(57)【要約】【課題】安定性が良好で、感触の異なる種々の皮膚外用剤を容易に製造する方法の提供。【解決手段】（Ａ）（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である油性組成物４〜３０重量％と、（Ｂ）水７０〜９６重量％とを６０〜８０℃で混合した後、２０〜３０℃まで冷却する皮膚外用剤の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である予め混合された油性組成物４〜３０重量％と、（Ｂ）水７０〜９６重量％とを６０〜８０℃で混合した後、２０〜３０℃まで冷却する皮膚外用剤の製造方法。
【請求項２】
（Ａ）（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である予め混合された油性組成物４〜３０重量％と、（Ｂ）水４０〜９６重量％とを６０〜８０℃で混合した後、４０〜６０℃まで冷却し、（Ｃ）シリコーン組成物  ３０重量％以下を、４０〜６０℃で混合した後、２０〜３０℃まで冷却する皮膚外用剤の製造方法。
【請求項３】
（Ａ）（Ａ−１）油剤と（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である予め混合された油性組成物４〜３０重量％と、（Ｄ）水性組成物５０重量％以下及び（Ｂ）水９５重量％以下を混合して得られる（Ｅ）希釈水性組成物とを６０〜８０℃で混合し、４０〜６０℃まで冷却し、これに（Ｃ）シリコーン組成物３０重量％以下を、４０〜６０℃で混合した後、２０〜３０℃まで冷却する皮膚外用剤の製造方法。
【請求項４】
（Ａ）（Ａ−１）油剤と（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である予め混合された油性組成物４〜３０重量％と、（Ｄ）水性組成物５０重量％以下及び（Ｂ）水９５重量％以下を混合して得られる（Ｅ）希釈水性組成物とを６０〜８０℃で混合した後、２０〜３０℃まで冷却する皮膚外用剤の製造方法。
【請求項５】
（Ｄ）水性組成物が、（Ｄ−１）保湿剤、（Ｄ−２）増粘剤、（Ｄ−３）アニオン性界面活性剤、（Ｄ−４）中和剤及び（Ｄ−５）防腐剤からなる群より選ばれる１種以上を含む請求項３又は４記載の皮膚外用剤の製造方法。
【請求項６】
（Ｃ）シリコーン組成物が（Ｃ−１）揮発性シリコーン、（Ｃ−２）不揮発性シリコーン及び（Ｃ−３）グリセロール変性シリコーンからなる群より選ばれる１種以上を含む請求項２又は３記載の皮膚外用剤の製造方法。
【請求項７】
（Ａ）（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である油性組成物と、（Ｃ）シリコーン組成物とを組み合わせた皮膚外用剤製造用キット。
【請求項８】
（Ａ）（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である油性組成物と（Ｃ）シリコーン組成物と、（Ｄ）水性組成物とを組み合わせた皮膚外用剤製造用キット。
【請求項９】
（Ａ）（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である油性組成物と、（Ｄ）水性組成物とを組み合わせた皮膚外用剤製造用キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤の製造方法、特に水中油型乳化系の皮膚外用剤を容易に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚外用剤、特に水中油型のクリームは使用感を良好にする為に多種の油剤を配合する。それらの油剤を乳化する為には乳化剤の選定が重要であり、その選定が不適切であると、安定性が悪く、乳化滴の凝集やクリーミングによる分離が起こり、さらにはクリーム自体の製造が不可能な場合もある。油剤と乳化剤の組合せはＨＬＢなどを参考にもできるが、多くの場合、試行錯誤を繰り返して決定する。このように安定で使用感の良好なクリームを製造する為には、配合物や配合割合の最適化に時間がかかるという課題があった。
また、上記の理由からクリーム中の原料は多種になる為、製造時に予備混合設備や多数のラインが必要になるなど、製造設備が複雑になることが課題であった。
【０００３】
例えば、特許文献１には、種々の薬効成分と特定の構造を有するアミド誘導体を含有する皮膚外用剤が、特許文献２には植物抽出物と美白成分を含有する美白化粧料が記載されている。そして、これらの皮膚外用剤は、油相成分を順次８０℃で加熱溶解したものに、攪拌しながら６０℃又は８０℃に加熱した水相成分を順次加えて乳化した後、シリコーンを配合しない場合は、そのまま室温まで冷却し、シリコーンを配合する場合は６０℃まで攪拌冷却しシリコーン成分を加えた後、攪拌しながら室温まで冷却する方法により製造されている。
【特許文献１】特開平１１−３０２１９８号公報
