(57)【要約】【課題】高気孔率の多孔体としての優れた生体親和性および細胞、薬剤等の侵入容易性を維持しつつ、優れた強度特性をも備えているリン酸カルシウム系多孔質焼結体およびその気孔状態を容易に制御することができる製造方法を提供する。【解決手段】重量比９９．７：０．３〜８５：１５の水酸アパタイトおよび第三リン酸カルシウムの原料粉末と、架橋重合性を有する有機物質を溶解または分散させた分散媒とを混合してスラリーを調製する工程と、起泡剤を添加して、撹拌および／または気体導入により起泡させて泡沫状スラリーとする工程と、架橋剤および／または架橋開始剤を添加混合し、注型した後、硬化させて成形体とする工程と、乾燥後、焼成する工程を経て、気孔率５５〜９０％、平均孔径１５０〜５００μｍ、隣接する気孔同士が相互に連通した部分を有し、該連通部分の平均孔径が５〜２００μｍのリン酸カルシウム系多孔質焼結体を得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水酸アパタイトと第三リン酸カルシウムが重量比９９．７：０．３〜８５：１５で含まれ、気孔率が５５％以上９０％以下、平均孔径が１５０μｍ以上５００μｍ以下であり、隣接する気孔同士が相互に連通した部分を有し、該連通部分の平均孔径が５μｍ以上２００μｍ以下であることを特徴とするリン酸カルシウム系多孔質焼結体。
【請求項２】
水酸アパタイトと第三リン酸カルシウムの重量比が９９：１〜８５：１５であることを特徴とする請求項１記載のリン酸カルシウム系多孔質焼結体。
【請求項３】
気孔率が７０％以上８５％以下であることを特徴とする請求項１または請求項２記載のリン酸カルシウム系多孔質焼結体。
【請求項４】
請求項１から請求項３までのいずれかに記載のリン酸カルシウム系多孔質焼結体を製造する方法であって、
重量比９９．７：０．３〜８５：１５の水酸アパタイトおよび第三リン酸カルシウムの原料粉末と、架橋重合性を有する有機物質を溶解または分散させた分散媒とを混合してスラリーを調製する工程と、
前記スラリーに起泡剤を添加して、撹拌および／または気体導入により起泡させて泡沫状スラリーとする工程と、
前記泡沫状スラリーに架橋剤および／または架橋開始剤を添加混合し、注型した後、硬化させて成形体とする工程と、
前記成形体を乾燥させた後、焼成する工程とを備えていることを特徴とするリン酸カルシウム系多孔質焼結体の製造方法。
【請求項５】
前記スラリー調製工程におけるスラリー中の粒子の平均粒径が０．１μｍ以上１５μｍ以下であることを特徴とする請求項４記載のリン酸カルシウム系多孔質焼結体の製造方法。
【請求項６】
前記原料粉末の平均粒径が０．１μｍ以上２０ｍｍ以下であることを特徴とする請求項４または請求項５記載のリン酸カルシウム系多孔質焼結体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨または歯の置換材や修復材、薬剤徐放性基材、骨または軟骨組織等の培養容器や誘導容器等に利用することができるリン酸カルシウム系多孔質焼結体およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン酸カルシウム系焼結体は、本来の骨の組成に近い材質であることから、現在、外科、歯科等の治療において、人工骨や人工歯等に適した材料として、骨等の補填のために用いられている。
このリン酸カルシウム系焼結体は、生体為害性がなく、また、生体親和性に優れ、徐々に自己組織と結合したり、破骨細胞により侵食された後、該侵食部に自家骨が形成される等の性質があることが認められている。すなわち、一旦手術において骨欠損部に埋入するのみで、その後、完全に自家骨に置換させることも可能であるという優れた特性を有している。
特に、多孔質構造とすることにより、そのリン酸カルシウム系焼結体の内部にまで細胞等が侵入しやすくなり、より優れた自家骨への置換性が発揮される。
【０００３】
