(57)【要約】【課題】Ｉ型アレルギーに起因する疾患を改善する。【解決手段】Ｉ型アレルギーに起因する疾患を改善する抗アレルギー剤をクランベリー果汁を原料として構成した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クランベリー果汁を有効成分とする抗アレルギー剤。
【請求項２】
抗アレルギー剤が液剤である請求項１記載の抗アレルギー剤。
【請求項３】
クランベリー果汁が１日分の内服用として１パックに収容されている請求項１または請求項２記載の抗アレルギー剤。
【請求項４】
クランベリー果汁が数日分の内服用として１パックに収容されている請求項１または請求項２記載の抗アレルギー剤。
【請求項５】
一日分の内服用としてクランベリー果汁を９４．５ｇ以上含有する請求項１または請求項２記載の抗アレルギー剤。
【請求項６】
抗アレルギー剤が粉末剤である請求項１記載の抗アレルギー剤。
【請求項７】
粉末剤がクランベリー果汁とデキストリンと乳糖との混合物の熱風乾燥品である請求項６記載の抗アレルギー剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クランベリーの果汁を有効成分とする抗アレルギー剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、食生活や環境の変化等によりアレルギー性疾患に悩まされる患者が急増しており、深刻な問題となっている。アレルギーは、その発症のメカニズムによってＩ型からＩＶ型の４タイプに分類される。このうちＩ型は抗原との反応によりＩｇＥ感作肥満細胞が活性化し脱顆粒を生じ、ヒスタミン等の化学伝達物質を放出することにより引き起こされるものであり、アトピー性皮膚炎、花粉症等が該当する。
【０００３】
アトピー性皮膚炎は「寛解・増悪を繰り返す、掻痒のある湿疹を主病変とする疾患」と定義づけられているが、その病態の詳細は依然不明であり、確立した治療法や食事療法がいまだにないのが実情である。また、花粉症は日常生活に支障をきたすほど重篤な症状を伴う場合も多く、日本人の２０％以上が何らかの花粉症に悩んでいるといわれている。
【０００４】
このようなＩ型アレルギーによる疾患を予防および治療するには、上記反応のいずれかの段階を抑制することが必要であり、このような観点から、種々の抗アレルギー剤が開発されているが、これらは長期投与による症状悪化や中枢神経に作用することによる眠気、経皮吸収による内分泌系への影響、等の副作用を伴う場合があった。
【０００５】
一方、クランベリーはツルコケモモ属の植物であって、果実を実らせる。その実は、そのままでも食することができ、食物繊維、ビタミン類、有機酸類の含有量が多いことなどから、尿のｐＨ調整や尿路感染症に有効であること、歯周病歯肉炎を予防する効果があることが知られている。しかし、本発明で利用されるクランベリー果汁が抗アレルギー作用を有することは知られておらず、したがって、クランベリー果汁をアレルギー性疾患の改善および治療に用いることは全く考えられていなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、このような事情に鑑みなされたもので、副作用に悩まされることがなく、摂取が容易である、優れた抗アレルギー作用を有する抗アレルギー剤の提供をその目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の目的を達成するために、本発明の抗アレルギー剤は、クランベリー果汁を有効成分とする。ここで、クランベリー果汁とは、クランベリー果実から搾汁して得られた生果汁、若しくはそれを濃縮した濃縮果汁をいう。
【０００８】
すなわち、本発明者は、各種の植物の葉、実についてアレルギー性疾患に対する薬効について実験、研究を重ね、クランベリー果汁が、アレルギー性疾患に対し有効であることを見いだし、本発明に到達した。
