(57)【要約】      （修正有）【課題】工業的に有利なラクチド化合物の製造方法の提供。【解決手段】式（１）2008239601.tif 000008で示されるヒドロキシカルボン酸化合物に、トリアリールカルベニウムカチオンと１価のアニオンからなるトリアリールカルベニウム化合物を作用させることを特徴とする式（２）2008239601.tif 000009で表されるラクチド化合物の製造方法。トリアリールカルベニウム化合物としては、トリフェニルカルベニウムテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレートが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2008239601.tif 000005
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す。）
で示されるヒドロキシカルボン酸化合物に、トリアリールカルベニウムカチオンと１価のアニオンからなるトリアリールカルベニウム化合物を作用させることを特徴とする式（２）
【化２】
2008239601.tif 000006
（式中、Ｒは上記と同じ意味を表す。）
で表されるラクチド化合物の製造方法。
【請求項２】
トリアリールカルベニウム化合物が、式（３）
【化３】
2008239601.tif 000007
（式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール基を表し、Ｙ−はハロゲン化物イオン、置換されていてもよいアルキルスルホン酸イオン、置換されていてもよいアリールスルホン酸イオン、硫酸水素イオン、置換されていてもよいアルキルカルボン酸イオン、置換されていてもよいアリールカルボン酸イオン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、四ハロゲン化ホウ酸イオン、六ハロゲン化リン酸イオン、六ハロゲン化アンチモン酸イオン、五ハロゲン化スズ酸イオンまたは置換されていてもよいテトラアリールボレートを表す。）
で示されるトリアリールカルベニウム化合物である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式（２）におけるＹ−が、フッ素原子で置換されたテトラアリールボレートまたはトリフルオロメチル基で置換されたテトラアリールボレートである請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
トリアリールカルベニウム化合物が、トリフェニルカルベニウム  テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレートである請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
トリアリールカルベニウム化合物の使用量が、式（１）で示されるヒドロキシカルボン酸化合物に対して０．００００１〜０．０５モル倍である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
水と共沸する有機溶媒の存在下、副生物である水を共沸により連続的に除去しながら、式（１）で示されるヒドロキシカルボン酸化合物にトリアリールカルベニウム化合物を作用させる請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒがメチル基である請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラクチド化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシカルボン酸化合物の環状二量体であるラクチド化合物を、ヒドロキシカルボン酸化合物から直接製造する方法としては、例えば、乳酸からジラクチドを得る特許文献１に記載の方法が挙げられる。しかしながら、かかる方法は、煩雑な操作を必要とし、工業的に満足できるものではなかった。
【特許文献１】特表平７−５０４９１６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
そこで本発明者は、工業的により有利なラクチド化合物の製造方法を開発すべく、鋭意検討したところ、トリアリールカルベニウムカチオンと１価のアニオンからなるトリアリールカルベニウム化合物を、ヒドロキシカルボン酸化合物に作用させるだけの簡便な操作で、ラクチド化合物が効率よく得られることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
すなわち本発明は、式（１）
【化１】
2008239601.tif 000002
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す。）
で示されるヒドロキシカルボン酸化合物に、トリアリールカルベニウムカチオンと１価のアニオンからなるトリアリールカルベニウム化合物を作用させることを特徴とする式（２）
【化２】
2008239601.tif 000003
（式中、Ｒは上記と同じ意味を表す。）
で表されるラクチド化合物の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、簡便な操作で、ヒドロキシカルボン酸化合物からラクチド化合物を直接製造することができるため、工業的に有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００７】
上記式（１）において、Ｒで示される炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、炭素数３〜６のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。Ｒとしては、メチル基が好ましい。
【０００８】
式（１）で表されるヒドロキシカルボン酸化合物（以下、ヒドロキシカルボン酸（１）と略記する。）としては、例えば乳酸、２−ヒドロキシブタン酸、２−ヒドロキシペンタン酸、２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸、２−ヒドロキシヘキサン酸、２−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸、２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン酸、２−ヒドロキシヘプタン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、α−ヒドロキシシクロプロパン酢酸、α−ヒドロキシシクロペンタン酢酸、α−ヒドロキシシクロヘキサン酢酸等が挙げられる。なかでも、乳酸が好ましい。
