(57)【要約】      （修正有）【課題】薬物放出率を調節することが可能な薬物放出ステント用コーティング剤、その製造方法、および前記コーティング剤でコートされた薬物放出ステントの提供。【解決手段】生物学的活性物質と、コーティング物質として下記化学式１のプルランアセテートまたは界面活性剤を含むポリウレタンのいずれか一つとを含んでなる、薬物放出ステント用コーティング剤を提供する。2008296021.tif 000009【選択図】図１
2008296021.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的活性物質と、コーティング物質として下記化学式１のプルランアセテートまたは界面活性剤を含むポリウレタンのいずれか一つとを含んでなることを特徴とする、薬物放出ステント用コーティング剤。
【化１】
2008296021.tif 000008
【請求項２】
前記生物学的活性物質は、タクソールであることを特徴とする、請求項１に記載の薬物放出ステント用コーティング剤。
【請求項３】
前記コーティング物質としてプルランアセテートが使用される場合、生物学的活性物質：コーティング物質の混合比は、前記プルランアセテート１重量部に対して生物学的活性物質が０．０１〜１重量部となるようにすることを特徴とする、請求項１に記載の薬物放出ステント用コーティング剤。
【請求項４】
前記コーティング物質として界面活性剤を含むポリウレタンにおけるポリウレタン：界面活性剤の混合比は、前記ポリウレタンに対して界面活性剤が５〜３０重量％の量となるようにすることを特徴とする、請求項１に記載の薬物放出ステント用コーティング剤。
【請求項５】
前記コーティング物質として界面活性剤を含むポリウレタンが使用される場合、生物学的活性物質：コーティング物質の混合比は、前記界面活性剤を含むポリウレタンに対して前記生物学的活性物質が５重量％の量となるようにすることを特徴とする、請求項４に記載の薬物放出ステント用コーティング剤。
【請求項６】
コーティング物質としてプルランアセテートを用いてコーティング剤を製造するにおいて、
（１）プルランの無水グルコース１０単位(anhydroglucose 10 unit)当り３〜２７のアセチル基を持つプルランアセテート３００ｍｇを２〜４ｍＬの塩化メチレンに溶解させてプルランアセテート溶液を得る第１溶解段階と、
（２）前記プルランアセテート溶液に１０〜２０％の生物学的活性物質を添加する第２溶解段階とを含んでなることを特徴とする、薬物放出ステント用コーティング剤の製造方法。
【請求項７】
コーティング物質として界面活性剤を含むポリウレタンを用いてコーティング剤を製造するにおいて、
（１）ポリウレタンの標準溶液として、ポリウレタン４００ｍｇをテトラヒドロフラン（Tetrahydrofuran、ＴＨＦ）２１ｍＬに溶解させて第１溶液を得る第１溶解段階と、
（２）前記ポリウレタンを基準にして、界面活性剤としてのプルロニックＦ−１２７ ５〜３０重量％および生物学的活性物質としてのタクソール５重量％をテトラヒドロフラン２１ｍＬに溶解させて第２溶液を得る第２溶解段階と、
（３）前記第１溶液と前記第２溶液を混合させる混合段階とを含んでなることを特徴とする、薬物放出ステント用コーティング剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物放出ステント用コーティング剤、その製造方法、および前記コーティング剤でコートされた薬物放出ステントに係り、より詳しくは、薬物放出率を調節することが可能な薬物放出ステント用コーティング剤、その製造方法、および前記コーティング剤でコートされた薬物放出ステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
外科的処置、またはこの外科的処置に関連した侵入性薬剤処置において、血管または管腔壁の支持物または補強物を供給して狭窄症の再発を防止するためにステント（人造鉄網）装置が広く用いられており、これ以外にも、治療促進作用または回復促進作用のために食道、呼吸器官、血管、泌尿器官、またはその他に接近し難い管腔にステント装置を挿入または膨張させることが一般な治療形態として位置付けられている。ステントは、１９９０年代の後半に開発されたもので、例えば大腸癌などが進んだ場合に手術を行った後、人工肛門を作る代わりに使用することが可能な方法である。ところが、患者によってはステントの使用が不可能な場合もある。ステント施術は、癌を治療するのではなく、癌によって腸の一部が狭くなった問題を解決する臨時的な方法である。ステントは、薄い金属からなる円筒であって、癌によって狭くなった大腸の部分に挿入した後、拡張させることにより、詰まった部位を広げる機能をする。例えば、大腸癌に使用することが可能なステントは、その種類が様々であるが、最も多く使用するものはニッケルとチタニウムの合金（これを「ニチノール」という）からなるものである。
