(57)【要約】  【課題】  糖又は糖アルコールを有効成分とし、Ａ）その固有の浸透圧作用による瀉下作用を抑制又は防止し、Ｂ）腸内異常発酵による膨満感、ゴロゴロ感などの不快な消化器症状を生じない甘味料を提供する。  【解決手段】  甘味成分である単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール類に対し、２種以上の多糖類を一定範囲量、配合することで、糖アルコール類に起因する、消化器症状を主訴とする副作用を軽減ないし消失させることができる安全な甘味料。２種以上の多糖類をその特質を生かすことができるように、適宜組み合わせ、配合することで、消化器症状の軽減又は防止効果はより的確なものになる。二糖類とそのアルコール類により引き起こされた消化器症状にも十分な効果を示す。  【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有する甘味料であって、２種の多糖類の一方の多糖類は、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる多糖類であり、他方の多糖類は、ペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる多糖類であることを特徴とする甘味料
【請求項２】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有する甘味料であって、２種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる多糖類であることを特徴とする甘味料
【請求項３】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有する甘味料であって、２種の多糖類が、ペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる多糖類であることを特徴とする甘味料
【請求項４】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び３種の多糖類の含有する甘味料であって、３種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる２種の多糖類、及びペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる１種の多糖類であることを特徴とする甘味料
【請求項５】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び３種の多糖類の含有する甘味料であって、３種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる１種の多糖類、及びペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる２種の多糖類であることを特徴とする甘味料
【請求項６】
多糖類の総量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールによる生じる消化器症状を防止するのに有効な量である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の甘味料。
【請求項７】
多糖類の総量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、２〜５０重量％である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の甘味料。
【請求項８】
多糖類の含有量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、３〜５０重量％である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の甘味料。
【請求項９】
多糖類の含有量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、５〜５０重量％である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の甘味料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２種以上の多糖類を有効成分とする、単糖類、少糖類、又はその糖アルコールを摂取することにより生じる不快な消化器症状を防止する甘味料に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖または糖アルコールは、食品又は医薬品として様々な用途に用いられてきた。
糖質は生体の重要な栄養源であり、また、すぐれた甘みを有することから甘味料として用いられてきた。糖又は糖アルコールのうち、例えばソルビトール、キシリトール、エリスリトールなど、優れた甘味を有し、かつ消化管で消化酵素により消化されにくいものは、低カロリーの甘味料として、ダイエット食品に限らず広く健康食品に添加されている。また糖尿病患者に適した甘味料として欠くことのできないものである。さらに、ウ触を直接防止する作用が報告されているキシリトールの他、直接的に抗ウ蝕作用が認められない糖又は糖アルコールも、ショ糖の代替甘味料として、食品やガム、歯磨き剤に甘味料として用いれば、口腔内で細菌、酵素による有機酸の生成がほとんど無いので虫歯の発生原因とならず、抗ウ触効果（並びにウ蝕予防効果）が期待できる。
【０００３】
これらを摂取した場合、共通の副作用として、下痢、膨満感などの消化器症状がある。難消化性の糖又は糖アルコールは、消化管内で消化酵素により消化されないため、浸透圧勾配を生じ、瀉下作用を発現する。その結果、摂取後２〜６時間で、軟便、下痢症状が発現し、大量に摂取すると水様便となって、脱水状態に陥る危険性もある。また小腸で未消化の糖質が大腸内の微生物の働きで発酵し、酪酸やプロピオン酸などの短鎖脂肪酸が生成し、酸性物質は腸粘膜を刺激して蠕動運動を亢進せしめる。また同時に生成した二酸化炭素、水素、メタンなどが腸内ガスの発生が多くなるため腹部膨満感やゴロゴロ感が強くなる（非特許文献１）。
【０００４】
すなわち、難消化性の糖又は糖アルコールの浸透圧作用や消化管で消化されにくい性質は、望まれる効果の発現にとって必須であるが、同時に、副作用そのものになるのである。糖又は糖アルコールを安全にかつ有効に服用するためには、この２つの代表的な副作用、Ａ）浸透圧作用による下痢と、Ｂ）腸内異常発酵による胃腸症状のどちらをも防止しなくてはならない。
【０００５】
Ａ)下痢に関しては、キシリトールガム、ラクチュロースなどでは、添付文書に、摂取量に留意し、下痢に注意する旨の付記がなされているが、積極的に下痢の防止策を講じてはいない。エリスリトール、キシリトールなどは風味の点で優れた甘味料であるが、エリスリトールを甘味料として添加した低カロリースポーツ飲料をスポーツ後の水分補給のため、短時間に大量に摂取したことで一過性の激しい下痢が発現し、結果的に発売中止に追い込まれた経緯がある。下痢などの消化器症状に対して、摂取を控えるという消極的な対策のみで、手をこまねいていては、これらを安全に使用することはできない。
【０００６】
近年、糖アルコール類は特定保健用食品の成分として利用されている。例えば、「虫歯になりにくい特定保健用食品」としてのパラチノース、マルチトール等、「血糖が気になる方の特定保健用食品」としてのL-アラビノース、「お腹の調子を整える特定保健用食品」としての各種オリゴ糖、ラクチュロース等があげられる。これら糖又は糖アルコール類は、いずれも低カロリーの甘味料としての効用を有し、利用されてきた歴史があるが、「特定保健用食品に含まれる糖アルコール、オリゴ糖は難消化性であるため、大量に摂取すると軟便、下痢が発現する可能性がある。薬剤にも同様の作用があるため併用により軟便、下痢が発現しやすくなる可能性がある」と、注意を喚起しているだけで、積極的な対策
は講じられていない。
【０００７】
一般に、下痢の治療については‘急性下痢は原因物質を体外に排除する生体防御反応であり、無理に下痢を止める必要はない’と考えられており、‘脱水症状改善のため、水、電解質の補正を補液投与により行う’（標準消化器病学、医学書院）。‘薬剤による治療はこれらの治療と平行して行われる。急性下痢には塩酸ロペラミドが止瀉作用が強い’（消化器病学、医学書院）。また、‘治療としては・・・急性下痢の初期には下剤を用いることもあるが、一般にはタンニン、次硝酸ビスマスのような収斂剤が用いられ、細菌性下痢の疑われるものに対しては化学療法を行う。また、鎮痙薬としてロートエキスの併用、アヘン末の投与も行われ、・・・’（臨床消化器病学、南江堂）とされている。
【０００８】
下痢は精神的な病因でも生じうるが、通常は毒物摂取、細菌又はウイルス感染により生じ、治療の目指すところは、解毒(毒物摂取に対する)、抗菌作用(細菌感染に対する)、胃腸の保護、および調整(胃腸炎に対する)であり、いずれも異物を体外に排出する防御反応を助けるものか、炎症に対する対症療法を期待したものである。その間、消化器症状が軽回するまで脱水などに陥らないように体液のバランスに留意し、全身的ケアを続けなくてはならない。また、胃腸症状に対しては胃腸粘膜の保護、および調整(胃腸炎に対する)に加え、腸内微生物のバランスを整える作用を有する整腸剤を用いて、不快な症状を抑制しようとする。
【０００９】
本発明の対象である、糖又は糖アルコールからなる甘味料による下痢症状は、便秘などの本来下剤を投与する状態でないにもかかわらず、継続的に糖又は糖アルコールを摂取せざるを得ない状況が存在するために、糖類を継続投与するという特殊な状況で生じるもので、本発明の目的とするところは瀉下作用を有するものを投与しつつ、一方で止瀉を図らなくてはならないというさらに特殊なものである。加えて、甘味料は日常的に大量を摂取しなくてはならないことから、急性で重篤な下痢であっても、塩酸ロペラミドや麻薬など強力な止瀉薬を用いることは不適当で、より選択的で有効な止瀉が望まれる。
【００１０】
重篤な下痢の場合には脱水症状が続発し、抗利尿ホルモン（antidiuretic hormone）のアルギニンバソプレシン（以後、ＡＶＰ）が１０〜１５倍にも上昇することが報告されている（非特許文献２）。この事実は、乳幼児、高齢者に糖又は糖アルコールを投与するときに予期せぬ危険を招くため、特に細心の注意が必要である。
【００１１】
また、Ｂ）腸内異常発酵による膨満感、ゴロゴロ感は、腸内微生物の一時的なアンバランスではなく、継続的かつ大量に摂取する糖又は糖アルコール類が大腸内の微生物により発酵することで継続的に発生するガスによる部分が大きいから、通常の腸内微生物のバランスを整える整腸剤での治療効果は期待できない。
【００１２】
消化器症状のうち、特に糖又は糖アルコールによって引き起こされる下痢は激烈で、止瀉をはかることは重要である。が、止瀉の実現のみを目指すのではなく、添加される食品の性状、用途、摂取する個々の消費者の状態に応じて、摂取の容易さに加え、口当たり、舌触り、後味などに摂取時の快適さにも注意を払わなくてはならない。そのためには必要以上の止瀉剤の投与は避けるべきで、少ない量で確実に止瀉し、かつ胃腸症状の軽減をはかることのできる添加剤が望ましい。しかしながら、一方で、天然の甘味料を摂ることが禁じられている有病者や、糖アルコール類に対し過敏で、重度の下痢を起こしてしまう個体に対して投与しなくてはならない場合を考えると、添加量が多くなってもやむを得ず、むしろ、的確な止瀉を図りつつ、添加量が多くても摂取に支障がなく、不快感の少ない材質にすることが要求されている。
【００１３】
難消化性の糖類は、糖により、その分子の大きさや化学的、生物学的性質で消化吸収過
程には違いがあり、消化器症状も一様ではない。例えば単糖類アルコールのエリスリトールは約９０％が小腸で吸収され、代謝されることなく尿に排泄される。残りの１０％が大腸に移動するが、大腸の微生物は発酵させることができず、そのまま排泄されると報告されている（非特許文献３）。人体だけなく、腸内微生物によっても代謝されないことは「ノンカロリー甘味料」として非常に好ましい（最大カロリー０．２Kcal/g）が、大量に服用した場合には未分解の糖は全体量の１０％といえども重篤な下痢を引き起こすことになる。
【００１４】
二糖類アルコールのマルチトールは小腸である程度まで消化分解、吸収され、さらに大腸で腸内微生物の発酵により分解され、酪酸やプロピオン酸などの短鎖脂肪酸が生成し、また同時に生成した二酸化炭素、水素、メタンなどが腸内ガスとなる。腸内異常発酵は、膨満感やゴロゴロ感を生じさせる。短鎖脂肪酸は腸粘膜を刺激して蠕動を亢進せしめるなど腸の機能に直接影響を与えるという不都合な性質を持つだけではなく、一部は腸内微生物の栄養源となり、一部は人体内に吸収され、エネルギー源として利用される（非特許文献４）。したがって「低カロリー」と称されながら、ブドウ糖４．０Kcal/gに対し、３．５Kcal/gのエネルギーを生じる（非特許文献５）ことから、低カロリーの名に値するものかどうか再度検討の余地があるところである。
【００１５】
消化不良症状を評価する指標としてlactulose/mannitol ratioがあるが、これは単糖類と二糖類の吸収の違いを利用したものである。すなわち、消化器官の細胞はポリオールを能動輸送できず、受動輸送により体内に吸収される。単糖類は粘膜細胞を容易に通過し拡散するが、マルチトール、ラクツロースなど二糖類は、粘膜細胞間隙からごくわずかしか体内に吸収されない。
【００１６】
以上のように、消化器症状防止の手だては、その糖又は糖アルコール自体の特徴と添加される食品の性状や用途、さらにその糖又は糖アルコールの消化、吸収過程とを合わせて練られる必要がある。
【非特許文献１】Robayo-Torres CC et al: Disaccharide digestion: clinical and molecular aspects.  Clin Gastroenterol Hepatol, 2006 Mar;4(3):276-87.
【非特許文献２】Safwate A et al: Renin-aldosterone system and arginine vasopressin in diarrhoeic calves. Br Vet J 147：533-7,(1991)
【非特許文献３】Arrigoni E, Human gut microbiota does not ferment erythritol. Br J Nutr. 2005 Nov;94(5):643-6.
