(57)【要約】【課題】エステル基を有するアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安全な製造方法を提供する。【解決手段】式１：【化１】2008239543.tif 000037（式中R1は、置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；R2は水素原子または窒素原子の保護基を示し；ｎは１または２を示す）で表されるビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2008239543.tif 000021
（式中R1は、置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
R2は水素原子または窒素原子の保護基を示し；
ｎは１または２を示す）で表されるビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体。
【請求項２】
式１：
【化２】
2008239543.tif 000022
（式中R1は、置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
R2は水素原子または窒素原子の保護基を示し；
ｎは１または２を示す）で表されるビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体に、
式２：
【化３】
2008239543.tif 000023
（式中、XはCH2、CHFまたはCF2を示す）で表されるプロリン誘導体またはその塩を反応させ、
式３：
【化４】
2008239543.tif 000024
（式中、R1、R2、X、ｎは前記定義と同じ）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボン酸誘導体を製造し、得られたアミノアセチルピロリジンカルボン酸誘導体のカルボキシル基をカルバモイル基に変換し、
式４：
【化５】
2008239543.tif 000025
（式中、R1、R2、X、ｎは前記定義と同じ）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造し、さらに得られたアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体のカルバモイル基を脱水し、必要ならば窒素原子の保護基を除去することによる、
式５：
【化６】
2008239543.tif 000026
（式中、R1、X、ｎは前記定義と同じ）で表されるアセチルアミノピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法。
【請求項３】
式１：
【化７】
2008239543.tif 000027
（式中、R1は置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
R2は水素原子または窒素原子の保護基を示し；
ｎは１または２を示す）で表されるビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体に、
式６：
【化８】
2008239543.tif 000028
（式中、XはCH2、CHFまたはCF2を示す）で表されるプロリンアミド誘導体またはその塩を反応させ、
式４：
【化９】
2008239543.tif 000029
（式中、R1、R2、X、ｎは前記定義と同じ）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造し、さらに得られたアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体のカルバモイル基を脱水し、必要ならば窒素原子の保護基を除去することによる、
式５：
【化１０】
2008239543.tif 000030
（式中、R1、X、ｎは前記定義と同じ）で表されるアセチルアミノピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法。
【請求項４】
式１：
【化１１】
2008239543.tif 000031
（式中、R1は置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
R2は水素原子または窒素原子の保護基を示し；
ｎは１または２を示す）で表されるビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体に、
式７：
【化１２】
2008239543.tif 000032
（式中、XはCH2、CHFまたはCF2を示す）で表されるピロリジンカルボニトリル誘導体またはその塩を反応させ、必要ならば窒素原子の保護基を除去することによる、
式５：
【化１３】
2008239543.tif 000033
（式中R1、X、ｎは前記定義と同じ）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリルの製造方法。
【請求項５】
式８：
【化１４】
2008239543.tif 000034
（式中、R1は置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；ｎは１または２を示す）で表されるビシクロエステルアミン誘導体またはその塩に、
式９：
【化１５】
2008239543.tif 000035
（式中、R3は水素原子、置換されていてもよいtert−ブチル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基またはテトラヒドロピラニル基を、Yはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基またはトルエンスルホニルオキシ基を示す）で表される酢酸誘導体を反応させ、必要に応じて窒素原子の保護とエステルの除去を行うことによる、
式１：
【化１６】
2008239543.tif 000036
（式中、R1、ｎは前記定義と同じ；
R2は水素原子または窒素原子の保護基を示す）で表されるビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）阻害活性を融資、II型糖尿病などのDPP-IVが関与する疾患の予防および／または治療に有用なアミノアセチルピロリジンカルボニトリルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ジペプチジルペプチダーゼIV（以下、DPP- IV）阻害剤が糖尿病（特にII型糖尿病）の治療薬として注目を集め、DPP-IV阻害作用を有する数多くの誘導体が報告されている。中でもアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体は優れた血糖低下作用を示すことから、抗糖尿病薬としていくつかの有望な化合物がいくつか報告されている（非特許文献１〜２、特許文献１〜１１）。本願出願人はアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体として下記構造式（式５）で表される化合物を開示した（特許文献９）。
【０００３】
式５：
【０００４】
【化１】
2008239543.tif 000002
【０００５】
（式中、XはCH2,
CHFまたはCF2を示し；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；
ｎは１また２を示す。）
【０００６】