しかしながら、多孔質構造のリン酸カルシウム系焼結体は、気孔率が高い場合、緻密体に比べて、非常に脆く、強度に劣るという欠点を有していた。
このため、リン酸カルシウム系多孔質焼結体において、従来から、気孔分布を制御したり、多孔質部分と緻密質部分とを混在させたりする等による強度の向上を図るための種々の方法が検討されている。
【０００４】
例えば、特許文献１には、外力を与えて変形させたポリウレタンフォーム等に原料スラリーを含浸させた後、焼成してポリウレタンフォームを焼き抜くことにより、得られる多孔質焼結体の気孔分布を不均一なものとする方法が開示されている。
また、特許文献２には、回転による遠心力を利用して、気孔率の傾斜分布を得る方法が開示されている。
【特許文献１】特開２００２−５８６８８号公報
【特許文献２】特開２００１−２０６７８７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記特許文献１に記載されているような方法では、気孔率分布および気孔径分布の制御が困難であった。
また、上記特許文献２に記載されているような方法によっても、重力との関係、成形体の形状を考慮した上で、気孔率が所望の傾斜状態で分布するように制御することが難しく、また、球状の気孔が保持されず、気孔が扁平状に変形しやすいという課題を有していた。
【０００６】
したがって、高気孔率のリン酸カルシウム系多孔質焼結体においても、優れた生体親和性および細胞、薬剤等の侵入容易性を有する所望の気孔状態を備え、かつ、人工骨等の生体用材料として使用する際に、容易に取扱うことができる十分な強度をも有していることが求められていた。
【０００７】
本発明は、上記技術的課題を解決するためになされたものであり、高気孔率の多孔体としての優れた生体親和性および細胞、薬剤等の侵入容易性を維持しつつ、優れた強度特性をも備えているリン酸カルシウム系多孔質焼結体を提供することを目的とするものである。
また、本発明は、前記リン酸カルシウム系多孔質焼結体の所望の気孔状態を容易に制御することができる製造方法を提供することも目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明に係るリン酸カルシウム系多孔質焼結体は、水酸アパタイトと第三リン酸カルシウムが重量比９９．７：０．３〜８５：１５で含まれ、気孔率が５５％以上９０％以下、平均孔径が１５０μｍ以上５００μｍ以下であり、隣接する気孔同士が相互に連通した部分を有し、該連通部分の平均孔径が５μｍ以上２００μｍ以下であることを特徴とする。
このような所定の比率で水酸アパタイトと第三リン酸カルシウムを含む多孔質焼結体は、細胞、薬剤等の気孔内への侵入が容易であり、優れた生体親和性を有し、しかも、多孔質であっても高強度であるため、人工骨等の生体用材料に好適である。
【０００９】
前記リン酸カルシウム系多孔質焼結体においては、水酸アパタイトと第三リン酸カルシウムの重量比が９９：１〜８５：１５であることが好ましい。
水酸アパタイトと第三リン酸カルシウムがこのような組成比率であれば、より多孔質焼結体の強度の向上を図ることができる。
【００１０】
また、前記リン酸カルシウム系多孔質焼結体においては、気孔間の連通性および多孔質焼結体の強度の観点から、気孔率が７０％以上８５％以下であることが好ましい。
【００１１】
また、本発明に係るリン酸カルシウム系多孔質焼結体の製造方法は、上記リン酸カルシウム系多孔質焼結体を製造する方法であって、重量比９９．７：０．３〜８５：１５の水酸アパタイトおよび第三リン酸カルシウムの原料粉末と、架橋重合性を有する有機物質を溶解または分散させた分散媒とを混合してスラリーを調製する工程と、前記スラリーに起泡剤を添加して、撹拌および／または気体導入により起泡させて泡沫状スラリーとする工程と、前記泡沫状スラリーに架橋剤および／または架橋開始剤を添加混合し、注型した後、硬化させて成形体とする工程と、前記成形体を乾燥させた後、焼成する工程とを備えていることを特徴とする。
