(57)【要約】【課題】プランルカスト水和物の苦味を低減して容易に服用することができ、しかもプランルカスト水和物の体内への吸収が速やかな医薬組成物を提供すること。【解決手段】平均粒子径が１〜１５μｍであるプランルカスト水和物と、平均粒子径が５〜１５０μｍ、水分含有率が０．０５〜６重量％である糖類とを含有する医薬組成物であって、プランルカスト水和物が２２５ｍｇ含まれる単位投与量を経口投与したときに以下の（１）〜（３）のうちの１つ以上の特性を示し、かつプランルカスト水和物の苦味が低減されていることを特徴とする医薬組成物；（１）最大の血漿中濃度に達する時間が経口投与後６時間以内である。（２）最大の血漿中濃度が５００ｎｇ／ｍｌ以上である。（３）血漿中濃度が１００ｎｇ／ｍｌに達する時間が３時間以内である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子径が１〜１５μｍであるプランルカスト水和物と、平均粒子径が５〜１５０μｍ、水分含有率が０．０５〜６重量％である糖類とを含有する医薬組成物であって、プランルカスト水和物が２２５ｍｇ含まれる単位投与量を経口投与したときに以下の（１）〜（３）のうちの１つ以上の特性を示し、かつプランルカスト水和物の苦味が低減されていることを特徴とする医薬組成物；
（１）最大の血漿中濃度に達する時間が経口投与後６時間以内である。
（２）最大の血漿中濃度が５００ｎｇ／ｍｌ以上である。
（３）血漿中濃度が１００ｎｇ／ｍｌに達する時間が３時間以内である。
【請求項２】
糖類がマンニトール、白糖および乳糖から選ばれる１種以上である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
さらにヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる１種以上の水溶性高分子またはポリエチレングリコールを含有する請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の医薬組成物からなる顆粒。
【請求項５】
請求項３に記載の医薬組成物を含有するカプセル剤。
【請求項６】
顆粒を１００重量％として、プランルカスト水和物を５〜５５重量％含有し、嵩密度が０．３５〜０．７０ｇ／ｃｍ３である請求項４記載の顆粒。
【請求項７】
ヒト苦味官能試験によるスコア値が０〜２である請求項４または６記載の顆粒。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プランルカスト水和物を有効成分とする医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プランルカスト水和物はロイコトリエン（ＬＴ）受容体拮抗剤として知られており（特許文献１参照）、気管支喘息やアレルギー性鼻炎の治療剤として広く使用されている。プランルカスト水和物は、成人を対象とするカプセル剤のほか、小児気管支喘息患者を対象としてドライシロップ製剤が供されている。ドライシロップ製剤の利点として、水に溶解または懸濁させることによって嚥下が困難な小児においても容易に服用することができる点等が挙げられる。
その一方で、用時に水へ溶解または懸濁させる操作は煩雑であり、特に本剤は小児を対象とすることから、水および容器のないところでは患者またはその保護者にとって負担が増え、服用コンプライアンスが低下する恐れがある。また懸濁せずに服用すると、薬物（プランルカスト水和物）由来の苦味が口腔内に残りやすいという問題がある。
【０００３】
そこで、より服用コンプライアンスの向上した製剤が要望されており、近年、上記問題点を改善すべく、種々の研究が精力的になされている。
例えば、苦味を有する薬物をドライシロップ製剤や錠剤（例えば、口腔内速崩錠）としてとして服用する際の問題点を改善する方法として、キシリットを添加する方法（特許文献２参照）やエチルセルロース、オイドラギット等の高分子で被覆する方法（特許文献３参照）が知られている。
【０００４】
しかし、上記したような方法は、必ずしもプランルカスト水和物に有効に適用できるものでなく、逆にコスト高となるおそれもある。また、薬物の有効性を最大限に発揮するためには、薬物を生体に投与した際の最大血漿中濃度やそれに達する時間等を適切にコントロールすることが重要である。しかしながら、プランルカスト水和物の苦味を低減するために大量の添加物を要する場合、プランルカスト水和物の体内への吸収に悪影響を及ぼすおそれがある。
【０００５】
【特許文献１】特開昭６１−０５０９７７号公報
【特許文献２】特開平６−１５７３１２号公報
【特許文献３】特表平６−５０２１９４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、プランルカスト水和物の苦味を低減して容易に服用することができ、しかもプランルカスト水和物の体内への吸収が速やかな医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、上記の課題を解決できるものであり、その要旨は以下の［１］〜［７］に示す通りである。
［１］  平均粒子径が１〜１５μｍであるプランルカスト水和物と、平均粒子径が５〜１５０μｍ、水分含有率が０．０５〜６重量％である糖類とを含有する医薬組成物であって、プランルカスト水和物が２２５ｍｇ含まれる単位投与量を経口投与したときに以下の（１）〜（３）のうちの１つ以上の特性を示し、かつプランルカスト水和物の苦味が低減されていることを特徴とする医薬組成物；
（１）最大の血漿中濃度に達する時間が経口投与後６時間以内である。
（２）最大の血漿中濃度が５００ｎｇ／ｍｌ以上である。
（３）血漿中濃度が１００ｎｇ／ｍｌに達する時間が３時間以内である。
［２］  糖類がマンニトール、白糖および乳糖から選ばれる１種以上である前項[１]記載の医薬組成物。
［３］  さらにヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる１種以上の水溶性高分子またはポリエチレングリコールを含有する前項［１］または［２］記載の医薬組成物。
［４］  前項［３］に記載の医薬組成物からなる顆粒。
［５］  前項［３］に記載の医薬組成物を含有するカプセル剤。
［６］  顆粒を１００重量％として、プランルカスト水和物を５〜５５重量％含有し、嵩密度が０．３５〜０．７０ｇ／ｃｍ３である前項［４］記載の顆粒。
［７］  ヒト苦味官能試験によるスコア値が０〜２である前項［４］または［６］記載の顆粒。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、プランルカスト水和物の苦味を低減して容易に服用することができ、しかもプランルカスト水和物の体内への吸収が速やかな医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明について説明する。
本発明に用いられるプランルカスト水和物は式（Ａ）
【化１】
2008094751.tif 000002
で示される４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・半水和物である。プランルカスト水和物の製造は、例えば、上記特許文献１記載の方法に準じて行なうことができる。
【００１０】
本発明に用いられるプランルカスト水和物の平均粒子径としては、苦味を低減する効果から、約１〜約１５μｍであり、好ましくは約１〜約１０μｍである。
