(57)【要約】【課題】結晶性セフジニル酸付加塩、この製造方法及びこれを用いたセフジニル酸の製造方法の提供【解決手段】セフジニル中間体をギ酸−硫酸、またはギ酸−メタンスルホン酸の混合酸と反応させて、結晶性セフジニル塩を得る段階；及び得られた結晶性塩を溶媒中で塩基と反応させる段階を含む、本発明の方法によって、高純度のセフジニルを高収率で製造できる。【選択図】      図２
2008189688.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折パターンが8.4°、9.4°、11.8°、14.1°、17.0°、18.6°、19.0°、19.6°、20.3°、21.2°、23.0°、23.8°、25.2°、27.4°、28.7°及び30.0°の回折角においてピークを示す下記式１の結晶性セフジニル硫酸塩：
【化１】
2008189688.tif 000011
【請求項２】
粉末Ｘ線回折パターンが8.4°、9.4°、11.8°、14.1°、17.0°、18.6°、19.0°、19.6°、20.3°、21.2°、23.0°、23.8°、25.2°、27.4°、28.7°及び30.0°の回折角においてピークを示す下記式１の結晶性セフジニル硫酸塩を溶媒中で塩基と反応させることを含む、下記式２のセフジニルの製造方法：
【化２】
2008189688.tif 000012
【化３】
2008189688.tif 000013
【請求項３】
前記溶媒が水、エタノール、メタノール、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基がアンモニア水、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、エチルヘキサン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ジメチルベンジルアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノピリジン及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基が酢酸ナトリウムであることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶性セフジニル酸付加塩、この製造方法及びこれを用いたセフジニル酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セファロスポリン系抗生剤のセフジニルの製造において、特許文献１（米国特許第４,５５９,３３４号）では、カルボキシ保護基を除去して、セフジニルを得る段階で強酸のトリフルオロ酢酸を用いている。しかし、強酸で処理する場合、セフジニルのＥ−異性体(ａｎｔｉ−型)を含む、副産物が発生するため、Ｅ−異性体等の不純物を除去するための様々な方法が研究されてきた。例えば、特許文献２（国際公開特許第ＷＯ ９８／４５２９９号）には、粗セフジニルをジシクロヘキシルアミン塩の形態へ変換し、不純物を除去することにより、高純度のセフジニルを製造する方法が開示されている。しかし、この方法は、多数の段階を経る必要があるため、非効率的であり、かつ生産性が低いという問題がある。
【０００３】
また、特許文献３（米国特許第４,９３５,５０７号）は、非結晶性セフジニルを溶媒中で酸と反応させる段階；及びこれに非極性溶媒を加え、セフジニルの塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩などのようなセフジニルの酸付加塩を析出させる段階とを含む、結晶型セフジニルの製造方法を開示している。しかし、この方法において中間体として形成される酸付加塩は安定性に劣る低純度かつ嵩張る非結晶性物質である。
【０００４】
従って、改善された高純度のセフジニルの製造方法を開発する必要がある。
【特許文献１】米国特許第４,５５９,３３４号公報
【特許文献２】国際公開特許第ＷＯ ９８／４５２９９号公報
【特許文献３】米国特許第４,９３５,５０７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の目的は、高純度のセフジニルを製造するに有用な方法を提供することである。
【０００６】
本発明の他の目的は、高純度のセフジニルを製造するに有用できる高純度の結晶性セフジニル酸付加塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記目的に従って、本発明では、下記式１の結晶性セフジニル酸付加塩が提供される。
【化４】
2008189688.tif 000003
【０００８】
前記式で、
ＨＸは、Ｈ２ＳＯ４またはＣＨ３ＳＯ３Ｈである。
【０００９】
また、本発明では、下記式２のセフジニル中間体を溶媒中でギ酸−硫酸、またはギ酸−メタンスルホン酸の混合酸と反応させることを含む、式１の化合物の製造方法が提供される。
【化５】
2008189688.tif 000004
【００１０】
前記式で、
Ｐｈはフェニルであり、
ｐ−ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸であり、
ＤＭＡＣはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【００１１】
また、本発明では、式１の化合物を溶媒中で塩基と反応させることを含む、式３のセフジニルの製造方法が提供される。
【化６】
2008189688.tif 000005
【発明の効果】
【００１２】
