(57)【要約】      （修正有）【課題】光学活性なカルバメートで保護されたキラルアルキルアミンの合成に適した触媒不斉マンニッヒ反応によるキラル非ラセミアミンの生成方法の提供。【解決手段】有機触媒によって触媒される、安定なα−アミドスルホンからカルバメートで保護されたイミンのその場生成を伴う高エナンチオ選択的マンニッヒ反応。この反応は、芳香族および脂肪族アルデヒドを光学活性なアリールおよびアルキルβ−アミノ酸へと変換させる、簡潔で高エナンチオ選択的な経路を提供する。2008163022.tif 000054【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
キラル非ラセミアミンを生成する方法であって、
求核剤と、塩基と、キラル非ラセミ触媒と、Ｎ−アシルイミン、Ｎ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アリールオキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミン、Ｎ−アラルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アラルケニルオキシカルボニルイミン、Ｎ−アルキルアミノカルボニルイミン、Ｎ−アリールアミノカルボニルイミン、Ｎ−アラルキルアミノカルボニルイミン、Ｎ−アミノカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルアミノカルボニルイミン、Ｎ−アラルケニルアミノカルボニルイミン、Ｎ−アルキルチオカルボニルイミン、Ｎ−アリールチオカルボニルイミン、Ｎ−アリールオキシチオカルボニルイミン、Ｎ−アルコキシチオカルボニルイミン、Ｎ−アラルコキシチオカルボニルイミン、Ｎ−アリールアミノチオカルボニルイミン、Ｎ−アラルキルアミノチオカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシチオカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルアミノチオカルボニルイミン、Ｎ−アミノチオカルボニルイミン、Ｎ−アルキルアミノチオカルボニルイミン、Ｎ−アラルケニルオキシチオカルボニルイミン、Ｎ−アラルケニルアミノチオカルボニルイミン、Ｎ−アルキルスルホニルイミン、Ｎ−アリールスルホニルイミン、Ｎ−アラルキルスルホニルイミン、Ｎ−アルケニルスルホリルイミン、Ｎ−アリールホスホリルイミン、Ｎ−アラルキルホスホリルイミン、Ｎ−アルケニルホスホリルイミンおよびＮ−アルキルホスホリルイミンからなる群より選択される基質とを反応させる工程を有してなり、
前記キラル非ラセミ触媒が、第３級アミン、ホスフィン、またはアルシンであり、前記キラル非ラセミ触媒が、前記求核剤の前記基質への付加を触媒して、キラル非ラセミアミンを与えることを特徴とするキラル非ラセミアミンの生成方法。
【請求項２】
前記基質がＮ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アリールオキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミン、Ｎ−アラルコキシカルボニルイミンまたはＮ−アラルケニルオキシカルボニルイミンであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記基質がＮ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミンまたはＮ−アラルコキシカルボニルイミンであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記基質がＮ−アリルオキシカルボニルイミン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイミン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルイミン、Ｎ−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルイミン、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルイミンまたはＮ−９−フルオレニルメトキシカルボニルイミンであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｎ−α−ホスホニルアルキルＯ−アルキルカルバメート、Ｎ−α−スルホニルアルキルＯ−アルキルカルバメート、 Ｎ−α−ハロアルキルＯ−アルキルカルバメート、Ｎ−α−ホスホニルアルキルＯ−アリールカルバメート、Ｎ−α−スルホニルアルキルＯ−アリールカルバメート、Ｎ−α−ハロアルキルＯ−アリールカルバメート、Ｎ−α−ホスホニルアルキルＯ−アルケニルカルバメート、Ｎ−α−スルホニルアルキル Ｏ−アルケニルカルバメート、 Ｎ−α−ハロアルキルＯ−アルケニルカルバメート、Ｎ−α−ホスホニルアルキルＯ−アラルキルカルバメート、 Ｎ−α−スルホニルアルキルＯ−アラルキルカルバメート、Ｎ−α−ハロアルキルＯ−アラルキルカルバメート、Ｎ−α−ホスホニルアルキルＯ−アラルケニルカルバメート、Ｎ−α−スルホニルアルキルＯ−アラルケニルカルバメート、またはＮ−α−ハロアルキルＯ−アラルケニルカルバメートと塩基を反応させて、Ｎ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アリールオキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミン、Ｎ−アラルコキシカルボニルイミン、またはＮ−アラルケニルオキシカルボニルイミンを生成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項２記載の方法。 
【請求項６】
Ｎ−α−スルホニルアルキルＯ−アルキルカルバメート, Ｎ−α−スルホニルアルキル Ｏ−アリールカルバメート, Ｎ−α−スルホニルアルキルＯ−アルケニルカルバメート、Ｎ−α−スルホニルアルキルＯ−アラルキルカルバメート、またはＮ−α−スルホニルアルキルＯ−アラルケニルカルバメートと塩基を反応させて、Ｎ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アリールオキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミン、Ｎ−アラルコキシカルボニルイミン、またはＮ−アラルケニルオキシカルボニルイミンを生成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項７】
前記求核剤が、マロネート、ケトエステル、ニトロアルカン、アリールニトロアルカン、シクロアルキルニトロアルカンおよびヘテロサイクリックニトロアルカンからなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記求核剤がマロネートであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記キラル非ラセミ触媒が第３級アミンであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記キラル非ラセミ触媒がシンコナアルカロイドであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記キラル非ラセミ触媒が、キニジン、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＣＬＢ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢ、ＤＨＱ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱ−ＡＱＮ、ＤＨＱＤ−ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＰＨＮ、ＤＨＱＤ−ＰＨＮ、ＱＤ−ＰＨ、ＱＤ−ＡＮ、ＱＤ−ＮＴ、ＱＤ−ＡＣ、ＱＤ−ＣＨ、ＱＤ−ＩＰ、ＱＤ−（−）−ＭＮ、ＱＤ−ＡＤ、Ｑ−ＰＨ、Ｑ−ＡＮ、Ｑ−ＮＴ、Ｑ−ＣＨ、Ｑ−ＡＣ、Ｑ−ＩＰ、Ｑ−（−）−ＭＮ、Ｑ−ＡＤ、９−チオウレアＱ、または９−チオウレアＱＤであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記キラル非ラセミ触媒が９−チオウレアＱ、または９−チオウレアＱＤであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記キラル非ラセミ触媒が、ＱＤまたはＱ：
【化１】
2008163022.tif 000051
で表され、
ここで、
Ｒが、水素、アルキル、アリール、アシル、アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アラルケニルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アラルケニルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルコキシチオカルボニル、 アラルコキシチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アラルキルアミノチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アラルケニルオキシチオカルボニル、アラルケニルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アルケニルスルホリル、アリールホスホリル、アラルキルホスホリル、アルケニルホスホリル、またはアルキルホスホリルを表す、
ことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１４】
Ｒがアリールアミノチオカルボニルであることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｒが３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノチオカルボニルであることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記塩基が水素化物、カーボネート、ホスフェート、アルコキシド、アミド、水酸化物、または有機塩基であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記塩基が有機塩基であることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記有機塩基が、２，６−ルチジン、プロトン・スポンジまたはペンピジンであることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記塩基が水酸化物であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２０】
前記基質がＮ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミンまたはＮ−アラルコキシカルボニルイミンであり、前記求核剤がマロネートであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２１】
前記基質がＮ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミンまたはＮ−アラルコキシカルボニルイミンであり、前記求核剤がマロネートであり、前記塩基が水酸化物であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記基質がＮ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミンまたはＮ−アラルコキシカルボニルイミンであり、前記求核剤がマロネートであり、前記塩基が水酸化物であり、前記キラル非ラセミ触媒がシンコナアルカロイドであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２３】
前記基質がＮ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミンまたはＮ−アラルコキシカルボニルイミンであり、前記求核剤がマロネートであり、前記塩基が水酸化物であり、前記キラル非ラセミ触媒がキニジン、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＣＬＢ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢ、ＤＨＱ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱ−ＡＱＮ、ＤＨＱＤ−ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＰＨＮ、ＤＨＱＤ−ＰＨＮ、ＱＤ−ＰＨ、ＱＤ−ＡＮ、ＱＤ−ＮＴ、ＱＤ−ＡＣ、ＱＤ−ＣＨ、ＱＤ−ＩＰ、ＱＤ−（−）−ＭＮ、ＱＤ−ＡＤ、Ｑ−ＰＨ、Ｑ−ＡＮ、Ｑ−ＮＴ、Ｑ−ＣＨ、Ｑ−ＡＣ、Ｑ−ＩＰ、Ｑ−（−）−ＭＮ、Ｑ−ＡＤ、９−チオウレアＱ、または９−チオウレアＱＤであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２４】
前記基質がＮ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミンまたはＮ−アラルコキシカルボニルイミンであり、前記求核剤がマロネートであり、前記塩基が水酸化物であり、前記キラル非ラセミ触媒が９−チオウレアＱまたは９−チオウレアＱＤであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２５】
前記キラル非ラセミアミンの鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率が、約５０％よりも大きいことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２６】
前記キラル非ラセミアミンの鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率が、約７０％よりも大きいことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２７】
前記キラル非ラセミアミンの鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率が、約９０％よりも大きいことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２８】
スキームＩ：
2008163022.tif 000052
によって表されるキラル非ラセミアミンの調製方法であって、
ここで、
前記キラル非ラセミ触媒は、第３級アミン、ホスフィンまたはアルシンであり、
Ｒは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し、
ＲおよびＲ１は、全体で３〜１０の原子を含む骨格で構成される、随意的に置換された環を形成して差し支えなく、前記環は、随意的に１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、全体で４〜１０の原子を含む骨格で構成される、随意的に置換された環を形成して差し支えなく、前記環は、随意的に、Ｒ２が結合している窒素のほかに、１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ｒ２は、Ｎ−アシル、Ｎ−アルコキシカルボニル、Ｎ−アリールオキシカルボニル、Ｎ−アルケニルオキシカルボニル、Ｎ−アラルコキシカルボニル、Ｎ−アラルケニルオキシカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アラルキルアミノカルボニル、Ｎ−アミノカルボニル、Ｎ−アルケニルアミノカルボニル、Ｎ−アラルケニルアミノカルボニル、Ｎ−アルキルチオカルボニル、Ｎ−アリールチオカルボニル、Ｎ−アリールオキシチオカルボニル、Ｎ−アルコキシチオカルボニル、Ｎ−アラルコキシチオカルボニル、Ｎ−アリールアミノチオカルボニル、Ｎ−アラルキルアミノチオカルボニル、Ｎ−アルケニルオキシチオカルボニル、Ｎ−アルケニルアミノチオカルボニル、Ｎ−アミノチオカルボニル、Ｎ−アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ−アラルケニルオキシチオカルボニル、Ｎ−アラルケニルアミノチオカルボニル、Ｎ−アルキルスルホニル、Ｎ−アリールスルホニル、Ｎ−アラルキルスルホニル、Ｎ−アルケニルスルホリル、, Ｎ−アリールホスホリル、Ｎ−アラルキルホスホリル、Ｎ−アルケニルホスホリル、またはＮ−アルキルホスホリルを表し、