式５に示した誘導体は１−(２−クロロアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリル誘導体あるいは１−(２−ブロモアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリル誘導体と対応するアミンを塩基の存在下で反応させることにより製造されている（特許文献９）。そして、原料に使用されている１−(２−クロロアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリル誘導体あるいは１−(２−ブロモアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリル誘導体はブロモアセチルクロリドあるいはクロロアセチルクロリドとピロリジン誘導体の反応により製造されている（特許文献１〜９）。
【０００７】
１−(２−クロロアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリル誘導体あるいは１−(２−ブロモアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリル誘導体を使用しない合成法としてN-置換アミノ酢酸誘導体とプロリンエステル誘導体を縮合し、次いでプロリンエステル部分を加水分解してカルボン酸とし、これをアミド化してプロリンアミド誘導体に変換した後、アミドを脱水してシアノ誘導体を得る方法が開示されている（特許文献１０、１１）。
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry、46巻、2774頁（2003年）
【非特許文献２】Bioorganic ＆Medicinal Chemistry、12巻、6053頁（2004年）
【特許文献１】特表 2000-511559号公報
【特許文献２】特表 2002-531547号公報
【特許文献３】特開 2002-356471号公報
【特許文献４】特表 2004-500321号公報
【特許文献５】特表 2005-529078号公報
【特許文献６】特表 2004-503531号公報
【特許文献７】US 2002/019339
【特許文献８】WO04/099185 パンフレット
【特許文献９】WO 05/075421 パンフレット
【特許文献１０】WO 06/043595 パンフレット
【特許文献１１】WO 04/026822 パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決しようとする課題はDPP-IV阻害剤として有用な、式５に示したアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を安全に製造する方法および新規な製造中間体を提供するところにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、式５に示したアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法を鋭意検討した結果、ビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体とプロリン誘導体またはその塩、プロリンアミド誘導体またはその塩、またはピロリジンカルボニトリル誘導体を反応させることにより、安全な製造が達成できることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち本発明は、
（１）  
式１：
【００１１】
【化２】
2008239543.tif 000003
【００１２】
（式中、R1は置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
R2は水素原子または窒素原子の保護基を示し；
ｎは１または２を示す）で表されるビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体、
【００１３】
（２）  
式１：
【００１４】
【化３】
2008239543.tif 000004
【００１５】
（式中、R1は置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
R2は水素原子または窒素原子の保護基を示し；
ｎは１または２を示す）で表されるビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体に、
式２：
【００１６】
【化４】
2008239543.tif 000005
【００１７】
（式中、XはCH2、CHFまたはCF2を示す）で表されるプロリン誘導体またはその塩を反応させ、
式３：
【００１８】
【化５】
2008239543.tif 000006
【００１９】
（式中、R1、R2、X、ｎは前記定義と同じ）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボン酸誘導体を製造し、得られたアミノアセチルピロリジンカルボン酸誘導体のカルボキシル基をカルバモイル基に変換し、
式４：
【００２０】
【化６】
2008239543.tif 000007
【００２１】
（式中、R1、R2、X、ｎは前記定義と同じ）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造し、さらに得られたアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体のカルバモイル基を脱水し、必要ならば窒素原子の保護基を除去して、
式５：
【００２２】
【化７】
2008239543.tif 000008
【００２３】
（式中、R1、X、ｎは前記定義と同じ）で表されるアセチルアミノピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法、
【００２４】
（３）  
式１：
【００２５】
【化８】
2008239543.tif 000009
【００２６】
（式中、R1は置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
R2は水素原子または窒素原子の保護基を示し；
ｎは１または２を示す）で表されるビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体に、
式６：
【００２７】
【化９】
2008239543.tif 000010
（式中、XはCH2、CHFまたはCF2を示す）で表されるプロリンアミド誘導体またはその塩を反応させ、
式４：
【００２８】
【化１０】
2008239543.tif 000011
（式中、R1、R2、X、ｎは前記定義と同じ）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造し、さらに得られたアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体のカルバモイル基を脱水し、必要ならば窒素原子の保護基を除去することによる、
式５：
【００２９】
【化１１】
2008239543.tif 000012
【００３０】
（式中、R1、X、ｎは前記定義と同じ）で表されるアセチルアミノピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法、
【００３１】
（４）  
式１：
【００３２】
【化１２】
2008239543.tif 000013
【００３３】
（式中、R1は置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
