(57)【要約】      （修正有）【課題】アデノシンレセプターに作用する新規な化合物を提供する。【解決手段】一般式（１）あるいは一般式（２）で示されるカフェイン類縁体。2008189577.tif 0000392008189577.tif 000040【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるカフェイン類縁体、および薬理学的に許容される塩。
【化１】
2008189577.tif 000031
（式（１）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素原子あるいは炭素数１から３のアルキル基である。）
【請求項２】
下記一般式（２）で示されるカフェイン類縁体、および薬理学的に許容される塩。
【化２】
2008189577.tif 000032
（式（２）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素原子あるいは炭素数１から３のアルキル基である。）
【請求項３】
下記一般式（３）で示される化合物と、
【化３】
2008189577.tif 000033
（式（３）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素原子あるいは炭素数１から３のアルキル基である。）
下記一般式（４）で示される化合物とを、
【化４】
2008189577.tif 000034
（式（４）中、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＴｆからなる群から選ばれる置換基である。）
触媒の存在下においてカップリング反応させ、
下記一般式（５）で示される化合物を製造する工程、
【化５】
2008189577.tif 000035
（式（５）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素原子あるいは炭素数１から３のアルキル基である。）
および、一般式（５）で示される化合物を光環化反応させる工程、
を備えている、請求項１または請求項２に記載のカフェイン類縁体、および薬理学的に許容される塩の製造方法。
【請求項４】
下記一般式（６）で示される化合物と、
【化６】
2008189577.tif 000036
（式（６）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素原子あるいは炭素数１から３のアルキル基であり、Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＴｆからなる群から選ばれる置換基である。）
下記一般式（７）で示される化合物とを、
【化７】
2008189577.tif 000037
（式（７）中、Ｘ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＴｆからなる群から選ばれる置換基であり、Ｒ４は、炭素数１〜５のアルキル基である。）
触媒の存在下においてカップリング反応させ、
下記一般式（８）で示される化合物を製造する工程、
【化８】
2008189577.tif 000038
（式（８）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素原子あるいは炭素数１から３のアルキル基であり、Ｘ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＴｆからなる群から選ばれる置換基である。）
および、一般式（８）で示される化合物を分子内環化反応させる工程、
を備えている、請求項１に記載のカフェイン類縁体、および薬理学的に許容される塩の製造方法。
【請求項５】
アデノシンレセプターに作用する請求項１または請求項２に記載のカフェイン類縁体、および薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
アデノシンレセプターがアデノシンレセプターＡ３である、請求項５に記載のカフェイン類縁体、および薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１または請求項２に記載のカフェイン類縁体、あるいは薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンレセプターへの作用が有効な疾患用の試薬又は医薬組成物。
【請求項８】
アデノシンレセプターがアデノシンレセプターＡ３である、請求項７に記載の試薬又は医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本発明はカフェイン類縁体に関する。詳細には、アデノシンレセプターに作用するカフェイン類縁体に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内において、アデノシンはアデノシンレセプターに特異的に作用して、血圧、呼吸機能、胃腸機能、尿量および運動性能の調整といった種々の生理活性を示す。このような生理活性を示すことから、アデノシンレセプターの発現は、大脳や心臓の虚血、睡眠障害、炎症、癌等の疾患に関与していると考えられている。
【０００３】
しかしながら、アデノシンそのものは、内因性の物質であるので、それ自体を投与しても、生体内で分解されてしまう。このため、アデノシンレセプターを継続的に発現させ、作用を持続させるためには、外因性の物質を投与する必要がある。また、アデノシンレセプターには、４つのサブタイプ（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、Ａ３）が存在し、それぞれが特定の化合物と作用して特有の生理機能を示す（非特許文献１）。このことから、アデノシンレセプターの生理機能を調べたり、種々の疾患の治療に利用するためには、アデノシンレセプターのサブタイプそれぞれに特異的に作用する化合物を合成する必要がある。
【０００４】
アデノシンレセプターに作用する外因性の物質としては、古くからカフェインが知られている（非特許文献２）。カフェインは、アデノシンレセプターのサブタイプ（Ａ１、Ａ２Ａ）のアンタゴニストであり、筋小胞体（sarcoplasmic reticulum ＳＲ）からカルシウムイオンの遊離を促進したり、ホスホジエステラーゼを阻害したりする。これにより、カフェインは、血圧、呼吸機能、胃腸機能、尿量および運動性能の調節といった種々の生理活性を示す。また、カフェイン以外のアデノシンレセプターのアンタゴニスト、及びアゴニストも開発されている（非特許文献３、特許文献１〜５）。
【特許文献１】特開平７−１１８２３７号公報
【特許文献２】特表２００６−５１５３１６号公報
【特許文献３】特表２００６−５１６２７０号公報
【特許文献４】特表２００６−５１８３９０号公報
【特許文献５】特表２００６−５２７２０２号公報
