(57)【要約】【課題】注意欠陥多動性障害の治療薬を提供すること。【解決手段】  (S)-5-{3-[(1,4-ベンゾジオキサン−２−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1,3-ベンゾジオキソールまたはその医薬上許容される塩を有効成分とする注意欠陥多動性障害の治療薬を見出した。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(S)-5-{3-[(1,4-ベンゾジオキサン−２−イルメチル)アミノ]プロポキシ｝−1,3-ベンゾジオキソールまたはその医薬上許容される塩を有効成分とする注意欠陥多動性障害の治療薬。
【請求項２】
(S)-5-{3-[(1,4-ベンゾジオキサン−２−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1,3-ベンゾジオキソールまたはその医薬上許容される塩と中枢刺激薬もしくはアトモキセチンを併用して用いることを特徴とする注意欠陥多動性障害の治療薬。
【請求項３】
医薬上許容される塩が塩酸塩である請求項１または２記載の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオセモゾタンを有効成分とする注意欠陥多動性障害の治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
多動性障害あるいは注意欠陥・多動性障害（Attention deficit hyperactivity disorder; ADHD）は注意力の障害と多動・衝動性を特徴とする行動の障害であり、小児に発症する疾患の一つである。ADHDはアメリカにおいて全児童の約５％が罹患していると報告されている。
【０００３】
多動性障害の原因については周産期の脳障害、遺伝、中枢のノルエピネフリンやドパミン系の異常、あるいは鉛中毒等の種々の原因説が唱えられているが正確な原因は未だ不明である。この疾患は６歳以前の小児に発症し、病態としての多動そのものは年齢とともに落ち着く傾向がある。しかしながら反抗挑戦性障害などに発展することも多いので早期に十分な治療を行う必要がある。従来、この疾患の治療には主として療育法が採用されており、患者に対して精神療法、教育療法、感覚統合療法を行い、適切な社会生活ができるように訓練することが行われている。
【０００４】
また、注意欠陥多動性障害の治療には主にメチルフェニデートやアンフェタミンに代表される中枢刺激薬が用いられる。また、アトモキセチンに代表されるモノアミン再取り込み阻害薬も用いられる。強い衝動性にはリスペリドンに代表される抗精神薬が用いられることもある。しかし、いずれの治療法でも薬理作用に起因する副作用が認められ、特に子どもに対する処方ではより高い安全性が望まれている。その解決法のひとつとして、５−ヒドロキシトリプタミン1A（5-HT1A） 受容体作動薬のブスピロンがオープン試験で有効性を認めたとの報告がある（非特許文献１参照）。しかし、従来の治療薬と比較して、ブスピロンの薬効強度は十分ではないと考えられる。
【０００５】
一方、5-HT1A受容体に結合する(S)-5-{3-[(1,4-ベンゾジオキサン−２−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1,3-ベンゾジオキソール塩酸塩などのアルキレンジオキシベンゼン誘導体が抗コンフリクト作用を示し、不安障害、統合失調症、躁うつ病、片頭痛などの治療に有用であること（特許文献１参照）、また概日リズム睡眠障害の予防治療薬として有用であること（特許文献２参照）等が知られているが、注意欠陥多動性障害への応用はこれまで報告がなかった。
【非特許文献１】Niederhofer et al., Hum Psychopharmacol Clin Exp 18:489-492, 2003
【特許文献１】特開平４-２８８０７２号公報
【特許文献２】特開平１１-３５４６１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは5-HT1A受容体作動薬である(S)-5-{3-[(1,4-ベンゾジオキサン−２−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1,3-ベンゾジオキソール塩酸塩を用いて注意欠陥多動性障害モデル動物での有効性に関する評価を行った結果、本化合物がモデル動物の多動を有意に抑制することを見出し、本発明を完成した。本明細書において、(S)-5-{3-[(1,4-ベンゾジオキサン−２−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1,3-ベンゾジオキソール塩酸塩を「オセモゾタン」と称することもある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１)  (S)-5-{3-[(1,4-ベンゾジオキサン−２−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1,3-ベンゾジオキソールまたはその医薬上許容される塩を有効成分とする注意欠陥多動性障害の治療薬。