このように、所定量の水酸アパタイト粉末および第三リン酸カルシウム粉末を原料粉末として泡沫状スラリーを調製し、焼成すれば、気孔制御が容易であり、高強度の多孔質焼結体を得ることができる。
【００１２】
前記製造方法においては、スラリー調製工程におけるスラリー中の粒子の平均粒径が０．１μｍ以上１５μｍ以下であることが好ましい。
このように粒径制御することにより、スラリー粘度が低下し、成形作業性が向上し、気孔径の均一化も図られ、均質な多孔質焼結体が得られる。
【００１３】
上記のようなスラリー特性を得るためには、前記原料粉末の平均粒径が０．１μｍ以上２０ｍｍ以下であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
上述したとおり、本発明に係るリン酸カルシウム系多孔質焼結体は、生体親和性と、多孔体の特性である内部への細胞等の侵入容易性と、優れた強度特性とを兼ね備えたものであり、人工骨等の生体用材料として好適に用いることができる。
また、本発明に係る製造方法によれば、リン酸カルシウム系多孔質焼結体において、所望の気孔状態を容易に制御することができ、高強度の多孔質焼結体を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明について、より詳細に説明する。
本発明に係るリン酸カルシウム系多孔質焼結体は、水酸アパタイトと第三リン酸カルシウムが重量比９９．７：０．３〜８５：１５で含まれ、気孔率が５５％以上９０％以下、平均孔径が１５０μｍ以上５００μｍ以下であり、隣接する気孔同士が相互に連通した部分を有し、該連通部分の平均孔径が５μｍ以上２００μｍ以下であることを特徴とする。
このような所定の比率で水酸アパタイトと第三リン酸カルシウムを含む多孔質焼結体は、多孔質体の気孔周囲を構成する骨格部分の強度向上を図ることができ、従来の同様の気孔率の多孔質焼結体よりも、強度が１．５〜２倍に向上する。
したがって、本発明に係る多孔質焼結体は、従来のリン酸カルシウム系多孔質焼結体のような優れた生体親和性、また、細胞、薬剤等の気孔内への侵入容易性を維持しつつ、従来よりも高強度であるため、人工骨等の生体用材料に、より好適に用いることができる。
【００１６】
本発明においては、前記焼結体における水酸アパタイトと第三リン酸カルシウムとの重量比は９９．７：０．３〜８５：１５とする。
前記組成重量比において、水酸アパタイトが９７重量％を超える場合、多孔質焼結体の強度が不足する。
一方、水酸アパタイトが８５重量％未満である場合、該多孔質焼結体を生体用材料とした場合、体内で溶出しやすい第三リン酸カルシウム量が増加するため、強度が低下する。
なお、焼結体中における水酸アパタイトと第三リン酸カルシウムとの重量比は、Ｘ線回折測定等による定量分析にて求めることができる。
【００１７】
また、前記焼結体の気孔率は５５％以上９０％以下、平均孔径は１５０μｍ以上５００μｍ以下とする。
気孔率が９０％を超える場合、また、平均孔径が５００μｍを超える場合は、強度が十分でなく、破損や欠落の原因となる。
一方、気孔率が５５％未満である場合、または、平均孔径が１５０μｍ未満である場合は、強度の向上は図られるものの、気孔間の連通性が低下し、気孔内への細胞や薬剤等の侵入が困難となる。
前記気孔率は、好ましくは、７０％以上８５％以下である。
【００１８】
また、本発明に係る多孔質焼結体は、各気孔が独立してなるものではなく、隣接する気孔同士が相互に連通した部分を有しており、該連通部分の平均孔径が５μｍ以上２００μｍ以下であることを特徴とするものである。
気孔同士が連通していることにより、焼結体内部にまで、細胞、薬剤等の侵入が容易となり、生体親和性の向上も図られる。
前記連通部分の平均孔径が５μｍ未満である場合は、上記のような細胞等の侵入容易性を十分に確保することが困難となる。