【００１１】
本発明者らは、プランルカスト水和物の苦味低減方法を鋭意検討した結果、プランルカスト水和物の苦味にはプランルカスト水和物の平均粒子径が関係しており、平均粒子径が小さいと苦味が増大するという一般的な技術常識（例えば特開２００３−１１９１２２号公報、第３頁右欄の段落[０００６]参照。）に対し、小さな平均粒子径を有するプランルカスト水和物が苦味低減効果を有する場合があるという逆相関を見出し、上記範囲の平均粒子径とすることで、プランルカスト水和物の含有量を増量しても十分に苦味を低減できることを見出した。
【００１２】
平均粒子径約１〜約１５μｍのプランルカスト水和物は、公知の方法（例えば特開昭６１−０５０９７７号公報に記載された方法等）等を適宜組み合わせることにより、当業者においては容易に製造することができる。例えば、特開昭６１−０５０９７７号公報記載の方法等によって製造されたプランルカスト水和物を、必要に応じて公知の方法、例えばハンマーミル、ボールミルまたはジェットミル等で粉砕し、所望の平均粒子径に調整することができる。
【００１３】
なお、本発明において、プランルカスト水和物および糖類の平均粒子径とは、その一次粒子の平均粒子径（重量基準平均径）を意味し、例えば一般に用いられているレーザー回折式の粒度分布測定装置（例えば、ＳＡＬＤ−２１００（株式会社島津製作所））により求めることができる。
【００１４】
本発明の医薬組成物における糖類としては、例えば、糖、糖アルコール等が挙げられ、これらから選択される１種を用いることができ、または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。糖としては、例えば、単糖類（ブドウ糖（グルコース）、果糖（フルクトース）、ガラクトース、マンノース等）、少糖類（乳糖（ラクトース）、麦芽糖（マルトース）、ショ糖（スクロース）、白糖（精製白糖を含む。）、セロビオース、トレハロース等）が挙げられる。糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、キシリトール等が挙げられる。
【００１５】
これらの糖類のうち、マンニトール、白糖、乳糖、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールおよびトレハロースが好ましく、より好ましくはマンニトール、白糖または乳糖である。マンニトールとしては、Ｄ−マンニトールがさらに好ましい。白糖としては、精製白糖が好ましい。
【００１６】
また、糖類としては、成型性や崩壊性に優れたものや、高融点であること、安定性が良好であること、活性成分の配合禁忌がないこと、清涼性があることも好ましい。
【００１７】
本発明における糖類の平均粒子径としては、約５〜約１５０μｍであり、約１０〜約１００μｍが好ましい。また、本発明における糖類の水分含有率としては、約０．０５〜約６重量％であり、０．１〜５．５重量％が好ましい。上記の粒子径の糖類または水分含有率の糖類は消化管での溶解性が高いため、薬物の近傍の親水性が向上する。その結果、疎水性の薬物は糖類から排出され、消化管の粘膜表面における薬物濃度が向上することにより、薬物の吸収能が高まる。
糖類の水分含有率を上記値に調節する方法は公知であり、例えば加湿または乾燥条件下に糖類を設置後、水分含有率をモニタリングすることによって、適宜調節することができる。水分含有率の測定は、カールフィッシャー法によって容易に行なうことができる。
【００１８】
本発明の医薬組成物に用いられる糖類の割合としては、該組成物を１００重量％として約４０〜約９０重量％が好ましく、より好ましくは約４０〜約８５重量％である。また、該組成物を含有してなる製剤（例えば、顆粒剤、錠剤）を１００重量％とした場合の糖類の割合としては、約４０〜約９０重量％が好ましく、より好ましくは約４０〜約８５重量％であり、さらに好ましくは約４０〜約７５重量％である。
【００１９】
プランルカスト水和物が２２５ｍｇ含まれる単位投与量を食後、健康成人に経口投与した際に、以下の（１）〜（３）のうちの１つ以上の特性を示した場合、プランルカスト水和物の薬物としての効能が適切に発揮される。本発明の医薬組成物は、上記したように、特定の粒子径や水分含有率で規定される糖類を含有することから、プランルカスト水和物の体内への吸収が良好であるため、その結果、以下の（１）〜（３）のうちの１つ以上の特性を有することが可能となる。本発明の医薬組成物においては、以下の（１）〜（３）のうちの１つ以上の特性を示すものが好ましく、好ましくは以下の（１）〜（３）の特性を全て満たすものである。
（１）最大の血漿中濃度に達する時間が経口投与後６時間以内である。
（２）最大の血漿中濃度が５００ｎｇ／ｍｌ以上である。
（３）血漿中濃度が１００ｎｇ／ｍｌに達する時間が３時間以内である。
上記（１）の特性においては、最大の血漿中濃度に達する時間が経口投与後５時間以内であるものがより好ましい。上記（２）の特性においては、最大の血漿中濃度が６００ｎｇ／ｍｌ以上であるものがより好ましい。上記（３）の特性においては、血漿中濃度が１００ｎｇ／ｍｌに達する時間が２．５時間以内であるものがより好ましい。
【００２０】
なお、上記（１）〜（３）の特性は、健康成人に食後に１回経口投与した際の血漿中濃度を測定することにより評価される。血漿中濃度の測定は公知の方法に基づいて行なうことができる。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、水溶性高分子または合成高分子を含有していてもよい。かかる水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートサクシナート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール等が挙げられ、これらから選択される１種以上を適宜組み合わせて用いることができる。合成高分子としては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
【００２２】
上記した水溶性高分子のうち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が好ましく、いずれも市販品として入手できる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）としては、例えば、信越化学工業株式会社製のＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５ＥＷ、ＴＣ−５ＭＷ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５ＲＷ、ＴＣ−ＲＧ、ＴＣ−５Ｓ等が挙げられる。その中でも、ＴＣ−５ＥＷおよびＴＣ−５ＲＷ等が好ましい。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）としては、例えば、日本曹達株式会社製のＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−Ｍ、ＨＰＣ−Ｈ等が挙げられ、これらの中でも、ＨＰＣ−Ｌが好ましい。これらは市販品として入手することができる。
本発明の医薬組成物において、プランルカスト水和物１００重量部に対する水溶性高分子または合成高分子の重量比として好ましくは、約５〜約２５重量部であり、より好ましくは約５重量部〜約２０重量部である。
