(57)【要約】    【課題】  ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する医薬品として有用な新規ピリダジノン誘導体を提供すること。    【解決手段】  下記一般式（１）2008024599.tif 000252で表されるピリダジノン誘導体（具体例：６−（２−エチル−８メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン）。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2008024599.tif 000242
[式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を、
Heterocycleは下記一般式（２）
【化２】
2008024599.tif 000243
（式中Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜４のペルフルオロアルキル基を、Ｒ３は水素原子又は炭素数１〜６のアルコキシ基を、
【化３】
2008024599.tif 000244
は単結合又は二重結合を示す）で表される複素環化合物を、
【化４】
2008024599.tif 000245
は単結合又は二重結合を示す。]
で表されるピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【化５】
2008024599.tif 000246
[式中、Ｒ１、Ｒ２及び
【化６】
2008024599.tif 000247
は前記定義に同じ]で表される請求項１記載のピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
【化７】
2008024599.tif 000248
[式中、Ｒ１、Ｒ２及び
【化８】
2008024599.tif 000249
は前記定義に同じ]で表される請求項１記載のピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項４】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｃ）
【化９】
2008024599.tif 000250
[式中、Ｒ１、Ｒ２及び
【化１０】
2008024599.tif 000251
は前記定義に同じ]で表される請求項１記載のピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項５】
前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、
（＋）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、
（−）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン又は
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノンである請求項１記載のピリダジノン誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載のピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用なピリダジノン誘導体、その塩及びそれらの水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcyclic ＡＭＰ(cＡＭＰ)、及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜11までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。
【０００３】
ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ10Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ10阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。また、肥満やメタボリックシンドロームに対しても有効であることを示す国際公開パンフレットもごく最近開示された（特許文献３）。
【０００４】
ＰＤＥ阻害剤としてはピリダジノン環を保有する化合物がいくつか報告されており（非特許文献１〜３）、中でもピリダジノンの６位にヘテロ環を連結させた化合物がＰＤＥ３阻害剤として数多く報告されている（非特許文献４）。ベンゾチアゾール環と連結させたピリダジノン誘導体は（非特許文献５、特許文献４）に、またベンゾオキサゾール環との連結化合物は(非特許文献６、特許文献５、６)に報告例がある。ベンゾフラン環やベンゾチオフェン環との連結体は（非特許文献７、特許文献７−９）に、イミダゾピリジン環については（非特許文献８、特許文献10）に報告例がある。さらにベンズイミダゾール環との連結体は非特許文献４に記載されているmeribendan、pimobendanやUD-CG-212（CAS-108381-22-2）がある。上述したこれら既知報告化合物はいずれもピリダジノン環やジヒドロピリダジノン環部分とヘテロ環部分の連結部位が本出願化合物と異なっており、また置換基も本特許出願化合物とは異なるものである。本特許化合物の一部に最も構造的に類似した化合物が（非特許文献９）に報告されているが、イミダゾール環の２位の置換基はすべて芳香環であり本発明の請求化合物は含まれていない。
【特許文献１】ＷＯ０１０２４７８１号パンフレット
【特許文献２】特開２００２−３６３１０３号公報
【特許文献３】ＷＯ０５１２０５１４号パンフレット
【特許文献４】特開平２−１９３９９４号公報
【特許文献５】ＤＥ  ３５１１１１０号
【特許文献６】ＤＥ  ３００６６７１号
【特許文献７】ＷＯ０４０７８７５１号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ０４０５８７２９号パンフレット
【特許文献９】特開昭５８−１８３６８７号公報
【特許文献１０】ＷＯ０３０９７０６２号パンフレット
【非特許文献１】Joshua O Odingo, Expert Opin. Ther. Patents, 15 773 (2005)
【非特許文献２】Peter Norman, Expert Opin. Ther. Patents, 12 93 (2002)
【非特許文献３】Miles D Houslay et al., Drug Discovery Today, 10 1503 (2005)
【非特許文献４】Pasola Fossa et al., Quant. Struct.-Act. Relat., 21 267 (2002)
【非特許文献５】Nomoto Yuji et al., Chem, Pharm. Bull., 39 352 (1991)
【非特許文献６】Abou-Zeid K.A.M. et al., Egyptian J. Pharm. Sci., 38 303 (1997)
【非特許文献７】Hishmat, Orchidee H et al., Pharmazie 40 460 (1985)
【非特許文献８】Colletti Steven L et al., J. Med. Chem., 46 349 (2003)
【非特許文献９】Jonas R et al., Eur. J. Med. Chem., 28 141 (1993)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の軽減されたピリダジノン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、公知のＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規なピリダジノン誘導体がＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明は
１）  一般式（１）
【０００８】
【化１】
2008024599.tif 000002
【０００９】
[式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を、
Heterocycleは下記一般式（２）
【００１０】
【化２】
2008024599.tif 000003
【００１１】
（式中Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜４のペルフルオロアルキル基を、Ｒ３は水素原子又は炭素数１〜６のアルコキシ基を、
【００１２】
【化３】
2008024599.tif 000004
【００１３】
は単結合又は二重結合を示す）で表される複素環化合物を、
【００１４】
【化４】
2008024599.tif 000005
【００１５】
は単結合又は二重結合を示す]で表されるピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【００１６】
２）  前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【００１７】
【化５】
2008024599.tif 000006
【００１８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及び
【００１９】
【化６】
2008024599.tif 000007
【００２０】
は前記定義に同じ]で表される１）記載のピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【００２１】
３）  前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
【００２２】
【化７】
2008024599.tif 000008
【００２３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及び
【００２４】
【化８】
2008024599.tif 000009
【００２５】
は前記定義に同じ]で表される１）記載のピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【００２６】
４）  前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｃ）
【００２７】
【化９】
2008024599.tif 000010
【００２８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及び
【００２９】
【化１０】
2008024599.tif 000011
【００３０】
は前記定義に同じ]で表される１）記載のピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【００３１】
５）  前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、
（＋）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、
（−）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン又は
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノンである１）に記載のピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００３２】
６）  １）〜５）のいずれかに記載のピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とするＰＤＥ阻害剤。
【００３３】
７）  １）〜５）のいずれかに記載のピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする医薬、
に関するものである。
【発明の効果】
【００３４】
本発明は、新規なピリダジノン誘導体が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、男性性機能障害治療薬などとして有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明の一般式（２）、（１ａ）、（１ｂ）及び（１ｃ）中のＲ１、Ｒ２において炭素数１〜６のアルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを挙げることができる。
【００３６】
本発明の一般式（２）、（１ａ）、（１ｂ）及び（１ｃ）中のＲ２において炭素数１〜４のペルフルオロアルキル基とは、全水素をフッ素原子で置換した炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、好ましくはトリフルオロメチル基である。
【００３７】
本発明の一般式（２）中のＲ３において炭素数１〜６のアルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基である。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。    
【００３８】
本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの酸付加塩が挙げることができる。
【００３９】
本発明によれば、一般式（１）で表される化合物のうち、Heterocycleがキノリン環で
【００４０】
【化１１】
2008024599.tif 000012
【００４１】
が単結合である化合物、即ち一般式（１ａ−１）
【００４２】
【化１２】
2008024599.tif 000013
【００４３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路により製造することができる。
【００４４】
＜合成経路Ａ＞
【００４５】
【化１３】
2008024599.tif 000014
【００４６】
合成経路Ａで一般式（３ａ）
【００４７】
【化１４】
2008024599.tif 000015
【００４８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ａ−１）
【００４９】
【化１５】
2008024599.tif 000016
【００５０】
[式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（９）
【００５１】
【化１６】
2008024599.tif 000017
【００５２】
[式中、Ｚはハロゲン原子、アミノ基、ジメチルアミノ基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（10）
【００５３】
【化１７】
2008024599.tif 000018
【００５４】
[式中Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ａ−１−１）。
【００５５】
反応は一般式（２ａ−１）で表される化合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、又はｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い、-78℃〜０℃にて反応させた後、一般式（９）又は（10）の化合物を作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。
【００５６】
また、一般式（３ａ）で表される化合物は、一般式(２ａ−２)
【００５７】
【化１８】
2008024599.tif 000019
【００５８】
[式中、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物を用いて一般式（11）
【００５９】
【化１９】
2008024599.tif 000020
【００６０】
[式中、Ｒ１及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによっても製造することができる(工程Ａ−１−２)。
【００６１】
反応はジクロロベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ニトロメタン、ベンゼン、クロロベンゼンなどの溶媒、好ましくはジクロロベンゼンを用い、塩化アルミニウム、塩化鉄、四塩化チタン、塩化スズなどのルイス酸、好ましくは塩化アルミニウムを加え、常温〜120℃までに加温して反応させることができる。
【００６２】
さらに、一般式（３ａ）で表される化合物は、一般式（２ａ−３）
【００６３】
【化２０】
2008024599.tif 000021
【００６４】
[式中、Ｒ１及びＲ３は前述の通り] 
で表される化合物を用いて一般式（12）
【００６５】
【化２１】
2008024599.tif 000022
【００６６】
［式中、Ｒ２は前述の通り］
で表される化合物と反応させることによっても製造することができる(工程Ａ−１−３)。
【００６７】
反応は、70％硫酸もしくは６mol/L塩酸を溶媒兼用として用いるか、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、好ましくはブタノールを溶媒として用い、50％硫酸、又は濃塩酸を加え50℃〜100℃にて反応させることができる。また反応系にヨウ化ナトリウムを加えることもできる。
【００６８】
合成経路Ａで一般式（４ａ）
【００６９】
【化２２】
2008024599.tif 000023
【００７０】
[式中、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ａ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（13）
【００７１】
【化２３】
2008024599.tif 000024
【００７２】
[式中、Ｘ及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ａ−２−１）。
【００７３】
反応は一般式（３ａ）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い-78℃〜０℃にて処理した後、一般式（13）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。
【００７４】
合成経路Ａで一般式（５ａ）
【００７５】
【化２４】
2008024599.tif 000025
【００７６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ａ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ａ−２−２）。
【００７７】
反応は、塩化スルフリル、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨウドコハク酸イミド（ＮＩＳ）、塩化第二銅、臭化第二銅、又はヨウ化第二銅、好ましくは塩化第二銅、臭化第二銅又はヨウ化第二銅を用い、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレンクロロホルムなどの溶媒、好ましくは酢酸エチルを用い、加熱還流下に行うことができる。
【００７８】
合成経路Ａで一般式（６ａ）
【００７９】
【化２５】
2008024599.tif 000026
【００８０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ）で表される化合物に一般式（14）
【００８１】
【化２６】
2008024599.tif 000027
【００８２】
[式中、Ｒ４は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ−３）。
【００８３】
反応溶媒としてＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などを用い、一般式（14）の化合物をナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムと０℃〜常温下に処理した後、一般式（５ａ）の化合物を作用させ常温〜加熱還流下に行うことができる。
【００８４】
合成経路Ａで一般式（７ａ）
【００８５】
【化２７】
2008024599.tif 000028
【００８６】
[式中、Ｒ５は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ａ）で表される化合物と一般式（15）
【００８７】
【化２８】
2008024599.tif 000029
【００８８】
[式中、Ｒ５は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ−２−３）。
【００８９】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（15）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【００９０】
合成経路Ａで一般式（８ａ）
【００９１】
【化２９】
2008024599.tif 000030
【００９２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７ａ）で表される化合物に一般式（13）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ａ−４）。
【００９３】
反応は一般式（７ａ）の化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い０℃〜常温下にて処理した後、一般式（13）で表される化合物を反応させることが好ましい。
【００９４】
合成経路Ａで前述一般式（１ａ−１）で表される化合物は、一般式（４ａ）で表される化合物を加水分解後にヒドラジンと作用させるか、直接ヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ａ−５）。
【００９５】
反応は加水分解を経由する場合、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基を、０℃〜常温下に作用させることが好ましい。また、Ｒ４がｔ−ブチル基の場合、トリフルオロ酢酸を用いて無溶媒下もしくは塩化メチレン溶媒下に加水分解することが好ましい。得られた加水分解体はエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。また一般式（４ａ）で表される化合物を直接ヒドラジンと反応させる場合には、メタノールやエタノールなどの溶媒中、酢酸を触媒量添加し常温〜加熱下に行うか、酢酸溶媒中、常温〜加熱下に行うことが好ましい。
【００９６】
また、一般式（１ａ−１）で表される化合物は、一般式（６ａ）で表される化合物を加水分解後にヒドラジンと作用させることによっても製造することができる（工程Ａ−６）。
【００９７】
反応は水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。また、脱炭酸が不十分な場合は得られたジカルボン酸をメタノールやエタノールに溶解させ加熱還流することによって脱炭酸を完了させることができる。引き続く環化反応は上述したようにエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩と反応させることにより行うことができる。
【００９８】
さらに、一般式（１ａ−１）で表される化合物は、一般式（８ａ）で表される化合物を加水分解後にヒドラジンと作用させることによっても製造することができる（工程Ａ−７）。
【００９９】
反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて80℃〜100℃に加熱して反応を行うことができる。アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。その後、環化反応は上述したようにエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩と反応させることにより行うことができる。
【０１００】
一般式（１）で表される化合物のうち、Heterocycleが1,2,3,4-テトラヒドロキノリン環で
【０１０１】
【化３０】
2008024599.tif 000031
【０１０２】
が単結合である化合物、即ち一般式（１ａ−２）
【０１０３】
【化３１】
2008024599.tif 000032
【０１０４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１ａ−１）で表される化合物を還元することによって製造することができる。
【０１０５】
反応は、ＤＭＦ、メタノール、エタノールを溶媒として用い、５〜10％パラジウム炭素を触媒として加え、常温下〜加温下、好適には50℃、水素充填下にて接触還元を行うことが好ましい。
【０１０６】
一般式（１）で表される化合物のうち、Heterocycleがトリアゾロピリジン環で
【０１０７】
【化３２】
2008024599.tif 000033
【０１０８】
が単結合である化合物、即ち一般式（１ｂ−１）
【０１０９】
【化３３】
2008024599.tif 000034
【０１１０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｂにより製造することができる。
【０１１１】
＜合成経路Ｂ＞
【０１１２】
【化３４】
2008024599.tif 000035
【０１１３】
合成経路Ｂで一般式（３ｂ−１）
【０１１４】
【化３５】
2008024599.tif 000036
【０１１５】
[式中、Ｒ１及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｂ−１）
【０１１６】
【化３６】
2008024599.tif 000037
【０１１７】
[式中、Ｒ１及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物をＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（以下、ＭＳＨとする）と作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。
【０１１８】
反応は一般式（２ｂ−１）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
【０１１９】
合成経路Ｂで一般式（４ｂ）
【０１２０】
【化３７】
2008024599.tif 000038
【０１２１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｂ−１）で表される化合物に一般式（16）
【０１２２】
【化３８】
2008024599.tif 000039
【０１２３】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−２）。
【０１２４】
反応はベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどを溶媒として用い、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンを用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。
【０１２５】
合成経路Ｂで一般式（５ｂ）
【０１２６】
【化３９】
2008024599.tif 000040
【０１２７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｂ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（13）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−３−１）。
【０１２８】
反応は一般式（４ｂ）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い-78℃〜０℃にて処理した後、一般式（13）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０１２９】
合成経路Ｂで一般式（６ｂ）
【０１３０】
【化４０】
2008024599.tif 000041
【０１３１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｂ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｂ−３−２）。
【０１３２】
