(57)【要約】【課題】  選択的にカテプシンＫ阻害作用を有する新規なシクロアルカンカルボキサミド誘導体の原料中間体であるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体及びその製造方法を提供する。【解決手段】式（Ｉ）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。【化１】2008174454.tif 000271［式中、Ｒ１、Ｒ２は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基、複素環基等を表し、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基、環Ａは炭素数５、６、または７の環状アルキリデン基を表す。］【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【化１】
2008174454.tif 000267
［式中、Ｒ１は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ４Ｏ−で表される基、Ｒ５Ｓ−で表される基またはＲ６（Ｒ７）Ｎ−で表される基（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ６とＲ７は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ２は、一級または二級の置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数５、６、または７の環状アルキリデン基であり；Ｒ８は炭素数１〜６の置換または無置換のアルキル基であり；ここで、Ｒ２がカルバモイルメチル基またはヒドロキシメチル基である場合、Ｒ８がｔ−ブチル基であることはなく、Ｒ２がベンジル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピル基または１−ヒドロキシエチル基である場合、Ｒ８がベンジル基であることはなく、Ｒ２が１，１−ジメチルエチル基、ベンジル基、２−（メチルチオ）エチル基、２−メチルプロピル基、ｐ−ヒドロキシフェニルメチル基またはメチル基である場合、Ｒ８がメチル基であることはない。］
【請求項２】
式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７においてアルキル基が炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基であり、アルケニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルケニル基であり、アルキニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキニル基であり、芳香族炭化水素基が炭素数６〜１８の単環式または多環式芳香族炭化水素基であり、複素環基が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の複素環基であることを特徴とする請求項１に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８におけるアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７におけるアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であることを特徴とする請求項１又は２に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
式（Ｉ’）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【化２】
2008174454.tif 000268
[式中、Ｒ１は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ４Ｏ−で表される基、Ｒ５Ｓ−で表される基またはＲ６（Ｒ７）Ｎ−で表される基（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ６とＲ７は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ２’は、Ｒa（Ｒb）ＣＨ−で表されるアルキル基（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基である）、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数５、６、または７の環状アルキリデン基であり；Ｒ８は炭素数１〜６の置換または無置換のアルキル基であり；
Ｒ１のアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基並びにＲ２’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基及び複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒa及びＲbのアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ１のアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す。但し同時に水素原子となることは無い。）から選ばれる基であり；
Ｒ１の複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒa及びＲbの芳香族炭化水素基または複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
ここでＲ４，Ｒ８は、それぞれｔ−ブチル基であることはなく、また、Ｒ２’，Ｒ４，Ｒ８が同時にベンジル基になることもない]。
【請求項５】
式（Ｉ’’）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【化３】
2008174454.tif 000269
[式中、Ｒ１’は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ５Ｓ−で表される基またはＲ６（Ｒ７）Ｎ−で表される基（Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ６とＲ７は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ２’は、Ｒa（Ｒb）ＣＨ−で表されるアルキル基（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基である）、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数５、６、または７の環状アルキリデン基であり；Ｒ８は炭素数１〜６の置換または無置換のアルキル基であり、
Ｒ１’のアルケニル基、アルキニル基及び芳香族炭化水素基並びにＲ２’、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基及び複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ及びＲｂのアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ１’のアルキル基の置換基が、水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す。但し同時に水素原子となることは無い。）から選ばれる基であり、
Ｒ１’の複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基である]。
【請求項６】
式（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ１またはＲ１’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ及びＲｙにおいて、アルキル基が炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基であり、Ｒ１またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ及びＲｙにおいて、芳香族炭化水素基が炭素数６〜１８の単環式または多環式芳香族炭化水素基であり、複素環基が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の複素環基であり、Ｒ１またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｘ及びＲｙにおいてアルケニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルケニル基であり、アルキニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキニル基であることを特徴とする請求項４又は５に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ２またはＲ２’が、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ２またはＲ２’で示される、置換または無置換のアルキル基またはＲa（Ｒb）ＣＨ−で表されるアルキル基（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基である）、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基がα-アミノ酸から誘導される基であり、該α-アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、イソアスパラギン、γ−カルボキシグルタミン酸、システイン、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、ホモアルギニン、ホモシステイン、ホモシスチン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、アリルグリシン、ネオペンチルグリシン、アロスレオニン、ホモリジン、ナフチルアラニン、α−アミノアジピン酸、チエニルグリシン、ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニンから選ばれるα-アミノ酸であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ１またはＲ１’が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の置換もしくは無置換の複素環基または置換芳香族炭化水素基であり、Ｒ２またはＲ２’が炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ８が炭素数１〜６のアルキル基であり、環Ａがシクロヘキシリデン基であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
下記式（ＶＩ）で示されるカルボン酸誘導体または式（ＩＯ）で示されるオキサゾロン誘導体を、式（ＩＸ）で示されるアミノ酸エステル誘導体と反応させることを特徴とする式（Ｉ）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体の製造方法。  
【化４】
2008174454.tif 000270
（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ８及び環Ａは前記請求項１におけると同義である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル、その塩及びそれらの製造方法に関するものである。詳しくは、本発明は、特に骨吸収に関与する主要なシステインプロテアーゼであるカテプシンＫを選択的に阻害する作用を有するシクロアルカンカルボキサミド誘導体を製造するための原料中間体として有用な新規なシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体及びその薬学的に許容される塩並びにそれらの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢化社会への急速な進行に伴い、老人性疾患、特に骨疾患患者数は増加の一途をたどってきており、その中でも女性、とりわけ閉経後の女性に多い骨粗鬆症は大きな問題となっている。閉経後の女性におけるホルモンバランスの不均衡や老化現象によってもたらされる骨吸収の亢進は、骨疾患の発症、進展と密接に関連していることから、かかる骨粗鬆症に対する通常の薬物療法に際しては骨吸収阻害剤が用いられている。しかしながら、現在用いられているカルシトニン製剤、エストロゲン製剤、ビタミンＫ製剤、ビスホスホネート製剤等の骨吸収阻害作用を有する薬剤には、その治療効果、即効性、副作用、服用コンプライアンス等の問題があり、より有効性の高い骨粗鬆症治療薬あるいは予防薬となり得る骨吸収阻害剤の開発が望まれている。
【０００３】
生体内において、骨中のカルシウムと血中のカルシウム濃度とは平衡関係にあり、骨と血中の間では、常にカルシウムの移動が起こっており、このような骨と血中間のカルシウムの移動は、骨形成と骨吸収との動的移行によって営まれている。骨吸収の過程では、活性化された破骨細胞がカルシウムなどの骨無機質を溶出させ、同時に破骨細胞から分泌されるシステインプロテアーゼがコラーゲン等の骨有機質を分解することで骨吸収を亢進していることが知られている。破骨細胞のリソゾーム中には、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、カテプシンＳ等のシステインプロテアーゼが存在しているが、1995年に破骨細胞局在のヒトカテプシンＫが単離され、他のカテプシン類より多く破骨細胞に発現していることが判明した(Biochem. Biophys. Res. Commun., 206, 89頁(1995);J.
Biol. Chem., 271, 12511頁(1996))。更に、骨吸収異常を生じる小人症患者において、カテプシンＫ遺伝子が変異していることが判明している（Science, 273, 1236頁(1997)）。
【０００４】
このように、骨吸収に関与する主要なシステインプロテアーゼとして、カテプシンＫが注目され、カテプシンＫ阻害剤に対する骨吸収阻害剤としての期待が高まっている。これまでに、カテプシンＫ阻害作用を有する化合物としては、アルデヒド誘導体、エポキシコハク酸誘導体（J. Biol. Chem., 271, 2126頁(1996);Biol.
Pharm. Bull., 19, 1026頁(1996)）、又はビニルスルホン酸誘導体(NatureStructural Biology, 4, 105(1997); J, Med. Chem., 38,
3139(1995))がすでに報告されているが、これら誘導体は選択性が低く、カテプシンＫのみならず、そのほかのシステインプロテアーゼをも強く阻害することが知られている(J. Enzyme Inhibition, 3, 13頁(1989);Biochem.
Biophys. Res. Commun., 153, 1201頁(1988); J.Biochem.,
87, 39(1980); J. Biochem., 88, 1805頁(1980))。
【０００５】
さらに、上述したようにカテプシンＫが注目されることに伴い、カテプシンＫと阻害剤とのＸ線結晶解析(Nature
Structural Biology, 4, 105頁(1997);Nature Structural
Biology, 4, 109頁(1997))等の研究も活発となり、カテプシンＫ選択的阻害作用を有する化合物も知られている(Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 94, 142, 49頁(1997);WO9801133;
J. Am. Chem. Soc., 120. 9. 114頁(1998); J. Med.Chem.,
41, 3563頁(1998); 特開2000-204071;Bioorg.
Med. Chem., 14, 4333頁(2004); Bioorg. Med. Chem., 14,
4897頁(2004))。またWO971677においては、カテプシンＫの触媒活性部位が明らかにされ、この活性部位と相互作用する化合物を用いたカテプシンＫの阻害方法が開示されている。
【０００６】
更に、カテプシンＫに対する阻害の記載はないがアルデヒド誘導体として、特開平2-256654、特開平2-268145などには各種のプロテアーゼ阻害剤が開示されている。
【非特許文献１】Proc. Natl.Acad. Sci. USA., 94, 142, 49頁(1997)
【非特許文献２】J. Am. Chem.Soc., 120. 9. 114頁(1998)
【非特許文献３】J. Med. Chem.,41, 3563頁(1998)
【非特許文献４】Bioorg. Med.Chem., 14, 4333頁(2004)
【非特許文献５】Bioorg. Med. Chem.,14, 4897頁(2004))
【特許文献１】WO9801133
【特許文献２】WO971677
【特許文献３】特開2000-204071
【特許文献４】特開平2-256654
【特許文献５】特開平2-268145
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記の如く、カテプシンＫを阻害する化合物は骨吸収阻害剤として注目され、多くの誘導体が報告されているが、未だに代謝性骨疾患の治療薬としては実用化には至っていない。本発明者らは、強力かつ選択的なカテプシンＫ阻害作用を有する新規化合物について鋭意研究した結果、後述する式（ＸII）で示される特定の構造式で表される新規なシクロアルキルカルボニルアミノアルデヒド誘導体が、従来プロテアーゼ阻害剤として知られているアルデヒド誘導体に比べ、カテプシンＫを選択的に阻害することを見出した。本発明は、該シクロアルキルカルボニルアミノアルデヒド誘導体を製造するのに有用な原料化合物である、新規なシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、カテプシンＫに対する選択的阻害性を有する後記式（ＸII）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノアルデヒド誘導体を製造するための原料化合物である、非天然アミノ酸構造を有する式（Ｉ）で表される新規シクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体及びその製造方法に係わり、その要旨は、下記１〜１０項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体、その薬学的に許容出来る塩及びそれらの製造方法に存する。
【０００９】
１．式（I）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【００１０】
【化５】
2008174454.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｒ１は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ４Ｏ−で表される基、Ｒ５Ｓ−で表される基またはＲ６（Ｒ７）Ｎ−で表される基（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ６とＲ７は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ２は、一級または二級の置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数５、６、または７の環状アルキリデン基であり；Ｒ８は炭素数１〜６の置換または無置換のアルキル基であり；ここで、Ｒ２がカルバモイルメチル基またはヒドロキシメチル基である場合、Ｒ８がｔ−ブチル基であることはなく、Ｒ２がベンジル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピル基または１−ヒドロキシエチル基である場合、Ｒ８がベンジル基であることはなく、Ｒ２が１，１−ジメチルエチル基、ベンジル基、２−（メチルチオ）エチル基、２−メチルプロピル基、ｐ−ヒドロキシフェニルメチル基またはメチル基である場合、Ｒ８がメチル基であることはない。］
【００１２】
２．式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７においてアルキル基が炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基であり、アルケニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルケニル基であり、アルキニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキニル基であり、芳香族炭化水素基が炭素数６〜１８の単環式または多環式芳香族炭化水素基であり、複素環基が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の複素環基であることを特徴とする上記１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【００１３】
３．式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８におけるアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７におけるアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であることを特徴とする上記１または２項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【００１４】
４．式（Ｉ’）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【００１５】
【化６】
2008174454.tif 000003
【００１６】
[式中、Ｒ１は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ４Ｏ−で表される基、Ｒ５Ｓ−で表される基またはＲ６（Ｒ７）Ｎ−で表される基（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ６とＲ７は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ２’は、Ｒa（Ｒb）ＣＨ−で表されるアルキル基（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基である）、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数５、６、または７の環状アルキリデン基であり；Ｒ８は炭素数１〜６の置換または無置換のアルキル基であり；
【００１７】
Ｒ１のアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基並びにＲ２’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基及び複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒa及びＲbのアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
【００１８】
Ｒ１のアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す。但し同時に水素原子となることは無い。）から選ばれる基であり；
Ｒ１の複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
【００１９】
Ｒa及びＲbの芳香族炭化水素基または複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
ここでＲ４，Ｒ８は、それぞれｔ−ブチル基であることはなく、また、Ｒ２’，Ｒ４，Ｒ８が同時にベンジル基になることもない]。
【００２０】
５．式（Ｉ’’）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【００２１】
【化７】
2008174454.tif 000004
【００２２】
[式中、Ｒ１’は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ５Ｓ−で表される基またはＲ６（Ｒ７）Ｎ−で表される基（Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ６とＲ７は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ２’は、Ｒa（Ｒb）ＣＨ−で表されるアルキル基（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基である）、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数５、６、または７の環状アルキリデン基であり；Ｒ８は炭素数１〜６の置換または無置換のアルキル基であり、
【００２３】
Ｒ１’のアルケニル基、アルキニル基及び芳香族炭化水素基並びにＲ２’、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基及び複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ及びＲｂのアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
【００２４】
Ｒ１’のアルキル基の置換基が、水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す。但し同時に水素原子となることは無い。）から選ばれる基であり、
Ｒ１’の複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基である]。
【００２５】
６．式（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ１またはＲ１’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ及びＲｙにおいて、アルキル基が炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基であり、Ｒ１またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ及びＲｙにおいて、芳香族炭化水素基が炭素数６〜１８の単環式または多環式芳香族炭化水素基であり、複素環基が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の複素環基であり、Ｒ１またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｘ及びＲｙにおいてアルケニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルケニル基であり、アルキニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキニル基であることを特徴とする上記４または５項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【００２６】
７．式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ２またはＲ２’が、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であることを特徴とする上記１〜６のいずれか１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【００２７】
８．式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ２またはＲ２’で示される、置換または無置換のアルキル基またはＲa（Ｒb）ＣＨ−で表されるアルキル基（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基である）、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基がα-アミノ酸から誘導される基であり、該α-アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、イソアスパラギン、γ−カルボキシグルタミン酸、システイン、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、ホモアルギニン、ホモシステイン、ホモシスチン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、アリルグリシン、ネオペンチルグリシン、アロスレオニン、ホモリジン、ナフチルアラニン、α−アミノアジピン酸、チエニルグリシン、ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニンから選ばれるα-アミノ酸であることを特徴とする上記１〜６のいずれか１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【００２８】
９．式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ１またはＲ１’が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の置換もしくは無置換の複素環基または置換芳香族炭化水素基であり、Ｒ２またはＲ２’が炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ８が炭素数１〜６のアルキル基であり、環Ａがシクロヘキシリデン基であることを特徴とする上記１〜８項のいずれか１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【００２９】
１０．下記式（ＶＩ）で示されるカルボン酸誘導体または式（ＩＯ）で示されるオキサゾロン誘導体を、式（ＩＸ）で示されるアミノ酸エステル誘導体と反応させることを特徴とする式（Ｉ）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体の製造方法。
【化８】
2008174454.tif 000005
【００３０】
（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ８及び環Ａは前記１項におけると同義である。）
【発明の効果】
【００３１】
本発明の新規なシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体から導かれる新規なシクロアルキルカルボニルアミノアルデヒド誘導体は、高活性並びに高選択的カテプシンＫ阻害活性を有するものである。従って、本発明化合物は、骨粗鬆症、高カルシウム血症、ぺーチェット病、骨吸収性疾患、骨形成不全、変形性関節症、リウマチ、関節炎、Klinefelter症候群、遺伝性高ホスファターゼ血症、Charcot神経関節症、肥満細胞症、Gaucher病、癌転移、多発性骨髄腫などの予防および治療のための薬剤の中間体として有用なものであり、その医療への貢献度は多大なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体は、前記式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）で表される化合物及びその薬学的に許容できる塩であるが、該誘導体において置換基Ｒ１またはＲ１’、Ｒ２、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ及びＲｂで示される基が包含するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基、及び複素環基としては、具体的には以下の基が挙げられる。
【００３３】
アルキル基としては、炭素数１〜１２の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基のいずれでもよく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、２−メチルプロピル基、２−ブチル基、１，１−ジメチルエチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、３−メチルブチル基、シクロペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−メチルシクロブチル基、シクロブチルメチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、（１−メチルシクロブチル）メチル基、ｎ−ヘプチル基、５−メチルヘキシル基、４，４−ジメチルペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキシルメチル基、（１−メチルシクロペンチル）メチル基、ｎ−オクチル基、６−メチルヘプチル基、５，５−ジメチルヘキシル基、（１−メチルシクロヘキシル）メチル基、ｎ−ノニル基、７−メチルオクチル基、６，６−ジメチルヘプチル基、ｎ−デシル基、８−メチルノニル基、ｎ−ドデカシル基、１０−メチルウンデカシル基、９，９−ジメチルデカシル基等を挙げることができる。
【００３４】
前記式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）で表される化合物の置換基Ｒ８は、上記例示中、炭素数１〜６のアルキル基または下記の置換基で置換されたアルキル基である。
アルケニル基としては、炭素数２〜１２の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルケニル基のいずれでもよく、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルエテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基等を挙げることができる。
【００３５】
アルキニル基としては、炭素数２〜１２の直鎖状、分岐鎖状又は環状のいすれでもよく、また、置換基を有してもよく、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基等を挙げることができる。
【００３６】
芳香族炭化水素基としては、炭素数６〜１８の単環式でも多環式でもよく、例えばフェニル基、ナフチル基、アントラニル基等を挙げることができる。
複素環基としては、環構成原子として窒素原子、酸素原子又はイオウ原子等の複素原子を少なくとも１以上含む３〜７員環の基であり、これらは複素環同士、脂肪族環または芳香族環と縮合しても、スピロ環を形成してもよく、例えばフラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、インドリニル基、ベンゾジオキソリル基等を挙げることができる。好ましくはフラニル基またはモルホリニル基である。
【００３７】
また、上記アルキル基が有し得る置換基としては、水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基が挙げられる。
【００３８】
更に、上記アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基、及び複素環基が有し得る置換基は、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基が挙げられる。
【００３９】
ここで、Ｒ２がカルバモイルメチル基またはヒドロキシメチル基である場合、Ｒ８がｔ−ブチル基であることはなく、Ｒ２がベンジル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピル基または１−ヒドロキシエチル基である場合、Ｒ８がベンジル基であることはなく、Ｒ２が１，１−ジメチルエチル基、ベンジル基、２−（メチルチオ）エチル基、２−メチルプロピル基、ｐ−ヒドロキシフェニルメチルまたはメチル基である場合、Ｒ８がメチル基であることはない。
なお、ここに挙げたＲｘ、Ｒｙ及び置換基としてのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基、複素環基は、Ｒ１またはＲ１’，Ｒ２またはＲ２’，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７で示される基と同種の基を含む。また、置換基としてのアルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基のアルキル基も上記炭素数１〜１２のアルキル基と同様であり、アリールオキシ基、アリールチオ基のアリール基も上記炭素数６〜１８の芳香族炭化水素基と同様である。
また、置換基としてのグアニジノ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルバモイル基、スルファモイル基、アシルオキシ基、スルホンアミド基、アルコキシカルボニルアミノ基の例示を以下に示す。
【００４０】
【化９】
2008174454.tif 000006
【００４１】
（上記例示の基中、Ｒ９〜Ｒ１２、Ｒ１７〜Ｒ２１、Ｒ２３〜Ｒ２５、Ｒ２８及びＲ３０は、水素、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルケニル基、置換又は無置換のアルキニル基、置換又は無置換の芳香族炭化水素基、置換又は無置換の複素環基を表す。Ｒ１３、Ｒ１４，Ｒ２２、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９は、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルケニル基、置換又は無置換のアルキニル基、置換又は無置換の芳香族炭化水素基、置換又は無置換の複素環基を表す。Ｒ１５及びＲ１６は、置換又は無置換の複素環基を表す。
また、これら置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換芳香族炭化水素基、置換複素環基の置換基としては、前記３項のＲ１におけるこれらの基の置換基と同様のものが挙げられる。）
【００４２】
本発明の式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体において、環Ａはシクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基またはシクロヘプチリデン基であり、好ましくはシクロヘキシリデン基である。
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ１が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の複素環基または置換芳香族炭化水素基であり、Ｒ２またはＲ２’が炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ８が炭素数１〜６のアルキル基であり、環Ａがシクロヘキシリデン基である化合物が好ましい。
【００４３】
本発明の式（Ｉ）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体が分子内に塩基性部位を持つ場合、無機酸或いは有機酸と塩を形成することができ、無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等を挙げることができる。また、有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、蓚酸、マロン酸、こはく酸、フタル酸、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、リンゴ酸、酒石酸、没食子酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等を挙げることができる。
【００４４】
更に、該シクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体の分子内に酸性部位がある場合、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム塩、亜鉛塩等の塩を形成することができる。また、有機塩基とも塩を形成することもでき、その有機塩基としては例えばメチルアミン、エチルアミン、アニリン等の一級アミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ジシクロヘキシルアミン等の二級アミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の三級アミン及びアンモニア等をあげることができる。
【００４５】
本発明の式（Ｉ）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体及び式（ＸＩＩ）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノアルデヒド誘導体の製造例を以下に示す。
【００４６】
【化１０】
2008174454.tif 000007
【００４７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及び環Ａは、前記式（Ｉ）におけると同義であり、Ｒ３は、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｘはヒドロキシル基または脱離基を表す。）
【００４８】
第１工程
本工程は前記式（ＩＩ）で表されるアミノ酸と前記式（ＩＶ）で表されるカルボン酸誘導体を縮合し、前記式（ＶＩ）で表されるシクロアルキルカルボン酸誘導体を製造する工程である。カルボン酸誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、活性エステルまたは酸無水物等が用いられる。また、本工程は必要に応じて塩基を添加して反応を行うことができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。
本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等の有機溶媒及び水を用いることができ、必要に応じては有機溶媒及び水の混合溶媒を用いることができる。反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−１５℃〜１００℃の範囲内で進行させることができる。
【００４９】
第２工程
本工程は前記式（ＩＩＩ）で表されるアミノ酸エステルと前記式（ＩＶ）で表されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体を縮合反応により、前記式（Ｖ）で表されるシクロアルキルエステル誘導体を製造する工程である。カルボン酸誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、活性エステルまたは酸無水物等が用いられる。また、本工程は必要に応じて縮合剤や塩基を添加して反応を行うことができる。縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等を用いることができる。
ここで、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性化剤を添加することもできる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を用いることができる。
【００５０】
本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等の有機溶媒及び水を用いることができ、必要に応じては有機溶媒及び水の混合溶媒を用いることができる。反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−１５℃〜１００℃の範囲内で進行させることができる。
【００５１】
第３工程
本工程は前記式（Ｖ）で表されるシクロアルキルエステル誘導体を加水分解反応あるいは金属触媒を用いる接触還元による水素添加反応により前記式（ＶＩ）の化合物を製造する工程である。加水分解は酸及び塩基の存在下で行うことができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸等を用いることができる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を用いることができる。本工程を実施するにあたっては、水中或いは有機溶媒と水との混合溶媒中で行うことが好ましく、有機溶媒としては例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができる。反応温度としては、通常−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは０℃〜１８０℃の範囲内で進行させることができる。また、接触水素添加反応の金属触媒としては、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ロジウム、ルテニウム、銅等を用いることができる。本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、水等を用いることができる。反応温度としては、通常−５０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは１０℃〜１００℃の範囲内で進行させることができる。
【００５２】
前記式（ＩＶ）で表されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体としては、例えば以下の化合物を挙げることができる。
カルボン酸：酢酸、イソ酪酸、アクリル酸、プロピオン酸、シクロヘキサンカルボン酸、安息香酸、桂皮酸、２−フランカルボン酸、ニコチン酸、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸、１−アセチル−ピペリジン−２−カルボン酸、２−ピロールカルボン酸、５−インドールカルボン酸
酸ハロゲン化物：アセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、ピバロイルクロリド、２−フランカルボニルクロリド、４−モルホリンカルボニルクロリド、２−チオフェンカルボニルクロリド
活性エステル：１−アセチルイミダゾール、安息香酸  ｐ−ニトロフェニルエステル、安息香酸  Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、安息香酸  １−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル
酸無水物：安息香酸と炭酸メチルとの酸無水物、安息香酸と炭酸イソブチルとの酸無水物、安息香酸とピバル酸との酸無水物、安息香酸とメタンスルホン酸との酸無水物。
【００５３】
前記式（ＶＩ）で表されるシクロアルキルカルボン酸誘導体としては、例えば以下の化合物を挙げることができる。
１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−（ベンゾイルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸  、１−[（４−ビフェニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[（２−ナフチルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[（１−ナフチルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[[（ＲＳ）−２，３−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(２−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[(E)−３−(２−フラニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[（２−ベンゾフラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[（シクロヘキシルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、
【００５４】
１−[（６−ベンゾチアゾリルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(２−チエニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(２−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(３−チエニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[(３−エトキシ−２−チエニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[（Ｓ）−１−オキソ−２−フェニルプロピル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(２−ピラジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[（５−メチル−２−チエニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[（４−メトキシフェニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[（３−メチル−２−チエニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[（３−メチル−２−フラニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(3−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(（R）−１−オキソ−２−フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、
【００５５】
１−[(１−シクロペンテニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(4−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[（１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン、１−[[(６−ヒドロキシ−２−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[(２−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[(６−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[[１−（２−プロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[[１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[[1−（２−フラニルカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[[（２−フラニルカルボニル）アミノ]アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[（ベンゾイルアミノ）アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[（２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[（４−フルオロベンゾイル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  塩酸塩、  
【００５６】
[[（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−ベンゾキサゾール）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンー６−イル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[（２，４−ジオキソ−３−チアゾリジンニル）アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（２−クロロフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（ジクロロフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（２−ブロモフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（ジブロモフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[（１−オキソ−３−（２−フルオロフェニル）−２−プロペニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、
【００５７】
[[１−オキソ−３−（２−ヨードフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、 [[オキソ−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[オキソ−３−（ジフルオロフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（４−ヨードフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（ジヨードフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[オキソ−３−（トリフルオロフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（２−メチルフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（３−メチルフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、
[[１−オキソ−３−（ジメチルフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、
