(57)【要約】      （修正有）【課題】血管壁の炎症を抑制・防止するためのものであり、抗炎症リガンドを導入された多分岐ポリ乳酸を管腔内留置物の構成要素とすることにより、特に生体内での分解に伴う炎症反応を抗炎症リガンド効果によって抑制することができるステントを提供する。【解決手段】生体内に留置するための生体内留置物であって、ポリ乳酸複合体を含むステント本体２と、ステント本体２の表面に形成され、生理活性物質を含む層３と、生生理活性物質を含む層３の表面に生分解性高分子を含む層４から形成される。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内に留置するための生体内留置物であって、前記生体内留置物は、ポリ乳酸に抗炎症リガンドを導入したポリ乳酸複合体を含むことを特徴とする生体内留置物。
【請求項２】
前記ポリ乳酸は、直鎖状ポリ乳酸、ハイパーブランチポリ乳酸、ポリ乳酸デンドリマー、およびポリ乳酸スターポリマーからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の生体内留置物。
【請求項３】
前記抗炎症リガンドは配列番号２のＭ３ポリペプチド、または抗炎症性を有し、かつ配列番号１のＭ３ポリペプチドのアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するポリペプチドである、請求項１または２に記載の生体内留置物。
【請求項４】
前記抗炎症リガンドが導入されたポリ乳酸複合体は、加圧変形されたことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項５】
前記生体内留置物の少なくとも一部に生理活性物質および／または生分解性高分子がさらに添着されてなる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項６】
前記生体内留置物の表面に形成された生理活性物質を含む層と、
前記生理活性物質を含む層の表面に形成された生分解性高分子を含む層と、をさらに有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項７】
前記生体内留置物中に生理活性物質が包理または分散されていることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項８】
前記生体内留置物の表面に形成され、かつ生理活性物質および生分解性高分子を含む層と、をさらに有する、請求項５〜７のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項９】
請求項１〜８に記載の生体内留置物の形状は、管状、網状、コイル状、繊維状、不織布状、織布、またはフィラメント状であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項１０】
前記生理活性物質は、抗がん剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−Ｃｏ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、抗炎症剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項５〜９のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項１１】
前記生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリ乳酸ステレオコンプレックス、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、およびポリカプロラクトンからなる群から選択される少なくとも１つのもの、またはそれらの共重合体である、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項１２】
請求項１〜１１に記載の生体内留置物は、溶融混練された第２成分を含有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項１３】
請求項１〜１２に記載の生体内留置物は、ポリエステルからなる第２成分を含有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項１４】
前記第２成分の材料は、２００％以上の伸びで破断する力学的特性を有する、請求項１２または１３に記載の生体内留置物。
【請求項１５】
前記第２成分は、ポリブチレンサクシネート、ポリプロピレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート・アジペート、およびポリカプロラクトンからなる群から選択された少なくとも一つである、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の生体内留置物。
【請求項１６】
請求項１〜１５に記載の生体内留置物はステントである生体内留置物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内留置物、特に、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内に挿入・留置して使用する生体内留置物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一つの例として、虚血性心疾患に適用される血管形成術について説明する。
【０００３】
