(57)【要約】      （修正有）【課題】入手容易なシクロヘキサンメタノール化合物を用い、特別な反応装置を必要とせず、酸化反応させて悪臭などの問題もなく、液晶中間体、医薬中間体として有用な４位に置換基を有するシクロヘキサンカルボアルデヒド化合物の製造方法の提供。【解決手段】式（ＩＩ）で表されるシクロヘキサンカルボアルデヒド化合物に対応する４位に置換基を有するシクロヘキサンメタノール化合物に酸化剤を作用させ、アルデヒド化合物を得るに当り、ニトロキシドラジカルの存在下で酸化を行い、式（ＩＩ）で表されるシクロヘキサンカルボアルデヒド化合物を製造する。2008189629.tif 000006（Ｒは置換基を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物の１，４位のシス体及びトランス体の混合物よりなる１級アルコール化合物に酸化剤を作用させ、対応のアルデヒド化合物を得るに当り、ニトロキシドラジカルの存在下で酸化を行うことを特徴とする一般式（ＩＩ）で表されるシクロヘキサンカルボアルデヒド化合物の製造方法。
【化１】
2008189629.tif 000004
【化２】
2008189629.tif 000005
式中、Ｒは置換基を表す。
【請求項２】
請求項１において、Ｒが置換メチル基であることを特徴とする請求項１に記載のアルデヒドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機合成上、中間体として有用なアルデヒド化合物の製造方法に関し、さらに詳しくは、液晶中間体や医薬中間体として有用な新規なシクロヘキサンカルボアルデヒド化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルデヒド化合物はアルコールやカルボン酸の合成原料として用いられるばかりでなく、アルドール反応、還元的アルキル化反応、ヒドラゾン形成反応、オキシラン形成反応、Ｗｉｔｔｉｇ試薬を用いた炭素伸張反応などによって広範な化合物の有機合成に利用される。
シクロヘキサンカルボアルデヒド類は上記用途の中でもとりわけ液晶中間体、医薬中間体のビルディングブロックとして有用である。例えば、国際公開第ＷＯ２００５／１１３５１１号パンフレット、国際公開第ＷＯ２００５／１１８５４７号パンフレットには医薬中間体としてシクロヘキサンカルボアルデヒドの利用が記載されており、国際公開第ＷＯ９７／２０７９１号パンフレット、欧州特許第４７０５９０号には液晶中間体としての利用が記載されている。
【０００３】
このように、シクロヘキサンカルボアルデヒド化合物は有用な合成中間体であるが、立体配置に関しては、液晶分野を中心として、１，４位の相対的な立体配置がシスよりもトランスが有用な場合が多い。この場合の原料となる４位置換シクロヘキサンメタノール類はベンゼン環を水素添加して製造する場合が多く、この場合シス体、トランス体の混合物で得られるのが一般的である。
４位に置換メチル基を有するシクロヘキサンカルボアルデヒドに関しては、非特許文献１に記載されているように、シクロヘキサンメタノール誘導体をジメチルスルホキシドと塩化オキザリルを用いた、いわゆるスワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化によってアルデヒドを得ている例が知られているが、１，４位についてシス体とトランス体の混合物よりなるアルコールからの生成物であるアルデヒドのシス体とトランス体の割合については記載がない。また、ここで用いられているスワーン酸化に関しては反応温度として低温が要求されるため、特別な製造設備を必要としたり、反応で生成するジメチルスルフィドが悪臭性であるといった問題が指摘されている。
【０００４】
【非特許文献１】ブレタン・オブ・ケミカル・ソサイエティ・オブ・ジャパン、７１巻７号、１６３９頁（１９９８年）、マクロモレキュールズ、１９９２年、２５巻１３号、３３６２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は液晶中間体、医薬中間体として有用な４位に置換基を有するシクロヘキサンカルボアルデヒド化合物を製造するに当り、入手容易なシス体とトランス体の混合物の原料（シクロヘキサンメタノール類）を用い、特別な反応装置を必要とせず、酸化反応させて悪臭などの問題もなく、かつ立体配置についてもシス体に対してトランス体を優勢に生成させるシクロヘキサンカルボアルデヒド化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題は以下の手段により達成された。
一般式（Ｉ）で表されるシス体、トランス体混合物の１級アルコールに酸化剤を作用させ、アルデヒドを製造するに当り、ニトロキシドラジカルの存在下で酸化を行うことを特徴とする一般式（ＩＩ）で表されるアルデヒド化合物の製造方法。
【０００７】
【化１】
2008189629.tif 000002
【０００８】
【化２】
2008189629.tif 000003
【０００９】
式中、Ｒは置換基を表す。