【００５８】
[[１−オキソ−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、 [[１−オキソ−３−（ジメトキシフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（ニトロフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、
[[１−オキソ−３−（ジニトロフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[オキソ−３−（アセトアミノフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、
[[１−オキソ−３−（２−ピリジニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−シクロヘキシル−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、 [[１−オキソ−３−シクロペンチル−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[（１−オキソ−３−フェニル−２−プロピニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（フルオロフェニル）−２−プロピニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（クロロフェニル）−２−プロピニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（ブロモフェニル）−２−プロピニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（ヨードフェニル）−２−プロピニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、
【００５９】
[[１−オキソ−３−（ジフルオロフェニル）−２−プロピニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（ジブロモフェニル）−２−プロピニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（ジヨードフェニル）−２−プロピニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（トリフルオロフェニル）−２−プロピニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[（１−オキソ−３−シクロヘキシル−２−プロピニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[（１−オキソ−３−シクロペンチル−２−プロピニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[３−（２−フラニル）−１−オキソ−２−プロピニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  酢酸塩、１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  臭化水素酸塩、１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  ベンゼンスルホン酸塩、１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  トルエンスルホン酸塩、１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  フタル酸塩、１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  フマル酸塩、１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  クエン酸塩等。
【００６０】
第４工程
本工程は前記式（ＶＩ）で表されるシクロアルキルカルボン酸誘導体を脱水反応により閉環し、前記式（ＩＯ）で表されるオキサゾロン誘導体を製造する工程である。
本工程の脱水反応は縮合剤、ハロゲン化剤、酸、酸無水物、酸クロリド等の存在下に行うことが好ましく、縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等を用いることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、五塩化リン、塩化チオニル、塩化オギザリル、臭化チオニル等を用いることができる。酸としては、例えば酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等を用いることができる。酸無水物としては、例えば無水酢酸、メタンスルホン酸無水物、トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を用いることができる。酸クロリドとしては、例えばアセチルクロリド、ピバロイルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソブチル等を用いることができる。
【００６１】
また、本工程は必要に応じて塩基を添加して反応を行うこともできる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を用いることができる。
本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等を用いることができる。
反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは０℃〜１００℃の範囲内で進行させることができる。
【００６２】
第５工程
本工程は前記式（ＩＯ）で表されるオキサゾロン誘導体と前記式（ＶＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体を反応させ、前記式（Ｘ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸誘導体を製造する工程である。
本工程は塩基存在下、無溶媒若しくは溶媒中で行うことができ、溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、２−プロパノール等を用いることができる。また、塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。
反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは２０℃〜２００℃の範囲内で進行させることができる。
【００６３】
第６工程
本工程は前記式（ＸＩ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノアルコール誘導体を製造する工程である。本工程に於いて出発原料として前記式（ＶＩ）で表されるシクロアルキルカルボン酸誘導体を用いる方法（第６−Ａ工程）と前記式（ＩＯ）で表されるオキサゾロン誘導体を用いる方法（第６−Ｂ工程）の２種類の方法によって、前記式（ＸＩ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノアルコール誘導体を製造することができる。
【００６４】
第６−Ａ工程
本工程は前記式（ＶＩ）で表されるシクロアルキルカルボン酸誘導体と前記式（ＶＩＩＩ）で表されるアミノアルコール誘導体を縮合して前記式（ＸＩ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノアルコール誘導体を製造する工程である。
本工程での縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等を用いることができる。ここで、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール或いはＮ−ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を添加することもできる。
また本工程は塩基存在下、酸クロリドとの混合酸無水物法により縮合することもできる。酸クロリドとしては、例えばピバロイルクロリド、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等を用いることができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができる。
【００６５】
本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等を用いることができる。
反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは０℃〜１００℃の範囲内で進行させることができる。
【００６６】
第６−Ｂ工程
本工程は前記式（ＩＯ）で表されるオキサゾロン誘導体と前記式（ＶＩＩＩ）で表されるアミノアルコール誘導体を反応させ、前記式（ＸＩ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノアルコール誘導体を製造する工程である。
本工程は無溶媒若しくは溶媒中で行うことができ、溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、２−プロパノール等を用いることができる。また、本工程は必要に応じて塩基を添加することもできる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができる。反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは２０℃〜２００℃の範囲内で進行させることができる。
【００６７】
第７工程
本工程は前記式（Ｉ）で表される本発明のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体を製造する工程である。本工程に於いて出発原料として前記式（ＶＩ）で表されるシクロアルキルカルボン酸誘導体を用いる方法（第７−Ａ工程）と前記式（ＩＯ）で表されるオキサゾロン誘導体を用いる方法（第７−Ｂ工程）の２種類の方法によって、前記式（Ｉ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体を製造することができる。
【００６８】
第７−Ａ工程
本工程は前記式（ＶＩ）で表されるシクロアルキルカルボン酸誘導体と前記式（ＩＸ）で表されるアミノ酸エステル誘導体を縮合して前記式（Ｉ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体を製造する工程である。
本工程での縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等を用いることができる。ここで、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール或いはＮ−ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を添加することもできる。
また本工程は塩基存在下、酸クロリドとの混合酸無水物法により縮合することもできる。
酸クロリドとしては、例えばピバロイルクロリド、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等を用いることができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができる。
本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等を用いることができる。
反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは０℃〜１００℃の範囲内で進行させることができる。
【００６９】
第７−Ｂ工程
本工程は前記式（ＩＯ）で表されるオキサゾロン誘導体と前記式（ＩＸ）で表されるアミノ酸エステル誘導体を反応させ、前記式（Ｉ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体を製造する工程である。
本工程は無溶媒若しくは溶媒中で行うことができ、溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、２−プロパノール等を用いることができる。また、本工程は必要に応じて塩基を添加することもできる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができる。反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは２０℃〜２００℃の範囲内で進行させることができる。
【００７０】
前記式（Ｉ０）で表されるオキサゾロン誘導体としては、例えば以下の化合物を挙げることができる。
２−フェニルメチル−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−フェニルエチル−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（４−ビフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（２−ナフチル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−[（ＲＳ）−２，３−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル] −３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（６−ベンゾチアゾリル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（２−チエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（２−ベンゾフラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（２−ピリジニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（３−エトキシ−２−チエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（２−ピラジニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−シクロペンチル−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（５−メチル−２−チエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、
【００７１】
２−（４−メトキシフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（３−メチル−２−フラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（１−シクロペンテニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（６−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−[２−（フラニル）エチル]−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−[１−[（２−プロポキシ）カルボニル]ピペリジン−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−[１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−[１−（２−フラニルカルボニル）ピペリジン−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]メチル]−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−[（ベンゾイルアミノ）メチル]−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−[[４−[（１−プロピル）ピペラジン−１−イル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（２−フリル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−シクロヘキシル−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（２−プロピル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、
【００７２】
２−[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−（２−[１，４−ビピペリジン]−１’−イル−４−チアゾリル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−[４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（[１，１’−ビフェニル]−３−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル] −３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（４−アミノフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−（４−モルホリニル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（５−ブロモ−２−チエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル]フェニル] −３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（４−エチニルフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−［４’−（ジメチルアミノ）[１，１’−ビフェニル]−４−イル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−［４’−（１−ピペラジニル）[１，１’−ビフェニル]−４−イル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、
【００７３】
２−[４’−［[１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル]オキシ］[１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］[１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−［メチル（１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ］[１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−[４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペリジニル][１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−［４’−（１−ピペラジニルスルホニル）[１，１’−ビフェニル]−４−イル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）[１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−［[４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−ピペラジニル]スルホニル］[１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−［（１−メチル−３−ピペリジニル）オキシ］[１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−［[１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジニル]オキシ][１，１’−ビフェニル]−４−イル］］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
【００７４】
２−[４’−［[（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル]メトキシ］[１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−[４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−ピペリジニル][１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−（５−イソオキサゾリル）[１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−（４−モルホリニルメチル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−[３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−（１，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−（４−ピペリジニルオキシ）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、
【００７５】
２−[４−[２−（４−モルホリニル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−[４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１−ピペリジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−[メチル（４−メチル−１−ピペラジニル）アミノ]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−[４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］−１−ピペリジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ピペラジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−[４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[３−（４−モルホリニル）−１−プロピニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−シクロヘプチル−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−シクロプロピル−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[２−（ジエチルアミノ）エチル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（２−ベンゾチエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（１−メチル−４−ピペラジニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[２−（１−ピペラジニル）エチル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
【００７６】
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（４−ピリジニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（３−フルオロフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（２−フルオロフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（３−メチルフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−［（メトキシメチルアミノ）メチル］フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（３−メトキシフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（４−クロロフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
【００７７】
２−（４−シアノフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[３−（４−モルホリニルメチル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（フェノキシメチル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（２−クロロフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（２−チエニルメチル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（２−メチルフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン等。
【００７８】
また、前記式（ＩＸ）で表されるアミノ酸エステル誘導体としては、例えば以下の化合物を挙げることができる。
アラニン  メチルエステル、Ｎω−ｐ−トルエンスルホニル−アルギニン  エチルエステル、アスパラギン  ｔ−ブチルエステル、アスパラギン酸  α−ベンジルエステル、アスパラギン酸  ジメチルエステル、イソアスパラギン  エチルエステル、γ−カルボキシグルタミン酸  ジベンジルエステル、システイン  エチルエステル、Ｓ−ベンジルシステイン  メチルエステル、シスチン  ジメチルエステル、グルタミン  エチルエステル、グルタミン酸  ジ−ｔ−ブチルエステル、ヒスチジン  メチルエステル、ホモアルギニン  エチルエステル、ホモシステイン  メチルエステル、ホモシスチン  ジエチルエステル、ホモセリン  ベンジルエステル、ホモフェニルアラニン  メチルエステル、イソロイシン  ｔ−ブチルエステル、ロイシン  シクロヘキルエステル、Ｎε−カルボベンゾキシ−リジン  メチルエステル、メチオニン  エチルエステル、ノルロイシン  イソプロピルエステル、ｔ−ロイシン  ブチルエステル、ノルバリン  メチルエステル、Ｎδ−カルボベンゾキシ−オルニチン  ベンジルエステル、フェニルアラニン  ｔ−ブチルエステル、フェニルグリシン  ３−ペンチルエステル、セリン  エチルエステル、スレオニン  ベンジルエステル、トリプトファン  メチルエステル、チロシン  エチルエステル、バリン  シクロペンチルエステル、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン  エチルエステル、アリルグリシン  メチルエステル、ネオペンチルグリシン  ｔ−ブチルエステル、アロスレオニン  ベンジルエステル、ホモリジン  メチルエステル、ナフチルアラニン  エチルエステル、α−アミノアジピン酸  ｔ−ブチルエステル、チエニルグリシン  メチルエステル、ピリジルアラニン  ベンジルエステル、シクロヘキシルアラニン  ｔ−ブチルエステル。
【００７９】
第８工程
本工程は前記式（Ｘ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸を混合酸無水物法により活性化後、還元反応を行い、前記式（ＸＩ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノアルコール誘導体を製造する工程である。
本工程において混合酸無水物生成反応で用いる酸クロリドとしては、例えばピバロイルクロリド、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等を用いることができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができる。
本反応を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等を用いることができる。
反応温度としては、通常−５０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−２０℃〜５０℃の範囲内で進行させることができる。
また、本工程で用いる還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Red-Al）等を用いることができる。
【００８０】
本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、エタノール、２−プロパノール或いは水等を用いることができる。
反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−２０℃〜８０℃の範囲内で進行させることができる。
【００８１】
第９工程
本工程は前記式（Ｉ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体を還元し、前記式（ＸＩ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノアルコール誘導体を製造する工程である。
本工程で用いる還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、Red-Al等を用いることができる。
本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等を用いることができる。
反応温度としては、通常−１００℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−８０℃〜１００℃の範囲内で進行させることができる。
【００８２】
第１０工程
本工程は前記式（ＸＩＩ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノアルコール誘導体を酸化して、式（ＸＩＩ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノアルデヒド誘導体を製造する工程である。
本工程で用いる酸化反応は、活性化ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）酸化を用いることができる。ここで用いる親電子活性化試薬としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、五酸化リン、ピリジン−三酸化イオウ錯体、無水酢酸、酢酸水銀（II）、塩化オキサリル等を用いることができる。本工程において必要に応じてリン酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、ピリジン−リン酸、ピリジン−トリフルオロ酢酸等の水素供与体を添加することもでき、また、必要に応じてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミンを添加することもできる。
本工程はジメチルスルホキシド中で行うことができ、必要に応じて塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン等の溶媒を添加することもできる。
反応温度としては、通常−８０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−４０℃〜４０℃の範囲内で進行させることができる。
【００８３】
また、本工程は活性化ＤＭＳＯ反応と類似構造を有する活性種をスルフィドとハロゲン化剤から調整し、酸化反応を行うことも出来る。本工程で用いるスルフィドとしては例えばジメチルスルフィド或いはメチルフェニルスルフィド等を用いることができる。ハロゲン化剤としてはＮ−クロロスクシンイミド或いは塩素等を用いることができる。
本工程は必要に応じてトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)等のアミンを添加することも出来る。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン等を用いることができる。
反応温度としては、通常、−８０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−４０℃〜４０℃の範囲で進行させる事が出来る。
【００８４】
また、本工程は高原子価ヨウ素化合物試薬を用いて酸化することも出来る。
本工程で用いる高原子価ヨウ素化合物としては例えば、Dess-Martin 試薬（1,1,1-Tris(acetoxy)-1,1-dihydro1,2-benziodoxol-3-(1H)-one）やIBX（1-hydroxy-1,2-benziodoxol-3-(1H)-1-oxide）等を用いることができる。
本工程は必要に応じ、ピリジン或いは炭酸水素ナトリウム等の塩基を添加する事が出来る。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等を用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは、０℃〜４０℃の範囲内で進行させる事が出来る。
【００８５】
また、本工程はアルミニウムアルコキシドと水素受容体による酸化(Oppenauer酸化)を用いる事も出来る。アルミニウムアルコキシドは、例えば、アルミニウムイソプロポキサイドやアルミニウムt-ブトキシド等を用いることができる。
水素受容体としては、例えばベンゾキノン、ベンゾフェノン、アセトン、シクロヘキサノン、ベンズアルデヒド等を用いる事が出来る。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレン等を用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは、０℃〜１５０℃の範囲内で進行させる事が出来る。
【００８６】
また、本工程はテトラプロピルアンモニウムパールテネイト(TPAP)による酸化反応を用いる事も出来る。
酸化剤としてはN−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド或いは分子状の酸素を用いる事が出来る。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えば塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン等を用いる事が出来る。
また、本工程は必要に応じてモレキュラーシーブスを添加する事が出来る。
反応温度は、−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは、０℃〜４０℃の範囲内で進行させる事が出来る。
【００８７】
また、本工程は、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシラジカル(TEMPO)やその誘導体による酸化反応を用いる事も出来る。
酸化剤としては次亜塩素酸塩、亜臭素酸塩、Ｎ−クロロスクシンイミド等を用いる事が出来る。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えばジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等を用いる事が出来る。
また、本工程は必要に応じて臭化ナトリウムや水を添加することも出来る。
反応温度は、−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは、０℃〜４０℃の範囲内で進行させる事が出来る。
【００８８】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体の具体例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリン  メチルエステル、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−ノルロイシン  エチルエステル、Ｎ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリン  ベンジルエステル、Ｎ−[[１−[（４−モルホリニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−ノルロイシン  ｔ−ブチルエステル、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン  エチルエステル、Ｎ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン  ベンジルエステル、Ｎ−[[１−[（４−モルホリニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−トリプトンファン  メチルエステル、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−チロシン  プロピルエステル、Ｎ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシン  ２−プロピルエステル、Ｎ−[[１−[（４−モルホリニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−ヒスチジン  ブチルエステル、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−ピリジルグリシン  ｔ−ブチルエステル、Ｎ−[[１−（アセトアミド）シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリン  メチルエステル、Ｎ−[[１−[[（フェニルメチルチオ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリン  ベンジルエステル、Ｎ−[[１−[（１−オキソ−３フェニル−２−プロペニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリン  エチルエステル、Ｎ−[[１−[（１−オキソ−３フェニル−２−プロピニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリン  ベンジルエステル、Ｎ−[[１−[（１−オキソ−３フェニル−２−プロピニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−アリルグリシン  ｔ−ブチルエステル、
【００８９】
Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシン  メチルエステル、Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン  メチルエステル、Ｎ−[[１−[[[４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシン  メチルエステル、Ｎ−[[１−[[[４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン  メチルエステル、Ｎ−［［１−［［［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−メチオニン  メチルエステル、Ｎ−［［１−［［［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニルグリシン  メチルエステル、Ｎ−［［１−［［［４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−メチオニン  メチルエステル、Ｎ−［［１−［［［４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−L−フェニルグリシン  メチルエステル等。
【００９０】
本発明の式（Ｉ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体から導かれるシクロアルキルボニルアミノアルデヒド誘導体は、後述する試験例から明らかな如く、高活性で高選択的にカテプシンＫに対する阻害活性を有するが、このカテプシンＫに対する選択的阻害作用を有することから、骨粗しょう症、高カルシウム血症、変形性関節症、リウマチなどの予防や治療に有用な薬剤としての利用が期待されるものである。
【００９１】
以下に、本発明を参考例及び実施例により更に詳細に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限りこれらの例に限定されるものではない。
なお、％は特記しない限り重量％を意味する。
また、本発明のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体を製造するための中間体である前記式（ＶＩ）で表されるシクロアルキルカルボン酸及びそのエステルの合成例、式（ＩＯ）で表されるオキサゾロン誘導体の合成例、及び（Ｘ）、(ＸＩ)、(ＸＩＩ)で表されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸誘導体、シクロアルキルカルボニルアミノアルコール誘導体、シクロアルキルカルボニルアミノアルデヒド誘導体の合成例を参考例として示す。
【００９２】
参考例１  
１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化１１】
2008174454.tif 000008
【００９３】
１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル2.33g(10mmol)のテトラヒドロフラン100ml溶液にトリエチルアミン1.21g(12mmol)を加え、氷冷下フェニルアセチルクロリド1.55g(10mmol)を滴下し一晩攪拌した。減圧下、反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物3.21g(91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.10-1.23(3H,
m), 1.50-1.58(3H, m), 1.74-1.80(2H, m), 1.95-1.98(2H, m), 3.57(2H, s), 5.12(2H,
s), 5.48(1H, br-s), 7.24-7.38(10H, m)
【００９４】
参考例２  
１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化１２】
2008174454.tif 000009
【００９５】
参考例１で得た１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル2.69g(9.1mmol)をメタノール100mlに溶かし、10%パラジウムカーボン300mgを加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し標記化合物1.96g(98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.01-1.10(2H,
m), 1.18-1.26(1H, m), 1.49-1.59(3H, m), 1.75-1.82(2H, m), 1.97-2.00(2H, m),
3.66(2H, s), 5.67(1H, br-s), 7.29-7.34(3H, m), 7.37-7.40(2H, m)
【００９６】
参考例３  
１−[（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化１３】
2008174454.tif 000010
【００９７】
参考例１に準ずる方法で、フェニルアセチルクロリドの代わりに３−フェニルプロピオニルクロリド1.68g(10mmol)を用いて標記化合物3.47g(95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.19-1.26(3H,
m), 1.50-1.61(3H, m), 1.78-1.84(2H, m), 1.96-2.05(2H, m), 2.50(2H, t, J=7Hz),
2.93(2H, t, J=7Hz), 5.13(2H, s), 5.45(1H, br-s), 7.18-7.21(4H, m),
7.26-7.37(6H, m)
【００９８】
参考例４  
１−[（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化１４】
2008174454.tif 000011
【００９９】
参考例２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−[（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル3.47g(9.5mmol)を用いて標記化合物2.35g(90%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.16-1.25(3H,
m), 1.48-1.51(1H, m), 1.52-1.62(2H, m), 1.84-1.97(4H, m), 2.62(2H, t, J=7Hz),
3.00(2H, t, J=7Hz), 5.43(1H, br-s), 7.21-7.26(3H, m), 7.29-7.33(2H, m)
【０１００】
参考例５  
１−（ベンゾイルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化１５】
2008174454.tif 000012
【０１０１】
参考例１に準ずる方法で、フェニルアセチルクロリドの代わりにベンゾイルクロリド1.41g(10mmol)を用いて標記化合物3.39g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.33-1.40(1H,
m), 1.45-1.54(2H, m), 1.62-1.76(3H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.19-2.22(2H, m),
5.17(2H, s), 6.25(1H, br-s), 7.25-7.32(4H, m), 7.41-7.45(3H, m), 7.49-7.52(1H,
m), 7.75-7.77(2H, m)
【０１０２】
参考例６  
１−（ベンゾイルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【化１６】
2008174454.tif 000013
【０１０３】
参考例２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−（ベンゾイルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル3.39g(10mmol)を用いて標記化合物2.44g(99%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.38-1.55(3H,
m), 1.67-1.71(1H, m), 1.75-1.79(2H, m), 1.98-2.04(2H, m), 2.24-2.27(2H, m),
6.26(1H, br-s), 7.46(1H, td, J=7Hz, 1Hz), 7.48(1H, td, J=7Hz, 1Hz), 7.57(1H,
td, 7Hz, 1Hz), 7.79-7.82(2H, m)
【０１０４】
参考例７  
１−[（４−ビフェニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化１７】
2008174454.tif 000014
【０１０５】
１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル2.33g(10mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.68g(11mmol)及び４−ビフェニルカルボン酸3.23g(10mmol)の塩化メチレン120m溶液に、氷冷下塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド2.11g(11mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、減圧下、反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物3.51g(85%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.38-1.41(1H,
m), 1.51-1.61(2H, m), 1.66-1.80(3H, m), 1.95-2.05(2H, m), 2.23-2.31(2H, m),
5.20(2H, s), 6.38(1H, br-s), 7.24-7.34(7H, m), 7.55-7.60(2H, m), 7.81(1H, dd,
J=8Hz, 1Hz), 7.87-7.91(3H, m), 8.26(1H, d, J=1Hz)
【０１０６】
参考例８  
１−[（４−ビフェニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化１８】
2008174454.tif 000015
【０１０７】
参考例２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに1−[（４−ビフェニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル3.51g(8.5mmol)を用いて標記化合物2.75g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.37-1.48(1H,
m), 1.48-1.60(2H, m), 1.66-1.73(1H, m), 1.73-1.82(2H, m), 2.00-2.10(2H, m),
2.27-2.35(2H, m), 6.32(1H, br-s), 7.39-7.43(1H, m), 7.46-7.49(2H, m),
7.61-7.66(2H, m), 7.68-7.70(2H, m), 7.87-7.89(2H, m)
【０１０８】
参考例９  
１−[（２−ナフチルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化１９】
2008174454.tif 000016
【０１０９】
参考例７に準ずる方法で、４−ビフェニルカルボン酸の代わりに２−ナフトエ酸1.28g(7.4mmol)を用いて標記化合物2.12g(74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.41(1H,
m), 1.48-1.61(2H, m), 1.64-1.78(3H, m), 1.95-2.01(2H, m), 2.21-2.24(2H, m),
5.19(2H, s), 6.27(1H, br-s), 7.27-7.36(3H, m), 7.40(1H, td, J=7Hz, 1Hz),
7.46-7.49(2H, m), 7.61-7.63(2H, m), 7.65-7.67(2H, m), 7.83-7.85(2H, m)
【０１１０】
参考例１０  
１−[（２−ナフチルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化２０】
2008174454.tif 000017
【０１１１】
参考例２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−[（２−ナフチルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル2.12g(5.5mmol)を用いて標記化合物1.63g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.41-1.45(1H,
m), 1.52-1.60(2H, m), 1.70-1.74(1H, m), 1.77-1.82(2H, m), 2.03-2.09(2H, m),
2.29-2.32(2H, m), 6.41(1H, br-s), 7.56-7.63(2H, m), 7.83(1H, dd, J=8Hz, 2Hz),
7.89-7.96(3H, m), 8.33(1H, s)
【０１１２】
参考例１１  
１−[（１−ナフチルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化２１】
2008174454.tif 000018
【０１１３】
参考例７に準ずる方法で、４−ビフェニルカルボン酸の代わりに１−ナフトエ酸1.72g(10mmol)を用いて標記化合物3.87g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.31-1.42(1H,
m), 1.45-1.60(2H, m), 1.65-1.71(1H, m), 1.71-1.80(2H, m), 1.98-2.05(2H, m),
2.24-2.32(2H, m), 5.26(2H, s), 6.10(1H, br-s), 7.32-7.37(3H, m), 7.40-7.45(4H,
m), 7.48-7.52(1H, m), 7.57(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 7.85(1H, dd, J=7Hz, 1Hz),
7.91(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 8.25(1H, dd, J=7Hz, 1Hz)
【０１１４】
参考例１２  
１−[（２−ベンゾフラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化２２】
2008174454.tif 000019
【０１１５】
参考例７に準ずる方法で、４−ビフェニルカルボン酸の代わりにベンゾフラン−2−カルボン酸12.22g(75.4mmol)を用いて標記化合物21.3g(75%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.26-1.42(1H,