（２）  (S)-5-{3-[(1,4-ベンゾジオキサン−２−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1,3-ベンゾジオキソールまたはその医薬上許容される塩と中枢刺激薬もしくはアトモキセチンを併用して用いることを特徴とする注意欠陥多動性障害の治療薬。
（３）  医薬上許容される塩が塩酸塩である前記１または２記載の治療薬。
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。本明細書において、医薬上許容される塩とは、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機酸及び有機酸との酸付加塩が挙げられる。
【０００９】
オセモゾタンと併用可能な薬物としてはアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデートなどの中枢刺激薬、もしくはアトモキセチンが挙げられる。
【００１０】
オセモゾタンが単独でADHD治療に有効であることは、実施例１の結果から類推された。幼若期ドーパミン神経破壊ラットはADHDのモデル動物として用いられていて、その運動亢進抑制作用はADHD治療効果につながる。オセモゾタンの主な薬理作用は5-HT1A受容体作動作用なので、それが治療効果に結びついている可能性がある。しかし、実施例1ではブスピロンよりも強い効果を認めているので、すべての5-HT1A受容体作動薬に共通した作用ではなく、オセモゾタンにより特徴的な作用と考えられる。
【００１１】
また、オセモゾタンと中枢刺激薬との併用がADHD治療に有効であることは、実施例２の結果から類推された。アンフェタミンは通常マウスの運動量を亢進させる。しかし、低用量のアンフェタミンとオセモゾタンの併用によって、運動亢進が抑制された。このことは、アンフェタミンの逆説的な運動抑制作用がオセモゾタンによって増強することを示している。したがって、鎮静作用を生じない用量のオセモゾタンが低用量アンフェタミンのADHD治療効果を増強し、副作用の低減が可能であることを示している。他の5-HT1A受容体作動薬の8-OH-DPATが単独で鎮静作用を示さない用量（0.3 mg/kg）では、アンフェタミンの効果を増強しなかった。このことは、より安全な用量で中枢刺激薬の作用を増強させる効果が、単に5-HT1A受容体刺激作用に基づくのではなく、オセモゾタン特有の薬理作用であることを示している。
【発明の効果】
【００１２】
オセモゾタンの単独でも対照薬ブスピロンを上回る薬理作用が認められたことから、オセモゾタンは単独でブスピロンを上回る治療効果を有し、従来の治療薬よりも安全な治療薬になると考えられる。
【００１３】
また、鎮静作用を生じない用量のオセモゾタンと低用量のアンフェタミンとの併用で、その効果が増強したことから、従来の治療法に併用することによって、より高い治療効果が期待できる。このとき、オセモゾタンの単独投与で鎮静作用を示さないことから、安全性にも優れると予想される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明について詳細に説明する。本明細書において、医薬上許容される塩とは、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機酸及び有機酸との酸付加塩が挙げられる。
【００１５】
オセモゾタンと併用可能な中枢刺激薬としてはアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデートなどが挙げられる。
【００１６】
本発明の医薬は、経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、軟膏および坐剤等が挙げられる。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース  カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて用いて調製することができる。軟膏であれば、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて調製することができる。
【００１７】
これらの製剤における有効成分であるオセモゾタンの量は製剤の0.1〜100重量％であり、適当には1〜50重量％である。また、投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日当り０.１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００１８】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１：6-OH-DA処置幼若ラット運動量亢進に対する抑制作用
（１）  試験方法
Zhang等の方法（Neuropsychopharmacology 2001 Nov; 25(5) :624-32）に準じ、SD系雄性ラット（日本チャールズ・リバー）生後５日目にデシプラミン（シグマ社）を前処置後、６‐ヒドロキシドパミン（以下、6‐OH‐DAと記す）（シグマ社）を片側の脳室内投与した。生後１２〜１８日目間に運動量測定装置（東洋産業）への馴化を３回行い、生後１９日目に運動量を測定し各群の群分けを行った。生後２０日目にブスピロン（0.3、1または3 mg/kg、経口）、及びオセモゾタン（0.3、1または3 mg/kg、経口）を投与し、投与の１時間後から、３０分間の運動量を測定した。なお、コントロールとして０.５%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を経口投与した。
