(57)【要約】【課題】老化様症状の発症を抑制または軽減化し、寿命を延ばすために有効な薬剤の提供。【解決手段】分子内に基−ＳＯ3-を有するスルホン酸系青色色素、ナイルブルー及びメチレンブルーから選ばれる１種以上の色素化合物を有効成分とする老化防止剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子内に基−ＳＯ3-を有するスルホン酸系青色色素、ナイルブルー及びメチレンブルーから選ばれる１種以上の色素化合物を有効成分とする老化防止剤。
【請求項２】
スルホン酸系青色色素が、エバンスブルー又はトリパンブルーである請求項１記載の老化防止剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、老化を防止することにより寿命を延ばす薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
老化とは、成熟期以後、加齢と伴に個体の機能低下が起こり、個体の恒常性を維持することができなくなり、最終的に死に至る過程を指す。老化は、広範囲に及ぶ多面的な現象であり、しかも個体差が大きく、さらに環境や生活習慣の影響を受けることから、その機序を説明することは困難であった。近年、個体の老化に関する遺伝子レベルの研究が進められ、1997年、鍋島らにより、ヒトの多彩な老化症状によく似た変異表現型をもつマウスが発見され、その原因遺伝子クロソ（Klotho）が同定された（非特許文献１）。この遺伝子が機能不全となったクロソ変異マウスは、寿命の短縮、各種臓器の石灰化、動脈硬化、生殖臓器の萎縮など、ヒトの早期老化様の症状を呈することから、クロソ遺伝子は、老化抑制遺伝子と認定されている。したがって、クロソ遺伝子あるいはクロソ蛋白質を増加または低下させることによってクロソ遺伝子が関連する疾患の治療又は予防が可能であると考えられている。
【０００３】
例えば、クロソ蛋白質のポリペプチド等を、早期老化症治療薬、成人病治療薬及び老化抑制薬等に用いること及びクロソ遺伝子を組み込んだベクター等を該老化抑制のための遺伝子治療に用いること（特許文献１）、二価の陽イオン金属を含有する化合物及び／又はリンを含有する化合物が、ヒトや動物のクロソ蛋白質発現量増加又は減少に伴う疾患の予防又は治療のために使用できること（特許文献２）が報告されている。
【０００４】
一方、エバンスブルー等の分子内に基−ＳＯ3-を有するスルホン酸系青色色素は、障害内皮細胞検出（非特許文献２）等の臨床検査、又は食用として用いられている色素であり、最近では、抗血栓作用（特許文献３）、血管再狭窄抑制作用（特許文献４）、幹細胞の血管壁侵入抑制作用（特許文献５）を有することが見出されている。
【０００５】
しかしながら、これらの色素化合物に老化防止作用や寿命を延ばす効果があることは全く知られていない。
【特許文献１】国際公開第９８／２９５４４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／００５２４４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／９３８７０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／９３８７１号パンフレット
【特許文献５】特開２００４−０３５４１４号公報
【非特許文献１】Kuro-o M. et al.:Nature 390:45-51(1997)
【非特許文献２】Uchida Y, et al:Am Heart J 130:1114-1119, 1995
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、老化様症状の発症を抑制または軽減化し、寿命を延ばすために有効な薬剤を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、寿命の極めて短い老化モデル動物であるクロソ遺伝子欠損ホモ動物（Klotho/Jcsマウス）に、特定のスルホン酸系青色色素を投与した場合に、その寿命を有意に延長せしめ、これらが、老化防止のための薬剤として有用であることを見出した。
【０００８】
すなわち、本発明は、分子内に基−ＳＯ3-を有するスルホン酸系青色色素、ナイルブルー及びメチレンブルーから選ばれる１種以上の色素化合物を有効成分とする老化防止剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の薬剤によれば、クロソ蛋白質の変動によりもたらされる各種老化様症状の改善又は抑制が可能となる。すなわち、万人の願いである老化が防止され、寿命を延ばすことが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明において、分子内に基−ＳＯ3-を有するスルホン酸系青色色素としては、分子内に基−ＳＯ3-を有する青色色素、例えばエバンスブルー、パテントブルー、トリパンブルー、ブリリアントブルー等が挙げられ、特に分子内にアミノ基を有するエバンスブルー、トリパンブルーが好ましい。