【００２３】
本発明の医薬組成物は、顆粒として用いられることが好ましい。本発明の医薬組成物からなる顆粒（以下、「本発明の顆粒」ということがある）には、上記した水溶性高分子または合成高分子が含有されていることが好ましく、顆粒製剤を製造する際に一般的に使用される他の添加剤（製剤基剤）が更に含まれてもよい。
本発明の医薬組成物を含有する製剤としては、顆粒を含有してなる製剤が挙げられる。「顆粒を含有してなる製剤」とは、本発明の顆粒と、必要に応じて他の添加剤（製剤基剤）を含有する製剤（以下、本発明製剤と略記する場合がある。）を意味する。製剤形態としては、特に限定されないが、例えば錠剤、カプセル剤等が挙げられる。
【００２４】
本発明の顆粒、および該顆粒を含有してなる製剤（本発明製剤）は公知の方法に準じて製造することができる。例えば、プランルカスト水和物、糖類、水溶性高分子および必要に応じて他の添加剤を混合するか、もしくは公知の造粒法（例えば、押出し造粒法、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、流動層造粒法、転動撹拌流動層造粒法、転動造粒法、乾式（圧縮）造粒法、破砕造粒法、噴霧乾燥造粒法等）によって得られる造粒物を必要に応じて乾燥、整粒、分級等することにより、顆粒を製造することができる。また、そのようにして得られた顆粒に、必要に応じて他の添加剤を加えて、カプセル充填、または公知の打錠機（例えば、ロータリー打錠機または単発打錠機等）を用いて打錠することにより、カプセル剤や錠剤を製造することができる。また、錠剤は、必要に応じ薬学的に許容され、本発明の効果を妨げない、フィルムコーティング基剤を用いて被覆されても構わない。
【００２５】
噴霧乾燥（スプレードライ）造粒法とは、当業者には明らかではあるが、液体混合物を小さな液滴にし（微粒化）、噴霧乾燥造粒機、流動層乾燥造粒機、転動流動層造粒機、錠剤コーティング機等の噴霧乾燥装置中で混合物から溶媒を速やかに除去する工程を含む造粒法を広く表わす。２種以上の糖類を含有する粉末を用いる場合は、該２種以上の糖類をあらかじめ混合液にして噴霧乾燥した粉末を用いてもよいし、個々に噴霧乾燥した後に混合したものを用いてもよい。また、いずれの製造方法においても、圧縮成型時、滑沢剤等を混合せずに、打錠機の杵臼にあらかじめ滑沢剤を塗布してから圧縮成型することもできる。
【００２６】
上記他の添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯臭剤、界面活性剤、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤、溶出補助剤、矯味剤、精油、分散補助剤、発泡剤等が挙げられ、これらから選択される１種を用いることができ、または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらの添加剤は市販品として入手することができる。
【００２７】
賦形剤としては、例えば、糖類（例えば、ぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール等）、デンプン（トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン等）、ラクトースコロイダルシリカ、結晶セルロース、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。前記結晶セルロースとしては、微結晶セルロースと称されているものも含み、例えば旭化成工業株式会社から市販されている各種グレード、セオラス（登録商標。以下同じ。）ＫＧ８０２、セオラスＰＨ１０１、セオラスＰＨ１０２、セオラスＰＨ３０１、セオラスＰＨ３０２、セオラスＰＨ−Ｆ２０ＪＰ、セオラスＲＣ−Ａ５９１ＮＦ（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等が挙げられる。いずれも好ましいが、より好ましくはセオラスＰＨ３０１である。賦形剤（例えば、結晶セルロース）は、本発明製剤（例えば、錠剤）を１００重量％として、約０．５〜約３０重量％、好ましくは約１〜約２０重量％となるよう含有させることが好ましい。とりわけ、約５〜約１５重量％配合するのが好ましい。
【００２８】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン等が挙げられる。
【００２９】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（線維素グリコール酸カルシウム）、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン（例えばＢＡＳＦジャパン株式会社製の商品名コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられ、トウモロコシデンプン、クロスポビドンおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
【００３０】
界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０等）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウム、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、グリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００３１】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。
【００３２】
着色剤としては、例えば、酸化チタン、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用青色１号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、リボフラビン、カラメル等が挙げられる。
【００３３】
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ等が挙げられる。
【００３４】
隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン等が挙げられる。
【００３５】
静電気防止剤としては、例えば、タルク、酸化チタン等が挙げられる。
【００３６】
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸（例えばフロイント産業株式会社製の商品名アドソリダー１０１等）、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。
【００３７】
湿潤剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等が挙げられる。
【００３８】
溶出補助剤としては、例えば、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスアミノメタン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等が挙げられる。
【００３９】