【発明の効果】
【０００９】
このように、本発明の抗アレルギー剤は、クランベリー果汁を主原料とするため、副作用に悩まされることなく長期間の摂取が可能であり、また、通常飲用しているお茶などに代えて摂取することもできるため、摂取が容易である。
【００１０】
さらに、上記抗アレルギー剤が、粉末剤であると、長期保存が可能となるだけでなく、持ち運びに便利となるため、摂取がより容易となる。本発明において、上記粉末剤とは、顆粒剤、粉剤および散剤をも含む意味である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
つぎに、本発明の実施の形態を詳しく説明する。
【００１２】
本発明の抗アレルギー剤は、先に述べたように、クランベリー（Vaccinium macrocarpon ）の生果汁若しくはその果汁を濃縮したもの、またはクランベリー果汁中の固形分を含有した固形剤という形態をとる。ここでの抗アレルギー剤とは、アレルギー反応に起因する疾患を改善、治療することができるものであり、Ｉ型アレルギー反応等に起因する疾患を改善、治療することができるものである。
【００１３】
本発明の抗アレルギー剤は、例えばクランベリー果実から搾汁することにより製造することができる。この場合、通常は、搾汁残渣はろ過等で除かれるが、そのまま残しておいてもよい。また、上記搾汁液である果汁（生果汁、濃度１００重量％）を濃縮し、さらに果汁の濃度を高めるようにしてもよいし、逆に希釈してもよい。通常、このような、そのまま飲用に供される液剤は、クランベリー果汁を、濃度１０〜８０重量％（以下「％」という）より好ましくは１５〜７０％含有するように希釈し濃度調整される。濃度が１０％未満では飲用の効果が小さく、８０％を超えると飲み辛くなるからである。ただし、濃縮した場合には、クランベリー果汁濃度が最大で７００％になる範囲内のものも飲用に供される。
【００１４】
また、上記果汁を乾燥させ粉末状にし（固形分にし）、粉末剤として、本発明の抗アレルギー剤としてもよい。この場合、上記果汁を、エバポレーター、スプレードライヤー、凍結乾燥機等にかけて行う。このような粉末化は、例えば、クランベリー果汁に、糖などの甘味料やデキストリンなどを添加して、クランベリー果汁の固形分を粉末剤の２０％〜８０％にした状態で上記凍結乾燥機等に入れ処理することが行われる。しかし、糖などの甘味料を加えず、粉末剤の全体をクランベリー果汁の固形分のみで構成してもよい。このような粉末剤の摂取は、通常、上記液剤を乾燥して得られるクランベリー果汁固形分量を目安に行なわれる。
【００１５】
本発明の抗アレルギー剤は、上記の搾汁液の状態のままの果汁からなる液剤（液状の薬剤）として飲用することができる。また、乾燥物としての果汁を使用する場合には、錠剤、丸剤および粉末剤の形態で摂取することができ、その場合は、通常の薬剤と同様、水等を用いて飲用することが行なわれる。また、上記果汁を濃縮して、シロップ状の液剤として飲用に供してもよく、それをカプセルに詰めカプセル剤等として飲用に供してもよい。特に、粉末剤とした場合には、ヨーグルトやアイスクリームなどの乳製品とともに摂取（例えばヨーグルトやアイスクリームの表面にふりかける等）してもよく、この場合、クランベリー果汁由来の風味を持つ粉末剤が、上記乳製品の風味付けとなり、摂取がより一層容易となる。
【実施例】
【００１６】
つぎに、実施例について比較例と併せて説明する。ただし、本発明は、これら実施例に限定されるものではない。
【００１７】
まず、実施例および比較例に先立ち、下記のように、クランベリー果汁の調製および、アトピー性皮膚炎発症マウスの準備をした。
【００１８】
〔クランベリー果汁の調製〕
クランベリー果汁を７倍に濃縮（濃度７００％）したものに、２％炭酸水素カリウム水溶液（KHCO3 ) を加えてｐＨ７に調整した後、クランベリー果汁濃度が１０５％になるよう多量の水を加えて調整した。