本発明において生成物としての一般式（ＩＩ）で表わされるアルデヒド化合物についてトランス体がシス体に対して優勢に生成する。ここで優勢に生成するとは、原料の一般式（ＩＩ）で表わされるアルデヒド化合物中のトランス体のシス体に対するモル比が好ましくは５５／４５以上、より好ましくは６７／３３以上であることをいう。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の方法によって、シス体とトランス体の混合物を原料アルコールとして用いて、原料アルコールにおける割合に対し、生成物中においてトランス体の割合を優勢にした、対応のアルデヒド化合物が生成物として得られる。また、スワーン酸化を用いた場合の課題であった、低冷却温度、悪臭の課題を解決することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明に関してさらに詳しく説明する。
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）においてＲは置換基を表すが、この例としては炭素原子を含有しないか、もしくは１〜３０個の炭素数を有する置換基が好ましく、炭素数１〜２０の置換基がさらに好ましい。具体的な例としてはアルキル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、アシル基、アリール基などが挙げられるが、液晶中間体などの用途から、特に好ましい例として置換メチル基（−ＣＨ２Ｘ）が挙げられる。ここで、Ｘはハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、スルホニルオキシ基、カルボニルオキシ基が特に好ましい。
Ｘがスルホニルオキシ基の場合の例としては、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ブチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、ビフェニルスルホニルオキシ基、デシルスルホニルオキシ基、ジエチルアミノスルホニルオキシ基などが挙げられ、これらの基はさらに置換基を有していてもよく、その置換基の例としてはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、スルファニル基、スルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、カルボキシル基、ニトロ基、スルホニルアミノ基などが挙げられ、総炭素数は１〜３０が好ましく、１〜２０がさらに好ましく、１〜１２が最も好ましい。
Ｘがカルボニルオキシ基の場合の例としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基、ビフェニルカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ジメチルアミノカルボニルオキシ基などが挙げられ、これらの基はさらに置換基を有していてもよく、その置換基の例としては上記置換基の例が挙げられる。総炭素数は１〜３０が好ましく、２〜２０がさらに好ましく、２〜１２が最も好ましい。
【００１２】
本発明で用いられる原料アルコールのシス体／トランス体混合比はどのようなものでも用いることができるが、シス体の含率が１０〜９５モル％のものが好ましく、より好ましくは２５〜９０モル％である。
【００１３】
本発明で用いられるニトロキシドラジカルは炭素数６〜２５、より好ましくは８〜１５のニトロキシドラジカルが好ましく、鎖状のものであってもよいが、環状のニトロキシドラジカルが好ましい。具体的には２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、３−カルバモイルプロキシル、４−カルボキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、３−カルボキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル、ジ−ｔ−ブチルニトロキシド、４−ヒドロキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルベンゾアート、４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルなどが挙げられるが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルフリーラジカルが最も好ましく用いられる。
本発明で用いられるニトロキシドラジカルの使用量は、原料のアルコール化合物に対して０．００１〜１当量の範囲で用いられることが好ましく、０．０１〜０．２当量であることがより好ましく、０．０５〜０．１当量の範囲が最も好ましい。
【００１４】
本発明で用いられる酸化剤は次亜塩素酸塩類（次亜塩素酸ナトリウムなど）の他に、過酸化水素、ヨウ素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、過硫酸塩類（過硫酸ナトリウムなど）、クロラミンＢ、クロラミンＴ、過酸類、Ｎ，Ｎ−ジブロモベンゼンスルホンアミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、ジクロラミンＢ、ジクロラミンＴ、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、ｔ−ブチルハイポクロライト、ヨードソベンゼン類、オキソン、トリクロロイソシアヌル酸などが挙げられるが、次亜塩素酸塩類、過酸化水素、ヨウ素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドがより好ましく、次亜塩素酸塩類が最も好ましく用いられる。