ＮｕＨは、マロネート、ケトエステル、ニトロアルカン、アリールニトロアルカン、シクロアルキルニトロアルカンまたはヘテロサイクリックニトロアルカンを表し、
塩基は、水素化物、カーボネート、ホスフェート、アルコキシド、アミド、水酸化物、または有機塩基を表す、
キラル非ラセミアミンの調製方法。
【請求項２９】
前記Ｒ２が、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルを表すことを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記ＮｕＨがマロネートを表すことを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
前記塩基が水酸化物を表すことを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｒ２が、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルを表し、前記ＮｕＨがマロネートを表すことを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３３】
前記Ｒ２が、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルを表し、前記ＮｕＨがマロネートを表し、前記塩基が水酸化物を表すことを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３４】
前記キラル非ラセミ触媒がＱＤまたはＱ：
【化２】
2008163022.tif 000053
で表され、
ここで、
Ｒが、水素、アルキル、アリール、アシル、アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アラルケニルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アラルケニルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルコキシチオカルボニル、アラルコキシチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アラルキルアミノチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アラルケニルオキシチオカルボニル、アラルケニルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アルケニルスルホリル、アリールホスホリル、アラルキルホスホリル、アルケニルホスホリル、またはアルキルホスホリルを表す、
ことを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３５】
前記Ｒがアリールアミノチオカルボニルであることを特徴とする請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｒが３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノチオカルボニルであることを特徴とする請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
前記キラル非ラセミアミンの鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率が、約５０％よりも大きいことを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３８】
前記キラル非ラセミアミンの鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率が、約７０％よりも大きいことを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３９】
前記キラル非ラセミアミンの鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率が、約９０％よりも大きいことを特徴とする請求項２８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の説明】
【０００１】
本出願は、２００６年１２月２０日に出願した、米国仮特許出願第６０／８７５，９００号の優先権を主張するものであり、ここに参照することにより、本明細書に援用する。
【政府の支援】
【０００２】
本発明は、合衆国国立保健研究所により提供された政府支援番号ＧＭ６１５９１の下で行われた。したがって、合衆国政府は本発明に特定の権利を有する。
【技術分野】
【０００３】
本発明は、有機触媒によって触媒される、安定なα−アミドスルホンからカルバメートで保護されたイミンをその場生成する高エナンチオ選択的マンニッヒ反応に関する。この反応は、芳香族および脂肪族アルデヒドを光学活性なアリールおよびアルキルβ−アミノ酸へと変換させる、簡潔で高エナンチオ選択的経路を提供する。
【背景技術】
【０００４】
触媒エナンチオ選択的マンニッヒ反応は、光学活性キラルアミン生成のための最も用途が広く魅力的な手法の１つを提供する。参照：非特許文献１〜４。
【０００５】
この数年に亘り、キラル金属触媒およびキラル有機触媒の両方が長足の進歩を遂げているのに対し、触媒不斉マンニッヒ反応は、カルバメートで保護されたアリールおよびアルキルイミンを基質とするものを含めて、ほんのわずかにすぎない。キラル金属錯体を触媒とする触媒不斉マンニッヒ反応の最近の報告については、非特許文献５〜１８を参照。キラル有機触媒を触媒とする不斉マンニッヒ反応の最近の報告については、非特許文献１９〜３６を参照。相間移動触媒を触媒とする不斉マンニッヒ反応の最近の報告については、非特許文献３７を参照のこと。
【０００６】
パロモ(Palomo)、ならびに、エレーラ(Herrera)、ベルナルディ(Bernardi)およびリッチ(Ricci)のグループは、それぞれ、キラル相間移動触媒によって促進される、α−アミドスルホン１Ａからカルバメートで保護されたアリールおよびアルキルイミンをその場生成する高エナンチオ選択的アザ・ヘンリー(aza-Henry)反応について報告し、それによって、安定なα−アミドスルホン１を対応するアザ-ヘンリー(マンニッヒ)付加物に直接変換させる不斉マンニッヒ反応を確立させた。非特許文献３８、３９。Ｎ−アシルイミノ誘導体の安定な前駆体としてα−アミドスルホンを利用する包括的な文献については、非特許文献４０を参照。
【非特許文献１】Marques, M. M. B. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 348
【非特許文献２】Shibasaki, M.; Matsunaga, S. J. Organomet. Chem. 2006, 691, 2089
【非特許文献３】Cordova, A. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 102
【非特許文献４】Kobayashi, S.; Ueno, M. In Comprehensive Asymmetric Catalysis Supplement I; Jacobsen, E.N., Pfaltz, A., Yamamoto, H., Eds.; Springer: Berlin, 2003 Chapter 29.5
【非特許文献５】Sasamoto, N.; Dubs, C.; Hamashima, Y.; Sodeoka, M. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 14010
【非特許文献６】Trost, B. M.; Jaratjaroonphong, J.; Reutrakul, V. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2778
【非特許文献７】Ihori, Y.; Yamashita, Y.; Ishitani, H.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15528
【非特許文献８】Harada, S.; Handa, S.; Matsunaga, S.; Shibasaki, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4365
【非特許文献９】Hamashima, Y.; Sasamoto, N.; Hotta, D.; Somei, H.; Umebayashi, N.; Sodeoka, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1525
【非特許文献１０】Kobayashi, S.; Ueno, M.; Saito, S.; Mizuki, Y.; Ishitani, H.; Yamashita, Y. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 5476
【非特許文献１１】Akiyama, T.; Itoh, J.; Yokota, K.; Fuchibe, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1566
【非特許文献１２】Josephsohn, N. S.; Snapper, M. L.; Hoveyda, A. H. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3734
【非特許文献１３】Marigo, M.; Kjaersgaard, A.; Juhl, K.; Gathergood, N.; Jorgensen, K. A. Chem. Eur. J. 2003, 9, 2359
【非特許文献１４】Natsunnga, S.; Kumagai, N.; Harada, S.; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4712
【非特許文献１５】Kobayashi, S.; Matsubara, R.; Nakamura, Y.; Kitagawa, H.; Sugiura, M. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2507
【非特許文献１６】Bernardi, L; Gothelf, a. Hazell, R. Jorgensen, K. A. J. Org. Chem, 2003, 68, 2583
【非特許文献１７】Trost, B. Terrell, L. R. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 338
【非特許文献１８】Kobayashi, S.; Hamada, T.; Manabe, K. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5640
【非特許文献１９】Zhang, H. L.; Mifsud, M.; Tanaka, F.; Barbas, III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9630
【非特許文献２０】Song, J.; Wang, Y.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6048
【非特許文献２１】Tillman, A. L.; Ye, J.; Dixon, D.J. Chem. Commun. 2006, 1191
【非特許文献２２】Ting, A.; Lou, S.; Schaus S. E. Org Lett. 2006, 8, 2003
【非特許文献２３】Mitsumori, S.; Zhang H.; Cheong, P. H.; Houk, K. N.; Tanaka, F.; Barbas, C. F., III. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1040
【非特許文献２４】Kano, T.; Yamaguchi, Y.; Tokuda, O.; Maruoka, K. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16408
【非特許文献２５】Lou, S.; Taoka, B.M.; Ting, A.; Schaus, S. E. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11256
【非特許文献２６】Poulsen T. B.; Alemparte, C.; Saaby, S.; Bella, M.; Jorgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2896
【非特許文献２７】Uraguchi, D.; Terada, M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5356
【非特許文献２８】Notz, W.; Tanaka, F.; Barbas III, C. F. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 5801
【非特許文献２９】Zhuang, W.; Saaby, S.; Jorgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4476
【非特許文献３０】Cordova, A. Chem. Eur. J. 2004, 10, 1987
【非特許文献３１】Notz, W.; Watanabe, S.-I.; Chowdari, N. S.; Zhong, G.; Betancort, J. M.; Tanaka, F.; Barbas, III, C. F. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1131
【非特許文献３２】Hayashi, Y.; Tsuboi, W.; Ashimine, I.; Urushima, T.; Shoji, M.; Sakai, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3677
【非特許文献３３】Wenzel, A. G.; Lalonde, M. P.; Jacobsen, E. N. Synlett 2003, 1919
【非特許文献３４】Wenzel, A. G.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12964
【非特許文献３５】List B.; Pojarliev, P.; Biller, W. T.; Martin, H. J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 827
【非特許文献３６】List, B. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9336
【非特許文献３７】Okada, A.; Shibuguchi, T.; Ohshima, T.; Masu, H.; Yamaguchi, K.; Shibasaki, M. Angew Chem., Int. Ed. 2005, 44, 4564
【非特許文献３８】Palomo, C.; Oiarbide, M.; Laso, A.; Lopez, R. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17622
