(57)【要約】【課題】  本発明は、医農薬や機能性材料等の製造中間体として有用な２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体を、安価な原料より簡便に収率良く製造することができる方法を提供することにある。【解決手段】  ベンゾイルギ酸エステル類を、亜鉛のようなハロゲン原子捕捉剤共存下に、ジブロモジフルオロメタンとトリフェニルホスフィンのような三級ホスフィンから発生させたジフルオロメチレンホスホラン類と反応させることにより、収率及び選択性良く２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体（２）を製造することができる。  【化１】2008195678.tif 000019【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2008195678.tif 000017
[式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜１２のアルキル基を表す。Ｘは水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルコキシ基、置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキニルオキシ基、（置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ）カルボニル基、ビニル基、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基を表す。ｎは１〜５の整数を表し、ｎが２〜５の時、Ｘは異なっていてもよい。]で示されるベンゾイルギ酸エステル類のα位カルボニル基をジフロロメチルホスホラン類を用いてジフルオロメチレン化して、一般式（２）
【化２】
2008195678.tif 000018
（Ｒ１，Ｘ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示される２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体を製造する方法において、ジブロモジフルオロメタンと、一般式Ｐ（Ｒ２）３（３）[式中、Ｒ２は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基又はジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基を表す。]で示される第三級ホスフィンから、ハロゲン原子捕捉剤存在下に調製した一般式Ｆ２Ｃ＝Ｐ（Ｒ２）３（４）（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）で示されるジフルオロメチレンホスホラン類を用いることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
ジブロモジフルオロメタン、一般式Ｐ（Ｒ２）３（３）で表される第三級ホスフィン及びハロゲン原子捕捉剤の量がベンゾイルギ酸エステル類に対して１〜５等量である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ２がフェニル基又はジメチルアミノ基である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
ハロゲン原子捕捉剤が金属亜鉛である請求項１から３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
反応を０〜１５０℃の範囲から選ばれた反応温度で実施することを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬や機能性材料等の製造中間体として有用な２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジブロモジフルオロメタンとトリフェニルホスフィンなどの第三級ホスフィンからホスホニウム塩を経て調製したジフルオロメチレンホスホラン類（リンイリド）とカルボニル化合物とを反応させて、カルボニル基をジフルオロメチレン基へと変換する、いわゆるウィティッヒ型反応が古くから知られている。また、このホスホニウム塩は亜鉛や銅などのハロゲン原子捕捉剤の共存下に反応させることによってもリンイリドが生成し、カルボニル基のジフルオロメチレン化に供することができる（非特許文献１及び２）。しかしながら、本発明者の調査した限りでは、ジブロモジフルオロメタンと第三級ホスフィンから調製したリンイリド化合物を用いたベンゾイルギ酸エステル類のジフルオロメチレン化反応についてはこれまで全く知られていない。
【０００３】
一方、特許文献１には、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムとトリフェニルホスフィンから調製したジフルオロメチレン（トリフェニル）ホスホランを用いて、ベンゾイルギ酸エステルをジフルオロメチレン化することにより、２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステルを製造する方法が記載されている。しかし、具体的な実施例や化合物例は全く記載されておらず、反応条件や収率等は全く不明である。本発明者らは、特許文献２記載の方法を参考に、一般的な方法に従って、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムとトリフェニルホスフィンから通常の方法によりジフルオロメチレン（トリフェニル）ホスホランを調製し、ベンゾイルギ酸メチルのジフルオロメチレン化を行ったところ（比較例‐１参照）、３，３‐ジフルオロ‐２‐フェニルアクリル酸メチルが１７％の収率で得られるものの、３，３，３‐トリフルオロ‐２‐フェニルプロピオン酸メチルが３９％も副生することが判り、特許文献１記載の方法は収率、選択性ともに優れた方法とは言い難い。
【０００４】
【化３】
2008195678.tif 000002
【０００５】
また、特許文献３には、同じくクロロジフルオロ酢酸ナトリウムとトリフェニルホスフィンから調製したジフルオロメチレン（トリフェニル）ホスホランを用いて、２‐ナフチル‐α‐オキソ酢酸エステルをジフルオロメチレン化することにより、２‐ナフチル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステルを製造する方法について記載されているが、生成物の記載はあるものの、詳細な反応条件や生成物の収率などは記述されていない。このように、特許文献１及び２には本発明のベンゾイルギ酸エステル類のジフルオロメチレン化反応に関する記述は一切ない。
【０００６】
【化４】
