(57)【要約】【課題】これまでの合成法に比べ比較的単純な合成操作で、かつ収率良く目的物である（Ｚ）−リグスチリドを製造することができる方法を提供する。また、この製造方法において必要な新規な中間体を提供する。【解決手段】メチル５−ヒドロキシ−２−（１−ペンチニル）−１−シクロヘキサンカルボキシレートを加水分解した後、銀触媒により環化反応を行い、（３Ｚ）−３−ブチリデン−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得る工程と、得られた（３Ｚ）−３−ブチリデン−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて脱離化反応させてリグスチリドを得る工程と、を含む（Ｚ）−リグスチリドの製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチル５−ヒドロキシ−２−（１−ペンチニル）−１−シクロヘキサンカルボキシレートを加水分解した後、銀触媒により環化反応を行い、（３Ｚ）−３−ブチリデン−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得る工程と、
得られた（３Ｚ）−３−ブチリデン−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて脱離化反応させてリグスチリドを得る工程と、
を含むことを特徴とする（Ｚ）−リグスチリドの製造方法。
【請求項２】
（３Ｚ）−３−ブチリデン−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｚ）−リグスチリドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｚ）−リグスチリドは、センキュウ（Ｃｎｉｄｉｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ  Ｍａｋｉｎｏ）の精油から単離された主成分であり、抗コリン作用、鎮痙作用、平滑筋弛緩作用、抗真菌作用などの生理活性を有しているとともに、他のフタリド類の合成中間体としても重要である。また、日本薬局方への漢方処方収載に際し、センキュウ含有処方の確認試験に使用する標準品としてリグスチリドがあり、その立体選択的製造を行うことが望まれている。
【０００３】
この（Ｚ）−リグスチリドの立体選択的な合成方法は、非特許文献１において報告されており、既に一般に知られている。即ち、この合成方法によると、以下の合成経路１に従い、１，４−シクロヘキサジオンモノエチレンケタール（化合物１）を出発物質とし、化合物２から化合物７までを経て最終目的化合物である（Ｚ）−リグスチリド（化合物８）を製造することができることが知られている。
【０００４】
合成経路１
2008184407.tif 000002
【非特許文献１】Y. Ogawa, M. Maruno, and T. Wakamatsu, Synlett, 871(1995)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記非特許文献１に報告されている（Ｚ）−リグスチリドの立体選択的な合成方法は、製造工程数が長い上に、一部の製造工程での収率が満足できるものではなかった。また、製造過程で得られる中間体の中には構造的に不安定なものも多く、スケールアップに適用するには困難であった。即ち、上記反応式において、化合物７における生成物の収率が十分とはいえず、また、化合物６および化合物７は、いずれもシクロヘキサジエン構造を有しており、構造的に不安定である。
【０００６】
そこで、本発明の目的は、これまでの合成法に比べ比較的単純な合成操作で、かつ収率良く目的物である（Ｚ）−リグスチリドを製造することができる方法を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、その（Ｚ）−リグスチリドの製造方法において必要な新規な中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、新規中間体化合物の合成工程を経ることにより前記目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本願発明の（Ｚ）−リグスチリドの製造方法は、メチル５−ヒドロキシ−２−（１−ペンチニル）−１−シクロヘキサンカルボキシレートを加水分解した後、銀触媒により環化反応を行い、（３Ｚ）−３−ブチリデン−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得る工程と、
得られた（３Ｚ）−３−ブチリデン−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて脱離化反応させてリグスチリドを得る工程と、
を含むことを特徴とするものである。
【０００９】
また、本発明は、（３Ｚ）−３−ブチリデン−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、工程収率の改善と構造的に不安定な中間体を経由する反応工程を経ることなく、これまでの合成操作に比べ単純な合成操作にて（Ｚ）−リグスチリドを高収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明の実施の形態につき具体的に説明する。
本発明の方法は、下記の合成経路２に示すように、前記非特許文献１等において既知であるメチル５−ヒドロキシ−２−（１−ペンチニル）−１−シクロヘキサンカルボキシレート（化合物５）を出発物質とし、新規中間体である（３Ｚ）−３−ブチリデン−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（化合物９）を合成する工程Ｅを経由して、この化合物９から（Ｚ）−リグスチリド（化合物８）を高収率で得る（工程Ｆ）ものである。
【００１２】
合成経路２
2008184407.tif 000003
【００１３】
以下、本発明の製造方法における工程Ｅおよび工程Ｆの好適条件等について説明する。
（工程Ｅ）
