(57)【要約】【課題】各種耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強力かつ幅広い抗菌作用を示し、感染症治療薬としての用途が期待されるムチリンの新規類縁体である12位ヘテロ置換誘導体を提供する。【解決手段】下記一般式（1）【化１】2008280297.tif 000272で示されるムチリン誘導体またはそれらの酸付加塩類。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(1)
【化１】
2008280297.tif 000259
［式中、R1は置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基を表し、Aは下記化学式(I)
【化２】
2008280297.tif 000260
（式中、R2は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表し、Qは置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表す）を表し、Bは下記化学式(II)
【化３】
2008280297.tif 000261
（式中、R3は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、芳香環が置換されていてもよいアリールスルホニル基または窒素原子の保護基を表し、R4は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表し、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5fおよびR5gは同一または相異なって水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、芳香環が置換されていてもよいアラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環を表し、R6は置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基を表し、Cyは置換されていてもよいフェニル基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環を表し、mおよびnは0から2の整数を表し、oは0から10の整数を表す］で示されるムチリン誘導体またはそれらの酸付加塩類。
【請求項２】
一般式(1)において、Ｒ１が置換されていてもよいチオール基であり、Aが下記化学式(I’)
【化４】
2008280297.tif 000262
（式中、Ｒ２は前記と同意義）
であり、Bが下記化学式(II’)
【化５】
2008280297.tif 000263
（式中、Ｒ３’は置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基を表す。）
である請求項１に記載のムチリン誘導体またはそれらの酸付加塩類。
【請求項３】
下記一般式(1-1)
【化６】
2008280297.tif 000264
［式中、R1は置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基を表し、R7は水酸基の保護基を表し、Aは下記化学式(I)
【化７】
2008280297.tif 000265
（式中、R2は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表し、Qは置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表す）を表し、Bは下記化学式(II)
【化８】
2008280297.tif 000266
（式中、R3は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、芳香環が置換されていてもよいアリールスルホニル基、または窒素原子の保護基を表し、R4は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表し、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5fおよびR5gは同一または相異なって水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、芳香環が置換されていてもよいアラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環を表し、R6は置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基を表し、Cyは置換されていてもよいフェニル基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環を表し、mおよびnは0から2の整数を表し、oは0から10の整数を表す］で示されるムチリン誘導体またはそれらの酸付加塩類。
【請求項４】
下記一般式(1-2)
【化９】
2008280297.tif 000267
［式中、R1は置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基を表し、R7は水酸基の保護基を表し、Aは下記化学式(I)
【化１０】
2008280297.tif 000268
（式中、R2は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表し、Qは置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表す）を表し、Bは下記化学式(II)
【化１１】
2008280297.tif 000269
（式中、R3は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、芳香環が置換されていてもよいアリールスルホニル基、または窒素原子の保護基を表し、R4は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表し、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5fおよびR5gは同一または相異なって水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、芳香環が置換されていてもよいアラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環を表し、R6は置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基を表し、Cyは置換されていてもよいフェニル基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環を表し、mおよびnは0から2の整数を表し、oは0から10の整数を表す］で示されるムチリン誘導体またはそれらの酸付加塩類。
【請求項５】
下記一般式(2-1)
【化１２】
2008280297.tif 000270
（式中、R1は置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基を表し、R7は水酸基の保護基を表し、R8は水素原子または水酸基の保護基を表す）で示される4-エピムチリン誘導体またはそれらの酸付加塩類。
【請求項６】
下記一般式(2-2)
【化１３】
2008280297.tif 000271
（式中、R1は置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基を表し、R7およびR8は同一または相異なって水素原子または水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体またはそれらの酸付加塩類。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のムチリン誘導体またはそれらの酸付加塩類を有効成分とする感染症治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、各種耐性菌を含むグラム陽性菌、およびグラム陰性菌に対して強力な抗菌作用を示し、感染症治療薬としての用途が期待されるムチリンの新規類縁体である12位ヘテロ置換ムチリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
プレウロムチリンは、1951年にPleurotus mutilus Sacc.から、また1976年にPleurotus passeckerianus Pil.から単離・構造決定されたジテルペン化合物であり、そのアグリコン部はムチリンと呼ばれる（非特許文献1、2）。高度に官能基化された8員環にヒドロインダノン構造が縮合した三環性構造を有し、9つの不斉炭素原子を有している点が構造的特徴として挙げられる。
【０００３】
【化１】
2008280297.tif 000002
【０００４】
近年、各種耐性菌による難治性感染症の蔓延が世界的に問題になっている。プレウロムチリンは、細菌のリボゾームに作用してタンパク合成を阻害することによって抗菌活性を示すことが明らかであり、難治性感染症治療薬の探索において新しいリード化合物として有用である。このうち、プレウロムチリン誘導体としてチアムリン（商標）が家畜用の感染症治療薬として古くから用いられているものの、ヒトの感染症治療にプレウロムチリン、あるいはムチリン誘導体を適用した例は未だ報告がない。
【０００５】
このようにムチリン系化合物は、強力な抗菌活性と興味深い化学構造の２点から世界的に注目される化合物であり、近年いくつかのグループから新規ムチリン誘導体が報告されている。すなわち、ムチリンカルバモイルオキシ誘導体（特許文献１）、プレウロムチリン誘導体（特許文献２）、プレウロムチリン誘導体（特許文献３）、２−フルオロムチリン誘導体（特許文献４）、ムチリン化合物（特許文献５）、ムチリン−１４−エステル誘導体（特許文献６）、イソキサゾリンカルボン酸誘導体（特許文献７）、ムチリン誘導体（特許文献８）、プレウロムチリンベータケトエステル類（特許文献９）、２−ヒドロキシムチリンカルバメート誘導体（特許文献１０）、プレウロムチリン誘導体（特許文献１１）、複素環エステル誘導体（特許文献１２）、抗菌活性ムチリン類（特許文献１３）、新規プレウロムチリン誘導体（特許文献１４）、プレウロムチリン誘導体（特許文献１５）、有機化合物（特許文献１６）、ヒドロキシアミノ、あるいはアシルアミノシクロアルキル基を有するプレウロムチリン誘導体（特許文献１７）、プレウロムチリン誘導体（特許文献１８）、というような例が報告されている。これらはいずれも、１２位置換基が天然物であるプレウロムチリン由来のビニル基、もしくはそれを還元したエチル基を請求範囲とする特許であり、本発明中に示すような12位置換基が各種ヘテロ原子を介した置換基であるという構造的特徴を有するムチリン誘導体は未だ報告されておらず、従ってその抗菌活性も未知である。また、本発明中に示すような１２位置換基がビニル基、もしくはエチル基以外の各種置換基であるという構造的特徴を有するムチリン誘導体については、１２位置換ムチリン誘導体（特許文献１９）、１４位置換基にピリジン環を有する１２位置換ムチリン誘導体（特許文献２０）、というような例が報告されている。これらはいずれも１４位置換基がアシルカルバモイル結合を介して１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン構造か、もしくはピリジン構造を有することに限定しており、本発明中に示すような窒素原子を含む様々な環状構造やフェニル基を有するという構造的特徴を有するムチリン誘導体は報告されていない。さらに12位置換基が各種ヘテロ原子を介した置換基が請求されていない。
【０００６】
12位置換ムチリン誘導体、および12位置換4-エピムチリン誘導体については、下記化合物が公知である。すなわち、１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体（非特許文献３）、１２位ジメチル−４−エピムチリン誘導体（非特許文献４）、１２位置換基の立体化学が天然型と逆のプレウロムチリン誘導体、および１２位シクロプロピル置換プレウロムチリン誘導体（非特許文献５）が知られているが、これらは、いずれも本発明中に記載されている12位置換基が天然型のビニル基またはそれを還元したエチル基ではない化合物であるが、本発明中に示したような12位置換基に各種ヘテロ原子を介した化合物は報告されていない。
【０００７】
また、１１位水酸基が保護されているムチリン誘導体については、下記化合物が公知である。すなわち、ムチリン誘導体（非特許文献６）が知られているが、本論文では、11位アセトキシ、ジクロロアセトキシおよびトリフルオロアセトキシムチリン体が報告され、それら化合物が公知となっているが、これら化合物は本発明の特許請求の範囲に含まれておらず、また本発明に示したような12位が各種ヘテロ原子を介した化合物は製造されていない。
【０００８】
一方、抗菌活性を指向した下記ムチリン誘導体の製造が報告されている。すなわち、ムチリン１４−カルバメート誘導体（非特許文献７）が知られており、12位が天然型のビニル基、またはそれを還元したエチル基であり、かつ14位がカルバモイル誘導体である化合物は公知であるが、本発明中に示したような12位が各種へテロ原子を介した化合物は製造されていない。
【特許文献１】WO 1997025309, 1998005659号パンフレット
【特許文献２】WO 1999021855号パンフレット
【特許文献３】WO 1999051219号パンフレット
【特許文献４】WO 2000007974号パンフレット
【特許文献５】WO 2000027790号パンフレット
【特許文献６】WO 2000037074号パンフレット
【特許文献７】WO 2000073287号パンフレット
【特許文献８】WO 2001009095号パンフレット
【特許文献９】WO 2001014310号パンフレット
【特許文献１０】WO 2001074788号パンフレット
【特許文献１１】WO 2002004414号パンフレット
【特許文献１２】WO 2002012199号パンフレット
【特許文献１３】WO 2002022580号パンフレット
【特許文献１４】WO 2002030929号パンフレット
【特許文献１５】WO 2004089886号パンフレット
【特許文献１６】WO 2007000001号パンフレット
【特許文献１７】WO 2007000004号パンフレット
【特許文献１８】WO 2007014409号パンフレット
【特許文献１９】WO 2006070671号パンフレット
【特許文献２０】特開2006-306727号公報
【非特許文献１】Kavanagh, F.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1951, 37, 570-574.
【非特許文献２】Knauseder, F.ら、J. Antibiot. 1976, 29, 125-131.
【非特許文献３】Berner, H.ら、Tetrahedron 1981, 37, 915-919.
【非特許文献４】Berner, H.ら、Tetrahedron 1983, 39, 1745-1748.
【非特許文献５】Berner, H.ら、Monatsch. Chem. 1986, 117, 1073-1080.
【非特許文献６】Birch, A.J.ら、Tetrahedron 1966, Suppl.8, Part II, 359-387.
【非特許文献７】Brooks, G.ら、Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1221-1231.
【非特許文献８】Green, T.W.; Wuts, P.G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weiley&Sons, New York, 1991.
【非特許文献９】Berner, H.ら、Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811.
【非特許文献１０】J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735.
【非特許文献１１】Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1241-1244.
【非特許文献１２】J. Med. Chem. 1992, 35, 911.
【非特許文献１３】J. Chem. Soc. Perkin I. 1991, 1091-1097.
【非特許文献１４】J. Org. Chem. 2001, 66, 2526-2529.
【非特許文献１５】J. Org. Chem. 1962, 27, 3317.
【非特許文献１６】Chem. Ber. 1986, 119, 83.
【非特許文献１７】J. Gen. Chem. USSR, 1977, 2061-2067.
【非特許文献１８】J. Org. Chem. 1962, 27, 3742.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、各種耐性菌を含むグラム陽性菌、およびグラム陰性菌に対して強力かつ幅広い抗菌作用を示し、副作用の少ないムチリン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を克服すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明に係る下記化合物が強力な抗菌作用を有し、かつ副作用が少ないことを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、
【００１１】
（１）  下記一般式(1)
【００１２】
【化２】
2008280297.tif 000003
【００１３】
［式中、R1は置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基を表し、Aは下記化学式(I)
【００１４】
【化３】
2008280297.tif 000004
【００１５】
（式中、R2は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表し、Qは置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表す）を表し、Bは下記化学式(II)
【００１６】
【化４】
2008280297.tif 000005
【００１７】
（式中、R3は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、芳香環が置換されていてもよいアリールスルホニル基、または窒素原子の保護基を表し、R4は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表し、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5fおよびR5gは同一または相異なって水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、芳香環が置換されていてもよいアラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環を表し、R6は置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基を表し、Cyは置換されていてもよいフェニル基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環を表し、mおよびnは0から2の整数を表し、oは0から10の整数を表す）で示されるムチリン誘導体またはそれらの酸付加塩類、
【００１８】
（２）  一般式(1)において、Ｒ１が置換されていてもよいチオール基であり、Aが下記化学式(I’)
【００１９】
【化５】
2008280297.tif 000006
【００２０】
（式中、Ｒ２は前記と同意義）
であり、Bが下記化学式(II’)
【００２１】
【化６】
2008280297.tif 000007
【００２２】
（式中、Ｒ３’は置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基を表す。）
である（１）に記載のムチリン誘導体またはそれらの酸付加塩類、
【００２３】
（３）  下記一般式(1-1)
【００２４】
【化７】
2008280297.tif 000008
【００２５】
［式中、R1は置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基を表し、R7は水酸基の保護基を表し、Aは下記化学式(I)
【００２６】
【化８】
2008280297.tif 000009
【００２７】
（式中、R2は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表し、Qは置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表す）を表し、Bは下記化学式(II)
【００２８】
【化９】
2008280297.tif 000010
【００２９】
（式中、R3は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、芳香環が置換されていてもよいアリールスルホニル基、または窒素原子の保護基を表し、R4は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表し、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5fおよびR5gは同一または相異なって水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、芳香環が置換されていてもよいアラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環を表し、R6は置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基を表し、Cyは置換されていてもよいフェニル基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環を表し、mおよびnは0から2の整数を表し、oは0から10の整数を表す）で示されるムチリン誘導体またはそれらの酸付加塩類、
【００３０】
（４）  下記一般式(1-2)
【００３１】
【化１０】
2008280297.tif 000011
【００３２】
［式中、R1は置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基を表し、R7は水酸基の保護基を表し、Aは下記化学式(I)
【００３３】
【化１１】
2008280297.tif 000012
【００３４】
（式中、R2は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表し、Qは置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表す）を表し、Bは下記化学式(II)
【００３５】
【化１２】
2008280297.tif 000013
【００３６】
（式中、R3は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、芳香環が置換されていてもよいアリールスルホニル基、または窒素原子の保護基を表し、R4は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表し、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5fおよびR5gは同一または相異なって水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、芳香環が置換されていてもよいアラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環を表し、R6は置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基を表し、Cyは置換されていてもよいフェニル基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環を表し、mおよびnは0から2の整数を表し、oは0から10の整数を表す）で示されるムチリン誘導体またはそれらの酸付加塩類、
【００３７】
（５）  下記一般式(2-1)
【００３８】
【化１３】
2008280297.tif 000014
【００３９】
（式中、R1は置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基を表し、R7は水酸基の保護基を表し、R8は水素原子または水酸基の保護基を表す）で示される4-エピムチリン誘導体またはそれらの酸付加塩類、
【００４０】
（６）  下記一般式(2-2)
【００４１】
【化１４】
2008280297.tif 000015
【００４２】
（式中、R1は置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基を表し、R7およびR8は同一または相異なって水素原子または水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体またはそれらの酸付加塩類、
【００４３】
（７）  （１）〜（６）のいずれかに記載のムチリン誘導体またはそれらの酸付加塩類を有効成分とする感染症治療薬に関する。
【発明の効果】
【００４４】
本発明に係る化合物は、優れた抗菌作用を有する新規なムチリン誘導体であり、各種薬剤耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌が関与する感染症に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
本発明において、「置換されていてもよい水酸基」としては、水酸基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、保護基を有する水酸基、アリールアシルオキシ基、あるいは酸素原子と一体となって脱離基を形成した水酸基等があげられる。
【００４６】
ここでいう「アリールアシル基」とは、ベンゾイル基等があげられ、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等を有してもよい。
【００４７】
また、水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基等のアリールメチル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアラルキルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green, T.W.; Wuts, P.G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weiley&Sons, New York, 1991。以下、「Green et.al.」と略称する。）。
【００４８】
また、「酸素原子と一体になって脱離基」としては、例えば低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等があげられる。
【００４９】
「置換されていてもよいチオール基」とは、チオール基、低級アルキルチオ基、芳香環が置換されていてもよいアラルキルチオ基、芳香環が置換されていてもよいアリールチオ基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアリールチオ基、低級アシルチオ基、アリールアシルチオ基、あるいは保護基を有するチオール基等があげられる。また硫黄原子が1ないし2つの酸素原子によって酸化されていてもよい。
【００５０】
「低級アルキルチオ基」とは、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルチオ基または炭素数3〜6の環状のアルキルチオ基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。
【００５１】
「芳香環が置換されていてもよいアラルキルチオ基」の「アラルキルチオ基」としては、ベンジルチオ基、1-フェニルエチルチオ基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００５２】
「芳香環が置換されていてもよいアリールチオ基」の「アリールチオ基」としては、フェニルチオ基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００５３】
「芳香環が置換されていてもよいヘテロアリールチオ基」の「ヘテロアリール」とは、5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環であり、該芳香族複素環はベンゼンまたは5員もしくは6員芳香族複素環と縮合環を形成してもよい。たとえばチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリドチアゾリル、キノリニルなどがあげられる。
【００５４】
「低級アシルチオ基」とは、アセチルチオ基、プロピオニルチオ基、または2,2-ジメチルプロピオニルチオ基等の炭素数2〜7のものがあげられる。
【００５５】
「アリールアシル基」とは、ベンゾイル基等があげられ、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等を有してもよい。
【００５６】
チオール基の保護基としては、トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基等のアリールメチル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアラルキルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green et.al.）。
【００５７】
「硫黄原子が1ないし2つの酸素原子によって酸化されていてもよい」とは、低級アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアラルキルスルフィニル基、芳香環が置換されていてもよいアリールスルフィニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアラルキルスルホニル基、芳香環が置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基であり、たとえばスルフィニル基であればメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、sec-ブチルスルフィニル基、tert-ブチルスルフィニル基、シクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、ベンジルスルフィニル基、1-フェニルエチルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、チアゾリルスルフィニル基、ピラゾリルスルフィニル基、ピリジニルスルフィニル基、ピラジニルスルフィニル基、ピリミジニルスルフィニル基、ピリダジニルスルフィニル基、オキサゾリルスルフィニル基、イミダゾリルスルフィニル基、トリアジニルスルフィニル基、ベンゾチアゾリルスルフィニル基、ベンゾオキサゾリルスルフィニル基、ベンゾイミダゾリルスルフィニル基、ピリドチアゾリルスルフィニル基、キノリニルスルフィニル基があげられ、たとえばスルホニル基であればメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec-ブチルスルホニル基、tert-ブチルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、1-フェニルエチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、チアゾリルスルホニル基、ピラゾリルスルホニル基、ピリジニルスルホニル基、ピラジニルスルホニル基、ピリミジニルスルホニル基、ピリダジニルスルホニル基、オキサゾリルスルホニル基、イミダゾリルスルホニル基、トリアジニルスルホニル基、ベンゾチアゾリルスルホニル基、ベンゾオキサゾリルスルホニル基、ベンゾイミダゾリルスルホニル基、ピリドチアゾリルスルホニル基、キノリニルスルホニル基等があげられる。
【００５８】
「置換されていてもよいアミノ基」とは、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、保護基を有するアミノ基、アリールアシルアミノ基等があげられる。
【００５９】
「アミノ基の保護基」とは、例えばアセチル、プロピオニルのような低級アシル基、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green et.al.）。
【００６０】
「アリールアシル基」とは、ベンゾイル基等があげられ、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基等を有してもよい。
「低級アルキル基」とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐したアルキル基を意味し、メチル、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、2-メチルプロピル等があげられる。「置換されていてもよい低級アルキル基」の置換基としては、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００６１】
「アラルキル基」とは、置換基を有していてもよいアリール基（特にフェニル基）が置換した炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐したアルキル基を意味し、たとえばベンジル基、1-フェニルエチル基等があげられる。
【００６２】
「置換基を有していてもよいアラルキル基」における「置換基」とは、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００６３】
「置換されていてもよい芳香族複素環」の「芳香族複素環」とは、5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環であり、該芳香族複素環はベンゼンまたは5員もしくは6員芳香族複素環と縮合環を形成してもよい。たとえばチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリドチアゾリル、キノリニルなどがあげられる。
【００６４】
「置換されていてもよい芳香族複素環」の「置換基」とは、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００６５】
「置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」とは、ベンゼンやナフタレンのような単環もしくは多環性の芳香環であり、「置換されていてもよい芳香環」の「置換基」とは、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００６６】
「置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基」の「低級アルキルスルホニル基」とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐したアルキルスルホニル基または炭素数3〜6の環状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec-ブチルスルホニル基、tert-ブチルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基等があげられる。
【００６７】
「置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基」の「置換基」とは、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００６８】
「置換されていてもよいアリールスルホニル基」の「アリールスルホニル基」とは、ベンゼンやナフタレンのような単環もしくは多環性の芳香環スルホニル基または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環スルホニル基を意味し、たとえばフェニルスルホニル基、ナフタレンスルホニル基、チアゾリルスルホニル基、ピラゾリルスルホニル基、ピリジニルスルホニル基、ピラジニルスルホニル基、ピリミジニルスルホニル基、ピリダジニルスルホニル基、オキサゾリルスルホニル基、イミダゾリルスルホニル基、トリアジニルスルホニル基、ベンゾチアゾリルスルホニル基、ベンゾオキサゾリルスルホニル基、ベンゾイミダゾリルスルホニル基、ピリドチアゾリルスルホニル基、キノリニルスルホニル基等があげられる。
【００６９】
「置換されていてもよいアリールスルホニル基」の「置換基」とは、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００７０】
「置換基を有していてもよいフェニル基」における「置換基」とは、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００７１】
「低級アルコキシ基」とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐したアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、1-メチルエトキシ基、1,1-ジメチルエトキシ基、プロポキシ基、2-メチルプロポキシ基等があげられる。「置換されていてもよい低級アルコキシ基」の置換基としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００７２】
「アラルキルオキシ基」とは、置換基を有していてもよいアリール基（特にフェニル基）が置換した炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐したアルコキシ基を意味し、たとえばベンジルオキシ基、1-フェニルエトキシ基等があげられる。「置換されていてもよいアラルキルオキシ基」の置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００７３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００７４】
「低級アシルオキシ基」とは、炭素数1〜5のアシルオキシ基を意味し、たとえば、ホルミル基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基または2,2-ジメチルプロピオニルオキシ基等があげられる。
【００７５】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、炭素数2〜7の直鎖もしくは分岐したアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、シクロブトキシカルボニル基等があげられる。
【００７６】
「低級アルコキシカルボニル基」の置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００７７】
