(57)【要約】【課題】本発明の目的は、塩酸ドネペジル投与後にまれにみられる嘔吐、下痢、悪夢などの副作用の緩解、軽減が期待できる化合物を提供することある。【解決手段】一般式【化１】2008280248.tif 000032［式中Ｒは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１ないし２のＣ１−６のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、１ないし３の置換基で置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルカノイル基、または置換されてもよいアリールカルボニル基を示し、ｎは０または１の整数を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008280248.tif 000024
［式中Rは、 置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１または２のＣ１−６のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールオキシカルボニル基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルカノイル基または置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基を示し、ｎは０または１の整数を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
［置換基群α］
Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１４アリール基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、ハロゲン原子及びニトロ基。
【請求項２】
構造式（ＩＩＩ）
【化２】
2008280248.tif 000025
で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＶ）
【化３】
2008280248.tif 000026
［式中R１は、１または２のＣ１−６のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基を示し、Ｘは脱離基を示す］で表される化合物とを反応させるか、
または構造式（ＩＩＩ）
【化４】
2008280248.tif 000027
で表される化合物またはその塩と、式（Ｖ）
【化５】
2008280248.tif 000028
［式中R２は、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す］で表される化合物とを反応させて、
式（ＩＩ）
【化６】
2008280248.tif 000029
［式中Ｒは、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１または２のＣ１−６のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールオキシカルボニル基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルカノイル基または置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基を示す］で表される化合物とし、要すれば、式（ＩＩ）の化合物を医薬として許容される塩に変換し、さらに要すれば酸化反応に付すことを特徴とする、
式（Ｉ）
【化７】
2008280248.tif 000030
［式中Rは、前述と同意義を示す］で表される化合物または医薬上許容される塩の製造方法。
［置換基群α］
Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１４アリール基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、ハロゲン原子及びニトロ基。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化８】
2008280248.tif 000031
［式中Rは、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１または２のＣ１−６のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールオキシカルボニル基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルカノイル基または置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基を示し、ｎは０または１の整数を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
［置換基群α］
Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１４アリール基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、ハロゲン原子及びニトロ基。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアルツハイマー型痴呆症治療薬塩酸ドネペジルの新規なプロドラッグおよびこれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、アルツハイマー型痴呆症に代表される老人性痴呆症が今後の老年人口の増加とともに大きな社会問題となっており、その優れた治療薬の開発が切望されている。
アルツハイマー型痴呆症では、ベータアミロイドの蓄積とともにアセチルコリン、ノルエピネフリン、セロトニンなどの神経伝達物質が減少することが報告されている。それらの神経伝達物質のなかで、記憶を含めた認知機能の低下とコリン作動性ニューロンの変性が密接に関連する点に注目して、アセチルコリンを分解するアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が開発された。アルツハイマー型痴呆症の治療薬としてはじめて認可されたアセチルコリンエステラーゼ阻害薬はタクリンであったが、タクリンは主薬効発現よりも肝機能障害や末梢性の副作用、半減期が短いことなどの欠点が先行する傾向があった。その後の研究によりこれらの欠点を克服した塩酸ドネペジル、リバスティグミン、そしてガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が開発された。