本発明の方法により製造されるセフジニル酸付加塩は、式２のセフジニル中間体を脱保護する過程において、反応溶液中で自然に析出することが特徴である。特に、本発明の方法は、従来の方法に比べて、高純度の結晶性セフジニル酸付加塩を高収率で製造できる。また、本発明のセフジニル酸付加塩は、純度が９９％以上であり、好ましくない不純物であるＥ−異性体(ａｎｔｉ−形態)の含量が０．１％未満に過ぎない。従って、本発明の方法によれば、安定性の優れた結晶性セフジニル酸付加塩を高純度、高収率で製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明を更に詳しく説明する。
【００１４】
式１の結晶性セフジニル酸付加塩は、式２のセフジニル中間体を適切な溶媒中でギ酸−硫酸、またはギ酸−メタンスルホン酸の混合酸と反応させることにより製造できる。
【００１５】
本発明で用いられる式２のセフジニル中間体は、米国特許第６,０９３,８１４号に記載の方法により製造できる。
【００１６】
本発明において用いられるギ酸は、９９〜７０％(水１〜３０含有)、好ましくは９５〜８０％範囲の濃度のものを用い、式２のセフジニル中間体１．０当量に対して５〜３０当量、好ましくは１０〜２０当量用いる。
【００１７】
また、本発明で用いられる硫酸またはメタンスルホン酸は、式２のセフジニル中間体１．０当量に対して２〜５当量、好ましくは２．５〜３．５当量用いる。
【００１８】
前記反応に用いられる適切な溶媒としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチル酢酸、塩化メチレン、クロロホルム、イソプロパノール、エタノール、及びこれらの混合物からなる群から１種以上を選んで用いることができ、これらのうち、アセトニトリルを単独で用いることが最も好ましい。溶媒の使用量は、式２のセフジニル中間体の量を基準として２〜２０倍（ｍｌ／ｇ）、好ましくは４〜１０倍(ｍｌ／ｇ)である。
【００１９】
本発明に係る前記酸付加塩の製造反応は、５〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃で８〜２０時間行う。
【００２０】
本発明の方法により製造されるセフジニル酸付加塩は、従来文献に開示された非結晶性酸付加塩の形状ではなく、新規な結晶性セフジニル一硫酸塩または一メタンスルホン酸塩である。
【００２１】
また、式３のセフジニルは、式１の結晶性セフジニル酸付加塩を適切な溶媒中で塩基と反応させることにより、高純度で容易に製造できる。
【００２２】
前記反応に用いられる適合な溶媒としては、水、エタノール、メタノール、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及びこれらの混合物からなる群から1種以上を選んで用いることができ、これらのうち、水をエタノールと混合して用いることが最も好ましい。溶媒の使用量は、式１のセフジニル酸付加塩の量を基準として５〜３０倍（ｍｌ／ｇ）、好ましくは１０〜２０倍（ｍｌ／g）である。
【００２３】
また、前記反応に用いられる適合な塩基としては、アンモニア水、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、エチルヘキサン酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ジメチルベンジルアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノピリジン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれた１種以上を用いることができ、これらのうち、酢酸ナトリウムを用いることが最も好ましい。このとき、塩基の使用量は、式１の化合物１当量に対して１ないし３当量であり、ｐＨは１．５〜３．５に調整する。
【００２４】
＜実施例＞
以下、本発明を実施例によって更に詳しく説明するが、これらは、本発明の構成、及び作用の理解のためのものであり、本発明の範囲はこれらに限られない。
【００２５】
また、別途に言及しない限り、下記の固体、液体中の液体、及び液体中の固体混合物に対するパーセントは、各々ｗｔ／ｗｔ、ｖｏｌ／ｖｏｌ及びｗｔ／ｖｏｌを基準としたものである。
【００２６】
[製造例１]
７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸．ｐ−ＴｓＯＨ．２ＤＭＡＣの製造
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸８．０ｇと（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸  ２−ベンゾチアゾールリルチオエステル２１．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと８０ｍｌに懸濁させ、トリ−ｎ−ブチルアミン１６．８ｍｌを加えた後、１５〜２０℃の温度に保持しながら１時間攪拌した。これに、ジエチルエーテル２４０ｍｌを加えて３０分間攪拌し、セルライト上で濾過した後、その濾液にメタノール４０ｍｌに溶解させたｐ−トルエンｐ−トルエンスルホン酸．一水和物２０．２ｇを加えた。得られた溶液を２時間室温で攪拌した後、ジエチルエーテル１６０ｍｌを加え、室温で１時間更に攪拌した後、０〜５℃に冷却し、１時間攪拌してから濾過した。析出された結晶をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／ジエチルエーテル（１：５，ｖ／ｖ）５０ｍｌ及びジエチルエーテル５０ｍｌで順次洗浄してから乾燥して、淡黄色固体の目的化合物３２．３ｇ（収率：９３％）を収得した。
【００２７】
ＨＰＬＣ純度：９９．２％
Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：２．０８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＣＯ），２．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｐｈ），２．９４（３Ｈ，ｓ，−Ｎ−ＣＨ３），３．０１（３Ｈ，ｓ，−Ｎ−ＣＨ３），３．７（２Ｈ，ｂｒｄ  ｓ，Ｃ−２），４．９６（１Ｈ，ｓ，Ｃ−６），  ５．２２〜５．３４（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ２），５．６７（１Ｈ，ｓ，Ｃ−７），６．６７（１Ｈ，ｓ，アミノチアゾール環−Ｈ），７．０６〜７．２９（２０Ｈ，ｍ，−ＮＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ２，Ｐｈ３Ｃ−，ＣＨ３Ｐｈ），７．５２（２Ｈ，ｄ，２，ＣＨ３Ｐｈ）
[実施例１]
７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸．Ｈ２ＳＯ４の製造
製造例１から得られた７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸．ｐ−ＴｓＯＨ．２ＤＭＡＣ４０ｇをアセトニトリル２００ｍｌに懸濁させ、９０％−ギ酸２０ｍｌ及び９８％−硫酸６．０ｍｌを加えて溶解した後、１５〜２０℃に保持しながら２０時間反応させた。析出された結晶を濾過し、アセトニトリル１００ｍｌ及びジエチルエーテル１００ｍｌで順次洗浄した後、乾燥して淡黄色結晶性固体の目的化合物１８．２ｇ（収率：９１％）を収得した。
【００２８】
ＨＰＬＣ純度：９９．９％
Ｅ−異性体：０．０８％
融点：１８０℃（分解）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３９１，３２２５，３１１６，１７７４，１６５１，１５２６，１１６４，１０４２，８７７，６７２，５８９，５７０
Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６２，３．８５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ−２），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｃ−６），５．３５（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ＝ＣＨ２），５．６２（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ＝ＣＨ２），５．７８〜５．８３（１Ｈ，ｍ，Ｃ−７），６．８８（１Ｈ，ｓ，アミノチアゾール環−Ｈ），６．９０〜７．００（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ２），  ９．８１（１Ｈ，ｄ，−ＮＨ−）。
【００２９】
図２のＸ線回折パターンから、製造されたセフジニル．Ｈ２ＳＯ４は、従来の方法により製造されたセフジニル硫酸塩のＸ線粉末回折分光分析（図１）に示された非常に広範囲のピークパターンと比較すると、全く異なる構造の結晶形態であることが分かる。
【００３０】
図２に示された特徴的なピークを表１に要約した。
【表１】
2008189688.tif 000006
【００３１】
[実施例２]
７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸．ＣＨ３ＳＯ３Ｈの製造
製造例１から得られた７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸．ｐ−ＴｓＯＨ．２ＤＭＡＣ１００ｇをアセトニトリル２００ｍｌに懸濁し、ここで８５％ギ酸４０ｍｌ及びメタンスルホン酸１８．５ｍｌを加えて溶解した後、２０〜２５℃に保持しながら２０時間反応させた。析出された結晶を濾過し、アセトニトリル１００ｍｌ及びジエチルエーテル１００ｍｌで順次洗浄した後、乾燥して淡黄色結晶性固体の目的化合物４３．９ｇ（収率：８８％）を収得した。
【００３２】
ＨＰＬＣ純度：９９．８％
Ｅ−異性体：０．１２％
融点：２１０℃（分解）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３２８５，３２３１，１７７５，１６８４，１６３６，１５２７，１３５６，１１９５，１１４５，１０４３，７８２，５９０
Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｓ），３．５８，３．８２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ−２），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｃ−６），５．３２（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ＝ＣＨ２），５．６０（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ＝ＣＨ２），５．７５〜５．８０（１Ｈ，ｍ，Ｃ−７），６．８５（１Ｈ，ｓ，アミノチアゾール環−Ｈ），６．８６〜６．９６（１  Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ２），９．８３（１Ｈ，ｄ，−ＮＨ−）  
製造されたセフジニル．ＣＨ３ＳＯ３Ｈの結晶構造を確認するため、Ｘ線回折分析を行い、その結果を図４に示した。従来の方法により製造されたセフジニルメタンスルホン酸塩は、図３に示されているように、非結晶性であることが分かる。図４に示された特徴的なピークを表２に要約した。
【表２】
2008189688.tif 000007
【００３３】
[実施例３]
