(57)【要約】      （修正有）【課題】ＩＬ−６産生を阻害し、ＩＬ−６が関与するとされる疾患の予防又は治療剤として有用な新規化合物、および該化合物を含有する医薬組成物の提供。【解決手段】一般式（１）［式中、環Ａはベンゼン環等；Ｒ1はハロゲン原子、水素原子、低級アルキル基等；Ｒ2はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基等；ｎは０、１、２、３等を示す。］で表される化合物又はその塩、および該化合物を含有する医薬組成物。2008239614.tif 000107該医薬組成物は、眼炎症性疾患（特に、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、角膜炎、結膜炎又はブドウ膜炎）および網膜疾患（特に、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症又は糖尿病黄斑浮腫）に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
【化１】
2008239614.tif 000106
［環Ａはベンゼン環又は単環式芳香族複素環を示し；
Ｒ1はハロゲン原子、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ホルミル基又は置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基を示し；
Ｒ2はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有してもよいアリールカルボニルオキシ基、メルカプト基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよい低級アルキルスルフィニル基、置換基を有してもよいアリールスルフィニル基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲa1Ｒa2、−ＣＯＮＲb1Ｒb2、−ＳＯＮＲc1Ｒc2、−ＳＯ2ＮＲd1Ｒd2又は−ＯＣＯＮＲe1Ｒe2を示し；
Ｒ3は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいアシル基を示し；
Ｒa1、Ｒa2、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc1、Ｒc2、Ｒd1、Ｒd2、Ｒe1又はＲe2が同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいアリール基を示し、また、Ｒa1とＲa2、Ｒb1とＲb2、Ｒc1とＲc2、Ｒd1とＲd2又はＲe1とＲe2が一緒になって、置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよく；
ｎは０、１、２、３、４又は５を示し；
ｎが２、３、４又は５の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい。］
【請求項２】
一般式（１）において、
環Ａがベンゼン環又は単環式芳香族複素環を示し；
Ｒ1がハロゲン原子、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ホルミル基又は低級アルキルカルボニル基を示し；
Ｒ2がハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、複素環オキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、メルカプト基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲa1Ｒa2、−ＣＯＮＲb1Ｒb2、−ＳＯＮＲc1Ｒc2、−ＳＯ2ＮＲd1Ｒd2又は−ＯＣＯＮＲe1Ｒe2を示し；
Ｒ3が水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアシル基を示し；
Ｒa1、Ｒa2、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc1、Ｒc2、Ｒd1、Ｒd2、Ｒe1又はＲe2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示し、また、Ｒa1とＲa2、Ｒb1とＲb2、Ｒc1とＲc2、Ｒd1とＲd2又はＲe1とＲe2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；
ｎが０、１、２、３、４又は５を示し；
ｎが２、３、４又は５の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式（１）において、
環Ａがベンゼン環又は単環式芳香族複素環を示し；
Ｒ1がハロゲン原子、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ホルミル基又は低級アルキルカルボニル基を示し；
Ｒ2がハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基で置換されたアリールオキシ基、複素環オキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、メルカプト基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基で置換されたアリールチオ基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲa1Ｒa2、−ＣＯＮＲb1Ｒb2、−ＳＯＮＲc1Ｒc2、−ＳＯ2ＮＲd1Ｒd2又は−ＯＣＯＮＲe1Ｒe2を示し；
前記、Ｒ1及び／又はＲ2が置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基又は置換基を有してもよい低級アルキルチオ基を示す場合、該低級アルキル基、該低級アルキニル基、該低級アルコキシ基又は該低級アルキルチオ基は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキル基で置換された複素環基、ヒドロキシ基で置換された複素環基、低級アルコキシ基で置換された複素環基、カルボニル基で置換された複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ハロゲン原子で置換されたアリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基及び−ＮＲf1Ｒf2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；
Ｒ3が水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアシル基を示し；
Ｒa1、Ｒa2、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc1、Ｒc2、Ｒd1、Ｒd2、Ｒe1又はＲe2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示し、また、Ｒa1とＲa2、Ｒb1とＲb2、Ｒc1とＲc2、Ｒd1とＲd2又はＲe1とＲe2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；
Ｒf1及びＲf2が同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級シクロアルキル基又はアリール基を示し、また、Ｒf1とＲf2が一緒になって、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、又はカルボニル基を置換基として有してもよい含窒素複素環を形成してもよく；
前記、Ｒf1及び／又はＲf2が置換基を有してもよい低級アルキル基を示す場合、該低級アルキル基は低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基及び−ＮＲg1Ｒg2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；
Ｒg1及びＲg2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し、また、Ｒg1とＲg2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；
ｎが０、１、２、３、４又は５を示し；
ｎが２、３、４又は５の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式（１）において、
環Ａがベンゼン環又は単環式芳香族複素環を示し；
Ｒ1がハロゲン原子、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、−ＮＲh1Ｒh2で置換された低級アルキル基、ホルミル基又は低級アルキルカルボニル基を示し；
Ｒ2がハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基で置換されたアリールオキシ基、複素環オキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、シアノ基で置換された低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基で置換されたアリールチオ基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲa1Ｒa2、−ＣＯＮＲb1Ｒb2、−ＳＯＮＲc1Ｒc2、−ＳＯ2ＮＲd1Ｒd2又は−ＯＣＯＮＲe1Ｒe2を示し；
Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルキル基を示す場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基及び−ＮＲi1Ｒi2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；
Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルキニル基を示す場合、該低級アルキニル基は低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基及び−ＮＲj1Ｒj2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；
Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示す場合、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキル基で置換された複素環基、ヒドロキシ基で置換された複素環基、低級アルコキシ基で置換された複素環基、カルボニル基で置換された複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ハロゲン原子で置換されたアリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基及び−ＮＲf1Ｒf2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；
Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルキルチオ基を示す場合、該低級アルキルチオ基は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基及びシアノ基からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；
Ｒ3が水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアシル基を示し；
Ｒa1、Ｒa2、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc1、Ｒc2、Ｒd1、Ｒd2、Ｒe1又はＲe2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示し、また、Ｒa1とＲa2、Ｒb1とＲb2、Ｒc1とＲc2、Ｒd1とＲd2又はＲe1とＲe2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；
Ｒf1及びＲf2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、複素環基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシ基で置換された低級アルキル基、アリールオキシ基で置換された低級アルキル基、複素環オキシ基で置換された低級アルキル基、−ＮＲg1Ｒg2で置換された低級アルキル基、低級シクロアルキル基又はアリール基を示し、また、Ｒf1とＲf2が一緒になって、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、又はカルボニル基を置換基として有してもよい含窒素複素環を形成してもよく；
Ｒg1及びＲg2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し、また、Ｒg1とＲg2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；
Ｒh1及びＲh2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し、また、Ｒh1とＲh2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；
Ｒi1及びＲi2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシ基で置換された低級アルキル基又はアリールオキシ基で置換された低級アルキル基を示し、また、Ｒi1とＲi2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；
Ｒj1及びＲj2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し、また、Ｒj1とＲj2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；
ｎが０、１、２又は３を示し；
ｎが２又は３の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
一般式（１）において、
環Ａがベンゼン環又は単環式芳香族複素環を示し；
Ｒ1がハロゲン原子、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、−ＮＲh1Ｒh2で置換された低級アルキル基、ホルミル基又は低級アルキルカルボニル基を示し；
Ｒ2がハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基で置換されたアリールオキシ基、複素環オキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、シアノ基で置換された低級アルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基で置換されたアリールチオ基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲa1Ｒa2又は−ＯＣＯＮＲe1Ｒe2を示し；
Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルキル基を示す場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基及び−ＮＲi1Ｒi2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；
Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルキニル基を示す場合、該低級アルキニル基は低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基及び−ＮＲj1Ｒj2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；
Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示す場合、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキル基で置換された複素環基、ヒドロキシ基で置換された複素環基、低級アルコキシ基で置換された複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ハロゲン原子で置換されたアリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基及び−ＮＲf1Ｒf2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；
Ｒ3が水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒa1、Ｒa2、Ｒe1又はＲe2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒf1及びＲf2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、複素環基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシ基で置換された低級アルキル基、アリールオキシ基で置換された低級アルキル基、複素環オキシ基で置換された低級アルキル基、−ＮＲg1Ｒg2で置換された低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を示し、また、Ｒf1とＲf2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；
Ｒg1及びＲg2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒh1及びＲh2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒi1及びＲi2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシ基で置換された低級アルキル基又はアリールオキシ基で置換された低級アルキル基を示し；
Ｒj1及びＲj2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
ｎが０、１、２又は３を示し；
ｎが２又は３の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
一般式（１）において、
環Ａがベンゼン環又は単環式芳香族複素環を示し；
Ｒ1がハロゲン原子、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、−ＮＲh1Ｒh2で置換された低級アルキル基又はホルミル基を示し；
Ｒ2がハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、ニトロ基で置換されたアリールオキシ基、ホルミル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルチオ基、シアノ基で置換された低級アルキルチオ基、ニトロ基で置換されたアリールチオ基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲa1Ｒa2又は−ＯＣＯＮＲe1Ｒe2を示し；
Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルキル基を示す場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ基及び−ＮＲi1Ｒi2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；
Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルキニル基を示す場合、該低級アルキニル基はアリール基、ヒドロキシ基及び−ＮＲj1Ｒj2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；
Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示す場合、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキル基で置換された複素環基、ヒドロキシ基で置換された複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、ハロゲン原子で置換されたアリールカルボニル基、複素環カルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、シアノ基及び−ＮＲf1Ｒf2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；
Ｒ3が水素原子を示し；
Ｒa1及びＲa2が水素原子を示し；
Ｒe1及びＲe2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒf1及びＲf2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、複素環基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、−ＮＲg1Ｒg2で置換された低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を示し、また、Ｒf1とＲf2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；
Ｒg1及びＲg2が低級アルキル基を示し；
Ｒh1及びＲh2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒi1及びＲi2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基又はヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を示し；
Ｒj1及びＲj2が低級アルキル基を示し；
ｎが０、１、２又は３を示し；
ｎが２又は３の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
一般式（１）において、
環Ａがベンゼン環又は単環式芳香族複素環を示し；
Ｒ1がハロゲン原子、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、−ＮＲh1Ｒh2で置換された低級アルキル基又はホルミル基を示し；
