(57)【要約】【課題】  即効性と持続性とを兼ね備えた鎮痛効果を有する鎮痛剤を提供すること。【解決手段】  カルプロニウム塩及びテルペン類を含有する鎮痛剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルプロニウム塩及びテルペン類を含有する鎮痛剤。
【請求項２】
テルペン類が、単環性モノテルペンアルコールである、請求項１に記載の鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルプロニウム塩及びテルペン類を含有する鎮痛剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩化カルプロニウム（（３−メトキシカルボニルプロピル）トリメチルアンモニウムクロライド）を含有する医薬には、内服薬として消化管機能低下の認められる慢性胃炎や弛緩性便秘症に対する効能（非特許文献１参照）が、また外用薬として円形脱毛症、悪性脱毛症、びまん性脱毛症、紕糠性脱毛症、壮年性脱毛症及び症候性脱毛症における脱毛防止や発毛促進、並びに乾性脂漏及び尋常性白斑に対する効能（非特許文献１、及び特許文献１参照）が知られている。これらの作用は塩化カルプロニウムのアセチルコリンムスカリン受容体刺激作用による消化管運動促進作用、末梢血管拡張作用、皮脂腺や汗腺の機能促進作用に基づくものと考えられている。また、塩化カルプロニウムは、副交感神経刺激薬であり、アセチルコリンとは異なり、コリンエステラーゼによる影響を受けにくく、酸に安定であるために経口投与により胃壁に直接触れてコリン作動作用を示し、胃腸に選択的に作用して、胃及び腸の内容物の移動を促進し、胃酸分泌能の低下を是正し、胃腸の機能を改善する作用を有している。さらに、塩化カルプロニウムは、アセチルコリンの約１０倍の局所血管拡張作用を有し、コリンエステラーゼによる影響を受けにくく、局所血管を強力にかつ持続的に拡張させる作用があり、毛嚢に対する機能改善作用があることが知られている。
【０００３】
塩化カルプロニウムは、アセチルコリンの末端エステル部分（−ＯＣＯＣＨ３）が逆転した構造（−ＣＯＯＣＨ３）を有し、皮膚浸透性に優れ、広域循環系に影響を与えることなく、微小循環系に作用して局所血管の拡張作用を示すことから、毛根部などの局所組織などへの酸素供給を促進することも報告されている（非特許文献２参照）。
【０００４】
塩化カルプロニウム等のカルプロニウム塩のその他の作用としては、ストレス性脱毛、ストレス性肩こり、ストレス性の血色の悪さ等のストレス起因の微小循環不全改善剤（特許文献２参照）や、ストレスに起因する肌荒れの防止又は改善用としてのストレス対応剤（特許文献３参照）なども報告されている。
【０００５】
しかし、カルプロニウム塩が鎮痛効果を有することは、従来知られてはいなかった。
【特許文献１】特公昭４２−５６８０号公報
【特許文献２】特開２００２−２６５３６３号公報
【特許文献３】特開２００２−２６５３６１号公報
【非特許文献１】塩化カルプロニウム：日本医薬品集、（財）日本医薬情報センター編、第２８版、（株）じほう、東京（２００５）第６１８−６１９頁
【非特許文献２】大久保千代治、「日薬雑誌」、第９１巻、第２４５−２５３頁、１９８８年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者等は、カルプロニウム塩に優れた鎮痛効果があることを見出して、鋭意研究を進展させて、既に特許出願を行った（本願出願時において未公開）。そして、本発明者等の研究によって、カルプロニウム塩の鎮痛効果は優れた即効性を有しており、従来の鎮痛剤とは一線を画するものであることが明らかになった。さらに、カルプロニウム塩の鎮痛効果は消失が速いという特徴を有しており、この点でも従来の鎮痛剤とは一線を画するものであることが明らかになった。
【０００７】
しかし、鎮痛効果の消失の速さは、従来の鎮痛剤と異なる特徴ではあるが、鎮痛効果の持続性が求められる場合も多い。そこで、そのような要望に答えるために、即効性あるカルプロニウム塩の鎮痛効果に、さらに持続性を付与することが求められていた。
【０００８】
