(57)【要約】【課題】少なくとも１種類の活性剤の投与のための涙点プラグを提供する。【解決手段】本発明は、活性剤を投与するための涙点プラグを提供する。プラグは、本体（５０）を有し、少なくとも１種類の活性剤が本体全体にわたって分散して設けられまたは本体は、少なくとも１種類の活性剤を含むポリマー材料により被覆されている。【選択図】図５
2008049129.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
涙点プラグにおいて、
第１の端部、第２の端部、および２つの前記端部の間に延びる側面を備えた本体と、
前記本体全体にわたり含まれた少なくとも１種類の活性剤と、
を有する、涙点プラグ。
【請求項２】
請求項１記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、少なくとも部分的に水溶性でありかつ経時的に溶解するポリマー材料で構成され、前記本体は、前記ポリマー材料が溶解するにつれて前記活性剤を放出する、涙点プラグ。
【請求項３】
請求項１記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、生分解性のポリマー材料で構成され、前記本体は、前記ポリマー材料が分解するにつれて前記活性剤を放出する、涙点プラグ。
【請求項４】
請求項１記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、水に不溶性でありかつ非生分解性であるポリマー材料で構成され、
前記活性剤は、前記キャップから受動的に拡散する、涙点プラグ。
【請求項５】
涙点プラグにおいて、
第１の端部、第２の端部、および２つの前記端部の間に延びる側面を備えた本体、
を有し、
少なくとも１種類の活性剤が、前記本体全体にわたり含まれており、
前記本体の少なくとも一部分を除いた全ての部分の表面が、前記活性剤に対して不透過性のメンブレンにより被覆されている、涙点プラグ。
【請求項６】
請求項５記載の涙点プラグにおいて、
前記側面は、形状が実質的に円形である外周部を有する、涙点プラグ。
【請求項７】
請求項５または６記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、少なくとも部分的に水溶性でありかつ経時的に溶解するポリマー材料で構成されており、前記本体は、前記ポリマー材料が溶解するにつれて前記本体の被覆されていない部分を介して前記活性剤を放出する、涙点プラグ。
【請求項８】
請求項５または６記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、生分解性でありかつ経時的に分解するポリマー材料で構成されており、前記本体は、前記ポリマー材料が分解するにつれて前記本体の被覆されていない部分を介して前記活性剤を放出する、涙点プラグ。
【請求項９】
請求項５または６記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、水に不溶性でありかつ非生分解性であるポリマー材料で構成されている、涙点プラグ。
【請求項１０】
請求項９記載の涙点プラグにおいて、
前記活性剤は、前記本体の被覆されていない部分を介して受動的に拡散する、涙点プラグ。
【請求項１１】
請求項９記載の涙点プラグにおいて、
前記メンブレンは、水を通し、
水は、前記メンブレンを介して前記本体中に拡散して浸透勾配を生じさせ、
前記活性剤は、前記浸透勾配により前記本体の被覆されていない部分を通過させられる、涙点プラグ。
【請求項１２】
涙点プラグにおいて、
第１の端部、第２の端部、および２つの前記端部の間に延びる側面を備えた本体、
を有し、
前記側面の一部分は、前記側面の残部の寸法よりも大きな寸法を有しており、
前記本体は、少なくとも１種類の活性剤を含むポリマー材料により被覆され、
前記本体は、前記活性剤に対して不透過性である、涙点プラグ。
【請求項１３】
請求項１２記載の涙点プラグにおいて、
前記側面は、形状が実質的に円形である外周部を有する、涙点プラグ。
【請求項１４】
請求項１２または１３記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、少なくとも部分的に水溶性でありかつ経時的に溶解するポリマー材料で構成され、前記本体は、前記ポリマー材料が溶解するにつれて前記活性剤を放出する、涙点プラグ。
【請求項１５】
請求項１２または１３記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、生分解性でありかつ経時的に分解するポリマー材料で構成され、前記本体は、前記ポリマー材料が分解するにつれて前記活性剤を放出する、涙点プラグ。
【請求項１６】
請求項１２または１３記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、水に不溶性でありかつ非生分解性であるポリマー材料で構成され、
前記活性剤は、前記キャップから受動的に拡散する、涙点プラグ。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、眼、鼻、および咽喉のうちの１つまたは２つ以上に物質を投与するのに適した器具に関する。特に、本発明は、少なくとも１種類の活性剤の投与のための涙点（punctal）プラグに関する。
【０００２】
〔関連出願〕
本願は、２００６年６月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／８０５，３８０号明細書の優先権を主張するものである。
【０００３】
〔発明の背景〕
ヒトの涙は、涙腺により分泌され、眼の表面を横切って、眼瞼がこれらの眼瞼の内端部で互いに一緒になる場所に位置する浅いプール（涙湖と呼ばれている）まで流れる。ここから、涙は、各眼瞼内の小さな開口部を介して流出する。これら開口部は、上涙点（the superior lacrimal puncta）および下涙点（the inferior lacrimal puncta）と呼ばれている。これら上下の涙点（punctum）から、涙は、それぞれ上下の涙小管の中に流れ込む。これら涙小管は、涙嚢に通じる管状の通路である。涙嚢は、鼻涙管の上拡張部分であり、この部分は、涙を鼻器官系中に排出する。かくして、鼻涙管に通じている涙小管を介して活性剤を鼻および咽喉に投与することができる。
【０００４】
