(57)【要約】      （修正有）【課題】  光学活性エポキシ化合物の製造方法、並びに該方法に用いる錯体及びその製造方法の提供。【解決手段】式（１）及び式（１’）2008239495.tif 000049で表される光学活性チタンサラン錯体を触媒として使用し、分子中に炭素−炭素二重結合を有するプロキラルな化合物を不斉エポキシ化反応させる光学活性エポキシ化合物の製造方法、並びに該方法に用いる錯体及びその製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）又は式（１’）
【化１】
2008239495.tif 000039
（式（１）及び式（１’）中のＲ１は、フェニル基（該フェニル基は、メチル基、エチル基（該メチル基およびエチル基は、少なくとも１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）又はＣ１−７アルコキシ基で置換されている。）であり、Ｒ２は２つのＲ２が一緒になって環を形成したＣ３−５の二価の基であり、Ｍは、ＴｉＪ１Ｊ２（ＴｉＪ１Ｊ２において、Ｔｉはチタン原子であり、Ｊ１及びＪ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基を示すか、Ｊ１とＪ２が一緒になって酸素原子を示すか、又は、Ｊ１とＪ２が一緒になって環を形成し、二価の基である式（２）
【化２】
2008239495.tif 000040
（式中の部分構造Ｏ−Ｅ−Ｏは、式（１）では下記式（３）で表され、式（１’）では下記式（３’）で表され、
【化３】
2008239495.tif 000041
Ｒ１及びＲ２は前記と同じである。）を示す。）である。）の何れかで表される光学活性チタン錯体を触媒として使用し、下記式（４）、式（５）及び式（６）
【化４】
2008239495.tif 000042
（式（４）中のＲ３は水素原子またはメチル基であり、Ｒ４およびＲ５は水素原子であるか、又はＲ４とＲ５が互いに結合して−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｏ−（該−ＣＨ２Ｏ−基の酸素原子はＲ５側に結合している。）の何れかで表される二価の基であり、式（６）中のＲ６はフェニル基であり、Ｒ７はメチル基またはエチル基である。）の何れかで表される不飽和化合物を過酸で不斉エポキシ化することを特徴とする下記式（７）、式（８）及び式（９）
【化５】
2008239495.tif 000043
（式（７）、式（８）及び式（９）中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記と同じであり、＊で示された炭素原子は光学活性である。）の何れかで表される光学活性エポキシ化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ２が２つのＲ２が一緒になってテトラメチレン基である請求項１記載の光学活性エポキシ化合物の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１が２−メチルフェニル基（該２−メチルフェニル基のメチル基は、少なくとも１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である請求項２記載の光学活性エポキシ化合物の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１が２−トリフルオロメチルフェニル基である請求項３記載の光学活性エポキシ化合物の製造方法。
【請求項５】
Ｒ１が２−メトキシフェニル基である請求項２記載の光学活性エポキシ化合物の製造方法。
【請求項６】
式（１）又は式（１’）
【化６】
2008239495.tif 000044
（式（１）及び式（１’）中のＲ１は２−トリフルオロメチルフェニル基又は２−メトキシフェニル基であり、Ｒ２は２つのＲ２が一緒になって環を形成したＣ３−５の二価の基であり、Ｍは、ＴｉＪ１Ｊ２（ＴｉＪ１Ｊ２において、Ｔｉはチタン原子であり、Ｊ１及びＪ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基を示すか、Ｊ１とＪ２が一緒になって酸素原子を示すか、又は、Ｊ１とＪ２が一緒になって環を形成し、二価の基である式（２）
【化７】
2008239495.tif 000045
（式中の部分構造Ｏ−Ｅ−Ｏは、式（１）では下記式（３）で表され、式（１’）では下記式（３’）で表され、
【化８】
2008239495.tif 000046
Ｒ１及びＲ２は前記と同じである。）を示す。）である。）の何れかで表される光学活性チタン錯体。
【請求項７】
Ｒ１は２−トリフルオロメチルフェニル基であり、Ｒ２が、２つのＲ２が一緒になってテトラメチレン基である請求項６記載の光学活性チタン錯体。
【請求項８】
Ｒ１は２−メトキシフェニル基であり、Ｒ２が、２つのＲ２が一緒になってテトラメチレン基である請求項６記載の光学活性チタン錯体。
【請求項９】
下記式（１０）及び式（１０’）
【化９】
2008239495.tif 000047
（式（１０）及び式（１０’）中のＲ１は２−トリフルオロメチルフェニル基であり、Ｒ２が、２つのＲ２が一緒になってテトラメチレン基である。）のサラン配位子。
【請求項１０】
下記式（１０）及び式（１０’）
【化１０】
2008239495.tif 000048
（式（１０）及び式（１０’）中のＲ１は２−メトキシフェニル基であり、Ｒ２が、２つのＲ２が一緒になってテトラメチレン基である。）のサラン配位子。
【請求項１１】
