(57)【要約】【課題】  入手容易なアルキルグリニヤール試薬からアルキル基におけるマグネシウム原子の結合位置の異なるアルキルグリニヤール試薬を簡易に且つ効率よく得ることのできるアルキルグリニヤール試薬の異性化方法を提供する。【解決手段】  本発明のアルキルグリニヤール試薬の異性化方法は、アルキルグリニヤール試薬に遷移金属化合物とリン化合物とを作用させて、該アルキルグリニヤール試薬を異性化することを特徴とする。遷移金属化合物として周期表７族〜１２族元素化合物の中から複数の遷移金属化合物を選択して用いることができる。遷移金属化合物として鉄化合物と銅化合物とを用いてもよい。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルキルグリニヤール試薬に遷移金属化合物とリン化合物とを作用させて、該アルキルグリニヤール試薬を異性化することを特徴とするアルキルグリニヤール試薬の異性化方法。
【請求項２】
遷移金属化合物として周期表７族〜１２族の遷移金属化合物の中から複数の遷移金属化合物を選択して用いる請求項１記載のアルキルグリニヤール試薬の異性化方法。
【請求項３】
遷移金属化合物として鉄化合物と銅化合物とを用いる請求項２記載のアルキルグリニヤール試薬の異性化方法。
【請求項４】
リン化合物としてホスフィン化合物を用いる請求項１記載のアルキルグリニヤール試薬の異性化方法。
【請求項５】
第２級アルキルグリニヤール試薬、第３級アルキルグリニヤール試薬若しくはこれらの混合物を第１級アルキルグリニヤール試薬に、又は第１級アルキルグリニヤール試薬を第２級アルキルグリニヤール試薬もしくは第３級アルキルグリニヤール試薬に異性化する請求項１〜４の何れかの項に記載のアルキルグリニヤール試薬の異性化方法。
【請求項６】
第２級アルキルグリニヤール試薬、第３級アルキルグリニヤール試薬又はこれらの混合物に遷移金属化合物とリン化合物とを作用させて第１級アルキルグリニヤール試薬に異性化した後、グリニヤール試薬反応性化合物を反応させて、第１級アルキルグリニヤール試薬に対応する置換又は付加生成物を得ることを特徴とする有機化合物の製造方法。
【請求項７】
第１級アルキルグリニヤール試薬に遷移金属化合物とリン化合物とを作用させて第２級アルキルグリニヤール試薬又は第３級アルキルグリニヤール試薬に異性化した後、グリニヤール試薬反応性化合物を反応させて、第２級アルキルグリニヤール試薬又は第３級アルキルグリニヤール試薬に対応する付加又は置換生成物を得ることを特徴とする有機化合物の製造方法。
【請求項８】
グリニヤール試薬反応性化合物が、ハロゲン化された周期表第１３族〜第１５族元素化合物、炭素−酸素単結合を有する化合物、炭素−酸素二重結合を有する化合物、炭素−窒素多重結合を有する化合物、又は炭素−炭素多重結合を有する化合物である請求項６又は７記載の有機化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルキルグリニヤール試薬の異性化方法と、異性化したアルキルグリニヤール試薬を用いた有機化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリニヤール試薬（Grignard試薬）は有機合成化学において最も広く用いられている有機金属炭素求核試薬の一つであり、ハロゲン化された周期表第１３族〜第１５族元素化合物、炭素-酸素二重結合を有する化合物、炭素-窒素多重結合を有する化合物、炭素-炭素二重結合を有する化合物などと反応して有用な有機化合物を与える。
【０００３】
例えば、アルキルグリニヤール試薬（ＲＭｇＸ：Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）とハロシラン化合物、ハロホスフィン化合物との反応により、それぞれアルキルシラン化合物、アルキルホスフィン化合物が得られる。また、アルキルグリニヤール試薬と二酸化炭素との反応により、グリニヤール試薬のアルキル基より炭素数が一つ多いカルボン酸（ＲＣＯＯＨ）が得られ、アルキルグリニヤール試薬とアルデヒド又はケトンとの反応により対応するアルコールが得られ、アルキルグリニヤール試薬とカルボン酸誘導体との反応により対応するケトン又はアルコールが得られる。さらに、アルキルグリニヤール試薬とイミン又はイミニウム塩とを反応させることにより対応するアミンが得られ、アルキルグリニヤール試薬とニトリルとの反応により非対称ケトンを製造することができる。また、アルキルグリニヤール試薬はアリル位にアルコキシ基を有するアルケン類と反応して付加反応生成物を与える。
【０００４】
アルキルグリニヤール試薬は、一般に、ハロゲン化アルキル（ＲＸ）とマグネシウム（Ｍｇ）とを反応させることにより調製されるが、アルキル基の種類によっては収率良くアルキルグリニヤール試薬を得ることができないことがある。例えば、第１級ハロゲン化アルキルから第１級アルキルグリニヤール試薬を収率良く得ることは困難であることが多い。また、アルキルグリニヤール試薬の原料となるハロゲン化アルキルが入手困難なこともある。そのため、グリニヤール反応により所望の有機化合物を収率良く得られない場合がある。また、ハロゲン化アルキル（ＲＸ）は一般に対応するオレフィンを水和、ハロゲン化して調製されるが、多くはハロゲンの位置異性体が副生するので、高純度のグリニヤール試薬を得るには、精製により位置異性体を除去する必要がある。
【０００５】
このような問題を解決する手法としてアルキルグリニヤール試薬を異性化する方法が検討されている。例えば、チタン触媒を用いて第２級アルキルグリニヤール試薬を第１級アルキルグリニヤール試薬へ異性化する方法が報告されている（非特許文献１〜３）。この方法によれば、まず合成の容易な第２級アルキルグリニヤール試薬を製造し、次いで得られた第２級アルキルグリニヤール試薬をチタン触媒により所望する第１級アルキルグリニヤール試薬へ変換できるので、有益な反応といえる。しかし、従来の異性化方法では、異性化収率が十分満足できるものではなく、より効率的なアルキルグリニヤール試薬の製造方法、及びこの方法を利用した効率の良い有機化合物の製造方法が求められている。
