(57)【要約】【課題】カラム内に本来のクロマトカラム性能を損失させることなく簡易かつ確実にクロマト充填層をスラリー化してその抜き出しを行うことができるクロマト充填層の抜出方法を提供する。【解決手段】上蓋３または下蓋４のうちの移動可能な蓋を移動させて、クロマト充填層７の上面と上蓋３との間に空間を設ける工程と、クロマト充填層７の溶媒９を、下通液口６からカラム１内のクロマト充填層７の下面と下蓋４との間へと注入して行き、そのカラム１内のクロマト充填層７を固体または団塊体の状態から崩壊させスラリー化する工程と、スラリー化したクロマト充填層７を、そのスラリー１０の状態でカラム１内から抜き出す工程とを備えている。【選択図】  図２
2008256563.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カラム容器本体と、前記カラム容器本体の上端に設けられた上蓋と、前記カラム容器本体の下端に設けられた下蓋とを有して、前記カラム容器本体と前記上蓋と前記下蓋とによって形成される容器空間内にクロマト充填剤を充填することでクロマト充填層を形成可能に設定してなるカラムと、前記上蓋または前記カラム容器本体の上端寄りに設けられた上通液口と、前記下蓋または前記カラム容器本体の下端寄りに設けられた下通液口とを備え、かつ前記上蓋または前記下蓋のうち少なくともいずれか一方が前記容器空間の密閉性を損うことなく前記カラム容器本体内を移動することで前記容器空間の容積を変化可能に設定してなるクロマトカラム装置におけるクロマト充填層の抜出方法であって、
前記上蓋または前記下蓋のうちの移動可能な蓋を移動させて、前記クロマト充填層の上面と前記上蓋との間に空間を設ける工程と、
前記クロマト充填層の溶媒を、前記下通液口から前記カラム内の前記クロマト充填層の下面と前記下蓋との間へと注入して行き、当該カラム内のクロマト充填層を固体または団塊体の状態から崩壊させスラリー化する工程と、
前記スラリー化したクロマト充填層を、当該スラリーの状態で前記カラム内から抜き出す工程と、
を備えたことを特徴とするクロマト充填層の抜出方法。
【請求項２】
請求項１記載のクロマト充填層の抜出方法において、
前記上蓋または前記下蓋のうちの移動可能な蓋を移動させて、前記クロマト充填層の上面と前記上蓋との間に空間を設ける工程が、前記移動可能な蓋を移動させることと同時に前記上通液口から前記クロマト充填層の溶媒を注入する工程を含む
ことを特徴とするクロマト充填層の抜出方法。
【請求項３】
請求項１または２記載のクロマト充填層の抜出方法において、
前記溶媒を前記クロマト充填層の下面と前記下蓋との間に注入した後、当該クロマト充填層の下面と前記下蓋との間に残った溶媒を前記下通液口から排出しつつ、新たに前記クロマト充填層の溶媒を、前記上通液口から前記カラム内の前記クロマト充填層の上面と前記上蓋との間へと注入して行き、当該カラム内のクロマト充填層を固体または団塊体の状態から崩壊させスラリー化する工程を、さらに含む
ことを特徴とするクロマト充填層の抜出方法。
【請求項４】
請求項３記載のクロマト充填層の抜出方法において、
前記溶媒を前記クロマト充填層の上面と前記上蓋との間に注入した後、当該クロマト充填層の上面と前記上蓋との間に残った溶媒を前記上通液口から排出しつつ、新たに前記クロマト充填層の溶媒を、前記下通液口から前記カラム内の前記クロマト充填層の下面と前記下蓋との間へと注入して行き、当該カラム内のクロマト充填層を固体または団塊体の状態から崩壊させスラリー化する工程を、さらに含む
ことを特徴とするクロマト充填層の抜出方法。
【請求項５】
請求項１乃至４のうちいずれか１項に記載のクロマト充填層の抜出方法において、
前記クロマト充填層が前記下蓋または上蓋に所定の圧力で押圧される以前に、前記溶媒の注入を停止する
ことを特徴とするクロマト充填層の抜出方法。
【請求項６】
請求項５記載のクロマト充填層の抜出方法において、
前記溶媒の注入圧力または前記カラム内の液圧を測定し、当該圧力が所定の閾値以上となったときに、前記クロマト充填層が前記下蓋または上蓋に押圧され始めたものと判定して前記溶媒の注入を停止する
ことを特徴とするクロマト充填層の抜出方法。
【請求項７】
