(57)【要約】【課題】高分子量のポリエステルの原料として用いることのできる高純度の環状エステルを高収率で得る簡便な精製方法を提供すること。【解決手段】式（１）2008174517.tif 000006（上記式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は互いに同一であっても異なっていてもよい、水素または炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）で表される環状エステルをイソシアナート化合物と混合加熱した後、蒸留することを特徴とする前記式（１）で表される環状エステルの新規な精製方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2008174517.tif 000005
（上記式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は互いに同一であっても異なっていてもよい、水素または炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）
で表される環状エステルをイソシアナート化合物と混合加熱した後、蒸留することを特徴とする前記式（１）で表される環状エステルの精製方法。
【請求項２】
環状エステルよりも高沸点のイソシアナート化合物を用いることを特徴とする請求項１の精製方法。
【請求項３】
環状エステルがｐ−ジオキサノンであることを特徴とする請求項１〜２の精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状エステルを精製する方法に関する。詳しくは、高純度、高収率で環状エステルを精製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリエステルは、生分解性ポリマーとして広く使用されており、特に医療用途の分野では生体吸収性ポリマーとして使用されている。環状エステルはこのポリエステルの出発原料として使用することができる。生体吸収性ポリマー用の原料として用いるためには原料由来の不純物、重合を阻害する酸や水などの水酸基やカルボキシル基を含有する不純物をできるだけ低く抑える必要があり、種々の精製方法が提供されている。
例えば、特許文献１においては、環状エステルとしてｐ−ジオキサンの製造方法が開示されており、エチレングリコール塩とモノクロル酢酸を反応させ、精製工程を経てβ-ヒドロキシエトキシ酢酸を得た後、蒸留によりｐ−ジオキサノンを得ている。しかし、この方法で得られたｐ−ジオキサノンは純度が低いため、生体吸収性ポリマー用の原料として用いるためにはさらに再蒸留、再結晶精製により目的物を得ている。再結晶による精製では生分解性ポリマーの原料になりえる高純度のｐ-ジオキサノンが得られるが、煩雑なプロセスであり、ｐ−ジオキサノンの収率は低いものとなっている。
【０００３】
他に、環状エステルの精製方法としては、特許文献２にはメタノールまたは水による洗浄、特許文献３には共沸剤を用いた蒸留、特許文献４は吸着剤の使用、特許文献５には溶融または溶媒を用いた再結晶あるいは昇華による方法、特許文献６には脂肪族エステル溶媒で再結晶、特許文献７にはヒドロキシエトキシ酢酸塩の時点で精製する方法、特許文献８にはオルトエステルを添加し、酸および水をアルコールとエステルに転化する方法がある。これらの精製方法も煩雑なプロセス又は、収率の低いものとなっている。  
【特許文献１】特公昭６０−３６７８５号公報
【特許文献２】特開平０７-２０６８５１号公報
【特許文献３】特開平０６-５０４７６２号公報
【特許文献４】特開平０６-１３６１０３号公報
【特許文献５】特開平０９-１５７５１３号公報
【特許文献６】米国特許ＵＳ５３９１７６８号公報
【特許文献７】特開２００１-２８８１８０号公報
【特許文献８】特開平１０-１０９９８３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明が解決しようとする課題は、高純度の環状エステルを高収率で得る簡便な精製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、環状エステルをイソシアナート化合物と混合加熱した後、蒸留することにより高純度の環状エステルを得られる精製方法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
式（１）
