(57)【要約】【課題】収率よく、工業的に利用可能な、イソトロパン骨格に代表されるピペリジン−４−オン誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】式（V）【化１】2008094753.tif 000018で表されるアセトン誘導体と、ホルムアルデヒド及びＲＮＨ２を反応させて式（II）【化２】2008094753.tif 000019表されるアセトン誘導体又はその酸付加物を製造し、次いで、ホルムアルデヒドを反応させることにより式（I）【化３】2008094753.tif 000020で表されるピペリジン−４−オン誘導体を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2008094753.tif 000011
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、及びＲ２２は、それぞれ独立に、水素原子または有機基を表し、Ｒ１１とＲ２１は、結合して環を形成することができ、Ｒは、水素原子、または有機基を表す。）で表されるピペリジン−４−オン誘導体の製造方法において、式（II）
【化２】
2008094753.tif 000012
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲは、前記と同じ意味を表す）で表されるアセトン誘導体又はその酸付加物とホルムアルデヒドを反応させることを特徴とするピペリジン−４−オン誘導体の製造方法。
【請求項２】
式（I）で表されるピペリジン−４−オン誘導体が、式（III）
【化３】
2008094753.tif 000013
（式中、Ｒは、水素原子または有機基を表し、Ｒ１は、有機基を表し、ｎは、０または化学的に許容される置換基数を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ１同士は、同一または相異なっており、点線は、３位と５位が架橋している構造を表す。）で表される架橋ピペリジン−４−オン誘導体であることを特徴とする請求項１に記載のピペリジン−４−オン誘導体の製造方法。
【請求項３】
式（III）で表される架橋ピペリジン−４−オン誘導体が、式（IV）
【化４】
2008094753.tif 000014
（式中、Ｒ、Ｒ１、ｎは前記と同じ意味を表す。）で表されるイソトロパン誘導体であることを特徴とする請求項２に記載のピペリジン−４−オン誘導体の製造方法。
【請求項４】
式（II）で表されるアセトン誘導体が、式（V）
【化５】
2008094753.tif 000015
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、及びＲ２２は、前記と同じ意味を表す。）で表されるアセトン誘導体と、ホルムアルデヒド及びＲＮＨ２（Ｒは、前記と同じ意味を表す。）を反応させて得られたものであることを特徴とする請求項１に記載のピペリジン−４−オン誘導体の製造方法。
【請求項５】
式（V）で表されるアセトン誘導体をＲＮＨ２（Ｒは前記と同じ意味を表す）に対して２当量以上用いて反応させ、式（II）で表されるアセトン誘導体を製造することを特徴とする請求項４に記載のピペリジン−４−オン誘導体の製造方法。
【請求項６】
ホルムアルデヒドを、ＲＮＨ２（Ｒは前記と同じ意味を表す。）に対して、２当量用いて反応させ、式（II）で表されるアセトン誘導体を製造することを特徴とする請求項４または５に記載のピペリジン−４−オン誘導体の製造方法。
【請求項７】
式（V）で表されるアセトン誘導体が、式（VI）
【化６】
2008094753.tif 000016
（式中、Ｒ１は有機基を表し、ｎは、０または化学的に許容される置換基数を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ１同士は、同一または相異なっており、点線は、１位と３位が結合した環状構造を表し、ケトンのα位は、同時に２以上のＲ１で置換されることはない。）で表される環状ケトンであることを特徴とする請求項４または５に記載のピペリジン−４−オン誘導体の製造方法。
【請求項８】
式（VI）で表される化合物が、式（VII）
【化７】
2008094753.tif 000017
（式中、Ｒ１、及びｎは、前記と同じ意味を表す。）で表されるシクロペンタノン誘導体であることを特徴とする請求項７に記載のピペリジン−４−オン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農医薬の中間体として有用なピペリジン−４−オン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明に含まれるイソトロパン誘導体は、農医薬中間体として有用な化合物であり、従来以下に示す製造方法が知られていた。（特許文献１を参照）
【０００３】
【化１】
2008094753.tif 000002
【０００４】
【特許文献１】特表平６−５０６３４４３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、特許文献１に記載の方法は、工程が短いものの、収率が低く工業的には実用性に乏しいという欠点があった。
本発明は、収率よく、工業的に利用可能な、イソトロパン骨格に代表されるピペリジン−４−オン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、Mannich反応条件を制御し、逐次アミノメチル化することにより、収率よく目的物を得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、