用いる過酸が過酸化水素水である、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な光学活性チタン錯体並びにその配位子、及び同錯体を用いた光学活性エポキシ化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性エポキシ化合物は、高血圧症、喘息症等の治療に有効な光学活性ベンゾピラン化合物を始めとした各種医薬の中間体として広く用いられており、その合成方法は広く検討されてきた。かかる合成方法の中でも、炭素炭素二重結合の不斉エポキシ化反応は最も実用的な方法であり、触媒として酒石酸チタンを用いた不斉エポキシ化反応の発見以来（非特許文献１）、種々の不斉エポキシ化による合成方法が開発されてきた（非特許文献２及び非特許文献３）。
【０００３】
しかしながら、これらの合成方法の多くは、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、次亜塩素酸塩、ヨードソベンゼン等の原子効率の低い酸化剤を用いた方法であり、より原子効率が高い方法、さらには環境に優しい酸化剤を用いた合成方法の開発が切望されていた。種々の酸化剤の中でも、過酸化水素は、原子効率が高く、また酸化反応の後には水へと変換されるため、環境に優しい酸化剤といえる。そのため、酸化剤として過酸化水素を用いた不斉エポキシ化反応が精力的に研究されてきたが、高エナンチオ選択的にエポキシ化を達成できた例はわずかであり（非特許文献４及び非特許文献５）、また、多くの場合、触媒の回転数が不十分であるという問題があった。
【０００４】
２００５年に、ジ−μ−オキソチタンサラレン錯体を触媒として用いると、過酸化水素水を酸化剤として、種々のオレフィン類の不斉エポキシ化反応が、高いエナンチオ選択性で進行することが報告された。しかしながら、この不斉エポキシ化反応には、用いるジ−μ−オキソチタンサラレン錯体が、分子量が２０００近くもある巨大な分子でありるために錯体の合成にコストと時間がかかるという問題があり、さらには、錯体を合成するために分子内Ｍｅｅｒｗｅｉｎ−Ｐｏｎｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ還元反応を経由するため、応用性の面においても不十分である問題があった（非特許文献６）。次いで２００６年に、ジ−μ−オキソチタンサラン錯体を用いると、過酸化水素水を酸化剤として、種々のオレフィン類の不斉エポキシ化反応が高いエナンチオ選択性で反応が進行することが報告された。この不斉エポキシ化反応は、前述のジ−μ−オキソチタンサラレン錯体を用いた方法の問題であった錯体の合成法の難しさや、特殊な反応を経由するという課題を克服した優れた技術であるが、一方で、基質によっては光学収率や化学収率が十分ではないという問題があった（特許文献７及び非特許文献８）。
【０００５】
【非特許文献１】Ｔ．Ｋａｔｓｕｋｉ，  Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８０年），１０２，５９７４−５７９６．
【非特許文献２】Ｅ．Ｎ．Ｊａｃｏｂｓｅｎ，  Ｍ．Ｈ．Ｗｕ，  「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ」Ｅｄ．ｂｙ  Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ｎ．；  Ｐｆａｌｔｚ，Ａ．；  Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ（１９９９年），Ｖｏｌ．ＩＩ，２１，ｐｐ．６４９−６７７．
【非特許文献３】Ｔ．Ｋａｔｓｕｋｉ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」Ｅｄ．ｂｙ  ＭｃＣｌｅｖｅｒｔｙ，Ｊ．，ＥＩｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ，（２００３年），Ｖｏｌ．９，Ｃｈａｐｔｅｒ９．４，ｐｐ．２０７−２６４．
【非特許文献４】Ｌ．Ｓｈｕ，  Ｙ．Ｓｈｉ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（２００１年），５７，５２１３−５２１８．
【非特許文献５】Ｓ．Ｃｏｌｏｎｎａ，  Ｈ．Ｍｏｌｉｎａｒｉ，  Ｓ．Ｂａｎｆｉ，  Ｓ．Ｊｕｌｉａ，  Ｊ．Ｍａｓａｎａ，ｚ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９８３年），３９，１６３５−１６４１．
【非特許文献６】Ｋ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，  Ｙ．Ｓａｗａｄａ，  Ｂ．Ｓａｉｔｏ，  Ｋ．Ｓａｋａｉ，  Ｔ．Ｋａｔｓｕｋｉ，  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（２００５年），４４，４９３５−４９３９．
【特許文献７】ＷＯ２００６／０８７８７４Ａ１
【非特許文献８】Ｙ．Ｓａｗａｄａ，  Ｋ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，  Ｓ．Ｋｏｎｄｏ，  Ｈ．Ｗａｔａｎａｂｅ，  Ｔ．Ｏｚａｗａ，  Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｂ．Ｓａｉｔｏ，  Ｋ．Ｓａｋａｉ，Ｔ．Ｋａｔｓｕｋｉ，  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（２００６年），４５，３４７８−３４８０．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、前記従来技術の問題を解決し、光学活性エポキシ化合物の工業的に有用な製造方法並びに該方法に触媒として用いる錯体及び該錯体の配位子を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、光学活性エポキシ化合物の工業的に有用な製造方法並びに該方法に触媒として用いる錯体及び該錯体の配位子を鋭意研究した結果、光学活性チタンサラン錯体の高い触媒活性発現に必要な骨格並びに有用な置換基及び該置換基の位置を見極め、従来の光学活性チタンサラン錯体よりも、高いエナンチオ選択性と高い化学収率で、光学活性エポキシ化合物を製造できることが見い出し、本発明を完成した。