2008195678.tif 000003
【０００７】
一方、本発明の製造方法で得られる２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステルは他の方法によっても合成できることが報告されている。非特許文献３には、フェニル酢酸エステルから調製した２‐フェニルマロン酸ジエステルを、ｔｅｒｔ‐ブトキシカリウムの存在下、ジブロモジフルオロメタンと反応させてブロモジフルオロメチル基を導入した後、酸性条件下でｔｅｒｔ‐ブチルエステルを加水分解し、脱炭酸と脱臭化水素を経て２‐フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エチルを得る方法が記載されている。また、非特許文献４には、非特許文献３記載の方法における最終行程の脱炭酸と脱臭化水素工程を改良し、減圧下に１１０℃で蒸留することにより目的化合物が得られることが記載されている。しかしながら、これらの方法は、合成に多段階の反応を必要とし、また、強塩基や強酸を使用するため、ベンゼン環上の置換基に大きな制限を受け、汎用性に欠ける製造方法である。
【０００８】
【化５】
2008195678.tif 000004
【０００９】
また、非特許文献５には、３，３‐ジフルオロ‐２‐フェニルグリシド酸メチルを塩化水素で処理してオキシラン環を開環させてジクロル化した後、亜鉛を用いて脱塩素化することにより、２‐フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸メチルを合成する方法が記載されている。この合成方法は、２工程で目的物を得られる点で効率の良い方法ではあるが、原料に３，３‐ジフルオロ‐２‐フェニルグリシド酸メチルのような特殊な化合物を用いなければならず、工業的製造方法としては有効な方法とは言えない。
【００１０】
【化６】
2008195678.tif 000005
【００１１】
本発明の製造方法により得られる２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体は、ジフルオロメチレン基やエステルなど官能基変換可能な置換基を有し、医農薬や機能性材料等の製造中間体として極めて有用である。例えばヒドラジン類と反応させることにより、フッ素置換ピラゾール誘導体を合成することができ（非特許文献６）、医農薬などの有効成分として有用な含フッ素複素環化合物製造のためビルディングブロックと成り得るものである。
【００１２】
【化７】
2008195678.tif 000006
【非特許文献１】Ｄ．Ｊ．Ｂｕｒｔｏｎ，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，２３，３３９（１９８３）
【非特許文献２】Ｄ．Ｊ．Ｂｕｒｔｏｎら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９６，１６４１（１９９６）
【特許文献１】特表２００４‐５０３４７５号公報（国際特許公報ＷＯ２００１/０９５７２１）
【特許文献２】特開２００４‐３０７３８８号公報
【特許文献３】米国特許ＵＳ４００１３０１公報
【非特許文献３】Ｉ．Ａ．ＭａｃＤｏｎａｌｄら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，１８６（１９８５）
【非特許文献４】Ｊ．Ｋｉｍら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４，１４４４（２００６）
【非特許文献５】Ｒ．Ａ．Ｂｅｋｋｅｒら，Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ，Ｋｈｉｍｉｉ，１１，９６１（１９７５）
【非特許文献６】Ｎ．Ｋ．Ｐａｒｋら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６０，７９４３（２００４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、医農薬や機能性材料等の製造中間体として有用な２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体を、安価な原料より簡便に製造することができる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、一般式（１）で示されるベンゾイルギ酸エステル類のジフルオロメチレン化による２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体（２）の製造において、亜鉛のようなハロゲン原子捕捉剤共存下に、ジブロモジフルオロメタンとトリフェニルホスフィンのような第三級ホスフィンから発生させたジフルオロメチレンホスホラン類を用いることにより、収率及び選択性良く２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体（２）を製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち本発明は、一般式（１）
【００１６】
【化８】
2008195678.tif 000007
【００１７】
[式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜１２のアルキル基を表す。Ｘは水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルコキシ基、置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキニルオキシ基、（置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ）カルボニル基、ビニル基、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基を表す。ｎは１〜５の整数を表し、ｎが２〜５の時、Ｘは異なっていてもよい。]で示されるベンゾイルギ酸エステル類をジフルオロメチレン化反応により、一般式（２）
【００１８】
【化９】
2008195678.tif 000008
【００１９】
