(57)【要約】【課題】薬品の特性が向上され、薬品の極性を低減でき、そのため、細胞内に入る薬品の量が増加され、薬品の感度が向上される低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物を提供する。【解決手段】有機合成方式により、量種類のＨＬ９１（４、９−ｄｉａｚａ−３、３、１０、１０−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｄｏｄｅｃａｎ−２、１１−ｄｉｏｎｅ  ｄｉｏｘｉｎｅ）構成派生物を用意し、ＨＬ９１構成派生物は、ＨＬ９１−ＮＩで、２−ニトロ−イミダゾール（２−ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ）官能基とＨＬ９１とが結合することにより形成され、もう１種類のＨＬ９１構成派生物は、ＨＬ９１−ＥＴで、カーボン側鎖を延長するように該ＨＬ９１構成派生物を修正することからなる。【選択図】図1
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＬ９１−ＮＩであり、２−ニトロ−イミダゾール（２−ｎｉｔｒｏ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）官能基とＨＬ９１とが結合することにより形成されることを特徴とする低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物。
【請求項２】
該ＨＬ９１構成派生物は、低酸素イメジング剤とされ、テクネチウム−９９ｍ過テクネチウム酸塩（９９ｍＴｃ−ｐｅｒｔｅｃｈｎｅｔａｔｅ）で標識化することを特徴とする請求項１に記載の低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物。
【請求項３】
該低酸素イメジング剤の標識化過程は、
（ａ）ＨＬ９１構成派生物試剤を用意する工程と、
（ｂ）該テクネチウム−９９ｍ過テクネチウム酸塩で該ＨＬ９１構成派生物試剤を標識化する工程を備えることを特徴とする請求項２に記載の低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物。
【請求項４】
該工程（ａ）のＨＬ９１構成派生物試剤は、塩化第１のスズとＨＬ９１−ＮＩ配位子、メチレンジホスホン酸（ＭＤＰ）及び重曹からなることを特徴とする請求項３に記載の低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物。
【請求項５】
該標識化済みのＨＬ９１構成派生物は、クロマトグラフィ法により、２種類の異なる極性の溶剤を選別し、展開剤として、それぞれ、標識化済みのＨＬ９１構成派生物試剤に添加し、また、それぞれ、ＳＧ−ＩＴＬＣクロマトグラフィ紙とＷｈａｔｍａｎ＃１クロマトグラフィ紙を固定相として、クロマトグラフィ分離を行うことを特徴とする請求項３に記載の低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物。
【請求項６】
該２種類の異なる極性の溶剤は、それぞれ、生理食塩水（ｎｏｒｍａｌ  ｓａｌｉｎｅ）と５０％のアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）であることを特徴とする請求項５に記載の低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物。
【請求項７】
該標識化済みのＨＬ９１構成派生物に対して、高圧液体クロマトグラフィ法を行い、２種類の異なる極性の溶剤で、ＰＲＰ−１カラムにより、勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）式液体クロマトグラフィを行い、また、放射能検出器で測定することを特徴とする請求項３に記載の低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物。
【請求項８】
該２種類の異なる極性の溶剤は、それぞれ、強極性の注射用水（５０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）を含む）と弱極性のテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ、  ＴＨＦ）であることを特徴とする請求項７に記載の低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物。
【請求項９】
該ＨＬ９１構成派生物は、ＨＬ９１−ＥＴであり、カーボン側鎖を延長するように、該ＨＬ９１−ＮＩを修正することからなることを特徴とする請求項１に記載の低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物。
