(57)【要約】【課題】アダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の実用的な製造方法を提供すること。【解決手段】アダマンチル基を有するアミンと光学活性酸性分割剤とを１０：１〜１：１０のモル比で反応させてジアステレオマー塩を形成する工程、得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ分離し精製ジアステレオマー塩を得る工程、及び、精製ジアステレオマー塩よりアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩を得る工程を含むことを特徴とするアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アダマンチル基を有するアミンと光学活性酸性分割剤とを１０：１〜１：１０のモル比で反応させてジアステレオマー塩を形成する工程、
得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ分離し精製ジアステレオマー塩を得る工程、及び、
精製ジアステレオマー塩よりアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩を得る工程を含むことを特徴とする
アダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の製造方法。
【請求項２】
前記アダマンチル基を有する光学活性アミンが下記式（I）で表されるアミンである請求項１記載のアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の製造方法。
【化１】
2008024666.tif 000017
（式（I）中、Ｒ1は炭素数１〜９のアルキル基を表し、Ｒ2は１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、又は、１−アダマンチル基若しくは２−アダマンチル基が結合した炭素数１〜５のアルキル基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【請求項３】
前記光学活性酸性分割剤が下記式（II）又は式（III）で表される化合物である請求項１又は２記載のアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の製造方法。
【化２】
2008024666.tif 000018
（式（II）又は式（III）中、Ｒ3は炭素数１〜１２のアルキル基又は水酸基を表し、Ｒ4はフェニル基、ベンジル基、フェノキシ基又はナフチル基を表し、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に酸性官能基を表し、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンゾイルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキル基又は水酸基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【請求項４】
前記ジアステレオマー塩が式（I）で示されるアミンと式（II）又は（III）で表される化合物とからなるジアステレオマー塩である請求項１〜３のいずれか１つに記載のアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の製造方法。
【化３】
2008024666.tif 000019
（式（I）中、Ｒ1は炭素数１〜９のアルキル基を表し、Ｒ2は１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、又は、１−アダマンチル基若しくは２−アダマンチル基が結合した炭素数１〜５のアルキル基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【化４】
2008024666.tif 000020
（式（II）又は式（III）中、Ｒ3は炭素数１〜１２のアルキル基又は水酸基を表し、Ｒ4はフェニル基、ベンジル基、フェノキシ基又はナフチル基を表し、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に酸性官能基を表し、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンゾイルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキル基又は水酸基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つに記載のアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の製造方法により製造されたアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩。
【請求項６】
式（I）で示されるアミンと、
式（II）又は（III）で表される化合物とからなることを特徴とする
ジアステレオマー塩。
【化５】
2008024666.tif 000021
（式（I）中、Ｒ1は炭素数１〜９のアルキル基を表し、Ｒ2は１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、又は、１−アダマンチル基若しくは２−アダマンチル基が結合した炭素数１〜５のアルキル基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【化６】
2008024666.tif 000022
（式（II）又は式（III）中、Ｒ3は炭素数１〜１２のアルキル基又は水酸基を表し、Ｒ4はフェニル基、ベンジル基、フェノキシ基又はナフチル基を表し、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に酸性官能基を表し、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンゾイルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキル基又は水酸基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【請求項７】
