(57)【要約】【課題】プロテインキナーゼインヒビターとして有用な化合物を提供すること【解決手段】４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド；｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノンなどの、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な化合物が提供される。本発明の化合物は、ＥＲＫ２インヒビターとして、そしてプロテインキナーゼインヒビターによって軽減される哺乳動物における疾患、特に、癌、炎症性障害、再狭窄、糖尿病、および心臓血管疾患などの処置に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者においてＥＲＫ−２活性を阻害するための組成物であって、該組成物は、式（Ｉ）の化合物：
【化１４８】
2008163045.tif 000240
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはエステルの塩を含み、ここで：
Ｓｐは、ピロールであって、ここで、環ＡおよびＱＲ２は非近接位でＳｐと結合しており；
Ｚ１は、ＣＨであり；Ｚ２は、ＣＨであり；
Ｔは、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＯ−，あるいは必要に応じて置換される飽和または不飽和のＣｌ〜６アルキリデン鎖であって、ここでこの鎖の２つまでの飽和炭素は、必要に応じて以下によって置き換えられる：
−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−，−ＣＯＮＲ７−，−ＣＯＮＲ７ＮＲ７−，−ＣＯ２−，−ＯＣ（Ｏ）−，−ＮＲ７ＣＯ２−，−Ｏ−，−ＮＲ７ＣＯＮＲ７−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−，−ＮＲ７ＮＲ７−，−ＮＲ７ＣＯ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＲ７−，−ＳＯ２ＮＲ７−，または−ＮＲ７ＳＯ２−；
Ｑは、−ＣＯ−または−ＣＯＮＲ７−であり；
Ｕは、
【化１４９】
2008163045.tif 000241
から選択され；
ｍおよびｎは、０または１からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１は、
【化１５０】
2008163045.tif 000242
から選択され；
Ｒ２は、
【化１５１】
2008163045.tif 000243
から選択され；
ｙは、０〜６であり；
Ｒ３は、
【化１５２】
2008163045.tif 000244
から選択され；
各Ｒは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０環原子を有する複素環式環から選択される群から選択される、必要に応じて置換された基から独立に選択され；
各Ｒ４は、
【化１５３】
2008163045.tif 000245
から独立に選択され；
各Ｒ５は、
【化１５４】
2008163045.tif 000246
から独立に選択され；
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から独立に選択されるか、または、同じ窒素上の２つのＲ７は、窒素と一緒になって５〜８員環の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ８は、
【化１５６】
2008163045.tif 000247
から選択され；そして、
各ｗは０〜４から独立に選択される、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、ここで前記化合物が：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｄ）Ｒ２が、
【化１５９】
2008163045.tif 000248
であること；
（ｆ）Ｒ４が、Ｒ、Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ５）２であること；および、
（ｇ）Ｒ５が、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、または５〜６員環のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物であって、ここで：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｄ）Ｒ２が、
【化１６１】
2008163045.tif 000249
であり；
（ｆ）Ｒ４が、
【化１６２】
2008163045.tif 000250
であり；そして、
（ｇ）Ｒ５が、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、または５〜６員環のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基、
である、組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の組成物であって、ここで前記化合物が、
（ａ）Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニル、ベンジル、もしくはイソキサゾリル基から選択されること；
（ｂ）ＴｍＲ１が、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択されること；
（ｄ）Ｒ２が、
【化１６４】
2008163045.tif 000251
であり、ここで、Ｒ８が、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨであること；および
（ｅ）Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピルまたは、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルから選択される必要に応じて置換された基であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の組成物であって、ここで、
（ａ）Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニル、ベンジル、もしくはイソキサゾリル基から選択され；
（ｂ）ＴｍＲ１が、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化１６５】
2008163045.tif 000252
から選択され；
（ｄ）Ｒ２が、
【化１６７】
2008163045.tif 000253
であり、ここで、Ｒ８が、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり；そして、
（ｅ）Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピルまたは、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルから選択される必要に応じて置換された基、
である、組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の組成物であって、ここで前記化合物は、式ＩＩＩ−ａ：
【化１６８】
2008163045.tif 000254
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはエステルの塩である、組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物であって、ここで前記化合物が：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｄ）Ｒ２が、
【化１７０】
2008163045.tif 000255
であること；
（ｆ）Ｒ４が、
【化１７１】
2008163045.tif 000256
であること；および
（ｇ）Ｒ５が、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、または５〜６員環のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の組成物であって、ここで：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｄ）Ｒ２が、
【化１７３】
2008163045.tif 000257
であり；
（ｆ）Ｒ４が、
【化１７４】
2008163045.tif 000258
であり；そして、
（ｇ）Ｒ５が、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、または５〜６員環のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基、
である、組成物。
【請求項９】
生物学的サンプルにおいてＥＲＫ−２活性を阻害する方法であって、該方法は、式（Ｉ）の化合物：
【化１７５】
2008163045.tif 000259
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはエステルの塩と該サンプルを接触する工程を含み、ここで：
Ｓｐは、ピロールであって、ここで、環ＡおよびＱＲ２は非近接位でＳｐと結合しており；
Ｚ１は、ＣＨであり；Ｚ２は、ＣＨであり；
Ｔは、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＯ−，あるいは必要に応じて置換される飽和または不飽和のＣｌ〜６アルキリデン鎖であって、ここでこの鎖の２つまでの飽和炭素は、必要に応じて以下によって置き換えられる：
−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−，−ＣＯＮＲ７−，−ＣＯＮＲ７ＮＲ７−，−ＣＯ２−，−ＯＣ（Ｏ）−，−ＮＲ７ＣＯ２−，−Ｏ−，−ＮＲ７ＣＯＮＲ７−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−，−ＮＲ７ＮＲ７−，−ＮＲ７ＣＯ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＲ７−，−ＳＯ２ＮＲ７−，または−ＮＲ７ＳＯ２−；
Ｑは、−ＣＯ−または−ＣＯＮＲ７−であり；
Ｕは、
【化１７６】
2008163045.tif 000260
から選択され；
ｍおよびｎは、０または１からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１は、
【化１７７】
2008163045.tif 000261
から選択され；
Ｒ２は、
【化１７８】
2008163045.tif 000262
から選択され；
ｙは、０〜６であり；
Ｒ３は、
【化１７９】
2008163045.tif 000263
から選択され；
各Ｒは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０環原子を有する複素環式環から選択される群から選択される、必要に応じて置換された基から独立に選択され；
各Ｒ４は、
【化１８０】
2008163045.tif 000264
から独立に選択され；
各Ｒ５は、
【化１８１】
2008163045.tif 000265
から独立に選択され；
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から独立に選択されるか、または、同じ窒素上の２つのＲ７は、窒素と一緒になって５〜８員環の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ８は、
【化１８３】
2008163045.tif 000266
から選択され；そして、
各ｗは０〜４から独立に選択される、方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、ここで前記化合物が：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｄ）Ｒ２が、
【化１８６】
2008163045.tif 000267
であること；
（ｆ）Ｒ４が、
【化１８７】
2008163045.tif 000268
であること；および
（ｇ）Ｒ５が、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、または５〜６員環のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、ここで：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｄ）Ｒ２が、
【化１８９】
2008163045.tif 000269
であり；
（ｆ）Ｒ４が、
【化１９０】
2008163045.tif 000270
であり；そして、
（ｇ）Ｒ５が、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、または５〜６員環のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基、
である、方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法であって、ここで前記化合物が、
（ａ）Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニル、ベンジル、もしくはイソキサゾリル基から選択されること；
（ｂ）ＴｍＲ１が、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化１９１】
2008163045.tif 000271
から選択されること；
（ｄ）Ｒ２が、
【化１９３】
2008163045.tif 000272
であり、ここで、Ｒ８が、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨであること；および
（ｅ）Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピルまたは、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルから選択される必要に応じて置換された基であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、ここで、
（ａ）Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニル、ベンジル、もしくはイソキサゾリル基から選択され；
（ｂ）ＴｍＲ１が、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化１９４】
2008163045.tif 000273
から選択され；
（ｄ）Ｒ２が、
【化１９６】
2008163045.tif 000274
であり、ここで、Ｒ８が、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり；そして、
（ｅ）Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピルまたは、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルから選択される必要に応じて置換された基、
である、方法。
【請求項１４】
式Ｉ’の化合物：
【化２０４】
2008163045.tif 000275
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはエステルの塩であって、ここで：
Ｓｐは、ピロールであって、ここで、環ＡおよびＱ’Ｒ２’は非近接位でＳｐと結合しており；
Ｚ１は、ＣＨであり；Ｚ２は、ＣＨであり；
Ｔは、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＯ−，あるいは必要に応じて置換される飽和または不飽和のＣｌ〜６アルキリデン鎖であって、ここでこの鎖の２つまでの飽和炭素は、必要に応じて以下によって置き換えられる：
−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−，−ＣＯＮＲ７−，−ＣＯＮＲ７ＮＲ７−，−ＣＯ２−，−ＯＣ（Ｏ）−，−ＮＲ７ＣＯ２−，−Ｏ−，−ＮＲ７ＣＯＮＲ７−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−，−ＮＲ７ＮＲ７−，−ＮＲ７ＣＯ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＲ７−，−ＳＯ２ＮＲ７−，または−ＮＲ７ＳＯ２−；
Ｑ’は、
【化２０５】
2008163045.tif 000276
から選択され；
Ｕは、
【化２０６】
2008163045.tif 000277
から選択され；
ｍおよびｎは、０または１からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１は、
【化２０７】
2008163045.tif 000278
から選択され；
Ｒ２’は、
【化２０８】
2008163045.tif 000279
から選択され；
ｙは、０〜６であり；
Ｒ３は、
【化２０９】
2008163045.tif 000280
から選択され；
各Ｒは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０環原子を有する複素環式環から選択される群から選択される、必要に応じて置換された基から独立に選択され；
各Ｒ４は、
【化２１０】
2008163045.tif 000281
から独立に選択され；
各Ｒ５は、
【化２１１】
2008163045.tif 000282
から独立に選択され；
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から独立に選択されるか、または、同じ窒素上の２つのＲ７は、窒素と一緒になって５〜８員環の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ８は、
【化２１３】
2008163045.tif 000283
から選択され；そして、
各ｗは０〜４から独立に選択される、化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、ここで前記化合物が：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；および
（ｃ）Ｒ５が、ＲもしくはＯＲ７であって、ここで、Ｒが、カルボシクリルであるか、または、必要に応じて置換された５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｃ）Ｒ５が、ＲもしくはＯＲ７であって、ここで、Ｒが、カルボシクリルであるか、または、必要に応じて置換された５〜６員環のアリール環、もしくはヘテロアリール環、
である、化合物。
【請求項１７】
請求項１５に記載の化合物であって、ここで前記化合物が、
（ａ）Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニル、ベンジル、もしくはイソキサゾリル基から選択されること
（ｂ）ＴｍＲ１が、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化２１５】
2008163045.tif 000284
から選択されること
（ｃ）Ｒ５が、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、カルボシクリル、または、必要に応じて置換されたフェニル環もしくはピリジル環であり、Ｑ’が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで、
（ａ）Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニル、ベンジル、もしくはイソキサゾリル基から選択され；
（ｂ）ＴｍＲ１が、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化２１６】
2008163045.tif 000285
から選択され；
（ｃ）Ｒ５が、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、カルボシクリル、または、必要に応じて置換されたフェニル環もしくはピリジル環、そしてＱ’が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
である、化合物。
【請求項１９】
請求項１４に記載の化合物であって、ここで前記化合物は、式Ｉ”：
【化２１７】
2008163045.tif 000286
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはエステルの塩である、化合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、ここで前記化合物が：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｃ）Ｒ５が、必要に応じて置換された６員環のアリール、ヘテロアリール、もしくは、カルボシクリル環であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｃ）Ｒ５が、必要に応じて置換された６員環のアリール、ヘテロアリール、もしくは、カルボシクリル環、
である、方法。
【請求項２２】
請求項１４に記載の化合物であって、ここで前記化合物は、式Ｉ゜：
【化２１８】
2008163045.tif 000287
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはエステルの塩である、化合物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の化合物であって、ここで前記化合物が：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｃ）Ｒ５が、ＲもしくはＯＲ７であって、ここで、Ｒが、カルボシクリルであるか、または、必要に応じて置換された５〜６員環のアリール環もしくは、ヘテロアリール環であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｃ）Ｒ５が、ＲもしくはＯＲ７であって、ここで、Ｒが、カルボシクリルであるか、または、必要に応じて置換された５〜６員環のアリール環、もしくは、ヘテロアリール環、
である、化合物。
【請求項２５】
請求項１４〜２４のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項２６】
さらなる治療薬剤をさらに含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
患者において、ＥＲＫ２、ＧＳＫ−３、Ａｕｒｏｒａ、ＣＤＫ２、またはＬｃｋ活性を阻害するための組成物であって、治療的有効量の請求項２５に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項２８】
前記組成物が患者においてＥＲＫ２活性を阻害する、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
ＥＲＫ２媒介性疾患の処置を必要とする患者において、ＥＲＫ２媒介性疾患を処置するための組成物であって、治療的有効量の請求項２５に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項３０】
さらなる治療薬剤を、さらに含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
請求項２９に記載の組成物であって、前記疾患が、癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊的骨障害、増殖障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫状態、またはＣＮＳ障害から選択される、組成物。
【請求項３２】
前記疾患が癌である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の組成物であって、前記疾患が、乳；卵巣；頸；前立腺；精巣、尿生殖路；食道；喉頭、神経膠芽細胞腫；神経芽細胞腫；胃；皮膚、角化棘細胞腫；肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌；骨；結腸、腺腫；膵臓、腺癌；甲状腺、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌；精上皮腫；黒色腫；肉腫；膀胱癌；肝臓癌および胆汁路；腎臓癌；骨髄障害；リンパ障害、ホジキンの毛様細胞；口腔前庭および咽頭（口内）、唇、舌、口、咽頭；小腸；結腸直腸、大腸、直腸；脳および中枢神経系；または白血病から選択される癌である、組成物。
【請求項３４】
前記疾患が心臓血管疾患である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３５】
前記疾患が再狭窄、心臓肥大、動脈硬化、心筋梗塞、またはうっ血性心不全から選択される心臓血管疾患である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
ＧＳＫ−３媒介性疾患の処置を必要とする患者において、ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置するための組成物であって、治療的有効量の請求項２５に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項３７】
さらなる治療薬剤をさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記疾患が糖尿病である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
前記疾患が精神分裂病である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４１】
グリコーゲン合成の強化を必要とする患者において、グリコーゲン合成を強化するための組成物であって、治療的有効量の請求項２５に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項４２】
血糖値の低下を必要とする患者において、血糖値を低下するための組成物であって、治療的有効量の請求項２５に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項４３】
過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生の阻害を必要とする患者において、過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害するための組成物であって、治療的有効量の請求項２５に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項４４】
β−カテニンのリン酸化を阻害する必要のある患者において、β−カテニンのリン酸化を阻害する組成物であって、治療的有効量の請求項２５に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項４５】
Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患の処置を必要とする患者において、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置する組成物であって、治療的有効量の請求項２５に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項４６】
さらなる治療薬剤をさらに含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記疾患が直腸癌、乳癌、胃癌、または卵巣癌から選択される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
ＣＤＫ−２媒介性疾患を処置するための組成物であって、治療的有効量の請求項２５に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項４９】
前記疾患が癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ，ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、または自己免疫疾患から選択される、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
Ｌｃｋ媒介性疾患を処置するための組成物であって、治療的有効量の請求項２５に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項５１】
前記疾患が自己免疫疾患または移植拒絶から選択される、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
生物学的サンプルにおいて、ＥＲＫ２、Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、ＣＤＫ−２、またはＬｃｋ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の化合物と接触する工程を含む、方法。
【請求項５３】
移植可能なデバイスをコーティングするための組成物であって、請求項１４に記載の化合物および該移植可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアを含む、組成物。
【請求項５４】
請求項５３に記載の組成物でコートされた、移植可能なデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２００１年２月９日に出願された米国仮特許出願６０／２６７，８１８および２００１年１０月１２日に出願された米国仮特許出願６０／３２８，７６８（これらの内容は、本明細書中に参考として援用される）に対して優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医化学の分野であり、そしてプロテインキナーゼインヒビター（特に、ＥＲＫのインヒビター）であるピラゾール化合物、このような化合物を含有する組成物、および使用方法に関する。これらの化合物は、癌、およびプロテインキナーゼインヒビターによって軽減される他の疾患を処置するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
哺乳動物のマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）１キナーゼは、細胞内シグナル伝達経路を媒介するセリン／スレオニンキナーゼである（ＣｏｂｂおよびＧｏｌｄｓｍｉｔｈ，１９９５，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１４８４３；Ｄａｖｉｓ，１９９５，Ｍｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．４２，４５９）。ＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーは、配列類似性および保存された構造ドメインを共有し、そしてＥＲＫ２（細胞外シグナルに調節されたキナーゼ）、ＪＮＫ（Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ）およびｐ３８キナーゼが挙げられる。ＪＮＫキナーゼおよびｐ３８キナーゼは、プロ炎症性サイトカインＴＮＦ−αおよびインターロイキン−１に応答して、そして熱ショック、高浸透圧、紫外線照射、リポ多糖類およびタンパク質合成のインヒビターのような細胞性ストレスによって、活性化される（Ｄｅｒｉｊａｒｄら，１９９４，Ｃｅｌｌ  ７６，１０２５；Ｈａｎら，１９９４，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６５，８０８；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら，１９９５，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，７４２０；ＳｈａｐｉｒｏおよびＤｉｎａｒｅｌｌｏ，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９２，１２２３０）。対照的に、ＥＲＫは、マイトジェンおよび成長因子によって活性化される（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら，１９９６，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．４９，１１８７）。
【０００４】
ＥＲＫ２は、Ｔｈｒ１８３とＴｙｒ１８５との両方が上流のＭＡＰキナーゼキナーゼであるＭＥＫ１によってリン酸化される場合に最大の活性を達成する、広範に分布するプロテインキナーゼである（Ａｎｄｅｒｓｏｎら，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ  ３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓら，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５８，４７８）。活性化の際に、ＥＲＫ２は、多くの調節タンパク質（プロテインキナーゼＲｓｋ９０（Ｂｊｏｒｂａｅｋら，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８）およびＭＡＰＫＡＰ２（Ｒｏｕｓｅら，１９９４，Ｃｅｌｌ  ７８，１０２７）、ならびにＡＴＦ２（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら，１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６，１２４７）、Ｅｌｋ−１（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら，１９９６）、ｃ−Ｆｏｓ（Ｃｈｅｎら，１９９３  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０，１０９５２）、およびｃ−Ｍｙｃ（Ｏｌｉｖｅｒら，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２）のような転写因子が挙げられる）をリン酸化する。ＥＲＫ２はまた、Ｒａｓ／Ｒａｆ依存性経路の下流標的であり（Ｍｏｏｄｉｅら，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０，１６５８）、そしてこれらの潜在的に腫瘍性のタンパク質からのシグナルの中継を補助し得る。ＥＲＫ２は、乳癌細胞の陰性増殖制御において、役割を果たすことが示され（ＦｒｅｙおよびＭｕｌｄｅｒ，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７，６２８）、そしてヒト乳癌におけるＥＲＫ２の過剰発現が報告された（Ｓｉｖａｒａｍａｎら，１９９７，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８）。活性化されたＥＲＫ２はまた、エンドセリンによって刺激される気道平滑筋細胞の増殖に関与し、喘息におけるこれらのキナーゼの役割が示唆された（Ｗｈｅｌｃｈｅｌら，１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９）。
【０００５】
Ａｕｒｏｒａ−２は、ヒトの癌（例えば、結腸癌、乳癌および他の固形腫瘍）に関連するセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。このキナーゼは、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化事象に関与すると考えられる。具体的には、Ａｕｒｏｒａ−２は、有糸分裂の間、染色体の正確な分離を制御する際に、役割を果たし得る。細胞周期の誤調節は、細胞の増殖および他の異常をもたらし得る。ヒト結腸癌組織において、ａｕｒｏｒａ−２タンパク質は、過剰発現されることが見出されている。Ｂｉｓｃｈｏｆｆら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９９８，１７，３０５２−３０６５；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９９８，１４３，１６３５−１６４６；Ｋｉｍｕｒａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，１３７６６−１３７７１を参照のこと。
【０００６】
グリコゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、αアイソフォームおよびβアイソフォームを含み、各々が異なる遺伝子によってコードされる、セリン／スレオニンプロテインキナーゼである［Ｃｏｇｈｌａｎら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，７，７９３−８０３（２０００）；ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｄｅｖ．，１０，５０８−５１４（２０００）］。ＧＳＫ−３は、種々の疾患（糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、双極性障害および神経変性疾患）、ならびに心筋細胞（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｅｔｅ）肥大が挙げられる）に関与する［ＷＯ  ９９／６５８９７；ＷＯ  ００／３８６７５；およびＨａｑら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（２０００）１５１，１１７］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を果たす特定の細胞シグナル伝達経路の異常な作用によって引き起こされ得るか、またはこのような作用を生じ得る。ＧＳＫ−３は、多数の調節タンパク質をリン酸化し、そしてそのタンパク質の活性を調節することが見出されている。これらのタンパク質としては、グリコーゲン合成のために必要な律速酵素であるグリコゲンシンターゼ、微小管結合タンパク質Ｔａｕ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅ１Ｆ２Ｂ、ならびにＡＴＰクエン酸リアーゼ、アキシン（ａｘｉｎ）、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、およびＣＥＰＢαが挙げられる。これらの種々のタンパク質標的は、細胞の代謝、増殖、分化および発生の多くの局面に、ＧＳＫ−３を関連させる。
