(57)【要約】      （修正有）【課題】比較的長期にわたって周囲組織に放出される少なくとも１種類の作用物質を含んだ、特に適性の高い管状血管移植片およびその製造方法を提供する。【解決手段】ショア硬さが73A〜80Dで、復元温度35°Cないし50°Cで形状記憶作用を発揮し、さらに少なくとも１種類の作用物質を含有した生体に適合した熱可塑性プラスチックを有する管状血管移植片。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ショア硬さが73A〜80Dで、35°Cおよび50°Cの間の復元温度及び形状記憶作用を発揮し、さらに少なくとも１種類の作用物質を含んだ熱可塑性プラスチックを有する管状血管移植片（ステント）。
【請求項２】
専ら血管移植片の内側表面および／または外側表面のみが作用物質を含んでいることを特徴とする、請求項１記載の管状血管移植片。
【請求項３】
前記作用物質の濃度が血管移植片の断面にわたって変化していることを特徴とする、請求項１記載の管状血管移植片。
【請求項４】
血管移植片が２種類以上の作用物質を含んでいることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の管状血管移植片。
【請求項５】
前記作用物質がレントゲン造影剤であることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の管状血管移植片。
【請求項６】
前記レントゲン造影剤が硫酸バリウムであることを特徴とする、請求項５記載の管状血管移植片。
【請求項７】
前記作用物質がポリマーとの比で最大30重量パーセント存在することを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の管状血管移植片。
【請求項８】
移植後、作用物質が連続的に放出されることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項記載の管状血管移植片。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項記載の管状血管移植片を製造する方法において、熱可塑性ポリウレタンを作用物質と一緒に160°Cないし240°Cの温度で射出成形して未加工成形品を作り、当該未加工成形品を伸長および定着することによって形状記憶作用を組み込むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１から８までのいずれか１項記載の管状血管移植片を製造する方法において、熱可塑性ポリウレタンを作用物質と一緒に200ないし260°Cの温度で押し出し成形して未加工成形品を作り、当該未加工成形品を伸長および定着することによって形状記憶作用を組み込むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１から８までのいずれか１項記載の管状血管移植片を製造する方法において、熱可塑性ポリウレタンを作用物質と一緒に適当な溶剤に溶かし、当該溶剤に浸漬または注液により未加工成形品を作り、当該未加工成形品を伸長および定着することによって形状記憶作用を組み込むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、管状血管移植片（ステント）およびその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓・循環器疾患は先進工業国で非常に多い病気である。これらは最も頻度の高い死亡原因に数えられている。たいていの場合、心臓・循環器疾患はアテローム硬化によって引き起こされる。アテローム硬化は線維増殖性の炎症性疾患であり、アメリカ、ヨーロッパおよび日本ではあらゆる死亡原因の50%を占めている（Ross 1993,Nature 362:801-809）。アテローム硬化が末梢動脈で発現すれば四肢麻痺、冠状動脈で発現すれば致命的な心不全、大動脈上で発生すれば心臓発作を起こす危険がある。
【０００３】
現在、アテローム硬化の治療はいろいろな方法で行われている。保存的処置（たとえば血液中のコレステリンレベルを下げる）およびバイパス手術と並んで、機械的拡張（アンギオプラスティー）、ならびに末梢動脈および冠状動脈における狭窄部分のアテローム組織の血管内除去（アテレクトミー）も、臨床的な代替法として確立されている。
