(57)【要約】【課題】ＭＡＯ阻害作用を有する新規なピリジン誘導体の提供。【解決手段】一般式（I）で表されるピリジン誘導体、またはその製薬学的に許容される塩、それをを有効成分として含む医薬組成物。式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはハロゲン原子を表す。Ｒ２は式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される構造を表す。Ｒ３はアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表す。Ｒ３が複数存在する場合、各々同じでも異なっていてもよい。ＸはＣＯまたはＳＯ２を表す。Ｙはアルキレン基を表す。Ａは飽和環または芳香環を表す。ｎは０〜３の整数を表す。2008239520.tif 0000152008239520.tif 000016【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）で表されるピリジン誘導体、またはその製薬学的に許容される塩。
【化１】
2008239520.tif 000013
式中、
Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはハロゲン原子を表す。
Ｒ２は下記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される構造を表す。
【化２】
2008239520.tif 000014
式中、
Ｒ３はアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表す。Ｒ３が複数存在する場合、各々同じでも異なっていてもよい。
ＸはＣＯまたはＳＯ２を表す。
Ｙはアルキレン基を表す。
Ａは飽和環または芳香環を表す。
ｎは０〜３の整数を表す。
【請求項２】
請求項１に記載されるピリジン誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項３】
モノアミンオキシダーゼ阻害剤である請求項１に記載のピリジン誘導体、またはその製薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊にモノアミンオキシダーゼ（以下、ＭＡＯと略する）阻害剤として有用なピリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＡＯは、情報伝達物質であるモノアミン類を酸化的脱アミノ化により分解、代謝して生物活性を消失させる機能を有し、その阻害剤特異性や基質特異性によってＡ型とＢ型に分類される（非特許文献1参照）。近年脳神経学の分野において、ＭＡＯがアルツハイマー病、パーキンソン病や脳血管性痴呆、うつ病等の神経疾患と強い関連性があることが見いだされ、研究開発が活発に行われている（特許文献１参照）。
【０００３】
例えば、うつ病は感情の憂鬱や意欲抑制を主症状とする気分障害であり、脳内のセロトニンおよびノルアドレナリン神経系における機能異常が一因と考えられている。セロトニンおよびノルアドレナリンはＭＡＯ−Ａにより分解されることから、ＭＡＯ−Ａ阻害剤は抗うつ薬として有望と考えられ、研究が進められている（特許文献２〜３参照）。
また、パーキンソン病は振戦、筋固縮、無動、姿勢反射異常等を主徴とする慢性進行性疾患であり、脳内、特に尾状核と被殻に於て神経伝達物質ドパミンの含量が低下することに起因することが明らかにされている。近年、ドパミン分解酵素であるＭＡＯ−Ｂを阻害しドパミンの分解を抑制してパーキンソン病を治療する試みが多々行われている（特許文献３〜５参照）。
【特許文献１】特開昭６２−１５５４７号公報
【特許文献２】特表２００１−５１６７１９号公報
【特許文献３】特開平１１−１３９９７５号公報
【特許文献４】特表２００５−５３９０１５号公報
【特許文献５】特開平９−５９２６４号公報
【非特許文献１】バイオケミカル  ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）１９６８年、１７号、１２８５−１２９７頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは長年に亘り鋭意研究を行った結果、特定の構造を有するピリジン誘導体が穏やかなＭＡＯ阻害作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は以下の方法によって達成される。
（１）一般式（I）で表されるピリジン誘導体、またはその製薬学的に許容される塩。
【０００６】
【化１】
2008239520.tif 000002
式中、
Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはハロゲン原子を表す。
Ｒ２は下記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される構造を表す。
【０００７】
【化２】
2008239520.tif 000003
式中、
Ｒ３はアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表す。Ｒ３が複数存在する場合、各々同じでも異なっていてもよい。