m), 1.50-1.61(2H, m), 1.64-1.77(3H, m), 1.95-2.04(2H, m), 2.21-2.28(2H, m),
5.19(2H, s), 6.77(1H, br-s), 7.25-7.34(6H, m), 7.44(1H, td, J=8Hz, 2Hz),
7.52(1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.57(1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.68(1H, dd, J=8Hz, 2Hz)
【０１１６】
参考例１３  
１−[[[（ＲＳ）−２，３−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化２３】
2008174454.tif 000020
【０１１７】
１−[(２−ベンゾフラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル15g(40mmol)の2-プロパノール300m溶液に10%パラジウムカーボン1.5gを加え、水素雰囲気下60℃で20時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し標記化合物11.57g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.07-1.19(1H,
m), 1.21-1.36(2H, m), 1.50-1.63(2H, m), 1.65-1.71(1H, m), 1.80-1.88(1H, m),
1.89-1.95(1H, m), 2.04-2.15(2H, m), 3.42(1H, dd, J=17Hz, 7Hz), 3.60(1H, dd,
J=17Hz, 7Hz), 5.18(1H, dd, J=7Hz, 7Hz), 6.84(1H, br-s), 6.91(1H, d, J=8Hz),
6.96(1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.18(1H, td, J=8Hz,1Hz), 7.22(1H, dd, J=8Hz, 1Hz)
【０１１８】
参考例１４  
１−[(２−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化２４】
2008174454.tif 000021
【０１１９】
１−アミノシクロヘキサンカルボン酸71.6g(0.5mol)を水酸化ナトリウム20g(0.5mol)の250ml水溶液に加え、80℃で2時間撹拌した。混合液を氷−水で冷却し、２−フランカルボニルクロリド71.8g(0.2mol)及び水酸化ナトリウム24g(0.6mol)の100ml水溶液を同時に約1時間かけて加えた。反応液をゆっくりと室温に戻し一晩撹拌した。反応液に酢酸エチル80mlを加えて１時間撹拌した後、不溶物を濾過して除いた。水層を分取し、氷冷下に濃塩酸49mlを加えた。析出した結晶を濾取して減圧下に乾燥して標記化合物112.6g(95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.35-1.41(1H,
m), 1.48-1.53(2H, m), 1.64-1.67(1H, m), 1.71-1.76(2H, m), 1.96-2.02(2H, m),
2.20-2.24(2H, m), 6.48(1H, br-s), 6.55(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 7.19(1H, dd, J=4Hz,
1Hz), 7.50(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
【０１２０】
参考例１５  
１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化２５】
2008174454.tif 000022
【０１２１】
１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル塩酸塩98.8g(500mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール84.2g(550mmol)、３−フランカルボン酸56.0g(500mmol)及びトリエチルアミン152g(1.5mol)の塩化メチレン1000ml溶液に、氷冷下塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド105g(550mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、減圧下、反応液を濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し標記化合物114g(91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.34-1.40(1H,
m), 1.43-1.44(2H, m), 1.62-1.73(3H, m), 1.90-1.96(2H, m), 2.10-2.14(2H, m),
3.73(3H, s), 5.87(1H, br-s), 6.23(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.44(1H, dd, J=2Hz, 1Hz),
7.94(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
【０１２２】
参考例１６  
１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化２６】
2008174454.tif 000023
【０１２３】
１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル75.4g(300mmol)のテトラヒドロフラン450ml溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液450mlを加え、３時間加熱還流した。反応液にエーテルを加わえて洗浄後、水層を濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物を68.8g(97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.37-1.50(3H,
m), 1.58-1.64(1H, m), 1.68-1.80(2H, m), 1.98-2.05(2H, m), 2.14-2.23(2H, m),
5.87(1H, s), 6.63(1H, d, J=2Hz), 7.49(1H, d, J=2Hz), 8.00(1H, s)
【０１２４】
参考例１７  
１−[[(E)−３−(２−フラニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化２７】
2008174454.tif 000024
【０１２５】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに２−フランアクリル酸80g(362mmol)を用いて標記化合物89g(89%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.29-1.39(1H,
m), 1.40-1.51(2H, m), 1.58-1.71(3H, m), 1.88-1.95(2H, m), 2.05-2.14(2H, m),
3.73(3H, s), 5.67(1H, br-s), 6.35(1H, d, J=16Hz), 6.45(1H, dd，J=3Hz, 2Hz), 6.54(１H, d, J=3Hz), 7.37(1H, d,
J=16Hz), 7.40(1H, d, J=2Hz)
【０１２６】
参考例１８  
１−[[(E)−３−(２−フラニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化２８】
2008174454.tif 000025
【０１２７】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[[(E)−３−(２−フラニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル44.9g(162mmol)を用いて標記化合物37.5g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.85(6H,
m), 1.96-2.05(2H, m), 2.15-2.18(2H, m), 5.66(1H, br-s), 6.36(1H, d, J=15Hz),
6.49(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.64(1H, d, J=3Hz), 7.48(1H, d, J=15Hz), 7.49(1H, d,
J=2Hz)
【０１２８】
参考例１９  
１−[（２−ベンゾフラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル
【化２９】
2008174454.tif 000026
【０１２９】
参考例１５に準ずる方法で、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル塩酸塩の代わりに１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル塩酸塩3.11g(15mmol)を用い、また３−フランカルボン酸の代わりにベンゾフラン−２−カルボン酸2.43g(15mmol)を用いて標記化合物3.80g(80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.26(3H,
t, J=7Hz), 1.33-1.42(1H, m), 1.50-1.62(2H, m), 1.65-1.78(3H, m), 1.94-2.02(2H,
m), 2.19-227(2H, m), 4.21(2H, q, J=7Hz), 6.75(1H, br-s), 7.30(1H, td, J=8Hz,
1Hz), 7.43(1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7.45(1H, d, J=1Hz), 7.53(1H, dd, J=8Hz, 1Hz),
7.67(1H, dd, J=8Hz, 1Hz)
【０１３０】
参考例２０  
１−[（２−ベンゾフラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化３０】
2008174454.tif 000027
【０１３１】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[（２−ベンゾフラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル3.80g(12mmol)を用いて標記化合物3.42g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.35-1.44(1H,
m), 1.50-1.62(2H, m), 1.65-1.73(1H, m), 1.74-1.82(2H, m), 2.00-2.08(2H, m),
2.25-2.33(2H, m), 6.77(1H, br-s), 7.32(1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7.46(1H, td, J=8Hz,
1Hz), 7.53(1H, d, J=1Hz), 7.55(1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.70(1H, dd, J=8Hz, 1Hz)
【０１３２】
参考例２１  
１−[（シクロヘキシルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化３１】
2008174454.tif 000028
【０１３３】
参考例７に準ずる方法で、４−ビフェニルカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸3.85g(30mmol)を用いて標記化合物4.77g(46%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.17-1.45(8H,
m), 1.59-1.77(4H, m), 1.73-1.88(6H, m), 2.03-2.11(3H, m), 5.12(2H, s), 5.55(1H,
br-s), 7.23-7.36(5H, m)
【０１３４】
参考例２２  
１−[（シクロヘキシルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化３２】
2008174454.tif 000029
【０１３５】
参考例２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−[（シクロヘキシルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル5.62g(16.3mmol)を用いて標記化合物4.15g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.18-1.50(8H,
m), 1.60-1.76(4H, m), 1.78-1.95(6H, m), 2.06-2.14(2H, m), 2.16-2.23(1H, m),
5.58(1H, br-s)
【０１３６】
参考例２３  
１−[（６−べンゾチアゾリルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化３３】
2008174454.tif 000030
【０１３７】
参考例７に準ずる方法で、４−ビフェニルカルボン酸の代わりにベンゾチアゾール−６−カルボン酸1.15g(6.4mmol)を用いて標記化合物1.58g(62%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.35-1.43(1H,
m), 1.49-1.60(2H, m), 1.61-1.78(3H, m), 1.96-2.06(2H, m), 2.20-2.27(2H, m),
5.19(2H, s), 6.30(1H, br-s), 7.28-7.75(5H, m), 7.86(1H, dd, J=7Hz,2Hz),
8.17(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 8.41(1H, dd, J=2Hz,1Hz), 9.12(1H, s)
【０１３８】
参考例２４  
１−[（６−べンゾチアゾリルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化３４】
2008174454.tif 000031
【０１３９】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[（６−べンゾチアゾリルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル1.18g(30mmol)を用いて標記化合物0.77g(84%)を得た。
1H-NMR(CD3OD,δ)：1.38-1.46(1H,
m), 1.60-1.76(5H, m), 1.91-2.01(2H, m), 2.21-2.28(2H, m), 7.98(1H, dd, J=7Hz,
2Hz), 8.12(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 8.54(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 9.37(1H, s)
【０１４０】
参考例２５  
１−[[（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化３５】
2008174454.tif 000032
【０１４１】
参考例７に準ずる方法で、シクロヘキサンカルボン酸の代わりに６−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸139mg(1.0mmol)を用いて標記化合物222mg(62%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：
1.30-1.40(1H, m), 1.42-1.54(2H, m), 1.62-1.73(3H, m), 1.91-1.98(2H. m),
2.13-2.20(2H, m), 5.17(2H, s), 6.22(1H, s), 6.54(1H, d, J=10Hz), 7.26-7.35(5H,
m), 7.76(1H, dd, J=10Hz,3Hz), 7.93(1H, d, J=3Hz)
【０１４２】
参考例２６  
１−[[（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化３６】
2008174454.tif 000033
【０１４３】
参考例２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−[[（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル760mg(2.2mmol)を用いて標記化合物565mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CD3OD,δ)：1.21-1.30(1H,
m), 1.43-1.54(5H, m), 1.67-1.74(2H, m), 2.03-2.09(2H, m), 6.33(1H, d, J=9Hz),
7.84(1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.05(1H, d, J=3Hz)
【０１４４】
参考例２７  
１−[(２−チエニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化３７】
2008174454.tif 000034
【０１４５】
参考例１４に準ずる方法で、２−フランカルボニルクロリドの代わりに２−チオフェンカルボニルクロリド100g(680mmol)を用いて標記化合物57.6g(51%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.35-1.54(3H,
m), 1.65-1.80(3H, m), 1.98-2.05(2H, m), 2.21-2.27(2H, m), 6.06(1H, br-s),
7.13(1H, dd, J=5Hz, 3Hz), 7.57(1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 7.59(1H, dd, J=3Hz, 1Hz)
【０１４６】
参考例２８  
１−[(２−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化３８】
2008174454.tif 000035
【０１４７】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに２−ピリジンカルボン酸370mg(3mmol)を用いて標記化合物600mg(76%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.31-1.42(1H,
m), 1.51-1.73(5H, m), 1.95(2H, td, J=13Hz, 4Hz), 1.99-2.08(2H, m), 3.73(3H, s),
7.44(1H, ddd, J=8Hz, 5Hz, 2Hz), 7.84(1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8.16(1H, d, J=8Hz),
8.33(1H, s), 8.57(1H, dd, J=5Hz, 2Hz)
【０１４８】
参考例２９  
１−[(２−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化３９】
2008174454.tif 000036
【０１４９】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[(２−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル539mg(2mmol)を用いて標記化合物479mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.41(1H,
m), 1.48-1.57(2H, m), 1.62-1.78(3H, m), 1.98(2H, m), 2.25-2.35(2H, m), 7.50(1H,
ddd, J=8Hz, 5Hz, 2Hz), 7.89(1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8.19(1H, d, J=8Hz), 8.59(1H,
s), 8.60(1H, dd, J=5Hz, 2Hz)
【０１５０】
参考例３０  
１−[(３−チエニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化４０】
2008174454.tif 000037
【０１５１】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに３−チオフェンカルボン酸384mg(3mmol)を用いて標記化合物759mg(95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.41(1H,
m), 1.42-1.55(2H, m), 1.61-1.75(3H, m), 1.90-1.99(2H, m), 2.11-2.18(2H, m),
3.74(3H, s), 6.26(1H, br-s), 7.35(1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 7.39(1H, dd, J=5Hz,
2Hz), 7.88(1H, dd, J=3Hz, 2Hz)
【０１５２】
参考例３１  
１−[(３−チエニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化４１】
2008174454.tif 000038
【０１５３】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[(３−チエニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル759mg(2.8mmol)を用いて標記化合物692mg(96%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.24-1.32(1H,
m), 1.45-1.55(5H, m), 1.72-1.78(2H, m), 2.05-2.12(2H, m), 7.50(1H, dd, J=5Hz,
2Hz), 7.57(1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 7.96(1H, br-s), 8.21(1H, dd, J=3Hz, 2Hz)
【０１５４】
参考例３２  
１−[[(３−エトキシ−２−チエニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化４２】
2008174454.tif 000039
【０１５５】
１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル塩酸塩581mg(3mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール482mg(3.1mmol)、３−エトキシ−２−チオフェンカルボン酸517mg(3mmol)及びジイソプロピルエチルアミン1.16g(9mmol)の塩化メチレン10ml溶液に、氷冷下塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド633mg(3.3mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、減圧下、反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物にジイソプロピルエーテルを加え一晩攪拌し、結晶を濾取した。次いで、得られた結晶をテトラヒドロフラン3ml溶液に溶解し、2N-NaOH水溶液2.8mlを加え、３時間加熱還流した。反応液にエーテルを加え、水層を分離した。分離した水層を濃塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物を656mg(73%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.29-1.40(1H,
m), 1.43-1.54(2H, m), 1.50(3H, t, J=7Hz), 1.62-1.76(3H, m), 1.90-2.00(2H, m),
2.22-2.30(2H, m), 4.30(2H, q, J=7Hz), 6.87(1H, d, J=6Hz), 7.49(1H, d, J=6Hz),
7.60(1H, s)
【０１５６】
参考例３３  
１−[[（Ｓ）−１−オキソ−２−フェニルプロピル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化４３】
2008174454.tif 000040
【０１５７】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに（S）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸451mg(3mmol)を用いて標記化合物601mg(69%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.06-1.22(2H,
m), 1.48-1.61(7H, m), 1.71-1.77(2H, m), 1.90-1.96(2H, m), 3.60(1H, q, 7Hz),
3.67(3H, s), 5.40(1H, br-s), 7.27-7.39(5H, m)
【０１５８】
参考例３４  
１−[[（Ｓ）−１−オキソ−２−フェニルプロピル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化４４】
2008174454.tif 000041
【０１５９】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[[（Ｓ）−１−オキソ−２−フェニルプロピル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル608mg(2.1mmol)を用いて標記化合物366mg(63%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.08-1.21(2H,
m), 1.28-1.47(7H, m), 1.53-1.62(2H, m), 1.93(2H, br-s), 3.79(1H, q, J=7Hz),
7.18-7.21(1H, m), 7.27-7.33(4H, m), 7.90(1H, s), 12.00(1H, s)
【０１６０】
参考例３５  
１−[(２−ピラジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化４５】
2008174454.tif 000042
【０１６１】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに２−ピラジンカルボン酸372mg(3mmol)を用いて標記化合物476mg(60%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.35-1.40(1H,
m), 1.47-1.59(2H, m), 1.65-1.75(3H, m), 1.94-2.00(2H, m), 2.18-2.29(2H, m),
3.75(3H, s), 8.03(1H, s), 8.55(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 8.77(1H, d, J=3Hz),
9.38(1H, d, J=1Hz)
【０１６２】
参考例３６  
１−[(２−ピラジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化４６】
2008174454.tif 000043
【０１６３】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[(２−ピラジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル476mg(1.8mmol)を用いて標記化合物356mg(79%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.28-1.59(6H,
m), 1.79(2H, td, J=12Hz, 4Hz), 2.10-2.19(2H, m), 8.35(1H, s), 8.75(1H, d,
J=2Hz), 8.89(1H, d, J=2Hz), 9.14(1H, d, J=2Hz), 12.42(1H, s)
【０１６４】
参考例３７  
１−[[(５−メチル−２−チエニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化４７】
2008174454.tif 000044
【０１６５】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに５−メチル−２−チオフェンカルボン酸427mg(3mmol)を用いて標記化合物812mg(96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.36-1.72(6H,
m), 1.92(2H, td, J=13Hz, 4Hz), 2.11-2.19(2H, m), 2.51(3H, s), 3,73(3H, s),
5.95(1H, s), 6.74(1H, d, J=4Hz), 7.34(1H, d, J=4Hz)
【０１６６】
参考例３８  
１−[[（５−メチル−２−チエニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化４８】
2008174454.tif 000045
【０１６７】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[[(５−メチル−２−チエニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル812mg(2.9mmol)を用いて標記化合物771mg(99%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.21-1.38(1H,
m), 1.52(5H, br-s), 1.68-1.80(2H, m), 2.01-2.12(2H, m), 2.46(3H, s), 6.84(1H,
d, J=4Hz), 7.70(1H, s), 8.02(1H, s)
【０１６８】
参考例３９  
１−[[(４−メトキシフェニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化４９】
2008174454.tif 000046
【０１６９】
参考例１に準ずる方法で、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル  塩酸塩581mg(3mmol)、フェニルアセチルクロリドの代わりに４−メトキシベンゾイルクロリド512mg(3mmol)を用いて標記化合物619mg(71%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.41(1H,
m), 1.49-1.74(5H, m), 1.94(2H, td, J=13Hz, 4Hz), 2.12-2.22(2H, m), 3.73(3H, s),
3.85(3H, s), 6.16(1H, br-s), 6.92(2H, dd, J=7Hz, 2Hz), 7.76(2H, dd, J=7Hz, 2Hz)
【０１７０】
参考例４０  
１−[[（４−メトキシフェニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化５０】
2008174454.tif 000047
【０１７１】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[[(４−メトキシフェニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル619mg(2.1mmol)を用いて標記化合物552mg(94%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.22-1.38(1H,
m), 1.51-1.60(5H, br-s), 1.65-1.79(2H, m), 2.04-2.19(2H, m), 3.81(3H, s),
6.98(2H, d, J=9Hz), 7.83(2H, d, J=9Hz), 8.04(1H, s), 12.3(1H, br-s)
【０１７２】
参考例４１  
１−[[(３−メチル−２−チエニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化５１】
2008174454.tif 000048
【０１７３】
参考例１に準ずる方法で、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル  塩酸塩581mg(3mmol)、フェニルアセチルクロリドの代わりに３−メチル−２−チオフェンカルボニルクロリド482mg(3mmol)を用いて標記化合物394mg(47%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.42(1H,
m), 1.49-1.53(2H, m), 1.70-1.72(3H, m), 1.92(2H, td, J=12Hz, 4Hz),
2.11-2.22(2H, m), 2.36(3H, s), 3.74(3H, s), 6.33(1H, d, J=2Hz), 6.44(1H, br-s),
7.30(1H, d, J=2Hz)
【０１７４】
参考例４２  
１−[[（３−メチル−２−チエニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化５２】
2008174454.tif 000049
【０１７５】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[[(３−メチル−２−チエニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル394mg(1.4mmol)を用いて標記化合物330mg(88%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.36-1.53(3H,
m), 1.68-1.78(3H, m), 1.96-2.05(2H, m), 1.99-2.08(2H, m), 2.55(3H, s), 5.91(1H,
s), 6.94(1H, d, J=5Hz), 7.35(1H, d J=5Hz)
【０１７６】
参考例４３  
１−[[（３−メチル−２−フラニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化５３】
2008174454.tif 000050
【０１７７】
参考例３２に準ずる方法で、３−エトキシ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに３−メチル−２−フランカルボン酸756mg(6mmol)を用いて標記化合物902mg(59%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.20-1.38(1H,
m), 1.40-1.59(5H, m), 1.70-1.80(2H, m), 2.02-2.18(2H, m), 2.25(3H, s), 6.50(1H,
d, J=1Hz), 7.67(1H, s), 7.68(1H, d, J=1Hz)
【０１７８】
参考例４４  
１−[(3−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化５４】
2008174454.tif 000051
【０１７９】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに３−ピリジンカルボン酸370mg(3mmol)を用いて標記化合物539mg(68%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.42(1H,
m), 1.45-1.55(2H, m), 1.62-1.78(3H, m), 1.92-2.01(2H, m), 2.12-2.21(2H, m),
3.75(3H, s), 6.27(1H, s), 7.40(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 8.12(1H, d, J=8Hz),
8.74(1H, d, J=5Hz), 9.00(1H, s)
【０１８０】
参考例４５  
１−[(3−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化５５】
2008174454.tif 000052
【０１８１】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[(3−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル539mg(2mmol)を用いて標記化合物508mg(定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.22-1.35(1H,
m), 1.49-1.62(5H, m), 1.69-1.82(2H, m), 2.09-2.17(2H, m), 7.50(1H, dd, J=8Hz,
5Hz), 8.16(1H, d, J=8Hz), 8.44(1H, s), 8.71(1H, d, J=5Hz), 8.97(1H, s),
12.24(1H, br-s)
【０１８２】
参考例４６  
１−[[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化５６】
2008174454.tif 000053
【０１８３】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに１−メチル−２−ピロールカルボン酸375mg(3mmol)を用いて標記化合物320mg(40%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.28-1.40(1H,
m), 1.44-1.55(2H, m), 1.61-1.74(3H, m), 1.86-1.95(2H, m), 2.05-2.16(2H, m),
3.73(3H, s), 3.89(3H, s), 5.97(1H, s), 6.09(1H, dd, J=4Hz, 3Hz), 6.59(1H, dd,
J=4Hz, 2Hz), 6.71(1H, dd, J=3Hz, 2Hz)
【０１８４】
参考例４７  
１−[[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化５７】
2008174454.tif 000054
【０１８５】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−［[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)カルボニル]アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル320mg(1.2mmol)を用いて標記化合物187mg(62%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.31-1.53(3H,
m), 1.62-1.79(3H, m), 1.91-2.02(2H, m), 2.18-2.24(2H, m), 3.93(3H, s), 5.92(1H,
s), 6.14(1H, dd, J=4Hz, 3Hz), 6.68(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6.81(1H, dd, J=3Hz,
2Hz)
【０１８６】
参考例４８  
１−[(（R）−１−オキソ−２−フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化５８】
2008174454.tif 000055
【０１８７】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸451mg(3mmol)を用いて標記化合物435mg(50%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.03-1.22(3H,
m), 1.48-1.62(6H, m), 1.88-2.00(2H, m), 3.60(3H, q, J=7Hz), 3.68(3H, s),
5.40(1H, br-s), 7.27-7.39(5H, m)
【０１８８】
参考例４９  
１−[(（R）−１−オキソ−２−フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化５９】
2008174454.tif 000056
【０１８９】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[(（R）−１−オキソ−２−フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル435mg(1.5mmol)を用いて標記化合物349mg(84%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.15-1.23(2H,
m), 1.29(3H, d, J=7Hz), 1.35-1.53(4H, m), 1.53-1.63(2H, m), 1.91(2H, br-s), 3.78(1H,
q, J=7Hz), 7.18-7.20(1H, m), 7.21-7.32(4H, m), 7.90(1H, s), 12.00(1H, s)
【０１９０】
参考例５０  
１−[(１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化６０】
2008174454.tif 000057
【０１９１】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりにインドール−５−カルボン酸483mg(3mmol)を用いて標記化合物766mg(85%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：
1.16-1.33(1H, m), 1.54-1.63(5H, m), 1.75-1.80(2H, m), 2.04-2.18(2H, m),
3.33(3H, s), 6.52-6.56(1H, m), 7.40(1H, s), 7.41-7.44(1H, m), 7.60(1H, dd,
J=9Hz, 2Hz), 8.14(1H, d, J=2Hz), 8.18(1H, s), 11.32(1H, s)
【０１９２】
参考例５１  
１−[(１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化６１】
2008174454.tif 000058
【０１９３】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[(１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル766mg(2.6mmol)を用いて標記化合物561mg(77%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.22-1.38(1H,
m), 1.55-1.62(5H, m), 1.63-1.79(2H, m), 2.10-2.22(2H, m), 6.54(1H, d, J=3Hz),
7.40-7.43(2H, m), 7.60(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 8.03(1H, s), 8.14(1H, s), 11.31(1H,
s), 12.04(1H, s)
【０１９４】
参考例５２  
１−[(１−シクロペンテニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化６２】
2008174454.tif 000059
【０１９５】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに１−シクロペンテンカルボン酸336mg(3mmol)を用いて標記化合物717mg(95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.34-1.44(2H,
m), 1.60-1.70(4H, m), 1.87(2H, td, J=9Hz, 4Hz), 1.99-2.09(4H, m), 2.49(2H, m),
2.58(2H, m), 3.72(3H, s), 5.75(1H, br-s), 6.55(1H, t, J=2Hz)
【０１９６】
参考例５３  
１−[(１−シクロペンテニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化６３】
2008174454.tif 000060
【０１９７】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[(１−シクロペンテニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル717(2.9mmol)を用いて標記化合物588mg(87%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.24(1H,
d, J=8Hz), 1.40-1.50(5H, m), 1.67(2H, td, J=10Hz, 9Hz), 1.81-1.89(2H, m),
1.91-2.09(2H, m), 2.40-2.50(4H, m), 6.53(1H, t, J=3Hz), 7.46(1H, s), 12.03(1H,
s)
【０１９８】
参考例５４  
１−[(４−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化６４】
2008174454.tif 000061
【０１９９】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに４−ピリジンカルボン酸370mg(3mmol)を用いて標記化合物609mg(77%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.53(3H,
m), 1.62-1.77(3H, m), 1.92-2.03(2H, m), 2.13-2.21(2H, m), 3.75(3H, s), 6.29(１H, br-s), 7.62(2H, dd, J=5Hz, 2Hz), 8.76(2H, dd, J=5Hz, 2Hz)
【０２００】
参考例５５  
１−[(4−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化６５】
2008174454.tif 000062
【０２０１】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[(４−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル609(2.3mmol)を用いて標記化合物522mg(97%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.22-1.33(1H,
m), 1.46-1.59(5H, m), 1.70-1.80(2H, m), 2.09-2.15(2H, m), 7.73(2H, dd, J=5Hz,
2Hz), 8.51(1H, s), 8.72(2H, dd, J=5Hz, 2Hz)
【０２０２】
参考例５６  
１−[（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化６６】
2008174454.tif 000063
【０２０３】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに２−ピロールカルボン酸278mg(2.5mmol)を用いて標記化合物534mg(85%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.45(2H,
m), 1.45-1.53(2H, m), 1.62-1.72(2H, m), 1.93(2H td, J=13Hz, 4Hz), 2.08-2.19(2H,
m), 3.70(3H, s), 6.05(1H, br-s), 6.23-6.25(1H, m), 6.61(1H, d, J=2Hz), 6.94(1H,
d, J=2Hz)
【０２０４】
参考例５７  
１−[（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化６７】
2008174454.tif 000064
【０２０５】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[[（１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル500mg(2mmol)を用いて標記化合物338mg(71%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.20-1.31(1H,
m), 1.52(5H, br-s), 1.70-1.80(2H, m), 2.04-2.18(2H, m), 6.08(1H, dd, J=4Hz,
2Hz), 6.85-6.89(2H, m), 7.59(1H, s), 11.39(1H, s), 12.09(1H, br-s)
【０２０６】
参考例５８  
１−[[(６−ヒドロキシ−２−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化６８】
2008174454.tif 000065
【０２０７】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに６−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸1.39g(10mmol)を用いて標記化合物1.32g(47%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.42(1H,
m), 1.65(5H, m), 1.96(2H, td, J=12Hz, 4Hz), 2.10-2.21(2H, m), 3.73(3H, s),
6.71(1H, d, J=9Hz), 7.20(1H, d, J=7Hz), 7.62(1H, dd, J=9Hz, 7Hz), 8.00(1H, s) 
【０２０８】
参考例５９  
１−[[(６−ヒドロキシ−２−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化６９】
2008174454.tif 000066
【０２０９】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[[(６−ヒドロキシ−２−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル1.32mg(4.7mmol)を用いて標記化合物1.16g(88%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.39-1.50(1H,
m), 1.39-1.50(2H, m), 1.51-1.63(3H, m), 1.70-1.82(2H, m), 2.01-2.12(2H, d, m),
6.78(1H, d, J=8Hz), 7.32(1H, br-s), 7.74(1H, t, J=8Hz), 8.18(1H, s)
【０２１０】
参考例６０  
１−[[(２−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化７０】
2008174454.tif 000067
【０２１１】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに２−ヒドロキシニコチン酸1.39g(10mmol)を用いて標記化合物697mg(25%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.24-1.38(1H,
m), 1.50-1.62(2H, m), 1.64-1.74(3H, m), 1.82-1.93(2H, m), 2.15-2.24(2H, m),
3.74(3H, s), 6.53(1H, t, J=7Hz), 7.49(1H, d, J=7Hz), 8.57(1H, d, J=7Hz),
10.04(1H, s)
【０２１２】
参考例６１  
１−[[(２−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化７１】
2008174454.tif 000068
【０２１３】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[[(２−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル698mg(2.5mmol)を用いて標記化合物580mg(83%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.21-1.31(1H,
