(57)【要約】【課題】カテーテル、可撓性チューブ、血液袋または移植用成形体の製造に有用なポリウレタンを提供する。【解決手段】（Ａ）有機ジイソシアネート、（Ｂ）５００〜１００００の分子量を有する線状ヒドロキシル末端ポリオール、および（Ｃ）６０〜５００の分子量を有する連鎖延長剤を本質的に含むポリウレタン形成用成分の反応により得られるポリウレタンであって、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の反応中に、（Ｄ）出発物質の全量に対し０．０１〜１０重量％の薬理活性物質が添加され、（Ａ）におけるＮＣＯ基の（Ｂ）および（Ｃ）におけるイソシアネート反応性基のモル比が０．９：１〜１．２：１であり、（Ｂ）対（Ｃ）のモル比が１：１〜１：１２であり、（Ａ）対（Ｂ）のモル比が１．２：１〜３０：１であるポリウレタンは、カテーテル、可撓性チューブ、血液袋または移植用成形体を製造するのに有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カテーテル、可撓性チューブ、血液袋および移植用成形体からなる群から選択される医療用物品を製造するための、活性成分を含む熱可塑処理しうるポリウレタンの使用であって、ポリウレタンは、
（Ａ）  有機ジイソシアネート、
（Ｂ）  ５００〜１００００の分子量を有する線状ヒドロキシル末端ポリオール、および
（Ｃ）  ６０〜５００の分子量を有する連鎖延長剤
を本質的に含むポリウレタン形成用成分の反応により得られ、ポリウレタンには、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の反応中に、
（Ｄ）  出発物質の全量に対し０．０１〜１０重量％の薬理活性物質が添加され、
（Ａ）におけるＮＣＯ基の（Ｂ）および（Ｃ）におけるイソシアネート反応性基のモル比が０．９：１〜１．２：１であり、（Ｂ）対（Ｃ）のモル比が１：１〜１：１２であり、（Ａ）対（Ｂ）のモル比が１．２：１〜３０：１である、ポリウレタンの使用。
【請求項２】
薬理活性物質が、抗血栓性物質および抗生物活性物質からなる群から選択される請求項１に記載のポリウレタンの使用。
【請求項３】
抗血栓性物質が、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩並びにジヒドロピリジンの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種の物質である請求項２に記載のポリウレタンの使用。
【請求項４】
ジヒドロピリジンの誘導体が、Ｎ−メチル−２，６−ジメチル−３，５−ジ（メトキシカルボニル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである請求項３に記載のポリウレタンの使用。
【請求項５】
抗生物活性物質が、シプロフロキサシンおよびホスホマイシンからなる群から選択される請求項２に記載のポリウレタンの使用。
【請求項６】
熱可塑処理しうるポリウレタンが、１５０℃〜２１０℃の温度で処理される請求項１に記載のポリウレタンの使用。
【請求項７】
カテーテル、可撓性チューブ、血液袋および移植用成形体からなる群から選択される医療用物品であって、該医療用物品は、
（Ａ）  有機ジイソシアネート、
（Ｂ）  ５００〜１００００の分子量を有する線状ヒドロキシル末端ポリオール、および
（Ｃ）  ６０〜５００の分子量を有する連鎖延長剤
を本質的に含むポリウレタン形成用成分の反応により得られる熱可塑処理しうるポリウレタンを含んでなり、ポリウレタンには、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の反応中に、
（Ｄ）  出発物質の全量に対し０．０１〜１０重量％の薬理活性物質が添加され、
（Ａ）におけるＮＣＯ基の（Ｂ）および（Ｃ）におけるイソシアネート反応性基のモル比が０．９：１〜１．２：１であり、（Ｂ）対（Ｃ）のモル比が１：１〜１：１２であり、（Ａ）対（Ｂ）のモル比が１．２：１〜３０：１である、医療用物品。
【請求項８】
薬理活性物質が、抗血栓性物質および抗生物活性物質からなる群から選択される請求項７に記載の医療用物品。
【請求項９】
抗血栓性物質が、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩並びにジヒドロピリジンの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種の物質である請求項８に記載の医療用物品。
