(57)【要約】【課題】ムスカリン様アンタゴニストを提供すること。【解決手段】式（Ｉ）に従う、ジ-N-置換ピペラジン化合物または1,4-ジ-置換ピペラジン化合物（全ての異性体、塩、エステル、および溶媒化合物を包含する）（ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２１、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｘ、Ｙ、およびＺは本明細書中で定義した通りである）は、アルツハイマー病のような認識障害を処置するために有用なムスカリン様アンタゴニストである。薬学的組成物および調製方法もまた開示される。上記の式の化合物またはアセチルコリン放出を促進し得る他の化合物と、アセチルコリンエステラーゼインヒビターとの相乗作用的な組み合わせもまた開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、認識障害の処置において有用であるジ-N-置換ピペラジンおよび1,4-ジ-置換ピペリジン、この化合物を含む薬学的組成物、この化合物を用いる処置方法に関し、そして、上記化合物とアセチルコリンエステラーゼインヒビターとの組み合わせの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病および他の認識障害は、最近多くの注目を集めてきたが、これらの疾患に対する処置にはあまり成功していない。非特許文献１によると、Ｍ２ムスカリン様レセプターを選択的にアンタゴナイズする化合物は、特にＭ１ムスカリン様レセプターに関して、認識障害に対する活性を有するはずである。非特許文献２は、高度に選択的なｍ２ムスカリン様アンタゴニストとして、3-α-クロロインペリアリン（3-α-chloroimperialine）を開示する。
【０００３】
本発明は、それらのいくつかが3-α-クロロインペリアリンのｍ２選択性よりもさらに高いｍ２選択性を有する、ジ-N-置換ピペラジンおよび1,4-ジ-置換ピペリジンのクラスの発見に基づく。非特許文献３は、特定のジ-N-置換ピペラジンを記載するが、これらは本発明の化合物と異なる。さらに、Logemannらの化合物は、認識障害に対する活性を有することを開示されていない。
【非特許文献１】Melchiorreら、J.Med.Chem.(1993),36,3734-3737
【非特許文献２】Baumgoldら、Eur.J.of Pharmacol.、251、(1994)315-317
【非特許文献３】Logemannら、Brit.J.Pharmacol.(1961)、17、286-296
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
本発明は、以下を提供する。
項目１．全ての異性体ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、および溶媒化合物を包含する、構造式Ｉを有する化合物であって、
【０００５】
【化１】
2008024714.tif 000002
ここで、ＹおよびＺの１つはＮであり、そして他はＮ、CH、またはC-アルキルであり；
Ｘは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-、-CO-、-CH2-、-CS-、-C(OR5)2-、-C(SR5)2-、-CONR20-、-C(アルキル)2-、-C(H)(アルキル)-、-NR20-SO2-、-NR20CO-、
【０００６】
【化２】
2008024714.tif 000003
であり；
Ｒは
【０００７】
【化３】
2008024714.tif 000004
【０００８】
【化４】
2008024714.tif 000005
水素、アシル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、２個までのアルキル基で置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アリールアルケニル、ベンジル、独立して選択される３個までのＲ３基で置換されるベンジル、シクロアルキルアルキル、ポリハロアシル、ベンジルオキシアルキル、ヒドロキシC2〜C20アルキル、アルケニルカルボニル、アルキルアリールスルホニル、アルコキシカルボニルアミノアシル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニル、さらに、Ｘが-CH2-である場合、Ｒはまた-OHであり得る；さらに加えて、ＸがＮではない場合、Ｒはまたヒドロキシメチルであり得、さらに加えて、ＲおよびＸは、結合してProt-(NOAA)r-NH-基を形成し得、ここで、ｒは１〜４の整数であり、Protは窒素保護基であり、そしてｒが１である場合、NOAAは天然に存在するアミノ酸またはそのエナンチオマーであり、あるいは、ｒが２〜４である場合、各NOAAは天然に存在するアミノ酸またはそのエナンチオマーから独立して選択されるペプチドであり；
Ｒ１およびＲ２１は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アルキニル、シアノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシグアニジノ、アルコキシカルボニルアルキル、フェニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、
【０００９】
【化５】
2008024714.tif 000006
Ｈ、-OH、（ただし、Ｒ１およびＲ２１は両方とも-OHではなく、そしてＹはＮではない）、ホルミル、-COアルキル、-COアシル、-COアリール、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；さらに、Ｒ１およびＲ２１は一緒になって、以下の基
【００１０】
【化６】
2008024714.tif 000007
を形成し得、さらに加えて、 Ｒ１およびＲ２１は、それらが付着する炭素原子と共に、基
【００１１】
【化７】
2008024714.tif 000008
を形成し得、あるいは、 Ｒ１およびＲ２１は、それらが付着する炭素原子と共に、３個〜７個の炭素原子ならびにＳ、Ｏ、およびNHから選択される１つの基を含む飽和ヘテロシクロ環を形成し得；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、１個〜３個の独立して選択されるＲ３基で置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシC2〜C20アルキル、アルキニル、アルキルアミド、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ビシクロアルキル、アルキニル、アシルアミノアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アザビシクロ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ（アルキル）アルキル；アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルアミノ（アルキル）アルキル、ジアルキルアミノ、
【００１２】
【化８】
2008024714.tif 000009
【００１３】
【化９】
2008024714.tif 000010
（ここで、Ｒ２９は、Ｈ、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルである）、
【００１４】
【化１０】
2008024714.tif 000011
（ここで、ＱはＯ、NOH、またはNO-アルキルである）、あるいは、Ｚが-CH-である場合、Ｒ２はまた、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、-N(R8)2であり得；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２２、Ｒ２４、およびＲ２５は、独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロまたはアミノアルキルで置換されるベンジルオキシ、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、ポリハロアルコキシ、アシルオキシ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシル、アルコキシカルボニルアルキルスルフィニル；-OCONH2、-OCONH-アルキル、-OCON(アルキル)2、-NHCOO-アルキル、-NHCO-アルキル、フェニル、ヒドロキシアルキル、またはモルホリノからなる群から選択され；
各Ｒ５およびＲ６は、独立してＨおよびアルキルからなる群から選択され、ただし、ＸがC(OR5)2またはC(SR5)2である場合、両方のＲ５基はともにＨではあり得ず、そしてさらに、ＸがC(OR5)2またはC(SR5)2である場合、Ｘにおける２個のＲ５基は結合して-(CH2)p-を形成し得、ここで、ｐは２〜４の整数であり；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、およびここで定義されるＲ３およびＲ４で置換されるアリールからなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ヒドロキシアルキル、またはアルキルからなる群から選択され、あるいは２つのＲ８基が結合してアルキレン基を形成し得；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、またはアシルであり；
Ｒ２０は、Ｈ、フェニル、またはアルキルであり；ならびに
Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリアルキル（imidazolyalkyl）、およびインドリアルキル（indolyalkyl）からなる群から選択され、さらにＲ２７およびＲ２８は結合して、アルキレン基を形成し得る、化合物。
【００１５】
項目２．ＹおよびＺがＮである、項目１に記載の化合物。
【００１６】
項目３．ＹがCHであり、そしてＺがＮである、項目１に記載の化合物。
【００１７】
項目４．Ｒが
【００１８】
【化１１】
2008024714.tif 000012
であり、そしてＸがＯ、SO、またはSO2である、項目１に記載の化合物。
【００１９】
項目５．Ｒ３およびＲ４がＨであり、そしてＲ１が、シクロアルキル、アルキル、またはCNでありかつＲ２１がＨであるか、またはＲ１およびＲ２１が共に=CH2または=Oを形成するかのいずれかである、項目１または４のいずれか１項に記載の化合物。
【００２０】
項目６．Ｒが
【００２１】
【化１２】
2008024714.tif 000013
であり、ＸがＯ、SO、またはSO2であり、そしてＲ３およびＲ４がＨであり、そしてＲ１がシクロアルキル、アルキル、またはCNであり、そしてＲ２１がＨであるか、またはＲ１およびＲ２１が共に=CH2および=Oを形成するかのいずれかである、項目１、４、または５のいずれか１項に記載の化合物。
【００２２】
項目７．ＹおよびＺがＮであり、Ｒ１がシクロアルキル、アルキル、またはCNであり、Ｒ２１がＨであり、そしてＲ２がシクロアルキルまたは
【００２３】
【化１３】
2008024714.tif 000014
である、項目６に記載の化合物。
【００２４】
項目８．ＹがCHであり、ＺがＮであり、そしてＲ２がシクロアルキルまたは
【００２５】
【化１４】
2008024714.tif 000015
である、項目６に記載の化合物。
【００２６】
項目９．Ｒ２７およびＲ２８の少なくとも１つがアルキルである、項目７に記載の化合物。
【００２７】
項目１０．Ｒ２７またはＲ２８の一方がメチルであり、他方が水素である、項目９に記載の化合物。
【００２８】
項目１１．Ｒが
【００２９】
【化１５】
2008024714.tif 000016
である、項目７、８、９、または１０のいずれか１項に記載の化合物。
【００３０】
項目１２．以下の式
【００３１】
【化１６】
2008024714.tif 000017
で表される化合物からなる群から選択される、項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ８、およびＲ２１は、以下の表
【００３２】
【化１７】
2008024714.tif 000018
で定義される通りであるか、または以下の構造式
【００３３】
【化１８】
2008024714.tif 000019
【００３４】
【化１９】
2008024714.tif 000020
を有する、化合物。
【００３５】
項目１３．本明細書中に記載するこのような化合物の表における第600番〜第805番の化合物からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
【００３６】
項目１４．薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を包含する、薬学的組成物。
【００３７】
項目１５．認識疾患または神経退化疾患を処置する方法であって、該疾患に罹患した患者に、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【００３８】
項目１６．認識疾患または神経退化疾患を処置する方法であって、該疾患に罹患した患者に、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物と、アセチルコリンエステラーゼインヒビターとの組み合わせの有効量を投与する工程を包含する、方法。
【００３９】
項目１７．認識疾患または神経退化疾患を処置する方法であって、該疾患に罹患した患者に、アセチルコリン放出増進化合物とアセチルコリンエステラーゼインヒビターとの組み合わせの有効量を投与する工程を包含する、方法。
【００４０】
