(57)【要約】【課題】          鎮痛作用を有するＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体又はその塩を提供すること。【解決手段】        次の一般式（Ｉ）、    【化１】2008088057.tif 000050  （式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していても良い５若しくは６員環の複素環基等を表し、Ｒ２は炭素数１〜６のアシルアミノ基、炭素数２〜６のアルキル（チオカルボニル）アミノ基、ウレイド基又はチオウレイド基等を表し、ここでＲ２の置換位置はオルト又はメタ位であり、  Ｒ３は水素原子又は炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基等を表し、  Ｒ４は置換値を有していても良いフェニル基又は５若しくは６員環の複素環基を表し、  Ｒ５は水素原子等を表し、  Ｒ６は水素原子等を表し、Ｒ７は水素原子又はメチル基を表し、  そして、ｍは１又は２を表す。）で表される化合物又はその塩を鎮痛剤として使用する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
【化１】
2008088057.tif 000049
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、３〜８員環のシクロアルキル基、若しくは炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、若しくはハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基を１〜３個有していても良い５若しくは６員環の複素環基を表し、
Ｒ２は炭素数１〜６のアシルアミノ基、Ｎ−（炭素数１〜６のアシル）−Ｎ−（炭素数１〜６のアルキル）アミノ基、炭素数２〜６のアルキル（チオカルボニル）アミノ基、ウレイド基、チオウレイド基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニルアミノ基、又は炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基を表し、ここでＲ２の置換位置はオルト又はメタ位であり、
Ｒ３は水素原子、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、
Ｒ４は置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基を１〜３個有していても良いフェニル基又は５若しくは６員環の複素環基を表し、
Ｒ５は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を表し、
Ｒ６は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ７は水素原子又はメチル基を表し、
そして、ｍは１又は２を表す。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ２が炭素数１〜６のアシルアミノ基、炭素数２〜６のアルキル（チオカルボニル）アミノ基、ウレイド基又はチオウレイド基である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ２がアセチルアミノ基又はウレイド基である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ２の置換位置がメタ位である請求項１〜３の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
ｍが１である請求項１〜４の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ７が水素原子である請求項１〜５の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ３が水素原子又は炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基である請求項１〜６の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ３が水素原子である請求項１〜６の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ３が炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基である請求項１〜６の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル基又は３〜８員環のシクロアルキル基である請求項１〜９の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ１がフリル基又はチエニル基である請求項１〜９の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ４の置換基を有していても良い５若しくは６員環の複素環基における、複素環基がチエニル基、ピラゾリル基、又はピリジル基である請求項１〜１１の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
Ｒ４が置換基を有していても良いフェニル基である請求項１〜１１の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
Ｒ５が水素原子である請求項１〜１３の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
Ｒ６が水素原子である請求項１〜１４の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
【請求項１７】
鎮痛作用が末梢性である請求項１６記載の鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体又はその塩、並びにこれを有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４又は非特許文献１などに多くの化合物が報告されており、それらが鎮痛作用や麻酔作用を有することが知られている。
たとえば、特許文献１には、次式（Ａ）、
【０００３】
【化１】
2008088057.tif 000002
特許文献４には、次式（Ｂ）、
【０００４】
【化２】
2008088057.tif 000003
で表されるＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体が鎮痛活性を有する薬物として記載されている。
一方、非特許文献１には、次式（Ｃ）、
【０００５】
【化３】
2008088057.tif 000004
で表されるＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体について麻酔作用への応用が検討された旨、記載されている。
また、Ｎ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体の代表的化合物であるフェンタニルは麻酔補助薬及び鎮痛薬として臨床上使用されている。これらＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体の鎮痛作用は、オピオイド受容体の一つであるμ−受容体に対するアゴニスト作用によるものと考えられている。
μ−受容体アゴニストとしては、フェンタニル等のＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体のほかにモルヒネがよく知られている。しかしながら、これらの薬物は依存性、徐脈、呼吸抑制、消化管運動抑制等の副作用があり、副作用を軽減した新たな鎮痛剤の提供が求められている。
【０００６】
一方、μ−受容体を介する鎮痛作用は中枢性と考えられていたが、最近、末梢の知覚神経終末にもμ−受容体が存在し、これを介した鎮痛機構が存在することが報告されている（非特許文献２，３，４）。
そこで本発明者らは、末梢のμ−受容体に選択的に作用して鎮痛作用を有する薬物は、依存性等の中枢性の作用に基づく副作用がない鎮痛薬になる可能性があると考え、先に次の一般式（Ｄ）、
【０００７】
【化４】
2008088057.tif 000005
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基等を表し、Ｒ２及びＲ４は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ３は水素原子、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、Ｒ５はグリシン、アラニン、ロイシン、又はフェニルアラニン等のアミノ酸残基を表し、そしてｍは１又は２を表す。）
で表されるＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体に関する特許出願を行っている。（特許文献５）
【０００８】
本発明者らは、更に継続してＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体に関する研究を鋭意行なった結果、後記の本発明化合物が中枢性の作用に基づく副作用を軽減し、良好な鎮痛作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
なお、本発明化合物と構造類似する化合物として、
次式（Ｅ）、
【０００９】
【化５】
2008088057.tif 000006
で表される化合物、
次式（Ｆ）
【００１０】
【化６】
2008088057.tif 000007
で表される化合物（非特許文献５）、
次式（Ｇ）
【００１１】
【化７】
2008088057.tif 000008
で表される化合物（非特許文献６）
及び次式（Ｈ）
【００１２】
【化８】
2008088057.tif 000009
で表される化合物（非特許文献７）が挙げられる。
前記非特許文献５には、上記（Ｅ）で表される化合物に関しては、合成中間体としての記載があるのみで、薬理作用の記載はなく、また上記（Ｆ）で表される化合物に関しては、μ−レセプターに対する親和性を示し、鎮痛作用を有する旨の記載はあるが、このものの鎮痛作用が末梢性か否かの記載はない。
また、上記（Ｇ）で表される化合物についてはラットｔａｉｌ−ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ試験で鎮痛作用をほとんど示さなかったことが前記非特許文献６に記載されている。
さらにまた、非特許文献７には、上記（Ｈ）で表される化合物が、フェンタニルに対し１／４程度のμ−レセプターに対する親和性を示すとの記載があるのみである。
従って、これらの文献には、本発明化合物は記載されていない。
【００１３】
【特許文献１】特開昭５１−１１５４７８号
【特許文献２】特開昭５３−１４９９８０号公報
【特許文献３】特開平２−２９２２７９号公報
【特許文献４】特開平２−３００１６７号公報
【特許文献５】ＷＯ  ０３／０８２８１９
【非特許文献１】Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙａｏｋｅ  Ｄａｘｕｅ  Ｘｕｅｂａｏ  １９９３年，２４，ｐ２５７−２６３
【非特許文献２】Ｃ．Ｓｔｅｉｎ，Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．，１９９３年，７６，ｐ１８２−１９１
【非特許文献３】Ｃ．Ｓｔｅｉｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９５年，３３２，ｐ１６８５−１６９０
【非特許文献４】Ａ．Ｈｅｒｚ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９６年，１１０，ｐ９５−１０４
【非特許文献５】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２年，１０，ｐ１００９−１０１８
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９８８年，４０，ｐ６０５−６０８
【非特許文献７】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８７年，２８、ｐ４０１−４０４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は鎮痛作用を有する新規なＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体又はその塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
【００１６】
【化９】
2008088057.tif 000010
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、３〜８員環のシクロアルキル基、若しくは炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、若しくはハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基を１〜３個有していても良い５若しくは６員環の複素環基を表し、
Ｒ２は炭素数１〜６のアシルアミノ基、Ｎ−（炭素数１〜６のアシル）−Ｎ−（炭素数１〜６のアルキル）アミノ基、炭素数２〜６のアルキル（チオカルボニル）アミノ基、ウレイド基、チオウレイド基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニルアミノ基、又は炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基を表し、ここでＲ２の置換位置はオルト又はメタ位であり、
Ｒ３は水素原子、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、
Ｒ４は置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基を１〜３個有していても良いフェニル基又は５若しくは６員環の複素環基を表し、
Ｒ５は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を表し、
Ｒ６は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ７は水素原子又はメチル基を表し、
そして、ｍは１又は２を表す。）
で表される化合物、又はその塩に関する。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）で、Ｒ１としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは、エチル基）、シクロプロピル基、シクロペンチル基、若しくはシクロヘキシル基等の３〜７員環のシクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基）、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基（例えば、エトキシエチル基又はメトキシメチル基などで、メトキシメチル基が好ましい）、又は置換基として塩素原子、臭素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、又は塩素原子、臭素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基を１〜３個有していても良いフリル基又はチエニル基等の５若しくは６員環の複素環基が挙げられる。
Ｒ２としては、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基若しくはプロピオニルアミノ基等の炭素数１〜６のアシルアミノ基、アセチルメチルアミノ基等のＮ−（炭素数１〜６のアシル）−Ｎ−（炭素数１〜６のアルキル）アミノ基、メチル（チオカルボニル）アミノ基若しくはエチル（チオカルボニル）アミノ基等の炭素数２〜６のアルキル（チオカルボニル）アミノ基、ウレイド基、チオウレイド基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロピルオキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、若しくはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等の炭素数２〜６のアルコキシカルボニルアミノ基、又はメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基若しくはプロピルスルホニルアミノ基等の炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
【００１８】
Ｒ３としては、水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはプロピルオキシカルボニル基等の炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基）、又はメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、若しくはペンチル基オキシ等の炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基（例えば、メトキシメチル基など）が挙げられる。
Ｒ４としては、１〜３個の置換基を有していても良いフェニル基又はチエニル、ピラゾリル基又はピリジル基等の５若しくは６員環の複素環基が挙げられる。
かかる置換基の例として、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のフッ素原子、臭素原子若しくは塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、又は２−フルオロエチル基など）、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基が挙げられる。
Ｒ５としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシ基又はフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子が挙げられ、好ましくは水素原子である。
Ｒ６としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、好ましくは水素原子、メチル基又はエチル基、より好ましくは水素原子が挙げられる。
Ｒ７は水素原子又はメチル基を表し、好ましくは水素原子が挙げられる
そして、ｍは１又は２を表し、好ましくは１である。
【００１９】
（１）また、本発明化合物としては、Ｒ２が炭素数１〜６のアシルアミノ基、炭素数２〜６のアルキル（チオカルボニル）アミノ基、ウレイド基又はチオウレイド基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が好ましい。
（２）また、本発明化合物としては、Ｒ２がアセチルアミノ基又はウレイド基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が好ましい。
（３）また、本発明化合物としては、Ｒ２の置換位置がメタ位である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）若しくは（２）に記載の化合物またはその塩が好ましい。