【請求項１０】
ジヒドロピリジンの誘導体が、Ｎ−メチル−２，６−ジメチル−３，５−ジ（メトキシカルボニル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである請求項９に記載の医療用物品。
【請求項１１】
抗生物活性物質が、シプロフロキサシンおよびホスホマイシンからなる群から選択される請求項８に記載の医療用物品。
【請求項１２】
熱可塑処理しうるポリウレタンが、１５０℃〜２１０℃の温度で処理される請求項７に記載の医療用物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、熱可塑処理しうるポリウレタンの使用およびそれからなる医療用物品に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬を使用した物質において、血液と直接接触するたとえば人工器官、人工血管、カテーテル、輸血装置は適する機械的性質および良好な生物適合性もしくは血液適合性の他に、抗血栓性および／または抗細菌性の作用をも持たねばならない。
【０００３】
ヘパリンまたは他の抗血栓活性物質を含有するコーチングを備えた医療用途のポリマー材料が知られている。しかしながら、極く少量の活性物質しか塗布コーチングに混入しえないので、全使用持続時間にわたり充分高濃度の活性物質を医療用物品の表面にて利用することができない。
【０００４】
抗血栓活性物質を医薬物品の外側ポリマー層に導入する方法も知られている。
ＥＰ−Ａ ５５０ ８７５によれば、ポリマー材料からなる医薬物品を溶剤で予備処理して医薬活性層をポリマー中へ浸透させうる。この方法は技術的に無駄であり、殆ど残留せずに材料から除去されうる有機溶剤を使用する。さらに、極く低い活性物質の表面濃度しか得られない。
【０００５】
アセチルサリチル酸の抗血栓作用も知られている［ミュンヘナー・メジチニッシェ・ボッヒェンシュリフト、第１３０巻（１９８８）、第８０９頁］。ＤＥ−Ｃ ４２ ２１ ６６５によれば、アセチルサリチル酸の付加エステルもしくは混合エステルとしてポリマーが添加されて凝血を抑制する。しかしながら、その欠点はアセチルサリチル酸の特定誘導体のみを使用しうると共に、表面が数時間後に初めてその最適生体適合性に達する点である。何故なら、活性物質は最初にポリマーの表面に移行せねばならないからである。
【０００６】
ＥＰ−Ａ ６５９ ４４２によれば、熱可塑性処理の前にこの移行過程を加速すべくアミドワックスとアセチル酸−エチレンジアミンとの混合物をポリマー粒子に添加する。アミドワックスは処理の際に溶融すると共に、ポリマーに対するその非適合性に基づき既製部分の表面まで移動する。これにより、アセチルサリチル酸誘導体の移行が支援される。しかしながら、限定量の活性物質しか粒子に添加することができず、従って医薬処理手段には導入することができない。さらに、この方法についてもアセチルサリチル酸の特定誘導体が必要とされる。
【特許文献１】ＥＰ−Ａ ５５０ ８７５
【特許文献２】ＤＥ−Ｃ ４２ ２１ ６６５
【特許文献３】ＥＰ−Ａ ６５９ ４４２
【非特許文献１】ミュンヘナー・メジチニッシェ・ボッヒェンシュリフト、第１３０巻（１９８８）、第８０９頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記全ての方法は、薬理活性物質を医薬処理剤に施すには追加作業工程を必要とし、すなわち処理前のポリマー材料の予備処理または作成された成形体の事後処理を必要とする。これは追加コストをもたらし、それ自身の製造に際し、時間がかかり過ぎる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によれば、熱可塑性ポリウレタンからの医薬物品の製造に際し活性物質を既にポリマー作成に際し添加しうることが突き止められた。次いで得られたポリマーを追加コストなしに慣用方法にて活性物質含有医薬物品までさらに処理することができる。
【０００９】
すなわち、本発明は、カテーテル、可撓性チューブ、血液袋および移植用成形体からなる群から選択される医療用物品を製造するための、活性成分を含む熱可塑処理しうるポリウレタンの使用であって、ポリウレタンは、
（Ａ）  有機ジイソシアネート、
（Ｂ）  ５００〜１００００の分子量を有する線状ヒドロキシル末端ポリオール、および
（Ｃ）  ６０〜５００の分子量を有する連鎖延長剤
