(57)【要約】      （修正有）【課題】労作に伴って四肢の筋肉の虚血がもたらされ、筋虚血に起因する鈍痛・しびれなどで運動の持続が困難となる、間歇性跛行の治療に有効な薬剤の提供。【解決手段】下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩、エステル及びそれらの溶媒和物から選ばれる化合物を有効成分とする間歇性跛行改善薬。2008074864.tif 000013（ただし、式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子等を含む置換基を表わし、Ｒ４は、ジアルキルアミノ基を含む置換基等を表わす。）【選択図】図３
2008074864.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩、エステル及びそれらの溶媒和物から選ばれる化合物を有効成分とする側副血行路の発達促進あるいは側副血行路の血流維持により、運動負荷時に低下するオキシヘモグロビン濃度が回復してデオキシヘモグロビン濃度と交差するまでの時間を短縮することにより筋肉内酸素動態を改善することを特徴とする間歇性跛行改善薬。
【化１】
2008074864.tif 000010
（ただし、式中Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、またはＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子またはＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、または−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は
【化２】
2008074864.tif 000011
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕                                              
【請求項２】
下記式（２）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナート塩酸塩を有効成分とすることを特徴とする請求項１記載の間歇性跛行改善薬。
【化３】
2008074864.tif 000012
【請求項３】
間歇性跛行改善が末梢循環障害に基づくものであることを特徴とする請求項１又は２に記載の間歇性跛行改善薬。
【請求項４】
末梢循環障害が末梢動脈硬化又は末梢動脈閉塞であることを特徴とする請求項３記載の間歇性跛行改善薬。
【請求項５】
運動負荷時に低下するオキシヘモグロビン濃度が回復してデオキシヘモグロビン濃度と交差するまでの時間を短縮することにより筋肉内酸素動態の改善が下肢筋肉内のものであることを特徴とする請求項１記載の間歇性跛行改善薬。
【請求項６】
間歇性跛行改善が近赤外線分光を用いて筋肉内の運動負荷時に低下するオキシヘモグロビン濃度が回復してデオキシヘモグロビン濃度と交差するまでの時間を測定する客観的評価モデルを用いる評価方法により確認されることを特徴とする請求項１記載の間歇性跛行改善薬。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
【０００２】
本発明は、アミノアルコキシビベンジル類を有効成分とする間歇性跛行、特に末梢循環障害に基づく間歇性跛行の改善薬に関するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
末梢循環障害の中でも間歇性跛行を訴える患者は多く、年々患者数は増加している。間歇性跛行はおもに四肢主幹動脈の慢性閉塞（閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎など）に伴う症状で、労作に伴って四肢の筋肉の虚血がもたらされ、筋虚血に起因する鈍痛・しびれなどで運動の持続が困難となるが、安静により再度運動が可能になる状態をいう。その主な原因は、動脈硬化でのコレステロールの内腔への蓄積、血栓の生成であると考えられている（須階二郎ら  現代医療２０，２８０−２８４，１９８８）。
【０００４】
間歇性跛行症状の従来の評価法は、患者の主観的訴えに基づいた跛行距離の長短で行われているが、これは客観性や再現性に乏しい欠点がある。また足関節部圧測定法は、安静時の値で運動時の病態を推測するという点で問題がある。このように間歇性跛行については適切な客観的評価法が確立されていないので、有効な薬剤も開発されていない。臨床的には、保存的手術適応外治療として、抗血小板剤、血管拡張剤などが主に用いられている。
【０００５】
近年、近赤外線分光による運動負荷中の下肢筋肉内酸素動態の測定が、非侵襲かつ簡便な客観的評価法として注目されており（小見山高士ら  医学のあゆみ，１６６，８０７−８，１９９４、市来正隆ら  脈管学３５（１），５３−５９，１９９５、重松宏  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＩＧＥＳＴ，４４（３），１１−１４，１９９５）、この客観的評価法で有効性を示す間歇性跛行の改善薬が切望されている。しかし、間歇性跛行の動物モデルは現在までにまったく報告されておらず、治療薬も開発されていない。
【０００６】
一方、アミノアルコキシビベンジル類は抗血小板作用・抗セロトニン作用を有することが開示されており（特開昭５８−０３２８４７、特開平０２−３０４０２２）、血栓症・微小循環障害に効果が期待できる。しかし、これらが間歇性跛行改善作用を有することは知られていない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、独自に間歇性跛行の動物モデルを作成し、これを用いて検討した結果、下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類が間歇性跛行に対し有効であることを見出した。
【０００８】
すなわち、
[１]下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩、エステル及びそれらの溶媒和物から選ばれる化合物を有効成分とする側副血行路の発達促進あるいは側副血行路の血流維持により、運動負荷時に低下するオキシヘモグロビン濃度が回復してデオキシヘモグロビン濃度と交差するまでの時間を短縮することにより筋肉内酸素動態を改善することを特徴とする間歇性跛行改善薬。