【非特許文献４】Lian-Loh R, The metabolism of maltitol in the rat. Br J Nutr 1982 Nov;48(3):477-81
【非特許文献５】Beaugerie L. Digestion and absorption in the human intestine of three sugar alcohols. Gastroenterology. 1990 Sep;99(3):717-23.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
糖又は糖アルコールは、甘味量として食品に添加され、１日量として平均５０ｇ以上もの大量を摂取する。そのため、糖又は糖アルコールに特有の瀉下作用が程度の差はあれ生じる。また、有病者の場合には長期にわたり反復して摂取することになるため、下痢は一過性にとどまらない。そのため、脱水などが続発しやすく、安全に摂取するためには止瀉をはかることが必須となる。
【００１８】
糖又は糖アルコールの大量投与に伴う副作用としては、下痢のほか、腹部の膨満感、ゴロゴロ感などの消化器症状が知られているが、このような大量かつ長期の投与に伴う消化器症状の防止は、いずれも、糖又は糖アルコールそのものから生じるものなので、これらを摂取し続ける限り、通常用いられる腸内微生物のバランスを調整する整腸剤では期待で
きない。
【００１９】
そこで、本発明が解決しようとする課題は、糖又は糖アルコールを有効成分としながらＡ）その固有の浸透圧作用による瀉下作用を抑制又は防止し、Ｂ）腸内異常発酵による膨満感、ゴロゴロ感などの不快な消化器症状を生じない甘味料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究の結果、単糖類、少糖類（Ｎ＝２〜３０）、又はその糖アルコールと共に、一定範囲量の多糖類を２種以上摂取することによって、下痢、腹部膨満感、ゴロゴロ感などの消化器症状を防止することが可能であることを見出して本発明を完成した。
【００２１】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有する甘味料であって、２種の多糖類の一方は、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる多糖類であり、他方の多糖類は、ペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる多糖類であることを特徴とする甘味料
（２）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有する甘味料であって、２種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる多糖類であることを特徴とする甘味料
（３）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有する甘味料であって、２種の多糖類が、ペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる多糖類であることを特徴とする甘味料
（４）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び３種の多糖類の含有する甘味料であって、３種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる２種の多糖類、及びペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる１種の多糖類であることを特徴とする甘味料
（５）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び３種の多糖類の含有する甘味料であって、３種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる１種の多糖類、及びペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる２種の多糖類であることを特徴とする甘味料
（６）多糖類の総含有量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールによる生じる消化器症状を防止するのに有効な量である（１）ないし（５）のいずれか１に記載の甘味料。
（７）多糖類の総含有量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、２〜５０重量％である、（１）ないし（５）のいずれか１に記載の甘味料。
（８）多糖類の総含有量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、３〜５０重量％である、（１）ないし（５）のいずれか１に記載の甘味料。
（９）多糖類の総含有量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、５〜５０重量％である、（１）ないし（５）のいずれか１に記載の甘味料。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の甘味料は、従来単独で添加されていた単糖類、少糖類（Ｎ＝２〜３０）、又は
その糖アルコール（以下、「糖アルコール類」ということもある。これらは単独でも、２種以上を含んでいてもよい。）の甘味成分と共に、２種以上の多糖類を一定範囲量で摂取することにより、糖アルコール類に起因する、Ａ）下痢、及び／または、Ｂ）腸内異常発酵による胃腸症状などの消化器症状を主訴とする副作用を軽減ないし消失させることができ、重度の下痢に続発する脱水症状の予防に有用である。多糖類の性質の違いを利用して、２種以上を適切な割合で配合して投与することで、より少量で的確な効果を発現することが出来る。
【００２３】
少糖類アルコール、特に二糖類アルコールに対しては、１種の多糖類単独では、単糖類アルコールに用いた量の２倍以上の大量を用いなくては十分な止瀉効果を発現しない。そればかりか多糖類を増量することにより、むしろＢ）の不快な消化器症状は重篤になる傾向が認められた。この場合も、多糖類の特質を考慮し、２種以上を組み合わせることで、比較的少ない添加量で、Ａ）の止瀉も図りつつ、Ｂ）の症状の発現も抑制できることが判った。
【００２４】
本発明において、消化器症状の防止とは、上記Ａ)またはＢ）の消化器症状の抑制、防止、改善または軽回など、症状軽減の全てを意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明において、糖アルコール類としては、グリセロール、エリスリトール、キシリトール、キシロース、ソルビトール、マンニトール、ラクツロース、マルチトール、ラクチトール、デキストリン、シクロデキストリンなどの単糖類、少糖類（Ｎ＝２〜３０）、又はそのアルコールが挙げられる。これらを単独でも複数種組み合わせてもよい。なお、本発明において少糖類とは、二糖類ないし三十糖類をいう。また、甘味成分とは、それ自体が甘味を有するものに限られず、甘味を有しないものでも甘味料に配合され使用されるものも含む。
【００２６】
多糖類としては、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、タラガム、ペクチン、アルジネートナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、カラギーナンなどが挙げられる。分子量が１万以上の多糖類が好ましく、より好ましくは、２万以上のもので、分子量が大きいもの、５万以上のものが、強い止瀉傾向を持つ傾向が認められた。これらを２種又は３種以上組み合わせてもよい。
【００２７】
多糖類の配合量は、糖アルコール類に対し、それらによる生じる消化器症状を防止するのに有効な量であって、２〜５０重量％が適当であり、３〜５０重量％、５〜５０重量％、１０〜５０重量％であり、また上限値を４０重量％、３０重量％、２０重量％として、３〜３０重量％、５〜２０重量％などとすることもできる。
【００２８】
多糖類を糖アルコール類と組み合わせて、糖アルコール類の消化器症状を防止しようとすることは、多糖類自体が消化管内で分解され単糖類、少糖類またはそのアルコール類となることから、配合量や投与形態に注意が必要であると考えられる。多糖類を安易に大量に加えることは、糖アルコール類を大量に投与するのと同じことを意味しており、糖アルコール類の投与量から想定された作用よりはるかに強い作用が現れたり、思いもよらぬ糖アルコール類の激しい副作用が発現したりするおそれがあり、さらに多糖類自体に起因する副作用も発現する危険性をはらんでいるからである。
【００２９】
たとえ難消化性の多糖類といえども、小腸である程度まで酵素により分解され、ブロック構造の単糖類となって吸収される。残りは糖アルコール類と同様の経過をたどり、大腸で腸内微生物によって発酵する。発酵の産物として、酪酸やプロピオン酸などの短鎖脂肪
酸が生成し、酸性物質が腸粘膜を刺激して蠕動運動を亢進させ、また生成した二酸化炭素、水素、メタンなどが腸内ガスとなり、腹部の膨満感、ゴロゴロ感を増悪させるなどして、止瀉を目指して添加した多糖類によってさらに新たな胃腸症状を発生させる危険がある。
【００３０】
これらの成分は腸の機能に直接影響を与えるだけではなく、一部は吸収され、エネルギー源として利用される。例えばグルコマンナンでは84〜99％、ペクチンは70〜90％、寒天は21〜28％、セルロースの粉末では23％が腸内微生物によって分解される。難消化性多糖類については消化率が正しく算定出来ないため、その利用エネルギーは明らかにされていないが、分解されることでカロリーが多かれ少なかれ発生することは明らかで、例えば寒天、キサンタンガム、アルジネートナトリウム、セルロースなどは０Kcal/gであるが、一方でグァーガム、グァーガム酵素分解物、難消化性でんぷんは２．０Kcal/gとされている。低カロリーの甘味料の下痢を止めるため、安易に多糖類を大量に添加していては低カロリー甘味料の本来の目的を果たせないどころか、大量の糖を摂取することになるため、逆効果である。
【００３１】
さらに、多糖類は栄養素を吸着し、吸収を阻害するため、多糖類の過剰摂取は微量栄養素の無機質やビタミンの吸収率を低下させる。特に、鉄・銅・亜鉛などは影響を受けやすく、実際に全粒穀物を食べている中近東地域の人には亜鉛欠乏症が報告されている。大人の場合は極端に過度の摂取をしない限り問題はないが、幼児や成長期の子供あるいは高齢者で、もともとの鉄・カルシウム・亜鉛などの無機質の摂取が必要量より少なくなりがちな場合には、多糖類の大量摂取は注意が必要である。
【００３２】
厚生労働省も特定保健用食品（規格基準型）の一つとして、多糖類、オリゴ糖の一日摂取目安量をもうけている。例えば難消化性デキストリン３g〜８g、ポリデキストロース７g〜８g、グアーガム分解物５g〜１２gで、他の食品からの重複摂取に注意を促すと同時に、「摂り過ぎあるいは体質・体調によりおなかがゆるくなる」ことを「摂取上の注意事項」として付記している。
【００３３】
しかしながら、一方で、天然の甘味料を摂ることが出来ない有病者や、糖アルコール類に対し過敏で、重度の下痢を起こしてしまう個体に対して投与しなくてはならない場合を考えると、添加量が多くなっても止瀉を完全にすることが最優先されるべきである。このような場合であっても、多糖類の特質を考え、出来る限り少量で的確な止瀉を図ることが食品の安全上必要である。
【００３４】
多糖類を大量に添加すると添加物自体の味が強くなり、甘味が損なわれたり、甘味が殆ど感じられなくなったりして甘味料として本来の意味をなさないものとなるが、添加量が多くなった場合にこそ、甘味に影響のないよう、また、摂取の全体量が嵩高くならないような工夫が必要となる。多糖類には増粘剤として用いられるものが多いが、大量の添加により、場合によっては、ネバネバ感、べたべた感が強くなるおそれもある。大量に添加する必要がある場合でも、食品の種類、形態等の性状に適合し、口当たり、舌触り、後味などに摂取時の快適さにも注意を払うことで、摂取に支障がなく、不快感のないような材質にすることが要求されている。
【００３５】
いずれにしても、摂取する消費者の状況に応じて、要求される止瀉効果を発現するのに必要最小限の添加で済むように、多糖類自体の特徴を考え合わせ、多糖類は吟味されたものを選択し、かつ添加比率は糖アルコール類自体の特徴と使用目的に加え、組み合わせを工夫して作用発現に必要で最小限にとどめることが好ましい。
【００３６】
水溶性多糖類と非水溶性多糖類のどちらが適しているのか、また分子量、構造はどのよ
うなものが好ましいかは、用途に応じて選択できる。一般に非水溶性のものは便を柔らかくし、消化管を通過する時間を短くすると考えられており、水溶性のものは非水溶性のものより、さらに水を吸収して膨らむうえ、保水力が優れているため、便量や消化管通過時間を正しく保つ効果が強いと考えられている。これまでの報告から、非水溶性多糖類は消化管を通過する時間を短くし、下痢が生じやすいと考えられてきたが、本発明では、予想に反して親水性の低い多糖類も親水性の高い多糖類と同等程度の効果を発現することが判った（［実施例３−２］）。また分子量の大きい多糖類（例えばキサンタンガムの分子量は約２００万もしくは１２００万から５０００万）の方が少量で強力な止瀉作用を示す傾向が認められた。配合量が少なくて済むため、摂取が容易で不都合が少ない。
【００３７】
キサンタンガムに代表されるグループには、他にグァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、タラガムなどがあるが、これらは粘度の高いものほど止瀉作用が高い傾向が認められた。しかし、摂取して３〜５時間に便の量が約２分の１〜３分の１に減少し、形態も不整で大きさも小さくなる傾向があり、視診で腹部の膨満感、触診でガスの発生が認められたことから、ゴロゴロ感があることが推測された。このグループから２種以上を組み合わせると飛躍的に粘度が増すため、止瀉作用も向上した。この現象を利用し、複数種組み合わせることで、より少ない添加量で、十分な止瀉効果を発現させることと、同時に、排便が減るという副作用を軽減することが可能となることが判った。
【００３８】
ペクチンは比較的大量に添加しなくては十分な止瀉作用を現わさなかったが、整腸作用に優れており、便の量は何も投与されていない動物と同程度で、形態や性状も同じであった。大量に添加しても便の表面はより滑らかになり、排便は容易で、腹部の膨満感も認められなかった。ペクチンに代表されるグループには、他にアルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カラギーナンなどがあり、粘度が高いものほど止瀉作用が強い傾向があった。
【００３９】
したがって、これら２つのグループから適宜選択して組み合わせ添加すれば、止瀉と同時に整腸作用をはかることが可能になることを見出した。また、同じグループの中から複数種組み合わせる等、様々の組み合わせが可能で、添加量を少なくしつつ、場合によっては流れをよくすることが出来ることから、摂取しやすくすることも可能であることも判った。
【００４０】
本発明の実施の態様としては、多糖類は、糖アルコール類を含有する食品中に一緒に配合して摂取することもできるし、また、食品に一緒に配合しないで、それとは別途のものとして摂取することもできる。消化器症状の防止という目的の範囲内で、適宜種々の態様が可能である。多糖類を糖アルコール類と一緒に配合する場合の製剤を得る方法の例は、以下の通りである。
【００４１】
まず、糖アルコール類と多糖類の規定量を混合する。次に該混合物に対し、約１０〜約５５重量％、好ましくは約１５〜約５０％の精製水を加えて、常温又は必要に応じて加熱下に練和すると、練和物はゲル化しゼリー状になる。精製水の量が１０重量％より少ないと粘度が上がりすぎ、また、５５重量％を超えると希薄になりすぎて良質なゲルが得られないため好ましくない。
【００４２】
このゲル剤を乾燥、粉砕すれば粉剤が得られる。また、上記練和物を押し出し造粒等の方法で造粒し、乾燥後製粒することによって顆粒剤が得られる。
【００４３】
乾燥、粉砕、及び造粒は、慣用の方法が何れも適用できる。
【００４４】
製剤化に際し、必要に応じて、有効成分に加えて、食品の安全上、許容し得る担体、賦
形剤、希釈剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味・着色剤などを配合することができる。
【００４５】
そのほかに、本発明の目的を損なわない限り、糖アルコール類を含む甘味成分、多糖類以外の他の薬効成分、例えば制酸作用、整腸作用を有する薬物として乾燥水酸化アルミニウムゲル、天然ケイ酸アルミニウム、沈降炭酸カルシウムなどを適宜配合することも可能である。
【００４６】
以下に、実施例、参考例、及び比較例を示して本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００４７】
なお、以下の実施例および比較例の表中における略号は、次の意味を有する：
Ｅｒｙ：エルスリトール
ＳＯ：ソルビトール
Ｐ又はPec：ペクチン
ＸＧ：キサンタンガム
ＧＧ：グァーガム
ＡＧ：アラビアガム
Ａｌ：アルジネートナトリウムグリセロール
ＣＭＣ：カルボキシメチルセルロースナトリウム
【００４８】
また、便の状態（固さや形状および腸内の便の間隔）の判定基準は表１に記載のとおりである。
【００４９】
【表１】
2008188006.tif 000002
【００５０】
蒸留水を３日間以上投与した群の便の固さ及び性状を「正常便」：評価点３として、表１の１）に示す基準により、「やや軟便」：評価点２、「軟便」：評価点１、「泥状便」：評価点０とした。なお、モルモットの場合は飼料の形状から水様便はない。泥状便はヒトでは水様便に当たり、モルモットの軟便はヒトでは泥状便と軟便を含むものに相当する。
【００５１】
開腹による消化器内部の詳細な観察と、体外に排出された便の観察から、下痢を含め消化器症状を評価、判定するには、排泄された便の固さのみに拘泥していては、糖アルコール類の瀉下作用、消化器症状の防止効果の評価はできないことがわかった。すなわち、直腸部分にわずか２〜３ｃｍでも便が形成されていれば、体外に排出された便は軟便程度の固さを有していて、止瀉に成功したと判定することになってしまうが、実際には腸管内は、形のない泥状便で満たされ、泥状便は大量の水分を含んでいて、腹部の圧は高く、膨満
