(57)【要約】      （修正有）【課題】カテコール−Ｏ−メチル−トランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）特異的阻害剤であるエンタカポンの工業的に効率の良い合成法を提供する。【解決手段】強塩基性物質存在下における、Ｎ，Ｎ−ジエチル−シアノ−アセトアミドと式（ＩＶ）の化合物との縮合による、式（Ｖ）の化合物の調製、エンタカポンを得るための式（Ｖ）の化合物の脱アルキル化、及び多形Ａへのその結晶化、を含む、エンタカポン、特に多形Ａのエンタカポンの製造方法。2008222703.tif 0000142008222703.tif 000015【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
2008222703.tif 000011
で示される化合物、すなわち、Ｎ，Ｎ−ジエチル−シアノ−アセトアミドと、
式（ＩＶ）： 
【化２】
2008222703.tif 000012
（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
で示される化合物を、強塩基性物質存在下で反応させることを含む、
式（Ｖ）：
【化３】
2008222703.tif 000013
（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
で示されるＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−アルコキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル−）−アクリルアミドの製造方法。
【請求項２】
強塩基性物質が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド、及びアルミニウムイソプロポキシドから選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
反応が約−１０〜７０℃の範囲の温度で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
反応が、Ｃ１−Ｃ６アルカノール、双極性非プロトン性溶媒、エーテル、場合により部分的にもしくは完全にアルキル化されているグリコール、塩素化溶媒、ニトリルから選択される溶媒又は該溶媒の混合物又はそれらと水との混合物中で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び、それらと水との混合物から選択される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＶ）の化合物に対する塩基性物質のモル比が約１〜１０の範囲である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
エンタカポンを得るために式（Ｖ）の化合物の脱アルキル化をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項９】
脱アルキル化が三塩化アルミニウム及びトリエチルアミンとの反応により行われる、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）の化合物に対するトリエチルアミンのモル比が約１〜５の範囲である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
メチル−エチル−ケトン（２−ブタノン）からのエンタカポンの結晶化を含む、実質的に純粋な結晶形態にある多形Ａのエンタカポンの単離方法。
【請求項１２】
２−ブタノン中でエンタカポンを溶解する工程と、
ａ）沈殿物を得るために約３０〜４０℃に急冷し、次いで、約６０℃に加熱し；約６０℃で約１時間撹拌し；次いで、徐冷して、得られる固体を回収する工程；又は
ｂ）約６０℃まで冷却し、種結晶を撒き、約６０℃で約１時間撹拌し、次いで、徐冷して、得られる固体を回収する工程；
のいずれかを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
実質的に純粋な結晶形態にある多形Ａのエンタカポンを得るために、メチル−エチル−ケトン（２−ブタノン）からのエンタカポンの結晶化をさらに含む、請求項８記載の方法。
【請求項１４】
前記工程が請求項１２に従って行われる、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エンタカポン、特に多形Ａのエンタカポンの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エンタカポン、すなわち、式（Ｉ）：
【０００３】
【化４】
2008222703.tif 000002
で示される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−アクリルアミドは、筋肉制御における有効性を増大させるために、パーキンソン病の処置においてレボドパ／カルビドパと組み合わせて使用される、カテコール−Ｏ−メチル−トランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）特異的阻害剤である。
【０００４】
米国特許第５，４４６，１９４号は、乾燥エタノール中の触媒量のピペリジンアセタートの存在下で、式（ＩＩ）の３，４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドと式（ＩＩＩ）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノ−シアノ−アセトアミドとの縮合を含む、以下のスキーム１に従うエンタカポンの製造方法を開示している。
