
（６１）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル、
（６２）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
（６４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（フェノキサジン−１０−イル）−メタノン、
（６５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６８）  （６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（６９）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７１）  （７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（７２）  Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
（７３）  １−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−エタノン、
（７４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（７５）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−メタノン、
（７６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン、
（７７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン、
（７８）  （５−アミノ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（７９）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８０）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン、
（８１）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８２）  （６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（８３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（８４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−エタンスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８６）  （３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８７）  酢酸  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェニルエステル、
（８８）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（８９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（９０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（９１）  ［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル、
（９２）  ［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸、
（９３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、又は
（９５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−９−イル）−メタノン
である、請求項１乃至３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
下記一般式［１０］で表される化合物又はその塩と、下記一般式［１１］で表される化合物を反応させることを含む、下記一般式［２ａ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩の製造方法。
【化５】
2008001691.tif 000060
【化６】
2008001691.tif 000061
【化７】
2008001691.tif 000062
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及び環Ａ’は請求項１と同義であり；Ｘ２ｂ’は、
１）酸素原子、
２）−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
３）−Ｎ（ＣＯＲ６）−（式中、Ｒ６は、
（ａ）水酸基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
（ｄ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基、
（ｅ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいシクロアルキルアルコキシ基、
（ｆ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアラルキル基、又は
（ｇ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアラルコキシ基である。）、
４）−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６）−（式中、Ｒ６は、前記と同義である。）、
５）−Ｎ（ＣＯＮＲ７Ｒ８）−（式中、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ７とＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環（当該複素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよい。）、或いは
６）硫黄原子、
であり；かつ
Ｈａｌ３は、それぞれ同一又は異なって、
１）塩素原子、
２）臭素原子、又は
３）ヨウ素原子
である。］
【請求項６】
一般式［２ａ］で表される化合物が、
（１）  （３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２）  （３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−メタノン、
（６）  （３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−メタノン、
（８）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ４−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（１０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（１１）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタンチオン、
（１２）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン、
（１７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１８）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２１）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジエチルアミド、
（２２）  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）フェノール、
（２３）  （６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（２４）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
（２５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸アミド、
（２６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（２７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−メタノン、
（２９）  （５−クロロ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３０）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジニトロフェニル）−メタノン、
（３１）  （３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３２）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−［６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−メタノン、
（３４）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸エチルアミド、
（３５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジメチルアミド、
（３６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３７）  ５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、
（３８）  （３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３９）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン、
（４０）  （３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４１）  （４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５０）  （３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５１）  （６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５２）  （７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５３）  ［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（５５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル、
（５６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５７）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸、
（５８）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（５９）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチルエステル、
（６０）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸、
（６１）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル、
（６２）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
（６４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（フェノキサジン−１０−イル）−メタノン、
（６５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６８）  （６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（６９）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７１）  （７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（７２）  Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
（７３）  １−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−エタノン、
（７４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（７５）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−メタノン、
（７６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン、
（７７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン、
（７８）  （５−アミノ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（７９）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８０）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン、
（８１）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８２）  （６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（８３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（８４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−エタンスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８６）  （３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８７）  酢酸  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェニルエステル、
（８８）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（８９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（９０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（９１）  ［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル、
（９２）  ［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸、
（９３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、又は
（９５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−９−イル）−メタノン
である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
下記一般式［２ｂ］で表される化合物又はその塩を酸化することを含む、下記一般式［２ｃ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩の製造方法。
【化８】
2008001691.tif 000063
【化９】
2008001691.tif 000064
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及び環Ａ’は請求項１と同義であり；かつ
Ｘ２ｃ’は、
１）−Ｓ（＝Ｏ）−、又は
２）−Ｓ（＝Ｏ）２−
である。］
【請求項８】
下記一般式［２ｄ］で表される化合物又はその塩をチオカルボニル化することを含む、下記一般式［２ｅ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩の製造方法。
【化１０】
2008001691.tif 000065
【化１１】
2008001691.tif 000066
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２’、Ｘ３、Ｘ４及び環Ａ’は請求項１と同義である。］
【請求項９】
下記一般式［１５］で表される化合物又はその塩を環化させることを含む、下記一般式［２］で表される化合物又はその医薬上許容される塩の製造方法。
【化１２】
2008001691.tif 000067
【化１３】
2008001691.tif 000068
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２’、Ｘ３、Ｘ４及び環Ａ’は請求項１と同義であり；かつ
Ｅは、脱離基である。］
【請求項１０】
一般式［２］で表される化合物が、
（１）  （３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２）  （３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−メタノン、
（６）  （３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−メタノン、
（８）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ４−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（１０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（１１）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタンチオン、
（１２）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン、
（１７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１８）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２１）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジエチルアミド、
（２２）  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）フェノール、
（２３）  （６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（２４）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
（２５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸アミド、
（２６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（２７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−メタノン、
（２９）  （５−クロロ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３０）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジニトロフェニル）−メタノン、
（３１）  （３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３２）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−［６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−メタノン、
（３４）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸エチルアミド、
（３５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジメチルアミド、
（３６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３７）  ５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、
（３８）  （３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３９）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン、
（４０）  （３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４１）  （４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５０）  （３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５１）  （６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５２）  （７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５３）  ［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（５５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル、
（５６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５７）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸、
（５８）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（５９）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチルエステル、
（６０）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸、
（６１）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル、
（６２）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
（６４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（フェノキサジン−１０−イル）−メタノン、
（６５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６８）  （６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（６９）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７１）  （７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（７２）  Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
（７３）  １−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−エタノン、
（７４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（７５）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−メタノン、
（７６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン、
（７７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン、
（７８）  （５−アミノ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（７９）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８０）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン、
（８１）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８２）  （６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（８３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（８４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−エタンスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８６）  （３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８７）  酢酸  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェニルエステル、
（８８）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（８９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（９０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（９１）  ［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル、
（９２）  ［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸、
（９３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、又は
（９５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−９−イル）−メタノン
である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、酸アミド系溶媒、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、及び有機酸系溶媒からなる群から選ばれる溶媒を含有する結晶化用溶媒で結晶化することを含む、下記一般式［２］で表される化合物又はその医薬上許容される塩の精製方法。
【化１４】
2008001691.tif 000069
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２’、Ｘ３、Ｘ４及び環Ａ’は請求項１と同義である。］
【請求項１２】
結晶化用溶媒が、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒及びアルコール系溶媒からなる群より選ばれる溶媒を含有する、請求項１１記載の精製方法。
【請求項１３】
結晶化用溶媒が、ケトン系溶媒及びアルコール系溶媒からなる群より選ばれる溶媒を含有する、請求項１１記載の精製方法。
【請求項１４】
結晶化用溶媒が、メチルイソブチルケトン及び１−ブタノールからなる群より選ばれる溶媒を含有する、請求項１１に記載の精製方法。
【請求項１５】
結晶化用溶媒が、１−ブタノールを含有する、請求項１１に記載の精製方法。
【請求項１６】
一般式［２］で表される化合物又はその医薬上許容される塩が、請求項１乃至１０のいずれかに記載の製造方法によって得られたものである、請求項１１乃至１５のいずれかに記載の精製方法。
【請求項１７】
吸着剤で処理することをさらに含む、請求項１１乃至１６のいずれかに記載の精製方法。
【請求項１８】
吸着剤が活性炭である、請求項１７に記載の精製方法。
【請求項１９】
一般式［２］で表される化合物が、
（１）  （３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２）  （３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−メタノン、
（６）  （３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−メタノン、
（８）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ４−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（１０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（１１）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタンチオン、
（１２）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン、
（１７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１８）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２１）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジエチルアミド、
（２２）  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）フェノール、
（２３）  （６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（２４）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
（２５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸アミド、
（２６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（２７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−メタノン、
（２９）  （５−クロロ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３０）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジニトロフェニル）−メタノン、
（３１）  （３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３２）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−［６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−メタノン、
（３４）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸エチルアミド、
（３５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジメチルアミド、
（３６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３７）  ５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、
（３８）  （３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３９）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン、
（４０）  （３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４１）  （４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５０）  （３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５１）  （６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５２）  （７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５３）  ［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（５５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル、
（５６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５７）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸、
（５８）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（５９）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチルエステル、
（６０）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸、
（６１）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル、
（６２）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
（６４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（フェノキサジン−１０−イル）−メタノン、
（６５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６８）  （６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（６９）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７１）  （７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（７２）  Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
（７３）  １−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−エタノン、
（７４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（７５）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−メタノン、
（７６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン、
（７７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン、
（７８）  （５−アミノ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（７９）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８０）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン、
（８１）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８２）  （６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（８３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（８４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−エタンスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８６）  （３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８７）  酢酸  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェニルエステル、
（８８）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（８９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（９０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（９１）  ［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル、
（９２）  ［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸、
（９３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、又は
（９５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−９−イル）−メタノン
である、請求項１１乃至１８のいずれかに記載の精製方法。
【請求項２０】
請求項１１乃至１５、１７および１８のいずれかに記載の精製方法をさらに含む、請求項１乃至１０のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、窒素含有縮合環化合物の製造方法及び精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
尿酸（ｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）は分子量１６８、解離定数（ｐＫａ値）５．７５の物質であり、体液中においては、ｐＨに依存して尿酸あるいはその共役塩基である尿酸塩（ｕｒａｔｅ）として存在する。ヒトでは、肝臓の尿酸酸化酵素（ウリカーゼ）を変異により機能が欠失しているため、尿酸はプリン体の最終代謝産物となる。すなわち、食事性及び内因性に産生されたプリン体は、アデノシンからイノシン、ヒポキサンチンを経てキサンチンとなり、又はグアノシンからグアニンを経てキサンチンとなり、このキサンチンがキサンチンオキシダーゼ又はキサンチンデヒドロゲナーゼによる酸化を受けて尿酸となる。尿酸は主として腎臓から排泄される。
【０００３】
高尿酸血症が高度になり、そして尿酸の血中レベルが溶解度の上限を超えると、尿酸ナトリウムの結晶が軟骨組織や関節で形成され、痛風結節（ｔｏｐｈｉ）とよばれる沈殿物をつくる。この痛風結節は、急性痛風性関節炎を引き起こし、これが進行すると慢性痛風性関節炎となる。このほか、高尿酸血症による尿酸ナトリウムの結晶沈着による合併症として腎障害（痛風腎）や尿路結石を伴うことも明らかであり、また、高尿酸血症そのものが腎機能障害を惹起することも知られている。
【０００４】
高尿酸血症患者には高脂血症、糖尿病、高血圧、肥満等の合併症が多い。これらの合併症はそれぞれ単独でも冠動脈疾患や死亡率の危険因子であるが、高尿酸血症患者は血中尿酸値が正常の患者群と比較して、冠動脈疾患の合併率が有意に高いこと及び生存期間が短いことは以前より知られていた。Ｆａｎｇらは、１９７１年から１９９２年の２２年間に、血中尿酸値を測定することができた２５から７４歳の５９２６例について、冠動脈疾患による死亡率を大規模に調査し、血中尿酸値の上昇は単独で虚血性心疾患のリスクとなることを明らかにした。また、合併症の治療とともに、血中尿酸値そのものを低下させる治療が冠動脈疾患の発症予防と死亡率低下に有用であり、無症候性高尿酸血症においても血中尿酸値を低下させる治療が積極的に行われるべきであることも報告されている。最近では高血圧に合併する高尿酸血症が心血管疾患の独立した危険因子であることが確定的となっている。また、１）痛風、高尿酸血症には尿酸ナトリウムの結晶沈着による合併症である腎障害（痛風腎ともいう）、尿路結石が高頻度に合併すること、２）脳・心血管事故再発予防の面からも血中尿酸値のコントロールが重要であること、３）高尿酸血症・痛風患者では高脂血症の合併が多いこと、４）高尿酸血症の成因又は増悪因子として肥満は無視できないこと、５）尿酸排泄低下型高尿酸血症に対しては、原則として尿酸排泄促進剤を用いること、６）高血圧に伴う高尿酸血症は心血管事故の独立した危険因子である可能性が高いこと、等が知られていることからも、血中尿酸値を低下させることが上記に挙げた疾患の治療又は予防に有効であるだけでなく、血中尿酸値を低下させる薬剤をこれら上記疾患の治療剤又は予防剤と併用することもこれら上記疾患の治療又は予防に有効であると言える。
【０００５】
尿酸は主として腎臓から排泄されるが、血中の尿酸は腎糸球体からいったんほぼ完全に濾過され、その後、近位尿細管で大半の尿酸を再吸収しているため、尿中にはわずかな尿酸しか排泄されない。この近位尿細管における尿酸の再吸収は、トランスポーターを介する輸送であることが、腎皮質より調製した膜小胞（ｖｅｓｉｃｌｅ）を用いた実験によって明らかにされ、その基質選択性、その阻害剤等も明らかにされてきた。
【０００６】
近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子（ＳＬＣ２２Ａ１２）が同定された。本遺伝子によりコードされるトランスポーター（ｕｒａｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  １，  ＵＲＡＴ１）は有機アニオントランスポーター（ＯＡＴ）ファミリーに属する１２回膜貫通型の分子で、そのｃＤＮＡ全長をプローブとして用いたノーザンブロット法においては、成人及び胎児腎臓に特異的に発現していることが明らかとなった。また、そのＣ末端ペプチドに対する特異的ポリクローナル抗体を用いて行われたヒト腎組織切片における免疫染色では、その局在は皮質の近位尿細管管腔側であることが確認された。Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ卵母細胞発現系を用いた実験により、ＵＲＡＴ１を介する尿酸の取り込みは時間依存的に増加し、また、その尿酸取り込みは高い尿酸濃度で飽和を示す担体輸送の特徴を示した。さらに、その取り込みは乳酸、ピラジンカルボン酸、ニコチン酸等の有機アニオンとの交換によって行われること、及びその取り込みはプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）、ベンズブロマロン（ｂｅｎｚｂｒｏｍａｒｏｎｅ）等の尿酸排泄促進薬により阻害されること等も明らかとなり、ＵＲＡＴ１が上記膜小胞（ｖｅｓｉｃｌｅ）を用いた実験によって明らかにされてきたトランスポーターであることが示された。すなわち、ＵＲＡＴ１は腎臓において尿酸再吸収を担う中心的輸送体であることが明らかとなった。
【０００７】
さらに、特発性腎性低尿酸血症患者の遺伝子解析により、ＵＲＡＴ１の遺伝子変異が同定され、これらの変異体ＵＲＡＴ１をＸｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ卵母細胞に発現させると尿酸輸送活性が失われていることが判明した。この事実からも、ＵＲＡＴ１が血中尿酸値の調節に関与していることが明らかとなっている。
【０００８】
また、ＵＲＡＴ１と疾患の関係についても、ＵＲＡＴ１の尿酸輸送活性を阻害するプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）又はベンズブロマロン（ｂｅｎｚｂｒｏｍａｒｏｎｅ）が、高尿酸血症の治療剤であること、及び高い血中尿酸値が関与する病態、例えば、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害の治療剤又は予防剤として有用であることが既に多く報告されている。
また、例えば、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛薬、高脂血症薬、喘息治療剤、免疫抑制薬等の薬剤には血中尿酸値が上昇する薬剤があり、上記血中尿酸値上昇に起因する病態への進行又は悪化が問題となっている。
【０００９】
してみれば、ＵＲＡＴ１活性阻害作用を有する物質は、尿酸が関与する病態、例えば、高い血中尿酸値が関与する病態、具体的には、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害等の治療剤又は予防剤、更には、血中尿酸値を低下させることにより、高脂血症、糖尿病、肥満又は心血管疾患、例えば高血圧、冠動脈疾患、血管内皮障害若しくは虚血性心疾患等の治療剤又は予防剤としても有用であるといえよう。さらに他のこれら治療剤又は予防剤とＵＲＡＴ１活性阻害作用を有する物質とを併用することは、より効果的にこれら疾患の治療又は予防に有用であるといえよう。
【００１０】
また、ＵＲＡＴ１活性阻害作用を有する物質は、例えば、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛薬、高脂血症薬、喘息治療剤、免疫抑制薬等の血中尿酸値を上昇させる薬剤と併用することにより、血中尿酸値の上昇を防止することができるという点で有用であるといえよう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ＵＲＡＴ１活性阻害作用を有する一般式［２］で表される化合物は、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患、虚血性心疾患等の尿酸が関与する病態の治療又は予防等に有用であり、従って該化合物の製造方法の提供が強く望まれている。
ところで、一般式［２］で表される化合物は結晶の形態であれば、物理的及び化学的安定性に優れるので、品質を長期間にわたって保持することができ、保管が容易になるという利点を有する。また、各種医薬組成物及び原薬の製造時における取扱いが容易であり、製造コストを低減できるという利点もある。従って、一般式［２］で表される化合物を製造する際には、より高品質な結晶を得ることが望まれている。しかしながら、一般式［２］で表される化合物を精製する際、溶媒との組み合わせによっては、溶解温度が高すぎて工業的に実施困難であることが判明した。従って、工業的に良好な作業性で、該化合物を結晶化により精製する方法の提供が強く望まれる。また、一般式［２］で表される化合物は不純物に起因する結晶の着色が認められることがあり、不純物を除去し、高品質な結晶を得る方法の提供が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、ＵＲＡＴ１活性阻害作用を有する一般式［２］で表される化合物の製造方法及び結晶化による精製方法を見出し、本発明を完成させた。
【００１３】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
＜１＞
下記一般式［３］で表される化合物又はその塩（以下、化合物［３］ともいう。）と、下記一般式［４］で表される化合物、その塩（以下、カルボン酸化合物［４］ともいう。）又はその反応性誘導体を反応させることを含む、下記一般式［２］で表される化合物又はその医薬上許容される塩（以下、化合物［２］ともいう。）の製造方法。
【００１４】
【化１】
2008001691.tif 000002
【００１５】
【化２】
2008001691.tif 000003
【００１６】
【化３】
2008001691.tif 000004
【００１７】
［式中、
Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、又は
２）下記グループＡより選ばれる基であるか、或いは
３）Ｒ1とＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。）を形成するか、又は
４）Ｒ２とＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよく；
Ｙは、
１）−ＣＯ−、
２）−ＣＳ−、又は
３）−Ｓ（＝Ｏ）２−
であり；
Ｘ１は、
１）窒素原子、或いは
２）ＣＲ４（式中、Ｒ４は、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）下記グループＡより選ばれる基であるか、又は
（ｃ）Ｒ３とＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよい。）
であり；
Ｘ２’は、
１）酸素原子、
２）−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
３）−Ｎ（ＣＯＲ６）−（式中、Ｒ６は、
（ａ）水酸基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
（ｄ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基、
（ｅ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいシクロアルキルアルコキシ基、
（ｆ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアラルキル基、又は
（ｇ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアラルコキシ基である。）、
４）−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６）−（式中、Ｒ６は、前記と同義である。）、
５）−Ｎ（ＣＯＮＲ７Ｒ８）−（式中、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ７とＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環（当該複素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよい。）、
６）硫黄原子、
７）−Ｓ（＝Ｏ）−、
８）−Ｓ（＝Ｏ）２−、或いは
９）−ＣＨ２−
であり；
−Ｘ３−Ｘ４−は、
−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−（式中、ｎは、１乃至３の整数であり、ｎ個のＲ１１及びＲ１２は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であるか、或いは
（ｃ）同一の炭素原子に結合するＲ１１とＲ１２が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
（ｄ）ｎ個のＲ１１及びＲ１２のうち同一又は隣接する２つの炭素原子に結合する２つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよい。）
であり；かつ
環Ａ’は、
１）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記グループＣより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されている。）、又は
２）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、下記グループＣより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されている。）
であり、当該環Ａ’は少なくとも１つの−ＯＲ１３’（Ｒ１３’は、下記グループＣで定義する。）で置換されている。
（但し、Ｘ２’が、−ＣＨ２−である場合、
−Ｘ３−Ｘ４−は、
−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−（式中、ｎは、１乃至３の整数であり、ｎ個のＲ１１及びＲ１２は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子であるか、或いは、
（ｂ）同一の炭素原子に結合するＲ１１とＲ１２が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
（ｃ）ｎ個のＲ１１及びＲ１２のうち同一又は隣接する２つの炭素原子に結合する２つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよい。）
であり；
Ｒ１３’が水素原子であり；かつ
環Ａ’が、少なくとも１つのハロゲン原子でさらに置換されている；
但し、Ｒ１１及びＲ１２がいずれも水素原子であり、かつｎが２のときは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がいずれも水素原子である。）
［グループＡ］
１）ハロゲン原子、
２）−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（ｃ）−ＣＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、
ａ）水素原子、
ｂ）水酸基、
ｃ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｅ）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｆ）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｇ）アラルキル基（当該アラルキル基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、又は
ｈ）アラルコキシ基（当該アラルコキシ基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）である。）である。）、
３）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
５）アラルキル基（当該アラルキル基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
６）アラルコキシ基（当該アラルコキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
７）−ＣＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、前記と同義である。）、