「低級アシル基」とは、炭素数2〜7の直鎖もしくは分岐したアルキルカルボニル基または炭素数4〜7の環状のアルキルカルボニル基を意味し、例えばメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、sec-ブチルカルボニル基、tert-ブチルカルボニル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基等があげられる。
【００７８】
「低級アシル基」の置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００７９】
「低級アルキルカルボキサミド基」とは、炭素数2〜7の直鎖もしくは分岐したアルキルカルボキサミド基を意味し、たとえばアセトアミド基、プロピオンアミド基などがあげられる。
【００８０】
「1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環」における「1つ以上の置換基」とは、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、低級アルキルスルホニル基、置換アリールスルホニル基、置換へテロアリールスルホニル基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。また、「脂肪族複素環」とは、例えばピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル等があげられる。
【００８１】
「1つ以上の置換基を有していてもよい5〜14員環のO、NおよびSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環」における「1つ以上の置換基」とは、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。また「芳香族複素環」とは、例えばフラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラチル等があげられ、それらはまた、ベンゼン環と任意の位置で縮合していてもよい。
【００８２】
本発明中の好ましい化合物としては、
12-アミノ-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2-プロピニル)オキシムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メトキシムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メトキシムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-ヒドロキシムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2-プロペニル)オキシムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-エトキシムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2-フルオロ)エトキシムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2,2-ジフルオロ)エトキシムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-エチルチオムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルスルホニルムチリン、
(3’R)-12-デスエテニル-12-メチルチオ-14-(ピロリジン-3-カルボニル)カルバモイルムチリン、
(3’R)-12-デスエテニル-14-(1-メチルピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオムチリン、
(3’R)-14-(1-ベンジルピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン、
(3’S)-12-デスエテニル-12-メチルチオ-14-(ピロリジン-3-カルボニル)カルバモイルムチリン、
(3’S)-12-デスエテニル-14-(1-メチルピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオムチリン、
(3’S)-14-(1-ベンジルピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン、
12-デスエテニル-14-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオエピムチリン、
塩酸12-デスエテニル-14-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオエピムチリン、
12-デスエテニル-14-(1-ピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオエピムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-プロピルチオムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-ブチルチオ-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-ペンチルチオムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2-フルオロエチル)チオムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2-フルオロエチル)チオムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2-ヒドロキシエチル)チオムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2-プロペニル)チオムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-メチルエチル)チオムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-フェニルチオムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(4-クロロフェニル)チオ-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2-ピリジル)チオムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(2-クロロエチル)チオ-12-デスエテニル-ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2,2,2-トリフルオロエチル)チオムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2,2,2-トリフルオロエチル)チオムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-ベンゾイルチオ-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-ベンジルチオ-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(3-フルオロプロピル)チオムチリン、
12-デスエテニル-12-{8’-メチル-8’-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル}チオ-14-[(3-ピリジルアクリロイル)カルバモイル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロピル)チオムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-{8’-メチル-8’-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル}チオムチリン、
14-[2-(4-カルボキシフェニル)チオアセトキシ]-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン、
14-(2-{8’-メチル-8’-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル}チオ)アセトキシ-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン、
14-(2-{8’-メチル-8’-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル}チオ)アセトキシ-12-デスエテニル-12-メトキシムチリン、
12-デスエテニル-14-[1-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン、
12-デスエテニル-14-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオムチリン、
12-デスエテニル-14-(1-エチルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオムチリン、
12-デスエテニル-14-[1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン、
12-デスエテニル-14-[1-(3-メトキシカルボニルピリジン-6-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン、
塩酸12-デスエテニル-14-(1-ピペラジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオムチリン、
12-デスエテニル-14-[1-(4-メチルフェニルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン、
12-デスエテニル-14-[1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン、
12-デスエテニル-14-[1-(3-メトキシカルボニルピリジン-6-イル)ピロリジン-3-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン、
(3’R)-12-デスエテニル-14-(1-メチルスルホニルピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオムチリン、
塩酸12-デスエテニル-12-メチルチオ-14-{1-[2-(モルホリン-4-イル)-エチルスルホニル]ピペリジン-4-カルボニル}カルバモイルムチリン、
塩酸14-[1-(2-アミノエチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン、
14-[1-(3-カルボキシピリジン-6-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン、
塩酸12-デスエテニル-14-[1-(2-ジメチルアミノエチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン、
12-デスエテニル-14-[1-(2-エトキシエチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン、
塩酸12-デスエテニル-14-[1-(2-ジメチルアミノエトキシカルボニルピリジン-6-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン、
12-デスエテニル-12-メチルチオ-14-(1-トリフルオロメチルスルホニルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイルムチリン、
14-[1-(3-アミノプロピルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン、
12-デスエテニル-12-メチルチオ-14-[1-(3-ピリジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイルムチリン、
12-デスエテニル-14-{1-[3-(ジメチルカルボキサミド)ピリジン-6-イル]ピペリジン-4-カルボニル}カルバモイル-12-メチルチオムチリン、
12-デスエテニル-12-メチルチオ-14-{1-[(6-モルホリン-4-イル)-ピリジン-3-イル-スルホニル]ピペリジン-4-カルボニル}カルバモイルムチリン、
14-[1-(6-クロロピリジン-3-イル-スルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオ-ムチリン、
12-デスエテニル-12-メチルチオ-14-[1-(2-ピリジン-2-イル-チオフェン-5-イル-スルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイルムチリン、
12-デスエテニル-14-[1-(1-メチルイミダゾール-4-イル-スルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン、
14-(1-クロロメチルスルホニルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン、
塩酸14-(1-アミノアセチルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン
などがあげられる。
【００８３】
なお、本発明では化合物の位置番号をIUPAC命名法によらず下記に示すムチリン化学での位置番号を用いた。すなわち、非特許文献3によれば、ムチリンは、IUPAC名では「(1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-3,6-ジヒドロキシ-2,4,7,14-テトラメチル-4-ビニル-トリシクロ[5.4.3.01, 8]テトラデカン-9-オン」であり、
【００８４】
【化１５】
2008280297.tif 000016
【００８５】
一方下記一般式（3）は、IUPAC名では「(1R,2R,4S,6R,7R,8S,9R,14R)-6-ヒドロキシ-9-メトキシ-2,4,7,14-テトラメチル-4-ビニル-1-トリシクロ[5.4.3.01, 8]テトラデカン-3-オン」であるが、ムチリン化学では、「(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン」である。
【００８６】
【化１６】
2008280297.tif 000017
【００８７】
本発明化合物の酸付加塩類としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸および燐酸などの無機酸との付加塩、または酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸との付加塩が例示できる。
【００８８】
なお、一般式（3）で示される化合物は公知化合物であり、その製造は例えば非特許文献9等に記載されている方法を参考に実施することができる。
【００８９】
本発明化合物は、複数の不斉炭素を有しており相当する光学異性体が存在し得るが、これらの光学異性体およびこれらの任意の比率を示す混合物をも本発明に包含されるものである。
【００９０】
上記一般式（1）で表される本発明化合物またはその酸付加塩類は、分子内塩や付加物、それらの溶媒和物、あるいは水和物などのいずれも含むものである。
【００９１】
上記一般式（1）で表される本発明化合物またはその酸付加塩類は、単独で、または一種以上の製剤上許容される補助剤と共に医薬組成物として用いることができ、薬理学上許容される担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクまたはステアリン酸など）、結合剤（例えば、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドンまたはアルギン酸など）、崩壊剤（例えば、タルクまたはカルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、希釈剤（例えば、生理食塩水、グルコース、マンニトールまたはラクトースなどの水溶液など）などと混合し、通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、アンプル剤、軟膏剤、または注射剤などの形態で経口的、または非経口的に投与することができる。投与量は、上記一般式（1）で表される本発明化合物またはその酸付加塩類の種類、投与方法、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、人を含む哺乳動物に対して上記一般式（1）で表される本発明化合物またはその酸付加塩類として0.0001〜1000 mg/kg/日である。投与は、例えば1日1回、または数回に分割して投与する。
本発明の一般式（1）で表される化合物群は、前記一般式(3)で表される化合物を鍵中間体とし、例えば下記の製造工程に従って製造することができる。
【００９２】
【化１７】
2008280297.tif 000018
【００９３】
上記一般式（II-1）で示される化合物は公知化合物であり、その製造は例えば特許文献13、14、15、非特許文献10、11、12、13、もしくは14等に記載されている方法を参考に実施することができる。
【００９４】
本発明の一般式（1）で表される化合物群は、化学式（3）で表される化合物を鍵中間体とし、例えば下記の製法Aに従って製造することができる。ここで、化学式（3）で示される化合物は公知化合物であり、その製造は例えば非特許文献（Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811.）に記載されている方法を参考に実施することができる。また化学式（4-1）および（4-2）で示される化合物は公知化合物であり、その製造は例えば特許文献１９や特許文献２０に記載されている方法に従って実施することができる。
【００９５】
【化１８】
2008280297.tif 000019
【００９６】
（式中、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R7、mおよびnは前記と同意義）
【００９７】
（第一工程）
本工程は、プレウロムチリンから公知の方法によって製造した前記化学式（3）で表される4-エピムチリン誘導体の14位水酸基に適当な保護基を導入し、前記一般式（3-1）で表される14位水酸基が保護された4-エピムチリン誘導体を製造するものである。
【００９８】
本反応における水酸基の保護基の導入は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green et.al.）。保護基としては、たとえばメトキシメチル基やアセチル基が好ましい。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。
【００９９】
（第二工程）
本工程は、前記一般式（3-1）で表される14位水酸基が保護された4-エピムチリン誘導体中の12位二重結合をジオール化し、前記一般式（4-1）で表される4-エピムチリン19,20-ジオール誘導体を製造するものである。
【０１００】
本反応は、通常適当なオスミウム誘導体を触媒量用い、等量〜過剰量の酸化剤共存下で反応を行う。オスミウム誘導体としては、オスミウム(VI)酸カリウム二水和物や四酸化オスミウム、もしくはポリマー担持型四酸化オスミウムが、共存させる酸化剤としては過酸化水素水やトリメチルアミンN-オキシド、4-メチルモルホリンN-オキシドのような三級アミンN-オキシドが好適に用いられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒またはこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は0℃から200℃で、円滑に進行する。
【０１０１】
（第三工程）
本工程は、前記一般式（4-1）で表される4-エピムチリン19,20-ジオール誘導体のジオール部位を逆アルドール型の反応によって除去し、前記一般式（4-2）で表される12位デスエテニル4-エピムチリン誘導体を製造するものである。
【０１０２】
本反応は、通常適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
【０１０３】
（第四工程）
本工程は、前記一般式（4-2）で表される12位デスエテニル4-エピムチリン誘導体の12位に適当な親電子剤、例えば、Davis試薬に代表される酸化剤やアルキル、アリールもしくはヘテロアリールチオールスルホネート類等を等量〜過剰量用いて塩基存在下で反応させ、前記一般式（2-1a）で表される12位R1置換4-エピムチリン誘導体を製造するものである。
【０１０４】
Davis試薬は、文献記載の方法（J. Org. Chem. 1982, 47, 1774.）等によって製造できる3-フェニル-2-フェニルスルホニルオキサジリジン類やそれらの光学活性体、および (10-カンファースルホニル) オキサジリジンの光学活性体が好適に用いられる。またアルキル、アリールもしくはヘテロアリールチオールスルホネート類は、文献記載の方法（Synthesis 2002, 343.）等によって製造できるS-メチルp-トルエンチオスルホネートやS-プロピル  p-トルエンチオスルホネート、S-ブチル  p-トルエンチオスルホネート、S-ペンタン  p-トルエンチオスルホネート、S-(2-フルオロ)エタン  p-トルエンチオスルホネート、S-(2-t-ブチルジメチルシリルオキシ)エタン  p-トルエンチオスルホネート、S-(2-プロペン)  p-トルエンチオスルホネート、S-(1-メチル)エタン  p-トルエンチオスルホネート、S-ベンゼン  p-トルエンチオスルホネート、S-(4-クロロ)ベンゼン  p-トルエンチオスルホネート、S-(2-ピリジン)  p-トルエンチオスルホネート等が好適に用いられる。
【０１０５】
本反応は、適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
【０１０６】
R1がメルカプト基である前記一般式（2-1ad）で表される12位デスエテニル4-エピムチリン誘導体は、R1がメチルチオ基である前記一般式（2-1aa）で表される12位デスエテニル4-エピムチリン誘導体から以下の製法Bによっても製造できる。
【０１０７】
【化１９】
2008280297.tif 000020
【０１０８】
（式中、R7は前記と同意義）
即ち、文献記載の方法（Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1753.）により、R1がメチルチオ基である前記一般式（2-1aa）で表される12位デスエテニル4-エピムチリン誘導体を酸化反応に付してスルホキシド体とし、次いでトリフルオロ酢酸無水物などを用いてPummerer転位反応によりスルフィド誘導体とし、さらに塩基性条件下で反応を行うことによりR1がメルカプト基である前記一般式（2-1ad）で表される12位デスエテニル4-エピムチリン誘導体を製造するものである。スルフィドの酸化反応は一般的な酸化条件を使用することができ、例えば過酢酸、ベンゾイル過酢酸、過酸化水素水などの過酸化物、m-クロロ過安息香酸などの酸化剤、Davis試薬類などを用いることができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、およびそれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。続くPummerer転位反応は、文献記載の方法（Ber.1910, 43, 1401.; Org. React. 1991, 40, 157.）に準じて行うことができる。塩基性条件下でのメルカプト基の生成反応については、一般的な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、-100℃から100℃で円滑に進行する。
【０１０９】
R1がヒドロキシ基、もしくはチオール基である前記一般式（2-1a）で表される12位デスエテニル4-エピムチリン誘導体の場合、一般的なエーテル化反応によりR1が低級アルコキシ基、もしくは低級チオエーテル基である前記一般式（2-1a）で表される12位デスエテニル4-エピムチリン誘導体を製造することができる。この場合、通常適当な親電子剤、たとえばヨウ化メチルに代表されるハロゲン化低級アルキル等を等量〜過剰量用いて、適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
【０１１０】
（第五工程）
本工程は、前記一般式（2-1a）で表される12位R1置換4-エピムチリン誘導体中の、14位水酸基の保護基を除去し、前記一般式(2-1b)で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体を製造するものである。水酸基の保護基を除去する方法は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green et.al.）。例えば保護基としてメトキシメチル基を選択していた場合は、ピリジニウムp-トルエンスルホネート等が好適に用いられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
【０１１１】
（第六工程）
本工程は、前記一般式（2-1b）で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体中の14位水酸基に、適当な反応条件下前記一般式（II-1）や前記一般式（II-2）などで表される環状アミンカルボン酸ハロゲン化物誘導体を反応させてアシルカルバモイル化反応を行い、前記一般式（1-1a）で表される14位アシルカルバモイル化4-エピムチリン誘導体を製造するものである。
【０１１２】
本工程は、以下の文献記載の方法を参考に行うことができる。すなわち、(A) 適当な塩基存在下で前記一般式（II-1）や前記一般式（II-2）などで表される環状アミンカルボン酸ハロゲン化物誘導体およびシアン酸銀を前記一般式（2-1b）で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体と反応させる方法 (J. Org. Chem.1962, 27, 3317.)、あるいはイソシアン酸トリブチルすずを用いる方法 (Chem.Ber.1986, 119, 83.) 、もしくは、(B) 通常の反応条件下で前記一般式（2-1b）で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体の14位水酸基にカルバモイル化反応を行った後、適当な塩基存在下で前記一般式（II-1）や前記一般式（II-2）などで表される環状アミンカルボン酸ハロゲン化物誘導体を結合する方法、もしくは、(C) 前記一般式（2-1b）で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体を、適当な塩基存在下でトリメチルシリルイソシアネート、および前記一般式（II-1）や前記一般式（II-2）などで表される環状アミンカルボン酸ハロゲン化物誘導体を用いる方法 (J. Gen. Chem. USSR, 1977, 2061-2067.) 、もしくは、(D) 前記一般式（II-1）や前記一般式（II-2）などで表される環状アミンカルボン酸を、適当な塩基存在下で通常の反応条件下で酸アミド化した後、前記一般式（2-1b）で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体を、ビス（トリメチルシリル）アミド塩等の適当な塩基存在下でカルボニル源、例えば塩化オキザリルやホスゲン、CDI等の試薬を反応させる方法 (J. Org. Chem.1962, 27, 3742.) 等を採用することができる。反応は、通常適当な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、-100℃から100℃で円滑に進行する。
【０１１３】
前記一般式（1-1a）で表される14位アシルカルバモイル化4-エピムチリン誘導体のR3が窒素原子の保護基であった場合、これを適当な反応条件下で脱保護することが可能である。窒素原子の保護基を除去する方法は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green et.al.）。たとえば窒素原子の保護基としてt-ブトキシカルボニル基を選択していた場合は、トリフルオロ酢酸等が好適に用いられる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。
【０１１４】
また窒素原子の保護基を除去した後に新たな置換基を導入することが可能である。この場合は、一般的な還元的アルキル化反応、もしくは適当な親電子剤、たとえばヨウ化メチルに代表されるハロゲン化低級アルキル等を塩基存在下で反応させて前記一般式（1-1a）で表される12位R1置換4-エピムチリン誘導体を製造するものである。還元的アルキル化反応では、ホルムアルデヒドやアセトアルデヒド等の相当するアルデヒド存在下シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を反応させて行うことができる。溶媒としては反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は、通常-110℃から200℃で円滑に進行する。
【０１１５】
適当な親電子剤、たとえばヨウ化メチルに代表されるハロゲン化低級アルキル等を塩基存在下で反応させる場合は、通常適当な親電子剤を等量〜過剰量用いて、適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。あるいは、本工程においては適当な触媒を用いて置換基を導入することが可能である。この場合、例えばN-フェニル化においてはフェニルホウ酸を用いる方法（Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3415.）等を採用することができる。
【０１１６】
（第七工程）
本工程は、前記一般式（1-1a）で表される14位アシルカルバモイル化4-エピムチリン誘導体中の14位スペーサー部位に存在する窒素原子にR2（水素原子を除く）で示される置換基を導入し、前記一般式（1-1b）で表される14位アシルカルバモイル化4-エピムチリン誘導体を製造するものである。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
【０１１７】
（第八工程）
本工程は、前記一般式（1-1a、および1-1b）で表される14位アシルカルバモイル化4-エピムチリン誘導体中の3位保護基を除去し、前記一般式（1）で表される14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green et.al.）が、好適には塩酸、あるいは塩化亜鉛―塩酸（Lucas試薬）を用いる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。
【０１１８】
あるいは、本発明の一般式（1）で表される化合物群は、プレウロムチリンを出発原料とし、例えば下記の製法Cに従っても製造することができる。化学式（5-2）、（5-3）、および（5-4）で示される化合物は公知化合物であり、その製造は例えば特許文献１９や特許文献２０に記載されている方法に従って実施することができる。
【０１１９】
【化２０】
2008280297.tif 000021
【０１２０】
（式中、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R7、mおよびnは前記と同意義）
【０１２１】
（第一工程）
本工程は、プレウロムチリンの14位グリコール酸エステル部位の水酸基および11位水酸基の双方に適当な保護基を導入し、前記一般式（5-1）で表される2つの水酸基が保護されたプレウロムチリン誘導体を製造するものである。
【０１２２】
本反応における水酸基の保護基の導入は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green et.al.）。保護基としては、メトキシメチル基やベンジルオキシメチル基、2-メトキシエトキシメチル基、1-エトキシエチル基、p-メトキシベンジル基、トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、ホルミル基、アセチル基等が好適に用いられる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒で行うことができる。反応は、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。
【０１２３】
（第二工程）
本工程は、前記一般式（5-1）で表される2つの水酸基が保護されたプレウロムチリン誘導体中の14位グリコール酸エステル部位を加水分解し、前記一般式（5-2）で表される11位水酸基のみが保護されたムチリン誘導体を製造するものである。
【０１２４】
本反応は、通常適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下、あるいは塩酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、反応は-110℃から100℃で円滑に進行する。
【０１２５】
（第三工程）
本工程は、前記一般式（5-2）で表される11位水酸基が保護されたムチリン誘導体の19,20位二重結合部位をジオール化し、前記一般式（5-3）で表される11位水酸基が保護されたムチリン19,20-ジオール誘導体を製造するものである。
【０１２６】
本反応は、通常適当なオスミウム誘導体を触媒量用い、等量〜過剰量の酸化剤共存下で反応を行う。オスミウム誘導体としては、オスミウム(VI)酸カリウム二水和物や四酸化オスミウム、もしくはポリマー担持型四酸化オスミウムが、共存させる酸化剤としては過酸化水素水やトリメチルアミンN-オキシド、4-メチルモルホリンN-オキシドのような三級アミンN-オキシドが好適に用いられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒またはこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は0℃から200℃で、円滑に進行する。
【０１２７】
（第四工程）
本工程は、前記一般式（5-3）で表される11位水酸基が保護されたムチリン19,20-ジオール誘導体をジオール開裂反応に付し、前記一般式（5-4）で表される11水酸基が保護された12位ホルミル化ムチリン誘導体を製造するものである。
【０１２８】
本反応は、通常過ヨウ素酸ナトリウム存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
【０１２９】
（第五工程）
本工程は、前記一般式（5-4）で表される11水酸基が保護された12位ホルミル化ムチリン誘導体中の、12位ホルミル基を足がかりとして様々な官能基変換に付し、前記一般式(2-2a)で表される11位水酸基が保護された12位R1置換ムチリン誘導体を製造するものである。例えばホルミル基を酸化しカルボン酸誘導体へ変換することが可能である。その場合、例えばリン酸二水素ナトリウム水溶液やリン酸水素二ナトリウム水溶液のような緩衝液存在下塩素酸ナトリウム等のような適当な酸化剤存在下で反応を行う。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。生じたカルボキシル基を足がかりに、1級アミド化を経てアルカリ性条件下臭素等を反応させるHofmann転位や、適当な酸ハロゲン化物からナトリウムアジド等を反応させて得られる酸アジドを加熱条件下転位させる、もしくは低級アルコール等の存在下ジフェニルリン酸アジドのような試薬を反応させるCurtius転位、硫酸等の強酸存在下アジ化水素酸を反応させるSchmidt転位などの方法によりアミン誘導体を製造することができる。あるいは、ヒドロキシアミン誘導体を反応させてオキシム誘導体を製造することも可能である。その場合、塩酸ヒドロキシアミン、あるいはその誘導体を用いる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
【０１３０】
（第六工程）
本工程は、前記一般式（2-2a）で表される11位水酸基が保護された12位R1置換ムチリン誘導体中の14位水酸基に、適当な反応条件下前記一般式（II-1）や前記一般式（II-2）などで表される環状アミンカルボン酸ハロゲン化物誘導体を反応させてアシルカルバモイル化反応を行い、前記一般式（1-2a）で表される11位水酸基が保護された14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。
【０１３１】
本工程は、以下の文献記載の方法を参考に行うことができる。すなわち、(A) 適当な塩基存在下で前記一般式（II-1）や前記一般式（II-2）などで表される環状アミンカルボン酸ハロゲン化物誘導体およびシアン酸銀を前記一般式（2-2a）で表される11位水酸基が保護された14位水酸化ムチリン誘導体と反応させる方法 (J. Org. Chem.1962, 27, 3317.)、あるいはイソシアン酸トリブチルすずを用いる方法 (Chem.Ber.1986, 119, 83.) 、もしくは、(B) 通常の反応条件下で前記一般式（2-2a）で表される11位水酸基が保護された14位水酸化ムチリン誘導体の14位水酸基にカルバモイル化反応を行った後、適当な塩基存在下で前記一般式（II-1）や前記一般式（II-2）などで表される環状アミンカルボン酸ハロゲン化物誘導体を結合する方法、もしくは、(C) 前記一般式（2-2a）で表される11位水酸基が保護された14位水酸化ムチリン誘導体を、適当な塩基存在下でトリメチルシリルイソシアネート、および前記一般式（II-1）や前記一般式（II-2）などで表される環状アミンカルボン酸ハロゲン化物誘導体を用いる方法 (J. Gen. Chem. USSR, 1977, 2061-2067.) 、もしくは、(D) 前記一般式（II-1）や前記一般式（II-2）などで表される環状アミンカルボン酸を、適当な塩基存在下で通常の反応条件下で酸アミド化した後、前記一般式（2-2a）で表される11位水酸基が保護された14位水酸化ムチリン誘導体を、ビス（トリメチルシリル）アミド塩等の適当な塩基存在下でカルボニル源、例えば塩化オキザリルやホスゲン、CDI等の試薬を反応させる方法 (J. Org. Chem.1962, 27, 3742.) 等を採用することができる。反応は、通常適当な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、-100℃から100℃で円滑に進行する。
【０１３２】