従って、本発明の目的は、即効性と持続性とを兼ね備えた鎮痛効果を有する鎮痛剤を提供することにある。
【０００９】
また、本発明の目的は、即効性あるカルプロニウム塩の鎮痛効果に、持続性を付与することにもある。
【００１０】
また、本発明の目的は、カルプロニウム塩を有効成分として含有する、鎮痛効果が即効性である鎮痛剤であって、且つ、鎮痛効果が持続性である鎮痛剤を提供することにもある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、カルプロニウム塩とテルペン類を配合することで、カルプロニウム塩の鎮痛効果が有意に持続することを見出し、本発明を完成した。この持続効果は、単環性モノテルペンアルコール（置換基として水酸基を有する単環性モノテルペン）において顕著であった。
【００１２】
すなわち、本発明は、次の（１）〜（２）にある。
（１）カルプロニウム塩及びテルペン類を含有する鎮痛剤。
（２）テルペン類が単環性モノテルペンアルコールである、（１）に記載の鎮痛剤。
【００１３】
また、本発明は、次の（３）〜（８）にもある。
（３）カルプロニウム塩及びテルペン類を有効成分として含有する鎮痛剤。
（４）有効成分としてのカルプロニウム塩及びテルペン類と、薬学上許容される添加物とを含有してなる鎮痛剤。
（５）テルペン類を含有する、鎮痛効果持続剤。
（６）有効成分としてのテルペン類と、薬学上許容される添加物とを含有してなる鎮痛効果持続剤。
（７）テルペン類が単環性モノテルペンアルコールである、（３）〜（４）の何れかに記載の鎮痛剤。
（８）テルペン類が単環性モノテルペンアルコールである、（５）〜（６）の何れかに記載の鎮痛効果持続剤。
【００１４】
本発明の鎮痛剤は、鎮痛効果が即効性であり、且つ鎮痛効果が持続性であるものである。すなわち、本発明の鎮痛剤は、即効性且つ持続性の鎮痛剤である。
【００１５】
本発明の鎮痛効果持続剤は、鎮痛剤と併用して投与することによって、その鎮痛効果を持続させるものであり、鎮痛効果に持続性を付与するものである。この鎮痛効果持続剤は、特にカルプロニウム塩を有効成分として含有する鎮痛剤と併用して投与することで、その鎮痛効果の持続効果を好適に発揮可能である。すなわち、本発明の鎮痛効果持続剤は、カルプロニウム塩を有効成分として含有する鎮痛剤用の鎮痛効果持続剤として特に好適である。
【００１６】
本発明に係るテルペン類には、種々のテルペン類が含まれるが、好ましくは、単環性テルペン類であり、また、好ましくは水酸基を置換基として有するテルペン類（テルペンアルコール類）であり、また、好ましくは、モノテルペン類であり、このようなテルペン類のなかでは、単環性モノテルペンアルコールが特に好ましい。単環性モノテルペンアルコールとしては、種々のものを挙げることができるが、メントールが特に好ましい。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の鎮痛剤は、即効性と持続性とを兼ね備えた鎮痛効果を有するものである。すなわち、本発明は、即効性あるカルプロニウム塩の鎮痛効果に、持続性が付与された鎮痛剤を提供するものである。
【００１８】
従って、本発明によれば、従来の鎮痛剤とは一線を画する即効性鎮痛剤であるカルプロニウム塩含有鎮痛剤に、さらに持続性鎮痛剤という特性が付与されることによって、極めて使用範囲の広い鎮痛剤が提供されるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の詳細を以下に説明する。
【００２０】
本発明に用いられるカルプロニウム塩としては、カルプロニウム（（３−メトキシカルボニルプロピル）トリメチルアンモニウム）が、陽イオン性のアンモニウムイオンであることから、当該アンモニウムイオンの対イオンとしての陰イオンを有する化合物が挙げられる。このような陰イオンとしては、例えば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、燐酸イオン、炭酸イオンなどの無機陰イオン、クエン酸イオン、蓚酸イオン、乳酸イオン等の有機陰イオンなどが挙げられる。本発明のカルプロニウム塩の好ましい陰イオンとしては、塩素イオンなどのハロゲンイオン、クエン酸イオンのような有機酸から誘導される陰イオンが挙げられる。特に好ましい陰イオンとしては、塩素イオン、即ち塩化カルプロニウムが挙げられる。