【非特許文献１】Olah MEら、Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995年、第35巻、第581-606頁
【非特許文献２】Fredholm BBら、Pharmacol Rev、1999年、第51巻  第1号、第83-133頁
【非特許文献３】Jacobson KAら、Nat Rev Drug Discov、2006年、第5巻  第3号、第247-64頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
アデノシンレセプターのサブタイプＡ１は（以下、アデノシンレセプターのサブタイプＡＸを「アデノシンレセプターＡＸ」と省略する場合がある。）、細胞内カルシウムイオン濃度を上昇させ細胞を興奮させるのに働き、アデノシンレセプターＡ２は逆に興奮を抑制するのに働くことが判明している。しかし、アデノシンレセプターＡ３については未解明な部分が多く、アデノシンレセプターＡ３に作用する新規物質を開発し、アデノシンレセプターＡ３の働きについて解明することが求められている。また、他のサブタイプについても、アデノシンレセプターを発現させるような新規な化合物が求められている。
【０００６】
そこで、本発明は、アデノシンレセプターに作用する新規な化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、アデノシンレセプターを発現させるようなカフェイン類縁体の構造について鋭意検討した結果、以下の発明を完成するに至った。
【０００８】
第１の本発明は、下記一般式（１）で示されるカフェイン類縁体、および薬理学的に許容される塩である。
【０００９】
【化１】
2008189577.tif 000002
【００１０】
式（１）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素原子あるいは炭素数１から３のアルキル基である。炭素数１から３のアルキル基としては、直鎖または分岐鎖のいずれでもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。この中でも、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素原子あるいはメチル基であることが好ましく、さらに、Ｒ１およびＲ２は、メチル基であることがより好ましい。
【００１１】
第２の本発明は、下記一般式（２）で示されるカフェイン類縁体、および薬理学的に許容される塩である。
【００１２】
【化２】
2008189577.tif 000003
【００１３】
式（２）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（１）のものと同様である。
【００１４】
第１および第２の本発明のカフェイン類縁体は、アデノシンレセプターに作用するという性質を有している。これにより、アデノシンレセプターが関与していると考えられる、大脳や心臓の虚血、睡眠障害、炎症および癌を治療するための有効成分として使用されることが考えられる。また、第１および第２の本発明のカフェイン類縁体は、アデノシンレセプターＡ３に作用するという性質を有している点で、特徴的である。
【００１５】
第１および第２の本発明において、薬理学的に許容される塩とは、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、臭化水素酸塩などの無機酸塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。また、化合物によっては水和物を形成するが、このような水和物についても本発明の範囲に含有される。
【００１６】
第３の本発明は、下記一般式（３）で示される化合物と、
【００１７】
【化３】
2008189577.tif 000004
下記一般式（４）で示される化合物とを、
【００１８】
【化４】
2008189577.tif 000005
触媒の存在下においてカップリング反応させ、
下記一般式（５）で示される化合物を製造する工程、
【００１９】
【化５】
2008189577.tif 000006
および、一般式（５）で示される化合物を光環化反応させる工程、
を備えている、第１および第２の本発明のカフェイン類縁体、および薬理学的に許容される塩の製造方法である。
【００２０】
上記式（３）および（５）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（１）におけるものと同様である。また、式（４）中、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＴｆからなる群から選ばれる置換基であり、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆであり、より好ましくはＣｌ、Ｂｒである。なお、ＯＴｆとは、トリフルオロメタンスルホン酸基である（以下、同様。）。
【００２１】
第４の本発明は、下記一般式（６）で示される化合物と、
【００２２】
【化６】
2008189577.tif 000007
下記一般式（７）で示される化合物とを、
【００２３】
【化７】
2008189577.tif 000008
触媒の存在下においてカップリング反応させ、
下記一般式（８）で示される化合物を製造する工程、
【００２４】
【化８】
2008189577.tif 000009
および、一般式（８）で示される化合物を分子内環化反応させる工程、
を備えている、第１の本発明のカフェイン類縁体、および薬理学的に許容される塩の製造方法である。
【００２５】
式（６）および式（８）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（１）におけるものと同様である。また、式（６）、式（７）および式（８）におけるＸ２およびＸ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＴｆからなる群から選ばれる置換基であり、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、より好ましくはＣｌ、Ｂｒである。また、式（７）中のＲ４は、炭素数１から５のアルキル基であり、例えば、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルを上げることができるが、この中でもｎ−ブチルが好ましい。また、当該カップリング反応において使用する触媒としては、パラジウム触媒を挙げることができる。
【００２６】
第５の本発明は、第１および第２の本発明のカフェイン類縁体、および薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンレセプターへの作用が有効な疾患用の試薬又は医薬組成物である。第５の本発明の試薬又は医薬組成物は、アデノシンレセプターＡ３への作用が有効な疾患用に使用することができる点で特徴的である。
