(57)【要約】      （修正有）【課題】押出し成型粒状化超求核性４−アミノ置換ピリジン触媒を製造する方法の提供。【解決手段】超求核性触媒を溶融流動塊として用意し、前記溶融流動塊をオリフィスを通して成型される粒子にそれぞれ対応する分割された液体の部分として押出し成型し、そして前記分割された液体の部分を冷却し、粒状超求核性４−（第２又は第３）アミノピリジン触媒を形成する。又、活性化でのアクリル酸若しくはアクリルアミド又はその類似体の使用、及び温和な塩基性条件下で、４−置換の為に過剰のアミン試薬中で行なわれる置換工程を含む、４−アミノピリジン化合物を製造する為の好ましい活性化−置換−脱活性化法について、純粋な熱安定性な形態の産物を回収する為に、容易に処理される、改良された反応物を提供する。更に、４−置換ピリジンをピリジンベタイン経由で調製する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒状超求核性４−（第２又は第３）アミノピリジン触媒を調製する方法であって、
超求核性触媒を溶融流動塊として用意し；
前記溶融流動塊をオリフィスを通して成型される粒子にそれぞれ対応する分割された液体の部分として押出し成型し；そして
前記分割された液体の部分を冷却し、粒状超求核性４−（第２又は第３）アミノピリジン触媒を形成する
ことを含む、前記調製方法。
【請求項２】
前記触媒が、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記粒子が、約１から約１０ｍｍの平均粒子直径を有する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記粒子が、約２から約５ｍｍの平均粒子直径を有する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記溶融流動塊が、約１１５℃から約１３０℃の温度を有する、請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記押出し成型が、
各々がオリフィスを有する第１及び第２の壁部材が設けられており、ここにおいて、当該壁部材は各々に対し可動であり、あらかじめ定められた時間幅で周期的に第１部材のオリフィスを第２部材のそれと一致させる；
溶融流動塊を第１の壁部材に対し圧力を加えて用意し、そして第１及び第２の壁部材のオリフィスが一致した時に、前記分割された部分が一致したオリフィスを通り押出され；そして
前記分割された部分をベルトコンベヤー上に受けて冷却し、前記粒状超求核性４−（第２又は第３）アミノピリジン触媒を形成する
ことを含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記押出し成型が、
各々がオリフィスを有する第１及び第２の壁部材が設けられており、ここにおいて、当該壁部材は各々に対し可動であり、あらかじめ定められた時間幅で周期的に第１部材のオリフィスを第２部材のそれと一致させる；
溶融流動塊を第１の壁部材に対し圧力を加えて用意し、第１及び第２の壁部材のオリフィスが一致した時に、前記分割された部分が一致したオリフィスを通り押出され；そして
前記分割された部分をベルトコンベヤー上に受けて冷却し、前記粒状超求核性４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン触媒を形成する
ことを含む、請求項２記載の方法。
【請求項８】
前記粒子が、約１から約１０ｍｍの平均粒子直径を有する、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記粒子が、約２から約５ｍｍの平均粒子直径を有する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記溶融流動塊が、約１１５℃から約１３０℃の温度を有する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
粒状超求核性４−（第２又は第３）アミノピリジン触媒を含む、触媒組成物。
【請求項１２】
前記触媒が、４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン触媒である、請求項１１記載の触媒組成物。
【請求項１３】
前記触媒が、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン触媒である、請求項１１記載の触媒組成物。
【請求項１４】
約１から約１０ｍｍの平均直径を持つ小球（ｐｒｉｌｌｓ）を有するプリル成型した触媒である、請求項１２記載の触媒組成物。
【請求項１５】
前記触媒が、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである、請求項１４記載の触媒組成物。
【請求項１６】
ピリジンベタインを形成する方法であって、
以下の式：
【化１】
2008030037.tif 000018
［式中、Ｌは、シアノ、ハロ、所望により１ないし４個の炭素原子を持つ１個又はそれ以上のアルキル基で置換された、６ないし１０個の炭素原子を有するアリールスルホニル；６ないし１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ；１ないし８個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ；６ないし１０個の炭素原子を有するアリールオキシ；６ないし１０個の炭素原子を有するアリールチオ；及びニトロ；から選択される脱離基である］
の４−置換ピリジンを、以下の式：
【化２】
2008030037.tif 000019
［式中、Ｒ3及びＲ4は、各々が同一であっても又は互いに異なっていても良く、各々−Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキル基である］
のα，β−不飽和酸と反応させ、以下の式：
【化３】
2008030037.tif 000020
［式中、Ｌ、Ｒ3及びＲ4は先に定義した通りである］
の１，４−置換ピリジンベタインを形成する
ことを含む、前記形成方法。
【請求項１７】
Ｌがシアノである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ3が、−Ｈであり、そしてＲ4が、−Ｈ又はメチルである、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ3が、−Ｈであり、そしてＲ4が、−Ｈ又はメチルである、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ4が、−Ｈである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
以下の式：
【化４】
2008030037.tif 000021
［式中、
Ｇは、−ＣＮ及び−ＮＲ1Ｒ2から選択され、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2は、各々が同一であっても又は互いに異なっていても良く、それぞれ−Ｈ又は１ないし約１０個の炭素原子を有する炭化水素基であり；そして
Ｒ3及びＲ4は、各々が同一であっても又は互いに異なっていても良く、−Ｈ及びＣ1−Ｃ4アルキル基から選択される］
のピリジンベタイン化合物。
【請求項２２】
Ｇが−ＣＮである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ3及びＲ4が各々−Ｈである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
ＧがＮＲ1Ｒ2である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ3及びＲ4が各々−Ｈであり、そしてＲ1及びＲ2が各々メチルである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
