(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬品の中間体として有用なジベンゾオキセピン酢酸化合物の製造中間体を、効率的に、かつ工業的規模で安価に製造する方法を提供する。【解決手段】２−クロルメチル安息香酸メチルエステルと、下式2008074837.tif 000031で表される４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルとを反応させることを特徴とする下式で表される2008074837.tif 000032２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2008074837.tif 000022
で表される２−クロルメチル安息香酸メチルエステルと、下記式（２）：
【化２】
2008074837.tif 000023
で表される４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルとを反応させることを特徴とする下記式（３）：
【化３】
2008074837.tif 000024
で表される２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルの製造方法。
【請求項２】
以下の工程１〜３を包含してなることを特徴とする、２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルの製造方法：
[工程１]フタライドと塩化チオニルとを反応させて２−クロルメチルベンゾイルクロリドを製造する工程；
[工程２]２−クロルメチルベンゾイルクロリドとメタノールとを反応させて下記式（１）で表される２−クロルメチル安息香酸メチルエステルを製造する工程；
【化４】
2008074837.tif 000025
[工程３]２−クロルメチル安息香酸メチルエステルと下記式（２）で表される４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルとを反応させて、下記式（３）で表される２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルを製造する工程。
【化５】
2008074837.tif 000026
【化６】
2008074837.tif 000027
【請求項３】
式（３）：
【化７】
2008074837.tif 000028
で表される２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステル。
【請求項４】
２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルを加水分解して、式（４）：
【化８】
2008074837.tif 000029
で表される２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸を製造し、次いでこれを環化反応させることを特徴とする、式（５）：
【化９】
2008074837.tif 000030
で表されるジベンゾオキセピン酢酸化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の中間体として有用な１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸（以下、ジベンゾオキセピン酢酸化合物ともいう。）の製造中間体およびジベンゾオキセピン酢酸化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジベンゾオキセピン酢酸誘導体であるオロパタジンは抗アレルギー薬として有用な医薬品であり、例えば特許文献１には、オロパタジンの製法として、ジベンゾオキセピン酢酸化合物から、次のスキームで示されるような反応工程によりオロパタジンを製造する方法が開示されている。
【０００３】
【化１】
2008074837.tif 000002
【０００４】
ジベンゾオキセピン酢酸化合物は、フタライドまたは２−メチル安息香酸エチルエステルから製造される２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸または２−（４−エトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸エチルエステルを原料にして、閉環反応により製造され、例えば、特許文献１および特許文献２にその製造方法が開示されている。
【０００５】
すなわち、特許文献１には、その参考例１に、４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルに対して１．６２倍モル量のフタライドを使用し、さらに１５０℃という高い温度で６時間反応して、２−(４−メトキシカルボニルフェノキシメチル)安息香酸を得、これを閉環反応させることにより１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルが得られることが記載され、参考例２に、４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルに代えてｐ−ヒドロキシフェニル酢酸を用いることによりジベンゾオキセピン酢酸化合物が得られることが記載されている。後者の反応を式で示せば次の通りである。
【化２】
2008074837.tif 000003
【０００６】
しかしながら、この方法では、フタライドを過剰に使用することになるので経済的な方法でない。また、１５０℃という高温が必要なため、工業的生産を考えた場合に熱源として蒸気ラインを利用することが難しく不利である。
【０００７】
