(57)【要約】【課題】芳香族塩化物、特に含酸素クロロベンゼン化合物とマグネシウムを用いてグリニャール試薬を製造する際に、含酸素クロロベンゼン化合物の反応性の低さを改善し、反応時間の長さ及びグリニャール試薬の収率を改善する。【解決手段】含酸素クロロベンゼン化合物を原料とするグリニャール試薬製造工程の溶媒にテトラヒドロピランを用いる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2008063239.tif 000011
（式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、ビフェニル基、ベンジル基、アリル基またはシリル基を表し、ｎは１〜５の整数を表す。）で示される含酸素クロロベンゼン化合物とマグネシウムをテトラヒドロピラン中で反応させて、下記式（２）
【化２】
2008063239.tif 000012
（式中、Ｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるグリニャール試薬を製造する方法。
【請求項２】
テトラヒドロピランと下記式（２）
【化２】
2008063239.tif 000013
（式中、Ｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）
からなることを特徴とするテトラヒドロピラン組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の方法で製造されたグリニャール試薬を用いて、テトラヒドロピラン中で求核付加反応を行うことを特徴とするグリニャール反応生成物の製造方法。
【請求項４】
グリニャール反応の後、水を加え、反応により生成した化合物をテトラヒドロピラン層へ抽出する請求項３に記載のグリニャール反応生成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、含酸素クロロベンゼン化合物とマグネシウムをテトラヒドロピラン中で反応させてグリニャール試薬を製造する方法、その方法で製造されたグリニャール試薬とテトラヒドロピランからなる組成物、及びグリニャール反応生成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリニャール反応は炭素−炭素結合を生成する最も有用な方法である（Grignard Reactions of Non-Metallic Substances, Prentice Hall, Englewood, Cliffs, New Jersey(1954)：非特許文献１）。
グリニャール反応は、高い反応性を有する有機金属反応剤（グリニャール試薬）により炭素−炭素結合を形成する反応であり、グリニャール試薬は有機ハロゲン化物とマグネシウムをエーテル系溶媒中で反応させることにより合成する。
【０００３】
下記一般式（２）
【化１】
2008063239.tif 000002
（式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、ビフェニル基、ベンジル基、アリル基またはシリル基を表し、ｎは１〜５の整数を表す。）で示されるグリニャール試薬は、有機合成上において重要な試薬であり、医農薬（特開平10-273475号公報：特許文献１）、触媒の配位子（特開2002-308892号公報：特許文献２）、電子材料などの合成に用いられている。
【０００４】
このような芳香族のグリニャール試薬の合成方法としては、反応性の高い芳香族臭化物または芳香族ヨウ化物とマグネシウムをエーテル系溶媒中で反応させて合成する方法、及び芳香族塩化物とマグネシウムをエーテル系溶媒中で反応させて合成する方法がある。
しかし、芳香族臭化物または芳香族ヨウ化物を用いる方法は、芳香族塩化物を用いる方法に比べ分子量が大きくなるので原料の使用量（質量）も多くなるうえ、原料の単価が高いので製造コストが高くなるというような問題がある。
【０００５】
一方、芳香族塩化物を用いる方法は、芳香族臭化物または芳香族ヨウ化物を用いる方法に比べて、原料の使用量が少なく、また原料の単価が低いという利点があるが、芳香族塩化物はマグネシウムとの反応性が低いため、反応時間が長く、またグリニャール試薬の収率が低いなどの問題がある。
【０００６】
芳香族塩化物とマグネシウムからグリニャール試薬を合成する方法としては、塩化マグネシウムとカリウムから得られる活性化マグネシウムを使用する方法（特開平９−２２７５７５号公報：特許文献３）、エーテル系溶媒と炭化水素溶媒の混合溶媒を使用する方法（特開２００３−９６０８２号公報：特許文献４）などがある。
