(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、難水溶性成分の溶解性または経口吸収性が改善された組成物を提供することにある。【課題を解決するための手段】  難水溶性成分、界面活性剤および親水性高分子の3成分を含み、水存在下で湿式造粒して得られる組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
難水溶性成分、ラウリル硫酸ナトリウムおよび親水性高分子の3成分を含み、水存在下で湿式造粒して得られる組成物。
【請求項２】
難水溶性成分が難水溶性薬物である請求項1記載の組成物。
【請求項３】
難水溶性成分が難水溶性食品成分である請求項1記載の組成物。
【請求項４】
難水溶性成分がユビデカレノンまたは脂溶性ビタミン類である請求項1記載の組成物。
【請求項５】
親水性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メタアクリル酸コポリマー、マクロゴール、デンプン、ゼラチン、デキストリン、プルラン、カンテンおよびアラビアゴムの中から選ばれる1種または2種以上の親水性高分子である請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
親水性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンの中から選ばれる1種または2種以上の親水性高分子である請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
親水性高分子がヒドロキシプロピルセルロースである請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
親水性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
親水性高分子がポリビニルピロリドンである請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
賦形剤を含む請求項1〜9のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
賦形剤が、乳糖、白糖、デンプン、結晶セルロース、D-マンニトール、D-ソルビトール、デンプン誘導体、セルロース誘導体、炭酸塩、リン酸塩および硫酸塩の中から選ばれる1種または2種以上の賦形剤である請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
賦形剤が、D-マンニトール、乳糖、D-マンニトール/デンプン、乳糖/デンプン、D-マンニトール/結晶セルロース、乳糖/結晶セルロース、D-マンニトール/デンプン/結晶セルロース、または乳糖/デンプン/結晶セルロースである請求項10記載の組成物。
【請求項１３】
賦形剤が、デンプン、結晶セルロースおよびD-マンニトールの中から選ばれる1種または2種以上の賦形剤である請求項10記載の組成物。
【請求項１４】
湿式造粒が攪拌による湿式造粒である請求項1〜13のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
難水溶性成分をラウリル硫酸ナトリウムおよび親水性高分子と共に水存在下で湿式造粒することを特徴とする難水溶性成分の溶解性改善方法。
【請求項１６】
難水溶性成分をラウリル硫酸ナトリウムおよび親水性高分子と共に水存在下で湿式造粒することを特徴とする難水溶性成分の経口吸収性改善方法。
【請求項１７】
難水溶性成分を、ラウリル硫酸ナトリウムおよび親水性高分子と共に、水存在下で湿式造粒する工程を含むことを特徴とする難水溶性成分、ラウリル硫酸ナトリウムおよび親水性高分子を含む組成物の製造法。
【請求項１８】
難水溶性成分を、ラウリル硫酸ナトリウム、親水性高分子および賦形剤と共に、水存在下で湿式造粒する工程を含むことを特徴とする難水溶性成分、ラウリル硫酸ナトリウム、親水性高分子および賦形剤を含有する組成物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難水溶性成分の溶解性または経口吸収性が改善された組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
難水溶性薬物は、消化管内での溶解度の低さと溶解速度の遅さから、一般に経口吸収性が低い。この経口吸収性を改善するために種々の方法が検討されている。例えば、(a)親水性高分子を用いて湿式造粒する方法、(b)粉砕により薬物を微細化する方法、(c)高分子基剤と共に固体分散体を形成する方法、(d)シクロデキストリン類と共に可溶性包接体とする方法、(e)界面活性剤を添加する方法等が一般的に知られている。
【０００３】
(a)法は、比較的水に溶け難い薬物の水への濡れ性を改善し、溶解速度を速める簡便な方法として知られており（非特許文献1）、広く適用されている。しかし、その効果には限界があり、水溶性の極めて低い薬物の経口吸収性の改善には不十分である。
(b)法は、難水溶性薬物の表面積を増加させることにより溶解速度を増加させる方法として知られている［"Dissolution Technology"(the Industrial Pharmaceutical Technology Section of the Academy of Pharmaceutical Science)、108頁(1974年)等］。しかし、粉砕により微細化できる大きさには限界があり、微細化した薬物を水に分散した場合に、粒子が凝集する、水に濡れ難い等の欠点がある。しばしば、(a)法と(b)法が組み合わせて用いられるが、水溶性の極めて低い薬物の経口吸収性の改善には不十分である。
【０００４】
(c)法(特許文献1)により、水非存在下で固体分散体を形成した場合、該固体分散体を水に分散した際に一時的に難水溶性薬物の溶解度は向上するが、一定時間経過後に薬物が結晶化し、溶解度が低下するという欠点がある。また(c)法においては、得られる固体分散体の高湿度条件下で保存時の安定性が低下する場合が知られており、さらに薬物を固体分散体とする過程で、安全性に問題のあるハロゲン系等の有機溶媒を必要とすることが多いという欠点もある。
【０００５】
(d)法においては、包接体の形成が薬物の構造に依存するため、薬物によっては包接体を形成しない場合がある［ファーマシュティカル・テクノロジー(Pharmaceutical Technology)、15巻、24-38頁(1991年)等］。
(e)法においては、水溶性の極めて低い薬物の溶解性を改善するためには多量の界面活性剤を必要とする。しかし、多くの界面活性剤は液状物質またはロウ状物質であるため、固形製剤化の妨げとなることがある。また、溶解性が改善されたとしても、薬物の性質によっては界面活性剤によってミセル化されることにより、経口吸収性が低下する場合もある（非特許文献2）。
