(57)【要約】【課題】本発明の課題は、ケラチノサイト分化促進剤とバリア機能調整剤を組み合わせることにより、皮膚の乾燥を抑制し、皮膚に対する諸刺激を抑制することのできる皮膚外用剤を提供することである。【解決の手段】海藻のミル、マコンブ、ワカメ、フクロノリ、スジアオノリ、イギス抽出物から選ばれる１種又は２種以上のケラチノサイト分化促進剤と亜麻仁油、シソ油、キウイシード油、エゴマ油から選ばれる１種又は２種以上のバリア機能調整剤とを含有することにより、皮膚の乾燥を抑制し、皮膚に対する諸刺激を抑制することを可能とした。また、上記有効成分を配合することにより、皮膚の乾燥を抑制し、皮膚に対する諸刺激を抑制することのできる皮膚外用剤の提供を可能とした。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケラチノサイト分化促進剤とバリア機能調整剤を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
ケラチノサイト分化調整剤が、海藻のミル（Codium  fragile（Suringar）Hariot）、マコンブ（Laminaria  japonica  Areschoug）、ワカメ（Undaria  pinnatifida）、フクロノリ（Gloiopeltis  furcata  Postels  et  Ruprecht）、スジアオノリ(Enteromorpha  prolifera  (Muller)  J.  Agardh)、イギス（Ceramium  kondoi  Yendo  emend.  Nakamura）から選ばれる一種又は二種以上の抽出物であることを特徴とする請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
バリア機能調整剤が、亜麻仁油、シソ油、キウイシード油及びエゴマ油より選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求項１の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、敏感肌に好適な皮膚外用剤に関し、詳細には、ケラチノサイト分化促進剤とバリア機能調整剤を組み合わせることにより、皮膚の乾燥を抑制し、皮膚のかぶれ、かゆみ等の炎症を軽減することで、皮膚に対する諸刺激を抑制することのできる皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年では、ストレス、環境汚染などが原因となり、肌に対して変調を訴える人が増加している。このような人では、皮膚のバリア機能が異常をきたしているために、化学物質、ダニ、ほこり等のアレルゲンや、紫外線等を刺激として感じやすく、皮膚のかぶれ、かゆみ、肌荒れ、炎症等を訴えたり、病的な場合ではアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎等の疾患に至る。このような肌状態は一般的には敏感肌と定義されている。今までに、敏感肌を改善するために様々なアプローチがなされてきた。例えば、皮膚に対する刺激を軽減するために、防腐剤、アルコール等の皮膚の刺激となりうる物質を極力含有しない皮膚外用剤を使用してもらうことや、保湿成分を多く含有する皮膚外用剤を使用したり、各種の抗炎症剤を配合した皮膚外用剤が使用されてきた。
【特許文献１】特開平１０−１８２３３２号公報
【特許文献２】特開２０００−２１２２０３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、これらの皮膚外用剤では、敏感肌に生じるかゆみ、肌荒れ、炎症などの症状に対する効果が十分でなく、その改善が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
敏感肌の人は、皮膚のバリア機能の異常ゆえにわずかな刺激でも感じやすくなっていることから、本発明者らはこの様な問題を解決するべく鋭意検討を行った結果、ケラチノサイト分化促進剤とバリア機能調整剤を組み合わせることによって、敏感肌の人の諸症状が顕著に改善することを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
即ち、本発明は、ケラチノサイト分化促進剤とバリア機能調整剤を含有することを特徴とする皮膚外用剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