項目１８．前記アセチルコリン放出増進化合物が、ｍ２選択的ムスカリン様アンタゴニストである、項目１７に記載の方法。
【００４１】
項目１９．前記アセチルコリン放出増進化合物が、ｍ４選択的ムスカリン様アンタゴニストである、項目１７に記載の方法。
【００４２】
項目２０．単一パッケージ中の別々の容器中に、組み合わせて使用するための薬学的化合物を含む、認識疾患または神経退化疾患を処置するためのキットであって、１つの容器中に、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含み、そして別の容器中にアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含み、該化合物およびインヒビターの各々が、薬学的に受容可能なキャリア中に存在し、そしてそれらの組み合わせた量が有効量である、キット。
【００４３】
項目２１．単一パッケージ中の別々の容器中に、組み合わせて使用するための薬学的化合物を含む、認識疾患または神経退化疾患を処置するためのキットであって、１つの容器中に、アセチルコリン放出増進化合物を含み、そして別の容器中にアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含み、該化合物およびインヒビターの各々が、薬学的に受容可能なキャリア中に存在し、そしてそれらの組み合わせた量が有効量である、キット。
【００４４】
項目２２．前記アセチルコリン放出増進化合物が、ｍ２選択的ムスカリン様アンタゴニストである、項目２１に記載のキット。
【００４５】
項目２３．前記アセチルコリン放出増進化合物が、ｍ４選択的ムスカリン様アンタゴニストである、項目２１に記載のキット。
【００４６】
本発明は、全ての異性体ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステル、および溶媒化合物を包含する、構造式Ｉの化合物
【００４７】
【化２０】
2008024714.tif 000021
に関し、
ここで、ＹおよびＺの一方はＮであり、そして他方はＮ、CH、またはC-アルキルであり；
Ｘは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-、-CO-、-CH2-、-CS-、-C(OR5)2-、-C(SR5)2-、-CONR20-、-C(アルキル)2-、-C(H)(アルキル)-、-NR20-SO2-、-NR20CO-、
【００４８】
【化２１】
2008024714.tif 000022
であり；
Ｒは、
【００４９】
【化２２】
2008024714.tif 000023
【００５０】
【化２３】
2008024714.tif 000024
水素、アシル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、２個までのアルキル基で置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アリールアルケニル、ベンジル、独立して選択される３個までのＲ３基で置換されるベンジル、シクロアルキルアルキル、ポリハロアシル、ベンジルオキシアルキル、ヒドロキシC2〜C20アルキル、アルケニルカルボニル、アルキルアリールスルホニル、アルコキシカルボニルアミノアシル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルであり、さらに、Ｘが-CH2-である場合、Ｒはまた-OHであり得；さらに加えて、ＸがＮではない場合、Ｒはまたヒドロキシメチルであり得、さらに加えて、ＲおよびＸは、結合してProt-(NOAA)r-NH-基を形成し得、ここで、ｒは１〜４の整数であり、Protは窒素保護基であり、そしてｒが１である場合、NOAAは天然に存在するアミノ酸またはそのエナンチオマーであり、あるいは、ｒが２〜４である場合、各NOAAは独立して選択される天然に存在するアミノ酸またはそのエナンチオマーのペプチドであり；
Ｒ１およびＲ２１は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アルキニル、シアノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシグアニジノ、アルコキシカルボニルアルキル、フェニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、
【００５１】
【化２４】
2008024714.tif 000025
Ｈ、-OH、（ただし、Ｒ１およびＲ２１は両方とも-OHではなく、そしてＹはＮではない）、ホルミル、-COアルキル、-COアシル、-COアリール、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；さらに、Ｒ１およびＲ２１は一緒になって、以下の基
【００５２】
【化２５】
2008024714.tif 000026
を形成し得、さらに加えて、 Ｒ１およびＲ２１は、それらが付加する炭素原子と共に、基
【００５３】
【化２６】
2008024714.tif 000027
を形成し得、あるいは、 Ｒ１およびＲ２１は、それらが付加する炭素原子と共に、３個〜７個の炭素原子およびＳ、Ｏ、およびNHから選択される１つの基を含む飽和ヘテロシクロ環を形成し得；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、１個〜３個の独立して選択されるＲ３基で置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシC2〜C20アルキル、アルキニル、アルキルアミド、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ビシクロアルキル、アルキニル、アシルアミノアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アザビシクロ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ（アルキル）アルキル；アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルアミノ（アルキル）アルキル、ジアルキルアミノ、
【００５４】
【化２７】
2008024714.tif 000028
【００５５】
【化２８】
2008024714.tif 000029
（ここで、Ｒ２９は、Ｈ、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルである）、
【００５６】
【化２９】
2008024714.tif 000030
（ここで、ＱはＯ、NOH、またはNO-アルキルである）、あるいは、Ｚが-CH-である場合、Ｒ２はまた、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、-N(R8)2であり得；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２２、Ｒ２４、およびＲ２５は、独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロまたはアミノアルキルで置換されるベンジルオキシ、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、ポリハロアルコキシ、アシルオキシ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシル、アルコキシカルボニルアルキルスルフィニル；-OCONH2、-OCONH-アルキル、-OCON(アルキル)2、-NHCOO-アルキル、-NHCO-アルキル、フェニル、ヒドロキシアルキル、またはモルホリノからなる群から選択され；
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、ただし、ＸがC(OR5)2またはC(SR5)2である場合、Ｒ５基の両方はＨではあり得ず、そしてさらに、ＸがC(OR5)2またはC(SR5)2である場合、Ｘにおける２個のＲ５基は結合して-(CH2)p-を形成し得、ここで、ｐは２〜４の整数であり；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、および本明細書中で定義されるＲ３およびＲ４で置換されるアリールからなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ヒドロキシアルキル、またはアルキルからなる群から選択され、あるいは２つのＲ８基が結合してアルキレン基を形成し得；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、またはアシルであり：
Ｒ２０は、Ｈ、フェニル、またはアルキルであり；そして
Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリアルキル、およびインドリアルキルからなる群から選択され、さらにＲ２７およびＲ２８は結合して、アルキレン基を形成し得る。
【００５７】
化合物の好ましい群では、ＹおよびＺはＮである。
【００５８】
化合物の他の好ましい群では、ＹはCHであり、そしてＺはＮである。
【００５９】
化合物の他の好ましい群では、Ｒは
【００６０】
【化３０】
2008024714.tif 000031
であり、そしてＸはＯ、SO、またはSO2である。
【００６１】
化合物の他の好ましい群では、Ｒ３およびＲ４はＨであり、そしてＲ１はシクロアルキル、アルキル、またはCNでありかつＲ２１はＨであるか、またはＲ１およびＲ２１が一緒になって=CH2または=Oを形成するかのいずれかである。
【００６２】
化合物の他の好ましい群では、Ｒは、
【００６３】
【化３１】
2008024714.tif 000032
であり、
ＸはＯ、SO、またはSO2であり、Ｒ３およびＲ４はＨであり、そしてＲ１はシクロアルキル、アルキル、もしくはCNでありかつＲ２１はＨであるか、またはＲ１およびＲ２１が一緒になって=CH2または=Oを形成するかのいずれかである。
【００６４】
化合物の他の好ましい群では、ＹおよびＺはＮであり、Ｒ１はシクロアルキル、アルキル、またはCNであり、Ｒ２１はＨであり、そしてＲ２はシクロアルキルまたは
【００６５】
【化３２】
2008024714.tif 000033
である。
【００６６】
化合物の他の好ましい群では、ＹはCHであり、ＺはＮであり、Ｒ２はシクロアルキルまたは
【００６７】
【化３３】
2008024714.tif 000034
である。
【００６８】
化合物の他の好ましい群では、Ｒ２７およびＲ２８の少なくとも１つはアルキルである。
【００６９】
化合物の他の好ましい群では、Ｒ２７またはＲ２８の一方はメチルであり、他方は水素である。
【００７０】
化合物の他の好ましい群では、Ｒは
【００７１】
【化３４】
2008024714.tif 000035
である。
【００７２】
化合物の他の好ましい群は、式
【００７３】
【化３６】
2008024714.tif 000036
で表される群であり、
ここで、Ｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２７、およびＲ２１は、以下の表
【００７４】
【化３７】
2008024714.tif 000037
で定義される通りであるか、または構造式
【００７５】
【化３８】
2008024714.tif 000038
または
【００７６】
【化３９】
2008024714.tif 000039
を有する。
【００７７】
式Ｉの好ましい化合物の他の群を以下の表に示す：
（以下の表において、Ｒ２が置換シクロヘキシルである場合、置換位置は以下のように番号付けされる）：
【００７８】
【化４０】
2008024714.tif 000040
【００７９】
【化４１】
2008024714.tif 000041
【００８０】
【化４２】
2008024714.tif 000042
【００８１】
【化４３】
2008024714.tif 000043
【００８２】
【化４４】
2008024714.tif 000044
【００８３】
【化４５】
2008024714.tif 000045
【００８４】
【化４６】
2008024714.tif 000046
【００８５】
【化４７】
2008024714.tif 000047
【００８６】
【化４８】
2008024714.tif 000048
【００８７】
【化４９】
2008024714.tif 000049
【００８８】
【化５０】
2008024714.tif 000050
【００８９】
【化５１】
2008024714.tif 000051
【００９０】
【化５２】
2008024714.tif 000052
【００９１】
【化５３】
2008024714.tif 000053
【００９２】
【化５４】
2008024714.tif 000054
【００９３】
【化５５】
2008024714.tif 000055
【００９４】
【化５６】
2008024714.tif 000056
【００９５】
【化５７】
2008024714.tif 000057
【００９６】
【化５８】
2008024714.tif 000058
【００９７】
【化５９】
2008024714.tif 000059
【００９８】
【化６０】
2008024714.tif 000060
【００９９】
【化６１】
2008024714.tif 000061
【０１００】
【化６２】
2008024714.tif 000062
【０１０１】
【化６３】
2008024714.tif 000063
【０１０２】
【化６４】
2008024714.tif 000064
【０１０３】
【化６５】
2008024714.tif 000065
【０１０４】
【化６６】
2008024714.tif 000066
【０１０５】
【化６７】
2008024714.tif 000067
【０１０６】
【化６８】
2008024714.tif 000068
【０１０７】
【化６９】
2008024714.tif 000069
【０１０８】