感は明らかだったことである。また、便が腸管内で形成されていた動物では、間隔が大きく空いた部分には腸管へ穿刺することによりガスの発生が確認できたものがあった。ガスの発生は、膨満感を相乗的に増悪させるものであろうと思われ、不快な症状があったと推定された。したがって、本発明の参考例、実施例においては、止瀉を判定するには、便の固さだけではなく、量や形、大きさ、表面の滑らかさ等を評価し、腹部の視診、手指による触診で、腹部の膨満感やガスの発生、ガスの移動、さらに下腹部に圧を加えることで容易に排便するかどうかなど、詳細に検討し、評価した。
【００５２】
糖アルコール類による下痢及び／又は胃腸症状と多糖類によるその防止効果を調べるための実験の組み立ては以下の通りである。実験計画をたてるに当たり、動物愛護が叫ばれる社会的事情にも配慮し、大量の動物を開腹（と殺）することは避けるよう工夫した。
【００５３】
参考例１において、経口投与後６時間目(二糖類は２４時間目)まで１時間毎に便の性状を観察し、糖アルコール類による下痢の発現の有無、そのピークと増悪過程、回復過程を知り、次に視診触診により腸内のガスの発生、膨満感などを評価、確認した。それにより多糖類の適切な添加量とその効果発現状態を見て、多糖類の消化器症状の防止効果を観察し、止瀉作用に優れたものか、整腸作用に優れたものかなどを評価、分類した。
【００５４】
参考例２においては、経口投与後、各々設定した時間経過後に開腹して、消化器周辺を観察し、消化管も開いて管内を精査し、消化管内の便の形成状況、便の配列状態を評価し、より詳細に検討を加えることで、糖アルコール類摂取後に感じる膨満感、ゴロゴロ感、ガスの発生状態などを観察し、評価した。さらにその症状を、多糖類の添加によって、どのように防止できるのかを、特に整腸作用をより詳細に観察することで。評価した。
【００５５】
参考例３では、糖アルコール類と多糖類の組み合わせを様々に変えて、糖アルコール類の瀉下作用と多糖類添加による下痢防止効果を中心に、また視診触診により膨満感、ゴロゴロ感などの消化器症状を観察、評価した。その結果から、多糖類が止瀉作用に優れたものか、整腸作用に優れたものかなどを評価し、分類した。
【００５６】
参考例１〜３の結果から、多糖類には止瀉作用の優れたものと整腸作用の優れたものがあるとわかったため、実施例１〜実施例９では、多糖類の性質の違いを生かすべく２種以上の多糖類を組み合わせて、より少量で的確な効果を得る方法を検討した。
【００５７】
なお、糖アルコール類を投与した動物は、一度のみの利用にとどめた。
【００５８】
［参考例１］
糖アルコール類による下痢と多糖類による下痢の防止効果を調べた。糖アルコール類のうち、４単糖であるエリスリトール（以下Eryと略すこともある)、５単糖であるキシリトール、キシロース(以下ＸＳと略すこともある)、６単糖としてソルビトール(以下ＳＯと略すこともある) 、二糖類としてマルチトール、多糖類としてペクチン（以下、Pecと略すこともある）、キサンタンガム（以下、ＸＧと略すこともある）、グァーガム（以下、ＧＧと略すこともある）を添加して、モルモットに経口投与し、投与後６時間目まで便を観察した。また、視診、腹部の手指による圧迫などによる触診により、腸内ガスの発生状況の確認も行った。
【００５９】
対象と方法）体重２８０〜３２０ｇの正常な便をしているモルモットを、１０グループに分け、第１−ａグループにはキシリトールのみ［比較例１］、キシリトールとＸＧまたはPec、第１−ｂグループにはキシロース（ＸＳ）のみ［比較例２］とＸＳとPec、第１−ｃグループにはEryのみ［比較例３］、第1−ｄグループにはEryと天然ケイ酸アルミニウムゲル、さらに炭酸カルシウムを加えたものを経口投与［比較例４，５］した。天然ケイ
酸アルミニウムゲル、炭酸カルシウムは日本薬局方には制酸剤、収斂剤、止瀉剤としてあげられている典型的な薬品で、添加量は通常臨床で用いられる量から始め、２〜４倍まで次第に増量しながら効果を観察した。
【００６０】
第１−ｅグループにはEryと多糖類としてPecを経口投与した。さらに第１−ｆグループには、天然ケイ酸アルミニウムゲル及び／または炭酸カルシウムを通常量添加して、相乗効果があるかどうかを調べた。第１−ｇグループにはＳＯのみ［比較例６］、ＳＯにＸＧまたはPecを加えたものを経口投与した。
【００６１】
第１−ｈグループには二糖類のマルチトールのみ［比較例７］、マルチトールとＸＧまたはＧＧを加えたものを経口投与した。第１−iグループには少糖類のデキストリン（Ｎ＝１５ないし２５、平均１９）のみ［比較例８］、デキストリンとＸＧまたはPecを加えたものを経口投与した。第１−jグループには少糖類のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＳＤ）のみ［比較例９］、ＨＳＤとＸＧまたはPecを加えたものを経口投与した。
【００６２】
投与する糖アルコール類と多糖類の量は表２、表３、表４、表５、表６、表７に示すとおりである。投与薬剤は蒸留水に溶解させ、いずれの場合も水溶液の１回の投与量は８ｍｌ／ｋｇとなるようにした。便の観察は投与後６時間または２４時間行い、もっとも症状が重篤になった時点の便の固さと形状をその動物の糖アルコールによる症状としたその結果を表２、表３、表４、表５、表６、表７に記した。
【００６３】
【表２】
2008188006.tif 000003
【００６４】
【表３】
2008188006.tif 000004
【００６５】
【表４】
2008188006.tif 000005
【００６６】
【表５】
2008188006.tif 000006
【００６７】
【表６】
2008188006.tif 000007
【００６８】
【表７】
2008188006.tif 000008
【００６９】
参考例１の結果は以下のとおりである。
【００７０】
１−ａ）キシリトール投与の場合
投与前、正常な便をしているモルモット５０匹を、５匹ずつ１０群に分け、表２に示すようにキシリトール等の水溶液を経口投与した。
【００７１】
ア）キシリトールのみを投与した場合の投与量による影響［比較例１］
キシリトール１．４ｇ／ｋｇでは下痢は起きなかったが、２．１ｇ／ｋｇ投与群では３時間後には手指で押さえると便が容易に変形する程度の軟便の動物が１匹いた。２．８ｇ／ｋｇでは投与後１時間では異常は認められなかったが、投与後２時間ですべての動物に程度の差はあったが、明らかな下痢症状があらわれた。投与後３〜４時間で全動物の便が軟化し、うち２匹が泥状便となり、症状がもっとも重篤になったが、６時間後にはほぼ正常な便に戻った。下痢が続く間、腹部には軽度ないし中等度の膨満が触れたが、ガスの移動は認められなかった。
【００７２】
イ）キシリトールにキサンタンガム（ＸＧ）を添加
キシリトール２．８ｇ／ｋｇに、ＸＧを０．０９ｇ／ｋｇ、０．１２ｇ／ｋｇ添加し経口投与したところ、２時間目からわずかずつ便が軟化し始め、３〜４時間後に明らかな症状が発現し、ピークに達した。その時点の便の評価を表１に示した。便はＸＧの量が増加するにつれ正常な便をするものが多くなり、０．１８ｇ／ｋｇでは観察時間中に殆どの動物が正常便となり、便の固さには比較例１と比べ、有意差が認められた（Ｐ＜０．０１、Mann-Whitney 検定）。３群とも便量が減り、視診により腹部の特に異常な膨満は認められなかったが、触診でガスの発生と移動が触れた。
【００７３】
ウ）キシリトールにペクチン（Pec）を添加
キシリトール２．８ｇ／ｋｇに、各々Pecを０．２ｇ／ｋｇ、０．３ｇ／ｋｇ添加し経口投与すると、０．２ｇ／ｋｇでは、便は２時間目から軟化傾向を示しはじめ、３〜４時間目に３匹が軟便または泥状便となって、便の固さに比較例１と比べ、有意差はなかった。０．３ｇ／ｋｇで軟便は認められず、便の固さには有意差が認められた（Ｐ＜０．０１、Mann-Whitney 検定）。視診により両群とも腹部の異常な膨満は認められなかった。触診でもガスの発生と移動などの異常は特に認められなかった。
【００７４】
１−ｂ）キシロース（ＸＳ）投与の場合
正常な便をしているモルモット１６匹を表２に示すように３群に分けた。ＸＳ２．８ｇ／ｋｇのみを投与した５匹（比較例２）のうち４匹は泥状便ないし軟便、ＸＳにＸＧ０．２ｇ／ｋｇ添加した群では、やや軟らかい便の１匹を除いて正常便で、軟便は見られず、便の固さには比較例２と比べ有意差が認められた（Ｐ＜０．０１、Mann-Whitney 検定）。下痢が続く間、腹部には軽度ないし中等度の膨満が触れ、ガスの移動をわずかであるが触れた。Pec０．３ｇ／ｋｇを添加した群では全動物が正常便で、便の固さには比較例２と比べ有意差が認められた（Ｐ＜０．０１、Mann-Whitney 検定）。
【００７５】
正常な便をしているモルモット３５匹を、５匹ずつ７群に分け、表３に示すようにEry溶液及び添加物を経口投与した。
【００７６】
１−ｃ）エリスリトール（Ery）のみ２．８ｇ／ｋｇを投与した場合［比較例３］
２時間後には軟便の動物が多くなり、３時間後には全動物が泥状便となり、６時間後にも３匹は泥状便が続いていた。下痢が続く間、腹部には軽度ないし中等度の膨満が触れたが、ガスの移動は認められなかった。
【００７７】
１−ｄ）エリスリトール（Ery）に従来の胃腸薬のみを添加〔比較例４，５〕
表３に示すようにEry２．８ｇ／ｋｇに天然ケイ酸アルミニウム０．１７ｇ／ｋｇ及び／または炭酸カルシウム５０ｍｇ／ｋｇを加えた場合のいずれも殆どの動物が、３時間目には泥状便または軟便で、６時間目も軽回が見られず、これらの胃腸薬による下痢の防止効果は認められなかった。さらに、添加量を２ないし４倍に増やしたが、８０％が泥状又は軟便であったことから、増量しても下痢を防止することはなく、次の１−ｅグループの多糖類添加群と比べ、下痢の防止効果は全く不十分なものであることが示された。下痢が続く間、腹部には軽度ないし中等度の膨満が触れたが、ガスの移動は認められなかった。
【００７８】
１−ｅ）エリスリトール（Ery）にキサンタンガム（ＸＧ）またはペクチン（Pec）を添加
ア）エリスリトール（Ery）にペクチン（Pec）を添加
Ery２．８ｇ／ｋｇにPecを各々０．１ｇ／ｋｇ、０．３ｇ／ｋｇ、０．５ｇ／ｋｇ、１．０ｇ／ｋｇ、１．５ｇ／ｋｇ添加し、経口投与した。０．５ｇ／ｋｇ添加すると便は過半数が正常になり、１．５ｇ／ｋｇ添加すると、便は正常よりむしろやや固くなることが判った。０．５ｇ／ｋｇ以上を投与した３群で有意な止瀉効果が認められた（Ｐ＜０．０１、Mann-Whitney 検定）。０．１ｇ／ｋｇ、０．３ｇ／ｋｇ投与群では、下痢の悪化と主に、触診で腹部の膨隆がわずかに感じられたが、ガスの移動は感じられなかった。１．０ｇ／ｋｇ、１．５ｇ／ｋｇ投与した群では便が固くなる傾向があったが、腹部の異常は感じられず、腹部に圧を加えても動物は特に苦しがる様子は見られなかった。腸内のガスの移動も感じられず、不快な消化器症状を発生させることなく、下痢を防止できたことが判った。
【００７９】
イ）エリスリトール（Ery）にキサンタンガム（ＸＧ）を添加
Ery２．８ｇ／ｋｇに、各々ＸＧを０．０５ｇ／ｋｇ、０．１０ｇ／ｋｇ、０．１５ｇ／ｋｇ、添加し経口投与した。ＸＧ０．０５ｇ／ｋｇの群では、２時間目からわずかずつ便が軟化し始め、３〜４時間後に明らかな症状が発現し、ピークに達した。その時点の便の評価を表４に示した。便はＸＧの量が増加するにつれ正常な便をするものが多くなり、０．１０ｇ／ｋｇでは観察時間中に軟便となる動物はなく、０．１５ｇ／ｋｇでも4匹が正常便で、観察時間中に軟便は認められず、いずれの群も便の固さには比較例３と比べ、有意差が認められた（Ｐ＜０．０１、Mann-Whitney 検定）。３群とも便量が減り、視診により腹部の特に異常な膨満は認められなかったが、触診でガスの発生と移動が触れた。
【００８０】
１−ｆ）エリスリトール（Ery）にペクチン（Pec）、従来の胃腸薬を添加
表５に示すようにEry２．８ｇ／ｋｇにPec０．５ｇ／ｋｇさらに天然ケイ酸アルミニウム０．１７ｇ／ｋｇと炭酸カルシウム５０ｍｇ／ｋｇを加えた場合、Pec０．５ｇ／ｋｇさらに天然ケイ酸アルミニウム０．１７ｇ／ｋｇを加えた場合のいずれも殆どの動物が正常な便であった。下痢が続く間、腹部には軽度ないし中等度の膨満が触れたが、ガスの移動は認められなかった。１−ｄ）で、天然ケイ酸アルミニウム及び／または炭酸カルシウムを添加することで止瀉効果はないと判ったが、１−ｆ）でPecと併用した場合には、相乗効果が認められることもなく、また、Pecの作用を相殺するようなこともなく、Pecの下痢防止作用に影響を与えることはないことが判った。
【００８１】
１−ｇ）ソルビトール（ＳＯ）投与の場合
ＳＯ単味２．８ｇ／ｋｇでは、投与後３〜４時間目に５匹中４匹が軟便または泥状便となったが、Eryと比べれば症状は軽度であると言える結果であった。
【００８２】
ＸＧをＳＯに対し約２．９重量％添加すると下痢は軽いものとなった。比較例６と比べ有意差はなかったが、泥状便が見られなくなった点で、一定の止瀉に成功したと言える。さらにＸＧを約５．４重量％添加すると、３匹が正常便となり、下痢の防止効果は確実なものとなった（Ｐ＜０．０５、Mann-Whitney検定）。Pecを添加した場合は、約１０．７％の場合に止瀉効果が認められた（各々、Ｐ＜０．０５、Mann-Whitney検定）。ＸＧを約
５．４重量％添加した場合、腹部の軽度膨満が認められ、便の量が３〜４時間目に減少した。Pecの場合には腹部の膨満は認められず、便の量は通常通りであった。
【００８３】
１−ｈ）マルチトール投与の場合
正常な便をしているモルモット３８匹を、対照群（二糖類のアルコールであるマルチトールのみを投与：比較例７）６匹、残りの３２匹を、４匹ずつ８群に分け、マルチトールに多糖類のＸＧまたはＧＧを表６のように添加して経口投与し、２４時間目まで表１の評価基準に従って便の固さを観察し、下痢の発生状況とＸＧの防止効果を調べた。消化器症状については、膨満感は腹部の視診、触診により、ゴロゴロ感は触診によりガスを発生しているかどうかで判定した。結果を表６に示す。
【００８４】
二糖類のマルチトールで単糖類と大きく異なる点は下痢の発現が単糖類と比して遅く、４，５時間目以降であり、ピークは約１２時間もの長時間続くことと、その間、腸内異常発酵が重篤なことである。大量のＸＧまたはＧＧを添加すると、止瀉は図れたが、腸内異常発酵が生じるなど、その経過が単糖類とは異なることから、便の固さの経時的変化（平均値）を表８に示す。
【００８５】
【表８】
2008188006.tif 000009
【００８６】
ア）マルチトールのみを投与した場合
二糖類のマルチトール２．８ｇ／ｋｇでは全ての動物で泥状便となった。下痢の経過は、単糖類又はそのアルコール類（投与後３時間目で下痢のピークに達する）と比較すると、下痢の発症はいくらか遅く、３時間目に、便が軟化し始め、４時間ですべての動物の便が軟化し、うち５匹が泥状便となった。５時間目には全６匹が泥状便となり、１２時間目まで続いた。１８時間目を過ぎるころから少しずつ回復傾向が認められ、２４時間後には半数が正常な便に戻った。５時間目を過ぎる頃から時間の経過とともに、腹部に圧を加えると動物は苦しむ様子が認められ、放屁があった。腹部は外部から視診でも膨満している様子が確認できた。
【００８７】
イ）マルチトールにキサンタンガム（ＸＧ）を添加した場合
マルチトール２．８ｇ／ｋｇに、各々ＸＧを０．０７ｇ／ｋｇ、０．１４ｇ／ｋｇ、０．２８ｇ／ｋｇ、０．５６ｇ／ｋｇ、１．１２ｇ／ｋｇ添加し経口投与した。ＸＧを０．０７ｇ／ｋｇ投与した群では多糖類による止瀉効果は殆ど認められなかった。０．１４ｇ／ｋｇ投与した群では、３時間目から便が軟化し始め、症状は増悪して５時間目には２匹が泥状便、残りの２匹が軟便となった。この状態は１２時間後にも続いており、１８時間後
にはいくらか回復傾向が認められ、２４時間後には全動物が正常便に復した。ＸＧの下痢防止効果は認められなかった（有意差なし、Mann-Whitney 検定）。
【００８８】
ＸＧを０．２８ｇ／ｋｇ投与した群では、０．１４ｇ／ｋｇ投与した群と同じく、３時間目から便が軟化するものが認められ、６時間後には正常な便をするものはなかった。うち、軟便は１匹であった、１２時間後には正常な便をするものが半数になり、２４時間後には全動物が正常に復した。ＸＧによる下痢防止効果は不十分なものであった。両群とも腹部の視診により腹部の膨満、触診ではガスの発生が認められ、動物は苦しむ様子が見られた。
【００８９】
ＸＧを０．５６ｇ／ｋｇ（２０重量％）、１．１２ｇ／ｋｇ（４０重量％）投与した両群では、６時間後半数の動物がやや軟便となり、その後１８時間目まで同様の状態が続いたが、２４時間後には全動物が便の固さは正常に復した。ＸＧによる下痢防止効果が認められた（両群ともＰ＜０．０５、Mann-Whitney 検定）が、便の量は５時間目から極端に減少し、９〜１５時間の間は通常の３分の１以下に減少、中には排便が止まって、便の判定が困難なほどであった。また、便の形は不定で、大きさは通常の半分以下の小さな便でバラツキがあった。投与後１２〜１４時間後には便の中にキサンタンガムがそのまま排泄されることもあり、２４時間後まで続いた。
【００９０】
止瀉作用は確認できたものの、消化器症状はＸＧ添加量の増加に比例して重篤なものとなった。腹部の膨満は視診でも顕著で、動物の活動は低下し、ケージをたたくなどの刺激に対しても殆ど反応しなかった。触診でガスの発生、軽く圧をかけることで腸管内でのガスの移動が音と共に手指に触れ、放屁があった。腹部に強く圧をかけると、動物は激しく鳴き、苦しそうな様子を示した。その苦しみ方はマルチトール単味の群、ＸＧの少量投与群と比べ、明らかに激しかった。
【００９１】
ウ）マルチトールにグァーガム（ＧＧ）を添加した場合
マルチトール２．８ｇ／ｋｇに、ＧＧを０．２８ｇ／ｋｇ、０．５６ｇ／ｋｇ、１．１２ｇ／ｋｇ添加し、経口投与した。ＧＧを０．２８ｇ／ｋｇ（１０重量％）投与した群では、２時間目から便が軟化するものが認められ、４時間後には軟便の１匹を除き泥状便となった。５時間目には全動物が泥状便となり、１２時間目まで続いた。１８時間目も、４匹が軟便であったが、２４時間目には正常に復した。ＸＧと比較し、下痢防止効果は劣っていた。腹部の視診により腹部の膨満、触診ではガスの発生、移動が認められた。
【００９２】
ＧＧを０．５６ｇ／ｋｇ（２０重量％）投与した群では、３時間目から便が軟化するものが認められ、５〜６時間後には正常便、やや軟便が１匹、軟便が２匹となって、下痢はピークに達した。便の大きさ、形は正常便の１匹を除いて小さく、不整で、量は約２分の１に減った。腹部の視診により腹部の膨満、触診ではガスの発生、移動が認められた。ＸＧを同量添加した場合と比較し、下痢防止効果は劣っていたが、便の量はＸＧよりもいくらか多く、通常の約２分の１程度の減少で、腹部の膨満も軽かった。
【００９３】
ＧＧを１．１２ｇ／ｋｇ（４０重量％）投与した群では、３時間目から便が少なくなり、形も小さく、不整になった。５時間後には便がやや軟化した。半数の動物がやや軟便となり、その後１８時間目まで同様の状態が続いたが、２４時間後には全動物が便の固さは正常に復した。ＸＧによる下痢防止効果が認められた（両群ともＰ＜０．０５、Mann-Whitney 検定）。消化器症状はＧＧ添加量の増加に比例して重篤なものとなった。触診でガスの発生、軽く圧をかけることで腸管内でのガスの移動が音と共に手指に触れ、腹部に強く圧をかけると、動物は激しく鳴き、苦しそうな様子を示した。