連続式で行われる、請求項１６ないし２０の何れか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法が、１又はそれ以上の管式反応器で行われる、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
約５０未満のＡＰＨＡ色度を有し、そして窒素雰囲気中で約１２０℃で約２４時間加熱した場合、約５０以下のＡＰＨＡ色度の増加を示す、熱安定性４−（第２または第３）アミノピリジン触媒。
【請求項２９】
触媒が、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである、請求項２８記載の触媒。
【請求項３０】
約１０未満のＡＰＨＡ色度を有し、そして窒素雰囲気中で約１２０℃で約２４時間加熱した場合、約５０以下のＡＰＨＡ色度を示す、請求項２９記載の触媒。
【請求項３１】
２０未満のＡＰＨＡ色度を有する、アモルファス４−（第２または第３）アミノピリジン触媒。
【請求項３２】
触媒が、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである、請求項３１記載の触媒。
【請求項３３】
１０未満のＡＰＨＡ色度を有する、請求項３２記載の触媒。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、一般的に４−置換ピリジン化合物の調製及び使用の分野に、そして特に新規な形態の超求核性４−置換ピリジン触媒、並びに前記触媒及び他の４−置換ピリジンの調製に有用な求核性置換の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
更なる背景として、４−位にアミノ（好ましくは第３アミノ）基を持つ多くのピリジンは、超求核的特性を有し、アシル化及び他の反応の触媒としての使用に非常に有利となっていることは周知である。例えば、化合物４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）は、医薬及び農業産業界でのアシル化並びに他の反応のために、大規模に世界中で使用されている。歴史的には、ＤＭＡＰのような４−置換ピリジンの調製は、幾つかの挑戦が発表されている。
【０００３】
例えば、ピリジン環の４−位の一つの基を、他の基に転換する効果的方法を発見する為に、多数の研究努力が世界中で行われている。早期には、研究者は、遊離ピリジン塩基を、適当な薬剤へ直接暴露することにより、４−位の効果的修飾が得られるであろうと言うことに希望的であった。然しながら、これは、最も興味のある４−位の修飾は、過酷な条件と引き換えでのみ起こると言う結果となった。例えば、２−ブロモピリジンは、アンモニアとの反応で２−アミノピリジンに転換出来るが、しかし２００℃の高温でそして加圧下でのみ転換出来る。Ｄｅｎ  Ｈｅｒｔｏｇ等、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．，５１，３８１（１９３２）。同様に、ジメチルアミンを４−クロロピリジンと加圧下でそして１５０℃でのみ反応させる（Ｌ．Ｐｅｎｔｉｍａｌｌｉ，Ｇａｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｉｔａｌ．，９４，９０２（１９６４））、商業規模には適さない方法がある。同様に商業規模に適さない方法としては、Ｈａｕｓｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１５，（１９４９）に記載された、エーテル性溶液又は液体アンモニア中でのナトリウム又はカリウムアミドとメチルアニリン化金属の反応である。Ｎ−ピリジル−４−ピリジニウムクロリド塩酸塩又は４−フェノキシピリジンを、４−位を置換する為に求核試薬と反応させている（Ｄ．Ｊｅｒｃｈｅｌ等、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９１，１２６６（１９５８））。然しながら、これらピリジン出発物質は、流通から離れて久しく、従ってこのような方法が大規模に行なわれた場合は問題であろう。
【０００４】
遊離塩基ピリジンの直接４−置換の困難さを考慮して、多数の方法が開発され、これらの方法では、ピリジン環の４−位（又は２−位）をピリジンの環の窒素を修飾することにより、求核性置換の為に活性化している。このような方法は、一般的に活性化−置換−脱活性化法として知られており、そして今日までピリジン基質のＮ−酸化又は第４級化のいずれかを含み、両者とも環の２−及び４−位を、求核性攻撃及びこれらの位置の脱離基の排除に向けて活性化することが知られている。ピリジンの環の２−及び４−位を活性化する方法としてのＮ−酸化の研究は、第４級化に比較して少ない。これは、Ｎ−酸化によって得られる活性化の水準が、第４級化のそれより低いと言う事実によるものであろう。後者の分野に於いては、４−シアノピリジンのような４−置換ピリジンを、ヨー化アルキル（例えばヨー化メチル）によって第４級化し、そしてアンモニアと反応させて、対応する４−アミノピリジンを形成出来ることが知られている。Ｍｅｔｚｇｅｒ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４１（１５），２６２１（１９７８）。然しながら、上記アルキル第４化合物の脱第４級化は、それぞれの方法が工業規模に於いては重大な困難を招く、トリフェニルホスフェン／ジメチルホルムアミド（Ａｕｍａｎｎ等，Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３２，（１９７３）、トリフェニルホスフェン／アセトニトリル（Ｋｕｔｎｅｙ等，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，５（２），１１９（１９７５）及びジアザビシクロノナン／ジメチルホルムアミド又はチオ尿素（Ｈｏ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３，９９（１９７３）のような比較的異質な試薬のみが報告されているので、問題を招く。
【０００５】
比較的最近になって、研究努力により、商業規模で非常に有利に実施できる第４級化−活性化による４−置換法が得られた。例えば、Ｂａｉｌｅｙ等に付与された米国特許第４，１５８，０９３号は、４−置換ピリジン塩基を、強酸の存在下で、２−又は４−ビニルピリジンで第４級化し、ピリジンエチル第４塩を得る経路を記載している。この活性化した第４化合型を、次いで４−位に求核性置換を行い、そして引き続いて苛性ソーダの存在下で脱第４級化出来る。
【０００６】
Ｎｕｍｍｙに付与された米国特許第４，６７２，１２１号及び第４，７７２，７１３号の両者は、４−置換ピリジン塩基を、第４級化試薬としてのアクリルアミド又はアルキルアクリルアミドと反応させ、そして得られたカルバモイル第４化合物又はその誘導体を、その４−位で求核性置換を行い、又脱第４級化を行う方法を記載している。これらの特許’１２１及び’７１３号に於いて、第４級化は、強酸の存在下で行われ、そして置換及び脱第４級化は、アルカリ金属の水酸化物若しくは炭酸化物のような強塩基、又は強アミド塩基の存在下で行われている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記の研究努力は、商業化の成功と超求核性触媒、ＤＭＡＰ、の世界中での使用により過去１５年に最高潮に達し、そして同様に有用な４−置換ピリジン化合物に対する経路への扉を開いた。しかしながら、新規なそして改良されたピリジンの４−置換法、及び改良された形態の産物への必要性は残っている。望ましい方法は、容易に入手可能な出発物質及び試薬の使用にもかかわらず、高純度の産物を提供しそして精製工程を最小化及び／又は簡素化することを、内含するであろう。改良された方法は、試薬の使用及び循環物質の必要性又は危険な廃棄物の処理若しくは処分をもまた最小化するであろう。同様に、新規な産物の形態、特に超求核性４−置換ピリジン触媒の形態は、今日まで入手可能であった結晶状又はフレーク状の形態の触媒の取扱い上経験した困難さを、無くすか又は減少するであろう。本発明は、それぞれがこれらの必要性の一つ又はそれ以上を対象とした、幾つかの態様を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
