(57)【要約】【課題】液体付着率が飽和付着率未満である中空糸膜束が充填された中空糸膜型血液浄化器を照射滅菌する際、該中空糸膜型血液浄化器の樹脂容器が着色しても速やかに退色し、しかも中空糸膜が劣化することなく、中空糸膜からの溶出物も抑制された中空糸膜型血液浄化器および放射線滅菌方法を提供すること。【解決手段】滅菌袋内に包装され、放射線滅菌された中空糸膜型血液浄化器であって、液体付着率が飽和付着率未満の中空糸膜束が容器に充填され、束の両端部を容器の両端部に固定するポッティング部によって中空糸膜内側室と中空糸膜外側室とが形成され、中空糸膜内側室に通じる流体出入口および中空糸膜外側室に通じる流体出入口が設けられた中空糸膜型血液浄化器において、該流体出入口の全個所が気密性栓体で密栓されており、かつ該流体出入口に密栓された気密性栓体の一つ以上が酸素吸収能力を有することを特徴とする中空糸膜型血液浄化器。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
滅菌袋内に包装され、放射線滅菌された中空糸膜型血液浄化器であって、液体付着率が飽和付着率未満の中空糸膜束が容器に充填され、束の両端部を容器の両端部に固定するポッティング部によって中空糸膜内側室と中空糸膜外側室とが形成され、中空糸膜内側室に通じる流体出入口および中空糸膜外側室に通じる流体出入口が設けられた中空糸膜型血液浄化器において、該流体出入口の全個所が気密性栓体で密栓されており、かつ該流体出入口に密栓された気密性栓体の一つ以上が中空糸膜型血液浄化器内部の酸素吸収能力を有することを特徴とする中空糸膜型血液浄化器。
【請求項２】
酸素吸収能力を有する気密性栓体が、中空糸膜型血液浄化器の内部と連通する栓体内部空間に酸素吸収剤が収納されたものである請求項１に記載の中空糸膜型血液浄化器。
【請求項３】
酸素吸収能力を有する気密性栓体が、該中空糸膜型血液浄化器内部に存在する酸素の０．９６〜１．５０倍の酸素吸収能力を有する請求項１または２に記載の中空糸膜型血液浄化器。
【請求項４】
中空糸膜の液体付着率が膜の乾燥重量に対して４００重量％未満である請求項１〜３の何れかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
【請求項５】
中空糸膜が疎水性高分子と親水性高分子からなる請求項１〜４の何れかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
【請求項６】
疎水性高分子がポリスルホン系高分子、親水性高分子がポリビニルピロリドンである請求項５記載の中空糸膜型血液浄化器。
【請求項７】
中空糸膜からのポリビニルピロリドンの溶出量が中空糸膜内表面積１．５ｍ２あたり１ｍｇ以下である請求項６記載の中空糸膜型血液浄化器。
【請求項８】
液体付着率が飽和付着率未満の中空糸膜束が容器に充填され、束の両端部がポッティング材によって容器の両端部内側に固定されることにより中空糸膜内側室と中空糸膜外側室が形成され、中空糸膜内側室に通じる流体出入口および中空糸膜外側室に通じる流体出入口を有する中空糸膜型血液浄化器を滅菌袋内に包装し、放射線照射する滅菌方法において、該流体出入口の全個所を気密性栓体で密栓し、かつ該流体出入口に密栓される気密性栓体の一つ以上に酸素吸収能力を有する栓体を用いることにより、請求項１〜８の何れかに記載の中空糸膜型血液浄化器を得る放射線滅菌方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に医療用途に用いられる中空糸膜型血液浄化器に関する。さらに詳しくは、放射線滅菌による膜劣化を抑制しつつ、構成部材の変色の予防や退色を速めるために、酸素吸収能力を有する気密性栓体を用いた中空糸膜型血液浄化器に関する。
【背景技術】
【０００２】
中空糸膜を用いた中空糸膜型モジュールは、水処理用濾過モジュールや逆浸透モジュール等の各種工業用途以外に、血液透析、血液濾過、血漿分離、血漿成分分離などの中空糸膜型血液浄化器として医療用途にも各種のものが開発され、安全性や性能について向上したものが実用化されてきている。中でも医療用途においては、これらの中空糸膜型血液浄化器は、使用前に完全な滅菌処理が必要である。この滅菌方法として、被滅菌物を包装状態のまま処理できると共に滅菌効果が優れていることから、放射線照射による照射滅菌が好ましい滅菌方法として広く採用されている。しかし、放射線の照射エネルギーによって該血液浄化器に用いられている構成部材が劣化し、温水等への溶出物の増加や臭気を発生することが知られていた。
【０００３】
このダメージを防止しつつ放射線照射する方法として、例えば特許文献１に記載されているように、ガンマ線滅菌を行うにあたり、中空糸膜を飽和含水率以上の湿潤状態とすることにより、中空糸膜の劣化を防止する方法が知られている。しかしながら、ウエットタイプとも称される上記の方法では、中空糸膜を飽和含水率以上の湿潤状態にする際に血液浄化器内に滅菌水を満たすので、中空糸膜型血液浄化器の重量は当然大きくなり、輸送や取り扱いが不便である。また、湿潤状態にするため冬季においては凍結の怖れもある。また、バクテリア等の繁殖を防止するために格段の注意を払う必要があり、さらにウエットタイプの中空糸膜型血液浄化器では完全な滅菌状態を得るために放射線の照射量を増やす必要があり、必ずしも満足できるものではなかった。
【０００４】
そこで、ウエットタイプの欠点を改善するために、血液浄化器内部が滅菌水で満たされていないドライまたはセミドライタイプと称される中空糸膜型血液浄化器が検討された。これらの中空糸膜型血液浄化器では、中空糸膜の液体付着率が数％〜数百％（飽和液体付着率未満）に留まり、かつ血液浄化器の内部空間が滅菌水等の充填液で満たされていないため、著しく軽量化されている。ところが、充填液が存在しないと材料表面が水中の溶存酸素に比べて高濃度の酸素に触れやすく、照射滅菌時の酸化劣化による材料の分解や変性が依然として問題であったため、酸化劣化を抑制する種々の工夫がなされている。
