(57)【要約】【課題】  本発明は、β位に不斉点を有するカルボン酸を高収率、高選択的で製造する方法及びそのための求核剤を提供する。【解決手段】  本発明は、アルキリデンマロネートとエナミド構造を有する化合物とを、銅化合物及び不斉炭素原子を含有するジアミンとを含有してなる触媒の存在下で反応させて、β位に不斉点を有するカルボン酸誘導体を製造する方法に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルキリデンマロネートとエナミド構造を有する化合物とを、銅化合物及び不斉炭素原子を含有するジアミンとを含有してなる触媒の存在下で反応させて、β位に不斉点を有するカルボン酸誘導体を製造する方法。
【請求項２】
アルキリデンマロネートが、次の一般式（１）、
【化１】
2008222621.tif 000008
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立して置換基を有してもよい炭化水素基を表し、Ｒ２は炭素数１以上のアルキル基を表す。）
で表されるアルキリデンマロネートである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式（１）におけるＲ１が、置換基を有してもよいアリール基である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
エナミド構造を有する化合物が、次の一般式（２）、
【化２】
2008222621.tif 000009
（式中、Ｒ３は置換基を有してもよい炭化水素基を表し、Ｒ４は、炭素数１以上のアルキル基又は炭素数１以上のアルコキシ基を表す。）
で表されるエナミド又はエンカルバメートである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
β位に不斉点を有するカルボン酸誘導体が、次の一般式（３）、
【化３】
2008222621.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は前記したものと同じものを表す。）
で表されるβ位に不斉点を有するマロン酸誘導体である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
不斉炭素原子を含有するジアミンが光学活性体であり、生成するβ位に不斉点を有するカルボン酸誘導体が少なくとも一種の光学活性体を過剰に含むものである請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
不斉炭素原子を含有するジアミンが、エチレンジアミン構造を有する化合物である請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
不斉炭素原子を含有するジアミンが、次の一般式（４）
【化４】
2008222621.tif 000011
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して置換基を有してもよいアリール基を表し、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立してアルキル基を表す。）
で表されるエチレンジアミン誘導体である請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
銅化合物が、銅トリフラートである請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルキリデンマロネートとエナミド構造を有する化合物とを、銅化合物及び不斉炭素原子を含有するジアミンとを含有してなる触媒の存在下で反応させて、β位に不斉点を有するカルボン酸誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルキリデンマロネートへのカルボニル求核剤の不斉マイケル反応は、β位に光学活性な不斉炭素原子を有するカルボン酸類を与える重要な反応である。特に、本反応を触媒的に行うことは、環境負荷の低減にもつながり有用である。これまでに、ケイ素エノラートを求核剤として用いるアルキリデンマロネートへの触媒的不斉マイケル反応が報告されている（特許文献１及び非特許文献１参照）。
しかしながら、高い選択性を得るためには（例えば、７０％  ｅｅ以上)、不斉炭素原子上にアリール基やかさ高いアルキル基が存在する必要があり、メチル基など比較的小さな置換基の場合には低選択性にとどまっていた。
近年、本発明者らは、エナミド、エンカルバメートを求核剤として用いる触媒的不斉付加反応を開発している（非特許文献２−６参照）。
【０００３】
【特許文献１】特開２００２−２７５１２７号公報
【非特許文献１】D. A. Evans, T. Rovis, M. C. Kozlowski, C. W. Downey, J. S. Tedrow, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9134.
【非特許文献２】R. Matsubara, N. Kawai, S. Kobayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3814; Angew. Chem. 2006, 118, 3898.
【非特許文献３】R. Matsubara, P. Vital, Y. Nakamura, H. Kiyohara, S. Kobayashi, Tetrahedron 2004, 60, 9769.
【非特許文献４】R. Matsubara, Y. Nakamura, S. Kobayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3258; Angew. Chem. 2004, 116, 3320.
【非特許文献５】R. Matsubara, S. Kobayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7993; Angew. Chem. 2006, 118, 8161.