従って、本発明の一つの特徴は、独特の形態の超求核性４−置換ピリジン触媒の提供、及びそれを製造する方法にある。粒状超求核性４−置換ピリジン触媒、特にモノアルキルアミノ−又はジアルキルアミノピリジン触媒の調製の好ましい方法は、超求核性触媒を溶融流動塊（ｍｏｌｔｅｎ  ｆｌｏｗａｂｌｅ  ｍａｓｓ）として提供する工程を含む。この流動塊を、次いでオリフィスを通して、形成する粒子に対応する分割した液体部分として押出す。これら液体部分を、次に、冷却して粒状超求核性触媒を形成する。粒状超求核性触媒、最も好ましくは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）は、望ましくは約１から約１０ｍｍの平均粒子直径を有する。適当な溶融温度は、触媒の融点、例えばＤＭＡＰでは１１１−１１２℃、から触媒の分解温度の僅か下までの範囲であり、好ましい溶融温度は、触媒の融点付近から融点の約５０℃上、例えばＤＭＡＰの場合約１１２℃から約１６０℃、更に好ましくは、融点から融点の約３０℃上、そして特にＤＭＡＰの場合約１１５℃から１３０℃の範囲である。
【０００９】
更に好ましい方法に於いては、押出し工程は、分割された部分を形成する為に、任意に設計した設備を使用して行われる。例えば、前記設備は、流動塊を、適当な大きさの液滴を得るように、あらかじめ定められた時間幅でオリフィスを通して出すように備えられた、押出し装置を含んでいても良い。この制御は、例えば、各々がオリフィスを有する第１及び第２の壁部材であって、ここにおいて、当該壁部材は互いに可動であり、あらかじめ定められた時間幅で周期的に第１部材のオリフィスを第２部材のそれと一致する、ような前記壁部材を備えることにより達成できる。流動塊は、第１及び第２の部材のオリフィスが一致した時に、ある量の流動塊が一致したオリフィスを通って、例えば下向きにベルトコンベヤー上に押出されるように、第１の壁部材に対し加圧される。この目的に最も好ましい装置は、第１部材として、流動塊で満たされそして加圧された第１の容器、例えばドラム、及び第２部材として第１の容器を覆う第２の容器、例えば第２のドラムを含む。各々の容器はオリフィスを有し、そしてお互いに対して可動（例えば回転できる）である（好ましくは固定した内部容器及び可動（回転する）外部容器を備える）。第２容器の動きは、オリフィスの前もって決められた時間と周期的に一致し、この間に超求核性触媒物質の液滴は一致した（ａｌｉｇｅｎｅｄ）オリフィスを通して、そして通過するコンベヤー上に下向きに押出される。前記のような方法は、均一な大きさ及び形、例えば一般的に半円形である、好ましい滑らかな表面を持った超求核性触媒粒子を提供する。
【００１０】
本発明のもう一つの好ましい態様は、粒状超求核性４−（第２又は第３）アミノピリジン触媒、特にＤＭＡＰのようなジアルキルアミノピリジンを含む触媒組成物を提供する。好ましい前記触媒は、実質的に均一な大きさ及び／又は形状の滑らかな粒子を持つ、最も好ましい触媒の形態で、約１ｍｍから約１０ｍｍの平均粒子直径を有する。
【００１１】
本発明の別の好ましい態様は、４−置換ピリジンへの改良された活性化−置換−脱活性化経路に関する。そのような好ましい態様の一つは、４−（第２又は第３）アミノピリジンを調製する方法を含む。この方法は、４−置換基として脱離基を有する４−置換ピリジン塩基出発物質の、以下の式：
【００１２】
【化５】
2008030037.tif 000002
【００１３】
［式中、
Ｒ3及びＲ4は、各々が同一であっても又は互いに異なっていても良く、それぞれ−Ｈ若しくはＣ1−Ｃ4アルキル基であり；そして
Ｚは、−ＯＲ7又はＮＲ5Ｒ6であり、ここにおいて、Ｒ5及びＲ6は、各々が同一であっても又は互いに異なっていても良く、そして互いに環を形成していても良く、それぞれ−Ｈ若しくはＣ1−Ｃ8アルキルであり、；そしてＲ7は−Ｈ又はＣ1−Ｃ8アルキルである］
の活性化剤との反応を含む。この反応は、活性化１，４−置換ピリジンを形成し、これを次いでピリジンに対して少なくとも３：１のモル比の第１又は第２アミンと反応させ、対応する１−置換，４−（第２又は第３）アミノピリジンを形成する。１−置換，４−（第２又は第３）アミノピリジンは、次いで１−置換基を除去し、それにより４−（第２又は第３）アミノピリジンを含む産物媒体を形成するために処理される。置換工程を、置換反応で求核試薬として使用するアミンの大過剰モルの存在下で行うことにより、アルカリ金属の水酸化物のような強塩基の使用を最小化又は廃止出来ること、そして下流での産物の分離が簡略化され、溶剤再結晶化工程を使用しなくとも、高純度の白色の４−（第２又は第３）アミノピリジン産物を提供出来ることを見出した。この方法はアミンがジメチルアミンであるＤＭＡＰの製造に優先的に適用される。この方法の活性化剤は、好ましくはアクリル酸又はアクリルアミドである。
【００１４】
本発明のもう一つの態様は、活性化ピリジン種がピリジンベタインである、４−求核試薬置換ピリジンの活性化−置換−脱活性化経路を提供する。好ましい方法は、４−置換基として脱離基を有する４−置換ピリジン塩基出発物質を以下の式
【００１５】
【化６】
2008030037.tif 000003
【００１６】
［式中、Ｒ3及びＲ4は、各々が同一であっても又は互いに異なっていても良く、各々−Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキル基である］
のα，β−不飽和酸と反応させることを含み、対応する活性化１，４−置換ピリジンベタインを形成する。ベタインは求核試薬（Ｎｕ）と反応し、脱離基を置換し、そして１−置換，４−Ｎｕ−ピリジンベタインを形成する。このベタインは、次いで４−Ｎｕ−ピリジン化合物から１−置換基を除去される。この態様の好ましい方法は、α，β−不飽和酸以外の酸の存在無しで行われる活性化工程を含み、そして更に求核性置換は、求核試薬として使用される、第１又は第２アミンがピリジンベタインに対して少なくとも３：１のモル比で存在する温和な塩基性条件下で（即ち、アルカリ金属の水酸化物のような強塩基の存在無しで）任意に行われる。今日までのこの最も望ましい形態として、この方法は、４−シアノピリジンとアクリル酸の反応を含み、対応するベタインを形成する。このベタインを、ジメチルアミンと反応させ、対応する４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを形成する。このベタインを、次いで水酸化ナトリウムのような強塩基の存在中で処理し、１−置換基を除去しそしてＤＭＡＰを形成する。
【００１７】
本発明のなお、更なる態様は、新規な任意に単離される、以下の式
【００１８】
【化７】
2008030037.tif 000004
【００１９】
［式中、
Ｇは、−ＣＮ及び−ＮＲ1Ｒ2から選択され、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2は、各々が同一であっても又は互いに異なっていても良く、それぞれ−Ｈ又は１ないし約１０個の炭素原子を有する炭化水素基であり；そして
Ｒ3及びＲ4は、各々が同一であっても又は互いに異なっていても良く、−Ｈ及びＣ1−Ｃ4アルキル基から選択される］
のピリジンベタインを提供する。
【００２０】