【０００５】
例えば、特許文献２には、水分含有量３０％以下の中空糸膜を内蔵するドライタイプの血液浄化器において、中空糸膜にグリセリンやポリエチレングリコール等の滅菌保護剤を含有させて被膜を形成した状態で照射滅菌することが記載されている。しかしながら、上記の方法では膜材料の酸化劣化を軽減することだけに着目されているので、膜以外の部材については何ら保護されず、劣化を免れないものであった。
【０００６】
これに対して、中空糸膜型血液浄化器全体を酸素から遮断して照射滅菌する方法も検討されている。例えば、特許文献３には、中空糸膜型血液浄化器を脱酸素剤と共にガス不透過性材料製の滅菌袋に入れてガンマ線滅菌する滅菌方法が、特許文献４には、半透膜を使用した浸透装置内を不活性ガス（例えば、炭酸ガスや窒素ガス等）雰囲気にした後、ガンマ線滅菌する方法が記載されている。これらの方法では、膜材料だけではなく、容器やポッティング材等の各構成部材の劣化も長期にわたって防ぐことができる点で、より好ましい照射滅菌方法といえる。しかしながら、前者では、血液浄化器を脱酸素剤と共に滅菌袋内に封入すると、脱酸素剤のパックが血液浄化器の凹凸部に接触して破れる恐れがあった。そこで、パックを予め滅菌袋内に固定しようとすると、袋をシールする際にパックを挟んでしまう恐れがあるので、固定のための位置決めを慎重に行う手間や、滅菌袋のマージンを大きめに取る等の無駄があった。一方、後者では、ガス置換するための設備や工程が必要であるばかりではなく、中空糸膜のような表面積の大きい多孔質材料では、膜表面への吸着酸素を可能な限り排除しておかないと脱酸素状態が持続せず、期待したほどの効果が得られないとの問題があった。
【０００７】
また、上記のように脱酸素状態を形成して照射滅菌しようとしても、実際には血液浄化器に内在される酸素が徐々に放出されて酸素不透過性の滅菌袋内に溜まり、結果として酸化劣化が起こることも知られている。例えば特許文献５では、照射滅菌時から保管中にかけて発生するガンマ臭や強度低下が上記の内在酸素の作用によるものと考えられ、中空糸膜型モジュールをガス透過性の滅菌袋に入れて滅菌し、その後、脱酸素剤と共に酸素不透過性の包材に密封することで、保存状態を改善する方法が記載されている。しかしながら、滅菌後に脱酸素剤を封入することは操作上きわめて煩雑であり、さらに、この方法で得られた中空糸膜型血液浄化器は、たとえ短時間でも大気雰囲気下で照射滅菌を施されているため、中空糸膜材料の劣化により溶出物が増加するという問題は回避できなかった。
【０００８】
一方、ウエットタイプやドライタイプに関わらず、中空糸膜型血液浄化器モジュールを照射滅菌すると、前述の溶出物や臭気の発生あるいは強度の低下以外に、樹脂容器の着色による品位低下が生じることも知られている。このような樹脂容器の着色を防止するために、例えば特許文献６や７には、医療用ポリカーボネート樹脂の黄変を防止するために着色防止剤を配合した樹脂組成が記載されている。しかしながら、着色防止剤という添加剤を用いるこれらの方法では、樹脂の黄変が抑制されても着色防止剤自体が僅かに着色することがあり、また添加剤自体の生物学的安全性や溶出防止について慎重な検討を要する等の問題があり、必ずしも簡便に採用できる方法とはいえなかった。
【０００９】
このように、樹脂容器の着色については、いずれも照射滅菌した際に樹脂に着色させないという観点から検討されていた。ところが、本出願人がより詳細に検討したところ、照射滅菌によって僅かだが無視はできない程度に着色した場合であっても、比較的短期間のうちに元通りに退色する例を知見した。具体的には、脱酸素状態で照射滅菌してそのまま保管すると、膜材料等の酸化劣化は抑制されるが着色した樹脂容器がなかなか退色せず、各部材の欠点を同時に解決することが困難であったが、途中で脱酸素状態から開放すると、膜材料の劣化が抑制されると同時に退色が促進されるという例を知見し、先に特許出願した（特願２００７−００９１８１号）。このように、樹脂容器については、着色防止や、脱酸素による酸化劣化の防止だけではなく、着色後にあえて酸素を供給して退色を促進するという観点も重要であることを見出したが、このような観点からの検討例は従来知られていなかった。
【００１０】
以上述べたとおり、医療用の中空糸膜型血液浄化器の照射滅菌においては、膜材料の酸化劣化の他に、血液浄化器の樹脂容器の着色といった各部材に特有の問題があり、それぞれ個々に改善策が検討されていた。これらのなかでは、膜材料の劣化抑制に特に大きな関心が払われていたが、その理由としては、中空糸膜型血液浄化器では血液と接触する表面積が桁違いに大きい部位が膜材料なので、強度低下による膜の破損や、膜成分の分解物や変性物による溶出物が深刻な問題になりやすいことが一因だと思われる。しかし、膜材料の劣化防止だけではなく、樹脂容器の着色も簡便に解決できるというように、照射滅菌により様々な部材が呈する欠点を同時に、かつ総合的に解決した中空糸膜型血液浄化器は得られていなかった。
【特許文献１】特開昭５２−９９６９７号公報
【特許文献２】特開平６−２８５１６２号公報
【特許文献３】特開昭６２−２０４７５４号公報
【特許文献４】特開昭５９−１９２３７３号公報
【特許文献５】特開昭６２−７４３６４号公報
【特許文献６】特開２００１−７２８４８号公報
【特許文献７】特開２００６−２４９１７５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記問題点に鑑み、本発明の目的は、液体付着率が飽和付着率未満である中空糸膜束が充填された中空糸膜型血液浄化器を照射滅菌する際、該中空糸膜型血液浄化器の樹脂容器が着色しても速やかに退色し、しかも中空糸膜が劣化することなく、中空糸膜からの溶出物も抑制された中空糸膜型血液浄化器および放射線滅菌方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、酸素吸収能力を有する気密性栓体を用いて内部を脱酸素状態にした中空糸膜型血液浄化器が前記課題を解決することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち本発明は、以下の実施態様からなる。