我が国における食生活の欧米化が、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の患者数を急激に増加させていることを受け、それらの冠動脈病変を軽減する方法として経皮的経血管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が施行され、飛躍的に普及してきている。現在では、技術的な発展により適用症例も増えており、ＰＴＣＡが始まった当時の限局性（病変の長さが短いもの）で一枝病変（１つの部位にのみ狭窄がある病変）のものから、より遠位部で偏心的で石灰化しているようなもの、そして多枝病変（２つ以上の部位に狭窄がある病変）へとＰＴＣＡの適用が拡大されている。ＰＴＣＡとは、患者の脚または腕の動脈に小さな切開を施してイントロデューサーシース（導入器）を留置し、イントロデューサーシースの内腔を通じて、ガイドワイヤを先行させながら、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空のチューブを血管内に挿入して冠状動脈の入口に配置した後ガイドワイヤを抜き取り、別のガイドワイヤとバルーンカテーテルをガイドカテーテルの内腔に挿入し、ガイドワイヤを先行させながらバルーンカテーテルをＸ線造影下で患者の冠状動脈の病変部まで進めて、バルーンを病変部内に位置させて、その位置で医師がバルーンを所定の圧力で３０〜６０秒間、１回あるいは複数回膨らませる手技である。これにより、病変部の血管内腔は拡張され、それにより血管内腔を通る血流は増加する。しかしながら、カテーテルによって血管壁が傷つけられたりすると、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり３０〜４０％程度の割合で再狭窄が報告されている。
【０００４】
この再狭窄を予防する方法としては、ステントやアテローム切除カテーテル等の器具を用いる方法等が検討され、ある程度の成果をあげている。ここで言うステントとは、血管あるいは他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するためにそこに留置することができる管状の医療器具である。ステントの多くは、金属材料または高分子材料より形成されており医療用用具であり、例えば金属材料や高分子材料よるなり管状体に細孔を設けたものや、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒形に成形したもの等様々な形状のものが提案されている。ステントの留置の目的は、ＰＴＣＡ等の手技を施した後に起こる再狭窄の予防、およびその低減化を狙ったものであるが、ステントのみでは狭窄を顕著に抑制することができないのが実情であった。
【０００５】
そして近年では、このステントに免疫抑制剤や抗がん剤等の生理活性物質を担持させることによって、管腔の留置部位で長期にわたって局所的にこの生理活性物質を放出させ、再狭窄の低減化を図る試みが盛んに提案されている。
【０００６】
例えば、特許文献１にはタンタル製のステント本体の表面に治療のための物質と生分解性高分子材料の混合物とをコーティングしたステントが開示されている。
【０００７】
特許文献２にはステンレス製のステント本体の表面に薬剤層を設け、さらにこの薬剤層に、薬剤を溶出するための生分解性高分子層を設けたステントがそれぞれ開示されている。
【０００８】
また特許文献３に開示されているようなポリ乳酸でステント本体を形成した場合は、当該ポリ乳酸が分解し、ステント本体が分解・消失することが可能であり、これにより長期間生体内に留置されて血管壁にメカニカルストレスを与えることに起因する慢性的な炎症が起こる可能性を回避できる。したがって、特許文献３に係る血管内留置物は、生体への侵襲がないか、または極めて侵襲の小さい血管内留置物であることが示唆される。
【特許文献１】特開平８−３３７１８号公報
【特許文献２】特開平９−５６８０７号公報
【特許文献３】特許第２８４２９４３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、上記特許文献１または２で提案されたステントは、ステント本体がステンレスやタンタル等の金属材料で形成されているため、半永久的にステンレス本体が生体内に留置されることになる。したがって、生分解性高分子が生体内で分解されて生理活性物質が放出された後、ステント本体の血管壁に対するメカニカルストレスに起因した慢性的な炎症が起こる可能性があるという問題点がある。これは上記特許文献１や２で提案されたステントに限定されるものではなく、金属材料を使用している全てのステントにおける問題点である。
【００１０】
さらに、特許文献３に関しては、ポリ乳酸でステント本体を形成した場合は、ポリ乳酸の生体内での分解を伴う炎症反応が惹起され、再狭窄を誘発する恐れがあり、分解に伴う炎症反応の惹起はいまだ解決されない問題である。
【００１１】
本発明の目的は、上記の特許文献１〜３に係る発明の問題点である、血管壁の炎症を抑制・防止するためのものであり、抗炎症リガンドを導入された多分岐ポリ乳酸を管腔内留置物の構成要素とすることにより、特に生体内での分解に伴う炎症反応を抗炎症リガンド効果によって抑制することができるステントを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題解決のため鋭意研究を行なった結果、生体内に留置するための生体内留置物であって、前記生体内留置物は、ポリ乳酸に抗炎症リガンドを導入したポリ乳酸複合体を含むことを特徴とする生体内留置物に本発明の目的が達成される。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、生体内に留置するための生体内留置物であって、前記生体内留置物は、ポリ乳酸に抗炎症リガンドを導入したポリ乳酸複合体を含むことから、ポリ乳酸複合体自体の生体内での分解により生体内留置物自体が生体内で吸収され、かつ導入されている抗炎症リガンドにより炎症反応を抑制することができる。また、本発明の生体内留置物の少なくとも一部に生理活性物質および／または生分解性高分子がさらに添着されている場合、生体内留置物が生体内の病変部に留置された後、生分解性高分子が生体内で分解することで生理活性物質の放出が行なわれ、血管再狭窄を抑制することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の第一は、生体内に留置するための生体内留置物であって、前記生体内留置物は、ポリ乳酸に抗炎症リガンドを導入したポリ乳酸複合体を含むことを特徴とする生体内留置物である。これにより、生体内での分解に伴う炎症反応を抗炎症リガンド効果によって抑制することができる。
【００１５】