【０００８】
（１）
式（１）又は式（１’）
【０００９】
【化１】
2008239495.tif 000002
【００１０】
（式（１）及び式（１’）中のＲ１は、フェニル基（該フェニル基は、メチル基、エチル基（該メチル基およびエチル基は、少なくとも１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）又はＣ１−７アルコキシ基で置換されている。）であり、Ｒ２は２つのＲ２が一緒になって環を形成したＣ３−５の二価の基であり、Ｍは、ＴｉＪ１Ｊ２（ＴｉＪ１Ｊ２において、Ｔｉはチタン原子であり、Ｊ１及びＪ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基を示すか、Ｊ１とＪ２が一緒になって酸素原子を示すか、又は、Ｊ１とＪ２が一緒になって環を形成し、二価の基である式（２）
【００１１】
【化２】
2008239495.tif 000003
【００１２】
（式中の部分構造Ｏ−Ｅ−Ｏは、式（１）では下記式（３）で表され、式（１’）では下記式（３’）で表され、
【００１３】
【化３】
2008239495.tif 000004
【００１４】
Ｒ１及びＲ２は前記と同じである。）を示す。）である。）の何れかで表される光学活性チタン錯体を触媒として使用し、下記式（４）、式（５）及び式（６）
【００１５】
【化４】
2008239495.tif 000005
【００１６】
（式（４）中のＲ３は水素原子またはメチル基であり、Ｒ４およびＲ５は水素原子であるか、又はＲ４とＲ５が互いに結合して−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｏ−（該−ＣＨ２Ｏ−基の酸素原子はＲ５側に結合している。）の何れかで表される二価の基であり、式（６）中のＲ６はフェニル基であり、Ｒ７はメチル基またはエチル基である。）の何れかで表される不飽和化合物を過酸で不斉エポキシ化することを特徴とする下記式（７）、式（８）及び式（９）
【００１７】
【化５】
2008239495.tif 000006
【００１８】
（式（７）、式（８）及び式（９）中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記と同じであり、＊で示された炭素原子は光学活性である。）の何れかで表される光学活性エポキシ化合物の製造方法。
【００１９】
（２）
Ｒ２が２つのＲ２が一緒になってテトラメチレン基である上記（１）記載の光学活性エポキシ化合物の製造方法。
【００２０】
（３）
Ｒ１が２−メチルフェニル基（該２−メチルフェニル基のメチル基は、少なくとも１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である上記（２）記載の光学活性エポキシ化合物の製造方法。
【００２１】
（４）
Ｒ１が２−トリフルオロメチルフェニル基である上記（３）記載の光学活性エポキシ化合物の製造方法。
【００２２】
（５）
Ｒ１が２−メトキシフェニル基である上記（２）記載の光学活性エポキシ化合物の製造方法。
【００２３】
（６）
式（１）又は式（１’）
【００２４】
【化６】
2008239495.tif 000007
【００２５】
（式（１）及び式（１’）中のＲ１は２−トリフルオロメチルフェニル基又は２−メトキシフェニル基であり、Ｒ２は２つのＲ２が一緒になって環を形成したＣ３−５の二価の基であり、Ｍは、ＴｉＪ１Ｊ２（ＴｉＪ１Ｊ２において、Ｔｉはチタン原子であり、Ｊ１及びＪ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基を示すか、Ｊ１とＪ２が一緒になって酸素原子を示すか、又は、Ｊ１とＪ２が一緒になって環を形成し、二価の基である式（２）
【００２６】
【化７】
2008239495.tif 000008
【００２７】
（式中の部分構造Ｏ−Ｅ−Ｏは、式（１）では下記式（３）で表され、式（１’）では下記式（３’）で表され、
【００２８】
【化８】
2008239495.tif 000009
【００２９】
Ｒ１及びＲ２は前記と同じである。）を示す。）である。）の何れかで表される光学活性チタン錯体。
【００３０】
（７）
Ｒ１は２−トリフルオロメチルフェニル基であり、Ｒ２が、２つのＲ２が一緒になってテトラメチレン基である上記（６）記載の光学活性チタン錯体。
【００３１】
（８）
Ｒ１は２−メトキシフェニル基であり、Ｒ２が、２つのＲ２が一緒になってテトラメチレン基である上記（６）記載の光学活性チタン錯体。
【００３２】
（９）
下記式（１０）及び式（１０’）
【００３３】
【化９】
2008239495.tif 000010
【００３４】
（式（１３）及び式（１３’）中のＲ１は２−トリフルオロメチルフェニル基であり、Ｒ２が、２つのＲ２が一緒になってテトラメチレン基である。）のサラン配位子。
【００３５】
（１０）
下記式（１３）及び式（１３’）
【００３６】
【化１０】
2008239495.tif 000011
【００３７】
（式（１０）及び式（１０’）中のＲ１は２−メトキシフェニル基であり、Ｒ２が、２つのＲ２が一緒になってテトラメチレン基である。）のサラン配位子。
【００３８】
（１１）
用いる過酸が過酸化水素水である、上記（１）から（５）のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００３９】
本発明によれば、分子中にプロキラルな炭素−炭素二重結合を有する不飽和化合物を高いエナンチオ選択性でエポキシ化し、光学活性エポキシ化合物を製造することができる。また、本発明の錯体は、該製造方法の触媒として非常に有用である。更に、本発明の製造方法で得られる光学活性エポキシ化合物は、高血圧症、喘息症等の治療に有効な化合物の光学活性医薬中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