【０００６】
【化１】
2008174517.tif 000002
【０００７】
（上記式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は互いに同一であっても異なっていてもよい、水素または炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）
で表される環状エステルをイソシアナート化合物と混合加熱した後、蒸留することを特徴とする前記式（１）で表される環状エステルの精製方法を提供する。
【０００８】
環状エステルよりも高沸点のイソシアナート化合物を用いる精製方法は本発明の好ましい態様である。  
【０００９】
環状エステルがｐ−ジオキサノンである前記精製方法は本発明の好ましい態様である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明にかかる精製方法で得られる環状エステルは、高収率で高純度であり、得られた環状エステルを原料として実用上問題のない高分子量のポリエステルを得ることが可能である。  
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明に述べる環状エステルとは下記式（１）
【００１２】
【化２】
2008174517.tif 000003
【００１３】
（上記式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は互いに同一であっても異なっていてもよい、水素または炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）
で示される化合物であって、好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素原子であり、さらに好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素原子でありかつn＝１であるｐ-ジオキサノンである。
【００１４】
〔環状エステルの製造方法〕
本発明で示す環状エステルは公知公用の方法で得ることができる。例えば、式（１）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素、ｎ＝１であるｐ−ジオキサノンは特公昭６０―３６７８５号公報や特開２００１―２８８１８０号公報、ＷＯ２００６/１２９７３６に記載の方法により得ることができる。
【００１５】
特公昭６０―３６７８５号公報に記載のｐ-ジオキサノンの製造方法においては、エチレングリコール塩とモノクロル酢酸を反応させ、精製工程を経てβ-ヒドロキシエトキシ酢酸を得た後、蒸留、再結晶によりｐ−ジオキサノンを得ている。この製造方法において、精製後得られたp-ジオキサノンには原料として用いたエチレングリコールが不純物として含有している。
式（１）で示される環状エステルに含まれる不純物としては下記式(２)で表される化合物が挙げられる。
【００１６】
【化３】
2008174517.tif 000004
【００１７】
（式（２）中、Ｚは炭素数２〜４のアルキレン基を示す。）具体的にはエチレングリコール、１,３-プロパンジオール、１,４-ブタンジオールである。）  
式(１) においてのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素、ｎ＝１であるｐ−ジオキサノンの場合は、式（２）において、Ｚが炭素数２のアルキレン基であるエチレングリコールが原料由来の不純物である。
【００１８】
以下、本発明による精製方法について、詳細な説明をする。
本発明にかかる精製方法は、不純物を含む環状エステルにイソシアナート化合物を混合加熱した後、環状エステルを蒸留精製する点に特徴がある。
【００１９】
イソシアナート化合物を添加することで、イソシアナート化合物のイソシアナート基と、不純物として存在するグリコールの水酸基とが反応し環状エステルよりも沸点の高いウレタン化合物を形成する。環状エステルに含有するグリコール濃度が低濃度の場合でもウレタン化反応は速く進行する。このウレタン化合物は、解重合によるグリコールの生成もなく、安定的に蒸留釜残として残る。
【００２０】
一方、イソシアナート化合物を添加しないで環状エステルの蒸留を行う場合は、環状エステルに含有するグリコールは、環状エステルと沸点が近似しており、蒸留による分離が難しく、蒸留分にグリコールが混入し、高純度の環状エステルを得ることは困難である。環状エステルにグリコールが存在するとグリコールとの反応により環状エステルが開裂しオリゴマーとなり、環状エステルの純度低下を招き、また、高分子量のポリエステルを得ることは困難となる。
