(57)【要約】【課題】          製造工程や製品の流通に耐えうる錠剤硬度を有し、良好な徐放性を示すメサラジンの徐放性製剤を提供すること。【解決手段】          本発明の徐放性錠剤は、１錠中の有効成分（メサラジン）の含有量が６０％以上で、次の（ａ）〜（ｄ）を含有し、さらに所望により崩壊剤（カルメロース、カルメロースカルシウム）を含有していてもよい。  （ａ）有効成分（メサラジン）及び結合剤（ポピドン）を含有する粒子を徐放性基剤（エチルセルロース）でコーティングしてなる顆粒（ｂ）結晶セルロース（ｃ）乾燥水酸化アルミニウムゲル又は酸化マグネシウム（ｄ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム）【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の（ａ）〜（ｄ）を含有し、１錠中の有効成分の含有量が６０％以上である徐放性錠剤。
（ａ）有効成分及び結合剤を含有する粒子を徐放性基剤でコーティングしてなる顆粒
（ｂ）結晶セルロース
（ｃ）乾燥水酸化アルミニウムゲル又は酸化マグネシウム
（ｄ）滑沢剤
【請求項２】
（ａ）の有効成分がメサラジンである請求項１記載の徐放性錠剤。
【請求項３】
（ａ）の結合剤がポビドンである請求項１又は２の何れかの項に記載の徐放性錠剤。
【請求項４】
（ａ）の徐放性基剤がエチルセルロースである請求項１〜３の何れかの項に記載の徐放性錠剤。
【請求項５】
（ｄ）の滑沢剤がタルク、ステアリン酸マグネシウムである請求項１〜４の何れかの項に記載の徐放性錠剤。
【請求項６】
（ａ）〜（ｄ）の他、崩壊剤を含有する請求項１〜５の何れかの項に記載の徐放性錠剤。
【請求項７】
崩壊剤がカルメロース又はカルメロースカルシウムから選ばれる請求項６記載の徐放性錠剤。
【請求項８】
錠剤硬度が５０Ｎ以上である請求項１〜７の何れかの項に記載の徐放性錠剤。
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はメサラジンを有効成分として含有する徐放性錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
メサラジン（ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ  ５−アミノサリチル酸）は、潰瘍性大腸炎、クローン病治療剤として広く使用されている。
その剤型としては、錠剤と注腸剤が知られている。
ところで、従来メサラジンの錠剤は１錠中の主薬含量が２５０ｍｇと多いことから、比較的大きな錠剤で、患者にとって服用しづらくコンプライアンスの向上が望まれていた。（特許文献１）
最近、患者に服用しやすい小型のメサラジン徐放性錠剤が提供されるようになった。（特許文献２）
特許文献２に記載のメサラジン徐放性錠剤では、錠剤硬度と良好な徐放性を得るため二酸化ケイ素等の帯電防止剤を必須成分として含有している。  
【０００３】
【特許文献１】特表昭５７−５００４３２
【特許文献２】特開２００４−２２４７５４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、帯電防止剤を含有しないにもかかわらず、製造、輸送、保管に耐えられる錠剤硬度を有し、しかも良好な徐放性を併せ持つメサラジンの徐放性錠剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
即ち、本発明は、次の（ａ）〜（ｄ）を含有し、１錠中の有効成分の含有量が６０％以上である徐放性錠剤に関する。
（ａ）有効成分及び結合剤を含有する粒子を徐放性基剤でコーティングしてなる顆粒
（ｂ）結晶セルロース
（ｃ）乾燥水酸化アルミニウムゲル又は酸化マグネシウム
（ｄ）滑沢剤
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
次に本発明を更に詳細に説明する。