【非特許文献３９】Fini, F.; Sgarzani, V.; Pettersen, D.; Herrera, R. P.; Bernardi, L.; Ricci, A. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 7975
【非特許文献４０】Petrini, M. Chem. Rev. 2005, 105, 3949
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
カルバメートで保護されたアルキルイミンの不安定な性質が、光学活性なカルバメートで保護されたキラルアルキルアミンの合成に適した触媒不斉マンニッヒ反応の開発を大きく妨げている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
有機触媒によって触媒される、安定なα−アミドスルホンからカルバメートで保護されたイミンをその場生成する高エナンチオ選択的マンニッヒ反応が開発されている。この反応は、芳香族および脂肪族アルデヒドを光学活性なアリールおよびアルキルβ−アミノ酸へと変換させる、簡潔で高エナンチオ選択的経路を提供する。
【０００９】
本発明の１つの態様は、キラル非ラセミアミンの生成方法であって、求核剤と、塩基と、キラル非ラセミ触媒と、Ｎ−アシルイミン、Ｎ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アリールオキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミン、Ｎ−アラルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アラルケニルオキシカルボニルイミン、Ｎ−アルキルアミノカルボニルイミン、Ｎ−アリールアミノカルボニルイミン、Ｎ−アラルキルアミノカルボニルイミン、Ｎ−アミノカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルアミノカルボニルイミン、Ｎ−アラルケニルアミノカルボニルイミン、Ｎ−アルキルチオカルボニルイミン、Ｎ−アリールチオカルボニルイミン、Ｎ−アリールオキシチオカルボニルイミン、Ｎ−アルコキシチオカルボニルイミン、Ｎ−アラルコキシチオカルボニルイミン、Ｎ−アリールアミノチオカルボニルイミン、Ｎ−アラルキルアミノチオカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシチオカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルアミノチオカルボニルイミン、Ｎ−アミノチオカルボニルイミン、Ｎ−アルキルアミノチオカルボニルイミン、Ｎ−アラルケニルオキシチオカルボニルイミン、Ｎ−アラルケニルアミノチオカルボニルイミン、Ｎ−アルキルスルホニルイミン、Ｎ−アリールスルホニルイミン、Ｎ−アラルキルスルホニルイミン、Ｎ−アルケニルスルホリルイミン、Ｎ−アリールホスホリルイミン、Ｎ−アラルキルホスホリルイミン、Ｎ−アルケニルホスホリルイミンおよびＮ−アルキルホスホリルイミンからなる群より選択される基質とを反応させる工程を有してなり、前記キラル非ラセミ触媒は、第３級アミン、ホスフィン、またはアルシンであり、前記キラル非ラセミ触媒は、前記求核剤の前記基質への付加を触媒して、キラル非ラセミアミンを生じさせる、キラル非ラセミアミンの生成方法に関する。
【００１０】
ある実施の形態では、本発明は、前記基質がＮ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アリールオキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミン、Ｎ−アラルコキシカルボニルイミン、またはＮ−アラルケニルオキシカルボニルイミンであることを特徴とする、前記方法に関する。
【００１１】
ある実施の形態では、本発明は、前記基質がＮ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミン、またはＮ−アラルコキシカルボニルイミンであることを特徴とする、前記方法に関する。
【００１２】
ある実施の形態では、本発明は、前記基質がＮ−アリルオキシカルボニルイミン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイミン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルイミン、Ｎ−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルイミン、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルイミンまたはＮ−９−フルオレニルメトキシカルボニルイミンであることを特徴とする、前記方法に関する。
【００１３】
ある実施の形態では、本発明は、さらに、Ｎ−α−ホスホニルアルキルＯ−アルキルカルバメート、Ｎ−α−スルホニルアルキルＯ−アルキルカルバメート、 Ｎ−α−ハロアルキルＯ−アルキルカルバメート、Ｎ−α−ホスホニルアルキルＯ−アリールカルバメート、Ｎ−α−スルホニルアルキルＯ−アリールカルバメート、Ｎ−α−ハロアルキルＯ−アリールカルバメート、Ｎ−α−ホスホニルアルキルＯ−アルケニルカルバメート、Ｎ−α−スルホニルアルキル Ｏ−アルケニルカルバメート、 Ｎ−α−ハロアルキルＯ−アルケニルカルバメート、Ｎ−α−ホスホニルアルキル Ｏ−アラルキル カルバメート、 Ｎ−α−スルホニルアルキル Ｏ−アラルキル カルバメート、Ｎ−α−ハロアルキル Ｏ−アラルキルカルバメート、Ｎ−α−ホスホニルアルキル Ｏ−アラルケニルカルバメート、Ｎ−α−スルホニルアルキルＯ−アラルケニルカルバメート、またはＮ−α−ハロアルキルＯ−アラルケニルカルバメートと塩基を反応させて、Ｎ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アリールオキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミン、Ｎ−アラルコキシカルボニルイミン、またはＮ−アラルケニルオキシカルボニルイミンを生成する工程を含む、前記方法に関する。
【００１４】
ある実施の形態では、本発明は、さらに、Ｎ−α−スルホニルアルキルＯ−アルキルカルバメート、Ｎ−α−スルホニルアルキルＯ−アリールカルバメート、Ｎ−α−スルホニルアルキルＯ−アルケニルカルバメート、Ｎ−α−スルホニルアルキルＯ−アラルキル カルバメート、またはＮ−α−スルホニルアルキルＯ−アラルケニルカルバメートと塩基を反応させて、Ｎ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アリールオキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミン、Ｎ−アラルコキシカルボニルイミン、またはＮ−アラルケニルオキシカルボニルイミンを生成する工程を含む、前記方法に関する。
【００１５】
ある実施の形態では、本発明は、前記求核剤がマロネート、ケトエステル、ニトロアルカン、アリールニトロアルカン、シクロアルキルニトロアルカン、およびヘテロサイクリックニトロアルカンからなる群より選択されることを特徴とする、前記方法に関する。
【００１６】
ある実施の形態では、本発明は、前記求核剤がマロネートであることを特徴とする、前記方法に関する。
【００１７】
ある実施の形態では、本発明は、前記キラル非ラセミ触媒が第３級アミンであることを特徴とする、前記方法に関する。
【００１８】
ある実施の形態では、本発明は、前記キラル非ラセミ触媒がシンコナアルカロイドであることを特徴とする、前記方法に関する。
【００１９】
ある実施の形態では、本発明は、前記キラル非ラセミ触媒が、キニジン、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＣＬＢ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢ、ＤＨＱ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱ−ＡＱＮ、ＤＨＱＤ−ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＰＨＮ、ＤＨＱＤ−ＰＨＮ、ＱＤ−ＰＨ、ＱＤ−ＡＮ、ＱＤ−ＮＴ、ＱＤ−ＡＣ、ＱＤ−ＣＨ、ＱＤ−ＩＰ、ＱＤ−（−）−ＭＮ、ＱＤ−ＡＤ、Ｑ−ＰＨ、Ｑ−ＡＮ、Ｑ−ＮＴ、Ｑ−ＣＨ、Ｑ−ＡＣ、Ｑ−ＩＰ、Ｑ−（−）−ＭＮ、Ｑ−ＡＤ、９−チオウレアＱ、または９−チオウレアＱＤであることを特徴とする、前記方法に関する。
【００２０】
ある実施の形態では、本発明は、前記キラル非ラセミ触媒が、９−チオウレアＱ、または９−チオウレアＱＤであることを特徴とする、前記方法に関する。
【００２１】
ある実施の形態では、本発明は、前記キラル非ラセミ触媒が、ＱＤまたはＱ：
【化１】
2008163022.tif 000002
【００２２】
で表されることを特徴とする前記方法に関し、
ここで、
Ｒは、水素、アルキル、アリール、アシル、アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アラルケニルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アラルケニルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルコキシチオカルボニル、 アラルコキシチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アラルキルアミノチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アラルケニルオキシチオカルボニル、アラルケニルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アルケニルスルホリル、アリールホスホリル、アラルキルホスホリル、アルケニルホスホリル、またはアルキルホスホリルを表す。ある実施の形態では、本発明は、Ｒがアリールアミノチオカルボニルであることを特徴とする、前記方法に関する。ある実施の形態では、本発明は、Ｒが３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノチオカルボニルであることを特徴とする、前記方法に関する。
【００２３】
ある実施の形態では、本発明は、前記塩基が、水素化物、カーボネート、ホスフェート、アルコキシド、アミド、水酸化物、または有機塩基であることを特徴とする、前記方法に関する。
【００２４】
ある実施の形態では、本発明は、前記塩基が有機塩基であることを特徴とする、前記方法に関する。
【００２５】
ある実施の形態では、本発明は、前記有機塩基が、２，６−ルチジン、プロトン・スポンジまたはペンピジンであることを特徴とする、前記方法に関する。
【００２６】
ある実施の形態では、本発明は、前記塩基が、水酸化物であることを特徴とする、前記方法に関する。
【００２７】
ある実施の形態では、本発明は、前記基質がＮ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミンまたはＮ−アラルコキシカルボニルイミンであり、前記求核剤がマロネートであることを特徴とする、前記方法に関する。
【００２８】
ある実施の形態では、本発明は、前記基質がＮ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミンまたはＮ−アラルコキシカルボニルイミンであり、前記求核剤がマロネートであり、前記塩基が水酸化物であることを特徴とする、前記方法に関する。
【００２９】
ある実施の形態では、本発明は、前記基質がＮ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミンまたはＮ−アラルコキシカルボニルイミンであり、前記求核剤がマロネートであり、前記塩基が水酸化物であり、前記キラル非ラセミ触媒がシンコナアルカロイドであることを特徴とする、前記方法に関する。
【００３０】
ある実施の形態では、本発明は、前記基質がＮ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミンまたはＮ−アラルコキシカルボニルイミンであり、前記求核剤がマロネートであり、前記塩基が水酸化物であり、前記キラル非ラセミ触媒がキニジン、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＣＬＢ、ＤＨＱＤ−ＣＬＢ、ＤＨＱ−ＭＥＱ、ＤＨＱＤ−ＭＥＱ、ＤＨＱ−ＡＱＮ、ＤＨＱＤ−ＡＱＮ、ＤＨＱ−ＰＨＮ、ＤＨＱＤ−ＰＨＮ、ＱＤ−ＰＨ、ＱＤ−ＡＮ、ＱＤ−ＮＴ、ＱＤ−ＡＣ、ＱＤ−ＣＨ、ＱＤ−ＩＰ、ＱＤ−（−）−ＭＮ、ＱＤ−ＡＤ、Ｑ−ＰＨ、Ｑ−ＡＮ、Ｑ−ＮＴ、Ｑ−ＣＨ、Ｑ−ＡＣ、Ｑ−ＩＰ、Ｑ−（−）−ＭＮ、Ｑ−ＡＤ、９−チオウレアＱ、または９−チオウレアＱＤであることを特徴とする、前記方法に関する。
【００３１】
ある実施の形態では、本発明は、前記基質がＮ−アルコキシカルボニルイミン、Ｎ−アルケニルオキシカルボニルイミンまたはＮ−アラルコキシカルボニルイミンであり、前記求核剤がマロネートであり、前記塩基が水酸化物であり、前記キラル非ラセミ触媒が９−チオウレアＱまたは９−チオウレアＱＤであることを特徴とする、前記方法に関する。
【００３２】
本発明の別の態様は、スキームＩ：
2008163022.tif 000003
【００３３】
によって表されるキラル非ラセミアミンの調製方法に関し、
ここで、
前記キラル非ラセミ触媒は、第３級アミン、ホスフィンまたはアルシンであり、
Ｒは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し、
ＲおよびＲ１は、全体で３〜１０の原子を含む骨格で構成される、随意的に置換された環を形成して差し支えなく、前記環は、随意的に１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、全体で４〜１０の原子を含む骨格で構成される、随意的に置換された環を形成して差し支えなく、前記環は、随意的に、Ｒ２が結合している窒素のほかに、１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ｒ２は、Ｎ−アシル、Ｎ−アルコキシカルボニル、Ｎ−アリールオキシカルボニル、Ｎ−アルケニルオキシカルボニル、Ｎ−アラルコキシカルボニル、Ｎ−アラルケニルオキシカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アラルキルアミノカルボニル、Ｎ−アミノカルボニル、Ｎ−アルケニルアミノカルボニル、Ｎ−アラルケニルアミノカルボニル、Ｎ−アルキルチオカルボニル、Ｎ−アリールチオカルボニル、Ｎ−アリールオキシチオカルボニル、Ｎ−アルコキシチオカルボニル、Ｎ−アラルコキシチオカルボニル、Ｎ−アリールアミノチオカルボニル、Ｎ−アラルキルアミノチオカルボニル、Ｎ−アルケニルオキシチオカルボニル、Ｎ−アルケニルアミノチオカルボニル、Ｎ−アミノチオカルボニル、Ｎ−アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ−アラルケニルオキシチオカルボニル、Ｎ−アラルケニルアミノチオカルボニル、Ｎ−アルキルスルホニル、Ｎ−アリールスルホニル、Ｎ−アラルキルスルホニル、Ｎ−アルケニルスルホリル、 Ｎ−アリールホスホリル、Ｎ−アラルキルホスホリル、Ｎ−アルケニルホスホリル、またはＮ−アルキルホスホリルを表し、
ＮｕＨは、マロネート、ケトエステル、ニトロアルカン、アリールニトロアルカン、シクロアルキルニトロアルカンまたはヘテロサイクリックニトロアルカンを表し、
塩基は、水素化物、カーボネート、ホスフェート、アルコキシド、アミド、水酸化物、または有機塩基を表す。
【００３４】
ある実施の形態では、本発明は、Ｒ２がアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルを表すことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３５】
ある実施の形態では、本発明は、ＮｕＨがマロネートを表すことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３６】
