(57)【要約】【課題】  保存安定性、流動性及び耐固結性に優れた一剤型透析用固形剤及び製造方法を提供する。【解決手段】  塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、ｐＨ調整剤、ブドウ糖及び炭酸水素ナトリウムを含む一剤型透析用固形剤において、炭酸水素ナトリウムの表面が特殊な構造を有する塩化ナトリウムからなる被覆層で覆われた造粒物を含有することを特徴とする一剤型透析用固形剤。【選択図】      図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、ｐＨ調整剤、ブドウ糖及び炭酸水素ナトリウムを含む一剤型透析用固形剤において、炭酸水素ナトリウムは、その表面が、塩化ナトリウム結晶からなる連続した被覆層で被覆されているか、あるいは面接触した複数の塩化ナトリウム結晶の粒子からなる被覆層で被覆されている造粒物として存在することを特徴とする一剤型透析用固形剤。
【請求項２】
被覆層が、炭酸水素ナトリウムに対して、２．０〜３．５質量倍の塩化ナトリウムを含む、請求項１記載の一剤型透析用固形剤。
【請求項３】
被覆層が、塩化ナトリウム結晶核を過飽和の塩化ナトリウム水溶液により結晶成長させることにより形成される、請求項１又は２記載の一剤型透析用固形剤。
【請求項４】
被覆層の表面が更に塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、ｐＨ調整剤及びブドウ糖からなる群から選択した少なくとも一種以上で覆われている、請求項１〜３のいずれか一項記載の一剤型透析用固形剤。
【請求項５】
顆粒剤及び／又は散剤の形態にある、請求項１〜４のいずれか一項記載の一剤型透析用固形剤。
【請求項６】
透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）が２．０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ以下であり、背面電極効果を有する積層構造の防湿包材に収納されている、請求項１〜５のいずれか一項記載の一剤型透析用固形剤。
【請求項７】
炭酸水素ナトリウムの表面が、塩化ナトリウム結晶からなる連続した被覆層で被覆されているか、あるいは面接触した複数の塩化ナトリウム結晶の粒子からなる被覆層で被覆されている、炭酸水素ナトリウム及び塩化ナトリウムからなる造粒物。
【請求項８】
請求項７記載の造粒物の製造方法であって、下記〔１〕〜〔２〕の工程を含む方法：
〔１〕粉粒体の炭酸水素ナトリウムに塩化ナトリウム水溶液をスプレーしながら乾燥造粒し、プレコーティングされた炭酸水素ナトリウム粒子を得る工程；
〔２〕工程〔１〕で得られたプレコーティングされた炭酸水素ナトリウム粒子上の塩化ナトリウムを、流動状態にある過飽和の塩化ナトリウム水溶液により結晶成長させて塩化ナトリウムからなる被覆層を形成する工程。
【請求項９】
請求項７記載の造粒物又は請求項８記載の方法で得られる造粒物を含む一剤型透析用固形剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、透析用固形剤に関し、詳しくは、腎不全患者の透析療法に使用される重炭酸透析液調製用の一剤型透析用固形剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
透析療法は、腎不全患者の治療法として確立されており、老廃物の除去、電解質の調節等を目的に定期的な永続的治療として行われている。透析療法に用いられる透析液は、正常な血清電解質濃度に類似した組成を持つように作成されており、近年では生体に負担の少ない重炭酸透析剤が用いられている。重炭酸透析液は、重炭酸ナトリウムが塩化カルシウムや塩化マグネシウムと反応して炭酸塩の沈殿を生じるため、一般的に塩化カルシウムや塩化マグネシウムを含み重炭酸ナトリウムを含まない製剤（Ａ剤）と重炭酸ナトリウムを含み塩化カルシウムや塩化マグネシウムを含まない製剤（Ｂ剤）との２剤に分けられており、使用直前にそれぞれが溶解、希釈混合されて重炭酸透析液が調製される。
【０００３】
現在、血液透析で使用されている主な製剤の形式は、Ａ剤濃厚原液＋Ｂ剤濃厚原液の「液液タイプ」、Ａ剤濃厚原液＋Ｂ剤粉末（重炭酸ナトリウム）の「液粉タイプ」、Ａ剤粉末＋Ｂ剤粉末の「粉粉タイプ」の３種類がある。「液液タイプ」、「液粉タイプ」のうち濃厚原液の製剤は、通常ポリエチレン製の容器に１０ｋｇ前後の濃厚液が充填されているため容器の嵩が大きく質量があり、輸送、搬入、保管スペース、取り扱い方法、使用済み容器の廃棄等について、種々の課題を抱えていたが、現在は「粉粉タイプ」の普及によりこれらの課題が大幅に改善されている。
【０００４】
しかし、粉末化された「粉粉タイプ」と言えども、やはり液剤の時と同様にＡ剤とＢ剤の２剤に分かれたものであり、透析液を調製する際には、Ａ剤とＢ剤を別々に溶解しないといけないので、ハンドリングの面から考えると、まだ充分とは言えない状態である。また、入れ間違いや数量間違いといった人為的ミスを引き起こす可能性もある。そこで、更に病院での作業効率向上のため、Ａ剤とＢ剤を１つにする一剤型透析用固形剤が開発されるようになってきた。
【０００５】