矯味剤（苦味改善剤）としては、例えば、甘味料（サッカリンまたはその塩（ナトリウム塩）、アスパルテーム、ステビアエキス、グリチルリチン酸またはその塩（二カリウム塩、二ナトリウム塩、三ナトリウム塩、二アンモニウム塩、モノアンモニウム塩）、スクラロース、ソーマチン、アセスルファームカリウム、白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、ソーマチン（タウマチン）、５’−イノシン酸ナトリウム等）、香料（アマチャ末、カラメル、ヨーグルトフレーバー、バニラフレーバー、フルーツフレーバー、ストロベリーフレーバー、チョコレートフレーバー、レモン、レモンライム、オレンジ、オレンジエッセンス、オレンジエキス、ミント、ｌ−メントール、１−カンファー等）、酸味料（クエン酸、無水クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、フマル酸、グルタミン酸またはその塩（ナトリウム塩）、アスコルビン酸、５’−グアニル酸ナトリウム等）等が挙げられる。前記ステビアエキスとしては、天然のステビアエキスの他にこれらの糖転移物も挙げられ、例えばリバウディオサイドＡ、リバウディオサイドＢ、リバウディオサイドＣ、リバウディオサイドＤ、リバウディオサイドＥ、α−グルコシルステビオシド等が挙げられる。スクラロースとは、ショ糖由来の甘味料でショ糖のハロゲン化によって得られる４，１’，６’−トリデオキシ−４，１’，６’−トリクロロ−ガラクトスクロースである。甘味料としてアスパルテーム、香料としてヨーグルトフレーバー、酸味料として無水クエン酸が好ましい。
【００４０】
本発明製剤に用いられる甘味料および香料の配合量としては、例えばそれぞれ、本発明製剤を１００重量％として、約０．０１〜約５重量％が好ましく、約０．０５〜約１重量％がより好ましい。
【００４１】
精油としては、例えば、ハッカ油、ユーカリ油、ケイヒ油、ウイキョウ油、チョウジ油、オレンジ油、レモン油、ライム油、パイン油、ローズ油等が挙げられ、好ましくは、ハッカ油、ユーカリ油、ケイヒ油、ウイキョウ油、チョウジ油等である。
分散補助剤としては、例えば、グルコース、フルクトース、マルトース、トレハロース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等が挙げられる。
発泡剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム等が挙げられる。
【００４２】
本発明製剤における製剤形態としては、顆粒、錠剤またはカプセル剤が好ましい。
【００４３】
また、本発明の顆粒は、そのもの自体を顆粒剤、散剤、ドライシロップとして服用することができる。
【００４４】
顆粒剤や散剤の場合には、そのまま水と一緒に服用してもよいし、水に溶解または懸濁して服用してもよい。
【００４５】
ドライシロップとは、第十四改正日本薬局方によると、用時に溶解または懸濁して服用する製剤を意味するが、必要に応じて水と一緒に服用しても構わない。
【００４６】
本発明の顆粒は、水に懸濁または溶解して液剤（例えば、経口用シロップ剤等）として供することもできる。液剤とする際には、必要に応じて１種または２種以上の添加剤を適宜用いることができる。例えば、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等）、増粘剤（多価アルコール（グリセリン、マクロゴール等）、セルロース類（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、親水性高分子（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン等）、懸濁化剤（界面活性剤（ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等）、糖類（ソルビトール、マンニトール、ショ糖等）、セルロース類（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）等）、等張化剤（ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、塩化カリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ショ糖等）、緩衝剤（リン酸塩（リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、ホウ酸、ホウ砂、酢酸塩（酢酸ナトリウム等）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等）、クエン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等）等の添加剤を適宜組み合わせて用いることができる。本発明の顆粒の服用形態として好ましくは、顆粒剤またはドライシロップであり、より好ましくはドライシロップである。
【００４７】
また、本発明の顆粒または本発明製剤は所望により１以上のコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等）で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等）、パラベン類（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等）、逆性石鹸類（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム等）、アルコール誘導体（クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等）、有機酸およびその塩類（デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等）、フェノール類（パラクロロメトキシフェノール、パラクロロメタクレゾール等）等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリウム等）等の添加物を加えることもできる。また、例えばプランルカスト水和物原末をそのまま、または造粒顆粒等に適当なコーティング剤（上記と同じものを表わす。）、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等）等を用いて被覆を施したプランルカスト水和物に結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）等と混合し、常法に従って製剤化して用いることもできる。
【００４８】
本発明の顆粒、または本発明製剤に含まれる顆粒の平均粒子径としては、約５０〜約６００μｍの範囲にあることが好ましい。平均粒子径が大き過ぎると、口腔内でざらつき感を感じる原因となり、また小さすぎると苦味が口腔内に長時間残留するおそれがあるため好ましくない。
【００４９】
錠剤として用いる場合の顆粒の平均粒子径としては、約５０〜約１５０μｍがより好ましく、さらに好ましくは約５０〜約１００μｍである。
【００５０】
顆粒剤としてそのまま用いる場合の顆粒の平均粒子径としては、小さすぎると顆粒を服用した場合に噎せる原因になる（特に小児の場合）ことも考えられるため、約３００〜約５５０μｍがより好ましく、さらに好ましくは約３５０〜約５００μｍである。
【００５１】
