(57)【要約】【課題】平均分子量が小さなポリエチレングリコールであって、そのエチレングリコールおよびジエチレングリコールを併せた含有量が極めて低い、生体関連分野で使用し得るポリエチレングリコールを提供することを課題とする。【解決手段】エチレングリコールおよびジエチレングリコールの含有量が併せて２００ｐｐｍ以下であり、平均分子量が１９０〜２１０の範囲内にある、生体関連分野で使用するポリエチレングリコールであり、トリエチレングリコールに対してエチレンオキシドを付加重合させることにより製造され、特に、エチレンオキシドを付加重合させる前に、反応容器内において７０〜１５０℃、０〜０．０１３ＭＰａ、０．５〜３時間の条件下で脱水処理を行うことにより好ましく得ることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチレングリコールおよびジエチレングリコールの含有量が併せて２００ｐｐｍ以下である、平均分子量１９０〜２１０を有する生体関連分野で使用するポリエチレングリコール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エチレングリコールとジエチレングリコールの含有量の少ない、医薬品業界、化粧品業界等の生体関連分野で使用するポリエチレングリコールに関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、ポリエチレングリコールは、エチレンオキシドを重合して得られる物質であり、粘稠性を有し、刺激がなく、水に溶け、しかも潤滑性があるその独特な性質から、水性ペイント、ペーパーコーティング、接着剤、印刷インキ、その他界面活性剤などに広く利用されている化合物である。
【０００３】
そのなかでも、ポリエチレングリコールは、薬物に対する溶解性、相溶性に優れていることより、生体関連分野である医薬品業界、化粧品業界では、医薬品製造、化粧品製造の重要な原料となっている化合物であり、特に、日本薬局方医薬品「マクロゴール」として、分子量の違いにより、種々の薬物の溶解剤や、賦形剤、化粧品原料として利用されている化合物でもある。
【０００４】
ポリエチレングリコールには、エチレングリコールならびにジエチレングリコールが含有されており、生体関連分野で使用される分子量１，０００以下のポリエチレングリコールについては、米国薬局方などでその含有量が０．２５％（２，５００ｐｐｍ）以下と規定されている。
【０００５】
そのなかでも、特に平均分子量１９０〜２１０のポリエチレングリコールについては、エチレングリコールおよびジエチレングリコールの含有量が、米国薬局方や日本薬局方で規定されている０．２５％（２，５００ｐｐｍ）以下の規格を満足するものはなかった［ＪＰ  Ｆｏｒｕｍ，；Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．４，２９１−２９７（１９９９）］。
【０００６】
一般に、ポリエチレングリコールは、エチレングリコールやジエチレングリコールに対して、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ触媒の存在下に、加圧、加温状態でエチレンオキシドを付加重合させて製造されている。この際、ポリエチレングリコールの平均分子量が大きくなるにつれて、原料であるエチレングリコールまたはジエチレングリコールの残存量は減少していくが、平均分子量が１９０〜４２０である比較的分子量の小さなポリエチレングリコールの場合には、原料であるエチレングリコールまたはジエチレングリコールの残存量が多くなる傾向がある。
【０００７】
また、平均分子量が４２１〜１，０５０であるポリエチレングリコールの場合には、原料であるエチレングリコールまたはジエチレングリコールの残存量は、平均分子量が１９０〜４２０であるポリエチレングリコールと比較すれば少なくなるが、市場の要求を満足するようなレベルの少なさではない。
また、これらの原料は、水分を含んでおり、水にエチレンオキシドが付加重合することにより、エチレングリコールおよびジエチレングリコールが生成する。
【０００８】
