(57)【要約】      （修正有）【課題】ジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する子宮内膜症の予防および／または治療剤等を提供すること。【解決手段】  式（I）2008239540.tif 000006（式中、R1、R2およびR3は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、mおよびnは同一または異なって1〜4の整数を表す）で表されるジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する子宮内膜症の予防および／または治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2008239540.tif 000004
（式中、R1、R2およびR3は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、mおよびnは同一または異なって1〜4の整数を表す）で表されるジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する子宮内膜症の予防および／または治療剤。
【請求項２】
式（IA）
【化２】
2008239540.tif 000005
で表される(Z)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-酢酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する子宮内膜症の予防および／または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する子宮内膜症の予防および／または治療剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内膜症は生殖年齢層の女性の約10%（約280万人）が罹患している疾患と本邦では報告され、近年女性のセルフメディケーション意識が高まる中、医療分野のみならず一般女性にも注目されている疾患である（Pipeline Insight: Endometriosis. Datamonitor; 2004.）。症状としては、月経痛、骨盤痛、性交痛、月経不順等を呈し、不妊との関連も数多くの報告で指摘されている。しかし、病因が不明であり、治療法は限られている。
【０００３】
子宮内膜症を治療する方法としては主に薬物療法と外科的療法とに分類される。
薬物療法としては、例えば鎮痛剤等の投与による対症療法、経口避妊薬等の投与によるホルモン療法等の本症治療が挙げられる［産婦人科治療、第78巻、2号、179-182頁（1999年）］。薬物療法は、ホルモン療法が中心となり、国内では高薬価のゴナドトロピン遊離ホルモン(GnRH)アナログが治療薬としての大部分を占めている（Pipeline Insight: Endometriosis. Datamonitor; 2004.）。GnRHアナログの有効性は高く、8割以上の患者で効果が認められるが、ホルモンバランスに手を加えられることに抵抗感を示す女性は少なくない（Pipeline Insight: Endometriosis. Datamonitor; 2004.）。また子宮内膜症を根治させる薬剤はこれまでに開発されていない。さらに、外科的療法も不十分な症例がある。
【０００４】
近年、子宮内膜症にアレルギーの素因が関与することが指摘され（特許文献1および2参照）、抗アレルギー薬の臨床応用が試みられている［Konno R, Fujiwara H, Suzuki M. Effectiveness of leukotriene receptor antagonists for dysmenorrhea of endometriosis. Fam Med. 2004;36(1):8-9.］。しかしながら、長年にわたりホルモン（エストロジェン）依存性の疾患として捉えられてきた本症の治療に、抗アレルギー薬を用いる試みは、一般臨床医のみならず専門医にさえ受け入れられていないのが現状である。
【０００５】
一方、ジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、例えば抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗喘息作用、慢性副鼻腔炎治療作用、睡眠障害治療作用等を有する化合物として知られている（特許文献3〜10、非特許文献1参照）。
中でも、(Z)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-酢酸［化合物（IA）］は、ヒスタミン拮抗作用（非特許文献2および3参照）、化学伝達物質の遊離抑制作用（非特許文献4参照）、炎症性サイトカイン遊離抑制作用（非特許文献5参照）、タキキニン遊離抑制作用（非特許文献6参照）、アレルギー性鼻炎治療作用（非特許文献7および8参照）等を有することが知られており、抗アレルギー薬として臨床で用いられている。
【特許文献１】特開2002-187855号公報
【特許文献２】国際公開第02/49670号パンフレット
【特許文献３】特公平5-86925号公報
【特許文献４】米国特許第1282365号明細書
【特許文献５】特開昭56-150082号公報
【特許文献６】特開昭58-126883号公報
【特許文献７】特開昭59-227879号公報
【特許文献８】特開昭60-28972号公報
【特許文献９】国際公開第2005-102313号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2006-009093号パンフレット
【非特許文献１】「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）」，1978年，第21巻，p.633-639
【非特許文献２】「薬理と臨床」，1995年，第5巻，p.1817-1824
【非特許文献３】「薬理と臨床」，1995年，第5巻，p.1825-1835
【非特許文献４】「インターナショナル・アーカイブス・オブ・アレルギー・アンド・イムノロジー（Int. Arch. Allergy Immunol.）」，1996年，第110巻，p.57-63
【非特許文献５】「アクタ・オフタルモロジカ・スカンジナビア（Acta Ophthamol. Scand.）」，1999年，第228巻，p.33-37