（１）式（I）
【化２】
2008094753.tif 000003
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、及びＲ２２は、それぞれ独立に、水素原子または有機基を表し、Ｒ１１とＲ２１は、結合して環を形成することができ、Ｒは、水素原子、または有機基を表す。）で表されるピペリジン−４−オン誘導体の製造方法において、式（II）
【化３】
2008094753.tif 000004
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲは、前記と同じ意味を表す）で表されるアセトン誘導体又はその酸付加物とホルムアルデヒドを反応させることを特徴とするピペリジン−４−オン誘導体の製造方法、
（２）式（I）で表されるピペリジン−４−オン誘導体が、式（III）
【化４】
2008094753.tif 000005
（式中、Ｒは、水素原子または有機基を表し、Ｒ１は、有機基を表し、ｎは、０または化学的に許容される置換基数を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ１同士は、同一または相異なっており、点線は、３位と５位が架橋している構造を表す。）で表される架橋ピペリジン−４−オン誘導体であることを特徴とする上記（１）に記載のピペリジン−４−オン誘導体の製造方法、
（３）式（III）で表される架橋ピペリジン−４−オン誘導体が、式（IV）
【化５】
2008094753.tif 000006
（式中、Ｒ、Ｒ１、ｎは前記と同じ意味を表す。）で表されるイソトロパン誘導体であることを特徴とする上記（２）に記載のピペリジン−４−オン誘導体の製造方法、
（４）式（II）で表されるアセトン誘導体が、式（V）
【化６】
2008094753.tif 000007
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、及びＲ２２は、前記と同じ意味を表す。）で表されるアセトン誘導体と、ホルムアルデヒド及びＲＮＨ２（Ｒは、前記と同じ意味を表す。）を反応させて得られたものであることを特徴とする上記（１）に記載のピペリジン−４−オン誘導体の製造方法、
（５）式（V）で表されるアセトン誘導体をＲＮＨ２（Ｒは前記と同じ意味を表す）に対して２当量以上用いて反応させ、式（II）で表されるアセトン誘導体を製造することを特徴とする上記（４）に記載のピペリジン−４−オン誘導体の製造方法、
（６）ホルムアルデヒドを、ＲＮＨ２（Ｒは前記と同じ意味を表す。）に対して、２当量用いて反応させ、式（II）で表されるアセトン誘導体を製造することを特徴とする上記（４）または（５）に記載のピペリジン−４−オン誘導体の製造方法、
（７）式（V）で表されるアセトン誘導体が、式（VI）
【化７】
2008094753.tif 000008
（式中、Ｒ１は有機基を表し、ｎは、０または化学的に許容される置換基数を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ１同士は、同一または相異なっており、点線は、１位と３位が結合した環状構造を表し、ケトンのα位は、同時に２以上のＲ１で置換されることはない。）で表される環状ケトンであることを特徴とする上記（４）または（５）に記載のピペリジン−４−オン誘導体の製造方法、及び
（８）式（VI）で表される化合物が、式（VII）
【化８】
2008094753.tif 000009
（式中、Ｒ１、及びｎは、前記と同じ意味を表す。）で表されるシクロペンタノン誘導体であることを特徴とする上記（７）に記載のピペリジン−４−オン誘導体の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明において、Mannich反応条件を制御し、逐次アミノメチル化することにより、収率よく目的物を得ることができた。その結果、工業的に利用可能な、イソトロパン骨格に代表されるピペリジン−４−オン誘導体の製造方法を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明において、式（I）で表されるピペリジン−４−オン誘導体、式（III）で表される架橋ピペリジン−４−オン誘導体、式（II）又は式（V）で表されるアセトン誘導体、及び式（VI）で表される環状ケトンの置換基について以下に記載する。
置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１及びＲ２２における「有機基」とは、本反応を阻害しないような基（例えば、本方法における反応条件下で非反応性の基、本反応の立体障害とならない基など）であればよく、炭化水素基、複素環式基などが挙げられる
【００１０】
前記炭化水素基及び複素環式基には、置換基を有する炭化水素基及び複素環式基も含まれる。前記炭化水素基には、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基及びこれらの結合した基が含まれる。
脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、デシル、ドデシル基などの炭素数１〜２０（好ましくは１〜１０、さらに好ましくは１〜３）程度のアルキル基；ビニル、アリル、１−ブテニル基などの炭素数２〜２０（好ましくは２〜１０、さらに好ましくは２〜３）程度のアルケニル基；エチニル、プロピニル基などの炭素数２〜２０（好ましくは２〜１０、さらに好ましくは２〜３）程度のアルキニル基などが挙げられる。