【０００７】
ＩＩ型糖尿病の処置に関連するＧＳＫ−３媒介経路において、インスリン誘導シグナル伝達は、細胞のグルコース摂取およびグリコーゲン合成をもたらす。この経路において、ＧＳＫ−３は、インスリン誘導シグナルのネガティブレギュレーターである。通常、インスリンの存在は、ＧＳＫ−３が媒介するリン酸化の阻害およびグリコーゲン合成の不活化を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、増加したグリコーゲン合成およびグルコース摂取をもたらす［Ｋｌｅｉｎら，ＰＮＡＳ，９３，８４５５−９（１９９６）；Ｃｒｏｓｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３、２１−２６（１９９４）；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２１，５５５−５６７（１９９３）；Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２９９，１２３−１２８（１９９４）］。しかし、インスリン応答に障害がある糖尿病患者において、グリコーゲン合成およびグルコース摂取は、インスリンの比較的高い血液レベルの存在にも係わらず、増加しない。これは、急性および長期の効果をともなって、グルコースの異常に高い血液レベルをもたらし、心血管疾患、腎不全および失明を究極的に生じ得る。このような患者において、インスリンにより誘導されるＧＳＫ−３の正常な阻害が、生じない。ＩＩ型糖尿病を患った患者において、ＧＳＫ−３が過剰発現されることがまた、報告されている［ＷＯ  ００／３８６７５］。従って、ＧＳＫ−３の治療的インヒビターは、インスリンに対する応答の障害を患った糖尿病患者を処置するために有用であると考えられる。
【０００８】
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病に関連している。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドおよび細胞内神経原線維変化の形成によって特徴付けられる。この神経原線維変化は、高リン酸化Ｔａｕタンパク質を含み、ここで、Ｔａｕは、異常部位でリン酸化される。ＧＳＫ−３は、細胞モデルおよび動物モデルにおいて、これらの異常な部位をリン酸化することを示している。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞中におけるＴａｕの高リン酸化を防止することが示される［Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４，１０７７〜８６（１９９４）；Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ８，３２５１〜５５（１９９７）］。従って、ＧＳＫ−３の活性が、神経原線維変化の発生およびアルツハイマー病の進行を促進し得ると考えられる。
【０００９】
ＧＳＫ−３の別の基質は、ＧＳＫ−３によるリン酸化後に分解されるβ−カテニンである。β−カテニンの減少したレベルは、分裂病性患者において報告されており、そしてニューロンの細胞死の増加に関する他の疾患にも関連している［Ｚｈｏｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，３９５，６９８〜７０２（１９９８）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら，ＰＮＡＳ，９０，７７８９〜９３（１９９３）；Ｐｅｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ，５６，７０〜７８（１９９７）］。
【００１０】
ＧＳＫ−３の生物学的な重要性の結果として、治療学的に有効なＧＳＫ−３インヒビターに現在のところ関心がある。ＧＳＫ−３を阻害する小分子が、最近報告されている［ＷＯ９９／６５８９７（Ｃｈｉｒｏｎ）およびＷＯ  ００／３８６７５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）］。
【００１１】
アリール置換ピロ−ルは、文献において公知である。特に、トリ−アリールピロ−ル（米国特許第５，８３７，７１９号）は、グルカゴンアンタゴニスト活性を有するとして記載されている。１，５−ジアリールピラゾールは、ｐ３８インヒビターとして記載されている（ＷＯ  ９９５８５２３）。
【００１２】
ＥＲＫ２活性化に関連する種々の状態を処置するのに有用である、新しい治療学的処置を開発することについて、未だに対処されていない医学における高い必要性が存在する。これらの状態の多くについて、現在利用可能な処置の選択肢は、不適切である。
【００１３】
従って、タンパク質キナーゼの活性化に関する種々の状態を処置するのに有用である、ＥＲＫ２インヒビターを含む、タンパク質キナーゼの新しくかつ有効なインヒビターに非常に関心がある。
【特許文献１】米国特許第５，８３７，７１９号
【特許文献２】国際公開ＷＯ９９／５８５２３号
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の説明）
本発明の化合物およびそれらの組成物が、プロテインキナーゼインヒビターとして、特に、ＥＲＫ２のインヒビターとして効果的であることがここで見出される。これらの化合物は、一般式Ｉ：
【００１５】
【化１】
2008163045.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な誘導体を有し、
ここで：
Ｓｐは、５員のヘテロ芳香環を含むスペーサー基であり、ここで、環ＡおよびＱＲ２は非隣接位でＳｐと結合しており；そしてここで、Ｓｐは、２つまでのＲ６置換基を有し、但し、Ｓｐ内の２つの置換可能な炭素環原子が、Ｒ６によって同時に置換されず；
Ｚ１およびＺ２は、ＮまたはＣＨからそれぞれ独立に選択され；
ＴおよびＱは、それぞれ独立に選択されたリンカー基であり；
Ｕは、
【００１６】
【化２】
2008163045.tif 000003
から選択され；
ｍおよびｎは、０または１からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１は、水素、
【００１７】
【化３】
2008163045.tif 000004
から選択され、
Ｒ２は、
【００１８】
【化４】
2008163045.tif 000005
から選択され、
ｙは、０〜６であり；
Ｒ３は、
【００１９】
【化５】
2008163045.tif 000006
から選択され；
各Ｒは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立に選択され；
各Ｒ４は、
【００２０】
【化６】
2008163045.tif 000007
から独立に選択され；
各Ｒ５は、
【００２１】
【化７】
2008163045.tif 000008
から独立に選択され；
各Ｒ６は、
【００２２】
【化８】
2008163045.tif 000009
から独立に選択され；
各Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から独立に選択されるか、あるいは、同じ窒素上の２つのＲ７は、窒素と一緒になって５〜８員環のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ８は、
【００２３】
【化９】
2008163045.tif 000010
から選択され；そして、
各ｗは０〜４から独立に選択される。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、他の示さない限り、以下の定義が、適用される。句「必要に応じて置換」は、句「置換または非置換」あるいは用語「（非）置換」と交換可能に使用される。他に示さない限り、必要に応じて置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で置換基を有し得、そしてそれぞれの置換は、他と独立している。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、完全に飽和であるかまたは１単位以上の不飽和を含む直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１２炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるかまたは１単位以上の不飽和を含む単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味するが、これらは、芳香族（本明細書中では、「炭素環」または「シクロアルキル」ともいわれる）ではなく、残りの分子への単一の結合点を有し、ここで、この二環式環系における任意の個々の環は、３〜７員を有する。例えば、適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖あるいはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
単独またはより大きな部分のうちの一部として用いられる場合、用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独またはより大きな部分のうちの一部として用いられる場合、用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。
【００２７】
１個以上のハロゲン原子により置換され得る場合、用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」とは、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２８】
用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄を意味し、そして窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。また、用語「窒素」は、複素環式環の置換可能な窒素を含む。例としては、酸素、硫黄または窒素より選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和な環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルとして）、ＮＨ（ピロリジニルとして）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルとして）であり得る。
【００２９】
単独または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分のうちの一部として用いられる場合、用語「アリール」とは、全部で５個〜１４個の環のメンバーを有する単環式環系、二環式環系および三環式環系をいい、ここでこの系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、ここでこの系における各々の環は、３〜７個の環のメンバーを含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に用いられ得る。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」とは、５個〜１４個の環のメンバー（そのうち１つ以上の環のメンバーは、ヘテロ原子である）を有する非芳香族環系、単環式環系、二環式環系または三環式環系を意味し、ここでこの系における各々の環は、３〜７個の環のメンバーを含む。
【００３１】
単独または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きな部分のうちの一部として用いられる場合、用語「ヘテロアリール」とは、全部で５〜１４個の環のメンバーを有する単環式環系、二環式環系および三環式環系をいい、ここでこの系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、この系における少なくとも１つの環は、１個以上のヘテロ原子を含み、ここでこの系における各々の環は、３個〜７個の環のメンバーを含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に用いられ得る。
【００３２】
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール基（へテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）は、１つ以上の置換基を含み得る。アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、以下から選択される：
【００３３】
【化１０】
2008163045.tif 000011
ここで、各Ｒｏは、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族環、５員〜６員の不飽和へテロアリール環もしくは複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択され、ここでｙは０〜６であり；そしてＶはリンカー基である。Ｒｏの脂肪族基上の置換基は、以下から選択される：
【００３４】
【化１１】
2008163045.tif 000012
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１以上の置換基を含み得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙した置換基および以下から選択される：
【００３５】
【化１２】
2008163045.tif 000013
ここで、各Ｒ＊は、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から独立して選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の置換基は、以下から選択される：
【００３６】
【化１３】
2008163045.tif 000014
非芳香族複素環式環の窒素上の置換基は、以下から選択される：
【００３７】
【化１４】
2008163045.tif 000015
ここで、Ｒ＋は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、または５員〜６員の不飽和へテロアリール環もしくは複素環式環である。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族から選択される。
【００３８】
用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和であり得るかまたは１以上の不飽和単位を有し得る、必要に応じて置換された、直鎖状炭素鎖または分枝炭素鎖をいう。任意の置換基は、脂肪族基について上述されるとおりである。
【００３９】
用語「スペーサー基」とは、それに結合した分子の他の部分を分離して方向付け、その結果、化合物を、酵素の活性部位中の官能基と都合よく相互作用させる基をいう。本明細書中で使用される場合、スペーサー基は、活性部位内の環ＡとＱＲ２とを分離して方向付け、その結果、これらは、ＥＲＫ２酵素の活性部位内に存在する官能基と好ましい相互作用を形成し得る。スペーサー基が５員のヘテロ芳香族環である場合、環ＡおよびＱＲ２は、以下に図示するように、非隣接位置「Ｂ」および「Ｃ」で結合し、そしてこの５員環は、環Ａに点「Ｄ」で結合し、そして点「Ｅ」でＱＲ２に結合する。
【００４０】
【化１５】
2008163045.tif 000016
好ましくは、「Ｄ」と「Ｃ」との距離は３．７Åであり、「Ｄ」と「Ｅ」との距離は５．０Åであり、「Ｂ」と「Ｃ」との間の距離は２．２Åであり、そして「Ｂ」と「Ｅ」との間の距離は３．５Åであり、ここで、上記の距離の各々は、±０．２Åである。
【００４１】
スペーサー基自体もまた、活性部位内でさらなる相互作用を形成して、化合物の阻害活性をさらに増強し得る。例えば、Ｓｐがピロールである場合、ピロール−ＮＨは、ＥＲＫ２酵素の活性部位内にさらなる水素結合を形成し得る。
【００４２】
用語「リンカー基」は、化合物の２つの部分を接続する有機部分を意味する。リンカーは、代表的には、酸素または硫黄のような原子、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−のような単位、あるいはアルキリデン鎖のような原子の鎖からなる。リンカーの分子量は、代表的には約１４〜２００の範囲にある。リンカーの例としては、必要に応じて置換される飽和または不飽和のＣｌ〜６アルキリデン鎖が挙げられ、そして、ここでこの鎖の２つまでの飽和炭素は、以下によって必要に応じて置換される：
【００４３】
【化１６】
2008163045.tif 000017
本明細書中で使用される場合、リンカー基Ｑは、ＳｐとＲ２とを接続する。Ｑはまた、ＥＲＫ２結合部位内でさらなる相互作用を形成して、化合物の阻害活性をさらに増強し得る。Ｑが以下：
【００４４】
【化１７】
2008163045.tif 000018
である場合、カルボニル酸素またはスルホニル酸素は、ＥＲＫ２結合部位中のリジン５４と水素結合を形成する。ＱがＮＨ含有部分（例えば、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＮＨＮＨ−）である場合、ＮＨ−基は、ＥＲＫ２結合部位中のアスパラギン酸残基１６７と水素結合を形成する。Ｑが疎水性基（例えば、アルキル鎖、−Ｏ−、または−Ｓ−）である場合、Ｑは、ＥＲＫ２結合部位内でさらなる疎水性相互作用を形成する。
【００４５】
Ｒ２は、ＥＲＫ２の結合部位内で（特に、リジン５４およびアスパラギン酸１６７の側鎖炭素との）疎水性相互作用を形成する。Ｒ２はまた、アミノ酸残基３３〜３８から構成されるグリシンリッチループ内で疎水性相互作用を形成し得る。Ｒ２が置換される場合、置換基は、結合部位内でさらなる相互作用を形成して、化合物の阻害活性を増強し得る。例えば、Ｒ２上の置換基が水素結合供与体または水素結合受容体である場合、この置換基は、結合部位内に存在する、酵素に結合した水分子と水素結合を形成する。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、リンカー基Ｔは、存在する場合、ＳｐをＲ１と接続する。Ｔはまた、ＥＲＫ２結合部位内にさらなる相互作用を形成して、化合物の阻害活性をさらに増強し得る。Ｔが以下：
【００４７】
【化１８】
2008163045.tif 000019
である場合、カルボニル酸素またはスルホニル酸素は、ＥＲＫ２結合部位中のグルタミン１０５のＮＨと水素結合を形成する。ＴがＮＨ含有（例えば、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＮＨＮＨ−）である場合、ＮＨ基は、グルタミン１０５のカルボニルと水素結合を形成する。Ｔが疎水性基（例えば、アルキル基、−Ｏ−、または−Ｓ−）である場合、Ｔは、グルタミン１０５およびイソロイシン８４の側鎖炭素とさらなる疎水性相互作用を形成する。
【００４８】
本発明の化合物とＥＲＫ２結合部位との間の本明細書中に記載される結合相互作用は、当業者に公知である分子モデリングプログラムによって決定されている。これらの分子モデリングプログラムとしては、ＱＵＡＮＴＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，１９９２）およびＳＹＢＹＬ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｔｒｉｐｏｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，１９９２）が挙げられる。本明細書中で使用される場合、ＥＲＫ２酵素に対するアミノ酸番号は、登録番号Ｐ２８４８２についてのＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベース登録に対応する。このＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベースは、Ｇｅｎｅｖａ，ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄのＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＥＢＩ）により頒布される国際タンパク質配列データベースである。このデータベースは、ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｓｗｉｓｓｐｒｏｔで見出され得る。
【００４９】
本発明の化合物は、化学的に実現可能かつ安定な化合物に限定される。従って、上記に記載される化合物における置換基または変数の組合わせは、このような組合わせが、安定または化学的に実現可能な化合物を生じる場合に限り許容される。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度で湿気または他の化学的な反応条件の非存在下、少なくとも１週間維持された場合、その化学的構造が実質的に変更されない化合物である。
【００５０】
他に記載のない限り、本明細書中に示される構造はまた、その構造の全ての立体化学的形態（すなわち、各不斉中心に対するＲ配置およびＳ配置）を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体混合物およびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。他に記載のない限り、本明細書中に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−濃縮炭素もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００５１】
式Ｉの化合物またはその塩は、組成物中に処方され得る。好ましい実施形態において、この組成物は、薬学的に受容可能な組成物である。１つの実施形態において、この組成物は、生物学的サンプルまたは患者中のプロテインキナーゼ（特に、ＥＲＫ−２）を阻害するために有効な量のプロテインキナーゼインヒビターを含有する。別の実施形態において、ＥＲＫ−２媒介性の状態を処置または予防するために有効な量のプロテインキナーゼインヒビターならびに薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、本発明の化合物およびその薬学的組成物は、患者への投与のために処方され得る。
【００５２】
用語「患者」は、ヒトおよび獣医学の被験体を含む。
【００５３】
用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用される場合、細胞培養物またはその抽出物；インビトロアッセイに適した酵素の調製物；哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液、あるいはそれらの抽出物を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明の別の局面は、ＥＲＫ媒介疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはこの化合物を含有する薬学的に受容可能なものを投与する工程を包含する。
【００５５】
用語「ＥＲＫ−２媒介性の状態」または「疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＥＲＫ−２が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「ＥＲＫ−２媒介性の状態」または「疾患」はまた、ＥＲＫ−２インヒビターを用いる処置によって緩和される疾患または状態も意味する。このような状態としては、限定ではなく、癌、発作、糖尿病、肝腫大、心臓血管疾患（心臓肥大を含む）、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー障害（喘息を含む）、炎症、神経学的障害およびホルモン関連疾患が挙げられる。用語「癌」としては、以下の癌が挙げられるが、これらに限定されない：乳房、卵巣、頸部、前立腺、精巣、尿生殖路（ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ）、食道、喉頭、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁通路、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（口（ｏｒａｌ））、唇、舌、口（ｍｏｕｔｈ）、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ならびに白血病。
【００５６】
本発明は、ＥＲＫ２または他のプロテインキナーゼのインヒビターの使用によって緩和される疾患を処置するために特に有用である。本発明の化合物は、ＥＲＫ２インヒビターとして設計されたが、本発明の特定の化合物もまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、ＧＳＫ３、Ａｕｒｏｒａ２、Ｌｃｋ、ＣＤＫ２、およびＡＫＴ３）を阻害することが見出されている。
【００５７】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルにおいてＥＲＫ−２活性を阻害することに関し、この方法は、生物学的サンプルを、式Ｉの化合物、またはこの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物と接触させる工程を包含する。
【００５８】
本発明の別の局面は、患者においてＥＲＫ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物、またはこの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を患者に投与する工程を包含する。
【００５９】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性の疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に治療的有効量の式Ｉの化合物またはこの化合物を含有する薬学的に受容可能なものを投与する工程を包含する。
【００６０】
用語「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性の状態」または「疾患」は、本明細書中で使用される場合、Ａｕｒｏｒａが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性の状態」または「疾患」はまた、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いる処置によって緩和される疾患または状態も意味する。このような状態としては、限定ではなく、癌が挙げられる。用語「癌」としては、以下の癌が挙げられるが、これらに限定されない：結腸、乳房、胃、および卵巣。
【００６１】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルにおいてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害することに関し、この方法は、生物学的サンプルを、式Ｉの化合物、またはこの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物と接触させる工程を包含する。
【００６２】
本発明の別の局面は、患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を患者に投与する工程を包含する。
【００６３】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３媒介性の疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に治療的有効量の式Ｉの化合物またはこの化合物を含有する薬学的に受容可能なものを投与する工程を包含する。
【００６４】
用語「ＧＳＫ−３媒介性の状態」または「疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＧＳＫ−３が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような疾患または状態としては、限定ではなく、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連性痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心臓真菌（ｃａｒｄｉｏｍｙｃｅｔｅ）肥大、再灌流／虚血、および禿頭症が挙げられる。
【００６５】
本発明の１つの局面は、これらを必要とする患者においてグリコーゲン合成を増強させるか、および／またはグルコースの血液レベルを低下させる方法に関し、この方法は、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能ものを患者に投与する工程を包含する。本発明は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行を停止または緩徐化するのに有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、これは、精神分裂病を処置するために有用である。
【００６６】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルにおいてＧＳＫ−３活性を阻害することに関し、この方法は、生物学的サンプルを式Ｉの化合物と接触させる工程を包含する。
【００６７】
本発明の別の局面は、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を患者に投与する工程を包含する。
【００６８】
生物学的サンプルにおけるＥＲＫ２、Ａｕｒｏｒａ２、ＣＤＫ２、ＧＳＫ−３、Ｌｃｋ、またはＡＫＴ３のキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的に対して有用である。このような目的の例としては、限定ではなく、輸血、臓器移植、生物学的標本貯蔵、および生物学的アッセイが挙げられる。
【００６９】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、本発明の化合物と一緒になって、患者に投与され得る非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいい、そしてこれらは、その薬学的活性を破壊しない。
【００７０】
プロテインキナーゼ（例えば、Ａｕｒｏｒａ−２およびＧＳＫ−３）を阻害するための有効な量は、インヒビターの非存在下の酵素の活性と比較した場合、キナーゼ活性を測定可能に阻害する量である。任意の方法は、例えば、以下に記載される生物学的試験実施例のように、阻害を測定するために使用され得る。
【００７１】
これらの薬学的組成物中で使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。
【００７２】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬に、膣に、または移植レザバを介して投与され得る。用語「非経口的」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技術を含む。好ましくは、これらの組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。
【００７３】
本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。滅菌注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁液であり得る（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中では、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来より使用される。この目的のために、任意の無菌の揮発性油が使用され得、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンと同様、注射可能な調製物において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤もしくは分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または類似の分散剤（これらは、乳濁液および懸濁液を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処方物中に一般に使用される）を含み得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ）および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー増強剤（これらは、一般に、薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投薬形態の製造において使用される）はまた、処方の目的のために使用され得る。
【００７４】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で、経口的に投与され得る。経口的使用のための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口的使用のために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味料、香料または着色料もまた、添加され得る。
【００７５】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で溶解して薬物を放出する）と混合することによって調製され得る。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７６】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置の標的が局所的適用によって容易に接近可能である領域または器官（眼、皮膚または腸管下部の疾患を含む）を含む場合に、局所的に投与され得る。適切な局所的処方物は、これらの領域または器官のそれぞれについて容易に調製される。
【００７７】
腸管下部に対する局所的適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸剤処方物でもたらされ得る。局所的な経皮パッチもまた使用され得る。
【００７８】
局所的適用について、この薬学的組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で処方され得る。本発明の化合物の局所的投与のためのキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱油、ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水。あるいは、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアとしては、限定ではなく、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【００７９】
眼科用途のために、この薬学的組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の微細化懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンジアルコニウムのような防腐剤を含むかまたは含まないかのいずれかの、等張のｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼科用途のために、この薬学的組成物は、ワセリンのような軟膏で処方され得る。
【００８０】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００８１】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体もまた、上記で同定された疾患または障害を処置または予防するための組成物において使用され得る。
【００８２】
「薬学的に受容可能な誘導体」は、本発明の化合物の、任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味し、これらは、レシピエントへの投与の際に、直接的にかまたは間接的にかのいずれかで、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝物もしくは残渣を提供し得る。特に好ましい誘導体は、このような化合物が、（例えば、経口的に投与される化合物がより容易に血中に吸収されることを可能にすることによって）患者に投与される場合に、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増大させるものであるか、または親種と比較して、生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）に対する親化合物の送達を増強するものである。
【００８３】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものが挙げられる。適切な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩（ｐｉｖａｌａｔｅ）、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製において使用され得る。