【化７０】
2008024714.tif 000070
【０１０９】
【化７１】
2008024714.tif 000071
【０１１０】
【化７２】
2008024714.tif 000072
【０１１１】
【化７３】
2008024714.tif 000073
【０１１２】
【化７４】
2008024714.tif 000074
【０１１３】
【化７５】
2008024714.tif 000075
【０１１４】
【化７６】
2008024714.tif 000076
【０１１５】
【化７７】
2008024714.tif 000077
【０１１６】
【化７８】
2008024714.tif 000078
【０１１７】
【化７９】
2008024714.tif 000079
本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、上記の構造式Ｉを有する化合物を含む薬学的組成物である。
【０１１８】
本発明の別の局面は、アルツハイマー病のような認識障害および神経退化疾患の処置に有用である薬学的組成物の調製のための、式Ｉの化合物の使用である。
【０１１９】
本発明のさらに別の局面は、式Ｉの化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する薬学的組成物の製造のための方法を包含する。
【０１２０】
本発明の別の局面は、認識疾患または神経退化疾患を処置する方法であり、該疾患に罹患した患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【０１２１】
本発明の別の局面は、アセチルコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせた式Ｉの化合物を用いて、アルツハイマー病のような認識疾患または神経退化疾患を処置する方法である。
【０１２２】
本発明の別の局面は、認識疾患または神経退化疾患を処置する方法であり、該疾患に罹患した患者に、アセチルコリンエステラーゼインヒビターと、アセチルコリン放出を増進し得る化合物（好ましくは、ｍ２またはｍ４選択的ムスカリン様アンタゴニスト）との組み合わせの有効量を投与する工程を包含する。
【０１２３】
本発明の別の局面は、単一パッケージ中の別々の容器中に、組み合わせて使用するための薬学的化合物を含む、認識障害を処置するためのキットであって、１つの容器中に、薬学的に受容可能なキャリア中の式Ｉの化合物またはアセチルコリン放出を増進し得る化合物（好ましくは、ｍ２またはｍ４選択的ムスカリン様アンタゴニスト）を含み、そして第２の容器中に、薬学的に受容可能なキャリア中のアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含み、そしてそれらの組み合わせた量は有効量である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２４】
詳細な説明
別に述べられる場合を除いて、本明細書および請求の範囲の全体に以下の定義が適用される。これらの定義は、用語がそれだけで使用されるか、または他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「アルコキシ」「ハロアルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【０１２５】
アルキルは、１個〜20個の炭素原子、より好ましくは１個〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状の飽和炭化水素鎖を表す。
【０１２６】
アルケニルは、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有し、２個〜15個の炭素原子、より好ましくは２個〜12個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状の炭化水素鎖を表す。
【０１２７】
アルキニルは、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を有し、２個〜10個の炭素原子、より好ましくは２個〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状の炭化水素鎖を表す。
【０１２８】
シクロアルキルは、３個〜12個の炭素原子を有する、飽和炭素環状の環を表す。
【０１２９】
シクロアルケニルは、５個〜８個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を環の中に有する、炭素環状の環を表す。
【０１３０】
ビシクロアルキルは、５個〜12個の炭素原子を有する、ブリッジされた飽和炭素環状の環を表す。
【０１３１】
アシルは、次式の基を表し、
【０１３２】
【化８０】
2008024714.tif 000080
ここで、アルキルは前に定義した通りである。
【０１３３】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。
【０１３４】
アリールは、フェニルまたはナフチルを表す。
【０１３５】
ポリハロは、用語「ポリハロ」により改変された基への、少なくとも２つのハロ原子の置換を表す。
【０１３６】
ヒドロキシグアニジノは、次式を有する基を表す。
【０１３７】
【化８１】
2008024714.tif 000081
アザビシクロは、４個〜８個の炭素原子および少なくとも１個の窒素原子を含む、ブリッジされた飽和環を表す。
【０１３８】
スルホニルは、式-SO2-の基を表す。
【０１３９】
スルフィニルは、式-SO-の基を表す。
【０１４０】
アルキレンは、-(CH2)q-の式を有する基を表し、ここで、ｑは１〜20の整数である。
【０１４１】
天然に存在するアミノ酸（NOAA）は、アラニン（ala）、アルギニン（arg）、アスパラギン（asn）、アスパラギン酸（asp）、システイン（cys）、グルタミン（gln）、グルタミン酸（glu）、グリシン（gly）、ヒスチジン（histadine）（his）、イソロイシン（ile）、ロイシン（leu）、リジン（lys）、メチオニン（met）、フェニルアラニン（phe）、プロリン（pro）、セリン（ser）、トレオニン（thr）、トリプトファン（trp）、チロシン（tyr）およびバリン（val）からなる群から選択される酸を意味する。
【０１４２】
窒素保護基（Prot）は、天然に存在するアミノ酸（またはそのエナンチオマー）上の窒素を反応から保護し得る基を意味する。好ましい窒素保護基は、カルボベンジルオキシ（CBZ）、CH3OCO(CH2)9CO、およびt-ブトキシカルボニルである。当然のことながら、任意の機能し得る窒素保護基が包含される。
【０１４３】
変数が構造式において２回以上現れる場合（例えば、Ｘが-C(OR5)2-である場合のＲ５）、２回以上現れる変数の各々が示すもの（identity）は、独立して、その変数に対する定義から選択され得る。
【０１４４】
本発明の化合物は、 Ｒ１およびＲ２１が同一ではない場合、Ｒ１が付着している不斉炭素に基づく、少なくとも２つの立体配置で存在し得る。ＸがSOまたはC(OR5)2である場合（２つのＲ５基が同一でない場合）、あるいはＲが-CR5=C=CR6である場合、さらなる立体異性が存在する。あるいは、式Ｉについて、多数の他の立体異性の可能性がある。式Ｉの全ての可能な立体異性体は、本発明の範囲内である。
【０１４５】
式Ｉの化合物は、非溶媒和および溶媒和（水和の形態を含む）の形態で存在し得る。一般的には、本発明の目的のためには、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）による溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と等価である。
【０１４６】
式Ｉの化合物は、有機酸および無機酸と共に、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知である他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、従来の様式で、遊離の塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成することにより調製される。遊離の塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、または重炭酸ナトリウムの希薄水溶液）で処理することにより、再生し得る。遊離の塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解性）において、そのそれぞれの塩の形態とは幾分異なるが、それ以外では、本発明の目的に対しては、塩はそのそれぞれの遊離の塩基の形態と等価である。
【０１４７】
式Ｉの化合物は、以下の反応工程に示すような、当業者に公知の方法によって生成され得る：
【０１４８】
【化８２】
2008024714.tif 000082
ここで、Ｌ１は脱離基であり、そしてＬ２はＨまたはアルカリ金属であり、そしてＹ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２７、およびＲ２８は、上記で式Ｉについて定義した通りであり、そしてＸはＯ、SO、またはSO2である。
【０１４９】
プロセスＡは、好ましくはニートあるいは溶媒（例えば、DMF、DMSO、またはアセトニトリル）中で、０℃〜110℃の範囲の温度で、約１時間〜24時間の期間、行われる。 Ｌ１が塩化物脱離基であることが好ましいが、他の脱離基（例えば、ブロミドまたはメシレート）も満足するものである。Ｌ２は水素であることが好ましい。
【０１５０】
式IIの出発物質は、ＸがＯ、SO、またはSO2である場合、以下の一連の反応より形成され得る。
【０１５１】
【化８３】
2008024714.tif 000083
工程（ａ）においては、塩素化合物を亜鉛の存在下、水などの溶媒中、50℃〜95℃で１時間〜３時間、水酸化ナトリウムと反応させる。あるいは、R-X-Hを、０℃〜室温で１時間〜３時間、THFまたはDMFなどの溶媒中で、NaHと反応させる。
工程（ｂ）においては、置換ベンズアルデヒドを工程（ａ）からの反応混合物に添加し、そして、１時間〜24時間、20℃〜70℃で反応を行う。工程（ｃ）において、Ｘ２は例えばクロリドまたはブロミドを表す。R1MgX2との反応を、０℃〜70℃において１時間〜24時間、THFまたはジエチルエーテル溶媒中で行う。SOCl2との反応を、好ましくは過剰の塩化チオニルを溶媒として、25℃〜70℃において１時間〜24時間行う。式IIIの化合物は、容易に入手可能である。他の式IIの化合物を製造するためのいくつかの反応スキームを、以下に示す：
【０１５２】
【化８４】
2008024714.tif 000084
【０１５３】
【化８５】
2008024714.tif 000085
【０１５４】
【化８６】
2008024714.tif 000086
ここで、Ｌ４は脱離基であり、そしてＬ２はＨまたはアルカリ金属であり、そしてＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２１、Ｒ２７、およびＲ２８は、式Ｉについて上記で定義した通りである。
【０１５５】
プロセスＢは、好ましくは、DMFなどの溶媒中で、約25℃〜120℃において約１時間〜24時間行われる。Ｌ２がNaまたは水素であり、そしてＬ４が塩化物脱離基であることが好ましい。
【０１５６】
式IVの化合物は、以下の反応スキームにより生成され得る：
【０１５７】
【化８７】
2008024714.tif 000087
【０１５８】
【化８８】
2008024714.tif 000088
上記の反応スキームにおいて、Ｒ１Ａは、好ましくは、式ＩについてのＲ７の定義に従う。
【０１５９】
工程（ｄ）は、アセトンまたはDMF溶媒中で、20℃〜100℃において１時間〜24時間、塩基性条件（例えば、K2CO3を有する）下で行われ得る。
【０１６０】
工程（ｅ）は、ニートまたは塩化メチレン中で、20℃〜70℃において１時間〜24時間行われ得る。
【０１６１】
工程（ｆ）は、エタノールまたはメタノール中で、25℃〜70℃において１時間〜24時間行われ得る。
【０１６２】
プロセスＣ（ Ｒ２１がＨである場合の式Ｉの化合物について）
【０１６３】
【化８９】
2008024714.tif 000089
ここで、Ｌ６は脱離基であり、そしてＬ２はＨまたはアルカリ金属であり、そしてＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２７、およびＲ２８は、式Ｉについて上記で定義した通りである。
【０１６４】
プロセスＣは、好ましくは、DMF、DMSO、またはアセトニトリルなどの溶媒中で、約０℃〜110℃において１時間〜24時間行われる。Ｌ２が水素であり、そしてＬ６が塩化物脱離基であることが好ましい。
【０１６５】
式VIの化合物は、以下の反応スキームにより生成され得る：
【０１６６】
【化９０】
2008024714.tif 000090
他の式VIの化合物は、同様の反応により生成され得る。
【０１６７】
【化９１】
2008024714.tif 000091
ここで、Ｙ１はＨまたはアルキルであり、そして化合物Ｘは(アルキル)2AlCNまたはグリニャール試薬である。
【０１６８】
プロセスＤは、好ましくは、最初に式VIIIの化合物、四塩化チタン（TiCl4）またはチタンテトライソプロポキシド、および式IXの化合物をニートまたは塩化メチレンなどの溶媒中で、約１〜24時間、20℃〜70℃において処理することにより行われる。最後に、式Ｘの化合物を添加し、そして、混合物を１時間〜24時間、20℃〜70℃において撹拌する。式VIIIの化合物は、プロセスＡの工程（ａ）および(ｂ）により生成し得る。
【０１６９】
【化９２】
2008024714.tif 000092
上記の反応において、Ｌは脱離基である。反応は、溶媒（例えば、THF）中で、-70℃〜室温において、1/2時間〜12時間行われる。
【０１７０】