本明細書中「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。
【００４１】
以下に、本発明を詳細に説明する。本発明の光学活性エポキシ化合物の製造方法は、式（１）又は式（１’）
【００４２】
【化１１】
2008239495.tif 000012
【００４３】
（式（１）及び式（１’）中のＲ１は、フェニル基（該フェニル基は、メチル基、エチル基（該メチル基およびエチル基は、少なくとも１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）又はＣ１−７アルコキシ基で置換されている。）であり、Ｒ２は２つのＲ２が一緒になって環を形成したＣ３−５の二価の基であり、Ｍは、ＴｉＪ１Ｊ２（ＴｉＪ１Ｊ２において、Ｔｉはチタン原子であり、Ｊ１及びＪ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基を示すか、Ｊ１とＪ２が一緒になって酸素原子を示すか、又は、Ｊ１とＪ２が一緒になって環を形成し、二価の基である式（２）
【００４４】
【化１２】
2008239495.tif 000013
【００４５】
（式中の部分構造Ｏ−Ｅ−Ｏは、式（１）では下記式（３）で表され、式（１’）では下記式（３’）で表され、
【００４６】
【化１３】
2008239495.tif 000014
【００４７】
Ｒ１及びＲ２は前記と同じである。）を示す。）である。）の何れかで表される光学活性チタン錯体を触媒として使用し、下記式（４）、式（５）及び式（６）
【００４８】
【化１４】
2008239495.tif 000015
【００４９】
（式（４）中のＲ３は水素原子またはメチル基であり、Ｒ４およびＲ５は水素原子であるか、又はＲ４とＲ５が互いに結合して−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｏ−（該−ＣＨ２Ｏ−基の酸素原子はＲ５側に結合している。）の何れかで表される二価の基であり、式（６）中のＲ６はフェニル基であり、Ｒ７はメチル基またはエチル基である。）の何れかで表される不飽和化合物を過酸で不斉エポキシ化することを特徴とする下記式（７）、式（８）及び式（９）
【００５０】
【化１５】
2008239495.tif 000016
【００５１】
（式（７）、式（８）及び式（９）中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記と同じであり、＊で示された炭素原子は光学活性である。）の何れかで表される光学活性エポキシ化合物が製造できることを特徴とする。
【００５２】
前記式（１）及び式（１’）中の各置換基について説明する。
【００５３】
前記式（１）及び式（１’）中のＲ１は、フェニル基（該フェニル基は、メチル基、エチル基（該メチル基およびエチル基は、少なくとも１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）又はＣ１−７アルコキシ基で置換されている。）である。
【００５４】
前記式（１）及び式（１’）中のＲ１は、２−メチルフェニル基（該２−メチルフェニル基のメチル基は、少なくとも１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）、２−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、２−ｉ−プロポキシフェニル基が好ましく、２−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基がより好ましい。
【００５５】
前記式（１）及び式（１’）中のＲ２は、２つのＲ２が一緒になって環を形成するＣ３−５の二価の基である。
【００５６】
前記式（１）及び式（１’）中のＲ２を具体的に説明する。Ｒ２としては、２つのＲ３が一緒になって環を形成するトリメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられ、好ましくはテトラメチレン基である。
【００５７】
前記式（１）及び式（１’）中のＲ３を具体的に説明する。Ｒ３は、水素原子またはメチル基であり、好ましくは水素原子である。また、Ｒ４とＲ５が互いに結合して−ＣＨ２ＣＨ２−で表される二価の基である場合、好ましいＲ３としては水素原子又はメチル基が挙げられる。
【００５８】
前記式（１）及び式（１’）中のＲ４およびＲ５を具体的に説明する。Ｒ４およびＲ５は水素原子であるか、又はＲ４とＲ５が互いに結合して−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｏ−（該−ＣＨ２Ｏ−基の酸素原子はＲ５側に結合している。）の何れかで表される二価の基であり、好ましくは、Ｒ４およびＲ５が水素原子であるか、又はＲ４とＲ５が互いに結合して−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である二価の基である。
【００５９】
前記式（１）及び式（１’）中のＲ７を具体的に説明する。Ｒ７はメチル基またはエチル基であり、より好ましくはメチル基である。
【００６０】
前記式（１）及び式（１’）中のＭは、ＴｉＪ１Ｊ２（ＴｉＪ１Ｊ２において、Ｔｉはチタン原子であり、Ｊ１及びＪ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基を示すか、Ｊ１とＪ２が一緒になって酸素原子を示すか、又は、Ｊ１とＪ２が一緒になって環を形成し、二価の基である式（２）
【００６１】
【化１６】
2008239495.tif 000017
【００６２】
（式中の部分構造Ｏ−Ｅ−Ｏは、式（１）では下記式（３）で表され、式（１’）では下記式（３’）で表され、
【００６３】
【化１７】
2008239495.tif 000018
【００６４】
Ｒ１及びＲ２は前記と同じである。）を示す。）である。
【００６５】