【００８４】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アルミニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得られ得る。
【００８５】
キャリア物質と一緒にされて、単一投薬形態を生成し得るプロテインキナーゼインヒビターの量は、処置される患者および投与の特定の様式に依存して変動する。好ましくは、この組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間のインヒビターの投薬量が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
【００８６】
任意の特定の患者に対する特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子に依存することもまた理解されるべきであり、この種々の因子としては、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排泄の速度、薬物の組合わせ、ならびに処置医の判断および処置されている特定の疾患の重症度が挙げられる。インヒビターの量はまた、その組成物における特定の化合物に依存する。
【００８７】
本発明のキナーゼインヒビターまたはその薬学的組成物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、人工器官、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテル）を被膜するための組成物中に組込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されてきた。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、血餅形成または血小板活性化の危険を負う。これらの所望されない効果は、キナーゼインヒビターを含有する薬学的に受容可能な組成物でこのデバイスを予め被膜することによって、予防または軽減され得る。適切な被膜および被膜された移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載される。この被膜は、典型的に、生体適合性重合性材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびそれらの混合物）である。この被膜は、必要に応じて、フルオロシリコン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組合わせの適切なトップコートによって、さらに保護されて、この組成物における制御された放出特性を与え得る。本発明のキナーゼインヒビターで被覆された移植可能なデバイスは、本発明の別の実施形態である。
【００８８】
処置または予防されるべき特定のプロテインキナーゼ媒介状態に依存して、通常、そのような状態を処置または予防するために投与される、さらなる治療剤は、本発明のインヒビターと一緒に投与され得る。例えば、癌の処置において、他の化学療法剤または他の抗増殖剤は、癌を処置するために本発明のプロテインキナーゼインヒビターと組合わせられ得る。これらの薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、タキソール、インターフェロン、および白金誘導体。
【００８９】
本発明のインヒビターがまた組合わされ得る、薬剤の他の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：糖尿病を処置するための薬剤（例えば、注射可能形態または吸入形態のインスリンまたはインスリンアナログ、グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、αグルコシダーゼインヒビター、ビグアニド、インスリン感作物質、およびスルホニル尿素）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノレートモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、および抗パーキンソン症候群剤）；心臓血管疾患を処置するための薬剤（例えば、β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血管障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子）；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤（例えば、γグロブリン）。
【００９０】
これらのさらなる薬剤は、複数投薬レジメンの一部として、プロテインキナーゼインヒビター含有組成物から切り離して投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物において本発明のプロテインキナーゼインヒビターと一緒に混合されて、単一投薬形態の一部であり得る。
【００９１】
本発明の化合物は、代替的な互変異性形態で存在し得る。他で示されない限り、いずれかの互変異性体の提示は、他方を含むことを意味する。
【００９２】
従って、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体に関し、ここで環Ａは、以下に示されるように、ピリジン環（ＩＩ）、ピリミジン環（ＩＩＩ）、もしくはトリアジン環（ＩＶ）：
【００９３】
【化１９】
2008163045.tif 000020
であり、ここでＳｐ、ＴｍＲ１、Ｒ２、ＵｎＲ３、Ｑ、およびＴは、上記に記載される通りである。
【００９４】
式Ｉの適切なＳｐ基の例としては、以下に示されるように、ピロール（ａ）、イミダゾール（ｂ）、ピラゾール（ｃ）、トリアゾール（ｄ）、オキサゾール（ｅ）、イソキサゾール（ｆ）、１，３−チアゾール（ｇ）、１，２−チアゾール（ｈ）、フラン（ｉ）、およびチオフェン（ｊ）が挙げられ：
【００９５】
【化２０】
2008163045.tif 000021
ここで、ａ〜ｊのそれぞれは、必要に応じて、Ｒ６で置換される。
【００９６】
式Ｉの好ましいＴｍＲ１基は、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基から選択される。Ｒ１が必要に応じて置換されたフェニル基または脂肪族基である場合、このフェニル基または脂肪族基上の好ましい置換基は、Ｒ７、ハロ、ニトロ、アルコキシ、およびアミノである。好ましいＴｍＲ１基は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【００９７】
【化２１】
2008163045.tif 000022
である。式Ｉのより好ましいＴｍＲ１基は、以下の表１に列挙される基である。
【００９８】
式Ｉの好ましいＲ３基は、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいはＣ１−４脂肪族、３〜６員の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である。このような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、イソオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、およびイソプロピルが挙げられる。Ｒ３が必要に応じて置換されたフェニルである場合、フェニル環上の好ましい置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、およびメチレンジオキシである。Ｒ３が−ＣＨ（Ｒ８）Ｒである場合、このような基の例としては、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、および−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピルが挙げられる。好ましいＵｎ基は、存在する場合、
【００９９】
【化２２】
2008163045.tif 000023
である。式Ｉのより好ましいＵｎＲ３基は、以下の表１に列挙される基である。
【０１００】
Ｒ２がＲ５である場合、好ましいＲ５基は、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、およびピペラジン−１−イル、４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イルであり、ここで、各基は、必要に応じて置換される。Ｒ２が
【０１０１】
【化２３】
2008163045.tif 000024
である場合、好ましいＲ５基は、さらに、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、およびイソプロピルから選択され、ここで、各基は、必要に応じて置換される。Ｒ５上の好ましい置換基は、−ＯＨ、ピリジル、ピペリジニル、および必要に応じて置換されたフェニルである。Ｒ２が−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ８）ＣＨ（Ｒ５）２である場合、好ましいＲ８基は、Ｒ７およびＯＲ７（例えば、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨ）であり、そして好ましいＲ５は、上に記載された通りである。式Ｉの好ましい−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ８）ＣＨ（Ｒ５）２基は、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）フェニルおよび−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ（ＯＨ）フェニルである。他の好ましい−ＱＲ２基は、以下の表１に列挙される基である。
【０１０２】
式Ｉの好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの、１つ以上、より好ましくは、１つより多く、そして最も好ましくは、全てを有する化合物である：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいはＣ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である；
（ｃ）Ｑが、
【０１０３】
【化２４】
2008163045.tif 000025
である；
（ｄ）Ｒ２が、
【０１０４】
【化２５】
2008163045.tif 000026
である；
（ｆ）Ｒ４が、Ｒ、Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ５）２である；および
（ｇ）Ｒ５が、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、または５〜６員環のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基である。
【０１０５】
式Ｉのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの、１つ以上、より好ましくは、１つより多く、または最も好ましくは、全てを有する化合物である：
（ａ）Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニル基、ベンジル基、もしくはイソオキサゾリル基から選択される；
（ｂ）ＴｍＲ１が、必要に応じて置換された、フェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【０１０６】
【化２６】
2008163045.tif 000027
から選択される；
（ｃ）Ｑが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＨ−である；
（ｄ）Ｒ２が、
【０１０７】
【化２７】
2008163045.tif 000028
であり、ここで、Ｒ８が、ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２である；および
（ｅ）Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピルまたは、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルから選択される必要に応じて置換された基である。
【０１０８】
本発明の好ましい実施形態は、式Ｉ’：
【０１０９】
【化２８】
2008163045.tif 000029
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体に関し、
ここで：
Ｓｐは、５員のヘテロ芳香環を含むスペーサー基であり、ここで、環ＡおよびＱ’Ｒ２’は非隣接位でＳｐと結合しており；そしてここで、Ｓｐは、２つまでのＲ６置換基を有し、但し、Ｓｐ上の２つの置換可能な炭素環原子が、Ｒ６によって同時に置換されず；
Ｚ１およびＺ２は、ＮまたはＣＨからそれぞれ独立に選択され；
Ｑ’は、
【０１１０】
【化２９】
2008163045.tif 000030
から選択され；
Ｔは、リンカー基であり；
Ｕは、
【０１１１】
【化３０】
2008163045.tif 000031
から選択され、
ｍおよびｎは、０または１からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１は、水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＲ、またはＯＨから選択され、
Ｒ２’は、
【０１１２】
【化３１】
2008163045.tif 000032
から選択され、
ｙは、０〜６であり；
Ｒ３は、
【０１１３】
【化３２】
2008163045.tif 000033
から選択され、
各Ｒは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から独立に選択され；
各Ｒ４は、
【０１１４】
【化３３】
2008163045.tif 000034
から独立に選択され；
各Ｒ５は、
【０１１５】
【化３４】
2008163045.tif 000035
から独立に選択され；
各Ｒ６は、
【０１１６】
【化３５】
2008163045.tif 000036
から独立に選択され；
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から独立に選択されるか、または、同じ窒素上の２つのＲ７が、この窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ８は、
【０１１７】
【化３６】
2008163045.tif 000037
から選択され；そして、
各ｗは０〜４から独立に選択される。
【０１１８】
式Ｉ’の適切なＳｐ基の例としては、以下に記載されるように、ピロール（ａ）、イミダゾール（ｂ）、ピラゾール（ｃ）、トリアゾール（ｄ）、オキサゾール（ｅ）、イソオキサゾール（ｆ）、１，３−チアゾール（ｇ）、１，２−チアゾール（ｈ）、フラン（ｉ）、およびチオフェン（ｊ）が挙げられる：
【０１１９】
【化３７】
2008163045.tif 000038
ここで、ａ〜ｊのそれぞれが、Ｒ６で必要に応じて置換される。
【０１２０】
従って、本発明は、式Ｉ’の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体に関し、ここで、環Ａは、以下：
【０１２１】
【化３８】
2008163045.tif 000039
に示されるように、ピリジン（ＩＩ’）環、ピリミジン（ＩＩＩ’）環、またはトリアジン（ＩＶ’）環であり、ここで、Ｓｐ、ＴｍＲ１、Ｑ’Ｒ２’、およびＵｎＲ３は、上記の通りである。
【０１２２】
式Ｉ’の好ましいＲ５基は、ＲまたはＯＲ７である。このような基の例としては、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、炭素環式、または必要に応じて置換された５または６員のアリール環またはヘテロアリール環（例えば、フェニル、ピリジル、およびシクロヘキシル）が挙げられる。式Ｉ’の好ましいＲ８基は、ＲおよびＯＲ７であり、ここで、Ｒは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である。このような基の例としては、フェニル、メチル、エチル、ＯＨ、およびＣＨ２ＯＨが挙げられる。Ｒ５アリール環またはヘテロアリール環上の好ましい置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＲ０、およびＲ０である。
【０１２３】
式Ｉ’の好ましいＴｍＲ１基は、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である。Ｒ１が必要に応じて置換されたフェニル基または脂肪族基である場合、このフェニル基または脂肪族基上の好ましい置換基は、Ｒ７、ハロ、ニトロ、アルコキシ、およびアミノである。好ましいＴｍＲ１基は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【０１２４】
【化３９】
2008163045.tif 000040
が挙げられる。式Ｉ’のより好ましいＴｍＲ１基は、以下の表１に列挙される基である。
【０１２５】
式Ｉ’の好ましいＲ３基は、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいはＣ１−４脂肪族、３〜６員の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である。このような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、イソオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、およびイソプロピルが挙げられる。Ｒ３が必要に応じて置換されたフェニルである場合、フェニル環上の好ましい置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、およびメチレンジオキシである。Ｒ３が−ＣＨ（Ｒ８）Ｒである場合、このような基の例としては、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、および−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピルが挙げられる。好ましいＵｎ基は、存在する場合、
【０１２６】
【化４０】
2008163045.tif 000041
である。式Ｉ’のより好ましいＵｎＲ３基は、以下の表１に列挙される基である。
【０１２７】
式Ｉ’の好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの、１つ以上、より好ましくは、１つより多く、そして最も好ましくは、全てを有する化合物である：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいはＣ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である；および
（ｃ）Ｒ５が、ＲまたはＯＲ７であり、ここで、Ｒが、炭素環式、あるいは必要に応じて置換された５または６員のアリール環またはヘテロアリール環である。
【０１２８】
式Ｉ’のより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特性の１つ以上、より好ましくは１つより多く、そして最も好ましくは、全てを有する化合物である：
（ａ）Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニル基、ベンジル基、もしくはイソキサゾール基から選択される；
（ｂ）ＴｍＲ１は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【０１２９】
【化４１】
2008163045.tif 000042
から選択される；および
（ｃ）Ｒ５は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、カルボシクリル、または必要に応じて置換されたフェニル環もしくはピリジル環であり、そしてＱ’が、Ｃ（Ｏ）ＮＨである。
【０１３０】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉ”：
【０１３１】
【化４２】
2008163045.tif 000043
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体に関し、ここで：
Ｓｐは、５員環のヘテロ芳香環を含むスペーサー基であって、ここで、環ＡおよびＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ［（ＣＨ２）１−２ＯＨ］Ｒ５は非近接位でＳｐと結合しており；そして、ここで、Ｓｐは、２つまでのＲ６置換基を有し、但し、Ｓｐの置換可能な２つの炭素環原子は、Ｒ６によって同時には置換されない；
Ｚ１およびＺ２は、各々独立して、ＮまたはＣＨから選択され；
Ｔは、リンカー基であり；
Ｕは、
【０１３２】
【化４３】
2008163045.tif 000044
から選択され；
ｍおよびｎは、各々独立して、０または１から選択され；
Ｒ１は、水素、
【０１３３】
【化４４】
2008163045.tif 000045
から選択され；
Ｒ３は、
【０１３４】
【化４５】
2008163045.tif 000046
から選択され；
各Ｒは、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール環、５〜１０環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０環原子を有する複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒ４は、独立して、
【０１３５】
【化４６】
2008163045.tif 000047
から選択され；
各Ｒ５は、独立して、
【０１３６】
【化４７】
2008163045.tif 000048
から選択され；
各Ｒ６は、独立して、
【０１３７】
【化４８】
2008163045.tif 000049
から選択され；
各Ｒ７は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族から選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ７が、窒素と一緒になって５〜８員環の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ８は、
【０１３８】
【化４９】
2008163045.tif 000050
から選択され；そして
各ｗは、独立して０〜４から選択される。
【０１３９】
式Ｉ”の適切なＳｐ基の例としては、以下：
【０１４０】
【化５０】
2008163045.tif 000051
に示されるような、ピロール（ａ）、イミダゾール（ｂ）、ピラゾール（ｃ）、トリアゾール（ｄ）、オキサゾール（ｅ）イソオキサゾール（ｆ）、１，３−チアゾール（ｇ）、１，２−チアゾール（ｈ）、フラン（ｉ）およびチオフェン（ｊ）が挙げられ、ここで、ａ〜ｊの各々は、必要に応じて、Ｒ６でさらに置換される。
【０１４１】
従って、本発明は、式Ｉ”の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体に関し、ここで、環Ａは、以下：
【０１４２】
【化５１】
2008163045.tif 000052
に示されるようなピリジン環（ＩＩ”）、ピリミジン環（ＩＩＩ”）、またはトリアジン環（ＩＶ”）であり、ここで、Ｓｐ、ＴｍＲ１、ＵｎＲ３およびＲ５は以下に記載される通りである。
【０１４３】
式Ｉ”の好ましいＴｍＲ１基は、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいはＣ１〜６脂肪族または５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。Ｒ１が、必要に応じて置換されたフェニル基または脂肪族基である場合、フェニル基または脂肪族基上の好ましい置換基は、Ｒ７、ハロ、ニトロ、アルコキシおよびアミノである。好ましいＴｍＲ１基の例としては、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３およびＣＨ２ＮＨＣＨ３が挙げられる。式Ｉ”のより好ましいＴｍＲ１基は、以下の表１に列挙されるＴｍＲ１基である。
【０１４４】
式Ｉ”のより好ましいＲ３基は、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１〜４脂肪族、３〜６員の複素環式環、または５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である。このような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、イソオキゾリル、テトラヒドロフラニルおよびイソプロピルが挙げられる。Ｒ３が、必要に応じて、フェニルで置換される場合、フェニル環上の好ましい置換基は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２およびメチレンジオキシである。Ｒ３が、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒである場合、このような基の例としては、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、および−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピルが挙げられる。好ましいＵｎ基は、存在する場合、
【０１４５】
【化５２】
2008163045.tif 000053
である。式Ｉ”のより好ましいＵｎＲ３基は、以下の表１に列挙される基である。
【０１４６】
式Ｉ”の好ましいＲ５基は、必要に応じて、６員のアリール環、ヘテロアリール環およびカルボシクリル（例えば、フェニル、ピリジルおよびシクロへキシル）環で置換される。
【０１４７】
式Ｉ”の好ましい化合物は、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群より選択される特徴のうちの１つ以上、より好ましくは１つより多く、そして最も好ましくはすべてを有する、化合物である：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員の複素環式環、または５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいは必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１−６脂肪族、または５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される；および
（ｃ）Ｒ５が、必要に応じて置換された６員のアリール環、ヘテロアリール環、または炭素環式環である。
【０１４８】
式Ｉ”のより好ましい化合物は、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群より選択される特徴のうちの１つ以上、より好ましくは１つより多く、そして最も好ましくはすべてを有する、化合物である：
（ａ）Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニル基もしくは必要に応じて置換されたベンジル基から選択される；
（ｂ）ＴｍＲ１が、必要に応じて置換された、フェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択される；および
（ｃ）Ｒ５が、シクロヘキシル、または必要に応じて置換されたフェニルもしくはピリジニル環である。
【０１４９】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＯ：
【０１５０】
【化５３】
2008163045.tif 000054
の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体に関し、
ここで、Ｓｐは、５員のヘテロ芳香環を含むスペーサー基であって、ここで、環ＡおよびＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ８）ＣＨ（Ｒ５）２は非近接位でＳｐと結合しており；そしてここで、Ｓｐは、２つまでのＲ６置換基を有し、但し、Ｓｐ中の置換可能な２つの炭素環原子が、Ｒ６によって同時に置換されていない；
Ｚ１およびＺ２は、ＮまたはＣＨからそれぞれ独立に選択され；
Ｔは、リンカー基であり；
Ｕは、
【０１５１】
【化５４】
2008163045.tif 000055
から選択され、
ｍおよびｎは、０または１からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１は、
【０１５２】
【化５５】
2008163045.tif 000056
から選択され；
ｙは、０〜６であり；
Ｒ３は、
【０１５３】
【化５６】
2008163045.tif 000057
から選択され；
各Ｒ４は、独立して
【０１５４】
【化５７】
2008163045.tif 000058
から選択され；
各Ｒは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有する複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基から独立に選択され；
各Ｒ５は、
【０１５５】
【化５８】
2008163045.tif 000059
から独立に選択され；
各Ｒ６は、
【０１５６】
【化５９】
2008163045.tif 000060
から独立に選択され；
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から独立に選択されるか、または、同じ窒素上の２つのＲ７が、その窒素と一緒になって５〜８員の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ８は、
【０１５７】
【化６０】
2008163045.tif 000061
から選択され；そして、
各ｗは０〜４から独立に選択される。
【０１５８】
式Ｉ°の適切なＳｐ基の例としては、以下に示されるような、ピロール（ａ）、イミダゾール（ｂ）、ピラゾール（ｃ）、トリアゾール（ｄ）、オキサゾール（ｅ）、イソキサゾール（ｆ）、１，３−チアゾール（ｇ）、１，２−チアゾール（ｈ）、フラン（ｉ）、およびチオフェン（ｊ）が挙げられ：
【０１５９】
【化６１】
2008163045.tif 000062
ここで、ａ〜ｊの各々は、必要に応じてＲ６と置換される。
【０１６０】
従って、本発明は、式Ｉ°の化合物と関連し、ここで、環Ａは、以下に示されるようなピリジン（ＩＩ°）環、ピリミジン（ＩＩＩ°）環、またはトリアジン（ＩＶ°）環であるか：
【０１６１】
【化６２】
2008163045.tif 000063
あるいは、その薬学的に受容可能な誘導体であり、ここで、Ｓｐ、ＴｍＲ１、Ｒ５、ＵｎＲ３、およびＲ８は、上記のとおりである。
【０１６２】
式Ｉ°の好ましいＲ５基は、ＲまたはＯＲ７である。このような基の例としては、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、炭素環式環、または必要に応じて置換された５員環もしくは６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環（例えば、フェニル、ピリジル、およびシクロヘキシル）が挙げられる。式Ｉ°の好ましいＲ８基は、ＲおよびＯＲ７であり、ここでＲは、Ｃ１〜４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。このような基の例としては、フェニル、メチル、エチル、ＯＨ、およびＣＨ２ＯＨが挙げられる。Ｒ５アリール環もしくはヘテロアリール環における好ましい置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＲ°、およびＲ°である。
【０１６３】
式Ｉ°の好ましいＴｍＲ１基は、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいはＣ１〜６脂肪族、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。Ｒ１が、必要に応じて置換されたフェニル基または脂肪族基である場合、フェニル基または脂肪族基における好ましい置換基は、Ｒ７、ハロ、ニトロ、アルコキシおよびアミノである。より好ましいＴｍＲ１基は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【０１６４】
【化６３】
2008163045.tif 000064
である。式Ｉ°の最も好ましいＴｍＲ１基は、以下の表１に列挙されるものである。
【０１６５】
式Ｉ°の好ましいＲ３基は、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいはＣ１〜４脂肪族、または３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。このような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、イソキサゾリル、テトラヒドロフラニル、およびイソプロピルが挙げられる。Ｒ３が、必要に応じて置換されたフェニルである場合、フェニル環上の好ましい置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、およびメチレンジオキシである。Ｒ３が−ＣＨ（Ｒ８）Ｒである場合、このような基の例としては、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、および−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピルが挙げられる。存在する場合、好ましいＵｎ基は、
【０１６６】
【化６４】
2008163045.tif 000065
−である。式Ｉ°のより好ましいＵｎＲ３基は、以下の表１に列挙されるものである。
【０１６７】
式Ｉ°の好ましい化合物は、１つ以上、より好ましくは１より多く、そして最も好ましくは全ての、以下からなる群から選択される特徴を有するものである：
（ａ）Ｒ３は、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいはＣ１〜４の脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１は、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、またはＣ１〜６の脂肪族、あるいは５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；そして
（ｃ）Ｒ５は、ＲまたはＯＲ７であり、ここでＲは、炭素環式環、または必要に応じて置換された５員環もしくは６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環である。
【０１６８】
式Ｉ°のより好ましい化合物は、１つ以上、より好ましくは１つより多く、そして最も好ましくは全ての、以下からなる群から選択される特徴を有するものである：
（ａ）Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換された、フェニル基、ベンジル基、またはイソキサゾリル基から選択され；
（ｂ）ＴｍＲ１は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択され；そして
（ｃ）Ｒ５は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、炭素環式環、または必要に応じて置換されたフェニル環もしくはピリジル環である。
【０１６９】
好ましい実施形態は式ＩＩＩ−ａの化合物
【０１７０】
【化６５】
2008163045.tif 000066
またはその薬学的に受容可能な誘導体に関する。
【０１７１】
式ＩＩＩ−ａの好ましいＴｍＲ１基は、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいはＣ１〜６脂肪族、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。Ｒ１が、必要に応じて置換されたフェニル基もしくは脂肪族基である場合、フェニル基もしくは脂肪族基上の好ましい置換基は、Ｒ７、ハロ、ニトロ、アルコキシおよびアミノである。このような好ましいＴｍＲ１基の例としては、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、およびＣＨ２ＮＨＣＨ３が挙げられる。式ＩＩＩ−ａのより好ましいＴｍＲ１基は、以下の表１に列挙されるものである。
【０１７２】
式ＩＩＩ−ａの好ましいＲ３基は、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいはＣ１〜４の脂肪族、３〜６員の複素環式環、または５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり。このような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、イソキサゾリル、テトラヒドロフラニル、およびイソプロピルが挙げられる。Ｒ３が、必要に応じて置換されたフェニルである場合、フェニル環上の好ましい置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、およびメチレンジオキシである。Ｒ３が−ＣＨ（Ｒ８）Ｒである場合、このような基の例としては、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、および−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピルがある。存在する場合、好ましいＵｎ基は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＮＨＣＯ−、および−ＮＨＣＯ２−である。式ＩＩＩ−ａのより好ましいＵｎＲ３基は、以下の表１に列挙されるものである。Ｒ２がＲ５である場合、好ましいＲ５基は、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、およびピペラジン−１−イル、４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イルであり、ここで各基が必要に応じて置換される。Ｒ２が（ＣＨ２）ｙＲ５、（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ５）２、または−Ｎ（Ｒ４）２である場合、好ましいＲ５基は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨおよびイソプロピルであり、ここで各基が必要に応じて置換される。Ｒ５上の好ましい置換基は、−ＯＨ、ピリジル、ピペリジニル、および必要に応じて置換されるフェニルである。Ｒ２が−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ８）ＣＨ（Ｒ５）２である場合、好ましいＲ８基は、Ｒ７およびＯＲ７（例えば、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨ）である。より好ましい−ＱＲ２基は、以下の表１に列挙されるものである。