活性剤は、眼の疾患および障害の治療のために眼に投与される場合が多い。活性剤を眼に投与する従来手段は、眼の表面への局所適用を含む。眼は、局所投与に比類無く適している。というのは、正しく構成されると、局所適用活性剤は、角膜を通って入り込んで眼の内部で治療的濃度レベルまで上昇するからである。眼の疾患および障害用の活性剤は経口的にまたは注入によって投与されてもよいが、かかる投与経路は、経口投与では、活性剤が眼にあまりにも低い濃度で到達するので所望の薬理学的効果を得ることができず、これらの使用法は、著しい全身性副作用により複雑であり、しかも注入は、感染の恐れをもたらすので、不都合である。
【０００５】
眼用活性剤の大部分は、現在、点眼薬を用いて局所的に投与されており、点眼薬は、用途によっては効果的であるが、効率が悪い。液滴が眼に添加たされた場合、液滴は、眼と眼瞼との間の嚢状空洞（ポケット）である結膜嚢からあふれ、それにより、液滴の相当な部分が、頬上への眼瞼縁のオーバーフローに起因して失われることになる。加うるに、眼表面上に止まっている液滴の相当な部分は、涙点中に排出され、薬剤の濃度を稀釈する。
【０００６】
〔発明および例示の実施形態の詳細な説明〕
本発明は、鼻涙管および眼の涙液のうち一方またはこれら両方に活性剤を投与するために使用できる涙点プラグを提供する。涙点プラグは、（ａ）第１の端部、第２の端部、および２つの端部の間に延びる側面を備えた本体と、（ｂ）本体の第１の端部に隣接するキャップ、本体の第２の端部に隣接するキャップ、または本体の第１の端部および第２の端部の両方に隣接するキャップとを有し、本質的に（ａ）および（ｂ）から成り、または（ａ）および（ｂ）から成り、キャップは、少なくとも１種類の活性剤を含む活性剤含有物質で構成されている。
【０００７】
涙点プラグのうちの或るものでは、図１、図２、および図３に示すように、活性剤は、プラグの本体全体にわたり分散され、活性剤は、例えば、本体が溶解または分解すると放出されるか、あるいは、活性剤は、本体の構成材料に応じて、本体から拡散する。変形例として、図４、図５、図６、および図１０に例示されているように、活性剤は、プラグの本体全体にわたり分散されているが、涙点プラグの少なくとも一部分を除いた全ての部分の表面は、活性剤に対して不透過性であるメンブレンにより被覆されている。活性剤は、本体の１つまたは複数の被覆されていない部分を通して放出される。
【０００８】
さらに別の涙点プラグは、活性剤を含むポリマー材料により被覆されている。かかる一実施形態では、図９を参照すると、涙点プラグは、本体９０に設けられていて、その表面積を増大させる１つまたは２つ以上、好ましくは少なくとも２つの凹部９５を有している。被膜を構成するポリマー材料に応じて、活性剤は、被膜が溶解または分解すると、被膜９８から放出されるか、あるいは、活性剤は、被膜から拡散する。
【０００９】
活性剤を眼の涙液中に投与するためには、涙点プラグが涙小管内に挿入され、活性剤は、眼の涙液中に放出される。図２を参照すると、涙液中への投与のためには、襟部３４が、好ましくは、涙点プラグの本体に連結されており、涙点プラグが涙小管内に挿入されると、涙液中への投与が行なわれる。襟部３４は、涙点の外部に載る。鼻涙管内への活性剤の投与のためには、涙点プラグは涙小管内に好ましくは深く挿入され、活性剤は、鼻涙管内に放出される。本発明の特定の実施形態では、例えば図２、図３、図５、図６、図７、図８、および図９に示すように、本体は、涙点プラグを涙小管内に固定する拡大セグメント２２，３２，５２，６２，７２，８２，および９２をそれぞれ有している。
【００１０】
本明細書で用いる「涙点プラグ」という用語は、下涙点または上涙点を通って眼の下涙小管または上涙小管内に挿入されるのに適した寸法および形状の器具を意味している。
【００１１】
本明細書で用いる「活性剤」という用語は、障害または疾患を治療し、抑制し、または予防できる薬剤を意味している。例示の薬剤は、医薬品および栄養補助食品（nutraceuticals）を含むが、これらに限定されない。好ましい活性剤は、眼、鼻、および咽喉のうち１つまたは２つ以上の障害または疾患を治療し、抑制し、または予防できる。
【００１２】
本明細書で用いる「少なくとも部分的に水溶性である材料（または物質）」という表現は、水性環境に暴露されると、その結果として物質の検出可能な溶解が起こるのに十分なレベルの水中での溶解性を示す材料（または物質）を意味している。
【００１３】
本明細書で用いる「生分解性である材料（または物質）」という表現は、一般に哺乳動物中に存在している生物学的に活性の物質に曝されると、検知可能な程度まで分解する材料（または物質）を意味している。
【００１４】
本明細書で用いる「水に不溶性の材料（または物質）」という表現は、水に曝されても実質的には溶解しない材料（または物質）を意味している。
【００１５】
本明細書で用いる「非生分解性である材料（または物質）」という表現は、一般に哺乳動物中に存在している生物学的に活性の物質に曝されても、実質的には分解しない材料（または物質）を意味している。
【００１６】
本明細書で用いる「活性剤に対して不透過性であるメンブレン」という表現は、極微量の活性剤しか通すことができないメンブレンを意味している。
【００１７】
本明細書で用いる「水を通すメンブレン」という表現は、検出可能なレベルの水を通すことができるメンブレンを意味している。
【００１８】
本明細書で用いる「（１つの）凹部」、「（複数個の）凹部」、およびその全ての変形語は、涙点プラグの本体に設けられていて、本体の表面積を効果的に増大させる任意寸法または形状の凹みを意味している。
【００１９】
本発明は、活性剤を眼の涙液または鼻涙管に投与する多くの涙点プラグを含む。涙点プラグは、好ましくは、下涙小管、上涙小管、または下涙小管および上涙小管の両方内に挿入される。涙点プラグが活性剤を眼の涙液に投与するために用いられている場合、涙点プラグは、好ましくは、本体の一端部に襟部を有する。襟部は、涙点プラグの一部分であり、この部分は、涙小管内への涙点プラグの挿入後には襟部の少なくとも一部分が涙小管を越えて延び、涙小管の外部に位置するのに十分な程度まで、本体の一端部から半径方向外方に延びている。襟部が設けられていない涙点プラグの一部分が、各眼瞼の縁の涙小管の開口部である下涙小管または上涙小管のうちの一方の中に挿入される。図３を参照すると、拡大セグメント３２および本体３０は、いずれか一方の涙小管中に挿入され、襟部３４が、涙小管の外部に当たって位置しまたは載り、涙点プラグが涙小管内に滑り落ちないようにしており、従って、涙点プラグと眼の涙液との接触が、維持されるようになっている。襟部は、涙点プラグを涙小管内に少なくとも部分的に固定するのに十分な任意の寸法および形状のものであってよい。