一方、特許文献２には、次のスキームで示されように、２−メチル安息香酸エチルエステルを四塩化炭素中で、過酸化ベンゾイルを触媒としてＮ−ブロムスクシイミドにより臭素化し、得られる２−ブロムメチル安息香酸エチルエステルと４−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステルを、炭酸カリウムとヨウ化カリウムの存在下に１６時間反応させて２−（４−エトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸エチルエステルとし、ついでこれを加水分解後、閉環反応させることによりジベンゾオキセピン酢酸化合物が得られることが記載されている。
【０００８】
【化３】
2008074837.tif 000004
【０００９】
しかしながら、この方法においても、使用する溶媒、過酸化物、高価なハロゲン化剤などが工業的実施における制約となり、問題が多い。
【００１０】
【特許文献１】特公平７−１１６１７４公報
【特許文献２】ＵＳ４０８２８５０公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、上記したような従来技術の問題点に鑑み、医薬品の中間体として有用なジベンゾオキセピン酢酸化合物の製造中間体を、効率的に、かつ工業的規模で安価に製造する方法を提供し、ひいてはジベンゾオキセピン酢酸化合物の工業的に有利な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、フタライドと塩化チオニルとを反応させ、ついでメタノールと反応させることにより高い収率で得られる２−クロルメチル安息香酸メチルに、これとほぼ当モル量の４−ヒドロキシフェニル酢酸エステルを反応させることにより、新規な製造中間体が経済的、効率的に得られることを見出し、本発明を完成するに到った。
【００１３】
すなわち、本発明は、
[１]  下記式（１）：
【化４】
2008074837.tif 000005
で表される２−クロルメチル安息香酸メチルエステルと、下記式（２）：
【化５】
2008074837.tif 000006
で表される４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルとを反応させることを特徴とする下記式（３）：
【化６】
2008074837.tif 000007
で表される２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルの製造方法、
[２]  以下の工程１〜３を包含してなることを特徴とする、２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルの製造方法：
[工程１]フタライドと塩化チオニルとを反応させて２−クロルメチルベンゾイルクロリドを製造する工程；
[工程２]２−クロルメチルベンゾイルクロリドとメタノールとを反応させて下記式（１）で表される２−クロルメチル安息香酸メチルエステルを製造する工程；
【化７】
2008074837.tif 000008
[工程３]２−クロルメチル安息香酸メチルエステルと下記式（２）で表される４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルとを反応させて、下記式（３）で表される２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルを製造する工程、
【化８】
2008074837.tif 000009
【化９】
2008074837.tif 000010
[３]  式（３）：
【化１０】
2008074837.tif 000011
で表される２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステル、および
[４]  ２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルを加水分解して、式（４）：
【化１１】
2008074837.tif 000012
で表される２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸を製造し、次いでこれを環化反応させることを特徴とする、式（５）：
【化１２】
2008074837.tif 000013
で表されるジベンゾオキセピン酢酸化合物の製造方法
に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、従来の製造の問題点（例えば、工業的使用が困難な溶媒、試薬の使用）を解決し、効率的に、かつ工業的規模で安価に２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸を製造できるので、ジベンゾオキセピン酢酸化合物の製造上有利である。また、本発明の製造方法においては、１４０℃未満の温度で一連の反応を行うことができるので、蒸気加熱を利用しやすく省エネルギーに有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明では、式（１）：
【化１３】
2008074837.tif 000014
で表される２−クロルメチル安息香酸メチルエステルと、式（２）：
【化１４】
2008074837.tif 000015
で表される４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルとを反応させることにより、式（３）：
【化１５】
2008074837.tif 000016
で表される２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルを製造する。
【００１６】
式（１）で表される２−クロルメチル安息香酸メチルエステルは、例えば以下で説明する工程１および工程２により製造することができる。工程１および２は特許第３４３３３１９号公報記載の方法に準じて製造することができる。
【００１７】
[工程１]フタライドと塩化チオニルとを反応させて２−クロルメチルベンゾイルクロリドを製造する工程