請求項１乃至６のうちいずれか１項に記載のクロマト充填層の抜出方法において、
前記溶媒の注入圧力または前記カラム内の液圧を測定し、当該圧力が所定の閾値以下となったときに、前記クロマト充填層が崩壊乃至スラリー化したものと判定する工程を、さらに含む
ことを特徴とするクロマト充填層の抜出方法。
【請求項８】
請求項１乃至７のうちいずれか１項に記載のクロマト充填層の抜出方法において、
前記上蓋および上通液口と、前記下蓋および下通液口との、前記カラム容器本体を間に挟んでの上下関係を逆に読み替えて前記各工程を行う
ことを特徴とするクロマト充填層の抜出方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば医薬品やファインケミカル剤製品等の分離・精製工程で用いられるクロマトカラム装置における、クロマト充填層の抜出方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
クロマト充填層は、充填剤をスラリー化してカラム内に注入した後、ピストン状の蓋体によって押圧する、またはガスを圧送して圧密化することで、固体または団塊体のような状態の充填層として形成される（特許文献１、特許文献２参照）。
【０００３】
従来、この種のクロマトカラム装置における、クロマト充填層の抜出方法としては、蓋体をピストンのように移動させてクロマト充填層を機械的にカラムの外部へと押し出すという方法が行われている。そのような従来のクロマト充填層の抜出方法の具体的な典型例を、図４に示す。
【０００４】
上述したとおり、クロマト充填層は塊状になっているため、かかるクロマト充填層を抜き出す際には、図４に示したように、カラム１００の上蓋１０４を取り外し、ピストン状の下蓋１０５を上方へと移動させることにより、固体または団塊状態の充填層１０３をそのピストン（下蓋１０５）の上面に載置した状態で、カラム容器本体１０６から外部へと取り出す。
【０００５】
近年、特に大量分取能力が要求される医薬品やファインケミカル製品等の分野では、カラムサイズの大きなものが用いられる傾向にあるので、クロマト充填剤の充填量が多く、またカラムの容積や直径（または面積）も大きなものとなる傾向にある。このため、クロマト充填層の抜き出しを、さらに簡易に効率よく行うことが要請されている。
【０００６】
【特許文献１】特開平６−６６７７９号公報
【特許文献２】特開２００６−７８２３１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、上記のような従来の技術によるクロマト充填層の抜出方法では、次のような問題がある。
【０００８】
すなわち、図４に示したような、充填層１０３をピストン（下蓋）１０５によって機械的にカラム容器本体１０６の外へと押し出す方法では、カラム１００を開いて機械的に外へと押し出された充填層１０３を、作業者等が取り除くという煩雑な手間と時間を要する作業が必要となる。あるいは自動清掃装置を用いることも考えられるが、そうすると抜き出しのためのシステム全体が極めて煩雑なものとなり、やはり簡易で能率的な抜き出しの達成が困難なものとなってしまう。しかも、抜き出しの際に、カラム１００を開いて使用済みの充填層１０３をカラム１００の外部に曝すことになるので、作業環境の悪化や汚染の虞もある。
【０００９】
また、図示は省略するが、本発明者らは、ノズルバルブを用いて溶媒をジェット噴射させて充填層に吹き付けるという方法を新たに案出し、種々の観点から検討した。しかし、この方法では、カラムを開くことなく密閉状態のままで抜き出しを行うことが可能であるという利点があるが、カラム内にノズルバルブを設置する必要があるため、カラム本来のクロマトカラム性能が少なくともその分、損失する虞がある。
【００１０】
また、カラムサイズが大型化するにつれて、その大面積に亘る充填層に満遍なく溶媒を吹き付けることが益々困難なものとなる傾向があり、それを克服するためには複数のノズルバルブを設置することが必要となるなど、装置が煩雑化する虞もある。このため、溶媒をジェット噴射する方法では、特に大型のカラムにおいては、簡易で能率的な抜き出しを実現することが益々困難なものとなる傾向にある。