（Ｒ１、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示される２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体を製造する方法において、ジブロモジフルオロメタンと、一般式Ｐ（Ｒ２）３（３）[式中、Ｒ２は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基又はジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基を表す。]で示される第三級ホスフィンから、ハロゲン原子捕捉剤存在下に調製した、一般式Ｆ２Ｃ＝Ｐ（Ｒ２）３（４）（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）で示されるジフルオロメチレンホスホラン類を用いることを特徴とする２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸誘導体の製造方法に関するものである。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体（２）は、ジフルオロメチレン基やエステルなど官能基変換可能な置換基を有し、医農薬や機能性材料の製造中間体として極めて有用であり、本発明の製造方法によれば安価な原料より簡便に収率及び選択性良く製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明において、一般式（１）及び（２）のＲ１で表される炭素数１〜１２のアルキル基としては、直鎖状、分枝状あるいは環状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ‐ブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基、ペンチル基、２‐ペンチル基、３‐ペンチル基、シクロペンチル基、１‐メチルシクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等を例示することができる。容易に入手できることや調製が簡便であることからメチル基やエチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。
【００２２】
Ｘで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示することができる。
【００２３】
Ｘで表される置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基としては、直鎖状、分枝状あるいは環状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ‐ブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基、ペンチル基、ｔｅｒｔ‐ペンチル基、２‐ペンチル基、３‐ペンチル基、シクロペンチル基、１‐メチルシクロペンチル基、ヘキシル基、２‐ヘキシル基、３‐ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２‐エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等を例示することができる。これらのアルキル基はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基等で１個以上置換されていてもよい。
【００２４】
Ｘで表される置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルコキシ基としては、メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシ基、ｓｅｃ‐ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ‐ペンチルオキシ基、２‐ペンチルオキシ基、３‐ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、１‐メチルシクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、２‐ヘキシルオキシ基、３‐ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、２‐エチルヘキシルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基等を例示することができる。これらのアルコキシ基はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基等で１個以上置換されていてもよい。
【００２５】
Ｘで表される置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニルオキシ基としては、アリルオキシ基、２‐メチル‐１‐プロペン‐３‐イルオキシ基、２‐ブテン‐４‐イルオキシ基、２‐メチル‐２‐ブテン‐４‐イルオキシ基、１‐ブテン‐４‐イルオキシ基、２‐メチル‐１‐ブテン‐４‐イルオキシ基、１‐ペンテン‐５‐イルオキシ基等を例示することができる。これらのアルケニルオキシ基はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基等で１個以上置換されていてもよい。
【００２６】
Ｘで表される置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキニルオキシ基としては、プロパルギルオキシ基、２‐ブチン‐４‐イルオキシ基、４‐メチル‐２‐ブチン‐４‐イルオキシ基、１‐ブチン‐４‐イルオキシ基、２‐ペンチン‐５‐イルオキシ基等を例示することができる。これらのアルキニルオキシ基はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基等で１個以上置換されていてもよい。
【００２７】
Ｘで表される置換されていてもよい（炭素数１〜６のアルコキシ）カルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ‐ブチルオキシカルボニル基、シクロプロピルメチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示することができる。これらのアルコキシカルボニル基はハロゲン原子等で１個以上置換されていてもよい
一般式Ｐ（Ｒ２）３（３）及び一般式Ｆ２Ｃ＝Ｐ（Ｒ２）３（４）のＲ２で表される置換されていてもよいフェニル基としては、フェニル基、オルトトリル基、ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル基等を例示することができる。Ｒ２で表される置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ‐ブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基、ペンチル基、ｔｅｒｔ‐ペンチル基、２‐ペンチル基、３‐ペンチル基、シクロペンチル基、１‐メチルシクロペンチル基、ヘキシル基、２‐ヘキシル基、３‐ヘキシル基、シクロヘキシル基等を例示することができる。Ｒ２で表されるジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等を例示することができる。収率が良い点や入手の容易さから、フェニル基、オルトトリル基、ブチル基、ｔｅｒｔ‐ブチル基、ジメチルアミノ基等が好ましく、フェニル基及びジメチルアミノ基がさらに好ましい。