【請求項１０】
該ＨＬ９１構成派生物は、低酸素イメジング剤とされ、テクネチウム−９９ｍ過テクネチウム酸塩で標識化することを特徴とする請求項９に記載の低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物。
【請求項１１】
該低酸素イメジング剤の標識化過程は、
（ａ）ＨＬ９１構成派生物試剤を用意する工程と、
（ｂ）該テクネチウム−９９ｍ過テクネチウム酸塩で該ＨＬ９１構成派生物試剤を標識化することを備えることを特徴とする請求項１０に記載の低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物。
【請求項１２】
該工程（ａ）のＨＬ９１構成派生物試剤は、塩化第１のスズとＨＬ９１−ＥＴ配位子、メチレンジホスホン酸及び重曹からなることを特徴とする請求項１１に記載の低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物。
【請求項１３】
該標識化済みのＨＬ９１構成派生物は、クロマトグラフィ法により、２種類の異なる極性の溶剤を選別し、展開剤として、それぞれ、標識化済みのＨＬ９１構成派生物試剤に添加し、また、それぞれ、ＳＧ−ＩＴＬＣとクロマトグラフィ紙を固定相として、クロマトグラフィ分離を行うことを特徴とする請求項１１に記載の低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物。
【請求項１４】
該２種類の異なる極性の溶剤は、それぞれ、生理食塩水と５０％のアセトニトリルであることを特徴とする請求項１３に記載の低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物。
【請求項１５】
該標識化済みのＨＬ９１構成派生物に対して、高圧液体クロマトグラフィ法を行い、２種類の異なる極性の溶剤で、ＰＲＰ−１カラムにより、勾配式液体クロマトグラフィを行い、また、放射能検出器で測定することを特徴とする請求項１１に記載の低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物。
【請求項１６】
該２種類の異なる極性の溶剤は、それぞれ、強極性の注射用水と弱極性のテトラヒドロフランであることを特徴とする請求項１５に記載の低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物に関し、特に、薬品の特性が向上され、薬品の極性を低減することにより、細胞に入る薬品の量が増加されて、薬品の感度が向上されるＨＬ９１構成派生物に関する。
【背景技術】
【０００２】
臨床上、選択的に低酸素細胞に集中できる核医学薬品は、主として、２−ニトロ−イミダゾール（２−ｎｉｔｒｏ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）類であり、反応機構は、主として、そのニトロ（ｎｉｔｒｏ）官能基が、低酸素細胞に入った後、体内のキサンチンオキシダーゼ（ｘａｎｔｈｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ、  ＸＯ）によって、ステップバイステップに、アミン（ａｍｉｎｅ）に還元され、還元されたアミンは、分子の極性が増大され、細胞膜を通すことができなく細胞内に滞在し、また、正常な酸素含量を有する細胞において、酸素により、薬品を再びニトロに酸化され、細胞から離れることができ、この特性を利用して、低酸素細胞の核医学イメジング診断を行う。
【０００３】
テクネチウム−９９ｍ過テクネチウム酸塩（９９ｍＴｃ−ｐｅｒｔｅｃｈｎｅｔａｔｅ）で２−ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅを標識化する化合物は、主として、ＢＡＴＯ  （ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ａｄｄｕｃｔ  ｏｆ  ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ  ｄｉｏｘｉｎｅ）とＰｎＡＯ  （ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ａｍｉｎｅ  ｏｘｉｎｅ）、Ｓｃｈｉｆｆ−ｂａｓｅ及びＢｎＡＯ（ｂｕｔｙｌｅｎｅｓ  ａｍｉｎｅ  ｏｘｉｎｅ）等の４種類がある。ＨＬ９１は、１９９５年に、Ｎｉｃｏｌｉｎｉらが、テクネチウム−９９ｍ過テクネチウム酸塩で標識化した核医学薬品であり、その構成は、ＢｎＡＯ類に属され、この薬品は、水溶性が極めて高く（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ＝０．