【化１】
2008074864.tif 000003
（ただし、式中Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、またはＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子またはＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、または−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は
【化２】
2008074864.tif 000004
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕                        
[２]下記式（２）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナート塩酸塩を有効成分とすることを特徴とする[１]記載の間歇性跛行改善薬。
【化３】
2008074864.tif 000005
[３]間歇性跛行改善が末梢循環障害に基づくものであることを特徴とする[１]又は[２]に記載の間歇性跛行改善薬。
[４]末梢循環障害が末梢動脈硬化又は末梢動脈閉塞であることを特徴とする[３]記載の間歇性跛行改善薬。
[５]運動負荷時に低下するオキシヘモグロビン濃度が回復してデオキシヘモグロビン濃度と交差するまでの時間を短縮することにより筋肉内酸素動態の改善が下肢筋肉内のものであることを特徴とする[１]記載の間歇性跛行改善薬。
[６]間歇性跛行改善が近赤外線分光を用いて筋肉内の運動負荷時に低下するオキシヘモグロビン濃度が回復してデオキシヘモグロビン濃度と交差するまでの時間を測定する客観的評価モデルを用いる評価方法により確認されることを特徴とする[１]記載の間歇性跛行改善薬。
【発明の効果】
【０００９】
本発明に係るアミノアルコキシビベンジル類を有効成分とする薬剤は、間歇性跛行、およびその病因と考えられる末梢動脈硬化症、末梢動脈閉塞症などの末梢循環障害において、間歇性跛行の改善および予防効果を有することが期待される。
【発明の実施の形態】
【００１０】
本発明について詳細に説明すると、本発明で使用する一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類において、Ｒ１  は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基：ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わす。Ｒ２  は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子：メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わす。Ｒ３は水素原子：ヒドロキシル基；−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ，−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは１〜５の整数を表わす）；−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ，−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（ｌは１〜３の整数を表わす）を表わす。Ｒ４  はアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等を表わすか、又はトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、ポリメチレン鎖の中央にカルボキシル基が置換した３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等の環にカルボキシル基が置換していてもよい４〜６員のポリメチレンアミノ基を表わす。
【００１１】
本発明で用いる一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類において、アミノアルコキシ基
【化４】
2008074864.tif 000006
はフェニル基の２−位に結合しているのが好ましい。また、一般式（１）において、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、又はＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基が好ましく、Ｒ２は水素原子が好ましく、Ｒ４は少くとも１個のＣ１〜Ｃ８のアルキル基を有するアミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタメチル基を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基であるのが好ましく、ｍは０〜２の整数であるのが好ましい。
【００１２】
本発明では、一般式（１）で表わされる化合物の薬学的に許容される塩やエステルも用いることができる。このような塩やエステルを形成する酸としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられる。また、一般式（１）で表わされる化合物、その塩やエステルの溶媒和物、例えば水和物も用いることができる。これらのうちで特に好ましいのは、下記（２）式で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩である。
【００１３】
【化５】
2008074864.tif 000007
【００１４】
本発明で用いる一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類は公知化合物であり、例えば特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法により容易に合成することができる。本発明に係る間歇性跛行改善薬の投与方法は任意である。即ち、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の非経口投与も、また経口投与も可能である。
【００１５】