【特許文献２】特開平８−９２０５６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、これら引用文献１及び２に記載の製法では、油相又は水相に含まれる成分によっては乳化安定性が損なわれる場合があり、油相に配合される成分毎に乳化剤を選定する必要があった。また、乳化安定性の低下は、シリコーン組成物を配合した場合、特に顕著であった。適切な乳化剤選定により、安定な処方ができたとしても、油剤やシリコーンの種類と量を変更し、感触の異なる次の処方を用意するには、乳化剤の選定からやり直す必要があった。
さらに、これらの皮膚外用剤は、油剤、乳化剤といった油相成分を各原料ごとに用意、計量、配合し、さらに水相成分、シリコーン成分も各原料ごとに用意、計量、予備配合を行う必要があり、製造工程、製造設備が複雑であり、実際の製造に時間がかかるという問題点があった。
従って、油相や水相中に含まれる成分の種類に無関係に、感触の異なる種々の安定な皮膚外用剤を簡便に製造する技術が望まれていた。本発明の目的は、安定性が良好で、感触の異なる種々の皮膚外用剤を、容易に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで本発明者は、乳化時の操作性及び安定性と油剤、乳化剤、水等の添加順序、添加割合等との関係について検討した結果、油剤と乳化剤とを一定の割合で予め混合しておき、これと水とを一定の温度条件下で混合すれば、極めて簡便な操作で、油相成分の種類に影響されずに、安定な乳化型皮膚外用剤を製造できることを見出した。
【０００６】
すなわち、本発明は、（Ａ）（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である油性組成物４〜３０重量％と、（Ｂ）水７０〜９６重量％とを６０〜８０℃で混合した後、２０〜３０℃まで冷却する皮膚外用剤の製造方法を提供するものである。
【０００７】
また、本発明は、（Ａ）（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である油性組成物４〜３０重量％と、（Ｂ）水４０〜９６重量％とを６０〜８０℃で混合した後、４０〜６０℃まで冷却し、（Ｃ）シリコーン組成物  ３０重量％以下を、４０〜６０℃で混合した後、２０〜３０℃まで冷却する皮膚外用剤の製造方法を提供するものである。
【０００８】
また、本発明は、（Ａ）（Ａ−１）油剤と（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である油性組成物４〜３０重量％と、（Ｄ）水性組成物５０重量％以下及び（Ｂ）水９５重量％以下を混合して得られる（Ｅ）希釈水性組成物とを６０〜８０℃で混合し、４０〜６０℃まで冷却し、これに（Ｃ）シリコーン組成物３０重量％以下を、４０〜６０℃で混合した後、２０〜３０℃まで冷却する皮膚外用剤の製造方法を提供するものである。
【０００９】
また、本発明は、（Ａ）（Ａ−１）油剤と（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である油性組成物４〜３０重量％と、（Ｄ）水性組成物５０重量％以下及び（Ｂ）水９５重量％以下を混合して得られる（Ｅ）希釈水性組成物とを６０〜８０℃で混合した後、２０〜３０℃まで冷却する皮膚外用剤の製造方法を提供するものである。
【００１０】
また、本発明は、（Ａ）（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である油性組成物と、（Ｃ）シリコーン組成物とを組み合わせた皮膚外用剤製造用キットを提供するものである。
【００１１】
また、本発明は、（Ａ）（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である油性組成物と（Ｃ）シリコーン組成物と、（Ｄ）水性組成物とを組み合わせた皮膚外用剤製造用キットを提供するものである。
【００１２】
また、本発明は、（Ａ）（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である油性組成物と、（Ｄ）水性組成物とを組み合わせた皮膚外用剤製造用キットを提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の皮膚外用剤の製造方法は、油性成分、水性成分、シリコーン成分がそれぞれ予め混合されている為に、通常の製法とは異なり、予備混合が不必要である。それ故、予備溶解にかかる時間がなくなり製造時間が短縮され、かつ、各種原料を投入するラインや予備溶解の為の予備槽も不必要になり、設備が煩雑にならず、安定性が良好な皮膚外用剤を容易に製造できる。また、本発明によれば、感触の異なる種々の皮膚外用剤が容易に得られる。
本発明方法による効果は大量生産時にさらに顕著になる。
