(57)【要約】【課題】  抗生物質の極性に影響されずに医療用具の表面に抗生物質を付与する方法を提供すること。【解決手段】  医療用具を溶媒に接触させることによって医療用具を膨潤させる。膨潤した部位に抗生物質を接触させることにより、抗生物質が膨潤部位にて膨潤により広げられた高分子間に入り込む。その後、膨潤部位から溶媒を除去することにより膨潤が解消される。このとき、膨潤していた部位は元の状態に戻ろうとして収縮する。この収縮によって、膨潤部位の高分子間に入り込んでいる抗生物質が医療用具内に閉じ込められ、抗生物質が医療用具に構造的、物理的に結合される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも表面の一部に抗生物質が付与された医療用具の製造方法において、
膨潤可能な高分子材料を用いて形成される医療用具を溶媒に接触させることにより、少なくとも前記医療用具の表面の一部に膨潤部位を形成する膨潤工程と、
前記膨潤部位に抗生物質を接触させる抗生物質接触工程と、
前記抗生物質接触工程にて前記抗生物質が接触された前記膨潤部位から前記溶媒を除去する溶媒除去工程と、
を含む、医療用具の製造方法。
【請求項２】
膨潤可能な高分子材料を用いて形成される医療用具を溶媒に接触させることにより、少なくとも前記医療用具の表面の一部に膨潤部位を形成する膨潤工程と、
前記膨潤部位に抗生物質を接触させる抗生物質接触工程と、
前記抗生物質接触工程にて前記抗生物質が接触された前記膨潤部位から前記溶媒を除去する溶媒除去工程と、
を含む、医療用具の表面に抗生物質を付与する方法。
【請求項３】
少なくとも表面の一部に抗生物質が付与された医療用具であって、
溶媒に接触させることによって、少なくとも表面の一部に膨潤部位を形成し、前記膨潤部位に前記抗生物質を接触させ、その後前記膨潤部位から前記溶媒を除去することにより、少なくとも表面の一部に前記抗生物質が付与されてなることを特徴とする、医療用具。
【請求項４】
医療用具において、
少なくとも表面の一部を構成する高分子が網目構造とされており、前記網目構造内に抗生物質が包含されていることを特徴とする、医療用具。
【請求項５】
請求項１に記載の医療用具の製造方法において、
前記抗生物質は水溶性抗生物質であり、前記溶媒は非プロトン性極性溶媒であることを特徴とする、医療用具の製造方法。
【請求項６】
請求項５に記載の医療用具の製造方法において、
前記非プロトン性極性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）から選択されることを特徴とする、医療用具の製造方法。
【請求項７】
請求項５または６に記載の医療用具の製造方法において、
前記水溶性抗生物質は、硫酸イセパマイシン、硫酸アミカシン、トブラマイシン、酒石酸キタサマイシンから選択されることを特徴とする、医療用具の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用具の製造方法、医療用具の表面に抗生物質を付与する方法、および、抗生物質が付与された医療用具に関する。
【背景技術】
【０００２】
中心静脈栄養や人工透析を施行する際には、血管内留置カテーテルが用いられる。このような体内に留置する部分を有する医療用具は、その表面に抗生物質などの抗菌剤が塗布された抗菌層が形成されていて、体内留置中に継続的に抗菌剤を徐放する機能を有するものが望まれる。このため、抗菌剤を医療用具の表面に塗布するための様々な技術が提案されている。例えば、特許文献１には、長期的に抗菌作用を維持するために、有機溶剤中に抗菌剤を溶解して抗菌組成物を形成し、この抗菌組成物にアルカリ化剤を加えた上で、カテーテル表面などに塗布する方法が紹介されている。
【特許文献１】特表平１１−５０４２４１号公報
【発明の開示】
【０００３】
