(57)【要約】【課題】生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度よりも高い温度では疎水性となる温度応答性を有した還元性表面処理剤を提供する。【解決手段】  生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であるポリマー材料に脂溶性還元性物質を結合させた還元性表面処理剤。ポリマー材料は、イニファターにエチルアクリレートなどのビニル系モノマーを光照射リビング重合させたスター型重合体よりなるホモポリマーに対し、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドをブロック重合させたものである。このポリマー材料の低温の水溶液にビタミンＥ等の脂溶性還元性物質の有機溶媒溶液を添加し、混合する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー材料と、該ポリマー材料に結合した脂溶性還元性物質とからなる還元性表面処理剤において、
該ポリマー材料は、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であることを特徴とする還元性表面処理剤。
【請求項２】
請求項１において、前記ポリマー材料は、疎水性ホモポリマーとＮ−アルキルアクリルアミドとのブロック共重合体であることを特徴とする還元性表面処理剤。
【請求項３】
請求項２において、Ｎ−アルキルアクリルアミドのアルキル基の炭素数は１〜１０であることを特徴とする還元性表面処理剤。
【請求項４】
請求項３において、Ｎ−アルキルアクリルアミドはＮ−イソプロピルアクリルアミドであることを特徴とする還元性表面処理剤。
【請求項５】
請求項２ないし４のいずれか１項において、疎水性ホモポリマーの分子量が500〜300,000であることを特徴とする還元性表面処理剤。
【請求項６】
請求項５において、該ブロック共重合体の分子量が3,000〜500,000であることを特徴とする還元性表面処理剤。
【請求項７】
請求項２ないし６のいずれか1項において、前記疎水性ホモポリマーは、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これにビニル系モノマーを光照射リビング重合させたスター型重合体であることを特徴とする還元性表面処理剤。
【請求項８】
請求項７において、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物は、ベンゼン環を核とし、この核に分岐鎖として３個以上の該Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団が結合していることを特徴とする還元性表面処理剤。
【請求項９】
請求項７又は８において、ビニル系モノマーがアルキル（メタ）アクリレートであることを特徴とする還元性表面処理剤。
【請求項１０】
請求項９において、アルキル（メタ）アクリレートのアルキル基の炭素数が１〜２０であることを特徴とする還元性表面処理剤。
【請求項１１】
請求項１０において、アルキル（メタ）アクリレートがエチルアクリレートであることを特徴とする還元性表面処理剤。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のいずれか１項において、前記所定温度（Ｔ）は、１０〜３０℃の間の温度であることを特徴とする還元性表面処理剤。
【請求項１３】
請求項１ないし１２のいずれか１項において、脂溶性還元性物質は、ビタミンＥ、多価フェノール、炭素数１０個以上の不飽和高級脂肪酸、及び炭素数１０個以上のポリエンの少なくとも１種であることを特徴とする還元性表面処理剤。
【請求項１４】
請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の還元性表面処理剤が膜表面に付着していることを特徴とする透析膜。
【請求項１５】
請求項１４に記載の透析膜を有することを特徴とする人工腎臓。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＥなどの脂溶性還元性物質を担持するのに好適な還元性表面処理剤と、この還元性表面処理剤を用いた透析膜及び人工腎臓に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液透析器、血液同時濾過透析器及び血液濾過器等の人工腎臓においては、体外血液循環の際、血液中の白血球及び／又は血小板の活性化等が生じることによると思われる合併症等が併発し、人工透析患者の深刻な問題となっている。また、腎不全患者では腎臓に多く局在している酵素アルデヒドレダクダーゼが欠落しており、長期的に血液透析等を行っている患者の中には、血中抗酸化作用の低下や過酸化脂質の高値などが確認されており（所謂、酸化ストレス）、これに起因すると思われる長期人工透析患者の動脈硬化性疾患等が増加している。
【０００３】