プロセスＦ（ＹおよびＺが両方ともＮである場合の構造XIまたはXIIの化合物について、特に、Ｒ１およびＲ２７が両方ともCH3である場合の非ラセミ化合物について）
【０１７１】
【化９３】
2008024714.tif 000093
ジオール（８）と塩化チオニルの反応により、互いに平衡である塩化物（10）の混合物を得る。この混合物を、第１級アミンと反応させ、本発明の化合物（11）および（12）を得る。
【０１７２】
【化９４】
2008024714.tif 000094
出発物質１および試薬R27CH(OSO2CF3)CO2Etが光学的に純粋または豊富である場合、生成物11および12は非ラセミ体である。
【０１７３】
プロセスＧ
Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２１がＨであり、そしてＹがＮである場合の式Ｉの化合物について、特にＸがSO2であり、そしてＲ１およびＲ２１が付着する炭素がラセミ的ではない場合の、このタイプの化合物について。
【０１７４】
【化９５】
2008024714.tif 000095
必要であるかまたは所望される場合、１つ以上の下記の工程が、上記の反応に続いて行われ得る；（ａ）このように生成した化合物から、任意の保護基を除去する工程；（ｂ）このように生成した化合物を、薬学的に受容可能な塩、エステルおよび/または溶媒化合物に変換する工程；（ｃ）このように生成した式Ｉの化合物を、他の式Ｉの化合物に変換する工程；および（ｄ）式Ｉの化合物を単離する工程（式Ｉの立体異性体を分離する工程を含む）。
【０１７５】
前述の一連の反応に基づき、当業者は、任意の式Ｉの化合物を生成するのに必要な出発物質を選択し得る。
【０１７６】
上記のプロセスでは、反応の間に特定の基を保護することはしばしば望ましくかつ/または必要である。当業者に良く知られている従来の保護基が機能し得る。反応（単数または複数）の後、保護基は標準的な手順で除去され得る。
【０１７７】
式Ｉの化合物は、選択的なｍ２および/またはｍ４ムスカリン様アンタゴナイズ活性を示す。これはアルツハイマー病および老人性痴呆のような認識障害を処置するための薬学的活性と関連している。
【０１７８】
式Ｉの化合物は、ｍ１およびｍ２ムスカリン様アンタゴニスト活性を示すことが明らかにされる試験の手順において薬学的活性を示す。この化合物は、薬学的治療用量において非毒性である。以下に試験手順を記載する。
【０１７９】
ムスカリン様結合活性
目的の化合物を、クローン化ヒトｍ１、ｍ２、ｍ３、およびｍ４ムスカリン様レセプターサブタイプへの結合を阻害する能力について試験する。これらの研究におけるレセプターの供給源は、レセプターサブタイプの各々を発現した、安定にトランスフェクトされたCHO細胞株由来の膜であった。増殖の後、細胞をペレット化し、そして続いて、10mM Na/Kの冷リン酸緩衝液（pH7.4）（緩衝液Ｂ)50体積中のPolytronを用いてホモジナイズした。ホモジネートを、40,000×gで20分間、４℃で遠心分離した。得られた上清を捨て、そしてペレットを20mg/湿潤組織/mlの最終濃度で、緩衝液Ｂに再懸濁した。これらの膜を、下記の結合アッセイに使用するまで、-80℃で保存した。
【０１８０】
クローン化されたヒトムスカリン様レセプターへの結合を、3H-キヌクリジルベンジレート（QNB)(Watsonら、1986）を用いて行った。簡潔に述べると、膜（ｍ１、ｍ２、およびｍ４含有膜についてのタンパク質アッセイの、それぞれ約８、20、および14μg）を3H-QNB（最終濃度100〜200pM）でインキュベートし、そして25℃において90分間、2mlの最終容量中の非標識化薬物の濃度を増加させた。非特異性結合を、アトロピン1μMの存在下でアッセイした。Skatron濾過装置を使用して、GF/Bガラス繊維フィルター上で吸引濾過を行うことによってインキュベーションを終結させ、そしてフィルターを10mMNa/Kの冷リン酸緩衝液（pH7.4）で洗浄した。シンチレーションカクテルをフィルターに添加し、そしてバイアルを一晩インキュベートした。結合した放射性リガンドを、液体シンチレーションカウンター（50％の効率）で定量した。得られたデータを、EBDAコンピュータプログラム（McPherson、1985）を用いて、IC50値（すなわち、結合を50％阻害するのに必要とされる化合物の濃度）について分析した。次いで、親和性値（Ki）を、以下の式（ChengおよびPrusoff、1973）を用いて決定した；
【０１８１】
【化９６】
2008024714.tif 000096
従って、より低いKiの値は、より高い結合親和性を示す。
【０１８２】
以下の刊行物（その全ては、参考として本明細書中で援用される）は、この手順をより詳細に記載する。
【０１８３】
Cheng,Y.-C.およびPrusoff,W.H.、Relationshipbetween the inhibitory constant (Ki) and the concentration of inhibitor whichcauses 50 per cent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction.Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108、1973。
【０１８４】
McPherson,G.A.Kinetic,EBDA,Ligand,Lowry:A Collection of Radioligand Binding AnalysisPrograms. Elsevier Science Publishers BV,Amsterdam,1985。
【０１８５】
Watson,M.J、Roeske,W.R.およびYamamura,H.I.[3H]Pirenzepineand (-)[3H)quinuclidinyl benzilate binding to rat cerebral corticaland cardiac muscarinic cholinergic sites. Characterization and regulation ofantagonist binding to putative muscarinic subtypes.J.Pharmacol.Exp.Ther.237:411-418、1986。
【０１８６】
ｍ２レセプターに結合する化合物について選択性の程度を決定するために、ｍ１レセプターに対するKi値を、 ｍ２レセプターに対するKi値で割った。より高い比は、 ｍ２ムスカリン様レセプターの結合に対するより高い選択性を示す。
【０１８７】
微量透析方法
以下の手順を使用し、化合物がm2アンタゴニストとして機能することを示す。
【０１８８】
外科手術：これらの研究のために、雄のSprague-Dawleyラット（250g〜350g）をペントバルビタールナトリウム（54mg/kg、ip）で麻酔し、そしてKopf脳定位固定装置上に配置した。頭蓋骨を露出させ、そしてブレグマの前方0.2mmおよび側方3.0mmの位置で硬膜まで貫通穿孔した。これらの座標で、ガイドカニューレを、穿孔された開口部を通して硬膜の外部エッジに配置し、垂直に2.5mmの深さまで降ろし、そして歯科用セメントで骨ねじ（bonescrew）に耐久的に固定した。外科手術後、ラットにアンピシリン（40mg/kg、ip）を与え、そしてラットを個別に改造ケージに収容した。微量透析手順に着手する前に、約３〜７日の回復期間を与えた。
【０１８９】
微量透析：インビボ微量透析を行うために使用したすべての機器および器械を、Bioanalytical Systems, Inc.（BAS）から入手した。微量透析手順は、細い針状の灌流可能なプローブ（CMA/12,3mm×0.5mm）をガイドカニューレを通してガイドの端部を越えて線条体中に3mmの深さに挿入することを包含した。このプローブをあらかじめ、微量注入ポンプ（CMA-/100）にチューブで連結した。ラットを捕らえ、つなぎとめ、そしてプローブ挿入後、敷わら材料（littermaterial）ならびに食餌および水の摂取口（access）を備えた、大きく、透明なプレキシガラス製ボウル中に置いた。pH 7.4の、5.5mMのグルコース、0.2mMのL-アスコルビン酸および１μMのネオスチグミンブロマイドを含有するリンガー緩衝液（NaCl147mM; KCl 3.0mM; CaCl2 1.2mM; MgCl2 1.0mM）で、プローブを２μl/分で灌流した。安定なベースライン読みとりを達成するために、画分の採取前90分間微量透析を行った。低温コレクター（CMA/170または200）を用いて、画分（20μl）を３時間にわたり10分間隔で得た。４〜５つのベースライン画分を得、その後、試験されるべき薬物または薬物の組合せを動物に投与した。採取完了時、ラットをそれぞれ剖検して、プローブ配置の正確さを決定した。
【０１９０】
アセチルコリン（ACh）分析：微量透析液の採取したサンプル中のACh濃度を、HPLC/電気化学的検出を使用して決定した。高分子分析用HPLCカラム（BAS,MF-6150）にサンプルを自動注入（Waters 712 Refrigerated Sample Processor）し、そして50mM Na2HPO4（pH8.5）で溶出した。細菌増殖を防ぐために、Kathon CG 試薬（0.005%）（BAS）を移動相に含ませた。次いで、分離したAChおよびコリンを含む分析カラムからの溶出液を直ちに、カラム出口に取り付けた固定酵素反応器カートリッジ（BAS、MF-6151）に通した。この反応器は、高分子骨格に共有結合したアセチルコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼの両方を含んでいた。AChおよびコリンに対するこれらの酵素の作用の結果、化学量論的収量の過酸化水素を得た。過酸化水素は、白金電極を備えたWaters460検出器を用い、500ミリボルトの作用電圧で電気化学的に検出された。ミクロチャンネル IEEEボードを備えたIBM Model 70コンピューターを用い、データ取り込みを行った。「Maxima」クロマトグラフィーソフトウエア（WatersCorporation）を用い、ピークの積分および定量を達成した。サンプル当たりの総走査時間は、1 ml/分の流速で11分であった。アセチルコリンおよびコリンに対する保持時間は、それぞれ6.5分および7.8分であった。クロマトグラフィーの間、検出器の感度の起こり得る変化をモニターしそして校正するために、各サンプル列（queue）の最初、中間および最後に、ACh標準物を含ませた。
【０１９１】
AChレベルの増加は、シナプス前m2レセプター拮抗作用と一致する。
【０１９２】
試験結果
化合物番号 169、227(-)、289、269、214、232、123、236、296、300、301、302、304および305に対して：
Ki、nM、m1：2.1〜224
Ki、nM、m2：0.05〜16.6
m2選択比（Ki、m1/Ki、m2）= 9.3〜42
Ki、nM、m4：0.33〜36
m4選択比（Ki、m1/Ki、m4）= 3〜12
式Ｉに従う他の多くの化合物を、以下の結果の範囲で試験した：
m1レセプターに対するKi結合、nM：0.01〜4770、＞4200までの未決定値を有する。未決定値はKiが完全に決定されない場合に起こるが、4200nMまでのある値より大きいことが見出された。
【０１９３】
m2レセプターに対するKi結合、nM：0.01〜1525、＞4600までの未決定値を有する。未決定値はKiが完全に決定されない場合に起こるが、4600nMまでのある値より大きいことが見出された。
【０１９４】
m2選択比[m1に対するKi/m2に対するKi]
任意の未決定のKi値を考慮することなく、0.3〜41.5。
【０１９５】
化合物表からの化合物番号169を投与したとき、続いてベースラインレベルより高いACh放出の増加が測定された。
【０１９６】
【化９６−１】
2008024714.tif 000097
【０１９７】
【化９６−２】
2008024714.tif 000098
化合物169の経口投与もまた、有意なACh放出の増加を引き起こした。
【０１９８】
発明者らは、以下に示すように、アセチルコリンエステラーゼ（ACh’ase）インヒビターと組合せた式Ｉの化合物は、ACh放出に対する相乗効果を有するという驚くべき発見をした。本明細書では、タクリンはACh’aseインヒビターとして使用された。
【０１９９】
【化９６−３】
2008024714.tif 000099
上記に示されるように、組合せで投与される場合、化合物169およびタクリンはACh放出の相乗的増加を引き起こす。
【０２００】
本発明はまた、任意の他のACh’aseインヒビター（E-2020(Eisai Pharmaceuticalより入手可能)およびへプチルフィゾスチグミンを含むが、これらに限定されない）と組み合わせて式Ｉの化合物を投与することによって、同様の相乗的結果を達成することに関する。
【０２０１】
本発明はまた、ACh’aseインヒビターと組合せたスコポラミンまたはQNBのような、ACh放出を増進し得る任意の化合物を投与することによって、同様の相乗的結果を達成することに関する。好ましくは、ACh放出増進化合物は、m2選択性ムスカリンアンタゴニスト（すなわち、（m1に対するKi/m2に対するKi）比が１より大きいアンタゴニスト）、またはm4選択性ムスカリンアンタゴニスト（（m1に対するKi/m4に対するKi）が１より大きい）である。本発明のこの局面を実施するためのm2またはm4選択性ムスカリンアンタゴニストは、3-α-クロロインペリアリン、AF-DX116、AF-DX 384、BIBN 99（これら３つの化合物はBoehringer-Ingleheimから入手可能である）、トリピトラミンおよびヒムバシン（himbacine）を含むが、これらに限定されない。
【０２０２】
