(57)【要約】【課題】環境に対する影響の少ない化合物を出発原料乃至反応種として使用し、さらには単離可能な安定な中間体を経由してベタネコールハロゲン化物を製造し得る方法を提供する。【解決手段】カルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルにハロゲン化メチルを反応させることにより、ベタネコールハロゲン化物を製造する。【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2008150321.tif 000009
で表されるカルバミド酸エステルにハロゲン化メチルを反応させてベタネコールハロゲン化物を製造する方法。
【請求項２】
有機溶媒下で１−ジメチルアミノ−２−プロパノールにカルボニルジイミダゾールを反応させて反応液をスラリー化した後、アンモニアを作用させて前記式（１）で表されるカルバミド酸エステルを合成し、該カルバミド酸エステルにハロゲン化メチルを反応させる請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記有機溶媒として、塩化メチレンを使用する請求項２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、消化管機能促進薬として知られているベタネコールハロゲン化物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベタネコールハロゲン化物は、下記式：
【化２】
2008150321.tif 000002
式中、Ｘは、ハロゲン原子である、
で表される化合物であり、消化管機能促進薬として古くから市販されている。
【０００３】
このようなベタネコールハロゲン化物は、現在、トリメチルアミンを出発原料として、これにプロピレンオキサイド（ＰＯ）及び濃塩酸を反応させてβ−メチルコリンクロライドを生成させ、次いでエチレンジクロライド（ＥＤＣ）及びホスゲン（ＣＯＣｌ２）を反応させ、生成したホスゲン誘導体にアンモニアを反応させることにより製造されている（特許文献１参照）。この反応スキームは、下記式で表される。
【化３】
2008150321.tif 000003
【特許文献１】中国特許公開公報ＣＮ１０６７０４８Ａ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記先行技術の製造方法は、反応種として、毒性の強いホスゲンや発がん性のベンゼンなどを使用するため、環境衛生上の問題がある。さらに、中間体であるホスゲン誘導体が極めて不安定な化合物であり、単離しにくく、このため、反応条件の調整などが困難であるという問題もある。
【０００５】
従って、本発明の目的は、環境に対する影響の少ない化合物を出発原料乃至反応種として使用し、さらには単離可能な安定な中間体を経由してベタネコールハロゲン化物を製造し得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、下記式（１）：
【化４】
2008150321.tif 000004
で表されるカルバミド酸エステルにハロゲン化メチルを反応させてベタネコールハロゲン化物を製造する方法が提供される。
【０００７】
本発明の製造方法においては、有機溶媒下で１−ジメチルアミノ−２−プロパノールにカルボニルジイミダゾールを反応させて反応液をスラリー化した後、アンモニアを作用させて前記式（１）で表されるカルバミド酸エステルを合成し、該カルバミド酸エステルに塩化メチル等のハロゲン化メチルを反応させることが好適である。この場合、有機溶媒としては、塩化メチレンが最も好適である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明においては、式（１）で表されるカルバミド酸エステル、即ち、カルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルにハロゲン化メチルを反応させてベタネコールハロゲン化物を製造するものであるが、このカルバミド酸エステルや塩化メチルは、従来法で使用されているホスゲンやベンゼンのような強い毒性や発がん性を示すものではない。従って、本発明によれば、環境に悪影響を与えることなく、ベタネコールハロゲン化物を製造することができる。
【０００９】
また、上記のカルバミド酸エステルは、単離可能な程度に化学的に安定な化合物であり、１−ジメチルアミノ−２−プロパノールを出発原料とし、有機溶媒下でカルボニルジイミダゾールを反応させた後、アンモニアを作用させることにより合成することができる。従って、１−ジメチルアミノ−２−プロパノールを出発原料としてベタネコールハロゲン化物を製造した場合、中間体として生成する式（１）のカルバミド酸エステルが安定なため、この生成等を容易に確認することができ、反応条件等の調整を容易に行うことができる。また、式（１）のカルバミド酸エステルの合成過程においても、環境に悪影響を与える化合物を使用しないという利点がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明において、出発原料として、１−ジメチルアミノ−２−プロパノールを使用し、式（１）のカルバミド酸エステルを中間体として経由してベタネコールハロゲン化物を製造するときの合成スキームは、例えば下記式で表される。尚、式中、ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを示し、ＲＸは、ハロゲン化メチルを示す。
【化５】
2008150321.tif 000005
以下、上記工程を順に追って説明する。
【００１１】
先ず、本発明においては、１−ジメチルアミノ−２−プロパノール（以下、ＡＰＡと略す）にカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を反応させる。これにより、イミダゾールが脱離しての縮合反応によりＡＰＡのカルバメート誘導体（１−ジメチルアミノ−２−（イミダゾール−１−イルカルボニルオキシ）−プロパン）が生成する。
【００１２】
上記の縮合反応は、通常、有機溶媒下で行われ、例えば、ＡＰＡの有機溶媒溶液にＣＤＩを添加して攪拌混合することにより行われる。この場合、有機溶媒としては、特に塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素が副反応を防止するという点で好適であり、メタノール等のアルコール系溶媒はＣＤＩとの反応が生じてしまうため適当でない。また、ＡＰＡ有機溶媒溶液のＡＰＡ濃度は、一般に、１乃至４０重量％程度の範囲がよい。
【００１３】