（１）滅菌袋内に包装され、放射線滅菌された中空糸膜型血液浄化器であって、液体付着率が飽和付着率未満の中空糸膜束が容器に充填され、束の両端部を容器の両端部に固定するポッティング部によって中空糸膜内側室と中空糸膜外側室とが形成され、中空糸膜内側室に通じる流体出入口および中空糸膜外側室に通じる流体出入口が設けられた中空糸膜型血液浄化器において、該流体出入口の全個所が気密性栓体で密栓されており、かつ該流体出入口に密栓された気密性栓体の一つ以上が中空糸膜型血液浄化器内部の酸素吸収能力を有することを特徴とする中空糸膜型血液浄化器。
（２）酸素吸収能力を有する気密性栓体が、中空糸膜型血液浄化器の内部と連通する栓体内部空間に酸素吸収剤が収納されたものである（１）の中空糸膜型血液浄化器。
（３）酸素吸収能力を有する気密性栓体が、該中空糸膜型血液浄化器内部に存在する酸素の０．９６〜１．５０倍の酸素吸収能力を有する（１）または（２）の中空糸膜型血液浄化器。
（４）中空糸膜の液体付着率が膜の乾燥重量に対して４００重量％未満である（１）〜（３）の何れかの中空糸膜型血液浄化器。
（５）中空糸膜が疎水性高分子と親水性高分子からなる（１）〜（４）の何れかの中空糸膜型血液浄化器。
（６）疎水性高分子がポリスルホン系高分子、親水性高分子がポリビニルピロリドンである（５）の中空糸膜型血液浄化器。
（７）中空糸膜からのポリビニルピロリドンの溶出量が中空糸膜内表面積１．５ｍ２あたり１ｍｇ以下である（６）の中空糸膜型血液浄化器。
（８）液体付着率が飽和付着率未満の中空糸膜束が容器に充填され、束の両端部がポッティング材によって容器の両端部内側に固定されることにより中空糸膜内側室と中空糸膜外側室が形成され、中空糸膜内側室に通じる流体出入口および中空糸膜外側室に通じる流体出入口を有する中空糸膜型血液浄化器を滅菌袋内に包装し、放射線照射する滅菌方法において、該流体出入口の全個所を気密性栓体で密栓し、かつ該流体出入口に密栓される気密性栓体の一つ以上に酸素吸収能力を有する栓体を用いることにより、（１）〜（８）の何れかの中空糸膜型血液浄化器を得る放射線滅菌方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、酸素吸収能力を有する気密性栓体で血液浄化器を密栓するので、血液浄化器の内部だけを脱酸素状態にできる。その結果、容器内部の中空糸膜は放射線滅菌による酸化劣化が抑制されるので、膜からの溶出物が低減化される。一方、容器外部は滅菌状態を維持したまま酸素に晒すことができるので、放射線滅菌により容器が一時的に着色しても、容器外部の酸素の作用によって容器の外表面側から速やかに退色する。その結果、従来、退色のために滅菌後１〜２ヶ月必要であった放置期間を短縮することが出来るので、中空糸膜型血液浄化器の在庫期間短縮に大いに貢献する。
【００１５】
また、本発明によれば、予め酸素吸収能力が付与された気密性栓体を用いるため、例えばガス置換法により内部を脱酸素状態に製造したものに比べて、きわめて簡便な設備・手順で得ることができる。しかも、栓体を取り付けている限りは、内部の脱酸素状態の持続性にも優れるという効果も奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の中空糸膜型血液浄化器は、中空糸膜の束が筒状の樹脂容器に充填され、両端部をポッティング加工することにより、中空糸膜内側室と中空糸膜外側室とが形成されたものである。つまり、束の両端部を容器内面の両端部に固定するポッティング部が設けられることにより、中空糸膜型血液浄化器の内部が中空糸膜内側室と中空糸膜外側室とに隔離された構造となっており、公知の中空糸膜型透析器に代表される構造である。
【００１７】
該中空糸膜型血液浄化器には２〜５箇所の流体出入口が設けられており、例えば、中空糸膜内側室に通じる２箇所の流体出入口（血液側の入口と出口。以下、血液側ポートともいう。）、および中空糸膜外側室に通じる２箇所の流体出入口（非血液側の入口と出口。以下、非血液側ポートともいう。）が設けられている形状が最も一般的である。これ以外にも、２箇所の血液側ポートだけのものや、２箇所の血液側ポートと１箇所の非血液側ポートのもの（計３箇所）、あるいは特開２００４−５２４０６５号公報に記載の中間希釈型のように２箇所の血液側ポートと２箇所の非血液側ポートと１箇所の補液ポートのもの（計５箇所）であってもよく、特に限定されない。これらの流体出入口は、血液側ポートとしては中空糸膜内側室の両端に被冠されるヘッダーキャップに設けられ、非血液側ポートとしては、筒状容器の両端部付近に設けられた形状が一般的である。他には、ヘッダーキャップに非血液側ポートも一緒に組み込まれたものもある。本発明では何れにも限定する必要はない。
【００１８】
本発明でいう中空糸膜型血液浄化器の具体例としては、血液透析器、血液濾過器、血液濾過透析器、血漿分離器、血漿成分分画器等を挙げることができ、これらを総称して中空糸膜型血液浄化器と呼ぶ。
【００１９】
このような中空糸膜型血液浄化器は、例えば、特開２００３−１５９３２５号公報や特開２００５−２３７７５５号公報に記載されている公知の方法を利用すれば作製できる。すなわち、中空糸膜の束を液体出入口を持つ筒状の樹脂容器へ挿入し、両束端にポリウレタン等のポッティング剤を注入して両端をシールした後、余分なポッティング剤を切断除去して中空糸端面を開口させ、さらに流体出入口を設けたヘッダーキャップを取り付ければよい。
【００２０】