【非特許文献６】R. Matsubara, Y. Nakamura, S. Kobayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1679.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、β位に不斉点を有するカルボン酸を高収率、高選択的で製造する方法及びそのための求核剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、β位に不斉点を有するカルボン酸誘導体を高収率、高選択的で、しかも簡便な方法で製造する方法を検討してきた。そのために、各種の触媒や求核剤、これらの組み合わせを検討してきたが、窒素原子がアシル化されたエナミンを求核剤として使用し、触媒として銅−光学活性ジアミン誘導体を用いた場合に、優れた収率で高い立体選択性を達成できることを見出した。
【０００６】
即ち、本発明は、アルキリデンマロネートとエナミド構造を有する化合物とを、銅化合物及び不斉炭素原子を含有するジアミンとを含有してなる触媒の存在下で反応させて、β位に不斉点を有するカルボン酸誘導体を製造する方法に関する。
【０００７】
本発明をより詳細に説明すれば以下のとおりである。
（１）  アルキリデンマロネートとエナミド構造を有する化合物とを、銅化合物及び不斉炭素原子を含有するジアミンとを含有してなる触媒の存在下で反応させて、β位に不斉点を有するカルボン酸誘導体を製造する方法。
（２）  アルキリデンマロネートが、次の一般式（１）、
【０００８】
【化５】
2008222621.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立して置換基を有してもよい炭化水素基を表し、Ｒ２は炭素数１以上のアルキル基を表す。）
で表されるアルキリデンマロネートである前記（１）に記載の方法。
（３）  一般式（１）におけるＲ１が、置換基を有してもよいアリール基である前記（２）に記載の方法。
（４）  エナミド構造を有する化合物が、次の一般式（２）、
【００１０】
【化６】
2008222621.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ３は置換基を有してもよい炭化水素基を表し、Ｒ４は、炭素数１以上のアルキル基又は炭素数１以上のアルコキシ基を表す。）
で表されるエナミド又はエンカルバメートである前記（１）〜（３）のいずれかに記載の方法。
（５）  β位に不斉点を有するカルボン酸誘導体が、次の一般式（３）、
【００１２】
【化７】
2008222621.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は前記したものと同じものを表す。）
で表されるβ位に不斉点を有するマロン酸誘導体である前記（１）〜（４）のいずれかに記載の方法。
（６）  不斉炭素原子を含有するジアミンが光学活性体であり、生成するβ位に不斉点を有するカルボン酸誘導体が少なくとも一種の光学活性体を過剰に含むものである前記（１）〜（５）のいずれかに記載の方法。
（７）  不斉炭素原子を含有するジアミンが、エチレンジアミン構造を有する化合物である前記（１）〜（６）のいずれかに記載の方法。
（８）  不斉炭素原子を含有するジアミンが、次の一般式（４）
【００１４】
【化８】
2008222621.tif 000005
【００１５】
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して置換基を有してもよいアリール基を表し、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立してアルキル基を表す。）
で表されるエチレンジアミン誘導体である前記（１）〜（７）のいずれかに記載の方法。
（９）  銅化合物が、銅トリフラートである前記（１）〜（８）のいずれかに記載の方法。
【００１６】
以下に本発明をさらに詳細に説明する。
本発明のアルキリデンマロネートは、マロン酸エステルの活性メチレン部分にアルキリデンが結合し、α，β−不飽和マロン酸エステルとなっているものであり、本発明の方法に化学反応に悪影響を与える官能基を有さないものであれば特に制限はない。好ましいアルキリデンマロネートとしては、前記した一般式（１）で表されるアルキリデンマロネートが挙げられる。
前記した一般式（１）で表されるアルキリデンマロネートにおけるＲ１の「炭化水素基」としては、炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；炭素数２〜３０、好ましくは炭素数２〜１５、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニル基；炭素数２〜３０、好ましくは炭素数２〜１５、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキニル基；炭素数３〜３０、好ましくは炭素数３〜１５、炭素数５〜１５の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式の脂環式炭化水素基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基（アリール基）に、前記した炭素数１〜３０のアルキル基が結合した、炭素数７〜４０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１５のアラルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）が挙げられる。