例えば、各原料成分をあらかじめ粉砕し、水もしくはブドウ糖水溶液を噴霧しながら、多層構造を有する積層型製剤が開示されている（例えば特許文献１及び特許文献２を参照）。しかし、これらの製剤は、バインダーにブドウ糖水溶液を用いて塩化マグネシウムや塩化カルシウムをコーティングするため、ブドウ糖が塩化カルシウムや塩化マグネシウムとの接触率が高くなり保存時に分解する恐れがある。また、粉砕した微粉末原料成分をコーティングして得られる製剤はコーティング層が脆く、医療現場において粉立ち等により作業環境を悪化させる原因となる。更に、特許文献１の製剤においては、最外層が炭酸水素ナトリウムであるので、溶解時にアルカリ性である炭酸水素ナトリウムから順次溶解していくため難溶性の炭酸塩を生成するので好ましくない。特許文献２の製剤においても、有機酸に酢酸を用いているので、粒子が崩壊すると炭酸水素ナトリウムと酢酸及び電解質と接触することによって、ｐＨ変動やそれに伴う成分の減少及び難溶性の炭酸塩を生成するので好ましくない。
【０００６】
また、塩化ナトリウムと塩化カリウムの混合物に塩化カルシウムと塩化マグネシウムの水溶液を添加し混合後、クエン酸ナトリウムを添加し混合したものを、乾燥、篩過して造粒物を得、これにブドウ糖、クエン酸及び炭酸水素ナトリウムを配合する製剤が開示されている（例えば特許文献３を参照）。しかし、この製剤は、有機酸と炭酸水素ナトリウムが直接接触することによってｐＨ変動やそれに伴う成分が減少し所定の濃度が得られない問題がある。また、クエン酸等の固体有機酸は医学的に問題がないかどうかまだ解明されていないため一般的ではない。
【０００７】
更に、塩化ナトリウムとブドウ糖を塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムでコーティングしたＡ剤と炭酸水素ナトリウムを酢酸ナトリウムでコーティングしたＢ剤を混合した製剤が開示されている（例えば特許文献４）。しかし、このＢ剤においては、炭酸水素ナトリウムを酢酸ナトリウムでコーティングしているが、酢酸ナトリウムのコーティング量が少ないため充分な厚みを有したコーティング層が得られない場合がある。特に核粒子となる炭酸水素ナトリウム結晶のエッジの部分においては、十分な厚みを有したコーティング層が得られず表面が露出している可能性がある。また、表面が露出している場合には、有機酸と炭酸水素ナトリウムが直接接触することによってｐＨ変動やそれに伴う成分が減少し所定の濃度が得られない問題がある。
【０００８】
更にまた、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムを混合して粉砕後に造粒したＡ剤と炭酸水素ナトリウムを塩化ナトリウム及びブドウ糖でコーティングしたＢ剤を混合した製剤及びその製造方法が開示されている（例えば特許文献５）。特許文献５の方法で得られた製剤は、バインダーにブドウ糖を用いているので、造粒及び乾燥時の熱履歴を受けるので、ブドウ糖の保存安定性に問題が生じる。更に、ブドウ糖の安定性を考慮すると、４０℃程度でコーティングする事が好ましいが、乾燥速度が遅くなるため、造粒時間が長時間の運転を要することとなり、製造方法としては好ましくない。
【特許文献１】特許第３４１５２９１号公報
【特許文献２】特開平１０−２５９１３３号公報
【特許文献３】特開平１０−０８７４７８号公報
【特許文献４】特開２００１−０７０４４０号公報
【特許文献５】特開２００５−２００３７３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、従来の製造方法で得られる製剤よりも、炭酸水素ナトリウムがｐＨ調整剤、塩化カルシウム、塩化マグネシウムと反応することなく保存安定性に優れた一剤型透析用固形剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は、上述した課題を解決するために、塩化ナトリウムの飽和水溶液を冷却して過飽和溶液状態とし、該過飽和溶液を流動層型晶析装置に供給して流動状態下で炭酸水素ナトリウムの表面上に塩化ナトリウムの結晶を成長させて被覆層を形成することにより、該被覆層中及び表面上には細孔が少なく、より強固で緻密な構造となり、上記の課題が達成される事を見出した。
【００１１】
即ち、本発明（１）は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、ｐＨ調整剤、ブドウ糖及び炭酸水素ナトリウムを含む一剤型透析用固形剤において、炭酸水素ナトリウムは、その表面が、塩化ナトリウム結晶からなる連続した被覆層で被覆されているか、あるいは面接触した複数の塩化ナトリウム結晶の粒子からなる被覆層で被覆されている造粒物として存在することを特徴とする一剤型透析用固形剤である。
【００１２】
本発明（２）は、該被覆層が、炭酸水素ナトリウムに対して、２．０〜３．５質量倍の塩化ナトリウムを含む、前記発明（１）の一剤型透析用固形剤である。
【００１３】
本発明（３）は、被覆層が、塩化ナトリウム結晶核を過飽和の塩化ナトリウム水溶液により結晶成長させることにより形成される、前記発明（１）又は（２）の一剤型透析用固形剤である。
【００１４】
本発明（４）は、被覆層の表面が更に塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、ｐＨ調整剤及びブドウ糖からなる群から選択した少なくとも一種以上で覆われている前記発明（１）〜（３）のいずれか一つの一剤型透析用固形剤である。
【００１５】
本発明（５）は、顆粒剤及び／又は散剤である、前記発明（１）〜（４）のいずれか一つの一剤型透析用固形剤である。
【００１６】
本発明（６）は、透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）２．０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ以下であり、背面電極効果を有する積層構造の防湿包材に収納されている、前記発明（１）〜（５）のいずれか一つの一剤型透析用固形剤である。