【０００７】
しかし、前者の活性化マグネシウムを使用する方法の場合は、カリウムを使用するので安全性に問題がある。
また、後者の混合溶媒を使用する方法の場合、エーテル系溶媒中でのみ生成するグリニャール試薬に炭化水素溶媒を加えるため、グリニャール試薬の安定性が低下し、かつ濃度が低くなるという問題がある。
【０００８】
また、エーテル系溶媒としては主にテトラヒドロフランが用いられているが、テトラヒドロフラン系溶媒を用いて合成したグリニャール試薬から、グリニャール反応生成物を製造するために、テトラヒドロフラン溶媒のまま引き続き次工程としてカルボニル化合物やエステルなどと反応させる場合、生成物を抽出分離するために水を加えると、溶媒のテトラヒドロフランと水が混和するため、生成物の分離工程が煩雑化したり収率が低下するという問題がある。
【０００９】
【非特許文献１】Grignard Reactions of Non-Metallic Substances, Prentice Hall, Englewood, Cliffs, New Jersey(1954)
【特許文献１】特開平１０−２７３４７５号公報
【特許文献２】特開２００２−３０８８９２号公報
【特許文献３】特開平９−２２７５７５号公報
【特許文献４】特開２００３−９６０８２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、芳香族塩化物、特に含酸素クロロベンゼン化合物とマグネシウムを用いてグリニャール試薬を製造する際に、含酸素クロロベンゼン化合物の反応性の低さを改善し、反応時間の長さ及びグリニャール試薬の収率を改善することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意努力した結果、含酸素クロロベンゼン化合物を原料とするグリニャール試薬製造工程の溶媒にテトラヒドロピランを用いることにより、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下のグリニャール試薬の製造方法に関するものである。
【００１２】
[１]下記式（１）
【化２】
2008063239.tif 000003
（式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、ビフェニル基、ベンジル基、アリル基またはシリル基を表し、ｎは１〜５の整数を表す。）で示される含酸素クロロベンゼン化合物とマグネシウムをテトラヒドロピラン中で反応させて、下記式（２）
【化３】
2008063239.tif 000004
（式中、Ｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるグリニャール試薬を製造する方法。
［２］テトラヒドロピランと下記式（２）
【化４】
2008063239.tif 000005
（式中、Ｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）
からなることを特徴とするテトラヒドロピラン組成物。
［３］前記１に記載の方法で製造されたグリニャール試薬を用いて、テトラヒドロピラン中で求核付加反応を行うことを特徴とするグリニャール反応生成物の製造方法。
［４］グリニャール反応の後、水を加え、反応により生成した化合物をテトラヒドロピラン層へ抽出する前記３に記載のグリニャール反応生成物の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、原料単価が安価な芳香族塩化物、特に含酸素クロロベンゼン化合物とマグネシウムを用いてグリニャール試薬を製造する際に、芳香族塩化物の反応性の低さを改善し、反応時間の長さ及びグリニャール試薬の収率を改善することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に本発明の具体的内容について詳細に説明する。
１．グリニャール試薬の製造方法
本発明は、第一に、下記式（１）
【化５】
2008063239.tif 000006
（式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、ビフェニル基、ベンジル基、アリル基またはシリル基を表し、ｎは１〜５の整数を表す。）で示される含酸素クロロベンゼン化合物とマグネシウムをテトラヒドロピラン中で反応させて、下記式（２）
【化６】
2008063239.tif 000007
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示されるグリニャール試薬を製造する方法に関する。