ＸはＣＯまたはＳＯ２を表す。
Ｙはアルキレン基を表す。
Ａは飽和環または芳香環を表す。
ｎは０〜３の整数を表す。
【０００８】
（２）上記（１）に記載されるピリジン誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物。
【０００９】
（３）モノアミンオキシダーゼ阻害剤である上記（１）に記載されたピリジン誘導体、またはその製薬学的に許容される塩。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、ＭＡＯ阻害作用を有する新規なピリジン誘導体が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下に本発明について更に詳しく説明する。
本発明は、一般式（I）で表されるピリジン誘導体、またはその製薬学的に許容される塩、それを有効成分として含む医薬組成物に関する。
【００１２】
【化３】
2008239520.tif 000004
式中、
Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはハロゲン原子を表す。
Ｒ２は下記（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される構造を表す。
【００１３】
【化４】
2008239520.tif 000005
式中、
Ｒ３はアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表す。Ｒ３が複数存在する場合、各々同じでも異なっていてもよい。
ＸはＣＯまたはＳＯ２を表す。
Ｙはアルキレン基を表す。
Ａは飽和環または芳香環を表す。
ｎは０〜３の整数を表す。
【００１４】
一般式（I）〜（III）において、Ｒ１およびＲ３が表すアルキル基とは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどの直鎖、分岐又は環状の炭素数１〜２０のアルキル基を表す。
Ｒ１が表すアルケニル基とは、好ましくはビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘキサジエニル、ドデカトリエニル等の直鎖、分岐、または環状の炭素数２〜２０のアルケニル基を表す。
Ｒ１が表すアルキニル基とは、好ましくはエチニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル等の直鎖、分岐または環状の炭素数２〜２０のアルキニル基を表す。
Ｒ３が表すアリール基とは、好ましくはフェニル、ナフチル等の炭素数６〜１０員の単環式または二環式アリール基を表す。
【００１５】
Ｒ３が表すアルコキシ基とは、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキシ等の炭素数１〜２０のアルコキシ基を表す。
Ｒ３が表すアリールオキシ基とは、フェノキシ、ナフチルオキシ等を表す。
Ｒ１、Ｒ３が表すハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子を表す。
Ｒ１およびＲ３における上記で述べた置換基は更に置換基を有していてもよく、特に限定されない。置換基として例えばアルキル、アルケニル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲン原子、ヘテロ環残基等が挙げられるが、必ずしもこれに限定されない。
【００１６】
Ｙにおけるアルキレン基は、好ましくは炭素数１〜１０のアルキレン基を表す。
Ａにおける飽和環または芳香環としては、好ましくは、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の飽和環；フェニル、ナフチル等の炭素数６〜１０員の単環式または二環式芳香環を表す。
ｎは０〜３の整数を表す。
【００１７】
本発明において、Ｒ１は好ましくは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、塩素原子、フッ素原子である。
Ｒ２は好ましくは、式（II）で表される部分構造であり、より好ましくは２−ピリジル−４’−テトラヒドロピリジン骨格を持つ構造である。
Ｒ３は好ましくは、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子であり、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、塩素原子、臭素原子、フッ素原子である。
Ｘは好ましくはＣＯである。
Ｙは好ましくは炭素数１〜４のアルキレン基であり、より好ましくは炭素数１〜２のアルキレン基である。
Ａは好ましくは芳香環であり、より好ましくはベンゼン環である。
【００１８】