R2は水素原子または窒素原子の保護基を示し；
ｎは１または２を示す）で表されるビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体に、
式７：
【００３４】
【化１３】
2008239543.tif 000014
【００３５】
（式中、XはCH2、CHFまたはCF2を示す）で表されるピロリジンカルボニトリル誘導体またはその塩を反応させ、必要ならば窒素原子の保護基を除去することによる、
式５：
【００３６】
【化１４】
2008239543.tif 000015
【００３７】
（式中R1、X、ｎは前記定義と同じ）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリルの製造方法、
【００３８】
（５）  
式８：
【００３９】
【化１５】
2008239543.tif 000016
【００４０】
（式中、R1は置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
ｎは１または２を示す）で表されるビシクロエステルアミン誘導体またはその塩に、
式９：
【００４１】
【化１６】
2008239543.tif 000017
【００４２】
（式中、R3は水素原子、置換されていてもよいtert−ブチル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基またはテトラヒドロピラニル基を、Yはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基またはトルエンスルホニルオキシ基を示す）で表される酢酸誘導体を反応させ、必要に応じて窒素原子の保護とエステルの除去を行うことによる、
式１：
【００４３】
【化１７】
2008239543.tif 000018
【００４４】
（式中R1、ｎは前記定義と同じ；
R2は水素原子または窒素原子の保護基を示す）で表されるビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体の製造方法に関するものである。
【発明の効果】
【００４５】
ブロモアセチルクロリドやクロロアセチルクロリドのような腐食性があり有毒な試薬の使用を避けて、ビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体を用いてアミノアセチルピロリジンカルボン酸誘導体およびアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を中間体として経由することにより、式５で示す誘導体の安全性が高い製造方法を確立した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
本明細書中に表される「置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基」とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基またはヘキシル基など）を意味する。
【００４７】
本明細書中に表される「置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基など）を意味する。
【００４８】
本明細書中に表される「置換されていてもよいアリールメチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（フェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基またはインドリルメチル基など）を意味する。
【００４９】
本明細書中に表される「置換されていてもよいアリールエチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（フェニルエチル基、ナフチルエチル基、ピリジルエチル基、キノリルエチル基またはインドリルエチル基など）を意味する。
【００５０】
本明細書中に表される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基及びＣ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素(ベンゼン環、ナフタレン環またはアントラセン環など)を意味する。
【００５１】
本明細書中に表される「置換されていてもよい芳香族へテロ環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及び、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環、あるいは９員または１０員の芳香族縮合複素環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環またはベンゾオキサゾール環など）を意味する。
【００５２】
本明細書中に表される「置換されていてもよい脂肪族へテロ環」とは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員または１０員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、ピペリジン環、モルホリン環またはピペラジン環など）を意味する。
【００５３】
本明細書中に表される「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００５４】
本明細書中に表される「窒素原子の保護基」とは、その保護基を除去する際に化合物中の官能基、特にアルコキシカルボニル基、シアノ基に影響を与えない反応条件で除去できる保護基であればいずれでもよく、好ましくはベンジルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、トリクロロエチルオキシカルボニル基、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチ基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基が挙げられ、さらに好ましくはベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００５５】
本明細書中に表される「プロリン誘導体またはその塩」「プロリンアミド誘導体またはその塩」「ピロリジンカルボニトリル誘導体またはその塩」および「ビシクロエステルアミン誘導体またはその塩」の「その塩」とは、アミン塩として許容されるものであればどのようなものでもよいが、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩；メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩等のカルボン酸塩が挙げられる。
【００５６】
上記一般式（２）〜（７）で表される本発明化合物には１個以上の不斉中心に基づく複数の光学異性体が存在しうるが、本発明はこれら光学異性体もしくはジアステレオ異性体のいずれをも含み、またそれらの任意の比率を示す混合物またはラセミ体を含むものである。さらには上記一般式（１）および（３）〜（５）で表される本発明化合物には互変異性体や回転異性体が存在しうるものがあるが、それぞれの異性体およびそれらの任意の比率を示す混合物も本発明に含まれる。
【００５７】
（製造方法）
【００５８】
ビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体の製造方法製造方法は以下のように示すことができる（スキーム１）。