８）−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ１５とＲ１６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環（当該複素環は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）を形成してもよい。）、
９）−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、前記と同義である。）、
１０）−ＮＲ１７ＣＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、前記と同義であり、Ｒ１７は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
１１）−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４（式中、Ｒ１４及びＲ１７は、前記と同義である。）、
１２）−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、前記と同義である。）、
１３）−ＳＲ１３（式中、Ｒ１３は、前記と同義である。）、
１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、前記と同義である。）、
１５）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、前記と同義である。）、
１６）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、前記と同義である。）、
１７）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
１８）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
１９）アリールオキシ基（当該アリールオキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
２０）シアノ基、及び
２１）ニトロ基
［グループＢ］
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）Ｃ１−６アルコキシ基、
４）−ＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ同一又は異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ１８とＲ１９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。）、
５）−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８及びＲ１９は、前記と同義である。）、
６）−ＣＯＲ２０（式中、Ｒ２０は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基である。）、
７）−ＮＲ２１ＣＯＲ２０（式中、Ｒ２０は、前記と同義であり、Ｒ２１は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
８）−ＮＲ２１ＣＯＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２１は、前記と同義である。）、
９）−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２（式中、Ｒ２１は、前記と同義であり、Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル基である。）、及び
１０）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２（式中、Ｒ２２は、前記と同義である。）
ここで、上記３）乃至１０）におけるＣ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基は、
１’）ハロゲン原子、
２’）水酸基、
３’）Ｃ１−６アルコキシ基、
４’）−ＮＲ１８’Ｒ１９’（式中、Ｒ１８’及びＲ１９’は、それぞれ同一又は異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ１８’とＲ１９’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。）、
５’）−ＣＯＮＲ１８’Ｒ１９’（式中、Ｒ１８’及びＲ１９’は、前記と同義である。）、
６’）−ＣＯＲ２０’（式中、Ｒ２０’は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基である。）、
７’）−ＮＲ２１’ＣＯＲ２０’（式中、Ｒ２０’は、前記と同義であり、Ｒ２１’は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
８’）−ＮＲ２１’ＣＯＮＲ１８’Ｒ１９’（式中、Ｒ１８’、Ｒ１９’及びＲ２１’は、前記と同義である。）、
９’）−ＮＲ２１’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２’（式中、Ｒ２１’は、前記と同義であり、Ｒ２２’は、Ｃ１−６アルキル基である。）、及び
１０’）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２’（式中、Ｒ２２’は、前記と同義である。）
より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよく、
また、上記４）、５）及び８）における単環からなる窒素含有飽和複素環は、更にＣ１−６アルキル基及び上記１’）乃至１０’）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されていてもよい。
［グループＣ］
１）ハロゲン原子、
２）−ＯＲ１３’（式中、Ｒ１３’は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（ｃ）−ＣＯＲ１４’（式中、Ｒ１４’は、
ａ）水素原子、
ｂ）水酸基、
ｃ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｅ）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｆ）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｇ）アラルキル基（当該アラルキル基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、又は
ｈ）アラルコキシ基（当該アラルコキシ基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）である。）である。）、
３）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
５）アラルキル基（当該アラルキル基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
６）アラルコキシ基（当該アラルコキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
７）−ＣＯＲ１４’（式中、Ｒ１４’は、前記と同義である。）、
８）−ＮＲ１５’Ｒ１６’（式中、Ｒ１５’及びＲ１６’は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ１５’とＲ１６’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環（当該複素環は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）を形成してもよい。）、
９）−ＮＲ１７’ＣＯＲ１４’（式中、Ｒ１４’は、前記と同義であり、Ｒ１７’は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
１０）−ＮＲ１７’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４’（式中、Ｒ１４’及びＲ１７’は、前記と同義である。）、
１１）−ＮＲ１７’ＣＯＮＲ１５’Ｒ１６’（式中、Ｒ１５’、Ｒ１６’及びＲ１７’は、前記と同義である。）、
１２）−ＳＲ１３’（式中、Ｒ１３’は、前記と同義である。）、
１３）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４’（式中、Ｒ１４’は、前記と同義である。）、
１４）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４’（式中、Ｒ１４’は、前記と同義である。）、
１５）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５’Ｒ１６’（式中、Ｒ１５’及びＲ１６’は、前記と同義である。）、
１６）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
１７）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
１８）アリールオキシ基（当該アリールオキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
１９）シアノ基、及び
２０）ニトロ基］
【００１８】
＜２＞
化合物［４］又はその反応性誘導体が、下記一般式［４ａ］：
【００１９】
【化４】
2008001691.tif 000005
【００２０】
［式中、Ｙ及び環Ａ’は上記＜１＞と同義であり；
Ｈａｌ１は、
１）塩素原子、
２）臭素原子、又は
３）ヨウ素原子
である。］
で表される化合物（以下、化合物［４ａ］ともいう。）である、上記＜１＞記載の製造方法。
＜３＞
Ｈａｌ１が、塩素原子である、上記＜２＞記載の製造方法。
＜４＞
化合物［２］が、
（１）  （３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２）  （３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−メタノン、
（６）  （３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−メタノン、
（８）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ４−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（１０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（１１）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタンチオン、
（１２）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン、
（１７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１８）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２１）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジエチルアミド、
（２２）  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）フェノール、
（２３）  （６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（２４）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
（２５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸アミド、
（２６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（２７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−メタノン、
（２９）  （５−クロロ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３０）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジニトロフェニル）−メタノン、
（３１）  （３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３２）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−［６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−メタノン、
（３４）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸エチルアミド、
（３５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジメチルアミド、
（３６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３７）  ５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、
（３８）  （３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３９）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン、
（４０）  （３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４１）  （４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５０）  （３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５１）  （６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５２）  （７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５３）  ［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（５５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル、
（５６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５７）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸、
（５８）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（５９）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチルエステル、
（６０）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸、
（６１）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル、
（６２）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
（６４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（フェノキサジン−１０−イル）−メタノン、
（６５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６８）  （６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（６９）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７１）  （７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（７２）  Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
（７３）  １−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−エタノン、
（７４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（７５）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−メタノン、
（７６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン、
（７７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン、
（７８）  （５−アミノ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（７９）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８０）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン、
（８１）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８２）  （６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（８３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（８４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−エタンスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８６）  （３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８７）  酢酸  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェニルエステル、
（８８）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（８９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（９０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（９１）  ［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル、
（９２）  ［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸、
（９３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、又は
（９５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−９−イル）−メタノン
である、上記＜１＞乃至＜３＞のいずれかに記載の製造方法。
【００２１】
＜５＞
下記一般式［１０］で表される化合物又はその塩（以下、化合物［１０］ともいう。）と、下記一般式［１１］で表される化合物（以下、化合物［１１］ともいう。）を反応させることを含む、下記一般式［２ａ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩（以下、化合物［２ａ］ともいう。）の製造方法。
【００２２】
【化５】
2008001691.tif 000006
【００２３】
【化６】
2008001691.tif 000007
【００２４】
【化７】
2008001691.tif 000008
【００２５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及び環Ａ’は上記＜１＞と同義であり；
Ｘ２ｂ’は、
１）酸素原子、
２）−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
３）−Ｎ（ＣＯＲ６）−（式中、Ｒ６は、
（ａ）水酸基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基は、下記（i）及び（ii）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（i）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ii）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
（ｄ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基、
（ｅ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいシクロアルキルアルコキシ基、
（ｆ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアラルキル基、又は
（ｇ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアラルコキシ基である。）、
４）−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６）−（式中、Ｒ６は、前記と同義である。）、
５）−Ｎ（ＣＯＮＲ７Ｒ８）−（式中、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ７とＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環（当該複素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよい。）、或いは
６）硫黄原子、
であり；かつ
Ｈａｌ３は、それぞれ同一又は異なって、
１）塩素原子、
２）臭素原子、又は
３）ヨウ素原子
である。］
＜６＞
化合物［２ａ］が、
（１）  （３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２）  （３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−メタノン、
（６）  （３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−メタノン、
（８）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ４−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（１０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（１１）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタンチオン、
（１２）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン、
（１７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１８）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２１）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジエチルアミド、
（２２）  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）フェノール、
（２３）  （６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（２４）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
（２５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸アミド、
（２６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（２７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−メタノン、
（２９）  （５−クロロ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３０）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジニトロフェニル）−メタノン、
（３１）  （３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３２）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−［６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−メタノン、
（３４）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸エチルアミド、
（３５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジメチルアミド、
（３６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３７）  ５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、
（３８）  （３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３９）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン、
（４０）  （３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４１）  （４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５０）  （３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５１）  （６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５２）  （７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５３）  ［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（５５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル、
（５６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５７）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸、
（５８）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（５９）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチルエステル、
（６０）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸、
（６１）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル、
（６２）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
（６４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（フェノキサジン−１０−イル）−メタノン、
（６５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６８）  （６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（６９）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７１）  （７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（７２）  Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
（７３）  １−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−エタノン、
（７４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（７５）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−メタノン、
（７６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン、
（７７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン、
（７８）  （５−アミノ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（７９）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８０）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン、
（８１）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８２）  （６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（８３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（８４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−エタンスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８６）  （３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８７）  酢酸  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェニルエステル、
（８８）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（８９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（９０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（９１）  ［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル、
（９２）  ［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸、
（９３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、又は
（９５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−９−イル）−メタノン
である、上記＜５＞に記載の製造方法。
【００２６】
＜７＞
下記一般式［２ｂ］で表される化合物又はその塩（以下、化合物［２ｂ］ともいう。）を酸化することを含む、下記一般式［２ｃ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩（以下、化合物［２ｃ］ともいう。）の製造方法。
【００２７】
【化８】
2008001691.tif 000009
【００２８】
【化９】
2008001691.tif 000010
【００２９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及び環Ａ’は上記＜１＞と同義であり；かつ
Ｘ２ｃ’は、
１）−Ｓ（＝Ｏ）−、又は
２）−Ｓ（＝Ｏ）２−
である。］
＜８＞
下記一般式［２ｄ］で表される化合物又はその塩（以下、化合物［２ｄ］ともいう。）をチオカルボニル化することを含む、下記一般式［２ｅ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩（以下、化合物［２ｅ］ともいう。）の製造方法。
【００３０】
【化１０】
2008001691.tif 000011
【００３１】
【化１１】
2008001691.tif 000012
【００３２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２’、Ｘ３、Ｘ４及び環Ａ’は上記＜１＞と同義である。］
【００３３】
＜９＞
下記一般式［１５］で表される化合物又はその塩（以下、化合物［１５］ともいう。）を環化させることを含む、化合物［２］又はその医薬上許容される塩の製造方法。
【００３４】
【化１２】
2008001691.tif 000013
【００３５】
【化１３】
2008001691.tif 000014
【００３６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２’、Ｘ３、Ｘ４及び環Ａ’は上記＜１＞と同義であり；かつ
Ｅは、脱離基である。］
【００３７】
＜１０＞
化合物［２］が、
（１）  （３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２）  （３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−メタノン、
（６）  （３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−メタノン、
（８）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ４−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（１０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（１１）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタンチオン、
（１２）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン、
（１７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１８）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２１）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジエチルアミド、
（２２）  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）フェノール、
（２３）  （６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（２４）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
（２５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸アミド、
（２６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（２７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−メタノン、
（２９）  （５−クロロ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３０）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジニトロフェニル）−メタノン、
（３１）  （３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３２）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−［６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−メタノン、
（３４）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸エチルアミド、
（３５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジメチルアミド、
（３６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３７）  ５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、
（３８）  （３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３９）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン、
（４０）  （３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４１）  （４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５０）  （３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５１）  （６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５２）  （７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５３）  ［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（５５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル、
（５６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５７）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸、
（５８）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（５９）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチルエステル、
（６０）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸、
（６１）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル、
（６２）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
（６４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（フェノキサジン−１０−イル）−メタノン、
（６５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６８）  （６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（６９）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７１）  （７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（７２）  Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
（７３）  １−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−エタノン、
（７４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（７５）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−メタノン、
（７６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン、
（７７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン、
（７８）  （５−アミノ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（７９）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８０）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン、
（８１）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８２）  （６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（８３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（８４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−エタンスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８６）  （３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８７）  酢酸  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェニルエステル、
（８８）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（８９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（９０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（９１）  ［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル、
（９２）  ［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸、
（９３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、又は
（９５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−９−イル）−メタノン
である、上記＜９＞に記載の製造方法。
【００３８】
＜１１＞
芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、酸アミド系溶媒、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、及び有機酸系溶媒からなる群から選ばれる溶媒を含有する結晶化用溶媒で結晶化することを含む、化合物［２］の精製方法。
【００３９】
【化１４】
2008001691.tif 000015
【００４０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２’、Ｘ３、Ｘ４及び環Ａ’は上記＜１＞と同義である。］
＜１２＞
結晶化用溶媒が、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒及びアルコール系溶媒からなる群より選ばれる溶媒を含有する、上記＜１１＞記載の精製方法。
＜１３＞
結晶化用溶媒が、ケトン系溶媒及びアルコール系溶媒からなる群より選ばれる溶媒を含有する、上記＜１１＞記載の精製方法。
＜１４＞
結晶化用溶媒が、メチルイソブチルケトン及び１−ブタノールからなる群より選ばれる溶媒を含有する、上記＜１１＞に記載の精製方法。
＜１５＞
結晶化用溶媒が、１−ブタノールを含有する、上記＜１１＞に記載の精製方法。
【００４１】
＜１６＞
化合物［２］が、上記＜１＞乃至＜１０＞のいずれかに記載の製造方法によって得られたものである、上記＜１１＞乃至＜１５＞のいずれかに記載の精製方法。
＜１７＞
吸着剤で処理することをさらに含む、上記＜１１＞乃至＜１６＞のいずれかに記載の精製方法。
＜１８＞
吸着剤が活性炭である、上記＜１７＞に記載の精製方法。
＜１９＞
化合物［２］が、
（１）  （３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２）  （３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−メタノン、
（６）  （３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−メタノン、
（８）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ４−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（１０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（１１）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタンチオン、
（１２）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン、
（１７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１８）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２１）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジエチルアミド、
（２２）  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）フェノール、
（２３）  （６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（２４）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
（２５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸アミド、
（２６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（２７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−メタノン、
（２９）  （５−クロロ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３０）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジニトロフェニル）−メタノン、
（３１）  （３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３２）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−［６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−メタノン、
（３４）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸エチルアミド、
（３５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジメチルアミド、
（３６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３７）  ５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、
（３８）  （３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３９）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン、
（４０）  （３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４１）  （４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５０）  （３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５１）  （６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５２）  （７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５３）  ［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（５５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル、
（５６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５７）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸、
（５８）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（５９）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチルエステル、
（６０）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸、
（６１）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル、
（６２）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
（６４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（フェノキサジン−１０−イル）−メタノン、
（６５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６８）  （６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（６９）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７１）  （７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（７２）  Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
（７３）  １−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−エタノン、
（７４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（７５）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−メタノン、
（７６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン、
（７７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン、
（７８）  （５−アミノ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（７９）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８０）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン、
（８１）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８２）  （６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（８３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（８４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−エタンスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８６）  （３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８７）  酢酸  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェニルエステル、
（８８）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（８９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（９０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（９１）  ［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル、
（９２）  ［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸、
（９３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、又は
（９５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−９−イル）−メタノン
である、上記＜１１＞乃至＜１８＞のいずれかに記載の精製方法。
＜２０＞
上記＜１１＞乃至＜１５＞、＜１７＞および＜１８＞のいずれかに記載の精製方法をさらに含む、上記＜１＞乃至＜１０＞のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００４２】
本発明の製造方法によれば、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患、虚血性心疾患等の尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤として有効な化合物［２］を効率よく製造することができる。また、本発明の精製方法によれば、化合物［２］の結晶化による精製を工業的に良好な作業性で行うことができ、高品質な化合物［２］の結晶を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
本明細書において使用する各置換基の定義は次の通りである。
【００４４】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−４アルキル基である。特に好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００４５】