本発明に係るポリ乳酸は、末端の少なくとも一つがカルボキシル基を有する直鎖状ポリ乳酸、末端の少なくとも一つがカルボキシル基を有する多分岐ポリ乳酸などが挙げられ、当該多分岐ポリ乳酸としては、ハイパーブランチポリ乳酸、ポリ乳酸デンドリマー、ポリ乳酸スターポリマーが好ましい。ハイパーブランチポリマーとは、一分子中に二種類の置換基を合計３個以上もつ、いわゆるＡＢｘ型分子の自己縮合により合成される多分岐高分子である。また、スターポリマーとは、分岐ポリマーの中で最もベーシックな構造をとっており、全ての分子鎖の一端が中心の小さなコア部にグラフトしているため、中心付近のセグメント密度が非常に大きくなり、最外殻層に向かってセグメント密度に関して傾斜構造をとっているポリマーである。そのため、スターポリマーは、重合中に枝分かれを繰り返しながら成長していくことが、ハイパーブランチポリマーと大きく異なる点である。デンドリマーは、ハイパーブランチポリマーと同様の構造をとっているが、特性や物性が異なっている。ハイパーブランチポリマーは、分子量が同じ線状高分子と比較して粘度が低いが、同一分子量のデンドリマーはさらに低粘度となる傾向がある。結晶性の高い線状高分子に対応するハイパーブランチポリマーは、溶解性が改善され非結晶性となる点も特徴であり、材料設計に向けて有用な場合も多い。ただし、分岐高分子であって末端基の分子間相互作用が強い場合は、上述の傾向とは異なる。また、ハイパーブランチポリマーもデンドリマーと同様に末端官能基が多いため、多くの機能原子団を導入したい分子設計には有用な骨格となる。このようにハイパーブランチポリマーは、有用な特性をもつ高分子であり、簡便に合成できる。ハイパーブランチポリマーは生体機能材料や耐熱性高分子材料や液晶素材などの用途に活用できる。また、デンドリマーを樹木状に成長させた星型デンドリマーも本発明には有用である。
【００１６】
なお、本発明に係るポリ乳酸は市販のものを購入しても、公知の方法、例えば、乳酸を加熱減圧下で直接脱水して縮重合する縮重合法や、乳酸から環状２量体であるラクチドを経由して開環重合することにより製造する開環重合法や、また、ポリエステルの分子量の増大や分岐、架橋を目的として、重合の際に少量の鎖延長剤（例えば、イソシアネート系化合物、エポキシ化合物、酸無水物、有機過酸化物）を使用して合成してもよい。
【００１７】
また本発明に係るポリ乳酸は、ポリ（Ｌ−乳酸）またはポリ（Ｄ−乳酸）のいずれであってもよく、またポリ（Ｌ−乳酸）とポリ（Ｄ−乳酸）とをブレンドしてもよい。
【００１８】
本発明に係るポリ乳酸において、ポリ乳酸の一本の鎖中にカルボン酸の数は、１〜２０個が好ましく、１〜１５個がより好ましく、１〜１０個が特に好ましい。
【００１９】
本発明に係るポリ乳酸を多分岐ポリ乳酸（多分枝ポリ乳酸）で構成し、各枝の末端ごとにカルボキシル基などの官能基を有する場合、この官能基と結合するような抗炎症性リガンドを複数導入することができるため、分解に伴って生じた分解物によって生じる炎症反応を逐次抑制することができるばかりか、再狭窄さえ抑制できる可能性がある。
【００２０】
また、本発明に係るポリ乳酸の重量平均分子量は、１，０００〜１，０００，０００が好ましく、２，０００〜５００，０００がより好ましく、３，０００〜４００，０００が特に好ましい。尚、重量平均分子量の測定方法は、ＧＰＣ、光散乱法、粘度測定法、質量分析法（ＴＯＦＭＡＳＳなど）が挙げられ、本発明に係るポリ乳酸は、ＧＰＣにより重量平均分子量を測定することが好ましい。
【００２１】
本発明に係る抗炎症リガンドは、配列番号２のＭ３ポリペプチド、または抗炎症性を有し、かつ配列番号１のＭ３ポリペプチドのアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するポリペプチドであることが好ましく、Ｍ３ポリペプチドであることが特に好ましい。
【００２２】
本発明に係る抗炎症リガンドが、配列番号１の（配列番号１に由来の）Ｍ３ポリペプチドのアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するポリペプチドの場合、抗炎症効果を有する活性部位は残しつつも、ポリ乳酸と容易に結合できる部位を有するアミノ酸とＭ３ポリペプチド本来のアミノ酸残基とを入れ替えることができる。
【００２３】
また、配列番号２のＭ３ポリペプチドを使用した場合、抗炎症作用に優れており、分解物によって生じる炎症反応を抑制することが可能となる。また、上記Ｍ３ポリペプチド（図７、８参照）については以下の通りである。
【００２４】
本発明に係るＭ３として公知であるウィルスタンパク質は、最初にガンマヘルペスウィルス６８（γＨＶ６８）から単離されたものである。このＭ３タンパク質がヒト生体内において、様々な生物学的関連のある化合物と結合し、かつin vivo投与された場合に抗炎症および／または免疫調節の役割を媒介するという発見を一部基にしている。γＨＶ６８ゲノム内のこのようなタンパク質の一つであるＭ３タンパク質は、γＨＶ６８の第三のオープンリーディングフレームによりコードされており、かつ４０６個のアミノ酸残基からなる（VirginH.W.ら、Complete Sequence and genomic analysis of murine gammaherpesvirus 68, J.Virol., 71(8):5894~904(1997))。この遺伝子は、γＨＶ６８ゲノム内のヌクレオチド６０６０位と７２７７位の間に位置している。
【００２５】
上記Ｍ３ポリペプチドは、哺乳類への治療有効量のＭ３ポリペプチドの投与による哺乳類における免疫調節の方法を特徴としており、このポリペプチドは哺乳類における免疫調節作用を有する。また、別の局面において、本発明は炎症を軽減するか又は自己免疫反応を阻害するのに有効な量のＭ３タンパク質を送達することが可能な構築物においてＭ３遺伝子が発現されている細胞で、Ｍ３遺伝子の制御可能な発現を提供するプロモーターの制御下において、Ｍ３遺伝子を提供することに関連する免疫調節法を特徴としている。
【００２６】
また、Ｍ３ポリペプチドは、哺乳類における過形成を阻害する方法を特徴としている。例えば、血管損傷に反応して、ケモカインは再狭窄時にアップレギュレーションされ、これは再発性アテローム班増殖につながる。この方法は、血管内膜過形成を有する哺乳類に治療有効量のＭ３ポリペプチドを血管内膜過形成を阻害するように投与する段階を含む。
【００２７】
なお、本明細書において「ケモカイン」とは、白血球（例えば、好中球、好塩基球、単球、およびＴ細胞）のための化学誘引物質である低分子量のリガンドを意味し、かつこれはリンパ球および単球の炎症部位へ浸潤において重要である。「ケモカイン」という用語は全て白血球の組織への動員および浸潤を媒介する。哺乳類において発現された走化性サイトカインとして公知である。「ケモカイン」という用語は、その中でシステイン残基の分布を基に分類されており、走化性サイトカインのＣ、ＣＣ、ＣＸＣ、およびＣＸ３Ｃファミリーの全ての哺乳類のメンバーを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