アダマンチル基を有するアミンと光学活性酸性分割剤とを１０：１〜１：１０でのモル比で反応させてジアステレオマー塩を形成する工程、及び、
得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ分離し精製ジアステレオマー塩を得る工程を含むことを特徴とする
ジアステレオマー塩の分離方法。
【請求項８】
前記ジアステレオマー塩が式（I）で示されるアミンと式（II）又は（III）で表される化合物とからなるジアステレオマー塩である請求項７記載のジアステレオマー塩の分離方法。
【化７】
2008024666.tif 000023
（式（I）中、Ｒ1は炭素数１〜９のアルキル基を表し、Ｒ2は１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、又は、１−アダマンチル基若しくは２−アダマンチル基が結合した炭素数１〜５のアルキル基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【化８】
2008024666.tif 000024
（式（II）又は式（III）中、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基又は水酸基を表し、Ｒ4はフェニル基、ベンジル基、フェノキシ基又はナフチル基を表し、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に酸性官能基を表し、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンゾイルオキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は水酸基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬、電子材料等の原料あるいは中間体として有用なアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の製造に関する。また、本発明は、アダマンチル基を有するアミンより形成されるジアステレオマー塩、及び、該ジアステレオマー塩の分離方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラセミ体であるＲＳ−１−（１−アダマンチル）エチルアミンは古くから知られており、特にその塩酸塩は抗ウィルス薬として広く用いられてきた。このようなことから１−（１−アダマンチル）エチルアミンの光学活性体は医薬などの分野で大きな利用が期待されている。
従来の１−（１−アダマンチル）エチルアミンの光学活性体を得る方法としては、非特許文献１及び２に記載された方法が知られている。
しかし、両者ともガスクロマトグラフィーによるラセミ体ＲＳ−１−（１−アダマンチル）エチルアミンの分割であり、実用的とはいい難い。そこで光学活性１−（１−アダマンチル）エチルアミンの実用的製造方法が望まれてきた。
また、有機材料では、高強度の励起光に対する耐熱性の向上が望まれていた。
【０００３】
【非特許文献１】E. K. Fukuda and R. W. Edom, Journal of Chromatography, vol.431 p.343-352 (1988)
【非特許文献２】E. K. Fukuda, W. A. Garland et al., Biomedical Chromatography, vol.6 p.12-15 (1992)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、アダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の実用的な製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、新規なジアステレオマー塩を提供することである。
また、本発明のさらに他の目的は、アダマンチル基を有するアミンと光学活性酸性分割剤とからなるジアステレオマー塩の実用的な分離方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは光学活性なアダマンチルアミン類の実用的製造方法について研究を重ねた結果、各種光学活性酸性分割剤とジアステレオマー塩を生成させることにより、光学分割が可能であることを見出し、本発明を完成させることができた。
前記課題は、以下の手段＜１＞及び＜５＞〜＜７＞により解決された。好ましい実施態様である＜２＞〜＜４＞及び＜８＞と共に以下に記載する。
＜１＞  アダマンチル基を有するアミンと光学活性酸性分割剤とを１０：１〜１：１０のモル比で反応させてジアステレオマー塩を形成する工程、得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ分離し精製ジアステレオマー塩を得る工程、及び、精製ジアステレオマー塩よりアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩を得る工程を含むことを特徴とするアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の製造方法、
＜２＞  前記アダマンチル基を有する光学活性アミンが下記式（I）で表されるアミンである上記＜１＞記載のアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の製造方法、
【０００６】
【化１】
2008024666.tif 000002