本工程では、通常溶媒中で行われる。例えば、フタライドを適当な溶媒を用いて溶液とし、さらに触媒の存在下に加熱した溶液中に、塩化チオニルを添加することにより、フタライドと塩化チオニルとを反応させることができる。フタライドと塩化チオニルと反応させる溶媒としては、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素、クロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素などが挙げられ、キシレンが好ましい。また、触媒としては、ＢＦ３−エーテル錯体が好ましい。
溶媒の使用量としては、フタライドの１００質量部に対して１００〜１０００質量部が好ましい。
また、触媒の使用量としては、フタライドの１モルに対して０．０１〜０．２モル程度が好ましい。
【００１８】
上記溶液中には、反応を促進するために四級アンモニウム塩（例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリド等）等を含有させることが好ましい。その含有量としては、フタライドの１モルに対して０．０１〜０．２モル程度が好ましい。
【００１９】
塩化チオニルの使用量としては、フタライドの１モルに対して１〜２モル程度が好ましい。上記フタライド溶液に塩化チオニルを添加するにあたって、溶液の温度としては、８０〜１３０℃が好ましい。また、塩化チオニルを添加する方法としては、０．５〜２時間程度の時間をかけて滴下することが好ましい。そのようにして塩化チオニルを滴下した後は、反応をより確実に行うために、１２０〜１３５℃程度の温度で１〜５時間程度攪拌することが好ましい。
【００２０】
反応終了後には、過剰の塩化チオニルと溶媒を除去するが、その方法としては、常圧で塩化チオニルを留去した後に減圧下で溶媒を留去するのが好ましい。このようにして、２−クロルメチルベンゾイルクロリドが残渣として得られる。
【００２１】
[工程２]２−クロルメチルベンゾイルクロリドとメタノールとを反応させて式（１）で表される２−クロルメチル安息香酸メチルエステルを製造する工程；
【化１６】
2008074837.tif 000017
【００２２】
この工程では、工程１で得られた２−クロルメチルベンゾイルクロリドとメタノールとを反応させる。その方法としては、例えば、０．５〜２時間程度の時間をかけてメタノールを２−クロルメチルベンゾイルクロリドに滴下し、３０〜６０℃で０．５〜１時間程度攪拌する。メタノールを適当な溶媒で希釈して滴下することもできる。また、メタノールと適当な溶媒の混合液に２−クロルメチルベンゾイルクロリドを滴下してもよい。溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、クロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素などが挙げられ、メタノールの使用量としては、２−クロルメチルベンゾイルクロリドの１モルに対して１〜３モルが好ましい。
【００２３】
このようにして反応させた反応液には、反応により生じた塩化水素が含まれることになるので、アルカリで中和することが好ましい。例えば、所定量の炭酸カリウムを溶解させた水溶液に上記反応液を０〜５０℃で滴下すればよい。中和させた後は、１５〜３５質量％程度の濃度の食塩水で洗浄した後、有機層を減圧下で濃縮することにより、式（１）で表される２−クロルメチル安息香酸メチルエステルを残渣として得ることができる。
【００２４】
上記のようにして得られた２−クロルメチル安息香酸メチルエステルを用いて、次に説明する工程３を行うことにより、式（３）で表される２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルを製造することができる。
【００２５】
[工程３]２−クロルメチル安息香酸メチルエステルと下記式（２）で表される４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルとを反応させて、下記式（３）で表される２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルを製造する工程。
【化１７】
2008074837.tif 000018
【化１８】
2008074837.tif 000019
【００２６】
この工程で使用する２−クロルメチル安息香酸メチルエステルは、上記により得ることができる。一方、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルは、４−ヒドロキシフェニル酢酸に酸触媒（例えば、硫酸、塩酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）の存在下でメタノールを直接反応させて得ることができる。
【００２７】
本工程は、通常塩基の存在下に溶媒中で、５０〜１２０℃程度の加熱条件下にて行われる。使用される塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物などが挙げられ、溶媒としては、ジメチルアセトアミド等の酸アミド、トルエン等の芳香族炭化水素、クロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素などが挙げられる。
具体的には、例えば、２−クロルメチル安息香酸メチルエステルの１モルに対して０．５〜１．５モル程度の炭酸カリウムと、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルの１００質量部に対して１００〜５００質量部程度のジメチルアセトアミドを加えて５０〜１２０℃程度に加熱した溶液に、所定量の４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルを添加した後、同温度で１〜１２時間程度攪拌することにより行うことができる。ここで、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルの使用量は、ほぼ化学量論通り（等モル量）とすることができ、かかる量の４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルを０．５〜２時間程度かけて上記加熱溶液に滴下することが好ましい。なお、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルは予め、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物などの塩基と反応させて、カリウム塩、ナトリウム塩等に導き、２−クロルメチル安息香酸メチルと４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルの塩とを反応させることもできる。