【００２１】
本発明の鎮痛剤におけるカルプロニウム塩の配合量は、特に限定されないが、製剤全量に対し０．０１〜１０質量％、好ましくは０．１〜５質量％である。
【００２２】
本発明で使用するテルペン類とは、イソプレン単位（Ｃ５Ｈ８）が２個以上、鎖状または環状に結合してできた化合物の総称である。このようなテルペン類としては、例えば、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、セスタテルペン、トリテルペン、テトラテルペン等が挙げられ、好ましくはモノテルペンである。
【００２３】
上記テルペン類としては、鎖状テルペン、単環性テルペン、双環性テルペン又は変形テルペンを挙げることができ、好ましくは鎖状テルペン又は単環性テルペン、特に好ましくは単環性テルペンである。ここで変形テルペンとは、イソプレン単位を持ち、鎖状、単環、双環でない環構造を有するテルペンを言う。
【００２４】
また、上記テルペン類としては、水酸基、アルデヒド基、ケトン基、オキシド基、及びカルボキシル基からなる群から選ばれる１個又は２個以上を置換基として有するものを挙げることができ、水酸基又はアルデヒド基を置換基として有するものが好ましく、水酸基を置換基として有するものが特に好ましく、これらの基を１個又は２個、特に１個を置換基として有するものが好ましい。
【００２５】
本発明で使用されるテルペン類は、モノテルペンが好ましく、鎖状又は単環性であるものが好ましく、特に単環性であるものが好ましく、水酸基又はアルデヒド基を置換基として有するものが好ましく、水酸基を置換基として有しているものが特に好ましい。本発明で好適に使用されるテルペン類としては、水酸基を置換基として有する単環性モノテルペン、すなわち単環性モノテルペンアルコールを挙げることができ、好ましいものとして水酸基を１個有する単環性モノテルペンを挙げることができ、特にメントールが好ましい。
【００２６】
具体的なテルペン類の例としては、シトロネロール、ネロール、ゲラニオール、リナロール、ライラックアルコール等の水酸基を有する鎖状モノテルペン、シトロネラール、シトラール等のアルデヒド基を有する鎖状モノテルペン、ペリラケトン、エルショルトジアケトン、タゲトン等のケトン基を有する鎖状モノテルペン、ローズオキシド等のオキシド基を有する鎖状モノテルペン、シトロネル酸等のカルボキシル基を有する鎖状モノテルペン、ミルセン、オシメン等の炭化水素系の鎖状モノテルペン、メントール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、グランジオール、オイゲノール、カルベオール等の水酸基を有する単環性モノテルペン（単環性モノテルペンアルコール）、ピクロクロシン、ペリリルアルデヒド、イリドジアール、ネプタルアクトン、シクロシトラール、サフラナール、フェランドラール、ナウクレダール等のアルデヒド基を有する単環性モノテルペン、メントン、カルボメントン、ｐ−メンタン−８−チオール−３−オン、ネペタラクトン、イリドミルメシン、ナウクレダール、カロン、イロン、ヨノン、カルボタナセトン、ピペリテノン等のケトン基を有する単環性モノテルペン、リネアチン、シネオール、ピノール、アスカリドール等のオキシド基を有する単環性モノテルペン、メントフラン、テルピネン、リモネン、テルピノレン、フェランドレン、トリシクレン等の炭化水素系の単環性モノテルペン、ボルネオール、パエオニフロリン、ピノカルベオール、ピノカンフェオール、ツイルアルコール等の水酸基を有する双環性モノテルペン、ツヨン、アンベルロン、カル−３−エン−２−オン、ベルベノン、カンフル等のケトン基を有する双環性モノテルペン、クリサンテノール−ｏ−β−Ｄ−グルコピラノジド等のオキシド基を有する双環性モノテルペン、ツジェン、カレン、ピネン、サビネン等の炭化水素系の双環性モノテルペン、フェンチルアルコール、ノジギクアルコール等の水酸基を有する変形モノテルペン、フェンチョン、サンテノン等のケトン基を有する変形モノテルペン、フィリフォリド等のエステル基を有する変形モノテルペン、カンフェン、フェンチェン、サンテン等の炭化水素系の変形モノテルペン、ファルネソール、ネロリドール、カジノール、オイデスモール、グアヨール、バチュリアルコール、カロトール、ランセオール、セドロール、ケッソグリコール等の水酸基を有するセスキテルペン、シペロン、エレモフィロン、ゼルンボン等のケトン基を有するセスキテルペン、ヒノキ酸、サンタル酸等のカルボキシル基を有するセスキテルペン、ビサボレン、ジンギペレン、クルクメン、カジネン、セスキペニヘン、サンタレン、カリオフィレン、セドロン、ロンギホレン等の炭化水素系のセスキテルペン、フィトロール、スクラレオール、マノール、ヒノキオール、フェルギノール、トタロール等の水酸基を有するジテルペン、スギオール等のケトン基を有するジテルペン、ケトマノイルオキシド、マノイルオキシド等のオキシド基を有するジテルペン、アビエチン酸、ピマル酸、ネオアビエチン酸、レボピマル酸、イソーｄ−ピマル酸、アガテンジカルボン酸、ルペニン酸等のカルボキシル基を有するジテルペン、カンホレン、ポドカルプレン、ミレン、フィロ���ラデン、トタレン等の炭化水素系のジテルペン等が挙げられ、特にメントールが好ましい。
【００２７】
また、テルペン類のかわりにテルペン類を含有する精油を配合しても良い。例えば、イランイラン油（例えば、オイゲノール、リナロール含有）、ローズ油（例えば、シトロネロール、ゲラニオール、ネロール含有）、ネロリ油（例えば、リナロール含有）、チョウジ油（例えば、オイゲノール含有）、ジャスミン油（例えば、リナロール含有）、レモン油（例えば、リモネン、ゲラニオール、シトラール、リナロール含有）、ベルガモット油（例えば、リモネン含有）、ライム油（例えば、リモネン、シトラール含有）、シトロネラ油（例えば、シトロネラール、ゲラニオール、シトロネロール含有）、レモングラス油（例えば、シトラール含有）、ペパーミント油（例えば、メントール、メントン含有）、ハッカ油（例えば、メントール含有）、スペアミント油（例えば、リモネン含有）、ヒノキ油（例えば、ピネン、リモネン、ボルネオール含有）、ショウノウ油（例えば、シネオール含有）、ペルーバルサム（例えば、ネロリドール含有）等のテルペンを含有する精油が挙げられ、特にペパーミント油又はハッカ油が好ましい。
【００２８】
本発明で使用するテルペン類の配合量は、特に限定されないが、製剤全量中に０．０１〜１５質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％、特に好ましくは０．１〜１０質量％である。
【００２９】
また、塩化カルプロニウムとテルペン類との配合比は、０．０１：１５〜１０：０．０１、更に０．１：１０〜５：０．０１が好ましく、特に０．１：１０〜５：０．１が好ましい。
【００３０】
本発明に係る鎮痛剤及び鎮痛効果持続剤は、経口投与又は非経口投与のいずれの形態で投与することができる。本発明に使用されるカルプロニウム塩は、皮膚浸透性に優れていることが知られており、本発明に係る鎮痛剤及び鎮痛効果持続剤は、皮膚外用製剤として経皮投与に好適である。また、座剤としての使用も好適である。さらに、本発明に使用されるカルプロニウム塩は、胃腸に対する安全性が高いという特性から、本発明に係る鎮痛剤及び鎮痛効果持続剤は経口投与することもできる。
【００３１】
経口投与の製剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、ドリンク剤、ゼリー剤等が挙げられる。また、非経口剤の製剤としては、外皮用剤、点眼剤、埋め込み剤等が挙げられ、外皮用剤が好ましい。外皮用剤としては、例えばクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、液剤、パップ剤、プラスター剤などの貼付剤等が挙げられる。
【００３２】
経口投与製剤としては、通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤、滑沢剤等を用いて調製してもよい。例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、セラック、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が挙げられる。