【００２８】
次に本発明の製造方法を詳細に説明する。本発明の２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体（２）は、下記反応式で示すように、ジブロモジフルオロメタンと第三級ホスフィンから、ハロゲン原子捕捉剤の存在下に調製したジフルオロメチレンホスホラン類（４）とベンゾイルギ酸エステル類（１）との反応により製造することができる。
【００２９】
【化１０】
2008195678.tif 000009
【００３０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を表す。）
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施することができる。このような溶媒としては、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４‐ジオキサン、１，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）などのエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ‐メチルピロリドンなどの酸アミド系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホランなどの硫黄系溶媒、さらにはこれらの混合溶媒を例示することができる。中でも収率が良い点でＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、１，４‐ジオキサン、ＤＭＥ、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はトリエチレングリコールジメチルエーテルが好ましい。さらに、ＤＭＦ又はＤＭＡｃが好ましい。
【００３１】
本反応は、０〜１５０℃から適宜選ばれた反応温度で実施することが高収率で目的物を得ることができる点で好ましく、２０〜１２０℃がさらに好ましい。
【００３２】
ベンゾイルギ酸エステル類（１）に対するジフルオロメチレンホスホラン類（４）のモル比は、１〜１０、好ましくは１〜５の範囲で用いられる。１未満の場合は収率が低い点で、１０を超える場合は経済性が劣る点で好ましくない。
【００３３】
反応終了後は抽出など通常の後処理により目的物を得ることができ、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留などにより精製することができる。反応終了後の溶液を直接蒸留することによっても目的物を得ることもできる。
【００３４】
また、本発明の２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体は通常のエステル加水分解により、一般式（２）においてＲ１が水素原子である対応するカルボン酸へと変換することができ、これらのカルボン酸誘導体も本発明に含まれるものである。
【００３５】
本反応原料であるベンゾイルギ酸エステル類（１）は、例えば特許文献４あるいは特許文献５に記載の方法によって合成することができる。
【特許文献４】特開２００２‐５１５４９５号公報
【特許文献５】特開２００２‐０６９０３８号公報
【００３６】
ジフルオロメチレンホスホラン類（４）は、ジブロモジフルオロメタンと第三級ホスフィン（３）とを、ハロゲン原子捕捉剤の存在下に反応させることにより調製することができる。ハロゲン原子捕捉剤としては原料である第三級ホスフィン（３）を代用することもできる。この際、第三級ホスフィン（３）の量はジブロモジフルオロメタンに対して２等量以上用いることが好ましい。また、亜鉛、銅、カドミウムなどの金属をハロゲン原子捕捉剤として用いてもよい。この際、金属ハロゲン原子捕捉剤の使用量は基質であるジブロモジフルオロメタンに対して１等量以上用いることが収率が良い点で好ましい。ハロゲン原子捕捉剤としては、反応の簡便さの点あるいは収率が良い点でトリフェニルホスフィンやトリス（ジメチルアミノ）ホスフィンのような第三級ホスフィンあるいは金属亜鉛が好ましい。また金属亜鉛を用いる場合にはすみやかに反応が進行する点で粉末状が好ましい。
【００３７】
ジフルオロメチレンホスホラン類（４）の調製は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施することができる。このような溶媒としては、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、１，４‐ジオキサン、ＤＭＥ、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ＣＰＭＥなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、Ｎ‐メチルピロリドンなどの酸アミド系溶媒、ＤＭＳＯ、スルホランなどの硫黄系溶媒、さらにはこれらの混合溶媒を例示することができる。中でも収率が良い点でＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、１，４‐ジオキサン、ＤＭＥ、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はトリエチレングリコールジメチルエーテルが好ましい。さらにＤＭＦ又はＤＭＡｃが好ましい。
【００３８】
反応温度は、０〜１２０℃から適宜選ばれた温度で実施することが収率が良い点で好ましい。さらに０〜８０℃が好ましい。
【００３９】
このようにして調製したジフルオロメチレンホスホラン類（４）は、単離することなく反応溶液のまま本発明の反応に供しても良い。さらに、本反応と本発明のジフルオロメチレン化反応を同時に同じ反応容器中で実施し、系中で発生させたジフルオロメチレンホスホラン類（４）を本発明のジフルオロメチレン化反応に供しても良い。この際、原料や反応試剤の添加順序に制限はないが、まず第三級ホスフィン（３）とジブロモジフルオロメタンを反応させ、ホスホニウム塩を調製した後、ハロゲン原子捕捉剤を加えてジフルオロメチレンホスホラン類（４）を生成させ、次いで原料のベンゾイルギ酸エステル類（１）を添加して反応させるか、又はホスホニウム塩を調製した後に原料のベンゾイルギ酸エステル類（１）を加え、次いでハロゲン原子捕捉剤を添加してジフルオロメチレンホスホラン類（４）を発生させながらジフルオロメチレン化反応を進行させることが、収率が良い点で好ましい。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例及び参考例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例‐１