前記一般式（1-2a）で表される14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体のR3が窒素原子の保護基であった場合、これを適当な反応条件下で脱保護することが可能である。窒素原子の保護基を除去する方法は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green et.al.）。たとえば窒素原子の保護基としてt-ブトキシカルボニル基を選択していた場合は、トリフルオロ酢酸等が好適に用いられる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。
【０１３３】
また窒素原子の保護基を除去した後に新たな置換基を導入することが可能である。この場合は、一般的な還元的アルキル化反応、もしくは適当な親電子剤、たとえばヨウ化メチルに代表されるハロゲン化低級アルキル等を塩基存在下で反応させて前記一般式（1-2a）で表される11位水酸基が保護された12位R1置換ムチリン誘導体を製造するものである。還元的アルキル化反応では、ホルムアルデヒドやアセトアルデヒド等の相当するアルデヒド存在下シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を反応させて行うことができる。溶媒としては反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は、通常-110℃から200℃で円滑に進行する。
【０１３４】
適当な親電子剤、たとえばヨウ化メチルに代表されるハロゲン化低級アルキル等を塩基存在下で反応させる場合は、通常適当な親電子剤を等量〜過剰量用いて、適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。あるいは、本工程においては適当な触媒を用いて置換基を導入することが可能である。この場合、例えばN-フェニル化においてはフェニルホウ酸を用いる方法（Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3415.）等を採用することができる。
【０１３５】
（第七工程）
本工程は、前記第六工程で得られる前記一般式（1-2a）で表される11位水酸基が保護された14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体中の14位スペーサー部位に存在する窒素原子にR2（水素原子を除く）で示される置換基を導入し、前記一般式（1-2b）で表される11位水酸基が保護された14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
【０１３６】
（第八工程）
本工程は、前記第七工程で得られる前記一般式（1-2a、および1-2b）で表される11位水酸基が保護された14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体中の11位水酸基の保護基を除去し、前記一般式（1）で表される14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green et.al.）が、好適には塩酸、あるいは塩化亜鉛―塩酸（Lucas試薬）を用いる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。
【０１３７】
また、本発明の一般式（1）で表される化合物群は、前記一般式（2-1b）で表される化合物を鍵中間体とし、例えば下記の製法Dに従って製造することができる。
【０１３８】
【化２１】
2008280297.tif 000022
【０１３９】
（式中、R1、R6、R7、およびCyは前記と同意義であり、R8は水酸基と一体となって脱離基を表すか、もしくはハロゲン原子を表す）
【０１４０】
（第一工程）
本工程は、前記一般式(2-1b)で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体を酢酸誘導体（6）と適当な試薬存在下で反応させ、前記一般式（7-1a）で表される14位水酸基がアシル化された4-エピムチリン誘導体を製造するものである。
【０１４１】
本反応は、適当な縮合剤を用いるか、あるいは活性エステル化法や、混合酸無水物法、酸塩化物法、カルボジイミド法等を適宜採用して行うことができる。このような反応の場合に用いられる試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-メチル-2-ブロモピリジニウムヨーダイド、N,N’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸クロリド、ジフェニルリン酸アジド、N,N-ジスクシニミジルカーボネート、N,N’-ジスクシニミジルオキザレート、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、ベンゾトリアゾ-1-イル-オキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト等が挙げられる。本工程においては、上記試薬と共に塩基や縮合補助剤を用いてもよい。この場合に用いられる塩基としては、反応に関与しない限りいかなる塩基も用いることができるが、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができる。また縮合補助剤としては、例えばN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド、3-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアゾール等を用いることができる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。
【０１４２】
（第二工程）
本工程は、前記第一工程で得られる前記一般式（7-1a）で表される水酸基が保護された14位アシル化4-エピムチリン誘導体中の水酸基の保護基（R7）を除去し、前記一般式（7-1b）で表されるグリコール酸エステル誘導体を製造するものである。
【０１４３】
水酸基の保護基を除去する方法は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green et.al.）。たとえばアセチル基を水酸基の保護基として選択していた場合には水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、炭酸ナトリウム炭酸カリウム等が好適に用いられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
【０１４４】
（第三工程）
本工程は、前記一般式（7-1b）で表されるグリコール酸エステル誘導体の水酸基をR8へ変換し、前記一般式（7-1c）で表される14位がアシル化された4-エピムチリン誘導体を製造するものである。
【０１４５】
本反応は、通常適当な反応剤、例えば、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル存在下、適当な塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。また本工程においては、続いてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物を反応させ、R8がハロゲン化された前記一般式（7-1c）で表される14位がアシル化された4-エピムチリン誘導体を製造してもよい。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
【０１４６】
（第四工程）
本工程は、前記一般式（7-1c）で表される14位がアシル化された4-エピムチリン誘導体の3位保護基を除去し、前記一般式（8）で表される14位がアシル化されたムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green et.al.）が、好適には塩酸、あるいは塩化亜鉛―塩酸（Lucas試薬）を用いる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。
【０１４７】
（第五工程）
本工程は、前記一般式（8）で表される14位がアシル化されたムチリン誘導体にアミン誘導体、アルコール誘導体、もしくはチオール誘導体を反応させ、前記一般式(1)で表されるムチリン誘導体を製造するものである。本工程は、特許文献2の実施例50に記載される方法に準じて行うことができる。適当な塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒、あるいはこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
【０１４８】
R6がカルボキシル基である場合には、エステル化やアミド化反応を行い、前記一般式（1）で表されるムチリン誘導体を製造することができる。本工程は、適当な縮合剤を用いるか、あるいは活性エステル化法や、混合酸無水物法、酸塩化物法、カルボジイミド法等を適宜採用して行うことができる。このような反応の場合に用いられる試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-メチル-2-ブロモピリジニウムヨーダイド、N,N’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸クロリド、ジフェニルリン酸アジド、N,N-ジスクシニミジルカーボネート、N,N’-ジスクシニミジルオキザレート、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、ベンゾトリアゾ-1-イル-オキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト等が挙げられる。本工程においては、上記試薬と共に塩基や縮合補助剤を用いてもよい。この場合に用いられる塩基としては、反応に関与しない限りいかなる塩基も用いることができるが、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができる。また縮合補助剤としては、例えばN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド、3-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアゾール等を用いることができる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。
【０１４９】
あるいは、本発明の一般式（8）で表される化合物群は、プレウロムチリンを出発原料とし、例えば下記の製法Eに従っても製造することができる。
【０１５０】
【化２２】
2008280297.tif 000023
【０１５１】
（式中、R1、R6、R7およびR8は前記と同意義）
【０１５２】
（第一工程）
本工程は、前記一般式(2-2a)で表される14位水酸化ムチリン誘導体を酢酸誘導体（6）と適当な試薬存在下で反応させ、前記一般式（9-1a）で表される14位水酸基がアシル化されたムチリン誘導体を製造するものである。
【０１５３】
本反応は、適当な縮合剤を用いるか、あるいは活性エステル化法や、混合酸無水物法、酸塩化物法、カルボジイミド法等を適宜採用して行うことができる。このような反応の場合に用いられる試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-メチル-2-ブロモピリジニウムヨーダイド、N,N’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸クロリド、ジフェニルリン酸アジド、N,N-ジスクシニミジルカーボネート、N,N’-ジスクシニミジルオキザレート、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、ベンゾトリアゾ-1-イル-オキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト等が挙げられる。本工程においては、上記試薬と共に塩基や縮合補助剤を用いてもよい。この場合に用いられる塩基としては、反応に関与しない限りいかなる塩基も用いることができるが、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができる。また縮合補助剤としては、例えばN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド、3-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアゾール等を用いることができる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。
【０１５４】
（第二工程）
本工程は、前記一般式（9-1a）で表される水酸基が保護された14位アシル化ムチリン誘導体中の水酸基の保護基を除去し、前記一般式（9-1b）で表されるグリコール酸エステル誘導体を製造するものである。
【０１５５】
水酸基の保護基を除去する方法は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green et.al.）。たとえばアセチル基を水酸基の保護基として選択していた場合には水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、炭酸ナトリウム炭酸カリウム等が好適に用いられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
【０１５６】
（第三工程）
本工程は、前記第二工程で得られる前記一般式（9-1b）で表されるグリコール酸エステル誘導体の水酸基をR8へ変換し、前記一般式（9-1c）で表される14位がアシル化されたムチリン誘導体を製造するものである。
【０１５７】
本反応は、通常適当な反応剤、例えば、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル存在下、適当な塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。また本工程においては、続いてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物を反応させ、R8がハロゲン化された前記一般式（9-1c）で表される14位がアシル化された4-エピムチリン誘導体を製造してもよい。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
【０１５８】
（第四工程）
本工程は、前記第三工程で得られる前記一般式（9-1c）で表される14位がアシル化されたムチリン誘導体の11位水酸基の保護基を除去し、前記一般式（8）で表される14位がアシル化されたムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green et.al.）が、好適には塩酸を用いる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。
【０１５９】
実施例
以下、実施例および参考例により本発明を詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものでないことはいうまでもない。
【０１６０】
（参考例1）
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０１６１】
【化２３】
2008280297.tif 000024
【０１６２】
文献の方法 (非特許文献1) に従って、プレウロムチリンから2工程で製造した4-エピムチリン2.00 g (5.98 mmol) の塩化メチレン溶液 (50 mL) 中に、0 ℃アルゴン雰囲気下ジイソプロピルエチルアミン2.08 mL (12.0 mmol)、次いでクロロメチルメチルエーテル0.91 mL (12.0 mmol) を加え、室温下60時間攪拌した。反応混合物を冷希クエン酸水溶液に注ぎ溶媒を減圧留去し、酢酸エチル抽出した (20 mL × 3) 。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 8:1）にて精製し、2.30 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率100%）。
MS (FAB) (m/z): 379 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C23H39O4 (MH+): 379.2848. Found, 379.2883.
【０１６３】
（参考例2）
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-19,20-ジヒドロキシ-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０１６４】
【化２４】
2008280297.tif 000025
【０１６５】
参考例1の化合物130 g (0.34 mol) の含水アセトン溶液 (800 mL) 中に、4-メチルモルホリンN-オキシド60.3 g (0.52 mol) と触媒量の四酸化オスミウム（5% t-ブタノール溶液）を加え、60時間加熱還流した。反応混合物を減圧留去し、残渣に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出した (500 mL × 3) 。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (500 mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:1、次いで酢酸エチル:メタノール = 10:1）にて精製し、135 gの黄色油状物である表題化合物を得た（収率95%）。
MS (FAB) (m/z): 413 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C23H41O6 (MH+): 413.2903. Found, 413.2933.
【０１６６】
（参考例3）
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０１６７】
【化２５】
2008280297.tif 000026
【０１６８】
参考例2の化合物94.6 g (0.23 mol) のアセトン溶液 (1000 mL) 中に、0 ℃下炭酸カリウム63.4 g (0.46 mol) を加え、室温下4時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチル洗浄し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣に希クエン酸水溶液 (1000 mL) を加えて酢酸エチル抽出した (500 mL × 3) 。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (500 mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 8:1）にて精製し、70.2 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率87%）。
MS (FAB) (m/z): 353 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C21H37O4 (MH+): 353.2692. Found, 353.2720.
【０１６９】
（参考例4）
11-メトキシメトキシムチリン
【０１７０】
【化２６】
2008280297.tif 000027
【０１７１】
2 Lナスコル中のプレウロムチリン50.0 g (0.13 mol) 、およびN, N-ジイソプロピルエチルアミン138 mL (0.79 mol) の塩化メチレン溶液 (500 mL) に、0 ℃アルゴン雰囲気下クロロメチルメチルエーテル40.1 mL (0.53 mol) を滴下し、21日間室温で放置した。反応混合物に3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン33.2 mL (0.26 mol) を加えて減圧留去し、残渣に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (200 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄後 (100 mL) 、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、粗製の化合物を得た。これを2 mol/L水酸化カリウム−メタノール溶液500 mLに溶解し、3時間加熱還流した。冷後溶媒を減圧留去し、希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (300 mL × 3) した。合した有機層は飽和食塩水洗浄 (300 mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、42.0 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（2工程収率87%）。
MS (FAB) (m/z): 365 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O4 (MH+): 365.2692. Found, 365.2665.
【０１７２】
（参考例5）
12-デスエテニル-12-ホルミル-11-メトキシメトキシムチリン
【０１７３】
【化２７】
2008280297.tif 000028
【０１７４】
参考例4の化合物300 mg (0.82 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (5 mL) に、触媒量の四酸化オスミウム (5% t-ブタノール溶液) 、および過ヨウ素酸ナトリウム352 mg (1.65 mmol) の水溶液 (5 mL) を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチル洗浄した。ろ液を減圧留去後、希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (10 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (5 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:4）にて精製し、169 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率56%）。
MS (CI) (m/z): 367 (MH+).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C21H35O5 (MH+): 367.2484. Found, 367.2500.
【０１７５】
（参考例6）
S-メチル  p-トルエンチオスルホネート
【０１７６】
【化２８】
2008280297.tif 000029
【０１７７】
文献記載の方法（Synthesis 2002, 343.）に従って、ジメチルジスルフィド400 mg (4.25 mmol) の塩化メチレン溶液 (12 mL) 中に、p-トルエンスルフィン酸ナトリウム2.42 g (13.6 mmol) 、およびヨウ素2.16 g (8.50 mmol) を加え、室温下1時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレン (12 mL) で希釈し、1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液をヨウ素の色が消失するまで加えた。有機層を水 (10 mL) 洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、1.97 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率100%）。
MS (FAB) (m/z): 203 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C8H11O2S2(MH+): 203.0200. Found, 203.0177.
【０１７８】
（参考例7）
S-エチル  p-トルエンチオスルホネート
【０１７９】
【化２９】
2008280297.tif 000030
【０１８０】
参考例6の方法に従い、ジエチルジスルフィド0.60 mL (4.87 mmol)、p-トルエンスルフィン酸ナトリウム2.78 g (15.6 mmol)、ヨウ素2.47 g (9.74 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 8:1）にて精製し、2.11 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率100%）。
MS (EI) (m/z): 216 (M+).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C9H12O2S2(M+): 216.0279. Found, 216.0238.
【０１８１】
（参考例8）
S-プロピル  p-トルエンチオスルホネート
【０１８２】
【化３０】
2008280297.tif 000031
【０１８３】
参考例6の方法に従って、ジプロピルジスルフィド3.00 g (20.0 mmol)、p-トルエンスルフィン酸ナトリウム11.4 g (64.0 mmol)、およびヨウ素10.2 g (40.0 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 20:1）にて精製し、9.20 gの黄色油状物である表題化合物を得た（収率100%）。
MS (EI) (m/z): 230 (M+).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C10H14O2S2(M+): 230.0435. Found, 230.0449.
【０１８４】
（参考例9）
S-ブチル  p-トルエンチオスルホネート
【０１８５】
【化３１】
2008280297.tif 000032
【０１８６】
参考例6の方法に従って、ジブチルジスルフィド3.00 g (16.8mmol) 、p-トルエンスルフィン酸ナトリウム9.59 g (53.8 mmol)、およびヨウ素8.53 g (33.6 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 20:1）にて精製し、8.21 gの黄色油状物である表題化合物を得た（収率100%）。
MS (EI) (m/z): 244 (M+).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C11H16O2S2(M+): 244.0592. Found, 244.0595.
【０１８７】
（参考例10）
S-ペンタン  p-トルエンチオスルホネート
【０１８８】
【化３２】
2008280297.tif 000033
【０１８９】
参考例6の方法に従って、ジペンチルジスルフィド3.00 g (14.5 mmol) 、p-トルエンスルフィン酸ナトリウム8.27 g (46.4 mmol)、およびヨウ素7.36 g (29.0 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 20:1）にて精製し、7.36 gの淡黄色油状物である表題化合物を得た（収率98%）。
MS (EI) (m/z): 258 (M+).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C12H18O2S2(M+): 258.0748. Found, 258.0755.
【０１９０】
（参考例11）
S-(2-フルオロ)エタン  p-トルエンチオスルホネート
【０１９１】
【化３３】
2008280297.tif 000034
【０１９２】
2,2-ジチオエタノール3.00 g (19.4 mmol) のトルエン溶液に、氷冷アルゴン雰囲気下1,8-1ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン17.3 mL (116 mmol) 、次いでパーフルオロオクタンスルホニルフルオリド16.0 mL (58.2 mmol) を滴下し、自然昇温させながら40時間攪拌した。反応混合物に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (50 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (50 mL) 後、ろ過し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を参考例6の方法に従ってp-トルエンスルフィン酸ナトリウム11.1 g (62.1 mmol)、およびヨウ素9.85 g (38.8 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 20:1）にて精製し、877 mgの黄色油状物である表題化合物を得た（収率10%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
IR (neat): 1330, 1140 (cm-1).
MS (EI) (m/z): 234 (M+).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C9H11FO2S2(M+): 234.0185. Found, 234.0186.
【０１９３】
（参考例12）
S-(2-t-ブチルジメチルシリルオキシ)エタン  p-トルエンチオスルホネート
【０１９４】
【化３４】
2008280297.tif 000035
【０１９５】
2,2-ジチオエタノール3.00 g (19.4 mmol) の塩化メチレン溶液に、氷冷アルゴン雰囲気下t-ブチルジメチルシリルクロリド7.02 g (46.6 mmol) 、および2,6-ルチジン13.5 mL (116 mmol) を加えた。自然昇温させながら40時間攪拌後、t-ブチルジメチルシリルクロリド4.68 g (31.0 mmol) 、および2,6-ルチジン9.04 mL (77.6 mmol) を加えて6時間攪拌した。反応混合物に3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン4.88 mL (38.8 mmol) を加え、0.5時間攪拌し、希クエン酸水溶液を加えて濃縮した。残渣を酢酸エチル抽出し (100 mL × 3) 、合した有機層を飽和食塩水洗浄 (100 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣を参考例6の方法に従ってp-トルエンスルフィン酸ナトリウム11.1 g (62.1 mmol)、およびヨウ素9.85 g (38.8 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 20:1）にて精製し、12.9 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率96%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.01 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 3.12 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.77 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
IR (neat): 1330, 1140 (cm-1).
MS (CI) (m/z): 347 (MH+).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C15H27O3S2Si (MH+): 347.1171. Found, 347.1148.
【０１９６】
（参考例13）
S-(2-プロペン)  p-トルエンチオスルホネート
【０１９７】
【化３５】
2008280297.tif 000036
【０１９８】
参考例6の方法に従って、アリルジスルフィド3.00 g (20.5 mmol) 、p-トルエンスルフィン酸ナトリウム11.7 g (65.6 mmol)、およびヨウ素10.4 g (41.0 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 20:1）にて精製し、7.03 gの黒色湯状物である表題化合物を得た（収率75%）。
MS (CI) (m/z): 229 (MH+).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C10H13O2S2(MH+): 229.0357. Found, 229.0359.
【０１９９】
（参考例14）
S-(1-メチル)エタン  p-トルエンチオスルホネート
【０２００】
【化３６】
2008280297.tif 000037
【０２０１】
参考例6の方法に従って、ジi-プロピルジスルフィド3.00 g (20.0 mmol) 、p-トルエンスルフィン酸ナトリウム11.4 g (64.0 mmol)、およびヨウ素10.2 g (40.0 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 20:1、次いで10:1）にて精製し、4.29 gの黄色油状物である表題化合物を得た（収率47%）。
MS (EI) (m/z): 230 (M+).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C10H14O2S2(M+): 230.0435. Found, 230.0458.
【０２０２】
（参考例15）
S-ベンゼン  p-トルエンチオスルホネート
【０２０３】
【化３７】
2008280297.tif 000038
【０２０４】
参考例6の方法に従って、ジフェニルジスルフィド3.00 g (13.7 mmol) 、p-トルエンスルフィン酸ナトリウム7.80 g (43.8 mmol) 、およびヨウ素6.95 g (27.4 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、6.20 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率86%）。
MS (EI) (m/z): 264 (M+).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C13H12O2S2(M+): 264.0279. Found, 264.0245.
【０２０５】
（参考例16）
S-(4-クロロ)ベンゼン  p-トルエンチオスルホネート
【０２０６】
【化３８】
2008280297.tif 000039
【０２０７】
参考例6の方法に従って、4-クロロフェニルジスルフィド4.00 g (13.9 mmol) 、p-トルエンスルフィン酸ナトリウム7.93 g (44.5 mmol) 、およびヨウ素7.06 g (27.8 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 30:1、次いで10:1）にて精製し、3.86 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率45%）。
MS (EI) (m/z): 298 (M+).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C13H11ClO2S2(M+): 297.9889. Found, 297.9909.
【０２０８】
（参考例17）
S-(2-ピリジン)  p-トルエンチオスルホネート
【０２０９】
【化３９】
2008280297.tif 000040
【０２１０】
参考例6の方法に従って、2,2-ジピリジルジスルフィド4.00 g (18.2 mmol) 、p-トルエンスルフィン酸ナトリウム10.4 g (58.2 mmol) 、およびヨウ素9.24 g (36.4 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1、次いで4:1）にて精製し、2.12 gの黄色油状物である表題化合物を得た（収率44%）。
MS (CI) (m/z): 266 (MH+).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C12H12NO2S2(MH+): 266.0309. Found, 266.0279.
【０２１１】
（参考例18）
(3R)-1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【０２１２】
第一工程
(3R)-5-オキソ-1-[(1’R)-1’-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボン酸メチル
【０２１３】
【化４０】
2008280297.tif 000041
【０２１４】
文献記載の方法 (J. Med. Chem. 1987, 30, 1711-1715.) に従って、イタコン酸ジメチル 60.0 g (379 mmol) の無水トルエン溶液 (180 mL)に、アルゴン雰囲気下(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン46.0 g (379 mmol) を加え、加熱還流下13.5時間攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:4) にて精製し、30.0 gの淡黄色油状物である表題化合物を得た（収率32%）。
MS (EI) (m/z): 247 (M+).
HRMS (EI) (m/z): Calcd for C14H17NO3 (M+): 247.1208; found, 247.1223.
【０２１５】
第二工程
(3R)-1-[(1’R)-1’-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボン酸メチル
第一工程の化合物10.0 g (40.4 mmol) にアルゴン雰囲気下9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン (0.5 mol/L テトラヒドロフラン溶液) 178 mL (88.9 mmol) を加え、70℃で7時間攪拌した。放冷後エタノールアミン5.43 g (88.9 mmol)を加えて溶媒留去し、酢酸エチルを加えて不溶物をセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチル150 mLを加えて1 N塩酸抽出 (30 mL × 5) した。抽出層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチル抽出 (50 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (50 mL) し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 2:1) にて精製し、6.47 gの淡黄色油状物である表題化合物を得た（収率69%）。
MS (EI) (m/z): 233 (M+).