反応は、塩化スルフリル、臭素、ヨウ素、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、塩化第二銅、臭化第二銅又はヨウ化第二銅、好ましくは塩化第二銅、臭化第二銅又はヨウ化第二銅を用い、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒、好ましくは酢酸エチルを用い、加熱還流下に行うことができる。
【０１３３】
合成経路Ｂで一般式（７ｂ）
【０１３４】
【化４１】
2008024599.tif 000042
【０１３５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６ｂ）で表される化合物に一般式（14）で表される化合物と塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−４）。
【０１３６】
反応溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯなどを用い、一般式（14）の化合物をナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムと０℃〜常温下に処理した後、一般式（６ｂ）の化合物を常温〜加熱還流下に作用させることにより製造できる。
【０１３７】
合成経路Ｂで一般式（８ｂ）
【０１３８】
【化４２】
2008024599.tif 000043
【０１３９】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｂ）で表される化合物と一般式（15）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−３−３）。
【０１４０】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（15）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【０１４１】
合成経路Ｂで一般式（９ｂ）
【０１４２】
【化４３】
2008024599.tif 000044
【０１４３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｂ）で表される化合物に一般式（13）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−５）。
【０１４４】
反応は一般式（８ｂ）の化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い０℃〜常温下にて処理した後、一般式（13）で表される化合物を反応させることが好ましい。
【０１４５】
合成経路Ｂで一般式（１ｂ−１）で表される化合物は、一般式（５ｂ）で表される化合物を加水分解後にヒドラジンと作用させるか、直接ヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−６）。
【０１４６】
反応は加水分解を経由する場合、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基を、０℃〜常温下に作用させることが好ましい。また、Ｒ４がｔ−ブチル基の場合、トリフルオロ酢酸を用いて無溶媒下もしくは塩化メチレン溶媒下に加水分解することが好ましい。得られた加水分解体はエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。また一般式（５ｂ）で表される化合物を直接ヒドラジンと反応させる場合には、メタノールやエタノールなどの溶媒中、酢酸を触媒量添加し常温〜加熱下に行うか、酢酸溶媒中、常温〜加熱下に行うことが好ましい。
【０１４７】
また、一般式（１ｂ−１）で表される化合物は、一般式（７ｂ）で表される化合物を加水分解後にヒドラジンと作用させることによっても製造することができる（工程Ｂ−７）。
【０１４８】
反応は水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。また、脱炭酸が不十分な場合は得られたジカルボン酸をメタノールやエタノールに溶解させ加熱還流することによって脱炭酸を完了させることができる。引き続く環化反応は上述したようにエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩と反応させることにより行うことができる。
【０１４９】
さらに、一般式（１ｂ−１）で表される化合物は、一般式（９ｂ）で表される化合物を加水分解後にヒドラジンと作用させることによっても製造することができる（工程Ｂ−８）。
【０１５０】
反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて80℃〜100℃に加熱して反応を行うことができる。アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。その後、環化反応は上述したようにエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩と反応させることにより行うことができる。
【０１５１】
合成経路Ｂで一般式（４ｂ）で表される化合物は下記合成経路Ｂ’によっても製造することができる。
【０１５２】
＜合成経路Ｂ’＞
【０１５３】
【化４４】
2008024599.tif 000045
【０１５４】
合成経路Ｂ’で一般式（３ｂ−２）
【０１５５】
【化４５】
2008024599.tif 000046
【０１５６】
[式中、Ｒ３及びＸは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（３ｂ−３）
【０１５７】
【化４６】
2008024599.tif 000047
【０１５８】
[式中、Ｒ３及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は各々、一般式（２ｂ−２）
【０１５９】
【化４７】
2008024599.tif 000048
【０１６０】
[式中、Ｒ３及びＸは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（２ｂ−３）
【０１６１】
【化４８】
2008024599.tif 000049
【０１６２】
[式中、Ｒ３及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１−１及びＢ−１−２）。
【０１６３】
反応は一般式（２ｂ−２）又は（２ｂ−３）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
【０１６４】
合成経路Ｂ’で一般式（４ｂ−１）
【０１６５】
【化４９】
2008024599.tif 000050
【０１６６】
[式中、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（４ｂ−２）
【０１６７】
【化５０】
2008024599.tif 000051
【０１６８】
[式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は各々、一般式（３ｂ−２）又は（３ｂ−３）で表される化合物と一般式（16）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−２−１及びＢ−２−２）。
【０１６９】
反応はベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどを溶媒として用い、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンを用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。
【０１７０】
合成経路Ｂ’で一般式（10ｂ−２）
【０１７１】
【化５１】
2008024599.tif 000052
【０１７２】
[式中、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｂ−２）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｂ−10−２）。
【０１７３】
反応は、ボラン（BH3）や９−ボラビシクロ[3,3,1]ノナン（9-BBN）のようなアルキルボラン誘導体又は、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)、水素化ホウ素リチウム（LiBH4）、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)などの金属水素錯化合物、好ましくは水素化ホウ素リチウムを用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、エタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加温下、好ましくは常温下、にて行うことができる。
【０１７４】
合成経路Ｂ’で一般式（10ｂ−１）
【０１７５】
【化５２】
2008024599.tif 000053
【０１７６】
[式中、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物は一般式（10ｂ−２）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−11）。
【０１７７】
反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤、三酸化硫黄−ピリジン錯体や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化が挙げられる。
【０１７８】
また、一般式（10ｂ−１）で表される化合物は一般式（４ｂ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、ＤＭＦ、蟻酸エステルと反応させることによって製造することもできる（工程Ｂ−９−２）。
【０１７９】
反応は一般式（４ｂ−１）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、又はｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムもしくはＬＤＡを用い、-78℃〜０℃にて反応させた後、ＤＭＦ又は蟻酸エステルを作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０１８０】
さらに、一般式（10ｂ−１）で表される化合物は一般式（４ｂ−２）で表される化合物を還元することによっても製造することができる（工程Ｂ−10−１）。
【０１８１】
反応はＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、-78℃〜０℃にてＤＩＢＡＬ又はＲｅｄＡｌを還元剤として使用することが好ましい。
【０１８２】
合成経路Ｂ’で一般式（11ｂ）
【０１８３】
【化５３】
2008024599.tif 000054
【０１８４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物は一般式（10ｂ−１）で表される化合物と一般式（17）
【０１８５】
【化５４】
2008024599.tif 000055
【０１８６】
[式中、Ｍはリチウム原子、MgCl、MgBr又はMgIを示し、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−12）。
【０１８７】
反応はＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、-78℃〜０℃にて両者を混ぜ合わせ、必要に応じ常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０１８８】
合成経路Ｂ’で一般式（４ｂ）で表される化合物は、一般式（11ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−13）。
【０１８９】
反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や、酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化が挙げられる。
【０１９０】
また、一般式（４ｂ）で表される化合物は、一般式（４ｂ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（９）で表される化合物、又は一般式（10）で表される化合物と反応させることによっても製造することができる（工程Ｂ−９−１）。
【０１９１】
反応は一般式（４ｂ−１）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、又はｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムもしくはＬＤＡを用い、-78℃〜０℃にて反応させた後、一般式（９）又は（10）の化合物を作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０１９２】
合成経路Ｂ及びＢ’で一般式（４ｂ）で表される化合物の中、Ｒ３が炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物、即ち一般式（12ｂ）
【０１９３】
【化５５】
2008024599.tif 000056
【０１９４】
[式中、Ｒ６は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｂ”に示すような２種類の方法によっても製造することができる。
【０１９５】
＜合成経路Ｂ”＞
【０１９６】
【化５６】
2008024599.tif 000057
【０１９７】
合成経路Ｂ”で一般式（13ｂ）
【０１９８】
【化５７】
2008024599.tif 000058
【０１９９】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｂ）のＲ３が水素原子である化合物、即ち一般式（４ｂ−３）
【０２００】
【化５８】
2008024599.tif 000059
【０２０１】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物をエチレングリコールと反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−14）。
【０２０２】
反応は、パラトルエンスルホン酸又はピリジニウムパラトルエンスルホネートを触媒量用い、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの溶媒中、加熱還流下に反応させることが好ましい。
【０２０３】
合成経路Ｂ”で一般式（14ｂ）
【０２０４】
【化５９】
2008024599.tif 000060
【０２０５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（13ｂ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｂ−15）。
【０２０６】
反応は、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ＬＤＡなどの塩基、好ましくはＬＤＡを用い、ＴＨＦ溶媒中、-78℃〜０℃にて反応させた後、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、臭素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン又は１，２−ジヨードエタンを作用させることが好ましい。
【０２０７】
合成経路Ｂ”で一般式（15ｂ）
【０２０８】
【化６０】
2008024599.tif 000061
【０２０９】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（14ｂ）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｂ−16）。
【０２１０】
反応はアセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸を常温〜加熱還流下に作用させるか、あるいは塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。
【０２１１】
合成経路Ｂ”で一般式（16ｂ）
【０２１２】
【化６１】
2008024599.tif 000062
【０２１３】
[式中、Proはメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、テトラヒドロピラニル基又はアセチル基などのアルコール保護基を示し、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（10ｂ−２）のＲ３が水素原子である化合物、即ち一般式（10ｂ−３）
【０２１４】
【化６２】
2008024599.tif 000063
【０２１５】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｂ−18）。
【０２１６】
メトキシメチル基を導入する場合、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどの存在下、メトキシメチルクロリド又はメトキシメチルブロミドをＴＨＦ、塩化メチレン、アセトニトリルなどの溶媒、好ましくは塩化メチレン中で０℃〜常温下に作用させることが好ましい。また、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基を導入する場合、反応はトリエチルアミン又はイミダゾールなどの存在下、対応するシリルクロリド、シリルブロミド又はシリルトリフルオロメタンスルホナートをＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、塩化メチレンなどの溶媒中、０℃〜常温下で行うことが好ましい。テトラヒドロピラニル基を導入するにはジヒドロピランの存在下、パラトルエンスルホン酸などの酸触媒を加え、塩化メチレン中作用させることが好ましい。さらにアセチル基を導入する場合には、アセチルクロリド、アセチルブロミド又は無水酢酸をトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレンを溶媒として０℃〜常温下に行うか、あるいはピリジンを溶媒兼用として用いて０℃〜常温下に行うことができる。
【０２１７】
合成経路Ｂ”で一般式（17ｂ）
【０２１８】
【化６３】
2008024599.tif 000064
【０２１９】
[式中、Ｒ２、Ｘ及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は一般式（16ｂ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｂ−19）。
【０２２０】
反応は、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ＬＤＡなどの塩基、好ましくはＬＤＡを用い、ＴＨＦ溶媒中、-78℃〜０℃にて反応させた後、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、臭素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン又は１，２−ジヨードエタンを作用させることが好ましい。
【０２２１】
合成経路Ｂ”で一般式（18ｂ）
【０２２２】
【化６４】
2008024599.tif 000065
【０２２３】
[式中、Ｒ２及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（17ｂ）で表される化合物を脱保護し、酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−20）。
【０２２４】
脱保護反応はメトキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。シリル保護基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又はＴＨＦ溶媒中０℃〜常温下に行うことが好ましい。またアセチル基の場合、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を用い、ＴＨＦ、メタノール、エタノール又は１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い０℃〜常温下に行うことが好ましい。酸化反応はクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化が挙げられる。
【０２２５】
合成経路Ｂ”で、一般式（19ｂ）
【０２２６】
【化６５】
2008024599.tif 000066
【０２２７】
[式中、Ｒ２及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（18ｂ）で表される化合物と一般式（21）
【０２２８】
【化６６】
2008024599.tif 000067
【０２２９】
[式中、Ｑはナトリウム原子、カリウム原子又はリチウム原子を示し、Ｒ６は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−21）。
【０２３０】
反応はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールを用い、常温〜加熱還流下にて行うことができる。
【０２３１】
合成経路Ｂ”で、一般式（20ｂ）
【０２３２】
【化６７】
2008024599.tif 000068
【０２３３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（19ｂ）で表される化合物と一般式（17）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−22）。
【０２３４】
反応はＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、-78℃〜０℃にて両者を混ぜ合わせ、必要に応じ常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０２３５】
合成経路Ｂ”で、一般式（12ｂ）で表される化合物は、一般式（20ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−23）。
【０２３６】
反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化が挙げられる。
【０２３７】
また、一般式（12ｂ）で表される化合物は、一般式（15ｂ）で表される化合物を一般式（21）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−17）。
【０２３８】
反応はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールを用い、常温〜加熱還流下にて行うことができる。 
【０２３９】
一般式（１）で表される化合物のうち、Heterocycleがイミダゾピリジン環で
【０２４０】
【化６８】
2008024599.tif 000069
【０２４１】
が単結合である化合物、即ち一般式（１ｃ−１）
【０２４２】
【化６９】
2008024599.tif 000070
【０２４３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｃにより製造することができる。
【０２４４】
＜合成経路Ｃ＞
【０２４５】
【化７０】
2008024599.tif 000071
【０２４６】
合成経路Ｃで一般式（３ｃ）
【０２４７】
【化７１】
2008024599.tif 000072
【０２４８】
[式中、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ３は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｃ）
【０２４９】
【化７２】
2008024599.tif 000073
【０２５０】
[式中、Ｒ３は前述の通り]
で表される化合物をBoc化することによって製造することができる（工程Ｃ−１）。
【０２５１】
反応はアセトニトリル、ｔ−ブタノールなどの溶媒、好ましくはアセトニトリルを用い、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（Boc2O）、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え常温下に反応させることができる。
【０２５２】
合成経路Ｃで一般式（４ｃ）
【０２５３】
【化７３】
2008024599.tif 000074
【０２５４】
[式中、Ｒ３及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｃ）で表される化合物をハロゲン化した後にＮ−メチルモリホン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）と反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−２）。
【０２５５】
反応は、ＮＣＳ、ＮＢＳ又はＮＩＳを用い、過酸化ベンゾイル、２，２‘−アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカルイニシエーターを触媒量加え、四塩化炭素、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒中、好ましくは四塩化炭素中、加熱還流下に行うことが好ましい。また、加熱還流する代わりに光を照射することによっても反応を効率的に完結させることができる。
【０２５６】
上記反応によって得られたハロゲノ体にモレキュラシーブス４Ａ、ＮＭＯを加え、不活性ガス雰囲気下、アセトニトリルを溶媒として用い、常温下に反応させることによってアルデヒドへの変換が達成できる。
【０２５７】
合成経路Ｃで一般式（５ｃ）
【０２５８】
【化７４】
2008024599.tif 000075
【０２５９】
[式中、Ｒ３及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｃ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｃ−３）。
【０２６０】
反応はｔ−ブタノールを溶媒として用い、亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、2−メチル−2−ブテン及び水を加え、常温下に反応させることが好ましい。
【０２６１】
合成経路Ｃで一般式（６ｃ）
【０２６２】
【化７５】
2008024599.tif 000076
【０２６３】
[式中、Ｒ１、Ｒ３及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ｃ）で表される化合物をN,O-ジメチルヒドロキシアミンと縮合した後に、一般式（17）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−４）。
【０２６４】
N,O-ジメチルヒドロキシアミンとの縮合反応はトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、ＤＣＣ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）などの縮合剤を用い、場合によってはＤＭＡＰを触媒量加え、反応溶媒としてＴＨＦ，ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、塩化メチレンなどを用い、０℃〜常温下に行うことが好ましい。このようにして得られたアミド体をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどの溶媒に溶解し、-78℃〜０℃で一般式（17）で表される化合物を加え、必要に応じ常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０２６５】
合成経路Ｃで一般式（７ｃ）
【０２６６】
【化７６】
2008024599.tif 000077
【０２６７】
