(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｎａ+／Ｃａ2+交換体に対する阻害作用を有し、医薬として有用な化合物の提供。【解決手段】下記の一般式（Ｉ）2008189592.tif 000031（式中の記号は以下の意味を示す。Ａｒ：フェニル基または芳香族複素環基を示す。Ｄ：単結合またはメチレンを示す。Ｒ1：水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ等、Ｒ2、Ｒ3：水素原子、または一緒になって−（ＣＨ2）2−を示す。Ｒ4：ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。点線部：単結合、二重結合または三重結合を示す。）で表されるブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）
【化１】
2008189592.tif 000030
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ａｒ：フェニル基または芳香族複素環基を示す。
Ｄ：単結合またはメチレンを示す。
Ｒ1：水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシもしくは低級アルキルチオで置換された低級アルキル基、またはＯＲ5で表される置換基を示す。
Ｒ2、Ｒ3：水素原子、または一緒になって−（ＣＨ2）2−を示す。
Ｒ4：ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。ただし、ｎが２以上の整数であるとき、それぞれのＲ4は同一または異なっていてもよい。
Ｒ5：低級シクロアルキル基、１〜２個の酸素原子を有する飽和複素環基、芳香環、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシカルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の低級アルキル基、
低級シクロアルキル基、
または１〜２個の酸素原子を有する飽和複素環基を示す。
ｎ：０〜３の整数を示す。
点線部：単結合、二重結合または三重結合を示す。）
で表されるブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ2およびＲ3が水素原子である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
下記から選ばれるブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−エトキシアニリン、
５−アリルオキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
（Ｅ）−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブタ−２−エニルオキシ］−５−エトキシアニリン、
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブタ−２−イニルオキシ］−５−エトキシアニリン、
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−プロポキシアニリン、
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−プロピルアニリン、
２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−エトキシアニリン、
５−エトキシ−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
２−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−エトキシアニリン、
５−ブトキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
５−シクロプロピルメトキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
５−シクロブチルオキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
５−シクロブチルメトキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−イソプロポキシアニリン、
５−ｓｅｃ−ブトキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
５−シクロペンチルメトキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
５−シクロペンチルオキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
５−シクロヘキシルメトキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
５−シクロヘキシルオキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−（２−メチルチオエトキシ）アニリン、
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−ヘキシルオキシアニリン、
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−ペンチルオキシアニリン、
１−［３−アミノ−４−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］フェノキシ］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩を含有する、Ｎａ+／Ｃａ2+交換体阻害剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩を含有する、細胞内のカルシウム過負荷により誘発される疾患の治療薬および／または予防薬。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩を含有する、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、虚血性腎疾患、高血圧、不整脈あるいは心不全の治療薬および／または予防薬。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩を含有する、血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス術または臓器移植の処置時の細胞保護薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎａ+／Ｃａ2+交換体阻害薬として有用な新規ブトキシアニリン誘導体またはその薬学的に許容できる塩、およびそれらを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎａ+／Ｃａ2+交換体は、細胞内のナトリウムイオン濃度およびカルシウムイオン濃度を調節する細胞膜イオントランスポーターである。通常、この交換体は細胞膜を介するナトリウムイオンの濃度勾配を利用して、細胞内のカルシウムイオンを細胞外へ汲み出す役割を担っており、このカルシウムイオン輸送の方向をフォワードモードと呼ぶ。一方、虚血再灌流時等細胞内にナトリウムイオンが蓄積する特殊な状態では、細胞外のカルシウムイオンを細胞内に流入させる経路として働く。このカルシウムイオン輸送の方向をリバースモードと呼ぶ。
【０００３】
現在、Ｎａ+／Ｃａ2+交換体は心筋、神経、腎尿細管、血管平滑筋等に多く発現していることが知られている。フォワードモードのＮａ+／Ｃａ2+交換体（略称：ｆＮＣＸ）は、例えば正常心筋細胞では、興奮収縮連関におけるカルシウムイオン排出機構の一つとして働いている。一方、リバースモードのＮａ+／Ｃａ2+交換体（略称：ｒＮＣＸ）は、上記の臓器や組織細胞において細胞内カルシウム過負荷を誘発し、例えば、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、虚血性腎疾患、虚血再灌流障害、高血圧、不整脈、心不全等を引き起こすことが知られている。したがって、ｒＮＣＸを阻害する薬物は、細胞内カルシウム過負荷に起因する上記の種々の病態を治療もしくは予防する医薬になると考えられる（非特許文献１、特許文献１、特許文献２）。
【０００４】
従来、Ｎａ+／Ｃａ2+交換体阻害薬としては、例えば、２−フェノキシアニリン誘導体が、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７に、フェノキシピリジン誘導体が、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２および特許文献１３に、イソチオウレア誘導体が特許文献１４に、ベンジルオキシフェニル誘導体が特許文献１５に、フェノキシアルキルアミン誘導体が特許文献１６に、キナゾリン誘導体が特許文献１７に、ピラゾロン誘導体が特許文献１８に、ベンズイソセレンアゾロン誘導体が特許文献１９に、アミノベンゼンスルホン酸誘導体が特許文献２０に開示されている。しかし、これらのいずれの公報にも、本発明に係るブトキシアニリン誘導体についての記載は無い。
【０００５】
一方、特許文献２１には、本発明のブトキシアニリン誘導体に最も近い化学構造と考えられる４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）プロポキシ］フェニルアミン（実施例６（ｆ））が、レニン阻害薬の合成中間体として記載されているが、本発明のＮａ+／Ｃａ2+交換体阻害作用に係る薬理活性は、特許文献２１に記載の全ての化合物において言及されていない。
【特許文献１】国際公開０３／０６８２６３号パンフレット。
【特許文献２】国際公開０３／０６１７００号パンフレット。
【特許文献３】特開平１０−２１８８４４号公報。
【特許文献４】特開平１０−２４５３３６号公報。
【特許文献５】特開平１０−３２４６６９号公報。
【特許文献６】特開平１１−１９３２６３号公報。
【特許文献７】特開２０００−３５５５３７号公報。
【特許文献８】特開平１０−２６５４６０号公報。
【特許文献９】特開平１１−０４９７５２号公報。
【特許文献１０】特開平１１−０９２４５４号公報。
【特許文献１１】国際公開２００４／０００８１３号パンフレット。
【特許文献１２】国際公開０３／００６４５２号パンフレット。
【特許文献１３】国際公開２００４／００６３１９１号パンフレット。
【特許文献１４】特開平９−６７３３６号公報。
【特許文献１５】国際公開０２／３２８８３号パンフレット。
【特許文献１６】特開平１１−３０２２３５号公報。
【特許文献１７】特開平７−４１４６５号公報。
【特許文献１８】特開２００４−１１５５１１号公報。
【特許文献１９】国際公開０４／０００３０９号パンフレット。
【特許文献２０】国際公開０３／００９８９７号パンフレット。
【特許文献２１】国際公開２００５／０３７８０３号パンフレット。
【非特許文献１】Ｂｌａｕｓｔｅｉｎら、「Ｓｏｄｉｕｍ／Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ：Ｉｔｓ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、フィジオロジカル  レビューズ、米国、１９９９年、第７９巻、第３号、Ｐ．７６３−８５４。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、Ｎａ+／Ｃａ2+交換体に対する阻害作用を有し、医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、優れたＮａ+／Ｃａ2+交換体阻害作用を有する新規のブトキシアニリン誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩を創製し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）下記の一般式（Ｉ）で表されるブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩；
（２）下記の一般式（Ｉ）で表されるブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬；
（３）下記の一般式（Ｉ）で表されるブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩の医薬製造のための使用；
（４）下記の一般式（Ｉ）で表されるブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩を含有する、細胞内のカルシウム過負荷に誘発される疾患の治療薬および／または予防薬に関する。
【０００９】
【化１】
2008189592.tif 000002
【００１０】
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ａｒ：フェニル基または芳香族複素環基を示す。
Ｄ：単結合またはメチレンを示す。
Ｒ1：水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシもしくは低級アルキルチオで置換された低級アルキル基、またはＯＲ5で表される置換基を示す。
Ｒ2、Ｒ3：水素原子、または一緒になって−（ＣＨ2）2−を示す。
Ｒ4：ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。ただし、ｎが２以上の整数であるとき、それぞれのＲ4は同一または異なっていてもよい。
Ｒ5：低級シクロアルキル基、１〜２個の酸素原子を有する飽和複素環基、芳香環、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシカルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の低級アルキル基、
低級シクロアルキル基、
または１〜２個の酸素原子を有する飽和複素環基を示す。
ｎ：０〜３の整数を示す。
点線部：単結合、二重結合または三重結合を示す。）
【発明の効果】
【００１１】
本発明化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容しうる塩は、優れたＮａ+／Ｃａ2+交換体阻害作用を有することから、細胞内のカルシウム過負荷に誘発される疾患、特に、心筋梗塞のような虚血性心疾患、脳梗塞のような虚血性脳疾患、虚血性腎疾患、高血圧、不整脈あるいは心不全の治療薬および／または予防薬として有用である。加えて、血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス術、臓器移植等の外科的処置時の細胞保護薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の一般式（Ｉ）中のＡｒは、フェニル基または芳香族複素環基を示す。Ａｒで示される芳香族複素環基としては、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を１〜３個含む５〜６員の芳香環基を示し、有機化学上許容しうる結合位置にてＤと結合することができる。具体的には例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。Ａｒとしては、好ましくは、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基等が挙げられる。さらに好ましくは、フェニル基、チエニル基であり、特に好ましくは、フェニル基である。
