(57)【要約】      （修正有）【課題】効果的に甲状腺ホルモン受容体の活性を抑制でき、かつ、副作用の少ない甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト及び医薬の提供。【解決手段】下記の一般式で表されることを特徴とする化合物及びその塩。2008189620.tif 000010〔一般式中、Ｒ１〜Ｒ８はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルコキシ基などを示す。〕【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（１）で表されることを特徴とする化合物及びその塩の少なくともいずれかを有効成分として含有する甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト。
【化１】
2008189620.tif 000009
・・・（１）
〔一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ８はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキルスルフォニル基又はハロゲン原子を示す。〕
【請求項２】
請求項１に記載の甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストを含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾリジンジオン構造を有する化合物を有効成分として含有する甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト及び医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
甲状腺ホルモンとは、トリヨードチロニン（３，５，３’−ｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ；Ｔ３）及びチロキシン（３，５，３’，５’−ｔｅｔｒａｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ；Ｔ４）の総称である。甲状腺で産生された甲状腺ホルモンは、血中に分泌されて、様々な臓器に存在する甲状腺ホルモン受容体（Ｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に結合する。
【０００３】
甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）は、核内受容体ファミリーに属し、α（ＴＲα）とβ（ＴＲβ）との２種類のサブタイプがある。核内の甲状腺ホルモン受容体に甲状腺ホルモンが結合すると、その複合体は核内ＤＮＡに結合し、特定の遺伝子の転写を活性化する。
【０００４】
このような作用によって、甲状腺ホルモンは、糖質、タンパク質、脂質代謝といったエネルギー消費、それに伴う体温上昇の促進、胎児や新生児の脳の発達など、生体にとって重要な機構に深く関与している。このため、甲状腺ホルモンの機能が低下したり過剰に亢進したりといった機能異常によって、さまざまな疾病が引き起こされる。
【０００５】
例えば、甲状腺ホルモンの機能が低下する症状は、甲状腺機能低下症（Ｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｓｍ）と呼ばれ、その代表例は日本の橋本博士により報告された橋本病である。橋本病は、易疲労感、皮膚乾燥、便秘、発汗減少等の症状が見られる。甲状腺機能低下症に対する治療法としては、天然の甲状腺ホルモンや合成リガンドを投与する補充療法がある。
【０００６】
一方で、甲状腺ホルモンの機能が亢進する症状は、甲状腺機能亢進症（Ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｓｍ）と呼ばれ、その代表がバセドウ病であり、頻脈、体重減少、発汗、眼球突出などの症状が見られる。
甲状腺機能亢進症に対する治療法としては、放射性同位体を含んだヨウ素を取り込ませ甲状腺の働き自体を抑制する、あるいは外科的に甲状腺を摘出するなどの処置がある。しかしながら、放射性ヨウ素を用いた治療では放射能を持つため扱いづらく、外科的な手術は甲状腺の機能を元の状態に戻すには時間がかかるか、不可能となってしまう場合も多いという問題がある。
【０００７】
そこで、現在では主に、薬剤の投与によって甲状腺機能亢進症の治療が行われている。
現在臨床では、チアマゾールに代表される甲状腺ホルモンの合成経路を阻害する化合物が利用されることが多い。しかしながら、こうした合成経路を阻害する化合物は、作用時間の遅延、顆粒球減少などの副作用を引き起こすおそれがある。
【０００８】
そのために、甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストの開発が様々なグループによって進められている。甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストであれば、甲状腺ホルモン受容体に直接作用するので、作用時間の遅延や顆粒球減少などの副作用が少ない治療薬となることが期待される。
甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストの代表例としては、ＤＩＢＲＴ（非特許文献１参照）、ＮＨ−３（非特許文献２参照）、ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ（非特許文献３参照）、ＨＹ−４（非特許文献４参照）、ＧＣ−１４（非特許文献５参照）、及び非特許文献６に開示される化合物が挙げられる。
【０００９】
しかしながら、前記各アンタゴニストは、細胞系を用いた実験などでは阻害効果を示しているものの、実際に臨床に用いられるまでには至っていない。また、前記各アンタゴニストは、サブタイプ選択性や活性の強さに関しても、十分とはいえないのが現状である。したがって、効果的に甲状腺ホルモン受容体の活性を抑制でき、かつ、副作用の少ない甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト、ひいては、甲状腺機能亢進症をはじめとする甲状腺ホルモンの機能異常による疾患を予防及び治療するための医薬の開発が望まれている。
【００１０】
【非特許文献１】Ｂａｘｔｅｒ，Ｊ．Ｄ．，Ｇｏｅｄｅ，Ｐ．，Ａｐｒｉｌｅｔｔｉ，Ｊ．Ｗ．，Ｗｅｓｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｆｅｎｇ，Ｗ．，Ｍｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｋ．，Ｆｌｅｔｔｅｒｉｃｋ，Ｒ．Ｊ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｒ．Ｌ．，Ｋｕｓｈｎｅｒ，Ｐ．Ｊ．，Ｒｉｂｅｉｒｏ，Ｒ．Ｊ．Ｃ．，Ｗｅｂｂ，Ｐ．，Ｓｃａｎｌａｎ，Ｔ．Ｓ．ａｎｄ  Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｓ．“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＴＲ）  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．”  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２，１４３，５１７−５２４．
【非特許文献２】Ｎｇｕｙｅｎ，Ｎ．−Ｈ．，Ａｐｒｉｌｅｔｔｉ，Ｊ．Ｗ．，Ｌｉｍａ，Ｓ．Ｔ．Ｃ．，Ｗｅｂｂ，Ｐ．，Ｂａｘｔｅｒ，Ｊ．Ｄ．ａｎｄ  Ｓｃａｎｌａｎ，Ｔ．Ｓ．“Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｔｈａｔ  ｂｌｏｃｋｓ  ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ”  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３３１０−３３２０．
【非特許文献３】Ｍａｒｔｉｎｏ，Ｅ．，Ｂａｒｔａｌｅｎａ，Ｌ．，Ｂｏｇａｚｚｉ，Ｆ．ａｎｄ  Ｂｒａｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．“Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｔｈｙｒｏｉｄ．”Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．２００１，２２，２４０−２５４．
【非特許文献４】Ｙｏｓｈｉｈａｒａ，Ｈ．Ａ．，Ａｐｒｉｌｅｔｔｉ，Ｊ．Ｗ．，Ｂａｘｔｅｒ，Ｊ．Ｄ．ａｎｄ  Ｓｃａｎｌａｎ，Ｔ．Ｓ．“Ａ  ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，２８２１−２８２５．
【非特許文献５】Ｃｈｉｅｌｌｉｎｉ，Ｇ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｎ．Ｈ．，Ａｐｒｉｌｅｔｔｉ，Ｊ．Ｗ．，Ｂａｘｔｅｒ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｃａｎｌａｎ，Ｔ．Ｓ．“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ：５’−ａｒｙｌ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ＧＣ−１  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，３３３−３４６．
【非特許文献６】Ｋｏｅｈｌｅｒ，Ｋ．，Ｇｏｒｄｏｎ，Ｓ．，Ｂｒａｎｄｔ，Ｐ．，Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ｂ．，Ｂａｃｋｓｂｒｏ−Ｓａｅｉｄｉ，Ａ．，Ａｐｅｌｑｖｉｓｔ，Ｔ．，Ａｇｂａｃｋ，Ｐ．，Ｇｒｏｖｅｒ，Ｇ．Ｊ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｗ．，Ｇｒｙｎｆａｒｂ，Ｍ．，Ｆａｒｎｅｇａｒｄｈ，Ｍ．，Ｒｅｈｎｍａｒｋ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍａｌｍ，Ｊ．“Ｔｈｙｒｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ．６．Ａ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  “Ｄｉｒｅｃｔ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ”  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，６６３５−６６３７．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、効果的に甲状腺ホルモン受容体の活性を抑制でき、かつ、副作用の少ない甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト及び甲状腺機能亢進症をはじめとする甲状腺ホルモンの機能異常による疾患を予防及び治療するための医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、以下のような知見を得た。即ち、下記の一般式（１）で表されるチアゾリジンジオン構造を有する化合物が、甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有していた、という知見である。