式Ｉの化合物、ACh放出を増進し得る化合物、およびACh’aseインヒビターから薬学的組成物を調製するために、薬学的に受容可能な不活性キャリアが活性化合物と混合される。薬学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれでもよい。固体形態調製物として、粉剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル、カシェーおよび坐薬が挙げられる。固体キャリアは１つ以上の物質（これらの物質はまた、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤分解剤として作用し得る）であり得；それはまたカプセル化材料でもあり得る。
【０２０３】
液体形態調製物として、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。
【０２０４】
経口または非経口投与のいずれかのために使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態として、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの特別な固体形態調製物は、単位用量形態で最も簡便に提供され、そして従って、１回分の液体投薬単位を提供するために使用される。
【０２０５】
本発明はまた、別の送達システム（経皮送達を含むが、必ずしもこれに限定されない）を意図する。経皮組成物はクリーム、ローションおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的についての当該分野における従来技術のように、マトリックスタイプまたはリザーバータイプの経皮パッチに含まれ得る。
【０２０６】
好ましくは、薬学的調製物は単位投薬形態である。このような形態では、調製物は適量の活性成分を含有する単位用量に再分割（subdivide）される。単位投薬形態はパッケージされた調製物であり得る。このパッケージは、個別量の調製物（例えば、バイアルまたはアンプル中にパッケージされた錠剤、カプセルおよび粉剤）を含有する。単位投薬形態はまた、カプセル、カシェーまたは錠剤自体
であり得るか、または、パッケージされた形態の、適切な数のこれらのうちの任意のものであってもよい。
【０２０７】
単位用量調製物中の活性化合物の量は、特定の施用および活性成分の効能および意図される処置に従い、１mg〜100mgで変化し得るか、または調整し得る。これは約0.001mg/kg〜約20mg/kgの用量に相当し、１日当たり１回から３回の投与に分割され得る。所望であれば、この組成物はまた他の治療剤を含んでもよい。
【０２０８】
投薬量は、患者の必要度、処置される状態の重篤度および使用される特定の化合物に依存して変化し得る。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、医療分野の技術の範囲内である。簡便のために、１日当たりの総投薬量は分割され得、そして１日にわたって分割量を投与され得るか、または連続的送達を提供する手段によって投与され得る。
【０２０９】
式Ｉの化合物またはACh放出を増進し得る化合物をアセチルコリンエステラーゼインヒビターと組合せて使用して認識障害を処置する場合、これら２つの活性成分は同時にもしくは連続的に共投与（co-administer）され得るか、あるいは式Ｉの化合物またはACh放出を増進し得る化合物とアセチルコリンエステラーゼインヒビターとを薬学的に受容可能なキャリア中に含む単一の薬学的組成物を投与し得る。この組合せの成分は、個々にまたは一緒に、任意の従来の経口または非経口投薬形態（例えば、カプセル、錠剤、粉剤、カシェー、懸濁液、溶液、坐薬、鼻腔スプレーなど）で投与され得る。アセチルコリンエステラーゼインヒビターの投薬量は、0.001〜100mg/kg体重の範囲であり得る。
【０２１０】
本明細書中に開示された発明は、以下の調製物および実施例によって例示されるが、開示の範囲を制限すると解釈されるべきでない。別の機構の経路および類似構造は当業者に明白であり得る。
【０２１１】
調製
調製１
【０２１２】
【化９７】
2008024714.tif 000100
化合物１（21.4g（130mmol））および化合物２（15.0g（108.6mmol））を丸底フラスコに入れた。DMSO（100ml）を添加し、そして混合物を130℃まで加温し、70時間撹拌した。反応物を冷却し、そして400gの氷中に注ぎ、そして十分に撹拌した。混合物を濾過し、そして白色沈殿物を集め、水で洗浄した。固体をエタノールから再結晶した。
【０２１３】
【化９８】
2008024714.tif 000101
化合物３（13.72g、52.7mmol）をメタノール（100ml）に溶解し、そして０℃まで冷却し、NaBH4（1.2g、31.6mmol）を少量ずつ添加した。混合物を0.5時間撹拌し、次いで加温して還流し、４時間撹拌し、そして室温まで冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を酢酸エチル（400ml）に溶解し、そして水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。
【０２１４】
【化９９】
2008024714.tif 000102
化合物４（14g、53mmol）のCH2Cl2（120ml）溶液を０℃まで冷却し、そしてCH2Cl2（20ml）中のSOCl2（7.8ml、107mmol）を30分間にわたって添加した。混合物を室温まで加温し、そして一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターで揮発成分を除去し、そして残渣を500mlの酢酸エチルに溶解した。有機溶液を水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。
【０２１５】
調製２
【０２１６】
【化１００】
2008024714.tif 000103
化合物６（25g、180mmol）をDMF（80ml）に溶解し、そして０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散体、7.2g）を窒素下で添加した。撹拌を20分間続け、次いで反応混合物を室温まで加温し、DMF（40ml）に溶解させた化合物５（20g、180mmol）をシリンジを用いて添加した。この溶液を100℃まで加熱し、そして３時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。DMFをロータリーエバポレーターで除去し、次いで250mlの水を添加し、そしてNaOHでpHを12に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。
【０２１７】
【化１０１】
2008024714.tif 000104
化合物７（22g、100mmol）を450mlのエタノール中に溶解し、そして０℃まで冷却した。NaBH4（1.9g、51mmol）を分括して添加した。混合物を室温まで加温し、そして一晩撹拌した。水（300ml）を添加し、次いでロータリーエバポレーターで除去した。酢酸エチルを残渣に添加し、次いで水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そしてロータリエバポレーターで除去した。
【０２１８】
【化１０２】
2008024714.tif 000105
化合物８（22g、100mmol）を400mlのCH2Cl2に溶解し、そして０℃まで冷却した。SOCl2（9ml、120mmol）をCH2Cl2（50ml）に溶解し、そして窒素下にて滴下漏斗（droppingfunnel）を用いて化合物８に滴下した。添加完了後、混合物を０℃で1/2時間、次いで室温で２時間撹拌した。溶液をEelenmeyerフラスコにデカンテーションし、沈殿物を除いた。水層のpHが８になるまで10％NaHCO3を添加した。これらの層を分離し、そしてCH2Cl2層をMgSO4で乾燥した。次いでこの層を濾過し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。
【０２１９】
調製３
【０２２０】
【化１０３】
2008024714.tif 000106
化合物10（54g、400mmol）を500mlのDMF中に溶解し、そして０℃まで冷却した。撹拌しながらNaOCH3（20.5g）を分括して添加した。氷浴を除去し、そして化合物11（68.4g、400mmol）を撹拌しながら添加した。混合物を室温で３時間、次いで80℃で１時間撹拌し、そして室温まで冷却した。DMF溶液を200mlまで濃縮し、次いで400mlの水および300mlの酢酸エチルをメカニカルスターラーで撹拌しながら添加した。NaOHでpHを塩基性とし、そして有機層を分離し、MgSO4で乾燥した。溶液を濾過し、次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。
【０２２１】
【化１０４】
2008024714.tif 000107
化合物12（33.4g、147mmol）を１LのCH2Cl2に溶解した。次いで、化合物13（25g、148mmol）およびトリエチルアミン（21ml）を添加した。この溶液にTiCl4（1MCH2Cl2溶液、75ml）を添加した。室温で一晩（18時間）撹拌を続けた。この反応物をNaCNBH3溶液（27g、440mmol、MeOH(150ml)中）でクエンチした。２〜３時間の撹拌後、水を添加し、そしてNaOHでpHを13に調整した。有機層を分離し、そしてMgSO4で乾燥し、次いで濾過し、そして溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして3NHClで抽出した。これらの層を分離し、そして水層をNaOHで塩基性化した（pH=13）。CH2Cl2で水層を抽出した。次いで、CH2Cl2層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし、化合物14を得た。
【０２２２】
【化１０５】
2008024714.tif 000108
化合物14（17g、45mmol）にエタノール（300ml）、続いて2.5gPd(OH)2/Cを添加した。混合物を、60 psiの水素で、１〜８時間、TLCでモニターされたParr振盪機上に配置し、次いでCeliteを通して濾過し、そしてEtOHを除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そしてNaOHで洗浄した。次いで、水層のpHを７に調整し、次いで、水層をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートし、化合物IV’を得た。次いで、これをCH3CNから再結晶し、純粋なIV’を得た。
【０２２３】
調製４
（プロセスＣ）
【０２２４】
【化１０６】
2008024714.tif 000109
鉱油中の60％水素化ナトリウム分散体4.3g（１当量）を、窒素下で火炎乾燥（flame-dry）した250mlフラスコ中に量りとった。ヘキサンで洗浄して鉱油を除去し、そして100mlの乾燥N,N-ジメチルホルムアミドをシリンジで添加した。懸濁液を氷水浴中で冷却し、その間に15g（１当量）の4-メトキシチオフェノールを分括して添加した。添加完了後、混合物を室温で１時間撹拌し、そして14.6g（12.6mL、1.1当量）の4-フルオロベンズアルデヒドを一括で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで激しく撹拌しながら600mLの氷水にゆっくりと注いだ。濾過によって黄色固体を分離し、次いで激しく撹拌しながら150mlずつのヘキサンを用いて２回粉末化した。得られた生成物は淡黄色の粉末（23g（88％収量））であり、さらなる反応のために十分な純度であった。
【０２２５】
調製５
【０２２６】
【化１０７】
2008024714.tif 000110
6.75gのビス（パラメトキシフェニル）ジスルフィドと3.6mLの氷酢酸とを撹拌し、そしてこの混合物を-40℃に冷却した。スルフリルクロライド（7.5mL）を分括で添加し、そして固体を溶解する間、溶液を-40℃に維持した。茶色溶液を-20℃まで徐々に加温して、５時間撹拌し、次いで、０℃まで加温した。この間ガスが発生し、そして溶液は黒ずみ（darken）緑色となった。揮発成分を真空下で除去し、そして粗製物質を直ちに次の反応で使用した。
【０２２７】
調製６
【０２２８】
【化１０８】
2008024714.tif 000111
6.9g（39.1mm）の(1R,2S)-2-フェニルシクロヘキサノール（J.K.Whitesell,M-S Wong, J.Org.Chem., 56(14), P.4552, 1991に従って調製された）を乾燥ピリジン（6mL）を含む乾燥THF（150ml）中に溶解した。溶液を-78℃まで冷却し、そしてパラ-メトキシフェニルスルフィニルクロライド（対応するジスルフィド（6.75g）から誘導された）をゆっくりと添加した。-78℃で１時間撹拌した際、溶液は白色沈殿を生じた。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、そして炭酸水素塩溶液およびブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル/ヘキサンから25％酢酸エチル/ヘキサンの勾配）にかけて精製した。重要でないジアステレオマーをわずかに含む所望のスルフィネート（10g（78％））を得た。このジアステレオマーを、ヘキサン/酢酸エチルからの結晶化によって精製した。この手順は粗生成物にも適用可能である。
【０２２９】
調製７
【０２３０】
【化１０９】
2008024714.tif 000112