ポリエチレングリコール中に残存したエチレングリコールおよびジエチレングリコールを除去する方法としては、高温・減圧下にて窒素を吹き込みながら低沸点のエチレングリコールおよびジエチレングリコールを留去する方法があるが、エチレングリコールおよびジエチレングリコールを低減すると、歩留まりが非常に悪くなり、過剰な加熱により劣化するといった問題点があった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって本発明は、平均分子量１９０〜２１０を有するポリエチレングリコールであって、そのエチレングリコールおよびジエチレングリコールを併せた含有量が極めて低い、生体関連分野で使用し得るポリエチレングリコールを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
かかる課題を解決するための本発明は、エチレングリコールおよびジエチレングリコールの含有量が併せて２００ｐｐｍ以下であり、平均分子量が１９０〜２１０の範囲内にある、生体関連分野で使用するポリエチレングリコールである。
【００１１】
また本発明は、かかるポリエチレングリコールの製造方法の提供でもあり、具体的には、トリエチレングリコールに対してエチレンオキシドを付加重合させる、上記のエチレングリコールおよびジエチレングリコールの含有量が併せて２００ｐｐｍ以下であり、平均分子量が１９０〜２１０の範囲内にある、生体関連分野で使用するポリエチレングリコールの製造方法であり、また、エチレンオキシドを付加重合させる前に、反応容器内において７０〜１５０℃、０〜０．０１３ＭＰａ、０．５〜３時間の条件下で脱水処理を行うことを特徴とする上記に記載のポリエチレングリコールの製造方法である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、医薬品製剤、化粧品などの生体関連分野で使用し得るポリエチレングリコールを提供するものであり、そのなかでも、特に平均分子量１９０〜２１０のポリエチレングリコールについて、エチレングリコールおよびジエチレングリコールの含有量が、医薬品分野において、日本薬局方あるいは米国薬局方で規定されている規格以下のものを提供することが可能となった。
【００１３】
現在の市場には、かかるポリエチレングリコールがなく、これらポリエチレングリコールについての市場からの要求が大きい点を考慮すると、本発明はその要求に応えるものであり、生体関連分野における産業上の利用性は極めて多大なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明により提供されるポリエチレングリコールは、生体関連分野で使用し得るポリエチレングリコールである。
特に、本発明により提供される平均分子量が１９０〜２１０の範囲内にあり、エチレングリコールおよびジエチレングリコールの含有量が２００ｐｐｍ以下であるポリエチレングリコールにあっては、医薬品の分野において、日本薬局方や、米国薬局方の規格を満足するものがなく、市場からの要求が大きい点を考慮すると、極めて有用なものである。
【００１５】
なお、ポリエチレングリコールの平均分子量は、ＴＨＥ  ＵＮＩＴＥＤ  ＳＴＡＴＥＳ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＥＩＡ  ２４，  ＴＨＥ  ＮＡＴＩＯＮＡＬ  ＦＯＲＭＵＬＡＲＹ  １９，  ＵＮＩＴＥＤ  ＳＴＡＴＥＳ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＥＩＡＬ  ＣＯＮＶＥＮＴＩＯＮ，ＩＮＣ．  Ｊａｎｕａｒｙ  １，２０００のＰｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ／Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ  ａｖｅｒａｇｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔに記載の方法により測定される。
【００１６】
本発明が提供する生体関連分野で使用するポリエチレングリコールとは、生理学的に使用可能なポリエチレングリコールであることを意味し、具体的には、生体関連分野である人体等に、直接使用される医薬品、化粧品、トイレタリー製品等に使用することができることを意味する。例えば、注射製剤、外用製剤、経口投与製剤などの溶解剤、乳化剤、分散剤、賦形剤、滑沢剤など、医薬品の基材として用いることができるものである。また、化粧石鹸、シャンプー、リンス、洗顔料、歯磨きなどの身体洗浄剤や化粧水、ローション、ファンデーション、香水、口紅などの化粧品原料として使用することができるものである。