これらの炭化水素基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、ビニル基、１−メチル−ビニル基、２−メチル−ビニル基、ｎ−２−プロペニル基、１，２−ジメチル−ビニル基、１−メチル−プロペニル基、２−メチル−プロペニル基、ｎ−１−ブテニル基、ｎ−２−ブテニル基、ｎ−３−ブテニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、ビシクロ［１．１．０］ブチル基、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２．］オクチル基、アダマンチル基（トリシクロ［３．３．１．１］デカニル基）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル基、トリシクロ［５．３．１．１］ドデカニル基、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基、ベンジル基、フェネチル基、α−ナフチル−メチル基などが挙げられる。
【００１７】
また、これらの炭化水素基における置換基としては、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；炭化水素が環状の基である場合には前記したアルキル基；前記したアルキル基から誘導されるアルコキシ基；前記したアルキル基から誘導されるアルコキシカルボニル基；前記したアルキル基から誘導されるアルキルカルボニルオキシ基；前記したシクロアルキル基から誘導されるシクロアルコキシ基；前記したシクロアルキル基から誘導されるシクロアルコキシカルボニル基；前記したシクロアルキル基から誘導されるシクロアルキルカルボニルオキシ基；前記した炭素環式芳香族基から誘導されるアリールオキシ基；前記した炭素環式芳香族基から誘導されるアリールオキシカルボニル基；前記した炭素環式芳香族基から誘導されるアリールカルボニルオキシ基；前記したアラルキル基から誘導されるアラルキルオキシ基；前記したアラルキル基から誘導されるアラルキルオキシカルボニル基；前記したアラルキル基から誘導されるアラルキルカルボニルオキシ基；シアノ基；ニトロ基などや、場合によっては、前記したアルキル基やアルケニル基やシクロアルキル基などを置換基とすることもできる。
好ましいＲ１の基としては前記した置換基を有してもよいアリール基（炭素環式芳香族基）やアラルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）などが挙げられる。具体的には、例えば、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などが好ましい。
【００１８】
前記した一般式（１）で表されるアルキリデンマロネートにおけるＲ２の「炭素数１以上のアルキル基」としては、炭素数が１以上の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、より具体的には、炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基などの基が挙げられる。これらのアルキル基は、反応に悪影響を与えない範囲で各種の、例えば前記してきたような置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
本発明のエナミド構造を有する化合物としては、求核性があるエナミン構造（Ｃ＝Ｃ−Ｎ）を有するものであれば特に制限はないが、好ましくはエナミンの窒素原子がアシル化又はオキシカルボニル化（エンカルバメート）されたものが挙げられる。好ましいエナミド構造を有する化合物としては、前記した一般式（２）で表されるエナミド又はエンカルバメートが挙げられる。
前記した一般式（２）で表されるエナミド又はエンカルバメートにおけるＲ３の「炭化水素基」としては、前記で説明した炭化水素基が挙げられ、これらの炭化水素基は前記した置換基を有することができる。Ｒ３基における好ましい炭化水素基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基（炭素環式芳香族基）が挙げられる。より具体的には、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などが挙げられる。これらのアリール基は、反応に悪影響を与えない範囲で各種の、例えば前記してきたような置換基で置換されていてもよい。より好ましいＲ３としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ｐ−クロロフェニル基などのハロゲン置換フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアルコキシ置換フェニル基、ｐ−メチルフェニル基などのアルキル置換フェニル基、ハロゲン置換ナフチル基、アルコキシ置換ナフチル基、アルキル置換ナフチル基などが挙げられる。
【００２０】
前記した一般式（２）で表されるエナミド又はエンカルバメートにおけるＲ４の「炭素数１以上のアルキル基」としては、炭素数が１以上の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、より具体的には、炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基などの基が挙げられる。これらのアルキル基は、反応に悪影響を与えない範囲で各種の、例えば前記してきたような置換基で置換されていてもよい。