[式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６ｃ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（13）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−５−１）。
【０２６８】
反応は一般式（６ｃ）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い-78℃〜０℃にて処理した後、一般式（13）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０２６９】
合成経路Ｃで一般式（９ｃ）
【０２７０】
【化７７】
2008024599.tif 000078
【０２７１】
[式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６ｃ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｃ−５−２）。
【０２７２】
反応は、塩化スルフリル、臭素、ヨウ素、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、塩化第二銅、臭化第二銅、ヨウ化第二銅など、好ましくは塩化第二銅、臭化第二銅又はヨウ化第二銅を用い、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレンクロロホルムなどの溶媒、好ましくは酢酸エチルを用い、加熱還流下に行うことができる。
【０２７３】
合成経路Ｃで一般式（10ｃ）
【０２７４】
【化７８】
2008024599.tif 000079
【０２７５】
[式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｃ）で表される化合物に一般式（14）で表される化合物と塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−７）。
【０２７６】
反応溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯなどを用い、一般式（14）の化合物をナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムと０℃〜常温下に処理した後、一般式（９ｃ）の化合物を常温〜加熱還流下に作用させることが好ましい。
【０２７７】
合成経路Ｃで一般式（11ｃ）
【０２７８】
【化７９】
2008024599.tif 000080
【０２７９】
[式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６ｃ）で表される化合物と一般式（15）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−５−３）。
【０２８０】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（15）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【０２８１】
合成経路Ｃで一般式（12ｃ）
【０２８２】
【化８０】
2008024599.tif 000081
【０２８３】
[式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（11ｃ）で表される化合物に一般式（13）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−９）。
【０２８４】
反応は一般式（11ｃ）の化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い０℃〜常温下にて処理した後、一般式（13）で表される化合物を０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。
【０２８５】
合成経路Ｃで一般式（８ｃ）
【０２８６】
【化８１】
2008024599.tif 000082
【０２８７】
[式中、Ｒ１、Ｒ３及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７ｃ）で表される化合物を加水分解後にヒドラジンと作用させるか、直接ヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−６）。
【０２８８】
反応は加水分解を経由する場合、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基を、０℃〜常温下に作用させることが好ましい。また、Ｒ４がｔ−ブチル基の場合、トリフルオロ酢酸を用いて無溶媒下もしくは塩化メチレン溶媒下に加水分解することが好ましい。得られた加水分解体はエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。また一般式（７ｃ）で表される化合物を直接ヒドラジンと反応させる場合には、メタノールやエタノールなどの溶媒中、酢酸を触媒量添加し常温〜加熱下に行うか、酢酸溶媒中、常温〜加熱下に行うことが好ましい。
【０２８９】
また、一般式（８ｃ）で表される化合物は、一般式（10ｃ）で表される化合物を加水分解後にヒドラジンと作用させることによっても製造することができる（工程Ｃ−８）。
【０２９０】
反応は水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。また、脱炭酸が不十分な場合は得られたジカルボン酸をメタノールやエタノールに溶解させ加熱還流することによって脱炭酸を完了させることができる。引き続く環化反応は上述したようにエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩と反応させることにより行うことができる。
【０２９１】
さらに、一般式（８ｃ）で表される化合物は、一般式（12ｃ）で表される化合物を加水分解後にヒドラジンと作用させることによっても製造することができる（工程Ｃ−10）。
【０２９２】
反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて80℃〜100℃に加熱して反応を行うことができる。アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。その後、環化反応は上述したようにエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩と反応させることにより行うことができる。
【０２９３】
合成経路Ｃで一般式（１ｃ）で表される化合物は、一般式（８ｃ）で表される化合物を脱保護後、一般式（18）
【０２９４】
【化８２】
2008024599.tif 000083
【０２９５】
[式中、Ｒ２及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−11及び工程Ｃ−12）。
【０２９６】
脱保護反応は、塩酸含有メタノール、エタノール、エーテル、１，４−ジオキサン、酢酸エチル又はトリフルオロ酢酸を加え常温下に反応させることができる。引き続き一般式（18）で表される化合物との反応はメタノール、エタノールなどの溶媒、好ましくはエタノールを用い、70℃〜加熱還流下に行うことが好ましい。
【０２９７】
一般式（１）で表される化合物のうち、Heterocycleがインドリジン環で、
【０２９８】
【化８３】
2008024599.tif 000084
【０２９９】
が単結合である化合物、即ち一般式（１ｇ−１）
【０３００】
【化８４】
2008024599.tif 000085
【０３０１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｇにより製造することができる。
【０３０２】
＜合成経路Ｇ＞
【０３０３】
【化８５】
2008024599.tif 000086
【０３０４】
合成経路Ｇで、一般式（３ｇ）
【０３０５】
【化８６】
2008024599.tif 000087
【０３０６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｇ−１）
【０３０７】
【化８７】
2008024599.tif 000088
【０３０８】
[式中、Ｒ１及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物と一般式（18）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−１）。
【０３０９】
反応は、酢酸エチルを溶媒として用い、60℃〜80℃にて両者を反応させた後に、溶媒をベンゼン、トルエン又はキシレン、好ましくはトルエンにかえ、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ−７−エンを加えて、加熱還流することが好ましい。
【０３１０】
合成経路Ｇで一般式（４ｇ）
【０３１１】
【化８８】
2008024599.tif 000089
【０３１２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｇ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（13）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−２−１）。
【０３１３】
反応は一般式（３ｇ）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い-78℃〜０℃にて処理した後、一般式（13）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０３１４】
合成経路Ｇで一般式（５ｇ）
【０３１５】
【化８９】
2008024599.tif 000090
【０３１６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｇ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｇ−２−２）。
【０３１７】
反応は、塩化スルフリル、臭素、ヨウ素、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、塩化第二銅、臭化第二銅、ヨウ化第二銅など、好ましくは塩化第二銅、臭化第二銅又はヨウ化第二銅を用い、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒、好ましくは酢酸エチルを用い、加熱還流下に行うことができる。
【０３１８】
合成経路Ｇで一般式（６ｇ）
【０３１９】
【化９０】
2008024599.tif 000091
【０３２０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ｇ）で表される化合物に一般式（14）で表される化合物と塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−３）。
【０３２１】
反応溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯなどを用い、一般式（14）の化合物をナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムと０℃〜常温下に処理した後、一般式（５ｇ）の化合物を作用させ常温〜加熱還流下に行うことができる。
【０３２２】
合成経路Ｇで一般式（７ｇ）
【０３２３】
【化９１】
2008024599.tif 000092
【０３２４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｇ）で表される化合物と一般式（15）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−２−３）。
【０３２５】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（15）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【０３２６】
合成経路Ｇで一般式（８ｇ）
【０３２７】
【化９２】
2008024599.tif 000093
【０３２８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７ｇ）で表される化合物に一般式（13）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−４）。
【０３２９】
反応は一般式（７ｇ）の化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い０℃〜常温下にて処理した後、一般式（13）で表される化合物を反応させることが好ましい。
【０３３０】
合成経路Ｇで一般式（１ｇ−１）で表される化合物は、一般式（４ｇ）で表される化合物を加水分解後にヒドラジンと作用させるか、直接ヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−５）。
【０３３１】
反応は加水分解を経由する場合、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基を、０℃〜常温下に作用させることができる。また、Ｒ４がｔ−ブチル基の場合、トリフルオロ酢酸を用いて無溶媒下もしくは塩化メチレン溶媒下に加水分解することが好ましい。得られた加水分解体はエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。また一般式（４ｇ）で表される化合物を直接ヒドラジンと反応させる場合には、メタノール、エタノールなどの溶媒中、酢酸を触媒量添加し常温〜加熱下に行うか、酢酸溶媒中、常温〜加熱下に行うことが好ましい。
【０３３２】
また、一般式（１ｇ−１）で表される化合物は、一般式（６ｇ）で表される化合物を加水分解後にヒドラジンと作用させることによっても製造することができる（工程Ｇ−６）。
【０３３３】
反応は水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。また、脱炭酸が不十分な場合は得られたジカルボン酸をメタノールやエタノールに溶解させ加熱還流することによって脱炭酸を完了させることができる。引き続く環化反応は上述したようにエタノール、ベンゼン、トルエン酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩と反応させることにより行うことができる。
【０３３４】
さらに、一般式（１ｇ−１）で表される化合物は、一般式（８ｇ）で表される化合物を加水分解後にヒドラジンと作用させることによっても製造することができる（工程Ｇ−７）。
【０３３５】
反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて80℃〜100℃に加熱して反応を行うことができる。アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。その後、環化反応は上述したようにエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩と反応させることにより行うことができる。
【０３３６】
合成経路Ｇで一般式（３ｇ）で表される化合物は下記合成経路Ｇ’によっても製造することができる。
【０３３７】
＜合成経路Ｇ’＞
【０３３８】
【化９３】
2008024599.tif 000094
【０３３９】
合成経路Ｇ’で一般式（３ｇ−１）
【０３４０】
【化９４】
2008024599.tif 000095
【０３４１】
[式中、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（３ｇ−２）
【０３４２】
【化９５】
2008024599.tif 000096
【０３４３】
[式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は各々、一般式（２ｇ−２）
【０３４４】
【化９６】
2008024599.tif 000097
【０３４５】
[式中、Ｒ３及びＸは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（２ｇ−３）
【０３４６】
【化９７】
2008024599.tif 000098
【０３４７】
[式中、Ｒ３及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物を一般式（16）で表される化合物とを反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−１−１及びＧ−１−２）。
【０３４８】
反応は、酢酸エチルを溶媒として用い、60℃〜80℃にて両者を反応させた後に、溶媒をトルエン、ベンゼン又はキシレン、好ましくはトルエンにかえ、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ−７−エンを加えて、加熱還流することが好ましい。
【０３４９】
合成経路Ｇ’で一般式（９ｇ−２）
【０３５０】
【化９８】
2008024599.tif 000099
【０３５１】
[式中、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｇ−２）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｇ−９−２）。
【０３５２】
反応は、BH3や9-BBNなどのようなアルキルボラン誘導体、又はLiBH4、DIBAL、NaBH4、LiAlH4などの金属水素錯化合物、好ましくはLiBH4を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、エタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱下、好ましくは常温下にて行うことができる。
【０３５３】
合成経路Ｇ’で一般式（９ｇ−１）
【０３５４】
【化９９】
2008024599.tif 000100
【０３５５】
[式中、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物は一般式（９ｇ−２）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｇ−10）。
【０３５６】
反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化が挙げられる。
【０３５７】
また、一般式（９ｇ−１）で表される化合物は、一般式（３ｇ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、ＤＭＦ、蟻酸エステルと反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−８−２）。
【０３５８】
反応は一般式（３ｇ−１）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、又はｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウム又はＬＤＡを用い、-78℃〜０℃にて反応させた後、ＤＭＦ又は蟻酸エステルを作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０３５９】
さらに、一般式（９ｇ−１）で表される化合物は、一般式（３ｇ−２）で表される化合物を還元することによっても製造することができる（工程Ｇ−９−１）。
【０３６０】
反応はＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、-78℃〜０℃にてＤＩＢＡＬ又はＲｅｄＡｌを還元剤として使用することが好ましい。
【０３６１】
合成経路Ｇ’で一般式（10ｇ）
【０３６２】
【化１００】
2008024599.tif 000101
【０３６３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物は一般式（９ｇ−１）で表される化合物と一般式（17）で表される化合物とを反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−11）。
【０３６４】
反応はＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、-78℃〜０℃両者を混ぜ合わせ、必要に応じ常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０３６５】
合成経路Ｇ’で一般式（３ｇ）で表される化合物は一般式（10ｇ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｇ−12）。
【０３６６】
反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化が挙げられる。
【０３６７】
また、一般式（３ｇ）で表される化合物は、一般式（３ｇ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（９）で表される化合物、又は一般式（10）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−８−１）。
【０３６８】
反応は一般式（３ｇ−１）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、又はｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウム又はＬＤＡを用い、-78℃〜０℃にて反応させた後、一般式（９）又は（10）の化合物を作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０３６９】
合成経路Ｇ及びＧ’で一般式（３ｇ）で表される化合物の中、Ｒ３が炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物、即ち一般式（11ｇ）
【０３７０】
【化１０１】
2008024599.tif 000102
【０３７１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｇ”に示すような２種類の方法によっても製造することができる。
【０３７２】
＜合成経路Ｇ”＞
【０３７３】
【化１０２】
2008024599.tif 000103
【０３７４】
合成経路Ｇ”で一般式（12ｇ）
【０３７５】
【化１０３】
2008024599.tif 000104
【０３７６】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｇ）で表される化合物のＲ３が水素原子である化合物、即ち一般式（３ｇ−３）
【０３７７】
【化１０４】
2008024599.tif 000105
【０３７８】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物をエチレングリコールと反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−13）。
【０３７９】
反応は、パラトルエンスルホン酸又はピリジニウムパラトルエンスルホネートを触媒量用い、ベンゼン、トルエン又はキシレン中、加熱還流下に反応させることが好ましい。
【０３８０】
合成経路Ｇ”で一般式（13ｇ）
【０３８１】
【化１０５】
2008024599.tif 000106
【０３８２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（12ｇ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｇ−14）。
【０３８３】
反応は、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ＬＤＡなどの塩基、好ましくはＬＤＡを用い、ＴＨＦ溶媒中、-78℃〜０℃にて反応させた後、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、臭素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタンあるいは１，２−ジヨードエタンを作用させることが好ましい。
【０３８４】
合成経路Ｇ”で一般式（14ｇ）
【０３８５】
【化１０６】
2008024599.tif 000107
【０３８６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（13ｇ）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｇ−15）。
【０３８７】
反応はアセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸を常温〜加熱還流下に作用させるか、あるいは塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。
【０３８８】
合成経路Ｇ”で一般式（15ｇ）
【０３８９】
【化１０７】
2008024599.tif 000108
【０３９０】
[式中、Proはメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、テトラヒドロピラニル基又はアセチル基などのアルコール保護基を示し、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｇ−２）のＲ３が水素原子である化合物、即ち一般式（９ｇ−３）
【０３９１】
【化１０８】
2008024599.tif 000109
【０３９２】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｇ−17）。
【０３９３】
メトキシメチル基を導入する場合、水素化ナトリウム、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンなどの存在下、メトキシメチルクロリド又はメトキシメチルブロミドを塩化メチレン、ＴＨＦ又はアセトニトリル、好ましくは塩化メチレン中で０℃〜常温下に作用させることが好ましい。また、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基を導入する場合、反応はトリエチルアミン又はイミダゾールなどの存在下、対応するシリルクロリド、シリルブロミド又はシリルトリフルオロメタンスルホナートをＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、塩化メチレンなどの溶媒中、０℃〜常温下で行うことができる。テトラヒドロピラニル基を導入するにはジヒドロピランの存在下、パラトルエンスルホン酸などの酸触媒を加え、塩化メチレン中作用させることが好ましい。さらにアセチル基を導入する場合には、アセチルクロリド、アセチルブロミド又は無水酢酸をトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレンを溶媒として０℃〜常温下に行うか、あるいはピリジンを溶媒兼用として用いて０℃〜常温下に行うことができる。
【０３９４】
合成経路Ｇ”で一般式（16ｇ）
【０３９５】
【化１０９】
2008024599.tif 000110
【０３９６】
[式中、Ｒ２、Ｘ及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は一般式（15ｇ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｇ−18）。
【０３９７】
反応は、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ＬＤＡなどの塩基、好ましくはＬＤＡを用い、ＴＨＦ溶媒中、-78℃〜０℃にて反応させた後、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、臭素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン又は１，２−ジヨードエタンを作用させることが好ましい。
【０３９８】
合成経路Ｇ”で一般式（17ｇ）
【０３９９】
【化１１０】
2008024599.tif 000111
【０４００】
[式中、Ｒ２及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（16ｇ）で表される化合物を脱保護し、酸化することによって製造することができる（工程Ｇ−19）。
【０４０１】