【００１７】
本発明（７）は、炭酸水素ナトリウムの表面が、塩化ナトリウム結晶からなる連続した被覆層で被覆されているか、あるいは面接触した複数の塩化ナトリウム結晶の粒子からなる被覆層で被覆されている、炭酸水素ナトリウム及び塩化ナトリウムからなる造粒物である。
【００１８】
本発明（８）は、前記発明（７）の造粒物の製造方法であって、下記〔１〕〜〔２〕の工程を含む方法：
〔１〕粉粒体の炭酸水素ナトリウムに塩化ナトリウム水溶液をスプレーしながら乾燥造粒し、プレコーティングされた炭酸水素ナトリウム粒子を得る工程；
〔２〕工程〔１〕で得られたプレコーティングされた炭酸水素ナトリウム粒子上の塩化ナトリウムを、流動状態にある過飽和の塩化ナトリウム水溶液により結晶成長させて塩化ナトリウムからなる被覆層を形成する工程；である。
【００１９】
本発明（９）は、前記発明（７）の造粒物又は前記発明（８）の方法で得られた造粒物を含む一剤型透析用固形剤である。
【発明の効果】
【００２０】
本発明に係る一剤型透析用固形剤は、炭酸水素ナトリウムの表面を塩化ナトリウムからなる特殊な被覆層で被覆した造粒物を含有する製剤であり、該造粒物の被覆層は、従来の造粒方法（例えば、水溶液を噴霧してコーティングする方法、微粉末をコーティングする方法等である）で得られた微粒子の、堆積構造の被覆層（例えば、図４に示したような状態）や結合剤により架橋された構造の被覆層（例えば、図５に示したような状態）に比べて、連続構造又は塊状構造（例えば、図１や図２や図３に示したような状態）の被覆層であるため、被覆層中及び表面上には細孔が少なく、より強固で緻密な構造となり、ｐＨ調整剤、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムとの反応を防止することができると共に、保存安定性、流動性及び耐固結性が極めて良好であるという効果を奏する。
【００２１】
更には、本発明の造粒物の製造方法によれば、従来のコーティング方法よりも造粒温度が低い温度で調製できるにもかかわらず、短時間でコーティングができるので、調製時における炭酸水素ナトリウムの分解抑制ができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明の一剤型透析用固形剤は、成分組成としては、従来のものと本質的には変わりなく、各種電解質組成物（塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウム）、ｐＨ調整剤、ブドウ糖及び炭酸水素ナトリウムを含むものである。ここで、ｐＨ調整剤としては、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されるものではなく、例えば、酢酸、塩酸等の液体状の酸、乳酸、クエン酸、りんご酸、二酢酸ナトリウム等の固体状の酸を挙げることができ、これらを単独で又は組み合わせて用いてもよい。好適には、酢酸及び二酢酸ナトリウムである。尚、本発明において、塩化カルシウムは塩化カルシウム二水和物、塩化マグネシウムは塩化マグネシウム六水和物、酢酸ナトリウムは無水酢酸ナトリウムのことである。
【００２３】
本発明の一剤型透析用固形剤の特徴は、炭酸水素ナトリウムの表面が実質的に塩化ナトリウムからなる緻密で強固な被覆層で覆われている造粒物を含有している点である。
【００２４】
＜造粒物＞
本発明に係る造粒物の被覆層を構成する成分は、塩化ナトリウムである。被覆層を構成する成分は、塩化ナトリウムのみであることが好ましいが、本発明の効果を奏する範囲の量（例えば塩化ナトリウムに対して１６．０質量％以下の量）で、その他の成分（例えば、塩化カリウムや酢酸ナトリウム）を含ませることもできる。塩化ナトリウムは透析用固形剤における含量が多いので、十分な被覆層の厚みを有する事ができると共に、ｐＨ調整剤、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムとの接触を充分に避ける事ができるので、炭酸水素ナトリウムの分解や炭酸塩の生成を抑制することができ、保存安定性が極めて良好である。
【００２５】
本発明に係る造粒物の被覆層の状態は、断面を観察した時に連続構造又は塊状構造形態、つまり、図１に示すような連続一体化した構造あるいは図２に示す粗大粒子の堆積構造であることが特に好ましい。ここで、従来の製造方法（例えば、水溶液を噴霧してコーティングする方法、微粉末をコーティングする方法等である）により形成される被覆層と本発明に係る被覆層との違いをイメージ図で説明する。まず、従来技術により形成される被覆層は、図４に示すように、無数の小さい粒子Ｄ（粒径は３〜２０μｍ）が母粒子２′上に堆積したような状態、又は図５に示すように、粒子Ｄと粒子Ｄが結合剤で架橋している構造をとっていると理解される。他方、本発明に係る被覆層は、図１に示すように、塩化ナトリウム単一結晶により炭酸水素ナトリウムが被覆された「一体化した構造」であるか、あるいは、図２に示すように、「面接触した粗大粒子Ｂ（粒径は３０〜８０μｍ）が堆積した構造」である。但し、図３に示すように、被覆層１の内部に、粗大粒子Ｂより小さな粒子Ｃ（粒径は３〜２０μｍ）が多少存在する場合もある。
【００２６】
したがって、従来技術で得られた被覆層は、多くの微粒子が堆積した構造をしているため細孔が多く存在するか、粒子と粒子が点で架橋している粒子が多いので被覆層が脆くなると理解される。他方、本発明に係る被覆層は、塩化ナトリウムの過飽和水溶液中で塩化ナトリウム結晶核を結晶成長させて形成するので、連続した結晶構造又は面と面が接触する粗大粒子が堆積した状態となり、細孔が少なくなると共に、粒子間の結合が強くなり、強固で緻密な被覆層が形成される。