【発明の効果】
【００２７】
本発明のカフェイン類縁体および薬理学的に許容される塩は、アデノシンレセプターに作用する従来にはない新規な化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
以下本発明を図面に示す実施形態に基づき説明する。
【００２９】
＜カフェイン類縁体＞
第１形態のカフェイン類縁体は、下記一般式（１）で表される化合物である。
【００３０】
【化９】
2008189577.tif 000010
【００３１】
式（１）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素原子あるいは炭素数１から３のアルキル基である。炭素数１から３のアルキル基は、直鎖または分岐鎖のいずれでもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。この中でも、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素原子あるいはメチル基であることが好ましく、Ｒ１およびＲ２は、メチル基であることがより好ましい。
【００３２】
第２形態のカフェイン類縁体は、下記一般式（２）で表される化合物である。
【００３３】
【化１０】
2008189577.tif 000011
【００３４】
式（２）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記式（１）のものと同様である。
【００３５】
本発明のカフェイン類縁体は、アデノシンレセプターに作用するカフェイン類縁体である。特に、アデノシンレセプターのサブタイプＡ３に高い特異性で結合する化合物である。本発明のカフェイン類縁体は、アデノシンレセプターの作用を調べるための試薬あるいは該作用が有効な疾患の医薬組成物として使用されることが期待できる。また、特に、アデノシンレセプターのサブタイプＡ３の作用についての研究促進にも役立ち、該作用が有効な疾患の発見に役立つと共に、該疾患の医薬組成物として使用されることが期待される。
【００３６】
アデノシンレセプターの各サブタイプの作用について説明する。アデノシンレセプターＡ１およびＡ３は、百日咳毒素感受性Ｇｉタンパクの活性化を通して、アデニル酸シクラーゼ活性を阻害するように働き、細胞のｃＡＭＰレベルの低下を引き起こす。また、アデノシンレセプターＡ２ＡおよびＡ２Ｂは、Ｇｓタンパクの活性化を通して、アデニル酸シクラーゼ活性を刺激するように働き、細胞のｃＡＭＰレベルの上昇を引き起こす。そして、例えば、アデノシンレセプターＡ２Ａは冠状動脈血管拡張を調節し、アデノシンレセプターＡ２Ｂは肥満細胞活性化、喘息、血管拡張、細胞成長の調節、腸機能、および神経分泌の調節に関係しているとされ、また、アデノシンレセプターＡ３は細胞増殖過程を調節する。
【００３７】
上記のような作用を有するため、それぞれのサブタイプのアゴニストおよびアンタゴニストは、例えば以下の利用が考えられる。アデノシンＡ１アゴニストは、神経保護剤、抗てんかん薬等としての使用が期待される。また、アデノシンＡ１アンタゴニストは、抗アレルギー薬、抗炎症薬、中枢神経刺激薬、利尿薬、抗喘息薬、強心薬、冠拡張薬、鎮咳薬、ウイルス感染および免疫不全症の治療薬等としての使用が期待される。また、アデノシンＡ２Ａアンタゴニストは、アルツハイマー病等の各種痴呆、脳卒中等による神経変性障害、パーキンソン病様症状の治療薬等としての使用が期待される。また、アデノシンＡ２Ｂアンタゴニストは、腸の塩化物イオン分泌をブロックするのに使用され、下痢を含む、炎症性の消化管障害の治療に有用である。Ａ２Ａアゴニストは、消炎剤、心臓ストレス誘起剤、脊髄損傷治療剤としての使用、また、Ａ３アゴニストは関節リウマチなどの自己免疫疾患、結腸がんに対する治療に有用である。
【００３８】
上記した第１形態および第２形態のカフェイン類縁体は、薬理学的に許容される塩の形態であってもよい。薬理学的に許容される塩とは、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、臭化水素酸塩などの無機酸塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。また、化合物によっては水和物を形成するが、このような水和物についても本発明の範囲に含有される。
【００３９】
＜カフェイン類縁体の製造方法（ルートＡ）＞
上記カフェイン類縁体の製造方法を以下に示す。製造方法は、ルートＡおよびルートＢの大きく二つに分けられる。ルートＡは、第１形態および第２形態のカフェイン類縁体の両方を製造する方法である。そして、ルートＢは第１形態のカフェイン類縁体を製造する方法である。
【００４０】
まず、ルートＡについて説明する。ルートＡはカップリング反応工程と光環化反応工程を備えて構成される。以下、工程順に説明する。
【００４１】
（カップリング反応工程）
カップリング反応工程においては、下記一般式（３）で示される化合物と、
【００４２】
【化１１】
2008189577.tif 000012
下記一般式（４）で示される化合物とを、
【００４３】
【化１２】
2008189577.tif 000013
触媒の存在下においてカップリング反応させる。式（３）中のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、式（１）におけるものと同様である。また、式（４）中のＸ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＴｆからなる群から選ばれる置換基であり、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、より好ましくはＣｌ、Ｂｒである。
【００４４】
反応は、溶媒中、触媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応原料に不活性なものであれば特に制限なく用いることができ、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等を用いることができる。また、触媒としては、パラジウム触媒、ニッケル触媒等を用いることができ、収率が高い点からパラジウム触媒を用いることが好ましい。パラジウム触媒としては、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（Ｐｔ−Ｂｕ３）2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2を挙げることができる。また、配位子、添加剤を添加することにより、収率を向上させることができる。配位子としては、例えば、Ｘｐｈｏｓ等のリン系の配位子を挙げることができる。また、添加剤としては、Ｃｓ２ＣＯ３等が挙げられる。