【００２０】
涙点プラグが、活性剤を鼻涙管に投与するために用いられている場合、涙点プラグは、好ましくは襟部を備えておらず、これにより、涙点プラグは、一方または両方の涙小管内に、活性剤が涙嚢内に放出されるのに十分な深さで挿入できるようになっている。図１、図２、および図４には、活性剤を鼻涙管に投与するのに有用な涙点プラグの例が示されている。
【００２１】
本発明の多くの涙点プラグは、各々、種々の特徴および利点を備えている。例えば、或る涙点プラグは、第１の端部、第２の端部、およびこれら２つの端部の間に延びる側面を備えた本体を有する。側面は、好ましくは、形状が実質的に円形の外周部（outer diameter）を有する。或る涙点プラグの側面の一部分は、側面の残部の外径（outer diameter）よりも大きな外径を有している。図５を参照すると、側面の拡大部分５２は、涙点プラグを涙小管内に固着または固定する。拡大部分は、拡大部分が少なくとも部分的に涙点プラグを涙小管内に固着する限り、任意の寸法または形状のものであってよく、また、側面の任意の部分上に存在してよい。有利には、拡大部分は、平たくされた頂点を有する逆三角形の形をしていてもよい。
【００２２】
或る涙点プラグでは、少なくとも１種類の活性剤が、涙点プラグの実質的に本体全体にわたって設けられるか、全体にわたって分散されるか、または別な方法で本体全体に含まれており、本体それ自体が、活性剤のキャリヤとして役立つようになっている。本発明の或る実施形態では、好ましくは、涙点プラグが襟部を備えている実施形態では、活性剤は、本体から眼の涙液中に放出される。活性剤はまた、本体から鼻涙管内に放出可能である。本発明の特定の特徴では、活性剤は、本体から眼の涙液と鼻涙管の両方の中に放出される。
【００２３】
本体を構成する活性剤含有材料に応じて、活性剤は本体からほぼ即座に放出されてもよいし、または活性剤は所望の期間にわたり持続的に放出されてもよい。例えば、本体は、少なくとも部分的に水に溶けるポリマー材料で構成されていてもよい。かかる本体が涙小管または涙液の水性環境に曝されると、かかる本体は、好ましくは、溶解し、溶解するにつれて活性剤を放出する。本体のポリマー材料の水溶性は、典型的には、その溶解率に正比例する。少なくとも部分的に水に溶ける適当なポリマー材料は、例えば、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリアクリル酸、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）、ホスホリルコリン誘導体を含む（これには限定されない）ホスホリピド（phosolipid）、ポリスルホベタイン、ポリサッカリド（polysaccharide）および炭水化物、例えばヒアルロン酸、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ジェランガム、グアーガム、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、およびアルギン酸など、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、およびオバルブミンを含む（これらには限定されない）タンパク質、ならびに、ポリアミノ酸を含む。この一覧表のポリマー材料は、疎水性ポリマーおよびモノマーと共重合されていてもよいし、または混合されていてもよい。
【００２４】
変形例として、本体が活性剤のキャリヤとして役立つ涙点プラグに関し、涙点プラグの本体は、例えば典型的には哺乳動物中に存在する生物学的に活性な物質に曝されると、化学的に分解する生分解性ポリマー材料で構成されたものであってもよい。生分解性ポリマー材料は、好ましくは、生体内条件下で加水分解される。生分解は、典型的には、溶解よりもゆっくりと生じ、プラグの本体は、活性剤のより遅い持続的な放出が望まれる場合、生分解性材料で作られてもよい。適当な生分解性ポリマー材料は、グリコリド、ラクチド、イプシロン−カプロラクトンおよび他のヒドロキシ酸のポリマーおよびオリゴマー、ならびに非毒性でありまたは体内に通常の代謝物質として存在する物質を生じさせる他の生物学的に分解性のポリマーを含むが、これらには限定されない。好ましいポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）は、ポリ（グリコール酸）、ポリ（２−ジオキサノン）（poly（2-dioxanone））、ポリ（ＤＬ−乳酸）およびポリ（Ｌ−乳酸）である。他の有用な材料は、ポリ（アミノ酸）、ポリカーボネート、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファジン）（poly（phosphazine））およびポリ（リン酸エステル）を含む。ポリラクトン、例えばポリ（イプシロン−カプロラクトン）、ポリ（デルタ−カプロラクトン）、ポリ（デルタ−バレロラクトン）およびポリ（ガンマ−ブチロラクトン）もまた有用であり、キトサン、アルギン酸、コラーゲン、およびゼラチンも同様である。本発明の特定の特徴では、本体を構成するポリマー材料は、１種類または２種類以上の溶解性かつ生分解性ポリマーの混合物であってもよい。
【００２５】