【００１３】
Ｄは、単結合またはメチレンを示し、特に好ましくはメチレンである。
【００１４】
Ｒ1で示される低級アルキル基としては、炭素数が１〜８の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、および炭素数３〜８の環状アルキル基が挙げられる。具体的には例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数が１〜４の直鎖状のアルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基である。
【００１５】
Ｒ1の低級アルキル基に置換しうる低級アルコキシ基としては、炭素数が１〜８の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基、および炭素数３〜８の環状アルキルオキシ基が挙げられる。具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数が１〜４の直鎖状のアルコキシ基であり、さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基である。
【００１６】
Ｒ1の低級アルキル基に置換しうる低級アルキルチオ基としては、炭素数が１〜８の直鎖状または分岐鎖状のアルキルチオ基、および炭素数３〜８の環状アルキルチオ基が挙げられる。具体的には例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、ヘプチルチオ基、オクチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数が１〜４の直鎖状のアルキルチオ基であり、さらに好ましくは、メチルチオ基である。
【００１７】
従って、Ｒ1で示される低級アルコキシもしくは低級アルキルチオで置換された低級アルキル基としては、具体的には例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、プロピルチオメチル基、１−メチルチオエチル基、２−メチルチオエチル基等が挙げられる。好ましくは、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メチルチオメチル基等が挙げられ、さらに好ましくは、エトキシメチル基、メチルチオメチル基である。
【００１８】
Ｒ1としては、低級アルキル基、低級アルコキシもしくは低級アルキルチオで置換された低級アルキル基、またはＯＲ5で表される置換基が好ましく、ＯＲ5で表される置換基が特に好ましい。
Ｒ1がＯＲ5で表される置換基である場合のＲ5としては、直鎖または分岐鎖状の低級アルキル基、低級シクロアルキル基、１〜２個の酸素原子を有する飽和複素環基を示す。
【００１９】
Ｒ5で示される直鎖または分岐鎖状の低級アルキル基としては、炭素数が１〜８の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。具体的には例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数が１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基である。この低級アルキル基は、低級シクロアルキル基、１〜２個の酸素原子を有する飽和複素環基、芳香環、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシカルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる置換基を有することができる。
【００２０】
Ｒ5の低級アルキル基に置換しうる低級シクロアルキル基としては、炭素数３〜８の環状アルキル基を示す。具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。特に好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００２１】
Ｒ5の低級アルキル基に置換しうる１〜２個の酸素原子を有する飽和複素環基としては、３員〜８員の複素環基、例えば、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、オキセパニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ5の低級アルキル基に置換しうる芳香環とは、フェニル基または芳香族複素環基が挙げられる。芳香族複素環基としては、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を１〜３個含む５〜６員の芳香環が挙げられる。具体的には例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基である。また、フェニル基または芳香族複素環基は、無置換もしくは１〜３個の置換基が有機化学上許容しうる位置にて置換されていてもよい。置換基は、同一または異なっていてもよく、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、フェニル基から選択することができる。低級アルキル基および低級アルコキシ基は、上記Ｒ1にて定義した低級アルキル基および低級アルコキシ基と同義であり、ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。フェニル基または芳香族複素環基上の好ましい置換基は、メチル基、フェニル基である。
【００２３】
Ｒ5の低級アルキル基に置換しうる低級アルキルチオ基は、上記Ｒ1にて定義した低級アルキルチオ基と同義である。
【００２４】
Ｒ5の低級アルキル基に置換しうる低級アルコキシ基は、上記Ｒ1にて定義した低級アルコキシ基と同義である。
【００２５】
Ｒ5の低級アルキル基に置換しうる低級アルケニル基は、不飽和二重結合を有する炭素数２〜８の直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基を示す。具体的には例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜４の直鎖状のアルケニル基であり、特に好ましくは、ビニル基である。
【００２６】
Ｒ5の低級アルキル基に置換しうる低級アルキニル基は、不飽和三重結合を有する炭素数２〜８の直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基を示す。具体的には例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜４の直鎖状のアルキニル基であり、特に好ましくは、エチニル基である。
【００２７】
Ｒ5の低級アルキル基に置換しうる低級アルコキシカルボニル基は、炭素数２〜８の直鎖または分岐鎖状のアルコキシカルボニル基および炭素数３〜８の環状アルコキシカルボニル基を示す。具体的には例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、１−メチルブトキシカルボニル基、２−メチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルプロポキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘプチルオキシカルボニル基、シクロオクチルオキシカルボニル基等が挙げられる。特に好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００２８】
Ｒ5の低級アルキル基に置換しうるカルバモイル基は、その窒素原子が１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよく、また、窒素上の置換基が環状構造をなしていてもよい。その場合、環内に窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよい。カルバモイル基の窒素原子に置換しうる低級アルキル基は、上記Ｒ1にて定義した低級アルキル基と同義である。具体的には例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル基、Ｎ−シクロブチルカルバモイル基、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル基、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、ピロリジン−１−イルカルボニル基、ピペリジン−１−イルカルボニル基、アゼパン−１−イルカルボニル基、アゾカン−１−イルカルボニル基、モルホリン−４−イルカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、アゼパン−１−イルカルボニル基である。
【００２９】
Ｒ5で示される低級シクロアルキル基としては、炭素数３〜８の環状アルキル基が挙げられる。具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。特に好ましくは、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００３０】
また、Ｒ5で示される１〜２個の酸素原子を有する飽和複素環基としては、３員〜８員の複素環基、例えば、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、オキセパニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
【００３１】
Ｒ5としては、低級シクロアルキル基、１〜２個の酸素原子を有する飽和複素環基、芳香環、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルコキシカルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、または低級シクロアルキル基が好ましい。特に好ましくは、低級シクロアルキル基、低級アルキルチオ基および低級アルケニル基から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、または低級シクロアルキル基である。
【００３２】
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ水素原子を示すか、または一緒になって−（ＣＨ2）2−を示す。特に好ましくは水素原子である。
【００３３】
Ｒ4のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子、塩素原子が特に好ましい。
【００３４】
Ｒ4の低級アルキル基は、上記Ｒ1にて定義した低級アルキル基と同義である。
【００３５】
Ｒ4の低級アルコキシ基は、上記Ｒ1にて定義した低級アルコキシ基と同義である。
【００３６】
Ｒ4としては、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基が好ましい。特に好ましくは、ハロゲン原子である。上記置換基はＡｒの任意の位置に結合していてもよく、ｎが２以上の整数であるとき、それぞれのＲ4は同一または異なっていてもよい。
【００３７】
ｎは、０〜３の整数を示し、好ましくは、０〜２であり、特に好ましくは１〜２である。
【００３８】
点線部は、単結合、二重結合または三重結合を示す。点線部が二重結合を示す場合は、シス−トランス異性体が存在するが、トランス異性体が特に好ましい。また、Ｒ2およびＲ3が、一緒になって−（ＣＨ2）2−を示す場合は、単結合が好ましい。
【００３９】
上記一般式（Ｉ）中、
【００４０】
【化２】
2008189592.tif 000003
【００４１】
で表される構造としては、次式
【００４２】
【化３】
2008189592.tif 000004
【００４３】
で表される構造が好ましい。このうち、特に上記（Ａ１）、（Ａ２）および（Ａ３）で表される構造が好ましい。
【００４４】
本発明化合物（Ｉ）中、特に好ましい化合物として、例えば以下の化合物が挙げられる。
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−エトキシアニリン、
５−アリルオキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
（Ｅ）−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブタ−２−エニルオキシ］−５−エトキシアニリン、
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブタ−２−イニルオキシ］−５−エトキシアニリン、
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−プロポキシアニリン、
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−プロピルアニリン、
２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−エトキシアニリン、
５−エトキシ−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
２−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−エトキシアニリン、
５−ブトキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
５−シクロプロピルメトキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
５−シクロブチルオキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
５−シクロブチルメトキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−イソプロポキシアニリン、
５−ｓｅｃ−ブトキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
５−シクロペンチルメトキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