Ｒ2がハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキニル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲa1Ｒa2又は−ＯＣＯＮＲe1Ｒe2を示し；
Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルキル基を示す場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；
Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示す場合、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、複素環基、低級アルキル基で置換された複素環基、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ基、シアノ基及び−ＮＲf1Ｒf2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；
Ｒ3が水素原子を示し；
Ｒa1及びＲa2が水素原子を示し；
Ｒe1及びＲe2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒf1及びＲf2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を示し、また、Ｒf1とＲf2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；
Ｒh1及びＲh2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
ｎが０、１、２又は３を示し；
ｎが２又は３の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
一般式（１）において、
環Ａがベンゼン、ピリジン、ピラジン又はチオフェンを示す請求項１〜７記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
一般式（１）において、
環Ａがベンゼン、ピリジン又はチオフェンを示す請求項１〜７記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
一般式（１）において、
環Ａがベンゼンを示す請求項１〜７記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
一般式（１）において、
Ｒ1が水素原子を示し；
Ｒ3が水素原子を示す請求項１〜７記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
一般式（１）において、
ｎが０、１又は２を示す請求項１〜７記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
一般式（１）において、
ｎが１又は２を示す請求項１〜７記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
一般式（１）において、
環Ａがベンゼン環を示し；
Ｒ1が水素原子を示し；
Ｒ2がハロゲン原子、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基又はシアノ基を示し；
Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルコキシ基又は置換基を有してもよい低級アルキルチオ基を示す場合、該低級アルコキシ基又は該低級アルキルチオ基はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基及びシアノ基からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；
Ｒ3が水素原子を示し；
ｎは０、１又は２を示し；
ｎが２の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
一般式（１）において、
環Ａがベンゼン環を示し；
Ｒ1が水素原子を示し；
Ｒ2がハロゲン原子、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、シアノ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又はシアノ基を示し；
Ｒ3が水素原子を示し；
ｎは０、１又は２を示し；
ｎが２の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
一般式（１）において、
環Ａがベンゼン環を示し；
Ｒ1が水素原子を示し；
Ｒ2がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、エチニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ヒドロキシエチルオキシ基、シアノメチルオキシ基又はシアノ基を示し；
Ｒ3が水素原子を示し；
ｎが１又は２を示し；
ｎが２の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ブロモフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（ピリジン−２−イル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−フェニルピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ビフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−ニトロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−メチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−シアノフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（チオフェン−２−イル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ブロモフェニル）−４−メチルピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−クロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチルピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−エトキシカルボニルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−シアノフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−クロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−メチルチオフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−エチルチオフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−アミノフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−シアノメチルオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−プロポキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−シアノメチルオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−エトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（ピリジン−３−イルメチルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−シクロプロピルメチルオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（３−フルオロプロピルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−フルオロ−２−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−クロロ−２−プロポキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−クロロ−２−シアノメチルオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−フルオロ−２−エトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−クロロ−２−エトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・５−（２−アリルオキシ−５−クロロフェニル）−２−（アミノカルボニルアミノ）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−クロロ−２−（２−プロピニルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−アセトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−プロピルアミノカルボニルオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［２−（モルホリン−４−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−フルオロ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−フルオロ−２−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−クロロ−２−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−クロロ−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−クロロ−２−［２−（４−ヒドロキシエチルピペリジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−フルオロ−２−［２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−フルオロ−２−（２−メチルチオエチルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）エチルオキシ］−５−フルオロフェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ビニルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［４−（フラン−３−イル）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［３−（３−ヒドロキシプロピニル）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−エチニルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−メチルチオメチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−クロロフェニル）−４−ホルミルピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−クロロフェニル）−４−（メチルアミノメチル）ピロール−３−カルボキサミド、及び
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（２−メチルアミノエチルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミドからなる群より選択される化合物又はその塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とするＩＬ−６産生阻害剤。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とするＩＬ−６が関与するとされる疾患の予防又は治療剤。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とする眼炎症性疾患の予防又は治療剤。
【請求項２２】
眼炎症性疾患が加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、角膜炎、結膜炎又はブドウ膜炎である請求項２１記載の予防又は治療剤。
【請求項２３】
請求項１〜１７のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とする網膜疾患の予防又は治療剤。
【請求項２４】
網膜疾患が加齢黄斑変性、糖尿病網膜症又は糖尿病黄斑浮腫である請求項２３記載の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用なウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有する新規ピロール誘導体又はその塩に関する。その誘導体はインターロイキン−６（以下、「ＩＬ−６」とする）産生阻害活性及び／又は脈絡膜血管新生阻害効果を有し、ＩＬ−６が関与するとされる疾患、眼炎症性疾患及び／又は網膜疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＩＬ−６は、Ｂ細胞の分化誘導因子として見出されたサイトカインであり、抗体産生系、肝における急性期蛋白の生合成誘導、インターロイキン−３との相乗作用に基づく造血幹細胞の増殖促進等の多彩な生理活性を有する。
【０００３】
よって、ＩＬ−６の産生を制御できれば、ＩＬ−６が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療が可能となる。
【０００４】
ＩＬ−６が関与するとされる疾患としては、例えば、ポリクロナールＢ細胞異常疾患（心房内粘液腫、Ｃａｓｔｌｅｍａｎ症候群、関節リウマチ、子宮頸癌、後天性免疫不全症候群、アルコール性肝硬変等）、リンパ系腫瘍（多発性骨髄腫、レンネルトＴリンパ腫等）、メサンギウム増殖性腎炎、腎細胞癌、乾癬等が知られている（非特許文献１）。
【０００５】
さらに最近になって、ＩＬ−６と加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫等の眼炎症性疾患との関係も知られるようになった（非特許文献２、３、４）。
【０００６】
また、ＩＬ−６を制御する薬剤は多数知られており、例えば、ＥＰ４アゴニスト作用を有するベンゾイミダゾール誘導体がＩＬ−６の産生を阻害することが特許文献１に、また、抗ＩＬ−６受容体抗体であるＭＲＡが非特許文献５に記載されている。
【０００７】
一方、ウレイド基を置換基として有するピロール誘導体が非特許文献６に記載されている。また、アミノカルボニル基を置換基として有するピロール誘導体が特許文献２に免疫・アレルギー疾患の治療薬として記載されている。しかしながら、ウレイド基とアミノカルボニル基の両方を置換基として併せ持つピロール誘導体は全く未知の化合物であり、当然その用途も知られていない。
【非特許文献１】別冊 医学のあゆみ サイトカイン-基礎から臨床応用まで- 28-35(1992)
【非特許文献２】Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47,E-Abstract 905(2006)
【非特許文献３】Diabetes.Res.Clin.Pract.61,93-101(2003)
【非特許文献４】Ophthalmology,110,1690-1696(2003)
【非特許文献５】STN Registry files CAS No.375823-41-9
【非特許文献６】J.Chem.Soc.Perkin Transactions 1,5,483-497(1978)
【特許文献１】国際公開第２００３／０８６３７１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／１２３６７１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有する新規ピロール誘導体又はその塩の合成研究及びその誘導体又はその塩の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題であり、特に薬剤の経口投与において、網膜疾患等に対する予防及び／又は治療効果のある薬剤を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等はウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有する新規ピロール誘導体又はその塩の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。
【００１０】
さらに、その誘導体又はその塩の薬理作用について種々研究した結果、本発明者等は、その誘導体又はその塩がＩＬ−６産生阻害活性及び/又は経口投与による脈絡膜血管新生阻害効果を有することを見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち、本発明は下記一般式（１）で表される化合物又はその塩（以下、「本発明化合物」とする）及びそれらを含む医薬組成物に関する。また、その医薬用途における好ましい発明はＩＬ−６産生阻害剤、ＩＬ−６が関与するとされる疾患の予防及び／又は治療剤、眼炎症性疾患の予防及び／又は治療剤並びに網膜疾患の予防及び／又は治療剤に関する。尚、本医薬組成物の対象疾患としては、ＩＬ−６が関与するとされる疾患、眼炎症性疾患及び／又は網膜疾患が挙げられ、具体的には、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜静脈閉塞症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎等が挙げられ、特に好ましくは加齢黄斑変性、糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫が挙げられる。
【００１２】
特に好ましい医薬用途発明は、本発明化合物を有効成分とするこれらの疾患の予防又は治療剤に関する発明である。
【化１】
2008239614.tif 000002
【００１３】
［環Ａはベンゼン環又は単環式芳香族複素環を示し；
Ｒ1はハロゲン原子、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ホルミル基又は置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基を示し；
Ｒ2はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有してもよいアリールカルボニルオキシ基、メルカプト基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよい低級アルキルスルフィニル基、置換基を有してもよいアリールスルフィニル基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲa1Ｒa2、−ＣＯＮＲb1Ｒb2、−ＳＯＮＲc1Ｒc2、−ＳＯ2ＮＲd1Ｒd2又は−ＯＣＯＮＲe1Ｒe2を示し；
Ｒ3は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいアシル基を示し；
Ｒa1、Ｒa2、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc1、Ｒc2、Ｒd1、Ｒd2、Ｒe1又はＲe2が同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいアリール基を示し、また、Ｒa1とＲa2、Ｒb1とＲb2、Ｒc1とＲc2、Ｒd1とＲd2又はＲe1とＲe2が一緒になって、置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよく；
ｎは０、１、２、３、４又は５を示し；
ｎが２、３、４又は５の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい。以下、同じ。］
【発明の効果】
【００１４】
本発明はウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有する新規ピロール誘導体又はその塩を提供する。本発明化合物は優れたＩＬ−６産生阻害活性及び/又は脈絡膜血管新生阻害効果を有し、ＩＬ−６産生阻害剤、ＩＬ−６が関与するとされる疾患の予防及び／又は治療剤、眼炎症性疾患の予防及び／又は治療剤並びに網膜疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。
【００１５】
より具体的には、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜静脈閉塞症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎等の予防又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本明細書中で使用される文言（原子、基、環等）の定義について以下に詳しく説明する。尚、定義が準用される場合、その好ましい範囲等も準用される。
【００１７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
【００１８】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜６個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。
【００１９】
「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が２〜６個の直鎖又は分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、エチルプロペニル、メチルブテニル基等が挙げられる。
【００２０】
「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が２〜６個の直鎖又は分枝のアルキニル基を示す。具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル基等が挙げられる。