なお、本発明の顆粒の平均粒子径の測定法としては例えばふるい分け法があり、適切なサイズのふるいを用いて顆粒の粒度分布を測定する方法により求めることができる。
【００５２】
また、ヒト口腔内における崩壊性および苦味スコアについては顆粒の嵩密度が影響しており、嵩密度範囲を規定することが有効である。すなわち、本発明の顆粒の嵩密度として好ましくは約０．３５〜約０．７０ｇ／ｃｍ３であり、より好ましくは約０．３５〜約０．６７ｇ／ｃｍ３である。また、本発明製剤に含まれる顆粒の嵩密度として好ましくは、約０．３５〜約０．７０ｇ／ｃｍ３であり、より好ましくは約０．３５〜約０．６５ｇ／ｃｍ３であり、さらに好ましくは約０．３５〜約０．５５ｇ／ｃｍ３である。
【００５３】
なお、本発明において、「顆粒の嵩密度」とは、「顆粒質量」を「顆粒を容器に入れたときの体積」で除した値（ルーズ嵩密度）を意味し、例えば約３０ｇの試料を精密に量り、乾いたメスシリンダーに圧密せずに入れ、目盛の最小単位まで読み取り、粉粒体の重量を粉粒体の最終嵩体積で除したものを嵩密度とする方法によって測定することができる。
【００５４】
また、本発明製剤の崩壊性（崩壊時間）を測定する方法としては、例えば、日本薬局方第十四改正に記載の方法に準じた崩壊試験も好ましい。この崩壊試験において、例えば、試験液を水とした場合の崩壊試験による好ましい崩壊時間としては、約５〜約６０秒であり、より好ましくは約５〜約５０秒であり、さらに好ましくは約５〜約４５秒であり、特段好ましくは約５〜約３０秒である。
【００５５】
後記苦味官能試験１における苦味スコアにおいて、０〜２の範囲であれば、苦味が低減された顆粒であるといえるが、好ましくは苦味スコアが０〜１．５０の顆粒であり、さらに好ましくは苦味スコアが０〜１．４５の顆粒である。
【００５６】
本発明の顆粒におけるプランルカスト水和物の含有量としては、本発明の顆粒を１００重量％とした場合、好ましくは約５〜５５重量％であり、より好ましくは約５〜約４５重量％であり、さらに好ましくは約５〜約３５重量％であり、特段好ましくは約５〜約２５重量％である。上記含有量が約５％未満では、プランルカスト水和物の体内への吸収が速やかに行われないおそれがあり、一方、約５５重量％を超えると、苦味が十分に低減できないおそれがあり、いずれも好ましくない。
【００５７】
本発明製剤の形態が錠剤の場合、１錠中のプランルカスト水和物の含有量として好ましくは約３０〜約２２５ｍｇ、より好ましくは約３５〜約１５０ｍｇ、さらに好ましくは約４０〜約１１２．５ｍｇである。
【００５８】
本発明の顆粒を小児に対して投与するには、ドライシロップの形態が好ましい。小児患者の体重１ｋｇ当たりの１日当たりのプランルカスト水和物の投与量としては、約２ｍｇ〜約１０ｍｇが好ましく、より好ましくは約５ｍｇ〜約８ｍｇであり、さらに好ましくは約７ｍｇである。また、体重１２ｋｇ以上１８ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約５０ｍｇまたは約１００ｍｇである。体重１８ｋｇ以上２５ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約７０ｍｇ〜約１４０ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約７０ｍｇまたは約１４０ｍｇである。体重２５ｋｇ以上３５ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。体重３５ｋｇ以上４５ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約１４０ｍｇ〜約２８０ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約１４０ｍｇまたは約２８０ｍｇである。
【００５９】
本発明の顆粒をドライシロップとして用いる場合の一日当たりの投与量として好ましくは、約０．０９〜約９．００ｇであり、より好ましくは約０．１１〜９．００ｇであり、さらに好ましくは約０．１４ｇ〜約９．００ｇであり、特段好ましくは約０．２０〜約９．００ｇである。なお、ドライシロップに含まれるプランルカスト水和物含量は約４５０ｍｇを超えないことが好ましい。
【００６０】
［医薬品への適用］
プランルカスト水和物は、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、メニエール症候群、偏頭痛、咳嗽、滲出性中耳炎、月経困難症等の種々の疾患等の予防および／または治療薬として有用である。
【００６１】
プランルカスト水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、プランルカスト水和物を約１１２．５〜約４５０ｍｇの範囲で一日１回から数回経口投与される。
【００６２】
なお、小児には通常、プランルカスト水和物を１日量約５〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲で経口投与される。
【００６３】
もちろん前記したように、投与方法および投与量は種々の条件により変動するので、上記に限られず、上記以外の投与方法も用いることができ、また上記の投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を超えて投与の必要な場合もある。
【００６４】
また、本発明の製剤の大きさは特に制限はなく、常識の範囲を超えない程度、例えば口腔内速崩錠においては口中に入れるために可能な大きさであればよく、プランルカスト水和物の配合量を考慮して決定される。また形状も特に制限はなく、例えば、一般的な円形錠や異形錠（例えば、カプレット錠、穴あき形錠等）であってもよい。
【００６５】
［毒性］
本発明の医薬組成物、本発明の顆粒および本発明製剤の毒性は低く、医薬として使用するために十分に安全である。
【実施例】
【００６６】
以下、実施例によって本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６７】
実施例１
撹拌造粒機（ＶＧ−０１型バーチカルグラニュレーター：パウレック（株）製）の容器内に平均粒子径２．９μｍのプランルカスト水和物（６０．０ｇ）、マンニトール（メルク社製、２０９．３ｇ、平均粒子径５３．０μｍ、水分含有率約０．１重量％）、トウモロコシデンプン（日澱化学（株）製、２１．０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達（株）製）；９．０ｇ）およびアスパルテーム（味の素（株）製、０．７ｇ）を投入し、１分間混合後、精製水（５３ｇ）を混合物に対して添加し、プランルカスト水和物の湿性品を得た（ブレード回転速度：５００ｒｐｍ、チョッパー回転速度：２５００ｒｐｍ）。この湿性品を流動層造粒機（ＳＴＲＥＡ：パウレック（株）製）を用いて、吸気温度８０℃にて排気温度が４５℃になるまで乾燥した。この乾燥品をふるい分け法により、３００μｍ〜７１０μｍの分画を回収し、プランルカスト水和物を含有する顆粒を得た（平均粒子径：４５３．９μｍ、嵩密度：０．５５０ｇ／ｃｍ３）。以下の表１に顆粒２５０ｍｇあたりの組成を示す。
【００６８】
【表１】
2008094751.tif 000003
【００６９】
実施例２
平均粒子径２．９μｍのプランルカスト水和物の代わりに平均粒子径９．２μｍのプランルカスト水和物を用い、精製水の量を５３ｇから５５ｇに変更したこと以外は、実施例１で示した操作と同じ操作をして、プランルカスト水和物を含有する顆粒（平均粒子径：４３０．２μｍ、嵩密度：０．５４１  ｇ／ｃｍ３）を得た。以下の表２に顆粒２５０ｍｇあたりの組成を示す。