（４）また、本発明化合物としては、ｍが１である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（３）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（５）また、本発明化合物としては、Ｒ７が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（４）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（６）また、本発明化合物としては、Ｒ３が水素原子又は炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（５）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（７）また、本発明化合物としては、Ｒ３が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（５）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（８）また、本発明化合物としては、Ｒ３が炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（５）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（９）また、本発明化合物としては、Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル基又は３〜８員環のシクロアルキル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（８）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１０）また、本発明化合物としては、Ｒ１がフリル基又はチエニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（８）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１１）また、本発明化合物としては、Ｒ４の置換基を有していても良い５若しくは６員環の複素環基における、複素環基がチエニル基、ピラゾリル基、又はピリジル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１０）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１２）また、本発明化合物としては、Ｒ４が置換基を有していても良いフェニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１０）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１３）また、本発明化合物としては、Ｒ５が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１２）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１４）また、本発明化合物としては、Ｒ６が水素原子であるである上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１３）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１５）本発明において、上記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは上記（１）〜（１４）の何れかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する鎮痛剤は、鎮痛作用が末梢性であることが好ましい。
【００２０】
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物には幾何異性体、ジアステレオマー、光学異性体等も存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
更にまた、本発明化合物としては塩酸若しくは硫酸等の無機酸、又はシュウ酸、クエン酸若しくは酒石酸等の有機酸との塩など、製薬学的に許容される塩も含まれる。
【００２１】
次に本発明化合物である上記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を記載する。
上記一般式（Ｉ）の発明化合物は下記のＡ法、Ｂ法、またはＣ法によって製造される。
＜Ａ法＞
【００２２】
【化１０】
2008088057.tif 000011
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６、Ｒ７及びｍは前記と同じ。）
上記一般式（Ｉ）で表され本発明化合物は、出発原料（ａ）をアシル化反応に付することで得られる。
アシル化反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基存在下に、出発原料（ａ）に一般式（ｂ）で表される酸クロリドを反応させることにより行われる。この場合、反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。また、出発原料（ａ）のアシル化反応は、一般式（ｃ）で表される酸無水物を用いて、トルエン等の反応に関与しない溶媒の存在下または非存在下に、室温〜１５０℃の温度で行うこともできる。
なお、出発原料（ａ）は、公知の方法（Ｐ．Ｇ．Ｈ．  Ｖａｎ  Ｄａｅｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｕｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１９７６，２６，１５２１、Ｍ．Ｗ．Ｌｏｂｂｅｚｏｏ，ａｎｄ  Ｗ．Ｓｏｕｄｉｊｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，２４，７７７、Ａ．Ｍｏｎｔｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，１００９など）、及びそれらに準じる方法により合成することができる。
＜Ｂ法＞
【００２３】
【化１１】
2008088057.tif 000012
（式中、Ｚは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基、又はトシルオキシ基等の脱離基を表し、そしてＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６、Ｒ７及びｍは前記と同じ。）
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、出発原料（ｄ）と一般式（ｅ）で表される化合物とを反応させることで得られる。
反応は、アセトニトリル、４−メチル−２−ペンタノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下に、室温〜１００℃で行われる。なお、一般式（ｅ）で表される化合物で、Ｚが塩素原子または臭素原子である場合には、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを共存させることが好ましい。
なお、出発原料（ｄ）は、公知の方法（Ｐ．Ｇ．Ｈ．Ｖａｎ  Ｄａｅｌｅ  ｅｔ  ａｌ．， Ａｒｚｎｅｕｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１９７６，２６，１５２１、Ｐ．Ｌ．Ｆｅｌｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆ．Ｊ．Ｂｒａｃｋｅｅｎ， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，４２０７、Ｎ．Ｌａｌｉｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３，２８７６ など）、及びそれらに準じる方法により合成することができる。
＜Ｃ法＞
【００２４】
【化１２】
2008088057.tif 000013
【００２５】
【化１３】
2008088057.tif 000014
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６、Ｒ７及びｍは前記と同じ。）
１）第１工程
出発原料（ｆ）の一般式（ｂ）で表される化合物または一般式（ｃ）で表される化合物によるアシル化反応は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
なお、出発原料（ｆ）は、公知の方法（Ｐ．Ｇ．Ｈ．  Ｖａｎ  Ｄａｅｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｕｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１９７６，  ２６，１５２１、Ｍ．Ｗ．Ｌｏｂｂｅｚｏｏ，ａｎｄ  Ｗ．Ｓｏｕｄｉｊｎ，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，２４，７７７、Ａ．Ｍｏｎｔｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，１００９ など）、及びそれらに準じる方法により合成することができる。
２）第２工程
一般式（ｇ）で表される化合物から一般式（ｈ）で表される化合物への変換は、メタノール、エタノール、水、酢酸等の反応に関与しない溶媒中、亜鉛、鉄、塩化スズ（II）等の金属及び金属塩による還元、ハイドロサルファイトナトリウム等のイオウ化合物による還元、またはパラジウムー炭素、酸化白金（IV）を触媒とした接触水素添加により行うことができる。反応温度は使用する還元剤の種類により異なるが、室温〜溶媒の還流温度である。
３）第３工程
一般式（ｈ）で表される化合物から一般式（Ｉ）で表される本発明化合物への変換は、Ｒ２の種類に応じてそれぞれ以下のようにして行われる。
（１）Ｒ２が炭素数１〜６のアシルアミノ基の場合：一般式（ｈ）で表される化合物に酸ハロゲン化物または酸無水物を反応させる。
（２）Ｒ２が炭素数１〜６のアルキル（チオカルボニル）アミノ基の場合：一般式（ｈ）で表される化合物のアミノ基を炭素数１〜６のアシルアミノ基に変換後、Ｌａｗｅｓｓｏｎ‘ｓ 試薬（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８５，４１，５０６１など）等を反応させる。
（３）Ｒ２がウレイド基の場合：一般式（ｈ）で表される化合物に酸性条件下、シアン酸ナトリウム等を反応させる。
（４）Ｒ２がチオウレイド基の場合：一般式（ｈ）で表される化合物に酸性条件下、チオシアン酸ナトリウム等を反応させる。
（５）Ｒ２が炭素数１〜６のアルコキシカルボニルアミノ基の場合：一般式（ｈ）で表される化合物にクロロ炭酸エステル等を反応させる。
（６）Ｒ２が炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基の場合：一般式（ｈ）で表される化合物にアルキルスルホニルクロリドを反応させる。
また、本発明化合物の中間原料である化合物（ｈ）で表される化合物は、下記のＤ法によっても製造することができる。
＜Ｄ法＞
【００２６】
【化１４】
2008088057.tif 000015
【００２７】
【化１５】
2008088057.tif 000016
（式中、Ｗはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル基等の保護基を表し、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍは前記と同じ。）
１）第１工程
出発原料（ｉ）の１級アミノ基への保護基の導入は通常の方法により行うことができる。例えば、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合にはテトラヒドロフラン、水の混合溶媒等を使用して、トリエチルアミン等の塩基存在下に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを反応させることにより得ることができる。また、保護基がトリチル基の場合にはクロロホルム等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下にトリチルクロリドを反応させることにより得ることができる。
なお、出発原料（ｉ）はＣ法の出発原料（ｆ）を還元することによって合成することができる。
２）第２工程
一般式（ｊ）で表される化合物の一般式（ｂ）で表される化合物または一般式（ｃ）で表される化合物によるアシル化反応は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
３）第３工程
一般式（ｋ）で表される化合物のアミノ基の保護基（Ｗ）の脱離は、通常の方法により行うことができる。例えば、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基及びトリチル基の場合、トリフルオロ酢酸等を用いた酸処理により一般式（ｈ）の化合物を得ることができる。
さらに本発明化合物のうち、Ｒ６が水素原子、ｍが１、Ｒ５がヒドロキシ基またはハロゲン原子である下記の一般式（ｑ）及び（ｒ）で表される化合物は、それぞれ下記のＥ法及びＦ法によって製造できる。
＜Ｅ法＞
【００２８】
【化１６】
2008088057.tif 000017
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ７は前記と同じ。）
１）第１工程
出発原料（ｍ）とエポキシド（ｎ）との反応は、反応に関与しない溶媒の存在下または非存在下に５０〜１２０℃で行われる。
なお、出発原料（ｍ）は、公知の方法（Ｚｈｉ−Ｘｉａｎ  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，３６５２など）、及びそれらに準じる方法により合成することができる。
２）第２工程
一般式（ｏ）で表される化合物の一般式（ｂ）で表される化合物によるアシル化反応は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
３）第３工程
一般式（ｐ）で表される化合物の一般式（ｑ）で表される本発明化合物への加水分解反応は、水と有機溶媒（メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン）との混合溶媒中、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基を室温〜６０℃で作用させることにより行われる。
＜Ｆ法＞
【００２９】
【化１７】
2008088057.tif 000018
（式中、Ｒ８はハロゲン原子を表し、そしてＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ７は前記と同じ。）
一般式（ｑ）で表される化合物とハロゲン化試薬との反応は、Ｒ８のハロゲン原子の種類に応じて行われる。例えば、Ｒ８がフッ素原子の場合、ジクロロメタン等の溶媒中ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド等を反応させることにより一般式（ｒ）で表される本発明化合物を製造することができる。
かくして得られた本発明化合物の代表化合物例を次に示す。
（１）次の一般式で表される本発明化合物。
【００３０】
【化１８】
2008088057.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１及びｍは表１，２記載の通り）
【００３１】
【表１】
2008088057.tif 000020
【００３２】
【表２】
2008088057.tif 000021
（２）次の一般式で表される本発明化合物。
【００３３】
【化１９】
2008088057.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１１は表３〜５記載の通り）
【００３４】
【表３】
2008088057.tif 000023
【００３５】
【表４】
2008088057.tif 000024
【００３６】
【表５】
2008088057.tif 000025
（３）次の一般式で表される本発明化合物。
【００３７】
【化２０】
2008088057.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は表６記載の通り）
【００３８】
【表６】
2008088057.tif 000027
（４）次の一般式で表される本発明化合物。
【００３９】
【化２１】
2008088057.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は表７記載の通り）
【００４０】
【表７】
2008088057.tif 000029
（５）次の一般式で表される本発明化合物。
【００４１】
【化２２】
2008088057.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は表８記載の通り）
【００４２】
【表８】
2008088057.tif 000031
（６）次の一般式で表される本発明化合物。
【００４３】
【化２３】
2008088057.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は表９、１０記載の通り）
【００４４】
【表９】
2008088057.tif 000033
【００４５】
【表１０】
2008088057.tif 000034
（７）次の一般式で表される本発明化合物。
【００４６】
【化２４】
2008088057.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１１及びｍは表１１記載の通り）
【００４７】
【表１１】
2008088057.tif 000036
（８）次の一般式で表される本発明化合物。
【００４８】
【化２５】
2008088057.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１１及びｍは表１２〜１４記載の通り）
【００４９】
【表１２】
2008088057.tif 000038
【００５０】
【表１３】
2008088057.tif 000039
【００５１】
【表１４】
2008088057.tif 000040
（９）次の一般式で表される本発明化合物。
【００５２】
【化２６】
2008088057.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は表１５記載の通り）
【００５３】
【表１５】
2008088057.tif 000042
（１０）次の一般式で表される本発明化合物。
【００５４】
【化２７】
2008088057.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は表１６、１７記載の通り）
【００５５】
【表１６】
2008088057.tif 000044
【００５６】
【表１７】
2008088057.tif 000045
【００５７】
次に本発明の薬理実験について述べる。
本発明化合物について、［３Ｈ］ＤＡＭＧＯを用いた結合実験によるμ−受容体に対する親和性及び酢酸ライジング試験による鎮痛作用に関する薬理実験を行ったところ、後記実施例３２記載のように本発明化合物はμ−受容体に対する優れた結合親和性並びに優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。（表１８，１９参照）