【００２１】
「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００２２】
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の単環式芳香族炭化水素基又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられる。
【００２３】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。
【００２４】
「低級アルケニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、エチルプロペニルオキシ、メチルブテニルオキシ基等が挙げられる。
【００２５】
「低級アルキニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ基等が挙げられる。
【００２６】
「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。
【００２７】
「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ基等が挙げられる。
【００２８】
「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル基等が挙げられる。
【００２９】
「アリールカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル基等が挙げられる。
【００３０】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３１】
「アリールオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリールオキシ基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、アントリルオキシカルボニル、フェナントリルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３２】
「低級アルキルカルボニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキルカルボニル基で置換された基を示す。具体例として、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【００３３】
「アリールカルボニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリールカルボニル基で置換された基を示す。具体例として、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ、アントリルカルボニルオキシ、フェナントリルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【００３４】
「低級アルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ基等が挙げられる。
【００３５】
「低級シクロアルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ、シクロオクチルチオ基等が挙げられる。
【００３６】
「アリールチオ基」とは、メルカプト基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ基等が挙げられる。
【００３７】
「低級アルキルスルフィニル基」とは、スルフィン酸基のヒドロキシ基が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル基等が挙げられる。
【００３８】
「アリールスルフィニル基」とは、スルフィン酸基のヒドロキシ基がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル、アントリルスルフィニル、フェナントリルスルフィニル基等が挙げられる。
【００３９】
「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシ基が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソプロピルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソペンチルスルホニル基等が挙げられる。
【００４０】
「アリールスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシ基がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、アントリルスルホニル、フェナントリルスルホニル基等が挙げられる。
【００４１】
「アシル基」とは、飽和脂肪族モノカルボン酸、不飽和脂肪族モノカルボン酸、炭素環系モノカルボン酸又は複素環系モノカルボン酸のカルボキシ基から水酸基を除いてできる基を示す。
【００４２】
飽和脂肪族モノカルボン酸の具体例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸等の炭素原子数が１〜７個の直鎖又は分枝の基が挙げられる。
【００４３】
不飽和脂肪族モノカルボン酸の具体例としては、アクリル酸、プロピオール酸、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸等の炭素原子数が３〜７個の直鎖又は分枝の基が挙げられる。
【００４４】
炭素環系モノカルボン酸の具体例としては、安息香酸、ナフトエ酸、トルイル酸等の炭素原子数が７〜１２個の基が挙げられる。
【００４５】
複素環系モノカルボン酸の具体例としては、フランカルボン酸、チオフェンカルボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸等の炭素原子数が５又は６個の基が挙げられる。
【００４６】
「複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和或いは不飽和単環式複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環を示す。
【００４７】
飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン環等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン環等が挙げられる。
【００４８】
また、それらの飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してジヒドロインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン、キサンテン、４ａ−カルバゾール、ペリミジン環等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００４９】
不飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン、トリアジン環等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン環等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン環等が挙げられる。
【００５０】
また、それらの不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソキノリン、イソキノリン、フェナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チオクロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジン、フェノキサンチン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン環等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００５１】
尚、前記の複素環の内、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジヒドロインドール、ピロール、ピリジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピラン、イソオキサゾール又はチアゾール環が好ましく、特に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピラジン又はチオフェン環が好ましい。
【００５２】
「単環式芳香族複素環」とは、不飽和の単環式複素環の内、芳香族性を有するものを示す。具体例として、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール環等が挙げられる。
【００５３】
「複素環基」とは、複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
【００５４】
「複素環オキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。
【００５５】
「複素環カルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。
【００５６】
「複素環オキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が複素環オキシ基で置換された基を示す。
【００５７】
「含窒素複素環」とは、複素環の内、環内に１又は複数個の窒素原子を含む環を示す。具体例として、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ピロール、ピリジン環等が挙げられる。
【００５８】
「置換基を有してもよい低級アルキル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニル基」「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」、「置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基」、「置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基」、「置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキルカルボニルオキシ基」、「置換基を有してもよい低級アルキルチオ基」、「置換基を有してもよい低級アルキルスルフィニル基」及び／又は「置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基」とは、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、ハロゲン原子で置換されたアリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、メルカプト基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基、シアノ基、-ＣＯＮＲsＲt 及び-ＮＲuＲv からなる群より選択される１又は複数の置換基を有してもよい「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、「低級アルコキシ基」、「低級アルケニルオキシ基」、「低級アルキニルオキシ基」、「低級アルキルカルボニル基」、「低級アルコキシカルボニル基」、「低級アルキルカルボニルオキシ基」、「低級アルキルチオ基」、「低級アルキルスルフィニル基」及び／又は「低級アルキルスルホニル基」を示す。
【００５９】
「置換基を有してもよい低級シクロアルキル基」、「置換基を有してもよいアリール基」、「置換基を有してもよい複素環」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基」、「置換基を有してもよいアリールオキシ基」、「置換基を有してもよい複素環オキシ基」、「置換基を有してもよいアリールカルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールカルボニルオキシ基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルチオ基」、「置換基を有してもよいアリールチオ基」、「置換基を有してもよいアリールスルフィニル基」、「置換基を有してもよいアリールスルホニル基」、「置換基を有してもよいアシル基」及び／又は「置換基を有してもよい含窒素複素環」とは、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、カルボニル基（オキソ基）、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基、シアノ基、-ＣＯＮＲsＲt 及び-ＮＲuＲvからなる群より選択される１又は複数の置換基を有してもよい「低級シクロアルキル基」、「アリール基」、「複素環」「低級シクロアルキルオキシ基」、「アリールオキシ基」、「複素環オキシ基」、「アリールカルボニル基」、「アリールオキシカルボニル基」、「アリールカルボニルオキシ基」、「低級シクロアルキルチオ基」「アリールチオ基」、「アリールスルフィニル基」、「アリールスルホニル基」、「アシル基」及び／又は「含窒素複素環」を示す。
【００６０】
ここで、Ｒs、Ｒt、Ｒu及びＲvは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基又は複素環基を示し、また、ＲsとＲt又はＲuとＲvが一緒になって、置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよい。
【００６１】
ここで、「置換基を有してもよい基」の置換基が「置換基を有してもよい基」である場合、それは３回まで準用することができる。
【００６２】
さらに、「基で置換された基」とは、１又は複数の基で置換された基を示す。
【００６３】
本発明でいう「複数の基」とは、夫々の基が同一であっても異なるものであってもよい、置換可能な最大数を示し、その個数は２及び／又は３個の場合が好ましく、特に２個の場合が好ましい。
【００６４】
また、「基」の概念には、前記で規定した「原子」、「基」、「環」等も含まれる。
【００６５】
本発明において「ｎ」が２、３、４又は５を示す場合、複数存在する各Ｒ2は同一又は異なっていてもよい。
【００６６】
また、「ｎ」が０を示す場合とは、各Ｒ2が存在しない、すなわち、環Ａは置換基Ｒ2を有さない場合を示す。
【００６７】
本発明でいう「ＩＬ−６産生阻害剤」とは、ＩＬ−６の産生を阻害することにより、医薬的作用を発現させる化合物をいう。
【００６８】
本発明でいう「眼炎症疾患」及び／又は「網膜疾患」とは、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜静脈閉塞症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎等が、好ましくは、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症又は糖尿病黄斑浮腫が挙げられる。
【００６９】
尚、前記した具体的な疾患は、本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００７０】
本発明化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−メチルアミノ−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００７１】
本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００７２】
また、本発明化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００７３】
本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。
【００７４】
本発明化合物に結晶多形及び／又は結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合は、それらの結晶多形及び／又は結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件及び／又は状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形及び／又はその過程全体を意味する。
【００７５】
（ａ）本発明化合物における好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００７６】
（ａ１）環Ａがベンゼン環又は単環式芳香族複素環を示し；及び／又は
（ａ２）Ｒ1がハロゲン原子、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ホルミル基又は低級アルキルカルボニル基を示し；及び／又は
（ａ３）Ｒ2がハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、複素環オキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、メルカプト基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲa1Ｒa2、−ＣＯＮＲb1Ｒb2、−ＳＯＮＲc1Ｒc2、−ＳＯ2ＮＲd1Ｒd2又は−ＯＣＯＮＲe1Ｒe2を示し；及び／又は
（ａ４）Ｒ3が水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアシル基を示し；及び／又は
（ａ５）Ｒa1、Ｒa2、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc1、Ｒc2、Ｒd1、Ｒd2、Ｒe1又はＲe2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示し、また、Ｒa1とＲa2、Ｒb1とＲb2、Ｒc1とＲc2、Ｒd1とＲd2又はＲe1とＲe2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；及び／又は
（ａ６）ｎが０、１、２、３、４又は５を示し；及び／又は
（ａ７）ｎが２、３、４又は５の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい。
【００７７】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）及び／又は（ａ７）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００７８】
（ｂ）本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００７９】
（ｂ１）環Ａがベンゼン環又は単環式芳香族複素環を示し；及び／又は
（ｂ２）Ｒ1がハロゲン原子、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ホルミル基又は低級アルキルカルボニル基を示し；及び／又は
（ｂ３）Ｒ2がハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基で置換されたアリールオキシ基、複素環オキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、メルカプト基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基で置換されたアリールチオ基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲa1Ｒa2、−ＣＯＮＲb1Ｒb2、−ＳＯＮＲc1Ｒc2、−ＳＯ2ＮＲd1Ｒd2又は−ＯＣＯＮＲe1Ｒe2を示し；及び／又は
（ｂ４）前記、Ｒ1及び／又はＲ2が置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基又は置換基を有してもよい低級アルキルチオ基を示す場合、該低級アルキル基、該低級アルキニル基、該低級アルコキシ基又は該低級アルキルチオ基は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキル基で置換された複素環基、ヒドロキシ基で置換された複素環基、低級アルコキシ基で置換された複素環基、カルボニル基で置換された複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ハロゲン原子で置換されたアリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキルチオ基、シアノ基及び−ＮＲf1Ｒf2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；及び／又は
（ｂ５）Ｒ3が水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアシル基を示し；及び／又は
（ｂ６）Ｒa1、Ｒa2、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc1、Ｒc2、Ｒd1、Ｒd2、Ｒe1又はＲe2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示し、また、Ｒa1とＲa2、Ｒb1とＲb2、Ｒc1とＲc2、Ｒd1とＲd2又はＲe1とＲe2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；及び／又は
（ｂ７）Ｒf1及びＲf2が同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級シクロアルキル基又はアリール基を示し、また、Ｒf1とＲf2が一緒になって、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、又はカルボニル基を置換基として有してもよい含窒素複素環を形成してもよく；及び／又は
（ｂ８）前記、Ｒf1及び／又はＲf2が置換基を有してもよい低級アルキル基を示す場合、該低級アルキル基は低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基及び−ＮＲg1Ｒg2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；及び／又は
（ｂ９）Ｒg1及びＲg2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し、また、Ｒg1とＲg2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；及び／又は