変形例として、活性剤のキャリヤとして役立つ涙点プラグの本体を水に不溶性でありかつ非生分解性の材料で構成されていてもよいが、この本体からは、活性剤が拡散することができる。この種の適当なポリマー材料は、架橋ポリマー、例えば、架橋ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリアクリル酸、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）を含むが、これらには限定されない。これらポリマーは、疎水性ポリマーおよびモノマーのうちの一方または両方と共重合されているか、または混合されていてもよい。水に不溶性でありかつ非生分解性の適当なポリマーのさらなる例は、シリコーン、シリコーン混合物、シリコーンコポリマー、例えば、ｐＨＥＭＡ（ポリヒドロキシエチルメタクリレート）の親水性モノマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、およびグリセロール、例えば米国特許第５，９６２，５４８号明細書、同第６，０２０，４４５号明細書、同第６，０９９，８５２号明細書、同第６，３６７，９２９号明細書、および同第６，８２２，０１６号明細書（なお、これらの米国特許は、その記載内容全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているシリコーンヒドロゲルポリマー、ホスホリルコリン誘導体を含む（これには限定されない）ホスホリピド（リン脂質）、ポリスルホベタイン、ポリサッカリド（多糖類）、炭水化物、例えばヒアルロン酸、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ジェランガム、グアーガム、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸（chondritin sulfate）、ヘパリン、およびアルギン酸、タンパク質、例えばゼラチン、コラーゲン、アルブミン、およびオバルブミン、ポリアミノ酸、フッ化ポリマー、例えばポリテトラフルオロエチレン（“ＰＴＦＥ”）、ポリフッ化ビニリデン（“ＰＶＤＦ”）、およびテフロン（登録商標）、ポリプロピレン、ポリエチレン、ナイロン（登録商標）、およびエチレンビニルアルコール（“ＥＶＡ”）を含む。水に不溶性でありかつ（あるいは）非生分解性の適当なポリマーの追加の例は、シリコーン、ポリウレタン、シアノアクリレート、ポリアクリル酸、フィブリン、および架橋タンパク、例えばアルブミンおよびコラーゲン−ゼラチンを含むが、これらには限定されない。
【００２６】
本発明のプラグに用いられる活性剤の量は、選択された１種類または複数種類の活性剤、涙点プラグを介して投与されるべき所望の服用量、所望の放出率、活性剤の融点、およびキャップを形成するために用いられる材料で決まる。好ましくは、使用量は、治療的に有効な量であり、これは、所望の治療、抑制、または予防効果を達成するのに有効な量を意味する。典型的には、約０．０５〜約２０，０００マイクログラムの量の活性剤が用いられてよい。活性剤とポリマー材料の比は、約１０％〜約９０％、好ましくは約２０％〜約５０％である。
【００２７】
本体が少なくとも１種類の活性剤のキャリヤとして役立つ涙点プラグは、例えば溶液流延、押出成型、共有結合またはイオン結合の形成による化学的架橋、旋盤加工、圧縮成型、射出成型、液体注入成型、吹込成型および重合のような技術を含む方法を用いて製造でき、かかる重合としては、光重合、熱重合、イオン開始重合、およびレドックス開始重合が挙げられる。活性剤は、本体の製造中に本体を構成する材料に添加することによりキャップに混ぜ込まれてもよいし、または活性剤は、涙点プラグのキャップの製造に続いて、例えば活性剤の溶液を予め成型された本体中に浸すことにより活性剤を涙点プラグの本体に加えられてもよい。
【００２８】
本体が活性剤のキャリヤとして役立つ涙点プラグの本体の一部分を除いた全ての部分の表面は、活性剤に対して不透過性であるメンブレンにより被覆されていてもよく、これにより、活性剤は、本体の被覆されていない部分からのみ放出されるようになる。被覆されていない部分は、活性剤の所望の放出場所に応じて、本体上の任意の場所（もし存在していれば、襟部を含む）であってよい。本発明の或る実施形態では、涙点プラグが涙小管内に挿入されると、本体の被覆されていない部分は、眼に向き、活性剤は、眼の涙液中に放出される。本発明の他の特徴では、涙点プラグが涙小管内に挿入されると、本体の被覆されていない部分は、鼻涙管に向き、活性剤は、鼻涙管内に放出される。本発明の更に別の実施形態では、涙点プラグが涙小管内に挿入されると、本体の被覆されていない部分は、眼および鼻涙管に向き、活性剤は、眼の涙液と鼻涙管の両方の中に放出される。
【００２９】
被膜は、好ましくは、活性剤に対して不透過性である材料で作られ、かかる材料は、エチレンビニルアルコール、エチレンビニルアセテート、セルロース誘導体、例えば、セルロースアセテート、ポリジメチレンシロキサン誘導体、およびポリウレタンを含むが、これらには限定されない。或る涙点プラグでは、メンブレンは、水を通さず、活性剤は、本体の被覆されていない部分を通って受動的に拡散する。かかるメンブレンを上記段落に一覧表示された材料で作るのが良い。
【００３０】
別の涙点プラグでは、メンブレンは、水を通すが、活性剤は不透過性である。涙小管内への挿入に続いて、水は、メンブレンを通って本体内に拡散して浸透勾配を作る。これは、例えば、米国特許第６，９２３，８８０号明細書および同第５，８１７，３３５号明細書に記載されており、これらの米国特許は、その記載内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。次に、活性剤は、浸透勾配により本体の被覆されていない部分を通過させられる。水を通すが、活性剤が不透過性であるメンブレンは、例えば、ＨＹＴＲＥＬ（登録商標）ポリブチレンテレフタレートエラストマー、セルロースエーテル、セルロースエステル、水分流動促進ポリビニルアセテートコポリマー、およびエチレンビニルアルコールを含む材料から作られてもよい。
【００３１】
図７および図８を参照すると、或る実施形態では、活性剤は、本体内には含まれず、それぞれ、本体７０，８０は、それぞれポリマー材料７８，８８で被覆されており、これらポリマー材料は、少なくとも１種類の活性剤を含有し、この本体は、活性剤に対して不透過性である。被膜の厚さは増大されてもよく、本体の寸法は、それに比例して減少させてもよく、これにより、涙点プラグが保持できる活性剤の量が増大される。かくして、被膜は、所望量の活性剤を保持するのに十分な任意の厚さのものであってよい。かかる涙点プラグのうちの或るものは、本体に設けられていて、本体の表面積を増大させる凹部を更に有していてもよい。凹部は、任意の寸法または形状のものであってよい。
【００３２】