５−シクロペンチルオキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
５−シクロヘキシルメトキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン、
５−シクロヘキシルオキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−（２−メチルチオエトキシ）アニリン、
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−ヘキシルオキシアニリン、
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−ペンチルオキシアニリン、
１−［３−アミノ−４−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］フェノキシ］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル。
【００４５】
本発明化合物（Ｉ）は、置換基の種類によっては立体異性体が存在する場合があるが、特に断りのない限り、これら立体異性体の混合物および単離されたものを全て包含する。
【００４６】
また、本発明化合物（Ｉ）は、置換基の種類によってはオレフィン二重結合に基づくシス−トランス異性体が存在する場合があるが、特に断りのない限り、シス異性体およびトランス異性体、あるいはそれらの混合物をも全て包含する。
【００４７】
また、本発明には、本発明化合物（Ｉ）を放射性同位元素でラベル化した化合物を包含する。
【００４８】
また、本発明には、本発明化合物（Ｉ）の薬学的に許容しうる塩を包含する。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸や、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩、またはグルタミン酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。
【００４９】
さらに、本発明には、本発明化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容しうる塩の水和物、各種溶媒和物および結晶多形が全て包含される。
【００５０】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるブトキシアニリン誘導体の製造法としては、例えば以下の方法が挙げられるが、本発明化合物の製造方法はこれらにより何ら制限されるものではない。
【００５１】
【化４】
2008189592.tif 000005
【００５２】
［式中、Ａｒ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎおよび点線部は上記と同義であり、Ｘはフッ素原子または塩素原子、Ｙは脱離基または水酸基を示す。］
【００５３】
本製造法は、上記反応式で示されるように、式（ａ）で示されるアルコール誘導体の、式（ｂ）で示される２位に脱離基を有するニトロベンゼン誘導体に対する求核置換反応、あるいは式（ｃ）で示されるアルコール誘導体の、式（ｄ）で示されるＹを有する化合物に対する求核置換反応のいずれかの方法により製造した式（ｅ）で示されるブトキシニトロベンゼン誘導体を、還元することにより本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【００５４】
工程１の求核置換反応は、化合物（ａ）と化合物（ｂ）を等モルないし一方を過剰量用い、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の反応に不活性な溶媒（好ましくはＤＭＦ）中、０℃から還流温度の反応温度下に、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属塩塩基の存在下に行うことができる。また、必要に応じマイクロ波の照射下に反応を行うこともできる。
【００５５】
工程２の求核置換反応は、Ｙが脱離基、例えば、塩素原子または臭素原子のようなハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等である場合には、工程１に準じて行い、化合物（ｅ）を得ることができる。また、Ｙが水酸基を示す場合には、光延反応条件下にて行うことができる（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、シンセシス、１９８１年、Ｐ．１）。例えば、エーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の反応に不活性な溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン等の有機ホスフィン、およびアゾジカルボン酸エチル等のアゾジカルボン酸エステルまたは１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等のアゾジカルボン酸アミドの存在下、０℃から還流温度の反応温度にて行うことができる。
【００５６】
工程３の還元反応は、ニトロ基をアミノ基に還元する反応であれば、いずれの反応でも用いることができるが、式（ｅ）で示される化合物の他の官能基の性質を考慮して反応条件を選択する必要がある。好適な還元試薬の例としては、水素ガス−パラジウム活性炭素エチレンジアミン複合体、鉄粉−塩化アンモニウム、塩化鉄（III）六水和物−ヒドラジン一水和物−活性炭素が挙げられる。反応は、使用する還元剤によっても異なるが、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ＤＭＦ、水等の反応に不活性な溶媒を単独または混合して用いることができ、０℃から還流温度の反応温度にて行われる。
【００５７】
なお、式（ａ）で示される化合物は、以下の反応式で示される工程を経て製造することができる。
【００５８】
【化５】
2008189592.tif 000006
【００５９】
［式中、Ａｒ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、点線部およびＹは上記と同義である。］
【００６０】
工程４は、式（ｆ）で示されるアルコール誘導体の、式（ｄ）で示される化合物に対する求核置換反応である。式（ｄ）のＹが脱離基の場合は、工程１に準じて反応を行うことができる。また、Ｙが水酸基の場合は、工程２の光延反応条件に準じて反応を行うことができる。
【００６１】
また、式（ｃ）で示される化合物は、以下の反応式で示される工程を経て製造することができる。
【００６２】
【化６】
2008189592.tif 000007
【００６３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、点線部、ＸおよびＹは上記と同義であり、Ｚは水酸基の保護基を示す。］
【００６４】
工程５に用いられる原料化合物（ｇ）は、上記の化合物（ｆ）の一方の水酸基を保護基Ｚで保護することによって得られる。保護基Ｚは、例えばＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の保護基から適宜選択することができる。好ましくは、テトラヒドロピラニル基やｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を挙げることができる。
【００６５】
工程５は、化合物（ｇ）の化合物（ｂ）に対する求核置換反応であり、工程１に準じて行うことができる。
【００６６】
工程６の脱保護反応は、化合物（ｈ）の保護基の種類および他の官能基の性質を考慮して、反応条件を適宜選択することができる。例えば、水酸基をテトラヒドロピラニル基で保護した化合物は、アルコール系溶媒もしくはエーテル系溶媒等の反応に不活性な溶媒中、０℃から還流温度の反応温度下に、酢酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存在下に行うことができる。また、水酸基をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基で保護した化合物は、エーテル系溶媒、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、０℃から還流温度の反応温度下に、テトラブチルアンモニウムフルオリドやフッ化水素−ピリジン錯体等の存在下に行うことができる。
【００６７】
【化７】
2008189592.tif 000008
【００６８】
［式中、Ａｒ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、点線部、ＹおよびＺは上記と同義である。］
【００６９】
また、本発明化合物（Ｉ）のＲ1がＯＲ5である時、化合物（Ｉ）は上記反応式で示される工程を経て製造することができる。
【００７０】
工程７に用いられる原料化合物（ｉ）は、上記化合物（ｅ）のＲ1が保護基で保護された水酸基に置換した化合物であり、工程１または工程２に準じて製造することができる。水酸基の保護基Ｚは、例えばＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の保護基から適宜選択することができる。好ましくはアリル基を挙げることができる。
【００７１】
工程７の脱保護反応は、化合物（ｉ）の保護基の種類および他の官能基の性質を考慮して、反応条件を適宜選択することができる。例えば、水酸基をアリル基で保護した化合物は、エーテル系溶媒等の反応に不活性な溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の触媒と、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムの存在下、０℃から還流温度の反応温度下に行うことができる。
【００７２】
工程８は、式（ｊ）で示されるフェノール誘導体の、式（ｋ）で示されるＹを有する化合物に対する求核置換反応である。式（ｋ）のＹが脱離基の場合は、工程１に準じて反応を行うことができる。また、Ｙが水酸基の場合は、工程２の光延反応条件に準じて反応を行うことができる。
【００７３】
工程９は、式（ｌ）で示されるニトロベンゼン誘導体の還元反応であり、工程３に準じて行うことができる。
【００７４】
このようにして製造された本発明化合物は、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の慣用的手段により、遊離のまま、または常法による塩形成処理を施し、その塩として、単離・精製することができる。
【００７５】
本発明化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容しうる塩は、下記試験例に示すように、強力なｒＮＣＸ阻害作用を有することから、ヒトを含む哺乳動物における細胞内のカルシウム過負荷に誘発される疾患、特に、心筋梗塞のような虚血性心疾患、脳梗塞のような虚血性脳疾患、虚血性腎疾患、高血圧、不整脈あるいは心不全の治療薬および／または予防薬として有用である。加えて、血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス術、臓器移植等の外科的処置時の細胞保護薬として有用である。
【００７６】
本発明化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬は、本発明化合物の１種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤、その他添加剤を用いて、常法によって医薬組成物とすることができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経鼻剤、経粘膜剤、経皮剤、あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は対象とする疾患や症状、投与対象の年齢、体重、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。通常、経口投与の場合、成人１日当たりの投与量は、約０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当で、さらに好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。また、静脈投与される場合は、通常、成人１日の投与量は体重あたり約０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０００１〜０．１ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回〜複数回に分けて投与する。また、本発明化合物を含有する医薬組成物には、本発明の目的に反しない限り、その他のＮａ+／Ｃａ2+交換体阻害薬または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
【００７７】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な賦形剤以外の添加物、例えば滑沢剤、崩壊剤、安定化剤、溶解剤または溶解補助剤等を含んでいてもよい。錠剤または丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣または胃溶性もしくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。
【００７８】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、またはエリキシル剤等を含むことができ、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含むことができる。その組成物は不活性な希釈剤以外の添加物、例えば湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、または防腐剤を含んでいてもよい。
【００７９】
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性もしくは非水性の溶液剤、懸濁剤、または乳濁剤を含むことができる。水溶性の溶液剤または懸濁剤には、希釈剤として、例えば注射用蒸留水および生理食塩水等を含むことができる。非水溶性の溶液剤または懸濁剤には、希釈剤として、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、またはポリソルベート８０等を含むことができる。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解剤、溶解補助剤等のような補助剤を含んでいてもよい。これらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化することができる。また、無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【実施例】