化合物５を水、アルコール、好ましくはメタノール、または水とアルコールとの混合液中にて水酸化ナトリウム等のアルカリにより加水分解した後、銀触媒により環化反応を行うことにより、（３Ｚ）−３−ブチリデン−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（化合物９）を得ることができる。
【００１４】
加水分解反応は、室温にて行うことができ、好ましくは１２〜２４時間反応させる。また、環化反応は、得られた加水分解物であるカルボン酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した溶液に銀触媒を作用することにより行うことができる。この反応は、室温にて行うことができ、好ましくは１６〜２４時間反応させる。
【００１５】
（工程Ｆ）
この工程では、化合物９を脱水反応するにあたり、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を脱離化剤として用いることが肝要である。脱離化能が低いメタンスルホネートを脱離化剤として用いた場合、下記反応式に見られるように、比較的高い温度でなくては脱離反応が進行しないために脱離の方向性を規定することができなくなり、５，６位で脱離した目的とする（Ｚ）−リグスチリド（化合物８）の他に、４，５位で脱離した化合物１０が生成する。この生成した化合物１０は、高温条件では、比較的不安定であり自動酸化によって芳香環化した化合物１１が生成する。
2008184407.tif 000004
【００１６】
そこで、試薬の脱離化能に着目し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を脱離化剤として用いることにより、より低温下で脱離化能の高い中間体を経由し脱離反応を行うことが可能となり、４，５位脱離に勝って５，６位脱離が進行し選択性が向上するのではないかとの考えのもとに鋭意検討した結果、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いた反応では、速やかにトリフルオロメタンスルホナートに変換し、−２０℃という低温条件下でも速やかに５，６位脱離した化合物８を高選択的（例えば、化合物８：化合物１０＝１３．５：１）に高収率で得ることができることが分かった。
【００１７】
また、この際、反応溶媒としては塩化メチレンが好ましく、これにより、−２０℃での１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）によるトリフルオロメタンスルホネートの脱離反応の速度が低下することが分かった。このことから、ＤＢＵの添加量を検討することによって、より選択的かつ高収率で目的とする化合物８を得ることが可能となった。
【００１８】
なお、本発明における出発物質である化合物５は、前記非特許文献１にも記載されているように、１，４−シクロヘキサジオンモノエチレンケタール（化合物１）を原料として以下の合成経路３による工程Ａ〜Ｄにより得ることができる。
【００１９】
合成経路３
2008184407.tif 000005
【００２０】
化合物１から化合物５を得るまでの工程Ａ〜Ｄは前記非特許文献１に準拠して行うことができるが、以下にその好適条件等につき説明する。
（工程Ａ）
非特許文献１では、市場で容易に入手し得る化合物１を−２０℃でリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）処理してリチウムエノラートとした後、同温でシアノギ酸メチルを作用させることで化合物２を得ることが開示されている。原料の化合物１を−８０〜−６０℃の低温でＬＤＡ処理した後、反応混合物にシアノギ酸メチルを作用させることが好ましく、これにより非特許文献１よりもさらに良好な収率でメチル５，５−エチレンジオキシ−２−シクロヘキサノンカルボキシレート（化合物２）を得ることができる。また、この際、室温まで反応温度を昇温しなくても比較的良好な収率で化合物２を得ることができる。
【００２１】
（工程Ｂ）
非特許文献１記載の合成方法に準拠して４，４−エチレンジオキシ−２−メトキシカルボニル−１−シクロヘキシニルトリフルオロメタンスルホネート（化合物３）を好適に合成することができるが、反応試薬であるトリフルオロメタンスルホン酸無水物の当量（１．１当量）を１．２当量程度まで高めることにより収率の改善を図ることができ、好ましい。
【００２２】
（工程Ｃ）
非特許文献１記載の条件ではStilleらのカップリング方法（W. J Scott and J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc.,1986, 108, 3033）によってメチル５，５−エチレンジオキシ−２−（−ペンチニル）−１−シクロヘキサンカルボキシレート（化合物４）を得ることができることが示されている。しかし、この反応で用いるスタニル試薬を使用せずに、１−ペンチンと銅を用いる反応条件（M. Azad Hossain, Tetrahedron lett., 1997, 38, 49-52.）を採用しても良好な収率で化合物４を得ることができ、好ましい。
【００２３】
（工程Ｄ）
非特許文献１記載の反応条件の他、脱ケタール化に用いる酸触媒として、好ましくはピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸を挙げることができ、より好ましくはｐ−トルエンスルホン酸を挙げることができる。また、脱保護後のテトラヒドロホウ素化ナトリウムによる還元反応は、低温下でも速やかに進行し、良好な収率を得ることができる。
【実施例】
【００２４】
以下、本発明を実施例に基づき説明する。
（合成例１）
工程Ａ：メチル５，５−エチレンジオキシ−２−シクロヘキサノンカルボキシレート（化合物２）の合成
2008184407.tif 000006
【００２５】