（ｂ１０）ｎが０、１、２、３、４又は５を示し；及び／又は
（ｂ１１）ｎが２、３、４又は５の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい。
【００８０】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）、（ｂ５）、（ｂ６）、（ｂ７）、（ｂ８）、（ｂ９）、（ｂ１０）及び／又は（ｂ１１）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００８１】
（ｃ）本発明化合物におけるさらに好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００８２】
（ｃ１）環Ａがベンゼン環又は単環式芳香族複素環を示し；及び／又は
（ｃ２）Ｒ1がハロゲン原子、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、−ＮＲh1Ｒh2で置換された低級アルキル基、ホルミル基又は低級アルキルカルボニル基を示し；及び／又は
（ｃ３）Ｒ2がハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基で置換されたアリールオキシ基、複素環オキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、シアノ基で置換された低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基で置換されたアリールチオ基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲa1Ｒa2、−ＣＯＮＲb1Ｒb2、−ＳＯＮＲc1Ｒc2、−ＳＯ2ＮＲd1Ｒd2又は−ＯＣＯＮＲe1Ｒe2を示し；及び／又は
（ｃ４）Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルキル基を示す場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基及び−ＮＲi1Ｒi2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；及び／又は
（ｃ５）Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルキニル基を示す場合、該低級アルキニル基は低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基及び−ＮＲj1Ｒj2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；及び／又は
（ｃ６）Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示す場合、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキル基で置換された複素環基、ヒドロキシ基で置換された複素環基、低級アルコキシ基で置換された複素環基、カルボニル基で置換された複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ハロゲン原子で置換されたアリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基及び−ＮＲf1Ｒf2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；及び／又は
（ｃ７）Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルキルチオ基を示す場合、該低級アルキルチオ基は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基及びシアノ基からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；
（ｃ８）Ｒ3が水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアシル基を示し；及び／又は
（ｃ９）Ｒa1、Ｒa2、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc1、Ｒc2、Ｒd1、Ｒd2、Ｒe1又はＲe2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示し、また、Ｒa1とＲa2、Ｒb1とＲb2、Ｒc1とＲc2、Ｒd1とＲd2又はＲe1とＲe2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；及び／又は
（ｃ１０）Ｒf1及びＲf2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、複素環基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシ基で置換された低級アルキル基、アリールオキシ基で置換された低級アルキル基、複素環オキシ基で置換された低級アルキル基、−ＮＲg1Ｒg2で置換された低級アルキル基、低級シクロアルキル基又はアリール基を示し、また、Ｒf1とＲf2が一緒になって、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、又はカルボニル基を置換基として有してもよい含窒素複素環を形成してもよく；及び／又は
（ｃ１１）Ｒg1及びＲg2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し、また、Ｒg1とＲg2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；及び／又は
（ｃ１２）Ｒh1及びＲh2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し、また、Ｒh1とＲh2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；及び／又は
（ｃ１３）Ｒi1及びＲi2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシ基で置換された低級アルキル基又はアリールオキシ基で置換された低級アルキル基を示し、また、Ｒi1とＲi2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；及び／又は
（ｃ１４）Ｒj1及びＲj2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し、また、Ｒj1とＲj2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；及び／又は
（ｃ１５）ｎが０、１、２又は３を示し；及び／又は
（ｃ１６）ｎが２又は３の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい。
【００８３】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｃ６）、（ｃ７）、（ｃ８）、（ｃ９）、（ｃ１０）、（ｃ１１）、（ｃ１２）、（ｃ１３）、（ｃ１４）、（ｃ１５）及び／又は（ｃ１６）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００８４】
（ｄ）本発明化合物におけるなおさら好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００８５】
（ｄ１）環Ａがベンゼン環又は単環式芳香族複素環を示し；及び／又は
（ｄ２）Ｒ1がハロゲン原子、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、−ＮＲh1Ｒh2で置換された低級アルキル基、ホルミル基又は低級アルキルカルボニル基を示し；及び／又は
（ｄ３）Ｒ2がハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基で置換されたアリールオキシ基、複素環オキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、シアノ基で置換された低級アルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基で置換されたアリールチオ基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲa1Ｒa2又は−ＯＣＯＮＲe1Ｒe2を示し；及び／又は
（ｄ４）Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルキル基を示す場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基及び−ＮＲi1Ｒi2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；及び／又は
（ｄ５）Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルキニル基を示す場合、該低級アルキニル基は低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基及び−ＮＲj1Ｒj2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；及び／又は
（ｄ６）Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示す場合、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキル基で置換された複素環基、ヒドロキシ基で置換された複素環基、低級アルコキシ基で置換された複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ハロゲン原子で置換されたアリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基及び−ＮＲf1Ｒf2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；及び／又は
（ｄ７）Ｒ3が水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は
（ｄ８）Ｒa1、Ｒa2、Ｒe1又はＲe2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は
（ｄ９）Ｒf1及びＲf2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、複素環基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシ基で置換された低級アルキル基、アリールオキシ基で置換された低級アルキル基、複素環オキシ基で置換された低級アルキル基、−ＮＲg1Ｒg2で置換された低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を示し、また、Ｒf1とＲf2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；及び／又は
（ｄ１０）Ｒg1及びＲg2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は
（ｄ１１）Ｒh1及びＲh2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は
（ｄ１２）Ｒi1及びＲi2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシ基で置換された低級アルキル基又はアリールオキシ基で置換された低級アルキル基を示し；及び／又は
（ｄ１３）Ｒj1及びＲj2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は
（ｄ１４）ｎが０、１、２又は３を示し；及び／又は
（ｄ１５）ｎが２又は３の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい。
【００８６】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｄ１）、（ｄ２）、（ｄ３）、（ｄ４）、（ｄ５）、（ｄ６）、（ｄ７）、（ｄ８）、（ｄ９）、（ｄ１０）、（ｄ１１）、（ｄ１２）、（ｄ１３）、（ｄ１４）及び／又は（ｄ１５）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００８７】
（ｅ）本発明化合物における特に好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００８８】
（ｅ１）環Ａがベンゼン環又は単環式芳香族複素環を示し；及び／又は
（ｅ２）Ｒ1がハロゲン原子、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、−ＮＲh1Ｒh2で置換された低級アルキル基又はホルミル基を示し；及び／又は
（ｅ３）Ｒ2がハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、ニトロ基で置換されたアリールオキシ基、ホルミル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルチオ基、シアノ基で置換された低級アルキルチオ基、ニトロ基で置換されたアリールチオ基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲa1Ｒa2又は−ＯＣＯＮＲe1Ｒe2を示し；及び／又は
（ｅ４）Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルキル基を示す場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ基及び−ＮＲi1Ｒi2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；及び／又は
（ｅ５）Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルキニル基を示す場合、該低級アルキニル基はアリール基、ヒドロキシ基及び−ＮＲj1Ｒj2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；及び／又は
（ｅ６）Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示す場合、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキル基で置換された複素環基、ヒドロキシ基で置換された複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、ハロゲン原子で置換されたアリールカルボニル基、複素環カルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、シアノ基及び−ＮＲf1Ｒf2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；及び／又は
（ｅ７）Ｒ3が水素原子を示し；及び／又は
（ｅ８）Ｒa1及びＲa2が水素原子を示し；及び／又は
（ｅ９）Ｒe1及びＲe2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は
（ｅ１０）Ｒf1及びＲf2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、複素環基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、−ＮＲg1Ｒg2で置換された低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を示し、また、Ｒf1とＲf2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；及び／又は
（ｅ１１）Ｒg1及びＲg2が低級アルキル基を示し；及び／又は
（ｅ１２）Ｒh1及びＲh2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は
（ｅ１３）Ｒi1及びＲi2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基又はヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を示し；及び／又は
（ｅ１４）Ｒj1及びＲj2が低級アルキル基を示し；及び／又は
（ｅ１５）ｎが０、１、２又は３を示し；及び／又は
（ｅ１６）ｎが２又は３の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい。
【００８９】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｅ１）、（ｅ２）、（ｅ３）、（ｅ４）、（ｅ５）、（ｅ６）、（ｅ７）、（ｅ８）、（ｅ９）、（ｅ１０）、（ｅ１１）、（ｅ１２）、（ｅ１３）、（ｅ１４）、（ｅ１５）及び／又は（ｅ１６）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００９０】
（ｆ）本発明化合物におけるＩＬ−６阻害活性の点で特に好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００９１】
（ｆ１）環Ａがベンゼン環又は単環式芳香族複素環を示し；及び／又は
（ｆ２）Ｒ1がハロゲン原子、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、−ＮＲh1Ｒh2で置換された低級アルキル基又はホルミル基を示し；及び／又は
（ｆ３）Ｒ2がハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキニル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲa1Ｒa2又は−ＯＣＯＮＲe1Ｒe2を示し；及び／又は
（ｆ４）Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルキル基を示す場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；及び／又は
（ｆ５）Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示す場合、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、複素環基、低級アルキル基で置換された複素環基、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ基、シアノ基及び−ＮＲf1Ｒf2からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；及び／又は
（ｆ６）Ｒ3が水素原子を示し；及び／又は
（ｆ７）Ｒa1及びＲa2が水素原子を示し；及び／又は
（ｆ８）Ｒe1及びＲe2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は
（ｆ９）Ｒf1及びＲf2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を示し、また、Ｒf1とＲf2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく；及び／又は
（ｆ１０）Ｒh1及びＲh2が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は
（ｆ１１）ｎが０、１、２又は３を示し；及び／又は
（ｆ１２）ｎが２又は３の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい。
【００９２】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｆ１）、（ｆ２）、（ｆ３）、（ｆ４）、（ｆ５）、（ｆ６）、（ｆ７）、（ｆ８）、（ｆ９）、（ｆ１０）、（ｆ１１）及び／又は（ｆ１２）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００９３】
（ｇ）本発明化合物における好ましい環Ａの例として、一般式（１）において、環Ａがベンゼン、ピリジン、ピラジン又はチオフェンを示す場合が、より好ましくは、ベンゼン、ピリジン又はチオフェンを示す場合が、特に好ましくはベンゼンを示す場合が挙げられる。
【００９４】
尚、これらの条件と前記（ａ）、(ｂ)、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び／又は（ｆ）の条件を充足する化合物又はその塩がより好ましい。
【００９５】
（ｈ）本発明化合物における好ましいＲ1及びＲ3の例として、一般式（１）において、Ｒ1が水素原子を示す及びＲ3が水素原子を示す場合が挙げられる。
【００９６】
尚、この条件と前記（ａ）、(ｂ)、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び／又は（ｆ）の条件を充足する化合物又はその塩がより好ましい。
【００９７】
（ｉ）本発明化合物における好ましいｎの例として、一般式（１）において、ｎが０、１又は２を示す場合が、より好ましくは、ｎが１又は２を示す場合が挙げられる。
【００９８】
尚、これらの条件と前記（ａ）、(ｂ)、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び／又は（ｆ）の条件を充足する化合物又はその塩がより好ましい。
【００９９】
（ｊ）本発明化合物における脈絡膜血管新生阻害効果の点で好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【０１００】
（ｊ１）環Ａがベンゼン環を示し；及び／又は
（ｊ２）Ｒ1が水素原子を示し；及び／又は
（ｊ３）Ｒ2がハロゲン原子、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基又はシアノ基を示し；及び／又は
（ｊ４）Ｒ2が置換基を有してもよい低級アルコキシ基又は置換基を有してもよい低級アルキルチオ基を示す場合、該低級アルコキシ基又は該低級アルキルチオ基はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基及びシアノ基からなる群より選択される１又は複数の基で置換されていてもよい基を示し；及び／又は
（ｊ５）Ｒ3が水素原子を示し；及び／又は
（ｊ６）ｎは０、１又は２を示し；及び／又は
（ｊ７）ｎが２の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい。
