(57)【要約】      （修正有）【課題】優れたタキキニン受容体拮抗活性を有するチオモルホリン化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供する。【解決手段】一般式〔Ｉ〕2008239618.tif 000038で示されるチオモルホリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物が、炎症、アレルギー疾患、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、中枢神経系疾患、消化器疾患、悪心、嘔吐、排尿異常、循環器疾患及び免疫異常から選ばれる疾患の予防・治療剤として有効である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式〔Ｉ〕
【化１】
2008239618.tif 000035
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。
Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基を表す。
ｎは１または２の整数を表す。）
で示されるチオモルホリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２】
環Ａが、式：
【化２】
2008239618.tif 000036
で示されるベンゼン環であり、Ａ１がアルキル基を表し、Ａ２がハロゲン原子を表し、環Ｂが、式：
【化３】
2008239618.tif 000037
で示されるベンゼン環であり、Ｂ１がトリハロゲノアルキル基を表し、Ｂ２がトリハロゲノアルキル基を表し、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２がアルキル基を表し、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、同一または異なって、水素原子もしくはアルキル基である請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項３】
以下の（ａ）〜（ｇ）の中から選ばれる化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
（ａ）１，１−ジオキソ−４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｂ）１，１−ジオキソ−４−（Ｒ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｃ）１，１−ジオキソ−４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｄ）１，１−ジオキソ−４−（Ｒ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｅ）１，１−ジオキソ−４−（Ｓ）−〔１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）メチル−Ｎ−メチル｝−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｆ）１，１−ジオキソ−４−（Ｒ）−〔１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）メチル−Ｎ−メチル｝−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリンおよび
（ｇ）４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕−１−オキソチオモルホリン。
【請求項４】
タキキニン受容体拮抗剤である請求項１〜３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
炎症、アレルギー性疾患、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、中枢神経系疾患、消化器疾患、悪心、嘔吐、排尿異常、循環器疾患及び免疫異常から選ばれる疾患の予防・治療剤である請求項１〜３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
疾患が、排尿異常である請求項５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗活性を有する新規チオモルホリン化合物を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（以下、ＳＰ）、ニューロキニンＡ、ニューロキニンＢが知られており、これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、ニューロキニン３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でももっとも歴史が長く詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。
【０００３】
ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気道疾患、精神病、うつ病、不安、嘔吐など）に関与していると考えられており、またＳＰはアルツハイマー型痴呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）（非特許文献１）、ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）（非特許文献２）〕。
【０００４】
現在、タキキニン受容体拮抗活性を有する化合物として、特許文献１には、
【０００５】
【化１】
2008239618.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１は、水素又はフルオロである）
で示される化合物、及びその薬理的に許容されうる酸付加塩が記載されている。
【０００７】
また、特許文献２には、
【０００８】
【化２】
2008239618.tif 000003
【０００９】
［式中、Ｒはハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を表す；
Ｒ１はＣ１−４アルキル基を表す；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキル基を表す；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキル基を表す；
Ｒ４はトリフルオロメチル基を表す；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル基またはＣ（Ｏ）Ｒ６を表す；
Ｒ６はＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）２を表す；
ｍは０または１から３の整数である；
ｎは１から３の整数である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和化合物、特許文献３には、
【００１０】
【化３】
2008239618.tif 000004
【００１１】
［式中：
ＲはハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ２はＲ３と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを示し；
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−６アルケニルであるか；またはＲ１とＲ３はそれらが各々結合する窒素および炭素原子と一緒になって５ないし６員の複素環基を示し；
Ｒ４はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素であって、Ｒ６はＮＲ７Ｒ８であるか、またはＲ５はＮＲ８Ｒ９であって、Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ７とＲ８はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素含有の飽和した５ないし７員の複素環基を示し；