前記式（１）及び式（１’）中のＭを具体的に説明する。Ｍ中のＪ１及びＪ２は好ましくは、それぞれ独立して、イソプロキシ基であるか、Ｊ１とＪ２が一緒になって酸素原子であるか、又は、Ｊ１とＪ２が一緒になって環を形成し、二価の基である式（２）
【００６６】
【化１８】
2008239495.tif 000019
【００６７】
（式中の部分構造Ｏ−Ｅ−Ｏは、式（１）では下記式（３）で表され、式（１’）では下記式（３’）で表され、
【００６８】
【化１９】
2008239495.tif 000020
【００６９】
Ｒ１及びＲ２は前記と同じである。）である。より好ましくは、Ｊ１とＪ２が一緒になって環を形成し、二価の基である式（２）
【００７０】
【化２０】
2008239495.tif 000021
【００７１】
（式中の部分構造Ｏ−Ｅ−Ｏは、式（１）では下記式（３）で表され、式（１’）では下記式（３’）で表され、
【００７２】
【化２１】
2008239495.tif 000022
【００７３】
Ｒ１及びＲ２は前記と同じである。）である。
【００７４】
本発明における光学活性チタン錯体は、好ましくは、Ｊ１とＪ２が一緒になって環を形成し二価の基である式（２）を示すμ−オキソチタン二核錯体である。また、本発明の製造方法における前述のμ−オキソチタン二核錯体の生成過程としては、サレン配位子がチタンアルコキシドと反応した後、Ｊ１及びＪ２がそれぞれ独立してＣ１−４アルコキシ基であるチタン錯体を形成し、次いでＪ１とＪ２が一緒になって酸素原子を示す単核のオキソチタン錯体を経由したのち、μ−オキソチタン二核錯体となることが考えられる。したがって本発明おける光学活性チタン錯体はこれらの３つの状態の混合物でも良い。また、本発明おける光学活性チタン錯体は、平衡によってμ−オキソチタンｂ核錯体（ｂは３から１０の整数を表す。）の状態をも取ることが可能である。
【００７５】
式（１）及び式（１’）の光学活性チタン錯体の製造法については、特許文献ＷＯ２００６／０８７８７Ａ１及び非特許文献Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（２００６年），４５，３４７８−３４８０．記載の方法に従って製造できる。すなわち前記式（１０）又は式（１０’）で表されるサラン配位子に対して、チタン化合物を反応させた後、水又は含水溶媒（該含水溶媒は、有機溶媒に水を質量％で０．１〜１００％含有させた混合溶媒であり、用いる有機溶媒としてはＴＨＦ、メタノール及びｉ−プロパノール等が挙げられる。）で処理することで製造することができる。さらに、水添加については、過酸化水素水を加えることで実施することもできる。
【００７６】
使用するチタン化合物については、四塩化チタン、四臭化チタン、該チタンアルコキシドとしては、チタンテトラメトキシド、チタンテトラエトキシド、チタンテトラｎ−プロポキシド、チタンテトラｉ−プロポキシド、チタンテトラｎ−ブトキシド、チタンテトラｔ−ブトキシド等が挙げられる。チタン化合物の中でも、チタンテトライソプロポキシド［Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４］が好ましい。さらに、該チタン化合物の使用量は、前記サラン配位子の１モルに対して、１〜２モルの範囲が好ましく、１〜１．２モルの範囲がより好ましい。また、水の使用量は、前記サラン配位子の当量に対し、１〜１０００モルの範囲が好ましく、１〜１０モルの範囲がより好ましい。なお、本発明の光学活性エポキシ化合物の製造方法においては、反応系中で前記の光学活性チタンサラン錯体を生成させ、触媒として単離せずに、プロキラルな炭素−炭素二重結合を分子中に有する化合物の不斉エポキシ化反応を行うこともできる。
【００７７】
式（１）及び式（１’）の光学活性チタンサラン錯体を製造する際の反応溶媒は、非プロトン性の有機溶媒、プロトン性の有機溶媒又はこれら溶媒の混合物である。非プロトン性の有機溶媒としては、ハロゲン系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒又はニトリル系溶媒が挙げられ、具体的には、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ブチロニトリル、プロピオニトリル、アセトニトリル等が挙げられる。プロトン性の有機溶媒としては、アルコール系溶媒が挙げられ、エタノール、ｉ−プロパノール又はｔ−ブタノール等が挙げられる。好ましい反応溶媒は非プロトン性の有機溶媒であるジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエンである。さらに好ましくはジクロロメタンである。
【００７８】
下記式（１１）及び式（１１’）
【００７９】
【化２２】
2008239495.tif 000023
【００８０】
（式（１１）、及び式（１１’）中のＲ１及びＲ２は、前記と同じである。）の何れかで表されるサレン配位子を還元して、前記式（１０）及び式（１０’）の何れかで表されるサラン配位子を製造することができる。その際の還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアン化水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）及び水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）等が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）が好ましい。
【００８１】
次に、先に挙げた好ましい置換基の組み合わせとして、特に好ましい光学活性チタンサラン錯体のサラン配位子の構造を示す。サラン配位子の構造、式（１０）及び式（１０’）中において、Ｒ１は、２−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基が好ましく、Ｒ２は、一緒になって環を形成した二価の基であるテトラメチレン基が好ましく、下記式（１２）、式（１２’）、 式（１３）又は式（１３’）