【０００６】
特許文献2は、100〜200ng/mL未満のステロイド系薬物のバイオアベイラビリティー(生物学的利用率)を改善する方法として、糖等のビーズに該ステロイド系薬物、結合剤および任意に湿潤剤を含む水性懸濁液をコーティングし、次いでカプセルに入れる方法を開示している。しかし、この方法では、製造工程に比較的手間がかかり、その効果は、湿潤剤を含まない賦形剤との乾式混合物と比較しても血漿中濃度のAUC(Area under curve、血中濃度曲線の下面積)は2倍以下であり、不十分なものである。
【０００７】
以上の背景から、簡便かつ効果の高い、難水溶性成分の溶解性または経口吸収性が改善された組成物が望まれていた。
【特許文献１】特開昭56-110612号公報
【特許文献２】米国特許第4684636号明細書
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（J. Pharm. Sci.）、1970年、59巻、1号、p.49-52
【非特許文献２】ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレタン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin）、1970年、18巻、8号、p.1563-1568
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、難水溶性成分の溶解性または経口吸収性が改善された組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下の(1)〜(21)に関する。
(1)難水溶性成分、界面活性剤および親水性高分子の3成分を含み、水存在下で湿式造粒して得られる組成物。
(2)難水溶性成分が難水溶性薬物である(1)項記載の組成物。
(3)難水溶性成分が難水溶性食品成分である(1)項記載の組成物。
(4)賦形剤を含む(1)〜(3)項のいずれかに記載の組成物。
(5)界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびショ糖脂肪酸エステルの中から選ばれる1種または2種以上の界面活性剤である(1)〜(4)項のいずれかに記載の組成物。
(6)親水性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メタアクリル酸コポリマー、マクロゴール、デンプン、ゼラチン、デキストリン、プルラン、カンテンおよびアラビアゴムの中から選ばれる1種または2種以上の親水性高分子である(1)〜(5)項のいずれかに記載の組成物。
(7)親水性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンの中から選ばれる1種または2種以上の親水性高分子である(1)〜(5)項のいずれかに記載の組成物。
(8)賦形剤が、乳糖、白糖、デンプン、結晶セルロース、D-マンニトール、D-ソルビトール、デンプン誘導体、セルロース誘導体、炭酸塩、リン酸塩および硫酸塩の中から選ばれる1種または2種以上の賦形剤である(4)〜(7)項のいずれかに記載の組成物。
(9)賦形剤が、デンプン、結晶セルロースおよびD-マンニトールの中から選ばれる1種または2種以上の賦形剤である(4)〜(7)項のいずれかに記載の組成物。
(10)難水溶性成分がステロイド系薬物である(1)、(4)〜(9)項のいずれかに記載の組成物。
(11)難水溶性成分が、式(I)
【００１０】
【化１】
2008280352.tif 000002
【００１１】
［式中、RはNR1R2(式中、R1およびR2は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、R1およびR2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)を表す］で表される化合物［以下、化合物(I)という］である(1)、(4)〜(9)項のいずれかに記載の組成物。
(12)R1およびR2が同一または異なって、水素または置換もしくは非置換のアルキルである(11)項に記載の組成物。
(13)R1およびR2が同一または異なって、水素または炭素数1〜5のアルキルである(11)項に記載の組成物。
(14)RがNHCH2CH2CH3、N(CH(CH3)2)2またはNHC(CH3)3である(11)項に記載の組成物。
(15)界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであり、親水性高分子がヒドロキシプロピルセルロースである(1)〜(4)、(8)〜(14)項のいずれかに記載の組成物。
(16)界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであり、親水性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである(1)〜(4)、(8)〜(14)項のいずれかに記載の組成物。
(17)界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであり、親水性高分子がポリビニルピロリドンである(1)〜(4)、(8)〜(14)項のいずれかに記載の組成物。
(18)湿式造粒の方法が攪拌による湿式造粒法である(1)〜(17)項のいずれかに記載の組成物。
(19)難水溶性成分がユビデカレノンまたは脂溶性ビタミン類である(1)、(4)〜(9)項のいずれかに記載の組成物。
(20)難水溶性成分を界面活性剤および親水性高分子と共に水存在下で湿式造粒することを特徴とする難水溶性成分の溶解性改善方法。
(21)難水溶性成分を界面活性剤および親水性高分子と共に水存在下で湿式造粒することを特徴とする難水溶性成分の経口吸収性改善方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、難水溶性成分の溶解性または経口吸収性が改善された組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の組成物は、難水溶性成分、界面活性剤および親水性高分子の3成分を含み、水存在下で湿式造粒して得られる組成物であれば、特に限定されない。
難水溶性成分としては、難水溶性薬物、難水溶性食品成分等が挙げられる。
難水溶性薬物は特に限定されないが、日本薬局方の規定で「水にほとんど溶けない」または「水に極めて溶け難い」とされる薬物すべてが該当する。難水溶性薬物としては、ニフェジピン、γ-オリザノール、インドメタシン、リファンビシリン、グリセオフラビン、メフェナム酸、コルチコステロイド、フェニトイン、ユビデカレノン(補酵素Q10)、脂溶性ビタミン類、ステロイド系薬物、非ステロイド系薬物等が挙げられる。