【００１７】
本発明が提供する、エチレングリコールおよびジエチレングリコールの含有量が少なく、かつ平均分子量が１９０〜２１０の範囲内にあるポリエチレングリコールは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ触媒の存在下、加圧、加温状態でトリエチレングリコールにエチレンオキシドを付加重合することにより製造することができる。
【００１８】
この場合の製造に使用するトリエチレングリコールの純度は特に限定されないが、９９．５％以上のものが好ましく、より好ましくは９９．９５％以上の純度を有するものを使用するのがよい。また、使用するトリエチレングリコールは、蒸留などを行って精製することにより純度を上げることができる。
【００１９】
本発明に使用されるアルカリ触媒は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの強アルカリ物質であり、その添加量は、トリエチレングリコールの仕込量に対して０．００５〜１．０重量％が好ましく、より好ましくは０．０１〜０．５重量％程度である。
【００２０】
本発明が提供する製造方法においては、エチレンオキシドの付加重合反応の反応温度は、８０〜２３０℃が好ましく、より好ましくは１２０〜１８０℃であり、反応圧力は０〜１ＭＰａが好ましく、より好ましくは０．２〜０．６ＭＰａである。反応に用いるエチレンオキシドの過剰率は、０．８〜１．２とすることが好ましく、０．９８〜１．０６がさらに好ましい。過剰率は、目的分子量のポリエチレングリコールを得るのに必要なエチレンオキシドの理論量に対する使用量の割合である。
【００２１】
また、トリエチレングリコールに対するエチレンオキシドの付加重合反応を行う前に、反応容器内においてトリエチレングリコールを７０〜１５０℃に加熱し、０〜０．０１３ＭＰａの減圧下に、０．５〜３時間の条件で窒素を吹き込みながら原料や触媒由来の水分を除去させることにより、さらにエチレングリコールおよびジエチレングリコールの副生を抑えることが可能となった。
【００２２】
この場合のエチレングリコールおよびジエチレングリコールの含有量については、以下の方法で測定することができる。
この方法は、ＪＰ  Ｆｏｒｕｍ，；Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．４，２９１−２９７（１９９９）に記載されている“ポリエチレングリコールの国際調和案（Ｓｔａｇｅ３）「エチレングリコールおよびジエチレングリコールの限度」”を参考にした測定法であり、測定条件は以下のとおりである。
【００２３】
＜エチレングリコールおよびジエチレングリコールの含有量の測定条件＞
内標準溶液の調製：１，４−ブタンジオール１００ｍｇを１００ｍＬのメスフラスコに精密に秤量し、標線まで蒸留水で希釈した。
標準溶液の調製：エチレングリコール、ジエチレングリコールおよび１，４−ブタンジオールそれぞれ５０ｍｇずつを１００ｍＬメスフラスコに精密に秤量し、蒸留水で希釈した。
試料溶液の調製：測定対象試料を１０ｍｌの容器にそれぞれ４ｇ精密に秤量し、それぞれに内標準溶液５ｍｌ、蒸留水１ｍｌを正確に加え、栓をしてよく振り混ぜた。
【００２４】
測定条件：以下の条件のガスクロマトグラフィー測定を行った。
カラム：ＷＣＯＴ  ＦＵＳＥＤＳＩＬＩＣＡ  ３０ｍｍ×０．５３ｍｍ  ＣＰ  ＷＡＸ５２ＣＢ  膜厚１．０μｍ（ＧＬサイエンス社製）
キャリアーガス：Ｈｅ（ヘリウムガス）
線速度：４０ｃｍ／秒
スプリット口の流速：１００ｍｌ／分
注入口温度：２５０℃
検出器温度：２６０℃
カラム温度：１８０℃  →  １０℃／分  →  ２６０℃（２２分）
注入量：１μｌ
【００２５】
計算方法：標準溶液および各試料溶液から得られたピーク面積から、式（１）を用いて応答係数ＦNを計算し、式（２）を用いてエチレングリコールおよびジエチレングリコールの定量を行った。
ＦN＝（ＣNｒSI）／（ＣSIｒSN）        （１）
ＣN：標準溶液中のエチレングリコールまたはジエチレングリコールの濃度（μｇ／ｍｌ）
ｒSI：標準溶液中から得られる内標準物質のピーク面積
ＣSI：標準溶液中の内標準物質の濃度（μｇ／ｍｌ）
ｒSN：標準溶液中から得られたエチレングリコールまたはジエチレングリコー
ルのピーク面積
【００２６】
含量［重量％］＝（ＦNＣIｒN）／（２０００ｒIＷ）        （２）
