(57)【要約】      （修正有）【課題】耐糖能異常から糖尿病への移行抑制ならびに動脈硬化性疾患の予防剤として、日常生活において継続的に摂取することが容易な安全性に優れた治療剤を提供する。また、インスリン抵抗性を改善する作用を有し、高ＦＦＡ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として安全性に優れた治療剤、変性ＬＤＬの発生を抑制し脂質代謝を改善することで動脈硬化症の治療剤又は予防剤として安全性に優れた治療剤、間質性膀胱炎等の治療剤を提供する。【解決手段】精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む糖尿病を予防又は改善するための液体組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む糖尿病を予防又は改善するための液体組成物。
【請求項２】
精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む動脈硬化性疾患を予防するための液体組成物。
【請求項３】
精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の上昇を抑制するための液体組成物。
【請求項４】
精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含むインスリン抵抗性を改善するための液体組成物。
【請求項５】
精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む液体組成物であって、高ＦＦＡ血症、メタボリックシンドローム、又は糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防のための液体組成物。
【請求項６】
精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む血中低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）の変性を抑制するための液体組成物。
【請求項７】
精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む脂質代謝を改善するための液体組成物。
【請求項８】
精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む間質性膀胱炎を予防又は改善するための液体組成物。
【請求項９】
精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む間質性膀胱炎類似の症状を呈する膀胱痛症候群を予防又は改善するための液体組成物。
【請求項１０】
精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む８−ＯＨｄＧの上昇を抑制するための液体組成物。
【請求項１１】
精製水に溶解した水素分子が過飽和の状態にある、請求項１〜１０のいずれか１項記載の液体組成物。
【請求項１２】
前記精製水が逆浸透膜（ＲＯ膜）、イオン交換膜及び／又は限外ろ過膜（ＵＦ膜）を用いて精製された精製水である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の液体組成物。
【請求項１３】
溶存酸素量が１２ｐｐｍ以下である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の液体組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂質代謝を改善するための、糖尿病を改善するための、又は間質性膀胱炎を改善するための液体組成物、特に健康食品、機能性食品、栄養補助食品、サプリメント、特定保健用食品及び医薬品に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
（耐糖能異常）
ＷＨＯ（世界保健機構）のブドウ糖負荷試験に基づく判定基準では、空腹時血糖値とブドウ糖負荷２時間後血糖値により、糖尿病と耐糖能異常（以下、ＩＧＴという）とが区別されており、ＩＧＴは、糖尿病に次ぐ高血糖を示すもので糖尿病への移行や動脈硬化性疾患の合併を引き起こすことが多いとされている。一方、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験での２時間後血糖値が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。ＩＧＴから糖尿病に移行することの抑制や正常状態に改善することに関し、現在まで報告されたものはない。また、糖尿病（耐糖能異常含む）は食事療法を実施することが基本であるがその管理と継続が非常に難しいとも言われている。
【０００３】
（メタボリックシンドローム）
高脂血症、高血圧及び糖尿病は、それぞれ動脈硬化の危険因子でもあるが、これらはインスリンの感受性が低下した、所謂「インスリン抵抗性」と密接な関係がある。即ち、インスリン抵抗性が生じると、インスリンが過剰に分泌され、高インスリン血症を引き起こし、これによって高血圧、高脂血症、糖尿病が発症すると考えられている。近年、インスリン抵抗性は高血圧、糖尿病、血中脂質代謝異常、内臓肥満によるメタボリックシンドローム、血液凝固系の亢進、動脈硬化を引き起こす原因となっていると考えられている。また、肥満で肥大した脂肪細胞からは遊離脂肪酸（以下、ＦＦＡという）が分泌され、インスリン抵抗性を生じさせると考えられている。同様に糖尿病によってインスリン抵抗性が増悪されホルモン感受性リパーゼ活性が亢進し、脂肪細胞よりＦＦＡが分泌されて高ＦＦＡ血症になることも確認されている。最近では、ＦＦＡ自体もインスリンの生合成を阻害することが判明している。