ジイソプロピルアミン２１．５ｍＬ（８７．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−２０℃（内部温度）で、ｎ−ブチルリチウム９７．３ｍＬ（１５３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−２０℃（内部温度）で０．５時間攪拌した。無水テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）に１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール２０．０ｇ（１２８ｍｍｏｌ）を溶解し、攪拌している反応混合物に３０分間に亘り−６５℃（内部温度）で添加し、次いで、攪拌を０℃で０．５時間行った（ＬＤＡ処理）。無水テトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）にシアノギ酸メチル１２．２ｍＬ（１５３．７ｍｍｏｌ）を溶解し、−７０℃（内部温度）で３０分に亘り混合物に滴下し、次いで、攪拌を−２０℃（内部温度）で１時間継続した。
【００２６】
攪拌している反応混合物に酢酸（１８ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を−２０℃で添加した。反応混合物を酢酸エチル（４５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウム（２０ｇ）で乾燥した。有機相を減圧下で留去した後、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４００ｇ，ヘキサン：酢酸エチル（４：１））で精製し、淡黄色固体として化合物２を得た。この化合物２を真空乾燥した（ｒ．ｔ／１０ｍｍＨｇ）。
【００２７】
収率：化合物２、淡黄色固体１１．９８ｇ（４３．６％）
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.84 (t, J=6.7Hz,2H), 2.46-2.54 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.95-4.07 (m, 4H), 12.15 (s, 1H)
【００２８】
（合成例２）
工程Ｂ：４，４−エチレンジオキシ−２−メトキシカルボニル−１−シクロヘキシニルトリフルオロメタンスルホネート（化合物３）の合成
2008184407.tif 000007
【００２９】
塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）（１２５ｍＬ）に前記化合物２  １１．９ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−テトラ−ブチル−４−メチルピリジン１３．８ｇ（６７．２ｍｍｏｌ）を溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１０．８ｍＬ（６４．４ｍｍｏｌ）を室温にて滴下した。次いで、反応混合物を室温で３９時間攪拌した。
【００３０】
得られた反応混合物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈した後、この反応混合物の沈殿物をろ過により除去した。ろ液を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を無水硫酸マグネシウム（２０ｇ）で乾燥した。有機相を減圧下で留去した後、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４００ｇ，ヘキサン：酢酸エチル（４：１））で精製し、淡黄色の粘性油状物質として化合物３を得た。この化合物３を真空乾燥した（ｒ．ｔ／１０ｍｍＨｇ）。
【００３１】
収率：化合物３、淡黄色粘性油状物質１７．７ｇ（９２．１％）
1H-NMR(CDCl3) δ:1.91 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.59-2.67 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.93-4.07(m, 4H)
【００３２】
（合成例３）
工程Ｃ：メチル５，５−エチレンジオキシ−２−（１−ペンチニル）−１−シクロヘキサンカルボキシレート（化合物４）の合成
2008184407.tif 000008
【００３３】
無水テトラヒドロフラン−トリエチルアミン（４：１，３００ｍＬ）に前記化合物３  １７．７ｇ（５１．１ｍｍｏｌ）を溶解し、１−ペンチン６．０４ｍＬ（６１．３ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）１．７８ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）０．９６ｇ（５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。
【００３４】
得られた反応混合物の有機溶媒を減圧下で留去した。残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウム（２０ｇ）で乾燥した。
【００３５】
有機溶媒を減圧下で留去した後、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４００ｇ，ヘキサン：ジエチルエーテル（３：１））で精製し、赤褐色の油状物質として化合物４を得た。化合物４を真空乾燥した（ｒ．ｔ／１０ｍｍＨｇ）。
【００３６】
収率：化合物４、赤褐色油状物質１３．５７ｇ（定量的収率）
1H-NMR(CDCl3) δ:1.02 (t, J=7.3Hz, 3H),1.57 (m, 2H), 1.76 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.38 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.51-2.59 (m, 4H),3.75 (s, 3H), 3.96-4.02 (m, 4H)
【００３７】
（合成例４）
工程Ｄ：メチル５−ヒドロキシ−２−（１−ペンチニル）−１−シクロヘキサンカルボキシレート（化合物５）の合成
2008184407.tif 000009
【００３８】
アセトン−水（９：１，５００ｍＬ）に化合物４  １３．６ｇ（５１．４ｍｍｏｌ）を溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１．９０ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物９０℃で１６時間攪拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥した。
