(57)【要約】【課題】            本発明は、生体内のグルタチオンの産生を促進し、日常的に使用できるグルタチオン産生促進剤を提供することを目的とする。【解決手段】        グルタチオンの産生を促進する有効成分としてクロセチンをグルタチオン産生促進剤として用いる。さらに、クロセチンと美白剤を併用することにより、優れたグルタチオン産生促進剤を提供することができる。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロセチンを有効成分とするグルタチオン産生促進剤。
【請求項２】
クロセチン及び美白剤を有効成分とするグルタチオン産生促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた効果を発揮する美白剤に関する。さらに詳しくは、クロセチンを含有することを特徴とするグルタチオン産生促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタチオンは重要な役割を果たす生理活性トリペプチドであり、生化学的作用としては酸化還元反応への関与、補酵素としての作用、メルカプツール酸の生成及びその他の解毒機構への関与、酵素又はその他の細胞成分の保護作用等が知られている。このため、グルタチオンそのものが湿疹、皮膚炎、蕁麻疹、リール黒皮症、肝斑、炎症後の色素沈着、角膜損傷の治癒促進等に有効な医薬品として既に用いられており、抗白内障点眼剤や飲料に配合することなどが報告されている（特許文献１，２参照）。
【０００３】
【特許文献１】特開平２−１９３９３１号公報
【特許文献２】特開平５−１４６２７９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、グルタチオンそのものを摂取した場合の詳細な生理活性や副作用については未だ不明な点も多く、またグルタチオン自体の安定性が不安定である等の理由から日常的に使用するには問題があると考えられた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで、本発明においては、生体内に存在するグルタチオンの産生を促進し、日常的に摂取可能なグルタチオン産生促進剤を見出すために種々の成分について、グルタチオン産生促進作用の検討を行った。その結果、クロセチンに優れたグルタチオン産生促進作用を見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００６】
すなわち，本発明はクロセチンを有効成分とするグルタチオン産生促進剤に関するものであり、グルタチオン産生促進作用により美白効果を発揮する。また、本発明に係るクロセチンを有効成分とするグルタチオン産生促進剤は種々の美白成分と併用することが可能であり、特にアスコルビン酸誘導体と併用した場合に優れたグルタチオン産生促進作用を示す。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、優れた効果を発揮するグルタチオン産生促進剤を提供することができる。また、このグルタチオン産生促進剤を種々の組成物に配合することにより、グルタチオン産生促進作用に優れた組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
クロセチンはカロチノイド系の色素成分であり、サフラン（Ｃｒｏｃｕｓ ｓａｔｉｖｕｓ）等の植物に含まれている。本発明においては、市販されているものを用いてもサフラン等の植物より単離したものを用いてもよい。
【０００９】
クロセチンは、優れたグルタチオン産生促進作用を有し、グルタチオン産生促進剤として利用することができる。また、クロセチンを有効成分とするグルタチオン産生促進剤は、医薬品，食品，化粧品，入浴料などの種々の組成物に配合することにより、グルタチオン産生促進作用を有する組成物を得ることが出来る。得られたグルタチオン産生促進剤を配合した組成物は、グルタチオン産生促進用組成物として利用でき、グルタチオンの産生を促進することにより、湿疹、皮膚炎、蕁麻疹、リール黒皮症、肝斑、炎症後の色素沈着、角膜損傷の治癒促進等の改善を目的とした使用が可能である。
【００１０】
また、本発明においては、上記のクロセチンと美白剤を併用して用いることができる。併用する美白剤としては、通常皮膚外用剤に使用し得るものであれば特に限定されないが、その効果の点から、Ｌ−アスコルビン酸及びその塩又はその誘導体、リポ酸及びその誘導体並びにそれらの塩、レゾルシン及びその誘導体、グラブリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチン、グルタチオン、エラグ酸及びその誘導体並びにそれらの塩、ハイドロキノン及びその誘導体、システイン及びその誘導体、グルコサミン及びその誘導体、アゼライン酸及びその誘導体、ヒノキチオール及びその誘導体、胎盤抽出物、マンサク属，ユキノシタ属，ジンコウ属，ツバキ属，トチノキ属，タデ属，セイヨウヤマハッカ属，イブキジャコウソウ属，ヨモギ属，ノコギリソウ属，ヒヨドリバナ属，シナノキ属，オトギリソウ属，イワユキノシタ属，ジンチョウゲ属，ガンピ属，ミツマタ属，ボタン属，カンゾウ属，クワ属，エンジュ属に属する１種又は２種以上の植物の抽出物及び、カイメンソウ属，サンゴモ属，ヤハズグサ属，アミジグサ属，ヒジキ属，ソゾ属，フシツナギ属，イワヒゲ属，ダルス属，ホンダワラ属，イシモズク属に属する１種又は２種以上の藻類の抽出物より成る群から１種又は２種以上を選択して用いることが好ましく、Ｌ−アスコルビン酸及びその塩又はその誘導体が特に好ましい。Ｌ−アスコルビン酸及びその塩又はその誘導体としては、例えば、Ｌ−アスコルビン酸モノステアレート、Ｌ−アスコルビン酸モノパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸モノオレエート等のアスコルビン酸モノ脂肪酸エステル類、Ｌ−アスコルビン酸モノリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸エステル等のアスコルビン酸モノエステル誘導体、Ｌ−アスコルビン酸ジステアレート、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸ジオレエート等のＬ−アスコルビン酸ジ脂肪酸エステル誘導体、Ｌ−アスコルビン酸トリステアレート、Ｌ−アスコルビン酸トリパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸トリオレエート等のＬ−アスコルビン酸トリ脂肪酸エステル誘導体、Ｌ−アスコルビン酸トリリン酸エステル等のＬ−アスコルビン酸トリエステル誘導体等を挙げることができる。