【００１４】
本明細書におけるユビデカレノンには、生体内でユビデカレノンを生じ得る前駆体、プロドラッグ等も含まれる。
難水溶性薬物としては、好ましくは疎水性のステロイド系薬物、疎水性の非ステロイド系薬物が挙げられる。
疎水性の非ステロイド系薬物としては、キサンチン系薬物、ジベンゾオキセピン系薬物等が挙げられ、好ましくは、例えばキサンチン系薬物である化合物(II)
【００１５】
【化２】
2008280352.tif 000003
【００１６】
(式中、R3およびR4は同一または異なって、置換もしくは非置換のアルキルを表し、R5は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のビシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のトリシクロアルキルを表す)およびジベンゾオキセピン系薬物である化合物(III)
【００１７】
【化３】
2008280352.tif 000004
【００１８】
(式中、R6およびR7は同一または異なって、置換もしくは非置換のアルキルを表し、R8はハロゲンを表す)等が挙げられる。化合物(II)の具体例としては、式(IIa)
【００１９】
【化４】
2008280352.tif 000005
【００２０】
で表される化合物(IIa)等が挙げられ、化合物(III)の具体例としては、式(IIIa)
【００２１】
【化５】
2008280352.tif 000006
【００２２】
で表される化合物(IIIa)等が挙げられる。
疎水性のステロイド系薬物としては、例えば化合物(I)等が挙げられ、好ましくは、化合物(I)のうち、RがNHCH2CH2CH3、N(CH(CH3)2)2、NHC(CH3)3である化合物［各々、化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)］等が挙げられる。
化合物(I)〜(III)の各基の定義において、アルキルとしては例えば炭素数1〜15の直鎖または分岐状のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等が挙げられる。
【００２３】
アリールとしては例えば炭素数6〜14のアリール、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む3〜8員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、キノキサリニル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、プリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、2-ピリドニル、4-ピリドニル、ウラシリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル等が挙げられる。
【００２４】
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基(該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基(該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等があげられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル等が挙げられる。
【００２５】
シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜9のシクロアルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等が挙げられる。
ビシクロアルキルとしては、例えば炭素数7〜12のビシクロアルキル、より具体的にはビシクロ［2.2.1］ヘプチル、ビシクロ［2.2.2］オクチル、ビシクロ［3.3.1］ノニル等が挙げられる。
【００２６】
トリシクロアルキルとしては、例えば炭素数9〜10のトリシクロアルキル、より具体的にはアダマンチル、ノルアダマンチル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ビシクロアルキルおよび置換トリシクロアルキルの置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、ハロゲン等が挙げられ、置換アリール、置換芳香族複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基の置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン等が挙げられる。上記の定義において、アルキル、ハロゲンは各々前記と同義である。
【００２７】
難水溶性薬物は、遊離形(塩を形成していない形)としても薬理学的に許容される塩としても使用できる。薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはグリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン等の付加塩が挙げられる。
【００２８】
難水溶性食品成分としては、ユビデカレノン、脂溶性ビタミン類等が挙げられる。
脂溶性ビタミン類としては、例えばビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンF、ビタミンK、ビタミンU等が挙げられ、好ましい脂溶性ビタミン類としてはビタミンKが挙げられる。なお本明細書において、脂溶性ビタミン類には、生体内でビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンF、ビタミンK、ビタミンU等を生じ得るそれらの前駆体、プロドラッグ等も含まれる。
【００２９】
難水溶性食品成分は遊離形(塩を形成していない形)としても塩としても使用できる。難水溶性食品成分の塩としては、上記の難水溶性薬物の薬理学的に許容される塩として例示されている塩等が挙げられる。
