(57)【要約】【課題】  本発明は、肝障害を有するか或は肝障害の危険性のある精神医学上の患者を治療する方法を提供する。【解決手段】  本方法は、それの治療を必要としている精神医学上の患者にパリペリドン、これの製薬学的に受け入れられる酸付加塩、鏡像異性体形態物およびエステルを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝障害を有するか或は肝障害の危険性のある精神医学上の患者を治療する方法であって、それを必要としている前記精神医学上の患者にパリペリドン、これの製薬学的に受け入れられる酸付加塩、鏡像異性体形態物およびエステルを治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
前記精神医学上の患者が精神病の治療を必要としている請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記精神医学上の患者が統合失調症の治療を必要としている請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記精神医学上の患者が双極性障害の治療を必要としている請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記精神医学上の患者が軽度精神遅滞(317)，中度精神遅滞(318.0)，重症精神遅滞(318.1)，重度精神遅滞(318.2)，重症度不特定精神遅滞(319)，自閉性障害(299.00)，レット障害(299.80)，小児期崩壊性障害(299.10)，アスペルガー障害(299.80)，特定不能の広汎性発達障害(299.80)，複合型注意欠陥／過活動性障害(314.01)，主に不注意型の注意欠陥／過活動性障害(314.00)，主に過活動−衝動型の注意欠陥／過活動性障害(314.01)，特定不能の注意欠陥／過活動性障害(314.9)，行為障害(小児期発症および青年期型312.8)，反抗的行為障害(313.81)，特定不能の破壊的行為障害(312.9)，単独攻撃型(312.00)，非定型型行為障害(312.90)，トゥレット障害(307.23)，慢性運動または音声チック障害(307.22)，一過性チック障害(307.21)，特定不能のチック障害(307.20)，アルコール中毒性せん妄(291.0)，アルコール離脱性せん妄(291.0)，アルコール誘発性持続性認知症(291.2)，妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害(291.5)，幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害(291.3)，アンフェタミンまたは同様な作用による交感神経興奮性中毒(292.89)，アンフェタミンまたは同様な作用による交感神経興奮性せん妄(292.81)，妄想を伴うアンフェタミンまたは同様な作用による交感神経興奮誘発性精神病性障害(292.11)，幻覚を伴うアンフェタミンまたは同様な作用による交感神経興奮誘発性精神病性障害(292.12)，妄想を伴う大麻誘発性精神病性障害(292.11)，幻覚を伴う大麻誘発性精神病性障害(292.12)，コカイン中毒(292.89)，コカイン中毒性せん妄(292.81)，妄想を伴うコカイン誘発性精神病性障害(292.11)，幻覚を伴うコカイン誘発性精神病性障害(292.12)，幻覚剤中毒(292.89)，幻覚剤中毒性せん妄(292.81)，妄想を伴う幻覚剤誘発性精神病性障害(292.11)，妄想を伴う幻覚剤誘発性精神病性障害(292.12)，幻覚剤誘発性気分障害(292.84)，幻覚剤誘発性不安障害(292.89)，特定不能の幻覚剤関連障害(292.9)，吸入剤中毒(292.89)，吸入剤中毒性せん妄(292.81)，吸入剤誘発性持続性認知症(292.82)，妄想を伴う吸入剤誘発性精神病性障害(292.11)，幻覚を伴う吸入剤誘発性精神病性障害(292.12)，吸入剤誘発性気分障害(292.89)，吸入剤誘発性不安障害(292.89)，特定不能の吸入剤関連障害(292.9)，オピオイド中毒性せん妄(292.81)，妄想を伴うオピオイド誘発性精神病性障害(292.11)，オピオイド中毒性せん妄(292.81)，幻覚を伴うオピオイド誘発性精神病性障害(292.12)，オピオイド誘発性気分障害(292.84)，フェンシクリジン(PCP）または同様な作用によるアリールシクロヘキシルアミン中毒(292.89)，フェンシクリジン(PCP）または同様な作用によるアリールシクロヘキシルアミン中毒性せん妄(292.81)，妄想を伴うフェンシクリジン(PCP)または同様な作用によるアリールシクロヘキシルアミン誘発性精神病性障害(292.11)，幻覚を伴うフェンシクリジン(PCP)または同様な作用によるアリールシクロヘキシルアミン誘発性精神病性障害(292.12)，フェンシクリジン(PCP)または同様な作用によるアリールシクロヘキシルアミン性気分障害(292.84)，フェンシクリジン(PCP)または同様な作用によるアリールシクロヘキシルアミン誘発性不安障害(292.89)，特定不能のフェンシクリジン(PCP)または同様な作用によるアリールシクロヘキシルアミン関連障害(292.9)，鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬中毒(292.89)，鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬中毒性せん妄(292.81)，鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬離脱性せん妄(292.81)，鎮静薬、睡眠薬または