ある実施の形態では、本発明は、塩基が水酸化物を表すことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３７】
ある実施の形態では、本発明は、Ｒ２がアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルを表し、ＮｕＨがマロネートを表すことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３８】
ある実施の形態では、本発明は、Ｒ２がアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルを表し、ＮｕＨがマロネートを表し、塩基が水酸化物を表すことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３９】
ある実施の形態では、本発明は、前記キラル非ラセミ触媒がＱＤまたはＱ：
【化２】
2008163022.tif 000004
【００４０】
で表されることを特徴とする前記方法に関し、
ここで、
Ｒは、水素、アルキル、アリール、アシル、アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アラルケニルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アラルケニルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールオキシチオカルボニル、アルコキシチオカルボニル、アラルコキシチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アラルキルアミノチオカルボニル、アルケニルオキシチオカルボニル、アルケニルアミノチオカルボニル、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アラルケニルオキシチオカルボニル、アラルケニルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アルケニルスルホリル、アリールホスホリル、アラルキルホスホリル、アルケニルホスホリル、またはアルキルホスホリルを表す。ある実施の形態では、本発明は、Ｒがアリールアミノチオカルボニルであることを特徴とする、前記方法に関する。ある実施の形態では、本発明は、Ｒが３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノチオカルボニルであることを特徴とする、前記方法に関する。
【００４１】
ある実施の形態では、本発明は、キラル非ラセミアミンの鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率が約５０％よりも大きいことを特徴とする、前述のいずれかの方法に関する。
【００４２】
ある実施の形態では、本発明は、キラル非ラセミアミンの鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率が約７０％よりも大きいことを特徴とする、前述のいずれかの方法に関する。
【００４３】
ある実施の形態では、本発明は、キラル非ラセミアミンの鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率が約９０％よりも大きいことを特徴とする、前述のいずれかの方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
定義
便宜上、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に用いられる特定の用語をここにまとめる。
【００４５】
「求核剤」という用語は当技術分野において認識されており、本明細書では、反応性の高い電子対を有する化学的部分を意味する。求核剤の例として、水、アミン、メルカプタンおよびアルコールなどの非荷電性化合物、アルコキシド、チオラート、カルバニオンなどの荷電性部分、ならびに様々な有機および無機の陰イオンが挙げられる。陰イオン求核剤の例として、水酸化物、アジド、シアン化物、チオシアン酸、酢酸、ギ酸またはクロロギ酸などの単純陰イオン、および亜硫酸水素が挙げられる。有機クプレート、有機亜鉛、有機リチウム、グリニャール試薬、エノラート、アセチリドなどの有機金属試薬が、適切な反応条件下では、適切な求核剤であろう。水素化物もまた、基質の還元が望まれる場合には、適切な求核剤であろう。水素化物もまた、基質の還元が望ましい場合には、適切な求核剤であろう。
【００４６】
「求電子剤」という用語は当技術分野で認識されており、先に定義された求核剤から電子対を受容可能な化学的部分のことをいう。本発明にかかる方法に有用な求電子剤として、エポキシド、アジリジン、エピスルフィド、環状硫酸エステル、カーボネート、ラクトン、ラクタムなどの環状化合物が挙げられる。非環状求電子剤として、サルフェート、スルホネート（例えば、トシレート(tosylates)）、塩化物、臭化物、ヨウ化物などが挙げられる。
【００４７】
本明細書で用いられる「求電子性原子」、「求電子中心」および「反応中心」という用語は、求核剤によって攻撃され、新たな結合を形成する基質の原子のことをいう。ほとんどの（すべてではない）場合、これはまた、離脱基が離れていく原子でもある。
【００４８】
「電子求引基」という用語は当技術分野において認識されており、本明細書では、同一の位置における水素原子と比較して、自身へと電子を引き寄せる力が強い官能基を意味する。典型的な電子求引基として、ニトロ、ケトン、アルデヒド、スルホニル、トリフルオロメチル、−ＣＮ、塩素などが挙げられる。「電子供与基」という用語は、本明細書では、同一の位置における水素原子と比較して、自身へと電子を引き寄せる力が弱い官能基を意味する。典型的な電子供与基として、アミノ、メトキシなどが挙げられる。
【００４９】
「ルイス塩基」および「ルイス塩基の」という用語は当技術分野において認識されており、特定の反応条件下において、電子対を供与する能力のある化学的部分のことをいう。ルイス塩基部分の例として、アルコール、チオール、オレフィン、およびアミンなどの非荷電性化合物、ならびにアルコキシド、チオレート、カルバニオンなどの荷電性部分、および様々な他の有機陰イオンが挙げられる。
【００５０】
「ルイス酸」および「ルイス酸の」という用語は当技術分野で認識されており、ルイス塩基から電子対を受け入れ可能な化学的部分のことをいう。
【００５１】
「メソ化合物」という用語は当技術分野において認識されており、少なくとも２つのキラル中心を持つが、その構造内に対称面または対称点を有するためにアキラルである化合物のことをいう。
【００５２】
「キラル」という用語は、自身の鏡像相手と重ね合わせることが不可能な性質を持つ分子のことをいい、一方、「アキラル」という用語は、自身の鏡像相手と重ね合わせることができる分子のことをいう。「プロキラル分子」とは、特定の方法により、キラル分子に転化する可能性を有するアキラル分子のことである。
【００５３】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、原子や基の空間配置が異なる化合物のことをいう。特に、「鏡像異性体」という用語は、互いに鏡像を重ね合わせることができない、化合物の２つの立体異性体のことをいう。一方、「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上の不斉中心を有するが、互いに鏡像ではない、対となる立体異性体同士の関係をいう。
【００５４】
さらには、「立体選択的方法」とは、生成物として生成しうる他の立体異性体に優先して、反応生成物の特定の立体異性体を生成する方法のことである。「エナンチオ選択的方法」とは、反応生成物の２つの生成しうる鏡像異性体のうち、一方の生成に有利に作用する方法のことである。本課題の方法は、キラル触媒の非存在下で行う同一の反応から得られる立体異性体の収率と比較して、生成物の特定の立体異性体の収率が、統計的に有意な量を上回る場合に、「立体選択的に豊富な」生成物（例えば、エナンチオ選択的に豊富な、または、ジアステレオ選択的に豊富な）を生成するといわれる。例えば、本課題のキラル触媒の１つによって触媒されるエナンチオ選択的反応では、キラル触媒を欠いた反応と比較して、特定の鏡像異性体のｅｅが大きくなるであろう。
【００５５】
「位置異性体」という用語は、同一の分子式を有するが、原子の結合性が異なる化合物のことをいう。したがって、「位置選択的方法」とは、例えば、その反応によって、ある位置異性体が統計的に有意な優位性を保って生成するなど、特定の位置異性体の生成を他よりも優先させる方法である。
【００５６】
「反応生成物」という用語は、求核剤と基質の反応から得られる化合物を意味する。一般に、「反応生成物」という用語は、本明細書では、安定で単離可能な化合物のことをいう場合に用いられ、不安定な中間体や遷移状態には用いられないであろう。
【００５７】
「基質」という用語は、本発明に従って求核剤または環拡大試薬と反応し、立体中心を有する少なくとも１種類の生成物を生成可能な化合物を意味することを意図している。
【００５８】
「触媒量」という用語は当技術分野において認識されており、反応物質に対するサブ化学量論的な（substoichiometric）量を意味する。本明細書では、触媒量は、反応物質に対して、０．０００１〜９０モル％を意味し、０．００１〜５０モル％がより好ましく、０．０１〜１０モル％がさらに好ましく、反応物質に対して０．１〜５モル％がさらになお好ましい。
【００５９】
以下にさらに十分に述べるように、本発明が意図する反応として、エナンチオ選択的、ジアステレオ選択的、および／または位置選択的反応が挙げられる。エナンチオ選択的反応は、アキラルな反応物質を、１つの鏡像異性体が豊富なキラル生成物へと転化させる反応である。エナンチオ選択性は、一般に、下記に定義する「鏡像異性体過剰率」（ｅｅ）として数量化される： 
％鏡像異性体過剰率Ａ（ｅｅ） ＝ （％鏡像異性体Ａ） − （％鏡像異性体Ｂ）
ここでＡおよびＢは、生成した鏡像異性体である。エナンチオ選択性と併せて用いられるさらなる用語として、「光学純度」または「光学活性」が挙げられる。エナンチオ選択的反応では、ゼロよりも大きなｅｅで生成物が生成される。エナンチオ選択的反応は、２０％よりも大きいｅｅで生成物を生成することが好ましく、５０％よりも大きいことがより好ましく、７０％よりも大きいことがよりさらに好ましく、８０％よりも大きいことが最も好ましい。
【００６０】
ジアステレオ選択的反応は、キラル反応物質（ラセミ体、または鏡像異性的に純粋であって差し支えない）を、１つのジアステレオマーが豊富な生成物に転化させる。キラル反応物質がラセミ体の場合は、キラル非ラセミの試薬または触媒の存在下で、一方の反応物質である鏡像異性体が、他方よりもゆっくりと反応するであろう。この類の反応は速度論的分割と称され、反応物質である鏡像異性体が反応速度の差異によって分割され、鏡像異性的に豊富な生成物と、鏡像異性的に豊富な未反応基質の両方を生じる。速度論的分割は、通常、１つの反応物質である鏡像異性体とだけ反応するのに十分な試薬（すなわち、１モルのラセミ基質に対して１／２モルの試薬）を使用することによって達成される。ラセミ反応物質の速度論的分割に用いられる触媒反応の例として、シャープレスのエポキシ化反応および野依の水素化反応が挙げられる。
【００６１】
位置選択的反応は、１つの反応中心で、別の同一ではない反応中心よりも優先的に起こる反応である。例えば、不斉的に置換されたエポキシド基質の位置選択的反応として、エポキシ環の２つの炭素のうちの一方での優先的な反応が挙げられるであろう。
【００６２】
キラル触媒に関する「非ラセミ」という用語は、特定の鏡像異性体が５０％よりも大きい割合を占める触媒の調製を意味し、少なくとも７５％であることがさらに好ましい。「実質的に非ラセミ」は、特定の鏡像異性体のｅｅが９０％よりも大きい触媒の調製のことをいい、９５％よりも大きいことがさらに好ましい。
【００６３】
「ヘテロ原子」という用語は当技術分野で認識されており、炭素または水素以外の元素のいずれかの原子のことをいう。ヘテロ原子の例として、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、およびセレニウムが挙げられる。
【００６４】
「アルキル」という用語は当技術分野において認識されており、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキルで置換されたシクロアルキル基、およびシクロアルキルで置換されたアルキル基を含む、飽和脂肪族基が挙げられる。ある実施の形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格に、約３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖ではＣ１〜Ｃ３０、分岐鎖ではＣ３〜Ｃ３０）、あるいは、約２０個以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルはその環構造中に約３〜約１０個の炭素原子を有し、あるいは、環構造中に約５、６または７個の炭素を有する。
【００６５】
炭素数が別記されない限り、「低級アルキル」は、先に定義されたアルキル基であるが、その骨格構造に１〜約１０個の炭素原子、あるいは、１〜約６個の炭素原子を有するもののことをいう。同じように、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」では同様の鎖長を有する。
【００６６】
「アラルキル」という用語は当技術分野において認識されており、アリール基（例えば芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基のことをいう。
【００６７】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は当技術分野において認識されており、上述のアルキルと鎖長および可能性のある置換については同様であるが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を有する不飽和脂肪族基のことをいう。
【００６８】
「アリール」という用語は当技術分野において認識されており、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなど、０〜４個のヘテロ原子を含んでもよい、５、６または７員環の単環芳香族基のことをいう。環構造中にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリールへテロ環」または「ヘテロ芳香族」とも称されるであろう。芳香族環は、環の１つまたはそれ以上の位置において、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、複素環、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどの上述の置換基で置換されて差し支えない。「アリール」という用語は、また、隣接する２つの環が２つ以上の炭素を共有し（その環は「縮合環」である）、ここで、少なくとも環の一方が芳香族であり、例えば他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／または複素環であって構わない、２以上の環式環を有する多環式環系も含む。
【００６９】
オルト、メタ、およびパラという用語は当技術分野において認識されており、それぞれ、１，２−、１，３−および１，４−の２置換ベンゼンのことをいう。例えば、１，２−ジメチルベンゼンとオルト−ジメチルベンゼンという名称は同意語である。
【００７０】
「複素環」、「ヘテロアリール」または「複素環（ヘテロサイクリック）基」という用語は当技術分野において認識されており、３〜約１０員環構造、あるいはその環構造に１〜４個のヘテロ原子を有する３〜約７員環構造のことをいう。複素環もまた、多環式であって構わない。複素環基として、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンチン、フェノキサンチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、例えばアゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトンなどが挙げられる。複素環は、１またはそれ以上の位置において、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、複素環、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどの上述の置換基で置換されて差し支えない。