Ｒ８は水素、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、酸素、硫黄および窒素から選択される１ないし３個のヘテロ原子含有の飽和した５ないし７員の複素環基（Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、酸素、硫黄および窒素から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基（Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）であるか、またはＲ８は１ないし３個の窒素原子含有の６員のヘテロアリール基（Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）であるか；またはＲ８はフッ素、フェニル（Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい）、＝Ｏ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される１または２個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９とＲ８はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄および窒素から選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される１または２個の基により置換されていてもよい５ないし７員の複素環基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル基であり；
Ｘは窒素原子であって、ＹはＣＨであるか、またはＸはＣＨであって、Ｙは窒素であり；
ｍは０または１ないし３の整数であり；
ｎは１ないし３の整数であり；
ｐは０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および溶媒和物が記載されている。
【００１２】
さらに、特許文献４には、
【００１３】
【化４】
2008239618.tif 000005
【００１４】
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ１は置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基、または式：
【００１５】
【化５】
2008239618.tif 000006
【００１６】
で示される基であり、
Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって、水素原子、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルホニル基、置換基を有していてもよいアルキル基もしくはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよく、さらに当該複素環式基に含まれる窒素原子は酸化されていてもよいか、あるいは互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに、ピペリジノ基、アザシクロへプチル基、ピロリジノ基、イミダソリジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、チアゾリジル基、モルホリノ基、トリアゾリル基、テトラゾリル基およびプリニル基から選ばれる複素環式基を形成していることを表し、当該複素環式基は置換基を有していてもよく、さらに当該複素環式基に含まれる窒素原子は酸化されていてもよく、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、Ｚは酸素原子又は−Ｎ(Ｒ３)−で示される基を表し、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）
で示されるピペリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩が記載されている。
【非特許文献１】フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）。
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）。
【特許文献１】国際公開第２００３／０１１８６０パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００２／０３２８６７パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００３／０６６５８９パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００３／０９９７８７パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
現在、前記種々病態（特に嘔吐、うつ病または排尿異常など）の治療薬として、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にＳＰ受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から十分に満足できる化合物は未だ見出されていない。そこで、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、該病態の治療薬として臨床上の効果が十分に満足できる化合物を有効成分としてなる医薬組成物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、一般式〔Ｉ〕
【００１９】
【化６】
2008239618.tif 000007
【００２０】
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。
Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基を表す。
ｎは１または２の整数を表す。）
で示されるチオモルホリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から臨床上十分に満足できる化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明において、有効成分である化合物〔Ｉ〕の環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、ベンゼン環の置換基としては、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ａはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。
【００２３】
本発明において、有効成分である化合物〔Ｉ〕の環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、ベンゼン環の置換基としては、トリハロゲノアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ｂはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。
【００２４】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕における環Ａ及び環Ｂの好ましい例としては、例えば、環Ａが、式：
【００２５】
【化７】
2008239618.tif 000008
【００２６】
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
【００２７】
【化８】
2008239618.tif 000009
【００２８】
で示されるベンゼン環であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基であり、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は、同一または異なって、水素原子、トリハロゲノアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基である化合物が挙げられる。トリハロゲノアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基またはトリクロロメチル等が挙げられる。ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基としては、例えば、テトラゾリル基が挙げられる。
【００２９】