抗不安薬誘発性持続性認知症(292.82)，妄想を伴う鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性精神病性障害(292.11)，幻覚を伴う鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性精神病性障害(292.12)，鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性気分障害(292.84)，鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性不安障害(292.89)，他の（または未知の）薬物中毒(292.89)，他の（または未知の）薬物誘発性せん妄(292.81)，他の（または未知の）薬物誘発性持続性認知症(292.82)，妄想を伴う他の（または未知の）薬物誘発性精神病性障害(292.11)，幻覚を伴う他の（または未知の）薬物誘発性精神病性障害(292.12)，他の（または未知の）薬物誘発性気分障害(292.84)，他の（または未知の）薬物誘発性不安障害(292.89)，特定不能の他の（または未知の）薬物性障害(292.9)，強拍性障害(300.3)，心的外傷後ストレス障害(309.81)，全般性不安障害(300.02)，特定不能の不安障害(300.00)，身体醜形障害(300.7)，心気症(または心気神経症)(300.7)，身体化障害(300.81)，非定型型身体表現性障害(300.81)，特定不能の身体表現性障害(300.81)，間欠性爆発性障害(312.34)，盗癖(312.32)，病的賭博(312.31)，放火狂(312.33)，抜毛癖(312.39)，および特定不能の衝動調節障害(312.30)，妄想型統合失調症(295.30)，解体型統合失調症(295.10)，緊張型統合失調症(295.20)，非定型型統合失調症(295.90)，後遺症型統合失調症(295.60)，統合失調症様障害(295.40)，統合失調性感情障害(295.70)，妄想性障害(297.1)，短期精神病性障害(298.8)，二人組精神病(297.3)，妄想を伴う一般的健康状態による精神病性障害(293.81)，幻覚を伴う一般的健康状態による精神病性障害(293.82)，特定不能の精神病性障害(298.9)，精神病特徴を伴わない単発性重度大鬱病(296.23)，精神病特徴を伴わない再発性重度大鬱病(296.33)，精神病特徴を伴わない混合性重度双極性障害(296.63)，精神病特徴を伴う混合性重度双極性障害(296.64)，精神病特徴を伴わない躁性重度双極性障害(296.43)，精神病特徴を伴う躁性重度双極性障害(296.44)，精神病特徴を伴わない鬱性重度双極性障害(296.53)，精神病特徴を伴う鬱性重度双極性障害(296.54)，ＩＩ型双極性障害(296.89)，特定不能の双極性障害(296.80)，妄想性人格障害(301.0)，分裂病質人格障害(301.20)，統合失調症性人格障害(301.22)，非社会性人格障害(301.7)および境界性人格障害(301.83)から成る群から選択される精神障害の治療を必要としている請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は肝臓に障害がある患者をパリペリドン(paliperidone)で治療することに関する。
【背景技術】
【０００２】
精神医学上の患者はしばしば肝障害をもたらし得る合併症にかかっている。その結果として、そのように肝機能障害をもたらす可能性がある合併症にかかっている患者を治療しようとする時、肝臓内であまり大きな度合では代謝を受けない薬剤を用いてそのような患者を精神障害に関して治療することが可能になれば、これは非常に望ましいことである。
【０００３】
我々は、パリペリドン、これの製薬学的に受け入れられる酸付加塩、鏡像異性体形態物およびエステルが肝臓内であまり大きな度合では代謝を受けず、従って、特に肝機能障害を有する精神医学上の患者を治療する時に用いるに有用であることを見いだした。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、１つの態様において、肝障害を有するか或は肝障害の危険性のある精神医学上の患者を治療する方法を提供するものであり、この方法は、それを必要としている精神医学上の患者にパリペリドン、これの製薬学的に受け入れられる酸付加塩、鏡像異性体形態物およびエステルを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０００５】
本出願を再吟味することで本発明の前記および他の目的および利点を理解することができるであろう。
【発明の詳細な記述】
【０００６】