【０００６】
【非特許文献１】J. Org. Chem., 1961, 26, 4779
【非特許文献２】Chem. Ber. 1970, 103, 3830
【非特許文献３】J. Org. Chem., 1962, 27, 1493
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、入手容易なアルキルグリニヤール試薬からアルキル基におけるマグネシウム原子の結合位置の異なるアルキルグリニヤール試薬を簡易に且つ効率よく得ることのできるアルキルグリニヤール試薬の異性化方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、入手容易なアルキルグリニヤール試薬から異性化を経由して、グリニヤール反応により有用な有機化合物を効率よく製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討した結果、アルキルグリニヤール試薬に遷移金属化合物とリン化合物とを作用させると、入手容易なアルキルグリニヤール試薬から所望するアルキルグリニヤール試薬に容易に異性化できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、アルキルグリニヤール試薬に遷移金属化合物とリン化合物とを作用させて、該アルキルグリニヤール試薬を異性化することを特徴とするアルキルグリニヤール試薬の異性化方法を提供する。
【００１０】
前記遷移金属化合物として周期表７族〜１２族の遷移金属化合物の中から複数の遷移金属化合物を選択して用いることが好ましい。例えば、鉄化合物と銅化合物とを組み合わせて用いることができる。リン化合物としてホスフィン化合物を用いることができる。
【００１１】
上記異性化方法において、第２級アルキルグリニヤール試薬、第３級アルキルグリニヤール試薬若しくはこれらの混合物を第１級アルキルグリニヤール試薬に異性化してもよく、また第１級アルキルグリニヤール試薬を第２級アルキルグリニヤール試薬もしくは第３級アルキルグリニヤール試薬に異性化してもよい。
【００１２】
本発明は、また、第２級アルキルグリニヤール試薬、第３級アルキルグリニヤール試薬又はこれらの混合物に遷移金属化合物とリン化合物とを作用させて第１級アルキルグリニヤール試薬に異性化した後、グリニヤール試薬反応性化合物を反応させて、第１級アルキルグリニヤール試薬に対応する置換又は付加生成物を得ることを特徴とする有機化合物の製造方法を提供する。
【００１３】
本発明は、さらに、第１級アルキルグリニヤール試薬に遷移金属化合物とリン化合物とを作用させて第２級アルキルグリニヤール試薬又は第３級アルキルグリニヤール試薬に異性化した後、グリニヤール試薬反応性化合物を反応させて、第２級アルキルグリニヤール試薬又は第３級アルキルグリニヤール試薬に対応する付加又は置換生成物を得ることを特徴とする有機化合物の製造方法を提供する。
【００１４】
前記グリニヤール試薬反応性化合物として、ハロゲン化された周期表第１３族〜第１５族元素化合物、炭素−酸素単結合を有する化合物、炭素−酸素二重結合を有する化合物、炭素−窒素多重結合を有する化合物、又は炭素−炭素多重結合を有する化合物などが挙げられる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、アルキルグリニヤール試薬の異性化を簡易に且つ効率よく行うことができる。そのため、入手容易なアルキルグリニヤール試薬から所望するアルキルグリニヤール試薬を簡易に且つ効率よく製造できる。また、このように異性化したアルキルグリニヤール試薬によるグリニヤール反応を利用して工業上有用な有機化合物を簡易に且つ効率よく製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
［アルキルグリニヤール試薬の異性化］
本発明の方法において、原料として用いるアルキルグリニヤール試薬（アルキルマグネシウムハライド）としては、特に限定されず、下記一般式（１）
ＲＭｇＸ                        （１）
（Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される化合物を使用できる。式（１）で表される化合物は分子内に２以上の−ＭｇＸ基を有していてもよい。
【００１７】
前記Ｒにおけるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、１−メチルブチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、１−エチルブチル、ヘプチル、イソヘプチル、１−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、１−プロピルブチル、オクチル、イソオクチル、１−メチルヘプチル、ノニル、イソノニル、１−メチルオクチル、１−エチルヘプチル、デシル、イソデシル、１−メチルノニル、１−エチルオクチル、ドデシル、１−メチルウンデシル基等の炭素数１〜２０程度の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基等が挙げられる。
【００１８】
アルキル基が有していてもよい置換基としては、反応を損なわない置換基であれば特に限定されず、例えば、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子（フッ素原子など）、アリール基（フェニル基、ナフチル基、トリル基などの置換基を有していてもよいフェニル基又はナフチル基等）、脂環式炭化水素基（シクロヘキシル基等のシクロアルキル基、ノルボルニル基やアダマンチル基等の橋架け炭素環式基等）、ヒドロキシル基、置換オキシ基（例えば、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基など）、ニトロ基、置換又は無置換アミノ基、スルホ基、複素環式基（窒素原子、酸素原子及びイオウ原子から選択された少なくとも１種のヘテロ原子を１〜３個有する３〜１０員の芳香族性又は非芳香族性の複素環式基等）、−ＭｇＸ基などが挙げられる。