【００１５】
［含酸素クロロベンゼン化合物］
本発明で使用される含酸素クロロベンゼン化合物は、下記式（１）
【化７】
2008063239.tif 000008
（式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、ビフェニル基、ベンジル基、アリル基またはシリル基を表し、ｎは１〜５の整数を表す。）で示される化合物であり、具体的には、以下に示すようなクロロフェノール化合物、アルキルオキシクロロベンゼン化合物、アリールオキシクロロベンゼン化合物、ベンジルオキシクロロベンゼン化合物、アリルオキシクロロベンゼン化合物、シリルオキシクロロベンゼン化合物等を用いることができる。
【００１６】
クロロフェノール化合物としては、２−クロロフェノール、３−クロロフェノール、４−クロロフェノール、２，３−ジヒドロキシクロロベンゼン、２，４−ジヒドロキシクロロベンゼン、２，５−ジヒドロキシクロロベンゼン、２，６−ジヒドロキシクロロベンゼン、３，４−ジヒドロキシクロロベンゼン、３，５−ジヒドロキシクロロベンゼン、２，４，６−トリヒドロキシクロロベンゼン、３，４，５−トリヒドロキシクロロベンゼン、２，３，５，６−テトラヒドロキシクロロベンゼン、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシクロロベンゼンなどを用いることができる。
【００１７】
アルキルオキシクロロベンゼン化合物としては、２−クロロアニソール、３−クロロアニソール、４−クロロアニソール、２，３−ジメトキシクロロベンゼン、２，４−ジメトキシクロロベンゼン、２，５−ジメトキシクロロベンゼン、２，６−ジメトキシクロロベンゼン、３，４−ジメトキシクロロベンゼン、３，５−ジメトキシクロロベンゼン、２，４，６−トリメトキシクロロベンゼン、３，４，５−トリメトキシクロロベンゼン、２，３，５，６−テトラメトキシクロロベンゼン、２，３，４，５，６−ペンタメトキシクロロベンゼン、２−エトキシクロロベンゼン、３−エトキシクロロベンゼン、４−エトキシクロロベンゼン、２−イソプロポキシクロロベンゼン、３−イソプロポキシクロロベンゼン、４−イソプロポキシクロロベンゼン、２−ｔ−ブトキシキシクロロベンゼン、３−ｔ−ブトキシクロロベンゼン、４−ｔ−ブトキシクロロベンゼン、４−メトキシメトキシクロロベンゼン、４−（２−ブトキシエトキシ）クロロベンゼン、４−（１−ブトキシエトキシ）クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−フェノキシクロロベンゼン、４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシクロロベンゼン、２−メトキシ−５-メチルクロロベンゼン、４−トリフルオロメトキシクロロベンゼン、４−ペンタフルオロエトキシクロロベンゼン、４−（２，２−ジメトキシエトキシ）クロロベンゼンなどを用いることができる。
【００１８】
アリールオキシクロロベンゼン化合物としては、２−フェニルオキシクロロベンゼン、３−フェニルオキシクロロベンゼン、４−フェニルオキシクロロベンゼン、４−（２−メチルフェノキシ）クロロベンゼン、４−（３−メチルフェノキシ）クロロベンゼン、４−（４−メチルフェノキシ）クロロベンゼン、４−（４−クロロフェノキシ）クロロベンゼン、４−（４−フルオロフェノキシ）クロロベンゼン、４−ペンタフルオロフェノキシクロロベンゼンなどを用いることができる。
【００１９】
ベンジルオキシクロロベンゼン化合物としては、２−ベンジルオキシクロロベンゼン、３−ベンジルオキシクロロベンゼン、４−ベンジルオキシクロロベンゼン、３，４−ジベンジルオキシクロロベンゼン、３，５−ジベンジルオキシクロロベンゼン、３，４，５−トリベンジルオキシクロロベンゼンなどを用いることができる。
【００２０】
アリルオキシクロロベンゼン化合物としては、２−（２−プロペニルオキシ）クロロベンゼン、３−（２−プロペニルオキシ）クロロベンゼン、４−（２−プロペニルオキシ）クロロベンゼン、２−（２−イソプロペニルオキシ）クロロベンゼン、３−（２−イソプロペニルオキシ）クロロベンゼン、４−（２−イソプロペニルオキシ）クロロベンゼンなどを用いることができる。
【００２１】