【０００３】
最近、ステントを用いた治療形態の効果を増進させるために、例えば血栓溶解剤や抗増殖剤などの薬物を運搬することが可能な移植ステントを開発しようとする試みが行われている。その例として、特許文献１には薬物放出と関連して被覆物と共に使用することが可能な重合体物質ステントが開示されており、特許文献２には薬物放出用被覆ステントが開示されている。
【０００４】
このような生物学的活性治療物質を長期間伝達することができるように薬物をステントにコートする方法としては、まず、生物学的活性治療物質を高分子溶液に添加し、得られた混合物でステントをコートした後、溶媒を除去することにより、生物学的活性治療物質含有の高分子膜がステント上に形成されるようにする方法が研究された。
【０００５】
一方、生物学的活性治療物質としてデキサメタゾン(dexamethasone)を使用する場合のように特定の生物学的活性治療物質を使用しようとする場合、使用される溶媒または高分子物質との混和性や溶解性などが考慮されなければならず、また、適切な放出速度を持たなければならない。
【０００６】
特許文献３には、デキサメタゾン、パクリタキセル、マイトマイシンおよびイブプロフェンよりなる群から選ばれる生物学的活性物質を、水溶性高分子の共沈殿物０．０１〜３０重量％および架橋高分子溶液７０〜９９．９９重量％からなる高分子物質に混和させたもの、およびこれを用いてステントをコートする技術が開示されている。
【０００７】
特許文献４には、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）またはスチレン系ゴム状高分子からなる基層と、前記基層の上部に生体適合性高分子と薬物成分をコートしてなる２次コーティング層と、前記２次コーティング層にコートされた薬物とは異なる薬物成分をコートした３次コーティング層とを含んでなる薬物放出調節型多層コーティングステント、およびその製造方法が開示されている。ここで、前記生体適合性高分子としては、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド共重合体、ポリエチレンオキシド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、ポリアンハイドライド、ポリアミノ酸、セルロースアセテートブチレート、セルローストリアセテート、ポリアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリシロキサン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびこれらの共重合体などが使用される。２次コーティング層を成す前記薬物成分としては、シロスタゾール（6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone、分子式Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２、分子量３６９．４７）を含む抗血小板薬物、抗血栓剤、抗増殖剤、成長因子、抗酸化剤および放射性化合物が例示される。
【特許文献１】米国特許第５，０９２，８７７号明細書
【特許文献２】国際特許公開第ＷＯ９６／０３２９０７号パンフレット
【特許文献３】韓国特許第４３９１５６号明細書
【特許文献４】韓国特許第５１１６１８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで、本発明の目的は、薬物放出率を調節することが可能な薬物放出ステント用コーティング剤、その製造方法、および前記コーティング剤でコートされた薬物放出ステントを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を達成するために、本発明のある観点によれば、生物学的活性物質と、コーティング物質として下記化学式１のプルランアセテートまたは界面活性剤を含むポリウレタンのいずれか一つとを含んでなる、薬物放出ステント用コーティング剤を提供する。