m), 1.38-1.41(2H, m), 1.59(3H, d, J=10Hz), 1.67-1.72(2H, m), 1.98-2.04(2H, m),
6.49(1H, t, J=7Hz), 7.73(1H, br-s), 8.28(1H, d, J=7Hz), 10.21(1H, s), 12.19(1H,
s), 12.53(1H, br-s)
【０２１４】
参考例６２  
１−[[(６−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化７２】
2008174454.tif 000069
【０２１５】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに６−ヒドロキシニコチン酸1.39g(10mmol)を用いて標記化合物869mg(31%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.41(1H,
m), 1.43-1.58(2H, m), 1.61-1.75(3H, m), 1.89-1.99(2H, m), 2.11-2.19(2H, m),
3.74(3H, s), 6.43(1H, s), 6.53(1H, d, J=10Hz), 7.82(1H, dd, J=10Hz, 2Hz),
8.05(1H, d, J=2Hz)
【０２１６】
参考例６３  
１−[[(６−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化７３】
2008174454.tif 000070
【０２１７】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[[(６−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル869mg(3.1mmol)を用いて標記化合物818mg(94%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.19-1.31(1H,
m), 1.42-1.57(5H, m), 1.67-1.78(2H, m), 2.01-2.11(2H, m), 6.34(1H, d, J=10Hz),
7.84(1H, dd, J=10Hz, 2Hz), 7.95(1H, s), 8.05(1H, d, J=2Hz), 11.90-12.18(2H, m)
【０２１８】
参考例６４  
１−[[１−オキソ−３−（２−フラニル）プロピル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化７４】
2008174454.tif 000071
【０２１９】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに３−（２−フリル）プロピオン酸420mg(3mmol)を用いて標記化合物478mg(57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.25-1.38(3H,
m), 1.57-1.65(3H, m), 1.78-1.85(2H, m), 1.96-2.01(2H, m), 2.56(2H, t, J=7Hz),
2.98(2H, t, J=7Hz), 3.69(3H, s), 5.56(1H, br-s), 6.06(1H, dd, J=3Hz, 2Hz),
6.29(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 7.31(1H, dd, J=3Hz, 2Hz)
【０２２０】
参考例６５  
１−[[[１−（２−プロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化７５】
2008174454.tif 000072
【０２２１】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに１−（２−プロポキシカルボニル）ニペコチン酸646mg(3mmol)を用いて標記化合物979mg(92%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.24(6H,
d, J=6Hz), 1.25-1.44(3H, m), 1.56-1.70(5H, m), 1.79-1.90(4H, m), 1.98-2.07(2H,
m), 2.26-2.34(1H, m), 2.75-2.88(2H, m), 3.69(3H, s), 4.17(2H, br-s),
4.86-4.96(1H, m), 5.58(1H, s)
【０２２２】
参考例６６  
１−[[[１−（２−プロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化７６】
2008174454.tif 000073
【０２２３】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[[[１−（２−プロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル979mg(2.76mmol)を用いて標記化合物940mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.28(7H,
m), 1.34-1.39(3H, m), 1.62-1.71(6H, m), 1.85-1.91(4H, m), 2.05-2.09(2H, m),
2.33-2.36(1H, m), 2.74-2.84(2H, m), 4.21(1H, br-s), 4.91(1H, q, J=7Hz),
5.67(1H, s)
【０２２４】
参考例６７  
１−[[[1−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化７７】
2008174454.tif 000074
【０２２５】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに１−エトキシカルボニルニペコチン酸604mg(3mmol)を用いて標記化合物976mg(95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.26(3H,
t, J=7Hz), 1.25-1.42(3H, m), 1.55-1.70(3H, m), 1.81-1.86(4H, m), 2.01-2.05(3H,
m), 2.26-2.32(1H, m), 2.80-2.89(2H, m), 3.69(3H, s), 4.08-4.23(3H, m), 4.13(2H,
q, J=7Hz), 5.54(1H, br-s)
【０２２６】
参考例６８  
１−[[[１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  
【化７８】
2008174454.tif 000075
【０２２７】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[[[1−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル976mg(2.87mmol)を用いて標記化合物935mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.25(3H,
t, J=7Hz), 1.30-1.42(3H, m), 1.62-1.72(5H, m), 1.85-1.91(4H, m), 2.06-2.09(2H,
m), 2.34-2.39(1H, m), 2.79-2.90(2H, m), 4.10-4.25(3H, m), 4.13(2H, q, J=7Hz),
5.69(1H, s)
【０２２８】
参考例６９  
１−[[[1−（２−フラニルカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化７９】
2008174454.tif 000076
【０２２９】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに1−（２−フラニルカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸670mg(3mmol)を用いて標記化合物910mg(80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.43(3H,
m), 1.53-1.69(3H, m), 1.74-1.90(4H, m), 1.91-2.05(4H, m), 2.43-2.48(1H, m),
2.89-3.21(2H, m), 3.79(3H, s), 4.40-4.56(2H, m), 5.58(1H, br-s), 6.47(1H, dd,
J=3Hz, 1Hz), 6.95(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 7.48(1H, dd, J=3Hz, 1Hz)
【０２３０】
参考例７０  
１−[[[1−（２−フラニルカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化８０】
2008174454.tif 000077
【０２３１】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[[[1−（２−フラニルカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル910mg(2.4mmol)を用いて標記化合物196mg(23%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.17-1.25(1H,
m), 1.40-1.58(7H, m), 1.58-1.62(2H, m), 1.73-1.76(2H, m), 1.93-1.96(2H, m),
2.51-2.61(1H, m), 2.80-3.11(2H, m), 4.22-4.33(2H, m), 6.61(1H, dd, J=3Hz, 1Hz),
6.95(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 7.78(1H, s), 7.82(1H, dd, J=3Hz, 1Hz)
【０２３２】
参考例７１  
１−[[[（２−フラニルカルボニル）アミノ]アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化８１】
2008174454.tif 000078
【０２３３】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりにN−（２−フラニルカルボニル）グリシン507mg(3mmol)を用いて標記化合物781mg(88%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22-1.38(1H,
m), 1.39-1.50(2H, m), 1.58-1.69(3H, m), 1.85(2H, td, J=9Hz, 4Hz), 2.02-2.10(2H,
m), 3.70(3H, s), 4.15(2H, d, J=6Hz), 6.51(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 6.67(1H, s),
7.13(2H, m), 7.47(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
【０２３４】
参考例７２  
１−[[[（２−フラニルカルボニル）アミノ]アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化８２】
2008174454.tif 000079
【０２３５】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[[[（２−フラニルカルボニル）アミノ]アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル781mg(2.7mmol)を用いて標記化合物320mg(41%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.12-1.25(1H,
m), 1.39-1.58(5H, m), 1.64(2H, td, J=13Hz, 4Hz), 1.90-2.02(2H, m), 3.88(2H, d,
J=6Hz), 6.62(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 7.13(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 7.84(1H, d, J=1Hz),
7.87(1H, s), 8.38(1H, d, J=6Hz)
【０２３６】
参考例７３  
１−[[（ベンゾイルアミノ）アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化８３】
2008174454.tif 000080
【０２３７】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりにN−ベンゾイルグリシン538mg(3mmol)を用いて標記化合物812mg(81%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.38(1H,
m), 1.48(2H, td, J=9Hz, 4Hz), 1.58-1.71(3H, m), 1.84(2H, dt, J=9Hz, 4Hz),
2.02-2.10(2H, m), 3.70(3H, s), 4.21(2H, d, J=7Hz), 7.08(1H, br-s),
7.26-7.46(3H, m), 7.54(1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7.84(2H, dd, J=8Hz, 1Hz)
【０２３８】
参考例７４  
１−[[（ベンゾイルアミノ）アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化８４】
2008174454.tif 000081
【０２３９】
参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−[[（ベンゾイルアミノ）アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル812mg(2.4mmol)を用いて標記化合物724mg(93%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.09-1.67(8H,
m), 1.96(2H, d, J=11Hz), 3.93(2H, d, J=6Hz), 7.47(2H, td, J=6Hz, 1Hz),
7.52-7.55(1H, m), 7.86-7.89(3H, m), 8.64(1H, t, J=6Hz)    
【０２４０】
参考例７５  
１−[[（２−フラニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシサンカルボン酸  メチルエステル
【化８５】
2008174454.tif 000082
【０２４１】
ジ−ｔ−ブチル  ジカーボネート65.48g(0.3mol)の無水トルエン300ｍｌ溶液にジメチルアミノピリジン3.67g(30mmol)を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応液に１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル47.17g(0.3mol)の無水トルエン100ml溶液を加え、室温にて１時間撹拌した。更にトリエチルアミン60.71g(0.6mol)及びフルフリルアルコール44.1g(0.45mol)を加えた後、３時間加熱還流した。反応液を室温に戻して減圧下にて濃縮した。得たれた残留物を乳鉢にて粉砕し、塩酸5mlと水3lの混合溶液中で１８時間撹拌した。得られた結晶を濾取して標記化合物74.37g(88%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.36(1H,
m), 1.38-1.51(2H, m), 1.55-1.65(3H, m), 1.80-1.88(2H, m), 1.93-2.04(2H, m),
3.71(3H, br-s), 4.93(1H, br-s), 5.04(2H, s), 6.36(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.41(1H,
d, J=3Hz), 7.43(1H, d, J=2Hz)
【０２４２】
参考例７６  
１−[[（２−フラニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシサンカルボン酸
【化８６】
2008174454.tif 000083
【０２４３】
１−[[（２−フラニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシサンカルボン酸  メチルエステル28.13(0.1mol)を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液150mlとテトラヒドロフラン200mlの混合溶液に加え、１８時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物に水を加えジエチルエーテルにて洗浄した。水層に硫酸水素カリウムを加えて酸性にした後、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、１８時間撹拌した。得られた結晶を濾取して標記化合物19.89g(74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.24-1.37(1H,
m), 1.38-1.52(2H, m), 1.59-1.71(3H, m), 1.82-1.93(2H, m), 1.99-2.12(2H, m),
4.99(1H, br-s), 5.07(2H, s), 6.37(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.42(1H, d, J=3Hz),
7.43(1H, d, J=2Hz)
【０２４４】
参考例７７  
１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化８７】
2008174454.tif 000084
【０２４５】
ジ−ｔ−ブチル  ジカーボネート6.55g(30mmol)の塩化メチレン150ml溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン366mg(3mmol)及び１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル6.99g(30mmol)の塩化メチレン溶液を加え、室温にて30分攪拌した後、トリエチルアミン6.07g(60mmol)及び１−フェニルピペラジン5.11g(33mmol)の塩化メチレン溶液を加え室温にて一晩攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄して標記化合物8.88g(70%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.25-1.37(1H,
m), 1.42-1.51(2H, m), 1.50-1.69(3H, m), 1.82-1.91(2H, m), 2.03-2.10(2H, m),
3.17(4H, t, J=5Hz), 3.54(4H, t, J=5Hz), 4.60(1H, br-s), 5.15(2H, s), 6.89-6.94(3H,
m), 7.26-7.35(7H, m)
【０２４６】
参考例７８  
１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化８８】
2008174454.tif 000085
【０２４７】
参考例７７で得た１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル8.88g(21mmol)をメタノール200mlに溶かし、10%パラジウムカーボン900mgを加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し標記化合物6.96g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22-1.30(1H,
m), 1.36-1.42(2H, m), 1.50-2.05(5H, m), 2.06-2.14(2H, m), 3.24(4H, t, J=5Hz),
4.61(4H, t, J=5Hz), 4.51(1H, br-s), 6.92-6.95(2H, m), 7.28-7.32(3H, m)
【０２４８】
参考例７９  
１−[[[４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化８９】
2008174454.tif 000086
【０２４９】
参考例７７に準ずる方法で、１−フェニルピペラジンの代わりに１−（２−ピリジニル）ピペラジン3.43g(21mmol)を用いて標記化合物7.33g(87%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.26-1.35(1H,
m), 1.42-1.53(2H, m), 1.60-1.68(3H, m), 1.83-1.92(2H, m), 2.02-2.10(2H, m),
3.52(4H, t, J=5Hz), 3.57(4H, t, J=5Hz), 4.58(1H, br-s), 5.15(2H, s), 6.63(1H,
d, J=8Hz), 6.67(1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7.25-7.34(5H, m), 7.51(1H, td, J=8Hz,
1Hz), 8.20(1H, dd, J=8Hz, 1Hz)
【０２５０】
参考例８０  
１−[[[４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  
【化９０】
2008174454.tif 000087
【０２５１】
参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−[[[４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル7.33g(17.4mmol)を用いて標記化合物5.75g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.43(2H,
m), 1.60-1.72(4H, m), 1.89-1.99(2H, m), 2.06-2.13(2H, m), 3.61(4H, t, J=5Hz),
3.66(4H, t, J=5Hz), 4.61(1H, br-s), 6.65(1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 6.69(1H, td,
J=8Hz, 1Hz), 7.52(1H, td, J=8Hz, 1Hz), 8.20(1H, dd, J=8Hz, 1Hz)
【０２５２】
参考例８１  
１−[[[４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化９１】
2008174454.tif 000088
【０２５３】
参考例７７に順ずる方法で、１−フェニルピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン3.78g(21mmol)を用いて標記化合物4.48g(51%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22-1.35(1H,
m), 1.40-1.51(2H, m), 1.55-1.70(3H, m), 1.85-1.93(2H, m), 2.02-2.09(2H, m),
3.07(4H, t, J=5Hz), 3.53(4H, t, J=5Hz), 4.60(1H, br-s), 5.15(2H, s), 6.87(2H,
ddd, J=9Hz, 6Hz, 2Hz), 6.98(2H, ddd, J=9Hz, 6Hz, 2Hz), 7.25-7.35(5H, m)
【０２５４】
参考例８２  
１−[[[４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化９２】
2008174454.tif 000089
【０２５５】
参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−[[[４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル4.48g(10mmol)を用いて標記化合物3.56g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.31-1.43(3H,
m), 1.60-1.75(3H, m), 1.89-2.01(2H, m), 2.05-2.13(2H, m), 3.14(4H, t, J=5Hz),
3.61(4H, t, J=5Hz), 4.55(1H, br-s), 6.89(2H, ddd, J=8Hz, 5Hz, 2Hz), 6.99(2H,
ddd, J=8Hz, 5Hz, 2Hz)
【０２５６】
参考例８３  
１−[[[４−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化９３】
2008174454.tif 000090
【０２５７】
参考例７７に準ずる方法で、１−フェニルピペラジンの代わりに１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]ピペラジン4.83g(21mmol)を用いて標記化合物7.54g(77%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.37(1H,
m), 1.42-1.53(2H, m), 1.59-1.70(3H, m), 1.85-1.94(2H, m), 2.02-2.10(2H, m),
3.21(4H, t, J=5Hz), 3.55(4H, t, J=5Hz), 4.60(1H, br-s), 5.15(2H, s), 7.05(1H,
dd, J=8Hz, 2Hz), 7.09(1H, s), 7.12(1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.25-7.40(6H, m)
【０２５８】
参考例８４  
１−[[[４−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  
【化９４】
2008174454.tif 000091
【０２５９】
参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−[[[４−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル7.54g(15.4mmol)を用いて標記化合物5.92g(96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.36-1.44(2H,
m), 1.60-1.75(4H, m), 1.91-2.00(2H, m), 2.05-2.14(2H, m), 3.30(4H, t, J=5Hz),
3.63(4H, t, J=5Hz), 4.63(1H, br-s), 7.07(1H, d, J=8Hz), 7.11(1H, s), 7.15(1H,
d, J=8Hz), 7.38(1H, t, J=8Hz)
【０２６０】
参考例８５  
１−[[（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化９５】
2008174454.tif 000092
【０２６１】
参考例７７に準ずる方法で、１−フェニルピペラジンの代わりに１−（シクロヘキシル）ピペラジン2.66g(15.8mmol)を用いて標記化合物3.21g(50%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22-1.45(3H,
m), 1.39-1.50(3H, m), 1.51-1.67(6H, m), 1.89-1.90(6H, m), 2.01-2.07(2H, m),
2.22-2.30(1H, m), 2.54(4H, t, J=5Hz), 3.38(4H, t, J=5Hz), 4.53(1H, br-s),
5.14(2H, s), 7.25-7.34(5H, m)
【０２６２】
参考例８６  
１−[[（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  
【化９６】
2008174454.tif 000093
【０２６３】
参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−[[（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル3.21g(7.5mmol)を用いて標記化合物2.53g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.05-1.19(1H,
m), 1.10-1.19(2H, m), 1,20-1.32(2H, m), 1.58-1.97(13H, m), 2.03-2.12(2H, m),
2.35-2.44(1H, m), 2.67(4H, t, J=5Hz), 3.48(4H, t, J=5Hz), 4.59(1H, br-s)
【０２６４】
参考例８７  
１−[[（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化９７】
2008174454.tif 000094
【０２６５】
ジ−ｔ−ブチル  ジカーボネート2.03g(9.3mmol)の塩化メチレン60ml溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン114mg(0.9mmol)及び１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル2.17g(9.3mmol)の塩化メチレン溶液を加え室温にて３０分攪拌した後、トリエチルアミン1.88g(18.6mmol)及び１−（ベンゾイル）ピペラジン1.86g(9.8mmol)の塩化メチレン溶液を加え室温にて一晩攪拌した。反応液を濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶かし水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄して標記化合物3.60g(86%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.26-1.38(1H,
m), 1.39-1.50(2H, m), 1.53-1.68(3H, m), 1.85-1.93(2H, m), 2.02-2.08(2H, m),
3.28-3.57(6H, m), 3.66-3.85(2H, m), 4.57(1H, br-s), 5.15(2H, s), 7.31-7.39(4H,
m), 7.40-7.48(6H, m)
【０２６６】
参考例８８  
１−[[（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化９８】
2008174454.tif 000095
【０２６７】
参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−[[（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル3.60g(8mmol)を用いて標記化合物2.88g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.34-1.42(2H,
m), 1.59-1.74(2H, m), 1.85-2.10(6H, m), 3.42-3.58(6H, m), 3.70-3.87(2H, m),
4.60(1H, br-s), 7.39-7.47(5H, m)
【０２６８】
参考例８９  
１−[[[４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル
【化９９】
2008174454.tif 000096
【０２６９】
参考例７７に準ずる方法で、１−フェニルピペラジンの代わりに４−（フェニルメチル）ピペラジン5.82g(33mmol)を用い、また１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル5.14g(30mmol)を用いて標記化合物7.62g(68%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.24(3H,
t, J=7Hz), 1.24-1.39(1H, m), 1.40-1.49(2H, m), 1.55-1.64(3H, m), 1.80-1.89(2H,
m), 1.97-2.04(2H, m), 2.44(4H, t, J=5Hz), 3.39(4H, t, J=5Hz), 3.52(2H, s),
4.17(2H, q, J=7Hz), 4.50(1H, br-s), 7.23-7.30(1H, m), 7.30-7.37(4H, m)
【０２７０】
参考例９０  
１−[[[４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化１００】
2008174454.tif 000097
【０２７１】
１−[[（４−フェニルメチル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル7.62g(20mmol)のエタノール300ml溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液600mlを加え、2時間加熱還流した。反応液にエーテルを加わえて洗浄後、水層を濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物を2.90g(42%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.28-1.38(2H,
m), 1.60-1.71(4H, m), 1.88-1.98(2H, m), 2.01-2.10(2H, m), 2.49(4H, t, J=5Hz),
3.45(4H, t, J=5Hz), 3.55(2H, s), 4.43(1H, br-s), 7.24-7.34(5H, m)
【０２７２】
参考例９１  
１−[[４−（１−オキソ−３−フェニルプロピル]−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化１０１】
2008174454.tif 000098
【０２７３】
参考例８７に準ずる方法で、１−（ベンゾイル）ピペラジンの代わりに１−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）ピペラジン2.40g(11mmol)を用いて標記化合物3.53g(74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22-1.39(1H,
m), 1.40-1.49(2H, m), 1.58-1.67(3H, m), 1.84-1.93(2H, m), 2.00-2.07(2H, m),
2.62(2H, t, J=6Hz), 2.98(2H, t, J=6Hz), 3.25-3.33(6H, m), 3.59-3.65(2H, m),
4.52(1H, br-s), 5.14(2H, br-s), 7.18-7.23(4H, m), 7.28-7.34(6H, m)
【０２７４】
参考例９２  
１−［[[４−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化１０２】
2008174454.tif 000099
【０２７５】
参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−［[[４−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル3.53g(7.4mmol)を用いて標記化合物2.87g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.28-1.53(3H,
m), 1.57-1.70(3H, m), 1.84-1.97(2H, m), 2.00-2.08(2H, m), 2.63(2H, t, J=6Hz),
2.98(2H, m, J=6Hz), 3.33-3.41(6H, m), 3.67-3.71(2H, m), 4.78(1H, br-s),
7.18-7.25(3H, m), 7.27-7.34(2H, m)
【０２７６】
参考例９３  
１−[[[４−（フェニルアセチル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化１０３】
2008174454.tif 000100
【０２７７】
参考例８７に準ずる方法で、１−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）ピペラジンの代わりに１−（フェニルアセチル）ピペラジン1.23g(6mmol)を用いて標記化合物2.39g(87%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22-1.36(1H,
m), 1.37-2.06(2H, m), 1.55-1.66(3H, m), 1.83-1.92(2H, m), 1.98-2.03(2H, m),
3.20(2H, t, J=5Hz), 3.31(2H, t, J=5Hz), 3.41(2H, t, J=5Hz), 3.63(2H, t, J=5Hz),
3.74(2H, s), 4.49(1H, br-s), 5.12(2H, s), 7.24-7.32(10H, m)
【０２７８】
参考例９４  
１−[[[４−（フェニルアセチル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化１０４】
2008174454.tif 000101
【０２７９】
参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−[[[４−（フェニルアセチル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル2.39g(5.2mmol)を用いて標記化合物1.94g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.29-1.39(3H,
m), 1.58-1.70(3H, m), 1.86-1.96(2H, m), 1.99-2.07(2H, m), 3.26(2H, t, J=5Hz),
3.38(2H, t, J=5Hz), 3.50(2H, t, J=5Hz), 3.72(2H, t, J=5Hz), 3.76(2H, s), 4.50(1H,
br-s), 7.23-7.30(3H, m), 7.30-7.35(2H, m)
【０２８０】
参考例９５  
１−[（１−ピペリジニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化１０５】
2008174454.tif 000102
【０２８１】
参考例８７に準ずる方法で、１−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）ピペラジンの代わりにピペリジン1.34g(15.8mmol)を用いて標記化合物4.59g(89%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22-1.34(1H,
m), 1.40-1.65(11H, m), 1.82-1.90(2H, m), 2.02-2.08(2H, m), 3.32(4H, t, J=5Hz),
4.53(1H, br-s), 5.14(2H, s), 7.29-7.35(5H, m)
【０２８２】
参考例９６  
１−[（１−ピペリジニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化１０６】
2008174454.tif 000103
【０２８３】
参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−[（１−ピペリジニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル4.59g(12mmol)を用いて標記化合物3.05g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.41(4H,
m), 1.56-1.70(8H, m), 1.85-1.96(2H, m), 2.05-2.13(2H, m), 3.89(4H, t, J=5Hz),
4.51(1H, br-s)
【０２８４】
参考例９７  
１−[（１−ピロリジニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化１０７】
2008174454.tif 000104
【０２８５】
参考例８７に準ずる方法で、１−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）ピペラジンの代わりにピロリジン1.12g(15.8mmol)を用いて標記化合物3.23g(65%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.33(1H,
m), 1.42-1.51(2H, m), 1.51-1.68(3H, m), 1.82-1.95(2H, m), 1.89(4H, t, J=7Hz),
2.02-2.10(2H, m), 3.35(4H, t, J=7Hz), 4.33(1H, br-s), 5.16(2H, s),
7.26-7.36(5H, m)
【０２８６】
参考例９８  
１−[（１−ピロリジニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化１０８】
2008174454.tif 000105
【０２８７】
参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−[（１−ピロリジニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル3.23g(9.8mmol)を用いて標記化合物2.35g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.29-1.42(3H,
m), 1.58-1.72(3H, m), 1.88-2.00(6H, m), 2.05-2.14(2H, m), 3.40(4H, t, J=6Hz),
4.34(1H, br-s)
【０２８８】
参考例９９  
１−[[（２−オキソ−１−ピペリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化１０９】
2008174454.tif 000106
【０２８９】
ジ−ｔ−ブチル  ジカーボネート3.27g(15mmol)のトルエン60ml溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン183mg(1.5mmol)及び１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル3.50g(15mmol)のトルエン溶液を加え室温にて３０分攪拌した後、トリエチルアミン3.04g(30mmol)、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン1.83g(15mmol)及び２−ピペリドン1.56g(15.8mmol)を加え一晩加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物4.10g(76%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.21-1.30(1H,
m), 1.42-1.53(2H, m), 1.61-1.69(3H, m), 1.78-1.90(6H, m), 2.06-2.15(2H, m),
2.54(2H, t, J=6Hz), 3.73(2H, t, J=6Hz), 5.16(2H, s), 7.27-7.35(5H, m), 9.85(1H,
br-s)
【０２９０】
参考例１００  
１−[[（２−オキソ−１−ピペリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化１１０】
2008174454.tif 000107
【０２９１】
参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−[[１−（２−オキソ−１−ピペリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル4.10g(11.4mmol)を用いて標記化合物2.95g(96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.24-1.35(1H,
m), 1.45-1.64(2H, m), 1.50-1.71(3H, m), 1.82-1.92(6H, m), 2.12-2.16(2H, m),
2.58(2H, t, J=6Hz), 3.80(2H, t, J=6Hz), 9.96(1H, br-s)
【０２９２】
参考例１０１  
１−[（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デク−８−イルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化１１１】
2008174454.tif 000108
【０２９３】
参考例８７に準ずる方法で、１−（ベンゾイル）ピペラジンの代わりに１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン3.00g(21mmol)を用いて標記化合物5.70g(71%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.34(1H,
m), 1.40-1.48(2H, m), 1.59-1.67(3H, m), 1.69(4H, t, J=6Hz), 1.84-1.93(2H, m),
2.00-2.08(2H, m), 3.47(4H, t, J=6Hz), 3.98(4H, s), 4.59(1H, br-s), 5.14(2H, s),
7.27-7.36(5H, m)
【０２９４】
参考例１０２  
１−[（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デク−８−イルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化１１２】
2008174454.tif 000109
【０２９５】
参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−[（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デク−８−イルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル5.70g(14.2mmol)を用いて標記化合物4.38g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.42(3H,
m), 1.60-1.77(3H, m), 1.75(4H, t, J=6Hz), 1.88-2.01(2H, m), 2.05-2.14(2H, m),
3.54(4H, t, J=6Hz), 3.99(4H, s), 4.55(1H, br-s)
【０２９６】
参考例１０３  
１−[[[（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化１１３】
2008174454.tif 000110
【０２９７】
参考例８７に準ずる方法で、１−（ベンゾイル）ピペラジンの代わりに２−[(メチルアミノ)メチル]−１，３−ジオキソラン2.46(21mmol)を用いて標記化合物6.05g(80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22-1.34(1H,
m), 1.39-1.50(2H, m), 1.59-1.68(2H, m), 1.68-1.74(3H, m), 1.82-1.91(2H, m),
2.00-2.08(2H, m), 3.44-3.50(4H, m), 3.98(4H, s), 4.59(1H, br-s), 5.14(2H, s),
7.27-7.36(5H, m)
【０２９８】
参考例１０４  
１−[[[（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  
【化１１４】
2008174454.tif 000111
【０２９９】
参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−[[[（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル6.05g(16mmol)を用いて標記化合物4.45g(97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.41(3H,
m), 1.60-1.75(5H, m), 1.88-1.97(2H, m), 2.04-2.13(2H, m), 3.48-3.59(4H, m),
3.99(4H, s), 4.53(1H, br-s)
【０３００】
参考例１０５  
１−[[（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化１１５】
2008174454.tif 000112
【０３０１】
参考例８７に準ずる方法で、１−（ベンゾイル）ピペラジンの代わりにイソインドリン2.50(21mmol)を用いて標記化合物5.95g(79%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.38(1H,
m), 1.45-1.70(5H, m), 1.89-1.97(2H, m), 2.07-2.16(2H, m), 4.48(1H, br-s),
4.73(4H, s), 5.17(2H, s), 7.25-7.31(7H, m), 7.31-7.36(2H, m)
【０３０２】
参考例１０６
１−[[（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  
【化１１６】
2008174454.tif 000113
【０３０３】
参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−[[（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル5.95g(15.8mmol)を用いて標記化合物3.09g(68%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.30(1H,
m), 1.35-1.48(2H, m), 1.59-1.76(3H, m), 1.96-2.05(2H, m), 2.10-2.17(2H, m),
4.40(1H, br-s), 4.78(4H, br-s), 7.24-7.35(4H, m)
【０３０４】
参考例１０７  
１−[[（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化１１７】
2008174454.tif 000114
【０３０５】
１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル2.17g(9.3mmol)、トリエチルアミン1.04g(10mmol) のクロロホルム100ml溶液に２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボニルクロリド1.38g(9.3mmol)を加え、60℃で４日間攪拌した。反応液を水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄し標記化合物を2.64g(82%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22-1.31(1H,
m), 1.44-1.54(2H, m), 1.60-1.68(3H, m), 1.81-1.88(2H, m), 2.08-2.16(2H, m),
3.48(2H, t, J=7Hz), 3.93(2H, t, J=7Hz), 4.75(1H, br-s), 5.17(2H, s),
7.26-7.36(5H, m), 8.45(1H, br-s)
【０３０６】
参考例１０８  
１−[[（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  
【化１１８】
2008174454.tif 000115
【０３０７】
参考例７８に順ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−[[（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル2.64g(7.6mmol)を用いて標記化合物1.95g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.38(1H,
m), 1.41-1.70(5H, m), 1.83-1.92(2H, m), 2.11-2.20(2H, m), 3.54(2H, t, J=8Hz),
4.01(2H, t, J=8Hz), 4.92(1H, br-s), 8.53(1H, br-s)  
【０３０８】
参考例１０９  
１−[[（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化１１９】
2008174454.tif 000116
【０３０９】