シリルオキシクロロベンゼン化合物としては、２−トリメチルシリルオキシクロロベンゼン、３−トリメチルシリルオキシクロロベンゼン、４−トリメチルシリルオキクロロベンゼン、２−トリエチルシリルオキシクロロベンゼン、３−トリエチルシリルオキシクロロベンゼン、４−トリエチルシリルオキクロロベンゼン、２−トリプロピルシリルオキシクロロベンゼン、３−トリプロピルシリルオキシクロロベンゼン、４−トリプロピルシリルオキクロロベンゼン、２−トリイソプロピルシリルオキシクロロベンゼン、３−トリイソプロピルシリルオキシクロロベンゼン、４−トリイソプロピルシリルオキシクロロベンゼン、２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシクロロベンゼン、３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシクロロベンゼン、４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシクロロベンゼン、２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシクロロベンゼン、３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシクロロベンゼン、４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシクロロベンゼン、２−ジメチルビニルシリルオキシクロロベンゼン、３−ジメチルビニルシリルオキシクロロベンゼン、４−ジメチルビニルシリルオキシクロロベンゼンなどを用いることができる。
【００２２】
［マグネシウム］
本発明で用いられるマグネシウムは顆粒のマグネシウム、具体的にはマグネシウム削片、マグネシウムダスト、マグネシウム粉末などの形態のものが好ましい。
本発明においては、マグネシウムは含酸素クロロベンゼン化合物に対して過剰量用いる。
マグネシウムの量が含酸素クロロベンゼン化合物に対して当モルでは反応は実質的に完結せず、また２倍モル量以上では反応を促進させるなどの利点がなくなってしまい、更に反応終了時に未反応のマグネシウムを除去しなければならないという問題がある。含酸素クロロベンゼン化合物に対してマグネシウムは少なくとも１ｍｏｌ当量使用される。
好適には、含酸素クロロベンゼン化合物に対して１．０１〜１．５ｍｏｌ当量用いる。さらに好ましくは、１．０５〜１．３５ｍｏｌ当量である。
【００２３】
［反応活性化剤］
本反応では、反応活性化剤として無機及び有機ハロゲン化合物を用いることができる。
反応活性化剤とはマグネシウムの表面を改質し、マグネシウムの含酸素クロロベンゼン化合物との反応性を向上させるものである。
このような無機ハロゲン化合物としては、例えば、ヨウ素、臭素、ヨウ化臭素、ヨウ化塩素などを用いることができ、中でもヨウ素が好適である。
【００２４】
また、有機ハロゲン化物としては、ジブロモメタン、ジヨードメタン、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジヨードエタン、１−クロロ−２−ブロモエタン、１−クロロ−２−ヨードエタン、１−ブロモ−２−ヨードエタンなどが用いられ、中でも１，２−ジブロモエタンが好適である。
【００２５】
これらのハロゲン化合物の使用量は、マグネシウムに対して０．０１〜０．３ｍｏｌ当量使用される。好適には０．０５〜０．１５ｍｏｌ当量である。使用するハロゲン化合物が少ないと十分な反応開始効果が得られず、グリニャール試薬の生成速度が遅くなってしまう。また、使用するハロゲン化物の量が多いとマグネシウムが損失したり、副反応が起こるなどの可能性があり好ましくない。
【００２６】
［溶媒］
反応溶媒としては、テトラヒドロピランを用いる。
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒との混合溶媒も使用することができるが、回収、再利用をする観点からテトラヒドロピラン単独で用いることが望ましい。テトラヒドロピランは通常、蒸留、脱水剤処理をして使用され、マグネシウムに対して２〜５０倍重量、好適には５〜３０倍重量用いられる。
【００２７】
［グリニャール試薬の生成］
本反応は、通常窒素、アルゴンなどの不活性雰囲気下で行われる。
通常、テトラヒドロピランとマグネシウムからなる溶液に有機ジハロゲン化合物を添加した後、含酸素クロロベンゼン化合物を一度または時間をかけて添加する方法、テトラヒドロピランとマグネシウムからなる溶液に有機ジハロゲン化合物と含酸素クロロベンゼン化合物を同時に添加する方法、またはテトラヒドロピラン、マグネシウム、含酸素クロロベンゼン化合物からなる溶液に有機ジハロゲン化合物を添加する方法がある。
反応温度は通常０℃から添加する反応液の還流温度以下で行われ、好ましくは２５℃から反応液の還流温度である。
【００２８】
２．グリニャール反応生成物の製造方法