【００１１】
本発明のクロセチンを有効成分とするグルタチオン産生促進剤を配合するグルタチオン産生促進用組成物の剤型は任意であるが、皮膚外用剤，洗浄剤，浴用剤などの場合には、ローションなどの可溶化系，乳液などの乳化系，カラミンローションなどの分散系，噴射剤と共に充填したエアゾール，軟膏剤，粉末，顆粒などの種々の剤型として提供することができる。また、組成物が経口用医薬品や食品の場合には、ドリンク剤・点滴剤などの液剤，ガム・飴のような固形剤，カプセル，粉末，顆粒，錠剤などの一般的な剤型とすることができる。
【００１２】
クロセチンを有効成分とするグルタチオン産生促進剤を配合する組成物には、クロセチンの他に、必要に応じて、通常医薬品，医薬部外品，皮膚化粧料，浴用剤，洗浄剤，食品などに配合される油性成分，保湿剤，粉体，色素，乳化剤，可溶化剤，洗浄剤，紫外線吸収剤，増粘剤，薬剤，香料，樹脂，アルコール類，栄養強化物質，調味料などを適宜配合することができ、さらに他のグルタチオン産生促進剤との併用も可能である。
【００１３】
本発明のクロセチンを有効成分とするグルタチオン産生促進剤の種々の組成物への配合量は、組成物の種類や目的等によって調整することができるが、グルタチオン産生促進効果や使用性等の点から、組成物の全量に対して０．０１重量％以上が好ましく、より好ましくは０．１重量％以上であり、最も好ましくは１．０重量％以上である。
【００１４】
以下に、クロセチンのグルタチオン産生促進作用を評価するための試験、皮膚外用剤や食品としての処方例、使用試験についてさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれによってなんら限定されるものではない。
【００１５】
［細胞内グルタチオン産生促進効果の評価］
次に、クロセチンのグルタチオン産生抑制作用の評価について示す。試料には、市販のクロセチンとアルコルビン酸誘導体を用いた。
【００１６】
コラーゲンコートした９６穴マイクロプレートに、正常ヒトメラノサイトを各ウェル当たり３．０×１０４個になるように播種し、２％ＦＣＳ、線維芽細胞増殖因子（以下ＦＧＦ）（３ｎｇ／ｍＬ）、インシュリン（５μｇ／ｍＬ）、ハイドロコルチゾン（０．１８μｇ／ｍＬ）を加えたＭＧＭ培地に３７℃で２４時間、５％ＣＯ２下で培養した。その後、各濃度の試料をＤＭＳＯ溶解培地に最終濃度１００μＭとなるように添加し、４８時間培養した。培養後、フェニルメチルスルフォニルフロリド（（ＰＭＳＦ）０．１ｍＭ）を含むリン酸緩衝化生理食塩水（以下ＰＢＳ）（ｐＨ７．５）で洗浄後、ＰＭＳＦ（０．１ｍＭ）を含むＰＢＳ１００ｍＬを加えて５秒間超音波破砕処理を行った。処理液を他のプレートに移し、２ｍＭのＮＡＤＰＨを含む５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５μＬとエチレンジアミン四酢酸（０．５ｍＭ）、ＢＳＡ（１ｍｇ／ｍＬ）とグルタチオンリダクターゼ（１２．５／ｍＬ）を含む０．１Ｍリン酸緩衝液２５μＬを添加した０．５ｍＭのエチレンジアミン四酢酸を含むリン酸緩衝液１２５μＬを加え、３７℃で１０分間放置後、０．５ｍＭのエチレンジアミン四酢酸と１０ｍＭの５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）を含む０．１Ｍリン酸緩衝液２５μＬをそれぞれのウェルに加えて、４５０ｎｍの吸光度からグルタチオン濃度を測定した。グルタチオン量は、タンパク質分析キットＢＣＡ−２００で測定したタンパク量と比較することで求めた。各試料を添加した場合のグルタチオン量は、試料無添加の場合のグルタチオン量を１００とした場合の相対量を細胞内グルタチオン産生促進効果の指標とした。その結果を表１に示した。
【００１７】
【表１】
2008074721.tif 000002
【００１８】
表１より明らかなように、クロセチンを添加した培地を用いた場合には有意なグルタチオン産生促進作用が認められた。特に、クロセチンを２０μｇ／ｍＬ添加した場合には、有意な作用が認められた。このことから、クロセチンは、優れたグルタチオン産生促進作用を有することが明らかとなった。また、クロセチンとアスコルビン酸誘導体を併用した場合には、クロセチンあるいはアスコルビン酸誘導体を単独で用いた場合より優れた作用を奏することが明らかとなった。
【００１９】
続いて、本発明に係るクロセチンを配合した組成物の処方例を示す。
【００２０】
［処方例１］乳液
（１）スクワラン                                      １０．０（重量％）
（２）メチルフェニルポリシロキサン                      ４．０
（３）水素添加パーム核油                                ０．５
（４）水素添加大豆リン脂質                              ０．１
（５）モノステアリン酸ポリオキシエチレン
ソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）    １．３
（６）モノステアリン酸ソルビタン                        １．０
（７）グリセリン                                        ４．０
（８）パラオキシ安息香酸メチル                          ０．１
（９）カルボキシビニルポリマー                          ０．１５
（10）精製水                                          ５３．８５
（11）アルギニン（１重量％水溶液）                    ２０．０
（12）クロセチン                                        ５．０