HRMS (EI) (m/z): Calcd for C14H19NO2 (M+): 233.1415; found, 233.1435.
【０２１６】
第三工程
(3R)-1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル
第二工程の化合物997 mg (4.27 mmol) の80%メタノール水溶液 (20 mL) に10%パラジウム−炭素99.7 mg、およびギ酸アンモニウム 1.35 g (21.4 mmol) を加え、70℃で1時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、メタノールを減圧留去し、アセトニトリル (5 mL) を加えて氷冷し、二炭酸ジ-t-ブチル 1.03 g (4.72 mmol) のアセトニトリル溶液 (3 mL)、およびトリエチルアミン 478 mg (4.72 mmol) のアセトニトリル溶液 (3 mL) を加え室温で1.5時間攪拌した。アセトニトリルを減圧留去し、水 (10 mL) を加えて酢酸エチルで抽出 (20 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL) し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 4:1) にて精製し、877 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率90%）。
MS (CI) (m/z): 230 (MH+).
HRMS (CI) (m/z): Calcd for C11H20NO4 (MH+): 230.1392; found, 230.1410.
【０２１７】
第四工程
(3R)-1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸
第三工程の化合物768 mg (3.35 mmol) のメタノール溶液 (8 mL) に、氷冷下で水酸化リチウム242 mg (10.1 mmol) のメタノール溶液 (8 mL) を加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加えてpH6としてメタノールを減圧留去し、次いで10%クエン酸水溶液を加えてpH4として酢酸エチル抽出(10 mL × 8) した。合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒留去し、657 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率91%）。
MS (CI) (m/z): 216 (MH+).
HRMS (CI) (m/z): Calcd for C10H18NO4(MH+): 216.1235; found, 216.1238.
【０２１８】
（参考例19）
(3S)-1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【０２１９】
【化４１】
2008280297.tif 000042
【０２２０】
第一工程
(3S)-5-オキソ-1-[(1’R)-1’-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボン酸メチル
参考例18の第一工程の方法に従って、イタコン酸ジメチル 60.0 g (379 mmol) 、(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン46.0 g (379 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:4) にて精製し、29.6 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率31%）。
MS (EI) (m/z): 247 (M+).
HRMS (EI) (m/z): Calcd for C14H17NO3(M+): 247.1208; found, 247.1190.
【０２２１】
第二工程
(3S)-1-[(1’R)-1’-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボン酸メチル
参考例18の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物10.0 g (40.4 mmol) 、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン (0.5 mol/L テトラヒドロフラン溶液) 178 mL (88.9 mmol)、およびエタノールアミン5.43 g (88.9 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 3:1) にて精製し、6.77 gの淡黄色油状物である表題化合物を得た（収率72%）。
MS (EI) (m/z): 233 (M+).
HRMS (EI) (m/z): Calcd for C14H19NO2(M+): 233.1415; found, 233.1424.
【０２２２】
第三工程
(3S)-1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル
参考例18の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物1.00 g (4.29 mmol)、10%パラジウム−炭素100 mg、ギ酸アンモニウム 1.35 g (21.4 mmol)、二炭酸ジ-t-ブチル 1.03 g (4.72 mmol)、およびトリエチルアミン 478 mg (4.72 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 2:1) にて精製し、946 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率96%）。
MS (FAB) (m/z): 230 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd for C11H20NO4(MH+): 230.1392; found, 230.1412.
【０２２３】
第四工程
(3S)-1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸
参考例18の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物909 mg (3.96 mmol)、水酸化リチウム285 mg (11.9 mmol) を用いて反応を行い、770 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率90%）。
MS (EI) (m/z): 215 (M+).
HRMS (EI) (m/z): Calcd for C10H17NO4(M+): 215.1157; found, 215.1198.
【０２２４】
（参考例20）
第一工程
(3R)-1-ベンジルピロリジン-3-カルボン酸メチル
【０２２５】
【化４２】
2008280297.tif 000043
【０２２６】
参考例18の第二工程の化合物800 mg (3.43 mmol) の80%メタノール水溶液 (16 mL) に10%パラジウム炭素80.0 mg (10%重量)、およびギ酸アンモニウム1.08 g (17.2 mmol) を加え、70℃で1時間攪拌した。反応液をセライトろ過して減圧留去し、残渣に水 (3 mL) を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、(クロロホルム:エタノール = 10:1) で抽出 (5 mL × 16) し、次いで (クロロホルム:エタノール = 8:1)で抽出 (5 mL × 10) し、さらに (クロロホルム:エタノール = 10:1)で抽出 (5 mL × 15) した。合した有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。残渣にテトラヒドロフラン (16 mL) を加え、酢酸826 mg (13.7 mmol)、ベンズアルデヒド7.28 g (68.6 mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.06 g (13.7 mmol) を加えて室温下1時間攪拌した。氷冷下反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、(クロロホルム:エタノール = 10:1) で抽出（10 mL × 5）した。合した有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣に水 (20 mL) を加え、塩酸酸性条件下酢酸エチルで洗浄（30 mL × 2）した。水層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、(クロロホルム:エタノール = 10:1) で抽出 (10 mL × 3) した。合した有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン:酢酸エチル = 9:1) にて精製し、543 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率72%）。
MS (CI) (m/z): 220 (MH+).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C13H18NO2(MH+): 220.1337. Found, 220.1360.
【０２２７】
第二工程
(3R)-1-ベンジルピロリジン-3-カルボン酸塩酸塩
【０２２８】
【化４３】
2008280297.tif 000044
【０２２９】
第一工程の化合物478 mg (2.18 mmol) に氷冷攪拌下で濃塩酸 (5 mL) を加え、室温で22時間攪拌し、次いで70℃で2.5時間加熱攪拌した。さらに110℃で2.5時間加熱還流後、反応混合液を放冷し、溶媒を減圧留去し、残渣をトルエン共沸 (5 mL × 3 ) した。残渣をメタノールに溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に氷冷攪拌下濃塩酸 (5 mL) を加え、110℃で7時間加熱還流した。冷後反応液を濃縮し、トルエン共沸 (5 mL × 3 ) を行い、527 mgの淡黄色飴状物である粗製の表題化合物を得た（収率100%）。
MS (FAB) (m/z): 206 (フリー体のMH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C12H16NO2(フリー体のMH+): 206.1181. Found, 206.1216.
【０２３０】
（実施例1）
第一工程
12-デスエテニル-11-メトキシメトキシムチリン-12-カルボン酸
【０２３１】
【化４４】
2008280297.tif 000045
【０２３２】
参考例5の化合物4.00 g (10.9 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (70 mL) に、0 ℃下塩素酸ナトリウム2.96 g (32.7 mmol) 、およびリン酸二水素ナトリウム5.11 g (32.7 mmol) の水溶液 (70 mL) を加え、自然昇温させながら3時間攪拌した。反応混合液を減圧留去し、希水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル抽出し (20 mL × 3) 、水層を希クエン酸水溶液により酸性化後酢酸エチル抽出し (20 mL × 3) した。後者の有機層を飽和食塩水洗浄 (50 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた結晶物をヘキサンを用いてろ取し、3.10 gの無色粉末状結晶である表題化合物を得た（収率74%）。
MS (FAB) (m/z): 383 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C21H35O6 (MH+): 383.2434. Found, 383.2469.
【０２３３】
第二工程
12-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-12-デスエテニル-11-メトキシメトキシムチリン
【０２３４】
【化４５】
2008280297.tif 000046
【０２３５】
第一工程の化合物1.00 g (2.61 mmol) のトルエン溶液 (20 mL) に、室温下アジ化ジフェニルホスホリル845 μL (3.92 mmol) 、およびトリエチルアミン547 μL (3.92 mmol) を加え、4時間加熱還流した。冷後反応混合液にカリウムt-ブトキシド880 mg (7.84 mmol) 、およびt-ブタノール (5 mL) を加えて2時間加熱還流した。冷後反応混合液に希クエン酸水溶液を加えて酸性化後、酢酸エチル抽出し (20 mL × 3) 、合した有機層を飽和食塩水洗浄 (50 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、537 mgの無色粉末状結晶である表題化合物を得た（収率45%）。
MS (FAB) (m/z): 454 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C25H44O6 (MH+): 454.3169. Found, 454.3204.
【０２３６】
第三工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-12-デスエテニル-11-メトキシメトキシムチリン
【０２３７】
【化４６】
2008280297.tif 000047
【０２３８】
第二工程の化合物480 mg (1.06 mmol) の塩化メチレン溶液 (10 mL) に、室温攪拌下シアン酸銀397 mg (2.65 mmol) 、文献の方法 (非特許文献2) に従って製造した(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩282 mg (1.59 mmol) から調製した酸塩化物の塩化メチレン溶液 (4 mL)、およびトリエチルアミン0.22 mL (1.59 mmol) を加え、遮光室温下12時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル (14 mL) 、およびセライト (3.97 g) を加えて15分間攪拌し、反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチル洗浄した。合した有機層を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (20 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水 (20 mL) 洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、194 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率28%）。
MS (FAB) (m/z): 620.6 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C33H54N3O8(MH+): 620.3911. Found, 620.3874.
【０２３９】
第四工程
12-アミノ-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン
【０２４０】
【化４７】
2008280297.tif 000048
【０２４１】
第三工程の化合物171 mg (0.28 mmol) のジオキサン溶液 (0.85 mL) に、氷冷攪拌下濃塩酸 (1.7 mL) のジオキサン溶液 (0.85 mL) を加え、1時間攪拌した。反応混合液を氷冷攪拌下10%水酸化ナトリウム水溶液に加えてアルカリ性とした後、水層を酢酸エチル抽出 (5 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水 (5 mL) 洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣の塩化メチレン溶液 (2 mL) に、氷冷攪拌下トリフルオロ酢酸 0.43 mL (5.60 mmol) を加え、自然昇温させながら5時間攪拌した。トリフルオロ酢酸 0.43 mL (5.60 mmol) を追加し、さらに5時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えてアルカリ性とした後、酢酸エチル抽出 (5 mL × 3) 、次いで (クロロホルム:エタノール = 5:1) 抽出 (5 mL × 9) した。合した有機層を飽和食塩水  (5 mL) 洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、49.7 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率34%）。
MS (FAB) (m/z): 476.5 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C26H42N3O5(MH+): 476.3124. Found, 476.3146.
【０２４２】
（実施例2）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-ヒドロキシ-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０２４３】
【化４８】
2008280297.tif 000049
【０２４４】
参考例3の化合物1.00 g (2.84 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (60 mL) に、-70 ℃アルゴン雰囲気下カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）6.81 mL (3.40 mmol) を加え、0.5時間攪拌した。同条件下(1R)-(-)-(10-カンファースルホニル)オキサジリジン0.78 g (3.40 mmol) を加え、-50 ℃まで昇温させながら2.5時間攪拌した。反応混合液に希クエン酸水溶液を加えて減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル抽出した（30 mL × 3）。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (30 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、777 mgの無色結晶である表題化合物を得た（収率74%）。
MS (FAB) (m/z): 307 (MH+-HOCH2CH3).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C19H31O3 (MH+-HOCH2CH3): 307.2273. Found, 307.2270.
【０２４５】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-(2-プロピニルオキシ)-4-エピムチリン
【０２４６】
【化４９】
2008280297.tif 000050
【０２４７】
第一工程の化合物500 mg (1.36 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (10 mL) に、室温下水素化ナトリウム109 mg (2.71 mmol) を加えて室温下0.5時間攪拌した。同条件アルゴン雰囲気下プロパルギルブロミド204 μL (2.71 mmol) を加えて2時間攪拌した。反応混合物に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (10 mL × 3) し、合した有機層を飽和食塩水洗浄 (10 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、527 mgの黄色油状物である表題化合物を得た（収率96%）。
MS (FAB) (m/z): 345 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H33O3 (MH+-HOCH2OCH3): 345.2430. Found, 345.2387.
【０２４８】
第三工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(2-プロピニルオキシ)-4-エピムチリン
【０２４９】
【化５０】
2008280297.tif 000051
【０２５０】
第二工程の化合物527 mg (1.30 mmol) のメタノール溶液 (10 mL) に、p-トルエンスルホン酸247 mg (1.30 mmol) を加え、室温下48時間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチル抽出した（10 mL × 3）。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (10 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、331 mgの黄色粉末状の表題化合物を得た（収率70%）。
MS (CI) (m/z): 363 (MH+).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C22H35O4 (MH+): 363.2535. Found, 363.2511.
【０２５１】
第四工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(2-プロピニルオキシ)-4-エピムチリン
【０２５２】
【化５１】
2008280297.tif 000052
【０２５３】
実施例1の第三工程の方法に従って、第三工程の化合物250 mg (0.69 mmol) 、シアン酸銀259 mg (1.73 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩185 mg (1.04 mmol) から調製した酸塩化物、およびトリエチルアミン0.14 mL (1.04 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、98.9 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率27%）。
MS (FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C30H45N2O6(MH+): 529.3278. Found, 529.3298.
【０２５４】
第五工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2-プロピニルオキシ)ムチリン
【０２５５】
【化５２】
2008280297.tif 000053
【０２５６】
実施例1の第四工程の方法に従って、第四工程の化合物91.7 mg (0.17 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、酢酸エチル:メタノール = 50:1、次いで酢酸エチル:メタノール = 10:1）にて精製し、75.2 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率86%）。
MS (FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C29H43N2O6(MH+): 515.3121. Found, 515.3118.
【０２５７】
（実施例3）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3,12-ジメトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０２５８】
【化５３】
2008280297.tif 000054
【０２５９】
実施例1の第二工程の方法に従って、実施例1の第一工程の化合物518 mg (1.41 mmol) 、水素化ナトリウム (60% 油状物) 112 mg (2.81 mmol) 、およびヨウ化メチル175 μL (2.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、537 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率100%）。
MS (FAB) (m/z): 321 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C20H33O3 (MH+-HOCH2OCH3): 321.2430. Found, 321.2394.
【０２６０】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3,12-ジメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０２６１】
【化５４】
2008280297.tif 000055
【０２６２】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物239 mg (0.62 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸119 mg (0.62 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、174 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率82%）。
MS (FAB) (m/z): 339 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C20H35O4 (MH+): 339.2535. Found, 339.2508.
【０２６３】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3,12-ジメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０２６４】
【化５５】
2008280297.tif 000056
【０２６５】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物174 mg (0.51 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩137 mg (0.77 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀192 mg (1.28 mmol) 、およびトリエチルアミン0.11 mL (0.77 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、107 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率42%）。
MS (FAB) (m/z): 505 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C28H45N2O6(MH+): 505.3278. Found, 505.3318.
【０２６６】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メトキシムチリン
【０２６７】
【化５６】
2008280297.tif 000057
【０２６８】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物86.7 mg (0.17 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、80.2 mgの無色粉末状物である標題化合物を得た（収率96%）。
MS (FAB) (m/z): 491 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C27H43N2O6(MH+): 491.3121. Found, 491.3126.
【０２６９】
第五工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メトキシムチリン
【０２７０】
【化５７】
2008280297.tif 000058
【０２７１】
第四工程の化合物72.6 mg (0.15 mmol) の酢酸エチル溶液 (1 mL) に、氷冷攪拌下4M 塩化水素−ジオキサン (1 mL) を加えて攪拌し、次いでジエチルエーテル (15 mL) を加えた。析出した結晶をろ取し、結晶をジエチルエーテルを用いて洗浄し、61.6 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率80%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.72 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 1.07-1.20 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.35-1.45 (m, 4H), 1.45-2.05 (m, 8H), 2.13-2.30 (m, 2H), 2.63-2.70 (m, 1H), 3.10-3.73 (m, 14H), 5.80 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.75-8.00 (m, 1H), 12.9-13.1 (m, 1H).
MS (FAB) (m/z): 491 (フリー体のMH+).
【０２７２】
（実施例4）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-ヒドロキシ-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０２７３】
【化５８】
2008280297.tif 000059
【０２７４】
実施例2の第三工程の方法に従って、実施例2の第一工程の化合物350 mg (0.95 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸181mg (0.95 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、160 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率52%）。
MS (FAB) (m/z): 325 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C19H33O4 (MH+): 325.2379. Found, 325.2388.
【０２７５】
第二工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-ヒドロキシ-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０２７６】
【化５９】
2008280297.tif 000060
【０２７７】
実施例1の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物150 mg (0.46 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩123 mg (0.69 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀172 mg (1.15 mmol) 、およびトリエチルアミン0.10 mL (0.69 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、118 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率52%）。
MS (FAB) (m/z): 491 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C27H43N2O6(MH+): 491.3121. Found, 491.3138.
【０２７８】
第三工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-ヒドロキシムチリン
【０２７９】
【化６０】
2008280297.tif 000061
【０２８０】
実施例1の第四工程の方法に従って、第二工程の化合物96.7 mg (0.20 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、78.2 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率82%）
MS (FAB) (m/z): 477 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C26H41N2O6(MH+): 477.2965. Found, 477.2967.
【０２８１】
第四工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-ヒドロキシムチリン
【０２８２】
【化６１】
2008280297.tif 000062
【０２８３】
実施例3の第五工程の方法に従って、第三工程の化合物69.4 mg (0.15 mmol) に4M 塩化水素−ジオキサン (1 mL) を加えて反応を行い、得られた残渣をろ過し、61.7 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率80%）。
MS (FAB) (m/z): 477 (フリー体のMH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C26H41N2O6(フリー体のMH+): 477.2965. Found, 477.2956.
【０２８４】
（実施例5）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-(2-プロペニル)オキシ-4-エピムチリン
【０２８５】
【化６２】
2008280297.tif 000063
【０２８６】
実施例2の第二工程の方法に従って、実施例2の第一工程の化合物500 mg (1.36 mmol) 、水素化ナトリウム (60%油状物) 109 mg (2.71 mmol) 、およびアリルブロミド235 μL (2.71 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、554 mgの黄色油状の表題化合物を得た（収率100%）。
MS (FAB) (m/z): 347 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H35O3 (MH+-HOCH2OCH3): 347.2586. Found, 347.2623.
【０２８７】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(2-プロペニル)オキシ-4-エピムチリン
【０２８８】
【化６３】
2008280297.tif 000064
【０２８９】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物554 mg (1.36 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸258 mg (1.36 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、338 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率68%）。
MS (FAB) (m/z): 365 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O4 (MH+): 365.2692. Found, 365.2670.
【０２９０】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(2-プロペニル)オキシ-4-エピムチリン
【０２９１】
【化６４】
2008280297.tif 000065
【０２９２】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物320 mg (0.88 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩234 mg (1.32 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀330 mg (2.20 mmol) 、およびトリエチルアミン0.18 mL (1.32 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、188 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率40%）。
MS (FAB) (m/z): 531 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O6(MH+): 531.3434. Found, 531.3425.
【０２９３】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2-プロペニル)オキシムチリン
【０２９４】
【化６５】
2008280297.tif 000066
【０２９５】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物170 mg (0.32 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 30:1）にて精製し、135 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率82%）。
MS (FAB) (m/z): 517 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C29H45N2O6(MH+): 517.3278. Found, 517.3317.
【０２９６】
（実施例6）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-エトキシ-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０２９７】
【化６６】
2008280297.tif 000067
【０２９８】
実施例2の第二工程の方法に従って、実施例1の第一工程の化合物500 mg (1.36 mmol) 、水素化ナトリウム (60%油状物) 109 mg (2.71 mmol) 、およびヨードエタン217 μL (2.71 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、537 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率100%）。
MS (FAB) (m/z): 335 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C21H35O3 (MH+-HOCH2OCH3): 335.2586. Found, 335.2552.
【０２９９】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-エトキシ-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３００】
【化６７】
2008280297.tif 000068
【０３０１】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物537 mg (1.36 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸258 mg (1.36 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、118 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率25%）。
MS (FAB) (m/z): 353 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C21H37O4 (MH+): 353.2692. Found, 353.2667.
【０３０２】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-エトキシ-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３０３】
【化６８】
2008280297.tif 000069
【０３０４】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物115 mg (0.33 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩88.8 mg (0.50 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀124 mg (0.83 mmol) 、およびトリエチルアミン70.0 μL (0.50 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、66.6 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率39%）。
MS (FAB) (m/z): 519 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C29H47N2O6(MH+): 519.3434. Found, 519.3438.
【０３０５】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-エトキシムチリン
【０３０６】
【化６９】
2008280297.tif 000070
【０３０７】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物52.9 mg (0.10 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 30:1）にて精製し、45.0 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率89%）。
MS (FAB) (m/z): 505 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C28H45N2O6(MH+): 505.3278. Found, 505.3282.
【０３０８】
（実施例7）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(2-フルオロエトキシ)-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３０９】
【化７０】
2008280297.tif 000071
【０３１０】
実施例2の第二工程の方法に従って、実施例2の第一工程の化合物500 mg (1.36 mmol) 、水素化ナトリウム (60%油状物) 109mg (2.71 mmol) 、および1-ブロモ-2-フルオロエタン345 mg (2.71 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 8:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:1）にて精製し、86.4 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率15%）。
MS (FAB) (m/z): 353 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C21H34FO3 (MH+-HOCH2OCH3): 353.2492. Found, 353.2494.
【０３１１】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(2-フルオロエトキシ)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３１２】
【化７１】
2008280297.tif 000072
【０３１３】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物86.4 mg (0.21 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸39.6 mg (0.21 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、52.8 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率68%）。
MS (FAB) (m/z): 353 (MH+-H2O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C21H34FO3 (MH+-H2O): 353.2492. Found, 353.2517.
【０３１４】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(2-フルオロエトキシ)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３１５】
【化７２】
2008280297.tif 000073
【０３１６】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物50.0 mg (0.13 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩35.5 mg (0.20 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀49.5 mg (0.33 mmol) 、およびトリエチルアミン27.9 μL (0.20 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、45.9 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率66%）。
MS (FAB) (m/z): 537 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C29H46FN2O6(MH+): 537.3340. Found, 537.3377.
【０３１７】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2-フルオロエトキシ)ムチリン
【０３１８】
【化７３】
2008280297.tif 000074
【０３１９】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物34.6 mg (64.5 μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 30:1）にて精製し、28.6 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率85%）。
MS (FAB) (m/z): 523 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C28H44FN2O6(MH+): 523.3183. Found, 523.3185.
【０３２０】
（実施例8）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３２１】
【化７４】
2008280297.tif 000075
【０３２２】
実施例2の第二工程の方法に従って、実施例2の第一工程の化合物500 mg (1.36 mmol) 、水素化ナトリウム (60%油状物) 163 mg (4.07 mmol) 、およびジフルオロエタノールとp-トルエンスルホニルクロリドから調製したジフルオロエタノールp-トルエンスルホネート481 mg (2.04 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、557 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率95%）。
MS (FAB) (m/z): 371 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C21H33F2O3(MH+-HOCH2OCH3): 371.2398. Found, 371.2364.
【０３２３】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３２４】
【化７５】
2008280297.tif 000076
【０３２５】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物557 mg (1.29 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸245 mg (1.29 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、246 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率49%）。
MS (FAB) (m/z): 389 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C21H35F2O4(MH+): 389.2503. Found, 389.2466.