さらに酢酸ライジング試験による鎮痛作用について、末梢性及び中枢（全身）性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験を行ったところ、後記実施例２，１９及び３０記載の本発明化合物の鎮痛作用は末梢性であることが明らかになった。（表２０）
従って、上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、優れた鎮痛作用を有することから、鎮痛剤として有用である。
特に本発明化合物のうち末梢のμ−受容体に選択的に作用する薬物は、中枢性の作用に基づく副作用（依存性等）がない鎮痛剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して経口投与により、又は非経口投与により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐薬、又は経皮剤等の剤型に製造することができる。
投与量は通常成人においては、本発明化合物を経口剤の場合には１日約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇを、注射剤の場合には約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、参考例及び実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００５８】
参考例１
４−（２−アミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン
４−（２−ニトロフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン（２．２４ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（２２４ｍｇ）を加え、室温１気圧で２０時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）により精製し、表題化合物を１．７４ｇ（収率８６％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１−３．４（４Ｈ，ｍ），６．６−６．９（４Ｈ，ｍ），７．１−７．４（５Ｈ，ｍ）．
【００５９】
参考例２
４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン
１−フェネチル−４−ピペリドン（１．００ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）及び３’−アミノアセトアニリド（８５０ｍｇ，５．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１０ｍｇ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用しながら、一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２１４ｍｇ，５．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９６／４）により精製し、表題化合物を４８９ｍｇ（収率２９％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），２．０−２．３（４Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５−３．７（１Ｈ，ｂｒ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．４（８Ｈ，ｍ）．
【００６０】
参考例３
４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン
１−フェネチル−４−ピペリドン及び２’−アミノアセトアニリドを用い、参考例２と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．８７（１．２Ｈ，ｓ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．２０（１．８Ｈ，ｓ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．８−４．１（１Ｈ，ｂｒ），６．６−６．９（２．４Ｈ，ｍ），７．０−７．４（７．６Ｈ，ｍ）．
【００６１】
参考例４
４−（２−ホルミルアミノフェニル）アミノ−1−フェネチルピペリジン
９８％ギ酸（２７０ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に氷冷下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５２ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、５℃で１５分間攪拌した。この混合物にＮ−メチルモルホリン（０．３２ｍＬ，２．９１ｍｍｏｌ）及び参考例１で得た４−（２−アミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン（２１３ｍｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）を加えた。５℃で４時間攪拌後、反応混合物に酢酸エチル及び炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２５／１）により精製し、表題化合物の粗体を得た。これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物を淡褐色結晶として１７５ｍｇ（収率７５％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５２（０．３Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６９（０．７Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７−６．９（２Ｈ，ｍ），７．０−７．４（７．７Ｈ，ｍ），７．４８（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３３（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），８．４３（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
【００６２】
参考例５
1−フェネチル−４−（２−プロピオニルアミノフェニル）アミノピペリジン
参考例１で得た４−（２−アミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン（６２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液に無水プロピオン酸（２６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物に氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及びエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、水及びエーテルで洗浄した。減圧下に乾燥後、表題化合物を淡褐色結晶として３８ｍｇ（収率５１％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０７（０．９Ｈ，ｂｒ  ｔ），１．２８（２．１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４−１．７（２Ｈ，ｍ），１．９−２．３（４．６Ｈ，ｍ），２．４３（１．４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５７（０．７Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９８（０．３Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５５（０．３Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６−６．９（２Ｈ，ｍ），７．０−７．４（７Ｈ，ｍ），７．４１（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【００６３】
参考例６
４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノピペリジン
（１）４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−ベンジルピペリジン
１−ベンジル−４−ピペリドン及び３’−アミノアセトアニリドを用い、参考例２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．９−２．２（４Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．４−３．８（１Ｈ，ｂｒ），３．５２（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０−７．４（８Ｈ，ｍ）．
（２）４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノピペリジン
上記の４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−ベンジルピペリジン（６００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（１２０ｍｇ）を加え、６０℃で一晩接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、表題化合物を３２６ｍｇ（収率９９％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．７１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５−３．８（１Ｈ，ｂｒ），６．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．２（３Ｈ，ｍ）．
【００６４】
参考例７
４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノピペリジン
（１）４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−ベンジルピペリジン
１−ベンジル−４−ピペリドン及び２’−アミノアセトアニリドを用い、参考例２と同様にして表題化合物を淡褐色結晶として得た。        
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．８６（１．２Ｈ，ｓ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．２０（１．８Ｈ，ｓ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．６１（０．６Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９６（０．４Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５５（０．４Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６−６．８（２Ｈ，ｍ），７．０−７．４（７．６Ｈ，ｍ）．
（２）４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノピペリジン
上記の４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−ベンジルピペリジンを用い、参考例６（２）と同様にして表題化合物を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２−１．８（３Ｈ，ｍ），１．８７（１．２Ｈ，ｓ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．２１（１．８Ｈ，ｓ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．５（１Ｈ，ｍ），３．６２（０．６Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９６（０．４Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５−６．９（２．４Ｈ，ｍ），７．０−７．４（２．６Ｈ，ｍ）．
【００６５】
参考例８
４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−３−メチル−１−フェネチルピペリジン
（１）４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−1−ベンジル−３−メチルピペリジン
１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン及び３’−アミノアセトアニリドを用い、参考例２と同様にして表題化合物を得た。シス体とトランス体の分離はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２５／１）により行い、それぞれ黄色油状物として得た。
ｃｉｓ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２−２．４（３Ｈ，ｍ），２．４−２．６（１Ｈ，ｍ），３．２−３．６（２Ｈ，ｂｒ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．４（７Ｈ，ｍ）．
ｔｒａｎｓ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．５（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．８−３．０（３Ｈ，ｍ），３．２−３．６（１Ｈ，ｂｒ），３．５０（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０−７．２（３Ｈ，ｍ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．
（２）４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−３−メチルピペリジン
上記の４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジンのシス体及びトランス体を用い、参考例６（２）と同様にして表題化合物をそれぞれ得た。
ｃｉｓ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３，５Ｈｚ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），３．６−３．８（１Ｈ，ｂｒ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０−７．２（３Ｈ，ｍ）．
ｔｒａｎｓ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１−１．３（１Ｈ，ｍ），１．４−１．５（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ），２．９−３．２（３Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０−７．２（３Ｈ，ｍ）．
（３）４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−３−メチル−１−フェネチルピペリジン
上記のｃｉｓ−４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−３−メチルピペリジン（２７２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に（２−ブロモエチル）ベンゼン（２０３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ），炭酸ナトリウム（４６７ｍｇ，４．４９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２０／１）により精製し、表題化合物のシス体を白色結晶として３１９ｍｇ（収率８３％）得た。
同様にして、ｔｒａｎｓ−４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−３−メチルピペリジン（１４３ｍｇ）から、表題化合物のトランス体を淡黄色油状物として得た（１５８ｍｇ、収率７８％）。
ｃｉｓ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３−２．７（６Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．４−３．６（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．４（７Ｈ，ｍ）．
ｔｒａｎｓ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３−１．５（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．８−３．１（３Ｈ，ｍ），３．２−３．７（１Ｈ，ｂｒ），６．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０−７．４（８Ｈ，ｍ）．
【００６６】
参考例９
ｃｉｓ−４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−３−メチル―ｌ−フェネチルピペリジン
（１）ｃｉｓ―ｌ−ベンジル−３−メチル−４−（２−ニトロフェニル）アミノピペリジン及びｔｒａｎｓ―ｌ−ベンジル−３−メチル−４−（２−ニトロフェニル）アミノピペリジン
４−アミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジン（６４６ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（１６ｍＬ）溶液に１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（６６９ｍｇ，４．７４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６７０ｍｇ）及びヨウ化カリウム（１５ｍｇ）を加えた。３０時間加熱還流後、反応混合物を濃縮し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）により精製し、表題化合物のシス体をオレンジ色油状物として４７３ｍｇ（収率４６％）、トランス体をオレンジ色油状物として２４１ｍｇ（収率２３％）得た。
