(57)【要約】      （修正有）【課題】５−ＨＴ1A及び／又はα1及び／又はα2及び／又はＤ2レセプターに対して親和性を有し、中枢神経系疾患に有効な新規化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物の提供。【解決手段】式Ｉで表される化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物。2008150387.tif 000064（式中、Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル又はクロマン−８−イル等を表し、ＨＥＴは、置換ピラゾール、イミダゾール又は１，２，４−トリアゾール等を表し、Ａは、場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されていることができる１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008150387.tif 000061
で示される化合物又はその調剤学的に認容性の塩
前記式中、
Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル又はクロマン−８−イルを表し、これらのそれぞれは場合により、ａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていていることができ；
Ａは、場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されていることができる１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し；
ＨＥＴは式ａ）〜ｄ）の基を表し、
【化２】
2008150387.tif 000062
［式中、Ｒ1はヒドロキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、または場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基を表し；
Ｒ2及びＲ3は無関係に、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、又はフェニル基、ベンジル基又はＯ、Ｎ並びにＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、前記のフェニル基、ベンジル基又はヘテロアリール基は、場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていることができ；
Ｒ4及びＲ5は無関係に、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基、又はフェニル基、ベンジル基又はＯ、Ｎ並びにＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、前記のフェニル基、ベンジル基又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）それぞれ場合により１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていることができ；ただし、Ｒ4又はＲ5の一方がアルキル基又は場合により１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基である場合、Ｒ4又はＲ5の他方はアルキル基又は場合により１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基ではないものとし；
Ｒ6はＨ又は場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；
Ｒ7はＨ、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素元素を有するアルコキシアルキル基、又はフェニル基、ベンジル基、Ｏ、Ｎ並びにＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基、又はフェノキシアルキル基を表し、その際、前記のフェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基又はフェノキシアルキル基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）それぞれ場合により１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていることができ；
Ｒ8及びＲ9は無関係にＨ、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、又はフェニル基、ベンジル基又はＯ、Ｎ並びにＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５員又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、前記のフェニル基、ベンジル基又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
その際、ＨＥＴが式ｄ）の基であり、ＸがＳ、Ａｒがフェニル、Ａがメチレン、及びＲ8がピリド−３−イルである場合、Ｒ9はアリルではないものとし；
Ａｒ′はフェニル基又はＯ、Ｎ並びにＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、フェニル基又はヘテロアリール基は、場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から置換される１個以上の置換基により置換されていてもよく；及び
ＸはＯ又はＳを表す。
【請求項２】
ＨＥＴは式ａ）、ｂ）又はｃ）の基を表し；Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル又はクロマン−８−イルを表し、これらのそれぞれは場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；Ａは場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、；Ｒ1はヒドロキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、又は場合により１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基を表し；Ｒ2及びＲ3は場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、又はフェニル基、ベンジル基又はＯ、Ｎ並びにＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、前記のフェニル基、ベンジル基又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ4及びＲ5は無関係に、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基、又はフェニル基、ベンジル基又はＯ、Ｎ並びにＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、前記のフェニル基、ベンジル基又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；ただし、Ｒ4又はＲ5の一方がアルキル基又は場合により１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基を表す場合、Ｒ4又はＲ5の他方はアルキル基又は場合により１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基ではないもととし；Ｒ6はＨ又は場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；Ｒ7はＨ、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、又はフェニル基、ベンジル基、Ｏ、Ｎ並びにＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基又はフェノキシアルキル基を表し、その際、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基又はフェノキシアルキル基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以���のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；Ａｒ′はフェニル又はＯ、Ｎ並びにＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、前記のフェニル基又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；及びＸはＯ又はＳを表す、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
ＨＥＴは式ａ）の基を表し、その際、Ｒ1はヒドロキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、又は場合により１〜３個の炭素原子をそれぞれ含有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基を表し；Ｒ2及びＲ3は無関係に、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、又はフェニル基、ベンジル基又はＯ、Ｎ並びにＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、前記のフェニル基、ベンジル基又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；及びＡｒはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル又はクロマン−８−イルを表し、これらのそれぞれは場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；及びＡは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表す、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ＨＥＴは式ａ）の基を表し、その際、Ｒ1はアミノ基を表し；Ｒ2は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基又はｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもいフェニル基を表し；及びＲ3は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はアリル基を表し；及びＡｒはナフチル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル又は場合により有利に２位で１〜３個の炭素原子を有するアルキル基又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基により置換されたフェニル基を表し；及びＡはメチレンを表す、請求項３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
ＨＥＴは式ｄ）の基を表し；Ｒ8及びＲ9は無関係にＨ、場合により１個以上のハロにより置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換されている２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、又はフェニル基、ベンジル基又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、前記のフェニル基、ベンジル基又はヘテロアリール基は、場合により、ａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；ＸはＯ又はＳを表し；Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル又はクロマン−８−イルを表し、これらのそれぞれは、場合により、ａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ���場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；及びＡはそれぞれが場合により１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、；ただし、ＨＥＴが式ｄ）の基であり、ＸはＳであり、Ａｒはフェニルであり、Ａはメチレンであり及びＲ8はピリド−３−イルである場合、Ｒ9はアリルではないものとする、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
適当な個々のエナンチオマー、ラセミ体又はエナンチオマーの他の混合物の形の次の化合物：
３−アミノ−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；
３−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；
３−アミノ−２−メチル−４−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；
３−アミノ−２−メチル−４−［４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；
３−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−フェニル−２−プロピル−３−ピラゾリン−５−オン；
２−アリル−３−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；
３−アミノ−４−［４−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；
３−アミノ−４−［４−（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；
５−アミノ−３−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−フェニルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピル−１−フェニルピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−フェニルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１，３−ジフェニルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−３−フェニルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピル−１−フェニルピラゾール；
５−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニル−４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピル−１−（２−ピリジル）ピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール；
５−アミノ−３−シクロプロピル−４−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−フェニルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロペンチル−１−フェニルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−ｔ−ブチル−１−フェニルピラゾール；
５−アミノ−３−シクロプロピル−４−［４−（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−フェニルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−ｔ−ブチル−３−シクロプロピルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピル−１−メチルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−ベンジル−３−シクロプロピルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピル−１−フェニルピラゾール；
５−アミノ−３−シクロブチル−４−［４−（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロブチル−１−フェニルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロブチル−１−メチルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロペンチル−１−メチルピラゾール；
４−｛５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピルピラゾール−１−イル｝ベンゾニトリル；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−（２−クロロフェニル）−３−シクロプロピルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピル−１−（４−ピリジル）ピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピル−１−（２−ピリミジニル）ピラゾール；
４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン−５−オン；
４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−フェニル−２−イミダゾリン−５−オン；
４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−フェニル−２−イミダゾリン−５−オン；
１−アリル−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン−５−オン；
４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン−５−オン；
４−メチル−２−フェニル−４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イルメチル｝−２−イミダゾリン−５−オン；
４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−フェニル−２−イミダゾリン−５−オン；
４−メチル−４−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−イミダゾリン−５−オン；
１−アリル−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン−５−オン；
４−アリル−２−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
５−（４−クロロフェニル）−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−５−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−５−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−プロピル−５−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−５−（２−フリル）−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−５−（３−ピリジル）−２−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−メチル−１，２，４−−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−５−（４−クロロフェニル）−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２｛４−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛２−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛２−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
及びその調剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
適当な個々のエナンチオマー、ラセミ体又はエナンチオマーの他の混合物の形の
３−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン
及びこの調剤学的に認容性の塩である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
治療学的有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物又はその塩を、調剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤と一緒に含有する組成物。
【請求項９】