被膜は、少なくとも部分的に水に溶けるポリマー材料で構成されてもよい。かかる被膜が涙小管または涙液の水性環境に曝されると、かかる被膜は、溶解し、溶解するにつれて活性剤を放出する。被膜を構成するポリマー材料の水溶性は、典型的には、その溶解率に正比例する。少なくとも部分的に水に溶ける適当なポリマー材料は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリアクリル酸、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）、ホスホリルコリン誘導体を含むが、これに限定されないホスホリピド（phosolipid）、ポリスルホベタイン、例えばヒアルロン酸、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ジェランガム、グアーガム、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリンおよびアルギン酸を含むが、これらに限定されないポリサッカリド（polysaccharide）および炭水化物、例えばゼラチン、コラーゲン、アルブミン、およびオバルブミンを含むが、これらに限定されないタンパク質、ならびにポリアミノ酸、を含むがこれらに限定されない。この一覧表のポリマー材料は、疎水性ポリマー、モノマー、またはこれら両方と共重合されているか、または混合されていてもよい。
【００３３】
変形例として、皮膜は、例えば典型的には哺乳動物中に存在する生物学的に活性な物質に曝されると、化学的に分解する生分解性のポリマー材料で構成されていてもよい。生分解性のポリマー材料は、好ましくは、生体内条件下で加水分解される。生分解は、典型的には、溶解よりもゆっくりと起こり、かくして、皮膜は、活性剤のより遅い持続的な放出が望まれる場合、生分解性材料で作られていてもよい。適当な生分解性のポリマー材料は、グリコリド、ラクチド、イプシロン−カプロラクトンおよび他のヒドロキシ酸のポリマーおよびオリゴマー、ならびに非毒性であるか、または体内に通常の代謝物質として存在する物質を生じさせる他の生物学的に分解性のポリマーを含むが、これらには限定されない。好ましいポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）は、ポリ（グリコール酸）、ポリ（２−ジオキサノン）（poly（2-dioxanone））、ポリ（ＤＬ−乳酸）およびポリ（Ｌ−乳酸）である。他の有用な材料は、ポリ（アミノ酸）、ポリカーボネート、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファジン）（poly（phosphazine））およびポリ（リン酸エステル）を含む。ポリラクトン、例えばポリ（イプシロン−カプロラクトン）、ポリ（デルタ−カプロラクトン）、ポリ（デルタ−バレロラクトン）およびポリ（ガンマ−ブチロラクトン）もまた有用であり、キトサン、アルギン酸、コラーゲン、およびゼラチンも同様である。本発明の特定の特徴では、キャップを構成するポリマー材料は、１種類または２種類以上の溶解性かつ生分解性のポリマーの混合物で構成されていてもよい。
【００３４】
変形例として、被膜は、水に不溶性でありかつ非生分解性のポリマー材料で構成されてもよいが、この皮膜からは、活性剤が拡散することができる。この種の適当なポリマー材料は、典型的には架橋ポリマーを含むが、これに限定されず、架橋ポリマーは、架橋ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリアクリル酸、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）を含むが、これらには限定されない。これらのポリマーは、疎水性ポリマーおよびモノマーのうちの一方または両方と共重合されるか、または混合されてもよい。水に不溶性でありかつ非生分解性の適当なさらなるポリマーは、シリコーン、シリコーン混合物、シリコーン共重合体、例えば、ｐＨＥＭＡ（ポリヒドロキシエチルメタクリレート）の親水性モノマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、およびグリセロール、米国特許第５，９６２，５４８号明細書、同第６，０２０，４４５号明細書、同第６，０９９，８５２号明細書、同第６，３６７，９２９号明細書、および同第６，８２２，０１６号明細書（これらの米国特許は、その記載内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。）に記載されているものを含むが、これらに限定されないシリコーンヒドロゲルポリマー、ホスホリルコリン誘導体を含むが、これには限定されないホスホリピド（リン脂質）、ポリスルホベタイン、ポリサッカリド（多糖類）、炭水化物、例えばヒアルロン酸、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ジェランガム、グアーガム、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸（chondritin sulfate）、ヘパリンおよびアルギン酸、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、およびオバルブミンを含むが、これらに限定されないタンパク質、ポリアミノ酸、フッ化ポリマー、例えばＰＴＦＥ、ＰＶＤＦおよびテフロン（登録商標）、ポリプロピレン、ポリエチレン、ナイロン（登録商標）、およびＥＶＡ（すなわち、エチレン−酢酸ビニール共重合体）を含むが、これらに限定されない。水不溶性と非生分解性のうち一方またはこれら両方を有する適当なポリマーのさらなる例は、シリコーン、ポリウレタン、シアノアクリレート、ポリアクリル酸、フィブリン、および架橋タンパク質、例えばアルブミンおよびコラーゲン−ゼラチンを含むが、これらには限定されない。
【００３５】
本体が少なくとも１種類の活性剤で作られたポリマー材料により被覆されている涙点プラグの場合、まず本体は、例えば溶液流延、押出成型、共有結合またはイオン結合の形成による化学的架橋、旋盤加工（lathing）、圧縮成型、射出成型、液体注入成型、吹込成型および重合を含んでいてよい適宜な工程を用いて製造され、かかる重合は、光重合、熱重合、イオン開始重合、およびレドックス開始重合を含む。次に、本体は、種々の工程のうちの任意のものを用いて、活性剤を含有したポリマー材料により被覆され、かかる工程は、浸漬被覆、スピンコーティング、蒸着被覆、吸着、積層品の組み込み、予め成型された被膜の付着、プラズマ被覆、粉末被覆、電気吹き付けを含む吹き付け被覆を含むが、これらには限定されない。被膜を涙点プラグの表面上に重合させ、機械的インターロックを介して吸着させ、溶剤キャリヤの蒸発を介して析出させ、冷却時に析出または凝固させ、架橋剤を使用して化学的に結合させるか、または、接着剤を介して結合させてもよい。変形例として、被膜は、プラグの本体および襟部のうちの一方またはこれら両方の周りに設けられた非結合状態のスリーブの形態であってもよい。