すなわち、製造時のスケールが大きくなりそれぞれの配合量が増量することによって、配合の時間や手間が増大する。また原料の溶解も困難になるため、溶解の為の時間や設備の必要性が増してくる。これらの問題は原料の種類が多いとさらに悪化する。これに対し、本発明方法によれば製造操作が簡便化し、製造時間が短縮される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明方法に用いられる（Ａ）油性組成物は、（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１であることが、乳化系の形成、乳化安定性、皮膚刺激性、使用感の点から必要である。（Ａ−１）／（Ａ−２）が１９／１よりも大きい場合には、乳化系が形成できないか又は乳化系が不安定となる。一方、（Ａ−１）／（Ａ−２）が１／１より小さい場合には、油剤が不足し、使用感が悪く、皮膚刺激性が生じることがある。（Ａ−１）／（Ａ−２）は、１５／１〜２／１、さらに１５／１〜５／１が好ましい。
【００１５】
また、（Ａ）油性組成物の使用量は、安定性、乳化系の形成、使用感、皮膚刺激性の点から皮膚外用剤全体に対し、４〜３０重量％である。４重量％未満では乳化安定性が悪く、３０重量％を超えると、乳化系を形成せず製造が困難である。（Ａ）油性組成物の使用量は４〜２０質量％、さらに５〜１５質量％が好ましい。
【００１６】
（Ａ−１）油剤としては、例えば固体状若しくは液体状パラフィン、クリスタルオイル、セレシン、オゾケライト、モンタンロウ、スクワラン、スクワレン等の炭化水素類；オリーブ油、カルナウバロウ、ラノリン、ホホバ油、グリセリンモノステアリン酸エステル、グリセリンモノオレイン酸エステル、イソプロピルステアリン酸エステル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール等のエステル油；ステアリン酸、パルミチン酸等の高級脂肪酸；セタノール、ステアリルアルコール等の高級アルコールなどを用いることが出来る。これらは、１種又は２種以上を組み合せて用いることができる。
【００１７】
（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、アルキルグリセリルエーテル等を挙げることができ、これらは１種又は２種以上を組み合せて用いることができる。
【００１８】
本発明においては、前記（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を、前記の配合比で予め混合しておくことが、操作を容易にし、製品安定性、製造の簡便化の点で必須である。
【００１９】
（Ｂ）水は７０〜９６重量％用いる。水の好ましい使用量は８０〜９５重量％、より好ましくは８５〜９５重量％である。
【００２０】
本発明方法においては、予め作成しておいた（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含む前記の（Ａ）油性組成物と、（Ｂ）水とを６０〜８０℃で混合した後、２０〜３０℃まで冷却することにより、安定な水中油型乳化系の皮膚外用剤が得られる。（Ａ）油性組成物と（Ｂ）水との混合温度が６０℃未満では、油性組成物の凝固や、乳化系の形成が不安定で製品安定性が悪くなり、一方８０℃を超えると製造時危険であり、設備や製造者に負荷がかかる。好ましい混合温度は６５〜７５℃、より好ましい混合温度は６７〜７３℃である。これら２成分の混合には、ホモミキサー、パドルミキサー、プロペラミキサー等が用いられる。（Ａ）油性組成物と（Ｂ）水とを６０〜８０℃で混合するには、両者を６０〜８０℃に加熱しておき、混合装置中に投入して混合するのが好ましい。この混合は、乳化系が形成される時間行えばよい。
【００２１】
また、乳化後は２０〜３０℃まで冷却する。この冷却速度は特に問わず、２０〜３０℃の温度におくことにより冷却すればよい。
【００２２】
本発明方法において、皮膚外用剤中に（Ｃ）シリコーン組成物を配合する場合には、前記（Ａ）油性組成物４〜３０重量％と、（Ｂ）水４０〜９６重量％とを６０〜８０℃で混合し、４０〜６０℃に冷却した後に、（Ｃ）シリコーン組成物３０重量％以下を、４０〜６０℃で混合した後、２０〜３０℃まで冷却するのが好ましい。
【００２３】
（Ｃ）シリコーン組成物としては、（Ｃ−１）揮発性シリコーン、（Ｃ−２）不揮発性シリコーン及び（Ｃ−３）グリセロール変性シリコーンからなる群から選ばれる１種以上を含むものが好ましい。本発明の効果を損なわない限り、（Ｃ−１）〜（Ｃ−３）以外のシリコーン化合物を含有してもよい。（Ｃ−１）揮発性シリコーンとしては、下記一般式（１）及び／又は（２）
【００２４】
【化１】
2008222631.tif 000002
【００２５】
（ｘは０〜５を、ｙは３〜７を示す）
で表わされる直鎖状及び／又は環状のシリコーン油が挙げられる。
【００２６】