ほ乳類、特にヒトにおける鬱病、不安症、精神病、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、高血圧症、トゥーレット症候群、強迫行動、パニック発作、社会的恐怖症、心臓血管及び脳血管障害、ストレス又は前立腺肥大症の治療に使用するための、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
分裂症の治療に使用するための、請求項９記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
ほ乳類、特にヒトにおける鬱病、不安症、精神病、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、高血圧症、トゥーレット症候群、強迫行動、パニック発作、社会的恐怖症、心臓血管及び脳血管障害又は前立腺肥大症の治療用の医薬品の製造のための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
ほ乳類、特にヒトに請求項１記載の式Ｉの化合物の治療学的作用量を投与することよりなる、鬱病、不安症、精神病、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、高血圧症、トゥーレット症候群、強迫行動、パニック発作、社会的恐怖症、心臓血管及び脳血管障害、ストレス又は前立腺肥大症の治療方法。
【請求項１３】
分裂症の治療のための請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＩ
【化３】
2008150387.tif 000063
の化合物を、式ＩＩＩ
Ｈ−ＨＥＴ        ＩＩＩ
の化合物と、ホルムアルデヒドの存在で適当な溶剤中で０〜２００℃の範囲内の温度で反応させることよりなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は５−ＨＴ1A及び／又はα1及び／又はα2及び／又はＤ2レセプターに対して親和性を有する新規置換ピペラジン化合物、その製造方法、それを含有する医薬及び中枢神経系疾患、例えば鬱病、不安症、精神病（例えば分裂症）、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、肥満症、高血圧症、トゥーレット症候群、性的機能障害、薬物嗜癖、薬物乱用、認知的不協和症、アルツハイマー病、老人性痴呆症、強迫行動、パニック発作、社会的恐怖症、摂食障害及び食欲不振、心臓血管及び脳血管障害、非インスリン依存型糖尿病、高血糖症、便秘症、不整脈、神経内分泌系の障害、ストレス、前立腺肥大症及び痙攣の治療のためのその使用に関する。
【０００２】
化合物４−アリル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオンは市販されている。ピラゾール環中に制限された置換基を有する特定のアリールピペラジニルアルキレンピラゾール化合物は、Ｄ3レセプターに対して結合性を有するとして、同時継続出願のＰＣＴ／ＥＰ９５／０２７８２（ＷＯ９６０２２４６）に一般に開示されている。このような化合物は本発明には包含されない。
【０００３】
本発明は式Ｉ：
【化１】
2008150387.tif 000002
の化合物（その調剤学的に認容性の塩を含む）を包含し、その際、
Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル又はクロマン−８−イルを表し、これらのそれぞれは場合により、ａ）ハロ、ｂ）、場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）カルバモイル基又はカルバモイルメチル基、これらは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されている、ｌ）スルファモイル基又はスルファモイルメチル基、これらは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されている、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていていることができ；
Ａは、場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されていることができる１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し；
ＨＥＴは式ａ）〜ｄ）の基を表し
【化２】
2008150387.tif 000003
［式中、Ｒ1はヒドロキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、または場合によりぞれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基を表し；
Ｒ2及びＲ3は無関係に、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、又はフェニル基、ベンジル基又はＯ、Ｎ並びにＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、フェニル基、ベンジル基又はヘテロアリール基は、場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）それぞれ場合により１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていることができ；
Ｒ4及びＲ5は無関係に、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基、又はフェニル基、ベンジル基又はＯ、Ｎ並びにＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、フェニル、ベンジル又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）それぞれ場合により１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていることができ；ただし、Ｒ4又はＲ5の一方がアルキル基又は場合により１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基である場合、Ｒ4又はＲ5の他方はアルキル基又は場合により１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基ではないものとし；
Ｒ6はＨ又は場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；
Ｒ7はＨ、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素元素を有するアルコキシアルキル基、又はフェニル基、ベンジル基、Ｏ、Ｎ並びにＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基、又はフェノキシアルキルを表し、その際、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基又はフェノキシアルキル基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）それぞれ場合により１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていることができ；
Ｒ8及びＲ9は無関係にＨ、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、又はフェニル基、ベンジル基又はＯ、Ｎ並びにＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５員又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、フェニル基、ベンジル基又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
その際、ＨＥＴが式ｄ）の基であり、ＸがＳ、Ａｒがフェニル、Ａがメチレン、及びＲ8がピリド−３−イルである場合、Ｒ9はアリルではないものとし；
Ａｒ′はフェニル基又はＯ、Ｎ並びにＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、フェニル基又はヘテロアリール基は、場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から置換される１個以上の置換基により置換されていてもよく；及び
ＸはＯ又はＳを表す。
【０００４】
式Ｉの有利な化合物の１つのグループ（グループ１）において、ＨＥＴは式ａ）、ｂ）又はｃ）の基を表し；Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル又はクロマン−８−イルを表し、これらのそれぞれは場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；Ａは場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し；Ｒ1はヒドロキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、又は場合により１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基を表し；Ｒ2及びＲ3は場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、又はフェニル基、ベンジル基又はＯ、Ｎ並びにＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、フェニル基、ベンジル基又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ4及びＲ5は無関係に、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基、又はフェニル基、ベンジル基又はＯ、Ｎ並びにＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、フェニル基、ベンジル基又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；ただし、Ｒ4又はＲ5の一方がアルキル基又は場合により１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基を表す場合、Ｒ4又はＲ5の他方はアルキル基又は場合により１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基ではないもととし；Ｒ6はＨ又は場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；Ｒ7はＨ、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、又はフェニル基、ベンジル基、Ｏ、Ｎ並びにＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基又はフェノキシアルキル基を表し、その際、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基又はフェノキシアルキル基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素���子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；Ａｒ′はフェニル又はＯ、Ｎ並びにＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、フェニル基又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；及びＸはＯ又はＳを表す。
【０００５】
グループ１における式Ｉのさらに有利な化合物（サブグループ１ａ）において、ＨＥＴは式ａ）の基を表し、その際、Ｒ1はヒドロキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、又は場合により１〜３個の炭素原子をそれぞれ含有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基を表し；Ｒ2及びＲ3は無関係に、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、又はフェニル基、ベンジル基又はＯ、Ｎ並びにＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、フェニル基、ベンジル基又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；及びＡｒはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル又はクロマン−８−イルを表し、これらのそれぞれは場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；及びＡは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されることができる１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表す。
【０００６】
サブグループ１ａにおける式Ｉのさらに有利な化合物において、ＨＥＴは式ａ）の基を表し、その際、Ｒ1はヒドロキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、又は場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されているアミノ基を表し；Ｒ2及びＲ3は無関係に場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、又はフェニル基を表し、その際、フェニル基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；及びＡｒはフェニル、ナフチル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、又はベンゾ［ｂ］フラン−７−イルを表し、これらのそれぞれは場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；及びＡはメチレンを表す。
【０００７】
サブグループ１ａにおける式Ｉの特に有利な化合物において、ＨＥＴは式ａ）の基を表し、その際、Ｒ1はアミノ基を表し；Ｒ2は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいフェニルを表し；及びＲ3は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はアリル基を表し；及びＡｒはナフチル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、又は場合により有利に２位で１〜３個の炭素原子を有するアルキル基又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基により置換されたフェニルを表し；及びＡはメチレンを表す。最も有利なのは、ＨＥＴは式ａ）の基を表し；Ｒ1はアミノ；Ｒ2はフェニル；Ｒ3はメチル、プロピル又はアリル；Ａｒは２−メトキシフェニル、２−イソプロポキシフェニル、２−メチルフェニル、ナフチル、ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、又は１，４−ベンゾジオキサン−５−イル；Ａはメチレンを表す。
【０００８】
グループ１における式Ｉの他のさらに有利な化合物（サブグループ１ｂ）において、ＨＥＴは式ｂ）の基を表し、Ｒ1はヒドロキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、又は場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基を表し；Ｒ4及びＲ5は無関係に場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりい置換されたアミノ基、又はフェニル基、ベンジル基又はＯ、Ｎ並びにＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、フェニル基、ベンジル基又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；ただし、Ｒ4又はＲ5の一方がアルキル基又は場合により１個又は２個のアルキル基により置換されていてもよいアミノ基を表す場合、Ｒ4又はＲ5の他方はアルキル基又は場合により１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基ではないものとし；Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル又はクロマン−８−イルを表し、これらのそれぞれは場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有する��ドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；及びＡはそれぞれ場合により１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれ置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表す。
【０００９】
サブグループ１ｂにおける式Ｉのさらに有利な化合物において、ＨＥＴは式ｂ）の基を表し、その際、Ｒ1はヒドロキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、又は場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されているアミノ基を表し；Ｒ4及びＲ5は無関係に、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基、又はフェニル基、ベンジル基又は１〜３個のＮ原子を有する６員のヘテロアリール基を表し、その際、フェニル基、ベンジル基又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基又はｄ）シアノから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；Ａｒはフェニル、ナフチル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、又はベンゾ［ｂ］フラン−７−イルを表し、これらのそれぞれは場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；及びＡはメチレンを表す。
【００１０】
サブグループ１ｂにおける式Ｉの特に有利な化合物に置いて、ＨＥＴは式ｂ）の基を表し、その際、Ｒ1はアミノ基を表し；Ｒ4は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキル基、アミノ基又は場合によりハロにより置換されたフェニル基、場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を表し；Ｒ5は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、又はピリジル基、ピリミジニル基、ベンジル基又はフェニル基を表し、その際、このフェニル基は場合によりハロ、場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基又はシアノにより置換されていてもよく；Ａｒはベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル又は場合により有利に２位又は３位で、ハロ、場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基により置換されたフェニルを表し；及びＡはメチレンを表す。最も有利なのは、ＨＥＴは式ｂ）の基を表し；Ｒ1はアミノ基；Ｒ4はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ｔ−ブチル、フェニル又はアミノ基；Ｒ5はフェニル、２−クロロフェニル、４−シクロフェニル、４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、ベンジル、ピリド−２−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、メチル、又はｔ−ブチル；Ａｒはべんぞ［ｂ］フラン−７−イル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、２−メトキシフェニル、２−イソプロポキシフェニル、３−シクロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル又は２−メチルフェニル；及びＡはメチレンである。
【００１１】