【００１１】
本発明は、このような問題に鑑みて成されたもので、その目的は、カラム内に本来のクロマトカラム性能を損失させる装置を設けることなく簡易かつ確実にクロマト充填層をスラリー化してその抜き出しを行うことができるクロマト充填層の抜出方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の第１のクロマト充填層の抜出方法は、カラム容器本体と、前記カラム容器本体の上端に設けられた上蓋と、前記カラム容器本体の下端に設けられた下蓋とを有して、前記カラム容器本体と前記上蓋と前記下蓋とによって形成される容器空間内にクロマト充填剤を充填することでクロマト充填層を形成可能に設定してなるカラムと、前記上蓋または前記カラム容器本体の上端寄りに設けられた上通液口と、前記下蓋または前記カラム容器本体の下端寄りに設けられた下通液口とを備え、かつ前記上蓋または前記下蓋のうち少なくともいずれか一方が前記容器空間の密閉性を損うことなく前記カラム容器本体内を移動することで前記容器空間の容積を変化可能に設定してなるクロマトカラム装置におけるクロマト充填層の抜出方法であって、前記上蓋または前記下蓋のうちの移動可能な蓋を移動させて、前記クロマト充填層の上面と前記上蓋との間に空間を設ける工程と、前記クロマト充填層の溶媒を、前記下通液口から前記カラム内の前記クロマト充填層の下面と前記下蓋との間へと注入して行き、当該カラム内のクロマト充填層を固体または団塊体の状態から崩壊させスラリー化する工程と、前記スラリー化したクロマト充填層を、当該スラリーの状態で前記カラム内から抜き出す工程と、を備えたことを特徴としている。
【００１３】
本発明の第２のクロマト充填層の抜出方法は、上記第1のクロマト充填層の抜出方法において、前記上蓋または前記下蓋のうちの移動可能な蓋を移動させて、前記クロマト充填層の上面と前記上蓋との間に空間を設ける工程が、前記移動可能な蓋を移動させることと同時に前記上通液口から前記クロマト充填層の溶媒を注入する工程を含むことを特徴としている。
【００１４】
本発明の第３のクロマト充填層の抜出方法は、上記第1または第２のクロマト充填層の抜出方法において、前記溶媒を前記クロマト充填層の下面と前記下蓋との間に注入した後、当該クロマト充填層の下面と前記下蓋との間に残った溶媒を前記下通液口から排出しつつ、新たに前記クロマト充填層の溶媒を、前記上通液口から前記カラム内の前記クロマト充填層の上面と前記上蓋との間へと注入して行き、当該カラム内のクロマト充填層を固体または団塊体の状態から崩壊させスラリー化する工程を、さらに含むことを特徴としている。
【００１５】
本発明の第４のクロマト充填層の抜出方法は、上記第３のクロマト充填層の抜出方法において、前記溶媒を前記クロマト充填層の上面と前記上蓋との間に注入した後、当該クロマト充填層の上面と前記上蓋との間に残った溶媒を前記上通液口から排出しつつ、新たに前記クロマト充填層の溶媒を、前記下通液口から前記カラム内の前記クロマト充填層の下面と前記下蓋との間へと注入して行き、当該カラム内のクロマト充填層を固体または団塊体の状態から崩壊させスラリー化する工程を、さらに含むことを特徴としている。
【００１６】
本発明の第５のクロマト充填層の抜出方法は、上記第１乃至第４のうちいずれかのクロマト充填層の抜出方法において、前記クロマト充填層が前記下蓋または上蓋に所定の圧力で押圧される以前に、前記溶媒の注入を停止することを特徴としている。
【００１７】
本発明の第６のクロマト充填層の抜出方法は、上記第５のクロマト充填層の抜出方法において、前記溶媒の注入圧力または前記カラム内の液圧を測定し、当該圧力が所定の閾値以上となったときに、前記クロマト充填層が前記下蓋または上蓋に押圧され始めたものと判定して前記溶媒の注入を停止することを特徴としている。
【００１８】
本発明の第７のクロマト充填層の抜出方法は、上記第１乃至第６のうちいずれかのクロマト充填層の抜出方法において、前記溶媒の注入圧力または前記カラム内の液圧を測定し、当該圧力が所定の閾値以下となったときに、前記クロマト充填層が崩壊乃至スラリー化したものと判定する工程を、さらに含むことを特徴としている。
【００１９】