1.25gのマグネシウムターニング（magnesiumturning）（52mm、2.3当量）を5mlの乾燥THF中で撹拌した。１滴の1,2-ジブロモエタン、次いで少量の（およそ１g）の4-ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールを添加した。この溶液を加熱し、グリニャール試薬の形成を開始し、そして残りのアセタール（計11.2g、45mm、２当量）をTHF（計25mL）と共に、分括して添加した。混合物を加熱し、45分間還流した。次いで室温まで冷却した。従って、得られたグリニャール溶液を、０℃、150mLの乾燥トルエン中の出発物質のスルフィネートエステル（7.5g、22.6mm）の溶液に分括して添加した。１時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして短いカラムクロマトグラフィー（25％酢酸エチル/ヘキサン）にかけて精製し、回収されたキラルアルコールおよび所望のアセタールを得、次の反応に直接使用した。
【０２３１】
調製８
【０２３２】
【化１１０】
2008024714.tif 000113
7.5gのスルフィネートエステルの反応から得られたアセタールを蒸留水（10mL）を含むTHF（60mL）中に取った。触媒量のパラトルエンスルホン酸を添加し、そして溶液を60℃に加温した。３時間後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のアルデヒドを結晶性固体として得た（5.42g）（２工程にわたって97％）。
【０２３３】
調製９
【０２３４】
【化１１１】
2008024714.tif 000114
２g（8.17mm）の4-(4-メトキシフェニル）チオベンズアルデヒド（出発物質）と1.75g（80％の１当量）のメタ-クロロ過安息香酸とを、０℃で、40mLのジクロロメタン中に取った。30分後、さらに300mgのMCPBAを添加し、そして反応物を30分より長く撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、1.65gの第１のクロップを得た。
【０２３５】
実施例１
（プロセスＡ）
【０２３６】
【化１１２】
2008024714.tif 000115
化合物II’（1.0g、3.5mmol）をDMF（10ml）に溶解し、次いでK2CO3（1.5g）を添加した。次に、化合物III’（0.66g、3.9mmol）を添加した。混合物を50℃まで加温し、そして撹拌しながら18時間維持した。混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（EtOAc）（150ml）を添加した。有機層を水（５×50ml）および飽和NaCl（１×25ml）で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。得られたオイルを、シリカゲル上で溶媒として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにかけて精製した。
【０２３７】
実施例２
（プロセスＡ）
【０２３８】
【化１１３】
2008024714.tif 000116
固体状塩化物（770mg）に、CH3CN（5mL）中の２当量のシクロヘキシルピペラジン溶液を添加した。混合物を、還流温度で撹拌しながら２時間加熱し、次いで18時間静置した。得られた固体をEtOAc:水（1:1）中で懸濁した。水層を固体K2CO3で塩基性化した。有機層を水で数回洗浄し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして、粗生成物を得た。これをシリカゲル（TLCグレード）のカラム上でクロマトグラフィー（溶出液としてCH2Cl2:EtOH:NH4OH（50:3:1））にかけて精製した。
【０２３９】
実施例３
（プロセスＢ）
【０２４０】
【化１１４】
2008024714.tif 000117
乾燥DMF中の化合物IV’（１当量）の氷冷溶液に、窒素下、0.9当量のNaH（鉱油中60％分散体）を添加した。20分後、2-クロロピリミジン（0.9当量）を添加した。溶液を100℃で４時間加熱した。室温まで冷却後、水（DMF１ml当たり10ml）を添加し、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして粗生成物を得た。次いで、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（TCLグレード）、溶出液としてCH2Cl2:EtOH:NH4OH（50:3:1））によって精製した。
【０２４１】
実施例４
（プロセスＣ）
【０２４２】
【化１１５】
2008024714.tif 000118
アセトニトリル（5ml）中の化合物VI’（0.25g、0.73mmol）の溶液に、化合物VII’の溶液（0.12g、0.73mmol、３mlのアセトニトリルに溶解）を添加した。混合物を室温（20℃）で0.5時間撹拌し、次いで45℃まで加温し、そして６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（150ml）を添加し、そして有機層を飽和NaCl（１×50ml）で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した。有機層を濾過し、揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。得られたオイルを、50gのシリカゲルおよび溶媒として9:1CH2Cl2/MeOH（NH4OHで飽和させたもの）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。0.19gのシロップを集めた。
【０２４３】
実施例５（プロセスＤ）
【０２４４】
【化１１６】
2008024714.tif 000119
２g（8.17mmol）の4-(4-メトキシフェニル)チオベンズアルデヒド（VIII’）（出発物質）および1.65g（10ml、1.2当量）のN-シクロヘキシルピペラジン（X’）を、室温、窒素雰囲気下で１mLの乾燥ジクロロメタンに取った。2.9mL（10mmol、1.2当量）のテトライソプロポキシドチタンをシリンジを用いて添加し、そして得られた溶液を室温で18時間撹拌した。この間に反応物は白色沈殿物となった。反応物を氷水浴中で冷却し、その間にジエチルアルミニウムシアニドの１モルのトルエン溶液（２当量）16.3mLをシリンジで分括で添加した。得られた赤/茶色の均一溶液を室温で30分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（100mL）の添加によって希釈し、そして激しく撹拌しながら水（25mL）をゆっくりと添加してクエンチした。１時間後、無機固体をCeliteを通した濾過によって除去し、そして濾液を飽和ブライン溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（アセトン/ヘキサン勾配）にかけて精製し、3.29gの所望の生成物を得た（95％収率）。
【０２４５】
実施例６
シアノ化合物からアミドへの加水分解
【０２４６】
【化１１７】
2008024714.tif 000120
出発物質であるニトリル２g（4.6mm）を、粉末状水酸化カリウム（1.2g（21mm））を含むtert-ブタノール（25mL）中で撹拌した。混合物を加熱し、30分間還流し、室温まで冷却し、そして250mLの水で希釈した。溶液を酢酸エチルで２回抽出し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。エバポレートによって、アミド（２g、96％）を無定形固体として得、これはさらに精製することなく次の反応に使用し得る。
【０２４７】
実施例７
アミドから酸への加水分解
【０２４８】
【化１１８】
2008024714.tif 000121
出発物質であるアミド0.95g（2.1mm）を4N塩酸（20mL）中に取った。反応物を加熱し、16時間還流した。溶液の容量を真空下で減らすと、所望の生成物の二塩酸塩が沈殿した。固体を濾過によって単離し、そして乾燥エチルエーテルで洗浄し、0.85gの生成物を得た（77％収率）。この固体は、さらに精製することなく使用するに適切であった。
【０２４９】
実施例８
メチルエステルの形成
【０２５０】
【化１１９】
2008024714.tif 000122
メタノール性HCl溶液を、3mLの塩化アセチルを50mLの乾燥メタノールに添加することによって調製した。この溶液に、出発物質である酸（400ミリグラム（0.88mm））を添加した。フラスコを、新しい活性化モレキュラーシーブ（３Å）を含むSoxhlet抽出シンブルに取り付け、溶液を加熱し、16時間還流した。反応物を室温まで冷却し、そしてこの酸を固体炭酸ナトリウムで中和した。この溶液を300mLのジクロロメタンで希釈し、そして蒸留水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（３％メタノール/ジクロロメタン）にかけで精製し、310ミリグラム（76％）の所望の生成物を得た。
【０２５１】
実施例９
テトラゾールの形成
【０２５２】
【化１２０】
2008024714.tif 000123
250ミリグラム（0.57mm）のニトリル（出発物質）を、窒素雰囲気下、トリメチルシリルアジド（0.15mL、２当量）および酸化ジブチルスズ（14ミリグラム、１当量）を含む乾燥トルエン（４mL）中に取った。溶液を100℃で48時間加熱し、ここで、さらに当量のアジドおよびスズ試薬を添加し、そして溶液をさらに24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、そしてエバポレートし、茶色固体を得た。これを分取薄層クロマトグラフィー（20％メタノール/ジクロロメタン）にかけて精製した。27ミリグラムの所望のテトラゾールを単離した。
【０２５３】
実施例10
テトラゾールのアルキル化
【０２５４】
【化１２１】
2008024714.tif 000124
20ミリグラム（0.57mm）のテトラゾール（出発物質）を、０℃で、ジアゾメタンのエーテル性溶液（過剰）で処理した。10分後、溶液は均一化し、そしてさらに30分後、溶液をエバポレートし、そして分取薄層クロマトグラフィー（7.5％メタノール/ジクロロメタン）にかけて精製した。10ミリグラムの生成物を単離した。
【０２５５】
実施例11
（プロセスＥ）
メチルエステルのアルキル化
【０２５６】
【化１２２】
2008024714.tif 000125
100ミリグラム（0.2mm）のエステル（出発物質）を、窒素雰囲気下、０℃で、４mLの乾燥テトラヒドロフランに取った。0.53mL（0.26mm、1.3当量）のヘキサメチルジシラジドカリウム溶液（トルエン中0.5M）をシリンジを用いて添加した。得られた溶液を10分間撹拌した。次いで、0.02mLのヨードメタン（1.3当量）をシリンジを用いて添加した。反応物を20分間撹拌し（この間に室温まで加温し）、次いで50mLの酢酸エチルを添加して希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして分取薄層クロマトグラフィー（５％メタノール/ジクロロメタン）にかけて精製し、24ミリグラムの所望の生成物を得た。
【０２５７】
実施例12
シアノ化合物のα-アルキル化
【０２５８】
【化１２３】
2008024714.tif 000126
200ミリグラム（0.46mm）のニトリル（出発物質）を、窒素雰囲気下、０℃で、10mLの乾燥テトラヒドロフランに取った。1.2mL（0.6mm、1.3当量）のヘキサメチルジシラジドカリウム溶液（トルエン中0.5M）をシリンジを用いて添加した。得られたオレンジ色の溶液を10分間撹拌した。0.05mLのヨードメタン（1.3当量）をシリンジによって添加すると、溶液は無色になった。反応物を20分間撹拌し（この間に室温まで加温し）、次いで、100mLの酢酸エチルを添加して希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチルの勾配）にかけて精製し、190ミリグラムの所望の生成物（92％収率）を徐々に固体化するオイルとして得た。
【０２５９】
実施例13
スルフィドからスルホキシドへの酸化
【０２６０】
【化１２４】
2008024714.tif 000127
出発物質であるスルフィド1.82g（4.4mm）を、ジクロロメタン（20mL）およびジクロロメタン中のメタンスルホン酸0.5N溶液（17mL）に溶解した。０℃で、1.15gの市販MCPBA（純度60〜80％）を添加し、そして溶液を30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（75％酢酸エチル/ヘキサンから５％メタノール/酢酸エチルの勾配）にかけて精製し、1.22gの所望のスルホキシドおよび0.4gの対応するスルホンを得た。
【０２６１】
実施例14
化合物300,301、302、304および760の合成
【０２６２】
【化１２５】
2008024714.tif 000128
【０２６３】
【化１２６】
2008024714.tif 000129
工程１：
50mlのNaOH水溶液(20%w/w)中の501(5.0g)の撹拌混合物に、50mlのジエチルエーテル中に溶解したジ-t-ブチルオキシジカルボネート(3.4g、1.2当量)を０℃にて添加した。冷却浴を取り除き、そして混合物を室温で２時間撹拌した。２相を分離し、そして水相を2×50mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc-Hex)により精製し、3.5g(89%)の502を白色固体として得た（融点：89℃〜90℃）。
【０２６４】
工程２：
NaH(460mg、鉱油中で60%)を乾燥ヘキサンで洗浄し、そして8mlの乾燥DMFと共に撹拌した。この混合物に、4-メトキシチオフェノールをシリンジで添加した。混合物を室温で20分間撹拌した。その間にスラリーは透明溶液になった。8mlのDMF中に溶解した化合物502を滴下し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。水(80ml)を添加し、そして混合物を3×100mlのEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc-Hex)により精製し、3.6g(74%)の503を白色固体として得た（融点：105℃〜107℃）。
