(57)【要約】【課題】新規インドール誘導体の合成研究及びその誘導体の薬理作用を見出すこと。【解決手段】一般式（１）で表される化合物又はその塩はＩＫＫβ阻害活性を有し、ＩＫＫβが関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基等；Ｒ2はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基等；ｍはＯ、１、２等をそれぞれ示す。  【化１】2008195711.tif 000176【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
【化１】
2008195711.tif 000171
［Ｒ1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
Ｒ2はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、-Ｘ1-ＣＯＲ3、-Ｘ1-ＣＯＯＲ3、‐Ｘ1-ＣＯＮＲaＲb、-Ｘ1-ＳＲ3、‐Ｘ1-ＮＲaＲb、‐Ｘ1-ＮＨＣＯ-Ｒ3、‐Ｘ1-ＣＮ、‐Ｘ1-Ｎ3又は下記一般式（２）で示される基を示し；
【化２】
2008195711.tif 000172
Ｘ1は単結合、置換基を有してもよい低級アルキレン基、置換基を有してもよい低級アルケニレン基又は置換基を有してもよい低級アルキニレン基を示し；
Ｒ3は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよい低級アルケニル基を示し；
Ｒa又はＲbは同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基又は置換基を有してもよいアリールスルホニル基を示し；
Ｘ2は単結合、置換基を有してもよい低級アルキレン基、置換基を有してもよい低級アルケニレン基、置換基を有してもよい低級アルキニレン基、-Ｘ3-ＣＯ-、-Ｘ3-ＣＯＮＨ-、-Ｘ3-Ｓ-、-Ｘ3-ＮＨ-、-Ｘ3-ＮＨＣＯ-又は-Ｘ3-ＮＨＣＯＮＨ-を示し；
Ｘ3は単結合、置換基を有してもよい低級アルキレン基、置換基を有してもよい低級アルケニレン基又は置換基を有してもよい低級アルキニレン基を示し；
環Ａは炭化水素環又は複素環を示し；
Ｒ4はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、-Ｘ4-ＯＲ5、-Ｘ4-ＯＣＯＲ5、-Ｘ4-ＣＯＲ5、-Ｘ4-ＣＯＯＲ5、‐Ｘ4-ＣＯＮＲcＲd、-Ｘ4-ＳＲ5、-Ｘ4-ＳＯＲ5、-Ｘ4-ＳＯＮＲcＲd、-Ｘ4-ＳＯ2Ｒ5、-Ｘ4-ＳＯ2ＮＲcＲd、‐Ｘ4-ＮＲcＲd、‐Ｘ4-ＮＨＣＯＲ5、‐Ｘ4-ＮＨＣＯＯＲ5、‐Ｘ4-ＮＨＳＯＲ5、‐Ｘ4-ＮＨＳＯ2Ｒ5、-Ｘ4-ＣＮ又は-Ｘ4-ＮＯ2を示し；
Ｘ4は単結合、置換基を有してもよい低級アルキレン基又は置換基を有してもよい低級シクロアルキレン基を示し；
Ｒ5は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基又は置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒc又はＲdは同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し；
ＲcとＲdが一緒になって、置換基を有してもよい単環式飽和複素環を形成してもよく；
ｍはＯ、１、２、３又は４を示し、ｍが２、３又は４の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよく；
ｎはＯ、１、２、３又は４を示し、ｎが２、３又は４の場合、Ｒ4は同一又は異なっていてもよい。］
【請求項２】
一般式（１）において、
Ｒ1が水素原子、低級アルキル基、アリール低級アルキル基、アリール基、ニトロアリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はアリール低級アルコキシ基を示し；
Ｒ2がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキニル基、-Ｘ1-ＣＯＲ3、-Ｘ1-ＣＯＯＲ3、‐Ｘ1-ＣＯＮＲaＲb、-Ｘ1-ＳＲ3、‐Ｘ1-ＮＲaＲb、‐Ｘ1-ＮＨＣＯ-Ｒ3、‐Ｘ1-ＣＮ、‐Ｘ1-Ｎ3又は下記一般式（２）で示される基を示し；
【化３】
2008195711.tif 000173
Ｘ1が単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基を示し；
Ｒ3が水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アリール低級アルキル基、複素環低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルケニル基、複素環低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、低級アルコキシ低級アルケニル基又はシアノ低級アルケニル基を示し；
Ｒa又はＲbが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、アリール低級アルキル基、複素環低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール低級アルケニル基、複素環低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、低級アルコキシ低級アルケニル基、シアノ低級アルケニル基、低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシ基、複素環低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、シアノ低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示し；
Ｘ2が単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、低級アルキニレン基、-Ｘ3-ＣＯ-、-Ｘ3-ＣＯＮＨ-、-Ｘ3-Ｓ-、-Ｘ3-ＮＨ-、-Ｘ3-ＮＨＣＯ-又は-Ｘ3-ＮＨＣＯＮＨ- を示し；
Ｘ3が単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基を示し；
環Ａが炭化水素環又は複素環を示し；
Ｒ4がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、-Ｘ4-ＯＲ5、-Ｘ4-ＯＣＯＲ5、-Ｘ4-ＣＯＲ5、-Ｘ4-ＣＯＯＲ5、‐Ｘ4-ＣＯＮＲcＲd、-Ｘ4-ＳＲ5、-Ｘ4-ＳＯＲ5、-Ｘ4-ＳＯＮＲcＲd、-Ｘ4-ＳＯ2Ｒ5、-Ｘ4-ＳＯ2ＮＲcＲd、‐Ｘ4-ＮＲcＲd、‐Ｘ4-ＮＨＣＯＲ5、‐Ｘ4-ＮＨＣＯＯＲ5、‐Ｘ4-ＮＨＳＯＲ5、‐Ｘ4-ＮＨＳＯ2Ｒ5、-Ｘ4-ＣＮ又は-Ｘ4-ＮＯ2を示し；
Ｘ4が単結合、低級アルキレン基又は低級シクロアルキレン基を示し；
Ｒ5が水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、アリール低級アルキル基、低級シクロアルキル基又はアリール基を示し；
Ｒc又はＲdが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、-ＮＲeＲfを置換基として有する低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルキル低級シクロアルキル基、アリール基、低級アルキルアリール基、複素環基又は低級アルキル複素環基を示し；
ＲcとＲdが一緒になって、単環式飽和複素環を形成してもよく；
Ｒe又はＲfが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し
ＲeとＲfが一緒になって、単環式飽和複素環を形成してもよく；
ｍがＯ、１、２、３又は４を示し、ｍが２、３又は４の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよく；
ｎがＯ、１、２、３又は４を示し、ｎが２、３又は４の場合、Ｒ4は同一又は異なっていてもよい請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式（１）において、
Ｒ1が水素原子、低級アルキル基、アリール低級アルキル基、ニトロアリール基又はヒドロキシ基を示し；
Ｒ2がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、-Ｘ1-ＣＯＲ3、-Ｘ1-ＣＯＯＲ3、‐Ｘ1-ＣＯＮＲaＲb、-Ｘ1-ＳＲ3、‐Ｘ1-ＮＲaＲb、‐Ｘ1-ＮＨＣＯ-Ｒ3、‐Ｘ1-ＣＮ、‐Ｘ1-Ｎ3又は下記一般式（２）で示される基を示し；
【化４】
2008195711.tif 000174
Ｘ1が単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基を示し；
Ｒ3が水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アリール低級アルキル基、複素環低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シアノ低級アルキル基又は低級アルケニル基を示し；
Ｒa又はＲbが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、アリール低級アルキル基、複素環低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基又はアリールスルホニル基を示し；
Ｘ2が単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、低級アルキニレン基、-Ｘ3-ＣＯ-、-Ｘ3-ＣＯＮＨ-、-Ｘ3-Ｓ-、-Ｘ3-ＮＨ-、-Ｘ3-ＮＨＣＯ-又は-Ｘ3-ＮＨＣＯＮＨ- を示し；
Ｘ3が単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基を示し；
環Ａが炭化水素環又は複素環を示し；
Ｒ4がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、-Ｘ4-ＯＲ5、-Ｘ4-ＯＣＯＲ5、-Ｘ4-ＣＯＲ5、-Ｘ4-ＣＯＯＲ5、‐Ｘ4-ＣＯＮＲcＲd、-Ｘ4-ＳＯ2Ｒ5、-Ｘ4-ＳＯ2ＮＲcＲd、‐Ｘ4-ＮＲcＲd、‐Ｘ4-ＮＨＣＯＲ5、‐Ｘ4-ＮＨＣＯＯＲ5、‐Ｘ4-ＮＨＳＯ2Ｒ5、-Ｘ4-ＣＮ又は-Ｘ4-ＮＯ2を示し；
Ｘ4が単結合、低級アルキレン基又は低級シクロアルキレン基を示し；
Ｒ5が水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アリール低級アルキル基又はアリール基を示し；
Ｒc又はＲdが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、-ＮＲeＲfを置換基として有する低級アルキル基、低級シクロアルキル基、複素環基又は低級アルキル複素環基
を示し；
ＲcとＲdが一緒になって、単環式飽和複素環を形成してもよく；
Ｒe又はＲfが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し
ＲeとＲfが一緒になって、単環式飽和複素環を形成してもよく；
ｍがＯ、１又は２を示し、ｍが２の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよく；
ｎがＯ、１、２、３又は４を示し、ｎが２、３又は４の場合、Ｒ4は同一又は異なっていてもよい請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式（１）において、
Ｒ1が水素原子、低級アルキル基、アリール低級アルキル基、ニトロアリール基又はヒドロキシ基を示し；
Ｒ2がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、-Ｘ1-ＣＯＯＲ3、-Ｘ1-ＳＲ3、‐Ｘ1-ＮＲaＲb、‐Ｘ1-ＮＨＣＯ-Ｒ3又は下記一般式（２）で示される基を示し；
【化５】
2008195711.tif 000175
Ｘ1が単結合、低級アルキレン基又は低級アルキニレン基を示し；
Ｒ3が水素原子、低級アルキル基又はアリール低級アルキル基を示し；
Ｒa又はＲbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｘ2が単結合、低級アルキレン基、低級アルキニレン基、-Ｘ3-ＮＨＣＯ-又は-Ｘ3-ＮＨＣＯＮＨ-を示し；
Ｘ3が単結合を示し；
環Ａが炭化水素環又は複素環を示し；
Ｒ4がハロゲン原子、低級アルキル基、-Ｘ4-ＯＲ5、‐Ｘ4-ＮＲcＲd、‐Ｘ4-ＮＨＳＯ2Ｒ5、-Ｘ4-ＣＮ又は-Ｘ4-ＮＯ2を示し；
Ｘ4が単結合又は低級アルキレン基を示し；
Ｒ5が水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒc又はＲdが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、-ＮＲeＲfを置換基として有する低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を示し；
ＲeとＲfが一緒になって、単環式飽和複素環を形成してもよく；
ｍがＯ、１又は２を示し、ｍが２の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよく；
ｎがＯ、１又は２を示し、ｎが２の場合、Ｒ4は同一又は異なっていてもよい請求項１〜３のいずれか１記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
環Ａが炭化水素環である請求項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
炭化水素環がシクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、アダマンタン、ベンゼン及びナフタレンからなる群より選択される炭化水素環である請求項５記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
炭化水素環がシクロヘキサン及びベンゼンからなる群より選択される炭化水素環である請求項５記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
環Ａが複素環である請求項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
複素環がピロリジン、ピロリドン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、イソオキサゾール、チアゾール、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサボラン及びジチオランからなる群より選択される複素環である請求項８記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
複素環がピロリジン、ピロール、インドール、ピリジン、キノリン、フラン、チオフェン及びジチオランからなる群より選択される複素環である請求項８記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−ブロモ−１−ヒドロキシインドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−メチルインドール−３−カルボキサミド、
・６−アセチルアミノ−２−アミノカルボニルアミノインドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−ベンゾイルアミノインドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−フェニルウレイド）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−ジメチルアミノインドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（ピロリジン−１−イル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（ピロール−１−イル）インドール-３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノインドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−ブロモ−７−メチルインドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−トリフルオロメチルインドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−メトキシカルボニルインドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−ブロモインドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−フェニルインドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−メトキシフェニル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（チオフェン−２−イル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（ピリジン−３−イル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（２−フルオロフェニル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−フルオロフェニル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−シアノフェニル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−ニトロフェニル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（チオフェン−３−イル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（フラン−２−イル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（フラン−３−イル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（２−クロロチオフェン−３−イル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（キノリン−３−イル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−ビニルインドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−［（Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペニル］インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（インドール−５−イル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−［（Ｅ）−１−ペンテニル］インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（４−ジメチルアミノフェニル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（フラン−３−イル）−７−メチルインドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（ピロール−２−イル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（ピリジン−４−イル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（２−クロロピリジン−４−イル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−［（１Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−［（１Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（４−アミノメチルフェニル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−［４−（１−アミノエチル）フェニル］インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−フェニルエチニルインドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−ジメチルアミノ−１−プロピニル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−エチニルインドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−エチルインドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−シクロヘキシルインドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（４−ヒドロキシブチル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−ジメチルアミノプロピル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−メトキシプロピル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−イソプロピルアミノメチルフェニル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）フェニル］インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（５−シクロプロピルアミノメチルフラン−２−イル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（５−メチルアミノメチルチオフェン−２−イル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−ヒドロキシメチルインドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（１，３−ジチオラン−２−イル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）インドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−ベンジルアミノカルボニルインドール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）インドール−３−カルボキサミド、及び