本発明において用いられる、上記のスルホン酸系青色色素、ナイルブルー及びメチレンブルーから選ばれる色素化合物は、単独で用いてもよく、また２種以上を組み合わせて用いてもよい。
これらの色素化合物は、何れも市販品を購入し使用することができる。
【００１１】
本発明の色素化合物は、後記実施例に示すとおり、クロソ遺伝子欠損ホモマウス（Klotho/Jcsマウス）に投与した場合に、その寿命を有意に延長せしめる。
クロソ遺伝子欠損ホモマウスは、黒尾ら（Nature,390,45(1997)）によって挿入突然変異により樹立された、ヒトの早期老化症に似た特徴を示すマウスである。この変異は劣性遺伝で、ホモ個体は授乳期までは野生型およびヘテロ個体と同様な発育を示すが、離乳時期の３週齢以降、体重増加の滞り、寿命の短縮（約９週齢以下）、動脈中膜をはじめとする異所性の石灰沈着、骨密度の低下などの骨形成の異常、胸腺の萎縮、脳プルキンエ細胞の脱落、生殖腺の低形成による不妊、皮下脂肪や毛根の減少を伴う皮膚の希薄化、歩行など運動機能の異常、下垂体機能の異常など、多くの老化様の症状を呈し始める。
従って、本発明の色素化合物は、上記の各種老化様症状の発症を抑制または軽減化し、寿命を延長せしめる老化防止剤として有用である。
【００１２】
本発明の老化防止剤は、製薬上許容し得る担体と共に非経口投与又は経口投与のための製剤組成物として処方することができる。
非経口投与製剤としては、例えば、注射剤、坐薬、吸入剤（経鼻吸収剤、経肺呼吸剤、経皮吸収剤）、皮膚粘膜投与製剤等が挙げられる。
注射剤は、液剤（無菌水又は非水溶液）、乳剤及び懸濁剤の形態とすることができ、これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物には防腐剤、酸化防止剤、無痛化剤、等張化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配合することができる。
【００１３】
経口投与製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形製剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性若しくは水性懸濁剤等の液剤を例示でき、賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤等の製剤化に必要な添加物を適宜配合して調製することができる。
【００１４】
本発明の老化防止剤の投与量は、投与される成分の性状、投与経路、所望の処置期間及びその他の要因によって左右されるが、一般に色素化合物として一日当り約０．１〜５０００mg／kg、特に約０．２〜１０００mg／kgが好ましく、経口投与にあっては、１０mg/kg/日〜５０００mg/kg/日、動静脈投与にあっては、０．ｌmg/kg/日〜１０００mg/kg/日、経皮経粘膜投与にあっては、１mg/kg/日〜５０００mg/kg/日が好ましい。
また、所望によりこの一日量を２〜４回に分割して投与することもできる。
【実施例】
【００１５】
１．方法
老化防止剤の評価は、クロソ変異ホモマウス（特開平５−２６８８５６号公報）や、クロソ遺伝子欠損ホモマウス（ＷＯ９８／２９５４４パンフレット）を用いて行うことができ、クロソ遺伝子欠損ホモマウスは、日本クレア株式会社より、Klotho/Jclマウスとして、入手することができる。
【００１６】
生後３５日のKotho/Jclマウス（日本クレア株式会社）を３群に分けた。すなわち、非投与群６匹、エバンスブルー投与群６匹、トリパンブルー投与群６匹に分けた。エバンスブルー、トリパンブルーはそれぞれ飲料水に１mg/mLの濃度で溶解した。飲水量を毎日測定し、投与量を算出した。寿命は、誕生した日から死亡した日までとし生存日数で表示した。
【００１７】
２．成績
結果を表１に示す。
【００１８】
【表１】
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【００１９】
３．考案
非投与群では、平均生存日数は５７．７日であった。一方、エバンスブルーでは平均７７．７日と有意に延長した。また、トリパンブルーにおいても平均７５．０日と有意に延長した。すなわち、Klotho/Jclマウスの生存日数は、エバンスブルー、トリパンブルーにより、有意に延長し、寿命が延びた。