(57)【要約】【課題】機械的強度および生体反応性において優れた新たな生体用同心円状傾斜機能材料を提供することを課題とする。【解決手段】直径方向に中心部、中間層および表層部からなる生体用同心円状傾斜機能材料であって、中心部は機械的強度が高い材料、表層部は生体適合性が高い材料からなり、中間層は、機械的強度が高い材料と生体適合性が高い材料とを混合した層であって、機械的強度が高い材料と生体適合性が高い材料との混合割合が表層に向かって生体適合性が高い材料が多くなる組成傾斜した３層以上からなる、生体用同心円状傾斜機能材料は、曲げ強度、ヤング率などの機械的強度において優れており、また、骨補填材料として使用した場合に、活発に骨の破壊と新生骨の再構築が起こり、生体反応性においても優れている。従って、骨補填材、人工歯根、歯科用セメント等の生体材料として極めて有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
直径方向に中心部、中間層および表層部からなる生体用同心円状傾斜機能材料であって、中心部は機械的強度が高い材料、表層部は生体適合性が高い材料からなり、中間層は、機械的強度が高い材料と生体適合性が高い材料とを混合した層であって、機械的強度が高い材料と生体適合性が高い材料との混合割合が表層に向かって生体適合性が高い材料が多くなる組成傾斜した３層以上からなる、生体用同心円状傾斜機能材料。
【請求項２】
機械的強度が高い材料として、チタンおよびハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）の少なくとも１種を用いる請求項１の生体用同心円状傾斜機能材料。
【請求項３】
機械的強度が高い材料が、更に第三リン酸カルシウム（ＴＣＰ）を含む請求項２の生体用同心円状傾斜機能材料。
【請求項４】
生体適合性が高い材料として、ＨＡｐおよびＴＣＰの少なくも１種を用いる請求項１から３のいずれかの生体用同心円状傾斜機能材料。
【請求項５】
機械的強度が高い材料としてチタンを、生体適合性が高い材料として、ＨＡｐまたはＨＡｐとＴＣＰとの混合物を用いる請求項１の生体用同心円状傾斜機能材料。
【請求項６】
機械的強度が高い材料としてチタンとＨＡｐの混合物を、生体適合性が高い材料として、ＨＡｐを用いる請求項１の生体用同心円状傾斜機能材料。
【請求項７】
機械的強度が高い材料としてチタンとＴＣＰ混合物を、生体適合性が高い材料として、ＴＣＰを用いる請求項１の生体用同心円状傾斜機能材料。
【請求項８】
機械的強度が高い材料としてＨＡｐを、生体適合性が高い材料として、ＴＣＰを用いる請求項１の生体用同心円状傾斜機能材料。
【請求項９】
ＴＣＰとして、β−ＴＣＰを用いる請求項２から８のいずれかの生体用同心円状傾斜機能材料。
【請求項１０】
チタンとして、水素化チタンを用いる請求項２から９のいずれかの生体用同心円状傾斜機能材料。
【請求項１１】
機械的強度が高い材料と、生体適合性が高い材料とを円柱状に複合化させ、かつ、両者の中間層として、機械的強度が高い材料と生体適合性が高い材料との混合割合が段階的に異なる３層以上の組成傾斜層を介在させて作製した成形体を放電プラズマ焼結法により焼結して得られる請求項１から１０のいずれかの生体用同心円状傾斜機能材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、直径方向に中心部、中間層および表層部からなる生体用同心円状傾斜機能材料であって、骨補填材、人工歯根、歯科用セメント等の生体材料として応用される、機械的強度に優れ且つ生体適合性に優れ新生骨再構築等に有効な生体用同心円状傾斜機能材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
顎口腔外科領域では、外傷や顎骨に生ずる腫瘍・嚢胞摘出などの外科的手術によって骨欠損が生じることが多い。また、インプラント治療や義歯製作時においては、歯槽骨の増生、骨移植および骨補填材の埋入が必要な症例も多々認められる。これらの補填・再建に用いられる移植材としては、一般に骨の生着が良好で確実かつ安全であるところから新鮮自家骨が最も多く使用されている。しかし、新鮮自家骨移植材は、原病巣の手術に加え、移植骨採取のために新たな外科的侵襲が加わること、骨組織の供給量と形態にも制限があることが欠点とされた。
以上のことから，自家骨移植に変わる生体材料の開発が行われてきた。W.R.Brownら（特許文献１）は、リン酸カルシウムからなる自己硬化型のセメント(Calcium Phosphate Cement、以下ＣＰＣ）を開発し、Fukaseら（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５および非特許文献６）は、このセメントに改良を加え、硬化反応と物性を向上させたと報告している。
【０００３】