グループ１における式Ｉの他のさらに有利な化合物（サブグループ１ｃ）において、ＨＥＴは式ｃ）の基を表し、Ｒ6はＨ又は場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；Ｒ7はＨ、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素元素を有するアルコキシアルキル基、又はフェニル基、ベンジル基、Ｏ、Ｎ並びにＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基、又はフェノキシアルキル基を表し、その際、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基又はフェノキシアルキル基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；Ａｒ′はフェニル又はＯ、Ｎ並びにＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、フェニル又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアル���ル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；ＸはＯ又はＳを表し；及びＡｒはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル又はクロマン−８−イルを表し、これらのそれぞれは場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；及びＡは場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれ置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表す。
【００１２】
サブグループ１ｃにおける式Ｉのさらに有利な化合物において、ＨＥＴは式ｃ）の基を表し、その際、Ｒ6はＨ又は場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；Ｒ7はＨ、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、又はフェニル基を表し、その際、フェニル基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；Ａｒ′はフェニル又は１〜３個のＮ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、フェニル基又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；ＸはＯ又はＳを表し；Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、又はベンゾ［ｂ］フラン−７−イルを表し、これらのそれぞれは場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；及びＡはメチレンである。
【００１３】
サブグループ１ｃにおける式Ｉの特に有利な化合物において、ＨＥＴは式ｃ）の基を表し、Ｒ6は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；Ｒ7はＨ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又は２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基を表し；Ａｒ′はフェニル又はピリジルを表し、その際これらは場合によりａ）ハロ、ｂ）１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はｃ）１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；ＸはＯを表し；及びＡｒはフェニル又は１，４−ベンゾジオキサン−５−イルを表し、これらのそれぞれは場合によりａ）ハロ、ｂ）１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はｃ）１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；及びＡはメチレンである。最も有利なのは、ＨＥＴは式ｃ）の基；Ｒ6はメチル；Ｒ7はＨ又はアリル；Ａｒ′はフェニル又は３−ピリジル；ＸはＯ；Ａｒは３−シクロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル又は１，４−ベンゾジオキサン−５−イル；及びＡはメチレンである。
【００１４】
式Ｉの有利な化合物の第２のグループ（グループ２）において、ＨＥＴは式ｄ）の基を表し；Ｒ8及びＲ9は無関係にＨ、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、又はフェニル基、ベンジル基又はＯ、Ｎ並びにＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、フェニル基、ベンジル基又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；ＸはＯ又はＳを表し；Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル又はクロマン−８−イルを表し、これらのそれぞれは場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基���はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；及びＡは場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し；ただし、ＨＥＴが式ｄ）の基であり、ＸはＳ、Ａｒはフェニル、Ａはメチレン及びＲ8はピリド−３−イルである場合、Ｒ9はアリルではないものとする。
【００１５】
グループ２における式Ｉのさらに有利な化合物において、ＨＥＴは式ｄ）の基を表し；Ｒ8はＨ、場合により１個以上のハロにより置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換されている２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、フェニル基又はＯ、Ｎ並びにＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、フェニル又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ9は場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基又は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されたピリジル基を表し；ＸはＯ又はＳを表し；Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリジニル又は１，４−ベンゾジオキサン−５−イルを表し、これらのそれぞれは場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基からの１個以上の置換基により置換されていてもよく；及びＡは１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表す。
【００１６】
グループ２の式Ｉの特に有利な化合物において、ＨＥＴは式ｄ）の基を表し；Ｒ8はＨ、場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル、場合によりハロにより置換されたピリジル、フリル、チエニル又はフェニルを表し；Ｒ9は場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、又はピリジルを表し；ＸはＯ又はＳ；Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリジニル又は１，４−ベンゾジオキサン−５−イルを表し、これらのそれぞれは場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基からの１個以上の置換基により置換されていてもよく；及びＡは１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表す。最も有利なのは、ＨＥＴは式ｄ）の基；Ｒ8はＨ、メチル、トリフルオロメチル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、２−フリル、２−チエニル、フェニル又は４−クロロフェニルを表し；Ｒ9はアリル、メチル、プロピル、３−メトキシプロピル、又はピリド−３−イルを表し；ＸはＯ又はＳを表し；Ａｒはフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２−ピリミジニル、又は１，４−ベンゾジオキサン−５−イルを表し；及びＡはメチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンである。
【００１７】
式Ｉの有利な化合物において、Ａｒはフェニル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、ピリミジニル、ナフチル、ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル又はベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルを表し、これらのそれぞれは場合によりそれぞれ１個以上の、メチル、トリフルオロメチル１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又はハロから選択される１個以上の置換基により置換されている。
【００１８】
式Ｉの有利な化合物において、Ａは１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表素。式Ｉのさらに有利な化合物において、Ａはメチレンである。
【００１９】
式Ｉの有利な化合物において、ＨＥＴは式ａ）、ｂ）又はｃ）の基である。式Ｉのさらに有利な化合物において、ＨＥＴは式ａ）の基である。
【００２０】
式Ｉの有利な化合物において、Ｒ1はヒドロキシ、又は場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基である。式Ｉのさらに有利な化合物において、Ｒ1はアミノである。
【００２１】
式Ｉの有利な化合物において、Ｒ2及びＲ3は無関係に１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、アリル基、場合によりそれぞれハロにより置換されているフェニル、ピリジル又はピリミジル又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基である。式Ｉのさらに有利な化合物において、Ｒ2はフェニル、及びＲ3はメチル、プロピル又はアリルである。
【００２２】
式Ｉの有利な化合物において、Ｒ4はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ｔ−ブチル、アミノ又はフェニルである。
【００２３】
式Ｉの有利な化合物において、Ｒ5はメチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ピリド−２−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、又は場合によりハロ、メトキシ又はシアノにより置換されたフェニルである。
【００２４】
式Ｉの有利な化合物において、Ｒ6はメチルである。
【００２５】
式Ｉの有利な化合物において、Ｒ7はＨ又はアリルである。
【００２６】
式Ｉの有利な化合物において、Ｒ8はＨ、メチル、トリフルオロメチル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、フラン−２−イル、チエン−２−イル又は場合によりハロにより置換されたフェニルである。
【００２７】
式Ｉの有利な化合物において、Ｒ9はメチル、プロピル、３−メトキシプロピル、アリル又はピリド−３−イルである。
【００２８】
式Ｉの有利な化合物において、Ａｒ′はフェニル又はピリド−３−イルである。
【００２９】
３個以上の原子の鎖を有する前記した全ての基は、直鎖又は分枝鎖であることができる基を表すと解釈される。例えば、アルキル基はｎ−プロピル及びイソプロピルを包含するプロピル、及びｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルを包含するブチルを有することができる。この場合使用した「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを表す。
【００３０】
式Ｉの化合物は調剤学的に認容性の酸との塩として存在してもよい。このような塩の例は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、スルフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タートレート［例えば（＋）−タートレート、（−）−タートレート又はラセミ混合物を有するこれらの混合物］、スクシネート、ベンゾエート及びグルタミン酸のようなアミノ酸との塩を包含する。
【００３１】
式Ｉの特定の化合物は、１以上の物理的形態（例えば異なる結晶形）で存在することもでき、本発明は式Ｉの化合物及びこの混合物の全ての物理的形態（例えばそれぞれの結晶形）を包含する。
【００３２】
式Ｉの特定の化合物及びその塩は、１以上の結晶形の形で存在することもでき、本発明は全ての結晶形及びこれらの混合物を包含する。式Ｉの特定の化合物及びその塩は、溶媒和物、例えば水和物の形で存在することもでき、本発明は全ての溶媒和物及びこの混合物を包含する。
【００３３】
式Ｉの特定の化合物は、１個以上のキラル中心を有することもでき、異なる光学活性形で存在することもできる。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を有する場合、この化合物は２種のエナンチオマー形で存在し、本発明は両方のエナンチオマー及びエナンチオマーの混合物を包含する。このエナンチオマーは当業者に公知の方法により、例えば晶出により分離することができるジアステレオ異性体の塩の形成により；例えば晶出、気−液クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィーにより分離することができるジアステレオ異性体の誘導体又は錯体の形成により；エナンチオマー特異的試薬との一方のエナンチオマーとの選択的反応、例えば酵素によるエステル化により；又は例えば結合キラルリガンドを有するシリカのようなキラルサポートで又はキラル溶剤の存在でのキラル環境中での気液クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィーにより分離することができる。所望のエナンチオマーを前記の分離手段の一つにより他の化学物質に変換することは、次の工程が所望のエナンチオマー形を開放するために必要となると解釈される。もう一つは、特別なエナンチオマーが光学活性試薬、基質、触媒又は溶剤を用いる不斉合成により又は一方のエナンチオマーから不斉トランスフォーメーションにより他のエナンチオマーへ変換することにより合成することがでる。
【００３４】
式Ｉの化合物が１個以上のキラル中心を有する場合、この化合物はジアステレオ異性形で存在することができる。このジアステレオ異性体ペアは当業者に公知の方法により、例えばクロマトグラフィー又は晶出により分離することができ、及びそれぞれのペアの個々のエナンチオマーは前記のように分離することができる。本発明は式Ｉの化合物の個々のジアステレオ異性体又はこれらの混合物も包含する。
【００３５】
式Ｉの特別な化合物は次のものである：
３−アミノ−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；
３−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；
３−アミノ−２−メチル−４−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；
３−アミノ−２−メチル−４−［４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；
３−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−フェニル−２−プロピル−３−ピラゾリン−５−オン；
２−アリル−３−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；
３−アミノ−４−［４−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；
３−アミノ−４−［４−（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；
５−アミノ−３−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−フェニルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピル−１−フェニルピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−フェニルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１，３−ジフェニルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−３−フェニルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（３−シクロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピル−１−フェニルピラゾール；
５−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニル−４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピル−１−（２−ピリジル）ピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール；
５−アミノ−３−シクロプロピル−４−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−ピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロペンチル−１−フェニルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−ｔ−ブチル−１−フェニルピラゾール；
５−アミノ−３−シクロプロピル−４−［４−（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−フェニルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−ｔ−ブチル−３−シクロプロピルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピル−１−メチルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−ベンジル−３−シクロプロピルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピル−１−フェニルピラゾール；
５−アミノ−３−シクロブチル−４−［４−（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロブチル−１−フェニルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロブチル−１−メチルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロペンチル−１−メチルピラゾール；
４−｛５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピルピラゾール−１−イル｝ベンゾニトリル；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−（２−クロロフェニル）−３−シクロプロピルピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピル−１−（４−ピリジル）ピラゾール；
５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピル−１−（２−ピリミジル）ピラゾール；
４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン−５−オン；
４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−フェニル−２−イミダゾリン−５−オン；
４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−フェニル−２−イミダゾリン−５−オン；
１−アリル−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン−５−オン；
４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン−５−オン；
４−メチル−２−フェニル−４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イルメチル｝−２−イミダゾリン−５−オン；
４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−フェニル−２−イミダゾリン−５−オン；
４−メチル−４−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−２−イミダゾリン−５−オン；
１−アリル−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン−５−オン；
４−アリル−２−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