【００４５】
そして、上記のカップリング反応により、下記一般式（５）で示される化合物が製造される。
【００４６】
【化１３】
2008189577.tif 000014
【００４７】
式（５）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（１）におけるものと同様である。
【００４８】
（光環化反応工程）
光環化反応工程においては、上記のカップリング反応工程で得られた式（５）の化合物に対して、光を照射し環化反応させる。環化反応は以下の二つの機構によって進む。
一つ目の機構は、下記式（Ｉ）のように光環化反応が進行して、式（１）の第１形態のカフェイン類縁体が製造される。
【００４９】
【化１４】
2008189577.tif 000015
【００５０】
二つ目の機構は、下記式（ＩＩ）のように光環化反応が進行して、式（２）の第２形態のカフェイン類縁体が製造される。
【００５１】
【化１５】
2008189577.tif 000016
【００５２】
実際の反応においては、上記（Ｉ）（ＩＩ）の反応の両方が進行するため、第１形態および第２形態のカフェイン類縁体の混合物が得られる。これら混合物の分離は、カラムクロマトグラフィーによる通常の方法により行うことができる。
【００５３】
なお、Ｒ３がアルキル基の場合は、上記（ＩＩ）の反応が進行し、第２形態のカフェイン類縁体のみが得られる。これは、アルキル基Ｒ３の嵩高さのため、（ＩＩ）の反応が選択的に進行するためであると考えられる。
【００５４】
Ｒ３がアルキル基である第１形態のカフェイン類縁体を得るためには、Ｒ３がＨである原料化合物を用いて上記（Ｉ）のルートで式（１）の化合物（この状態ではＲ３はＨ）を得て、これをアルキル化してＲ３にアルキル基を導入すればよい。
【００５５】
＜カフェイン類縁体の製造方法（ルートＢ）＞
次にルートＢについて説明する。ルートＢはカップリング反応工程と分子内環化反応工程を備えて構成される。以下、工程順に説明する。
【００５６】
（カップリング反応工程）
カップリング反応工程においては、下記一般式（６）で示される化合物と、
【００５７】
【化１６】
2008189577.tif 000017
下記一般式（７）で示される化合物とを、
【００５８】
【化１７】
2008189577.tif 000018
触媒の存在下においてカップリング反応させる。式（６）中のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、式（１）におけるものと同様である。また、式（６）および式（７）中のＸ２、Ｘ３はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＴｆからなる群から選ばれる基であり、好ましくはＣｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＴｆ、より好ましくはＣｌ、Ｂｒである。また、式（７）中のＲ４は、炭素数１から５のアルキル基であり、例えば、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルを上げることができるが、この中でもｎ−ブチルが好ましい。
【００５９】
本工程のカップリング反応は一般にスティルカップリング反応呼ばれているものであり、溶媒中、触媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応原料に不活性なものであれば特に制限なく用いることができ、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサン、  テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル等を用いることができる。触媒としては、パラジウム触媒を用いることができ、パラジウム触媒としては、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｂａ）３を挙げることができる。また、配位子、添加剤を添加することにより、収率を向上させることができる。配位子としては、ＡｓＰｈ３、ＰＰｈ３等を挙げることができる。また、添加剤としては、ＣｕＯ、ＣｕＩ、ＬｉＣｌ等を挙げることができる。
【００６０】
そして、上記のカップリング反応により、下記一般式（８）で示される化合物が製造される。
【００６１】
【化１８】
2008189577.tif 000019
【００６２】
（分子内環化反応工程）
分子内環化反応工程においては、上記のカップリング反応工程で得られた式（８）の化合物を、分子内環化させる。これにより第１形態のカフェイン類縁体が製造される。
【００６３】
また、Ｒ３アルキル基の第１のカフェイン類縁体を製造する場合は、まず、Ｒ３がＨの原料を使用して、式（８）の化合物を得て、これを分子内環化して得られた式（１）の化合物をアルキル化してＲ３にアルキル基を導入して製造することもできる。この場合は、最初からＲ３がアルキル基のものを原料とした場合よりも収率がよく好ましい。
【００６４】
＜医薬組成物の製造＞
本発明のカフェイン類縁体は、一般的な方法により医薬品組成物とすることができる。医薬組成物としては、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤等の経口投与の形態とすることができる。また、例えば、直腸内に投与する坐薬、または、注射剤といった、非経口投与の形態とすることもできる。
【００６５】
医薬品組成物、薬学的に不活性な無機または有機担体を用いて調整することができる。例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤用の担体としては、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等が挙げられる。軟ゼラチンカプセル剤用の担体としては、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオール等が挙げられる。
【００６６】
液剤およびシロップ剤用の担体としては、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等が挙げられる。坐薬用の担体としては、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール等が挙げられる。また、注射剤は、例えば生理食塩水を用いて調整できる。
【００６７】
また、医薬品組成物は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または抗酸化剤を含有していてもよい。また、他の治療に有用な物質を含有して複合剤とすることもできる。
【００６８】