投与量は患者の年齢、健康状態、体重、同時処理があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の性質等により決定される。一般的に有効成分の１日投与量は０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、１回あるいはそれ以上投与される。本発明化合物を経口投与する場合は、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の形態で、また、非経口投与の場合は、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態で用いられる。上述の様な形態で用いられる場合、固体あるいは液体の毒性のない製剤的担体が組成に含まれ得る。
【００１６】
固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルが用いられる。また、有効成分を補助薬とともに、あるいはそれなしに錠剤化、粉末包装される。これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜９５％、好ましくは２５〜９０％重量の有効成分を含む。即ち、これらの投与形式では１回の投与につき５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有するのがよい。
【００１７】
液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の、または合成の油が用いられる。また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有効成分を含むようにする。
【実施例】
【００１８】
以下に実施例により、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
間歇性跛行モデルの作成
雄性Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ  Ｒａｂｂｉｔ  １４羽を第１群（９羽）と第２群（５羽）とに無作意に分けた。両群ともペントバルビタール麻酔下にて、鼠蹊部で右大腿動脈を露出し、カテーテルを７ｃｍ挿入し、右腸骨動脈内で直径３ｍｍに膨張させたまま引き抜くバルーン障害を３回施行した後、大腿動脈を結索した。カテーテルとしてはバクスター社のＦｏｇａｒｔｙ（サイズ：２フレンチ）を用いた。手術１週間後に第１群、２週間後に第２群を、それぞれペントバルビタール麻酔下、仰臥位にて下肢後面を切開した。右ひ腹筋内側部に直接近赤外線分光のプローブを装着し、運動負荷として右坐骨神経に１Ｈｚ、２分間の電気刺激を加えた。負荷後安静状態において運動中低下していたオキシヘモグロビンが回復してデオキシヘモグロビンと交差するまでの時間（回復時間）を測定した。近赤外線分光の測定にはＯＭ−１００（島津製作所）を用い、近赤外光の送受光間距離は５ｍｍとした。結果を表１に示す。
【００１９】
また、大腿動脈を結索しない場合、結索直後及び結索１週間後の下肢筋肉内の酸素動態パターンを模式的に図１〜図３に示す。本モデルは、臨床での間歇性跛行患者と同じパターン（小見山高士ら  医学のあゆみ，１６６，８０７−８，１９９４、市来正隆ら  脈管学３５（１），５３−５９，１９９５）を示しており、本モデルにより運動筋酸素動態を客観的に定量測定することができる。即ち、本モデルは、間歇性跛行に対する客観的動物モデルである。
【００２０】
【表１】
2008074864.tif 000008
【００２１】
間歇性跛行の重症度の指標である回復時間が経時的に短縮したのは、時間がたつに従って、側副血行路が発達し、筋肉内の酸素動態が改善されたものと考えられる。
【００２２】
実施例
雄性Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ  Ｒａｂｂｉｔ  １６羽を、薬剤投与群（７羽）と対照群（９羽）とに無作意に分け、モデルと同じ処置を行った。薬剤投与群には、手術当日から近赤外線分光測定日まで、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法により得られた（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−ジメチルアミノ−２−プロピル水素スクシナート塩酸塩を１００ｍｇ／ｋｇとなるように、１％トラガント溶液に懸濁して、１日１回経口投与した。対照群にはトラガント溶液を１日１回経口投与した。手術１週間後に近赤外線分光で回復時間を測定した。結果を表２に示す。
【００２３】
【表２】
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【００２４】
表２に示したとおり、手術１週間後の回復時間は、対照群に対し、投薬群において有意に短縮し、下肢筋肉酸素動態の改善が見られた。いずれの動物も下肢の虚血壊死はみられなかった。この実験結果から、本発明に係るアミノアルコキシビベンジル類を有効成分とする薬剤は、側副血行路の発達促進あるいは側副血行路の血流維持によって下肢筋肉内の酸素動態を改善し、間歇性跛行改善作用を有することが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】間歇性跛行モデルにおける下肢筋肉内の酸素動態パターンを近赤外線分光法により測定した場合の模式図。大腿動脈を結索しない場合の図で、正常パターンを示す。
【図２】間歇性跛行モデルにおける下肢筋肉内の酸素動態パターンを近赤外線分光法により測定した場合の模式図。大腿動脈を結索した直後の図で、重症パターンを示す。
【図３】間歇性跛行モデルにおける下肢筋肉内の酸素動態パターンを近赤外線分光法により測定した場合の模式図。大腿動脈を結索後１週間経過した時点の図で、図２よりも軽症パターンを示す。
【符号の説明】
【００２６】
Ｏｘｙ  Ｈｂ  ：  オキシヘモグロビン
Ｄｅｏ  Ｈｂ  ：  デオキシヘモグロビン
【図１】
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【図２】
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【図３】
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