【０１７３】
式ＩＩＩ−ａの好ましい化合物は、１つ以上、より好ましくは１より多い、そして最も好ましくは全ての、以下からなる群から選択される特徴を有するものである：
（ａ）Ｒ３は、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいはＣ１〜４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１は、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいはＣ１〜６脂肪族、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｃ）Ｑは、
【０１７４】
【化６６】
2008163045.tif 000067
であり；
（ｄ）Ｒ２は、
【０１７５】
【化６７】
2008163045.tif 000068
であり；
（ｆ）Ｒ４は、Ｒ、Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ５）２であり；そして
（ｇ）Ｒ５は、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、または５〜６員環のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基である。
【０１７６】
式ＩＩＩ−ａのより好ましい化合物は、１つ以上、より好ましくは１より多い、または最も好ましくは全ての、以下からなる群から選択される特徴を有するものである：
（ａ）Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニル基もしくはベンジル基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【０１７７】
【化６８】
2008163045.tif 000069
から選択され；
（ｃ）Ｑは、
【０１７８】
【化６９】
2008163045.tif 000070
であり；
（ｄ）Ｒ２は、
【０１７９】
【化７０】
2008163045.tif 000071
であり、ここでＲ８が、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり；そして
（ｅ）Ｒ５は、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピル、あるいはピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンキルから選択される必要に応じて置換された基。
【０１８０】
式ＩＩＩ−ａの好ましい化合物は、式ＩＩＩ−ａ’：
【０１８１】
【化７１】
2008163045.tif 000072
またはその薬学的に受容可能な誘導体を含む。
【０１８２】
式ＩＩＩ−ａ’の好ましいＲ５基は、必要に応じて置換された６員環のアリール環、ヘテロアリール環、および炭素環式環（例えば、フェニル、ピリジル、およびシクロヘキシル）である。
【０１８３】
式ＩＩＩ−ａ’の好ましいＴｍＲ１基は、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいはＣ１〜６脂肪族、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である。Ｒ１が、必要に応じて置換されたフェニル基もしくは脂肪族基である場合、フェニル基もしくは脂肪族基上の好ましい置換基は、Ｒ７、ハロ、ニトロ、アルコキシおよびアミノである。好ましいＴｍＲ１基は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【０１８４】
【化７２】
2008163045.tif 000073
および以下の表１に列挙されるものである。
【０１８５】
式ＩＩＩ−ａ’の好ましいＲ３基は、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいはＣ１〜４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である。このような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、イソキサゾリル、テトラヒドロフラニル、およびイソプロピルが挙げられる。Ｒ３が、必要に応じて置換されたフェニルである場合、フェニル環上の好ましい置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２およびメチレンジオキシである。Ｒ３が−ＣＨ（Ｒ８）Ｒである場合、このような基の例としては、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、および−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピルが挙げれらる。存在する場合、好ましいＵｎ基は、
【０１８６】
【化７３】
2008163045.tif 000074
である。式ＩＩＩ−ａ’のより好ましいＵｎＲ３は、以下の表１に列挙されるものである。
【０１８７】
式ＩＩＩ−ａ’の好ましい化合物は、１つ以上、より好ましくは１つより多く、そして最も好ましくは全ての、以下からなる群から選択される特徴を有するものである：
（ａ）Ｒ３は、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいはＣ１〜４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である。
【０１８８】
（ｂ）ＴｍＲ１は、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいはＣ１〜６脂肪族、または５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；そして
（ｃ）Ｒ５は、必要に応じて置換された６員のアリール環、ヘテロアリール環、または炭素環式環である。
【０１８９】
式ＩＩＩ−ａ’のより好ましい化合物は、１つ以上、より好ましくは１つより多く、そして最も好ましくは全ての、以下からなる群から選択される特徴を有するものである：
（ａ）Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、および−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニル基もしくはベンジル基から選択され；
（ｂ）ＴｍＲ１は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択され；そして
（ｃ）Ｒ５は、シクロヘキシル、あるいは必要に応じて置換されたフェニルまたはピリジル環である。
式ＩＩＩ−ａの好ましい化合物は、式ＩＩＩ−ａ°：
【０１９０】
【化７４】
2008163045.tif 000075
またはその薬学的に受容可能な誘導体からさらに選択される。
【０１９１】
式ＩＩＩ−ａ°の好ましいＲ５基は、ＲまたはＯＲ７である。このような基の例としては、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、または必要に応じて置換された６員環のアリール、ヘテロアリール、および炭素環式環（例えば、フェニル、ピリジル、およびシクロヘキシル）が挙げられる。式ＩＩＩ−ａ°の好ましいＲ８基は、ＲおよびＯＲ７であり、ここでＲは、Ｃ１〜４の脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である。このような基の例としては、フェニル、メチル、エチル、ＯＨ、およびＣＨ２ＯＨが挙げられる。
【０１９２】
式ＩＩＩ−ａ°の好ましいＴｍＲ１基は、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１〜６脂肪族、または５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である。Ｒ１が、必要に応じて置換されたフェニル基または脂肪族基である場合、フェニル基もしくは脂肪族基における好ましい置換基は、Ｒ７、ハロ、ニトロ、アルコキシ、およびアミノである。好ましいＴｍＲ１基としては、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【０１９３】
【化７５−Ａ】
2008163045.tif 000076
が挙げられる。式ＩＩＩ−ａ°のより好ましいＴｍＲ１基は、以下の表１に列挙されるものである。
【０１９４】
式ＩＩＩ−ａ°の好ましいＲ３基は、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいはＣ１〜４の脂肪族、３〜６員の複素環式環、または５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である。このような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、イソキサゾリル、テトラヒドロフラニル、およびイソプロピルが挙げられる。Ｒ３が必要に応じて置換されたフェニルである場合、フェニル環上の好ましい置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、およびメチレンジオキシである。Ｒ３が−ＣＨ（Ｒ８）Ｒである場合、このような基の例としては、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、および−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピルがある。存在する場合、好ましいＵｎ基は
【０１９５】
【化７５−Ｂ】
2008163045.tif 000077
である。式ＩＩＩ−ａ°のより好ましいＵｎＲ３基は、以下の表１に列挙されるものである。
【０１９６】
式ＩＩＩ−ａ°の好ましい化合物は、１つ以上、より好ましくは１つより多く、そして最も好ましくは全ての、以下からなる群から選択される特徴を有するものである：
（ａ）Ｒ３は、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいはＣ１〜４の脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１は、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいはＣ１〜６脂肪族、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｃ）Ｒ５は、ＲまたはＯＲ７であり、そしてＲ８は、Ｒ７またはＯＲ７である。
【０１９７】
式ＩＩＩ−ａ°のより好ましい化合物は、１つ以上、より好ましくは１つより多く、そして最も好ましくは全ての、以下からなる群から選択される特徴を有する化合物である：
（ａ）Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニル基もしくはベンジル基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【０１９８】
【化７５−Ｃ】
2008163045.tif 000078
から選択され；そして
（ｃ）Ｒ５は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、フェニル、ピリジル、またはシクロヘキシルであり、そしてＲ８は、メチル、エチル、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨである。式ＩＩＩ−ａの好ましい化合物は、以下の表１に記載される。表１におけるより好ましい化合物は、式ＩＩＩ−ａ’または式ＩＩＩ−ａ°の化合物である。
【０１９９】
【化７６】
2008163045.tif 000079
【０２００】
【化７７】
2008163045.tif 000080
【０２０１】
【化７８】
2008163045.tif 000081
【０２０２】
【化７９】
2008163045.tif 000082
【０２０３】
【化８０】
2008163045.tif 000083
【０２０４】
【化８１】
2008163045.tif 000084
【０２０５】
【化８２】
2008163045.tif 000085
【０２０６】
【化８３】
2008163045.tif 000086
【０２０７】
【化８４】
2008163045.tif 000087
【０２０８】
【化８５】
2008163045.tif 000088
【０２０９】
【化８６】
2008163045.tif 000089
【０２１０】
【化８７】
2008163045.tif 000090
【０２１１】
【化８８】
2008163045.tif 000091
【０２１２】
【化８９】
2008163045.tif 000092
【０２１３】
【化９０】
2008163045.tif 000093
【０２１４】
【化９１】
2008163045.tif 000094
【０２１５】
【化９２】
2008163045.tif 000095
【０２１６】
【化９３】
2008163045.tif 000096
Ａ上の表１に示された式ＩＩＩ−ａの化合物についての化合物名称は、付録Ａに記載される。
【０２１７】
上記式ＩＩＩ−ａ化合物は、Ａ環がピリミジン環であり、Ｓｐがピロール環である、化合物である。Ａ環が、上に示された他のＳｐ環を有するピリジン環、ピリミジン環、またはトリアジン環である式Ｉのインヒビターは、それ以外は式ＩＩＩ−ａ化合物と構造的に同様であり、以下の表２に示される以下の一般式ＩＩ−ｂ〜ＩＩ−ｊ、ＩＩＩ−ｂ〜ＩＩＩ−ｊ、およびＩＶ−ｂ〜ＩＶ−ｊによって表される。
【０２１８】
【化９４】
2008163045.tif 000097
【０２１９】
【化９５】
2008163045.tif 000098
【０２２０】
【化９６】
2008163045.tif 000099
【０２２１】
【化９７】
2008163045.tif 000100
上の表２に示された化合物は、式ＩＩＩ−ａの化合物と構造的に同様であり、ここで、式ＩＩＩ−ａのピロール環は、以下のＳｐ環：イミダゾール（ｂ）、ピラゾール（ｃ）、トリアゾール（ｄ）、オキサゾール（ｅ）、イソオキサゾール（ｆ）、１，３−チアゾール（ｇ）、１，２−チアゾール（ｈ）、フラン（ｉ）、およびチオフェン（ｊ）の各々によって置き換えられる。従って、上の表２に示される化合物の好ましいＱＲ２基、ＴｍＲ１基、およびＵｎＲ３基は、式ＩＩＩ−ａ化合物について、上に記載される通りである。
【０２２２】
別の実施形態において、本発明は、上の表２に示された化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的に受容可能な組成物を提供する。
【０２２３】
本発明の別の局面は、ＥＲＫ２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、上の表２に示された治療学的に有効量の化合物またはこの化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、投与する工程を包含する。
【０２２４】
本発明の別の局面は、患者におけるＥＲＫ２活性を阻害する方法に関し、この方法は、上の表２に示された化合物またはこの化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０２２５】
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、上の表２に示された治療学的に有効量の化合物またはこの化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、投与する工程を包含する。
【０２２６】
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、上の表２に示された化合物またはこの化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０２２７】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、上の表２に示された治療学的に有効量の化合物またはこの化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、投与する工程を包含する。
【０２２８】
本発明の１局面は、グリコーゲン合成を増強し、そして／またはグルコースの血液レベルを低下させることを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強し、そして／または血液レベルの血液レベルを低下させる方法に関し、この方法は、上の表２に示された治療学的に有効量の化合物またはこの化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、患者に投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に、特に有用である。別の方法は、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害する方法に関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を停止または遅延する際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関し、この方法は、精神分裂症を処置するのに有用である。
【０２２９】
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、上の表２に示された化合物またはこの化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０２３０】
別の方法は、生物学的サンプルにおけるＥＲＫ２活性、Ａｕｒｏｒａ−２活性、またはＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、生物学的サンプルと、ＥＲＫ２、Ａｕｒｏｒａ−２、またはＧＳｋ−３を阻害するのに有効な量の、上の表２に示された化合物またはその薬学的に受容可能な組成物とを、接触させる工程を包含する。
【０２３１】
ＥＲＫ２、Ａｕｒｏｒａ−２もしくはＧＳＫ−３の阻害、またはそれによって緩和される疾患の処置に関する上記方法の各々は、好ましくは、上記に記載される通り、上の表２に示される好ましい化合物を用いて実施される。
【０２３２】
本化合物は、概して、以下に示された一般スキームＩ〜ＸＩＩおよび合成例に例示されるように、類似の化合物についての当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０２３３】
【化９８】
2008163045.tif 000101
試薬および条件：（ａ）ＴｍＲ１ＣＨ２ＣＯＣｌ、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、２時間、ＲＴ；（ｂ）ＤＭＦ、２４時間、室温；（ｃ）（Ｍｅ２Ｎ）２−ＣＨＯｔ−Ｂｕ、ＴＨＦ、２４時間、室温；（ｄ）グアニジン、ＥｔＯＨ、１２時間、還流；（ｅ）チオ尿素、ＥｔＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、１２時間、還流；（ｆ）ｍ−ＣＰＢＡ、ＥｔＯＨ；（ｇ）ＵｎＲ３−ＮＨ２、ＤＭＳＯ、１３０℃。
【０２３４】
上記式Ｉは、Ｒ２が必要に応じて置換されたフェニル基または脂肪族基である本発明の式ＩＩＩ−ａのピロール−３−イル化合物を調製するために使用される一般的合成経路を示す。工程（ａ）において、必要に応じて置換された酸クロリドは、化合物１、ジクロロメタン、および三塩化アルミニウムと合わせられ、化合物２を形成する。安息香酸クロリドが使用される場合、フェニル環上の広範な種々の置換基は、この反応に感受性である。脂肪酸クロリドはまた、多くの場合において使用される。適切なＲ２基の例として、上の表１に記載されたＲ２基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３５】
アミド４の形成は、ＤＭＦ中で化合物２をアミン３で処理することによって達成される。アミン３が１級アミンである場合、この反応は周囲の温度において進行する。アミン３が２級アミンである場合、この反応は、完全な反応を達成し、アミド４を形成するために、５０℃まで加熱される。
【０２３６】
工程（ｃ）におけるエナミン５の形成は、周囲の温度において、アミド４を、（Ｍｅ２Ｎ）２−ＣＨＯｔ−Ｂｕで処理することによって達成される。あるいは、工程（ｃ）においてエナミン５を形成するための反応はまた、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）を使用することによって達成される。ＤＭＦ−ＤＭＡを使用する反応は、代表的には、エナミン５を得るために高温を必要とし、一方で、（Ｍｅ２Ｎ）２−ＯｔＢｕの使用は、周囲の温度で進行して高純度でエナミン５を得るという利点を有する。
【０２３７】
工程（ｄ）におけるピリミジン化合物６の形成は、高温でエナミン５をグアニジンで処理することによって達成される。あるいは、置換されたグアニジンの使用は、８によって例示されるように、アミノ置換基を生じる。
【０２３８】
代替の方法として、工程（ｅ）において、中間体５は、Ｓ−メチルチオ尿素を用いて環化され、２−チオメチルピリミジン７を形成し得、これは、次いで、ｍ−ＣＰＢＡを用いてスルホンに酸化され得る。このスルホニル基は、後にアミンによって置換され、置換されたアミノピリミジン８を発生し得る。
【０２３９】
表１に例示されるような、この方法によって合成された式ＩＩＩ−ａの化合物は、分取ＨＰＬＣ（逆相、水中１０→９０％ＭｅＣＮ、１５分間）によって単離された。これらの化合物を生成するために使用される条件の詳細は、実施例に記載される。
【０２４０】
スキームＩＩ
【０２４１】
【化９９】
2008163045.tif 000102
試薬および条件：（ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＡ、１００℃。
【０２４２】
上記のスキームＩＩは、中間体５およびＮ−置換されたグアニジン（９）から化合物８を調製するための一般的な方法を示す。中間体５は、上記に示されたスキームＩの工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）に従って調製され得る。化合物５を、ジメチルアセトアミド中でＮ−置換されたグアニジン（９）および炭酸カリウムで処理し、化合物８を形成する。この反応は、種々のＮ−置換されたグアニジンが影響を受け易く、式ＩＩＩ−ａの化合物を形成する。これらの化合物を生成するために使用される条件の詳細を、実施例に示す。
【０２４３】
スキームＩＩＩ
【０２４４】
【化１００】
2008163045.tif 000103
試薬および条件：（ａ）  ＡｌＣｌ３ニート、ＲＴ；（ｂ）ＤＭＦ、２４時間、室温；（ｃ）ポリリン酸、１時間、２５〜１４０℃；（ｄ）ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ、還流；（ｅ）ＮＨ２−ＵｎＲ３、ｉＰｒＯＨ、還流。
【０２４５】
上記のスキームＩＩＩは、本発明の式ＩＩ−ａのピロール−３−イル化合物を調製するために使用され得る一般的な合成経路を示す。中間体５から生成物８への変換は、ＪＡＣＳ、１９５７、ｐｐ７９に記載される方法に従って工程（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）を介して達成され得る。
【０２４６】
スキームＩＶ
【０２４７】
【化１０１】
2008163045.tif 000104
試薬および条件：（ａ）ＭｅＯＨ、ピリジン、Ｃｌ２；（ｂ）グアニジン；（ｃ）臭素、酢酸；（ｄ）ＮａＣＮ、ＤＭＦ；（ｅ）６、ポリリン酸、１時間、２５〜１４０℃；（ｆ）ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ、還流；（ｇ）ＮＨ２−ＵｎＲ３、ｉＰｒＯＨ、還流；（ｈ）ＳｅＯ２；（ｉ）ＭｅＮＨ。
【０２４８】
上記のスキームＩＶは、本発明の式ＩＩ−ｂのイミダゾール−４−イル化合物を調製するために使用され得る一般的な合成経路を示す。中間体５から生成物８への変換は、ＪＡＣＳ、１９５７、ｐｐ７９に記載される方法に従って工程（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）を介して達成され得る。
【０２４９】
スキームＶ
【０２５０】
【化１０２】
2008163045.tif 000105
試薬および条件：（ａ）ＭｅＯＨ、ピリジン、Ｃｌ２；（ｂ）３；（ｃ）臭素、酢酸；（ｄ）ＮａＣＮ、ＤＭＦ；（ｅ）６、ポリリン酸、１時間、２５〜１４０℃；（ｆ）ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ、還流；（ｇ）ＮＨ２−ＵｎＲ３、ｉＰｒＯＨ、還流。
【０２５１】
上記のスキームＶは、本発明の式ＩＩ−ｂ’のイミダゾール−２−イル化合物を調製するために使用され得る一般的な合成経路を示す。中間体５から生成物へ８の変換は、ＪＡＣＳ、１９５７、ｐｐ７９に記載される方法に従って工程（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）を介して達成され得る。
【０２５２】
スキームＶＩ
【０２５３】
【化１０３】
2008163045.tif 000106
試薬および条件：（ａ）（ｂ）３；（ｃ）５、ポリリン酸、１時間、２５〜１４０℃；（ｄ）ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ、還流；（ｅ）ＮＨ２−ＵｎＲ３、ｉＰｒＯＨ、還流；（ｆ）硝酸アンモニウムセリウム。
【０２５４】
上記のスキームＶＩは、本発明の式ＩＩ−ｃのピラゾール−３−イル化合物を調製するために使用され得る一般的な合成経路を示す。中間体４から生成物７への変換は、ＪＡＣＳ、１９５７、ｐｐ７９に記載される方法に従って工程（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）を介して達成され得る。
【０２５５】
スキームＶＩＩ
【０２５６】
【化１０４】
2008163045.tif 000107
試薬および条件：（ａ）１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、トリエチルアミン、ＴＨＦ；（ｂ）Ｎ−ブチルリチウム、ＴＨＦ、−７８℃；（ｃ）６、ポリリン酸、１時間、２５〜１４０℃；（ｄ）ＰＯＣｌ３，ＤＭＦ、還流；（ｅ）ＮＨ２−ＵｎＲ３、ｉＰｒＯＨ、還流。
【０２５７】
上記のスキームＶＩＩは、本発明の式ＩＩ−ｅ’のオキサゾール−２−イル化合物を調製するために使用され得る一般的な合成経路を示す。中間体５から生成物へ８の変換は、ＪＡＣＳ、１９５７、ｐｐ７９に記載される方法に従って工程（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）を介して達成され得る。
【０２５８】
スキームＶＩＩＩ
【０２５９】
【化１０５】
2008163045.tif 000108
試薬および条件：（ａ）Ｎ−ブチルリチウム、ＴＭＥＤＡ、−７８℃（ｂ）ｔ−ブチルリチウム、ＴＨＦ、−７８℃（ｃ）６、ポリリン酸、１時間、２５〜１４０℃（ｄ）ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ、還流（ｅ）ＮＨ２−Ｒ、ｉＰｒＯＨ、還流。
【０２６０】
上記のスキームＶＩＩＩは、本発明の式ＩＩ−ｇ’のチアゾール−２−イル化合物を調製するために使用され得る一般的な合成経路を示す。中間体５から生成物８への変換は、ＪＡＣＳ、１９５７、ｐｐ７９に記載される方法に従って工程（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）を介して達成され得る。
【０２６１】
スキームＩＸ
【０２６２】
【化１０６】
2008163045.tif 000109
試薬および条件：（ａ）Ｎ−ブチルリチウム、Ｂｕ３ＳｎＣｌ；（ｂ）ｔ−ブチルリチウム、ＴＨＦ、−７８℃；（ｃ）ＭｅＯＣＯ２Ｍｅ；（ｄ）４、Ｐｄ（０）；（ｅ）６、ポリリン酸、１時間、２５〜１４０℃；（ｆ）ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ、還流；（ｇ）ＮＨ２−ＵｎＲ３、ｉＰｒＯＨ、還流。
【０２６３】
上記のスキームＩＸは、本発明の式ＩＩ−ｇのチアゾール−４−イル化合物を調製するために使用され得る一般的な合成経路を示す。中間体５から生成物８への変換は、ＪＡＣＳ、１９５７、ｐｐ７９に記載される方法に従って工程（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）を介して達成され得る。
【０２６４】
スキームＸ
【０２６５】
【化１０７】
2008163045.tif 000110
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣｌ、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、２．５時間、ＲＴ；（ｂ）ＤＭＦ、２４時間、室温；（ｃ）（Ｍｅ２Ｎ）２−ＣＨＯｔ−Ｂｕ、ＴＨＦ、２４時間、室温；（ｄ）Ｎ−置換されたグアニジン、ＥｔＯＨ、１２時間、還流；（ｅ）ＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３。
【０２６６】
上記のスキームＸは、式ＩＩＩ−ａの化合物を調製するために使用される一般的な合成経路を示し、ここでＴｍＲ１は、メトキシメチルまたはヒドロキシメチルである。工程（ａ）において、３−メトキシプロピオニルクロリドを、化合物１、ジクロロメタンおよび三塩化アルミニウムと合わせて、化合物２を形成する。
【０２６７】
アミド４の形成は、ＤＭＦ中のアミン３で化合物２を処理することで達成される。アミン３が第１級アミンである場合、反応は周囲温度で進む。アミン３が第２級アミンであった場合、反応を、５０℃に加熱し、完全な反応を達成し、そしてアミド４を得る。工程（ｃ）でのエナミン５の形成は、周囲温度にて（Ｍｅ２Ｎ）２−ＣＨＯｔ−Ｂｕでアミド４を処理することによって達成される。
【０２６８】
工程（ｄ）でのピリミジン化合物６の形成は、高温でのグアニジンとエナミン５との処理によって達成される。あるいは、置換されたグアニジンの使用は、アミノ置換基を生じる。
【０２６９】
ＴｍＲ１がヒドロキシメチルである化合物を形成するために、中間体６は、ジクロロメタン中のＢＢｒ３で処理され得、化合物７を形成する。当業者は、化合物７のヒドロキシメチル基が、さらに誘導され式ＩＩＩ−ａの多様な化合物を形成し得ることを認識する。これらの化合物を生成するために使用される条件の詳細は、実施例に示される
。
【０２７０】
スキームＸＩ
【０２７１】
【化１０８】
2008163045.tif 000111
試薬および条件：（ａ）Ｒ２ＮＨ２、ＭｅＣＮ、０℃〜２５℃、１２時間；（ｂ）ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃；（ｃ）ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）、３７℃。
【０２７２】
上記のスキームＸＩは、式ＩＶ−ａのトリアジン化合物を調製するための一般的な方法を示す。工程（ａ）は、上記スキームＩの工程（ｂ）に記載される様式で実施される。工程（ｂ）は、上記スキームＩの工程（ａ）に記載される様式で実施される。工程（ｃ）のトリアジン環の形成は、Ｈｉｒｓｃｈ，Ｊ．；Ｐｅｔｒａｋｏｖａ，Ｅ．；Ｆｅａｔｈｅｒ，Ｍ．Ｓ．；Ｊ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｃｈｅｍ［ＪＣＡＣＤＭ］１９９５，１４（８），１１７９−１１８６によって記載される方法に従って実施され得る。あるいは、工程（ｃ）は、Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，Ａ．Ｕ．；Ｓａｔｙａｎａｒａｙａｎａ，Ｙ．；Ｒａｏ，Ｕ．Ｍ．；Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，Ａ．Ｈ．；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ，Ｓｙｎｏｐ［ＪＲＰＳＤＣ］１９９５（２），４３によって記載される方法に従って実施され得る。
【０２７３】
スキームＸＩＩ
【０２７４】
【化１０９】
2008163045.tif 000112
試薬および条件：（ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＡ、１００℃、２４時間。
【０２７５】
例示するために、化合物ＩＩＩ−ａ−２２６の調製を用いて、上記のスキームＸＩＩは、式ＩＩＩ−ａの化合物を調製するために使用される一般的な合成経路を示し、ここでＵｎは、ＮＲ７である。工程（ａ）でピリミジン化合物ＩＩＩ−ａ−２２６の形成は、高温でのグアニジン６とエナミン５との処理によって達成される。あるいは、置換されたアミノグアニジンの使用は、ヒドラジノ置換基を生じる。
【０２７６】
別の実施形態において、この方法は、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ°、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ａ’またはＩＩＩ−ａ°の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的に受容可能な組成物を提供する。
【０２７７】
本発明の別の局面は、ＥＲＫ２−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ°、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ａ’もしくはＩＩＩ−ａ°の化合物または上記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する。
【０２７８】
本発明の別の局面は、患者のＥＲＫ２活性を阻害する方法に関し、この方法は、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ°、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ａ’もしくはＩＩＩ−ａ°の化合物または上記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０２７９】
本発明の別の局面は、オーロラ（ａｕｒｏｒａ）−２−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ°、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ａ’もしくはＩＩＩ−ａ°の化合物または上記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する。
【０２８０】
本発明の別の局面は、患者のオーロラ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ°、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ａ’もしくはＩＩＩ−ａ°の化合物または上記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０２８１】
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ°、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ａ’もしくはＩＩＩ−ａ°の化合物または上記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する。
【０２８２】
本発明の１つの局面は、それらを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強する方法および／またはグルコースの血中レベルを下げる方法に関し、この方法は、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ°、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ａ’もしくはＩＩＩ−ａ°の化合物または上記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の治療的有効量をその患者に投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、リン酸化過剰τタンパク質の生成を阻害することに関し、これは、アルツハイマー病の進行を停止または遅延するのに有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、これは、精神分裂病の処置に対して有用である。
【０２８３】
本発明の別の局面は、患者のＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ°、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ａ’もしくはＩＩＩ−ａ°の化合物または上記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を患者に投与する工程を包含する。