医薬品組成物の投与量は、治療する症状、対象の年齢、投与経路等を考慮して、既知の手法により決定される。例えば、経口投与（成人）では、本発明のカフェイン類縁体を１０ｍｇ〜２ｇ／一日、好ましくは１０ｍｇ〜７００ｍｇ／一日とすることができる。また、非経口投与（成人）では、１０ｍｇ〜７００ｍｇ／一日、好ましくは５０ｍｇ〜２００ｍｇ／一日とすることができる。なお、該投与量は、カフェイン類縁体そのものの場合であり、薬理学的に許容される塩の場合は、分子量に従って適宜変更される。
【実施例】
【００６９】
（ルートＢのスティルカップリング反応における反応条件の検討）
本発明者は、ルートＢのスティルカップリング反応の好ましい条件を検討すべく、以下の式（ＩＩＩ）で示す実験を行った。実験は、触媒の種類、配位子の有無および種類、触媒の濃度、添加剤の有無および種類を変更して行った。結果を表１に示す。
【００７０】
【化１９】
2008189577.tif 000020
【００７１】
【表１】
2008189577.tif 000021
【００７２】
表１より以下のことが分かった。
（１）添加剤としてＣｕＩを加えた場合に反応が進行した（ｅｎｔｒｙ３および５〜９）。
（２）ｅｎｔｒｙ７および８を比較してわかるように、配位子をＡｓＰｈ３からＰＰｈ３に変えると、収率が向上した。
（３）ｅｎｔｒｙ７および９を比較してわかるように、触媒濃度を高くすると収率が向上した。
【００７３】
以上より、ルートＢのカップリング反応においては、高収率で結果物を得る観点から、添加剤としてＣｕＩを加えることが好ましく、配位子としては、ＡｓＰｈ２を用いることが好ましく、パラジウム触媒の濃度は高い方が好ましいことが分かった。
【００７４】
（製造例１）
１，３−ジメチル−５−（ピリジン−３−イリミノ）−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１０）の合成
【００７５】
【化２０】
2008189577.tif 000022
ルートＡの中間体である式（５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２がメチル、Ｒ３がＨ）である１，３−ジメチル−５−（ピリジン−３−イリミノ）−イミダゾリジン−２，４−ジオンを以下の手順で合成した。
【００７６】
５−アミノ−１，３−ジメチルウラシル（７８．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３．０ｍｇ、２５μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´，４´，６´−トリイソプロピルビフェニル（２４．２ｍｇ、５０μｍｏｌ）、および、Ｃｓ２ＣＯ３（２３０．３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）が充填された乾燥したシュレンク管に、ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）を加えた。シュレンク管中の混合物を、室温（２３℃）にて、１０分間撹拌した。
【００７７】
この混合物に、３−クロロピリジン（４８μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物は、セライトを通してろ過し、得られた残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、６０：１→２０：１）により精製した。これにより茶色オイル状の標題化合物（１０）を１０１．１ｍｇ（収率：８７％）得た。
【００７８】
化合物（１０）の物性を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），７．３８−７．２９（２Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｓ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｓ），２．５２（１Ｈ，ｓ）；
【００７９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６１．０，１４９．９，１４１．６，１３９．５，１３８．８，１２５．９，１２３．６，１１７．４，３７．３，２８．６；
【００８０】
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４２８，３３１８，１６９８，１６４０ｃｍ−１；
ＨＲＥＳＩＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋）ｍ／ｚ２３２．０９６０，ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ２３２．０９７１．
【００８１】
（製造例２）
１，３−ジメチル−５−（メチルピリジン−３−イル−アミノ）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１１）の合成
【００８２】
【化２１】
2008189577.tif 000023
ルートＡの中間体である式（５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がメチル）である１，３−ジメチル−５−（メチルピリジン−３−イル−アミノ）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１１）を以下の手順で合成した。
【００８３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の製造例１で合成した化合物（１０）（５１．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間放置した後、反応溶液にＭｅＩ（１４μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えて、３時間撹拌した。反応混合物は、セライトを通してろ過し、得られた残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、５：１）により精製した。これにより茶色オイル状の標題化合物（１１）を４４．４ｍｇ（収率：８２％）得た。
【００８４】
化合物（１１）の物性を以下に示す。
ＩＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｌＨ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．６Ｈｚ），６．８８（ｌＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ）；
【００８５】