【００２７】
本発明の一剤型透析用固形剤においては、固形剤に含まれる炭酸水素ナトリウムの実質的に全量が造粒物中に含まれることが必要である。また、該造粒物における被覆層は、一剤型透析用固形剤に含まれる実質的に全量の塩化ナトリウムを含み得、炭酸水素ナトリウムに対して、一般的には２．０〜３．５質量倍、好ましくは２．４〜３．１質量倍の塩化ナトリウムを含む。
【００２８】
また、該造粒物の塩化ナトリウムからなる被覆層の表面上に、さらに被覆層を形成することも可能であり、この際の被覆成分としては、特に限定されず、透析用固形剤の原料成分であればよく、例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、ｐＨ調整剤及びブドウ糖を挙げることができる。但し、塩化マグネシウムと塩化カルシウムをコーティングする際には、酢酸ナトリウムと共にコーティングすることが好ましい。通常、ブドウ糖は塩化カルシウム及び塩化マグネシウムと接触することによって、分解が促進される。しかし、酢酸ナトリウムを含有してコーティング造粒を行うと、塩化カルシウムと塩化マグネシウムと酢酸ナトリウムの高次化合物が生成されるので、ブドウ糖の分解を抑制することができる。
【００２９】
本発明に係る造粒物は、典型的には、顆粒剤及び／又は散剤である。そして、その平均粒子径は、約１５０〜１４００μｍであり、被覆層の厚さは約２５〜２５０μｍであることが好適である。また、造粒物の形態は、炭酸水素ナトリウム母粒子の表面に被覆層が形成された単核コーティングであってもよいし、複数の被覆された母粒子が被覆層を介して結合した凝集造粒コーティングであってもよい。
【００３０】
＜一剤型透析用固形剤＞
本発明に係る一剤型透析用固形剤の形態は、特に限定されず、上記の造粒物及び透析液に必要なその他の成分を含んでいればよい。例えば、塩化ナトリウムで被覆した炭酸水素ナトリウムの造粒物と他の原料成分の造粒物との混合物でもよいし、塩化ナトリウムで被覆した炭酸水素ナトリウムの造粒物と、他の原料成分の造粒物とその際に使用されなかった原料成分の粉粒体との混合物でもよいし、塩化ナトリウムで被覆した炭酸水素ナトリウムの造粒物の表面に更に他の原料成分がコーティングされた多層構造の造粒物でもよいし、塩化ナトリウムで被覆した炭酸水素ナトリウムの造粒物の表面に更に他の原料成分がコーティングされた多層構造の造粒物とその際に使用されなかった原料成分の粉粒体との混合物でもよい。但し、塩化カルシウムと塩化マグネシウムとブドウ糖とが直接接触しない混合形態及び造粒形態が好ましい。尚、粉粒体とは、粉と粒とが集まった集合体である。
【００３１】
本発明に係る一剤型透析用固形剤は、典型的には、顆粒剤及び／又は散剤である。そして、その平均粒子径は、約２５０〜１４００μｍであることが好適である。また、塩化ナトリウムで被覆した炭酸水素ナトリウムの造粒物と他の原料成分の粉粒体を混合する場合には、造粒物及び各粉粒体の平均粒子径の差ができるだけ小さくなるような組合せが、含量均一性の保持という面から好ましい。即ち、造粒物及び原料成分それぞれの粒子の平均粒子径は、造粒物及びその他の原料成分の全粒子の平均粒子径との差が後者の３０％以内になるように選択することが好ましい。
【００３２】
尚、混合で使用する攪拌型混合造粒装置としては、高速攪拌造粒装置が好適である。操作条件は、通常混合する一般的条件の範囲内で目的は充分達成される。
【００３３】
＜造粒物の製造方法＞
次に、本発明の塩化ナトリウムで被覆した炭酸水素ナトリウム造粒物の製造方法の説明をする。該製造方法は、炭酸水素ナトリウムの表面を塩化ナトリウムで被覆する新たな方法であり、従来の方法と比べて、被覆層の状態がより強固な状態で調製できる。詳しくは、以下の通りである。
【００３４】
造粒物の製造方法は、下記〔１〕〜〔２〕の工程を含む：
〔１〕粉粒体の炭酸水素ナトリウムに塩化ナトリウム水溶液をスプレーしながら乾燥造粒し、プレコーティングされた炭酸水素ナトリウム粒子を得る工程；
〔２〕工程〔１〕で得られたプレコーティングされた炭酸水素ナトリウム粒子上の塩化ナトリウムを、流動状態にある過飽和の塩化ナトリウム水溶液により結晶成長させて塩化ナトリウムからなる被覆層を形成する工程。
【００３５】
＜工程〔１〕＞
本発明の工程〔１〕は、炭酸水素ナトリウムの表面を塩化ナトリウムでプレコーティングする工程である。塩化ナトリウムのプレコーティングは、工程〔２〕における塩化ナトリウムの結晶成長の際に、炭酸水素ナトリウムが塩化ナトリウム水溶液に溶解するのを防ぐとともに、塩化ナトリウムの結晶成長に必要な塩化ナトリウム結晶核を提供するために行う。プレコーティング方法としては、通常のコーティング方法が使用でき、遠心流動コーティング造粒装置（例えば、高速攪拌造粒装置である）、流動層コーティング装置やパンコーティング装置等、好ましくは、流動層コーティング装置を適用できる。
【００３６】
ここで、流動層コーティング装置は、底部の通気構造から、流動層コーティング装置（一般的なトップスプレー式流動層やサイドスプレー式流動層）、噴流層コーティング装置（ドラフト管付）、攪拌転動流動層（転動流動層型、攪拌転動流動層型、回転円板付流動層型）コーティング装置の三つに分類される。また、各装置の選定は、調製しようとする造粒物によって選定することが好ましい。例えば、単粒子コーティングであれば、噴流層コーティング装置が挙げられる。
【００３７】