しかし、このセメント状の骨補填材料は、硬化するまでペース状であるために充填の自由度があるものの硬化するまでの間（３８℃、２４時間）強度を確保できないため、体幹骨のように強度の要求される部位への補強の目的では、制限が生じる。そのため、ブロック状の骨補填材が有用であるが、従来からあるハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）の緻密体または多孔体では、強度は確保されるが生体親和性に優れているために骨の反応性が乏しく、自家骨への置換が望みにくい。骨の反応性を求める場合、第三リン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）などの溶解性の高いリン酸カルシウムを用いることが有効であるが、β−ＴＣＰはＨＡｐと比較すると機械的強度が劣ってしまうため、強度と反応性の両方を満足させる材料はなかった。
実際の骨は、外側が緻密骨でシェル構造をなして強度を発揮し、内部は骨髄組織によって生体反応性をしめす特徴を有している。このような機械的強度と生体反応性の両方を満足させるような人工材料の開発が臨まれていた。
【０００４】
そこで、生体適合性に優れたＨＡｐと、機械的強度に優れたチタンとを用いて、ＨＡｐとチタンとを含む混合層とチタン層とが同心円状に配置され、放電プラズマ法によって作製された複合焼結材料（例えば、特許文献２参照）や、チタンを中心材にリン酸カルシウムを周辺材とし、チタンとリン酸カルシウム間の中間層において傾斜的に両者の組成が変化し、９０％以上の相対密度を有する３層構造を有し、放電プラズマ法によって作製された生体用複合焼結材料（例えば、特許文献３参照）が提案されている。
しかし、これらの複合焼結材料は、焼結時に生じる熱膨張率の差によって割れが生じやすいという問題がある。また、実際に、骨補填材、人工歯根などとして生体に適用した場合に、生体適合性に優れ新生骨再構築に有効なものかどうか不明であった。
【特許文献１】米国特許第４，５１８，４３０号公報
【特許文献１】特開２０００−１２８６５１号公報
【特許文献２】特開２００１−２５９０１７号公報
【非特許文献１】Y.Fukase et al., J Dent Res 1990 ; 69(12) : 1852-1856
【非特許文献２】深瀬康公、日大歯学１９９０；６４：１９０−２０３
【非特許文献３】小川勝、日大歯学１９９５；６９：５６１−５７０
【非特許文献４】上原浩之、日大歯学１９９５；６９：７２８−７４４
【非特許文献５】Y.Fukase et al., J Oral Sci 1998 ; 40(2) : 71-76.
【非特許文献６】和田幸子、日大歯学１９９８；７２：４０８−４２０．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の課題は、実際の骨と同様の機械的強度と生体反応性の両方を満足させるような生体用人工材料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、放電プラズマ焼結法（ＳＰＳ法）により、機械的強度と生体反応性の両方を兼ね備えた傾斜機能材料を得ることを目的として鋭意研究した結果、ＨＡｐ等の生体適合性の高い材料とチタン等の機械的強度の高い材料とを、円筒状仕切体を利用して、円柱状に複合化させ、かつ、両者の中間層として生体適合性の高い材料と機械的強度の高い材料との混合割合が段階的に異なる３層以上の組成傾斜層を介在させて作成した成形体を放電プラズマ焼結法により焼結して生体用同心円状傾斜機能材料とすることで、機械的性質、靭性に優れ且つ新生骨再構築等に有効な生体用同心円状傾斜機能材料が得られることを見出して本発明を完成した。
【０００７】
従って、本発明は、以下の（１）から（１１）に関するものである：
（１）  直径方向に中心部、中間層および表層部からなる生体用同心円状傾斜機能材料であって、中心部は機械的強度が高い材料、表層部は生体適合性が高い材料からなり、中間層は、機械的強度が高い材料と生体適合性が高い材料とを混合した層であって、機械的強度が高い材料と生体適合性が高い材料との混合割合が表層に向かって生体適合性が高い材料が多くなる組成傾斜した３層以上からなる、生体用同心円状傾斜機能材料；
（２）  機械的強度が高い材料として、チタンおよびハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）の少なくとも１種を用いる上記（１）の生体用同心円状傾斜機能材料；
（３）  機械的強度が高い材料が、更に第三リン酸カルシウム（ＴＣＰ）を含む上記（２）の生体用同心円状傾斜機能材料；
（４）  生体適合性が高い材料として、ＨＡｐおよびＴＣＰの少なくも１種を用いる上記（１）から（３）のいずれかの生体用同心円状傾斜機能材料；
（５）  機械的強度が高い材料としてチタンを、生体適合性が高い材料として、ＨＡｐまたはＨＡｐとＴＣＰとの混合物を用いる上記（５）の生体用同心円状傾斜機能材料；
（６）  機械的強度が高い材料としてチタンとＨＡｐの混合物を、生体適合性が高い材料として、ＨＡｐを用いる上記（１）の生体用同心円状傾斜機能材料；
（７）  機械的強度が高い材料としてチタンとＴＣＰ混合物を、生体適合性が高い材料として、ＴＣＰを用いる上記（１）の生体用同心円状傾斜機能材料；
（８）  機械的強度が高い材料としてＨＡｐを、生体適合性が高い材料として、ＴＣＰを用いる上記（１）の生体用同心円状傾斜機能材料；
（９）  ＴＣＰとして、β−ＴＣＰを用いる上記（２）から（８）のいずれかの生体用同心円状傾斜機能材料；