【００９４】
ＸＧを同量添加した場合と比較し、下痢防止効果は劣っていたが、便の量は通常の約２
分の１程度で、ＸＧと比べ多かった。腹部の膨満は同程度であったが、触診による苦しみは軽かった。
【００９５】
１−i）デキストリン（ナカライテスク社、Ｎ＝１５〜２５、平均１９）投与の場合
正常な便をしているモルモット２８匹を、対照群１２匹（比較例８）にデキストリンのみを投与し、残りの１６匹を、４匹ずつ４群に分け、デキストリンに多糖類のＸＧまたはPecを表６のように添加して経口投与し、２４時間目まで表７の評価基準に従って便の固さを観察し、下痢の発生状況とＸＧ及びPecの防止効果を調べた。消化器症状については、膨満感は腹部の視診、触診により、ゴロゴロ感は触診によりガスを発生しているかどうかで判定した。結果を表６に示した。
【００９６】
デキストリンも二糖類と同じく、下痢の発現が単糖類と比して遅く、４，５時間目以降であり、ピークは約１２時間続いたが、下痢は二糖類と比較すると軽く、軟便の動物は２．８ｇ／ｋｇ投与した８匹のうち１匹だけであった。便の排泄量が、投与後２時間目から１２時間目まで激減した。しかし、腸内異常発酵は二糖類のマルチトールより軽度で、触診によりガスの発生は僅かの動物に認められただけであったが、腹部に圧を加えると苦しむ様子が見られた。便の固さの経時的変化（平均値）を表９に示す。
【００９７】
【表９】
2008188006.tif 000010
【００９８】
ア）デキストリンのみを投与した場合
デキストリン１．４ｇ／ｋｇでは２時間目で便が軟化し始めたが、３時間目には便の排泄が止まり、判定が困難になった。２．８ｇ／ｋｇでも同様に便排泄が止まり、１８時間目まで僅かな便の排泄しか認められなかった。下痢の発症、持続時間は二糖類とよく似たものであったが、重篤度は二糖類と比べ、軽度であった。１８〜２４時間後に、通常の固さの便が大量に排泄された。５時間目を過ぎる頃から時間の経過とともに、腹部に圧を加えると動物は苦しむ様子が認められ、放屁があった。腹部は外部から視診でも膨満している様子が確認できた。
【００９９】
イ）デキストリンにキサンタンガム（ＸＧ）を添加した場合
デキストリン２．８ｇ／ｋｇに、各々ＸＧを０．１ｇ／ｋｇ、０．３ｇ／ｋｇ添加し経口
投与した。ＸＧを０．１ｇ／ｋｇ投与した群では２時間目に便排泄が止まり、１８時間目まで小さく形の不整な便が僅かずつ排泄した。１２時間目に腹部に圧を加えることで、軟便もしくはやや軟便程度のパサパサした形のない便が排出した。放屁があり、便の排出や大きさが不規則であることから、腸管内の便の配列はバラバラであることが推測された。ＸＧを添加することによる止瀉効果は全く認められず、むしろ便が軟化する傾向があり、さらに便の形状が異常になり、便排出がさらに減るなど、デキストリン単味の場合より消化器症状が悪化した。０．３ｇ／ｋｇ投与した群でも同様に、２時間目から１８時間目まで便排出が殆ど止まったが、下痢の程度はデキストリン単味と同程度で、ＸＧを添加することによる止瀉効果は認められなかった（Mann-Whitney 検定）。両群とも腹部の視診により腹部の膨満、触診ではガスの発生が認められ、動物は苦しむ様子が見られた。両群ともおよそ２０〜２４時間後に、通常の固さの便が大量に排泄された。
【０１００】
ウ）デキストリンにペクチン（Pec）を添加した場合
Pecを０．５ｇ／ｋｇ、０．８ｇ／ｋｇ投与した両群では投与後２４時間継続して、通常量、または通常以上の量の便排泄が見られ、６時間ないし１２時間目には便が僅かに軟化した。便の形態は一定で表面は滑らかで、両群とも腹部の視診、触診により、腹部の膨満、ガスの発生が認められなかった。デキストリン単味では便排泄が減少するか、止まるが、Pecを添加することで便通が何も投与していない群以上に改善、排泄量も増加し、結果として腹部の違和感がなくなり、消化器症状が飛躍的に改善することが判った。混和液は粘性が比較的低く、内服もしやすい性状であった。
【０１０１】
ペクチンを添加することによって、デキストリンによる便秘状態と腹部膨満感は一定の解消を見たが、ペクチンの添加量は１７．８〜２８．９重量％と大量で、添加量の削減が課題となる。
【０１０２】
エ）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＳＤ）のみを投与した場合
ＨＳＤ１．４ｇ／ｋｇでは３時間目から１８時間目まで便の排泄が減少し始め、その間、便の判定が困難であった。ＨＳＤ２．８ｇ／ｋｇでは、さらにその傾向が強まり、１８時間目まで僅かな便の排泄しか認められなかった。下痢の発症及び持続時間は二糖類とよく似たものであったが、重篤度は二糖類と比べ、軽度であった。およそ２４時間後に、通常の固さの便が通常より大量に排泄された。５時間目を過ぎる頃から時間の経過とともに、腹部に圧を加えると動物は苦しむ様子が認められ、放屁があった。
【０１０３】
オ）ヒドロオキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＳＤ）にキサンタンガム（ＸＧ）またはペクチン（Pec）を添加した場合
ＨＳＤ２．８ｇ／ｋｇに、ＸＧを０．３ｇ／ｋｇ添加し経口投与した。０．３ｇ／ｋｇ投与した群でも同様に、２時間目から１８時間目まで便排出が殆ど止まった。下痢の程度はＨＳＤ単味と同程度の軽度なものではあったが、便は軟化する傾向にあり、ＸＧを添加することによる止瀉効果は認められなかった（Mann-Whitney 検定）。便の形状は異常になり、便排出がさらに減るなどするため、腹部の視診により腹部の膨満、触診ではガスの発生が認められ、ＨＳＤ単味の場合より消化器症状がむしろ悪化し、動物も苦しむ様子が観察された。
【０１０４】
Pecを０．５ｇ／ｋｇ投与した群では投与後２４時間継続して、通常量程度、または通常以上の便排泄が見られ、６時間ないし１２時間目には便が僅かに軟化した。便の形態は一定で表面は滑らかで、両群とも腹部の視診、触診により、腹部の膨満、ガスの発生が認められなかった。
【０１０５】
ＨＳＤ単味では便排泄が減少するが、Pecを添加することで何も投与していない群と同程度に、便通が改善した。排泄量も増加し、結果として腹部の違和感がなくなり、消化器
症状が軽回することが判った。しかしながら、ペクチンの添加量は１７．８重量％と大量で、添加量の削減が課題となる。
【０１０６】
以上の結果から、糖アルコール類摂取により下痢症状が生じること、この下痢は単糖類とそのアルコール類では、投与後３〜４時間でピークに達するが、６時間目にはいくらか回復傾向を示すこと、従来の制酸作用、整腸作用を有する胃腸薬だけでは殆ど効果が認められず、多糖類を添加することで初めて、糖アルコール類の瀉下作用が軽減されることが判った。
【０１０７】
瀉下作用が比較的小さいと言われているソルビトールの場合キサンタンガム（ＸＧ）を約２．９％添加することである程度の下痢防止効果が現れ、約５．４％添加することで効果は確実となった。Pecは約１０．７％添加することで下痢は防止された。エリスリトール（Ery）の場合はＸＧを約３．６％、Pecを１７．９％添加すると下痢は確実に防止できた。糖アルコール類にＸＧ又はPecを適切な量だけ添加することで、止瀉効果を発揮することを確認したが、ＸＧがより少ない量で止瀉効果を発揮する一方で、腹部の膨満感が認められた。Pecは腹部の膨満感は殆ど認められず、排便は規則的で、便の量、形状は正常であった。
【０１０８】
多糖類には止瀉効果に優れたものと、止瀉効果は劣るが整腸作用が優れているものがあることが分かり、２種類以上の多糖類を適宜組み合わせることで、少量でも、各々の特徴をさらに効果的に発現させることが出来る可能性を見出し、［０１１５］以下に実施例１〜実施例９を行った。
【０１０９】
糖アルコール類に下痢防止効果発現に十分な量の多糖類を添加し、さらに制酸作用、整腸作用を有する薬物を加えることで、下痢の防止効果はいくらか確実になる傾向も認められはしたが、相乗効果は明らかなものではなく、また従来の胃腸薬は、多糖類の下痢防止効果を相殺することもないことが判った。
【０１１０】
二糖類とそのアルコール類による下痢は４〜６時間でピークに達し、１８時間目まで長時間続く。その間腸内でガスの発生が認められ、腹部の膨満感、ゴロゴロ感が単糖類より著明であった。この消化器症状には、単糖類とそのアルコール類の場合と同様の方法では十分な抑制、防止効果を得ることが出来なかった。
【０１１１】
二糖類であるマルチトールに、ＸＧを単糖類で止瀉効果を発現する量（２．９〜５．４重量％）を添加した群では止瀉効果はなく、１０重量％でも十分な止瀉効果は認められなかった。ＸＧを２０重量％または４０重量％まで増量して、投与すると止瀉効果は有意に認められるようになったが、腹部の膨満感はＸＧの添加量に比例して次第に増悪し、腹部の不快な症状である膨満感、ゴロゴロ感はマルチトール単味の場合より重篤であった。
【０１１２】
この理由は、二糖類の消化吸収過程にあると思われる。消化器官の細胞はポリオールを能動輸送できず、受動輸送により体内に吸収されるため、ごく僅かしか吸収されない。マルチトールは、小腸で一部は分解されるが、分解・吸収されなかった残りのマルチトールは大腸内の微生物フローラによって発酵し、揮発性脂肪酸を生成するが、これに加えて、多糖類も同様の消化吸収過程をたどり、消化器症状をさらに増悪させたものと思われる。
【０１１３】
二糖類の消化器症状の軽減には多糖類は単糖類の数倍もの大量を添加しなくては効果を現わさないこと、大量の投与はかえって症状を増悪させるおそれがあることが判った。このことから、二糖類に多糖類を投与する場合には、投与量、投与法に新たな試みが必要と考え、投与量を減しても効果が認められる新たな投与法を考案し、実施例７を行い、十分な効果を得た（実施例７−１、７−２、７−３、７−４、７−５）
【０１１４】
デキストリン、シクロデキストリンなどは一般に便を軟化させ、便通を改善するとされているが、本実施例では、便通が止まることが特徴的であった。この結果は、難溶性デキストリン（平均、Ｎ＝１０）を配合した飲料の安全性の審査に係る食品健康影響評価について厚生労働省に意見を求められ、「デキストリン３０g／日の摂取で、水様便は観察されていないが、腹痛、しぶり、腹部のグル感、膨満感、放屁が観察された」と回答（平成１６年）した発売元の報告とほぼ一致した。
【０１１５】
デキストリン、ＨＳＤの投与では、投与後２時間目から１８〜２４時間目まで便排泄量が激減したが、マルチトールで見られたような大量のガスの発生は触診によって認められなかったため、腹部膨満感は比較的軽度であったものと思われる。
【０１１６】
止瀉効果に優れるＸＧを添加することでは、この症状は改善せず、整腸作用に優れるPecを添加することで便排泄量も増加し、消化器症状の改善を見た（［参考例１−ｉ］、［参考１−ｊ］）。さらに、２種類の多糖類を添加して、より効果的に消化器症状の軽回させることに成功した（［実施例８］）。
【０１１７】
糖アルコール類にデキストリンまたはＨＳＤを配合すると、糖アルコールによる下痢はやや悪化傾向を示し、便排泄量が減少した。さらにペクチンを添加すると、ほぼ完全な止瀉を図ると同時に、便通と便の排泄量が通常に復し、消化器症状が改善した（［実施例９］）。
【０１１８】
［参考例２］
糖アルコール類は不快な胃腸症状を生じるが、排出される便の性状を観察しているだけでは、胃腸症状の詳細は判定できない部分もある。そこで、以下のとおり４系列の試験を行って、糖アルコールによる胃腸症状と、多糖類によるその軽減効果、下痢防止効果を詳細に評価するため、灌流固定後、または断頭後に開腹して消化器官、消化管内の便の性状を観察した。
【０１１９】
第２−１グループ（第１−６群）６０匹、第２―２グループ（第７−１２群）５０匹、第２−３グループ３０匹、第２−４グループ２０匹の４グループに分け、第２−１グループには、糖アルコール類としてエリスリトール（Ery）のみを投与［比較例１０］し、設定した時間経過後にEryによる下痢及び／又は胃腸症状の経時的変化を観察した。
【０１２０】
第２−２グループはさらに４グループに分け、第２−２−ａグループにはEryに多糖類としてPecを、添加量を漸増しながら加えた薬剤を経口投与し、第２−１グループの結果から、糖アルコール摂取による下痢のピークと判明した３時間後に、開腹し、便の形成状態と消化管内の状態を観察した。第２−２−ｂグループはEryにPec０．５ｇ／ｋｇ添加し、動物は設定した時間まで、便の性状を観察し、時間経過後、開腹して胃腸症状観察し、検討を加えた。第２−２−ｃグループはEryにPec１日量０．３ｇ／ｋｇまたは０．６ｇ／ｋｇを３回に分けて投与し、Ery投与後便の性状を観察し、３時間目に開腹して胃腸症状観察し、検討を加えた。
【０１２１】
第２−２−ｄグループはEryに各々、Pec１．０ｇ／ｋｇ、Pec１．５ｇ／ｋｇを添加し、６時間目まで便の性状と胃腸症状の変化を観察し、６時間目に開腹して便の形成状態と消化管内の状態を観察し、検討を加えた。
【０１２２】
第２−３グループは糖アルコール類として５単糖のキシロース（ＸＳ）のみを投与［比較例１１］、またはＸＳにＸＧを添加して、経口投与後便の性状を観察し、３時間経過後に開腹してＸＳによる下痢ならびに胃腸症状の経時的変化を観察し、ＸＧの下痢防止効果
の検討を加えた。
【０１２３】
胃腸症状の検討を行うには、排泄された便の状態に加え、大腸、結腸、直腸及びその周囲の状態、便の形成状況については、１）便の固さと形、２）形のある便の形成された長さと便の間隔と配列状態の２点について特に観察し、表１の基準により判定した。結腸、直腸内で正常便の形成された長さは肛門を起点に計測し、腸管内での便の性状、便の間隔が一定かどうか等もあわせて観察した。
【０１２４】
（１）第２−１グループ：エリスリトール（Ery）のみを投与した場合［比較例１０］
モルモット６０匹を各群１０匹ずつ６群に分け、各群に次に示すように薬物の投与を行った。Ery水溶液は１回投与量が８ｍｌ／ｋｇとなるように調整した。  胃腸症状についての検討結果を表８に示す。なお、便の固さは灌流時のものである。
【０１２５】
群                投与薬剤                  灌流（投与後）      
第１群：対照群        蒸留水８ｍｌ／ｋｇ            ３時間後
第２群：Ｅ１Ｈ群      Ery２．８ｇ／ｋｇ             １時間後
第３群：Ｅ２Ｈ群         同                         ２時間後
第４群：Ｅ３Ｈ群         同                         ３時間後
第５群：Ｅ６Ｈ群         同                         ６時間後
第６群：Ｅ１２Ｈ群       同                       １２時間後  
【０１２６】
【表１０】
2008188006.tif 000011
【０１２７】
ア）便の固さの判定
便の固さは灌流時点に排出された便と直腸部分の便を観察し、評価した。対照群はすべて正常便であった。Ｅ１Ｈ，Ｅ２Ｈ群は直腸付近では正常な便が形成されていたが、次第に軟便に移行していた。Ｅ３Ｈ，Ｅ６Ｈ群はすべて泥状便であった。Ｅ６Ｈ群の５匹中１匹は泥状便にわずかな軽回が認められたが、形は形成されていなかった。Ｅ１２Ｈ群では全動物でほぼ正常な固さの便が形成されていた。
【０１２８】
イ）形のある便の形成された長さと便の間隔と配列状態
対照群では５５．０±８．８ｃｍで、便の大きさは一定で、その間隔も一定であったが、Ｅ１Ｈ群では体外に排出される正常便であったが、既に直腸近くまで一部軟便になっていて、大きさは不整、間隔もバラバラになっているなど不定になっており、不快な胃腸症状の発現が推定された。便の形成された長さは２２．８±６．９ｃｍであった。この便はEry投与前に形成されたものであると思われた。Ｅ２Ｈ−Ｅ６Ｈ群では、腸内はほぼ泥状便で満たされており、形の形成は０ｃｍであった。腸管は水分の多い大量の便で膨張して
いたが、ガスの発生は認められなかった。投与後６時間目には１０匹中４匹において、２〜６ｃｍのわずかではあるが便が形成され始め、１２時間のＥ１２Ｈ群では、ほぼ一定の形をした便が６６．０±１２．１ｃｍ形成されていた。便の間隔は対照群では通常約０．７〜１ｃｍでほぼ一定であるところ、Ｅ１２Ｈ群の一部の動物では８〜１０ｃｍの箇所もあり、不定で、ガスの発生が認められた。腸管内に穿刺すると、ガスが排出した。
【０１２９】
以上から、Ery投与による下痢は２〜３時間で重篤なものとなり、６時間後も継続しているが、１２時間後には正常に復することが判った。しかし、便の配列は不定で、下痢からの回復過程におけると思われるガスの発生などにより腹部膨満感、ゴロゴロ感などの不快な胃腸症状が一時期存在したものを推測された。
【０１３０】
（２）第２−２グループ：エリスリトール（Ery）にペクチン（Pec）を添加し投与した場合
モルモット４０匹を各群１０匹ずつ５群に分け、各群に次に示すように薬物投与を行い、一定時間経過後に大腸、結腸、直腸の状態、特に便の形成、配列状況を観察し、腸内のガスの発生、膨満感を調べた。
【０１３１】
［２−２−ａ：ペクチン（P）の添加量による効果の違いを観察する：投与後３時間目］
群                        投与薬剤                  灌流（投与後）      
第７群：Ｅ＋Ｐ0.1ｇ群      Ery2.8g/kg+P0.1g/kg          ３時間後
第８群：Ｅ＋Ｐ３Ｈ群       Ery2.8g/kg+P0.5g/kg          ３時間後
【０１３２】
［２−２−ｂ：ペクチン（Ｐ）０．５ｇ／ｋｇ添加し、投与後の経時的変化を観察する］
群                        投与薬剤                  灌流（投与後）       
第９群：Ｅ＋Ｐ６Ｈ群       Ery2.8g/kg+P0.5g/kg          ６時間後
第１０群：Ｅ＋Ｐ１２Ｈ群     Ery2.8g/kg+P0.5g/kg        １２時間後
【０１３３】
［２−２−ｃ：ペクチン（Ｐ）を１日量０．３ｇ／ｋｇ、０．６ｇ／ｋｇを３回に分けて投与し、その後の経時的変化を観察する］
モルモット１０匹を各群５匹ずつ２群に分け、各群に次に示すように薬物投与を行った。ＰはEry投与の１６時間前と８時間前に１日量の３分の１ずつを投与（Pec懸濁液の１回量２ｍｌ／ｋｇ）し、３回目にはEryと同時に投与する。３時間後に大腸、結腸、直腸の状態、特に便の形成、配列状況を観察し、腸内のガスの発生、膨満感を調べた。
【０１３４】