一方、連通部分の平均孔径が２００μｍを超える場合は、気孔内に侵入した細胞、薬剤等が流出しやすく、十分に定着させることが困難となり、また、焼結体の強度にも劣る。
【００１９】
上記のようなリン酸カルシウム系多孔質焼結体は、重量比９９．７：０．３〜８５：１５の水酸アパタイトおよび第三リン酸カルシウムの原料粉末と、架橋重合性を有する有機物質を溶解または分散させた分散媒とを混合してスラリーを調製する工程と、前記スラリーに起泡剤を添加して、撹拌および／または気体導入により起泡させて泡沫状スラリーとする工程と、前記泡沫状スラリーに架橋剤および／または架橋開始剤を添加混合し、注型した後、硬化させて成形体とする工程と、前記成形体を乾燥させた後、焼成する工程とを備えた本発明に係る製造方法により、容易に製造することができる。
【００２０】
前記製造方法において、スラリーおよび泡沫状スラリーの調製工程は、特開２０００−３０２５６７号公報に記載されたような従来の方法と同様にして行うことができる。
なお、前記スラリー調製工程においては、水酸アパタイト粉末と第三リン酸カルシウム粉末とを上記範囲内の重量比で添加混合してもよく、あるいはまた、予め、水酸アパタイトおよび第三リン酸カルシウムが上記範囲内の重量比であるようにカルシウムとリンの比を調整して合成したリン酸カルシウム化合物を原料粉末として用いてもよい。
【００２１】
前記スラリー調製工程において添加される架橋重合性を有する有機物質には、例えば、ポリビニルアルコール、メタクリル酸メチル、メチルセルロース等を用いることができる。特に、アミノ基を含む線状、分枝状、ブロック状形態を有するポリマーが、カチオン性に富み、原料粉末の分散性を向上させ、良好なスラリーを調製することができるため好ましい。
【００２２】
また、前記スラリー調製工程においては、スラリー中の粒子の平均粒径が０．１μｍ以上１５μｍ以下であることが好ましい。
このように粒径制御することにより、スラリー粘度が低下し、成形作業性が向上し、気孔径の均一化も図られる。
上記のようなスラリー特性を得るためには、添加混合前における前記原料粉末の平均粒径が０．１μｍ以上２０ｍｍ以下であることが好ましい。
【００２３】
前記スラリーに添加する起泡剤は、陰イオン性、陽イオン性、両イオン性、ノニオン性の界面活性剤を用いることができる。
ただし、架橋重合性を有する有機物質に、ポリアクリルアミド、ポリエチレンイミン、プロピレンイミン等のようにアミノ基を含むポリマーを選択した場合は、陰イオン性界面活性剤を用いると、そのイオン性の相違から、イオンコンプレックスを形成し、起泡操作が困難になる場合があるため、陰イオン界面活性剤の使用は好ましくない。
【００２４】
前記起泡剤を添加して起泡させる方法は、機械的な撹拌であっても、または、気体を吹き込んで導入する方法でもよく、あるいはまた、両者を同時に行ってもよい。いずれの方法であっても、全体が均一な状態で起泡した泡沫状スラリーとすることが好ましい。
また、このような泡沫状スラリーを成形したものを焼成して焼結体とすることにより、隣接する気泡間に気孔の連通部を形成することができる。
なお、前記分散媒には、水、アルコール等の有機溶媒等を適宜用いることができる。また、前記スラリー中には、分散剤、整泡剤、増粘剤等を適宜添加してもよい。
【００２５】
次に、成形工程においては、前記泡沫状スラリーに架橋剤または架橋開始剤の少なくともいずれか一方を添加混合して、所定の型に鋳込む。
前記架橋剤または架橋開始剤は、スラリー調製工程において添加された架橋重合性を有する物質を架橋させることができるものを用いる。特に、ポリアクリルアミド、ポリエチレンイミン、ポリプロピレンイミン等のアミノ基を含む架橋重合性を有する有機物質を用いる場合には、ソルビトールポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリグリシジルエーテル、グルセロールポリグリシジルエーテル、ポリメチロールプロパンポリグリシジルエーテル等のエポキシ基を２以上含むエポキシ化合物を用いることが好ましい。