本発明で用いる一般式（１）で表わされる直鎖状のシリコーン油としては、具体的にはヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、ドデカメチルペンタシロキサン、シリコーンＫＦ−９６Ｌ（２ｃｓ）［信越化学工業（株）製］等が挙げられる。
本発明で用いる一般式（２）で表わされる環状のシリコーン油としては、具体的にはオクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサンが挙げられ、商品名としては、シリコーンＳＨ−３４４［東レ・ダウコーニング（株）製］、シリコーンＳＨ−２４５［東レ・ダウコーニング（株）製］等が挙げられる。
【００２７】
（Ｃ−２）不揮発性シリコーンとしては、（Ｃ−１）成分以外の２５℃の動粘度が４〜３００ｍｍ2／ｓの液体シリコーン油が挙げられる。当該（Ｃ−１）成分以外の２５℃の動粘度が４〜３００ｍｍ2／ｓの液体シリコーン油としては、一般式（１）でｘが６以上のジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、アルキル変性シリコーン、ポリエーテル・アルキル変性シリコーン等が挙げられる。このうち、ジメチルポリシロキサンが好ましい。ジメチルポリシロキサンは、ｘが７〜１８０、さらに８〜１６０のものが好ましい。ジメチルポリシロキサンは２５℃の動粘度が４〜２００ｍｍ2／ｓ、さらに５〜１５０ｍｍ2／ｓのものが好ましい。そのようなジメチルポリシロキサンとしては、シリコーンＫＦ−９６Ａ（６ｃｓ）［信越化学工業（株）製］、シリコーンＳＨ−２００（１０ｃｓ）［東レ・ダウコーニング（株）製］、シリコーンＫＦ−９６Ａ（５０ｃｓ）［信越化学工業（株）製］、シリコーンＳＨ−２００（１００ｃｓ）［東レ・ダウコーニング（株）製］が挙げられる。
【００２８】
（Ｃ−３）グリセロール変性シリコーンとしては、下記一般式（３）で表されるシリコーンが挙げられる。
【００２９】
【化２】
2008222631.tif 000003
【００３０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、分岐ポリグリセロール鎖が結合した連結基、置換基を有していてもよく、フッ素原子で置換されていてもよい、炭素数１〜２２の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、アルケニル基又はアルコキシ基、あるいは炭素数６〜２２のアリール基を示し、Ｒ1及びＲ2のうち少なくとも１つは分岐ポリグリセロール鎖が結合した連結基である。ｔは０〜１０，０００の数を示す。）
【００３１】
一般式（３）において、炭素数１〜２２のアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、トリフルオロプロピル等が挙げられ、炭素数１〜２２のアルケニル基としては、ビニル基やアリル基が挙げられ、炭素数１〜２２のアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、フェノキシ基等が挙げられる。これらの中では、炭素数１〜１２の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、ビニル基、アリル基、又は炭素数６〜１２のアリール基が好ましく、炭素数１〜３のアルキル基又はフェニル基がさらに好ましく、メチル基、プロピル基又はフェニル基が特に好ましく、メチル基、フェニル基が最も好ましい。
【００３２】
一般式（３）において、Ｒ1及びＲ2が有していてもよい置換基として、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基（炭素数０〜１４）、イミノ基、（アミノエチル）アミノ基、（ジメチルアミノエチル）アミノ基、ポリオキシアルキレン基、メルカプト基、及びエポキシ基等が挙げられる。これらの置換基を有する場合、Ｒ1及びＲ2としてプロピル基が特に好ましい。
【００３３】
一般式（３）中のｔは、０〜１０，０００の数を示し、好ましくは１〜３，０００の数を、さらに好ましくは５〜５００の数を、特に好ましくは１０〜１５０の数を示す。
【００３４】
グリセロール変性シリコーン（３）の数平均分子量は、好ましくは５００〜５０万、さらに好ましくは７５０〜２０万、特に好ましくは１０００〜１０万である。この数平均分子量の測定は、ＧＰＣ法（標準ポリスチレン又はポリエチレングリコール換算）による。
【００３５】
グリセロール変性シリコーン中のケイ素原子数（Ｓｉ）と分岐ポリグリセロール鎖中のグリセロール基の合計数（以下、グリセロール基数という）（Ｇ）の比（Ｇ／Ｓｉ）が、０．００１〜５０が好ましく、０．０５〜１０がより好ましく、０．１〜３がさらに好ましく、０．１５〜１が特に好ましい。
【００３６】
