(57)【要約】【課題】  本発明の課題は、温和な条件下、繁雑な操作を必要とすることなく、アリールエーテル化合物を製造することが出来る、工業的に好適なアリールエーテル化合物の製造方法を提供することにある。【解決手段】本発明の課題は、シリル化剤の非存在下、かつ温和な条件下、繁雑な操作を必要とすることなく、ハロゲン化アリールとヒドロキシ化合物とホスファゼン化合物とを反応させてアリールエーテル化合物を製造することによって解決される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリル化剤の非存在下、一般式（１）
【化１】
2008239544.tif 000005
（式中、Ａｒは、置換基を有していても良いアリール基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で示されるハロゲン化アリールと一般式（２）
【化２】
2008239544.tif 000006
（式中、Ｒは、置換基を有していてもよい、炭化水素基又は複素環基を示す。）
で示されるヒドロキシ化合物とホスファゼン化合物とを反応させることを特徴とする、
一般式（３）
【化３】
2008239544.tif 000007
（式中、ＡｒおよびＲは、前記と同義である。）
で示されるアリールエーテル化合物の製造方法。
【請求項２】
ホスファゼン化合物がテトラメリックホスファゼン化合物である請求項１記載のアリールエーテル化合物の製造方法
【請求項３】
テトラメリックホスファゼン化合物が、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４，４−トリス(ジメチルアミノ)−２，２’−ビス[トリス(ジメチルアミノ)ホスホラニリデンアミノ]−２Λ５,４Λ５-カテナジ(ホスファゼン)である請求項１又は請求項２記載のアリールエーテル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハロゲン化アリールとアルコール、或いはヒドロキシアリールなどのヒドロキシ化合物とホスファゼン化合物とを反応させて、アリールエーテル化合物を製造する方法に関する。
アリールエーテル化合物は、例えば、医薬品、農薬などの生理活性物質、その他の合成原料など、多くの分野で利用される化合物である（例えば、非特許文献１参照）。
【０００２】
【非特許文献１】Nicolaou.K.C.,Boddy.C.N.C.;J.Am.Chem.Soc.2002,124,10451.
【背景技術】
【０００３】
従来、アリールエーテル化合物を得る方法としては、フェノール類と刺激性を有するハロゲン化アルキル、あるいは毒性の高いアルキル硫酸エステルを使用するのが一般的であった。しかし、これらは安全かつ工業的な製法としては、これまで充分満足するものではなかった（例えば、非特許文献２参照）。
【０００４】
また一方、ハロゲン化アリールとヒドロキシ化合物とを反応させてアリールエーテル化合物を得る方法として、ヒドロキシ化合物を一旦、例えばナトリウムなどのアルカリ金属で金属塩にしたものとハロゲン化銅とを用いて行う反応（例えば、非特許文献３参照）、あるいはパラジウム等の金属触媒を用いて行う反応が知られている（例えば、非特許文献４参照）。
さらに近年、アリールエーテル化合物を得る方法として、ホスファゼン化合物をシリル化剤存在下での反応、例えば、１−フルオロ−２−ニトロベンゼンとトリメチルシリルオキシフェノールとを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４，４−トリス(ジメチルアミノ)−２，２’−ビス[トリス(ジメチルアミノ)ホスホラニリデンアミノ]−２Λ５,４Λ５−カテナジ(ホスファゼン)（以下、ｔ−ブチル−Ｐ４ホスファゼンと称する。）の存在下反応させて、１−（４−メトキシフェノキシ）−２−ニトロベンゼンを得る方法が報告されている（例えば、非特許文献５参照）。しかしながら、この方法では、目的物を収率良く得るために、出発原料として、アリールフロリドや２位あるいは４位に電子吸引基を有するハロゲン化アリールを使用し、またヒドロキシ化合物についてもヒドロキシ基を一旦シリル化した後に反応させるためシリル化剤の添加しなければならず、アリールエーテル化合物の製造方法として工業的には不利な面もあった。
【０００５】
【非特許文献２】R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations.Second edition,1999年,John Wiley&Sons,Inc.