【００１９】
〔皮膚炎発症マウス〕
アトピー性皮膚炎モデル動物として汎用されているＮＣ／Ｎｇａマウス（以下「マウス」という）１２匹を、空気中微生物の制御を行っていない通常の環境下において１１９．０±３３．０日、市販飼料：日本クレア社ＣＥ−２（以下「市販飼料」という）で飼育し、ヒトのアトピー性皮膚炎に類似した皮膚炎を発症させた。
【００２０】
その後、マウスの皮膚炎症状を観察し、アトピー性皮膚炎の臨床評価方法に基づき、掻痒、痂皮、表皮剥離（耳欠損＋耳出血）、顔出血（顔出血＋紅斑）、浮腫、鱗屑、触診、脱毛の８項目について、それぞれ全く症状の見られないものを０、重度のものを６として、下記の評価基準に基づいて点数をつけ、０〜６までの７段階で評価を行った。このように評価した上記８項目の点数を合計し、マウスの〔皮膚炎症状度〕とした。上記掻痒、痂皮、表皮剥離は、皮膚の炎症に基づく痒みのため、マウスが患部を擦って生じたものである。
【００２１】
〔１：掻痒の評価基準〕
ケージの外からマウスの行動を１回３０秒間、２回ずつ観察した。
１・・・激しい身づくろいが見られる。
２・・・頭頂部を中心に前足を使って掻く行為が見られる。
３・・・頭頂部を中心に前足を使って執拗に掻く行為が見られる。
４・・・後足も使って体全体を掻く行為が見られる。
５・・・後足も使って体全体を執拗に掻く行為が見られる。
６・・・間断なく、体全体を掻きむしる行為が見られる。
【００２２】
〔２：痂皮の評価基準〕
頭部・頚部・背部（顔面、耳介部は除く）の皮膚の状態を観察した。
１・・・小さい痂皮が１〜２個見られる。
２・・・中程度の痂皮が１〜２個見られる。
３・・・小さな痂皮が多数見られる。
４・・・中程度の痂皮が多数見られる。
５・・・多数の痂皮が目立ち、出血を伴うものが数個ある。
６・・・多数の痂皮が目立ち、出血を伴うものが無数にある。
【００２３】
〔３−１：耳欠損の評価基準〕
１・・・左右いずれかの耳介辺縁に極小の裂傷が１ヶ所見られる。
２・・・耳介辺縁に極小の裂傷が見られる。
３・・・耳介辺縁に裂傷あるいは変形が見られ、耳が元の大きさの７割程度に萎縮してい        る。
４・・・耳介辺縁に裂傷あるいは変形が見られ、耳が元の大きさの半分程度に萎縮してい        る。
５・・・耳介辺縁に裂傷あるいは変形が見られ、耳が元の大きさの３割程度に萎縮してい        る。
６・・・耳介辺縁の裂傷あるいは変形の程度が甚だしく、耳が元の大きさの２割以下に萎        縮している。
【００２４】
〔３−２：耳出血の評価基準〕
１・・・左右いずれかの耳介辺縁に１ヶ所わずかな出血跡が見られる。
２・・・耳介辺縁に、１〜２ヶ所わずかな出血跡が見られる。
３・・・耳介辺縁沿って、出血跡が１〜２ヶ所見られる。
４・・・耳介辺縁沿って、出血部が１〜２ヶ所見られる。
５・・・耳介辺縁に、広範囲にわたる出血部が数ヶ所見られる。
６・・・耳介辺縁に、広範囲にわたる出血部が数ヶ所見られ、出血の程度が激しい。
【００２５】
〔４−１：顔出血の評価基準〕
１・・・左右いずれかの顔面に、わずかな出血跡が見られる。
２・・・小さな出血跡が複数個見られる。
３・・・出血跡が広がり、血の滲んでいる部分が見られる。
４・・・出血部が広がり、左右いずれかの出血が激しい。
５・・・出血部が広範囲にわたっていて、左右とも出血が見られる。
６・・・出血部が広範囲にわたっていて、左右とも出血の程度が激しい。
【００２６】
〔４−２：紅斑の評価基準〕
顔面における病変部を観察した。
１・・・紅斑または潰瘍部が１ヶ所見られる。
２・・・紅斑が数個連なって見られる。または眼に沿って潰瘍部が広がっている。
３・・・左右いずれかの潰瘍部が頬まで広がっている。
４・・・左右とも潰瘍部が頬まで広がっている。
５・・・左右とも潰瘍部が広範囲に及び、顔面の半分以上にわたっている。