【００２８】
上記の反応後は、公知の方法により目的物を分離すればよい。例えば反応液を水に注入し、有機溶媒（例えばトルエン）を加えて有機層を分取した後、さらに水で洗浄してから有機溶媒を留去することにより、目的とする式（３）で表される２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルが得られる。
【００２９】
上記のようにして、式（３）で表される２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルを製造することができるのであるが、この２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルは、新規な化合物であり、かかる新規な化合物もまた本発明のひとつである。
【００３０】
また、この２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルを加水分解することにより、式（４）：
【化１９】
2008074837.tif 000020
で表される２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸を製造することができ、次いでこれを環化反応させることにより、式（５）：
【化２０】
2008074837.tif 000021
で表されるジベンゾオキセピン酢酸化合物を製造することができる。したがって、そのようなジベンゾオキセピン酢酸化合物の製造方法も本発明のひとつである。
【００３１】
２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルを加水分解する方法としては、公知のエステルを酸またはアルカリで加水分解する方法に準じて行えばよい。例えば、２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルをメタノール、エタノール等のアルコール溶媒に溶解し、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基性水溶液、または塩酸、硫酸等の酸性水溶液で処理する。使用される塩基または酸は、２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチル１モルに対し、通常１モル〜大過剰量、好ましくは１モル〜５モル程度の割合である。反応温度は通常２０〜８０℃程度である。
また、２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸の環化反応は、通常の脱水縮合反応の条件下で行えばよい。例えば、２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸と無水トリフルオロ酢酸、ポリリン酸、五酸化リン等の脱水剤とを反応させることにより、環化反応を行うことができる。無水トリフルオロ酢酸を使用する場合、通常クロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素などの溶媒が使用され、ＢＦ３−エーテル錯体等の触媒を使用することが好ましい。反応温度は、通常−２０〜５０℃程度である。
【実施例】
【００３２】
以下に実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明が以下の実施例に限定されるものでないことはいうまでもない。
【００３３】
[実施例１]  ：２−クロルメチル安息香酸メチルエステルの製造を経由した２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルの製造方法
・工程１
１Ｌの四つ口フラスコに、キシレン６４３ｍｌ、フタライド１３４．１ｇ（１．０モル）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド１８．２ｇ（０．０８モル）およびＢＦ３−エーテル錯体９．９ｇ（０．０７モル）を加え、１００℃に加熱した。次いで、塩化チオニル１４２．８ｇ（１．２モル）を１時間で滴下し、さらに１２５〜１３２℃で２時間攪拌した。常圧で内温が１３５℃になるまでキシレンと過剰の塩化チオニル（約３５０ｍｌ）を留去し、さらに減圧下にキシレン（約３５０ｍｌ）を留去した。
【００３４】
・工程２
上記工程１で得られた濃縮残渣にメタノール８０．１ｇ（２．５モル）を１時間で滴下した。このとき発熱と塩化水素の発生を伴うので、水浴で冷却して内温を６０℃以下に保った。その後、５０℃で１時間攪拌を行い、２５℃まで冷却した。
次に、この反応液にトルエン３００ｍｌを加えた液を、炭酸カリウム７０．０ｇ（０．５１モル）を水３００ｍｌに溶解した溶液に３０分間かけて滴下した。トルエン層を分取し、さらに３０％食塩水１３０ｇで洗浄後、減圧下に濃縮して２−クロロメチル安息香酸メチルエステル１８９．２ｇを得た。見かけ収率は１０２．５％であった。
（物性データ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）  １８４（Ｍ＋）
【００３５】
・工程３
５００ｍｌの四つ口フラスコに、４−ヒドロキシフェニル酢酸３０．４ｇ（０．２０モル）とメタノール３００ｍｌを仕込み、硫酸０．１ｇを加え加熱還流下で１時間撹拌した。次いで、減圧下で大部分のメタノールを留去した。その後、メタノール１００ｍｌを加え再度、メタノールを留去することで、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルを得た。