１−[[（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル1.50g(4.3mmol)、炭酸カリウム1.78g(12.9mmol)のアセトニトリル100ml溶液にヨウ化メチル1.83g(12.9mmol)を加え一晩加熱還流した。反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物710mg(50%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.21-1.30(1H,
m), 1.42-1.56(2H, m), 1.61-1.69(3H, m), 1.79-1.88(2H, m), 2.08-2.17(2H, m),
2.86(3H, s), 3.40(2H, t, J=8Hz), 3.81(2H, t, J=8Hz), 5.17(2H, s), 7.30-7.36(5H,
m), 8.55(1H, br-s)
【０３１０】
参考例１１０  
１−[[（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  
【化１２０】
2008174454.tif 000117
【０３１１】
参考例７８に順ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−[[（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル710mg(2mmol)を用いて標記化合物539mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.33(1H,
m), 1.42-1.53(2H, m), 1.61-1.70(3H, m), 1.82-1.89(2H, m), 2.11-2.20(2H, m),
2.89(3H, s), 3.46(2H, dd, J=10Hz, 8Hz), 3.91(2H, dd, J=10Hz, 8Hz), 8.66(1H,
br-s)
【０３１２】
参考例１１１  
１−[[（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化１２１】
2008174454.tif 000118
【０３１３】
参考例７７に準ずる方法で、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル472mg(3mmol)、及び、１−フェニルピペラジンの代わりに２，５−ジヒドロピロール311mg(4.5mmol)を用いて標記化合物698mg(92%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.38(1H,
m), 1.42-1.53(2H, m), 1.53-1.69(3H, m), 1.82-1.92(2H, m), 2.01-2.10(2H, m),
3.73(3H, s), 4.18(4H, s), 4.31(1H, s), 5.82(2H, s)
【０３１４】
参考例１１２  
１−[[（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化１２２】
2008174454.tif 000119
【０３１５】
参考例９０に準ずる方法で、１−[[[４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、１−[[（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル698mg(2.8mmol)を用い標記化合物453mg(69%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.34-1.73(6H,
m), 1.92-2.22(2H, m), 2.24-2.36(2H, m), 4.23(5H, br-s), 5.87(2H, br-s)
【０３１６】
参考例１１３  
１−[（１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化１２３】
2008174454.tif 000120
【０３１７】
参考例７７に準ずる方法で、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル1g(6.36mmol)、及び、１−フェニルピペラジンの代わりにピロール512mmol(7.6mmol)を用いて標記化合物1.52g(95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.36-1.57(3H,
m), 1.65-1.74(3H, m), 1.91-2.02(2H, m), 2.08-2.19(2H, m), 3.74(3H, s), 5.58(1H,
s), 6.28(2H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.19(2H, dd, J=2Hz, 1Hz)
【０３１８】
参考例１１４  
１−[（１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  
【化１２４】
2008174454.tif 000121
【０３１９】
参考例９０に準ずる方法で、１−[[[４−(フェニルメチル)−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、１−[[（１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル1.52g(6mmol)を用い標記化合物839mg(58%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.15-1.61(4H,
m), 1.69-1.81(2H, m), 1.83-1.98(2H, m), 2.08-2.19(2H, m), 6.12(2H, s), 6.21(1H,
d, J=2Hz), 7.42(2H, d, J=2Hz), 7.88(1H, dr-s)    
【０３２０】
参考例１１５  
１−[（３−チアゾリジニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化１２５】
2008174454.tif 000122
【０３２１】
ジ−ｔ−ブチル  ジカーボネート1.39mg(6.36mmol)の塩化メチレン10ml溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン78mg(0.6mmol)及び１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル1g(6.36mmol)の塩化メチレン溶液を加え室温にて３０分攪拌した後、トリエチルアミン1.29g(12.7mmol)及びチアゾリジン680mg(7.6mmol)の塩化メチレン溶液を加え室温にて一晩攪拌した。反応液を濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶かし、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物にテトラヒドロフラン及び、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え３時間加熱還流した。反応液にエーテルを加わえて洗浄後、水層を濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物を1.1g(66%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.08-1.25(1H,
m), 1.36-1.69(6H, m), 1.82-2.01(3H, m), 2.93(2H, t, J=7Hz), 3.59(2H, t, J=7Hz),
4.43(2H, s), 6.44(1H, s), 11.99(1H, br-s)
【０３２２】
参考例１１６  
１−[[[（２−フラニルメチル）メチルアミノ]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化１２６】
2008174454.tif 000123
【０３２３】
参考例７７に準ずる方法で、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル2.83g(18mmol)、及び、１−フェニルピペラジンの代わりに（２−フラニルメチル）メチルアミン2.18g(18mmol)を用いて標記化合物4.27g(78%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.25-1.47(3H,
m), 1.57-1.68(3H, m), 1.80-1.85(2H, m), 1.97-2.20(2H, m), 2.94(3H, s), 3.71(3H,
s), 4.42(2H, s), 4.74(1H, s), 6.24(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 6.34(1H, dd, J=3Hz,
J=3Hz, 2Hz), 7.37(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
【０３２４】
参考例１１７  
１−[[[（２−フラニルメチル）メチルアミノ]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化１２７】
2008174454.tif 000124
【０３２５】
参考例９０に準ずる方法で、１−[[[４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステルの代わりに、１−[[[（２−フラニルメチル）メチルアミノ]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル4.27g(14mmol)を用い標記化合物3.47g(84%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.12-1.23(1H,
m), 1.38-1.52(5H, m), 1.58-1.64(2H, m), 1.80-2.22(2H, m), 2.81(3H, s), 4.42(2H,
s), 6.03(1H, s), 6.24(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 6.40(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 7.57(1H,
dd, J=2Hz, 1Hz)
【０３２６】
参考例１１８  
１−[[（メチルフェニルアミノ）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化１２８】
2008174454.tif 000125
【０３２７】
参考例７７に準ずる方法で、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル472mg(3mmol)、及び、１−フェニルピペラジンの代わりにN―メチルアニリン643mg(6mmol)を用いて標記化合物834mg(96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.12-1.28(2H,
m), 1.48-1.62(4H, m), 1.64-1.70(2H, m), 1.90-1.98(2H, m), 3.25(3H, s), 3.74(3H,
s), 4.49(1H, s), 7.26-7.36(3H, m), 7.43-7.46(2H, m)
【０３２８】
参考例１１９  
１−[[（メチルフェニルアミノ）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化１２９】
2008174454.tif 000126
【０３２９】
参考例９０に準ずる方法で、１−[[[４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステルの代わりに１−[[（メチルフェニルアミノ）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル834mg(2.87mmol)を用い標記化合物464mg(59%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.96-1.05(2H,
m), 1.19-1.30(1H, m), 1.50-1.60(3H, m), 1.70-1.81(2H, m), 1.96-2.02(2H, m),
3.31(3H, s), 4.30(1H, s), 7.26-7.33(2H, m), 7.44(1H, t, J=9Hz), 7.51(2H, t,
J=9Hz)
【０３３０】
参考例１２０  
１−[[[メチル（フェニルメチル）アミノ]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化１３０】
2008174454.tif 000127
【０３３１】
参考例７７に準ずる方法で、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル2.83g(18mmol)、及び、１−フェニルピペラジンの代わりにＮ−メチルベンジルアミン2.18g(18mmol)を用いて標記化合物4.27g(78%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.20-1.38(3H,
m), 1.50-1.63(3H, m), 1.78-1.85(2H, m), 1.97-2.03(2H, m), 2.94(3H, s), 3.73(3H,
s), 4.49(2H, s), 4.51(1H, s), 7.25-7.30(3H, m), 7.35(2H, dt, J=8Hz, 1Hz)
【０３３２】
参考例１２１  
１−[[[メチル（フェニルメチル）アミノ]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化１３１】
2008174454.tif 000128
【０３３３】
参考例９０に準ずる方法で、１−[[[４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステルの代わりに１−[[[メチル（フェニルメチル）アミノ]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル4.27g(14mmol)を用い標記化合物3.54g(86%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.16-2.04(1H,
m), 1.39-1.47(5H, m), 1.58-1.65(2H, m), 1.97-2.22(2H, m), 2.79(3H, s), 4.44(2H,
s), 6.00(1H, s), 7.21-7.34(5H, m)
【０３３４】
参考例１２２  
１−[[（２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化１３２】
2008174454.tif 000129
【０３３５】
５−クマリンカルボン酸  Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル2.37g(10mmol)と、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸1.43g(10mmol)及びトリエチルアミン3.04g(30mmol)のジメチルホルムアミド溶液20mlを一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、10%硫酸水素カリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し標記化合物1.42g(60%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.30-1.44(3H,
m), 1.44-1.63(3H, m), 1.95-2.09(4H, m), 5.26(1H, d, J=9Hz), 7.62(1H, d, J=9Hz),
8.28(1H, d, J=15Hz), 9.68(1H, d, J=15Hz)
【０３３６】
参考例１２３
１−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化１３３】
2008174454.tif 000130
【０３３７】
氷冷下、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸22.6g(15.8mmol)及び炭酸ナトリウム25.0g(23.7mmol)のエーテル100ml及び水300mlの混合溶液に、４−フルオロベンゾイルクロリド25.0g(15.8mmol)のエーテル30ml溶液を滴下し、室温にて一晩攪拌した。エーテル層を分離した後、氷冷下に水層を濃塩酸で中和し、析出した結晶を濾取して標記化合物27.7g(66%)を得た。
【０３３８】
参考例１２４
１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化１３４】
2008174454.tif 000131
【０３３９】
参考例１に準ずる方法で、フェニルアセチルクロリドの代わりに４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）安息香酸  塩酸塩2.36g(8.44mmol)を用いて標記化合物1.79g(46%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.94(3H,
t, J=7Hz), 1.28-1.40(1H, m), 1.45-1.61(4H, m), 1.61-1.72(3H, m), 1.90-1.98(2H,
m), 2.15-2.23(2H, m), 2.36(1H, t, J=6Hz), 2.37(1H, t, J=6Hz), 2.59(4H, t,
J=5Hz), 3.31(4H, t, J=5Hz), 5.16(2H, s), 6.13(1H, br-s), 6.89(2H, d, J=8Hz),
7.25-7.33(5H, m), 7.68(2H, d, J=8Hz)
【０３４０】
参考例１２５
１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化１３５】
2008174454.tif 000132
【０３４１】
参考例２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル1.79g(3.86mmol) を用いて標記化合物1.43g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.95(3H,
t, J=8Hz), 1.39-1.61(3H, m), 1.65-1.78(4H, m), 1.94-2.03(3H, m), 2.21-2.41(2H,
m), 2.45-2.54(2H, m), 2.65-2.70(4H, m), 3.27-3.35(4H, m), 6.06(1H, br-s),
6.85(2H, d, J=8Hz), 7.65(2H, d, J=8Hz)
【０３４２】
参考例１２６
１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化１３６】
2008174454.tif 000133
【０３４３】
参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）安息香酸  塩酸塩1.00g(3.57mmol)を用いて標記化合物602g(44%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.94(3H,
t, J=8Hz), 1.31-1.40(1H, m), 1.44-1.58(4H, m), 1.62-1.74(3H, m), 1.88-1.96(2H,
m), 2.11-2.19(2H, m), 2.36(1H, t, J=6Hz), 2.37(1H, t, J=6Hz), 2.59(4H, t,
J=5Hz), 3.30(4H, t, J=5Hz), 3.72(3H, s), 6.12(1H, br-s), 6.89(2H, dd, J=2Hz,
7Hz), 7.69(2H, dd, J=2Hz, 7Hz)
【０３４４】
参考例１２７
１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル  塩酸塩
【化１３７】
2008174454.tif 000134
【０３４５】
１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル120mg(0.31mmol)の酢酸エチル10ml溶液に4N  塩酸/酢酸エチル溶液を1ml加え室温にて30分攪拌した。析出した結晶を濾取し標記化合物87mg(66%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.91(3H,
t, J=8Hz), 1.21-1.35(1H, m), 1.47-1.62(5H, m), 1.70-1.81(4H, m), 2.02-2.10(2H,
m), 3.01-3.14(4H, m), 3.15-3.28(2H, m), 3.50-3.58(2H, m), 3.82-4.02(5H, m),
7.04(2H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.79(2H, dd, J=2Hz, 7Hz), 8.11(1H, s)
【０３４６】
参考例１２８
１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  塩酸塩
【化１３８】
2008174454.tif 000135
【０３４７】
１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル600mg(1.55mmol)に４N塩酸3mlを加え６時間加熱還流した。室温まで冷却し析出した結晶を濾取して標記化合物258mg(41%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.05(3H,
t, J=7Hz), 1.31-1.43(1H, m), 1.45-1.56(2H, m), 1.64-1.78(3H, m), 1.90-2.02(4H,
m), 2.16-2.25(2H, m), 2.95-3.28(5H, m), 3.60-3.75(4H, m), 3.78-3.89(2H, m),
6.65(1H, br-s), 6.92(2H, d, J=8Hz), 7.97(2H, d, J=8Hz)
【０３４８】
参考例１２９
１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル
【化１３９】
2008174454.tif 000136
【０３４９】
参考例１５に準ずる方法で、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル塩酸塩の代わりに１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル塩酸塩741mg(3.57mmol)及び３−フランカルボン酸の代わりに４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）安息香酸  塩酸塩1.00g(3.57mmol)を用いて標記化合物928mg(65%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.94(3H,
t, J=8Hz), 1.24(3H, t, J=7Hz), 1.30-1.41(1H, m), 1.43-1.71(7H., m),
1.88-1.97(2H, m), 2.10-2.20(2H, m), 2.36(1H, t, J=6Hz), 2.37(1H,t, J=6Hz),
3.31(4H, t, J=5Hz), 4.18(4H, t, J=5Hz), 4.20(2H, q, J=7Hz), 6.10(1H, br-s),
6.89(2H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.69(2H, dd, J=2Hz, 8Hz)
【０３５０】
参考例１３０
１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル  塩酸塩
【化１４０】
2008174454.tif 000137
【０３５１】
参考例１２７に準ずる方法で、１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル120mg(0.3mmol)を用いて標記化合物114mg(87%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.93(3H,
t, J=8Hz), 1.11(3H, t, J=7Hz), 1.23-1.32(1H, m), 1.45-1.55(5H, m),
1.68-1.80(4H, m), 2.02-2.10(2H, m), 3.03-3.18(6H, m), 3.51-3.62(2H, m),
3.95-4.04(2H, m), 4.02(2H, q, J=7Hz), 7.04(2H, d, J=8Hz), 7.78(2H, d, J=8Hz),
8.10(1H, s)
【０３５２】
参考例１３１
１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  塩酸塩
【化１４１】
2008174454.tif 000138
【０３５３】
参考例１２８に準ずる方法で、１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの代わりに１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル800mg(1.99mmol)を用いて標記化合物197mg(24%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.05(3H,
t, J=7Hz), 1.31-1.43(1H, m), 1.45-1.56(2H, m), 1.64-1.78(3H, m), 1.90-2.02(4H,
m), 2.16-2.25(2H, m), 2.95-3.28(5H, m), 3.60-3.75(4H, m), 3.78-3.89(2H, m),
6.65(1H, br-s), 6.92(2H, d, J=8Hz), 7.97(2H, d, J=8Hz)
【０３５４】
参考例１３２  
２−（フェニルメチル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１４２】
2008174454.tif 000139
【０３５５】
参考例２で得られた１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸784mg(3mmol)の塩化メチレン20ml溶液に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド633mg(3.3mmol)を加えた。室温で４時間攪拌した後、減圧下で反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物625mg(86%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.48-1.51(1H,
m), 1.56-1.70(3H, m), 1.70-1.79(6H, m), 3.79(2H, s), 7.28-7.36(5H, m)
【０３５６】
参考例１３３
２−（２−フェニルエチル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１４３】
2008174454.tif 000140
【０３５７】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸826mg(3mmol)を用いて標記化合物764mg(99%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.47-1.55(4H,
m), 1.57-1.78(6H, m), 2.79(2H, t, J=7Hz), 3.02(2H, t, J=7Hz), 7.20-7.23(3H, m),
7.28-7.31(2H, m)
【０３５８】
参考例１３４  
２−フェニル−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１４４】
2008174454.tif 000141
【０３５９】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[（ベンゾイル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸742mg(3mmol)を用いて標記化合物633mg(92%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.52-1.58(1H,
m), 1.63-1.78(3H, m), 1.79-1.89(6H, m), 7.47(1H, td, J=7Hz, 1Hz), 7.49(1H, td,
J=7Hz,1Hz), 7.56(1H, td, J=7Hz,1Hz), 8.02(2H, m)  
【０３６０】
参考例１３５
２−（４−ビフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１４５】
2008174454.tif 000142
【０３６１】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−［（４−ビフェニルカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸970mg(3mmol)を用いて標記化合物914mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.52(2H,
m), 1.63-1.71(1H, m), 1.72-1.80(2H, m), 1.81-1.90(5H, m), 7.39-7.42(1H, m),
7.47-7.50(2H, m), 7.63(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 7.65(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 7.71(1H,
d, J=7Hz, 1Hz), 7.72(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 8.07(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 8.08(1H,
dd, J=7Hz, 1Hz)
【０３６２】
参考例１３６  
２−（２−ナフチル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１４６】
2008174454.tif 000143
【０３６３】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[（２−ナフチルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸595mg(2mmol)を用いて標記化合物562mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.54-1.68(1H,
m), 1.69-1.76(1H, m), 1.78-1.94(8H, m), 7.26-7.62(2H, m), 7.89(1H, d, J=8Hz),
7.92(1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.95(1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 8.09(1H, dd, J=8Hz, 1Hz),
8.49(1H, d, J=1Hz)
【０３６４】
参考例１３７  
２−（１−ナフチル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１４７】
2008174454.tif 000144
【０３６５】
参考例１１で得られた、１−[（１−ナフチルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル1.35g(3.5mmol)をメタノール50mlに溶かし、10%パラジウムカーボン150mgを加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を塩化メチレン30mlに溶かし、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド633mg(3.3mmol)を加えた。室温で４時間攪拌した後、減圧下で反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物738mg(88%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.50-1.68(3H,
m), 1.70-2.00(7H, m), 7.53-7.60(2H, m), 7.67(1H, td, 7Hz, 1Hz), 7.92(1H, dd,
J=7Hz, 1Hz), 8.03(1H, d, J=7Hz), 8.17(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 9.33(1H, dd, J=7Hz,
1Hz)
【０３６６】
参考例１３８  
２−[（ＲＳ）−２，３−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル] −３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１４８】
2008174454.tif 000145
【０３６７】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[[（ＲＳ）−２，３−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
868mg(3mmol)を用いて標記化合物686mg(87%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.43-1.82(10H,
m), 3.56(2H, d, J=9Hz), 5.46(1/2H, d, J=10Hz), 5.48(1/2H, d, J=10Hz),  6.89(1H, td, 8Hz, 1Hz), 6.93(1H, dd, H=8Hz, 1Hz), 7.16(1H, td,
J=8Hz,1Hz), 7.21(1H, dd, J=8Hz, 1Hz)
【０３６８】
参考例１３９  
２−（２−フラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１４９】
2008174454.tif 000146
【０３６９】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(２−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸53.2g(224mmol)を用いて標記化合物49.8g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.53-1.57(1H,
m), 1.66-1.86(9H, m), 6.58(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 7.09(1H, dd, J=4Hz, 1Hz),
7.65(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
【０３７０】
参考例１４０  
２−（３−フラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１５０】
2008174454.tif 000147
【０３７１】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸4.48g(18.9mmol)を用いて標記化合物4.02g(97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.54-1.57(1H,
m), 1.63-1.86(9H, m), 6.86(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.51(1H, t, J=2Hz), 7.99(1H,
dd, J=2Hz, 1Hz)
【０３７２】
参考例１４１  
２−[２−（２−フラニル）エテニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１５１】
2008174454.tif 000148
【０３７３】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[(E)−３−(２−フラニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸10.0g(38mmol)を用いて標記化合物8.92g(96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.26-1.54(2H,
m), 1.66-1.84(8H, m), 6.48(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 6.53(1H, d, J=16Hz), 6.60(1H,
d, J=2Hz), 7.22(1H, d, J=16Hz), 7.51(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
【０３７４】
参考例１４２  
２−シクロヘキシル−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
【化１５２】
2008174454.tif 000149
【０３７５】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[（シクロヘキシルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸4.15g(16.3mmol)を用いて標記化合物3.75g(98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.24-1.38(3H,
m), 1.44-1.56(3H, m), 1.56-1.63(3H, m), 1.63-1.84(9H, m), 1.92-2.00(2H, m),
2.43-2.49(1H, m)
【０３７６】
参考例１４３  
２−（６−ベンゾチアゾリル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
【化１５３】
2008174454.tif 000150
【０３７７】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[（６−ベンゾチアゾリルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸365mg(1.2mmol)を用いて標記化合物287mg(83%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.53-1.62(4H,
m), 1.68-1.79(2H, m), 1.81-1.92(4H, m), 8.19(1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 8.22(1H, dd,
J=9Hz, 1Hz), 8.65(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 9.15(1H, s)
【０３７８】
参考例１４４  
２−(２−チエニル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
【化１５４】
2008174454.tif 000151
【０３７９】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[（２−チエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸5.0g(20mmol)を用いて標記化合物4.46g(96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.51-1.59(1H,
m), 1.61-1.69(1H, m), 1.71-1.88(8H, m), 7.14(1H, dd, J=5Hz,4Hz), 7.57(1H, dd,
J=5Hz, 1Hz), 7.70(1H, dd J=4Hz, 1Hz)
【０３８０】
参考例１４５  
２−（２−フラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
【化１５５】
2008174454.tif 000152
【０３８１】
参考例１４で得られた１−[(２−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸10 g(42mmol)及びトリエチルアミン6.1ml(44mmol)のテトラヒドロフラン（80ml）溶液にクロルギ酸イソブチル6.0g(44mmol)を滴下し、室温にて１時間攪拌した。析出した結晶を濾去し、濾液を濃縮した。得られた結晶を水で洗浄し標記化合物8.95 g(97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.53-1.57(1H,
m), 1.66-1.86(9H, m), 6.58(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 7.09(1H, dd, J=4Hz, 1Hz),
7.65(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
【０３８２】
参考例１４６  
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
【化１５６】
2008174454.tif 000153
【０３８３】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−［[（１，３−ベンゾジオキソール）−５−カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸5.8g(20mmol)を用いて標記化合物4.9g(90%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.51-1.57(1H,
m), 1.63-1.75(3H, m), 1.76-1.88(6H, m), 6.05(2H, s), 6.87(1H, d, J=8Hz),
7.46(1H, d, J=2Hz), 7.55(1H, dd, J=8Hz, 2Hz)
【０３８４】
参考例１４７  
２−（２−ベンゾフラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
【化１５７】
2008174454.tif 000154
【０３８５】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[［（２−ベンゾフラニル）カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸3.8g(13mmol)を用いて標記化合物3.4g(96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.51-1.74(2H,
m), 1.78-1.94(8H, m), 7.33(1H, ddd, J=8Hz, 7Hz, 1Hz), 7.44(1H, d, J=1Hz),
7.46(1H, ddd, J=8Hz, 7Hz, 1Hz), 7.63(1H, ddd, J=8Hz, 2Hz, 1Hz), 7.70(1H, ddd,
J=8Hz, 2Hz, 1Hz)
【０３８６】
参考例１４８  
２−（２−ピリジニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１５８】
2008174454.tif 000155
【０３８７】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(２−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸511mg(2mmol)を用いて標記化合物405mg(85%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.54-1.77(3H,
m), 1.78-1.92(7H, m), 7.62(1H, ddd, J=7Hz, 5Hz, 2Hz), 7.87(1H, dt, J=7Hz, 2Hz),
8.04(1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 8.82(1H, dd, J=5Hz, 2Hz)
【０３８８】
参考例１４９  
２−（３−チエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１５９】
2008174454.tif 000156
【０３８９】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(３−チエニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸253mg(1mmol)を用いて標記化合物234mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.52-1.87(10H,
m), 7.40(1H, dd, J=5Hz, 3Hz), 7.60(1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 8.00(1H, dd, J=3Hz,
1Hz)
【０３９０】
参考例１５０  
２−(３−エトキシ−２−チエニル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１６０】
2008174454.tif 000157
【０３９１】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[(３−エトキシ−２−チエニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸327mg(1mmol)を用いて標記化合物307mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.46(3H,
t, J=7Hz), 1.49-1.84(10H, m), 4.22(2H, q, J=7Hz), 6.86(1H, d, J=6Hz), 7.42(1H,
d, J=6Hz)
【０３９２】
参考例１５１  
２−[２−[（S）−１−フェニルエチル]] −３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１６１】
2008174454.tif 000158
【０３９３】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[（Ｓ）−１−オキソ−２−フェニルプロピル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸275mg(1mmol)を用いて標記化合物257mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.51-1.78(13H,
m), 3.89(1H, q, J=7Hz), 7.26-7.35(5H, m)
【０３９４】
参考例１５２  
２−(２−ピラジニル) −３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１６２】
2008174454.tif 000159
【０３９５】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(２−ピラジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸249mg(1mmol)を用いて標記化合物231mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.56-1.93(10H,
m), 8.78(2H, m), 9.28(1H, t, J=3Hz)
【０３９６】
参考例１５３
２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１６３】
2008174454.tif 000160
【０３９７】
塩化チオニル3mlに５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸1g(7.87mmol)を加え一晩攪拌した。減圧下、反応液を濃縮し、得られた残留物を１−アミノシクロヘキサンカルボン酸1.13g(7.87mmol)及び、炭酸水素ナトリウム6.6g(79mmol)のトルエン30ml−水30ml溶液に加えた。室温で一晩攪拌した後、トルエン層を分離した。水層を硫酸水素カリウムで中和し酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒しを留去し、塩化メチレンを加え、氷冷下で塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド332mg(1.73mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、減圧下、反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物295mg(16%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.50-1.59(1H,
m), 1.64-1.72(2H, m), 1.76-1.83(7H, m), 2.75(3H, s), 8.55(1H, s)
【０３９８】
参考例１５４
２−シクロペンチル−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１６４】
2008174454.tif 000161
【０３９９】
１−アミノシクロヘキサンカルボン酸2.16g(15mmol)及び、炭酸ナトリウム4.8g(45mmol)の酢酸エチル50ml−水50ml溶液に、氷冷下、シクロペンタンカルボニルクロライド1.98g(15mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、酢酸エチルを加え、10％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、塩化メチレンを加え、氷冷下で塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド1.59g(8.3mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、減圧下、反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物1.41g(42%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.53-1.65(5H,
m), 1.67-1.76(4H, m), 1.86-1.95(8H, m), 2.80-2.89(2H, m)
【０４００】
参考例１５５  
２−（５−メチル−２−チエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１６５】
2008174454.tif 000162
【０４０１】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[（５−メチル−２−チエニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸294mg(1.1mmol)を用いて標記化合物273mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.53-1.62(3H,
m), 1.71-1.84(7H, m), 2.55(3H, s), 6.79(1H, d, J=3Hz), 7.50(1H, d, J=3Hz)
【０４０２】
参考例１５６  
２−（４−メトキシフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１６６】
2008174454.tif 000163
【０４０３】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[（４−メトキシフェニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸305mg(1.1mmol)を用いて標記化合物288mg(90%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.51-1.60(1H,
m), 1.61-1.73(3H, m), 1.76-1.90(6H, m), 3.87(3H, s), 6.96(2H, dd, J=7Hz, 2Hz),
7.94(2H, dd, J=7Hz, 2Hz)
【０４０４】
参考例１５７  
２−（3−メチル−２−チエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１６７】
2008174454.tif 000164
【０４０５】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[（３−メチル−２−チエニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸249mg(1.1mmol)を用いて標記化合物249mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.50-1.60(1H,
m), 1.65-1.78(3H, m), 1.78-1.90(6H, m), 2.58(3H, s), 6.95(1H, d, J=5Hz),
7.42(1H, d, J=5Hz)