上記Ｍ３ポリペプチドのポリ乳酸への導入方法は、特に限定されることはないが、例えば乳酸のモノマーやダイマー単位にＭ３ポリペプチドを化学結合させ、そのモノマーやダイマーを成長させていく方法や、最初にポリ乳酸を合成して、後にＭ３ポリペプチドを化学結合させる方法が挙げられる。具体的には、末端の少なくとも一つをカルボキシル基で修飾したポリ乳酸とＭ３ポリペプチドのＮ末端のアミノ基とを反応させてアミド結合を介して結合させる方法や、ポリ乳酸のカルボキシ末端をヒドロキシスクシンイミドでキャッピングさせ、その後Ｍ３ポリペプチドと反応させて保護基を外す方法が好適に用いられる。
【００２９】
本発明に係るポリ乳酸複合体におけるＭ３ポリペプチドのポリ乳酸への導入率（ポリ乳酸の末端基の全カルボキシル基に対して、Ｍ３ポリペプチドと結合しているカルボキシル基の数）は、１〜９０％が好ましく、１〜８０％がより好ましく、１〜５０％が特に好ましい。
【００３０】
導入率が１％未満だとＭ３ポリペプチドとしての効果（炎症抑制）が充分に発揮できない可能性がある、また導入率が９０％超だと、ポリ乳酸本来の機械的強度を保つことができない可能性がある。
【００３１】
本発明に係るポリ乳酸複合体におけるポリ乳酸の量は、全ポリ乳酸複合体に対して１〜９９質量％が好ましく、５〜８０質量％がより好ましく、１０〜７０質量％が特に好ましい。
ポリ乳酸の量が１質量％未満だと、ポリ乳酸複合体の強度が十分に保てなくなる可能性がある。また、ポリ乳酸の量が９９質量％超だと、Ｍ３ポリペプチドとしての効果（炎症抑制）が十分に発揮できない可能性がある。
【００３２】
本発明に係るポリ乳酸複合体は、加圧変形されることが好ましい。なぜなら、ポリ乳酸を加圧変形や延伸した場合、未延伸のものよりも機械的強度に優れているため高いラジアルフォースを有し、病変部に確実に留置することができるからである。また、ポリ乳酸に後述する第２成分を含有した場合、硬くて脆い材料であるポリ乳酸に可塑性を付与させることができるばかりか、与えた歪がそのまま残存するという歪残存性を付与させることができる。これによって、ポリマーでありながらバルーン拡張型ステントの作製が可能になる。
【００３３】
本発明に係る加圧変形は、例えばペレット状のポリ乳酸複合体を混練装置に投入し、１８０〜２５０℃の範囲で溶融混練して行なうことができる。
【００３４】
本発明に係る生体内留置物は、前記生体内留置物の少なくとも一部に生理活性物質および／または生分解性高分子が添着されていることが好ましい。すなわち、本発明に係る生体内留置物は、生体内留置物本体と、当該生体内留置物の本体の少なくとも一部に生理活性物質および／または生分解性高分子が添着されている構造が好ましい。
【００３５】
また、この場合、当該生理活性物質および／または生分解性高分子は、生体内留置物本体の内部に添着されても、外部に添着されてもよい。すなわち、本明細書でいう「添着」とは、生体内留置物本体の内部に生理活性物質が包理されていたり、生体内留置物本体の内部に生理活性物質が分散されている場合だけではなく、生体内留置物本体の外部表面に生理活性物質および／または生分解性高分子を含む層が形成されて場合も含む意味である。
【００３６】
これにより本発明に係る生体内留置物が生体内の病変部に留置された後、生分解性高分子層が生体内で分解することで生理活性物質の放出が行なわれ、血管再狭窄を抑制することができ、さらに、本発明に係る生体内留置物には抗炎症リガンドが導入されたポリ乳酸複合体を含むことから、ポリ乳酸複合体自体の生分解性により生体内留置物自体が生体内で吸収され、かつ導入されている抗炎症リガンドにより炎症反応を抑制することができる。
【００３７】
本発明に係る生体内留置物は、本発明に係るポリ乳酸複合体から形成されても、あるいは生分解性高分子、生理活性物質やその他の生体内で分解しない組成物（以下、「本発明の生体内非分解性組成物」とも称する）の表面に当該ポリ乳酸複合体からなる層を形成してもよく、本発明の生体内非分解性組成物としては、例えばステンレス鋼（ＳＵＳ３１６Ｌ）、Ｎｉ−Ｔｉ合金、タンタル、ニッケル、クロム、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等の金属材料や、セラミックス等でも良く生体内留置物使用する部位などの条件によって適宜選択されるものであるが、好ましくは本発明に係るポリ乳酸複合体である。本発明の生分解性高分子を用いて形成すれば、一定期間の経過の後に本発明の留置物全体が生体内で分解されるので、必要以上に生体内に留置物が存在することによる生体への悪影響を、再手術をすることなく防止することができるという効果を奏する。また、例えば本発明に係る生体内留置物をバルーン拡張型ステントとして用いる場合は、柔軟性に優れ室温で塑性変形するので容易に拡張し、バルーン拡張後にほとんどリコイルすることがない。なお、上記生分解性高分子やその他の本発明の生体内非分解性組成物の表面に当該ポリ乳酸複合体からなる層を形成する方法としては、本発明のポリ乳酸複合体をアルコール（メタノール、エタノール、プロパノールなど）などの溶媒に溶解させた後、上記生分解性高分子やその他の本発明の生体内非分解性組成物の表面に直接塗布したり、噴霧したりする方法などが挙げられる。
【００３８】
本発明の生分解性高分子、生理活性物質、および生体内非分解性組成物は、それぞれ単独で使用しても、あるいは２種以上の混合物の形態で使用されても、あるいはこれらの１種以上をそれぞれ組み合わせて使用しても良い。
【００３９】
上記生分解性高分子としては、例えば、生体安定性が高いものが好ましく、例えばポリ乳酸、ポリ乳酸ステレオコンプレックス、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ポリカプロラクトンからなる群から選択された少なくとも１種のものであることが好ましく、生体内で分解することを考慮すると医学的に安全なものが好ましい。その中で最も好ましいものとして、ポリ乳酸が最適に用いられる。
【００４０】
本発明に係る生理活性物質は、生体留置物を管腔の病変部に留置した際に再狭窄を抑制する効果があるものであれば特に限定されないが、例えば抗がん剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−Ｃｏ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、抗炎症剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質等が挙げられる。
【００４１】