【００１１】
脂環式炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル基などの炭素数３〜２０（好ましくは３〜１５、さらに好ましくは５〜８）程度のシクロアルキル基；シクロペンテニル、シクロへキセニル基などの炭素数３〜２０（好ましくは３〜１５、さらに好ましくは５〜８）程度のシクロアルケニル基；パーヒドロナフタレン−１−イル基、ノルボルニル、アダマンチル、テトラシクロ［４．４．０．１2,5．１7,10］ドデカン−３−イル基などの橋かけ環式炭化水素基などが挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、フェニル、ナフチル基などの炭素数６〜１４（好ましくは６〜１０）程度の基が挙げられる。
【００１２】
脂肪族炭化水素基と脂環式炭化水素基とが結合した炭化水素基としては、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル基などのシクロアルキル−アルキル基などが含まれる。また、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基とが結合した炭化水素基には、アラルキル基（例えば、Ｃ7-18アラルキル基など）、アルキル置換アリール基（例えば、１〜４個程度のＣ1-4アルキル基が置換したフェニル基又はナフチル基など）などが挙げられる。
【００１３】
上記炭化水素基は、種々の置換基、例えば、オキソ基、置換オキシ基（例えば、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基など）、カルボキシル基、置換オキシカルボニル基（アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基など）、置換又は無置換カルバモイル基、ニトロ基、複素環式基などを有していてもよい。前記カルボキシル基は慣用の保護基で保護されていてもよい。また、脂環式炭化水素基や芳香族炭化水素基の環には芳香族性又は非芳香属性の複素環が縮合していてもよい。
【００１４】
複素環式基には、芳香族性複素環及び非芳香族性複素環が含まれる。このような複素環としては、例えば、ヘテロ原子として酸素原子を含む複素環（例えば、フラン、テトラヒドロフラン、オキサゾール、イソオキサゾール、γ−ブチロラクトン環などの５員環、４−オキソ−４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン環などの６員環、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、４−オキソ−４Ｈ−クロメン、クロマン、イソクロマン環などの縮合環、３−オキサトリシクロ［４．３．１．１4,8］ウンデカン−２−オン環、３−オキサトリシクロ［４．２．１．０4,8］ノナン−２−オン環などの橋かけ環）、ヘテロ原子としてイオウ原子を含む複素環（例えば、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール環などの５員環、４−オキソ−４Ｈ−チオピラン環などの６員環、ベンゾチオフェン環などの縮合環など）、ヘテロ原子として窒素原子を含む複素環（例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール環などの５員環、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン環などの６員環、インドール、インドリン、キノリン、アクリジン、ナフチリジン、キナゾリン、プリン環などの縮合環など）などが挙げられる。上記複素環式基には、前記炭化水素基が有していてもよい置換基のほか、アルキル基（例えば、メチル、エチル基などのＣ1-4アルキル基など）、シクロアルキル基、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基など）などの置換基を有していてもよい。
【００１５】
式（I）で表されるピペリジン−４−オン誘導体における「Ｒ１１とＲ２１は、結合して環を形成する」、式（III）の架橋ピペリジン−４−オン誘導体における「点線は３位と５位が架橋している構造」及び（VI）で表される化合物における「点線は１位と３位が結合した環状構造」とは、いずれも、炭素数１〜２０の二価の炭化水素基、Ｏ、Ｓ等の異種原子を１個又は複数個含有する炭素数１〜２０の二価の炭化水素基などにより架橋している構造を意味する。ここでいう炭化水素基は、上記「有機基」において例示した一価の炭化水素基を二価に置き換えたものを例示することができる。これらは置換基を有していても良く、上記「有機基」において例示した置換基と同様のものを例示することができる。特に、炭素数１〜２０アルキレン基が好ましく、さらに炭素数２〜５のアルキレン基が好ましい。
【００１６】
式（III）で表される架橋ピペリジン−４−オン誘導体及び式（IV）で表されるイソトロパン誘導体における（Ｒ１）ｎの置換位置は、各々、式（III）においては環状ケトン骨格、式（IV）においてはシクロペンタノン骨格における置換位置を示す。
式（II）のアセトン誘導体の酸付加物としては、塩酸、硫酸などの付加物が挙げられる。
【００１７】
（製法）
本発明においては、まず、式（V）で表されるアセトン誘導体とホルムアルデヒド及びＲＮＨ２を酸性条件下で反応させて式（II）で表されるアセトン誘導体を製造する（工程１）。次に、得られたアセトン誘導体に酸性条件下でホルムアルデヒドを反応させることにより式（I）で表されるピペリジン−４−オン誘導体を製造する（工程２）。工程１及び２は、系内において連続的に行うこともできる。