・２−アミノカルボニルアミノ−６−エチルチオメチルインドール−３−カルボキサミドから選択される化合物又はその塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とするＩＫＫβ阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とするＩＫＫβが関与するとされる疾患の予防又は治療剤。
【請求項１５】
ＩＫＫβが関与するとされる疾患が炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患、変性疾患、血管性疾患、神経・感覚器疾患、内分泌・代謝性疾患、腫瘍性疾患、先天性疾患、外傷性疾患又は臓器移植後の拒絶反応である請求項１４記載の予防又は治療剤。
【請求項１６】
ＩＫＫβが関与するとされる疾患が加齢黄斑変性である請求項１４記載の予防又は治療剤。
【請求項１７】
ＩＫＫβが関与するとされる疾患が糖尿病網膜症又は糖尿病黄斑浮腫である請求項１４記載の予防又は治療剤。
【請求項１８】
ＩＫＫβが関与するとされる疾患が角膜炎、結膜炎又はブドウ膜炎である請求項１４記載の予防又は治療剤。
【請求項１９】
ＩＫＫβが関与するとされる疾患が緑内障である請求項１４記載の予防又は治療剤。
【請求項２０】
ＩＫＫβが関与するとされる疾患が関節リウマチである請求項１４記載の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用なＩκＢキナーゼβ（以下、「ＩＫＫβ」とする）阻害活性を有する新規インドール誘導体又はその塩に関する。当該誘導体又はその塩はＩＫＫβ阻害活性を有し、ＩＫＫβが関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
細胞外から核内へのシグナル伝達に関与するニュークレオファクターκＢ（以下、「ＮＦ−κＢ」とする）は、免疫・炎症反応において誘導される多くの遺伝子の発現に関わる転写因子である。この転写因子であるＮＦ−κＢは、通常、ＩκＢと呼ばれる制御タンパク質と複合体を形成し、不活性型で細胞質に局在している。この複合体のＩκＢがＩＫＫβと呼ばれるリン酸化酵素によりリン酸化されると、ＩκＢの分解が進行する。ＩκＢの分解に伴って遊離したＮＦ−κＢは活性型となり、細胞質内から核内へ移行して標的遺伝子の転写を活性化し、腫瘍壊死因子（以下、「ＴＮＦ」とする）、インターロイキン−１（以下、「ＩＬ−１」とする）、インターロイキン−６（以下、「ＩＬ−６」とする）等のサイトカイン産生や細胞増殖が亢進される。
【０００３】
よって、ＩＫＫβを制御できれば、ＮＦ−κＢの活性化を阻害することができ、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６等のサイトカイン産生や細胞増殖が抑制されて、これらの因子が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療が可能となる。
【０００４】
ＩＫＫβが関与するとされる疾患として、関節リウマチ、喘息、糖尿病、癌等の種々の疾患が知られている（非特許文献１、特許文献１）。
【０００５】
ＩＫＫβの阻害活性を有する化合物としては、特許文献１に記載されている縮合フラン誘導体、特許文献２に記載されている芳香族複素５員環カルボキサミド誘導体、特許文献３に記載されている置換チオフェンカルボキサミド誘導体等が知られている。
【０００６】
一方、インドール環の２位にウレア構造を有する化合物が非特許文献２に、また、インドール環の３位にアミド構造を有する化合物が特許文献４に開示されている。しかしながら、これらの文献には、インドール環の２位にウレア構造を有し、かつ、３位にアミド構造を有する化合物に係る具体的な開示も示唆もなく、さらに、それらの化合物のＩＫＫβ阻害効果については全く触れられていない。
【非特許文献１】Journal of Molecular Medicine,82,434-448(2004)
【非特許文献２】Gazzete Chimica Italiana 48,II,151-182(1918)
【特許文献１】国際公開第０６／０３６０３１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／５８８９０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０４／００９５８２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９６／０２０１９６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
新規インドール誘導体の合成研究及びその誘導体の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は新たな化学構造を有する新規インドール誘導体の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。
【０００９】
さらに、当該誘導体又はその塩の薬理作用について研究した結果、本発明者等は、当該誘導体又はその塩がＩＫＫβ阻害活性を有し、医薬として有用であることを見出して、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は下記一般式（１）で表される化合物又はその塩（以下、「本発明化合物」とする）及びそれらを含む医薬組成物に関する。また、その医薬用途における好ましい発明はＩＫＫβ阻害剤に関するものであり、その対象疾患としては、ＩＫＫβが関与するとされる疾患、例えば、炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患、変性疾患、血管性疾患、神経・感覚器疾患、内分泌・代謝性疾患、腫瘍性疾患、先天性疾患、外傷性疾患、臓器移植後の拒絶反応等が挙げられ、より具体的には、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、肝炎、膵炎、腎炎、敗血症、全身性炎症反応症候群、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜静脈閉塞症、糖尿病およびその合併症（糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症）、白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、固形癌、悪液質、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、脳梗塞、脳卒中、緑内障、後天性免疫不全症候群、骨粗鬆症、肥満症、線維症、通風、発熱、頭痛、急性・慢性疼痛、高血圧、高脂血症、動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、筋ジストロフィー、急性呼吸促拍症候群等が挙げられる。
【００１１】
特に好ましい医薬用途発明は、本発明化合物を有効成分として含有するこれらの疾患の予防又は治療剤に関する。
【化１】
2008195711.tif 000002
【００１２】
［Ｒ1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
Ｒ2はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、-Ｘ1-ＣＯＲ3、-Ｘ1-ＣＯＯＲ3、‐Ｘ1-ＣＯＮＲaＲb、-Ｘ1-ＳＲ3、‐Ｘ1-ＮＲaＲb、‐Ｘ1-ＮＨＣＯ-Ｒ3、‐Ｘ1-ＣＮ、‐Ｘ1-Ｎ3又は下記一般式（２）で示される基を示し；
【化２】
2008195711.tif 000003
【００１３】
Ｘ1は単結合、置換基を有してもよい低級アルキレン基、置換基を有してもよい低級アルケニレン基又は置換基を有してもよい低級アルキニレン基を示し；
Ｒ3は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよい低級アルケニル基を示し；
Ｒa又はＲbは同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基又は置換基を有してもよいアリールスルホニル基を示し；
Ｘ2は単結合、置換基を有してもよい低級アルキレン基、置換基を有してもよい低級アルケニレン基、置換基を有してもよい低級アルキニレン基、-Ｘ3-ＣＯ-、-Ｘ3-ＣＯＮＨ-、-Ｘ3-Ｓ-、-Ｘ3-ＮＨ-、-Ｘ3-ＮＨＣＯ-又は-Ｘ3-ＮＨＣＯＮＨ- を示し；
Ｘ3は単結合、置換基を有してもよい低級アルキレン基、置換基を有してもよい低級アルケニレン基又は置換基を有してもよい低級アルキニレン基を示し；
環Ａは炭化水素環又は複素環を示し；
Ｒ4はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、-Ｘ4-ＯＲ5、-Ｘ4-ＯＣＯＲ5、-Ｘ4-ＣＯＲ5、-Ｘ4-ＣＯＯＲ5、‐Ｘ4-ＣＯＮＲcＲd、-Ｘ4-ＳＲ5、-Ｘ4-ＳＯＲ5、-Ｘ4-ＳＯＮＲcＲd、-Ｘ4-ＳＯ2Ｒ5、-Ｘ4-ＳＯ2ＮＲcＲd、‐Ｘ4-ＮＲcＲd、‐Ｘ4-ＮＨＣＯＲ5、‐Ｘ4-ＮＨＣＯＯＲ5、‐Ｘ4-ＮＨＳＯＲ5、‐Ｘ4-ＮＨＳＯ2Ｒ5、-Ｘ4-ＣＮ又は-Ｘ4-ＮＯ2を示し；
Ｘ4は単結合、置換基を有してもよい低級アルキレン基又は置換基を有してもよい低級シクロアルキレン基を示し；
Ｒ5は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基又は置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒc又はＲdは同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し；
ＲcとＲdが一緒になって、置換基を有してもよい単環式飽和複素環を形成してもよく；
ｍは０、１、２、３又は４を示し、ｍが２、３又は４の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよく；
ｎはＯ、１、２、３又は４を示し、ｎが２、３又は４の場合、Ｒ4は同一又は異なっていてもよい。以下、同じ。］
【発明の効果】
【００１４】
本発明は新規インドール誘導体又はその塩を提供する。本発明化合物は優れたＩＫＫβ阻害活性を有し、ＩＫＫβ阻害剤として有用である。特にＩＫＫβが関与するとされる疾患、例えば、炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患、変性疾患、血管性疾患、神経・感覚器疾患、内分泌・代謝性疾患、腫瘍性疾患、先天性疾患、外傷性疾患、臓器移植後の拒絶反応等の予防又は治療剤として、より具体的には、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、肝炎、膵炎、腎炎、敗血症、全身性炎症反応症候群、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜静脈閉塞症、糖尿病およびその合併症（糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症）、白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、固形癌、悪液質、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、脳梗塞、脳卒中、緑内障、後天性免疫不全症候群、骨粗鬆症、肥満症、線維症、通風、発熱、頭痛、急性・慢性疼痛、高血圧、高脂血症、動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、筋ジストロフィー、急性呼吸促拍症候群等の疾患の予防又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書中で使用される文言(原子、基、環等)の定義について以下に詳しく説明する。また、以下の文言の定義が別の文言の定義を準用する場合、各定義の好ましい範囲も準用できる。
【００１６】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
【００１７】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。
【００１８】
具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。
【００１９】
「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖又は分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−ブテニル基等が挙げられる。
【００２０】
「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖又は分枝のアルキニル基を示す。具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、イソブチニル、イソペンチニル基等が挙げられる。
【００２１】
「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基が挙げられる。
【００２２】
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の単環式芳香族炭化水素基又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられる。
【００２３】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。
【００２４】
「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。
【００２５】
「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ基等が挙げられる。
【００２６】
「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル、ｎ−オクチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル基等が挙げられる。
【００２７】
「低級シクロアルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル又はシクロオクチルカルボニル基が挙げられる。
【００２８】
「アリールカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル基等が挙げられる。
【００２９】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３０】
「低級シクロアルキルオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シクロアルキルオキシ基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、シクロオクチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３１】
「アリールオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリールオキシ基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、アントリルオキシカルボニル、フェナントリルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３２】
「低級アルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ基等が挙げられる。
【００３３】
「低級シクロアルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ、シクロオクチルチオ基等が挙げられる。
【００３４】
「アリールチオ基」とは、メルカプト基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ基等が挙げられる。
【００３５】
「低級アルキルスルフィニル基」とは、スルフィン酸基のヒドロキシが低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル、ｎ−ヘプチルスルフィニル、ｎ−オクチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル基等が挙げられる。
【００３６】
「アリールスルフィニル基」とは、スルフィン酸基のヒドロキシがアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル、アントリルスルフィニル、フェナントリルスルフィニル基等が挙げられる。
【００３７】
「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシが低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、ｎ−ヘプチルスルホニル、ｎ−オクチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソペンチルスルホニル基等が挙げられる。
【００３８】
「アリールスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシがアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、アントリルスルホニル、フェナントリルスルホニル基等が挙げられる。
【００３９】
「炭化水素環」とは、炭素原子数が３〜１０個の飽和又は不飽和単環式炭化水素、二環式炭化水素若しくは三環式炭化水素を示す。
【００４０】
飽和単環式炭化水素の具体例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。
【００４１】
飽和二環式炭化水素の具体例として、オクタヒドロペンタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００４２】
飽和三環式炭化水素の具体例として、アダマンタン等が挙げられる。
【００４３】
不飽和単環式炭化水素の具体例として、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン等が挙げられる。
【００４４】
不飽和二環式炭化水素の具体例として、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ナフタレン等が挙げられる。
【００４５】
不飽和三環式炭化水素の具体例として、アダマンテン等が挙げられる。
【００４６】
「複素環」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びホウ素原子から選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和或いは不飽和単環式複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環を示す。
【００４７】
飽和単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、[１，４]ジオキサン、[１，２]ジオキシラン等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ジチオラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン等が、酸素原子とホウ素原子を環内に有するジオキサボラン等挙げられる。
【００４８】
また、それらの飽和単環式複素環はベンゼン環等と縮合してジヒドロインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ベンゾ[１，３]ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン、キサンテン、４ａ−カルバゾール、ペリミジン等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００４９】
不飽和単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン等が挙げられる。
【００５０】
また、それらの不飽和単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソキノリン、イソキノリン、フェナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チオクロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジン、フェノキサンチン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００５１】
さらにこれらの複素環において、同一の炭素原子上に２つの水素原子を有する複素環の場合、それらの水素原子がオキソ基と置換して、２−ピロリドン、４−ピペリドン、４−チアゾリドン、ピラン−４−(４Ｈ)−オン、ピラジン−２−(３Ｈ)−オン等の複素環式ケトンを形成してもよく、この複素環式ケトンも本発明の複素環の範囲に包含される。
【００５２】