【００１０】
【化１】
2008296021.tif 000003
前記生物学的活性物質は、タクソールであってもよい。
【００１１】
前記コーティング物質としてプルランアセテートが使用される場合、生物学的活性物質：コーティング物質の混合比は、前記プルランアセテート１重量部に対して生物学的活性物質が０．０１〜１重量部となるようにしてもよい。
【００１２】
前記コーティング物質として界面活性剤を含むポリウレタンにおけるポリウレタン：界面活性剤の混合比は、前記ポリウレタンに対して界面活性剤が５〜３０重量％の量となるようにしてもよい。
【００１３】
前記コーティング物質として界面活性剤を含むポリウレタンが使用される場合、生物学的活性物質：コーティング物質の混合比は、前記界面活性剤を含むポリウレタンに対して前記生物学的活性物質が５重量％の量となるようにしてもよい。
【００１４】
本発明に係る薬物放出ステント用コーティング剤の製造方法は、コーティング物質としてプルランアセテートを用いてコーティング剤を製造するにおいて、（１）プルランの無水グルコース１０単位(anhydroglucose 10 unit)当り３〜２７のアセチル基を持つプルランアセテート３００ｍｇを２〜４ｍＬの塩化メチレンに溶解させてプルランアセテート溶液を得る第１溶解段階と、（２）前記プルランアセテート溶液に１０〜２０％の生物学的活性物質を添加する第２溶解段階とを含んでなることを特徴とする。
【００１５】
本発明に係る薬物放出ステント用コーティング剤の製造方法は、コーティング物質として界面活性剤を含むポリウレタンを用いてコーティング剤を製造するにおいて、（１）ポリウレタンの標準溶液として、ポリウレタン４００ｍｇをテトラヒドロフラン（Tetrahydrofuran、ＴＨＦ）２１ｍＬに溶解させて第１溶液を得る第１溶解段階と、（２）前記ポリウレタンを基準にして、界面活性剤としてのプルロニックＦ−１２７ ５〜３０重量％および生物学的活性物質としてのタクソール５重量％をテトラヒドロフラン２１ｍＬに溶解させて第２溶液を得る第２溶解段階と、（３）前記第１溶液と前記第２溶液を混合させる混合段階とを含んでなることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１６】
したがって、本発明によれば、薬物放出率を調節することが可能な薬物放出ステント用コーティング剤、その製造方法、および前記コーティング剤でコートされた薬物放出ステントを提供するという効果がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下に添付図面を参照しながら、本発明の具体的な実施例について詳細に説明する。
【００１８】
本発明に係る薬物放出ステント用コーティング剤は、生物学的活性物質と、コーティング物質として下記化学式１のプルランアセテートまたは界面活性剤を含むポリウレタンのいずれか一つとを含んでなることを特徴とする。
【００１９】
【化２】
2008296021.tif 000004
前記プルランアセテートは、プルランをアセチル化(acetylation)して得ることができる。前記プルランは前記化学式２で表される物質である。
【００２０】
【化３】
2008296021.tif 000005
前記プルランは、黒酵母(Aureobasidium pullulans)によって生産されるブドウ糖が（１−４）または（１−６）で連結されている中性線形細胞外多糖類(extracellular polysaccharide)であって、生体適合性に優れるため、多様な化学的シミュレーションによって生体材料として多く研究されている。日本のスナモト社は、プルランにコレステロール基を導入して自己組織化ナノ粒子を製作した後、これらの物理生化学的特性研究を行ったことがある。本発明では、このようなプルランに両親媒性を導入するために、次の方法でアセチル化(acetylation)を行った。プルラン２ｇを２０ｍＬのホルムアミドに入れ、５０℃で強力に攪拌して溶解させた。その溶液にピリジン６ｍＬと無水酢酸(acetic anhydride)３１５ｍＬ程度をそれぞれ添加して５４℃で４８時間反応させた。反応済みの溶液を水２００ｍＬに沈殿させた後、ろ過して生産物を回収した。このような過程を３回以上繰り返し行って不純物を除去することにより得られる。