また、Ｒ４の「炭素数１以上のアルコキシ基」としては、前記したアルキル基から誘導されるアルコキシ基が挙げられ、これらのアルコキシ基も、反応に悪影響を与えない範囲で各種の、例えば前記してきたような置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
本発明の方法において使用される不斉炭素原子を含有するジアミンとしては、２個の飽和の窒素原子を有するキラルな化合物が挙げられる。より好ましくはアルキレンジアミン構造、より具体的にはエチレンジアミン構造を有する化合物が挙げられる。不斉炭素原子を含有する配位子であって、キラルな配位子の好ましい例としては、前記した一般式（４）で表されるエチレンジアミン化合物が挙げられる。一般式（４）における基Ｒ６及びＲ７におけるアルキル基としては、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１５、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、例えば、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。また、基Ａｒ１及びＡｒ２におけるアリール基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基が挙げられる。このようなアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基、などが挙げられる。好ましいアリール基としてはフェニル基やナフチル基が挙げられる。これらのアルキル基やアリールの置換基としては前記した基Ｒａで説明してきた置換基が挙げられる。アリール基における好ましい置換基としては、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；メチル基やエチル基などの炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜１５、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；メトキシ基やエトキシ基などの炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基から誘導されるアルコキシ基などが挙げられる。これらの置換基は１個又は２個以上であってもよい。
これらの中で、さらに好ましい不斉炭素原子を含有するジアミンとしては、次のものが挙げられる。
【００２２】
【化９】
2008222621.tif 000006
【００２３】
（式中、Ｒは、それぞれ独立して炭素数１〜２０の直鎖状又は分岐状のアルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜３６のアリール基を示す。）
で表されるアルキレンジアミン誘導体又はシクロヘキシルジアミン誘導体が挙げられる。前記式中におけるＰｈ基又はアリール基は、１個又は２個以上の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、メチル基やエチル基やｉ−プロピル基やｔ−ブチル基などの炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；メトキシ基やエトキシ基などの炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基；塩素原子、フッ素原子、臭素原子などのハロゲン原子などが挙げられる。より好ましいＰｈ基やアリール基としては無置換のフェニル基、ｐ−ブロムフェニル基などのハロゲン置換フェニル基、３，５−キシリル基などのアルキル置換フェニル基などが挙げられる。特に好ましいアリール基の例としてはｐ−ブロムフェニル基が挙げられ、Ｐｈ基の例としては、フェニル基又は３，５−キシリル基などが挙げられる。
【００２４】
銅化合物としては、１価又は２価の化合物として銅塩、錯塩、有機金属化合物等の各種のものから選択されてよいが、なかでも、有機酸または無機酸との塩、もしくはこの塩との錯体や有機複合体が好適なものとして挙げられる。より好ましくは強酸との塩、例えばパーフルオロアルキルスルホン酸や過塩素酸、硫酸等の塩、それらの錯体や有機複合体が挙げられる。このような銅化合物としては、例えば、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ＣｕＯＴｆ、ＣｕＣｌＯ４・４ＣＨ３ＣＮ、Ｃｕ（ＣｌＯ４）２・６Ｈ２Ｏ、Ｎｉ（ＯＴｆ）２、ＮｉＸ２＋ＡｇＯＴｆ（Ｘはハロゲン原子を示す。）等が挙げられる。好ましい銅化合物としては銅トリフラート（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）などが挙げられる。
本発明の方法における銅化合物は、前記したような銅化合物とキラルな不斉炭素原子を含有するジアミンとを、あらかじめ混合して錯体を調製してから、これを触媒として用いてもよいし、あるいは反応系において銅化合物と不斉炭素原子を含有する化合物とを混合して使用するようにしてもよい。触媒としての使用割合については、銅化合物とキラルな有機分子との錯体として、アルキリデンマロネートに対して、通常は、０．１〜５０モル％、好ましくは０．５〜２０モル％程度の割合とすることができる。