本発明のなお、更に好ましい態様は、本発明の方法により製造できる、熱安定性４−（第２又は第３）アミノピリジン触媒を提供する。このような熱安定性は、いくつかある方法の一つ又はそれ以上によって示すことが出来る。例えば、好ましい産物、特にＤＭＡＰ産物は、約５０未満のＡＰＨＡ色度を有しそして窒素雰囲気中で約１２０℃で約２４時間加熱した場合、約５０以下のＡＰＨＡ色度の増加を示す。例えば、更に好ましいＤＭＡＰ産物は、約１０未満のＡＰＨＡ色度を有し、そして窒素雰囲気中で約１２０℃で約２４時間加熱した場合、約５０以下のＡＰＨＡ色度の増加を示す。熱安定性を証明するもう一つの特徴に於いて、本発明は、２０未満、更に好ましくは１０未満のＡＰＨＡ色度を有するアモルファス（即ち非結晶性型）４−（第２又は第３）アミノピリジン触媒、特にＤＭＡＰ触媒を提供する。
【００２１】
本発明は、改良された超求核性触媒、並びに前記触媒及び他の有用な置換ピリジンの調製に使用出来る、改良された合成経路を提供する。新規な触媒形態は、以前に超求核性触媒で経験した、取扱い上及び操作上の困難さを克服し、そして好ましい方法は、容易に入手可能な物質を使用し、試薬の使用を最小化し、及び／又は産物の精製工程の困難さ及び／又は数を最小化しながら、高収率を得るために使用することが出来る。本発明の、別の目的、特徴及び有利な効果は、以下の記述から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
好ましい態様の説明
本発明の原理の理解を助ける目的で、本発明のある好ましい態様に言及し、そしてそれを記述するに特定の用語を使用する。本発明に関連する当業者にとって普通に起こるように、本明細書に記載したような本発明の原理の、企図される変更、更なる修正及び応用により、本発明の範囲を制限することを意図したものではないことは、やはり了解されるであろう。
【００２３】
上記に開示したように、本発明の一つの好ましい態様は、新規な形態の超求核性触媒を提供する。本発明による新規な形態は粒状触媒であり、そして溶融物押出し成型法により調製することができ、当該方法により分割された液体部分を得て、それを固化し滑らかな粒子又は小球（ｐｒｉｌｌｓ）を形成する。
【００２４】
本発明の溶融物押出し成型法は、好ましくは溶融４−（第２又は第３）アミノピリジン触媒の押出し成型を含む。本発明に使用する好ましい触媒には従って以下の式：
【００２５】
【化８】
2008030037.tif 000005
【００２６】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、各々が同一であっても又は互いに異なっていても良く、それぞれ−Ｈ又は１ないし約１０個の炭素原子を有する炭化水素基、特に−Ｈ又はＣ1−Ｃ10アルキルである、但し少なくともＲ1及びＲ2の片方はアルキルのような炭化水素基であることを条件とする］
のものを含む。更に好ましい触媒は、Ｒ1及びＲ2のそれぞれがアルキル、特にメチルのような低級（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである場合得られる。本発明による溶融物押出し成型法に、最も好ましい触媒は、ＤＭＡＰ（即ち、Ｒ1及びＲ2の両者がメチルである）である。
【００２７】
上記に開示したように、触媒は、溶融している時に、所望の大きさの粒子を得るような方法で、オリフィスを通して押出される。本発明の方法は、例えば、本明細書中に参考文献として全体が援用される、米国特許第４，２７９，５７９に記載された、押出し成型装置で行なうことが出来る。そのような装置は、複数のオリフィスを有する、第１の円筒形容器、並びに第１の容器に配置された、複数のオリフィスをまた含む第２の円筒形容器を含む。触媒の流動性溶融塊を第２の容器に入れる手段が設けられおり、容器間に相対的な回転を与え、そして第１容器の通路を第２容器の通路と周期的に一致させる手段も設けられており、流動塊の液滴が通路を下向きに、これも装置に設置されたベルトコンベヤー上に落ちる。分割された液滴又は部分を流動性粒子を形成する為に固化するような方法は、一般的にプリリング（ｐｒｉｌｌｉｎｇ）法と呼ばれ、そして得られた粒子をプリル（ｐｒｉｌｌｓ）と呼ぶ。好ましい方法に於いて、ベルトコンベヤーは、冷却されたステンレススチールのベルトであり、一致したオリフィスにより得られる、通路から出てきた、流動塊の液滴の固化を促進する。前記方法を行なうのに適した装置は、米国、ニュージャージー州、トタワのＳａｎｄｖｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．から商業的に入手可能である。前記装置に関する更なる情報は、Ｓａｎｄｖｉｋ  Ｒｏｔｏｆｏｒｍ（登録商標）Ｐｒｏｃｅｓｓ、最高級パステルを高生産率で、低生産コストで（１９９３）；化学工業に於ける化学的経験の世界：Ｓａｎｄｖｉｋ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓｙｓｔｅｍｓと題する文献を含む、Ｓａｎｄｖｉｃの商用文献、から入手可能である。
【００２８】
上記したように、超求核性触媒は、溶融状態で押出し成型法に提供される。好ましい溶融加工温度は、触媒の融点付近から、触媒の分解温度までの範囲である。更に好ましい温度は、融点付近から、使用する触媒の融点の約５０℃上までであろう。最も好ましい触媒であるＤＭＡＰの場合、一般的に適当な温度範囲は、約１１２℃から約２００℃であり、そして更に好ましい温度範囲は、約１１５℃から約１３０℃である。いかなる場合でも、使用する温度は、手近な条件を考慮して選択されるであろうし、そして本発明による押出し成型法にかける触媒流動塊の所望する粘度を得る為に、最適化されるであろう。
【００２９】
本発明による粒状触媒は、好ましくは、約１から約１０ｍｍ、更に好ましくは約１から約５ｍｍの平均粒子直径を持つ、滑らかな粒子を有するであろう。更に、好ましい触媒は、実質的に均一な形と大きさの粒子を有するであろう。上記したような好ましい押出し成型法で製造した時、本発明の粒状触媒は、本発明による固体触媒に、改良された流動性を与える、実質的に三次元的な形（即ち、押出された液滴は、それが拡がって、実質的に二次元のフレークを形成する前に固化する）を有するであろう。上記により調製された好ましい粒子は、（ベルトコンベヤに接触するため）第１の側に一般的に比較的平らな又は二次元的表面をまた持ち、そして第１の側の反対側の第２の側に一般的に弓形の表面を有するであろう。本発明の好ましい粒状触媒は、また水性溶媒に望ましい溶解性を示し、即ち、乾燥状態では容易に取り扱えそして操作できる粒状の形態であるが、一度水性溶媒中に入れると、触媒粒子は壊れそして溶液中に比較的容易にそして早く、一般的に慣用的に使用される触媒としての量（例えば、溶液中の約１０重量％以下の濃度で）に於いて、撹拌することにより、数分以内で溶解する。更に、本発明の好ましい粒状産物は、低い水準の、更に好ましくは５重量％以下の、最も好ましくは３重量％以下の、６００ミクロン以下の粒子直径を持つ微紛を、含むであろう。好ましい産物の粒子の一体性は、また磨耗及び衝撃の条件下での、微紛の発生を最小化するであろう。例えば、好ましい産物は、以下の実施例９で更に記載されるように、試験法Ｓ４−７７及び／又はＳ５−７７による破砕試験に於いて、１０重量％未満の微紛を発生し、更に好ましくは５重量％未満そして最も好ましくは２重量％未満の微紛を発生するであろう。
【００３０】