【００８２】
【化２３】
2008239495.tif 000024
【００８３】
で表されるサラン配位子が、特に好ましい。
【００８４】
本発明の光学活性エポキシ化合物の製造方法の原料としては、プロキラルな炭素−炭素二重結合を分子中に有する化合物である前記式（４）、式（５）及び式（６）で表される不飽和化合物を用いる。なお、本発明の方法で製造したエポキシ化合物は、原料化合物の炭素−炭素二重結合がエポキシ結合に変換された構造である前記式（７）、式（８）及び式（９）で表される構造となる。例えば、原料として、前記式（４）で表される化合物を用いた場合、得られる光学活性エポキシ化合物は、前記式（７）で表され、原料として、前記式（５）で表される化合物を用いた場合、得られる光学活性エポキシ化合物は、前記式（８）で表され、原料として、前記式（６）で表される化合物を用いた場合、得られる光学活性エポキシ化合物は、前記式（９）で表される。
【００８５】
本発明の製造方法では、鏡像異性体の一方のみを高い選択率で製造することができる。また、本発明の製造方法では、式（１）の錯体と式（１’）の錯体との使い分けによって、光学活性エポキシ化合物の両鏡像異性体を選択的に製造することができる。
【００８６】
前記式（４）中のＲ４とＲ５とは、互いに結合して二価の基を形成してもよく、Ｒ４とＲ５とが互いに結合して−ＣＨ２Ｏ−（該−ＣＨ２Ｏ−基の酸素原子はＲ５側に結合している。）を形成した場合、６員環が形成されるため、該化合物としては、ベンゾピラン及びその誘導体等が挙げられる。また、Ｒ４とＲ５とが互いに結合して−ＣＨ２−を形成した場合、５員環が形成されるため、該化合物としては、インデン及びその誘導体等が挙げられる。さらに、Ｒ４とＲ５とが互いに結合して−ＣＨ２ＣＨ２−を形成した場合、６員環が形成されるため、該化合物としては、１，２−ジヒドロナフタレン及びその誘導体等が挙げられる。またさらに、Ｒ４とＲ５とが互いに結合して−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成した場合、７員環が形成されるため、該化合物としては、１，２−ベンゾ−１，３−シクロへプタジエン及びその誘導体等が挙げられる。
【００８７】
本発明の方法で用いる過酸としては、過酸化水素水及び尿素−過酸化水素付加物（ＵＨＰ）が好ましく、過酸化水素水がより好ましい。ここで、過酸化水素水の濃度は、特に制限されるものではないが、安全性、工業的観点及び入手容易性の点から、市販の約３０％濃度のものを用いることが好ましい。また、過酸化水素水をエポキシ化反応溶液に少量ずつ滴下してもよく、この場合、触媒の使用量を低減することができる。なお、酸化剤の使用量は、基質の不飽和化合物に対し１〜１０当量（ｅｑ）の範囲が好ましく、１〜１．２当量（ｅｑ）の範囲がより好ましい。触媒の使用量は、基質の不飽和化合物に対し０．００１〜１００モル％の範囲が好ましく、０．０１〜１０モル％の範囲がより好ましい。
【００８８】
本発明の光学活性エポキシ化合物製造方法は、一般に有機溶媒中で行う。該有機溶媒としては、非プロトン性の有機溶媒が好ましく、具体的には、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、１，２−ジクロロエタン（１，２−ＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ）、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、トルエン等の芳香族炭化水素、酢酸エチル等のエステル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテルが挙げられる。好ましくはハロゲン化炭化水素であり、さらに好ましくはジクロロメタンである。また、過酸化水素水を酸化剤として使用する場合は、反応溶液は、有機相と水相の二相系となってもよい。
【００８９】
本発明の光学活性エポキシ化合物製造方法の反応温度は、特に限定されるものではないが、０〜５０℃で実施することが好ましく、２０℃〜３０℃で実施することが、より好ましい。また、反応時間は特に限定されず、前記反応温度に合わせて適宜選択される。
【００９０】
以下、実施例により更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００９１】
（実施方法Ａ）
反応系中における触媒調製と光学活性エポキシ化合物の製造方法（実施方法Ａ）について示す。下記式（１４’）
【００９２】
【化２４】
2008239495.tif 000025
【００９３】
（式（１４’）中のＲは、絶対配置の（Ｒ）を意味する。）で表されるサレン配位子をＮａＢＨ４で還元して、下記式（１３’）
【００９４】
【化２５】
2008239495.tif 000026
【００９５】
（式（１３’）中のＲは、絶対配置の（Ｒ）を意味する。）で表されるサラン配位子を合成する。式（１３’）で表されるサラン配位子（３．２ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）を溶かしたジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ）に、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（１．４ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）を溶かしたジクロロメタン溶液を加え、２５℃で１時間撹拌した。その後、光学活性チタンサラン錯体を単離することなく連続して、炭素−炭素二重結合を有する不飽和化合物（０．１０ｍｍｏｌ）、続いて市販の３０％過酸化水素水（０．１１ｍｍｏｌ）を加えて、反応温度を２５℃で９時間、撹拌した。その反応混合物の溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製操作を行い、目的の光学活性エポキシ化合物を得た。また、得られた光学活性エポキシ化合物の光学純度は、光学活性高速液体クロマトグラフィーカラムにより、分析した。また、光学活性チタンサラン錯体の分析は、ＪＥＯＬ製ＥＳＩ−ＭＳで測定し、ｍ／Ｚ＝１２０１．４６（理論値：１２０１．４３）であった。