【０００３】
これらのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬のうち、塩酸ドネペジルは半減期が長いことから服用回数が少なく、またブチルコリンエステラーゼに対するアセチルコリンエステラーゼへの選択性が高いため、末梢性の副作用が少ない良好な治療薬である。（特許文献１、非特許文献１参照）臨床試験の結果、塩酸ドネペジルは軽症から中等度のアルツハイマー型痴呆症に対する効果が確認され、効能効果は、軽症および中等度のアルツハイマー型痴呆症における痴呆症状の進行抑制である。さらにその後の臨床試験の結果より、高度アルツハイマー型痴呆症の効能・効果の追加申請が提出されている。
【特許文献１】日本特許公報  第２５７８４７５号
【特許文献２】日本特許公報  第２７７７１５９号
【非特許文献１】Ｊ  ｏｆ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（１９９５）３８，４８２１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
塩酸ドネペジルは薬効、吸収、分布、毒性などの観点からはきわめて優れたアルツハイマー型痴呆症治療薬であり、世界的に最も広く使用されている。塩酸ドネペジルはその良好な吸収分布のため服用後すみやかに血中濃度が上昇し薬効が発現する一方で、投与初期の急な血中濃度増加に由来すると考えられる嘔吐、下痢、悪夢などの副作用が観察されることが報告されている。これらときに散見される服用後の嘔吐、下痢、悪夢などの副作用の緩解、軽減が本発明の課題である。しかしながら、現在までのところその有用なる緩解の方法は知られていない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を解決するために本発明者らは鋭意努力を重ねた結果、塩酸ドネペジルをプロドラッグ化することにより薬物活性本体の血中放出をゆるやかにし急激な血中濃度上昇を抑えることが出来た。これにより、まれに観察される上記の嘔吐、下痢、悪夢などの副作用を緩解、軽減することを可能ならしめ、本発明を完成させた。すなわち本発明は、
１）式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2008280248.tif 000002
【０００７】
［式中Ｒは、 置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１または２のＣ１−６のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールオキシカルボニル基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルカノイル基または置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基を示し、ｎは０または１の整数を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
［置換基群α］
Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１４アリール基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、ハロゲン原子及びニトロ基。
２）構造式（ＩＩＩ）
【０００８】
【化２】
2008280248.tif 000003
【０００９】
で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＶ）
【００１０】
【化３】
2008280248.tif 000004
【００１１】
［式中Ｒ１は、１または２のＣ１−６のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基を示し、Ｘは脱離基を示す］で表される化合物とを反応させるか、
または構造式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化４】
2008280248.tif 000005
【００１３】
で表される化合物またはその塩と、式（Ｖ）
【００１４】
【化５】
2008280248.tif 000006
【００１５】
［式中Ｒ２は、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す］で表される化合物とを反応させて、
式（ＩＩ）
【００１６】
【化６】
2008280248.tif 000007
【００１７】
［式中Ｒは、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１または２のＣ１−６のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールオキシカルボニル基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルカノイル基または置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基を示す］で表される化合物とし、要すれば、式（ＩＩ）の化合物を医薬として許容される塩に変換し、さらに要すれば酸化反応に付すことを特徴とする、
式（Ｉ）
【００１８】
【化７】
2008280248.tif 000008
【００１９】
［式中Ｒは、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１または２のＣ１−６のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールオキシカルボニル基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルカノイル基または置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基を示し、ｎは０または１の整数を示す］で表される化合物または医薬上許容される塩の製造方法。