５−（４−クロロフェニル）−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−（３−ピリジル）−１，２，４−−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−５−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−５−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−プロピル５−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−５−（２−フリル）−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−５−（２−ピリジル）−２−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−５−（４−クロロフェニル）−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１，２，４−トリアゾール−３−（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛４−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛２−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛２−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
及び調剤学的に認容性の塩、適当な場合に個々のエナンチオマー、ラセミ体、又はエナンチオマーの他の混合物の形。
【００３６】
式Ｉの特定の化合物は異なる互変異性形で又は異なる幾何異性体として存在することもでき、本発明は式Ｉの化合物のそれぞれの互変異性体及び／又は幾何異性体及びこれらの混合物を包含する。
【００３７】
式Ｉの特定の化合物は分類することができる異なる安定な配座形で存在することができる。ねじれた非対称形は非対称の単結合に関して例えば立体障害又は環ひずみが原因で回転を制限し、異なる配座に分類することができる。本発明は式Ｉの化合物のそれぞれの配座異性体及びこれらの混合物も包含する。
【００３８】
式Ｉの特定の化合物は両性イオン形で存在することもでき、本発明は式Ｉの化合物のそれぞれの両性イオン形及びこれらの混合物も包含する。
【００３９】
本発明はさらに、治療学的に有効量の式Ｉの化合物又はこれらの塩を調剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤と一緒に含有する調剤学的組成物を包含する。
【００４０】
下記されたように、「活性化合物」という用語は式Ｉの化合物又はこの塩を表す。治療的使用において、活性化合物は経口、直腸、腸管外又は局所的、有利に経口で投与することができる。本発明の治療的組成物は、経口、直腸、腸管外又は局所的投与のための公知の全ての調剤学的組成物の形態を採ることができる。このような組成物中に使用するのに適した調剤学的に認容性の担持剤は、調剤学の分野において周知である。本発明の組成物は活性化合物を０．１〜９９％含有することができる。本発明の組成物は一般に単位投与形で調製される。活性成分の単位投与量は有利に１〜５００ｍｇである。この組成物の調製において使用される添加物は調剤学分野において公知の添加物である。
【００４１】
経口投与のための組成物は、本発明の有利な組成物であり、このような投与のために公知の調剤学的形状、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ及び水性又は油性懸濁液である。この組成物の調製において使用される添加剤は、調剤学分野おいて公知の添加剤である。錠剤は活性化合物を不活性の希釈剤、例えばリン酸カルシウムと崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムの存在で混合し、この混合物を公知の方法で錠剤化することにより製造することができる。この錠剤は、本発明の化合物を持続放出するように当業者に公知の方法で製造することもできる。このような錠剤は所望の場合に公知の方法で、例えばセルロースアセテートフタレートを用いて腸溶被覆を施すことができる。同様に、添加剤を有するか又は有しない活性成分を含有するカプセル剤、例えば硬質又は軟質ゼラチンカプセル剤も通常の方法で製造することができ、所望の場合に、公知の方法で腸溶被覆を施すことができる。この錠剤及びカプセル剤は通常活性化合物１〜５００ｍｇをそれぞれ含有することができる。経口投与のための他の組成物は、例えば非毒性懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロースの存在で水性媒体中に活性化合物を含有する水性懸濁液及び適当な植物性油、例えば落花生油中に本発明の化合物を含有する油性懸濁液を包含する。
【００４２】
この活性化合物は、付加的添加剤を用いて又は付加的添加剤なしで顆粒物に配合することができる。この顆粒物は患者により直接摂取されることができるか、又はこの顆粒物は摂取の前に適当な液体担持剤（例えば水）を添加することもできる。この顆粒物は液体媒体中で分散を促進するために崩壊剤（例えば調剤学的に認容性の、酸及び炭酸塩又は炭酸水素塩から形成される一対の発泡剤）を含有することもできる。
【００４３】
直腸投与のために適した本発明の組成物は、このような投与のための公知の投与形、例えばカカオバター又はポリエチレングリコールベースの坐剤である。
【００４４】
調剤学的組成物は腸管外で（例えば皮下、筋肉内、皮内及び／又は血管内で［例えば注射及び／又は注入により］）、腸管外投与のための公知の調剤学的投与形態の形（例えば水性及び／又は油性媒体中での滅菌懸濁液及び／又は適当な溶剤、有利に患者の血液と等張の溶剤中での滅菌溶液）で投与することもできる。腸管外投与形は（例えばマイクロフィルトレーションにより及び／又は適当な殺菌剤［例えばエチレンオキシド］を用いることにより）滅菌することができる。場合により１種以上の次の調剤学的に認容性の、腸管外投与のために適当な助剤を腸管外投与形に添加することもできる：麻酔剤、保存剤、緩衝剤及び／又はこれらの混合物。腸管外投与形は使用するまで適当な滅菌封止容器（例えばアンプル及び／又はバイアル）中で保存することができる。貯蔵の間の安定性を増大させるために、この腸管外投与形は容器に充填後に冷凍し、液体（例えば水）は減圧下で除去することもできる。
【００４５】
調剤学的組成物は鼻に投与するための公知の調剤学的形状で（例えばスプレー、エーロゾル、噴霧溶液及び／又は粉末の形で）投与することができる。
【００４６】
調剤学的組成物は口腔（例えば舌下）へ、このための投与のための公知の調剤学的形状（例えば緩慢に溶解する錠剤、チューイングガム、トローチ、ロゼンジ、香錠、ゲル、ペースト、マウスウォッシュ、リンス及び／又はパウダー）の形で適用することができる。
【００４７】
局所適用するための組成物は、本発明による薬理活性化合物が、この化合物の経皮投与のために皮膚との接触を保持するマトリックスを有することができる。
適当な経皮組成物は、調剤活性化合物を局所付形剤、例えば鉱油、ワセリン及び／又はワックス、例えばパラフィンワックス、蜜ろうと、潜在的経皮促進剤、例えばジメチルスルホキシド又はプロピレングリコールと一緒に混合することにより製造することができる。他に活性化合物は調剤学的に認容性のクリーム又は軟膏ベースに分散させることもできる。局所調製剤中に含まれる活性化合物の量は、局所調製剤が皮膚上に存在する期間にわたりこの化合物の治療有効量が提供されるようにすべきである。
【００４８】
本発明の化合物は、外部供給源から例えば血管内注入により又は体内に置かれた化合物の供給源から連続注入により投与することもできる。内部供給源は、例えば浸透により連続的に放出される注入すべき化合物を含有する植込容器、及び著しく緩慢な水溶性誘導体、例えばドデカン酸塩の形の注入すべき化合物の調剤学的認容性の油中での懸濁液又は溶液のような液体（ａ）の植込物、又は注入すべき化合物に対して組込担持剤、例えば合成樹脂又はワックス材料の形の固体（ｂ）を包含する。この担持剤は全ての化合物を含有する単一の物体であるか又は供給すべき化合物の一部をそれぞれ含有する一連の数個の物体であることができる。内部供給源中に存在する活性化合物の量は治療有効量の化合物を長時間にわたり供給することができる程度であるべきである。
【００４９】
若干の調製剤において、本発明の化合物を例えば流体エネルギーミルにより得られるような著しく小さいサイズの粒子の形で使用するのが有利である。
【００５０】
本発明の組成物において活性化合物は所望の場合に他の調剤学的活性成分と組み合わせることもできる。
【００５１】
本発明は医薬としての式Ｉの化合物の使用にも関する。
【００５２】
式Ｉの化合物又はその塩又はその治療有効量を含有する調剤学的組成物は、ヒトの鬱病、不安症、精神病（例えば分裂症）、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、肥満症、高血圧症、トゥーレット症候群、性的機能障害、薬物嗜癖、薬物乱用、認知的不協和症、アルツハイマー病、老人性痴呆症、強迫行動、パニック発作、社会的恐怖症、摂食障害、食欲不振、心臓血管及び脳血管障害、非インスリン依存型糖尿病、高血糖症、便秘症、不整脈、神経内分泌系の障害、ストレス、前立腺肥大症及び痙攣の治療に使用することができる。
【００５３】
このような治療に投与される活性成分の正確な量は、ファクター、例えば患者の年齢、症状の重さ及び過去の病歴の数値に依存し、常に投与医師の健全な裁量の範囲内にあり、１日あたり投与される活性化合物の量は１〜１０００ｍｇ、有利に５〜５００ｍｇの範囲内にあり、１日の間に１回の投与か又は１回以上での分配投与で投与される。
【００５４】
式Ｉの化合物又はその塩又はその治療有効量を含有する調剤学的組成物は、有利に鬱病、不安症、精神病（例えば分裂症）、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、高血圧症、トゥーレット症候群、強迫行動、パニック発作、社会的恐怖症、心臓血管及び脳血管障害、ストレス及び前立腺肥大症の治療に使用される。
【００５５】
本発明のもう一つの実施態様は、ヒトの鬱病、不安症、精神病（例えば分裂症）、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、肥満症、高血圧症、トゥーレット症候群、性的機能障害、薬物嗜癖、薬物乱用、認知的不協和症、アルツハイマー病、老人性痴呆症、強迫行動、パニック発作、社会的恐怖症、摂食障害、食欲不振、心臓血管及び脳血管障害、非インスリン依存型糖尿病、高血糖症、便秘症、不整脈、神経内分泌系の障害、ストレス、前立腺肥大症及び痙攣の治療用の医薬品の製造における式Ｉの化合物又はその塩の使用である。
【００５６】
有利に式Ｉの化合物又はその塩は、鬱病、不安症、精神病（例えば分裂症）、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、高血圧症、トゥーレット症候群、強迫行動、パニック発作、社会的恐怖症、心臓血管及び脳血管障害、ストレス及び前立腺肥大症の治療用の医薬品の製造において使用される。
【００５７】
本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量を、治療が必要な哺乳類、特にヒトに投与することよりなる、鬱病、不安症、精神病（例えば分裂症）、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、肥満症、高血圧症、トゥーレット症候群、性的機能障害、薬物嗜癖、薬物乱用、認知的不協和症、アルツハイマー病、老人性痴呆症、強迫行動、パニック発作、社会的恐怖症、摂食障害、食欲不振、心臓血管及び脳血管障害、非インスリン依存型糖尿病、高血糖症、便秘症、不整脈、神経内分泌系の障害、ストレス、前立腺肥大症及び痙攣の治療方法にも関する。
【００５８】
有利に、この方法は、鬱病、不安症、精神病（例えば分裂症）、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、高血圧症、トゥーレット症候群、強迫行動、パニック発作、社会的恐怖症、心臓血管及び脳血管障害、ストレス及び前立腺肥大症の治療のための方法である。
【００５９】
式Ｉの化合物の製造方法を記載する。この方法は本発明のもう一つの実施態様である。この方法は有利に大気圧で実施される。
【００６０】
Ａがメチレンである式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【化３】
2008150387.tif 000004
の化合物を式ＩＩＩ：
Ｈ−ＨＥＴ        ＩＩＩ
の化合物と、ホルムアルデヒドの存在で、適当な溶剤、例えば工業メチル化スピリット（industrial methylated spirit）中で、０〜２００℃の範囲内の温度で、有利に２０〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることにより製造することができる。
【００６１】
ＨＥＴが式ｃ）の基を表し、その際Ｒ7がＨではない式Ｉの化合物は、ＨＥＴがｃ）の基を表し、その際Ｒ7がＨである式Ｉの化合物と、式Ｒ7Ｚ（式中、Ｚは脱離基である）の化合物とを、塩基、例えば水酸化カリウムの存在で、０〜２００℃の範囲内の温度で、有利に２０〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることにより製造することができる。
【００６２】
Ａが２〜６個の炭素原子のアルキレン鎖であり、ＨＥＴが式ｄ）の基である式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
【化４】
2008150387.tif 000005
［式中、Ｚは脱離基、例えばハロ、例えばクロロであり、Ｒ10及びＲ11は無関係にＨ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｎは２、３、４、５又は６である］の化合物と、式ＩＩの化合物とを、適当な溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で、場合により塩基、例えば炭酸カリウムの存在で、０〜２００℃の範囲内の温度で、有利に２０〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることにより製造することができる。
【００６３】
式ＩＩの化合物は式Ｖ：
Ａｒ−ＮＨ2          Ｖ
の化合物をビス（２−クロロエチル）アミンと、適当な溶剤、例えばクロロベンゼン中で、０〜２００℃の範囲内の温度で、有利に２０〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることにより製造することができる。
【００６４】
式ＩＩの化合物は、式Ｖの化合物をビス（２−ヒドロキシエチル）アミンと、脱水剤、例えば五酸化リンの存在で、適当な溶剤、例えばジフェニルエーテル中で、０〜２００℃の範囲内の温度で、有利に２０〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることにより製造することもできる。
【００６５】
式ＩＩの化合物は、式ＶＩ：
Ａｒ−Ｚ            ＶＩ
［式中、Ｚは脱離基、例えばハロ、例えばブロモである］の化合物を、ピペラジンと、溶剤、例えば水の存在で、０〜２００℃の範囲内の温度で、有利に２０〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることにより製造することができる。
【００６６】
式ＩＩの化合物は式ＶＩＩ：
【化５】
2008150387.tif 000006
［式中、Ｄは保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルである］の化合物を０〜１５０℃の範囲内の温度で、脱保護することにより、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在で酸加水分解により製造することができる。
【００６７】
式ＩＩの特定の化合物は市販されている。
【００６８】
ＨＥＴが式ａ）の基であり、Ｒ1はＮＨ2である式ＩＩＩの化合物は、式Ｒ2ＮＨＮＨＲ3の化合物を、式ＮＣＣＨ2ＣＯ2Ｒの化合物又は式ＲＯＣ（＝ＮＨ）．ＣＨ2ＣＯ2Ｒの化合物（式中Ｒはアルキル基、例えばエチル基である）と、適当な溶剤、例えばエタノール中で、場合により塩基、例えばナトリウムエトキシドの存在で、０〜２００℃の範囲内の温度で、有利に２０〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることにより製造することができる。
【００６９】
ＨＥＴが式ａ）の基であり、Ｒ1はＮＨ2である式ＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化６】
2008150387.tif 000007
の化合物を、式Ｒ3Ｚ（式中、Ｚは脱離基、例えばハロ、例えばブロモ又はヨードである）の化合物と、塩基、例えば炭酸カリウム又は水素化ナトリウムの存在で、適当な溶剤、例えばアセトニトリル又はテトラヒドロフラン中で０〜１５０℃の温度で反応させることにより製造することができる。
【００７０】
ＨＥＴが式ａ）の基であり、Ｒ1がヒドロキシである式ＩＩＩの化合物は、式Ｒ2ＮＨＮＨＲ3の化合物を、式ＲＯ2ＣＣＨ2ＣＯ2Ｒ（式中Ｒはアルキル基、例えばエチルである）の化合物と、適当な溶剤、例えばエタノール中で、場合により塩基、例えばナトリウムエトキシドの存在で、０〜２００℃の範囲内の温度で、有利に２０〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることにより製造することができる。
【００７１】
ＨＥＴは式ｂ）の基であり、Ｒ1はＮＨ2である式ＩＩＩの化合物は、式Ｒ4ＣＯ．ＣＨ2ＣＮの化合物を式Ｒ5ＮＨＮＨ2の化合物と、０〜２００℃の範囲内の温度で、有利に２０〜１５０℃の範囲内の温度で反応させる、イクオ アダチ他（Ikuo Adachi et al, Chem. Pharm. Bull., 1987, 35(8), 3235）に記載の方法により製造することができる。
【００７２】
式Ｒ4ＣＯ．ＣＨ2ＣＮの化合物は、Ｒ4ＣＯ2Ｈの化合物をカプリング剤、例えばカルボニルジイミダゾールと反応させ、引き続きシアノ酢酸のジアニオン（塩基、例えばグリニャール試薬、例えばイソプロピルマグネシウムクロリドを用いて製造されたシアノ酢酸から製造）と溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で反応させる個により製造することができる。
【００７３】
式Ｒ5ＮＨＮＨ2の化合物は、式Ｒ5Ｚ（式中Ｚは脱離基、例えばハロ、例えばクロロ）の化合物をヒドラジンヒドレートと、適当な溶剤、例えばエタノール中で反応させることにより製造することができる。
【００７４】
ＨＥＴは式ｃ）の基であり、Ｒ7はＨ、ＸはＯの式ＩＩＩの化合物は、式ＩＸ：
【化７】
2008150387.tif 000008
［式中、Ｒは１〜６個の炭素原子のアルキル基である］の化合物を式Ｘ：
【化８】
2008150387.tif 000009
［式中、Ｒ′は１〜６個の炭素元素を有するアルキル基である］の化合物と、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在で、０〜２００℃の範囲内の温度で、有利に２０〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることにより製造することができる。
【００７５】
ＨＥＴは式ｄ）の基である式ＩＩＩの化合物は、式Ｒ9ＮＨＣＸＮＨＮＨＣＯＲ8の化合物を、塩基、例えば水酸化ナトリウムと、溶剤、例えば水中で、０から２００℃の範囲内の温度で反応させることにより製造することができる。
【００７６】
ＨＥＴは式ｄ）の基である式ＩＩＩの化合物は、式Ｒ9ＮＨＣＸＮＨＮＨ2の化合物及び式Ｒ8ＣＯ2Ｅｔの化合物を、塩基、例えばナトリウムメトキシドの存在で、適当な溶剤、例えばメタノール中で０〜２００℃の範囲内の温度で反応させることにより製造することができる。
【００７７】
式ＩＩＩの特定の化合物は市販されている。
【００７８】
式ＩＶの化合物は、ＨＥＴが式ｄ）の基である式ＩＩＩの化合物を、式ＸＩ：
Ｚ−（ＣＲ10Ｒ11）n−Ｚ′    ＸＩ
［Ｚは脱離基、例えばハロ、例えばクロロであり、Ｚ′は脱離基、例えばハロ、例えばブロモであり、ｎは２、３、４、５又は６である］の化合物と、溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で、塩基例えば水素化ナトリウムの存在で、０〜２００℃の範囲内の温度で、有利に２０〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることにより製造することができる。
【００７９】
Ｄは保護基である式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩ（Ｚが脱離基、例えばハロ、例えばブロモである）の化合物を式ＸＩＩ：
【化９】
2008150387.tif 000010
［式中、Ｄは保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルである］の化合物と、塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキシドの存在で、適当な溶剤、例えばトルエン中で、若干の場合に触媒、例えばトリ−ｏ−トルイルホスフィンをビス−（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）と付加させることにより形成される触媒の存在で反応させることにより製造することができる。
【００８０】
式ＩＸの特定の化合物は市販されているか又は当業者に公知の方法により製造することができる。
【００８１】
式Ｘの化合物は式ＸＩＩＩ：
Ａｒ′ＣＮ            ＸＩＩＩ
の化合物を、式Ｒ′ＯＨ（式中Ｒ′は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）のアルコールと、場合により酸又は塩基触媒、例えばナトリウムメトキシドの存在で、０〜２００℃の範囲内の温度で、有利に２０〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることにより製造することができる。
【００８２】