【００３３】
非経口投与製剤としては、外用剤や座剤などとして通常使用される増粘剤、乳化剤、中和剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、水、油脂類等の基剤成分等を用いて調製してもよい。例えばカルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム等の増粘剤、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アルキルグリセリルエーテル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリソルベート等の乳化剤、塩酸などの無機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、トリエタノールアミン、ジエタノールアミンなどのアミン類等の中和剤、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム等の保存剤、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸或いはその塩類等の安定化剤、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、イソプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の湿潤剤、ラノリン、カルナウバロウ、ミリスチン酸オクチルドデシル、アジピン酸ジイソプロピル、スクワラン、スクワレン、流動パラフィン、シリコン等の油脂類が挙げられる。
【００３４】
本発明で使用されるカルプロニウム塩の鎮痛効果の作用としては、侵害性の痛み、神経障害性の痛み、心因性の痛み等いずれにも使用することができ、本発明に係る鎮痛剤及び鎮痛効果持続剤の鎮痛効果持続効果の作用としては、侵害性の痛み、神経障害性の痛み、心因性の痛み等いずれにも使用することができる。侵害性の痛みとは、生体組織が損傷を受けたときに起こる痛みであり、例えば手術後の痛み、癌による痛み、炎症による疼痛等が含まれる。神経障害性の痛みとは神経、脊髄、脳で生じた異常で起こる痛みであり、例えば幻肢痛、ヘルペス後神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、カウザルギー等が含まれる。心因性の痛みとは、心理的障害に関連して起こる痛みであり、肉体的な原因が見つからない痛みが含まれ、これらの痛みのうち、侵害性の痛みに使用することが好ましく、炎症による疼痛に使用することが特に好ましい。
【００３５】
本発明に係る鎮痛剤及び鎮痛効果持続剤は、後述するラットランダルセリット法により、優れた鎮痛効果の持続作用を発現するものであることが確認された。
【００３６】
[実施例]
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００３７】
Ｌ−メントール（高砂香料工業（株）製）３．０重量部をイソプロパノール１０重量部に溶解した（アルコール相）。別に、塩化カルプロニウム（パーマケム・アジア製）０．５重量部を精製水１０重量部に溶解した（水相）。アルコール相と水相を混合し、更に５０％イソプロパノール水溶液を全量１００重量部となるように添加して均一に混合し、液剤を調製した。
【実施例２】
【００３８】
実施例１のＬ−メントールの配合量を１．５重量部に変えたほかは、実施例１と同様にして液剤を調製した。
【００３９】
［比較例１］
実施例１のＬ−メントールの配合量を無配合としたほかは、実施例１と同様にして液剤を調製した。
【００４０】
［比較例２］
実施例１のＬ−メントールに代えて、経皮投与で使用される代表的なエステルであるアジピン酸ジイソプロピルを使用して実験を行った。Ｌ−メントールをアジピン酸ジイソプロピル（日本サーファクタント工業製）に代えたほかは、実施例１と同様にして液剤を調製した。
【００４１】
［比較例３］