群                            投与薬剤                      灌流（投与後）    

第１１群：Ｅ＋Ｐ0.3/分3群     Ery2.8g/kg+P0.3g/kg/分3        ３時間後
第１２群：Ｅ＋Ｐ0.6/分3群    Ery2.8g/kg+P0.6g/kg/分3        ３時間後
【０１３５】
［２−２−ｄ：ペクチン（Ｐ）の添加量による違いを観察する：投与後６時間目］
群                        投与薬剤                  灌流（投与後）       
第１３群：Ｅ＋Ｐ1.0ｇ群      Ery2.8g/kg+P1.0g/kg          ６時間後
第１４群：Ｅ＋Ｐ1.5ｇ群      Ery2.8g/kg+P1.5g/kg          ６時間後
【０１３６】
なお、薬剤の１回投与量は第７群から１４群までは８ｍｌ／ｋｇとした。
便の固さ、間隔の判定と便の形成された長さは、上記の比較例１１も加えて評価を行った。結果は以下の表１１〜１５に示す
【０１３７】
［２−２−ａ：ペクチン（Ｐ）の添加量による投与後３時間後の効果の違いを観察する］
結果を表１１に示す。
【０１３８】
【表１１】
2008188006.tif 000012
【０１３９】
ア）便の状態と消化器症状の検討  
参考例２−１の第４群のＥ３Ｈ群（Pecを添加せずEryのみ投与）は１０匹すべてが泥状便であったが、第７群（Ｅ＋Ｐ0.1ｇ群：Ｐ０．１ｇ／ｋｇ添加）では１０匹中、泥状便の動物が５匹、軟便の動物が３匹で、肛門から２〜３ｃｍ程度の便の形成がみられた。残りの２匹はやや軟便で、２３ｃｍ、４２ｃｍの便が形成されていたが、その間隔は不定で、間隔が１０ｃｍ以上開いているところも散見された。間隔が大きく空いた部分に穿刺するとガスが排出し、ガスの発生が確認できた。
【０１４０】
便の固さ、間隔ともに、有意差は認められた（各々Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０５、Mann-Whitney 検定）が、半数の動物に泥状便が認められる状態では下痢の問題は解決されたとは言い難い。便の形成された長さの平均（１０匹）は、７．３±１３．３ｃｍであった。直腸部分にわずか２〜３ｃｍでも便が形成されていれば、体外に排出された便はやや軟便程度の固さを有していると判定することになってしまうが、開腹することにより詳細に検討を加えると、実際には腸管内は、形のない泥状便で満たされ、泥状便は大量の水分を含んでいて、腹部の圧は高く、腸管は膨満していることが判った。また、便が腸管内で形成されていた２匹の動物では、間隔が大きく空いた部分には腸管を開いた際にはガスの発生が確認できなかったが、ガスの発生は想定でき、膨満感を相乗的に増悪させるものであろうと思われ、不快な症状があったと推定された。
【０１４１】
第８群（Ｅ＋Ｐ３Ｈ群：Pec０．５ｇ／ｋｇ添加）では３匹が泥状便、他の７匹のうち軟便、やや軟便が各１匹、３匹は正常な固さであった。これら７匹の便の間隔はいずれも不定であった。形成された便の長さの平均（１０匹）は１９．２±２１．７ｃｍであった。
【０１４２】
Pecを０．５ｇ（１７．９重量％）添加することによって下痢の十分な防止効果が現れることが判った（便の固さ、間隔、各々Ｐ＜０．０１、Ｐ＜０．０１、Mann-Whitney 検定）。Pecを０．１ｇ／ｋｇ（３．６重量％）添加した場合でさえも、十分な下痢防止効果が認められないことから、懸濁剤、乳化剤、安定化剤として通常使用される１％以下の量では十分な下痢の防止効果は期待できない。
【０１４３】
イ）全身状態の検討  
下痢防止の十分な効果を得、かつ胃腸症状の軽減を図るためには、Pecは約０．５ｇ／ｋｇ添加しなくてはならないことが判ったが、さらに血漿ＡＶＰ、血漿浸透圧を計測することで、全身状態及び脱水の危険性の有無を検討した。血液の採取は、投与後、３時間でギロチンを用いて断頭、その直後に採取、すぐに遠心沈殿して血漿を採取し、非特許文献（Takeda T et el: Antidiuretic hormone (ADH) and endolymphatic hydrops. Acta Oto
laryngol Suppl 519: 219-22，(1995)）と同様の方法で、血漿ＡＶＰを測定した。
【０１４４】
投与薬剤と検査結果を表１２に示す。エリスリトール投与量はいずれも２．８ｇ／ｋｇで、水溶液の１回の投与量は８ｍｌ／ｋｇとなるように調整した。
【０１４５】
【表１２】
2008188006.tif 000013
【０１４６】
表１２に示すとおり、Pecをエリスリトール（Ery）に対し約３．６重量％配合した場合は、下痢症状が発現し、血漿ＡＶＰが高値をとるが、一方、約１７．８％の配合量では、４匹中３匹は正常便で、血漿ＡＶＰも低い値をとる。上記の表１２の欄外に示すとおり、血漿ＡＶＰの上昇は下痢の重篤度に比例し、脱水を招き輸液などのケアが必要な危険な病態を作り出してしまう結果になる。
【０１４７】
［２−２−ｂ：ペクチン（Ｐ）０．５ｇ／ｋｇ添加し、投与後の経時的変化を観察する］
結果は表１３に示す。便の固さは灌流時のものである。
【０１４８】
【表１３】
2008188006.tif 000014
【０１４９】
２−２−ａの第８群（Ｅ＋Ｐ３Ｈ群：３時間後）では泥状便は３匹、正常便４匹であった。投与後６時間で灌流した第９群（Ｅ＋Ｐ６Ｈ群）では、１匹が泥状便、２匹が軟便で、１匹がやや軟便で、他の６匹は正常な固さであった。参考例２−１のEryのみの第４群（Ｅ３Ｈ群：３時間後）では、１０匹とも泥状便、第５群（Ｅ６Ｈ群：６時間後）では７匹が泥状便であることからすると、下痢の防止効果は顕著である（便の固さ、間隔、各々Ｐ＜０．０１、Ｐ＜０．０１、Mann-Whitney 検定）。６時間後の第９群は３時間後の第８群と比較すると有意差はなかった（Mann-Whitney 検定）が、形成された便の長さは３０．８±２３．６ｃｍ（１０匹の平均）で明らかな回復が認められた。直腸付近では泥状便、軟便の動物も、結腸付近ではほぼ正常な便が形成されつつあったことから、下痢は一過性のものであると考えられた。
【０１５０】
第１０群（Ｅ＋Ｐ１２Ｈ：１２時間後灌流）では全動物が正常便であった。注目すべき
は便の間隔が１０匹中９匹で一定であることで、Eryのみの第６群(Ｅ１２Ｈ群：１２時間後)と比べ、有意に胃腸症状の軽回が認められた（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney 検定）。
【０１５１】
単糖又はその糖アルコール類摂取による下痢は反復投与をする場合を除いては、投与後数時間経過すると、回復することは日常の臨床でも、本発明の参考例においても確かめられたとおりであるが、第６群で分かるとおり、多糖類無添加の場合には１２時間経過しても便の間隔は不定で不快な胃腸症状が発生した経過が推測され、さらには継続していたと推定される。しかし、Pecを添加することで、３時間後、６時間後の結果が示すとおり、腸内のガスも認められず、ガス発生も抑制されて、不快な胃腸症状を極力抑えることができ、かつ早期に正常に復していたことが１２時間後（第１０群）の結果からも確認できた。形成された便の長さの平均は４５．４±１１．５ｃｍであった。
【０１５２】
［２−２−ｃ：ペクチン（Ｐ）を３回に分けて投与し、Ery投与後３時間目の消化器症状］
【表１４】
2008188006.tif 000015
【０１５３】
結果は表１４に示す。２−２−ｃの第１１群（Ery＋Pec0.3g/kg/分3群：３時間後）では泥状便は０匹、正常便２匹、やや軟便２匹、軟便１匹であった。さらに２倍量のPecを投与した第１２群（Ery＋Pec0.6g/kg/分3群：３時間）では、全動物が正常便であった。Eryのみの第４群（Ｅ３Ｈ群）では全動物が泥状便であることからすると、下痢及び消化器症状の防止効果は顕著である（両群とも、便の固さ、間隔、各々Ｐ＜０．００１、Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney 検定）。形成された便の長さは各々３８．５±４．９ｃｍ、６７．９±１７．９ｃｍ（５匹の平均）であった。便の配列は不定で、間隔が２〜５ｃｍと開いていたが、腸管を開いてもガスの存在は認められなかった。
【０１５４】
［２−２−ｄ：ペクチン（Ｐ）の添加量による違いを観察：投与後６時間目］
参考例１の１−eグループで、便が無投与の動物より固くなる傾向が見られたことから、便秘あるいは宿便になる傾向があるかどうかを開腹して調べた。さらにそのほかの副作用の存在を腸管周辺、腸管内部を調べた。
【０１５５】
【表１５】
2008188006.tif 000016
【０１５６】
下痢の状態、消化器症状の判定は灌流時の６時間後の体外に排泄された便と直腸内にある便の状態を持って評価した。第１３群の１．０ｇ／ｋｇ、第１４群の１．５ｇ／ｋｇを投与した群では、便が通常よりいくらか固く、大きさはいくらか小さかったが、便の量はほぼ変わらず、便の大きさ、配列、間隔は、糖アルコール類を投与していない対照群の動物と同様か、又はそれ以上に規則正しく、整然としていた。腸内のガスの発生は認められなかった。腸内で形成された便の長さは蒸留水と通常飼料の群と比較し、有意に長かった（Ｐ＜０．００１，ｔ−検定）。Pecを大量に添加しても、不快な消化器症状を発生させることなく、より確実に下痢を防止できるという効果が明確に認められた。
【０１５７】
（４）第２−３グループ：キシロース（ＸＳ）にキサンタンガム（ＸＧ）を添加し投与した場合
モルモット２０匹を各群１０匹ずつ２群に分け、各群に次に示すように薬物投与を行い、一定時間経過後に腸内の状態、特に便の形成状況を観察した。いずれの群も、１回の投与量は８ｍｌ／ｋｇとなるように調製した。
【０１５８】
群                    投与薬剤                        灌流（投与後）      
対照群［比較例１１］    ＸＳ2.8g/kg                        ３時間後
ＸＧ添加群              ＸＳ2.8g/kg＋ＸＧ0.2g/kg           ３時間後
結果を表１６に示す。
【０１５９】
【表１６】
2008188006.tif 000017
【０１６０】
ＸＳ２．８ｇ／ｋｇのみを投与した群では、投与後３時間目には正常な便の動物はなく、６匹のうち５匹は泥状便ないし軟便となった。便の配列は間隔の一定のものはいなかった。それに対し、ＸＧを約７．１重量％添加した群では３時間後の便の固さは、やや軟便がわずかに１匹で、他の５匹は正常便で、対照群と比べ止瀉作用が有意に優れていた（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney 検定）。消化器症状も軽かったことが推測されるが、有意差は認められなかった。便の排泄量の減少があった。
【０１６１】
［参考例３］
以上に示したように、適量の多糖類を添加することで糖アルコール類を摂取することに
より生じる下痢を防止することに成功し、不快な胃腸症状も抑制できたことから、さらに糖アルコール類と多糖類の組み合わせを変えて、下痢の防止効果を観察した。
【０１６２】
糖アルコール類として、３単糖のグリセロール、４糖類のエリスリトール、６単糖のソルビトール、マンニトールに、多糖類として、グァーガム、アラビアガム、アルジネートナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天及びカラギーナンを任意に組み合わせた。表の便の固さの評価点３，２，１，０は表１の１）に示すものである。開腹して観察した事実を踏まえ、体外に排出された便の量や固さ、大きさ、及び手指による圧により体外に排出された便の大きさ、形、表面の滑らかさなどに注意して観察、評価した。
【０１６３】
〔３−１: グリセロール（Gly）とカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１２匹を２群に分け、表１７に示すように薬物投与を行い、その後３時間、便を観察し、下痢症状の最も重篤な状態の評価を表１７にまとめた。
【０１６４】
【表１７】
2008188006.tif 000018
【０１６５】
Glyによる下痢はＣＭＣ０．２８ｇ／ｋｇ（１０重量％）を添加することにより有意に軽回した（Ｐ＜０．０１、Mann-Whitney検定）。視診触診により、腹部の膨満は認められず、消化器症状は軽かったものと推定された。
【０１６６】
〔３−２: マンニトールとカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット８匹を２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、その後６時間、便を観察した。結果を表１８に示す。
【０１６７】
【表１８】
2008188006.tif 000019
【０１６８】
マンニトールによる下痢は、約７．１重量％のＣＭＣの添加により、有意に軽回した（Ｐ＜０．０５、Mann-Whitney検定）。視診触診により、腹部の膨満は認められず、消化器症状は軽かったものと推定された。
【０１６９】
〔３−３: ソルビトールと寒天〕
正常な便をしているモルモット５匹に、０．３ｇ／ｋｇ（１０．７重量％）の寒天を添加したＳＯ水溶液（８ｍｌ／ｋｇ）を投与した。その後３時間、便と消化器症状を観察した。結果を表１９に示す。
【０１７０】
【表１９】
2008188006.tif 000020
【０１７１】
ＳＯはEryより瀉下作用が弱い糖アルコールであるが、約１０．７重量％の寒天を添加することにより、有意に下痢を防止することができた（Ｐ＜０．０１、Mann-Whitney検定）。視診触診により、腹部の膨満は認められず、消化器症状は軽かったものと推定された。
【０１７２】
〔３−４: ソルビトール（ＳＯ）とアルジネートナトリウム（Ａｌ）〕
正常な便をしているモルモット５匹に、０．２ｇ／ｋｇのＡｌを添加したＳＯ水溶液（８ｍｌ／ｋｇ）を投与した。その後３時間、便を観察した。結果を表２０に示す。
【０１７３】
【表２０】
2008188006.tif 000021
【０１７４】
ＳＯに対し、Ａｌを７．１重量％添加することで、下痢は有意に軽回した（Ｐ＜０．０５、Mann-Whitney検定）。便の排泄量がいくらか減少したが、視診触診により、腹部の膨満は認められず、消化器症状は軽かったものと推定された。
【０１７５】
〔３−５: ソルビトール（ＳＯ）とカラギーナン〕
正常な便をしているモルモット５匹に、０．３ｇ／ｋｇのカラギーナンを添加したＳＯ水溶液（８ｍｌ／ｋｇ）を投与し、その後３時間、便を観察した。結果を表２１に示す。
【０１７６】
【表２１】
2008188006.tif 000022
【０１７７】
ＳＯによる下痢症状は約１０．７重量％のカラギーナンを添加することによって軽回した。ソルビトールは単味でも瀉下作用が他の糖アルコール類ほど強くないが、カラギーナン添加により、泥状便、軟便が認められなかったことは有効であったと考えられる。視診触診により、腹部の膨満は認められず、消化器症状は軽かったものと推定された。
【０１７８】
〔３−６: ソルビトールとヒドロキシプロピルセルロース〕
正常な便をしているモルモット５匹に、次に示すように薬物投与を行い、その後６時間、便を観察し、その結果を表２２に示した。
【０１７９】
【表２２】
2008188006.tif 000023
【０１８０】
ＳＯによる下痢は約５．４重量％のＨＰＣ（約１．８重量％のＣＭＣで懸濁）を添加することで、有意に軽回した（Ｐ＜０．０５、Mann-Whitney検定）。視診触診により、腹部の膨満は認められず、消化器症状は軽かったものと推定された。非水溶性の多糖類は便を柔らかくし、消化管を通過する時間を短くし、下痢を起こしやすいと考えられているが、非水溶性のＨＰＣも親水性の多糖類と同程度の止瀉効果が認められた。
【０１８１】
〔３−７: ソルビトール（ＳＯ）とグァーガム（ＧＧ、Sigma社）〕
正常な便をしているモルモット５匹にＧＧ（０．２８ｇ／ｋｇ）を配合したＳＯ水溶液を投与し、その後６時間、便を観察し、その結果を表２３に示した。
【０１８２】
【表２３】
2008188006.tif 000024
【０１８３】
ＧＧを１０重量％添加して、２匹が正常便、２匹がやや軟便となり、ＳＯによる下痢を止瀉することにほぼ成功した（Ｐ＜０．０５、Mann-Whitney検定）。しかし、投与後３〜４時間目で、便の量は３分の1程度に減り、視診、触診により腹部に軽度の膨満感が認められ、手指により腹部を圧迫すると、ガスの発生と移動が触れた。下腹部を圧迫すると、形が不整で、通常の２分の１以下の小さい便が少しずつ排泄された。
【０１８４】
〔３−８: エリスリトール（Ery）とアラビアガム（ＡＧ、Sigma社）〕
正常な便をしているモルモット１５匹を３群に分け、次に示すように薬物投与を行い、その後６時間、便を観察し、その結果を表２４に示し、Ｅ３Ｈ群と比較検討した。
【０１８５】
【表２４】
2008188006.tif 000025
【０１８６】
ＡＧを２０重量％添加しても、Eryによる下痢を止瀉することは出来なかった（有意差なし）。投与後４０重量％添加すると、下痢はいくらか軽回した（Ｐ＜０．０１、Mann-Whitney検定）が、さらなる確実な止瀉が望まれるところである。両群とも、３〜４時間目で、便の量は3分の1程度に減り、視診、触診により腹部の膨満感が認められ、手指により腹部を圧迫すると、ガスの発生と移動が触れたが、泥状便がわずかに排泄されるだけで、不快な状態が推測された。
【０１８７】
〔３−９: エリスリトールとグァーガム（ＧＧ、Sigma社）〕
正常な便をしているモルモット１５匹を３群に分け、次に示すように薬物投与を行い、その後６時間、便を観察し、その結果を表２５に示し、Ｅ３Ｈ群と比較検討した。
【０１８８】
【表２５】
2008188006.tif 000026
【０１８９】
ＧＧを５重量％、１０重量％添加してもEryによる下痢を止瀉することは出来なかった。２０重量％添加して、２匹が正常便、２匹がやや軟便でほぼ止瀉に成功した（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney検定）。しかし、投与後３〜４時間目で、便の量は３分の１程度に減り、視診、触診により腹部の膨満感が認められ、手指により腹部を圧迫すると、ガスの発生と移動が触れた。下腹部を圧迫すると、形が不整で、通常の２分の１以下の小さい便が少しずつ排泄されるだけで、不快な状態が推測された。ＡＧは４０重量％、ＧＧは２０重量％添加して止瀉効果は発現したが、いずれも増量と共に膨満感、ゴロゴロ感などが認められ、不快な胃腸症状の増悪が推測された。
【０１９０】