（１０）  チタンとして、水素化チタンを用いる上記（２）から（９）のいずれかの生体用同心円状傾斜機能材料；および
（１１）  機械的強度が高い材料と、生体適合性が高い材料とを円柱状に複合化させ、かつ、両者の中間層として、機械的強度が高い材料と生体適合性が高い材料との混合割合が段階的に異なる３層以上の組成傾斜層を介在させて作製した成形体を放電プラズマ焼結法により焼結して得られる上記（１）から（１０）のいずれかの生体用同心円状傾斜機能材料。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の生体用同心円状傾斜機能材料は、曲げ強度、ヤング率などの機械的強度において優れており、また、骨補填材料として使用した場合に、活発に骨の破壊と新生骨の再構築が起こり、生体反応性においても優れている。従って、本発明の生体用同心円状傾斜機能材料は、骨補填材、人工歯根、歯科用セメント等の生体材料として極めて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の生体用同心円状傾斜機能材料において、中心部に用いる機械的強度が高い材料としては、チタンおよびハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）の少なくとも１種を用いるのが好ましい。チタンは、生体体液中で金属イオンが溶出することがなく、生体に無害であって、同心円状状傾斜機能材料の中心部に用いることで機械的強度を向上させることができる。チタンとしては、水素化チタン（ＴｉＨ２）が好ましい。水素化チタンは、還元作用があるため、ＨＡｐとの分解反応がなく、得られる焼結体にわれが生じにくいため、本発明においては特に好ましい。実際に用いる際には、チタン粉末の粒度は２０μｍから５０μｍが好ましい。
ＨＡｐは、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２で表される化合物であり、骨を構成する主成分である。ＨＡｐは骨に吸収されることがないので中心材として使用できる。特に、ＨＡｐは、粒度（二次粒子）が７５μｍから１５０μｍであるものが好ましい。また、粒形は球状のものが好ましい。ＨＡｐとしては、具体的には、例えば、ＳＨＡｐ−１００（粒度：４０μｍ、太平化学工業製、市販のＨＡｐ−１００と同成分のものを球状化したＨＡｐ）などが好ましいものとして挙げられる。
中心部に用いる機械的強度が高い材料として、チタンおよびＨＡｐをそれぞれ単独で用いてもよく、両者の混合物を用いてもよい。混合物として用いる場合には、両者の混合割合としては、体積比で、チタンとＨＡｐとの割合は、１００未満：０超から７５：２５が好ましい。また、これらに、第三酸カルシウム（ＴＣＰ）を添加してもよい。本発明で用いるＴＣＰとは、第三リン酸カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２）を指し、その物性、溶解性および生体親和性はＨＡｐに良く似ている。ＴＣＰは生体親和性が高く、生体へ適用した場合に、骨に吸収された消失してしまう性質を持つ。ＴＣＰには結晶構造の違う、高温型のα相（α‐ＴＣＰ）、低温型のβ相（β‐ＴＣＰ）、高温高圧相のγ相（γ−ＴＣＰ）が存在し、生体材料として盛んに使われるのはα相とβ相である。α‐ＴＣＰは水に対する溶解度が高く、加水分解反応によりＨＡｐになる。また、β‐ＴＣＰも水に対する溶解度は比較的高く、生体親和性に優れていることから，生体吸収性のインプラント材として骨充填材などに用いられている。本発明では、α‐ＴＣＰ、β‐ＴＣＰ、γ−ＴＣＰのいずれを用いてもよく、特にβ−ＴＣＰが好ましい。また、β−ＴＣＰの粒度は１μｍから２０μｍであるものが好ましく、球形のものが好ましい。
ＴＣＰは、中心部に用いるチタン、ＨＡｐあるいはそれらの混合物に対して、体積比でＴＣＰとチタン、ＨＡｐあるいはそれらの混合物との割合が０超：１００未満から１５：８５が好ましい。
【００１０】
本発明の生体用同心円状傾斜機能材料において、表層部に用いる生体適合性が高い材料として、ＨＡｐおよびＴＣＰの少なくとも１種を用いるのが好ましい。なお、中心部に機械的強度の高い材料として、ＨＡｐを用いた場合には、表層部に用いる生体適合性が高い材料としてＴＣＰを用いるのが好ましい。これらのＨＡｐおよびＴＣＰは上記したものを同様に用いることがきる。表層部には、ＨＡｐおよびＴＣＰのそれぞれを単独で用いてよく、両者の混合物でもよい。混合物として用いる場合には、両者の混合割合としては、体積比で、ＨＡｐとＴＣＰとの割合は、５０：５０から９０：１０が好ましい。
なお、中心部に機械的強度の高い材料として、ＨＡｐを用いた場合には、表層部に用いる生体適合性が高い材料としてＴＣＰを用いるのが好ましい。中心部に用いる機械的強度の高い材料と、表層部に用いる生体適合性の高い材料の組み合せとしては、中心部にチタン、表層部にＨＡｐまたはＨＡｐとＴＣＰの混合物の組み合せ、中心部にチタンとＨＡｐの混合物、表層部にＨＡｐの組み合わせ、中心部にチタンとＴＣＰの混合物、表層部にＴＣＰの組み合わせ、中心部にＨＡｐ、表層部にＴＣＰと組み合わせが好ましい。
【００１１】