【００２１】
本発明で示すイソシアナート化合物は、少なくとも１つ以上のイソシアナート基を有する芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、又は脂環族炭化水素化合物である。好ましくはイソシアナート基が１〜４、さらに好ましくは１〜２のイソシアナート基を有する化合物である。イソシアナート化合物の炭素数は８〜１５、さらに好ましくは１０〜１５である。
環状エステルよりも高沸点のイソシアナート化合物を用いることで、蒸留によりイソシアナート化合物とも容易に分離することができ、１回の精製で高純度の環状エステルを得ることができ好ましい。
【００２２】
本発明で示す沸点とは、ＪＩＳ  Ｋ００６６―１９９２「化学製品の蒸留試験方法」に基づいて常圧（７６０ｍｍＨｇ）下で測定した沸点である。減圧下において測定した場合には、常圧に換算した沸点をいう。減圧下で測定された沸点は、「基礎有機化学実験p１５５,丸善（１９６６）；畑一夫著」の沸点換算図表に基づいて常圧の沸点へ換算した。
【００２３】
イソシアナート化合物の沸点は、精製する環状エステルの沸点よりも３０℃（常圧(７６０ｍｍＨｇ)換算）以上高いことが好ましく、精製する環状エステルの沸点よりも５０℃（常圧(７６０ｍｍＨｇ)換算）以上高いことがより好ましい。
【００２４】
イソシアナート化合物の沸点が上記範囲にある場合は、蒸留によって得られた環状エステルへのイソシアナート混入がなく好ましい。
【００２５】
精製する環状エステルがｐ−ジオキサノン（沸点：２１２℃）である場合には、用いるイソシアナート化合物として例えば、ナフタレンイソシアナート(沸点；２７０℃)、トリレンジイソシアナート(沸点；２６０℃)、キシリレンジイソシアナート(沸点；３１０℃)、ジフェニルメタンジイソシアナート(沸点；３１０℃)、ナフタレンジイソシアナート(沸点；３２５℃)、イソホロンジイソシアナート(沸点；３００℃)、ヘキサメチレンジイソシアナート(沸点；２６５℃)、ノルボルネンジイソシアナート(沸点；３０５℃)が挙げられる。
【００２６】
これらのイソシアナート化合物は、単独または２種以上混合して用いても差し支えない。なお、本発明で用いるイソシアナート化合物が２種以上の混合物である場合は、その混合物に含まれる最も沸点の低いイソシアナート化合物の沸点を、その混合物の沸点とする。本発明で用いるイソシアナート化合物が２種以上の混合物である場合は、その混合物に含まれる最も沸点の低いイソシアナート化合物の沸点が、環状エステルの沸点よりも高いことが好ましい。
【００２７】
上記イソシアナート化合物を用いる量は、含まれるグリコール１モルに対し、通常０.５〜１０モル、好ましくは１〜５モル、さらに好ましくは１〜２モルである。
【００２８】
本発明にかかる精製方法では、イソシアナート化合物を環状エステルに混合加熱した後に蒸留を行うのが好ましい。蒸留前に加熱する温度は、適宜選択されるが、好ましくは５０〜２００℃、さらに好ましくは８０〜１５０℃である。また加熱時間は、０.１〜４０時間、好ましくは１〜２０時間である。
【００２９】
蒸留の際の温度は、特に制限はないが、好ましくは、５０〜３００℃、より好ましくは、５０〜１５０℃である。
【００３０】
蒸留の際の圧力は、特に制限はないが、１０１．３ｋＰａ〜０．１ｋＰａ、好ましくは０.１〜３ｋＰａである。
蒸留段数については、蒸留段数については、特に制限はないが、１〜１０段、好ましくは２〜５段である。
【００３１】
本発明にかかる精製法方法で得られた環状エステルは従来公知の手法によりポリエステルとすることができる。即ち、重合開始剤及びエステル化触媒を加え重合することによりポリエステルが得られる。環状エステルがｐ-ジオキサノンの場合には、得られるポリエステルはポリ(ｐ-ジオキサノン)である。使用する重合開始剤は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アミルアルコール、カプリルアルコール、シクロヘキサノール、ラウリルアルコール等の脂肪族飽和アルコール類、シクロペンタノール、シクロヘキサノール等の脂環式アルコール類、ジエチレングリコール等のグリコール類、乳酸、アミノフェノール、アセトフェノン等のフェノール類が挙げられる。