（２）  結果  
オセモゾタンの投与により6-OH-DA処置により亢進した運動量は用量依存的に抑制し、0.3mg/kgから有意な差が認められた（図１）。一方、ブスピロンの投与により6-OH-DA処置により亢進した運動量の有意な抑制は認められなかった（図２）。
【００１９】
なお、背景技術の欄に記載したように、5-HT1A受容体作動薬であるブスピロンが臨床のオープン試験で有効性を認めたとの報告があったが、本発明者らの上記結果によれば、ブスピロンは有効ではなかった。従って、5-HT1A受容体作動薬が全てADHDに有効であるとは限らない。これはオセモゾタン特有の効果である。
実施例２：新規環境のマウス探索行動に対するアンフェタミンまたはアトモキセチンとの併用効果
（１）  試験方法
雄性のICR 系 マウス (清水実験材料) を実験に用いた。運動量の測定には、マウスをオープンフィールドボックス (45 cm×45cm×30cm) に1匹ずついれ、それらの歩行距離をアクチトラックシステム (Panlab) により自動解析した。運動量測定開始より１０−４０分後の３０分間の運動量をグラフに示した。オセモゾタン(１ mg/kg、腹腔内) および8-OH-DPAT (1 mg/kg、皮下) は運動量測定の１０分前に投与し、アンフェタミン（1mg/kg、腹腔内）またはアトモキセチン（3 mg/kg、腹腔内）は運動量測定の直前に投与した。なお、8-OH- DPAT、アンフェタミンおよびアトモキセチンは生理食塩水に溶解し、オセモゾタンは０.５％ カルボキシメチルセルロース 溶液に縣濁した。対照群にはそれぞれの溶媒のみを投与した。
（２）  結果  
オセモゾタンとアンフェタミンの共投与により運動量が顕著に抑制された(図３) 。ただし、オセモゾタン単独は運動量に影響を与えず、アンフェタミン単独はむしろ運動量を増加させた(図 ３)。単独で運動量に影響を与えない用量の8-OH-DPAT (0.3 mg/kg) は、アンフェタミンとの共投与で、運動量に影響を与えなかった(図４)。
【００２０】
また、単独投与で有意な運動抑制作用を示さない用量（3 mg/kg）のアトモキセチンとオセモゾタンの共投与によって、有意な運動抑制が認められた（図５）。
実施例３  急性毒性試験
ＳＤ雌雄ラットにオセモゾタンを０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁させたものを経口投与し、７日間症状観察を行った。本化合物のＡＬＤ値（近似致死量）は１００ｍｇ／ｋｇ体重であった。
実施例４  製剤例
（１）錠剤
下記の成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠した。
【００２１】
オセモゾタン                  １０mg
結晶セルロース                ２１mg
コーンスターチ                ３３mg
乳糖                          ６５mg
ステアリン酸マグネシウム        １．３mg
【産業上の利用可能性】
【００２２】
本発明の医薬は注意欠陥多動性障害の治療薬として用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】幼若期６−ＯＨ−ＤＡ破壊ラットの運動亢進に対するオセモゾタンの作用を示す図である。各データは平均値±標準誤差で示した。括弧内の数字は例数を示している。##スチューデントのt検定で偽手術群とp < 0.01。*, **ダネットの群間比較で溶媒群に対してp < 0.05およびp < 0.01。
【図２】幼若期６−ＯＨ−ＤＡ破壊ラットの運動亢進に対するブスピロンの作用を示す図である。各データは平均値±標準誤差で示した。括弧内の数字は例数を示している。##スチューデントのt検定で偽手術群とp < 0.01。溶媒群とブスピロン投与群のダネットの群間比較では危険率5%で有意差が認められなかった。
【図３】新規環境ストレスによるマウス運動亢進に対するアンフェタミン、オセモゾタン、およびそれらの併用作用を示す図である。各データは平均値±標準誤差で示した。括弧内の数字は例数を示している。
【００２４】
*, **ダネットの群間比較で溶媒群に対してp < 0.05およびp < 0.01。
【図４】新規環境ストレスによるマウス運動亢進に対するアンフェタミン、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、およびそれらの併用作用を示す図である。各データは平均値±標準誤差で示した。括弧内の数字は例数を示している。
【００２５】
*ダネットの群間比較で溶媒群に対してp < 0.05。
【図５】新規環境ストレスによるマウス運動亢進に対するアトモキセチン、オセモゾタン、およびそれらの併用作用を示す図である。各データは平均値±標準誤差で示した。括弧内の数字は例数を示している。
【００２６】
**ダネットの群間比較で溶媒群に対してp < 0.01。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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