本発明の徐放性錠剤において、有効成分としてはアルジオキサ、アルプリノール、塩酸エピナスチン、塩酸ジルチアゼム、塩酸タムスロシン、塩酸トルペリゾン、塩酸ピレンゼピン、オキサトミド、ザルトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、シンバスタチン、ドンペリドン、ニフェジピン、ファモチジン、フェンプロバメート、プラバスタチンナトリウム、インドメタシン、スピロノラクトン、イブプロフェン、フロセミド、スルファダイアジン、スルファアメラジン、プロゲステロン、レセルビン、ビルビニウムエンボナート、モフェブタゾン、ヒドロクロロチアジット、テトラサイクリン、トルブタミド、アセトアミノフェン、テストステロン、エストラジオール、アセタゾールアミド、エリスロマイシン、鉄塩、ヒドララジン、キニジン、ジゴキシン、メチルドーパ、モルヒネ、ナブロキセン、アミロライド、アセチルサリチル酸、塩酸ペラパミル、ニカルジピン、テオフィリン、トリメトキオール、カルシトニン、５−アミノサリチル酸、ベクロメタソンジプロピオネート、プレドニゾロン、フルチカソン、ウルソジオール、エストラジオール、メチロシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン等が挙げられ、好ましくはメサラジンが挙げられる。
【０００７】
本発明の徐放性錠剤において、上記（ａ）中の結合剤としては、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、エチルセルロース、ゼラチン、寒天、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース等が挙げられ、好ましくはポビドンが挙げられる。
本発明の徐放性錠剤において、上記（ａ）中の徐放性基剤としては、エチルセルロース、アミノアクリルメタクリレート、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテートフタレート等が挙げられ、好ましくはエチルセルロースが挙げられる。
【０００８】
本発明の徐放性錠剤において、上記（ｄ）の滑沢剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、沈降炭酸カルシウム、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、マクロゴール、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられ、好ましくはタルク、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
本発明の徐放性錠剤においては、上記（ａ）〜（ｄ）の他、崩壊剤を含有しても良く、かかる崩壊剤としては、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン、リン酸カルシウム等が挙げられ、好ましくはカルメロース、カルメロースカルシウムが挙げられる。
【０００９】
さらには、本発明の徐放性錠剤において、上記（ａ）〜（ｄ）並びに、前記の崩壊剤の他、賦形剤を（ａ）の顆粒内、又は顆粒外に含有していても良く、かかる賦形剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、乳糖、白糖、部分アルファー化デンプン、D-マンニトール、リン酸カルシウム、乳酸カレウシウム、グルコース等が挙げられる。
また、本発明の徐放性錠剤において、上記（ａ）の顆粒のコーティングの際、コーティング剤として、メチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、セラック硬化油、酸化チタン、水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を有していても良く、可塑剤として、クエン酸トリエチル、グリセリン、ヒマシ油、ポロキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、マクロゴール、ラウロマクロゴール、トリアセチン等を有していても良い。
また、本発明の徐放性錠剤において、結合剤は、上記（ａ）中の他、顆粒外においても含有していても良く、一方、崩壊剤は、上記（ａ）中に含有していても良い。
【００１０】
次に本発明の徐放性錠剤の好ましい例を挙げる。
（１）上記（ａ）の有効成分が、メサラジンである上記（ａ）〜（ｄ）を含有する徐放性錠剤。
（２）（ａ）の結合剤がポビドンである上記（ａ）〜（ｄ）を含有する徐放性錠剤、又は上記（１）記載の徐放性錠剤。
（３）（ａ）の徐放性基剤がエチルセルロースである上記（ａ）〜（ｄ）を含有する徐放性錠剤、又は上記（１）若しくは（２）記載の徐放性錠剤。