本発明の粒状触媒は、自由に流れ、そして固まらないか僅かに固まる傾向を示す。これらの触媒は、従って以前の結晶状又はフレーク状の形態のＤＭＡＰで経験した困難さを克服し、そして製造、貯蔵及び使用上の操作で好都合に取り扱える。例示として、本発明の触媒は、重力流又は真空法（例えば、反応器への重力流による添加又は真空添加）を含む輸送操作に、充分適合させることによる利益を証明し、そしてそのような操作を促進する為に使用する容器に、任意に充填することが出来る。例えば、重力流による添加の場合、本発明の粒状触媒は、反応器の入口に接続して使用する、そして接続時又はその後に作動可能となる、産物放出機構を備えた、容器に充填することが出来る。このような容器は、容器の開口部からの効率的な粒状触媒の重力流に使用しても良く、そしてこれに関しては、産物放出機構の作動時に、全ての粒状触媒を放出するのに適した形を持っていても良い。この為に、容器は、反応器入口に接続する為に使用する、容器の開口部に向かって下向きに傾いた、一つ又はそれ以上の壁部材を、含んでいても良い。この方法により、本発明の粒状触媒の、安全で、効率的なそして便利な使用が促進される。
【００３１】
本発明の利益ある粒子の調製に使用される超求核性触媒物質は、いかなる適当な経路で合成しても良い。例えば、これは、それぞれが本明細書に参考文献として全体が援用される、米国特許第４、１５８，０９３号、第４，６７２，１２１号又は第４，７７２，７１３号の何れか一つに記載された活性化−置換−脱活性化技術を使用して調製しても良い。超求核性触媒の出発物質もまた、以下に記述する本発明の改良された合成方法によって調製しても良い。
【００３２】
本発明の一つの好ましい方法は、４−置換ピリジン化合物の調製に対する活性化−置換−脱活性化の方法を含み、ここに於いて、活性化剤はアクリル酸誘導体又は類似体であり、そしてここに於いて、置換工程は、置換反応中に、脱離基を置換する求核試薬として使用される、第２又は第３アミン（Ｒ1及びＲ2を上記で定義したＨＮＲ1Ｒ2）の大過剰の存在下で、行なわれる。
【００３３】
従って、本発明の方法によれば、Ｌが脱離基である、４−Ｌ−置換ピリジン塩基は、まず、以下の式：
【００３４】
【化９】
2008030037.tif 000006
【００３５】
［式中、
Ｒ3及びＲ4は、各々が同一であっても又は互いに異なっていても良く、それぞれ−Ｈ若しくはＣ1−Ｃ4アルキル基であり；そして
Ｚは、ＮＲ5Ｒ6又は−ＯＲ7であり、ここにおいて、Ｒ5及びＲ6は、各々が同一であっても又は互いに異なっていても良く、そして互いに環を形成していても良く、それぞれ−Ｈ若しくはＣ1−Ｃ8アルキルであり、；そしてＲ7は−Ｈ又はＣ1−Ｃ8アルキルである］
の活性化剤との反応により、活性化されるであろう。
【００３６】
好都合な活性化反応は、高水準の転換を促進する為に、ピリジン塩基出発物質に対し、モル的に過剰の活性化剤を、一般的に使用するであろう。従って、活性化剤とピリジン塩基出発物質のモル比は、典型的にはそれぞれ１．０５：１から約１０：１の範囲、更に典型的には約１．０５：１から約５：１の範囲であろう。  更に、活性化剤は、不必要な重合を阻止するために、一つ又はそれ以上の重合阻止剤を含んでいても良い。例えば、重合阻止剤は、ＭＥＡＱ又は蒸留条件下で活性化剤の重合を阻止するのに効果的な、フェニルチアジンのような、適当なチアジン化合物であっても良い。
【００３７】
活性化工程は、好ましくは強酸触媒（３以下のｐＫａ）、例えば強有機酸、又はＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸若しくはリン酸のような、強無機酸の存在中で行なわれる。このような酸は、典型的には４−Ｌ−置換ピリジン出発物質に対して、約１−３：１のモル比で、更に好ましくはピリジン出発物質に対して僅かに過剰モル（例えば、約１．０５：１のモル比）で使用されるであろう。活性化反応は、また好ましくは典型的には約５０℃から約１００℃の温度範囲、更に好ましくは約７０℃から約８０℃の範囲の加熱条件下で行なわれる。活性化反応は、数時間にわたって行なうことが出来、更に好ましい本発明の方法では、約４時間で約９５％以上の転換が得られた。
【００３８】
活性化工程中の反応物の濃度は、使用する特定の反応体及び試薬によって変化し、そしてこの変数の最適化は、充分に当業者の技術の範囲であろう。適当な反応物濃度は、一般的に約１０％から約６０重量％、更に典型的には約３０％から約５５重量％の範囲の活性化ピリジン中間体を含む反応後溶液を提供する。
【００３９】
上記活性化反応の好ましい産物は、従って以下の式を有するであろう。
【００４０】
【化１０】
2008030037.tif 000007
【００４１】
［式中、
Ｚ、Ｒ3及びＲ4は先に上記で定義した通りであり；そして
Ａ-は、陰イオンであり（例えば強酸触媒の陰イオンにより提供される）；そして
Ｌは、シアノ、ハロ（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、６ないし１０個の炭素原子を有し、所望により１ないし４個の炭素原子を持つ一つ又はそれ以上のアルキル基で置換されているアリールスルホニル、６ないし１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ、１ないし８個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ；６ないし１０個の炭素原子を有するアリールオキシ（例えば、フェノキシ）；６ないし１０個の炭素原子を有するアリールチオ（例えば、フェニルチオ）、ニトロ等のような脱離基である］。
【００４２】
本発明によれば、活性化工程で形成された活性化１，４−Ｌ−置換ピリジンは、次いで、活性化１，４−置換ピリジンに対して、少なくとも約２：１のモル比で加えられた第１又は第２アミンの存在下で、活性化１，４−置換ピリジン及び第１又は第２アミンとの結合の完了時に、温和な（約８から約１０のｐＨ）塩基性となる条件下で、最も好ましくは、本質的にピリジン及び第１又は第２アミンにより与えられた塩基性ｐＨで、即ち反応媒体中に水酸化ナトリウムのようないかなる強塩基も実質的に存在しない状態で、反応する。この反応を行なうにあたって、活性化ピリジン中間物を、アミン求核試薬の水溶液に加えることが、この方法がより綺麗な（ｃｌｅａｒｅｒ）方法を提供するので、一般的に好まれる。この目的での好ましいアミン求核試薬は、Ｒ1及びＲ2を上記で定義した、式ＨＮＲ1Ｒ2のものを含む。他の例示としてのアミンは、ヒドラジン、８個の炭素原子までのアルキレンジアミン、１６個の炭素原子までのジアルキレントリアミン、ポリエチレンイミン等を含む。
【００４３】
水酸化ナトリウム又は同様の塩基を使用していた、従来の既知の方法と比較して、そのような強塩基性条件が置換工程では必要ではないこと、そしてこれにより下流に、より容易に実質的に純粋な４−（第２又は第３）アミノピリジンを回収するために処理される、より綺麗な反応物媒体を与えることを見出した。更に好ましい置換反応は、ピリジン化合物に対して少なくとも３：１のモル比、典型的には約３−５：１のモル比の、第１又は第２アミンの存在中で行なわれる。この反応は、室温（約２５℃）又は加熱条件下で、適切に行なうことが出来る。常圧の反応では、好ましい反応温度は、室温から反応混合物の最低沸点成分、典型的には第１又は第２アミンの沸点付近までであろう。例えば、ＤＭＡＰの製造に於いて、置換反応は、高温ではジメチルアミンが蒸発し始めるので、典型的には約６０−７０℃で行なわれる。
【００４４】
置換反応に於いて、第１又は第２アミンは、脱離基“Ｌ”を置換し、水素原子を失い、活性化１−置換，４−（第２又は第３）アミノピリジンを形成する。この反応の完了の程度は、監視することが出来て、そして充分な転換が達成された時に、工程は脱活性化段階に移行する。脱活性化工程に於いて、１−置換，４−（第２又は第３）アミノピリジンは、１−置換基を除去する為に処理され、そしてそれにより、例えば以下の式：
【００４５】
【化１１】
2008030037.tif 000008
【００４６】
［式中、Ｒ1及びＲ2は先に定義した通りである］
の４−（第２又は第３）アミノピリジンを含む、産物媒体を形成する。
脱活性化工程中の条件については、塩基性の加熱条件下で行なうのが好ましい。アルカリ金属の水酸化物のような強塩基を、１−置換基の除去を促進する利点の為に使用出来る。また所望する脱活性化は、より高い温度で高圧を使用しても良いが、約８０℃から約１００℃の範囲の温度で行なわれる。