【００２５】
本発明の一般式（１）で表されるアルキリデンマロネート誘導体に、一般式（２）で表されるエナミン又は又はエンカルバメートなどのエナミド構造を有する化合物をマイケル型の求核付加反応を行わせる方法は、例えば、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、アセトニトリル等のニトリル類、ＴＨＦ等のエーテル類などの有機溶媒の存在下で行うのが好ましい。反応温度としては、好ましくは−２０℃〜溶媒の沸点、−２０℃〜４０℃程度の範囲で適宜選択することができる。雰囲気は大気中もしくは不活性雰囲気とすることができる。
前記したような本発明の触媒を使用することにより、β位に不斉点を有するカルボン酸誘導体、好ましくは一般式（３）で表されるマロン酸エステル誘導体の一方のエナンチオマーがが立体選択的に生成し、β位の炭素原子の立体配置が（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれか一方の鏡像体が優位に生成する。本明細書ではこの位置における（Ｒ）体又は（Ｓ）体のいずれか一方の過剰率をエナンチオマー過剰率（ｅｅ）（％）として表す。このエナンチオマー過剰率は、（（Ｒ）−（Ｓ））／（（Ｒ）＋（Ｓ））×１００、又は（（Ｓ）−（Ｒ））／（（Ｒ）＋（Ｓ））×１００として計算される値である。
【００２６】
本発明の方法により製造されるβ位に不斉点を有するカルボン酸誘導体、好ましくは一般式（３）で表されるマロン酸エステル誘導体は、通常のマロン酸合成法と同様に、これを加水分解して脱炭酸させることにより、一価のカルボン酸誘導体とすることができ、本発明の方法によれば、β−位に不斉炭素原子を有する、一方のエナンチオマーが過剰又は一方のエナンチオマーのみの光学活性体を製造することができる。
【発明の効果】
【００２７】
本発明は、β位に不斉点を有するカルボン酸を高収率で、かつ高立体選択性で、さらに簡便な方法で製造する方法を提供する。本発明の方法は立体選択的な方法であり、高い光学収率を達成することができ、医薬品や食品、それらの中間体などの製造プロセスにおいて、一方の光学異性体を選択的かつ効率的に製造する方法を提供するものである。
【００２８】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
以下の実施例においては、１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲは、JEOL JNM-ECX400, JNM-ECX600、又はJNM-ECX500 を使用し、ＣＤＣｌ３を溶媒とし（他の溶媒を使用した場合は個別に記載）、テトラメチルシラン（δ＝０、１Ｈ−ＮＭＲ）又はＣＤＣｌ３（δ＝７７．０、１３Ｃ−ＮＭＲ）を内部標準物質として測定した。ＨＰＬＣの測定にはSHIMADZU LC-10AT 、SHIMADZU SPD-10A及びSHIMADZU C-R6A Cを使用した。カラムクロマトグラフィーには、Silica gel 60 (Merck)を、調整用薄層クロマトグラフィーにはWakogel B-5Fを使用した。
全ての反応はアルゴン雰囲気下で実施し、溶媒は定法に従い蒸留したものを使用した。アルキリデンマロネートは文献の方法（Jabin, I. et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 256．）に従って製造した。
以下の実施例における方法を次の化学反応式によりまとめて示しておく。
【００２９】
【化１０】
2008222621.tif 000007
【００３０】
上記式におけるLigandは、上記反応式の下側に示されている一般式（Ａｒは９−アントラニル基を示す。）のものであり、この反応式におけるＲ１はｐ−メトキシフェニル基を表し、Ｒ２はフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、又は２−ナフチル基を表している。
【実施例１】
【００３１】
前記反応式におけるＲ２が、フェニル基の場合。
銅トリフラート（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）とキラルジアミン配位子から調製されたキラル銅触媒を用いる、エンカルバメート（Ｒ２＝Ｐｈ）のアルキリデンマロネート（ビス（４−メトキシフェニル）−２−エチリデンマロネート）への付加反応
Ｃｕ（ＯＴｆ）２（３．６ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）の入っている容器に、リガンド（６．５ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液を加え、１２時間撹拌した。−７８℃に冷やした後、ビス（４−メトキシフェニル）−２−エチリデンマロネート（７５．３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．７ｍＬ）を加えた。さらに、エンカルバメート（Ｒ２＝Ｐｈ，３２．２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．８ｍＬ）を加え、−７８℃にて１０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。反応液を室温に戻し、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。得られた残さにＴＨＦ（３．０ｍＬ）と４８％ＨＢｒ水溶液（０．３ｍＬ）を加え室温で１．５分間撹拌後、０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。反応液を室温に戻し、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、目的の生成物（１）を得た。収率９０％。光学純度はＨＰＬＣ分析の結果９０％ｅｅであった。