【０３２６】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル)カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３２７】
【化７６】
2008280297.tif 000077
【０３２８】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物200 mg (0.51 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩137 mg (0.77 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀192 mg (1.28 mmol) 、およびトリエチルアミン0.11 mL (0.77 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、122 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率43%）。
MS (FAB) (m/z): 555 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C29H45F2N2O6(MH+): 555.3246. Found, 555.3230.
【０３２９】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2,2-ジフルオロエトキシ)ムチリン
【０３３０】
【化７７】
2008280297.tif 000078
【０３３１】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物106 mg (0.19 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 30:1）にて精製し、88.6 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率86%）。
MS (FAB) (m/z): 541 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C28H43F2N2O6(MH+): 541.3089. Found, 541.3100.
【０３３２】
（実施例9）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３３３】
【化７８】
2008280297.tif 000079
【０３３４】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物1.00 g (2.84 mmol) 、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）6.82 mL (3.41 mmol) 、および参考例6の化合物690 mg (3.41 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、831 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率67%）。
MS (FAB) (m/z): 399 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H39O4S (MH+): 399.2569. Found, 399.2608.
【０３３５】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３３６】
【化７９】
2008280297.tif 000080
【０３３７】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物755 mg (1.89 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸360 mg (1.89 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 8:1、次いで4:1）にて精製し、591 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率88%）。
MS (FAB) (m/z): 355 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C20H35O3S (MH+): 355.2307. Found, 355.2305.
【０３３８】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３３９】
【化８０】
2008280297.tif 000081
【０３４０】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物250 mg (0.71 mmol)、シアン酸銀267 mg (1.78 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩190 mg (1.07 mmol) から調製した酸塩化物、およびトリエチルアミン0.15 mL (1.07 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 15:1）にて精製し、122 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率33%）。
MS (FAB) (m/z): 521 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C28H45N2O5S (MH+): 521.3049. Found, 521.3002.
【０３４１】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン
【０３４２】
【化８１】
2008280297.tif 000082
【０３４３】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物113 mg (0.22 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 30:1）にて精製し、78.2 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率70%）。
MS (FAB) (m/z): 507 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C27H43N2O5S (MH+): 507.2893. Found, 507.2902.
【０３４４】
第五工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン
【０３４５】
【化８２】
2008280297.tif 000083
【０３４６】
実施例3の第五工程の方法に従って、第四工程の化合物198 mg (0.39 mmol) に4 M 塩化水素−ジオキサン (1 mL) を加えて反応を行い、得られた残渣をろ過し、195 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率92%）。
MS (FAB) (m/z): 507.5 (フリー体のMH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C27H43N2O5S (フリー体のMH+): 507.2893. Found, 507.2923.
【０３４７】
（実施例10）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-エチルチオ-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３４８】
【化８３】
2008280297.tif 000084
【０３４９】
実施例1の第二工程の方法に従って、参考例3の化合物1.00 g (2.84 mmol) 、参考例5の化合物738 mg (3.41 mmol) 、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）6.82 mL (3.41 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 6:1）にて精製し、772 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率60%）。
MS (FAB) (m/z): 413 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C23H41O4S (MH+): 413.2726. Found, 413.2753.
【０３５０】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-エチルチオ-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３５１】
【化８４】
2008280297.tif 000085
【０３５２】
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物691 mg (1.67 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸318 mg (1.67 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 6:1）にて精製し、510 mgの黄色油状物である表題化合物を得た（収率83%）。
MS (FAB) (m/z): 369 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C21H37O3S (MH+): 369.2463. Found, 369.2438.
【０３５３】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-エチルチオ-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３５４】
【化８５】
2008280297.tif 000086
【０３５５】
実施例1の第四工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.81 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩217 mg (1.22 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀304 mg (2.03 mmol) 、およびトリエチルアミン0.17 mL (1.22 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、210 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率44%）。
MS (FAB) (m/z): 535 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C29H47N2O5S (MH+): 535.3206. Found, 535.3159.
【０３５６】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-エチルチオムチリン
【０３５７】
【化８６】
2008280297.tif 000087
【０３５８】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物193 mg (0.36 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、108 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率58%）。
MS (FAB) (m/z): 521 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C28H45N2O5S (MH+): 521.3049. Found, 521.3073.
【０３５９】
（実施例11）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-12-メチルスルホニル-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３６０】
【化８７】
2008280297.tif 000088
【０３６１】
実施例9の第一工程の化合物500 mg (1.25 mmol) の塩化メチレン溶液 (15 mL) に、氷冷下m-クロロ過安息香酸996 mg (3.75 mmol) を加え、室温まで昇温させながら0.5時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を塩化メチレン洗浄した。合した有機層を減圧留去し、残渣に酢酸エチル (15 mL) を加えて10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL × 1) 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL × 3) で洗浄した。有機層を飽和食塩水洗浄 (15 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、478 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率89%）。
MS (FAB) (m/z): 431 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H39O6S (MH+): 431.2467. Found, 431.2450.
【０３６２】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルスルホニル-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３６３】
【化８８】
2008280297.tif 000089
【０３６４】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物400 mg (0.93 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸177 mg (0.93 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、349 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率97%）。
MS (FAB) (m/z): 369 (MH+-H2O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C20H33O4S (MH+-H2O): 369.2160. Found, 369.2136.
【０３６５】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルスルホニル-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３６６】
【化８９】
2008280297.tif 000090
【０３６７】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.78 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩208 mg (1.17 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀292 mg (1.95 mmol) 、およびトリエチルアミン0.16 mL (1.17 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、73.1 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率14%）。
MS (FAB) (m/z): 553 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C28H45N2O7S (MH+): 553.2947. Found, 553.2913.
【０３６８】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルスルホニルムチリン
【０３６９】
【化９０】
2008280297.tif 000091
【０３７０】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物59.5 mg (0.11 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 30:1、20:1、次いで10:1）にて精製し、19.3 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率33%）。
MS (FAB) (m/z): 539 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C27H43N2O7S (MH+): 539.2791. Found, 539.2796.
【０３７１】
（実施例12）
第一工程
(3’R)-14-(1-t-ブトキシカルボニルピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３７２】
【化９１】
2008280297.tif 000092
【０３７３】
実施例1の第三工程の方法に従って、実施例9の第二工程の化合物 2.00 g (5.64 mmol) 、シアン酸銀2.11 g (14.1 mmol) 、参考例18の化合物1.82 g (8.46 mmol) から調製した酸塩化物、およびトリエチルアミン1.18 mL (8.46 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 2:1) にて精製し、1.56 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率46%）。
MS (FAB) (m/z): 595.5 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C31H51N2O7S (MH+): 595.3417. Found, 595.3403.
【０３７４】
第二工程
(3’R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-14-(ピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-4-エピムチリン
【０３７５】
【化９２】
2008280297.tif 000093
【０３７６】
第一工程の化合物628 mg (1.06 mmol) に氷冷下トリフルオロ酢酸1.61 mL (21.1 mmol) を加え、氷冷下で一時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去し、残渣を塩化メチレン (5 mL) に溶解し、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後酢酸エチル抽出（20 mL × 3）した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去し、606 mgの淡黄色油状物である粗製の表題化合物を得た。
MS (FAB) (m/z): 495.3 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C36H43N2O5S (MH+): 495.2893. Found, 495.2883.
【０３７７】
第三工程
(3’R)-12-デスエテニル-12-メチルチオ-14-(ピロリジン-3-カルボニル)カルバモイルムチリン
【０３７８】
【化９３】
2008280297.tif 000094
【０３７９】
実施例1の第四工程の方法に従って、第二工程の化合物249 mg (0.51 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 10:1）にて精製し、100 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率41%）。
MS (FAB) (m/z): 481.6 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C25H41N2O5S (MH+): 481.2736. Found, 481.2751.
【０３８０】
（実施例13）
第一工程
(3’R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-(1-メチルピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３８１】
【化９４】
2008280297.tif 000095
【０３８２】
実施例12の第2工程の化合物200 mg (0.40 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (4 mL) に、氷冷下酢酸97.1 mg (1.62 mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液656 mg (8.09 mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム343 mg (1.62 mmol) を加えて氷冷下1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル抽出（10 mL × 3）した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (10 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン:酢酸エチル = 1:9、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1) にて精製し、168 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率82%）。
MS (FAB) (m/z): 509.5 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C27H45N2O5S (MH+): 509.3049. Found, 509.3063.
【０３８３】
第二工程
(3’R)-12-デスエテニル-14-(1-メチルピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０３８４】
【化９５】
2008280297.tif 000096
【０３８５】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物150 mg (0.30 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル = 1:9、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、83.4 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率57%）。
MS (FAB) (m/z): 495.5 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C26H43N2O5S (MH+): 495.2893. Found, 495.2920.
【０３８６】
（実施例14）
第一工程
(3’R)-14-(1-ベンジルピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３８７】
【化９６】
2008280297.tif 000097
【０３８８】
実施例1の第三工程の方法に従って、実施例9の第二工程の化合物515 mg (1.45 mmol) 、シアン酸銀545 mg (3.63 mmol) 、参考例20の化合物680 mg (2.18 mmol) から調製した酸塩化物、およびトリエチルアミン0.31 mL (2.18 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン:酢酸エチル = 2:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 5:1) にて精製し、373 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率44%）。
MS (FAB) (m/z): 585.5 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C33H49N2O5S (MH+): 585.3362. Found, 585.3395.
【０３８９】
第二工程
(3’R)-14-(1-ベンジルピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン
【０３９０】
【化９７】
2008280297.tif 000098
【０３９１】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物340 mg (0.58 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:1、次いで酢酸エチル）にて精製し、207 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率62%）。
MS (FAB) (m/z): 571.5 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C32H47N2O5S (MH+): 571.3206. Found, 571.3233.
【０３９２】
（実施例15）
第一工程
(3’S)-14-(1-t-ブトキシカルボニルピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０３９３】
【化９８】
2008280297.tif 000099
【０３９４】
実施例1の第三工程の方法に従って、実施例9の第二工程の化合物3.00 g (8.46 mmol) 、シアン酸銀3.17 g (21.2 mmol) 、参考例19の化合物2.91 g (12.7 mmol) から調製した酸塩化物、およびトリエチルアミン1.77 mL (12.7 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、3:1、2:1、1:1、次いで酢酸エチル) にて精製し、1.49 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率30%）。
MS (FAB) (m/z): 595.6 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C31H51N2O7S (MH+): 595.3417. Found, 595.3403.
【０３９５】
第二工程
(3’S)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-14-(ピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-4-エピムチリン
【０３９６】
【化９９】
2008280297.tif 000100
【０３９７】
実施例12の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物1.20 g (2.02 mmol) 、およびトリフルオロ酢酸1.53 mL (20.2 mmol) を用いて反応を行い、1.03 gの淡黄色粉末状物である粗製の表題化合物を得た。
MS (FAB) (m/z): 495.5 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C26H43N2O5S (MH+): 495.2893. Found, 495.2904.
【０３９８】
第三工程
(3’S)-12-デスエテニル-12-メチルチオ-14-(ピロリジン-3-カルボニル)カルバモイルムチリン
【０３９９】
【化１００】
2008280297.tif 000101
【０４００】
実施例1の第四工程の方法に従って、第二工程の化合物330 mg (0.67 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル = 1:1、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 10:1）にて精製し、132 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（2工程収率42%）。
MS (FAB) (m/z): 481.5 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C25H41N2O5S (MH+): 481.2737. Found, 481.2775.
【０４０１】
（実施例16）
第一工程
(3’S)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-(1-メチルピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０４０２】
【化１０１】
2008280297.tif 000102
【０４０３】
実施例13の第一工程の方法に従って、実施例15の第二工程の化合物330 mg (0.67 mmol) 、酢酸160 mg (2.67 mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液1.08 g (13.3 mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム566 mg (2.67 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン:酢酸エチル = 1:9、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1) にて精製し、198 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率60%）。
MS (FAB) (m/z): 509.5 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C27H45N2O5S (MH+): 509.3049. Found, 509.3070.
【０４０４】
第二工程
(3’S)-12-デスエテニル-14-(1-メチルピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０４０５】
【化１０２】
2008280297.tif 000103
【０４０６】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物169 mg (0.33 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル = 1:9、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、86.2 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率52%）。
MS (FAB) (m/z): 495.5 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C26H43N2O5S (MH+): 495.2892. Found, 495.2906.
【０４０７】
（実施例17）
第一工程
(3’S)-14-(1-ベンジルピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０４０８】
【化１０３】
2008280297.tif 000104
【０４０９】
実施例13の第一工程の方法に従って、実施例15の第二工程の化合物330 mg (0.67 mmol) 、酢酸160 mg (2.67 mmol)、ベンズアルデヒド1.41 g (13.3 mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム566 mg (2.67 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン:酢酸エチル = 1:9、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 10:1) にて精製し、325 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率86%）。
MS (FAB) (m/z): 585.3 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C33H49N2O5S (MH+): 585.3362. Found, 585.3331.
【０４１０】
第二工程
(3’S)-14-(1-ベンジルピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン
【０４１１】
【化１０４】
2008280297.tif 000105
【０４１２】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物232 mg (0.33 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、120 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率53%）。
MS (FAB) (m/z): 571.5 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C32H47N2O5S (MH+): 571.3206. Found, 571.3244.
【０４１３】
（実施例18）
第一工程
3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-14-[1-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-4-エピムチリン
【０４１４】
【化１０５】
2008280297.tif 000106
【０４１５】
実施例1の第三工程の方法に従って、実施例9の第二工程の化合物300 mg (0.85 mmol) 、シアン酸銀317 mg (2.12 mmol) 、文献記載の方法（J. Med. Chem. 2004, 47, 1719-1728、およびBioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 757.）に準じて製造した1-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸387 mg (1.27 mmol) から調製した酸塩化物、およびトリエチルアミン0.18 mL (1.27 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 2:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:1) にて精製し、465 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率80%）。
MS (FAB) (m/z): 683.5 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C30H46Cl3N2O7S (MH+): 683.2091. Found, 683.2077.
【０４１６】
第二工程
3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-14-(1-ピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-4-エピムチリン
【０４１７】
【化１０６】
2008280297.tif 000107
【０４１８】
第一工程の化合物1.74 g (2.54 mmol) の酢酸溶液 (6 mL) に、氷冷下亜鉛末 830 mg (12.7 mmol) を加え室温で攪拌した。24時間後に亜鉛末 830 mg (12.7 mmol) を追加し、さらに室温で3時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、残渣を水、および酢酸エチルで洗浄した。合したろ液を酢酸エチル抽出 (20 mL × 3) し、合した有機層を10%クエン酸水溶液 (5 mL × 5)で抽出した。水層を合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチル抽出 (100 mL × 5) した。有機層を飽和食塩水洗浄 (100 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル:メタノール = 10:1、次いで酢酸エチル:メタノール = 5:1) にて精製し、808 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率62%）。
MS (FAB) (m/z): 509 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C27H45N2O5S (MH+): 509.3049. Found, 509.3044.
【０４１９】
第三工程
3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０４２０】
【化１０７】
2008280297.tif 000108
【０４２１】
実施例13の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物222 mg (0.44 mmol) 、酢酸105 mg (1.75 mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液708 mg (8.73 mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム370 mg (1.75 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン:酢酸エチル = 1:4、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1) にて精製し、173mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率76%）。
MS (FAB) (m/z): 523.7 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C28H47N2O5S (MH+): 523.3205. Found, 523.3235.
【０４２２】
第四工程
12-デスエテニル-14-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０４２３】
【化１０８】
2008280297.tif 000109
【０４２４】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物155 mg (0.30 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル = 1:4、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、87.9 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率58%）。
MS (FAB) (m/z): 509.7 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C27H45N2O5S (MH+): 509.3049. Found, 509.3085.
【０４２５】
第五工程
塩酸12-デスエテニル-14-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０４２６】
【化１０９】
2008280297.tif 000110
【０４２７】
実施例3の第五工程の方法に従って、第四工程の化合物610 mg (1.20 mmol) に4 M 塩化水素−ジオキサン (1.5 mL) を加えて反応を行い、得られた残渣をろ過し、542 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率83%）。
MS (ESI) (m/z): 509.3 (フリー体のMH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C27H45N2O5S (フリー体のMH+): 509.30492. Found, 509.30300.
【０４２８】
（実施例19）
12-デスエテニル-12-メチルチオ-14-(1-ピペリジン-4-カルボニル)カルバモイルムチリン
【０４２９】
【化１１０】
2008280297.tif 000111
【０４３０】
実施例1の第四工程の方法に従って、実施例18の第二工程の化合物370 mg (0.73 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル = 1:1、酢酸エチル:メタノール = 10:1、5:1、次いで2:1）にて精製し、156 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率43%）。
MS (FAB) (m/z): 495 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C26H43N2O5S(MH+): 495.2893. Found, 495.2897.
【０４３１】
（実施例20）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-プロピルチオ-4-エピムチリン
【０４３２】
【化１１１】
2008280297.tif 000112
【０４３３】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物3.00 g (8.51 mmol) 、参考例8の化合物2.35 g (10.2 mmol) 、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）20.4 mL (10.2 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、3.59 gの黄色油状の表題化合物を得た（収率99%）。
MS (CI) (m/z): 427 (MH+).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C24H43O4S (MH+): 427.2882. Found, 427.2903.
【０４３４】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-プロピルチオ-4-エピムチリン
【０４３５】
【化１１２】
2008280297.tif 000113
【０４３６】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物3.00 g (7.03 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸1.34 g (7.03 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、2.38 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率88%）。
MS (FAB) (m/z): 383 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H39O3S (MH+): 383.2620. Found, 383.2655.
【０４３７】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-プロピルチオ-4-エピムチリン
【０４３８】
【化１１３】
2008280297.tif 000114
【０４３９】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物1.00 g (2.61 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩696 mg (3.92 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀979 mg (6.53 mmol) 、およびトリエチルアミン0.55 mL (3.92 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、383 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率27%）。
MS (FAB) (m/z): 549 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C30H49N2O5S (MH+): 549.3362. Found, 549.3359.
【０４４０】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-プロピルチオムチリン
【０４４１】
【化１１４】
2008280297.tif 000115
【０４４２】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物350 mg (0.64 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、284 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率83%）。
MS (FAB) (m/z): 535 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C29H47N2O5S (MH+): 535.3206. Found, 535.3252.
【０４４３】
（実施例21）
第一工程
(3R)-12-ブチルチオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０４４４】
【化１１５】
2008280297.tif 000116
【０４４５】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物3.00 g (8.51 mmol) 、参考例9の化合物2.49 g (10.2 mmol) 、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）20.4 mL (10.2 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 50:1）にて精製し、3.14 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率84%）。
MS (FAB) (m/z): 441 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C25H45O4S (MH+): 441.3039. Found, 441.3022.
【０４４６】
第二工程
(3R)-12-ブチルチオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０４４７】
【化１１６】
2008280297.tif 000117
【０４４８】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物3.00 g (6.81 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸1.30 g (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、2.71 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率100%）。
MS (FAB) (m/z): 397 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C23H41O3S (MH+): 397.2776. Found, 397.2791.
【０４４９】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-ブチルチオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０４５０】
【化１１７】
2008280297.tif 000118
【０４５１】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物1.00 g (2.52 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩674 mg (3.78 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀944 mg (6.30 mmol) 、およびトリエチルアミン0.53 mL (3.78 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、494 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率35%）。
MS (FAB) (m/z): 563 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C31H51N2O5S (MH+): 563.3519. Found, 563.3526.
【０４５２】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-ブチルチオ-12-デスエテニルムチリン
【０４５３】
【化１１８】
2008280297.tif 000119
【０４５４】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物450 mg (0.80 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、326 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率74%）。
MS (FAB) (m/z): 549 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C30H49N2O5S (MH+): 549.3362. Found, 549.3396.
【０４５５】
（実施例22）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-ペンチルチオ-4-エピムチリン
【０４５６】
【化１１９】
2008280297.tif 000120
【０４５７】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物3.00 g (8.51 mmol) 、参考例10の化合物2.64 g (10.2 mmol) 、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）20.4 mL (10.2 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 50:1）にて精製し、3.14 gの無色油状の表題化合物を得た（収率81%）。
MS (FAB) (m/z): 455 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C26H47O4S (MH+): 455.3195. Found, 455.3224.
【０４５８】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-ペンチルチオ-4-エピムチリン
【０４５９】
【化１２０】
2008280297.tif 000121
【０４６０】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物3.00 g (6.60 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸1.26 g (6.60 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、2.61 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率96%）。
MS (FAB) (m/z): 411 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C24H43O3S (MH+): 411.2933 Found, 411.2927.
【０４６１】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-ペンチルチオ-4-エピムチリン
【０４６２】
【化１２１】
2008280297.tif 000122
【０４６３】
実施例1の第三工程の方法に従って、第三工程の化合物1.00 g (2.44 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩650 mg (3.66 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀914 mg (6.10 mmol) 、およびトリエチルアミン0.51 mL (3.66 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、375 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率27%）。
MS (FAB) (m/z): 577 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C32H53N2O5S (MH+): 577.3675. Found, 577.3660.
【０４６４】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-ペンチルチオムチリン
【０４６５】
【化１２２】
2008280297.tif 000123
【０４６６】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物350 mg (0.61 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、270 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率79%）。
MS (FAB) (m/z): 563 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C31H51N2O5S (MH+): 563.3519. Found, 563.3556.
【０４６７】
（実施例23）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(2-フルオロエチル)チオ-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０４６８】
【化１２３】
2008280297.tif 000124
【０４６９】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物1.00 g (2.84 mmol) 、参考例11の化合物800 mg (3.41 mmol) 、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）6.82 mL (3.41 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、1.14 gの黄色油状物である表題化合物を得た（収率93%）。
MS (FAB) (m/z): 431 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C23H40FO4S (MH+): 431.2631. Found, 431.2666.
【０４７０】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(2-フルオロエチル)チオ-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０４７１】
【化１２４】
2008280297.tif 000125
【０４７２】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物1.00 g (2.32 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸662 mg (3.48 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、652 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率73%）。
MS (FAB) (m/z): 387 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C21H36FO3S (MH+): 387.2369. Found, 387.2367.
【０４７３】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(2-フルオロエチル)チオ-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０４７４】
【化１２５】
2008280297.tif 000126
【０４７５】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.29 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩345 mg (1.94 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀484 mg (3.23 mmol) 、およびトリエチルアミン0.27 mL (1.94 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、235 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率33%）。
MS (FAB) (m/z): 553 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C29H46FN2O5S (MH+): 553.3111. Found, 553.3123.
【０４７６】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2-フルオロエチル)チオムチリン
【０４７７】
【化１２６】
2008280297.tif 000127
【０４７８】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物215 mg (0.39 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 50:1）にて精製し、62.7 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率30%）。
MS (FAB) (m/z): 539 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C28H44FN2O5S (MH+): 539.2955. Found, 539.2987.
【０４７９】
第五工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2-フルオロエチル)チオムチリン
【０４８０】
【化１２７】
2008280297.tif 000128
【０４８１】
塩化アセチル34.1 μL (0.48 mmol) のメタノール溶液 (2.4 mL) に、氷冷攪拌下第四工程の化合物260 mg (0.48 mmol) のメタノール溶液 (2.4 mL) を加えた。ジエチルエーテル (5 mL) を加えて析出した結晶をろ取し、結晶をジエチルエーテル洗浄して、195 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率71%）。
MS (FAB) (m/z): 539 (フリー体のMH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C28H44FN2O5S (フリー体のMH+): 539.2955. Found, 539.2972.