【０００５】
【化５】
2008222703.tif 000003
【０００６】
式（ＩＩ）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドは、酢酸中の臭化水素酸による脱メチル化により５−ニトロバニリンから調製される。エンタカポンは、米国特許第５，１３５，９５０号から公知である、立体化学（Ｅ）を示す結晶形態Ａとして市販されている。
【０００７】
国際公開公報第２００５／０６３６９３号によれば、米国特許第５，４４６，１９４号に開示されている調製は約８０〜１００時間という非常に長い反応時間となり、反応は完了まで至らず、収率もあまりよくない。さらに、式（ＩＩ）の中間体及び最終生成物の両方が、空気に曝されると酸化を受けるというカテコール誘導体の高い不安定性のため、反復精製を必要とする。中間体（ＩＩ）は、特に、特定の保存条件、すなわち、暗室中、１５℃の温度という条件を必要とする。
【０００８】
国際公開公報第２００５／０６３６９３号は、以下のスキーム２に示されるエンタカポンへの新規な代替的合成方法を開示している。
【０００９】
【化６】
2008222703.tif 000004
式中、Ｒはメチル又はエチルである。
【００１０】
この合成経路は、「弱酸性触媒（mild acid catalyst）」（文字どおり）の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とを反応させる工程を含み、発明者らによれば、この経路により、壊れやすい式（ＩＶ）及び（Ｖ）の中間体へはあまり進まない条件下での操作が可能となる。同じ参考文献は、中間体（Ｖ）が弱酸性又は塩基性条件下でさえも非常に加水分解を受けやすいことをも報告している。
【００１１】
しかしながら、この合成方法も、工業規模での適用を制限するか又は困難にする欠点を有する。式（ＩＶ）及び（Ｖ）のニトロフェノール化合物及びエンタカポン自体は実際、非常に安定性が低く、１０５〜１１０℃で長時間の反応混合物の還流は、顕著な量のピッチの形成を伴い、このことにより、単離生成物の収量は減少し、粗化合物の精製が必要となる。
【００１２】
先行技術のさらなる欠点は、結晶形態Ａのエンタカポンの調製条件である。米国特許第５，１３５，９５０号によれば、結晶形態Ａは、熱溶解と、その後の、強無機酸（例えば、臭化水素酸）の存在下での、有機酸（例えば、酢酸）からの生成物の結晶化により得られる。このような条件は最終生成物エンタカポンを部分的に分解するという欠点を有する。さらに、生成物は、有機酸及び無機酸を含む混合物から乾燥されるが、このことは、高沸点溶媒を除去するために長時間が必要であること及び乾燥装置の腐食等の工業的問題を伴う。
【００１３】
国際公開公報第２００６／０６４２９６号は、相当量の酢酸存在下でアセトンからの結晶化を行うことにより、この問題を部分的に解決している。しかしながら、高沸点有機酸存在下での最終生成物の精製という問題は未だ解決されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、高い収量をもたらし、低コストの出発物質を使用し、環境への影響が低い溶媒を使用する、工業的に適用可能な方法への必要性は存在する。さらに、特に反応温度に関する限り、式（ＩＶ）の中間体の式（Ｖ）の中間体への変換反応は、より穏やかな条件下で行うべきである。最終的に、最終生成物の結晶化の条件は、強酸、高沸点有機酸及び高温の使用を避けるべきである。
【００１５】
工業規模に適した条件下での、本明細書において規定される式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との縮合と、結晶形態Ａのエンタカポンの形成との両方を包含する、エンタカポン調製のための合成方法が今回驚くべきことに見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化８】
2008222703.tif 000005
で示される化合物、すなわち、Ｎ，Ｎ−ジエチル−シアノ−アセトアミドと
式（ＩＶ）： 
【化９】
2008222703.tif 000006
（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
【００１８】
で示される化合物を、強塩基性物質存在下で反応させることを含む、
【００１９】
式（Ｖ）：
【化７】
2008222703.tif 000007
（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
で示されるＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−アルコキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル−）−アクリルアミドの製造方法である。
【００２０】
Ｃ１−Ｃ６アルキル基は直鎖状又は分枝鎖状であることができ、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、特に、メチル、エチル、プロピル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり、好ましくは、メチル又はエチルである。
【００２１】