本発明は、第二に、このようにして得られたグリニャール試薬を、次工程で増炭素反応するために用いたグリニャール反応生成物の製造方法に関する。
【００２９】
［被求核付加剤］
本発明にて得られるグリニャール試薬は、以下の被求核付加剤と反応させて増炭生成物であるグリニャール生成物を与える。
このような被求核付加剤としては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ブチルアルデヒド、クロトンアルデヒド、３−フェニルプロピオンアルデヒド、ベンズアルデヒド、アニスアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−メチルベンズアルデヒド、テレフタルアルデヒドなどのアルデヒド化合物、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン、アセトフェノン、ベンゾフェノンなどのケトン化合物、蟻酸メチル、酢酸メチル、安息香酸エチル、アニス酸メチルなどのエステル化合物、蟻酸、酢酸、安息香酸、アニス酸、などのカルボン酸化合物、蟻酸クロライド、酢酸クロライド、安息香酸クロライド、アニス酸クロライドなどの酸クロライド化合物、Ｎ，Ｎ‘−ジメチル酢酸アミド、Ｎ，Ｎ‘−ジエチルベンズアミドなどのアミド化合物、アセトニトリル、アクリロニトリル、ベンゾニトリル、テレフタロニトリルなどのニトリル化合物、γ−ブチロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトンなどのラクトン化合物、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド、イソブチレンオキシドスチレンオキシド、ビスフェノールＡなどのエポキシ化合物、オキセタンなどの４員環状化合物などを用いることができる。また、二酸化炭素、二硫化炭素などのＣ１化合物、酸素、硫黄などの分子状化合物、含硫黄有機化合物として、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジフェニルスルホンなどのスルホン化合物、含窒素有機化合物として、メチルイソシアネート、フェニルエソシアネートなどのイソシアネート化合物、ニトロソベンゼン、ｐ−ジニトロベンゼン、ｐ−ニトロソトルエンなどのニトロソ化合物などを用いることができる。
【００３０】
上記の中でも、アルデヒド化合物、ケトン化合物、エステル化合物、カルボン酸化合物、クロライド化合物、アミド化合物、ニトリル化合物、ラクトン化合物およびエポキシ化合物は工業的に特に有用であり、本発明でも好適に使用できる。
【００３１】
通常、アルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物、またはエステル化合物などの反応原料のテトラヒドロピラン溶液に、前工程で製造したグリニャール試薬を添加し、求核付加反応によりアルキル基を導入させる。逆に、グリニャール試薬の中に反応原料を添加してもよい。
【００３２】
［溶媒］
本工程においても、溶媒としてはテトラヒドロピランと、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジグライムなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒との混合溶媒を使用することもできるが、回収、再利用をする観点からテトラヒドロピラン単独で用いることが望ましい。
【００３３】
反応終了後に反応液に水を加え、生成物を抽出分離する。テトラヒドロピランは水と分離するので、容易に生成物を取得することができる。
また、テトラヒドロピランは蒸留回収後、脱水処理をして再使用することができ、これにより溶媒の使用量を低減することができる。
【００３４】
上述したことをまとめて、本発明で適用できる反応例として、グリニャール試薬の原料に含酸素クロロベンゼン化合物（式中、Ｐｈは酸素を含む置換基で置換されたフェニル基を示す）を用いた場合の反応を以下の化学式に示す。
【００３５】
【化８】
2008063239.tif 000009
なお、本発明の製造方法に従って合成したグリニャール化合物をアルコール類と反応させた場合、クロロ基を水素に置換した化合物を得ることができる。
【実施例】
【００３６】
以下に本発明について代表的な例を示し具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら制限されるものではない。
【００３７】