【０４８２】
（実施例24）
第一工程
(3R)-12-(2-t-ブチルジメチルシリルオキシエチル)チオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０４８３】
【化１２８】
2008280297.tif 000129
【０４８４】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物1.00 g (2.84 mmol) 、参考例12の化合物1.18 g (3.41 mmol) 、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）6.82 mL (3.41 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、1.33 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率79%）。
MS (FAB) (m/z): 481.5 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C27H49O3SSi (MH+-HOCH2OCH3): 481.3172. Found, 481.3191.
【０４８５】
第二工程
(3R)-12-(2-t-ブチルジメチルシリルオキシエチル)チオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０４８６】
【化１２９】
2008280297.tif 000130
【０４８７】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物1.10 g (2.03 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸580 mg (3.05 mmol) を用いて反応を行った。得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、氷冷アルゴン雰囲気下t-ブチルジメチルシリルクロリド247 mg (1.82 mmol) 、および2,6-ルチジン0.21 mL (1,82 mmol) を加え、自然昇温させながら144時間攪拌した。反応混合物に希クエン酸水溶液を加え減圧留去し、酢酸エチル抽出した (15 mL × 3) 。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (15 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、次いで1:1) にて精製し、680 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率67%）。
MS (FAB) (m/z): 499 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C27H51O4SSi (MH+): 499.3277. Found, 499.3267.
【０４８８】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(2-t-ブチルジメチルシリルオキシエチル)チオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０４８９】
【化１３０】
2008280297.tif 000131
【０４９０】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物650 mg (1.30 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩346 mg (1.95 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀487 mg (3.25 mmol) 、およびトリエチルアミン0.27 mL (1.95 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、286 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率33%）。
MS (FAB) (m/z): 665.6 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C35H61N2O6SSi (MH+): 665.4020. Found, 665.4016.
【０４９１】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2-ヒドロキシエチル)チオムチリン
【０４９２】
【化１３１】
2008280297.tif 000132
【０４９３】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物260 mg (0.39 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 10:1）にて精製し、148 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率71%）。
MS (FAB) (m/z): 537.5 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C28H45N2O6S (MH+): 537.7411. Found, 537.2982.
【０４９４】
（実施例25）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-(2-プロペニル)チオ-4-エピムチリン
【０４９５】
【化１３２】
2008280297.tif 000133
【０４９６】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物3.00 g (8.51 mmol) 、参考例13の化合物3.88 g (17.0 mmol) 、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）20.4 mL (10.2 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 20:1、次いで4:1）にて精製し、376 mgの黄色油状物である表題化合物を得た（収率10%）。
MS (FAB) (m/z): 425.5 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C24H41O4S (MH+): 425.2726. Found, 425.2749.
【０４９７】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(2-プロペニル)チオ-4-エピムチリン
【０４９８】
【化１３３】
2008280297.tif 000134
【０４９９】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物350 mg (0.82 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸234 mg (1.23 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 20:1）にて精製し、175 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率56%）。
MS (FAB) (m/z): 381 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O3S (MH+): 381.2463. Found, 381.2470.
【０５００】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(2-プロペニル)チオ-4-エピムチリン
【０５０１】
【化１３４】
2008280297.tif 000135
【０５０２】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.79 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩211 mg (1.19 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀298 mg (1.98 mmol) 、およびトリエチルアミン0.17 mL (1.19 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、166 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率35%）。
MS (FAB) (m/z): 547.6 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O5S (MH+): 547.3206. Found, 547.3231.
【０５０３】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2-プロペニル)チオムチリン
【０５０４】
【化１３５】
2008280297.tif 000136
【０５０５】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物135 mg (0.25 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、106 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率80%）。
MS (FAB) (m/z): 533.6 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C29H45N2O5S (MH+): 533.3049. Found, 533.3054.
【０５０６】
（実施例26）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-12-(1-メチルエチル)チオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０５０７】
【化１３６】
2008280297.tif 000137
【０５０８】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物3.00 g (8.51 mmol) 、参考例14の化合物2.35 g (10.2 mmol) 、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）20.4 mL (10.2 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、2.43 gの黄色油状物である表題化合物を得た（収率67%）。
MS (FAB) (m/z): 427.5 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C24H43O4S (MH+): 427.2882. Found, 427.2932.
【０５０９】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(1-メチルエチル)チオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０５１０】
【化１３７】
2008280297.tif 000138
【０５１１】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物2.00 g (4.69 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸1.34 g (7.04 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 20:1）にて精製し、1.43 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率80%）。
MS (FAB) (m/z): 383 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H39O3S (MH+): 383.2620. Found, 383.2609.
【０５１２】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(1-メチルエチル)チオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０５１３】
【化１３８】
2008280297.tif 000139
【０５１４】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物1.00 g (2.61 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩696 mg (3.92 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀980 mg (6.53 mmol) 、およびトリエチルアミン0.55 mL (3.92 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、762 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率53%）。
MS (FAB) (m/z): 549.7 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C30H49N2O5S (MH+): 549.3362. Found, 549.3400.
【０５１５】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-メチルエチル)チオムチリン
【０５１６】
【化１３９】
2008280297.tif 000140
【０５１７】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物700 mg (1.28 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、618 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率90%）。
MS (FAB) (m/z): 535.7 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C29H47N2O5S (MH+): 535.3206. Found, 535.3215.
【０５１８】
（実施例27）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-フェニルチオ-4-エピムチリン
【０５１９】
【化１４０】
2008280297.tif 000141
【０５２０】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物3.00 g (8.51 mmol) 、参考例15の化合物2.70 g (10.2 mmol) 、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）20.4 mL (10.2 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、3.39 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率86%）。
MS (FAB) (m/z): 429.5 (MH+-CH3O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C26H37O3S (MH+-CH3O): 429.2463. Found, 429.2442.
【０５２１】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-フェニルチオ-4-エピムチリン
【０５２２】
【化１４１】
2008280297.tif 000142
【０５２３】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物3.00 g (6.51 mmol) 、およびp-トル
エンスルホン酸1.86 g (9.77 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、2.23 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率82%）。
MS (FAB) (m/z): 417.6 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C25H37O3S (MH+): 417.2463. Found, 417.2433.
【０５２４】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-フェニルチオ-4-エピムチリン
【０５２５】
【化１４２】
2008280297.tif 000143
【０５２６】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物1.00 g (2.40 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩639 mg (3.60 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀899 mg (6.00 mmol) 、およびトリエチルアミン0.50 mL (3.60 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、785 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率56%）。
MS (FAB) (m/z): 583 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C33H47N2O5S (MH+): 583.3206. Found, 583.3211.
【０５２７】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-フェニルチオムチリン
【０５２８】
【化１４３】
2008280297.tif 000144
【０５２９】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物700 mg (1.20 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、392 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率57%）。
MS (FAB) (m/z): 569 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C32H45N2O5S (MH+): 569.3049. Found, 569.3085.
【０５３０】
（実施例28）
第一工程
(3R)-12-(4-クロロフェニル)チオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０５３１】
【化１４４】
2008280297.tif 000145
【０５３２】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、参考例16の化合物2.03 g (6.80 mmol) 、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.80 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 30:1、20:1）にて精製し、1.57 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率56%）。
MS (FAB) (m/z): 495 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C27H40ClO4S (MH+): 495.2336. Found, 495.2334.
【０５３３】
第二工程
(3R)-12-(4-クロロフェニル)チオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０５３４】
【化１４５】
2008280297.tif 000146
【０５３５】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物1.40 g (2.83 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸808 mg (4.25 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、1.02 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率80%）。
MS (FAB) (m/z): 433 (MH+-H2O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C25H34ClO2S (MH+-H2O): 433.1968. Found, 433.1995.
【０５３６】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(4-クロロフェニル)チオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０５３７】
【化１４６】
2008280297.tif 000147
【０５３８】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物1.00 g (2.22 mmol)、シアン酸銀832 mg (5.55 mmol)、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩592 mg (3.33 mmol) から調製した酸塩化物、およびトリエチルアミン0.46 mL (3.33 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、酢酸エチル、酢酸エチル:メタノール = 50:1、次いで20:1）にて精製し、323 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率24%）。
MS (FAB) (m/z): 617 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C33H46ClN2O5S (MH+): 617.2816. Found, 617.2805.
【０５３９】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(4-クロロフェニル)チオ-12-デスエテニルムチリン
【０５４０】
【化１４７】
2008280297.tif 000148
【０５４１】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物300 mg (0.49 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、酢酸エチル:メタノール = 50:1、次いで20:1）にて精製し、183 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率62%）。
MS (FAB) (m/z): 603 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C32H44ClN2O5S (MH+): 603.2659. Found, 603.2682.
【０５４２】
（実施例29）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-(2-ピリジル)チオ-4-エピムチリン
【０５４３】
【化１４８】
2008280297.tif 000149
【０５４４】
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、参考例17の化合
物1.80 g (6.80 mmol) 、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.80 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、2.10 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率80%）。
MS (FAB) (m/z): 462 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C26H40NO4S (MH+): 462.2678. Found, 462.2673.
【０５４５】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(2-ピリジル)チオ-4-エピムチリン
【０５４６】
【化１４９】
2008280297.tif 000150
【０５４７】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物2.00 g (4.33 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸1.24 g (6.50 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 6:1）にて精製し、1.17 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率65%）。
MS (FAB) (m/z): 418 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C24H36NO3S (MH+): 418.2416. Found, 418.2439.
【０５４８】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(2-ピリジル)チオ-4-エピムチリン
【０５４９】
【化１５０】
2008280297.tif 000151
【０５５０】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物1.00 g (2.39 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩638 mg (3.59 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀896 mg (5.98 mmol) 、およびトリエチルアミン0.50 mL (3.59 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル = 2:1、酢酸エチル、酢酸エチル:メタノール = 50:1、次いで20:1）にて精製し、132 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率9%）。
MS (FAB) (m/z): 584 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C32H46N3O5S (MH+): 584.3158. Found, 584.3140.
【０５５１】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2-ピリジル)チオムチリン
【０５５２】
【化１５１】
2008280297.tif 000152
【０５５３】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物120 mg (0.21 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、酢酸エチル:メタノール = 50:1、次いで20:1）にて精製し、57.8 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率48%）。
MS (FAB) (m/z): 570 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C31H44N3O5S (MH+): 570.3002. Found, 570.3010.
【０５５４】
（実施例30）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-12-メチルスルフィニル-11-オキソ-4-エピムチリン
【０５５５】
【化１５２】
2008280297.tif 000153
【０５５６】
実施例9の第一工程の化合物500 mg (1.25 mmol) の塩化メチレン溶液 (15 mL) に、-70 ℃下 m-クロロ過安息香酸366 mg (1.38 mmol) を加え、0.67時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を塩化メチレン洗浄した。合した有機層を減圧留去し、残渣に酢酸エチル (15 mL) を加えて10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL × 1) 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL × 3) で洗浄した。有機層を飽和食塩水洗浄 (15 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、314 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率61%）。
MS (FAB) (m/z): 415 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H39O5S (MH+): 415.2518. Found, 415.2534.
【０５５７】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-12-メルカプト-11-オキソ-4-エピムチリン
【０５５８】
【化１５３】
2008280297.tif 000154
【０５５９】
文献の方法 (Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1753.) に従って、第一工程の化合物100 mg (0.24 mmol) のトリフルオロ酢酸溶液 (3.0 mL) を40 ℃にて1.5時間加熱攪拌した。冷後反応混合物を減圧留去し、残渣にメタノール (2.5 mL) 、およびトリエチルアミン (2.5 mL) を加え、室温下4時間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチル (3.0 mL) を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液 (3 mL) 、次いで飽和食塩水 (3 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、88.1 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率95%）。
MS (EI) (m/z): 384 (M+).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C21H36O4S (M+): 384.2334. Found, 384.2340.
【０５６０】
第三工程
(3R)-12-(2-クロロエチル)チオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０５６１】
【化１５４】
2008280297.tif 000155
【０５６２】
実施例2の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物1.00 g (2.60 mmol)、水素化ナトリウム156 mg (3.90 mmol)、および1-ブロモ-2-クロロエタン0.32 mL (3.90 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:アセトン = 100:1）にて精製し、937 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率81%）。
MS (FAB) (m/z): 447.5 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C23H40ClO4S (MH+): 447.2336. Found, 447.2344.
【０５６３】
第四工程
(3R)-12-(2-クロロエチル)チオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０５６４】
【化１５５】
2008280297.tif 000156
【０５６５】
実施例2の第三工程の方法に従って、第三工程の化合物900 mg (2.01 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸574 mg (3.02 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、585 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率72%）。
MS (FAB) (m/z): 385 (MH+-H2O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C21H34ClO2S (MH+-H2O): 385.1968. Found, 385.1956.
【０５６６】
第五工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(2-クロロエチル)チオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０５６７】
【化１５６】
2008280297.tif 000157
【０５６８】
実施例1の第三工程の方法に従って、第四工程の化合物270 mg (0.67 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩179 mg (1.01 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀252 mg (1.68 mmol) 、およびトリエチルアミン0.14 mL (1.01 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、酢酸エチル:メタノール = 50:1、次いで20:1）にて精製し、193 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率51%）。
MS (FAB) (m/z): 569 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C29H46ClN2O5S (MH+): 569.2816. Found, 569.2809.
【０５６９】
第六工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(2-クロロエチル)チオ-12-デスエテニル-ムチリン
【０５７０】
【化１５７】
2008280297.tif 000158
【０５７１】
実施例1の第四工程の方法に従って、第五工程の化合物183 mg (0.32 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、酢酸エチル:メタノール = 50:1、次いで20:1）にて精製し、76.6 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率43%）。
MS (FAB) (m/z): 555 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C28H44ClN2O5S (MH+): 555.2659. Found, 555.2615.
【０５７２】
（実施例31）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-(2,2,2-トリフルオロエチル)チオ-4-エピムチリン
【０５７３】
【化１５８】
2008280297.tif 000159
【０５７４】
実施例2の第二工程の方法に従って、実施例30の第二工程の化合物1.00 g (2.60 mmol)、水素化ナトリウム156 mg (3.90 mmol)、およびヨウ化-2,2,2-トリフルオロエタン0.38 mL (3.90 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 20:1）にて精製し、1.00 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率82%）。
MS (FAB) (m/z): 467 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C23H38F3O4S (MH+): 467.2443. Found, 467.2441.
【０５７５】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(2,2,2-トリフルオロエチル)チオ-4-エピムチリン
【０５７６】
【化１５９】
2008280297.tif 000160
【０５７７】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物950 mg (2.04 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸582 mg (3.06 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、次いで1:4）にて精製し、443 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率51%）。
MS (FAB) (m/z): 423 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C21H34F3O3S (MH+): 423.2181. Found, 423.2218.
【０５７８】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(2,2,2-トリフルオロエチル)チオ-4-エピムチリン
【０５７９】
【化１６０】
2008280297.tif 000161
【０５８０】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物423 mg (1.00 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩266 mg (1.50 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀375 mg (2.50 mmol) 、およびトリエチルアミン0.21 mL (1.50 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、119 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率20%）。
MS (FAB) (m/z): 589 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C29H44F3N2O5S (MH+): 589.2923. Found, 589.2883.
【０５８１】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2,2,2-トリフルオロエチル)チオムチリン
【０５８２】
【化１６１】
2008280297.tif 000162
【０５８３】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物109 mg (0.19 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 30:1）にて精製し、44.0 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率40%）。
MS (FAB) (m/z): 575 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C28H42F3N2O5S (MH+): 575.2767. Found, 575.2784.
【０５８４】
第五工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(2,2,2-トリフルオロエチル)チオムチリン
【０５８５】
【化１６２】
2008280297.tif 000163
【０５８６】
実施例3の第五工程の方法に従って、第四工程の化合物400 mg (0.70 mmol) に4 M 塩化水素−ジオキサン (0.88 mL) を加えて反応を行い、得られた残渣をろ過し、366 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率86%）。
MS (FAB) (m/z): 575 (フリー体のMH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C28H42F3N2O5S (フリー体のMH+): 575.2767. Found, 575.2791.
【０５８７】
（実施例32）
第一工程
(3R)-12-ベンゾイルチオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０５８８】
【化１６３】
2008280297.tif 000164
【０５８９】
実施例2の第二工程の方法に従って、実施例30の第二工程の化合物1.00 g (2.60 mmol) 、水素化ナトリウム156 mg (3.90 mmol) 、および塩化ベンゾイル0.45 mL (3.90 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 30:1）にて精製し、1.08 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率85%）。
MS (FAB) (m/z): 489 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C28H41O5S (MH+): 489.2675. Found, 489.2719.
【０５９０】
第二工程
(3R)-12-ベンゾイルチオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０５９１】
【化１６４】
2008280297.tif 000165
【０５９２】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物1.00 g (2.05 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸586 mg (3.08 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 6:1、次いで4:1）にて精製し、780 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率86%）。
MS (FAB) (m/z): 445 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C26H37O4S (MH+): 445.2413. Found, 445.2441.
【０５９３】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-ベンゾイルチオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０５９４】
【化１６５】
2008280297.tif 000166
【０５９５】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物760 mg (1.70 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩457 mg (2.57 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀642 mg (4.28 mmol) 、およびトリエチルアミン0.36 mL (2.57 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル = 2:1、酢酸エチル、酢酸エチル:メタノール = 50:1、20:1、10:1、次いで4:1）にて精製し、70.2 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率7%）。
MS (FAB) (m/z): 611 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C34H47N2O6S (MH+): 611.3155. Found, 611.3162.
【０５９６】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-ベンゾイルチオ-12-デスエテニルムチリン
【０５９７】
【化１６６】
2008280297.tif 000167
【０５９８】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物65.2 mg (0.11 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、酢酸エチル:メタノール = 50:1、次いで20:1）にて精製し、31.1 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率47%）。
MS (FAB) (m/z): 597 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C33H45N2O6S (MH+): 597.2998. Found, 597.3032.
【０５９９】
（実施例33）
第一工程
(3R)-12-ベンジルチオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０６００】
【化１６７】
2008280297.tif 000168
【０６０１】
実施例2の第二工程に従って、実施例30の第二工程の化合物1.00 g (2.60 mmol)、水素化ナトリウム156 mg (3.90 mmol)、および臭化ベンジル0.46 mL (3.90 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて洗浄後吸引ろ過し、1.07 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率87%）。
MS (FAB) (m/z): 475 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C28H43O4S (MH+): 475.2882. Found, 475.2899.
【０６０２】
第二工程
(3R)-12-ベンジルチオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０６０３】
【化１６８】
2008280297.tif 000169
【０６０４】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物1.00 g (2.11 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸603 mg (3.17 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1、6:1、次いで4:1）にて精製し、566 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率62%）。
MS (FAB) (m/z): 413 (MH+-H2O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C26H37O2S (MH+-H2O): 413.2514. Found, 413.2491.
【０６０５】
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-ベンジルチオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０６０６】
【化１６９】
2008280297.tif 000170
【０６０７】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物550 mg (1.28 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩341 mg (1.92 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀480 mg (3.20 mmol) 、およびトリエチルアミン0.27 mL (1.92 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、酢酸エチル、酢酸エチル:メタノール = 50:1、次いで20:1）にて精製し、295 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率39%）。
MS (FAB) (m/z): 597 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C34H49N2O5S (MH+): 597.3362. Found, 597.3382.
【０６０８】
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-ベンジルチオ-12-デスエテニルムチリン
【０６０９】
【化１７０】
2008280297.tif 000171
【０６１０】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物285 mg (0.48 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、酢酸エチル、酢酸エチル:メタノール = 50:1、次いで20:1）にて精製し、146 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率52%）。
MS (FAB) (m/z): 583 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C33H47N2O5S (MH+): 583.3206. Found, 583.3230.
【０６１１】
（実施例34）
第一工程
(3R)-12-(3-ベンゾイルオキシ)プロピルチオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０６１２】
【化１７１】
2008280297.tif 000172
【０６１３】
実施例2の第二工程の方法に従って、実施例30の第二工程の化合物1.25 g (3.25 mmol)、水素化ナトリウム195 mg (4.88 mmol)、および安息香酸3-ブロモプロピル2.27g (9.75 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、1.54 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率87%）。
MS (FAB) (m/z): 547 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C31H47O6S (MH+): 547.3093. Found, 547.30.
【０６１４】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(3-ヒドロキシ)プロピルチオ-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０６１５】
【化１７２】
2008280297.tif 000173
【０６１６】
第一工程の化合物1.53 g (2.80 mmol) の無水メタノール溶液 (28 mL) に、氷冷アルゴン雰囲気下炭酸カリウム774 mg (5.60 mmol) を加え、自然昇温させながら1.5時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチル洗浄した。合した有機層を減圧留去し、残渣に希クエン酸水溶液 (10 mL) を加えて酢酸エチル抽出 (10 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (10 mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、次いで1:1）にて精製し、1.13 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率91%）。
MS (FAB) (m/z): 442 (M+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C24H42O5S (M+): 442.2753. Found, 442.2769.
【０６１７】
第三工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(3-フルオロ)プロピルチオ-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０６１８】
【化１７３】
2008280297.tif 000174
【０６１９】
第二工程の化合物1.10 g (2.49 mmol) のトルエン溶液 (25 mL) に、氷冷アルゴン雰囲気下1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン1.12 mL (7.47 mmol) 、次いでパーフルオロオクタンスルホニルフルオリド1.03 mL (3.74 mmol) を滴下し、自然昇温させながら1.5時間攪拌した。反応混合物に希クエン酸水溶液 (20 mL) を加えて酢酸エチル抽出 (30 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水 (30 mL) 洗浄後、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、197 mgの黄色油状物である表題化合物を得た（収率18%）。
MS (FAB) (m/z): 445 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C24H42FO4S (MH+): 445.2788. Found, 445.2768.
【０６２０】
第四工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(3-フルオロ)プロピルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０６２１】
【化１７４】
2008280297.tif 000175
【０６２２】
実施例2の第三工程の方法に従って、第三工程の化合物187 mg (0.42 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸120 mg (0.63 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、143 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率85%）。
MS (FAB) (m/z): 383 (MH+-H2O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H36FO2S (MH+-H2O): 383.2420. Found, 383.2424.
【０６２３】
第五工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(3-フルオロ)プロピルチオ-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０６２４】
【化１７５】
2008280297.tif 000176
【０６２５】
実施例1の第三工程の方法に従って、第四工程の化合物250 mg (0.62 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩165 mg (0.93 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀232 mg (1.55 mmol) 、およびトリエチルアミン0.13 mL (0.93 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、次いで酢酸エチル:メタノール = 100:1）にて精製し、112 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率32%）。
MS (FAB) (m/z): 567 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C30H48FN2O5S (MH+): 567.3268. Found, 567.3317.
【０６２６】
第六工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(3-フルオロ)プロピルチオムチリン
【０６２７】
【化１７６】
2008280297.tif 000177
【０６２８】
実施例1の第四工程の方法に従って、第五工程の化合物110 mg (0.19 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 30:1）にて精製し、76.7 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率73%）。
MS (FAB) (m/z): 553 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C29H46FN2O5S (MH+): 553.3111. Found, 553.3101.