【００７０】
【表２】
2008094751.tif 000004
【００７１】
＜苦味官能試験１＞
本発明の顆粒を用いて官能試験を行なった。
年齢２５〜４５歳の男女１６人に、実施例１〜２で製造した顆粒を２５０ｍｇ、口腔内に水を含まない状態で含ませ、顆粒を３０秒間、舌と上あごとで擦り付けた後に嚥下した際の苦味を評価した。苦味の評価基準（スコア）は以下の通りである。
０：苦味を全く感じない、１：苦味を知覚することができる、２：苦味をわずかに感じる
３：苦味を感じる、４：苦味を強く感じる
【００７２】
以下の表３にそれぞれの顆粒の薬物（プランルカスト水和物）の平均粒子径（μｍ）、苦味スコア（平均値）、顆粒の平均粒子径（μｍ）および顆粒の嵩密度（ｇ／ｃｍ３）を示す。
【００７３】
【表３】
2008094751.tif 000005
【００７４】
上記試験結果から、本発明者らは、以下の知見を得た。
表３より、実施例１、および２の製剤を比較すると、薬物の平均粒子径が２．９μｍである実施例１の製剤の苦味スコアが１．１３、薬物の平均粒子径が９．２μｍである実施例２の製剤の苦味スコアが１．１９と、薬物の平均粒子径が小さい方が相対的に低い苦味スコアを示した。このことから、苦味を改善することができる薬物の平均粒子径としては約１〜約１５μｍが好ましく、より好ましくは約１〜約１０μｍである。
【００７５】
＜薬物動態試験＞
健常の成人に、食後、実施例１または２で製造した製剤（プランルカスト水和物の含量が２２５ｍｇになるように調製した。）を水と共に経口投与し、血漿中薬物濃度を測定することにより、本発明製剤の特性が（１）最大の血漿中濃度に達する時間が経口投与後６時間以内であり、（２）最大の血漿中濃度が５００ｎｇ／ｍｌ以上であり、（３）血漿中濃度が１００ｎｇ／ｍｌに達する時間が３時間以内であることを確認することができる。
【００７６】
参考例１：  Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル］−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド  リチウム塩の製造
・粗リチウム塩の合成
プランルカスト水和物（１．９６ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁後、水酸化リチウム（１８４ｍｇ）の水溶液（適量）を加えた。混合液を８０℃で１時間撹拌した。混合液を熱時ろ過し、ろ液を室温まで放冷した。ろ液を濃縮し、残渣をトルエン−エタノールで共沸し、得られた固体を減圧乾燥した。
・再結晶
上記で得られた減圧乾燥後の固体（５００ｍｇ）にエタノール／水（１／１）（１０ｍＬ）を加え、７０℃で加熱溶解した。溶液を熱時ろ過し、ろ液を４０℃で２時間撹拌後、室温まで放冷した。析出した結晶をろ取した。結晶を室温で減圧乾燥後、さらに６０℃で１８時間、７０℃で１８時間減圧乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（４４２ｍｇ）を得た。なお、プランルカスト水和物とは、Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル］−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド  １／２水和物であり、特開昭６１−０５０９７７号明細書記載の方法に従って製造することができる。
（物性データ）
・１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  ：  δ  １．７６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１３−７．３２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ８．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  １．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０３−８．１３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １０．０３  （ｓ，  １  Ｈ）。
・Ｍａｓｓ  （ＦＡＢ，  Ｐｏｓ．）  ：  ４９４  （Ｍ  ＋  ２Ｌｉ）＋，  ４８８  （Ｍ  ＋  Ｌｉ  ＋  Ｈ）＋。
・元素分析：理論値（％）（Ｃ  ６６．５３％，  Ｈ  ４．５５％，  Ｎ  １４．３７％（無溶媒和物））、観測値（％）（Ｃ  ６６．４６％，  Ｈ  ４．５２％，  Ｎ  １４．２５％）。
・ＴＧ（熱分析）測定：室温で１８時間減圧乾燥した標題化合物の場合、４０〜８０℃で６．７％重量が減少し、７０℃で１８時間減圧乾燥した標題化合物の場合、２５０℃付近まで重量減少は生じなかった。元素分析および熱分析結果から、得られたリチウム塩は無水物であると判断した。
【００７７】
参考例２：  Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル］−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド  ナトリウム塩  １水和物の製造
・粗ナトリウム塩の合成
プランルカスト水和物（１．９６ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ）を加えた。混合液を８０℃で１時間撹拌した。混合液を熱時ろ過し、ろ液を室温まで放冷した。ろ液を濃縮し、得られた固体を減圧乾燥した。
・再結晶
上記で得られた減圧乾燥後の固体を参考例１と同様の方法によって再結晶することにより、下記物性値を有する標題化合物（３９０ｍｇ）を得た。
（物性データ）
・１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  ：  δ  １．７６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１３−７．３２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０３−８．１３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １０．０４  （ｓ，  １  Ｈ）。
・Ｍａｓｓ  （ＦＡＢ，  Ｐｏｓ．）  ：  ５２６  （Ｍ  ＋  ２Ｎａ）＋，  ５０４  （Ｍ  ＋  Ｎａ  ＋  Ｈ）＋。
・元素分析：理論値（％）（Ｃ  ６２．１８％，  Ｈ  ４．６４％，  Ｎ  １３．４３％（１水和物））、観測値（％）（Ｃ  ６１．１４％，  Ｈ  ４．８４％，  Ｎ  １３．０５％）。
・ＴＧ（熱分析）測定：６０℃で１８時間減圧乾燥した標題化合物の場合、３０〜８０℃で８．５％重量が減少し、１００〜１４０℃で２．７％重量が減少した。７０℃で１８時間減圧乾燥した標題化合物の場合、３０〜８０℃で０．３％重量が減少し、１００〜１４０℃で２．８％重量が減少した。元素分析及び 熱分析結果から得られたナトリウム塩は１水和物であると判断した。
【００７８】