本発明で言う中空糸膜は、その材料、形状、寸法、分画特性等により特に限定されるものでは無い。例えば、血液透析、血液濾過、血漿分離、血漿分画等の血液浄化に用いられる膜が好ましく、その目的に照らして適切なものを選択すればよい。
【００２１】
中空糸膜の材料を例示すると、ポリスルホン系、再生セルロース系、酢酸セルロース系、化学変性セルロース系等のセルロース系、ポリアクリロニトリル系、ポリメチルメタクリレート系、エチレンビニルアルコール共重合体を含むポリビニル系、ポリアミド系、ポリエステル系、ポリオレフィン系等の高分子材料が挙げられる。その中でも、例えば、特開平１１−３０９３５３号公報や特開２００３−１５４２４０号公報に記載されているようなポリスルホン系高分子と、ポリビニルピロリドンやポリエチレングリコールのような親水性高分子からなる中空糸膜は、孔径の制御がし易く、また生体適合性に優れ、化学的安定性も良いので好ましく用いられる。
【００２２】
また、後述する気密性栓体の取り付け位置を考慮すると、気体透過性の高い中空糸膜を用いることが好ましい。気体透過性を具体的に限定する必要はないが、例えば、血液透析膜の分野でハイパフォーマンス膜に位置付けられる透過性を有していれば十分である。
【００２３】
本発明において、中空糸膜型血液浄化器内の中空糸膜は液体付着率が飽和付着率未満である。これは、膜の周囲が完全には充填液等の液体で満たされていない状態のことである。これらを総じてドライまたはセミドライタイプと称することもある。ドライとセミドライとの境界線は厳密ではないが、一般的に液体付着率が２％〜５０％程度の明らかに乾燥状態にあるものがドライタイプとされ、液体付着率がそれ以上で、かつ液体付着率が飽和付着率未満のものがセミドライタイプと理解される。このような中空糸膜を内蔵した中空糸膜型血液浄化器もまた、ドライまたはセミドライタイプと称され、内部が充填液で満たされていないため、軽量化されたものとなっている。
【００２４】
本発明の中空糸膜は、液体付着率としては飽和付着率未満であることが必要である。そうすることにより、中空糸膜が保持しきれない液体が容器内壁に液滴として付着したり、中空糸膜型血液浄化器の流体出入口から散逸して滅菌袋の内面に付着したりすることを抑制できるので、ドライ製品またはセミドライ製品としての外観品位が損なわれることはない。
【００２５】
本発明においては、後述するように、照射滅菌時は脱酸素状態にあるので中空糸膜材料の劣化はある程度抑制される。しかし、酸化劣化をさらに低く抑制するために、前記中空糸膜にラジカルトラップ剤や抗酸化剤を溶解あるいは分散した液体を付着させておくことがより好ましい。
【００２６】
該液体の付着率は、具体的には４００％未満とすることが好ましい。液体付着率が４００％以上になると、前記したように液滴が樹脂容器や滅菌袋内に付着する傾向にあり、ドライ製品またはセミドライ製品としての外観品位が損なわれる。また、中空糸膜に含浸している以外の液体が万一凍結した場合に、中空糸膜に大きなダメージを与える恐れも考えられる。より好ましくは３５０％以下であり、さらに好ましくは３００％以下である。一方、中空糸膜の放射線に対する保護効果の観点から、液体付着率は１２０％以上であることが好ましい。より好ましくは１７０％以上、さらに好ましくは２２０％以上である。
【００２７】
本発明で言うラジカルトラップ材料とは、照射滅菌時に中空糸膜に生成したラジカルを捕捉あるいは該ラジカルと反応して、該ラジカルの反応活性を抑制あるいは喪失させる化合物であれば特に限定されるものではなく、その一つとして抗酸化剤が挙げられるが、グリセリン、グリコール類（例えば、ポリエチレングリコール）などの多価アルコール類が安価に使用でき且つ効果的であるため好ましい。中空糸膜に付着させるラジカルトラップ材の濃度は、低すぎると粘度が低くなり、中空糸から染み出して容器内や滅菌袋内に付着することがあり、ドライ製品またはセミドライ製品としての外観が好ましくなくなる傾向がある。一方、濃度が高すぎると粘度が高くなり、中空糸内表面のコートが不均一になる傾向がある。これらのことから、例えば、ラジカルトラップ材料をグリセリンとする場合においては３０〜９０ｗｔ％が好ましく、さらに好ましくは４５〜８０ｗｔ％、最も好ましくは５０〜７５ｗｔ％である。
【００２８】
また、抗酸化剤とは広く酸化反応を抑制する成分の総称であり、医療用途に用いることができるものであれば限定されない。例えば、有機化合物としては水溶性や脂溶性のビタミン類、無機化合物としては亜硫酸塩等が挙げられる。
【００２９】
液体付着率は、以下の方法にて測定する。中空糸膜型血液浄化器から５ｇ程度の中空糸膜を取り出し、乾燥前の中空糸膜の重量（Ａ）を正確に測定する。その後、該中空糸膜試料全量を細かく裁断した後、純水３００ｍｌを加え６０分間超音波洗浄装置による抽出洗浄を５回繰り返すことにより付着しているラジカルトラップ材料、例えばグリセリンを抽出洗浄する。さらに、該抽出液から中空糸膜試料のみを取り出し、真空乾燥機にて乾燥後、乾燥した裁断された該中空糸試料の重量を測定し、これをラジカルトラップ材料および水分が付着されていない中空糸膜重量（Ｂ）とする。以上の測定値に基づいて、下記の式（１）から算出される値が液体付着率である。
液体付着率（ｗｔ％）＝１００×（Ａ−Ｂ）／Ｂ                （１）
【００３０】
本発明においては、中空糸膜型血液浄化器の内部の酸素を吸収する事により、内部空気の最大２１％程度の体積が減少するため、中空糸膜型血液浄化器内部は陰圧となる。従って、栓体の材質で述べたのと同様に、樹脂容器も容器変形を抑制できる硬質性材料が適しており、一般的に用いられているポリプロピレン樹脂、ポリスチレン樹脂、スチレン−ブタジエン共重合体樹脂、ポリカーボネート樹脂などの強度があれば充分である。
【００３１】