（式（I）中、Ｒ1は炭素数１〜９のアルキル基を表し、Ｒ2は１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、又は、１−アダマンチル基若しくは２−アダマンチル基が結合した炭素数１〜５のアルキル基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
＜３＞  前記光学活性酸性分割剤が下記式（II）又は式（III）で表される化合物である上記＜１＞又は＜２＞記載のアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の製造方法、
【０００７】
【化２】
2008024666.tif 000003
（式（II）又は式（III）中、Ｒ3は炭素数１〜１２のアルキル基又は水酸基を表し、Ｒ4はフェニル基、ベンジル基、フェノキシ基又はナフチル基を表し、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に酸性官能基を表し、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンゾイルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキル基又は水酸基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
＜４＞  前記ジアステレオマー塩が式（I）で示されるアミンと式（II）又は（III）で表される化合物とからなるジアステレオマー塩である上記＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載のアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の製造方法、
【０００８】
【化３】
2008024666.tif 000004
（式（I）中、Ｒ1は炭素数１〜９のアルキル基を表し、Ｒ2は１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、又は、１−アダマンチル基若しくは２−アダマンチル基が結合した炭素数１〜５のアルキル基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【０００９】
【化４】
2008024666.tif 000005
（式（II）又は式（III）中、Ｒ3は炭素数１〜１２のアルキル基又は水酸基を表し、Ｒ4はフェニル基、ベンジル基、フェノキシ基又はナフチル基を表し、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に酸性官能基を表し、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンゾイルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキル基又は水酸基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
＜５＞  上記＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載のアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の製造方法により製造されたアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩、
＜６＞  式（I）で示されるアミンと、式（II）又は（III）で表される化合物とからなることを特徴とするジアステレオマー塩、
【００１０】
【化５】
2008024666.tif 000006
（式（I）中、Ｒ1は炭素数１〜９のアルキル基を表し、Ｒ2は１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、又は、１−アダマンチル基若しくは２−アダマンチル基が結合した炭素数１〜５のアルキル基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【００１１】
【化６】
2008024666.tif 000007
（式（II）又は式（III）中、Ｒ3は炭素数１〜１２のアルキル基又は水酸基を表し、Ｒ4はフェニル基、ベンジル基、フェノキシ基又はナフチル基を表し、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に酸性官能基を表し、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンゾイルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキル基又は水酸基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
＜７＞  アダマンチル基を有するアミンと光学活性酸性分割剤とを１０：１〜１：１０でのモル比で反応させてジアステレオマー塩を形成する工程、及び、得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ分離し精製ジアステレオマー塩を得る工程を含むことを特徴とするジアステレオマー塩の分離方法、
＜８＞  前記ジアステレオマー塩が式（I）で示されるアミンと式（II）又は（III）で表される化合物とからなるジアステレオマー塩である上記＜７＞記載のジアステレオマー塩の分離方法。
【００１２】
【化７】
2008024666.tif 000008
（式（I）中、Ｒ1は炭素数１〜９のアルキル基を表し、Ｒ2は１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、又は、１−アダマンチル基若しくは２−アダマンチル基が結合した炭素数１〜５のアルキル基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【００１３】
【化８】
2008024666.tif 000009