【００１９】
Ｒとしては、置換基を有していてもよい第２級又は第３級アルキル基、及び２位にアリール基を有するアルキル基（例えば、２−フェニルエチル基、２−ナフチルエチル基等）などが、反応性、入手容易性等の点で好ましい。
【００２０】
Ｘにおけるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が好ましく、中でも塩素原子又は臭素原子が特に好ましい。
【００２１】
原料として用いられるアルキルグリニヤール試薬の代表的な例として、例えば、２−フェニルエチルマグネシウムクロリド、２−フェニルエチルマグネシウムブロミド、２−ナフチルエチルマグネシウムクロリド、２−ナフチルエチルマグネシウムブロミド、２−トリルエチルマグネシウムクロリド、２−トリルエチルマグネシウムブロミド、６−フェニル−５−ヘキセニルマグネシウムクロリド、６−フェニル−５−ヘキセニルマグネシウムブロミド等の第１級アルキルグリニヤール試薬；イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｓ−ブチルマグネシウムクロリド、ｓ−ブチルマグネシウムブロミド、２−ペンチルマグネシウムクロリド、２−ペンチルマグネシウムブロミド、２−ヘキシルマグネシウムクロリド、２−ヘキシルマグネシウムブロミド、３−ヘキシルマグネシウムクロリド、３−ヘキシルマグネシウムブロミド、２−ヘプチルマグネシウムクロリド、２−ヘプチルマグネシウムブロミド、２−オクチルマグネシウムクロリド、２−オクチルマグネシウムブロミド、２−デシルマグネシウムクロリド、２−デシルマグネシウムブロミド、２−ドデシルマグネシウムクロリド、２−ドデシルマグネシウムブロミド、オクタン−２，７−ビス（マグネシウムブロミド）、オクタン−３，６−ビス（マグネシウムブロミド）等の第２級アルキルグリニヤール試薬；ｔ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔ−ブチルマグネシウムブロミド、ｔ−ペンチルマグネシウムクロリド、ｔ−ペンチルマグネシウムブロミド等の第３級グリニヤール試薬などが挙げられる。また、−ＭｇＸ基の結合位置の異なる位置異性体の混合物を用いることもできる。
【００２２】
原料として用いるアルキルグリニヤール試薬は、慣用の方法、例えば、対応するアルキルハライド（ＲＸ）とマグネシウム（Ｍｇ）とをジエチルエーテル等のエーテル中で反応させることにより調製できる。
【００２３】
［遷移金属化合物］
遷移金属化合物としては遷移金属元素（周期表３族〜１２族元素）を含む化合物であれば特に限定されないが、例えば、マンガン、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金、銅、亜鉛などの周期表７族〜１２族元素を含む化合物が好ましい。なかでも、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅又は亜鉛を含む化合物が好ましく、とりわけ、鉄又は銅を含む化合物が好ましい。
【００２４】
遷移金属化合物としては、例えば、遷移金属の水酸化物、酸化物（複合酸化物を含む）、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、オキソ酸塩（例えば、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩など）などの無機化合物；有機酸塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、青酸塩、ナフテン酸塩、ステアリン酸塩など）、錯体などの有機化合物が挙げられる。前記錯体を構成する配位子としては、ＯＨ（ヒドロキソ）、アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなど）、アリールオキシ（フェノキシなど）、アルキルチオ（メチルチオ、エチルチオ、ｔ−ブチルチオなど）、アリールチオ（フェニルチオなど）、シクロペンタジエニル基、ハロゲン原子（塩素、臭素など）、ＣＯ、ＣＮ、酸素原子、Ｈ2Ｏ（アコ）、ホスフィン（トリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィンなど）のリン化合物、ＮＨ3（アンミン）、ＮＯ、ＮＯ2（ニトロ）、ＮＯ3（ニトラト）、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、ピリジン、フェナントロリンなどの窒素含有化合物などが挙げられる。
【００２５】
遷移金属化合物の具体例としては、例えば、鉄化合物を例にとると、塩化第一鉄、臭化第一鉄、酸化第一鉄、硝酸第一鉄、硫酸第一鉄などの２価の鉄化合物；塩化第二鉄、臭化第二鉄、酸化第二鉄、硝酸第二鉄、硫酸第二鉄などの３価の鉄化合物などが挙げられる。また、銅化合物を例にとると、塩化第一銅、臭化第一銅、酸化第一銅、硝酸第一銅、硫酸第一銅、シアン化第一銅などの１価の銅化合物；塩化第二銅、臭化第二銅、酸化第二銅、硝酸第二銅、硫酸第二銅などの２価の銅化合物などが挙げられる。
【００２６】
遷移金属化合物は単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。例えば、鉄化合物と銅化合物のように、周期表７族〜１２族元素化合物の中から複数の遷移金属化合物を選択して組み合わせて用いることにより、異性化率若しくは速度を向上させることができる。また、本発明においては、遷移金属化合物として、高原子価の遷移金属化合物（例えば３価又は２価の遷移金属化合物）と該高原子価遷移金属化合物よりも原子価の低い低原子価遷移金属化合物（例えば２価又は１価の遷移金属化合物）とを組み合わせて用いるのも好ましい。例えば、塩化第二鉄などの３価の遷移金属化合物と臭化第一銅などの１価の遷移金属化合物とを組み合わせると異性化反応が円滑に進行する場合がある。
【００２７】