海藻のミル（Codium  fragile（Suringar）Hariot）、マコンブ（Laminaria  japonica  Areschoug）、ワカメ（Undaria  pinnatifida）、フクロノリ（Gloiopeltis  furcata  Postels  et  Ruprecht）、スジアオノリ(Enteromorpha  prolifera  (Muller)  J.  Agardh)、イギス（Ceramium  kondoi  Yendo  emend.  Nakamura）から選ばれる１種又は２種以上のケラチノサイト分化促進剤及び亜麻仁油、シソ油、キウイシード油、エゴマ油から選ばれる１種又は２種以上のバリア機能調整剤を組合せてることにより、皮膚に対する諸刺激を抑制し、炎症などから肌を守ると共に正常な肌機能を回復させる効果に優れる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
皮膚のバリア機能とは皮膚の水分透過性を調節する機能のことであり、角質細胞間脂質が重要な働きを担っている。角質細胞間脂質の主構成成分としてセラミド、脂肪酸、コレステロール、リン脂質等が挙げられるが、その中でもセラミドが特に重要な働きを担っている。アトピー性皮膚炎患者や乾燥肌では、セラミド量の顕著な減少により皮膚バリア機能が低下しているため、外界の刺激を受けやすく、炎症などの肌トラブルが起きやすくなっている。
【０００８】
また、バリア機能が異常な皮膚においては、未分化状態の角質細胞が多く、正常な角層が形成されなくなっている。このため、肌の炎症が起こりやすく、またその炎症により、バリア機能が異常になるという悪循環を繰り返す原因となっている。我々は、そのようなバリア機能の低下した肌に、ケラチノサイト分化調整剤を適用することにより、異常となった皮膚バリア機能を回復させることを見出した。
また、ケラチノサイト分化促進剤とバリア機能調整剤を同時に用いることにより、異常になった皮膚バリア機能が飛躍的に向上することを見出し本発明の完成に至った。
【０００９】
本発明に用いられるケラチノサイト分化調整剤は、表皮細胞に作用して細胞分化を促進して、角化を正常に行なわせる作用がある。具体的には、海藻のミル（Codium  fragile（Suringar）Hariot）、マコンブ（Laminaria  japonica  Areschoug）、ワカメ（Undaria  pinnatifida）、フクロノリ（Gloiopeltis  furcata  Postels  et  Ruprecht）、スジアオノリ(Enteromorpha  prolifera  (Muller)  J.  Agardh)、イギス（Ceramium  kondoi  Yendo  emend.  Nakamura）から得られる抽出物があげられる。
【００１０】
本発明に用いられるミル（Codium  fragile（Suringar）Hariot）は、緑藻植物のミル科ミル属に属する海藻で、日本のほぼ全域に生息する。
【００１１】
本発明に用いられるマコンブ（Laminaria  japonica  Areschoug）は、褐藻植物のコンブ科コンブ属に属する海藻で、北海道を中心に分布し長さは２−６ｍに達する。
【００１２】
本発明に用いられるワカメ（Undaria  pinnatifida）は、褐藻植物のコンブ科ワカメ属に属する海藻で、日本のほぼ全域に生息し、昔から食用として利用されている。
【００１３】
本発明に用いられるフクロノリ（Gloiopeltis  furcata  Postels  et  Ruprecht）は、褐藻植物のカヤモノリ科フクロノリ属に属する海藻で、岩上や海藻の上に着生する。
【００１４】
本発明に用いられるスジアオノリ(Enteromorpha  prolifera  (Muller)  J.  Agardh)は、緑藻植物のアオサ科アオノリ属に属する海藻で、日本全域の内湾の河口等に生育し、食用として利用されている。
【００１５】
本発明に用いられるイギス（Ceramium  kondoi  Yendo  emend.  Nakamura）は、紅藻植物のイギス科イギス属に属する海藻で、北海道、本州の岩上や海藻の上に着生する。
【００１６】
本発明に用いられるバリア機能調整剤としては、亜麻仁油、シソ油、キウイシード油、エゴマ油等が挙げられるが、その合成法や抽出法および精製法についても特に限定されない。
【００１７】
本発明に用いられる亜麻仁油は、リンシードオイル（Linseed oil）とも呼ばれ、アマ科アマ属アマ（Linum usitatissimus）の種子から得られる乾性油で、α−リノレン酸やそのトリグリセライドを豊富に含有し、食用や絵の具のバインダーに用いられる。