【０００４】
しかし以下に述べるように、上記の方法は多数の短所を伴っている。
たとえば、機械的に再疎通させる方法の価値は、血管破裂や血管切開および急性血栓の結果生じる血管閉塞によって著しく損なわれる（Sigwart et al.1987,N.Engl.J.Med.316:701-706）。血管縮小の再発（再狭窄）により、長期的な成果が危ぶまれる。1012人の患者を対象に行ったCAVEAT調査の結果、処置後６カ月以内の再狭窄率は、冠状動脈アテレクトミーの場合は50%、さらに冠状動脈アンギオプラスティーの場合は57%に達した（Topol et al,1993,N.Engl.J.Med.329:221-227）。この調査では、アテレクトミー患者の7%、アンギオプラスティー患者の3%で急性血管閉塞が生じた。NicoliniとPepine（1992,Endovascular Surgery 72:919-940）は、アンギオプラスティー処置後の再狭窄率は35ないし40%、急性閉塞率は4%と報告している。
【０００５】
合併症を避けるためにいろいろな技術が開発された。これには金属製管腔内プロテーゼ（ステント）（Sigwart et al.1987,N.Engl.J.Med.316:701-706;Strecker et al.,1990,Radiology 175:97-102）の移植が含まれる。たとえば骨盤軸閉塞などで内径の大きい動脈へのステント移植は、最初に適用すべき治療法としての地位をすでに獲得している。これに対して大腿動脈へのステントの挿入は、一次開放率49%、再閉塞率43%という失望すべき結果を呈した（Sapoval et al.,1992,Radiology 184:833-839）。従来提供されているステントを冠状動脈に適用した場合も、主として再狭窄が原因で満足できる結果は得られなかった（Kavas et al.,1992,J.Am.Coll.Cardiol 20:467-474)。
【０００６】
機械的処置後に再狭窄が頻発するのは、平滑筋細胞が血管壁における増殖または移転を誘発することが原因と推測されている。その結果として、治療した血管部分において新脈管内膜過形成および観察された再狭窄を招く（Cascells 1992,Circulation 86:723-729,Hanke et al.1990,Circ.Res.67:651-659,Ross 1993,Nature 362:801-809）。
【０００７】
欧州特許第EP706376号明細書に記載されている金属ワイヤーを使った管腔内プロテーゼは、作用物質としてタクソールを含んだポリマーで被覆されており、この作用物質は徐々に周囲組織に放出される。タクソールは抗血管形成作用を持っており、これで被覆したステントは再狭窄を防ぐのに適しているであろうとされている。しかしながら、この仮説を裏付ける臨床調査の結果は開示されていない。
【０００８】
ドイツ特許第DE198 12 160C1号明細書に記載されている、作用物質を含んだ熱可塑性ポリウレタンからなる成形体は、抗生物質を均等に分布して含んでいる。そこに記載されている成形体は、特に中心静脈カテーテルである。
合衆国特許第5,962,004号明細書に記載されている移植片は、ポリウレタンをベースとした、ガラス転移点20°Cないし60°Cの材料からなる。移植片は形状記憶作用を有している。  合衆国特許第5,716,410号明細書には、一時的ステントとその使用について記載されている。ステントはポリウレタンからなり、形状記憶作用を有している。ポリウレタンのガラス転移点は40°Cないし80°C、好ましくは45°Cである。
【０００９】
国際特許出願第WO99/42528号明細書に記載されているポリマーは、形状記憶作用を有している。ガラス転移点は-30°Cないし270°Cである。優先されるポリマーはポリウレタンで、たとえばステントを製造する目的に利用できる。
合衆国特許第5,458,935号明細書に記載されている熱可塑性ポリウレタンのショア硬さは60ないし70Dである。そのポリマーはチューブの製造に使用される。
【００１０】
ドイツ特許公開公報第DE19755872A1号明細書に記載されている、熱可塑性プラスチックからなる形状記憶型プラスチック部材は、血管移植片として適している。ここに記載されている移植片は、あらゆる任意の熱可塑性プラスチックから製造できる。