式Ｒ9ＮＨＣＸＮＨＮＨ2の化合物は、式Ｈ2ＮＮＨＣＯ．Ｒ8の化合物を、式Ｒ9ＮＣＸの化合物と、適当な溶剤、例えばメタノール中で、０〜２００℃の範囲内の温度で、有利に２０〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることにより製造することができる。
【００８３】
式Ｉの化合物と５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）レセプターとの相互作用するの能力は、この化合物が試験管内で５−ＨＴレセプター、特に５−ＨＴ1Aレセプターと結合するトリチウム化したリガンドを阻害する能力を測定する次の試験により表された。
【００８４】
オスのSprague-Dawleyラット（Charles River;体重範囲１５０〜２５０ｇ）の脳からの海馬組織を氷冷した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（２５℃で測定した場合ｐＨ７．７、１：４０ｗ／ｖ）中にホモジナイズドし、４℃で１０分間３００００ｇで遠心分離した。このペレットを同じ緩衝液中に再度ホモジナイズドし、３７℃で１０分間インキュベートし、４℃で１０分間３００００ｇで遠心分離した。最終的ペレットを、４ｍＭのＣａＣｌ2、０．１％のＬ−アスコルビン酸及び１０μＭの塩酸パルギリンを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）中に再懸濁させ（ｍｌあたりの組織の湿潤重量６．２５ｍｇと当量）、直ちに結合アッセイに使用した。この懸濁液のアリコート（４００μｌ；試験管あたりの組織の湿潤重量２．５ｍｇと当量）を、リガンド（５０μｌ；２ｎＭ）及び蒸留水（５０μｌ；全て結合）又は５−ＨＴ（５０μｌ；１０μＭ；非特異的に結合）又は試験化合物（５０μｌ；１０-6Ｍの単一の濃度で又は１０-11〜１０-3Ｍの範囲の１０の濃度で）を含有する試験管に添加した。リガンドは［3Ｈ］８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン（［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）であり、混合物は２５℃で３０分間インキュベートし、その後このインキュベートを急速濾過により停止した。
【００８５】
このフィルターを氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液で洗浄し、乾燥させた。このフィルターを打抜いてバイアル中に入れ、シンチレーション液を添加し、液体シンチレーション・カウンティングにより放射性を測定した。トリチウム化されたリガンドの特異的結合の置換率を試験化合物の単一濃度（１０-6Ｍ）について計算した。次いで、置換曲線を、化合物の濃度範囲を用いる１０-6Ｍでのトリチウム化されたリガンドの特異的結合の≧５０％を置き換えた化合物について作成した。特異的結合の５０％の阻害率（ＩＣ50）を示す濃度がこの曲線から観察された。阻害係数Ｋiは次の式を用いて計算した：
【数１】
2008150387.tif 000011
［式中、［ligand］は使用したトリチウム化したリガンドの濃度であり、ＫDはリガンドに対する平衡解離定数である］。
【００８６】
アドレノセプター（adrenoceptor）結合部位と相互作用する式Ｉの化合物の能力は、試験管内でのアドレノセプター、特にα1−アドレノセプターと結合するトリチウム化したリガンドを阻害する化合物の能力を測定する次の試験により表された。
【００８７】
１５０〜２５０ｇの体重のオスのCharles River CDラットの脳からの全ての皮質組織を氷冷の５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．６（２５℃で；１：４０ｗ／ｖ）中にホモジナイズドし、４℃で１０分間１０００ｇで遠心分離した。この上澄液を４℃で１０分間３００００ｇで遠心分離した。このペレットを５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．６（１：４０ｗ／ｖ）中に再度ホモジナイズドし、４℃で１０分間３００００ｇで遠心分離した。最終的なペレットを５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．６中に再懸濁させ（ｍｌあたりの組織の湿潤重量１２．５ｍｇと当量）、直ちに結合アッセイに使用した。この懸濁液のアリコート（４００μｌ；試験管あたり組織の湿潤重量５ｍｇと当量）を、リガンド（５０μｌ；０．１ｎＭ）及び蒸留水（５０μｌ；全て結合）又はフェントラミン（５０μｌ；５μＭ；非特異的結合）又は試験化合物（５０μｌ；１０-6Ｍの単一の濃度で又は１０-11〜１０-3Ｍの範囲内の１０の濃度で）を有する試験管に添加した。このリガンドは７−メトキシ−［3Ｈ］プラゾシンであり、この混合物を３０℃で３０分間インキュベートし、その後このインキュベートを急速濾過により停止した。
【００８８】
このフィルターを氷冷のトリス−ＨＣｌ緩衝液で洗浄し、乾燥させた、このフィルターを打ち抜いてバイアル中に入れ、シンチレーション液を添加し、放射能を液体シンチレーション・カウンティングにより測定した。トリチウム化したリガンドの特異的結合の置換率は、試験化合物の単一の濃度（１０-6Ｍ）について計算した。次いで置換曲線を、この化合物の濃度の範囲を用いる１０-6Ｍでのトリチウム化したリガンドの特異的結合の≧５０％を置き換えた化合物について作成した。特異的結合の５０％の阻害（ＩＣ50）を示す濃度がこの曲線から観察された。阻害係数Ｋiは次の式を用いて計算した：
【数２】
2008150387.tif 000012
［式中、［ligand］は使用したトリチウム化したリガンドの濃度であり、ＫDはリガンドに対する平衡解離定数である］。
【００８９】
α2−アドレノセプター結合部位と相互作用する式Ｉの化合物の能力は、試験管内でのα2−アドレノセプター、特にα2A−アドレノセプターと結合するトリチウム化したリガンドを阻害する化合物の能力を測定する次の試験により表された。
【００９０】
死後に得られたヒトの大脳皮質を、氷冷の０．２５Ｍのスクロース（１：３０ｗ／ｖ）中にホモジナイズドし、４℃で１２分間１０００ｇで遠心分離した。この上澄液を氷中で貯蔵し、このペレットを０．２５Ｍのスクロース（１：１５ｗ／ｖ）中に再度ホモジナイズドし、４℃で１２分間８５０ｇで遠心分離した。合わせた上澄液を５ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する５ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で希釈し、１Ｍの水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．５（２５℃で）に、１：８０ｗ／ｖまで調節し、４℃で１０分間１１０００ｇで遠心分離した。生じたペレットを、５．６８ｍＭのＬ−アスコルビン酸及び０．５ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中に再懸濁させ、１Ｍの水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．５（２５℃で）に、１：８０ｗ／ｖまで調節し、１０分間１１０００ｇで遠心分離した。このペレットを−８０℃で貯蔵した。アッセイの日にペレットを解凍し、５．６８ｍＭのＬ−アスコルビン酸及び５ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中に１：８０ｗ／ｖまで再懸濁した。この最終的ペレットを５．６８ｍＭのＬ−アスコルビン酸及び５ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中に再懸濁させた（ｍｌあたり組織の湿潤重量２５ｍｇと当量）。
【００９１】
この懸濁液のアリコート（４００μｌ；試験管あたりの組織の湿潤重量１０ｍｇと当量）を、リガンド（５０μｌ；０．２ｎＭ）及び蒸留水（５０μｌ；全て結合）又はフェントラミン（５０μｌ；５０μＭ；非特異的結合）又は試験化合物（５０μｌ；１０-6Ｍの単一の濃度で又は１０-11〜１０-3Ｍの範囲内の１０の濃度で）を含有する試験管に添加した。このリガンドはトリチウム化したＲＸ８２１００２（２−（２−メトキシ−１，４−［６，７（ｎ）−3Ｈ］ベンゾジオキサン−２−イル）−２−イミダゾリン）であり、この混合物を０℃で７５分間インキュベートし、その後このインキュベートを急速濾過により停止した。
【００９２】
このフィルターを氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液で洗浄し、乾燥した。このフィルターを打ち抜いてバイアルに入れ、シンチレーション液を添加し、液体シンチレーション・カウンティングにより放射能を測定した。トリチウム化したリガンドの特異的結合の置換率を、試験化合物の単一の濃度（１０-6Ｍ）について計算した。次いで置換曲線を、この化合物の濃度の範囲を用いる１０-6Ｍでのトリチウム化したリガンドの特異的結合の≧５０％を置き換えた化合物について作成した。特異的結合の５０％の阻害（ＩＣ50）を示す濃度がこの曲線から観察された。阻害係数Ｋiは次の式を用いて計算した：
【数３】
2008150387.tif 000013
［式中、［ligand］は使用したトリチウム化したリガンドの濃度であり、ＫDはリガンドに対する平衡解離定数である］。
【００９３】
アドレノセプター結合部位と相互作用する式Ｉの化合物の能力を、試験管内でアドレノセプター、特にα2D−アドレノセプターと結合するトリチウム化したリガンドを阻害する化合物の能力を測定する次の試験により表した。
【００９４】
１５０〜２５０ｇの体重のオスのCharles River CDラットの脳の前頭皮質組織を、氷冷の０．２５Ｍスクロース（１：３０ｗ／ｖ）中にホモジナイズドし、１０分間４℃で１０００ｇで遠心分離した。この懸濁液を氷上で貯蔵し、このペレットを０．２５Ｍのスクロース（１：１５ｗ／ｖ）中に再度ホモジナイズドし、４℃で１２分間遠心分離した。合わせた上澄液を、５ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する５ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で希釈し、１Ｍの水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．５（２５℃で）に１：８０ｗ／ｖまで調節し、４℃で１０分間３００００ｇで遠心分離した。生じたペレットを５．６８ｍＭのＬ−アスコルビン酸及び０．５ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中に再懸濁させ、１Ｍの水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．５（２５℃で）に再度調節し、１０分間３００００ｇで遠心分離した。最終的ペレットを５．６８ｍＭのＬ−アスコルビン酸及び５ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中に再懸濁させ（ｍｌあたりの組織の湿潤重量１２．５ｍｇと当量）、直ちに結合アッセイに使用した。この懸濁液のアリコート（４００μｌ；試験管あたりの組織の湿潤重量５ｍｇと当量）を、リガンド（５０μｌ；１ｎＭ）及び蒸留水（５０μｌ；全て結合）又はフェントラミン（５０μｌ；５μＭ；非特異的結合）又は試験化合物（５０μｌ；１０-6Ｍの単一の濃度で又は１０-11〜１０-3Ｍの範囲内の１０の濃度で）試験管に添加した。このリガンドはトリチウム化したイダゾキサン（２−（１，４−［６，７（ｎ）−3Ｈ］ベンゾジオキサン−２−イル）−２−イミダゾールヒドロクロリド）であり、この混合物を０℃で７５分間インキュベートし、その後このインキュベートを急速濾過により停止した。
【００９５】
このフィルターを氷冷のトリス−ＨＣｌ緩衝液で洗浄し、乾燥した。このフィルターを打ち抜いてバイアル中に入れ、シンチレーション液を添加し、液体シンチレーション・カウンティングにより放射能を測定した。トリチウム化したリガンドの特異的結合の置換率を、試験化合物の単一の濃度（１０-6Ｍ）について計算した。次いで置換曲線を、この化合物の濃度の範囲を用いる１０-6Ｍでのトリチウム化したリガンドの特異的結合の≧５０％を置き換えた化合物について作成した。特異的結合の５０％の阻害（ＩＣ50）を示す濃度がこの曲線から観察された。阻害係数Ｋiは次の式を用いて計算した：
【数４】
2008150387.tif 000014
［式中、［ligand］は使用したトリチウム化したリガンドの濃度であり、ＫDはリガンドに対する平衡解離定数である］。
【００９６】
ドーパミンレセプターとの相互作用する式Ｉの化合物の能力を、試験管内でドーパミンレセプター、特にＤ2ドーパミンレセプターと結合するトリチウム化したリガンドを阻害する化合物の能力を測定する次の試験により表した。
【００９７】
１４０〜２５０ｇの体重のオスのCharles River CDラットの脳の線条体組織を、氷冷の５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（２５℃で測定してｐＨ７．７）中にホモジナイズドし、１０分間で４００００ｇで遠心分離した。このペレットをトリス塩緩衝液（１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ2及び１ｍＭのＭｇＣｌ2を含有し、６ｍＭのアスコルビン酸を添加した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液；２５℃で測定してｐＨ７．７）中に再懸濁させ、１０分間で４００００ｇで再度遠心分離した。最終的ペレットを−８０℃で貯蔵した。それぞれの試験の前にこのペレットをトリス塩緩衝液（ｍｌあたりの組織の湿潤重量２ｍｇと当量）中に再懸濁させた。この懸濁液のアリコート（７２０μｌ；試験管あたりの組織の重量１．４４ｍｇと当量）を、次いで、リガンド（４０μｌ；１ｎＭ）及びトリス塩緩衝液（４０μｌ；全て結合）又はスピロペリドール（４０μｌ；１０μＭ；非特異的結合）又は試験化合物（４０μｌ；１０-6Ｍの単一の濃度で又は１０-11〜１０-4Ｍの範囲内の６の濃度で）試験管に添加した。このリガンドはトリチウム化した（Ｓ）−スルピリドであり、この混合物を４℃で４０分間インキュベートし、その後このインキュベートを急速濾過により停止した。
【００９８】
このフィルターを氷冷のトリス−ＨＣｌ緩衝液で洗浄し、乾燥した。このフィルターを打ち抜いてバイアル中に入れ、シンチレーション液を添加し、シンチレーション分光分析により計量する前に約２０時間放置した。トリチウム化したリガンドの特異的結合の置換率を、試験化合物の単一の濃度（１０-6Ｍ）について計算した。次いで置換曲線を、この化合物の濃度の範囲を用いる１０-6Ｍでのトリチウム化したリガンドの特異的結合の≧５０％を置き換えた化合物について作成した。特異的結合の５０％の阻害（ＩＣ50）を示す濃度がこの曲線から観察された。阻害係数Ｋiは次の式を用いて計算した：
【数５】
2008150387.tif 000015
［式中、［ligand］は使用したトリチウム化したリガンドの濃度であり、ＫDはリガンドに対する平衡解離定数である］。
【００９９】
後記する例１〜７２の最終生成物のそれぞれの５−ＨＴ1A、α1、α2A、α2D及びＤ2についての試験において観察されたＫi値を次の表１に示した。
【０１００】
【表１】
2008150387.tif 000016
【０１０１】
【表２】
2008150387.tif 000017
【０１０２】
【表３】
2008150387.tif 000018
【０１０３】
【表４】
2008150387.tif 000019
表１中の％は１０-6Ｍでの置換率％である。
ＮＴは試験していないことを表す。
【０１０４】
本発明を次の実施例につき詳説するが、これらの実施例は単に例に過ぎない。それぞれの例の最終生成物は一つ以上の次の方法により特性決定された：高性能液体クロマトグラフィー、元素分析、核磁気共鳴分光分析及び赤外線分光分析。
【０１０５】
例１
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２．１６ｇ）、３７〜４０％の水性ホルムアルデヒド溶液（０．８ｍｌ）及び工業メチル化スピリット（２７ｍｌ）の混合物を周囲温度で窒素下で１８時間撹拌し、次いで工業メチル化スピリット（５４ｍｌ）中の３−アミノ−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン（２．１４ｇ）のスラリーを１回で添加した。この撹拌混合物を２４時間加熱還流させ、周囲温度に冷却し、生じた固体を濾過により捕集し、工業メチル化スピリットで洗浄し、真空中で５０℃で乾燥させると、３−アミノ−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オンモノヒドレートがオフホワイトの固体として生じた（３．２ｇ）、融点１３３−１３６℃。
【０１０６】
例２
２，３−ジヒドロキシ安息香酸（１９２．５ｇ）、炭酸カリウム（５８０ｇ）、アセトニトリル（９５０ｍｌ）及び水（９００ｍｌ）の撹拌混合物を還流温度に加熱し、１，２−ジブロモエタン（１６２ｍｌ）を３０分間にわたり添加した。この撹拌混合物を８８時間加熱還流させ、さらに１，２−ジブロモエタン（６０ｍｌ）を添加し、撹拌及び加熱還流を２１０時間続け、さらに１，２−ブロモエタン（３０ｍｌ）及び炭酸カリウム（１００ｇ）を添加し、撹拌及び加熱還流を５０時間続け、さらに１，２−ジブロモエタン（４０ｍｌ）を添加し、撹拌及び加熱還流を４８時間続けた。
【０１０７】
この混合物を同様の規模及び同様の条件下で実施された第２の反応から得られたものと合わせた。
【０１０８】
溶剤を真空中で除去し、残留物を水（７０００ｍｌ）に溶かし、次いでこの溶液を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）及びエーテル（２×５００ｍｌ）で洗浄した。木炭（５０ｇ）を添加し、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで濾過した。この濾液を過剰量の濃塩酸を添加することにより酸性化し、生じた固体を濾過により捕集し、水で洗浄し、９０℃で真空中で乾燥させて、１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸がオフホワイトの固体として得られた（３０６．３ｇ）、融点１６５〜１７３℃。
【０１０９】
１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（１２０ｇ）を４０℃で数回で、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（５２ｇ）及びポリリン酸（３８０ｇ）の撹拌混合物に添加し、次いでこの混合物を１２０℃の内部温度に加熱した。熱源を取り除き、この混合物を泡立ちが静まるまで強力に撹拌し、次いでこれを１６０℃で９０分間撹拌し、８０℃に冷却し、過剰の氷水を添加し、５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより塩基性にした。この生成物を酢酸エチル（６×５００ｍｌ）中へ抽出し、抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル（８００ｍｌ）中に溶かし、曇った溶液を濾過し、次いで塩化水素で飽和した。生じた固体を濾過により捕集し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で周囲温度で乾燥させると、１，４−ベンゾジオキサン−５−アミンモノヒドロクロリドが淡黄褐色の固体としてえられた（６５．９ｇ）。
【０１１０】
１，４−ベンゾジオキサン−５−アミン（２１．６ｇ；前記の塩酸塩の塩基性化により製造）、ビス（２−クロロエチル）アミンモノヒドロクロリド（２５ｇ）及びクロロベンゼン（２５０ｍｌ）の撹拌混合物を７２時間加熱還流させ、次いで溶剤を真空中で除去した。この残留物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより塩基性化し、生成物を酢酸エチル（５×１００ｍｌ）で抽出した。この抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を真空中で除去すると、１−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジンが褐色油状物としてえられた（２９．２ｇ）。
【０１１１】
１−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン（２．４５ｇ）、３７〜４０％のホルムアルデヒド水溶液（０．８ｍｌ）及び工業メチル化スピリット（３０ｍｌ）の混合物を周囲温度で窒素下で１８時間撹拌し、次いで工業メチル化スピリット（５５ｍｌ）中の３−アミノ−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン（１．９５ｇ）のスラリーを１回で添加した。この撹拌混合物を５時間加熱還流させ、次いで周囲温度で１８時間放置した。生じた固体を濾過により捕集し、濾液を真空中で４０ｍｌに濃縮し、次いで氷中で冷却すると白色固体の第２の生成物が生じ、これを濾過により捕集した。合わせた固体を工業メチル化スピリット（８０ｍｌ）中に懸濁させ、この混合物を還流温度に加熱した。溶解しない固体を熱い混合物から濾過により除去し、次いで濾液を４０ｍｌに濃縮し、氷中で冷却し、生じた固体を濾過により捕集した。固体の２つの生成物を合わせ、真空中で６５℃で乾燥させると、３−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン０．７５ヒドレートが白色固体（２．４５ｇ）として得られた、融点２２２〜２２４℃。
【０１１２】
例２−他の製造