本発明の生体用同心円状傾斜機能材料において、中間層は、機械的強度が高い材料と生体適合性が高い材料とを混合した層であって、機械的強度が高い材料と生体適合性が高い材料との混合割合が表層に向かって生体適合性が高い材料が多くなる組成傾斜した３層以上からなる。組成傾斜した中間層が３層未満であると、粉末成形体を放電プラズマ焼結する際に、内部応力により層間剥離や割れが生じ、良好な生体用同心円状傾斜機能焼結体を得ることが困難になるためである。中間層の数としては多いほうが効果的であるが、あまりに多くすると製造が複雑になり好ましくないばかりか、機械的強度の低下を招くこととなる。実用的には同心円状傾斜機能材料の大きさにもよるが最大でも８層程度にするのが通常である。
【００１２】
本発明の生体用同心円状傾斜機能材料の典型的な例を図７に示した。図７の第１層が、機械的強度が高い材料からなる中心部、第５層が、生体適合性が高い材料からなる表層部、第２層から第４層が、機械的強度が高い材料と生体適合性が高い材料との混合割合が表層に向かって生体適合性が高い材料が多くなる組成傾斜した３層に相当する。
【００１３】
本発明の生体用同心円状傾斜機能材料は、機械的強度が高い材料と、生体適合性が高い材料とを円柱状に複合化させ、かつ、両者の中間層として、機械的強度が高い材料と生体適合性が高い材料との混合割合が段階的に異なる３層以上の組成傾斜層を介在させて作製した成形体を放電プラズマ焼結法により焼結して得られる。
以下、図１〜６に基づいて、中心部がチタン、表層部がハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）でその中間が３層の傾斜組成の中間層からなる全５層の同心円状傾斜機能材料を例に挙げて、本発明の同心円状傾斜機能材料の製造方法について説明する。他の同心円状傾斜機能材料も同様にして製造することができる。
【００１４】
粉末成形装置として、支持台、外径の異なる４本の円筒状仕切体、円筒状ダイス及びパンチを準備する。図１は、支持台の構成を示す図で、図１（ａ）は正面断面図で、図２（ｂ）は平面図である。図１に示すように、支持台１は、支持台中央に円筒状ダイス内側に嵌合する円柱状凸起２を備えていて、その凸起２内部には同心円状の階段状凹部３を備えていて、各階段状凹部３のそれぞれの内径は、外径の異なる大きさの円筒状仕切体のそれぞれの外径と略一致する内径となっている。そして、各階段状凹部に各円筒状仕切体を立設できるようになっている。
【００１５】
また、他の変形例としては、図示していないが、支持台は前記した階段状凹部を備えた円柱状凸起に代えて、同心円状の階段状凸起を備えた円柱状凸起にしてもよい。この場合には、同心円状の階段状凸起のそれぞれの外径は、外径の異なる円筒状仕切体の内径とそれぞれ一致するようになっていて、各凸起に円筒状仕切体を嵌合して立設することができる。また、他の変形例としては、図８に示すように、支持台１の上面の円柱状凸起２に複数の円筒状仕切体を嵌入できる同心円状溝４を備えている支持台上の円柱状凸起２であってもよい。同心円状溝４の外径は各円筒状仕切体の外径と一致していて、同心円状溝の幅寸法は各円筒状仕切体の肉厚とほぼ同一又はそれよりやや広い寸法とする。
【００１６】
円柱状凸起２にこれらの同心円状の階段状凹部、同心円状の階段状凸部、或は同心円状溝を設けることで、支持台上においての円筒状仕切体の位置決めを正確にかつ容易に行なうことが可能となる。
支持台の材料については、特に限定されるものではないが、Ａｌ、Ｚｎ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ及びその合金等の金属材料を用いることができるが、軽量のＡｌ、Ｚｎ、Ｍｇ及びその合金を用いることが好ましい。
【００１７】
図１に示す円柱状凸起内部に同心円状の階段状凹部を備えた支持台を用いて、中心部がチタンで表層部がＨＡｐからなる生体用同心円状機能傾斜材料を製造する方法について説明する。
【００１８】
まず、支持台１の円柱状突起中央凹部５に、図２に示すように、外径の最も小さい第１の円筒状仕切体６を立設する。そして、立設した第１の円筒状仕切体内にチタン粉末７を充填する。
次いで、図３に示すように第１の円筒状仕切体６の外径よりも大きい内径の第２の円筒状仕切体８を支持台１の階段等凹部３に立設し、第１の円筒状仕切体６の外側と第２の円筒状仕切体８の内側とで構成される空間にチタン粉末とＨＡｐ粉末との混合粉末（ａ）９を充填する。次いで、第２の円筒状仕切体８の外径よりも大きい内径の第３の円筒状仕切体１０を支持台１の階段状凹部３に立設し、第２の円筒状仕切体８の外側及び第３の円筒状仕切体１０の内側とで形成される空間に前記混合粉末（ａ）よりもチタン粉末の配合割合比が少ないハイドロキシアパタイト粉末とチタン粉末との混合粉末（ｂ）を充填する。
【００１９】
