(57)【要約】      （修正有）【課題】皮膚の光老化改善剤を提供し、さらに皮膚のシワ・たるみ等の光老化症状を改善する効果に優れた皮膚外用剤の提供。【解決手段】グリコサミノグリカン関連物質を配合してなる、当該プロテオグリカン関連物質がプロテオグリカンの糖鎖を構成する物質および／またはその誘導体であり、Ｄ−グルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｄ−キシロースおよびコンドロイチン硫酸ナトリウムから選ばれる１種または２種以上である光老化改善用皮膚外用剤を提供することにより、皮膚のシワ・たるみ等の光老化症状を改善する効果に優れた皮膚外用剤の提供を可能とした。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロテオグリカン関連物質を主成分とすることを特徴とする皮膚光老化改善剤。
【請求項２】
プロテオグリカン関連物質がプロテオグリカンの糖鎖を構成する物質および／またはその誘導体であり、Ｄ−グルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｄ−キシロース、およびコンドロイチン硫酸ナトリウムから選ばれる1種または2種以上であることを特徴とする請求項１記載の皮膚光老化改善剤。
【請求項３】
プロテオグリカン関連物質の作用がデコリン増加促進および／またはデコラント増加抑制であることを特徴とする請求項１乃至請求項２に記載の皮膚光老化改善剤。
【請求項４】
請求項１乃至請求項３に記載の皮膚光老化改善剤を配合することを特徴とする皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚光老化改善剤およびそれを含有する皮膚外用剤に関し、更に詳しくは、紫外線暴露により生じる皮膚のシワ・たるみ等の光老化症状を改善する効果に優れた皮膚光老化改善剤およびそれを含有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
顔面や首等のシワ、たるみ等は典型的な皮膚老化の特徴であり、美容上の観点から、その予防や改善には関心が寄せられている。
【０００３】
それらのシワ、たるみ等の形成は「加齢」が主な原因とされてきたが、シワ、たるみ等の皮膚老化兆候は、非露出部皮膚よりも顔面や首等の露出部において顕著に現れ、近年、紫外線に対する長期暴露による「光老化」が増強因子として注目を集めている。
【０００４】
顔面や首等の露光部においてシワ、たるみ等の症状が顕著に現れる光老化皮膚では、表皮の肥厚やコラーゲンやエラスチンの変性・崩壊が特徴的な変化として知られている。
【０００５】
従来、皮膚光老化症状の予防策としては、表皮ターンオーバーの促進剤、コラーゲンやエラスチンの産生促進剤や変性抑制剤などが開発されている。しかし、シワやたるみ等の光老化症状を予防または改善する効果が十分であるとは言えなかった。
【０００６】
また、生成したシワ、たるみを軽減する作用が知られている成分としては、レチノイン酸やグリコール酸に代表されるα-ヒドロキシ酸等（特許文献１及び特許文献２参照）がある。しかし、どちらの成分においても、腫れを伴う炎症等を起こす等安全性に問題があり、長期使用に耐え得るものではなかった。
【０００７】
一方、コラーゲンやエラスチンと並んで細胞外マトリックスを構成しているプロテオグリカンの一つに、デコリンがある。
【０００８】
デコリンは、分子量約４０から５０ｋDaのコアタンパク質に１本のコンドロイチン硫酸あるいはデルマタン硫酸からなるグリコサミノグリカン鎖が共有結合してできた全体の分子量が約１００ｋDaの複合生体高分子である。デコリンは、皮膚では真皮に存在し、そのコアタンパク質を介して他の細胞外マトリックス成分であるコラーゲン等と相互作用し、コラーゲンのフィブリル形成制御や線維径の制御に関わることが報告されている。
【０００９】
デコリンは加齢によりデコラントと呼ばれる成分に変化することが知られている（非特許文献１参照）が、デコラントはデコリンに比べてコラーゲンへの親和能が低く、そのためコラーゲンのフィブリル形成制御や線維径の制御における作用も低減していることが予測される。