【００４７】
上記に示したように、置換工程を求核試薬として使用するアミンの大過剰モルの存在中で行なうことにより、置換工程でのアルカリ金属水酸化物のような強塩基の使用を、最小化又は廃止出来て、そして高純度の４−（第２又は第３）アミノピリジン産物を提供しながら、下流の産物の分離が簡素化されることが見出された。例えば、４−（第２又は第３）アミノピリジン産物の回収する為の典型的な反応物処理は、４−（第２又は第３）アミノピリジン産物を有機溶媒層に抜き出す為の、反応物媒体のトルエンのような非極性有機溶剤による抽出を含む。有機層は次いでピリジン産物を有機溶剤から分離する為に蒸留され、溶剤は典型的には低沸点を持つので、まず塔頂から収集される。本発明により、上記に記載した、置換反応を温和な塩基性条件で行なう方法では、蒸留による分離が非常に綺麗であることが見出された。このことは、まず、より未精製のピリジン産物留分を収集し、次いで比較的純粋な留分を収集する必要を経験しているのに比較して、比較的純粋な産物として、塔頂から直接ピリジン産物を収集する明確な分離を提供する。更に、例えば後続するいかなる溶剤再結晶化なしで、蒸留工程からの白色ＤＭＡＰの回収によって示される方法から、高純度の産物を得ることが出来る。上記白色産物は、容易に５０未満のＡＰＨＡ色度を示し、そして以下の実施例４及び添付の図１によって例示するように、他の方法で調製したＤＭＡＰ産物と比較して、優れた熱安定性を示す。従って、上記方法を後続する産物の溶融加工と、いかなる介在する結晶化の必要無しに、組合わせることに利益がある。適当な溶融加工技術は、例えばフレーキング、又は上記に記述した押出し粒状化法を含む。
【００４８】
本発明のもう一つの側面は、活性化中間体核種がピリジンベタインである、４−置換ピリジンへの活性化−置換−脱活性化合成経路を含む。一般的に言って、これら進歩性を有する方法は、４−置換基として脱離基を有する４−置換ピリジン塩基出発物質と以下の式：
【００４９】
【化１２】
2008030037.tif 000009
【００５０】
［式中、Ｒ3及びＲ4は、各々が同一であっても又は互いに異なっていても良く、各々−Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキル基である］
のα，β−不飽和酸との反応を含む、活性化工程を含み、対応する活性化１，４−置換ピリジンベタインを形成する。ベタインは、求核試薬（Ｎｕ−Ｈ）と反応し、脱離基を置換しそして１−置換，４−Ｎｕ−ピリジンベタインを形成する。このベタインは、次いで１−置換基を除去する為に処理され、そして４−Ｎｕ−ピリジン化合物を形成する。
【００５１】
上記方法の活性化は、ピリジン環の陽に荷電した窒素に対応する、別の対抗イオンを組込む第４級塩中間体の場合に対して、ベタイン中間体の形成を可能にする為に、本質的にα，β−不飽和酸以外の酸の無い媒体中で行なわれる。活性化工程は、望ましくは、ピリジン塩基出発物質のベタイン中間体への、高いそしてより早い転換を促進する為に、モル的に過剰のα，β−不飽和酸中で行なわれる。α，β−不飽和酸とピリジン塩基の適当なモル比は、それぞれ約１−５：１であり、好ましい比は、それぞれ約１．１−３：１である。上記反応は、好ましくは例えば約５０℃から約１００℃、更に典型的には約５０℃から約８０度の温度範囲で加熱条件下で行なわれる。
【００５２】
活性化反応中の反応物の濃度は、また使用する特定の反応体及び試薬よって変化し、そしてこの変数の最適化は充分に当業者の範囲であろう。適当な反応物濃度は、一般的に約１０％から約５０重量％、更に典型的には約３０％から約４０重量％の範囲の活性化ピリジン中間体を含む反応後溶液を提供する。
【００５３】
求核性置換反応は、例えば求核試薬及び添加した強塩基の存在中で、慣用された方式で行なうことが出来る。これを行なうにあたって、活性化工程の反応媒体残留物中に強酸が存在しないので、既知の合成経路より強塩基の使用を少なくすることが一般的に可能である。上記方法のように、求核試薬そのものが塩基性の場合（例えば第１又は第２アミンの場合）、求核性置換工程は、望ましくはピリジンベタインに対し少なくとも２：１のモル比、更に好ましくは少なくとも３：１のモル比、典型的には３−５：１の第１又は第２アミンの存在中で温和な塩基性条件下（即ち、アルカリ金属の水酸化物等の強塩基の存在なしに）で行なわれる。前記と同様に、この置換反応は、室温（約２５℃）又は加熱条件下で適切に行なうことが出来る。
【００５４】
この置換反応の完了の程度は、監視することが出来て、そして１−置換，４−Ｎｕ−ピリジンへの充分な転換が達成された時に、工程は脱活性化段階に移行する。脱活性化工程に於いて、１−置換，４−（第２又は第３）アミノピリジンは、１−置換基を除去する為に処理され、そしてそれにより、４−（第２又は第３）アミノピリジンを含む、産物媒体を形成する。
【００５５】
脱活性化工程は、好ましくは塩基性で加熱条件下で行なわれる。前記と同様に、アルカリ金属の水酸化物のような強塩基及び加熱（例えば、約５０℃から約１００℃）を、目標とする４−Ｎｕ−ピリジン化合物を形成する為に、１−置換基の除去を促進する利益の為に使用出来る。
【００５６】
本発明のこの態様で例示した方法は、以下の式：
【００５７】
【化１３】
2008030037.tif 000010
【００５８】
［式中、Ｌは、シアノ、ハロ（フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素）、所望により１ないし４個の炭素原子を持つ１個又はそれ以上のアルキル基で置換された６ないし１０個の炭素原子を有するアリールスルホニル；６ないし１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ；１ないし８個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ；６ないし１０個の炭素原子を有するアリールオキシ（例えば、フェノキシ）；６ないし１０個の炭素原子を有するアリールチオ（例えば、フェニルチオ）；ニトロ、等から選択された脱離基である］
によって含まれる４−置換ピリジン出発物質を使用する。このピリジン出発物質を、上記のようにα，β−不飽和酸と反応させて、以下の式：
【００５９】
【化１４】
2008030037.tif 000011
【００６０】
［式中、Ｌ、Ｒ3及びＲ4は先に定義した通りである］
のピリジンベタイン中間体を形成する。このベタインを、次いで脱離基、Ｌ、を置換するのに充分な強さの、求核性試薬、Ｎｕ−Ｈ、と求核性置換反応にかけ、そして以下の式：
【００６１】
【化１５】
2008030037.tif 000012
【００６２】
の第２のピリジンベタイン中間体を形成する。
次に、この中間体を１−置換基を除去する為に、例えば苛性ソーダ及び熱の存在下で処理し、以下の式：
【００６３】
【化１６】
2008030037.tif 000013
【００６４】
の４−置換ピリジン産物を形成する。
本発明のこの態様の更に好ましい方法は、Ｌがシアノであり、求核試薬が、Ｒ1及びＲ2を上記で定義した、ＨＮＲ1Ｒ2である場合に提供され、以下の式：
【００６５】
【化１７】
2008030037.tif 000014
【００６６】
［式中、Ｒ1及びＲ2は先に定義した通りである］
の４−置換ピリジン産物が得られる。これらの方法は、再結晶化の介在無しに、高品質の産物の形態を提供する、溶融加工に取り込める、高純度の４−置換ピリジンを回収する為の、綺麗な蒸留による分離を提供する。
【００６７】