ついで、第３の円筒状仕切体１０の外径よりも大きい内径の第４の円筒状仕切体１１を支持台の階段状凹部に立設し、第３の円筒状仕切体１０の外側と第４の円筒状仕切体１１の内側とで形成される空間に、前記混合粉末（ｂ）よりもチタン粉末の配合割合が少ないＨＡｐ粉末とチタン粉末の混合粉末（ｃ）を充填する。最後に、第４の円筒状仕切体１１の外径よりも大きい内径のグラファイト製ダイス１２を円柱状凸起２に嵌合立設し、ダイス１２内側と第４の円筒状仕切体１１の外側とで形成される空間にＨＡｐ粉末１３を充填する。なお、円柱状のグラファイト製ダイスの内面に離形材としてのカーボンペーパーを設けてあることが好ましい。その後に、４本の円筒状仕切体を引き抜く。引き抜く際には円筒状仕切体を回転させながら引き抜くことで、円筒状仕切体に充填した粉末を付着されることなく、また、充填した粉末層の形状を保った状態とすることができる。これによって、中心部から外表面迄が全５層となり、中心部がチタンで、外表面がＨＡｐで、中間部がチタンＨＡｐの組成傾斜層の全体で５層の粉末成形体が得られる。
【００２０】
円筒状仕切体を引き抜いた後に、ダイス内の粉末成形体上面に必要に応じて丸く切り抜かれたカーボンペーパーで蓋をして、グラファイト製パンチをダイス内に挿入した後、支持台及び粉末を充填してあるダイスの全体を上下逆転させる。
円筒状仕切体の材質としては、銅、銅合金、ステンレス鋼等の金属材料を用いることが好ましい。円筒状仕切体に金属材料を用いることによって、粉末が付着しにくく、充填及び円筒状仕切体の抜き取りが容易になるとともに、肉厚を薄くしても仕切体としての強度が保てる。ダイスから支持台を取り外し、必要に応じて丸く切り抜かれたカーボンペーパーで蓋をして、その上からもう１つのグラファイト製パンチ１４を挿入し、図５に示すように、ダイス内に充填した粉末がこぼれないようにパンチ１４で蓋をした状態にする。プレス機で上下のグラファイト製パンチに約１０ＭＰａ程度の予備加圧を行いダイス内粉末を圧粉体とする。ついで、図６に示すように、圧粉体１５を内蔵するダイス１２及びパンチ１４を放電プラズマ焼結機の真空室１６内にセットし、電源１７から加圧ラム１８を通じて直流パルス電流をパンチ１４に加えて粉末粒子間の放電現象を利用して焼結を行う。得られた焼結体をダイスより取り出し、焼結体の端面を研磨して図７に示すように全体で第１層１９より第５層２３からなる生体同心円状傾斜機能材料２４とする。
【００２１】
上記説明例では、円筒仕切体を中心部に立設して粉末を充填する手順を中心部から繰り返して複合体の製造を行ったが、中心部から行う代わりに、外周部から粉末を充填、即ち、ダイス内側と第４の円筒状仕切体とで形成される空間に、まず最初に粉末の充填を行い、粉末を充填する手順を中心部に向かって順次繰り返して複合体を製造しても、同等の複合体を製造することができる。
また、他の例としては、支持台上に、最初に径の異なる複数（４本以上）の円筒状仕切体を同心円状に立設し、かつ、最大径の円筒状仕切体の外側に同心円状に円筒状ダイスを立設し、次いで中心の円筒状仕切体内に中心部用粉末（Ａ）を充填し、最大径の円筒状仕切体の外側と円筒状ダイスの内側とで形成される空間に表層部用生体材料粉末（Ｂ）を充填し、複数の円筒状仕切体間で形成されるそれぞれの空間には、中心部用粉末（Ａ）と表層部用生体材料粉末（Ｂ）との混合粉であって、内側から外側に向かって段階的に表層部用生体材料粉末（Ｂ）の配合比が多くなっている混合粉を充填した後に、複数の円筒状仕切体を引き抜き抜くことによっても、同等の複合体を製造することができる。
【００２２】
以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明する。
実施例１
各種組成の生体用同心円状傾斜機能材料の製造
粉末形成用冶具として、アルミニウム製支持台、及び４本の円筒状仕切体並びにグラファイト製ダイス、パンチを準備し、全体で５層からなる各種組成の生体用同心円状傾斜機能材料の製造を行った。
【００２３】
（１）アルミニウム製支持台は、図１に示すように中央に円柱状凸起を有し、凸起の内部に階段状凹部を備えているものを用いた。アルミニウム支持台に立設する４本の円筒状仕切体の寸法及び材質は表１に示すとおりであった。
【表１】
2008307071.tif 000002
【００２４】
ダイス及びパンチは、高強度グラファイト製であって図９に示すように、ダイスの寸法は内径：２０ｍｍ、外径：５０ｍｍそして高さ：４０ｍｍであって、パンチの寸法は、外径：２０ｍｍ、高さ：２５ｍｍの円柱体である。
【００２５】
生体親和性を備えた上で、強度、骨芽細胞の足場という性質、機能を有する全５層の同心円状傾斜機能材料を得るために、図７に示すようにＴｉ粉末を芯材（第１層）に用いて、ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）、または第三リン酸カルシウム（ＴＣＰ）粉末を外表面層（第５層）とし、両者の中間に両者の混合粉末の組成割合が段階的に傾斜する組成傾斜層（第２〜４層）を設けるようにした。
【００２６】
供試材料については、Ｔｉ粉末としては平均粒径６３〜９０μｍである純度９９．９％の純チタンを用いた。Ｔｉ粉末の粒径が大きいとハイドロキシアパタイト粉末、第三リン酸カルシウム粉末との混合が不均一となって分離するので、均一に混合させるためには、粒径６３〜９０μｍ程度が好ましい。
ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）粉末としては、大平化学産業（株）製のＳＨＡｐ−１００を用いた。この粉末は、外観が白色粉末であって、粒径：３０μｍ、一次粒子の粒径：０．２〜０．３μｍ、モル比：１．６７、分子量：１００４．６４、化学式：Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2の物質である。
第三リン酸カルシウム（ＴＣＰ）粉末としては、大平化学産業（株）製のβ−ＴＣＰを用いた。この粉末は、外観が白色粉末であって、粒径：１５０〜７５μｍ、モル比：１．５０、分子量：３１０．１８、化学式Ｃａ3（ＰＯ4）2の物質である。
【００２７】
（２）生体用同心円状傾斜機能材料の製造方法は、支持台の中央に第１の円筒状仕切体を立設し、その中に第１層の粉末を充填し、次いで第２の円筒状仕切体を第１の円筒状仕切体の外側に立設し、両者で形成される空間に第２層の粉末を充填し、順次第３の円筒状仕切体、第４の円筒状仕切体、及びダイスを立設して、それぞれに第３層、第４層及び第５層の粉末を充填する工程を順次繰り返して行った。なお、高強度グラファイト製ダイス内面に剥離性を向上させるためにカーボンペーパーを装着した。
【００２８】
引き続き、円筒状仕切体を抜き取って、カーボンペーパーで蓋をし、その上から高強度グラファイト製パンチで軽く押圧して蓋をした状態にする。そして、全体を上下逆転して、支持台を取り除き、高強度グラファイト製ダイスの上部をカーボンペーパーで蓋をし、その上からもう１つの高強度グラファイト製パンチで軽く押圧して蓋をする。
このダイス及びパンチをハンドプレス機にセットして充填粉末を軽圧下した後に、放電プラズマ焼結機にセットしてパンチから通電してダイス内の粉末の焼結を行った。焼結条件は、表２に示すとおりであった。
【表２】
2008307071.tif 000003
【００２９】
焼結後にダイスから焼結体を取り出し、焼結体の両端は各層が入り交わっているので、５層に組成傾斜している面が現れるまで研磨機で端面の研磨を行って、生体用同心円状傾斜機能材料を得た。
【００３０】
（３）得られた生体用同心円状傾斜機能材料の各層の成分及び体積比を表３〜６に示した。なお、体積比は焼結後の体積比を示している。
表３は、中心材料（第１層）としてＴｉ粉末を用い、表層（第５層）の生体材料としてハイドロキシアパタイトを用いた例である。
【表３】
2008307071.tif 000004
【００３１】
表４は、中心材料（第１層）としてＴｉ粉末とハイドロキシアパタイト粉末（ＳＨＡｐ−１００）の混合粉末を使用し、表層（第５層）の生体材料粉末としてハイドロキシアパタイト粉末を用いた場合の例である。
【表４】
2008307071.tif 000005
【００３２】
表５は、中心材料（第１層）としてＴｉ粉末と第三リン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）粉末の混合粉末を使用し、表層（第５層）の生体材料粉末として第三リン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）粉末を用いた場合の例である。
【表５】
2008307071.tif 000006
【００３３】
表６は、中心材料（第１層）としてハイドロキシアパタイト（ＳＨＡｐ−１００）粉末を使用し、表層（第５層）の生体材料粉末として第三リン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）粉末を用いた場合の例である。
【表６】
2008307071.tif 000007
【００３４】
表３〜６においては、円柱の内側から順に、１層（中心）、２層、３層、４層、５層（最外層）としている。表３は中心材をＴｉとし、外層をハイドロキシアパタイト（ＳＨＡｐ−１００）とし、中間層を両者の混合層とした例であり、表５は同様にＴｉと第三リン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）を用いた例である。表６は中心にハイドロキシアパタイト（ＳＨＡｐ−１００）を用い、外層を第三リン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）とし、中間層を両者の混合層とした例である。
得られた生体用同心円状傾斜機能材料は、いずれも焼結時に割れが生じておらず、機械的性質の良好な材料となっていた。
【００３５】
実施例２
生体用同心円状傾斜機能材料の作製と生物学的特性の評価
（１）生体用同心円状傾斜機能材料の作製
実施例１と同様にして、ＨＡｐとしてＳＨＡｐ−１００（粒度：４０μｍ、太平化学工業製）を、β−ＴＣＰとして、β−ＴＣＰ（Ｌ）（粒度：５９０μｍ〜１０００μｍ、太平化学工業製）を、チタンとして水素化チタンを用い、中心部（第１層）として水素化チタンのみ、表層部（第５層）としてＳＨＡｐ−１００とβ−ＴＣＰとの体積比１：１の混合物を用いて、図１０に示す構成を有し、φ２５×２０ｍｍの円筒状の生体用同心円状傾斜機能材料を作製した。住石放電プラズマ焼結機による焼結の際の焼結温度は８００℃、焼結圧力は２２．３ＭＰa、焼結時間は８分であった。
【００３６】
（２）生物学的試験
１）傾斜材料
上記の焼結後の試験片を、図１０に示すように、中心部分から直径方向に５×５×２５ｍｍの角柱状に切り出し、家兎大腿骨埋入用に乾熱滅菌を行った。対照として、ＳＨＡｐ−１００が１００％で同様にφ２５×２０ｍｍの円筒状の放電プラズマ（ＳＰＳ）焼結体を作成後、中心部分から直径方向に５×５×２５ｍｍの角柱状に切り出し、家兎大腿骨埋入用に乾熱滅菌を行った。