従来患者に施してきたすべての薬物処置および機械的処置は、今日に至るまで再狭窄を防ぐことができなかった（Muller et al.1992,J.Am.Coll.Cardiol.19:418-432）。それゆえ、再狭窄の予防に適した適当な手段に対する需要が引き続き存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、場合によっては高い濃度で、比較的長期にわたって周囲組織に放出される少なくとも１種類の作用物質を含んだ、特に適性の高い管状血管移植片を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この課題は本発明により、ショア硬さが73A〜80Dで、復元温度35°Cないし50°Cで形状記憶作用を発揮し、さらに少なくとも１種類の作用物質を含有した熱可塑性プラスチックを有する管状血管移植片によって解決される。
【００１３】
上記の課題を解決する前記の複数の特徴を組み合わせることが好ましい。
驚くべきことに、ポリカーボネートをベースとした熱可塑性脂肪族ポリウレタンが、再狭窄を予防するための形状記憶型血管移植片を製造するのに、非常に良く適していることが発見された。特に適しているのはテルメディクス社の、いわゆるカルボタンで、これは極めて広範囲の硬さ、色およびレントゲン造影剤配合量で提供されている。これらのプラスチックはすべて医学的に純粋な生体材料であり、USPクラスVIテスト、MEM溶離テスト、その他の関連テストに合格して、生体適合性および生体安定性を示した。カルボタンは、極めて高い加水分解安定性および酸化安定性を示すが、このことから長期生体安定性に優れていることが推定できる。
【００１４】
さらに驚くべきことに、硬さの大きい材料タイプは上記の目的に特に良く適していることが発見された。カルボタンクラスの適当なポリウレタンは、ショア硬さが73Aないし80Dである。以下の例で、種々異なる硬さのポリウレタンを使った実験について報告する。実験の結果明らかとなったのは、表１に記載した機械的性質を持ったポリマーPC3572Dが再狭窄を予防するための血管移植片の製造に最も適していることである。
【００１５】
【表１】
2008272492.tif 000002
【００１６】
血管移植片の製造は、ほぼ公開公報第DE19755872A1号明細書に記載されている方法で行われる。そこにはすでに、プラスチック部材は概ね２種類の方法、すなわち射出成形法と押出成形法を使って製造できることが記載されている。
【００１７】
射出成形法ではプラスチック顆粒もしくはプラスチック粉末を射出成形機の入射ホッパーに充填する。入射ホッパーは材料を水平中空シリンダーに供給する。シリンダー内で材料は、たいてい１台の電動機で駆動されるスクリューの回転によってさらに搬送される。中空シリンダーは加熱され、渦乱流による加熱とプラスチックのせん断の作用で可塑化が行われる。可塑化されたプラスチックがスクリュー端部の手前に集合する。たいてい油圧の作用によってスクリューがピストンとして前進運動することにより、プラスチックは短時間に強い力で金型のキャビティー内に射出される。成形品が通常水冷式の金型内で冷える間、スクリューは次の射出成形品のためにプラスチックを可塑化しながらスクリュー先端の貯蔵室内に搬送する。
【００１８】
射出成形法は、金型を使用した管状部材の成形には面倒である。なぜならば、キャビティーはコアによって実現されるが、コアは材料が冷えて収縮すると取り出すのが困難になるからである。この方法の構成は複雑であるが、射出成形法によれば非常に正確で信頼性の高い製造が可能である。この方法では、カルボタン溶融材料の加工温度は160ないし240°C、好ましくは180ないし200°Cである。
【００１９】
押出機は射出成形機に類似した可塑化ユニットを有している。しかし可塑化ユニットは、シリンダー内のスクリューが貯蔵室内には進入せず、ノズル状に形成された金型内に直接進入し、その中で成形が行われる。あらゆる種類のエンドレスな成形体、管およびチューブを製造するために、押出成形は特に適した手段である。なぜならば、比較的多量でも極めて経済的かつ再現可能に加工できるからである。この場合、カルボタンの加工温度は200ないし260°C、好ましくは220°Cである。
【００２０】