前記抗癌剤としては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。
【００４２】
前記免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９等のシロリムス誘導体、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス、ミゾリビン等が好ましい。
【００４３】
前記抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。
【００４４】
前記抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。
【００４５】
前記抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。
【００４６】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。
【００４７】
前記ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。
【００４８】
前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
【００４９】
前記抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。
【００５０】
前記インテグリン阻害薬としては、例えば、ＡＪＭ３００が好ましい。
【００５１】
前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。
【００５２】
前記抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロールが好ましい。
【００５３】
前記ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬としては、例えば、アブシキシマブが好ましい。
【００５４】
前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。
【００５５】
前記フラボノイドとしては、例えば、エピガロカテキン、アントシアニン、プロアントシアニジンが好ましい。
【００５６】
前記カロチノイドとしては、例えば、β―カロチン、リコピンが好ましい。
【００５７】
前記脂質改善薬としては、例えば、エイコサペンタエン酸が好ましい。
【００５８】
前記ＤＮＡ合成阻害剤としては、例えば、５−ＦＵが好ましい。
【００５９】
前記チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン、スタウロスポリン等が好ましい。
【００６０】
前記抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレルが好ましい。
【００６１】
前記抗炎症薬としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。
【００６２】
前記生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。
【００６３】
前記インターフェロンとしては、例えば、インターフェロン−γ１ａが好ましい。
【００６４】
前記ＮＯ産生促進物質としては、例えば、Ｌ−アルギニンが好ましい。
【００６５】
なお、生理活性物質を一種類の生理活性物質にするか、または二種類以上の異なる生理活性物質を組み合わせるかについては、症例に合わせて適宜選択されるべきものである。
【００６６】
本発明に係る生体内留置物は、さらに溶融混練された第２成分を含んでもよい。または、本発明に係る生体内留置物は、ポリエステルからなる第２成分を含有することが好ましい。
【００６７】
上記の溶融混練された第２成分またはポリエステルからなる第２成分を本発明に係る生体内留置物に含ませることにより、本発明の生体内留置物の強靭性、柔軟性の改良、ガラス転移温度の向上または低減、透湿性、親水性や撥水性の改良、分解性の向上または抑制をすることができる。
【００６８】
なお、本明細書でいう「第２成分」とは、上記に挙げたポリ乳酸複合体（ポリ乳酸に抗炎症リガンドを導入したもの）、生分解性高分子、および生理活性物質以外の成分をいい、上記に挙げたポリ乳酸複合体（ポリ乳酸に抗炎症リガンドを導入したもの）、生分解性高分子、および生理活性物質は、本明細書においては第１成分とも称する。
【００６９】
本発明に係る第２成分の材料は、２００％以上の伸びで破断する力学的特性を有することが好ましい。本発明に係る第２成分の材料は、２００％以上の伸びで破断する力学的特性を有するため、この材料を構成する第２成分を含有する本発明に係る生体内留置物は、高い柔軟性を有する。
【００７０】
本発明に係る第２成分の材料の力学的特性である２００％以上の伸びで破断する測定は、公知の方法で行なうことができるが、具体的には、ＪＩＳＫ−７１１３に基づき、１／５スケールの二号形試験片に打ち抜いて引っ張り試験を行なった。
【００７１】
上記第２成分は、ポリブチレンサクシネート、ポリプロピレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート・アジペート、およびポリカプロラクトンからなる群から選択された少なくとも１種が挙げられる。
【００７２】
本発明の第２成分を混練するための装置は、上記各成分を剪断混練できるものであれば特に制限はない。例えば、押出機、バンバリーミキサー、ローラー、ニーダーを挙げることができる。
【００７３】
上記押出機としては、例えば、単軸押出機、二軸押出機などのスクリュー押出機、エラスティック押出機、ハイドロダイナミック押出機、ラム式連続押出機、ロール式押出機、ギア式押出機などを挙げることができる。これらの中でも、スクリュー押出機、特に二軸押出機が好ましく、より好ましくは脱気効率のよいベント（脱気口）を１つ以上備える二軸押出機である。成分の混合順は特に限定されない。第２成分を混練する際の温度は、本発明の第２成分のガラス転移温度以上であることが好ましく、本発明の第２成分のガラス転移温度以上でであって溶融温度未満であることがより好ましい。混練温度がこのような範囲の場合、本発明の第２成分が軟化することによって混練装置への負荷が低減できるので好ましい。尚、ここで溶融温度とは、示差走査熱量計（ＤＳＣ）による昇温測定時に発現する結晶融解吸熱ピークの終点温度をいう。また、ガラス転移点とは、ＪＩＳ−Ｋ７１２１に準拠した示差走査熱量計による測定において、そのサーモグラフから求められる転移温度をいう。