これらの中で、照射滅菌による着色が比較的顕著なものは、ポリスチレン樹脂やスチレン−ブタジエン共重合体樹脂、ポリカーボネート樹脂である。しかし、ポリプロピレン樹脂は、樹脂コストは低いが容器成型時に熱収縮が起こり易く耐変形性が劣り、さらにポリウレタンとの接着力が弱く、ポッティング部分に構造的な工夫を要するため、着色しないからといって一概に優れるとは言い難い。また、ポリカーボネート樹脂は、樹脂コストがポリプロピレンやスチレン−ブタジエン共重合体樹脂に比べて高く、ポリスチレン樹脂は、スチレン−ブタジエン共重合体樹脂に比べて耐衝撃性が低いため、容器の肉厚を大きくする必要がある等の問題があった。一方、スチレン−ブタジエン共重合体樹脂で作製した容器は、耐衝撃性に優れ、樹脂コストや容器成型コストが低く、さらに熱による耐変形性にも優れているというメリットがある。従って、多少の着色があっても、あえてこの樹脂を選択するメリットは大きい。
【００３２】
背景技術に述べたように、本発明者らは、照射滅菌によって僅かだが無視はできない程度に着色した樹脂であっても、比較的短期間のうちに元通りに退色する例を知見した。具体的には、脱酸素状態で照射滅菌してそのまま保管すると、着色した樹脂容器がなかなか退色しないが、途中で脱酸素状態から開放して大気中の酸素にさらすと、退色が促進されるという現象である。前記した汎用樹脂のうち、スチレン−ブタジエン共重合体樹脂において特にその傾向が強いため、本発明は特にこの樹脂に対して有用である。
【００３３】
本発明においては、中空糸膜型血液浄化器に設けられた流体出入口の全個所が気密性栓体で密栓されている必要がある。本発明でいう気密性栓体とは、ノズル状である流体出入口の外周部または内周部の全周にわたって隙間無く密着し、取り扱い時や運搬時にその密着状態が保持される密着部を有し、かつ流体出入口への気体の流通を遮断するものである。密着部以外には圧力緩衝部や把持部等が付随していてもよい。具体的には、図１に示すバルーン型、図２に示す包み型、図３に示す押し込み等の栓体を例示できるが、気密性があればこれらの形状に限定される必要はない。本発明では、中空糸膜型血液浄化器内部の脱酸素状態にする必要があるので、このような気密性栓体を用いて流体出入口の全個所を密栓する必要がある。
【００３４】
気密性栓体の材質は特に限定されず、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアミド、ポリアセタール等の比較的に硬い樹脂からブチルゴム、イソプレンゴム、ブタジエンゴム、シリコンゴム等の軟質材料まで広く利用することができる。中でも、ポリエチレン、ポリプロピレンのような樹脂材料は、適度な硬さに基づく密着性や施栓性があって包み型や押し込み型の栓体として既に汎用されているとおり、特に好ましい材料となる。また、本発明では、中空糸膜型血液浄化器内部の酸素が吸収されると、容器内部の空気の体積が最大で約２１％減少するので、その結果生じる陰圧による栓体のヒビ割れ発生を防ぐ程度の強度が必要であり、その点からも前述のポリエチレン、ポリプロピレンが好ましい。一方、ブチルゴム、イソプレンゴム、ブタジエンゴム、シリコンゴム等の軟質材料は密着性に優れ、しかも容器内部の酸素吸収による陰圧を緩衝しやすいため、バルーン型、包み型、押し込み型の何れにおいても好ましい材質である。
【００３５】
本発明においては、前記流体出入口に密栓された気密性栓体の一つ以上が酸素吸収能力を有することが必要である。その理由は、中空糸膜型血液浄化器の内部は中空糸膜によって中空糸膜内室側と外室側に隔離されているが、中空糸膜には気体透過性があるため、何れかの室に連通する側に酸素吸収能力を有する気密性栓体を取り付け、他を全て密栓しておけば内部を均一に脱酸素状態にできるからである。もちろん、気密性栓体の酸素吸収能力が同じであれば酸素吸収能力は栓体の個数に比例するから、沢山用いるほど短時間で脱酸素状態が得られるか、あるいはより低濃度にすることができる。なお、中空糸膜の気体透過性が低い場合は、中空糸膜内側室と中空糸膜外側室の両方に取り付ければよく、これらは目的に応じて適宜調整すればよい。
【００３６】
気密性栓体の酸素吸収能力については、中空糸膜型血液浄化器内部に存在する酸素の０．９６倍の酸素を吸収出来ることが好ましく、より好ましくは１．２０倍、さらに好ましくは１．４０倍である。本発明では、このような栓体の酸素吸収能力と気密性との組み合わせにより、中空糸膜型血液浄化器内部の酸素濃度を放射線滅菌時に４％未満としておくことが好ましく、これにより溶出物量を著しく低減することができる。本発明では、この酸素濃度未満の状態を特に脱酸素状態という。より好ましくは０．５％未満、さらに好ましくは０．１％未満である。しかし、中空糸膜型血液浄化器内部に存在する酸素の１．５０倍以上の酸素吸収能力を有する栓体を装着すると、栓体の酸素吸収剤収納部分が大きくなり栓体が外れ易くなる、栓体のコストが上がってしまう等の問題も生じるので、必要以上に高い酸素吸収能力を持たせなくてもよい。この脱酸素状態は、放射線滅菌前だけではなく、滅菌後も保持されていると保存安定性の観点からより好ましい。
【００３７】
酸素吸収能力を有する栓体とは、例えば、酸素吸着性または酸素吸収性（易酸化性）の有機または無機材料から成型した栓体、それらの材料を汎用ポリマーに混練して成型した栓体、それらの材料で表面を被覆した栓体、あるいは、それらの材料を内部空間に収納した栓体等が挙げられる。なかでも、栓体が血液浄化器に装着される一部材であり、高い安全性が求められることを考慮すると、公知の気密性栓体で、中空糸膜型血液浄化器の内部に連通する栓体内部空間にそれらの材料を隔離的に収納したものが最も好ましい。なお、栓体自体を酸素吸収性材料で成形した場合には、滅菌袋内の酸素も吸収されるので滅菌袋は通気性を有するものを使用する必要がある。
【００３８】