精神医学上の患者が発症する可能性があって精神医学上の患者にまた肝障害ももたらす可能性がある合併症は様々であり、例えばウィルソン病、アルコール依存症、肝炎ウイルス（例えばＢ型肝炎、Ｃ型肝炎アデノウイルス、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルスおよび出血熱ウイルスなど）、薬物毒性、肝細胞癌または転移性癌、いろいろな薬物による毒、違法薬物使用（エクスタシーおよびコカインを包含）、レイエス症候群、バッド・キアリ症候群、肝内性肝静脈閉塞症および自己免疫性肝障害などがある。肝障害が疑われる精神医学上の患者の識別では、医療記録の調査、病歴の入手、身体検査または実験室試験などが行われ得る。精神医学上の患者を治療する医者および看護婦は肝機能障害に関する症状および試験を周知しているべきである。例えば、黄疸、肝手掌、脳浮腫などの症状を呈する患者には肝障害に関するさらなる検査を受けさせるべきである。実験室試験で血小板減少症、高ビリルビン症、低偽性コリンエステラーゼ症、高乳酸症、高クレアチニン症などが示された場合には、さらなる検査をすべきである。肝機能障害があるか否かを決定する適切な技術は本技術分野で公知である。通常は、総合試験、例えばトランスアミラーゼ（例えばアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼなど）およびγ−グルタミルトランスフェラーゼなどの濃度試験、Ｃ型肝炎血清検査、Ｂ型肝炎血清検査、Ａ型肝炎血清検査、セルロプラスミン、血清蛋白質電気泳動、肝プロトロンビンソノグラム時間、血小板数を用いたＣＢＣおよび血清アルブミンなどの試験を実施することになるであろう。
【０００７】
肝障害患者は、本分野の通常の技術者、例えば医者などが試験または診断によって肝機能障害を有すると判断するであろう患者であり、そのような患者は、肝臓の状態を監視する必要がありそして／または副作用（例えば適切な代謝および／または薬剤の除去に関してさらなる障害があるか或は支障がある）を回避する薬剤を投与する時に注意を要する。
【０００８】
パリペリドン（これの製薬学的に受け入れられる酸付加塩、鏡像異性体形態物およびエステルを包含）を本発明の実施で投与することができる。パリペリドンは米国特許第5,5158,952号（引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。パリペリドンのエステルは米国特許第5,254,556号（引用することによって本明細書に組み入れら）に記述されている。パリペリドンのエステルには、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸（パルミチン酸）のエステルが含まれる。現在のところ好適なパリペリドンエステルはパルミチン酸パリペリドンである。
【０００９】
パリペリドンを製薬学的賦形剤と一緒に調合して米国特許第5,158,952号に記述されている如きいろいろな投薬形態物にすることができる。本発明の１つの態様では、パリペリドンを経口投薬形態物として提供することにあるであろう。適切な経口投薬形態物には、これらに限定するものでないが、錠剤、ピル、溶解速度が速い投薬形態物、徐放性もしくは持続放出性投薬形態物が含まれる。現在のところ、持続放出性ＯＲＯＳ経口投薬形態物、例えばUS2004092534, US200508132およびUS2005232995（引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されているそれらが好適である。
【００１０】
また、パルミチン酸パリペリドンも製薬学的賦形剤と一緒に調合することで米国特許第5,254,556号に記述されている如きいろいろな投薬形態物にすることができる。現在のところ、パルミチン酸パリペリドンは持続性薬剤としての投与が好適である。適切な水性持続性製剤が米国特許第6,077,843号、米国特許第6,320,048号および米国特許第6,555,544号に記述されている。
【００１１】
本明細書で用いる如き用語「精神医学上の患者」は、「精神障害」に関する治療または実験の対象であるヒトを指し、そして「精神障害」は、Diagnostic and Statistical Manual (DSM IV)，American Psychological Association (APA)に示されているそれらを指す。本分野の通常の技術者は、パリペリドン、これの塩、鏡像異性体およびエステルを精神医学上の患者にあらゆる公知のリスペリドン使用目的で投与することができることを理解するであろう。そのような精神障害には、これらに限定するものでないが、統合失調症；双極性障害；または精神病、攻撃性挙動、不安または鬱などの徴候がある他の病気状態が含まれる。統合失調症は、DSM-IV-TR、例えばカテゴリー295.xxなどで統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害として特徴づけられる病気を指す。双極性障害は、DSM-IV-TR、例えばカテゴリー296.xxなどで双極性障害として特徴づけられる病気を指し、それにはＩ型双極性障害およびＩＩ型双極性障害が含まれる。DSM-IV-TRはTask Force on Nomenclature and Statistics of the American Psychiatric Associationが作成し、それに診断カテゴリーの明瞭な説明が示されている。精神病であるか或は精神病特徴を伴う可能性のある病理心理学的病気には、これらに限定するものでないが、DSM-IV-TR、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Revised, 第３版(1994)の中で特徴づけられている下記の疾患が含まれる。括弧の中の数字はDSM-IV-TRのカテゴリーを指す。本分野の技術者は、病理心理学的病気に関して代替の命名法、疾病分類学および分類分けシステムが存在しかつそのようなシステムは医科学が進展するにつれて発展することを認識するであろう。治療可能な病理心理学的病気の例には、これらに限定するものでないが、軽度精神遅滞(317)，中度精神遅滞(318.0)，重症精神遅滞(318.1)，重度精神遅滞(318.2)，重症度不特定精神遅滞(319)，自閉性障害(299.00)，レット障害(299.80)，小児期崩壊性障害(299.10)，アスペルガー障害(299.80),特定不能の広汎性発達障害(299.80)，複合型注意欠陥／過活動性障害(314.01)，主に不注意型の注意欠陥／過活動性障害(314.00)，主に過活動−衝動型の注意欠陥／過活動性障害(314.01)，特定不能の（NOS）注意欠陥／過活動性障害(314.9)行為障害(小児期発症および青年期型312.8)反抗的行為障害(313.81)，特定不能の破壊的行為障害(312.9)，単独攻撃型(312.00)，非定型型行為障害(