【００８０】
以下、実施例および参考例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら制限されるものではない。
【００８１】
［参考例１］４−フルオロ−３−ニトロフェノール（参考化合物１）
４−フルオロフェノール（１０２．９ｇ）をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１５３ｍＬ）、クロロギ酸エチル（１０８ｍＬ）を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、析出した不溶物を濾去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに再溶解した溶液と、先に濾去した不溶物を水に再溶解したものをジエチルエーテルにて抽出した有機層と合わせて、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、４−フルオロフェニル  メチル  カルボナートを得た。このものに、濃硫酸（４７０ｍＬ）を、反応液温度が１０℃以下を保つように加え、さらに発煙硝酸（４７ｍＬ）を、反応液温度が０℃以下を保つように加え、−１０℃にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、メタノール（８００ｍＬ）に溶解し、水（４００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１５４．１７ｇ）を加え、加熱還流下に攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却し、減圧下に溶媒を留去して得られた残渣に、水および６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性とし、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜１：１）にて精製し、標題化合物（３２．５９ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：５．５８（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，５．９Ｈｚ）．
【００８２】
［参考例２］５−エトキシ−２−フルオロニトロベンゼン（参考化合物２）
参考化合物１（１５．７０ｇ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、これに炭酸カリウム（１５．２８ｇ）とヨードエタン（８．８ｍＬ）を加え、加熱還流下に攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却し、減圧下に濃縮して得られた残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、標題化合物（１５．５８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１１−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．８Ｈｚ）．
【００８３】
［参考例３〜６］
以下、参考例２と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した参考化合物３〜６を表１に示す。
【００８４】
【表１】
2008189592.tif 000009
【００８５】
［参考例７］４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブタノール（参考化合物７）
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（３．２０ｇ、６０％油懸濁状）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下に、１，４−ブタンジオール（７．１ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。ここに、２，５−ジフルオロベンジルブロミド（５．１ｍＬ）を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加えてジエチルエーテルにて抽出した。有機層を、水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、標題化合物（７．８４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６２−１．８２（５Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ）．
【００８６】
［参考例８〜１２］
以下、参考例７と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した参考化合物８〜１２を表２に示す。
【００８７】
【表２】
2008189592.tif 000010
【００８８】
［参考例１３］４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタノール（参考化合物１３）
４−ベンジルオキシブタノール（１８．６５ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ここに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０．４ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３８ｇ）を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ここに水酸化パラジウム活性炭素（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下に室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、触媒を濾去し、得られた濾液を減圧留去し、残渣を蒸留（１０５〜１０７℃／１．５ｍｍＨｇ）して、標題化合物（１０．５４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５８−１．７４（１０Ｈ，ｍ），３．４１−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７２（５Ｈ，ｍ），３．７８−３．９０（１Ｈ，ｍ）．
【００８９】
［参考例１４］ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサノール（参考化合物１４−１）、
ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサノール（参考化合物１４−２）
１，４−シクロヘキサンジオール（２５．５８ｇ、1Ｈ−ＮＭＲよりシス：トランス＝５７：４３）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３３．２ｇ）、トリエチルアミン（３０．７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．３４ｇ）を加え、氷冷下に攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）にて精製し、ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサノール（９．００ｇ）、およびｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサノール（１１．２７ｇ）を得た。
ｔｒａｎｓ異性体（参考化合物１４−１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．２６−１．４４（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．９６（４Ｈ，ｍ），３．５９−３．７２（２Ｈ，ｍ）．
ｃｉｓ異性体（参考化合物１４−２）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．８０（８Ｈ，ｍ），３．６３−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８３（１Ｈ，ｍ）．
【００９０】
［参考例１５］２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−エトキシニトロベンゼン（参考化合物１５）
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（０．５３０ｇ、６０％油懸濁状）をＤＭＦ（２２ｍＬ）に懸濁し、氷冷下に、参考化合物７（２．３８ｇ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液を加えた。１５分間攪拌した後、参考化合物２（２．０４ｇ）を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜８：１）にて精製し、標題化合物（３．０３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７８−１．９８（４Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．８８−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）．
【００９１】
［参考例１６〜１９］
以下、参考例１５と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した参考化合物１６〜１９を表３に示す。
【００９２】
【表３】
2008189592.tif 000011
【００９３】
［参考例２０］ｔｒａｎｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−（４−エトキシ−２−ニトロフェノキシ）シクロヘキサン（参考化合物２０）
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１．０７ｇ、６０％油懸濁状）をＤＭＦ（５５ｍＬ）に懸濁し、氷冷下に、参考化合物１４−１（５．１３ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。２０分間攪拌した後、参考化合物２（４．１３ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、標題化合物（７．１９ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．３５−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５９−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
【００９４】
［参考例２１］ｔｒａｎｓ−４−（４−アリルオキシ−２−ニトロフェノキシ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサン（参考化合物２１）
参考化合物１４−１（２．５２ｇ）と参考化合物３（２．１６ｇ）から、参考例２０と同様の方法にて、標題化合物（３．８８ｇ）を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．３８−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．８６−２．０７（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．５４（２Ｈ，ｍ），５．２９−５．４５（２Ｈ，ｍ），５．９６−６．０８（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
【００９５】
［参考例２２］４−（４−エトキシ−２−ニトロフェノキシ）ブタノール（参考化合物２２）
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（２．４０ｇ、６０％油懸濁状）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下に、参考化合物１３（７．８０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。２０分間攪拌した後、参考化合物２（９．２５ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：２）にて精製し、標題化合物（６．５８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７３−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）．
【００９６】
［参考例２３］ｔｒａｎｓ−４−（４−エトキシ−２−ニトロフェノキシ）シクロヘキサノール（参考化合物２３）
参考化合物２０（７．１９ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ溶液（１８．２ｍＬ）を加え室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、標題化合物（５．０１ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３７−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９８−２．１３（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８−４．３６（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
【００９７】
［参考例２４］ｔｒａｎｓ−４−（４−アリルオキシ−２−ニトロフェノキシ）シクロヘキサノール（参考化合物２４）
参考化合物２１（３．８８ｇ）から、参考例２３と同様の方法にて、標題化合物（２．６２ｇ）を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３９−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．１４（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．５４（２Ｈ，ｍ），５．２９−５．４５（２Ｈ，ｍ），５．９６−６．０８（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
【００９８】
［参考例２５］２−［４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−エトキシニトロベンゼン（参考化合物２５）