【００１８】
本発明に用いられるシソ油は、シソ科シソ属シソ（Prilla frutescens）の種子より得られる油で、α−リノレン酸やそのトリグリセライドを豊富に含有する。
【００１９】
本発明に用いられるキウイシード油は、マタタビ科マタタビ属の落葉蔓性植物であるシナサルナシ（オニマタタビ）（Actinidia deliciosa或いはActinidia chinensis）の種子より得られる油で、α−リノレン酸やそのトリグリセライドを豊富に含有する。
【００２０】
本発明に用いられるエゴマは、シソ科シソ属エゴマ（Prilla frutescens var. frutescens）の種子より得られる乾性油で、α−リノレン酸やそのトリグリセライドを豊富に含有する。
【００２１】
本発明で使用する各々海藻の各種部位は茎、葉、枝、枝葉、幹、樹皮、根茎、根皮、根、又は全草等から選ばれる１種又は２種以上を用いることが出来る。抽出物は、これら各種の抽出部位から溶媒を用いて直接抽出することで得られるものの他、圧搾処理を施した後に得られる圧搾液及び／又は残渣に溶媒を加えて抽出するものでも良い。
【００２２】
本発明で使用する亜麻仁油、シソ油、キウイシード油、エゴマ油は、其々の種子より得られる油であればその方法は特に限定されないが、一般的には、種子を圧搾又はつぶして溶媒で抽出して得られる。
【００２３】
本発明で使用する海藻抽出物及び植物種子油を得るための抽出溶媒としては、供する製品の使用目的、種類、あるいは後に行う加工処理等を考慮した上で選択すれば良いが、例えば、水；メチルアルコール、エチルアルコール等の低級１価アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の液状多価アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン；酢酸エチルなどのアルキルエステル；ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素；ジエチルエーテル等のエーテル類；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルカン等の１種または２種以上を用いて抽出し、精製して使用することが出来る。
【００２４】
抽出する海藻および植物種子は、使用部位を採取し、乾燥後粉砕したものを、重量比で１〜１０００倍量、特に１０〜１００倍量の溶媒を用い、常温抽出の場合には、０℃以上、特に２０℃〜４０℃で１時間以上、特に３〜７日間行うのが好ましい。また、６０〜１００℃で１時間、加熱抽出しても良い。
【００２５】
以上のような条件で得られる上記各抽出物は、抽出された溶液のまま用いても良いが、さらに必要により精製、濾過等の処理をして、濃縮、粉末化したものを適宜使い分けて用いることが出来る。
【００２６】
本発明で使用する海藻および植物種子抽出物の形態としては、液状、固形状、粉末状、ペースト状、ゲル状等いずれの形状でも良く、最終的な製品を構成する上で最適な形状を任意に選択することができる。
【００２７】
本発明の皮膚外用剤の剤型は任意であり、カプセル状、粉末状、顆粒状、丸剤、錠剤状、固形状、液状、ゲル状、気泡状、乳液状、クリーム状、軟膏状、シート状、エアゾール状等の形態をとることができる。さらに、医薬品類、医薬部外品類、化粧品類又は飲食品に配合して用いることができる。特に、外皮に適用される医薬品，医薬部外品，化粧品組成物といった外用剤組成物に適用される。
【００２８】
本発明の具体的な使用形態としては、水性成分、油性成分、植物抽出物、動物抽出物、粉末、賦形剤、界面活性剤、油剤、アルコール、ｐＨ調整剤、防腐剤、酸化防止剤、増粘剤、甘味剤、色素、香料等を必要に応じて混合して適宜配合することにより外用剤組成物の化粧水、乳液、クリーム、パック、パウダー、スプレー、軟膏、分散液、および液体状、ペースト状、粉末状等種々の剤型とすることができる。
【００２９】
本発明の皮膚外用剤へのケラチノサイト分化促進剤の配合量は、期待される作用の程度によって若干異なり特に限定しないが、通常、製剤全量中、固形分換算して、０．０００１質量％以上、好ましくは０．０１〜１０．０質量％の濃度範囲とすることが有効である。
【００３０】
また、本発明の皮膚外用剤へのバリア機能調整剤の配合量は、期待される作用の程度によって若干異なり特に限定しないが、通常、製剤全量中、固形分換算して、０．０００１質量％以上、好ましくは０．０１〜１０．０質量％の濃度範囲とすることが有効である。