312.90)，トゥレット障害(307.23)，慢性運動または音声チック障害(307.22)，一過性チック障害(307.21)，特定不能のチック障害(307.20)，アルコール中毒性せん妄(291.0)，アルコール離脱性せん妄(291.0)，アルコールによる持続性認知症(291.2)，妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害(291.5)，幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害(291.3)，アンフェタミンまたは同様な作用による交感神経興奮性中毒(292.89)，アンフェタミンまたは同様な作用による交感神経興奮性せん妄(292.81)，妄想を伴うアンフェタミンまたは同様な作用による交感神経興奮誘発性精神病性障害(292.11)，幻覚を伴うアンフェタミンまたは同様な作用による交感神経興奮誘発性精神病性障害(292.12)，妄想を伴う大麻誘発性精神病性障害(292.11)，幻覚を伴う大麻誘発性精神病性障害(292.12)，コカイン中毒(292.89)，コカイン中毒性せん妄(292.81)，妄想を伴うコカイン誘発性精神病性障害(292.11)，幻覚を伴うコカイン誘発性精神病性障害(292.12)，幻覚剤中毒(292.89)，幻覚剤中毒性せん妄(292.81)，妄想を伴う幻覚剤誘発性精神病性障害(292.11)，妄想を伴う幻覚剤誘発性精神病性障害(292.12)，幻覚剤誘発性気分障害(292.84)，幻覚剤誘発性不安障害(292.89)，特定不能の幻覚剤関連障害(292.9)，吸入剤中毒(292.89)，吸入剤中毒性せん妄(292.81)，吸入剤誘発性持続性認知症(292.82)，妄想を伴う吸入剤誘発性精神病性障害(292.11)，幻覚を伴う吸入剤誘発性精神病性障害(292.12)，吸入剤誘発性気分障害(292.89)，吸入剤誘発性不安障害(292.89)，特定不能の吸入剤関連障害(292.9)，オピオイド中毒性せん妄(292.81)，妄想を伴うオピオイド誘発性精神病性障害(292.11)，オピオイド中毒性せん妄(292.81)，幻覚を伴うオピオイド誘発性精神病性障害(292.12)，オピオイド誘発性気分障害(292.84)，フェンシクリジン(PCP）または同様な作用によるアリールシクロヘキシルアミン中毒(292.89)，フェンシクリジン(PCP）または同様な作用によるアリールシクロヘキシルアミン中毒性せん妄(292.81)，妄想を伴うフェンシクリジン(PCP)または同様な作用によるアリールシクロヘキシルアミン誘発性精神病性障害(292.11),幻覚を伴うフェンシクリジン(PCP)または同様な作用によるアリールシクロヘキシルアミン誘発性精神病性障害(292.12),フェンシクリジン(PCP)または同様な作用によるアリールシクロヘキシルアミン性気分障害(292.84),フェンシクリジン(PCP)または同様な作用によるアリールシクロヘキシルアミン誘発性不安障害(292.89)，特定不能のフェンシクリジン(PCP)または同様な作用によるアリールシクロヘキシルアミン関連障害(292.9)，鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬中毒(292.89)，鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬中毒性せん妄(292.81)，鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬離脱性せん妄(292.81)，鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性持続性認知症(292.82)，妄想を伴う鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性精神病性障害(292.11)，幻覚を伴う鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性精神病性障害(292.12)，鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性気分障害(292.84)，鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性不安障害(292.89)，他の（または未知の）薬物中毒(292.89)，他の（または未知の）薬物誘発性せん妄(292.81)，他の（または未知の）薬物誘発性持続性認知症(292.82)，妄想を伴う他の（または未知の）薬物誘発性精神病性障害(292.11)，幻覚を伴う他の（または未知の）薬物誘発性精神病性��害(292.12)，他の（または未知の）薬物誘発性気分障害(292.84)，他の（または未知の）薬物誘発性不安障害(292.89)，特定不能の他の（または未知の）薬物性障害(292.9)，強拍性障害(300.3)，心的外傷後ストレス障害(309.81)，全般性不安障害(300.02)，特定不能の不安障害(300.00)，身体醜形障害(300