(57)【要約】【課題】  日常的な摂取によりインスリン感受性を高め、かつ／あるいはインスリン抵抗性の発現を抑えることにより、糖尿病を予防、改善するインスリン抵抗性改善剤を提供する。【解決手段】  γ−アミノ酪酸を有効成分として含有したインスリン抵抗性改善剤であって、該インスリン抵抗性改善剤は、例えば、アスパラガスの水抽出液にグルタミン酸ナトリウム、酵母エキス、乳酸菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属）培養液を添加し、培養したものから、殺菌、濾過、噴霧乾燥（粉末化）の処理をして得られる。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
γ−アミノ酪酸を有効成分とすることを特徴とするインスリン抵抗性改善剤。
【請求項２】
γ−アミノ酪酸が、天然物由来又は発酵物由来である請求項１記載のインスリン抵抗性改善剤。
【請求項３】
請求項１又は２記載のインスリン抵抗性改善剤を含有することを特徴とする糖尿病予防・治療剤。
【請求項４】
請求項１又は２記載のインスリン抵抗性改善剤を含有することを特徴とする飲食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長期間服用に適したインスリン抵抗性改善剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、食生活の欧米化に伴ない肥満の割合が急増している。肥満は糖尿病や動脈硬化等の原因にもなることから、その予防・改善のための薬剤、方法の開発は現代社会の大きな課題となっている。肥満や糖尿病、動脈硬化等の発症は、遺伝的要素の他に、食生活のような生活習慣、環境因子に大きく影響されることから、最近では生活習慣病と呼ばれている。また、肥満は、過剰摂取した食物由来のエネルギーが内臓脂肪組織へ過剰に蓄積した結果であることから、内臓脂肪症候群（メタボリックシンドローム）とも呼ばれている。また、近年、糖尿病をはじめとする多くの内臓脂肪性症候群においてインスリン抵抗性が認められることが明らかになり、その重要性が広く認識されるようになってきた。
【０００３】
厚生労働省の調査（平成１４年度）によれば、国内で「糖尿病が強く疑われる人」は約７４０万人、「糖尿病の可能性を否定できない人（いわゆる予備軍）」は約８８０万人いると推定されている。糖尿病はインスリン依存型（ＩＤＤＭ）とインスリン非依存型（ＮＩＤＤＭ）に大別され、インスリン依存型はウイルス等が原因とされる自己免疫機序によって膵臓のβ細胞が損傷され、正常なインスリン合成・分泌がなされなくなるタイプであり、患者の１割弱を占めている。一方、インスリン非依存型は加齢やストレス等の不確定な要因により生ずるインスリンの分泌不全や組織インスリン抵抗性に起因して高血糖を示すタイプであり、患者の９割以上がこのタイプに含まれる。
【０００４】
軽症または中程度のＮＩＤＤＭ患者における治療には、運動療法と食事療法が主に採用されており、食事のカロリー制限及び運動による糖の代謝促進で血糖値の安定が図られている。食後の血糖値の急な上昇とその持続（食後過血糖）が長年に渡って続くと糖尿病の悪化に伴い血管障害を促進し、神経症、腎症、網膜症、更には心筋梗塞、脳卒中等の合併症の発症につながる危険性を有していることから、日頃から食後過血糖の抑制等による血糖値コントロールが必要である。
【０００５】
血糖値のコントロールに使用されるものとして、例えば、天然物系では茶水溶性多糖成分のテアラクトンを有効成分とする血糖値降下剤（例えば、特許文献１）、バナバ葉の熱水抽出画分を有効成分とする抗糖尿病剤（例えば、特許文献２）、センブリより抽出単離したキサントン類の血糖降下剤（例えば、特許文献３）、ローヤルゼリーに含まれるトランス−１０−ヒドロキシデセン酸を有効成分とするインスリン様作用剤（例えば、特許文献４）等がある。また、化学合成物では、アカルボース等のα−グルコシダーゼ阻害剤や、モラノリンＮ−置換誘導体（例えば、特許文献５）、チアゾリジン化合物（例えば、特許文献６）、イミダゾリル基を有する縮合７員環系化合物（例えば、特許文献７）等がある。
【０００６】
しかしながら、食後血糖値のコントロールを続けることは精神的、肉体的なストレスとなり、過食の引き金や糖の代謝活性の悪化につながったりする場合があり、もっと根本的な予防・治療として、末梢組織におけるインスリン感受性を高め（インスリン抵抗性を和らげ）、糖の代謝活性を高めることで高血糖の持続を抑えるような素材が望まれていた。