ガムは製品によって粘度に幅があり、本実施例にはＸＧに比較し、粘度の低いＡＧ、ＧＧ（Sigma社）を使用したが、目的に合わせて粘度の高いものを使用することが可能である。また、ＧＧに３分の１（重量比）のＸＧを添加することで、同濃度でも数十倍の粘度となる性質があることが判った。この低濃度で高い粘性を得られる効果を利用して添加量を大幅に削減することも可能であることが判った。
【０１９１】
以下は、糖アルコール類に２種以上の多糖類を組み合わせた場合の実施例である。多糖類にはイ）キサンタンガム（ＸＧ）に代表されるように止瀉効果に優れたものと、ロ）ペ
クチン（Pec）に代表される整腸作用に優れたものがある。
【０１９２】
イ）ＸＧに代表されるグループ(以下、ＸＧグループ)について〕
ＸＧと同様止瀉作用に優れた多糖類としては、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムなどがある。
【０１９３】
参考例１の１−ａグループ、１−ｂグループ、１−ｅグループ、１−ｇグループ、１−ｈグループ、１−ｉ、１−ｊグループの結果、及び参考例２−４の結果から、著しく粘度の高いＸＧは止瀉作用に優れるが、添加量が多くなると、場合によっては排便量が一時的に約３分の１に減少し、腹部の膨満が認められるようになる。また３−７、３−８、３−９のＧＧ、ＡＧはどちらもＸＧと比較すると止瀉作用は弱かったが、ＸＧと同様に、投与後３〜４時間後に便の量が減少し、軽度の腹部膨満が認められた。
【０１９４】
止瀉作用の強さは粘性の高さに比例する傾向が認められた。例えばＸＧの粘度は０．５％水溶液で約３００ｍＰａ・ｓ、１％水溶液で約１３５０ｍＰａ・ｓとなる。ＧＧ、ローカストビーンガム、タラガムはいずれも、０．５％水溶液で７０−８０ｍＰａ・ｓで、ＸＧの約２０分の１であるが、１％水溶液では約１１００ｍＰａ・ｓとなり、濃度の上昇とともに急激に粘度が上がる。
【０１９５】
ＸＧは低濃度でも粘性が高い特質があり、強力な止瀉作用を示す。少量の添加で十分な効果が得られることは副作用の面からも好ましく、服用も容易である。また、消化器官では１日に２０リットルもの大量の水分が摂取又は分泌され、吸収されるので、低い濃度でも高粘度のものが好ましい効果を発現すると考えられる。粘性の低いＡＧは４０重量％、ＧＧは２０重量％添加して、止瀉効果が発現する（参考例３−７、３−８、３−９）事実からも、止瀉を完全にするには、これらのガムを大量に添加せざるを得ず、粘度、嵩ともに高くなり、摂取が困難になり、且つ味を損なうおそれが生じるため、このままでは食品などの添加剤として適したものとはいい難い。なお、ＧＧ、ローカストビーンガム、タラガムの製品は粘度に幅があり、添加の目的により適したものを選択できる。また、ＧＧは、本実施例（３−７、３−９）で止瀉効果を発現する０．２８ｇ／８ｍｌでは、５０ｍｇ／８ｍｌ（約０．５％水溶液）と比べ、混和の直後既に粘度が高いが、懸濁後３０分程度経過すると、さらに急激に粘性が増し、ＸＧに次ぐ粘度となることが判った。この性質は添加量を決定する際に考慮を要する。多糖類の添加量を少なくしたい場合には好都合ではあるが、それでもなお、糖アルコール類の投与量は約６０〜９０ｇ／日で、ＧＧ単独の場合、約１２〜１８ｇの添加が必要となる。厚生労働省は特定保健用食品（規格基準型）の一つとしてのグァーガム分解物の一日摂取目安量（５g〜１２g）をもうけ、大量摂取に注意を促しているが、上記の量はその上限を超える大量である。
【０１９６】
一方で、これらは摂取して３〜５時間後には、程度の差こそあれ、便の量が約３分の１に減少し、形態も不整で大きさも小さくなる傾向があり、視診で腹部の膨満感、触診でガスの発生が認められ、ゴロゴロ感があることが推測された。添加量が増すにつれ、これらの症状は増悪する傾向にあった。
【０１９７】
〔ロ）Pecに代表されるグループ(以下、Pecグループ)について〕
一方Pecは参考例２の２−２−ａの結果から、止瀉に１７．９重量％の大量を要するため、添加量が多くなる欠点がある。また、他の多糖類、オリゴ糖などを重複摂取する場合、何らかの胃腸障害が生じる可能性があるので、注意を要する。ただし、Pecはその３倍の５３．６重量％もの大量を添加しても、便が添加量に比例していくらか固くなる傾向があるが、便の表面は滑らかで排泄量も通常かそれ以上で、排便に障害はなかった（参考例１−ｃ、２−２−ｄ）。腸管内での便の配列は規則正しく、整腸作用が優れている。視診、触診でも腹部の膨満感、ゴロゴロ感が生じず、動物も苦しがる様子がなかった。Pecと
同様に、好ましい整腸作用を有し、かつ止瀉作用も発現するものとして、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシプロピルセルロースなどがある。Pecより粘性の高い寒天、アルジネートナトリウムはPecより止瀉効果に優れ、ＣＭＣはPecとほぼ同程度の止瀉作用を示した。
【０１９８】
Pecが特に著明な効果を示したのは、少糖類、特にデキストリンなどを単味で投与した時、便通が止まってしまった場合で、通常の便通を回復でき、便排泄量は通常以上になった結果、胃腸症状が著明に改善した。この効果はＸＧグループでは認められなかった。
【０１９９】
多糖類を２種以上配合し、その消化器症状の防止効果を見た。
【０２００】
〔その１：ＸＧグループとPecグループから１種ずつ選び、組み合わせた場合〕
ＸＧグループは止瀉作用に優れるが、腸内発酵の増悪、便排泄量の減少などの胃腸症状が発現する。一方、Pecグループは止瀉には比較的大量を要する傾向があるが、整腸作用に優れている。各々の多糖類の特質を吟味し、異なった特徴を持つＸＧグループ、Pecグループから各々１種ずつの多糖類を組み合わせることで、より少量で的確な止瀉効果を発現させつつ、胃腸症状を生じずに、形の整った便を通常量排泄させることを可能にすることを見出した。
【０２０１】
特に二糖類の症状に対して、著明な効果を発揮した。二糖類単味で投与すると、重篤な胃腸症状が長時間継続するが、この症状に対してはＸＧグループのみでは場合によっては逆効果で、Pecグループのみでは、大量の添加が必要となり、投与が困難である。しかし、２グループの多糖類を組み合わせることで、少量の添加であるにもかかわらず、止瀉効果と消化器症状の改善効果を同時に実現できた。
【０２０２】
ローカストビーンガム＋カラギーナンは混合比を７：３にすると、ゲル破断応力が各々単独の場合に比し、およそ数倍〜１０倍になる相乗効果が知られている。ＸＧグループ単独の場合は便を形作ることが困難になる傾向があり、便の形は小さく且つ不整になるが、この性質を生かせば、便の形態を整ったものとし、かつ性状を好ましいものにすることが出来る。
【０２０３】
さらに、ＸＧ＋ＣＭＣ、ＧＧ＋ＣＭＣなど、組み合わせによっては流れを良くすることも見出した。ＸＧ１：ＣＭＣ３の粘度は流れのよいＣＭＣ単独添加の場合とほぼ同じ程度の低粘度の溶液で、ＸＧの粘性は全く発現しない。これは飲料用の添加物に適している。また、嚥下が困難な消費者への投与に適しており、水溶液にして微小チューブで支障なく投与することが可能である。このように、適宜、その性質を変えて、目的に適した材質にすることも出来る。なお、服用時に流れが良い材質に変わっても、十分な止瀉効果の発現が認められたことから、消化管内ではＸＧ固有の粘性が発現したと推測される。
【０２０４】
〔その２：ＸＧグループから２種以上組み合わせた場合〕
ＸＧグループの多糖類は、２種以上を組み合わせると飛躍的に粘度が上昇する。本発明ではこの事実を利用して、複数種組み合わせたところ、添加量を減し、止瀉作用を向上させ、且つ腹部の膨満感、ゴロゴロ感も軽くすることができることを見出した。例えば同じ０．５％の溶液の場合、ＧＧ単味の粘度に対し、ＸＧ１：ＧＧ３の粘度は数倍〜数十倍と、飛躍的に高くなり、０．５％ＸＧ溶液とほぼ同じまたはそれ以上に粘調になることが知られている。同様の現象はＡＧについても見られ、ＸＧ＋ＡＧ，ＸＧ＋ローカストビーンガム、ＸＧ＋タラガム、ＧＧ＋ローカストビーンガムなどというように、複数の多糖類を組み合わせることで、粘性を飛躍的に高めることも知られている。これによって、投与量を削減することが可能である。実際に複数種組み合わせたところ、少ない添加量でも、止瀉作用を向上させることができ、添加量が少ないため腹部の膨満感、ゴロゴロ感も軽くす
ることを見出した。
【０２０５】
〔その３：Pecグループから２種以上組み合わせた場合〕
Pecを単独に加えた場合の問題点は、止瀉を実現するために大量に添加しなくてはならないことである。Pecグループから２種以上を組み合わせることで各々の特質を生かしながら、添加量も比較的少量で止瀉作用を発現することを見出した。例えば、アルジネートナトリウムとPecの混和物は、粘性は両剤の中間的な値となったが、止瀉効果は各々を単独で加えた場合と比較し、少ない添加量で十分な効果を発揮することが判った。また、Pecやアルジネートナトリウム等を糖アルコール溶液に混和するとゲル状になり、添加量が増えるにしたがってパサパサして一体感がなくなり、嚥下が困難になる場合もあるが、ＣＭＣを加えることでその問題点が解決することを見出した。すなわち、ＣＭＣ＋PecまたはＣＭＣ＋Ａｌの混和物は、どちらも非常に流れがよい混和物で、服用が容易となり、様々な投与法が可能となることを見出した。
【０２０６】
〔その４：ＸＧグループから２種とPecグループから１種選び、組み合わせた場合〕
［０２０４］に示したように、ＸＧグループの多糖類は、２種以上を組み合わせると飛躍的に粘度が増すことが出来る。添加量が少ないことから、腹部の膨満感、ゴロゴロ感を軽くすることができたが、さらに好ましい整腸作用を得るため、Pecグループから１種選び混合したところ、より少ない添加量で、滑らかな便を排泄させることが出来た。排泄量の減少はごく僅かであった。
【０２０７】
〔その５：ＸＧグループから１種とPecグループから２種選び、組み合わせた場合〕
多糖類の多様な特質を吟味し、止瀉作用の強いＸＧグループに、Pecグループから２種加えることで、少ない添加量で止瀉作用と整腸作用を図りつつ、同時に内服も容易にすることが出来た。［０２０３］のとおり、ＣＭＣを加えることで、ＸＧグループの粘性は全く発現しない。これにPecグループからさらに１種以上加えることで、整腸作用を確実にし、内服時に問題になる用量の削減と流れも良好にすることに成功した。
【０２０８】
例えば、ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇにPec０．１５ｇ／ｋｇとＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇを混和することによって、止瀉と整腸作用を同時に得た。材質は流れが良く内服が容易なものとなった。嚥下の困難なケースや、微小チューブによる投与に適した形態にもなる。なお、服用時に流れが良い材質に変わっても、十分な止瀉効果の発現が認められた。      
【０２０９】
服用の容易さと携行の簡便さを目指して、添加量を少なくしながら、減荷作用を確実に発現するため、多糖類の性質の違いを生かして、糖アルコール類に、２種以上の多糖類の組み合わせを様々に変え、添加することで、止瀉に成功するかどうかを調べた。
【０２１０】
［実施例１］、［実施例２］、［実施例３］、［実施例４］、［実施例５］は単糖類アルコールに複数種の多糖類を配合し投与して、その効果を観察したところ、単独添加と比較し止瀉効果と同時に消化器症状が軽回することを確認した。各々が上記の［その１］、［その２］、［その３］［その４］［その５］に相当する。
【０２１１】
［実施例６］は重篤な下痢を再現するため、糖アルコール類を増量して、多糖類を添加してその効果を観察し、１種の添加では十分な止瀉効果が認められなかったが、２種以上の配合でより少量で確実な止瀉及び消化器症状の改善効果を確認した。［実施例７］は二糖類に２種の多糖類を、［実施例８］はデキストリン又はＨＳＤに２種の多糖類を添加し、１種の添加では十分達成できなかった効果を少量の添加で実現した。
【０２１２】
なお、［実施例９］では、糖アルコール類に結合材、溶解補助剤などとして汎用されるデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＳＤ）を添加し、
消化器症状が悪化することを見出した。それを解決するため、さらに多糖類を配合して、各々の組み合わせによる症状の変化を観察し、Pecグループの多糖類を１種または２種添加することで消化器症状の改善が図れることを確認した。
【実施例１】
【０２１３】
ＸＧグループとPecグループから１種ずつ選び、組み合わせた場合（［０２００］の〔その１〕の組合せ）
〔１−１: エリスリトールとＸＧ＋ペクチン（Pec)〕
正常な便をしているモルモット１５匹を３群に分け、粘度が非常に高いＸＧと親水性の高いPecとを表２６のように組みあせてEryに添加し、投与後６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２１４】
【表２６】
2008188006.tif 000027
【０２１５】
ＸＧ０．０９ｇ／ｋｇ＋Pec０．２ｇ／ｋｇを組み合わせること（多糖類合計で１０．４重量％）で、ＸＧの止瀉作用とPecの整腸作用とを同時に発現させることが出来た。ＸＧだけを添加した場合、止瀉作用は強力であるが、腹部膨満が認められ、便の排泄量が減るが、２種を組み合わせることで下腹部に強く圧を加えでも、動物は苦しむこともなく、表面の滑らかな便が出てきたことで、目的を達したことが確認出来た（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney検定）。
【０２１６】
〔１−２: エリスリトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋アルジネートナトリウム（Ａｌ）〕
正常な便をしているモルモット１５匹を３群に分け、粘度が非常に高いＸＧと親水性の高いＡｌ（Pecより粘性が高い）とを表２７のように組みあせてEryに添加し、投与後６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２１７】
【表２７】
2008188006.tif 000028
【０２１８】
ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇとＡｌを０．２ｇ／ｋｇとの組み合わせ（多糖類合計で９．３重量％）で、ＸＧの止瀉作用とＡｌの整腸作用とを同時に発現させることが出来た（Ｐ＜０
．００１、Mann-Whitney検定）。下痢症状は４〜４．５時間目でピークとなり、通常より約１時間遅かった。ＸＧを０．０９ｇ／ｋｇに増量する（多糖類合計で１０．４重量％）と、３〜４時間目に少し便量が減少し、大きさと形が不揃いになる傾向か認められたが、より優れた止瀉効果が得られた。腹部膨満は認められず、下腹部に強く圧を加えても、動物は苦しむこともなかった。正常な便は表面の滑らかであり、目的を達することが出来た（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney検定）。
【０２１９】
〔１−３: エリスリトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１５匹を３群に分け、粘度が非常に高いＸＧと親水性の高いＣＭＣ（Pecより粘性が低い）とを表２８のように組みあせてEryに添加し、投与後６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２２０】
【表２８】
2008188006.tif 000029
【０２２１】
ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇの組み合わせ（多糖類合計で９．３重量％）で、止瀉効果が認められ（Ｐ＜０．０１、Mann-Whitney検定）、ＸＧ０．０９ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇを組み合わせる（多糖類合計で１０．４重量％）ことで、ＸＧの止瀉作用とＣＭＣの整腸作用とを同時に発現させることが出来た（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney検定）。特に腹部膨満等も認められなかったが、便の排泄量が僅かながら減り、便の大きさと形が不揃いになった。半数以上が表面の滑らかな便であり、目的を達することが出来た。この合剤は、粘性が低く、流れがよいことから、経管栄養や飲料の甘味料としてすぐれている。
【０２２２】
〔１−４: エリスリトールとグァーガム（ＧＧ）＋ペクチン（Pec）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、粘度がＸＧより劣るＧＧと親水性の高いPecとを表２９のように組みあせてEryに添加し、投与後６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２２３】
【表２９】
2008188006.tif 000030
【０２２４】
ＧＧ０．０９ｇ／ｋｇ＋Pec０．２ｇ／ｋｇの組み合わせ（多糖類合計で１０．４重量
％）では止瀉効果は認められなかった。ＧＧを０．１８ｇ／ｋｇに増量（多糖類合計で１３．６重量％）して、止瀉をはかることが出来た（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney検定）。腹部膨満が認められ、便の排泄量が減り、形態も小さく不揃いであった。参考例３−９の結果に示すとおり、ＧＧ単独の添加では止瀉を実現するには、２０重量％の添加が必要で、ＸＧより劣るもので、ガスの発生など副作用はＸＧと同様に認められた。Pecと組み合わせることで、単独の添加と比べ少量で止瀉を実現し、且つ胃腸症状を軽減できた。ただし、投与するゲル剤はＧＧの量が増えると流れが悪くなり、飲料用添加物としては使用が困難である。また嚥下の困難な消費者には適しないものであると思われた。
【０２２５】
〔１−５: エリスリトールとグァーガム（ＧＧ）＋アルジネートナトリウム（Ａｌ）〕
正常な便をしているモルモット５匹に、粘度がＸＧより劣るＧＧと親水性の高いＡｌとを表３０のように組みあせてEryに添加し、投与後６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２２６】
【表３０】
2008188006.tif 000031
【０２２７】
ＧＧ０．０９ｇ／ｋｇとアルジネートナトリウム０．１５ｇ／ｋｇを組み合わせること（多糖類合計で８．６重量％）では止瀉効果が認められた（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney検定）。腹部膨満は軽度であったが、便の排泄量が減り、形態も小さく不揃いであった。２剤を合わせることで、ＧＧだけを添加した場合と比較し、胃腸症状を軽減できた。また、投与するゲル剤は流れが比較的良好で、飲料用や嚥下の困難な消費者には適したものである。