【００１３】
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  下記の一般式（１）で表されることを特徴とする化合物及びその塩の少なくともいずれかを有効成分として含有する甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストである。
【化２】
2008189620.tif 000002
・・・（１）
〔一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ８はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキルスルフォニル基又はハロゲン原子を示す。〕
＜２＞  ＜１＞に記載の甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストを含む医薬である。
＜３＞  下記の一般式（２）で表されることを特徴とする化合物及びその塩の少なくともいずれかを有効成分として含有する甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストである。
【化３】
2008189620.tif 000003
・・・（２）
〔一般式（２）中、Ｒは置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基を示す。〕
【発明の効果】
【００１４】
本発明によると、従来における諸問題を解決することができ、効果的に甲状腺ホルモン受容体の活性を抑制でき、かつ、副作用の少ない甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト及び甲状腺機能亢進症をはじめとする甲状腺ホルモンの機能異常による疾患を予防及び治療するための医薬を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト）
本発明の甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、下記の一般式（１）で表されることを特徴とする化合物及びその塩の少なくともいずれかを有効成分として含有する。
【００１６】
【化４】
2008189620.tif 000004
・・・（１）
【００１７】
前記一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ８はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキルスルフォニル基又はハロゲン原子を示す。
【００１８】
以下、前記一般式（１）で表される化合物を、適宜、「チアゾリジンジオン構造を有する化合物」と称する。
【００１９】
前記アルキル基としては、炭素数１〜８であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択することができる。また、前記アルキル基としては、直鎖状、分岐鎖状、環状、又は、これらの組合せであってもよい。また、前記アルキル基は、飽和結合だけでなく、不飽和結合を有していてもよい。このようなアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロブチルメチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、シクロヘキシルメチル基、プレニル基などが挙げられる。なかでも、より強いアンタゴニスト効果が期待できる点で、メチル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、プレニル基であることが好ましい。
【００２０】
前記アルキル基において置換される置換基としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択でき、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、イミダゾール、ピリジンなどの複素環が挙げられる。前記置換基は、前記アルキル基の１つ乃至複数の水素と置換される。複数の水素と置換される場合には、同一の置換基で置換してもよく、異なる置換基で置換してもよい。
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００２１】
前記アシル基としては、炭素数１〜８であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択することができる。また、前記アシル基としては、直鎖状、分岐鎖状、環状、又は、これらの組み合わせであってもよい。また、前記アシル基は、飽和結合だけでなく、不飽和結合を有していてもよい。このようなアシル基の具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ヒドロキシブチルカルボニル基、ドデシルカルボニル基、ベンゾイル基、３，３，３−トリフルオロー２−メトキシー２−フェニルプロパノイル基などが挙げられる。なかでも、より選択的な活性が期待できる点で、アセチル基であることが好ましい。
【００２２】
前記アシル基において置換される置換基としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択でき、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、イミダゾール、ピリジンなどの複素環が挙げられる。前記置換基は、前記アシル基の１つ乃至複数の水素と置換される。複数の水素と置換される場合には、同一の置換基で置換してもよく、異なる置換基で置換してもよい。
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００２３】
前記アルコキシ基としては、炭素数１〜８であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択することができる。また、前記アルコキシ基としては、直鎖状、分岐鎖状、環状、又は、これらの組み合わせであってもよい。また、前記アルコキシ基は、飽和結合だけでなく、不飽和結合を有していてもよい。このようなアルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。なかでも、より強いアンタゴニスト効果が期待できる点で、ブトキシ基であることが好ましい。
【００２４】
前記アルコキシ基において置換される置換基としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択でき、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、イミダゾール、ピリジンなどの複素環が挙げられる。前記置換基は、前記アルコキシ基の１つ乃至複数の水素と置換される。複数の水素と置換される場合には、同一の置換基で置換してもよく、異なる置換基で置換してもよい。
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００２５】
前記アルキルスルフォニル基としては、炭素数１〜８であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択することができる。また、前記アルキルスルフォニル基としては、直鎖状、分岐鎖状、環状、又は、これらの組み合わせであってもよい。また、前記アルキルスルフォニル基は、飽和結合だけでなく、不飽和結合を有していてもよい。このようなアルキルスルフォニル基の具体例としては、メタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、プロパンスルフォニル基、ブタンスルフォニル基、ペンタンスルフォニル基、ヘキサンスルフォニル基ヘプタンスルフォニル基、オクタンスルフォニル基などが挙げられる。なかでも、より選択的な活性が期待できる点で、メタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基であることが好ましい。
【００２６】
前記アルキルスルフォニル基において置換される置換基としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択でき、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、イミダゾール、ピリジンなどの複素環が挙げられる。前記置換基は、前記アルキルスルフォニル基の１つ乃至複数の水素と置換される。複数の水素と置換される場合には、同一の置換基で置換してもよく、異なる置換基で置換してもよい。
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００２７】
なお、前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストには、その有効成分として、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物そのものが含まれていてもよく、また、その塩が含まれていてもよい。また、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物は、置換基の種類により１又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、いずれの不斉炭素の立体配置も特に限定されない。前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物が、任意の塩、不斉炭素に基づく光学活性体やジアステレオ異性体などの立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などの場合にも、いずれも本発明の範囲に包含される。また、前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストには、その有効成分として、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物又はその塩の、水和物又は溶媒和物が含まれていてもよい。
【００２８】