【０００７】
一方、γ−アミノ酪酸（以下、ＧＡＢＡという。）は、哺乳類の脳や脊髄に存在する抑制性の神経伝達物質であり、その生理効果については、脳の血流を活発にさせ、酸素供給量を増大させて脳の代謝機能を亢進する、中枢及び末梢の血管運動中枢に作用して血圧を降下させる、抗利尿ホルモンであるバソプレッシンの分泌を抑制して血管を拡張して血圧を下げる、ＴＣＡサイクルの導入部に必要なヘキソキナーゼ活性を高め、糖代謝を促進させることに関与する等（例えば、非特許文献１）が報告され、脳代謝賦活を目的に医薬品としても利用されている。
【０００８】
また、ＧＡＢＡは野菜、茶葉、発酵食品に多く含まれており、我々が食生活の中で通常摂取している食品成分のひとつである。ラットでの経口投与による急性毒性（ＬＤ５０）は２．５ｇ／Ｋｇ（体重）以上であることから、極めて安全な物質であると考えられる。ＧＡＢＡは日本では医薬品として販売されており、その服用量は３ｇ／日となっている。このときの副作用には、食欲不振、下痢、悪心、便秘等が挙げられているが、その発生頻度はかなり低い（１％未満）と報告されている。
【０００９】
さらに、ＧＡＢＡはその安全性の高さから食品用途としても広く使用されており、例えば、米胚芽を嫌気処理してＧＡＢＡ含量を高めたＧＡＢＡ富化コメ胚芽（オリザ油化（株））や、茶葉を嫌気処理してＧＡＢＡ含量を高めたギャバロン茶（オーエスケー等）、２種類の乳酸菌の共同作用により乳原料より生産されたＧＡＢＡを含有する乳酸菌飲料プレティオ（（株）ヤクルト本社）等が知られている。しかしながら、ＧＡＢＡに末梢組織におけるインスリン感受性を高め（インスリン抵抗性を和らげ）、糖の代謝活性を高める作用があることは知られていなかった。
【特許文献１】特開平４−１２４１３９号公報
【特許文献２】特開平７−２２８５３９号公報
【特許文献３】特開平７−２０６６７３号公報
【特許文献４】特開平９−６７２５２号公報
【特許文献５】特公昭５９−４３９４９号公報
【特許文献６】特開平４−２１０９７７号公報
【特許文献７】特開平４−１７８３８１号公報
【非特許文献１】新編脳代謝賦活剤、大友英一編、医薬ジャーナル社（１９８７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、日常生活に多大なる支障を付する血糖値コントロールの負担を軽減し、日常的な摂取によりインスリン感受性を高め、かつ／あるいはインスリン抵抗性の発現を抑えることにより、糖尿病を予防、改善する糖尿病予防・治療剤を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討を重ねた結果、ＧＡＢＡが良好なインスリン抵抗性改善作用を有することを見出し、本発明に至った。
【００１２】
すなわち、本発明の第一は、γ−アミノ酪酸を有効成分とすることを特徴とするインスリン抵抗性改善剤を要旨とするものであり、好ましくは、γ−アミノ酪酸が、天然物由来又は発酵物由来であるインスリン抵抗性改善剤である。
【００１３】
本発明の第二は、前記のインスリン抵抗性改善剤を含有することを特徴とする糖尿病予防・治療剤を要旨とするものである。
【００１４】
本発明の第三は、前記のインスリン抵抗性改善剤を含有することを特徴とする飲食品を要旨とするものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、日常的な摂取によりインスリン感受性を高め、かつ／あるいはインスリン抵抗性の発現を抑えることにより、糖尿病を予防、改善するインスリン抵抗性改善剤を提供することができ、また、その摂取は、運動療法や食事療法（例えば、食後血糖値のコントロール等）の負担を軽減し、糖尿病患者やその予備軍のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ）の向上に極めて有用なものとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