使用するエステル化触媒は従来から知られているジオクタン酸第一スズ、カプリル酸スズ等の有機スズ系、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム等の有機アルミニウム系、ジエチル亜鉛、ジブチル亜鉛等の有機亜鉛系等の触媒を単独若しくは２種類以上組み合わせて使用することができる。この精製方法で得られる環状エステルは、実用可能な高分子量の生分解性ポリマーでポリエステルとして問題なく用いることができる原材料となる。すなわち、本発明方法で得られる環状エステルは、純度の高い環状エステルが製造されるので、実用上問題のない高分子量のポリエステルが得ることができる。また得られたポリエステルは、公知公用の加工をすることにより、縫合糸、メディカルディバイス等の医療用材料に用いることができる。
【実施例】
【００３２】
以下、環状エステルの製造について説明するが、環状エステル製造の実施例において、環状エステルの純度、エチレングリコールの濃度、イソシアナート化合物の濃度、及び重量平均分子量は、次に示す方法で測定した。
【００３３】
（１）環状エステルの純度
ガスクロマトグラフィーにより測定した。装置は島津製作所製GC−１４Ａ、検出器は水素炎イオン化検出器(ＦＩＤ)、カラムは化学物質評価研究機構製カラム(Ｇ３００、φ：１.２ｍｍ×４０ｍ、膜厚：２μｍ)を用いた。カラム温度を１６０℃、インジェクション温度を２３０℃、検出器温度を２３０℃とし、キャリアガスとして窒素を流量１０ｍｌ／分とした。試料約５０ｍｇをアセトン１０ｍlに溶解させ、1μｌを注入し測定した。あらかじめ、標準試料を用いて検量線を作製しておき、その検量線を用いて環状エステルの純度の分析を行った。
【００３４】
（２）エチレングリコールの濃度
ガスクロマトグラフィーにより測定した。装置は島津製作所製GC−１４Ａ、検出器は水素炎イオン化検出器(ＦＩＤ)、カラムは化学物質評価研究機構製カラム(Ｇ３００、φ：１.２ｍｍ×４０ｍ、膜厚：２μｍ)を用いた。カラム温度を１６０℃、インジェクション温度を２３０℃、検出器温度を２３０℃とし、キャリアガスとして窒素を流量１０ｍｌ／分とした。試料約５００ｍｇをアセトン１０ｍlに溶解させ、３μｌを注入し測定した。あらかじめ、標準試料を用いて検量線を作製しておき、その検量線を用いてエチレングリコールの濃度分析を行った。
【００３５】
（３）イソシアナート化合物の濃度
ガスクロマトグラフィーにより測定した。装置は島津製作所製GC−１４Ａ、検出器は水素炎イオン化検出器(ＦＩＤ)、カラムは化学物質評価研究機構製カラム(Ｇ２５０、φ：１.２ｍｍ×４０ｍ、膜厚：２μｍ)を用いた。カラム温度を２５０℃、インジェクション温度を２９０℃、検出器温度を３００℃とし、キャリアガスとして窒素を流量１５ｍｌ／分とした。試料約５００ｍｇをアセトン１０ｍlに溶解させ、３μｌを注入し測定した。あらかじめ、標準試料を用いて検量線を作製しておき、その検量線を用いてイソシアナート化合物の濃度分析を行った。
【００３６】
（４）重量平均分子量
ゲルパーミエーションクロマトグラフ法（ＧＰＣ）により測定した。装置はＳｈｏｄｅｘ製ｓｙｓｔｅｍ２１を用いた。トリフルオロ酢酸ナトリウム０．０５重量％を溶解させたＨＦＩＰ（ヘキサフルオロイソプロピルアルコール）を溶媒とし、３５℃、１ｍｌ／分でカラム（ＳＨＯＤＥＸ製ＫＤ-８０６Ｍ＋ＫＤ-８０５Ｌ＋ＫＤ-８０３）を通し、分子量１６０万、７６万、２１万、５．５万、２．２万、０．７万、０．２万の分子量既知ＰＭＭＡ（ポリメタクリル酸メチル）標準物質のＲＩ検出による溶出時間から求めた検量線を予め作成した。測定試料の溶出時間を求め、検量線を用いてPMMA換算の重量平均分子量に換算した。
【００３７】
［合成例１］
９６重量％水酸化ナトリウム１７０ｇ（４．０８モル）とエチレングリコール１２４１．４ｇ（２０．０モル）とを反応容器に仕込み１３０℃まで加熱した。その後トルエン４０ｇを加え共沸脱水しながら水９７．６ｇを系外へ留去した。その後、１００℃に温度を下げ、モノクロル酢酸１８９ｇ（２．０モル）を１時間かけて装入し、さらに１．５時間攪拌した。ついで、反応容器の圧力を３．３ｋＰａ、温度を９５℃とし、トルエン４０g及びエチレングリコール７２４．６gを系外へ留去して反応液を濃縮した。その後、アセトン９２０ｇを１．５時間かけて滴下し晶析後、ろ過した。アセトン２３２．８ｇを用い濾塊を洗浄、乾燥してβ−ヒドロキシエトキシ酢酸ナトリウム３７１．２ｇを得た。  このときのβ−ヒドロキシエトキシ酢酸ナトリウムの取り出し収率は仕込みのモノクロル酢酸に対し８８．