３７〜４０％のホルムアルデヒド水溶液（１２．４ｍｌ）を、無水エタノール（２５０ｍｌ）中の１−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン（３３．１ｇ；前記の例２に記載されたと同様に製造）の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を無水エタノール（５００ｍｌ）で希釈し、生じた溶液を周囲温度で１９時間撹拌した。無水エタノール（１０００ｍｌ）中の３−アミノ−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン（３１．７ｇ）の溶液を添加し、この溶液を周囲温度で２３時間撹拌した。生じた固体を濾過により捕集し、周囲温度で真空中で乾燥させ、酢酸エチル（１２００ｍｌ）中に懸濁させた。この混合物を撹拌し、６６時間加熱還流させ、生じた固体を熱間濾過により捕集し、周囲温度で真空中で乾燥させ、乳鉢と乳棒で砕き、次いで再度撹拌し、酢酸エチル（１７００ｍｌ）と一緒に４６時間加熱還流させた。生成物を熱間濾過により捕集し、ついて、周囲温度で真空中で乾燥させると、３−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オンが白色固体（５０．４ｇ）として生じた、融点２２３〜２２４℃。
【０１１３】
例３〜８
Ａはメチレン基及びＨＥＴは式ａ）の基である式Ｉの次の化合物は次の方法Ａで製造される：
【表５】
2008150387.tif 000020
方法Ａ
【化１０】
2008150387.tif 000021
【０１１４】
３７〜４０％のホルムアルデヒド水溶液（ａ  ｍｌ）を工業メチル化スピリット（ｃ  ｍｌ）中の式ＩＩの化合物（ｂ  ｇ）の溶液を添加し、この混合物を周囲温度でｄ時間窒素下で撹拌した。工業メチル化スピリット（ｆ  ｍｌ）中の式ＩＩＩａの化合物（ｅ  ｇ）の溶液又は懸濁液を添加し、この混合物を撹拌し、ｇ時間加熱還流させた。この混合物を周囲温度に冷却するか又は氷中で冷却した。特定の例において、固体生成物が沈殿し、濾過により捕集した；他の例の場合には固体を得るために溶剤を真空中で除去した。若干の場合に、次に固体を次の１つ以上の工程により精製し、表Ａに示した融点を有する式Ｉａの化合物が得られた。置換基及び量は表Ａに示されている。
【０１１５】
精製工程：
ｉ）  酢酸エチルと共に砕きり、プロパン−２−オールから再結晶させた。
ｉｉ）  溶離剤としてジクロロメタン中のメタノールの混合物を用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー。最初のフラクションが所望の生成物デあり、これはさらに熱い酢酸エチル（１００ｍｌ）中で溶解させることにより精製した。この溶液を１６時間周囲温度で放置し、得られた固体を濾過により捕集し、真空中で乾燥させると所望の生成物が生じた。
ｉｉｉ）  溶離剤としてエタノール及びジクロロメタンの３：７混合物を用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー。
【０１１６】
【表６】
2008150387.tif 000022
【０１１７】
【表７】
2008150387.tif 000023
【０１１８】
例９
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２．４ｇ）、３７〜４０％のホルムアルデヒド水溶液（０．９ｍｌ）及び工業メチル化スピリット（３０ｍｌ）の混合物を周囲温度で窒素下で１８時間撹拌し、次いで、工業メチル化スピリット（６０ｍｌ）中の５−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルピラゾール（２．５ｇ）のスラリーを１回で添加した。この撹拌混合物を２４時間加熱還流し、次いで溶剤を真空中で除去した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン及び工業メチル化スピリットの１９：１の混合物を用いるシリカ上での減圧カラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去した。残留物をアセトンと一緒に砕き、生じた固体を濾過により捕集し、周囲温度で真空中で乾燥すると、５−アミノ−３−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−フェニルピラゾールが白色固体（１．４ｇ）として生じた、融点７０〜７４℃。
【０１１９】
例１０
１−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン（２．８ｇ；例２に記載されたと同様の方法で製造）、３７〜４０％のホルムアルデヒド水溶液（０．９ｍｌ）及び工業メチル化スピリット（３０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で窒素下で１８時間撹拌し、次いで３０分間加熱還流した。工業メチル化スピリット（６０ｍｌ）中の５−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルピラゾール（２．５ｇ）を１回で添加し、次いでこの撹拌混合物を２４時間加熱還流させ、溶剤を真空中で濾過した。残留物を溶離剤として及びメチル化スピリットとの１９：１混合物を用いてシリカ上での減圧カラムクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合わせ、溶剤を真空中で除去すると、黄色のゴム状物（２．５ｇ）が生じた。このゴム状物をエーテル中に溶解し、溶解しない材料を濾過により除去し、溶剤を真空中で除去した。残留物を石油エーテル（ｂ．ｐ．６０〜８０℃）２×５０ｍｌ）と共に砕き、合わせた石油溶液を周囲温度に冷却し、残留する固体を濾過により捕集し、真空中で周囲温度で乾燥させると、５−アミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−シクロプロピル−１−フェニルピラゾール０．２ヒドレートが白色固体（１．１ｇ）として生じた、融点６７〜７０℃。
【０１２０】
例１１
トリエチルアミン（６ｍｌ）を、５分間にわたりエタノール（５０ｍｌ）中のジエチルマロンイミデートジヒドロクロリド（５ｇ）の撹拌懸濁液に添加した。フェニルヒドラジン（２．１ｍｌ）を添加し、次いでこの混合物を周囲温度で４時間撹拌し、及び９５℃で３０分間撹拌した。この溶剤を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を真空中で除去した。残留物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールとの１９：１の混合物を用いてシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、適当なフラクションを合わせ、溶剤を真空中で除去すると、３，５−ジアミノ−１−フェニルピラゾールが赤褐色の油状物（０．７６ｇ）として生じた。
【０１２１】
１−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン（０．８ｇ；例２に記載したと同様の方法で製造）、３７〜４０％のホルムアルデヒド水溶液（０．２７ｍｌ）及び工業メチル化スピリット（１０ｍｌ）の混合物を周囲温度で窒素下で１８時間撹拌し、次いで工業メチル化スピリット（８ｍｌ）中の３，５−ジアミノ−１−フェニルピラゾール（０．６３ｇ）の溶液を滴加した。この混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いでこの溶剤を真空中で除去し、残留物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールの適当な９：１の混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合わせ、溶剤を真空中で除去すると、３，５−ジアミノ−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−フェニルピラゾールが淡いピンク色の固体（０．３８ｇ）として得られた、融点８４〜８７℃。
【０１２２】
例１２−３５
Ａがメチレンであり、ＨＥＴは基ｂ）の基である式Ｉの次の化合物は次の方法Ｂにより製造された：
【表８】
2008150387.tif 000024
【０１２３】
【表９】
2008150387.tif 000025
【０１２４】
方法Ｂ
【化１１】
2008150387.tif 000026
【０１２５】
３７〜４０％のホルムアルデヒド水溶液（ａ  ｍｌ）を工業メチル化スピリット（ｃ  ｍｌ）中の式ＩＩの化合物（ｂ  ｇ）の溶液に添加し、この混合物を周囲温度でｄ時間窒素下で撹拌した。工業メチル化スピリット（ｆ  ｍｌ）中の式ＩＩＩｂの化合物（ｅ  ｇ）の溶液又は懸濁液を添加し、この混合物をｇ時間加熱還流させた。この混合物を周囲温度にまで冷却させ、粗製生成物を得るために溶剤を真空中で除去した。若干の場合に、生成物を次の１つ以上の工程により精製し、表Ｂに示した融点を有する式Ｉｂの化合物が得られた。置換基及び量は表Ｂに示されている。
【０１２６】
精製工程：
ｉ）  溶離剤としてジクロロメタン及び工業メチル化スピリットの１９：１の混合物を用いてシリカ上での減圧カラムクロマトグラフィー。適当なフラクションを集め、溶剤を真空中で除去し、残留物をエーテル中に溶かし、エーテル（２００ｍｌ）中のマレイン酸（２ｇ）の溶液を添加した。生じた固体を濾過により捕集し、真空中で乾燥し、次いで酢酸エチル及び水の混合物中に溶かした。この溶液を塩基性化し、遊離塩基を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を真空中で除去した。生じた油状物をさらに酢酸エチル及び石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の１：１の混合物を用いて減圧カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物が生じた。
ｉｉ）  溶離剤としてジクロロメタン及び工業メチル化スピリットの１２：１の混合物を用いるシリカ上での減圧カラムクロマトグラフィー。適当なフラクションを合わせ、溶剤を真空中で除去し、残分をエーテル中に溶解させ、エーテル（２００ｍｌ）中のマレイン酸（２ｇ）の溶液を添加した。得られた固体を濾過により捕集し、真空中で乾燥させ、次いで水中に溶解した。この溶液を塩基性化し、遊離塩基をエーテル中に抽出した。この抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）しこの溶剤を真空中で除去した。この残留物をさらに溶離剤としてジクロロメタン及び工業メチル化スピリットの１９：１の混合物を用いるシリカ上での減圧カラムクロマトグラフィーにより精製した。生じた固体をエーテル及び石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の混合物中に溶解させ、溶剤を蒸発させて所望の生成物が得られた。
ｉｉｉ）  この粗製生成物をアセトン中に溶解させ、この溶液を濾過紙、次いで石油エーテル（沸点６０〜８０℃）５容量で希釈した。この溶剤を周囲温度で１００ｍｌに濃縮させた。上澄液をデカントし、残分をアセトンと共に砕いた。溶解しない個体を濾過により捕集し、所望の生成物が得られた。
ｉｖ）  この粗製生成物を溶離剤としてジクロロメタン及び工業メチル化スピリットの１９：１の混合物を用いるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでエーテル及び石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の１：１０の混合物から再結晶させ、所望の生成物が得られた。
ｖ）  溶離剤として工業メチル化スピリット及びジクロロメタンの１：９９の混合物を用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー。
ｖｉ）  溶離剤として工業メチル化スピリット及びジクロロメタンの１：１９の混合物を用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー。
ｖｉｉ）  溶離剤としてジクロロメタン及び工業メチル化スピリットの９：１の混合物を用いるシリカ上での減圧カラムクロマトグラフィー。適当なフラクションを合わせ、溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテル中に溶かし、塩化水素ガスをこの溶液に通した。生じた固体を濾過により捕集し、真空中で乾燥させ、酢酸エチルで砕き、真空中で７０℃で乾燥させて、所望の生成物が生じた。
ｖｉｉｉ）  シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー；溶離剤として、最初にジクロロメタン中のメタノールの５〜１０％混合物を用い、次いで、第２の精製で石油エーテル（沸点６０〜８０℃）中の酢酸エチルの３０〜４０％の混合物を用いて行った。
ｉｘ）  粗製生成物を溶離剤としてジクロロメタン及び工業メチル化スピリットの１９：１の混合物を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、石油エーテル（沸点６０〜８０℃）と共に砕き、所望の生成物が生じた。
ｘ）  シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー；溶離剤として最初にジクロロメタン中のメタノールの１〜５％混合物を用い、次いで、第２の精製で石油エーテル（沸点６０〜８０℃）中の酢酸エチルの３０〜５０％の混合物を用い、次いで第３の精製で石油エーテル（沸点６０〜８０℃）中の酢酸エチルの２５〜４０％の混合物を用いて行った。
ｘｉ）  粗製生成物を溶離剤としてエタノール及びジクロロメタンの１：１の混合物を用いるシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ｘｉｉ）  溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールの１９：１の混合物を用いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー。生じたゴム状物をエーテル（１００ｍｌ）中に溶かし、溶剤を真空中で除去すると、所望の生成物が得られた。
ｘｉｉｉ）  粗製生成物の半分を溶離剤としてジクロロメタン及び工業メチル化スピリットの９：１の混合物を用いてシリカ上での減圧カラムクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合わせ、溶剤を真空中で除去し、残留物を石油エーテル（沸点６０〜８０℃）、次いでエーテルと共に砕き、所望の生成物が生じた。
ｘｉｖ）  カラムクロマトグラフィーの後に得られた油状物を、酢酸エチル中に溶かし、エーテルを添加し、生じた固体は所望の生成物であった。
ｘｖ）  溶離剤として酢酸エチル及び石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の１：１の混合物を用いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー。
ｘｖｉ）  溶離剤としてエーテル及びメタノールの９５：５の混合物を用いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー。
ｘｖｉｉ）  シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー；溶離剤として、最初にジクロロメタン及びメタノールの９５：５の混合物を用い、次いで第２の精製でジクロロメタン及び工業メチル化スピリットの９６：４の混合物を用いて行った。
ｘｖｉｉｉ）  溶離剤としてメタノール及びジクロロメタン３：９７の混合物を用いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー。
ｘｉｘ）  溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールの１９：１の混合物を用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー。生じた半固体をエーテルと共に砕き、次いで溶剤を真空中で除去して、所望の生成物が生じた。
ｘｘ）  溶離剤としてジクロロメタン中の工業メチル化スピリットの２〜５％の混合物を用いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー。生じた油状物をエーテル中に溶かし、溶剤を真空中で除去して、所望の生成物が生じた。
ｘｘｉ）  溶離剤として酢酸エチル中のメタノールの７％の混合物を用いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで第２の精製で酢酸エチル中のメタノールの１０％の混合物を用いた。
ｘｘｉｉ）  溶離剤として酢酸エチル中のメタノールの１０％の混合物を用いてシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィー。
【０１２７】
【表１０】
2008150387.tif 000027
【０１２８】
【表１１】
2008150387.tif 000028
【０１２９】
【表１２】
2008150387.tif 000029
【０１３０】
【表１３】
2008150387.tif 000030
【０１３１】
【表１４】
2008150387.tif 000031
【０１３２】
例３６
メタノール中のニコチノニトリル（１１．３５ｇ）及びナトリウムメトキシド（１．１ｇ）の溶液を、周囲温度で窒素下で１８時間放置し、次いで酢酸（１．２ｍｌ）を添加し、溶剤を真空中で除去した。残留物をシクロヘキサンと一緒に砕き、溶解しない固体を濾過により除去し、溶剤を真空中で除去して、メチルピリジン−３−カルボキシイミデートがオレンジ色の油状物（１０．６ｇ）として生じた。
【０１３３】
メチルピリジン−３−カルボキシイミデート（１０．６ｇ）、アラニンエチルエステルモノヒドロクロリド（１０ｇ）、トリエチルアミン（８．４ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）の撹拌混合物を、窒素下で５時間加熱還流させ、次いで周囲温度に冷却した。生じた固体を濾過により捕集し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテル及び酢酸エチルの１：１の混合物と共に砕き、生じた固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄した。２つのグループの固体を合わせ、水（１３０ｍｌ）中に懸濁させ、この混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。生じた固体を濾過により捕集し、真空中で乾燥し、４−メチル−２−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン−５−オンが黄色の固体（４．９ｇ）として生じた、融点２３８〜２４１℃。
【０１３４】
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１．６５ｇ）及び３７〜４０％のホルムアルデヒド水溶液（０．３９ｇ）の混合物を周囲温度で窒素下で１０分間撹拌し、次いで工業メチル化スピリット（７５ｍｌ）中の４−メチル−２−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン−５−オン（１．５ｇ）の懸濁液を１回で添加した。この混合物を撹拌し、５２時間加熱還流させ、次いで溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテル、酢酸エチル及びプロパン−２−オールの４９：４９：２の混合物と共に砕き、生じた固体を濾過により捕集し、酢酸エチルで洗浄し、周囲温度で真空中で乾燥させ、４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン−５−オンがオフホワイトの固体（１．５５ｇ）として得られた、融点１５９〜１６２℃。
【０１３５】
例３７
メチルベンズイミデートモノヒドロクロリド（５ｇ）、アラニンエチルエステルモノヒドロクロリド（４．７７ｇ）、トリエチルアミン（８．５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、窒素下で５．５時間加熱還流させ、次いで溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテル及び酢酸エチルの１：１の混合物と共に砕き、生じた黄色の固体を濾過により捕集し、水（１００ｍｌ）中に懸濁させた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌させ、次いで生じた固体を濾過により捕集し、真空中で乾燥させて、４−メチル−２−フェニル−２−イミダゾリン−５−オンが黄色の固体（２．５６ｇ）として生じた、融点１６５℃。
【０１３６】
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２．４ｇ）及び３７〜４０％のホルムアルデヒド水溶液の混合物を周囲温度で窒素下で１０分間撹拌し、次いで工業メチル化スピリット（１００ｍｌ）中の４−メチル−２−フェニル−２−イミダゾリン−５−オン（２．５８ｇ）の懸濁液を１回で添加した。この撹拌混合物を４８時間加熱還流し、次いで溶剤を真空中で除去した。残留物をシクロヘキサン及びエーテルの２：１の混合物と共に砕き、溶解しない固体を濾過により除去し、次いで濾液を周囲温度で濃縮させた。生じた固体を濾過により濾過により捕集した。さらに濾液を濃縮して第２のグループの固体を得た。２つのグループの固体を合わせ、周囲温度で真空中で乾燥させ、４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−フェニル−２−イミダゾリン−５−オン１．１ヒドレートが無色の固体（０．２ｇ）として得られた、融点８６〜８９℃。
【０１３７】
例３８