ｃｉｓ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１−２．６（５Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．７−３．８（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，９Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．５（６Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ｔｒａｎｓ：  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．５（６Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，９Ｈｚ）．
（２）ｃｉｓ―４−（２−アミノフェニル）アミノ−ｌ−ベンジル−３−メチルピペリジン
上記のｃｉｓ―ｌ−ベンジル−３−メチル−４−（２−ニトロフェニル）アミノピペリジン（４７３ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（４７ｍｇ）加え、室温１気圧で４．５時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）により精製し、表題化合物を茶褐色油状物として２９５ｍｇ（収率６９％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．２−２．５（３Ｈ，ｍ），２．５−２．７（１Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．６−６．９（４Ｈ，ｍ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．
（３）ｃｉｓ―４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−ｌ−ベンジル−３−メチルピペリジン
上記のｃｉｓ―４−（２−アミノフェニル）アミノ−ｌ−ベンジル−３−メチルピペリジン（２９５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に無水酢酸（９４μＬ，１．０ｍｍｏｌ）加え、室温で２５時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでトルエンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、表題化合物を淡褐色結晶として３２３ｍｇ（収率９６％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０１（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），１．８８（１．２Ｈ，ｓ），２．１−２．５（４Ｈ，ｍ），２．２０（１．８Ｈ，ｓ），２．５−２．７（１Ｈ，ｍ），３．４−３．６（３Ｈ，ｍ），３．８１（０．６Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０８（０．４Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５７（０．４Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６−６．８（２Ｈ，ｍ），７．０−７．４（７．６Ｈ，ｍ）．
（４）ｃｉｓ―４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−３−メチル−１−フェネチルピペリジン
上記のｃｉｓ―４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−ｌ−ベンジル−３−メチルピペリジンを用い、参考例６（２）と同様にして脱ベンジル化反応を行い、続いて参考例８（３）と同様にして（２−ブロモエチル）ベンゼンによるアルキル化反応を行った。このようにして得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０２（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），１．８９（１．２Ｈ，ｓ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），２．２１（１．８Ｈ，ｓ），２．３−２．７（６Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．４−３．６（１Ｈ，ｍ），３．７−４．２（１Ｈ，ｂｒ），６．６−６．８（２．４Ｈ，ｍ），７．０−７．３（７．６Ｈ，ｍ）．
【００６７】
参考例１０
ｔｒａｎｓ−４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−３−メチル―ｌ−フェネチルピペリジン
参考例９（１）で得たｔｒａｎｓ―ｌ−ベンジル−３−メチル−４−（２−ニトロフェニル）アミノピペリジンを用い、参考例９（２）〜（４）に示した方法にしたがって表題化合物を薄紫色結晶として得た。
ｔｒａｎｓ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９７（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．０４（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．５（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．８−１．９（０．６Ｈ，ｍ），１．８７（１．２Ｈ，ｓ），２．０−２．２（２．４Ｈ，ｍ），２．１８（１．８Ｈ，ｓ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（３Ｈ，ｍ），３．５４（０．６Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８８（０．４Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６−６．８（２Ｈ，ｍ），６．８４（０．４Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０−７．４（７．６Ｈ，ｍ）．
【００６８】
参考例１１
４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン−４−カルボン酸メチル
（１）１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボニトリル
３−ニトロアニリン（１．２８ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）溶液に１−ベンジル−４−ピペリドン（１．５９ｍＬ，８．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。さらに内温を３５℃以下に保ちながらトリメチルシリルシアニド（１．１６ｍＬ，８．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルを加えて一晩撹拌した。析出した黄色結晶を濾取し、水およびｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３／１）で洗浄した。５０℃で一晩減圧乾燥し、表題化合物を黄色結晶として２．２２ｇ（収率７７％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ）．
（２）１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸アミド
氷冷下、９７％硫酸（５．４ｍＬ）に１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボニトリル（２．２２ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に加え、炭酸カリウムで中和した。析出物を濾取し、温水で洗浄して無機塩を除いた。室温で風乾し、表題化合物を黄色結晶として１．９５ｇ（収率８３％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），２．３−２．４（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２−７．４（６Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）．
（３）１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸
上記の１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸アミド（１．９５ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）に濃塩酸（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加え、２．５時間加熱還流した。続いて、氷冷下、内温を４０℃以下に保つようにして６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温まで冷却後、析出物を濾取し、水で十分に洗浄した。６０℃で一晩減圧乾燥し、表題化合物を黄色結晶として１．３９ｇ（収率７１％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．０−３．８（４Ｈ，ｍ），３．２−３．６（４Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．６（７Ｈ，ｍ）．
（４）１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル 
氷冷下、メタノール（４ｍＬ）に塩化チオニル（０．４１ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下し、得られた溶液に１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸（５１７ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。５．５時間加熱還流した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、表題化合物を茶色油状物として５３２ｍｇ（収率９９％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．２−２．４（４Ｈ，ｍ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２−７．３（６Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）．
（５）４−（３−アミノフェニル）アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチル
上記の１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル（６００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（６０ｍｇ）加え、室温１気圧で４．５時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）により精製し、表題化合物を５３８ｍｇ（収率９８％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．
（６）４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチル
上記の４−（３−アミノフェニル）アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチル（５３２ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．１５ｍＬ，１．５７ｍｍｏｌ）加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）により精製し、表題化合物を４９１ｍｇ（収率８２％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９−７．１（３Ｈ，ｍ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．
（７）４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル
上記の４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチル（４８２ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（２４０ｍｇ）を加え、加熱還流下、２時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、表題化合物を３５８ｍｇ（収率９７％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０−７．２（３Ｈ，ｍ）．
（８）４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン−４−カルボン酸メチル
上記の４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル（１７５ｍｇ，０．６０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に（２−ブロモエチル）ベンゼン（１２２ｍｇ，０．６６１ｍｍｏｌ），炭酸ナトリウム（２５５ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１８ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応混合物を水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９４／６）により精製し、表題化合物を１８９ｍｇ（収率７９％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．４−２．９（８Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９−７．１（３Ｈ，ｍ），７．１−７．４（５Ｈ，ｍ）．
【００６９】
実施例１
Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド  シュウ酸塩
（１）Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド
参考例３で得た４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン（８５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に氷冷下、塩化プロピオニル（１０５ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１７時間攪拌後、氷冷下にトリエチルアミン（０．２８ｍＬ）及び塩化プロピオニル（１４０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）をさらに加え、５℃で２時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製し、表題化合物の粗体を得た。これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色結晶として２９ｍｇ（収率２９％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），１．５−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．１（３Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），７．０−７．５（９Ｈ，ｍ），８．４−８．６（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド  シュウ酸塩
上記のＮ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド（２９ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液にシュウ酸（７ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下に溶媒留去し、残留物をイソプロパノール（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物を白色粉末として２８ｍｇ（収率７９％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．５−３．８（２Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（７Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３４８，２９７８，２９４１，１６９３，１６５３，１５８７，１５２２，１４４８，１３９２，１３７３，１２９２，１２６７，１２４０，１０９０，７６４，７００．
【００７０】
実施例２
Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド  シュウ酸塩
（１）Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド
参考例２で得た４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン（１００ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）に無水プロピオン酸（０．３８ｍＬ）を加え、１３５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９６／４）により精製し、表題化合物を２２ｍｇ（収率１９％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．６（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．５（８Ｈ，ｍ），７．８−８．０（１Ｈ，ｍ）．
（２）Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド  シュウ酸塩
上記のＮ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミドを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．９（２Ｈ，ｂｒ），２．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），６．９−７．０（１Ｈ，ｍ），７．２−７．５（７Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３９８，３０３０，１６５５，１６０１，１５５１，１４８９，１４３７，１３８７，１３０６，１２７７，１０４９，８０８，７５４，７０２．
【００７１】
実施例３
Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−(１−フェネチルピペリジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド  シュウ酸塩