さらに、本発明によるプラスチック部材は、原理的に浸漬または注液によっても製造できる。なぜならば、使用するポリウレタンは多数の溶剤に溶けるからである。溶剤として適しているのは、たとえばクロロホルム、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、塩化メチレン、N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ジエチルエーテル、エタノール、エチルアセテート、ヘキサン、イソプロピルアルコール、メタノール、メチルエチルケトン、トルオール、トリクロロエタン、塩酸、苛性ソーダ溶液または食塩溶液である。浸漬および注液は、上記の押出成形法や射出成形法と比べてやや面倒であるが、上記の方法とは異なり高い温度を必要としないという利点がある。この種の製造は、計画されているように熱に不安定な医学的作用物質を添加する場合には、唯一可能な加工法であると言える。
【００２１】
浸漬法で製造する際は、熱可塑性プラスチックを適当な溶剤によって物理的溶液に移行させる。次いで、コア体を短時間浸漬させて、コア上に薄いプラスチック皮膜を塗着させる。この過程を繰り返す回数により、それによって形成されるプラスチック体の肉厚が決まる。さらに、溶剤中のプラスチックの濃度によっても、プラスチック体の肉厚と品質に影響を与えることができる。
【００２２】
血管移植片は少なくとも１種類の作用物質を含有している。ここで作用物質とは、周囲の組織に放出される医学的作用物質と、レントゲン材料（レントゲン造影剤）、たとえば硫酸バリウム、酸化ジルコニウムまたはヨウ素含有化合物のいずれも意味している。たとえば、重合時に作用物質を直接モノマーに添加し、次いでプラスチック粉末またはプラスチック顆粒に均等に分布させるか、またはポリウレタン溶融材料またはポリウレタン溶液の加工時に血管移植片に所望の量だけ添加することができる。作用物質は、ポリマーに溶解または分散させることが好ましい。
【００２３】
この場合、作用物質の溶解は溶融物質内でも、ポリマーの有機溶液内でも行うことができる。このようにしてポリウレタンにおいて最大30重量パーセントの作用物質の添加を達成できる。加工は、上述したように押出成形法、射出成形法、浸漬法または注液法によって行われ、押出成形法または射出成形法では耐熱性作用物質を用いることができる。レントゲン造影剤のほかに、特に内皮細胞および／または平滑筋細胞に抗増殖性に作用する作用物質、または血管壁における血栓堆積を防ぐことによって過剰な新脈管内膜の過形成を妨げる作用物質が適している。これらの作用物質は作用の仕方が全く異なっていてよく、それぞれ全く異なる用途（たとえば心臓学、腫瘍学）で知られていることがある。
【００２４】
作用物質もポリマーも同一の溶剤に溶ける場合は、両方の物質を含んだ溶液を製造できる。作用物質の含量は、ポリマー比で最大３０重量パーセントまで自由に調節可能である。作用物質の濃度が異なる溶液を使用する場合は、所望の放出特性に応じて成形体を作製しなければならない。
【００２５】
適当な作用物質群の代表例を挙げると、細胞増殖を抑制する作用物質（たとえば細胞増殖抑制剤、抗血管作用物質）、適用部位の炎症を予防する作用物質（たとえばコルチコイド、NSAID）、血栓形成を抑制する作用物質（たとえばヘパリン、ヒルジン）、または血管形成成長因子である。
【００２６】
特に適しているのは、アンギオスタチン、エンドスタチン、イロプロスト、プロスタサイクリン、エンドキサン、メトスレキサート、ヘパリン、ヒルジン、クロピドグレル、パクリタクセル、ドキサゾシン、タリドミド、ラパミシン、トラピジル、アセチルサリシル酸、デキサメタソン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニドおよびエポチロンである。
【００２７】
択一的に、これらの作用物質を専ら血管移植片の内側表面および／または外側表面に塗着するか、または浸漬法において種々異なる濃度で個々の皮膜を設けて、作用物質の放出特性を形作ることができる。このようなやり方によって、移植片の断面にわたって濃度の異なる血管移植片が形成される。プラスチックを半製品として、または完全に伸長したステントとして作用物質と共に表面に接着するか、または作用物質を可塑化した表面領域に圧入することも可能である。後者はローリングまたはプレスによって行うこともできる。また、１つのステント内で種々異なる作用物質を加工して、たとえばある作用物質が血管壁に放出され、別の作用物質が血管内肛に放出されるようにすることもできる。