「Ｃ１−４アルキル基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００４６】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝してもよいアルケニル基であり、例えば、ビニル基、ｎ−プロペニル基、イソプロペニル基、ｎ−ブテニル基、イソブテニル基、ｓｅｃ−ブテニル基、ｎ−ペンテニル基、イソペンテニル基、１−メチルプロペニル基、ｎ−ヘキセニル基、イソヘキセニル基、１，１−ジメチルブテニル基、２，２−ジメチルブテニル基、３，３−ジメチルブテニル基、３，３−ジメチルプロペニル基、２−エチルブテニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝してもよいアルケニル基である。特に好ましくは、ビニル基、ｎ−プロペニル基、イソプロペニル基である。
【００４７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００４８】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」であるアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、そのアルキル基部分が上記定義の「Ｃ１−4アルキル基」であるアルコキシ基である。特に好ましくは、メトキシ基、エトキシ基である。
【００４９】
「Ｃ１−4アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−4アルキル基」であるアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。特に好ましくは、メトキシ基、エトキシ基である。
【００５０】
「炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基」とは、炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の環状炭化水素基であり、具体的には、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、或いはそれらを構成する環の２つ以上が縮合した縮合炭素環由来の基等を意味する。
【００５１】
「アリール基」とは、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基、アズレニル基、フェナントリル基、ペンタレニル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基である。
【００５２】
「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至８個のシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３乃至６個のシクロアルキル基であり、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。特に好ましくは、シクロプロピル基、シクロヘキシル基である。
【００５３】
「シクロアルケニル基」とは、炭素数３乃至８個のシクロアルケニル基であり、少なくとも１個、好ましくは１又は２個の二重結合を含む。例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基（２，４−シクロヘキサジエン−１−イル基、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル基等）、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３乃至６個のシクロアルケニル基であり、特に好ましくは、シクロヘキセニル基である。
【００５４】
これら「アリール基」、「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」を構成する環の２つ以上が縮合した縮合炭素環由来の基としては、例えば、インデニル基、インダニル基、フルオレニル基、１，４−ジヒドロナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基等）、ペルヒドロナフチル基等が挙げられる。
【００５５】
なお、「炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環」とは上記定義の「炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基」を構成する環である。
【００５６】
「アラルキル基」とは、そのアリール部位が上記定義の「アリール基」で、かつそのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」であるアリールアルキル基であり、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、６−フェニルヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数７乃至１４個のアラルキル基である。特に好ましくは、ベンジル基である。
【００５７】
「アラルコキシ基」とは、そのアリール部位が上記定義の「アリール基」で、かつそのアルコキシ部位が上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」であるアリールアルコキシ基であり、例えば、ベンジルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基、６−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数７乃至１４個のアラルコキシ基である。特に好ましくは、ベンジルオキシ基である。
【００５８】
「シクロアルキルアルコキシ基」とは、そのシクロアルキル部位が上記定義の「シクロアルキル基」で、かつそのアルコキシ部位が上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」であるシクロアルキルアルコキシ基であり、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数４乃至８個のシクロアルキルアルコキシ基である。特に好ましくは、シクロプロピルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基である。
【００５９】
「アリールオキシ基」とは、そのアリール部位が上記定義の「アリール基」であるアリールオキシ基であり、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、ビフェニルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、フェノキシ基である。
【００６０】
「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも一つ、好ましくは１乃至４個のヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和を含む）の単環である５員若しくは６員の複素環基、或いはそれらの複素環同士の２つ以上が縮合した縮合環基又はそれらの複素環とベンゼン、シクロペンタン及びシクロヘキサンより選ばれる炭素環が縮合した縮合環基を意味する。
【００６１】
「飽和の単環である５員若しくは６員の複素環基」としては、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−オキサチオラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキサニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、２−オキソピロリジニル基、２−オキソピペリジニル基、４−オキソピペリジニル基、２，６−ジオキソピペリジニル基等が挙げられる。
【００６２】
「不飽和の単環である５員若しくは６員の複素環基」としては、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソイミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基（例えば、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基等）、テトラゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基（例えば、２−オキサゾリニル基、３−オキサゾリニル基、４−オキサゾリニル基等）、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピラニル基、２−オキソピラニル基、２−オキソ−２，５−ジヒドロフラニル基、１，１−ジオキソ−１Ｈ−イソチアゾリル基等が挙げられる。
【００６３】
「縮合環である複素環基」としては、例えば、インドリル基（例えば、４−インドリル基、７−インドリル基等）、イソインドリル基、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドリル基、ベンゾフラニル基（例えば、４−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基等）、インダゾリル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基（例えば、４−ベンゾチオフェニル基、７−ベンゾチオフェニル基等）、ベンズオキサゾリル基（例えば、４−ベンズオキサゾリル基、７−ベンズオキサゾリル基等）、ベンズイミダゾリル基（例えば、４−ベンズイミダゾリル基、７−ベンズイミダゾリル基等）、ベンゾチアゾリル基（例えば、４−ベンゾチアゾリル基、７−ベンゾチアゾリル基等）、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キノリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、３，４−メチレンジオキシピリジル基、４，５−エチレンジオキシピリミジニル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基等が挙げられる。
【００６４】
隣接する窒素原子と一緒になって形成される「単環からなる窒素含有飽和複素環」とは、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン等の少なくとも１個の窒素原子を有する飽和の５員若しくは６員の単環からなる複素環を意味する。
【００６５】
「同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい」とは、無置換であるか、又は最低１つから許容されうる最大数までの置換基で置換されることを意味する。例えば、メチル基の場合は、１乃至３個の置換基で置換されてもよいことを意味し、エチル基の場合は１乃至５個の置換基で置換されてもよいことを意味する。２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一でも異なってもよく、また、置換基の位置は任意であって、特に制限されるものではない。好ましくは「同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されてもよい」である。
【００６６】
「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ基）等が挙げられる。
【００６７】
次に、化合物［２］における各基についての好適な基は以下の通りである。
【００６８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）−ＯＲ１３（Ｒ１３は、前記と同義である。）、
４）前記グループＢより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
５）−ＣＯＲ１４（Ｒ１４は、前記と同義である。）、
６）−ＮＲ１５Ｒ１６（Ｒ１５及びＲ１６は、前記と同義である。）、
７）−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４（Ｒ１４及びＲ１７は、前記と同義である。）、
８）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４（Ｒ１４は、前記と同義である。）、
９）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６（Ｒ１５及びＲ１６は、前記と同義である。）、
１０）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）前記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）前記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、又は
１１）ニトロ基であるか、或いは、
１２）Ｒ１とＲ２又はＲ２とＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の不飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で、好ましくは、２又は３つの置換基で置換されてもよい。）を形成する。
【００６９】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、より好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子である。）、
３）水酸基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。）、
５）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子である。）及び水酸基より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基（好ましくはメチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。）、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基である。）、
６）−ＣＯＯＨ、
７）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−４アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）、
８）アミノ基、
９）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−メチル基である。）、
１０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは−Ｓ（＝Ｏ）２−エチル基である。）、
１１）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基である。）であるか、又は
（ｃ）Ｒ１５とＲ１６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環（例えば、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピペラジン等が挙げられ、好ましくはピロリジンである。）を形成してもよい。）、
１２）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基である。）、又は
１３）ニトロ基
である。
【００７０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のそれぞれについては、以下のものがより好ましい。
Ｒ１は、より好ましくは、
１）水素原子、
２）水酸基、
３）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、イソプロピル基である。）、
４）−ＣＯＯＨ、又は
５）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−４アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）
である。
【００７１】
Ｒ２は、より好ましくは、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子（好ましくは塩素原子である。）、
３）水酸基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。）、
５）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。）、
６）−ＣＯＯＨ、
７）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−４アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）、
８）アミノ基、
９）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−メチル基である。）、又は
１０）ニトロ基
である。
【００７２】
Ｒ３は、より好ましくは、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子である。）、
３）水酸基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。）、
５）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子である。）及び水酸基より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基（好ましくはメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。）、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基である。）、
６）−ＣＯＯＨ、
７）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−４アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）、
８）アミノ基、
９）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは−Ｓ（＝Ｏ）２−エチル基である。）、
１０）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基である。）であるか、又は
（ｃ）Ｒ１５とＲ１６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環（例えば、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピペラジン等が挙げられ、好ましくはピロリジンである。）を形成してもよい。）、
１１）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基である。）、又は
１２）ニトロ基
である。
【００７３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、特に好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子である。）、
３）水酸基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。）、
５）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子である。）及び水酸基より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基（好ましくはメチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。）、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基である。）、
６）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−4アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）、
７）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはエチル基である。）であるか、又は
（ｂ）Ｒ１５とＲ１６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環（好ましくはピロリジンである。）を形成してもよい。）、又は
８）ニトロ基
である。
【００７４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のそれぞれについては、以下のものが特に好ましい。
Ｒ１は、特に好ましくは、
１）水素原子、
２）水酸基、
３）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、イソプロピル基である。）、又は
４）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−4アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）
である。
【００７５】
Ｒ２は、特に好ましくは、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子（好ましくは塩素原子である。）、
３）水酸基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。）、
５）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。）、
６）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−4アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）、又は
７）ニトロ基
である。
【００７６】
Ｒ３は、特に好ましくは、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子である。）、
３）水酸基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。）、
５）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子である。）及び水酸基より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基（好ましくはメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。）、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基である。）、
６）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−4アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）、
７）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはエチル基である。）であるか、又は
（ｂ）Ｒ１５とＲ１６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環（好ましくはピロリジンである。）を形成してもよい。）、又は
８）ニトロ基
である。
【００７７】
Ｙは、好ましくは、−ＣＯ−、−ＣＳ−である。
【００７８】
Ｘ１は、好ましくは、
１）窒素原子、或いは
２）ＣＲ４（式中、Ｒ４は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。）、若しくは
（ｄ）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−４アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）であるか、又は
（ｅ）Ｒ３とＲ４（Ｒ３は、前記と同義である。）が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（好ましくは芳香族炭化水素であり、より好ましくはベンゼン環である。）を形成してもよい。）
である。
【００７９】
Ｘ１は、より好ましくは、ＣＲ４（式中、Ｒ４は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。）、若しくは
（ｄ）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−４アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）であるか、又は
（ｅ）Ｒ３とＲ４（Ｒ３は、前記と同義である。）が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（好ましくは芳香族炭化水素であり、より好ましくはベンゼン環である。）を形成してもよい。）
である。
【００８０】
Ｘ２’は、好ましくは、
１）酸素原子、
２）−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。）、
３）−Ｎ（ＣＯＲ６）−（式中、Ｒ６は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。）、又は
（ｂ）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基であり、当該炭素環基は、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子である。）及び水酸基より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。）、
４）−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基）−（好ましくは−Ｎ（−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基）−であり、より好ましくは−Ｎ（−Ｓ（＝Ｏ）２−メチル基）−である。）、
５）硫黄原子、
６）−Ｓ（＝Ｏ）−、
７）−Ｓ（＝Ｏ）２−、或いは
８）−ＣＨ２−
である。
【００８１】
Ｘ２’は、より好ましくは酸素原子である。
【００８２】
Ｘ２ｂ’は、好ましくは、
１）酸素原子、
２）−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。）、
３）−Ｎ（ＣＯＲ６）−（式中、Ｒ６は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。）、又は
（ｂ）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基であり、当該炭素環基は、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子である。）及び水酸基より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。）、
４）−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基）−（好ましくは−Ｎ（−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基）−であり、より好ましくは−Ｎ（−Ｓ（＝Ｏ）２−メチル基）−である。）、或いは
５）硫黄原子、
である。
【００８３】
Ｘ２ｂ’は、より好ましくは酸素原子である。
【００８４】
−Ｘ３−Ｘ４−は、好ましくは、
−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−（式中、ｎは、１乃至３の整数であり、ｎ個のＲ１１及びＲ１２は、それぞれ同一若しくは異なって
（ａ）水素原子であるか、或いは、
（ｂ）同一の炭素原子に結合するＲ１１とＲ１２が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
（ｃ）ｎ個のＲ１１及びＲ１２のうち同一又は隣接する２つの炭素原子に結合する２つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（好ましくは芳香族炭化水素であり、より好ましくはベンゼン環である。）を形成してもよい。）
である。
−Ｘ３−Ｘ４−で示される−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−におけるｎは、好ましくは２又は３であり、より好ましくは２である。
【００８５】
−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−として、具体的には、
１）−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ（ＣＨ３）−、
３）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、
４）−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、
５）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
６）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
７）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、
８）−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＣＨ２−、
９）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、
１０）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、
１１）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、
１２）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
１３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
１４）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、
１５）−ＣＯ−、
１６）−ＣＯ−ＣＨ２−、
１７）−ＣＨ２−ＣＯ−、
１８）−ＣＯ−ＣＨ２−、
１９）−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
２０）−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−、
２１）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、
２２）
【００８６】
【化１５】
2008001691.tif 000016
【００８７】
等が挙げられる。
【００８８】
−Ｘ３−Ｘ４−は、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００８９】
環Ａ’は、好ましくは、炭素数３乃至１４の不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、前記グループＣより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で、好ましくは、２又は３つの置換基で置換されている。）、又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する不飽和の複素環基（当該複素環基は、前記グループＣより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で、好ましくは、２又は３つの置換基で置換されている。）であり、当該環Ａ’は、少なくとも１つの−ＯＲ１３’（Ｒ１３’は、前記と同義である。）で置換されている。
環Ａ’は、好ましくは、
【００９０】
【化１６】
2008001691.tif 000017
【００９１】
（式中、Ｒ２３乃至Ｒ２７は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、又は
２）前記グループＣより選ばれる基
であり、かつＲ２３乃至Ｒ２７の少なくともいずれか１つが−ＯＲ１３’（Ｒ１３’は、前記と同義である。）である。）である。
【００９２】
環Ａ’上のＲ２３乃至Ｒ２７は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）−ＯＲ１３’（Ｒ１３’は、前記と同義である。）、
４）前記グループＢより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
５）−ＣＯＲ１４’（Ｒ１４’は、前記と同義である。）、
６）−ＮＲ１５’Ｒ１６’（Ｒ１５’及びＲ１６’は、前記と同義である。）、
７）−ＮＲ１７’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４’（Ｒ１４’及びＲ１７’は、前記と同義である。）、又は
８）ニトロ基
であり、かつＲ２３乃至Ｒ２７の少なくともいずれか１つが−ＯＲ１３’（Ｒ１３’は、前記と同義である。）である。
【００９３】
環Ａ’上のＲ２３乃至Ｒ２７は、より好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）水酸基、
４）−ＣＯＯＨ及び−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−4アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−エトキシ基である。）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−4アルコキシ基（好ましくはメトキシ基である。）、カルボキシメトキシ基、（エトキシカルボニル）メトキシ基である。）、
５）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−4アルキル基であり、より好ましくは−Ｏ−ＣＯ−メチル基である。）、
６）同一又は異なった１以上のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子である。）で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−4アルキル基（好ましくはメチル基である。）、トリフルオロメチル基である。）、
７）−ＣＯＯＨ、
８）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−4アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）、
９）アミノ基、
１０）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−4アルキル基であり、より好ましくは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−メチル基である。）、又は
１１）ニトロ基
であり、かつＲ２３乃至Ｒ２７の少なくともいずれか１つが、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基であり、当該Ｃ１−６アルコキシ基は、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−4アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−エトキシ基である。）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。）及び−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは−Ｏ−ＣＯ−メチル基である。）より選ばれる基である。
【００９４】
環Ａ’上のＲ２３乃至Ｒ２７のそれぞれについては、以下のものがより好ましい。
環Ａ’上のＲ２３は、より好ましくは、
１）水素原子、
２）水酸基、又は
３）−ＣＯＯＨ
である。
【００９５】
環Ａ’上のＲ２４は、より好ましくは、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）水酸基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。）、
５）同一又は異なった１以上のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子である。）で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−4アルキル基（好ましくはメチル基である。）、トリフルオロメチル基である。）、
６）−ＣＯＯＨ、
７）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−4アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）、又は
８）ニトロ基
である。
【００９６】
環Ａ’上のＲ２５は、より好ましくは、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）水酸基、
４）−ＣＯＯＨ及び−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−4アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−エトキシ基である。）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−4アルコキシ基（好ましくはメトキシ基である。）、カルボキシメトキシ基、（エトキシカルボニル）メトキシ基である。）、
５）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−4アルキル基であり、より好ましくは−Ｏ−ＣＯ−メチル基である。）、
６）−ＣＯＯＨ、
７）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−4アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）、
８）アミノ基、
９）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−4アルキル基であり、より好ましくは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−メチル基である。）、又は
１０）ニトロ基
である。
【００９７】
環Ａ’上のＲ２６は、より好ましくは、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）水酸基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。）、
５）同一又は異なった１以上のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子である。）で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−4アルキル基（好ましくはメチル基である。）、トリフルオロメチル基である。）、
６）−ＣＯＯＨ、
７）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−4アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）、又は
８）ニトロ基である。
【００９８】
環Ａ’上のＲ２７は、より好ましくは、
１）水素原子、
２）水酸基、又は
３）−ＣＯＯＨである。
【００９９】
このような環Ａ’としては、
【０１００】
【化１７】
2008001691.tif 000018
【０１０１】
等が挙げられる。
【０１０２】
環Ａ’上のＲ２３乃至Ｒ２７は、特に好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）水酸基、
４）同一又は異なった１以上のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子である。）で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−4アルキル基（好ましくはメチル基である。）、トリフルオロメチル基である。）、又は
５）ニトロ基
であり、Ｒ２３乃至Ｒ２７の少なくともいずれか１つが水酸基である。
【０１０３】
環Ａ’上のＲ２３乃至Ｒ２７のそれぞれについては、以下のものが特に好ましい。
環Ａ’上のＲ２３は、特に好ましくは、
１）水素原子、又は
２）水酸基
である。
【０１０４】
環Ａ’上のＲ２４は、特に好ましくは、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）水酸基、
４）同一又は異なった１以上のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子である。）で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−4アルキル基（好ましくはメチル基である。）、トリフルオロメチル基である。）、又は
５）ニトロ基
である。
【０１０５】
環Ａ’上のＲ２５は、特に好ましくは、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）水酸基、又は
４）ニトロ基
である。
【０１０６】
環Ａ’上のＲ２６は、特に好ましくは、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）水酸基、
４）同一又は異なった１以上のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子である。）で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−4アルキル基（好ましくはメチル基である。）、トリフルオロメチル基である。）、又は
５）ニトロ基
である。
【０１０７】
環Ａ’上のＲ２７は、特に好ましくは、
１）水素原子、又は
２）水酸基
である。
【０１０８】
化合物［２］のうち、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子である。）、
３）水酸基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。）、
５）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子である。）及び水酸基より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基（好ましくはメチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。）、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基である。）、
６）−ＣＯＯＨ、
７）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−４アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）、
８）アミノ基、
９）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−メチル基である。）、
１０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは−Ｓ（＝Ｏ）２−エチル基である。）、
１１）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基である。）であるか、又は
（ｃ）Ｒ１５とＲ１６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環（例えば、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピペラジン等が挙げられ、好ましくはピロリジンである。）を形成してもよい。）、
１２）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基である。）、又は
１３）ニトロ基
であり；
Ｙが、
１）−ＣＯ−、
２）−ＣＳ−、又は
３）−Ｓ（＝Ｏ）２−
であり；
Ｘ１が、
１）窒素原子、或いは
２）ＣＲ４（式中、Ｒ４は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。）、若しくは
（ｄ）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−４アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）であるか、又は
（ｅ）Ｒ３とＲ４（Ｒ３は、前記と同義である。）が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（好ましくは芳香族炭化水素であり、より好ましくはベンゼン環である。）を形成してもよい。）
であり；
Ｘ２’が、
１）酸素原子、
２）−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。））、
３）−Ｎ（ＣＯＲ６）−（式中、Ｒ６は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。）、又は
（ｂ）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基であり、当該炭素環基は、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子である。）及び水酸基より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。）、
４）−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基）−（好ましくは−Ｎ（−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基）−であり、より好ましくは−Ｎ（−Ｓ（＝Ｏ）２−メチル基）−である。）、
５）硫黄原子、
６）−Ｓ（＝Ｏ）−、
７）−Ｓ（＝Ｏ）２−、或いは
８）−ＣＨ２−
であり；
−Ｘ３−Ｘ４−が、
−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−（式中、ｎは、１乃至３の整数であり、ｎ個のＲ１１及びＲ１２は、それぞれ同一若しくは異なって
（ａ）水素原子であるか、或いは、
（ｂ）同一の炭素原子に結合するＲ１１とＲ１２が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
（ｃ）ｎ個のＲ１１及びＲ１２のうち同一又は隣接する２つの炭素原子に結合する２つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（好ましくは芳香族炭化水素であり、より好ましくはベンゼン環である。）を形成してもよい。）
であり；かつ
環Ａ’が、
【０１０９】
【化１８】
2008001691.tif 000019
【０１１０】
（式中、Ｒ２３乃至Ｒ２７は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）水酸基、
４）−ＣＯＯＨ及び−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−4アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−エトキシ基である。）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−4アルコキシ基（好ましくはメトキシ基である。）、カルボキシメトキシ基、（エトキシカルボニル）メトキシ基である。）、
５）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−4アルキル基であり、より好ましくは−Ｏ−ＣＯ−メチル基である。）、
６）同一又は異なった１以上のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子である。）で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。）、トリフルオロメチル基である。）、
７）−ＣＯＯＨ、
８）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−4アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）、
９）アミノ基、
１０）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−4アルキル基であり、より好ましくは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−メチル基である。）、又は
１１）ニトロ基
であり、かつＲ２３乃至Ｒ２７の少なくともいずれか１つが、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基であり、当該Ｃ１−６アルコキシ基は、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−4アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−エトキシ基である。）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）及び−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは−Ｏ−ＣＯ−メチル基である。）より選ばれる基である。）である；
（但し、Ｘ２’が、−ＣＨ２−である場合、
−Ｘ３−Ｘ４−は、
−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−（式中、ｎは、１乃至３の整数であり、ｎ個のＲ１１及びＲ１２は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子であるか、或いは
（ｂ）同一の炭素原子に結合するＲ１１とＲ１２が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
（ｃ）ｎ個のＲ１１及びＲ１２のうち同一又は隣接する２つの炭素原子に結合する２つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（好ましくは芳香族炭化水素であり、より好ましくはベンゼン環である。）を形成してもよい。）
であり；
Ｒ１３’が水素原子であり；かつ
環Ａ’が、少なくとも１つのハロゲン原子でさらに置換されている；
但し、Ｒ１１及びＲ１２がいずれも水素原子であり、かつｎが２のときは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がいずれも水素原子である。）
化合物が好ましい。
【０１１１】
とりわけ、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子である。）、
３）水酸基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。）、
５）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子である。）及び水酸基より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基（好ましくはメチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。）、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基である。）、
６）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−4アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）、
７）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、同一若しくは異なって、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはエチル基である。）であるか、又は
（ｂ）Ｒ１５とＲ１６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環（好ましくはピロリジンである。）を形成してもよい。）、又は
８）ニトロ基
であり；
Ｙが、
１）−ＣＯ−、又は
２）−ＣＳ−
であり；
Ｘ１が、ＣＲ４（式中、Ｒ４は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。）、若しくは
（ｄ）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−４アルコキシ基であり、より好ましくは−ＣＯ−メトキシ基である。）であるか、又は
（ｅ）Ｒ３とＲ４（Ｒ３は、前記と同義である。）が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（好ましくは芳香族炭化水素であり、より好ましくはベンゼン環である。）を形成してもよい。）
であり；
Ｘ２’が、酸素原子であり；
−Ｘ３−Ｘ４−が、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；かつ
環Ａ’が、
【０１１２】
【化１９】
2008001691.tif 000020
【０１１３】
（式中、
Ｒ２３乃至Ｒ２７は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）水酸基、
４）同一又は異なった１以上のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子である。）で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−4アルキル基（好ましくはメチル基である。）、トリフルオロメチル基である。）、又は
５）ニトロ基
であり、かつＲ２３乃至Ｒ２７の少なくともいずれか１つが水酸基である。）である；
化合物がより好ましい。
【０１１４】
特に、下記群より選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩が好ましい。