を本質的に含むポリウレタン形成用成分の反応により得られ、ポリウレタンには、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の反応中に、
（Ｄ）  出発物質の全量に対し０．０１〜１０重量％の薬理活性物質が添加され、
（Ａ）におけるＮＣＯ基の（Ｂ）および（Ｃ）におけるイソシアネート反応性基のモル比が０．９：１〜１．２：１であり、（Ｂ）対（Ｃ）のモル比が１：１〜１：１２であり、（Ａ）対（Ｂ）のモル比が１．２：１〜３０：１である、ポリウレタンの使用を提供する。
【００１０】
さらに本発明は、カテーテル、可撓性チューブ、血液袋および移植用成形体からなる群から選択される医療用物品であって、該医療用物品は、
（Ａ）  有機ジイソシアネート、
（Ｂ）  ５００〜１００００の分子量を有する線状ヒドロキシル末端ポリオール、および
（Ｃ）  ６０〜５００の分子量を有する連鎖延長剤
を本質的に含むポリウレタン形成用成分の反応により得られる熱可塑処理しうるポリウレタンを含んでなり、ポリウレタンには、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の反応中に、
（Ｄ）  出発物質の全量に対し０．０１〜１０重量％の薬理活性物質が添加され、
（Ａ）におけるＮＣＯ基の（Ｂ）および（Ｃ）におけるイソシアネート反応性基のモル比が０．９：１〜１．２：１であり、（Ｂ）対（Ｃ）のモル比が１：１〜１：１２であり、（Ａ）対（Ｂ）のモル比が１．２：１〜３０：１である、医療用物品を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
有機ジイソシアネート（Ａ）としてはたとえば脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、複素環式および芳香族のジイソシアネートが考えられ、たとえばジャスタス・リービッヒス・アナーレン・デル・ヘミー、第５６２巻、第７５〜１３６頁に記載されている。好ましくは脂肪族および脂環式のジイソシアネートが用いられる。
【００１２】
詳細には、たとえば次のものが挙げられる：たとえばヘキサメチレンジイソシアネートのような脂肪族ジイソシアネート、たとえばイソホロンジイソシアネート、１，４−シクロヘキサン−ジイソシアネート、１−メチル−２，４−シクロヘキサンジイソシアネートおよび１−メチル−２，６−シクロヘキサン−ジイソシアネート並びに対応の異性体混合物、４，４’−ジシクロヘキシルメタン−ジイソシアネート、２，４’−ジシクロヘキシルメタン−ジイソシアネートおよび２，２’−ジシクロヘキシシルメタン−ジイソシアネート並びに対応の異性体混合物のような脂環式ジイソシアネート、たとえば２，４−トルイレンジイソシアネート、２，４−トルイレンジイソシアネートと２，６−トルイレンジイソシアネートとの混合物、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネートおよび２，２’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネートと４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネートとの混合物、ウレタン改質の液状４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネートおよび２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジイソシアナトジフェニル−エタン（１，２）および１，５−ナフチレンジイソシアネートのような芳香族ジイソシアネート。好ましくは１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、ジシクロヘキシメルメタンジイソシアネート＞９６重量％の４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート含有量を有するジフェニルメタンジイソシアネート−異性体混合物、特に４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネートおよび１，５−ナフチレンジイソシアネートが用いられる。上記ジイソシアネートは単独で或いは相互の混合物として使用することができる。これらはさらに１５重量％まで（ジイソシアネートの全量に対し）のポリイソシアネート（たとえばトリフェニルメタン−４，４’，４’’−トリイソシアネートもしくはポリフェニル−ポリメチレン−ポリイソシアネートと共に使用することもできる。