.7)，心気症(または心気神経症)(300.7)，身体化障害(300.81)，非定型型身体表現性障害(300.81)，特定不能の身体表現性障害(300.81)，間欠性爆発性障害(312.34)，盗癖(312.32)，病的賭博(312.31)，放火狂(312.33)，抜毛癖(312.39)，および特定不能の衝動調節障害(312.30)，妄想型統合失調症，(295.30)，解体型統合失調症(295.10)，緊張型統合失調症(295.20),非定型型統合失調症(295.90),後遺症型統合失調症(295.60)，統合失調症様障害(295.40)，統合失調性感情障害(295.70)，妄想性障害(297.1)，短期精神病性障害(298.8)，二人組精神病(297.3)，妄想を伴う一般的健康状態による精神病性障害(293.81)，幻覚を伴う一般的健康状態による精神病性障害(293.82)，特定不能の精神病性障害(298.9)，精神病特徴を伴わない単発性重度大鬱病(296.23)，精神病特徴を伴わない再発性重度大鬱病(296.33)，精神病特徴を伴わない混合性重度双極性障害(296.63)，精神病特徴を伴う混合性重度双極性
障害(296.64)，精神病特徴を伴わない躁性重度双極性障害(296.43)，精神病特徴を伴う躁性重度双極性障害(296.44)，精神病特徴を伴わない鬱性重度双極性障害(296.53)，精神病特徴を伴う鬱性重度双極性障害(296.54)，ＩＩ型双極性障害(296.89)，特定不能の双極性障害(296.80)，妄想性人格障害(301.0)，分裂病質人格障害(301.20)，統合失調症性人格障害(301.22)，非社会性人格障害(301.7)および境界性人格障害(301.83)が含まれる。
【００１２】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤がヒトに生物学的または医薬的反応（治療すべき病気もしくは疾患の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００１３】
病気治療技術者は、この上に挙げた病気を治療する目的で投与すべきパリペリドンの有効量を容易に決定することができるであろう。有効量は一般に体重１ｋｇ当たり約0.01mgから約2mgであろうと考えている。パリペリドンを経口投与する本発明の１つの態様では、ある投薬形態物を被験体に１日に１回投与するのが好適である。そのような投薬形態物に入れて患者に送達する化合物のｍｇは経口投薬形態物１個当たり0.25から約20mg(例えば0.25mg，0.5mg，1mg，2mg，3mg，4mg，5mg，6mg，7mg，8mg，9mg，10mg，11mg，12mg，13mg，14mg，15mg，16mg，17mg，18mg，19mgおよび20mg)であってもよい。
【００１４】
以下の非限定実施例は本発明を更に例示する目的で示すものである。
【実施例１】
【００１５】
目的：健康な成人におけるパリペリドンの代謝経路およびパリペリドンおよびこれの代謝産物の排泄を調査する目的で、CYP2D6によって代謝が劣る人と代謝が強力な人の両方に１ｍｇの14C-パリペリドンを経口で１回投与した後の彼らに被験者になってもらう。加うるに、パリペリドンの安全性および許容性ばかりでなく遺伝子型(CYP2D6，CYP3A4，CYP3A5，UGT1A1およびUGT1A6)とパリペリドンおよびこれの代謝産物に接触する度合の間の関係も評価する。
【００１６】
方法：健康な人（CPY2D6表現型を基にして３人の代謝が強力な人と３人の代謝が劣る人）におけるパリペリドンの吸収、代謝および排泄(AME)に関する単一施設単回投与非盲検検定。試験薬剤投与前日の夕方に適格被験者に試験施設に入ってもらいそして投与後１６８時間が経過するまで（または必要ならば最長で１４日間までの長期間）試験施設内に居てもらった。各被験者に14C-パリペリドンを全放射能が10000μSv(16μCi)未満になるように１回経口投与した。試験薬剤投与直前および投与してから0.5，1，1.5，3，6，12，16，36，48，72，96，120，144および168時間後に血液サンプルを採取して血漿中薬物動態プロファイルを得た。全血中の14Cを測定する目的で、投与してから2，4，8および24時間後の血液サンプルを得た。血清クレアチニン測定用サンプルを投与してから2，4，8および24時間後に得た。薬剤投与直前および試験薬剤を投与してから0-4，4-8，8-12，12-16，16-24，24-36，36-48，48-72，96-120，120-144および144-168時間後に尿を採取した。試験薬剤投与前に１回および試験薬剤を投与してから０−１６８時間の間の各排便毎に糞便サンプルを採取した。放射能を排泄する速度が遅い（最近の２４時間の間の２回の尿採取の各々が全放射線量の≧２％）か或は０から１６８時間の間の排便サンプル数が＜７である被験者に関しては尿および糞便の採取（２４時間毎）を１６８時間を超えて最長で３３６時間（１５日間）まで継続した。血漿、尿および糞便中の14C放射能を測定した。０から２４時間の間に採取した尿の一定分量にクレアチニンに関する分析を受けさせた。パリペリドンおよびリスペリドンの血漿中濃度を有効LC-MS/MS方法で測定した。血漿および尿中の14C-標識付き部分を液体シンチレーション計数で測定した。あらゆる血漿サンプルに関するパリペリドンおよびリスペリドンの定量下限は0.l00ng/mLであった。あらゆる血漿および尿サンプルに関する14C-パリペリドンの定量下限は72dpm/mL(=2.0ng-eq/mL)であった。
【００１７】