本発明の第８のクロマト充填層の抜出方法は、上記第１乃至第７のうちいずれかのクロマト充填層の抜出方法において、前記上蓋および上通液口と、前記下蓋および下通液口との、前記カラム容器本体を間に挟んでの上下関係を読み替えて（換言すれば、上記とはカラム全体における上下関係を逆に入れ替えて）、前記各工程を行うことを特徴としている。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、カラムの上蓋または下蓋のうち、移動可能な蓋を移動させて、クロマト充填層の上面と上蓋との間に空間を設け、その空間内にクロマト充填層がせり上がっていく（あるいは通液方向が逆の場合には下がっていく）ように移動可能な状態にしておき、クロマト充填層の溶媒を下通液口からクロマト充填層の下面と下蓋との間へと注入して行く。
【００２１】
このようにしてクロマト充填層を溶媒の上または溶媒の中に浮かせたような状態にしながら溶媒を注入して行くことで、クロマト充填層に下面から溶媒を浸透させて行くと共に、そのクロマト充填層自体に掛かる、浮力や溶媒の注入圧力の流体的な面内不均衡などに起因した曲げモーメントやせん断力などの力学的な力によって、そのクロマト充填層を固体状態または団塊状態から力学的に崩壊させる（綻ばせる）ことができるので、さらに溶媒が浸透しやすくなり、スラリー化が極めて効果的に促進される。その結果、カラム内でクロマト充填層を迅速かつ確実にスラリー化することができる。
【００２２】
あるいは、さらに溶媒を上通液口からクロマト充填層の上面と上蓋との間へと注入して行くことで、そのクロマト充填層の上面からも、溶媒を浸透させると共に崩壊を促進させることで、さらに確実にスラリー化することができる。
【００２３】
あるいは、それでもスラリー化が完全ではない場合などには、上記の工程をさらに繰り返すことで、完全なスラリー化を確実に達成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下、本実施の形態に係るクロマト充填層の抜出方法について、図面を参照して説明する。
【００２５】
図１は、本実施の形態に係るクロマト充填層の抜出方法が実施されるクロマトカラム装置の概要構成を示す図であり、図２は、本実施の形態に係るクロマト充填層の抜出方法における、クロマト充填層の下面へと溶媒を注入する工程を示す図、図３は、図２に示した溶媒の注入工程に引き続いて、クロマト充填層の上面へと溶媒を注入してそのクロマト充填層をスラリー化するまでの工程を示す図である。
【００２６】
このクロマト充填層の抜出方法が実施されるクロマトカラム装置のカラム１は、図１に示したように、カラム容器本体２と、上蓋３と、下蓋４とからその主要部が構成されている。
【００２７】
カラム容器本体２は、例えば円筒状で、その上端には上蓋３が配置され、下端には下蓋４が配置される。このカラム容器本体２と上蓋３と下蓋４とによって形成される容器空間内にクロマト充填剤を充填することでクロマト充填層７を形成することが可能であるように設定されている。
【００２８】
このカラム容器本体２の材質としては、強化透明プラスチックのような透明な材料からなるものでもよく、あるいは金属材料のような不透明な材料からなるものでもよいが、いずれにしてもクロマト充填剤が充填され圧密化される際に加えられる圧力や、後述するような溶媒の注入圧力に耐えることができる程度の構造的な耐圧能力を有していることが必要であることは勿論である。それ以外の諸条件については、このカラム容器本体２は一般的なもので構わない。
【００２９】
上蓋３は、カラム容器本体２の上端寄りに設けられたもので、容器空間の密閉性を損うことなくカラム容器本体３内をあたかもピストンのように移動して、容器空間の容積を変化させることが可能に設定されている。この上蓋３の移動動作は、外部のたとえばアクチュエータ等（図示省略）により制御・操作される。あるいはカラム１が小型で充填剤の圧密化の際の押圧力や溶媒の注入圧力にそれほど大きな力を必要としない場合などには、作業者が手作業で動かすようにしてもよいことは言うまでもない。
【００３０】
この上蓋３の中心部には、上通液口５が設けられており、この上通液口５を通して、クロマト充填層７の抜出時における溶媒９の注入ならびに排出を行うことができるように設定されている。