１−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン（４．９６ｇ；例２に記載された方法と同様に製造）、３７〜４０％のホルムアルデヒド水溶液（１ｍｌ）及び工業メチル化スピリット（４０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で窒素下で３０分間撹拌し、次いで工業メチル化スピリット（１００ｍｌ）中の４−メチル−２−フェニル−２−イミダゾリン−５−オン（３．８２ｇ；例３７に記載したと同様の方法で製造）の懸濁液を１回で添加した。この混合物を撹拌し、１８時間加熱還流させ、次いで溶剤を真空中で除去した。残留物を溶離剤として酢酸エチル及びエタノールの１：１混合物を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合わせ、溶剤を真空中で除去して、油状物が得られた。この油状物を酢酸エチルと共に砕き、溶解しない固体を濾過により除去し、濾液をシクロヘキサンで希釈し、生じた固体を濾過により捕集し、周囲温度で真空中で乾燥させ、４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−フェニル−２−イミダゾリン−５−オン１．１ヒドレートがオフホワイトの固体（０．６ｇ）として生じた、融点８０〜８５℃。
【０１３８】
例３９
４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン−５−オン（３．７ｇ；例３６に記載されたと同様の方法で製造した）、臭化アリル（１．０５ｍｌ）、微細粉末化した水酸化カリウム（０．７９ｇ）、１８−クラウン−６（０．２６ｇ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を周囲温度で窒素下で１２０時間撹拌し、氷水（３０ｍｌ）に注ぎ込んだ。生成物を酢酸エチル中へ抽出し、抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、及び溶剤を真空中で除去した。残留物を溶離剤として酢酸エチル及びエタノールの９：１の混合物を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合わせ、溶剤を真空中で除去し、１−アリル−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン−５−オンがオフホワイトの固体（０．２５ｇ）として得られた、融点６６〜６９℃。
【０１３９】
例４０〜４３
Ａがメチレン及びＨＥＴが式ｃ）の基である式Ｉの次の化合物は、方法Ｃにより製造された：
【表１５】
2008150387.tif 000032
【０１４０】
方法Ｃ
【化１２】
2008150387.tif 000033
【０１４１】
３７〜４０％のホルムアルデヒド水溶液（ａ  ｍｌ）を工業メチル化スピリット（ｃ  ｍｌ）中の式ＩＩの化合物（ｂ  ｇ）の溶液に添加し、この混合物を窒素下で周囲温度でｄ時間撹拌した。工業メチル化スピリット（ｆ  ｍｌ）中の式ＩＩＩｃの化合物（ｅ  ｇ）の溶液又は懸濁液を添加し、この混合物を撹拌し、ｇ時間加熱還流させた。この混合物を周囲温度に冷却させ、溶剤を真空中で除去し、粗製生成物が得られた。若干の場合に、生成物を次の１つ以上の工程により精製し、表Ｃに示した融点を有する式Ｉｃの化合物が得られた。置換基及び量は表Ｃに示されている。
【０１４２】
精製工程：
ｉ）  溶離剤として酢酸エチル及びジクロロメタンの４：１の混合物を用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー
ｉｉ）  エーテルと共に砕く
ｉｉｉ）  溶離剤としてジクロロメタン及び工業メチル化スピリットの９：１の混合物を用いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー
ｉｖ）  石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と共に砕く
ｖ）  酢酸エチル中に溶解させ、溶液を濾過し、溶剤を真空中で除去
ｖｉ）  エーテル中に溶解させ、溶液を濾過し、溶剤を真空中で除去
ｖｉｉ）  プロパン−２−オールから再結晶
ｖｉｉｉ）  すべての液体を合わせ、溶剤を真空中で除去
ｉｘ）  熱い石油エーテル（沸点８０〜１００℃）中へ抽出させ、冷却し、生成された固体を濾過により捕集
【表１６】
2008150387.tif 000034
【０１４３】
例４４
無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の臭化アリル（０．７ｍｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン−５−オン（２．８６ｇ；例４０に記載したと同様の方法で製造）、粉末化水酸化カルシウム（０．５７ｇ）及び１８−クラウン−６（０．１８ｇ）の撹拌混合物に、窒素下で０℃で滴加した。この混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、次いで氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、生成物をエーテル中へ抽出した。この週出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を真空中で除去して発泡体を生じ、この発泡体をエーテルと共に砕いた。この沈殿物を濾過により捕集すると、１−アリル−４−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−２−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン−５−オンが固体（０．５３ｇ）として得られた、融点１０２〜１０５℃。
【０１４４】
例４５
１−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン（１ｇ；例２に記載されたと同様の方法で製造）、４−アリル−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン（１ｇ）、３７〜４０％のホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍｌ）及びｔ−ブタノール（６０ｍｌ）の混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、１５分間加熱還流させ、次いで溶剤を真空中で除去した。残留物をシクロヘキサン及びエーテルの１：１混合物（４０ｍｌ）で砕き、生じた固体を濾過により捕集し、真空中で周囲温度で乾燥させると４−アリル−２−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオンが白色固体（０．６２ｇ）として得られた、融点１２２〜１２７℃。
【０１４５】
例４６
アリルイソシアネート（１６．８ｇ）を周囲温度でメタノール（５００ｍｌ）中のニコチンヒドラジン（２５ｇ）の撹拌懸濁液に滴加し、次いでこの混合物を周囲温度で２．７５時間撹拌し、真空中で２５０ｍｌまで濃縮し、次いでエーテル（７５０ｍｌ）で希釈した。生じた固体を濾過により捕集し、真空中で乾燥させると、４−アリル−１−ニコチノイルセミカルバジドが無色の固体（３７．１ｇ）として生じた、融点１６５〜１６７℃。
【０１４６】
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１７５ｍｌ）を１０分間にわたり水（１００ｍｌ）中の４−アリル−１−ニコチノイルセミカルバジド（１７．２ｇ）の撹拌懸濁液に添加し、次いでこの撹拌混合物を１７時間９０〜９５℃で加熱し、周囲温度に冷却し、５Ｍ塩酸の添加によりｐＨ５にまで酸性化した。この混合物を真空中で濃縮し、生じた固体を濾過により捕集し、真空中で周囲温度で乾燥させ、４−アリル−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オンがオフホワイトの固体（１４ｇ）として生じた、融点１２０〜１２５℃。
【０１４７】
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の４−アリル−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン（５ｇ）の溶液を、周囲温度で窒素下で水素化ナトリウム［０．９２ｇ；石油エーテル（沸点４０〜６０℃）で前洗浄した鉱油中の６０％の分散液］及びジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の撹拌混合物に滴加した。次いでこの混合物を周囲温度で１時間撹拌し、１−ブロモ−４−クロロブタン（２．６５ｍｌ）を添加し、周囲温度で１６時間撹拌し続けた。この溶剤を真空中で除去し、残留物を水（６０ｍｌ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）中へ抽出した。この抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を真空中で除去し、４−アリル−２−（４−クロロブチル）−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オンが黄色の油状物（６．９３ｇ）として得られた。
【０１４８】
４−アリル−２−（４−クロロブチル）−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン（３ｇ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ）、ヨウ化カリウム（１０ｍｇ）及びトルエン（１００ｍｌ）の混合物を９０〜９５℃で窒素下で８５時間撹拌した。この時間の間にさらに３回１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンモノヒドロクロリド（３×１．９２ｇ）を１７時間の間隔で添加した。溶剤を真空中で除去し、残留物を水（１００ｍｌ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）中へ抽出した。この抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を真空中で除去すると油状物が生じ、この油状物を溶離剤としてエーテル及びメタノールの１：１混合物を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合わせ、溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテルと共に砕き、溶解していない固体を濾過により除去し、溶剤を真空中で除去した。残留物を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と共に砕き、生じた固体を濾過により捕集し、周囲温度で真空中で乾燥させ、４−アリル−２−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オンがオフホワイトの固体（１ｇ）として生じた、融点７１〜７５℃。
【０１４９】
例４７〜６３
Ａがメチレンであり、ＨＥＴが式ｄ）の基である式Ｉの次の化合物は次の方法Ｄａにより製造される：
【表１７】
2008150387.tif 000035
【０１５０】
方法Ｄａ
【化１３】
2008150387.tif 000036
【０１５１】
３７％のホルムアルデヒド水溶液（ａ  ｍｌ）及び式ＩＩの化合物（ｂ  ｇ）をｔ−ブタノール（ｄ  ｍｌ）中の式ＩＩＩｄの化合物（ｃ  ｇ）の懸濁液に添加し、この混合物を周囲温度でｅ時間撹拌し、次いでｆ時間加熱還流した。溶剤を真空中で除去して、粗製生成物を得た。若干の場合に、生成物を次の１つ以上の工程により精製し、表Ｄａに示した融点を有する式Ｉｄの化合物が得られた。置換基及び量は表Ｄａに示されている。
【０１５２】
精製工程：
ｉ）  粗製生成物を冷却し、エーテルと共に砕いた。
ｉｉ）  まずプロパン−２−オール及びエーテルの１：１の混合物から再結晶させ、次いでシクロヘキサンから再結晶
ｉｉｉ）  粗製生成物を冷却し、酢酸エチルと共に砕いた。
ｉｖ）  プロパン−２−オールから再結晶させた。
ｖ）  粗製生成物を冷却し、水及びプロパン−２−オールの１：１混合物と共に砕いた。
ｖｉ）  エタノールから再結晶
ｖｉｉ）  酢酸エチルから再結晶
ｖｉｉｉ）  溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールの９７：３の混合物を用いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー。
ｉｘ）  シクロヘキサンから再結晶。
ｘ）  エーテル濾液を砕き、蒸発させて残留物を生じさせた。
ｘｉ）  粗製生成物を冷却し、エーテル及び石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の１：１の混合物と共に砕いた。
ｘｉｉ）  粗製生成物を冷却し、エタノール及び水の２：１の混合物と共に砕いた。
ｘｉｉｉ）  粗製生成物を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と共に砕いた。
【０１５３】
【表１８】
2008150387.tif 000037
【０１５４】
【表１９】
2008150387.tif 000038
【０１５５】
【表２０】
2008150387.tif 000039
【０１５６】
【表２１】
2008150387.tif 000040
【０１５７】
例６４〜７２
Ａが−（ＣＨ2）n−であり、ＨＥＴが式ｄ）の基である式Ｉの次の化合物は次の方法Ｄｂにより製造した：
【表２２】
2008150387.tif 000041
【０１５８】
方法Ｄｂ
【化１４】
2008150387.tif 000042
【０１５９】
式ＩＩの化合物（ａ  ｇ）をジメチルホルムアルド（ｄ  ｍｌ）中の式ＩＩＩｄの化合物（ｂ  ｇ）、炭酸カリウム（ｃ  ｇ）及び触媒量のヨウ化カリウムの混合物に窒素下で添加した。この混合物を撹拌し、約９５℃でｅ時間加熱した。水（１００ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）中へ抽出させた。有機抽出物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮して、油状物が生じた。この油状物次の１つ以上の工程により精製し、表Ｄｂに示した融点を有する式Ｉｄの化合物が得られた。置換基及び量は表Ｄｂに示されている。
【０１６０】
精製工程：
ｉ）  溶離剤としてメタノール及び酢酸エチルの１：１の混合物を用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー。
ｉｉ）  塩を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）及びエタノールの混合物から再結晶させた。
ｉｉｉ）  溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより固形物が得られた。
ｉｖ）  固体をプロパン−２−オールから再結晶。
ｖ）  溶離剤としてトルエン及びトリエチルアミンの９：１の混合物を用いるシリカ上でのカラムクロマトグラフィー。
ｖｉ）  エーテルと共に砕いた。
ｖｉｉ）  砕きつぶしからのエーテル抽出物から溶剤を真空中で除去した。
ｖｉｉｉ）  溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールの９：１の混合物を用いるシリカ上でのカラムクロマトグラフィー。
ｉｘ）  溶離剤として酢酸エチル及びメタノールの２：１の混合物を用いるシリカ上での減圧カラムクロマトグラフィー。
ｘ）  この塩を酢酸エチル及びプロパン−２−オールの５：１の混合物と一緒に砕いた。
【０１６１】
【表２３】
2008150387.tif 000043
【０１６２】
【表２４】
2008150387.tif 000044
【０１６３】
表Ｄｂの注
１）  精製された油状物をエーテル中に溶解し、エーテル性のマレイン酸溶液の過剰量を添加し、マレイン酸塩の形で生じた。
２）  精製された油状物をエタノール（５０ｍｌ）中に取り、この溶液を塩化水素ガスで飽和し、塩酸塩の形で生じた。
３）  水（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（３×１００ｍｌ）を抽出において使用した。
４）  式ＩＩの化合物はジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中にあった。
５）  精製された油状物をプロパン−２−オール中に溶解し、プロパン−２−オール（１００ｍｌ）中のフマル酸（２．６３ｇ）の温溶液に添加し、フマル酸塩の形で生じた。
６）  アセトニトリル（１２０ｍｌ）を反応混合物中に含まれた。
７）  水を添加しかつ生成物を抽出する代わりに、混合物を濾過し、溶剤を真空中で除去して油状物を得た。
８）  精製された油状物を酢酸エチル中に溶解し、工業メチル化スピリット中のフマル酸（１．３６ｇ）で処理し、フマル酸塩の形で生じた。
【０１６４】
出発材料の製造
式ＩＩの化合物
【化１５】
2008150387.tif 000045
【０１６５】
Ａｒが１，４−ベンゾジオキサン−５−イルである式ＩＩの化合物を、例２に記載したと同様の方法で製造した。
【０１６６】
Ａｒが７−ベンゾ［ｂ］フラン−１−イルである式ＩＩの化合物は次の方法で製造した：
２−ブロモフェノール（３４．８ｍｌ）、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（３５．５ｍｌ）、炭酸カルシウム（１２４．４ｇ）及びジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）の混合物を、９５℃で窒素下で１８時間撹拌し、次いで冷却し、冷水（５００ｍｌ）上へ注いだ。この生成物をエーテル（２×３００ｍｌ）中へ抽出し、合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）及びブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶剤を真空中で除去し、２−（２−ブロモフェノキシ）アセトアルデヒドジメチルアセタールが油状物（６９．６ｇ）として生じた。
【０１６７】
五酸化リン（１９．３ｇ）及びリン酸（６４ｍｌ、８５％）の混合物を、クロロベンゼン（４５０ｍｌ）中の２−（２−ブロモフェノキシ）アセトアルデヒドジメチルアセタール（６９．６ｇ）の撹拌溶液に、周囲温度で窒素下で注意深く添加した。次いで、この混合物を２０時間加熱還流させ、冷却し、氷／水（５００ｍｌ）に注ぎ込んだ。次いで、水相を分離し、ジクロロメタン（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を真空中で除去した。残留物を溶離剤としてエーテル及び石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の１：４９の混合物を用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、引き続き蒸留して、７−ブロモベンゾ［ｂ］フラン（３０．３ｇ）が透明の油状物として生じた、０．９３ｍｂａｒで沸点６６〜６８℃。
【０１６８】
トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．４２ｇ）をトルエン（４８０ｍｌ）中のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）の撹拌懸濁液に周囲温度で窒素下で添加した。ナトリウムｔ−ブトキシド（１６．１ｇ）を添加し、引き続きＮ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（２６．６ｇ）を添加し、周囲温度で５時間撹拌し続けた。７−ブロモベンゾ［ｂ］フラン（２３．３ｇ）を添加し、この撹拌混合物を２０時間加熱還流させ、次いで周囲温度に冷却した。この有機溶液をパラジウム残留物からデカントし、次いでブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶剤を真空中で除去し、残留物を溶離剤としてエーテル及び石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の１：９の混合物を用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔ−ブチル４−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７．１２ｇ）が淡黄色固体として生じた、沸点９８〜１００℃。
【０１６９】
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のｔ−ブチル４−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．６６ｇ）の冷却溶液に窒素下で２０℃で滴加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、冷却した水（５０ｍｌ）に注ぎ込んだ。この混合物をアンモニア水溶液を添加することにより塩基性化し、次いでこの生成物をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）中へ抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を真空中で除去して、１−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）ピペラジン（１．０２ｇ）が生じた。
【０１７０】
式ＩＩの他の化合物は公知であるか及び／又は市販されている。
【０１７１】
式ＩＩＩａの化合物
【化１６】
2008150387.tif 000046
【０１７２】
ＩＩＩａｉ
フェニルヒドラジン（７５ｇ）を、撹拌した酢酸（１９８ｍｌ）に＜２０℃で滴加した。添加が完了した後、ホルムアミド（２７．９ｍｌ）を一回で添加し、この混合物を周囲温度で４時間撹拌した。水（２２５ｍｌ）を添加し、生じた固体を濾過により捕集し、水で十分に洗浄し、真空中で乾燥させて、Ｎ′−フェニルホルモヒドラジン（６８．８ｇ）がクリーム色の固体として生じた、融点１３８〜１４３℃。
【０１７３】