【００７１】
「多環式」または「多環式基」という用語は当技術分野において認識されており、例えば「縮合環」などの、２個またはそれ以上の炭素原子を２つの隣接した環で共有している、２つまたはそれ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／または複素環）のことを称する。隣接していない原子を介して結合している環は「架橋」環と称される。多環式の各環は、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、複素環、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどの上述の置換基で置換されて構わない。
【００７２】
「炭素環」という用語は当技術分野において認識されており、環の各原子が炭素である芳香族または非芳香族環のこという。
【００７３】
「ニトロ」という用語は当技術分野において認識されており、−ＮＯ２のことをいう；「ハロゲン」という用語は当技術分野において認識されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉのことをいう；「スルフヒドリル」という用語は当技術分野において認識されており、−ＳＨのことをいう；「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを意味する；「スルホニル」という用語は当技術分野において認識されており、−ＳＯ２−のことをいう;「ハロゲン化物」はハロゲンの対応する陰イオンを表し、「擬ハロゲン化物」は、コットン(Cotton)とウィルキンソン(Wilkinson)による"Advanced Inorganic Chemistry"の５６０頁に説明される定義を有する。
【００７４】
「アミン」および「アミノ」という用語は当技術分野で認識されており、非置換または置換アミンの両方を称し、例えば、一般式：
【化３】
2008163022.tif 000005
【００７５】
で表される部分のことをいい、
ここで、Ｒ５０、Ｒ５１、およびＲ５２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、もしくは、Ｒ５０およびＲ５１が付加されているＮ原子と一体となって環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成し；Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；ｍは０または１〜８の整数を表す。他の実施の形態では、Ｒ５０およびＲ５１（および随意的にＲ５２）は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。したがって、「アルキルアミン」という用語には、置換もしくは非置換のアルキルが付加された、すなわち、Ｒ５０およびＲ５１の少なくとも一方がアルキル基である、先に定義されたアミン基が含まれる。
【００７６】
「アシルアミノ」という用語は当技術分野で認識されており、一般式：
【化４】
2008163022.tif 000006
【００７７】
で表される部分のことをいい、
ここで、Ｒ５０は先に定義したとおりであり、Ｒ５４は水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、ここでｍおよびＲ６１は先に定義したとおりである。
【００７８】
「アミド」という用語は、アミノ基で置換されたカルボニルとして当技術分野で認識されており、一般式：
【化５】
2008163022.tif 000007
【００７９】
で表される部分のことをいい、
ここで、Ｒ５０およびＲ５１は先に定義したとおりである。本発明におけるアミドについてのある実施の形態には、不安定なイミドは含まれないであろう。
【００８０】
「アルキルチオ」という用語は、硫黄ラジカルが付加された、先に定義されたアルキル基のことをいう。ある実施の形態では、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、および−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１のうちの１つで表され、ここでｍおよびＲ６１は先に定義したとおりである。代表的なアルキルチオ基として、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。
【００８１】
「カルボキシル」という用語は当技術分野で認識されており、一般式：
【化６】
2008163022.tif 000008
【００８２】
で表されるような部分を含み、
ここでＸ５０は結合、もしくは酸素または硫黄を表し、Ｒ５５およびＲ５６は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１または医薬品的に容認可能な塩を表し、Ｒ５６は水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、ここでｍおよびＲ６１は先に定義したとおりである。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５またはＲ５６が水素ではない場合、その構造式は「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５が先に定義したとおりの場合、その部分は、本明細書では、カルボキシル基と称され、特に、Ｒ５５が水素のとき、その構造式は「カルボン酸」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５６が水素のとき、その構造式は「ギ酸エステル」を表す。一般に、上記構造式の酸素原子が硫黄で置換されると、その構造式は「チオカルボニル」基を表す。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５５またはＲ５６が水素ではない場合、その構造式は、「チオールエステル」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５５が水素のとき、その構造式は「チオールカルボン酸」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５６が水素のとき、その構造式は「チオギ酸エステル(thiolformate)」を表す。一方、Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素ではない場合、上記構造式は、「ケトン」基を表す。Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素のとき、上記構造式は「アルデヒド」基を表す。
【００８３】
「カルバモイル」という用語は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ’のことをいい、ここでＲおよびＲ’は、独立してＨ、脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基である。
【００８４】
「オキソ」という用語は、カルボニル酸素（＝Ｏ）のことをいう。
【００８５】
「オキシム」および「オキシムエーテル」という用語は当技術分野で認識されており、一般式：
【化７】
2008163022.tif 000009
【００８６】
で表される部分のことをいい、
ここでＲ７５は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１である。ＲがＨのとき、その部分は「オキシム」であり、Ｒがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１のとき、その部分は「オキシムエーテル」である。
【００８７】
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は当技術分野で認識されており、酸素ラジカルが付加された、先に定義されたアルキル基のことをいう。代表的なアルコキシル基として、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」では、２つの炭化水素が１つの酸素と共有結合している。従って、アルキルをエーテルに変化させるアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１のうちの１つで表されるアルコキシルであるか、それに類似のものであり、ここで、ｍおよびＲ６１は先に定義された通りである。
【００８８】
「スルホネート（スルホン酸）」という用語は当技術分野で認識されており、一般式：
【化８】
2008163022.tif 000010
【００８９】
で表される部分のことをいい、
ここでＲ５７は電子対、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。
【００９０】
「サルフェート（硫酸）」という用語は当技術分野で認識されており、一般式：
【化９】
2008163022.tif 000011
【００９１】
で表される部分を含み、
ここでＲ５７は先に定義した通りである。
【００９２】
「スルホンアミド」という用語は当技術分野で認識されており、一般式：
【化１０】
2008163022.tif 000012
【００９３】
で表される部分を含み、
ここでＲ５０およびＲ５６は先に定義した通りである。
【００９４】
「スルファモイル」という用語は当技術分野で認識されており、一般式：
【化１１】
2008163022.tif 000013
【００９５】
で表される部分のことをいい、
ここでＲ５０およびＲ５１は先に定義した通りである。
【００９６】
「スルホニル」という用語は当技術分野で認識されており、一般式：
【化１２】
2008163022.tif 000014
【００９７】
で表される部分のことをいい、
ここでＲ５８は次のうちの１つである：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール。
【００９８】
「スルホキシド」という用語は当技術分野で認識されており、一般式：
【化１３】
2008163022.tif 000015
【００９９】
で表される部分のことをいい、
ここでＲ５８は先に定義した通りである。
【０１００】
「ホスホリル」という用語は当技術分野で認識されており、構造式：
【化１４】
2008163022.tif 000016
【０１０１】
で表され、
ここでＱ５０はＳまたはＯを表し、Ｒ５９は水素、低級アルキルまたはアリールを表す。例えばアルキルなどで置換して用いる場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は一般式：
【化１５】
2008163022.tif 000017
【０１０２】
で表され、
ここでＱ５０およびＲ５９は、それぞれ独立して、先に定義したとおりであり、Ｑ５１はＯ、ＳまたはＮを表す。Ｑ５０がＳの場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオエート」である。
【０１０３】
アルケニル基およびアルキニル基に同様の置換を行い、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニルまたはアルキニルを生成してもよい。
【０１０４】
例えばアルキル、ｍ、ｎなどの各表示の定義は、それが構造内で複数で用いられる場合、同じ構造中の他の箇所におけるその定義から独立していることが意図されている。
【０１０５】
「セレノアルキル」という用語は当技術分野で認識されており、置換されたセレノ基が付加されたアルキル基のことをいう。アルキル上で置換される典型的な「セレノエーテル」は、−Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニルおよび−Ｓｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１から選択され、ｍおよびＲ６１は先に定義されたとおりである。
【０１０６】
トリフリル、トシル、メシルおよびノナフリル（nonaflyl）という用語は当技術分野で認識されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニルおよびノナフルオロブタンスルホニル基のことをいう。トリフラート、トシラート、メシラート、およびノナフラートという用語は当技術分野で認識されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステルおよびノナフルオロブタンスルホン酸エステルの官能基、およびそれを含む分子のことをいう。
【０１０７】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、ＴｓおよびＭｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。当技術分野における通常の技術を有する有機化学者に用いられる略語のさらなる総合的なリストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の創刊号に掲載されており、このリストは、通常、Standard List of Abbreviationsという表題の表中に示されている。
【０１０８】
本発明にかかる組成物に含まれる特定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性体の形態で存在して差し支えない。さらには、本発明にかかるポリマーもまた光学活性であって差し支えない。本発明は、シスおよびトランス異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体およびそれらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む、これらすべての化合物が本発明の範囲内に収まることを意図している。さらなる不斉炭素原子がアルキル基などの置換基内に存在しても差し支えない。これらすべての異性体およびその混合物が、本発明に包含されることを意図している。
【０１０９】
例えば、本発明にかかる化合物の特定の鏡像体が必要とされる場合は、不斉合成によって、あるいはキラル補助基から誘導することによって調製して差し支えなく、その際、得られるジアステレオマーの混合物を分割し、補助基を開裂して、純粋な所望の鏡像体を提供する。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、または、カルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性な酸または塩基によってジアステレオマー塩を生成し、その後、当技術分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィーの手法によってジアステレオマーの分割を行い、次に、純粋な鏡像体を回収する。
【０１１０】
「置換」または「〜で置換された」には、これらの置換が、置換される原子および置換基の許容される価数に従っており、また、その置換によって、例えば、転位、環化、脱離または他の反応などによって自発的に変化しない、安定な化合物が得られる、という暗黙の条件が含まれることが理解されよう。
【０１１１】
「置換された」という用語には、また、有機化合物の許容されるすべての置換基が含まれることが意図されている。広範な態様において、許容される置換基として、有機化合物の、非環式および環式、分枝鎖および非分枝鎖、炭素環および複素環、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。置換基の例として、例えば、前述のものが挙げられる。許容される置換基は、１つまたはそれ以上であって、適切な有機化合物と同一または異なっていて差し支えない。本発明の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の価数を満たす、本明細書に記載の有機化合物の許容される置換基を有していて構わない。本発明は、有機化合物の許容される置換基によるいかなる方法によっても限定されることを意図しない。