【００７４】
本発明に係る生体内留置物における第２成分の含有量は、本発明に係るポリ乳酸複合体に対して、１〜５０質量％が好ましく、１〜３０質量％がより好ましい。１〜５０質量％の範囲だと所望の機械的特性が得られる。なお、本発明に係る第２成分は、生体内留置物本体に含ませることが好ましいが、生分解性高分子や、生理活性物質と混合して本発明に係る生体内留置物に含ませてもよい。
【００７５】
以下本発明に係る生体内留置物の代表例としてのステントを添付図面に示す好適な形態に基づいて詳細に説明する。なお、本発明に係る生体内留置物の範囲は、図面に示すステントに限定されることはなく、人工血管、人工臓器なども含まれることは言うまでもない。また、本発明に係る生体内留置物がステントである場合、生体内留置物本体は、ステント本体２に相当する。
【００７６】
図１は、本発明に係るステントの一態様を示す正面図、図２、図４、図６は図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図、図３、図５は図１の線Ｂ−Ｂに沿って切断した部分拡大縦断面図である。
【００７７】
図１において、ステント１は、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、目的部位に留置され、その形状を維持する。
【００７８】
図１に示す態様において、ステント１は、線状部材Ｃからなり、内部に切り欠き部を有する略菱形の要素Ｄを基本単位とする。複数の略菱形の要素Ｄが、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニットＥをなしている。環状ユニットＥは、隣接する環状ユニットと線状の連結部材Ｆを介して接続されている。これにより複数の環状ユニットＥが一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント本体２（ステント１）は、このような構成により、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。ステント１（ステント本体２）は、略菱形の切り欠き部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。
【００７９】
尚、上記に示したステント本体２は一態様に過ぎず、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む。
【００８０】
本発明に係る生体内留置物の形状は、管状、網状、繊維状、コイル状、不織布状、織布、またはフィラメント状のものが好ましく、より詳細には、本発明に係る生体内留置物の形状は、管状、網状、コイル状、または当該留置物は、ポリ乳酸複合体を含む不織布、織布またはフィラメント状から製造される。すなわち、ステント本体２の形状は、生体内の管腔に安定して留置するに足る程度を有するものであれば特に限定されない。例えば、高分子材料の繊維を編み上げて円筒状に形成したものや、それら高分子材料なる管状体に細孔を設けたものが好適に挙げられる。
【００８１】
上述したように、本発明に係る生体内留置物は、前記生体内留置物の少なくとも一部に生理活性物質および／または生分解性高分子が添着されていることが好ましく、本発明に係る生体内留置物がステントの場合も同様であり、この場合、生理活性物質および／または生分解性高分子は、ステント本体の内部に添着されても、外部に添着されてもよく、以下、当該生理活性物質および／または生分解性高分子をステント本体の外部に添着させた例を図２〜図５に示し、当該生理活性物質および／または生分解性高分子をステント本体の内部に添着させた例を図６に示す。
【００８２】
本発明に係る生体内留置物の一例であるステントは、ステント本体２と、ステント本体２に分散された生理活性物質６とを有する図６に示されるステントや、図２に示されるステント本体２と、当該ステント本体２の表面に設けた生理活性物質層３と、前記生理活性物質層を覆った生分解性高分子層４とを有するステントや、図４に示されるステント本体２と、前記ステント本体２の表面を覆うよう生分解性高分子層５に分散された生理活性物質６とを有するステントなどが挙げられる。
【００８３】
より詳細には、図２に示すように、本発明に係るステントは、本発明のポリ乳酸複合体を含むステント本体２（必要により上記の第２成分を含んでも良い）と、前記ステント本体２の表面に形成され、かつ生理活性物質を含む層３（必要により上記の第２成分を含んでも良い）と、前記生理活性物質を含む層３の表面に生分解性高分子を含む層４（必要により上記の第２成分を含んでも良い）が形成されるステントが好ましい。
【００８４】
上記のステント本体２の直径は、ステントの使用方法や留置場所などの条件に応じて適宜選択されるが、例えば１〜１０μｍが好ましく、１〜５μｍがより好ましい。
【００８５】
上記の前記ステント本体２の表面に形成され、かつ生理活性物質を含む層３の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるべきであるから、好ましくは１〜１００μｍ、さらに好ましくは１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜２０μｍの範囲である。
【００８６】
上記の前記生理活性物質を含む層３の表面に生分解性高分子を含む層４の厚さは、生理活性物質層３と同様、病変部へのデリバリー性や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度に設定されるべきであることから、好ましくは１〜７５μｍ、より好ましくは１〜２５μｍ、最も好ましくは１〜１０μｍの範囲である。
【００８７】
また、図４に示すように本発明に係るステントは、本発明のポリ乳酸複合体を含むステント本体（必要により上記の第２成分を含んでも良い）と、前記生体内留置物本体の表面に形成され、かつ生理活性物質および生分解性高分子を含む層（必要により上記の第２成分を含んでも良い）とを有するステントが好ましい。
【００８８】
上記のステント本体２の直径は、ステントの使用方法や留置場所などの条件に応じて適宜選択されるが、例えば１〜１０ｍｍが好ましく、１〜５ｍｍがより好ましい。
【００８９】
上記の前記ステント本体２の表面に形成され、かつ生理活性物質および生分解性高分子を含む層５の厚さは、ステントの使用方法などにより適宜選択されるものであるが、例えば１〜１００μｍが好ましく、１〜４０μｍがより好ましい。