（４）（ｄ）の滑沢剤がタルク、ステアリン酸マグネシウムである上記（ａ）〜（ｄ）を含有する徐放性錠剤、又は上記（１）〜（３）記載の徐放性錠剤。
（５）上記（ａ）〜（ｄ）の他、崩壊剤を含有する上記（ａ）〜（ｄ）を含有する徐放性錠剤、又は上記（１）〜（４）記載の徐放性錠剤。
（６）崩壊剤がカルメロース又はカルメロースカルシウムから選ばれる上記（５）記載の徐放性錠剤。
（７）錠剤硬度が５０Ｎ以上である上記（ａ）〜（ｄ）を含有する徐放性錠剤、又は上記（１）〜（６）記載の徐放性錠剤。
【００１１】
本発明の徐放性錠剤は例えば以下に示す方法で製造することができる。
（１）徐放性顆粒（ａ）の製造
有効成分（たとえばメサラジン）に、結合剤（たとえばポビドン）水溶液を加え湿式練合し、押し出し造粒してできた顆粒を整粒後、乾燥、篩過して素顆粒を得る。
ここで、得られた素顆粒に、エタノールと精製水の混液により、徐放性基剤（たとえばエチルセルロース）溶液を調整し、流動層造粒機によりフィルムコーティングおよび乾燥をおこない、徐放性顆粒を得る。
（２）徐放性錠剤の製造
上記（１）で得られた徐放性顆粒に結晶セルロース、乾燥水酸化アルミニウムゲル又は酸化マグネシウム及び滑沢剤、所望により崩壊剤を加え、均一に混合し錠剤を得る。
【００１２】
本発明の徐放性錠剤の質量は２８０ｍｇ〜４００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇ〜３８０ｍｇである。
本発明の徐放性錠剤の直径は８〜１０ｍｍ、より好ましくは８．８〜９．５ｍｍである。
本発明の徐放性錠剤の錠厚は４．５〜５．３ｍｍ、より好ましくは４．７〜５．２ｍｍである。
本発明の徐放性錠剤の錠剤硬度は５０〜９０Ｎが好ましい。
また上記の（ａ）〜（ｄ）の１錠中の含有比率（質量比）は以下の範囲が好ましい。
（ａ）：（ｂ）：（ｃ）：（ｄ）＝１：０．３５〜０．５０：０．００２〜０．０１５：０．０１〜０．０６
崩壊剤を更に追加する場合、崩壊剤は（ａ）を１とした場合の質量比は、０．００１５〜０．０１の範囲が好ましい。
なお、（ａ）の徐放性顆粒中の有効成分含量は２００〜２７５ｍｇが好ましい。
（ａ）中の結合剤及び徐放性基剤の含量は、有効成分を１とした場合の質量比は、それぞれ０．１５０〜０．０３５，０．００８〜０．０３０の範囲が好ましい。
【００１３】
本発明の徐放性錠剤であるメサラジン錠を潰瘍性大腸炎の治療に使用する場合は、通常、成人にはメサラジンとして１日１５００ｍｇ（本剤６錠）を３回に分けて食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日２２５０ｍｇ（本剤９錠）を上限とする。
一方、クローン病の治療に使用する場合は、通常、成人にはメサラジンとして１日１５００〜３０００ｍｇ（本剤６〜１２錠）を３回に分けて食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。
【００１４】
本発明の徐放性錠剤は、二酸化ケイ素等の帯電防止剤を含有しないにもかかわらず、製造、輸送、保管に耐えられる錠剤硬度を有し（図１参照）、しかも良好な徐放性を有する（図２参照）。
次に、実施例、比較例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００１５】
（錠剤の評価）
錠剤の評価には以下に示す測定機器及び評価方法を使用した。
（１）錠剤硬度の測定
測定機器：
木屋式デジタル硬度計（ＫＨＴ−２０Ｎ型）（株式会社藤原製作所）
測定方法：
任意に選択した錠剤１０錠の直径方向における錠剤硬度を測定し、測定された値から平均値を算出した。
（２）溶出試験
測定機器：
溶出試験機（ＮＴＲ−６１００Ａ）（富山産業株式会社）
測定方法：
第１４改正日本薬局方中の溶出試験法第２法（パドル法）に従って試験を行った。
試験液はｐＨ７．５のリン酸緩衝液を用い、回転数は５０ｒｐｍとした。
測定波長は３００ｎｍとし、経時的にサンプリングを行い、吸光度を測定した。  
【００１６】
（調製例１）
（徐放性顆粒の製造）
メサラジン１５０００ｇに、６％ポビドン水溶液を加え湿式練合し、押し出し造粒してできた顆粒を整粒後、乾燥、篩過（１０〜３０号）して素顆粒を得た。
得られた素顆粒４５００ｇに、エタノール：精製水＝８：２の混液により、３％エチルセルロース溶液１４７１ｇを調整し、流動層造粒機によりフィルムコーティングおよび乾燥をおこない、徐放性顆粒を得た。