これまでの最も望ましい形態に於いて、このベタイン中間体法は、４−シアノピリジンとアクリル酸の反応を含み、対応するピリジンベタインを形成する。このベタインをジメチルアミンと反応させて、対応する４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンベタインを形成する。このベタインを次いで水酸化ナトリウムのような強塩基の存在中で処理し、１−置換基を除去しそしてＤＭＡＰを形成する。上記の方法を、以下のスキーム１：
【００６８】
【化１８】
2008030037.tif 000015
【００６９】
に示す。
これらの方法は、活性化工程で強酸を使用しないので、試薬の実質的な節約、及び結果として置換及び／又は脱第４級化工程中の塩基の必要量の減少を提供する。更に、上記ベタイン中間体法で製造されたＤＭＡＰ産物は、抽出／蒸留工程から回収された状態で、高度に白色であり、そして容易に５０未満のＡＰＨＡ色度を有する、好都合な溶融加工産物の形態を提供する。
【００７０】
上記で明らかにした本発明の活性化−置換−脱活性化法は、例えばバッチ又は連続式で行なうことが出来る。連続式に於いては、工程は連続撹拌式貯槽型反応器、管式反応器、又はその種のもので行なっても良い。好ましい形態の一つでは、３個の連続した反応領域を、活性化、置換及び脱活性化工程を、それぞれ行なう為に設置できる。例えば、４−Ｌ−置換出発物質、特に４−シアノピリジン、活性化剤、及び所望により塩酸のような強酸を反応器内で混合し、そして反応させ、４−Ｌ−置換第４化合物又はベタイン中間体を形成する場合、管式反応器を使用しても良い。もう一つの連続領域、即ちもう一つの管式反応器において、４−Ｌ−置換体を置換する求核試薬（Ｎｕ）を中間体と混合出来て、そして４−Ｎｕ−置換中間体の形成の反応を進行させる。なお、更なる領域、例えば更なる管式反応器に於いて、塩基（例えば、ＮａＯＨのようなアルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物の溶液）を４−Ｎｕ−置換中間体を含む流れと混合して中間体を脱活性化し、そして所望する４−Ｎｕ−置換ピリジン化合物を形成することが出来る。熱交換器もまた領域内、出口又は領域間の反応体の熱の制御に使用することが出来る。例えば、熱交換器を、熱を加える為に、活性化及び置換領域間に及び／又は置換及び脱活性化領域間に、含めることが出来る。なお、更に、連続反応領域を出た産物を回収する為に、連続回収操作を行なうことが出来る。例えば、４−Ｎｕ−ピリジン産物の形成後に、水相に存在する産物を有機相に抽出する為に、連続式抽出器を連続操作に組込むことが出来る。最も好ましい連続式の方法に於いて、産物はＤＭＡＰであり、４−Ｌ−置換ピリジンは４−シアノピリジンであり、そして求核試薬はジメチルアミンである。
【００７１】
本発明及びその利益に対する更なる理解を促進する目的で、以下の特定の実施例を提供する。これら実施例は、本発明の例示であり、そして制限的なものではないことは、了解されるであろう。
【実施例】
【００７２】
実施例１
アクリル酸第４化合物を経由する４−ジメチルアミノピリジンの製造
４−シアノピリジン（３００ｇｍ，２．８８２ｍｏｌｅ）及び３２％塩酸水溶液（３４２．３ｇｍ，３．０２４ｍｏｌｅ）を、混合しそして５０％アクリル酸水溶液（４１５．２ｇｍ，２．８８１ｍｏｌｅ）を、撹拌しながら混合物に加えた。混合した反応物を、撹拌しながら７０℃で４時間加熱した。得られた反応混合物を、次いで４０％ジメチルアミン水溶液（８９３．６ｇｍ，９９５ｍｌ，７．９２９ｍｏｌｅ）に加え、引き続き４０℃で１時間加熱しそして撹拌した。５０％水酸化ナトリウム水溶液（９２３．５ｇｍ，６２０ｍｌ）を反応混合物に加え、引き続き撹拌し、そして温度を９０℃に上げ、そしてその温度を１時間保持した。反応混合物を７０℃に冷却し、そしてトルエン（１５０ｍｌ）で抽出した。層を分離後、水層を第２回目のトルエン（１００ｍｌ）で抽出した。トルエン層を混合しそして蒸留した。トルエンを常温で除去しそして４−ジメチルアミノピリジンを、減圧下（沸点１９０℃、水銀柱１５０ｍｍ）で蒸留し、４−ジメチルアミノピリジン（２９９．３ｇｍ，２．４４９７ｍｏｌｅ）を得た。
【００７３】
実施例２
アクリル酸ベタイン経由の４−ジメチルアミノピリジンの製造
Ａ．ベタインの合成
１リットルの四つ首フラスコに、機械的撹拌機、温度計、及び還流凝縮器を設置した。フラスコに、４−シアノピリジン（１５０ｇ，１．４４１ｍｏｌｅ）、水（３６０ｇ）及びアクリル酸（１６６．２ｇ，２．３０６ｍｏｌｅ）を入れた。反応混合物を、７０−７５℃に加熱しそして５から８時間保持した。反応混合物を、次いで室温まで放冷しそしてＮＭＲによる分析の前に、一晩、又は時には週末中撹拌した。転換率は、ベタインの環の陽子と、制限試薬である未反応の４−シアノピリジンのそれとの、比を取ることにより決定した。
【００７４】
Ｂ．ＤＭＡＰの合成
２リットルの四つ首フラスコに、機械的撹拌機、還流凝縮器、温度計、及び追加の漏斗を設置した。フラスコに４０％ジメチルアミン溶液（４８８．２ｇ，４．３３１ｍｏｌｅ）を入れた。激しく撹拌しながら、上記のベタイン溶液（６７３．３ｇ）を、ＤＭＡに加えた。反応温度は、最高４５℃に達した。反応混合物を約１５分間撹拌した。反応混合物を次いで約７０℃に加熱し、そして５０％ＮａＯＨ（５７６．８ｇ，７．２１ｍｏｌｅ）をゆっくり加えた。ＮａＯＨを加えたので、ＤＭＡを凝縮器から放出し、そして温度を７０−８０℃に保持した。ＮａＯＨ添加の完了時に、反応混合物を還流するまで加熱し、そしてベタインを使い切る為に１時間保持した。別の方法として、約４５℃のＤＭＡＰベタイン溶液を、減圧し（水アスピレーター）そして低い温度でＮａＯＨをゆっくり加えた。ＮａＯＨ添加の完了後、反応混合物をＤＭＡを除去する為に、真空のまま７０℃まで加熱した。７０℃に於いて、真空を解除しそして反応混合物を還流するまで加熱し、そして１から２時間保持した。いずれのＤＭＡ除去法を使用したかに関わらず、熱い反応混合物を約９０℃まで冷却し、そしてトルエン（２ｘ１５０ｍｌ）で７０−８０℃で抽出した。各層を分離しそして上部層（４０１．４ｇ）を蒸留に混合した。トルエンを常圧の蒸留で、ポットの温度が１８０℃になるまで、除去した。ポットの圧力を真空から水銀柱約１１０ｍｍに徐々に緩めた。ＤＭＡＰを、約１８５−１９０℃の頂部温度で、ポットが本質的に乾燥するまで蒸留した。ＤＭＡＰ留出物（１３６．０ｇ，１．１１３ｍｏｌｅ）は、７７．３％の収率を意味する。留出物をトルエンの４０重量％溶液から結晶化した。結晶状産物を、実験室の遠心機を使用して分離し、そして真空オーブンで乾燥した。乾燥した物質（１１８．１ｇ，０．９６７ｍｏｌｅ）は、結晶状物質の収率６７．１％を意味する。
【００７５】
実施例３
アクリルアミド第４化合物（Ｑｕａｔ）経由の４−ジメチルアミノピリジンの製造
４−シアノピリジン（３００ｇｍ，２．８８２ｍｏｌｅ）及び３２％塩酸水溶液（３４２．３ｇｍ，３．０２４ｍｏｌｅ）を、混合しそして５０％アクリルアミド水溶液（２．８８１ｍｏｌｅ）を、撹拌しながら混合物に加えた。混合した反応物を、撹拌しながら７０℃で４時間加熱した。４０％ジメチルアミン水溶液（８９３．６ｇｍ，９９５ｍｌ，７．９２９ｍｏｌｅ）を混合物に加え、引き続き４０℃で１時間加熱しそして撹拌した。５０％水酸化ナトリウム水溶液（９２３．５ｇｍ，６２０ｍｌ）を反応混合物に加え、引き続き撹拌しそして温度を９０℃に上げ、そしてその温度を１時間保持した。反応混合物を７０℃に冷却しそしてトルエン（１５０ｍｌ）で抽出した。層を分離後、水層を第２回目のトルエン（１００ｍｌ）で抽出した。トルエン層を混合しそして蒸留した。トルエンを常温で除去しそして４−ジメチルアミノピリジンを、減圧下（沸点１９０℃、水銀柱１５０ｍｍ）で蒸留し、ＤＭＡＰを得た。
【００７６】
実施例４
ＤＭＡＰの熱安定性の研究
本実施例では、ＤＭＡＰ試料を、本質的に本明細書の実施例１に記載したように製造した。試料を窒素下で１２０−１３０℃に加熱し、そして三日間保持した。試料を、色度の劣化を試験する為に、毎日採取した。結果を図１に示す。見る通り、本明細書の実施例１の産物は、溶融状態で、２４時間後に僅か５０そして三日後には僅か約１５０のＡＰＨＡ色度を持つという、優れた熱安定性を有した。