【０４０６】
参考例１５８  
２−（3−メチル−２−フラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１６８】
2008174454.tif 000165
【０４０７】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[（３−メチル−２−フラニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸902mg(3.59mmol)を用いて標記化合物233mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.48-1.61(1H,
m), 1.62-1.89(9H, m), 2.36(3H, s), 6.40(1H, d, J=1Hz), 7.52(1H, d, J=1Hz)
【０４０８】
参考例１５９  
２−（３−ピリジニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１６９】
2008174454.tif 000166
【０４０９】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(３−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸523mg(2.11mmol)を用いて標記化合物486mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.50-1.90(10H,
m), 7.42(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 8.27(1H, d, J=8Hz), 8.78(1H, d, J=5Hz), 9.00(1H,
s)
【０４１０】
参考例１６０  
２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１７０】
2008174454.tif 000167
【０４１１】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸187mg(0.75mmol)を用いて標記化合物172mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.44-1.85(10H,
m), 3.40(3H, s), 6.18(1H, dd, J=4Hz, 3Hz), 6.82-6.86(2H, m)
【０４１２】
参考例１６１  
２−[（Ｒ）−1−フェニルエチル] −３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１７１】
2008174454.tif 000168
【０４１３】
参考例１３２に準ずる方法で、１−［（フェニルアセチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(（R）−１−オキソ−２−フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸303mg(1.1mmol)を用いて標記化合物257mg(90%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.45-1.65(7H,
m), 1.67-1.80(6H, m), 3.89(1H, q, J=7Hz), 7.26-7.34(5H, m)
【０４１４】
参考例１６２  
２−（１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１７２】
2008174454.tif 000169
【０４１５】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸329mg(1.2mmol)を用いて標記化合物258mg(80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.56-1.89(10H,
m), 6.65(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 7.26-7.36(1H, m), 7.46(1H, d, J=9Hz), 7.88(1H,
dd, J=9Hz, 2Hz), 8.32(1H, s), 8.35(1H, br-s)
【０４１６】
参考例１６３  
２−（１−シクロペンテニルカルボニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１７３】
2008174454.tif 000170
【０４１７】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(１−シクロペンテニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸237mg(1mmol)を用いて標記化合物219mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.53-1.82(10H,
m), 1.99-2.10(2H, m), 2.55-2.69(2H, m), 2.69-2.80(2H, m), 6.65-6.67(1H, m)
【０４１８】
参考例１６４  
２−（４−ピリジニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１７４】
2008174454.tif 000171
【０４１９】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(4−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸552mg(2.2mmol)を用いて標記化合物450mg(88%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.50-1.92(10H,
m), 7.85(2H, dd, J=5Hz, 2Hz), 8.80(2H, dd, J=5Hz, 2Hz)
【０４２０】
参考例１６５  
２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１７５】
2008174454.tif 000172
【０４２１】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[（１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  200mg(0.85mmol)を用いて標記化合物184mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.51-1.65(1H,
m), 1.65-1.86(9H, m), 6.32(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6.87(1H, dd, J=4Hz, 2Hz),
7.01(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 9.37(1H, br-s)
【０４２２】
参考例１６６  
２−(６−ヒドロキシ−２−ピリジニル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１７６】
2008174454.tif 000173
【０４２３】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[(６−ヒドロキシ−２−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  278mg(1mmol)を用いて標記化合物250mg(97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.52(1H,
m), 1.78(9H, m), 6.85-6.79(2H, m), 7.50(1H, dd, J=9Hz, 7Hz)
【０４２４】
参考例１６７  
２−（２−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１７７】
2008174454.tif 000174
【０４２５】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[(２−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸278mg(1mmol)を用いて標記化合物257mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.04-2.21(10H,
m), 6.40-6.50(1H, m), 7.69-7.82(1H, m), 8.28-8.35(1H, m)
【０４２６】
参考例１６８  
２−(６−ヒドロキシ−３−ピリジニル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１７８】
2008174454.tif 000175
【０４２７】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[(６−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸278mg(1mmol)を用いて標記化合物257mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.45-1.86(10H,
m), 6.66(1H, d, J=10Hz), 8.02(1H, d, J=2Hz), 8.05(1H, dd, J=10Hz, 2Hz)
【０４２８】
参考例１６９  
２−[２−（２−フラニル）エチル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１７９】
2008174454.tif 000176
【０４２９】
参考例６４で得られた１−[[１−オキソ−３−（２−フラニル）プロピル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル478mg(1.7mmol)のテトラヒドロフラン2ml溶液に、2N-NaOH水溶液1.7mlを加え、３時間加熱還流した。反応液にエーテルを加え、洗浄した。分離した水層を濃塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。次いで、残留物の塩化メチレン10ml及び、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド377mg(1.82mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物198mg(47%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.43-1.60(4H,
m), 1.60-1.80(6H, m), 2.84(2H, t, J=7Hz), 3.05(2H, t, J=7Hz), 6.06(1H, dd,
J=2Hz, 1Hz), 6.27(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.31(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
【０４３０】
参考例１７０  
２−[1−[（２−プロポキシ）カルボニル]ピペリジン−４−イル] −３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１８０】
2008174454.tif 000177
【０４３１】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[[１−（２−プロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸940mg(2.76mmol)を用いて標記化合物818mg(92%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.24(6H,
d, J=6Hz), 1.44-1.79(12H, m), 1.90-1.98(2H, m), 2.62-2.69(1H, m), 2.89-2.99(2H,
m), 4.03-4.19(2H, m), 4.88-4.97(1H, m)
【０４３２】
参考例１７１  
２−[1−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１８１】
2008174454.tif 000178
【０４３３】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[[１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸935mg(2.86mmol)を用いて標記化合物730mg(83%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.26(3H,
t, J=7Hz), 1.45-1.80(12H, m), 1.92-1.99(2H, m), 2.62-2.70(1H, m), 2.90-3.03(2H,
m), 4.03-4.20(4H, m)
【０４３４】
参考例１７２  
２−[１−（２−フラニルカルボニル）ピペリジン−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１８２】
2008174454.tif 000179
【０４３５】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[[１−（２−フラニルカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸196mg(0.56mmol)を用いて標記化合物185mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.49-1.68(5H,
m), 1.68-1.80(5H, m), 1.80-1.92(2H, m), 2.03-2.10(2H, m), 2.75-2.83(1H, m),
3.05-3.31(2H, m), 4.28-4.40(2H, m), 6.48(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 7.00(1H, dd,
J=3Hz, 1Hz), 7.48(1H, dd, J=3Hz, 1Hz)
【０４３６】
参考例１７３  
２−［[（２−フラニルカルボニル）アミノ]メチル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１８３】
2008174454.tif 000180
【０４３７】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[[（２−フラニルカルボニル）アミノ]アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸249mg(1mmol)を用いて標記化合物276mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.50-1.80(10H,
m), 4.45(2H, d, J=6Hz), 6.53(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 6.90(1H, br-s), 7.18(1H, ddd,
J=3Hz, 2Hz, 1Hz), 7.50(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
【０４３８】
参考例１７４  
２−[（ベンゾイルアミノ）メチル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１８４】
2008174454.tif 000181
【０４３９】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[（ベンゾイルアミノ）アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸724mg(2.26mmol)を用いて標記化合物631mg(97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.48-1.58(1H,
m), 1.63-1.80(9H, m), 4.49(2H, d, J=5Hz), 6.76(1H, br-s), 7.48(2H, m), 7.55(1H,
m), 7.83(2H, m)
【０４４０】
参考例１７５
２−（４−フルオロフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
【化１８５】
2008174454.tif 000182
【０４４１】
１−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸13.3g(50mmol)の無水酢酸30ml懸濁液を100℃で30分間撹拌した後、反応液を減圧下に濃縮した。残留物にトルエンを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標記化合8.5g(69%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.49-1.60(1H,
m), 1.63-1.90(9H, m), 7.13-7.20(2H, m), 8.00-8.05(2H, m)
【０４４２】
参考例１７６
２−[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
【化１８６】
2008174454.tif 000183
【０４４３】
参考例１３２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−［［[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸1.43g(3.86mmol)を用いて標記化合物1.33g(98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.94(3H,
t, J=8Hz), 1.50-1.61(3H, m), 1.61-1.69(1H, m), 1.69-1.76(2H, m), 1.79-1.84(6H,
m), 2.35(1H, t, J=6Hz), 2.36(1H, t, J=6Hz), 2.59(4H, t, J=5Hz), 3.35(4H, t,
J=5Hz), 6.91(2H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.86(2H, dd, J=2Hz, 7Hz)  
【０４４４】
参考例１７７
２−[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン  塩酸塩
【化１８７】
2008174454.tif 000184
【０４４５】
１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  塩酸塩631mg(1.54mmol)の無水酢酸18ml懸濁液を100℃で1時間攪拌した後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残査にトルエンを加え減圧下で留去することを３回行い無水酢酸を共沸により除去し標記化合物500mg(83%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.05(3H,
t, J=8Hz), 1.50-1.87(10H, m), 1.95-2.06(2H, m), 2.86-3.01, (4H, m),
3.59-3.68(2H, m), 3.79-3.90(4H, m), 6.91(2H, dd, 2Hz, 7Hz), 7.91(2H, dd, J=2Hz,
7Hz)
【０４４６】
参考例１７８
Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール
【化１８８】
2008174454.tif 000185
【０４４７】
氷冷下、１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシサンカルボン酸555mg(2mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール322mg(2.1mmol)及びＬ−バリノール206mg(2mmol)の塩化メチレン20ml溶液に、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド422mg(2.2mmol)を加えた後、室温にて１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え水、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標記化合物662mg(91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.87(3H,
d, J=7Hz), 0.92(3H, d, J=7Hz), 1.28-1.46(3H, m), 1.52-1.70(3H, m), 1.73-1.82(1H,
m), 1.85-2.03(4H, m), 2.76(1H, br-s), 3.42-4.47(1H,m), 3.65-3.74(2H, m),
5.02-5.16(3H, m), 6.36(1H, d, J=8Hz), 7.30-7.40(5H, m)
【０４４８】
参考例１７９
Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−ノルロイシノール
【化１８９】
2008174454.tif 000186
【０４４９】
参考例１７８に準ずる方法で、Ｌ−バリノールの代わりにＬ−ノルロイシノール234mg(2mmol)を用いて標記化合物350mg(75%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.88(3H,
t, J=7Hz), 1.23-1.52(9H, m), 1.58-1.70(3H, m), 1.83-2.04(4H, m), 2.83(1H,
br-s), 3.34-3.40(1H, m), 3.70(1H, br-s), 3.89(1H, br-s), 5.02-5.13(3H, m),
6.26(1H, d, J=8Hz), 7.31-7.40(5H, m)
【０４５０】
参考例１８０
Ｎ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール
【化１９０】
2008174454.tif 000187
【０４５１】
２−（２−フラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン3.71g(16.9mmol)のトルエン100ml溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン8.81ml(50.6mmol)及びＬ−バリノール2.09g(20.2mmol)の塩化メチレン10mL溶液を加えて14時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、水、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて一晩撹拌した。得られた結晶を濾取して標記化合物4.06g(74.7%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.93(3H,
d, J=7Hz), 0.95(3H, d, J=7Hz), 1.32-1.56(3H, m), 1.58-1.76(3H, m), 1.80-1.90(1H,
m), 1.96-2.08(2H, m), 2.14-2.24(2H, m), 3.00-3.06(1H, m), 3.52-3.58(1H, m),
3.68-3.78(2H, m), 6.49(1H, s), 6.53(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6.75-6.77(1H, m),
7.14(1H, dd, J=4Hz, 1Hz), 7.49(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
【０４５２】
参考例１８１  
Ｎ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール
【化１９１】
2008174454.tif 000188
【０４５３】
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン2mlのＮ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリン200mg(0.59mmol)とトリエチルアミン60mg(0.59mmol)溶液に、クロロ炭酸イソプロピル72mg(0.59mmol)を氷冷下で加えた。0度で２時間攪拌した後、反応液をろ過し、ホウ素化水素ナトリウム45mg(1.2mmol)の水1ml溶液にあけ、一晩攪拌した。反応液に、酢酸エチルを加え、順に10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた結晶をエーテルで洗浄し標記化合物30mg(16%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.93(3H,
d, J=7Hz), 0.95(3H, d, J=7Hz), 1.32-1.56(3H, m), 1.58-1.76(3H, m),
1.80-1.90(1H, m), 1.96-2.08(2H, m), 2.14-2.24(2H, m), 3.00-3.06(1H, m),
3.52-3.58(1H, m), 3.68-3.78(2H, m), 6.49(1H, s), 6.53(1H, dd, J=4Hz, 2Hz),
6.75-6.77(1H, m), 7.14(1H, dd, J=4Hz, 1Hz), 7.49(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
【０４５４】
参考例１８２  
Ｎ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノ−ル
【化１９２】
2008174454.tif 000189
【０４５５】
アルゴン雰囲気下、リチウムアルミニウムハイドライド31mg(0.82mmol)をフラスコに入ったジエチルエーテル1mlに加えた。氷零下、フラスコに上記化合物0.3g(0.82mmol)のテトラヒドロフラン溶液1mlを加え、一時間半攪拌した。反応液に氷水を加えた。酢酸エチルを加え順に10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶をエーテルで洗浄し、標記化合物155mg(60%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.93(3H,
d, J=7Hz), 0.95(3H, d, J=7Hz), 1.32-1.56(3H, m), 1.58-1.76(3H, m),
1.80-1.90(1H, m), 1.96-2.08(2H, m), 2.14-2.24(2H, m), 3.00-3.06(1H, m),
3.52-3.58(1H, m), 3.68-3.78(2H, m), 6.49(1H, s), 6.53(1H, dd, J=4Hz, 2Hz),
6.75-6.77(1H, m), 7.14(1H, dd, J=4Hz, 1Hz), 7.49(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
【０４５６】
参考例１８３
Ｎ−[[１−[（４−モルホリニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−ノルロイシノール
【化１９３】
2008174454.tif 000190
【０４５７】
参考例１７９に準ずる方法で、１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシサンカルボン酸の代わりに１−[（４−モルホリニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸513mg(2mmol)を用いて標記化合物215mg(30%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.89(3H,
t, J=7Hz), 1.26-1.56(9H, m), 1.60-1.73(3H, m), 1.85-2.05(4H, m), 3.33-3.43(5H,
m), 3.54(1H, t, J=7Hz), 3.66-3.73(4H, m), 3.76-3.82(1H, m), 3.83-3.93(1H, m),
4.64(1H, br-s), 6.35(1H, d, J=8Hz)
【０４５８】
参考例１８４
Ｎ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリノール
【化１９４】
2008174454.tif 000191
【０４５９】
参考例１７８に準ずる方法で、１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシサンカルボン酸の代わりにＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシンを用いて標記化合物659mg(94%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.83-0.99(12H,
m), 1.46-1.74(3H, m), 1.78-1.90(1H, m), 2.42(1H, br-s), 3.57-3.72(3H, m),
4.10-4.17(1H, m), 5.04-5.17(3H, m), 6.22(1H, d, J=7Hz), 7.27-7.39(5H, m)
【０４６０】
参考例１８５
Ｎ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ノルロイシノール
【化１９５】
2008174454.tif 000192
【０４６１】
参考例１７８に準ずる方法で、１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシサンカルボン酸の代わりにＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシンをＬ−バリノールの代わりにＬ−ノルロイシノール用いて標記化合物421mg(58%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.88(3H,
t, J=7Hz), 0.95(6H, d, J=7Hz), 1.23-2.72(9H, m), 2.44(1H, br-s), 3.47-3.71(2H,
m), 3.89(1H, br-s), 4.10-4.17(1H, m), 5.08-5.16(3H, m), 6.10(1H,d ,J=6Hz),
7.31-7.39(5H, m)
【０４６２】
参考例１８６
Ｎ−［Ｎ−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ノルロイシノール
【化１９６】
2008174454.tif 000193
【０４６３】
参考例１８５で得られたＮ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ノルロイシノール700mg(2mmol)のメタノール10ml溶液に、10%パラジウムカーボン70mgを加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物に塩化メチレン20ml及びトリエチルアミン404mg(4mmol)を加えた。この混合液に氷冷下、４−モルホリンカルボニルクロリド299mg(2mmol)の塩化メチレン3ml溶液を加えた。反応液を室温に戻して一晩攪拌した。反応液を水次いで飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物にエーテルを加えて洗浄し、標記化合物488mg(71%)で得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.89(3H,
t, J=7Hz), 0.94(3H, d, J=7Hz), 0.96(3H, d, J=7Hz), 1.23-1.37(4H, m),
1.43-1.72(5H, m), 2.67(1H, br-s), 3.31-3.44(4H, m), 3.52-3.60(1H, m), 3.65-3.73(5H,
m), 3.82-3.89(1H, m), 4.24-4.32(1H, m), 4.82(1H, d, J=8Hz), 6.31(1H, d, J=8Hz)
【０４６４】
参考例１８７
Ｎ−［Ｎ−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリノール
【化１９７】
2008174454.tif 000194
【０４６５】
参考例１８４で得られたＮ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリノール350mg(1mmol)のメタノール10ml溶液に、10%パラジウムカーボン30mgを加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物に酢酸エチル10ml、水10ml更に炭酸ナトリウム159mg(1.5mmol)を加えた。
この混合液に氷冷下、２−フランカルボニルクロリド131mg(1mmol)の酢酸エチル3ml溶液を加えた。反応液を室温に戻して一晩攪拌した。反応液の水層を分取し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ10%硫酸水素カリウム次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にエーテルを加え、結晶を洗浄して標記化合物268mg(86%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.91(3H,
t, J=7Hz), 0.93(3H, t, J=7Hz), 0.97(3H, t, J=7Hz), 0.99(3H, t, J=7Hz),
1.65-1.94(4H, m), 2.47(1H, t, J=5Hz), 3.63-3.74(3H, m), 4.54-4.62(1H, m),
6.42(1H, d, J=7Hz), 6.52(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6.68(1H, d, J=8Hz), 7.14(1H, dd,
J=4Hz, 1Hz), 7.47(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
【０４６６】
実施例１  
Ｎ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリンエチルエステル
【化１９８】
2008174454.tif 000195
【０４６７】
Ｌ-バリンエチルエステル塩酸塩5g(27mmol)と２−（２−フラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[4,5]デク−１−エン−４−オン5g(22.8mmol)が入ったフラスコに、ジメチルホルムアミド30mlを加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン3.53g(27.4mmol)を加え、３日間攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを加え、順に10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を8.3g(定量的)に得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.89(3H,
d, J=7Hz), 0.94(3H, d, J=7Hz), 1.25(3H, t, J=7Hz), 1.35-1.70(6H, m),
1.98-2.01(2H, m), 2.19-2.23(2H, m), 2.31-2.39(1H, m), 4.11-4.19(2H, m),
4.49(1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.34(1H, s), 6.53(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 7.15(1H, dd,
J=3Hz, 1Hz), 7.48(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.58(1H, d, J=9Hz)
【０４６８】
参考例１８８  
Ｎ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリン
【化１９９】
2008174454.tif 000196
【０４６９】
Ｌ-バリン1.0g(9.1mmol)及び２−（２−フラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[4,5]デク−１−エン−４−オン2.0g(9.1mmol)にN−メチルモルホリン10mlを加え、一晩、加熱還流下攪拌した。減圧下、反応液を留去し酢酸エチルを加え、10%硫酸水素カリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して標記化合物384mg(12.5%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.93(3H,
d, J=7Hz), 0.97(3H, d, J=7Hz), 1.33-1.48(3H, m), 1.64-1.73(3H, m), 1.98(2H, dt,
J=14Hz, 4Hz), 2.22-2.30(3H, m), 4.46(1H, m), 6.43(1H, s), 6.53(1H, dd, J=3Hz,
2Hz), 7.17(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 7.48(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.55(1H, d, J=8Hz)
【０４７０】
参考例１８９
Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリナール
【化２００】
2008174454.tif 000197
【０４７１】
アルゴンガス雰囲気下、三酸化イオウピリジン錯塩1.50g(9.44mmol)の無水ジメチルスルホキシド10ml及び無水塩化メチレン溶液5mlに、氷冷下にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン1.22g(9.44mmol)滴下し、１５分間撹拌した。更に氷冷下、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール570mg(1.57mmol)の無水ジメチルスルホキシド3ml溶液を反応液に加え、同温度にて２時間撹拌した。反応液を氷−水にあけて酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテル20mlを加え室温にて１８時間撹拌した。得られた結晶を濾取して標記化合物435mg(77%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.88(3H,
d, J=7Hz), 0.97(3H, d, J=7Hz), 1.22-1.44(3H, m), 1.59-1.70(3H, m),
1.85-2.15(4H, m), 2.22-2.34(1H, m), 4.48(1H, s), 4.96(1H, s), 5.11(2H, s),
7.10-7.41(6H, m), 9.59(1H, s)
【０４７２】
参考例１９０
Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−ノルロイシナール
【化２０１】
2008174454.tif 000198
【０４７３】
参考例１８９に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノールの代わりにＮ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−ノルロイシノール465mg(1.24mmol)を用いて標記化合物350mg(75%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.88(3H,
d, J=7Hz), 1.19-1.43(7H, m), 1.51-1.70(4H, m), 1.82-2.13(5H, m), 4.42(1H,
br-s), 4.95(1H, s), 5.10(2H, s), 7.10(1H, br-s), 7.29-7.42(5H, m), 9.53(1H, s)
【０４７４】
参考例１９１
Ｎ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリナ−ル
【化２０２】
2008174454.tif 000199
【０４７５】
参考例１８９に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノールの代わりにＮ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール3.50g(10.9mmol)を用いて標記化合物3.14g(90.3%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.94(3H,
d, J=7Hz), 1.01(3H, d, J=7Hz), 1.30-1.40(1H, m), 1.41-1.54(2H, m),
1.62-1.76(3H, m), 1.95-2.04(2H, m), 2.20-2.26(1H, m), 2.28-2.36(2H, m),
4.44(1H, dd, J=8Hz, 5Hz,), 6.38(1H, br-s), 6.54(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 7.15(1H,
dd, J=4Hz, 1Hz), 7.49(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.68(1H, d, J=8Hz), 9.60(1H, s)
【０４７６】
参考例１９２
Ｎ−[[１−[（４−モルホリニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−ノルロイシナール
【化２０３】
2008174454.tif 000200
【０４７７】
参考例１８９に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノールの代わりにＮ−[[１−[（４−モルホリニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−ノルロイシノール205mg(0.58mmol)を用いて標記化合物125mg(61%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.89(3H,
t, J=7Hz), 1.23-1.42(7H, m), 1.52-1.71(4H, m), 1.83-1.98(3H, m), 2.05-2.18(2H,
m), 3.34-3.42(4H, m), 3.65-3.76(4H, m), 4.37(1H, dt, J=7Hz, 7Hz), 4.48(1H, s),
7.81(1H, d, J=7Hz), 9.55(1H, s)
【０４７８】
参考例１９３
Ｎ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリナール
【化２０４】
2008174454.tif 000201
【０４７９】
参考例１８９に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノールの代わりにＮ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリノール280mg(0.8mmol)を用いて標記化合物278mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.83-1.01(12H,
m), 1.48-1.59(1H, m), 1.62-1.74(2H, m), 2.28-2.37(1H, m), 4.19-4.28(1H, m),
4.51-4.56(1H, m), 5.05-5.17(3H, m), 6.51(1H, d, J=7Hz), 7.27-7.39(5H, m),
9.64(1H, s)
【０４８０】
参考例１９４
Ｎ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ノルロイシナール
【化２０５】
2008174454.tif 000202
【０４８１】
参考例１８９に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノールの代わりにＮ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ノルロイシノール253mg(0.7mmol)を用いて標記化合物195mg(78%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.89(3H,
t, J=7Hz), 0.95(6H, d, J=7Hz), 1.22-1.39(4H, m), 1.47-1.72(4H, m),
1.83-1.97(1H, m), 4.19-4.26(1H, m), 4.45-4.53(1H, m), 5.08-5.17(3H, m),
6.46(1H, br-s), 7.29-7.39(5H, m), 9.57(1H, s) 
【０４８２】
参考例１９５
Ｎ−［Ｎ−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ノルロイシナール
【化２０６】
2008174454.tif 000203
【０４８３】
参考例１８９に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノールの代わりにＮ−［Ｎ−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ノルロイシノール473mg(1.4mmol)を用いて標記化合物315mg(67%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.90(3H,
t, J=7Hz), 0.96(3H, d, J=6Hz), 0.97(3H, d, J=6Hz), 1.23-1.39(4H, m),
1.50-1.76(4H, m), 1.85-1.96(1H, m), 3.32-3.43(4H, m), 3.63-3.72(4H, m),
4.37-4.46(2H, m), 4.86(1H, d, J=8Hz), 6.69(1H, d, J=7Hz), 9.56(1H, s) 
【０４８４】
参考例１９６
Ｎ−［Ｎ−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリナール
【化２０７】
2008174454.tif 000204
【０４８５】
参考例１８９に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノールの代わりにＮ−［Ｎ−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリノール256mg(0.8mmol)を用いて標記化合物175mg( 72%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.90-1.02(12H,
m), 1.64-1.82(3H, m), 2.29-2.36(1H, m), 4.52(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 4.67(1H, td,
J=8Hz, 6Hz), 6.51(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6.67-6.73(2H, m), 7.14(1H, dd, J=4Hz,
1Hz), 7.46(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 9.65(1H, s)
【０４８６】
参考例１９７
１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化２０８】
2008174454.tif 000205
【０４８７】
氷冷下、２−ベンゾチオフェンカルボン酸5g(28mmol)、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル6.5g (28mmol)及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール4.5g(29mmol)の塩化メチレン溶液に、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド5.9g(31mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応溶媒を減圧留去した。残留物に水を加え酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え一晩攪拌した。結晶を濾取し、減圧下加熱乾燥して標記化合物10g(91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.25-1.78(6H, m),
1.93-2.05(2H, m), 2.12-2.25(2H, m), 5.18(2H, s), 6.24(1H, s), 7.20-7.38(5H, m),
7.38-7.51(2H, m), 7.77(1H, s), 7.80-7.91(2H, m)
【０４８８】
参考例１９８
１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化２０９】
2008174454.tif 000206
【０４８９】
１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル10g(24mmol)のテトラヒドロフラン20ml溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液42mlを加え、３日間加熱還流した。反応液にエーテルを加えて洗浄後、水層を濃塩酸で中和し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を減圧下乾燥し、標記化合物6.1g(80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1. H 31-1.85(6H, m),
1.91-2.08(2H, m), 2.21-2.35(2H, m), 6.22(1H, s), 7.38-7.53(2H, m), 7.80-7.93(3,
m)
【０４９０】
参考例１９９
２−（２−ベンゾチエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
【化２１０】
2008174454.tif 000207
【０４９１】
１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸5g(16mmol)の塩化メチレン50ml溶液に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド4.1g(21mmol)を加えた。室温で４時間攪拌した後、減圧下で反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標記化合物3.5g(75%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.45-1.98(10H, m),
7.38-7.51(2H, m), 7.80-7.91(2H, m), 7.93(1H, s)
【０４９２】
参考例２００
１−[[[４−（クロロメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化２１１】
2008174454.tif 000208
【０４９３】
氷冷下、４−（クロロメチル）安息香酸8.8g(52mmol)、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル塩酸塩10g (52mmol)、トリエチルアミン15g（152mmol）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール8.63g(56mmol)の塩化メチレン溶液に、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド9.96g(52mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応溶媒を減圧留去した。残留物に水を加え酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標記化合物8.5g(53%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.25-1.73(6H, m),
1.83-2.00(2H, m), 2.08-2.21(2H, m), 3.71(3H, s), 5.56(2H, s), 6.30(1H, s),
7.44(2H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.75(2H, dd, J=8Hz, 2Hz)
【０４９４】
参考例２０１
１−[[[４−（ヒドロキシメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化２１２】
2008174454.tif 000209
【０４９５】