脱保護反応はメトキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。シリル保護基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又はＴＨＦ溶媒中０℃〜常温下に行うことが好ましい。またアセチル基の場合、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を用い、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い０℃〜常温下に行うことが好ましい。酸化反応はクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化が挙げられる。
【０４０２】
合成経路Ｇ”で、一般式（18ｇ）
【０４０３】
【化１１１】
2008024599.tif 000112
【０４０４】
[式中、Ｒ２及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（17ｇ）で表される化合物と一般式（21）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−20）。
【０４０５】
反応はメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノールを用い、常温〜加熱還流下にて行うことができる。
【０４０６】
合成経路Ｇ”で、一般式（19ｇ）
【０４０７】
【化１１２】
2008024599.tif 000113
【０４０８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（18ｇ）で表される化合物と一般式（17）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−21）。
【０４０９】
反応はＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、-78℃〜０℃にて両者を混ぜ合わせ、必要に応じ常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０４１０】
合成経路Ｇ”で、一般式（11ｇ）で表される化合物は、一般式（19ｇ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｇ−22）。
【０４１１】
反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化が挙げられる。
【０４１２】
また、一般式（11ｇ）で表される化合物は、一般式（14ｇ）で表される化合物を一般式（21）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−16）。
【０４１３】
反応はメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノールを用い、常温〜加熱還流下にて行うことができる。 
【０４１４】
一般式（１）で表される化合物のうち、Heterocycleがベンゾフラン環又はベンゾチオフェン環で、
【０４１５】
【化１１３】
2008024599.tif 000114
【０４１６】
が単結合である化合物、即ち一般式（１ｈ−１）
【０４１７】
【化１１４】
2008024599.tif 000115
【０４１８】
[式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｈにより製造することができる。
【０４１９】
＜合成経路Ｈ＞
【０４２０】
【化１１５】
2008024599.tif 000116
【０４２１】
合成経路Ｈで、一般式（３ｈ）
【０４２２】
【化１１６】
2008024599.tif 000117
【０４２３】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｈ）
【０４２４】
【化１１７】
2008024599.tif 000118
【０４２５】
[式中、Ｒ３、Ｘ及びＹは前述の通り]
で表される化合物をトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させた後に、一般式（16）で表される化合物とを反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−１）。
【０４２６】
反応は、アセトニトリル、ＴＨＦ、１、４−ジオキサン、酢酸エチルなどの溶媒、好ましくはアセトニトリルを用い、トリフェニルホスフィンヒドロブロミドを加え加熱還流下反応させた後、反応溶媒をトルエン、ベンゼン又はキシレン、好ましくはトルエンにかえ、トリエチルアミンと一般式（16）で表される化合物を加え、加熱還流下に反応させることが好ましい。
【０４２７】
合成経路Ｈで一般式（４ｈ）
【０４２８】
【化１１８】
2008024599.tif 000119
【０４２９】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｈ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（９）で表される化合物、又は一般式（10）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−２）。
【０４３０】
反応は一般式（３ｈ）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、又はｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウム又はＬＤＡを用い、-78℃〜０℃にて反応させた後、一般式（９）又は（10）の化合物を作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０４３１】
合成経路Ｈで一般式（５ｈ） 
【０４３２】
【化１１９】
2008024599.tif 000120
【０４３３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｈ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（13）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−３−１）。
【０４３４】
反応は一般式（４ｈ）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い-78℃〜０℃にて処理した後、一般式（13）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。
【０４３５】
合成経路Ｈで一般式（６ｈ）
【０４３６】
【化１２０】
2008024599.tif 000121
【０４３７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｈ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｈ−３−２）。
【０４３８】
反応は、塩化スルフリル、臭素、ヨウ素、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、塩化第二銅、臭化第二銅又はヨウ化第二銅、好ましくは塩化第二銅、臭化第二銅又はヨウ化第二銅を用い、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒、好ましくは酢酸エチルを用い、加熱還流下に行うことができる。
【０４３９】
合成経路Ｈで一般式（７ｈ）
【０４４０】
【化１２１】
2008024599.tif 000122
【０４４１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６ｈ）で表される化合物に一般式（14）で表される化合物と塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｈ−４）。
【０４４２】
反応溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯなどを用い、一般式（14）の化合物をナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムと０℃〜常温下に処理した後、一般式（６ｈ）の化合物を作用させ常温〜加熱還流下に行うことができる。
【０４４３】
合成経路Ｈで一般式（８ｈ）
【０４４４】
【化１２３】
2008024599.tif 000123
【０４４５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｈ）で表される化合物と一般式（15）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｈ−３−３）。
【０４４６】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（15）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【０４４７】
合成経路Ｈで一般式（９ｈ）
【０４４８】
【化１２４】
2008024599.tif 000124
【０４４９】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｈ）で表される化合物に一般式（13）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−５）。
【０４５０】
反応は一般式（８ｈ）の化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い０℃〜常温下にて処理した後、一般式（13）で表される化合物を０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。
【０４５１】
合成経路Ｈで一般式（１ｈ−１）で表される化合物は、一般式（５ｈ）で表される化合物を加水分解後にヒドラジンと作用させるか、直接ヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｈ−６）。
【０４５２】
反応は加水分解を経由する場合、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基を、０℃〜常温下に作用させることが好ましい。また、Ｒ４がｔ−ブチル基の場合トリフルオロ酢酸を用いて無溶媒下もしくは塩化メチレン溶媒下に加水分解することが好ましい。得られた加水分解体はエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。また一般式（５ｈ）で表される化合物をヒドラジンと反応させる場合には、メタノール、エタノールなどの溶媒中、酢酸を触媒量添加し常温〜加熱下に行うか、酢酸溶媒中、常温〜加熱下に行うことが好ましい。
【０４５３】
また、一般式（１ｈ−１）で表される化合物は、一般式（７ｈ）で表される化合物を加水分解後にヒドラジンと作用させることによっても製造することができる（工程Ｈ−７）。
【０４５４】
反応は水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。また、脱炭酸が不十分な場合は得られたジカルボン酸をメタノールやエタノールに溶解させ加熱還流することによって脱炭酸を完了させることができる。引き続く環化反応は上述したようにエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩と反応させることにより行うことができる。
【０４５５】
さらに、一般式（１ｈ−１）で表される化合物は、一般式（９ｈ）で表される化合物を加水分解後にヒドラジンと作用させることによっても製造することができる（工程Ｈ−８）。
【０４５６】
反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて80℃〜100℃に加熱して反応を行うことができる。アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。その後、環化反応は上述したようにエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩と反応させることにより行うことができる。
【０４５７】
一般式（１）で表される化合物の中、
【０４５８】
【化１２５】
2008024599.tif 000125
【０４５９】
が２重結合である化合物、即ち一般式（１ｊ）
【０４６０】
【化１２６】
2008024599.tif 000126
【０４６１】
[式中、Ｒ１、Heterocycleは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１ａ−１〜１ｈ−１）の化合物、即ち一般式（１ｋ）
【０４６２】
【化１２７】
2008024599.tif 000127
【０４６３】
[式中、Ｒ１、Heterocycleは前述の通り]
で表される化合物を酸化することによって製造することができる。
【０４６４】
反応は酢酸溶媒中、臭素を作用させ50℃〜60℃にて反応させるか、アセトニトリル中、塩化銅（II）を常温〜加熱下に反応させることができる。また、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウムを水酸化ナトリウム水溶液中にて常温〜加熱還流下に作用させることによっても合成することができる。
【０４６５】
また、下記合成経路Ｊによっても製造することができる。
【０４６６】
＜合成経路Ｊ＞
【０４６７】
【化１２８】
2008024599.tif 000128
【０４６８】
合成経路Ｊで一般式（３ｊ）
【０４６９】
【化１２９】
2008024599.tif 000129
【０４７０】
[式中、Heterocycleは前述の通り]
で表される化合物は一般式（２ｊ）
【０４７１】
【化１３０】
2008024599.tif 000130
【０４７２】
[式中、Ｘ及びHeterocycleは前述の通り]
で表される化合物をメタル化後、一般式（19）
【０４７３】
【化１３１】
2008024599.tif 000131
【０４７４】
[式中、Ｒ５は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−１）。
【０４７５】
反応はＴＨＦ中、一般式（２ｊ）で表される化合物をＬＤＡ、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウムと-78℃にて作用させるか、あるいはマグネシウムを加えて加熱還流させた後、一般式(19)で表される化合物と-78℃〜常温にて反応させることが好ましい。
【０４７６】
合成経路Ｊで一般式（４ｊ）
【０４７７】
【化１３２】
2008024599.tif 000132
【０４７８】
[式中、Ｒ１及びHeterocycleは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｊ）で表される化合物と一般式（20）
【０４７９】
【化１３３】
2008024599.tif 000133
【０４８０】
[式中、Ｒ１及びＸは前述の通り] 
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−２）。
【０４８１】
反応はテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用いＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン、１、４−ジオキサンなどの溶媒中、80℃〜加熱還流下に行うことが好ましい。
【０４８２】
合成経路Ｊで一般式（５ｊ）
【０４８３】
【化１３４】
2008024599.tif 000134
【０４８４】
[式中、Ｒ１、Ｘ及びHeterocycleは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｊ）で表される化合物と一般式（22）
【０４８５】
【化１３５】
2008024599.tif 000135
【０４８６】
[式中、Ｒ１及びＸは前述の通り] 
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−３）。
【０４８７】
反応はテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用いＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン、１、４−ジオキサンなどの溶媒中、80℃〜加熱還流下に行うことが好ましい。
【０４８８】
合成経路Ｊで一般式（１ｊ）で表される化合物は一般式（５ｊ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｊ−５）。
【０４８９】
反応は、酢酸中80℃〜90℃に加熱して行うことが好ましい。
【０４９０】
また、一般式（１ｊ）で表される化合物は、一般式（４ｊ）で表される化合物を加水分解することによっても製造することができる（工程Ｊ−４）。
【０４９１】
反応は、メタノール、エタノール、ＴＨＦなどの溶媒中アンモニア水を作用させることによって合成することがきる。
【０４９２】
一般式（１ｋ）で表される化合物は一般式（１ｊ）で表される化合物を還元することによっても製造することができる。
【０４９３】
反応は、酢酸溶媒中、亜鉛を加え80℃〜90℃にて行うことが好ましい。
【０４９４】
一般式（１）で表される化合物の中、
【０４９５】
【化１３６】
2008024599.tif 000136
【０４９６】
が２重結合で、Ｒ１が水素原子である化合物、即ち一般式（１ｍ）  
【０４９７】
【化１３７】
2008024599.tif 000137
【０４９８】
[式中、Heterocycleは前述の通り]
で表される化合物は一般式（２ｍ）
【０４９９】
【化１３８】
2008024599.tif 000138
【０５００】
[式中、Heterocycleは前述の通り]
で表される化合物をグリオキザロ酸と反応させた後、ヒドラジンと処理することによって製造することができる。
【０５０１】
反応はメタノール又はエタノールを溶媒として用い、グリオキザロ酸と水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を加え常温、好適には50℃〜80℃にて行うことが望ましい。引き続く環化反応はベンゼン、トルエン、エタノール又は酢酸、好ましくはエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。
【０５０２】
実施例
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【０５０３】
＜実施例1＞
６−アミノ−５−メトキシ−２−ピコリン
【０５０４】
【化１３９】
2008024599.tif 000139
【０５０５】
3−ヒドロキシ−6−メチル−2−ニトロピリジン(9.76 g)のＤＭＦ(120 mL)溶液に炭酸カリウム(14.0 g)とヨードメタン(5.91 mL)を加え、常温で2時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 4 : 1 )により精製しメチルエーテル体（10.1 g）を得た。これの酢酸エチル(300 mL)溶液に10 ％ パラジウム−炭素(1.00 g)を加え、水素雰囲気下、常温で4時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を濃縮後、目的物（8.28 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.33 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.59 (2H, brs), 6.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【０５０６】
＜実施例2＞
Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−５−メトキシ−２−ピコリン
【０５０７】
【化１４０】
2008024599.tif 000140
【０５０８】
実施例1の化合物(3.00 g)のアセトニトリル(100 mL)溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボネート(28.4 g)とトリエチルアミン(4.39 g)、４−ジメチルアミノピリジン(100 mg)を加え、常温で8時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル(500 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 3 : 1 )により精製し、目的物（5.80 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.41 (18H, s), 2.48 (3H, s), 3.81 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０５０９】
＜実施例3＞
Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ブロモメチル−３−メトキシピリジン
【０５１０】
【化１４１】
2008024599.tif 000141
【０５１１】
実施例2の化合物(6.34 g)の四塩化炭素(50 mL)溶液にＮＢＳ(3.67 g)と過酸化ベンゾイル(20 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、4時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を再結晶(酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、目的物（6.33 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (18H, s), 3.86 (3H, s), 4.53 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０５１２】
＜実施例4＞
Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ホルミル−３−メトキシピリジン
【０５１３】
【化１４２】
2008024599.tif 000142
【０５１４】
N−メチルモルホリン−N−オキシド(3.55 g)とモレキュラーシーブ４Ａパウダー(5.00 g)にアセトニトリル(80 mL)を加えてアルゴン雰囲気下、常温で実施例3の化合物(6.33 g)のアセトニトリル(20 mL)溶液を加え、4時間攪拌した。シリカゲルパッドを通して反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 5 : 1 → 3 : 1 )により精製し、目的物（3.70 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (18H, s), 3.96 (3H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.94 (1H, s).
【０５１５】
＜実施例5＞
Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−５−メトキシ−２−ピコリン酸
【０５１６】
【化１４３】
2008024599.tif 000143
【０５１７】
実施例4の化合物 (2.76 g)のｔ−ブタノール(80 mL)溶液に亜塩素酸ナトリウム(2.48 g)とリン酸ニ水素ナトリウムニ水和物(1.22 g)、2−メチル−2−ブテン(3.7 mL)、水(25 mL)を加え、常温で4時間攪拌した。0.5 mol/L 塩酸で弱酸性にし、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮し、目的物（2.95 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (18H, s), 3.97 (3H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.24 (1H, brs).
【０５１８】
＜実施例6＞
６−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシ−２−ピコリン酸メトキシメチルアミド
【０５１９】
【化１４４】
2008024599.tif 000144
【０５２０】
実施例5の化合物(1.62 g)のＤＭＦ(50 mL)溶液にN-(3−ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.27 g)とN, O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.644 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.01 g)、ジイソプロピルエチルアミン(3.45 mL)を加え、常温で2時間攪拌した。水(300 mL)を加え、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 1 → 酢酸エチルのみ)により精製し、目的物（1.60 g）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.40 (18H, s), 3.42 (3H, brs), 3.81 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1H, brs).
【０５２１】
＜実施例7＞
３−アミノ−４−メトキシアセトフェノン
【０５２２】
【化１４５】
2008024599.tif 000145
【０５２３】
パラメトキシアセトフェノン(15.0 g)を濃硫酸(100 mL)に溶解し、0℃にて亜硝酸ナトリウム(9.34 g)の50%硫酸(50 mL)溶液を加え、0℃にて10分攪拌した。氷水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をエタノール(500 mL)に懸濁し、25%パラジウム-炭素(2.00 g)を加え、水素雰囲気下常温にて1時間攪拌した。酢酸(20 mL)を加えた後、更に7時間攪拌した。セライトを用い不溶物を濾過した後、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸カリウムを用いて中和した後、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ ２：１→1：１)で精製し、目的物(6.58 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.95 (2H, brs), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.42 (1H, dd ,J = 2.4, 7.9 Hz). 
【０５２４】
＜実施例8＞
２−エチル−８−メトキシキノリン
【０５２５】
【化１４６】
2008024599.tif 000146
【０５２６】
８−ヒドロキシ−２−メチルキノリン(7.00 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムブロミド(700 mg)、ヨードメタン(8.20 mL)及び50%水酸化ナトリウム水溶液(8.8 mL)を順次加え、常温にて6時間攪拌した。減圧下ＴＨＦを留去後、残渣を酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)で精製し、８−メトキシ−２−メチルキノリン(7.29 g)を無色粉末として得た。
【０５２７】
アルゴン雰囲気下、得られた８−メトキシ−２−メチルキノリン(7.29 g)をＴＨＦ(210 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 17.1 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した。-78℃にてヨードメタン(2.88 mL)を加えた後、常温にて3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(7.36 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.08 (3H, s), 7.03 (1H, dd , J = 1.2, 7.3 Hz), 7.34-7.40 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz). 