【非特許文献３】J.Am.Chem.Soc.,2005,127,8146
【非特許文献４】Tefrahedron,Vol.48,No.17, pp.3633(1992)
【非特許文献５】Eur.J.Org.Chem.,2005,1965
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、シリル化剤の非存在下、かつ温和な条件にて、繁雑な操作を必要とすることなく、ハロゲン化アリールとヒドロキシ化合物とホスファゼン化合物とを反応させて、アリールエーテル化合物を製造することが出来る、工業的に好適なアリールエーテル化合物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
シリル化剤の非存在下、一般式（１）
【０００８】
【化１】
2008239544.tif 000002
【０００９】
（式中、Ａｒは、アリール基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で示されるハロゲン化アリールと一般式（２）
【００１０】
【化２】
2008239544.tif 000003
（式中、Ｒは置換基を有していてもよい、炭化水素基又は複素環基を示す。）
【００１１】
で示されるヒドロキシ化合物とホスファゼン化合物とを反応させることを特徴とする、
一般式（３）
【００１２】
【化３】
2008239544.tif 000004
【００１３】
（式中、ＡｒおよびＲは、前記と同義である。）
【００１４】
で示されるアリールエーテル化合物の製造方法によって解決される。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、シリル化剤の非存在下にて、温和な条件下、繁雑な操作を必要とすることなく、ハロゲン化アリールとヒドロキシ化合物とホスファゼン化合物とを反応させて、アリールエーテル化合物を製造することが出来る、工業的に好適な製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の反応において使用するハロゲン化アリールは、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ａｒは、置換基を有していても良いアリール基を示し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等の芳香族炭化水素基；キノリル基、ピリジル基等の複素環式芳香族基を示す。また、Ｘはハロゲン原子であるが、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
【００１７】
前記アリール基は置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基等が挙げられる。
【００１８】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等のシクロアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；キノリル基、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環基；フェニル基、トリル基、フルオロフェニル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フェナントリル基等のアリール基；アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；シアノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１９】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、ベンジルオキシル基等のアルコキシル基；フェノキシル基、トルイルオキシル基、ナフチルオキシル基等のアリールオキシル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２０】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、シクロへキシルアミノ基、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等の第一アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ基等の第二アミノ基；モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式アミノ基；イミノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２１】
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、例えば、メルカプト基；チオメトキシル基、チオエトキシル基、チオプロポキシル基等のチオアルコキシル基；チオフェノキシル基、チオトルイルオキシル基、チオナフチルオキシル基等のチオアリールオキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２２】
本発明の反応において使用するヒドロキシ化合物は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒは置換基を有していてもよい、炭化水素基および複素環基を示す。炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖アルキル基；２−プロピル基、２−ブチル基等の分岐鎖アルキル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、ビフェニリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられ、複素環基としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基等の脂環式複素環基；ピリジル基、フリル基、チエニル基等の芳香族複素環基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２３】
前記のヒドロキシ化合物は置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基等が挙げられる。これら置換基は、前記置換基を有してもよいアリール基で示されるものと同義である。
【００２４】
前記のヒドロキシ化合物の使用量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、好ましくは１モル〜１００モル、更に好ましくは１モル〜１０モルである。
【００２５】
前記のホスファゼン化合物は、リン−窒素結合を有する化合物であり、例えば、市販されているＳｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒらに合成されたホスファゼン化合物、およびＶｅｒｋａｄｅらに合成されたプロアザホスファトラン化合物等が挙げられる。本発明の反応において使用するホスファゼン化合物としては、好ましくは、Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒらのテトラメリックホスファゼン化合物、より好ましくは、ｔ−ブチル−Ｐ４ホスファゼンである。（例えば、非特許文献７参照）。
【００２６】
【非特許文献６】シグマ・アルドリッチ社試薬カタログ                  Strong and Hindered Bases in Organic Synthesis,Chemfiles,                  Vol3,No.1.