【００２１】
前記ポリウレタンは、前記化学式３で表される化合物である。
【００２２】
【化４】
2008296021.tif 000006
前記ポリウレタンは、前記化学式３に示すように、ジオール(diol)のアルコール基（ＯＨ）とイソシアネート(isocyanate)のイソシアン酸基（ＮＣＯ）との結合で作られたウレタン結合を含んでなる。このウレタン結合が集まって高分子を形成したものをポリウレタンという。
【００２３】
前記ポリウレタンに含まれる界面活性剤としては、好ましくはプルロニックＦ−１２７が使用でき、前記プルロニックＦ−１２７は前記化学式４で表される化合物である。
【００２４】
【化５】
2008296021.tif 000007
式中、ｎは１００、ｙは６５の整数を示す。
【００２５】
前記プルロニック溶液に生物学的活性物質を共に溶かすことにより、生物学的活性物質が溶液上に均一に溶けて分散するようにすることができる。
【００２６】
前記生物学的活性物質は、タクソールであってもよい。タクソールは、米国国立癌研究所が米国西海岸に自生するセイヨウイチイ(Taxus brevifolia)の皮から抽出した物質であって、１９６０年代初期に米国国立癌研究所が数多くの種類の動物、植物、鉱物などの天然物質から新しい抗癌物質を開発するために研究する過程で発見された。１９７９年卓越した抗癌効果が発見されて注目を受け、１９８３年に米国食品医薬国（ＦＤＡ）から抗癌剤として承認を受けた。最初には独特な構造によって合成が難しくて環境を毀損しなければならないという問題があったが、現在は半合成が可能であって原料を得ることが容易になった。タクソールは、癌細胞のＤＮＡとＲＮＡの合成には影響を与えず、ＤＮＡ分子自体にも損傷を与えないながら選択的にチューブリン(tubulin)に作用する。これにより、重合されたチューブリンの脱重合を防ぐことにより、癌細胞の成長を細胞分裂中期に停めさせる。よって、癌細胞を殺す。これまでの臨床実験より、タクソールは卵巣癌、乳癌、肺癌、および胃癌に卓越した効果があると報告された。その他にも、タクソールは食道癌、前立腺癌、結腸癌、膀胱癌、リンパ腺腫瘍、肝腫瘍、中枢神経腫瘍、および脳腫瘍などにも良い効果を示すものと解明された。タクソールの副作用は、骨髄抑制による白血球の減少に起因して投与８〜１０日後に発生し、投与１５〜２１日の間に回復する。また、脱毛が激しく発生し、抹消神経障害または筋肉痛などが発生するものと知られている。
【００２７】
前記コーティング物質としてプルランアセテートが使用される場合、生物学的活性物質：コーティング物質の混合比は、前記プルランアセテート１重量部に対して生物学的活性物質０．０１〜１重量部となるようにしてもよい。前記生物学的活性物質が０．０１重量部未満で使用される場合、生物学的活性物質として用いられるタクソールによる抗癌効果が十分ではないという問題点があり得る。これに対し、前記生物学的活性物質が１重量部超過で使用される場合、前記コーティング物質によってステントに十分コートできなくなるという問題点があり得る。
【００２８】
前記コーティング物質として界面活性剤を含むポリウレタンにおけるポリウレタン：界面活性剤の混合比は、前記ポリウレタンに対して界面活性剤が５〜３０重量％の量となるようにしてもよい。前記界面活性剤が５重量％未満で使用される場合、前記コーティング物質から生物学的活性物質としてのタクソールが放出されることが正常的でないため、抗癌効果を期待することができなくなるという問題点があり得る。これに対し、前記界面活性剤が３０重量％超過で使用される場合、生物学的活性物質の初期放出率があまり高くなってやはり好ましくないという問題点があり得る。
【００２９】
前記コーティング物質として界面活性剤を含むポリウレタンが使用される場合、生物学的活性物質：コーティング物質の混合比は、前記界面活性剤を含むポリウレタンに対して前記生物学的活性物質が５重量％の量となるようにしてもよい。
【００３０】
本発明に係る薬物放出ステント用コーティング剤の製造方法は、コーティング物質としてプルランアセテートを用いてコーティング剤を製造するにおいて、（１）プルランの無水グルコース１０単位当り３〜２７のアセチル基を持つプルランアセテート３００ｍｇを２〜４ｍＬの塩化メチレンに溶解させてプルランアセテート溶液を得る第１溶解段階と、（２）前記プルランアセテート溶液に前記プルランアセテート１重量部に対して生物学的活性物質としてタクソール０．０１〜１重量部を溶解させる第２溶解段階とを含んでなることを特徴とする。
