(57)【要約】      （修正有）【課題】新規なバルビツール酸誘導体の提供。【解決手段】N-メトキシメチル-5,5-ジフェニル-バルビツール酸。5,5-ジフェニルバルビツール酸とメトキシメチルメタンスルホネートとを、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でN-アルコキシアルキル化する、従来技術よりも高収率かつ安全な方法により該化合物が得られる。また、該化合物は、けいれん、てんかん、筋肉硬直、神経緊張又は不安の疾患に対して、持続な効果を有し、医薬品として有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
N-メトキシメチル-5,5-ジフェニルバルビツール酸の医薬的に許容される塩。
【請求項２】
単離されたN-メトキシメチル-5,5-ジフェニルバルビツール酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の背景)
本発明は、ウレイドのN-アルキル化に対する新規方法であって、従来行われてきた技術よりも高収率で、より好都合で、かつ安全な方法に関する。このアプローチは、特にN-(アルコキシアルキレン)ウレイドの調製に好適であり、このウレイドは、N-置換バルビツール酸級の抗けいれん薬を含む。
ウレイドの語は、例えば、Foye, Principles of Medical Chemistry、第３版 (1990)、164、179頁で使用されており、これはここで参考として取り入れる。ウレイドは、式Ｉのイミド類である：
2008101002.tif 000002
【０００２】
例示には、催眠薬、例えば、アセカルブロマール、アプロナリド(apronalide)、ブロムイソバルム、カプリド、カルブロマール、及びエクチルウレア；及び、抗けいれん薬、例えば、ヒダントイン、グルタルイミド、オキサゾリジンジオン、スクシンイミド、及びバルビツレート、例えばバルビツール酸(構造II)が含まれる。
2008101002.tif 000003
米国特許第4,628,056号明細書は、1,3ビス(メトキシメチル)-5,5-ジフェニルバルビツール酸（N,N'-ビス(メトキシメチル)-5,5-ジフェニルバルビツール酸とも称される）を、ジフェニルバルビツール酸を冷ジメチルホルムアミド中に溶解し、水素化ナトリウムを添加し、その後クロロメチルメチルエーテルを添加することによって製造する方法を教示する。クロロメチルメチルエーテルは、メトキシメチレン官能基でアルキル化するために広く使用されている。しかしながら、これは、毒性が高く、発癌物質として制限されている。これは、発熱反応条件下で極めて揮発性でかつ可燃性であり、これとは別にその使用は、強く望まれている。
【０００３】
約３０年前、メトキシメチルメタンスルホネートは、アルコール及びアミンを自己触媒反応でアルキル化するための薬剤として同定された（Kargerら、J.A.C.S.91:5663(1969年)）。アミンでは、反応が複雑で、塩、二量体、及び他の副生生物が形成された。この方法は、ウレイド、又はイミドのアルキル化には適用されなかった。これは、窒素原子における電子利用性(electron availability)が大きく異なるからである。
【０００４】
【非特許文献１】Foye, Principles of Medical Chemistry、第３版 (1990)、164、179頁
【非特許文献２】Kargerら、J.A.C.S.91:5663(1969年)
【特許文献１】米国特許第4,628,056号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
(発明の概要)
本発明の方法は、揮発性で発癌性のクロロメチルメチルエーテルの使用を回避し、より反応性で、揮発性が少なく、従来と違ってその場で(オペレーターの危険性なく)産生されてもよい試薬に取って代わるものである。
本発明は、アルコール及びアミンに対するメトキシメタンスルホネートのアルキル化の適用性を制限するような、以前には認識されていない問題を解決する。
ウレイドは、アミンよりさらに塩基性が低いので、オキシアルキル化のための異なる方法が要求される。本発明は、Kargerらのウレイド、非水性塩基触媒、及び非プロトン溶媒を使用する方法とは異なり、以前から知られ又は示唆されていない改良法である。本発明の方法は、数多くのスルホネートを使用して広く数多くのオキシアルキル化ウレイドを調製でき、これは以前には知られていない。本発明の単純さ及び好都合さは、以前には認められていない利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明のウレイドのN-アルコキシアルキル化方法は、構造Ｉのウレイドと構造IIIのアルキル化剤とを、塩基触媒の存在下で非プロトン性反応媒体中で反応させることを含む。アルキル化剤IIIは、ウレイドと直接結合させるか、又は、本方法が、酢酸とスルホン酸との混合無水物と、ジアルコキシメタンとをその場で反応し、アルキル化剤IIIを生産することを含んでもよい。本方法は、好ましくは、得られたN-アルコキシアルキル化ウレイドを単離することを含む。