実施例１のＬ−メントールに代えて、経皮投与で使用される代表的なアルコールであるベンジルアルコールを使用して実験を行った。Ｌ−メントールをベンジルアルコール（高砂香料工業製）に代えたほかは、実施例１と同様にして液剤を調製した。
【００４２】
＜試験方法＞  
一晩絶食した５週齢Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットの右後肢足の疼痛閾値（Ｐｒｅ）をＰｒｅｓｓｕｒｅ Ａｎａｌｇｅｃｙ Ｍｅｔｅｒで測定し、右後肢足蹠に２０％酵母液を１００μＬ皮下投与して炎症を惹起させた。炎症惹起３時間後の疼痛閾値を測定後、被験物質を塗布し、食品包装用ラップフィルムで覆い３０分後に除去し疼痛閾値の測定を行った。測定ポイントは被験物質塗布直前、塗布０．５、１．５、２．５、及び３．５時間後とした。
【００４３】
疼痛惹起の３時間後から、実施例１〜２及び比較例１〜３で調製した各被験物質の鎮痛効果を測定し、その結果を図１に示した。図１は、カルプロニウム塩を疼痛惹起から３時間後に塗布した時の、疼痛惹起前の疼痛閾値を１００％として疼痛惹起後の各時間の疼痛閾値を百分率に換算した変化率を示すグラフである。図１の横軸は疼痛惹起からの時間（時間）を示し、縦軸は疼痛惹起前の疼痛閾値を１００％として疼痛惹起後の各時間の疼痛閾値を百分率に換算した変化率示す。図１の黒丸印（●）は無塗布の場合を示し、白三角印（△）は塩化カルプロニウム０．５％（Ｌ−メントール３％；実施例１）の場合を示し、黒四角印（■）は塩化カルプロニウム０．５％（Ｌ−メントール１．５％；実施例２）の場合を示し、白丸印（○）は塩化カルプロニウム０．５％（Ｌ−メントール無配合;比較例１）の場合を示し、黒三角印（▲）は塩化カルプロニウム０．５％（アジピン酸ジイソプロピル３％；比較例２）の場合を示し、白四角印（□）は塩化カルプロニウム０．５％（ベンジルアルコール３％；比較例３）の場合を示す。
【００４４】
＜実験結果＞
結果を図１に示した。Ｌ−メントール無配合（比較例１）における塩化カルプロニウムの変化率は、塗布終了直後に一過性に回復したのみであるが、Ｌ−メントールを配合することにより疼痛閾値の回復が一過性ではなく、用量に依存して持続性を示した（実施例１及び実施例２）。また、塩化カルプロニウムにアジピン酸ジイソプロピル３％（比較例２）およびベンジルアルコール３％（比較例３）を配合した場合は、塩化カルプロニウムの鎮痛効果は比較例１と同様に一過性であった。以上の結果より、塩化カルプロニウムの鎮痛効果の持続性は、Ｌ−メントールを配合した場合に特異的に発現することがわかった。また、別途行った実験の結果、塩化カルプロニウムを含まず、Ｌ−メントール（３．０％）のみを配合した液剤を塗布した場合には、鎮痛効果が発揮されることはなかった。すなわち、Ｌ−メントールは、単独で鎮痛効果を発揮することはなく、鎮痛剤との併用で鎮痛効果の持続効果を発揮するものであることが確認された。
【実施例３】
【００４５】
塩化カルプロニウム３００重量部、ヒドロキシプロピルセルロース１５０重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４５０重量部、Ｄ−-マンニトール９００重量部、結晶セルロース１１１０重量部を高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−２５）に投入後混合し、エタノール６００重量部を加えて湿式造粒した。この造粒物を流動乾燥機（ＦＬＯ−５）で乾燥後、整粒機（ＮＤ−１０）を用いて整粒した。この整粒物を混合機（ＰＭ−２）に投入し、Ｌ−メントール６重量部を予め軽質無水ケイ酸５４重量部に分散させたもの及びステアリン酸マグネシウム３０重量部を加えて混合後、打錠機（菊水製作所コレクト１９ＴＵ）で圧縮成形して１錠３００ｍｇの錠剤とした。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明テルペン類を用いればカルプロニウム塩の鎮痛効果の持続剤が提供され、製薬産業における利用が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１はカルプロニウム塩による鎮痛効果の持続時間を示すグラフである。
【図１】
2008184432.tif 000002