【非特許文献６】「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Jpn. J. Pharmacol.），2001年，第117巻，p.967-973
【非特許文献７】「耳鼻」，1996年，第42巻，p.633-658
【非特許文献８】「アレルギーの臨床」，2003年，第23巻，p.63-75
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ベンゾ[b,e]オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する子宮内膜症の予防および／または治療剤等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の（1）および（2）に関する。
（1）式（I）
【０００８】
【化３】
2008239540.tif 000002
（式中、R1、R2およびR3は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、mおよびnは同一または異なって1〜4の整数を表す）で表されるジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する子宮内膜症の予防および／または治療剤。
（2）式（IA）
【０００９】
【化４】
2008239540.tif 000003
で表される(Z)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-酢酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する子宮内膜症の予防および／または治療剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、ジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する子宮内膜症の予防および／または治療剤等が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本明細書において、式（I）及び式（IA）で表される化合物を化合物（I）及び化合物（IA）という。
式（I）の各基の定義における低級アルキルとしては、例えば直鎖状または分岐状の炭素数1〜8のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等があげられる。
【００１２】
化合物（I）または化合物（IA）の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
化合物（I）または化合物（IA）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。中でも1塩酸塩がより好ましい。
【００１３】
化合物（I）および化合物（IA）の製造法は特に限定されないが、化合物（I）および化合物（IA）は例えば特公平5-86925号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
上記製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
【００１４】
化合物（I）または化合物（IA）の塩を取得したいとき、化合物（I）または化合物（IA）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、化合物（I）または化合物（IA）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物（I）、化合物（IA）およびそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の子宮内膜症の予防および／または治療剤に用いることができる。
【００１５】
化合物（I）、化合物（IA）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（I）、化合物（IA）またはそれらの薬理学的に許容される塩を単独でまたは任意の他の有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
【００１６】
本発明の子宮内膜症の予防および／または治療剤の投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または例えば静脈内等の非経口投与をあげることができるが、経口投与が好ましい。
経口投与に適当な製剤としては、例えばカプセル剤、錠剤等が挙げられる。カプセル剤、錠剤等は、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール等の賦形剤、デンプン、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を添加剤として用いて製造できる。
【００１７】
非経口投与に適当な製剤としては、例えば注射剤等が挙げられる。注射剤は、例えば塩溶液、ブドウ糖溶液、あるいは両者の混合物からなる担体等を用いて調製する。また、これらの非経口剤においても経口剤で添加剤として例示した成分を添加することもできる。
本発明の子宮内膜症の予防および／または治療剤の投与量または投与回数は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により異なるが、通常成人1日当たり10 μg/kg〜100 mg/kgである。
【００１８】
次に、化合物（I）の子宮内膜症に対する効果について試験例により具体的に説明する。
試験例：子宮内膜症に対する塩酸オロパタジン［化合物（IA）の1塩酸塩］の効果
本試験は、公知の方法［ヒューマン・リプロダクション（Human Reproduction）、第14巻、2944-2950頁（1999年）］を改変して行った。
【００１９】
マウスにおいて性成熟するとされる8週齢以上のBalb/c系雌性マウス（日本チャールス・リバー社）を実験に供した。購入後1週間の馴化期間の後、性ホルモン環境を均一にするため、全ての個体（ドナーマウス25匹、レシピエントマウス33匹；レシピエントマウス33匹中、1 mg/kg投与群9匹、10 mg/kg投与群7匹、陽性対照群9匹、陰性対象群8匹）に左右卵巣摘出術を施したのち、エストロジェンを外因性に投与した。すなわち、ペントバルビタール［ソムノペンチル（登録商標）、武田シェリング・プラウアニマルヘルス社製］50 mg/kgの腹腔内投与により全身麻酔したマウスの背部皮膚を正中線に沿って約1 cm切開し、そこから左右卵巣のある位置の腹膜に切り込み（約2 mm）を入れた。その切り込みより、両側卵巣を摘出した後、速やかに背部皮膚を縫合し、飼育ケージに戻した。その後、エストロジェン［プロギノン（登録商標）・デポー10 mg、日本シェーリング、吉草酸エストラジオール注射液］100 μg/kgを左後肢筋肉内に注射した。