なお、実施例における各成分の分析はガスクロマトグラフ装置（アジレント製，６８９０Ｎ）を用い、分析カラムとしてＪ＆Ｗ製ＤＢ−１カラム（長さ３０ｍ、直径０．３２ｍｍ、膜厚１μｍ）を用いた。また、難揮発物質の分析には高速液体クロマトブラフ装置（ＳＨＩＭＡＤＺＵ製，ＬＣ−２０１０ＨＴ）を用い、分析カラムとしてＲＰ−１８（ＯＤＳ），フルエンドキャップ処理済（関東化学製）を用いた。
【００３８】
［実施例１］
アルゴン雰囲気下、容量３００ｍｌのナスフラスコに撹拌子、マグネシウム２．９１ｇ（１２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン２０ｍｌを加え室温で緩やかに撹拌した。次いで、１，２−ジブロモエタン１．１３g（６ｍｍｏｌ）を加え５分加熱撹拌した。還流下にて２−クロロアニソール１４．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロピラン８０ｍｌ溶液を添加し、還流下にて１２時間撹拌した後、室温に冷却し、２−メトキシフェニルマグネシウムクロライド（グリニャール試薬）のテトラヒドロピラン溶液を得た。
この反応により生成した２−メトキシフェニルマグネシウムクロライドは、メタノールと反応しアニソールとなる。
反応液を一部サンプリングし、メタノール中に加えた溶液をＧＣで定量したところ、２−クロロアニソール０．３％、アニソール９９．３％であった。
【００３９】
［実施例２］
アルゴン雰囲気下、容量５０ｍｌのナスフラスコに撹拌子、マグネシウム０．２９ｇ（１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン１０ｍｌ、１，２−ジブロモエタン０．１１g（０．６ｍｍｏｌ）、及び３、４−ジメトキシクロロベンゼン１．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、緩やかに撹拌した。還流下にて１５時間撹拌した後、室温に冷却し、３、４−ジメトキシフェニルマグネシウムクロライド（グリニャール試薬）のテトラヒドロピラン溶液を得た。
この反応により生成した３，４−ジメトキシフェニルマグネシウムクロライドは、メタノールと反応しジメトキシベンゼンとなる。
反応液を一部サンプリングし、メタノール中に加えた溶液をＧＣで定量したところ、３、４−ジメトキシクロロベンゼン１．１％、ジメトキシベンゼン９８．４％であった。
【００４０】
［実施例３］
アルゴン雰囲気下、容量５０ｍｌのナスフラスコに撹拌子、マグネシウム０．２９ｇ（１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン１０ｍｌ、１，２−ジブロモエタン０．１１g（０．６ｍｍｏｌ）、及び３−フェノキシクロロベンゼン２．０４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、緩やかに撹拌した。還流下にて１０時間撹拌した後、室温に冷却し、３−フェノキシフェニルマグネシウムクロライド（グリニャール試薬）のテトラヒドロピラン溶液を得た。
この反応により生成した４−メトキシフェニルマグネシウムクロライドはメタノールと反応しジフェニルエーテルとなる。
反応液を一部サンプリングし、メタノール中に加えた溶液をＧＣで定量したところ、３−フェノキシクロロベンゼン０．６％、ジフェニルエーテル９９．０％であった。
【００４１】
［実施例４］
アルゴン雰囲気下、容量５０ｍｌのナスフラスコに撹拌子、マグネシウム０．２９ｇ（１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン１０ｍｌ、１，２−ジブロモエタン０．１１g（０．６ｍｍｏｌ）、及び４−ベンジルオキシクロロベンゼン２．１９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、緩やかに撹拌した。還流下にて１２時間撹拌した後、室温に冷却し、４−ベンジルオキシフェニルマグネシウムクロライド（グリニャール試薬）のテトラヒドロピラン溶液を得た。
この反応により生成した４−ベンジルオキシフェニルマグネシウムクロライドはメタノールと反応しベンジルフェニルエーテルとなる。
反応液を一部サンプリングし、メタノール中に加えた溶液をＧＣで定量したところ、４−ベンジルオキシクロロベンゼン１．０％、ベンジルフェニルエーテル９８．２％であった。
【００４２】
［実施例５］
アルゴン雰囲気下、容量５０ｍｌのナスフラスコに撹拌子、マグネシウム０．２９ｇ（１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン１０ｍｌ、１，２−ジブロモエタン０．１１g（０．６ｍｍｏｌ）、及び４−（２−プロペニルオキシ）クロロベンゼン１．６９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、緩やかに撹拌した。還流下にて１０時間撹拌した後、室温に冷却し、４−（２−プロペニルオキシ）フェニルマグネシウムクロライド（グリニャール試薬）のテトラヒドロピラン溶液を得た。