「複素環基」とは、複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
【００５３】
「低級アルキレン基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖又は分枝のアルキレン基を示す。具体例として、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、エチルメチレン、エチルエチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン等が挙げられる。
【００５４】
「低級アルケニレン基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖又は分枝のアルケニレン基を示す。具体例として、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、エチルメチレン、エチルエチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン等中に１又は複数個の二重結合を含んだものが挙げられる。
【００５５】
「低級アルキニレン基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖又は分枝のアルキニレン基を示す。具体例として、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、１−メチルトリメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、エチルメチレン、エチルエチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン等中に１又は複数個の三重結合を含んだものが挙げられる。
【００５６】
「低級シクロアルキレン基」とは、低級シクロアルキル基から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン又はシクロオクチレン基が挙げられる。
【００５７】
尚、前記、「低級アルキレン基」、「低級アルケニレン基」、「低級アルキニレン基」及び「低級シクロアルキレン基」は、同一又は異なる炭化原子上の２個の水素原子が除かれた２価基を意味する。
【００５８】
「低級アルキルシリル基」とは、シリル基の水素原子が１又は複数個の低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、モノメチルシリル、ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル等が挙げられる。
【００５９】
「ハロゲノ低級アルキル基」、「ハロゲノ低級アルケニル基」、「ハロゲノ低級アルキニル基」及び／又は「ハロゲノ低級アルコキシ基」とは、１又は複数個のハロゲン原子を置換基として有している「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」及び／又は「低級アルコキシ基」を示す。
【００６０】
「低級シクロアルキル低級アルキル基」、「低級シクロアルキル低級アルケニル基」、「低級シクロアルキル低級アルキニル基」及び／又は「低級シクロアルキル低級アルコキシ基」とは、１又は複数個の低級シクロアルキル基を置換基として有している「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」及び／又は「低級アルコキシ基」を示す。
【００６１】
「アリール低級アルキル基」、「アリール低級アルケニル基」、「アリール低級アルキニル基」及び／又は「アリール低級アルコキシ基」とは、１又は複数個のアリール基を置換基として有している「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」及び／又は「低級アルコキシ基」を示す。
【００６２】
「複素環低級アルキル基」、「複素環低級アルケニル基」、「複素環低級アルキニル基」及び／又は「複素環低級アルコキシ基」とは、１又は複数個の複素環基を置換基として有している「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」及び／又は「低級アルコキシ基」を示す。
【００６３】
「ヒドロキシ低級アルキル基」、「ヒドロキシ低級アルケニル基」、「ヒドロキシ低級アルキニル基」及び／又は「ヒドロキシ低級アルコキシ基」とは、１又は複数個のヒドロキシ基を置換基として有している「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」及び／又は「低級アルコキシ基」を示す。
【００６４】
「低級アルコキシ低級アルキル基」、「低級アルコキシ低級アルケニル基」、「低級アルコキシ低級アルキニル基」及び／又は「低級アルコキシ低級アルコキシ基」とは、１又は複数個の低級アルコキシ基を置換基として有している「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」及び／又は「低級アルコキシ基」を示す。
【００６５】
「シアノ低級アルキル基」、「シアノ低級アルケニル基」、「シアノ低級アルキニル基」及び／又は「シアノ低級アルコキシ基」とは、１又は複数個のシアノ基を置換基として有している「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」及び／又は「低級アルコキシ基」を示す。
【００６６】
「ニトロ低級シクロアルキル基」、「ニトロアリール基」及び／又は「ニトロ複素環基」とは、１又は複数個のニトロ基を置換基として有している「低級シクロアルキル基」、「アリール基」及び／又は「複素環基」を示す。
【００６７】
「低級アルキル低級シクロアルキル基」、「低級アルキルアリール基」及び／又は「低級アルキル複素環基」とは、１又は複数個の低級アルキル基を置換基として有している「低級シクロアルキル基」、「アリール基」及び／又は「複素環基」を示す。
【００６８】
「置換基を有してもよい低級アルキル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」、「置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキレン基」、「置換基を有してもよい低級アルケニレン基」及び／又は「置換基を有してもよい低級アルキニレン基」とは、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、低級アルキルシリル基、‐ＯＲP、-ＣＯＲq、-ＣＯＯＲr、-ＣＯＮＲsＲt 及び-ＮＲuＲv からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、「低級アルコキシ基」、「低級アルキルスルホニル基」、「低級アルキレン基」、「低級アルケニレン基」及び／又は「低級アルキニレン基」を示す。
【００６９】
「置換基を有してもよい低級シクロアルキル基」、「置換基を有してもよいアリール基」、「置換基を有してもよい複素環基」、「置換基を有してもよい単環式飽和複素環」、「置換基を有してもよいアリールスルホニル基」及び／又は「置換基を有してもよい低級シクロアルキレン基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、低級アルキルシリル基、‐ＯＲP、-ＣＯＲq、-ＣＯＯＲr、-ＣＯＮＲsＲt 及び-ＮＲuＲvからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級シクロアルキル基」、「アリール基」、「複素環基」、「単環式飽和複素環」、「アリールスルホニル基」及び／又は「低級シクロアルキレン基」を示す。
【００７０】
ここで、Ｒp、Ｒq、Ｒr、Ｒs、Ｒt、Ｒu及びＲvは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される基を示す。
【００７１】
本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の基が同一であっても異なるものであってもよく、その個数は２又は３個の場合が好ましく、特に２個の場合が好ましい。また、水素原子、ハロゲン原子及び環も「基」の概念に含まれる。
【００７２】
本発明において「ｍ」及び「ｎ」が２、３又は４を示す場合、複数存在する各Ｒ2及びＲ4は同一又は異なっていてもよい。
【００７３】
また、「ｍ」及び/又は「ｎ」が０を示す場合とは、各Ｒ2及び/又はＲ4が存在しない、すなわち、それらの置換基を有さない場合を示す。
【００７４】
本発明でいう「ＩＫＫβ阻害剤」とは、ＩＫＫβを阻害することにより、医薬的作用を発現させるものをいう。例えば、ＩＫＫβが関与するとされる疾患として、炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患、変性疾患、血管性疾患、神経・感覚器疾患、内分泌・代謝性疾患、腫瘍性疾患、先天性疾患、外傷性疾患、臓器移植後の拒絶反応等の予防及び/又は治療剤が挙げられ、より具体的には、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、肝炎、膵炎、腎炎、敗血症、全身性炎症反応症候群、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜静脈閉塞症、糖尿病およびその合併症（糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症）、白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、固形癌、悪液質、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、脳梗塞、脳卒中、緑内障、後天性免疫不全症候群、骨粗鬆症、肥満症、線維症、通風、発熱、頭痛、急性・慢性疼痛、高血圧、高脂血症、動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、筋ジストロフィー、急性呼吸促拍症候群等が挙げられる。
【００７５】
尚、前記した具体的な疾患は、本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、ＩＫＫβが関与するとされる疾患であれば、特に制限はない。また、ＩＫＫβは転写因子であるＮＦ−κＢやサイトカイン産生（ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６等）とも深く関わっており、これらの因子が関与するとされる疾患も本発明のＩＫＫβが関与するとされる疾患の範囲に入る。
【００７６】
本発明化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−メチルアミノ−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００７７】
本発明化合物に幾何異性体及び／又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００７８】
また、本発明化合物は水和物及び／又は溶媒和物が存在する場合は、それらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００７９】
本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合は、それらの互変異性体も本発明に含まれる。
【００８０】
本発明化合物に結晶多形及び／又は結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合は、それらの結晶多形及び／又は結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件及び／又は状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形及び／又はその過程全体を意味する。
【００８１】
（ａ）本発明化合物における好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００８２】
（ａ１）Ｒ1が水素原子、低級アルキル基、アリール低級アルキル基、アリール基、ニトロアリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はアリール低級アルコキシ基を示し；及び／又は
（ａ２）Ｒ2がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキニル基、-Ｘ1-ＣＯＲ3、-Ｘ1-ＣＯＯＲ3、‐Ｘ1-ＣＯＮＲaＲb、-Ｘ1-ＳＲ3、‐Ｘ1-ＮＲaＲb、‐Ｘ1-ＮＨＣＯ-Ｒ3、‐Ｘ1-ＣＮ、‐Ｘ1-Ｎ3又は下記一般式（２）で示される基を示し；及び／又は
【化３】
2008195711.tif 000004
【００８３】
（ａ３）Ｘ1が単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基を示し；及び／又は
（ａ４）Ｒ3が水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アリール低級アルキル基、複素環低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルケニル基、複素環低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、低級アルコキシ低級アルケニル基又はシアノ低級アルケニル基を示し；及び／又は
（ａ５）Ｒa又はＲbが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、アリール低級アルキル基、複素環低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール低級アルケニル基、複素環低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、低級アルコキシ低級アルケニル基、シアノ低級アルケニル基、低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシ基、複素環低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、シアノ低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示し；及び／又は
（ａ６）Ｘ2が単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、低級アルキニレン基、-Ｘ3-ＣＯ-、-Ｘ3-ＣＯＮＨ-、-Ｘ3-Ｓ-、-Ｘ3-ＮＨ-、-Ｘ3-ＮＨＣＯ-又は-Ｘ3-ＮＨＣＯＮＨ- を示し；及び／又は
（ａ７）Ｘ3が単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基を示し；及び／又は
（ａ８）環Ａが炭化水素環又は複素環を示し；及び／又は
（ａ９）Ｒ4がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、-Ｘ4-ＯＲ5、-Ｘ4-ＯＣＯＲ5、-Ｘ4-ＣＯＲ5、-Ｘ4-ＣＯＯＲ5、‐Ｘ4-ＣＯＮＲcＲd、-Ｘ4-ＳＲ5、-Ｘ4-ＳＯＲ5、-Ｘ4-ＳＯＮＲcＲd、-Ｘ4-ＳＯ2Ｒ5、-Ｘ4-ＳＯ2ＮＲcＲd、‐Ｘ4-ＮＲcＲd、‐Ｘ4-ＮＨＣＯＲ5、‐Ｘ4-ＮＨＣＯＯＲ5、‐Ｘ4-ＮＨＳＯＲ5、‐Ｘ4-ＮＨＳＯ2Ｒ5、-Ｘ4-ＣＮ又は-Ｘ4-ＮＯ2を示し；及び／又は
（ａ１０）Ｘ4が単結合、低級アルキレン基又は低級シクロアルキレン基を示し；及び／又は
（ａ１１）Ｒ5が水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、アリール低級アルキル基、低級シクロアルキル基又はアリール基を示し；及び／又は
（ａ１２）Ｒc又はＲdが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、-ＮＲeＲfを置換基として有する低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルキル低級シクロアルキル基、アリール基、低級アルキルアリール基、複素環基又は低級アルキル複素環基を示し； 
ＲcとＲdが一緒になって、単環式飽和複素環を形成してもよく；及び／又は
（ａ１３）Ｒe又はＲfが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
ＲeとＲfが一緒になって、単環式飽和複素環を形成してもよく；及び／又は
（ａ１４）ｍが０、１、２、３又は４を示し、ｍが２、３又は４の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよく；及び／又は
（ａ１５）ｎがＯ、１、２、３又は４を示し、ｎが２、３又は４の場合、Ｒ4は同一又は異なっていてもよい。
【００８４】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）、（ａ８）、（ａ９）、（ａ１０）、（ａ１１）、（ａ１２）、（ａ１３）、（ａ１４）及び（ａ１５）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００８５】
（ｂ）本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００８６】
（ｂ１）Ｒ1が水素原子、低級アルキル基、アリール低級アルキル基、ニトロアリール基又はヒドロキシ基を示し；及び／又は
（ｂ２）Ｒ2がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、-Ｘ1-ＣＯＲ3、-Ｘ1-ＣＯＯＲ3、‐Ｘ1-ＣＯＮＲaＲb、-Ｘ1-ＳＲ3、‐Ｘ1-ＮＲaＲb、‐Ｘ1-ＮＨＣＯ-Ｒ3、‐Ｘ1-ＣＮ、‐Ｘ1-Ｎ3又は下記一般式（２）で示される基を示し；及び／又は
【化４】
2008195711.tif 000005
【００８７】
（ｂ３）Ｘ1が単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基を示し；及び／又は
（ｂ４）Ｒ3が水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アリール低級アルキル基、複素環低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シアノ低級アルキル基又は低級アルケニル基を示し；及び／又は
（ｂ５）Ｒa又はＲbが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、アリール低級アルキル基、複素環低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基又はアリールスルホニル基を示し；及び／又は
（ｂ６）Ｘ2が単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、低級アルキニレン基、-Ｘ3-ＣＯ-、-Ｘ3-ＣＯＮＨ-、-Ｘ3-Ｓ-、-Ｘ3-ＮＨ-、-Ｘ3-ＮＨＣＯ-又は-Ｘ3-ＮＨＣＯＮＨ- を示し；及び／又は
（ｂ７）Ｘ3が単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基を示し；及び／又は
（ｂ８）環Ａが炭化水素環又は複素環を示し；及び／又は
（ｂ９）Ｒ4がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、-Ｘ4-ＯＲ5、-Ｘ4-ＯＣＯＲ5、-Ｘ4-ＣＯＲ5、-Ｘ4-ＣＯＯＲ5、‐Ｘ4-ＣＯＮＲcＲd、-Ｘ4-ＳＯ2Ｒ5、-Ｘ4-ＳＯ2ＮＲcＲd、‐Ｘ4-ＮＲcＲd、‐Ｘ4-ＮＨＣＯＲ5、‐Ｘ4-ＮＨＣＯＯＲ5、‐Ｘ4-ＮＨＳＯ2Ｒ5、-Ｘ4-ＣＮ又は-Ｘ4-ＮＯ2を示し；及び／又は
（ｂ１０）Ｘ4が単結合、低級アルキレン基又は低級シクロアルキレン基を示し；及び／又は
（ｂ１１）Ｒ5が水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アリール低級アルキル基又はアリール基を示し；及び／又は
（ｂ１２）Ｒc又はＲdが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、-ＮＲeＲfを置換基として有する低級アルキル基、低級シクロアルキル基、複素環基又は低級アルキル複素環基を示し；
ＲcとＲdが一緒になって、単環式飽和複素環を形成してもよく；及び／又は
（ｂ１３）Ｒe又はＲfが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
ＲeとＲfが一緒になって、単環式飽和複素環を形成してもよく；及び／又は
（ｂ１４）ｍが０、１又は２を示し、ｍが２の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよく；及び／又は
（ｂ１５）ｎがＯ、１、２、３又は４を示し、ｎが２、３又は４の場合、Ｒ4は同一又は異なっていてもよい。
【００８８】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）、（ｂ５）、（ｂ６）、（ｂ７）、（ｂ８）、（ｂ９）、（ｂ１０）、（ｂ１１）、（ｂ１２）、（ｂ１３）、（ｂ１４）及び（ｂ１５）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００８９】
（ｃ）本発明化合物における特に好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００９０】
（ｃ１）Ｒ1が水素原子、低級アルキル基、アリール低級アルキル基、ニトロアリール基又はヒドロキシ基を示し；及び／又は
（ｃ２）Ｒ2がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、-Ｘ1-ＣＯＯＲ3、-Ｘ1-ＳＲ3、‐Ｘ1-ＮＲaＲb、‐Ｘ1-ＮＨＣＯ-Ｒ3又は下記一般式（２）で示される基を示し；及び／又は
【化５】
2008195711.tif 000006
【００９１】
（ｃ３）Ｘ1が単結合、低級アルキレン又は低級アルキニレン基を示し；及び／又は
（ｃ４）Ｒ3が水素原子、低級アルキル基又はアリール低級アルキル基を示し；及び／又は
（ｃ５）Ｒa又はＲbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は