工程１における、式（V）で表されるアセトン誘導体、ホルムアルデヒド及びＲＮＨ２の使用割合は、反応性及び原料コスト等を考慮して適宜選択できるが、通常、ＲＮＨ２で表されるアミン誘導体に対して、ホルムアルデヒドを１〜５当量、好ましくは１．５〜３当量、アセトン誘導体を１〜５当量、好ましくは２〜３当量使用する。
次に、工程２における、式（II）で表されるアセトン誘導体に対するホルムアルデヒドの使用割合は、通常、式（II）で表されるアセトン誘導体に対して、ホルムアルデヒドを１〜５当量、好ましくは１．５〜３当量使用する。
【００１８】
使用溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等の低級アルコール類、蟻酸、酢酸、酢酸エチルなどの酸類などの水系溶媒が挙げられる。これらの溶媒は単独で又は２種以上を混合して用いられる。必要に応じ有機溶剤との混合溶媒を用いてもよい。
溶媒の使用量は特に限定されず、反応系の種類などに応じて適宜選択することができるが、通常は工程１においてはＲＮＨ２で表されるアミン誘導体に対して質量比で２〜１０倍程度、工程２においては式（II）で表されるアセトン誘導体に対して質量比で５〜２０倍程度が適当である。
【００１９】
反応温度は、反応成分や触媒の種類などに応じて適宜選択でき、特に制限はないが、通常は、工程１は室温〜１５０℃（もしくは溶媒の沸点）、好ましくは７０〜１００℃、工程２は室温〜１５０℃（もしくは溶媒の沸点）、好ましくは７０〜１００℃である。反応時間も特に限定されないが、工程１は通常は１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜４時間、工程２は通常は１０分〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。反応は常圧で行ってもよく、加圧下で行ってもよい。反応の雰囲気は反応を阻害しない限り特に限定されず、例えば、空気雰囲気、窒素雰囲気、アルゴン雰囲気などの何れであってもよい。また、反応はバッチ式、セミバッチ式、連続式などの何れの方法で行うこともできる。
【００２０】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。
【００２１】
以下、本発明を実施例を用いてさらに詳細に説明するが、本発明は、実施例に限定されるものではない。
【００２２】
【化９】
2008094753.tif 000010
【実施例１】
【００２３】
（１）2-(Benzylamino-methyl)-cyclopentanone塩酸塩  化合物（１）の合成
ベンジルアミン５．３６ｇ（５０ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール（１２ｍｌ）に溶解し、パラホルムアルデヒド３．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）、３５％塩酸５．７３ｇ（５５ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン２０．９４ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を１０℃以下にて順次加えた後、７５〜８０℃で３時間加熱した。反応液を室温に戻し、ｔ−ブチルアルコールを減圧留去し、アセトン（２５ｍｌ）を加えた。この溶液を加温して２０分還流処理し、再び冷却、析出した結晶をろ過して化合物（１）を８．０４ｇ、収率６４．２％にて白色結晶として得た。
（２）3-Benzyl-3-aza-bicyclo[3.2.1]octan-8-one  化合物（２）の合成
パラホルムアルデヒド３．５ｇ（１１６．４ｍｍｏｌ）および３５％塩酸６．０６ｇ（５８．２ｍｍｏｌ）を含む酢酸（７６ｍｌ）溶液に、化合物（１）１５．０ｇ（５８．２ｍｍｏｌ）の酢酸（７６ｍｌ）懸濁液を９０〜９５℃にて０．５時間を要して滴下した後、この温度にてさらに１時間加熱した。反応液を室温に戻し、濃縮、得られた残渣に水とクロロホルムを加え、水層を分取、これを２８％苛性ソーダにてｐＨ９〜１０とした。トルエンにて抽出し、これを濃縮することで粗精製物として化合物（２）を１４．３ｇ得た。ＨＰＬＣの分析により８８．４％の収率であった。
【実施例２】
【００２４】
3-Benzyl-3-aza-bicyclo[3.2.1]octan-8-one  化合物（２）の合成
ベンジルアミン５．３６ｇ（５０ｍｍｏｌ）を２−エトキシエタノール１１．３ｇ(１２５ｍｍｏｌ)に溶解し、氷冷下にて３７％ホルマリン４．４７ｇ（５５ｍｍｏｌ）、３５％塩酸５．２２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および５．４７ｇ（６５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、９５〜１００℃にて３時間加熱した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸（６５ｍｌ）に懸濁、室温にて３５％塩酸３．１３ｇ（３０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド１．６５ｇ（５５ｍｍｏｌ）を順次加え、９５〜１００℃にて１時間加熱した。反応液をＨＰＬＣにより分析し４２．７％の収率で化合物（２）が得られていることがわかった。