【０００４】
（動脈硬化（血中低密度リポ蛋白の変性））
動脈硬化症の発症及び進展過程において、血清脂質代謝が大きく影響すると言われている。血清脂質（コレステロール、中性脂肪等）は主に肝臓においてアポ蛋白と結合しリポ蛋白として分泌され、血液中を移動し各組織細胞へ取込まれる。リポ蛋白が細胞に取込まれる機構は、主に各リポ蛋白の受容体を介して行われている。その中で、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）は特異的膜受容体であるＬＤＬ受容体により細胞内へ取込まれて代謝され、細胞膜成分等に利用されることが知られている。一方、心筋梗塞や脳梗塞等の要因と言われている血管での粥状動脈硬化の形成にはマクロファージの泡沫化が深く関与していることも知られている。マクロファージは、正常なＬＤＬが酸化、アセチル化あるいは糖化等の修飾を受けた「変性ＬＤＬ」を取込み、泡沫化する。そこで従来より動脈硬化を予防するために、血中コレステロールの合成を抑制する方法、血中コレステロールの異化を促進する方法、変性ＬＤＬの生成を抑制する方法等を利用した薬剤等が開発されてきた。
【０００５】
（間質性膀胱炎（interstitial cystitis, IC））
間質性膀胱炎は、慢性、進行性、原因不明の膀胱の炎症である。その患者数も決して少なくはなく、性別・年齢を問わず発症し、患者数は我国では２５万人以上、米国では１００万人以上と推定されている。間質性膀胱炎は膀胱に尿が溜まると膀胱に強い痛みを生じ、排尿すると軽減する。進行するにつれて、膀胱が萎縮し膀胱容量が減少する。それらの結果、患者は著しい頻尿となり、毎日数１０回もの頻尿と膀胱および膀胱周辺の激しい痛みに苦しむ。間質性膀胱炎の原因は不明である。通常の膀胱炎と異なり細菌感染はなく、結石・腫瘍など明らかな疾患も認められない。上記症状の原因は膀胱粘膜構造の異常変化に起因すると推察されているが、なぜその異常が生じるのかは、未だ解明されていない。
その治療としては、薬剤内服、薬剤の膀胱内注入療法、膀胱水圧拡張、電気刺激治療、高度の萎縮膀胱に対する外科的治療などが行われる。患者の精神的・身体的負担が少ない内服薬治療には、抗うつ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、ステロイド剤、重曹等が使用されている。
しかし、これらの治療法はいずれも多くの患者に共通する有効性を欠き、また膀胱内注入療法等は患者に苦痛を与える欠点がある（間質性膀胱炎診療ガイドライン）。こうした現状から、より有効な間質性膀胱炎の治療法、できれば上記症状に苦しむ患者の身体的・精神的・経済的負担が少ない内服治療薬の開発が求められている。また、間質性膀胱炎類似の症状を呈する膀胱痛症候群も同様である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、耐糖能異常から糖尿病への移行抑制ならびに動脈硬化性疾患の予防剤として、日常生活において継続的に摂取することが容易な安全性に優れた治療剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、インスリン抵抗性を改善する作用を有し、高ＦＦＡ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として安全性に優れた治療剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、変性ＬＤＬの発生を抑制し脂質代謝を改善することで動脈硬化症の治療剤又は予防剤として安全性に優れた治療剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、間質性膀胱炎等の治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む糖尿病を予防又は改善するための液体組成物を提供する。また、本発明は、精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む動脈硬化性疾患を予防するための液体組成物を提供する。また、本発明は、精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の上昇を抑制するための液体組成物を提供する。また、本発明は、精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含むインスリン抵抗性を改善するための液体組成物を提供する。また、本発明は、精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む高ＦＦＡ血症、メタボリックシンドローム、又は糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防のための液体組成物を提供する。また、本発明は、精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む血中低密度リポ蛋白の変性を低下させるための液体組成物を提供する。また、本発明は、精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む脂質代謝を改善するための液体組成物を提供する。また、本発明は、精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む間質性膀胱炎を予防又は改善するための液体組成物を提供する。また、本発明は、精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む間質性膀胱炎類似の症状を呈する膀胱痛症候群を予防又は改善するための液体組成物を提供する。また、本発明は、精製水に０．１〜５ｐｐｍの水素分子を溶解した水溶液を含む８−ＯＨｄＧの上昇を抑制するための液体組成物を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の液体組成物を摂取することにより、１夜絶食後の７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験での２時間後血糖値を低下させることができ、したがって、本発明は耐糖能異常から糖尿病への移行抑制ならびに動脈硬化性疾患の予防剤として、日常生活において継続的に摂取することが容易で安全性に優れた液体組成物を提供することができる。