界面活性剤は、経口投与可能なものであれば特に限定されないが、具体的には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ポロキシル10オレイルエーテル、ポロキシル20セトステアリルエーテル、ポロキシル20セチルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポロキシル40ステアレート、ポロキシル50ステアレート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、これらは2種以上組み合わせて使用してもよい。好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ(ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルの中から選ばれる2種以上の界面活性剤を組み合わせて使用してもよい)、より好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる(ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ショ糖脂肪酸エステルの中から選ばれる2種以上の界面活性剤を組み合わせて使用してもよい)。
【００３０】
親水性高分子は、水溶性あるいは水に膨潤する性質を有し、結合剤として用いられる高分子であれば特に限定されないが、非限定的に例示すると、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メタアクリル酸コポリマー、マクロゴール、デンプン、ゼラチン、デキストリン、プルラン、カンテン、アラビアゴム等が挙げられ、これらは2種以上組み合わせて使用してもよい。好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる(ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンの中から選ばれる2種以上の親水性高分子を組み合わせて使用してもよい)。
【００３１】
本発明の組成物において、難水溶性成分の含量は特に限定されないが、組成物1g中、好ましくは、0.0001〜0.5g、より好ましくは、0.01〜0.3gである。
難水溶性成分と界面活性剤および親水性高分子との重量比は特に限定されるものではないが、難水溶性成分:界面活性剤:親水性高分子＝1:0.1〜50:0.01〜20であることが好ましく、より好ましくは、1:0.5〜20:0.1〜10である。
【００３２】
本発明で用いられる難水溶性成分、界面活性剤および親水性高分子は、市販品として得られるか、公知の方法により製造することができる。特に化合物(I)、(II)、(III)は、新規化合物を含め、各々WO00/43408、特開平3-173889、特開平5-132477等に記載された方法またはそれらに準じて製造することができる。製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。化合物(I)、(II)または(III)の塩を取得したいとき、化合物(I)、(II)または(III)が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、化合物(I)、(II)または(III)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加え塩を形成させればよい。
【００３３】
本発明において、湿式造粒とは、湿らせた粉状または塊状の原料からほぼ均一な形状・大きさを有する粒を製造することを表し、好ましくは、湿らせた粉状の原料からほぼ均一な形状・大きさを有する粒を製造することをいう。造粒操作における親水性高分子の添加方法としては、親水性高分子を固体状態で添加する方法でもよいし、親水性高分子を水性溶媒に溶解させておき、溶液状態で添加する方法でもよい。
【００３４】
本発明において、湿式造粒を行なう場合に使用する水性溶媒としては、水、または水/有機溶媒の混和物が挙げられる。具体例としては、水、水/エタノール、水/イソプロピルアルコール、水/アセトン等が挙げられ、好ましくは水が挙げられる。本発明において、湿式造粒を行なう場合に使用する水性溶媒の重量は、特に限定されるものではないが、難水溶性成分:水性溶媒＝1:0.01〜0.5(重量比)であることが好ましく、より好ましくは、1:0.05〜0.2である。本発明において造粒操作に用いる装置は、攪拌式、流動式、転動流動式、押し出し式等、通常用いられる造粒装置をいずれも用いることができ、特に限定されない。乳鉢等を用いてもよい。
【００３５】
本発明の組成物は、賦形剤を含んでいてもよく、例えば上記の造粒操作において賦形剤を添加することができる。
賦形剤としては特に限定されないが、乳糖、白糖、デンプン、結晶セルロース、D-マンニトール、D-ソルビトール、デンプン誘導体(コーンスターチ等)、セルロース誘導体、炭酸塩、リン酸塩、硫酸塩等が挙げられ、1種または2種以上の組み合わせが挙げられる。好ましくはD-マンニトール、乳糖、D-マンニトール/デンプン、乳糖/デンプン、D-マンニトール/結晶セルロース、乳糖/結晶セルロース、D-マンニトール/デンプン/結晶セルロース、乳糖/デンプン/結晶セルロース等が挙げられる。より好ましくは、デンプン、結晶セルロース、D-マンニトール等が挙げられ(デンプン、結晶セルロース、D-マンニトールの中から選ばれる2種以上の賦形剤を組み合わせて使用してもよい)、さらに好ましくはD-マンニトール/デンプンが挙げられる。
【００３６】
本発明において、賦形剤は、難水溶性成分に対して、重量比で0〜1000倍量用いることができる(なお、賦形剤を難水溶性成分に対して、重量比で0倍用いるとは、賦形剤を用いないことを表す)。
その他、本発明の組成物には、崩壊剤、滑沢剤等を必要に応じて加えることができる。崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられるが、特に限定されるものではない。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、モノステアリン酸グリセリン、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
【００３７】
本発明の組成物には、さらに着色剤、香料等を任意に加えることができる。着色料としては、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、カーボンブラック、薬用炭、各種食用色素、カンゾウエキス、緑茶末、リボフラビン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、ミリスチン酸オクチルドデシル等を挙げることができる。香料としては、ウイキョウ末、ウイキョウ油、エチルバニリン、オレンジエキス、オレンジ油、オレンジエッセンス、カプシカムフレーバー、カンゾウ末、ケイヒ末、ケイヒ油、チェリーフレーバー、チョウジ油、テレビン油、トウヒ末、ハッカ油、バニラフレーバー、バニリン、ビターエッセンス、ベルモットフレーバー、メントール、ユーカリ油、リュウノウ、ロジン等を挙げることができる。
【００３８】