製法：（１）〜（６）の油相成分を８０℃にて加熱溶解する。一方（７）〜（10）の水相成分を８０℃にて加熱溶解する。これに前記油相成分を攪拌しながら加え、ホモジナイザーにより均一に乳化する。乳化終了後、冷却を開始し、（11）と（12）を順次加え、均一に混合する。
【００２１】
［処方例２］化粧水
（１）エタノール                                      １５．０（重量％）
（２）ポリオキシエチレン（４０Ｅ．Ｏ．）硬化ヒマシ油    ０．３
（３）香料                                              ０．１
（４）精製水                                          ７８．３８
（５）クエン酸                                          ０．０２
（６）クエン酸ナトリウム                                ０．１
（７）グリセリン                                        １．０
（８）ヒドロキシエチルセルロース                        ０．１
（９）クロセチン                                        ５．０
製法：（１）に（２）及び（３）を溶解する。溶解後、（４）〜（８）を順次添加した後、十分に攪拌し、（９）を加え、均一に混合する。
【００２２】
［処方例３］クリーム
（１）スクワラン                                      １０．０（重量％）
（２）ステアリン酸                                      ２．０
（３）水素添加パーム核油                                ０．５
（４）水素添加大豆リン脂質                              ０．１
（５）セタノール                                        ３．６
（６）親油型モノステアリン酸グリセリン                  ２．０
（７）グリセリン                                      １０．０
（８）パラオキシ安息香酸メチル                          ０．１
（９）アルギニン（２０重量％水溶液）                  １５．０
（10）精製水                                          ４０．７
（11）カルボキシビニルポリマー（１重量％水溶液）      １５．０
（12）クロセチン                                        １．０
製法：（１）〜（６）の油相成分を８０℃にて加熱溶解する。一方（７）〜（10）の水相成分を８０℃にて加熱溶解する。これに前記油相成分を攪拌しながら加え、ホモジナイザーにより均一に乳化する。乳化終了後、（11）を加え、冷却を開始し、４０℃にて（12）を加え、均一に混合する。
【００２３】
［処方例４］美容液
（１）精製水                                          ２７．４５(重量％)
（２）グリセリン                                      １０．０
（３）ショ糖脂肪酸エステル                              １．３
（４）カルボキシビニルポリマー（１重量％水溶液）      １７．５
（５）アルギン酸ナトリウム(１重量％水溶液)            １５．０
（６）モノラウリン酸ポリグリセリル                      １．０
（７）マカデミアナッツ油脂肪酸フィトステリル            ３．０
（８）N-ラウロイル-L-グルタミン酸
ジ（フィトステリル−２−オクチルドデシル）          ２．０
（９）硬化パーム油                                      ２．０
（10）スクワラン（オリーブ由来）                        １．０
（11）ベヘニルアルコール                                ０．７５
（12）ミツロウ                                          １．０
（13）ホホバ油                                          １．０
（14）１、３−ブチレングリコール                      １０．０
（15）アルギニン（１０重量％水溶液）                    ２．０
（16）クロセチン                                        ５．０
製法：（１）〜（６）の水相成分を混合し、７５℃にて加熱溶解する。一方、（７）〜（14）の油相成分を混合し、７５℃にて加熱溶解する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化を行った後、ホモミキサーにて均一に乳化する。乳化終了後に冷却を開始し、５０℃にて（15）を加える。さらに４０℃まで冷却し、（16）を加え、均一に混合する。
【００２４】
［処方例５］水性ジェル
（１）カルボキシビニルポリマー                          ０．５（重量％）
（２）精製水                                          ８６．７
（３）水酸化ナトリウム（１０重量％水溶液）              ０．５
（４）エタノール                                      １０．０
（５）アスコルビン酸誘導体                              ０．１
（６）香料                                              ０．１
（７）クロセチン                                        ２．０
（８）ポリオキシエチレン（６０Ｅ．Ｏ．）硬化ヒマシ油    ０．１
製法：（１）を（２）に加え、均一に攪拌した後、（３）を加える。均一に攪拌した後、（４）に予め溶解した（５）を加える。均一に攪拌した後、予め混合しておいた（６）〜（８）を加え、均一に攪拌混合する。