好ましくは、前記ウレイドは、5,5-二置換バルビツール酸、フェニトイン、グルテチミド又はエトスクシミドである。アルキル化剤は、メトキシメチルメタンスルホネート、メトキシメチルベンゼンスルホネート、又はメトキシメチル p-トルエンスルホネートであっても良い。前記塩基は、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンから選択されても良い。
【０００７】
該方法が、ジアルコキシメタンと混合酢酸スルホン酸無水物とを反応させて得られるスルホン酸のエステルを生産する工程を含んでもよい場合、該反応は、以下のウレイドとの反応(経時的に行われる)と同様の容器で行ってもよい。
好適な方法は、5,5-ジフェニル-バルビツール酸と、メトキシメチルメタンスルホネート、メトキシメチルベンゼンスルホネート、及びメトキシメチル p-トルエンスルホネートからなる群より選ばれた試薬とを、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でN-アルキル化し、得られたN,N'-ビスメトキシメチル-5,5-ジフェニル-バルビツール酸を単離することを含む。
【０００８】
本発明は、また、新規化合物 N-メトキシメチル-5,5-ジフェニル-バルビツール酸、N-メトキシメチルエトスクシミド及びN-メトキシメチルグルテチミドを考慮し、これらを製造する方法を考慮し、かつN-メトキシメチル-5,5-ジフェニル-バルビツール酸、N-メトキシメチルエトスクシミド及びN-メトキシメチルグルテチミドからなる群より選ばれる効果的な量の医薬を患者に投与することを含む方法を考慮する。
更なる目的及び利点は、説明及び実施例の考慮から明らかになるだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（好ましい態様の詳細な説明）
図示した本発明の好ましい態様の説明において、特定の技術を明瞭性のために使用した。しかしながら、本発明は、そのように選択された特定の技術に限定されることを意図するものではなく、各特定の要素は、同様の方法で操作して同様の目的を達成するような全ての技術的均等物を含むと理解される。
所望のN-アルキル化特性を有する試薬級は、構造IIIの化合物として特徴づけられる。
2008101002.tif 000004
式中、Ｒ基は、好ましくは以下の通りである：
Ｒ3＝Ｈ、低級アルキル、フェニル、又は置換フェニル
Ｒ4＝Ｈ、低級アルキル、フェニル、又は置換フェニル
Ｒ5＝低級アルキル、フェニル、又は置換フェニル
この類に属する構造の特別な実施例を表１に示す。
【表１】
2008101002.tif 000005
【００１０】
特に好ましい試薬は、メトキシメチルメタンスルホネートである。
アルキル化されて示されている該ウレイドは、以下の構造Ｉを有する化合物の系統に属する：
2008101002.tif 000006
これは、線状(Ｒ1及びＲ2がアルキル、アリール又はアリールアルキルである)、又は環状(Ｒ1及びＲ2が結合して環を形成する)であってもよい。これらウレイドの例は、上記に挙げたもの及び：
グルテチミド(3-エチル-3-フェニル-ピペリジン-2,6-ジオン)
フェニトイン(5,5-ジフェニル-2,4-イミダゾリジンジオン)
エトスクシミド(3-エチル-3-メチル-2,5-ピロリジンジオン)
5,5-ジフェニルバルビツール酸
5-フェニル-5-エチルバルビツール酸
5,5-ジエチルバルビツール酸
【００１１】
反応物(reactant)ウレイドの好ましい系統は、５位で二置換されたバルビツール酸、例えば、Ｒ基が好ましくは同一又は異なるアルキル又はアリール基であり、最も好ましくは、双方のＲ基がフェニルである構造IVである。
2008101002.tif 000007
【００１２】
本発明の方法から得られる類似の生成物は、ここで5,5-ジフェニルバルビツール酸が基材となって、以下を含む：
表１の試薬２を使用するN,N'-ビスエトキシメチル誘導体
表１の試薬７を使用するN,N'-ビスメトキシベンジリデン誘導体
表１の試薬８を使用するN,N'-ビスメトキシエチリデン誘導体
表１の試薬３を使用するN,N'-ビスベンジルオキシメチル誘導体
【００１３】
5,5-ジフェニルバルビツール酸のN-メトキシメチル誘導体(式IX)は、本発明の方法によって調製されてもよい。
【化１】
2008101002.tif 000008