【００９６】
下記式（基質１）、（基質２）、（基質３）、（基質４）、（基質５）及び（基質６）
【００９７】
【化２６】
2008239495.tif 000027
【００９８】
を炭素−炭素二重結合を有する不飽和化合物として、前記の実施方法Ａに従って、不斉エポキシ化反応を行い、下記式（生成物１）、（生成物２）、（生成物３）、（生成物４）、（生成物５）及び（生成物６）
【００９９】
【化２７】
2008239495.tif 000028
【０１００】
を光学活性エポキシ化合物として、（基質１）からは（生成物１）を得て、（基質２）からは（生成物２）を得て、（基質３）からは（生成物３）を得て、（基質４）からは（生成物４）を得て、（基質５）からは（生成物５）を得て、（基質６）からは（生成物６）を得た。なお、生成物の収率については１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）で分析した。生成物１の鏡像体過剰率は、ダイセルキラルセルＯＢ−Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（９９／１＝ｖ/ｖ）混合液を用い、生成物２の鏡像体過剰率は、ダイセルキラルパックＡＳ−Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（９９９／１＝ｖ/ｖ）混合液を用い、生成物３の鏡像体過剰率は、ダイセルキラルセルＯＤ−Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（９９／１＝ｖ/ｖ）混合液を用い、生成物４の鏡像体過剰率は、ダイセルキラルセルＯＤ−Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（９９９／１＝ｖ/ｖ）混合液を用い、生成物５の鏡像体過剰率は、ダイセルキラルセルＯＢ−Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（９／１＝ｖ/ｖ）混合液を用い、生成物６の鏡像体過剰率は、ダイセルキラルセルＯＢ−Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（９９／１＝ｖ/ｖ）混合液を用い、それぞれ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。
【０１０１】
（実施例１〜実施例７）
式（１３’）で表されるサラン配位子とＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４から、反応系中で触媒を調製し光学活性エポキシ化合物の製造した実施例を下記の表１に示す。実施例５は、サラン配位子とＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４の使用量を変更して、実施方法Ａと同様の反応を行った。実施例６及び実施例７は、反応時間を６時間に変更して実施方法Ａと同様の反応を行った。
【０１０２】
【表１】
2008239495.tif 000029
【０１０３】
＊１  基質に対するサラン配位子（１３’）とＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４の使用量
＊２  基質と生成物の構造は、前記に記載
【０１０４】
（実施方法Ｂ）
反応系中における触媒調製と光学活性エポキシ化合物の製造方法（実施方法Ｂ）について示す。下記式（１２’）
【０１０５】
【化２８】
2008239495.tif 000030
【０１０６】
（式（１２’）中のＲは、絶対配置の（Ｒ）を意味する。）で表されるサラン配位子を（３．７ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）を溶かしたジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ）に、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（１．４ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）を溶かしたジクロロメタン溶液を加え、２５℃で１時間撹拌した。その後、光学活性チタンサラン錯体を単離することなく連続して、炭素−炭素二重結合を有する不飽和化合物（０．１０ｍｍｏｌ）、続いて市販の３０％過酸化水素水（０．１１ｍｍｏｌ）を加えて、反応温度を２５℃で９時間、撹拌した。その反応混合物の溶媒を減圧留去しシリカゲルクロマトグラフィー精製操作を行い、目的の光学活性エポキシ化合物を得た。
【０１０７】
（実施例８〜実施例１４）
式（１２’）で表されるサラン配位子とＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４から、反応系中で触媒を調製し光学活性エポキシ化合物の製造した実施例を下記の表２に示す。実施例１２は、サラン配位子とＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４の使用量を変更して、実施方法Ｂと同様の反応を行った。実施例１３及び実施例１４は、反応時間を６時間に変更して実施方法Ｂと同様の反応を行った。
【０１０８】
【表２】
2008239495.tif 000031
【０１０９】
＊１  基質に対するサラン配位子（１２’）とＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４の使用量
＊２  基質と生成物の構造は、前記に記載
【０１１０】
（実施方法Ｃ）
光学活性エポキシ化合物の製造方法（実施方法Ｃ）について示す。下記式（１５’）