本発明の有効成分である化合物または本発明に用いられる化合物において、保護されていてもよい水酸基の保護基としては、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、アシル基等の慣用の保護基が挙げられる。このうち好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等のアリールアルキル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換基を有しているシリル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイル基等のアシル基が挙げられる。
【００３０】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１としては、水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。
【００３１】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１の置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。
【００３２】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１の置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。
【００３３】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルコキシ基が挙げられる。
【００３４】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、水酸基、アルコキシ基またはアルキルアミノ基が挙げられる。
【００３５】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ２としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。Ｒ２の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基、アルカノイル基、ハロゲン原子、アルコキシ基またはアルキルアミノ基が挙げられる。
【００３６】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂとしては、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基などが挙げられる。
【００３７】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、ｎとしては、１または２の整数が挙げられる。
【００３８】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕としては、環Ａが、式：
【００３９】
【化９】
2008239618.tif 000010
【００４０】
で示されるベンゼン環であり、Ａ１がアルキル基を表し、Ａ２がハロゲン原子を表し、環Ｂが、式：
【００４１】
【化１０】
2008239618.tif 000011
【００４２】
で示されるベンゼン環であり、Ｂ１がトリハロゲノアルキル基を表し、Ｂ２がトリハロゲノアルキル基を表し、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２がアルキル基を表し、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、同一または異なって、水素原子もしくはアルキル基である化合物が好ましい。また、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕としては、ｎが２である化合物が好ましい。
【００４３】
また、本発明の有効成分である化合物において、好ましい化合物としては、以下の（ａ）〜（ｇ）の中から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
（ａ）１，１−ジオキソ−４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｂ）１，１−ジオキソ−４−（Ｒ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｃ）１，１−ジオキソ−４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｄ）１，１−ジオキソ−４−（Ｒ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｅ）１，１−ジオキソ−４−（Ｓ）−〔１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）メチル−Ｎ−メチル｝−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｆ）１，１−ジオキソ−４−（Ｒ）−〔１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）メチル−Ｎ−メチル｝−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリンおよび
（ｇ）４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕−１−オキソチオモルホリン。
【００４４】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。
【００４５】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕の薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
【００４６】
また、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩とは、その分子内塩やそれらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。
【００４７】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物のいずれも含むものである。本発明においては、これら光学異性体の中でも、ピペリジン環の２位（環Ａの接続位）がＲの化合物が好ましい。
【００４８】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＳＰ受容体拮抗作用を有し、哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、スナネズミ、フェレット、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、眼炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神分裂症、パーキンソン病、うつ病、不安、心身症、モルヒネ依存症、痴呆（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など］、悪心、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）および免疫異常などの安全な予防、治療薬として有用である。とりわけ、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、脳内移行性が高く、且つ毒性発現に繋がる可能性が低く（安全性が高く）で、副作用を殆ど示さないため、嘔吐、うつ病などの中枢神経系疾患、頻尿などの排尿異常の予防、治療薬として有用である。
【００４９】
本発明の有効成分である化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、例えば、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２５４巻、２２１−２２７頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体結合作用を測定することができ、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２６５巻、１７９−１８３頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体作動薬誘発行動に対する作用を測定することができ、また、ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ)、１５５巻、１号、３５５−３６０頁（１９９６年）記載の方法に準じて、頻尿抑制作用を測定することができる。