本発明の組成物は、そのまま顆粒剤、細粒剤として製剤化することも可能であるが、カプセルに充填してカプセル剤、あるいは打錠して錠剤とすることもできる。
以下に、実施例により、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００３９】
化合物(Ia) 0.05g、ラウリル硫酸ナトリウム0.1g、D-マンニトール0.6g、コーンスターチ0.25g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.02gを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより造粒し、60℃で30分間乾燥後、目開き420μmの篩で篩過して粉末状の固体組成物を得た。
【実施例２】
【００４０】
化合物(Ia) 0.1g、ラウリル硫酸ナトリウム0.2g、D-マンニトール1.16g、コーンスターチ0.5g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース0.04gを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより造粒し、60℃で1時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して粉末状の固体組成物を得た。
【実施例３】
【００４１】
化合物(Ia) 0.1g、ラウリル硫酸ナトリウム0.2g、D-マンニトール1.16g、コーンスターチ0.5g、ポリビニルピロリドン0.04gを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより造粒し、60℃で1時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して粉末状の固体組成物を得た。
【実施例４】
【００４２】
化合物(Ia) 0.5g、ラウリル硫酸ナトリウム1.0g、D-マンニトール5.8g、コーンスターチ2.5g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.2gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約5分間造粒を行ない、60℃で1時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
【実施例５】
【００４３】
化合物(Ia) 0.5g、ラウリル硫酸ナトリウム1.0g、D-マンニトール5.8g、コーンスターチ2.5gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、16.7重量%のヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)水溶液1.2gおよび少量の水を滴下しながら約5分間造粒を行ない、60℃で1時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
【実施例６】
【００４４】
実施例4で得られた固体組成物0.2gとクロスポビドン0.01gを混合し、油圧プレス機により3MPaの圧力で圧縮し、錠剤を得た。
【実施例７】
【００４５】
化合物(Ia) 0.5g、ラウリル硫酸ナトリウム0.5g、D-マンニトール6.3g、コーンスターチ2.5g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.2gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約5分間造粒を行ない、60℃で1時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た(実施例7の固体組成物では、ラウリル硫酸ナトリウムの添加量が実施例4でのラウリル硫酸ナトリウムの添加量の半分である)。
【実施例８】
【００４６】
化合物(Ia) 0.5g、ラウリル硫酸ナトリウム1.0g、D-マンニトール5.7g、コーンスターチ2.5g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.3gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約5分間造粒を行ない、60℃で1時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た(実施例8の固体組成物では、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)の添加量が実施例4でのヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)の添加量の1.5倍である)。
【実施例９】
【００４７】
化合物(Ia) 0.5g、ラウリル硫酸ナトリウム1.0g、D-マンニトール5.9g、コーンスターチ2.5g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.1gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約5分間造粒を行ない、60℃で1時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た(実施例9の固体組成物では、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)の添加量が実施例4でのヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)の添加量の0.5倍である)。
【実施例１０】
【００４８】
化合物(Ia) 0.5g、ラウリル硫酸ナトリウム1.0g、D-マンニトール5.8g、コーンスターチ2.5g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.2gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約15分間造粒を行ない、60℃で1時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た(実施例10では、実施例4と造粒時間が異なる)。
【実施例１１】
【００４９】
実施例4で得られた固体組成物0.2g(化合物(Ia) 0.01g相当)をゼラチンカプセル(シオノギクオリカプス製)に充填し、カプセル剤を得た。
【実施例１２】
【００５０】
実施例1の化合物(Ia)の代わりに化合物(Ib)を用い、実施例1と同じ添加剤および方法を用いて湿式造粒、乾燥、篩過を行ない、粉末状の固体組成物を得た。
【実施例１３】
【００５１】