酸素吸着性または酸素吸収性の有機または無機材料は特に限定する必要はないが、酸素の吸収時に他のガス成分が発生したり、放射線照射により酸素吸収活性を失ったりしないものが好ましい。例えば、活性金属を主成分とし、触媒によりその反応速度がコントロールされるものが好ましい。活性金属としては鉄、亜鉛、銅、錫等が挙げられ、特に活性酸化鉄を主成分とするものが好ましい。そのような材料として、公知の酸素吸収剤を利用することが最も簡便かつ効果的である。酸素吸収剤は、エージレス（登録商標）（三菱ガス化学社製）、セキュール（登録商標）（大江化学工業株式会社製）、サンソカット（登録商標）（株式会社ニッテツ・ファイン・プロダクツ）等の名称で様々な能力のものが販売されており、容易に入手することができる。市販のものは、酸素吸収剤の微粉末が通気性の保護材料でパックされているのでそのままでも利用できるが、酸素吸収能力から見積もって微粉末の一定量を取り出して利用したり、さらに再包装して利用してもよい。
【００３９】
酸素吸収剤が気密性栓体の内部空間に収納される際、栓体の取り扱い時に酸素吸収剤の粉末が飛散したり、中空糸膜型血液浄化器の内部へ混入するのを防止するために、通気性仕切材で酸素吸収剤を隔離することが好ましい。すなわち、酸素吸収剤が収納された栓体内部空間と、流体出入口に被冠または押し込まれる密着部のとの間に通気性の仕切材を設けることが好ましい。通気性仕切材としては、例えば、ポリエチレン、エチレンコポリマー、ポリプロピレン等の有孔フィルムと紙との積層材料や、この積層材料の紙側にポリエチレンテレフタレート／ポリエチレンの有孔フィルム等を積層した材料、ポリエチレン製、ポリプロピレン製等の微多孔膜、不織布等が上げられるが、この限りではない。
【００４０】
ここで、上記の酸素吸収能力を有する気密性栓体の形状と構造について、図面を参照しながら説明する。図１は、酸素吸収剤を収納したバルーン型シリコン栓２を示す概略図であり、外観形状からバルーン栓とも称されるものである。この栓体は軟質シリコンで成型されており、非血液側ポート６（中空糸膜外室側の流体出入口）の外周部を包み覆う密着部７と圧力緩衝部（バルーン）８からなるので密着性に優れ、かつバルーンが収縮することにより酸素吸収の結果生じる陰圧を緩衝できる。この栓体２では、バルーン８の内部空間が流体出入口を介して血液浄化器の内部に連通するので、ここに酸素吸収剤１が収納されている。また、通気性仕切材５が密着部７とバルーン８との境界面に設けられているので、酸素吸収剤１が非血液側ポート６に混入しない。
【００４１】
図２は、酸素吸収剤を収納した包み型硬質栓３を示す概略図であり、外観形状から包み型栓とも称されるものである。この栓体も軟質シリコンで成型されており、非血液側ポート６（中空糸膜外室側の流体出入口）の外周部を包み覆う密着部７と把持部９からなるので密着性に優れ、かつ軟質ゆえ陰圧によって栓体がひび割れを起こすおそれがない。この栓体３では、把持部９の内部空間が流体出入口を介して血液浄化器の内部に連通するので、ここに酸素吸収剤１が収納されている。また、通気性仕切材５が密着部７と把持部９との境界面に設けられているので、酸素吸収剤１が非血液側ポート６に混入しない。
【００４２】
図３は、酸素吸収剤を収納した押し込み型シリコン栓４を示す概略図であり、外観形状から押し込み栓とも称されるものである。この栓体は軟質シリコンで成型されており、非血液側ポート６（中空糸膜外室側の流体出入口）の内周部に押し込まれる密着部７と把持部９からなるので密着性に優れる。この栓体４では、把持部９の内部空間が流体出入口を介して血液浄化器の内部に連通するので、ここに酸素吸収剤１が収納されている。また、通気性仕切材５が密着部７と把持部９との境界面に設けられているので、酸素吸収剤１が非血液側ポート６に混入しない。酸素吸収能力を有する気密性栓体の具体例を三点示したが、本発明はもちろんこの例だけに限定されるものではない。
【００４３】
本発明では、上記のように、気密性栓体で流体出入口の全個所を密栓する際に、その一つ以上に酸素吸収能力を有する気密性栓体を用いるだけで、中空糸膜型血液浄化器の内部だけを脱酸素状態にできる。つまり、施栓というウエット型血液浄化器では一般的に行われる工程により、内部を脱酸素状態にできるのである。その結果、放射線滅菌されても、中空糸膜やポッティング剤の全部、および容器やヘッダーの内表面側が受ける酸化劣化を抑制できる。一方、滅菌袋内に包装されていれば、容器やヘッダーの外表面側は滅菌状態を維持しつつ大気雰囲気に晒すことができるので、脱酸素状態で放射線照射により容器着色が生じても、酸化退色性のある樹脂容器であれば退色を促進することができる。従って、容器着色を退色させるまでに多大な保管期間を要することはなく、また着色による製品外観の品位低下という問題も解消される。
【００４４】
本発明では、前記のとおり密栓した中空糸膜型血液浄化器は、滅菌袋内にヒートシール等により外部環境から遮断されるように包装され、放射線滅菌されている必要がある。本発明で用いる滅菌袋は、放射線照射に耐性を示し、かつ微生物の透過を阻止することが出来れば何れでも問題無く、市販のガス滅菌または高圧蒸気滅菌用の滅菌袋や、放射線滅菌用のラミネートフィルムを使うことが出来る。例えば、ナイロン／ポリエチレンのラミネートシートが製袋性やコストの観点から好ましいが、これに限定されるものではない。
【００４５】
しかしながら、放射線滅菌により生じた容器着色を速やかに退色させるには、滅菌状態を破壊しないで容器の表面に酸素を供給すると有効な場合がある。この点を考慮すると、前記のとおり密栓された中空糸膜型血液浄化器を、大気下で酸素透過性滅菌袋または酸素不透過性滅菌袋内に包装すればよいが、酸素透過性滅菌袋を用いると容器着色の退色に必要な酸素を無制限に供給できるため、特に好ましい。
【００４６】