【０２８４】
本発明の別の局面は、ＣＤＫ−２−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ°、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ａ’またはＩＩＩ−ａ°の化合物または上記化合物または上記の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する。
【０２８５】
用語「ＣＤＫ−２−媒介状態」または「ＣＤＫ−２−媒介性疾患」は、本明細書中に使用される場合、ＣＤＫ−２が、機能することが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「ＣＤＫ−２−媒介状態」または「ＣＤＫ−２−媒介性疾患」はまた、ＣＤＫ−２インヒビターでの処理によって軽減されるこれらの疾患または状態を意味する。このような状態としては、限定しないが、以下が挙げられる：癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症および慢性関節リウマチのような自己免疫疾患。Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ｍ．およびＬａｎｅ，Ｄ．Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７，１２１３−１２４５（２０００）；Ｍａｎｉ，Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｃ．，Ｗｕ，Ｋ．，Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｒ．およびＰｅｓｔｅｌｌ，Ｒ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９，１８４９（２０００）；Ｆｒｙ，Ｄ．Ｗ．およびＧａｒｒｅｔｔ，Ｍ．Ｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２，４０−５９（２０００）を参照のこと。
【０２８６】
本発明の別の局面は、Ｌｃｋ−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ°、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ａ’もしくはＩＩＩ−ａ°の化合物または上記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する。
【０２８７】
用語「Ｌｃｋ−媒介性疾患」または「Ｌｃｋ−媒介状態」は、本明細書中に使用される場合、Ｌｃｋが、機能することが公知である任意の疾患状態または他の有害な状態を意味する。用語「Ｌｃｋ−媒介性疾患」または「Ｌｃｋ−媒介状態」はまた、Ｌｃｋインヒビターでの処理によって軽減されるこれらの疾患または状態を意味する。Ｌｃｋ−媒介性疾患またはＬｃｋ−媒介状態としては、限定しないが、以下が挙げられる：自己免疫疾患（例えば、移植の拒絶反応、アレルギー、慢性関節リウマチ）および白血病。Ｌｃｋと様々な疾患との関連は、［Ｍｏｌｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ，３５７，１６１（１９９２）］に記載されている。
【０２８８】
本発明の別の局面は、ＡＫＴ３−媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ°、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ａ’もしくはＩＩＩ−ａ°の化合物または上記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する。
【０２８９】
用語「ＡＫＴ３−媒介性疾患」または「ＡＫＴ３−媒介状態」は、本明細書中に使用される場合、ＡＫＴ３が、機能することが公知である任意の疾患状態または他の有害な状態を意味する。用語「ＡＫＴ３−媒介性疾患」または「ＡＫＴ３−媒介状態」はまた、ＡＫＴインヒビターを用いた処理によって軽減されるこれらの疾患または状態を意味する。ＡＫＴ３−媒介性疾患またはＡＫＴ３−媒介状態としては、限定しないが、以下が挙げられる：増殖障害、癌および神経変性障害。ＡＫＴ３と様々な疾患との関連は、［Ｚａｎｇ，Ｑ．Ｙ．，ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９（２０００）］および［Ｋａｚｕｈｉｋｏ，Ｎ．，ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０（２０００）］に記載されている。
【０２９０】
別の方法は、生物学的サンプル中のＥＲＫ２活性、オーロラ−２活性、ＣＤＫ−２活性、Ｌｃｋ活性、ＡＫＴ３活性またはＧＳＫ−３活性を阻害することに関し、この方法は、ＥＲＫ２、オーロラ−２、ＣＤＫ−２、Ｌｃｋ、ＡＫＴ３またはＧＳＫ−３を阻害するような有効量で、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ°、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ａ’もしくはＩＩＩ−ａ°の化合物または上記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物と生物学的サンプルとを接触する工程を包含する。
【０２９１】
ＥＲＫ２、オーロラ−２、ＣＤＫ−２、Ｌｃｋ、ＡＫＴ３もしくはＧＳＫ−３の阻害またはこれらによって軽減された疾患の処置を指向するそれぞれの上述の方法は、好ましくは、上記のように、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ°、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ａ’またはＩＩＩ−ａ°の好ましい化合物を用いて実行される。より好ましくは、それぞれの上述の方法は、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ°、ＩＩＩ−ａ’またはＩＩＩ−ａ°の好ましい化合物、そしてより好ましくは式Ｉ’’、Ｉ°、ＩＩＩ−ａ’またはＩＩＩ−ａ°の化合物を用いて実行される。
【０２９２】
本明細書中に記載される本発明を、より完全に理解され得るようにするために、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示目的のみのためであり、いかなる様式においても本発明を限定するように解釈されるべきでないことが、理解されるべきである。
【０２９３】
（合成実施例）
ＨＰＬＣ法が「Ａ」として示される場合、化合物に対して、以下の方法を使用した：水：ＭｅＣＮの勾配、０．１％ＴＦＡ（９５：５→０：１００）を、１ｍＬ／分および２１４ｎｍで２２分にわたって流した。ＨＰＬＣ法が「Ｂ」として示される場合、化合物に対して、以下の方法を使用した：水：ＭｅＣＮの勾配、０．１％ＴＦＡ（９０：１０→０：１００）を、１ｍＬ／分および２１４ｎｍで８分わたって流す。方法Ａおよび方法Ｂのそれぞれは、ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ  ５５  １２０Ａカラム（３．０×１５０ｍｍのサイズ）を使用する。本明細書中で使用される場合、用語「Ｒｔ」は、示されたＨＰＬＣ法を用いた、化合物に関する保持時間（分）をいう。
【０２９４】
（実施例１）
【０２９５】
【化１１０】
2008163045.tif 000113
２，２，２−トリクロロ−１−（４−フェニルアセチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エタノン（１）：乾燥したフラスコ中で、フェニルアセチルクロリド（１当量）を、最少量のジクロロメタン（ＤＣＭ）中の２−トリクロロアセチルピロール（１当量）と混合し、反応物を溶解した。得られた溶液に、周囲温度にて三塩化アルミニウム（１当量）を添加した。２時間後、反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接アプライした。ヘキサン中の１０％酢酸エチル〜５０％酢酸エチルを用いての勾配溶出によって、６０％の収率で化合物１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３５（ｍ，７Ｈ），９．７（ｂｒ  ｓ，ＮＨ）。方法Ｂを用いたＨＰＬＣは、４．９分のＲｔを提供した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）３３０．２，（Ｍ−１）３２８．１。
【０２９６】
（実施例２）
【０２９７】
【化１１１】
2008163045.tif 000114
２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−クロロフェニル）アセチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エタノン（２）：乾燥したフラスコ中で、３−クロロフェニルアセチルクロリド（１当量）を、最少量のジクロロメタン（ＤＣＭ）中の２−トリクロロアセチルピロール（１当量）と混合した。得られた溶液に、周囲温度にて三塩化アルミニウム（１当量）を添加した。２時間後、反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接アプライした。ヘキサン中の１０％酢酸エチル〜５０％酢酸エチルを用いての勾配溶出によって、化合物２を得た。方法Ａを用いたＨＰＬＣは、１５分のＲｔを提供した。
【０２９８】
（実施例３）
【０２９９】
【化１１２】
2008163045.tif 000115
１−［５−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロパン−１−オン（３）：乾燥したフラスコ中で、３−プロプリオニルクロリド（３−ｐｒｏｐｒｉｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１当量）を、最少量のジクロロメタン（ＤＣＭ）中の２−トリクロロアセチルピロール（１当量）と混合した。得られた溶液に、周囲温度にて三塩化アルミニウム（１当量）を添加した。２時間後、反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接アプライした。ヘキサン中の１０％酢酸エチル〜５０％酢酸エチルを用いての勾配溶出によって、化合物３を得た。
【０３００】
（実施例４）
【０３０１】
【化１１３】
2008163045.tif 000116
４−フェニルアセチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルアミド（４）：ＤＭＦ中の化合物１（１当量）の溶液に、周囲温度にて、ベンジルアミン（１．２当量）を添加した。２４時間後、溶媒を、エバポレートし、そして粗生成物４を精製しないで用いた。方法Ｂを用いたＨＰＬＣは、３．８分のＲｔを提供した。ＦＩＡ／ＭＳ（Ｍ＋１）３１９．３，（Ｍ−１）３１７．２。
【０３０２】
（実施例５）
【０３０３】
【化１１４】
2008163045.tif 000117
２−（３−クロロフェニル）１−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（５）：ＤＭＦ中の化合物２（１当量）の溶液に、周囲温度にて、モルホリン（１．２当量）を添加した。２４時間後、溶媒を、エバポレートし、そして粗生成物５を精製しないで用いた。ＦＩＡ／ＭＳ（Ｍ＋１）３３３．３，（Ｍ−１）３３１．２。１Ｈ  ＮＭＲは、予測した構造に一致していた。
【０３０４】
（実施例６）
【０３０５】
【化１１５】
2008163045.tif 000118
４−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミド（６）：ＤＭＦ中の化合物３（１当量）の溶液に、周囲温度にて、３，４−ジフルオロベンジルアミン（１．２当量）を添加した。２４時間後、溶媒を、エバポレートし、そして粗生成物６を精製しないで用いた。
【０３０６】
（実施例７）
【０３０７】
【化１１６】
2008163045.tif 000119
４−（３−ジメチルアミノ−２−フェニル−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルアミド（７）：ＴＨＦ中の化合物４（１当量）の溶液に、周囲温度にて、（Ｍｅ２Ｎ）２ＣＨＯｔ−Ｂｕ（３当量）を添加した。２４時間後、溶媒を、エバポレートし、そして粗生成物７を精製しないで用いた。
【０３０８】
【化１１７】
2008163045.tif 000120
【０３０９】
【化１１８】
2008163045.tif 000121
２−（３−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−１−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロペノン（８）：ＴＨＦ中の化合物５（１当量）の溶液に、室温で、（Ｍｅ２Ｎ）２ＣＨＯｔ−Ｂｕ（３当量）を加えた。２４時間後、溶媒を、エバポレートし、そして粗生成物８を、精製せずに使用した。方法Ｂを使用するＨＰＬＣは、１１．２分のＲｔを与えた。
【０３１０】
【化１１９】
2008163045.tif 000122
４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロールー２−カルボン酸  ３，４−ジフルオロ−ベンジルアミド（ＩＩＩ−ａ−７４）：工程１：ＴＨＦ中の化合物６（１当量）の溶液に、室温で、（Ｍｅ２Ｎ）２ＣＨＯｔ−Ｂｕ（３当量）を加えた。２４時間後、溶媒を、エバポレートし、そして粗生成物を、精製せずに使用した。工程２：エタノール中の、上記の工程１で形成された化合物の溶液（１当量）に、室温で、グアニジン（３当量）を加え、そして得られた混合物を加熱還流した。１２時間後、溶媒を、エパポレートし、そして粗生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相；水中のＭｅＣＮ  １０→９０％；１５分）で精製して所望の化合物ＩＩＩ−ａ−７４を得た。方法Ｂを使用するＨＰＬＣは、７．９分のＲｔを与えた。１Ｈ  ＮＭＲは、予想される構造と一致した。ＦＩＡ／ＭＳ  Ｏｂｓ．Ｍ＋１／Ｍ−１。
【０３１１】
【化１２０】
2008163045.tif 000123
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（ＩＩＩ−ａ−７２）：エタノール中の化合物８（１当量）の溶液に、室温で、グアニジンを加え（３当量）、そして得られた混合物を加熱還流した。１２時間後、溶媒を、エパポレートし、そして粗生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相；水中のＭｅＣＮ  １０→９０％；１５分）で精製して所望の化合物ＩＩＩ−ａ−７２を得た。方法Ｂを使用するＨＰＬＣは、７．９分のＲｔを与えた。１Ｈ  ＮＭＲは、予想される構造と一致した。ＦＩＡ／ＭＳ  Ｏｂｓ．（Ｍ＋１）３８４．４ａｍｕ。
【０３１２】
【化１２１】
2008163045.tif 000124
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−グアニジン・ＨＣｌ：（Ｓ）−フェニルグリシノール（０．３８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびビス−Ｂｏｃグアニジン−（Ｎ）−トリフレート（０．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（無水、５ｍＬ）中に一緒にし、そして室温で一晩攪拌した。反応の完了を、ＨＰＬＣで確認した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、２Ｍの亜硫酸水素ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。このビス−Ｂｏｃグアニジン中間体を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を用いて処理し、そして室温で脱保護が完了するまで（４８時間）攪拌し、表題化合物を得た。
【０３１３】
【化１２２】
2008163045.tif 000125
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−アミド（ＩＩＩ−ａ−１５５）：４−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシル−１−フェニル−エチル）−アミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中でＮ−（Ｓ）−フェニルグリシノールグアニジン・ＨＣｌ（１２６ｍｇ）および炭酸カリウム（１２１ｍｇ）と一緒にした。得られた懸濁液を、加熱し、そして１００℃で２４時間攪拌した。粗物質を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ：カラム＝ＣｏｍｂｉＨＴ  ＳＢ−Ｃ１８９  ５μＭ  ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、溶出剤＝０．１％ＴＦＡ  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）による精製に続き、分取ＴＬＣ（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２の中の５％ＭｅＯＨ）を行い、淡黄色の固体（８．０ｍｇ）として化合物ＩＩＩ−ａ−１５５を得た。ＨＰＬＣ方法Ｂ、Ｒｔ＝４．７６分；ＭＳ（ＦＩＡ）４５８．２（Ｍ＋１）、４５６．１（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０３１４】
【化１２３】
2008163045.tif 000126
４−（２−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−アミド（ＩＩＩ−ａ−１６２）：４−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中でシクロプロピルグアニジン・ＨＣｌ（８０ｍｇ）および炭酸カリウム（１２１ｍｇ）と一緒にした。得られた懸濁液を、加熱し、１００℃で２４時間攪拌した。この粗物質を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製は、黄色い固体（７．８ｍｇ）としてＩＩＩ−ａ−１６２を与えた。ＨＰＬＣ方法Ｂ、Ｒｔ＝４．２９分；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８．２（Ｍ＋１）、３７６．２（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０３１５】
【化１２４】
2008163045.tif 000127
３−メトキシ−１−［５−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロパン−１−オン：塩化メチレン（５ｍＬ）中の２−トリクロロアセチルピロール（１．０当量、４．６７ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシプロピオニルクロリド（１．０当量、２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで三塩化アルミニウム（１．０当量、２．９３ｇ、２２ｍｍｏｌ）をほんの一部ずつ加えた。２．５時間後、粗混合物を、シリカゲル（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）によるクロマトグラフィーにかけ、３．０ｇのフリーデル−クラフツ生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０３１６】
【化１２５】
2008163045.tif 000128
４−（３−メトキシ−プロピオニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−アミド：アセトニトリル（５０ｍＬ）中の３−メトキシ−１−［５−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロパン−１−オン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却し、（Ｓ）−（＋）−フェニルグリシノール（１．２当量、１．６５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３日間室温で攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、この残渣を、シリカゲル（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によるクロマトグラフィーにより精製し、５．３ｇの表題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ方法Ｂ、Ｒｔ＝４．２分；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３１７．０３（Ｍ＋１）、３１５．００（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０３１７】
【化１２６】
2008163045.tif 000129
４−（３−ジメチルアミノ−２−メトキシメチル−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−アミド：４−（３−メトキシ−プロピオニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−アミドを、ＴＨＦ中、過剰のブレードレック（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ）試薬を用いて、室温から５０℃で３日間処理した。この溶媒を、減圧下で除去し、そしてこの濃縮物を、直接次の工程に使用した。ＨＰＬＣ方法Ｂ、Ｒｔ＝５．０分「幅広いピーク」。
【０３１８】
【化１２７】
2008163045.tif 000130
４−（５−メトシキメチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−アミド（ＩＩＩ−ａ−１６４）：４−（３−ジメチルアミノ−２−メトキシメチル−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−アミド（０．２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で、フェニルグアニジン（７３ｍｇ）と一緒にし、そして得られた懸濁液を、９０℃で３５時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ：カラム＝ＣｏｍｂｉＨＴ  ＳＢ−Ｃ１８９  ５μＭ、２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、溶出剤＝０．１％ＴＦＡ  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）で精製し、黄色の固体としてＩＩＩ−ａ−１６４を得た（３．２ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．１６（Ｍ＋１）、４４２．１９（Ｍ−１）；ＨＰＬＣ方法Ｂ、Ｒｔ＝５．１６分：１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０３１９】
【化１２８】
2008163045.tif 000131
４−（５−ヒドロキシメチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−アミド（ＩＩＩ−ａ−１６５）：−７８℃に冷却した、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＩＩＩ−ａ−１６４（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（１３５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後反応物を、室温に暖めた。４５分後、反応を、炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、そして生じた混合物を、酢酸エチルでの抽出前に、さらに３０分間攪拌した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。粗混合物を、分取ＴＬＣ（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中７％ＭｅＯＨ）で精製し、ベージュの固体（１．６ｍｇ）としてＩＩＩ−ａ−１６５を得た。ＨＰＬＣ方法Ｂ、Ｒｔ＝４．５４分；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．１５（Ｍ＋１）、４２８．０３（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０３２０】
【化１２９】
2008163045.tif 000132
４−（２−アミノ−５−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド（ＩＩＩ−ａ−１６１）：上記実施例１６で形成したエナミン（０．２７ｍｍｏｌ）を、塩酸グアニジン（５１ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）と合わせた。不均質な混合物を、加熱し、９０℃で３５時間攪拌した。粗物質を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ：カラム＝ＣｏｍｂｉＨＴ  ＳＢ−Ｃ１８９  ５μＭ、２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、溶出剤＝０．１％ＴＦＡ  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）による精製は、黄色の固体（２．０ｍｇ）としてＩＩＩ−ａ−１６１を与えた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．１２（Ｍ＋１）、３６６．１５（Ｍ−１）、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）＝３．７７分、１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０３２１】
【化１３０】
2008163045.tif 000133
４−（２−メルカプト−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−アミド：４−（３−ジエチルアミノ−２−メトキシメチル−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−アミド（１７．６ｍｍｏｌ、６．０ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）中のチオ尿素（３９ｍｍｏｌ、３．０ｇ）および炭酸カリウム（５３ｍｍｏｌ、７．３ｇ）と合わせ、得られた懸濁液を、９０℃、２４時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、得られた黒い固体を、水で希釈し、そして、この固体を、濾過によって除去した。この固体を、酢酸エチルを用いて２回洗浄し、そしてこの水溶液を、ＨＣｌ（２Ｎ）を用いてｐＨ５〜６に酸性化した。形成されたこの固体を、濾過で除去し、次いでこの水溶液を、酢酸エチルで２回抽出した。合わされた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒を、減圧下で除去し、褐色の固体（３．０ｇ、収率４８％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ方法Ｂ、Ｒｔ＝３．７分、１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０３２２】
【化１３１】
2008163045.tif 000134
４−（５−メチル−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−アミド：アンモニア水（１５％）中の４−（２−メルカプト−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−アミド（７．７ｍｍｏｌ、２．７４ｍｍｏｌ）に、室温でヨウ化ｎ−プロピル（１１．６ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ）を加えた。この溶液を、一晩室温で攪拌した。得られた固体を、濾過によって回収し、そして直接次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０３２３】
【化１３２】
2008163045.tif 000135
４−［５−メチル−２−（プロパン−１−スルホニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−アミド：上記の実施例２１で調製したチオプロピル化合物（７．７ｍｍｏｌ、３．０５ｇ）を、１２０ｍＬのエタノール中に溶解させた。室温に維持したこの溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７０％  ｗ／ｗ％、２３．１ｍｍｏｌ、４．０ｇ）を加えた。この溶液を、さらに４時間室温で攪拌した。この溶媒を、減圧下で除去し、そして残渣を、酢酸エチルに溶解し、次いで水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）で４回洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、白色の固体（１．７ｇ、２工程の結果として収率５１％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ方法Ｂ、Ｒｔ＝５．４分。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０３２４】
【化１３３】
2008163045.tif 000136
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェノール−エチル）−アミド：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４−［５−メチル−２−（プロパン−１−スルホニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−アミド（４７μｍｏｌ、２０ｍｇ）の溶液に、エチルアミン（０．５ｍｍｏｌ、１５０μＬ）を加えた。この混合物を、２４時間１３０℃に加熱し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６６．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ方法Ｂ、Ｒｔ＝４．２分；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０３２５】
【化１３４】
2008163045.tif 000137
４−［２−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチル−ヒドラジノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−アミド（ＩＩＩ−ａ−２２６）：ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４−（３−ジメチルアミノ−２−メトキシメチル−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−アミド（０．１５ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）の溶液に、ジメチル−Ｎ，Ｎ−アミノグアニジン・２ＨＣｌ（０．１７ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）および炭酸カリウム（０．３６ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、４８時間、１００℃で攪拌した。この溶媒を、高真空「ＧｅｎｅＶａｃ」によって除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ：カラム＝ＣｏｍｂｉＨＴ  ＳＢ−Ｃ１８９  ５μＭ  ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、溶出剤＝０．１％ＴＦＡ  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）に続く分取ＴＬＣ（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノール）「２重溶出」によって精製し、淡黄色の固体として化合物ＩＩＩ−ａ−２２６（１．３ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ方法Ｂ、Ｒｔ＝４．０３分；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８１．１（Ｍ＋１）、３７９．１（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０３２６】
【化１３５】
2008163045.tif 000138
エタノールグアニジン：塩酸エタノールアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ，Ｎ’−ジ−ｂｏｃ−Ｎ’’−トリフルイルグアニジン（ｔｒｉｆｌｙｌｇｕａｎｉｄｉｎｅ）（８００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。この混合物を、一晩攪拌し、次いでＥｔＯＡｃを用いて希釈し、硫酸水素ナトリウム（２Ｍ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗残渣を、２０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（０．５６ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１８（ｑ、２Ｈ）、１．６０（ｄ、１８Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ）。このビス−Ｂｏｃグアニジンに、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。混合物を、２４時間攪拌し、次いで濃縮し、表題化合物を得た（０．２６ｇ）。
【０３２７】
【化１３６】
2008163045.tif 000139
【０３２８】
【化１３７】
2008163045.tif 000140
４−（２−エタノールアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（ｓ）−フェニル−エチル）−アミド（ＩＩＩ−ａ−１９５）：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−１−（Ｓ）−フェニル−エチル）アミド（０．１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）との混合物に、エタノールグアニジン塩化水素（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、６時間、９０℃で攪拌した。反応混合物を、濾過し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ：カラム＝ＣｏｍｂｉＨＴ  ＳＢ−Ｃ１８９  ５μＭ  ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、溶出剤＝０．１％  ＴＦＡ  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）で精製し、黄色の油状物（２１ｍｇ）として化合物ＩＩＩ−ａ−１９５を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）Ｒｔ＝４．０８分；ＭＳ（Ｍ＋１）３８２．１。
【０３２９】
【化１３８】
2008163045.tif 000141
エチルカルバメートグアニジン：エチルカルバゼート（ｅｔｈｙｌｃａｒｂａｚａｔｅ）（２０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ’Ｎ’−ジ−ｂｏｃ  Ｎ’’−トリフリルグアニジン（８００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を、一晩攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、重硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｓｕｌｆａｔ）（２Ｍ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水のＮａＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体（０．５５ｇ）を得た。このビス−ｂｏｃグアニジンに、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。この混合物を、２４時間攪拌し、次いで濃縮し、表題化合物を得た。
【０３３０】
【化１３９】
2008163045.tif 000142
（実施例２８）
【０３３１】
【化１４０】
2008163045.tif 000143