本発明の化合物は製薬学的に許容される塩の形でもよい。本発明において製薬学的に許容される塩とは、安全且つ無毒性であり、生物学的のみならずそれ以外においても無害であって、親化合物の望ましい薬理活性を有している塩を意味する。そのような塩は、無機または有機の酸または塩基から誘導される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸等の有機酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等のアルカリ金属イオン若しくはアルカリ土類金属イオンなどの金属イオンで置換されることによって形成される塩；アンモニウム塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基との塩等が挙げられる。更に本発明において、本発明の化合物およびその付加塩には、分子内塩や付加物、各種水和物や溶媒和物、結晶多形の物質も含まれる。
また、本発明の化合物には、生体内において本発明の化合物やその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグも全て含まれる。
【００１９】
以下に本発明の化合物の具体例を挙げるが、本発明はこれに限定されない。
【００２０】
【化５】
2008239520.tif 000006
【００２１】
【化６】
2008239520.tif 000007
【００２２】
次に、本発明の化合物の製造法について説明する。
本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格や置換基の種類に応じて、従来から知られている種々の反応を組み合わせて合成することが可能である。以下に本発明の化合物の合成法の一例を示すが、本発明はこれに限定されない。
【００２３】
【化７】
2008239520.tif 000008
【００２４】
式中、Ｒ１およびＲ３は前記と同じ意味を有する。Ｑは脱離基を表す。
Ｑは通常脱離基として用いられる置換基であれば特に制限されないが、好ましくはヨウ素、臭素、塩素等のハロゲン原子；メトキシ、エトキシ等の炭素数１〜４の低級アルコキシ基；メチルチオ、エチルチオ等の炭素数１〜４の低級アルキルチオ基；ヒドロキシル基；チオール基；メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ等のアシルオキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは塩素原子または臭素原子である。
【００２５】
本発明の化合物の出発物質である一般式（IIａ）または一般式（IIIａ）で表される化合物（以下、ビピリジン化合物と略記する）は市販の試薬を用いてもよいし、公知のピリジン誘導体の合成法（例えば、特許第３０３２９８０号、特許第３２７２３２６号、特開２００１−１５８７７３号、特開２００５−２１３２３９号等）によって容易に合成することも可能である。
【００２６】
これらビピリジン化合物を用い、まず公知の方法（例えばＷＯ２００５／１６９１０号；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１９９６年、３６９−３８０頁等）で還元反応を行い、一般式（IIｂ）または一般式（IIIｂ）で表される中間体に導く。この還元反応では、目的物に応じて母核の４’−または３’−ピリジン環を飽和化（以下、ピリジルピペリジン類と略記する）、または一部飽和化（以下、ピリジルテトラヒドロピリジン類と略記する）させる。
本発明では、ビピリジン化合物を適当な溶媒下、ハロゲン化ベンジル類またはベンジルオキシカルボニルハライド類と反応させ、次いで得られた中間体をパラジウム触媒類、白金触媒類、ルテニウム触媒類またはロジウム触媒類の少なくとも１つを用いて水素を添加する方法が好ましい。以下にその反応式の一例として、２，４‘−ジピリジン化合物と臭化ベンジルとの反応例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２７】
【化８】
2008239520.tif 000009
【００２８】
本発明で用いられるハロゲン化ベンジル類としては、具体的にはベンジルクロライド、ベンジルブロミド、ベンジルヨージド、ｐ−メトキシベンジルクロライド等が挙げられる。またベンジルオキシカルボニルハライド類としては、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ベンジルオキシカルボニルブロミド、ベンジルオキシカルボニルヨージド等が挙げられる。好ましくはベンジルクロライド、ベンジルブロミド、ベンジルオキシカルボニルクロライドであり、より好ましくはベンジルブロミドである。ハロゲン化ベンジル類の使用量はビピリジン化合物１ｍｏｌに対し、好ましくは０．５〜２．０倍ｍｏｌであり、より好ましくは０．９〜１．２倍ｍｏｌである。ベンジルオキシカルボニルハライド類の使用量はビピリジン化合物１ｍｏｌに対し、好ましくは０．５〜３．０倍ｍｏｌであり、より好ましくは１．０〜１．５倍ｍｏｌである。
ビピリジン化合物とハロゲン化ベンジルまたはベンジルオキシカルボニルハライド類との反応における反応温度は０〜２００℃で行われ、好ましくは１０〜１００℃の範囲、より好ましくは２０〜８０℃の範囲である。これらの反応は通常２４時間以内で終了し、多くの場合１０分〜１２時間で原料の消失が確認され、好ましくは１０分〜４時間である。
【００２９】
次に、得られた中間体は水素化触媒存在下、水素接触還元を行う。