【００３１】
下蓋４は、カラム容器本体２の下端に設けられたもので、通常はそのカラム容器本体２の下端に固定されている。
【００３２】
この下蓋４の中心部には、下通液口６が設けられており、この下通液口６を通して、クロマト充填層７の抜出時における溶媒９の注入ならびに排出を行うことができるように設定されている。
【００３３】
ここで、上通液口５は、上蓋３にではなくカラム容器本体２の上端寄りに設けるようにしてもよい。また下通液口６についても同様に、カラム容器本体２の下端寄りに設けるようにしてもよい。但し、その場合には、クロマト充填剤や溶媒９の注入および排出ならびにスラリー化したクロマト充填層７の抜き出しをスムースに行うことを妨げることのないような位置および形態にすることが必要である。この観点からすると、上通液口５は上蓋３に設け、下通液口６は下蓋４に設けるようにすることが、より望ましい。また、これら上通液口５や下通液口６の先端が、少なくとも有用成分の分離工程では容器空間内に突出することのないように設定することが、より望ましい。
【００３４】
このようなカラム１における、本実施の形態に係るクロマト充填層７の抜き出しは、以下に説明するような手順で行なわれる。
まず、図２（ａ）〜（ｂ）に示したように、上蓋３を移動させて、クロマト充填層７の上面と上蓋３との間に空間８を設ける。このとき、上蓋３を移動させることと同時進行で、クロマト充填層７を溶解させるための溶媒（図示省略）を上通液口６から導入すれば、空間８に溶媒が導入され、溶媒をクロマト充填層７の上面から全体へと浸透させて行くことができ、クロマト充填層７のスラリー化が早まるため好ましい。
【００３５】
続いて、図２（ｃ）に示したように、クロマト充填層７を溶解させるための溶媒９を、下通液口６からカラム内のクロマト充填層７の下面と下蓋４との間へと注入して行く。
【００３６】
すると、この段階ではまだ固体状または団塊状であるクロマト充填層７は、溶媒９が注入されて行くにつれて、図２（ｄ）に示したように、溶媒９の液面の上昇によって押し上げられるようにして（あるいは溶媒９の液面上に浮いたような状態で）、次第に容器空間の上方へと移動して行く。
【００３７】
この（ｃ）〜（ｄ）の過程で、溶媒９がクロマト充填層７の下面から上方へと浸透して行く。また、このときクロマト充填層７は溶媒9の液面上に浮いたような状態になっているので、クロマト充填層７自体に掛かる浮力・重力および溶媒９の注入圧力の流体的な面内不均衡や、溶媒９の浸透によるクロマト充填層７自体の膨潤に起因した内部応力などによって、クロマト充填層７全体に、曲げモーメントや局所的なせん断力など種々の力学的な力が働く。このような力によって、クロマト充填層７は、固体状態または団塊状態から力学的に崩壊して行く（綻んで行く）。これにより、クロマト充填層７には、さらに溶媒９が浸透しやすくなり、さらにスラリー化が促進される。
【００３８】
このようにして溶媒９を注入して行くことで、クロマト充填層７のスラリー化が迅速かつ確実に進み、最終的には完全にスラリー化される。
【００３９】
そしてクロマト充填層７を完全にスラリー化したことが確認された後、上蓋３を取り外し、スラリー排出用のポンプ等を用いてクロマト充填層７のスラリー１０を抜き出す。
【００４０】
ここで、クロマト充填層７が完全にスラリー化したか否かを確認するための具体的な手法としては、カラム容器本体２が透明部材からなるものである場合には、目視により行うことが可能である。しかし、金属材料のような不透明な材料からなるものである場合には、目視によることは不可能である。そこで、そのような場合には、溶媒９の注入圧力（通液圧）またはカラム１内の液圧を監視しておき、急峻な圧力低下が測定されたときに、スラリー化が完了したものと判定する、という手法を用いることができる。
【００４１】
これは、固体または団塊状であったクロマト充填層７が崩壊してスラリー化すると、クロマト充填層７の充填剤密度が一気に低下して、クロマト充填層７の差圧が急低下するため、溶媒９の通液圧またはカラム内の液圧が急峻に低下する。従って、溶媒９の通液圧またはカラム内の液圧の急峻な低下が測定された場合には、そのときクロマト充填層７のスラリー化が完了したものと、極めて高い妥当性を以て判定することが可能だからである。