【０００９】
ヒドロキシカルボン酸（１）は、Ｄ体であってもＬ体であってもよいし、それらの任意の割合の混合物であってもよい。ヒドロキシカルボン酸（１）は、市販のものを用いてもよいし、任意の公知の方法（例えば、特開２０００−１４３５８１号公報参照。）により製造して用いてもよい。
【００１０】
トリアリールカルベニウム化合物としては、トリアリールカルベニウムカチオンと１価のアニオンとからなる化合物であれば、特に限定されず、例えば式（３）
【化３】
2008239601.tif 000004
（式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール基を表し、Ｙ−はハロゲン化物イオン、置換されていてもよいアルキルスルホン酸イオン、置換されていてもよいアリールスルホン酸イオン、硫酸水素イオン、置換されていてもよいアルキルカルボン酸イオン、置換されていてもよいアリールカルボン酸イオン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、四ハロゲン化ホウ酸イオン、六ハロゲン化リン酸イオン、六ハロゲン化アンチモン酸イオン、五ハロゲン化スズ酸イオンまたは置換されていてもよいテトラアリールボレートを表す。）
で示されるトリアリールカルベニウム化合物が挙げられる。
【００１１】
式中、Ａｒで示されるアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基が挙げられる。これらのアリール基上に有していてもよい置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロペンチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基等の置換されていてもよいアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基等の置換されていてもよいアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；等が挙げられる。かかる置換基で置換されたアリール基の具体例としては、２−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基等が挙げられる。
【００１２】
式中、Ｙ−で表されるハロゲン化物イオンとしては、例えば塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンが挙げられる。置換されていてもよいアルキルスルホン酸イオンとしては、例えばメタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ペンタフルオロエタンスルホン酸イオン等が挙げられる。置換されていてもよいアリールスルホン酸イオンとしては、例えばパラトルエンスルホン酸イオン、ペンタフルオロベンゼンスルホン酸イオン等が挙げられる。置換されていてもよいアルキルカルボン酸イオンとしては、例えば酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン等が挙げられる。置換されていてもよいアリールカルボン酸イオンとしては、例えば安息香酸イオン等が挙げられる。四ハロゲン化ホウ酸イオンとしては、例えば四フッ化ホウ酸イオン、四塩化ホウ酸イオン等が挙げられる。六ハロゲン化リン酸イオンとしては、例えば六フッ化リン酸イオン等が挙げられる。六ハロゲン化アンチモン酸イオンとしては、例えば六フッ化アンチモン酸イオン、六塩化アンチモン酸イオン等が挙げられる。五ハロゲン化スズ酸イオンとしては、例えば五フッ化スズ酸イオン、五塩化スズ酸イオン等が挙げられる。
【００１３】
置換されていてもよいテトラアリールボレートとしては、例えば、テトラフェニルボレート；テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート等のフッ素原子で置換されたテトラアリールボレート；テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート等のトリフルオロメチル基で置換されたテトラアリールボレート；等が挙げられる。Ｙ−として好ましくは、フッ素原子で置換されたテトラアリールボレートまたはトリフルオロメチル基で置換されたテトラアリールボレートであり、より好ましくはフッ素原子で置換されたテトラアリールボレートである。
【００１４】
トリアリールカルベニウム化合物としては、例えば、トリフェニルカルベニウムクロライド、トリフェニルカルベニウムブロマイド、トリフェニルカルベニウムヨーダイド、トリフェニルカルベニウムバイスルフェート、トリフェニルカルベニウムメタンスルフォネート、トリフェニルカルベニウムトリフルオロメタンスルフォネート、トリフェニルカルベニウムトリフルオロアセテート、トリフェニルカルベニウムナイトレート、トリフェニルカルベニウムパークロレート、トリフェニルカルベニウムテトラフルオロボレート、トリフェニルカルベニウムヘキサフルオロフォスフェート、トリフェニルカルベニウムヘキサクロロアンチモネート、トリフェニルカルベニウムペンタクロロスタネート、トリフェニルカルベニウムテトラフェニルボレート、トリフェニルカルベニウム  テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート、トリ（４−クロロフェニル）カルベニウム  テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート、トリフェニルカルベニウム  テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート、トリ（４−メトキシフェニル）カルベニウム  テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート、トリ（４−メチルフェニル）カルベニウム  テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート等が挙げられる。好ましくは、トリフェニルカルベニウム  テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレートである。
【００１５】
かかるトリアリールカルベニウム化合物は、市販のものを用いてもよいし、例えば特開平９−２９５９８４号公報等に記載の公知の方法により製造することもできる。
【００１６】
