(57)【要約】      （修正有）【課題】種々の医薬品や染料等の重要中間体である２−オキシインドール誘導体の製造に際し、特殊な原料等を使用せず、簡便な操作で高収率且つ高品質で該化合物を得ることが出来る新規な製造法の提供。【解決手段】対応するイサチンのヒドラゾン体を、Wolff-Kischnar還元反応によって脱酸素して２−オキシインドール誘導体を得る反応を行なった後に、反応液をアルカリ性を保ったまま晶析させて取り出す、非常に純度の高い２−オキシインドール誘導体を得る製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2008101014.tif 000006
[式中Ｒ１は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アミノ基、アリールオキシ基、アミド基、ウレイド基、アリルオキシ基、アシル基（ここで用いられるアシル基とは、カルボン酸のカルボキシル基から−ＯＨを除いて誘導される基だけでなく、硫酸、硝酸、燐酸のような無機酸もしくはカルバミン酸、炭酸、スルホン酸、ホスホン酸のような有機酸から−ＯＨを除いて誘導された基も含む、広義の酸から−ＯＨを除いて誘導された基の意味である。）、カルバモイル基、チオール基、アルキルあるいはアリールチオ基、アルキルあるいはアリールスルファモイル基、スルホンアミド基、アルキルあるいはアリールオキシスルホニルアミノ基、アルキルあるいはアリールオキシカルボニルアミノ基、Ｃ３―Ｃ６シクロアルキル基、アラルキル基、Ｏ原子又はＳ原子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５員もしくは６員複素芳香環、Ｏ原子又はＳ原子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５員もしくは６員複素飽和環を表す。
式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ同一または異なって、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アリール基、トリフルオロメチル基、又はＣ３―Ｃ６シクロアルキル基を表す。また、Ｒ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４もしくはＲ４とＲ５は互いに結合して環を形成してもよい。]で表されるイサチン誘導体を還元することにより得られる下記一般式（２）
【化２】
2008101014.tif 000007
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記と同義である。]で表される２−オキシインドール誘導体の反応液のｐＨを７．５〜１３に調整し、生成した２−オキシインドール誘導体を晶析させて取り出すことを特徴とする２−オキシインドール誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のいずれかがハロゲン原子である請求項１記載の２−オキシインドール誘導体の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５が水素原子、Ｒ３がフッ素またはクロル原子である請求項１乃至２記載の２−オキシインドール誘導体の製造方法。
【請求項４】
２−オキシインドール誘導体の反応液のｐＨを７．５〜１３に調整する際の酸の使用量が、イサチン誘導体の還元反応において使用するアルカリに対して０．８５〜０．９５当量の範囲である請求項１乃至３記載の２−オキシインドール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−オキシインドール誘導体の製造方法、特に該化合物の結晶取り出しの際にアルカリ性液から晶析させることにより高純度の該化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−オキシインドール誘導体は、各種医薬品、農薬の、染料等の中間体として利用されている。
【０００３】
例えば、充血性心臓病の強心剤として、２−オキシインドール骨格を有するアジベンダン（adibendan）
【０００４】
【化１】
2008101014.tif 000002
の合成中間体として知られている。
【０００５】
また、種々の表皮成長の調節に有用なチロシンキナーゼ抑制剤も２−オキシインドール誘導体から製造されている。
【０００６】
２−オキシインドール誘導体は、次の反応式
【０００７】
【化２】
2008101014.tif 000003
（式中、Ｒはアルキル、アルコキシ、アリール、フェノキシ、ハロゲン、または水素を表す。）で示される方法により合成できることはすでに公知である（非特許文献１）。
【０００８】
当該方法によれば、イサチンが脱水メタノール中でヒドラジン水和物と反応して反応混合物の中で懸濁状のヒドラゾン体を形成する。この中間体は反応混合物から分離され、再結等で生成される。この中間体を、脱水エタノール中で強塩基、例えばナトリウムエトキシドの存在下、Wolff-Kischnar還元をする事により２−オキシインドール誘導体に変換される。
【０００９】
こうして得られた２−オキシインドール誘導体は、一般的に反応液を濃縮後に酸性水中で晶析させる事により粗結晶を得、更に各種溶媒中で再結処理を施して得られる。
【００１０】
例えば特許文献１では、反応液を濃縮後に酸性水で割り出した結晶をエーテルで洗浄後、ＥｔＯＨで再結精製して２−オキシインドール誘導体を得ている。
【００１１】
特許文献２では、同じく反応液を濃縮後に酸性水中で晶析させ、得られた結晶をクロロホルム／エーテルで再結晶精製して目的物を得ている。
【非特許文献１】D.S.Soriano, J.Chem.Edu.70, 332(1993)