（式（II）又は式（III）中、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基又は水酸基を表し、Ｒ4はフェニル基、ベンジル基、フェノキシ基又はナフチル基を表し、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に酸性官能基を表し、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンゾイルオキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は水酸基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、アダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の実用的な製造方法を提供することができた。
また、本発明によれば、新規なジアステレオマー塩を提供することができた。
さらにまた、本発明によれば、アダマンチル基を有するアミンと光学活性酸性分割剤とからなるジアステレオマー塩の実用的な分離方法を提供することができた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明のアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の製造方法は、アダマンチル基を有するアミンと光学活性酸性分割剤とを１０：１〜１：１０のモル比で反応させてジアステレオマー塩を形成する工程（以下、「形成工程」ともいう。）、得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ分離し精製ジアステレオマー塩を得る工程（以下、「分離工程」ともいう。）、及び、精製ジアステレオマー塩よりアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩を得る工程（以下、「単離工程」ともいう。）を含むことを特徴とする。
また、本発明のアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩は、前記製造方法により製造されたアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩である。本発明のアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩、特にアダマンチル基を有する光学活性アミンの塩は、有機材料として耐熱性に優れるため、耐熱材料として好適に用いることができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１６】
本発明に用いることができるアダマンチル基を有するアミンは、１以上の不斉中心及びアダマンチル基を有するアミンであれば特に制限はない。また、本発明に用いることができるアダマンチル基を有するアミンは、ラセミ体であっても、任意の比率の鏡像異性体混合物であってもよく、鏡像体過剰率（光学純度、enantiomeric excess、e.e.）が０％以上１００％未満である前記アミンを用いることができる。
前記アダマンチル基を有するアミンとしては、式（I）で表される化合物を用いることが好ましい。
【００１７】
【化９】
2008024666.tif 000010
（式（I）中、Ｒ1は炭素数１〜９のアルキル基を表し、Ｒ2は１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、又は、１−アダマンチル基若しくは２−アダマンチル基が結合した炭素数１〜５のアルキル基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【００１８】
式（I）におけるＲ1は、置換基を有していてもよい炭素数１〜９のアルキル基を表し、直鎖状であっても分岐状であってもよく、また、環状部分を有していてもよい。これらの中でも、メチル基、エチル基であることが好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
式（I）におけるＲ2は、置換基を有していてもよい１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、又は、１−アダマンチル基若しくは２−アダマンチル基が結合した直鎖状又は分岐状の炭素数１〜５のアルキル基を表し、１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、１−アダマンチルメチル基又は２−アダマンチルメチル基であることが好ましく、１−アダマンチル基であることが特に好ましい。
【００１９】
前記置換基としては、アダマンチル基を有するアミンと光学活性酸性分割剤とのジアステレオマー塩形成を阻害しない基であれば特に制限はなく、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、アシル基、アシロキシ基等が例示できる。また、可能であれば前記置換基が更に置換されていてもよい。
【００２０】
また、前記アダマンチル基を有するアミンとして具体的には、１−（１−アダマンチル）エチルアミンが好ましく例示できる。
【００２１】
本発明に用いることができる光学活性酸性分割剤は、光学活性を有する酸性光学分割剤、すなわち、１以上の不斉中心及び酸性官能基を有する光学活性化合物であり、かつ前記アダマンチル基を有するアミンに対し光学分割剤として作用する化合物であれば、特に制限はない。
前記光学活性酸性分割剤は、光学分割能及び収率の点から、光学純度の高いものであることが好ましく、鏡像体過剰率が９０％以上であることがより好ましく、９５％以上であることがさらに好ましく、９９％以上であることが特に好ましい。
前記酸性官能基は、アミンと反応してプロトンを供与し塩を形成することができる酸性官能基であればよく、カルボキシ基、スルホ基又はリン酸基であることが好ましい。
また、前記光学活性酸性分割剤が分子内に有する酸性官能基の数は、１又は２であることが好ましい。
【００２２】
本発明に用いることができる光学活性酸性分割剤としては、光学分割能の観点から、酸性官能基の結合する炭素原子（酸性官能基のα位）が不斉中心である化合物が好ましく、下記式（II）又は式（III）であることがより好ましい。