グリセロール変性シリコーンにおいて、分岐ポリグリセロール鎖中に、少量のエチレンオキシ基及び／又はプロピレンオキシ基が存在していてもよい。エチレンオキシ基及び／又はプロピレンオキシ基が分岐ポリグリセロール鎖中にランダムに存在していてもよいし、複数のエチレンオキシ基及び／又はプロピレンオキシ基が連鎖をなして分岐ポリグリセロール鎖中にブロック的に存在していてもよい。この際、複数のエチレンオキシ基及び／又はプロピレンオキシ基からなるブロックは、分岐ポリグリセロール鎖の連結基の近傍に存在してもよいし、末端に存在してもよいし、あるいは中程に存在していてもよい。エチレンオキシ基及び／又はプロピレンオキシ基は０．００１〜０．５モル当量存在することが好ましく、０．０２〜０．２モル当量存在することがさらに好ましい。
【００３７】
（Ｃ）シリコーン組成物は、使用感、製品安定性の点から皮膚外用剤全量に対して３０重量％以下使用される。より好ましくは２０重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％、特に好ましくは３〜８重量％使用される。
本発明においては、（Ｃ）シリコーン組成物が２種以上の場合には、（Ｃ）シリコーン組成物を予め混合しておくことが、操作を容易にし、製造の簡便化の点で好ましい。
【００３８】
（Ｃ）シリコーン組成物は、（Ａ）油性組成物と（Ｂ）水とを６０〜８０℃で混合し、４０〜６０℃まで冷却した後に添加混合される。（Ｃ）シリコーン組成物を、６０℃を超える温度で混合すると、（Ｃ）シリコーン組成物中の揮発性シリコーンが気化してしまい、一方４０℃未満で混合すると系の粘度上昇により配合が不完全になる可能性があり、好ましくない。より好ましい混合温度は５０〜６０℃、特に好ましい混合温度は５５〜６０℃である。混合操作は、前記と同様にホモミキサー、パドルミキサー、プロペラミキサー等で行うのが好ましい。その後、２０〜３０℃まで冷却すれば、安定な皮膚外用剤が得られる。
【００３９】
本発明方法において、皮膚外用剤の水相中に、種々の水性組成物を配合する場合には、（Ｄ）水性組成物５０重量％以下及び（Ｂ）水９５重量％以下を混合して（Ｅ）希釈水性組成物を調製しておき、これと前記（Ａ）油性組成物とを６０〜８０℃で混合した後、２０〜３０℃に冷却するのが好ましい。また、これに（Ｃ）シリコーン組成物を配合する場合には、（Ａ）油性組成物と（Ｅ）希釈水性組成物とを６０〜８０℃で混合し、４０〜６０℃まで冷却した後に、（Ｄ）シリコーン組成物を４０〜６０℃で混合した後に２０〜３０℃まで冷却するのが好ましい。このように、（Ｄ）水性組成物は、予め水と混合した（Ｅ）希釈水性組成物としておいた後に、６０〜８０℃で（Ａ）油性組成物と混合するのが、乳化安定化、製造の簡便化、製品安定性の点で好ましい。
【００４０】
（Ｄ）水性組成物としては、（Ｄ−１）保湿剤、（Ｄ−２）増粘剤、（Ｄ−３）アニオン性界面活性剤、（Ｄ−４）中和剤及び（Ｄ−５）防腐剤からなる群より選ばれる１種以上を含むものが好ましい。（Ｄ−１）〜（Ｄ−５）は通常は水等の水溶性溶剤に溶解して用いられ、本発明の効果を損なわない限り、（Ｄ）水性組成物は皮膚外用剤に用いられる通常の成分を含有してもよい。（Ｄ−１）保湿剤としては、水性保湿剤、例えば水溶性多価アルコールが挙げられ、通常は水を含む水溶液である。水溶性多価アルコールとしては、分子内にヒドロキシル基を２以上含有するものであれば特に制限されず、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン等のポリグリセリン、グルコース、マルトース、マルチトース、ショ糖、フラクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトトリオース、スレイトール、エリスリトール、デンプン分解糖還元アルコール等を挙げることができ、これらは１種又は２種以上を組み合せて用いることができる。（Ｄ−１）保湿剤は皮膚外用剤中に０〜２０重量％、更に３〜１５重量％、より更に５〜１５重量％配合されるのが好ましい。
【００４１】
（Ｄ−２）増粘剤としては、例えばポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、アガロース、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。これらは皮膚外用剤中に０〜０．５重量％、更に０．０１〜０．３重量％、より更に０．０５〜０．２重量％配合されるのが好ましい。
【００４２】
（Ｄ−３）アニオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルリン酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル酢酸塩、アルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレンアルキルスルホコハク酸塩、Ｎ−アシルメチルタウリン塩、Ｎ−アシルサルコシン塩、アシル化イセチオン酸塩、ポリオキシエチレン脂肪酸アミドエーテル硫酸塩及びＮ−アシルアミノ酸系界面活性剤からなる群より選ばれる１種又は２種以上が挙げられる。