【００５９】
【化１８】
2008239543.tif 000019
【００６０】
スキーム１中の工程１は、一般式（８）（式中、R1、ｎは前記定義と同じ）で表されるビシクロエステルアミン誘導体またはその塩に、塩基の存在下あるいは非存在下で一般式（９）（式中、R3、Yは前記定義と同じ）で表される酢酸誘導体を反応させ、窒素原子の保護を行った後、エステルを除去することにより式（１０）（式中、R4は窒素原子の保護基を示し、R1は前記定義と同じ）で表されるアミノ基に保護基を有するビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体を製造する工程である。
【００６１】
本反応に塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[5.4.0]−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの3級アミン類が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムが上げられる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタンなどを用いることができ、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドが挙げられる。
【００６２】
窒素原子の保護基としてはベンジルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、トリクロロエチルオキシカルボニル基、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基などのアシル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基などのアリールメチル基が挙げられる。
【００６３】
エステルの除去は公知の方法で実施することができる。例えばR3がtert−ブチル基、２−テトラヒドロピラニル基の場合は塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸やモンモリロナイトKSFのような酸性粘土鉱物を用いることで、R3がベンジル基、ジフェニルメチル基の場合はパラジウム炭素と水素やパラジウム炭素とギ酸アンモニウムの組み合わせによる方法で容易に除去することができる。
【００６４】
スキーム１中の工程２は、式（１０）（式中、R1、R4は前記定義と同じ）で表されるアミノ基に保護基を有するビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体を脱保護することによる式（１１）（式中、R1は前記定義と同じ）で表されるビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体の製造方法である。
【００６５】
保護基の除去は公知の方法によって実施することができる。例えば、R4がベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基の場合はパラジウム炭素と水素やパラジウム炭素とギ酸アンモニウムの組み合わせによる方法で、R4がtert−ブトキシカルボニル基、トリフェニルメチル基の場合は塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸を用いることで、R4が９−フルオレニルメチルカルボニル基の場合は、ピペリジン、モルホリンなどの二級アミンやフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化４級アンモニウム塩などを用いることにより、R4がトリフルオロアセチル基の場合は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアなどを用いることにより容易に除去することができる。
【００６６】
本発明におけるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法は以下のように示すことができる（スキーム２）。
【００６７】
【化１９】
2008239543.tif 000020
【００６８】
スキーム２中の工程３は、一般式（１０）（式中、R4は窒素原子の保護基を示し、R1、ｎは前記定義と同じ）で表されるビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体と縮合剤の存在下で、一般式（２）（式中、Xは前記定義と同じ）で表されるプロリン誘導体またはその塩と縮合し、一般式（１２）（式中、R1、R4、X、ｎは前記定義と同じ）で表される保護基を有するアミノアセチルピロリジンカルボン酸誘導体を製造する工程である。
【００６９】
上記工程の縮合剤としては３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（EDCI）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）ジメチルイミダゾリニウムクロリド（DMC）、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、塩化ピバロイルなどが挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応に塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[5.4.0]−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの3級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタンなどが用いられる。
【００７０】
上記縮合反応は−２０〜１５０℃で円滑に進行する。また本縮合反応は１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基または１−ベンゾトリアゾリルオキシ基（または１−ベンゾトリアゾリル  ３−オキシド基）を有する活性エステルを経由しても実施することができ、この活性エステルは単離精製して次工程に用いることも、単離せずに粗製のまま次工程に用いることもできる。
【００７１】
スキーム２中の工程４aおよび４bは、一般式（１３）（式中、R1、R4、X、ｎは前記定義と同じ）で表される保護を有するアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造する工程である。
【００７２】
工程４ａは一般式（１２）（式中、R1、R4、X、ｎは前記定義と同じ）で表される保護基を有するアミノアセチルピロリジンカルボン酸誘導体のカルボニル基を縮合剤の存在下でアンモニアと反応させることにより、あるいは塩化チオニル、塩化オキサリル等を反応させて一旦、酸クロリドに変換した後、アンモニアを反応させてアミド化することにより、一般式（１３）（式中、R1、R4、X、ｎは前記定義と同じ）で表される保護を有するアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造する方法である。本工程は、工程３において記載した何れかの縮合剤、塩基、反応温度を用いることができ、工程３において記載した条件の範囲の反応条件で行うことができる。
【００７３】