【００１３】
成分（Ｂ）としては５００〜１００００、好ましくは５００〜５０００、特に好ましくは６００〜２０００の平均分子量Ｍnを有する線状ヒドロキシル末端ポリオールが使用される。これらは製造条件に応じ、しばしば少量の非線状化合物を含有する。従って、しばしば「実質的に線状ポリオール」とも言われる。ポリエステル−、ポリエーテル−、ポリカーボネート−ジオール、ヒドロキシル末端のポリブタジエン、ヒドロキシル末端ポリシロキサンまたはこれらの混合物が好適である。
【００１４】
適するポリエーテル−ジオールは、アルキレン残基中に２〜４個の炭素原子を有する１種もしくはそれ以上の酸化アルキレンを２個の活性水素原子を結合して有する出発分子と反応させて作成することができる。酸化アルキレンとしてはたとえば次のものが挙げられる：酸化エチレン、１，２−酸化プロピレン、エピクロルヒドリン、並びに１，２−酸化ブチレンおよび２，３−酸化ブチレン。好ましくは酸化エチレン、酸化プロピレンおよび１，２−酸化プロピレンと酸化エチレンとの混合物が使用される。酸化アルキレンは単独で或いは交互に順次して或いは混合物として使用することができる。出発分子としては、たとえば次のものが考えられる：水、アミノアルコール、たとえばＮ−アルキル−ジエタノールアミン、たとえばＮ−メチル−ジエタノールアミン、並びにジオール、たとえばエチレングリコール、１，３−プロピレングリコール、１，４−ブタンジオールおよび１，６−ヘキサンジオール。必要に応じ、出発分子の混合物も使用することができる。さらに、適するポリエーテル−ジオールはテトラヒドロフランのヒドロキシル基含有重合生成物である。さらに二官能性ポリエーテルに対し０〜３０重量％の割合にて三官能性ポリオールも用いうるが、熱可塑性処理しうる生成物が生ずるような最高量とする。実質的に線状ポリエーテルジオールは単独でも相互の混合物としても使用することができる。
【００１５】
適するポリエステル−ジオールはたとえば２〜１２個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素原子を有するジカルボン酸と多価アルコールとから作成することができる。ジカルボン酸としては、たとえば次のものが考えられる：脂肪族ジカルボン酸、たとえば酒石酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、アゼライン酸およびセバシン酸、並びに芳香族ジカルボン酸、たとえばフタル酸、イソフタル酸およびテレフタル酸。ジカルボン酸は単独で或いは混合物として、たとえば酒石酸−、グルタル酸−およびアジピン酸−混合物として使用することができる。ポリエステル−ジオールを作成するには、必要に応じジカルボン酸の代わりに対応のジカルボン酸誘導体、たとえばアルコール基中に１〜４個の炭素原子を有するカルボン酸ジエステル、カルボン酸無水物またはカルボン酸塩化物を有利に使用することもできる。多価アルコールの例は２〜１０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を有するグリコール、たとえばエチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，１０−デカンジオール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、１，３−プロパンジオールおよびジプロピレングリコールである。所望の性質に応じ、多価アルコールを単独で或いは必要に応じ相互の混合物として使用することもできる。さらに炭酸と上記ジオール、特に４〜６個の炭素原子を有するもの、たとえば１，４−ブタンジオールもしくは１，６−ヘキサンジオールとのエステル、ヒドロキシカルボン酸（たとえばヒドロキシカプロン酸）の縮合生成物、並びにラクトン（たとえば必要に応じ置換されたカプロラクトン）の重合生成物も適している。好ましくはポリエステル−ジオールとしてはエタンジオール−ポリアジペート、１，４−ブタンジオール−ポリアジペート、エタンジオール−１，４−ブタンジオール−ポリアジペート、１，６−ヘキサンジオール−ネオペンチルグリコール−ポリアジペート、１，６−ヘキサンジオール−１，４−ブタンジオール−ポリアジペートおよびポリ−カプロラクトンが使用される。ポリエステル−ジオールは単独で或いは相互の混合物として使用することができる。