アルゴン雰囲気下に、参考化合物２２（０．１２７ｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０２７ｇ、６０％油懸濁状）を加え、室温にて１５分間攪拌した。ここに、２，６−ジフルオロベンジルブロミド（０．１０４ｍＬ）を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、標題化合物（０．１２０ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７３−１．９３（４Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，１．４Ｈｚ），６．８４−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ），７．２１−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
【００９９】
［参考例２６〜２７］
以下、参考例２５と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した参考化合物２６〜２７を表４に示す。
【０１００】
【表４】
2008189592.tif 000012
【０１０１】
［参考例２８］４−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−３−ニトロフェノール（参考化合物２８）
アルゴン雰囲気下、参考化合物１６（２．００ｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．３２１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８８ｇ）を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜２：１）にて精製することにより、標題化合物（１．２１ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８１−１．９６（４Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｓ），６．９１−７．０４（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．０Ｈｚ），７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
【０１０２】
［参考例２９］ｔｒａｎｓ−４−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）シクロヘキシルオキシ］−３−ニトロフェノール（参考化合物２９）
参考化合物２７（２．３２ｇ）から、参考例２８と同様の方法にて、標題化合物（１．７３ｇ）を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５３−１．７２（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（４Ｈ，ｍ），３．５６−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｓ），６．８８−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，２．６Ｈｚ）．
【０１０３】
［参考例３０］２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン（参考化合物３０）
４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（１．９０ｇ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、これにエチレングリコール（０．６１７ｍＬ）と触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、ディーン−スターク型水分トラップにて水分を除去しながら、加熱還流下に攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却し、炭酸水素ナトリウムを加えて室温にて１０分間攪拌した後、不溶物を濾去して得られた濾液を、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：１）にて精製し、標題化合物（２．１７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．０４−４．１６（４Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，４．４，８．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．２Ｈｚ）．
【０１０４】
［参考例３１］２−［４−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−３−ニトロフェニル］−１，３−ジオキソラン（参考化合物３１）
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（０．２４ｇ、６０％油懸濁状）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下に、参考化合物７（１．０７ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。２０分間攪拌した後、参考化合物３０（１．０８ｇ）を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜４：１）にて精製し、標題化合物（１．３３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６９−１．９９（４Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０１−４．１５（４Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．８８−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
【０１０５】
［参考例３２］４−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−３−ニトロベンズアルデヒド（参考化合物３２）
参考化合物３１（１．２２ｇ）をアセトン（１５ｍＬ）に溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）にて精製して、標題化合物（０．９８７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８０−２．０６（４Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．９１−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．９３（１Ｈ，ｓ）．
【０１０６】
［参考例３３］４−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−３−ニトロベンジルアルコール（参考化合物３３）
参考化合物３２（０．８８７ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１０３ｇ）を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、標題化合物（０．８４４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６９−２．０４（４Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．８９−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
【０１０７】
［参考例３４］４−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−３−ニトロベンジルクロリド（参考化合物３４）
参考化合物３３（０．７４７ｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．１７ｍＬ）を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製し、標題化合物（０．６６６ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８０−２．０２（４Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），６．８８−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
【０１０８】
［参考例３５］（Ｅ）−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−（１−プロペン−１−イル）ニトロベンゼン（参考化合物３５）
アルゴン雰囲気下、臭化エチルトリフェニルホスホニウム（０．０８５ｇ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０１ｇ、６０％油懸濁状）を加えて５分間攪拌した後、参考化合物３２（０．０５２ｇ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を加え、室温にて２０分間攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜６：１）にて精製し、標題化合物（０．０１１ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８０−１．９９（４Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．４Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．４，１６．０Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，１６．０Ｈｚ），６．８９−７．０３（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
【０１０９】
［実施例１］２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−エトキシアニリン塩酸塩（化合物１）
参考化合物１５（２．９１ｇ）をエタノール（５８ｍＬ）に溶解し、これに活性炭素粉末（０．１１７ｇ）、ヒドラジン一水和物（９．４５ｍＬ）、塩化鉄（III）六水和物（０．４１３ｇ）を加え、加熱還流下に攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却して、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜４：１）にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解した後、氷冷下に塩化水素ジエチルエーテル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物（２．８７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７１−１．８１（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９０−４．０２（４Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．７８−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．２８（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１１０】
［実施例２］ｔｒａｎｓ−１−（２−アミノ−４−エトキシフェノキシ）−４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）シクロヘキサン塩酸塩（化合物２）
参考化合物２６（５．５２ｇ）から、実施例１と同様の方法にて、標題化合物（５．２２ｇ）を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３６−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．９６−２．０４（４Ｈ，ｍ），３．４７−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３３−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．０Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１３−７．２９（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１１１】
［実施例３］ｔｒａｎｓ−１−（２−アミノ−４−プロポキシフェノキシ）−４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）シクロヘキサン塩酸塩（化合物３）
参考化合物２７（０．０８３ｇ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、これに触媒量の活性炭素粉末、ヒドラジン一水和物（０．４９２ｍＬ）、触媒量の塩化鉄（III）六水和物を加え、加熱還流下に攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却して、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解した後、氷冷下に塩化水素ジエチルエーテル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物（０．０６０ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３，Ｈｚ），１．２２−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３２−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．７７−７．２９（６Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１１２】
［実施例４］５−アリルオキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン（化合物４）
