(57)【要約】      （修正有）【課題】蒸留による分離が困難であった不純物を除去することができるアルキルアミノピリジン類の精製方法を提供すること。【解決手段】式（１）：2008222593.tif 000007（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で示されるアルキルピリジンカルボキシアミド類をホフマン分解して得られる式（２）：2008222593.tif 000008で示されるアルキルアミノピリジン類を精製するにあたり、該アルキルアミノピリジン類を酸と混合してアルキルアミノピリジン類の酸塩を得た後、次いで該アルキルアミノピリジン類の酸塩を塩基で処理することを特徴とするアルキルアミノピリジン類の精製方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2008222593.tif 000005
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で示されるアルキルピリジンカルボキシアミド類をホフマン分解して得られる式（２）：
【化２】
2008222593.tif 000006
（式中、Ｒは前記に同じ。）で示されるアルキルアミノピリジン類を精製するにあたり、該アルキルアミノピリジン類を酸と混合してアルキルアミノピリジン類の酸塩を得た後、次いで該アルキルアミノピリジン類の酸塩を塩基で処理することを特徴とするアルキルアミノピリジン類の精製方法。
【請求項２】
Ｒがイソプロピル基である請求項１に記載の精製方法。
【請求項３】
酸が無機酸である請求項１又は２に記載の精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体として有用なアルキルアミノピリジン類の精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）：
【０００３】
【化１】
2008222593.tif 000002
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で示されるアルキルピリジンカルボキシアミド類（以下、アルキルピリジンカルボキシアミド類（１）という。）をホフマン分解して式（２）：
【０００４】
【化２】
2008222593.tif 000003
（式中、Ｒは前記に同じ。）で示されるアルキルアミノピリジン類（以下、アルキルアミノピリジン類（２）という。）を製造する方法は公知であり、例えばアルキルピリジンカルボキシアミド類（１）を水酸化ナトリウム等のアルカリ存在下に次亜塩素酸ナトリウム等の次亜ハロゲン化酸と反応させて、アルキル基の種類によっては収率８０％以上の高収率でアルキルアミノピリジン類（２）を製造する方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。そして、ホフマン分解終了後の反応混合物から、例えばトルエン等を用いて抽出した後、抽出溶媒を濃縮除去し、次いで濃縮残渣を蒸留して、精製したアルキルアミノピリジン類（２）が得られる。
【特許文献１】特開２００５−３０６７４３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者は、アルキルピリジンカルボキシアミド類（１）をホフマン分解し、ホフマン分解後の反応混合物をトルエンで抽出した後、抽出溶媒を濃縮除去し、次いで濃縮残渣を精留してアルキルアミノピリジン類（２）を製造した。得られたアルキルアミノピリジン類（２）は未だ微量の不純物を数種含有していた。アルキルアミノピリジン類（２）は、高純度が要求されている医薬中間体等として有用な化合物（例えば、ＵＳ６４９２５２９、ＷＯ２００６／０６７４４５、ＷＯ２００６／００２４２１等に記載の化合物の中間体）であるため、不純物は可能な限り除去するのが望ましい。よって、本発明は、蒸留による分離が困難な上記不純物を除去することができるアルキルアミノピリジン類（２）の精製方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った。その結果、蒸留では分離困難な不純物を含むアルキルアミノピリジン類（２）（以下、粗アルキルアミノピリジン類（２）という。）を酸と混合し、晶析などによってアルキルアミノピリジン類（２）の酸塩として得た後、該アルキルアミノピリジン類（２）の酸塩を塩基で処理すれば、不純物を殆ど含まない高純度のアルキルアミノピリジン類（２）が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、アルキルピリジンカルボキシアミド類（１）をホフマン分解して得られるアルキルアミノピリジン類（２）を精製するにあたり、該アルキルアミノピリジン類を酸と混合してアルキルアミノピリジン類（２）の酸塩を得た後、次いで該アルキルアミノピリジン類（２）の酸塩を塩基で処理することを特徴とするアルキルアミノピリジン類（２）の精製方法に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の方法によって、高純度のアルキルアミノピリジン類（２）を容易に得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下に本発明を詳細に説明する。
式（１）及び（２）中、Ｒで示される炭素数１〜６のアルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、具体的には例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【０００９】
アルキルピリジンカルボキシアミド類（１）の具体例としては、例えば６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−エチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−プロピルピリジン−３−カルボキシアミド、６−イソプロピルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ブチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−イソブチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ｓｅｃ−ブチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ペンチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ヘキシルピリジン−３−カルボキシアミド等が挙げられる。
【００１０】