（ｃ６）Ｘ2が単結合、低級アルキレン基、低級アルキニレン基、-Ｘ3-ＮＨＣＯ-又は-Ｘ3-ＮＨＣＯＮＨ-を示し；及び／又は
（ｃ７）Ｘ3が単結合を示し；及び／又は
（ｃ８）環Ａが炭化水素環又は複素環を示し；及び／又は
（ｃ９）Ｒ4がハロゲン原子、低級アルキル基、-Ｘ4-ＯＲ5、‐Ｘ4-ＮＲcＲd、‐Ｘ4-ＮＨＳＯ2Ｒ5、-Ｘ4-ＣＮ又は-Ｘ4-ＮＯ2を示し；及び／又は
（ｃ１０）Ｘ4が単結合又は低級アルキレン基を示し；及び／又は
（ｃ１１）Ｒ5が水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は
（ｃ１２）Ｒc又はＲdが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、-ＮＲeＲfを置換基として有する低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を示し；及び／又は
（ｃ１３）ＲeとＲfが一緒になって、単環式飽和複素環を形成してもよく；及び／又は
（ｃ１４）ｍが０、１又は２を示し、ｍが２の場合、Ｒ2は同一又は異なっていてもよく；及び／又は
（ｃ１５）ｎがＯ、１又は２を示し、ｎが２の場合、Ｒ4は同一又は異なっていてもよい。
【００９２】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｃ６）、（ｃ７）、（ｃ８）、（ｃ９）、（ｃ１０）、（ｃ１１）、（ｃ１２）、（ｃ１３）、（ｃ１４）及び（ｃ１５）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００９３】
（ｄ）一般式（１）における環Ａの好ましい例として、下記の環が挙げられる。
【００９４】
環Ａが炭化水素環であり、より好ましくは、該炭化水素環がシクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、アダマンタン、ベンゼン及びナフタレンからなる群より選択される炭化水素環であり、特に好ましくは、該炭化水素環がシクロヘキサン及びベンゼンからなる群より選択される炭化水素環が挙げられる。
【００９５】
また、その環Ａを有し、上記(ａ)、(ｂ)及び/又は (ｃ)の条件を充足する化合物又はその塩が特に好ましい。
【００９６】
（ｅ）一般式（１）における環Ａの別の好ましい例として、下記の環が挙げられる。
【００９７】
環Ａが複素環であり、より好ましくは、該複素環がピロリジン、ピロリドン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、イソオキサゾール、チアゾール、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサボラン及びジチオランからなる群より選択される複素環であり、特に好ましくは、該複素環がピロリジン、ピロール、インドール、ピリジン、キノリン、フラン、チオフェン及びジチオランからなる群より選択される複素環が挙げられる。
【００９８】
また、その環Ａを有し、上記(ａ)、(ｂ)及び/又は (ｃ)の条件を充足する化合物又はその塩が特に好ましい。
【００９９】
（ｆ）本発明化合物における特に好ましい具体例として下記の化合物又はその塩が挙げられる。
【０１００】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−ブロモ−１−ヒドロキシインドール−３−カルボキサミド。
【０１０１】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−メチルインドール−３−カルボキサミド。
【０１０２】
・６−アセチルアミノ−２−アミノカルボニルアミノインドール−３−カルボキサミド。
【０１０３】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−ベンゾイルアミノインドール−３−カルボキサミド。
【０１０４】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−フェニルウレイド）インドール−３−カルボキサミド。
【０１０５】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−ジメチルアミノインドール−３−カルボキサミド。
【０１０６】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（ピロリジン−１−イル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１０７】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（ピロール−１−イル）インドール-３−カルボキサミド。
【０１０８】
・２−アミノカルボニルアミノインドール−３−カルボキサミド。
【０１０９】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−ブロモ−７−メチルインドール−３−カルボキサミド。
【０１１０】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−トリフルオロメチルインドール−３−カルボキサミド。
【０１１１】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−メトキシカルボニルインドール−３−カルボキサミド。
【０１１２】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−ブロモインドール−３−カルボキサミド。
【０１１３】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１１４】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−フェニルインドール−３−カルボキサミド。
【０１１５】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−メトキシフェニル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１１６】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（チオフェン−２−イル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１１７】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（ピリジン−３−イル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１１８】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（２−フルオロフェニル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１１９】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−フルオロフェニル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１２０】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−シアノフェニル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１２１】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−ニトロフェニル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１２２】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１２３】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（チオフェン−３−イル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１２４】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（フラン−２−イル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１２５】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（フラン−３−イル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１２６】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（２−クロロチオフェン−３−イル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１２７】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（キノリン−３−イル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１２８】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−ビニルインドール−３−カルボキサミド。
【０１２９】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−［（Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペニル］インドール−３−カルボキサミド。
【０１３０】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（インドール−５−イル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１３１】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−［（Ｅ）−１−ペンテニル］インドール−３−カルボキサミド。
【０１３２】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（４−ジメチルアミノフェニル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１３３】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（フラン−３−イル）−７−メチルインドール−３−カルボキサミド。
【０１３４】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（ピロール−２−イル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１３５】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］インドール−３−カルボキサミド。
【０１３６】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（ピリジン−４−イル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１３７】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１３８】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（２−クロロピリジン−４−イル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１３９】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−［（１Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］インドール−３−カルボキサミド。
【０１４０】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−［（１Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］インドール−３−カルボキサミド。
【０１４１】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（４−アミノメチルフェニル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１４２】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−［４−（１−アミノエチル）フェニル］インドール−３−カルボキサミド。
【０１４３】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］インドール−３−カルボキサミド。
【０１４４】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−フェニルエチニルインドール−３−カルボキサミド。
【０１４５】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１４６】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−ジメチルアミノ−１−プロピニル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１４７】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−エチニルインドール−３−カルボキサミド。
【０１４８】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−エチルインドール−３−カルボキサミド。
【０１４９】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−シクロヘキシルインドール−３−カルボキサミド。
【０１５０】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（４−ヒドロキシブチル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１５１】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−ジメチルアミノプロピル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１５２】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−メトキシプロピル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１５３】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１５４】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１５５】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−イソプロピルアミノメチルフェニル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１５６】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）フェニル］インドール−３−カルボキサミド。
【０１５７】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（５−シクロプロピルアミノメチルフラン−２−イル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１５８】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（５−メチルアミノメチルチオフェン−２−イル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１５９】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−ヒドロキシメチルインドール−３−カルボキサミド。
【０１６０】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（１，３−ジチオラン−２−イル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１６１】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１６２】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−ベンジルアミノカルボニルインドール−３−カルボキサミド。
【０１６３】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）インドール−３−カルボキサミド。
【０１６４】
・２−アミノカルボニルアミノ−６−エチルチオメチルインドール−３−カルボキサミド。
【０１６５】
本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。また、下記の合成経路中で使用されているＨａｌはハロゲン原子、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。また、(Ｒ)i及び(Ｒ)jはそれぞれＲ２及び／又はＲ４で示される任意の置換基を意味し、ｉ及び／又はｊはそれぞれ０、１、２又は３を示す。
【０１６６】
本発明化合物の製造方法は、以下に示す方法に大別することができ、置換基の種類に応じて、適宜その方法を選択することができる。
【０１６７】
本発明化合物（Ｉ）は、合成経路１に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）とイソシアン酸トリクロロアセチルをテトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」とする）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」とする）等の有機溶媒中、−８０℃から室温で１時間から３時間反応させた後、さらにアンモニア−メタノール溶液を加えて、０℃から室温で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
【化６】
2008195711.tif 000007
【０１６８】
化合物（ＩＩ）−（ａ）及び化合物（ＩＩ）−（ｂ）は、合成経路２に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩＩ）とシアノアセトアミド（ＩＶ）をＴＨＦ、ＤＭＦ等の有機溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、０℃から８０℃で１時間から２４時間反応させることにより化合物（Ｖ）を得ることができる。得られる化合物（Ｖ）をトルエン等の有機溶媒中、鉄、亜鉛等の金属粉末と酢酸を加えて、室温から１００℃で３０分間から３時間反応させることにより化合物（ＩＩ）−（ａ）及び化合物（ＩＩ）−（ｂ）を得ることができる。
【０１６９】
または、化合物（Ｖ）をメタノール、ＤＭＦ等の有機溶媒中、パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下で室温から６０℃で１時間から２４時間反応させるか、もしくは化合物（Ｖ）をアンモニア水中、亜二チオン酸ナトリウムを加えて、０℃から室温で３０分間から２４時間反応させることにより化合物（ＶＩ）を得ることができる。得られる化合物（ＶＩ）を１，４−ジオキサン、ＤＭＦ等の有機溶媒中、室温から１５０℃で１時間から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ）−（ａ）を得ることができる。
【化７】
2008195711.tif 000008
【０１７０】
また化合物（ＩＩ）−（ａ）は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４，４１９−４２４（２００７）記載の方法に準じて合成経路３に従い製造することができる。すなわち、ヒドロキシルアミン（ＶＩＩ）（Ｙａはアセチル基又はベンゾイル基）とマロノニトリル（ＶＩＩＩ）をクロロホルム、ＴＨＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、０℃から８０℃で１時間から６時間反応させることにより化合物（ＩＸ）を得ることができる。得られる化合物（ＩＸ）をメタノール等の有機溶媒中、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン等の塩基存在下、室温から８０℃で３０分間から３時間反応させることにより化合物（ＩＩ）−（ａ）を得ることができる。
【化８】
2008195711.tif 000009
【０１７１】
化合物（ＩＩ）−（ｃ）（Ｒ１は置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有しても良いアリール基）は、合成経路４に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）−（ａ）とハロゲン化合物（Ｘ）（ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アリール）をＴＨＦ、ＤＭＦ等の有機溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、０℃から１００℃で１時間から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ）−（ｃ）を得ることができる。
【化９】
2008195711.tif 000010
【０１７２】