【００３１】
以下、本発明によるケラチノサイト分化促進効果、バリア機能調整効果にかかわる試験実施例を示すと共にその素材を用いた外用剤への応用処方例等について述べるが、ここに記載された実施例に限定されないのは言うまでもない。
【実施例】
【００３２】
以下に本発明の実施例を挙げて詳細に説明するが、本発明がこれより限定を受けるものではない。
【００３３】
〔実施例１〕
（１）海藻抽出物の調製
ミル、マコンブ、ワカメ、フクロノリ、スジアオノリ、イギスを乾燥後粉砕したもの1gに５０mlの精製水を加え、80℃にて一時間加熱抽出した。抽出液をろ過し、４０℃で減圧乾燥した残留物を乾燥した。乾燥物が1%水溶液になるように調製し、試料溶液とした。
（２）バリア機能調整物の調製
亜麻仁油、シソ油、キウイシード油はそれぞれの種子を圧搾して得られた油脂を精製した市場流通品（アルフレッサ・ファーマ社）を使用した。
【００３４】
〔実施例２〕
（細胞の培養）
細胞：NHEK-Neo-Epidermal  Kera（CAMBREX）
培地：Epilife  KG2  （Ca濃度：0.06mM）
D-MEM  （Ca濃度：1.8mM）
固定液：Mildform  10NM（和光純薬工業）
染色：0.05%ナフトールブルーブラック溶液（9%酢酸、0.1M酢酸Na）
正常ヒト表皮細胞であるNHEK-Neo-Epidermal  Kera（CAMBREX）をEpilife  KG2（クラボウ）培地で培養した。
細胞を12 well plateに50%コンフルーエント程度に植え付け培養した。翌日、各植物抽出物を添加した。添加後、24時間後に細胞を固定し、ナフトールブルーブラック溶液で染色し、細胞の形態を観察し、分化の程度を判定した。
【００３５】
ケラチノサイトは分化すると細胞同士が接着し、無定形の形を取る。一方、未分化の細胞は一つ一つの細胞が独立し接着しない。ケラチノサイトの分化は培地内のCa濃度により促進される。図1に示す写真のようにCa濃度0.5mMでほぼ完全に分化し、それ以下では、部分的に未分化の細胞が見受けられた。
【００３６】
ミル抽出物を培地中に200ppm、およびマコンブ、ワカメ、フクロノリ、スジアオノリ、イギス抽出物をそれぞれ培地中に400ppmになるように添加した場合の細胞の分化状態を図面２の写真２に示した。それぞれの試料中のCa濃度を測定した。海藻中のCa濃度はミル抽出物200ppmで0.27mM、他の海藻抽出物は400ppmで0.22mM〜0.26mMであった。図２に示す写真より、図１に示す写真１のCa濃度0.23mMの細胞の分化状態と比較しても、ミル、マコンブ、ワカメ、フクロノリ、スジアオノリ、イギス抽出物を添加したものが、分化が進んでいることがわかった。
【００３７】
〔実施例３〕
皮膚刺激性の試験は、段落００４０に示す乳液組成物（配合量は重量％）を敏感肌パネラーに塗布してもらい、刺激を感じるパネラーを選出した。その後、防腐剤・酸化防止剤を除いた処方に表１に示す組成の添加物を加え、実施例１〜１２、比較例１〜１６の乳液を作成した。選出した敏感肌パネラー５名にそれぞれの試験品を1週間塗布してもらった後、段落００４０に示す乳液組成物を塗布してもらい、皮膚刺激性について、表１に示す基準にて評価した。また、その結果を表２に示す。表２より、本発明品による添加物の塗布により、皮膚刺激性が有意に改善されることが明らかになった。
【００３８】
【表１】
2008239493.tif 000002
【００３９】
【表２】
2008239493.tif 000003
【００４０】
〔乳液状組成物〕              
（成分名） 
a)ミツロウ：0.5
b)ワセリン：2.0
c)スクワラン：8.0
d)ソルビタンセスキオレエート：0.8
e)ポリオキシエチレンオレイルエーテル(20E.O.)：1.2
f)1,3-ブチレングリコール：7.0
g)カルボキシビニルポリマー：0.2
h)水酸化カリウム ：0.1
i)精製水：残部
j)防腐剤・酸化防止剤：適量
k)エタノール：7.0
【００４１】
〔実施例４〕
（各種組成物の製造）
本発明による各種組成物を製造した。以下にその処方例を示すが、本発明はこれらに限定されるわけではない。なお、配合量は重量％にて示す。
【００４２】
（１）クリーム組成物                            
a)ミツロウ：2.0
b)ステアリルアルコール：5.0
c)ステアリン酸：8.0
d)スクワラン：7.0
e)自己乳化型グリセリルモノステアレート：3.0