このように、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物は、二つのベンゼン環を結ぶ原子が窒素原子である点で、二つのベンゼン環を結ぶ原子が酸素原子である天然の甲状腺ホルモンＴ３などや、二つのベンゼン環を結ぶ原子が炭素原子であるＧＣ−１などとは、異なる特徴を有している。このような構造により、分子の立体構造や物性が従来のものと変わり、体内動態や薬理作用の点で改善が期待される。
【００２９】
さらに、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物は、末端極性基としてチアゾリジンジオン構造を持つ点で、前記甲状腺ホルモンＴ３などや、二つのベンゼン環を結ぶ原子が炭素原子であるＧＣ−１などとは、異なる特徴を有している。このような構造により、既存のカルボン酸誘導体とは、酸性度や溶解性などの化学的性質を異にし、また甲状腺ホルモン受容体との相互作用様式の変化が期待される。
【００３０】
なお、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物のうち、代表的な７つの化合物の製造方法については、後記する実施例１に詳細かつ具体的に示した。当業者であれば、実施例の具体的説明を参照しつつ、原料化合物、反応条件、試薬などを適宜選択し、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、前記一般式（１）に包含される本発明のチアゾリジンジオン構造を有する化合物をいずれも製造することができる。
【００３１】
本発明の甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物の少なくともいずれか一つを有効成分として含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
【００３２】
前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストの前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物の含有量としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、また、前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物そのものであってもよい。
【００３３】
−その他の成分−
前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲で目的に応じて適宜選択することができる。
【００３４】
本発明の「甲状腺ホルモン受容体アンタゴニスト」は、甲状腺ホルモン受容体に結合するが、生体に対する作用を持たず、アゴニストに対して拮抗的に働く物質を意味する。なお、甲状腺ホルモン受容体への結合の強さは、本発明の効果を損なわない限り、特に限定されるものではない。また、可逆的な結合であってもよく、不可逆的な結合であってもよい。
【００３５】
＜使用方法＞
前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストの使用方法は、少なくとも前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストに含有される前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物を、甲状腺ホルモン受容体に接触作用させる工程を含む。この場合、甲状腺ホルモン受容体は、精製されたものとして用いてもよく、また、無細胞系又は細胞系で発現させたものを用いてもよい。細胞に天然に存在する甲状腺ホルモン受容体を標的としてもよい。
【００３６】
また、必要に応じて、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物と前記甲状腺ホルモン受容体とを十分に反応させるためのインキュベーション工程や攪拌工程など、その他の工程を含んでいてもよい。前記インキュベーション工程の諸条件、例えば、温度条件、時間条件、雰囲気条件などについては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はないが、前記温度条件としては、３７℃が好ましく、前記時間条件としては、１〜２日が好ましく、前記雰囲気条件としては、５％炭酸ガスが好ましい。これによって、甲状腺ホルモン受容体の活性化が抑制され、甲状腺ホルモン受容体による特定の遺伝子の転写活性化が抑制される。
【００３７】
＜用途＞
前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、効果的に甲状腺ホルモン受容体の活性化を抑制することができるので、生化学的分析や動物実験において甲状腺ホルモン受容体の機能や甲状腺機能異常に起因する疾患を研究するための試薬や解析キットとして利用することができる。
なお、前記「甲状腺ホルモン受容体の活性化」とは、甲状腺ホルモン受容体の活性化を介した特定の遺伝子の転写活性化であって、前記特定の遺伝子としては、例えば、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ、アデニンヌクレオチドトランスポーター、Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅ、ＡＴＰＳｙｎｔｈａｓｅなどのミトコンドリアにおけるエネルギー代謝を司るタンパク質などが挙げられる。
【００３８】
また、前記甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、効果的に甲状腺ホルモン受容体の活性化を抑制することができるので、甲状腺ホルモンの機能異常による疾患に対する治療薬や予防薬への応用にも極めて適しているといえる。
【００３９】
（医薬）
＜成分＞
本発明の医薬は、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物の少なくともいずれか一つを有効成分として含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
また、本発明の医薬は、有効成分として、前記チアゾリゾンジオン構造を有する化合物の生理的に許容される塩を含んでいてもよい。
【００４０】
−チアゾリジンジオン構造を有する化合物−
前記医薬中の前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物の含有量としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、また、前記医薬は前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物そのものであってもよい。
【００４１】
−その他の成分−
前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、薬学的に許容される担体が挙げられる。前記担体としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、例えば、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物を各種の剤型として用いる場合において、その剤型に応じて適宜選択することができる。前記剤型としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、投与方法に応じて適宜選択することができ、例えば、経口固形剤（錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等）、経口液剤（内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等）、注射剤（溶液、懸濁液、用事溶解用固形剤等）及び吸入散剤などが挙げられる。
【００４２】
前記経口固形剤としては、例えば、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤などの添加剤を加え、常法により製造することができる。
【００４３】
前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸などが挙げられる。
【００４４】
前記添加剤としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ、前記崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖などが挙げられ、前記滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどが挙げられ、前記着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられ、前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。
【００４５】
前記経口液剤としては、例えば、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物に、矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤などの添加剤を加え、常法により製造することができる。ここで、前記添加剤としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられ、緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ、安定剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチンなどが挙げられる。
【００４６】
前記注射剤としては、例えば、前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。ここで、前記ｐＨ調節剤及び前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４７】
また、前記安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられる。前記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。前記局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。
【００４８】
＜使用方法＞
前記医薬の使用方法は、生体に投与されて、生体内において少なくとも前記医薬に含有される前記チアゾリジンジオン構造を有する化合物を、甲状腺ホルモン受容体に接触作用させる工程を含む。
【００４９】
−投与対象−
前記医薬の投与対象としては、特に制限されるものではないが、哺乳類由来、鳥類由来、爬虫類由来、両生類由来などが挙げられ、これらの中でも哺乳類が好ましい。また、哺乳類としては、特に制限はなく、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラットなどが挙げられ、これらの中でも、ヒトが好ましい。