この反応により生成した４−（２−プロペニルオキシ）クロロフェニルマグネシウムクロライドはメタノールと反応しアリルオキシベンゼンとなる。
反応液を一部サンプリングし、メタノール中に加えた溶液をＧＣで定量したところ、４−（２−プロペニルオキシ）クロロベンゼン０．４％、アリルオキシベンゼン９９．２％であった。
【００４３】
［実施例６］
アルゴン雰囲気下、容量５０ｍｌのナスフラスコに撹拌子、マグネシウム０．２９ｇ（１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン１０ｍｌ、１，２−ジブロモエタン０．１１g（０．６ｍｍｏｌ）、及び４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシクロロベンゼン３．６７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、緩やかに撹拌した。還流下にて８時間撹拌した後、室温に冷却し、４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシフェニルマグネシウムクロライド（グリニャール試薬）のテトラヒドロピラン溶液を得た。
この反応により生成した４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシフェニルマグネシウムクロライドはメタノールと反応しｔ−ブチルジフェニルシリルオキシベンゼンとなる。
反応液を一部サンプリングし、メタノール中に加えた溶液をＧＣで定量したところ、４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシクロロベンゼン３．７％、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシベンゼン９４．２％であった。
【００４４】
［実施例７：グリニャール試薬の調製］
アルゴン雰囲気下、容量３００ｍｌのナスフラスコに撹拌子、マグネシウム２．９１ｇ（１２０ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロピラン２０ｍｌを加え、室温で緩やかに撹拌した。次いで１，２−ジブロモエタン１．１３g（６ｍｍｏｌ）を加え５分加熱撹拌した。還流下にて４−クロロアニソール１４．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロピラン８０ｍｌ溶液を添加した。還流下にて１８時間撹拌した後、室温に冷却し、４−メトキシフェニルマグネシウムクロライド（グリニャール試薬）のテトラヒドロピラン溶液を得た。
反応液を一部サンプリングし、メタノール中に加え、ＧＣで定量したところ４−メトキシフェニルマグネシウムクロライド（アニソールとして定量）の収率は９９％であった。
なお、この４−メトキシフェニルマグネシウムクロライドは９９ｍｍｏｌ換算として、グリニャール反応に使用する。
【００４５】
［グリニャール反応と生成物の単離］
アルゴン雰囲気下、３００ｍｌのナスフラスコに撹拌子、４−メトキシベンズアルデヒド１２．９ｇ（９５ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロピラン５０ｍｌを加え室温で撹拌した。氷冷下にてカニューレを用いて、先に調製したグリニャール試薬を１０分かけて添加し、反応温度を室温に昇温してさらに３時間反応させた。この溶液に水１００ｍｌを加え、１０％塩酸水溶液で溶液のｐＨを４前後に調製した。反応液を分液し、水１００ｍｌ、続いて飽和食塩水でテトラヒドロピラン層を洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。一晩乾燥後、テトラヒドロピランを留去し、真空ポンプで残存するテトラヒドロピランを除いた。４，４’−ジメトキシベンズヒドロール粗生成物２１．４ｇ(粗収率９２％)を得た。
【００４６】
［実施例８］
実施例７で調製した４−メトキシフェニルマグネシウムクロライドのテトラヒドロピラン溶液（９９ｍｍｏｌ換算）をアルデヒド、ケトン、エステルに添加し、３時間室温で反応させた後、ＧＣまたはＨＰＬＣで定量した。結果を表１に示す。
【００４７】
【表１】
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