基材5,5-ジフェニルバルビツール酸は、非常に強い塩基（水素化物、例えばNaHと同程度の強さ）とのジアニオン塩に転換され、その後、１当量のアルコキシアルキル化剤、つまり表１の試薬１を添加した。N-メトキシメチル-5,5-ジフェニルバルビツール酸は、一置換を助けるための反応を最適化することによって得られる。例えば、非常に強い塩基NaHの過剰量は、ウレイドのモルに対して２モル当量より多く使用される。一置換生産物は、クロマトグラフィ又は他の従来方法によって分離され、融点及び核磁気共鳴によって特徴づけられてもよい。
アルキル化ウレイドの医薬上効果的な塩は、本発明の範囲内で考慮し得る。
【００１４】
一般的に、化学量論的な量の成分が使用される。即ち、モノアルキル化に対し、ウレイド：アルキル化剤：塩基の比は、約１：１：２であり；二置換に対し、該比は、１：２：２等々である。異なる比は、好適に反応条件に依存してもよい。通常の技術を有する者であれば、これらの比を変化することによって、反応が早く進行したり遅く進行したり、及び最終生成物が高収率になったり低収率になったりすることを認めるだろう。例えば、上述のように、バルビツール酸系統のウレイドの一置換は、過剰塩基を使用することによって助けられる。
【００１５】
反応を進めるために、非水塩基触媒が要求される。該塩基は、水素化ナトリウム程度に強くてもよく、第三アミン程度に弱くてもよい。二置換生成物に対しては、塩基触媒は、基質のウレイド(又はイミド)と競合しないアミンが好ましい。
このため、第一及び第二アミンは除外される。第三アミンは、より緩やかにアルキル化種と反応し、立体障害(アミン置換基が分岐している)を通じて競合反応を最小限にするため好ましい。この特質に対して特に好ましくは、より高度に障害されたアミン、例えば容易に利用できるアミンとして、エチルジイソプロピルアミンがある。この障害は、ウレイド基材と競合するが、塩基として働く（プロトンを受容する）アミンの能力と有意に干渉することなく、アルキル化剤によって触媒アミンの４級化を阻害する。有用な塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、トリエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンを含む。
【００１６】
溶媒は、該基材と競合しないように、かつアルキル化率を最大にするように選択される。双極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、スルホラン、N-メチルピロリドン等を使用すると、これらの特質を最適化するようになる。一方、双極性非プロトン性溶媒は、該溶媒が反応物を溶液中に導き得るものであれば、通常の技術を有する者によって選択されてもよい。アルキル化方法における好適な温度範囲は、周囲温度又はその近く（２５±５℃）である。より高い温度は、アルキル化剤と第三アミン触媒（後者は使用されている）との競合する副反応を刺激するようになる。
【００１７】
本発明の収率は、少なくとも先行技術の方法と同程度の高さである。高収率は、本発明の方法の他の利点、つまり、より安全で、より都合がよく、かつ経済的であり、新規化合物のすばやい合成を可能にするという事実を含む利点で補完される。本発明のアルキル化方法の好ましい態様（これは、上述した好適な基材及び好適な試薬を使用する）は、以下の構造Ｖで示され、Ｒ基がフェニルである、N,N' 二置換バルビツール酸を提供する。
2008101002.tif 000009
N,N'-ビスメトキシメチル-5,5-ジフェニルバルビツール酸
【００１８】
アルキル化は、好ましくは、通常、N,N-ジアルキルアミドのような双極性非プロトン性溶媒の溶媒中に存在する。しかしながら、他のタイプの非プロトン性溶媒も、塩基と適合する限りにおいては、使用してもよい。このアルキル化技術は、活性アルキル化種も、その場で、スルホネート試薬自身の単離をせずに前駆体物質を使用することによって生成されてもよい点において、特に新規でありかつ好都合である。従って、ジメトキシメタン(構造VI)は、酢酸とメタンスルホン酸(構造VII)との混合無水物と反応されてもよく、得られたその場生産のスルホネートエステル、即ちメトキシメチルメタンスルホネート(構造VIII、これは、構造IIIのＲ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、及びＲ5＝ＣＨ3である)は、単離又は精製せずにバルビツール酸のN-アルキル化に適用されてもよい。
VI                 VII                 VIII
CH3-O-CH2-O-CH3 ＋ CH3-CO-O-SO2-CH3 → CH3-O-CH2-O-SO2-CH3
以下の実施例は、本発明の多様な態様を本発明の範囲を限定することなく示すものである。
【実施例】
【００１９】