ＣI：内標準溶液中の内標準物質の濃度（μｇ／ｍｌ）
ｒN，ｒI：それぞれ試料溶液から得られたエチレングリコールまたはジエチレ
ングリコール、内標準物質のピーク面積
Ｗ：試料溶液中の各目的物の重量［ｇ］
含量［ｐｐｍ］＝含量［重量％］×１００００      （３）
【００２７】
本発明で得られるポリエチレングリコールは、減圧下による過剰エチレンオキシドの除去工程、リン酸、塩酸などの酸によるアルカリ触媒の中和もしくは吸着剤によるアルカリ触媒の除去工程を行うことができる。また、用途に応じて、ジブチルヒドロキシルトルエン、トコフェロールなどの酸化防止剤を添加することもできる。
【実施例】
【００２８】
以下に、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００２９】
実施例１：
純度９９．９５％のトリエチレングリコール１，５００ｇ、水酸化カリウム０．８８ｇ（トリエチレングリコールに対して０．０５９重量％）を攪拌機、滴下装置および窒素バブリングラインのついた５Ｌオートクレーブに仕込み、１１０℃、０．００６７ＭＰａの減圧下、窒素を吹き込みながら１時間脱水を行った。その後、反応温度１４０℃、反応圧力０．４ＭＰａに維持しながら、エチレンオキシド５１０ｇ（過剰率：１．０２）を導入し、攪拌しながら反応を行った。エチレンオキシドを全て導入した後、１４０℃で１時間熟成を行い、１００℃で１．５時間、０．００２ＭＰａの減圧下でエチレンオキシドを除去した。これを８５℃まで冷却した後、リン酸を加えて中和を行い、濾過して、平均分子量２０２のポリエチレングリコールである、目的物（１）を得た（歩留まり：９７％）。得られた目的物の臭気テストを行ったところ、ポリエチレングリコールの分解臭はなかった。
【００３０】
実施例２：
純度９９．９５％のトリエチレングリコール１，５００ｇ、水酸化カリウム０．８８ｇ（トリエチレングリコールに対して０．０５９重量％）を攪拌機、滴下装置および窒素バブリングラインのついた５Ｌオートクレーブに仕込み、反応温度１４０℃、反応圧力０．４ＭＰａに維持しながら、エチレンオキシド５１０ｇ（過剰率：１．０２）を導入し、攪拌しながら反応を行った。以降は実施例１と同様に操作を行い、平均分子量１９７のポリエチレングリコールである目的物（４）を得た（歩留まり：９７％）。得られた目的物の臭気テストを行ったところ、ポリエチレングリコールの分解臭はなかった。
【００３１】
比較例１：
ジエチレングリコール１，０６０ｇ、水酸化ナトリウム０．８８ｇ（ジエチレングリコールに対し０．０８３重量％）を攪拌機、滴下装置および窒素バブリングラインのついた５Ｌオートクレーブに仕込み、反応温度１４０℃、反応圧力０．４ＭＰａに維持しながら、エチレンオキシド９５９ｇ（過剰率：１．０２）を導入し、攪拌しながら反応を行った。以降は実施例１と同様に操作を行い、平均分子量２０１のポリエチレングリコールである、目的物（６）を得た（歩留まり：９６％）。
【００３２】
比較例２：
ジエチレングリコール１，０６０ｇ、水酸化カリウム０．８８ｇ（ジエチレングリコールに対し０．０８３重量％）を攪拌機、滴下装置および窒素バブリングラインのついた５Ｌオートクレーブに仕込み、１１０℃、０．００６７ＭＰａの減圧下、窒素を吹き込みながら１時間脱水を行った。その後、反応温度１４０℃、反応圧力０．４ＭＰａに維持しながら、エチレンオキシド９５９ｇ（過剰率：１．０２）を導入し、攪拌しながら反応を行った。以降は実施例１と同様に操作を行い、平均分子量１９８のポリエチレングリコールである目的物（７）を得た（歩留まり：９７％）。
【００３３】
比較例３：
エチレングリコール６２０ｇ、水酸化カリウム０．８８ｇ（エチレングリコールに対し０．１４２重量％）を攪拌機、滴下装置および窒素バブリングラインのついた５Ｌオートクレーブに仕込み、反応温度１４０℃、反応圧力０．４ＭＰａに維持しながら、エチレンオキシド１，４０８ｇ（過剰率：１．０２）を導入し、攪拌しながら反応を行った。以降は実施例１と同様に操作を行い、平均分子量２０５のポリエチレングリコールである、目的物（８）を得た（歩留まり：９５％）。
【００３４】
比較例４：