【００１６】
連鎖延長剤（Ｃ）としてはジオール、ジアミンもしくは６０〜５００の分子量を有するアミノアルコール、好ましくは２〜１４個の炭素原子を有する脂肪族ジオール、たとえばエタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコールおよび特に１，４−ブタンジオールが使用される。しかしながら、２〜４個の炭素原子を有するテレフタル酸とグリコールとのジエステル、たとえばテレフタル酸−ビス−エチレングリコールもしくはテレフタル酸−ビス−１，４−ブタンジオール、ハイドロキノンのヒドロキシアルキレンエーテル、たとえば１，４−ジ（ヒドロキシエチル）−ハイドロキノン、エトキシル化ビスフェノール、（シクロ）脂肪族ジアミン、たとえばイソホロンジアミン、エチレンジアミン、１，２−プロビルンジアミン、１，３−プロピレンジアミン、Ｎ−メチル−プロピレン−１，３−ジアミン、１，６−ヘキサメチレンジアミン、１，４−ジアミノシクロヘキサン、１，３−ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミンおよび４，４’−ジシクロヘキシルメタンジアミン、並びに芳香族ジアミン、たとえば２，４−トルイレンジアミンおよび２，６−トルイレンジアミン、３，５−ジエチル−２，４−トルイレンジアミンおよび３，５−ジエチル−２，６−トルイレンジアミン、さらに第一モノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−アルキル置換の４，４’−ジアミノジフェニルメタンまたはたとえばエタノールアミン、１−アミノプロパノール、２−アミノプロパノールのようなアミノアルコールも適している。さらに、上記連鎖延長剤の混合物も使用することができる。さらに、少量のトリ−もしくは高官能性−架橋剤、たとえばグリセリン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ソルビトールも添加することができる。
【００１７】
さらに、一般的な一官能性化合物をたとえば連鎖停止剤もしくは離型剤として少量で使用することもできる。たとえばオクタノールおよびステアリルアルコールのようなアルコール類、並びにたとえばブチルアミンおよびステアリルアミンのようなアミンが挙げられる。
【００１８】
活性物質（Ｄ）としては多数の薬理活性物質、たとえば抗血栓もしくは抗生物活性物質を使用することができる。本発明において使用しうる抗血栓活性物質の例はアセチルサリチル酸およびそのアルカリ−およびアルカリ土類−塩、並びにたとえばＮ−メチル−２，６−ジメチル−３，５−ジ（メトキシカルボニル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（Ｉ）のようなジヒドロピリジンの誘導体である。
【００１９】
【化１】
2008049170.tif 000002
【００２０】
抗生物活性物質の例はシプロフロキサシンおよびホスホマイシンである。活性物質（Ｄ）は出発物質の全量に対し０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜７重量％、特に好ましくは０．１〜５重量％の量にて使用される。活性物質は既にＴＰＵの作成に際し反応混合物に添加されるので、最終生成物における薬理活性物質の均質分配が、追加作業工程の必要なしに達成される。
【００２１】
たとえばヘパリンのような感受性の活性物質はポリマーの熱可塑処理につき必要とされる約１５０〜２１０℃の高温度にて一般に安定でない。驚くべきことに、本発明の方法によりこの種の活性物質は、熱可塑処理の後にもその活性が保持されるような程度までポリマーマトリックス中への結合により安定となることが示された。
【００２２】
ＴＰＵにおける抗血栓活性物質の添加は、この材料から作成された物品の血液適合性を向上させ、抗生物活性物質の添加は表面におけるコロニー形成の抑制に作用する。組み込まれた活性物質は時間の経過と共に部分的には医薬物品の表面に拡散するが、周囲の媒体（たとえば組織、血液または他の体液）に対し治療上有効濃度では放出されない。生理学的プロセスによりポリマーと包囲媒体との間の界面にて作用物質の分解が生じ、これは拡散過程により相殺される。従って、医薬物品の所望の表面保護も長時間にわたり実現されるよう、活性物質につき連続的な事後供給が行われる。
【００２３】