【００２０】
次いで、卵巣摘出の1週間後、ドナーマウスの子宮を摘出して調製した子宮内膜片をレシピエントマウスの腹腔内に播種した。すなわち、放血致死させたドナーマウスから摘出した左右の子宮から、周囲の脂肪組織や子宮頸部を取り除き、内膜が含まれる子宮体部を小型手術用ハサミで細切した。子宮内膜片は抗生物質［ペニシリン（50 units/mL）/ストレプトマイシン（100 μg/mL）（Lot. No. 1220027、インビトロジェン社）］を含む滅菌HBSS液（Hank’s Balanced Salt Solution、シグマ社製）に浮遊させ、全ドナーマウス分を1つにまとめた。この子宮内膜片浮遊液0.8 mL（子宮内膜片として約50 mg相当）をペントバルビタール40 mg/kgで全身麻酔したレシピエントマウスに20G注射針（テルモ社製）をつけたシリンジにより腹腔内投与して播種した。子宮内膜片浮遊液のシリンジへの充填ならびに投与は、浮遊液をよく撹拌し、不均一にならぬよう実施した。その後、陽性対照群及び薬物投与群にはエストロジェン100 μg/kgを、陰性対照群にはエストロジェンの溶媒であるゴマ油を週1回筋肉内投与した。
【００２１】
塩酸オロパタジン［協和醗酵工業、市販品：アレロック（登録商標）として入手可能］の投与量は、マウスに投与した際に十分な抗ヒスタミン作用を示す用量（1, 10 mg/kg, p.o.）に設定した。10 mg/kg p.o.の場合は1 mg/mLの塩酸オロパタジン水溶液を10 mL/kgの割合で経口投与し、1 mg/kg p.o.の場合は0.1 mg/mLの塩酸オロパタジン水溶液を10 mL/kgの割合で経口投与した［投与溶媒：注射用蒸留水（大塚製薬）］。塩酸オロパタジンは子宮切片播種の1時間前に経口投与し、その後、評価前日まで毎日ほぼ同時刻（9:00〜11:00）に投与した。陽性対照群には、蒸留水を塩酸オロパタジン投与と同じ容量で経口投与した。陰性対照群には溶媒投与を行わなかった。体重を子宮切片播種日から一週間ごとに測定し、投与量を直近の体重データをもとに算出した。
病態の評価
子宮切片播種の3週間後、マウスを放血致死させた後開腹し、漿液性の子宮内膜症様病変の肉眼的評価（形成された病変サイズの測定）を実施した。病変の縦・横それぞれの最大径を、金型ノギス（最小目盛り0.5 mm）を用いて測定し、縦径と横径を乗じて病変サイズを算出した。病変が複数形成された場合には、その総和を総面積とした。
【００２２】
本モデルで形成する病変は漿液性嚢胞であるが、まれに膿瘍が発生する。膿瘍の発生は、感染が原因である可能性が高いことから、膿瘍発生個体を除いてデータ解析した。病変サイズの結果は各個体値および平均値で示した。
病変形成についての結果を図1に示した。子宮切片を播種しエストロジェンを投与したマウスにおいて、病変面積が有意に上昇し子宮内膜症様病変の形成が認められた。この病変形成に対し、塩酸オロパタジンの投与は、用量の増加に応じて病変面積を減少させ有意な抑制作用を示した。
【００２３】
以上の結果から、塩酸オロパタジンは、子宮内膜症の治療効果を有することがわかり、化合物（I）及び化合物（IA）が子宮内膜症の予防および／または治療剤として有効であることがわかった。
以下に、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２４】
錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
処方      化合物（IA）の1塩酸塩               5   mg
乳糖                               61   mg
馬鈴薯澱粉                         30   mg
ポリビニルアルコール                3   mg
ステアリン酸マグネシウム            1   mg  
100   mg
【実施例２】
【００２５】
散剤
常法により、次の組成からなる散剤を調製する。
処方      化合物（IA）                       10   mg
乳糖                              190   mg  
200   mg
【実施例３】
【００２６】
注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
処方      化合物（IA）                        2    mg
精製ダイズ油                      200    mg
精製卵黄レシチン                   24    mg
注射用グリセリン                   50    mg
注射用蒸留水                        1.72 mL  
2.00 mL
【実施例４】
【００２７】
シロップ剤
常法により、次の組成からなるシロップ剤を調製する。
処方      化合物（IA）                      300   mg
精製白糖                           40    g
パラオキシ安息香酸メチル           40   mg
パラオキシ安息香酸エチル           10   mg
ストロベリーフレーバー              1   mL
蒸留水                              適量    
100.00mL
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】試験例における、塩酸オロパタジンの子宮内膜症の病変形成抑制作用を表す図である。横軸は左側から、陰性対照群、陽性対照群、塩酸オロパタジン1 mg/kg経口投与群、塩酸オロパタジン10 mg/kg経口投与群を表す。縦軸は、病変面積（mm2）を表す。***：P<0.001［陽性対照群対比のAspin-Welch test］##：P<0.01［陽性対照群対比のDunnett test］###：P<0.001［陽性対照群対比のDunnett test］
【図１】
2008239540.tif 000007