実施例1の化合物(Ia)の代わりに化合物(Ic)を用い、実施例1と同じ添加剤および方法を用いて湿式造粒、乾燥、篩過を行ない、粉末状の固体組成物を得た。
【実施例１４】
【００５２】
化合物(IIa) 0.6g、ラウリル硫酸ナトリウム1.2g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.24gを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより造粒し、60℃で60分間乾燥して粉末状の固体組成物を得た。
【実施例１５】
【００５３】
化合物(IIIa) 0.6g、ラウリル硫酸ナトリウム1.2g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.24gを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより造粒し、60℃で60分間乾燥して粉末状の固体組成物を得た。
【実施例１６】
【００５４】
ユビデカレノン 0.1g、ラウリル硫酸ナトリウム0.2g、D-マンニトール1.66g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.04gを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより約2分間造粒し、40℃で1時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して粉末状の固体組成物を得た。
【実施例１７】
【００５５】
ユビデカレノン 0.1g、ラウリル硫酸ナトリウム0.2g、D-マンニトール1.66g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.04gを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより約10分間造粒し、40℃で1時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して粉末状の固体組成物を得た。
【実施例１８】
【００５６】
ユビデカレノン1.2g、ラウリル硫酸ナトリウム1.8gを乳鉢中で3分間混合し、この混合物2.5g、D-マンニトール7.2g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.3gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約25分間造粒を行ない、40℃で2時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
【実施例１９】
【００５７】
平均粒子径3μmを有する化合物(Ib)0.5g、ラウリル硫酸ナトリウム1.0g、D-マンニトール5.8g、コーンスターチ2.5g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.2gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約4分間造粒を行ない、60℃で2時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
【実施例２０】
【００５８】
平均粒子径29μmを有する化合物(Ib)0.5g、ラウリル硫酸ナトリウム1.0g、D-マンニトール5.8g、コーンスターチ2.5g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.2gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約4分間造粒を行ない、60℃で2時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
【実施例２１】
【００５９】
平均粒子径29μmを有する化合物(Ib)0.5g、ラウリル硫酸ナトリウム1.0g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.2gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約5分間造粒を行ない、さらにD-マンニトール5.8g、コーンスターチ2.5gを入れ、水を滴下しながら約30分間造粒を行ない、60℃で2時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
【実施例２２】
【００６０】
平均粒子径94μmを有する化合物(Ib)1.0g、ラウリル硫酸ナトリウム2.0gをジェット式粉砕機を用いて粉砕し、粉砕品を得た。この粉砕品1.5g、D-マンニトール5.8g、コーンスターチ2.5g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.2gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約4分間造粒を行ない、60℃で2時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
【実施例２３】
【００６１】
平均粒子径5μmを有する化合物(Ib)0.5g、ラウリル硫酸ナトリウム1.0g、D-マンニトール5.8g、コーンスターチ2.5g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.2gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約4分間造粒を行ない、60℃で2時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
【実施例２４】
【００６２】
平均粒子径5μmを有する化合物(Ib)0.5g、ジェット粉砕したラウリル硫酸ナトリウム1.0g、D-マンニトール5.8g、コーンスターチ2.5g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.2gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約7分間造粒を行ない、60℃で2時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
【実施例２５】
【００６３】
平均粒子径5μmを有する化合物(Ib)0.5g、ラウリル硫酸ナトリウム1g、D-マンニトール8.3g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.2gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約3分間造粒を行ない、60℃で2時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