被験者の数(計画および分析)：  ６人の健康な人であるCYP2D6表現型を基にした３人の代謝が強力な人と３人の代謝が劣る人に試験に参加してもらった。５人の被験者である３人の代謝が強力な人と２人の代謝が劣る人に14C-パリペリドンを１回投与し、試験を完了し（即ち８日間に渡るあらゆる評価を完了し）、そして安全性(Safety Analysis Set)ばかりでなく薬物動態に有効であると見なした。
【００１８】
含めるか否かの診断および主要な判断基準：  被験者は年齢が４０から６０歳の間の健康な白人男性であった。被験者は病歴、身体検査、臨床実験室評価および心電図を基にして健康であった。デキストロメトファン（Dextromethophan）代謝比は>0.345(代謝が劣る人)または<0.0255(代謝が強力な人)であった。Body Mass Index(MBI)：(体重[kg]/身長[m2]）は含めて20から28kg/m2の範囲であった。
【００１９】
試験製品、用量および投与様式、バッチ番号：  14C-パリペリドンの経口用溶液（最終濃度が0.0984mg/mLの水性調剤）を0.988-mgの用量で１回経口投与。バッチ番号：未標識パリペリドンの経口用溶液：ZR076477EIA031(製造日：2003年4月23日、再試験日：2004年10月23日)：14C-パリペリドン：1763(有効期限：適用不能)
【００２０】
評価の判断基準：  薬物動態：血漿中パリペリドン。14C放射能および代謝産物のプロファイルを測定した。14Cおよびパリペリドンの血漿中Cmax，tmax，AUClast，AUC24，AUC∞，λZ，t1/2term，CL/Fを非コンパートメント解析で推定した。個々の尿排泄データおよび血清中クレアチニン濃度を基にしてパリペリドンのAe，Ae,用量%，CLR，CLR,24hおよびCLerそしてパリペリドンのCLGFRおよびCLactを推定した。また、尿に入って排泄される14Cの半減期も排泄速度−時間プロファイルを基にして推定した。
【００２１】
安全性：  処置によって生じる副作用全部の発生率、種類およびひどさそして選別から試験終了時までの臨床実験室の結果の変化、バイタルサインの測定値および体位による血圧および心拍数の変化を基にして評価を実施した。
【００２２】
統計方法：  薬物動態：  14Cおよびパリペリドンの血漿中濃度ばかりでなく薬物動態パラメーターの推定値を挙げかつグラフに示し、そして血漿、尿および糞便中の全放射能の排泄分析値を要約した。記述統計を計算し、それにCYP2D6表現型による要約を含めた。
【００２３】
安全性：  副作用を示した被験者の数を要約した。臨床実験室値毎に要約統計を計算した。他の安全性データを個々の章に示した。また、血圧および心拍数測定値の変化もグラフに示した。
【００２４】
要約−結論
人口学的およびベースライン特性：  ５人の白人である３人の代謝が強力な人と２人の代謝が劣る人に試験薬剤を投与しそして試験を完了させた。年齢は４０から６３歳の範囲（平均５１．２歳）であり、体重は68.7から78.6kgの範囲(平均：73.38kg)でありそしてBMIは24から28kg/m2の範囲(平均：25.5kg/m2)であった。
【００２５】
薬物動態結果：
血漿中の全放射能（ＴＲ）およびパリペリドン（ＵＤ）の薬物動態；
14C-パリペリドンを１回経口投与した後のＴＲおよびＵＤの平均（ＳＤ）薬物動態パラメーターを表Ａに要約する。
【００２６】
【表１】
2008074852.tif 000002
【００２７】
集団全体に関して、投与してから１．４０時間後にTRの平均ピーク血漿中濃度(9.54ng-eq/mL)に到達した。１．３０時間後にUDの平均ピーク血漿中濃度(8.85ng/mL)に到達した。ＴＲおよびＵＤの最終半減期はそれぞれ平均で１５．２時間および２４．９時間であった。その差は恐らくはLLOQがTRの方がUDよりも高い、即ちＴＲのAUC∞値は平均で175ng-eq.時/mLでＵＤのそれは187ng.時/mLであることによってもたらされたものであろう。投与後２４時間の時の血漿中のＴＲに対するＵＤのパーセントは平均で97.0%であった。CYP2D6によって代謝が強力な人と代謝が劣る人の間に差は全く見られなかった。
【００２８】
尿および糞便に入った状態で排泄：
14C-パリペリドンを１回経口投与してから７日目に14C-標識付き部分として排泄された放射能は投与量の９１％であった。ＴＲの累積排泄は尿中が８０％（表Ｂ）で糞便中が１１％の量であった。14C-標識付き部分の尿排泄（投与量に対する％）には代謝が強力な人と代謝が劣る人の間に全く差がなかった。その上、14C標識付き部分の糞便中排泄にも代謝が強力な人（１３％）と代謝が劣る人（８％）の間に差を確認することができなかった。
【００２９】
【表２】
2008074852.tif 000003
【００３０】
安全性の結果：
試験を受けてもらった５人の被験者の中の２人が処置によって生じる下記の副作用を経験した：１人の被験者が中程度にひどい立ちくらみおよび失神を経験しそして２番目の被験者が軽度のアレルギー反応（恐らくはアレルギー反応による眼窩下腫脹として記述されたが、試験薬剤に関係していると見なすのは疑わしい）および無力を経験した。試験終了時まで持続したアレルギー反応を除いて、そのような副作用は治療行為無しに解決した。副作用によって死亡した被験者もひどい副作用も試験を中断した被験者も全くなかった。
【００３１】
実験室試験結果には臨床関連変化は全く見なれなかった。１人の被験者に副作用として報告された立ちくらみを除いて、バイタルサイン測定値には臨床関連変化は全く見られなかった。
【００３２】
結論：