そこで、これらの問題を解決するため、生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用、血小板凝集抑制作用などの種々の生理作用を有するビタミンＥの被膜を透析膜の表面に被覆する人工臓器が提案されている（特公昭６２−４１７３８号）。
【０００４】
同号公報では、ビタミンＥをエタノール等の有機溶媒に溶解させてなる溶液中に中空糸膜を浸漬した後、引き上げて乾燥させることにより、ビタミンＥ皮膜を中空糸膜表面に形成している。
【特許文献１】特公昭６２−４１７３８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記のように高分子製中空糸膜を有機溶媒と接触させた場合、中空糸膜が有機溶媒によって劣化するおそれがある。
【０００６】
本発明は、かかる問題点を解決するために、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度よりも高い温度では疎水性となる温度応答性を有しており、従って疎水性の脂溶性還元性物質を水溶性として扱うことができ、且つ塗布した後は疎水性となり、透析膜表面に固定することが可能である還元性表面処理剤と、この還元性表面処理剤を用いた透析膜及び人工腎臓とを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の還元性表面処理剤は、ポリマー材料と、該ポリマー材料に結合した脂溶性還元性物質とからなる還元性表面処理剤において、該ポリマー材料は、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であることを特徴とするものである。
【０００８】
前記ポリマー材料は、疎水性ホモポリマーと、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド等のＮ−アルキルアクリルアミドとのブロック共重合体であることが好ましい。
【０００９】
この疎水性ホモポリマーの分子量は、500〜300,000が好ましい。
【００１０】
このブロック共重合体の分子量は、3,000〜500,000であることが好ましい。
【００１１】
前記所定温度（Ｔ）は、１０〜３０℃特に２２〜２８℃とりわけ２４〜２６℃の間の温度であることが好ましい。
【００１２】
前記疎水性ホモポリマーは、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に3個以上有する化合物をイニファターとし、これにビニル系モノマーを光照射リビング重合させたスター型重合体であることが好ましい。
【００１３】
このＮ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物としては、ベンゼン環を核とし、この核に分岐鎖として３個以上の該Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団が結合しているものが好ましい。
【００１４】
このビニル系モノマーは、アルキル（メタ）アクリレート特にエチルアクリレートが好ましい。
【００１５】
脂溶性還元性物質は、ビタミンＥ、多価フェノール、炭素数１０個以上の不飽和高級脂肪酸、及び炭素数１０個以上のポリエンの少なくとも１種であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の還元性表面処理剤は、上記所定温度よりも低い温度では親水性であり、水溶性である。これは、本発明の還元性表面処理剤のポリマー材料の一部を構成するＮ−イソプロピルアクリルアミドなどのＮ−アルキルアクリルアミドのポリマー鎖は、低温度では親水性になり高温度では疎水性になるという温度依存性を有していることに起因する。このため、本発明の還元性表面処理剤を前記所定温度よりも低い温度で水に溶解させ、水中において脂溶性還元性物質を還元性表面処理剤に結合させ、この溶液を透析膜と接触させる。その後、所定温度よりも高い温度とすることにより、脂溶性還元性物質が結合した還元性表面処理剤が疎水性（水不溶性）となり、透析膜に付着残留する。
【００１７】
この還元性表面処理剤は、有機溶媒を用いることなく、水溶液として透析膜表面に接触させることができるので、透析膜の劣化が防止される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の還元性表面処理剤は、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であるポリマー材料に脂溶性還元性物質を結合させたものである。
【００１９】
この脂溶性還元性物質としては、ビタミンＥ、多価フェノール、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサンエン酸、βカロテンなどが例示される。
【００２０】
ビタミンＥは、脂溶性であり、一例を挙げると、例えばα−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等のトコフェロール類、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール等のトコトリエノール類等がある。