【０１０１】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｉ１）、（ｉ２）、（ｉ３）、（ｉ４）、（ｉ５）、（ｉ６）及び／又は（ｉ７）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【０１０２】
（ｋ）本発明化合物における脈絡膜血管新生阻害効果の点でより好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【０１０３】
（ｋ１）環Ａがベンゼン環を示し；及び／又は
（ｋ２）Ｒ1が水素原子を示し；及び／又は
（ｋ３）Ｒ2がハロゲン原子、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、シアノ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又はシアノ基を示し；及び／又は
（ｋ４）Ｒ3が水素原子を示し；及び／又は
（ｋ５）ｎは０、１又は２を示し；及び／又は
（ｋ６）ｎが２の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい。
【０１０４】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｋ１）、（ｋ２）、（ｋ３）、（ｋ４）、（ｋ５）及び／又は（ｋ６）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【０１０５】
（ｌ）本発明化合物における脈絡膜血管新生阻害効果の点で特に好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【０１０６】
（ｌ１）環Ａがベンゼン環を示し；
（ｌ２）Ｒ1が水素原子を示し；
（ｌ３）Ｒ2がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、エチニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ヒドロキシエチルオキシ基、シアノメチルオキシ基又はシアノ基を示し；
（ｌ４）Ｒ3が水素原子を示し；
（ｌ５）ｎが１又は２を示し；
（ｌ６）ｎが２の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよい。
【０１０７】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｌ１）、（ｌ２）、（ｌ３）、（ｌ４）、（ｌ５）及び／又は（ｌ６）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【０１０８】
（ｍ）本発明化合物における特に好ましい具体例として下記の化合物又はその塩が挙げられる。
【０１０９】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ブロモフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１１０】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（ピリジン−２−イル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１１１】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−フェニルピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ビフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１１２】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−ニトロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１１３】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１１４】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１１５】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−メチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１１６】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１１７】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−シアノフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１１８】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（チオフェン−２−イル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１１９】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１２０】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１２１】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ブロモフェニル）−４−メチルピロール−３−カルボキサミド。
【０１２２】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１２３】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１２４】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−クロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１２５】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１２６】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１２７】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチルピロール−３−カルボキサミド。
【０１２８】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−エトキシカルボニルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１２９】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１３０】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１３１】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−シアノフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１３２】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−クロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１３３】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１３４】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１３５】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−メチルチオフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１３６】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−エチルチオフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１３７】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１３８】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１３９】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１４０】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１４１】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１４２】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−アミノフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１４３】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１４４】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１４５】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１４６】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−シアノメチルオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１４７】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−プロポキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１４８】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−シアノメチルオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１４９】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−エトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１５０】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（ピリジン−３−イルメチルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１５１】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−シクロプロピルメチルオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１５２】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（３−フルオロプロピルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１５３】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１５４】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１５５】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１５６】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１５７】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１５８】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−フルオロ−２−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１５９】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−クロロ−２−プロポキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１６０】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−クロロ−２−シアノメチルオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１６１】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−フルオロ−２−エトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１６２】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−クロロ−２−エトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１６３】
・５−（２−アリルオキシ−５−クロロフェニル）−２−（アミノカルボニルアミノ）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１６４】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−クロロ−２−（２−プロピニルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１６５】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１６６】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−アセトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１６７】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−プロピルアミノカルボニルオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１６８】
・２−アミノカルボニルアミノ−４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１６９】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１７０】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１７１】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［２−（モルホリン−４−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１７２】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１７３】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１７４】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１７５】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−フルオロ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１７６】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−フルオロ−２−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１７７】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−クロロ−２−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１７８】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−クロロ−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１７９】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−クロロ−２−［２−（４−ヒドロキシエチルピペリジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１８０】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−フルオロ−２−［２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１８１】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［５−フルオロ−２−（２−メチルチオエチルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１８２】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）エチルオキシ］−５−フルオロフェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１８３】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ビニルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１８４】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［４−（フラン−３−イル）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１８５】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［３−（３−ヒドロキシプロピニル）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１８６】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−エチニルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１８７】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１８８】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−メチルチオメチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１８９】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−クロロフェニル）−４−ホルミルピロール−３−カルボキサミド。
【０１９０】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１９１】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−クロロフェニル）−４−（メチルアミノメチル）ピロール−３−カルボキサミド。
【０１９２】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（２−メチルアミノエチルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド。
【０１９３】
本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。また、下記の合成経路中で使用されているＨａｌはハロゲン原子を示し、また、(Ｒ)iはＲ２で示される任意の置換基を意味し、ｉは０、１、２、３又は４を示す。
【０１９４】
本発明化合物の製造方法は、以下に示す方法に大別することができ、置換基の種類に応じて、適宜その方法を選択することができる。
【０１９５】
本発明化合物（Ｉ）は、合成経路１に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）とイソシアン酸トリクロロアセチルをテトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」とする）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」とする）等の有機溶媒中、−８０℃から室温で１時間から３時間反応させた後、さらにアンモニア−メタノール溶液を加えて、０℃から室温で１時間から７２時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
【化２】
2008239614.tif 000003
【０１９６】
化合物（ＩＩ）−（ａ）は、合成経路２−１に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩＩ）を塩化メチレン、ＴＨＦ等の有機溶媒中、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のハロゲン化剤存在下、０℃から６０℃で１時間から２４時間処理することにより化合物（ＩＶ）を得ることができる。得られる化合物（ＩＶ）とマロナムアミジン（Ｖ）をエタノール、ＤＭＦ等の有機溶媒中、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム等の塩基存在下、０℃から６０℃で１時間から４８時間反応させることにより化合物（ＩＩ）−（ａ）を得ることができる。
【化３】
2008239614.tif 000004
【０１９７】
化合物（ＩＩ）−（ｂ）は、合成経路２−２に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）−（ｃ）とハロゲン化アルキル（ＶＩ）をＴＨＦ、ＤＭＦ等の有機溶媒中、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、０℃から１００℃で１時間から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ）−（ｂ）を得ることができる。
【化４】
2008239614.tif 000005
【０１９８】