遷移金属化合物の使用量は、原料として用いるアルキルグリニヤール試薬に対して、例えば０．１〜２０モル％、好ましくは１〜１０モル％、さらに好ましくは２〜５モル％程度である。遷移金属化合物の使用量が少なすぎると異性化速度が遅くなり、逆に多すぎると副反応が生じる場合がある。
【００２８】
リン化合物としては有機リン化合物が好ましい。有機リン化合物には、ホスフィン化合物、ホスフィンオキシド化合物、ホスフィンスルフィド化合物、ホスフィニル化合物、チオホスフィニル化合物、ホスホニル化合物、チオホスホニル化合物、ホスホニウム塩、亜ホスホン酸エステル、亜ホスフィン酸エステル、亜リン酸エステル、リン酸エステルなどが含まれる。これらの中でも、ホスフィン化合物が特に好ましい。
【００２９】
ホスフィン化合物として、例えば、メチルホスフィン、エチルホスフィン、プロピルホスフィン、ブチルホスフィン、フェニルホスフィン等の第１級ホスフィン；ジメチルホスフィン、ジエチルホスフィン、ジプロピルホスフィン、ジブチルホスフィン、ジフェニルホスフィン等の第２級ホスフィン；トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等の第３級ホスフィン；１，３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（ｄｐｐｐ）等のビスホスフィンなどが挙げられる。これらのうち、トリアルキルホスフィン等の第３級ホスフィンが特に好ましい。
【００３０】
リン化合物の使用量は、原料として用いるアルキルグリニヤール試薬に対して、例えば１〜３０モル％、好ましくは２〜２０モル％、さらに好ましくは５〜１５モル％程度である。リン化合物の使用量が少なすぎると異性化速度が遅くなり、逆に多すぎると副反応が生じる場合がある。
【００３１】
アルキルグリニヤール試薬に遷移金属化合物及びリン化合物を作用させる反応は、通常溶媒中で行う。溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の鎖状又は環状エーテルなどが好ましく用いられる。アルキルグリニヤール試薬に遷移金属化合物及びリン化合物を作用させる際の温度は、例えば−７０℃〜３０℃、好ましくは−５０℃〜０℃、さらに好ましくは−４０℃〜−１０℃程度である。
【００３２】
アルキルグリニヤール試薬に遷移金属化合物及びリン化合物を作用させると、−ＭｇＸ基のアルキル基における結合位置が移動するため、第２級アルキルグリニヤール試薬、第３級アルキルグリニヤール試薬若しくはこれらの混合物を第１級アルキルグリニヤール試薬に、又は第１級アルキルグリニヤール試薬を第２級アルキルグリニヤール試薬もしくは第３級アルキルグリニヤール試薬に異性化することができる。すなわち、アルキル基における−ＭｇＸ基の結合位置が変化した化合物を得ることができる。より具体的には、第２級アルキルグリニヤール試薬である２−ヘキシルマグネシウムハライドや３−ヘキシルマグネシウムハライドを第１級アルキルグリニヤール試薬である１−ヘキシルマグネシウムハライドに、またオクタン−２，７−ビス（マグネシウムブロミド）やオクタン−３，６−ビス（マグネシウムブロミド）を第１級アルキルグリニヤール試薬であるオクタン−１，８−ビス（マグネシウムブロミド）に高収率で異性化することができる。また、第１級アルキルグリニヤール試薬である２−フェニルエチルマグネシウムハライドを第２級アルキルグリニヤール試薬である１−フェニルエチルマグネシウムハライドに良好な収率で異性化できる。さらに、第３級アルキルグリニヤール試薬であるｔ−ブチルマグネシウムハライドを第１級アルキルグリニヤール試薬であるイソブチルマグネシウムハライドに異性化することも可能である。
【００３３】
［有機化合物の製造］
本発明の有機化合物の製造方法では、上記のようにして第２級アルキルグリニヤール試薬、第３級アルキルグリニヤール試薬又はこれらの混合物に遷移金属化合物とリン化合物とを作用させて第１級アルキルグリニヤール試薬に異性化した後、グリニヤール試薬反応性化合物を反応させて、第１級アルキルグリニヤール試薬に対応する置換又は付加生成物を生成させるか、又は、上記のようにして第１級アルキルグリニヤール試薬に遷移金属化合物とリン化合物とを作用させて第２級アルキルグリニヤール試薬又は第３級アルキルグリニヤール試薬に異性化した後、グリニヤール試薬反応性化合物を反応させて、第２級アルキルグリニヤール試薬又は第３級アルキルグリニヤール試薬に対応する付加又は置換生成物を生成させる。なお、上記第２級アルキルグリニヤール試薬、第３級アルキルグリニヤール試薬又はこれらの混合物を第１級アルキルグリニヤール試薬に異性化する場合、原料中に第１級アルキルグリニヤール試薬が含まれていてもよい。また、上記第１級アルキルグリニヤール試薬を第２級アルキルグリニヤール試薬又は第３級アルキルグリニヤール試薬に異性化する場合、原料中に第２級アルキルグリニヤール試薬や第３級アルキルグリニヤール試薬が含まれていてもよい。
【００３４】
前記グリニヤール試薬反応性化合物としては、グリニヤール試薬に対して反応性を有する化合物であれば特に限定されない。その代表的な化合物として、ハロゲン化された周期表第１３族〜第１５族元素化合物、炭素−酸素単結合を有する化合物、炭素−酸素二重結合を有する化合物、炭素−窒素多重結合を有する化合物、炭素−炭素多重結合を有する化合物などが挙げられる。
【００３５】
ハロゲン化された周期表第１３族〜第１５族元素化合物としては、例えば、ハロボラン化合物などのハロゲン化されたホウ素化合物、ハロシラン化合物［例えば、クロロ（フェニル）シラン、クロロ（ジフェニル）シラン、ジクロロ（フェニル）シラン、ジクロロ（ジフェニル）シラン、クロロ（メチル）シラン、クロロ（ジメチル）シラン、ジクロロ（ジメチル）シラン等］などのハロゲン化されたケイ素化合物、ハロホスフィン化合物［例えば、ジクロロ（フェニル）ホスフィン、クロロ（ジフェニル）ホスフィン等］などのハロゲン化されたリン化合物などが挙げられる。
【００３６】