【０５２８】
＜実施例9＞
８−メトキシキノリン
【０５２９】
【化１４７】
2008024599.tif 000147
【０５３０】
８−ヒドロキシキノリン（4.00 g）のＤＭＦ（60 mL）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（60% 含有、1.21 g）を加えて常温で１時間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（2.57 mL）を加えて18時間攪拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、目的物（3.50 g）を無色粉末として得た。
LRMS (EI+): 159 [M+]
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ4.10 (3H, s), 7.06 (1H, dd, J = 1.2, 7.9 Hz), (7.39-7.49 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 1.8, 4.3 Hz).
【０５３１】
＜実施例10＞
８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−４−オン
【０５３２】
【化１４８】
2008024599.tif 000148
【０５３３】
２−メトキシアニリン(5.00 mL)をジフェニルエーテル(100 mL)に溶解し、３−トリフルオロメチルプロピオール酸エチル(8.10 g)を加え、100℃にて1時間、250℃にて1時間攪拌した。放冷後ヘキサンを加え析出した結晶を濾取し、目的物(9.78 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 1.2, 8.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 1.2, 8.2 Hz), 8.71(1H, brs).
【０５３４】
＜実施例11＞
４−クロロ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン
【０５３５】
【化１４９】
2008024599.tif 000149
【０５３６】
アルゴン雰囲気下実施例10の化合物(5.0 g)をオキシ塩化リン(100 mL)に溶解し、加熱還流条件下2時間攪拌した。減圧下オキシ塩化リンを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１)で精製し、目的物(5.17 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.12 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.85-7.87 (2H, m).
【０５３７】
＜実施例12＞
８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン
【０５３８】
【化１５０】
2008024599.tif 000150
【０５３９】
実施例11の化合物(5.17 g)をエタノール(100 mL)に溶解し、25%パラジウム-炭素(500 mg)を加え、水素置換後、常温にて2時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１)で精製し、８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン(3.60 g)を黄色油状物として、目的物(814 mg)を無色粉末として得た。８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン(3.60 g)を酢酸(70 mL)に溶解し、重クロム酸カリウム(2.75 g)を加え、常温にて1時間、90℃にて3時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１)で精製し、目的物(2.24 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０５４０】
＜実施例13＞
５−ブロモ−２−エチル−８−メトキシキノリン
【０５４１】
【化１５１】
2008024599.tif 000151
【０５４２】
実施例8の化合物(7.36 g)をメタノール(80 mL)に溶解し、臭素(2.10 mL)を加え、常温にて45分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(9.55 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.08 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０５４３】
＜実施例14＞
５−ブロモ−８−メトキシキノリン
【０５４４】
【化１５２】
2008024599.tif 000152
【０５４５】
実施例9の化合物（1.22 g）のメタノール（60 mL）溶液に、０℃で臭素（0.425 mL）を加えて常温で２時間攪拌した。反応液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液と５％炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的物（1.64 g）を無色粉末として得た。
LRMS (EI+): 237 [M+]
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ4.10 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.96 (1H, dd, J = 1.8, 4.3 Hz). 
【０５４６】
＜実施例15＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン
【０５４７】
【化１５３】
2008024599.tif 000153
【０５４８】
実施例12の化合物(3.05 g)をメタノール(30 mL)に溶解し、臭素(0.763 mL)を加え、常温にて50分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１)で精製し、目的物(3.86 g)を赤色粉末として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.10 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.71 (1H, d, J = 8.6 Hz). 
【０５４９】
＜実施例16＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２−メチルキノリン
【０５５０】
【化１５４】
2008024599.tif 000154
【０５５１】
８−メトキシ−２−メチルキノリン（7.92 g）をメタノール（80 mL）に溶解し、氷冷下にて臭素（2.37 mL）を滴下し、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、メタノールを減圧留去した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物（47.6 g）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.83 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０５５２】
＜実施例17＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン
【０５５３】
【化１５５】
2008024599.tif 000155
【０５５４】
８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン（4.09 g）をメタノール(35.2 mL)に溶解し、氷冷下にて臭素（1.15 mL）を滴下し、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、メタノールを減圧留去した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）にて精製し、目的物（5.00 g）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (6H, d, J = 8.0 Hz), 3.36-3.46 (1H, m), 4.06 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz). 
【０５５５】
＜実施例18＞
２−エチル−５−ヨード−８−メトキシキノリン
【０５５６】
【化１５６】
2008024599.tif 000156
【０５５７】
実施例8の化合物(3.00 g)の塩化メチレン(50 mL)溶液に遮光下、トリフルオロメタンスルホン酸銀(4.94 g)とヨウ素(4.88 g)を加え、常温で1時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾去後、濾液を酢酸エチル(300 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮し、目的物（5.01g）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.07 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０５５８】
＜実施例19＞
２−エチルインドリジン−８−カルボン酸エチルエステル
【０５５９】
【化１５７】
2008024599.tif 000157
【０５６０】
２−メチルニコチン酸エチル(3.77 mL)を酢酸エチル(2.5 mL)に溶解し、ブロモメチルエチルケトン(2.5 mL)を加え、70℃にて7時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、トルエン(25 mL)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(8.06 mL)を加え、加熱還流条件下1時間攪拌した。冷水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)で精製し、目的物(3.00 g)を褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.96 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【０５６１】
＜実施例20＞
２−エチルインドリジン−８−カルボン酸メトキシメチルアミド
【０５６２】
【化１５８】
2008024599.tif 000158
【０５６３】
実施例19の化合物(3.00 g)をエタノール(100 mL)に溶解し、水(50 mL)、水酸化カリウム(2.31 g)を加え、加熱還流条件下2.5時間攪拌した。1 mol/L 塩酸を加えてpH 4-5とし酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去してカルボン酸 (2.52 g)を黄色粉末として得た。得られたカルボン酸(2.52 g)をＤＭＦ(130 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(10.4 mL)、N-(3−ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(3.83 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.70 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.95 g)を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)で精製し、目的物(2.76 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.35 (3H, s), 3.66 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.42 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.18 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 6.7 Hz). 
【０５６４】
＜実施例21＞
２−アミノニコチン酸エチルエステル
【０５６５】
【化１５９】
2008024599.tif 000159
【０５６６】
２−アミノニコチン酸(24.8 g)をアセトン(540 mL)に溶解し、ヨードエタン(43.1 mL)、炭酸カリウム(124 g)を加え、加熱還流条件下16時間攪拌し、ヨードエタン(29.0 mL)を加え、更に15時間攪拌した。不溶物を濾去した後、濾液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して目的物(17.3 g)を得た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１)で精製し、目的物(1.60 g)を得、合わせて(18.9 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 4.9, 7.9 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 1.8, 4.9 Hz).
【０５６７】
＜実施例22＞
Ｎ−アミノ−２−アミノ−３−エトキシカルボニルピリジニウムメシチレンスルホネート
【０５６８】
【化１６０】
2008024599.tif 000160
【０５６９】
メシチルスルフォニルアセトヒドロキサム酸エチルエステル(28.3 g)を1,4-ジオキサン(40 mL)に溶解し、0℃にて70%過塩素酸(14 mL)を加え、30分攪拌した。反応液に冷水を加えた後、析出した固体を濾取して塩化メチレンに溶解した。分液操作により水層を除いた後、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。0℃にて濾液を実施例21の化合物(13.8 g)の塩化メチレン(50 mL)溶液に加え、常温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え析出した結晶を、濾取し目的物(29.0 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, t, J= 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.50 (6H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.74 (2H, s), 6.96 (2H, brs), 7.00 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 1.2, 6.7 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.75 (2H, brs). 
【０５７０】
＜実施例23＞
２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−カルボン酸エチルエステル
【０５７１】
【化１６１】
2008024599.tif 000161
【０５７２】
実施例22の化合物(10.0 g)をトルエン(75 mL)に溶解し、トリエチルアミン(12.5 mL)、トリフルオロ酢酸無水物(5.60 mL)を加え、加熱還流条件下13時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)で精製し、目的物(5.34 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 1.2, 7.3 Hz), 8.81 (1H, dd, J = 1.2, 7.3 Hz).
【０５７３】
＜実施例24＞
８−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０５７４】
【化１６２】
2008024599.tif 000162
【０５７５】
アルゴン雰囲気下、実施例23の化合物(5.03 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、-10℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液(0.95 mol/L, 40.9 mL)をゆっくり加えた。1 mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、アルゴン雰囲気下ＤＭＦ(100 mL)に溶解し、0℃にてイミダゾール(3.30 g)、クロロt-ブチルジメチルシラン(3.51 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸にて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１)で精製し、目的物(5.90 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.17 (6H, s), 0.99 (9H, s), 5.17 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 1.2, 6.7 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 1.2, 6.7 Hz).
【０５７６】
＜実施例25＞
５−ヨード−８−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０５７７】
【化１６３】
2008024599.tif 000163
【０５７８】
アルゴン雰囲気下、実施例24の化合物(5.90 g)をＴＨＦ(120 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 7.23 mL)を加え、30分攪拌した。1,2-ジヨードエタン(5.52 g)を加え、-78℃で2.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１)で精製し、目的物(7.64 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.17 (6H, s), 0.96 (9H, s), 5.14 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.55 (1H, dt, J= 1.2, 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【０５７９】
＜実施例26＞
５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−カルボアルデヒド
【０５８０】
【化１６４】
2008024599.tif 000164
【０５８１】
アルゴン雰囲気下、実施例25の化合物(7.64 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、0℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 33.4 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸にて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、残渣に塩化メチレン(150 mL)及び活性二酸化マンガン(14.5 g)を加え、60℃にて5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をアルゴン雰囲気下メタノール(100 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(3.61 g)を加え、加熱還流条件下2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→２：３)で精製し、目的物(1.43 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.59 (1H, s).
【０５８２】
＜実施例27＞
２−エチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−カルボン酸エチルエステル
【０５８３】
【化１６５】
2008024599.tif 000165
【０５８４】
実施例22の化合物(10.0 g)をトルエン(75 mL)に溶解し、プロピオン酸無水物(5.0 mL)、トリエチルアミン(12.5 mL)を加え、加熱還流条件下14時間攪拌した。減圧下溶媒留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：１→１：３)で精製し、目的物(4.57 g)を黄色粉末として得た。
LRMS (EI＋) ： 219 [M]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 1.2, 7.3 Hz), 8.68 (1H, dd, J = 1.2, 7.3 Hz).
【０５８５】
＜実施例28＞
２−エチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−カルボン酸メトキシメチルアミド
【０５８６】
【化１６６】
2008024599.tif 000166
【０５８７】
実施例27の化合物(5.55 g)をエタノール(200 mL)、水(100 mL)に溶解し、水酸化カリウム(4.26 g)を加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。1 mol/L 塩酸を加えpH 4とした後、クロロホルムにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、ＤＭＦ (250 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(19.8 mL)、N-(3−ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(7.28 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.13 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.71 g)を加え、常温にて5時間攪拌した。塩化メチレン(150 mL), 4-ジメチルアミノピリジン(600 mg)を加え更に常温で10時間攪拌した。1 mol/L 塩酸を加えpH 4とした後、クロロホルムにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、ＤＭＦ(250 mL)に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド(6.00 mL)、トリエチルアミン(11.6 mL)、4-ジメチルアミノピリジン(600 mg)を加え常温にて25時間攪拌した。1 mol/L 塩酸を加えpH 4とした後、クロロホルムにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝20：１)を行った後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(1.37 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.64 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 1.2, 6.7 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 1.2, 6.7 Hz). 
【０５８８】
＜実施例29＞
Ｎ−アミノ−２−アミノ−３−ブロモ−６−メトキシピリジニウムメシチレンスルホネート
【０５８９】
【化１６７】
2008024599.tif 000167
【０５９０】
メシチルスルフォニルアセトヒドロキサム酸エチルエステル(25.3 g)を1,4-ジオキサン(35 mL)に溶解し、0℃にて70%過塩素酸(13 mL)を加え、30分攪拌した。反応液に冷水を加えた後、析出した固体を濾取して塩化メチレンに溶解した。分液操作により水層を除いた後、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。0℃にて濾液を２−アミノ−３−ブロモ−６−メトキシピリジン(15.0 g)の塩化メチレン(100 mL)溶液に加え、常温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し目的物(27.3 g)を黄色粉末として得た。
LRMS(ESI) m/z 203, 205 [(M-NH3)+H]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 2.47 (6H, s), 4.06 (3H, s), 5.73 (1H, s), 6.28 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (2H, s), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (2H, s).
【０５９１】
＜実施例30＞
８−ブロモ−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０５９２】
【化１６８】
2008024599.tif 000168
【０５９３】
実施例29の化合物(13.0 g)をメタノール(100 mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(13.0 mL), トリフルオロ酢酸無水物(6.6 mL)とメタノール(20 mL)の混合物を加え、常温にて17.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(6.73 g)を褐色粉末として得た。
LRMS(EI+) m/z 295, 297 [M+] 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【０５９４】
＜実施例31＞
３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシフェノール
【０５９５】
【化１６９】
2008024599.tif 000169
【０５９６】
６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド(1.00 g)をメタノール(30 mL)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム(164 mg)を加えた。常温にて４時間撹拌後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的物(911 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.39 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.27 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０５９７】
＜実施例32＞
（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド
【０５９８】
【化１７０】
2008024599.tif 000170
【０５９９】
実施例31の化合物(910 mg)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン臭化水素塩(1.47 g)を加え、5時間加熱還流した。溶媒を減圧下半分留去し、酢酸エチル(50 mL)を加え、析出晶を濾取後、乾燥し、目的物(2.20 g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.63 (3H, s), 4.81 (2H, d, J = 14.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 0.6, 8.6 Hz), 7.52-7.72 (12H, m), 7.80-7.84 (3H, m), 9.80 (1H, s).
【０６００】
＜実施例33＞
４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−７−メトキシベンゾフラン
【０６０１】
【化１７１】
2008024599.tif 000171
【０６０２】
アルゴンガス雰囲気下、実施例32の化合物(2.20 g)をトルエン(20 mL)に懸濁し、無水トリフルオロ酢酸(0.612 mL)及びトリエチルアミン(1.64 mL)を加え、5時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し、目的物(1.01 g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.21 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０６０３】
＜実施例34＞
Ｏ−（３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシ）フェニル  ジメチルチオカーバメート
【０６０４】
【化１７２】
2008024599.tif 000172
【０６０５】
６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（231 mg）のＤＭＦ（4.0 mL）溶液に、トリエチレンジアミン（224 mg）及びジメチルチオカルバモイルクロリド（247 mg）を加えて常温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して、目的物(258 mg)を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 317 [M+]
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ3.40 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.20 (1H, s).
【０６０６】
＜実施例35＞
Ｓ−（３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシ）フェニル  ジメチルチオカーバメート
【０６０７】
【化１７３】
2008024599.tif 000173
【０６０８】
実施例34の化合物（5.78 g）のジフェニルエーテル（57 mL）溶液を200℃で30分間攪拌した。反応液を冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物(3.28 g)を淡褐色粉末として得た。
LRMS (EI+): 317 [M+]
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ3.00 (3H, brs), 3.16 (3H, brs), 3.89 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.25 (1H, s).
【０６０９】
＜実施例36＞
(６−ブロモ−２−メルカプト−３−メトキシ)フェニルメタノール
【０６１０】
【化１７４】
2008024599.tif 000174
【０６１１】
実施例35の化合物（2.44 g）をイソプロピルアルコール（60 mL）に懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム（15.3 mL）を加えて60℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、5 %塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（60 mL）に溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（580 mg）を加えて、常温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、5 %塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的物(1.95 g)を淡紫色油状物として得た。
LRMS (EI+): 248 [M+]
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.99 (1H, brs), 3.90 (3H, s), 4.46 (1H, s), 4.93 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０６１２】
＜実施例37＞
４−ブロモ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン
【０６１３】
【化１７５】
2008024599.tif 000175
【０６１４】
実施例36の化合物（1.95 g）をアセトニトリル（15 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン  ハイドロブロミド（2.90 g）を加えて17時間還流した。溶媒を減圧下に濃縮後、酢酸エチルで洗浄して無色粉末（4.39 g）を得た。得られた固体（4.35 g）にトルエン（60 mL）、無水トリフルオロ酢酸（1.18 mL）及びトリエチルアミン（3.17 mL）を加えて３時間還流した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し、目的物（2.00 g）を無色粉末として得た。
LRMS (EI+): 310 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.00 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, q, J = 1.2 Hz).