【００２３】
【化１０】
2008024666.tif 000011
（式（II）又は式（III）中、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基又は水酸基を表し、Ｒ4はフェニル基、ベンジル基、フェノキシ基又はナフチル基を表し、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に酸性官能基を表し、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンゾイルオキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基又は水酸基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【００２４】
式（II）におけるＲ3は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環状アルキル基、又は、水酸基を表し、メチル基又は水酸基であることが好ましい。
式（II）におけるＲ4は、置換基を有していてもよい、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、又は、ナフチル基を表し、置換基を有していてもよい、フェニル基、フェノキシ基、又は、ナフチル基であることが好ましい。
式（II）又は式（III）におけるＲ5及びＲ6はそれぞれ独立に酸性官能基を表し、カルボキシ基、スルホ基又はリン酸基であることが好ましい。
式（III）におけるＲ7及びＲ8はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよい、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンゾイルオキシ基、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環状アルキル基、又は、水酸基を表し、ベンゾイルオキシ基又は水酸基であることが好ましい。また、式（III）におけるＲ7及びＲ8は、光学分割能やジアステレオマー塩の結晶性の観点から、同一の基であることが好ましい。
式（II）又は式（III）におけるＲ3、Ｒ4、Ｒ7及びＲ8中に有していてもよい置換基としては、前述した式（I）におけるＲ1及びＲ2中に有していてもよい置換基として挙げられた基と同様の基でが挙げられる。
【００２５】
また、前記光学活性酸性分割剤としては、光学分割能及び光学活性体の入手容易性から、Ｒ−２−フェノキシプロピオン酸、Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸、Ｒ−イブプロフェン、Ｓ−イブプロフェン、Ｒ−ケトプロフェン、Ｓ−ケトプロフェン、Ｒ−２−フェニルプロピオン酸、Ｓ−２−フェニルプロピオン酸、Ｒ−２−（２−ナフチル）グリコール酸、Ｓ−２−（２−ナフチル）グリコール酸、Ｒ，Ｒ−酒石酸、Ｓ，Ｓ−酒石酸、Ｒ，Ｒ−ジベンゾイル酒石酸又はＳ，Ｓ−ジベンゾイル酒石酸であることが好ましく、Ｒ−２−フェノキシプロピオン酸又はＳ−２−フェノキシプロピオン酸であることが特に好ましい。
【００２６】
前記ジアステレオマー塩としては、前記式（I）で示されるアミンと前記式（II）又は（III）で表される化合物とからなるジアステレオマー塩であることが好ましい。
【００２７】
前記形成工程におけるアダマンチル基を有するアミンと光学活性酸性分割剤とのモル混合比は１０：１〜１：１０であり、光学活性酸性分割剤に対するアダマンチル基を有するアミンのモル比（（アダマンチル基を有するアミンのモル量）／（光学活性酸性分割剤のモル量））をＸ、光学活性酸性分割剤が分子内に有する酸性官能基の数をＹとした場合、０．５Ｙ≦Ｘ≦２Ｙであることが好ましく、０．８Ｙ≦Ｘ≦１．２Ｙであることがより好ましく、Ｘ＝Ｙであることがさらに好ましい。具体的には、酸性官能基を１つ有する光学活性酸性分割剤１モル当量に対してはアダマンチル基を有するアミンを１モル当量用いることが特に好ましく、また、酸性官能基を２つ有する光学活性酸性分割剤１モル当量に対してはアダマンチル基を有するアミンを２モル当量用いることが特に好ましい。
【００２８】
前記形成工程におけるジアステレオマー塩の調製は、無溶媒の条件でも可能ではあるが、溶媒を用いて行うことが好ましい。
前記形成工程において用いることができる溶媒は、光学活性酸性分割剤及びアダマンチル基を有するアミンを溶解させることができる溶媒であれば、特に制限はない。
【００２９】
前記分離工程における分離手段としては、前記形成工程により得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ、分離する手段であれば、特に制限はない。
前記分離工程におけるジアステレオマー塩の精製は、溶媒を用いて行うことが好ましい。
前記分離工程において用いることができる溶媒は、アダマンチル基を有する光学活性アミン及び光学活性酸性分割剤からなるジアステレオマー塩のうち、１つのジアステレオマー塩を難溶性のジアステレオマー塩として析出させる溶媒であることが好ましく、さらに他のジアステレオマー塩を溶解しうる溶媒がより好ましい。
【００３０】
前記形成工程と前記分離工程とは同時に行っても、逐次行ってもよい。また、形成工程後、一旦ジアステレオマー塩混合物として単離し、分離工程に用いてもよい。
また、操作の簡便性から、前記形成工程及び前記分離工程において同一の溶媒を用いることが好ましい。
前記形成工程及び前記分離工程において用いることができる溶媒は、その使用量にも依存するが、分離操作の簡便性から、光学活性酸性分割剤及びアダマンチル基を有するアミンを溶解させると同時に、アダマンチル基を有する光学活性アミン及び光学活性酸性分割剤からなるジアステレオマー塩のうち、１つのジアステレオマー塩を難溶性のジアステレオマー塩として析出させる溶媒であることが好ましく、さらに他のジアステレオマー塩を溶解しうる溶媒がより好ましい。
【００３１】