氷冷下、４−（ヒドロキシメチル）安息香酸5g(33mmol)、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル7.7g (33mmol)及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール5.29g(35mmol)の塩化メチレン溶液に、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド6.94g(36mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応溶媒を減圧留去した。残留物に水を加え酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標記化合物6.83g(56%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.23-1.79(6H, m),
1.82-2.23(4H, m), 4.73(2H, m), 5.16(2H, s), 6.25(1H, s), 7.20-7.32(5H, m),
7.32-7.43(2H, m), 7.62-7.79(2H, m)
【０４９６】
参考例２０２
１−［［［４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化２１３】
2008174454.tif 000210
【０４９７】
１−[[[４−（クロロメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル4.5g(14.5mmol)に40%ジメチルアミン水溶液30mlを加え３時間加熱還流した。反応溶液を減圧下留去し、飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え一晩攪拌し、析出した固体を濾取し標記化合物2.3g(50%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.30-2.19(10H, m), 2.24(6H,
s), 3.46(2H, s), 3.76(3H, s), 6.22(1H, s), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.73(2H, d,
J=9Hz)
【０４９８】
参考例２０３
１−［［［４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化２１４】
2008174454.tif 000211
【０４９９】
氷冷下、１−[[[４−（ヒドロキシメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル3g(8mmol)とトリエチルアミン2.46g(24mmol)の塩化メチレン溶液にメタンスルホニルクロリド1g(9mmol)を滴下した。室温で１時間攪拌した後、２Ｎジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液20mlを加え一晩攪拌した。反応液を減圧下留去して飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物700mg(22%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.30-2.01(9H, m),
2.12-2.28(1H, m), 2.24(6H, s), 3.46(2H, s), 5.17(2H, s), 6.25(1H, s),
7.21-7.32(5H, m), 7.37(2H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.10(2H, dd, J=9Hz, 2Hz)
【０５００】
参考例２０４
２−[４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
【化２１５】
2008174454.tif 000212
【０５０１】
１−［［［４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル1.85g(5.8mmol)の29mlテトラヒドロフラン溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液29mlを加え一晩加熱還流した。濃塩酸で中性にした後、反応液を減圧下留去した。残留物に塩化メチレン30ml、トリエチルアミン1.76g(17mmol)、及び塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド1.67g(8.7mmol)を加え１時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し標記化合物1.33g(80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.50-1.88(10H, m), 2.25(6H,
s), 3.48(2H, s), 7.43(2H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.96(2H, dd, J=9Hz, 2Hz)
【０５０２】
参考例２０５
２−[４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
【化２１６】
2008174454.tif 000213
【０５０３】
１−［［［４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル100mg(0.25mmol)の1mlテトラヒドロフラン溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.7mlを加え一晩加熱還流した。濃塩酸で中性にした後、反応液を減圧下留去した。残留物に塩化メチレン3ml、トリエチルアミン126mg(1.25mmol)、及び塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド96mg(0.5mmol)を加え１時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し標記化合物52mg(68%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.50-1.88(10H, m), 2.25(6H,
s), 3.48(2H, s), 7.43(2H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.96(2H, dd, J=9Hz, 2Hz)
【０５０４】
参考例２０６
１−［［［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化２１７】
2008174454.tif 000214
【０５０５】
氷冷下、１−[[[４−（ヒドロキシメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル1.83g(5mmol)とトリエチルアミン1.52g(15mmol)の塩化メチレン溶液にメタンスルホニルクロリド628mg(5.5mmol)を滴下した。室温で１時間攪拌した後、モルホリン5mlを加え一晩攪拌した。反応液を減圧下留去して飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1g(57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.25-1.79(6H, m),
1.89-2.03(2H, m), 2.15-2.29(2H, m), 2.43(4H, t, J=5Hz), 3.53(2H, s), 3.70(4H,
t, J=5Hz), 5.17(2H, s), 6.21(1H, s), 7.21-7.38(5H, m), 7.39(2H, d, J=8Hz),
7.71(2H, d, J=8Hz)
【０５０６】
参考例２０７
１−［［［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化２１８】
2008174454.tif 000215
【０５０７】
１−[[[４−（クロロメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル4g(13mmol)にモルホリン30mlを加え１時間加熱還流した。反応溶液を減圧下留去し、飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物にジエチルエーテルを加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取し標記化合物3.8g(83%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.28-1.80(6H, m),
1.80-1.99(2H, m), 2.11-2.21(2H, m), 2.38-2.49(4H, m), 3.54(2H, s),
3.63-3.74(4H, m), 3.73(3H, s), 6.22(1H, s), 7.41(2H, d, J=8Hz), 7.73(2H, d,
J=8Hz)
【０５０８】
参考例２０８
２−[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
【化２１９】
2008174454.tif 000216
【０５０９】
１−［［［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル2.07g(5.7mmol)の18mlテトラヒドロフラン溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液18mlを加え一晩加熱還流した。濃塩酸で中性にした後、反応液を減圧下留去した。残留物に塩化メチレン30ml、トリエチルアミン1.74g(17mmol)及び塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド1.65g(8.6mmol)を加え１時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し標記化合物1.27g(60%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.42-1.80(10H, m), 2.44(4H,
t, J=5Hz), 3.56(2H, s), 3.71(4H, t, J=5Hz), 7.45(2H, d, J=8Hz), 7.96(2H, d,
J=8Hz)
【０５１０】
参考例２０９
２−[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
【化２２０】
2008174454.tif 000217
【０５１１】
１−［［［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル300mg(0.69mmol)の2mlテトラヒドロフラン溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え一晩加熱還流した。濃塩酸で中性にした後、反応液を減圧下留去した。残留物に塩化メチレン3ml、トリエチルアミン698mg(6.9mmol)及び塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド264mg(1.38mmol)を加え１時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し標記化合物191mg(80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.42-1.80(10H, m), 2.44(4H,
t, J=5Hz), 3.56(2H, s), 3.71(4H, t, J=5Hz), 7.45(2H, d, J=8Hz), 7.96(2H, d,
J=8Hz)
【０５１２】
参考例２１０
１−［［［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル
【化２２１】
2008174454.tif 000218
【０５１３】
氷冷下、４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］安息香酸  臭酸塩8.84g(23.0mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール4.19g(27.6mmol)及び１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル6.44g(27.6mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン11.9g(92mmol)のジメチルホルムアミド120m溶液に、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド5.29g(374mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、減圧下、反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物にエーテルを加え、結晶を洗浄して標記化合物11.8g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.42(1H,
m), 1.45-1.61(2H, m), 1.62-1.75(3H, m), 1.91-2.01(2H, m), 2.18-2.24(2H, m),
2.37(3H, s), 2.56(4H, t, J=5Hz), 3.59(4H, t, J=5Hz), 5.18(2H, s), 6.23(1H,
br-s), 6.88(1H, s), 7.25-7.34(5H, m), 7.76(2H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.90(2H, dd,
J=8Hz, 2Hz)
【０５１４】
参考例２１１
１−［［［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
【化２２２】
2008174454.tif 000219
【０５１５】
１−［［［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル11.8g(23.0mmol)のテトラヒドロフラン120ml溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液35mlを加え、15時間加熱還流した。反応液にエーテルを加えて水層を分離した。分離した水層に濃塩酸を加えて中和し、析出した結晶を濾取して標記化合物6.60g(67%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.28-1.38(1H,
m), 1.40-1.51(2H, m), 1.58-1.73(3H, m), 1.85-2.00(2H, m), 2.10-2.21(2H, m),
2.47(3H, s), 2.66-2.75(4H, m), 3.54-4.04(4H, m), 6.38(1H, br-s), 6.83(1H, s),
7.69(2H, d, J=8Hz), 7.76(2H, d, J=8Hz)
【０５１６】
参考例２１２
２−［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン−４−オン
【化２２３】
2008174454.tif 000220
【０５１７】
１−［［［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸910mg(2.1mmol)のジメチルホルムアミド20ml溶液に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド450mg(2.5mmol)を加えた。室温で４時間攪拌した後、減圧下で反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物577mg(67%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.51-1.62(1H,
m), 1.62-1.71(1H, m), 1.71-1.78(2H, m), 1.78-1.90(6H, m), 2.37(3H, s), 2.56(4H,
t, J=5Hz), 3.60(4H, t, J=5Hz), 6.92(1H, s), 7.94(2H, d, J=8Hz), 8.00(2H, d,
J=8Hz)
【０５１８】
参考例２１３
４−［［２−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル］−４−チアゾリル］安息香酸  臭酸塩
【化２２４】
2008174454.tif 000221
【０５１９】
４−（４−モルホリニル）ピペリジン−１−チオカルボキサミド2.47g(16.9mmol)及び４−（ブロモアセチル）安息香酸4.08g(16.9mmol)のエタノール150ml溶液を２時間加熱還流した後、室温に放冷した。反応溶液にエーテル150mlを加え４℃で一晩攪拌した後、析出した結晶を濾取して標記化合物を4.64g(95%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.68-1.80(2H,
m), 2.17-2.25(2H, m), 3.07-3.20(4H, m), 3.21-3.63(5H, m), 3.64-3.78(1H, m),
3.98-4.10(1H, m), 4.10-4.18(2H, m), 7.51(1H, s), 7.95-7.99(4H, m)
【０５２０】
参考例２１４
１−［［［４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル］−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化２２５】
2008174454.tif 000222
【０５２１】
参考例２１０に準ずる方法で、４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］安息香酸  臭酸塩の代わりに４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル］−４−チアゾリル］安息香酸  臭酸塩4.50g(9.90mmol)及び、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル1.57g(9.90mmol)を用いて標記化合物5.08g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.42(1H,
m), 1.45-1.74(7H, m), 1.93-2.01(4H, m), 2.14-2.21(2H, m), 2.41-2.50(1H, m),
2.58(4H, t, J=5Hz), 3.07(2H, dd, J=13Hz, 13Hz), 3.73(4H, t, J=5Hz), 3.74(3H,
s), 4.13(2H, d, J=13Hz), 6.25(1H, br-s), 6.86(1H, s), 7.78(2H, dd, J=8Hz, 2Hz),
7.90(2H, dd, J=8Hz, 2Hz)
【０５２２】
参考例２１５
１−［［［４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル］−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
【化２２６】
2008174454.tif 000223
【０５２３】
参考例２１１に準ずる方法で、１−［［［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりに１−［［［４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル］−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル5.08g(9.90mmol)を用いて標記化合物4.93g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.45(1H,
m), 1.46-1.60(2H, m), 1.61-1.77(5H, m), 1.90-2.03(4H, m), 2.15-2.25(2H, m),
2.44-2.52(1H, m), 2.62(4H, t, J=5Hz), 3.08(2H, dd, J=13Hz, 13Hz), 3.78(4H, t,
J=5Hz), 4.14(2H, d, J=13Hz), 6.70(1H, br-s), 6.88(1H, s), 7.79(2H, d, J=8Hz),
7.90(2H, d, J=8Hz)
【０５２４】
参考例２１６
２−［４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−４−チアゾリル］フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン−４−オン
【化２２７】
2008174454.tif 000224
【０５２５】
参考例２１２に準ずる方法で、１−［［［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−［［［４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル］−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸4.93(9.90mmol)を用いて標記化合物3.00g(63%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.50-1.61(1H,
m), 1.61-1.71(3H, m), 1.71-1.79(2H, m), 1.79-1.89(5H, m), 1.91-2.00(2H, m),
2.40-2.48(1H, m), 2.59(4H, t, J=5Hz), 3.09(2H, d, J=12Hz), 3.74(4H, t, J=5Hz),
4.13(2H, d, J=12Hz), 6.90(1H, s), 7.96(2H, dd, J=7Hz, 2Hz), 8.00(2H, dd, J=7Hz,
2Hz)
【０５２６】
参考例２１７
Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノール
【化２２８】
2008174454.tif 000225
【０５２７】
２−（２−ベンゾチエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン500mg(1.75mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3ml溶液にＬ−フェニルグリシノール288mg(2mmol)を加え一晩攪拌した。ゆっくりと水を加え析出した結晶を濾取した。得られた結晶を減圧下乾燥し標記化合物730mg(98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.29-1.80(6H, m),
1.91-2.12(2H, m), 2.19-2.38(2H, m), 2.91(1H, br-s), 3.73-3.83(1H, m),
3.89-4.02(1H, m), 5.07-5.20(1H, m), 6.26(1H, s), 7.20-7.49(8H, m), 7.83(1H, s),
7.84-7.92(2H, m)
【０５２８】
参考例２１８
Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシナール
【化２２９】
2008174454.tif 000226
【０５２９】
氷冷下、Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノール100mg(0.23mmol)の塩化メチレン5ml溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン585mg(1.38mmol)を加え１時間攪拌した。同温で、反応溶液に酢酸エチル10mlと飽和重曹水10mlを加えた。溶液が透明になるまでチオ硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、標記化合物55mg(57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.21-1.80(6H, m),
1.83-2.18(2H, m), 2.23-2.40(2H, m), 5.51(1H, d, J=5Hz), 6.10(1H, s),
7.21-7.52(7H, m), 7.83(1H, s), 7.84-7.96(2H, m), 8.18(1H, d, J=5Hz), 9.55(1H,
s)
【０５３０】
参考例２１９
Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニノール
【化２３０】
2008174454.tif 000227
【０５３１】
２−（２−ベンゾチエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン500mg(1.75mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3ml溶液にＬ−メチオニノール284mg(2.1mmol)を加え一晩攪拌した。ゆっくりと水を加え析出した結晶を濾取した。得られた結晶を減圧下乾燥し標記化合物722mg(98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.31-2.29(16H, m),
2.45-2.63(1H, m), 3.06(1H, br-s), 3.45-3.61(1H, m), 3.73-3.82(1H, m),
3.97-4.05(1H, m), 6.29(1H, s), 6.85(1H, br-s), 7.38-7.50(2H, m), 7.82(1H, s),
7.83-7.90(2H, m)
【０５３２】
参考例２２０
Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニナール
【化２３１】
2008174454.tif 000228
【０５３３】
アルゴンガス雰囲気下、三酸化イオウピリジン錯塩297mg(1.9mmol)の10ml無水ジメチルスルホキシド及び5ml無水塩化メチレン溶液に、氷冷下にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン245mg(1.9mmol)滴下し、１５分間撹拌した。更に氷冷下、Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニノール100mg(0.23mmol)を反応液に加え、同温度にて２時間撹拌した。反応液を氷−水にあけて酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテル20mlを加え室温にて１８時間撹拌した。得られた結晶を濾取して標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.36-1.80(9H, m),
1.91-2.09(5H, m), 2.20-2.35(2H, m), 2.50-2.63(1H, m), 4.43-4.59(1H, m),
6.19(1H, s), 7.38-7.52(2H, m), 7.67(1H, d, J=7Hz), 7.71(1H, s), 7.80-7.89(2H,
m), 9.61(1H, s)
【０５３４】
参考例２２１
Ｎ−［[１−[[[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノール
【化２３２】
2008174454.tif 000229
【０５３５】
２−[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン100mg(0.29mmol)の3mlＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にＬ−フェニルグリシノール44mg(0.32mmol)を加え一晩攪拌した。ゆっくりと水を加え析出した結晶を濾取した。得られた結晶を減圧下乾燥し標記化合物46mg(34%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.25-1.80(6H, m),
1.92-2.10(2H, m), 2.18-2.32(2H, m), 2.37-2.50(4H, m), 2.99(1H, br-s), 3.55(2H,
s), 3.62-3.71(4H, m), 3.71-3.83(1H, m), 3.91-4.02(1H, m), 5.05-5.18(1H, m),
6.24(1H, s), 7.17-7.37(6H, m), 7.44(2H, d, J=8Hz), 7.73(2H, d, J=8Hz)
【０５３６】
参考例２２２
Ｎ−[[１−[[[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシナール
【化２３３】
2008174454.tif 000230
【０５３７】
氷冷下、Ｎ−[[１−[[[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノール46mg(0.1mmol)の5ml塩化メチレン溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン254mg(0.6mmol)を加え１時間攪拌した。同温で、反応溶液に酢酸エチル10mlと飽和重曹水10mlを加えた。溶液が透明になるまでチオ硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、標記化合物30mg(60%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.20-2.37(10H, m),
2.37-2.60(4H, m), 3.55(2H, s), 3.61-3.80(4H, m), 5.49(1H, d, J=6Hz), 6.16(1H,
s), 7.20-7.58(7H, m), 7.75(2H, d, J=8Hz), 8.27(1H, d, J=6Hz), 9.54(1H, s)
【０５３８】
参考例２２３
Ｎ−[[１−[[[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニノール
【化２３４】
2008174454.tif 000231
【０５３９】
２−[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン100mg(0.29mmol)の3mlＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にＬ−メチオニノール43mg(0.32mmol)を加え一晩攪拌した。ゆっくりと水を加え析出した結晶を濾取した。得られた結晶を減圧下乾燥し標記化合物65mg(49%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.31-2.23(15H, m),
2.35-2.45(4H, m), 2.45-2.62(2H, m), 3.12(1H, br-s), 3.40-3.60(3H, m),
3.60-3.82(5H, m), 3.95-4.05(1H, m), 6.28(1H, s), 6.80(1H, d, J=8Hz), 7.43(2H,
d, J=8Hz), 7.72(2H, d, J=8Hz)
【０５４０】
参考例２２４
Ｎ−[[１−[[[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニナール
【化２３５】
2008174454.tif 000232
【０５４１】
氷冷下、Ｎ−[[１−[[[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニノール65mg(0.14mmol)の5ml塩化メチレン溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン356mg(0.84mmol)を加え１時間攪拌した。同温で、反応溶液に酢酸エチル10mlと飽和重曹水10mlを加えた。溶液が透明になるまでチオ硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物55mg(85%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.20-2.80(21H, m), 3.56(2H,
s), 3.60-3.81(4H, m), 4.40-4.58(1H, m), 5.12(1H, d, J=7Hz), 6.18(1H, s),
7.44(2H, d, J=8Hz), 7.73(2H, d, J=8Hz), 9.59(1H, s)
【０５４２】
参考例２２５
Ｎ−［［１−［［［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−メチオニノール
【化２３６】
2008174454.tif 000233
【０５４３】
２−［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン−４−オン250mg(0.68mmol)のジメチルホルムアミド20ml溶液にＬ−メチオニノール100mg(0.74mmol)を加えた。80℃で15時間攪拌した後、減圧下で反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、結晶を洗浄して標記化合物319mg(86%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.37-1.61(3H,
m), 1.65-1.80(3H, m), 1.80-1.86(2H, m), 1.96-2.05(2H, m), 2.07(3H, s),
2.15-2.29(2H, m), 2.37(3H, s), 2.51-2.60(2H, m), 2.56(4H, t, J=5Hz),
3.14-3.21(1H, m), 3.50-3.56(1H, m), 3.59(4H, t, J=5Hz), 3.77-3.84(1H, m),
4.00-4.06(1H, m), 6.30(1H, br-s), 6.85(1H, d, J=7Hz), 6.90(1H, s), 7.76(2H, dd,
J=8Hz, 2Hz), 7.92(2H, dd, J=8Hz, 2Hz)
【０５４４】
参考例２２６
Ｎ−［［１−［［［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−メチオニナール
【化２３７】
2008174454.tif 000234
【０５４５】
アルゴンガス雰囲気下、三酸化イオウピリジン錯塩658mg(3.5mmol)の10ml無水ジメチルスルホキシド及び5ml無水塩化メチレン溶液に、氷冷下にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン453mg(3.5mmol)滴下し、１５分間撹拌した。更に氷冷下、Ｎ−［［１−［［［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−メチオニノール319mg(0.58mmol)の無水ジメチルスルホキシド3ml溶液を反応液に加え、同温度にて２時間撹拌した。反応液を氷−水にあけて酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテル20mlを加え室温にて１８時間撹拌した。得られた結晶を濾取して標記化合物203mg(64%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.36-1.78(6H,
m), 1.98-2.08(3H, m), 2.02(3H, s), 2.21-2.57(3H, m), 2.38(3H, s), 2.55(4H, t,
J=5Hz), 2.56(2H, m), 3.61(4H, t, J=5Hz), 4.49(1H, dt, J=8Hz, 5Hz), 6.17(1H,
br-s), 6.90(1H, s), 7.78(2H, d, J=8Hz), 7.84(1H, d, J=8Hz), 7.92(2H, d, J=8Hz),
9.62(1H, s)
【０５４６】
参考例２２７
Ｎ−［［１−［［［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニルグリシノール
【化２３８】
2008174454.tif 000235
【０５４７】
参考例２２５に準ずる方法で、Ｌ−メチオニノールの代わりにＬ−フェニルグリシノール96mg(0.7mmol) を用いて標記化合物220mg(57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.34-1.43(1H,
m), 1.42-1.61(2H, m), 1.61-1.79(3H, m), 1.96-2.10(2H, m), 2.20-2.29(1H, m),
2.30-2.36(1H, m), 2.37(3H, s), 2.56(4H, t, J=5Hz), 3.01-3.08(1H, m), 3.60(4H,
t, J=5Hz), 3.76-3.85(1H, m), 3.92-4.01(1H, m), 5.09-5.15(1H, m), 6.27(1H,
br-s), 6.90(1H, s), 7.24-7.30(3H, m), 7.31-7.36(2H, m), 7.37(1H, d, J=7Hz),
7.78(2H, d, J=8Hz), 7.92(2H, d, J=8Hz)
【０５４８】
参考例２２８
Ｎ−［［１−［［［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニルグリシナール
【化２３９】
2008174454.tif 000236
【０５４９】
アルゴンガス雰囲気下、三酸化イオウピリジン錯塩382mg(2.4mmol)の10ml無水ジメチルスルホキシド及び5ml無水塩化メチレン溶液に、氷冷下にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン310mg(2.4mmol)滴下し、１５分間撹拌した。更に氷冷下、Ｎ−［［１−［［［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニルグリシノール220mg(0.4mmol)の無水ジメチルスルホキシド3ml溶液を反応液に加え、同温度にて30分間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に水200mlを加えた後、室温にて3時間攪拌した。析出した結晶を再度ジエチルエーテルで洗浄し標記化合物67mg(31%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.35-1.82(6H,
m), 2.25-2.39(2H, m), 2.50-2.59(1H, m), 2.62(3H, s), 2.75(4H, t, J=5Hz),
3.06-3.15(1H, m), 3.72(4H, t, J=5Hz), 5.51(1H, d, J=6Hz), 6.16(1H, br-s),
6.91(1H, s), 7.21-7.38(5H, m), 7.38(1H, d, J=6Hz), 7.79(2H, d, J=8Hz), 7.92(2H,
d, J=8Hz), 9.56(1H, s)
【０５５０】
参考例２２９
Ｎ−［［１−［［［４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル］−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−メチオニノール
【化２４０】
2008174454.tif 000237
【０５５１】
参考例２２５に準ずる方法で、２−［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン−４−オンの代わりに２−［４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−４−チアゾリル］フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン−４−オン481mg(1.00mmol)を用いて標記化合物501mg(81%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.35-1.80(7H,
m), 1.81-1.89(2H, m), 1.92-2.09(4H, m), 2.07(3H, s), 2.15-2.23(3H, m),
2.41-2.49(1H, m), 2.54(2H, t, J=6Hz), 2.57(4H, t, J=5Hz), 3.08(2H, dd, J=13Hz,
13Hz), 3.18(1H, t, J=7Hz), 3.50-3.58(1H, m), 3.74(4H, t, J=5Hz), 3.77-3.85(1H,
m), 4.00-4.08(1H, m), 4.12(2H, d, J=13Hz), 6.30(1H, br-s), 6.83(1H, d, J=8Hz),
6.88(1H, s), 7.77(2H, d, J=8Hz), 7.96(2H, d, J=8Hz)
【０５５２】
参考例２３０
Ｎ−［［１−［［［４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル］−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−メチオニナール
【化２４１】
2008174454.tif 000238
【０５５３】
参考例２２６に準ずる方法で、Ｎ−［［１−［［［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−メチオニノールの代わりにＮ−［［１−［［［４−［２−［（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル］−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−メチオニノール501mg(0.81mmol)を用いて標記化合物100mg(20%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.36-1.56(3H,
m), 1.61-1.79(6H, m), 1.93-2.07(5H, m), 2.02(3H, s), 2.04-2.15(2H, m),
2.40(2.49(1H, m), 2.45(2H, t, J=6Hz), 2.58(4H, t, J=5Hz), 3.08(2H, dd, J=12Hz,
12Hz), 3.74(4H, t, J=5Hz), 4.12(2H, d, J=12Hz), 4.49(1H, dd, J=8Hz, 5Hz,),
6.15(1H, br-s), 6.88(1H, s), 7.78(2H, d J=8Hz), 7.85(1H, d, J=8Hz), 7.93(2H, d,
J=8Hz), 9.62(1H, s)
【０５５４】
参考例２３１
Ｎ−［［１−［［［４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル］−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニルグリシノール
【化２４２】
2008174454.tif 000239
【０５５５】
参考例２２５に準ずる方法で、２−［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン−４−オンの代わりに２−［４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−４−チアゾリル］フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン−４−オン481mg(1.00mmol)及び、Ｌ−メチオニノールの代わりにＬ−フェニルグリシノール137mg(1.00mmol)を用いて標記化合物324mg(52%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.78(9H,
m), 1.95-2.11(4H, m), 2.20-2.27(1H, m), 2.29-2.36(1H, m), 2.40-2.49(1H, m)
2.59(4H, t, J=5Hz), 3.09(2H, dd, J=13Hz, 13Hz), 3.74(4H, t, J=5Hz),
3.78-3.82(1H, m), 3.96-4.00(1H, m), 4.12(2H, d, J=13Hz), 5.09-5.14(1H, m),
6.28(1H, br-s), 6.88(1H, s), 7.25-7.30(1H, m) 7.30-7.35(4H, m), 7.78(1H, d,
J=8Hz), 7.78(2H, dd, J=7Hz, 2Hz), 7.92(2H, dd, J=7Hz, 2Hz)
【０５５６】
参考例２３２
Ｎ−［［１−［［［４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル］−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニルグリシナール
【化２４３】
2008174454.tif 000240
【０５５７】
参考例２２６に準ずる方法で, Ｎ−［［１−［［［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−メチオニノールの代わりにＮ−［［１−［［［４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル］−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニルグリシノール324mg(0.52mmol)を用いて標記化合物128mg(40%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.85(8H,
m), 1.92-2.13(4H, m), 2.25-2.50(3H, m), 2.59(4H, t, J=5Hz), 3.08(2H, dd,
J=12Hz, 12Hz), 3.74(4H, t, J=5Hz), 4.13(2H, d, J=12Hz), 5.51(1H, d, J=6Hz),
6.14(1H, br-s), 6.88(1H, s), 7.30-7.41(5H, m), 7.79(2H, d, J=8Hz), 7.93(2H, d,
J=8Hz), 8.34(1H, d, J=6Hz), 9.56(1H, s)
【０５５８】
実施例２
Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシン  メチルエステル
【化２４４】
2008174454.tif 000241
【０５５９】
Ｌ-フェニルグリシン  メチルエステル  塩酸塩423mg(2mmol)及び２−（２−ベンゾチエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン500mg(1.75mmol)のトルエン10ml懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン679mg(5.3mmol)を加え、一晩加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、10%硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して標記化合物を670mg(91%)で得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.25-1.80(6H, m),
1.90-2.08(2H, m), 2.23-2.40(2H, m), 3.69(3H, s), 5.53(1H, d, J=7Hz), 6.10(1H,
s), 7.23-7.49(7H, m), 7.81(1H, s), 7.83-7.91(2H, m), 8.13(1H, d, J=7Hz)
【０５６０】
実施例３
Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン  メチルエステル
【化２４５】
2008174454.tif 000242
【０５６１】
Ｌ-メチオニン  メチルエステル  塩酸塩419mg(2mmol)と２−（２−ベンゾチエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン500mg(1.75mmol)のトルエン10ml懸濁液にジイソプロピルエチルアミン679mg(5.3mmol)を加え、一晩加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、10%硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して標記化合物を678mg(86%)で得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.30-1.81(8H, m),
1.95-2.09(5H, m), 2.11-2.39(2H, m), 2.43-2.61(2H, m), 3.71(3H, s),
4.61-4.73(1H, m), 6.16(1H, s), 7.38-7.45(2H, m), 7.59(1H, d, J=8Hz), 7.80(1H,
s), 7.82-7.90(2H, m)
【０５６２】
実施例４
Ｎ−[[１−[[[４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシン  メチルエステル
【化２４６】
2008174454.tif 000243
【０５６３】
Ｌ-フェニルグリシン  メチルエステル  塩酸塩85mg(0.42mmol)及び２−[４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン100mg(0.35mmol)の3mlトルエン懸濁液にジイソプロピルエチルアミン129mg(1mmol)を加え、一晩加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して標記化合物を62mg(39%)で得た。
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.27-1.80(7H, m),
1.83-2.09(2H, m), 2.18-2.39(1H, m), 2.25(6H, s), 3.47(2H, s), 3.69(3H, s),
5.53(1H, d, J=7Hz), 6.07(1H, s), 7.10-7.25(7H, m), 7.73(2H, d, J=8Hz), 8.28(1H,
d, J=7Hz)
【０５６４】
実施例５
Ｎ−[[１−[[[４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン  メチルエステル
【化２４７】
2008174454.tif 000244
【０５６５】
Ｌ-メチオニン  メチルエステル  塩酸塩84mg(0.42mmol)及び２−[４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン100mg(0.35mmol)の3mlトルエン懸濁液にジイソプロピルエチルアミン129mg(1mmol)を加え、一晩加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して標記化合物を93mg(59%)で得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.29-1.58(4H, m),
1.58-1.79(4H, m), 1.92-2.35(7H, m), 2.25(6H, s), 2.43-2.59(2H, m), 3.47(2H, s),
3.71(3H, s), 4.61-4.72(1H, m), 6.10(1H, s), 7.41(2H, d, J=8Hz), 7.69(1H, d,
J=8Hz), 7.73(2H, d, J=8Hz)
【０５６６】
実施例６
Ｎ−［［１−［［［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−メチオニン  メチルエステル
【化２４８】
2008174454.tif 000245
【０５６７】
２−［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン−４−オン411mg(1.00mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン258mg(2.00mmol)のジメチルホルムアミド20ml溶液にＬ−メチオニン  メチルエステル塩酸塩200mg(1.00mmol)を加えた。80℃で15時間攪拌した後、減圧下で反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し標記化合物191mg(33%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.33-1.60(3H,
m), 1.63-1.78(3H, m), 1.97-2.05(3H, m), 2.05(3H, s), 2.15-2.35(3H, m), 2.37(3H,
s), 2,50-2.58(2H, m), 2.56(4H, t, J=5Hz), 3.59(4H, t, J=5Hz), 3.71(3H, s),
4.69(1H, dt, J=7Hz, 5Hz), 6.13(1H, br-s), 6.90(1H, s), 7.72(1H, d, J=7Hz),
7.78(2H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.92(2H, dd, J=8Hz, 2Hz)
【０５６８】
実施例７
Ｎ−［［１−［［［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニルグリシン  メチルエステル
【化２４９】
2008174454.tif 000246
【０５６９】
実施例６に準ずる方法で、Ｌ−メチオニン  メチルエステル  塩酸塩の代わりにＬ−フェニルグリシン  メチルエステル  塩酸塩202mg(1.00mmol)を用いて標記化合物156mg(24%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.25-1.41(1H,