【００４１】
【化１１】
2008195678.tif 000010
【００４２】
トリフェニルホスフィン（２．６２ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、ジブロモジフルオロメタン（２．１０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加えた後、室温で３０分間攪拌した。反応液を再度氷冷し、ベンゾイルギ酸メチル（０．７１ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を加えた後、亜鉛末（６５４ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。このとき、反応液の温度は５〜１０℃の間であった。全量の亜鉛を添加した後、氷冷下で１時間攪拌した反応液に内部標準物質として１‐ペンタデセン（１０５ｍｇ）を加えてガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的とする３，３‐ジフルオロ‐２‐フェニルアクリル酸メチルが２９％の収率で生成していることが明らかとなった。さらに、反応液を６０℃に加熱して１時間反応を行った。同様のガスクロマトグラフィー分析により、３，３‐ジフルオロ‐２‐フェニルアクリル酸メチルが８１％の収率で生成していることを確認した。
実施例‐２
【００４３】
【化１２】
2008195678.tif 000011
【００４４】
トリフェニルホスフィン（７．９０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下でジブロモジフルオロメタン（６．３０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で３０分間攪拌した後、ベンゾイルギ酸メチル（２．４６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加えて再度氷冷した。次いで、亜鉛末（１．９６ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この間、反応温度は約８〜１５℃であった。全量の亜鉛を添加後、さらにそのままの温度で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧蒸留に付し、４４〜５３℃／１．３３×１０３Ｐａの留分を分取した。得られた留分を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、黄色油状の目的化合物（１．５２ｇ，収率：５１％）を得た。これをさらに減圧蒸留により精製することにより、純粋な目的物を得た。沸点：８０〜８６℃／１．３３×１０３Ｐａ；１Ｈ‐ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８０（３Ｈ，ｓ），７．２８〜７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３５〜７．４４（３Ｈ，ｍ）；１９Ｆ‐ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ-７１．６（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），‐６９．９（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）．
実施例‐３
【００４５】
【化１３】
2008195678.tif 000012
【００４６】
トリフェニルホスフィン（７．９０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下でジブロモジフルオロメタン（６．３０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この溶液に４‐メチルベンゾイルギ酸エチル（２．８８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、亜鉛末（１．９６ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。全量の亜鉛を添加後、さらに室温で４０分間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧蒸留に付し、４１〜４８℃／１．３３×１０３Ｐａで留出した留分に、水（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液から溶媒を減圧下留去することにより、３，３‐ジフルオロ‐２‐（４‐メチルフェニル）アクリル酸エチルを黄色油状物（１．３０ｇ，収率：３８％）として得た。このものを減圧蒸留精製し、純粋な目的物を得た。沸点：９２〜９８℃／１．３３×１０３Ｐａ；１Ｈ‐ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１９（４Ｈ，ｓ）；１９Ｆ‐ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ‐７２．６（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），‐７０．５（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例‐４
【００４７】
【化１４】
2008195678.tif 000013
【００４８】
トリフェニルホスフィン（７．９０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下でジブロモジフルオロメタン（６．３０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この溶液に３‐メチルベンゾイルギ酸エチル（２．８８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、次いで、亜鉛末（１．９６ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この間、反応溶液の温度は８〜１５℃程度に上昇した。全量の亜鉛を添加後、さらにそのままの温度で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧蒸留に付し、４０〜４８℃／１．３３×１０３Ｐａで留出する成分を得た。