化合物（ＩＩ）−（ｄ）は、合成経路２−３に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）−（ｃ）と臭化テトラブチルアンモニウム及び硫酸ジメチルをＴＨＦ、ＤＭＦ等の有機溶媒中、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、０℃から１００℃で１時間から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ）−（ｄ）を得ることができる。
【化５】
2008239614.tif 000006
【０１９９】
化合物（ＩＩＩ）−（ａ）は、合成経路３に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＶＩＩ）とメルカプトプロピオン酸エステル（ＶＩＩＩ）（Ｘａは低級アルキル基を示す）を１，４−ジオキサン、ＤＭＦ等の有機溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の金属錯体触媒と炭酸水素ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、室温から１５０℃で１時間から４８時間反応させることにより化合物（ＩＸ）を得ることができる。得られる化合物（ＩＸ）をＴＨＦ、エタノール等の有機溶媒中、ナトリウムエトキシド等の塩基存在下、０℃から８０℃で１時間から２４時間処理することにより化合物（Ｘ）を得ることができる。得られる化合物（Ｘ）とハロゲン化化合物（ＸＩ）をＴＨＦ、ＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、０℃から８０℃で１時間から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩＩ）−（ａ）を得ることができる。尚、Ｙａは置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基等を示す。
【化６】
2008239614.tif 000007
【０２００】
本発明化合物（Ｉ）−（ａ）は、合成経路４に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（Ｉ）−（ｂ）をメタノール、ＤＭＦ等の有機溶媒中、パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下で室温から５０℃で１時間から２４時間処理することにより本発明化合物（Ｉ）−（ａ）を得ることができる。
【化７】
2008239614.tif 000008
【０２０１】
本発明化合物（Ｉ）−（ｃ）及び（Ｉ）−（ｄ）は、合成経路５に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（Ｉ）−（ｅ）を塩化メチレン、クロロホルム等の有機溶媒中、三臭化ホウ素等のルイス酸存在下、−８０℃から０℃で１時間から６時間処理することにより本発明化合物（Ｉ）−（ｃ）を得ることができる。得られる本発明化合物（Ｉ）−（ｃ）とハロゲン化化合物（ＸＩ）をＴＨＦ、ＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、０℃から１００℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｄ）を得ることができる。
【化８】
2008239614.tif 000009
【０２０２】
本発明化合物（Ｉ）−（ｆ）、（Ｉ）−（ｇ）及び（Ｉ）−（ｈ）は、合成経路６に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（Ｉ）−（ｃ）とジハロゲン化アルキル（ＸＩＩ）をＴＨＦ、ＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、０℃から１００℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｆ）を得ることができる。得られる本発明化合物（Ｉ）−（ｆ）とアミン（ＸＩＩＩ）又はチオール（ＸＩＶ）を無溶媒、又はＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、室温から１５０℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｇ）及び（Ｉ）−（ｈ）を得ることができる。尚、Ｙｂは置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。また、この合成経路中で使用されるｊは２，３又は４を示す。
【化９】
2008239614.tif 000010
【０２０３】
本発明化合物（Ｉ）−（ｉ）及び（Ｉ）−（ｊ）は、合成経路７に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（Ｉ）−（ｃ）と塩化カルボニル（ＸＶ）又はイソシアン酸エステル（ＸＶＩ）をＴＨＦ、ＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、室温から１００℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｉ）及び（Ｉ）−（ｊ）を得ることができる。
【化１０】
2008239614.tif 000011
【０２０４】
本発明化合物（Ｉ）−（ｋ）は、合成経路８に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（Ｉ）−（ｌ）とボロン酸（ＸＶＩＩ）を１，４−ジオキサン、ＤＭＦ等の有機溶媒と水との混合溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の金属錯体触媒と炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、室温から１５０℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｋ）を得ることができる。尚、Ｙｃは置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基を示す。
【化１１】
2008239614.tif 000012
【０２０５】
本発明化合物（Ｉ）−（ｍ）、（Ｉ）−（ｎ）及び（Ｉ）−（ｏ）は、合成経路９に従い製造することができる。
【０２０６】
すなわち、本発明化合物（Ｉ）−（ｌ）と１−アルキン(ＸＶＩＩＩ)を１，４−ジオキサン、ＤＭＦ等の有機溶媒と水との混合溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の金属錯体触媒と、ヨウ化第一銅、臭化第一銅等の銅塩及び炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、室温から１５０℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｍ）を得ることができる。
【０２０７】
また、本発明化合物（Ｉ）−（ｌ）とボロン酸エステル（ＸＩＸ）を１，４−ジオキサン、ＤＭＦ等の有機溶媒と水との混合溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の金属錯体触媒と炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、室温から１５０℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｎ）を得ることができる。
【０２０８】
また、本発明化合物（Ｉ）−（ｍ）又は（Ｉ）−（ｎ）をメタノール、ＤＭＦ等の有機溶媒中、パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下で室温から１００℃で１時間から２４時間処理することにより本発明化合物（Ｉ）−（ｏ）を得ることができる。
【化１２】
2008239614.tif 000013
【０２０９】
本発明化合物（Ｉ）−（ｐ）、（Ｉ）−（ｑ）、（Ｉ）−（ｒ）及び（Ｉ）−（ｓ）は、合成経路１０に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（Ｉ）−（ｔ）をジエチルエーテル、ＴＨＦ等の有機溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤存在下、−８０℃から室温で３０分間から６時間処理することにより本発明化合物（Ｉ）−（ｐ）を得ることができる。得られる本発明化合物（Ｉ）−（ｐ）を塩化メチレン、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、２−ヨードキシ安息香酸等の酸化剤存在下、−８０℃から室温で３０分間から６時間処理することにより本発明化合物（Ｉ）−（ｑ）を得ることができる。得られる本発明化合物（Ｉ）−（ｑ）とアミン（ＸＸ）をメタノール、ＴＨＦ等の有機溶媒中、室温から１００℃で１時間から２４時間反応させた後、さらに水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加えて、０℃から１００℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｒ）を得ることができる。
【０２１０】
また、本発明化合物（Ｉ）−（ｑ）とチオール（ＸＩＶ）を塩化メチレン等の有機溶媒中、トリフルオロ酢酸存在下、０℃から室温で５分間から１時間反応させた後、さらにピリジン-ボラン錯体を加えて、０℃から室温で５分間から１時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｓ）を得ることができる。
【化１３】
2008239614.tif 000014
【０２１１】
本発明化合物（Ｉ）−（ｕ）、（Ｉ）−（ｖ）、（Ｉ）−（ｗ）及び（Ｉ）−（ｘ）は、合成経路１１に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（Ｉ）−（ｙ）とジクロロメチルメチルエーテルを塩化メチレン等の有機溶媒中、四塩化チタン等のルイス酸存在下、−８０℃から室温で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｕ）を得ることができる。得られる本発明化合物（Ｉ）−（ｕ）をジエチルエーテル、ＴＨＦ等の有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤存在下、−８０℃から室温で３０分間から６時間処理することにより本発明化合物（Ｉ）−（ｖ）を得ることができる。
【０２１２】
また、本発明化合物（Ｉ）−（ｕ）とアミン（ＸＸＩ）をメタノール、ＴＨＦ等の有機溶媒中、室温から１００℃で１時間から２４時間反応させた後、さらに水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加えて、０℃から１００℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｗ）を得ることができる。
【０２１３】
また、本発明化合物（Ｉ）−（ｙ）を塩化メチレン、ＤＭＦ等の有機溶媒中、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のハロゲン化剤存在下、室温から８０℃で１時間から２４時間処理することにより本発明化合物（Ｉ）−（ｘ）を得ることができる。
【化１４】
2008239614.tif 000015
【０２１４】
前記の合成経路により製造した本発明化合物は、汎用されている技術を使用して、前述した塩、水和物又は溶媒和物の形態とすることもできる。
【０２１５】
また、詳細については、後述の実施例「薬理試験の項」で説明するが、まず、ヒト正常皮膚線維芽細胞由来ＣＣＤ−１０５９Ｓｋ細胞を使用して、本発明化合物のＴＮＦα誘発ＩＬ−６産生に対する阻害効果を検討したところ、本発明化合物は優れたＩＬ−６産生阻害活性を示した。
【０２１６】
前述したようにＩＬ−６は種々の疾患の発現に関与しており、優れたＩＬ−６阻害活性を有する本発明化合物は、ＩＬ−６が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。
【０２１７】
さらに、クリプトンレーザー照射により誘発されるラット脈絡膜血管新生モデルを使用して、本発明化合物の経口投与による脈絡膜血管新生阻害効果を検討したところ、本発明化合物は経口投与で脈絡膜血管新生に対してすぐれた阻害効果を示した。
【０２１８】
尚、このモデルは加齢黄斑変性等に代表される眼炎症性疾患モデル及び／又は網膜疾患モデルと考えられており、このことから本発明化合物は、眼炎症性疾患及び／又は網膜疾患、特に、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜静脈閉塞症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎等の予防及び／又は治療剤として有用である。
【０２１９】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与形態としては、経口投与、眼局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与等）、静脈内投与、経皮投与等が挙げられ、必要に応じて医薬として許容される添加剤を適宜選択して使用し、投与形態に適した剤型に製剤化することができる。
【０２２０】
投与剤型としては、経口剤の場合、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、非経口剤としては、注射剤、点眼剤、眼軟膏、挿入剤等が挙げられる。
【０２２１】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の場合、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油等の滑沢剤；精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン等のコーティング剤；クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントール等の矯味剤、などを必要に応じて適宜選択して使用し、製剤化することができる。
【０２２２】
注射剤は、塩化ナトリウム等の等張化剤；リン酸ナトリウム等の緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の界面活性剤；メチルセルロース等の増粘剤等、などを必要に応じて適宜選択して使用し、製剤化することができる。
【０２２３】
点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤、などを必要に応じて適宜選択して使用し、製剤化することができ、そのｐＨは眼科用製剤に許容される範囲内であれば特に問題はなく、好ましくはｐＨ４〜８の範囲が望ましい。
【０２２４】
眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を使用し、製剤化することができる。
【０２２５】
挿入剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸等の生体分解性ポリマーを使用して、製剤化することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等を必要に応じて適宜選択して使用することができる。
【０２２６】
眼内インプラント用製剤は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース等の生体分解性ポリマーを使用して製剤化することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等を必要に応じて適宜選択して使用することができる。
【０２２７】
本発明化合物の投与量は、剤型、患者の症状、年令、体重等に応じて適宜選択できる。例えば、経口投与の場合、０．０１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜２５００ｍｇ、特に好ましくは０．５から１０００ｍｇのものを１日あたり１〜数回に分けて投与することができる。注射剤の場合、０．００００１〜２０００ｍｇ、好ましくは０．０００１〜１５００ｍｇ、特に好ましくは０．００１から５００ｍｇのものを１日あたり１〜数回に分けて投与することができる。点眼剤の場合、０．００００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．００１〜１％のものを１日１〜数回点眼することができる。眼軟膏剤の場合、０．０００１〜２０００ｍｇを含有するものを塗布することができる。挿入剤又は眼内インプラント用製剤の場合、０．０００１〜２０００ｍｇを含有するものを挿入又はインプラントすることができる。
【０２２８】
以下に本発明化合物の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０２２９】
［製造例］
参考例１−１
２−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（参考化合物１−１）
氷冷下、マロナムアミジン塩酸塩（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（５０ｍＬ）懸濁液にナトリウムエトキシド（２．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。さらに２，４’−ジブロモアセトフェノン（４．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（０．３７ｇ）を黒色固体として得た（収率９％）。
【表１】
2008239614.tif 000016
【０２３０】
参考例１−２
２−アミノ−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（参考化合物１−２）
４’−フルオロ−２’−メトキシアセトフェノン（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍL）溶液にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（５．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮することにより、２−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシアセトフェノンを含む混合物を得た。この混合物の脱水エタノール（２０ｍL）溶液を、氷冷下でマロナムアミジン塩酸塩（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド（２．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（８０ｍＬ）懸濁液に加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（０．８４ｇ）を黒色アモルファスとして得た（収率２２％）。
【表２】
2008239614.tif 000017
【０２３１】
以下、市販化合物又は参考化合物５−１〜４、６−１及び７−１から選択される化合物を使用し、参考化合物１−１又は１−２の製造方法に準じて、参考化合物１−３〜６２を得た。
【表３−１】
2008239614.tif 000018
【表３−２】
2008239614.tif 000019
【表３−３】
2008239614.tif 000020
【表３−４】
2008239614.tif 000021
【表３−５】
2008239614.tif 000022
【表３−６】
2008239614.tif 000023
【表３−７】
2008239614.tif 000024
【表３−８】
2008239614.tif 000025
【表３−９】
2008239614.tif 000026
【表３−１０】
2008239614.tif 000027
【表３−１１】
2008239614.tif 000028
【表３−１２】
2008239614.tif 000029
参考例２
２−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−４−メチルピロール−３−カルボキサミド（参考化合物２−１）
氷冷下、マロナムアミジン塩酸塩（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（８０ｍＬ）懸濁液にナトリウムエトキシド（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。さらに２，４’−ジブロモプロピオフェノン（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（０．１２ｇ）を白色固体として得た（収率４％）。
【表４】
2008239614.tif 000030
【０２３２】
参考例３
２−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチルピロール−３−カルボキサミド（参考化合物３−１）
２−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（参考化合物１−２１、５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（２１０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）懸濁液を６０℃で撹拌した。３時間後に臭化テトラブチルアンモニウム（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（８０μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに６０℃で４時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（２８ｍｇ）を褐色アモルファスとして得た（収率５％）。
【表５】
2008239614.tif 000031
【０２３３】
参考例４
３’−メルカプトアセトフェノン（参考化合物４−１）