本発明に用いられるＧＡＢＡとは、グルタミン酸の脱炭酸により生成するアミノ酸の一種であり、その製造方法は特に限定されず、化学合成やＧＡＢＡを含む天然物等からの抽出、精製、あるいは酵素法等いずれの方法で得られたものであっても使用することができる。例えば、酵素法としては、グルタミン酸をグルタミン酸デカルボキシラーゼ処理してＧＡＢＡを調製する方法が挙げられる。酵素法によりＧＡＢＡを調製する場合には、出発原料としてグルタミン酸を含む食品原料、例えば、乳、畜肉、野菜等や、グルタミン酸を添加した食品原料等を用いてもよく、また、該酵素処理は、酵母、クロレラ、乳酸菌等の微生物発酵法を用いて行ってもよい。
【００１８】
また、ＧＡＢＡを含む天然物としては、例えば、米胚芽、茶葉、かぼちゃ、きのこ類等が挙げられ、これらを熱水、水・アルコール等により抽出した抽出物としてＧＡＢＡを用いることも可能である。
【００１９】
得られたＧＡＢＡあるいはＧＡＢＡを含む組成物は、これらをそのままで、あるいは、常法により適宜濃縮、精製等の加工手段を施して本発明のインスリン抵抗性改善剤とすることができる。
【００２０】
このようにして得られたインスリン抵抗性改善剤は、服用することによりインスリン抵抗性を改善させる作用を有する。その場合の服用量としては、ＧＡＢＡとして好ましくは１〜１００００ｍｇ／日、特に好ましくは５０〜５０００ｍｇ／日を目安にすればよい。
【００２１】
本発明の糖尿病予防・治療剤は、上記した本発明のインスリン抵抗性改善剤を含有することを特徴とするものであり、作製方法としては、常法にしたがって薬学的に許容される担体を用い、種々の剤型とすることができる。例えば、経口用固形製剤を調製する場合には、上記インスリン抵抗性改善剤に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものを用いればよく、例えば、賦形剤としては乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、でんぷん、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、硅酸等、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、でんぷん液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、りん酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等、崩壊剤としては乾燥でんぷん、アルギン酸ナトリウム、寒天末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ほう砂、ポリエチレングリコール等、矯味剤としては白糖、橙皮、くえん酸、酒石酸等が挙げられる。
【００２２】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明のインスリン抵抗性改善剤に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯味剤としては上記に挙げたもので良く、緩衝剤としてはくえん酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００２３】
本発明の飲食品は、本発明のインスリン抵抗性改善剤を含有することを特徴とするものであり、ここで好ましい飲食品としては、乳飲料、果汁加工飲料、栄養ドリンク、クッキー、キャンディー、タブレット食品等が挙げられる。なお、飲食品には動物の飼料も含まれる。
【００２４】
飲食品の製造方法は常法に従えばよく、上記のインスリン抵抗性改善剤を添加して調製すればよい。また、製造時発酵を伴なう飲食品等であれば、微生物あるいは微生物の産生する酵素の作用を用いて、グルタミン酸塩からＧＡＢＡを生成（富化）させてもよい。
【００２５】
また、飲食品の製造に際しては、その他の食品素材、すなわち各種糖質や乳化剤、増粘剤、甘味料、酸味料、果汁等を適宜添加することができる。具体的には、蔗糖、異性化糖、グルコース、フラクトース、パラチノース、トレハロース、ラクトース、キシロース等の糖類、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトール、パラチニット、還元水飴、還元麦芽糖水飴等の糖アルコール類、アスパルテーム、ステビア、アセスルファムカリウム、スクラロース等の高甘味度甘味料、蔗糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、レシチン等の乳化剤、カラギーナン、キサンタンガム、グァーガム、ペクチン、ローカストビーンガム等の増粘（安定）剤、くえん酸、乳酸、りんご酸等の酸味料、レモン果汁、オレンジ果汁、ベリー系果汁等の果汁類等が挙げられる。この他にも、ビタミンＡ、ビタミンＢ類、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ等のビタミン類やカルシウム、鉄、マンガン、亜鉛等のミネラル類等を添加することが可能である。