【０１１２】
本明細書で用いられる「保護基」という用語は、望まれない化学変化から、潜在的な反応性官能基を保護する、一時的な置換基を意味する。これら保護基の例として、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびに、アルデヒドおよびケトンの、アセタールおよびケタールが挙げられる。保護基化学の分野は、精査されている（Greene,T.W.; Wuts,P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991）。本発明にかかる化合物の保護された形態は、本発明の範囲に含まれる。
【０１１３】
本発明の目的のため、化学元素は、"Handbook of Chemistry and Physics", 67th Ed., 1986-87, CAS Versionの内表紙の元素周期表に従って認定されている。
【０１１４】
「１−アダマンチル」という用語は当技術分野で認識されており、構造式：
【化１６】
2008163022.tif 000018
【０１１５】
で表される部分を含む。
【０１１６】
「（−）−メンチル」という用語は当技術分野で認識されており、構造式：
【化１７】
2008163022.tif 000019
【０１１７】
で表される部分を含む。
【０１１８】
「（＋）−メンチル」という用語は当技術分野で認識されており、構造式：
【化１８】
2008163022.tif 000020
【０１１９】
で表される部分を含む。
【０１２０】
「イソボルニル」という用語は当技術分野で認識されており、構造式：
【化１９】
2008163022.tif 000021
【０１２１】
で表される部分を含む。
【０１２２】
「イソピノカンフィル（isopinocamphyl）」という用語は当技術分野で認識されており、構造式：
【化２０】
2008163022.tif 000022
【０１２３】
で表される部分を含む。
【０１２４】
「（＋）−フェンキル（fenchyl）」という用語は当技術分野で認識されており、構造式：
【化２１】
2008163022.tif 000023
【０１２５】
で表される部分を含む。
【０１２６】
「ＱＤ」という用語は、構造式：
【化２２】
2008163022.tif 000024
【０１２７】
で表される。
【０１２８】
「Ｑ」という用語は、構造式：
【化２３】
2008163022.tif 000025
【０１２９】
で表される。
【０１３０】
反応条件
本発明にかかる不斉反応は、広範な条件下で行って差し支えなく、本明細書中で引用する溶媒および温度範囲は限定的ではないことが理解されよう。
【０１３１】
一般に、反応は、基質、触媒もしくは生成物に悪影響を与えない、穏やかな条件下で行われることが望ましいであろう。例えば、反応温度は、反応物質、生成物および触媒の安定性と同様に、反応速度にも影響を与える。反応は、通常、−７８℃〜１００℃の範囲の温度で行われ、−２０℃〜５０℃の範囲がさらに好ましく、−２０℃〜２５℃の範囲がさらになお好ましいであろう。
【０１３２】
一般に、本発明にかかる不斉合成反応は、液体の反応媒質中で行われる。反応は、溶媒を加えずに行ってもよい。あるいは、反応は不活性溶媒中で行ってもよく、その際、触媒を含めた反応材料は、実質的に溶解性であることが好ましい。適切な溶媒として、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化溶剤；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ペンタンなどの脂肪族または芳香族の炭化水素溶剤；酢酸エチル、アセトンおよび２−ブタノンなどのエステルおよびケトン；アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン溶剤；もしくは２種類以上の溶剤の組合せが挙げられる。さらには、ある実施の形態では、例えば、エタノールが所望の求核剤である場合に、溶媒としてエタノールを使用するなど、用いられる条件下において、基質に対して不活性ではない溶媒を用いることは、有利であろう。水または水酸化物が好ましい求核剤ではない実施形態では、反応は、無水条件下で行うことができる。ある実施の形態では、エーテル溶媒が好ましい。水または水酸化物が好ましい求核剤である実施形態では、反応は、適切な量の水および／または水酸化物を含む混合溶媒中で行われる。 
本発明は、溶媒の二層混合物中、乳濁液または懸濁液中、もしくは脂質ベシクルまたは脂質二重層中での反応をも意図している。ある実施の形態では、触媒反応を固相で行うことが、好ましいであろう。
【０１３３】
ある好ましい実施の形態では、反応は、反応ガス雰囲気下で行って差し支えない。例えば、求核剤としてシアニドを用いた不斉化反応は、ＨＣＮガス雰囲気下で行って構わない。反応ガスの分圧は、１０．１３２５ｋＰａ〜１．０１３２５×１０５ｋＰａ（０．１〜１０００ａｔｍ）であり、５０．６６２５ｋＰａ〜１．０１３２５×１０４ｋＰａ（０．５〜１００ａｔｍ）がさらに好ましく、１．０１３２５×１０２ｋＰａ〜１．０１３２５×１０３ｋＰａ（１〜１０ａｔｍ）の範囲が最も好ましいであろう。
【０１３４】
ある実施の形態では、反応を窒素またはアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【０１３５】
本発明にかかる不斉合成方法は、連続的、半連続的、またはバッチ方式にて行うことが可能であり、必要に応じて、液体循環および／またはガス循環操作を伴ってもよい。本発明にかかる方法は、バッチ方式で行われることが好ましい。同様に、反応材料、触媒および溶媒の添加の方法もしくは順番もまた重要ではなく、従来方式のいずかで達成して差し支えない。
【０１３６】
本反応は、単一の反応帯または複数の反応帯で、連続的にまたは同時進行で行うことが可能であり、もしくは、細長い管状の領域で、または一連のこれらの領域内で、バッチ方式または連続的に行って構わない。用いられる構成素材は、反応中は出発物質に対して不活性であるべきであり、装置は、反応温度および圧力に耐えうるように製作されるべきである。一連の反応の間、反応帯にバッチ式または連続的に導入される出発物質または材料の量の導入および／または調節手段を、特に、出発物質の所望のモル比を維持する方法に便利に活用することができる。反応工程は、出発物質の１つを他方に逐次的に加えることによってもたらされるであろう。また、反応工程は、出発物質を、光学活性な金属−配位子錯体触媒に共有付加（joint addition）することにより反応させることができる。完全な転換が望ましくないか、または得られない場合は、出発物質を生成物から分離し、再度、反応帯へ戻すことができる。
【０１３７】
本方法は、グラスライニングされたステンレス鋼、または類似の反応装置で行って差し支えない。過度の温度の変動を制御するため、または可能性のある反応温度の「暴走」を未然に防ぐため、反応帯に、１つまたはそれ以上の熱交換器を内蔵させ、および／または外部に取り付けてもよい。
【０１３８】
さらには、キラル触媒は、例えば、１つまたはそれ以上の置換基を介してポリマーまたは固体担体に共役結合することなどにより、ポリマーまたは他の不溶性の基材に固定または導入することが可能である。固定された触媒は、反応後、例えば、ろ過または遠心分離などによって、容易に再生して構わない。
【０１３９】
本発明の典型的方法
カルバメートで保護されたキラルアルキルアミンの前駆体として、カルバメートで保護されたキラルアルキルイミンは、不斉マンニッヒ反応にとって特に重要な種類のイミン基質を構成する。しかしながら、それらは不安定であるため、触媒不斉マンニッヒ反応への使用を極めて難しくしている。具体的には、２Ａａおよび２ＡｂのようなＮ−Ｂｏｃアルキルイミンの、対応するエナミンへの自然発生的互変異性化が、典型的には、−２０℃でさえも容易に起こる（スキーム１）。さらには、純粋な形態でのＮ−Ｃｂｚアルキルイミン（２Ｂ）の調製方法については、報告されていない。
【０１４０】
2008163022.tif 000026
【０１４１】
特筆すべきことに、我々は、ニ官能性有機触媒によって触媒され、その際に、イミンが窒素からαの位置に離脱基を有する窒素含有出発物質からその場生成されて構わない、イミン窒素上に一連の電子求引基のいずれか１つを有する、効率的、一般的および実用的なイミンの不斉マンニッヒ反応を見出した。ある実施の形態では、カルバメートで保護されたイミン２は、α−アミドスルホン１から生成して差し支えなく、ニ官能性有機触媒(例えばＱＤ−４)による触媒の下、求核剤と反応する。
【０１４２】
最近、９−チオウレアシンコナアルカロイド４（構造図１）が、マロネートおよびα−ケトエステルのＮ−Ｂｏｃアリールイミンへのエナンチオ選択的付加のための効果的な触媒として、我々およびディクソン(Dixon)とその共同研究者によって、それぞれ別々に特定された。キニーネまたはキニジンから２段階で到達できる触媒４は、それぞれ、 (a) Li, B.; Jiang, L.; Liu, M.; Chen, Y.; Ding, L.; Wu, Y. Synlett 2005, 4, 603 および(b) Vakulya, B.; Varga, S.; Csampai, A.; Soos, T. Org Lett. 2005, 7, 1967で報告された。４を触媒とする不斉反応については、 (c) Wang, J.; Li, H.; Zu, L. Z.; Xie, H. X.; Duan, W. H.; Wang, W. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12652. (d) Wang, Y.Q.; Song, J.; Hong, R.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8156. (e) Bernardi, L.; Fini, F.; Herrera, R. P.; Ricci, A.; Sagarzabu, V. Tetrahedron, 2006, 62, 375. (f) Mccooey, S. H.; Connon, S. J. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 6367. (g) Ye, J.; Dixon, D. J.; Hynes, P. Chem. Commun. 2005, 35, 4481を参照のこと。我々は、４がＮ−Ｂｏｃアルキルイミンへのマロネートの付加に高エナンチオ選択性を与えることも実証した。２０モル%のＱＤ−４を触媒とするＮ−Ｂｏｃフェニルイミン２Ａｃ（Ｒ＝Ｐｈ）とマロネート５のマンニッヒ反応は、室温で７４％ｅｅの所望のマンニッヒ付加物６Ａｃを与えた。化学量論的な量のＱＤ−４を用いて、室温で９２％ｅｅの６Ａｃを生成することができた。あるいは、２０モル％のＱＤ−４を用いて、−６０℃で３６時間反応させることによって、非常に鏡像異性的に豊富な６Ａｃ（９７％ｅｅ）が得られた。２Ａａおよび２ＡｂなどのＮ−Ｂｏｃアルキルイミンの反応は、０℃でＱＤ−４の化学量論的充填を行った場合に、有用な光学純度および収率のマンニッヒ付加物を与えた。
【化２４】
2008163022.tif 000027
【０１４３】
安定なα−アミドスルホン１からカルバメートで保護されたイミン２のその場生成を伴う、４を触媒とするマンニッヒ反応は、これらの難点を克服するであろう（スキーム２）。それは、カルバメートで保護されたイミンの個別の調製を排除し、それによって非常に不安定なカルバメートで保護されたアルキルイミン２（Ｒ＝アルキル）の調製および取扱いの必要性が回避されるであろう。さらには、１当量の触媒４を用いるマンニッヒ反応が、逐次的にその場生成されるＮ−カルバメートイミン２に対して触媒４の濃度を高く維持することにより、Ｎ−Ｂｏｃアリールおよびアルキルイミン２Ａの両方を、室温で高ｅｅの対応するマンニッヒ付加物６へと変化させることが示されたように、低充填での触媒４を用いた室温でのマンニッヒ反応は、光学純度の高いマンニッヒ付加物６を与えることができた。
【０１４４】
2008163022.tif 000028
【表１】
2008163022.tif 000029
【０１４５】
特筆すべきことに、Ｎ−Ｂｏｃアミドスルホン１Ａｃとベンジルマロネート５を用いた、Ｎ−Ｂｏｃフェニルイミン２Ａｃのその場合成を伴う、４を触媒とするマンニッヒ反応について、様々なアミンおよび無機塩基を用いて調査した。表１にまとめたように、固体または水溶液のどちらかで反応に適用されたいくつかの無機塩基において、有望な結果が得られた（表１のエントリー４〜１１）。とりわけ、室温および２０モル％のＱＤ−４によって促進された、Ｎａ２ＣＯ３の０．１Ｍ水溶液を用いた反応では、所望のマンニッヒ付加物６Ａｃを９５％ｅｅで得られた。それに対し、同量のＱＤ−４を充填し、前もって作製されたＮ−Ｂｏｃフェニルイミン２Ａｃを用いた室温マンニッヒ反応では、７４％ｅｅの６Ａｃを与えた。さらなる最適化の研究により、０℃、５．０モル％のＱＤ−４で、１Ａｃから収率８９％、９６％ｅｅの６Ａｃへのワンポット変換が達成できることを確立した（表２のエントリー１１）。
【表２】
2008163022.tif 000030
【表３】
2008163022.tif 000031
【０１４６】
重要なことに、多様な芳香族およびヘテロ芳香族アルデヒドから調製される、α−アミドスルホン１Ａから開始する、４を触媒とするマンニッヒ反応は、対応するマンニッヒ付加物６を高ｅｅおよび 高収率で与えた（表３）。芳香族環の置換基の位置および電子特性のどちらも、反応のエナンチオ選択性に重要な影響を持たないことが見出されたことは、注目に値する。
【表４】
2008163022.tif 000032
【０１４７】
我々は、次に、不安定なカルバメートで保護されたアルキルイミン２（Ｒ＝アルキル）のその場生成を伴う、４を触媒とするマンニッヒ反応に取り組んだ。カルバメートで保護されたアルキルイミンのその場生成、および、それに続く４を触媒とするマンニッヒ反応における消費の両方の速度が、カルバメートで保護されたアリールイミンの場合と大きく異なることから、最適化の研究には、脂肪族アルデヒドから誘導されるα−アミドスルホンから出発する反応にとって最適な塩基の検証が必要とされた。Ｎ−Ｂｏｃα−アミドスルホン１Ａａおよび１Ａｂを用いた反応では、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１Ｍ）の水溶液を用いた場合に、好ましい結果が得られた。１０モル％のＱＤ−４および室温で、α−アミドスルホン１Ａａおよび１Ａｂの対応するマンニッヒ付加物６Ａａ〜６Ａｂへのワンポット変換が、それぞれ８８および９０％ｅｅで成し遂げられた（表４のエントリー１〜２)。その場生成されたＮ−Ｂｏｃアルキルイミンのかなりの量が、自然発生的に互変異性化されることが認められたことにより、光学活性なマンニッヒ付加物６Ａａ〜６Ａｂの収率は、４４〜４５％であった。特筆すべきは、我々が、非常に立体構造の変化に富む脂肪族アルデヒドから調製される、０．１ＭのＣｓＯＨ水溶液を用いたＮ−Ｃｂｚα−アミドスルホン１Ｂａ〜１Ｂｆの、対応するマンニッヒ付加物６Ｂａ〜６Ｂｆへの直接変換は、素晴らしいｅｅおよび６０〜８０％の収率で、良好に達成できる（表４のエントリー３〜８）ことを見出したことである。これらの結果は、マロネートの、カルバメートで保護されたイミンとの、４を触媒とするマンニッヒ反応の範囲が著しく拡張されることを表している。
【実施例】
【０１４８】
本発明を一般的に説明してきたが、単に本発明の特定の態様および実施の形態の説明の目的で含まれ、本発明を制限することが意図されていない以下の実施例を参照することによって、本発明がより容易に理解されるであろう。
【０１４９】
一般情報
1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、バリアン(Varian)機器で記録された（それぞれ、４００ＭＨｚおよび１００ＭＨｚ）。１Ｈスペクトルはテトラメチルシラン信号を内部基準とし、１３ＣスペクトルはＣＤＣｌ３信号を内部基準とした（δ＝７７．０ｐｐｍ）。１Ｈ ＮＭＲに関するデータは以下のように報告される：化学シフト（δ、ｐｐｍ）、多重度（ｓ，一重；ｄ，二重；ｔ，三重；ｑ，四重；ｍ，多重）、結合定数（Ｈｚ）、積分。13Ｃ ＮＭＲに関するデータは化学シフト（δ、ｐｐｍ）に関して報告される。赤外線スペクトルは、パーキン・エルマーＦＴ−ＩＲ分光計で記録され、吸収周波数（ｃｍ−１）が報告される。新たな化合物全てに関する低分解能質量スペクトルは、７０ＳＥ ＣＩ＋で行われ、正確な質量スペクトルは、７０−ＶＳＥ−Ｂ高分解能質量分析計で記録した。比旋光度はジャスコ(Jasco)・デジタル旋光計で測定された。