【００３６】
本発明のプラグに用いられる活性剤の量は、選択された１種類または複数種類の活性剤、涙点プラグを介して投与されるべき所望の服用量、所望の放出率、活性剤の融点、およびキャップを形成するために用いられる材料で決まる。好ましくは、使用量は、治療的に有効な量であり、これは、所望の治療、抑制、または予防効果を達成するのに有効な量を意味する。典型的には、約０．０５〜約８，０００マイクログラムの量の活性剤が用いられてよい。
【００３７】
本明細書において説明されている涙点プラグは、多くの疾患および障害の治療、抑制、および予防のうちの１つまたは２つ以上のための種々の活性剤を投与するために使用できる。各涙点プラグを用いると、少なくとも１種類の活性剤を投与することができ、また、互いに異なる種類の活性剤を投与することができる。例えば、涙点プラグは、アレルギーの治療、抑制、および予防のうちの１つまたは２つ以上のためのアゼラスチンＨＣｌ、エダマスチンジフメレート（emadastine difumerate）、エピナスチンＨＣｌ（epinastine HCl）、ケトチフェンフメレート（ketotifen fumerate）、レボカバスチンＨＣｌ（levocabastine HCl）、オロパタジンＨＣｌ（olopatadine HCl）、マレイン酸フェニラミン、およびリン酸アンタゾリンを投与するために使用できる。涙点プラグを用いると、肥満細胞安定化薬、例えば、クロモリンナトリウム、ロドキサミドトロメタミン（lodoxamide tromethamine）、ネドクロミルナトリウム（nedocromil sodium）、およびペルミロラストカリウム（permirolast potassium）を投与することができる。
【００３８】
涙点プラグを用いると、散瞳薬および毛様体筋麻痺薬、例えばヘニレフリン（henylephrine）、硫酸アトロピン、ホマトロピン、スコポラミンＨＢｒ、シクロペントレートＨＣｌ、トロピカミド、およびフェニレフリンＨＣｌを投与することができる。涙点プラグを用いると、目薬染料、例えばローズベンガル（rose begal）、シッサミングリーン（sissamine green）、インドシアニングリーン、フルオレキソン（fluorexon）、およびフルオレセイン（これらには限定されない）を投与することができる。
【００３９】
涙点プラグを用いると、コルチコステロイド（副腎皮質ステロイド）、例えば、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメサゾン、フルオロメタロン（fluoromethalone）、フルオロメタロンアセテート（fluoromethalone acetate）、ロテプレドノルエスタボネート（loteprednol etabonate）、酢酸プレドニゾン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、メドリゾン、リメキソロン（rimexolone）、およびフルオシノロンアセトニドを投与することができる。涙点プラグを用いると、非ステロイド系抗炎症薬、例えばフルルビプロフェンナトリウム、スプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ケトロラックトロメタミン（ketorolac tromethamine）、シクロスポリン、ラパマイシンメトトレキサート、アザチオプリン、およびブロモクリプチンを投与することができる。
【００４０】
涙点プラグを用いると、抗感染症薬、例えば、トブラマイシン、モキシフロキサシン（moxifloxacin）、オフロキサシン、ガチフロキサシン（gatifloxacin）、シプロフロキサシン、ゲンタマイシン、スルフィソキサゾールジオラミン、スルファセタミドナトリウム、バンコマイシン、ポリミキシンＢ、アミカシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、スルフィソキサゾールジオラミン、スルファセタミドナトリウムテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ジクロキサシリン、セフェレキシン、アモキシリン／クラブラン酸、セフトリアキソン、セフィキシム、エリスロマイシン、オフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、スルファジアジン、およびピリメタミン（これらには限定されない）を投与することができる。
【００４１】
涙点プラグを用いると、緑内障の治療、抑制、および予防のうちの１つまたは２つ以上のための薬剤を投与することができ、かかる薬剤は、例えばジピベフリンを含むエピネフリン、例えばアプロクロニジン（aproclonidine）およびブリモニジン（brimonidine）を含むアルファ−２アドレナリン受容体（作動性レセプタ）、例えばベタキソロール（betaxolol）、カルテオロール、レボブノロール（levobunolol）、メチプラノロール（metipranolol）、およびチモロールを含むβ遮断薬、例えばカルバコールおよびピロカルピンを含む直接作用型縮瞳薬（direct miotics）、例えばフィゾスチグミンおよびエコチオフェートを含むコリンエステラーゼ抑制因子、例えばアセタゾルアミド、ブリンゾルアミド（brinzolamide）、ドルゾルアミド（dorzolamide）、およびメタゾルアミドを含む炭素脱水酵素阻害薬、例えばラタノプロスト（latanoprost）、ビマトプロスト（bimatoprost）、ウラボプロスト（uravoprost）、およびウノプロストーンシドフォビル（unoprostone cidofovir）を含む（これらには限定されない）プロストグランジン（prostoglandin）およびプロスタミド（prostamid）を含むが、これらには限定されない。
【００４２】