得られた留分に水（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液から溶媒を減圧下留去することにより、３，３‐ジフルオロ‐２‐（３‐メチルフェニル）アクリル酸エチルを黄色油状物（１．１８ｇ，収率：３５％）として得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、純粋な目的物を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０８〜７．１７（３Ｈ，ｍ），７．２４〜７．３０（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ‐ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ‐７２．４（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），‐７０．４（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
実施例‐５
【００４９】
【化１５】
2008195678.tif 000014
【００５０】
トリフェニルホスフィン（２．４７ｇ，９．４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡｃ（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下でジブロモジフルオロメタン（１．９７ｇ，９．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この溶液に４‐クロロベンゾイルギ酸エチル（１．００ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、亜鉛末（６１５ｍｇ，９．４１ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。全量の亜鉛を添加後、さらに室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧蒸留に付し、４３〜４５℃／１．３３×１０３Ｐａで留出する成分を得た。得られた留分に水（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液から溶媒を減圧下留去することにより、３，３‐ジフルオロ‐２‐（４‐クロロフェニル）アクリル酸エチルを淡黄色油状物（３２０ｍｇ，収率：３２％）として得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、純粋な目的物を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；１９Ｆ‐ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ‐７１．３（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），‐６８．９（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）．
比較例‐１
【００５１】
【化１６】
2008195678.tif 000015
【００５２】
ベンゾイルギ酸メチル（１．４０ｍＬ，９．８５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．２４ｍｍｏｌ，２０．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡｃ（５０ｍＬ）の混合物をアルゴン気流下で１００℃に加熱して溶液とした。これに、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４．５６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（４０ｍＬ）に溶解した溶液を同温にて滴下した。滴下終了後、さらに１００℃で３０分攪拌した後、室温に戻した。反応液を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、ヘキサン／酢酸エチル（２０／１）の混合溶媒（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧濃縮し、黒色油状物を得た。１Ｈ‐ＮＭＲによる分析の結果、この粗生成物は３，３‐ジフルオロ‐２‐フェニルアクリル酸メチル（３３９ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ，収率：１７％）と３，３，３‐トリフルオロ‐２‐フェニルプロピオン酸メチル（８４４ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ，収率：３９％）の混合物であることが判った。
参考例‐１
【００５３】
【化１７】
2008195678.tif 000016
【００５４】
３，３‐ジフルオロ‐２‐フェニルアクリル酸メチル（１９８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に触媒量のパラトルエンスルホン酸一水和物とテトラブチルアンモニウムフルオリド（３９２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去することにより３，３，３‐トリフルオロ‐２‐フェニルプロピオン酸メチルの黄色油状物（１７９ｍｇ，収率：８２％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７７（３Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９〜７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３９〜７．４２（３Ｈ，ｍ）；１９Ｆ‐ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ-６８．０（３Ｆ，ｓ）．
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明の製造方法により得られる２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体（２）は機能性材料等の製造中間体として有用な２‐置換フェニル‐３，３，３‐トリフルオロプロピオン酸エステルへと収率良く変換することができる（参考例参照）。またジフルオロメチレン基やエステルを足掛りに様々な複素環化合物へと変換できると考えられることから、本発明の２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体（２）は、医農薬製造中間体として非常に有用である。