また工程４ｂは、一般式（１０）（式中、R1、R4、ｎは前記定義と同じ）で表されるビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体と縮合剤の存在下で、一般式（６）（式中、Xは前記定義と同じ）で表されるプロリンアミド誘導体またはその塩と縮合し、一般式（１３）（式中、R1、R4、X、ｎは前記定義と同じ）で表される保護基を有するアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造する方法である。本工程は、工程３において記載した何れかの縮合剤、塩基、反応温度を用いることができ、工程３において記載した条件の範囲の反応条件で行うことができる。
【００７４】
スキーム２中の工程５ａおよび５ｂは、一般式（１４）（式中、R1、X、ｎは前記定義と同じ）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造する工程である。
【００７５】
工程５ａは一般式（１３）（式中、R1、R4、X、ｎは前記定義と同じ）で表される保護基を有するアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体の保護基を除去し、一般式（１４）（式中、R1、X、ｎは前記定義と同じ）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造する工程である。
【００７６】
保護基の除去は公知の方法によって実施することができる。例えばR4がベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基の場合はパラジウム炭素と水素やパラジウム炭素とギ酸アンモニウムの組み合わせによる方法で、R4がtert−ブトキシカルボニル基、トリフェニルメチル基の場合は塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸を用いることで、R5が９−フルオレニルメチルカルボニル基の場合は、ピペリジン、モルホリンなどの二級アミンやフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化４級アンモニウム塩などを用いることにより、R4がトリクロロエチルオキシカルボニル基の場合は、亜鉛で処理することにより、R4が２−トリメチルシリルエチルオキシカルバモイル基の場合は、トリフルオロ酢酸などの酸やフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化４級アンモニウム塩などを用いることにより、R4がアリルオキシカルボニル基の場合はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムで処理することにより、R4がトリフルオロアセチル基場合は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアなどを用いることにより容易に除去できる。
【００７７】
工程５ｂは一般式（１１）（式中、R1、nは前記定義と同じ）で表されるビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体と縮合剤の存在下で、一般式（６）（式中、Xは前記定義と同じ）で表されるプロリンアミド誘導体またはその塩と縮合し、一般式（１４）（式中、R1、X、ｎは前記定義と同じ）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造する工程である。本工程は、工程３において記載した何れかの縮合剤、塩基、反応温度を用いることができ、工程３において記載した条件の範囲の反応条件で行うことができる。
【００７８】
スキーム２中の工程６ａおよび６ｂは、一般式（１５）（式中、R1、R4、ｎは前記定義と同じ）で表される保護基を有するアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造する工程である。
【００７９】
工程６ａは、一般式（１３）（式中、R1、R4、X、ｎは前記定義と同じ）で表される保護基を有するアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体のカルバモイル基を脱水し、一般式（１５）（式中、R1、R4、X、ｎは前記定義と同じ）で表される保護基を有するアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造する工程である。
【００８０】
上記工程の脱水剤としては、五酸化二リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、チオニルクロリド、オキサリルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、イソシアン酸クロロスルホニル、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。本反応に塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[5.4.0]−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの3級アミン類が例示できる。
【００８１】
上記反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、などが用いられる。本脱水反応は−７８〜１５０℃で円滑に進行する。
【００８２】
工程６ｂは、一般式（１０）（式中、R1、R4、nは前記定義と同じ）で表される保護基を有するビシクロアルキルアミノ酢酸に一般式（７）（式中、Xは前記定義と同じ）で表されるピロリジンカルボニトリル誘導体またはその塩と縮合剤の存在下で、一般式（１５）（式中、R1、R4、X、ｎは前記定義と同じ）で表される保護基を有するアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造する工程である。本工程は、工程３において記載した何れかの縮合剤、塩基、反応温度を用いることができ、工程３において記載した範囲の反応条件で行うことができる。
【００８３】
スキーム２中の工程７ａ、７ｂおよび７ｃは、一般式（５）（式中、R1、X、nは前記定義と同じ）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリルを製造する工程である。
【００８４】
工程７ａは一般式（１４）（式中、R1、X、nは前記定義と同じ）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体のカルバモイル基を脱水し、一般式（５）（式中、R1、X、nは前記定義と同じ）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリルを製造する工程である。本工程は、工程６ａにおいて記載した何れかの脱水剤、塩基、溶媒を用いることができ、工程６ａに記載した範囲の反応条件で行うことができる。
【００８５】
工程７ｂは一般式（１５）（式中、R1、R4、X、ｎは前記定義と同じ）で表される保護基を有するアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の保護基を除去し、一般式（５）（式中、R1、X、ｎは前記定義と同じ）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造する工程である。本工程は、工程５ａに記載した範囲の反応条件で行うことができる。
【００８６】