炭素−酸素単結合を有する化合物としては、例えば、エポキシ化合物、オキシラン化合物などが挙げられ、炭素−酸素二重結合を有する化合物としては、例えば、二酸化炭素；炭酸ジエステル、ハロ炭酸エステル、イソシアナート；アルデヒド、ケトン；カルボン酸ハライド、カルボン酸無水物、カルボン酸エステル、カルボン酸チオエステル、カルボン酸アミド等のカルボン酸誘導体などが挙げられる。炭素−窒素多重結合を有する化合物としては、例えば、イミン、イミニウム塩、ニトリルなどが挙げられる。炭素−炭素多重結合を有する化合物としては、例えば、アリル位又はホモアリル位にアルコキシ基を有する炭素−炭素多重結合含有化合物、電子吸引性基が共役している炭素−炭素多重結合含有化合物などが挙げられる。
【００３７】
異性化後のアルキルグリニヤール試薬とグリニヤール試薬反応性化合物との反応（グリニヤール反応）は、一般的なグリニヤール反応と同様の条件で行うことができる。例えば、反応溶媒として、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の鎖状又は環状エーテルなどが好ましく用いられる。反応温度は、反応成分の種類によっても異なるが、一般に−７０℃〜１００℃の範囲で行われる。
【００３８】
異性化後のグリニヤール試薬は適宜な分離精製手段により単離して次のグリニヤール反応に用いてもよいが、単離することなく、異性化反応後の反応混合液をそのまま又は必要に応じて該反応混合液に適宜な物理的処理を施した後の混合液を次のグリニヤール反応に用いることもできる。
【００３９】
上記グリニヤール反応により、異性化後のグリニヤール試薬に対応する置換又は付加反応生成物が生成する。例えば、グリニヤール試薬反応性化合物がハロゲン化された周期表第１３族〜第１５族元素化合物の場合には、アルキル化された周期表第１３族〜第１５族元素化合物が置換反応生成物として得られる。また、グリニヤール試薬反応性化合物がエポキシ化合物の場合にはエポキシが開環して対応するアルコールが置換反応生成物として得られる。また、グリニヤール試薬反応性化合物が炭素−酸素二重結合を有する化合物、炭素−窒素多重結合を有する化合物又は炭素−炭素多重結合を有する化合物の場合には付加反応生成物が得られる。より具体的には、異性化後のグリニヤール試薬を一般式Ｒ′ＭｇＸ（Ｒ′は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表すと、グリニヤール試薬反応性化合物が二酸化炭素の場合には炭素数の１つ多いカルボン酸（Ｒ′ＣＯＯＨ）が生成し、グリニヤール試薬反応性化合物が炭酸ジエステルやハロ炭酸エステルの場合には対応するカルボン酸エステルが生成し、グリニヤール試薬反応性化合物がイソシアナートの場合には対応するカルボン酸アミドが生成し、グリニヤール試薬反応性化合物がホルムアルデヒドの場合には炭素数が１つ多い第１級アルコール（Ｒ′ＣＨ2ＯＨ）、グリニヤール試薬反応性化合物が炭素数２以上のアルデヒド（Ｒ1ＣＨＯ）の場合には対応する第２級アルコール（Ｒ′Ｒ1ＣＨＯＨ）、グリニヤール試薬反応性化合物がケトン（Ｒ2Ｒ3Ｃ＝Ｏ）の場合には対応する第３級アルコール（Ｒ′Ｒ2Ｒ3ＣＯＨ）が生成する。また、グリニヤール試薬反応性化合物がカルボン酸ハライド（Ｒ4ＣＯＹ）、カルボン酸無水物（Ｒ4ＣＯＯＣＯＲ4）、カルボン酸エステル（Ｒ4ＣＯＯＲ5）、カルボン酸チオエステル（Ｒ4ＣＯＳＲ6）の場合には対応する第３級アルコール（Ｒ′Ｒ′Ｒ4ＣＨＯＨ）（但し、グリニヤール試薬反応性化合物がギ酸誘導体の場合には第２級アルコール）が生成する。さらに、グリニヤール試薬反応性化合物がイミンやイミニウム塩の場合は対応するアミンが生成する。また、グリニヤール試薬反応性化合物としてニトリルを用いると非対称ケトンが得られる。上記式におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。なお、分子内に２以上の−ＭｇＸ基を有するグリニヤール試薬では、−ＭｇＸ基の数に応じてグリニヤール試薬反応性化合物が反応しうる。
【００４０】
反応生成物は、例えば、一般的なグリニヤール反応生成物の場合と同様の方法で分離精製できる。例えば、反応混合液を、水処理、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどに付すことにより、純度の高い目的化合物を得ることができる。得られた有機化合物は、例えば、医薬、農薬等の精密化学品の中間原料などとして使用できる。
【実施例】
【００４１】
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。なお、原料として用いたグリニヤール試薬は、対応するアルキルハライドとマグネシウムの切り屑とをジエチルエーテル中で反応させることにより調製した。反応生成物はＮＭＲスペクトル（ＪＥＯＬ ＪＮＭ ＬＡ５００  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、1Ｈ，５００ＭＨｚ；13Ｃ，１２５ＭＨｚ）及びＧＣ−ＭＳスペクトル（Ｓｈｉｍａｚｕ  ＧＣＭＳ−ＱＰ５０５０Ａ）により同定した。
【００４２】
実施例１
塩化第二鉄（ＦｅＣｌ3；２．８ｍｇ、１７．５μｍｏｌ）、臭化第一銅（ＣｕＢｒ；５．０ｍｇ、３５μｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（ＰＢｕ3；１７．４μＬ、１４．１ｍｇ、７０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−ヘキシルマグネシウムブロミド（０．６６ｍＬ、１．０６Ｍ、０．７０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を−２５℃の温度で加えた。−２５℃で１０分撹拌後、クロロ（フェニル）シラン（ＣｌＳｉＨ2Ｐｈ；１８６μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２時間撹拌した。その後、水２．０ｍＬとジエチルエーテル１．０ｍＬを加え、有機層をガスクロマトグラフィー（ＧＣ分析；内部標準物質：ノナン）に供した。ジエチルエーテル５ｍＬで２回抽出した後、有機層を合わせ、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2；ヘキサン）にて精製を行ったところ、２−ヘキシル（フェニル）シラン及び１−ヘキシル（フェニル）シランが合わせて１２１ｍｇ（収率７８％）得られた。ＧＣ分析の結果、２−ヘキシル（フェニル）シランと１−ヘキシル（フェニル）シランの生成比率は、１：＞９９であった。