本発明化合物（Ｉ）−（ａ）（Ｘ２は単結合を示す）は、合成経路５に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（Ｉ）−（ｂ）とボロン酸（ＸＩ）を１，４−ジオキサン、ＤＭＦ等の有機溶媒と水との混合溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の金属錯体触媒と炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、室温から１５０℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ａ）を得ることができる。
【０１７３】
または、本発明化合物（Ｉ）−（ｂ）とビス（ピナコラート）ジボロン（ＸＩＩ）を１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」とする）等の有機溶媒と水との混合溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の金属錯体触媒と酢酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、室温から１５０℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｃ）を得ることができる。得られる本発明化合物（Ｉ）−（ｃ）とハロゲン化合物（ＸＩＩＩ）を１，４−ジオキサン、ＤＭＦ等の有機溶媒と水との混合溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の金属錯体触媒と炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、室温から１５０℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ａ）を得ることができる。
【化１０】
2008195711.tif 000011
【０１７４】
本発明化合物（Ｉ）−（ｄ）（Ｘ４はメチレン基を示す）は、合成経路６に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（Ｉ）−（ｅ）とアミン（ＸＩＶ）をメタノール、ＴＨＦ等の有機溶媒中、室温から１００℃で１時間から２４時間反応させた後、さらに水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加えて、０℃から１００℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｄ）を得ることができる。
【化１１】
2008195711.tif 000012
【０１７５】
本発明化合物（Ｉ）−（ｆ）、本発明化合物（Ｉ）−（ｇ）及び本発明化合物（Ｉ）−（ｈ）は、合成経路７に従い製造することができる（Ｙｂは置換基を有してもよい低級アルキル基を示す）。
【０１７６】
すなわち、本発明化合物（Ｉ）−（ｂ）と１−アルキン(ＸＶ)を１，４−ジオキサン、ＤＭＦ等の有機溶媒と水との混合溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の金属錯体触媒と、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）等の銅塩及び炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、室温から１５０℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｆ）を得ることができる。
【０１７７】
また本発明化合物（Ｉ）−（ｂ）とボロン酸エステル（ＸＶＩ）を１，４−ジオキサン、ＤＭＦ等の有機溶媒と水との混合溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の金属錯体触媒と炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、室温から１５０℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｇ）を得ることができる。
【０１７８】
また本発明化合物（Ｉ）−（ｆ）又は本発明化合物（Ｉ）−（ｇ）をメタノール、ＤＭＦ等の有機溶媒中、パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下で室温から１００℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｈ）を得ることができる。
【化１２】
2008195711.tif 000013
【０１７９】
本発明化合物（Ｉ）−（ｉ）は、合成経路８に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（Ｉ）−（ｊ）を水又はメタノール、エタノール等の有機溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の塩基存在下、室温から１００℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｋ）を得ることができる。得られる化合物（Ｉ）−（ｋ）とアミン（ＸＶＩＩ）を塩化メチレン、ＤＭＦ等の有機溶媒中、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等の縮合剤とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、０℃から１００℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｉ）を得ることができる。
【化１３】
2008195711.tif 000014
【０１８０】
本発明化合物（Ｉ）−（ｌ）及び本発明化合物（Ｉ）−（ｍ）は、合成経路９に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（Ｉ）−（ｊ）をジエチルエーテル、ＴＨＦ等の有機溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤存在下、−８０℃から室温で３０分間から６時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｎ）を得ることができる。得られる本発明化合物（Ｉ）−（ｎ）を塩化メチレン、ＤＭＳＯ等の有機溶媒中、２−ヨードキシ安息香酸等の酸化剤存在下、−８０℃から室温で３０分間から６時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｏ）を得ることができる。得られる本発明化合物（Ｉ）−（ｏ）とアミン（ＸＶＩＩ）をメタノール、ＴＨＦ等の有機溶媒中、室温から１００℃で１時間から２４時間反応させた後、さらに水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加えて、０℃から１００℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｌ）を得ることができる。
【０１８１】
また本発明化合物（Ｉ）−（ｏ）とチオール（ＸＶＩＩＩ）を塩化メチレン等の有機溶媒中、トリフルオロ酢酸存在下、０℃から室温で５分間から１時間反応させた後、さらにピリジン-ボラン錯体を加えて、０℃から室温で５分間から１時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）−（ｍ）を得ることができる。
【化１４】
2008195711.tif 000015
【０１８２】
化合物（ＩＩ）−（ｄ）は、合成経路１０に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＸＩＸ）とハロゲン化アルキル（ＸＸ）を、ＴＨＦ、アセトニトリル等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、０℃から５０℃で１時間から２４時間反応させることにより化合物（ＸＸＩ）を得ることができる。得られる化合物（ＸＸＩ）とハロゲン化アルキル（ＸＸＩＩ）を、上記と同様に反応させることにより化合物（ＸＸＩＩＩ）を得ることができる。得られる化合物（ＸＸＩＩＩ）を塩化メチレン、１，４−ジオキサン等の有機溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸存在下、０℃から５０℃で１時間から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ）−（ｄ）を得ることができる。
【化１５】
2008195711.tif 000016
【０１８３】
化合物（ＩＩ）−（ｅ）は、合成経路１１に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＸＩＸ）と塩化カルボニル（ＸＸＩＶ）を、酢酸エチル、塩化メチレン等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、０℃から５０℃で１時間から２４時間反応させることにより化合物（ＸＸＶ）を得ることができる。得られる化合物（ＸＸＶ）を塩化メチレン、１，４−ジオキサン等の有機溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸存在下、０℃から５０℃で１時間から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ）−（ｅ）を得ることができる。
【化１６】
2008195711.tif 000017
【０１８４】
化合物（ＸＩＸ）は、合成経路１２に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＸＸＶＩ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートをＴＨＦ、塩化メチレン等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、０℃から５０℃で１時間から２４時間反応させることにより化合物（ＸＸＶＩＩ）を得ることができる。得られる化合物（ＸＸＶＩＩ）をメタノール、ＤＭＦ等の有機溶媒中、パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下で室温から５０℃で１時間から２４時間反応させることにより化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。
【化１７】
2008195711.tif 000018
【０１８５】
前記の合成経路により製造した本発明化合物は、汎用されている技術を使用して、前述した塩、水和物又は溶媒和物の形態とすることもできる。
【０１８６】
また、この詳細については、後述の実施例「薬理試験の項」で詳細に説明するが、IMAPTM IKKβアッセイキット（モレキュラーデバイス社製、カタログ番号R8115）又はIMAPTM FP Screening Expressキット（モレキュラーデバイス社製、カタログ番号R8127）を使用した蛍光偏光法によるIKKβ阻害アッセイを実施した結果、本発明化合物は優れたIKKβ阻害活性を示した。
【０１８７】
尚、前述したようにＩＫＫβは種々の疾患の発現に関与しており、優れたＩＫＫβ阻害活性を有する本発明化合物は、ＩＫＫβが関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤として有用であり、特に炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患、変性疾患、血管性疾患、神経・感覚器疾患、内分泌・代謝性疾患、腫瘍性疾患、先天性疾患、外傷性疾患、臓器移植後の拒絶反応の予防及び/又は治療剤として有用である。より具体的には、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、肝炎、膵炎、腎炎、敗血症、全身性炎症反応症候群、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜静脈閉塞症、糖尿病およびその合併症（糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症）、白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、固形癌、悪液質、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、脳梗塞、脳卒中、緑内障、後天性免疫不全症候群、骨粗鬆症、肥満症、線維症、通風、発熱、頭痛、急性・慢性疼痛、高血圧、高脂血症、動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、筋ジストロフィー、急性呼吸促拍症候群等の予防及び/又は治療剤として有用である。
【０１８８】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤、坐剤、経皮吸収製剤、軟膏剤、エアゾール剤（吸入剤含む）等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
【０１８９】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて、必要量を使用して、調製することができる。
【０１９０】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール等の防腐剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて、必要量を使用して、調製することができる。
【０１９１】
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤では通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１９２】
以下に本発明化合物の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１９３】
［製造例］
参考例１
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−シアノアセトアミド（参考化合物１−１）
氷冷下、水素化ナトリウム（純度６０％、３．６ｇ、９１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）縣濁液に、２−シアノアセトアミド（７．７ｇ、９１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を加え、３０分間撹拌した。さらに５-ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を加え、５．５時間撹拌した。反応液を氷水（２００ｍＬ）と２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）の混合溶液に注ぎ込み、析出した固体を濾取し、減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物（１１ｇ）を淡黄色固体として得た（収率８５％）。
【表１】
2008195711.tif 000019
【０１９４】
以下、市販化合物を使用し、参考化合物１−１の製造方法に準じて、参考化合物１−２〜１−７を得た。
【表２−１】
2008195711.tif 000020
【表２−２】
2008195711.tif 000021
参考例２
２−アミノ−６−ブロモ−１−ヒドロキシインドール−３−カルボキサミド（参考化合物２−１）
２−アミノ−６−ブロモインドール−３−カルボキサミド（参考化合物２−２）
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−シアノアセトアミド（参考化合物１−１、０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を酢酸（７．０ｍL）及びトルエン（３．５ｍL）に溶解し９０℃で撹拌した。亜鉛粉末（０．９７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を９０℃に保ったまま少しずつ加え、その後室温で４５分間撹拌した。反応液に氷水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物の混合物（０．１７ｇ）を褐色固体として得た（収率３２％）。
【表３】
2008195711.tif 000022
【０１９５】
以下、参考化合物１−２又は１−３を使用し、参考化合物２−１の製造方法に準じて、参考化合物２−３及び２−４を得た。
【表４】
2008195711.tif 000023
【０１９６】
参考例３
２−(２−アミノ−４−ニトロフェニル)−２−シアノアセトアミド（参考化合物３−１）
氷冷下、２−シアノアセトアミド（２７ｇ、０．３２ｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７００ｍＬ）溶液にカリウムtert-ブトキシド（３６ｇ、０．３２ｍｏｌ）を加え、さらに２−フルオロ−５−ニトロアニリン（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液を滴下した。５℃で１８時間撹拌した後、反応液を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０Ｌ）に注ぎ込み、酢酸エチル（１．０Ｌ）で抽出した。有機層を水（５００ｍＬ）、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にトルエン（１００ｍＬ）、塩化メチレン（１００ｍＬ）を加えた。析出した固体を濾取し、減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物（３３ｇ）を褐色固体として得た（収率９４％）。
【表５】
2008195711.tif 000024
【０１９７】
参考例４
２−アミノ−６−ニトロインドール−３−カルボキサミド（参考化合物４−１）
２−(２−アミノ−4−ニトロフェニル)−２−シアノアセトアミド  （参考化合物３−１、３３ｇ、０．１５ｍｏｌ）に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０Ｌ）を加え、８５℃で１７時間撹拌した。反応液を氷水（２．０Ｌ）に注ぎ込み、析出した固体を濾取した。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物（１３ｇ）を赤褐色固体として得た（収率４１％）。
【表６】
2008195711.tif 000025
【０１９８】
参考例５
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−ニトロインドール−３−カルボキサミド（参考化合物５−１）
氷冷下、２−アミノ−６−ニトロインドール−３−カルボキサミド（参考化合物４−１、５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２０ｇ、９１ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（７．７ｇ）を黄色固体として得た（収率６５％）。
【表７】
2008195711.tif 000026
【０１９９】
参考例６
６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物６−１）
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−ニトロインドール−３−カルボキサミド（参考化合物５−１、０．３４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に５％パラジウム炭素（０．０５０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２．５時間撹拌した。セライトを用いて反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮することにより、標記参考化合物（０．２８ｇ）を黄色固体として得た（収率８７％）。
【表８】
2008195711.tif 000027
【０２００】
参考例７
６−アセチルアミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物７−１）
氷冷下、６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物６−１、０．２９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．０７０ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた固体をジエチルエーテル（３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物（０．３４ｇ）を無色固体として定量的に得た。
【表９】
2008195711.tif 000028
【０２０１】
参考例８
６−ベンゾイルアミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物８−１）
６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物６−１、０．３０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（０．０９０ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた固体を水（３ｍＬ）、ジエチルエーテル（３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物（０．３４ｇ）を無色固体として得た（収率９４％）。
【表１０】
2008195711.tif 000029
【０２０２】
参考例９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−（３−フェニルウレイド）インドール−３−カルボキサミド（参考化合物９−１）