上記特許文献１に記載の方法は、抗菌剤を有機溶剤に溶解しているが、抗菌剤を含む抗生物質のほとんどは極性が大きく、有機溶剤に溶解しない。よって、特許文献１に記載の方法では、一部の極性の小さな抗生物質に対してのみ適用でき、ほとんどの抗生物質に対して適用できないといった問題がある。
【０００４】
本発明はこのような事情に鑑みなされたのもので、医療用具の製造方法において、極性の大小にかかわらず、ほとんどの抗生物質を表面に付与することが可能な医療用具の製造方法を提供すること、抗生物質の極性に影響されずに医療用具の表面に抗生物質を付与する方法を提供すること、および、そのように抗生物質が付与された医療用具を提供することを目的とする。
【０００５】
前述した目的を達成するために、本発明の特徴は、少なくとも表面の一部に抗生物質が付与された医療用具の製造方法において、膨潤可能な高分子物質を用いて形成される医療用具を溶媒に接触させることにより、少なくとも前記医療用具の表面の一部に膨潤部位を形成する膨潤工程と、前記膨潤部位に抗生物質を接触させる抗生物質接触工程と、前記抗生物質接触工程にて前記抗生物質が接触された前記膨潤部位から前記溶媒を除去する溶媒除去工程と、を含む、医療用具の製造方法とすることにある。
【０００６】
また、本発明の他の特徴は、膨潤可能な高分子物質を用いて形成される医療用具を溶媒に接触させることにより、少なくとも前記医療用具の表面の一部に膨潤部位を形成する膨潤工程と、前記膨潤部位に抗生物質を接触させる抗生物質接触工程と、前記抗生物質接触工程にて前記抗生物質が接触された前記膨潤部位から前記溶媒を除去する溶媒除去工程と、を含む、医療用具の表面に抗生物質を付与する方法とすることにある。
【０００７】
また、本発明の他の特徴は、少なくとも表面の一部に抗生物質が付与された医療用具において、溶媒に接触させることによって、少なくとも表面の一部に膨潤部位を形成し、前記膨潤部位に前記抗生物質を接触させ、その後前記膨潤部位から前記溶媒を除去することにより、少なくとも表面の一部に抗生物質が付与されてなる医療用具とすることである。
【０００８】
上記の各発明において、前記抗生物質は水溶性抗生物質であり、前記溶媒は非プロトン性極性溶媒であるのがよい。水溶性抗生物質としては、硫酸イセパマイシン、硫酸アミカシン、トブラマイシン、酒石酸キタサマイシンから選択するのがよい。また、非プロトン性極性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）から選択するのがよい。
【０００９】
上記発明によれば、医療用具を溶媒に接触させることによって、接触部位から溶媒が医療用具に浸透していき、医療用具が上記接触部位にて膨潤する。その後、膨潤した部位（膨潤部位）に抗生物質を接触させることにより、抗生物質が膨潤部位に入り込む。このとき、医療用具の膨潤部位は、膨潤可能なように合成樹脂などの高分子材料から形成されていて、溶媒によって膨潤して合成樹脂中の高分子の間隔が広げられている。また、膨潤部位が架橋している高分子材料で形成されている場合であれば、高分子によって形成される三次元網目構造の網目が溶媒による膨潤によって拡張された状態となる。したがって、抗生物質はこのように広げられた高分子間に入り込む。その後、膨潤部位から溶媒を除去することにより膨潤が解消され、膨潤していた部位は元の状態に戻ろうとして収縮する。この収縮によって、膨潤していた部位を構成する高分子間に入り込んでいる抗生物質がその場所に閉じ込められる。閉じ込められた抗生物質は、医療用具に構造的、物理的に結合され、医療用具の実際の使用の際に医療用具の表面から徐放されて抗菌剤などとして作用する。
【００１０】