参考化合物１７（０．１１８ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ここに鉄粉（０．０７８ｇ）、塩化アンモニウム（０．０１０ｇ）、水（０．２ｍＬ）を加え、加熱還流下に攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却して、不溶物を濾去し、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した後、氷冷下に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酢酸エチル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物（０．０７４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７８−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１８−７．２７（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１１３】
［実施例５〜７］
以下、上記実施例４と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した実施例５〜７の化合物を表５に示す。
【０１１４】
【表５】
2008189592.tif 000013
【０１１５】
［実施例８］２−［４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−エトキシアニリン塩酸塩（化合物８）
参考化合物２５（０．０９４ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、これにパラジウム活性炭素エチレンジアミン複合体（０．００９ｇ）を加え、水素雰囲気下に、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、触媒を濾去して得られた濾液を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに溶解した後、氷冷下に塩化水素ジエチルエーテル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物（０．０７０ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６３−１．７８（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９０−３．９８（４Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９１−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１１６】
［実施例９〜１０］
以下、上記実施例８と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した実施例９〜１０の化合物を表６に示す。
【０１１７】
【表６】
2008189592.tif 000014
【０１１８】
［実施例１１］２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−エトキシアニリン塩酸塩（化合物１１）
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（０．０３２ｇ、６０％油懸濁状）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁し、１，４−ブタンジオール（０．０７１ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。ここに、２−クロロベンジルブロミド（０．０５４ｍＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を水にて洗浄した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０２４ｇ、６０％油懸濁状）を加え、室温にて２０分間攪拌した。ここに、参考化合物２（０．０７４ｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、この反応液に触媒量の活性炭素粉末、ヒドラジン一水和物（１ｍＬ）、触媒量の塩化鉄（III）六水和物、エタノール（１ｍＬ）を加え、６０℃にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却して、不溶物を濾去した後、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した後、氷冷下に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酢酸エチル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物（０．１０３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７０−１．８６（４Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．７９−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．５０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１１９】
［実施例１２〜２１］
以下、上記実施例１１と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した実施例１２〜２１の化合物を表７および表８に示す。
【０１２０】
【表７】
2008189592.tif 000015
【０１２１】
【表８】
2008189592.tif 000016
【０１２２】
［実施例２２］２−（４−ベンジルオキシブトキシ）−５−エトキシアニリン塩酸塩（化合物２２）
アルゴン雰囲気下、４−ベンジルオキシブタノール（０．０４６ｍＬ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０１５ｇ、６０％油懸濁状）を加え、室温にて３０分間攪拌した。ここに、参考化合物２（０．０４６ｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製した。続いて、得られた化合物をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、触媒量のパラジウム活性炭素エチレンジアミン複合体を加え、水素雰囲気下、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、触媒を濾去した。得られた濾液に塩化水素ジエチルエーテル溶液（２ｍＬ）を加えた後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し、これを濾取することにより標題化合物（０．０４７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６７−１．８４（４Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２４−７．３７（５Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１２３】
［実施例２３〜２５］
以下、上記実施例２２と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した実施例２３〜２５の化合物を表９に示す。
【０１２４】
【表９】
2008189592.tif 000017
【０１２５】
［実施例２６］５−エトキシ−２−［４−（３−チエニルメトキシ）ブトキシ］アニリン塩酸塩（化合物２６）
アルゴン雰囲気下、参考化合物１１（０．０４７ｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０１５ｇ、６０％油懸濁状）を加え、室温にて３０分間攪拌した。ここに、参考化合物２（０．０４６ｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製した。続いて、得られた化合物をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、触媒量の活性炭素粉末、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）、触媒量の塩化鉄（III）六水和物を加え６０℃にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却して、不溶物を濾去し、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酢酸エチル溶液を適当量加えた後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取した後、乾燥することにより標題化合物（０．０５１ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６５−１．８２（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．７３−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，２．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，５．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１２６】
［実施例２７〜２８］
以下、上記実施例２６と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した実施例２７〜２８の化合物を表１０に示す。
【０１２７】
【表１０】
2008189592.tif 000018
【０１２８】
［実施例２９］２−［４−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−エトキシアニリン塩酸塩（化合物２９）
アルゴン雰囲気下、参考化合物２２（０．０７７ｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０１８ｇ、６０％油懸濁状）を加え、室温にて１５分間攪拌した。ここに、２，３−ジフルオロベンジルブロミド（０．０４３ｍＬ）を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、この反応液に触媒量の活性炭素粉末、ヒドラジン一水和物（１ｍＬ）、触媒量の塩化鉄（III）六水和物、エタノール（１ｍＬ）を加え、６０℃にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却して、不溶物を濾去し、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した後、氷冷下に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酢酸エチル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物（０．０８５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６７−１．８３（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９０−４．００（４Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．６２−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．４２（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１２９】
［実施例３０］５−エトキシ−２−（４−フェノキシブトキシ）アニリン塩酸塩（化合物３０）
アルゴン雰囲気下、参考化合物２２（０．０７７ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、フェノール（０．０３１ｇ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１２１ｍＬ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．０７８ｇ）を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、この反応液に触媒量の活性炭素粉末、ヒドラジン一水和物（１ｍＬ）、触媒量の塩化鉄（III）六水和物、エタノール（１ｍＬ）を加え、６０℃にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却して、不溶物を濾去し、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した後、氷冷下に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酢酸エチル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物（０．０４７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８４−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９９−４．０７（４Ｈ，ｍ），６．７８−７．０７（６Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１３０】
［実施例３１］２−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ブトキシ］−５−エトキシアニリン塩酸塩（化合物３１）
参考化合物２２（０．０７７ｇ）から、実施例３０と同様の方法にて、標題化合物（０．０４５ｇ）を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８２−１．９９（４Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７０−６．８３（３Ｈ，ｍ），７．００−７．２７（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１３１】
［実施例３２］２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−メトキシメチルアニリン塩酸塩（化合物３２）