６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物６−１、０．３０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にイソシアン酸フェニル（０．１２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた固体をジエチルエーテル（３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物（０．３１ｇ）を無色固体として得た（収率８６％）。
【表１１】
2008195711.tif 000030
【０２０３】
参考例１０
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−ジメチルアミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物１０−１）
６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物６−１、０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（５．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．１４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（０．２１ｇ）を無色固体として得た（収率３９％）。
【表１２】
2008195711.tif 000031
【０２０４】
参考例１１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−（ピロリジン−１−イル）インドール−３−カルボキサミド（参考化合物１１−１）
６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物６−１、０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のN−メチルピロリドン（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（０．１３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（０．３５ｇ）を褐色固体として得た（収率６３％）。
【表１３】
2008195711.tif 000032
【０２０５】
参考例１２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）インドール−３−カルボキサミド（参考化合物１２−１）
６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物６−１、０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、４−ブロモブチリルクロリド（０．１３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた固体にアセトニトリル（１０ｍＬ）、炭酸セシウム（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（０．３５ｇ）を無色固体として得た（収率６３％）。
【表１４】
2008195711.tif 000033
【０２０６】
参考例１３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−（ジフェニルスルホニル）アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物１３−１）
６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物６−１、０．３０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホニルクロリド（０．１８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（０．２６ｇ）を無色固体として得た（収率５６％）。
【表１５】
2008195711.tif 000034
【０２０７】
参考例１４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−（２，５―ジメチルピロール−１−イル）インドール−３−カルボキサミド（参考化合物１４−１）
６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物６−１、０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及び２，５−ヘキサンジオン（０．１４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（０．２４ｇ）を無色固体として得た（収率４１％）。
【表１６】
2008195711.tif 000035
【０２０８】
参考例１５
６−アセチルアミノ−２−アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物１５−１）
氷冷下、６−アセチルアミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物７−１、０．３２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水（３ｍＬ）を加え、さらに氷冷下で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。析出した固体を水（０．５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物（０．０３０ｇ）を無色固体として得た（収率２４％）。
【表１７】
2008195711.tif 000036
【０２０９】
以下、参考化合物８−１〜１４−１を使用し、参考化合物１５−１の製造方法に準じて、化合物１５−２〜１５−８を得た。
【表１８−１】
2008195711.tif 000037
【表１８−２】
2008195711.tif 000038
参考例１６
２−アミノ−６−（ピロール−１−イル）インドール−３−カルボキサミド（参考化合物１６−１）
６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物６−１、０．６０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．１９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。析出した固体を水（１ｍL）で濾取し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（０．１１ｇ）を無色固体として得た（収率３８％）。
【表１９】
2008195711.tif 000039
【０２１０】
参考例１７
２−（２-ベンゾイルアミノフェニル）−２-シアノアセトアミド（参考化合物１７−１）
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルヒドロキシルアミン（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ）のクロロホルム(１５０ｍＬ)溶液にマロノニトリル(８．６ｇ、０．１３ｍｏｌ)を加えた後、トリエチルアミン（４．０ｍＬ, ０．０３０ｍｏｌ）を５分間で滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル(２００ｍＬ)を加え、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物（３０ｇ）を褐色固体として得た（収率８９％）。
【表２０】
2008195711.tif 000040
【０２１１】
以下、参考化合物３１−１を使用し、参考化合物１７−１の製造方法に準じて、参考化合物１７−２を得た。
【表２１】
2008195711.tif 000041
【０２１２】
参考例１８
２−アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物１８−１）
２−（２-ベンゾイルアミノフェニル）−２-シアノアセトアミド（参考化合物１７−１、３０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の無水メタノール（２００ｍＬ）溶液に、ナトリウムメチラート−メタノール溶液（２８％、９６g、０．５０ｍｏｌ）を加え、９０℃で４．５時間撹拌した。反応液を約半分量まで減圧濃縮し、氷水(５００ｍＬ)を加え、酢酸エチル(４００ｍＬ×２)で抽出した。有機層を飽和食塩水(３００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、エタノール(４００ｍＬ)を加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮した後、クロロホルム（８０ｍＬ）を加え、析出した固体をジエチルエーテル(４０ｍＬ)で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物（１０ｇ）を褐色固体として得た（収率５３％）。
【表２２】
2008195711.tif 000042
【０２１３】
以下、参考化合物１７−２を使用し、参考化合物１８−１の製造方法に準じて、参考化合物１８−２を得た。
【表２３】
2008195711.tif 000043
【０２１４】
参考例１９
２−アミノ−1−エチルインドール−３−カルボキサミド（参考化合物１９−１）
氷冷下、水素化ナトリウム（純度６０％、０．１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）縣濁液に、２−アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物１８−１、０．４０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液及びヨードエタン（０．２０ｍL、２．５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応液を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（０．２２ｇ）を褐色固体として得た（収率４９％）。
【表２４】
2008195711.tif 000044
【０２１５】
以下、市販化合物及び参考化合物１８−１を使用し、参考化合物１９−１の製造方法に準じて、参考化合物１９−２を得た。
【表２５】
2008195711.tif 000045
【０２１６】
参考例２０
２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）インドール−３−カルボキサミド（参考化合物２０−１）
氷冷下、水素化ナトリウム（純度６０％、０．０５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）縣濁液に、２−アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物１８−１、０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液及び４−フルオロニトロベンゼン（０．１３ｍL、１．３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を順次加え、８５℃で３時間撹拌した。反応液を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、析出した固体を酢酸エチル（４ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物（０．０８７ｇ）を褐色固体として得た（収率２６％）。
【表２６】
2008195711.tif 000046
【０２１７】
以下、市販化合物及び参考化合物１８−１を使用し、参考化合物２０−１の製造方法に準じて、参考化合物２０−２を得た。
【表２７】
2008195711.tif 000047
【０２１８】
参考例２１
２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル)−２−シアノアセトアミド（参考化合物２１−１）
亜二チオン酸ナトリウム（８．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の２８％アンモニア水溶液（１８０ｍL）の縣濁液に氷冷下、２−シアノ−２−（２−ニトロフェニル−４−トリフルオロメチル）アセトアミド（参考化合物１−４、２．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、析出した固体をクロロホルム（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物（０．９８ｇ）を褐色固体として得た（収率４５％）。
【表２８】
2008195711.tif 000048
【０２１９】
以下、参考化合物１−６又は１−７を使用し、参考化合物２１−１の製造方法に準じて、参考化合物２１−２及び２１−３を得た。
【表２９】
2008195711.tif 000049
【０２２０】
参考例２２
２−（２−アミノ−４−メトキシカルボニルフェニル）−２−シアノアセトアミド（参考化合物２２−１）
２−シアノ−２−（４−メトキシカルボニル−２−ニトロフェニル）アセトアミド（参考化合物１−５、１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に５％パラジウム炭素（８０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（３ｋｇｆ／ｃｍ２）室温で一晩撹拌した。セライトを用いて反応液をろ過し、濾液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記参考化合物（０．４２ｇ）を褐色固体として得た（収率４７％）。
【表３０】
2008195711.tif 000050
【０２２１】
参考例２３
２−アミノ−６−トリフルオロメチルインドール−３−カルボキサミド（参考化合物２３−１）
２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル)−２−シアノアセトアミド（参考化合物２１−１、０．９８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を加え、１００℃で３６時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（０．５０ｇ）を褐色固体として得た（収率５１％）。
【表３１】
2008195711.tif 000051
【０２２２】
以下、参考化合物２１−２、２１−３又は２２−１を使用し、参考化合物２３−１の製造方法に準じて、参考化合物２３−２〜２３−４を得た。
【表３２】
2008195711.tif 000052
【０２２３】
参考例２４
Ｎ−(５−ブロモ−２−フロイル)−２−ヒドロキシエチルアミン（参考化合物２４−１）
５−ブロモ−２−フロ酸（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．６６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタノール（０．１４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水(５ｍＬ)を加え、酢酸エチル(１０ｍＬ)で抽出した。有機層を飽和食塩水(５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（０．１８ｇ）を無色固体として得た（収率４９％）。
【表３３】
2008195711.tif 000053
【０２２４】
以下、市販化合物を使用し、参考化合物２４−１の製造方法に準じて、参考化合物２４−２及び２４−３を得た。
【表３４】
2008195711.tif 000054
【０２２５】
参考例２５
１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（参考化合物２５−１）
塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の５０％水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）溶液に３-ブロモフェニルアセトニトリル（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（６．６ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に氷水(７０ｍＬ)を加え、酢酸エチル(５０ｍＬ)で抽出した。有機層を飽和食塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（５．４ｇ）を褐色油状物として得た（収率９５％）。
【表３５】
2008195711.tif 000055
【０２２６】
以下、市販化合物を使用し、参考化合物２５−１の製造方法に準じて、参考化合物２５−２を得た。
【表３６】
2008195711.tif 000056
【０２２７】
参考例２６
１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（参考化合物２６−１）
水酸化カリウム（３．７ｇ、６６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液に１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（参考化合物２５−１、５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２０ｍＬ）を加え、１４０℃で４時間撹拌した。反応液を氷水（１００ｍＬ）と６Ｎ塩酸（５０ｍＬ）の混合溶液に注ぎ込み、析出した固体を濾取し、減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物（４．７ｇ）を淡褐色固体として得た（収率８７％）。
【表３７】
2008195711.tif 000057
【０２２８】
以下、参考化合物２５−２を使用し、参考化合物２６−１の製造方法に準じて、参考化合物２６−２を得た。
【表３８】
2008195711.tif 000058
【０２２９】
参考例２７
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバメート（参考化合物２６−１）
１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（参考化合物２６−１、１．５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３０ｍＬ）溶液にジフェニルホスホリルアジド（１．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（０．９５ｇ）を淡褐色油状物として得た（収率５０％）。
【表３９】
2008195711.tif 000059
【０２３０】
以下、参考化合物２６−２を使用し、参考化合物２７−１の製造方法に準じて、参考化合物２７−２を得た。
【表４０】
2008195711.tif 000060
【０２３１】
参考例２８
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−（３−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］カルバメート（参考化合物２８−１）
塩化セリウム（III）（１３ｇ、５２ｍｍｏｌ）に無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。この縣濁液に、ドライアイス／アセトンを用いて冷却しながら１Ｍメチルリチウム−ジエチルエーテル溶液（５２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を滴下して加え３０分間撹拌した。次に３−ブロモベンゾニトリル（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下して加え、ドライアイス／アセトンを用いて冷却しながら、４時間撹拌した。反応液に２８％アンモニア水溶液（５０ｍＬ）を加え、室温に戻した。生じた不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液を酢酸エチル(４０mＬ)で抽出した。有機層を水（５０ｍL）、飽和食塩水（４０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を加え、１００℃で１．５時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（４．６ｇ）を黄色油状物として得た（収率８６％）。
【表４１】
2008195711.tif 000061
【０２３２】
以下、市販化合物を使用し、参考化合物２８−１の製造方法に準じて、参考化合物２８−２を得た。
【表４２】
2008195711.tif 000062
【０２３３】
参考例２９
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−（３−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ−シクロプロピルカルバメート（参考化合物２９−１）
３−ブロモアセトフェノン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０ｍＬ）溶液に、シクロプロピルアミン（２．９ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣の無水メタノール(１０ｍＬ)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル(２０mＬ)で抽出した。有機層を水（２０ｍL）、飽和食塩水（２０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル(２０mＬ)で抽出した。有機層を水（２０ｍL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍL）、水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより、標記参考化合物（３．１ｇ）を無色油状物として得た（収率９２％）。