【０１５０】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、ダイセルキラルセルＯＪ、ＯＤカラム（２５０×４．６ｍｍ）またはキラルパックＡＤ、ＡＳカラム（２５０×４．６ｍｍ）、もしくはＲｅｇｉｓ  Ｐｉｒｃｋｌｅ電子対共有型(covalent)（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２５０×４．６ｍｍ）を用いて、クォータナリポンプを備えたヒューレット・パッカード１１００シリーズ機器で行われた。カラムはすべて、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ温度自動調節器付きカラムコンパートメント内に納められた。ＵＶ検出は２２０ｎｍでモニタされた。
【０１５１】
物質
文献の手法に従って、触媒ＱＤ−４およびＱ−４を調製した。Vakulya, B.; Varga, S.; Csampai, A.; Soos, T. Org Lett. 2005, 7, 1976。
【０１５２】
文献の手法に従って、Ｎ−Ｂｏｃα−アミドスルホン１Ａを調製した。Wenzel, A. G.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12964。
【０１５３】
文献の手法に従って、Ｎ−Ｃｂｚα−アミドスルホン１Ｂを調製した。Pearson, W.; Lindbeck, A.; Kampf, J. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2622。
【０１５４】
窒素雰囲気下、水素化カルシウムからジクロロメタンを蒸留した。 
他の試薬はすべて、入手したままの状態で用いた。
【０１５５】
マロネート５のＮ−Ｂｏｃα−アミドスルホン１Ａへのエナンチオ選択的マンニッヒ反応の一般的手法
2008163022.tif 000033
０℃で、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃα−アミドスルホン１Ａ（０．５２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ジベンジルマロネート５（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量) およびＱＤ−４またはＱ−４（０．０２５ｍｍｏｌ、５モル％）を、冷却した炭酸ナトリウム水溶液に１度に加えた。得られた２相の反応混合物を０℃で２０時間、攪拌を保った。次に、反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、エチルエーテル（２５ｍｌ、３回）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、下記に示す溶媒を用いて、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。
【化２５】
2008163022.tif 000034
【０１５６】
（＋）−６Ａａ：この生成物は、室温で２４時間、ＱＤ−４（１０モル％）を触媒とし、ジクロロメタン（０．２０ｍｌ）中、Ｎ−Ｂｏｃα−アミドスルホン１Ａａ（０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジベンジルマロネート５（０．４０ｍｍｏｌ、２．０当量) および炭酸セシウム（０．１０Ｍ水溶液、４．８ｍｌ）の反応から、フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン＝１／１でマロネートを除去し、次に、溶離液をヘキサン／酢酸エチル＝１０／１に変更）後の収率４５％、ＨＰＬＣ［ダイセルキラルセルＯＤ、ヘキサン／ＩＰＡ＝９８／２、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、２０．０℃、ｔｒ（主生成物）＝１９．０７分、ｔｒ（副生成物）＝１７．３２分］による測定で８８％ｅｅの無色の油状物質（４０ｍｇ）として得られた。スペクトル特性は、文献の報告と一致した。Song, J.; Wang, Y.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128 (18), 6048-6049。
【化２６】
2008163022.tif 000035
【０１５７】
（＋）−６Ａｂ： この生成物は、室温で２４時間、ＱＤ−４（１０モル％）を触媒とし、ジクロロメタン（０．２０ｍｌ）中、Ｎ−Ｂｏｃα−アミドスルホン１Ａｂ（０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジベンジルマロネート５（０．４０ｍｍｏｌ、２．０当量) および炭酸セシウム（０．１０Ｍ水溶液、４．８ｍｌ）の反応から、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル：ジクロロメタン／ヘキサン＝１．５／１）後の収率４４％、ＨＰＬＣ［ダイセルキラルセルＯＤ、ヘキサン／ＩＰＡ＝９８／２、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、２０．０℃、ｔｒ（主生成物）＝１４．６３分、ｔｒ（副生成物）＝１３．０４分］による測定で９０％ｅｅの無色の油状物質（４１ｍｇ）として得られた。スペクトル特性は、文献の報告と一致した。４
【化２７】
2008163022.tif 000036
【０１５８】
（＋）−６Ａｃ： この生成物は、０℃で２０時間、ＱＤ−４（５モル％）を触媒とした反応から、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）後の収率８９％、ＨＰＬＣ［Ｒｅｇｉｓ  Ｐｉｒｃｋｌｅ電子対共有型(covalent)（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、ヘキサン／ＩＰＡ＝９５／５、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、２０．０℃、ｔｒ（主生成物）＝１２．６３分、ｔｒ（副生成物）＝１５．６２分］による測定で９７％ｅｅの白色固体（２１８ｍｇ）として得られた。スペクトル特性は、文献の報告と一致した。Song, J.; Wang, Y.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128 (18), 6048-6049。
【０１５９】
（−）−６Ａｃ： この生成物は、０℃で２０時間、Ｑ−４（５モル％）を触媒とした反応から、収率９２％、９２％ｅｅの白色固体として得られた。
【化２８】
2008163022.tif 000037
【０１６０】
（＋）−６Ａｄ： この生成物は、０℃で２０時間、ＱＤ−４（５モル％）を触媒とした反応から、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）後の収率９６％、ＨＰＬＣ［ダイセルキラルパックＡＳ、ヘキサン／ＩＰＡ＝９５／５、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、２０．０℃、ｔｒ（主生成物）＝１２．０７分、ｔｒ（副生成物）＝７．７０分］による測定で９６％ｅｅの無色の油状物質（２３４ｍｇ）として得られた。スペクトル特性は、文献の報告と一致した。Song, J.; Wang, Y.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128 (18), 6048-6049。
【０１６１】
（−）−６Ａｄ： この生成物は、０℃で２０時間、Ｑ−４（５モル％）を触媒とした反応から、収率９１％、９０％ｅｅの無色の油状物質として得られた。
【化２９】
2008163022.tif 000038
【０１６２】
（＋）−６Ａｅ： この生成物は、０℃で２０時間、ＱＤ−４（５モル％）を触媒とした反応から、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１２）後の収率８８％、ＨＰＬＣ［ダイセルキラルセルＯＤ、ヘキサン／ＩＰＡ＝９０／１０、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、２０．０℃、ｔｒ（主生成物）＝９．１３分、ｔｒ（副生成物）＝７．６５分］による測定で９５％ｅｅの無色の油状物質（２４９ｍｇ）として得られた。スペクトル特性は、文献の報告と一致した。Song, J.; Wang, Y.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128 (18), 6048-6049。
【０１６３】
（−）−６Ａｅ： この生成物は、０℃で２０時間、Ｑ−４（１０モル％）を触媒とした反応から、収率９１％、８８％ｅｅの無色の油状物質として得られた。
【化３０】
2008163022.tif 000039
【０１６４】
（＋）−６Ａｆ： この生成物は、０℃で２０時間、ＱＤ−４（５モル％）を触媒とした反応から、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン＝１／８）後の収率９７％、ＨＰＬＣ［Ｒｅｇｉｓ  Ｐｉｒｃｋｌｅ電子対共有型（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、ヘキサン／ＩＰＡ＝９８／２、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、２０．０℃、ｔｒ（主生成物）＝２２．６５分、ｔｒ（副生成物）＝３０．４７分］による測定で９４％ｅｅの無色の油状物質（２４５ｍｇ）として得られた。スペクトル特性は、文献の報告と一致した。Song, J.; Wang, Y.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128 (18), 6048-6049。
【０１６５】
（−）−６Ａｆ： この生成物は、０℃で２０時間、Ｑ−４（５モル％）を触媒とした反応から、収率８８％、８９％ｅｅの無色の油状物質として得られた。
【化３１】
2008163022.tif 000040
【０１６６】
（＋）−６Ａｇ： この生成物は、０℃で２０時間、ＱＤ−４（５モル％）を触媒とした反応から、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン＝１／８）後の収率９９％、ＨＰＬＣ［ダイセルキラルセルＯＤ、ヘキサン／ＩＰＡ＝９０／１０、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、２０．０℃、ｔｒ（主生成物）＝１２．８８分、ｔｒ（副生成物）＝９．６０分］による測定で９４％ｅｅの白色固体（２５１ｍｇ）として得られた。スペクトル特性は、文献の報告と一致した。Song, J.; Wang, Y.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128 (18), 6048-6049。
【０１６７】
（−）−６Ａｇ： この生成物は、０℃で２０時間、Ｑ−４（５モル％）を触媒とした反応から、収率９５％、９０％ｅｅの白色固体として得られた。
【化３２】
2008163022.tif 000041
【０１６８】
（＋）−６Ａｈ： この生成物は、０℃で３６時間、ＱＤ−４（５モル％）を触媒とした反応から、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）後の収率９０％、ＨＰＬＣ［ダイセルキラルセルＯＤ、ヘキサン／ＩＰＡ＝９０／１０、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、２０．０℃、ｔｒ（主生成物）＝１４．６８分、ｔｒ（副生成物）＝１１．４４分］による測定で９５％ｅｅの白色固体（２３４ｍｇ）として得られた。スペクトル特性は、文献の報告と一致した。Song, J.; Wang, Y.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128 (18), 6048-6049。
【０１６９】
（−）−６Ａｈ： この生成物は、０℃で３６時間、Ｑ−４（５モル％）を触媒とした反応から、収率８７％、９０％ｅｅの白色固体として得られた。
【化３３】
2008163022.tif 000042
【０１７０】
（＋）−６Ａｉ： この生成物は、０℃で２０時間、ＱＤ−４（５モル％）を触媒とした反応から、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１２）後の収率９０％、ＨＰＬＣ［ダイセルキラルパックＡＤ、ヘキサン／ＩＰＡ＝９０／１０、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、２０．０℃、ｔｒ（主生成物）＝２５．３６分、ｔｒ（副生成物）＝３２．１５分］による測定で９６％ｅｅの無色の油状物質（２１６ｍｇ）として得られた。スペクトル特性は、文献の報告と一致した。Song, J.; Wang, Y.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128 (18), 6048-6049。
【０１７１】
（−）−６Ａｉ： この生成物は、０℃で２０時間、Ｑ−４（５モル％）を触媒とした反応から、収率９１％、９２％ｅｅの無色の油状物質として得られた。
【化３４】
2008163022.tif 000043
【０１７２】
（＋）−６Ａｊ： この生成物は、０℃で２０時間、ＱＤ−４（５モル％）を触媒とした反応から、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０）後の収率９１％、ＨＰＬＣ［ダイセルキラルセルＯＤ、ヘキサン／ＩＰＡ＝９８／２、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、２０．０℃、ｔｒ（主生成物）＝３８．４５分、ｔｒ（副生成物）＝３３．０２分］による測定で９４％ｅｅの白色固体（２２４ｍｇ）として得られた。スペクトル特性は、文献の報告と一致した。Song, J.; Wang, Y.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128 (18), 6048-6049。
【０１７３】
（−）−６Ａｊ： この生成物は、０℃で２０時間、Ｑ−４（１０モル％）を触媒とした反応から、収率８７％、８５％ｅｅの白色固体として得られた。
【０１７４】
マロネート５のＮ−Ｃｂｚアミドスルホン１Ｂへのエナンチオ選択的マンニッヒ反応の一般的手順
2008163022.tif 000044
【０１７５】
０℃のジクロロメタン（０．８０ｍｌ）中のＮ−Ｃｂｚα−アミドスルホン１Ｂ（０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジベンジルマロネート５（０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＱＤ−４（０．０４０ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を、冷却した水酸化セシウム水溶液（０．１０Ｍ、４．０ｍｌ、１．０当量）または炭酸セシウム水溶液（０．１０Ｍ、４．８ｍｌ、１．２当量）に一度に加えた。得られた２相の反応混合物を０℃で２０〜９６時間、攪拌し続けた。次に、反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、エチルエーテル（２５ｍｌ、３回）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を下記に説明する溶離液を用いたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。
【化３５】
2008163022.tif 000045
【０１７６】