４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン（５０ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２μＬ，０．２９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、シクロプロパンカルボニルクロリド（１９ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物の遊離塩基を白色結晶として得た。これを酢酸エチルに溶解し、シュウ酸（１０．５ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液を加えた。得られた結晶を濾取、乾燥し、表題化合物を白色結晶として４４ｍｇ（収率６０％）得た。
ｍｐ：１５４−１５７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．６−０．７（２Ｈ，ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），０．９−１．１（１Ｈ，ｍ），１．１−１．２（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（７Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３９８，３３５８，１６９５，１６４５，１５８９，１５２２，１４５０，１４１０，１２９４，１２６７，９６４，７５８，７０２．
【００７２】
実施例４
Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−(１−フェネチルピペリジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド  シュウ酸塩
４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジンを用い、実施例３と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１７３−１８１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．６−０．７（２Ｈ，ｍ），０．８−１．０（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（１Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｂｒ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３９８，３３２３，１６９７，１６５１，１６０１，１５５２，１４９１，１４１６，１３６９，１３１３，１２６９，１２０３，１１３４，１０５７，１０２８，９５７，８９５，８０２，７５２，７０２．
【００７３】
実施例５  
Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
（１）Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド
４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン（１００ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０８ｍＬ）及び２−フロイルクロリド（３５μＬ，０．３５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）により精製し、表題化合物を淡黄色結晶として８５ｍｇ（収率６６％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．６−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０−２．３（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０−７．４（８Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（２）Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
上記のＮ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド（８５ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）−メタノール（０．５ｍＬ）溶液にシュウ酸（１９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．８ｍＬ）溶液を加えた。室温で一晩攪拌後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチル、エーテルで順次洗浄した。減圧乾燥し、表題化合物を白色結晶として７９ｍｇ（収率７７％）得た。
ｍｐ：２０７−２１０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１７２８，１６８４，１６２４，１６０３，１５６０，１４９１，１４７１，１４１９，１４００，１３６９，１３２３，１２３６，１１８６，１１３２，１０３８，９４５，８８３，７５６，７３１，７０２，５９４，５３８，４６５．
【００７４】
実施例６
Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
（１）Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド
４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジンを用い、実施例５（１）と同様にして淡黄色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），１．７３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．０−７．３（８Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
上記のＮ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１７７−１８２℃（分解）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．１−３．４（４Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．２−７．４（７Ｈ，ｍ），７．４−７．６（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４１７，３２３０，３０３２，２９６２，１７５３，１６８６，１６５３，１６２４，１５９３，１５５６，１５２５，１４６８，１４５２，１４００，１３７３，１３４２，１２９６，１１９０，１１１７，１０８８，１０３８，９４１，７５４，７０４，５９４．
【００７５】
実施例７
Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−３−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン及び３−フロイルクロリドを用い、実施例３と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１７９−１８８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），４．６−４．９（１Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２−７．４（８Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４０８，３３３４，１７３４，１６９３，１６１８，１５６０，１５２２，１４４８，１３９８，１３７３，１３４４，１２９２，１２４４，１２００，１１６１，１０１４，８７６，８１６，７５０，７００，５９６．
【００７６】
実施例８
Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−３−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン及び３−フロイルクロリドを用い、実施例３と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：２０２−２０５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．１−３．４（４Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（６Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ）． 
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４０８，３２６５，１６８９，１６０１，１５６０，１４９１，１４０６，１４０４，１３７７，１３４６，１３１７，１２５９，１１９８，１１５５，１０８０，１０４９，１０１４，９８７，８７６，７５０，７０２，６００．
【００７７】
実施例９
Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン及び２−チオフェンカルボニルクロリドを用い、実施例３と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：２０９−２１１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．１−３．４（４Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），４．７−４．８（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，５Ｈｚ），７．２−７．４（７Ｈ，ｍ），７．４−７．６（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４０８，３３０４，１７６５，１６９７，１６１４，１５９３，１５２７，１４５２，１４１７，１３８５，１３１３，１２９４，１２３８，１１１９，１０１６，９５８，８５４，７２５，７０４，６０２．
【００７８】
実施例１０
Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン及び２−チオフェンカルボニルクロリドを用い、実施例３と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１７４−１７７℃（分解点）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．２４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１−３．４（４Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），７．５５（1Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４０６，１６８６，１５９７，１５５２，１４８９，１４２１，１３７３，１３１３，１２５４，１２０７，１１１５，１０４３，７４２，７０２．
【００７９】
実施例１１
Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）イソキサゾール−５−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン及びイソキサゾール−５−カルボニルクロリドを用い、実施例３と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１４５−１４８℃（分解点）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．１−３．４（４Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（７Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３５８９，３２９８，１６８６，１６３５，１５９１，１５６６，１５２５，１４８５，１４５２，１３９４，１３７１，１３２９，１２９４，１２０５，１１６３，１１１７，１０５１，９８７，９５３，９２０，８１２，７５８，７１０，５９６．
【００８０】
実施例１２
Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）イソキサゾール−５−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン及びイソキサゾール−５−カルボニルクロリドを用い、実施例３と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．０−２．３（３Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．１−３．４（４Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
【００８１】
実施例１３
Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−(１−フェネチルピペリジン−４−イル)アセトアミド  シュウ酸塩
４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン及び塩化アセチルを用い、実施例３と同様に（ただし、塩基としてはピリジンを使用）して表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１８０−１８３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（７Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４０８，３３５６，１６９３，１６４９，１５８９，１５２４，１４５０，１３８９，１２９４，１２３６，１１１９，９５７，７６０，７００，６１５．
【００８２】
実施例１４
Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−プロピオニルアミノフェニル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
（１）Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−プロピオニルアミノフェニル）フラン−２−カルボン酸アミド
参考例５で得た1−フェネチル−４−（２−プロピオニルアミノフェニル）アミノピペリジンを用い、実施例５（１）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．０−７．４（８Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−プロピオニルアミノフェニル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
上記のＮ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−プロピオニルアミノフェニル）フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（３Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．２−７．４（７Ｈ，ｍ），７．４−７．６（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３００，２９６６，１７５７，１６９１，１６２８，１５８９，１５６０，１５２２，１４７１，１４５０，１４００，１３４８，１２９０，１１８８，１１１９，１０７４，１０４９，１０３０，９５５，８５６，７５２，７２９，６９８．
【００８３】
実施例１５
Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−プロピオニルアミノフェニル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
（１）Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド
４−（３−ニトロフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジンを用い、実施例５（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），６．２−６．３（２Ｈ，ｍ），７．１−７．３（６Ｈ，ｍ），７．４−７．６（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ）．
（２）Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド
上記のＮ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド（６１４ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（６１ｍｇ）加え、室温１気圧で一晩接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色結晶として４９４ｍｇ（収率８７％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．１−７．３（６Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
（３）Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−プロピオニルアミノフェニル）フラン−２−カルボン酸アミド
上記のＮ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド（１００ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０８ｍＬ）及び塩化プロピオニル（２７μＬ，０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、表題化合物を白色結晶として１００ｍｇ（収率８７％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．４（９Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（４）Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−プロピオニルアミノフェニル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
上記のＮ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−プロピオニルアミノフェニル）フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例５（２）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：２０２−２０６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．１−３．４（４Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３２６９，２９７８，１６８０，１６２０，１６０５，１５６０，１４７１，１４３９，１４０６，１３４６，１３２１，１２２７，１１９０，１１３０，１０３２，９４７，７５６，７２３，７０６，５９２．