【００２７】
なお、これらのホスファゼン化合物は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。又、そのまま使用しても、水や有機溶媒に溶解しているものを使用してもよい。
【００２８】
前記のホスファゼン化合物は、ハロゲン化アリール１モルに対して、好ましくは０．０１〜１０モル、更に好ましくは１〜５モルである。
【００２９】
本発明の反応は溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用される有機溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定されず、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の尿素類が挙げられる。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３０】
前記有機溶媒の使用量は、ハロゲン化アリール１ｇに対して、好ましくは０〜１００ｍｌ、更に好ましくは０〜５０ｍｌである。
【００３１】
本発明の反応は、例えば、ハロゲン化アリール化合物とヒドキシ化合物とホスファゼン化合物とを有機溶媒中にて混合し、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−２０〜３００℃、更に好ましくは０〜１５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００３２】
本発明の反応によってアリールエーテル化合物が得られるが、これは、反応終了後、例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な製法によって単離・精製される。
【実施例】
【００３３】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３４】
実施例１（アニソールの合成）
攪拌装置及び冷却管を備えた内容積２０ｍｌのガラス製容器に、ブロモベンゼン０．８０ｍｌ(７．６ｍｍｏｌ)、メタノール０．０２６ｍｌ(０．６４ｍｍｏｌ)及び１ｍｏｌ／Ｌ  ｔ−ブチル−Ｐ４ホスファゼンのｎ−ヘキサン溶液（Ｆｌｕｋａ製）１．３ｍｌ(１．３ｍｍｏｌ)を加え、攪拌しながら８０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液にメタノール及び６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、高速液体クロマトグラフィーにて分析（絶対検量法）したところ、アニソール５９ｍｇが生成していた（反応収率；８５％）。
【００３５】
実施例２（ジフェニルエーテルの合成）
攪拌装置、温度計及び冷却管を備えた内容積２０ｍｌのガラス製容器に、ブロモベンゼン０．１３４ｍｌ（１．２７ｍｍｏｌ）、フェノ−ル０．１２８ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ  ｔ−ブチル−Ｐ４ホスファゼンのｎ−ヘキサン溶液（Ｆｌｕｋａ製）２．５５ｍｌ（２．５５ｍｍｏｌ）、及びキシレン０．８ｍｌを混合し、攪拌しながら１００℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル５０ｍｌを加え、水２０ｍｌで３回、飽和食塩水２０ｍｌで１回洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン）にて精製し、無色液体としてジフェニルエーテル０．１６０ｇを得た（単離収率；７０％）。
CI-MS(m/z)；171(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；6.98〜7.03(4H,m)、7.06〜7.12(2H,m)、7.29〜7.36(4H,m)
【００３６】
実施例３（ベンジルフェニルエーテルの合成）
攪拌装置、温度計及び冷却管を備えた内容積２０ｍｌのガラス製容器に、クロロベンゼン０．４５０ｍｌ(４．４４ｍｍｏｌ)、ベンジルアルコール０．４６０ｍｌ(４．４５ｍｍｏｌ)、１ｍｏｌ／Ｌ  ｔ−ブチル−Ｐ４ホスファゼンのｎ−ヘキサン溶液（Ｆｌｕｋａ製）８．８８ｍｌ(８．８８ｍｍｏｌ)およびトルエン２ｍｌを混合し、攪拌しながら１００℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン５０ｍｌを加え、水３０ｍｌで３回、飽和食塩水３０ｍｌで１回洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／トルエン＝７０／３０）にて精製し、無色液体としてベンジルフェニルエーテル０．２６０ｇを得た（単離収率；３２％）。
CI-MS(m/z)；185(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；5.07(2H,s)、6.93〜7.01(3H,m)、7.25〜7.46(7H,m)
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明は、ハロゲン化アリールとヒドロキシ化合物とホスファゼン化合物とを反応させて、アリールエーテル化合物を製造する方法に関する。アリールエーテル化合物は、例えば、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
【手続補正書】
【提出日】平成20年3月3日(2008.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