【００４３】
ここでポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩とポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩とポリオキシエチレンアルキルエーテル酢酸塩とポリオキシエチレンアルキルスルホコハク酸塩とポリオキシエチレン脂肪酸アミドエーテル硫酸塩のオキシエチレン基の付加モル数は、１〜１０が好ましく、更に２〜５が好ましい。また、これらのアルキル基又はアシル基としては、炭素数８〜１８のアルキル基又はアシル基が好ましく、更に１０〜１４のアルキル基又はアシル基が好ましい。
アルキルリン酸エステル塩とアルキルスルホコハク酸塩のアルキル基としては、炭素数８〜１８のアルキル基が好ましく、更に１０〜１４のアルキル基が好ましい。
また、Ｎ−アシルメチルタウリン塩とＮ−アシルサルコシン塩とアシル化イセチオン酸塩のアシル基としては、炭素数８〜１８のアシル基が好ましく、特に１０〜１４のアシル基が好ましい。
アルキルリン酸エステル塩とポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩はモノエステル体、ジエステル体又はそれらの混合物が好ましく、起泡性、溶解性の観点から、モノエステル体を６０重量％以上含むものが更に好ましい。
【００４４】
Ｎ−アシルアミノ酸系界面活性剤におけるアミノ酸部分としてはグルタミン酸、アスパラギン酸、アラニン、グリシン等が挙げられ、酸性アミノ酸であるグルタミン酸、アスパラギン酸が好ましく、より好ましくは、グルタミン酸である。これらのアミノ酸部分はＤ体、Ｌ体あるいはＤ体とＬ体の混合物のいずれでも良いが、Ｌ体が好ましい。また、アシル基は、炭素数８〜１８の飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖を有するものであり、例えばカプリノイル基、ラウロイル基、ミルストイル基、ラウロイル基、ステアロイル基、ココイル基（ヤシ脂肪酸アシル基ともいう）が挙げられ、好ましいものとしては、ラウロイル基、ココイル基が挙げられる。Ｎ−アシルアミノ酸のアミド基が水素原子を有する場合は、窒素に結合した水素を低級アルキル基で置換したものでも良い。この低級アルキル基としては、炭素数１〜３のものが好ましく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
また、塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、アルカノールアミン塩等が挙げられる。
【００４５】
アニオン性界面活性剤の具体例としては、ポリオキシエチレン（３モル）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、モノ〔ポリオキシエチレン（３モル）ラウリル〕エーテルリン酸塩、ポリオキシエチレン（４．５モル）ラウリルエーテル酢酸ナトリウム、モノラウリルリン酸ナトリウム、ラウリルスルホコハク酸２ナトリウム、ポリオキシエチレン（３モル）アルキル（炭素数２〜１４）スルホコハク酸２ナトリウム、Ｎ−ラウロイルメチルタウリンナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ココイルイセチオン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（３モル）ヤシ脂肪酸アミドエーテル硫酸塩等が挙げられる。また、Ｎ−アシルアミノ酸系界面活性剤の具体例としては、Ｎ−ココイルグリシン、Ｎ−ラウロイルグリシン、Ｎ−ココイル−Ｎ−カルボキシエチルグリシン、Ｎ−ラウロイルグルタミン酸、Ｎ−ミリストイルグルタミン酸、Ｎ−パルミトイルグルタミン酸、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸、Ｎ−ココイルグルタミン酸、Ｎ−ラウロイルアスパラギン酸、Ｎ−ココイルアスパラギン酸、Ｎ−ミリストイルアスパラギン酸、Ｎ−パルミトイルアスパラギン酸、Ｎ−ステアロイルアスパラギン酸、Ｎ−ラウロイル−β−アラニン、Ｎ−ラウロイルーＮ−イソプロピルグリシン、Ｎ−ラウロイルサルコシン、Ｎ−ミリストイルサルコシン、Ｎ−ラウロイル−Ｎ−メチル−β−アラニン等が挙げられる。尚、これらの化合物の（  ）内のモル数はエチレンオキサイドの平均付加モル数を意味する。
【００４６】
これらのアニオン性界面活性剤は、皮膚外用剤中に０〜２重量％、更に０．０１〜１．５重量％、より更に０．５〜１．０重量％配合されるものが好ましい。
【００４７】
（Ｄ−４）中和剤としては、特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、尿素、ε−アミノカプロン酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、乳酸、こはく酸、酒石酸等の有機酸類、グリシルベタイン、リジンベタイン等のベタイン類等が挙げられる。本発明の皮膚外用剤のｐＨは３．５〜１０の領域とするのが好ましく、特に、ｐＨ３．５〜７．０の酸性〜中性領域とするのが好ましい。