通常、有機溶媒の存在下で、ヒドロキシカルボン酸（１）にトリアリールカルベニウム化合物を作用させる。かかる有機溶媒としては、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；等が挙げられる。好ましくは、水と共沸する有機溶媒の存在下、副生物である水を共沸により連続的に除去しながら、ヒドロキシカルボン酸（１）にトリアリールカルベニウム化合物を作用させる。上記有機溶媒のうち、水と共沸する有機溶媒としては、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、脂肪族炭化水素溶媒が挙げられ、なかでも、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサンがより好ましい。
【００１７】
有機溶媒の使用量は特に制限されないが、容積効率等を考慮すると、実用的には、ヒドロキシカルボン酸（１）に対して、通常１００重量倍以下である。ヒドロキシカルボン酸（１）にトリアリールカルベニウム化合物を作用させる温度は、通常−２０〜２００℃の範囲である。
【００１８】
トリアリールカルベニウム化合物の使用量は、ヒドロキシカルボン酸（１）に対して、通常０．００００１〜０．０５モル倍の範囲である。
【００１９】
試剤の混合順序は特に制限されず、通常、ヒドロキシカルボン酸（１）と、トリアリールカルベニウム化合物と、必要により有機溶媒を、任意の順序で混合し、次いで、温度を調整することにより実施される。常圧条件下でヒドロキシカルボン酸（１）にトリアリールカルベニウム化合物を作用させてもよいし、減圧条件あるいは加圧条件下で作用させてもよい。
【００２０】
ヒドロキシカルボン酸（１）にトリアリールカルベニウム化合物を作用させることにより、ヒドロキシカルボン酸（１）の二量化反応が進行し、上記式（２）で示されるラクチド化合物（以下、ラクチド（２）と略記する。）が生成する。反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＩＲ等の通常の分析手段により確認することができる。
【００２１】
反応終了後の混合物にはラクチド（２）が含まれており、これを、例えば、晶析や蒸留等の手段により処理したり、必要に応じて水および／または水に不溶の有機溶媒と混合して抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理したりすることにより、ラクチド（２）を単離することができる。得られたラクチド（２）は、例えば、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段によりさらに精製されてもよい。
【００２２】
ここで、水に不溶の有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル溶媒；酢酸エチル等のエステル溶媒；等が挙げられる。
【００２３】
かくして得られるラクチド（２）としては、例えばジラクチド、３，６−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，６−ジｎ−プロピル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，６−ジイソプロピル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，６−ジｎ−ブチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，６−ジイソブチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，６−ジｎ−ペンチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，６−ジｎ−ヘキシル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，６−ジシクロプロピル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，６−ジシクロヘキシル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン等が挙げられる。得られるラクチド（２）はＤＤ体、ＬＬ体、ＤＬ体のいずれか、または、それらの混合物である。通常、Ｄ体のヒドロキシカルボン酸（１）を用いればＤＤ体のラクチド（２）が、Ｌ体のヒドロキシカルボン酸（１）を用いればＬＬ体のラクチド（２）が、それぞれ得られる。
【実施例】
【００２４】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００２５】
実施例１
ディーンスターク水分離管および還流冷却管を付した５０ｍＬフラスコに、ＤＬ−乳酸１．８ｇ、トリフェニルカルベニウム  テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート２ｍｇおよびトルエン１０ｇを仕込み、得られた混合物を、油浴温度９０〜９５℃で加熱し、共沸脱水させながら３時間撹拌した。作用後の混合物を室温まで冷却し、該混合物を水３ｇで洗浄した後、得られた有機層からトルエンを留去し、１．５ｇの白色結晶を得た。該結晶をガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、ジラクチド含量は、９２重量％であった。収率９６％（ＤＬ−乳酸基準）。
【００２６】
実施例２
ディーンスターク水分離管および還流冷却管を付した５０ｍＬフラスコに、ＤＬ−２−ヒドロキシブタン酸２．０８ｇ、トリフェニルカルベニウム  テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート２ｍｇおよびトルエン１０ｇを仕込み、得られた混合物を、油浴温度９０〜９５℃で加熱し、共沸脱水させながら３時間撹拌した。作用後の混合物を室温まで冷却し、該混合物を水３ｇで洗浄した後、得られた有機層からトルエンを留去し、１．８ｇの淡黄色の油状物を得た。該油状物をガスクロマトグラフィー面積百分率法にて分析したところ、３，６−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン含量は、２３重量％であった。収率２４％（ＤＬ−２−ヒドロキシブタン酸基準）。原料ＤＬ−２−ヒドロキシブタン酸が、２２％回収された。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
本発明の製造方法により得られるラクチド化合物は、例えば、ポリ乳酸等の生分解性ポリマーの原料として重要な化合物である（例えば、特開平８−１９３１２３号公報参照。）。