（＋）−６Ｂａ： この生成物は、０℃で２０時間、ジクロロメタン（０．８０ｍｌ）と水酸化セシウム水溶液（０．１０Ｍ、４．０ｍｌ）中の、ＱＤ−４（１０ｍｍｏｌ％）を触媒とした反応から、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ジクロロメタン＝１／１０でマロネートを除去し、次に、溶離液をヘキサン／酢酸エチル＝１０／１に変更）後の収率６４％、ＨＰＬＣ［ダイセルキラルセルＡＤ、ヘキサン／ＩＰＡ＝８０／２０、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、２０．０℃、ｔｒ（主生成物）＝１５．９２分、ｔｒ（副生成物）＝１２．３１分］による測定で９１％ｅｅの無色の油状物質（１２１ｍｇ）として得られた。 [α]D25 = 17.9 (c = 1.02, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H ), 3.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.46 (brs, 1H), 5.00-5.20 (m, 6H), 5.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.36 (m, 15H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ19.29, 46.82, 56.09, 66.90, 67.57, 67.67, 128.23, 128.29, 128.50, 128.54, 128.63, 128.71, 128.79, 128.82, 135.23, 135.27, 136.67, 155.71, 167.54, 168.06; IR (neat)γ3434, 17319, 1560, 1508, 1216, 1152; HRMS: (M+H)+ C27H28NO6Naの計算値: 462.1917; 測定値462.1929。
【０１７７】
（−）−６Ｂａ： この生成物は、０℃で７２時間、ジクロロメタン（０．８０ｍｌ）と炭酸セシウム水溶液（０．１０Ｍ、４．８ｍｌ）中、Ｑ−４（１０ｍｍｏｌ％）を触媒とした反応から、収率７０％、９３％ｅｅの無色の油状物質（１３２ｍｇ）として得られた。
【化３６】
2008163022.tif 000046
【０１７８】
（＋）−６Ｂｂ： この生成物は、０℃で２０時間、ジクロロメタン（０．８０ｍｌ）と水酸化セシウム水溶液（０．１０Ｍ、４．０ｍｌ）中、ＱＤ−４（１０ｍｍｏｌ％）を触媒とした反応から、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ジクロロメタン＝１／１０でマロネートを除去し、次に、溶離液をヘキサン／酢酸エチル＝１０／１に変更）後の収率７８％、ＨＰＬＣ［ダイセルキラルセルＯＤ、ヘキサン／ＩＰＡ＝９０／１０、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、２０．０℃、ｔｒ（主生成物）＝１３．９７分、ｔｒ（副生成物）＝１２．８０分］による測定で９３％ｅｅの無色の油状物質（１６３ｍｇ）として得られた。 [α]D25 = 28.4 (c = 1.01, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15-1.38 (m, 6H), 1.40-1.60 (m, 2H), 3.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.26-4.38 (m, 1H), 4.98-5.16 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 5.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 15H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ13.88, 22.34, 35.78, 31.25, 33.41, 50.88, 54.89, 66.53, 67.19, 67.38, 127.87, 127.91, 128.25, 128.27, 128.35, 128.39, 128.45, 128.50, 134.96, 135.00, 136.51, 155.79, 167.39, 167.95; IR (neat)γ3420, 2930, 1734, 1722, 1507, 1499, 1218; HRMS: (M+H)+ C31H36NO6の計算値: 518.2543; 測定値518.2556。
【０１７９】
（−）−６Ｂｂ： この生成物は、０℃で２０時間、ジクロロメタン（０．４０ｍｌ）と水酸化セシウム水溶液（０．１０Ｍ、４．０ｍｌ）中の、Ｑ−４（１０ｍｍｏｌ％）を触媒とした反応から、収率７５％、９１％ｅｅの無色の油状物質（１５５ｍｇ）として得られた。
【化３７】
2008163022.tif 000047
【０１８０】
（＋）−６Ｂｃ： この生成物は、０℃で２０時間、ジクロロメタン（０．８０ｍｌ）と水酸化セシウム水溶液（０．１０Ｍ、４．０ｍｌ）中の、ＱＤ−４（１０ｍｍｏｌ％）を触媒とした反応から、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ジクロロメタン＝１／１０でマロネートを除去し、次に、溶離液をヘキサン／酢酸エチル＝１０／１に変更）後の収率８８％、ＨＰＬＣ［ダイセルキラルセルＡＤ、ヘキサン／ＩＰＡ＝９０／１０、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、２０．０℃、ｔｒ（主生成物）＝１８．８１分、ｔｒ（副生成物）＝１６．４４分］による測定で９１％ｅｅの無色の油状物質（１７８ｍｇ）として得られた。 [α]D25 = 33.2 (c = 1.00, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.86 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.87 (d , J = 6.0 Hz, 3H), 1.18-1.28 (m, 1H), 1.48-1.64 (m, 2H), 3.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00-5.12 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 5.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 15H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ21.71, 22.88, 24.82, 42.22, 49.02, 55.21, 66.55, 67.12, 67.35, 127.88, 127.92, 128.28, 128.35, 128.39, 128.45, 128.50, 134.97, 135.04, 136.48, 155.71, 167.38, 167.91; IR (neat)γ2957, 1735, 1560, 1508, 1217; HRMS: (M+H)+ C30H34NO6の計算値: 504.2386; 測定値504.2383。
【０１８１】
（−）−６Ｂｂ： この生成物は、０℃で７２時間、ジクロロメタン（０．４０ｍｌ）と炭酸セシウム水溶液（０．１０Ｍ、４．８ｍｌ）中の、Ｑ−４（１０ｍｍｏｌ％）を触媒とした反応から、収率８１％、９１％ｅｅの無色の油状物質（１６３ｍｇ）として得られた。
【化３８】
2008163022.tif 000048
【０１８２】
（＋）−６Ｂｄ： この生成物は、０℃で２０時間、ジクロロメタン（０．８０ｍｌ）と水酸化セシウム水溶液（０．１０Ｍ、４．０ｍｌ）中の、ＱＤ−４（１０ｍｍｏｌ％）を触媒とした反応から、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ジクロロメタン＝１／１０でマロネートを除去し、次に、溶離液をヘキサン／酢酸エチル＝１０／１に変更）後の収率７０％、ＨＰＬＣ［ダイセルキラルセルＡＤ、ヘキサン／ＩＰＡ＝８０／２０、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、２０．０℃、ｔｒ（主生成物）＝１２．５０分、ｔｒ（副生成物）＝１０．３１分］による測定で８５％ｅｅの無色の油状物質（１４４ｍｇ）として得られた。 [α]D25 = 33.3 (c = 1.02, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.10-1.20 (m, 1H), 1.30-1.74 (m, 7H), 1.84-1.98 (m 1H), 3.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 3.6, 10.4 Hz, 1H), 4.94-5.22 (m, 6H), 5.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 15H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ24.79, 25.26, 29.82, 30.18, 44.15, 54.28, 55.50, 66.47, 67.19, 67.47, 127.79, 127.84, 128.21, 128.25, 128.32, 128.35, 128.42, 128.50, 134.96, 135.01, 136.64, 155.93, 167.42, 168.35; IR (neat) γ3428, 2954, 1730, 1501, 1218; HRMS: (M+H)+ C31H34NO6の計算値: 516.2386; 測定値516.2402。
【０１８３】
（−）−６Ｂｄ： この生成物は、０℃で９６時間、ジクロロメタン（０．８０ｍｌ）と炭酸セシウム水溶液（０．１０Ｍ、４．８ｍｌ）中の、Ｑ−４（１０ｍｍｏｌ％）を触媒とした反応から、収率６７％、８２％ｅｅの無色の油状物質（１３４ｍｇ）として得られた。
【化３９】
2008163022.tif 000049
【０１８４】
（＋）−６Ｂｅ： この生成物は、０℃で９６時間、ジクロロメタン（０．４０ｍｌ）と炭酸セシウム水溶液（０．１０Ｍ、４．８ｍｌ）中の、ＱＤ−４（１０ｍｍｏｌ％）を触媒とした反応から、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ジクロロメタン＝１／１０でマロネートを除去し、次に、溶離液をヘキサン／酢酸エチル＝１０／１に変更）後の収率７３％、ＨＰＬＣ［Ｒｅｇｉｓ  Ｐｉｒｃｋｌｅ電子対共有型（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、ヘキサン／ＩＰＡ＝９２／８、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、２０．０℃、ｔｒ（主生成物）＝１０．７４分、ｔｒ（副生成物）＝１２．８０分］による測定で９０％ｅｅの白色固体（１５６ｍｇ）として得られた。[α]D25 = 35.6 (c = 1.04, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.84-1.14 (m, 5H), 1.26-1.40 (m, 1H), 1.48-1.86 (m, 5H), 3.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 3.6, 10.0 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 12.4, 40.0 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.17 (dd, J = 12.0, 28.0 Hz, 2H), 5.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 15H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ25.65, 25.72, 25.94, 41.03, 52.58, 55.72, 66.50, 67.19, 67.50, 127.86, 128.28, 128.32, 128.42, 128.51, 135.00, 136.64, 156.07, 167.83, 168.37; IR (neat)γ3424, 2929, 1730, 1501, 1214; HRMS: (M+H)+ C32H36NO6の計算値: 530.2543; 測定値 530.2546。
【０１８５】
（−）−６Ｂｅ： この生成物は、０℃で９６時間、ジクロロメタン（０．４０ｍｌ）と炭酸セシウム水溶液（０．１０Ｍ、４．８ｍｌ）中の、Ｑ−４（１０ｍｍｏｌ％）を触媒とした反応から、収率８１％、８７％ｅｅの無色の油状物質（１３４ｍｇ）として得られた。
【化４０】
2008163022.tif 000050
【０１８６】
（＋）−６Ｂｆ： この生成物は、０℃で９６時間、ジクロロメタン（０．４０ｍｌ）と炭酸セシウム水溶液（０．１０Ｍ、４．８ｍｌ）中の、ＱＤ−４（１０ｍｍｏｌ％）を触媒とした反応から、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ジクロロメタン＝１／１０でマロネートを除去し、次に、溶離液をヘキサン／酢酸エチル＝１０／１に変更）後の収率６７％、ＨＰＬＣ［ダイセルキラルパックＡＤ、ヘキサン／ＩＰＡ＝９０／１０、１．０ｍｌ／分、λ＝２２０ｎｍ、２０．０℃、ｔｒ（主生成物）＝１９．９２分、ｔｒ（副生成物）＝１４．５６分］による測定で８５％ｅｅの無色の油状物質（１３２ｍｇ）として得られた。[α]D25 = 31.2 (c = 1.01, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94(d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68-1.80 (m, 1H), 3.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.11 (dt, J = 3.6, 10.0 Hz, 1H), 4.95-5.01 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 15H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ19.24, 19.77, 31.93, 53.10, 56.65, 66.55, 67.30, 67.56, 127.88, 127.91, 128.26, 128.33, 128.38, 128.44, 128.47, 128.55, 134.93, 134.99, 136.66, 156.08, 167.70, 168.35; IR (neat)γ3420, 2929, 1729, 1218; HRMS: (M+H)+ C29H32NO6の計算値: 490.2230; 測定値490.2248。
【０１８７】
（−）−６Ｂｆ： この生成物は、０℃で９６時間、ジクロロメタン（０．４０ｍｌ）と炭酸セシウム水溶液（０．１０Ｍ、４．８ｍｌ）中の、Ｑ−４（１０ｍｍｏｌ％）を触媒とした反応から、収率７０％、８２％ｅｅの無色の油状物質（１３８ｍｇ）として得られた。
【０１８８】
参考文献の援用
本明細書中で引用したすべての米国特許公報および米国特許出願公開公報のすべてを本明細書に援用する。
【０１８９】
均等
当業者は、本明細書中に記載された発明の特定の実施形態に関する多くの均等物について、認識し、また単なる所定の実験のみによって確認できるであろう。このような均等物が添付の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０１９０】
【図１】本発明の方法に使用する、いくつかの触媒の構造および本明細書における略称。
【図２】本発明の方法に使用する、いくつかの触媒の構造および本明細書における略称。
【図３】ＱＤ−ＰＨ、ＱＤ−ＡＮ、ＱＤ−ＮＴ、ＱＤ−ＡＣおよびＱＤ−ＣＨの構造。
【図１】
2008163022.tif 000055
【図２】
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【図３】
2008163022.tif 000057
【外国語明細書】
2008163022000001.pdf