【００５０】
−投与方法−
前記医薬は、経口又は非経口で投与することができ、その投与量としては、特に制限はないが、疾患の種類、患者の年齢、体重、症状、遺伝的背景などにより適宜増減することができる。
【００５１】
＜用途＞
前記医薬は、効果的に甲状腺ホルモン受容体の活性化を抑制することができ、副作用が少ないので、甲状腺ホルモンの機能異常による疾患を予防及び治療することができる。特に、前記医薬は、バセドウ病などの甲状腺機能亢進症の予防及び治療に好適に利用することができる。
なお、前記「甲状腺ホルモン受容体の活性化」には、甲状腺ホルモン受容体の活性化を介した特定の遺伝子の転写活性化を含み、前記特定の遺伝子としては、例えば、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ、アデニンヌクレオチドトランスポーター、Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅ、ＡＴＰＳｙｎｔｈａｓｅなどのミトコンドリアにおけるエネルギー代謝を司るタンパク質などが挙げられる。
【実施例】
【００５２】
以下に本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００５３】
（実施例１）
実施例１は、チアゾリジンジオン構造を有する化合物の合成を行った実施例である。
具体的には、下記の一般式（３）で示す化合物１ａ〜１ｇの合成を行った。
【化５】
2008189620.tif 000005
・・・（３）
【００５４】
以下、下記の合成スキームを参照して、化合物１ａ〜１ｇの合成手順を詳細に説明する。
なお、下記合成スキームにおいて、化合物２、化合物５、反応で用いる試薬、溶媒及びカラム用の担体は、市販品を購入し、そのまま用いた。
【化６】
2008189620.tif 000006
【００５５】
＜化合物３の合成＞
化合物３の合成は、文献（Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｖ．，Ｓｈａｇｏ，Ｍ．，Ｚｉｒｎｇｉｂｌ，Ｒ．，Ｔａｔｅ，Ｐ．，Ｒｏｓｓａｎｔ，Ｊ．ａｎｄ  Ｖａｒｍｕｚａ，Ｓ．“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  γ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ｅｍｂｒｙｏ”  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９０，１０，２３３５−２３４０．）に記載の合成方法に従った。具体的には以下の通りである。
化合物２（５．０５ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（Ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ、酢酸）（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＢｒ（臭化水素）  ａｑ．（４７％溶液，２５ｍＬ，２１６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、ジメチルスルホキシド）（２５ｍＬ，３５２ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを泡がでなくなるまで加え、エーテルにて水層を三回抽出し、飽和食塩水にて有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥の後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）にて精製し、目的の無色透明オイル状の化合物３（７．１５ｇ，９０％）を得た。
化合物３：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１８（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【００５６】
＜化合物４の合成＞
ＮａＨ（水素化ナトリウム）（１．２３ｇ，５１．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて脱水ＴＨＦ（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ、テトラヒドロフラン）（４２ｍＬ）に溶解し撹拌し、０℃下にて３（７．１６ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）で洗いながらゆっくり滴下し、室温にて３０分間撹拌した。次に０℃下にてＭＯＭＣｌ（Ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ、メトキシメチルクロライド）（５．１０ｍＬ，６７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し室温に戻し１５分間撹拌した。０℃下にて水で希釈し、ヘキサンにて水層を三回抽出、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）にて精製し、目的の無色透明オイル状の化合物４（７．４８ｇ，８７％）を得た。
化合物４：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．５Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【００５７】
＜化合物６の合成＞
化合物５（３．０３ｇ，１５．１ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（ヨウ化銅）（３１５ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ），ＫＩ（ヨウ化カリウム）（５１８ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ），ＣｕＣＮ（シアン化銅）（１．６６ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を加熱乾燥したアルゴン置換したフラスコに入れ、さらにアルゴン置換し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン  １．６ｍＬ＋１．６ｍＬ（１５．０ｍｍｏｌ＋１５．０ｍｍｏｌ）と、脱水ＤＭＦ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ、ジメチルホルムアミド）（１１ｍＬ）をシリンジで滴下し、１３０℃に加熱した。溶液は深緑色から暗色へと変化した。４０時間撹拌した所で反応が十分進んでいなかったので、リガンドであるアミンが蒸発してしまったと考え、温度を１００℃に下げ、リガンドを等量足し、さらに２４時間反応させた所、原料が消失したので、２８％アンモニア水をＤＭＦの三倍量加え、３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで三回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥の後、溶媒を留去して褐色オイルを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて精製し、目的の白色固体の化合物６（１．３７ｇ，６２％）を得た。
化合物６：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２２（ｓ，２Ｈ，），４．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １４１．８，１３０．５，１２３．６，１０９．４，１７．４
【００５８】
＜化合物７の合成＞
化合物６（０．７５３ｇ，５．１５ｍｍｏｌ），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（Ｔｒｉｓ（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ）ｄｉｐａｌｌａｄｉｕｍ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）  （９８．１ｍｇ，９４．８ｕｍｏｌ），２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（５１．５ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＮａ（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｏｘｉｄｅ、ｔ−ブトキシナトリウム）（６８０ｍｇ，７．０８ｍｍｏｌ）を加熱乾燥、アルゴン置換したフラスコに入れ、シリコングリスを塗ってもう一度アルゴン置換した。化合物４（１．２１ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）を別のアルゴン置換したフラスコに入れ、脱水トルエン（１８ｍＬ）に溶解し、カニュレーションで洗い込みながら移した。この反応容器を遮光して１００℃で１４時間撹拌し、０℃下にて２−Ｎ  塩酸を加え、水層を酢酸エチルで三回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥の後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）にて精製し、白色固体の化合物７（８１３ｍｇ，５４％）を得た。
化合物７：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【００５９】
＜化合物８ａの合成＞
化合物７（１９７ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）をアルゴン置換したフラスコに入れ、乾燥ＤＭＦ（３．０ｍＬ）に懸濁した後、０℃下にてＮａＨ（３０．６ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温にて３０分間撹拌後、再び０℃下にて  ＭｅＩ（ＣＨ３Ｉ、ヨウ化メチル）（２５０μＬ，４．０２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温にて１時間半撹拌。０℃下にて２−Ｎ  塩酸を加え、水層を酢酸エチルで三回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥の後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）にて精製し、黄色オイル状の化合物８ａ（１４７ｍｇ，７２％）を得た。
化合物８ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【００６０】
＜化合物８ｂの合成＞