【００１０】
しかし、デコリンおよび／またはデコラントの量変化による皮膚のシワ、たるみ等の変化に関しては、これまであまり研究されてこなかった。
【特許文献１】特表２００１−５２０６５２号公報
【特許文献２】特開平１１−７１２２９号公報
【非特許文献１】J.Biol. Chem., 278, 17566-17572, 2003.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、このような問題点を解決するために光老化におけるデコリンおよび／またはデコラント量の変化に着目してなされたもので、光老化によって生じる皮膚のシワ、たるみ等を改善する皮膚外用剤の提供を課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者等は、先ず、光老化皮膚モデルにおけるデコリンの増加は、紫外線照射により生じたコラーゲンを始めとする皮膚の損傷修復を促進するためであることが予測され、デコリンについては紫外線照射による増加を促すことが光老化皮膚の改善方法であると考えた。
【００１３】
一方、光老化皮膚モデルにおけるデコラントの増加は、紫外線照射により生じたデコリンの崩壊によるものと予測され、デコラントはデコリンの本来有するコラーゲンのフィブリル形成制御や線維径の制御における作用が低減した物質であると考えられるため、デコラントについては紫外線照射による増加を抑制することが光老化皮膚の改善方法であると考えた。
【００１４】
そして、前記の課題を解決するために上記想定に基づき鋭意研究を行い、皮膚に紫外線を照射することにより光老化皮膚モデルを作成したところ、シワが発生したが、その真皮成分を解析した結果、光老化皮膚モデルでは紫外線照射を行わなかったコントロール皮膚に比べて、デコリンおよび／またはデコラント量が多いことを確認し、このデコリンおよび／またはデコラント量の変化が、皮膚のシワ・たるみ等を特徴とする皮膚の光老化形成の原因になっていることに着目し、さらにデコリン量の増加を促進および／またはデコラント量の増加を抑制する物質を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明は、光老化によるデコリンの増加を促進するデコリン増加促進剤およびデコラントの増加を抑制するデコラント増加抑制剤であるＤ−グルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｄ−キシロース、およびコンドロイチン硫酸ナトリウムのプロテオグリカン関連物質から選ばれる１種または２種以上を含有させたことを特徴とする。
【００１６】
また、本発明は、Ｄ−グルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｄ−キシロース、およびコンドロイチン硫酸ナトリウムのプロテオグリカン関連物質から選ばれる１種または２種以上を含有させたデコリン産生促進および／またはデコラント増加抑制剤を配合して成る皮膚外用剤である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の皮膚光老化改善剤は、安全性が高く、かつシワ改善作用に優れる。また、本発明
の皮膚光老化改善剤を配合してなる皮膚外用剤は、皮膚のシワを改善する効果に優れると共に、皮膚に対して弊害なく安全に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
プロテオグリカンであるデコリンはコアタンパク質にグリコサミノグリカンが結合して成るが、本発明に用いるＤ−グルコサミン塩酸塩は、一般式（Ｉ）で表わされ、グリコサミノグリカンを構成するアミノ糖に属する。
【００１９】
【化１】
2008195629.tif 000002
【００２０】
本発明に用いるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンは、一般式（ＩＩ）で表わされ、グリコサミノグリカンを構成するアミノ糖に属する。
【００２１】
【化２】
2008195629.tif 000003
【００２２】