【００４８】
（Ｄ−５）防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のヒドロキシ安息香酸及びその塩若しくはそのエステル；サリチル酸；安息香酸ナトリウム；フェノキシエタノール；１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール等の１，２−ジオール；メチルクロロイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン等のイソチアゾリンオン誘導体；イミダゾリニウムウレア；デヒドロ酢酸及びその塩；フェノール類；トリクロサン等のハロゲン化ビスフェノール類、酸アミド類、四級アンモニウム塩類；トリクロロカルバニド、ジンクピリチオン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ハロカルバン、ヘキサクロロフェン、ヒノキチオール；フェノール、イソプロピルフェノール、クレゾール、チモール、パラクロロフェノール、フェニルフェノール、フェニルフェノールナトリウム等のその他フェノール類；フェニルエチルアルコール、感光素類、抗菌性ゼオライト、銀イオン等が挙げられる。
【００４９】
本発明においては、（Ｄ）水性組成物を予め混合しておくことが、操作を容易にし、製品安定性、製造の簡便化の点で好ましい。
【００５０】
（Ｅ）希釈水性組成物は、（Ｄ）水性組成物５０重量％以下と（Ｂ）水９５重量％以下を混合して得られるが、製造簡便性、製品安定性の点から、（Ｄ）水性組成物１０〜４０重量％と（Ｂ）水３０〜７０重量％、更に（Ｄ）水性組成物２０〜３０重量％と（Ｂ）水４０〜７０重量％を混合するのが好ましい。
【００５１】
予め調製された（Ｅ）希釈水性組成物と（Ａ）油性組成物とを混合する温度は６０〜８０℃であるが、６５〜７５℃、更に６７〜７３℃が好ましい。混合手段は、前記（Ａ）油性組成物及び（Ｂ）水の場合と同様である。
【００５２】
次に必要に応じて、（Ｃ）シリコーン組成物が配合されるが、その配合手段は前記と同様である。前記成分を混合後、２０〜３０℃に冷却すれば、容易に安定な水中油型乳化系の皮膚外用剤が得られる。
【００５３】
その他、本発明の皮膚外用剤には、酸化チタン、酸化珪素、酸化鉄、酸化アルミニウム等の粉体、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム等の無機塩、香料等を配合してもよい。ここで粉体及び無機塩は（Ｂ）シリコーン組成物と同時に、又は（Ｂ）シリコーン組成物の添加後に配合してもよい。また、（Ｂ）シリコーン組成物中に分散して添加してもよい。なお、香料は香気の散逸防止の点から、最後に添加するのが好ましい。
【００５４】
本発明方法によれば、簡便な操作で安定な皮膚外用剤が製造できるが、前記各成分を適宜組み合せて皮膚外用剤製造用キットとしておくのが好ましい。そのようなキットの例としては、次のものが挙げられる。
（１）（Ａ）（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である油性組成物と、（Ｂ）水とを組み合わせた皮膚外用剤製造用キット。
（２）（Ａ）（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である油性組成物と、（Ｃ）シリコーン組成物と、（Ｂ）水とを組み合わせた皮膚外用剤製造用キット。
（３）（Ａ）（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である油性組成物と、（Ｃ）シリコーン組成物とを組み合わせた皮膚外用剤製造用キット。
（４）（Ａ）（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である油性組成物と（Ｃ）シリコーン組成物と、（Ｄ）水性組成物とを組み合わせた皮膚外用剤製造用キット。
（５）（Ａ）（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である油性組成物と、（Ｄ）水性組成物とを組み合わせた皮膚外用剤製造用キット。
（６）（Ａ）（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である油性組成物と（Ｃ）シリコーン組成物と、（Ｄ）水性組成物と、（Ｂ）水とを組み合わせた皮膚外用剤製造用キット。
（７）（Ａ）（Ａ−１）油剤及び（Ａ−２）ノニオン性界面活性剤を含み、（Ａ−１）と（Ａ−２）の重量比が（Ａ−１）／（Ａ−２）＝１９／１〜１／１である油性組成物と、（Ｄ）水性組成物と、（Ｂ）水とを組み合わせた皮膚外用剤製造用キット。