また一方、ハロゲン化アリールとヒドロキシ化合物とを反応させてアリールエーテル化合物を得る方法として、ヒドロキシ化合物を一旦、例えばナトリウムなどのアルカリ金属で金属塩にしたものとハロゲン化銅とを用いて行う反応（例えば、非特許文献３参照）、あるいはパラジウム等の金属触媒を用いて行う反応が知られている（例えば、非特許文献４参照）。
さらに近年、アリールエーテル化合物を得る方法として、ホスファゼン化合物とシリル化剤存在下での反応、例えば、１−フルオロ−２−ニトロベンゼンと（４−メトキシフェノキシ）トリメチルシランとを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４，４−トリス(ジメチルアミノ)−２，２’−ビス[トリス(ジメチルアミノ)ホスホラニリデンアミノ]−２Λ５,４Λ５−カテナジ(ホスファゼン)（以下、ｔ−ブチル−Ｐ４ホスファゼンと称する。例えば、非特許文献５参照）の存在下反応させて、１−（４−メトキシフェノキシ）−２−ニトロベンゼンを得る方法が報告されている（例えば、非特許文献６参照）。しかしながら、この方法では、目的物を収率良く得るために、出発原料として、アリールフロリドや２位あるいは４位に電子吸引基を有するハロゲン化アリールを使用し、またヒドロキシ化合物についてもヒドロキシ基を一旦シリル化した後に反応させるためシリル化剤の添加しなければならず、アリールエーテル化合物の製造方法として工業的には不利な面もあった。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
【非特許文献１】Nicolaou.K.C.,Boddy.C.N.C,J.Am.Chem.Soc.2002,124,10451.
【非特許文献２】R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations.Second edition,1999年,John Wiley&Sons,Inc.
【非特許文献３】J.Am.Chem.Soc.,2005,127,8146.
【非特許文献４】Tetrahedron,Vol.48,No.17, pp.3633(1992).
【非特許文献５】シグマ・アルドリッチ社試薬カタログ； Strong and Hindered Bases in Organic Synthesis,Chemfiles, Vol.3,No.1
【非特許文献６】Eur.J.Org.Chem.,2005,1965.
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
（式中、Ａｒは、置換基を有していても良いアリール基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で示されるハロゲン化アリールと一般式（２）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明の反応において使用するヒドロキシ化合物は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒは置換基を有していてもよい、炭化水素基又は複素環基を示す。炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖アルキル基；２−プロピル基、２−ブチル基等の分岐鎖アルキル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、ビフェニリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられ、複素環基としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基等の脂環式複素環基；ピリジル基、フリル基、チエニル基等の芳香族複素環基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
前記のホスファゼン化合物は、例えば、非特許文献５記載のリン−窒素結合を有する化合物であり、例えば、市販されているＳｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒらに合成されたホスファゼン化合物、およびＶｅｒｋａｄｅらに合成されたプロアザホスファトラン化合物等が挙げられる。本発明の反応において使用するホスファゼン化合物としては、好ましくは、Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒらのテトラメリックホスファゼン化合物、より好ましくは、ｔ−ブチル−Ｐ４ホスファゼンである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
実施例１（アニソールの合成）
攪拌装置及び冷却管を備えた内容積２０ｍｌのガラス製容器に、ブロモベンゼン０．８０ｍｌ(７．６ｍｍｏｌ)、メタノール０．０２６ｍｌ(０．６４ｍｍｏｌ)及び１ｍｏｌ／Ｌ  ｔ−ブチル−Ｐ４ホスファゼンのｎ−ヘキサン溶液（Ｆｌｕｋａ製）１．３ｍｌ(１．３ｍｍｏｌ)を加え、攪拌しながら８０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液にメタノール及び６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、高速液体クロマトグラフィーにて分析（絶対検量線法）したところ、アニソール５９ｍｇが生成していた（反応収率；８５％）。