（１）  （３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２）  （３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−メタノン、
（６）  （３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−メタノン、
（８）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ４−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（１０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
（１１）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタンチオン、
（１２）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン、
（１７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１８）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（１９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（２１）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジエチルアミド、
（２２）  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）フェノール、
（２３）  （６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（２４）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
（２５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸アミド、
（２６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（２７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−メタノン、
（２９）  （５−クロロ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３０）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジニトロフェニル）−メタノン、
（３１）  （３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３２）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−［６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−メタノン、
（３４）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸エチルアミド、
（３５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジメチルアミド、
（３６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３７）  ５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、
（３８）  （３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（３９）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン、
（４０）  （３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４１）  （４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（４４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５０）  （３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５１）  （６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５２）  （７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５３）  ［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（５４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（５５）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル、
（５６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（５７）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸、
（５８）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（５９）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチルエステル、
（６０）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸、
（６１）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル、
（６２）  ４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
（６４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（フェノキサジン−１０−イル）−メタノン、
（６５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（６８）  （６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（６９）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（７１）  （７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（７２）  Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
（７３）  １−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−エタノン、
（７４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（７５）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−メタノン、
（７６）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン、
（７７）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン、
（７８）  （５−アミノ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（７９）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８０）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン、
（８１）  （３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８２）  （６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（８３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（８４）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−エタンスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８６）  （３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（８７）  酢酸  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェニルエステル、
（８８）  （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）−メタノン、
（８９）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（９０）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
（９１）  ［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル、
（９２）  ［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸、
（９３）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、及び
（９５）  （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−９−イル）−メタノン。
【０１１５】
化合物［２］は、結晶として得ることもできる。例えば、
（１）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１２．９４°、１７．３６°、２３．５０°、２６．１０°及び２６．９４°に特徴的回折ピークを有する（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例１）、
（２）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１６．９６°、１７．５４°、２１．６６°、２５．６８°及び２６．６２°に特徴的回折ピークを有する（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例２）、
（３）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、７．４０°、１４．９０°、２２．６８°、２２．９２°及び２６．４６°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例３）、
（４）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、７．４０°、１４．９２°、１６．６４°、２２．６８°及び２６．１２°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例４）、
（５）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、７．２８°、１５．８４°、２３．１０°、２９．５４°及び３７．１６°に特徴的回折ピークを有する（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−メタノン（実施例５）、
（６）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１５．５８°、１７．９２°、１８．４８°、１９．８６°及び２５．９０°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例６）、
（７）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１２．４６°、２３．３８°、２３．９８°、２４．３２°及び２５．２４°に特徴的回折ピークを有する（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−メタノン（実施例７）、
（８）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１６．６２°、１８．６４°、１９．２０°、２１．６０°及び２３．１４°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン（実施例１０）、
（９）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１１．５８°、１４．３６°、２２．１８°、２２．４８°及び２３．３６°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例１２）、
（１０）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１１．８２°、１４．８８°、２２．６２°、２５．５６°及び２６．６２°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例１４）、
（１１）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、７．０２°、１４．１４°、２１．３０°、２１．８０°及び２６．５６°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例１５）、
（１２）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１２．４０°、１８．３６°、２１．３４°、２３．６６°及び２４．２４°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（実施例１６）、
（１３）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１０．５４°、１１．２４°、２１．２４°、２１．６０°及び２４．３８°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例１７）、
（１４）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１２．３２°、１３．５２°、２２．７０°、２４．８８°及び２６．１０°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例１８）、
（１５）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１１．１６°、１４．５８°、２１．３８°、２２．５４°及び２２．７６°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例１９）、
（１６）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１５．４６°、２０．９０°、２２．９２°、２４．６８°及び２５．２４°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例２０）、
（１７）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１３．４８°、１５．５２°、１９．１８°、２０．５８°及び２１．８０°に特徴的回折ピークを有する４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジエチルアミド（実施例２１）、
（１８）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１１．６６°、２２．２０°、２２．４８°、２４．６８°及び２５．５２°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（実施例２６）、
（１９）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１７．６０°、２１．７８°、２２．７８°、２４．９６°及び３２．９８°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−メタノン（実施例２７）、
（２０）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１２．１６°、１４．９０°、２２．１６°、２３．４６°及び２４．５２°に特徴的回折ピークを有する（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例３１）、
（２１）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１１．５８°、１４．７８°、１８．８０°、２３．６６°及び２５．５２°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例３６）、
（２２）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１９．９４°、２１．８６°、２２．５２°、２３．８４°及び２６．１４°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例３８）、
（２３）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、７．５８°、１２．１０°、１５．２４°、２２．３０°及び２４．４０°に特徴的回折ピークを有する（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン（実施例３９）、
（２４）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１０．０６°、１７．１０°、１７．４８°、２１．７８°及び２２．２６°に特徴的回折ピークを有する（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例４０）、
（２５）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１９．０６°、２０．７６°、２２．３０°、２６．５８°及び２７．６０°に特徴的回折ピークを有する（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例４１）、
（２６）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１１．７０°、２２．４４°、２２．７４°、２３．５８°及び２３．９０°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例４４）、
（２７）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、７．２６°、２２．６２°、２５．１２°、２５．７０°及び２７．９２°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例５０）、
（２８）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１１．７２°、２１．７８°、２２．５４°、２２．８２°及び２３．６８°に特徴的回折ピークを有する（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン（実施例５１）、
（２９）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、２１．０４°、２２．２２°、２３．７４°、２４．７２°及び２７．３８°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例５６）、
（３０）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１４．８０°、１６．４４°、２２．２８°、２２．７６°及び２４．１４°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例６６）、
（３１）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１４．５２°、２１．５２°、２１．８８°、２７．８４°及び３０．９２°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例６７）、
（３２）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、７．１６°、１４．４０°、２０．９６°、２７．５８°及び３４．６２°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例６９）、
（３３）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１５．４８°、１９．２４°、２２．４８°、２５．５４°及び３０．３０°に特徴的回折ピークを有する１−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−エタノン（実施例７３）、
（３４）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１０．４８°、１１．３２°、２０．１８°、２２．８４°及び２５．７６°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン（実施例７６）、
（３５）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１２．１０°、２２．４８°、２３．４０°、２４．４２°及び２５．９８°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン（実施例７７）、
（３６）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、９．３０°、１４．５２°、１８．６４°、２３．９６°及び２７．１２°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例７９）、
（３７）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、８．９２°、１７．９８°、１８．２６°、２１．１０°及び２３．４０°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（実施例８０）、
（３８）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、７．１２°、１４．３２°、２１．６２°、２１．９２°及び２２．８０°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例８１）、
（３９）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、７．２２°、１４．５４°、２２．３４°、２９．０８°及び３３．２２°に特徴的回折ピークを有する（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン（実施例８２）、
（４０）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１７．５８°、１９．００°、２１．０４°、２１．５２°及び２３．２４°に特徴的回折ピークを有する（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例８５）、
（４１）  粉末Ｘ線結晶回折で測定した回折角（２θ）において、１５．７６°、１６．３８°、２４．１２°、２５．８８°及び２７．６２°に特徴的回折ピークを有する酢酸  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェニルエステル（実施例８７）
等が挙げられる。
【０１１６】
「その医薬上許容される塩」とは、化合物［２］と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸との塩；シュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン等の有機塩基との塩；リジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
【０１１７】
本発明においては、化合物［２］には、その含水物、水和物及び溶媒和物も包含される。
また、化合物［２］においては種々の異性体が存在する。例えば、幾何異性体としてＥ体及びＺ体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在し、また互変異性体も存在し得る。従って、化合物［２］には、これらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。また、化合物［２］の均等化合物としてそれら化合物のプロドラッグも有用な薬剤となりうる。
【０１１８】
ここで、「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって、医薬的に活性を示す誘導体である。プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。化学的又は代謝的に分解しうる基がどのようなものであるのか、当該基を化合物にどのように導入するのかは、医薬分野において十分確立されているので、本発明においてもそのような公知の技術が採用されてよい。プロドラッグ化のための修飾部位としては、例えば、本発明化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基等の反応性の高い官能基が挙げられる。例えば、化合物［２］の−ＯＲ１３又は−ＯＲ１３’が水酸基である場合等が挙げられる。
【０１１９】
例えば、水酸基に対しては、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯ−Ｃ２−６アルケニル基、−ＣＯ２−Ｃ２−６アルケニル基、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−６アルケニル基、−ＣＯ−アリール基、−ＣＯ２−アリール基、−ＣＯＮＨ−アリール基、−ＣＯ−複素環基、−ＣＯ２−複素環基、−ＣＯＮＨ−複素環基（当該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基、複素環基は、それぞれハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基等で置換されていてもよい。）等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。
【０１２０】
アミノ基に対しては、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯ−Ｃ２−６アルケニル基、−ＣＯ２−Ｃ２−６アルケニル基、−ＣＯ−アリール基、−ＣＯ２−アリール基、−ＣＯ−複素環基、−ＣＯ２−複素環基（当該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基、複素環基は、それぞれハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基等で置換されていてもよい。）等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。
【０１２１】
カルボキシル基に対しては、Ｃ１−６アルコキシ基、アリールオキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基、アリールオキシ基は、それぞれハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、ポリエチレングリコール残基、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基等で置換されていてもよい。）等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。
【０１２２】
化合物［２］は、医薬上許容される担体と共に、医薬組成物、ＵＲＡＴ１活性阻害剤、血中尿酸値低下剤、或いは尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤の有効成分として含有されうる。
【０１２３】
次に、本発明の製造方法を具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものではないことは勿論である。化合物［２］を製造するに際し、反応の順序は適宜変更し得る。合理的と思われる工程または部位から反応を行えばよい。
【０１２４】
また、各工程間に適宜置換基変換（置換基の変換又は更なる修飾）工程が挿入されていてもよい。反応性官能基がある場合は、適宜保護、脱保護を行えばよい。
反応性官能基が水酸基の場合、その保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、アラルキル基、ホルミル基、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基、ベンゾイル基、−ＣＯ−アラルキル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、シリル基、Ｃ２−６アルケニル基等が挙げられる。反応性官能基がアミノ基の場合、その保護基としては、例えば、ホルミル基、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基、ベンゾイル基、−ＣＯ−アラルキル基、−ＣＯ−アラルコキシ基、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、シリル基、Ｃ２−６アルケニル基等が挙げられる。反応性官能基がカルボキシル基の場合、その保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、アラルキル基、フェニル基、トリチル基、シリル基、Ｃ２−６アルケニル基等が挙げられる。これらの置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。これらの保護基の除去は、自体公知の方法により行えばよい。
【０１２５】
また、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。また、製造方法未記載の原料化合物は市販されているか又は既知の合成反応を組み合わせて容易に調製可能な化合物である。
【０１２６】
各工程で得られる化合物は、結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される常法で単離及び精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
以下の製造方法において、「室温」とは１〜４０℃を意味する。
【０１２７】
製造方法１ 
化合物［２］は、以下の工程により製造することができる。
【０１２８】
【化２０】
2008001691.tif 000021
【０１２９】
（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１３０】
第１工程
カルボン酸化合物［４］又はその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、混合酸無水物、酸アジド、活性アミド、活性エステル等）を化合物［３］とアミド化反応させることにより、化合物［２］を得ることができる。
反応性誘導体が酸ハロゲン化物の場合、例えば、カルボン酸化合物［４］を無溶媒又は溶媒中で、ハロゲン化オキサリル、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化ホスホリル、ハロゲン化リン等と反応させることにより酸ハロゲン化物とした後、溶媒中、塩基非存在下又は塩基存在下で、化合物［３］とアミド化反応させることにより、化合物［２］を得ることができる。酸ハロゲン化物としては、酸塩化物が好ましい。
【０１３１】
酸ハロゲン化物を得る反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。また、塩化チオニルを溶媒として使用することも可能である。本反応における好ましい溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチル、或いは触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、１，２−ジメトキシエタン又は酢酸エチルである。
【０１３２】
反応温度は、約−２０℃乃至１２０℃で、好ましくは約０℃乃至８０℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
【０１３３】
アミド化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、アニソール等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒；水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、アニソール、水又はテトラヒドロフランである。
【０１３４】
本反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属等が挙げられる。本反応は好ましくは、塩基の非存在下で行うか、或いはトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム存在下で行う。
【０１３５】
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは約０℃乃至９５℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
【０１３６】
反応性誘導体が混合酸無水物の場合、例えば、カルボン酸化合物［４］をトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルイミダゾール等の塩基存在下、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル等のクロロギ酸エステル、塩化ピバロイル、１−プロピルリン酸環状無水物（ＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等と反応させて混合酸無水物とした後、化合物［３］と塩基存在下で反応させることにより、化合物［２］を得ることができる。
【０１３７】
また、カルボン酸化合物［４］をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、アジ化ナトリウム等と反応させて酸アジドに、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等と反応させて活性アミドに、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジウム（ＣＭＰＩ）、ｐ−ニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、２−ヒドロキシピリジン，４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）等と反応させて活性エステルとした後、化合物［３］と反応させることにより、化合物［２］を得ることもできる。
【０１３８】
また、化合物［３］とカルボン酸化合物［４］を、例えば、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等を用いて縮合反応させることにより、化合物［２］を得ることもできる。
また、化合物［３］とカルボン酸化合物［４］を、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基存在下、三塩化シアヌリル等を用いて縮合反応させることにより、化合物［２］を得ることもできる。
また、化合物［３］とカルボン酸化合物［４］を、ポリリン酸、五酸化二リン等の脱水剤を用いて縮合反応させることにより、化合物［２］を得ることもできる。
【０１３９】
Ｒ５、ＣＯＲ６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６又はＣＯＮＲ７Ｒ８は第１工程の前後いずれでもＸ２’の窒素原子に導入可能であるので、合理的と思われる順序で反応を行い、Ｘ２’が−ＮＲ５−、−Ｎ（ＣＯＲ６）−、−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６）−又は−Ｎ（ＣＯＮＲ７Ｒ８）−である化合物［２］を製造することができる。
【０１４０】
本製造方法において、原料として用いられる化合物［３］のうち、Ｘ２’が酸素原子であり、かつＸ４が−ＣＨ２−である化合物［３ａ］は、以下の工程で製造することができる。
【０１４１】
【化２１】
2008001691.tif 000022
【０１４２】
（式中、Ｈａｌ２は、それぞれ同一又は異なって、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、その他の各記号は前記と同義である。）
【０１４３】
第２工程
化合物［５］を溶媒中、塩基存在下で、酸ハロゲン化物［６］とアミド化反応させることにより、化合物［７］を得ることができる。
【０１４４】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒；水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、水又はテトラヒドロフランである。
【０１４５】
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムである。
【０１４６】
反応温度は、約０℃乃至８０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
【０１４７】
第３工程
化合物［７］を溶媒中、塩基存在下で、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の存在下、環化反応させることにより、化合物［８］を得ることができる。
【０１４８】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１４９】
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
【０１５０】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１００℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約１時間乃至２４時間である。
【０１５１】
第４工程
化合物［８］を溶媒中、還元剤を用いて還元反応させることにより、化合物［３ａ］を得ることができる。
【０１５２】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、好ましくはトルエン、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランである。
【０１５３】
反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、ジイソブチル水素化アルミニウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられ、好ましくは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチウム又はボラン−テトラヒドロフラン錯体である。
【０１５４】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１３０℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
【０１５５】
また、第２工程と第３工程は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１０，８５１−８５２（１９８４）に従い、１工程で化合物［８］を得ることができる。
第４工程は、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ９，３９７−４０５（１９５６）に記載の方法に従い行うこともできる。
【０１５６】
また、化合物［３］のうち、Ｘ２’が−ＣＨ２−又は硫黄原子である化合物［３ｂ］は、以下の工程により製造することができる。
【０１５７】
【化２２】
2008001691.tif 000023
【０１５８】
（式中、Ｘ２ａ’は、硫黄原子又は−ＣＨ２−であり、その他の各記号は前記と同義である。）
【０１５９】
第５工程
公知化合物［９］を溶媒中、還元剤を用いて還元反応させることにより、化合物［３ｂ］を得ることができる。
【０１６０】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、好ましくはトルエン、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランである。
【０１６１】
反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、ジイソブチル水素化アルミニウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられ、好ましくは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチウム又はボラン−テトラヒドロフラン錯体である。
【０１６２】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１３０℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
【０１６３】
Ｘ４が−ＣＨ２−以外である化合物については、公知化合物を用いて、第１工程と同様の方法により、対応する化合物［２］を得ることができる。
【０１６４】
製造方法２
化合物［２ａ］は、以下の工程により製造することができる。
【０１６５】
【化２３】
2008001691.tif 000024
【０１６６】
（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１６７】
第６工程
化合物［１０］を溶媒中、塩基存在下、ハロゲン化物［１１］で環化反応させることにより、化合物［２ａ］を得ることができる。
【０１６８】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１６９】
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属等が挙げられる。本反応における好ましい塩基は、炭酸カリウムである。
【０１７０】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１００℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３時間乃至２４時間である。
【０１７１】
本製造方法において、原料として用いられる化合物［１０］のうち、Ｘ２ｂ’が酸素原子である化合物［１０ａ］は、以下の工程により製造することができる。
【０１７２】
【化２４】
2008001691.tif 000025
【０１７３】
（式中、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、その他の各記号は前記と同義である。）
【０１７４】
第７工程
化合物［１２］を溶媒中、塩基存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランを用いてシリル化反応させることにより、化合物［１３］を得ることができる。
【０１７５】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１７６】
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属等が挙げられる。本反応における好ましい塩基は、イミダゾールである。
【０１７７】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１０分乃至２４時間で、好ましくは約３０分乃至１２時間である。
【０１７８】
第８工程
カルボン酸化合物［４］を無溶媒又は溶媒中で、ハロゲン化オキサリル、ハロゲン化チオニル等と反応させることにより酸ハロゲン化物とした後、溶媒中、塩基非存在下又は塩基存在下で、化合物［１３］とアミド化反応させることにより、化合物［１４］を得ることができる。酸ハロゲン化物としては、酸塩化物が好ましい。
【０１７９】
酸ハロゲン化物を得る反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。また、塩化チオニルを溶媒として使用することも可能である。本反応における好ましい溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチル、又は触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチルである。
【０１８０】
反応温度は、約−２０℃乃至１２０℃で、好ましくは約０℃乃至８０℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
【０１８１】
アミド化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、アニソール等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒；水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、アニソール、水又はテトラヒドロフランである。
【０１８２】
本反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属等が挙げられる。本反応は好ましくは、塩基の非存在下で行うか、或いはトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム存在下で行う。
【０１８３】
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは約０℃乃至９５℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
【０１８４】
また、化合物［１３］とカルボン酸化合物［４］を、例えば、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジウム（ＣＭＰＩ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等を用いて縮合反応させることにより、化合物［１４］を得ることもできる。或いは、カルボン酸化合物［４］をトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルイミダゾール等の塩基存在下、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル等のクロロギ酸エステル、塩化ピバロイル、１−プロピルリン酸環状無水物（ＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させて混合酸無水物とした後、化合物［１３］と塩基存在下で反応させることにより、化合物［１４］を得ることもできる。また、化合物［１３］とカルボン酸化合物［４］を、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基存在下、三塩化シアヌリル等を用いて縮合反応させることにより、化合物［１４］を得ることもできる。
【０１８５】
第９工程
化合物［１４］を溶媒中、脱シリル化させることにより、化合物［１０ａ］を得ることができる。
【０１８６】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１８７】
反応に用いる試薬としては、例えば、炭酸カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
【０１８８】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至８０℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
【０１８９】
また、化合物［１０ａ］は、カルボン酸化合物［４］の酸ハロゲン化物と化合物［１２］を第２工程と同様に反応させることにより、１工程で得ることもできる。
【０１９０】
製造方法３
化合物［２ｃ］は、以下の工程により製造することができる。
【０１９１】
【化２５】
2008001691.tif 000026
【０１９２】
（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１９３】
第１０工程
化合物［２ｂ］を溶媒中、酸化剤を用いて酸化反応させることにより、化合物［２ｃ］を得ることができる。
【０１９４】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、酢酸等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、塩化メチレン又はクロロホルムである。
【０１９５】
反応に用いる酸化剤としては、例えば、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド等が挙げられ、好ましくは３−クロロ過安息香酸である。
【０１９６】
反応温度は、約０℃乃至８０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約２時間乃至２４時間である。
【０１９７】
なお、酸化剤の使用量、反応温度、反応時間により、硫黄原子の酸化度を調節することができる。また、Ｘ２ｃ’がＳ（＝Ｏ）である化合物とＳ（＝Ｏ）２である化合物の混合物が得られる場合は、結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される常法で分離することができる。
【０１９８】
製造方法４
化合物［２ｅ］は、以下の工程により製造することができる。
【０１９９】
【化２６】
2008001691.tif 000027
【０２００】
（式中、各記号は前記と同義である。）
【０２０１】
第１１工程
化合物［２ｄ］を溶媒中で、ローソン試薬、五硫化二リン等と反応させることにより、化合物［２ｅ］を得ることができる。
【０２０２】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又はトルエンである。
【０２０３】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１２０℃である。
反応時間は、約１０分乃至２４時間で、好ましくは約３０分乃至１２時間である。
【０２０４】
製造方法５
化合物［２］は、以下の工程で製造することができる。
【０２０５】
【化２７】
2008001691.tif 000028
【０２０６】
（式中、各記号は前記と同義である。）
Ｅで表される脱離基としては、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ基）等が挙げられる。中でも、メタンスルホニルオキシ基が好ましい。
【０２０７】
第１２工程
化合物［１５］を溶媒中、塩基存在下で、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の存在下で、環化反応させることにより、化合物［２］を得ることができる。
【０２０８】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０２０９】
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム又は水素化ナトリウムである。
【０２１０】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１００℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
【０２１１】
本製造方法において、原料として用いられる化合物［１５］のうち、Ｘ２’が酸素原子である化合物［１５ａ］は、以下の工程により製造することができる。
【０２１２】
【化２８】
2008001691.tif 000029
【０２１３】
（式中、Ｈａｌ４は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、その他の各記号は前記と同義である。）
【０２１４】
第１３工程
化合物［１６］を溶媒中、塩基存在下で、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の存在下で、ハロゲン化物［１７］と反応させることにより、化合物［１８］を得ることができる。
【０２１５】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０２１６】
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム又は炭酸カリウムである。
【０２１７】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１３０℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約１時間乃至２４時間である。
【０２１８】
第１４工程
化合物［１８］を溶媒中で還元反応させることにより、化合物［１９］を得ることができる。
【０２１９】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ―ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又はエタノールである。
【０２２０】
還元反応としては、例えば貴金属触媒（例えば、パラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムブラック、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ラネーニッケル等）等による水素化反応や、二塩化すず、鉄、ハイドロサルファイトナトリウム等による還元反応等が挙げられ、好ましくは、貴金属触媒（パラジウム炭素）による水素化反応である。
【０２２１】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１００℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
【０２２２】
第１５工程
カルボン酸化合物［４］を無溶媒又は溶媒中で、ハロゲン化オキサリル、ハロゲン化チオニル等と反応させることにより酸ハロゲン化物とした後、溶媒中、塩基非存在下又は塩基存在下で、化合物［１９］とアミド化反応させることにより、化合物［２０］を得ることができる。酸ハロゲン化物としては、酸塩化物が好ましい。