【００２８】
このようにすることによって、内側表面および／または外側表面で、特定の表面領域または全領域に医学的作用を有する血管移植片を製造することが可能である。
特別有利な場合には、作用物質は基体ポリマーの硬さ、構造および強度に積極的な影響を与える。このような相乗効果によって、ポリカーボネートの添加量を減らすことができる。
【００２９】
レントゲン画像において熱可塑性ポリウレタンを周囲組織から際立たせようとする場合は、作用物質としてレントゲン造影剤を添加することが必要である。レントゲン造影剤には、吸収性の強い物質、たとえば硫酸バリウム、酸化ジルコニウムまたはヨウ素含有化合物が適している。造影剤をポリマーに組み入れると、造影剤は溶解せずに分散するのみで、プラスチック内に均等に分布して存在する。造影剤は溶けないので、ポリマーマトリクスによって生体内に入れた後でも、ポリマーから溶け出さず、それゆえ他の医学的作用物質のように放出されない。したがってプラスチック内の造影剤濃度は一定のままである。
【００３０】
すでにDE19755872A1に記載されているように、射出成形法、押出成形法、浸漬法または注液法で製造されたプラスチック部材に、伸長および定着によって形状記憶作用を組み込むことができる。この製造工程は本来のステント製作と呼ぶことができ、この工程で未加工成形品から本来の製品が最終的な適用直径で作り出される。
【００３１】
本発明による方法において、伸長工程とは被験体を長さ方向に引っ張ることである。このために所定の長さの被験体の未加工成形品を緊定装置に固定する。この緊定装置は、試料端部に特定の圧力を加えて、後で被験体が滑るのを防ぐ。
圧力（したがってまた緊定力）は、たとえば圧縮空気シリンダーで被験体に加えることができる。それぞれ被験体端部を緊定する。使用した被験体は、たとえば外径約４ｍｍで、出発長さは70mmである。各々の端部を、たとえば10mmの長さで緊定すると、緊定部の間の未加工成形品の初期長さは約50mmを伸長することになる。
【００３２】
規定の温度特性を可能にするために、伸長工程の間、被験体は温度調節した流体、好ましくは水などの温度調節した液体中に置く。図１に、温度調節した流体中で伸長装置に緊定された、初期寸法の被験体を概略的に示す。
ステップモーターとねじ棒によって、緊定部の相互の間隔を変えることができる。緊定部を互いに遠ざかる方向に動かすと、緊定された被験体は長さ方向に引っ張られる。この場合、被験体緊定が被験体端部に及ぼす保持力が、被験体に引張作用を加える引張荷重よりも大きくなるように注意しなければならない。さもないと、被験体は緊定部から滑り出てしまうからである。
【００３３】
図１に概略的に示したように、被験体は緊定部間の初期長さL1（たとえばL1=50mm）から、緊定部間の最終長さL2（たとえばL2=150mm）まで伸長され（引っ張られ）、その際に直径はD1（たとえばD1=4mm）からD2（たとえばD2=2.5mm）に収縮する。
モーター回転数は調節して変えることができるが、この場合は20rpmに設定した。これはスピンドルのピッチ2.5mmで伸長速度50mm/minに相当する。
【００３４】
図１の下部には、温度調節した流体内の被験体が伸長した状態で概略的に示されている。  伸長工程の後で、被験体はプラスチックのリラクゼーションにより内部応力をほぼ解消させる。次いで行われる定着段階では温度は絶対に一定に保たなければならない。なぜならば、この温度は後の作動温度に相当するからである。定着段階の後で、温度調節に使用した液体を排出して、冷却した液体と取り替える。そうすることによって急速な冷却が達成される。冷却温度は被験体が完全に冷えるまでの間維持する。
【００３５】
復元を調べるために、被験体を加熱速度1°C/minで徐々に加熱する。特定の温度以降、被験体の復元が開始する。測定記録装置を使って、温度と経過した行程を連続的に記録する。この場合、特定の温度範囲内で復元が最大値に達することが予想される。被験体が再び初期長さ、たとえば70mmに達したら復元は終了する。
【００３６】
発明の実施の形態
以下に詳細なパラメーターを用いた実施例について説明する。