本発明に係る工程〔１〕の粉粒体の炭酸水素ナトリウムについて説明する。本発明に係る粉粒体の炭酸水素ナトリウムとは、固体状態の炭酸水素ナトリウムのことであり、平均粒子径は特に限定されるものではないが、ハンドリング面を考慮すると、平均粒子径は１００〜１５００μｍが好ましく、好適には、１００〜９００μｍである。また、粒度分布はシャープなものが好適である。
【００３８】
本発明に係る工程〔１〕の水溶液に関して説明する。該水溶液の溶質は、塩化ナトリウムであるが、その他の成分を、本発明の効果を妨げない範囲の量（例えば、塩化ナトリウムに対して１６．０質量％以下の量）で含ませることもできる。該水溶液の塩化ナトリウム濃度は２０〜２８質量％が好ましく、好適には２５〜２７質量％である。該水溶液の塩化ナトリウム濃度が低くなると水溶液の量が多くなるためプレコーティング時間が長くなり、２８質量％以上より高いと塩化ナトリウムが１００℃では溶解しなくなり懸濁液となり、好ましくない。
【００３９】
プレコーティングされる塩化ナトリウムの量は、炭酸水素ナトリウムに対して、０．８〜２．８質量倍、好ましくは０．９〜２．５質量倍である。更に、該水溶液でプレコーティングした際のプレコーティング率（質量％）は、４０〜８０％が好ましい。４０％以下だと工程〔２〕において、被覆層による被覆が不完全であったり、被覆層が剥離・脱落したりするので、結晶成長時に炭酸水素ナトリウムの塩化ナトリウム水溶液への溶出率が１％以上となり、好ましくない。他方、８０％以上になると、工程２で結晶成長させる塩化ナトリウムの量が少なくなり、緻密な被覆層が得られなくなるので、また、工程〔１〕のコーティング時間が長くなり生産性に問題が生じるので、好ましくない。ここで、プレコーティング率とは、炭酸水素ナトリウムの表面を所定量（一剤型透析用固形剤に含有される塩化ナトリウムの量であり、一般的に、炭酸水素ナトリウムに対して、２．０〜３．５質量倍の任意の量）の塩化ナトリウムでコーティングした時を１００％とした場合に、実際に工程〔１〕でプレコーティングされた塩化ナトリウムの量の割合である。また、溶出率とは、工程〔２〕において、炭酸水素ナトリウムが結晶成長中に塩化ナトリウム水溶液に溶出した割合のことである。
【００４０】
本発明に係る工程〔１〕のプレコーティング条件に関して説明する。先ず造粒温度及び乾燥温度は、２５〜６５℃で行うので好ましく、好適には４０〜６０℃である。温度が低くなると、プレコーティング時間が長くなり、６５℃以上になると、炭酸水素ナトリウムが分解する恐れがある。
【００４１】
次に、風量に関しては、一般的条件の範囲内で目的は充分達成される。ただし、風量が少ないと母粒子同士が凝集しやすくなる。また、多くなると水溶液中の成分がスプレードライ現象を生じやすくなり微粉末が増える。更に、各粒子が受ける衝撃が大きくなるため微粉末が生じやすくなる。
【００４２】
＜工程〔２〕＞
本発明に係る工程〔２〕は、工程〔１〕で得られた造粒物の表面に存在する塩化ナトリウム粒子を核として、過飽和の塩化ナトリウム水溶液から塩化ナトリウムの結晶を成長させて被覆層を形成する工程である。塩化ナトリウムの結晶を成長させることにより、塩化ナトリウム結晶からなる連続した被覆層又は面接触した複数の塩化ナトリウム結晶の粒子からなる被覆層が形成できる。この結晶成長のためには、一般的な晶析装置が使用でき、晶析装置としては、クリスタル−オスロ型晶析装置、逆円錐型晶析装置、ＤＴＢ型晶析装置、ＤＰ型晶析装置を用いてもよいが、好ましくは、図６の逆循環流動式晶析装置（以下、単に晶析槽という）である。また、図６は、実施例で使用した装置のフローシートを示している。つまり、内容量１０００ｍｌの槽ａにおいて、攪拌機ｂにより飽和水溶液を調製した。この飽和水溶液をポンプｃを介して熱交換器ｄで冷却して過飽和水溶液とし、入口口径が５ｍｍで出口口径が３５ｍｍ、高さが１６５ｍｍの円筒形で下部が円錐型をした晶析槽ｅの下部に供給し、晶析槽から溢流した溶液は槽ａに循環させた。
【００４３】
本発明の工程〔２〕の飽和水溶液に関して説明する。溶質は工程〔１〕で調製したプレコーティング被覆層成分と同じ塩化ナトリウムであるが、１６．０質量％以下のその他の成分を含有してもよい。槽ａにおいて攪拌器ｂにより塩化ナトリウムの飽和水溶液が調製される。また、過剰量の塩化ナトリウムが非溶解状態で槽ａに存在することが好ましい。槽ａにおける飽和水溶液の温度は、２０〜６０℃、好ましくは３０〜５０℃である。
【００４４】
本発明の工程〔２〕の過飽和水溶液に関して説明する。槽ａで調製された塩化ナトリウムの飽和水溶液がポンプｃを介して熱交換器ｄで冷却されて過飽和の塩化ナトリウム水溶液が調製される。また、過飽和水溶液の過飽和度の値が大きいほど結晶の成長速度は大きくなる。ここで、過飽和度とは、例えば、５０℃での塩化ナトリウム飽和濃度と冷却温度の３０℃の塩化ナトリウム飽和濃度の差である。
【００４５】
本発明に係る工程〔２〕の晶析条件（結晶成長条件）に関して説明する。先ず、晶析槽での過飽和水溶液の温度は１０〜４０℃が好ましい。１０℃以下になると、結晶成長速度が小さくなり、炭酸水素ナトリウムが溶出しやすくなり、好ましくない。また、４０℃以上になると結晶成長時に炭酸水素ナトリウムの分解率及び溶出率が高くなり、好ましくない。次に、ポンプの流量はカラムから造粒物が溢流しない程度が好ましいが、流動状態が大きいと結晶が破砕してしまうので、穏やかな流動状態が好ましい。
【００４６】