【０２２３】
酸ハロゲン化物を得る反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。また、塩化チオニルを溶媒として使用することも可能である。本反応における好ましい溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチル、又は触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチルである。
【０２２４】
反応温度は、約−２０℃乃至１２０℃で、好ましくは約０℃乃至８０℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
【０２２５】
アミド化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、アニソール等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒；水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、アニソール、水又はテトラヒドロフランである。
【０２２６】
本反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属等が挙げられる。本反応は好ましくは、塩基の非存在下で行うか、或いはトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム存在下で行う。
【０２２７】
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは約０℃乃至９５℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
【０２２８】
また、化合物［１９］とカルボン酸化合物［４］を、例えば、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジウム（ＣＭＰＩ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等を用いて縮合反応させることにより、化合物［２０］を得ることもできる。或いは、カルボン酸化合物［４］をトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−イミダゾール等の塩基存在下、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル等のクロロギ酸エステル、塩化ピバロイル、１−プロピルリン酸環状無水物（ＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させて混合酸無水物とした後、化合物［１３］と塩基存在下で反応させることにより、化合物［１４］を得ることもできる。また、化合物［１９］とカルボン酸化合物［４］を、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基存在下、三塩化シアヌリル等を用いて縮合反応させることにより、化合物［２０］を得ることもできる。
【０２２９】
第１６工程
化合物［２０］を溶媒中、脱シリル化させることにより、化合物［２１］を得ることができる。
【０２３０】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ―ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０２３１】
反応に用いる試薬としては、例えば、炭酸カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられ、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドである。
【０２３２】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至８０℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
【０２３３】
第１７工程
化合物［２１］は、化合物［１５ａ］に変換することができる。
【０２３４】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応は好ましくは、無溶媒で行うか、或いは塩化メチレン又はクロロホルム中で行う。
【０２３５】
反応に用いる試薬としては、例えば、トリフェニルホスフィン存在下で四塩化炭素；トリフェニルホスフィン存在下でＮ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）；塩化チオニル；トリフェニルホスフィン存在下で四臭化炭素；トリフェニルホスフィン存在下でＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）；三臭化リン；臭化リン；トリフェニルホスフィンとイミダゾール存在下でヨウ素；塩基（ピリジン、トリエチルアミン等）存在下でメタンスルホニルクロリド等が挙げられ、好ましくは塩基（ピリジン、トリエチルアミン等）存在下でメタンスルホニルクロリドである。
【０２３６】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１００℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
【０２３７】
本発明の製造方法により得られる化合物［２］は、アモルファス状態で得ても、自体公知の結晶化法により結晶として得てもよいが、結晶として得ることが好ましい。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
【０２３８】
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）又は溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素系溶媒（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール等）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル等）、ケトン系溶媒（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド系溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、２−メチル−１−プロパノール）、有機酸系溶媒（例、酢酸、ギ酸等）、有機塩基系溶媒（例、ピリジン等）、水等が用いられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
【０２３９】
また、アモルファス状態又は結晶の化合物［２］を上記の結晶化法により更に精製することができ、この目的では「溶液からの結晶化法」が好ましい。
用いられる溶媒としては、化合物［２］（特に、（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン）の溶解性の観点から、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、酸アミド系溶媒、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、有機酸系溶媒等が好ましく、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒がより好ましい。中でも、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒が特に好ましい。アルコール系溶媒では１−プロパノール、１−ブタノールが好ましく、ケトン系溶媒ではメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンが好ましい。
これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いてもよく、また、これらの溶媒と水若しくは飽和炭化水素系溶媒との混合溶媒を用いてもよい。
なお、溶媒の使用量は、工業的実施の観点から、化合物［２］１ｇに対して、１〜１００ｍＬであり、好ましくは１〜５０ｍＬであり、さらに好ましくは１〜３０ｍＬであり、特に好ましくは２０〜３０ｍＬである。
【０２４０】
化合物［２］の溶解温度と溶媒の沸点の差が小さいと、安定して該化合物を溶解させるのが困難であり、また、晶析前に行う除塵濾過の際に結晶が析出する可能性があるので、製造の作業性が悪くなるおそれがある。従って、この点を考慮すると用いられる溶媒の沸点と化合物［２］（特に、（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン）の溶解温度との差が５℃以上であることが好ましく、１０℃以上であることがより好ましく、２０℃以上であることが特に好ましい。さらに、得られた結晶へ溶媒が残留し品質の低下につながるおそれがあるので、用いられる溶媒の沸点は１５０℃以下であることが好ましい。
【０２４１】
結晶化による化合物［２］の精製方法の具体例としては、化合物［２］（例えば、（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン）を９０〜１００℃の温度で、適当な溶媒（例えば、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、酸アミド系溶媒、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、有機酸系溶媒等であり、好ましくはエステル系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、アルコール系溶媒等であり、より好ましくはケトン系溶媒、アルコール系溶媒等であり、さらに好ましくは、メチルイソブチルケトン、１−ブタノールであり、特に好ましくは１−ブタノールである）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば、０〜９０℃、好ましくは２０〜３０℃）に冷却する方法、貧溶媒（例えば、飽和炭化水素系溶媒、水等）を使用する方法等、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
このようにして精製された化合物［２］の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
【０２４２】
本発明の製造方法により得られた化合物［２］において、不純物を原因とする着色が認められることがある。上記精製により結晶を得た場合においても、この着色原因となる不純物が除去されず、着色が依然として残る場合がある。しかし、このような場合、化合物［２］を吸着剤（例、活性炭、アルミナ、活性白土、シリカゲル、セライト等、好ましくは活性炭）で処理することにより、着色原因となる不純物を除去することができる。吸着剤による処理は、上記精製工程と共に行ってもよく、或いは上記精製工程の前又は後に別途行ってもよい。
吸着剤による処理方法としては、化合物［２］（例えば、（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン）を適当な溶媒（例えば、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、酸アミド系溶媒、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、有機酸系溶媒等であり、好ましくはエステル系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、アルコール系溶媒等であり、より好ましくはケトン系溶媒、アルコール系溶媒等であり、さらに好ましくは、メチルイソブチルケトン、１−ブタノールであり、特に好ましくは１−ブタノールである）に溶解し、吸着剤を添加し、室温乃至加熱下（好ましくは、９０〜１００℃）で０．５〜２４時間、好ましくは１〜１０時間処理する。
吸着剤の使用量は、特に限定されないが、不純物の除去、吸着剤の分離を効率よく行う観点から、化合物［２］に対して１〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％である。
【実施例】
【０２４３】
次に、化合物［２］の製造方法及び精製方法を参考例、実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら参考例、実施例によって限定されるものではない。
なお、実施例中の室温は１〜４０℃を意味する。
【０２４４】
実施例１
（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０２４５】
工程１
３−クロロ−４−メトキシベンゾイルクロリドの製造
３−クロロ−４−メトキシ安息香酸（２．０ｇ）にクロロホルム（２０ｍＬ）を加え、氷冷下でオキサリルクロリド（１．８４ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。室温で３時間攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物（２．０６３ｇ）を得た。
【０２４６】
工程２
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９，３９７−４０５（１９５６）を参考にして合成した。具体的には，水素化アルミニウムリチウム（３ｇ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（６ｇ）を少量ずつ加えた。１０時間加熱還流した後、氷冷下で水（３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水（３ｍＬ）、水（９ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、オレンジ色油状の表題化合物（４．９２３９ｇ）を得た。
【０２４７】
工程３
（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（５２５ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（０．６５ｍＬ）と３−クロロ−４−メトキシベンゾイルクロリド（８３６ｍｇ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（１．１８０ｇ）を白色固体として得た。
【０２４８】
工程４
（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（１．１７５ｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解した。−４５℃で三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、７．７４ｍＬ）を滴下した後、室温で３時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を水と飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６５：３５）で精製して、表題化合物（１２４ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０２４９】
実施例２
（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０２５０】
工程１
３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリドの製造
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（３．２５ｇ）に１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）を加え、８０℃に加温し溶解した。塩化チオニル（１．６ｍＬ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸した後、乾固して、表題化合物（３．６１８１ｇ）を白色固体として得た。
【０２５１】
工程２
（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例１の工程２で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２０３ｍｇ）と３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（３５３ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、９５℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物（２３６．７ｍｇ）をベージュ色結晶として得た。
【０２５２】
実施例３
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０２５３】
工程１
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリドの製造
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１．２４２ｇ）に１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）を加え、８０℃に加温し溶解した。塩化チオニル（０．５７ｍＬ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸した後、乾固して、表題化合物（１．３５８ｇ）を白色固体として得た。
【０２５４】
工程２
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例１の工程２で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１３５ｍｇ）と３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（２２５ｍｇ）を酢酸エチル（３．２ｍＬ）に溶解し、９５℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物（２８２ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０２５５】
実施例４
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０２５６】
工程１
３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリドの製造
３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（２．９６ｇ）に１，２―ジメトキシエタン（２０ｍＬ）を加え、８０℃に加温し溶解した。塩化チオニル（１．１ｍＬ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸した後、乾固して、表題化合物（３．１５６２ｇ）を白色固体として得た。
【０２５７】
工程２
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例１の工程２で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２７０ｍｇ）と３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（６２９ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、９５℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物（７００．９ｍｇ）を淡オレンジ色結晶として得た。
【０２５８】
実施例５
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−メタノンの製造
【０２５９】
工程１
４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンゾイルクロリドの製造
４−ヒドロキシ−３，５−ジヨード安息香酸（２．３４ｇ）に１，２―ジメトキシエタン（１２ｍＬ）を加え、８０℃に加温し溶解した。塩化チオニル（０．６６ｍＬ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸した後、乾固して、表題化合物（２．４９２２ｇ）をクリーム色固体として得た。
【０２６０】
工程２
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−メタノンの製造
実施例１の工程２で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（４０６ｍｇ）と４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンゾイルクロリド（１．２６ｇ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、９５℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物（１．２８８７ｇ）を淡オレンジ色結晶として得た。
【０２６１】
実施例６
（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０２６２】
工程１
３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドの製造
３，５−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸（２ｇ）にクロロホルム（２０ｍＬ）を加え、氷冷下でオキサリルクロリド（１．８７ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を油状物として得た。
【０２６３】
工程２
（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例１の工程２で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３００ｍｇ）をクロロホルム（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（０．３７１ｍＬ）と３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリド（４５９ｍｇ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（７０９ｍｇ）を油状物として得た。
【０２６４】
工程３
（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（６７２ｍｇ）を塩化メチレン（７ｍＬ）に溶解した。−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、３．３ｍＬ）を滴下した後、室温で２０時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝７：３）で精製して、表題化合物（２５８ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０２６５】
実施例７
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−メタノンの製造
【０２６６】
工程１
４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルベンゾイルクロリドの製造
４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル安息香酸（２５６ｍｇ）に塩化メチレン（８ｍＬ）を加え、氷冷下でオキサリルクロリド（０．１ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物（２７６．７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２６７】
工程２
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例１の工程２で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１３５ｍｇ）を塩化メチレン（７ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（０．１７ｍＬ）と４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルベンゾイルクロリド（２７５ｍｇ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（３７８．３ｍｇ）を油状物として得た。
【０２６８】
工程３
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−メタノンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（３７０．１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（３７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて１時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（２２０．１ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０２６９】
実施例８
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノンの製造
【０２７０】
工程１
４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ安息香酸エチルの製造
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸エチル（５５．６４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４２．５６ｇ）を加えた。氷冷下、ベンジルブロミド（３６ｍＬ）を滴下し、７０℃で終夜攪拌した。溶媒を留去した後、反応液を水−酢酸エチル間で分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサンより再結晶して、表題化合物（３２．４５ｇ）を得た。また、濾液を濃縮して、表題化合物（４２．１９ｇ）を得た。
【０２７１】
工程２
４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ安息香酸の製造
４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ安息香酸エチル（４２．１９ｇ）をメタノール（７０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）に溶解した。氷冷下、２Ｎ水酸化リチウム水（１３０ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。少量の不溶物を濾過して取り除き、ろ液を濃縮した後、水を加え、氷冷下で１Ｎ塩酸を滴下して酸性にした。析出した固体を濾取して、表題化合物（３４．８３ｇ）を得た。
【０２７２】
工程３
４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイルクロリドの製造
４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ安息香酸（３４．８３ｇ）にクロロホルム（１７５ｍＬ）を加え、氷冷下でオキサリルクロリド（１５．３ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。室温で４時間攪拌した後、不溶物を濾過することで取り除き、ろ液を濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物（３７．３７１ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２７３】
工程４
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジンの製造
水素化アルミニウムリチウム（１ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（２ｇ）を少量ずつ加えた。８時間加熱還流した後、氷冷下で水（１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水（１ｍＬ）、水（３ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮して、表題化合物（１．９１８１ｇ）を黄色油状物として得た。
【０２７４】
工程５
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノンの製造
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン（１ｇ）をクロロホルム（１９ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（１．１ｍＬ）と４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（２．０８ｇ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（２．３３５０ｇ）を油状物として得た。
【０２７５】
工程６
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン（２２３．７ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。８０℃で１．５時間加熱攪拌した後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（１０１．６ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０２７６】
実施例９
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ４−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノンの製造
【０２７７】
工程１
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ４−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例８の工程５で得られた（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン（４２６ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、３−クロロ過安息香酸（１７１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：３）で精製して、表題化合物（３９８．４ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
【０２７８】
工程２
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ４−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ４−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン（２１０．９ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。８０℃で１．５時間加熱攪拌した後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（１５７．５ｍｇ）を淡水色結晶として得た。
【０２７９】
実施例１０
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノンの製造
【０２８０】
工程１
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例８の工程５で得られた（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン（４９６．６ｍｇ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、３−クロロ過安息香酸（５９７ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。不溶物を濾過により取り除いた後、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製して、表題化合物（３６３．９ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２８１】
工程２
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン（２４５ｍｇ）をトルエン（２．５ｍＬ）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。８０℃で２時間加熱攪拌した後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（１１２ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０２８２】
実施例１１
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタンチオンの製造
【０２８３】
工程１
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例１の工程２で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（０．４ｇ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（０．５ｍＬ）と実施例８の工程３で得られた４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（０．９４７ｇ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（１．０６３５ｇ）を白色固体として得た。
【０２８４】
工程２
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタンチオンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（４００ｍｇ）とローソン試薬（２３５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁させ、９５℃で２時間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（３７２．４ｍｇ）をオレンジ色アモルファスとして得た。
【０２８５】
工程３
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタンチオンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタンチオン（３６６．８ｍｇ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。８０℃で２時間加熱攪拌した後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（８４．６ｍｇ）をオレンジ色結晶として得た。
【０２８６】
実施例１２
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０２８７】
工程１
６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム（０．８ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、６−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．７６ｇ）を少量ずつ加えた。６時間加熱還流した後、氷冷下で水（０．８ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水（０．８ｍＬ）、水（２．４ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（１．５７１９ｇ）をオレンジ色油状物として得た。
【０２８８】
工程２
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２９８ｍｇ）と実施例３の工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（４５１ｍｇ）を酢酸エチル（７ｍＬ）に溶解し、９５℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物（６０６．４ｍｇ）を淡オレンジ色結晶として得た。
【０２８９】
実施例１３
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０２９０】
工程１
７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−アミノ−５−メチルフェノール（２．４６３ｇ）とベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（４．５６ｇ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（１３．４４ｇ）とクロロアセチルクロリド（１．９ｍＬ）を加え、１時間氷冷下で攪拌し続けた。その後、５５℃で終夜加熱攪拌した。反応液を濃縮した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（１．７６３６ｇ）を黄土色固体として得た。
【０２９１】
工程２
７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム（０．８ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．７６ｇ）を少量ずつ加えた。６時間加熱還流した後、氷冷下で水（０．８ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水（０．８ｍＬ）、水（２．４ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（１．５０３８ｇ）を赤茶色油状物として得た。
【０２９２】
工程３
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２９８ｍｇ）と実施例３の工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（４５１ｍｇ）を酢酸エチル（７ｍＬ）に溶解し、９５℃にて終夜撹拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（６０９．３ｍｇ）を非晶質の白色固体として得た。
【０２９３】
実施例１４
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０２９４】
工程１
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−アセトアミドの製造
２−アミノ−３−メチルフェノール（７３７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（１ｍＬ）とクロロアセチルクロリド（０．５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、得られた酢酸エチル層を１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１．２２１７ｇ）を黄土色固体として得た。
【０２９５】
工程２
５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−アセトアミド（１．２２１７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（０．９９ｇ）とヨウ化ナトリウム（触媒量）を加えた。８０℃で終夜攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を１Ｎ塩酸と水で順次洗浄し、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（８１３．５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２９６】
工程３
５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム（０．４ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（８１０ｍｇ）を少量ずつ加えた。７時間加熱還流した後、氷冷下で水（０．４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水（０．４ｍＬ）、水（１．２ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（４７１．７ｍｇ）を赤褐色油状物として得た。
【０２９７】
工程４
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２２４ｍｇ）と実施例３の工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（３３８ｍｇ）を酢酸エチル（３．５ｍＬ）に溶解し、９５℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物（３３１．９ｍｇ）を灰色結晶として得た。
【０２９８】
実施例１５
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０２９９】
工程１
４−ブロモ−２−メチルフェノールの製造
ｏ−クレゾール（５ｇ）を酢酸（５０ｍＬ）と４８％臭化水素水（２５ｍＬ）に溶解し、室温でジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）を滴下した。室温で１時間攪拌した後、反応液に炭酸ナトリウムを加えて中性にした。水を加えた後、エチルエーテルで抽出した。得られたエチルエーテル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、精製せずに次の工程に用いた。
【０３００】
工程２
４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロフェノールの製造
工程１で製造した４−ブロモ−２−メチルフェノールと亜硝酸ナトリウム（１０．４ｇ）の混合物に、ｎ−ヘキサン（７５ｍＬ）とイソプロピルエーテル（３５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えた後、４．５Ｎ硫酸（１１０ｍＬ）を室温で滴下した。１５時間室温で攪拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（７．１４ｇ）を黄色固体として得た。
【０３０１】
工程３
２−アミノ−６−メチルフェノール  臭化水素塩の製造
４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロフェノール（７．１ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（１．５ｇ）を加え、水素雰囲気下（２ｋｇｆ／ｃｍ２）とした後、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（５．４０ｇ）を茶色固体として得た。
【０３０２】
工程４
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−アセトアミドの製造
２−アミノ−６−メチルフェノール  臭化水素塩（４０８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下でトリエチルアミン（０．７ｍＬ）とクロロアセチルクロリド（０．１７ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、得られた酢酸エチル層を１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（３８４．６ｍｇ）をこげ茶色固体として得た。
【０３０３】
工程５
８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−アセトアミド（３８０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（３１５ｍｇ）とヨウ化ナトリウム（触媒量）を加えた。８０℃で終夜攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を１Ｎ塩酸と水で順次洗浄し、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（２８４．３ｍｇ）を赤茶色固体として得た。
【０３０４】
工程６
８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２８０ｍｇ）を少量ずつ加えた。７時間加熱還流した後、氷冷下で水（０．１５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水（０．１５ｍＬ）、水（０．４５ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（１４５．２ｍｇ）を赤褐色油状物として得た。
【０３０５】
工程７
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１１６．３ｍｇ）と実施例３の工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（１７６ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、９５℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物（１２１．３ｍｇ）を淡茶色結晶として得た。
【０３０６】
実施例１６
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノンの製造
【０３０７】
工程１
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−アセトアミドの製造
１−アミノナフタレン−２−オール  塩酸塩（１．１７３９ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下でトリエチルアミン（２ｍＬ）とクロロアセチルクロリド（０．５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、得られた酢酸エチル層を１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１．２２７ｇ）をこげ茶色固体として得た。
【０３０８】
工程２
１Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オンの製造
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−アセトアミド（１．２２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（８６０ｍｇ）とヨウ化ナトリウム（触媒量）を加えた。８０℃で終夜攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を１Ｎ塩酸と水で順次洗浄し、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１．０５５３ｇ）をこげ茶色固体として得た。
【０３０９】
工程３
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム（４００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、１Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（１．０５５ｇ）を少量ずつ加えた。７時間加熱還流した後、氷冷下で水（０．４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水（０．４ｍＬ）、水（１．２ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（３６１．４ｍｇ）をこげ茶色油状物として得た。
【０３１０】
工程４
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノンの製造
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン（１８５ｍｇ）と実施例３の工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（２２５ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、９５℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物（３３４．５ｍｇ）を灰色結晶として得た。
【０３１１】
実施例１７
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０３１２】
工程１
２−アミノ−４−メトキシフェノールの製造
４−メトキシ−２−ニトロフェノール（３．３８ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（０．３４ｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて３．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮して、表題化合物（２．８５２８ｇ）をベージュ色固体として得た。
【０３１３】
工程２
６−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−アミノ−４−メトキシフェノール（２．８５ｇ）とベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（４．５６ｇ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（６．７２ｇ）とクロロアセチルクロリド（１．９ｍＬ）を加え、１時間氷冷下で攪拌し続けた。その後、５５℃で終夜加熱攪拌した。反応液を濃縮した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（１．３８８４ｇ）を淡オレンジ色固体として得た。また、母液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（１５１ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３１４】
工程３
６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム（７００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、６−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．５３ｇ）を少量ずつ加えた。６時間加熱還流した後、氷冷下で水（０．７ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水（０．７ｍＬ）、水（２．１ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（１．３２９４ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０３１５】
工程４
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（６００ｍｇ）と実施例３の工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（８１８ｍｇ）を酢酸エチル（１４ｍＬ）に溶解し、９５℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物（１．０５９ｇ）を白色結晶として得た。
【０３１６】
実施例１８
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０３１７】
工程１
２−アミノ−５−メトキシフェノールの製造
５−メトキシ−２−ニトロフェノール（１．０５９ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（０．１ｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて３時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮して、表題化合物（０．９６１５ｇ）を淡オレンジ色固体として得た。
【０３１８】
工程２
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−アセトアミドの製造
２−アミノ−５−メトキシフェノール（０．９６ｇ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（１．１５ｍＬ）とクロロアセチルクロリド（０．５８ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、得られた酢酸エチル層を１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物（１．５１０６ｇ）をやまぶき色固体として得た。
【０３１９】
工程３
７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−アセトアミド（１．５１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（１．０４ｇ）とヨウ化ナトリウム（触媒量）を加えた。８０℃で終夜攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を１Ｎ塩酸と水で順次洗浄し、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（６８２．６ｍｇ）をやまぶき色固体として得た。
【０３２０】
工程４