工程７ｃは一般式（１１）（式中、R1、nは前記定義と同じ）で表されるビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体と縮合剤の存在下で、一般式（７）（式中、Xは前記定義と同じ）で表されるピロリジンカルボニトリル誘導体またはその塩と縮合し、一般式（５）（式中、R1、X、ｎは前記定義と同じ）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造する工程である。本工程は、工程３において記載した何れかの縮合剤、塩基、反応温度を用いることができ、工程３において記載した範囲の反応条件で行うことができる。
【００８７】
ブロモアセチルクロリドやクロロアセチルクロリドのような腐食性の液体試薬は、工業的に使用するには取り扱いが困難な場合がある。またこれらの化合物は不安定で、水と激しく反応し、塩化水素などの腐食性ガスを発生する。さらに、人体に対しても、接触により火傷を起こしたり、吸引により肺水腫を起こすなど、高い毒性を有する。本製造方法によれば、クロロアセチルクロリドやブロモアセチルブロミドを使用せず、反応中間体としてビシクロビシクロアルキルアミノ酢酸誘導体からアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を経由して、DPP-IV阻害剤として有用なアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体をより安全に製造することができる。
【００８８】
また、特許文献１０、１１記載の方法は、式（５）（式中、R1、X、ｎは前記定義と同じ）で表されるのような、プロリンエステルと同様に加水分解を受けるエステル基を有する化合物の合成には使用できないが、本発明の方法によりエステル基を有するアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の合成も可能となった。
【００８９】
（実施例）
【００９０】
次に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００９１】
N−ベンジルオキシカルボニル−N−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸の合成
第一工程：
N−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸tert−ブチルの合成
【００９２】
４−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−１−カルボン酸エチル（６．２２ｇ）を脱水N,N−ジメチルホルムアミド（９０ｍL）に溶解し、炭酸カリウム（４．５７ｇ）を加えた後、ブロモ酢酸tert−ブチル（４．６５ｍL）の脱水N,N−ジメチルホルムアミド（１２ｍL）溶液を３５分かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍL）に溶解し、飽和食塩水（２×５０ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、N−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸tert−ブチル（８．８９ｇ）を得た。
【００９３】
MS (EI) m/z: 311 (M+).
1H−NMR (in CDCl3):δ 1.22 (t, J=7.3 Hz, 3H),
1.46 (s, 9H), 1.53−1.57 (m, 6H), 1.83−1.88 (m, 6H), 3.25 (s, 2H), 4.08 (q, J=7.3Hz, 2H).
【００９４】
第二工程：
N−ベンジルオキシカルボニル−N−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸tert−ブチルの合成
【００９５】
N−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸tert−ブチル（８．８８ｇ）をジオキサン（１００ｍL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（４．９６ｍL）を加え、氷水浴上で冷却しながらクロロギ酸ベンジル（４．０７ｍL）を滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍL）に溶解した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水（３×５０ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、N−ベンジルオキシカルボニル−N−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸tert−ブチル（１１．８ｇ）を得た。
【００９６】
MS (FAB+) m/z: 446 (M++H).
1H−NMR (in CDCl3):δ 1.22 (t, J=7.3 Hz, 3H),
1.45 (s, 9H), 1.86−1.90 (m, 6H), 2.04−2.08 (m, 6H), 3.88 (br s, 2H), 4.08 (q, J=7.3Hz, 2H), 5.09 (br s,
2H), 7.29−7.36
(m, 5H).
【００９７】
第三工程：
N−ベンジルオキシカルボニル−N−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸の合成
【００９８】
A法：N−ベンジルオキシカルボニル−N−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸tert−ブチル（９００ｍｇ）を４ｍｏｌ/Ｌ塩化水素−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１０時間後、さらに一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、水洗（２×２０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、N−ベンジルオキシカルボニル−N−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸（４７７ｍｇ）を得た。
【００９９】
B法：N−ベンジルオキシカルボニル−N−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸tert−ブチル（９．０５ｇ）を脱水アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、モンモリロナイトＫＳＦ（９．０５ｇ）を加え、撹拌しながら3時間加熱還流した。反応液中の不溶物を濾去し、不溶物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄後、濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、N−ベンジルオキシカルボニル−N−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸（５．５７ｇ）を得た。
【０１００】
MS (EI) m/z: 389 (M+).
1H−NMR (in CDCl3):δ 1.22 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.86−1.90 (m, 6H), 2.03−2.07 (m, 6H), 4.09 (q,
J=7.3Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.27−7.36 (m, 5H).