【００２５】
［処方例６］クレンジング料
（１）スクワラン                                      ８１．０（重量％）
（２）イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル    １５．０
（３）精製水                                            ３．０
（４）クロセチン                                        １．０
製法：（１）と（２）を均一に溶解する。これに、（３）と（４）を順次加え、均一に混合する。
【００２６】
［処方例７］洗顔フォーム
（１）ステアリン酸                                    １６．０（重量％）
（２）ミリスチン酸                                    １６．０
（３）親油型モノステアリン酸グリセリン                  ２．０
（４）グリセリン                                      ２０．０
（５）水酸化ナトリウム                                  ７．５
（６）ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン                １．０
（７）精製水                                          ３６．５
（８）クロセチン                                        １．０
製法：（１）〜（４）の油相成分を８０℃にて加熱溶解する。一方（５）〜（７）の水相成分を８０℃にて加熱溶解し、油相成分と均一に混合撹拌する。冷却を開始し、４０℃にて（８）を加え、均一に混合する。
【００２７】
［処方例８］メイクアップベースクリーム
（１）スクワラン                                      １０．０(重量％)
（２）セタノール                                        ２．０
（３）グリセリントリ−２−エチルヘキサン酸エステル      ２．５
（４）親油型モノステアリン酸グリセリル                  １．０
（５）プロピレングリコール                            １１．０
（６）ショ糖脂肪酸エステル                              １．３
（７）精製水                                          ６９．４
（８）酸化チタン                                        １．０
（９）ベンガラ                                          ０．１
（10）黄酸化鉄                                          ０．４
（11）香料                                              ０．１
（12）クロセチン                                        １．２
製法：（１）〜（４）の油相成分を混合し、７５℃にて加熱溶解する。一方、（５）〜（７）の水相成分を混合し、７５℃にて加熱溶解し、これに（８）〜（10）の顔料を加え、ホモミキサーにて均一に分散させる。この水相成分に前記油相成分を加え、ホモミキサーにて乳化する。乳化終了後に冷却を開始し、４０℃にて（11）と（12）の成分を加え、均一に混合する。
【００２８】
［処方例９］乳液状ファンデーション
（１）メチルポリシロキサン                              ２．０(重量％)
（２）スクワラン                                        ５．０
（３）ミリスチン酸オクチルドデシル                      ５．０
（４）セタノール                                        １．０
（５）ポリオキシエチレン(２０Ｅ．Ｏ．)
ソルビタンモノステアリン酸エステル              １．３
（６）モノステアリン酸ソルビタン                        ０．７
（７）１、３−ブチレングリコール                        ８．０
（８）キサンタンガム                                    ０．１
（９）パラオキシ安息香酸メチル                          ０．１
（10）精製水                                          ５７．４
（11）酸化チタン                                        ９．０
（12）タルク                                            ７．４
（13）ベンガラ                                          ０．５
（14）黄酸化鉄                                          １．１
（15）黒酸化鉄                                          ０．１
（16）香料                                              ０．１
（17）クロセチン                                        １．０
製法：（１）〜（６）の油相成分を混合し、７５℃にて加熱溶解する。一方、（７）〜（10）の水相成分を混合し、７５℃にて加熱溶解し、これに（11）〜（15）の顔料を加え、ホモミキサーにて均一に分散する。油相成分を加え、乳化を行う。乳化終了後に冷却を開始し、４０℃にて（16）と（17）の成分を順次加え、均一に混合する。
【００２９】
［処方例１０］油中水型エモリエントクリーム