【００５０】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕およびその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤等とすることができる。
【００５１】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度によって異なるものの、通常、１日あたりの投与量は、経口投与の場合には、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。
【００５２】
〔Ａ法〕
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、例えば、一般式〔ＩＩ〕
【００５３】
【化１１】
2008239618.tif 000012
【００５４】
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。
Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基を表す。）
で示される化合物を酸化剤の存在下反応させることにより製することができる。
【００５５】
〔Ｂ法〕
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、例えば、一般式〔ＩＩＩ〕
【００５６】
【化１２】
2008239618.tif 000013
【００５７】
（式中、環ＡおよびＲ１は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式〔ＩＶ〕
【００５８】
【化１３】
2008239618.tif 000014
【００５９】
（式中、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とをウレア化剤の存在下反応させることにより製することができる。
【００６０】
〔Ｃ法〕
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、例えば、一般式〔Ｖ〕
【００６１】
【化１４】
2008239618.tif 000015
【００６２】
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその塩と一般式〔ＶＩ〕
【００６３】
【化１５】
2008239618.tif 000016
【００６４】
（式中、ｎは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とを塩基の存在下反応させることにより製することができる。
【００６５】
これら〔Ａ法〕〜〔Ｃ法〕は、以下のようにして実施することができる。
【００６６】
〔Ａ法〕
本製法は、化合物〔ＩＩ〕を酸化剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン等が挙げられる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、水等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、−８０℃〜１５０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。
【００６７】
〔Ｂ法〕
化合物〔ＩＩＩ〕と化合物〔ＩＶ〕との反応は、ウレア化剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。ウレア化剤としては、式：
【００６８】
【化１６】
2008239618.tif 000017
【００６９】
（式中、Ｗ１およびＷ２は、同一または異なって脱離基を表す。）
で示されるようなものが挙げられる。Ｗ１およびＷ２としては、同一または異なってイミダゾリル基、ハロゲン原子またはフェノキシ基のようなものが挙げられる。具体的には、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲンのようなものが好ましく、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンまたはホスゲン等のカルボニルジハライドを用いることができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。
【００７０】
さらに、本反応は、化合物〔ＩＩＩ〕とウレア化剤、式
【００７１】
【化１７】
2008239618.tif 000018
【００７２】
（式中、Ｗ１およびＷ２は、前記と同一意味を有する。）
を反応させ、一般式〔ＶＩＩ〕
【００７３】
【化１８】
2008239618.tif 000019
【００７４】
（式中、環Ａ、Ｒ１およびＷ２は前記と同一意味を有する。）
とした後、次いで、化合物〔ＶＩＩ〕をその反応性誘導体へ導き、化合物〔ＩＶ〕と反応させるか、または、化合物〔ＩＶ〕とウレア化剤、式
【００７５】
【化１９】
2008239618.tif 000020
【００７６】
（式中、Ｗ１およびＷ２は前記と同一意味を有する）
を反応させ、一般式〔ＶＩＩＩ〕
【００７７】
【化２０】
2008239618.tif 000021
【００７８】
（式中、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＷ２は前記と同一意味を有する。）
とした後、次いで、化合物〔ＶＩＩＩ〕をその反応性誘導体へ導き、化合物〔ＩＩＩ〕と反応させることにより、化合物〔Ｉ〕を製することもできる。
【００７９】
反応性誘導体としては、例えば、化合物〔ＶＩＩ〕または化合物〔ＶＩＩＩ〕において、Ｗ２を、式
【００８０】
【化２１】
2008239618.tif 000022
【００８１】
で示されるような基に誘導した化合物が挙げられる。
【００８２】
化合物〔ＩＩＩ〕または化合物〔ＩＶ〕とウレア化剤の反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。
【００８３】
化合物〔ＶＩＩ〕または化合物〔ＶＩＩＩ〕をその反応性誘導体へ導く反応は、ヨウ化メチルのような反応性誘導化剤を用いて、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。
【００８４】
それぞれの反応性誘導体と化合物〔ＩＩＩ〕または化合物〔ＩＶ〕との反応は、塩基の存在下、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどを用いることができ、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。
【００８５】
〔Ｃ法〕
本製法は、化合物〔Ｖ〕またはその塩と化合物〔ＶＩ〕との反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンなどの有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリムメトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの無機塩基等が挙げられる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエンなどの溶媒、もしくはこれらの混合溶媒、またはこれらの溶媒と水との混合溶媒等を適宜用いることができる。化合物〔Ｖ〕の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、などの無機酸塩またはメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機酸塩を適宜用いることができる。本反応は、例えば、１０℃〜加熱還流下、好ましくは、５０℃〜１２０℃で実施することができる。
【００８６】
なお、一般式〔ＩＸ〕：
2008239618.tif 000023
【００８７】
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその光学異性体は、国際公開第２００３／０９９７８７パンフレット記載の方法に準じて、反応することにより製することができる。
【００８８】