【００１５】
本発明における反応条件を説明する。反応試剤の添加順序については温度制御が可能である限りにおいてはどのような添加順序であってもよいが、例えば、好ましくは原料アルコール化合物を溶媒に溶解し、ニトロキシドラジカル、臭化物塩を添加後、温度制御下で酸化剤を添加する方法が用いられる。酸化剤の使用量は、原料の一般式（Ｉ）で表わされるアルコール化合物１モルに対して好ましくは８０〜３００モル％であり、より好ましくは１００〜１３０モル％である。
臭化物塩に関しては臭化ナトリウム、臭化カリウムなどが好ましく、添加量は原料アルコール化合物に対して０．０１〜１当量が好ましく、０．０５〜０．３当量がより好ましく用いられ、水溶液として添加することが好ましい。
反応温度は用いる原料アルコール化合物に依存するが、通常−１０〜４０℃が好ましく、０〜３５℃がより好ましい。
反応溶媒系は水と有機溶媒の２相系がもっとも好ましく、有機溶媒として好ましく用いられるのはハロゲン系溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなど）、トルエン、クロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオニトリル、ブチロニトリルなどが挙げられる。
本発明においては、反応時のｐＨを制御するために種々の塩類を添加することも好ましく用いられる。これら塩類としては緩衝作用を有するものが好ましく、緩衝作用を有するものであれば使用可能であるが、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム炭酸カリウムのほか、ホウ酸塩類、リン酸塩類なども好ましく、これらを適宜混合して用いることもできる。
【実施例】
【００１６】
次に本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１７】
実施例１
４−（ベンゼンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサンカルボアルデヒドの合成
（１−１）ベンゼンスルホン酸４−（ビニルオキシメチル）シクロヘキシルメチルエステルの合成
１７０．３ｇの４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル（ビニル）エーテル（和光純薬工業（株）製：３２０−２２６９５）（シス／トランス混合物）を１Ｌのトルエンに溶解し、１３４ｍＬの塩化ベンゼンスルホニルを加え撹拌した。この混合物にピリジン８８ｍＬをゆっくり滴下し、１晩放置した。
この後、水５００ｍＬを加え、分液して有機相を濃縮して、粗ベンゼンスルホン酸４−（ビニルオキシメチル）シクロヘキシルメチルエステルを得た。
【００１８】
（１−２）ベンゼンスルホン酸４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチルエステル
前項で合成した化合物全量をテトラヒドロフラン１Ｌ、水１００ｍＬ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２０ｇを加えて２晩放置した。
テトラヒドロフランを減圧留去したのち、酢酸エチルを加えて分液抽出を行った。有機相は濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンゼンスルホン酸４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチルエステル２０２ｇを得た。収率７０．３％。この得られたベンゼンスルホン酸４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチルエステルは、１，４位に関し、シス体／トランス体はモル比で５８／４２であった。
【００１９】
（１−３）４−（ベンゼンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサンカルボアルデヒドの合成
ベンゼンスルホン酸４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチルエステル１９９ｇを塩化メチレン８００ｍＬに溶解し、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシドラジカル）２ｇと３％臭化ナトリウム水溶液２００ｍＬを加えて室温で撹拌した。これに２％の炭酸水素ナトリウムを含む次亜塩素酸ナトリウム（有効塩素５％）を２５〜３０℃に保って滴下した。原料の消失を確認後、有機相を分液し、水洗、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄したのち、５０％程度濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行った。目的物は室温で、粘稠な油状物として得られた。収量１５１．５ｇ、収率７６．７％。