（４−（２−エチルカルバメート−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−（ｓ）−フェニル−エチル）−アミド（ＩＩＩ−ａ−２１８））：  ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−アクリロリル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−１−（ｓ）−フェニル−エチル）アミド（０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩酸エチルカルバメートグアニジン（０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を９０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を、ろ過し、そしてこの濾液を真空中で濃縮した。この粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ：カラム＝ＣｏｍｂｉＨＴ  ＳＢ−Ｃ１８９  ５μＭ  ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、溶離剤＝０．１％ＴＦＡ  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、化合物ＩＩＩ−ａ−２１８を黄色油（１０ｍｇ）として得た。
【０３３２】
【化１４１】
2008163045.tif 000144
（実施例２９）
本発明者らは、上記の実施例１〜２８に記載される方法およびスキームＩ−ＸＩＩに例示される方法に実質的に類似する方法によって式ＩＩＩ−ａの他の化合物を調製した。これらの化合物についての特徴付けデータを、以下の表３に要約する。このデータは、ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣ、および１Ｈ  ＮＭＲのデータを含む。
【０３３３】
適切な場合に、１Ｈ  ＮＭＲのデータを以下の表３に要約する。ここで、「Ｙ」は、１Ｈ  ＮＭＲデータが利用可能でありかつ構造と一致することが見出されたことを示す。化合物番号は、表１に列挙される化合物番号に対応する。
【０３３４】
【化１４２】
2008163045.tif 000145
【０３３５】
【化１４３】
2008163045.tif 000146
（生物学的試験）
本発明の化合物のプロテインキナーゼとしての活性を、インビトロ、インビボまたは細胞株中でアッセイし得る。インビトロアッセイとしては、活性化プロテインキナーゼのリン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を測定するアッセイが挙げられる。インビトロでの交互のアッセイは、そのインヒビターのプロテインキナーゼへの結合の能力を定量する。結合の前にこのインヒビターを放射標識し、インヒビター／プロテインキナーゼ複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を測定することにより、インヒビター結合を測定し得る。あるいは、競合実験を実行することによりインヒビター結合を測定し得、この実験において新規のインヒビターを、公知の放射性リガンドに結合するプロテインキナーゼと共にインキュベートする。これらのアッセイを実行するために用いられる条件の詳細を、実施例３０〜３７に示す。
【０３３６】
（実施例３０）
（ＥＲＫ阻害アッセイ）
化合物を、分光光度法的共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ  ７、２２４９）によって、ＥＲＫ２の阻害についてアッセイした。このアッセイにおいて、固定した濃度の活性化ＥＲＫ２（１０ｎＭ）を、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、２００μＭのＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍＬの酪酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭのアークチド（ａｒｋｔｉｄｅ）ペプチドを含む０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中、３０℃で、ＤＭＳＯ（２．５％）中の種々の濃度の化合物と共に１０分間、インキュベートした。６５μＭのＡＴＰを添加することによって、この反応を開始した。３４０ｎＭでの吸光度の減少速度を、モニターした。この速度データから、ＩＣ５０を、インヒビター濃度の関数として評価した。
【０３３７】
表４は、ＥＲＫ２阻害アッセイにおいて選択された本発明の化合物の活性の結果を示す。化合物番号は、表１における化合物番号に対応する。「Ａ」として示される活性を有する化合物は、３３％以下の阻害％を提供し；「Ｂ」として示される活性を有する化合物は、２４％〜６６％の阻害％を提供し；「Ｃ」として示される活性を有する化合物は、６７％〜１００％の阻害％を提供する。「Ｄ」として示される活性を有する化合物は、０．１μＭ未満のＫｉを提供し；「Ｅ」として示される活性を有する化合物は、０．１〜１．０μＭ未満のＫｉを提供し；そして「Ｆ」として示される活性を有する化合物は、１．０μＭより大きいＫｉを提供する。
【０３３８】
【化１４４】
2008163045.tif 000147
【０３３９】
【化１４５】
2008163045.tif 000148
【０３４０】
【化１４６】
2008163045.tif 000149
（実施例３１）
（ＥＲＫ２阻害：細胞増殖アッセイ）
細胞増殖アッセイによって、化合物を、ＥＲＫ２の阻害についてアッセイし得る。このアッセイにおいて、ＲＰＭＩ  １６４０培地（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に１０％胎児ウシ血清およびペニシリン／ストレプロマイシン溶液を添加することによって、完全培地を調製する。９６ウェルプレートの８４ウェルの各々に、１０，０００細胞／ウェル／１５０μＬのシーディング密度で結腸癌細胞（ＨＴ−２９細胞株）を添加する。３７℃で２時間インキュベートすることによって、このプレートにこの細胞を適応させる。試験化合物の溶液を、連続希釈によって完全培地中に調製して、以下の濃度を得る：２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、および０．０８μＭ。試験化合物溶液（５０μＭ）を、各々の細胞を含む７２のウェルに添加する。残りの１２の細胞を含むウェルに、完全培地（２００μＬ）のみを添加して、最大の増殖を測定するためのコントロール群を形成する。残りの１２の空のウェルに、完全培地を添加して、バックグラウンドを測定するためのビヒクルコントロールを形成する。このプレートを、３７℃で３日間、インキュベートする。３Ｈ−チミジン（１ｍＣｉ／ｍＬ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）のストック溶液を、ＲＰＭＩ培地中に２０μＣｉ／ｍＬまで希釈し、次いで各々のウェルに２０μＬのこの溶液を添加する。このプレートを、３７℃で８時間、さらにインキュベートし、次いで収集し、そして液体シンチレーションカウンターを用いて３Ｈ−チミジンの取り込みについて分析する。
【０３４１】
化合物ＩＩＩ−ａ−１１６、化合物ＩＩＩ−ａ−１３９、および化合物ＩＩＩ−ａ−１３６が、各々、０．１μＭ未満のＩＣ５０を有することが示された。
【０３４２】
（実施例３２）
（ＥＲＫ１阻害アッセイ）
分光光度法的共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ  ７、２２４９）によって、ＥＲＫ１の阻害について、化合物をアッセイした。このアッセイにおいて、固定した濃度の活性化ＥＲＫ１（２０ｎＭ）を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、２００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ、１０μｇ／ｍＬの酪酸デヒドロゲナーゼ、および１５０μＭのアークチド（ａｒｋｔｉｄｅ）ペプチドを含む０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．６）中、３０℃で、ＤＭＳＯ（２．０％）中の種々の濃度の化合物と共に１０分間、インキュベートした。１４０μＭのＡＴＰ（２０μＬ）を添加することによって、この反応を開始した。３４０ｎＭでの吸光度の減少速度を、モニターした。Ｋｉを、この速度データからインヒビター濃度の関数として評価した。
【０３４３】
０．１μＭ未満の活性で、ＥＲＫ１を阻害することが見出された化合物の例としては、ＩＩＩ−ａ−２０２、ＩＩＩ−ａ−２０４、およびＩＩＩ−ａ−２０５が挙げられる。
【０３４４】
（実施例３３）
（ＧＳＫ−３阻害アッセイ）
標準的な共役酵素系（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ  ７、２２４９）を用いて、化合物を、ＧＳＫ−３β（ＡＡ  １〜４２０）の活性を阻害するこれらの能力についてスクリーニングした。反応を、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、３００μＭのＮＡＤＨ、１ｍＭのＤＴＴおよび１．５％のＤＭＳＯを含む溶液中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、２０μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および３００μＭのペプチド（ＨＳＳＰＨＱＳ（ＰＯ３Ｈ２）ＥＤＥＥＥ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であった。反応を、３０℃および２０ｎＭのＧＳＫ−３βで実施した。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、３００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌの酪酸デヒドロゲナーゼであった。
【０３４５】
ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除き、上に列挙される試薬の全てを含むアッセイストック緩衝溶液を調製した。このアッセイストック緩衝溶液（１７５μｌ）を、３０℃で、０．００２μＭ〜３０μＭの範囲の最終濃度での５μｌの目的の試験化合物と共に９６ウェルプレート中で１０分間、インキュベートした。代表的に、娘（ｄａｕｇｈｔｅｒ）プレート中で、ＤＭＳＯを用いて試験化合物の連続希釈物（１０ｍＭの化合物ストックより）を調製することによって、１２ポイントの滴定を実施した。２０μｌのＡＴＰ（最終濃度２０μＭ）を添加することによって、この反応を開始した。３０℃で１０分間にわたり、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて反応速度を得た。インヒビター濃度の関数としての速度データから、Ｋｉ値を決定した。
【０３４６】
表５は、ＧＳＫ３阻害アッセイにおける、本発明の選択された化合物の活性の結果を示す。この化合物番号は、表１中の化合物番号に対応する。「Ａ」として示される活性を有する化合物は、０．１μＭ未満のＫｉを提供し；「Ｂ」として示される活性を有する化合物は、０．１〜１．０μＭのＫｉを提供し；そして「Ｃ」として示される活性を有する化合物は、１．０μＭより大きいＫｉを提供する。
【０３４７】
【化１４７】
2008163045.tif 000150
（実施例３４）
（ＡＵＲＯＲＡ−２  阻害アッセイ）
標準的な共役酵素系（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ  ７、２２４９）を用いて、以下の様式で、化合物を、ＡＵＲＯＲＡ−２を阻害するこれらの能力についてスクリーニングした。
【０３４８】
０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ  ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、２５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、３００ｍＭのＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、１０ｍｇ／ｍｌの酪酸デヒドロゲナーゼ、４０ｍＭのＡＴＰ、および８００μＭのペプチド（ＬＲＲＡＳＬＧ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を含むアッセイストック緩衝液に、本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、３０μＭの最終濃度まで添加した。得られた混合物を、３０℃で１０分間インキュベートした。このアッセイにおいて７０ｎＭの最終濃度を提供する１０μＬのＡｕｒｏｒａ−２ストック溶液を添加することによって、この反応を開始した。ＢｉｏＲａｄ  Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を用いて、３０℃で、５分間の読み取り時間にわたり３４０ｎｍでの吸光度をモニターすることによって反応速度を得た。インヒビター濃度の関数としての速度データから、Ｋｉ値を決定した。Ａｕｒｏｒａ−２を阻害することが見出された化合物の例としては、ＩＩＩ−ａ−１１６、ＩＩＩ−ａ−１１７、ＩＩＩ−ａ−１３６、ＩＩＩ−ａ−１３８、ＩＩＩ−ａ−１３９、ＩＩＩ−ａ−１４０、およびＩＩＩ−ａ−１４１が挙げられる。
【０３４９】
（実施例３５）
（ＣＤＫ−２阻害活性）
標準的な共役酵素系（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ  ７、２２４９）を用いて、以下の様式で、化合物を、ＣＤＫ−２を阻害するこれらの能力についてスクリーニングした。
【０３５０】
０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ  ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、２５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、３００ｍＭのＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、１０ｍｇ／ｍｌの酪酸デヒドロゲナーゼ、１００ｍＭのＡＴＰ、および１００μＭのペプチド（ＭＡＨＨＨＲＳＰＲＫＲＡＫＫＫ、Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を含むアッセイストック緩衝液に、本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、３０μＭの最終濃度まで添加した。得られた混合物を、３０℃で１０分間インキュベートした。
【０３５１】
このアッセイにおいて２５ｎＭの最終濃度を与える１０μＬのＣＤＫ−２／Ｃｙｃｌｉｎ  Ａストック溶液を添加することによって、この反応を開始した。ＢｉｏＲａｄ  Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を用いて、３０℃で、５分間の読み取り時間にわたり３４０ｎｍでの吸光度をモニターすることによって反応速度を得た。インヒビター濃度の関数としての速度データから、Ｋｉ値を決定した。
【０３５２】
以下の化合物が、ＣＤＫ−２について０．１μＭ未満のＫｉ値を有することが見出された：ＩＩＩ−ａ−１１６、ＩＩＩ−ａ−１４２、ＩＩＩ−ａ−１４９、およびＩＩＩ−ａ−１５２。
【０３５３】
以下の化合物が、ＣＤＫ−２について０．１μＭ〜１μＭのＫｉ値を有することが見出された：ＩＩＩ−ａ−１４６、ＩＩＩ−ａ−１４８、ＩＩＩ−ａ−１５０、ＩＩＩ−ａ−１５５、ＩＩＩ−ａ−１６２、およびＩＩＩ−ａ−１７４。
【０３５４】
以下の化合物が、ＣＤＫ−２について１．０μＭ〜２０．０μＭのＫｉ値を有することが見出された：ＩＩＩ−ａ−１１７、ＩＩＩ−ａ−１５６、およびＩＩＩ−ａ−１５９。
【０３５５】
（実施例３６）
（ＬＣＫ阻害アッセイ）
放射線に基づくアッセイまたは分光光度法アッセイのいずれかを用いて、この化合物を、ヒトＬｃｋキナーゼのインヒビターとして評価した。
【０３５６】
（Ｌｃｋ阻害アッセイＡ：放射線に基づくアッセイ）
この化合物を、バキュロウイルス細胞から発現および精製した全長ウシ胸腺Ｌｃｋキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号１４〜１０６）のインヒビターとしてアッセイした。Ｌｃｋキナーゼ活性を、ＡＴＰからチロシンへのランダムなポリＧｌｕ−Ｔｙｒポリマー基質の組成物（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ＝４：１（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ−０２７５））のチロシンへの３３Ｐの組み込みを追跡することによりモニターした。このアッセイの成分の最終濃度は以下のとおりであった：０．０２５Ｍ  ＨＥＰＥＳ  ７．６、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１０μＭのＡＴＰ（反応当たり１〜２μＣｉ、３３Ｐ−ＡＴＰ）、５ｍｇ／ｍｌのポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および１〜２単位の組換えヒトＳｒｃキナーゼ。代表的なアッセイにおいて、ＡＴＰを除く全ての反応成分を、予め混合し、アッセイプレートウェルにアリコート化した。ＤＭＳＯに溶解したインヒビターを、２．５％のＤＭＳＯの最終濃度を与えるようにウェルに添加した。３３Ｐ−ＡＴＰとの反応を開始する前に、このアッセイプレートを、３０℃で１０分間インキュベートした。２０分間の反応後に、２０ｍＭのＮａ３ＰＯ４を含む１５０μｌの１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を用いてこの反応をクエンチした。次いで、クエンチしたサンプルを、フィルタープレート吸引マニホールド上に設置された９６ウェルのフィルタープレート（Ｗｈａｔｍａｎ、ＵＮＩ−Ｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｆ  Ｇｌａｓｓ  Ｆｉｂｅｒ  Ｆｉｌｔｅｒ、カタログ番号７７００−３３１０）に移した。フィルタープレートを、２０ｍＭのＮａ３ＰＯ４を含む１０％のＴＣＡで４回洗浄し、次いでメタールで４回洗浄した。次いで各々のウェルに２００μｌのシンチレーション液を添加した。このプレートをシールし、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで、フィルターに結合した放射線の量を定量した。組み込まれた放射線を、インヒビター濃度の関数としてプロットした。このデータを、拮抗阻害速度論モデルに対してフィッティングして、この化合物についてのＫｉを得た。
【０３５７】
（Ｌｃｋ阻害アッセイＢ：分光光度法アッセイ）
ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ基質のヒト組換えＬｃｋキナーゼに触媒リン酸化によりＡＴＰから産生されたＡＤＰを、共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ  ７、２２４９）を用いて定量した。このアッセイにおいて、このキナーゼ反応において産生されたＡＤＰの分子毎について、１分子のＮＡＤＨが、ＮＡＤに酸化される。このＮＡＤＨの消滅を、３４０ｎｍで簡便に追跡し得る。
【０３５８】
このアッセイ成分の最終濃度は、以下のとおりであった：０．０２５Ｍ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．６、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、５ｍｇ／ｍｌのポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および５０ｎＭの組換えヒトＬｃｋキナーゼ。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、２００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌの酪酸デヒドロゲナーゼであった。
【０３５９】
代表的なアッセイにおいて、ＡＴＰを除く全ての反応成分を事前に混合し、そしてアッセイプレートウェルに分配した。ＤＭＳＯ最終濃度が２．５％になるように、ＤＭＳＯに溶解したインヒビターをこのウェルに加えた。１５０μＭのＡＴＰとの反応を開始する前に、このアッセイプレートを３０℃で１０分間インキュベートした。経時的に、３４０ｎｍで吸光度変化（反応の速度）を、分子デバイスプレートリーダーによりモニターした。この化合物に対するＫｉを求めるために、インヒビター濃度の関数としての速度のデータを競合的阻害反応速度論モデルにフィッティングした。
【０３６０】
以下の化合物が、Ｌｃｋに対して１μＭ未満のＫｉ値を有することを示した：ＩＩＩ−ａ−１７０、ＩＩＩ−ａ−１７１、ＩＩＩ−ａ−１７２、ＩＩＩ−ａ−１７３、ＩＩＩ−ａ−１８１、およびＩＩＩ−ａ−２０３。
【０３６１】
以下の化合物が、Ｌｃｋに対して１．０μＭと２０．０μＭとの間のＫｉ値を有することを示した：ＩＩＩ−ａ−２０４、ＩＩＩ−ａ−２０５、ＩＩＩ−ａ−２０６、およびＩＩＩ−ａ−２０７。
【０３６２】
（実施例  ３７）
（ＡＫＴ３阻害アッセイ）
標準結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を用いて、ＡＫＴ３を阻害する化合物の能力について、それらの化合物をスクリーニングした。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび１．５％  ＤＭＳＯの混合物中で、アッセイを行った。アッセイでの最終基質濃度は、１７０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２００μＭペプチド（ＲＰＲＡＡＴＦ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。３０℃で、４５ｎＭ  ＡＫＴ３でアッセイを行った。結合した酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ＭＬ  ピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ  ラクテートデヒドロゲナーゼであった。
【０３６３】
上記に列挙された試薬全て（ＡＫＴ３、ＤＴＴ、および対象のテスト化合物を除く）を含むアッセイストック緩衝液を調製した。ストック溶液５６μｌを、３８４ウェルプレートに配置し、続いて、テスト化合物を含む１μｌの２ｍＭ  ＤＭＳＯストックを加えた（最終化合物濃度  ３０μＭ）。このプレートを、約１０分間３０℃でプレインキュベートし、そして１０μｌの酵素（最終濃度  ４５μＭ）および１ｍＭ  ＤＴＴを加えて、反応を開始した。ＢｉｏＲａｄ  Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用いて、３０℃で読み取り時間５分間にわたり、反応速度を得た。アッセイ混合物と、テスト化合物を含まないＤＭＳＯとを含む標準ウェルに対する５０％より高い阻害を示す化合物を、ＩＣ５０値を決定するために、滴定した。
【０３６４】
ＡＫＴ３を阻害する、本発明の選択された化合物として、ＩＩＩ−ａ−２３８が挙げられる。
【０３６５】
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を示したが、本発明者らの基本的な構成が、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変化され得ることは、明らかである。従って、本発明の範囲が、実施例として示される特定の実施形態によってではなく、添付の請求の範囲によって定義されるべきであることが、認識される。
【０３６６】
（付録Ａ：表１の化合物の名前番号  ＩＩＩ−ａ−）
１：  ４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド；
２：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
４：  ４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
５：  ［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
６：  ［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−メタノン；
７：  ｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
８：  ｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−メタノン；
９：  ［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−メタノン；
１０：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−メタノン；
１１：  ［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
１２：  ［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
１３：  ［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１４：  ［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン；
１５：  ［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１６：  ｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
１７：  ４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
１８：  ［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
１９：  ４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
２０：  ４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
２１：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
２２：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２３：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン；
２４：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリノン−２−イル）−メタノン；
２５：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２６：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
２７：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
２８：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−メタノン；
２９：  ４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
３０：  ［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
３１：  ［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
３２：  ［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリノン−２−イル）−メタノン；
３３：  ４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
３４：  ｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン；
３５：  ｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリノン−２−イル）−メタノン；
３６：  ４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
３７：  ［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３８：  ［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
３９：  ［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリノン−２−イル）−メタノン；
４０：  ４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
４１：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
４２：  ４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
４３：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
４４：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４５：  ［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
４６：  ［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
４７：  ［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
４８：  ［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン；
４９：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
５０：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
５１：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
５２：  １−（４−｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
５３：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリノン−２−イル）−メタノン；
５４：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
５５：  ［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
５６：  １−（４−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
５７：  ｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
５８：  ［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
５９：  ４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
６０：  ［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
６１：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
６２：  ４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−メチル−アミド；
６３：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
６４：  ［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
６５：  ｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
６６：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
６７：  ｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
６８：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
６９：  １−｛４−［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
７０：  ｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
７１：  ［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
７２：  ｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
７３：  ４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルアミド；
７４：  ４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミド；
７５：  ４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
７６：  ４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
７７：  ４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド；
７８：  ４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
７９：  ４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
８０：  ４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド；
８１：  ４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド；
８２：  ４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−アミド；
８３：  ４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−アミド；
８４：  ４−（２，５−ジアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
８５：  ４−（２−アミノ−５−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
８６：  ４−（５−アセチルアミノ−２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
８７：  ４−［２−アミノ−５−（３−メチル−ウレイド）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
８８：  ４−（２−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
８９：  ４−（２−アミノ−５−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
９０：  ４−（２−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
９１：  ４−［２−シクロヘキシルアミノ−５−（３−メチル−ウレイド）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
９２：  ４−［２−アセチルアミノ−５−（３−メチル−ウレイド）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
９３：  ４−（５−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
９４：  ４−（２−アミノ−５−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
９５：  ４−（２−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミド；
９６：  ４−（２−シクロヘキシルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミド；
９７：  ４−［２−アミノ−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
９８：  ４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
９９：  ４−［２−アミノ−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１００：  ４−［２−アミノ−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
１０１：  ４−［２−アミノ−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
１０２：  ４−［２−アミノ−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
１０３：  ４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
１０４：  ４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
１０５：  ４−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１０６：  ４−（２−アミノ−５−プロピル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