［１−ヘキシル（フェニル）シランのスペクトルデータ］
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ：0.87(t, J=7.0Hz, 3H), 0.90-0.98(m, 2H), 1.21-1.40(m, 6H), 1.41-1.49(m, 2H), 4.28(t, J=3.7Hz, 2H), 7.32-7.42(m, 3H), 7.53-7.59(m, 2H)
【００４３】
比較例１
トリブチルホスフィン（ＰＢｕ3）を用いなかったこと以外は実施例１と同様の操作を行った。ＧＣ分析の結果、２−ヘキシル（フェニル）シランと１−ヘキシル（フェニル）シランの合計収率は９１％であり、２−ヘキシル（フェニル）シランと１−ヘキシル（フェニル）シランの生成比率は、＞９９：１であった。
【００４４】
実施例２
塩化第二鉄（ＦｅＣｌ3；２．８ｍｇ、１７．５μｍｏｌ）、臭化第一銅（ＣｕＢｒ；５．０ｍｇ、３５μｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（ＰＢｕ3；１７．４μＬ、１４．１ｍｇ、７０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−ヘキシルマグネシウムブロミド（０．６６ｍＬ、１．０６Ｍ、０．７０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を−２５℃の温度で加えた。−２５℃で１０分撹拌後、ベンズアルデヒド（ＰｈＣＨＯ；０．４７ｍｍｏｌ）を加え、−２５℃で１０分撹拌した。その後、水２．０ｍＬとジエチルエーテル１．０ｍＬを加え、有機層をガスクロマトグラフィー（ＧＣ分析；内部標準物質：ノナン）に供した。ジエチルエーテル５ｍＬで２回抽出した後、有機層を合わせ、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2；ヘキサン）にて精製を行ったところ、２−メチル−１−フェニルヘキサノール及び１−フェニルヘプタノールが合わせて８４％の収率（ベンズアルデヒド基準）で得られた。ＧＣ分析の結果、２−メチル−１−フェニルヘキサノールと１−フェニルヘプタノールの生成比率は、２：９８であった。
［１−フェニルヘプタノール（＝１−フェニル−１−ヘプタノール）のスペクトルデータ］
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ：0.87(t, J=6.9Hz, 3H), 1.20-1.35(m, 7H), 1.26-1.47(m, 1H), 1.66-1.75(m, 1H), 1.76-1.85(m, 1H),4.67(dd, J=7.6, 5.8Hz, 1H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.33-7.36(m, 4H)
【００４５】
実施例３
塩化第二鉄（ＦｅＣｌ3；２．８ｍｇ、１７．５μｍｏｌ）、臭化第一銅（ＣｕＢｒ；５．０ｍｇ、３５μｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（ＰＢｕ3；１７．４μＬ、１４．１ｍｇ、７０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−フェニルエチルマグネシウムクロリド（０．６６ｍＬ、１．０６Ｍ、０．７０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を−２５℃の温度で加えた。−２５℃で３時間撹拌後、クロロ（フェニル）シラン（ＣｌＳｉＨ2Ｐｈ；１８６μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。その後、水２．０ｍＬとジエチルエーテル１．０ｍＬを加え、有機層をガスクロマトグラフィー（ＧＣ分析；内部標準物質：ノナン）に供した。ジエチルエーテル５ｍＬで２回抽出した後、有機層を合わせ、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2；ヘキサン）にて精製を行ったところ、フェニル（２−フェニルエチル）シラン及びフェニル（１−フェニルエチル）シランが合わせて５９％の収率で得られた。ＧＣ分析の結果、フェニル（２−フェニルエチル）シランとフェニル（１−フェニルエチル）シランとの生成比率は、１７：８３であった。
［フェニル（１−フェニルエチル）シランのスペクトルデータ］
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ：1.45(d, J=7.7Hz, 3H), 2.57-2.66(m, 1H), 4.32(d, J=3.1Hz, 2H), 7.06-7.15(m, 3H), 7.21-7.27(m, 2H), 7.28-7.33(m, 2H), 7.35-7.43(m, 3H)
［フェニル（２−フェニルエチル）シランのスペクトルデータ］
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ：1.27-1.34(m, 2H), 2.74-2.80(m, 2H), 4.32(t, J=3.7Hz, 2H), 7.14-7.21(m, 3H), 7.24-7.30(m, 2H), 7.33-7.42(m, 3H), 7.54-7.59(m, 2H)
【００４６】
実施例４