強塩基性物質の例は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウム；アルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルコキシド、例えば、ナトリウム、カリウム及びマグネシウムのメトキシド、エトキシド、イソプロポキシド及びｔｅｒｔ−ブトキシド；並びに、アルミニウムイソプロポキシドであり、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びナトリウムメトキシドであり、特に水酸化ナトリウムである。
【００２２】
縮合を実施するための強塩基性物質の使用は、先行技術における公知のことに反して、式（ＩＶ）の中間体及び式（Ｖ）の化合物の両方が強塩基性条件下でさえも安定であるという点において、特に驚くべきことである。
【００２３】
さらに、式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物の縮合を実施するための強塩基の使用は、約−１０〜７０℃、好ましくは、約１５〜４５℃の範囲の温度での操作を可能にすることが見出された。このような条件下で行われる反応は、不安定な中間体（熱不安定性）を含む反応混合物の長時間の高温での加熱と、したがって、それらの分解とを回避する。
【００２４】
反応は、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルカノール、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノールもしくはｎ−ブタノール；双極性非プロトン性溶媒、好ましくは、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、もしくはＮ−メチル−ピロリドン；エーテル、好ましくは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン；場合により、部分的に又は完全にアルキル化されているグリコール、好ましくは、エチレングリコール、エチレングリコールモノ及びジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノ及びジメチルエーテルもしくは１−メトキシ−２−プロパノール；塩素化系溶媒、好ましくは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼン；ニトリル、好ましくは、アセトニトリル、から選択される溶媒；又は該溶媒の混合物又はそれらと水との混合物；特に、該溶媒のうちの２種類もしくは３種類の混合物、又は水と該溶媒のうちの１〜３種類の溶媒との混合物中で行うことができる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール及びイソプロパノール、並びにそれらと水との混合物である。
【００２５】
式（ＩＶ）の化合物に対する塩基性物質のモル比は、約１〜１０の範囲、好ましくは約１〜２の範囲、より好ましくは約１．５であることができる。
【００２６】
得られる式（Ｖ）の化合物は、脱アルキル化により、式（Ｉ）：
【００２７】
【化１０】
2008222703.tif 000008
のエンタカポンに変換することができる。
【００２８】
式（Ｖ）の化合物におけるフェノール官能基は、公知の方法に従って、好ましくは、三塩化アルミニウム及びトリアルキルアミンとの反応により脱アルキル化することができる。
【００２９】
好ましいトリアルキルアミンの例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンであり、特に好ましいのは、トリエチルアミンである。
【００３０】
反応は、例えば、有機塩素化溶媒、好ましくは、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン；芳香族溶媒、好ましくは、トルエン又はキシレン；脂肪族溶媒、好ましくは、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン又は石油エーテル中で、好ましくは塩素化溶媒又は芳香族溶媒中で、より好ましくは、ジクロロメタン又はトルエン中で行うことができる。
【００３１】
式（Ｖ）の化合物に対するトリアルキルアミン、特にトリエチルアミンのモル比は、約１〜５、好ましくは、約２．５〜３．５の範囲であることができる。
【００３２】
反応は、三塩化アルミニウムに対する中間体（Ｖ）のモル比が、約１〜５、好ましくは、約１〜１．５の範囲、より好ましくは約１．２のモル比で行うことができる。
【００３３】
反応は、およそ０℃から溶媒の還流温度までの範囲で、好ましくは、約３５℃から還流温度で行うことができる。
【００３４】
例えば、上記のようにして得られる生成物エンタカポンは、有機酸又は無機酸の非存在下で、溶媒からの結晶化により、実質的に純粋な結晶形態である多形Ａとして回収することができる。
【００３５】
したがって、本発明は、メチル−エチル−ケトン（２−ブタノン）からのエンタカポンの結晶化を含む、実質的に純粋な結晶形態である多形Ａとしてのエンタカポンの単離方法をも提供する。
【００３６】
本明細書において使用する場合、用語「実質的に純粋な結晶形態である多形Ａ」とは、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−アクリルアミドの多形Ａは、最大で２．５％、好ましくは１．５％未満のその他の多形又は異性体（Ｚ）を含むことを意味する。
【００３７】
好ましい特徴によれば、本発明の方法は、
２−ブタノン中でエンタカポンを溶解する工程と、