【００３７】
２）実験動物
動物実験施設にて約２週間飼育した雌性家兎（日本白色種、体重約３．０ｋｇ、三共ラボサービス）５羽を実験動物として使用した。
【００３８】
３）骨内埋入
家兎耳静脈からペントバルビタールナトリウム（ネンブタール、三共）を静脈内注射した。麻酔下にて家兎大腿骨部に塩酸リドカイン（２％キシロカインＥ、アストラゼネカ）で局所麻酔を行った。骨膜に達する切開を行い、鈍的に皮膚骨膜を剥離し大腿骨関節近傍を露出させた。５．０ｍｍ角の挿入窩を注水下で形成し、ＳＰＳ傾斜機能材料を骨髄腔内に挿入した。骨膜を吸収性縫合糸（ＶＩＣＲＩＬ  ３−０、Ｅｔｈｉｃｏｎ）で埋没縫合を行い、皮弁をナイロン糸（ネスコスチャー，日本商事）にて縫合した。なお、対照群にはＨＡｐ単体を挿入し、骨膜を吸収性縫合糸で埋没縫合を行い、皮弁をナイロン糸にて縫合したものを用いた。
埋入後３ヶ月飼育したのちにそれぞれ過剰のペントバルビタールナトリウムを静脈内注射して屠殺し、填塞部周囲の骨を含めて摘出した。摘出材料は、１０％中性ホルマリン液にて２週間固定し組織切片作製に供した。試験群は，摘出した大腿骨をレジン包埋後、非脱灰切片として薄片に研磨し、ＴＲＡＰ染色を行った。これに対し、ＨＡｐのみの対照群は、摘出した大腿骨をＰｌａｎｋ  Ｒｙｃｈｌｏ処方の迅速脱灰液（Ｄｅｃａｌｃｉｆｙｉｎｇ  Ｓｏｌｎ．  Ａ，  ＷＡＫＯ）で２日脱灰後、５％硫酸ナトリウム水溶液で半日間中和して、通法に従いパラフィン包埋し薄切切片を作製して、ヘマトキシリン・エオジン重染色を行い、対照とし病理組織学的検索に供した。なお、動物実験においては本学動物実験指針に従って行った。
【００３９】
４）結果
４）−１
図１１に、対照（ＨＡｐ単体）での組織反応（３ヶ月）の弱拡大図を示した。図１１においては、ＨＡｐに接している面は線維性結合組織（ａ）の層を介して線維性骨（ｂ）によって被包されている。この状態は，早期に線維性の被包が起こり、その後、化骨が起こったことを示している。層板骨（ｃ）と成熟した骨髄組織である脂肪細胞（ｄ）が認められることからも反応性の状態ではなく、安定した状態を示していると言える。
４）−２
図１２には、対照（ＨＡｐ単体）での組織反応（３ヶ月）の強拡大図を示している。強拡大では、破骨細胞（ａ）が認められ、骨の改築が行われている部位もあるが、そのようなところは少ない。骨髄細胞には、血液成分の存在が認められ、血管系の形成がある。炎症性の細胞は認められなかった。
【００４０】
４）−３
図１３には、対照（ＨＡｐ単体）での組織反応（３ヶ月）の弱拡大図を示している。弱拡大図では、関節頭付近では、軟骨の形成（ａ）が認められた。このことからも異所性の骨化は発現して織らず、組織親和性が高いことが認められた。
４）−４
図１４に、試験群（ＳＰＳ傾斜機能材料）での組織反応（３か月）の弱拡大図を示した。図１４においては、左側水素化チタン（Ｔｉ）１００％から右側に向かってＨＡｐ１００％と徐々に変化するようにＳＰＳによって試験体に傾斜機能性を付与した。Ｔｉ１００％およびＨＡｐ１００％付近では、骨様組織が認められるが中央部では、線維性結合組織が顕著に認められた。骨様組織は，ＨＡｐ側では、試験体に接するように形成されているが、Ｔｉ側では、結合組織を介して形成されている。
【００４１】
４）−５
図１５に、図１４の試験群（ＳＰＳ傾斜機能材料）での組織反応（３か月）の左側の強拡大図を示した。図１５から分かるように、試験体（ａ：ＨＡｐ）と接している部分は、薄い線維性結合組織（ｂ）を介して，骨様の組織（ｃ）が線維性結合組織の走向に沿って接しているのが認められた。特に、骨様組織（ｃ）の形態が分岐の多い不規則な形状を呈していることから、骨の再構築か活発に行われていることが分かる。また、その空隙には，幼若な骨髄細胞由来と考えられる脂肪細胞（ｄ）などが認められた。
【００４２】
４）−６
図１６に、図１４の試験群（ＳＰＳ傾斜機能材料）での組織反応（３か月）の右側の強拡大図を示した。図１６から分かるように、Ｔｉが多く配合されてくると、材料に接している部分の組織が、線維性結合組織（ｂ）の割合がＨＡｐ  ｒｉｃｈよりも多くなっている。その外側には、骨様組織（ｃ）の層があり、その間隙には脂肪細胞（ｄ）が認められる。骨様組織の形態が分岐の多い不規則な形状を呈していること、活発に骨の破壊と新生骨の再構築が行われていると考えられる。
【００４３】
４）−７