１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６１．０，１５１．０，１４４．８，１４２．６，１３９．４，１３５．７，１２３．３，１２０．３，１１９．７，３９．５，３７．１，２８．２；
【００８６】
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ１７０６，１６５２，１４８８ｃｍ−１；
ＨＲＥＳＩＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒＣ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋）ｍ／ｚ２４６．１１１６，ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ２４６．１１２５．
【００８７】
（製造例３）
２，４−ジメチル−４，９−ジヒドロ−２，４，５，９−テトラアザ−フルオレン−１，３−ジオン（１２）および２,４−ジメチル−４，９−ジヒドロ−２,４,７,９−テトラアザ−フルオレン−１,３−ジオン（１３）の合成
【００８８】
【化２２】
2008189577.tif 000024
【００８９】
【化２３】
2008189577.tif 000025
本発明のカフェイン類縁体である式（１）の化合物（Ｒ１、Ｒ２がメチル、Ｒ３がＨ）である標題化合物（１２）および本発明のカフェイン類縁体である式（２）の化合物（Ｒ１、Ｒ２がメチル、Ｒ３がＨ）である標題化合物（１３）を以下の手順で合成した。
【００９０】
イソプロパノール（４０ｍＬ）中の製造例１で合成した化合物（１０）（１００．２ｍｇ,０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にてタングステンランプを用いて２４時間照射した。混合物は、減圧下で濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，５：１,ヘキサン／酢酸エチル／アセトン,２：１：１）により精製した。これにより茶色オイル状の標題化合物（１２）を１１１．２ｍｇ（収率：９０％）、および、茶色オイル状の標題化合物（１３）を２ｍｇ（収率：２％）得た。
【００９１】
化合物（１２）の物性を以下に示す。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）δ１２．２（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ,Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ），７．４２（ｌＨ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ）；
【００９２】
１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５６．２，１５１．０，１４３．５，１３２．９，１２５．１，１２１．２，１２０．８，１１５．８，１０１．５，３２．１，２７．９；
【００９３】
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ１６９８，１６５０ｃｍ−１；
ＨＲＥＳＩＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒＣ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋）ｍ／ｚ２３０．０８０４，ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ２３０．０８０９．
【００９４】
化合物（１３）の物性を以下に示す。
【００９５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）δ１２．６（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４，７Ｈｚ），８．００（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ）；
【００９６】
１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５６．２，１５０．８，１３７．８，１３７．１，１３３．７，１２５．６，１１９．０，１１６．３，１１５．２，３２．３，２８．０；
【００９７】
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ１６９８，１６３８ｃｍ−１；
ＨＲＥＳＩＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋）ｍ／ｚ２３０．０８０４，ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ２３０．０７９６．
【００９８】
（製造例４）
２，５，９−トリメチル−４，９−ジヒドロ−２，４，５，９−テトラアザ−フルオレン−１，３−ジオン（１４）の合成
【００９９】
【化２４】
2008189577.tif 000026
【０１００】
アセトン（１６０ｍＬ）中の化合物（１１）（４６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にてタングステンランプを用いて２０時間照射した。混合物は、減圧下で濃縮し、Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，２０：８０→８０：２０）により精製した。これにより茶色オイル状の標題化合物（１４）を２．９ｍｇ（収率：６％）得た。
【０１０１】
化合物（１４）の物性を以下に示す。
ｌＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ）；
【０１０２】
ＨＲＥＳＩＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋）ｍ／ｚ２４４．０９６０，ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ２４４．０９６２．
【０１０３】
（製造例５）
２，４，９−トリメチル−４，９−ジヒドロ−２，４，７，９−テトラアザフルオレン−１，３−ジオン（１´）の合成
【０１０４】
【化２５】
2008189577.tif 000027