得られた徐放性顆粒の組成は以下の通りである。
メサラジン             ：９７．１重量％
ポピドン               ：  １．９重量％
エチルセルロース       ：  １．０重量％
【００１７】
（比較例１）
調製例１で得られた徐放性顆粒２１５．９ｇに結晶セルロース８１．９ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．１ｇを均一に混合し、１錠重量３２０ｍｇ、直径９．０ｍｍφ、６００ｋｇの圧力で錠厚４．７ｍｍに圧縮成形した錠剤を得た。
（実施例１）
【００１８】
調製例１で得られた徐放性顆粒２１５．９ｇに結晶セルロース８１．２ｇ、乾燥水酸化アルミニウムゲル０．７ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．１ｇを均一に混合し、１錠重量３２０ｍｇ、直径９．０ｍｍφ、６００ｋｇの圧力で錠厚４．７ｍｍに圧縮成形した錠剤を得た。
（実施例２）
【００１９】
調製例１で得られた徐放性顆粒２１５．９ｇに結晶セルロース８１．２ｇ、酸化マグネシウム０．７ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．１ｇを均一に混合し、１錠重量３２０ｍｇ、直径９．０ｍｍφ、６００ｋｇの圧力で錠厚４．７ｍｍに圧縮成形した錠剤を得た。
【００２０】
（比較実験１）
（試験方法）
比較例１並びに実施例１及び２で得られた錠剤について、各々ランダムにサンプリングした錠剤１０錠について、直径方向における錠剤硬度を測定し、その平均値を算出し、その結果を表１に示す。
（試験結果）
【００２１】
【表１】
2008074790.tif 000003
【００２２】
表１から乾燥水酸化アルミニウムゲルまたは酸化マグネシウムを含有する実施例１及び２の錠剤は、含有しない比較例１の錠剤と比較して、圧縮成形条件が同等であるにもかかわらず、優れた錠剤硬度を有することが明らかになった。
（比較例２及び実施例３〜５）
【００２３】
調製例１で得られた徐放性顆粒、結晶セルロース及び乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸マグネシウムを表２に示す量で均一に混合した。
次にロータリー打錠機により、４００ｋｇ、６００ｋｇ、８００ｋｇ、１０００ｋｇ、１２００ｋｇ、１４００ｋｇの圧力で圧縮成形し、１錠重量３２０ｍｇ、直径９．０ｍｍφの錠剤を得た。
【００２４】
【表２】
2008074790.tif 000004
【００２５】
（比較実験２）
（試験方法）
比較例２及び実施例３〜５で得られた錠剤の錠剤硬度を測定し、プレス圧力と乾燥水酸化アルミニウムゲルの使用量との関係を図１に示す。
（試験結果）
図１から明らかなように実施例３〜５は、乾燥水酸化アルミニウムゲルを含有しない比較例２と比較して、良好な硬度を有することが明らかになった。なお、本発明の徐放性錠剤においては、乾燥水酸化アルミニウムゲルの含有量とプレス圧力が高くなるにつれて、硬度も高くなる傾向があった。
（実施例６）
【００２６】
調製例１で得られた徐放性顆粒、結晶セルロース、乾燥水酸化アルミニウムゲル、カルボキシメチルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムを表３に示す仕込み得量で混合し、次にロータリー打錠機により、８００ｋｇの圧力で圧縮成形し、１錠重量３７５ｍｇ、直径９．０ｍｍφ、錠厚５．１５ｍｍの錠剤を得た。
【００２７】
【表３】
2008074790.tif 000005
【００２８】
（比較実験３）
（試験方法）
実施例６で得られた錠剤のメサラジンの溶出率を測定し、図２にその結果を示す。
（試験結果）
図２から明らかなように実施例６で得られた錠剤は良好な徐放性を示した。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は比較例２並びに実施例３〜５で得られた錠剤のプレス圧力と錠剤硬度との関係を示すグラフである。
【図２】図２は実施例６で得られた錠剤の溶出性を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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