変化しなかった薬剤であるパリペリドンが血漿中の総放射能の大部分を占めていた。血漿中のＴＲに対するＵＤのパーセントは平均で97%であった。CYP2D6によって代謝が強力な人と代謝が劣る人の間のパリペリドン薬物動態パラメーターの差は全く観察されなかった。CYP2D6，UGT1A1またはUGT1A6がＴＲおよびＵＤと血漿中で接触することに関して表現型の影響は全く観察されなかった。
【００３３】
５人の健康な男性被験者に1mgの14C-パリペリドンを１回経口投与してから７日間で投薬量の91%が14C-標識付き部分として尿および糞便に入った状態で排泄された。ＴＲの累積排泄は尿中が80%で糞便中が11%の量であった。変化しなかったパリペリドンの累積尿排泄量は59%であった。ＵＤの約50%が濾過を通して排泄され、そしてＵＤの他の半分が腎臓による活性プロセスで除去される。
【００３４】
14C-パリペリドンを１規定の溶液として１ｍｇの用量で１回経口投与することは健康な人にとって安全でありかつ充分に許容されるものであった。
【実施例２】
【００３５】
目的：  この研究の主目的は、瞬時放出（ＩＲ）パリペリドンを肝障害を極度ではないが有する被験者（「肝障害被験者」）および肝機能が正常な被験者（「健康な被験者」）に
１回経口投与した後の薬物動態をそれらの間で比較する調査であった。２番目の目的は、パリペリドンの鏡像異性体が示す血漿蛋白質結合および体内動態を示すことにあった。加うるに、ＩＲパリペリドンが示す許容性および安全性プロファイルも肝障害被験者と健康な被験者の間で比較した。
【００３６】
方法：  これは肝機能が正常な被験者または肝機能に極度ではないが障害を有する被験者にＩＲパリペリドンを１回投与する並列グループ非盲検単一施設フェーズＩ試験であった。各々を１０人の被験者で構成させたグループを人口学的に年齢、体重、性および民族性に関して合致させた。この検定は３週間に及ぶ選別期間およびアノープ標識（anope-label）１回投与処置期間（１日目から５日目）であると見なした。１日目に、少なくとも１０時間の絶食後にIRパリペリドンが１ｍｇの経口用溶液を１回投与し、試験薬剤を投与してから４時間の間、被験者を絶食のままにした。９６時間の追跡調査を、薬物動態解析および安全性および許容性評価のための血液および尿のサンプルを数回採取することで構成させた。７２時間の薬物動態サンプリングを通して被験者を研究施設の中に拘束した状態のままにし、研究施設内に居る間、施設の標準的食事をとってもらった。７２時間のサンプリング後に被験者を解放し、９６時間の薬物動態サンプリングを実施する前の５日目に研究施設に戻ってもらい、その後直ちに試験を完了する手順を実施した。必要に応じて遺伝子分析を実施する目的で、ＤＮＡ単離用血液サンプルを集めた。
【００３７】
被験者の数(計画および分析)：  各々の肝機能グループの被験者の数を１０にする計画にした。各グループ内の１０人の被験者が試験を完了し、薬物動態および安全性に関する分析を実施した。
【００３８】
含めるか否かの診断および主要な判断基準：  含めて年齢が１８から７５歳の男性および女性に関して試験を実施した。１グループの被験者は肝障害を極度ではないが有し、不変的に肝疾患にかかっており、全チャイルドピュースコアは含めて７から９の範囲でありかつ血圧を抗高血圧薬によって安定に制御し、そしてもう一方のグループの肝機能は正常であった。
【００３９】
試験製品、用量および投与様式、バッチ番号：  IRパリペリドン(R076477)が１ｍｇの経口用溶液;バッチ04C29/F044.
【００４０】
処置期間：  これは１回投与試験であった。
【００４１】
評価の判断基準：  薬物動態：  パリペリドンの鏡像異性体(+)R078543および(-)R078544の血漿中および尿中濃度をLC-MS/MS方法で測定した。パリペリドンの濃度を鏡像異性体濃度の合計として計算した。加うるに、CLCRを計算する目的でクレアチニンの血漿中および尿中濃度も測定した。前記２種類のパリペリドン鏡像異性体が蛋白質と結合した分率および結合しなかった分率を測定した。結合しなかったパリペリドンの分率を計算した。
【００４２】
実際の薬物動態用血液サンプリング時間および実際の尿採取時間を基にして、パリペリドンおよびこれの鏡像異性体に関する下記の血漿中および尿中薬物動態パラメーターを測定した：時間点毎のCmax，tmax，tlast，AUClast，λZ，t1/2，AUC∞，%AUC∞,ex，CL/F，AUC∞+/-比,Ct+/-比,結合しなかったAUC∞,結合しなかったCL/Fまたは結合しなかったCL(もし関連していれば)，Ae(採取間隔毎および全体)，Ae,用量％，排泄速度，Vd2，CRR，CLGFR，CLact，CLact/CLR，CLact/(CL/F)，CLCRおよびCLNR。
【００４３】
安全性：  安全性を評価する目的で副作用、臨床実験室試験（プロラクチンを包含）、バイタルサイン測定、身体検査および１２ラド（ｌａｄ）の心電図(ECGs)を解析した。
【００４４】
統計方法：
薬物動態：  血漿中濃度に関しては各サンプリング時間毎に記述統計を評価し、そして各肝機能グループ毎にパリペリドンおよびこれの鏡像異性体が示すあらゆる薬物動態パラメーターに関しては、パリペリドンおよび鏡像異性体の血漿中濃度および尿データそして引き出された薬物動態パラメーターをグラフで検査することを実施した。加うるに、鏡像異性体体内動態もグループ間で比較した。
【００４５】
肝機能グリップ（ｇｒｉｐ）を固定効果として用いて対数変換ＰＫパラメーターを一般的線形モデルと適合させた。
【００４６】
安全性：  あらゆる被験者を分析し、統計学的分析は記述であった。
【００４７】
要約−結論