化合物８ａと同様の合成法で、化合物７（１４２ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１７．２ｍｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）、ｃＰｒＣＨ２Ｂｒ（２５０μＬ，２．５８ｍｍｏｌ）から、無色透明オイル状の化合物８ｂ（１０２ｍｇ，６１％）を得た。
化合物８ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．９Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２６（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１１−１．０９（ｍ，１  Ｈ），０．４８−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．０２（ｍ，２Ｈ）
【００６１】
＜化合物８ｃの合成＞
化合物８ａと同様の合成法で、化合物７（２２８ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（３０．０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、ｎＨｅｘＢｒ（ｎ−Ｈｅｘｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ、ｎ−ヘキシルブロマイド）（３００μＬ，２．１４ｍｍｏｌ）から、無色透明オイル状の化合物８ｃ（７３．２ｍｇ，２５％）を得た。
化合物８ｃ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３．０Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．７−１．６（ｍ，２Ｈ），１．４−１．３（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【００６２】
＜化合物８ｄの合成＞
化合物８ａと同様の合成法で、７（２１７ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２８．５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、ＢｎＣｌ（Ｂｅｎｚｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ、ベンジルクロライド）（２７４μＬ，２．３８ｍｍｏｌ）から、無色透明オイル状の化合物８ｄ（１６４ｍｇ，５９％）を得た。
化合物８ｄ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１（ｓ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３．１Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１０（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【００６３】
＜化合物８ｅの合成＞
化合物８ａと同様の合成法で、化合物７（２０１ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）、イソブチルブロマイド（２００μＬ，１．８５ｍｍｏｌ）から、黄色透明オイル状の化合物８ｅ（９５．２ｍｇ，４１％）を得た。
化合物８ｅ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２５（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
【００６４】
＜化合物８ｆの合成＞
化合物８ａと同様の合成法で、化合物７（２０３ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ）、プレニルブロマイド（２２０μＬ，１．８７ｍｍｏｌ）から、黄色透明オイル状の化合物８ｆ（１９８ｍｇ，８０％）を得た。
化合物８ｆ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．６Ｈｚ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｂｒｍ，３Ｈ），１．６２（ｂｒｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【００６５】
＜化合物８ｇの合成＞
化合物８ａと同様の合成法で、化合物７（２００ｍｇ，０．６１６ｍｍｏｌ）、シクロへキシルメチルブロマイド（２６０μＬ，１．８８ｍｍｏｌ）から、無色透明オイル状の化合物８ｇ（１８０ｍｇ，６９％）を得た。
化合物８ｇ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．８Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．８−１．７（ｍ，４Ｈ），１．７−１．６（ｍ，２Ｈ），１．３−１．１（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０−０．９（ｍ，２Ｈ）
【００６６】
＜化合物９ａの合成＞
化合物８ａ（２２７ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換したフラスコに入れ、脱水トルエン（３．４ｍＬ）に溶解した後、０℃下にてＤＩＢＡＬ−Ｈ（Ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｌａｌｕｍｉｎｉｕｍ  ｈｙｄｒｉｄｅ、水素化ジイソブチルアルミニウム）（ｉｎ  トルエン  ０．９９Ｍ，１．００ｍＬ，０．９９０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温にて遮光し３時間半撹拌した。０℃下にて水を加え希釈し、２−Ｎ  塩酸を加え１０分間撹拌し、水層を酢酸エチルで三回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）にて精製し、黄色オイル状の化合物９ａ（１４７ｍｇ，６０％）を得た。
化合物９ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【００６７】
＜化合物９ｂの合成＞
化合物９ａと同様の合成法で、化合物８ｂ（８９．８ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）から、黄色オイル状の化合物９ｂ（７７．５ｍｇ，８９％）を得た。
化合物９ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２６（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．２−１．１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．５−０．４（ｍ，２Ｈ），０．１−０．０（ｍ，２Ｈ）
【００６８】
＜化合物９ｃの合成＞
化合物９ａと同様の合成法で、化合物８ｃ（７３．２ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）から、黄色オイル状の化合物９ｃ（６７．５ｍｇ，９２％）を得た。
化合物９ｃ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．７−１．６（ｍ，２Ｈ），１．４−１．２（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【００６９】
＜化合物９ｄの合成＞
化合物９ａと同様の合成法で、化合物８ｄ（１６４ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）から、黄色オイル状の化合物９ｄ（１５６ｍｇ，９５％）を得た。
化合物９ｄ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．９Ｈｚ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【００７０】
＜化合物９ｅの合成＞
化合物９ａと同様の合成法で、化合物８ｅ（９５．２ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）から、黄色オイル状の化合物９ｅ（８７．０ｍｇ，９１％）を得た。
化合物９ｅ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３．１Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２５（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
【００７１】
＜化合物９ｆの合成＞
化合物９ａと同様の合成法で、化合物８ｆ（１９８ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）黄色オイル状の化合物９ｆ（１７９ｍｇ，９０％）を得た。
化合物９ｆ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．９６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【００７２】
＜化合物９ｇの合成＞
化合物９ａと同様の合成法で、化合物８ｇ（１８０ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）から、黄色オイル状の化合物９ｇ（１６２ｍｇ，９０％）を得た。
化合物９ｇ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３．０Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２５（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．８−１．６（ｍ，７Ｈ），１．３−１．１（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０−０．９（ｍ，２Ｈ）
【００７３】
＜化合物１０ａの合成＞
化合物９ａ（１３７ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ），２，４−チアゾリジンジオン（５５．３ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ），ピペリジン（３６．０μＬ，０．３６４ｍｍｏｌ）とＭＳ３Ａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｉｅｖｅ  ３Ａ、モレキュラシーブ３Ａ）  １／１６  １０粒をアルゴン置換したフラスコに入れ、脱水エタノール（２．０ｍＬ）を加え遮光して撹拌した。１００℃で１２時間還流し、エタノールの２倍の水を加え希釈し、１０倍の酢酸エチルで水層を抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥の後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて精製し、橙色固体の化合物１０ａ（１６５ｍｇ，９４％）を得た。