【００４２】
上記のような圧力低下が起これば、クロマト充填層７のスラリー化を確認することができるが、その圧力低下を判定するための閾値を設定する場合には、例えば上記のようなクロマト充填層７の崩壊〜スラリー化が生じた際に測定される、急激に低下した圧力値を、あらかじめ実験等により求めておくようにすればよい。
【００４３】
ところで、上記の図２（ｄ）の状態になってもクロマト充填層７がスラリー化しなかった場合などには、図２（ｄ）の状態から、さらに継続して溶媒９を注入して行くと、遂には図２（ｆ）に示すように、クロマト充填層７が上蓋３に押し付けられることとなる。そうすると、その押圧力に起因して、それまでせっかく崩壊しかけていたクロマト充填層７が再び圧密されてしまい、スラリー化が阻害される虞がある。
そこで、このような不都合を回避するために、クロマト充填層７が上蓋３に所定の圧力以上の圧力で押圧される以前に、図2（ｅ）に示したように、溶媒９の注入を停止することが望ましい。
【００４４】
そのような溶媒注入停止の具体的な手法としては、溶媒９の注入圧力を測定し、その測定される注入圧力が所定の閾値以上となったときに、クロマト充填層７が上蓋３に押圧され始めたものと判定して、溶媒９の注入を停止する、といった手法などが有効である。
【００４５】
あるいは、クロマト充填層７が上蓋３に所定の圧力以上の圧力で押圧され始める概ねのタイミングを、溶媒９の注入ポンプ流量とカラム容積とから理論的に算出しておき、そのタイミングに至る以前に溶媒９の注入を停止するようにしてもよい。
【００４６】
なお、上記のようにして注入圧力値または液圧を測定し、その測定値に基づいて各種判定を行う場合には、そのとき不要の状態にある通液口は開放状態にしておくことが望ましい。例えば下通液口６から溶媒９を注入しているときに液圧を測定する場合には、上通液口５は弁開の状態にしておき、下通液口６あるいは下通液口６へ溶媒９を導入する配管等に、圧力計を設置するなどして、液圧を測定することが望ましい。
【００４７】
上記のような下通液口６からの、いわゆるアップフローによる溶媒９の注入だけではスラリー化が完了しない場合、または、さらに確実なスラリー化を達成したい場合などには、図３に示したようなダウンフローによる溶媒９の注入工程を、さらに続けるようにする。
【００４８】
すなわち、図２に基づいて説明したように溶媒９をクロマト充填層７の下面と下蓋４との間にアップフローで注入した後、図３（ｇ）に示したように、そのクロマト充填層７の下面と下蓋４との間に残った溶媒９を、下通液口６から排出しつつ、新たに溶媒９を、上通液口５からカラム１内のクロマト充填層７の上面と上蓋３との間へと、ダウンフローで注入して行く。
【００４９】
このようにすることにより、上記の図２に基づいて説明したアップフロー工程の場合と同様に、溶媒９をクロマト充填層７の上面から下方へと浸透させると共に、クロマト充填層７全体に掛かる曲げモーメントや、せん断力などの種々の力学的な力によって、そのクロマト充填層７を崩壊させて、スラリー化をさらに促進させることができる。
【００５０】
このようにして、クロマト充填層７のスラリー化が完了すると、スラリー１０をカラム１から抜き出す。なお、そのさらに具体的な抜き出し方法は、図３（ｈ）に示したように、上蓋３を開けて、排出用（吸出用）ポンプ等（図示省略）によってスラリー１０を吸い出すようにするとよい。
【００５１】
ここで、このダウンフロー工程でも、アップフロー工程の場合と同様に、溶媒９の通液圧またはカラム１内の液圧を監視しておき、急峻な圧力低下が測定されたときに、スラリー化が完了したものと判定することができる。
また、図３（ｈ）に示したように、スラリー化しつつあるクロマト充填層７が下蓋４に押し付けられることに起因して再び圧密されてしまうという不都合を回避するために、アップフロー工程の場合と同様に、クロマト充填層７が下蓋４に所定の圧力以上の圧力で押圧される以前に、溶媒９の注入を停止させるようにすることが望ましい。
【００５２】