塩化第二鉄（ＦｅＣｌ3；２．８ｍｇ、１７．５μｍｏｌ）、臭化第一銅（ＣｕＢｒ；５．０ｍｇ、３５μｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（ＰＢｕ3；１７．４μＬ、１４．１ｍｇ、７０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド（０．６６ｍＬ、１．０６Ｍ、０．７０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を−２５℃の温度で加えた。−２５℃で２時間撹拌後、クロロ（フェニル）シラン（ＣｌＳｉＨ2Ｐｈ；１８６μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２時間撹拌した。その後、水２．０ｍＬとジエチルエーテル１．０ｍＬを加え、有機層をガスクロマトグラフィー（ＧＣ分析；内部標準物質：ノナン）に供した。その結果、ｔ−ブチル（フェニル）シランとイソブチル（フェニル）シランとイソブタンが、生成比率８５．９：１．２：１２．９で生成していた。
【００４７】
実施例５
塩化第二鉄、臭化第一銅及びトリブチルホスフィンをテトラヒドロフランに溶解させた溶液に、２−ヘキシルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液を加えて撹拌する際の温度及び撹拌時間を−４０℃、２４時間としたこと以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、２−ヘキシル（フェニル）シラン及び１−ヘキシル（フェニル）シランが合わせて７８％の収率で得られた。ＧＣ分析の結果、２−ヘキシル（フェニル）シランと１−ヘキシル（フェニル）シランの生成比率は、１：＞９９であった。
【００４８】
実施例６
塩化第二鉄、臭化第一銅及びトリブチルホスフィンをテトラヒドロフランに溶解させた溶液に、２−ヘキシルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液を加えて撹拌する際の温度及び撹拌時間を−１０℃、１０分としたこと以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、２−ヘキシル（フェニル）シラン及び１−ヘキシル（フェニル）シランが合わせて９０％の収率で得られた。ＧＣ分析の結果、２−ヘキシル（フェニル）シランと１−ヘキシル（フェニル）シランの生成比率は、１５：８５であった。
【００４９】
実施例７
塩化第二鉄、臭化第一銅及びトリブチルホスフィンをテトラヒドロフランに溶解させた溶液に、２−ヘキシルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液を加えて撹拌する際の温度及び撹拌時間を−１０℃、２４時間としたこと以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、２−ヘキシル（フェニル）シラン及び１−ヘキシル（フェニル）シランが合わせて８７％の収率で得られた。ＧＣ分析の結果、２−ヘキシル（フェニル）シランと１−ヘキシル（フェニル）シランの生成比率は、１２：８８であった。
【００５０】
実施例８
トリブチルホスフィンの使用量を３５μｍｏｌにするとともに、塩化第二鉄、臭化第一銅及びトリブチルホスフィンをテトラヒドロフランに溶解させた溶液に、２−ヘキシルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液を加えて撹拌する際の温度及び撹拌時間を−１０℃、１０分としたこと以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、２−ヘキシル（フェニル）シラン及び１−ヘキシル（フェニル）シランが合わせて７６％の収率で得られた。ＧＣ分析の結果、２−ヘキシル（フェニル）シランと１−ヘキシル（フェニル）シランの生成比率は、６：９４であった。
【００５１】
実施例９
トリブチルホスフィンの使用量を１４０μｍｏｌにするとともに、塩化第二鉄、臭化第一銅及びトリブチルホスフィンをテトラヒドロフランに溶解させた溶液に、２−ヘキシルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液を加えて撹拌する際の温度及び撹拌時間を−１０℃、１０分としたこと以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、２−ヘキシル（フェニル）シラン及び１−ヘキシル（フェニル）シランが合わせて３９％の収率で得られた。ＧＣ分析の結果、２−ヘキシル（フェニル）シランと１−ヘキシル（フェニル）シランの生成比率は、７：９３であった。
なお、撹拌時間を１時間とした点以外は上記と同様の操作を行ったところ、２−ヘキシル（フェニル）シラン及び１−ヘキシル（フェニル）シランが合わせて５６％の収率で得られた。ＧＣ分析の結果、２−ヘキシル（フェニル）シランと１−ヘキシル（フェニル）シランの生成比率は、２：９８であった。
【００５２】
実施例１０
塩化第二鉄、臭化第一銅及びトリブチルホスフィンをテトラヒドロフランに溶解させた溶液に、２−ヘキシルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液を加えて撹拌する際の温度及び撹拌時間を０℃、１時間としたこと以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、２−ヘキシル（フェニル）シラン及び１−ヘキシル（フェニル）シランが合わせて８７％の収率で得られた。ＧＣ分析の結果、２−ヘキシル（フェニル）シランと１−ヘキシル（フェニル）シランの生成比率は、１２：８８であった。
【００５３】
実施例１１
臭化第一銅の代わりにシアン化第一銅（ＣｕＣＮ）を３５μｍｏｌ用いるとともに、塩化第二鉄、シアン化第一銅及びトリブチルホスフィンをテトラヒドロフランに溶解させた溶液に、２−ヘキシルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液を加えて撹拌する際の温度及び撹拌時間を０℃、１０分としたこと以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、２−ヘキシル（フェニル）シラン及び１−ヘキシル（フェニル）シランが合わせて６９％の収率で得られた。ＧＣ分析の結果、２−ヘキシル（フェニル）シランと１−ヘキシル（フェニル）シランの生成比率は、７６：２４であった。