【００３１】
前記（１）の第１溶解段階は、プルランの無水グルコース１０単位当り３〜２７のアセチル基を持つプルランアセテート３００ｍｇを２〜４ｍＬの塩化メチレンに溶解させてプルランアセテート溶液を得ることにより行われる。前記において、アセチル化度が３未満であれば、水に溶けるという問題点があり、アセチル化度が２７超過であれば、柔軟性が著しく低下するという問題点があり得る。
【００３２】
前記（２）の第２溶解段階は、前記プルランアセテート溶液に前記プルランアセテート１重量部を基準にして生物学的活性物質としてタクソール０．０１〜１重量部を添加し、攪拌させて得ることにより行われる。前記において、生物学的活性物質の濃度が０．０１％未満であれば、抗癌効果など生物学的活性物質の活性が十分でないという問題点があり、生物学的活性物質の濃度が１％超過であれば、高分子に十分封じ込まれないという問題点があり得る。
【００３３】
また、本発明に係る薬物放出ステント用コーティング剤の製造方法は、コーティング物質として界面活性剤を含むポリウレタンを用いてコーティング剤を製造するにおいて、（１）ポリウレタンの標準溶液として、ポリウレタン４００ｍｇをテトラヒドロフラン（Tetrahydrofuran、ＴＨＦ）２１ｍＬに溶解させて第１溶液を得る第１溶解段階と、（２）前記ポリウレタンを基準にして、界面活性剤としてのプルロニックＦ−１２７ ５〜３０重量％および生物学的活性物質としてのタクソール５重量％をテトラヒドロフラン２１ｍＬに溶解させて第２溶液を得る第２溶解段階と、（３）前記第１溶液と前記第２溶液を混合させる混合段階とを含んでなることを特徴とする。
【００３４】
前記（１）の第１溶解段階は、ポリウレタンの標準溶液として、ポリウレタン４００ｍｇをテトラヒドロフラン２１ｍＬに溶解させて第１溶液を得ることにより行われる。
【００３５】
前記（２）の第２溶解段階は、前記ポリウレタンを基準にして、界面活性剤としてのプルロニックＦ−１２７ ５〜３０重量％および生物学的活性物質としてのタクソール５重量％をテトラヒドロフラン２１ｍＬに溶解させて第２溶液を得ることにより行われる。
【００３６】
その後、前記（３）の混合段階で前記第１溶液と前記第２溶液を混合させることにより、本発明に係る薬物放出ステント用コーティング剤を得る。
【００３７】
以下、本発明の好適な実施例および比較例について述べる。
【００３８】
下記実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３９】
＜合成例１＞
試薬は次のものを使用した。
【００４０】
プルラン（Ｍｗ；１００，０００Ｄａ）は日本林原社から購入して使用し、無水酢酸(Acetic Anhydride)やピリジンなどはＳｉｇｍａ社から購入して使用した。その他、化学薬品と溶媒は特別な精製過程なしで特急試薬を使った。タクソールは、韓国所在のＳＡＭＹＡＮＧ ＧＥＮＥＸ社から購入したものをそのまま使った。
【００４１】
まず、プルランのアセチル化(pullulan acetylation)を次のように行った。
【００４２】
プルランに両親媒性を導入するために、次の方法でアセチル化を試みた。プルラン２ｇを２０ｍＬのホルムアミドに入れ、５０℃で強力に攪拌して溶解させた。その溶液にピリジン６ｍＬと無水酢酸３１５ｍＬをそれぞれ添加して５４℃で４８時間反応させた。反応済みの溶液を水２００ｍＬに投入して沈殿を形成させた後、ろ過して生産物を回収した。このような過程を３回以上繰り返して不純物を除去した。合成されたプルランアセテートに対してフリーエ変換赤外線分光分析法（ＦＴ−ＩＲ）、核磁気共鳴分析（ＮＭＲ）、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）などを用いて置換度を求めた。
【００４３】
その後、プルランの無水グルコース１０単位当り１５のアセチル基を持つプルランアセテート３００ｍｇを３ｍＬの塩化メチレンに溶解させてプルランアセテート溶液を得、前記プルランアセテート溶液に１０〜２０％の生物学的活性物質を添加し、タクソールが完全に溶けるまで渦流攪拌する第２溶解段階を含んでなる。
【００４４】
＜実施例１＞