【特許文献１】米国特許第４７３０００４号明細書
【特許文献２】米国特許第４１６００３２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記の反応では、原料や中間体、生成物の２量化が起こり易いなどの理由で様々な副生物が生成する。極性、非極性の化合物が混在するために通常の方法では精製操作が極めて複雑となり、精製歩留りを低下させる原因となっている。上記の特許に記載された方法では、これら副生化合物を除去し、充分な純度の２−オキシインドール誘導体を得ることはできない。更に、酸化等により着色等も発生し、この着色が２−オキシインドール誘導体の結晶中に持ち込まれるため脱色操作も必要となり、取り出し操作が煩雑となるなど課題が多く、工業生産上の欠点となっている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者等は、これら先行技術の欠点を解決するべく鋭意研究を行なった結果、非常に単純な作業で高収率で非常に純度の高い最終生成物を得る方法を見出し、本発明に至った。
【００１４】
すなわち、本発明の方法は、
下記一般式（１）
【００１５】
【化３】
2008101014.tif 000004
[式中Ｒ１は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アミノ基、アリールオキシ基、アミド基、ウレイド基、アリルオキシ基、ホルミル基、アシル基（ここで用いられるアシル基とは、カルボン酸のカルボキシル基から−ＯＨを除いて誘導される基だけでなく、硫酸、硝酸、燐酸のような無機酸もしくはカルバミン酸、炭酸、スルホン酸、ホスホン酸のような有機酸から−ＯＨを除いて誘導された基も含む、広義の酸から―ＯＨを除いて誘導された基の意味である。）、ヒドロキシ基、カルバモイル基、アルキルあるいはアリールオキシカルボニル基、アルキルあるいはアリールオキシスルホニル基、アルキルあるいはアリールオキシチオカルボニル基、チオール基、アルキルあるいはアリールチオ基、アルキルあるいはアリールスルファモイル基、スルホンアミド基、アルキルあるいはアリールオキシスルホニルアミノ基、アルキルあるいはアリールオキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルキルあるいはアリールオキシカルボキシル基、Ｃ３―Ｃ６シクロアルキル基、アラルキル基、Ｏ原子又はＳ原子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５員もしくは６員複素芳香環、Ｏ原子又はＳ原子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５員もしくは６員複素飽和環を表す。
【００１６】
式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アミノ基、アリールオキシ基、アミド基、ウレイド基、アリールオキシ基、ホルミル基、アシル基（ここで用いられるアシル基とは、カルボン酸のカルボキシル基から−ＯＨを除いて誘導される基だけでなく、硫酸、硝酸、燐酸のような無機酸もしくはカルバミン酸、炭酸、スルホン酸、ホスホン酸のような有機酸から−ＯＨを除いて誘導された基も含む、広義の酸から―ＯＨを除いて誘導された基の意味である。）、ヒドロキシ基、カルバモイル基、アルキルあるいはアリールオキシカルボニル基、アルキルあるいはアリールオキシスルホニル基、アルキルあるいはアリールオキシチオカルボニル基、チオール基、アルキルあるいはアリールチオ基、アルキルあるいはアリールスルファモイル基、スルホンアミド基、アルキルあるいはアリールオキシスルホニルアミノ基、アルキルあるいはアリールオキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルキルあるいはアリールオキシカルボキシル基、Ｃ３―Ｃ６シクロアルキル基、アラルキル基、Ｏ原子又はＳ原子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５員もしくは６員複素芳香環、Ｏ原子又はＳ原子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５員もしくは６員複素飽和環を表す。
【００１７】
また、Ｒ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４もしくはＲ４とＲ５は互いに結合して環を形成してもよい。]で表されるイサチン誘導体を還元することによる得られる下記一般式（２）
【００１８】
【化４】
2008101014.tif 000005
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記と同義である。]で表される２−オキシインドール誘導体の反応液をアルカリ性液から晶析させて取り出すことを特徴とする２−オキシインドール誘導体の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１９】
本発明法によれば、一般的な方法では製造が困難である高純度の２−オキシインドール誘導体を、単純な操作で収率良くしかも高純度で製造することができる。医薬品等の重要な原料となる２−オキシインドール誘導体の工業的な製造法として有用であり、その製造コストの大幅な低減を図ることが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の製造方法を詳細に説明する。
本発明では、まず公知の方法によりイサチン誘導体の還元により２−オキシインドール誘導体への変換を行なう。本発明の製造法で用いる原料であるイサチン誘導体は一般式（１）で表される化合物である（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記と同義である。）。