涙点プラグを用いると、抗ウイルス薬を投与することができ、かかる抗ウイルス薬は、ホミビルセンナトリウム、フォスカルネットナトリウム、ガンシクロビルナトリウム、バルガンシクロビルＨＣｌ（valganciclovir HCl）、トリフルリジン（trifluridine）、アシクロビル、およびファミシクロビル（famciclovir）を含むが、これらには限定されない。涙点プラグを用いると、局所麻酔薬を投与することができ、かかる局所麻酔薬は、テトラカインＨＣｌ、プロパラカインＨＣｌ、およびフルオレセインナトリウム、ベノキシネートおよびフルオレセインナトリウム、ベノキシネートおよびフルオレキソン二ナトリウム（fluorexon disodium）を含むが、これらには限定されない。涙点プラグを用いると、抗真菌薬を投与することができ、かかる抗真菌薬は、例えば、フルコナゾール、フルシトシン、アムホテリシンＢ、イトラコナゾール、およびケトコナゾールを含む。
【００４３】
涙点プラグを用いると、鎮痛薬を投与することができ、かかる鎮痛薬は、アセトアミノフェンおよびコデイン、アセトアミノフェンおよびヒドロコドン、アセトアミノフェン、ケトロラック（ketorolac）、イブプロフェン、およびトラマドールを含むが、これらには限定されない。涙点プラグを用いると、血管収縮薬を投与することができ、かかる血管収縮薬としては、塩酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン、およびオキシメタゾリンが挙げられるが、これらには限定されない。最後に、涙点プラグを用いると、ビタミン、抗酸化薬、および栄養補助食品を投与することができ、これらには、ビタミンＡ、ビタミンＤ，ビタミンＥ、ルテイン、タウリン、グルタチオン、ゼアキサンチン、脂肪酸等が挙げられるが、これらには限定されない。
【００４４】
涙点プラグにより投与される活性剤は、付形剤を含むよう処方されてもよく、かかる付形剤は、合成および天然ポリマーを含むが、これらには限定されず、かかるポリマーは、例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、ヒプロメロス（hypromelos）、ポリビニルピロリドン、カルボポール（carbopol）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルグアー、グルカム−２０（glucam-20）、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、デキストロース（ブドウ糖）、ポリソルベート、マンニトール、デキストラン、改質ポリサッカリドおよびガム、ホソリピド（phosolipid）、およびスルフォベタイン（sulphobetain）を含む。
【００４５】
〔実施の態様〕
本発明の具体的な実施態様は、次の通りである。
（１）涙点プラグにおいて、
第１の端部、第２の端部、および２つの前記端部相互間に延びる側面を備えた本体と、前記本体全体にわたり含まれた少なくとも１種類の活性剤と、を有する、涙点プラグ。
（２）実施態様（１）記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、少なくとも部分的に水溶性でありかつ経時的に溶解するポリマー材料で構成され、前記本体は、前記ポリマー材料が溶解するにつれて前記活性剤を放出する、涙点プラグ。
（３）実施態様（１）記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、生分解性のポリマー材料で構成され、前記本体は、前記ポリマー材料が分解するにつれて前記活性剤を放出する、涙点プラグ。
（４）実施態様（１）記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、水に不溶性でありかつ非生分解性であるポリマー材料で構成され、前記活性剤は、前記キャップから受動的に拡散する、涙点プラグ。
（５）実施態様（１）記載の涙点プラグにおいて、
前記側面の残部の外径よりも大きな外径を有する前記側面の前記一部分は、前記涙点プラグが涙小管内に挿入されると、前記涙点プラグを前記涙小管内に固定する、涙点プラグ。
（６）実施態様（１）記載の涙点プラグにおいて、
前記活性剤は、眼の涙液中に放出される、涙点プラグ。
（７）実施態様（１）記載の涙点プラグにおいて、
前記活性剤は、鼻涙管内に放出される、涙点プラグ。
（８）実施態様（１）記載の涙点プラグにおいて、
前記活性剤は、眼の涙液および鼻涙管の両方の中に放出される、涙点プラグ。
（９）実施態様（１）記載の涙点プラグにおいて、
前記本体の前記第１の端部に設けられた襟部、
を更に有する、涙点プラグ。
（１０）涙点プラグにおいて、
第１の端部、第２の端部、および２つの前記端部の間に延びる側面を備えた本体、
を有し、
少なくとも１種類の活性剤が、前記本体全体にわたり入れられており、
前記本体の少なくとも一部分を除いた全ての部分の表面が、前記活性剤に対して不透過性であるメンブレンにより被覆されている、涙点プラグ。
【００４６】
（１１）実施態様（１０）記載の涙点プラグにおいて、
前記側面は、形状が実質的に円形である外周部を有する、涙点プラグ。
（１２）実施態様（１０）または（１１）記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、少なくとも部分的に水溶性でありかつ経時的に溶解するポリマー材料で構成されており、前記本体は、前記ポリマー材料が溶解するにつれて前記本体の被覆されていない部分を介して前記活性剤を放出する、涙点プラグ。
（１３）実施態様（１０）または（１１）記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、生分解性でありかつ経時的に分解するポリマー材料で構成されており、前記本体は、前記ポリマー材料が分解するにつれて前記本体の被覆されていない部分を介して前記活性剤を放出する、涙点プラグ。
（１４）実施態様（１０）または（１１）記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、水に不溶性でありかつ非生分解性であるポリマー材料で構成されている、涙点プラグ。
（１５）実施態様（１４）記載の涙点プラグにおいて、
前記活性剤は、前記本体の被覆されていない部分を通して受動的に拡散する、涙点プラグ。
（１６）実施態様（１４）記載の涙点プラグにおいて、
前記メンブレンは、水を通し、
水は、前記メンブレンを介して前記本体中に拡散して浸透勾配を生じさせ、
前記活性剤は、前記浸透勾配により前記本体の被覆されていない部分通過させられる、涙点プラグ。
（１７）実施態様（１０）または（１１）記載の涙点プラグにおいて、
前記側面の一部分は、前記側面の残部の外径よりも大きな外径を有し、