【実施例２】
【０１０１】
N−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸の合成
【０１０２】
N−ベンジルオキシカルボニル−N−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸（５８４ｍｇ）をエタノール（１０ｍL）に溶解し、１０％パラジウム炭素（６０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物中のパラジウム炭素をセライトパッドを通じて濾去し、パラジウム炭素とセライトパッドをエタノール−ジクロロメタン混液で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥してN−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸（３７５ｍｇ）を得た。
【０１０３】
MS (EI) m/z: 255 (M+).
元素分析値：C13H21NO4・0.25 H2Oとして
計算値：C, 60.10; H, 8.34; N, 5.39
実測地：C, 60.00, H: 8.47; N, 5.38
1H−NMR (in CDCl3):δ 1.23 (t, J=7.3 Hz, 3H),
1.82−2.00 (m,
12H), 3.35 (s, 2H), 4.10 (q, J=7.3Hz, 2H).
【実施例３】
【０１０４】
（２Ｓ，４Ｓ）−1−[[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
【０１０５】
N−ベンジルオキシカルボニル−N−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸（５００ｍｇ）を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２３６ｍｇ）、次いで３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９５ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（２６０ｍｇ）次いでトリエチルアミン（０．４３ｍＬ）を加え、室温で一夜放置した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×５ｍＬ）次いで飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−1−[[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（５５３ｍｇ）を得た。
【０１０６】
MS (ESI+) m/z: ５０５ (M++H).
HRMS (ESI+) for C26H34FN2O7
(M++H): calcd, 505.23500; found, 505.23400.
1H−NMR (in CDCl3):δ 1.22 (t, J=7.3 Hz, 3H),
1.87−1.90 (m,
6H), 2.03−2.18
(m, 7H), 2.56-2.72 (m, 1H), 3.58-4.13 (m, 6H), 4.70-5.22 (m, 4H), 7.29−7.37 (m, 5H).
【実施例４】
【０１０７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−[[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドの合成
【０１０８】
A法：（２Ｓ，４Ｓ）−1−[[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（４４７ｍｇ）を脱水アセトニトリル（８ｍL）に溶解し、１−ヒドロキシベンズトリアゾール１水和物（１６３ｍｇ）次いで３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０４ｍｇ）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に２５％アンモニア水（０．５ｍL）を加え、室温で1時間撹拌した後、反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍL）に溶解し、水（１０ｍL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０ｍL）、飽和食塩水（１０ｍL）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２０／１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−1−[[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（２７９ｍｇ）を得た。
【０１０９】
B法：N−ベンジルオキシカルボニル−N−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸（８０．０ｍｇ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（３４．６ｍｇ）を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６０．０μＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３３．０ｍｇ）、次いで３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４２．０ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（２×２ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２ｍL）、飽和食塩水（２ｍＬ）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２０／１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−1−[[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（９２．４ｍｇ）を得た。
【０１１０】
MS (ESI+) m/z: ５０４ (M++H).
HRMS (ESI+) for C26H35FN3O6
(M++H): calcd, 504.25099; found, 504.25217.
1H−NMR (in CDCl3):δ 1.22 (t, J=7.3 Hz, 3H),
1.61 (br, 2H), 1.87−1.91 (m, 6H), 2.05−2.10 (m, 7H), 2.50-2.88 (m, 1H), 3.48-4.32 (m, 6H), 4.65-5.28 (m,
4H), 7.30−7.38
(m, 5H).
【実施例５】
【０１１１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−[[Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドの合成
【０１１２】
A法：（S２Ｓ，４Ｓ）−1−[[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４５０ｍｇ）をエタノール（１０ｍL）に溶解し、１０％パラジウム炭素（４５．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物中のパラジウム炭素をセライトパッドを通じて濾去した後、パラジウム炭素とセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして濾取し、（２Ｓ，４Ｓ）−1−[[Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３１６ｍｇ）を得た。
【０１１３】
B法：N−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸（２００ｍｇ）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１３２ｍｇ）を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１２６ｍｇ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５８ｍｇ）次いでトリエチルアミン（０．２３ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２ｍＬ）次いで飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。洗浄液をすべて合わせ、ジクロロメタン（２×１０ｍL）で抽出し、ジクロロメタン抽出液をすべて合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、（２Ｓ，４Ｓ）−1−[[Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１６６ｍｇ）を得た。
【０１１４】
MS (FAB+) m/z: 370 (M++H).