【００２１】
多価フェノールとしては、カテコール、レゾルシノール、没食子酸、カテキンなどが例示される。
【００２２】
このポリマー材料としては、疎水性ホモポリマーと、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド等のＮ−アルキルアクリルアミドとのブロック共重合体が好ましい。
【００２３】
この疎水性ホモポリマーは、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に3個以上有する化合物をイニファターとし、これにビニル系モノマーを光照射リビング重合させたスター型重合体が好適である。
【００２４】
なお、本明細書において、イニファターとは、光照射によりラジカルを発生させる重合開始剤、連鎖移動剤としての機能と共に、成長末端と結合して成長を停止する機能、さらに光照射が停止すると重合を停止させる重合開始・重合停止剤として機能する分子のことである。
【００２５】
Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に3個以上有する化合物としては、ベンゼン環に該Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団が3個以上分岐鎖として結合しているものが好適であり、具体的には次が例示される。即ち、３分岐鎖としては、１，３，５−トリス（ブロモメチル）ベンゼンとＮ，Ｎ−ジチオカルバミル酸ナトリウム（ナトリウムＮ，Ｎ−ジチオカルバメート）とをエタノール中で付加反応させて得られる１，３，５−トリス（Ｎ，Ｎ−ジチオカルバミルメチル）ベンゼンであり、４分岐鎖としては、１，２，４，５−テトラキス（ブロモメチル）ベンゼンとＮ，Ｎ−ジチオカルバミル酸ナトリウムとをエタノール中で付加反応させて得られる１，２，４，５−テトラキス（Ｎ，Ｎ−ジチオカルバミルメチル）ベンゼンであり、６分岐鎖としては、ヘキサキス（ブロモメチル）ベンゼンとナトリウムＮ，Ｎ−ジチオカルバメートとをエタノール中で付加反応させて得られるヘキサキス（Ｎ，Ｎ−ジチオカルバミルメチル）ベンゼンである。
【００２６】
上記のイニファターは、アルコール等の極性溶媒に対しては殆ど不溶であるが、非極性溶媒には易溶である。この非極性溶媒としては炭化水素、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アルキレンが好適であり、特にベンゼン、トルエン、クロロホルム又は塩化メチレン特にトルエンが好適である。
【００２７】
このイニファターに重合させるモノマーとしては、ビニル系モノマーが好適であり、特に炭素数１〜２０のアルキル基を有するアルキル（メタ）アクリレートすなわちアルキルアクリレート又はアルキルメタクリレートが好適であり、とりわけエチルアクリレート（アクリル酸エチル）が好ましい。
【００２８】
イニファターと上記モノマーとを反応させるには、イニファター及びモノマーを含んでなる原料溶液を調製し、これに光照射することによって、イニファターに対しモノマーが結合した反応生成物（分岐型スター型重合体）を生成させる。
【００２９】
このモノマーの該原料溶液中の濃度は１重量％以上、例えば３〜１０重量％が好適である。
【００３０】
イニファターの濃度は０．５〜１００ｍＭ／Ｌ程度が好適である。
【００３１】
照射する光の波長は２４０〜４００ｎｍが好適であり、とりわけ３００〜４００ｎｍが好適である。光の照射時間は照射強度にも依存するが、１〜６０分程度が好適であり、１μＷ／ｃｍ２〜１ｍＷ／ｃｍ２程度の低い照射強度で１分〜３０分程度が特に好適である。
【００３２】
この光照射により、反応液中に目的とする分岐型スター型重合体が生成するので、必要に応じ精製してスター型重合体よりなる疎水性ホモポリマーを得る。
【００３３】
このスター型重合体の分子量は分岐鎖の鎖数によるが、1,000〜500,000、特に2,000〜100,000、とりわけ3,000〜60,000程度が好ましい。
【００３４】
このようにして生成したスター型重合体よりなる疎水性ホモポリマーに対し、Ｎ−アルキルアクリルアミドをブロック共重合させて目的とするポリマー材料とする。なお、このポリマー材料の合成の際には、Ｎ−アルキルアクリルアミドを先にイニファターに重合させ、その後で、アルキルアクリレートやアルキルメタクリレートなどのアクリル酸やメタクリル酸などのビニル系モノマーを重合させてもブロック重合体を得ることも可能である。
【００３５】
ポリマー材料の分岐鎖の一部を構成しているこのＮ−アルキルアクリルアミドのポリマー鎖は、低温度では親水性、高温では疎水性となる温度依存性を有し、これにより上記ポリマー材料が上記温度応答性を具備するようになる。
【００３６】
Ｎ−アルキルアクリルアミドのアルキル基の炭素数は１〜１０が好ましく、Ｎ−アルキルアクリルアミドとしては特にＮ−イソプロピルアクリルアミドが好適である。