６・・・左右とも潰瘍部が広範囲に及び、顔面の７割以上にわたっている。
【００２７】
〔５：浮腫の評価基準〕
１・・・鼻の周囲にむくみが見られる。
２・・・鼻周辺のむくみが目立ち、左右いずれかの眼球が小さく見える。
３・・・鼻周辺を中心にむくんでいて、左右いずれがの眼球が落ちくぼんで見える。
４・・・むくみが顔面に広がり、眼球が小さく見える。
５・・・顔面のむくみが目立ち、眼球が細く見える。
６・・・顔面がむくみ、眼球がほとんど閉じている。
【００２８】
〔６：鱗屑の評価基準〕
１・・・極微小の鱗屑が１〜２個見られる。
２・・・微小の鱗屑が多数見られる。
３・・・鱗屑が局所的に密集して見られる。
４・・・鱗屑が頭部から背部にかけてまばらに広がっている。
５・・・鱗屑が体全体に広がり、大きな鱗屑が１〜２個見られる。
６・・・鱗屑が体全体に広がり、大きな鱗屑が多数見られる。
【００２９】
〔７：触診の評価基準〕
頚部・背部を中心に指先で皮膚をつまみ、湿疹および痂皮形成部、凝血塊を触診した。本法は体毛に被われ、検出困難な発症の識別に有効である。
１・・・小さな湿疹または痂皮が、１個触知できる。
２・・・小さな湿疹または痂皮が、数個触知できる。
３・・・湿疹または痂皮が、局所的に複数個触知できる。
４・・・湿疹または痂皮が、広範囲にわたり多数触知できる。
５・・・湿疹または痂皮が、体全体に広がり、凝血塊が触知できる。
６・・・体全体に湿疹、痂皮、凝血塊が広がり、軽く触れただけで凹凸が触知できる。
【００３０】
〔８：脱毛の評価基準〕
１・・・毛並みが悪い。
２・・・頭部から頚部にかけての毛が薄く、まばらになっている。
３・・・毛が薄くなっている部分が広範囲にわたっている。
４・・・頭部から背部にかけての脱毛が明らかで、広範囲にわたっている。
５・・・脱毛により、背部の表面が見える。
６・・・脱毛により、背部だけでなく腹部の表皮も見える。
【００３１】
次に、皮膚炎症状度が均等になるようマウス１２匹を２群（１群＝６匹）に分け、一方を実施例１用（クランベリー果汁投与群）とし、他方を比較例１用（対照群）とした。
【００３２】
〔実施例１〕
クランベリー果汁投与群である上記マウス６匹について、水に代えて上記のようにして調製したクランベリー果汁を自由摂取させるとともに、市販飼料を自由摂取させ、３５日間飼育した。
【００３３】
〔比較例１〕
対照群である前記マウス６匹を、実施例１のクランベリー果汁に代えて水を自由摂水させ、実施例１と同様に３５日間飼育した。
【００３４】
実施例１および比較例１について、それぞれ症状度の評価を行い、実験開始時の症状度と比較を行った。結果を表１、表２に示す。なお、結果は、平均値で表している（以下、表２、表３、表４において同じ）。
【００３５】
【表１】
2008239620.tif 000002
【００３６】
【表２】
2008239620.tif 000003
【００３７】
上記の表２において、皮膚炎症状改善度および改善割合は、次のようにして求めた。すなわち、実験開始時および実験終了時の症状度の差を算出し、この値を〔症状改善度〕とした。また、皮膚炎症状改善度を実験開始時の皮膚炎症状度で除し、１００を乗じて算出した値を〔皮膚炎症状改善割合〕として、実験開始時の皮膚炎症状度に対する改善度の割合を示している。
【００３８】
上記表１に示された結果より、実施例１、比較例１とも実験開始時の皮膚炎症状度は２３前後であったが、比較例１は、実験開始後有意に悪化し、実験終了時の３５日後には、２５．５９±４．９６であることがわかる。それに対し実施例１は、症状に改善がみられ、実験終了時の皮膚炎症状度は２０．２６±１．９８で、有意な改善が認められた（ｐ＜０．０５）。また、実験終了時の実施例１、比較例１の症状度には、有意な差がみられた（ｐ＜０．０５）。表２に示された結果より、実施例１は、比較例１に比べ症状の改善度合いが高く、合計評価（平均）の点でも実施例１は、＋１７．４％、比較例１は−１１．１％であり、両者に有意な差（ｐ＜０．０５）が認められた。すなわち、クランベリー果汁を摂取させることで、アトピー性皮膚炎の症状が顕著に改善されることが示された。