【００３９】
有機溶媒を減圧下で留去し、粗ケトン（１１．１ｇ）を得た。この粗ケトンの無水メタノール（２５０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロホウ素化ナトリウム１．９０ｇ（５０．２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２５０ｍＬ）溶液を０℃で１０分間に亘り滴下し、次いで室温で１５分間攪拌した。
【００４０】
有機溶媒を減圧下で留去した。飽和食塩水（２５０ｍＬ）を残留物に添加し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウム（１５ｇ）で乾燥した。
【００４１】
減圧下で有機溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４００ｇ，ヘキサン：酢酸エチル３：１→１：１）で精製し、淡黄色の粘性油状物質として化合物５を得た。化合物５を真空乾燥した（ｒ．ｔ／１０ｍｍＨｇ）。
【００４２】
収率：化合物５、淡黄色粘性油状物質７．８４ｇ（６８．６％）
1H-NMR(CDCl3) δ:1.02 (t, J=7.2Hz, 3H),1.50-2.04 (m, 6H), 2.30-2.79 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 4.00 (brs, 1H)
【００４３】
（合成例５）
工程Ｅ：（３Ｚ）−３−ブチリデン−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（化合物９）の合成
2008184407.tif 000010
【００４４】
メタノール−水（１：１，６０ｍＬ）に化合物５  ７．８４ｇ（３５．３ｍｍｏｌ）を溶解し、水酸化ナトリウム４．２４ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。得られた反応混合物の溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２５０ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウム（１５ｇ）で乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗カルボン酸を白色固体（７．１２ｇ）として得た。このカルボン酸を無水ジメチルホルムアミド６０ｍＬに溶解した溶液に銀粉４１９ｍｇ（３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２２時間攪拌した。
【００４５】
得られた反応混合物中の不溶性触媒をろ過により除去した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム（２０ｇ）で乾燥した。有機溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４００ｇ，酢酸エチル−ヘキサン３：２）で精製し、無色の粘性油状物質として化合物９を得た。化合物９を１．５時間真空乾燥した（ｒ．ｔ／１０ｍｍＨｇ）。
【００４６】
収率：化合物９、淡黄色粘性油状物質４．４０ｇ（５９．９％）
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (t, J=7.3Hz, 3H),1.33-1.91 (m, 5H), 2.22-2.70 (m, 6H), 4.12 (m, 1H), 5.16 (t, J=7.8Hz, 1H)
【００４７】
（合成例６）
工程Ｆ：（Ｚ）−リグスチリド  ３−［（Ｚ）−ブチリデン］−４，５−ジヒドロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（化合物８）の合成
2008184407.tif 000011
【００４８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）５．１０ｍＬ（３０．３ｍｍｏｌ）を溶解し、ピリジン２．４５ｍＬ（３０．３ｍｍｏｌ）を−１５℃、窒素雰囲気下で添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に化合物９  ４．０２ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）を溶解し、攪拌中の反応混合の溶液に−１５℃で２０分間に亘り添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。
【００４９】
攪拌中の反応混合物にＤＢＵ６．０ｍＬ（４０．４ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加し、−１５℃で１５分間攪拌した。
【００５０】
反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（２００ｍＬ）を添加した。有機相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を無水硫酸マグネシウム（２０ｇ）で乾燥した。
【００５１】
溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４００ｇ，ヘキサン：酢酸エチル（６：１））で精製し、淡黄色粘性油状物質として化合物８を得た。化合物８を１時間真空乾燥した（ｒ．ｔ／１０ｍｍＨｇ）。
【００５２】
収率：化合物８（（Ｚ）−リグスチリド）、淡黄色粘性油状物質３．３４ｇ（９０．９％），
ＮＭＲ分離データは、生成物が化合物８の（Ｚ）−リグスチリドと化合物１０（異性体）の混合物（混合比２２．８：１）であることを示した。
1H-NMR(CDCl3) δ:0.96 (t, J=7.4Hz, 3H),1.41-1.65 (m, 2H), 2.27-2.66 (m, 6H), 5.22 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.00 (td, J=3.8,9.6Hz, 1H), 6.30 (td, 2.0, 9.6Hz, 1H)