【００３２】
ビス（４−メトキシフェニル）  ２−（４−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）  マロネート（１）：
１Ｈ  ＮＭＲ：  δ：
1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 3.11 (dd, J = 16.5, 8.2 Hz, 1 H),
3.22 (sept, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J = 16.5, 4.8 Hz, 1 H),
3.79 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H),
6.90 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 4 H), 7,05 (dd, J = 10.5, 9.2 Hz, 4 H),
7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1 H),
8.01 (d, J = 7.6 Hz, 2 H)．
ＨＰＬＣ  条件：カラム  ＩＡ，  溶媒  ヘキサン／塩化メチレン：４／１，
流速  １．０ｍＬ／分
ｔＲ＝３５．０分、
ｔＲ＝４６．５分、
ｅｅ＝９０％．
【実施例２】
【００３３】
前記した化学反応式にしたがって、実施例１と同様にして、前記反応式のＲ２がｐ−クロロフェニル基である目的物を製造した。
ビス（４−メトキシフェニル）  ２−（４−（４−クロロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）  マロネート（２）：
収率  ９２％
１Ｈ−ＮＭＲ：  δ：
1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 3.05 (dd, J = 16.5, 8.0 Hz, 1 H),
3.18 (sept, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.45 (dd, J = 16.5, 5.0 Hz, 1 H),
3.78 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.98 (d, J = 6.0 Hz, 1 H),
6.89 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 4 H), 7.05 (t, J = 9.4 Hz, 4 H),
7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)．
ＨＰＬＣ  条件：カラム  ＩＡ，  溶媒  ヘキサン／塩化メチレン：４／１，
流速  １．０ｍＬ／分．
ｔＲ＝２０．５分、
ｔＲ＝２６．８分、
ｅｅ＝９０％．
【実施例３】
【００３４】
前記した化学反応式にしたがって、実施例１と同様にして、前記反応式のＲ２が２−ナフチル基である目的物を製造した。
ビス（４−メトキシフェニル）  ２−（４−（ナフタレン−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル）  マロネート（３）：
収率  ８７％
１Ｈ−ＮＭＲ：  δ：
1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 3.19-3.35 (m, 2 H),
3.61 (dd, J = 16.1, 4.2 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H),
4.04 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 4 H),
7.07 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 4 H), 7.45-7.62 (m, 2 H),
7.55 (dd, J = 10.8, 8.9 Hz, 2 H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1 H),
8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H)．
ＨＰＬＣ  条件：カラム  ＩＡ，  溶媒  ヘキサン／塩化メチレン：４／１，
流速  １．０ｍＬ／分．
ｔＲ＝４８．０分、
ｔＲ＝７３．８分、
ｅｅ＝８８％．
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明の方法は立体選択的な方法であり、高い光学収率を達成することができ、医薬品や食品、それらの中間体などの製造プロセスにおいて、一方の光学異性体を選択的かつ効率的に製造する方法を提供するものであり産業上の利用可能性を有する。