本発明で用いられる水素化触媒は、パラジウム触媒類、白金触媒類、ルテニウム触媒類、またはロジウム触媒類である。具体的には、パラジウム触媒類としては、パラジウム炭素、硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、パラジウム担持シリカ触媒、パラジウム担持アルミナ触媒、パラジウム担持硫酸バリウム触媒、パラジウム担持ゼオライト触媒等の担持触媒、パラジウムブラック、ラネーパラジウム、パラジウム金属、水酸化パラジウム、酸化パラジウム等が挙げられる。白金触媒類としては、白金炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素、白金担持シリカ触媒、白金担持アルミナ触媒等の担持触媒、白金金属、白金ブラック、二酸化白金（アダムス触媒）等が挙げられる。ルテニウム触媒類としては、ルテニウム担持シリカ、ルテニウム担持アルミナ、ルテニウム担持炭素等の担持触媒、ルテニウムブラック、塩化ルテニウム、酸化ルテニウムが等が挙げられる。ロジウム触媒類としては、ロジウム担持シリカ触媒、ロジウム担持アルミナ触媒、ロジウム担持炭素触媒等の担持触媒、ロジウム金属、ロジウムブラック、塩化ロジウム、酸化ロジウム等が挙げられる。好ましくは、硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素、二酸化白金（アダムス触媒）が用いられる。より好ましくは硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素が用いられる。触媒の使用量はビピリジン誘導体に対し、通常０．００１〜２倍重量の範囲で使用されるが、好ましくは０．００５〜１倍重量、より好ましくは０．００８〜０．０８倍重量の範囲である。また２種以上の触媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。
【００３０】
上記触媒中、本発明の化合物でピリジルテトラヒドロピリジン類を合成する場合、好ましくは、硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素、二酸化白金（アダムス触媒）が挙げられ、より好ましくは硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素である。また、ピリジルピペリジン類を合成する場合、好ましくは、パラジウム炭素、白金炭素、二酸化白金（アダムス触媒）が挙げられ、より好ましくはパラジウム炭素、二酸化白金（アダムス触媒）である。
上記触媒の使用量は、ピリジルテトラヒドロピリジン類を合成する場合、ビピリジン誘導体に対し、通常０．００１〜２倍重量の範囲であり、好ましくは０．００５〜１倍重量の範囲であり、より好ましくは０．００８〜０．０８倍重量の範囲である。ピリジルピペリジン類を合成する場合、ビピリジン誘導体に対し、通常０．００１〜２倍重量の範囲であり、好ましくは０．００５〜１倍重量の範囲であり、より好ましくは０．００８〜０．１倍重量の範囲である。
還元反応の反応温度は、通常２０〜２００℃で行われるが、好ましくは２０〜１００℃の範囲、より好ましくは３０〜８０℃の範囲である。
【００３１】
水素源は、水素ガスを使用する他、イソプロパノール等の炭素数３〜６の二級アルコール；シクロヘキセン；１，３−シクロヘキサジエン；ヒドラジン；ホスフィン酸；ハイポホスファイトナトリウム、ハイポホスファイトカリウム等のハイポホスファイトアルカリ金属塩；インドリン；ギ酸、およびギ酸アンモニウム等のアンモニア、トリエチルアミン、アルカリ又はアルカリ土類元素、ハロゲン化水素等からなるその塩を用いることができる。これらは２種以上の水素源を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。
還元の際の水素圧は、通常１０〜２０，０００ｋＰａの範囲で行われ、ピリジルテトラヒドロピリジン類を合成する場合、好ましくは１００〜１０，０００ｋＰａの範囲であり、より好ましくは１００〜１，０００ｋＰａの範囲である。ピリジルピペリジン類を合成する場合、好ましくは１００〜１０，０００ｋＰａの範囲であり、より好ましくは３００〜１，０００ｋＰａの範囲である。これらの反応は通常２４時間以内で終了し、多くの場合、３０分〜１２時間で原料の消失が確認される。
【００３２】
反応で使用する溶媒としては、水；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの極性溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ルなどのアルコ−ル系溶媒；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、ジブチルエ−テル、メチルｔ−ブチルエ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル系溶媒等、極性、非極性溶媒を問わずいずれも利用し得る。好ましくは水、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ルなどのアルコ−ル系溶媒であり、より好ましくはメタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ルである。また２種以上の溶媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。上記反応溶媒の使用量はビピリジン誘導体に対して、１〜５０倍重量の範囲で使用されるが、より好ましくは２〜３０倍重量、より好ましくは５〜１０倍重量の範囲である。