【０６１５】
＜実施例38＞
２−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−６−プロピオニルピリジン
【０６１６】
【化１７６】
2008024599.tif 000176
【０６１７】
実施例6の化合物(1.60 g)のＴＨＦ(25 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、−78℃で0.97 mol/L 臭化エチルマグネシウム−ＴＨＦ溶液(12.0 mL)を滴下し、−78℃で30分間攪拌後、徐々に常温に戻した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアセトニトリル(50 mL)に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート(3.39 g)、トリエチルアミン(787 mg)及び4-ジメチルアミノピリジン(20 mg)を加え、常温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 3 : 1 → 酢酸エチル)により精製し、目的物（1.26 g）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (18H, s), 3.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０６１８】
＜実施例39＞
５−アセチル−４−クロロ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン
【０６１９】
【化１７７】
2008024599.tif 000177
【０６２０】
実施例7の化合物(6.58 g)、３−トリフルオロメチルプロピオール酸エチル（7.94 g）をジフェニルエーテル(80 mL)に溶解し、100℃にて1.5時間、250℃にて1時間攪拌した。ヘキサンを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をオキシ塩化リン(40 mL)に溶解し、加熱還流条件下1時間攪拌した。減圧下オキシ塩化リンを留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ ４：１→２：１)で精製し、目的物(3.98 g)を褐色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.67 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, s).
【０６２１】
＜実施例40＞
５−アセチル−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン
【０６２２】
【化１７８】
2008024599.tif 000178
【０６２３】
実施例39の化合物(3.98 g)をエタノール(75 mL)、ＴＨＦ(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(9.10 mL)、5%パラジウム炭素(400 mg)を加え、水素雰囲気下常温にて3.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ ４：１→１：１)で精製し、目的物(1.83 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.75 (3H, s), 4.18 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.73 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【０６２４】
＜実施例41＞
２−エチル−８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン
【０６２５】
【化１７９】
2008024599.tif 000179
【０６２６】
アルゴン雰囲気下、実施例13の化合物(4.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 6.1 mL)を加え、1時間攪拌した。同温でプロピオン酸無水物(1.53 mL)を加え、2.5時間攪拌した後、常温に昇温し、更に1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(2.08 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.05-3.11 (4H, m), 4.14 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.28 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０６２７】
＜実施例42＞
２−エチル−８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン
【０６２８】
【化１８０】
2008024599.tif 000180
【０６２９】
塩化アルミニウム（214 mg）, 1,2,4-トリクロロベンゼン（1.0 mL）を混合し、塩化プロピオニル（0.163 mL）を常温で加えた。実施例８の化合物（100 mg）を加え、外温70℃で1時間撹拌した。1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。有機層を1 mol/L塩酸で抽出した。水層をあわせ、酢酸ナトリウムで中和後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)に付し、目的物（70.9 mg）を淡黄色粉末として得た。
【０６３０】
＜実施例43 ＞
２−エチル−８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン
【０６３１】
【化１８１】
2008024599.tif 000181
【０６３２】
２−アミノ−４−プロピオニルアニソール(24.6 g)、ヨウ化ナトリウム（20.6 g）、1-ブタノール（246 mL）、濃塩酸（246 mL）を混合し、140℃に加熱しながらトランス-1-ヘプテナール（57.8 g）を50分間で滴下し、140℃で3時間加熱還流した。反応液を減圧下留去した残渣に酢酸エチル（500 mL）、水（250 mL）を加え分液した。有機層を水（250 mL）で抽出し、先の水層とあわせ、1 mol/L水酸化ナトリウム溶液でpH 8とした。析出した固体を濾取し、水（75.0 mL）で洗浄した。得られた固体を酢酸エチル（100 mL）に溶解し、シリカゲル（1.23 g）を加え、濾別後、減圧濃縮した。残渣にエタノール（98.5 mL）を加え50℃に加熱して溶解した後、水（98.5 mL）を加え、常温で放冷した。析出固体を濾取し、エタノール：水＝1：5 （98.5 mL）で洗浄した。60℃で減圧乾燥し、目的物（14.1 g）を茶色粉末として得た。
【０６３３】
＜実施例44＞
５−アセチル−２−エチル−８−メトキシキノリン
【０６３４】
【化１８２】
2008024599.tif 000182
【０６３５】
実施例18の化合物(4.07 g)のＴＨＦ(50 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、0℃で2.0 mol/L イソプロピルマグネシウムクロライド−ＴＨＦ溶液(7.76 mL)を滴加し、0℃で30分間攪拌した。0℃で無水酢酸(1.83 mL)を加え、徐々に常温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、再結晶(酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、目的物（2.12 g）を橙色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.9 Hz), 2.71 (3H, s), 3.08 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.15 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.37 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【０６３６】
＜実施例45＞
８−メトキシ−５−プロピオニル−２−トリフルオロメチルキノリン
【０６３７】
【化１８３】
2008024599.tif 000183
【０６３８】
アルゴン雰囲気下、実施例15の化合物(3.86 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 5.2 mL)を加え、1時間攪拌した。同温でプロピオン酸無水物(3.5 mL)を加え、3時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製し、目的物(1.21 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.18 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.65 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０６３９】
＜実施例46＞
８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン
【０６４０】
【化１８４】
2008024599.tif 000184
【０６４１】
8−ヒドロキシキノリン（30.0 g）の1,2-ジクロロエタン（207 mL）溶液に、塩化アルミニウム（68.9 g）及びプロピオニルクロリド（19.9 mL）を加えて70℃で３時間攪拌した。反応液を5%塩酸（1.0 L）に注ぎ、30分攪拌後、酢酸ナトリウムでpH４として有機層を分取した。水層をクロロホルムで抽出し、先の有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、粗製の８−ヒドロキシ−５−プロピオニルキノリンを淡黄色アモルファス粉末として得た。このアモルファス粉末にＴＨＦ（500 mL）、50% 水酸化ナトリウム水溶液、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（3.00 g）及びヨウ化メチル（38.6 mL）を加えて常温で29時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣に氷水（1.0 L）を加えて析出した固体を濾取した。この固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（1.0 L）を加えて加温し、不溶物を濾去し、濾液を濃縮して析出した固体を濾取し、目的物（23.2 g）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 215 [M+]
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.10 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 4.3, 8.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.96 (1H, dd, J = 1.8, 4.3 Hz), 9.39 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz).
【０６４２】
＜実施例47＞
８−メトキシ−２−メチル−５−プロピオニルキノリン
【０６４３】
【化１８５】
2008024599.tif 000185
【０６４４】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例16の化合物（5.55 g）をＴＨＦ（220 mL）に溶解し、−78℃にてn‐ブチルリチウム / ヘキサン溶液（1.58 mol/L, 15.3 mL）を滴下し、同温度にて5分間攪拌した。その後、−78℃にてプロピオン酸無水物（4.86 mL）を加え、−78℃にて10 分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1: 1 → 1 : 2）にて精製し、目的物 (2.39 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.80 (3H, s), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.14 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.26 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【０６４５】
＜実施例48＞
８−メトキシ−５−プロピオニル−２−イソプロピルキノリン
【０６４６】
【化１８６】
2008024599.tif 000186
【０６４７】
アルゴンガス雰囲気下、実施例17の化合物（3.57 g）をＴＨＦ（120 mL）に溶解し、−78℃にてn‐ブチルリチウム / ヘキサン溶液（1.60 mol/L, 8.06 mL）を滴下し、同温度にて5分間攪拌した。その後、−78℃にてプロピオン酸無水物（2.61 mL）を加え、−78℃にて25 分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = ３: 1）にて精製し、目的物(1.20 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, d, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.31-3.41 (1H, m), 4.14 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.29 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【０６４８】
＜実施例49＞
２−エチル−８−プロピオニルインドリジン
【０６４９】
【化１８７】
2008024599.tif 000187
【０６５０】
アルゴン雰囲気下、実施例20の化合物(2.76 g)をＴＨＦ(60 mL)に溶解し、0℃にてエチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液(0.97 mol/L, 36.7 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：１)で精製し、目的物(1.76 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 6.7 Hz).
【０６５１】
＜実施例50＞
２−エチル−８−（２−エチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）インドリジン
【０６５２】
【化１８８】
2008024599.tif 000188
【０６５３】
実施例49の化合物(1.98 g)をベンゼン(100 mL)に溶解し、エチレングリコール(10 mL)、パラトルエンスルホン酸一水和物(187 mg)を加え、加熱還流下、ディーンスターク装置を装着して9時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：１)で精製し、目的物(2.02 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.72 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.83-3.87 (2H, m), 4.02-4.06 (2H, m), 6.36 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 6.54 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.13 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 6.7 Hz).
【０６５４】
＜実施例51＞
２−エチル−８−（２−エチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）−５−ヨードインドリジン
【０６５５】
【化１８９】
2008024599.tif 000189
【０６５６】
アルゴン雰囲気下、実施例50の化合物(2.02 g)、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(6.21 mL)をＴＨＦ(80 mL)に溶解し、-40℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 3.34 mL)を加え、-40℃にて2時間攪拌した。-40℃にて1,2-ジヨードエタン(2.55 g)を加え、徐々に常温まで昇温し16時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：１→15：１)で精製し、目的物(787 mg)を黄色油状物として得た。
LRMS (EI＋) ： 371 [M]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.81-3.85 (2H, m), 4.02-4.04 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.85 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, s).
【０６５７】
＜実施例52＞
２−エチル−５−メトキシ−８−プロピオニルインドリジン
【０６５８】
【化１９０】
2008024599.tif 000190
【０６５９】
実施例51の化合物(787 mg)をアセトン(10 mL)、水(5.0 mL)に溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物(40.0 mg)を加え、80℃にて2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：１)で精製し、２−エチル−５−ヨード−８−プロピオニルインドリジン(578 mg)を黄色油状物として得た。
【０６６０】
アルゴン雰囲気下、得られた２−エチル−５−ヨード−８−プロピオニルインドリジン(577 mg)をメタノール(17 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシト゛(381 mg)を加え、加熱還流下6時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)で精製し、目的物(392 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.11 (3H, s), 5.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【０６６１】
＜実施例53＞
２−エチル−８−プロピオニル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０６６２】
【化１９１】
2008024599.tif 000191
【０６６３】
アルゴン雰囲気下、実施例28の化合物(1.37 g)をＴＨＦ(50 mL)に溶解し、0℃にてエチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液(0.97 mol/L, 12.0 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去し目的物(1.06 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 1.2, 7.3 Hz), 8.67 (1H, dd, J = 1.2, 7.3 Hz).
【０６６４】
＜実施例54＞
２−エチル−８−（２−エチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）−５−ヨード−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０６６５】
【化１９２】
2008024599.tif 000192
【０６６６】
実施例53の化合物(1.06 g)をベンゼン(50 mL)に溶解し、エチレングリコール(10 mL)、 パラトルエンスルホン酸一水和物(105 mg)を加え、加熱還流下ディーンスターク装置を装着して11時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、２−エチル−８−（２−エチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン(772 mg)を黄色油状物として得た。
【０６６７】
アルゴン雰囲気下、得られた２−エチル−８−（２−エチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン(772 mg)をＴＨＦ(20 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 1.50 mL)を加え、30分攪拌した後、同温度で1,2-ジヨードエタン(1.14 g)を加え、2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(961 mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.90-3.92 (2H, m), 4.10-4.13 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【０６６８】
＜実施例55＞
２−エチル−５−メトキシ−８−プロピオニル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０６６９】
【化１９３】
2008024599.tif 000193
【０６７０】
実施例54の化合物(960 mg)をアセトン(20 mL)、水(10 mL)に溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物(48.9 mg)を加え、60℃から80℃にて6時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣をアルゴン雰囲気下メタノール(25 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(544 mg)を加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：２)で精製し、目的物(83.7 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.25 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０６７１】
＜実施例56＞
８−（１−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０６７２】
【化１９４】
2008024599.tif 000194
【０６７３】
アルゴン雰囲気下、実施例26の化合物(682 mg)をＴＨＦ(25 mL)に溶解し、-78℃にてエチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液(0.97 mol/L, 3.44 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去することで目的物(492 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.96-2.03 (2H, m), 3.02 (1H, brs), 4.21 (3H, s), 5.05 (1H, brs), 6.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【０６７４】
＜実施例57＞
５−メトキシ−８−プロピオニル−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０６７５】
【化１９５】
2008024599.tif 000195
【０６７６】
アルゴン雰囲気下、実施例56の化合物(492 mg)をＤＭＳＯ(9.0 mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.50 mL)、三酸化硫黄ピリジン錯体(1.42 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。水を加え、不溶物を濾取することで目的物(276 mg)を得た。一方、濾液を酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル:＝３：２)で精製し、目的物(66.9 mg)を得た。合わせて(343 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.30 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０６７７】
＜実施例58＞
７−メトキシ−４−プロピオニル−２−トリフルオロメチルベンゾフラン
【０６７８】
【化１９６】
2008024599.tif 000196
【０６７９】
アルゴンガス雰囲気下、実施例33の化合物(500 mg)をＴＨＦ(10 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウムヘキサン溶液(1.54 mol/L, 1.21 mL)を滴下し、5分撹拌した。これにN,N-ジメチルプロピオン酸アミド(513 mg)を加え、常温で30分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1→10：1)で精製し、目的物(162 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.10 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【０６８０】
＜実施例59＞
７−メトキシ−４−プロピオニル−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン
【０６８１】
【化１９７】
2008024599.tif 000197
【０６８２】
実施例37の化合物（1.70 g）のＴＨＦ（27 mL）溶液に、-78 ℃でn-ブチルリチウム（1.58 mol/L ヘキサン溶液、3.80 mL）を加えて同温で30分間攪拌した後、N,N−ジメチルプロピオンアミド（1.20 mL）を加えて常温で30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物（243 mg）を白色粉末として得た。
LRMS (EI+): 288 [M+]
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.09 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.80 (1H, q, J = 1.2 Hz).
【０６８３】
＜実施例60＞
４−（２−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸エチルエステル
【０６８４】
【化１９８】
2008024599.tif 000198
【０６８５】
実施例38の化合物(108 mg)のＴＨＦ(5 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、0℃でリチウムヘキサメチルジシラザン−ＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 0.312 mL)を滴下し、0℃で30分間攪拌した。−78℃でブロモ酢酸エチル(0.394 mL)を滴下し、常温で30分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 3 : 1 → 酢酸エチル)により精製し、目的物（84.0 mg）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (18H, s), 2.48 (1H, dd, J = 6.1, 16.5 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 8.6, 16.5 Hz), 3.93 (3H, s), 4.03−4.16 (2H, m), 4.25−4.37 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０６８６】
＜実施例61＞
４−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル
【０６８７】
【化１９９】
2008024599.tif 000199
【０６８８】
アルゴン雰囲気下実施例41の化合物(1.00 g)をＴＨＦ(40 mL)に溶解し、-78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 4.52 mL)を加え、-78℃から0℃にて40分攪拌した。0℃にてブロモ酢酸t-ブチル (0.784 mL)を加え、常温にて17時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(889 mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.39 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.40 (1H, dd ,J = 5.2, 16.8 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 9.2, 16.8 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.3 H), 3.93-3.95 (1H, m), 4.14 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.01 (1H, d, J = 8.6 Hz). 