１）、血液クリアランス率が比較的に速くて、背景活性が低く、細胞に入る薬量が、相対的に低いため、感度がやや悪い。そのため、上記の従来のものは、実用ではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の主な目的は、薬品の特性が向上され、薬品の極性が低減されることにより、細胞内に入る薬品の量が増加され、そして、薬品の感度が向上されるＨＬ９１構成派生物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、上記の目的を達成するため、ＨＬ９１−ＮＩで、２−ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ官能基とＨＬ９１とが結合することにより形成され、もう一つの種類のＨＬ９１構成派生物は、ＨＬ９１−ＥＴで、カーボン側鎖を延長するように、該ＨＬ９１−ＮＩを修正することからなる低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
図１と２及び３は、それぞれ、本発明の第１のＨＬ９１構成派生物構成の概念図と本発明の第２のＨＬ９１構成派生物構成の概念図及び本発明のＨＬ９１−ＮＩを有機合成する化学合成工程の概念図である。図のように、本発明は、低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物であり、２−メチル−２−ブテン（２−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｂｕｔｅｎｅ）を初期原料とし、有機合成方式により（図３を参照しながら）、第１のＨＬ９１構成派生物１を生成し、該第１のＨＬ９１構成派生物１は、ＨＬ９１−ＮＩで、その化学構成は、図１のようであり、上記の第１のＨＬ９１構成派生物１は、２−ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ（ＮＯ２  →  ＮＨ２）とＨＬ９１（＋４  →  ＋２）の２重還元特性を利用して、薬品の特性を向上し、また、２−ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅを添加することにより、薬品の極性を低減することにより、細胞内に入る薬品の量が増加されて、薬品の感度が向上される。
【０００７】
該ＨＬ９１構成派生物は、カーボン側鎖を延長するように修正されると、第２のＨＬ９１構成派生物２が生成され、該第２のＨＬ９１構成派生物２は、ＨＬ９１−ＥＴで、その化学構成は、図２のようであり、上記の第２のＨＬ９１構成派生物２の側鏈の長さが長ければ、極性が相対的に低くなり、そのため、第２のＨＬ９１構成派生物２の脂溶性が増加されて、薬品の感度が向上されるが、背景値が高すぎることがない。
【０００８】
図４は、本発明のＨＬ９１構成派生物を標識化する時の流れの概念図である。図のように、上記の本発明によれば、第１のＨＬ９１構成派生物が、テクネチウム−９９ｍ過テクネチウム酸塩で、低酸素イメジング剤の標識化を行時、次のような工程が含有される。
【０００９】
ＨＬ９１構成派生物試剤３１を用意する工程（ａ）において、ＨＬ９１構成派生物試剤を用意し、該ＨＬ９１構成派生物試剤は、塩化第１のスズとＨＬ９１−ＮＩ配位子、メチレンジホスホン酸（ＭＤＰ）及び重曹からなり、第２のＨＬ９１構成派生物について分析する場合、その試剤のＨＬ９１−ＮＩ配位子の代わりに、ＨＬ９１−ＥＴ配位子を利用する。
【００１０】
ＨＬ９１構成派生物試剤３２を標識化する工程（ｂ）において、上記ＨＬ９１構成派生物試剤に対して、テクネチウム−９９ｍ過テクネチウム酸塩（９９ｍＴｃ−ｐｅｒｔｅｃｈｎｅｔａｔｅ）で標識化する。
【００１１】
図５と６は、本発明の第１のクロマトグラフィの概念図と本発明の第２のクロマトグラフィの概念図である。図のように、本発明によれば、用意したＨＬ９１構成派生物で標識化した後、クロマトグラフィ法により、放射化学純度分析を行い、２種類の異なる極性の溶剤を選別して、それぞれ、展開剤として、上記の標識化済みのＨＬ９１構成派生物試剤に添加し、また、それぞれ、ＳＧ−ＩＴＬＣクロマトグラフィ紙とＷｈａｔｍａｎ＃１クロマトグラフィ紙を固定相として、クロマトグラフィ分離を行い、また、上記の２種類の異なる極性の溶剤は、それぞれ、生理食塩水（ｎｏｒｍａｌ  ｓａｌｉｎｅ）と５０％のアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）である。
【００１２】