７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（６８０ｍｇ）を少量ずつ加えた。６時間加熱還流した後、氷冷下で水（０．３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水（０．３ｍＬ）、水（０．９ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製して、表題化合物（５８８．１ｍｇ）を赤褐色油状物として得た。
【０３２１】
工程５
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３６７．６ｍｇ）と実施例３の工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（４９６ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、９５℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物（５１８．２ｍｇ）をふじ色結晶として得た。
【０３２２】
実施例１９
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例１７の工程４で得られた（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（５００ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、２．１ｍＬ）を滴下した後、室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（１５７．６ｍｇ）を淡水色結晶として得た。
【０３２３】
実施例２０
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例１８の工程５で得られた（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（５０４ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、４．２ｍＬ）を滴下した後、室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、析出した固体を濾取した。濾取した固体をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝３０：１）で精製して、表題化合物（３５５．７ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０３２４】
実施例２１
４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジエチルアミドの製造
【０３２５】
工程１
３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの製造
３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（５ｇ）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解した。氷冷下、三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、３８．７ｍＬ）を滴下した後、室温で終夜攪拌した。氷冷下で反応液に水（１５０ｍＬ）を滴下し、水層をクロロホルムで洗浄した。得られた水層に、氷冷下で４Ｎ水酸化ナトリウム水を加え、弱酸性にした。析出した固体を濾取して、表題化合物（４．０３４４ｇ）を淡ベージュ色固体として得た。
【０３２６】
工程２
３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミドの製造
３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、イミダゾール（０．６１ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．１８ｇ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。得られたエチルエーテル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝７：１）で精製して、表題化合物（２．０６５４ｇ）を白色固体として得た。
【０３２７】
工程３
４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−ジエチルスルファモイル−２−ヒドロキシフェニル）−ベンズアミドの製造
３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でピリジン（０．４１ｍＬ）と実施例８の工程３で得られた４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（１．３２ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（２．８９ｇ）を加えた。６０℃で１．５時間加熱攪拌した後、氷冷下で水と１０％クエン酸水溶液を加え酸性にした。析出した固体を濾取して、表題化合物（２．１４５５ｇ）をクリーム色固体として得た。
【０３２８】
工程４
４−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジエチルアミドの製造
４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−ジエチルスルファモイル−２−ヒドロキシフェニル）−ベンズアミド（２．１３６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（１．４１ｇ）と１，２−ジブロモエタン（０．４２ｍＬ）を加えた。７０℃で終夜攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：２）で精製して、表題化合物（１．６１８１ｇ）を白色アモルファスとして得た。
【０３２９】
工程５
４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジエチルアミドの製造
４−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジエチルアミド（１．６１５１ｇ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（０．１６ｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて０．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた固体をエチルエーテルから結晶化して、表題化合物（１．２８６３ｇ）を白色結晶として得た。
【０３３０】
実施例２２
２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）フェノールの製造
実施例１の工程２で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２４６ｍｇ）と３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４７５ｍｇ）をクロロホルム（８ｍＬ）に溶解し、室温にて終夜撹拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製して、表題化合物（１４６．８ｍｇ）をベージュ色結晶として得た。
【０３３１】
実施例２３
（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノンの製造
実施例１４と同様の方法により、２−アミノ−３−メチルフェノールの代わりに２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用いて表題化合物（５３９．６ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０３３２】
実施例２４
４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
【０３３３】
工程１
４−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２２４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷攪拌下６０％水素化ナトリウム（７８ｍｇ）と実施例８の工程３で得られた４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（４７３ｍｇ）を順次加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下で反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（２９４．３ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０３３４】
工程２
４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
４−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（２９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて０．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（１７６．８ｍｇ）を黄色結晶として得た。
【０３３５】
実施例２５
４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸アミドの製造
実施例２１の工程２乃至５と同様の方法により、３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの代わりに３−アミノ−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドを用いて、表題化合物（１６０．６ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０３３６】
実施例２６
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノンの製造
【０３３７】
工程１
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノンの製造
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１４７ｍｇ）をクロロホルム（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）と実施例８の工程３で得られた４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（３４７ｍｇ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（４０７．９ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
【０３３８】
工程２
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（３９８．７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて０．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（２６７．４ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０３３９】
実施例２７
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−メタノンの製造
【０３４０】
工程１
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンの製造
水素化アルミニウムリチウム（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（２４５ｍｇ）を少量ずつ加えた。５．５時間加熱還流した後、氷冷下で水（０．１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水（０．１ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮して、表題化合物（３０１．６ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０３４１】
工程２
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−メタノンの製造
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（３０１ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（０．２５ｍＬ）と実施例８の工程３で得られた４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（４８０ｍｇ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（５３１．９ｍｇ）を黄緑色油状物として得た。
【０３４２】
工程３
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−メタノンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−メタノン（５３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（５３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて０．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（２５９．６ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０３４３】
実施例２９
（５−クロロ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例１の工程２で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２７０ｍｇ）、５−クロロ−６−ヒドロキシニコチン酸（３４７ｍｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（２６９ｍｇ）をクロロホルム（１２ｍＬ）に溶解し、氷冷下でＷＳＣ・ＨＣｌ（４２２ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２０：１）で精製して、表題化合物（２９５．７ｍｇ）をクリーム色結晶として得た。
【０３４４】
実施例３０
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジニトロフェニル）−メタノンの製造
【０３４５】
工程１
４−ヒドロキシ−３，５−ジニトロベンゾイルクロリドの製造
４−ヒドロキシ−３，５−ジニトロ安息香酸（１ｇ）に１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）を加え、７０℃に加温し溶解した。塩化チオニル（０．４１５ｍＬ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸した後、乾固して、表題化合物を黄色固体として得た。
【０３４６】
工程２
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジニトロフェニル）−メタノンの製造
実施例１の工程２で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１３５ｍｇ）と４−ヒドロキシ−３，５−ジニトロベンゾイルクロリド（２７１ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、３時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた固体をメタノールから結晶化して、表題化合物（２１１ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
【０３４７】
実施例３１
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０３４８】
工程１
３−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチルの製造
３−クロロ−４−メトキシ安息香酸メチル（２４．６ｇ）に氷冷下で、濃硫酸（２００ｍＬ）を加えた後、引き続き、発煙硝酸（１０．３ｍＬ）と濃硫酸（２０ｍＬ）の混合物を氷冷下で滴下した。氷冷下で攪拌した後、氷水（１Ｌ）に反応液を注いだ。析出した固体を濾取して、表題化合物（２８．８ｇ）をクリーム色固体として得た。
【０３４９】
工程２
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸の製造
３−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（２８．８ｇ）をジメチルスルホキシド（１３０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下で、５０％水酸化カリウム水（１３０ｍＬ）を加えた。８０℃で１．５時間加熱攪拌した後、氷冷し、６Ｎ塩酸（２００ｍＬ）と水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（２１．３ｇ）をレモン色固体として得た。
【０３５０】
工程３
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾイルクロリドの製造
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸（１ｇ）に１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）を加え、７０℃に加温し溶解した。塩化チオニル（０．４３６ｍＬ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸した後、乾固して、表題化合物（１．１０ｇ）を黄色固体として得た。
【０３５１】
工程４
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例１の工程２で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２７０ｍｇ）と３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾイルクロリド（５１９ｍｇ）を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、９５℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物（５３７ｍｇ）を黄色結晶として得た。
【０３５２】
実施例３２
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０３５３】
工程１
４−ブロモ−２−イソプロピルフェノールの製造
２−イソプロピルフェノール（２５ｇ）を酢酸（２５０ｍＬ）と４８％臭化水素水（１２５ｍＬ）に溶解し、室温でジメチルスルホキシド（１２５ｍＬ）を滴下した。室温で２時間攪拌した後、反応液に炭酸ナトリウム（２５７ｇ）を加えて中性にした。水を加えた後、エチルエーテルで抽出した。得られたエチルエーテル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（４０．２ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０３５４】
工程２
４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニトロフェノールの製造
工程１で製造した４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（４０．２ｇ）と亜硝酸ナトリウム（４１．５ｇ）の混合物に、ｎ−ヘキサン（３００ｍＬ）とイソプロピルエーテル（１３０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）を加えた後、４．５Ｎ硫酸（４３０ｍＬ）を室温で滴下した。１時間室温で攪拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２０：１）で精製して、表題化合物（４１．１ｇ）を黄色油状物として得た。
【０３５５】
工程３
２−アミノ−６−イソプロピルフェノール  臭化水素塩の製造
４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニトロフェノール（４１．１ｇ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（８ｇ）を加え、水素雰囲気下（２ｋｇｆ／ｃｍ２）とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（２７．４ｇ）をベージュ色固体として得た。
【０３５６】
工程４
２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリドの製造
２−ブロモ−３−メチル酪酸（２５ｇ）にクロロホルム（２００ｍＬ）を加え、氷冷下でオキサリルクロリド（１４．５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０３５７】
工程５
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
工程３で得られた２−アミノ−６−イソプロピルフェノール  臭化水素塩（６．１４ｇ）に、酢酸エチル（７０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（６．６８ｇ）と工程４で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（５．８０ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物（９．０ｇ）を淡ピンク色固体として得た。
【０３５８】
工程６
２，８−ジイソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）−３−メチルブチルアミド（９．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．９４ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え中性にした後、水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を、ｎ−ヘキサン−イソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物（４．５ｇ）を白色固体として得た。
【０３５９】
工程７
２，８−ジイソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
２，８−ジイソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、５．１４ｍＬ）を加え、１４．５時間加熱還流した。６Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、再度加熱攪拌した。室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウムを加え中性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（７６８ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０３６０】
工程８
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
２，８−ジイソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下でピリジン（０．０６６ｍＬ）と実施例８の工程３で得られた４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（２２７ｍｇ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（３７５ｍｇ）を油状物として得た。
【０３６１】
工程９
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（３７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（７０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて０．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた固体をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（２１２ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０３６２】
実施例３３
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−［６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−メタノンの製造
【０３６３】
工程１
４−メトキシ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの製造
クロロスルホン酸（２５ｍＬ）に氷冷下で１−メトキシ−２−ニトロベンゼン（１１ｍＬ）を滴下し、室温で１．５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、得られたエチルエーテル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物（１５．１５２７ｇ）を赤褐色油状物として得た。
【０３６４】
工程２
１−（４−メトキシ−３−ニトロベンゼンスルホニル）ピロリジンの製造
４−メトキシ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５．１５３１ｇ）をピリジン（１７ｍＬ）に溶解し、氷冷下でピロリジン（２．０５ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題化合物（４．１５８ｇ）を黄色固体として得た。
【０３６５】
工程３
２−ニトロ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）フェノールの製造
１−（４−メトキシ−３−ニトロベンゼンスルホニル）ピロリジン（２．０５４ｇ）をジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶解して、氷冷下で、５０％水酸化カリウム水（４０ｍＬ）を加えた。８０℃で６時間加熱攪拌した後、氷冷し、６Ｎ塩酸（８０ｍＬ）を加えた。クロロホルムで抽出した後、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物（２．１９８ｇ）を黄色固体として得た。
【０３６６】
工程４
２−アミノ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）フェノールの製造
２−ニトロ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）フェノール（２．１９ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（０．２ｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題化合物（１．５４９４ｇ）をクリーム色固体として得た。
【０３６７】
工程５
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニルアミンの製造
２−アミノ−４−（ピロリジン−１−スルホニル）フェノール（１．５４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）に溶解し、氷冷下、イミダゾール（０．６４９ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．２５４ｇ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。得られたエチルエーテル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝７：１）で精製して、表題化合物（２．１５４９ｇ）を白色固体として得た。
【０３６８】
工程６
４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］ベンズアミドの製造
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニルアミン（７２７．８ｍｇ）を塩化メチレン（１７ｍＬ）に溶解し、氷冷下でピリジン（０．２ｍＬ）と実施例８の工程３で得られた４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（６４４ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（１．４１ｇ）を加えた。６０℃で１．５時間加熱攪拌した後、氷冷下で水と１０％クエン酸水溶液を加え酸性にした。析出した固体を濾取して、表題化合物（１．０６１９ｇ）をクリーム色固体として得た。
【０３６９】
工程７
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−［６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−メタノンの製造
４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］ベンズアミド（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（３３２ｍｇ）と１，２−ジブロモエタン（０．０９９ｍＬ）を加えた。７０℃で終夜攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製して、表題化合物（４５９．５ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
【０３７０】
工程８
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−［６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−メタノンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−［６−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−メタノン（４４２．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（４５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて０．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題化合物（３８４．５ｍｇ）を非晶質の白色固体として得た。
【０３７１】
実施例３４
４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸エチルアミドの製造
実施例３３の工程２乃至８と同様の方法により、ピロリジンの代わりにエチルアミンを用いて、表題化合物（３４１．８ｍｇ）を非晶質の白色固体として得た。
【０３７２】
実施例３５
４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジメチルアミドの製造
実施例３３の工程２乃至８と同様の方法により、ピロリジンの代わりにジメチルアミンを用いて、表題化合物（３７９．２ｍｇ）を非晶質の白色固体として得た。
【０３７３】
実施例３６
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０３７４】
工程１
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム（２ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（３．９５６ｇ）を少量ずつ加えた。２時間加熱還流した後、氷冷下で水（２ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水（２ｍＬ）、水（６ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：９）で精製して、表題化合物（３．４０７ｇ）を白色固体として得た。
【０３７５】
工程２
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（２７２ｍｇ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（０．３３５ｍＬ）と実施例８の工程３で得られた４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（６６２ｍｇ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（６４６ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３７６】
工程３
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５―ジクロロフェニル）−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（４１５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて０．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−テトラヒドロフランから結晶化して、表題化合物（２６６ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０３７７】
実施例３７
５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの製造
【０３７８】
工程１
１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの製造
ポリリン酸（１．５ｇ）にアクリル酸（８．６ｇ）とベンゼン−１，２−ジアミン（５．４ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応液に、水（１００ｍＬ）、クロロホルム（２００ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水と水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：４）で精製して、表題化合物（４９０ｍｇ）を得た。
【０３７９】
工程２
５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの製造
１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１９４．４ｍｇ）と実施例３の工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（１７７．９９ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、９５℃にて１２時間加熱撹拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１１８ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０３８０】
実施例３８
（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０３８１】
工程１
３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイルクロリドの製造
３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（６００ｍｇ）をトルエン（６ｍＬ）に懸濁させ、塩化チオニル（０．２７５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。７０℃で２時間加熱攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０３８２】
工程２
（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例１の工程２で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３９１．７ｍｇ）と前工程で得られた３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイルクロリドを酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、９０℃にて１時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチル（６ｍＬ）を加え、水、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝８５：１５）で精製して、表題化合物（４５７ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
【０３８３】
実施例３９
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−メタノンの製造
【０３８４】
工程１
４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの製造
４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸（６１０ｍｇ）をトルエン（６ｍＬ）に懸濁させ、塩化チオニル（０．２８ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。７０℃で２時間加熱攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を得た。
【０３８５】
工程２
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−メタノンの製造
実施例１の工程２で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（４００ｍｇ）と前工程で得られた４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、９０℃にて１時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（３５９ｍｇ）を結晶として得た。
【０３８６】
実施例４０
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０３８７】
工程１
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイルクロリドの製造
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸（５９８ｍｇ）をトルエン（６ｍＬ）に懸濁させ、塩化チオニル（０．２８ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。７０℃で２時間加熱攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を得た。
【０３８８】
工程２
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例１の工程２で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（４００ｍｇ）と前工程で得られた３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイルクロリドを酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、９０℃にて１時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（４２８ｍｇ）を結晶として得た。
【０３８９】
実施例４１
（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０３９０】
工程１
４−クロロ−３−ヒドロキシベンゾイルクロリドの製造
４−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸（５１０ｍｇ）をトルエン（６ｍＬ）に懸濁させ、塩化チオニル（０．２８ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。７０℃で２時間加熱攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を得た。
【０３９１】
工程２
（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例１の工程２で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（４００ｍｇ）と前工程で得られた４−クロロ−３−ヒドロキシベンゾイルクロリドを酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、９０℃にて１時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（５８３ｍｇ）を結晶として得た。
【０３９２】
実施例４４
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０３９３】
工程１
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１１ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で終夜攪拌した。６Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、７０℃で加熱攪拌した。室温まで放冷し、４Ｎ水酸化ナトリウム水と飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて弱アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（９５４ｍｇ）を油状物として得た。
【０３９４】
工程２
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２３０ｍｇ）と実施例３の工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（３３８ｍｇ）を酢酸エチル（３．５ｍＬ）に溶解し、９５℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物（３７４．９ｍｇ）を淡ベージュ色結晶として得た。
【０３９５】
実施例５０
（３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０３９６】
工程１
３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸の製造
２，４−ジヒドロキシ安息香酸（２５．０ｇ）を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、氷冷下で次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１．９ｇ）を滴下し、２時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、エチルエーテル−ｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（１１．８８ｇ）を固体として得た。
【０３９７】
工程２
３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイルクロリドの製造
３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸（６０５ｍｇ）をトルエン（６ｍＬ）に懸濁させ、塩化チオニル（０．２５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。１時間加熱還流した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を得た。
【０３９８】
工程３
（３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例１の工程２で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３６６ｍｇ）と前工程で得られた３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイルクロリドを酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流した。反応液を、水、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（１７１ｍｇ）を結晶として得た。
【０３９９】
実施例５１
（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノンの製造
【０４００】
工程１
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−アセトアミドの製造
２−アミノ−４−クロロフェノール（１．００６１ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水（１０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（１．１８５ｇ）を加えた後、クロロアセチルクロリド（０．６７ｍＬ）を滴下した。室温で２．５時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物（１．５４５５ｇ）を黄色固体として得た。
【０４０１】
工程２
６−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−アセトアミド（１．５４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（１．２６ｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、氷冷下で１Ｎ塩酸（１２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物（１．２８１ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０４０２】
工程３
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
６−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（７６４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、６．２ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で終夜攪拌した。７０℃で１時間加熱攪拌した後、そのままの温度でメタノール（３ｍＬ）を滴下し、更に１時間加熱攪拌した。次に、７０℃に加熱したままの状態で１Ｎ塩酸（６．２ｍＬ）を滴下し、更に０．５時間加熱攪拌した後、室温まで放冷した。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９９：１）で精製して、表題化合物（６４０．１ｍｇ）を固体として得た。
【０４０３】
工程４
（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノンの製造
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１６８．４ｍｇ）と実施例３の工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（２４２．７ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、終夜加熱還流した。溶媒を留去し、得られた固体をメタノールから結晶化して、表題化合物（３１８．４ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０４０４】
実施例５２
（７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノンの製造
実施例５１の工程１乃至４と同様の方法により、２−アミノ−４−クロロフェノールの代わりに２−アミノ−５−クロロフェノールを用いて、表題化合物（７４９．３ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０４０５】
実施例５３
［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノンの製造
１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（６８．１ｍｇ）と実施例３の工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（２５０．５ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、終夜加熱還流した。溶媒を留去し、得られた固体をメタノールから結晶化して、表題化合物（１２２．０ｍｇ）を淡灰色結晶として得た。
【０４０６】
実施例５４
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノンの製造
【０４０７】
工程１
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノンの製造
１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（８０５．３ｍｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）と実施例８の工程３で得られた４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（１．８９８８ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−水から結晶化して、表題化合物（２．０４２ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０４０８】
工程２
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（２８７．７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（２６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて１時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた固体をメタノールから結晶化して、表題化合物（１９４．１ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
【０４０９】
実施例５５
４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステルの製造
【０４１０】
工程１
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルの製造
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（５．００２２ｇ）にメタノール（５０ｍＬ）と濃硫酸（０．５ｍＬ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水で分液した。水層に１Ｎ塩酸を加え、酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物（５．３４３６ｇ）を黄色固体として得た。
【０４１１】
工程２
３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの製造
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（５．３４３６ｇ）をテトラヒドロフラン（２７ｍＬ）とメタノール（２７ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（２７６．６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮して、表題化合物（４．６８０３ｇ）を固体として得た。
【０４１２】
工程３
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステルの製造
３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．６８０３ｇ）とベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（６．１７８７ｇ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（９．１０ｇ）とクロロアセチルクロリド（２．６ｍＬ）を加え、１時間氷冷下で攪拌し続けた。その後、７０℃で加熱攪拌した。反応液を濃縮した後、水と酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取した。母液を酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣と先に濾取した固体を合わせて、メタノールから結晶化して、表題化合物（４．８０８５ｇ）を固体として得た。
【０４１３】
工程４
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステルの製造