エチレングリコール６２０ｇ、水酸化カリウム０．８８ｇ（エチレングリコールに対し０．１４２重量％）を攪拌機、滴下装置および窒素バブリングラインのついた５Ｌオートクレーブに仕込み、１１０℃、０．００６７ＭＰａの減圧下、窒素を吹き込みながら１時間脱水を行った。その後、反応温度１４０℃、反応圧力０．４ＭＰａに維持しながら、エチレンオキシド１，４０８ｇ（過剰率：１．０２）を導入し、攪拌しながら反応を行った。以降は実施例１と同様に操作を行い、平均分子量２０３のポリエチレングリコールである目的物（９）を得た（歩留まり：９４％）。
【００３５】
実施例１〜２、および比較例１〜４で得られた目的物中のエチレングリコールおよびジエチレングリコール含量を測定し、その結果を表１に示した。なお、エチレングリコールおよびジエチレングリコール含量を測定は、前記した＜エチレングリコールおよびジエチレングリコールの含有量の測定条件＞に準じて行い、臭気テストは以下のようにして実施した。
【００３６】
臭気テスト：
得られた目的物１ｍｌをビーカーに採り、その臭気を以下の基準で評価した。
無臭：臭気がないか、殆どない。
臭い在り：ポリエチレングリコールが分解した臭気がする。
【００３７】
表１：エチレングリコールおよびジエチレングリコール含量
【００３８】
【表１】
2008063343.tif 000002
【００３９】
上記の表中、実施例１のものは、分子量が１９０〜２１０を有するポリエチレングリコールであり、トリエチレングリコールを原料とし、エチレンオキシドとの付加重合反応の前に、反応容器内において、脱水処理を行ったものである。
また、実施例２のものは、分子量が１９０〜２１０を有するポリエチレングリコールであり、トリエチレングリコールを原料とし、エチレンオキシドとの付加重合反応の前に、脱水処理を行わなかったものである。
【００４０】
トリエチレングリコールを原料として用いると、エチレンオキシドとの付加重合反応により、エチレングリコールおよびジエチレングリコールの含有量を抑えることができる。
さらに、本発明の分子量１９０〜２１０であるポリエチレングリコールについては、エチレンオキシドとの付加重合反応の前に、脱水処理を行うことにより、エチレングリコールおよびジエチレングリコールの含有量を２００ｐｐｍ以下にまで低減することができている。
【００４１】
一方、比較例１、２のものは、分子量が１９０〜２１０を有するポリエチレングリコールであり、ジエチレングリコールを原料とし、エチレンオキシドとの付加重合反応の前に、脱水処理を行ったもの（比較例２）と、行わなかったもの（比較例１）である。
【００４２】
比較例３、４のものは、分子量が１９０〜２１０を有するポリエチレングリコールであり、エチレングリコールを原料とし、エチレンオキシドとの付加重合反応の前に、それぞれ脱水処理を行ったもの（比較例４）と、行わなかったもの（比較例３）である。
【００４３】
これら比較例の結果からも明らかなように、ジエチレングリコールを原料としてエチレンオキシドとの付加重合反応によりポリエチレングリコールを製造した場合には、エチレングリコールおよびジエチレングリコールの含有量は高いものであった。また、エチレングリコールを原料としてエチレンオキシドとの付加重合反応によりポリエチレングリコールを製造した場合には、エチレングリコールおよびジエチレングリコールの含有量はさらに多くなっている。この傾向は、エチレンオキシドとの付加重合反応の前に、脱水処理を行ったとしても、変わらないものであった。
【００４４】
以上の結果から判明するように、本発明により提供されるポリエチレングリコールは、特に、原料としてトリエチレングリコールを使用し、エチレンオキシドとの付加重合反応により製造することにより、エチレングリコールおよびジエチレングリコールの含有量を、極めて低く抑えることが可能となっており、また、エチレンオキシドとの付加重合反応のまえに反応容器内を脱水処理することで、さらにエチレングリコールおよびジエチレングリコールの含有量を、低く抑えることが可能となっている。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
以上記載のように、本発明により、平均分子量１９０〜２１０のポリエチレングリコールについて、エチレングリコールおよびジエチレングリコールの含有量が、医薬品分野において、日本薬局方あるいは米国薬局方で規定されている規格以下のものを提供することが可能となった。
現在の市場には、かかるポリエチレングリコールがなく、これらポリエチレングリコールについての市場からの要求が大きい点を考慮すると、本発明はその要求に応えるものであり、生体関連分野における産業上の利用性は極めて多大なものである。