１％であった。引き続き、６０％メタノール水６７０gを得られたβ−ヒドロキシエトキシ酢酸ナトリウム３７１．２ｇに加え７０℃に加熱した後、アセトン１１７０ｇを２時間かけて滴下した。室温まで冷却してろ過し、アセトン４９０ｇで濾塊を洗浄後、乾燥してβ−ヒドロキシエトキシ酢酸ナトリウム３３５．６ｇを得た。このときのβ−ヒドロキシエトキシ酢酸ナトリウムの精製収率は仕込みのモノクロル酢酸に対し８２．３％であった。引き続き、得られたβ−ヒドロキシエトキシ酢酸ナトリウム３３５．６ｇに水３６７ｇを加え、３５．７重量％の塩酸水１６８．９ｇ（１．６５モル）で中和してヒドロキシエトキシ酢酸水溶液８７１．５ｇが得られた。
【００３８】
引き続き、得られたヒドロキシエトキシ酢酸水溶液８７１．５ｇ（ヒドロキシエトキシ酢酸２.０モル）に、テトラエチレングリコール（沸点：３１４℃）６４ｇ（０.３２モル）を加え、圧力８．７ｋＰａ、温度６５℃の条件下で水を留去(脱水率：９９％)した後、アセトン３７６ｇを加え晶析、ろ過し、２９０ｇのアセトンで濾塊を洗浄した。さらに濾液中のアセトンを圧力１０１.3ＭＰａ、温度６５℃から１２０℃の条件で留去した後、トルエン２０ｇを加え、圧力１０１．３ＭＰａ、温度１１０℃〜１５０℃）の条件下で共沸脱水しながら重合反応した。理論留去率が９９％になったので重合反応を終了した。
【００３９】
引き続き、得られた重合溶液そのものを反応容器中で、圧力１．３ｋＰａの条件下、１５０℃に加熱しながら３時間かけて解重合と蒸留を同時に行い、１５１.２ｇの留出物を得た。留出物中のｐ-ジオキサノン純度は９９．８重量％であり、含有するエチレングリコールは１２００ｐｐｍ、ｐ-ジオキサノン（沸点：２１２℃）の取り出し収率はモノクロル酢酸換算で７３.９％であった。
【００４０】
［実施例１］
合成例１で得られたｐ−ジオキサノン４０ｇ(０.３９２モル)に４,４’−ジ−イソシアナートフェニルメタン０.２３ｇ(０.０００９モル)を添加して１３０℃で１０時間加熱した。反応系内のエチレングリコール濃度は５ｐｐｍであった。引き続き、５段相当のマクマホン充填材を詰めた蒸留塔を用いて蒸留しｐ−ジオキサノン３８ｇを得た。ｐ−ジオキサノン中のエチレングリコールは不検出（検出限界５ｐｐｍ以下）、４,４’−ジ−イソシアナートフェニルメタンも不検出(検出限界５ppm以下)であった。精製収率は、仕込のｐ−ジオキサノンに対して９５％であった。
【００４１】
［比較例１］
合成例１で得られたｐ−ジオキサノン４０ｇ(０.３９２モル)を５段相当のマクマホン充填材を詰めた蒸留塔を用いて蒸留しｐ−ジオキサノン３８ｇを得た。ｐ−ジオキサノン中のエチレングリコールは１１００ｐｐｍであった。精製収率は、仕込のｐ−ジオキサノンに対して９５％であった。
【００４２】
［比較例２］
合成例１で得られたｐ−ジオキサノン４０ｇ(０.３９２モル)を１３０℃で４０時間加熱攪拌した。系内のエチレングリコール濃度は５ｐｐｍであった。引き続き、５段相当のマクマホン充填材を詰めた蒸留塔を用いて蒸留しｐ−ジオキサノン３４.８ｇを得た。ｐ−ジオキサノン中のエチレングリコールは２５ｐｐｍであった。精製収率は、仕込のｐ−ジオキサノンに対して８７％であった。
【００４３】
［実施例２］
合成例１で得られたｐ−ジオキサノン４０ｇ(０.３９２モル)にノルボルネンジイソシアナート０.１９ｇ(０.０００９モル)を添加して１３０℃で１５時間加熱した。反応系内のエチレングリコール濃度は７ｐｐｍであった。引き続き、５段相当のマクマホン充填材を詰めた蒸留塔を用いて蒸留しｐ−ジオキサノン３８ｇを得た。ｐ−ジオキサノン中のエチレングリコールは不検出（検出限界５ｐｐｍ以下）、ノルボルネンジイソシアナートは不検出(検出限界５ppm以下)であった。精製収率は、仕込のｐ−ジオキサノンに対して９５％であった。
【００４４】
［参考例］
実施例１で得られたp−ジオキサノン３８ｇ（０.３７モル）、ラウリルアルコール３２ｍｇ、オクタン酸スズ３８ｍｇを仕込み、９０℃で１０時間反応した。得られたポリ（ｐ−ジオキサノン）の重量平均分子量は３０万であった。    
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明の環状エステルの精製方法によれば、生分解性ポリマーの原料になりえる高純度のｐ−ジオキサンを効率よく得られる。  
本発明により得られるｐ-ジオキサノンは、医療分野において現在実用化されている生体吸収性の縫合糸分野において問題なく使用できる。