１０７：  ４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
１０８：  ４−（５−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
１０９：  ４−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
１１０：  ４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
１１１：  ４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸プロピルアミド；
１１２：  ４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
１１３：  ４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド；
１１４：  ４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド；
１１５：  ４−（２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
１１６：  ４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１１７：  ４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１１８：  ４−（２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−メチル−シクロヘキシル）−アミド；
１１９：  ４−（５−エチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸イソプロピルアミド；
１２０：  ４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド；
１２１：  ４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
１２２：  ４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−メチル−アミド；
１２３：  １−｛４−［４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１２４：  ４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
１２５：  ４−（２−アミノ−５−エチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド；
１２６：  ４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−フェノキシ−エチル）−アミド；
１２７：  ４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミド；
１２８：  ４−（５−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミド；
１２９：  ４−（５−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド；
１３０：  ４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−ヒドロキシメチル−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド；
１３１：  ４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド；
１３２：  ４−［２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミド；
１３３：  ４−［５−メチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルアミド；
１３４：  ４−（５−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
１３５：  ４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
１３６：  ４−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１３７：  ４−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１３８：  ４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１３９：  ４−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１４０：  ４−［５−メチル−２−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１４１：  ４−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１４２：  ４−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１４３：  ４−（５−シクロヘキシル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１４４：  ４−（５−シクロプロピル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１４５：  ４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
１４６：  ４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
１４７：  ４−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
１４８：  ４−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
１４９：  ４−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１５０：  ４−（２−ベンジルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１５１：  ４−［２−（３，４−ジメチル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１５２：  ４−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１５３：  ４−（２−イソプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１５４：  ４−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１５５：  ４−［２−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１５６：  ４−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１５７：  ４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１５８：  ４−（２−イソブチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１５９：  ４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１６０：  ４−（５−メトキシメチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１６１：  ４−（２−アミノ−５−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１６２：  ４−（２−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１６３：  ４−（５−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１６４：  ４−（５−メトキシメチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１６５：  ４−（５−ヒドロキシメチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１６６：  ４−［２−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１６７：  ４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド；
１６８：  ４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド；
１６９：  ４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド；
１７０：  ４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−アミド；
１７１：  ４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−アミド；
１７２：  ４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−アミド；
１７３：  ４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−アミド；
１７４：  ４−［２−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１７５：  ４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１７６：  ４−［２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１７７：  ４−［２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１７８：  ４−［２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１７９：  ４−［２−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１２１：  ４−［２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１２１：  ４−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１８０：  ４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−メチル−アミド；
１８１：  ４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−メチル−アミド；
１８３：  ４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−メチル−アミド；
１８４：  ｛［４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェニル−酢酸メチルエステル；
１８６：  ４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−メチル−アミド；
１８７：  ４−（２−エチルアミノ−５−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１８８：  ４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
１８９：  ４−（２−エチルアミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１９０：  ４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
１９１：  ４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
１９２：  ４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
１９３：  ４−［２−（２−シクロプロピル−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１９４：  ４−［２−（２，３−ジメチル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１９５：  ４−（２−エトキシアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１９６：  ４−［２−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
１９７：  ４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−オキソ−１−フェニル−プロピル）−アミド；
１９８：  ４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
１９９：  ４−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
２００：  ４−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
２０１：  ４−［２−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
２００：  ４−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
２０２：  ４−（２−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
２０３：  ４−（２−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２０４：  ４−（２−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２０５：  ４−（２−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
２０６：  ４−（２−メトキシアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
２０７：  ４−（２−イソプロポキシアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
２０８：  ４−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
２０９：  ４−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
２１０：  ４−［２−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
２１１：  ４−［２−（２，３−ジメチル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
２１２：  ４−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
２１３：  ４−（２−アセチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
２１４：  ４−（５−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
２１５：  ４−［５−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
２１６：  ４−｛５−メチル−２−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
２１７：  ４−｛５−メチル−２−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
２１８：  Ｎ’−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル；
２１９：  ４−｛５−メチル−２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
２２０：  ４−（２−シクロプロピルメトキシアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
２２１：  ４−［２−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
２２２：  ４−［２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
２２３：  ４−（５−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
２２４：  ４−（５−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２２５：  ４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
２２６：  ４−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
２２７：  ４−［５−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
２２８：  ４−［５−メチル−２−（モルホリン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
２２９：  ４−［５−メチル−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
２３０：  ４−｛２−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
２３１：  ４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２３２：  ４−［２−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２３３：  ４−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２３４：  ４−［２−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
２３５：  ４−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
２３６：  ４−［２−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
２３７：  ４−［５−メチル−２−（２−メチル−シクロプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；および
２３８：  ４−（２−シアノアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド。
【０３６７】
本発明の好ましい実施形態によれば、以下の方法や化合物などが提供される。
（１）
患者においてＥＲＫ−２活性を阻害する方法であって、該方法は、式（Ｉ）の化合物：
【化２４８】
2008163045.tif 000151
またはその薬学的に受容可能な誘導体を該患者に投与する工程を含み、ここで：
Ｓｐは、５員環のヘテロ芳香環を含むスペーサー基であって、ここで、環ＡおよびＱＲ２は非近接位でＳｐと結合しており；そしてここで、Ｓｐは、２つまでのＲ６置換基を有し、但し、Ｓｐ上の２つの置換可能な炭素環原子がＲ６によって同時に置換されることはない；
Ｚ１およびＺ２は、ＮまたはＣＨからそれぞれ独立に選択され；
ＴおよびＱは、それぞれ独立に選択されたリンカー基であり；
Ｕは、
【化２４９】
2008163045.tif 000152
から選択され；
ｍおよびｎは、０または１からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１は、
【化２５０】
2008163045.tif 000153
から選択され；
Ｒ２は、
【化２５１】
2008163045.tif 000154
から選択され；
ｙは、０〜６であり；
Ｒ３は、
【化２５２】
2008163045.tif 000155
から選択され；
各Ｒは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０環原子を有する複素環式環から選択される群から選択される、必要に応じて置換された基から独立に選択され；
各Ｒ４は、
【化２５３】
2008163045.tif 000156
から独立に選択され；
各Ｒ５は、
【化２５４】
2008163045.tif 000157
から独立に選択され；
各Ｒ６は、
【化２５５】
2008163045.tif 000158
から独立に選択され；
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から独立に選択されるか、または、同じ窒素上の２つのＲ７は、窒素と一緒になって５〜８員環の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ８は、
【化２５６】
2008163045.tif 000159
から選択され；そして、
各ｗは０〜４から独立に選択される、方法。
（２）
上記項１に記載の方法であって、ここでＳｐが以下：
【化２５７】
2008163045.tif 000160
またはその薬学的に受容可能な誘導体の１つから選択される、方法。
（３）
上記項２に記載の方法であって、ここで前記化合物が：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｃ）Ｑが、
【化２５８】
2008163045.tif 000161
であること；
（ｄ）Ｒ２が、
【化２５９】
2008163045.tif 000162
であること；
（ｆ）Ｒ４が、Ｒ、Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ５）２であること；および、
（ｇ）Ｒ５が、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、または５〜６員環のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、方法。
（４）
上記項３に記載の方法であって、ここで：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｃ）Ｑが、
【化２６０】
2008163045.tif 000163
であり；
（ｄ）Ｒ２が、
【化２６１】
2008163045.tif 000164
であり；
（ｆ）Ｒ４が、
【化２６２】
2008163045.tif 000165
であり；そして、
（ｇ）Ｒ５が、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、または５〜６員環のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基、
である、方法。
（５）
上記項３に記載の方法であって、ここで前記化合物が、
（ａ）Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニル、ベンジル、もしくはイソキサゾリル基から選択されること；
（ｂ）ＴｍＲ１が、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択されること；
（ｃ）Ｑが、
【化２６３】
2008163045.tif 000166
であること；
（ｄ）Ｒ２が、
【化２６４】
2008163045.tif 000167
であり、ここで、Ｒ８が、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨであること；および
（ｅ）Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピルまたは、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルから選択される必要に応じて置換された基であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、方法。
（６）
上記項５に記載の方法であって、ここで、
（ａ）Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニル、ベンジル、もしくはイソキサゾリル基から選択され；
（ｂ）ＴｍＲ１が、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化２６５】
2008163045.tif 000168
から選択され；
（ｃ）Ｑが、
【化２６６】
2008163045.tif 000169
であり；
（ｄ）Ｒ２が、
【化２６７】
2008163045.tif 000170
であり、ここで、Ｒ８が、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり；そして、
（ｅ）Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピルまたは、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルから選択される必要に応じて置換された基、
である、方法。
（７）
上記項２に記載の方法であって、ここで前記化合物は、式ＩＩＩ−ａ：
【化２６８】
2008163045.tif 000171
またはその薬学的に受容可能な誘導体である、方法。
（８）
上記項７に記載の方法であって、ここで前記化合物が：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｃ）Ｑが、
【化２６９】
2008163045.tif 000172
であること；
（ｄ）Ｒ２が、
【化２７０】
2008163045.tif 000173
であること；
（ｆ）Ｒ４が、
【化２７１】
2008163045.tif 000174
であること；および
（ｇ）Ｒ５が、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、または５〜６員環のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、方法。
（９）
上記項８に記載の方法であって、ここで：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｃ）Ｑが、
【化２７２】
2008163045.tif 000175
であり；
（ｄ）Ｒ２が、
【化２７３】
2008163045.tif 000176
であり；
（ｆ）Ｒ４が、
【化２７４】
2008163045.tif 000177
であり；そして、
（ｇ）Ｒ５が、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、または５〜６員環のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基、
である、方法。
（１０）
生物学的サンプルにおいてＥＲＫ−２活性を阻害する方法であって、該方法は、式（Ｉ）の化合物：
【化２７５】
2008163045.tif 000178
またはその薬学的に受容可能な誘導体と該サンプルを接触する工程を含み、ここで：
Ｓｐは、５員環のヘテロ芳香環を含むスペーサー基であって、ここで、環ＡおよびＱＲ２は非近接位でＳｐと結合しており；そしてここで、Ｓｐは、２つまでのＲ６置換基を有し、但し、Ｓｐ上の２つの置換可能な炭素環原子がＲ６によって同時に置換されることはない；
Ｚ１およびＺ２は、ＮまたはＣＨからそれぞれ独立に選択され；
ＴおよびＱは、それぞれ独立に選択されたリンカー基であり；
Ｕは、
【化２７６】
2008163045.tif 000179
から選択され；
ｍおよびｎは、０または１からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１は、
【化２７７】
2008163045.tif 000180
から選択され；
Ｒ２は、
【化２７８】
2008163045.tif 000181
から選択され；
ｙは、０〜６であり；
Ｒ３は、
【化２７９】
2008163045.tif 000182
から選択され；
各Ｒは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０環原子を有する複素環式環から選択される群から選択される、必要に応じて置換された基から独立に選択され；
各Ｒ４は、
【化２８０】
2008163045.tif 000183
から独立に選択され；
各Ｒ５は、
【化２８１】
2008163045.tif 000184
から独立に選択され；
各Ｒ６は、
【化２８２】
2008163045.tif 000185
から独立に選択され；
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から独立に選択されるか、または、同じ窒素上の２つのＲ７は、窒素と一緒になって５〜８員環の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ８は、
【化２８３】
2008163045.tif 000186
から選択され；そして、
各ｗは０〜４から独立に選択される、方法。
（１１）
上記項１０に記載の方法であって、ここでＳｐが以下：
【化２８４】
2008163045.tif 000187
またはその薬学的に受容可能な誘導体の１つから選択される、方法。
（１２）
上記項１１に記載の方法であって、ここで前記化合物が：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｃ）Ｑが、
【化２８５】
2008163045.tif 000188
であること；
（ｄ）Ｒ２が、
【化２８６】
2008163045.tif 000189
であること；
（ｆ）Ｒ４が、
【化２８７】
2008163045.tif 000190
であること；および
（ｇ）Ｒ５が、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、または５〜６員環のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、方法。
（１３）
上記項１２に記載の方法であって、ここで：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｃ）Ｑが、
【化２８８】
2008163045.tif 000191
であり；
（ｄ）Ｒ２が、
【化２８９】
2008163045.tif 000192
であり；
（ｆ）Ｒ４が、
【化２９０】
2008163045.tif 000193
であり；そして、
（ｇ）Ｒ５が、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、または５〜６員環のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基、
である、方法。
（１４）
上記項１２に記載の方法であって、ここで前記化合物が、
（ａ）Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニル、ベンジル、もしくはイソキサゾリル基から選択されること；
（ｂ）ＴｍＲ１が、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化２９１】
2008163045.tif 000194
から選択されること；
（ｃ）Ｑが、
【化２９２】
2008163045.tif 000195
であること；
（ｄ）Ｒ２が、
【化２９３】
2008163045.tif 000196
であり、ここで、Ｒ８が、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨであること；および
（ｅ）Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピルまたは、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルから選択される必要に応じて置換された基であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、方法。
（１５）
上記項１４に記載の方法であって、ここで、
（ａ）Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニル、ベンジル、もしくはイソキサゾリル基から選択され；
（ｂ）ＴｍＲ１が、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化２９４】
2008163045.tif 000197
から選択され；
（ｃ）Ｑが、
【化２９５】
2008163045.tif 000198
であり；
（ｄ）Ｒ２が、
【化２９６】
2008163045.tif 000199
であり、ここで、Ｒ８が、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり；そして、
（ｅ）Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピルまたは、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルから選択される必要に応じて置換された基、
である、方法。
（１６）
上記項１１に記載の方法であって、ここで前記化合物は、式ＩＩＩ−ａ：
【化２９７】
2008163045.tif 000200
またはその薬学的に受容可能な誘導体である、方法。
（１７）
上記項１６に記載の方法であって、ここで前記化合物が：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、必要に応じて、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、もしくは５〜６員環のアリールまたはヘテロアリール環から選択される置換基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｃ）Ｑが、
【化２９８】
2008163045.tif 000201
であること；
（ｄ）Ｒ２が、
【化２９９】
2008163045.tif 000202
であること；
（ｆ）Ｒ４が、
【化３００】
2008163045.tif 000203
であること；および
（ｇ）Ｒ５が、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、または５〜６員環のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、方法。
（１８）
上記項１７に記載の方法であって、ここで：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｃ）Ｑが、
【化３０１】
2008163045.tif 000204
であり；
（ｄ）Ｒ２が、
【化３０２】
2008163045.tif 000205
であり；
（ｆ）Ｒ４が、
【化３０３】
2008163045.tif 000206
であり；そして、
（ｇ）Ｒ５が、フェニル、５〜６員環のヘテロアリール、または５〜６員環のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基、
である、方法。
（１９）
患者において、ＥＲＫ−２活性を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、以下からなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法：
４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−メタノン；
４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
１−（４−｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
１−（４−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−メチル−アミド；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
１−｛４−［４−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
［４−（２−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
｛４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルアミド；
４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミド；
４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド；
４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド；
４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド；
４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−アミド；
４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−アミド；