前記形成工程及び／又は前記分離工程において用いることができる溶媒として具体的には、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、アセトン、４−メチル−２−ペンタノン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ヘキサン、トルエン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、及び、水などが例示できる。これらの溶媒は、１種単独で用いても、２種以上を任意の割合で混合し用いてもよい。
【００３２】
前記形成工程における溶媒の使用量は、アダマンチル基を有するアミンに対して１〜５０重量倍の範囲であることが好ましい。
また、前記分離工程における溶媒の使用量は、使用するジアステレオマー塩に対して１〜５０重量倍の範囲であることが好ましい。
【００３３】
前記形成工程における光学活性酸性分割剤とアダマンチル基を有するアミンとの反応温度は、特に制限はないが、溶媒を用いた場合、溶媒の融点〜沸点の範囲であることが好ましい。
また、前記分離工程における溶媒の温度は、特に制限はないが、溶媒の融点〜沸点の範囲であることが好ましい。
具体的には例えば、アセトンを使用した場合、光学活性酸性分割剤とアダマンチル基を有するアミンとの混合物を４０〜５０℃で含アセトン溶媒に加熱溶解後、０〜３０℃まで冷却して、析出した固体を分離することにより精製ジアステレオマー塩を得る方法等が挙げられる。
【００３４】
前記分離工程では、析出した固体として精製ジアステレオマー塩を得てもよく、析出した固体を除いた溶液から析出した固体とは異なる異性体である精製ジアステレオマー塩を得てもよく、また、析出した固体及び該固体を除いた溶液からそれぞれ精製ジアステレオマー塩を得てもよい。
また、所望の光学純度に応じ、前記分離工程で得られた精製ジアステレオマー塩に対し、さらに分離工程を１回以上繰り返したり、再結晶や再沈殿等の分離手段を１回以上行い、精製ジアステレオマー塩をさらに精製してもよい。
【００３５】
前記単離工程における単離手段としては、精製ジアステレオマー塩よりアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩を得ることができる手段であれば、特に制限はなく、公知の手段を応用して用いることができるが、精製ジアステレオマー塩に有機溶媒及びアルカリ水溶液を添加した後、分液し、アダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩を得る手段が好ましく例示できる。また、上記手段において有機溶媒及びアルカリ水溶液の添加は、同時であっても、逐次であってもよく、また、有機溶媒、アルカリ水溶液のどちらを先に添加してもよい。これらの溶媒は、１種単独で用いても、２種以上を任意の割合で混合し用いてもよい。
前記単離工程に用いることができる有機溶媒は、水と界面を形成し、かつアダマンチル基を有する光学活性アミン及び光学活性酸性分割剤に対して不活性ならば、どのような溶媒でも使用可能である。具体例としては、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、４−メチル−２−ペンタノン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化アルキル類、トルエン、ヘキサン等の炭化水素類、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒が好ましく例示できる。
前記単離工程に用いることができるアルカリ水溶液は、精製ジアステレオマー塩をアダマンチル基を有する光学活性アミンと光学活性酸性分割剤とに解離することができる塩基性水溶液であれば、特に制限はなく、アルカリ金属水酸化物の水溶液であることが好ましく、水酸化ナトリウム水溶液であることがより好ましい。
前記単離工程におけるアルカリ水溶液の使用量は、精製ジアステレオマー塩のモル当量に対し、１〜１００倍モル当量であることが好ましく、２〜１０倍モル当量であることがより好ましい。
【００３６】
アダマンチル基を有する光学活性アミンの塩は、アダマンチル基を有する光学活性アミンを一旦単離した後、塩を形成してもよく、アダマンチル基を有する光学活性アミンを単離せず塩を形成し、塩として単離してもよい。したがって、前記単離工程では、アダマンチル基を有する光学活性アミンの状態で単離してもよく、アダマンチル基を有する光学活性アミンの塩の状態で単離してもよい。
アダマンチル基を有する光学活性アミンの塩を形成する酸としては、特に制限はなく、無機酸であっても、有機酸であってもよく、また、光学活性な酸であっても、光学不活性な酸であってもよい。また、本発明におけるジアダマンチル基を有する光学活性アミンの塩は、その結晶中に溶媒を含むものであってもよい。
また、得られた塩を、昇華法、ゾーン溶融法など溶媒を用いない結晶成長法や、溶媒に溶解させた後、蒸発法、温度勾配法などの方法により、光学活性な単結晶を得ることができる。
塩形成時に溶媒を使用する場合は、使用する溶媒は水及び有機溶媒であって、アダマンチル基を有する光学活性アミン及び光学活性酸性分割剤に対して不活性ならば、どのような溶媒でも使用可能である。
【００３７】
また、所望の光学純度のアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩を得るため、本発明のアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の製造方法における形成工程、分離工程及び単離工程を任意の回数繰り返して行ってもよい。
本発明のアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の製造方法により得られたアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩は、所望の光学純度に応じ、再結晶や再沈殿等の分離手段をさらに行い、さらに精製してもよい。
【００３８】