【実施例２】
【０２２８】
ＸＧグループから２種選び、組み合わせた場合（［０２０４］の〔その２〕の組合せ）
〔エリスリトール（Ery）とＸＧ＋グァーガム（ＧＧ）〕
正常な便をしているモルモット１５匹を３群に分け、イ）でＸＧグループで粘度が非常に高いＸＧと比較的粘度の低いＧＧを表３１のように組みあせてEryに添加し、投与後６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２２９】
【表３１】
2008188006.tif 000032
【０２３０】
ＸＧ０．０３ｇ／ｋｇ、ＧＧ０．０６ｇ／ｋｇを組み合わせること（多糖類合計で３．２重量％）で有意差が認められたが、止瀉効果は十分ではなく、いずれも増量して、ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇ、ＧＧ０．０９ｇ／ｋｇを組み合わせること（多糖類合計で５．４重量％）で、正常便が５匹中４匹となり、有意な止瀉効果が現れた（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney検定）。便は形が不整で、排泄量は約２分の１に減少したが、腹部膨満は認められず、下腹部に強く圧を加えても、動物は苦しむこともなかった。
【実施例３】
【０２３１】
Pecグループから２種選び、組み合わせた場合（［０２０５］の〔その３〕の組合せ）
〔３−１: エリスリトールとPec＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ)〕
正常な便をしているモルモット１５匹を３群に分け、Pecグループで整腸作用に優れるPecとＣＭＣを表３２のように組みあせてEryに添加し、投与後６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２３２】
【表３２】
2008188006.tif 000033
【０２３３】
Pec０．２ｇ／ｋｇ、ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇとを組み合わせること（多糖類合計で１４．３重量％）で、十分な止瀉効果を得ることが出来た（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney検定）。便の表面は滑らかで、形は一定、排泄量は通常量又はそれ以上で、下腹部に強く圧を加えでも、動物は苦しむこともなくすぐれた整腸作用がうかがわれた。特筆すべきことは、ＣＭＣの添加により混和物の流れが良くなり、内服しやすい性状になることである。
【０２３４】
〔３−２: エリスリトールとヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット５匹に不溶性のＨＰＣと水に懸濁するＣＭＣとを表３３のように組みあせてEryに添加し、投与後６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２３５】
【表３３】
2008188006.tif 000034
【０２３６】
ＨＰＣ０．２ｇ／ｋｇ、ＣＭＣ０．１ｇ／ｋｇとを組み合わせること（多糖類合計で１０．７重量％）で、止瀉作用と同時に整腸作用を発現させることが出来た（Ｐ＜０．００
１、Mann-Whitney検定）。ＨＰＣは不溶性で懸濁しにくいが、ＣＭＣを加えることで水に懸濁し、止瀉作用を発現した。非水溶性のものは便を柔らかくし、消化管を通過する時間を短くするため下痢が生じやすいとされてきたが、予想に反し止瀉作用を発現した。便の排泄量は減少することもなく、下腹部に圧を加えでも、動物は苦しむこともなかった。
【実施例４】
【０２３７】
ＸＧグループから２種、Pecから１種選び、組み合わせた場合（［０２０６］の〔その４〕の組合せ）
〔４−１: エリスリトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋グァーガム（ＧＧ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、ＸＧとＧＧを混和することで、粘度を飛躍的にあげ、そのことで添加量を少なくし、親水性の高いＣＭＣとを表３４のように組みあせてEryに添加し、投与後６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２３８】
【表３４】
2008188006.tif 000035
【０２３９】
ＸＧ０．０２ｇ／ｋｇ＋ＧＧ０．０２ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．１ｇ／ｋｇの組み合わせ（多糖類合計で５重量％）で、止瀉効果が認められ（Ｐ＜０．０１、Mann-Whitney検定）、ＸＧ０．０２ｇ／ｋｇ＋ＧＧ０．０２ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇを組み合わせること（多糖類合計で８．６％）で、ＸＧとＧＧの止瀉作用とＣＭＣの整腸作用とを同時に発現させることが出来た（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney検定）。特に腹部膨満等も認められなかった。僅かながら便の排泄量が減り、便の大きさと形が不揃いになったが、便の表面は滑らかで、目的を達することが出来た。
【０２４０】
ＸＧとＧＧを混和することで、どちらも少量で飛躍的に粘性をあげることが出来るが、さらにＣＭＣと混和することで、流れがよい合剤を得ることが出来る。特に飲料用添加物としてすぐれており、また、嚥下が困難な消費者には便利な材質となった。
【０２４１】
〔４−２: エリスリトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋アラビアガム（ＡＧ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、ＸＧとＡＧを混和することで、粘度を飛躍的にあげ、そのことで添加量を少なくし、親水性の高いＣＭＣとを表３５のように組みあせてEryに添加し、投与後６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２４２】
【表３５】
2008188006.tif 000036
【０２４３】
ＸＧ０．０３ｇ／ｋｇ＋ＡＧ０．０３ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．１ｇ／ｋｇの組み合わせ（多糖類合計で５．７重量％）で、止瀉効果が認められ（Ｐ＜０．０１、Mann-Whitney検定）、ＸＧ０．０５ｇ／ｋｇ＋ＡＧ０．０３ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇを組み合わせること（多糖類合計で１０重量％）で、ＸＧとＡＧの止瀉作用とＣＭＣの整腸作用とを同時に発現させることが出来た（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney検定）。特に腹部膨満等も認められなかった。便の排泄量が僅かながら減り、便の大きさと形が一部で不揃いになったが、便の表面が滑らかで、目的を達することが出来た。
【０２４４】
ＸＧとＡＧを混和することで、どちらも少量で飛躍的に粘性をあげることが出来るが、さらにＣＭＣと混和することで、粘性が低く、流れがよい合剤を得ることが出来る。実施例１−６のＧＧより、さらに流れがよく、経管栄養や飲料の甘味料としてすぐれた材質となった。
【実施例５】
【０２４５】
ＸＧグループから１種、Pecから２種選び、組み合わせた場合（［０２０７］の〔その５〕の組合せ）
〔エリスリトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋ペクチン（Pec)＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１１匹を２群に分け、ＸＧ、Pec、ＣＭＣとを表３６のように組みあせて添加して投与後６時間目、または３時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２４６】
【表３６】
2008188006.tif 000037
【０２４７】
ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇ＋Pec０．１５ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．１５ｇ／ｋｇ（多糖類合計で１２．９重量％）で、止瀉を図ることが出来た（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney検定）が、ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇ＋Pec０．１５ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇ（多糖類合計で１４．６重量％）で、ほぼ完全な止瀉を達成できた（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney検定）。
【０２４８】
ＸＧ単独を添加した場合には投与後便の量が減少し、腸内でガス発生が認められた（参考例１−ｅ）が、Pecグループから２種を加えることで、そのような問題点が生じることなく、止瀉に成功した。消化管内の観察においても、便の配列は、６匹中２匹は形成された便の間隔が４〜７ｃｍのところもあり、僅かながらガスの発生も認められたが、全体的には、ほぼ規則的になり、胃腸症状は軽回したものと推測された（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney検定）。形成された便の長さも５７．０±１９．６ｃｍで、蒸留水のみ投与の５５．０±  ８．８ｃｍに近い値となった。
【０２４９】
Pecは整腸作用に優れるが、止瀉を図るには添加量が多くなりがちであり、どうしても粘度が高くなるが、ＣＭＣを添加することで、流れがよくなり、摂取時の口当たり、舌触りなどに優れた材質になった。違和感なく摂取でき、経管栄養に、飲料にと利用の範囲が広がる。
【０２５０】
単糖又はその糖アルコール類に対し、多糖類を複数種組み合わせることで、多糖類一種類を添加する場合と比べ、飛躍的に止瀉効果を高め、かつ不快な胃腸症状の軽減、又は防止をはかることができた。
【０２５１】
下痢など消化器症状は、個体差があり、糖アルコール類に過敏に反応し、重篤な下痢を引き起こす症例がある。しかし、通常の甘味料を摂取できないような何からの疾患を有する場合があり、また、日常的に摂取しなくてはならない。そこで、糖アルコール類を増量して、重篤な下痢の状態を作出し、多糖類１種だけの添加では止瀉不可能な症状を、多糖類を２種以上組み合わせることで止瀉できるかどうかを調べた。
【実施例６】
【０２５２】
糖アルコールを増量した場合
〔６−１: エリスリトールを増量、キサンタンガム（ＸＧ）＋ペクチン（Pec)〕
（［０２００］の〔その１〕の組み合わせ）
正常な便をしているモルモット３０匹を６群に分け、Eryを２５％、５０％増量して、ＸＧとPecとを表３７のように組みあせて添加して、投与後６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２５３】
【表３７】
2008188006.tif 000038
【０２５４】
Eryの量を２５％増量すると、下痢は重篤なものとなった。Ery２．８ｇ／ｋｇではPec０．５ｇ／ｋｇ単独添加で止瀉に成功したが、Eryを増量すると、Pec０．７ｇ／ｋｇ単独添加群においても、ＸＧ０．０９ｇ／ｋｇ＋Pec０．５ｇ／ｋｇ（多糖類合計で１６．９重量％）投与群においても、止瀉効果は認められなかった。ＸＧ０．２ｇ／ｋｇ＋Pec０．５ｇ／ｋｇでは止瀉効果が発現した（Ｐ＜０．０１、Mann-Whitney検定）が、未だ不十分で、ＸＧ０．２ｇ／ｋｇ＋Pec１．２ｇ／ｋｇ（多糖類合計で４０％）で、十分な効果が見られた（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney検定）。
【０２５５】
Eryの量を５０％増量すると、さらに下痢は重篤なものとなり、Pec１．２ｇ／ｋｇの添加では、全く止瀉効果は発現しなかった。ＸＧ０．２ｇ／ｋｇ＋Pec１．２ｇ／ｋｇ（多糖類合計で３３．３重量％）で、一応の止瀉は図れた（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney検定）が、２匹が軟便であった。ＸＧ０．３ｇ／ｋｇ＋Pec１．５ｇ／ｋｇ（多糖類合計で４２．９％）ではほぼ完全な止瀉を達成できた（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney検定）。投与後便の量が減少することはなかった。キサンタンガムを大量に添加することで止瀉は図れるが、単独では便の量が減少し、またガスが発生して腹部の膨満感などの症状が発現し、動物が苦しむ様子を見せた。しかし、ペクチンを混和することで、胃腸症状を発現することなく止瀉がほぼ完全に達成できた。
【０２５６】
ただし、最も大量の多糖類を含む混和物（Ery２．８ｇ／ｋｇ＋ＸＧ０．３ｇ／ｋｇ＋Pec１．５ｇ／ｋｇ＋蒸留水８ｍｌ）は、ゲル状で蒸留水を追加すると粘性の高い溶液となった。
【０２５７】
〔６−２: エリスリトールを増量、キサンタンガム（ＸＧ）＋ペクチン（Pec)＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕（［０２０７］の〔その５〕）
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、Eryを５０％増量して、ＸＧ＋Pec＋ＣＭＣを表３８のように組みあせて添加して６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２５８】
【表３８】
2008188006.tif 000039
【０２５９】
Eryの量を５０％増量すると、Pec１．０ｇ／ｋｇ＋ＸＧ０．２ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇ（多糖類合計で３３．３重量％）で、止瀉を図ることが出来た（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney検定）が、Pec１．２ｇ／ｋｇ＋ＸＧ０．３ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．３ｇ／ｋｇ（多糖類合計で４２．９％）ではほぼ完全な止瀉を達成できた（Ｐ＜０．００１、Mann-Whitney検定）。
【０２６０】
投与後便の量が減少することはなかった。ＸＧ単独を大量に添加することで止瀉は図れるが、便の量が減少し、またガスが発生して腹部の膨満感などの症状が発現する。ペクチンを混和することで、胃腸症状を発現することなく止瀉がほぼ完全に達成できたが、粘性
が高くなり摂取が困難になる。しかし、さらにＣＭＣを加えることで非常に流れが良いものとなり、摂取時の口当たり、舌触りなどに優れた材質になった。これは糖アルコール類に過敏な個体に大量の多糖類を添加しなくてはならない場合にも、違和感なく摂取でき、経管栄養に、飲料の甘味料にと利用の範囲が広がる。
【０２６１】
単糖又はその糖アルコール類に対し、多糖類を複数種組み合わせることで、多糖類一種類を添加する場合と比べ、飛躍的に止瀉効果を高め、かつ不快な胃腸症状の軽減、又は防止をはかることができた。
【実施例７】
【０２６２】
二糖類または二糖類アルコールの場合
二糖類のマルチトールは、ＸＧグループまたはPecグループの多糖類を一種だけ添加して止瀉をはかるには、大量に添加する必要があり、結果として腸内異常発酵症状など胃腸障害を招くおそれがある。そこで、多糖類の複数種組み合わせることで、少量でかつ不快な胃腸症状を発現することなく、二糖類のマルチトールの瀉下効果を阻止できるかどうかを調べた。
【０２６３】
〔７−１： マルチトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕（［０２００］の〔その１〕の組み合わせ）
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、粘度が非常に高いＸＧと親水性の高いＣＭＣ（Pecより粘性が低い）とを表３９のように組み合わせてマルチトールに添加し、投与後１２時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２６４】
【表３９】
2008188006.tif 000040
【０２６５】
マルチトールにＸＧのみを添加した場合（参考例１−ｈ）、ＸＧを０．２８ｇ／ｋｇ投与しても充分な止瀉効果は認められず、添加量の増加に比例して、腹部の膨満、ガスの発生が認められるようになった。ＸＧを０．５６ｇ／ｋｇ（２０重量％）添加すると、止瀉ははかれたが、９〜１５時間の間は通常の３分の１以下に減少、中には排便が止まって、
便の判定が困難なほどであった。
【０２６６】
しかし、ＸＧにＣＭＣを組み合わせることで少量（１０．４重量％）で止瀉に成功した（Ｐ＜０．０１、Mann-Whitney検定）。３〜５時間には、便の量が減り、形の不整な便が僅かずつ排泄されたが、視診、触診によって、ＸＧ単独の添加の場合より、明らかにガスの発生は少ないことが確認できた。マルチトールの場合は糖自体が大腸で発酵し、ガスが大量に発生するため、便通が悪くすると、不快なゴロゴロ感、膨満感など自覚症状をさらに増悪するおそれがあるが、２剤を組み合わせることで便の減少はＸＧのみの場合より、緩やかでかつ短期間であることから、胃腸症状は軽いものであったと推測された。
【０２６７】
〔７−２： マルチトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋ペクチン（Pec）〕（〔その１〕）
正常な便をしているモルモット５匹に、PecとＸＧを表４０のように組みあせてマルチトールに添加し、投与後１２時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２６８】
【表４０】
2008188006.tif 000041
【０２６９】