４−（２，５−ジアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−（２−アミノ−５−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−（５−アセチルアミノ−２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−［２−アミノ−（３−メチル−ウレイド）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−（２−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−（２−アミノ−５−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−（２−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−［２−シクロヘキシルアミノ−５−（３−メチル−ウレイド）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロベンジルアミド；
４−［２−アセチルアミノ−５−（３−メチル−ウレイド）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロベンジルアミド；
４−（５−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロベンジルアミド；
４−（２−アミノ−５−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−（２−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミド；
４−（２−シクロヘキシルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミド；
４−［２−アミノ−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３−トリフルオロメチルベンジルアミド；
４−［２−アミノ−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−アミノ−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
４−［２−アミノ−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−［２−アミノ−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−アミノ−５−プロピル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸プロピルアミド；
４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド；
４−（２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−メチル−シクロヘキシル）−アミド；
４−（５−エチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸イソプロピルアミド；
４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド；
４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−メチル−アミド；
１−｛４−［４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
４−（２−アミノ−５−エチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド；
４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−フェノキシ−エチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミド；
４−（５−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−ヒドロキシメチル−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド；
４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド；
４−［２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミド；
４−［５−メチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルアミド；
４−（５−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミド；
４−［５−メチル−２−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミド；
４−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミド；
４−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミド；
４−（５−シクロヘキシル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（５−シクロプロピル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−ベンジルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（３，４−ジメチル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミド；
４−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミド；
４−（２−イソプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−イソブチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミド；
４−（５−メトキシメチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−アミノ−５−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−メチル−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−メチル−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−アミド；
４−［２−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（５−ヒドロキシメチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
｛［４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェニル−酢酸メチルエステル；
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−メチル−アミド；
４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−メチル−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−［２−（２−シクロプロピル−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２，３−ジメチル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミド；
４−（２−エトキシアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−オキソ−１−フェニル−プロピル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−（２−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−（２−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）−エチル］−アミド；
４−（２−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−（２−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４−（２−メトキシアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−イソプロポキシアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４−［２−（２，３−ジメチル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４−（２−アセチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［５−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−｛５−メチル−２−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−｛５−メチル−２−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
Ｎ’−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル；
４−｛５−メチル−２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミド；
４−（２−シクロプロピルメトキシアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−シアノアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミド；
４−［５−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［５−メチル−２−（モルホリン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［５−メチル−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミド；
４−｛２−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−［２−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−［２−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミド；および
４−［５−メチル−２−（２−メチル−シクロプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミド。
（２０）
式Ｉ’の化合物：
【化３０４】
2008163045.tif 000207
またはその薬学的に受容可能な誘導体であって、ここで：
Ｓｐは、５員環のヘテロ芳香環を含むスペーサー基であって、ここで、環ＡおよびＱ’Ｒ２’は非近接位でＳｐと結合しており；そしてここで、Ｓｐは、２つまでのＲ６置換基を有し、但し、Ｓｐ上の２つの置換可能な炭素環原子がＲ６によって同時に置換されることはない；
Ｚ１およびＺ２は、ＮまたはＣＨからそれぞれ独立に選択され；
Ｔは、リンカー基であり；
Ｑ’は、
【化３０５】
2008163045.tif 000208
から選択され；
Ｕは、
【化３０６】
2008163045.tif 000209
から選択され；
ｍおよびｎは、０または１からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１は、
【化３０７】
2008163045.tif 000210
から選択され；
Ｒ２’は、
【化３０８】
2008163045.tif 000211
から選択され；
ｙは、０〜６であり；
Ｒ３は、
【化３０９】
2008163045.tif 000212
から選択され；
各Ｒは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０環原子を有する複素環式環から選択される群から選択される、必要に応じて置換された基から独立に選択され；
各Ｒ４は、
【化３１０】
2008163045.tif 000213
から独立に選択され；
各Ｒ５は、
【化３１１】
2008163045.tif 000214
から独立に選択され；
各Ｒ６は、
【化３１２】
2008163045.tif 000215
から独立に選択され；
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から独立に選択されるか、または、同じ窒素上の２つのＲ７は、窒素と一緒になって５〜８員環の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ８は、
【化３１３】
2008163045.tif 000216
から選択され；そして、
各ｗは０〜４から独立に選択される、化合物。
（２１）
上記項２０に記載の化合物であって、ここでＳｐが以下：
【化３１４】
2008163045.tif 000217
またはその薬学的に受容可能な誘導体の１つから選択される、化合物。
（２２）
上記項２１に記載の化合物であって、ここで前記化合物が：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；および
（ｃ）Ｒ５が、ＲもしくはＯＲ７であって、ここで、Ｒが、カルボシクリルであるか、または、必要に応じて置換された５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
（２３）
上記項２２に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｃ）Ｒ５が、ＲもしくはＯＲ７であって、ここで、Ｒが、カルボシクリルであるか、または、必要に応じて置換された５〜６員環のアリール環、もしくはヘテロアリール環、
である、化合物。
（２４）
上記項２２に記載の化合物であって、ここで前記化合物が、
（ａ）Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニル、ベンジル、もしくはイソキサゾリル基から選択されること
（ｂ）ＴｍＲ１が、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化３１５】
2008163045.tif 000218
から選択されること
（ｃ）Ｒ５が、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、カルボシクリル、または、必要に応じて置換されたフェニル環もしくはピリジル環であり、Ｑ’が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
（２５）
上記項２４に記載の化合物であって、ここで、
（ａ）Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニル、ベンジル、もしくはイソキサゾリル基から選択され；
（ｂ）ＴｍＲ１が、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化３１６】
2008163045.tif 000219
から選択され；
（ｃ）Ｒ５が、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、カルボシクリル、または、必要に応じて置換されたフェニル環もしくはピリジル環、そしてＱ’が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
である、化合物。
（２６）
上記項２１に記載の化合物であって、ここで前記化合物は、式Ｉ”：
【化３１７】
2008163045.tif 000220
またはその薬学的に受容可能な誘導体である、化合物。
（２７）
上記項２６に記載の化合物であって、ここで前記化合物が：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｃ）Ｒ５が、必要に応じて置換された６員環のアリール、ヘテロアリール、もしくは、カルボシクリル環であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、方法。
（２８）
上記項２７に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｃ）Ｒ５が、必要に応じて置換された６員環のアリール、ヘテロアリール、もしくは、カルボシクリル環、
である、方法。
（２９）
上記項２１に記載の化合物であって、ここで前記化合物は、式Ｉ゜：
【化３１８】
2008163045.tif 000221
またはその薬学的に受容可能な誘導体である、化合物。
（３０）
上記項２９に記載の化合物であって、ここで前記化合物が：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｃ）Ｒ５が、ＲもしくはＯＲ７であって、ここで、Ｒが、カルボシクリルであるか、または、必要に応じて置換された５〜６員環のアリール環もしくは、ヘテロアリール環であること、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
（３１）
上記項３０に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、アミノ、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｃ）Ｒ５が、ＲもしくはＯＲ７であって、ここで、Ｒが、カルボシクリルであるか、または、必要に応じて置換された５〜６員環のアリール環、もしくは、ヘテロアリール環、
である、化合物。
（３２）
式ＩＩＩ−ａ’の化合物：
【化３１９】
2008163045.tif 000222
またはその薬学的に受容可能な誘導体であって、ここで：
Ｔは、リンカー基であり；
Ｕは、
【化３２０】
2008163045.tif 000223
から選択され；
ｍおよびｎは、０または１からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１は、
【化３２１】
2008163045.tif 000224
から選択され；
Ｒ３は、
【化３２２】
2008163045.tif 000225
から選択され；
各Ｒは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０環原子を有する複素環式環から選択される群から選択される、必要に応じて置換された基から独立に選択され；
各Ｒ４は、
【化３２３】
2008163045.tif 000226
から独立に選択され；
各Ｒ５は、
【化３２４】
2008163045.tif 000227
から独立に選択され；
各Ｒ６は、
【化３２５】
2008163045.tif 000228
から独立に選択され；
各Ｒ７は、
水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から独立に選択されるか、または、同じ窒素上の２つのＲ７は、窒素と一緒になって５〜８員環の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ８は、
【化３２６】
2008163045.tif 000229
から選択され；そして、
各ｗは０〜４から独立に選択される、化合物。
（３３）
上記項３２に記載の化合物であって、ここで前記化合物が：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｃ）Ｒ５が、必要に応じて置換された６員環のアリール、ヘテロアリール、もしくは、カルボシクリル環、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
（３４）
上記項３３に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｃ）Ｒ５が、必要に応じて置換された６員環のアリール、ヘテロアリール、もしくは、カルボシクリル環、
である、化合物。
（３５）
上記項３３に記載の化合物であって、ここで前記化合物が、
（ａ）Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニルもしくはベンジル基から選択されること
（ｂ）ＴｍＲ１が、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化３２７】
2008163045.tif 000230
から選択されること；および
（ｃ）Ｒ５が、シクロヘキシルまたは、必要に応じて置換されたフェニル環もしくはピリジル環、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
（３６）
上記項３５に記載の化合物であって、ここで、
（ａ）Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２シクロプロピル、または必要に応じて置換されたフェニルもしくはベンジル基から選択され；
（ｂ）ＴｍＲ１が、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化３２８】
2008163045.tif 000231
から選択され；そして
（ｃ）Ｒ５が、シクロヘキシルまたは、必要に応じて置換されたフェニル環もしくはピリジル環、
である化合物。
（３７）
式ＩＩＩ−ａ゜の化合物：
【化３２９】
2008163045.tif 000232
またはその薬学的に受容可能な誘導体であって、ここで：
Ｔは、リンカー基であり；
Ｕは、
【化３３０】
2008163045.tif 000233
から選択され；
ｍおよびｎは、０または１からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１は、
【化３３１】
2008163045.tif 000234
から選択され；
ｙは、０〜６であり；
Ｒ３は、
【化３３２】
2008163045.tif 000235
から選択され；
各Ｒは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０環原子を有する複素環式環から選択される群から選択される、必要に応じて置換された基から独立に選択され；
各Ｒ４は、
【化３３３】
2008163045.tif 000236
から独立に選択され；
各Ｒ５は、
【化３３４】
2008163045.tif 000237
から独立に選択され；
各Ｒ６は、
【化３３５】
2008163045.tif 000238
から独立に選択され；
各Ｒ７は、
水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から独立に選択されるか、または、同じ窒素上の２つのＲ７は、窒素と一緒になって５〜８員環の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ８は、
【化３３６】
2008163045.tif 000239
から選択され；そして、
各ｗが、０〜４から独立に選択される、化合物。
（３８）
上記項３７に記載の化合物であって、ここで前記化合物が：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であること；および
（ｃ）Ｒ５が、ＲまたはＯＲ７であり、Ｒ８が、Ｒ７またはＯＲ７、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
（３９）
上記項３８に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｒ３が、水素、カルボシクリル、−ＣＨ（Ｒ８）Ｒ、あるいは、Ｃ１−４脂肪族、３〜６員環の複素環式環、または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｂ）ＴｍＲ１が、水素、Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、３〜６員環のカルボシクリル、あるいは、Ｃ１−６脂肪族または５〜６員環のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり；
（ｃ）Ｒ５が、ＲまたはＯＲ７であり、Ｒ８が、Ｒ７またはＯＲ７、
である、化合物。
（４０）
以下からなる群より選択される、化合物：
４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−メチル−アミド；
４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−アミド；
４−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−アミド；
４−［２−アミノ−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−アミノ−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−メチル−アミド；
４−（５−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−ヒドロキシメチル−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド；
４−（５−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［５−メチル−２−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（５−シクロヘキシル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（５−シクロプロピル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−ベンジルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（３，４−ジメチル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−イソプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−イソブチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（５−メトキシメチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−アミノ−５−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−メチル−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−メチル−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−アミド；
４−［２−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（５−ヒドロキシメチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
｛［４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェニル−酢酸メチルエステル；
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−メチル−アミド；
４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−メチル−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−［２−（２−シクロプロピル−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２，３−ジメチル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−エトキシアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−オキソ−１−フェニル−プロピル）−アミド；
４−（２−エチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−（２−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
４−（２−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
４−（２−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−（２−シクロプロピルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４−（２−メトキシアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−イソプロポキシアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−
４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４−［２−（２，３−ジメチル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４−（２−アセチルアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［５−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−｛５−メチル−２−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−｛５−メチル−２−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
Ｎ’−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル；
４−｛５−メチル−２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−
イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−シクロプロピルメトキシアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（２−シアノアミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［５−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［５−メチル−２−（モルホリン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［５−メチル−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−｛２−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（５−メチル−２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−［２−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４−［２−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−［２−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；および
４−［５−メチル−２−（２−メチル−シクロプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド。
（４１）
上記項２０〜４０のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
（４２）
さらなる治療薬剤をさらに含む、上記項４１に記載の組成物。
（４３）
患者において、ＥＲＫ２、ＧＳＫ−３、Ａｕｒｏｒａ、ＣＤＫ２、またはＬｃｋ活性を阻害する方法であって、治療的有効量の上記項４１に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（４４）
前記方法が患者においてＥＲＫ２活性を阻害する、上記項４３に記載の方法。
（４５）
ＥＲＫ２媒介性疾患の処置を必要とする患者において、ＥＲＫ２媒介性疾患を処置する方法であって、治療的有効量の上記項４１に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（４６）
さらなる治療薬剤を、前記患者に投与する工程をさらに含む、上記項４５に記載の方法。
（４７）
上記項４５に記載の方法であって、前記疾患が、癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊的骨障害、増殖障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫状態、またはＣＮＳ障害から選択される、方法。
（４８）
前記疾患が癌である、上記項４７に記載の方法。
（４９）
上記項４８に記載の方法であって、前記疾患が、乳；卵巣；頸；前立腺；精巣、尿生殖路；食道；喉頭、神経膠芽細胞腫；神経芽細胞腫；胃；皮膚、角化棘細胞腫；肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌；骨；結腸、腺腫；膵臓、腺癌；甲状腺、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌；精上皮腫；黒色腫；肉腫；膀胱癌；肝臓癌および胆汁路；腎臓癌；骨髄障害；リンパ障害、ホジキンの毛様細胞；口腔前庭および咽頭（口内）、唇、舌、口、咽頭；小腸；結腸直腸、大腸、直腸；脳および中枢神経系；または白血病から選択される癌である、方法。
（５０）
前記疾患が心臓血管疾患である、上記項４５に記載の方法。
（５１）
前記疾患が再狭窄、心臓肥大、動脈硬化、心筋梗塞、またはうっ血性心不全から選択される心臓血管疾患である、上記項５０に記載の方法。
（５２）
ＧＳＫ−３媒介性疾患の処置を必要とする患者において、ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置する方法であって、治療的有効量の上記項４１に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（５３）
さらなる治療薬剤を前記患者に投与する工程をさらに含む、上記項５２に記載の方法。
（５４）
前記疾患が糖尿病である、上記項５２に記載の方法。
（５５）
前記疾患がアルツハイマー病である、上記項５２に記載の方法。
（５６）
前記疾患が精神分裂病である、上記項５２に記載の方法。
（５７）
グリコーゲン合成の強化を必要とする患者において、グリコーゲン合成を強化する方法であって、治療的有効量の上記項４１に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（５８）
血糖値の低下を必要とする患者において、血糖値を低下する方法であって、治療的有効量の上記項４１に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（５９）
過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生の阻害を必要とする患者において、過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害する方法であって、治療的有効量の上記項４１に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（６０）
β−カテニンのリン酸化を阻害する必要のある患者において、β−カテニンのリン酸化を阻害する方法であって、治療的有効量の上記項４１に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（６１）
Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患の治療を必要とする患者において、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を治療する方法であって、治療的有効量の上記項４１に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（６２）
さらなる治療薬剤を前記患者に投与する工程をさらに含む、上記項６１に記載の方法。
（６３）
前記疾患が直腸癌、乳癌、胃癌、または卵巣癌から選択される、上記項６１に記載の方法。
（６４）
ＣＤＫ−２媒介性疾患を処置する方法であって、治療的有効量の上記項４１に記載の組成物をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
（６５）
前記疾患が癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ，ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、または自己免疫疾患から選択される、上記項６４に記載の方法。
（６６）
Ｌｃｋ媒介性疾患を処置する方法であって、治療的有効量の上記項４１に記載の組成物をそのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
（６７）
前記疾患が自己免疫疾患または移植拒絶から選択される、上記項６６に記載の方法。
（６８）
生物学的サンプルにおいて、ＥＲＫ２、Ａｕｒｏｒａ−２、ＧＳＫ−３、ＣＤＫ−２、またはＬｃｋ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを上記項２０〜４０のいずれか１項に記載の化合物と接触する工程を含む、方法。
（６９）
移植可能なデバイスをコーティングするための組成物であって、上記項２０に記載の化合物および該移植可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアを含む、組成物。
（７０）
上記項６９に記載の組成物でコートされた、移植可能なデバイス。