【０１１１】
【化２９】
2008239495.tif 000032
【０１１２】
（式（１５’）中のＲは、絶対配置の（Ｒ）を意味する。）で表されるサラン配位子（４．８ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）に、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４を、ジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ，１０ｍＭ）に加え、２５℃で撹拌した。３０分後、水を一滴加え、さらに３０分間撹拌した。次に、前記の基質１（０．１ｍｍｏｌ）及び３０％過酸化水素水（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で６時間撹拌して反応させた。その後、溶媒を減圧留去し、残留物をペンタン／ジエチルエーテル（４０／１＝ｖ／ｖ）混合液を用いてシリカゲルでクロマトグラフィにて精製して、生成物１を得た。
【０１１３】
（実施方法Ｄ）
単離触媒を用いた光学活性エポキシ化合物の製造方法（実施方法Ｄ）について示す。下記式（１６’）
【０１１４】
【化３０】
2008239495.tif 000033
【０１１５】
（式（１６’）中のＲは、絶対配置の（Ｒ）を意味する。）で表される光学活性チタンサラン錯体（５．４ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）及び炭素−炭素二重結合を有する不飽和化合物（０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解させる。該反応溶液に３０％過酸化水素水（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を２５℃で２４時間、撹拌して反応させた。その後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィにて精製して目的の光学活性エポキシ化合物を得た。
【０１１６】
（比較例１〜比較例８）
式（１５’）で表されるサラン配位子とＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４から、反応系中で触媒を調製し光学活性エポキシ化合物の製造した比較例１、比較例２、比較例４〜比較例８及び単離した光学活性チタンサラン錯体である式（１６’）を触媒にして光学活性エポキシ化合物の製造した比較例３を、下記の表３に示す。
比較例１は、反応時間を６時間に、３０％過酸化水素水の使用量を（０．１２ｍｍｏｌ）に、変更して実施方法Ｄと同様の反応を行った。比較例２は、反応温度を０℃に、３０％過酸化水素水の使用量を（０．１２ｍｍｏｌ）に、変更して実施方法Ｄと同様の反応を行った。
【０１１７】
【表３】
2008239495.tif 000034
【０１１８】
＊１  基質に対するサラン配位子（１５’）、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４及びチタンサラン錯体（１６’）の使用量
＊２  基質と生成物の構造は、前記に記載
【０１１９】
（実施例１５〜実施例１８）
下記式（基質７）及び（基質８）
【０１２０】
【化３１】
2008239495.tif 000035
【０１２１】
を炭素−炭素二重結合を有する不飽和化合物として、前記の（実施方法Ａ）及び（実施方法Ｂ）に従って、不斉エポキシ化反応を行い、下記式（生成物７）及び（生成物８）
【０１２２】
【化３２】
2008239495.tif 000036
【０１２３】
を光学活性エポキシ化合物として、（基質７）からは（生成物７）を得て、（基質８）からは（生成物８）を得た。生成物の収率については１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）で分析した。生成物７の鏡像体過剰率は、ダイセルキラルセルＯＪ−Ｈを用い、生成物８の鏡像体過剰率は、ダイセルキラルセルＯＢ−Ｈを用い、それぞれ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。
【０１２４】
（実施例１５〜実施例１６）
式（１３’）で表されるサラン配位子とＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４から、実施方法Aに従い反応系中で触媒を調製し光学活性エポキシ化合物の製造した実施例を下記の表４に示す。
【０１２５】
【表４】
2008239495.tif 000037
【０１２６】
＊１  基質に対するサラン配位子（１３’）とＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４の使用量
＊２  基質と生成物の構造は、前記に記載
【０１２７】
（実施例１７〜実施例１８）
実施方法Bに従い、式（１２’）で表されるサラン配位子とＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４から、反応系中で触媒を調製し光学活性エポキシ化合物の製造した実施例を下記の表５に示す。
【０１２８】
【表５】
2008239495.tif 000038
【０１２９】
＊１  基質に対するサラン配位子（１２’）とＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４の使用量
＊２  基質と生成物の構造は、前記に記載
【産業上の利用可能性】
【０１３０】
本発明の製造方法は、分子中に炭素−炭素二重結合を有するプロキラルな不飽和化合物を高いエナンチオ選択性でエポキシ化し、光学活性エポキシ化合物を製造することができる。また、本発明の錯体は、該製造方法の触媒として非常に有用である。更に、本発明の製造方法で得られる光学活性エポキシ化合物は、高血圧症、喘息症等の治療に有効な化合物の光学活性医薬中間体として有用である。