上記のようなアップフロー工程、ダウンフロー工程を行ってもなお、スラリー化が完了しない場合には、さらに、上記のダウンフロー工程に引き続いて、再び上記とほぼ同様のアップフロー工程を行い、それでもまだ完全でない場合などには、さらに再びダウンフロー工程を行う。このような工程をスラリー化が完了するまで繰り返すようにすればよい。なお、二回目以降のアップフロー工程では、クロマト充填層７の上面と上蓋３との間に残っている溶媒９を、上通液口５から外部へと排出させるようにすることが望ましい。
【００５３】
このように、本実施の形態に係るクロマト充填層の抜出方法によれば、クロマト充填層７の溶媒９を下通液口６からクロマト充填層７の下面と下蓋４との間へと注入して行き、クロマト充填層７を溶媒９の液面上に、または液中に、浮かせたような状態にして、そのクロマト充填層７の下面から溶媒９を浸透させて行くと共に、そのクロマト充填層７自体に掛かる浮力、重力、溶媒の注入圧力の流体的な面内不均衡などによる曲げモーメントやせん断力、およびクロマト充填層７自体の膨潤による内部応力などの、力学的な力によって、そのクロマト充填層７を固体状態または団塊状態から力学的に崩壊させるようにしたので、さらに溶媒９がクロマト充填層７に迅速かつ確実に浸透しやすくなり、その結果、クロマト充填層７のスラリー化を極めて効果的に促進することが可能となる。
【００５４】
ここで、本実施の形態に係るクロマト充填層の抜出方法は、特に大型のクロマトカラム装置におけるクロマト充填層７の迅速かつ確実な抜き出しに対して有効である。
すなわち、カラム１が大型化するにつれて、その内部のクロマト充填層７の直径（あるいは面積）も大型化するので、従来のような機械的な押し出しおよび手作業等によるクロマト充填層７の除去や清掃の作業は極めて煩雑で手間および時間の掛かるものとなる傾向にある。また、ノズルバルブを用いたジェット噴射等により溶媒９をクロマト充填層７に吹き付ける手法では、クロマト充填層７がさらに大型化すると、そのような大面積に亘って均一に満遍なく溶媒９を吹き付けることが益々困難になる。
しかし、本実施の形態に係るクロマト充填層の抜出方法によれば、クロマト充填層７に掛かる浮力・重力の不均衡や、溶液９の注入圧力の流体力学的な圧力不均衡などに起因してクロマト充填層７全体に掛かる曲げモーメントやせん断力等の力学的な力は、そのクロマト充填層７が大型化するにつれてさらに大きなものとなるので、クロマト充填層７の崩壊は、大型化することでむしろ促進されることなり、延いてはスラリー化が確実かつ迅速に行われる。
【００５５】
このように、本実施の形態に係るクロマト充填層の抜出方法は、従来の技術では不利な方向に働いていた、クロマト充填層７の大型化というファクタを、むしろ逆手に取って利用して、特に大型化したカラムにおけるクロマト充填層７のスラリー化および抜き出しについても、さらに簡易かつ確実に行うことを可能とするものである。
【００５６】
なお、上記の実施の形態では、まずクロマト充填層７の上面と上蓋３の下面との間に空間８を設けてから、溶媒９を、最初に下通液口６からアップフローで注入し、次に上通液口５からダウンフローで注入し、続いて再び下通液口６からアップフローで注入し、という順番で溶媒９を注入する場合について説明したが、アップフローとダウンフローとの順番は、これのみには限定されない。これとは逆に、まずクロマト充填層７の下面と下蓋４の上面との間に空間８を設けてから、最初に上通液口５からダウンフローで注入し、次に下通液口６からアップフローで注入し、続いて再び上通液口５からダウンフローで注入し、という順番で溶媒９を注入するようにしてもよいことは勿論である。
【実施例１】
【００５７】
上記の実施の形態で説明したようなクロマト充填層の抜出方法を、実際に小型のカラム１に対して実施した。
カラム１としては、アクシャルコンプレッション型カラムＬＣ−５０（商品名）・カラム直径５０ｍｍを用いた。
クロマト充填層７を形成する充填剤としては、（ａ）シリカゲル充填剤と、（ｂ）ＯＤＳ充填剤とを用いた。以下、この２種類の充填剤のそれぞれについて実験結果を述べる。
【００５８】
（ａ）  シリカゲル充填剤の場合；