【０６２９】
（実施例35）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-12-{8’-メチル-8’-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル}チオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０６３０】
【化１７７】
2008280297.tif 000178
【０６３１】
実施例2の第2工程の方法に従って、実施例30の第二工程の化合物5.00 g (13.0 mmol)、水素化ナトリウム780 mg (19.5 mmol)、および特許記載の方法 (WO2005023257) により合成したトロピン-3-メシレート3.14 g (14.3 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル = 10:1 、次いで4:1）にて精製し、2.41 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率37%）。
MS (FAB) (m/z): 508.5 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C29H50NO4S (MH+): 508.3461. Found, 508.3482.
【０６３２】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-{8’-メチル-8’-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル}チオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０６３３】
【化１７８】
2008280297.tif 000179
【０６３４】
実施例2の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物2.40 g (4.73 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸2.24 g (11.8 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、1.07 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率49%）。
MS (FAB) (m/z): 464 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C27H46NO3S (MH+): 464.3198. Found, 464.3242.
【０６３５】
第三工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-{8’-メチル-8’-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル}チオ-11-オキソ-14-[(3-ピリジルアクリロイル)カルバモイル]-4-エピムチリン
【０６３６】
【化１７９】
2008280297.tif 000180
【０６３７】
実施例1の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.65 mmol) 、シアン酸銀147 mg (0.98 mmol) 、トランス-3-(3-ピリジル)アクリル酸から調製した酸塩化物塩酸塩200 mg (0.98 mmol) 、トリエチルアミン0.14 mL (0.98 mmol) 、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン119 mg (0.98 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 30:1）にて精製し、244 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率59%）。
MS (ESI) (m/z): 638.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C36H52N3O5S (MH+): 638.36277. Found, 638.36274.
【０６３８】
第四工程
12-デスエテニル-12-{8’-メチル-8’-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル}チオ-14-[(3-ピリジルアクリロイル)カルバモイル]ムチリン
【０６３９】
【化１８０】
2008280297.tif 000181
【０６４０】
実施例1の第四工程の方法に従って、第三工程の化合物240 mg (0.38 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 30:1）にて精製し、105 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率44%）。
MS (ESI) (m/z): 624.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C35H50N3O5S (MH+): 624.34712. Found, 624.34711.
【０６４１】
（実施例36）
第一工程
(3R)-14-(ベンゾイルカルバモイル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-{8’-メチル-8’-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル}チオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０６４２】
【化１８１】
2008280297.tif 000182
【０６４３】
実施例1の第三工程の方法に従って、実施例35の第二工程の化合物300 mg (0.65 mmol) 、シアン酸銀147 mg (0.98 mmol) 、塩化ベンゾイル0.11 mL (0.98 mmol) 、トリエチルアミン0.14 mL (0.98 mmol) 、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン119 mg (0.98 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル = 2:1、次いで酢酸エチル）にて精製し、153 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率39%）。
MS (ESI) (m/z): 611.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C35H51N2O5S (MH+): 611.35187. Found, 611.34787.
【０６４４】
第二工程
14-ベンゾイルカルボニル-12-デスエテニル-12-{8’-メチル-8’-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル}チオムチリン
【０６４５】
【化１８２】
2008280297.tif 000183
【０６４６】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物150 mg (0.25 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 30:1）にて精製し、67.0 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率45%）。
MS (ESI) (m/z): 597.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C34H49N2O5S (MH+): 597.33622. Found, 597.33389.
【０６４７】
（実施例37）
第一工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-{8’-メチル-8’-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル}チオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０６４８】
【化１８３】
2008280297.tif 000184
【０６４９】
実施例1の第三工程の方法に従って、実施例35の第二工程の化合物450 mg (0.97 mmol) 、(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩259 mg (1.46 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀364 mg (2.43 mmol) 、およびトリエチルアミン0.20 mL (1.46 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 50:1 、次いで20:1）にて精製し、103 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率17%）。
MS (ESI) (m/z): 630.4 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C35H56N3O5S (MH+): 630.39407. Found, 630.39662.
【０６５０】
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-{8’-メチル-8’-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル}チオムチリン
【０６５１】
【化１８４】
2008280297.tif 000185
【０６５２】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物100 mg (0.16 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 20:1 、次いで10:1）にて精製し、20.4 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率21%）。
MS (ESI) (m/z): 616.4 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C34H54N3O5S (MH+): 616.37842. Found, 616.37786.
【０６５３】
（実施例38）
第一工程
(3R)-エキソ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-{8’-メチル-8’-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０６５４】
【化１８５】
2008280297.tif 000186
【０６５５】
実施例1の第三工程の方法に従って、実施例9の第二工程の化合物918 mg (2.59 mmol) 、シアン酸銀971 mg (6.48 mmol) 、文献記載の方法 (J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 4677.) に従って合成した8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸塩酸塩800 mg (3.89 mmol) から調製した酸塩化物、およびトリエチルアミン0.54 mL (3.89 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル = 4:1 、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、890 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率63%）。
MS (ESI) (m/z): 549.4 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C30H49N2O5S (MH+): 549.33622. Found, 549.33689.
【０６５６】
第二工程
12-デスエテニル-14-{8’-メチル-8’-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０６５７】
【化１８６】
2008280297.tif 000187
【０６５８】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物874 mg (1.59 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、506 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率60%）。
MS (ESI) (m/z): 535.4 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C29H47N2O5S (MH+): 535.32067. Found, 535.32003.
【０６５９】
（実施例39）
第一工程
(3R)-14-(2-アセトキシ)アセトキシ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-メチルチオ-4-エピプレウロムチリン
【０６６０】
【化１８７】
2008280297.tif 000188
【０６６１】
実施例9の第二工程の化合物1.00 g (2.82 mmol)の塩化メチレン溶液に、氷冷アルゴン雰囲気下アセトキシ酢酸0.67 g (5.64 mmol)、1-[3-(ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩1.08 g (5.64 mmol)を加えた。4-(ジメチルアミノ)ピリジン0.69 g (5.64 mmol)を加えてアルゴン置換し、室温下13日間放置した。反応混合物に希クエン酸水溶液を加えて濃縮し、残渣を酢酸エチル抽出 (20 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL) 後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、1.28 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率100%）。
MS (ESI) (m/z): 472.3 (MNH4+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C24H42NO6S (MNH4+): 472.27328. Found, 472.27411.
【０６６２】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-メチルチオ-4-エピプレウロムチリン
【０６６３】
【化１８８】
2008280297.tif 000189
【０６６４】
実施例34の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物1.28 g (2.82 mmol)、および炭酸カリウム0.81 g (5.64 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、次いで2:1）にて精製し、884 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率73%）。
MS (FAB) (m/z): 412 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H36O5S (MH+): 412.2283. Found, 412.2320.
【０６６５】
第三工程
(3R)-14-(2-ブロモ)アセトキシ-3-デオキソ-11,14-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-メチルチオ-4-エピムチリン
【０６６６】
【化１８９】
2008280297.tif 000190
【０６６７】
第二工程の化合物500 mg (1.21 mmol)、およびトリエチルアミン338 μL (2.42 mmol) の塩化メチレン溶液に、氷冷アルゴン雰囲気下メタンスルホニルクロリド141 μL (1.82 mmol)を滴下した。自然昇温させながら40時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (20 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水 (20 mL) 洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、粗製のO-メシレート体を得た。得られたO-メシレート体をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、臭化リチウム158 mg (1.82 mmol) を加えて80 ℃にて3時間加熱攪拌した。冷後反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチル抽出 (20 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL) 後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、500 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（2工程収率87%）。
MS (FAB) (m/z): 473 (MH-).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H34BrO4S (MH-): 473.1361. Found, 473.1400.
【０６６８】
第四工程
14-(2-ブロモ)アセトキシ-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン
【０６６９】
【化１９０】
2008280297.tif 000191
【０６７０】
第三工程の化合物450 mg (0.95 mmol) のジオキサン溶液に、室温下Lucas試薬 (5.00 mL) を滴下し、24時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチル抽出 (10 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (10 mL) 後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、364 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率83%）。
MS (FAB) (m/z): 461 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C21H34BrO4S (MH+): 461.1361. Found, 461.1335.
【０６７１】
第五工程
14-[2-(4-カルボキシフェニル)チオアセトキシ]-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン
【０６７２】
【化１９１】
2008280297.tif 000192
【０６７３】
第四工程の化合物300 mg (0.65 mmol) のテトラヒドロフラン水溶液に、室温下2N水酸化ナトリウム水溶液 (1.30 mL) 、次いで4-メルカプト安息香酸95.2 mg (0.62 mmol) を加え3時間攪拌した。反応混合物を濃縮後水を加えて酢酸エチル抽出 (10 mL × 3) した。水層を希塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチル抽出 (20 mL × 3) した。この有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL) 後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、287 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率83%）。
MS (FAB) (m/z): 533 (MH-).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C28H37O6S2(MH-): 533.2032. Found, 533.2024.
【０６７４】
（実施例40）
14-(2-{8’-メチル-8’-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル}チオ)アセトキシ-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン
【０６７５】
【化１９２】
2008280297.tif 000193
【０６７６】
特許記載の方法 (WO2005023257) に従って合成したトロピン-3-キサンテート 2.53 g (10.3 mmol) に2.5M水酸化ナトリウム−エタノール溶液 (8.68 mL)を加え、33oCで1時間攪拌した。氷冷攪拌下2M塩酸を加えて酸性化し、実施例39の第四工程の化合物2.50 g (5.42 mmol) の塩化メチレン溶液 (21 mL) 、およびテトラ-n-ブチルアンモニウムクロリド91.7 mg (0.32 mmol) を加え、同条件下2M 水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし1時間攪拌した。反応混合物の有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄 (10 mL) し、飽和食塩水 (10 mL) 洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル = 2:1、次いで1:2）にて精製し、1.45 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率50%）。
MS (FAB) (m/z): 538 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C29H48NO4S2(MH+): 538.3025. Found, 538.3072.
【０６７７】
（実施例41）
第一工程
(3R)-14-(2-アセトキシ)アセトキシ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3,12-ジメトキシ-11-オキソ-4-エピプレウロムチリン
【０６７８】
【化１９３】
2008280297.tif 000194
【０６７９】
実施例39の第一工程の方法に従って、実施例3の第二工程の化合物1.80 g (5.32 mmol) 、アセトキシ酢酸1.89 g (16.0 mmol) 、1-[3-(ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩3.07 g (16.0 mmol) 、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン1.95 g (16.0 mmol) を用いて反応を行い、2.33 g の無色粉末状物である表題化合物を得た（収率100%）。
MS (FAB) (m/z): 439 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C24H39O7 (MH+): 439.2696. Found, 439.2664.
【０６８０】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3,12-ジメトキシ-11-オキソ-4-エピプレウロムチリン
【０６８１】
【化１９４】
2008280297.tif 000195
【０６８２】
実施例34の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物、および炭酸カリウム1.47 g (10.6 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、1.89 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率90%）。
MS (FAB) (m/z): 397 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O6 (MH+): 397.2590. Found, 397.2560.
【０６８３】
第三工程
(3R)-14-(2-ブロモ)アセトキシ-3-デオキソ-11,14-デオキシ-12-デスエテニル-3,12-ジメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０６８４】
【化１９５】
2008280297.tif 000196
【０６８５】
実施例39の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物1.85 g (4.67 mmol) 、トリエチルアミン1.30 mL (9.34 mmol) 、およびメタンスルホニルクロリド0.54 mL (7.01 mmol) を用いて反応を行い、粗製のO-メシレート体を得た。得られたO-メシレート体をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、臭化リチウム609 mg (7.01 mmol) を加えて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、1.85 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率86%）。
MS (FAB) (m/z): 459 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H36BrO5 (MH+): 459.1746. Found, 459.1776.
【０６８６】
第四工程
14-(2-ブロモ)アセトキシ-12-デスエテニル-12-メトキシムチリン
【０６８７】
【化１９６】
2008280297.tif 000197
【０６８８】
実施例39の第四工程に従って、第三工程の化合物1.80 g (3.92 mmol) 、およびLucas試薬 (5.00 mL) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1、次いで1:1）にて精製し、ヘキサンを用いて結晶を濾取し、1.42 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率81%）。
MS (FAB) (m/z): 445 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C21H34BrO5 (MH+): 445.1590. Found, 445.1616.
【０６８９】
第五工程
14-(2-{8’-メチル-8’-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル}チオ)アセトキシ-12-デスエテニル-12-メトキシムチリン
【０６９０】
【化１９７】
2008280297.tif 000198
【０６９１】
実施例40の方法に従って、第四工程の化合物1.00 g (2.25 mmol) 、トロピン-3-キサンテート 1.05 g (4.28 mmol) 、およびテトラ-n-ブチルアンモニウムクロリド38.9 mg (0.14 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶を濾取し、533 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率45%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.72 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 1.05-1.21 (m, 1H), 1.25-1.40 (m, 4H), 1.40-1.55 (m, 6H), 1.55-1.93 (m, 12H), 1.95-2.10 (m, 3H), 2.15-2.32 (m, 5H), 2.65-2.78 (m, 1H), 3.14-3.30 (m, 8H), 5.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
MS (FAB) (m/z): 522 (MH+).
【０６９２】
（実施例42）
第一工程
(3R)-14-[1-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０６９３】
【化１９８】
2008280297.tif 000199
【０６９４】
実施例1の第三工程の方法に従って、実施例9の第二工程の化合物350 mg (0.99 mmol)、1-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸351 mg (1.49 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀372 mg (2.48 mmol)、およびトリエチルアミン0.21 mL (1.49 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 3:1）にて精製し、218 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率36%）。
MS (ESI) (m/z): 615.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C33H51N4O5S (MH+): 615.35801. Found, 615.35751.
【０６９５】
第二工程
12-デスエテニル-14-[1-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０６９６】
【化１９９】
2008280297.tif 000200
【０６９７】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物200 mg (0.33 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:テトラヒドロフラン = 1:1）にて精製し、103 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率52%）。
MS (ESI) (m/z): 601.4 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C32H49N4O5S (MH+): 601.34296. Found, 601.34152.
【０６９８】
（実施例43）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０６９９】
【化２００】
2008280297.tif 000201
【０７００】
実施例1の第三工程の方法に従って、実施例9の第二工程の化合物350 mg (0.99 mmol)、1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボン酸309 mg (1.49 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀372 mg (2.48 mmol)、およびトリエチルアミン0.21 mL (1.49 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:2）にて精製し、570 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率95%）。
MS (ESI) (m/z): 604.3 (MNH4+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C28H50N3O7S2(MNH4+): 604.30902. Found, 604.31190.
【０７０１】
第二工程
12-デスエテニル-14-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０７０２】
【化２０１】
2008280297.tif 000202
【０７０３】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物500 mg (0.85 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:3）にて精製し、267 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率55%）。
MS (ESI) (m/z): 590.3 (MNH4+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C27H48N3O7S2(MNH4+): 590.29337. Found, 590.29330.
【０７０４】
（実施例44）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-14-(1-エチルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０７０５】
【化２０２】
2008280297.tif 000203
【０７０６】
実施例18の第二工程の化合物400 mg (0.79 mmol) のN, N-ジメチルホルムアミド溶液 (8 mL) に、炭酸カリウム164 mg (1.19 mmol)、ヨウ化エチル 0.12 mL (1.19 mmol) を加え室温で1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル抽出 (10 mL × 3) し、合した有機層を飽和食塩水洗浄 (10 mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル:メタノール = 30:1) にて精製し、363 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率86%）。
MS (ESI) (m/z): 537.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C29H49N2O5S (MH+): 537.33622. Found, 537.33322.
【０７０７】
第二工程
12-デスエテニル-14-(1-エチルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０７０８】
【化２０３】
2008280297.tif 000204
【０７０９】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物300 mg (0.56 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 30:1）にて精製し、168 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率57%）。
MS (ESI) (m/z): 523.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C28H47N2O5S (MH+): 523.32057. Found, 523.31939.
【０７１０】
（実施例45）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-14-[1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０７１１】
【化２０４】
2008280297.tif 000205
【０７１２】
実施例18の第二工程の化合物400 mg (0.79 mmol) のN, N-ジメチルホルムアミド溶液 (8 mL) に、炭酸カリウム164 mg (1.19 mmol)、1-ブロモ-2-フルオロエタン 151 mg (1.19 mmol) を加え室温で1時間攪拌し、さらに80 oCで1時間加熱攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル抽出 (8 mL × 3) し、合した有機層を飽和食塩水洗浄 (8 mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン:酢酸エチル = 2:1) にて精製し、331 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率76%）。
MS (ESI) (m/z): 555.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C29H48FN2O5S (MH+): 555.32679. Found, 555.32690.
【０７１３】
第二工程
12-デスエテニル-14-[1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０７１４】
【化２０５】
2008280297.tif 000206
【０７１５】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物300 mg (0.54 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル）にて精製し、87.4 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率30%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.07-1.21 (m, 1H), 1.36-1.52 (m, 8H), 1.55-1.72 (m, 4H), 1.73-1.90 (m, 5H), 1.95-2.01 (m, 4H), 2.05-2.32 (m, 6H), 2.50-2.59 (m, 1H), 2.66 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.13-3.25 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 4.50 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H).
MS (ESI) (m/z): 541.3 (MH+).
【０７１６】
（実施例46）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-[1-(3-メトキシカルボニルピリジン-6-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０７１７】
【化２０６】
2008280297.tif 000207
【０７１８】
実施例44の第1工程の方法に従って、実施例18の第二工程の化合物400 mg (0.79 mmol)、炭酸カリウム164 mg (1.19 mmol)、6-クロルニコチン酸メチルエステル204 mg (1.19 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:1）にて精製し、425 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率84%）。
MS (ESI) (m/z): 644.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C34H50N3O7S (MH+): 644.33694. Found, 664.33547.
【０７１９】
第二工程
12-デスエテニル-14-[1-(3-メトキシカルボニルピリジン-6-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０７２０】
【化２０７】
2008280297.tif 000208
【０７２１】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物350 mg (0.54 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:1）にて精製し、170 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率50%）。
MS (ESI) (m/z): 630.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C33H48N3O7S (MH+): 630.32129. Found, 630.32019.
【０７２２】
（実施例47）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-14-(1-ピペラジン-4-カルボニル)カルバモイル-4-エピムチリン
【０７２３】
【化２０８】
2008280297.tif 000209
【０７２４】
実施例1の第三工程の方法に従って、実施例9の第二工程の化合物500 mg (1.41 mmol)、4-メチル-1-ピペラジンカルボニルクロリド塩酸塩422 mg (2.12 mmol)、シアン酸銀529 mg (3.53 mmol)、およびトリエチルアミン0.30 mL (2.12 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 10:1）にて精製し、248 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率34%）。
MS (ESI) (m/z): 524.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C27H46N3O5S (MH+): 524.31582. Found, 524.31613.
【０７２５】
第二工程
12-デスエテニル-14-(1-ピペラジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０７２６】
【化２０９】
2008280297.tif 000210
【０７２７】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物220 mg (0.42 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、137 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率64%）。
MS (ESI) (m/z): 510.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C26H44N3O5S (MH+): 510.30017. Found, 510.30167.
【０７２８】
第三工程
塩酸12-デスエテニル-14-(1-ピペラジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０７２９】
【化２１０】
2008280297.tif 000211
【０７３０】
実施例3の第五工程の方法に従って、第二工程の化合物115 mg (0.23 mmol) に4 mol/L 塩化水素−ジオキサン (0.28 mL) を加えて反応を行い、得られた残渣をろ過し、100 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率80%）。
MS (ESI) (m/z): 510.3 (フリー体のMH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C26H44N3O5S (フリー体のMH+): 510.30017. Found, 510.30152.
【０７３１】
（実施例48）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-[1-(4-メチルフェニルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０７３２】
【化２１１】
2008280297.tif 000212
【０７３３】
実施例1の第三工程の方法に従って、実施例9の第二工程の化合物500 mg (1.41 mmol)、1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-ピペリジンカルボン酸601 mg (2.12 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀529 mg (3.53 mmol)、およびトリエチルアミン0.30 mL (2.12 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、838 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率90%）。
MS (ESI) (m/z): 680.3 (MNH4+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C34H54N3O7S2(MNH4+): 680.34032. Found, 680.34054.
【０７３４】
第二工程
12-デスエテニル-14-[1-(4-メチルフェニルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０７３５】
【化２１２】
2008280297.tif 000213
【０７３６】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物750 mg (1.13 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン:酢酸エチル = 1:1）にて精製し、66.6 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率9%）。
MS (ESI) (m/z): 666.3 (MNH4+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C33H52N3O7S2(MNH4+): 666.32467. Found, 666.32315.
【０７３７】
（実施例49）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-14-[1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０７３８】
【化２１３】
2008280297.tif 000214
【０７３９】
実施例1の第三工程の方法に従って、実施例9の第二工程の化合物500 mg (1.41 mmol)、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-4-ピペリジンカルボン酸609 mg (2.12 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀529 mg (3.53 mmol)、およびトリエチルアミン0.30 mL (2.12 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、835 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率89%）。
MS (ESI) (m/z): 684.3 (MNH4+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C33H51FN3O7S2(MNH4+): 684.31524. Found, 684.31469.
【０７４０】
第二工程
12-デスエテニル-14-[1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０７４１】
【化２１４】
2008280297.tif 000215
【０７４２】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物750 mg (1.12 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン:酢酸エチル = 1:1）にて精製し、93.4 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率13%）。
MS (ESI) (m/z): 670.3 (MNH4+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C32H49FN3O7S2(MNH4+): 670.29959. Found, 670.29839.
【０７４３】
（実施例50）
第一工程
(3R,3’R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-[1-(3-メトキシカルボニルピリジン-6-イル)ピロリジン-3-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０７４４】
【化２１５】
2008280297.tif 000216
【０７４５】
実施例44の第1工程の方法に従って、実施例12の第二工程の化合物750 mg (1.52 mmol)、炭酸カリウム315 mg (2.28 mmol)、6-クロルニコチン酸メチルエステル391 mg (2.28 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、616 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率64%）。
MS (ESI) (m/z): 630.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C33H48N3O7S (MH+): 630.32129. Found, 630.31877.
【０７４６】
第二工程
12-デスエテニル-14-[1-(3-メトキシカルボニルピリジン-6-イル)ピロリジン-3-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０７４７】
【化２１６】
2008280297.tif 000217
【０７４８】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物600 mg (0.95 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:2）にて精製し、230 mgの無色粉末状物である低極性化合物（収率21%）と110 mgの無色粉末状物である高極性化合物（収率10%）を得た。
低極性化合物
MS (ESI) (m/z): 616.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C32H46N3O7S (MH+): 616.30564. Found, 616.30609.
高極性化合物
MS (ESI) (m/z): 616.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C32H46N3O7S (MH+): 616.30564. Found, 616.30545.
【０７４９】
（実施例51）
第一工程
(3R,3’R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-(1-メチルスルホニルピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０７５０】
【化２１７】
2008280297.tif 000218
【０７５１】
実施例12の第二工程の化合物300 mg (0.61 mmol) の塩化メチレン溶液 (6 mL) に、氷冷下トリエチルアミン0.13 mL (0.92 mmol)、および塩化メタンスルホニル71.2 μL (0.92 mmol) を加え同温で1時間攪拌した。反応液にクエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (5 mL × 3) し、合した有機層を飽和食塩水洗浄 (5 mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 1:1) にて精製し、329 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率94%）。
MS (ESI) (m/z): 590.3 (MNH4+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C27H48N3O7S2(MNH4+): 590.29397. Found, 590.29367.