工程〔２〕で結晶成長させる塩化ナトリウムの量は、炭酸水素ナトリウムに対して、０．４〜２．１質量倍、好ましくは０．４〜１．９質量倍である。結晶成長によるコーティング率(質量％)は２０〜６０％が好ましく、結晶成長によるコーティングは、総コーティング率（質量％）、すなわち、プレコーティング率と結晶成長によるコーティング率の和が１００％になるまで行うのが好ましい。結晶成長によるコーティング率とは、炭酸水素ナトリウムの表面を所定量（一剤型透析用固形剤に含有される塩化ナトリウムの量であり、一般的に、炭酸水素ナトリウムに対して、２．０〜３．５質量倍の任意の量）の塩化ナトリウムでコーティングした時を１００％とした場合に、実際に工程〔２〕で結晶成長により被覆された塩化ナトリウムの量の割合であり、総コーティング率とは、炭酸水素ナトリウムの表面を所定量（一剤型透析用固形剤に含有される塩化ナトリウムの量であり、一般的に、炭酸水素ナトリウムに対して、２．０〜３．５質量倍の任意の量）の塩化ナトリウムでコーティングした時を１００％とした場合に、実際に工程〔１〕でプレコーティングされた塩化ナトリウムと工程〔２〕で結晶成長により被覆された塩化ナトリウムの合計量の割合である。
【００４７】
尚、工程〔２〕で得られた被覆造粒物を乾燥する時期については特に限定されないが、工程〔２〕の直後に乾燥することが好ましい。また、乾燥で使用する乾燥装置としては特に限定されないが、流動層乾燥機が好適である。操作条件は、通常乾燥する一般的条件の範囲内で目的は充分達成される。但し、乾燥温度は炭酸水素ナトリウムが分解しない温度が好ましい。
【００４８】
本発明の一剤型透析用固形剤を所定の水に溶解すれば重炭酸透析液を、例えば下記の濃度に調整することができる：
Ｎａ+                           １２５〜１５０  ｍＥｑ/Ｌ
Ｋ+                             １．０〜３．０  ｍＥｑ/Ｌ
Ｃａ2+                          １．５〜３．５  ｍＥｑ/Ｌ
Ｍｇ2+                          ０．５〜１．５  ｍＥｑ/Ｌ
Ｃｌ−                          ９０．０〜１３５  ｍＥｑ/Ｌ
ＣＨ３ＣＯ２−                     ５．０〜１０．０  ｍＥｑ/Ｌ
ＨＣＯ3−                       ２０．０〜３５．０  ｍＥｑ/Ｌ
ブドウ糖                       ０．５〜２．５  ｇ/Ｌ
【００４９】
このようにして得られる一剤型透析用固形剤の包装材料としては、防湿性能が良く、しかも背面電極効果を有するものが好ましい。従来より帯電防止剤を樹脂に練りこんでフィルムを作成し、帯電防止機能を有する包装材料に加工して使用された例はあったが、樹脂からのブリード現象により製品に異物が混入するなどの不都合が見られた。これに比べ、本発明において帯電防止剤はフィルムの接着に使用する接着剤中に含まれているためフィルムを浸透することはなく、ブリード現象は起こりえない。帯電防止剤は透析用固形剤と接するフィルム面の裏側にある接着剤中にあり、背面まで帯電防止機能を有するラミネートフィルムである。すなわち、透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）２．０g／ｍ2・２４ｈｒ以下のフィルム、例えばシリカ蒸着フィルムを用い、静電防止性接着剤、例えばボンディップ（登録商標）（コニシ社製）を用いて接着したラミネートフィルムを用いて加工した背面電極効果を有する包装材料に透析用固形剤を充填、包装するのが好ましい。その様な積層構造を有するラミネートフィルムの構成例としては、
ＰＥＴ／ＳｉＯＸ／ボンディップ（登録商標）／ＰＥ、
ＰＶＡ／ＳｉＯＸ／ボンディップ（登録商標）／ＰＥ、
ＯＮＹ／ＳｉＯＸ／ボンディップ（登録商標）／ＰＥ（ＯＮＹ：二軸延伸ナイロンフィルム）、
ＰＥＴ／ＳｉＯＸ／ボンディップ（登録商標）／ＣＰＰ（ＣＰＰ：無延伸ポリプロピレンフィルム）、
ＯＰＰ／ＳｉＯＸ／ボンディップ（登録商標）／ＣＰＰ（ＯＰＰ：二軸延伸ポリプロピレンフィルム）、
を挙げることができ、これらを包装材料に加工して用いることができる。ラミネートフィルムは公知の方法により容易に製造できる。製造方法の一例としては、静電防止性接着剤の必要量を計り取り、必要により溶剤で希釈するなどして液が均一になるように混合し、グラビアコーター、リバースコーター等のコーターを用いて上記のフィルムに塗布し、温風乾燥して完全に硬化させる方法を挙げることができる。得られたラミネートフィルムはヒートシールすることによって包装材料に加工することができる
【実施例】
【００５０】
以下に本発明の実施例を示して、更に具体的に説明する。
【００５１】
［実施例１］
塩化ナトリウム１９２．９ｇを精製水５７８．７ｇに溶解して水溶液とした。トップスプレー式流動層造粒装置（ＦＬ−ＬＡＢＯ  フロイント産業株式会社製）に、母粒子として炭酸水素ナトリウム１００ｇ（平均粒子径：２８０μｍ）を投入し、給気温度６０℃、風量０．４ｍ３／ｍｉｎの条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させて塩化ナトリウムでプレコーティングされた炭酸水素ナトリウム粒子を得た（プレコーティング率；８０％）。
【００５２】
［実施例２］
塩化ナトリウム１３２．６ｇを精製水３９７．８ｇに溶解して水溶液とした。トップスプレー式流動層造粒装置（ＦＬ−ＬＡＢＯ  フロイント産業株式会社製）に、母粒子として炭酸水素ナトリウム１００ｇ（平均粒子径：２８０μｍ）を投入し、給気温度６０℃、風量０．４ｍ３／ｍｉｎの条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させて塩化ナトリウムでプレコーティングされた炭酸水素ナトリウム粒子を得た（プレコーティング率；５５％）。