【０２６５】
工程３：
40mlの乾燥THF中の503(1.5g)の溶液にMeMgBr(1.15ml、エーテル中で3.0M）を０℃にて添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌し、そして20mlの10%KHSO4でクエンチした。水相を、2×50mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc-Hex)により精製し、1.3g(96%)の504を固体として得た（融点：129℃〜130℃）
工程４：
1.3gの504を5mlのTFAと15mlとのCH2Cl2との混合物中に０℃にて溶解した。冷却浴を取り除き、そして混合物を室温で２時間撹拌し、飽和重炭酸塩で０℃にてクエンチし、そして水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色固体化合物505を得た。この化合物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２６６】
工程５：
工程４の白色固体を10mlの塩化メチレンに溶解し、そしてこの溶液に350mgのシクロヘキサノンを添加し、続いて1.3gのチタン(IV)イソプロポキシドを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。2mlのメタノール中に溶解した440mgのNaCNBH3を０℃にて添加し、そして混合物を室温でさらに３時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(100%EtOAc)により精製して、0.5g(40%)の化合物302を白色固体として得た。固体を、酢酸エチル中に溶解し、そして２〜３当量の精乾燥HClで処理した。混合物を減圧下で乾燥するまでエバポレートして塩化水素を得た(融点：227℃〜230℃)。
【０２６７】
工程６：
60mlのEtOAcおよび60mlのCH2Cl2中の350mgの化合物302の撹拌溶液に、1.7mlのMeSO3H(CH2Cl2中で0.5M)を添加し、続いて262mgのmCPBA(50%〜60%)を-40℃にて添加した。混合物を０℃にし、そして飽和重炭酸塩溶液(100ml)でクエンチした。混合物を3×100mlのEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15%EtOH-EtOAc)により精製して0.2g(55%)の化合物304を白色固体として得た。
【０２６８】
ChiralcelOJカラムの化合物304のHPLC分離；(Chiral Technologies, Inc.,Exton、PA)：
化合物304を以下の条件下で100mg〜200mgのスケールで分離した：
溶媒系：0.1%ジエチルアミン／3%エタノール／ヘキサン
流速：160ml/分
保持時間：エナンチオマーAに対して70分（化合物300、融点：141〜142）
エナンチオマーBに対して90分（化合物301、融点：141）
化合物760の合成
【０２６９】
【化１２７】
2008024714.tif 000130
化合物505(0.375g、1.15mmol)および4-カルボエトキシシクロヘキサノン(carboethoxycyclohexanonone)(0.294g、1.72mmol)を6mLのCH2Cl2中に溶解した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、続いてTi(i-PrO)4(1.3mL、4.42mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この際、TLCは出発物質がないことを示した。反応混合物をMeOH(2mL)中のNaCNBH3(0.364g、5.8mmol)の溶液にゆっくり添加した。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。50mLの1NNaOHを添加し、続いて50mLの酢酸エチルを添加して反応をクエンチした。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層をNaHCO3で乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルカラム(5%メタノール／CH2Cl2)で分離してスルフィド(0.46g、収率83%)をオイルとして得た。
【０２７０】
スルフィド(0.038g、0.08mmol)を2mLのHOAcに溶解し、続いてNaBO3/4H2O(0.037g、0.24mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この際TLCは、出発物質がないことを示した。次いで反応混合物に、塩基性になるまで1N NaOHを添加した。反応混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相をNaHCO3で乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルカラム(5%メタノール／CH2Cl2)で分離してSch65546(0.007mg、収率17%)をオイルとして得た。
【０２７１】
実施例15
化合物306の合成
【０２７２】
【化１２８】
2008024714.tif 000131
511の調製
20mlの酢酸中の25mmolのシクロヘキサノン溶液に62.5mmolのシクロヘキシルピペラジンを添加した。この系をN2でブランケットし、そして31.3mmolのTMS-シアニドを添加する。次いで、溶液をN2下60℃で約20時間加熱する。酢酸をロータリーエバポレーターで除去し、そして残渣を100mlの水で処理する。これを、EtOAc(3×50ml)で抽出する。有機相を100mlの水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートして粗生成物をオイルとして得る。このオイルを、100:3:1のCH2Cl2:EtOH:NH4OHを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。オイルを得、このオイル10gを100mlのCH2Cl2および50mlの水中に溶解し、次いでpHが８になるまでK2CO3で塩基性にした。有機層をNa2SO4で乾燥し、そしてエバポレートして6.6gの淡黄色の粉末を得た。
【０２７３】
【化１２９】
2008024714.tif 000132
化合物306の調製：
三ツ口の丸底フラスコに5.4mmolのMgを入れ、そしてフラスコに冷却器、滴下漏斗および窒素注入口(inlet)を取り付ける。この系を窒素下で火炎乾燥する。ブロモジフェニルエーテル(bromodiphenyylether)(5.4mmol)を無水THF(10ml)に溶解し、そして滴下する。エチレンジブロマイド、ヨウ素の滴下および必要に応じた加温は、グリニャール形成を開始するのに必要であり得る。一旦開始されると、混合物は、全てのMgが溶解するまで加熱還流される。次に5mlの乾燥THF中の1.8mmolのシアノアミン511溶液を添加し、還流を続け、そして反応をTLCにより追跡する。
【０２７４】
反応混合物を室温まで冷却し、そして飽和NH4Cl溶液(10ml)の添加によりクエンチする。これを、10mlの水で希釈し、そして15mlのEtOAc(3×)で抽出する。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、そしてエバポレートして粗生成物をオイルとして得る。このオイルを、溶離液としてエーテル／EtOAcを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製する。370mlの無色透明のオイルを得た。
【０２７５】
ジマレイン酸塩を10mlのEtOAc中にオイルを溶解することにより調製し、そして200mgのマレイン酸で処理した。白色粉末を得た(510mg、融点：144〜146)。
【０２７６】
実施例16
化合物303の合成
シクロヘキサノンの代わりに以下の式の化合物を用いること以外は、実施例１５を繰り返す：
【０２７７】
【化１３０】
2008024714.tif 000133
化合物303をジマレエートとして得る：
【０２７８】
【化１３１】
2008024714.tif 000134
実施例１７
【０２７９】
【化１３２】
2008024714.tif 000135
NaH(334mg、60%のオイル懸濁物)を15mlのヘキサンで洗浄し、次いで5mlのDMFと共に撹拌した。化合物522(1.03ml)を溶媒なしで添加し、混合物を室温で20分間撹拌し、1.7mlの熱DMF中の521(還元アルキル化により得られた2.42g)の溶液を添加し、そして得られた混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物をSiO2のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して3.0gの生成物523を得た(融点：128℃〜129℃)。
【０２８０】
【化１３３】
2008024714.tif 000136
m-クロロ過安息香酸(MCPBA、81mg)を、50mlの酢酸エチル中の523(105mg)およびMeSO3H(CH2Cl2、1.0ml中、0.5M)の溶液に-40℃にて添加した。十分なCH2Cl2をこの温度で添加して固体を溶解し、そして混合物を室温まで加温した。混合物を過剰のNaHCO3溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を濃縮し、そして20%のエタノール−酢酸エチルを用いて展開する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して化合物305のN-オキシドを得た。この物質をCH2Cl2中に溶解し、CS2を添加し、そして得られた混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質をエバポレートし、そして上記のような分取TLCにより残渣を精製して化合物305を得た（融点：125℃）。
【０２８１】
実施例１８（プロセスＦ）
プロセスＦに示される化合物3〜10の調製（ここでＲは4-メトキシフェニルであり、Ｒ3およびＲ4はＨであり、Ｒ1は(S)-CH3であり、そしてＲ27は(R)-CH3である）ならびに化合物(3)の調製
CH2Cl2(100mL)中の無水トリフルオロ酢酸(19mL)の氷冷却溶液に、CH2Cl2(25mL)中の(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン(12.2g)を15分かけて撹拌しながら添加し、次いで室温で１時間撹拌する。氷で冷却し、そしてメタンスルホン酸(40mL)を添加し、次いで粉末のジブロモジメチルヒダントイン(15g)を添加する。溶解するまで撹拌し、次いで光を遮断して室温で20時間保存する。氷H2O(100mL)中のNaHSO3の撹拌溶液に添加し、５分間撹拌し、分離して、CH2Cl2で抽出し、合わせた有機物をH2Oで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)する。30gのフラッシュシリカで濾過し、そしてCH2Cl2(300mL)で溶出する。全溶離液を乾燥するまでエバポレートし、Et2O(100mL)を添加し、10分間撹拌し、そしてヘキサンを添加する(500mL)。0.5時間撹拌し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥して4-ブロモ化合物(12.3g)を白色結晶として得る。
【０２８２】
融点：153℃〜155℃、マススペクトル：MH+=296/298
化合物(4)の調製
乾燥THF(160mL)中の化合物(3)(11.95g)の溶液をN2下で-70℃まで冷却し、メチルリチウム(Et2O中で1.4M、28.8mL)を添加する。５分間撹拌し、次いでn-ブチルリチウム(ヘキサン中で2.5M、17mL)を添加する。５分間撹拌し、次いで4-メトキシベンゼンスルホニルフルオライド(16g)を添加する。冷却浴を取り除き、0.5時間撹拌し、1N-HCl水溶液(200mL)を添加し、そしてCH2Cl2で抽出する。H2Oで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして15gパッドのフラッシュシリカゲルで濾過し、5%Et2O-CH2Cl2で洗浄し、そしてエバポレートする。Et2O-ヘキサンで再結晶し、そして乾燥して、オフホワイトの結晶としてスルホン(13.4g)を得る。
融点：97℃〜100℃、マススペクトル：MH+=388
化合物(5)の調製
H2O(15mL)およびエタノール(120mL)中の化合物(4)(17.5g)とNaOH(6g)との混合物を蒸気浴で２時間還流する。冷却し、H2Oを添加し、そしてCH2Cl2で抽出する。K2CO3で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートする。Et2O-ヘキサンで固体になるまで粉末化し、濾過し、そして乾燥して白色固体としてアミン(10.4g)を得る。
融点：113℃〜115℃、マススペクトル：MH+=292
化合物(6)の調製
CH2Cl2(20mL)中の化合物(5)(1.46g)の溶液、およびH2O(10mL)中の炭酸カリウム(2g)の溶液に、エチル(S)-ラクテートトリフルオロメタンスルホネート(1.1g)を添加し、そして室温で５時間撹拌した。水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、エバポレートし、そして溶離液としてCH2Cl2中の0%〜15%のEt2O勾配を用いて溶出する、フラッシュシリカゲル上でクロマトグラフする。精製画分をエバポレートし、そしてヘキサンで粉末化して結晶性エステル(1.90g)を得る。
融点：56℃〜58℃、マススペクトル：MH+=392
化合物(7)の調製