参考例３：  Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル］−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド  カリウム塩の製造
・粗カリウム塩の合成
水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用いて、参考例２の粗ナトリウム塩の合成と同様の操作に付すことにより、固体（粗カリウム塩）を得た。
・再結晶
上記で得られた減圧乾燥後の固体（５００ｍｇ）にエタノール／水（１／１）（２０ｍＬ）を加え、７０℃で１５分加熱撹拌した。溶液を熱時ろ過した後、ろ液を室温まで放冷した後、４℃にて静置した。次いで、ろ液を約５ｍＬまで濃縮後、室温で２日間放置した。得られた固体を室温で減圧乾燥後、６０℃で１８時間、７０℃で１８時間減圧乾燥し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
（物性データ）
・１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  ：  δ１．７６  （ｓ，  ４  Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１３−７．３２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  ７．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０２−８．１３  （ｍ，  ３  Ｈ）  １０．０４  （ｓ，  １  Ｈ）。
・Ｍａｓｓ  （ＦＡＢ，  Ｐｏｓ．）  ：  ５５８  （Ｍ  ＋  ２Ｋ）＋，  ５２０  （Ｍ  ＋  Ｋ  ＋  Ｈ）＋。
・元素分析：  元素分析：理論値（％）（Ｃ  ６２．４１％，  Ｈ  ４．２７％，  Ｎ  １３．４８％（無溶媒和物）、観測値（％）（Ｃ  ６１．１８％，  Ｈ  ４．９１％，  Ｎ  １３．２２％）。
・ＴＧ（熱測定）：６０℃および７０℃で１８時間減圧乾燥した標題化合物をそれぞれ測定した結果 、得られた結晶は水和物と考えられたが結晶水の数については未定。
【００７９】
参考例４：  Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル］−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド  １／２カルシウム塩の製造
・粗１／２カルシウム塩の合成
プランルカスト水和物（０．９８ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁後、水酸化カルシウム（８１ｍｇ）の水懸濁液を加え、混合液を８０℃で１時間撹拌した。混合液を熱時ろ過し、ろ液を室温まで放冷した。ろ液を濃縮し、固体を得た。
・再結晶
上記で得られた固体（５００ｍｇ）にエタノール／水（１／１）（９０ｍＬ）を加え、９０℃で３０分加熱撹拌した。混合溶液を熱時ろ過した後、ろ液を室温まで放冷した後、４℃にて静置した。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥後、６０℃で１８時間、７０℃で１８時間減圧乾燥し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
（物性データ）
・１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  ：  δ  １．７６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１３−７．３２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  ７．９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．０２−８．１３  （ｍ，  ３  Ｈ）  １０．０３  （ｓ，  １  Ｈ）。
・Ｍａｓｓ  （ＦＡＢ，  Ｐｏｓ．）  ：  １００１  （２Ｍ  ＋  Ｃａ  ＋  Ｈ）＋，  ５２０  （Ｍ  ＋  Ｃａ）＋。
・元素分析：理論値（％）（Ｃ  ６４．７９％，  Ｈ  ４．４３％，  Ｎ  １３．９９％（無溶媒和物）、観測値（％）（Ｃ  ６４．４９％，  Ｈ  ４．３２％，  Ｎ  １３．８９％）。
・ＴＧ（熱分析）測定：６０℃で１８時間減圧乾燥した標題化合物の場合、３０〜８０℃で０．５％重量が減少した。７０℃で１８時間減圧乾燥した標題化合物の場合、２６０℃付近まで重量減少は生じなかった。元素分析および熱分析結果から、得られた標題化合物は無水物であると判断した。
【００８０】
参考例５：  Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル］−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド  １／２バリウム塩  １／２水和物の製造
・粗１／２バリウム塩の合成
プランルカスト水和物（４．４ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に懸濁し、これに水酸化バリウム（７６８ｍｇ）の水懸濁液を加え、混合液を８０℃で１時間撹拌した。懸濁液をそのまま室温まで放冷し、固体をろ取した。
・再結晶 
上記で得られた固体（５００ｍｇ）にエタノール／水（１／１）を７０℃にて除々に加えた（合計１００ｍＬ）。混合溶液を９０℃で１５分加熱撹拌した。混合溶液を熱時ろ過した後、ろ液を室温まで放冷し、４℃にて静置した。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥後、６０℃で１８時間、７０℃で１８時間減圧乾燥し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
（物性データ）
・１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  ：  δ  １．７６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１３−７．３２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  ７．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０２−８．１３  （ｍ，  ３  Ｈ）  １０．０５  （ｓ，  １  Ｈ）。
・Ｍａｓｓ  （ＦＡＢ，  Ｐｏｓ．）  ：  １０９９  （２Ｍ  ＋  Ｂａ  ＋  ２Ｈ）＋，  ６１８  （Ｍ  ＋  Ｂａ  ＋  Ｈ）＋。
・元素分析：理論値（％）（Ｃ  ５８．１０％，  Ｈ  ４．１５％，  Ｎ  １２．５５％（１／２水和物））、観測値（％）（Ｃ  ５８．０４％，  Ｈ  ４．１９％，  Ｎ  １２．７１％）。
・ＴＧ（熱分析）測定：６０℃で１８時間減圧乾燥した標題化合物の場合、３０〜１１０℃で１．７％重量が減少した。７０℃で１８時間減圧乾燥した標題化合物の場合、３０〜１１０℃で１．７％重量が減少し、元素分析および熱分析結果から、得られた１／２バリウム塩は１／２水和物 であると判断した。
【００８１】