また、本発明に用いるＤ−キシロースは、一般式（ＩＩＩ）で表わされ、プロテオグリカンにおいてコアタンパク質とグリコサミノグリカンの結合領域を構成する単糖で、Ｄ−キシロースのコアタンパク質への結合がプロテオグリカンにおけるグリコサミノグリカン結合の開始反応である。
【００２３】
【化３】
2008195629.tif 000004
【００２４】
また、本発明に用いるコンドロイチン硫酸ナトリウムは、一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）等で表わされ、生体内ではコンドロイチン硫酸の形でプロテオグリカンの１種であるデコリンのグリコサミノグリカンとして機能している。
【００２５】
【化４】
2008195629.tif 000005
【００２６】
【化５】
2008195629.tif 000006
【００２７】
本発明の皮膚光老化改善剤の剤型は特に限定はなく、皮膚外用剤では、例えばローション類、乳液類、クリーム類、パック類、軟膏類等の剤型にすることが可能である。
【００２８】
また、本発明の皮膚外用剤を化粧料として使用する場合、その化粧料の種類としては、清浄用化粧品、基礎化粧品、頭髪化粧品、メークアップ化粧品、石鹸類、洗顔料類等が例示される。
【００２９】
本発明の皮膚外用剤には、ビタミン類、植物抽出液、抗炎症剤、細胞不活剤等の有効成分や色素、防腐剤、界面活性剤、香料、顔料等を適宜配合することができる。
【００３０】
本発明の皮膚外用剤の基剤としては、これら外用剤の形態に応じた基剤、例えば、通常の皮膚外用剤に用いられる水性成分、粉体、界面活性剤、油剤、保湿剤、低級アルコールや多価アルコール等のアルコール類、ｐＨ調整剤、防腐剤、色素、酸化防止剤、紫外線吸収剤、増粘剤、香料、美容成分等を必要に応じて配合することができる。
【実施例】
【００３１】
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
【００３２】
次に本発明の皮膚光老化改善剤のデコリン増加促進作用試験およびデコラント増加抑制作用試験、シワ改善作用試験の結果について述べる。
【００３３】
〔デコリン増加促進とデコラント増加抑制およびシワ改善作用試験〕
へアレスマウス（Hos: HR-1, 三協ラボサービス社）背部に０．３mW/cm2のUVBを週３回、１分×４回、２分×６回、３分×６回、４分×９回、５分×５回で、計１０週間、総UVB照射量が１．７１Jとなるように照射を行って、光老化モデルマウスを作成した。その後週３回の頻度で計８週間、表１に示す試料乳液をそれぞれ１００μLずつヘアレスマウス背部に塗布した。８週間後、SILFLO（アミックグループ社）にてヘアレスマウス背部皮膚形状のシリコンゴムレプリカを作成し、シワ改善作用測定に用いた。シリコンゴムレプリカの解析をシワ解析装置（加賀ハイテック社）により行い、シワ面積率を算出した。実施例１〜５の乳液については、比較例１のコントロール乳液を塗布したマウスのシワ面積率を１００％とした場合のシワ面積率を算出し、シワ改善作用の評価を行った。また、シリコンゴムレプリカ作成後のヘアレスマウス背部皮膚を摘出して皮膚タンパク質の抽出を行い、デコリン増加促進およびデコラント増加抑制作用測定に用いた。デコリン増加促進およびデコラント増加抑制作用は、抽出した皮膚タンパク質サンプルをデコリンおよびデコラントについてウェスタン・ブロッティングに供し、実施例１〜５の乳液については、比較例１のコントロール乳液を塗布したマウス皮膚タンパク質サンプルから得られたデコリンおよびデコラントのバンド強度を１００％とした場合のデコリンおよびデコラントバンド強度を算出し、、デコリン増加促進作用およびデコラント増加抑制作用の評価を行った。結果を表２に示す。
【００３４】
【表１】
2008195629.tif 000007
【００３５】
【表２】
2008195629.tif 000008
【００３６】