また、上記の縮合反応は、通常、５０℃以下、特に−３０乃至４０℃の温度で行うことが好ましい。反応温度を必要以上に高くすると、ＣＤＩの分解を生じたり、また副反応が生じ易くなる。さらに、過度に低温にすると、反応速度が低下し、生産効率の低下を生じてしまう。
【００１４】
尚、縮合反応（ＡＰＡのカルバメート化）に際して使用するＣＤＩは、ＡＰＡに対して化学量論量或いはやや過剰とする。
【００１５】
縮合反応の進行に伴い、カルバメート誘導体が生成するが、これに伴い、反応液がスラリー溶液から黄色澄明溶液へと変化する。このような状態となった段階で、アンモニアを反応液中に供給して反応させる。
【００１６】
即ち、上記工程で生成したＡＰＡのカルバメート誘導体がアンモニアと反応することにより、該カルバメート誘導体中のイミダゾリル基がアミノ基と置換し、これにより、中間体である前記式（１）で表されるカルバミド酸エステル（カルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル）が得られる。
【００１７】
アンモニアの反応液中への供給は、例えばアンモニアのアルコール溶液（例えばイソプロパノール溶液）を上記反応液に添加したり、或いはアンモニアガスを反応液に吹き込むことにより行われる。供給するアンモニア量は、化学量論量或いはやや過剰とするのがよい。反応は、前記と同様、５０℃以下、特に−３０乃至４０℃の温度で攪拌下に行われる。
【００１８】
上記のようにして得られる式（１）のカルバミド酸エステルは、白色の結晶であるが、次の反応のために、反応液から溶媒及び未反応のアンモニアを留去し、さらにカラムクロマトグラフィー等による精製処理によって、反応液中に含まれるイミダゾールを除去する。
【００１９】
かくして得られるカルバミド酸エステル（カルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル）に、ハロゲン化メチル（即ち、塩化メチル、ヨウ化メチル或いは臭化メチル）を反応させ、ジメチルアミノ基の窒素原子を第４級化することにより、目的とするベタネコールハロゲン化物を得ることができる。
【００２０】
ハロゲン化メチルを用いての第４級化は、有機溶媒下でカルバミド酸エステル及び過剰量のハロゲン化メチルを混合し、攪拌下に１０乃至５０℃程度で反応する。用いる有機溶媒は、第４級アンモニウム化反応を阻害しないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、ｉ−ブタノール、２−エトキシエタノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ｉ−オクタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン、ナフタレン等の芳香族炭化水素類、シクロヘキサノン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、メチル
ｔ−ブチルエーテル、ジベンジルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類などを使用することができる。
【００２１】
上記の反応後、析出した結晶をろ過分離し、減圧乾燥等の処理を行うことによってベタネコールハロゲン化物が得られる。
【実施例】
【００２２】
本発明の製造方法を次の実験例で説明する。
【００２３】
（中間体製造例１）
この例では、１−ジメチルアミノ−２−プロパノールを原料とし、下記スキームで中間体であるカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。
【化６】
2008150321.tif 000006
【００２４】
３−ジメチルアミノ−２−プロパノール１ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｇに溶解させ、１０℃でカルボニルジイミダゾール１．５７ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌し白色結晶の析出を確認した。さらに３０分、１０℃で攪拌すると反応液は黄色澄明溶液へと変化した。
【００２５】
その後、２ｍｏｌ／Ｌ−アンモニア／イソプロピルアルコール溶液４．９ｍｌ（９．６９ｍｍｏｌ）を加え、１０℃で３時間、室温で７時間攪拌した。反応終了後、反応液を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製したところ、カルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル０．９９ｇを得た。収率７０％。
生成物の確認は１Ｈ−ＮＭＲにより行った。
【００２６】
＜１Ｈ−ＮＭＲ＞
σ１．２５（３Ｈ、ｍ）、２．４０（７Ｈ、ｍ）、２．６０（１Ｈ、ｍ）、４．８８（１Ｈ、ｍ）、６．４７（２Ｈ、ｓ）
【００２７】
（中間体製造例２）
溶媒として、塩化メチレンの代わりにメタノールを用いた以外は、中間体製造例１と同様に反応を行ったところ、目的物であるカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルは全く得られなかった。
【００２８】
（中間体製造例３）
２ｍｏｌ／Ｌ−アンモニア／イソプロピルアルコール溶液の代わりに、アンモニアガス０．１６ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）を吹き込んだ以外は、中間体製造例１と同様にして反応を行い、カルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル１．１３ｇを得た。収率８０％。
【００２９】
（実施例１）
中間体製造例１で得られたカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを用い、下記スキームでベタネコール塩化物を合成した。
【化７】
2008150321.tif 000007
中間体製造例１で得られたカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル０．１ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）をメチルｔ−ブチルエーテル１０ｇに溶解させ、メチルクロライド０．０３４ｇ（９．５２ｍｍｏｌ）を加え室温で７日間攪拌した。反応終了後、析出した結晶をろ過し、５０℃で１２時間、減圧乾燥しベタネコール塩化物０．０９ｇを得た。収率７０％。ベタネコール塩化物の同定は元素分析及び１Ｈ−ＮＭＲにより行った。
【００３０】
＜元素分析＞      (下記表１の通り。)
【表１】
2008150321.tif 000008
＜１Ｈ−ＮＭＲ＞
σ１．２５（３Ｈ、ｍ）、３．２１（９Ｈ、ｓ）、３．７０（２Ｈ、ｍ）、５．１０（１Ｈ、ｍ）、６．８３（２Ｈ、ｓ）