３’−ブロモアセトフェノン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）、３−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシル（１１ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）溶液を、１００℃で２日間撹拌した。セライトを用いて反応液を濾過した後、濾液が約３分の１になるまで減圧濃縮した。この濃縮した濾液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した後、有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより、３−（３−アセチルフェニル）チオプロピオン酸２−エチルヘキシルを含む混合物（１９ｇ）を得た。この混合物（１７ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムエトキシド（７．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液を加えて、５０℃で２時間撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。水層に１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した後、有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより、標記参考化合物（６．２ｇ）を褐色油状物として得た（収率８１％）。
【表６】
2008239614.tif 000032
【０２３４】
以下、市販化合物を使用し、参考化合物４−１の製造方法に準じて、参考化合物４−２を得た。
【表７】
2008239614.tif 000033
【０２３５】
参考例５
３’−（メチルチオ）アセトフェノン（参考化合物５−１）
３’−メルカプトアセトフェノン（参考化合物４−１、１．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（７４０μＬ、１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）懸濁液を５０℃で７５分間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、へキサン−酢酸エチル（３：１）混合溶媒（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより、標記参考化合物（１．３ｇ）を褐色油状物として得た（収率７７％）。
【表８】
2008239614.tif 000034
【０２３６】
以下、市販化合物及び参考化合物４−１及び４−２を使用し、参考化合物５−１の製造方法に準じて、参考化合物５−２〜４を得た。
【表９】
2008239614.tif 000035
【０２３７】
参考例６
３’−（４−ニトロフェニルチオ）アセトフェノン（参考化合物６−１）
３’−メルカプトアセトフェノン（参考化合物４−１、０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロニトロベンゼン（０．４２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液を室温で８．５時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、へキサン−酢酸エチル（３：１）混合溶媒（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより、標記参考化合物（１．２ｇ）を黄色固体として定量的に得た。
【表１０】
2008239614.tif 000036
【０２３８】
参考例７
２’−ビニルアセトフェノン（参考化合物７−１）
２’−ブロモアセトフェノン（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（３．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の水−１，４−ジオキサン（１：４）混合溶液（５０ｍＬ）を、９５℃で２．５時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した後、有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライトを用いて濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（１．２ｇ）を橙色油状物として得た（収率６９％）。
【表１１】
2008239614.tif 000037
【０２３９】
実施例１
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ブロモフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１−１）
２−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（参考化合物１−１、０．１７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に−４０℃でイソシアン酸トリクロロアセチル（６０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。さらに２．０Mアンモニア−メタノール溶液（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液に水（２０ｍL）を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧下で乾燥することにより、標記化合物（０．０７０ｇ）を褐色固体として得た（収率３６％）。
【表１２】
2008239614.tif 000038
【０２４０】
以下、参考化合物１−２〜６２、２−１、３−１、５−１〜４、６−１及び７−１から選択される化合物を使用し、化合物１−１の製造方法に準じて、化合物１−２〜６４を得た。
【表１３−１】
2008239614.tif 000039
【表１３−２】
2008239614.tif 000040
【表１３−３】
2008239614.tif 000041
【表１３−４】
2008239614.tif 000042
【表１３−５】
2008239614.tif 000043
【表１３−６】
2008239614.tif 000044
【表１３−７】
2008239614.tif 000045
【表１３−８】
2008239614.tif 000046
【表１３−９】
2008239614.tif 000047
【表１３−１０】
2008239614.tif 000048
【表１３−１１】
2008239614.tif 000049
【表１３−１２】
2008239614.tif 000050
【表１３−１３】
2008239614.tif 000051
【表１３−１４】
2008239614.tif 000052
実施例２
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−アミノフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物２−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−ニトロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１−６、０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に５％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で６．５時間撹拌した。不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−メタノール（５：１）混合溶媒（６ｍL）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（０．０７２ｇ）を淡黄色固体として得た（収率５３％）。
【表１４】
2008239614.tif 000053
【０２４１】
以下、化合物１−７を使用し、化合物２−１の製造方法に準じて、化合物２−２を得た。
【表１５】
2008239614.tif 000054
【０２４２】
実施例３
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物３−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−メトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１−９、０．４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８ｍＬ）懸濁液に−７８℃で三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（１７％、５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を７分間かけて滴下し、３０分間撹拌した。さらに氷冷下で５時間撹拌した後、水（２５ｍＬ）を加えた。析出した固体をクロロホルムで濾取し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（０．３９ｇ）を灰色固体として定量的に得た。
【表１６】
2008239614.tif 000055
【０２４３】
以下、化合物１−１２、１−１９、１−２２及び１−３７から選択される化合物を使用し、化合物３−１の製造方法に準じて、化合物３−２〜５を得た。
【表１７】
2008239614.tif 000056
【０２４４】
実施例４
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−シアノメチルオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物４−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物３−１、５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（１５μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液を６０℃で２．５時間撹拌した。放冷後、水（１０ｍＬ）を加えて析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧下で乾燥することにより、標記化合物（３２ｍｇ）を淡褐色固体として得た（収率５４％）。
【表１８】
2008239614.tif 000057
【０２４５】
以下、市販化合物及び化合物３−１〜４から選択される化合物を使用し、化合物４−１の製造方法に準じて、化合物４−２〜５５を得た。
【表１９−１】
2008239614.tif 000058
【表１９−２】
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【表１９−３】
2008239614.tif 000060
【表１９−４】
2008239614.tif 000061
【表１９−５】
2008239614.tif 000062
【表１９−６】
2008239614.tif 000063
【表１９−７】
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【表１９−８】
2008239614.tif 000065
【表１９−９】
2008239614.tif 000066
【表１９−１０】
2008239614.tif 000067
【表１９−１１】
2008239614.tif 000068
【表１９−１２】
2008239614.tif 000069
【表１９−１３】
2008239614.tif 000070
実施例５
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−アセトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物５−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物３−１、１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（８０μL、０．５７ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（３３μL、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（４１ｍｇ）を緑褐色固体として得た（収率３５％）。
【表２０】
2008239614.tif 000071
【０２４６】
以下、化合物３−３及び３−４から選択される化合物を使用し、化合物５−１の製造方法に準じて、化合物５−２及び５−３を得た。
【表２１】
2008239614.tif 000072
【０２４７】
実施例６
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−プロピルアミノカルボニルオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物６−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物３−１、４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４３μL、０．３１ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸プロピル（１７μL、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（２９ｍｇ）を淡青色固体として得た（収率５４％）。
【表２２】
2008239614.tif 000073
【０２４８】
実施例７
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ブロモフェニル）−４−クロロピロール−３−カルボキサミド（化合物７−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ブロモフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１−１、９７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にＮ−クロロこはく酸イミド（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。放冷後、水（４ｍＬ）を加えて析出した固体を濾取し、水（５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥することにより、標記化合物（５４ｍｇ）を淡褐色固体として得た（収率５１％）。
【表２３】
2008239614.tif 000074
【０２４９】
以下、化合物１−８、１−９及び１−２５から選択される化合物を使用し、化合物７−１の製造方法に準じて、化合物７−２〜４を得た。
【表２４】
2008239614.tif 000075
【０２５０】
実施例８
２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピルオキシ］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド（化合物８−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（３−クロロプロピルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド（化合物４−２９、３０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）にピロリジン（０．５ｍＬ）を加え、密閉して１２０℃で５時間撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（１４ｍｇ）を褐色アモルファスとして得た（収率４２％）。
【表２５】
2008239614.tif 000076
【０２５１】
以下、市販化合物及び化合物４−１８、４−２９、４−３３、４−３９及び４−４４から選択される化合物を使用し、化合物８−１の製造方法に準じて、化合物８−２〜２３を得た。
【表２６−１】
2008239614.tif 000077
【表２６−２】
2008239614.tif 000078
【表２６−３】
2008239614.tif 000079
【表２６−４】
2008239614.tif 000080
【表２６−５】
2008239614.tif 000081
【表２６−６】
2008239614.tif 000082
【表２６−７】
2008239614.tif 000083
実施例９
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ビニルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物９−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ブロモフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１−１、８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（６３μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の水−１，４−ジオキサン（１：３）混合溶液（４ｍＬ）を、９５℃で一晩撹拌した。反応液に飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライトを用いて濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（２２ｍｇ）を淡褐色固体として得た（収率３３％）。
【表２７】
2008239614.tif 000084
【０２５２】
以下、市販化合物及び化合物１−１及び１−３１から選択される化合物を使用し、化合物９−１の製造方法に準じて、化合物９−２〜６を得た。
【表２８】
2008239614.tif 000085
【０２５３】
実施例１０
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−フェニルエチニルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１０−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ブロモフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１−１、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（６８μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の水−１，４−ジオキサン（１：３）混合溶液（８ｍＬ）を、９５℃で５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライトを用いて濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体を酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（６１ｍｇ）を淡黄色固体として得た（収率５７％）。
【表２９】
2008239614.tif 000086
【０２５４】
以下、市販化合物及び化合物１−１及び１−３１から選択される化合物を使用し、化合物１０−１の製造方法に準じて、化合物１０−２〜４を得た。
【表３０】
2008239614.tif 000087
【０２５５】
実施例１１
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−エチニルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１１−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−ブロモフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１−３１、２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１３３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、（トリイソプロピルシリル）アセチレン（０．２８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の水−１，４−ジオキサン（１：５）混合溶液（１２ｍＬ）を、９５℃で４．５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライトを用いて濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄することにより、合成中間体である２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−トリイソプロピルシリルエチニルフェニル）ピロール−３−カルボキサミドを黄色固体として得た。さらに、この合成中間体のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液（０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で３．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（４７ｍｇ）を無色固体として得た（収率２９％）。
【表３１】
2008239614.tif 000088
【０２５６】
実施例１２
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−エチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１２−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ビニルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物９−１、１６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４．５時間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（１０ｍｇ）を無色固体として得た（収率６２％）。
【表３２】
2008239614.tif 000089
【０２５７】
以下、化合物１−５９及び９−３を使用し、化合物１２−１の製造方法に準じて、化合物１２−２及び１２−３を得た。
【表３３】
2008239614.tif 000090
【０２５８】
実施例１３
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１３−１）