【００３３】
反応終了後、ピリジルテトラヒドロピリジン類またはピリジルピペリジン類を精製する方法としては、水と酢酸エチルまたはトルエンなどの有機溶媒を用いた抽出、アルコ−ル、へキサン、トルエンなどを用いた再結晶、シリカゲル、アルミナ等を用いたカラム精製、減圧蒸留などが挙げられる。これらの方法は、単独又は２つ以上組み合わせて精製を行うことにより、目的物を高純度で得ることが可能である。
【００３４】
次に、前記の還元反応で得られた中間体（IIｂ）または中間体（IIIｃ）は、もう一方の原料である一般式（IＶ）で表される化合物と反応させる。一般式（IＶ）で表される化合物は市販されている試薬を用いても良いし、またその置換基の種類に応じて、従来から知られている種々の反応を組み合わせて合成することが可能である。ＸがＣＯの場合、例えば対応するカルボン酸にクロル化剤を反応させて酸クロリドに変換するか、または対応するカルボン酸に酢酸クロライドやメタンスルホン酸クロライド等を反応させて混合酸無水物に変換し（例えば「実験化学講座」第４版、丸善刊、２２巻、１１５−１２７頁、１９９２年）、その後中間体（IIｂ）または（IIIｃ）と反応させる方法や、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドやＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の脱水剤存在下で対応するカルボン酸と中間体（IIｂ）または（IIIｃ）とを反応させる方法（例えば「実験化学講座」第４版、丸善刊、２２巻、１３７−１７２頁、１９９２年）が挙げられる。
【００３５】
ＸがＳＯ２の場合も上記ＣＯの場合と同様、対応するスルホン酸にクロル化剤を反応させて酸クロリドに変換し（例えば「実験化学講座」第４版、丸善刊、２４巻、３９５頁、１９９２年）、その後中間体（IIｂ）または（IIIｃ）と反応させる方法や、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドやＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の脱水剤存在下で対応するスルホン酸と中間体（IIｂ）または（IIIｃ）とを反応させる方法（例えば「実験化学講座」第４版、丸善刊、２４巻、３９６頁、１９９２年）が挙げられる。
【００３６】
得られた本発明のピリジン誘導体は、通常の有機化合物の単離・精製方法を用いることが出来る。例えば、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、アルコール等の溶媒で抽出し、その抽出液を濃縮すれば粗成物が得られる。更にその粗成物は酢酸エチル、トルエン、アルコール、ヘキサン等を用いた再結晶、シリカゲルを用いたカラム精製、減圧蒸留等により精製する。これらの方法は、単独または２つ以上組み合わせて精製を行うことにより目的物を高純度で得ることが可能である。
【００３７】
本発明の化合物は、ＭＡＯ阻害作用を有する。具体的には、比較的穏やかなＭＡＯ−Ａ阻害作用および比較的強いＭＡＯ−Ｂ阻害作用があり、抗うつ薬、パーキンソン病治療薬等として有効である。
【実施例１】
【００３８】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、構造解析は１Ｈ−ＮＭＲおよびマススペクトルによって行った。
【００３９】
実施例１    １’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジンの合成
２，４’−ビピリジン９．２ｇ（５９ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール７０ｍｌに溶解し、臭化ベンジル１０．５ｇを加え、５０℃で５時間撹拌した。反応液に２％パラジウム−炭素１．０ｇとトリエチルアミン６．０ｇを添加し、オートクレーブ中で窒素圧２ｋｇ／ｃｍ2で２回置換した後、８０℃、水素圧２ｋｇ／ｃｍ2で水素ガス４２００ｍｌの吸収が終わるまで３時間吹き込んだ。窒素置換の後、触媒を濾過した液を１０ｔｏｒｒで１８．０ｇになるまで減圧濃縮し、水５０ｍｌと２５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｇを加え、酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出した。有機層を濃縮し、得られた固体をＮＨ2修飾シリカゲル（バイオタージ・ジャパン製）に吸着させて酢酸エチルで溶出し、得られた分画を濃縮し析出した結晶を乾燥して、淡黄色結晶の目的物３．８ｇ（収率４０％）を得た。
【００４０】
実施例２    １’-［（４−クロロフェニル）アセチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン（ＩＩ−１）の合成