ＸＧとPecを組み合わせた場合、少量（１０．７重量％）で止瀉に成功した（Ｐ＜０．０１、Mann-Whitney検定）。便の量は３〜５時間に減少したが、視診、触診によって、ＸＧ単独の添加の場合より、明らかにガスの発生は少ないことが確認できた。マルチトールの場合は大腸でガスが大量に発生するため、便の排泄の減少は不快な胃腸の自覚症状をことさら増悪させるおそれがあるが、２剤を組み合わせることで便の減少はＸＧのみの場合より、緩やかでかつ短期間であることから、胃腸症状は軽いものであったと推測された。
【０２７０】
〔７−３： マルチトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋アルジネートナトリウム（Ａｌ）〕
（〔その１〕）
正常な便をしているモルモット５匹に、粘度が非常に高いＸＧと親水性の高いＡｌ（Pecより粘性が高い）とを表４１のように組みあせてマルチトールに添加し、投与後１２時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２７１】
【表４１】
2008188006.tif 000042
【０２７２】
ＸＧとＡｌを組み合わせることで少量（１０．４重量％）で止瀉に成功した（Ｐ＜０．０１、Mann-Whitney検定）。３〜５時間には、便の量が減り、形の不整な便が僅かずつ排泄されたが、視診、触診によって、ＸＧ単独の添加の場合より、明らかにガスの発生は少ないことが確認できた。マルチトールの場合は大腸でガスが大量に発生するため、便の排泄の減少は不快なゴロゴロ感、膨満感など自覚症状をことさら増悪させるおそれがあるが、２剤を組み合わせることで便の減少はＸＧのみの場合より、緩やかでかつ短期間であることから、胃腸症状は軽いものであったと推測された。
【０２７３】
〔７−４： マルチトールとグァーガム（ＧＧ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕（〔その１〕）
正常な便をしているモルモット５匹に、ＸＧより粘度が小さいＧＧと親水性の高いＣＭＣ（Pecより粘性が低い）とを表４２のように組みあせてマルチトールに添加し、投与後１２時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２７４】
【表４２】
2008188006.tif 000043
【０２７５】
ＧＧとＣＭＣを組み合わせた場合、ＸＧを組み合わせた場合より止瀉効果は劣ったが、ＧＧのみ配合の場合より少量（１４．３重量％）で止瀉に成功した。便の量は３〜５時間に減少したが、視診、触診によって、ＸＧ単独の添加の場合より、明らかにガスの発生は少ないことが確認できた。マルチトールの場合は大腸でガスが大量に発生するため、便の排泄の減少は不快な胃腸の自覚症状をことさら増悪させるおそれがあるが、２剤を組み合わせることで便の減少はＸＧのみ配合の場合より、緩やかでかつ短期間であることから、胃腸症状は軽いものであったと推測された。
【０２７６】
〔７−５： マルチトールとペクチン（Pec）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕（〔その３〕）
正常な便をしているモルモット４匹に、ＸＧより粘度が小さいＸＧと親水性の高いＣＭＣ（Pecより粘性が低い）とを表４３のように組みあせてマルチトールに添加し、投与後１２時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２７７】
【表４３】
2008188006.tif 000044
【０２７８】
PecとＣＭＣを組み合わせた場合、１７．９重量％でほぼ完全に止瀉に成功した（Ｐ＜０．０１）。便の量は２〜３時間に減少したが、短時間で回復し、触診によってガスの発生は少なかった。多糖類の添加量はPec単独の場合と同じだが、混和物は流れが良く内服しやすいものである。
【実施例８】
【０２７９】
デキストリン又はＨＳＤの場合
デキストリン又はＨＳＤによる便秘状態と腹部膨満感は、多糖類のうち、ペクチンを添加することによって、一定の解消を見たが、その添加量は１７．８〜２８．９重量％、又は１７．８重量％と大量で、添加量の削減が課題となる。
【０２８０】
〔８−１：デキストリンとキサンタンガム（ＸＧ）＋ペクチン（Pec）〕（〔その１〕）
正常な便をしているモルモット４匹に、ＸＧとPecを表４４のように組みあせてデキストリンに添加し、投与後、２４時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２８１】
【表４４】
2008188006.tif 000045
【０２８２】
デキストリン単味投与の場合、下痢は軽度であるが、便排泄量の減少、腹部膨満感、腹部の圧痛などが認められ、重篤な胃腸症状が推測された。ＸＧ単独の添加では止瀉効果は認められず、便排泄量は減少した。Pec０．５〜０．８ｇ／ｋｇ単独の配合（１７．９〜２８．６重量％）で便通が通常に復し、便も滑らかで胃腸症状が改善した（参考例１−ｉ）が、ＸＧとPecを組み合わせた場合、Pec単独より少量（１２．５重量％）で止瀉に成功した。便排泄量は減少することなく、視診、触診によって、腹部膨満感、ガスの発生は少ないことが確認できた。
【０２８３】
〔８−２：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＳＤ）とキサンタンガム（ＸＧ）＋ペクチン（Pec）〕（〔その１〕）
正常な便をしているモルモット４匹に、ＸＧとPecを表４５のように組みあせてＨＳＤに添加し、投与後２４時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２８４】
【表４５】
2008188006.tif 000046
【０２８５】
ＨＳＤ単味の投与ではデキストリン単味投与の場合と類似の症状が認められ、ＸＧまたはPec単独配合の場合にも、デキストリンと類似の症状が認められた（参考例１−ｊ）。
Pec０．５ｇ／ｋｇ単独の配合（１７．９重量％）で便通が通常に復し、便も滑らかで胃腸症状が改善した（参考例１−ｊ）が、ＸＧとPecを組み合わせた場合には、Pec単独より少量（８．９重量％）で消化器症状の改善に成功した。便排泄量は減少することなく、視診、触診によって、腹部膨満感、ガスの発生は少ないことが確認できた。
【実施例９】
【０２８６】
糖アルコール＋デキストリン又はＨＳＤ＋多糖類
少糖類は結合剤、溶解補助剤などで医薬品、食品に添加されている。少糖類を糖アルコールに添加した場合、どのような影響があるかを調べた。糖アルコールはEry、少糖類はデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＳＤ）と組み合わせ、さらに多糖類としてペクチン（Pec）を組み合わせて、投与後２４時間目まで、瀉下作用、止瀉効果を観察した。結果を表４６に示す。
【０２８７】
実施例    糖アルコール類   少糖類                  多糖類                 
９−１   Ery2.8g/kg     デキストリン:0.5g/kg                     
９−２   Ery2.8g/kg     デキストリン:0.5g/kg    Pec:0.2g/kgまたは0.5g/kg      
９−３   Ery2.8g/kg     ＨＳＤ:0.5g/kg        
９−４   Ery2.8g/kg     ＨＳＤ:0.5g/kg          Pec:0.15g/kgまたは0.4g/kg    
【０２８８】
【表４６】
2008188006.tif 000047
【０２８９】
〔９−１：Eryとデキストリン〕
デキストリンを配合すると、Ery単味の投与の場合より下痢症状は早期に現れ、程度も重篤なものとなり、便通が２時間目から殆ど止まった。視診、触診で、腹部の膨満、圧痛が観察され、腹部膨満感などの胃腸症状の悪化が認められた。このような胃腸症状の悪化はEry単味では殆ど認められなかったもので、これはデキストリンによる便の排泄量が減少に起因すると考えられる。
【０２９０】
〔９−２：Eryとデキストリン＋ペクチン（Pec）〕
EryにデキストリンとPec０．２ｇ／ｋｇを配合すると、便排泄量は通常よりいくらか減少するが、〔９−１〕のデキストリン単独配合の場合と比べると改善は著しかった。さらに投与後８時間目には排泄量が通常通りになり、便の固さも軟便ないしやや軟便まで回復した。便が止まることもなく、下痢の程度も持続時間も短かったことで、動物の苦しみ方も軽かった。Pec０．５ｇ／ｋｇに増量すると有意な止瀉効果が認められ（Ｐ＜０．０５、Mann-Whitney検定）、全過程をとおして軟便になる動物はいなかった。
【０２９１】
〔９−３：EryとＨＳＤ〕
EryにＨＳＤを配合すると、デキストリン配合の場合と同様、Ery単味の投与の場合より下痢症状は早期に現れ、程度も重篤なものとなった。かつ、視診、触診で、腹部の膨満、
圧痛が観察され、腹部膨満感などの胃腸症状の悪化が認められた。このような胃腸症状の悪化はEry単味では殆ど認められなかったもので、これはＨＳＤによる便の排泄量が減少に起因すると考えられる。ただし、デキストリンより症状は軽度であった。
【０２９２】
〔９−４：EryとＨＳＤ＋ペクチン（Pec）〕
正常な便をしているモルモット４匹に、EryにＨＳＤとPec０．１５ｇ／ｋｇを配合すると、便排泄量は通常より僅かに減少するが、〔９−３〕のＨＳＤ単独配合の場合と比べると改善は著しかった。さらに投与後８時間目には排泄量が通常通りになり、便の固さも軟便ないしやや軟便となり、〔９−３〕のEryとＨＳＤ群と比べ、投与後６〜８時間後の早期に改善した（Ｐ＜０．０５、Fisher-Yates test）。便が止まることもなく、下痢の程度も持続時間も短かったことで、動物の苦しみ方も軽かった。Pec０．４ｇ／ｋｇに増量すると有意な止瀉効果が認められ（Ｐ＜０．０５、Mann-Whitney検定）、全過程をとおして軟便になる動物はいなかった。
【０２９３】
少糖類を配合することで、糖アルコール類の下痢を止瀉することは出来なかった。むしろ、下痢は重篤になり、便排泄量が減少することで、腹部膨満感、ゴロゴロ感も増して、動物が苦しがる様子が顕著であった。
【０２９４】
デキストリンは結合材、溶解補助剤として汎用されている。ＨＳＤは包摂剤として非水溶性の主成分を液剤として投与するために添加され、さらに味を調えるために甘味料として糖アルコール類を配合している食品等があるが、各々単独で配合するより、複雑な消化器症状を呈するおそれが高く、慎重な考慮がなされなくてはならないことが判った。このような場合にも、Pecを添加することで、止瀉を図ることが出来ると同時に、便の排泄量の減少もほとんど認められず、胃腸症状の早期の軽回を図ることが出来ることが判った。
さらに、２種の多糖類を添加して同様に観察を行なった。
【０２９５】
〔９−５：EryとデキストリンまたはＨＳＤ＋Pec＋ＣＭＣ〕（［０２０５］の〔その３〕の組合せ）
正常な便をしているモルモットに、EryにデキストリンまたはＨＳＤを配合し、さらにPec＋ＣＭＣを表４７のように添加して、投与後１２時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０２９６】
【表４７】
2008188006.tif 000048
【０２９７】
２種の多糖類を加えることで、添加量を僅かではあるが、削減（１２．１重量％）することが可能になり、なお十分な止瀉効果が得られた（Ｐ＜０．０５、Mann-Whitney検定）。便排泄量は通常通りで、添加により改善は著しかった。さらに投与後８時間目には排泄量が通常通りになり、便の固さも軟便ないしやや軟便となり、〔９−１〕のEryとデキストリン群、〔９−３〕のEryとＨＳＤ群と比べ、早期に改善した（Ｐ＜０．０５、Fisher-Yates test）。下痢の程度もごく軽度であり、ガスの発生などは認められなかった。ＣＭＣを添加することで、投与薬剤の流れが良くなり、服用が容易になった。
【０２９８】
多糖類を添加する事で糖アルコール類を摂取することによって生じる下痢は防止できることが判ったが、この効果は糖アルコール類と多糖類との組み合わせに特徴的なものかどうかを検討するため、多糖類と同じく乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などとして用いられるポリビニルピロリドン〔比較例１２〕、ゼライス〔比較例１３〕を多糖類に変えて、下痢防止効果を検討した。
【０２９９】
［比較例１２］
〔 エリスリトール(Ery)とポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）〕
体重２８０−３５０gで、正常な便をしているモルモット５匹に、Ery２．８ｇ／ｋｇにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）０．２ｇ／ｋｇ（約７．１重量％）を添加、経口投与し、６時間、便の性状を観察し、判定した。結果を表４８に示す。
【０３００】
【表４８】
2008188006.tif 000049
投与後２時間目には、５匹中３匹が泥状便となり、３時間後には５匹全部が泥状便とな
り、６時間後も下痢が続いていた。下痢の程度はEry単味の場合以上に激しかった。
【０３０１】
［比較例１３］
〔エリスリトール(Ery)、ソルビトール（ＳＯ）とゼライス〕
同じく、２８０−３５０gのモルモット１０匹に、表４９に示すように糖アルコール類としてEry又はソルビトールに造粘剤としてゼライスを添加し、経口投与して、便の性状を観察し、３時間後灌流固定、消化管内の観察を行い、判定した。
【０３０２】
【表４９】
2008188006.tif 000050
【０３０３】
Eryにゼライスを添加した群では、投与後2時間目で一部の動物で軟便となり、3時間目ですべての動物が泥状便となった。これはEry単味と同等の激しい下痢症状であった。
ＳＯにゼライスを添加した群では時間経過とともに次第に便が軟らかくなり、３時間目で５匹中４匹が泥状便又は軟便となった。この下痢は、ＳＯ単味の場合とほぼ同様の程度で、有意差はなく、どちらの組み合わせにおいても、ゼライスの下痢の防止効果は全く認められなかった。糖アルコール類の消化器症状を防止するためには多糖類の添加が必要であることが判った
【０３０４】
［参考例４］
多糖類を単味で投与した場合の便及び消化器官へどのような影響があるかを調べるため、正常な便をしているモルモット５匹 (体重２８０−３５０ｇ)に、ペクチン０．５ｇ／ｋｇを経口投与し、便の状態を観察し、３時間後に灌流して消化管内部の状態を観察、検討した。
【０３０５】
【表５０】
2008188006.tif 000051
【０３０６】
その結果、便は５匹すべてが正常でその間隔は一定であった。多糖類を加えることにより、便が固くなるなどの変化はなく、影響は特に認められなかった。ただし、便の表面はつやがあり形も、間隔もより一定になった。便の大きさはいくらか小さくなったように思われた。
【０３０７】
多糖類を単味で投与しても、特に影響がないことが判った。
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月26日(2007.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有する甘味剤であって、２種の多糖類の一方の多糖類は、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる多糖類であり、他方の多糖類は、ペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる多糖類であり、多糖類の総量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、２〜５０重量％であることを特徴とする消化器症状を防止するための甘味剤。
【請求項２】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有する甘味剤であって、２種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる多糖類であり、多糖類の総量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、２〜５０重量％であることを特徴とする消化器症状を防止するための甘味剤。
【請求項３】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有する甘味剤であって、２種の多糖類が、ペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる多糖類であり、多糖類の総量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、２〜５０重量％であることを特徴とする消化器症状を防止するための甘味剤。
【請求項４】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び３種の多糖類の含有する甘味剤であって、３種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる２種の多糖類、及びペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる１種の多糖類であり、多糖類の総量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、２〜５０重量％であることを特徴とする消化器症状を防止するための甘味剤。
【請求項５】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び３種の多糖類の含有する甘味剤であって、３種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる１種の多糖類、及びペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる２種の多糖類であり、多糖類の総量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、２〜５０重量％であることを特徴とする消化器症状を防止するための甘味剤。
【請求項６】
多糖類の総量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、３〜５０重量％である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の消化器症状を防止するための甘味剤。
【請求項７】
多糖類の総量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、５〜５０重量％である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の消化器症状を防止するための甘味剤。