図５のように、標識化済みの第１のＨＬ９１構成派生物試剤に、生理食塩水を展開剤として添加し、ＳＧ−ＩＴＬＣクロマトグラフィ紙を固定相として、クロマトグラフィ分離を行った後、得られたクロマトグラフィ図（第１のクロマトグラフィ曲線４が含まれる）である。図から分かるように、該展開剤の先端に、ピークが現さず、即ち、ｆｒｅｅ−Ｔｃが現しないことを示す。
【００１３】
図６のように、標識化済みの第１のＨＬ９１構成派生物試剤に、５０％のアセトニトリルを展開剤として、添加し、Ｗｈａｔｍａｎ＃１クロマトグラフィ紙を固定相としてクロマトグラフィ分離を行った後、得られたクロマトグラフィ図（第２のクロマトグラフィ曲線５が含まれる）である。図から分かるように、該サンプル原点（ｏｒｉｇｉｎａｌ）に僅かのピークが現し、僅かの量（４．３２％）のｒｅｄｕｃｅｄ−Ｔｃが現すことを示す。
【００１４】
上記の二つの図から分かるように、第１のＨＬ９１構成派生物の放射化学純度は、＞９５％で、効果が相当に良い。
【００１５】
図７は、本発明の高圧液体クロマトグラフィの概念図である。図のように、本発明に従って用意した第１のＨＬ９１構成派生物で標識化した後、高圧液体クロマトグラフィ法で放射化学純度分析を行い、逆相であるＰＲＰ−１カラムで勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）式液体クロマトグラフィを行い、また、放射能検出器で測定し、流動相（ｍｏｂｉｌｅ  ｐｈａｓｅ）溶剤は、選択的に強極性の注射用水（５０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）を含む）と弱極性のテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ、  ＴＨＦ）である。該図から分かるように（液体クロマトグラフィ曲線６を含む）、１１．５１分の位置に、主なピーク６１が存在し、３．０２分の位置に小さいピーク６２が存在し、第１のＨＬ９１構成派生物の標識化効率が＞９８％であることを示し、その結果、上記放射化学純度分析結果の正確性が証明される。
【００１６】
図８は、各薬品の細胞吸収比較の概念図である。図のように、テクネチウム−９９ｍ−ＨＬ９１−ＮＩ７１は、低酸素の雰囲気において、細胞の吸収効果が、従来のテクネチウム−９９ｍ−ＨＬ９１７２より大きいことを示し、即ち、本発明に係わるＨＬ９１構成派生物は、確実に、細胞に入る薬品の量が増加され、薬品の極性を低減でき、そのため、薬品の感度（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）が向上される。
【００１７】
以上のように、本発明に係わる低酸素イメジング剤ＨＬ９１構成派生物は、有効に従来の諸欠点を改善でき、ＨＬ９１構成派生物と必要とする成分とを混合して、テクネチウム−９９ｍ過テクネチウム酸塩で標識化し、クロマトグラフィ法や高圧液体クロマトグラフィ法で放射化学純度分析を行って、テクネチウム−９９ｍで標識化されたＨＬ９１構成派生物の放射化学純度が極めて高いことを証明し、その標識化効率が非常に良い。そのため、薬品の特性が向上され、薬品の極性を低減でき、これにより、細胞内に入る薬品の量が増加され、そして、薬品の感度が向上され、そのため、本発明は、より進歩的かつより実用的で、法に従って特許請求を出願する。
【００１８】
以上は、ただ、本発明のより良い実施例であり、本発明は、それによって制限されることが無く、本発明に係わる特許請求の範囲や明細書の内容に基づいて行った等価の変更や修正は、全てが、本発明の特許請求の範囲内に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の第１のＨＬ９１構成派生物の構成の概念図
【図２】本発明の第２のＨＬ９１構成派生物の構成の概念図
【図３】本発明の有機合成ＨＬ９１−ＮＩの化学合成工程の概念図
【図４】本発明のＨＬ９１構成派生物を標識化する時の流れの概念図
【図５】本発明の第１のクロマトグラフィの概念図
【図６】本発明の第２のクロマトグラフィの概念図
【図７】本発明の高圧液体クロマトグラフィの概念図
【図８】各薬品の細胞吸収比較の概念図
【符号の説明】
【００２０】
１        第１のＨＬ９１構成派生物
２        第２のＨＬ９１構成派生物
３１〜３２        工程（ａ）〜（ｂ）
４        第１のクロマトグラフィ曲線
５        第２のクロマトグラフィ曲線
６        液体クロマトグラフィ曲線
６１      主なピーク
６２      小さいピーク
７１      テクネチウム−９９ｍ−ＨＬ９１−ＮＩ
７２      テクネチウム−９９ｍ−ＨＬ９１
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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