また、本発明の液体組成物を摂取することにより、ＦＦＡ上昇を抑制させることができ、したがって、本発明はインスリン抵抗性を改善する作用を有し、高ＦＦＡ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として安全性に優れた液体組成物を提供することができる。
さらに、本発明の液体組成物を摂取することにより、変性ＬＤＬの発生を抑制することが認められ、脂質代謝を改善し動脈硬化症の治療剤又は予防剤として安全性に優れた液体組成物を提供することができる。
また、本発明の液体組成物を摂取することにより、最も汎用されている間質性膀胱炎の症状スコアと問題スコアにおいて改善することができ、特に膀胱痛を改善することができる。したがって、本発明は間質性膀胱炎の治療剤または予防剤として、日常生活において継続的に摂取することが容易で安全性に優れた液体組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の液体組成物は、精製水に水素分子を溶解した水溶液を含む。
精製水は、技術的に公知の方法を用いて調製することができる。公知の精製方法の中でも、逆浸透膜（ＲＯ膜）、イオン交換膜、限外ろ過膜（ＵＦ膜）などを用いる精製方法が好ましい。これらの精製方法は、単独で、又は２つ以上を組み合わせて用いてもよい。
ＲＯ膜の材質としては、酢酸セルロース、芳香族ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリスルホンなどが挙げられる。ＲＯ膜の構造としては、中空糸膜、スパイラル膜、チューブラー膜などが挙げられる。好ましくは、芳香族ポリアミド系のスパイラル膜である。
イオン交換膜としては、薬品再生式、電気再生式、非再生式カートリッジなどが挙げられる。好ましくは、電気再生式である。
ＵＦ膜の材質としては、酢酸セルロース、芳香族ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ポリエチレン、ポリアクリロニトリル、セラミックなどが挙げられる。ＵＦ膜の構造としては、中空糸膜、スパイラル膜、チューブラー膜、平膜などが挙げられる。好ましくは、ポリスルホンの中空糸膜である。
【００１０】
精製水は、液体組成物１００ｍＬ中のナトリウム含有量が５ｍｇ／ｌ以下であり、好ましくは０．５ｍｇ以下であり、より好ましくは０．０１ｍｇ以下である。また、精製水は、液体組成物１００ｍＬ中のカリウム含有量が５ｍｇ以下であり、好ましくは０．１ｍｇ以下であり、より好ましくは０．０１ｍｇ以下である。また、精製水は、液体組成物１００ｍＬ中のマグネシウム含有量が１３ｍｇ以下であり、好ましくは０．１ｍｇ以下であり、より好ましくは０．００５ｍｇ以下である。また、精製水は、液体組成物１００ｍＬ中のカルシウム含有量が３５ｍｇ以下であり、好ましくは１ｍｇ以下であり、より好ましくは０．０１ｍｇ以下である。精製水中のナトリウム含有量、カリウム含有量、マグネシウム含有量、カルシウム含有量は、食品衛生法に準じて測定することができる（ナトリウム［原子吸光光度法］、カリウム［原子吸光光度法］、マグネシウム［ＩＣＰ発光分析法］、カルシウム［ＩＣＰ発光分析法］）。
【００１１】
精製水への水素分子の溶解は、技術的に公知の方法を用いて行なうことができる。例えば、特開平８−５６６３２号公報、特開２００２−１７２３１７号公報に開示された方法に基づき、加圧、バブリング等を行い精製水に混合する。この場合、水素ガスをミキサーやフィルター等を用い物理的に微小化を行なうことでより効率的に添加することができる。精製水に溶解した水素分子の量は、好ましくは０．１〜５ｐｐｍであり、より好ましくは０．８〜１．５ｐｐｍである。また、精製水に溶解した水素分子は過飽和の状態にあるのが好ましい。
本発明の液体組成物における、溶存酸素量は、好ましくは１２ｐｐｍ以下であり、より好ましくは３ｐｐｍ以下である。
【００１２】
本発明の液体組成物には、さらにアスコルビン酸、フェノール化合物（トコフェノール）、オキシ酢酸（クエン酸、酒石酸、リンゴ酸）、フラボノイドなどを添加することが出来る。また、本発明の液体組成物には、特定保健用食品として、食物繊維（難消化性デキストリン、ポリデキストロース、グアーガム分解物）、オリゴ糖（大豆オリゴ糖、フラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖）、豆鼓エキスなどを添加することも出来る。また、本発明の液体組成物には、健康食品として、βーグルカンなどを添加することが出来る。
【００１３】
本発明の液体組成物は、経口により摂取される。その摂取量は、疾患の種類、症状の程度、年齢、体重などに応じて決定されるが、一般的には、成人に対して１日当たり、３００ｍＬ〜１５００ｍＬであり、好ましくは３００〜９００ｍＬである。本発明の液体組成物は、健康食品、機能性食品、栄養補助食品、サプリメント、特定保健用食品及び医薬品からなる群より選ばれるものとして利用できる。
【実施例】
【００１４】
（実施例１）