化合物(6)(1.73g)、アセトニトリル(15mL)、無水炭酸ナトリウム(1.5g)、およびヨウ化酢酸エチル(1.4mL)の混合物を48時間還流する。H2O-CH2Cl2中で後処理し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートする。CH2Cl2中の0%〜10%のEt2O勾配を用いてシリカ上でクロマトグラフし、そして適切な精製画分をエバポレートして固体生成物(1.46g)を分離して得、そして出発物質のアミノエステル(0.53g)を回収する。
融点：69℃〜71℃、マススペクトル：MH+=478
化合物(8)の調製
THF(15mL)中の水素化アルミニウムリチウム(0.45g)を、N2下氷冷却しながら撹拌し、そしてTHF(25mL)中のジエステル(7)(1.30g)の溶液を２〜３分かけて添加する。0.5時間氷中で撹拌し、EtOAc(5mL)を滴下し、次いで溶液を撹拌氷冷却2N-NaOH溶液(50mL)に添加する。分離し、3:1Et2O：CH2Cl2で水溶液を抽出し、合わせ、乾燥し、そして有機物をエバポレートし、そして少量のEt2Oで粉末化してジオール(0.88g)を白色固体として得る。
融点：123℃〜125℃、マススペクトル：MH+=394。
【０２８３】
混合物(10)の調製
化合物(8)(0.125g)、塩化チオニル(0.25mL)、および1,2-ジクロロエタン(5mL)の混合物を1.5時間還流し、エバポレートし、3mLのジクロロエタンで共エバポレートし、そして高減圧下で乾燥して、次の工程に使用するのに適したジクロロ化合物の混合物を淡黄色の発泡体として得る。
【０２８４】
化合物番号730および803の調製
これらの化合物は、プロセスｆに示す化合物11および12の実施例である。
【０２８５】
ジオール(0.125g)を上記のジクロライドに転化し、次いでこの生成物を、アセトニトリル(2.5mL)中でトランス-4-アミノシクロヘキサノールヒドロクロライド(0.32g)、ヨウ化ナトリウム(0.5g)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.6mL)と共に２時間還流する。冷却し、そしてH2O-CH2Cl2に分配する。乾燥し、そして有機相をエバポレートし、そして残渣を分取TLCにかけて、アセトンで溶出する。分離したバンドを1:1CH2Cl2：MeOHで抽出し、エバポレートし、そして高減圧下で乾燥して遊離塩基を発泡体として得る。
【０２８６】
極性の低いバンド(0.056g)は、化合物番号730である。これをCH2Cl2(2mL)中に溶解し、そして4MHCl-ジオキサン(0.4mL)を含有する撹拌Et2O(15mL)に添加する。遠心分離し、エーテル(2×15mL)中で懸濁遠心分離により洗浄し、そしてN2下で乾燥してジヒドロクロライドを白色粉末として得る。
【０２８７】
融点：195℃〜205℃（分解）、マススペクトル：MH+=473。
【０２８８】
より極性の高いバンド(0.076g)は、化合物803である。これを上記のヒドロクロライドに転化する。
【０２８９】
融点：215℃〜225℃（分解）、マススペクトルMH+=473。
【０２９０】
実施例19(プロセスＧ）
化合物667および656の調製
【０２９１】
【化１３４】
2008024714.tif 000137
50mLのTHF中のアルデヒド(調製４、プロセスＣの化合物VII’、4.9g、0.02mol)の溶液を氷水浴中で冷却し、そしてメチルマグネシウムブロマイド(8.5mL、3.0M)をゆっくり添加した。0.5時間後、16時間撹拌を続けながら温度を室温まで加温した。酢酸エチルで希釈し、そして水を添加した後、有機層を水、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。減圧下で乾燥して黄色のオイル(5.1g)を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０２９２】
スルフィドのジクロロメタン(150mL)溶液を氷水浴中で冷却し、ここでMCPBA(11.7g、60%)を添加した。１時間撹拌後、温度を室温まで加温し、そして16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、反応物を10%の炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄した。溶液を濃縮し、そして酢酸エチルでクロマトグラフすることにより精製してスルホンアルコールを得た。
【０２９３】
【化１３５】
2008024714.tif 000138
無水テトラヒドロフラン(5mL)中のp-アニシルチオアセトフェノン１(0.8g、3.1mmol)の透明な淡黄色溶液に、(S)-オキサボロリジン触媒２(0.168g、0.6mmol)を添加し、そして室温で15分間撹拌した。テトラヒドロフラン中のボラン−メチルスルフィドの溶液(2M、AldrichChemicalsから入手；1.86mmol；0.93mL)を、ケトン１および触媒２の溶液に室温で６分かけて滴下した。10分撹拌した後、薄層クロマトグラフィー(TLC)は、出発物質がないことを示し、そして新しい、僅かに極性の高いスポットの形成を示した。メタノール(5mL)を添加し、そして15分間撹拌することにより反応をクエンチした。ロータリーエバポレーター上の揮発性物質を除去し、そして残渣を塩化メチレン(50mL)中に溶解した。有機抽出物を水、1NのHCl、水、10%NaHCO3、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。有機抽出物を濃縮して、カルビノール３を透明の淡黄色オイルとして得た(0.76g；収率94%)。
【０２９４】
HPLC:AS-カラム(ヘキサン中、5%i-PrOH)；Rt：約19分；R:S=97:3(94%ee/R-アルコール）
[α]Ｄ=+26.1(c=0.1;CHCl3)
無水ジクロロエタン(8mL)中の３(0.76g、2.92mmol)の透明な淡黄色溶液を、固体NaHCO3(0.6g;7mmol)および固体メタ−クロロペルオキシ安息香酸(1.1g;6.43mmol)で室温にて連続的に処理した。フラスコに還流冷却器を備え付け、そして反応混合物を加熱還流した。８時間後のTLCは、３が存在しないことを示し、そしてより極性の高いスポットの形成を示した。反応混合物を室温まで冷却した。有機層をナトリウム塩の白色沈殿物からデカンテーションし、固体の残渣を塩化メチレン(2×20mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を水、10%Na2S2O3溶液、水、10%NaHCO3溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して約0.8gの淡黄色固体を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc-CH2Cl2)により白色固体として0.75g(１から88%)のスルホンを得た。融点：125℃〜126℃  [α]D=+22.1(C=0.095;CHCl3)
【０２９５】
【化１３６】
2008024714.tif 000139
ジクロロメタン(30mL)中のアルコール(4.0g、13.6mmol)の懸濁物にトリエチルアミン(2.75g、27.2mmol)を添加した。混合物を氷／水浴中で冷却し、そしてメタンスルホニルクロライド(1.87g、16.3mmol)を滴下した。１時間後混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水、2%HCl、水、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒をエバポレートして粗生成物をガムとして得た。それをさらに精製することなく使用した。
【０２９６】
【化１３７】
2008024714.tif 000140
2-(R)-メチルピペラジン(30g、0.3mol)およびシクロヘキサノン(32g、0.33mol)を塩化メチレン(60mL)に溶解し、そして氷／水浴中、冷却した。ここでチタン(IV)イソプロポキシド(93g、0.33mol)の溶液を滴下した。撹拌を０℃で１時間続け、次いで室温で16時間撹拌した。メタノール(200mL)中の水素化シアノホウ素ナトリウム(21g、0.33mol)を24時間撹拌しながら添加した。混合物を1Lの酢酸エチルで希釈し、そして400mLの10%NaOHと共に１時間撹拌した。白色沈殿物を含有する水溶液を捨てた。有機層を水およびブラインで洗浄し、続いてロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を25:1CH2Cl2/MeOH（アンモニア水で飽和）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率50%。
【０２９７】
【化１３８】
2008024714.tif 000141
工程２(4.8g、13mmol)からのメシレートおよび1-シクロヘキシル-3(R)-メチルピペラジン(3.5g、19.4mmol)を40mLCH3CN中に溶解し、そして24時間撹拌を続けながら60℃まで加熱し、次いで８時間還流した。溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を10%炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。溶媒をエバポレートして、そして残渣を4:1ジクロロメタン／アセトンでクロマトグラフした。工程1aが使用される場合、２つのジアステレオマー(化合物656および667）を1:1の比で回収した（656：Rf0.40、酢酸エチル：元素分析：計算値：C68.39、H 7.95、N 6.13、S 7.02、実測値：C 68.01、H 8.02、N 6.09、S 7.05。667：Rf 0.30、酢酸エチル：実測値：C68.06、H 8.08、N 6.18、S 6.84)。工程1bを(S)-オキサボロリジンを出発物質として使用する場合、次いで生成物は656であり、(R)-オキサボロリジン触媒は667を与える。
【０２９８】
【化１３９】
2008024714.tif 000142
出発物質の適当な選択により、後の化合物を調製した。これらの表において、以下の適用に留意する。
【０２９９】
t-BOCは、t-ブチルオキシカルボニル(t-butloxycarbonyl)を意味する。化合物の番号付けは、一貫していない。化合物番号の後の(+)または(-)は、データを与えるための立体異性体の施光性を示す。化合物番号の後の「イソA」または「イソB」は、施光性に関係なく同一の構造式を有する化合物の異なる立体異性体へのAまたはBの割り当てを示す。キラル原子が同定される場合、「イソA」、または「イソB」は、この原子の置換基の後列記される。NBAは、ニトロベンジルアルコールである。G/TGは、グリセロール／チオグリセロールである。Chexは、シクロヘキシルを意味する。
【０３００】
【化１４０】
2008024714.tif 000143
【０３０１】
【化１４１】
2008024714.tif 000144
【０３０２】
【化１４２】
2008024714.tif 000145
【０３０３】
【化１４３】
2008024714.tif 000146
【０３０４】
【化１４４】
2008024714.tif 000147
【０３０５】
【化１４５】
2008024714.tif 000148
【０３０６】
【化１４６】
2008024714.tif 000149
【０３０７】
【化１４７】
2008024714.tif 000150
【０３０８】
【化１４８】
2008024714.tif 000151
【０３０９】
【化１４９】
2008024714.tif 000152
【０３１０】
【化１５０】
2008024714.tif 000153
【０３１１】
【化１５１】
2008024714.tif 000154
【０３１２】
【化１５２】
2008024714.tif 000155
【０３１３】
【化１５３】
2008024714.tif 000156
【０３１４】
【化１５４】
2008024714.tif 000157
【０３１５】
【化１５５】
2008024714.tif 000158
【０３１６】
【化１５６】
2008024714.tif 000159
【０３１７】
【化１５７】
2008024714.tif 000160
【０３１８】
【化１５８】
2008024714.tif 000161
類似の様式により、前述の表の化合物600〜804は、以下の物理的データにおいて製造された：
【０３１９】
【化１５９】
2008024714.tif 000162
【０３２０】
【化１６０】
2008024714.tif 000163
【０３２１】
【化１６１】
2008024714.tif 000164
【０３２２】
【化１６２】
2008024714.tif 000165
【０３２３】
【化１６３】
2008024714.tif 000166
【図面の簡単な説明】
【０３２４】
【図１】図１は、覚醒ラットの皮質からのアセチルコリン（ACh）放出に対する、本発明の化合物の腹腔内（i.p.）投与の用量に関連する効果を例示する。
【図２】図２は、腹腔内投与の後における、線条体（striatum）からのACh放出に対する、図１と類似のプロットである。
【図３】図３は、覚醒ラットの線条体からのACh放出に対する、タクリン3mg/kg（腹腔内投与）の効果を例示する。
【図４】図４は、本発明の化合物1mg/kg（腹腔内投与）に対する、図４と類似のプロットである。
【図５】図５は、タクリン3mg/kgと組み合わせた本発明の化合物1mg/kg（両方とも腹腔内投与）に対する、図４と類似のプロットである。
【図１】
2008024714.tif 000167
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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