f)ポリオキシエチレンセチルエーテル(20E.O.)：1.0
g)亜麻仁油 1.0    
h)ミル抽出液：2.0
i)1,3-ブチレングリコール：5.0
j)水酸化カリウム：0.3
k)防腐剤・酸化防止剤：適量
l)精製水：残部
製法 ：a)〜g)までを加熱溶解し、80℃に保つ。h)〜l)までを加熱溶解し、
80℃に保ち、a)〜g)に加えて乳化し、40℃まで撹拌しながら冷却する。
【００４３】
（２）クリーム組成剤
a)ミツロウ：3.0
b)ステアリルアルコール：5.0
c)ステアリン酸：8.0
d)スクワラン：1.0
e)自己乳化型グリセリルモノステアレート：4.0
f)ポリオキシエチレンセチルエーテル(20E.O.)：2.0
g)キウイシード油：10.0
h)マコンブ抽出液：10.0
i)1,3-ブチレングリコール：5.0
j)水酸化カリウム：0.3
k)防腐剤・酸化防止剤：適量
l)精製水：残部
製法 ：a)〜g)までを加熱溶解し、80℃に保つ。h)〜l)までを加熱溶解し、
80℃に保ち、a)〜g)に加えて乳化し、40℃まで撹拌しながら冷却する。
【００４４】
（３）乳液状組成物
a)ミツロウ：0.5
b)ワセリン：2.0
c)スクワラン：8.0
d)ソルビタンセスキオレエート：0.8
e)ポリオキシエチレンオレイルエーテル(20E.O.)：1.2
f)ミル抽出液：0.0001
g)シソ油：0.0001
h)1,3-ブチレングリコール：7.0
i)カルボキシビニルポリマー：0.2
j)水酸化カリウム：0.1
k)精製水：残部
l)防腐剤・酸化防止剤：適量
m)エタノール：7.0
製法：a)〜e)までを加熱溶解し、80℃に保つ。f)〜l)までを加熱溶解し、
80℃に保ち、a)〜e)に加えて乳化し、50℃まで撹拌しながら冷却する。
50℃でm)を添加し、40℃まで冷却する。
【００４５】
（４）乳液状組成物
a)ミツロウ：0.5
b)ワセリン：2.0
c)スクワラン：8.0
d)ソルビタンセスキオレエート：0.8
e)ポリオキシエチレンオレイルエーテル(20E.O.)：1.2
f)イギス抽出液：0.001
g)エゴマ油：0.001
h)1,3-ブチレングリコール：7.0
i)カルボキシビニルポリマー：0.2
j)水酸化カリウム：0.1
k)精製水：残部
l)防腐剤・酸化防止剤：適量
m)エタノール：7.0
製法 
a)〜e)までを加熱溶解し、80℃に保つ。f)〜l)までを加熱溶解し、
80℃に保ち、a)〜e)に加えて乳化し、50℃まで撹拌しながら冷却する。
50℃でm)を添加し、40℃まで冷却する。
【００４６】
（５）化粧水様組成物 
a)イギス抽出液：0.01
b)エゴマ：0.01
c)グリセリン：5.0
d)ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(20E.O.)：1.0
e)エタノール：6.0
f)香料：適量
g)防腐剤・酸化防止剤：適量
h)精製水：残部
製法：a)〜h)までを混合し、均一に溶解する。
【００４７】
（６）化粧水様組成物 
a)マコンブ抽出物：0.1
b)グリセリン：5.0
c)ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(20E.O.)：1.0
d)亜麻仁油：0.1  
e)エタノール：6.0
f)香料：適量
g)防腐剤・酸化防止剤：適量
h)精製水：残部
製法：a)〜h)までを混合し、均一に溶解する。
【００４８】
（７）パック剤 
a)ミル抽出液：1.0
b)イギス抽出液：1.0
c)酢酸ビニル樹脂エマルジョン：15.0
d)ポリビニルアルコール：10.0
e)キウイシード油：0.5
f)グリセリン：5.0
g)酸化チタン：8.0
h)カオリン：7.0
i)エタノール：8.0
j)香料：適量
k)防腐剤・酸化防止剤：適量
l)精製水：残部
製法：a)〜l)までを混合し、よく撹拌、分散させ均一にする。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明は、皮膚の乾燥を抑制し、皮膚に対する諸刺激を抑制する効果を有するため、広く皮膚外用剤に応用が期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】Ｃａ濃度によるケラチノサイトの分化の程度を撮影した細胞写真。
【００５１】
【図２】Ｃａ及び有効成分を添加した場合のケラチノサイトの分化の程度を撮影した細胞写真。
【図１】
2008239493.tif 000004
【図２】
2008239493.tif 000005