クロマト充填層７用の充填剤は、球状のシリカゲルで、その個々の粒の直径は約５０μｍ。これを１３０ｇ用いた。この充填剤に、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１の溶媒を３００ｍｌ混合し、上記のＬＣ−５０（カラム１）に充填して、２５ｃｍ厚のクロマト充填層７を作製した。
このようなクロマト充填層７に、ピストン（上蓋３に相当、但し上下関係は実施の形態とは逆。以下同様）を移動させながらフランジ入口（下通液口６に相当）から溶媒９をダウンフローで注入し、カラム全長が３５ｃｍとなった時点で導入を停止した。
続いて、アップフローで溶媒９を注入し、通液圧が急峻に上昇し始めた時点で注入を停止した。引き続いて、再びダウンフローに切り替え、通液中に通液圧が急峻に低下したことが検知されたので注入を停止した。
そして、カラムトップフランジを開放してカラム内を観察したところ、クロマト充填層７は完全にスラリー化していた。
そのスラリー１０をポンプで外部へと排出して、抜き出しを完了した。
【００５９】
（ｂ）  ＯＤＳ充填剤の場合；
クロマト充填層７用の充填剤は、球状のＯＤＳで、その個々の粒の直径は約５０μｍ。これを１２０ｇ用いた。この充填剤に、溶媒としてメタノールを３００ｍｌ混合し、上記のＬＣ−５０（カラム１）に充填して、上記同様の手順および条件で実験を行った。その結果、上記の（ａ）の場合と同様に、クロマト充填層７は完全にスラリー化されたことが確認できた。
【００６０】
また、さらに、（ｃ）強アニオン交換樹脂（イオン交換樹脂）superQ  ６５０M（商品名）と純水との組み合わせの場合、（ｄ）弱アニオン交換樹脂（イオン交換樹脂）DEAE  ６５０M（商品名）と純水との組み合わせの場合、（ｅ）吸着樹脂HP20SS（商品名）と純水との組み合わせの場合の、各々についても、上記同様の手順および条件で実験を行った。その結果、このようなイオン交換樹脂や吸着樹脂の場合についても、簡易かつ確実にスラリー化することが可能であることが確認された。
【実施例２】
【００６１】
カラム１として、アクシャルコンプレッション型カラムＬＣ−５０（商品名）・カラム径５０ｍｍの代りに、カラム直径１１０ｍｍのアクシャルコンプレッション型カラムＬＣ−１１０を用いて、吸着樹脂HP20SS（商品名）１．９Ｌと純水２Ｌとの組み合わせの場合の実験を行った。
【００６２】
具体的には、吸着樹脂と純水とを混合してカラム1に充填し、18ｃｍ厚のクロマト充填層７を作製した。そして上記の実施例1の場合と同様にピストンを移動させながらダウンフローで溶媒9をカラム1内に注入して行き、カラム全長が２７ｃｍとなった時点で溶媒９の注入を停止した。続いて、アップフローで溶媒9をカラム1内に注入して行ったところ、ある時点で通液圧が急激に低下したので、その時点で通液を停止し、カラムトップフランジを開放してカラム内を観察した。その結果、クロマト充填層７は完全にスラリー化していることが確認された。
【００６３】
このように、本発明に係る実施例１，２によれば、実際に、カラム1内のクロマト充填層７をスラリー化してその抜き出しを簡易かつ確実・迅速に行うことが可能であることが、実験的に確証された。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】本発明の実施の形態に係るクロマト充填層の抜出方法が実施されるクロマトカラム装置の概要構成を示す図である。
【図２】本発明の実施の形態に係るクロマト充填層の抜出方法における、クロマト充填層の下面へと溶媒を注入する工程を示す図である。
【図３】図２に示した溶媒の注入工程に引き続いて、クロマト充填層の上面へと溶媒を注入してそのクロマト充填層をスラリー化するまでの工程を示す図である。
【図４】従来のクロマト充填剤の抜出方法の具体的な典型例の一つを示す図である。
【符号の説明】
【００６５】
１    カラム
２    カラム容器本体
３    上蓋
４    下蓋
５    上通液口
６    下通液口
７    クロマト充填層
９    溶媒
１０  スラリー
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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