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１１ｍＬ）に氷冷下で、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル（１．００９ｇ）を加え、７０℃で３．５時間加熱攪拌した。メタノール（３ｍＬ）を滴下し、更に３時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９８：２）で精製して、ピンク色固体の表題化合物（２８１．３ｍｇ）と油状物の（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）メタノール（４１３．８ｍｇ）を得た。
【０４１４】
工程５
４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステルの製造
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル（８１．２ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下で、実施例３の工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（１０８．３ｍｇ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９５：５）で精製して、表題化合物（１６７．８ｍｇ）を非晶質の白色固体として得た。
【０４１５】
実施例５６
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０４１６】
工程１
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
実施例５５の工程４で得られた（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）メタノール（４０６．１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、イミダゾール（２０３．８ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４４３．４ｍｇ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（６５９．０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０４１７】
工程２
［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノンの製造
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２７９．１ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下で、トリエチルアミン（０．１６７ｍＬ）と実施例３の工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（２４９．４ｍｇ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（１３１．７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０４１８】
工程３
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン（１３１．７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（０．３４ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９７：３）で精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ）を結晶として得た。
【０４１９】
実施例５７
４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸の製造
実施例５５の工程５で得られた４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル（１４０．８ｍｇ）を、メタノール（１．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水（０．５５ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、氷冷下で１０％クエン酸水溶液を加えて酸性にした。析出した固体を濾取し、得られた固体をメタノールから結晶化して、表題化合物（８１．３ｍｇ）を結晶として得た。
【０４２０】
実施例５８
４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
実施例５５の工程１乃至５と同様の方法により、４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸の代わりに３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸を用いて、表題化合物（２４６．０ｍｇ）を非晶質の白色固体として得た。
【０４２１】
実施例５９
４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
実施例５５の工程１乃至５と同様の方法により、４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸の代わりに３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸を用いて、表題化合物（３１７．９ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０４２２】
実施例６０
４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸の製造
実施例５９で得られた４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチルエステル（２５７．４ｍｇ）を、メタノール（２．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水（１．０ｍＬ）を加えた。６０℃で２．５時間加熱攪拌した後、溶媒を留去し、氷冷下で１０％クエン酸水溶液を加えて酸性にした。析出した固体を濾取し、得られた固体をメタノールから結晶化して、表題化合物（７６．６ｍｇ）を結晶として得た。
【０４２３】
実施例６１
４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステルの製造
実施例５５の工程１乃至５と同様の方法により、４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸の代わりに２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸を用いて、表題化合物（３１３．８ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０４２４】
実施例６２
４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸の製造
実施例６１で得られた４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル（２４４．２ｍｇ）を、メタノール（２．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水（０．９６ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、氷冷下で１０％クエン酸水溶液を加えて酸性にした。析出した固体を濾取し、得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（１８６．６ｍｇ）を結晶として得た。
【０４２５】
実施例６４
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（フェノキサジン−１０−イル）−メタノンの製造
フェノキサジン（２７６．１ｍｇ）と実施例３の工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（３７０．８ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、８０℃にて終夜加熱撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（３９７．６ｍｇ）を黄緑色固体として得た。
【０４２６】
実施例６５
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例２１の工程２乃至５と同様の方法により、３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの代わりに２−アミノ−４−フェニルフェノールを用いて、表題化合物（１６０．０ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０４２７】
実施例６６
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例５１の工程１乃至４と同様の方法により、２−アミノ−４−クロロフェノールの代わりに２−アミノ−４，６−ジメチルフェノールを用いて、表題化合物（１５２．７ｍｇ）を結晶として得た。
【０４２８】
実施例６７
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０４２９】
工程１
６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−アミノ−４−ニトロフェノール（４．６２８３ｇ）とベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（６．８７７２ｇ）をクロロホルム（４６ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（１０．１０ｇ）とクロロアセチルクロリド（４．０７０７ｇ）を加え、１時間氷冷下で攪拌し続けた。その後、７０℃で加熱攪拌した。反応液を濃縮した後、水と酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取した。母液を酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣と先に濾取した固体を合わせてエタノールから結晶化して、表題化合物（５．４３４４ｇ）を固体として得た。
【０４３０】
工程２
６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、３３．５ｍＬ）に氷冷下で、６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３．００８４ｇ）を加え、７０℃で５時間加熱攪拌した。メタノール（５ｍＬ）を滴下し、更に２．５時間加熱攪拌した。濃塩酸（５ｍＬ）を滴下し、更に１．５時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（２．２０９２ｇ）を固体として得た。
【０４３１】
工程３
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３７６．１ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下で、実施例３の工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（２７０．７ｍｇ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物（５３８．０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
【０４３２】
実施例６８
（６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノンの製造
実施例６７の工程３で得られた（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（２００．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（１９．４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９５：５）で精製して、表題化合物（６．４ｍｇ）を結晶として得た。
【０４３３】
実施例６９
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例６７の工程２で得られた６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１７９．８ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で、実施例４の工程１で得られた３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（３４６．６ｍｇ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物（４３７．０ｍｇ）を黄色結晶として得た。
【０４３４】
実施例７０
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例６７の工程１乃至３と同様の方法により、２−アミノ−４−ニトロフェノールの代わりに２−アミノ−５−ニトロフェノールを用いて、表題化合物（４８５．２ｍｇ）を黄色結晶として得た。
【０４３５】
実施例７１
（７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノンの製造
実施例７０で得られた（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（３０３．１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールから結晶化して、表題化合物（２５７．９ｍｇ）を黄色結晶として得た。
【０４３６】
実施例７２
Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−メタンスルホンアミドの製造
実施例７１で得られた（７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン（２５１．７ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下で、ピリジン（０．０７７６ｍＬ）とメタンスルホニルクロリド（０．０６８９ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９５：５）で精製して、表題化合物（１７３．６ｍｇ）を非晶質の淡オレンジ色固体として得た。
【０４３７】
実施例７３
１−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−エタノンの製造
【０４３８】
工程１
１−［４−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−エタノンの製造
実施例５４の工程１で得られた（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（４００ｍｇ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下で、トリエチルアミン（０．１６２ｍＬ）とアセチルクロリド（０．０８２ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９９：１）で精製して、表題化合物（２９５．９ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
【０４３９】
工程２
１−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−エタノンの製造
１−［４−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−エタノン（２８８．６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（２７．７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて１時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９７：３）で精製した後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（１０８．１ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０４４０】
実施例７４
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノンの製造
【０４４１】
工程１
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノンの製造
実施例５４の工程１で得られた（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（４０１．６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３３５．７ｍｇ）とヨードメタン（０．０７６ｍＬ）を加え、５０℃で加熱攪拌した。水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９９：１）で精製して、表題化合物（１１４．７ｍｇ）をアモルファスとして得た。
【０４４２】
工程２
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（１１４．７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（１０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて１時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（５６．３ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
【０４４３】
実施例７５
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−メタノンの製造
【０４４４】
工程１
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドの製造
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（１．８３ｇ）に１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）を加え、８０℃に加温し溶解した。塩化チオニル（１．１ｍＬ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物（２．０５５１ｇ）を黄色油状物として得た。
【０４４５】
工程２
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−メタノンの製造
実施例１の工程２で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２０３ｍｇ）と４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイルクロリド（３０２ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、終夜加熱還流した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（４６０．７ｍｇ）を非晶質の黄色固体として得た。
【０４４６】
実施例７６
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノンの製造
【０４４７】
工程１
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（２−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノンの製造
２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１３９．３ｍｇ）を塩化メチレン（２．５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．１ｍＬ）と実施例８の工程３で得られた４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（３９６．６ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（４４９．４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０４４８】
工程２
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（２−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン（４３７．１ｍｇ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。８０℃で加熱攪拌した後、濃縮した。得られた固体をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（３００．３ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０４４９】
実施例７７
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノンの製造
実施例７６の工程１乃至２と同様の方法により、２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールの代わりに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを用い、表題化合物（２３０．６ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０４５０】
実施例７８
（５−アミノ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノンの製造
【０４５１】
工程１
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノンの製造
５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３２９．５ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．１９４ｍＬ）と実施例８の工程３で得られた４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（７６２．１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（５３９．７ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０４５２】
工程２
（５−アミノ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−メタノンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン（５３９．７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に酸化白金（ＩＶ）（１４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。水を加え、クロロホルムで抽出し、得られたクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物と（５−アミノ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノンの混合物（４８９．５ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
【０４５３】
工程３
（５−アミノ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノンの製造
（５−アミノ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−メタノンと（５−アミノ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノンの混合物（４８９．５ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（２．７５ｍＬ）を加えた。８０℃で２．５時間加熱攪拌した後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（２８２．４ｍｇ）を淡灰色結晶として得た。
【０４５４】
実施例７９
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例４４の工程１で得られた６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２３０ｍｇ）と実施例４の工程１で得られた３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（４７２ｍｇ）を酢酸エチル（３．５ｍＬ）に溶解し、９５℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物（５３３．７ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０４５５】
実施例８０
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノンの製造
実施例１６の工程３で得られた２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン（１４０．９ｍｇ）と実施例４の工程１で得られた３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（２３９ｍｇ）を酢酸エチル（２．３ｍＬ）に溶解し、９５℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物（２９８．８ｍｇ）を黒ずんだ青色結晶として得た。
【０４５６】
実施例８１
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例１２の工程１で得られた６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１４９ｍｇ）と実施例４の工程１で得られた３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（３１４ｍｇ）を酢酸エチル（３．５ｍＬ）に溶解し、９５℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物（３６８．２ｍｇ）をベージュ色結晶として得た。
【０４５７】
実施例８２
（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノンの製造
実施例５１の工程３で得られた６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１７０．６ｍｇ）と実施例４の工程１で得られた３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（３４９．３ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、終夜加熱還流した。溶媒を留去し、得られた固体をメタノールから結晶化して、表題化合物（４４１．０ｍｇ）を結晶として得た。
【０４５８】
実施例８３
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノンの製造
【０４５９】
工程１
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノンの製造
実施例５４の工程１で得られた（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（３９９．７ｍｇ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下で、トリエチルアミン（０．１６２ｍＬ）とメタンスルホニルクロリド（０．０９４ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９８：２）で精製して、表題化合物（４５１．５ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
【０４６０】
工程２
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（４５１．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（４３．１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて１時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９５：５）で精製して、表題化合物（３３５．９ｍｇ）を非晶質の淡黄色固体として得た。
【０４６１】
実施例８４
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−エタンスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０４６２】
工程１
２−クロロ−Ｎ−（５−エタンスルホニル−２−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの製造
２−アミノ−４−エタンスルホニルフェノール（１．５０６３ｇ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水（１５ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（１．２５８８ｇ）を加えた後、クロロアセチルクロリド（０．７１５ｍＬ）を滴下した。室温で５時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１．９３７５ｇ）を茶色固体として得た。
【０４６３】
工程２
６−エタンスルホニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−クロロ−Ｎ−（５−エタンスルホニル−２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１．９３７５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（１．２５２０ｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体をメタノールから結晶化して、表題化合物（１．３３５８ｇ）を固体として得た。
【０４６４】
工程３
６−エタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
６−エタンスルホニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（８０２．３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、７ｍＬ）を氷冷下で加えた。７０℃で９時間加熱攪拌した後、そのままの温度でメタノール（５ｍＬ）を滴下し、更に１時間加熱攪拌した。次に、７０℃に加熱したままの状態で１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を滴下し、更に１時間加熱攪拌した後、室温まで放冷した。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９５：５）で精製して、表題化合物（７４８．７ｍｇ）をオレンジ色油状物として得た。
【０４６５】
工程４
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−エタンスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
６−エタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２３３．５ｍｇ）と実施例３の工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（２５５．４ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、終夜加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９５：５）で精製して、表題化合物（４４６．９ｍｇ）を非晶質の白色固体として得た。
【０４６６】
実施例８５
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０４６７】
工程１
２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノールの製造
２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノール（３．０９５１ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（２９９．８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧濃縮して、表題化合物（２．６３４６ｇ）を灰色固体として得た。
【０４６８】
工程２
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドの製造
２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノール（１．００７５ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水（１０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（０．９５３１ｇ）を加えた後、クロロアセチルクロリド（０．５５ｍＬ）を滴下した。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１．４３４１ｇ）を淡茶色固体として得た。
【０４６９】
工程３
６−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド（１．４２４４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（１．００７２ｇ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１．２０８４ｇ）を淡灰色固体として得た。
【０４７０】
工程４
６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
６−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（８１０．８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、７．４ｍＬ）を氷冷下で加えた。７０℃で６時間加熱攪拌した後、そのままの温度でメタノール（５ｍＬ）を滴下し、更に１時間加熱攪拌した。次に、７０℃に加熱したままの状態で１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を滴下し、更に３０分間加熱攪拌した後、室温まで放冷した。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９９：１）で精製して、表題化合物（７１８．３ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４７１】
工程５
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２０５．３ｍｇ）と実施例３の工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（２５２．５ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、終夜加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９５：５）で精製して、表題化合物（２８６．５ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０４７２】
実施例８６
（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例３の工程２で得られた（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（１００ｍｇ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４７ｍｇ）とヨードメタン（０．０９６ｍＬ）を加え、４５℃で終夜加熱攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（１０９．２ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４７３】
実施例８７
酢酸  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェニルエステルの製造
実施例３の工程２で得られた（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で、トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ）とアセチルクロリド（０．０２６ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（１２３．１ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０４７４】
実施例８８
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）−メタノンの製造
【０４７５】
工程１
（４−ベンジルオキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
実施例１の工程２で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２７０ｍｇ）、４−ベンジルオキシ安息香酸（４５７ｍｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（２６９ｍｇ）をクロロホルム（７ｍＬ）に溶解し、氷冷下でＷＳＣ・ＨＣｌ（４２２ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（６３６．２ｍｇ）をオレンジ色油状物として得た。
【０４７６】
工程２
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）−メタノンの製造
（４−ベンジルオキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（６３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（７０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて６時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（１４９．１ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０４７７】
実施例８９
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０４７８】
工程１
２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−アセトアミドの製造
２−アミノベンゼン−１，３−ジオール  塩酸塩（２．００ｇ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（２．５０ｇ）を加えた後、氷冷下でクロロアセチルクロリド（１．０２ｍＬ）を滴下した。室温で１２時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６５：３５）で精製して、表題化合物（１．５０８ｇ）を淡オレンジ色固体として得た。
【０４７９】
工程２
５−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−アセトアミド（１．２７４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（８７３ｍｇ）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後、水（３０ｍＬ）を加えた。氷冷下で０．５時間攪拌した後、析出した固体を濾取して、表題化合物（９１５ｍｇ）を淡オレンジ色固体として得た。
【０４８０】
工程３
５−ベンジルオキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
５−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（１６７ｍｇ）とベンジルブロミド（１５８ｍＬ）を加えた。室温で３時間攪拌し、更に６０℃で１時間加熱攪拌した後、水を加えた。析出した固体を濾取して、表題化合物（２８３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０４８１】
工程４
５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、５−ベンジルオキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２７６ｍｇ）を少量ずつ加えた。１時間室温で攪拌し、更に１時間６０℃で加熱攪拌した後、氷冷下で水（０．０５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水（０．０５ｍＬ）、水（０．１５ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（５４ｍｇ）を油状物として得た。
【０４８２】
工程５
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（４７ｍｇ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０７１６ｍＬ）と実施例８の工程３で得られた４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（６８９．３ｍｇ）を加えた。室温で２５時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水と飽和炭酸水素ナトリウム水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝８５：１５）で精製して、表題化合物（５４．７ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４８３】
工程６
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（５２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて１時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を留去して、得られた固体をエチルエーテルから結晶化して、表題化合物（１４．８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０４８４】
実施例９０
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０４８５】
工程１
２−メトキシ−６−ニトロフェノールの製造
２−メトキシフェノール（６．２１ｇ）に１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）を加え、−５０℃に冷却した。ニトロニウム  テトラフルオロボラート（６．７７ｇ）を加え、−５０℃で攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルとエチルエーテルを加えた。不溶物を濾過することにより取り除いた後、酢酸エチルで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１〜３：１）で精製して、表題化合物（２．４６ｇ）を黄色固体として得た。
【０４８６】
工程２
２−アミノ−６−メトキシフェノール  塩酸塩の製造
２−メトキシ−６−ニトロフェノール（２．４６ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（４００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて７時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣を酢酸エチルで洗浄した。氷冷下、４Ｎ  塩化水素−酢酸エチル（１０ｍＬ）を滴下し、３０分間攪拌した。析出した固体を濾取して、表題化合物（２．４１ｇ）を白色固体として得た。
【０４８７】
工程３
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−アセトアミドの製造
２−アミノ−６−メトキシフェノール  塩酸塩（２．４０ｇ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水（３０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（２．７６ｇ）を加えた後、クロロアセチルクロリド（１．２ｍＬ）を滴下した。室温で０．５時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（２．９５ｇ）を淡オレンジ色固体として得た。
【０４８８】
工程４
８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−アセトアミド（２．９５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で炭酸カリウム（２．４６ｇ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、水を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、析出した固体を濾取して、表題化合物（２．０６ｇ）をピンク色固体として得た。
【０４８９】
工程５
８−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（９５０ｍｇ）を塩化メチレン（９０ｍＬ）に溶解した。−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、１３．３ｍＬ）を滴下した後、室温で２時間攪拌した。氷冷下で反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（８６４ｍｇ）を黄土色固体として得た。
【０４９０】
工程６
８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
８−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（９００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（４８２ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（９８６ｍｇ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、水と１０％クエン酸水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝７：３）で精製して、表題化合物（１．４１ｇ）を白色固体として得た。
【０４９１】
工程７
８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（７００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、３．７６ｍＬ）を加え、２．５時間加熱還流した。室温まで放冷し、水と飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて弱アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物（６７５ｍｇ）を油状物として得た。
【０４９２】
工程８
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−［８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−メタノンの製造
８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（７９２ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．２４２ｍＬ）と実施例８の工程３で得られた４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（７９２ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝８：１）で精製して、表題化合物（１．２８ｇ）を白色固体として得た。
【０４９３】
工程９
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−［８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−メタノン（５４５ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。８５℃で７．５時間加熱攪拌した後、濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランに溶解し、活性炭処理した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製した後、エチルエーテルから結晶化して、表題化合物（２２０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０４９４】
実施例９１
［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸エチルエステルの製造
実施例３で得られた（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（１．００６７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（０．６５５３ｇ）とブロモ酢酸エチル（０．５２ｍＬ）を加えた。７０℃で終夜加熱攪拌した後、氷冷下で、酢酸エチル（２０ｍＬ）と１０％クエン酸水溶液（２０ｍL）を加え、酢酸エチルで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（１．２８９１ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０４９５】
実施例９２
［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸の製造
実施例９１で得られた［２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル（１．２７５３ｇ）をメタノール（６．５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水（３．１ｍＬ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応液に水を加え、エチルエーテルで洗浄した後、１０％クエン酸水溶液で酸性にした。酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をメタノールから結晶化して、表題化合物（１５６．４ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０４９６】
実施例９３
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
【０４９７】
工程１
１−（２−ニトロフェノキシ）−プロパン−２−オンの製造
２−ニトロフェノール（２．７８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（３．３４ｇ）とブロモアセトン（１．８５ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、エチルエーテルで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（３．２１０１ｇ）をやまぶき色固体として得た。
【０４９８】
工程２
３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−べンゾ［１，４］オキサジンの製造
１−（２−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オン（５０１．１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（４９．１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて３時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（２４８．１ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０４９９】
工程３
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−べンゾ［１，４］オキサジン（２４４．９ｍｇ）と実施例３の工程１で得られた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（３７０．１ｍｇ）を酢酸エチル（７ｍＬ）に溶解し、８０℃にて３時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え分層した後、酢酸エチルで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた固体をメタノールから結晶化して、表題化合物（３２０．２ｍｇ）を白色結晶として得た。
【０５００】
実施例９５