前記合成例１で得られたコーティング剤に、コーティングしようとするステントを浸漬(dipping)させる方式によって、コーティングを行った。薬物がプルランアセテートに均一に溶解された状態なので、浸漬のみでも十分ステントに薬物を均一に担持させることができる。テフロン（登録商標）でコートされた通常のステントの外面にコートさせた。この際、テフロンの厚さは３０μｍであった。前記コーティングは５回行った。コーティング時毎に厚さを測定した結果、１回コーティングは３５μｍ、２回コーティングは４１μｍ、３回コーティングは４７μｍ、４回コーティングは５３μｍ、５回コーティングは６３μｍであった。
【００４５】
［製造例１］
ポリウレタン（ＰＵ）４００ｍｇを溶媒テトラヒドロフラン２１ｍＬに十分溶かして準備し、これを標準ポリウレタン溶液として使用した。前記標準ポリウレタン溶液は、界面活性剤としてプルロニックが全く入っていないポリウレタンのみの溶液を製造し、プルロニックを入れた溶液と薬物の放出効率の比較に利用することができる。よって、標準溶液として準備されたポリウレタン溶液に、後述するプルロニック添加製造溶液と同量の生物学的活性物質であるタクソール(Taxol)を２０ｍｇ（ポリウレタンに対して５％の濃度）仕込み、溶解させて薬物放出ステント用コーティング剤を得た。
【００４６】
［製造例２］
プルロニック５％コーティング剤を製造した。この際、プルロニックは前記製造例１の標準ポリウレタン溶液中のポリウレタンに対して５％添加するので、２０ｍｇのプルロニックが使用される。ポリウレタンの濃度はプルロニックの添加量だけ減少する。すなわち、ポリウレタン３８０ｍｇとプルロニック２０ｍｇを用いてコーティング剤を製造した。そして、生物学的活性物質は、プルロニックと共にテトラヒドロフランに別途に溶かした後、前記標準ポリウレタン溶液に共に混ぜてコーティング剤５％を得た。
【００４７】
［製造例３］
プルロニック１０％コーティング剤を製造した。プルロニックを４０ｍｇ使用する以外は前記製造例２と同様にして行った。
【００４８】
［製造例４］
プルロニック２０％コーティング剤を製造した。プルロニックを８０ｍｇ使用する以外は前記製造例２と同様にして行った。
【００４９】
［製造例５］
プルロニック３０％コーティング剤を製造した。プルロニックを１２０ｍｇ使用する以外は前記製造例２と同様にして行った。
【００５０】
＜実施例２＞
これらの製造例で得た５種の薬物放出ステント用コーティング剤の１／３ずつを円形のテフロン型に注いで溶媒を乾燥させ、フィルム状のコーティング剤を得た。この際、溶媒として用いたテトラヒドロフランは、揮発性に優れた溶媒なので揮発し易く、これをさらに速く乾燥させようとするとフィルムの製作中に気泡が生ずるおそれがあるため、自然乾燥させた。
【００５１】
〔実験例１〕
前記実施例１で得られたプルランアセテート膜からのタクソールの放出特性を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で試験し、その結果を図１に示した。
【００５２】
このときの分析条件は次の通りである。
【００５３】
注入ポンプはフィニガングラジエントポンプ(gradient pump)を使用し、カラムはハイパーシルゴールドＰＦＰ(Hypersil Gold PFP、Ｃ１８、５μｍ、１５０＊４．６ｍｍ)を使用し、検出器はウォーターズ４８６チューナブル吸収検出器(Waters 486 Tunable Absorbance detector、波長２２８ｎｍの紫外線)を使用し、溶媒はアクリロニトリル／水の混合溶液（混合比（６５／３５））を使用し、流速は１．５ｍＬ／分とし、作動時間は３．５分とし、初期注入容積は５０μＬとし、オートサンプラー(auto sampler)はウォーターズ７１７プラスオートサンプラーを使用し、ソフトウェアはマルチクロム(multichrome)を使用した。
【００５４】
図１に示すように、プルランアセテート膜からのタクソールの放出は日数の経過によって線形的に一定に増加することを確認することができた。
【００５５】
〔実験例２〕
前記実施例１で得たプルランアセテート膜の適用による癌の大きさ変化の測定をマウス（体重２０〜３０ｇの６週齢Ｂａｌｂ／ｃ雄マウスに適用させ、癌の大きさ変化を測定して図２に示した。
【００５６】
図２において、比較例１はタクソールを含んでいないプルランアセテート膜であり、対照例は無処理群を意味する。