７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（セフジニル）の製造  
実施例１から得られた７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸．Ｈ２ＳＯ４  ３．０ｇを水３０ｍｌに懸濁し、重炭酸ナトリウム１．０ｇを叙々に加えながらｐＨを３．４〜３．６に調節した。得られた溶液を３０〜４０℃の温度で３０分間攪拌し、０〜５℃に冷却し、３０分間更に攪拌した後、析出された結晶を濾過した。次いでに、純水３０ｍｌで洗浄した後、乾燥して淡黄色結晶性固体の目的化合物１．４０ｇ（収率：８７％）を収得した。
【００３４】
ＨＰＬＣ純度：９９．９％
Ｅ−異性体：０．０６％
Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５７，３．８５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ−２），  ５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｃ−６），５．３２（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ＝ＣＨ２），５．６１（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ＝ＣＨ２），５．７９〜５．８３（１Ｈ，ｍ，Ｃ−７），６．６９（１Ｈ，ｓ，アミノチアゾール環−Ｈ），６．８９〜６．９８（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ２），  ７．１４（２Ｈ，ｂｒｄ  ｓ，−ＮＨ２），９．７９（１Ｈ，ｄ，−ＮＨ−）。  
[実施例４]
７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（セフジニル）の製造  
実施例２から得られた７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸．ＣＨ３ＳＯ３Ｈ５．０ｇをエタノール５０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミンを滴加しながらｐＨを３．４〜３．６に調節した。得られた溶液を３０〜３５℃の温度で３０分間攪拌した後、析出された結晶を濾過した。得られた結晶を純水３０ｍｌ及びエタノール１０ｍｌ混合液に分散させ、３０〜３５℃の温度で３０分間攪拌し、濾過して純水２０ｍｌで洗浄した後、乾燥して淡黄色結晶性固体の目的化合物３．３１ｇ（収率：８２％）を収得した。
【００３５】
ＨＰＬＣ純度：９９．８％
Ｅ−異性体：０．０８％
Ｈ−ＮＭＲデータは前記実施例３と同様である。
【００３６】
本発明を前記具体的な実施例と関連して記述したが、添付された特許請求の範囲により定義された本発明の範囲内で当該分野の熟練者が本発明を多様に変形及び変化させることができることを理解すべきである。
【００３７】
［付記］
（１）下記式１の結晶性セフジニル酸付加塩：
【化７】
2008189688.tif 000008
【００３８】
前記式で、ＨＸはＨ２ＳＯ４またはＣＨ３ＳＯ３Ｈである。
【００３９】
（２）下記式２のセフジニル中間体を溶媒中でギ酸−硫酸、またはギ酸−メタンスルホン酸の混合酸と反応させることを含む、上記結晶性セフジニル酸付加塩の製造方法：
【化８】
2008189688.tif 000009
【００４０】
前記式で、Ｐｈはフェニルであり，ｐ−ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸であり，
ＤＭＡＣはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【００４１】
（３）ギ酸が９９〜７０％（ｖ／ｖ）濃度の水溶液であることを特徴とする上記方法。
【００４２】
（４）ギ酸の使用量が式２のセフジニル中間体１．０当量に対して５〜３０当量であることを特徴とする上記方法。
【００４３】
（５）硫酸またはメタンスルホン酸の使用量が式２のセフジニル中間体１．０当量に対して２〜５当量であることを特徴とする上記方法。
【００４４】
（６）溶媒がアセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン，エチル酢酸，メチレンクロリド，クロロホルム，イソプロパノール，エタノール及びこれらの混合物からなる群から選ばれた１種以上であることを特徴とする上記方法。
【００４５】
（７）溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする上記方法。
【００４６】
（８）式１の結晶性セフジニル酸付加塩を溶媒中で塩基と反応させることを含む、下記式３のセフジニルの製造方法：
【化９】
2008189688.tif 000010
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】従来の方法により製造されたセフジニル.Ｈ２ＳＯ４のＸ線粉末回折パターンのチャットを示す。
【図２】本発明の方法により製造されたセフジニル.Ｈ２ＳＯ４のＸ線粉末回折パターンのチャットを示す。
【図３】従来の方法により製造されたセフジニル.ＣＨ３ＳＯ３ＨのＸ線粉末回折パターンのチャットを示す。
【図４】本発明の方法により製造されたセフジニル.ＣＨ３ＳＯ３ＨのＸ線粉末回折パターンのチャットを示す。
【図１】
2008189688.tif 000014
【図２】
2008189688.tif 000015
【図３】
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【図４】
2008189688.tif 000017