本発明のジアステレオマー塩は、アダマンチル基を有するアミンと光学活性酸性分割剤とであり、式（I）で示されるアミンと式（II）又は（III）で表される化合物とからなるジアステレオマー塩であることが好ましい。本発明のジアステレオマー塩、特に式（I）で示されるアミンと式（II）又は（III）で表される化合物とからなるジアステレオマー塩は、有機材料として耐熱性に優れるため、耐熱材料として好適に用いることができる。
【００３９】
【化１１】
2008024666.tif 000012
（式（I）中、Ｒ1は炭素数１〜９のアルキル基を表し、Ｒ2は１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、又は、１−アダマンチル基若しくは２−アダマンチル基が結合した炭素数１〜５のアルキル基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【００４０】
【化１２】
2008024666.tif 000013
（式（II）又は式（III）中、Ｒ3は炭素数１〜１２のアルキル基又は水酸基を表し、Ｒ4はフェニル基、ベンジル基、フェノキシ基又はナフチル基を表し、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に酸性官能基を表し、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンゾイルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキル基又は水酸基を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【００４１】
本発明のジアステレオマー塩における式（I）のＲ1、Ｒ2及び＊、式（II）のＲ3〜Ｒ5及び＊、並びに、式（III）のＲ6〜Ｒ8及び＊は、前述した本発明のアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の製造方法における式（I）のＲ1、Ｒ2及び＊、式（II）のＲ3〜Ｒ5及び＊、並びに、式（III）のＲ6〜Ｒ8及び＊と同義であり、また、好ましい態様も同様である。
なお、本発明におけるジアステレオマー塩は、イオン対として形成される塩であっても、プロトン移動のない分子錯体より形成される塩であってもよく、具体的には例えば、カルボキシルアニオンとアンモニウムとの塩であっても、プロトンの移動のないカルボン酸とアミンとの錯体であってもよい。また、本発明におけるジアステレオマー塩は、その結晶中に溶媒を含むものであってもよい。
【００４２】
本発明のジアステレオマー塩の分離方法は、アダマンチル基を有するアミンと光学活性酸性分割剤とを１０：１〜１：１０でのモル比で反応させてジアステレオマー塩を形成する工程（以下、「形成工程」ともいう。）、及び、得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を結晶化して分離し精製ジアステレオマー塩を得る工程（以下、「分離工程」ともいう。）を含むことを特徴とする。
本発明のジアステレオマー塩の分離方法における形成工程及び分離工程は、前述した本発明のアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の製造方法における形成工程及び分離工程と同義であり、また、好ましい態様も同様である。
【実施例】
【００４３】
次に、本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００４４】
［光学純度分析法］
＜前処理＞
後述の各実施例で得られた光学活性１−（１−アダマンチル）エチルアミン塩酸塩（４００ｍｇ）と、５％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｃｍ3）、ジクロロメタン（２５ｃｍ3）、ｐ−ｔ−ブチル安息香酸クロライド（１５０ｍｇ）を混合して、２０〜３０℃で１ｈ撹拌した。溶液を静置、分液して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶分をろ別した後、溶媒を減圧留去して測定サンプルを得た。
また、後述の各実施例で得られたジアステレオマー塩は１−（１−アダマンチル）エチルアミン塩酸塩へと誘導し、上記方法にて測定サンプルを得た。
【００４５】
＜分析条件＞
カラム：ダイセル化学工業（株）製キラルセルＯＤ−Ｈ（４．６φ×２５０ｍｍ）；キャリア：ヘキサン／２−プロパノール＝７２．５／７．５（０．１％ジエチルアミン含有）；流速：０．５ｃｍ3／ｍｉｎ；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；カラム温度：室温；（光学活性１−（１−アダマンチル）エチルアミンの検出時間、立体）：（１１ｍｉｎ：Ｒ−体，１７ｍｉｎ：Ｓ−体）。
【００４６】
（実施例１）
ラセミ体ＲＳ−１−（１−アダマンチル）エチルアミン（５２．０ｇ，０．２９０ｍｏｌ）、Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸（２４．１ｇ、０．１４５ｍｏｌ）、５％含水アセトン（６０８ｃｍ3）を混合し、５０℃まで加熱、溶解させた。溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥して粗ジアステレオマー塩を得た。（収量：２７．５ｇ、収率：５５．０％、光学純度８５％ｅｅ）。これを１０倍量の５％含水酢酸エチルで２回再結晶を実施して精製ジアステレオマー塩を得た（収量：１４．０ｇ、収率：２８．０％、光学純度９８％ｅｅ）。得られた精製ジアステレオマー塩（Ｒ−１−（１−アダマンチル）エチルアミン／Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸、１４．０ｇ、０．０４０５ｍｏｌ）と５％水酸化ナトリウム水溶液（３２４ｇ、０．４０５ｍｏｌ）、ジクロロメタン（７０ｃｍ3）を混合して静置、分液した（水層よりＳ−２−フェノキシプロピオン酸を定量的に回収）。有機層に蒸留水（４２ｃｍ3）、３５％ＨＣｌ（２１ｇ、０．２０２ｍｏｌ）を添加し溶媒を減圧留去して、Ｒ−１−（１−アダマンチル）エチルアミン塩酸塩を得た（収量：８．３０ｇ、収率：９５．０％、光学純度９８％ｅｅ）。