このように、本発明によれば、膨潤によって、医療用具の膨潤部位を構成する高分子の間隔を広げておき、広げられた高分子間に抗生物質を入れ込め、その後に膨潤を解消することによって、入れ込んだ抗生物質を閉じ込めて、抗生物質を構造的、物理的に医療用具に結合している。したがって、従来のように化学結合により抗生物質を結合させておく方法とは異なり、極性にかかわらず抗生物質を医療用具の表面に付与することができる。
【００１１】
また、本発明の他の特徴は、医療用具において、少なくとも表面の一部を構成する高分子が網目構造とされており、前記網目構造内に抗生物質が包含されていることを特徴とする、医療用具とすることにある。
【００１２】
上記発明によれば、医療用具の少なくとも表面の一部を構成する高分子が高分子鎖の絡み合いや架橋などによって網目構造とされており、この網目構造中に抗生物質が包含されて、抗生物質が構造的、物理的に医療用具に捕捉されている。したがって、従来のように抗生物質を化学結合により医療用具に付与しているものとは異なり、抗生物質の極性にかかわらずに、表面に抗生物質が付与された医療用具を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
次に、本発明について、詳細に説明する。
【００１４】
本発明は、医療用具の製造方法、あるいは医療用具の表面に抗生物質を付与する方法であって、膨潤工程と、抗生物質接触工程と、溶媒除去工程とを含むものである。膨潤工程では、膨潤可能な高分子材料を用いて形成される医療用具を溶媒に接触させて、少なくとも医療用具の表面の一部に膨潤した部位（膨潤部位）が形成される。この工程で用いる医療用具は、抗生物質が表面に付与される必要性を伴うものであれば限定されない。経皮的あるいは経腔的に体内に導入されて、所定期間体内に留置される医療用具は、細菌感染防止の観点から、抗生物質が表面に付与される必要性が大きい。このような医療用具として、具体的には、カテーテル、チューブなどが挙げられる。
【００１５】
医療用具の材質としては、溶媒との接触により溶媒分子が医療用具の膨潤部位を構成する高分子内に浸透して、少なくとも表面の一部が膨潤する材質であればよい。少なくとも医療用具の表面の一部が膨潤可能な材質で形成されていれば、その他の部位は膨潤しない材質で形成してもよい。もちろん、全体を膨潤可能な材質で形成し、膨潤が必要な部分のみを溶媒に接触させることにより、部分的に膨潤させるようにしてもよい。この場合において、高分子材料からなる合成樹脂は溶媒により膨潤可能であるので、膨潤させるべき部位、つまり抗生物質を付与させる部位の材質を合成樹脂とするとよい。また、膨潤部位は、少なくとも医療用具の表面の一部であればよく、全表面が膨潤部位となっても、あるいは医療用具の全体が膨潤してもよい。
【００１６】
医療用具の材質は、潤滑性や弾性などの観点からも選択されるが、これらの観点からは、ポリウレタン系の合成樹脂や、ポリアミド系の合成樹脂を基材とした医療用具が好ましく用いられる。これらの材質は高分子化合物であって溶媒の選択により膨潤可能である。より膨潤を効果的に行わせるために、これらの材質とＳＰ（Solubility Parameter）値が近い溶媒を選択することができる。また、膨潤工程においては、医療用具を溶媒に接触させるが、接触の方式は、浸漬であっても塗布であってもよい。効果的に膨潤させるためには、医療用具を溶媒に浸漬するのがよい。このときさらに振とうしながら浸漬すれば、膨潤を早く進行させることができる。
【００１７】
本発明は、膨潤工程後に抗生物質接触工程を行う。この抗生物質接触工程では、膨潤工程にて膨潤した部位（膨潤部位）に抗生物質を接触させる。接触の方式は問わないが、抗生物質を含有した溶液中に上記膨潤部位を浸漬するのがよい。この抗生物質接触工程により、膨潤部位中に抗生物質が浸透する。膨潤工程にて溶媒により膨潤部位を構成する高分子間隔が広げられているので、この状態で抗生物質を接触させることによって、抗生物質が膨潤部位を構成する高分子間に入り込む。このとき膨潤部位を構成する高分子化合物が架橋している場合には、架橋により形成されている三次元網目構造中に抗生物質が混入する。