【０６８９】
＜実施例62＞
４−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル
【０６９０】
【化２００】
2008024599.tif 000200
【０６９１】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例47の化合物(5.19 g)をＴＨＦ（220 mL）とヘキサメチルリン酸トリアミド(22 mL)に溶解し、0℃にてリチウムビストリメチルシリルアミド/ＴＨＦ溶液（1.00 mol/L, 24.9 mL）を滴下し、0℃にて30分間攪拌した。その後、0℃にてブロモ酢酸ｔ‐ブチル（4.32 mL）を加え、常温まで昇温させながら2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に再度酢酸エチルを加えて水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去後、目的物（8.68 g）を黄色粉末として得た。これを精製せずそのまま次の反応に用いた。
【０６９２】
＜実施例63＞
４−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル
【０６９３】
【化２０１】
2008024599.tif 000201
【０６９４】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例48の化合物(1.20 g)をＴＨＦ（46 mL）とヘキサメチルリン酸トリアミド(4.6 mL)に溶解し、-78℃にてリチウムビストリメチルシリルアミド/ＴＨＦ溶液（1.00 mol/L, 24.9 mL）を滴下し、徐々に0℃まで昇温させながら30分間攪拌した。その後、0℃にてブロモ酢酸ｔ‐ブチル（0.89 mL）を加え、常温まで昇温させながら3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1）にて精製し、目的物(1.61 g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.39, (9H, s), 2.41 (1H, dd, J = 5.5, 16.6 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 9.2, 16.6 Hz), 3.31-3.42 (1H, m), 3.89-3.99 (1H, m), 4.14 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.02 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【０６９５】
＜実施例64＞
４−（８−メトキシ−２−トルフルオロメチルキノリン−５−イル）−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル
【０６９６】
【化２０２】
2008024599.tif 000202
【０６９７】
アルゴン雰囲気下実施例40の化合物(1.83 g)をＴＨＦ(50 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 7.48 mL)を加え、20分攪拌した。ブロモ酢酸t-ブチル(1.50 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製し、目的物(405 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.75 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.34 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.18 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d ,J = 9.2 Hz), 8.29 (1H, d ,J = 8.6 Hz), 9.59 (1H, d ,J = 9.2 Hz).
【０６９８】
＜実施例65＞
４−（２−エチル−５−メトキシインドリジン−８−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル
【０６９９】
【化２０３】
2008024599.tif 000203
【０７００】
アルゴン雰囲気下、実施例52の化合物(392 mg)をＴＨＦ(12 mL)に溶解し、-78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 1.86 mL)を加え、-78℃から0℃にて1時間攪拌した。0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(0.322 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製し、目的物(455 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (9H, s), 2.36 (1H, dd, J = 6.4, 16.2 Hz), 2.74 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 7.6, 16.2 Hz), 3.89-3.95 (1H, m), 4.12 (3H, s), 5.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【０７０１】
＜実施例66＞
４−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル
【０７０２】
【化２０４】
2008024599.tif 000204
【０７０３】
アルゴンガス雰囲気下、実施例58の化合物(445 mg)をＴＨＦ(15 mL)に懸濁し、−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1mol/L, 1.79 mL)を滴下し、徐々に昇温した。不溶物が全て溶解した時点でブロモ酢酸t−ブチル(0.359 mL)を加え、常温まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1→6：1)で精製し、目的物(282mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.38 (9H, s), 2.40 (1H, dd, J = 5.5, 16.4 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 8.6, 16.4 Hz), 3.92-3.97 (1H, m), 4.11 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (1H, s).
【０７０４】
＜実施例67＞
４−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４−オキソ酪酸
【０７０５】
【化２０５】
2008024599.tif 000205
【０７０６】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例16の化合物（7.24 g）をＴＨＦ（290 mL）に溶解し、−78℃にてn‐ブチルリチウム / ヘキサン溶液（1.58 mol/L, 20.1 mL）を滴下し、同温度にて5分間攪拌した。その後、−78℃にてコハク酸無水物（4.33 g）/ＴＨＦ(92 mL)溶液を加え、−78℃にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、10％水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をアルカリ性(pH 11)とし5％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に濃塩酸を加え、液性を酸性(pH 4)にし析出物を濾取して、目的物 (2.65 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.14 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.27 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【０７０７】
＜実施例68＞
４−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−４−オキソ酪酸
【０７０８】
【化２０６】
2008024599.tif 000206
【０７０９】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例17の化合物（1.77 g）をＴＨＦ（58 mL）に溶解し、−78℃にてn‐ブチルリチウム / ヘキサン溶液（1.60 mol/L, 3.99 mL）を滴下し、同温度にて5分間攪拌した。その後、−78℃にてコハク酸無水物（1.40 g）のＴＨＦ(22 mL)溶液を一挙に加え、−78℃にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、10％水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をアルカリ性(pH 11)とし5％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に濃塩酸を加え、液性を酸性(pH 4)にし酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、目的物(1.14 g)を黄色アモルファス状粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (6H, d, J = 7.3 Hz), 2.86 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.32-3.41 (3H, m), 4.13 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.31 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【０７１０】
＜実施例69＞
６−（２−アミノ−３−メトキシピリジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７１１】
【化２０７】
2008024599.tif 000207
【０７１２】
実施例60の化合物(733 mg)のメタノール(30 mL)溶液に4 mol/L 水酸化カリウム水溶液(1.57 mL)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を1 mol/L 塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチル(150 mL)で抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.228 mL)を加え、3時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチル(100 mL)に溶解し、NHタイプシリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣に10 % 塩酸−メタノール(100 mL)を加え、常温で一晩放置した後、反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン(15 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(15 mL)を加え、常温で一晩放置した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。析出晶を濾取し、濾液をクロロホルム(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下濃縮し、先に濾取した結晶と合わせて目的物（328 mg）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.43 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 3.61−3.73 (1H, m), 3.88 (3H, s), 5.04 (2H, brs), 6.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.17 (1H, brs).
【０７１３】
＜実施例70＞
６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７１４】
【化２０８】
2008024599.tif 000208
【０７１５】
実施例69の化合物(328 mg)のエタノール(50 mL)溶液に3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(535 mg)を加え、70℃で5時間攪拌した。さらに3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(535 mg)を加え、75℃で72時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム(300 mL)で抽出し、抽出液を1 mol/L 塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、再結晶(クロロホルム−ジイソプロピルエーテル)により精製し、目的物（87.1 mg）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.35 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 1.2, 17.1 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 3.37−3.48 (1H, m), 4.11 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.77 (1H, brs), 9.34 (1H, s).
LRMS (EI+) : 326 [M+].
元素分析  （％）：C14H13F3N4O2として 
C      H      N
計算値 51.54   4.02   17.17
実測値 51.34   3.95   17.04  
【０７１６】
＜実施例71＞
６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７１７】
【化２０９】
2008024599.tif 000209
【０７１８】
実施例64の化合物(404 mg)を塩化メチレン(10 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4.0 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をエタノール(10 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.152 mL)を加え、加熱還流下1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(286 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.12 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.15 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, s), 9.17 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０７１９】
＜実施例72＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７２０】
【化２１０】
2008024599.tif 000210
【０７２１】
実施例61の化合物(889 mg)を塩化メチレン(25 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をエタノール(25 mL)に溶解し、酢酸(0.940 mL)、ヒドラジン一水和物(0.362 mL)を加え、加熱還流下7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(229 mg)を黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) ： 297.1491 (+1.4 mmu) [M+H+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 3.1, 17.1 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 6.9, 17.1 Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.25-3.29 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.56 (1H, brs), 8.57 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０７２２】
＜実施例73＞
６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７２３】
【化２１１】
2008024599.tif 000211
【０７２４】
アルゴン雰囲気下、実施例45の化合物(800 mg)をＴＨＦ(28 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.00 mol/L, 3.38 mL)を加え、同温で30分攪拌した。ブロモ酢酸tブチル(0.620 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を塩化メチレン(20 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をエタノール(25 mL)に溶解し、酢酸(1.07 mL)、ヒドラジン一水和物(0.410 mL)を加え、加熱還流下14時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(293 mg)を黄色粉末として得た。
元素分析  (%)  ：C16H14F3N3O2として
C         H        N
計算値   56.97      4.18     12.46
実測値   56.67      4.13     12.36
HRMS (FAB+) ： 337.1041 (+0.3 mmu) [M+H+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 3.4, 16.8 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 6.7, 16.8 Hz), 3.29-3.32 (1H, m), 4.15 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.65 (1H, brs), 8.97 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【０７２５】
＜実施例74＞
６−（８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７２６】
【化２１２】
2008024599.tif 000212
【０７２７】
実施例46の化合物（600 mg）のＴＨＦ（25.0 mL）溶液に、ヘキサメチルリン酸トリアミド（2.5 mL）を加えた後、0 ℃でリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液（1.00 mol/L, 3.34 mL）を加え、０℃で30分攪拌した後、ブロモ酢酸t-ブチル (0.617 mL)を加えて常温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン（6 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（6 mL）を加えて常温で１時間攪拌した後、溶媒等を減圧下に留去した。残渣にエタノール（25 mL）、及びヒドラジン一水和物（0.541 mL）を加え、４時間加熱還流した。反応液を5 mLに濃縮した後、残渣に氷水を加えてクロロホルム：メタノール＝９：１で抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、目的物（377 mg）を無色粉末として得た。
元素分析  (%)  ：C15H15N3O2として
C         H        N
計算値   66.90     5.61     15.60
実測値   66.75     5.64     15.43
LRMS (EI+): 269 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 3.7, 17.1 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 3.25-3.33 (1H, m), 4.14 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.65 (1H, s), 8.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.98 (1H, dd, J = 1.8, 4.3 Hz).
【０７２８】
＜実施例75＞
６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７２９】
【化２１３】
2008024599.tif 000213
【０７３０】
実施例62の化合物（8.64 g）を塩化メチレン（220 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（110 mL）を加え、常温にて2.5時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をトルエンで2回共沸した。残渣にエタノール（220 mL）とヒドラジン一水和物（4.39 mL）を加え、加熱還流下、27時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（1.90 g）を淡黄色粉末として得た。
元素分析(％) : C16H17N3O2・1/5H2Oとして
C       H     N
計算値 66.98   6.11   14.64
実測値 67.37   6.04   14.41
MS(EI+)  ：283[M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 3.0, 17.1 Hz), 2.81 (3H, s), 2.89 (1H, dd, J = 7.3, 17.1 Hz), 3.24-3.32 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, brs).
【０７３１】
＜実施例76＞
６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７３２】
【化２１４】
2008024599.tif 000214
【０７３３】
実施例67の化合物（2.65 g）をエタノール（280 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（4.19 mL）を加え、加熱還流下にて6.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール = 10 : 1）にて精製し、目的物 (2.78 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.70 (2H, dd, J = 8.0, 8.6 Hz), 2.81 (3H, s), 3.08 (2H, dd, J = 8.0, 8.6 Hz), 4.12 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, brs), 8.74 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０７３４】
＜実施例77＞
６−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７３５】
【化２１５】
2008024599.tif 000215
【０７３６】
実施例63の化合物（1.61 g）を塩化メチレン（220 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（21 mL）を加え、常温にて3.5時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をトルエンで2回共沸した。残渣にエタノール（43 mL）とヒドラジン一水和物（0.87 mL）を加え、加熱還流下、4時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（645 mg）を白色固体として得た。
元素分析(％) : C18H21N3O2・1/3H2Oとして
C     H       N
計算値 68.12   6.88   13.24
実測値 68.34   6.67   13.06
MS(EI+)：  311[M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 3.0, 17.1 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.63 (1H, brs).
【０７３７】
＜実施例78＞
６−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７３８】
【化２１６】
2008024599.tif 000216
【０７３９】
実施例68の化合物（1.14 g）をエタノール（38 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.55 mL）を加え、加熱還流下にて2.5時間攪拌した。減圧下に反応液の溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物(795 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39(6H, d, J = 6.7 Hz), 2.70 (2H, dd, J = 6.7, 8.6 Hz), 3.08 (2H, dd, J = 6.7, 8.6 Hz), 3.34-3.44 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.66 (1H, brd, J = 14.7 Hz), 8.77 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【０７４０】
＜実施例79＞
６−（２−エチル−５−メトキシインドリジン−８−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７４１】
【化２１７】
2008024599.tif 000217
【０７４２】
実施例65の化合物(455 mg)を塩化メチレン(15 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(7.0 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をエタノール(13 mL)に溶解し、酢酸(0.499 mL)、ヒドラジン一水和物(0.192 mL)を加え、加熱還流下8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(110 mg)を黄色粉末として得た。
元素分析  (%)  ：C16H19N3O2として
C         H        N
計算値   67.35      6.71     14.73
実測値   67.10      6.76     14.47
HRMS (FAB+) ： 285.1448 (-2.9 mmu) [M+H+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.29 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.68-2.77 (3H, m), 3.49-3.52 (1H, m), 4.15 (3H, s), 6.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.09 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.33 (1H, s), 10.96 (1H, s).
【０７４３】
＜実施例80＞
６−（２−エチル−５−メトキシ−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７４４】
【化２１８】
2008024599.tif 000218
【０７４５】
アルゴン雰囲気下、実施例55の化合物(83.7 mg)をＴＨＦ(3.6 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 0.466 mL)を加え、1時間攪拌した。ブロモ酢酸tブチル (0.790 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣を塩化メチレン(4.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.0 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をエタノール(3.6 mL)に溶解し、酢酸(0.181 mL)、ヒドラジン一水和物(0.696 mL)を加え、加熱還流条件下5.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し目的 物(17.4 mg)を黄色粉末として得た。
HRMS (FAB+) ： 287.1377 (-0.5 mmu) [M+H+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 1.8, 17.1 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 7.0, 17.1 Hz), 2.99 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.22 (3H, s), 4.27-4.32 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.51 (1H, brs).
【０７４６】
＜実施例81＞
６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７４７】
【化２１９】
2008024599.tif 000219
【０７４８】
アルゴン雰囲気下、実施例57の化合物(342 mg)をＴＨＦ(13 mL)に溶解し、-78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 1.34 mL)を加え、30分攪拌した。ブロモ酢酸tブチル (0.277 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣を塩化メチレン(15 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5.0 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をエタノール(10 mL)に溶解し、酢酸(0.472 mL)、ヒドラジン一水和物(0.182 mL)を加え、加熱還流下7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し目的物 (166 mg)を黄色粉末として得た。
元素分析  (%)  ：C13H12F3N5O2として
C         H        N
計算値   47.71      3.70     21.40
実測値   47.73      3.82     21.10
HRMS (FAB+) ： 327.0943 (+0.0 mmu) [M+H+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 1.8, 17.1 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 4.27 (3H, s), 4.27-4.31 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.58 (1H, brs).
【０７４９】
＜実施例82＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７５０】
【化２２０】
2008024599.tif 000220
【０７５１】
実施例66の化合物(300 mg)を塩化メチレン(5 mL)に溶解し、氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸(2 mL)を加えた。常温にて終夜撹拌後、溶媒及びトリフルオロ酢酸を減圧下留去し、赤色粉末のカルボン酸体を得た。これをエタノール(10 mL)に溶解し、酢酸(0.294 mL)及びヒドラジン一水和物(0.113 mL)を加え、2時間加熱還流した。反応液に水を加え、析出晶を濾取し、これを酢酸エチルに溶解した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去下残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、ヘキサンに懸濁させ、濾取し、目的物(208 mg)を無色粉末として得た。
HRMS (EI+): 326.0886 (+0.8 mmu) [M+]
元素分析  (%)  ：C15H13F3N2O3として
C         H        N
計算値   55.22      4.02     8.59
実測値   55.13      4.02     8.42
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 0.6, 16.8 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 6.7, 16.8 Hz), 3.40-3.48 (1H, m), 4.07 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89-7.90 (1H, m), 8.56 (1H, s).