HRMS (FAB+) for C18H29FN3O4
(M++H): calcd, 370.2142; found, 370.2134.
1H−NMR (in CDCl3):δ 1.23 (t, J=7.3Hz, 3H),
1.53−1.95 (m,
12H), 2.07−2.52
(m, 1H), 2.69-2.99 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.63-4.02 (m, 2H), 4.47 (d,
J=9.8Hz, 0.3H), 4.74 (d, J=9.8Hz, 0.7H), 5.21-5.41 (m, 1H), 5.47, 5.59, 6.35,
6.66 (each br, total 2H).
【実施例６】
【０１１５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−[[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
【０１１６】
A法：（２Ｓ，４Ｓ）−1−[[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３５０ｍｇ）を脱水テトラヒドロフラン（６ｍL）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらトリエチルアミン（０．２１ｍL）を加え、次いでトリフルオロ酢酸無水物（０．１５ｍL）を滴下した後、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍL）に溶解した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水（２×１０ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−1−[[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２９７ｍｇ）を得た。
【０１１７】
B法：N−ベンジルオキシカルボニル−N−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸（１５０ｍｇ）を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７６．６ｍｇ）、次いで３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９６．０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルｐ−トルエンスルホン酸塩（１１６ｍｇ）及びトリエチルアミン（１４０μＬ）を加え、室温で４．５時間撹拌後、さらに一夜放置した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍL）、飽和食塩水（５ｍＬ）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−1−[[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１５８ｍｇ）を得た。
【０１１８】
MS (FAB+) m/z: 486 (M++H).
HRMS (FAB+) for C26H33FN3O5
(M++H): calcd, 486.2404; found, 486.2442.
1H−NMR (in CDCl3):δ 1.22 (t, J=7.3Hz, 3H),
1.88-1.92 (m, 6H), 2.05-2.14 (m, 7H), 2.55 (t, J=15.3Hz, 1H), 3.50-4.27 (m,
6H), 4.83-5.28 (m, 4H), 7.29-7.37 (m, 5H).
【実施例７】
【０１１９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−[[Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
【０１２０】
A法：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２．０μＬ）を脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながら塩化オキサリル（３６．０μＬ）を滴下した。この溶液に氷水浴上で冷却しながら（２Ｓ，４Ｓ）−1−[[Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液、次いでトリエチルアミン（３８．０μＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物に水（０．５ｍＬ）を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和（ｐＨ７．０）後、ジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、ジクロロメタン層を分取した。分取したジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−1−[[Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（３５．８ｍｇ）を得た。
【０１２１】
B法：（２Ｓ，４Ｓ）−1−[[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（９０．０ｍｇ）加え、食塩―氷浴上で冷却しながらギ酸アンモニウム（３９０ｍｇ）を加えた後、−１２℃〜−１０℃で３０分、さらに３℃〜４℃で1時間撹拌した。反応混合物中のパラジウム炭素を、セライトパッドを通じて濾去した後、パラジウム炭素とセライトパッドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１５／１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−1−[[Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（９４．６ｍｇ）を得た。
【０１２２】
C法：N−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ酢酸（１２０ｍｇ）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルｐ−トルエンスルホン酸塩（１３５ｍｇ）を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５０μＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７５．４ｍｇ）、次いで３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９４．４ｍｇ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２ｍL）、次いで飽和食塩水（２ｍＬ）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして濾取し、（２Ｓ，４Ｓ）−1−[[Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（８２．５ｍｇ）を得た。
【０１２３】
MS (ESI+) m/z: 352 (M++H).
HRMS (ESI+) for C18H27FN3O3
(M++H): calcd, 352.20364; found, 352.20256.
1H−NMR (in CDCl3):δ 1.23 (t, J=7.3Hz, 3H),
1.56-1.62 (m, 6H), 1.85-1.89 (m, 6H), 2.22−2.51 (m, 1H), 2.64-2.74 (m, 1H), 3.30-4.03 (m, 4H), 4.09 (q,
J=7.3Hz, 2H), 4.95 (d, J=9.2Hz, 0.7H), 5.16 (d, J=8.6Hz, 0.3H), 5.27-5.50 (m,
1H).
【産業上の利用可能性】
【０１２４】
本発明はエステル基を有するアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体（例えば式５で示す化合物）の製造方法に関する。本発明によりクロロアセチルクロリドなどを用いることを回避でき、安全な製造方法を提供することができ、産業上有用である。