および
３）式（Ｉ）
【００２０】
【化８】
2008280248.tif 000009
【００２１】
［式中Ｒは、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１または２のＣ１−６のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルカノイル基または置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいアリールカルボニル基を示し、ｎは０または１の整数を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物に関する。
【００２２】
［置換基群α］
Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１４アリール基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、ハロゲン原子及びニトロ基。
【発明の効果】
【００２３】
本発明式（Ｉ）の化合物は、たとえばアルツハイマー型老年痴呆等の各種老人性痴呆症、たとえば脳卒中（脳出血、脳梗塞）、脳動脈硬化、頭部外傷に伴う脳血管障害、たとえば脳炎後遺症、脳性麻痺等に伴う注意力低下、言語障害、意欲低下、情緒障害、記銘障害、幻覚―妄想状態、行動異常等の治療、予防、緩解、改善等に有効であることが期待される。
また、塩酸ドネペジル投与に伴い、まれに観察される嘔吐、下痢、悪夢などの副作用の緩解、軽減が本発明の期待される効果である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本文中の記載において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくは塩素原子、臭素原子である。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖または分枝状アルキル基が挙げられる。より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基である。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基を示し、好ましい基としては、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルキニル基を示し、好ましい基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等の直鎖状または分子鎖状のアルキニル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ｔ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉ−ヘキソキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素数１ないしは６のアルキル基において、１つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｉ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−メチルプロピルチオ基等が挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルキルチオ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基等が挙げられる。
「Ｃ６−１４アリール基」とは、例えばフェニル基、ナフチル基、アンスリル基等が挙げられ、なかでもフェニル基が好ましい。
「Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル基」とは、Ｃ６から１４の芳香環フェノールにカルボニルが結合した基で、好ましくはフェニルオキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基、アンスリルオキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシカルボニル基である。
「Ｃ６−１４アリールカルボニル基」とは、Ｃ６から１４の芳香環にカルボニル基が結合したもので、好ましくはベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられ、好ましくはベンゾイル基である。
【００２５】
次に、本発明の式（I）の化合物［以下、化合物（Ｉ）という、他式で表される化合物についても同様］またはその塩の製造法について説明する。
本発明の式（I）の化合物またはその塩は、以下に示すように化合物（ＩＩＩ）またはその塩を出発原料として合成される。
【００２６】
【化９】
2008280248.tif 000010
すなわち、化合物（Ｉ）のＲが、カルバモイル基、アリールオキシカルボニル基、アルカノイル基、アリールカルボニル基である場合は下記の方法１で合成される。
［方法１］
化合物（ＩＩＩ）またはその塩
【００２７】
【化１０】
2008280248.tif 000011
と、
式（ＩＶ）
【００２８】
【化１１】
2008280248.tif 000012
【００２９】
［式中Ｒ１は、１または２のＣ１−６のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基を示し、Ｘは脱離基を示す］で表される化合物とを、（１）Ｒ１が１または２のＣ１−６のアルキル基で置換されてもよいアミノ基のとき、ピリジン溶媒中封管条件０〜１００℃，好ましくは９０℃の温度で、（２）Ｒ１が置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールオキシのとき、または（３）Ｒ１が置換基群αから選択される置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群αから選択される置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基のとき、リチウムビストリメチルシリルアミドまたはリチウムジイソプロピルアミド等を塩基として、テトラヒドロフラン、ジメチルフォルムアミドなどの不活性溶媒中、−６０℃から室温にて反応させる。
【００３０】