化合物１０ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【００７４】
＜化合物１０ｂの合成＞
化合物１０ａと同様の合成法で、化合物９ｂ（６８．５ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ），２，４−チアゾリジンジオン（３３．６ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から、橙色固体の化合物１０ｂ（６５．９ｍｇ，８６％）を得た。
化合物１０ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．７Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２６（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．２−１．１（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．５−０．４（ｍ，２Ｈ），０．１−０．０（ｍ，２Ｈ）
【００７５】
＜化合物１０ｃの合成＞
化合物１０ａと同様の合成法で、化合物９ｃ（６７．５ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ），２，４−チアゾリジンジオン（２４．２ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）から、橙色オイル状の化合物１０ｃ（７４．６ｍｇ，８９％）を得た。
化合物１０ｃ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．９Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．７−１．６（ｍ，２Ｈ），１．４−１．２（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
【００７６】
＜化合物１０ｄの合成＞
化合物１０ａと同様の合成法で、化合物９ｄ（１５６ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ），２，４−チアゾリジンジオン（４９．２ｍｇ，０．４２０ｍｍｏｌ）から、橙色固体の化合物１０ｄ（２１４ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
化合物１０ｄ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４−７．２（ｍ，７Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３．１Ｈｚ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【００７７】
＜化合物１０ｅの合成＞
化合物１０ａと同様の合成法で、化合物９ｅ（８７ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ），２，４−チアゾリジンジオン（３２．６ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）から、橙色固体の化合物１０ｅ（９７．４ｍｇ，８９％）を得た。
化合物１０ｅ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３．１Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２７（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
【００７８】
＜化合物１０ｆの合成＞
化合物１０ａと同様の合成法で、化合物９ｆ（１７９ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ），２，４−チアゾリジンジオン（６０．５ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）から、橙色固体の化合物１０ｆ（１７３ｍｇ，７７％）を得た。
化合物１０ｆ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．１Ｈｚ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｂｒｍ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【００７９】
＜化合物１０ｇの合成＞
化合物１０ａと同様の合成法で、化合物９ｇ（１６２ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ），２，４−チアゾリジンジオン（４９．９ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）から、黄色固体の化合物１０ｇ（１６７ｍｇ，８３％）を得た。
化合物１０ｇ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３．０Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２６（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．９−１．６（ｍ，６Ｈ），１．３−１．１（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０−０．９（ｍ，２Ｈ）
【００８０】
＜化合物１１ａの合成＞
化合物１０ａ（１６５ｍｇ，０．３７５ｍｇ）をＴＨＦ：１Ｎ  水酸化ナトリウム（４：１，２．０ｍＬ）に溶解し、よく撹拌しながらＣｏＣｌ２−ＤＭＧ複合体（ＣｏＣｌ２（塩化コバルト），  １３．１ｍｇ，ＤＭＧ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘｉｍｅ、ジメチルグリオキシム）  １２６ｍｇを蒸留したＤＭＦ  ２．５ｍＬに溶解して調製）を１１０μＬ加え遮光して３０分間撹拌。ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）（８６．３ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を蒸留水（１．７ｍＬ）に溶解し加え３５℃に加熱。１１時間後、０℃下にて２Ｎ  塩酸を加え、水層を酢酸エチル三回抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。ＮＭＲ測定により原料が残っていたので、もう一度手順、量共に同じ条件で反応を５時間かけ、同様に後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：５）にて精製し、白色固体の化合物１１ａ（１４３ｍｇ，８６％）を得た。
化合物１１ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２３（ｂｒｓ，１Ｈ，），６．１１（ｂｒ，１Ｈ，），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３．８Ｈｚ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，３．８Ｈｚ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１０．３Ｈｚ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄ，６Ｈ，Ｊ  ＝６．９Ｈｚ）
【００８１】
＜化合物１１ｂの合成＞
化合物１１ａと同様の合成法で、化合物１０ｂ（５３．８ｍｇ，１１２ｍｍｏｌ）から、白色固体の化合物１１ｂ（４８．０ｍｇ，８９％）を得た。
化合物１１ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，４．１Ｈｚ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１０．２Ｈｚ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２５（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１０．２Ｈｚ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．２−１．１（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．５−０．４（ｍ，２Ｈ），０．１−０．０（ｍ，２Ｈ）
【００８２】
＜化合物１１ｃの合成＞
化合物１１ａと同様の合成法で、化合物１０ｃ（７４．６ｍｇ，１４６ｍｍｏｌ）から、黄色固体の化合物１１ｃ（６３．２ｍｇ，８４％）を得た。
化合物１１ｃ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．７Ｈｚ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，３．８Ｈｚ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，３．９Ｈｚ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｂｒｍ，２Ｈ），１．３１（ｂｒｍ，６Ｈ），１．１２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
【００８３】
＜化合物１１ｄの合成＞
化合物１１ａと同様の合成法で、化合物１０ｄ（１９３ｍｇ，３７４ｍｍｏｌ）から、黄色固体の化合物１１ｄ（１６９ｍｇ，８７％）を得た。
化合物１１ｄ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２．９Ｈｚ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【００８４】
＜化合物１１ｅの合成＞
化合物１１ａと同様の合成法で、化合物１０ｅ（９７．４ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）から、黄色固体の化合物１１ｅ（７０．５ｍｇ，７２％）を得た。
化合物１１ｅ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３．９Ｈｚ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３．９Ｈｚ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，４．１Ｈｚ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２４（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１０．３Ｈｚ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