【０１０５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の製造例３で合成した化合物（１２）（７．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１６．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間放置した後、反応溶液にＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のＭｅＩ（２μＬ，０．０３２ｍｍｏｌ）溶液を加えて、２時間撹拌した。反応混合物は、セライトを通してろ過し、得られた残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、５０：５０→１００：０）により精製した。これにより黄色固体の標題化合物（１）を６．４ｍｇ（収率：８６％）得た。
【０１０６】
化合物（１´）の物性を以下に示す。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）δ９．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４２（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ）；
【０１０７】
ＨＲＥＳｌＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋）ｍ／ｚ２４４．０９６０，  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ２４４．０９６３．
【０１０８】
（製造例６）
５−アミノ−６−（３−クロロピリジン−４−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１７）
【０１０９】
【化２６】
2008189577.tif 000028
ルートＢの中間体である式（８）の化合物（Ｒ１、Ｒ２がメチル、Ｒ３がＨ、Ｘ３がＣｌ）である標題化合物（１７）を以下の手順で合成した。
【０１１０】
５−アミノ−６−クロロ−１，３−ジメチルウラシル（５０．０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２０．２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６９．３ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７０．７ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１６．０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）が充填された乾燥したシュレンク管に、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加えた。シュレンク管中の混合物を、１１０℃にて、３０分間撹拌した。
【０１１１】
この混合物に、３−クロロ−４−トリブチルスズスタニルピリジン（８０μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、１１℃で１９時間撹拌した。反応混合物は、セライトを通してろ過し、得られた残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／ＣＨＣｌ３、６０：１→２０：１、そして、ヘキサン／酢酸エチル、６：１→２：３）により精製した。これにより茶色オイル状の標題化合物（１７）を３８．２ｍｇ（収率：５５％）得た。
【０１１２】
化合物（１７）の物性を以下に示す。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（１Ｈ，ｓ），８．７０（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３２（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；
【０１１３】
１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５９．８，１５０．９，１５０．１，１４９．１，１３７．８，１３１．４，１２５．０，１２４．１，１１９．９，３３．３，２８．７．；
【０１１４】
ＨＲＥＳＩＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１１Ｎ４Ｏ２Ｃｌ（Ｍ＋）ｍ／ｚ２６６．０５７０，ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ２６６．０５６９．
【０１１５】
上記の化合物の物性評価に用いた機器を以下に説明する。
ＩＲスペクトルは、ＪＡＳＣＯ  ＦＴ／ＩＲ-５３００  スペクトロメーターを用いて測定した。また、プロトンおよびカーボンＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ５００ＭＨｚおよび/または６００ＭＨｚスペクトロメーターを用いて測定した。ＥＳＩ  マススペクトルは、ＪＥＯＬ  ＪＭＳ-ＳＸ１０２Ａスペクトロメーターを用いて測定した。
【０１１６】
＜実施例１＞
上記の製造例３で得られた化合物（１３）に対して、以下の評価方法に従ってアデノシンレセプターに対する親和性を評価した。
【０１１７】
＜実施例２＞
上記の製造例３で得られた化合物（１２）に対して、以下の評価方法に従ってアデノシンレセプターに対する親和性を評価した。
【０１１８】
＜実施例３＞
上記の製造例４で得られた化合物（１４）に対して、以下の評価方法に従ってアデノシンレセプターに対する親和性を評価した。
【０１１９】
＜実施例４＞
上記の製造例５で得られた化合物（１´）に対して、以下の評価方法に従ってアデノシンレセプターに対する親和性を評価した。
【０１２０】
＜参考例１＞
７−ブロモ−ｅｕｄｉｓｔｏｍｉｎ  Ｄ（ＢＥＤ）に対して、以下の評価方法に従ってアデノシンレセプターに対する親和性を評価した。
【０１２１】
＜参考例２＞
カフェインに対して、以下の評価方法に従ってアデノシンレセプターに対する親和性を評価した。
【０１２２】
＜参考例３＞
Ａ１選択的キサンチンアミン類（ＸＡＣ）に対して、以下の評価方法に従ってアデノシンレセプターに対する親和性を評価した。
【０１２３】
＜参考例４＞
Ａ２Ａ選択的化合物であるＣＧＳ２１６８０に対して、以下の評価方法に従ってアデノシンレセプターに対する親和性を評価した。
【０１２４】
＜参考例５＞
Ａ３選択的化合物である５’−（Ｎ−エチルカルボキサミド）アデノシン（ＮＥＣＡ）に対して、以下の評価方法に従ってアデノシンレセプターに対する親和性を評価した。
【０１２５】
＜参考例６＞
製造例１で合成した化合物（１０）に対して、以下の評価方法に従ってアデノシンレセプターに対する親和性を評価した。
【０１２６】
＜参考例７＞
製造例２で合成した化合物（１１）に対して、以下の評価方法に従ってアデノシンレセプターに対する親和性を評価した。
【０１２７】
＜参考例８＞
製造例６で合成した化合物（１７）に対して、以下の評価方法に従ってアデノシンレセプターに対する親和性を評価した。