４−（ベンゼンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（シス、トランス混合物）のｎｍｒスペクトルデータ（ＣＤＣｌ３）：９．６５（０．２５Ｈ，ｓ）、９．６０（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．９４−７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．７０−７．６３（１Ｈ，ｍ）、７．６０−７．５２（２Ｈ，ｍ）、３．８８（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．８１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．４３（０．２５Ｈ，ｍ）、２．１６（０．７５Ｈ，ｍ）、２．０７−１．５０（５Ｈ，ｍ）、１．３２−１．１７（２Ｈ，ｍ）、１．１０−０．９５（２Ｈ，ｍ）
ｎｍｒスペクトルよりシス体／トランス体はモル比で２５／７５でトランス過剰であった。
【００２０】
実施例２
４−（クロロメチル）シクロヘキサンカルボアルデヒドの合成
（２−１）４−（クロロメチル）シクロヘキサンメタノールの合成
５００ｇの１，４−シクロヘキサンジメタノール（和光純薬工業（株）製：０３３−１５４０５）（シス／トランス混合物）と５００ｇの濃塩酸を混合し、１００℃で１０時間反応を行った。冷却後、１Ｌの水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和を行ったのち、酢酸エチルを加えて抽出を行った。有機相を水洗後、濃縮したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、４−（クロロメチル）シクロヘキサンメタノール２２０ｇを室温で油状物として得た。収率３９．０％。この得られた４−（クロロメチル）シクロヘキサンメタノールは１，４位に関し、シス体／トランス体はモル比で４８／５２であった。
【００２１】
（２−２）  ４−（クロロメチル）シクロヘキサンカルボアルデヒドの合成
１６２．７ｇの４−（クロロメチル）シクロヘキサンメタノール（ｎｍｒよりシス体／トランス体混合物）を８００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシドラジカル）２ｇと３％臭化ナトリウム水溶液２００ｍＬを加えて室温で撹拌した。これに２％の炭酸水素ナトリウムを含む次亜塩素酸ナトリウム（有効塩素５％）を２５〜３０℃に保って滴下した。原料の消失を確認後、有機相を分液し、水洗、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄したのち、５０％程度濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行った。目的物は油状物として得られた。収量１４０．１ｇ、収率８７．２％
得られた化合物の１部をとり、シリカゲルクロマトグラフィーで慎重に分離精製を行った。シス体とトランス体は、モル比は約１対３であり、トランス体過剰であった。
トランス体のｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：９．６３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ）、３．４２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１８）、２．２０３（１Ｈ，ｍ）、２．０２９（４Ｈ，ｍ）、１．６４２（１Ｈ，ｍ）、１．３１９（２Ｈ，ｍ）、１．１２４（２Ｈ，ｍ）
シス体のｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：９．７００（１Ｈ，ｓ）、３．３６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９２）、２．４５２（１Ｈ，ｍ）、２．１５７（２Ｈ，ｍ）、２．０４１（１Ｈ，ｍ）、１．７６４（２Ｈ，ｍ）、１．６１５（２Ｈ，ｍ）、１．１３０（２Ｈ，ｍ）
【００２２】
実施例３
４−（アセトキシメチル）シクロヘキサンカルボアルデヒドの合成
（３−１）酢酸４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチルエステルの合成
３５０ｍＬの無水酢酸と３００ｍＬのピリジン混合液に３ｇのジメチルアミノピリジンを添加し、室温で撹拌した。これを氷水で冷却しながら、４８０ｇの４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル（ビニル）エーテル（和光純薬工業（株）製：３２０−２２６９５）（シス／トランス混合物）を滴下した。ついで、徐々に室温としたのち、１晩放置した。反応終了を確認後、反応液を水２Ｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を希塩酸で洗浄後、減圧濃縮し、残留物をＴＨＦ２Ｌに溶解した。水２００ｍＬと５０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、４０℃で２晩反応した。こののち、反応液を濃縮し、水と酢酸エチルを加えて抽出を行った。有機相を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行った。収量４０３ｇ、収率７６．８％（ｎｍｒよりシス体／トランス体のモル比５２／４８の混合物）
