(57)【要約】【課題】服用時における薬物の苦味や不快臭をおさえるとともに、胃腸などの消化管では製剤からの薬物の放出が良好な経口投与製剤を提供すること。【解決手段】薬物粒子を胃溶性高分子で被覆し、さらに被覆層の内側に高分子の溶解を促進させる酸性物質を配する構造の被覆粒子となす。この被覆粒子をさらに細粒状または顆粒状に造粒するかあるいは賦形剤とともに錠剤に成形し、服用しやすくかつ薬物が放出されやすい形態をした経口投与製剤【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物及び酸性物質を含有する芯物質が、胃溶性高分子を基剤とする皮膜で被覆されてなる苦味マスク組成物。
【請求項２】
酸性物質がクエン酸、コハク酸、りんご酸、酒石酸、フタル酸、グルタル酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酢酸などの有機酸や酸性アミノ酸もしくはアスコルビン酸などの１種または２種
以上の混合物であり、胃溶性高分子がアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥまたはポロビニルアセタールジエチルアミノアセテートである請求項１に記載の苦味マスク組成物。
【請求項３】
薬物及び酸性物質を含有する芯物質と胃溶性高分子を基剤とする皮膜の間が、水溶性高分子または実質的に薬物が透過溶出する妨げにならない厚みの水不溶性高分子で遮断された請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
芯物質の平均粒子径が５００ミクロン以下である請求項１または２記載の組成物
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、服用時における薬物の苦味や不快臭を軽減した経口投与製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
苦味を有する薬物を含む芯物質に胃溶性高分子を基剤とする皮膜で被覆を施すことにより服用時口腔内での薬物の溶出を抑制し、苦味を軽減して服用しやすくする方法は種々知ら
れている。これらの方法によれば、胃溶性高分子は中性である口腔内では溶解しないため薬物の溶出を阻止して苦味を防止するが、胃内では胃酸によって皮膜が溶解し薬物を放出するため消化管からの良好な薬物の吸収が期待できるとされている。しかし食後投与においては摂食により胃内のｐＨは上昇するほか、高齢者においては無酸症や低胃酸の人の比率が高いといわれている。このような場合は胃溶性高分子を基剤とした皮膜が胃内で十分溶解せず、薬物が胃や腸内で十分放出されず吸収も不十分となる恐れがある。
【特許文献１】特開昭６３-２５８８０９号公報
【特許文献２】特開２００４−３５５１８号公報
【特許文献３】特開平４-２８２３１２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、服用時口腔内で十分な苦味隠蔽効果が得られ、かつ無酸や低胃酸状態においても胃内で速やかな薬物の放出が期待できる製剤を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、薬物及び酸性物質を含有する芯物質が、胃溶性高分子を基剤とする皮膜で被覆されてなる苦味マスク製剤及びその製法である。
【０００５】
本発明における苦味を有する薬物とは、経口投与可能な医薬活性成分であれば特に限定されず、例えば抗生物質、合成抗菌剤、強心剤、不整脈治療剤、利尿剤、向精神薬剤、抗アレルギー剤、消化器官用薬剤、解熱鎮痛薬剤、血圧降下剤、睡眠導入剤、利尿剤などが挙げられる。
【０００６】
芯物質中に薬物とともに含有される酸性物質としては、クエン酸、コハク酸、りんご酸、酒石酸、フタル酸、グルタル酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酢酸などの有機酸や酸性アミノ酸もしくはアスコルビン酸などが挙げられ、なかでもコハク酸、フマル酸、りんご酸、クエン酸が望ましく、とりわけコハク酸がもっとも望ましい。
【０００７】
また芯物質中には医薬上許容されうる添加剤成分、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、滑沢剤、凝集防止剤、流動化剤などが配合されていてもよい。
【０００８】
本発明において、被覆される芯物質の形態としては、数十ミクロンの大きさの微粒子、細粒状の粒子、顆粒、丸剤、素錠などが挙げられるが、特に比表面積の大きい微粒子、細粒、顆粒の大きさに造粒したものが好ましい。芯物質の調製法としては、撹拌造粒法、流動層造粒法、乾式造粒法、押し出し造粒法などの通常使用される造粒法を用いることができる。
また、結晶セルロースや白糖・コーンスターチからなる核となる不活性担体粒子上に薬物と酸性物質、結合剤その他の医薬用添加剤成分の溶液を噴霧して付着造粒させる方法をとってもよい。さらにワースター型の流動造粒コーティング装置を用いて薬物のみを結合剤溶液で微粒子に造粒してもよい。
【０００９】
芯物質中での酸性物質の存在形態としては、薬物との単なる混合物でも、薬物に被覆された形態でもよく、あるいは薬物と医薬用添加剤成分からなる核粒子の上に酸性物質層を配していてもよい。さらには、必要に応じ薬物あるいは薬物と医薬用添加剤成分からなる核の上に水溶性の医薬用添加剤成分からなる被覆層をもうけ、その上に酸性物質と結合剤からなる被覆層を形成することも可能である。
【００１０】