【表４３】
2008195711.tif 000063
【０２３４】
以下、市販化合物を使用し、参考化合物２９−１の製造方法に準じて、参考化合物２９−２を得た。
【表４４】
2008195711.tif 000064
【０２３５】
参考例３０
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメート（参考化合物３０−１）
４-ブロモフェネチルアミン（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を濃縮した後、得られた固体をヘキサン（３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物（０．２３ｇ）を無色固体として得た（収率５０％）。
【表４５】
2008195711.tif 000065
【０２３６】
以下、市販化合物を使用し、参考化合物３０−１の製造方法に準じて、参考化合物３０−２〜３０−５を得た。
【表４６】
2008195711.tif 000066
【０２３７】
参考例３１
Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチル）フェニルヒドロキシルアミン（参考化合物３１−１）
氷冷下、２−ブロモ−６−ニトロトルエン（１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム活性炭素（０．２４ｇ）のテトラヒドロフラン−エタノール（１：１）混合溶液（２００ｍＬ）にヒドラジン一水和物（４．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。セライトを用いて反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣と炭酸水素ナトリウム（１３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド縣濁液（５０ｍＬ）に、氷冷下で塩化アセチル（５．４ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（６．５ｇ）を橙色油状物として得た（収率５３％）。
【表４７】
2008195711.tif 000067
【０２３８】
実施例１
２−アミノカルボニルアミノ−６−ブロモ−１−ヒドロキシインドール−３−カルボキサミド（化合物１−１）
２−アミノ−６−ブロモ−１−ヒドロキシインドール−３−カルボキサミド（参考化合物２−１、１８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍL）溶液に、イソシアン酸トリクロロアセチル（０．１０ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。さらに２．０Ｍアンモニア−メタノール溶液（４．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に１Ｎ塩酸（６ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（９０ｍｇ）を淡褐色固体として得た（収率４２％）。
【表４８】
2008195711.tif 000068
【０２３９】
以下、参考化合物２−３又は２−４を使用し、化合物１−１の製造方法に準じて、化合物１−２及び１−３を得た。
【表４９】
2008195711.tif 000069
【０２４０】
実施例２
６−アセチルアミノ−２−アミノカルボニルアミノインドール−３−カルボキサミド（化合物２−１）
６−アセチルアミノ−２−アミノインドール−３−カルボキサミド（参考化合物１５−１、２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．５ｍL）溶液に、イソシアン酸トリクロロアセチル（４８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。さらに２．０Ｍアンモニア−メタノール溶液（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。析出した固体をメタノール（０．５ｍＬ）で濾取し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（１３ｍｇ）を無色固体として得た（収率４３％）。
【表５０】
2008195711.tif 000070
【０２４１】
以下、参考化合物１５−２〜１５−８、１６−１、１８−１、１８−２、１９−１、１９−２、２０−１、２０−２又は２３−１〜２３−４を使用し、化合物２−１の製造方法に準じて、化合物２−２〜２−１９を得た。
【表５１−１】
2008195711.tif 000071
【表５１−２】
2008195711.tif 000072
【表５１−３】
2008195711.tif 000073
【表５１−４】
2008195711.tif 000074
【表５１−５】
2008195711.tif 000075
実施例３
２−アミノカルボニルアミノ−６−ブロモインドール−３−カルボキサミド（化合物３−１）
氷冷下、２−アミノカルボニルアミノインドール−３−カルボキサミド（化合物２−１０、５．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍL）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間撹拌した。反応液を氷水（４００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２）、２Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をクロロホルム（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（５．４ｇ）を淡褐色固体として得た（収率６７％）。
【表５２】
2008195711.tif 000076
【０２４２】
実施例４
２−アミノカルボニルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）インドール−３−カルボキサミド（化合物４−１）
２−アミノカルボニルアミノ−６−ブロモインドール−３−カルボキサミド（化合物３−１、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の水−１，４−ジオキサン（１：３）混合溶液（１５ｍＬ）を、１００℃で１．５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを用いて濾過した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をメタノール−ジエチルエーテル（１：１０）混合溶液（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（４２ｍｇ）を淡褐色固体として得た（収率５１％）。
【表５３】
2008195711.tif 000077
【０２４３】
以下、市販化合物及び化合物２−１１又は化合物３−１を使用し、化合物４−１の製造方法に準じて、化合物４−２〜４−８６を得た。
【表５４−１】
2008195711.tif 000078
【表５４−２】
2008195711.tif 000079
【表５４−３】
2008195711.tif 000080
【表５４−４】
2008195711.tif 000081
【表５４−５】
2008195711.tif 000082
【表５４−６】
2008195711.tif 000083
【表５４−７】
2008195711.tif 000084
【表５４−８】
2008195711.tif 000085
【表５４−９】
2008195711.tif 000086
【表５４−１０】
2008195711.tif 000087
【表５４−１１】
2008195711.tif 000088
【表５４−１２】
2008195711.tif 000089
【表５４−１３】
2008195711.tif 000090
【表５４−１４】
2008195711.tif 000091
【表５４−１５】
2008195711.tif 000092
【表５４−１６】
2008195711.tif 000093
【表５４−１７】
2008195711.tif 000094
【表５４−１８】
2008195711.tif 000095
【表５４−１９】
2008195711.tif 000096
【表５４−２０】
2008195711.tif 000097
【表５４−２１】
2008195711.tif 000098
【表５４−２２】
2008195711.tif 000099
実施例５
２−アミノカルボニルアミノ−６−（ピロール−２−イル）インドール−３−カルボキサミド（化合物５−１）
氷冷下、２−アミノカルボニルアミノ−６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロール−２−イル）インドール−３−カルボキサミド（化合物４−２０、２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより、標記化合物（６．０ｍｇ）を灰色固体として得た（収率２９％）。
【表５５】
2008195711.tif 000100
【０２４４】
以下、化合物４−４９を使用し、化合物５−１の製造方法に準じて、化合物５−２を得た。
【表５６】
2008195711.tif 000101
【０２４５】
実施例６
２−アミノカルボニルアミノ−３−カルバモイルインドール−６−ボロン酸ピナコールエステル（化合物６−１）
２−アミノカルボニルアミノ−６−ブロモインドール−３−カルボキサミド（化合物３−１、５．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の水−１，４−ジオキサン（１：３）混合溶液（３００ｍＬ）を、１００℃で２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを用いて濾過した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（２．６ｇ）を淡褐色固体として得た（収率４３％）。
【表５７】
2008195711.tif 000102
【０２４６】
実施例７
２−アミノカルボニルアミノ−６−（４−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）インドール−３−カルボキサミド（化合物７−１）
２−アミノカルボニルアミノ−３−カルバモイルインドール−６−ボロン酸ピナコールエステル（化合物６−１、９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン−４−メタノール（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の水−１，４−ジオキサン（１：３）混合溶液（１５ｍＬ）を、１００℃で６時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを用いて濾過した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をエタノール（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（２０ｍｇ）を褐色固体として得た（収率２３％）。
【表５８】
2008195711.tif 000103
【０２４７】
以下、市販化合物、参考化合物２４−１〜２４−３、２５−１、２５−２、２７−１、２７−２、２８−１、２８−２、２９−１、２９−２又は３０−１〜３０−５及び化合物６−１を使用し、化合物７−１の製造方法に準じて、化合物７−２〜７−４７を得た。
【表５９−１】
2008195711.tif 000104
【表５９−２】
2008195711.tif 000105
【表５９−３】
2008195711.tif 000106
【表５９−４】
2008195711.tif 000107
【表５９−５】
2008195711.tif 000108
【表５９−６】
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【表５９−７】
2008195711.tif 000110
【表５９−８】
2008195711.tif 000111
【表５９−９】
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【表５９−１０】
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【表５９−１１】
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【表５９−１２】
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【表５９−１３】
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【表５９−１４】
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実施例８
２−アミノカルボニルアミノ−６−［４−（２−アミノエチル）フェニル］インドール−３−カルボキサミド  塩酸塩（化合物８−１）
氷冷下、２−アミノカルボニルアミノ−６−［４-（２−tert-ブトキシカルボニルアミノエチル）フェニル］インドール−３−カルボキサミド（化合物７−３３、６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、４Ｎ-塩化水素ジオキサン溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、析出した固体を酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（５６ｍｇ）を淡黄色固体として定量的に得た。
【表６０】
2008195711.tif 000118
【０２４８】
以下、化合物７−３４〜７−４３を使用し、化合物８−１の製造方法に準じて、化合物８−２〜８−１１を得た。
【表６１−１】
2008195711.tif 000119
【表６１−２】
2008195711.tif 000120
【表６１−３】
2008195711.tif 000121
【表６１−４】
2008195711.tif 000122
実施例９
２−アミノカルボニルアミノ−６−フェニルエチニルインドール−３−カルボキサミド（化合物９−１）
２−アミノカルボニルアミノ−６−ブロモインドール−３−カルボキサミド（化合物３−１、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（２２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の水−１，４−ジオキサン（１：３）混合溶液（５ｍＬ）を、１００℃で３．５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを用いて濾過した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をエタノール−クロロホルム（１：２）混合溶液（３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（２３ｍｇ）を淡褐色固体として得た（収率４３％）。
【表６２】
2008195711.tif 000123
【０２４９】
以下、市販化合物及び化合物３−１を使用し、化合物９−１の製造方法に準じて、化合物９−２〜９−１８を得た。
【表６３−１】
2008195711.tif 000124
【表６３−２】
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【表６３−３】
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【表６３−４】
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【表６３−５】
2008195711.tif 000128
実施例１０
２−アミノカルボニルアミノ−６−エチニルインドール−３−カルボキサミド（化合物１０−１）
２−アミノカルボニルアミノ−６−トリイソプロピルシリルエチニルインドール−３−カルボキサミド（化合物９−１５、４．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で２．５時間撹拌した。反応液に水（１８０ｍＬ）加え、酢酸エチル（１８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をエタノール−クロロホルム（１：３）混合溶液（５５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（２．２ｇ）を淡褐色固体として得た（収率９０％）。
【表６４】
2008195711.tif 000129
【０２５０】
実施例１１
２−アミノカルボニルアミノ−６−エチルインドール−３−カルボキサミド（化合物１１−１）
２−アミノカルボニルアミノ−６−ビニルインドール−３−カルボキサミド（化合物４−３８、１８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に５％パラジウム炭素（１９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。セライトを用いて反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（９．３ｍｇ）を灰色固体として得た（収率５２％）。
【表６５】
2008195711.tif 000130
【０２５１】
以下、化合物４−４６、４−４８、４−５０、４-５１、４−５６、４−５８、４−６３、４−６８、４−８０、９−１７及び９−１８を使用し、化合物１１−１の製造方法に準じて、化合物１１−２〜１１−１２を得た。
【表６６−１】
2008195711.tif 000131
【表６６−２】
2008195711.tif 000132
【表６６−３】
2008195711.tif 000133
実施例１２
２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）インドール−３−カルボキサミド（化合物１２−１）
氷冷下、２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−ホルミルフェニル）インドール−３−カルボキサミド（化合物４−６９、１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の無水メタノール−無水テトラヒドロフラン（１：１）混合溶液（６０ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、析出した固体を水（３０ｍＬ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（０．５９ｇ）を褐色固体として得た（収率５８％）。
【表６７】
2008195711.tif 000134
【０２５２】
以下、化合物４−７４、４−７５及び７−２７を使用し、化合物１２−１の製造方法に準じて、化合物１２−２〜１２−４を得た。
【表６８】
2008195711.tif 000135
【０２５３】
実施例１３
２−アミノカルボニルアミノ−６−（５−メチルアミノメチルフラン−２−イル）インドール−３−カルボキサミド（化合物１３−１）
２−アミノカルボニルアミノ−６−（５−ホルミルフラン−２−イル）インドール−３−カルボキサミド（化合物４−７４、０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２ｍＬ）溶液に４０％メチルアミン−メタノール溶液（４９μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、封管中６０℃で６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をメタノール−テトラヒドロフラン（１：２）混合溶液（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（０．０２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、析出した固体を水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（０．０７７ｇ）を淡褐色固体として得た（収率７４％）。
【表６９】
2008195711.tif 000136
【０２５４】
以下、市販化合物及び化合物４−６９、４−７４又は４−７５を使用し、化合物１３−１の製造方法に準じて、化合物１３−２〜１３−２４を得た。
【表７０−１】
2008195711.tif 000137
【表７０−２】
2008195711.tif 000138
【表７０−３】
2008195711.tif 000139
【表７０−４】
2008195711.tif 000140
【表７０−５】
2008195711.tif 000141
【表７０−６】
2008195711.tif 000142
【表７０−７】
2008195711.tif 000143
【表７０−８】
2008195711.tif 000144
実施例１４
６−アセチル−２−アミノカルボニルアミノインドール−３−カルボキサミド（化合物１４−１）
２−アミノカルボニルアミノ−６−エチニルインドール−３−カルボキサミド（化合物１０−１、２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に水（６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１５０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で５時間撹拌した。反応液に氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（１２ｍｇ）を無色固体として得た（収率５７％）。