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−９−イル）−メタノンの製造
【０５０１】
工程１
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル［３−（２−ニトロフェノキシ）プロポキシ］シランの製造
２−ニトロフェノール（３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム（１．０４ｇ）を加え、室温で０．５時間攪拌した後、氷冷下で（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５．４９ｍＬ）を加え、９０℃で終夜加熱攪拌した。更に炭酸カリウム（１ｇ）と（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．５ｍＬ）を追加し、１．５時間９０℃で加熱攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（６．７１ｇ）を黄色油状物として得た。
【０５０２】
工程２
２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ］フェニルアミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル［３−（２−ニトロフェノキシ）プロポキシ］シラン（６．７１ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（１ｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（５．８８ｇ）を淡橙色油状物として得た。
【０５０３】
工程３
４−ベンジルオキシ−Ｎ−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−３，５−ジクロロベンズアミドの製造
２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ］フェニルアミン（８４４ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．３１４ｍＬ）と実施例８の工程３で得られた４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（９４７ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（１．６３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０５０４】
工程４
４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
４−ベンジルオキシ−Ｎ−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−３，５−ジクロロベンズアミド（１．６２ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、４．３３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物（１．１９ｇ）を白色固体として得た。
【０５０５】
工程５
４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（３−クロロプロポキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ベンズアミド（１．００ｇ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．２２５ｍＬ）を加え、７０℃で２時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。１０％クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物（７１３ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
【０５０６】
工程６
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−９−イル）−メタノンの製造
４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（３−クロロプロポキシ）フェニル］ベンズアミド（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（２１ｍｇ）とヨウ化ナトリウム（６４ｍｇ）を加え、６０℃で加熱攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製し、表題化合物（１２１ｍｇ）を油状物として得た。
【０５０７】
工程７
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−９−イル）−メタノンの製造
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−９−イル）−メタノン（１１５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（１５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて０．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を留去して、得られた残渣をイソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物（６９ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５０８】
実施例１〜９５の化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを表１〜表１７に示す。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ−ｄ６中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
表中の記号は次のような意味である。
ｓ ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｄｄ ：ダブル ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｄｄ：ダブル ダブル ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロード  シングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｍ ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
【０５０９】
【表１】
2008001691.tif 000030
【０５１０】
【表２】
2008001691.tif 000031
【０５１１】
【表３】
2008001691.tif 000032
【０５１２】
【表４】
2008001691.tif 000033
【０５１３】
【表５】
2008001691.tif 000034
【０５１４】
【表６】
2008001691.tif 000035
【０５１５】
【表７】
2008001691.tif 000036
【０５１６】
【表８】
2008001691.tif 000037
【０５１７】
【表９】
2008001691.tif 000038
【０５１８】
【表１０】
2008001691.tif 000039
【０５１９】
【表１１】
2008001691.tif 000040
【０５２０】
【表１２】
2008001691.tif 000041
【０５２１】
【表１３】
2008001691.tif 000042
【０５２２】
【表１４】
2008001691.tif 000043
【０５２３】
【表１５】
2008001691.tif 000044
【０５２４】
【表１６】
2008001691.tif 000045
【０５２５】
【表１７】
2008001691.tif 000046
【０５２６】
化合物［２］の結晶の粉末Ｘ線の回折パターンを図１〜図４１に示す。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を示す。
該粉末Ｘ線の回折パターンから、各結晶に特徴的な回折ピークの回折角（２θ）を表１８〜表２１に示す。
本発明の結晶試料をアルミニウム製セルに充填し、粉末Ｘ線回折装置（ＲＩＮＴ２１００  Ｕｌｔｉｍａ＋、リガク社製）を用い、Ｘ線源：Ｃｕ−Ｋα１線、印加電圧：４０ｋＶ、印加電流：４０ｍＡ、走査速度：毎分５°、走査幅：０．０２°、走査範囲：５°〜４０°にて、各本発明の結晶の粉末Ｘ線の回折パターンを測定した。３８．２０°〜３８．４０°付近にアルミニウム製セルに起因する回折ピークが存在するため、該付近の回折ピークについては各結晶に特徴的な回折ピークとしては挙げていない。
【０５２７】
一般に、粉末Ｘ線の回折パターンの回折角（２θ）及びピーク強度（ｃｐｓ）は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の粉末Ｘ線の回折パターンの回折角（２θ）及びピーク強度と異なる値を示す結晶であってもよい。
【０５２８】
化合物［２］は結晶の形態であれば、物理的及び化学的安定性に優れるので、品質を長期間にわたって保持することができ、保管が容易になるという利点を有する。また、各種医薬組成物及び原薬の製造時における取扱いが容易であり、製造コストを低減できるという利点もある。従って化合物［２］の結晶は、医薬として極めて有用である。
【０５２９】
【表１８】
2008001691.tif 000047
【０５３０】
【表１９】
2008001691.tif 000048
【０５３１】
【表２０】
2008001691.tif 000049
【０５３２】
【表２１】
2008001691.tif 000050
【０５３３】
実施例Ａ
（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造（再結晶溶媒として１−ブタノールを使用する例）
【０５３４】
工程１
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
窒素雰囲気下、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１００ｇ）をトルエン（１Ｌ）に懸濁し、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの６５（ｗ／ｗ）％トルエン溶液（３７６ｇ）を３〜１４℃にて、２時間かけて滴下する。滴下終了後、２０〜２６℃にて１９時間攪拌する。得られた反応液を、３０（ｗ／ｗ）％酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１．３Ｌ）に、５〜８℃にて、１．５時間かけて滴下する。滴下終了後、１５〜３０℃にて２時間攪拌し、分液する。有機層を３０％（ｗ／ｗ）酒石酸ナトリウムカリウム溶液（０．９Ｌ）で１回、水（０．６５Ｌ）で２回洗浄し、減圧濃縮する。減圧蒸留（８５〜９０℃／１．３Ｔｏｒｒ）により、淡黄色油状の表題化合物を得る。
【０５３５】
工程２
３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリドの製造
窒素雰囲気下、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（８３．４ｇ）に、１，２−ジメトキシエタン（０．６７Ｌ）を加え、２４℃にて攪拌する。塩化チオニル（７４．７ｇ）を添加し、６０〜７０℃にて、２２時間、攪拌する。窒素の流入を停止し、反応液を減圧濃縮する。１，２−ジメトキシエタン（８３ｍＬ）を加え、反応液を減圧濃縮する操作を２回繰り返し、表題化合物の１，２−ジメトキシエタン溶液を得る。
【０５３６】
工程３
（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
窒素雰囲気下、３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリドの１，２−ジメトキシエタン溶液（３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸４．１７ｇより得られる全量）に、酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、７１〜７３℃にて、工程１で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３．２７ｇ）の酢酸エチル（８．３ｍＬ）溶液を滴下する。７０〜７３℃にて、２１時間攪拌する。エタノール（２１ｍＬ）を添加し、６９〜７１℃にて２時間攪拌する。２１〜３０℃にて２時間攪拌する。結晶を濾過し、エタノール（８．３ｍＬ）で２回洗浄し、減圧乾燥して、結晶の表題化合物を得る。該化合物（取得量のうち５ｇ）、活性炭（０．５ｇ）、及び１−ブタノール（０．１５Ｌ）を混合し、１００〜１０２℃にて、１．５時間、攪拌した後、濾過する。攪拌に用いた容器を９０℃以上の１−ブタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過する。濾液をあわせて、１００℃まで昇温し、結晶の溶解を目視で確認する。１．５時間かけて、３０℃まで冷却した後、２１〜３０℃にて、１７時間、攪拌する。結晶を濾過し、１−ブタノール（１０ｍＬ）で２回洗浄する。減圧乾燥して、結晶の表題化合物を得る。
【０５３７】
実施例Ｂ
（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造（再結晶溶媒としてメチルイソブチルケトンを使用する例）
【０５３８】
上記実施例Ａの工程１乃至３と同様にして得られた、再結晶する前の（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（５００ｍｇ）、及びメチルイソブチルケトン（１５ｍＬ）を混合し、９２〜９７℃にて１０分間攪拌する。１時間かけて、２６℃まで冷却した後、２２〜２６℃にて、２１時間攪拌する。結晶を濾過し、メチルイソブチルケトン（１ｍＬ）で２回洗浄する。減圧乾燥して、結晶の表題化合物を得る。
【０５３９】
実施例Ｃ
（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造（再結晶溶媒として１−ブタノールを使用した例）
【０５４０】
工程１
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
窒素雰囲気下、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１１６ｋｇ）をトルエン（１．２ｋＬ）に懸濁し、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０（ｗ／ｗ）％トルエン溶液（４０８ｋｇ）を８〜１０℃にて滴下する。滴下終了後、１５〜２３℃にて１８時間攪拌する。得られた反応液を、３０（ｗ／ｗ）％酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１．７Ｍｇ）に、８〜２３℃にて滴下する。滴下終了後、２３℃にて２時間攪拌し、分液する。有機層を３０（ｗ／ｗ）％酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１．２Ｍｇ）で１回洗浄する。有機層を水（０．７６ｋＬ）で２回洗浄し、減圧濃縮する。減圧蒸留により、淡黄色油状の表題化合物を得る。
【０５４１】
工程２
３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリドの製造
窒素雰囲気下、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（２０．９ｋｇ）に、１，２−ジメトキシエタン（０．１７ｋＬ）を加え、塩化チオニル（１０１ｋｇ）を添加し、５０℃にて、８時間攪拌する。窒素の流入を停止し、反応液を減圧濃縮する。酢酸エチル（６３Ｌ）を加え、反応液を減圧濃縮（２２〜３２℃）する操作を４回繰り返し、表題化合物の酢酸エチル溶液を得る。
【０５４２】
工程３
（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
窒素雰囲気下、３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリドの酢酸エチル溶液（前工程の取得量全量）に、酢酸エチル（０．１３ｋＬ）を加え、７０〜７２℃にて、工程１で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１６．３ｋｇ）の酢酸エチル（４２Ｌ）溶液を滴下する。７２℃にて、１９時間攪拌した。エタノール（０．１０ｋＬ）を添加し、６８〜７０℃にて２時間攪拌した後、２３℃にて２時間攪拌する。結晶を濾過し、エタノール（４２Ｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥して、結晶の表題化合物を得る。該化合物（取得全量）、活性炭（２．６ｋｇ）及び１−ブタノール（０．７８ｋＬ）を混合し、９９〜１００℃にて、１時間攪拌した後、濾過する。２時間かけて、２４℃まで冷却した後、２２〜２４℃にて、４５時間攪拌する。結晶を濾過し、１−ブタノール（５２Ｌ）で２回洗浄する。減圧乾燥して、結晶の表題化合物を得る。
【０５４３】
実施例Ｄ
（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造（再結晶溶媒として１−ブタノールを使用する例）
【０５４４】
工程１
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
窒素雰囲気下、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１００ｇ）をトルエン（１Ｌ）に懸濁し、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの６５（ｗ／ｗ）％トルエン溶液（３７６ｇ）を３〜１４℃にて、２時間かけて滴下する。滴下終了後、２０〜２６℃にて１９時間攪拌する。得られた反応液を、３０（ｗ／ｗ）％酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１．３Ｌ）に、５〜８℃にて、１．５時間かけて滴下する。滴下終了後、１５〜３０℃にて２時間攪拌し、分液する。有機層を３０（ｗ／ｗ）％酒石酸ナトリウムカリウム溶液（０．９Ｌ）で１回、水（０．６５Ｌ）で２回洗浄し、減圧濃縮する。減圧蒸留（８５〜９０℃／１．３Ｔｏｒｒ）により、淡黄色油状の表題化合物を得る。
【０５４５】
工程２
３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリドの製造
窒素雰囲気下、３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（１０５ｇ）に、１，２−ジメトキシエタン（０．８４Ｌ）を加え、２４℃にて攪拌する。塩化チオニル（７４．７ｇ）を添加し、６０〜７０℃にて、２２時間、攪拌する。窒素の流入を停止し、反応液を減圧濃縮する。１，２−ジメトキシエタン（０．１０Ｌ）を加え、反応液を減圧濃縮する操作を２回繰り返し、表題化合物の１，２−ジメトキシエタン溶液を得る。
【０５４６】
工程３
（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
窒素雰囲気下、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリドの１，２−ジメトキシエタン溶液（３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸５．０１ｇより得られる全量）に、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、７１〜７３℃にて、工程１で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３．２７ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を滴下する。７０〜７３℃にて、２１時間攪拌する。エタノール（２５ｍＬ）を添加し、６９〜７１℃にて２時間攪拌する。２１〜３０℃にて２時間攪拌する。結晶を濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で２回洗浄し、減圧乾燥して、結晶の表題化合物を得る。該化合物（取得量のうち５ｇ）、活性炭（０．５ｇ）、及び１−ブタノール（０．１５Ｌ）を混合し、１００〜１０２℃にて、１．５時間、攪拌した後、濾過する。攪拌に用いた容器を９０℃以上の１−ブタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過する。濾液をあわせて、１００℃まで昇温し、結晶の溶解を目視で確認する。１．５時間かけて、３０℃まで冷却した後、２１〜３０℃にて、１７時間、攪拌する。結晶を濾過し、１−ブタノール（１０ｍＬ）で２回洗浄する。減圧乾燥して、結晶の表題化合物を得る。
【０５４７】
実施例Ｅ
（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造（再結晶溶媒としてメチルイソブチルケトンを使用する例）
【０５４８】
上記実施例Ｄの工程１乃至３と同様にして得られた、再結晶する前の（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（５００ｍｇ）、及びメチルイソブチルケトン（１５ｍＬ）を混合し、９２〜９７℃にて１０分間攪拌する。１時間かけて、２６℃まで冷却した後、２２〜２６℃にて、２１時間攪拌する。結晶を濾過し、メチルイソブチルケトン（１ｍＬ）で２回洗浄する。減圧乾燥して、結晶の表題化合物を得る。
【０５４９】
実施例Ｆ
（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造（再結晶溶媒として１−ブタノールを使用した例）
【０５５０】
工程１
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
窒素雰囲気下、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１１６ｋｇ）をトルエン（１．２ｋＬ）に懸濁し、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０（ｗ／ｗ）％トルエン溶液（４０８ｋｇ）を８〜１０℃にて滴下する。滴下終了後、１５〜２３℃にて１８時間攪拌した。得られた反応液を、３０（ｗ／ｗ）％酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１．７Ｍｇ）に、８〜２３℃にて滴下する。滴下終了後、２３℃にて２時間攪拌し、分液する。有機層を３０（ｗ／ｗ）％酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１．２Ｍｇ）で１回洗浄する。有機層を水（０．７６ｋＬ）で２回洗浄し、減圧濃縮する。減圧蒸留により、淡黄色油状の表題化合物を得る。
【０５５１】
工程２
３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリドの製造
窒素雰囲気下、３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（２６．２ｋｇ）に、１，２−ジメトキシエタン（０．２１ｋＬ）を加え、塩化チオニル（１０１ｋｇ）を添加し、５０℃にて、８時間攪拌する。窒素の流入を停止し、反応液を減圧濃縮する。酢酸エチル（７９Ｌ）を加え、反応液を減圧濃縮（２２〜３２℃）する操作を４回繰り返し、表題化合物の酢酸エチル溶液を得る。
【０５５２】
工程３
（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
窒素雰囲気下、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリドの酢酸エチル溶液（前工程の取得量全量）に、酢酸エチル（０．１６ｋＬ）を加え、７０〜７２℃にて、工程１で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１６．３ｋｇ）の酢酸エチル（５２Ｌ）溶液を滴下する。７２℃にて、１９時間攪拌した。エタノール（０．１３ｋＬ）を添加し、６８〜７０℃にて２時間攪拌した後、２３℃にて２時間攪拌する。結晶を濾過し、エタノール（５２Ｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥して、結晶の表題化合物を得る。該化合物（取得全量）、活性炭（２．６ｋｇ）及び１−ブタノール（０．７８ｋＬ）を混合し、９９〜１００℃にて、１時間攪拌した後、濾過する。２時間かけて、２４℃まで冷却した後、２２〜２４℃にて、４５時間攪拌する。結晶を濾過し、１−ブタノール（５２Ｌ）で２回洗浄する。減圧乾燥して、結晶の表題化合物を得る。
【０５５３】
実施例Ｇ
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造（再結晶溶媒として１−ブタノールを使用した例）
【０５５４】
工程１
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
窒素雰囲気下、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１００ｇ）をトルエン（１Ｌ）に懸濁し、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの６５（ｗ／ｗ）％トルエン溶液（３７６ｇ）を３〜１４℃にて、２時間かけて滴下した。滴下終了後、２０〜２６℃にて１９時間攪拌した。得られた反応液を、３０（ｗ／ｗ）％酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１．３Ｌ）に、５〜８℃にて、１．５時間かけて滴下した。滴下終了後、１５〜３０℃にて２時間攪拌し、分液した。有機層を３０（ｗ／ｗ）％酒石酸ナトリウムカリウム溶液（０．９Ｌ）で１回、水（０．６５Ｌ）で２回洗浄し、減圧濃縮した。減圧蒸留（８５〜９０℃／１．３Ｔｏｒｒ）により、淡黄色油状の表題化合物（７６．９ｇ）を得た。
【０５５５】
工程２
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリドの製造
窒素雰囲気下、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１００ｇ）に、１，２−ジメトキシエタン（０．８０Ｌ）を加え、２４℃にて攪拌した。塩化チオニル（７４．７ｇ）を添加し、６０〜７０℃にて、２２時間、攪拌した。窒素の流入を停止し、反応液を減圧濃縮した。１，２−ジメトキシエタン（０．１０Ｌ）を加え、反応液を減圧濃縮する操作を２回繰り返し、表題化合物の１，２−ジメトキシエタン溶液（３０４ｇ）を得た。
【０５５６】
工程３
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
窒素雰囲気下、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリドの１，２−ジメトキシエタン溶液（１６．２ｇ）に、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、７１〜７３℃にて、工程１で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３．２７ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を滴下した。７０〜７３℃にて、２１時間攪拌した。エタノール（２５ｍＬ）を添加し、６９〜７１℃にて２時間攪拌した。２１〜３０℃にて２時間攪拌した。結晶を濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で２回洗浄し、減圧乾燥して、淡ベージュ色結晶の表題化合物（６．７６ｇ）を得た。該化合物（５ｇ）、活性炭（０．５ｇ）、及び１−ブタノール（０．１５Ｌ）を混合し、１００〜１０２℃にて、１．５時間、攪拌した後、濾過した。攪拌に用いた容器を９０℃以上の１−ブタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾液をあわせて、１００℃まで昇温し、結晶の溶解を目視で確認した。１．５時間かけて、３０℃まで冷却した後、２１〜３０℃にて、１７時間、攪拌した。結晶を濾過し、１−ブタノール（１０ｍＬ）で２回洗浄した。減圧乾燥して、白色結晶の表題化合物（４．３１ｇ）を得た。
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.87 (dd, J=4.6Hz, 4.6Hz, 2H), 4.31 (dd, J=4.6Hz, 4.6Hz, 2H), 6.76 (ddd, J=8.2Hz, 7.2Hz, 1.5Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.2Hz, 1.5Hz, 1H), 7.01 (ddd, J=8.2Hz, 7.2Hz, 1.5Hz, 1H), 7.21 (brs, 1H), 7.54 (s, 2H)
【０５５７】
実施例Ｈ
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造（再結晶溶媒としてメチルイソブチルケトンを使用した例）
【０５５８】
上記実施例Ｇの工程１乃至３と同様にして得られた、再結晶する前の（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（５００ｍｇ）、及びメチルイソブチルケトン（１５ｍＬ）を混合し、９２〜９７℃にて１０分間攪拌した。１時間かけて、２６℃まで冷却した後、２２〜２６℃にて、２１時間攪拌した。結晶を濾過し、メチルイソブチルケトン（１ｍＬ）で２回洗浄した。減圧乾燥して、白色結晶の表題化合物（３８５ｍｇ）を得た。
【０５５９】
実施例Ｉ
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造（再結晶溶媒として１−ブタノールを使用した例）
【０５６０】
工程１
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
窒素雰囲気下、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１１６ｋｇ）をトルエン（１．２ｋＬ）に懸濁し、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０（ｗ／ｗ）％トルエン溶液（４０８ｋｇ）を８〜１０℃にて滴下した。滴下終了後、１５〜２３℃にて１８時間攪拌した。得られた反応液を、３０（ｗ／ｗ）％酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１．７Ｍｇ）に、８〜２３℃にて滴下した。滴下終了後、２３℃にて２時間攪拌し、分液した。有機層を３０（ｗ／ｗ）％酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１．２Ｍｇ）で１回洗浄した。有機層を水（０．７６ｋＬ）で２回洗浄し、減圧濃縮した。減圧蒸留により、淡黄色油状の表題化合物（８４．０ｋｇ）を得た。
【０５６１】
工程２
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリドの製造
窒素雰囲気下、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（２５．０ｋｇ）に、１，２−ジメトキシエタン（０．２０kＬ）を加え、塩化チオニル（１０１ｋｇ）を添加し、５０℃にて、８時間攪拌した。窒素の流入を停止し、反応液を減圧濃縮した。酢酸エチル（７６Ｌ）を加え、反応液を減圧濃縮（２２〜３２℃）する操作を４回繰り返し、表題化合物の酢酸エチル溶液を得た。
【０５６２】
工程３
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの製造
窒素雰囲気下、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリドの酢酸エチル溶液（前工程の取得量全量）に、酢酸エチル（０．１６ｋＬ）を加え、７０〜７２℃にて、工程１で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１６．３ｋｇ）の酢酸エチル（４９Ｌ）溶液を滴下した。７２℃にて、１９時間攪拌した。エタノール（０．１２ｋＬ）を添加し、６８〜７０℃にて２時間攪拌した後、２３℃にて２時間攪拌した。結晶を濾過し、エタノール（５２Ｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥して、淡ベージュ色結晶の表題化合物（２６．２ｋｇ）を得た。該化合物（２６．０ｋｇ）、活性炭（２．６ｋｇ）及び１−ブタノール（０．７８ｋＬ）を混合し、９９〜１００℃にて、１時間攪拌した後、濾過した。２時間かけて、２４℃まで冷却した後、２２〜２４℃にて、４５時間攪拌した。結晶を濾過し、１−ブタノール（５２Ｌ）で２回洗浄した。減圧乾燥して、白色結晶の表題化合物（２２．９ｋｇ）を得た。
【０５６３】
試験例１  結晶化用溶媒 
試験方法
実施例Ｇに準じて製造した３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（以下、「化合物Ｇ」ともいう）のベージュ色粗結晶（０．５００ｇ）に対して、１０または１５ｍＬの酢酸ｎ−ブチル、アニソール、メチルイソブチルケトン（以下、「ＭＩＢＫ」ともいう。）、１−ブタノール、メチルエチルケトン（以下、「ＭＥＫ」ともいう。）、または１−プロパノールを加え、溶解するまで昇温を行った。粗結晶が完全に溶解したことの確認は目視にて行った。さらに、得られた晶析前液を約１時間かけて２５℃付近まで冷却し、結晶化させた。再結晶により得られた結晶の純度は液体クロマトグラフィーにより、残留溶媒の存在は１Ｈ−ＮＭＲにより、結晶の着色は目視により確認した。
【０５６４】
結果
１５ｍＬのＭＩＢＫ、１５ｍＬの１−ブタノール、１０ｍＬのＭＥＫ、１５ｍＬの１−プロパノールを用いたところ、化合物Ｇの粗結晶は９０℃で完全に溶解した。すなわち、アルコール系溶媒またはケトン系溶媒が、極めて溶解性に優れた再結晶溶媒であることが判明した。
さらに、沸点と上記溶解温度との温度差においても、ＭＩＢＫ及び１−ブタノールは、極めて大きい（いずれも２８℃）ことから、ＭＩＢＫ及び１−ブタノールは極めて安定に化合物Ｇの粗結晶を溶解させ、再結晶操作の作業性を向上させる顕著な効果を有することが明らかとなった。
さらに、酢酸ｎ−ブチル、１−ブタノール、１−プロパノール、ＭＩＢＫまたはＭＥＫを用いた場合には、結晶への溶媒の残留を低く抑えることができる効果（再結晶により得られた化合物Ｇの結晶及び含まれる残留溶媒の合計重量を１００（ｗ／ｗ）％として、いずれも０．５（ｗ／ｗ）％未満）もあることが判明した。
酢酸ｎ−ブチル、アニソール、またはＭＩＢＫを用いた場合には、淡ベージュ色結晶が、１−ブタノールを用いた場合には、微ベージュ色結晶が、ＭＥＫまたは１−プロパノールを用いた場合には、微ベージュ色〜白色結晶が得られた。これより、酢酸ｎ−ブチル、アニソール、１−ブタノール、ＭＥＫまたは１−プロパノールは、結晶における着色の原因となる不純物を効率よく除去できる効果があることが判明した。
【０５６５】
化合物Ｇの粗結晶は不純物を原因とする着色が認められることがある。上記再結晶溶媒を用いて結晶を得た場合においても、この着色の原因となる不純物を含むために、着色（ベージュ色〜白色）が依然として残ることがある。しかし、このような場合にも、吸着剤、具体的には活性炭を使用することにより、不純物を顕著に除去し、高品質の結晶を得ることができる効果を見出した。
【０５６６】
参考試験例１  ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害試験
ヒトＵＲＡＴ１完全長ｃＤＮＡを発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１にサブクローニングし、リポフェクタミン２０００を用いたリポソーム法により、ヒトＵＲＡＴ１遺伝子をヒト胎児腎由来細胞（ＨＥＫ２９３細胞）にトランスフェクトした。同時に、発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１のみをトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞（以下、ｍｏｃｋ細胞）も作製した。ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性を指標にヒトＵＲＡＴ１遺伝子を発現するＨＥＫ２９３細胞又はｍｏｃｋ細胞を選別した。下記方法と同様の方法で、１４Ｃで標識された尿酸が細胞内に輸送されることを指標に、ヒトＵＲＡＴ１遺伝子が機能的に発現していることも確認した。
【０５６７】
ヒトＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞又はｍｏｃｋ細胞を、１０％ウシ胎児血清、０．５ｍｇ／ｍＬのｇｅｎｅｔｉｃｉｎ硫酸塩、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ及び１００μｇ／ｍＬのｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むダルベッコ改変イーグルＭＥＭ培地（高グルコース）で、３７℃及び５％炭酸ガスの条件下、インキュベーター内で培養した。９６ｗｅｌｌのｐｌａｔｅ（ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ  ｃｏａｔｅｄ）に１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで細胞を播種し、２４時間後に以下の尿酸輸送阻害試験を行った。なお、当該試験は室温条件下で実施した。
【０５６８】
各ｗｅｌｌから培地を吸引除去した後、細胞をＨａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）で１回洗浄し、ＨＢＳＳ  １００μＬ／ｗｅｌｌ中で５分間プレインキュベ−ションした。ＨＢＳＳを吸引除去した後、種々の濃度の実施例化合物と放射性リガンド（１４Ｃで標識された尿酸；最終濃度５０μＭ）を含むアッセイバッファー（上記ＨＢＳＳ中のＮａＣｌをＮａ−ｇｌｕｃｏｎａｔｅで置換したもの）を５０μＬ／ｗｅｌｌで添加し、５分間取り込み反応を行った。反応終了後直ちに氷冷したＨＢＳＳ  １５０μＬ／ｗｅｌｌで２回洗浄し、マイクロシンチＴＭ  ２０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を５０μＬ／ｗｅｌｌで添加した。攪拌して細胞を溶解させた後、液体シンチレーションカウンター（ＴＯＰ  ＣＯＵＮＴ、Ｐａｃｋａｒｄ）にて各ｗｅｌｌの放射活性を測定した。
【０５６９】
ＵＲＡＴ１特異的な尿酸輸送を示す放射活性（実施例化合物無添加（ＤＭＳＯ添加）でのヒトＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞とｍｏｃｋ細胞における放射活性の差）を１００％として、実施例化合物各濃度における尿酸輸送度（％）を算出し、尿酸輸送度が５０％に阻害された実施例化合物濃度（ＩＣ５０）を求めた。その結果を表２２〜表２３に示す。表２２〜表２３中、「＋＋＋」はＩＣ５０値が１００ｎＭ未満、「＋＋」はＩＣ５０値が１００ｎＭ乃至１０００ｎＭ未満、「＋」はＩＣ５０値が１０００ｎＭ乃至３０００ｎＭ未満であることを示す。
【０５７０】
【表２２】
2008001691.tif 000051
【０５７１】
【表２３】
2008001691.tif 000052
【０５７２】
参考試験例２  ヒト肝ミクロソームを用いたＣＹＰ阻害試験
ヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ  ＬＬＣ，  Ｌｅｎｅｘａ  ＫＳより購入）２０ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ  ５μＬを１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）７０μＬと懸濁し、さらにＤＭＳＯにて溶解した実施例化合物溶液０．５μＬを混合し、３７℃で５分間プレインキュベーションした。ＮＡＤＰＨ生成系補酵素溶液（β−ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：５．２ｍＭ，Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：１３．２ｍＭ，塩化マグネシウム：１３．２ｍＭ，ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：１．８Ｕ／ｍＬ）２５μＬ及びＤＭＳＯにて溶解したモデル基質（ＣＹＰ３Ａ４：ｍｉｄａｚｏｌａｍ  １ｍＭ，  ＣＹＰ２Ｄ６：ｂｕｆｕｒａｌｏｌ  １ｍＭ，
ＣＹＰ２Ｃ９：ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ２ｍＭ）０．５μＬを加えて反応を開始し、３７℃で１０分間インキュベーション後、内部標準物質（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ  １μＭ）を含むアセトニトリル２００μＬを加え遠心分離（室温３０００ｒｐｍ，２０分）した。上清中の各モデル基質より生成した代謝物量を高速液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いて測定し、各ＣＹＰ酵素活性を求めた。実施例化合物無添加時（ＤＭＳＯ  ０．５μＬ添加）の酵素活性を１００％として５０％阻害率を示す濃度を（ＩＣ５０）を算出した。その結果を表２４〜表２６に示す。
【０５７３】
【表２４】
2008001691.tif 000053
【０５７４】
【表２５】
2008001691.tif 000054
【０５７５】
【表２６】
2008001691.tif 000055
【０５７６】
上記参考試験例１（ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害試験）から明らかなように、化合物［２］及びその医薬上許容される塩は、優れたＵＲＡＴ１活性阻害作用を有する。また、参考試験例２（ＣＹＰ阻害試験）から明らかなように、本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、ＣＹＰ阻害作用がないか、又は非常に低い。
【０５７７】
このようなことから、化合物［２］及びその医薬上許容される塩は、尿酸の再吸収を強く抑制する効果を有していること、更には、ＣＹＰを実質的に阻害することがないことから副作用の恐れも非常に低いことを示している。
【０５７８】
従って、化合物［２］は、ＵＲＡＴ１活性を阻害することにより、尿酸の再吸収を阻害させ、それにより、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患、虚血性心疾患等の尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤となる。
【０５７９】
さらには、上記尿酸が関与する病態の原因疾患、合併症又は併発している可能性の高い疾患として、例えば、痛風関節炎、尿路結石、高血圧又は高血圧合併症、高脂血症又は高脂血症合併症、糖尿病又は糖尿病合併症、肥満症又は肥満症合併症、尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症等がある。高尿酸血症を含むこれら疾患に対する治療剤又は予防剤と薬学的に有効量の本発明化合物又はその医薬上許容される塩を併用することは、これら疾患の治療又は予防に効果的である。また、血中尿酸値を上昇させる薬剤に医薬上有効量の本発明化合物又はその医薬上許容される塩を併用することは、血中尿酸値の上昇を抑制するために効果的である。
【産業上の利用可能性】
【０５８０】
本発明の製造方法によれば、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患、虚血性心疾患等の尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤として有効な化合物［２］を効率よく製造することができる。また、本発明の精製方法によれば、化合物［２］の結晶化による精製を工業的に良好な作業性で行うことができ、高品質な化合物［２］の結晶を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【０５８１】
【図１】（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例１）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図２】（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例２）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図３】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例３）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図４】（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例４）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図５】（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−メタノン（実施例５）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図６】（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例６）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図７】（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−メタノン（実施例７）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図８】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン（実施例１０）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図９】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例１２）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図１０】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例１４）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図１１】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例１５）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図１２】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（実施例１６）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図１３】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例１７）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図１４】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例１８）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図１５】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例１９）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図１６】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例２０）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図１７】４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ジエチルアミド（実施例２１）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図１８】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（実施例２６）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図１９】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−メタノン（実施例２７）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図２０】（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例３１）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図２１】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例３６）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図２２】（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例３８）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図２３】（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン（実施例３９）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図２４】（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例４０）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図２５】（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例４１）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図２６】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例４４）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図２７】（３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例５０）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図２８】（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン（実施例５１）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図２９】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例５６）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図３０】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例６６）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図３１】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例６７）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図３２】（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例６９）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図３３】１−［４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−エタノン（実施例７３）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図３４】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン（実施例７６）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図３５】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン（実施例７７）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図３６】（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例７９）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図３７】（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（実施例８０）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図３８】（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例８１）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図３９】（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−メタノン（実施例８２）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図４０】（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（実施例８５）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図４１】酢酸  ２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）フェニルエステル（実施例８７）の粉末Ｘ線の回折パターン。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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