出発原料（ＩＶ）の合成に関しては、（１）Ｒ１が１または２のＣ１−６のアルキル基で置換されてもよいアミノ基のとき、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ、１９９４、３５、８３９）に従い対応するアミンを原料として汎用的にＲ１ＣＯＸが合成される。
（２）Ｒ１が置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールオキシのとき、文献［Ｊ  ｏｆ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ(１９８３)２６、２６４、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９３）１０３］に従い該フェノールを出発原料として汎用的にＲ１ＣＯＸが合成される。
（３）Ｒ１が置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基のとき、文献（丸善株式会社、第４版、実験化学講座２２巻、１１５）に従い対応するカルボン酸を塩化チオニルまたは塩化オキザリルで処理することにより収率よく汎用的に得られる。
または、化合物（Ｉ）のＲが、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である場合は方法２で合成される。
［方法２］
式（Ｖ）
【００３１】
【化１２】
2008280248.tif 000013
【００３２】
［式中Ｒ２は、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す］などのオルトフォルメートと、塩酸、トシル酸などの酸存在下、封管中０〜１００℃、好ましくは９０−１００℃の温度で反応させる。また、同反応はマイクロウェーブ照射反応によっても進行する。
これらの反応により、化合物（ＩＩ）が得られる。
【００３３】
化合物（Ｖ）は文献［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７４，５５４（１９５２）、ｉｂｉｄ．７７，３８０１（１９５５）］に従い対応するアルコールとエチルオルトフォルメートを原料として収率よく汎用的に合成することができる。
【００３４】
【化１３】
2008280248.tif 000014
【００３５】
［式中Ｒは、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１または２のＣ１−６のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールオキシカルボニル基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルカノイル基または置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基を示す］
これらの化合物（ＩＩ）は必要により、常法に従って塩酸、臭化水素酸、トシル酸などの塩とすることができる。さらに、化合物（ＩＩ）またはその塩は必要に応じて、過酸化水素、ハイドロパーオキサイドや過安息香酸などの酸化剤で酸化して、Ｎオキサイドエノール化合物（Ｉ）
【００３６】
【化１４】
2008280248.tif 000015
【００３７】
［式中Ｒは、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、１または２のＣ１−６のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールオキシカルボニル基、置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルカノイル基または置換基群αから選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基を示し、ｎは０または１の整数を示す］
に変換される。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー型痴呆症治療薬として有用であり、治療のために経口的あるいは非経口的に投与することができる。経口投与剤としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製剤あるいはシロップ剤、エキシル剤などの液状製剤とすることができる。また、非経口投与剤として注射剤，吸入剤、経皮製剤あるいは座薬等とすることができる。これらの製剤は活性成分に薬理学的、製剤学的に認容される製造助剤を加えることにより常法に従って製造される。投与量は、対象疾患の種類、患者の年齢、性別、体重、症状、あるいは投与形態により異なるが、一般には、ドネペジルの量に換算して、１日あたり約１−１０ｍｇであり、１回あるいは数回に分けて服用される。
【００３９】
次に、本発明の化合物の医薬としての有用性を示すために、実施例１の化合物を代表化合物に選んで、以下の薬物代謝試験を行った。
（試験方法）
実施例１の化合物を１０％ＤＭＳＯ／１０％Ｔｗｅｅｎ２０溶液として、絶食雄性ラット（８週齢、ｎ＝２）に投与したときの原体と生体内で生成するドネペジルを経時的に測定し、それぞれの血中濃度推移面積（ＡＵＣ）を以下に示す。
【００４０】
【表１】
2008280248.tif 000016
【実施例】
【００４１】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されることはない。また、実施例において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語である、いくつかの略語は以下に示す。
プロトン核磁気共鳴スペクトルは４００Ｍｚ、溶媒はＣＤＣｌ３、化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。パターンは、ｓ；シングレット、ｄ；ダブレット、ｔ；トリプレット、ｂ；ブロード。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はプレコートしたシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で行い、ＵＶ光、エタノール性リンモリブデン酸を用いて視覚化検出した。
［実施例１］１−ベンジル−４−〔（１，５，６−トリメトキシ−３Ｈ−インデン）−２−イル〕メチルピペリジン