m), 1.41-1.55(2H, m), 1.60-1.76(3H, m), 1.94-2.05(2H, m), 2.25-2.40(2H, m),
2.37(3H, s), 2.56(4H, t, J=5Hz), 3.59(4H, t, J=5Hz), 3.69(3H, s), 5.54(1H, d,
J=7Hz), 6.08(1H, br-s), 6.89(1H, s), 7.26-7.35(3H, m), 7.38-7.41(2H, m),
7.78(2H, d, J=8Hz), 7.92(2H, d, J=8Hz), 8.29(1H, d, J=7Hz)
【０５７０】
実施例８
Ｎ−［［１−［［［４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−メチオニン  メチルエステル
【化２５０】
2008174454.tif 000247
【０５７１】
実施例６に準ずる方法で、２−［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン−４−オンの代わりに２−［４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−４−チアゾリル］フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン−４−オン481mg(1.00mmol)を用いて標記化合物439mg(68%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.31-1.79(8H,
m), 1.92-2.05(5H, m), 2.05(3H, s), 2.15-2.34(3H, m), 2.40-2.49(1H, m), 2.53(2H,
t, J=7Hz), 2.59(4H, t, J=5Hz), 3.08(2H, dd, J=12Hz, 12Hz), 3.71(3H, s),
3.74(4H, t, J=5Hz), 4.13(2H, d, J=12Hz), 4.69(1H, dt, J=8Hz, 5Hz), 6.12(1H,
br-s), 6.88(1H, s), 7.72(1H, d, J=8Hz), 7.78(2H, d, J=8Hz), 7.92(2H, d, J=8Hz)
【０５７２】
実施例９
Ｎ−［［１−［［［４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−４−チアゾリル］フェニル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］−L−フェニルグリシン  メチルエステル
【化２５１】
2008174454.tif 000248
【０５７３】
実施例６に準ずる方法で、２−［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル］フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン−４−オンの代わりに２−［４−［２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−４−チアゾリル］フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン−４−オン481mg(1.00mmol)及び、Ｌ−メチオニン  メチルエステル  塩酸塩の代わりにＬ−フェニルグリシン  メチルエステル  塩酸塩202mg(1.00mmol)を用いて標記化合物156mg(24%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.41(1H,
m), 1.42-1.60(3H, m), 1.61-1.77(4H, m), 1.92-2.08(4H, m), 2.25-2.37(2H, m),
2.40-2.49(1H, m), 2.59(4H, t, J=5Hz), 3.08(2H, dd, J=12Hz, 12Hz), 3.69(3H, s),
3.74(4H, t, J=5Hz), 4.12(2H, d, J=12H), 5.54(1H, d, J=7Hz), 6.07(1H, br-s),
6.87(1H, s), 7.26-7.36(3H, m), 7.37-7.42(2H, m), 7.77(2H, d, J=8Hz), 7.91(2H,
d, J=8Hz), 8.30(1H, d, J=8Hz)
【０５７４】
参考例２３３
Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシン
【化２５２】
2008174454.tif 000249
【０５７５】
Ｌ-フェニルグリシン530mg(3.5mmol)及び２−（２−ベンゾチエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン500mg(1.75mmol)にＮ−メチルモルホリン10mlを加え、一晩、加熱還流下攪拌した。減圧下、反応液を留去し、10%硫酸水素カリウム水溶液を加え塩化メチレンで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物259mg(34%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.25-1.80(6H, m),
1.83-2.03(2H, m), 2.12-2.40(2H, m), 4.47(1H, d, J=5Hz), 6.11(1H, s),
7.18-7.55(8H, m), 7.79(1H, s), 7.80-7.91(2H, m)
【０５７６】
参考例２３４
Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン
【化２５３】
2008174454.tif 000250
【０５７７】
Ｌ-メチオニン522mg(3.5mmol)及び２−（２−ベンゾチエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン500mg(1.75mmol)にＮ−メチルモルホリン10mlを加え、一晩、加熱還流下攪拌した。減圧下、反応液を留去し、10%硫酸水素カリウム水溶液を加え塩化メチレンで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物170mg(22%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.21-2.99(17H, m),
4.51-4.68(1H, m), 6.42(1H, s), 6.75-6.85(1H, m), 7.32-7.50(2H, m), 7.74-7.98(3H,
m)
【０５７８】
参考例２３５
Ｎ−[[[１−[（１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシン
【化２５４】
2008174454.tif 000251
【０５７９】
Ｌ-フェニルグリシン583mg(3.9mmol)及び２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン500mg(1.9mmol)にＮ−メチルモルホリン10mlを加え、一晩、加熱還流下攪拌した。減圧下、反応液を留去し、10%硫酸水素カリウム水溶液を加え塩化メチレンで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を流去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物120mg(17%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.18-2.08(9H, m),
2.18-2.30(1H, m), 5.63(1H, d, J=7Hz), 6.16-6.23(1H, m), 6.25(1H, s),
6.61-6.83(2H, m), 7.17-7.35(3H, m), 7.41(2H, d, J=8Hz), 7.83(1H, d, J=7Hz),
10.92(1H, s)
【０５８０】
参考例２３６
Ｎ−[[[１−[（１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン
【化２５５】
2008174454.tif 000252
【０５８１】
Ｌ-メチオニン575mg(3.9mmol)及び２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン500mg(1.9mmol)にＮ−メチルモルホリン10mlを加え、一晩、加熱還流下攪拌した。減圧下、反応液を留去し、10%硫酸水素カリウム水溶液を加え塩化メチレンで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を流去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物503mg(72%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.20-2.33(15H, m),
2.42-2.61(2H, m), 4.58-4.72(1H, m), 6.21(1H, dd, J=5Hz, 3Hz), 6.28(1H, s),
6.69(1H, d, J=3Hz), 6.78(1H, d, J=5Hz), 7.29(1H, d, J=8Hz)
【０５８２】
参考例２３７
Ｎ−[[[１−[（４−メトキシフェニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシン
【化２５６】
2008174454.tif 000253
【０５８３】
Ｌ-フェニルグリシン583mg(3.9mmol)及び２−（４−メトキシフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン500mg(1.9mmol)にＮ−メチルモルホリン10mlを加え、一晩、加熱還流下攪拌した。減圧下、反応液を留去し、10%硫酸水素カリウム水溶液を加え塩化メチレンで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸水素ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物92mg(22%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.25-1.58(3H, m),
1.60-1.81(3H, m), 1.85-2.05(2H, m), 2.17-2.39(2H, m), 3.86(3H, s), 4.45(1H, d,
J=6Hz), 6.01(1H, s), 6.82-7.00(3H, m), 7.19-7.38(4H, m), 7.57-7.83(3H, m)
【０５８４】
参考例２３８
Ｎ−[[１−［[（４−メトキシフェニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン
【化２５７】
2008174454.tif 000254
【０５８５】
Ｌ-メチオニン298mg(2mmol)及び２−（４−メトキシフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン259mg(1mmol)にＮ−メチルモルホリン10mlを加え、一晩、加熱還流下攪拌した。減圧下、反応液を留去し、10%硫酸水素カリウム水溶液を加え塩化メチレンで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸水素ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を流去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物52mg(13%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.20-2.62(17H, m), 3.86(3H,
s), 4.56-4.71(1H, m), 6.27(1H, s), 6.95(2H, d, J=9Hz), 7.75(2H, d, J=9Hz),
7.86(1H, d, J=8Hz)
【０５８６】
参考例２３９
Ｎ−［［１−［［（Ｅ）−３−(２−フラニル)−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］
−Ｌ−メチオニン
【化２５８】
2008174454.tif 000255
【０５８７】
２−［（Ｅ）−２−（２−フラニル）エテニル］−３−オキソ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン491mg(2mmol)とＬ−メチオニン597mg(4mmol)のＮ−メチルモルホリン20ml溶液を15時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル及び水を加えた後、濃塩酸を用いて酸性とした。有機層を分離し、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し標記化合物74mgmg(9%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.24-1.48(3H,
m), 1.59-1.71(3H, m), 1.87-1.98(2H, m), 2.00-2.25(4H, m), 2.05(3H, s),
2.51-2.63(2H, m), 4.63(1H, dt, J=8Hz, 5H), 6.00(1H, br-s), 6.40(1H, d, J=15Hz),
6.46(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.59(1H, d, J=3Hz), 7.40(1H, d, J=15Hz), 7.45(1H, d,
J=2Hz), 7.76(1H, d, J=8Hz)
【０５８８】
参考例２４０
Ｎ−[[１−[[（２−フラニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール
【化２５９】
2008174454.tif 000256
【０５８９】
参考例１９７に準ずる方法で、２−ベンゾチオフェンカルボン酸の代わりに１−[[（２−フラニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸2.00
g(7.48 mmol)及び１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステルの代わりにＬ−バリノール772mg(7.48mmol)を用いて標記化合物2.67g(定量的)を得た。
を用いて標記化合物2.64g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.90(3H,
d, J=7Hz), 0.95(3H, d, J=7Hz) ,1.29-1.46(3H, m), 1.56-1.72(3H, m),
1.78-1.85(1H, m), 1.88-1.96(2H, m), 1.96-2.06(2H, m), 2.75-2.90(1H, br-s),
3.48-3.55(1H, m), 3.68-3.78(2H, m), 5.06(1H, br-s), 5.00(1H, d, J=13Hz),
5.10(1H, d, J=13Hz), 6.35(1H, br-s), 6.37(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.43(1H, dd,
J=3Hz, 1Hz), 7.43(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
【０５９０】
参考例２４１
Ｎ−[[１−[[（２−フラニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリナール
【化２６０】
2008174454.tif 000257
【０５９１】
参考例２１８に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノールの代わりに、上記得られたＮ−[[１−[[（２−フラニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール2.67 gを用いて標記化合物2.08 g(83.7 %, 2 steps)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.92(3H,
d, J=7Hz), 1.00(3H, d, J=7Hz), 1.26-1.46(3H, m), 1.52-1.70(3H, m),
1.86-1.96(2H, m), 1.96-2.04(1H, m), 2.05-2.14(1H, m), 2.28-2.36(1H, m),
4.46-4.52 (1H, m), 4.92-4.99 (1H, br-s), 5.04(1H, d, J=13Hz), 5.09(1H, d,
J=13Hz), 6.36 (1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.41 (1H, d, J=3Hz), 7.04-7.16 (1H, m),
7.42(1H, d, J=2Hz), 9.61 (1H, s)
【０５９２】
参考例２４２
Ｎ−[[１−[[（Ｅ）−３−(２−フラニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル] −Ｌ−バリノール
【化２６１】
2008174454.tif 000258
【０５９３】
Ｌ−バリノール252 mg(2.45 mmol)及び２−[（Ｅ）−２−（２−フラニル）エテニル]−３−オキソ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン500 mg(2.04mmol)のトルエン 15 mｌ溶液にDIPEA 1.07 ml(6.12 mmol)を加え、4日間加熱還流下撹拌した。減圧下、反応液を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して標記化合物481mg(67.7%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.93(3H,
d, J=7Hz), 0.95(3H, d, J=7Hz), 1.34-1.52(3H, m), 1.60-1.74(3H, m),
1.80-1.88(1H, m), 1.94-2.06(2H, m), 2.08-2.18(2H, m), 3.16-3.21(1H, m),
3.51-3.57(1H, m), 3.68-3.78(2H, m), 5.72(1H, br-s), 6.35(1H, d, 15Hz), 6.47(1H,
dd, J=3Hz, 2Hz), 6.58(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 6.73(1H, br-d, J=9Hz), 7.41(1H, d,
J=15Hz), 7.46(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
【０５９４】
参考例２４３
Ｎ−[[１−[[（Ｅ）−３−(２−フラニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル] −Ｌ−バリナール
【化２６２】
2008174454.tif 000259
【０５９５】
参考例２１８に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノールの代わりに、Ｎ−[[１−[[（Ｅ）−３−(２−フラニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル] −Ｌ−バリノール481
mg(1.38mmol)を用いて標記化合物449 mg(93.9 %)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.95(3H,
d, J=7Hz), 1.01(3H, d, J=7Hz), 1.30-1.74(6H, m), 1.92-2.02(2H, m),
2.14-2.22(1H, m), 2.22-2.30(1H, m), 2.28-2.36(1H, m), 4.42(1H, ddd, J=8Hz, 5Hz,
1Hz), 5.55(1H, br-s), 6.38(1H, d, J=15Hz), 6.47(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.58(1H, d,
J=3Hz, 1Hz), 7.42(1H, d, J=15Hz), 7.46(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.83(1H, d, J=8Hz),
9.59(1H, d, 1Hz)
【０５９６】
参考例２４４
Ｎ−[[１−[（３−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール
【化２６３】
2008174454.tif 000260
【０５９７】
Ｌ−バリノール124 mg(1.20 mmol)及び２−（３−フラニル）−３−オキソ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン−４−オン222 mg(1.00mmol)のトルエン 10 ml溶液にDIPEA 0.52 ml(3.01 mmol)を加え、4日間加熱還流下攪拌した。減圧下、反応液を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して標記化合物340mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.93(3H,
d, J=7Hz), 0.96(3H, d, J=7Hz), 1.35-1.54(3H, m),1.56-1.76(3H, m),1.82-1.90(1H,
m), 1.96-2.06(2H, m), 2.13-2.20(2H, m), 3.05(1H, br-s), 3.54-3.59(1H, m),
3.69-3.78(2H, m), 5.88(1H, br-s), 6.60(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 6.80(1H, br-d,
J=8Hz), 7.46(1H, dd, J=2Hz, 2Hz), 7.96(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
【０５９８】
参考例２４５
Ｎ−[[１−[（３−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリナール
【化２６４】
2008174454.tif 000261
【０５９９】
参考例２１８に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノールの代わりに、上記得られたＮ−[[１−[（３−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール340 mgを用いて標記化合物282g(87.6%, 2工程)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.95(3H, d,
J=7Hz), 1.02(3H, d, J=7Hz), 1.32-1.52(3H, m), 1.60-1.76(3H, m), 1.95-2.06(2H,
m), 2.18-2.24(1H, m), 2.26-2.36(2H, m), 4.46(1H, ddd, J=8Hz, 5Hz, 1Hz),
5.74(1H, br-s), 6.62(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.47(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.71(1H, d,
J=8Hz), 7.97(1H, dd, J=1Hz, 1Hz),  9.61(1H, d, J=1Hz)
【０６００】
参考例２４６
Ｎ−[[１−[[（４−メトキシフェニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール
【化２６５】
2008174454.tif 000262
【０６０１】
Ｌ−バリノール252 mg(2.45 mmol) の酢酸エチル
5 ml溶液に２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン−４−オン260
mg(1.00mmol)を加え、4日間室温下撹拌した。減圧下、反応液を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標記化合物243.5mg(66.7%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.93(3H,
d, J=7Hz), 0.96(3H, d, J=7Hz), 1.36-1.80(7H, m), 1.80-1.88(1H, m),
1.98-2.10(2H, m), 2.16-2.26(2H, m), 3.55(1H, dd, J=11Hz, 6Hz), 3.69-3.74(1H,
m), 3.77(1H, dd, J=11Hz, 3Hz), 3.86(3H, s), 6.17(1H, br-s), 6.84(1H, br-d,
J=9Hz), 6.95(2H, dd, J=7Hz, 2Hz), 7.74(2H, dd, J=7Hz, 2Hz)
【０６０２】
参考例２４７
Ｎ−[[１−[[（４−メトキシフェニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリナール
【化２６６】
2008174454.tif 000263
【０６０３】
参考例２１８に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノールの代わりに、Ｎ−[[１−[[（４−メトキシフェニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール243 mg(0.67mmol)を用いて標記化合物240 mg(98.9 %)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.95(3H,
d, J=7Hz), 1.02(3H, d, J=7Hz), 1.34-1.54(3H, m), 1.63-1.78(3H, m),
1.96-2.05(2H, m), 2.24-2.37(3H, m), 3.87(3H, s), 4.43(1H, ddd, J=8Hz, 5Hz,
1Hz), 6.03(1H, br-s), 6.96(2H, dd, J=7Hz, 2Hz), 7.75(2H, dd, J=7Hz, 2Hz),
7.87(1H, d, J=8Hz), 9.60(1H, s)
【０６０４】
参考例２４８
Ｎ−[[１−[[（１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール
【化２６７】
2008174454.tif 000264
【０６０５】
Ｌ−バリノール252 mg(2.45 mmol) の酢酸エチル
5 ml溶液に２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキソ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン−４−オン220
mg(1.01mmol)を加え、4日間室温下撹拌した。減圧下、反応液を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して標記化合物247mg(76.4%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.93(3H,
d, J=7Hz), 0.94(3H, d, J=7Hz), 1.34-1.52(3H, m), 1.62-2.14(8H, m),
2.16-2.22(1H, m), 3.51(1H, dd, J=12Hz, 7Hz), 3.69-3.76(2H, m), 6.03(1H, br-s),
6.27(1H, ddd, J=4Hz, 3Hz, 3Hz), 6.60-6.66(2H, m), 6.97(1H, ddd, J=3Hz, 3Hz,
1Hz), 9.48(1H, br-s)
【０６０６】
参考例２４９
Ｎ−[[１−[[（１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリナール
【化２６８】
2008174454.tif 000265
【０６０７】
参考例２１８に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノールの代わりに、Ｎ−[[１−[[（１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール247 mg(0.77mmol)を用いて標記化合物217 mg(88.2 %)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.93(3H,
d, J=7Hz), 1.00(3H, d, J=7Hz), 1.32-1.52(3H, m), 1.60-1.76(3H, m),
1.94-2.03(2H, m), 2.18-2.25(1H, m), 2.26-2.34(2H, m), 4.45(1H, dd, J=8Hz, 5Hz),
5.84(1H, br-s), 6.28(1H, ddd, J=4Hz, 3Hz, 3Hz), 6.63(1H, ddd, J=4Hz, 3Hz, 1Hz),
6.96(1H, ddd, J=3Hz, 3Hz, 1Hz), 7.75(1H, br-d, J=8Hz), 9.33(1H, br-s), 9.59(1H,
s)
【０６０８】
試験例１    カテプシンＫ阻害活性の測定
カテプシンＫは昆虫細胞Sf21を用いたバキュウロウィルス発現系により細胞培養液中にプロ酵素として発現させ、40℃にて1時間インキュベーションすることにより活性型酵素を作製した1)。カテプシンＫ活性はAibeらの方法2)に準じて、蛍光基質Z-Gly-Ｐro-Arg-MCA（ペプチド研究所）の分解により測定した。すなわち、100 mMリン酸ナトリウムカリウム、1 mM EDTA、8 mM Cysteine、pH 6.0 中でカテプシンＫによる20 mM Z-Gly-Pro-Arg-MCAの分解を測定した。反応は37℃、30分間行い、カルペプチン2×10-5 Mを添加することによって停止させた。反応停止後、励起波長355
nm、測定波長460 nmにおける蛍光強度を測定した。上記の反応系を用いて化合物のカテプシンＫ阻害を検討した。表１に参考例化合物のカテプシンＫに対する50%阻害濃度を示す。
【０６０９】
試験例２    カテプシンＢ阻害活性の測定
測定にはヒトカテプシンB (Calbiochem)を使用した。Barrettらの方法3)に準じて、蛍光基質Z-Arg-Arg-MCA（ペプチド研究所）の分解により測定した。すなわち、100 mMリン酸ナトリウムカリウム、1 mM EDTA、8 mM Cysteine、0.005% Brij35、pH 6.0中でカテプシンBによる20
mM Z-Arg-Arg-MCAの分解を測定した。反応は30℃、30分間行い、カルペプチン2×10-5
Mを添加することによって停止させた。反応停止後、励起波長355 nm、測定波長460 nmにおける蛍光強度を測定した。上記の反応系を用いて化合物のカテプシンB阻害を検討した。表１に参考例化合物のカテプシンBに対する50%阻害濃度を示す。
【０６１０】
試験例３    カテプシンL阻害活性の測定
測定にはヒトカテプシンL（Calbiochem）を使用した。Barrettらの方法3)に準じて、蛍光基質Z-Phe-Arg-MCA（ペプチド研究所）の分解により測定した。すなわち、100 mM酢酸ナトリウム、5 mM EDTA、4 mM Urea、8
mM Cysteine、0.005% Brij35、pH5.5中でカテプシンLによる20 mM Z-Phe-Arg-MCAの分解を測定した。反応は30℃、30分間行い、カルペプチン2×10-5 Mを添加することによって停止させた。反応停止後、励起波長355
nm、測定波長460 nmにおける蛍光強度を測定した。上記の反応系を用いて化合物のカテプシンL阻害を検討した。表１に参考例化合物のカテプシンLに対する50%阻害濃度を示す。
参考文献
・  Tezuka et al., J. Biol.Chem., 269, 1106-1109 (1994)
・  Aibe et al., Biol. Pharm. Bull., 19, 1026-1031 (1996)
・  Barrett, A.J. & Kirschke, H. Methods Enzymol. 80,
535-561(1981)
【０６１１】
【表１】
2008174454.tif 000266
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月8日(2007.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【化１】
2008174454.tif 000272
［式中、Ｒ1は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ4Ｏ−で表される基、Ｒ5Ｓ−で表される基またはＲ6（Ｒ7）Ｎ−で表される基（Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ6とＲ7は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ2は、一級または二級の置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数６または７の環状アルキリデン基であり；Ｒ8は炭素数１〜６の置換または無置換のアルキル基であり；ここで、Ｒ2がカルバモイルメチル基またはヒドロキシメチル基である場合、Ｒ8がｔ−ブチル基であることはなく、Ｒ2がベンジル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピル基または１−ヒドロキシエチル基である場合、Ｒ8がベンジル基であることはなく、Ｒ2が１，１−ジメチルエチル基、ベンジル基、２−（メチルチオ）エチル基、２−メチルプロピル基、ｐ−ヒドロキシフェニルメチル基またはメチル基である場合、Ｒ8がメチル基であることはなく、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8におけるアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基（但し、Ｒ1がアルキル基の場合を除く）、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7におけるアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基である。］
【請求項２】
式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7においてアルキル基が炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基であり、アルケニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルケニル基であり、アルキニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキニル基であり、芳香族炭化水素基が炭素数６〜１８の単環式または多環式芳香族炭化水素基であり、複素環基が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の複素環基であることを特徴とする請求項１に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式（Ｉ’）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【化２】
2008174454.tif 000273
[式中、Ｒ1は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ4Ｏ−で表される基、Ｒ5Ｓ−で表される基またはＲ6（Ｒ7）Ｎ−で表される基（Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ6とＲ7は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ2’は、Ｒa（Ｒb）ＣＨ−で表されるアルキル基（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基である）、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数６または７の環状アルキリデン基であり；Ｒ8は炭素数１〜６の置換または無置換のアルキル基であり；
Ｒ1のアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基並びにＲ2’、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基及び複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒa及びＲbのアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ1のアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す。但し同時に水素原子となることは無い。）から選ばれる基であり；
Ｒ1の複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒa及びＲbの芳香族炭化水素基または複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
ここでＲ4，Ｒ8は、それぞれｔ−ブチル基であることはなく、また、Ｒ2’，Ｒ4，Ｒ8が同時にベンジル基になることもない]。
【請求項４】
式（Ｉ’’）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【化３】
2008174454.tif 000274
[式中、Ｒ1’は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ5Ｓ−で表される基またはＲ6（Ｒ7）Ｎ−で表される基（Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ6とＲ7は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ2’は、Ｒa（Ｒb）ＣＨ−で表されるアルキル基（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基である）、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数６または７の環状アルキリデン基であり；Ｒ8は炭素数１〜６の置換または無置換のアルキル基であり、
Ｒ1’のアルケニル基、アルキニル基及び芳香族炭化水素基並びにＲ2’、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基及び複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒａ及びＲｂのアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ1’のアルキル基の置換基が、水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す。但し同時に水素原子となることは無い。）から選ばれる基であり、
Ｒ1’の複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基である]。
【請求項５】
式（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ1またはＲ1’、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ及びＲｙにおいて、アルキル基が炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基であり、Ｒ1またはＲ1’、Ｒ2’、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ及びＲｙにおいて、芳香族炭化水素基が炭素数６〜１８の単環式または多環式芳香族炭化水素基であり、複素環基が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の複素環基であり、Ｒ1またはＲ1’、Ｒ2’、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒｘ及びＲｙにおいてアルケニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルケニル基であり、アルキニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキニル基であることを特徴とする請求項３又は４に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ2またはＲ2’が、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ2またはＲ2’で示される、置換または無置換のアルキル基またはＲa（Ｒb）ＣＨ−で表されるアルキル基（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基である）、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基がα-アミノ酸から誘導される基であり、該α-アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、イソアスパラギン、γ−カルボキシグルタミン酸、システイン、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、ホモアルギニン、ホモシステイン、ホモシスチン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、アリルグリシン、ネオペンチルグリシン、アロスレオニン、ホモリジン、ナフチルアラニン、α−アミノアジピン酸、チエニルグリシン、ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニンから選ばれるα-アミノ酸であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ1またはＲ1’が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の置換もしくは無置換の複素環基または置換芳香族炭化水素基であり、Ｒ2またはＲ2’が炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ8が炭素数１〜６のアルキル基であり、環Ａがシクロヘキシリデン基であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
下記式（ＶＩ）で示されるカルボン酸誘導体または式（ＩO）で示されるオキサゾロン誘導体を、式（ＩＸ）で示されるアミノ酸エステル誘導体と反応させることを特徴とする式（Ｉ）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体の製造方法。
【化４】
2008174454.tif 000275
（式中、Ｒ1，Ｒ2、Ｒ8及び環Ａは前記請求項１におけると同義である。）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明は、カテプシンＫに対する選択的阻害性を有する後記式（ＸII）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノアルデヒド誘導体を製造するための原料化合物である、非天然アミノ酸構造を有する式（Ｉ）で表される新規シクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体及びその製造方法に係わり、その要旨は、下記１〜９項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体、その薬学的に許容出来る塩及びそれらの製造方法に存する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
［式中、Ｒ1は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ4Ｏ−で表される基、Ｒ5Ｓ−で表される基またはＲ6（Ｒ7）Ｎ−で表される基（Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ6とＲ7は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ2は、一級または二級の置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数６または７の環状アルキリデン基であり；Ｒ8は炭素数１〜６の置換または無置換のアルキル基であり；ここで、Ｒ2がカルバモイルメチル基またはヒドロキシメチル基である場合、Ｒ8がｔ−ブチル基であることはなく、Ｒ2がベンジル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピル基または１−ヒドロキシエチル基である場合、Ｒ8がベンジル基であることはなく、Ｒ2が１，１−ジメチルエチル基、ベンジル基、２−（メチルチオ）エチル基、２−メチルプロピル基、ｐ−ヒドロキシフェニルメチル基またはメチル基である場合、Ｒ8がメチル基であることはなく、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8におけるアルキル基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基（但し、Ｒ1がアルキル基の場合を除く）、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7におけるアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基の置換基が、それぞれ独立して水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基及びＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）から選ばれる基である。］
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
３．式（Ｉ’）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
[式中、Ｒ1は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ4Ｏ−で表される基、Ｒ5Ｓ−で表される基またはＲ6（Ｒ7）Ｎ−で表される基（Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ6とＲ7は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ2’は、Ｒa（Ｒb）ＣＨ−で表されるアルキル基（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基である）、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数６または７の環状アルキリデン基であり；Ｒ8は炭素数１〜６の置換または無置換のアルキル基であり；
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
４．式（Ｉ’’）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
[式中、Ｒ1’は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基、Ｒ5Ｓ−で表される基またはＲ6（Ｒ7）Ｎ−で表される基（Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり、ここでＲ6とＲ7は一体となって環を形成してもよい）であり；Ｒ2’は、Ｒa（Ｒb）ＣＨ−で表されるアルキル基（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基である）、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であり；環Ａは炭素数６または７の環状アルキリデン基であり；Ｒ8は炭素数１〜６の置換または無置換のアルキル基であり、
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
５．式（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ1またはＲ1’、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ及びＲｙにおいて、アルキル基が炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基であり、Ｒ1またはＲ1’、Ｒ2’、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ及びＲｙにおいて、芳香族炭化水素基が炭素数６〜１８の単環式または多環式芳香族炭化水素基であり、複素環基が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の複素環基であり、Ｒ1またはＲ1’、Ｒ2’、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒｘ及びＲｙにおいてアルケニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルケニル基であり、アルキニル基が炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキニル基であることを特徴とする上記３または４項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
６．式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ2またはＲ2’が、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基であることを特徴とする上記１〜５のいずれか１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
７．式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ2またはＲ2’で示される、置換または無置換のアルキル基またはＲa（Ｒb）ＣＨ−で表されるアルキル基（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基である）、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基あるいは置換または無置換の複素環基がα-アミノ酸から誘導される基であり、該α-アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、イソアスパラギン、γ−カルボキシグルタミン酸、システイン、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、ホモアルギニン、ホモシステイン、ホモシスチン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、アリルグリシン、ネオペンチルグリシン、アロスレオニン、ホモリジン、ナフチルアラニン、α−アミノアジピン酸、チエニルグリシン、ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニンから選ばれるα-アミノ酸であることを特徴とする上記１〜５のいずれか１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。００２７
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
８．式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ1またはＲ1’が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の置換もしくは無置換の複素環基または置換芳香族炭化水素基であり、Ｒ2またはＲ2’が炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ8が炭素数１〜６のアルキル基であり、環Ａがシクロヘキシリデン基であることを特徴とする上記１〜７項のいずれか１項に記載のシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
９．下記式（ＶＩ）で示されるカルボン酸誘導体または式（ＩO）で示されるオキサゾロン誘導体を、式（ＩＸ）で示されるアミノ酸エステル誘導体と反応させることを特徴とする式（Ｉ）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体の製造方法。
【化８】
2008174454.tif 000276
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
本発明の式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体において、環Ａはシクロヘキシリデン基またはシクロヘプチリデン基であり、好ましくはシクロヘキシリデン基である。
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）中、Ｒ1が環構成原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ含む３〜７員環の複素環基または置換芳香族炭化水素基であり、Ｒ2またはＲ2’が炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ8が炭素数１〜６のアルキル基であり、環Ａがシクロヘキシリデン基である化合物が好ましい。