参考化合物３４（０．０５８ｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ここに２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．０３５ｍＬ）を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、触媒量の活性炭素粉末、ヒドラジン一水和物（１ｍＬ）、触媒量の塩化鉄（III）六水和物を加え、６０℃にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却して、不溶物を濾去し、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した後、氷冷下に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酢酸エチル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物（０．０２８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７０−１．８６（４Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．２９（６Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１３２】
［実施例３３〜３４］
以下、上記実施例３２と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した実施例３３〜３４の化合物を表１１に示す。
【０１３３】
【表１１】
2008189592.tif 000019
【０１３４】
［実施例３５］５−ブトキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン塩酸塩（化合物３５）
アルゴン雰囲気下、参考化合物２８（０．１０６ｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ここに水素化ナトリウム（０．０１３ｇ、６０％油懸濁状）を加えて１時間攪拌した後、１−ブロモブタン（０．０３２ｍＬ）を加え、７０℃にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却して、触媒量の活性炭素粉末、ヒドラジン一水和物（０．７ｍＬ）、触媒量の塩化鉄（III）六水和物およびエタノール（０．３ｍＬ）を加え、７０℃にて攪拌した。反応の完結を確認後、不溶物を濾去し、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酢酸エチル溶液を適当量加えた後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取した後、乾燥することにより標題化合物（０．０９２ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３８−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８０（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｄ），６．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１８−７．２６（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１３５】
［実施例３６〜４６］
以下、上記実施例３５と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した実施例３６〜４６の化合物を表１２および表１３に示す。
【０１３６】
【表１２】
2008189592.tif 000020
【０１３７】
【表１３】
2008189592.tif 000021
【０１３８】
［実施例４７］５−シクロブチルメトキシ−２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］アニリン塩酸塩（化合物４７）
アルゴン雰囲気下、参考化合物２８（０．１０６ｇ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、シクロブチルメタノール（０．０３ｍＬ）、トリブチルホスフィン（０．０７９ｍＬ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．０７２ｇ）を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、この反応液に触媒量の活性炭素粉末、ヒドラジン一水和物（０．６ｍＬ）、触媒量の塩化鉄（III）六水和物、エタノール（０．３ｍＬ）を加えて、７０℃にて攪拌した。反応の完結を確認後、不溶物を濾去して、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解した後、氷冷下に塩化水素ジエチルエーテル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物（０．０４０ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６２−１．９１（８Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２８（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１３９】
［実施例４８〜６７］
以下、上記実施例４７と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した実施例４８〜６７の化合物を表１４〜表１７に示す。
【０１４０】
【表１４】
2008189592.tif 000022
【０１４１】
【表１５】
2008189592.tif 000023
【０１４２】
【表１６】
2008189592.tif 000024
【０１４３】
【表１７】
2008189592.tif 000025
【０１４４】
［実施例６８］２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブトキシ］−５−ヘキシルオキシアニリン塩酸塩（化合物６８）
アルゴン雰囲気下、参考化合物２８（０．０７１ｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ここに水素化ナトリウム（０．０１２ｇ、６０％油懸濁状）を加えて５分間攪拌した後、１−ブロモヘキサン（０．０３５ｍＬ）を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、触媒量のパラジウム活性炭素エチレンジアミン複合体を加え、水素雰囲気下、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、触媒を濾去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解した後、氷冷下に塩化水素ジエチルエーテル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物（０．０５２ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２５−１．４０（６Ｈ，ｍ），１．６２−１．８２（６Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１４−７．２９（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１４５】
［実施例６９〜７１］
以下、上記実施例６８と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した実施例６９〜７１の化合物を表１８に示す。
【０１４６】
【表１８】
2008189592.tif 000026
【０１４７】
本発明化合物の薬理作用は、以下の試験方法により確認された。
【０１４８】
［試験例１］細胞内カルシウムイオン濃度変化を指標としたｒＮＣＸ阻害作用の検討
Ｎａ+非含有溶液添加により惹起される［Ｃａ2+］i変化は、以下の方法により分光工学的に測定した。
【０１４９】
ヒトＮＣＸ１を発現したＣＨＯ−Ｋ１細胞を、まず１０ｖ／ｖ％ウシ胎児血清（ＳＩＧＭＡ社）を添加したＮｕｔｒｉｅｎｔ  ｍｉｘｔｕｒｅ  Ｆ−１２  ＨＡＭ（ＳＩＧＭＡ社）中に懸濁し、９６穴プレートに播種した後、２４時間培養した。培養液を除き、Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ｐＨ７．４、以下ＰＢＳと呼ぶ）で洗浄後、蛍光Ｃａ2+指示薬ｆｕｒａ２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）が４μｍｏｌ／Ｌになるように調製したＮａ+負荷溶液（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ2、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  グルコース、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、１．５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ2、０．１％  ウシ血清アルブミン（以下ＢＳＡと呼ぶ）、１０μｍｏｌ／Ｌ  モネンシン、０．２５ｍｍｏｌ／Ｌ  スルフィンピラゾン、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ウアバイン、２μｍｏｌ／Ｌ  ニフェジピン、ｐＨ７．４）を添加し３７℃で３０分間培養した。Ｆｕｒａ２を除き、ＰＢＳを用いて１回洗浄後、Ｎａ+含有溶液（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ2、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  グルコース、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ2、０．１％  ＢＳＡ、０．２５ｍｍｏｌ／Ｌ  スルフィンピラゾン、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ウアバイン、２μｍｏｌ／Ｌ  ニフェジピン、ｐＨ７．４）で調製した試験化合物を添加し３７℃で２０分間培養した。蛍光測定装置（Ｆｌｅｘ  ＳｔａｔｉｏｎII、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）にプレートを設置し、ベースラインを測定した後、Ｎａ+非含有溶液（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ2、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  グルコース、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ2、０．１％  ＢＳＡ、０．２５ｍｍｏｌ／Ｌ  スルフィンピラゾン、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ウアバイン、２μｍｏｌ／Ｌ  ニフェジピン、ｐＨ７．４）添加により誘起される［Ｃａ2+］iの変化を３．４２秒間隔で５９秒間測定し（３４０ｎｍ、３８０ｎｍ励起、５１０ｎｍ検出）、各波長より得られる蛍光強度比を算出した。
【０１５０】
なお、試験化合物溶液は、各試験化合物を１０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＤＭＳＯに溶解した後、設定濃度となるようにＮａ+含有またはＮａ+非含有溶液で調製した。コントロール溶液には試験化合物の代わりにＤＭＳＯを用いた。
【０１５１】
コントロール溶液処理後のＮａ+非含有溶液添加４５秒以後の相対蛍光強度（以下ＲＦＵと呼ぶ）値の平均から、Ｎａ+非含有溶液の代わりにＮａ+含有溶液添加４５秒以後のＲＦＵ値の平均を差し引いた値を最大活性とし、試験化合物による最大活性の抑制率からＩＣ50を算出した。ＩＣ50値の算出は、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｒｏｌｅｒ（ＭＤＬ社）のカーブフィット式（Ｍｏｄｅｌ０８：Ｓｉｇｍｏｉｄａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｃａｒｖｅ，  Ｖｍａｘ＋Ｙ２  ｔｏ  Ｙ２）を用いた。
【０１５２】
カーブフィット式（Ｍｏｄｅｌ０８：Ｓｉｇｍｏｉｄａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｃａｒｖｅ，  Ｖｍａｘ＋Ｙ２  ｔｏ  Ｙ２）
Ｙ＝Ｖｍａｘ  ×（１−（Ｘn／（Ｋn＋Ｘn）））＋Ｙ２
・Ｘ＝Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｒｉｏｎ
・Ｙ＝％阻害値
・％阻害値＝（ＲＦＵ（化合物）−ＲＦＵ（ＬＣ））／（ＲＦＵ（ＨＣ）−ＲＦＵ（ＬＣ））
【０１５３】
ＨＣ：コントロール溶液処理後のＮａ+非含有溶液添加４５秒以後のＲＦＵ値の平均
ＬＣ：コントロール溶液処理後のＮａ+含有溶液添加４５秒以後のＲＦＵ値の平均
式中のＲＦＵは相対的蛍光強度（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｕｎｉｔ）を表す。
【０１５４】
これらの試験結果を表１９に示す。なお、表中、対照化合物とは、上記特許文献６（特開平１１−１９３２６３号公報）の実施例６に開示されている化合物である。
【０１５５】
【表１９】
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【０１５６】
［試験例２］モルモット単離心室筋細胞を用いたｒＮＣＸ電流およびｆＮＣＸ電流に対する電気生理学的評価
試験化合物のｒＮＣＸ阻害作用の選択性は、以下の方法により電気生理学的に測定した。
【０１５７】
（１）モルモット単離心室筋細胞の調製