【００４２】
【化１５】
2008280248.tif 000017
【００４３】
ドネペジル（２００ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）にトリメチルオルトフォルメート１ｍｌと１．２５Ｍ塩化水素メタノール溶液２ｍｌを加え、反応混合物を封管中９０℃にて５日間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、減圧濃縮して溶媒を除去し、塩化メチレンを加え、さらに飽和重曹水にて洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ｎ−へキサン／酢酸エチル）にて精製し、淡黄白色粉末として目的化合物（４３．０ｍｇ、収率：２１％）を得た。
【００４４】
また別法として、封管中にドネペジル（２５０ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、トリメチルオルトフォルメート１ｍｌさらに１．２５Ｍ塩化水素メタノール溶液３ｍｌを加え、出力１００ワット、反応温度９０℃にて反応混合物を４０分間マイクロウェーブ照射を行った。反応混合物を室温まで放冷後、減圧濃縮して溶媒を除去し、飽和重曹水を加え塩化メチレンにて抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル）にて精製し、淡黄白色粉体として目的化合物（６９．３ｍｇ、収率：２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．３１（２Ｈ，ｍ）１．３７−１．４７（１Ｈ，ｍ）１．５５−１．６２（２Ｈ，ｍ）１．８５（２Ｈ，ｄ−ｔ，Ｊ＝０．２０Ｈｚ，Ｊ＝１．１６Ｈｚ）２．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７２Ｈｚ）２．８０（２Ｈ，ｂ−ｄ，Ｊ＝１．１６Ｈｚ）３．０６（２Ｈ，ｓ）３．４１（２Ｈ，ｓ）３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ）３．８４（３Ｈ，ｓ）６．８０（１Ｈ，ｓ）６．８８（１Ｈ，ｓ）７．１３−７．２５（５Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ＋）．
［実施例２］１−ベンジル−４−〔（１−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイルオキシ−５，６−ジメトキシ−３Ｈ−インデン）−２−イル〕メチルピペリジン
【００４５】
【化１６】
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【００４６】
ドネペジル（２００ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）にＮ、Ｎジイイソプロピルカルバモイルクロライド（９４．９ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）とピリジン２ｍｌを加え、封管中９０℃にて反応混合物を５日間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、減圧濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチルを加え、さらに飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ｎ−へキサン／酢酸エチル）、さらに一部混合物を分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、淡黄色油状物として目的化合物（４７．０ｍｇ、収率：１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６−１．３４（１４Ｈ，ｍ），１．３７−１．４８（１Ｈ，ｍ）１．５７−１．６４（２Ｈ，ｍ）１．８４（２Ｈ，ｄ−ｔ，Ｊ＝０．２０＆１．１６Ｈｚ）２．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７１Ｈｚ）２．７８（２Ｈ，ｂ−ｄ，Ｊ＝１．１６Ｈｚ）３．１６（２Ｈ，ｓ）３．４０（２Ｈ，ｓ）３．７８（３Ｈ，ｓ）３．７９（３Ｈ，ｓ）３．８８−４．０８（２Ｈ，ｍ）６．５６（１Ｈ，ｓ）６．８７（１Ｈ，ｓ）７．１５−７．２５（５Ｈ，ｍ）． ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ＋）．
［実施例３］１−ベンジル−４−〔（１−フェノキシカルボニルオキシ−５，６−ジメトキシ−３Ｈ−インデン）−２−イル〕メチルピペリジン
【００４７】
【化１７】
2008280248.tif 000019
【００４８】
ドネペジル（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３ｍｌ）に溶解し、−６０℃に冷却後、反応混合物にリチウムビストリメチルシリルアミド（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液、０．４０ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を注入した。１．５時間かけて−６０℃から−１０℃まで昇温した後、再び−６０℃に冷却し、反応混合物にフェニルクロロフォルメート（０．０５０ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を注入した。−６０℃から徐々に室温まで昇温し、反応混合物を一晩攪拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、淡黄色油状物として目的化合物（４３．４ｍｇ、収率：３３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．３８（２Ｈ，ｍ）１．４３−１．５４（１Ｈ，ｍ）１．６２（２Ｈ，ｂ−ｄ，Ｊ＝１．２４Ｈｚ）１．８９（２Ｈ，ｂ−ｔ，Ｊ＝１．０７Ｈｚ）２．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７１Ｈｚ）２．８２（２Ｈ，ｂ−ｄ，Ｊ＝１．０７Ｈｚ）３．２１（２Ｈ，ｓ）３．４４（２Ｈ，ｂ−ｓ）３．８１（３Ｈ，ｓ）３．８３（３Ｈ，ｓ）６．７０（１Ｈ，ｓ）６．９１（１Ｈ，ｓ）７．１５−７．２５（８Ｈ，ｍ）７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ）． ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ＋）．