上記の工程２で得た２−クロロメチル安息香酸メチルエステル３８．８ｇ（０．２１モル）、炭酸カリウム３０．４ｇ（０．２２モル）およびジメチルアセトアミド１００ｍｌを１Ｌの四つ口フラスコに仕込み、９０℃まで加熱した。
この溶液に、上記で得られた４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルの全量を１時間かけて滴下し、その後９０℃で７時間撹拌を行った。反応液を水４００ｍｌに注入し、次いでトルエン２００ｍｌを加え、トルエン層を分取した。得られたトルエン層を水２００ｍｌで洗浄の後、トルエンを留去し、２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステル６４．３ｇ（０．２０４５モル）を得た。見かけ収率は１０２．２％であった。
（物性データ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ  ３．５７（ｓ，２Ｈ），  ３．６８（ｓ，３Ｈ），  ３．９０（ｓ，３Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），  ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），  ７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），  ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）
【００３６】
[実施例２]  ：（１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸の製造
上記の実施例１で得られた２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルの全量を四つ口フラスコに仕込み、水酸化ナトリウム１７．０ｇを水１００ｍｌに溶解した溶液と、メタノール１５０ｍｌとを加え、６５℃で２時間撹拌を行った。
その後室温（約２５℃）まで冷却してから、水２００ｍｌで希釈し、次いで活性炭２．０ｇを加え室温で１時間撹拌の後、ブフナーロートで濾過して活性炭を分別し、さらに該活性炭をブフナーロート上にて水１００ｍｌで洗浄した。濾過母液と洗浄液とを合わせ、６０℃に加熱したものに、酢酸２６．５ｇを水５０ｍｌに溶解した溶液を２時間かけて滴下し、同温度で結晶を析出させた。次いで、１０℃まで冷却後、ブフナーロートにより濾過して結晶を採取し、さらに水２００ｍｌで洗浄した。洗浄後の結晶を減圧下に乾燥して２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸４６．５ｇ（０．１６２４モル）を得た。収率（実施例１の４−ヒドロキシフェニル酢酸からの収率）は８１．２％であった。
（物性データ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）
δ  ３．４７（ｓ，２Ｈ），  ５．４５（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），  ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），  ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）
【００３７】
上記で得られた２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸の全量と、クロルベンゼン２００ｍｌとを５００ｍｌの四つ口フラスコに仕込み、無水トリフルオロ酢酸７５．０ｇ（０．３７５３モル）を加え、約２０℃で４時間攪拌した。次いで、−１０〜０℃でＢＦ３−エーテル錯体２．３ｇ（０．０１６２モル）を１０分間かけて滴下した後、さらに３０分攪拌してから分液し、有機層を水２００ｍｌで洗浄した。洗浄後の有機層を、水酸化ナトリウム７．２ｇを３００ｍｌの水に溶解した液中に加えて３０分間攪拌した後、分液した。分液した水層に活性炭２．０ｇを加えて３０分間攪拌し、ブフナーロートにより濾過して活性炭を分別し、さらに該活性炭をブフナーロート上にて水１０ｍｌで洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせたものを約４０℃に保ち、これに酢酸１１．３ｇ（０．１８７６モル）と水５０ｍｌとの混合液を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、０〜１０℃に冷却し、ブフナーロートにより濾過して析出結晶を採取し、さらに水２００ｍｌで洗浄した。洗浄後の結晶を減圧下で乾燥し、表題化合物４２．０ｇを得た。収率（２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸からの収率）は９６．４％、ＨＰＬＣで測定した純度は９９．９％であった。
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−５μｍ（４．６ｍｍＩＤ×１５ｃｍ）
移動相：０．０２％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝５／５→３／７（３０分）
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
（物性データ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）
δ  ３．６３（ｓ，２Ｈ），  ５．３０（ｓ，２Ｈ），  ７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），  ７．４８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），  ７．５５（ｄ−ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），  ７．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）