１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン塩酸塩５９０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム４２４ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の水５ｍｌ溶液を加えて、氷冷した。４−クロロフェニル酢酸クロリド７５６ｍｇ（４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、その後室温で７時間攪拌した。反応終了後トルエンで抽出し、更にシリカゲルカラムで精製して、目的物の淡褐色結晶４９０ｍｇ（収率５２．２％）を得た。
【００４１】
実施例３    １’−［３−（３−クロロフェニル）プロパノイル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン（ＩＩ−２）の合成
３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸９４．７ｍｇ (０．５１ｍｍol)に、氷冷下塩化チオニル０．１９６ｇ（１．６５ｍｍol）を滴下し、その後３０〜４０℃で１時間加熱還流した。反応終了後、過剰の塩化チオニルを除去して濃縮した。
１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン８０．１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、氷冷下でピリジン４７．５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。次に前記で調製した３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸クロリドの酢酸エチル５ｍｌ溶液をゆっくり滴下し、その後室温で１５時間攪拌した。反応終了後酢酸エチルで抽出し、更にシリカゲルカラムで精製して、目的物の褐色油状物９６．４ｍｇ（収率５９．０％）を得た。
【００４２】
実施例４    １’−［（２．５−ジフルオロフェニル）アセチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン（ＩＩ−３）の合成  
実施例２において、２，５−ジフルオロフェニル酢酸クロリドを用いた以外は実施例２と同じ操作を行い、目的物の淡褐色結晶８１．８ｍｇ（収率５２．０％）を得た。
【００４３】
実施例５    １’−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン（ＩＩ−４）の合成
実施例２において、４−フルオロフェニル酢酸クロリドを用いた以外は実施例２と同じ操作を行い、目的物の淡黄色結晶７０．３ｍｇ（収率４７．４％）を得た。
【００４４】
実施例６    １’−［（４−クロロフェニル）アセチル］−５−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン（ＩＩ−５）の合成
５−メチル−２，４’−ビピリジンを用い、実施例１と同じ操作で５−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジンを調製した。次に、実施例２と同じ操作を行い、目的物の淡黄色結晶３０．３ｍｇ（収率３０．９％）を得た。
【００４５】
実施例７    １’−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−５−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン（ＩＩ−６）の合成
５−メチル−２，４’−ビピリジンを用い、実施例１と同じ操作で５−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジンを調製した。これを用い、次に４−フルオロフェニル酢酸クロリドを用いて実施例２と同じ操作を行い、目的物の淡褐色結晶４４．７ｍｇ（収率４８．６％）を得た。
【００４６】
実施例８    ５−クロロ−１’−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン（ＩＩ−７）の合成
５−クロロ−２，４’−ビピリジンを用い、実施例１と同じ操作で５−クロロ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジンを調製した。次に４−フルオロフェニル酢酸クロリドを用いて実施例２と同じ操作を行い、目的物の淡褐色結晶５１．０ｍｇ（収率５１．３％）を得た。
【００４７】
実施例９      １’−［（４−クロロフェニル）アセチル］−５−クロロ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン（ＩＩ−８）の合成
５−クロロ−２，４’−ビピリジンを用い、実施例１と同様の操作で５−クロロ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジンを調製した。次に実施例２と同じ操作を行い、目的物の淡褐色結晶４９．８ｍｇ（収率４７．８％）を得た。
【００４８】
実施例１０    １’−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン（ＩＩ−９）の合成
４−トリフルオロメチルフェニル酢酸クロリドを用いて実施例２と同じ操作を行い、目的物の淡黄色結晶３５６ｍｇ（収率３４．３％）を得た。