なお、撹拌時間を１時間とした点以外は上記と同様の操作を行ったところ、２−ヘキシル（フェニル）シラン及び１−ヘキシル（フェニル）シランが合わせて８８％の収率で得られた。ＧＣ分析の結果、２−ヘキシル（フェニル）シランと１−ヘキシル（フェニル）シランの生成比率は、７６：２４であった。
【００５４】
実施例１２
塩化第二鉄（ＦｅＣｌ3；２．８ｍｇ、１７．５μｍｏｌ）、臭化第一銅（ＣｕＢｒ；５．０ｍｇ、３５μｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（ＰＢｕ3；１７．４μＬ、１４．１ｍｇ、７０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、３−ヘキシルマグネシウムブロミド（０．６６ｍＬ、１．０６Ｍ、０．７０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を−２５℃の温度で加えた。−１０℃で１０分撹拌後、クロロ（フェニル）シラン（ＣｌＳｉＨ2Ｐｈ；１８６μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２時間撹拌した。その後、水２．０ｍＬとジエチルエーテル１．０ｍＬを加え、有機層をガスクロマトグラフィー（ＧＣ分析；内部標準物質：ノナン）に供した。ジエチルエーテル５ｍＬで２回抽出した後、有機層を合わせ、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2；ヘキサン）にて精製を行ったところ、３−ヘキシル（フェニル）シラン及び１−ヘキシル（フェニル）シランが合わせて８４％の収率で得られた。ＧＣ分析の結果、３−ヘキシル（フェニル）シランと１−ヘキシル（フェニル）シランの生成比率は、９７：３であった。
【００５５】
製造例１
【化１】
2008074828.tif 000002
オクタジエン［式（２）］１１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサンに溶解して、そこにＨＢｒ（４ｍｍｏｌ）の酢酸溶液を添加し、室温にて１４時間撹拌した。適当な後処理後に得られた粗ジブロモオクタン［式（３）］を1Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、１，８−ジブロモオクタン：２，７−ジブロモオクタン：３，６−ジブロモオクタンを７２：２４：４の比率で得た。得られた粗生成物は精製を行うことなく次工程に用いた。
粗ジブロモオクタン［式（３）］をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に希釈し、金属マグネシウム（３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌して、粗オクタンジマグネシウムブロミド［式（４）］を得た。得られた粗生成物は精製することなく次工程に用いた。
【００５６】
実施例１３
【化２】
2008074828.tif 000003
塩化第二鉄（ＦｅＣｌ3；０．１ｍｍｏｌ）、臭化第一銅（ＣｕＢｒ；０．２ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（ＰＢｕ3；０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させた溶液に、製造例１で得られた粗オクタンジマグネシウムブロミド［式（４）］を−２５℃で加えた。−２５℃で２時間撹拌後、ドライアイスを加え、−５℃で１時間撹拌した。その後適当な後処理を行い、粗生成物を取得し、さらに水から再結晶を行い、セバシン酸（Cebacic acid）［式（５）］を８９ｍｇ［０．４４ｍｍｏｌ；収率４４％（オクタジエンから）］を得た。
【００５７】
製造例２
【化３】
2008074828.tif 000004
１−ヘキセン［式（6a）］、２−ヘキセン［式（6b）］及び３−ヘキセン［式（6c）］の１：１：１の混合物（１．４ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン中に溶解し、そこにＨＢｒ（１ｍｍｏｌ）の酢酸溶液を添加し、室温にて２時間撹拌した。適当な後処理後、１−ブロモへキサン［式（7a）］：２−ブロモヘキサン［式（7b）］：３−ブロモヘキサン［式（7c）］を１５：１４：３５の比率で得た。この粗生物中には未反応の１−ヘキセン［式（6a）］、２−ヘキセン［式（6b）］及び３−ヘキセン［式（6c）］が含まれていた。粗生成物は精製することなくそのまま次工程に用いた。
ブロモヘキサン混合物［式（7a）＋（7b）＋（7c）］をエーテルに希釈し、金属マグネシウム（１．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて２時間撹拌し、粗ヘキサンマグネシウムブロミド混合物［式（8a）＋（8b）＋（8c）］を得た。得られた粗生成物は精製することなく次工程に用いた。
【００５８】
実施例１４
【化４】
2008074828.tif 000005
塩化第二鉄（ＦｅＣｌ3；０．０５ｍｍｏｌ）、臭化第一銅（ＣｕＢｒ；０．１ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（ＰＢｕ3；０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させた溶液に、製造例２で得られた粗ヘキサンマグネシウムブロミド混合物［式（8a）＋（8b）＋（8c）］を−２５℃で加えた。−２５℃で２時間撹拌後、クロロフェニルシラン（２．０ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２時間撹拌した。その後適当な後処理を行い、１−ヘキシル（フェニル）シラン［式（９）］１１４ｍｇ［０．５９ｍｍｏｌ；収率５９％（対ＨＢｒ）］を取得した。２−ヘキシル（フェニル）シラン及び３−ヘキシル（フェニル）シランの生成は確認されなかった。