【００８５】
＜化合物１１ｆの合成＞
化合物１１ａと同様の合成法で、化合物１０ｆ（１７３ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）から、黄色固体の化合物１１ｆ（１２２ｍｇ，７０％）を得た。
化合物１１ｆ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３．９Ｈｚ），４．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，４．２Ｈｚ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｂｒｓ，３Ｈ），１．６２（ｂｒｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【００８６】
＜化合物１１ｇの合成＞
化合物１１ａと同様の合成法で、化合物１０ｇ（１６７ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）から、黄色固体の化合物１１ｇ（１４６ｍｇ，８７％）を得た。
化合物１１ｇ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３．０Ｈｚ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，３．８Ｈｚ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，３．７Ｈｚ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２４（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．９−１．５（ｍ，６Ｈ），１．３−１．１（ｍ，３Ｈ）
【００８７】
＜化合物１ａの合成＞
化合物１１ａ（９４．７ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）を、蒸留したメタノール（２１ｍＬ），蒸留したジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら５Ｎ  塩酸（４．０ｍＬ）をゆっくり滴下し、９時間撹拌した。メタノールを留去し、水、酢酸エチル希釈し、水層を酢酸エチル三回抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥の後、溶媒を留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）にて精製し、白色固体の化合物１ａ（７９．９ｍｇ，９４％）を得た。
化合物１ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０１（ｓ，  ２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，４．２Ｈｚ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，４．１Ｈｚ），３．１７（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，９．７Ｈｚ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７７．６，１７３．６，１４６．１，１４５．５，１４３．６，１３９．４，１３７．０，１３６．３，１３０．８，１３０．７，１１７．２，１１０．０，１０９．８，５４．７，３８．９，３７．７，２８．２，２３．１，１８．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）４２１．１５６６．ｆｏｕｎｄ  ４２１．１５６６
【００８８】
＜化合物１ｂの合成＞
化合物１ａと同様の合成法で、化合物１１ｂ（４８．０ｍｇ，９９．５ｕｍｏｌ）から、白色固体の化合物１ｂ（４４．０ｍｇ，９１％）を得た。
化合物１ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０２（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４．１Ｈｚ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，９．１Ｈｚ），３．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１８（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，９．２Ｈｚ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．２−１．０（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．５−０．４（ｍ，２Ｈ），０．１−０．０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  １７７．５，１７３．５，１４６．１，１４４．６，１４３．２，１３９．８，１３９．８，１３７．０，１３６．０，１３０．９，１３０．８，１１７．２，１１０．４，１１０．１，５７．１，５４．６，３８．８，２３．２，１８．７，１４．３，１１．１，４．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ２Ｏ３Ｓ（Ｍ−Ｈ＋）４３７．１９０４．ｆｏｕｎｄ  ４３７．１９１１
【００８９】
＜化合物１ｃの合成＞
化合物１ａと同様の合成法で、化合物１１ｃ（６３．２ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）から、淡黄色固体の化合物１ｃ（４７．７ｍｇ，８８％）を得た。
化合物１ｃ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０１（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．７Ｈｚ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，４．１Ｈｚ），３．５−３．３（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，９．６Ｈｚ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．７−１．５（ｍ，２Ｈ），１．４−１．２（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９−０．８（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  １７７．４，１７３．４，１４６．０，１４４．７，１４３．０，１３９．７，１３６．９，１３６．１，１３０．８，１１７．２，１１０．４，１１０．２，５４．６，５２．８，３８．９，３２．９，２９．５，２８．１，２８．１，２３．７，２３．２，１８．８，１４．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ２Ｏ３Ｓ（Ｍ−Ｈ＋）４６７．２３７４．ｆｏｕｎｄ  ４６７．２３７５
【００９０】
＜化合物１ｄの合成＞
化合物１ａと同様の合成法で、化合物１１ｄ（１６９ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）から、淡黄色固体の化合物１ｄ（１１２ｍｇ，７７％）を得た。
化合物１ｄ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１６（ｔ，１  Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．９Ｈｚ），４．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，４．２Ｈｚ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，４．１Ｈｚ），３．１４（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，９．４Ｈｚ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  １７７．３，１７３．４，１４６．６，１４５．６，１４３．２，１４０．８，１３９．６，１３６．７，１３６．２，１３１．１，１３１．１，１２９．１，１２９．０，１２７．７，１１６．９，１１２．０，１１１．７，５６．６，５４．５，３８．８，２８．０，２３．１，１９．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２９Ｎ２Ｏ３Ｓ（Ｍ−Ｈ＋）４７３．１９０４．ｆｏｕｎｄ  ４７３．１８９３
【００９１】
＜化合物１ｅの合成＞
化合物１ａと同様の合成法で、化合物１１ｅ（７０．５ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から、淡黄色固体の化合物１ｅ（５１．３ｍｇ，８０％）を得た。
化合物１ｅ：
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０２（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．９Ｈｚ），４．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，４．１Ｈｚ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，４．１Ｈｚ），３．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１７（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，９．４Ｈｚ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．９２（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７７．４，１７３．４，１４６．２，１４５．４，１４３．６，１３９．３，１３６．７，１３５．９，１３１．１，１３１．０，１１７．０，１１０．９，１１０．７，６１．７，５４．６，３８．９，３０．１，２８．９，２３．２，２１．７，１９．０
【００９２】
＜化合物１ｆの合成＞
化合物１ａと同様の合成法で、化合物１１ｆ（１２２ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）から、黄色固体の化合物１ｄ（６１．１ｍｇ，５５％）を得た。
化合物１ｆ：