氷冷下、２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−エトキシカルボニルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１−３０、０．２８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。さらに、１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した後、水（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）を加えた。セライトを用いて１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と共に濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（０．１６ｇ）を淡黄色固体として得た（収率６６％）。
【表３４】
2008239614.tif 000091
【０２５９】
以下、化合物１−３５を使用し、化合物１３−１の製造方法に準じて、化合物１３−２を得た。
【表３５】
2008239614.tif 000092
【０２６０】
実施例１４
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ホルミルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１４−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１３−１、１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水（１５ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を０．２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（８６ｍｇ）を黄色固体として得た（収率６７％）。
【表３６】
2008239614.tif 000093
【０２６１】
以下、化合物１３−２を使用し、化合物１４−１の製造方法に準じて、化合物１４−２を得た。
【表３７】
2008239614.tif 000094
【０２６２】
実施例１５
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−メチルチオメチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１５−１）
氷冷下、ナトリウムメタンチオラート（１４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−ホルミルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１４−２、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）溶液を加え、１０分間撹拌した。さらにボラン−ピリジン錯体（４１μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（２２ｍｇ）を無色固体として得た（収率３９％）。
【表３８】
2008239614.tif 000095
【０２６３】
以下、市販化合物及び化合物１４−２を使用し、化合物１５−１の製造方法に準じて、化合物１５−２を得た。
【表３９】
2008239614.tif 000096
【０２６４】
実施例１６
２−アミノカルボニルアミノ−５−［４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル］フェニル］ピロール−３−カルボキサミド（化合物１６−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−（４−ホルミルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１４−１、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍL）溶液に、酢酸（３０μＬ）、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（７９μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及びシアノホウ素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（２６ｍｇ）を無色固体として得た（収率３６％）。
【表４０】
2008239614.tif 000097
【０２６５】
実施例１７
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−クロロフェニル）−４−ホルミルピロール−３−カルボキサミド（化合物１７−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−クロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１−２５、１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）懸濁液に、−３０℃で１．０Ｍ四塩化チタン−塩化メチレン溶液（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌した。さらにジクロロメチルメチルエーテル（０．２７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、４℃で一晩撹拌した。氷冷下、１Ｎ塩酸（４ｍＬ）を加えて１時間撹拌した後、さらに水（１０ｍＬ）を加えた。析出した固体を濾取し、クロロホルム（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（１２０ｍｇ）を褐色固体として得た（収率７７％）。
【表４１】
2008239614.tif 000098
【０２６６】
実施例１８
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１８−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−クロロフェニル）−４−ホルミルピロール−３−カルボキサミド（化合物１７−１、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール（２：１）混合溶液（１．５ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（１９ｍｇ）を橙色固体として得た（収率３７％）。
【表４２】
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【０２６７】
実施例１９
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−クロロフェニル）−４−（メチルアミノメチル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−クロロフェニル）−４−ホルミルピロール−３−カルボキサミド（化合物１７−１、４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍL）懸濁液に、メチルアミン−４０％メタノール溶液（１ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、封管にして４０℃で３時間撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液にアセトン（５ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。得られた残渣に水（１０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取し、水（１０ｍＬ）及びクロロホルム−エタノール（１０：１）混合溶媒（５．５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（１７ｍｇ）を橙色固体として得た（収率３６％）。
【表４３】
2008239614.tif 000100
【０２６８】
実施例２０
２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−（２−メチルアミノエチルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド  塩酸塩（化合物２０−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−［２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルオキシ］−５−クロロフェニル］ピロール−３−カルボキサミド（化合物８−２１、２６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のメタノール−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０：１）混合溶液（２．２ｍL）にパラジウム炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２．５時間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた固体をクロロホルム−ジエチルエーテル（１：１）混合溶液（６ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（２３ｍｇ）を無色固体として定量的に得た。
【表４４】
2008239614.tif 000101
【０２６９】
実施例２１
２−アミノカルボニルアミノ−５−［３−（４−ニトロフェニルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１−１）
氷冷下、６０％水素化ナトリウム（２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）懸濁液に、２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物３−２、１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を加え、３５分間撹拌した。さらに４−フルオロニトロベンゼン（６１μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（１２ｍｇ）を黄色固体として得た（収率８％）。
【表４５】
2008239614.tif 000102
【０２７０】
実施例２２
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−メチルアミノメチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド  塩酸塩（化合物２２−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−ホルミルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１４−２、１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５ｍL）溶液に、４０％メチルアミン−メタノール溶液（０．４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え６０℃で６．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣の無水メタノール（５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水（１ｍＬ）を加えて減圧濃縮した後、残渣に水（１０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣に２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１０ｍＬ×２回）で洗浄した後、水層に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にエタノール（５ｍＬ）及び２Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮することにより、標記化合物（７．７ｍｇ）を淡褐色アモルファスとして得た（収率７％）。
【表４６】
2008239614.tif 000103
【０２７１】
尚、市販化合物はシグマアルドリッチ社、和光純薬工業株式会社、関東化学株式会社、東京化成工業株式会社、ナカライテスク株式会社等の２００６年から２００８年度カタログに収載されている化合物である。
【０２７２】
［製剤例］
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
【０２７３】
1)錠剤(150mg中)
本発明化合物                                1mg
乳糖                                      100mg
トウモロコシデンプン                       40mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム        4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース                4mg
ステアリン酸マグネシウム                    0.5mg
上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤)3mgを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本発明化合物並びに添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
【０２７４】
2)カプセル剤(150mg中)
本発明化合物                                5mg
乳糖                                      135mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム        4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース                4mg
ステアリン酸マグネシウム                    1.5mg
本発明化合物並びに添加剤の種類及び又は量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０２７５】
3)点眼剤(100ml中)
本発明化合物                              100mg
塩化ナトリウム                            900mg
ポリソルベート80                          500mg
水酸化ナトリウム                           適量
塩酸                                       適量
滅菌精製水                                 適量
本発明化合物及び添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。
【０２７６】
［薬理試験］
１．IL-6産生阻害活性測定試験
ヒト正常皮膚線維芽細胞由来CCD-1059Sk細胞（ATCC番号CRL-2072）からのTNFα誘発IL-6産生に対する阻害効果を評価した。IL-6量は、HTRFTM Human IL-6キット（シスバイオ・インターナショナル社製、カタログ番号62IL6PEB）を使用し、ホモジニアス時間分解蛍光法にて測定した。以下にその具体的な試験方法を記載する。
【０２７７】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解した後、0.1%非働化ウシ胎児血清、0.1mM MEM非必須アミノ酸溶液、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを含むD-MEM培地（以下、「培地」とする）で希釈して40μM被験化合物溶液を調製した。
【０２７８】
（試験方法及び測定方法）
1）3×105cells/mLに調製したCCD-1059Sk細胞を384ウェルプレートへ10μLずつ播種して3×103cells/wellとした。
【０２７９】
2）37℃で数時間、CO2インキュベーター中で培養した後、被験化合物を各ウェルに5μLずつ添加した。
【０２８０】
3）37℃で1時間、CO2インキュベーター中で培養した後、40ng/mL TNFα溶液を各ウェルに5μLずつ添加した。
【０２８１】
4）37℃で16時間、CO2インキュベーター中で培養した後、フッ化カリウムを含む抗IL-6-クリプテート標識抗体及び抗IL-6-XL665標識抗体を各ウェルに10μLずつ添加した。
【０２８２】
5）室温で数時間インキュベーションした後、マルチモードプレートリーダーAnalystTM HT（モレキュラーデバイス社製）及びCriterion Hostソフトウェアｖ2.00（モレキュラーデバイス社製）を使用して各ウェルの蛍光強度比（665nm/620nm）を測定した後、IL-6量を算出した。
【０２８３】
6）被験化合物に代えて0.4%ジメチルスルホキシドを添加し、他は前記1〜5）と同じ操作を実施して、その結果をコントロールとした。
【０２８４】
7）被験化合物及びTNFα溶液に代えてそれぞれ0.4%ジメチルスルホキシド及び培地を添加し、他は前記1〜5）と同じ操作を実施して、その結果をバックグラウンドとした。
【０２８５】
（IL-6産生阻害率の計算式）
IL-6産生阻害率（%）は以下の式により算出した。
【０２８６】
IL-6産生阻害率（%） ＝ 100×｛1−（被験化合物のIL-6量−バックグラウンドのIL-6量）／（コントロールのIL-6量−バックグラウンドのIL-6量）｝
（評価結果）
評価結果の一例として、被験化合物（化合物１−１、１−２、１−４、１−５、１−６、１−８、１−９、１−１１、１−１３、１−１５、１−１６、１−１７、１−１９、１−２１、１−２２、１−２４、１−２５、１−２７、１−２８、１−２９、１−３０、１−３６、１−３７、１−３９、１−４０、１−４１、１−４２、１−４３、１−４４、１−４５、１−４８、１−５１、１−５２、１−５３、２−２、３−１、３−３、３−４、４−１、４−４、４−９、４−１１、４−１５、４−２３、４−２４、４−２７、４−３０、４−３１、４−３２、４−３４、４−３５、４−３７、４−４３、４−４７、４−４８、４−４９、４−５０、４−５４、５−１、６−１、７−３、８−１、８−２、８−３、８−４、８−１０、８−１１、８−１２、８−１３、８−１４、８−１５、８−１６、８−１７、８−１８、８−２２、９−１、９−２、１０−３、１１−１、１３−２、１５−１、１７−１、１８−１、１９−１及び２０−１）の10μMにおけるIL-6産生阻害率（%）を表Ｉに示す。
【表Ｉ】
2008239614.tif 000104
表Ｉに示したとおり本発明化合物は優れたIL-6産生阻害活性を示した。よって、本発明化合物はIL-6産生阻害剤として使用でき、IL-6が関与するとされる疾患の予防又は治療剤として有用である。
【０２８７】
２．脈絡膜血管新生阻害効果評価試験
脈絡膜血管新生阻害効果の評価に汎用される方法の一つとして、クリプトンレーザー照射により誘発されるラット脈絡膜血管新生モデルがGraefe’s Arch. Cli. Exp. Ophthalmol., 235, 313-319（1997）に報告されている。本文献記載の方法に準じて、ラット脈絡膜血管新生モデルを用い、基剤投与群の血管新生発現率に対する本発明化合物投与群の血管新生発現率の割合を算出して、それを指標に本発明化合物の脈絡膜血管新生阻害効果を評価した。以下にその具体的な試験方法を記載する。
【０２８８】
（被験化合物投与液の調製）
被験化合物を1%メチルセルロース水溶液にて懸濁し、6mg/mLの被験化合物懸濁液を調製した。
【０２８９】
（ラットクリプトンレーザー誘発脈絡膜血管新生モデルの作製）
1）Brown Norwayラット（雄性、7-8週齢）に5%塩酸ケタミン注射液と2%塩酸キシラジン注射液の７：１混合液（1mL/kg）を筋肉内投与し、全身麻酔した。
【０２９０】
2）0.5%トロピカミド・0.5%塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた後、クリプトンレーザー光凝固装置（MC-7000、ニデック社製）を使用して、光凝固した。クリプトンレーザー照射は、眼底後局部の太い網膜血管を避け、その焦点を網膜深層に合わせて、１眼につき８ヶ所散在状に実施した。光凝固の条件は、スポットサイズ100μm、出力100mW、凝固時間0.1秒とした。
【０２９１】
3）光凝固後、眼底撮影（PROＩＩＩ、興和社製）を行い、光凝固（クリプトンレーザー照射）部位を確認した。
【０２９２】
（被験化合物の投与方法）
1）クリプトンレーザー照射日（0日目）から6日目まで、被験化合物懸濁液（30mg/kg/日）を1日1回7日間連日経口投与した。
【０２９３】
2）被験化合物懸濁液に代えて1%メチルセルロース水溶液を1）と同じ方法で投与して、その結果を基剤投与群とした。
【０２９４】
（評価方法）
1）光凝固7日目に、10%フルオロセイン水溶液0.1mLを尾静脈から注入して、蛍光眼底造影（PROＩＩＩ、興和社製）を実施した。
【０２９５】
2）蛍光眼底造影で蛍光の漏出が認められなかったスポットを陰性、蛍光漏出が認められたスポットを陽性とし、若干の蛍光漏出が認められる光凝固部位は、それが2ヶ所存在した時に陽性と判断した。
【０２９６】
（血管新生発現率の計算式）
各投与群の血管新生発現率（%）及び基剤投与群に対する被験化合物投与群の血管新生発現率の割合は以下の式により算出した。
【０２９７】
各投与群の血管新生発現率（%）  ＝  （陽性光凝固部位数／全光凝固部位数）×100
基剤投与群に対する被験化合物投与群の血管新生発現率の割合（% of control）  ＝  （被験化合物投与群の血管新生発現率／基剤投与群の血管新生発現率）×100
（評価結果）
評価結果の一例として、被験化合物（化合物１−８、１−９、１−２５、４−４、４−３４、４−３７、４−４３及び４−５４）の基剤投与群に対する被験化合物投与群の血管新生発現率の割合（% of control）を表ＩＩに示す。
【０２９８】
【表ＩＩ】
2008239614.tif 000105
表ＩＩに示したとおり本発明化合物は優れた脈絡膜血管新生阻害効果を示した。よって、本発明化合物は加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫等の眼炎症性疾患及び／又は網膜疾患の予防又は治療剤として有用である。