【表７１】
2008195711.tif 000145
【０２５５】
実施例１５
２−アミノカルボニルアミノ−６−（１−ヒドロキシエチル）インドール−３−カルボキサミド（化合物１５−１）
氷冷下、６−アセチル−２−アミノカルボニルアミノインドール−３−カルボキサミド（化合物１４−１、１４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（３ｍｇ）を無色固体として得た（収率２２％）。
【表７２】
2008195711.tif 000146
【０２５６】
実施例１６
２−アミノカルボニルアミノ−６−ヒドロキシメチルインドール−３−カルボキサミド（化合物１６−１）
氷冷下、２−アミノカルボニルアミノ−６−メトキシカルボニルインドール−３−カルボキサミド（化合物２−１７、４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム−ヘキサン溶液（６８ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液に水（２ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）を加え、セライトを用いてメタノール（２００ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）と共に濾過した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（２．３ｇ）を黄色固体として得た（収率６３％）。
【表７３】
2008195711.tif 000147
【０２５７】
実施例１７
２−アミノカルボニルアミノ−６−ホルミルインドール−３−カルボキサミド（化合物１７−１）
２−アミノカルボニルアミノ−６−ヒドロキシメチルインドール−３−カルボキサミド（化合物１６−１、１．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（１．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下で反応液に水（１００ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を０．２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（１．１ｇ）を褐色固体として得た（収率７４％）
【表７４】
2008195711.tif 000148
【０２５８】
実施例１８
２−アミノカルボニルアミノ−３−カルバモイルインドール−６−カルボン酸（化合物１８−１）
２−アミノカルボニルアミノ−６−メトキシカルボニルインドール−３−カルボキサミド（化合物２−１７、１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（３：１：１）混合溶液（５０ｍＬ）に水酸化リチウム一水和物（１．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に氷冷下で６Ｎ塩酸（４ｍＬ）を加えた。析出した固体を水（２０ｍＬ）、クロロホルム（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（０．９４ｇ）を無色固体として得た（収率９９％）。
【表７５】
2008195711.tif 000149
【０２５９】
実施例１９
２−アミノカルボニルアミノ−６−シアノインドール−３−カルボキサミド（化合物１９−１）
２−アミノカルボニルアミノ−６−ホルミルインドール−３−カルボキサミド（化合物１７−１、４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え７０℃で２．５時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた固体の無水ピリジン（１ｍＬ）溶液に無水酢酸（１８μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。反応液に水（３ｍＬ）を加え酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（５．０ｍｇ）を褐色固体として得た（収率１２％）
【表７６】
2008195711.tif 000150
【０２６０】
実施例２０
２−アミノカルボニルアミノ−６−（１，３−ジチオラン−２−イル）インドール−３−カルボキサミド（化合物２０−１）
２−アミノカルボニルアミノ−６−ホルミルインドール−３−カルボキサミド（化合物１７−１、５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に１，２−エタンジチオール（１００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（８μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３．５時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（２７ｍｇ）を赤色固体として得た（収率４１％）
【表７７】
2008195711.tif 000151
【０２６１】
実施例２１
２−アミノカルボニルアミノ−６−［（Ｅ）−２−シアノエテニル］インドール−３−カルボキサミド（化合物２１−１）
２−アミノカルボニルアミノ−６−ホルミルインドール−３−カルボキサミド（化合物１７−１、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）縣濁液にシアノメチレントリフェニルホスホラン（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（３．０ｍｇ）を黄色固体として得た（収率１６％）
【表７８】
2008195711.tif 000152
【０２６２】
実施例２２
２−アミノカルボニルアミノ−６−（２−フェニルエチルアミノカルボニル）インドール−３−カルボキサミド（化合物２２−１）
２−アミノカルボニルアミノ−３−カルバモイルインドール−６−カルボン酸（化合物１８−１、０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、２−フェネチルアミン（４８μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、析出した固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（０．１１ｇ）を淡黄色固体として得た（収率７７％）。
【表７９】
2008195711.tif 000153
【０２６３】
以下、市販化合物及び化合物１８−１を使用し、化合物２２−１の製造方法に準じて、化合物２２−２〜２２−１６を得た。
【表８０−１】
2008195711.tif 000154
【表８０−２】
2008195711.tif 000155
【表８０−３】
2008195711.tif 000156
【表８０−４】
2008195711.tif 000157
実施例２３
２−アミノカルボニルアミノ−６−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）インドール−３−カルボキサミド（化合物２３−１）
２−アミノカルボニルアミノ−６−ホルミルインドール−３−カルボキサミド（化合物１７−１、０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３ｍL）縣濁液に、ベンジルアミン（０．１８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣の無水メタノール−無水テトラヒドロフラン（１：１）混合溶液（２ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応液に氷冷下、水（１０ｍＬ）を加え酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をクロロホルム（３ｍＬ）、ジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（０．０７２ｇ）を黄色固体として得た（収率５９％）
【表８１】
2008195711.tif 000158
【０２６４】
以下、市販化合物及び化合物１７−１を使用し、化合物２３−１の製造方法に準じて、化合物２３−２〜２３−６を得た。
【表８２−１】
2008195711.tif 000159
【表８２−２】
2008195711.tif 000160
実施例２４
２−アミノカルボニルアミノ−６−チオモルホリノメチルインドール−３−カルボキサミド（化合物２４−１）
２−アミノカルボニルアミノ−６−ホルミルインドール−３−カルボキサミド（化合物１７−１、０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍL）溶液に、酢酸（０．０６０ｍＬ）、チオモルホリン（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びシアノホウ素化ナトリウム（０．０７７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加え酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をクロロホルム（２ｍＬ）、ジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（０．０６２ｇ）を無色固体として得た（収率４５％）
【表８３】
2008195711.tif 000161
【０２６５】
以下、市販化合物及び化合物１７−１を使用し、化合物２４−１の製造方法に準じて、化合物２４−２〜２４−４を得た。
【表８４】
2008195711.tif 000162
【０２６６】
実施例２５
２−アミノカルボニルアミノ−６−シクロヘキシルチオメチルインドール−３−カルボキサミド（化合物２５−１）
シクロヘキサンチオール（１６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に２−アミノカルボニルアミノ−６−ホルミルインドール−３−カルボキサミド（化合物１７−１、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液を氷冷下で加え、５分間撹拌した。さらにボラン−ピリジン錯体（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え５分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（１５ｍｇ）を黄色固体として得た（収率３６％）
【表８５】
2008195711.tif 000163
【０２６７】
以下、市販化合物及び化合物１７−１を使用し、化合物２５−１の製造方法に準じて、化合物２５−２〜２５−９を得た。
【表８６−１】
2008195711.tif 000164
【表８６−２】
2008195711.tif 000165
実施例２６
６−［（Ｚ）−１−（１−アセチル−２−ヒドロキシ）プロペニル］−２−アミノカルボニルアミノインドール−３−カルボキサミド（化合物２６−１）
２−アミノカルボニルアミノ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドール−３−カルボキサミド（化合物４−６２、８．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ヘキサカルボニルモリブデン（２２ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル−水（１０：１）混合溶液（１．７ｍＬ）を８５℃で１７．５時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）混合溶液（４ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（５．５ｍｇ）を黄色固体として得た（収率６５％）
【表８７】
2008195711.tif 000166
【０２６８】
実施例２７
２−アミノカルボニルアミノ−６−［３−（２，４−ジヒドロキシ）ペンチル］インドール−３−カルボキサミド（化合物２７−１）
６−［（Ｚ）−１−（１−アセチル−２−ヒドロキシ）プロペニル］−２−アミノカルボニルアミノインドール−３−カルボキサミド（化合物２６−１、１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え室温で４．５時間撹拌した。反応液に水（１ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をアセトン−クロロホルム（１：１）混合溶液（４ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（４．５ｍｇ）を灰色固体として得た（収率３０％）
【表８８】
2008195711.tif 000167
【０２６９】
実施例２８
２−アミノカルボニルアミノ−６−アジドメチルインドール−３−カルボキサミド（化合物２８−１）
氷冷下、２−アミノカルボニルアミノ−６−ヒドロキシメチルインドール−３−カルボキサミド（化合物１６−１、４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（４２μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２９μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（５．０ｍｇ）を黄色固体として得た（収率１１％）。
【表８９】
2008195711.tif 000168
【０２７０】
実施例２９
６−（３−アセトキシメチルフェニル）−２−アミノカルボニルアミノインドール−３−カルボキサミド（化合物２９−１）
２−アミノカルボニルアミノ−６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）インドール−３−カルボキサミド（化合物１２−１、０．１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）にピリジン（４ｍＬ）及び無水酢酸（６１μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（１０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（０．１７ｇ）を淡褐色固体として得た（収率８７％）
【表９０】
2008195711.tif 000169
【０２７１】
なお、市販化合物はシグマアルドリッチ社、和光純薬工業株式会社、関東化学株式会社、東京化成工業株式会社、ナカライテスク株式会社等の２００６年から２００８年度カタログに収載されている化合物である。
【０２７２】
［製剤例］
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
【０２７３】
1)錠剤(150mg中)
本発明化合物                               1mg
乳糖                                     100mg
トウモロコシデンプン                      40mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム       4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース               4mg
ステアリン酸マグネシウム                   0.5mg
上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤)3mgを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本発明化合物並びに添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
【０２７４】
2)カプセル剤(150mg中)
本発明化合物                               5mg
乳糖                                     135mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム       4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース               4mg
ステアリン酸マグネシウム                   1.5mg
本発明化合物並びに添加剤の種類及び又は量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０２７５】
3)点眼剤(100ml中)
本発明化合物                             100mg
塩化ナトリウム                           900mg
ポリソルベート80                         500mg
水酸化ナトリウム                          適量
塩酸                                      適量
滅菌精製水                                適量
本発明化合物及び添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。
【０２７６】
［薬理試験］
１．ＩＫＫβ阻害活性測定試験
本発明化合物のＩＫＫβ阻害活性を評価する為、蛍光偏光法によるIKKβ阻害アッセイを実施した。アッセイには、IMAPTM ＩＫＫβアッセイキット（モレキュラーデバイス社製、カタログ番号R8115）又はIMAPTM FP Screening Expressキット（モレキュラーデバイス社製、カタログ番号R8127）を使用し、本キットに添付のプロトコールに準じて行った。以下にその具体的な方法を記載する。
【０２７７】
（試薬の調製）
1）完全反応緩衝液：最終組成が10mM塩酸トリス（pH 7.2）、10mM塩化マグネシウム、0.1%ウシ血清アルブミン、1mMジチオスレイトールとなるように、完全反応緩衝液を調製した。
【０２７８】
2）基質ワーキング溶液：蛍光標識IKKβ基質ペプチド（アミノ酸配列：GRHDSGLDSMK）を完全反応緩衝液で溶解及び希釈して、400nM基質ワーキング溶液を調製した。
【０２７９】
3）酵素ワーキング溶液：ＩＫＫβ溶液（アップステート・バイオテクロノジー社製、カタログ番号14-485）を完全反応緩衝液で希釈して、0.2units/mL酵素ワーキング溶液を調製した。
【０２８０】
4）ATPワーキング溶液：ATPを超純水に溶解後、完全反応緩衝液で希釈して、8μM ATPワーキング溶液を調製した。
【０２８１】
5）IMAP結合溶液：IMAP結合緩衝液を超純水にて希釈及び調製後、IMAP結合試薬をIMAP結合緩衝液で希釈してIMAP結合溶液を調製した。
【０２８２】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解した後、完全反応緩衝液で希釈して4μM被験化合物溶液を調製した。
【０２８３】
（試験方法及び測定方法）
1）384ウェルプレートの各ウエルに被験化合物溶液、酵素ワーキング溶液、基質ワーキング溶液及びATPワーキング溶液を1ウェルあたり各5μLずつ添加した。
【０２８４】
2）遮光かつ室温で60分間インキュベーションした。
【０２８５】
3）IMAP結合溶液を1ウェルあたり60μLずつ添加した。
【０２８６】
4）遮光かつ室温で30分間インキュベーションした。
【０２８７】
5）マルチモードプレートリーダーAnalystTM HT（モレキュラーデバイス社製）及びCriterion Hostソフトウェアｖ2.00（モレキュラーデバイス社製）を使用して、各ウェルの蛍光偏光値を測定した。
【０２８８】
6）被験化合物に代えて0.4%ジメチルスルホキシドを添加し、他は前記1〜5）と同じ操作を実施して、その結果をコントロールとした。
【０２８９】
7）被験化合物及び酵素ワーキング溶液に代えてそれぞれ0.4%ジメチルスルホキシド及び完全反応緩衝液を添加し、他は前記1〜5）と同じ操作を実施して、その結果をバックグラウンドとした。
【０２９０】
（ＩＫＫβ阻害率の計算式）
ＩＫＫβ阻害率（%）は以下の式により算出した。
【０２９１】
ＩＫＫβ阻害率（%） ＝ 100×｛1−（被験化合物の蛍光偏光値−バックグラウンドの蛍光偏光値）／（コントロールの蛍光偏光値−バックグラウンドの蛍光偏光値）｝
（評価結果）
評価結果の一例として、被験化合物（化合物１−１、１−２、２−１、２−２、２−３、２−４、２−５、２−９、２−１０、２−１１、２−１６、２−１７、３−１、４−１、４−２、４−４、４−８、４−９、４−１０、４−１１、４−１５、４−１６、４−１７、４−１８、４−１９、４−２２、４−２３、４−３６、４-３８、４-５８、４-６５、４−６７、４−７８、４−８１、５−１、７-５、７-９、７-１４、７-２６、７-４４、７-４５、８-３、８-５、８-６、９-１、９-２、９-１８、１０-１、１１-１、１１-４、１１-６、１１-８、１１-１０、１２-１、１２-２、１３-５、１３-１３、１３-１５、１３-２４、１６-１、２０-１、２２−２、２２−９、２４−２及び２５−３）の1μMにおけるＩＫＫβ阻害率（%）を表Ｉに示す。
【表Ｉ】
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【０２９２】
表Ｉに示したとおり本発明化合物は優れたＩＫＫβ阻害活性を示した。よって、本発明化合物はＩＫＫβ阻害剤として使用でき、ＩＫＫβが関与するとされる疾患、例えば、炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患、変性疾患、血管性疾患、神経・感覚器疾患、内分泌・代謝性疾患、腫瘍性疾患、先天性疾患、外傷性疾患、臓器移植後の拒絶反応等の予防又は治療剤として有用である。