【実施例】
【００２６】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、ＧＡＢＡの定量はアミノ酸分析用高速液体クロマトグラフシステム（島津製作所製）により行なった。
【００２７】
実施例１〔インスリン抵抗性改善剤の製造１〕
アスパラガス（秋田県産）５Ｋｇに水５Ｌを添加し、ミキサーでよく攪拌、破砕した後、濾布にて搾汁し、さらに濾過助剤（昭和化学工業製、ラヂオライト＃１００）を貼付した濾紙（アドバンテック製、Ｎｏ．５Ｃ）にて吸引濾過を行ない、透明な液体を得た。さらに、ポアサイズ０．２マイクロメーターのメンブレンフィルター（アドバンテック製、セルロース混合エステルタイプ）にて除菌濾過を行なった後、ロータリーエバポレータにてブリックス５０％の緑褐色の溶液２８７．２ｇを得た。うち２００ｇ（固形分１００ｇ相当）を秤取し、再び水１０Ｌに溶解した。そこへ、マルトデキストリン１５０ｇ（東亜化成製、ＤＥ２０未満）を添加、溶解し、噴霧乾燥機にかけ、粉末状のインスリン抵抗性改善剤２１４．５ｇ（水分２．７％）を得た。このインスリン抵抗性改善剤にはＧＡＢＡが２．２ｇ（１．０％）含まれていた。
【００２８】
実施例２〔インスリン抵抗性改善剤の製造２〕
アスパラガス（秋田県産）５Ｋｇに水５Ｌを添加し、ミキサーでよく攪拌、破砕した後、濾布にて搾汁し、さらに濾過助剤（昭和化学工業製、ラヂオライト＃１００）を貼付した濾紙（アドバンテック製、Ｎｏ．５Ｃ）にて吸引濾過を行ない、さらに、ポアサイズ０．２マイクロメーターのメンブレンフィルター（アドバンテック製、セルロース混合エステルタイプ）にて除菌濾過を行ない、緑褐色の透明な液体８．３Ｌを得た。そこへ、グルタミン酸ナトリウム（協和発酵製）２５０ｇ、酵母エキス（日本製薬製）８０ｇ、乳酸菌（ＦＥＲＭ  Ｐ−２０７１０、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｒｅｖｉｓ  ＵＡＳ−４）培養液１００ｍＬを添加し、４８時間発酵反応（静置）を行なった。発酵液をオートクレーブにて殺菌し、処理液を再び、濾過助剤貼付濾紙、メンブレンフィルターにより濾過した後、ロータリーエバポレータにてブリックス５０％の茶褐色の溶液５８７．１ｇを得た。うち５００ｇ（固形分２５０ｇ相当）を秤取し、再び水２５Ｌに溶解した。そこへ、マルトデキストリン５３０ｇ（東亜化成製、ＤＥ２０未満）を添加、溶解し、噴霧乾燥機にかけ、粉末状のインスリン抵抗性改善剤６９４．６ｇ（水分３．２％）を得た。このインスリン抵抗性改善剤にはＧＡＢＡが１０５．７ｇ（１５．２％）含まれていた。
【００２９】
実施例３〔インスリン抵抗性改善ウーロン茶飲料（粉末タイプ）の製造〕
実施例２にて得られたインスリン抵抗性改善剤０．８重量部、ウーロン茶エキスパウダー（日本粉末薬品製）０．２重量部、難消化性デキストリン（松谷化学工業製、パインファイバー）４重量部を均一に混合し、５．０ｇずつ分包して、インスリン抵抗性改善ウーロン茶飲料（粉末タイプ）を得た。このインスリン抵抗性改善ウーロン茶飲料（粉末タイプ）には１包あたりＧＡＢＡが１２２ｍｇ含まれていた。
【００３０】
実施例４〔インスリン抵抗性改善サプリメント（タブレットタイプ）の製造〕
実施例２にて得られたインスリン抵抗性改善剤２５重量部と還元乳糖（日研化成製）５０重量部、コーンスターチ（日本コーンスターチ製）２３重量部、ビタミンＣ（丸善薬品製）２重量部を均一に混合し、打錠装置にて、径６ｍｍ、０．５ｇ／錠のインスリン抵抗性改善サプリメント（タブレットタイプ）を得た。このインスリン抵抗性改善サプリメント（タブレットタイプ）には１錠あたりＧＡＢＡが１９ｍｇ含まれていた。
【００３１】
実施例５〔インスリン抵抗性改善飲料（ゼリー飲料タイプ）の製造〕