このように滅菌袋に包装した状態で放射線滅菌すればよいが、本発明で言う放射線滅菌とは、電子線、ガンマ線等を用いた照射滅菌のことを言い、中空糸膜型血液浄化器を滅菌処理出来る照射条件であれば特に限定されない。例えば、照射線量は、電子線、γ線の何れにおいても５〜５０ｋGｙが用いられ、１５〜３０ｋGｙがより好ましく、１５〜２５ｋGｙ付近がさらに好ましい。
【００４７】
なお、本発明では、中空糸膜の酸化劣化を抑制するうえで、放射線滅菌する際に中空糸膜型血液浄化器の内部が脱酸素状態になっていることが好ましい。本発明では、流体出入口の全個所を密栓し、滅菌袋に包装し、放射線滅菌するという一連の工程を経る必要があるが、密栓完了から滅菌開始までの間に内部が脱酸素状態になっていればよいので、滅菌袋へ包装するタイミングには特に限定されない。脱酸素状態については、密栓完了から滅菌開始までの時間を制御することで、中空糸膜型血液浄化器内部の酸素濃度を任意に制御できる。また、酸素吸収能力（酸素吸収剤の種類や量）に応じて、目的とする酸素濃度へ到達する時間も制御できる。
【００４８】
［実施例］
以下に、実施例及び比較例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。実施例及び比較例の滅菌条件と結果は、表１及び２にまとめた。実施例に用いた評価項目の測定方法について説明する。
【００４９】
［酸素濃度の測定］
中空糸膜型血液浄化器内の酸素濃度は、微量酸素分析計（飯島電子工業（株）製、ＲＯ−１０２型）を用い、中空糸膜型血液浄化器を滅菌袋から取り出した状態にて測定した。
測定時には、栓体外の空気の流入を防ぐため、栓体の外側に粘着ゴム（飯島電子工業（株）製、粘着ゴムＲＧ−１型）を貼り付け、粘着ゴムに測定装置の酸素吸入プローブを突き刺して栓体内の酸素濃度を測定した。実施例で用いた中空糸膜は高い気体透過性を有しているため、中空糸膜内室側も外室側も酸素濃度が均一であると見なした。
また、滅菌袋内の酸素濃度も同様に測定した。すなわち、滅菌袋の外側に前記粘着ゴムを貼り付け、粘着ゴムに測定装置の酸素吸入プローブを突き刺して滅菌袋内の酸素濃度を測定した。
【００５０】
［ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）溶出量の測定］
中空糸膜型血液浄化器の内側室（血液側）及び外側室（透析液側）を１Ｌ以上の注射用水（日局）で十分に洗浄し、圧縮空気を吹き込んで十分に液を抜いた。その後、非血液側ポート（透析液側）を封止した状態にて、７０℃に加温された注射用水（日局）を内側室に２００ｍｌ/ｍｉｎにて１時間循環した。１時間循環後、回収した抽出液をポアサイズ０．４５μｍのフィルターにて濾過し、濾液中のＰＶＰ濃度をＨＰＬＣ（島津製作所製：ＬＣ−１０ＡＤ/ＳＰＤ−１０ＡＶ）にて測定する。この時のＨＰＬＣの条件は以下のとおりである。カラム：昭和電工製Ｓｈｏｄｅｘ  Ａｓａｈｉｐａｋ  ＧＦ−７１０ＨＱ、移動相：５０ｍＭ  ＮａＣｌ水溶液、流量：１．０ｍｌ/ｍｉｎ、温度：３０℃、検出：２２０ｎｍ、注入：５０μｌ。
本実施例では、中空糸膜の親水化剤としてＰＶＰを使用しており、放射線照射によって酸化劣化したＰＶＰが溶出するので、その溶出量を酸化劣化具合の指標とした。酸化劣化が少ない程、溶出物量が少ないことを示している。
【実施例１】
【００５１】
公知の紡糸方法（国際公開第２００５／０４６７６３号パンフレット）に従って、ポリスルホンとポリビニルピロリドンからなり、ハイパフォーマンス膜に位置付けられるポリスルホン系中空糸膜約１００００本からなる乾燥束を作成した。この束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ２となるように設計し、かつ中空糸膜外側室に通じる流体出入口を両端部付近に二箇所設けたスチレン−ブタジエン共重合体製の筒状容器に充填し、その両端部をウレタン樹脂でポッティング加工後、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成し、切断後品を得た。
切断後品の開口端から濃度６１ｗｔ％のグリセリン（和光純薬製  特級）水溶液を中空糸膜内に５秒間注入した後、０．３ＭＰaの圧気で４．５秒フラッシュして中空糸膜乾燥重量に対する液体付着率を２４０ｗｔ％に調製した。中空糸膜内側室に通じる流体出入口を設けたヘッダーキャップを両端部に取り付けて、セミドライタイプの中空糸膜型血液浄化器を得た。
【００５２】
次に、中空糸膜外側室に通じる二箇所の流体出入口を、図１に示す酸素吸収剤を収納した気密性のバルーン型シリコン栓で密栓した。酸素吸収剤は、エージレス（登録商標）（ＳＳ−２００、三菱瓦斯化学社製）から取り出した酸素吸収剤粉体を２ｇ秤量し、不織布に包装し直したものであり、シリコン栓のバルーン内に挿入した後、バルーン部と被冠部との境界に通気性仕切材を接着剤で固定して流体出入口への流入を防止した。一方、中空糸膜内側室に通じる流体出入口は、酸素吸収剤を入れない気密性の押し込み型シリコン栓で密栓した。このように施栓した中空糸膜型血液浄化器を、ナイロン／ポリエチレンから成るラミネートシートの酸素不透過性滅菌袋に入れ、滅菌袋の開放部をヒートシールして外部雰囲気と遮断した。
この状態で２日間放置して中空糸膜型血液浄化器の内部を脱酸素状態とした後、２５ｋGｙの照射線量でガンマ線滅菌した。同様の操作で作成した中空糸膜型血液浄化器内の酸素濃度は０．０１％であり、十分に脱酸素されていた。一方、滅菌袋内の酸素濃度は２１％であった。
滅菌後、容器の変色を経時的に観察した。照射直後は薄い青緑色に着色していたが、５日後に略完全に退色した。また、溶出物量を測定したところ、０．２５ｍｇ／１．５ｍ２であった。
【実施例２】
【００５３】
切断後品にグリセリン水溶液の注入処理を行わずに滅菌処理した以外は、実施例１と同様の処理を施した。同様の操作で作製した中空糸膜型血液浄化器を２日間放置した後、中空糸膜型血液浄化器内の酸素濃度を測定したところ、０．０１％であり、滅菌袋内の酸素濃度は２１％であった。