【００４９】
実施例１１    １’−［（３，４−ジメトキシフェニル）アセチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン（ＩＩ−１０）の合成
３，４−ジメトキシフェニル酢酸クロリドを用いて実施例２と同じ操作を行い、目的物の淡黄色結晶２８７ｍｇ（収率２８．３％）を得た。
【００５０】
実施例１２    ２−（４’−ピペリジル）ピリジンの合成
２，４’−ビピリジン１ｇ（６．４ｍｍｏｌ）をアセトン１５ｍｌに溶解し、次いで臭化ベンジル１．１ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応液を冷却し析出した結晶を濾過した。得られた結晶をメタノール１５ｍｌに溶解し、パラジウム炭素（５０％水湿潤、パラジウム１０％含有）０．１２ｇを添加し、オートクレーブ中で窒素圧２ｋｇ／ｃｍ２で２回置換した後、水素圧２ｋｇ／ｃｍ２をかけ水素ガス５８０ｍＬの吸収が終わるまで８０℃で７時間撹拌した。反応容器内を窒素置換した後で触媒を濾過し、反応液を減圧濃縮し、目的物の淡黄色油状物０．７２ｇ（収率７０％）を得た。
【００５１】
実施例１３    ２−｛１−［（４−フルオロフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝）ピリジン（ＩＩ−１１）の合成
２−（４’−ピペリジル）ピリジン４８．７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、氷冷下でピリジン２６．１ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで４−フルオロフェニル酢酸クロリド５１．７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で５時間攪拌した。反応終了後酢酸エチルで抽出し、更にシリカゲルカラムで精製して、目的物の淡褐色結晶４４．７ｍｇ（収率４８．６％）を得た。
【００５２】
実施例１４    ２−｛１−［（４−クロロフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝）−５−クロロピリジン（ＩＩ−１２）の合成
５−クロロ−２，４’−ビピリジンを用いて実施例１２と同じ操作を行い、５−クロロ−２−（４’−ピペリジル）ピリジンを調製した。次に、４−クロロフェニル酢酸クロリドを用いて実施例１３と同じ操作を行い、目的物の淡黄色油状物４９．８ｍｇ（収率４７．８％）を得た。
【００５３】
実施例１５    １’−〔（４−クロロベンジル）スルホニル〕−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン（ＩＩ−１３）の合成
１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ-２，４’−ビピリジン塩酸塩１．７４ｇ(８．９ｍｍｏｌ)を塩化メチレン３０ｍｌと水３０ｍｌの混合溶媒に溶解し、氷冷しながら炭酸カリウム３．６８ｇ(２６．６ｍｍｏｌ)を分割添加した。次いで（４−クロロフェニル）メタンスルホニルクロライド  ２．４１ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で６時間攪拌した。反応液は塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水した後ろ過した。ろ液を濃縮し、ヘキサンとと酢酸エチルの混合液から再結晶して目的物の淡褐色結晶２．１１ｇ（収率６８．４％）を得た。
【００５４】
実施例１６    １’，２’，５’，６’−テトラヒドロ−２，３’−ビピリジンの合成
２，３’−ビピリジン１ｇ（６．４ｍｍｏｌ）をアセトン１５ｍｌに溶解し、臭化ベンジル１．１ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応液を冷却し析出した結晶を濾過した。得られた結晶をメタノール１５ｍｌに溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム０．８ｇを添加し、５０℃で１時間反応した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。次にこの濃縮物にトルエン１０ｍｌと塩化ベンジルオキシカルボネート１．１ｇを添加し室温で２時間反応した。反応液に濃塩酸１．５ｇとイソプロピルアルコール５ｍｌを添加して８０℃まで加熱し、減圧下で濃縮し固体を得た。この固体を水酸化ナトリウム水溶液とトルエンで抽出し、有機層を濃縮して目的物の淡黄色油状物０．５６ｇ（収率５５％）を得た。
【００５５】
実施例１７    １’−［（４−クロロフェニル）アセチル］−１’，２’，５’，６’−テトラヒドロ−２，３’−ビピリジン（ＩＩＩ−１）の合成