【００５３】
［実施例３］
塩化ナトリウム９６．５ｇを精製水２８９．５ｇに溶解して水溶液とした。トップスプレー式流動層造粒装置（ＦＬ−ＬＡＢＯ  フロイント産業株式会社製）に、母粒子として炭酸水素ナトリウム１００ｇ（平均粒子径；２８０μｍ）を投入し、給気温度６０℃、風量０．４ｍ３／ｍｉｎの条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させて塩化ナトリウムでプレコーティングされた炭酸水素ナトリウム粒子を得た（プレコーティング率；４０％）。
【００５４】
［実施例４］
塩化ナトリウム２４．１ｇを精製水７２．３ｇに溶解して水溶液とした。トップスプレー式流動層造粒装置（ＦＬ−ＬＡＢＯ  フロイント産業株式会社製）に、母粒子として炭酸水素ナトリウム１００ｇ（平均粒子径：２８０μｍ）を投入し、給気温度６０℃、風量０．４ｍ３／ｍｉｎの条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させて塩化ナトリウムでプレコーティングされた炭酸水素ナトリウム粒子を得た（プレコーティング率；１０％）。
【００５５】
［実施例５］
１０００ｍｌ四つ口フラスコ（槽ａ）に塩化ナトリウム３８０．５ｇと精製水１０００ｇを仕込んで４５℃に設定したオイルバスで飽和水溶液を調製した。次に、晶析槽ｅに実施例１、実施例２、実施例３又は実施例４で得られた造粒物２０ｇを仕込んだ後、熱交換器に３〜１０℃の冷水を循環すると共に、オイルバスの温度を９５℃に設定して０．３２５ｍ３／ｍｉｎの速度で塩化ナトリウム水溶液を循環させた。この時の槽ａの温度は３８〜４２℃であり、戻ってくる塩化ナトリウム水溶液の温度は放熱して１８〜２１℃であった。尚、槽ｅの温度は、戻ってくる水溶液の温度と同程度であると考えられる。また、各実施例で得られたプレコーティングされた炭酸水素ナトリウム粒子の総コーティング率（所定量の塩化ナトリウムは、炭酸水素ナトリウムに対して、２．４１質量倍である）が１００％になったときに結晶成長を止め、濾過し、４０℃で乾燥して被覆造粒物を得た。但し、この条件での結晶成長速度は６ｇ／ｈｒである。結晶成長時間（総コーティング率が１００％になるまでの結晶成長時間）を表１に示す。実施例４は、結晶成長途中で全てのプレコーティングされた炭酸水素ナトリウム粒子が塩化ナトリウム水溶液中に溶解した。
【表１】
2008239587.tif 000003
【００５６】
［実施例６］
実施例５（実施例２）から得られた被覆造粒物１００ｇをトップスプレー式流動層造粒装置（ＦＬ−ＬＡＢＯ  フロイント産業株式会社製）に、母粒子として投入し、給気温度６０℃、風量０．４ｍ３／ｍｉｎの条件下で、塩化カルシウム２．６ｇ、塩化マグネシウム１．２ｇ及び酢酸ナトリウム５．７ｇを精製水２８．５ｇに溶解した水溶液を噴霧すると同時に乾燥させた。また、得られた造粒物に酢酸１．４ｇを添加して混合後、塩化カリウム１．７ｇ及びブドウ糖１１．６ｇを混合して一剤型透析用固形剤を得た。
【００５７】
［比較例１］
塩化ナトリウム２４１．２ｇを精製水７２３．６ｇに溶解して水溶液とした。トップスプレー式流動層造粒装置（ＦＬ−ＬＡＢＯ  フロイント産業株式会社製）に、母粒子として炭酸水素ナトリウム１００ｇ（平均粒子径：２８０μｍ）を投入し、給気温度６０℃、風量０．４ｍ３／ｍｉｎの条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させて得られた造粒物１００ｇをさらにトップスプレー式流動層造粒装置（ＦＬ−ＬＡＢＯ  フロイント産業株式会社製）に、母粒子として投入し、給気温度６０℃、風量０．４ｍ３／ｍｉｎの条件下で、塩化カルシウム２．６ｇ、塩化マグネシウム１．２ｇ及び酢酸ナトリウム５．７ｇを精製水２８．５ｇに溶解した水溶液を噴霧すると同時に乾燥させた。また、得られた造粒物に酢酸１．４ｇを添加して混合後、塩化カリウム１．７ｇ及びブドウ糖１１．６ｇを混合して、一剤型透析用固形剤を得た。
【００５８】
［試験例１］
実施例５（実施例２）で得られた塩化ナトリウムで被覆した造粒物の顕微鏡写真（キーエンス社製）を図７に示す。この図より、どの造粒物も凹凸のない状態であることから、結晶成長過程で炭酸水素ナトリウムが溶出していないことがわかる。また、同造粒物の走査型電子顕微鏡（日立製作所製）による被覆層及び母粒子の断面の表面構造を図８に示す。比較例１で噴霧乾燥して得られた造粒物の被覆層及び母粒子の断面の表面構造を図９に示す。図８より、被覆層（図８の上部）及び母粒子（図８の下部）を有していることが確認できると共に、被覆状態が連続一体化又は粗大粒子が面接触し堆積した構造であり、細孔が少なく、強固で緻密であることが確認できる。更に、実施例５（実施例２）の造粒物の母粒子及び被覆層の元素分析結果（エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＸ））を図１０及び図１１に夫々示す。これらの図より、母粒子が炭酸水素ナトリウムであり、被覆層が塩化ナトリウムであることが確認された。一方、図９より、比較例１の噴霧乾燥造粒品は、無数の塩化ナトリウムの小粒子が母粒子上に堆積した構造を有しており、細孔が多く脆弱であることが確認された。
【００５９】
［試験例２］