合成成分のモル比は、生成物の性質を調整しうるよう広範囲に変化させることができる。ポリオールと連鎖延長剤とのモル比は１：１〜１：１２とするのが好適である。ジイソシアネートとポリオールとのモル比は好ましくは１．２：１〜３０：１である。特に好ましくは２：１〜１２：１の比である。ＴＰＵを作成するには、合成成分を必要に応じ触媒、助剤および添加物質の存在下に、ＮＣＯ反応性基（特に低分子量ジオール／トリオール、アミンおよびポリオールのヒドロキシ基もしくはアミノ基）の合計に対するＮＣＯ基の当量比が０．９：１〜１．
２：１、好ましくは０．９８：１〜１．０５：１、特に好ましくは１．００５：１〜１．０１：１となるような量にて反応させることができる。
【００２４】
本発明によるポリウレタンは触媒なしに作成することもできるが、多くの場合は触媒の使用が示される。一般に、触媒は出発物質の全量に対し１００ｐｐｍまでの量にて使用される。適する本発明による触媒は従来技術から公知のかつ慣用のアミン、たとえばトリエチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピペラジン、２−（ジメチルアミノ−エトキシ）−エタノール、ジアザビシクロ−（２，２，２）−オクタンなど、並びに特に有機金属化合物、たとえばチタン酸エステル、鉄化合物、錫化合物、たとえば二酢酸錫、ジオクタン酸錫、ジラウリン酸錫または脂肪族カルボン酸の錫ジアルキル塩である。ジブチル錫ジアセテートおよびジブチル錫ジラウレートが好適であり、反応を触媒するには１〜１０ｐｐｍの量にて充分である。
【００２５】
ＴＰＵ−成分および触媒の他に、他の助剤および添加物も添加することができる。たとえば脂肪酸エステル、その金属石鹸、脂肪酸アミドおよび珪素化合物、固化防止剤、抑制剤、加水分解−、光−、熱−および着色−安定化剤、難燃剤、染料、顔料、無機もしくは有機充填材および強化剤が挙げられる。強化剤は特に繊維質強化物質、たとえば従来技術により作成しうると共にサイジングをも設けうる無機繊維が挙げられる。上記助剤および添加物質に関する詳細な説明は刊行物、たとえばＪ．Ｈ．サウンダース、Ｋ．Ｃ．フリッシ：「ハイポリマー」、第ＸＶＩ巻、ポリウレタン、第１および２部、インターサイエンス・パブリッシャース（１９６２もしくは１９６４）、Ｒ．ゲヒター、Ｈ．ミラー（編）：タッシェンブーフ・デル・クンストストッフーアディチブ、第３版、ハンサー・フェアラーク、ミュンヘン（１９８９）またはＤＥ−Ａ ２９ ０１ ７７４号が参照される。
【００２６】
熱可塑処理しうるポリウレタンエラストマーの合成は、いわゆるプレポリマー法にて段階的に行うのが好適である。プレポリマー法においては、ポリオールとジイソシアネートとからイソシアネート含有プレポリマーを形成させ、これを第２工程にて連鎖延長剤と反応させる。ＴＰＵは連続的または不連続的に作成することができる。最もよく知られた工業的製造方法はベルト法および押出法である。
【００２７】
本発明の方法で得られるＴＰＵはたとえば押出もしくは射出成形のような慣用方法に従い成形体、チューブもしくはフィルムまで加工することができる。これらはピンホールなしかつ可撓性であり、粘着せず、さらに慣用方法に従い問題なしに滅菌することができる。
【実施例】
【００２８】
実施例１
撹拌器と温度計と還流冷却器とを備えた６リットルのすり合わせジョイント付フラスコ(Planschliffkolben)に２８８０ｇ（１．３７３モル）の２０００ｇ／モルの平均分子量を有するポリテトラヒドロフランを装填し、１２０℃／１４ミリバールにて１時間にわたり乾燥させた。次いで、触媒としての０．１２ｇのジブチル錫ラウレートと１５２８．９ｇ（５．８２９モル）のＨ12ＭＤＩとを添加し、１２０℃にて８．５重量％のＮＣＯ基に達するまで撹拌した。このプレポリマーに先ず４８．８ｇ（全出発物質量に対し１．０重量％）のアセチルサリチル酸カルシウムを添加し、次いで連鎖延長剤として３９１．１ｇ（４．３４１モル）の１，４−ブタンジオールを撹拌混入した。約６０秒間の後、反応混合物を被覆鋼板に注ぎ、ここで数分間後に硬化した。１００℃にて１２時間にわたり温度調整して反応を完結させた。
【００２９】
反応したプレートを切断すると共に微粉砕した。細断粒状物を２軸ブラベンダー実験押出器にて押出すと共にストランド押出した。血液適合性試験のため円筒状粒子から内径３ｍｍのチューブを押出した。
【００３０】
実施例２