薬物動態結果：  血漿中の結合していないパリペリドンの分率は肝障害被験者の方が健康な被験者よりも高く、それぞれ平均で0.353および0.279であった。血漿中の蛋白質結合にグループ間で差があったことは、肝障害被験者ではα1-酸糖蛋白(α1-AGP)の血漿中濃度が低かったことによる可能性が非常に高い、と言うのは、結合しなかった薬物の分率はα1-AGPの血漿中濃度と逆の関係にあると思われるからである。
【００４８】
【表３】
2008074852.tif 000004
【００４９】
全体として、肝障害被験者が到達した全血漿中濃度の方が健康な被験者のそれよりも低かった。パリペリドンおよびこれの鏡像異性体の各々が示したAUCおよびCmax値は肝障害被験者の場合の方が健康な被験者の場合よりも低く、各場合とも、Cmaxは約35%低くかつAUC∞は約27%低かった。結合していない分率に関して補正を行った後の接触度はグループ間で匹敵していた。最大血漿中濃度に到達する時間の中央値は両方のグループとも約１時間であったが、肝障害被験者の間の変動の方がいくらか大きかった。
【００５０】
血漿中のパリペリドン濃度が低下する平均最終半減期は健康な被験者の場合には23.6時間で肝障害被験者の場合には26.5時間であった。
【００５１】
パリペリドンに関するCL/Fは肝障害被験者の方が健康な被験者よりも約35%高く、このことはAUC∞がより低いことと一致している。その上、全パリペリドンの分布は肝障害被験者の方が健康な被験者よりも４７体積％高かった。しかしながら、結合していない濃度を基にすると、クリアランスおよび分布体積はグループ間で匹敵していた。
【００５２】
肝障害被験者が示した腎臓排泄プロファイルの変動の方が健康な被験者が示したそれよりも高かった（即ち、%CVがより高かった)。尿排泄パラメーターに関して肝機能グループ間の他の明らかな差異は全く見られなかった。投薬量の約５０％が変化しない状態で尿の中に排泄され、グループ間には差がなかった。腎クリアランスにはグループ間に大きな差はなく(67.4に対して51.2ng/ml)、これは、グループ間の結合していない血漿中濃度が匹敵していたことから予測可能なことである。クレアチニンクリアランスで測定した時の腎機能はグループ間でほとんど同じであった。有効腎クリアランスは両方のグループとも平均で腎クリアランスの約４５％に相当していた。
【００５３】
【表４】
2008074852.tif 000005
【００５４】
２つの肝機能グループで得たデータを集めた時点で、パリペリドンまたはこれの鏡像異性体のクリアランスと大部分の肝機能測定値（即ちアルブミンおよびビリルビン濃度、プロトロンビン時間およびチャイルドピュースコア）の間に明らかな関係は存在せず、パリペリドンまたはこれの個々の鏡像異性体のクリアランスとα1-AGP濃度の間に逆の関係が存在していた。
【００５５】
両方の鏡像異性体と接触する度合は、健康な被験者の方が肝障害被験者よりも高く、その上、両方のグループとも、(+)R078543と接触する度合の方がR078544と接触する度合よりも高かった。全血漿中濃度に関するＡＵＣを基にした(+)/(-)比は健康な被験者の方が肝障害被験者よりもいくらか高かった(即ち、それぞれ1.67および1.38)。しかしながら、結合していない濃度を基にすると、両方の鏡像異性体と接触する度合は同じ範囲内であり、(+)/(-)AUC比は健康な被験者と肝障害被験者の間で匹敵していた（即ち、それぞれ0.914および0.886)。
【００５６】
安全性の結果：  いずれのグループとも２人以上の被験者に報告された副作用は高プロラクチン血（以下を参照）および目まい（２人の肝障害被験者のみ）のみであった。１人の
肝障害被験者および１人の健康な被験者に肝酵素が治療によって増加することを注目した。そのような増加は肝障害被験者の場合にはベースライン値より若干のみ高くそして健康な被験者の場合には正常値上限の２倍より低く、従って、臨床的に重要であるとは見なさなかった。
【００５７】
３６時間が経過した時にプロラクチンが投与前の平均濃度より高くなることが肝障害被験者および健康な被験者の両方に見られたが、その後、平均濃度が低下した。当該調査者は実験室の結果を知っていたことから、プロラクチン濃度が高くなったことを８人の肝障害被験者および６人の健康な被験者における副作用であると報告し、当該調査者は、そのような副作用は軽度でありかつ試験薬剤と関連している可能性が非常に高いと見なした。
【００５８】
バイタルサインに関して予想外に確認した事項は全く存在せず、いずれのグループの被験者も起立性低血圧の判断基準を満たさなかった。その上、如何なる被験者も臨床的に重要である異常なECG値（QT値を包含）を示さなかった。
【００５９】
結論：
1mgのパリペリドンIRを経口投与した後に肝障害被験者が全パリペリドンおよびこれの鏡像異性体に関して示した平均Cmax(約35%)およびAUC∞(約27%)は健康な被験者が示したそれらよりも低かった。
【００６０】
蛋白質の結合には肝機能グループ間に差があった。結合していないパリペリドンの分率は肝障害被験者の場合の方が約27%高かった。そのような蛋白質結合の差を考慮すると、結合していないパリペリドンの分率に関するCmaxおよびAUC∞は肝機能グループの間で匹敵していた。肝障害被験者の方が健康な被験者よりもCmaxが約12%低くかつAUC∞が約5%低かった。
【００６１】
IRパリペリドンおよびこれの鏡像異性体が示した平均最終半減期は健康な被験者の場合には23.6から25.0時間の範囲でありそして肝障害被験者の場合には26.5から27.5時間の範囲であった。
【００６２】
健康な被験者および肝障害被験者は１ｍｇのパリペリドンＩＲに対して等しく良好に許容性を示した。