(例１)  N,N'-ビスメトキシメチル-5,5-ジフェニルバルビツール酸
Ａ．障害された第三アミン触媒の使用
ジメトキシメタン(１０.８５ｇ)を０℃でアセチルメタンスルホネート１９.７ｇに加える。反応を２５℃で２時間攪拌して行う。得られた溶液を徐々に４５分間にわたって、5,5-ジフェニルバルビツール酸１０ｇとN,N-ジイソプロピルエチルアミン１３.８５ｇとの混合物を乾燥ジメチルホルムアミド６０ｍｌ中に加えたものに添加した。得られた反応混合物を約１５分間撹拌し、その後２ＮのＨＣｌで希釈した後、酢酸エチル３００ｍｌを加えた。相を分離し、酢酸エチル相を、まず飽和塩化ナトリウム水１５０ｍｌで、その後２ＮＮａＯＨ水１５０ｍｌで洗浄した。有機(酢酸エチル)相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥物をろ過し、濃縮して、N,N'-ビスメトキシメチル-5,5-ジフェニルバルビツール酸１２．２ｇを得た。４８ｍｌのトルエンからの結晶化により純粋生成物１０．５ｇを得た(収率７９.６％)。
【００２０】
Ｂ．トリエチルアミンの触媒としての使用
例Ａの手順に従って、トリエチルアミン１０．８４ｇを（ジイソプロピルエチルアミン１３.８５ｇの代わりに）使用し、粗製のアルキル化生成物１０.６２ｇを得た。４０ｍｌのトルエンからの結晶化によりN,N'-ビスメトキシメチル 5,5-ジフェニルバルビツール酸７．６ｇ（５８．５％）を得た。
Ｃ．水素化ナトリウムの触媒としての使用
例Ａの手順に従って、水素化ナトリウム３.５７ｇ（鉱油中に６０％分散）をアミン触媒の代わりに使用し、トルエンからの結晶化の後、N,N'-ビスメトキシメチル-5,5-ジフェニルバルビツール酸５．０ｇ（３８％）を得た。
【００２１】
Ｄ．アセチルベンゼンスルホネートをアセチルメタンスルホネートの代わりに使用
例Ａの手順に従って、アセチルベンゼンスルホネート２８．５５ｇをアセチルメタンスルホネート（１９．７ｇ）の代わりに使用し、純粋なアルキル化生成物が７５．５％の収率で得られた。
反応の終了を、従来の方法、たとえばＴＬＣをシリカ上で使用して（移動相クロロホルム メタノール 98:2）確認してもよい。反応混合物を水３６０ｍｌで希釈し、酢酸エチル４８０ｍｌで抽出した。該有機相を分離し、かつ１５０ｍｌの水で２回洗浄した。溶媒を減圧蒸留によって除去して粗製の生成物を得た。該粗製の生成物を、４部のトルエンから結晶化することによって精製してもよい。該混合物を加熱し、還流して溶解し、室温まで冷却した。ＨＰＬＣにより、本発明の方法の該生成物は、９８〜１００％の純度を有し、かつ６０〜８０％の収率を有することが期待された。
【００２２】
（例２）  N,N'-ビスエトキシメチル-5,5-ジフェニルバルビツール酸
例１Ａの手順に従って、ジエトキシメタン(１５.４２ｇ)をジメトキシメタン(１０.８５ｇ)の代わりに使用し、６８％の収率で純粋なN,N'-ビスエトキシメチル-5,5-ジフェニルバルビツール酸を得た。
（例３）  ３−メトキシメチルフェニトイン
例１Ａの手順に従って、フェニトイン(１８ｇ)を5,5-ジフェニルバルビツール酸(１０ｇ)の代わりに使用し、７０％の収率で3-メトキシメチルフェニトインを得た。
【００２３】
（例４）  N-メトキシメチルグルテチミド
例１Ａの手順に従って、グルテチミド(１５．５ｇ)を5,5-ジフェニルバルビツール酸(１０ｇ)の代わりに使用し、６５％の収率でN-メトキシメチルグルテチミドを得た。
（例５）  N-メトキシメチルエトスクシミド
例１Ａの手順に従って、エトスクシミド(１０ｇ)を5,5-ジフェニルバルビツール酸(１０ｇ)の代わりに使用し、６０％の収率でN-メトキシメチルエトスクシミドを得た。
【００２４】
（例６）  N-メトキシメチル-5,5-ジフェニルバルビツール酸
一置換メトキシメチル誘導体を、一置換を補助するために例１Ａの方法を最適化することによって得た。これは、ウレイドの当量に対して過剰NaH及び等量のアルキル化剤を使用することによる。該一置換生成物は、分離され、特徴づけられる。
例２〜６の化合物は、持続時間について有利な医薬的性質を有する。これらを使用して、人を含む哺乳類を、けいれん、てんかん、筋肉硬直、神経緊張又は不安に対して、医薬的に許容されるキャリア中の効果的な量の該化合物を患者に投与することによって治療してもよい。
本明細書で説明しかつ議論された態様は、発明を作り及び使用するための当業者に発明者の知る最良の方法を教示することを意図するにすぎない。本明細書は、本発明の範囲を限定するものとして考慮してはならない。本発明の上記態様の改良及び変形は、上記教示を考慮して当業者によって理解されるように、本発明から逸脱することなくすることができる。従って、請求項の範囲及びこれと均等な範囲で、本発明は、具体的に記述したのと別の方法で実行されてもよいことが理解されるだろう。