胃溶性高分子を基剤とする皮膜は、流動層コーティング法やワースター型流動コーティング装置、回転流動コーティング装置などを用い、常法によりスプレーコーティングして形成することができる。すなわち、胃溶性高分子を可塑剤、凝集防止剤などとともに適当な溶媒に溶解あるいは分散させ、スプレーノズルから空気で流動させた状態の芯物質へ噴霧して被覆層を形成する。溶媒としてはアルコールやアルコールと水の混合液、可塑剤としてはトリアセチンやクエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールなど、凝集防止剤としてはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの適量を添加して用いるが、これらに限定されない。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、胃溶性高分子を基剤とする皮膜の内側に酸性物質が配されているため、粒の外部から皮膜を通して粒内部へ浸透した水分が酸性物質を溶かし、さらに胃溶性高分子を粒の内部から溶解する。したがって、内服時胃内ｐＨが中性付近であっても確実に皮膜が溶解し、薬物の放出が期待できる。
【実施例】
【００１２】
実施例１：  
平均粒子径が約５ミクロンのアセトアミノフェン３５０ｇをワースター型流動層造粒コーティング装置（ＭＰ−０１）に入れ、給気温度約６５℃でコハク酸５０ｇとヒドロキシプロピルセルロース１５ｇを水５００ｇに溶かした溶液を噴霧し、平均粒子径約２００ミクロンの造粒された粒子を得た。これにヒドロキシプロピルセルロース３０ｇとタルク１５ｇを水５００ｇによく分散させた溶液を噴霧したのち、さらにこの上にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ）５００ｇをエタノール３５００ｇに溶解してタルク１５０ｇを加えよく分散させたコーティング液を、固形分として１３８ｇをスプレーした。  こうして得られた粒子の平均粒子径は約２８０ミクロンであり、口中で３０秒間苦味を感じず、ｐＨ６．８の日局第２液への溶出は１５分で約８５％以上を示した。
【００１３】
実施例２：
平均粒子径が約１５ミクロンの無水カフェイン３５０ｇを用い、実施例１と同様に操作し、平均粒子径が約３２０ミクロンのコーティング粒を得た。このものの口中での苦味はやく３０秒間感じず、ｐＨ６．８の日局第２液への溶出は１５分で８５％以上を示した。
【００１４】
実施例３：
実施例１におけるコーティング液としてポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）７００ｇをエタノール７００ｍＬとアセトン３００ｍＬの混合液に溶かし、タルク３００ｇを加えてよく分散させたコーティング液を固形分として１１５ｇをスプレーし被覆した。こうして得られた被覆粒は口中で３０秒間苦味を感じず、ｐＨ６．８の日局第２液への溶出は１５分で約８５％以上を示した。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月4日(2007.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
実施例４：
平均粒子径が約６ミクロンのレバミピド５００ｇを微粒子コーティング・造粒装置（パウレック社ＳＦＰ−０１）に入れ、給気温度７０℃でコハク酸１００ｇとメチルセルロース（信越化学ＳＭ−４）２０ｇを水３８０ｇに溶かした溶液を噴霧し、平均粒子径約８０ミクロンの造粒された粒子を得た。  これにマンニトール２００ｇとメチルセルロース（信越化学ＳＭ−４）４０ｇを水７６０ｇに溶かした溶液を給気温度７０℃にて噴霧し、被覆層を形成させた。さらにこの上に、ポロビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）２００ｇとポリエチレングリコール６０００の４０ｇを水１６００ｇとエチルアルコール１６００ｇからなる混合溶媒に溶解し、ステアリン酸マグネシウム６０ｇを加えてよく分散させたコーティング液を給気温度５０℃〜６０℃にて固形分として２１９ｇをスプレーした。こうして得られた粒子の平均粒子径は約１５０ミクロンであり、口中に含んだとき約４０秒間苦味を感じず、ｐＨ６．８の日局第２液への溶出は１５分で約８０％以上を示した。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
実施例５：
平均粒子径が約６ミクロンのレバミピド５００ｇを微粒子コーティング・造粒装置（パウレック社ＳＦＰ−０１）に入れ、給気温度７０℃でコハク酸１００ｇとメチルセルロース（信越化学ＳＭ−４）２０ｇを水３８０ｇに溶かした溶液を噴霧し、平均粒子径約８０ミクロンの造粒された粒子を得た。  これにマンニトール２００ｇとメチルセルロース（信越化学ＳＭ−４）４０ｇを水７６０ｇに溶かした溶液を給気温度７０℃にて噴霧し、被覆層を形成させた。さらにこの上に、アミノアルキルメタクリルレートコポリマー（オイドラギットＥＰＯ）３１６ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム３０．２ｇ、ステアリン酸４５．２ｇ、およびステアリン酸マグネシウム１０５．６ｇを水２５００ｇによく分散させたコーティング液を給気温度３５℃〜４０℃にてスプレーした。こうして得られた粒子の平均粒子径は約１９０ミクロンであり、口中に含んだとき約３０秒間苦味を感じず、ｐＨ６．８の日局第２液への溶出は１５分で約８５％以上を示した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
実施例６：
平均粒子径が約１２ミクロンのレボフロキサシン５００ｇを用い、実施例４と同様に操作して平均粒子径が約２００ミクロン、口中に含んだとき約４０秒間苦味を感じずｐＨ６．８の日局第２液への溶出は１５分で約８０％以上を示すコーティング粒を得た。