【００８４】
実施例１６
Ｎ−（２−ホルミルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
（１）Ｎ−（２−ホルミルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド
参考例４で得た４−（２−ホルミルアミノフェニル）アミノ−1−フェネチルピペリジン（５８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５０μＬ）及び２−フロイルクロリド（３３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）により精製し、表題化合物を淡黄褐色結晶として３７ｍｇ（収率５０％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２−１．５（１Ｈ，ｍ），１．６−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０−２．３（３Ｈ，ｍ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．４０（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．９３（０．２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．１０（０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．２１（０．２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０−７．５（９Ｈ，ｍ），７．７８（０．２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５−８．７（２Ｈ，ｍ），９．１８（０．８Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（２）Ｎ−（２−ホルミルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
上記のＮ−（２−ホルミルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１２６−１３３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．６−１．９（１Ｈ，ｍ），１．９−−２．２（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（１Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．１−３．４（４Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），５．９１（０．８Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．００（０．２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３−６．４（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（７Ｈ，ｍ），７．４−７．６（２Ｈ，ｍ），８．２８（０．８Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５５（０．２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４０８，３０３０，１６９３，１６３７，１５９３，１５６０，１５２５，１４５４，１３９８，１３４２，１２９６，１２３４，１１８８，１１３２，７５４，７０２．
【００８５】
実施例１７
Ｎ−（３−アセチルメチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
（１）Ｎ−（３−アセチルメチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド
実施例５（１）で得たＮ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド（１０７ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。得られた混合物にヨウ化メチル（３０μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌後、冷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）により精製し、表題化合物を黄色油状物として３４ｍｇ（収率３１％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１−７．３（８Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）Ｎ−（３−アセチルメチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
上記のＮ−（３−アセチルメチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．７−２．０（２Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．１−３．５（７Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２−７．７（１０Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４１９，３０１６，２９６６，１６５１，１６４５，１５９５，１５５６，１４８９，１４６８，１４２１，１３９８，１３４０，１３１７，１２６５，１１８８，１１２８，１０８２，１０４９，１０３０，９６６，９４７，８８５，８４９，７６８，７５０，７２５，７０６，６２３．
【００８６】
実施例１８
Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ウレイドフェニル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
（１）１−フェネチル−４−（２−ウレイドフェニル）アミノピペリジン
参考例１で得た４−（２−アミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）−水（１ｍＬ）溶液にシアン酸ナトリウム（３５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、３５℃で１５分間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９２／８）により精製し、表題化合物を白色結晶として８３ｍｇ（収率９１％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），４．０−４．４（１Ｈ，ｂｒ），４．８３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．４（７Ｈ，ｍ）．
（２）Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ウレイドフェニル）フラン−２−カルボン酸アミド
上記の１−フェネチル−４−（２−ウレイドフェニル）アミノピペリジンを用い、実施例５（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．３−１．５（１Ｈ，ｍ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．３（４Ｈ，ｍ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），４．４−４．８（１Ｈ，ｂｒ），５．０−６．０（２Ｈ，ｂｒ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９−７．３（８Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），８．５−８．７（２Ｈ，ｍ）．
（３）Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ウレイドフェニル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
上記のＮ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ウレイドフェニル）フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例５（２）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：２０３−２０７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．７−３．１（６Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），４．６−５．０（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．０−７．４（７Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４２９，３３４８，１７０５，１５８９，１５５８，１５２５，１４７０，１４５２，１４０４，１３３８，１３０２，１２３２，１１８８，１１３４，１１１７，１０８８，１０３２，１０１４，９５８，９４３，７６２，７２３，７００，５９４，４４７．
【００８７】
実施例１９
Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
（１）Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）フラン−２−カルボン酸アミド
実施例１５（２）で得たＮ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例１８（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．３−２．０（４Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），２．８−３．１（２Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．１−７．４（７Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（２）Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
上記のＮ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例５（２）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：２００−２０２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．８−７．０（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（７Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４２７，３３３６，２９７０，１７３６，１６８０，１６４５，１６２０，１５８７，１５５６，１４９１，１４６６，１４２７，１４０８，１３７１，１３２１，１２６９，１１８６，１１３０，１０３０，９４７，９０６，７６２，７４８，７２５，６９８，５９４，４７６．
【００８８】
実施例２０
Ｎ−［２−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
（１）４−［２−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］アミノ−１−フェネチルピペリジン
参考例１で得た４−（２−アミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）−トリエチルアミン（０．１ｍＬ）溶液に、氷冷下、クロロ炭酸メチル（２３μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９５／５）により精製し、表題化合物を２１ｍｇ（収率２２％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．４−３．８（１Ｈ，ｂｒ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．２−６．５（１Ｈ，ｂｒ），６．７−６．８（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．１−７．４（６Ｈ，ｍ）．
（２）Ｎ−［２−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド
上記の４−［２−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］アミノ−１−フェネチルピペリジンを用い、実施例５（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．０−７．５（９Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）Ｎ−［２−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
上記のＮ−［２−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例５（２）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（１Ｈ，ｍ），２．９−３．４（６Ｈ，ｍ），３．５−３．８（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．６−５．０（１Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．０−７．６（９Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
【００８９】
実施例２１
Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）−Ｎ−(１−フェネチルピペリジン−４−イル)フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
実施例１５（２）で得たＮ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド（５３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でメタンスルホニルクロリド（１１μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、得られた白色粉末にシュウ酸（３ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を加えた。析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄後、乾燥して表題化合物を白色結晶として５ｍｇ（収率７％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．７−１．９（１．３Ｈ，ｍ），１．９−２．０（０．７Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１．３Ｈ，ｍ），２．２−２．４（０．７Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．６（４Ｈ，ｍ），４．７−５．０（１Ｈ，ｍ），５．８−５．９（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），７．０−７．１（１Ｈ，ｍ），７．１−７．４（７Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ）．
【００９０】
実施例２２
Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−［２−（２−チエニル）エチル］ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
（１）４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−［２−（２−チエニル）エチル］ピペリジン
参考例７で得た４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノピペリジン（１４０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸２−（２−チエニル）エチルエステル（１３０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５５ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、析出した結晶を濾取し、水及びヘキサンで洗浄した。減圧乾燥し、表題化合物を淡褐色結晶として１６３ｍｇ（収率７９％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８８（１．２Ｈ，ｓ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．２１（１．８Ｈ，ｓ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．６３（０．６Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９７（０．４Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５−７．３（６．４Ｈ，ｍ），７．３７（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（２）Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−［２−（２−チエニル）エチル］ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミド
上記の４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−［２−（２−チエニル）エチル］ピペリジンを用いて、実施例５（１）と同様にして表題化合物を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），１．７３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ）２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（４Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，５Ｈｚ），７．０−７．２（３Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−［２−（２−チエニル）エチル］ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