【００７７】
本明細書の実施例３の産物の同様の試験もまた、優れた熱安定性特性を有することを明らかにした。
実施例５
溶融押出し成型ＤＭＡＰ粒子の調製
４−ジメチルアミノピリジンの試料を、１１５−１２５℃の温度で溶融した。溶融物質を、滑らかな磁器の表面に液滴状で落とした。液滴は、急速に固化しそして一般的に半円形の形の粒子を形成した。粒状化産物を表面から取り除き、そしてガラス容器に入れ（上部に実質的に空間を残して）、そして粒子の一体性及び流動特性を観察した。容器を激しく揺り動かした時に、粒子は互いに付着する傾向が僅かにあるか又は無いことを示し、破砕に耐性が有りそして非常に自由流動的であることがわかった。
【００７８】
実施例６
ＤＭＡＰ粒子の自動化溶融押出し成型
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を実施例１に記載したように製造した。４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン留出物を、溶融状態で保持しそして以下のように加工した（再結晶化することなく）。溶融ＤＭＡＰ留出物を、窒素雰囲気下の貯蔵タンクに保存した。貯蔵タンクは、例えば、Ｓａｎｄｖｉｋ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｔａｗａ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡから入手可能な、及び／又は米国特許第４，２７９，５７９に記載されたような、溶融押出し成型装置に送入するように接続されている。装置は、それを通して溶融産物が分割された液体部分として、冷却されたステンレススチールのベルトコンベヤー上に、下向きに押出されるオリフィスを備えた、回転するドラムを含んでいる。ベルトの速度及び方向は、効率の良いそして均一な溶融物質のベルト上への押出しを行なう為に、回転するドラムのオリフィスの直線化速度及び方向に同期されている。押出し用オリフィスは約１ｍｍの直径であり、約２から５ｍｍの直径の粒子となる。溶融押出し成型装置は、約１２０−１３０℃の温度のＤＭＡＰで操作され、そしてＤＭＡＰは、貯蔵から押出し成型加工を通して、約８時間より長くない時間、好ましくはこの温度に保持される。一般的に半球形の得られるＤＭＡＰ粒子は、良好な色度（約１００以下のＡＰＨＡ色度）を有し、硬くそして滑らかな表面を有する。粒子は破砕に対して耐性が有り、そして実質的に固まらない特性を有する。
【００７９】
実施例７
ＤＭＡＰ粒子の自動化溶融押出し成型
使用した４−ジメチルアミノピリジンを、実施例３に記載したアクリルアミド経路経由で調製した以外は、実施例６の方法の繰り返しである。再び、産物粒子は、良好な色度、一体性、及び流動特性を有している。
【００８０】
実施例８
ＤＭＡＰ粒子の自動化溶融押出し成型
本実施例に於いては、Ｓａｎｄｖｉｋ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｔａｗａ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡから入手可能な、ロトフォーマー（Ｒｏｔｏｆｏｒｍｅｒ）を溶融押出し成型ＤＭＡＰ粒子（プリルされた形態）の調製に使用した。この機械は、一般的には米国特許第４，２７９，５７９号に記載され、そしてまたＳａｎｄｖｉｋ  Ｒｏｔｏｆｏｒｍ（登録商標）Ｐｒｏｃｅｓｓ、最高級パステルを高生産率で、低生産コストで（１９９３）；化学工業に於ける化学的経験の世界：Ｓａｎｄｖｉｋ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓｙｓｔｅｍｓにも記載された特徴を持っている。
【００８１】
ロトフォーマーの回転する胴の穴の大きさは約０．０３８ｍｍ（１．５ｍｉｌ）である。一般的に実施例１に記載されたように調製したＤＭＡＰを、ロトフォーマーに送入する為に、約１２０℃−１３０℃で溶融状態を保持した。機械の作動の間、溶融ＤＭＡＰを、約０．０２５−０．１ｍｍ（約１−４ｍｉｌ）の直径を有するＤＭＡＰ小球（ｐｒｉｌｌｓ）を提供するように、穴を通してロトフォーマーの冷却したベルト上に押出した。小球をベルトの末端で、マイカータ（ｍｉｃａｒｔａ）を貼り合せたプラスチックの羽根で取出した。この場所で小球は約３０℃の温度を示した。代表的なＤＭＡＰ小球の写真のデジタルイメージを、図２に示す。検査の結果、小球は実質的に形が均一であり、そして優れた硬度及び一体性を示すことが見出された。小球はまた僅かに固まるか、又は固まらない傾向を示した。
【００８２】
実施例９
ＤＭＡＰ小球の破砕性試験
実施例８で調製したＤＭＡＰ小球を、硫黄及び同様の粒子の試験に通常使用される方法で破砕試験に掛けた。特に小球は、試験法Ｓ４−７７及びＳ５−７７の方法で試験した。本実施例で規定したこれらの及び他の試験法は、Ｓｕｌｐｈｕｒ  Ｄｅｌｉｖａｔｉｖｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｂｏｘ  ９５０５  Ｂｌｏｙ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｓｑｕａｒｅ  １、８３０−２０２  Ｓｉｘｔｈ  Ａｖｅｎｕｅ、Ｃａｌｇａｒｙ，Ａｌｂｅｒｔａ，Ｃａｎａｄａ  Ｔ２Ｐ２Ｗ６により発行された‘成型硫黄の試料採取及び試験’に記載されたように行なわれた。Ｓ４−７７法では、小球状ＤＭＡＰの試料を、０．１以内で量った時に一定重量になるまで、５０℃プラス又はマイナス５℃のオーブンで乾燥し、そして空気で冷却した。次いで試料を、２５０ｍｍの直径を有し、そして実質的に均一な周速を保持しながら、１９ｒｐｍプラス又はマイナス１ｒｐｍの速度で回転し、合計４５０回転するタンブラーに移した。前記した回転後、物質をタンブラーから取出しそしてその重量を記録した。次いで物質を粒子分布を決定する為に乾燥篩分析に掛けた。結果を、表１に示す。
【００８３】
【表１】
2008030037.tif 000016
【００８４】
Ｓ５−７７法に於いては、７１１ｍｍの直径及び５０８ｍｍの長さを有する、円筒形のタンブラーを使用した。タンブラーは、円筒部の全長にわたって設置された幅８９ｍｍの棚を有する。タンブラーは、３１ｒｐｍプラス又はマイナス１ｒｐｍの速度で４０回回転する。次いで試料を収集しそして上記のＳ４−７７法と同様に乾燥篩分析に掛ける。結果を、表２に示す。
【００８５】
【表２】
2008030037.tif 000017
【００８６】
表１及び２に示したデータは、小球状の形態のＤＭＡＰが、低い出発微紛含有量を有するのみでなく、また粒子の一体性及び破砕に対する耐性、そして摩砕及び衝撃的条件下での微紛の生成に期待以上の良好さを示した。
【００８７】
本発明は、その好ましい態様につき特定の参照を用いて上に詳細に記載した。然しながら、開示した方法に、本発明の思想及び範囲に反することなく、種々の変更及び追加を行なうことが出来ることは、了解されるであろう。そのような変更及び追加は、保護されることを望むものである。更に本明細書に引用された全ての刊行物は、当該技術分野の水準を示すものであり、そして、あたかも個別に参考文献として取り入れられそして全てが記載されたように、それぞれ本明細書に参考文献としてその各々の全体が援用されるものである。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】図１は、本発明の好ましいＤＭＡＰ産物の熱安定性を証明する、時間に対するＡＰＨＡ色度のグラフである。
【図２】図２は、本発明の好ましい粒状ＤＭＡＰ触媒産物の写真の、拡大したデジタルイメージである。
【図１】
2008030037.tif 000022
【図２】
2008030037.tif 000023