実施例２〜４ではデコリン増加促進作用が、実施例１〜３ではデコラント増加抑制作用が認められ、いずれもUVB照射により増加したシワ面積率の減少作用を示した。また、実施例５では本発明の皮膚光老化改善剤を併用する例を示したが、Ｄ−キシロースおよびコンドロイチン硫酸ナトリウムをそれぞれ単体で試みた実施例３および４に比べて高いシワ面積率の減少作用が見られた。これは、本発明の皮膚光老化改善剤を併用することにより、相乗的に効果が向上することを示唆している。また、塗布期間中皮膚の異常を示したヘアレスマウスはなく、安全性も確認された。
【００３７】
〔ヒト光老化改善作用試験〕
ヒト光老化部位として、目尻のシワが目立つ健常人男女パネラーの顔面に、２ヶ月間１日２回、表３に示す実施例６および比較例２のクリームを塗布する試験を各群７名のパネラーで行った。塗布試験開始前と塗布試験終了後にSILFLO（アミックグループ社）にて目尻皮膚形状のシリコンゴムレプリカを作成し、シワ改善作用測定に用いた。シリコンゴムレプリカの解析をシワ解析装置（加賀ハイテック社）により行い、シワ面積率と総シワ平均深さを算出したシワ面積率及びシワ改善率について、塗布試験開始前をそれぞれ１００％として試験終了時の値を算出し、シワ改善作用の評価を行った。結果を表４に示す。
【００３８】
【表３】
2008195629.tif 000009
【００３９】
【表４】
2008195629.tif 000010
【００４０】
表４から明らかなように、本発明の皮膚光老化改善剤に代表的な光老化部位である顔面目尻のシワ改善作用が認められた。試験期間中、皮膚の異常を訴えた被験者はいなかった。
【００４１】
以下に本発明の皮膚光老化改善剤の処方例を示す。なお本発明は以下に示す処方例により制限されるものではない。本実施例における部は重量部を示す。
【００４２】
〔皮膚外用剤の処方例〕
（１）皮膚光老化改善用クリーム（重量％）
a）  ミツロウ ２．０
b）  ステアリルアルコール ５．０
c）  ステアリン酸 ８．０
d）  スクワラン １０．０
e）  自己乳化型グリセリルモノステアレート ３．０
f）  ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０E.O.） １．０
g）  D−キシロース ２．０
h）  １,３−ブチレングリコール ５．０
i）  水酸化カリウム ０．３
j）  防腐剤・酸化防止剤 適量
k）  精製水 残部
（製法）
a）〜f）までを加熱溶解し、８０℃に保つ。g）からk）までを加熱溶解して８０℃に保ち、a）〜f）に加えて乳化し、撹拌しながら４０℃まで冷却する。
【００４３】
〔皮膚外用剤の処方例〕
（２）皮膚光老化改善用乳液（重量％）
a）  ミツロウ ０．５００
b）  ワセリン ２．０００
c）  スクワラン ８．０００
d）  ソルビタンセスキオレイエート ０．８００
e）  ポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０E.O.） １．２００
f）  N−アセチルD−グルコサミン ２．０００
g）  １,３―ブチレングリコール ７．０００
h）  カルボキシビニルポリマー ０．２００
i）  水酸化カリウム ０．１００
j）  精製水 残部
k）  防腐剤・酸化防止剤 適量
l）  エタノール ７．０００
（製法）
a）〜e）までを加熱溶解し、８０℃に保つ。f）からk）までを加熱溶解して８０℃に保ち、a）〜e）に加えて乳化し、撹拌しながら５０℃まで冷却する。５０℃でl）を添加し、撹拌しながら４０℃まで冷却する。
【００４４】
〔皮膚外用剤の処方例〕
（３）皮膚光老化改善用パック（重量％）
a）  D−グルコサミン塩酸塩 １．０
b）  酢酸ビニル樹脂エマルジョン １５．０
c）  ポリビニルアルコール １０．０
d）  オリーブ油 ３．０
e）  グリセリン ５．０
f）  酸化チタン ８．０
g）  カオリン ７．０
h）  エタノール ８．０
i）  香料 適量
j）  防腐剤・酸化防止剤 適量
k）  精製水 残部
（製法）
a）からk）までを混合し、よく撹拌して分散させ均一にする。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明は、皮膚光老化改善作用に優れ、しかも優れた安全性をも有するため、皮膚外用剤や化粧料に広く応用が期待できる。