１’，２’，５’，６’−テトラヒドロ−２，３’−ビピリジン塩酸塩５９０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム５３０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌと水５ｍｌに溶解し、氷冷しながら４−クロロフェニル酢酸クロリド７５６ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で７時間攪拌した。反応液をトルエンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水して、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムで精製し、目的物の淡黄色油状物５５１ｍｇ（収率５８．７％）を得た。
【００５６】
実施例１８    ２−（３’−ピペリジル）ピリジンの合成
２，３’−ビピリジン１ｇ（６．４ｍｍｏｌ）をアセトン１５ｍｌに溶解し、臭化ベンジル１．１ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応液を冷却し析出した結晶を濾過した。得られた結晶をメタノール１５ｍｌに溶解し、酸化白金０．１２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．６５ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を添加し、オートクレーブ中で窒素圧２ｋｇ／ｃｍ２で２回置換した後、水素ガス４３０ｍｌの吸収が終わるまで水素圧２ｋｇ／ｃｍ２で、６０℃で３時間反応した。反応容器内を窒素置換し、触媒を濾過して反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチル１５ｍｌに溶解し、更に塩化ベンジルオキシカルボネート１．１ｇを添加して室温で２時間反応した。反応液に濃塩酸１．５ｇとイソプロピルアルコール５ｍｌを添加して８０℃まで加熱し、減圧下で濃縮した。この濃縮物を水酸化ナトリウム水溶液（２５％）とトルエンで抽出し、有機層を濃縮して目的物の淡黄色油状物０．４２ｇ（収率４０％）を得た。
【００５７】
実施例１９    ２−｛１−［（４−フルオロフェニル）アセチル］ピペリジン−３−イル｝）ピリジン（ＩＩＩ−２）の合成
２−（３’−ピペリジル）ピリジン８０．１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とピリジン４７．５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解した。４−フルオロフェニル酢酸クロリド８６．３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解したものを先の溶液に滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を分液し、酢酸エチルで抽出し、その有機層を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムで精製し、目的物の淡黄色油状物８６．５ｍｇ（収率５８％）を得た。
【００５８】
実施例２０    １’− ［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１’，２’，５’，６’−テトラヒドロ−２，３’−ビピリジン（ＩＩＩ−３）の合成
１’，２’，５’，６’−テトラヒドロ−２，３’−ビピリジン塩酸塩 １．７４g(８．９ｍｍｏｌ)をトルエン３０ｍｌと水３０ｍｌに溶解し、氷冷しながら炭酸カリウム３．６７ｇ(２６．６ｍｍｏｌ)を分割添加した。次いで（４−クロロフェニル）メタンスルホニルクロライド２．４０ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で１５時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を濃縮して、その濃縮物をシリカゲルカラムで精製し、目的物の淡褐色結晶２．４３ｇ（収率７８．７％）を得た。
実施例２〜１１、１３〜１５、１７、１９、２０の化合物の物性値を表１に示す。
【００５９】
【表１】
2008239520.tif 000010
【００６０】
実施例２１〜３７
上記で得られた化合物中、表２〜３に示した化合物について、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，２８６巻，１−２号，１９９１年，１４２〜１４６頁；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１巻，２号，１９９１年，１５５〜１６２頁に記載の方法で、ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ社にてＭＡＯ阻害活性を測定した。以下に測定条件を示す。
ｓｏｕｒｃｅ  ヒト組換えＨｉ５昆虫細胞；基質  ５０μＭキュヌラミン；溶媒  １％ジメチルスルホキシド；試験方法  ４−ヒドロキシキノリンを用いた定量蛍光分光法；リファレンス（ＭＡＯ−Ａ）クロルジリン、（ＭＡＯ−Ｂ）Ｒ（−）−デプレニル
実施例２１〜２７の結果を表２に，実施例２８〜３７の結果を表３に示す。
【００６１】
【表２】
2008239520.tif 000011
【００６２】
【表３】
2008239520.tif 000012
【００６３】
表２，３の結果から、本発明の化合物がＭＡＯ−Ａ阻害活性およびＭＡＯ−Ｂ阻害活性を有することは明らかである。