実施例２にて得られたインスリン抵抗性改善剤０．７重量部、ペクチンおよび寒天（伊那食品製）１重量部、ビタミンＣ（丸善薬品製）０．２重量部、くえん酸（扶桑化学製）０．１重量部、グレープフルーツフレーバー（富士香料製）適量、水９８重量部を均一に混合し、６０〜８０℃で湯煎して得られたやや粘稠な液体をアルミパウチ（吸い口付）に１００ｇずつ充填、密封し、冷蔵庫内（１０℃）で固め、インスリン抵抗性改善飲料（ゼリー飲料タイプ）を得た。このインスリン抵抗性改善飲料（ゼリー飲料タイプ）には１個あたりＧＡＢＡが１０５ｍｇ含まれていた。
【００３２】
試験例１〔インスリン抵抗性改善確認試験１〕
２型糖尿病モデル動物であるＫＫ−Ａｙ／ＴａＪｃｌ系雄性マウス（日本クレア製、４週齢）を、粗脂肪含量１１％の肥満・糖尿病誘発食（日本農産工業製、ＭＲ−ＤＢＴ）を給餌した群（Ｃ群）、実施例２にて得られたインスリン抵抗性改善剤を肥満・糖尿病誘発食に２０％添加して給餌した群（ＧＨ群、ＧＡＢＡ平均摂取量；６．０ｇ／Ｋｇ／日）、実施例２にて得られたインスリン抵抗性改善剤を肥満・糖尿病誘発食に４％添加して給餌した群（ＧＬ群、ＧＡＢＡ平均摂取量；１．２ｇ／Ｋｇ／日）に分け、６週間飼育した。投与開始時、投与３週目、６週目に、一晩絶食状態としたマウスの尾静脈血を採取した。０．２Ｍ  ＥＤＴＡ／生理食塩水１容量に血液１容量を加え、よく混和した後、遠心分離（３０００ｒ．ｐ．ｍ．×１０分）により血球成分を除いた２倍希釈血漿を得た。これをサンプルとして、空腹時血糖値（キッセイ薬品工業製、フリースタイルキッセイセンサー）、空腹時血中インスリンＣ−ペプチド（矢内原研究所製、Ｍｏｕｓｅ  Ｃ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＩＩ  ＥＩＡ）の定量を行なった。空腹時血糖値および空腹時血中インスリンＣ−ペプチド量の変化をモニタし、結果をそれぞれ表１および表２に示した。空腹時血糖値に空腹時血中インスリンＣ−ペプチド量を乗じた値をインスリン抵抗性指数とし、試験期間中の推移を観察した。
【００３３】
【表１】
2008074734.tif 000003
【００３４】
【表２】
2008074734.tif 000004
結果を図１に示した。図１より明らかなように、本発明のインスリン抵抗性改善剤は、有効なインスリン抵抗性改善作用を示した。
【００３５】
試験例２〔インスリン抵抗性改善確認試験２〕
２型糖尿病モデル動物であるＫＫ−Ａｙ／ＴａＪｃｌ系雄性マウス（日本クレア製、４週齢）を、粗脂肪含量１１％の肥満・糖尿病誘発食（日本農産工業製、ＭＲ−ＤＢＴ）を給餌した群（Ｃ２群）、インスリン抵抗性改善剤として市販のＧＡＢＡ試薬（シグマ・アルドリッチ製）を肥満・糖尿病誘発食に３％添加して給餌した群（Ｇ群、ＧＡＢＡ平均摂取量；６．０ｇ／Ｋｇ／日）に分け、６週間飼育した。投与開始時、投与３週目、６週目に、一晩絶食状態としたマウスの尾静脈血を採取した。０．２Ｍ  ＥＤＴＡ／生理食塩水１容量に血液１容量を加え、よく混和した後、遠心分離（３０００ｒ．ｐ．ｍ．×１０分）により血球成分を除いた２倍希釈血漿を得た。これをサンプルとして、空腹時血糖値（キッセイ薬品工業製、フリースタイルキッセイセンサー）、空腹時血中インスリンＣ−ペプチド（矢内原研究所製、Ｍｏｕｓｅ  Ｃ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＩＩ  ＥＩＡ）の定量を行なった。空腹時血糖値および空腹時血中インスリンＣ−ペプチド量の変化をモニタし、結果をそれぞれ表３および表４に示した。空腹時血糖値に空腹時血中インスリンＣ−ペプチド量を乗じた値をインスリン抵抗性指数とし、試験期間中の推移を観察した。
【００３６】
【表３】
2008074734.tif 000005
【００３７】
【表４】
2008074734.tif 000006
結果を図２に示した。図２より明らかなように、本発明のインスリン抵抗性改善剤は、有効なインスリン抵抗性改善作用を示した。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】インスリン抵抗性改善剤を摂取させた２型糖尿病モデルマウスにおけるインスリン抵抗性指数の変化を観察した結果を示すものである。
【図２】インスリン抵抗性改善剤を摂取させた２型糖尿病モデルマウスにおけるインスリン抵抗性指数の変化を観察した結果を示すものである。
【図１】
2008074734.tif 000007
【図２】
2008074734.tif 000008