【００２１】
原料イサチン誘導体の製造方法は特に限定されないが、例えば、置換アニリンからイソニトロソアセトアニリド誘導体とした後に閉環反応により得られたイサチン誘導体を使用することができる。
【００２２】
一般的には、イサチン誘導体を適正な溶媒中でヒドラジン水和物と反応させてヒドラゾン誘導体を形成する。この中間体はそのまま次工程へ使用されるか若しくは反応混合物から分離された後に、適正な溶媒中で強塩基、例えばナトリウムエトキシドの存在下、Wolff-Kischnar還元を施して２−オキシインドール誘導体に変換する。
【００２３】
こうして得られた一般式（２）で表される２−オキシインドール誘導体は結晶として取り出されるが、本発明の重要な点は、晶析時の系内のｐＨをアルカリ性に保つ点である。強アルカリを使用して反応を行なっているため、反応終了時点ではｐＨ＞１３の強アルカリ性となっており、一般的には、反応液濃縮、酸性水での晶析、濾過により結晶を取り出しているが、この操作では、反応中に副生する様々な不純物を持ち込んでしまい、取り出した結晶を再度再結等により精製を行なわなければならない。
【００２４】
ところが、副生する不純物は目的の２−オキシインドール誘導体と類似の性質を持っているため、精製効果が見られず、結果として多大な費用、労力を浪費することになる。
【００２５】
一方、反応液そのままでも晶析は可能であるが、２−オキシインドール誘導体はアルカリ金属と塩を形成するために、水系の晶析系では濾液へのロスが大きくなり収率の低下につながってしまう。塩として取り出す系で晶析させた場合は、その塩を再度中和により結晶を得なければならず、操作として煩雑になる上、精製効果が得られない。
【００２６】
本発明では、晶析の際に酸を添加してｐＨを１３〜７．５の間に調整して晶析させる。これにより、収率を落とさず、しかも各種不純物をほとんど持ち込まずに目的物の結晶を得ることが出来る。
【００２７】
ここで使用される酸は、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸や酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、などの有機酸から選択されるが、特に工業的見地から塩酸が有利である。
【００２８】
使用される酸の使用量は、還元反応でのアルカリ使用量により一定しないが、通常、使用したアルカリに対して１当量以下、好ましくは０．８５〜０．９５当量の範囲である。
【００２９】
このように本発明で得られた２−オキシインドール誘導体は、ＨＰＬＣでの測定で９９．５％以上の純度で得ることができ、通常の使用であれば、取り出し後に再結晶、カラムクロマト、蒸留等の精製を施す必要はない。
【実施例】
【００３０】
以下に、実施例を掲げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
攪拌機、還流冷却器、温度計の備わった５００mlフラスコに、５−フルオロイサチン１００g（０．６１ｍｏｌ）とメタノール３００mlを仕込み、室温攪拌下、６０％ヒドラジン水溶液５６．８ｇ（０．１１ｍｏｌ）を徐々に添加した。添加終了後加温を行ない１３時間以上加熱還流した。反応終了後、冷却し、析出した結晶を濾過した。メタノール８０mlで洗浄後、乾燥し、３−ヒドラジノ−５−フルオロ−２−オキシインドール１０３．７gを得た。収率９５．０％。黄色結晶。
【００３１】
（実施例２）
攪拌機、還流冷却器、温度計の備わった５００mlフラスコに３−ヒドラジノ−５−フルオロ−２−オキシインドール１００．０g（０．５６ｍｏｌ）とメタノール４００ｍｌを仕込み、煮沸還流させた。この懸濁液に水酸化ナトリウム４４．８ｇ（１．１２ｍｏｌ）をメタノール２２５ｍｌに溶解した溶液を徐々に滴下した。滴下終了後、約３時間煮沸反応を継続し反応を完結させた。反応終了後、ＭｅＯＨ３３０ｍｌを常圧で回収した。回収後、水２５０ｍｌを加えて溶解し、これに４Ｎ塩酸水２５０ｍｌを徐々に加えて晶析させた。一夜氷冷下攪拌した後、結晶を濾過した。濾液のｐＨは１２．３であった。濾過した結晶を水で洗液がｐＨ７となるまで洗浄した後に乾燥し、５−フルオロ−２−オキシインドール７４．３gを得た。収率８５．０％。微黄白色針状結晶。得られた結晶をＨＰＬＣで分析した結果、目的化合物の面積百分率は９９．８％であった。
【００３２】
（実施例３）
実施例２の３−ヒドラジノ−５−フルオロイサチンを３−ヒドラジノ−５−クロロイサチンに変えた以外は同様の反応、後処理により５−クロロ−２−オキシインドールを得た。収率８７．２％。微褐白色針状結晶。濾液のｐＨは１２．２であった。
【００３３】
得られた結晶をＨＰＬＣで分析した結果、目的化合物の面積百分率は９９．８％であった。
【００３４】
（比較例１）
攪拌機、還流冷却器、温度計の備わった５００mlフラスコに３−ヒドラジノ−５−フルオロ−２−オキシインドール１００．０g（０．５６ｍｏｌ）とメタノール４００ｍｌを仕込み、煮沸還流させた。この懸濁液に水酸化ナトリウム４４．８ｇ（１．１２ｍｏｌ）をメタノール２２５ｍｌに溶解した溶液を徐々に滴下した。滴下終了後、約３時間煮沸反応を継続し反応を完結させた。反応終了後、ＭｅＯＨ３３０ｍｌを常圧で回収する。回収終了後、水２５０ｍｌを添加し、更に４Ｎ塩酸水２９５ｍｌを徐々に加えて晶析させた。一夜氷冷下攪拌し、結晶を濾過した。濾液のｐＨは１．８であった。濾過した結晶を水で洗液がｐＨ７となるまで洗浄した後に乾燥し、５−フルオロ−２−オキシインドール７６．３gを得た。収率８７．３％。微褐白色針状結晶。
【００３５】
得られた結晶をＨＰＬＣで分析した結果、目的化合物の面積百分率は９８．７％であった。