【００９０】
図６に示すように、本発明に係るステントは、前記ステント本体中に生理活性物質が包理または分散されていることが好ましい。
【００９１】
上記のステント本体２の直径は、ステントの使用方法や留置場所などの条件に応じて適宜選択されるが、例えば１〜１０ｍｍが好ましく、１〜５ｍｍがより好ましい。
【００９２】
本発明に係るステント本体２は、バルーン拡張タイプ、自己拡張タイプのいずれであっても良い。また、ステント本体の大きさは適用箇所に応じて適宜選択すればよい。
【００９３】
本発明に係るステントの肉厚（ここで言うステントの肉厚とは、ステントを構成する線状部材自体の肉厚をいう。）は、病変部に留置するために必要なラジアルフォースを有し、血流を阻害しない程度であれば特に限定されないが、１〜１０００μｍの範囲が好ましく、１０〜５００μｍの範囲がより好ましく、４０〜２００μｍの範囲が最も好ましい。
【００９４】
ステント本体２の表面に生理活性物質を含む層３を設けるための方法は特に限定されないが、例えば生理活性物質を融解させてステント本体２の表面に被覆する方法、または生理活性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散または他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液をステント本体２に噴霧して、溶媒を蒸散または他の方法で除去する方法などが挙げられる。
【００９５】
また、本発明に係る生理活性物質を容易に溶解させる溶媒が、ステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生理活性物質のみを溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーによりステント本体２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
【００９６】
上記の溶媒は、例えば、アセトン、ＴＨＦなどが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されることは無く、本発明の生理活性物質を溶解できる溶媒であれば本発明に適用することができる。
【００９７】
ステント本体２の表面に生分解性高分子膜層４を設けるための方法は特に限定されないが、例えば、生分解性高分子を融解させてステント本体２の表面に被覆する方法、また生分解性高分子を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散または他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液をステント本体２に噴霧して、溶媒を蒸散または他の方法で除去する方法などが挙げられる。
【００９８】
また、生分解性高分子を容易に溶解させる溶媒が、ステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生分解性高分子のみを溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーを用いてステント本体２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
【００９９】
生分解性高分子層５を形成するポリマーはポリ乳酸であれば特に限定されないが、生体安定性が高いものが好ましく、生体内で分解することを考慮すると医学的に安全なものが好ましい。その中でも、最も好ましい共重合体として、Ｄ、Ｌ−ポリ乳酸が最適に用いられるが、必要とされる機械的物性値或いは所望する生理活性物質の放出速度や生体内分解速度に合わせて適宜決定されるべきものである。
【０１００】
また、ステント本体２ないし５中に生理活性物質６が包理又は分散させる方法は特に限定されないが、簡易的に作製できる方法が好ましく、例えば溶融成型時にいっしょに練り込むといった方法や、材料ペースト状にして生理活性物質を混合させる方法などがある。それにより、生分解と共に生理活性物質を放出することが可能となり、ステント本体の生分解に伴う炎症反応を生理活性物質で抑えることが可能となる。
【０１０１】
最終的には、生理活性物質は、生理活性物質３が生分解性高分子膜層４へ溶解拡散していくか、生分解性高分子膜層５の生体内での分解により、全ての生理活性物質６が生体内へ放出され、さらにはステント本体２の生体内での分解により、全ての留置物が消えてなくなることが好ましい。
【０１０２】
以下、本発明に係るステントの製造方法の一形態を記載するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
（ポリ乳酸複合体の合成）
まず、予め末端がカルボキシル化されたポリ乳酸を塩化メチレン溶媒中に溶解する。そして、ジシクロヘキシカルボイミドの存在下でヒドロキシスクシンイミドを室温で反応させる。この反応によってポリ乳酸の末端はヒドロキシスクシンイミドにより置換（キャッピング）される。そして、溶媒をＴＨＦに変更した後、Ｍ３ポリペプチドを室温で反応させる。この反応によって、ヒドロキシスクシンイミドがＭ３ポリペプチドに置換されて、ポリ乳酸とＭ３ポリペプチドの間でアミド結合がされ、本発明に係るポリ乳酸複合体を得る。
（ステント本体の製造方法）
まず、上記の方法で作成した本発明のポリ乳酸複合体、必要により本発明の第２成分、本発明の生分解性高分子、本発明の生理活性物質を射出成形機、押出成形機、プレス成形機、真空成形機、ブロー成形機などを用いて、所定の肉厚、外形のパイプを成形する。そしてパイプ表面に開口パターンを貼り付けて、この開口パターン以外のパイプ部分をレーザエッチング、化学エッチング等のエッチング技術で溶かして開口部を形成する。あるいは、コンピュータに記憶させたパターン情報に基づいたレーザーカット技術により、パイプをパターン通りに切断することによって、開口部を形成することもできる。
【０１０３】
その他にも、例えばコイル状のステントであれば、本発明のポリ乳酸複合体、必要により本発明の第２成分、本発明の生分解性高分子、本発明の生理活性物質を押出成形機を用いて所定の太さ、外形のワイヤとする。そして、ワイヤを曲げて波状等のパターンを付けた後、マンドレル上に螺旋状に巻き付けてから、マンドレルを抜き取り、形状付けされたワイヤを所定の長さに切断するという方法で製造することができる。
【０１０４】