［実施例４］１−ベンジル−４−〔（１−ベンゾイルオキシ−５，６−ジメトキシ−３Ｈ−インデン）−２−イル〕メチルピペリジン
【００４９】
【化１８】
2008280248.tif 000020
【００５０】
実施例３の方法に準じて、フェニルクロロフォルメートのかわりにベンゾイルクロライドを用い反応させ、淡黄色アモルファスとして目的化合物（収率：３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３２（３Ｈ，ｍ）１．３５−１．４３（１Ｈ，ｍ）１．４７−１．５５（１Ｈ，ｍ）１．７１−１．８３（２Ｈ，ｍ）２．０６−２．１２（２Ｈ，ｍ）２．６６−２．７６（２Ｈ，ｍ）２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ）３．３８（２Ｈ，ｓ）３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ）３．８６（３Ｈ，ｓ）３．９２（３Ｈ，ｓ）６．８４（１Ｈ，ｓ）７．１４（１Ｈ，ｓ）７．１５−７．２７（７Ｈ，ｍ）７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ）７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ）． ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ＋）．
［実施例５］１−ベンジル−４−〔（１−エトキシ−５，６−ジメトキシ−３Ｈ−インデン）−２−イル〕メチルピペリジン
【００５１】
【化１９】
2008280248.tif 000021
【００５２】
実施例１の方法に準じて、トリメチルオルトフォルメートと塩化水素メタノールのかわりにトリエチルオルトフォルメートと塩化水素エタノールを用い反応させ、淡黄白色粉末として目的化合物（収率：２３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．３５（２Ｈ，ｍ）１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．７０Ｈｚ）１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ）１．５６−１．６３（２Ｈ，ｍ）１．８９（２Ｈ，ｂ−ｔ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ）２．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７１Ｈｚ）２．８３（２Ｈ，ｂ−ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ）３．０８（２Ｈ，ｓ）３．４７（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ）３．８３（３Ｈ，ｓ）４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝０．７０Ｈｚ）６．７７（１Ｈ，ｓ）６．８８（１Ｈ，ｓ）７．１５−７．２７（５Ｈ，ｍ）． ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ＋）．
［実施例６］１−ベンジル−４−〔（１−アセトキシ−５，６−ジメトキシ−３Ｈ−インデン）−２−イル〕メチルピペリジン
【００５３】
【化２０】
2008280248.tif 000022
【００５４】
実施例３の方法に準じて、フェニルクロロフォルメートのかわりにアセチルクロライドを用い反応させ、淡黄色油状物として目的化合物（収率：４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３４（３Ｈ，ｍ）１．４４−１．５２（２Ｈ，ｍ）１．７２−１．８６（３Ｈ，ｍ）２．１８−２．２３（１Ｈ，ｍ）２．２０（３Ｈ，ｓ）２．６９−２．７６（２Ｈ，ｍ）２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ）３．６７（２Ｈ，ｓ）３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ）３．８１（３Ｈ，ｓ）３．９０（３Ｈ，ｓ）６．８１（１Ｈ，ｓ）７．０３（１Ｈ，ｓ）７．１３−７．２５（５Ｈ，ｍ）． ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ＋）．
［実施例7］１−ベンジル−４−［（１，５，６−トリメトキシ−３Ｈインデン）−２−イル］メチルピペリジン−１−オキサイド
【００５５】
【化２１】
2008280248.tif 000023
【００５６】
１−ベンジル−４−［（１，５，６−トリメトキシ−３Ｈインデン）−２−イル］メチルピペリジン（２１．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）中にメタノール２ｍｌと３０％過酸化水素水０．５ｍｌを加え室温中反応混合物を二日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、飽和重曹水を加え塩化メチレンにて抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、淡黄色オイルとして目的化合物（６．９ｍｇ、収率：３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．５２（１Ｈ，ｍ） １．５３（２Ｈ，ｂ−ｄ，Ｊ＝１．４４Ｈｚ）２．０９−２．３５（３Ｈ，ｍ）２．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８６Ｈｚ）２．９６−３．１６（３Ｈ，ｍ）３．０４（２Ｈ，ｓ）３．７９（３Ｈ，ｓ）３．８０（３Ｈ，ｓ）３．８３（３Ｈ，ｓ）４．３４（２Ｈ，ｓ）６．８０（１Ｈ，ｓ）６．８６（１Ｈ，ｓ）７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、副作用のより少ないアルツハイマー型痴呆症治療薬として有用である。