参考例６：  Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル］−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド  リジン塩  ２水和物の製造
・粗リジン塩の合成
プランルカスト水和物（０．９８ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、これにＬ−リジン（３２１ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、混合液を８０℃にて１時間撹拌した。懸濁液をそのまま室温まで放冷し、メタノールで希釈したのち固体をろ取し、乾燥した。
・再結晶
上記で得られた乾燥後の固体（５００ｍｇ）にエタノール／水（１／１）（１０ｍＬ）を加え、９０℃にて１５分加熱撹拌した。混合溶液を熱時ろ過した後、ろ液を室温まで放冷し、４℃にて静置した。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥後、６０℃で１８時間、７０℃で１８時間減圧乾燥し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
（物性データ）
・１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  ：  δ  １．２５−１．９０  （ｍ，  １０  Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．７４  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１３−７．３２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  ７．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５２−８．２０  （ｍ，  １０  Ｈ），  １０．０７  （ｓ，  １  Ｈ）。
・Ｍａｓｓ  （ＦＡＢ，  Ｐｏｓ．）：    ６２８  （Ｍ  ＋  Ｌｙｓ  ＋  Ｈ）＋。
・元素分析：理論値（％）（Ｃ  ６３．１５％，  Ｈ  ５．９４％，  Ｎ  １５．６２％（無溶媒和物））、理論値（％）（Ｃ  ５９．７２％，  Ｈ  ６．２３％，  Ｎ  １４．７７％（二水和物））、観測値（％）（Ｃ  ６０．５４％，  Ｈ  ６．３４％，  Ｎ  １５．０５％）。
・ＴＧ（熱分析）測定：室温で１８時間減圧乾燥した標題化合物の場合、３０〜１１０℃で４．９％重量が減少した。６０℃で１８時間減圧乾燥した標題化合物の場合、３０〜１１０℃で４．２％重量が減少した。元素分析および熱分析結果から、得られたリジン塩は２水和物であると判断した。
【００８２】
参考例７：  Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−８−イル］−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド  アルギニン塩  １水和物の製造
・粗アルギニン塩の合成
Ｌ−リジンの代わりにアルギニンを用いて、参考例６の粗リジン塩の合成と同様の操作に付すことにより、固体（粗アルギニン塩）を得た。
・再結晶
上記で得られた乾燥後の固体（５００ｍｇ）にエタノール／水（１／１）（３０ｍＬ）を加え、９０℃で１５分加熱撹拌した。混合溶液をキリヤマロートで熱時ろ過した後、ろ液を室温まで放冷した後、４℃にて静置した。スパーテルを用いてトリチュレートし後、さらに４℃にて１時間放置した。析出した固体をろ取し、室温で乾燥後、６０℃で１８時間、７０℃で１８時間減圧乾燥し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
（物性データ）
・１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  ：  δ  １．４５−１．８５  （ｍ，  ８  Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２５−３．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１３−７．３２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．３２−７．９１  （ｍ，  ９  Ｈ），  ８．０２−８．１４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ８．９４  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  １０．０７  （ｓ，  １  Ｈ）。
・Ｍａｓｓ  （ＦＡＢ，  Ｐｏｓ．）  ：  ６５６  （Ｍ  ＋  Ａｒｇ  ＋  Ｈ）＋。
・元素分析：理論値（％）（Ｃ  ５８．８３％，  Ｈ  ５．８３％，  Ｎ  １８．７１％  （一水和物）、観測値（％）（Ｃ  ５８．５１％，  Ｈ  ５．８９％，  Ｎ  １８．６２％）。
・ＴＧ（熱分析）測定：室温で１８時間減圧乾燥した標題化合物の場合、３０〜１１０℃で２．９％重量が減少した。６０℃で１８時間減圧乾燥した標題化合物の場合、３０〜１１０℃で２．０％重量が減少した。元素分析および熱分析結果から、得られたリジン塩は１水和物であると判断した。
【００８３】
＜溶解度の測定＞
（方法）
参考例１〜７で製造した化合物を試験管に約２ｍｇ測りとり、精製水（２ｍＬ）を加え、３７℃にて３０分間攪拌した。懸濁液をフィルターでろ過した。ろ液のアセトニトリル２倍希釈液１０μＬをＨＰＬＣにて分析した（ＨＰＬＣ条件は以下に示す。）。溶解度の結果を以下の表４に示す。
（ＨＰＬＣ条件）
・移動相：２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４  （ｐＨ  ３．０）  ／ＣＨ３ＣＮ  ＝  ５５／４５
・ＵＶ：２５８ｎｍ
・流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
・カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｊ  ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ−Ｈ８０  ＪＨ−３０２  ＪＨ０８Ｓ０４−１５４６ＷＴ，１５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．  Ｓ−４μｍ，  ８ｎｍ    Ｎｏ．０４１５８０２９３（Ｗ）
・装置：１Ｆ６０７  ＨＩＴＡＣＨＩ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ  （ＬａＣｈｒｏｍ  Ｅｌｉｔｅ，  ＥＺＣｈｒｏｍ  ＥｌｉｔｅＴＭ）
・注入量：１０μｌ
【００８４】
【表４】
2008094751.tif 000006
【００８５】
上記結果より、参考例１〜３および参考例６〜７で製造した塩については、プランルカスト水和物に比して溶解度が向上した。
【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明の顆粒または本発明製剤は、プランルカスト水和物の苦味が低減され、またプランルカスト水和物の体内への吸収が良好であるため、服用コンプライアンスが向上した製剤を提供することができる。