原水を、ＲＯ装置（芳香族ポリアミド系のスパイラル膜）、イオン交換装置（電気再生式）及びＵＦ装置（ポリスルホンの中空糸膜）に順次供した。得られた精製水のナトリウム含有量、カリウム含有量、マグネシウム含有量及びカルシウム含有量は検出限界以下（食品衛生法に準じて測定。ナトリウム［原子吸光光度法］、カリウム［原子吸光光度法］、マグネシウム［ＩＣＰ発光分析法］、カルシウム［ＩＣＰ発光分析法］）であった。この精製水を、ポリプロピレン製の中空糸膜フィルターを用いて脱気を行なった後、１．５〜２気圧をかけ、水素ガスは約４気圧にしたものをラインミキサー上で混合し水素分子を０．８〜１．５ｐｐｍ溶解させて液体組成物を調製した。
【００１５】
（実施例２）
実施例１の液体組成物を摂取することによって、実際に水素分子が生体内に取り込まれたかどうかを、ヒトの呼気中の水素濃度を調べることにより検討した。被験者は健康な成人を対象とした。実施例１の液体組成物を摂取する前の呼気中水素濃度をＢｒｅａｔｈ  Ｇａｓ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（呼気中水素分析装置）ＴＧＡ−１０００Ｄ（テラメックス社製）により測定した。その後、実施例１の液体組成物を下記（１）に従って飲用摂取させた後、時間を追って呼気中の水素濃度を測定した。
（１）健康な成人５名に空腹時に実施例１の液体組成物を３００ｍＬ飲用させ、呼気中水素濃度（ｐｐｍ）を検討した。その結果、ピークの高さと時間に個人差はあるが、ほぼ全員５〜１５分でピークが認められた（図１）。
【００１６】
（実施例３）
６名の境界型糖尿病患者に実施例１の液体組成物を１日３回、１回３００ｍＬを８週間飲用させた。
測定法：７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）［ヘキソキナーゼ法］、グリコアルブミン（ＧＡ）［酵素法］
８週目で１２０分値の７５ｇＯＧＴＴが有意に低下し正常化した（図２）。４週目と８週目でＧＡが有意に低下した（図３）。
以上の結果から、耐糖能異常から糖尿病への移行抑制ならびに動脈硬化性疾患の予防剤として、日常生活において継続的に摂取することが容易な安全性に優れ、既存治療薬とは異なる改善と、医薬品との併用においても相乗効果を有することが期待される。
【００１７】
（実施例４）
１２名の２型糖尿病患者（ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）７．０％未満）に実施例１の液体組成物を１日３回、１回３００ｍＬを８週間飲用させた。
測定法：遊離脂肪酸（ＦＦＡ）［酵素法］
８週目でＦＦＡが有意に低下した（図４）。
以上の結果から、ＦＦＡの上昇を抑制する機能剤は、インスリン抵抗性を改善する作用を有し、高ＦＦＡ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として安全性に優れ、既存治療薬との併用においても相乗効果を有することが期待される。
【００１８】
（実施例５）
１８名の境界型を含む２型糖尿病患者（ＨｂＡ１ｃ７．０％未満）に実施例１の液体組成物を１日３回、１回３００ｍＬを８週間飲用させた。
測定法：変性ＬＤＬ度数（高精度薄層アガロースゲル電気泳動法）。
８週目で変性ＬＤＬが有意に低下した（図５）。
以上の結果から、変性ＬＤＬを抑制する作用が認められ脂質代謝改善により動脈硬化症の治療剤又は予防剤として安全性に優れ、既存治療薬とは異なる改善と、医薬品との併用においても相乗効果を有することが期待される。
【００１９】
（実施例６）
５名の間質性膀胱炎患者に実施例１の液体組成物を１日３回、１回３００ｍＬを２週間飲用させた。実施例１の液体組成物の飲用前と、飲用２週間後に、各患者に問診表に答えてもらい、国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）とＱＯＬスコア（図６）、過活動膀胱症状スコア（ＯＡＢＳＳ）（図７）及び間質性膀胱炎質問票の症状スコア（ＩＣＰＳ）・問題スコア（ＩＰＳＳ）（図８）を評価した。また、酸化ストレス評価を８ＯＨｄＧ（ＥＬＩＳＡ法）により行った。
下記表１に示すとおり、２週目で尿意切迫感、膀胱痛の改善が認められ、その結果、各スコアにおけるトータル評価においても改善が認められた。２週目で８−ＯＨｄＧが有意に低下した。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
以上の結果から、間質性膀胱炎、間質性膀胱炎類似の症状を呈する膀胱痛症候群の治療剤、又は予防剤として、日常生活において継続的に摂取することが容易な安全性に優れ、既存治療薬とは異なる改善と、医薬品との併用においても相乗効果を有することが期待される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】実施例２における水素増加濃度と時間の関係を示すグラフである。
【図２】実施例３におけるグルコースと時間の関係を示すグラフである。
【図３】実施例３におけるＧＡと飲用期間の関係を示すグラフである。
【図４】実施例４におけるＮＥＦＡと飲用期間の関係を示すグラフである。
【図５】実施例５における変性ＬＤＬ（ｍＬＤＬ）と飲用期間の関係を示すグラフである。
【図６】実施例６における国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）とＱＯＬスコアである。
【図７】実施例６における過活動膀胱症状スコア（ＯＡＢＳＳ）である。
【図８】実施例６における及び間質性膀胱炎質問票の症状スコア（ＩＣＰＳ）・問題スコア（ＩＰＳＳ）である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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