復元が、35°Cないし50°C、たとえば37°Cで最大となるように調整する。この温度は、ポリマーのガラス転移点には依存していない。それは専ら伸長時に用いるパラメーターによって決まり、広い範囲で自由に調整できる。上記の方法において復元最大値の温度範囲は、専らプロセス工学的に影響可能な値であって、材料工学的な要因による値ではない。
【００３７】
次に、カテーテルを使って伸長したステントを適用部位に配置できる。カテーテルを、たとえば10°Cに温度調節した食塩溶液であらかじめ洗浄すると、カテーテル先端部の温度が洗浄後２分間31°C以下の温度に保たれる。これにより本来のステント適用中に、所定の温度急上昇を達成できるので適用が簡単になる。こうしてステントを適用すると、ステントは安定した形状でその目標部位に配置でき、そこで体温に誘発されて初期形状への復元、したがってまた直径の拡大を開始する。直径拡大は数分の間に起こる。その後でステントは血管壁に固く押し付けられて、もはや滑らなくなる。
【００３８】
本発明による管状血管移植片は、特に再狭窄の予防に良く適しているが、作用物質によっては胆管ステントとして移植したり、他の身体部位に移植したりできる。配合された薬材は、その可溶度と分配係数に応じて血液中もしくは周囲組織に放出される。レントゲンによって位置を確認する目的にのみ用いる添加物、たとえば水に不溶性の硫酸バリウムは放出されない。それによってステントの位置は、移植後も繰り返し特定できる。
以下に掲げる例は、本発明を具体的に説明するものであり、本発明をこれらの例に制限するものではない。
【００３９】
例１．異なる硬さのポリウレタンから製造されたプラスチック部材の比較
カルボタンPC3595A（軟らかい）、PC3555D（中位）およびPC3572D（硬い）を使って、被験体の弾性に関する実験を行った。これら３種類のポリウレタンは、弾性と強度がそれぞれ異なる。図２に、３種類のタイプの復元挙動を示す。
【００４０】
このように直接比較すると、軟らかいタイプの被験体の復元曲線は復元温度範囲が明らかに広いことが分かる。この軟らかいタイプの被験体の場合は、復元最大値がほとんど不明である。これらの被験体では、組み入れた方向性の復元に純粋な弾性が重なっている。したがってプラスチックステントの所期の使用には、最も際立った復元を示す硬いタイプのポリウレタンPC3572Dが最も良く適している。さらに硬い材料は強度が大きいので、肉厚が非常に薄くても極めて安定しており、これもこのタイプを使用する利点となっている。
【００４１】
例２．押出成形によるプラスチック部材の製造
カルボタンの押出成形は、押出機において次の基準値で行った。
【表２】
2008272492.tif 000003
押出成形は上述の要領で行った。被験体の外径は4mm、肉厚は0.5mmであった。
【００４２】
例３．射出成形によるプラスチック部材の製造
射出成形は、次の温度特性で行った。
【表３】
2008272492.tif 000004
射出成形は上述の要領で行った。被験体の寸法は、押出成形の場合と等しいが、コアのために1-2%の脱型傾斜を設けた。
【００４３】
例４．浸漬によるプラスチック部材の製造
テトラヒドロフランで5%のカルボタン溶液を調製した。外径3mmの浸漬棒を15秒間溶液に浸漬した。濡れた棒を溶液から取り出し、熱風に当てて30分間回転させながら乾燥させた。所望の肉厚を達成するまで、この浸漬工程を数回繰り返した。完成したポリマー部材を金属棒から引き抜いた。
浸漬法は原理的に他の溶剤、たとえばクロロホルムでも行うことができる。
【００４４】
例５．伸長、定着および復元の測定
本来のステント製作と呼べるのは、形状記憶作用を組み入れること、つまり伸長し、次いで定着することである。この方法段階で未加工成形品が、適用外径を有する本来の製品になる。さらに、この方法段階において、伸長温度を確定することにより所望の作動温度が決まる。
【００４５】
このために準備した被験体を、緊定部の間の長さが50mmになるように緊定装置に取り付けた。温度調節回路を用いて被験体の温度を40°Cに加熱した。被験体が完全に加熱されるように、この温度を10分間保った。被験体を200%伸長した。モーターは回転数20rpmで作動した（これはスピンドルのピッチ2.5mmにおいて伸長速度50mm/minに相当する）。１分後に被験体の緊定部の間隔は100mmに伸び、モーターを遮断した。
【００４６】