なお、ステント本体の内部に生理活性物質および／または生分解性高分子を添着させる場合は、本発明のポリ乳酸複合体、本発明の生分解性高分子、および本発明の生理活性物質（必要により本発明の第２成分）を混練や溶融した後に、押出成形機などを用いて、所定の肉厚、外形のパイプを成形するが、その他の方法は、上記と同様である。
（ステント本体に生理活性物質および／または生分解性高分子を添着させる方法）
＜ステント本体の外部に生理活性物質および／または生分解性高分子を添着させる場合＞
まず、上記に示した方法で製造したステント本体に、本発明の生理活性物質と、本発明の生分解性高分子と、必要により本発明の第２成分を、アセトン等の溶媒に溶解し、スプレー、ディスペンサー等を用いた従来の方法により塗布したり、噴霧したり、ステント本体を浸漬させる。そして、溶媒を揮発させる。
【０１０５】
または、本発明の生理活性物質をアセトン等の溶媒に溶解し、スプレー、ディスペンサー等を用いた従来の方法により塗布した後、溶媒を揮発させる。そして、本発明の生分解性高分子を、同様にアセトン等に溶解し、同様の方法で塗布し、溶媒を揮発させる。
【０１０６】
ここで、ステント本体に、本発明の生理活性物質、本発明の生分解性高分子、およびこれらの混合物を塗布する前に、本発明のステント本体の表面を化学的処理、またはプラズマ等を用いてエッチングのような表面に微細な凹凸を形成する作業を行うと好ましい。なぜなら、本発明のステント本体と、本発明の生理活性物質、本発明の生分解性組成物、およびこれらの混合物との密着性が向上するからである。
同様な理由で本発明のステント本体の表面に接着剤等を塗布して良いし、本発明のステント本体と、本発明の生理活性物質、本発明の生分解性高分子、およびこれらの混合物とを熱接着させても良い。このような方法により、本発明のステントを製造することができる。なお、ステント本体の外部に生理活性物質および／または生分解性高分子を添着させる場合は、上記のステント本体の製造方法で記載してあるためここでは省略する。
【実施例】
【０１０７】
以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明する。下記実施例は、本発明の好ましい一実施形態を示したに過ぎず、本発明がこれに限定されないことはいうまでもない。
【０１０８】
マウス３Ｔ１２繊維芽細胞をγＨＶ６８ウィルスを補充したＤＭＥＭ中のＷＵＭＳ株により感染多重度５で１時間感染させた後、単層をＰＢＳで洗浄し、新鮮な１０％ＦＣＳを含有するＤＭＥＭを添加してさらに３７℃で８時間感染させた。その後、単層ＰＢＳで洗浄し、新鮮なＦＣＳ非含有のＤＭＥＭを添加して３７℃で２０時間感染させた。この培養液上清を０．２μＭフィルターを通過させ、４℃で１２０倍濃縮して１５０，０００ｘｇで３時間遠心し、ウィルスを含まない残留物を除去してＭ３ポリペプチドを得た。このＭ３ポリペプチドの濃縮物を、標準として精製した細菌で発現されたＭ３タンパク質の既知量を用い、銀染色した１２．５％アクリルアミドの濃度により測定した。
【０１０９】
末端をカルボキシル化したポリ乳酸（ＡＰＩ製  １００Ｄ０４０Ａ）を塩化メチレン溶媒中に溶かし、ジシクロへキシルカルボジミド存在下でヒドロキシスクシンイミドを室温で反応させた後、溶媒をＴＨＦにして上記Ｍ３ポリペプチドを室温で反応させ、Ｍ３ポリペプチドグラフト化ポリ乳酸を合成した。そのポリマーを２００℃でプレス成型して、厚み１５０μｍのシートを得た。そのシートを５０ｍｍ×７ｍｍの大きさにカットし、直径２．４ｍｍ、長さ６０ｍｍのＰＴＦＥのシュリンクチューブに丸めて挿入した。さらに、その中に長さ７０ｍｍのＰＴＦＥチューブ（ｃｈｕｋｏｈ製  ＡＷＧ−１７）を挿入し、あらかじめ２００℃に昇温したオーブン内で１時間加熱して直径２．１ｍｍ、肉厚１５０μｍのパイプを得ると同時にアニール処理を施した。そのパイプをエキシマレーザー（住友重機械  ＳＰＬ４００Ｈ）によりステント形状に加工した。
【０１１０】
このステントを経皮的にうさぎの左右腸骨動脈に９ヶ月間留置して造影した。その結果、％ＤＳ（ステント内径狭窄率）は３６．２であり、顕著な狭窄は認められなかった。
【０１１１】
（比較例１）
末端をカルボキシル化したポリ乳酸（ＡＰＩ製  １００Ｄ０４０Ａ）を上記の実施例１と同様の方法でプレス成型して直径２．１ｍｍ、肉厚１５０μｍのパイプを得ると同時にアニール処理を施した。そのパイプをエキシマレーザー（住友重機械製  ＳＰＬ４００Ｈ）によりステント形状に加工した。
【０１１２】
このステントを経皮的にうさぎの左右腸動脈に９ヶ月間留置して造影結果した。
その結果、％ＤＳ（ステント内径狭窄率）は７３．８であり、ポリ乳酸の炎症反応に起因すると思われる狭窄が認められた。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】本発明のステントの一様態を示す正面図である。
【図２】図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図の一様態である。
【図３】図１の線Ｂ−Ｂに沿って切断した拡大横断面図の一様態である。
【図４】図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図の一様態である。
【図５】図１の線Ｂ−Ｂに沿って切断した拡大横断面図の一様態である。
【図６】図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図の一様態である。
【図７】本発明に係るＭ３ポリペプチドの塩基配列。
【図８】本発明に係るＭ３ポリペプチドのアミノ酸配列。
【符号の説明】
【０１１４】
１      ステント
２      ステント本体
３      生理活性物質を含む層
４      生分解性高分子を含む層
５      生分解性高分子
６      生理活性物質
Ｃ      線状部材
Ｄ      略菱形の要素
Ｅ      環状ユニット
Ｆ      連結部材
【図１】
2008113827.tif 000003
【図２】
2008113827.tif 000004
【図３】
2008113827.tif 000005
【図４】
2008113827.tif 000006
【図５】
2008113827.tif 000007
【図６】
2008113827.tif 000008
【図７】
2008113827.tif 000009
【図８】
2008113827.tif 000010
【配列表】
2008113827000001.app