【００１８】
抗生物質接触工程を行う場合において、事前の膨潤工程にて溶媒が膨潤部位を構成する高分子間隔を広げ、溶媒分子が膨潤部位の高分子間に入り込んでいるため、溶媒と抗生物質との親和性が高いものでないと、抗生物質を構成する分子が溶媒分子にブロックされて、高分子間に抗生物質を入れ込むことができない。よって、このようなことが起こらないように、抗生物質と溶媒とは親和性が高いものが選択される。例えば、抗生物質として水溶性の硫酸イセパマイシンを用いる場合、硫酸イセパマイシンは極性が大きく水溶性であるため、溶媒も極性が大きいものが選択される。また、硫酸イセパマイシンは水酸基を多数有しているので、溶媒も水酸基を有する場合には、両水酸基によって脱水縮合反応を起こすおそれがある。よって、このような反応を起こさないよう、非プロトン性の溶媒が選択される。以上より、水溶性抗生物質を用いる場合には、溶媒として、非プロトン性極性溶媒を用いるのが好ましい。逆に言えば、溶媒として非プロトン性極性溶媒を用いれば、数多くの水溶性抗生物質を医療用具の表面に付与することができる。水溶性抗生物質としては、硫酸イセパマイシンの他に、硫酸アミカシン、トブラマイシン、酒石酸キタサマイシン等が挙げられる。非プロトン性極性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、２−ブタノン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドンなどが、一例として挙げられるが、このうちＤＭＦ，ＤＭＳＯ，ＤＭＡＣは、蒸発速度が他の溶媒と比較して遅いので、抗生物質接触工程にて抗生物質を膨潤部位に接触するときに、膨潤部位に浸透した溶媒が既に蒸発して膨潤が解消されかけているような不具合は起こり難い。よって、これらは本発明に好適な溶媒である。
【００１９】
また、本発明は、抗生物質接触工程後に溶媒除去工程を行う。この溶媒除去工程では、膨潤部位から溶媒が除去される。溶媒の除去によって膨潤が解消し、膨潤部位が元の状態に復元しようとして収縮する。この収縮によって、膨潤部位の高分子間隔が狭くなり、最終的に抗生物質が膨潤部位中に閉じ込められる。このため、抗生物質が構造的、物理的に医療用具の膨潤部位に結合される。この結合は物理的な結合であって化学的な結合ではないので、極性にかかわらず、抗生物質が医療用具に結合される。溶媒の除去方法は様々な方法が考えられるが、乾燥、洗浄などによる除去が好ましく用いられる。
【００２０】
以下、本発明の実施の形態を示す具体的な実施例につき説明する。
【実施例】
【００２１】
１．抗生物質が付与されたカテーテルチューブの作製
直径が１４Ｇ（外径約２．１ｍｍ）、全長が２０ｃｍであり、ポリウレタンからなるカテーテルチューブを用意した。次いで、このカテーテルチューブを、溶媒としてのジメチルホルムアミド中に３０分間振とうしながら浸漬した（膨潤工程）。この振とう浸漬により、カテーテルチューブの表面に膨潤部位を形成した。
３０分間の振とう浸漬を行った後、カテーテルチューブをジメチルホルムアミドから引き上げた。次いで、抗生物質としての硫酸イセパマイシン１００ｍｇ／ｍｌを含む水溶液中にカテーテルチューブを浸漬し、室温で３０秒間振とうした（抗生物質接触工程）。この振とう浸漬により、カテーテルチューブ表面の膨潤部位に硫酸イセパマイシンが取り込まれた。
３０秒間の振とう浸漬を行った後、カテーテルチューブを上記水溶液から引き上げた。次いで、カテーテルチューブを５０℃で３時間乾燥させて、溶媒であるジメチルホルムアミドを膨潤部位から除去した（溶媒除去工程）。上記の工程を経て、表面に硫酸イセパマイシンが付与されたカテーテルチューブが作製された。