アルキルアミノピリジン類（２）の具体例としては、例えば３−アミノ−６−メチルピリジン、３−アミノ−６−エチルピリジン、３−アミノ−６−プロピルピリジン、３−アミノ−６−イソプロピルピリジン、３−アミノ−６−ブチルピリジン、３−アミノ−６−イソブチルピリジン、３−アミノ−６−ｓｅｃ−ブチルピリジン、３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、３−アミノ−６−ペンチルピリジン、３−アミノ−６−ヘキシルピリジン等が挙げられる。
【００１１】
本発明の粗アルキルアミノピリジン類（２）は、例えば特開２００５−３０６７４３号公報等の公知の処方、即ちアルキルピリジンカルボキシアミド類（１）のホフマン分解、具体的には、アルキルピリジンカルボキシアミド類（１）をアルカリ存在下にハロゲン化物又は次亜ハロゲン化酸と反応させる方法により得られるものである。粗アルキルアミノピリジン類（２）には、ホフマン分解終了後、例えばトルエン等の有機溶媒により抽出し、その後有機層を濃縮して抽出溶媒を除去して得られるアルキルアミノピリジン類（２）を含む濃縮残渣、該濃縮残渣を蒸留して得られる蒸留では分離困難な不純物を含むアルキルアミノピリジン類（２）等が含まれる。
【００１２】
本発明における複数の不純物は、アルキルアミノピリジン類（２）が３−アミノ−６−イソプロピルピリジン（分子量１３６）である場合、下記条件におけるガスクロマトグラフィーによる分析で表１に示す保持時間に検出されるものである（以下、複数の不純物をそれぞれ、不純物１及び２という。）
【００１３】
ＦＩＤガスクロマトグラフィー分析条件
カラム充填剤：ＤＢ−１７０１（Ｊ＆Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
カラム内径：０．２５ｍｍ、カラム長さ：３０ｍ
カラム温度：１００℃（５℃/ｍｉｎで昇温）→２５０℃（１０ｍｉｎ保持）
キャリアガス：Ｈｅ  １００ｋＰａ
スプリット比：１／１００
【００１４】
【表１】
2008222593.tif 000004
【００１５】
酸としては、例えば塩化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、例えば酢酸、プロピオン酸等の有機酸等が挙げられるが、好ましくは無機酸であり、中でも好ましくは塩化水素である。これらは溶液で用いてもよいし、その酸成分単独で用いることもできる。かかる酸の使用量は、粗アルキルアミノピリジン類（２）１モルに対して、通常０．５０モル以上、好ましくは０．８０〜１．５０モル、特に好ましくは０．９０〜１．２０モルである。
【００１６】
粗アルキルアミノピリジン類（２）と酸を混合する時の溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ヘキサノール等のアルコール系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒である。
【００１７】
混合時の温度は、通常０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃である。かかる温度で混合した後、冷却すれば、アルキルアミノピリジン類（２）の酸塩が析出してくる。本発明では該酸塩を濾過等の所望の分離操作で分離すればよい。
【００１８】
こうして得られたアルキルアミノピリジン類（２）の酸塩を塩基で処理する（以下、塩基処理という。）。具体的には、該酸塩の水溶液と塩基を混合して、混合液のｐＨを通常７．５〜１０．０、好ましくは７．７〜９．０の範囲に調整する。
【００１９】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩等が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。また、そのまま用いても、水溶液で用いてもよい。
【００２０】
塩基処理の温度は、通常０℃〜５０℃、好ましくは１０℃〜４０℃である。かかる処理は発熱するので、必要に応じて冷却しながら行うことが好ましい。
【００２１】
塩基処理終了後、抽出、濃縮等の所望の分離操作をすれば、高純度のアルキルアミノピリジン類（２）を得ることができる。
【実施例】
【００２２】
次に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によってなんら限定されるものではない。なお、下記実施例の純度は上述のガスクロマトグラフィー分析（以下ＧＣ分析という。）により測定したものである。
【００２３】
参考例１
１０％水酸化ナトリウム水溶液１２９４ｇ（３．２３ｍｏｌ）、１０．４％ＮａＯＣｌ水溶液２３０８ｇ（３．２３ｍｏｌ）の混合物に６−イソプロピルピリジン−３−カルボキシアミド４４８．２ｇ（２．７３ｍｏｌ）を５℃で２時間かけて添加し、同温度で２時間撹拌した。得られた撹拌混合物を１．１１％水酸化ナトリウム水溶液３８５２ｇ（１．０７ｍｏｌ）に６０〜６３℃で３時間かけて滴下し、同温度で２時間反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を室温まで冷却し、トルエンで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、得られたオイル層をエバポレーターで濃縮して、濃縮残渣３３９．５ｇを得た。
該濃縮残渣３１３．０ｇ［３−アミノ−６−イソプロピルピリジン純度８４．０％］を１０段の蒸留塔で蒸留して、１０１〜１０５℃／０．４ｋＰａの留分を本留分として、３−アミノ−６−イソプロピルピリジン１８５．１ｇ［純度；９９．７１％、不純物１；０．１１％、不純物２；０．０５％］を得た。
【００２４】
実施例１
参考例１と同様にして得られた本留分１００ｇ［０．７３ｍｏｌ、純度；９９．６２％、不純物１；０．２０％、不純物２；０．１０％］、イソプロパノール１４８．９ｇの混合物に２０．４重量％の塩化水素/イソプロパノール溶液１３２．０ｇ（塩化水素として０．７４ｍｏｌ）を２０〜２７℃、３０分で滴下し、５０℃で反応した。反応終了後、０℃まで冷却して、析出した結晶を濾過、洗浄、乾燥し、３−アミノ−６−イソプロピルピリジン塩酸塩１０５．３ｇ［ＬＣ純度９９．９％］を得た。
得られた３−アミノ−６−イソプロピルピリジン塩酸塩２０ｇ、水４０ｇ及びトルエン２０ｇを混合し、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液９．５ｇを１７〜２１℃、１２分で滴下した。得られた反応混合物を分液し、トルエン層をエバポレーターで濃縮して、３−アミノ−６−イソプロピルピリジン１４．８ｇ［ＧＣ純度；９９．９％］を得た。得られた３−アミノ−６−イソプロピルピリジンをＧＣ分析した結果、不純物１及び２は検出されなかった。