前記側面のこの拡大部分は、前記涙点プラグを涙小管内に挿入すると、前記涙点プラグを前記涙小管内に固定する、涙点プラグ。
（１８）実施態様（１０）または（１１）記載の涙点プラグにおいて、
前記涙点プラグを前記涙小管内に挿入すると、前記本体の被覆されていない部分は、眼に向き、
前記活性剤は、前記眼の涙液中に放出される、涙点プラグ。
（１９）実施態様（１０）または（１１）記載の涙点プラグにおいて、
前記涙点プラグを前記涙小管内に挿入すると、前記本体の被覆されていない部分は、鼻涙管に向き、
前記活性剤は、前記鼻涙管内に放出される、涙点プラグ。
（２０）実施態様（１０）または（１１）記載の涙点プラグにおいて、
前記涙点プラグを涙小管内に挿入すると、前記本体の被覆されていない部分は、眼に向き、前記本体の別の被覆されていない部分は、鼻涙管に向き、
前記活性剤は、前記眼の涙液と鼻涙管の両方の中に放出される、涙点プラグ。
（２１）実施態様（１０）または（１１）記載の涙点プラグにおいて、
前記本体の前記第１の部分に設けられた襟部、
を更に有する、涙点プラグ。
【００４７】
（２２）涙点プラグにおいて、
第１の端部、第２の端部、および２つの前記端部の間に延びる側面を備えた本体、
を有し、
前記側面の一部分は、前記側面の残部の寸法よりも大きな寸法を有しており、
前記本体は、少なくとも１種類の活性剤を含むポリマー材料により被覆され、
前記本体は、前記活性剤に対して不透過性である、涙点プラグ。
（２３）実施態様（２２）記載の涙点プラグにおいて、
前記側面は、形状が実質的に円形である外周部を有する、涙点プラグ。
（２４）実施態様（２２）または（２３）記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、少なくとも部分的に水溶性でありかつ経時的に溶解するポリマー材料で構成され、前記本体は、前記ポリマー材料が溶解するにつれて前記活性剤を放出する、涙点プラグ。
（２５）実施態様（２２）または（２３）記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、生分解性でありかつ経時的に分解するポリマー材料で構成され、前記本体は、前記ポリマー材料が分解するにつれて前記活性剤を放出する、涙点プラグ。
（２６）実施態様（２２）または（２３）記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、水に不溶性でありかつ非生分解性であるポリマー材料で構成され、
前記活性剤は、前記キャップから受動的に拡散する、涙点プラグ。
（２７）実施態様（２２）または（２３）記載の涙点プラグにおいて、
前記側面の残部の外径よりも大きな外径を有する前記側面の前記一部分は、前記涙点プラグが涙小管内に挿入されると、前記涙点プラグを前記涙小管内に固定する、涙点プラグ。
（２８）実施態様（２２）または（２３）記載の涙点プラグにおいて、
前記本体は、前記本体の表面積を増大させる１つまたは２つ以上の凹部を有する、涙点プラグ。
（２９）実施態様（２２）または（２３）記載の涙点プラグにおいて、
前記活性剤は、眼の涙液中に放出される、涙点プラグ。
（３０）実施態様（２２）または（２３）記載の涙点プラグにおいて、
前記活性剤は、鼻涙管内に放出される、涙点プラグ。
【００４８】
（３１）実施態様（２２）または（２３）記載の涙点プラグにおいて、
前記活性剤は、眼の涙液および鼻涙管の両方の中に放出される、涙点プラグ。
（３２）実施態様（２２）または（２３）記載の涙点プラグにおいて、
前記本体の前記第１の端部に設けられた襟部、
を更に有する、涙点プラグ。
（３３）方法において、
実施態様（１）記載の涙点プラグを涙小管内に挿入するステップ、
を有する、方法。
（３４）方法において、
実施態様（１０）または（１１）記載の涙点プラグを涙小管内に挿入するステップ、
を有する、方法。
（３５）方法において、
実施態様（２２）または（２３）記載の涙点プラグを涙小管内に挿入するステップ、
を有する、方法。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】本体１０を有する涙点プラグの断面図であり、活性剤１８が、本体全体にわたって分散されている状態を示す図である。
【図２】拡大セグメント２２を備えた本体２０を有する涙点プラグの断面図であり、活性剤２８が、本体全体にわたって分散されている状態を示す図である。
【図３】拡大セグメント３２を備えた本体３０および襟部３４を有する涙点プラグの断面図であり、活性剤３８が、本体３０全体にわたり分散されている状態を示す図である。
【図４】本体４０を有する涙点プラグの断面図であり、活性剤４８が、本体４０全体にわたり分散され、本体４１の一部分を除いた全てが、メンブレン４３により被覆されている状態を示す図である。
【図５】拡大セグメント５２を備えた本体５０を有する涙点プラグの断面図であり、活性剤５８が、本体５０全体にわたり分散して設けられ、本体５１の一部分を除いた全てが、メンブレン５３により被覆されている状態を示す図である。
【図６】拡大セグメント６２を備えた本体６０および襟部６４を有する涙点プラグの断面図であり、活性剤６８が、本体６０全体にわたり分散して設けられ、本体６１の一部分を除いた全てが、メンブレン６３により被覆されている状態を示す図である。
【図７】拡大セグメント７２を備えた本体７０を有する涙点プラグの断面図であり、本体７０が、活性剤を含有したポリマー材料７８により被覆されている状態を示す図である。
【図８】拡大セグメント８２を備えた本体８０および襟部８４を有する涙点プラグの断面図であり、本体および襟部が、活性剤を含有したポリマー材料８８により被覆されている状態を示す図である。
【図９】拡大セグメント９２を備えた本体９０および襟部９４を有する涙点プラグの断面図であり、本体が、本体の表面積を増大させる凹部９５を有し、本体および襟部が、活性剤を含有したポリマー材料９８により被覆されている状態を示す図である。
【図１０】図６に２次元的に示された涙点プラグの３次元図であり、涙点プラグが、拡大セグメント１０２を備えた本体１００および襟部１０４を有し、活性剤が、本体全体にわたり分散して設けられ、本体１０１の一部分を除いた全てが、メンブレン１０３により被覆されている状態を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【外国語明細書】
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