比旋光度：［α］D＝−３．５６°（Ｃ＝１．０、ＨＣＯＯＨ、２５℃）
また、非水滴定法でジアステレオマー塩を分析した結果、アダマンチルエチルアミンとフェノキシプロピオン酸との結合比は１：１であることが判明した。
【００４７】
（実施例２）
ラセミ体ＲＳ−１−（１−アダマンチル）エチルアミン（５２．０ｇ、０．２９０ｍｏｌ）、Ｒ−２−フェノキシプロピオン酸（２４．１ｇ、０．１４５ｍｏｌ）、５％含水アセトン（６０８ｃｍ3）を混合し、５０℃まで加熱、溶解させた。溶液を２５℃まで一夜冷却し、生じた結晶を分離乾燥して粗ジアステレオマー塩を得た（収量：２８．１ｇ、収率：５６．０％、光学純度７７％ｅｅ）。これを１０倍量の５％含水酢酸エチルで２回再結晶を実施して精製ジアステレオマー塩を得た（収量：１４．０ｇ、収率：３１．０％、光学純度９８％ｅｅ）。得られた精製ジアステレオマー塩（Ｓ−１−（１−アダマンチル）エチルアミン／Ｒ−２−フェノキシプロピオン酸、１４．０ｇ、０．０４０５ｍｏｌ）と５％水酸化ナトリウム水溶液（３２４ｇ、０．４０５ｍｏｌ）、ジクロロメタン（７０ｃｍ3）を混合して静置、分液した（水層よりＲ−２−フェノキシプロピオン酸を定量的に回収）。有機層に蒸留水（４２ｃｍ3）、３５％ＨＣｌ（２１ｇ、０．２０２ｍｏｌ）を添加し溶媒を減圧留去して、Ｓ−１−（１−アダマンチル）エチルアミン塩酸塩を得た（収量：８．２０ｇ、収率：９４．０％、光学純度９８％ｅｅ）。
比旋光度：［α］D＝＋３．７６°（Ｃ＝１．０、ＨＣＯＯＨ、２５℃）
また、非水滴定法でジアステレオマー塩を分析した結果、アダマンチルエチルアミンとフェノキシプロピオン酸との結合比は１：１であることが判明した。
【００４８】
（実施例３〜８）
実施例３〜８については、光学活性酸性分割剤、及び、光学活性酸性分割剤／アダマンチル基を有するアミン（基質）の混合比を下記表１に示すように変更した以外は、実施例１と同様に行い、粗ジアステレオマー塩を得た。結果を表１に示す。
【００４９】
【表１】
2008024666.tif 000014
【００５０】
［Ｘ線単結晶構造解析法］
＜実験条件＞
自動回折形ＥＮＲＡＦ−ＮＯＮＩＵＳ製ＣＡＤ４−ＴＵＲＢＯを使用し、結晶データと回折データを収集した。線源にはＣｕをターゲットとした封入管を用い、４０ｋＶ−５０ｍＡで動作させ、グラファイトにより単色化させた。収集した回折データから、解析ソフトウエア理学電機製ｔｅＸｓａｎを用いて各単結晶構造を明らかにした。
【００５１】
［示差熱分析法］
＜実験条件＞
示差熱分析装置（（株）島津製作所製ＤＳＣ−５０）を用いて、試料の融点、ガラス転移温度及び分解温度を測定した。試料には、粉体にした５〜１０ｍｇをハーメチックシールの坩堝に封入し、Ｎ2ガス通気下で、５℃／分の昇温速度で、常温から３００℃までの昇温測定を行った。
【００５２】
［吸光度分析法］
＜実験条件＞
吸光光度計（（株）島津製作所製ＵＶ−１６０Ａ）を用いて、結晶試料の紫外、可視光及び近赤外に対する吸光度を測定した。試料には、得られた結晶を粉体にしのち、石英平板にはさんだものを使用した。
【００５３】
（実施例９）
実施例１の過程で得られたジアステレオマー塩［Ｒ−１−（１−アダマンチル）エチルアミン・Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸複合体］がキラル結晶であることを示すために、その構造解析を行った。まず溶媒としてアセトン及びメタノール混合溶媒に試料を溶解させ、自然蒸発法により、サイズ０．５×０．２×０．２ｍｍの板状の良質の単結晶を得ることができた。得られた結晶学的データ及び結晶構造を表２及び図１に示す。また本結晶の示差熱分析結果を図２に示す。空間群がＰ２1から本結晶は、点対称、鏡面対称を持たないキラル結晶であることが示された。また、本結晶は、融点１６０℃以上であることが示された。
【００５４】
【表２】
2008024666.tif 000015
【００５５】
（実施例１０）
実施例１の過程で得られたＲ−１−（１−アダマンチル）エチルアミン塩酸塩の構造を決定するため、また得られた結晶がキラル結晶であることを示すために、塩中に含まれる塩素原子の異常分散によるバイフットペア測定法を行った。まず適当な溶媒としてシクロヘキサン及びメタノール混合溶媒に試料を溶解させ、自然蒸発法により、サイズ０．４×０．２×０．２ｍｍの柱状の単結晶を得ることができた。得られた結晶学的データ及び結晶構造を表３及び図３に示す。また本結晶の示差熱分析結果を図４に示す。これより本結晶は、空間群がＰ４2であり、点対称や鏡面対称を持たず、キラル結晶であることが示された。また顕微鏡下、簡易偏光装置より本結晶には４回軸の消光が認められた。本物質は昇華温度１９０℃以上、分解温度２５０℃以上を示した。以上から本結晶は、耐熱性が高いことが示された。
【００５６】
【表３】
2008024666.tif 000016
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】実施例９にて得られたＲ−１−（１−アダマンチル）エチルアミン・Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸複合体の結晶構造を示す図である。
【図２】実施例９にて得られたＲ−１−（１−アダマンチル）エチルアミン・Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸複合体の結晶の示差熱分析結果を示す図である。
【図３】実施例１０にて得られたＲ−１−（１−アダマンチル）エチルアミン塩酸塩の結晶構造を示す図である。
【図４】実施例１０にて得られたＲ−１−（１−アダマンチル）エチルアミン塩酸塩の結晶の示差熱分析結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2008024666.tif 000027
【図４】
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