【実施例２６】
【００６４】
平均粒子径5μmを有する化合物(Ib)0.5g、ラウリル硫酸ナトリウム1.0g、D-マンニトール5.8g、コーンスターチ2.5g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.2gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約4分間造粒を行ない、60℃で2時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
【実施例２７】
【００６５】
平均粒子径5μmを有する化合物(Ib)0.5g、ラウリル硫酸ナトリウム1.0g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.2gをビニル袋内にて1分間混合し、別にD-マンニトール5.8g、コーンスターチ2.5gをビニル袋内にて1分間混合し、両者を攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約4分間造粒を行ない、60℃で2時間乾燥後、目開き500μmの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
【実施例２８】
【００６６】
実施例19で得られた固体組成物0.2g［化合物(Ib)  0.01g相当］をゼラチンカプセル(シオノギクオリカプス製)に充填し、カプセル剤を得た。
【実施例２９】
【００６７】
実施例20で得られた固体組成物0.2g［化合物(Ib)  0.01g相当］をゼラチンカプセル(シオノギクオリカプス製)に充填し、カプセル剤を得た。
【実施例３０】
【００６８】
実施例21で得られた固体組成物0.2g［化合物(Ib)  0.01g相当］をゼラチンカプセル(シオノギクオリカプス製)に充填し、カプセル剤を得た。
【実施例３１】
【００６９】
実施例22で得られた固体組成物0.2g［化合物(Ib)  0.01g相当］をゼラチンカプセル(シオノギクオリカプス製)に充填し、カプセル剤を得た。
＜比較例1＞
化合物(Ia)0.05g、ラウリル硫酸ナトリウム0.1g、D-マンニトール0.6g、コーンスターチ0.25g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.02gを乳鉢内で乳棒によって混合し、粉末状の固体組成物を得た(実施例1においては湿式造粒を行なうのに対し、比較例1では湿式造粒を行なわない点が異なる)。
＜比較例2＞
化合物(Ia) 0.05g、ラウリル硫酸ナトリウム0.1g、D-マンニトール0.6g、コーンスターチ0.25gを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより造粒し、60℃で30分間乾燥後、目開き420μmの篩で篩過して粉末状の固体組成物を得た(実施例1の固体組成物では、組成中に親水性高分子を含むが、比較例2の固体組成物では、組成中に親水性高分子を含まない点が異なる)。
＜比較例3＞
化合物(Ia) 0.05g、D-マンニトール0.6g、コーンスターチ0.25g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.02gを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより造粒し、60℃で30分間乾燥後、目開き420μmの篩で篩過して粉末状の固体組成物を得た(実施例1の固体組成物では、組成中に界面活性剤を含むが、比較例3の固体組成物では、組成中に界面活性剤を含まない点が異なる)。
＜比較例4＞
化合物(Ia)  0.1g、D-マンニトール0.9gを乳鉢で混合し、この混合物0.1g(化合物(Ia) 0.01g相当)をゼラチンカプセル(シオノギクオリカプス製)に充填し、カプセル剤を得た。
＜比較例5＞
化合物(Ia) 0.1g、ラウリル硫酸ナトリウム0.2g、D-マンニトール0.9gを乳鉢で混合し、この混合物0.12g(化合物(Ia) 0.01g相当)をゼラチンカプセル(シオノギクオリカプス製)に充填し、カプセル剤を得た。
＜比較例6＞
実施例12と同じ組成で乳鉢内で混合し、粉末状の固体組成物を得た。
＜比較例7＞
実施例13と同じ組成で乳鉢内で混合し、粉末状の固体組成物を得た。
＜比較例8＞
化合物(IIa) 0.6g、ラウリル硫酸ナトリウム1.2g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.24gを乳鉢内で混合し、粉末状の固体組成物を得た。
＜比較例9＞
化合物(IIIa) 0.6g、ラウリル硫酸ナトリウム1.2g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.24gを乳鉢内で混合し、粉末状の固体組成物を得た。
＜比較例10＞
ユビデカレノン0.15g、ラウリル硫酸ナトリウム0.3g、D-マンニトール2.49g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL)0.06gを乳鉢内で乳棒によって混合し、粉末状の固体組成物を得た。
＜比較例11＞
化合物(Ib)0.03gを特級エタノール30mLに溶解した後、ポリソルベート80  0.9mLを添加し溶解させた。窒素気流下攪拌し、エタノールを除去した後、生理食塩液注(大塚製薬)を30mL添加し化合物(Ib)1mg/mLの注射液を得た。
＜試験例1＞
実施例1〜10および比較例1〜3で得られた固体組成物について、各々化合物(Ia)の10mg相当量を37℃の水20mLに投入し、パドルにより50回転/分で攪拌しながら経時的に溶解液0.5mLをサンプリングし、孔径0.2μmのフィルターでろ過後、化合物(Ia)の溶解度を高速液体クロマトグラフィー法により測定した。
【００７０】
経時的な化合物(Ia)の溶解度変化を表1に示す。
【００７１】
【表１】
2008280352.tif 000007
【００７２】
表1から明らかなように、比較例1〜3で得られた固体組成物に比べ、実施例1〜10で得られた固体組成物は高い溶解性を示し、1時間経過後にもその高い溶解性を保持していた。
また、親水性高分子の種類を変更した実施例2および3の固体組成物においても、高い溶解性は保持されていた。
＜試験例2＞
実施例11、比較例4および比較例5で得たカプセル剤の溶解性を、試験例1記載の方法と同様の方法で調べた。経時的な化合物(Ia)の溶解度の変化を表2に示す。
【００７３】
【表２】
2008280352.tif 000008
【００７４】
＜試験例3＞