以上の結果より、対照には認められない新生骨生成が傾斜材料においては認められた。すなわち、対照としたＨＡｐのみの試験体とでは、炎症性の細胞浸潤はなく、層板上骨であったにも関わらず、新生骨生成は乏しかった。これに対して傾斜材料は、配合されているＨＡｐとＴｉとの配合率の違いによって、試験体に接する組織が異なった。対照と同様にＨＡｐが接している部位は薄い線維性結合組織によって被包された外側に骨様組織の形成が認められ、Ｔｉの部位では、接している部位でＨＡＰよりも厚い線維性結合組織の被包の外側に骨様組織の形成が認められた。両者とも梁状の形態を成していることから、盛んな骨新生の反応が起こっていると考えられた。歯髄組織由来と思われる脂肪細胞は幼若であるため成熟前の反応性に富んだ状態であると考えられた。ＨＡｐとＴｉの配合の中間部分では、線維性結合組織が最も多く被包しており、その外側に骨様組織が存在した。ＨＡｐもＴｉも骨様組織の形成は認められたが、試験体との接し方には差があり、ＨＡｐは薄い結合組織を介しているのに対してＴｉは比較的厚い結合組織が介在していた。このことにより、結合組織による力学的緩衝作用の大小を材料に付与することが可能と考えられた。また、ＨＡｐは線維性結合組織の走向に沿った骨様組織の形成が認められたことから、線維性結合組織の石灰化による骨様組織の形成と考えられるが、Ｔｉは、部分的な炎症反応の後に出現する幼若な骨髄細胞由来の脂肪細胞による新生骨生成であるため走向性を示さなかったと考えられた。骨の形状による外力への抵抗力を機能的に付与することが可能であると考えられた。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
以上に、詳細に説明したとおり、本発明の生体用同心円状傾斜機能材料は、曲げ強度、ヤング率などの機械的強度において優れており、また、骨補填材料として使用した場合に、活発に骨の破壊と新生骨の再構築が起こり、生体反応性においても優れている。従って、本発明の生体用同心円状傾斜機能材料は、骨補填材、人工歯根、歯科用セメント等の生体材料として極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】支持台の構成を示す図で、図１（ａ）は正面断面図で、図２（ｂ）は平面図である。
【図２】支持台の中央凹部に第１の円筒状仕切体を立設し、第１層となるチタン粉末を充填した状態を示す図である。
【図３】第１の円筒状仕切体の外側に第２の円筒状仕切体を仕切体上に立設し、第２層となる混合粉末を充填した状態を示す図である。
【図４】第１〜第４の円筒状仕切体及び円筒状ダイスを仕切体上に立設し、チタン粉末、混合粉末及びハイドロキシアパタイト粉末を充填した状態を示す図である。
【図５】ダイス、パンチ内に充填粉末を保持した状態を示す図である。
【図６】放電プラズマ焼結装置を用いて焼結を行なう状態を示す図である。
【図７】全５層からなる生体用同心円状傾斜機能材料を示す図である。
【図８】支持台の他の例の構造を示す図で、（ａ）は正面断面図で、図２（ｂ）は平面図である。
【図９】実施例１で用いたダイス及びパンチの寸法を示す図である。
【図１０】実施例２で作製した生体用同心円状傾斜機能材料の構成および実施例２の生物学的試験で用いた傾斜材料の試験片の形状を示す。
【図１１】実施例２で実施した生物学的試験において、対照として用いたＨＡｐ単体の３ヶ月後の組織反応を示す弱拡大図である。図１１において、ａは線維性結合組織、ｂは線維性骨、ｃは層板骨、ｄは脂肪細胞を示す。
【図１２】実施例２で実施した生物学的試験において、対照として用いたＨＡｐ単体の３ヶ月後の組織反応を示す強拡大図である。図１２において、ａは破骨細胞、ｂは骨髄細胞を示す。
【図１３】実施例２で実施した生物学的試験において、対照として用いたＨＡｐ単体の３ヶ月後の組織反応を示す弱拡大図である。図１３において、ａは軟骨の形成を示す。
【図１４】実施例２で実施した生物学的試験において、傾斜材料の３ヶ月後の組織反応を示す弱拡大図である。
【図１５】図１４の弱拡大図の左側の強拡大図である。図１５において、ｂは線維性結合組織、ｃは線維性骨、ｄは脂肪細胞を示す。
【図１６】図１４の弱拡大図の右側の強拡大図である。図１６において、ｂは線維性結合組織、ｃは線維性骨、ｄは脂肪細胞を示す。
【符号の説明】
【００４６】
１  支持台
２  円柱状凸起
３  階段状凹部
４  同心円状溝
５  中央凹部
６  第１の円筒状仕切体
７  チタン粉末
８  第２の円筒状仕切体
９  混合粉末（ａ）
１０  第３の円筒状仕切体
１１  第４の円筒状仕切体
１２  グラファイト製ダイス
１３  ハイドロキシアパタイト粉末
１４  グラファイト製パンチ
１５  圧粉体
１６  真空室
１７  電源
１８  加圧ラム
１９  第１層
２０  第２層
２１  第３層
２２  第４層
２３  第５層
２４  生体用同心円状傾斜機能材料
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2008307071.tif 000012
【図６】
2008307071.tif 000013
【図８】
2008307071.tif 000014
【図７】
2008307071.tif 000015
【図９】
2008307071.tif 000016
【図１０】
2008307071.tif 000017
【図１１】
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【図１２】
2008307071.tif 000019
【図１３】
2008307071.tif 000020
【図１４】
2008307071.tif 000021
【図１５】
2008307071.tif 000022
【図１６】
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