無水テトラヒドロフラン（７５０ｍｌ）中のＮ′−フェニルホルモヒドラジン（２０．５９ｇ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１０ｇ）の撹拌懸濁液に滴加し、この混合物を撹拌し、４時間加熱還流させた。この混合物を水（１０ｍｌ）、引き続き５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、次いで水（２０ｍｌ）のゆっくりとした滴加によりクウェンチ（quench）し、次いでこれを濾過し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を真空中で除去して油状物が生じた。この油状物をエーテル中に溶かし、再乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を真空中で除去して、１−メチル−２−フェニルヒドラジン（１４．１ｇ）が黄色の油状物として生じた。
【０１７４】
メタノール（３０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（６．８８ｇ）の溶液を、メタノール（１２０ｍｌ）中のエチル３−アミノ−３−エトキシアクリレートヒドロクロリド（２１．８ｇ）の撹拌溶液に０〜５℃で窒素下で滴加した。次いで、メタノール（３０ｍｌ）中の１−メチル−２−フェニルヒドラジン（１３．６３ｇ）の溶液を０〜５℃で滴加し、この混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、周囲温度で２０時間撹拌し、還流温度で４８時間撹拌した。次いで、この混合物を氷水（３００ｍｌ）に注ぎ込み、この生成物をジクロロメタン中へ抽出した。この抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、次いで溶剤を真空中で除去して油状物を生じ、この油状物をエーテル及びプロパン−２−オールの５：１の混合物と一緒に擦ると３−アミノ−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オンが固体（４．５ｇ）として生じた、融点２０５〜２１５℃。
【０１７５】
ＩＩＩａｉｉ
炭酸カリウム（３９．３ｇ）を無水アセトニトリル（７５ｍｌ）中の５−アミノ−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン（１０ｇ）の氷冷した撹拌懸濁液に１回で添加し、この混合物を３０分間撹拌した。プロピルヨージド（６．６ｍｌ）を滴加し、この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで還流温度で１．５時間撹拌した。さらにプロピルヨージド（３ｍｌ）を添加し、この混合物を撹拌し、２時間加熱還流させ、次いで周囲温度に冷却した。生じた固体を濾過により捕集し、アセトニトリル（１５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄し、真空中で６５℃で乾燥して、３−アミノ−１−フェニル−２−プロピル−３−ピラゾリン−５−オンが白色固体（３．２５ｇ）として生じた、融点１８３〜１８５℃。
【０１７６】
ＩＩＩａｉｉｉ
水素化ナトリウム（２．５ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の５−アミノ−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン（１０ｇ）の氷冷した撹拌懸濁液に窒素下で１０分間にわたり数回で添加し、この混合物を１時間撹拌した。臭化アリル（６．４ｍｌ）を滴加し、冷却した混合物を１時間撹拌した。さらに臭化アリル（２．６６ｇ）を添加し、この混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、次いで還流温度で１時間撹拌した。臭化アリル（２．６６ｇ）を添加し、この混合物を還流温度で１．５時間撹拌した。水素化ナトリウム（１．２ｇ）を添加し、この混合物を周囲温度で一晩中撹拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、この溶液を生じた固体からデカントにより除去した。溶剤を真空中で除去し、残留物を固体と合わせた。この粗製生成物をジクロロメタン（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）の混合物中に懸濁させ、１時間撹拌した。生じた固体を濾過により捕集し、真空中で６５℃で乾燥させて、２−アリル−３−アミノ−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン（１．９ｇ）がクリーム色の固体として生じた、融点１８４〜１８５℃。
【０１７７】
式ＩＩＩｂの化合物
【化１７】
2008150387.tif 000047
【０１７８】
式ＳＭｉ（ａ  ｇ）の化合物及び式ＳＭｉｉ（ｂ  ｇ）のエタノール（ｃ  ｍｌ）中の混合物を、ｄ時間加熱還流させ、次いで冷却し、真空中で濃縮した。この残留物を溶離剤として酢酸エチル及び石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の混合物を用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、式ＩＩＩｂの化合物が得られた。この詳細は表ＩＩＩｂに示した。
【０１７９】
【表２５】
2008150387.tif 000048
【０１８０】
【表２６】
2008150387.tif 000049
【０１８１】
【表２７】
2008150387.tif 000050
【０１８２】
表ＩＩＩｂの注
１）  生成物をエーテル及び石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の混合物から再結晶させた。
２）  残留物を冷たいエーテルと共に砕いた。
３）  固体を酢酸エチルから再結晶させた。
４）  溶離剤はジクロロメタン及びメタノールの混合物であった。
５）  トリエチルアミン（１当量）が反応混合物中に含まれた。
６）  溶離剤は酢酸エチル及びメタノールの混合物であった。
７）  残留物を精製せずに使用した。
８）  固体が冷却した反応混合物から生じた。これを濾過により捕集し、さらにクロマトグラフィーにより精製した。
９）  ヒドラジンヒドロクロリド塩を反応中で使用した。
【０１８３】
ＳＭｉ
【化１８】
2008150387.tif 000051
【０１８４】
式ＳＭｉのいくつかの化合物は市販されており、他のものは次のように製造した：
１，１−カルボニルジイミダゾール（ａ  ｇ）をテトラヒドロフラン（ｃ  ｍｌ）中の式ＳＭｉｉｉの化合物（ｂ  ｍｌ）に添加し、これを氷冷し、この混合物を周囲温度でｄ時間撹拌した（混合物１）。イソプロピルマグネシウムクロリド（ｅ  ｍｌ；テトラヒドロフラン中２Ｍ）をジクロロメタン（ｇ  ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（ｈ  ｍｌ）の混合物中のシアノ酢酸（ｆ  ｇ）の溶液に、１時間にわたり窒素下で＜１５℃で添加した。この混合物を２．５時間撹拌し、次いで混合物１を滴加し、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応を＜１５℃で３Ｍの塩酸（ｉ  ｍｌ）の添加によりクウェンチした。この混合物を４時間周囲温度で撹拌し、次いでこれを真空中で有機溶剤を除去するために濃縮し、生成物をエーテル中に抽出した。この抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。有機相を濾過し、溶剤を真空中で除去して、式ＳＭｉの化合物が得られた。詳細は表ＳＭｉに記載されている。
【０１８５】
【表２８】
2008150387.tif 000052
【０１８６】
ＳＭｉｉ
【化１９】
2008150387.tif 000053
【０１８７】
式ＳＭｉｉのいくつかの化合物は市販されている。他の化合物は次の方法により製造した：
式Ｒ5−Ｃｌ（ａ  ｇ）の化合物をエタノール（ｂ  ｍｌ）中に懸濁させ、ヒドラジンヒドレート（ｃ  ｍｌ）を添加した。この混合物をｄ時間加熱還流させ、周囲温度に冷却し、次いでエーテルで希釈した。生じた固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、式ＳＭｉｉの化合物が塩酸塩として得られた。この詳細は表ＳＭｉｉに記載されている。
【０１８８】
【表２９】
2008150387.tif 000054
【０１８９】
式ＩＩＩｃの化合物
【化２０】
2008150387.tif 000055
【０１９０】
式ＩＩＩｃ（式中、ＸはＯであり、Ｒ6はメチルであり、Ｒ7はＨであり、Ａｒ′はピリド−３−イルである）の化合物を例３６に記載されたと同様の方法で製造した。
【０１９１】
式ＩＩＩｃ（式中、ＸはＯであり、Ｒ6はメチルであり、Ｒ7はＨであり、Ａｒ′はフェニルである）の化合物を例３７に記載されたと同様の方法で製造した。
【０１９２】
化合物ＩＩＩｄ
【化２１】
2008150387.tif 000056
【０１９３】
式ＩＩＩｄ（式中、ＸはＳであり、Ｒ8はピリド−３−イルであり及びＲ9はアリルである、Ｒ8はピリド−４−イルであり及びＲ9はメチル、プロピル、アリル又は３−メトキシプロピルである、Ｒ8は４−クロロフェニルであり及びＲ9はアリル又はピリド−３−イルである、Ｒ8はトリフルオロメチルであり及びＲ9はメチルである、及びＲ8はＨであり及びＲ9はメチルである）の化合物は公知である及び／又は市販されている。
【０１９４】
式ＩＩＩｄ（式中ＸはＯである）の化合物は次の方法で製造された。
【０１９５】
式Ｒ9ＮＨＣＯＮＨＮＨＣＯＲ8のセミカルバジド（ａ  ｇ）を水（ｂ  ｍｌ）中に懸濁させ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（ｃ  ｍｌ）を添加し、この混合物を１７時間９５℃で撹拌し、次いで冷却した。この混合物を５Ｍの塩酸の添加によりｐＨ５にまで酸性化させ、次いで真空中で濃縮した。生じた沈殿物は式ＩＩＩｄの化合物であった。この詳細は表ＩＩＩｄ中で示した。
【０１９６】
【表３０】
2008150387.tif 000057
【０１９７】
式ＩＩＩｄ（式中、ＸがＳである）の他の化合物は方法ＩＩＩｄｉにより製造することができる。
【０１９８】
ＩＩＩｄｉ
４−アリル−３−チオセミカルバジド（ａ  ｇ）、式Ｒ8ＣＯ2Ｅｔの化合物（ｂ  ｇ）及びナトリウムメトキシドの溶液（メタノール（５０ｍｌ）中に溶解したナトリウム（０．５８ｇ）から製造）の混合物を撹拌し、２２時間加熱還流させた。この溶剤を真空中で除去してゴム状物が得られた。水（７０ｍｌ）を添加し、生じた固体を濾過により捕集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させると固体が得られた。さらに固体は濾液及び洗浄液を氷酢酸（１．５ｍｌ）でｐＨ６まで酸性化することにより得られた。この固体は式ＩＩＩｄの化合物であった。この詳細は表ＩＩＩｄｉに示した。
【０１９９】
【表３１】
2008150387.tif 000058
【０２００】
表ＩＩＩｄｉの注
１）  ナトリウム（１．３８ｇ）、メタノール（１２０ｍｌ）及び水（１６０ｍｌ）を使用した。
２）  固体は工業メチル化スピリットから再結晶させた。
３）  混合物を３９時間加熱還流した。
４）  酸性化した濾液及び洗浄液を１／３の容量にまで濃縮し、冷却して油状物が得られた。この油状物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）中へ抽出し、この抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を真空中で除去して油状物が得られた。これを石油エーテル（沸点６０〜８０℃）及び酢酸エチルの１：１の混合物を用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して油状物が得られ、この油状物は放置すると固化した。
５）  ナトリウム（０．８７ｇ）、メタノール（７５ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を使用した。
６）  粗製生成物をエタノール（５０ｍｌ）中のナトリウム（０．６ｇ）から製造したナトリウムエトキシドの溶液中に懸濁させ、この混合物を１６時間加熱還流させた。さらにエタノール（５０ｍｌ）中のナトリウム（０．６ｇ）から製造したナトリウムエトキシドを添加し、７２時間加熱還流し続けた。この溶剤を真空中で除去し、残留物を氷水（２００ｍｌ）で希釈し、この混合物を酢酸の添加によりｐＨ６に酸性化した。生成物を濾過により捕集し、真空中で４０℃で４８時間乾燥させた。
【０２０１】
式ＩＩＩｄｂの化合物
【化２２】
2008150387.tif 000059
【０２０２】
式ＩＩＩｄｂ（ＸはＯである）の化合物は式ＩＩＩｄ（ＸがＯである）の化合物から次の方法により製造される：
式ＩＩＩｄ（ａ  ｇ）の化合物のジメチルホルムアミド（ｂ  ｍｌ）中の溶液を周囲温度で窒素下で、ジメチルホルムアミド（ｄ  ｍｌ）中の水素化ナトリウム（ｃ  ｇ；６０％の油分散液）の撹拌懸濁液に滴加し、次いでこの混合物を周囲温度で１時間撹拌した。式Ｂｒ（ＣＨ2）nＣｌの化合物（ｅ  ｍｌ）を滴加し、生じた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。水（ｆｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）中へ抽出した。この抽出物を水（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を真空中で除去して、式ＩＩＩｄｂの化合物が得られた。この詳細は表ＩＩＩｄｂに示した。
【０２０３】
【表３２】
2008150387.tif 000060
【０２０４】
例７９
調剤学的組成物の製造のための本発明の化合物の使用を次の記載により表した。この記載において「活性化合物」という用語は本発明の全ての化合物を示すが、特に上記の実施例の一つの最終生成物の全ての化合物を示す。
【０２０５】
ａ）  カプセル剤
カプセル剤の製造において、活性化合物１０重量部及びラクトース２４０重量部を解凝集させ、ブレンドした。この混合物を硬質ゼラチンカプセル中へ充填し、それぞれのカプセルは活性化合物の単位服用又は量単位服用量の一部を含有する。
【０２０６】
ｂ）  錠剤
錠剤を次の成分から製造した。
【０２０７】
重量部
活性化合物                        １０
ラクトース                      １９０
トウモロコシデンプン              ２２
ポリビニルピロリドン              １０
ステアリン酸マグネシウム            ３
この活性化合物、ラクトース及び若干のデンプンを解凝集し、ブレンドし、得られた混合物をエタノール中のポリビニルピロリドンの溶液を用いて顆粒にした。この乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウム及び残りのデンプンとブレンドした。次にこの混合物を錠剤製造装置中で圧縮して、活性化合物の単位服用量又は単位服用量の一部を含有するそれぞれの錠剤が得られた。
【０２０８】
ｃ）  腸溶被覆錠剤
錠剤を前記の（ｂ）に記載した方法により製造した。この錠剤を通常の方法で、２０％セルロースアセテートフタレート及び３％ジエチルフタレートのエタノール：ジクロロメタン（１：１）中の溶液を用いて腸溶被覆した。
【０２０９】
ｄ）  坐剤
坐剤の製造において、活性化合物１００重量部をトリグリセリド坐剤ベース１３００重量部に導入し、この混合物を坐剤の形に成形し、このそれぞれの坐剤は治療学的有効量の活性成分を含有していた。
【手続補正書】
【提出日】平成20年2月14日(2008.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008150387.tif 000065
で示される化合物又はその調剤学的に認容性の塩
前記式中、
Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル又はクロマン−８−イルを表し、これらのそれぞれは場合により、ａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていていることができ；
Ａは、場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されていることができる１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し；
ＨＥＴは式ｄ）の基を表し、
【化２】
2008150387.tif 000066
［式中、Ｒ8及びＲ9は無関係にＨ、場合により１個以上のハロにより置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、場合により１個以上のハロにより置換された２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、又はフェニル基、ベンジル基又はＯ、Ｎ並びにＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５員又は６員のヘテロアリール基を表し、その際、前記のフェニル基、ベンジル基又はヘテロアリール基は場合によりａ）ハロ、ｂ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合によりそれぞれ１個以上のハロにより置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、又はアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基によりそれぞれＮ−置換されたスルファモイル基又はスルファモイルメチル基、又はｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
その際、ＸがＳ、Ａｒがフェニル、Ａがメチレン、及びＲ8がピリド−３−イルである場合、Ｒ9はアリルではないものとし；
及び
ＸはＯ又はＳを表す。
【請求項２】
適当な個々のエナンチオマー、ラセミ体又はエナンチオマーの他の混合物の形の次の化合物：
４−アリル−２−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
５−（４−クロロフェニル）−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−５−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−５−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−プロピル−５−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−５−（２−フリル）−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−５−（３−ピリジル）−２−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−メチル−１，２，４−−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−５−（４−クロロフェニル）−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−チオン；
４−アリル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２｛４−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛２−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２−｛２−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
４−アリル−２｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ，４Ｈ）−オン；
及びその調剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
治療学的有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物又はその塩を、調剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤と一緒に含有する組成物。
【請求項４】
ほ乳類、特にヒトにおける鬱病、不安症、精神病、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、高血圧症、トゥーレット症候群、強迫行動、パニック発作、社会的恐怖症、心臓血管及び脳血管障害、ストレス又は前立腺肥大症の治療に使用するための、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
分裂症の治療に使用するための、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ほ乳類、特にヒトにおける鬱病、不安症、精神病、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、高血圧症、トゥーレット症候群、強迫行動、パニック発作、社会的恐怖症、心臓血管及び脳血管障害又は前立腺肥大症の治療用の医薬品の製造のための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
式ＩＩ
【化３】
2008150387.tif 000067
の化合物を、式ＩＩＩ
Ｈ−ＨＥＴ        ＩＩＩ
の化合物と、ホルムアルデヒドの存在で適当な溶剤中で０〜２００℃の範囲内の温度で反応させることよりなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。