実施例５で得られた各造粒物について、ＪＩＳハンドブック２００６  Ｋ８６２２に準じて炭酸水素ナトリウムの残存率測定をおこなった。詳細の分析方法は各造粒物１０．０ｇを精製水に溶かして正確に２００ｍｌとし、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸で滴定した（指示薬：ブロモフェノールブルー溶液）。結果を表２に示す。これらの結果より、プレコーティング率が４０％以上であれば、工程〔２〕における炭酸水素ナトリウムの残存率が約９９％以上（溶出率が約１％以下）にできることがわかる。
【００６０】
【表２】
2008239587.tif 000004
【００６１】
［試験例３］
実施例５（実施例１と実施例２）で得られた各造粒物をアルミニウムラミネート製包材に充填し、ヒートシールした後に、４０℃（７５％ＲＨ）の条件下で固結状態の観察及び炭酸水素ナトリウムの残存率試験（炭酸水素ナトリウムの保存安定性を示す）をおこなった。結果を表３（上段が残存率、下段が固結状態を示す）に示す。先ず、固結試験においては、所定の時間経過した後に包材を開封し、９メッシュ（目開き２ｍｍ）のふるいで篩過して篩残の量を測定した。ふるい残が１５質量％以内の場合は◎、１５〜４０質量％の場合は○、４０〜７０質量％の場合は△、７０質量％以上の場合は×で表した。次に、残存率試験においては、試験例２と同様の分析方法で炭酸水素ナトリウムの残存率測定を行った。この結果より、造粒物は、固結安定性及び炭酸水素ナトリウムの保存安定性に優れていることがわかる。
【００６２】
【表３】
2008239587.tif 000005
【００６３】
［試験例４］
実施例６又は比較例１の固形剤をアルミニウムラミネート製包材に充填し、ヒートシールした後に、４０℃（７５％ＲＨ）の条件下で安定性試験を行った。所定の時間経過した後に包材を開封し、実施例及び比較例の検体から１０．６８ｇを精製水に溶かして正確に１０００ｍｌとし、その水溶液のｐＨメーター（ＰＨ８１  横河電機社製）を用いてｐＨの測定を行った。酢酸と炭酸水素ナトリウムが反応すると、高ｐＨになる。結果を表４に示す。この結果より、一剤型透析用固形剤も保存安定性に優れていることがわかる。
【００６４】
【表４】
2008239587.tif 000006
【００６５】
［試験例５］
実施例５（実施例２）で得られた造粒物又は実施例６（塩化カリウムとブドウ糖を添加する前の状態）で得られた造粒物の安息角を注入法により求めた。結果を表５に示す。この結果より、いずれの造粒物も流動性に優れていることがわかる。
【００６６】
【表５】
2008239587.tif 000007
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明の造粒物及び一剤型透析用固形剤は、腎不全患者の透析療法に使用される重炭酸透析液の調製に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、塩化ナトリウムの連続結晶により粒子が被覆されたタイプの、本発明に係る造粒物の断面の状態を示したイメージ図である。尚、図中、Ａは連続一体化した状態の被覆層、１は被覆層、２は母粒子を示す。
【図２】図２は、粗大粒子が面接触し堆積したタイプの、本発明に係る造粒物の断面の状態を示したイメージ図である。尚、図中、Ｂは粗大粒子、１は被覆層、２は母粒子を示す。
【図３】図３は、面接触した粗大粒子の他に小粒子が存在したタイプの、本発明に係る造粒物の断面の状態を示したイメージ図である。尚、図中、Ｂは粗大粒子、Ｃは小粒子、１は被覆層、２は母粒子を示す。
【図４】図４は、無数の小粒子が堆積した、従来技術における製法で得られた造粒物の断面の状態を示したイメージ図である。尚、図中、１′は被覆層、２′は母粒子、Ｄは小粒子を示す。
【図５】図５は、従来技術における被覆層の意義を示したイメージ図である。尚、図中、Ｄは小粒子又は結晶、Ｅは結合剤を示す。
【図６】図６は、本発明の造粒物を製造するのに好適に用いられる晶析装置を説明する図である。
【図７】図７は、実施例５（実施例２）で得られた造粒物の顕微鏡写真である。
【図８】図８は、実施例５（実施例２）で得られた造粒物の断面の走査型電子顕微鏡写真である。
【図９】図９は、比較例１で得られた造粒物の断面の走査型電子顕微鏡写真である。
【図１０】図１０は、実施例５（実施例２）で得られた造粒物の母粒子（炭酸水素ナトリウム）の元素分析結果（エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＸ））を示す。
【図１１】図１１は、実施例５（実施例２）で得られた造粒物の被覆層（塩化ナトリウム）の元素分析結果（エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＸ））を示す。
【符号の説明】
【００６９】
１：被覆層
１′：被覆層
２：母粒子
２′：母粒子
Ａ：連続一体化した状態の被覆層
Ｂ：面接触した粗大粒子
Ｃ：小粒子
Ｄ：小粒子／結晶
Ｅ：結合剤
ａ：飽和溶液を調製する槽
ｂ：攪拌モーター
ｃ：ポンプ
ｄ：冷却器
ｅ：晶析槽
【図１】
2008239587.tif 000008
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2008239587.tif 000012
【図６】
2008239587.tif 000013
【図７】
2008239587.tif 000014
【図８】
2008239587.tif 000015
【図９】
2008239587.tif 000016
【図１０】
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【図１１】
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