【００２２】
２．検体の作製
上記のようにして作製したカテーテルチューブを１ｃｍの長さに切断し、検体１とした。また、比較品として、上記膨潤工程を抜き、上記抗生物質接触工程および上記溶媒除去工程のみを行ったカテーテルチューブを作製し、作製したチューブを１ｃｍの長さに切断して検体２とした。さらに、抗菌処理が施されたカテーテルチューブの市販品Ａ，Ｂ，Ｃを用意し、上記検体１と同程度の長さに切断し、検体３，４，５とした。市販品Ａ，Ｂ，Ｃは、以下の製品である。
市販品Ａ：商品名ARROWgard Blue（登録商標）：Arrow International社製
市販品Ｂ：商品名COOK SPECTRUM（登録商標）：COOK CRITICAL CARE社製
市販品Ｃ：商品名Edwards Vantex：Edwards Lifecience社製
また、市販品Ａに付与された抗菌剤は、クロルヘキシジンとスルファジアジン銀、市販品Ｂに付与された抗生物質は塩酸ミノサイクリンとリファンピシン、市販品Ｃに付与された抗菌剤は銀である。
【００２３】
３．抗菌試験（阻止円試験）
まず、試験対象菌として、以下の細菌を用意した。
細菌１：スタフィロコッカス・アウレウス（staphylococcus aureus：黄色ぶどう球菌）
細菌２：シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonaus aeruginosa：緑膿菌）
細菌３：エスケリキア・コリ（Escherichia coli：大腸菌）
次に、各細菌を、ＳＣＤ（ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト）寒天培地上で、温度３７℃で２４時間培養した。その後、培養した各細菌を生理食塩水（滅菌済）で約１０７ＣＦＵ／ｍｌ相当に懸濁して、菌体の懸濁液（菌体懸濁液）を準備した。
【００２４】
次に、阻止円形成用の培地としてのＳＣＤ寒天培地を三角フラスコ内で蒸気滅菌し、その後湯浴中で５０℃にまで冷却した。冷却後、１／１０容の各菌体懸濁液を別々のＳＣＤ寒天培地上に入れて、細菌の菌株を含有した寒天培地（指標菌株含有寒天培地）を細菌ごとに作製した。
次いで、８ｃｍ径の滅菌済みシャーレに指標菌株含有寒天培地を入れ、シャーレ内でこの寒天培地を固化した。固化後、寒天培地の中央に、検体の外径と同程度の穴を形成し、この穴に検体を挿入した。そして、さらにその上に指標菌株含有寒天培地を入れて、固化した。
【００２５】
上記のようにして、３種の細菌について、検体１〜５をそれぞれはめ込んだ指標菌株含有寒天培地（計１５個）を作製し、温度３７℃で２４時間培養した。培養後、抗菌剤により形成される阻止円の径を測定した。測定結果を表１に示す。
【表１】
2008086604.tif 000002
【００２６】
表１からわかるように、実施例により作製した検体１は、いずれの細菌に対しても阻止円が形成されており、市販品Ａ（検体３）、市販品Ｂ（検体４）、市販品Ｃ（検体５）と同様に、十分な抗菌効果を発揮することがわかる。これに対し、上記膨潤工程を省略して作製した比較例（検体２）は、いずれの細菌に対しても阻止円は形成されておらず、抗菌効果が生じていないことがわかる。検体１の上記結果から、実施例により作製したカテーテルチューブは抗生物質が確実にチューブ表面に付与されていて、十分な抗菌作用を発揮することがわかる。また、検体２の上記結果から、カテーテルチューブを膨潤させないと、抗生物質はカテーテルチューブの表面に付着しないことがわかる。したがって、これらの結果を合わせて検討すると、実施例により作製した検体１は、カテーテルチューブを膨潤させることによって抗生物質がチューブ表面に入り込み、膨潤を解消することによって抗生物質がチューブ表面に閉じ込められ、閉じ込められた抗生物質が徐放されて抗菌効果が発揮されるものと推察される。