上記のＮ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−［２−（２−チエニル）エチル］ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１８５−１９１℃（分解）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／Ｄ２Ｏ＝１０／１，４００ＭＨｚ）δ：１．６７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０−３．３（４Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），４．６−４．７（１Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．２−７．４（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４０８，３３１７，２９６２，１６７６，１６２４，１５９３，１５５８，１５２５，１４６８，１４５２，１４００，１３７１，１３３５，１２９６，１２３８，１１８８，１１１５，１０３６，１０１４，９６２，９４３，７５４，７００，６１５，５９６．
【００９１】
実施例２３
Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−［２−（２−チエニル）エチル］ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
（１）４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−［２−（２−チエニル）エチル］ピペリジン
参考例６で得た４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノピペリジンを用い、実施例２２（１）と同様にして反応を行い、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２０／１）により精製して表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．９−２．３（４Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．２−３．６（１Ｈ，ｂｒ），６．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，５Ｈｚ），７．０−７．２（３Ｈ，ｍ），７．３−７．５（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−［２−（２−チエニル）エチル］ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミド
上記の４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−［２−（２−チエニル）エチル］ピペリジンを用い、実施例５（１）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（４Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．８−７．０（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７−７．９（２Ｈ，ｍ）．
（３）Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−［２−（２−チエニル）エチル］ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
上記のＮ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−［２−（２−チエニル）エチル］ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１９８−２０１℃（分解）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），３．１−３．４（６Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．９−７．１（３Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３０４７，３０２２，１７４１，１６８０，１６４９，１６０５，１５６８，１４９０，１４６６，１４０６，１３７９，１３２１，１２６７，１２３４，１１８８，１１４９，１１２４，１０８２，１０３２，９８７，９６６，９４５，９２６，９０４，８８７，８５４，７９６，７６４，７２３，７６９．
【００９２】
実施例２４
Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−（１−メチル−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
（１）４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−（１−メチル−２−フェニルエチル）ピペリジン
参考例６で得た４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノピペリジン（１５０ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に２−ブロモ−１−フェニルプロパン（１４１ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ），炭酸ナトリウム（２７２ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１９ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。反応混合物を水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９４／６）により精製し、表題化合物を５５ｍｇ（収率２４％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．９−２．２（４Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．４−３．８（７Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．４（８Ｈ，ｍ）．
（２）Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−（１−メチル−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミド
上記の４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−（１−メチル−２−フェニルエチル）ピペリジンを用い、実施例５（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．７−２．０（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１３Ｈｚ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０−７．４（８Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（３）Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−（１−メチル−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
上記のＮ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−（１−メチル−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例５（２）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ），３．３−３．５（２Ｈ，ｍ），３．５−３．７（３Ｈ，ｍ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３２６７，１６８６，１６０１，１５５６，１４７０，１４３７，１４０４，１３０２，１１９０，１０３２，７５４，７２７，７０４．
【００９３】
実施例２５
Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
（１）Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−［２−（２−フロイル）オキシ−２−フェニルエチル］ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミド
参考例６で得た４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノピペリジン（１５７ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）にスチレンオキシド（０．０８ｍＬ，０．７４０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９／１）により精製し、４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピペリジンを混合物として１８５ｍｇ得た。この混合物をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）及び２−フロイルクロリド（０．１２ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、表題化合物を９２ｍｇ（収率２５％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．３−１．５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．１−２．４（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１４Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ），２．７−３．１（２Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２−７．４（８Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（２）Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミド
上記のＮ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−［２−（２−フロイル）オキシ−２−フェニルエチル］ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミド（９１ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２０ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水に注いでクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、表題化合物を７５ｍｇ（収率１００％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１２Ｈｚ），２．３−２．６（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．０−３．２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．５（８Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（３）Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミド
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（４９μＬ，０．３７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に窒素気流下、−７８℃でＮ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミド（８３ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３及びヘキサン／酢酸エチル＝１／３）により精製し、表題化合物を１６ｍｇ（収率１９％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−２．０（４Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２，１４，３５Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９，１４，１７Ｈｚ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２，９，４９Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２−７．４（７Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（４）Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
上記で得たＮ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例５（２）と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．８−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．１−２．４（２Ｈ，ｍ），３．２−３．５（３Ｈ，ｍ），３．５−３．９（３Ｈ，ｍ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，４９Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．６（８Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【００９４】
実施例２６
ｃｉｓ−Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
（１）ｃｉｓ−Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド
参考例９で得たｃｉｓ−４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−３−メチル−１−フェネチルピペリジンを用い、実施例５（１）と同様にして表題化合物を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１５（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１−１．３（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．９−２．２（１Ｈ，ｍ），２．１３（１．８Ｈ，ｓ），２．１８（１．２Ｈ，ｓ），２．２−２．４（１Ｈ，ｍ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６−３．１（５Ｈ，ｍ），４．１９（０．４Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），４．５３（０．６Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），５．４４（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．０７（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１４（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．２１（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．９−７．５（９．６Ｈ，ｍ），７．９０（０．４Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２２（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４３（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）ｃｉｓ−Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
上記のｃｉｓ−Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１４９−１５３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．３１（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３４（２．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．６−２．１（２Ｈ，ｍ），２．０４（２．４Ｈ，ｓ），２．１８（０．６Ｈ，ｓ），２．７−３．４（７Ｈ，ｍ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），４．０−４．１（０．２Ｈ，ｍ），４．７４（０．８Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），５．８４（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．０３（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．２７（０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．３１（０．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ），７．１−７．５（９．８Ｈ，ｍ），７．８３（０．２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４３３，３２６９，２９６８，１７６３，１６９９，１６２６，１５８９，１５６０，１５２７，１４７０，１４５２，１３９８，１３６９，１２９２，１２３２，１１８４，１１４７，１１１７，１０８８，１０３９，１００９，８８５，８４９，７７７，７５２，７１９，７００．
【００９５】
実施例２７
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
（１）ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド
参考例１０で得たｔｒａｎｓ−４−（２−アセチルアミノフェニル）アミノ−３−メチル−１−フェネチルピペリジンを用い、実施例５（１）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４−１．７（０．８Ｈ，ｍ），１．８−２．３（４．２Ｈ，ｍ），２．１０（０．６Ｈ，ｓ），２．１１（２．４Ｈ，ｓ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ）４．３−４．６（０．２Ｈ，ｂｒ），４．６−４．９（０．８Ｈ，ｂｒ），５．４７（０．８Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．６９（０．２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．１４（０．８Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２０（０．２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１−７．５（９．２Ｈ，ｍ），７．７６（０．８Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３−８．５（１Ｈ，ｍ）．
（２）ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
上記のｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１４３−１４６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．１７（０．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２０（２．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４−１．９（０．３Ｈ，ｂｒ），２．０−２．５（１．７Ｈ，ｂｒ），２．１０（２．１Ｈ，ｓ），２．１３（０．９Ｈ，ｓ），２．７−３．２（４Ｈ，ｍ），３．２−３．４（３Ｈ，ｍ），３．５−３．８（２Ｈ，ｍ），４．７−５．２（１Ｈ，ｂｒ），５．７−６．０（１Ｈ，ｍ），６．２−６．４（１Ｈ，ｍ），７．２−７．７（９．３Ｈ，ｍ），７．９３（０．７Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４２３，３３０４，２９７０，１６９１，１６３２，１５８９，１５５８，１５２４，１４６８，１４５０，１３９８，１３３５，１２９２，１２３８，１１９１，１１３６，１０９２，１０３９，１０１１，７５６，７０２．
【００９６】
実施例２８
ｃｉｓ−Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
（１）ｃｉｓ−Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド
参考例８（３）で得たｃｉｓ−４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−３−メチル−１−フェネチルピペリジンを用い、実施例５（１）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝１０／１，４００ＭＨｚ）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２−１．４（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６−３．０（５Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．６−７．５（９Ｈ，ｍ），７．６−７．９（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）ｃｉｓ−Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
上記のｃｉｓ−Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例５（２）と同様にして表題化合物を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．９（１Ｈ，ｂｒ），１．９−２．２（１Ｈ，ｂｒ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．９−３．４（７Ｈ，ｍ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．９−７．６（９Ｈ，ｍ），７．６−８．０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４２５，２９７３，１７３６，１６８５，１６３７，１５９７，１５６０，１４７０，１４３７，１３９４，１３７１，１３１５，１２４６，１１８４，１１２８，１０３１，８８５，７５４，７２３，７０２．
【００９７】
実施例２９
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
（１）ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド
参考例８（３）で得たｔｒａｎｓ−４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−３−メチル−１−フェネチルピペリジンを用い、実施例５（１）と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．４−２．３（５Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），４．５−４．８（１Ｈ，ｂｒ），５．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８−８．２（１１Ｈ，ｍ）．
（２）ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
上記のｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６−２．０（１Ｈ，ｂｒ），２．０−２．３（１Ｈ，ｂｒ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．８−３．４（７Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），４．９−５．１（１Ｈ，ｂｒ），５．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．９−７．２（１Ｈ，ｂｒ），７．２−７．６（８Ｈ，ｍ），７．６−７．９（１Ｈ，ｂｒ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３９８，３３０４，３２７０，３１３８，２９６４，１７３８，１６８６，１６５１，１６２０，１６０１，１５５８，１４７０，１４３５，１３９８，１３７１，１３１９，１２８６，１２４２，１１８６，１１３４，１０９０，１０３６，９７６，９３７，８８５，７５４，７２７，７０４．
【００９８】
実施例３０
ｃｉｓ−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
（１）ｃｉｓ−４−（３−アミノフェニル）アミノ−３−メチル−１−フェネチルピペリジン
参考例８（３）で得たｃｉｓ−４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−３−メチル−１−フェネチルピペリジン（２１１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に８５％水酸化カリウム（２３８ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を加え、５１時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注いでクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）により精製し、表題化合物を茶色油状物として１５５ｍｇ（収率８３％）得た。。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．２−２．７（６Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．２−３．７（３Ｈ，ｂｒ），５．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．０−６．１（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）．
（２）ｃｉｓ−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］アミノ−３−メチル−１−フェネチルピペリジン
上記のｃｉｓ−４−（３−アミノフェニル）アミノ−３−メチル−１−フェネチルピペリジン（７３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）−水（１ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１０ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）により精製し、表題化合物を淡黄色油状物として９７ｍｇ（収率１００％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．２−２．７（６Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．４−６．５（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）．
（３）ｃｉｓ−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド
上記のｃｉｓ−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］アミノ−３−メチル−１−フェネチルピペリジンを用い、実施例５（１）と同様にして、表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２−１．３（１Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（５Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７−７．３（９Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（４）ｃｉｓ−Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド
上記のｃｉｓ−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミド（１０５ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、表題化合物を淡黄橙色結晶として８１ｍｇ（収率９７％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．４（１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６−３．０（５Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．３−６．８（２Ｈ，ｂｒ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．０−７．３（６Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
（５）ｃｉｓ−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）フラン−２−カルボン酸アミド
上記のｃｉｓ−Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例１８（１）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝１／１０，４００ＭＨｚ）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４−１．６（１Ｈ，ｍ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），２．２−２．４（１Ｈ，ｍ），２．４−３．１（８Ｈ，ｍ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．６−７．８（１０Ｈ，ｍ）．
（６）ｃｉｓ−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）フラン−２−カルボン酸アミド  シュウ酸塩
上記のｃｉｓ−Ｎ−（３−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）フラン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／Ｄ２Ｏ＝１０／１，４００ＭＨｚ）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．８−２．１（１Ｈ，ｍ），２．６−３．５（９Ｈ，ｍ），４．６−４．７（１Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．６−７．４（８Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５−７．９（１Ｈ，ｂｒ）．
【００９９】
実施例３１
４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−１−フェネチルピペリジン−４−カルボン酸メチル  シュウ酸塩
（１）４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−１−フェネチルピペリジン−４−カルボン酸メチル
参考例１１で得た４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−フェネチルピペリジン−４−カルボン酸メチルを用い、実施例５（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３−２．７（６Ｈ，ｍ），２．７−２．９（４Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１−６．２（１Ｈ，ｍ），７．０−７．５（９Ｈ，ｍ），７．８−８．０（２Ｈ，ｍ）．
（２）４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−１−フェネチルピペリジン−４−カルボン酸メチル  シュウ酸塩
上記の４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−１−フェネチルピペリジン−４−カルボン酸メチルを用い、実施例５（２）と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．２−３．７（６Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３８１，３０３２，１７４０，１６８６，１６３７，１５９７，１５５２，１４６８，１４３３，１３９６，１３５６，１３３２，１２７９，１２３６，１２１３，１１８４，１１４２，１０９２，１０３４，９９９，９５４，９１６，８８５，８０２，７５８，７１２．
【０１００】
実施例３２
（薬理実験）
Ｉ．測定方法
（１）ヒトμオピオイド受容体に対する結合親和性
μオピオイド受容体に対する結合実験は、遺伝子導入によりＣＨＯ−Ｋ１細胞に発現させたヒトμオピオイド受容体 (ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ． Ｌ２５１１９)の膜標品（ＲＥＣＥＰＴＯＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ  ＩＮＣ．）を用いて行った。放射性リガンドには「３Ｈ」ＤＡＭＧＯを用いた。
被験物質存在下、膜標品と終濃度５ｎＭの「３Ｈ」ＤＡＭＧＯとを加え、２２℃で２．５時間インキュベーションした。セルハーベスターを用いてＧＦ／Ｂフィルターで吸引濾過し反応を止め、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で洗浄した。膜に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定した。なお、「３Ｈ」ＤＡＭＧＯの特異的結合量は、全結合量と非放射性ｎａｌｏｘｏｎｅ １００ｎＭの存在下での結合量の差として算出した。
「３Ｈ」ＤＡＭＧＯの特異的結合に対する被験物質各濃度存在下での結合率を算出し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ にてＩＣ５０値を求めた。
【０１０１】
（２）鎮痛作用（酢酸ライジング法）
ＩＣＲ系雄性マウスを１群８匹として用いた。被験物質を皮下投与３０分後に ０．６％酢酸水溶液（０．１ｍＬ／１０ｇ体重）を腹腔内投与した。以後２０分間に発現するライジング数を計測した。コントロール群の発現数に対する抑制率よりＥＤ５０値を算出した。
（３）末梢性および中枢（全身）性μ-オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験
ＩＣＲ系雄性マウスを１群８匹として用いた。血液脳関門を通過しない末梢性μ-オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソンメチオダイドあるいは全身性μ-オピオイド受容体アンタゴニストである塩酸ナロキソンの５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、その１０分後に被験物質を皮下投与した。２０分後に ０．６％酢酸水溶液を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ体重）し、以後の２０分間に発現するライジング数を計測した。被験物質単独群のライジング抑制率とナロキソンメチオダイドあるいは塩酸ナロキソン前処置群の抑制率を比較した。
ＩＩ．試験結果
試験結果
（１）μ−受容体に対する結合実験
【０１０２】
【表１８】
2008088057.tif 000046
（２）鎮痛作用
【０１０３】
【表１９】
2008088057.tif 000047
（３）末梢性および中枢（全身）性μ-オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験
【０１０４】
【表２０】
2008088057.tif 000048
【０１０５】
上記の表１８及び１９から本発明化合物はμ−受容体に対する優れた結合親和性を有し、優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。また、表２０から、本発明化合物の鎮痛作用は末梢性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによってほぼ完全に拮抗される（鎮痛作用がほぼ消失する）ことが明らかとなった。
尚、上記（３）の拮抗試験において、フェンタニルの鎮痛作用は末梢性アンタゴニストの前処置で何ら影響を受けなかったが、全身性アンタゴニストの前処置により完全に消失した。一方、ロペラミドの鎮痛作用は末梢性アンタゴニストによってほぼ完全に拮抗された。以上の結果より、フェンタニルの鎮痛作用は末梢のμ-オピオイド受容体に起因するのではなく、中枢のμ−オピオピオイド受容体を介して発現することが確認された。また、ロペラミドの鎮痛作用は末梢のμ−オピオイド受容体を介して発現することが確認された。