【００２３】
（３−２）４−（アセトキシメチル）シクロヘキサンカルボアルデヒドの合成
酢酸４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチルエステル３７３ｇを塩化メチレン１５００ｍＬに溶解し、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシドラジカル）６ｇと３％臭化ナトリウム水溶液４００ｍＬを加えて室温で撹拌した。これに２％の炭酸水素ナトリウムを含む次亜塩素酸ナトリウム（有効塩素５％）を２５〜３０℃に保って滴下した。原料の消失を確認後、有機相を分液し、水洗、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄したのち、５０％程度濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行った。目的物は室温で油状物として得られた。収量３３０．１ｇ、収率８９．６％。
４−（アセトキシメチル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（シス、トランス混合物）のｎｍｒスペクトルデータ（ＣＤＣｌ３）：９．７０（０．２３Ｈ、ｓ）、９．６３（０．７７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、３．９２（１．５４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８８（０．４６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．４４（０．２３Ｈ，ｍ）、２．２０（０．７７Ｈ，ｍ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、２．０６−２．０２（１Ｈ，ｍ）、１．９１（２Ｈ，ｍ）、１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．２９（２Ｈ，ｍ）、１．０７（２Ｈ，ｍ）
ｎｍｒスペクトルよりシス体／トランス体はモル比で２３／７７であった。
【００２４】
実施例４
４−（ブロモメチル）シクロヘキサンカルボアルデヒドの合成
（４−１）４−（ブロモメチル）シクロヘキサンメタノールの合成
５００ｇの１，４−シクロヘキサンジメタノール（和光純薬工業（株）製：０３３−１５４０５）（シス／トランス混合物）と１０００ｇの４７％臭化水素酸を混合し、外温を９５℃に設定して１５時間反応を行った。冷却後、１Ｌの水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和を行ったのち、酢酸エチルを加えて抽出を行った。有機相を水洗後、濃縮したのち、１００ｍＬのヘキサンを加え、撹拌したのち、ヘキサン可溶部を廃棄した。この操作を３度行ったのち、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、４−（ブロモメチル）シクロヘキサンメタノール２２５ｇを油状物として得た。収率３１．３％。この得られた４−（ブロモメチル）シクロヘキサンメタノールは、１，４位に関し、シス体／トランス体はモル比で４３／５７であった。
【００２５】
（４−２）４−（ブロモメチル）シクロヘキサンカルボアルデヒドの合成
２０７ｇの４−（ブロモメチル）シクロヘキサンメタノール（ｎｍｒよりシス／トランス混合物）を１０００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシドラジカル）３ｇと３％臭化ナトリウム水溶液２００ｍＬを加えて室温で撹拌した。これに２％の炭酸水素ナトリウムを含む次亜塩素酸ナトリウム（有効塩素５％）を２５〜３０℃に保って滴下した。原料の消失を確認後、有機相を分液し、水洗、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄したのち、５０％程度に濃縮したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行った。目的物は油状物として得られた。収量１８６ｇ、収率９０．７％。
得られた化合物のｎｍｒスペクトルからシス／トランス比はモル比で約２０／８０であり、トランス体過剰であった。
シス／トランス混合物ののｎｍｒスペクトルデータ（ＣＤＣｌ３）：  ９．７０（０．２０Ｈ，ｓ）、９．６３（０．８０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、３．３１（１．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２５（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．４４（０．２０Ｈ，ｍ）、２．２０（０．８０Ｈ，ｍ）、２．０８−１．９９（３Ｈ，ｍ）、１．９０−１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．４０−１．２２（２Ｈ，ｍ）、１．２０−１．０８（２Ｈ，ｍ）