次いで、プラスチックのリラクゼーションにより被験体の内部応力はほぼ消滅した。このいわゆる定着の間、温度は一定に保った。なぜならば、この温度は後の作動温度に相当するからである。15分後に、温度調節した液体を排出して、冷却した液体と取り替えた。被験体が完全に冷えるまで、この温度を維持した。冷えた状態でも被験体中に存在している残留応力は、迅速にスキッドを通過することによって解消した。このときの温度下で被験体の状態は安定だった。
【００４７】
形状記憶挙動（復元）の調査
復元を調べるために、被験体を徐々に加熱した。このとき加熱速度1°C/minを選択した。特定の温度以降、被験体の復元が開始した。測定記録装置を使って、温度と経過した行程を連続的に記録した。特定の温度範囲内で復元が最大値に達することが予想された。被験体が再びその初期長さである50mmに達したら、復元は終了した。記録された粗データは、分析評価の材料として活用された。
【００４８】
【表４】
2008272492.tif 000005
【００４９】
例６．作用物質を含有したプラスチック部材
a）押出成形による製造
PC3572Dの顆粒に濃度2%のデキサメタソンを添加した。押出成形は例２に記載したパラメーターで行った。同様に、濃度0.5ないし10%の作用物質プレドニソロンおよびトリアムシノロンアセトニドを含有したステントを製造した。
【００５０】
b）射出成形による製造
PC3572Dの顆粒に濃度2%のデキサメタソンを添加した。射出成形は例３に記載したパラメーターで行った。同様に、濃度0.5ないし10%の作用物質プレドニソロンおよびトリアムシノロンアセトニドを含有したステントを製造した。
c）浸漬による製造
製造は例４に従って行ったが、ポリマー溶液に濃度2%のデキサメタソンを添加した。同様に、濃度0.5ないし10%の作用物質プレドニソロン、アセチルサリシル酸、イロプロストおよびトリアムシノロンアセトニドを含有したステントを製造した。
【００５１】
d）作用物質濃度の異なる溶液に浸漬して製造
製造は例４の要領に従って行ったが、ポリマー溶液に濃度0.5ないし10%のデキサメタソンを異なる皮膜に添加したので、作用物質濃度は被験体の内側に向かって最大となり、外側で最小となった。
【００５２】
e）種々の作用物質を添加した溶液に浸漬して製造
製造は例４に従って行ったが、内側の皮膜を浸漬した溶液には濃度2%のデキサメタソンを添加し、外側の皮膜を浸漬した溶液には濃度2%のイロプロストを添加した。異なる作用物質を含有した皮膜の間には、作用物質を含んでいないポリウレタンからなる分離皮膜を浸漬塗布した。
【００５３】
f）放出調査
例６ｃ）に従って製造したステントにおいて、デキサメタソンの放出を７日間にわたってin vitroで調べた。観察期間にわたって連続的に作用物質を放出していることが確認された（図３参照）。
別の医学的作用物質を含有したステントで放出調査を行った結果、類似の推移が見られた。
【００５４】
ｇ）作用物質を含有したプラスチックの伸長と定着
作用物質を含有したプラスチック部材（ステント）の伸長と定着は、上の例５に記載した方法と同様に行った。この処理により、ステントに形状記憶作用が組み込まれた。
【００５５】
ｈ）造影剤を添加したプラスチック部材の製造
射出成形法において、濃度10%の硫酸バリウムを所定の割合で添加した棒状の被験体を作製し、造影剤を添加していない被験体と比較した。硫酸バリウムを添加することにより、材料はより剛性的になることが分かった。降伏応力は約20%増加し、降伏伸びは約20%減少し、弾性率は約100%増加した。しかしこれらの機械的性質の変化は、復元挙動には比較的わずかしか影響しなかった。復元の最初の５分以内では、復元の優位な変化は観察されず、その後で復元はわずかに緩慢になった。造影剤を含有した被験体の復元は、造影剤を含まない被験体の復元の約89%に達した。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、伸長装置に緊定された、初期寸法の被験体の概略図である。
【図２】図２は、３種類のポリウレタンの復元挙動を示す図である。
【図３】図３は、カルボタンからのデキサメタソンの放出を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【外国語明細書】
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