【０７５２】
第二工程
(3’R)-12-デスエテニル-14-(1-メチルスルホニルピロリジン-3-カルボニル)カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０７５３】
【化２１８】
2008280297.tif 000219
【０７５４】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物300 mg (0.52 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:2）にて精製し、180 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率62%）。
MS (ESI) (m/z): 576.3 (MNH4+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C26H46N3O7S2(MNH4+): 576.27772. Found, 576.27858.
【０７５５】
（実施例52）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-14-(1-エテニルスルホニルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０７５６】
【化２１９】
2008280297.tif 000220
【０７５７】
実施例18の第二工程の化合物500 mg (0.98 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (10 mL) に、-73 oCアルゴン雰囲気下トリエチルアミン0.20 mL (1.47 mmol)、および2-クロロエチルスルホニルクロライド0.15 mL (1.47 mmol) を加え同温で0.5時間攪拌した。反応液に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (20 mL × 3) し、合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 1:1) にて精製し、295 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率50%）。
MS (ESI) (m/z): 616.3 (MNH4+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C29H50N3O7S2(MNH4+): 616.30902. Found, 616.30655.
【０７５８】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-14-{1-［2-(モルホリン-4-イル)-エチルスルホニル］ピペリジン-4-カルボニル}カルバモイル-11-オキソ-4-エピムチリン
【０７５９】
【化２２０】
2008280297.tif 000221
【０７６０】
第一工程の化合物287 mg (0.48 mmol) にモルホリン0.21 mL (2.40 mmol) を加え80 oCアルゴン雰囲気下で0.5時間攪拌した。反応液に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (20 mL × 3) し、合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 1:1、次いで酢酸エチル:メタノール = 10:1) にて精製し、262 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率80%）。
MS (ESI) (m/z): 686.4 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C33H56N3O8S2(MH+): 686.35038. Found, 686.35015.
【０７６１】
第三工程
12-デスエテニル-12-メチルチオ-14-{1-[2-(モルホリン-4-イル)-エチルスルホニル]ピペリジン-4-カルボニル}カルバモイルムチリン
【０７６２】
【化２２１】
2008280297.tif 000222
【０７６３】
実施例1の第四工程の方法に従って、第二工程の化合物240 mg (0.35 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、167 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率71%）。
MS (ESI) (m/z): 672.4 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C32H54N3O8S2(MH+): 672.33523. Found, 672.33700.
【０７６４】
第四工程
塩酸12-デスエテニル-12-メチルチオ-14-{1-[2-(モルホリン-4-イル)-エチルスルホニル]ピペリジン-4-カルボニル}カルバモイルムチリン
【０７６５】
【化２２２】
2008280297.tif 000223
【０７６６】
実施例3の第五工程の方法に従って、第三工程の化合物102 mg (0.23 mmol) に4 mol/L 塩化水素−ジオキサン (0.20 mL) を加えて反応を行い、得られた残渣をろ取し、93.8 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率88%）。
MS (ESI) (m/z): 672.3 (フリー体のMH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C32H54N3O8S2(フリー体のMH+): 672.33523. Found, 672.33581.
【０７６７】
（実施例53）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-14-[1-(2-フタルイミドエチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０７６８】
【化２２３】
2008280297.tif 000224
【０７６９】
実施例18の第二工程の化合物500 mg (0.98 mmol) の塩化メチレン溶液 (10 mL) に、氷冷攪拌下N-メチルモルホリン0.16 mL (1.47 mmol)、および2-フタルイミドエタンスルホニルクロライド402 mg (1.47 mmol) を加え同温で0.5時間攪拌した。反応液に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (30 mL × 3) し、合した有機層を飽和食塩水洗浄 (30 mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 1:1) にて精製し、707 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率95%）。
MS (ESI) (m/z): 763.4 (MNH4+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C37H55N4O9S2(MNH4+): 763.34104. Found, 763.34023.
【０７７０】
第二工程
12-デスエテニル-14-[1-(2-フタルイミドエチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０７７１】
【化２２４】
2008280297.tif 000225
【０７７２】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物350 mg (0.47 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:2）にて精製し、200 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率58%）。
MS (ESI) (m/z): 749.3 (MNH4+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C36H53N4O9S2(MNH4+): 749.32539. Found, 749.32250.
【０７７３】
第三工程
14-[1-(2-アミノエチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン
【０７７４】
【化２２５】
2008280297.tif 000226
【０７７５】
第二工程の化合物180 mg (0.25 mmol) のエタノール溶液 (3 mL) に、ヒドラジン水和物60.6 μL (1.25 mmol) を加え2時間室温攪拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (5 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (5 mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル:メタノール = 10:1) にて精製し、82.6 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率55%）。
MS (ESI) (m/z): 602.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C28H48N3O7S2(MH+): 602.29337. Found, 602.29385.
【０７７６】
第四工程
塩酸14-[1-(2-アミノエチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン
【０７７７】
【化２２６】
2008280297.tif 000227
【０７７８】
実施例3の第五工程の方法に従って、第三工程の化合物50.8 mg (84.4 μmol) に4 mol/L 塩化水素−ジオキサン (0.10 mL) を加えて反応を行い、得られた残渣をろ過し、41.2 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率76%）。
MS (ESI) (m/z): 602.3 (フリー体のMH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C28H48N3O7S2(フリー体のMH+): 602.29337. Found, 602.29660.
【０７７９】
（実施例54）
第一工程
(3R)-14-[1-(3-t-ブトキシカルボニルピリジン-6-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０７８０】
【化２２７】
2008280297.tif 000228
【０７８１】
実施例44の第一工程の方法に従って、実施例18の第二工程の化合物500 mg (0.98 mmol)、炭酸カリウム203 mg (1.47 mmol)、6-クロルニコチン酸t-ブチルエステル314 mg (1.47 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、498 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率74%）。
MS (ESI) (m/z): 686.29432 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C37H56N3O7S (MH+): 686.38389. Found, 686.38307.
【０７８２】
第二工程
14-[1-(3-カルボキシピリジン-6-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン
【０７８３】
【化２２８】
2008280297.tif 000229
【０７８４】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物250 mg (0.36 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:2、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、86.2 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率39%）。
MS (ESI) (m/z): 616.2 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C32H46N3O7S (MH+): 616.30564. Found, 616.30409.
【０７８５】
（実施例55）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-14-[1-(2-ジメチルアミノエチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０７８６】
【化２２９】
2008280297.tif 000230
【０７８７】
実施例52の第二工程に従って、実施例52の第一工程の化合物300 mg (0.50 mmol) を2M ジメチルアミン−テトラヒドロフラン1.25 mL (2.50 mmol) と反応させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) にて精製し、312 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率97%）。
MS (ESI) (m/z): 644.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C31H54N3O7S2(MH+): 644.34032. Found, 644.32034.
【０７８８】
第二工程
12-デスエテニル-14-[1-(2-ジメチルアミノエチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０７８９】
【化２３０】
2008280297.tif 000231
【０７９０】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物300 mg (0.47 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル = 1:2、次いで酢酸エチル）にて精製し、233 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率79%）。
MS (ESI) (m/z): 630.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C30H52N3O7S2(MH+): 630.32467. Found, 630.32522.
【０７９１】
第三工程
塩酸12-デスエテニル-14-[1-(2-ジメチルアミノエチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０７９２】
【化２３１】
2008280297.tif 000232
【０７９３】
実施例3の第五工程の方法に従って、第二工程の化合物150 mg (0.24 mmol) に4 mol/L 塩化水素−ジオキサン (0.30 mL) を加えて反応を行い、得られた残渣をろ過し、145 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率91%）。
MS (ESI) (m/z): 630.3 (フリー体のMH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C30H52N3O7S2(フリー体のMH+): 630.32467. Found, 630.32240.
【０７９４】
（実施例56）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-14-[1-(2-エトキシエチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０７９５】
【化２３２】
2008280297.tif 000233
【０７９６】
実施例52の第二工程に従って、実施例52の第一工程の化合物300 mg (0.50 mmol) にナトリウムエトキシド51.0 mg (0.75 mmol) のエタノール溶液 (2 mL) を反応させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 1:1) にて精製し、163 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率51%）。
MS (ESI) (m/z): 662.3 (MNH4+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C31H56N3O8S2(MNH4+): 662.35088. Found, 662.35385.
【０７９７】
第二工程
12-デスエテニル-14-[1-(2-エトキシエチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０７９８】
【化２３３】
2008280297.tif 000234
【０７９９】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物150 mg (0.23 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:2）にて精製し、77.0 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率53%）。
MS (ESI) (m/z): 648.3 (MNH4+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C30H54N3O8S2(MNH4+): 648.33523. Found, 648.33415.
【０８００】
（実施例57）
第一工程
12-デスエテニル-14-[1-(2-ジメチルアミノエトキシカルボニルピリジン-6-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０８０１】
【化２３４】
2008280297.tif 000235
【０８０２】
実施例54の第二工程の化合物120 mg (0.19 mmol) のN, N-ジメチルホルムアミド溶液 (2 mL) に、氷冷攪拌下1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物44.4 mg (0.29 mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド55.6 mg (0.29 mmol) を加え室温で1時間攪拌した。同条件下2-ジメチルアミノエタノール31.9 μL (0.29 mmol) を加え室温で1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル抽出 (5 mL × 8) し、合した有機層を飽和食塩水洗浄 (10 mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) にて精製し、85.0 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率65%）。
MS (ESI) (m/z): 687.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C36H55N4O7S (MH+): 687.37914. Found, 687.37976.
【０８０３】
第二工程
塩酸12-デスエテニル-14-[1-(2-ジメチルアミノエトキシカルボニルピリジン-6-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０８０４】
【化２３５】
2008280297.tif 000236
【０８０５】
実施例3の第五工程の方法に従って、第一工程の化合物80.0 mg (0.12 mmol) に4 mol/L 塩化水素−ジオキサン (0.15 mL) を加えて反応を行い、得られた残渣をろ過し、69.3 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率80%）。
MS (ESI) (m/z): 687.3 (フリー体のMH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C36H55N4O7S (フリー体のMH+): 687.37914. Found, 687.38130.
【０８０６】
（実施例58）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-14-(1-トリフルオロメチルスルホニルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-4-エピムチリン
【０８０７】
【化２３６】
2008280297.tif 000237
【０８０８】
実施例51の第一工程の方法に従って、実施例18の第二工程の化合物340 mg (0.67 mmol)、トリエチルアミン0.11 mL (0.80 mmol)、および塩化トリフルオロメタンスルホニル85.2 μL (0.80 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル = 1:1、次いで酢酸エチル: メタノール = 10:1）にて精製し、125 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率29%）。
MS (ESI) (m/z): 658.3 (MNH4+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C28H47F3N3O7S2(MNH4+): 658.28075. Found, 658.28083.
【０８０９】
第二工程
12-デスエテニル-12-メチルチオ-14-(1-トリフルオロメチルスルホニルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイルムチリン
【０８１０】
【化２３７】
2008280297.tif 000238
【０８１１】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物120 mg (0.19 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:1）にて精製し、28.9 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率24%）。
MS (ESI) (m/z): 644.2 (MNH4+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C27H45F3N3O7S2(MNH4+): 644.26510. Found, 644.26515.
【０８１２】
（実施例59）
第一工程
(3R)-14-[1-(3-クロロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０８１３】
【化２３８】
2008280297.tif 000239
【０８１４】
実施例51の第一工程の方法に従って、実施例18の第二工程の化合物450 mg (0.88 mmol)、トリエチルアミン0.18 mL (1.32 mmol)、および塩化1-クロロプロパンスルホニル0.16 mL (1.32 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、362 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率63%）。
MS (FAB) (m/z): 647 (MH-).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C30H48ClN2O7S2(MH-): 647.2591. Found, 647.2579.
【０８１５】
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-14-[1-(3-フタルイミドプロピルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０８１６】
【化２３９】
2008280297.tif 000240
【０８１７】
第一工程の化合物350 mg (0.54 mmol) のN, N-ジメチルホルムアミド溶液 (6 mL) に、室温攪拌下フタルイミドカリウム109 mg (0.59 mmol) を加え80 oCで3時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル抽出 (10 mL × 3) し、合した有機層を飽和食塩水洗浄 (10 mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 1:1) にて精製し、276 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率67%）。
MS (FAB) (m/z): 758 (MH-).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C38H52N3O9S2(MH-): 758.3145. Found, 758.3118.
【０８１８】
第三工程
12-デスエテニル-14-[1-(3-フタルイミドプロピルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０８１９】
【化２４０】
2008280297.tif 000241
【０８２０】
実施例1の第四工程の方法に従って、第二工程の化合物260 mg (0.34 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:2）にて精製し、133 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率52%）。
MS (ESI) (m/z): 744.3 (MH-).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C37H50N3O9S2(MH-): 744.29884. Found, 744.30089.
【０８２１】
第四工程
14-[1-(3-アミノプロピルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン
【０８２２】
【化２４１】
2008280297.tif 000242
【０８２３】
実施例53の第三工程の方法に従って、第三工程の化合物125 mg (0.17 mmol)、ヒドラジン水和物41.2 μL (0.85 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、17.7 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率17%）。
MS (ESI) (m/z): 616.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C29H50N3O7S2(MH+): 616.30902. Found, 616.31274.
【０８２４】
（実施例60）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-14-[1-(3-ピリジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-4-エピムチリン
【０８２５】
【化２４２】
2008280297.tif 000243
【０８２６】
実施例51の第一工程の方法に従って、実施例18の第二工程の化合物500 mg (0.98 mmol)、トリエチルアミン0.20 mL (1.47 mmol)、および塩化3-ピリジンスルホニル0.18 mL (1.47 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:2）にて精製し、639 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率94%）。
MS (ESI) (m/z): 648.3 (MH-).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C32H46N3O7S2(MH-): 648.27772. Found, 648.27729.
【０８２７】
第二工程
12-デスエテニル-12-メチルチオ-14-[1-(3-ピリジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイルムチリン
【０８２８】
【化２４３】
2008280297.tif 000244
【０８２９】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物600 mg (0.92 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:4）にて精製し、388 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率66%）。
MS (ESI) (m/z): 636.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C31H46N3O7S2(MH+): 636.27772. Found, 636.27982.
【０８３０】
（実施例61）
12-デスエテニル-14-{1-[3-(ジメチルカルボキサミド)ピリジン-6-イル]ピペリジン-4-カルボニル}カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０８３１】
【化２４４】
2008280297.tif 000245
【０８３２】
実施例57の第一工程の方法に従って、実施例54の第二工程の化合物300 mg (0.49 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物113 mg (0.74 mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド142 mg (0.74 mmol)、および2M ジメチルアミン−テトラヒドロフラン0.37 mL (0.74 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、182 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率58%）。
MS (ESI) (m/z): 641.3 (MH-).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C34H49N4O6S (MH-): 641.33728. Found, 641.33586.
【０８３３】
（実施例62）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-14-{1-[6-(モルホリン-4-イル)-ピリジン-3-イル-スルホニル]ピペリジン-4-カルボニル}カルバモイル-11-オキソ-4-エピムチリン
【０８３４】
【化２４５】
2008280297.tif 000246
【０８３５】
実施例51の第一工程の方法に従って、実施例18の第二工程の化合物500 mg (0.98 mmol)、トリエチルアミン0.20 mL (1.47 mmol)、および塩化6-(モルホリン-4-イル)-ピリジン-3-スルホニル386 mg (1.47 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:1、次いで1:4）にて精製し、456 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率63%）。
MS (ESI) (m/z): 735.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C36H55N4O8S2(MH+): 735.34613. Found, 735.34589.
【０８３６】
第二工程
12-デスエテニル-12-メチルチオ-14-{1-[(6-モルホリン-4-イル)-ピリジン-3-イル-スルホニル]ピペリジン-4-カルボニル}カルバモイルムチリン
【０８３７】
【化２４６】
2008280297.tif 000247
【０８３８】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物430 mg (0.59 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:4）にて精製し、270 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率64%）。
MS (ESI) (m/z): 719.3 (MH-).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C35H51N4O8S2(MH-): 719.31483. Found, 719.31422.
【０８３９】
（実施例63）
第一工程
(3R)-14-[1-(6-クロロピリジン-3-イル-スルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０８４０】
【化２４７】
2008280297.tif 000248
【０８４１】
実施例51の第一工程の方法に従って、実施例18の第二工程の化合物1.00 g (1.97 mmol)、トリエチルアミン0.41 mL (2.96 mmol)、および塩化6-クロロピリジン-3-スルホニル628 mg (2.96 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:1）にて精製し、1.34 gの無色粉末状の表題化合物を得た（収率95%）。
MS (ESI) (m/z): 682.3 (MH-).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C32H45ClN3O7S2(MH-): 682.23874. Found, 682.23821.
【０８４２】
第二工程
14-[1-(6-クロロピリジン-3-イル-スルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオ-ムチリン
【０８４３】
【化２４８】
2008280297.tif 000249
【０８４４】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物335 mg (0.49 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:1）にて精製し、80.2 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率24%）。
MS (ESI) (m/z): 668.2 (MH-).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C31H43ClN3O7S2(MH-): 668.22309. Found, 668.22307.
【０８４５】
（実施例64）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-14-[1-(2-ピリジン-2-イル-チオフェン-5-イル-スルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-4-エピムチリン
【０８４６】
【化２４９】
2008280297.tif 000250
【０８４７】
実施例51の第一工程の方法に従って、実施例18の第二工程の化合物500 mg (0.98 mmol)、トリエチルアミン0.20 mL (1.47 mmol)、および塩化2-(2-ピリジン)チオフェン-5-スルホニル382 mg (1.47 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、624 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率87%）。
MS (ESI) (m/z): 732.3 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C36H50N3O7S3(MH+): 732.28109. Found, 732.28149.
【０８４８】
第二工程
12-デスエテニル-12-メチルチオ-14-[1-(2-ピリジン-2-イル-チオフェン-5-イル-スルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイルムチリン
【０８４９】
【化２５０】
2008280297.tif 000251
【０８５０】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物600 mg (0.82 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:1、次いで酢酸エチル）にて精製し、364 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率62%）。
MS (ESI) (m/z): 716.2 (MH-).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C35H46N3O7S3(MH-): 716.24979. Found, 716.24885.
【０８５１】
（実施例65）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-[1-(1-メチルイミダゾール-4-イル-スルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０８５２】
【化２５１】
2008280297.tif 000252
【０８５３】
実施例51の第一工程の方法に従って、実施例18の第二工程の化合物500 mg (0.98 mmol)、トリエチルアミン0.20 mL (1.47 mmol)、および1-メチルイミダゾール-4-スルホニルクロライド265 mg (1.47 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、586 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率92%）。
MS (ESI) (m/z): 651.2 (MH-).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C31H47N4O7S2(MH-): 651.28861. Found, 651.28834.
【０８５４】
第二工程
12-デスエテニル-14-[1-(1-メチルイミダゾール-4-イル-スルホニル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-メチルチオムチリン
【０８５５】
【化２５２】
2008280297.tif 000253
【０８５６】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物560 mg (0.86 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、357 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率65%）。
MS (ESI) (m/z): 637.2 (MH-).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C30H45N4O7S2(MH-): 637.27296. Found, 637.27276.
【０８５７】
（実施例66）
第一工程
(3R)-14-(1-クロロメチルスルホニルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０８５８】
【化２５３】
2008280297.tif 000254
【０８５９】
実施例51の第一工程の方法に従って、実施例18の第二工程の化合物500 mg (0.98 mmol)、トリエチルアミン0.20 mL (1.47 mmol)、および塩化クロロメチルスルホニル0.13 mL (1.47 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、479 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率79%）。
MS (ESI) (m/z): 619.2 (MH-).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C28H44ClN2O7S2(MH-): 619.22784. Found, 619.22834.
【０８６０】
第二工程
14-(1-クロロメチルスルホニルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン
【０８６１】
【化２５４】
2008280297.tif 000255
【０８６２】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物450 mg (0.72 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:1）にて精製し、309 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率71%）。
MS (ESI) (m/z): 605.2 (MH-).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C27H42ClN2O7S2(MH-): 605.21219. Found, 605.21229.
【０８６３】
（実施例67）
第一工程
(3R)-14-(1-t-ブトキシカルバモイルアセチルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチリン
【０８６４】
【化２５５】
2008280297.tif 000256
【０８６５】
実施例51の第一工程の方法に従って、実施例18の第二工程の化合物500 mg (0.98 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物225 mg (1.47 mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド282 mg (1.47 mmol)、およびN-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン258 mg (1.47 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、566 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率87%）。
MS (ESI) (m/z): 664.3 (MH-).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C34H54N3O8S (MH-): 664.36316. Found, 664.36232.
【０８６６】
第二工程
14-(1-アミノアセチルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン
【０８６７】
【化２５６】
2008280297.tif 000257
【０８６８】
実施例1の第四工程の方法に従って、第一工程の化合物540 mg (0.81 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル = 1:4、次いで酢酸エチル:メタノール = 10:1）にて精製し、208 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率47%）。
MS (ESI) (m/z): 552.4 (MH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C28H46N3O6S (MH+): 552.31073. Found, 552.31034.
【０８６９】
第三工程
塩酸14-(1-アミノアセチルピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン
【０８７０】
【化２５７】
2008280297.tif 000258
【０８７１】
実施例3の第五工程の方法に従って、第二工程の化合物180 mg (0.33 mmol) に4 mol/L 塩化水素−ジオキサン (0.40 mL) を加えて反応を行い、得られた残渣をろ過し、155 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率80%）。
MS (ESI) (m/z): 552.4 (フリー体のMH+).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C28H46N3O6S (フリー体のMH+): 552.31073. Found, 552.30999.
【０８７２】
（試験例）
MIC [最小発育阻止濃度 (MIC, minimum inhibitory concentration)]の測定
NCCLS寒天平板希釈法(Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard-sixth edition. NCCLS. 2003, M7-A6, Vol. 23 (No. 2).) に準じて行った。
その結果、本発明化合物が優れた抗菌活性を有することを見出した。
【０８７３】
マウスを用いた皮膚感染試験
背部を剃毛したマウス（Slc；ICR、3週齢）にペントバルビタール麻酔を施し、背部の皮膚を約1〜1.5 cm切開した。切開部位に菌液10 μLを滴下し、直ちに縫合することにより感染を惹起した。感染部位はプラスティック製のプロテクターにより保護した。化合物は1/10容DMSO溶解し、それを9/10容の白色ワセリンに加えてよく混合したものを、感染約2時間後と翌日、翌々日の朝、夕、計5回、感染部位に塗布した。
【０８７４】
化合物の効果は皮膚内菌数の減少で評価した。感染3日後の皮膚を摘出し、ホモジナイズし、活性炭を加え残留化合物を除去した。10倍系列で希釈したホモジネート100 μLを培地に塗布し一晩培養した。生育してきたコロニー数から皮膚内菌数を算出した。コントロール（無投与群）と化合物投与群との統計学的有意差検定はDunnettの多重検定により行った。
（S. Rittenhouse et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50, 3886-3888.に準じて実施した）
その結果、本発明化合物が優れた抗菌活性を有することを見出した。
【産業上の利用可能性】
【０８７５】
本発明に係る化合物は、各種薬剤耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌が関与する感染症に有用である。