雄性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモットをペントバルビタール腹腔内投与により麻酔し、人工呼吸下で開胸した。大動脈にカニューレを挿入し、３７℃に加温した酸素飽和ＨＥＰＥＳ−Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ溶液（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、２．３７５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ、５．４ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ2、０．３３ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＨ2ＰＯ4、５．５ｍｍｏｌ／Ｌ  グルコース、１．８ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ2、ｐＨ７．４）で灌流しながら心臓を摘出し、ランゲンドルフ装置に固定した。同液による灌流で脱血し、続いて灌流液を３７℃に加温した酸素飽和Ｃａ2+非含有Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ溶液（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、２．３７５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ、５．４ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ2、０．３３ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＨ2ＰＯ4、５．５ｍｍｏｌ／Ｌ  グルコース、ｐＨ７．４）に変更して拍動を停止させた。次に、コラゲナーゼ（０．１ｍｇ／ｍＬ）およびプロテアーゼ（０．０２ｍｇ／ｍＬ）を含むＣａ2+非含有Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ溶液で２５分間循環灌流した。続いて３７℃に加温した高Ｋ+・低Ｃｌ-溶液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｌ−グルタミン酸、４０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、７０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＯＨ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  タウリン、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、０．２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＧＴＡ、３ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ2、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＨ2ＰＯ4、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  グルコース、ｐＨ７．２）３０ｍＬの灌流により心筋組織内の酵素を洗い流した。次に左右心室を摘出し、細切および振とうして細胞を分散させた。分散液を静置して細胞を沈殿させ、上清を除去後、高Ｋ+・低Ｃｌ-溶液で再懸濁し、心室筋細胞懸濁液を得た。
【０１５８】
（２）ｒＮＣＸ電流の測定
ｒＮＣＸ電流の測定は、文献（Ｗａｔａｎｏら、ブリティッシュ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー、１９９６年、第１９９巻、第３号、Ｐ．５５５−５６３）に記載の方法を参考に行った。単離心室筋細胞懸濁液を３７℃に加温したＨＥＰＥＳ−Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ溶液を満たした電流測定用チャンバー内に滴下し、心室筋細胞がチャンバーの底に接着したのを確認してＨＥＰＥＳ−Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ溶液でチャンバー内を灌流した。ｒＮＣＸ用内液（１２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣｓＯＨ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＡＴＰ、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｌ−アスパラギン酸、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＢＡＰＴＡ、６ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ2、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．２）を満たしたガラス電極（先端直径約１．６μｍ）の先端を顕微鏡下で細胞に接着させ、陰圧をかけてギガオームシールを形成し、続いて陰圧を強めて細胞膜を破りホールセルを形成した。次にチャンバー内をＨＥＰＥＳ−Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ溶液から３７℃のＣａ2+非含有ｒＮＣＸ用外液（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣｓＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ2、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ  リアノジン、０．０２ｍｍｏｌ／Ｌ  ウアバイン、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ  ニフェジピン、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．２）に変更し、電圧パルス（−６０ｍＶ→＋３０ｍＶ→−８０ｍＶ→−６０ｍＶ、速度０．６７Ｖ／ｓ、１０秒間隔）を負荷して惹起される電流を測定した。続いて細胞外液をＣａ2+含有ｒＮＣＸ用外液（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣｓＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ2、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ  リアノジン、０．０２ｍｍｏｌ／Ｌ  ウアバイン、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ  ニフェジピン、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ2、ｐＨ＝７．２）に交換して惹起される電流を測定し、外液交換前後の＋２０ｍＶにおける差電流をｒＮＣＸ電流とした。続いて、試験物質を含むＣａ2+非含有ｒＮＣＸ外液および試験物質を含むＣａ2+含有ｒＮＣＸ外液を用いてｒＮＣＸ電流を測定し、薬剤処理前後の各差電流を比較して電流抑制率を算出した。試験化合物溶液は対照化合物および実施例１の化合物のそれぞれ１０-9、１０-8、１０-7、１０-6ｍｏｌ／Ｌ溶液とし、試験化合物をＤＭＳＯに溶解した後、ＤＭＳＯの終濃度が０．１％となるようにＣａ2+非含有ｒＮＣＸ外液またはＣａ2+含有ｒＮＣＸ外液で希釈して調整した。
【０１５９】
（３）ｆＮＣＸ電流の測定
ｆＮＣＸ電流の測定は文献（Ｗａｔａｎｏら、ブリティッシュ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー、１９９６年、第１９９巻、第３号、Ｐ．５５５−５６３）に記載の方法を参考に行った。ｆＮＣＸ用内液（１００ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣｓＯＨ、３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣｓＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＡＴＰ、８．８９ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｌ−アスパラギン酸、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＢＡＰＴＡ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ2、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．２）を満たした電極を用いて上記方法によりホールセルを形成し、外液をＨＥＰＥＳ−Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ溶液から３７℃のリチウム含有ｆＮＣＸ用外液（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＬｉＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣｓＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ2、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ  リアノジン、０．０２ｍｍｏｌ／Ｌ  ウアバイン、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ  ニフェジピン、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．２）に変更し、電圧パルス（−４０ｍＶ→−１１０ｍＶ→−４０ｍＶ、０．６７Ｖ／ｓ、１０秒間隔）を負荷して惹起される電流を測定した。続いて電圧パルスを３秒間隔に早め、細胞外液を３７℃のナトリウム含有ｆＮＣＸ用外液（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣｓＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ2、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ  リアノジン、０．０２ｍｍｏｌ／Ｌ  ウアバイン、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ  ニフェジピン、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．２）に変換して惹起される電流を測定し、外液交換前後の＋２０ｍＶでの差電流をｆＮＣＸ電流とした。続いて、試験物質を含むリチウム含有ｆＮＣＸ用外液および試験物質を含むナトリウム含有ｆＮＣＸ用外液を用いてｆＮＣＸ電流を測定し、薬剤処理前後の各差電流を比較して電流抑制率を算出した。試験化合物溶液は対照化合物および実施例１の化合物のそれぞれ１０-7、１０-6、１０-5ｍｏｌ／Ｌ溶液とし、試験化合物をＤＭＳＯに溶解した後、ＤＭＳＯの終濃度が０．１％となるようにリチウム含有ｆＮＣＸ用外液またはナトリウム含有ｆＮＣＸ用外液で希釈して調整した。
【０１６０】
（４）結果
モルモット心筋細胞のモード別ＮＣＸ電流に対する対照化合物および本願の化合物１の抑制作用を表２０に示す。表中、対照化合物とは、上記特許文献６（特開平１１−１９３２６３号公報）の実施例６に開示されている化合物であり、表１９における対照化合物と同一である。
【０１６１】
以上の結果から、本発明化合物はフォワードモードと比較してリバースモードをより選択的に阻害することが示された。
ｆＮＣＸは、心筋細胞の正常な興奮収縮過程におけるカルシウムイオン排出機構の一部として働いているため、これを阻害すると細胞内カルシウムイオン濃度が上昇し、強心作用を誘発して全身の血行動態に影響を及ぼすと考えられる。一方、心筋細胞などにおける異常な細胞内カルシウム過負荷は、ｒＮＣＸに起因することが知られている。したがって、本発明化合物はｒＮＣＸを選択的に阻害することから、全身血行動態に影響を及ぼさずに、細胞内カルシウム過負荷に起因する上記の種々の病態を治療もしくは予防する医薬として有用であることが示唆された。
【０１６２】
【表２０】
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【０１６３】
［試験例３］麻酔開胸ラット再灌流性不整脈モデルに対する抗不整脈作用
試験化合物の再灌流性不整脈抑制効果は、以下の方法により測定した。
【０１６４】
非絶食状態の体重３１０〜４４４ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに対して、ペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）麻酔下、下肢静脈および頸動脈にそれぞれ薬物投与および血圧測定のためのカニューレを挿入し、圧トランスデューサーを介して歪圧力アンプにより血圧を、また、血圧脈波から瞬時心拍計により心拍数を測定し、さらに四肢に装着した電極より心電図（第II誘導）を心電計にて測定した。次に気管挿管し、人工呼吸器を用い室内空気にて人工呼吸を施した後、左開胸術にて露出させた心臓の左冠動脈起始部から約３ｍｍの前下行枝血管周囲に５−０ナイロン糸を配置し、ナイロン糸両末端をシリコンチューブ（長さ１．５ｃｍ、太さ０．２ｃｍ）に通してスネアを形成した。さらに１０分間不整脈が発現しないことを確認した上で、スネアを締め、止血鉗止で固定することで、限局的な心筋虚血を５分間行った。心筋虚血は心電図の変化として捉えられる典型的なＳＴ上昇にて確認し、スネアを緩めることで再灌流を１０分間行った。試験化合物は再灌流１分前に急速静注し、再灌流後１０分間以内（途中死亡例に関しては心停止が確認された時点まで）に発生した心室性細動（Ｖｆ）をＴｈｅ  Ｌａｍｂｅｔｈ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎのガイドライン（Ｗａｌｋｅｒら、カルディオバスキュラー  リサーチ、１９８８年、第２２巻、第７号、Ｐ．４４７−４５５）に準じて解析した。
【０１６５】
なお、各試験化合物溶液は次のように調製した。各試験化合物１ｍｇをＤＭＳＯ２０μＬに溶解し、５％Ｔｗｅｅｎを含む生理食塩水１６０μＬにて希釈した。さらに生理食塩水８２０μＬを加えて、１ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。これを、設定濃度となるように、２％ＤＭＳＯおよび０．８％Ｔｗｅｅｎを含む生理食塩水にて調製し、各試験化合物溶液とした。また、溶媒対照群には、２％ＤＭＳＯおよび０．８％Ｔｗｅｅｎを含む生理食塩水を試験化合物溶液の代わりに用いた、
【０１６６】
本願の化合物１および化合物２の再灌流性不整脈モデルに対する抗不整脈作用の試験結果を表２１に示す。これらの結果から、本発明化合物が、再灌流直前に急速静注しても致死的再灌流性心室細動の抑制作用を有し、心筋虚血再灌流障害に対する治療もしくは予防に有用であることが確認された。
【０１６７】
【表２１】
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【０１６８】
［製剤例１］錠剤の製造
本願の化合物１を５ｇ秤量し、乳糖１２５ｇ、トウモロコシデンプン４０ｇおよび結晶セルロース２０ｇと混合し、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを１０％エタノール溶液として加えて混練造粒し、径８ｍｍのスクリーンを通して押し出して顆粒を調製し、乾燥した後ステアリン酸マグネシウム４ｇを加えて圧縮成型し、１錠中に本願の化合物１を５ｍｇ含有する重量２００ｍｇの錠剤を製造した。