【００３９】
一方、実施例１および比較例１について、実験開始時および実験終了時に体重を、実験終了時に臓器重量の測定を行った。また、試験期間中の摂水量も測定した。測定した結果を表３、表４に示す。
【００４０】
【表３】
2008239620.tif 000004
【００４１】
【表４】
2008239620.tif 000005
【００４２】
上記の表３、表４から、マウスの体重において実施例１と比較例１との間に有意な差は見られなかったが、実験前後の差は、実施例１が比較例１より小さかった。肝臓重量、脾臓重量、摂水量においては、実施例１が比較例１より減少していた（ｐ＜０．０１）。これは、肝臓重量、脾臓重量について実施例１はＮＣマウスの標準値に近づき、肥大が抑制されたと考えられる。摂水量については、実際の摂水量に大きな差はないこと、マウスの標準摂水量は６ｇ／日とされ、比較例１は８．８±０．７６ｇ／日、実施例１は７．２±０．１６ｇ／日で、いずれも標準摂水量を上回っており、成長に影響を与える差は見られないと考えられる。したがって、クランベリー果汁は、マウスの臓器重量をやや減少させるが、体重、摂水量に影響を与えないと考えられる。
【００４３】
次に、クランベリー果汁を摂取させることによる皮膚症状の改善が、高ＩｇＥ血症状態を解消することによるものであるかを検討すべく、実施例１と比較例１のＩｇＥ値の測定をエライザ（ＥＬＩＳＡ）法を用いて行った。ここで、エライザ（ＥＬＩＳＡ）法とは、抗原抗体反応の定量的測定法の一種で、標識した酵素（抗原）を用いて抗体（ＩｇＥ）を定量する方法で、エンザイムイムノアッセイ（Enzyme Linked immuno-sorbent assay,ELISA）と呼ばれている。本発明では、具体的には、ＩｇＥの測定にサンドウィッチ法を用いて行った。その結果、実施例１は２９．３μｇ／ｍｌ、比較例１は１９．１μｇ／ｍｌであり、ＩｇＥ値は、比較例１より実施例１で有意に高くなることがわかった。実施例１の方が、比較例に比べＩｇＥ値が高いにも関わらず皮膚炎症度は有意に改善されていることから、クランベリー果汁は、ＩｇＥの抑制とは関係なく、各種メディエーターの産出遊離の抑制等の別の機構によりアトピー性皮膚炎の症状を改善する成分が存在するものと考えられる。なお、ＩｇＥとは、免疫抗体の一種で、ＩｇＥ抗体が抗原と反応すると障害反応が現れる。アトピー性アレルギー（アトピー）は、ＩｇＥ抗体が介するアレルギー反応が主要な病態である。アトピー性疾患にはアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息があり、本発明はこれらに有効である。
【００４４】
〔実施例２〕
クランベリー果汁を、水飴等を用い、下記の表５のように調整した液剤について数日分を１パックに収容し、花粉症患者である大学生３０人（女性、１８歳から２０歳）と成人３０人（男性９人、女性２１人、平均年齢４８±１１歳）に一日３０ｇを数回に分けて１０〜１２週間摂取させた。摂取開始前の症状に対する摂取終了後の症状の改善について、患者にアンケートを行った。アンケートの結果を表６、表７に示す。
【００４５】
【表５】
2008239620.tif 000006
【００４６】
【表６】
2008239620.tif 000007
【００４７】
【表７】
2008239620.tif 000008
【００４８】
上記表６より上記液剤を摂取した患者は、その大多数が症状が改善したと回答し、上記表７より上記液剤の摂取が症状の改善に効果があると実感していた。このように、クランベリー果汁を７倍に濃縮〔果汁濃度７００％（クランベリーの生果汁を濃縮したものであって、生果汁を１００％としたとき、その７倍に濃度を高めたもの）〕した濃縮果汁を４５％使用した液剤を一日３０ｇ（クランベリー生果汁９４．５ｇ相当）を摂取することにより、人の花粉症の症状を改善する効果があることがわかった。