【００３７】
Ｎ−イソプロピルアクリルアミドなどのＮ−アルキルアクリルアミドをブロック共重合させるには、上記のようにして合成したスター型重合体ホモポリマーをクロロホルム等の溶媒に溶解させ、これにＮ−アルキルアクリルアミドを混合し、光を照射して重合させればよい。この重合反応を開始する際の溶液中におけるスター型ホモポリマーの濃度は0.01〜10重量％程度程度が好適であり、Ｎ−アルキルアクリルアミドの濃度は0.3〜30重量％程度が好適である。光の照射条件は、光波長３００〜４００ｎｍ、照射時間１〜６０分、照射強度１μＷ〜１０ｍＷ／ｃｍ２程度が好適である。
【００３８】
このブロック共重合体（ポリマー材料）の分子量は3,000〜500，000、特に10,000〜100,000であることが好ましい。
【００３９】
なお、このポリマー材料を構成するスター型ポリマーの分岐鎖が多いほど、還元性表面処理剤の透析膜への付着が安定する。
【００４０】
この理由としては、分岐鎖中におけるＮ−アルキルアクリルアミドのポリマー鎖が透析膜への親和性を有していること；還元性表面処理剤は、このＮ−アルキルアクリルアミドのポリマー鎖を介して透析膜に付着すること；従って、分岐鎖が多いほど、還元性表面処理剤の透析膜への付着性が向上すること；仮に１本の分岐鎖が透析膜から剥離しても、他の分岐鎖によって還元性表面処理剤の透析膜への付着が保たれ、この間に、剥離した分岐鎖が再び透析膜に付着すること；が考えられる。
【００４１】
また、スター型ポリマー材料のベンゼン核から上記分岐鎖が放射方向に延出している。このベンゼン核は透析膜への付着性が乏しく、放射方向に延出した分岐鎖の数が多いほど、ベンゼン核付近の透析膜からの離反方向の動きが抑制される。従って、この理由によっても、分岐鎖の数が多いほど、還元性表面処理剤の透析膜への付着性が向上すると考えられる。
【００４２】
このポリマー材料と結合する脂溶性還元性物質としては、ビタミンＥ、多価フェノール、炭素数１０個以上の不飽和高級脂肪酸、炭素数１０個以上のポリエンなどが好適である。なお、脂溶性還元性物質と共に抗血栓剤をポリマー材料に結合させてもよい。抗血栓剤としてはアルガトロバンが好適である。
【００４３】
このポリマー材料に脂溶性還元性物質を結合させるには、ポリマー材料の低温の水溶液（濃度は好ましくは、０．０１ｇ／ｄＬ〜５０ｇ／ｄＬ程度）に脂溶性還元性物質の有機溶媒溶液を添加し、混合すればよい。この有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、２−エチルヘキサノール等のアルコール、ジエチルエーテル等があるが、好ましくは低級アルコールであり、特にエタノールである。有機溶媒に対する脂溶性還元性物質の溶解濃度は０．１〜５０重量％程度が好ましい。
【００４４】
脂溶性還元性物質はポリマー材料の分岐鎖部分に静電的ないしは配位結合的に結合する。脂溶性還元性物質は、好ましくはポリマー材料１分子当り０．１〜１０００分子結合する。
【００４５】
１，２，４，５−テトラキス（Ｎ−Ｎジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンをイニファターとし、これに（メタ）クリル酸メチル、（メタ）クリル酸エチル又は（メタ）クリル酸ブチルを重合させて分子量500〜100,000程度の疎水性ホモポリマーとし、さらにこれにＮ−イソプロピルアクリルアミドをブロック重合させて分子量3,000〜500，000としたポリマーは、２２〜２８℃例えば約２５℃よりも高い温度で水不溶性であり、それよりも低い温度で水溶性である。
【００４６】
従って、脂溶性還元性物質を担持した２５℃よりも低い温度例えば４〜２０℃程度の還元性表面処理剤の水溶液（濃度は好ましくは、０．０１ｇ／ｄＬ〜５０ｇ／ｄＬ程度）を透析膜表面に浸漬、塗布などにより付着させ、２５℃よりも高い例えば３０〜３７℃の温度に昇温させ、必要に応じ乾燥させることにより、水不溶性の脂溶性還元性物質含有皮膜を透析膜表面に形成することができる。透析膜表面への還元性表面処理剤の付着量は、脂溶性還元性物質が透析膜表面に０．０１〜１００ｍｇ／ｃｍ２程度の割合にて存在する量とするのが好ましい。
【実施例】
【００４７】
実施例１
ｉ）イニファターの合成
下記反応式に従って、１，２，４，５−テトラキス（Ｎ−Ｎジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンを次のようにして合成した。
【００４８】
１，２，４，５−テトラキス（ブロモメチルベンゼン）２．０ｇとＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミル酸ナトリウム１２．０ｇをエタノール１０ｍＬ中へ加え、遮光下で室温で４日間攪拌した。沈殿物を濾過し、減圧乾燥後、クロロホルム４０ｍＬへ溶解し、５０ｍＬの水を加えて抽出分離し、臭化ナトリウムを除去した。この操作を３回繰り返した後、クロロホルム層を約１０ｇの硫酸マグネシウムで２４時間乾燥させて、濾過後、ｎ−ヘキサンを加え、再結晶を行って精製し、微かに淡青色を帯びた１，２，４，５−テトラサキス（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンの白色結晶を得た（収率９０％）。