ａ）沈殿物を得るために約３０〜４０℃に急冷し、次いで、約６０℃に加熱し；約６０℃で約１時間撹拌し；次いで、徐冷して、得られる固体を回収する工程；又は
ｂ）約６０℃まで冷却し、種結晶を撒き、約６０℃で約１時間撹拌し、次いで、徐冷して、得られる固体を回収する工程
のいずれかを含む。
【００３８】
溶解は、好ましくは、還流温度で加熱することにより行われる。
【００３９】
本明細書において、急冷及び徐冷という用語は、当技術分野における一般的な技術の実施に従って意味されるものであって、例えば、徐冷は約３〜４時間又はそれ以上行われ得る。
【００４０】
得られる固体は、濾過又は遠心分離等の公知技術のうちの一つ、好ましくは濾過とその後の減圧乾燥により回収することができる。
【００４１】
得られる生成物は、９５％以上の高い純度のレベルを有する。得られるエンタカポンの純度は、好ましくは、９９．５％より高く、より好ましくは、９９．８％以上であり、全不純物（Ｚ異性体を含む）は０．１％より低い。
【００４２】
冷却速度は、約２５〜３００μｍの範囲で体積平均（ｄ［４，３］）（mean (d[4,3]) volume）を有する、様々な粒径のエンタカポンを提供するように調整することができる。さらに、粒径は、公知のミル工程、微粉化工程及び微粉砕工程により適切に変えることができる。
【００４３】
以下の実施例により本発明を説明する。
【００４４】
実施例１：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−アクリルアミド；（Ｖ）の調製
メタノール（０．５Ｌ）中の３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデド（１００ｇ，０．５０７ｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下、室温にて、メタノール（０．５Ｌ）中のＮ，Ｎ−ジエチルアミノ−シアノ−アセトアミド（１４２ｇ，１．０１ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム溶液（３０．４ｇ，０．７６１ｍｏｌ）に添加する。得られる混合物を機械的に撹拌しながら１６時間反応させる。反応完了後、２０％塩酸溶液（０．５Ｌ）を混合物中に滴下し、室温まで自然に冷却するまでこれを放置する。得られる生成物を、水で洗浄しながら（０．１Ｌで３回）濾過し、次いで、空気中で乾燥させる。生成物１５５ｇが得られる。収率：９５％。
【００４５】
【表１】
2008222703.tif 000009
【００４６】
実施例２：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−アクリルアミド（エンタカポン）；（Ｉ）の調製
窒素雰囲気下で丸底フラスコに、ジクロロメタン（０．６５Ｌ）及びトリエチルアミン（１２８ｇ，１．２６ｍｏｌ）中に溶解させたＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−アクリルアミド（１３４ｇ，０．４２１ｍｏｌ）を入れる。溶液を０〜５℃に冷却し、三塩化アルミニウム（６７．４ｇ，０．５０５ｍｏｌ）を数回に分けて添加する。その後、混合物を、変換が完了するまで、３〜４時間還流させる。反応混合物を０〜５℃に冷却し、２０％塩酸溶液（０．５Ｌ）を混合物に滴下し、これを撹拌しながら室温で３０分間放置する。得られる固体を、水で洗浄しながら（０．１Ｌ×３）濾過し、減圧下、５０℃にて固定乾燥器で乾燥させる。１２６ｇが得られる。収率：９８％。
【００４７】
【表２】
2008222703.tif 000010
【００４８】
実施例３：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−アクリルアミド（エンタカポン）の精製
２−ブタノン（１．２６Ｌ）中のＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−アクリルアミド（２１０ｇ）を窒素雰囲気下で丸底フラスコ中に入れ、完全に溶解するように混合物を還流させる。溶液を３５〜４０℃に冷却して生成物を沈殿させ、次いで、６０℃で再び、約１時間加熱する。混合物を室温で約５時間冷却し、次いで、０〜５℃に冷却してこの温度で約１時間維持し、次いで、０〜５℃に冷却した２−ブタノンで洗浄しながら濾過する（２×０．１５Ｌ）。生成物を固定乾燥機で減圧下、５０℃で乾燥させる。１９０ｇが得られる。収率：９０％。生成物を、米国特許第５，１３５，９５０号に記載される手法に従い分析したところ、この生成物は、約２１０μｍの平均（ｄ［４，３］）を有し、該文献中に記載される（Ｅ）立体化学の多形（Ａ）と実質的に同一の物理学的特性を示した。
【外国語明細書】
1. Title of the Invention
2008222703.tif 000016
2. Detailed Description of the Invention
2008222703.tif 000017
2008222703.tif 000018
2008222703.tif 000019
2008222703.tif 000020
2008222703.tif 000021
2008222703.tif 000022
2008222703.tif 000023
2008222703.tif 000024
2008222703.tif 000025
1. Claims
2008222703.tif 000026
2008222703.tif 000027
1. Abstract
2008222703.tif 000028
2. Representative Drawing
None