【００２６】
そして、上記のようにして型に鋳込まれた泡沫状スラリーを硬化させて成形体とする。
前記成形体は、乾燥させた後、焼成することにより、所望のリン酸カルシウム系多孔質焼結体を得ることができる。
成形体の乾燥は、加湿下で行うことが好ましい。急激な水分の減少により成形体内部と外部の寸法差が生じ、亀裂が発生することを防止するためである。
前記焼成温度は、８００℃以上１３００℃以下であることが好ましい。
上記のようにして作製された焼結体は、従来の１．５〜２倍の高強度の多孔質焼結体であり、人工骨等に用いる場合においても十分な強度となる。
【００２７】
上記のようにして得られた焼結体は、所定形状に仕上加工して使用されるが、その際、前記焼結体の表面部分に、骨生成を促進するための薬剤や他の作用を有する薬剤を吸着させて用いることができ、また、気孔内部に包含させることも可能である。
また、前記焼結体の表面部分を、コラーゲン等の蛋白質を含む生体親和性に優れた有機物質で被覆して使用することもできる。
本発明に係るリン酸カルシウム系多孔質焼結体は、このような態様で使用することにより、より人工骨や薬剤徐放性基材等の生体用部材として好適な材料となり得る。
【実施例】
【００２８】
以下、本発明を実施例に基づきさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により制限されるものではない。
［実施例１〜６、比較例１，２］
原料粉末として平均粒径約１０μｍの水酸アパタイト（ＨＡｐ）粉末と第三リン酸カルシウム（ＴＣＰ）粉末を表１に示す各重量比で混合した粉末４００ｇ、分散媒として水２８４．６ｇ、架橋重合性を有する有機物質としてポリエチレンイミン（固形分６０％、数平均分子量８０００〜１０５００）４２．７ｇを用いて、これらをボールミルで４８時間混合してスラリーを調製した。
このスラリー６００ｇに、起泡剤としてポリオキシエチレンラウリルエーテル（非イオン界面活性剤）１．２ｇを添加し、機械的な撹拌により、１２００ｃｍ3になるまで起泡し、泡沫状スラリーとした。
この泡沫状スラリーに、架橋剤としてソルビトールポリグリシジルエーテル１１．７４ｇを添加して、十分に撹拌して、注型した。
脱型後、得られた成形体を４０℃で８時間乾燥させ、１２００℃で２時間焼成した。
得られた各焼結体を切断し、気孔分布状態を観察し、また、圧縮強度の測定を行った。
さらに、各焼結体（直径６ｍｍ、高さ１５ｍｍの円柱状体）を体重３〜３．５ｋｇの日本白色家兎の大腿骨顆部に移植し、２週間経過後、第三リン酸カルシウムが体内で溶出した後の圧縮強度の測定も行った。
【００２９】
［比較例３］
原料粉末として水酸アパタイト（ＨＡｐ）粉末のみ４００ｇを用い、それ以外は実施例１と同様にして、焼結体を作製し、気孔分布状態の観察および圧縮強度の測定を行った。
上記実施例および比較例の結果を表１にまとめて示す。
【００３０】
【表１】
2008063215.tif 000002
【００３１】
表１に示したように、同様の工程を経て作製したリン酸カルシウム系多孔質焼結体は、気孔率はいずれも同等であるが、原料粉末中の水酸アパタイトの重量比率が小さい場合（比較例１）は、圧縮強度は高いものであったが、移植後、第三リン酸カルシウムが体内で溶出した後の圧縮強度の低下が大きかった。
また、水酸アパタイトの重量比率が大きい場合（比較例２）または水酸アパタイトのみを原料粉末とした場合（比較例３）は、圧縮強度が低く、不十分なものであった。
一方、原料粉末中の水酸アパタイトと第三リン酸カルシウムの組成比率が本発明で規定する範囲内である場合（実施例１〜６）は、気孔率が７３〜７６％において、圧縮強度が１３ＭＰａ以上の多孔質焼結体が得られ、移植後、第三リン酸カルシウムが体内で溶出した場合においても、高い圧縮強度を維持していることが認められた。