【００４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｉｎ  ＣＤＣｌ３）の測定結果はσ７．４８（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），σ４．５７（ｓ，２Ｈ×４，Ａｒ−ＣＨ２Ｓ−），σ４．０３（ｑ，２Ｈ×４，Ｎ−ＣＨ２−，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），σ３．７２（ｑ，２Ｈ×４，Ｎ−ＣＨ２−，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）,σ１．２６−１．３１（ｔ，３Ｈ×８，−ＣＨ２−ＣＨ３，Ｊ＝６．６Ｈｚ）となった。
【００５０】
【化１】
2008012159.tif 000002
【００５１】
ii)光重合による４分岐型スター型重合体よりなる疎水性ホモポリマーの合成
下記反応式に従い、次のようにして、１，２，４，５−テトラキス（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミル（ポリエチルアクリレート）（以下、ｐＥＡと記載することがある。）よりなる疎水性ホモポリマーの合成を行った。
【００５２】
即ち、上記ｉ)により合成した１，２，４，５−テトラサキス（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼン０．４３ｇを１０ｍＬのクロロホルムへ溶解し、エチルアクリレート５ｇを加えて混合し、全量をクロロホルムで２０ｍＬに調整した。石英セル中で激しく攪拌しながら高純度窒素ガスで５分間パージした後に、２００Ｗ高圧水銀灯で紫外光を３０分間照射した。照射強度は照度計（ＵＶＲ−１，ＴＯＰＣＯＮ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して１ｍＷ／ｃｍ２（２５０ｎｍ）に調整した。
【００５３】
重合溶液をエバポレーターで濃縮し、ジエチルエーテルで重合物を再沈殿させて精製し、少量の水へ溶解し、0.2μｍフィルターで濾過してから凍結乾燥させて４分岐型スター型ホモポリマー１，２，４，５−テトラキス（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミル（ポリエチルアクリレート）（ｐＥＡ）よりなるカチオン性ポリマーを得た（重合率４０％）。分子量はＧＰＣにより５０００と測定された。
【００５４】
【化２】
2008012159.tif 000003
【００５５】
iii)疎水性ホモポリマーへのＮ−イソプロピルアクリルアミドのブロック共重合によるポリマー材料（４分岐型ｐＥＡ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭ）の合成
下記反応式に従い、次のようにして、テトラキス（Ｎ,Ｎ−ジエチルジチオカルバミル（ポリエチルアクリレート）−ブロック−ポリ−（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（以下、ｐＥＡ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭと記すことがある。）の合成を行った。
【００５６】
即ち、上記ii）で合成した４分岐型ｐＤＥＡホモポリマー６４５ｍｇを１０ｍＬのクロロホルムへ溶解し，Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＭ）２．２ｇを混合して全量をクロロホルムで２０ｍＬに調整した。ii）と同様の条件で光照射重合を行って、クロロホルム／ジエチルエーテル系で精製を行って４分岐型ｐＥＡとポリＮ−イソプロピルアクリルアミド（ｐＮＩＰＡＭ）とのブロックポリマーよりなるポリマー材料を得た（重合率８０％）。分子量はＧＰＣにより１２，０００と測定された。
【００５７】
【化３】
2008012159.tif 000004
【００５８】
iv）ビタミンＥの担持
上記iii）で合成したポリマー材料（４分岐型ｐＥＡ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭ）を２０℃に温調した水に溶解させ、１．０％溶液を調製した。この溶液１００ｍＬとビタミンＥの１％エタノール溶液３０ｍＬとを混合して激しく撹拌することで乳化させた。静置後、水相を回収し、痕跡の沈殿物（フリーのビタミンＥ）を濾別した。
３７℃へ温調したプレート上へ乗せたナイロン６−１０製フィルム（厚さ５０μｍ）の上へこの回収した水相を滴下し、３７℃の生理食塩水で１０時間洗浄し、風乾した。乾燥後、フィルムの熱分析を行うと、１３０℃付近にビタミンＥの融解によるピークが確認され、フィルム上にビタミンＥが固定されたことが分かった。