滅菌後の保管品について容器の変色を経時的に観察したところ、照射直後は薄い青緑色に着色していたが、５日後に完全に退色した。また、溶出物量を測定したところ、０．７１ｍｇ／１．５ｍ２であった。
【実施例３】
【００５４】
グリセリン水溶液の液体付着率を３９０％にした以外は、実施例１と同様の処理を施した。この付着率は、容器内壁に水滴が付着したり、容器の流体出入口から散逸して滅菌袋の内面に付着したりするといった、製品としての外観品位が損なわれる状態ではない状態である。同様の操作で作製した中空糸膜型血液浄化器を２日間放置した後、中空糸膜型血液浄化器内の酸素濃度を測定したところ、０．０１％であり、滅菌袋内の酸素濃度は２１％であった。
滅菌後の保管品について容器の変色を経時的に観察したところ、照射直後は薄い青緑色に着色していたが、５日後に完全に退色した。また、溶出物量を測定したところ、０．２１ｍｇ／１．５ｍ２であった。
【実施例４】
【００５５】
酸素吸収能力を有する気密性栓体として図２に記載の硬質栓を用いた以外は、実施例１と同様の処理を施した。同様の操作で作製した、中空糸膜型血液浄化器を２日間放置した後、中空糸膜型血液浄化器内の酸素濃度を測定したところ、０．０１％であり、滅菌袋内の酸素濃度は２１％であった。
滅菌後の保管について容器の変色を経時的に観察したところ、照射直後は薄い青緑色に着色していたが、５日後に完全に退色した。また、溶出物を測定したところ、０．２４ｍｇ／１．５ｍ２であった。
【００５６】
【表１】
2008272352.tif 000002
【００５７】
［比較例１］
流体出入口の全個所を、酸素吸収剤を収納しない気密性の押し込み型シリコン栓で密栓した以外は実施例１と同様の処理を施した。同様の操作で作製した中空糸膜型血液浄化器を２日間放置した後、中空糸膜型血液浄化器内及び滅菌袋内の酸素濃度を測定したところ、２１％であった。
滅菌後の保管品について容器の変色を経時的に観察したところ、照射直後は薄い青緑色に着色していたが、５日後に完全に退色した。しかし、溶出物量は２３．００ｍｇ／１．５ｍ２と多かった。
【００５８】
［比較例２］
グリセリン水溶液の液体付着率を５００％にした以外は、実施例１と同様の処理を施した。同様の操作で作製した中空糸膜型血液浄化器を２日間放置した後、中空糸膜型血液浄化器内の酸素濃度を測定したところ、０．０１％であり、滅菌袋内の酸素濃度は２１％であった。
滅菌後の保管品について容器の変色を経時的に観察したところ、照射直後は薄い青緑色に着色していたが、５日後に完全に退色した。また、溶出物量を測定したところ、０．１９ｍｇ／１．５ｍ２であった。
しかしこの場合、グリセリン水溶液の液体付着率が５００％なので容器内壁に水滴が付着し、セミドライ製品としての外観品位が損なわれる状態であった。
【００５９】
［比較例３］
中空糸膜内側室に通じる二箇所の流体出入口を開放した以外は、実施例１と同様の処理を施した。同様の操作で作製した中空糸膜型血液浄化器を２日間放置した後、中空糸膜型血液浄化器内の酸素濃度を測定したところ、３．００％であり、滅菌袋内の酸素濃度は２１％であった。
滅菌後の保管品について容器の変色を経時的に観察したところ、照射直後は薄い青緑色に着色していて、５日後に完全退色した。また、溶出物量を測定したところ、２．５ｍｇ／１．５ｍ２であった。
【００６０】
［比較例４］
流体出入口の全個所を開放した状態で、滅菌袋内にエージレス（登録商標）（エージレスＳＳ−２００、三菱瓦斯化学社製）を一緒に入れてヒートシールした以外は、実施例１と同様の処理を施した。同様の操作で作製した中空糸膜型血液浄化器を２日間放置した後、中空糸膜型血液浄化器内及び滅菌袋内の酸素濃度を測定したところ、０．０１％であった。
滅菌後の保管品は、溶出物量は０．２４ｍｇ／１．５ｍ２と低かったが、照射直後に着色した容器の薄い青緑色は半年経っても退色せず、製品としての外観的品位が損なわれる状態であった。
【００６１】
［比較例５］
流体出入口の全個所を開放した状態で、滅菌袋内に窒素ガスを２L/minで流し入れ、流しいれた窒素ガスを3回置換する操作を実施した以外は、実施例１と同様の処理を施した。同様の操作で作製した中空糸膜型血液浄化器を２日間放置した後、中空糸膜型血液浄化器内および、滅菌袋内の酸素濃度を測定したところ、３．２０％であった。
滅菌後の保管品は、溶出物量は２．５１ｍｇ／１．５ｍ２であった。照射直後に着色した容器の薄い青緑色は３0日後に退色した。
【００６２】
【表２】
2008272352.tif 000003
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明の中空糸膜型血液浄化器は、酸素吸収能力のある栓体により容器内部だけが脱酸素状態になるので、放射線滅菌による中空糸膜の劣化を抑制しつつ容器着色の退色性に優れる。その結果、退色のための在庫期間を大きく短縮して出荷でき、血液浄化による各種疾患の治療などの医療用途に好適に用いることができる。また、ドライまたはセミドライタイプであるため、凍結問題のある寒冷地において特に好適に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】本発明の実施例に係る酸素吸収剤収納シリコン栓（バルーン型）を示す概略図である。
【図２】本発明の実施例に係る酸素吸収剤収納硬質栓（包み型）を示す概略図である。
【図３】本発明の実施例に係る酸素吸収剤収納シリコン栓（押し込み型）を示す概略図である。
【符号の説明】
【００６５】
１  酸素吸収剤
２  シリコン栓（バルーン型）
３  硬質栓（包み型）
４  シリコン栓（押し込み型）
５  通気性仕切材
６  非血液側ポート
７  密着部
８  圧力緩衝部
９  把持部
【図１】
2008272352.tif 000004
【図２】
2008272352.tif 000005
【図３】
2008272352.tif 000006