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．９９（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，４．２Ｈｚ），４．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，４．１Ｈｚ），３．１７（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，９．３Ｈｚ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７７．４，１７３．４，１４６．１，１４５．０，１４３．１，１３９．７，１３６．９，１３６．０，１３４．５，１３０．８，１２３．５，１１７．２，１１０．８，１１０．６，５４．６，５０．１，３８．８，２９．１，２５．９，２３．２，１８．８，１７．９
【００９３】
＜化合物１ｇの合成＞
化合物１ａと同様の合成法で、化合物１１ｇ（１４６ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）から、淡黄色固体の化合物１ｇ（６９．９ｍｇ，５２％）を得た。
化合物１ｇ：
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０２（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３．０Ｈｚ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，４．１Ｈｚ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，４．１Ｈｚ），３．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１５（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，９．４Ｈｚ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．９−１．７（ｍ，２Ｈ），１．７−１．５（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１−０．９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７７．５，１７３．５，１４６．２，１４５．５，１４３．７，１３９．３，１３６．８，１３５．９，１３１．１，１３１．０，１１７．０，１１０．９，１１０．７，６０．５，５４．６，４０．０，３８．９，３３．４，２８．１，２７．６，２７．４，２３．２，１８．９
【００９４】
（実施例２）
実施例２は、実施例１で合成した化合物１ａ、１ｂについて、甲状腺ホルモン受容体に対するアゴニスト活性を検証した実施例である。
【００９５】
＜方法＞
アゴニスト活性は転写活性化試験により評価した。転写活性化試験の方法としては、文献（Ｅｂｉｓａｗａ，Ｍ．，Ｉｎｏｕｅ，Ｎ．，Ｆｕｋａｓａｗａ，Ｈ．，Ｓｏｔｏｍｅ，Ｔ．，Ｋａｇｅｃｈｉｋａ，Ｈ．“Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｈｙｒｏｉｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ”  Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９９，４７，１３４８−１３５０．）に記載の活性評価方法に従った。具体的には、以下の手順で行った。
【００９６】
ＣＯＳ−１細胞は、Ｊａｐａｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  Ｂａｎｋ（ＪＣＲＢ）から入手した。２４穴プレートの各ウェルに、８×１０４ｃｅｌｌｓのＣＯＳ−１細胞を、ＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｍｉｎｉｍａｌ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｍｅｄｉｕｍ）０．４ｍＬとともに播種し、静置して細胞を定着させた。
【００９７】
次に、細胞に導入するプラスミドを含んだＤＮＡ−ＤＭＥＭ希釈液を調製した。ＤＮＡ−ＤＭＥＭ希釈液の組成、及び、各プラスミドの特徴は以下の通りである。
−ＤＮＡ−ＤＭＥＭ希釈液（０．８μｇ／５０μＬ）−
ｐＣＭＸ−ｈＴＲα１（０．１ｕｇ）：レセプター発現プラスミド（甲状腺ホルモン受容体のサブタイプであるＴＲαを発現する。）
（ＴＲＥｐａｌ）３−ＴＫＬＵＣ（０．２ｕｇ）：応答領域プラスミド（活性化されたＴＲαの結合により転写が亢進されるＴＲＥｐａｌプロモーターの下流に、レポーター遺伝子としてのルシフェラーゼ遺伝子が接続されている。）
ｐＣＭＶｂ（０．１ｕｇ）：内部標準用プラスミド（内部標準用にβガラクトシダーゼが発現する。）
ｐＵＣ１８（０．４ｕｇ）：キャリアープラスミド
【００９８】
そして、各ウェルあたり３μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ  ２０００（ＬＦ２０００）をＤＭＥＭで５０μＬに希釈し、室温で５分間放置した。そして、前記ＤＮＡ−ＤＭＥＭ希釈液と前記ＬＦ２０００液とを混合し、２０分間室温に放置した。
【００９９】
このように調整されたＤＮＡ−ＬＦ２０００混合液を、各ウェルに１００μＬずつ加え、前後に軽く揺すって混合し、ＣＯ２インキュベーターで４〜５時間培養することにより、リポフェクションを行った。
【０１００】
その後、０．５ｍＬの１０％ＤＣＣ−ＦＣＳ（Ｄｅｘｔｒａｎ−ｃｏａｔｅｄ  ｃｈａｒｃｏａｌ  ｆｅｔａｌ  ｃａｌｆ  ｓｅｒｕｍ、チャーコール・デキストラン処理ウシ胎仔血清））を含むＤＭＥＭ培地を加え、５μＬの被検化合物溶液（被検化合物としての化合物１ａ又は１ｂを含む）を加えた。被検化合物を添加後、２日間後にルシフェラーゼ活性を測定した。
【０１０１】
ルシフェラーゼ活性は、Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。
ネガティブコントロールとしては、被検化合物としてエタノールもしくはＤＭＳＯのみを添加した細胞を用いた。ポジティブコントロールとしては、被検化合物としてＴ３を添加した細胞を用いた。
【０１０２】
図１は、転写活性化試験の結果を示す図である。図１において、縦軸はルシフェラーゼ活性（β−ガラクトシダーゼ活性で標準化された値）を示しており、横軸は添加した被検化合物の種類と、その濃度とを示している。
図１に示すように、化合物１ａ及び１ｂのいずれも転写活性化がみられなかった。即ち、化合物１ａ、１ｂは、ともに、ＴＲαに対するアゴニスト活性を有していなかった。
【０１０３】
なお、図示しないが、化合物１ｃ〜１ｇについても、前記転写活性化試験を行った。その結果、化合物１ｃ〜１ｇのいずれも転写活性化がみられなかった。即ち、化合物１ｃ〜１ｇは、ともに、ＴＲαに対するアゴニスト活性を有していなかった。
【０１０４】
（実施例３）
実施例３は、実施例１で合成した化合物１ａ〜１ｇについて、甲状腺ホルモン受容体に対するアンタゴニスト活性を検証した実施例である。
【０１０５】
＜方法＞
アンタゴニスト活性は転写活性阻害試験により評価した。転写活性阻害試験の方法は以下の通りである。
まず、実施例２と同一の手順で、プラスミドを細胞にリポフェクションした。
なお、ＴＲαに対する転写活性阻害試験（表１参照）においては、実施例２に記載のプラスミドと同一のものをリポフェクションしたが、ＴＲβに対する転写活性阻害試験（表２参照）においては、実施例２に記載のｐＣＭＸ−ｈＴＲα１の代わりにｐＣＤＮＡ−ｈＴＲβ１（レセプター発現プラスミド；甲状腺ホルモン受容体のサブタイプであるＴＲβを発現する。）をリポフェクションした。
【０１０６】
その後、０．５ｍＬの１０％ＤＣＣ−ＦＣＳを含むＤＭＥＭ培地を加え、５μＬのアゴニスト−被検化合物混合溶液（アゴニストとしてのＴ３、及び、被検化合物としての化合物１ａ〜１ｇを含む）を加えた。アゴニスト−被検化合物混合溶液を添加後、２日間後にルシフェラーゼ活性を測定した。
【０１０７】
ルシフェラーゼ活性は、Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。
ネガティブコントロールとしては、アゴニストとしてエタノール又はＤＭＳＯのみを添加し、被検化合物を添加しない細胞を用いた。ポジティブコントロールとしては、アゴニストとしてＴ３を添加し、被検化合物を添加しない細胞を用いた。
【０１０８】
転写活性阻害試験の結果を表１及び表２に示す。
表１は、ＴＲαに対する転写活性阻害試験の結果を示す表である。表１において、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ」とは、アゴニストＴ３  １０−８．５Ｍに対して添加した、被検化合物１ａ〜１ｇの種類及びその濃度を示している。また、「Ａｃｔｉｖｉｔｙ」とは、アゴニストＴ３  １０−８．５Ｍに対して各被検化合物を添加したときのルシフェラーゼ活性（β−ガラクトシダーゼ活性で標準化された値）を示しており、アゴニストＴ３  １０−８．５Ｍのみ添加時の転写活性を１００％としたときの、相対的な値（％）である。
【０１０９】
【表１】
2008189620.tif 000007
【０１１０】
表１に示すように、化合物１ｂ〜１ｇは、ＴＲαに対する転写活性阻害、即ち、アンタゴニスト活性を有していた。
【０１１１】
表２は、ＴＲβに対する転写活性阻害試験の結果を示す表である。表２において、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ」とは、アゴニストＴ３  １０−８．５Ｍに対して添加した、被検化合物１ａ〜１ｇの種類及びその濃度を示している。また、「Ａｃｔｉｖｉｔｙ」とは、アゴニストＴ３  １０−８．５Ｍに対して各被検化合物を添加したときのルシフェラーゼ活性（β−ガラクトシダーゼ活性で標準化された値）を示しており、アゴニストＴ３  １０−８．５Ｍのみ添加時の転写活性を１００％としたときの、相対的な値（％）である。
【０１１２】
【表２】
2008189620.tif 000008
【０１１３】
表２に示すように、化合物１ａ〜１ｇは、ＴＲβに対する転写活性阻害、即ち、アンタゴニスト活性を有していた。
【産業上の利用可能性】
【０１１４】
本発明の甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、甲状腺ホルモン受容体の機能や甲状腺機能異常に起因する疾患を研究するための試薬及び解析キット、並びに、甲状腺機能異常に起因する疾患を予防及び治療するための医薬として利用することができる。前記医薬としては、特に、バセドウ病などの甲状腺機能亢進症の治療に好適に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】図１は、実施例２における転写活性化試験の結果を示す図である。
【図１】
2008189620.tif 000011