撹拌器と温度計と還流冷却器とを備えた６リットルのすり合わせジョイント付フラスコに２８８０ｇ（１．３７３モル）の２０００ｇ／モルの平均分子量を有するポリテトラヒドロフランを装填すると共に、１２０℃／１４ミリバールにて１時間にわたり乾燥させた。次いで、触媒としての０．１２ｇのジブチル錫ラウレートと１５２８．９ｇ（５．８２９モル）のＨ12ＭＤＩとを添加し、１２０℃にて８．５重量％のＮＣＯ基に達するまで撹拌した。このプレポリマーに次いで４．８ｇ（全出発物質量に対し０．１重量％）のＮ−メチル−２，６−ジメチ−３，５−ジ（メトキシカルボニル）−４−（４−トリフロオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンを添加し、次いで連鎖延長剤として３９１．１ｇ（４．３４１モル）の１，４−ブタンジオールを撹拌混入した。約６０秒間の後、反応混合物を被覆鋼板に注ぎ、ここで数分間後に硬化した。反応を完結させるため、１００℃にて１２時間にわたり温度調整した。
【００３１】
反応したプレートを切断すると共に粉砕した。細断粒状物を２軸ブラベンダー実験押出器で押出し、ストランド粒状化させた。血液適合性試験のため円筒状粒子から内径３ｍｍのチューブを押出した。
【００３２】
例３（比較）
撹拌器と温度計と還流冷却器とを備えた６リットルのすり合わせジョイント付フラスコに２８８０ｇ（１．３７３モル）の２０００ｇ／モルの平均分子量を有するポリテトラヒドロフランを装填し、１２０℃／１４ミリバールにて１時間にわたり乾燥させた。次いで、触媒としての０．１２ｇのジブチル錫ラウレートと１５２８．９ｇ（５．８２９モル）のＨ12ＭＤＩとを添加し、１２０℃にて８．
５重量％のＮＣＯ基に達するまで撹拌した。このプレポリマーに連鎖延長剤として３９１．１ｇ（４．３４１モル）の１，４−ブタンジオールを撹拌混入した。
約６０秒間の後、反応混合物を被覆鋼板に注ぎ、ここで数分間後に硬化した。反応を完結させるため１２時間にわたり１００℃に温度調整した。反応したプレートを切除すると共に粉砕した。
【００３３】
細断粒状物の１部を２軸ブラベンダー実験押出器で押出すと共に、ストランド粒状化させた。血液適合性試験につき円筒状粒子から内径３ｍｍのチューブを押出した。
【００３４】
例４（比較）
マスターバッチを作成するため、例３からの４７５．２ｇの細断粒状物をエタノールに懸濁させると共に、４．８ｇのＮ−メチル−２，６−ジメチル−３，５−ジ−（メトキシカルボニル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンを添加した。この懸濁物から回転蒸発器にてエタノールを除去すると共に、乾燥オーブンにて４０℃で減圧乾燥させた。
【００３５】
１重量％のマスターバッチを４３２０ｇの活性物質フリーの細断粒状物と混合すると共に、２軸ブラベンダー実験押出器で押出した。透明かつピンホールのない溶融物が得られ、これは水浴での冷却およびストランド粒状化の後に無色透明かつ非粘着性の円筒状粒子を与えた。血液適合性試験にため円筒状粒子から内径３ｍｍのチューブを押出した。
【００３６】
例５（比較）
マスターバッチを作成するため、例３からの４３２ｇの細断粒状物をエタノールに懸濁させると共に、４８ｇのアセチルサリチル酸カルシウムを添加した。懸濁物から回転蒸発器にてエタノールを除去し、４０℃にて乾燥オーブンで減圧乾燥させた。
【００３７】
１０重量％のマスターバッチを４３２０ｇの活性物質フリーの細断粒状物と混合し、２軸ブラベンダー実験押出器で押出した。透明なピンホールのない溶融物が得られ、これは水浴で冷却すると共にストランド粒状化の後に無色透明かつ粘着性のない円筒状粒子物を得た。血液適合性試験のため円筒状粒子から内径３ｍｍのチューブを押出した。
【００３８】
動的インビトロ血液適合性試験：
血液接触するポリマー表面のインビトロ血栓発生作用をキャラクタリゼーションするため、新たに採取したヒト全血液にクエン酸塩もしくはヒルジンを添加して凝血を抑制した。その後、試験すべき材料からのチューブに血液を満たすと共にチューブ端部を結合させ、チューブリングを所定時間にわたり一定回転数にて回転する垂直ドラムに緊張させた。
【００３９】
血液適合性を判定するため、一連の凝血の異なる段階からの種々の凝血因子を血小板、並びに赤血球および白血球から決定すると共に次の尺度一点数システムに従い評価した：血小板活性化０〜１０点、血漿凝結０〜３０点、血液分解０〜１０点、蛋白質分解０〜１０点。最高６０点を得ることができた。得られた点数が小さいほど、血液適合性は良好である。これら試験の結果を表Ｉに示す。
【００４０】
【表Ｉ】
2008049170.tif 000003