【００４９】
なお、上記効果があるとするクランベリーの生果汁９４．５ｇは絶対量であるため、この果汁を濃縮する場合は９４．５ｇより少量になり、希釈する場合は多く必要である。あまりにも濃縮しすぎると粘度が高くなり摂取しにくくなり、希釈しすぎると量が多くなりすぎて摂取しにくくなる。希釈する場合は、飲みやすさを考慮し先に述べたように濃度１０〜８０％に調整される。しかし、水飴等の甘味剤を加えて味を調整したり、カプセルを用いたりしたときには、クランベリー果汁を５倍〜７倍に濃縮したものを使用することが行なわれ、少ない摂取量で改善効果が得られるようになる。
【００５０】
〔実施例３〕
クランベリー果汁を７倍に濃縮〔果汁濃度７００％（クランベリーの生果汁を濃縮したものであって、生果汁を１００％としたとき、その７倍に濃度を高めたもの）〕して調整した液剤を、アトピー性皮膚炎患者（女性２０人、平均年齢２９．５歳、男性２人、平均年齢２１．０歳の合計２２人）に一日１５ｇ〜６０ｇを数回に分けて２〜６週間摂取させた。摂取開始前の症状に対する摂取終了後の症状の改善について、患者にアンケートを行った。アンケートの結果を表８、表９に示す。
【００５１】
【表８】
2008239620.tif 000009
【００５２】
【表９】
2008239620.tif 000010
【００５３】
表８より、上記液剤を摂取した患者の９５．２％が症状が改善したと回答し、上記液剤の摂取が症状の改善に効果があり（９０．９％）、皮膚が良くなったと実感していた（８６．４％）。このように、クランベリー果汁にはマウスだけでなく、人のアトピー性皮膚炎の症状を改善する効果があることがわかった。
【００５４】
一方、表９より、上記液剤２０ｇ（クランベリー生果汁１４０ｇ相当）を摂取することにより、５人中５人が「少し改善した」と回答し、また、上記液剤３０ｇ（同２１０ｇ相当）を摂取することにより、１０人中１人が「非常に改善した」９人が「少し改善した」と回答しており、被験者の全員が改善を実感していた。上記液剤４０ｇ（同２８０ｇ相当）、５０ｇ（同３５０ｇ相当）、６０ｇ（同４２０ｇ相当）についても同様の結果が得られた。したがって、クランベリー果汁の摂取量が多くなっても、改善効果が得られることがわかった。
【００５５】
〔実施例４〕
クランベリー果汁を７倍に濃縮〔果汁濃度７００％（クランベリーの生果汁を濃縮したものであって、生果汁を１００％としたとき、その７倍に濃度を高めたもの）〕した濃縮果汁液５ｋｇに、デキストリン（三和澱粉工業社製：サンデック＃１００）２．１ｋｇ、乳糖（日本薬局方：乳糖２００Ｍ）３．１５ｋｇを加え、これらを混合した後、１４０℃の熱風に噴霧して乾燥させ、乾燥後ただちに冷却して、粉末剤４．３ｋｇを得た。このとき粉末剤１ｇには、上記濃縮果汁液０．６７ｇ（クランベリー生果汁４．６９ｇ相当）が含まれていた。このように調製した粉末剤を、アトピー性皮膚炎患者（女性９人、平均年齢２０．６歳）に一日１０ｇ〜３０ｇを数回に分けて、２〜８週間摂取させた。なお、このときの上記粉末剤の一日当たりの摂取量は、３人が１０ｇ、５人が２０ｇ、１人が３０ｇであり、平均すると、一人当たり１７．８ｇ（クランベリー生果汁８３．４８２ｇ相当）であった。摂取開始前の症状に対する摂取終了後の症状の改善について、患者にアンケートを行なった。アンケートの結果を表１０に示す。
【００５６】
【表１０】
2008239620.tif 000011
【００５７】
表１０より、上記粉末剤を摂取した患者の１００％が症状が改善したと回答し、上記粉末剤の摂取が症状の改善に効果があり（８８．９％）、皮膚が良くなったと実感していた（６６．７％）。このように、クランベリー果汁のアレルギーに対する効果は、粉末剤としても充分に有効であることが示された。