【０１２８】
＜評価方法＞
【０１２９】
上記実施例および参考例の化合物に対して、アデノシンレセプターのサブタイプ（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ３）それぞれに対する親和性を評価した。
【０１３０】
（アデノシンレセプターに対する結合試験）
（１）アデノシンレセプターのサブタイプＡ１、Ａ２Ａ、Ａ３を発現する細胞膜の作製
まず、アデノシンレセプターのサブタイプＡ１、Ａ２Ａ、Ａ３を発現する細胞膜を作製した。人アデノシンＡ１、Ａ２ＡおよびＡ３レセプターを発現するＨＥＫ２９３Ｔ細胞株をレセプター原料として使用した。該ＨＥＫ２９３Ｔ細胞株に、Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅトランスフェクション試薬（ＱＩＡＧＥＮ社製）を用いて、ヒトアデノシンＡ１、Ａ２Ａ、Ａ３レセプター構造をコードしているプラスミド（ＵＭＲ  ｃＤＮＡ  リソースセンター（Ｒｏｌｌａ，ＭＯ，ＵＳＡ））を導入した。
【０１３１】
５％の二酸化炭素含有加湿空気雰囲気下において、１０％ウシ胎児血清、１００μｇ/ｍＬのカナマイシンが添加されたＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ中で、該細胞株を３７℃、４８時間培養した。その後、該細胞株を取り出し、該細胞株をプロテアーゼ阻害薬混合物（ロシュ・ダイアグノスティクス社製）を添加した５０ｍＭＴｒｉｓ-ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）含有溶解バッファー中でホモジネートし、低速遠心分離により、細胞小器官および核を取り除いた。
【０１３２】
得られた上澄み液に対して、遠心分離（３００００ｘｇ、２０分間）を施し、沈殿した細胞膜を回収し、二度にわたり洗浄して、アデノシンレセプターのサブタイプＡ１、Ａ２Ａ、Ａ３を発現する細胞膜を得た。得られた該細胞膜は、溶解バッファー中でサスペンドし、使用するまで−８０℃で保存した。
【０１３３】
（２）結合アッセイ
アデノシンレセプターのサブタイプ（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ３）に対するラジオリガンド結合アッセイは、サブタイプごとにそれぞれ、トリチウムラベルした[３Ｈ]ＤＰＣＰＸ（パーキンエルマー社製）、[３Ｈ]ＣＧＳ２１６８０（パーキンエルマー社製）、または[３Ｈ]ＮＥＣＡ（パーキンエルマー社製）を用いて、以下のようにして行った。
【０１３４】
上記で作製したアデノシンレセプターのサブタイプＡ１、Ａ２Ａ、Ａ３を発現する細胞膜は、サブタイプごとにそれぞれ、上記の[３Ｈ]ＤＰＣＰＸ（４ｎＭ）、[３Ｈ]ＣＧＳ２１６８０（１２ｎＭ）、または[３Ｈ]ＮＥＣＡ（３２ｎＭ）と共に、トリス−アセテート緩衝液（ｐＨ７．４，５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（５ｎＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、アデノシンデアミラーゼ（１Ｕ/ｍＬ）を含有する２５０μＬのアッセイ緩衝液中にて２５℃、６０分間培養した。
【０１３５】
得られた培養混合物は、セルハーベスター（ブランデル社製）を用いて、０．１％のポリエチレンイミンをあらかじめ含浸させたガラス繊維ろ紙（ワットマン社製）にハーベストし、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）にて三回洗浄した。そして、得られたガラス繊維ろ紙の放射能を、液体カクテルと混合後シンチレーションカウンターにより測定した。以上の操作および測定は、すべての実験について、２回あるいは３回繰返して行った。
【０１３６】
アデノシンレセプターのサブタイプ（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ３）への非特異的結合は、ＸＡＣ、ＣＧＳ２１６８０、およびＮＥＣＡのそれぞれの存在下（それぞれ１０μＭ）においての、結合活性として定義される。Ｋｄ値およびＢｍａｘ値は、非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４（ＧｒａｐｈＰａｄ社製））による１部位結合モデルを使用して決定される。
【０１３７】
得られたＫｄ値およびＢｍａｘ値から、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて、阻害定数（Ｋｉ値）を計算した。結果を表２に示す。「Ｋｉ値」とは、化合物がターゲットに結合する強さの逆数であり、Ｋｉ値が小さいほど、化合物とターゲットとの結合力が強いことを意味する。本発明においては、カフェイン類縁体がアデノシンレセプターの各サブタイプに結合する強さの逆数ということになり、Ｋｉ値が小さいほど、カフェイン類縁体とアデノシンレセプターとの親和性が高いということになる。
【０１３８】
上記のアッセイでは、化合物の親和性が非常に低い場合は、「阻害割合（％）」を算出し、これにより親和性を評価した。「阻害割合（％）」は、実施例および比較例の化合物の濃度が１００μＭの場合に、アデノシンレセプターのサブタイプ（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ３）のそれぞれに対する、[３Ｈ]ＤＰＣＰＸ（４ｎＭ）、[３Ｈ]ＣＧＳ２１６８０（１２ｎＭ）、または[３Ｈ]ＮＥＣＡ（３２ｎＭ）の結合が阻害された割合を以下の数式Ａにより算出して求めた。
【０１３９】
【数１】
2008189577.tif 000029
＜評価結果＞
【０１４０】
【表２】
2008189577.tif 000030
【０１４１】
表２に示した「Ｋｉ値」は、２回または３回にわたって試験を繰り返して得られた値の平均値（平均値±誤差）である。また、ラジオリガンドである、[３Ｈ]ＤＰＣＰＸ、[３Ｈ]ＣＧＳ２１６８０、および[３Ｈ]ＮＥＣＡのＫｉ値は、Ｋｄ値がそれぞれ５ｎＭ、５２ｎＭ、および６．５ｎＭとして、Ｂｍａｘ値がそれぞれ８６００ｆｍｏｌ／ｍｇプロテイン、７０００ｆｍｏｌ／ｍｇプロテイン、３１０ｆｍｏｌ／ｍｇプロテイン、として算出した。
【０１４２】
表２より、本発明のカフェイン類縁体（実施例１〜実施例４）は、アデノシンレセプターへの作用が有効な化合物であることが示された。
【０１４３】
以上、現時点において、もっとも、実践的であり、かつ、好ましいと思われる実施形態に関連して本発明を説明したが、本発明は、本願明細書中に開示された実施形態に限定されるものではなく、請求の範囲および明細書全体から読み取れる発明の要旨或いは思想に反しない範囲で適宜変更可能であり、そのような変更を伴うカフェイン類縁体、およびその製造方法もまた本発明の技術的範囲に包含されるものとして理解されなければならない。