【実施例】
【００５５】
（１）製造方法
実施例１〜１１及び比較例１〜６
油性組成物（表１）（比較例３は省略）を７５℃で加熱溶解したものに攪拌しながら（０．５〜１Ｈｒ）、事前に混合した水性組成物（表３）（実施例１０及び１１並びに比較例２は省略）と水（比較例１〜３は省略）を７５℃に加熱した後に加えて乳化した（０．５〜１Ｈｒ）後、６０℃まで攪拌冷却し（０．５〜１Ｈｒ）、ついでシリコーン組成物（表２）（実施例１０は省略）を加え、更に攪拌しながら２５℃まで冷却し（１Ｈｒ）、皮膚外用剤（表４）を製造した。（合計のべ１．５〜４Ｈｒ）括弧内の時間は２Ｌスケールで製造（皮膚外用剤として２ｋｇ製造）した際の必要時間である。
【００５６】
比較例７（表４の実施例２の配合比率で配合成分を個別に配合する場合）
メインの配合槽に表１に示す油剤ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅと界面活性剤ｆ，ｇを７５℃で加熱溶解する（１〜２Ｈｒ）。別の配合槽で表３に示す水、保湿剤ｋ，ｍ、界面活性剤ｐ、防腐剤ｑを加え、７５℃で加熱溶解した後（１〜２Ｈｒ）、増粘剤ｎをゆっくり加え、完全に溶解するまで攪拌し、中和剤ｏを加える（２〜３Ｈｒ）。それをメインの配合槽に加えて乳化した後、６０℃まで攪拌冷却し（０．５〜１Ｈｒ）、さらに別の配合層で表２に示す揮発性シリコーンｈ、不揮発性シリコーンｉ，ｊを混合溶解したものを加え（１〜２Ｈｒ）、更に攪拌しながら２５℃まで冷却し（１Ｈｒ）、皮膚外用剤を製造する。（合計のべ６．５〜１１Ｈｒ）括弧内の時間は２Ｌスケールで製造（皮膚外用剤として２ｋｇ製造）した際の必要時間である。
【００５７】
実施例１２（１００Ｌスケール時；実施例１〜１１の５０倍スケールで行って、皮膚外用剤として１００ｋｇ製造する場合）
油性組成物（表１）を７５℃で加熱溶解したものに攪拌しながら（２Ｈｒ）、事前に混合した水性組成物（表３）（実施例１０及び１１は省略）と水を７５℃に加熱した後に加えて乳化した後（１〜２Ｈｒ）、６０℃まで攪拌冷却し（１Ｈｒ）、ついでシリコーン組成物（表２）（実施例１０は省略）を加え、更に攪拌しながら２５℃まで冷却し（１〜２Ｈｒ）、皮膚外用剤を製造した。（合計のべ５〜７Ｈｒ）括弧内の時間は１００Ｌスケール時の必要時間である。
【００５８】
比較例８（１００Ｌスケール時；比較例７の５０倍スケールで行って、皮膚外用剤として１００ｋｇ製造する場合）
メインの配合槽に表１に示す油剤ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅと界面活性剤ｆ，ｇを７５℃で加熱溶解する（２〜３Ｈｒ）。別の配合槽で表３に示す水、保湿剤ｋ，ｍ、界面活性剤ｐ、防腐剤ｑを加え、７５℃で加熱溶解した後（２〜３Ｈｒ）、増粘剤ｎをゆっくり加え、完全に溶解するまで攪拌し、中和剤ｏを加える（３〜４Ｈｒ）。それをメインの配合槽に加えて乳化した後、６０℃まで攪拌冷却し（１Ｈｒ）、さらに別の配合層で表２に示す揮発性シリコーンｈ、不揮発性シリコーンｉ，ｊを混合溶解したものを加え（２Ｈｒ）、更に攪拌しながら２５℃まで冷却し（１〜２Ｈｒ）、皮膚外用剤を製造する。（合計のべ１１〜１５Ｈｒ）括弧内の時間は１００Ｌスケールで製造した際の必要時間である。
【００５９】
（２）評価方法
ｉ）クリームの製造可否（製造不可能だった場合は以降の評価は実施せず）
○：可能（２５℃で安定なクリームが製造できる場合）
×：不可能（相分離等が生じ、２５℃で安定なクリームが製造できない場合）
【００６０】
ii）感触評価
専門パネラーがサンプルを使用し、皮膚外用剤の感触を下記の項目から選択した。
イ：濃厚で重い感触
ロ：リッチ感
ハ：油性感、保湿感
ニ：さっぱり感がある
ホ：軽い感じ
【００６１】
iii）安定性試験
サンプルを５０ｍＬサンプルビンに入れ、４０℃／６ヵ月後の配合物の形態を初期と比較して評価した。
○：変化なし
△：やや分離
×：分離
【００６２】
得られた皮膚外用剤（水中油型クリーム）の組成と評価結果を表４に示す。
【００６３】
【表１】
2008222631.tif 000004
【００６４】
【表２】
2008222631.tif 000005
【００６５】
【表３】
2008222631.tif 000006
【００６６】
【表４】
2008222631.tif 000007
【００６７】
表４から明らかなように、（Ａ−１）／（Ａ−２）が１９／１より大きい油性組成物２を用いた場合（比較例４）にはクリームが得られなかった。また、（Ａ）油性組成物が４重量％未満の場合（比較例１）には、感触は軽いが、乳化系が不安定であった。また水性組成物を希釈しないで製造した場合（比較例２、３）はクリームが得られなかった。また、（Ａ）油性組成物が多すぎる場合（比較例５）及び水の含有量が少ない場合（比較例６）もクリームが得られなかった。
これに対し、本発明方法によれば、安定でかつ感触の良好なクリームが簡便に得られた。