（１）流動パラフィン                                  ３０．０(重量％)
（２）マイクロクリスタリンワックス                      ２．０
（３）ワセリン                                          ５．０
（４）ジグリセリンオレイン酸エステル                    ５．０
（５）塩化ナトリウム                                    １．３
（６）塩化カリウム                                      ０．１
（７）プロピレングリコール                              ３．０
（８）１、３−ブチレングリコール                        ５．０
（９）パラオキシ安息香酸メチル                          ０．１
（10）クロセチン                                        １．０
（11）精製水                                          ４７．４
（12）香料                                              ０．１
製法：（５）と（６）を（11）の一部に溶解して５０℃とし、５０℃に加熱した（４）に撹拌しながら徐々に加える。これを混合した後、７０℃にて加熱溶解した（１）〜（３）に均一に分散する。これに（７）〜（10）を（11）の残部に７０℃にて加熱溶解したものを撹拌しながら加え、ホモミキサーにて乳化する。乳化終了後に冷却を開始し、４０℃にて（12）を加え、均一に混合する。
【００３０】
［処方例１１］パック
（１）精製水                                          ５８．９(重量％)
（２）ポリビニルアルコール                            １２．０
（３）エタノール                                      １７．０
（４）グリセリン                                        ５．０
（５）ポリエチレングリコール（平均分子量１０００）      ２．０
（６）クロセチン                                        ５．０
（７）香料                                              ０．１
製法：（２）と（３）を混合し、８０℃に加温した後、８０℃に加温した（１）に溶解する。均一に溶解した後、（４）と（５）を加え、攪拌しながら冷却を開始する。４０℃まで冷却し、（６）と（７）を加え、均一に混合する。
【００３１】
［処方例１２］入浴剤
（１）香料                                              ０．３(重量％)
（２）クロセチン                                        １．０
（３）炭酸水素ナトリウム                              ５０．０
（４）硫酸ナトリウム                                  ４８．７
製法：（１）〜（４）を均一に混合する。
【００３２】
［処方例１３］ヘアーワックス
（１）ステアリン酸                                      ３．０(重量％)
（２）マイクロクリスタリンワックス                      ２．０
（３）セチルアルコール                                  ３．０
（４）高重合メチルポリシロキサン                        ２．０
（５）メチルポリシロキサン                              ５．０
（６）ポリ（オキシエチレン・オキシプロピレン）
メチルポリシロキサン共重合体              １．０
（７）パラオキシ安息香酸メチル                          ０．１
（８）１、３−ブチレングリコール                        ７．５
（９）アルギニン                                        ０．７
（10）精製水                                          ７３．６
（11）クロセチン                                        ２．０
（12）香料                                              ０．１
製法：（１）〜（６）の油相成分を混合し、７５℃にて加熱溶解後する。一方、（７）〜（10）の水相成分を７５℃にて加熱溶解し、前記油相成分を加え、ホモミキサーにて乳化する。乳化終了後に冷却を開始し、４０℃にて（11）と（12）の成分を加え、均一に混合する。
【００３３】
［処方例１４］ヘアートニック
（１）エタノール                                      ５０．０(重量％)
（２）精製水                                          ４８．９
（３）クロセチン                                        １．０
（４）香料                                              ０．１
製法：（１）〜（４）の成分を混合、均一化する。
【００３４】
［処方例１５］飲料
（１）クロセチン                                        ８．０(重量％)
（２）エリスリトール                                    １．０
（３）クエン酸                                          ０．１
（４）ステビア                                          ０．０１
（５）精製水                                          ９０．８９
製法：（１）〜（５）を均一に混合する。