実施例11、比較例4および比較例5で得たカプセル剤の経口吸収性(イヌ)を評価した。各カプセル剤1カプセルを、各々ビーグル犬に経口投与し、所定時間ごとに採血した。次いで、血漿中の化合物(Ia)の濃度を高速液体クロマトグラフィー法で測定し、薬動力学的パラメーターを算出した。実施例11、比較例4のカプセル剤については3例の平均とその標準偏差、比較例5のカプセル剤については2例の平均として、血漿中濃度推移を図1に、薬動力学的パラメーターを表3に示す。なお、表3において、Tmax、Cmax、AUC0-∞は各々、最高血中濃度に到達する時間(血中濃度曲線のピークに到達する時間)、最高血中濃度(血中濃度曲線のピークにおける濃度)、投与開始時〜薬物消失時迄の血中濃度曲線の下面積(Area under curve)を表す。
【００７５】
【表３】
2008280352.tif 000009
【００７６】
表2、3および図1から明らかなように、本発明に係る組成物を充填した実施例11のカプセル剤は、湿式造粒操作を行なっていない比較例4、5のカプセル剤に比べ高い溶解性および経口吸収性を示した。
＜試験例4＞
実施例12、実施例13、比較例6および比較例7で得た固体組成物0.2g(薬物0.01g相当)につき、化合物(Ib)および化合物(Ic)の溶解性を、試験例1と同様の方法で調べた。結果を表4に示す。
【００７７】
【表４】
2008280352.tif 000010
【００７８】
表4から明らかなように、本発明に係る固体組成物(実施例12、13)の溶解性は、湿式造粒操作を行なっていない比較例6、7の固体組成物に比べ高かった。
＜試験例5＞
実施例4と同じ方法で得た固体組成物を40℃、75%相対湿度(RH, relative huimidity)で3ヶ月保存した。保存前後の固体組成物について、試験例1と同じ方法で化合物(Ia)の溶解性を調べた。結果を表5に示す。
【００７９】
【表５】
2008280352.tif 000011
【００８０】
表5から明らかなように、本発明に係る固体組成物(実施例4)は40℃、75%相対湿度で3ヶ月保存後においても保存前と同様の高い溶解性を示し、温度および湿度に対して安定であった。
＜試験例6＞
実施例14、実施例15、比較例8および比較例9で得られた粉末状固体組成物について、化合物(IIa)または化合物(IIIa)の10mg相当量を37℃の水20mLに投入し、パドルにより50回転/分で攪拌しながら経時的に溶解液0.5mLをサンプリングし、孔径0.8μmのフィルターでろ過後、化合物(IIa)または化合物(IIIa)の溶解度を高速液体クロマトグラフィー法により測定した。
【００８１】
経時的な各薬物の溶解度を表6に示す。
【００８２】
【表６】
2008280352.tif 000012
【００８３】
表6から明らかなように、実施例14および15の固体組成物において、化合物(IIa)および化合物(IIIa)の溶解性は、湿式造粒操作を行なっていない比較例8、9の固体組成物における化合物(IIa)および化合物(IIIa)の溶解性に比べて、高かった。
＜試験例7＞
実施例16〜18および比較例10で得られた固体組成物について、ユビデカレノンの10mg相当量を37℃の水20mLに投入し、パドルにより50回転/分で攪拌しながら経時的に溶解液0.5mLをサンプリングし、孔径0.8μmのフィルターでろ過後、ユビデカレノンの溶解度を高速液体クロマトグラフィー法により測定した。
【００８４】
経時的な各薬物の溶解度を表7に示す。
【００８５】
【表７】
2008280352.tif 000013
【００８６】
表7から明らかなように、実施例16〜18の固体組成物において、ユビデカレノンの溶解性は、湿式造粒操作を行なっていない比較例10の固体組成物におけるユビデカレノンの溶解性に比べて、高かった。
＜試験例8＞
実施例19〜27で得られた固体組成物について、各々化合物(Ib)の10mg相当量を37℃の水20mLに投入し、パドルにより50回転/分で攪拌しながら経時的に溶解液0.5mLをサンプリングし、孔径0.8μmのフィルターでろ過後、化合物(Ib)の溶解度を高速液体クロマトグラフィー法により測定した。
【００８７】
経時的な化合物(Ib)の溶解度変化を表8に示す。
【００８８】
【表８】
2008280352.tif 000014
【００８９】
表8から明らかなように、実施例19〜27の固体組成物において、化合物(Ib)の溶解性は、湿式造粒操作を行っていない比較例6の固体組成物における化合物(Ib)の溶解性に比べて、有意に高かった。
＜試験例9＞
実施例28〜31で得られたカプセル剤の経口吸収性(イヌ)を評価した。各カプセル剤1カプセルを、各々ビーグル犬に経口投与し、所定時間ごとに採血した。次いで、血漿中の化合物(Ib)の濃度を高速液体クロマトグラフィー法で測定し、3または4例の平均とその標準偏差を求め、薬動力学的パラメーターを算出した。また、比較例11の注射液10mLを静脈内投与し、同様に採血・測定・算出した。
【００９０】
血漿中濃度推移を図2に、薬動力学的パラメーターを表9に示す。
【００９１】
【表９】
2008280352.tif 000015
【００９２】
表9および図2から明らかなように、本発明に係る組成物を充填したカプセル剤は、表8に示した溶解性と相関し、静脈内投与(比較例11)した場合の16〜65%のAUCを示すという高い経口吸収性を示した。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】化合物(Ia)0.01gを含有する固体組成物をビーグル犬に経口投与したときの化合物(Ia)の血漿中濃度推移を表した図である。
【図２】化合物(Ib)0.01gを含有する固体組成物または注射液をビーグル犬に経口または静脈投与したときの化合物(Ib)の血漿中濃度推移を表した図である。
【００９４】
図1および図2に用いている符号の説明は、以下の通りである。
-○-:実施例11の組成物を経口投与したときの化合物(Ia)の血漿中濃度推移である。
-□-:比較例4の組成物を経口投与したときの化合物(Ia)の血中濃度推移である。
-△-:比較例5の組成物を経口投与したときの化合物(Ia)の血漿中濃度推移である。
-●-:実施例28の組成物を経口投与したときの化合物(Ib)の血漿中濃度推移である。
--○--:実施例29の組成物を経口投与したときの化合物(Ib)の血漿中濃度推移である。
-▲-:実施例30の組成物を経口投与したときの化合物(Ib)の血漿中濃度推移である。
--□--:実施例31の組成物を経口投与したときの化合物(Ib)の血漿中濃度推移である。
-■-:比較例11の注射液を静脈内投与したときの化合物(Ib)の血漿中濃度推移である。
【図１】
2008280352.tif 000016
【図２】
2008280352.tif 000017