【０７５２】
＜実施例83＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７５３】
【化２２１】
2008024599.tif 000221
【０７５４】
実施例59の化合物（230 mg）のＴＨＦ（8.0 mL）溶液に、-78℃でリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液（1 mol/L, 0.878 mL）を加え、０℃で５分攪拌した後、-78℃でブロモ酢酸t-ブチル (0.176 mL)を加えて常温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、エステル体(309 mg)を無色油状物として得た。得られた油状物（292 mg）を塩化メチレン（5 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加えて常温で２時間攪拌した後溶媒等を減圧下に留去した。残渣にエタノール（10 mL）、酢酸（0.274 mL）及びヒドラジン一水和物（0.106 mL）を加え、４時間加熱還流した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的物（197 mg）を無色粉末として得た。
元素分析  (%)  ：C15H13F3N2O2Sとして
C         H        N
計算値   52.62     3.83     8.18
実測値   52.46     3.76     8.12
LRMS (EI+): 342 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 1.8, 17.1 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 3.37-3.47 (1H, m), 4.06 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, q, J = 1.2 Hz), 8.62 (1H, s).
【０７５５】
＜実施例84＞
６−クロロ−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０７５６】
【化２２２】
2008024599.tif 000222
【０７５７】
３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（30.6 g）を氷酢酸（800 mL）に加え、110〜115℃にて4時間撹拌した。酢酸を減圧濃縮後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、反応液のpHを６に調整し激しく常温にて撹拌した。塩化メチレンにて抽出後、抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール/ジクロロメタン→5％メタノール/ジクロロメタン）にて精製し、目的物（5.00 g）を無色結晶として得た。  
1H-NMR (200 MHz, CDCl3-CD3OD) δ2.20 (3H, s), 2.90 (1H, brs), 6.82 (1H, s)．
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) δ19.8, 129.6, 141.2, 144.8, 161.9.
【０７５８】
＜実施例85＞
５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−８−メトキシキノリン
【０７５９】
【化２２３】
2008024599.tif 000223
【０７６０】
アルゴン雰囲気下、実施例14の化合物（100 mg）、ビス（ピナコレート）ジボロン（128 mg）、2−エチルヘキサン酸カリウム（115 mg）及び[1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）塩化メチレン錯体（34.3 mg）の1,4−ジオキサン（4.0 mL）溶液を、80℃で2時間攪拌した。反応液に1,4−ジオキサン（4.0 mL）、3,6−ジクロロピリダジン（188 mg）、2 mol/L  炭酸ナトリウム水溶液及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（24.3 mg）を加えた後、100℃で４時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物（65.0 mg）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 271 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.17 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 9.00 (1H, dd J = 1.8, 4.3 Hz). 
【０７６１】
＜実施例86＞
８−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０７６２】
【化２２４】
2008024599.tif 000224
【０７６３】
アルゴン雰囲気下、実施例30の化合物(3.50 g)、ビス（ピナコレート）ジボロン(3.60 g)、[1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）塩化メチレン錯体(964 mg)、2-エチルヘキサン酸カリウム(3.23 g)を1,4-ジオキサン(100 mL)に溶解し、80℃にて2時間攪拌した。反応液を常温まで冷却後、3,6−ジクロロピリダジン(5.27 g)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.36 g)の1,4-ジオキサン(50 mL)溶液を加えた後、2.0 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液を加え100℃にて4.5 時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→２：３)で精製し、目的物(644 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  4.32 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.16 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【０７６４】
＜実施例87＞
４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−７−メトキシベンゾフラン
【０７６５】
【化２２５】
2008024599.tif 000225
【０７６６】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例33の化合物（2.00 g）、ビス（ピナコレート）ジボロン（2.07 g）、[1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）塩化メチレン錯体(831 mg)、及び2−エチルへキサン酸カリウム（1.85 g）を1,4-ジオキサン（50.0 mL）に溶解し、80℃にて2時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル＝19 : 1）にて精製し淡黄色粉末（2.87 g）を得た。アルゴンガス雰囲気下にて、得られた粉末（2.87 g）、3, 6-ジクロロピリダジン (3.03 g)、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(784 mg)を1,4-ジオキサン（50.0 mL）に溶解し、2.00 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液（17.0 mL）を加え、100℃にて4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル＝1 : 1）にて精製し、目的物（1.38 g）を無色粉末として得た。
LRMS (EI+): 328 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.04 (1H, s).
【０７６７】
＜実施例88＞
６−（８−メトキシキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７６８】
【化２２６】
2008024599.tif 000226
【０７６９】
実施例85の化合物（400 mg）に酢酸（50 mL）を加えて、100℃で７時間攪拌した。減圧下に酢酸を留去した残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル：メタノール＝９：１で抽出し、抽出層の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、目的物（351 mg）を淡褐色粉末として得た。
HRMS (EI+): 253.0849 (-0.3 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ4.01 (3H, s), 7.02 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.88 (1H, dd, J = 1.8, 4.3 Hz), 13.25 (1H, brs). 
【０７７０】
＜実施例89＞
６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７７１】
【化２２７】
2008024599.tif 000227
【０７７２】
実施例86の化合物(46.9 mg)を酢酸(1.5 ml)に溶解し、加熱還流下2.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３→酢酸エチルのみ)で精製し、目的物(23.3 mg)を無色粉末として得た。
HRMS (ESI+) ： 312.07044 (-0.39 mmu) [M+H+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  4.29 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.81 (1H, s). 
【０７７３】
＜実施例90＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７７４】
【化２２８】
2008024599.tif 000228
【０７７５】
実施例87の化合物（1.38 g）を酢酸（30.0 mL）に溶解し、加熱還流下にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を、酢酸エチルに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、目的物（1.18 g）を無色粉末として得た。
HRMS (EI+): 310.0572 (+0.6 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.81 (1H, s), 10.6 (1H, brs).
【０７７６】
＜実施例91＞
２，２−ジメチルプロピオン酸−３−クロロ−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル
【０７７７】
【化２２９】
2008024599.tif 000229
【０７７８】
アルゴン雰囲気下、実施例84の化合物（2.15 g）をＤＭＦ（70 mL）に溶解し、炭酸カリウム（4.11 g）を加え40〜50℃にて20分間撹拌した後、常温にてピバリン酸クロロメチルエステル（2.60 mL）を加え常温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製し、目的物（3.22 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.35 (9H, s), 2.40 (3H, s), 6.07 (2H, s), 6.82 (1H, s)．
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) δ19.6, 26.9, 38.8, 72.6, 129.8, 140.3, 144.2, 159.2, 177.2.
【０７７９】
＜実施例92＞
６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７８０】
【化２３０】
2008024599.tif 000230
【０７８１】
実施例71の化合物(285 mg)を0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)に溶解し、m-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(219 mg)を加え、加熱還流下7時間攪拌した。1 mol/L 塩酸を酸性になるまで加え、酢酸エチル-ＴＨＦ(10-1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(134 mg)を無色粉末として得た。
元素分析  (%)  ：C15H10F3N3O2として
C         H        N
計算値   56.08      3.14     13.08
実測値   55.93      3.24     12.76
HRMS (EI+) ： 321.0695 (-3.1 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 13.30 (1H, brs).
【０７８２】
＜実施例93＞
６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７８３】
【化２３１】
2008024599.tif 000231
【０７８４】
実施例76の化合物 (2.78 g)を0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、m-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム (2.56 g)  を加え、加熱還流下にて2時間攪拌した。氷冷下、反応液に濃塩酸を加え、液性を酸性 (pH 4) にし析出物を濾取した。析出物をクロロホルム：メタノール ＝ 9：1に溶解し、水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、目的物(2.28 g)を無色粉末として得た。
元素分析(％) : C15H13N3O2・1/3H2Oとして
C     H     N
計算値 65.92   5.04   15.38
実測値 65.67   4.94   15.07
LRMS (EI+) ：267 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０７８５】
＜実施例94＞
６−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７８６】
【化２３２】
2008024599.tif 000232
【０７８７】
実施例78の化合物 (752 mg)を0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、m-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム (627 mg)  を加え、加熱還流下にて6.5時間攪拌した。氷冷下、反応液に1 mol/L塩酸を加えて中和し、クロロホルム：メタノール ＝ 9：1で抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物(600 mg)を無色粉末として得た。
元素分析(％) : C17H17N3O2として
C      H       N
計算値 69.14   5.80   14.23
実測値 69.27   5.82   14.26
LRMS (EI+) ：295 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d, J = 7.3 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 4.13 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 1.2, 9.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.90-12.13 (1H, brm).
【０７８８】
＜実施例95＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７８９】
【化２３３】
2008024599.tif 000233
【０７９０】
実施例44の化合物(1.00 g)のメタノール(20 mL)溶液にベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(9.93 mg)を加え、60℃で攪拌しながらグリオキサール酸一水和物(602 mg)と1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(8.72 mL)の混合液を滴加した。60℃で6時間攪拌し、反応液を一部濃縮後、ジエチルエーテル(50 mL)で洗浄した。水層を0.5 mol/L 塩酸水溶液でpH 4〜5とし、クロロホルム(100 mL×5)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、残渣をエタノール(20 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.06 mL)を加え、6時間加熱還流した。反応液を濃縮後、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、ジエチルエーテル(50 mL)で洗浄した。水層を0.5 mol/L 塩酸で中和し、クロロホルム(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧下濃縮後、再結晶(クロロホルム−ジイソプロピルエーテル)により精製し、目的物（454 mg）を褐色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.9 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.13 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.75 (1H, brs).
【０７９１】
＜実施例96及び97＞
（＋）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン及び（−）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７９２】
【化２３４】
2008024599.tif 000234
【０７９３】
実施例72の化合物を高速液体クロマトグラフィー（(Daicel Chiralpak IA column, eluent: ヘキサン：酢酸エチル = 10 : 90、flow: 3.0 mL/min, detection: UV 293 nm)により光学分割を行い、前溶出分から（＋）体実施例96、後溶出部分から（−）体実施例97を各々無色粉末として得た。
実施例96: [α]D23 = +111 (c0.56, CHCl3) 
実施例97: [α]D23 = -115 (c0.60, CHCl3)
【０７９４】
＜実施例98＞
６−アセチル−２−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシピリジン
【０７９５】
【化２３５】
2008024599.tif 000235
【０７９６】
実施例6の化合物(4.13 g)のＴＨＦ(100 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃で臭化メチルマグネシウム−ＴＨＦ溶液(0.82 mol/L, 36.7 mL)を加え、徐々に常温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチル(300 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をアセトニトリル(100 mL)に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート(8.73 g)とトリエチルアミン(2.23 g)、N,N−ジメチルアニリン(400 mg)を加え、常温で4時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、酢酸エチル(300 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4 : 1 → 2 : 1 )で精製し、目的物（3.56 g）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.41 (18H, s), 2.64 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０７９７】
＜実施例99＞
６−[２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシピリジン−６−イル]−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０７９８】
【化２３６】
2008024599.tif 000236
【０７９９】
実施例98の化合物(1.63 g)のメタノール(50 mL)溶液にトリエチルベンジルアンモニウムクロリド(10.1 mg)を加え、60℃でグリオキサール酸一水和物の1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(11.1 mL)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、ジエチルエーテル(30 mL)で洗浄した。水層を0.5 mol/L 塩酸でpH3〜4にし、酢酸エチル(100 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.08 mL)加え、8時間還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチル(200 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 3 : 2 )により精製し、目的物(146 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.57 (9H, s), 3.94 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.41 (1H, brs).
【０８００】
＜実施例100＞
６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ[１，２−a]ピリジン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０８０１】
【化２３７】
2008024599.tif 000237
【０８０２】
実施例99の化合物(146 mg)のジクロロメタン(5 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、析出晶を濾取した。得られた結晶をエタノール(10 mL)に溶解し、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(0.238 mL)を加え、36時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(80 mL)で抽出した。抽出液を0.5 mol/L 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して目的物(31.0 mg)を淡黄色粉末として得た。
LRMS(ESI+) : 311[M+H+]
HRMS(ESI+) : 311.07842 (+2.84mmu) [M+H+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.11 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.97 (1H, s), 10.80 (1H, brs).
【０８０３】
＜実験例１＞ ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3A触媒領域（以下Catと略す）、 PDE4Bcatの cDNAはヒト由来のRNAよりそれぞれRT-PCRを行い単離した。各単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。これら組み換えPDE3Acat、PDE4Bcat、PDE5Acat及び PDE10A1はこれらPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。
【０８０４】
被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液 10μL、緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH7.4), 10 mmol/LMgCl2 ]で希釈した[3H] cAMP及び2×10-6unit量（1unitはpH7.5、30℃の条件下で1μmol/LのcAMPを１分間に分解するPDE量を示す）の各ヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC50値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。
【０８０５】
なお、IC50値≧10μmol/L（−）、10μmol/L＞IC50値≧１μmol/L (＋)、1μmol/L＞IC50値≧0.1μmol/L（＋＋）、0.1μmol/L＞IC50値  （＋＋＋）として表記した。
【０８０６】
結果を表１に示す。
【０８０７】
【表１】
2008024599.tif 000238
【０８０８】
＜実験例２＞モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
モルモットをペントバルビタール(30mg/kg,i.p.)で麻酔し、 左外頚静脈に静脈投与用カニューレ、右内頚動脈に採血及び血圧測定用カニューレ、 気管に気管カニューレを挿入した。60 times/min、10 mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し、気管カニューレの側枝からオーバフローする空気 (エアフロー)をbronchospasm transducer(Ugo-Basile)にて測定し、Power Lab (ADInstruments Japan)を介してコンピューターに記録した。ガラミン(10mg/kg,i.v.)にて不動化した後、10分おきにヒスタミン (12.5μg/kg,i.v.)を投与した。ヒスタミンによる気道収縮が安定した後、化合物(0.1mg/kg,i.v.)を投与し、投与30秒後のヒスタミンによる気道収縮反応を測定し、 化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエアフロー値で記録し、結果は投与30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与前の最大値に対する割合で表した。なお被検化合物はDMSOで溶解して使用した。なお、抑制率≧90％  （＋＋＋）、90％＞抑制率≧80％  （＋＋）、80％＞抑制率≧70％  (＋)として表記した。
【０８０９】
結果を表２に示す。
【０８１０】
【表２】
2008024599.tif 000239
【０８１１】
＜実験例３＞ラットにおけるＬＰＳ急性炎症モデル
6週齢の雄性ラット（日本医科学動物資材研究所）を使用した。ラットは購入後5日以上飼育して使用した。化合物は0.1% Tween80又は3% Carboxymethylcellulose（CMC）を用いて懸濁した。0.1% Tween80又は0.3% CMCで懸濁できない化合物は，0.1N HClで溶解した後0.1N NaHCO3で中和し、最終濃度0.1%になるようにTween80を加えて懸濁した。
【０８１２】
Lipopolysaccharide from E.coli serotype 055:B5（LPS）吸入の1時間前に化合物1 mg/kgをラットに経口投与し、50 mlのLPS溶液をネブライザーで霧化して30分間吸入させた。LPS吸入3時間後、ラットを20% urethane（5 ml/rat, i.p.）で安楽死させた。気道より5 mlの気管支・肺胞洗浄用生理食塩液を気管支・肺胞内腔に注入し、5 ml注射筒で3回洗浄し、この操作を2回繰り返し気管支・肺胞洗浄液（BALF）として回収した。回収したBALFを1200 rpm、 10 min、 4℃（Hirtachi; himac CR 5 DL）で遠心し、沈査を10 mlの0.1% Bovine serum albumin/生理食塩液で再懸濁した後、等量のチュルク液を加え白血球を染色し、顕微鏡下にて総白血球数を数え抑制率を算出した。なお、抑制率≧90％  （＋＋）、90％＞抑制率≧50％  （＋）として表記した。
【０８１３】
【数１】
2008024599.tif 000240
【０８１４】
結果を表３に示す。
【０８１５】
【表３】
2008024599.tif 000241
【０８１６】
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、各種動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０８１７】
上述のように、本発明は、新規なピリダジノン誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。