【００５７】
図２に示すように、比較例１または対照例に比べて癌の大きさ増加が大幅低くなることを確認することができ、それにより生物学的活性物質として抗癌効果を持つタクソールが持続的に生体内に供給されることを確認することができた。
【００５８】
〔実験例３〕
実施例２で得たフィルムをそれぞれ１／４の大きさに切って０．０１ＭのＰＢＳ緩衝溶液３ｍＬ入りのチューブに仕込み、薬物がフィルムから放出できるようにした。この際、緩衝溶液は人体と同様の条件にするためにｐＨ７．４に調節し、放出実験は３７℃で行われるようにした。総４０日間放出実験を行った。初期には１日おきで緩衝溶液を新しいもので取り替え、２０日以後からは２日に１回ずつ緩衝溶液を取り替えるようにした。このように前記実施例２で得た５種の薬物放出ステント用コーティング剤の放出実験を分析し、その結果を図３に示した。
【００５９】
図３に示すように、界面活性剤を含まないものを基準にして界面活性剤２０％および３０％の濃度で薬物放出率が高く、界面活性剤５％および１０％の濃度で薬物放出率が低いことを確認することができた。したがって、界面活性剤の使用量を調節することにより、薬物放出率を調節することができることを確認することができた。
【００６０】
〔実験例４〕
小動物（マウス）実験によって、プルロニックとタクソールを含む各種剤形のコーティング剤に対する癌の大きさ変化を測定し、その結果を図４に示した。各実験群は、４匹のマウスを用いて実験した。
【００６１】
図４より、何にも入れてないマウス（対照群）に比べて、プルロニックとタクソール入りのコーティングフィルムを入れた小動物の癌の大きさが急激に小さくなることを確認することができた。
【００６２】
図４に示すように、プルロニック含有濃度によって小動物の癌の大きさが変化することを確認することができ、プルロニックが含まれていない場合とは明確な差異を示すことを確認することができた。すなわち、図２に示すように、プルロニックが５％および２０％の濃度で含まれた場合、癌の大きさが最も著しく減少したことが分かり、プルロニックの他の濃度でも癌の大きさが対照群に比べて著しく小さいことがわかった。これは、プルロニックが温度変化に応じてその形態を変形させることが可能な能力を持つためであると思われる。プルロニックは、高温では疎水性状態になり、低温では液体状態で存在する相変異特性を持つ。したがって、プルロニックが体内に入ると、温度が増加して疎水性状態に変わりながら、共に溶けていた生物学的活性物質を押し出してステントから放出されることを期待することができる。ところが、プルロニックの濃度が高くなると、薬物の初期放出が速くなってその効果が減少するものと思われる。しかし、プルロニックの濃度が２０％の場合に最も良い抗癌活性を示したが、これはステントコーティングのための最適のプルロニック濃度があることを意味するものと考慮できる。
【００６３】
以上、本発明の好適な具体例について説明したが、当業者であれば、本発明の技術思想の範囲内において各種の変更例または修正例に想到し得ることは明らかであり、それらの変形例および修正例も特許請求の範囲に属するのは当然である。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】本発明によってコーティング物質としてプルランアセテートが使用される場合における、プルランアセテート膜からのタクソールの放出特性を示すグラフである。
【図２】本発明によってコーティング物質としてプルランアセテートが使用される場合における、プルランアセテート膜の生体への適用時の癌の大きさ変化を測定したグラフである。
【図３】本発明によってコーティング物質としてポリウレタンが使用された場合における、界面活性剤を含むポリウレタンからなる膜、および界面活性剤を含まないポリウレタン単独からなる膜でコートされたステントの薬物放出パターンを示すグラフである。
【図４】本発明によってコーティング物質としてポリウレタンが使用される場合における、界面活性剤を含むポリウレタンからなる膜、および界面活性剤を含まないポリウレタン単独からなる膜の処理による癌の大きさ変化を示すグラフである。
【図１】
2008296021.tif 000010
【図２】
2008296021.tif 000011
【図３】
2008296021.tif 000012
【図４】
2008296021.tif 000013