化合物〔ＩＩ〕は、化合物〔ＩＸ〕またはその塩とチオモルホリンとを適当な溶媒中、還元的アミノ化反応に付すことにより実施することができる。本還元的アミノ化反応は、酸性条件下、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤またはパラジウム等の還元触媒と共に水素添加により実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、ジクロロメタン、酢酸、エタノール、メタノール等を適宜用いることができる。化合物〔ＩＸ〕の塩としては、塩酸塩、酢酸塩等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、−１０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜３０℃で実施することができる。
【００８９】
また、一般式〔Ｘ〕：
2008239618.tif 000024
【００９０】
（式中、Ｒ４は水素原子またはアミノ基の保護基を表し、環ＡおよびＲ１は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその光学異性体は、国際公開第２００２／０３２８６７パンフレット記載の方法に準じて、反応することにより製することができる。
【００９１】
Ｒ４のアミノ基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の如きアリールアルコキシカルボニル基などが挙げられる。
【００９２】
化合物〔ＩＩＩ〕は、例えば、化合物〔Ｘ〕またはその塩とチオモルホリンとを適当な溶媒中、還元的アミノ化反応に付し、Ｒ４がアミノ基の保護基の場合は、次いで当該保護基を除去することにより実施することができる。本還元的アミノ化反応は、酸性条件下、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤またはパラジウム等の還元触媒と共に水素添加により実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、ジクロロメタン、酢酸、エタノール、メタノール等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、−１０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜３０℃で実施することができる。また、アミノ基の保護基の除去は、常法により実施することができる。
【００９３】
またさらに、一般式〔ＸＩ〕：
2008239618.tif 000025
【００９４】
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその光学異性体は、国際公開第２００３／０９９７８７パンフレット記載の方法に準じて、反応することにより製することができる。
【００９５】
また、一般式〔ＸＩＩ〕：
2008239618.tif 000026
【００９６】
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその光学異性体は、国際公開第２００３／０９９７８７パンフレット記載の方法に準じて、反応することにより製することができる。
【００９７】
またさらに、化合物〔ＩＩＩ〕は上記〔Ｃ法〕記載の方法に準じて、例えば、一般式〔ＸＩＩＩ〕：
【００９８】
【化２２】
2008239618.tif 000027
【００９９】
（式中、環Ａ、Ｒ１およびＲ４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその塩と一般式〔ＶＩ〕
【０１００】
【化２３】
2008239618.tif 000028
【０１０１】
（式中、ｎは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とを塩基の存在下反応させることにより製することができる。
【０１０２】
さらに、本発明の有効成分である化合物および本発明に用いられる化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体化合物が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要がなければ、それら保護基を、適宜、除去してもよい。
【０１０３】
本明細書において、アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルケニル基とは、例えば、ビニル基、アリール基、プロペニル基、イソプロペニル基等、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、好ましくは炭素数２〜５のものを意味する。アルコキシ基とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味し、アルカノイル基とは、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルカノイル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、好ましくは炭素数３〜６のものを意味する。さらに、ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素が挙げられる。
【実施例】
【０１０４】
実験例１  ニューロキニン−１（ＮＫ１）受容体結合阻害作用
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２５４巻、２２１−２２７頁（１９９４）記載の方法に準じて、ＩＭ−９細胞（４×１０６ｃｅｌｌ／ｔｕｂｅ）を０．３ｎＭ［３Ｈ］（Ｓａｒ９，Ｍｅｔ１１（Ｏ２））サブスタンスＰ（Ｋｄ値：０．１７ｎＭ）および１０ｎＭに調製した検体化合物とともに１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、４μｇ／ｍｌロイペプチン、４μｇ／ｍｌキモスタチン、４μｇ／ｍｌホスホラミドン、０．０２％ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４，２５℃）０．５ｍｌ中にて室温で６０分間反応させた。予め０．３％ポリエチレンイミン処置したＧＦ／Ｃガラスフィルターで吸引ろ過し、ウシ血清アルブミンおよび各種蛋白分解酵素阻害剤を含まない氷冷反応緩衝液３ｍｌで２回洗浄し、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上の放射能（ｄｐｍ）を測定した。特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量（ＮＫ１受容体拮抗作用を持つＬ−７０３６０６（２μＭ））を差し引いて求め、検体化合物１０ｎＭの標識リガンドの特異的結合に対する阻害率を算出した。
【０１０５】
結果は、下記表Ａの通りであった。
【０１０６】
【表１】
2008239618.tif 000029
【０１０７】
実験２  ニューロキニン−１受容体作動薬誘発行動に対する作用
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２６５巻、１７９−１８３頁（１９９４）記載の方法に準じて、雄性スナネズミ（日本エスエルシー（株）：４０−８０ｇ）に、被検薬１ｍｇ／ｋｇを経口投与した。経口投与１時間後、ハロタン麻酔下にて、頭部ブレクマの側方１ｍｍ、４．５ｍｍ深部に蒸留水に溶解させたＮＫ１受容体作動薬であるＧＲ７３６３２（５ｐｍｏｌ／５μｌ／ｈｅａｄ）を脳室内へ投与した。脳室内投与後、観察ゲージにスナネズミを移動し、正向反射回復後５分間のフットタッピング（ｆｏｏｔ  ｔａｐｐｉｎｇ）を起こしている時間を測定した。被験薬のフットタッピングの抑制率（％）は次式により計算した。
フットタッピングの抑制率（％）＝｛１−（被験薬投与でのタッピング時間）／（溶媒投与でのタッピング時間）｝×１００
結果は、下記表Ｂの通りであった。
【０１０８】
【表２】
2008239618.tif 000030
【０１０９】
表Ｂから明らかな通り、本発明の有効成分である化合物は、中枢への移行性が高いことがわかる。
【０１１０】
実験例３  頻尿に対する作用
ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ）、１５５巻、１号、３５５−３６０頁（１９９６年）記載の方法に準じて、雌モルモットにウレタンの皮下投与（１．２ｇ／ｋｇ）により麻酔導入し背位に固定後、下腹部を正中線で切開し膀胱および尿道を露出した。排尿路を確保するためにカニューレを両輸尿管に挿入した。膀胱頂部から内腔に向かって１８Ｇの注射針を介して膀胱内にカニューレを挿入し固定した。このカニューレを三方活栓につなぎ、一端より生理食塩液を持続注入（室温、１２ｍｌ／ｈｒ）し、もう一方から膀胱内圧を測定した。外尿道口に採尿管を留置し、尿をアイソトニックトランスジューサーにつなげた容器で受ける事により排尿量を測定した。また、十二指腸内投与用のカニューレを２２Ｇの注射針を介して十二指腸内に挿入し固定後、下腹部を縫合した。さらに頚部を切開し、カニューレを気管および右頚動脈に挿入した。３０分ごとに生理食塩液の持続注入を行い排尿動態のパラメーターを計測した。排尿動態が安定した後に生食から０．１％酢酸含有の生理食塩液に交換し同様に排尿動態を観察した。薬物投与前値を得た後に製造例１の化合物（０．３ｍｇ／ｋｇ）を十二指腸内投与し、当該化合物による膀胱容量の増加を投与前値に対する％で評価した。
【０１１１】
結果は、製造例１の化合物の投与により、膀胱容量が６０．３％増加した。したがって、本発明の有効成分である化合物は、膀胱容量増加作用が強いことがわかる。
【０１１２】
製造例１
４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン９０ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液にメタンスルホン酸０．０２ｍｌ、およびメタクロロ過安息香酸１０５ｍｇを加えて室温で３時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。水、およびクロロホルムを加えて分液、水層から再度クロロホルムで抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、下記第１表記載の１，１−ジオキソ−４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン４４ｍｇを得た。
【０１１３】
製造例２−６
対応原料化合物を用いて、製造例１と同様に処理することにより、下記第１表および第２表記載の化合物を得た。
【０１１４】
製造例７
４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン８０ｍｇのジクロロメタン溶液５ｍｌに４Ｍ塩酸（１，４−ジオキサン溶液）０．０３４ｍｌを滴下し、次いでメタクロロ過安息香酸（７０％）３３ｍｇを−１０℃で加え１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加えた後、分液した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製した。これをｔｅｒｔ−ブタノールで凍結乾燥することより、下記第２表記載の４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕−１−オキソチオモルホリン５０ｍｇを得た。
【０１１５】
製造例８
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１１．３ｇの１，４−ジオキサン１５ｍｌ溶液に、４Ｍ塩酸（１，４−ジオキサン溶液）４５ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、さらに真空にて乾燥した。残渣のエタノール５０ｍｌ溶液に、ジビニルスルホン３ｇとトリエチルアミン５．１ｇを加え、加熱還流下で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、ジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、上記製造例１記載と同じ化合物１０．３ｇを得た。
【０１１６】
参考例１
Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミン３．９１ｇのテトラヒドロフラン溶液６０ｍｌに１，１’−カルボニルジイミダゾール２．３４ｇを加え、４０℃にて終夜攪拌した。反応液から溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、全有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて結晶化して、濾取した。得られた白色結晶をアセトニトリル６０ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル３．４ｍｌを加えて６０℃にて２時間反応した後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、氷冷下、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン３．４７ｇ、トリエチルアミン３．８２ｍｌを加えて室温下終夜攪拌した。反応液を水にあけ、分液し、水層をジクロロメタンにて抽出した。全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をテトラヒドロフラン９０ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ硫酸水溶液３０ｍｌを加え、室温下５時間攪拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを８〜９に調整後、テトラヒドロフランを留去、残渣に水と酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルにて抽出した。全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、下記第３表記載の（２Ｒ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン２．１２ｇを得た。
【０１１７】
参考例２−３
対応の原料化合物を用いて、参考例１と同様に処理することにより、下記第３表記載の化合物を得た。
【０１１８】
参考例４
（２Ｒ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン５０４ｍｇ、チオモルホリン１５５ｍｇ、および酢酸０．０５７ｍｌのジクロロメタン１５ｍｌ溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド４４６ｍｇを加えて室温で１６時間攪拌した。反応液にチオモルホリン５２ｍｇ、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１１２ｍｇを加えてさらに室温で３時間攪拌した。水、およびクロロホルムを加えて分液、水層から再度クロロホルムで抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、下記第３表記載の（ａ）４−（Ｓ）−〔２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン９２ｍｇおよび（ｂ）４−（Ｒ）−〔２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン１６４ｍｇを得た。
【０１１９】
参考例５−６
対応原料化合物を用いて、参考例４と同様に処理することにより、下記第４表記載の化合物を得た。
【０１２０】
参考例７
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２８０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にチオモルホリン０．２ｍｌを加え９０℃で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製することにより、上記参考例４（ａ）記載と同じ化合物８０ｍｇを得た。
【０１２１】
【表３】
2008239618.tif 000031
【０１２２】
【表４】
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【０１２３】
【表５】
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【０１２４】
【表６】
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【産業上の利用可能性】
【０１２５】
本発明の有効成分である化合物は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する。また、本発明の有効成分である化合物は、安全性が高く、また吸収性、脳内移行性、代謝安定性、血中濃度、持続性等の点で優れ、このため優れた薬効を奏する。