(57)【要約】【課題】（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶からアルコールを除去する精製方法を提供する。【解決手段】（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶を、温度２５〜１００℃、相対湿度４５〜９９％に調整した気体に接触させることにより、該結晶に含まれるアルコールを除去する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の精製方法。結晶に含まれるアルコールは、炭素数１〜５の１価アルコールである。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
不純物としてアルコールが含まれる（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶を、温度２５〜１００℃、相対湿度４５〜９９％に調整した気体に接触させることにより、該結晶からアルコールを除去する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の精製方法。
【請求項２】
不純物として結晶に含まれるアルコールが炭素数１〜５の１価アルコールである請求項１に記載の（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不純物としてアルコールが含まれる（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（以下、ベンゾオキサジン化合物と称する場合がある）の結晶に、調温・調湿した気体を接触させることにより、前記化合物の結晶に含まれるアルコールを低減させる（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩は公知の化合物であり、優れたセロトニン−３受容体拮抗作用を有している。このベンゾオキサジン化合物は、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤投与による嘔吐等を抑制する制吐剤または過敏性腸炎症候群等の消化器系疾患の治療剤として使用されている。
【０００３】
特許文献１には、上述したベンゾオキサジン化合物の製造方法が記載されている。ベンゾオキサジン化合物は、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボン酸クロリドと３−アミノキヌクリジンとをＮ−メチルモルホリンの存在下反応させ、反応液の洗浄、再結晶後、エーテル性塩酸を添加することにより製造される。
【０００４】
ベンゾオキサジン化合物の結晶構造には、いくつかのタイプがあることが明らかになっている。
【０００５】
例えば、特許文献２には、Ｉ型、II型、III型で定義される結晶構造が存在することが記載されている。更に、特許文献２には、これらの結晶構造を有する結晶は、特許文献１に記載の方法により製造したベンゾオキサジン化合物を含水エタノールに懸濁させ、ｐＨを３．８〜４．２に調整した後、温度を調整してエタノール等による晶出を行うことにより製造できることも記載されている。特許文献２に記載された晶出温度と、当該晶出温度で得られる結晶の融点、Ｃｕ−Ｋα線を用いて測定したＸ線回折による２θの値を表１示す。
【０００６】
【表１】
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表１に記載の結晶構造のうち、Ｉ型は最も安定な構造である。II型結晶とIII型結晶は、温度や湿度の影響を受けて、Ｉ型結晶に変化する。
【特許文献１】特開平２−２１８６１４号公報（製造例１）
【特許文献２】特許第３７２６２９１号公報（段落番号〔０００６〕〜〔０００８〕）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特許文献１又は２に記載の方法により製造されるベンゾオキサジン化合物の結晶には、いずれもエタノール等のアルコールが多く含まれている。特許文献２には、エタノールを用いて晶出させた場合、５０〜６０℃で晶出させたＩ型の結晶には４〜５％のエタノールが含まれること、II型、III型の結晶についても晶出後にエタノールの除去工程が必要であることが記載されている。特許文献２には、４０〜５０℃で晶出させたＩ型の結晶のエタノール残存量については明示されていない。本発明者の行った試験により、これらの結晶には２０００ｐｐｍ以上のエタノールが含まれていることが確認されている。
【０００８】
ベンゾオキサジン化合物の製造工程、精製工程においては、炭素数１〜５の１価アルコールが使用される。ベンゾオキサジン化合物は、炭素数１〜５の一価アルコールとの親和性が高く、結晶からのアルコールの除去は極めて困難である。
【０００９】
本発明者が検討を行ったところ、ベンゾオキサジン化合物の結晶に含まれるエタノールは、通常の乾燥方法、例えば減圧乾燥や常圧下での送風乾燥等によっては１０００ｐｐｍ程度までしか減少しないことが判明した。
【００１０】
本発明の目的は、ベンゾオキサジン化合物の結晶に含まれるエタノール等のアルコール溶媒を低減させる精製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶に含まれるアルコールを低減させる精製方法について検討を行った結果、結晶に、所定範囲の温度、湿度に調節した気体を接触させることにより、容易に該結晶に含まれるアルコールが除去できることを見出し、本発明を完成するに到った。
【００１２】
上記課題を解決する本発明は、以下に記載するものである。
【００１３】
〔１〕  不純物としてアルコールが含まれる（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶を、温度２５〜１００℃、相対湿度４５〜９９％に調整した気体に接触させることにより、該結晶からアルコールを除去する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の精製方法。
【００１４】
〔２〕  不純物として結晶に含まれるアルコールが炭素数１〜５の１価アルコールである〔１〕に記載の（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の精製方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶に、所定の温度、湿度に調整した気体を接触させることにより、結晶に含まれるエタノール等の溶媒を容易に除去することができる。本発明の精製方法により得られる（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶は、アルコールの含有量が３００ｐｐｍ以下であるので、医薬品として好適に使用できる。
【００１６】
本発明の精製方法は、簡単な操作で多量の結晶を精製することができ、工業的に生産する場合の精製方法として好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の対象となる（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩は、上述した特許文献１及び２の方法の他、いずれの方法で製造されたものであってもよい。通常、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶を製造する際には、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの炭素数１〜５の一価アルコールを用いた晶析が行われる。そのため、このような晶析行程を経て得られる結晶には通常、炭素数１〜５の一価アルコールが１０００〜５０００ｐｐｍ程度残留している。本発明では、このような不純物としてアルコールが含まれる（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶（以下、粗結晶ともいう）が特に制限無く使用できる。本発明で好適に使用できる粗結晶としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−1−ブタノ−ル、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、及び２，２−ジメチル−１−プロパノールからなる群より選ばれる少なくとも１種の炭素数１〜５の一価アルコールを合計で５００ｐｐｍ以上、好ましくは１０００ｐｐｍ以上、最も好ましくは２０００ｐｐｍ以上含む（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶を挙げることができる。
【００１８】
なお、粗結晶及び精製後の結晶に含まれるアルコールの量は、結晶全体の質量を基準とするものであり、ガスクロマトグラフ法でヘッドスペース装置を使用して測定することができる。即ち、粗結晶或いは精製後の結晶を水に溶かし、その溶液を専用のバイアルに入れ、１００℃で１時間加熱し、残留溶媒を気化させ、気化した蒸気をガスクロマトグラフ法で分析することによりアルコール量を測定することができる。
【００１９】
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶構造は、特許文献２に記載のＩ型、II型、III型結晶のほかに、各種の結晶構造のものがある。本発明の精製方法は、公知の結晶構造を有するものだけでなく、本願発明者が先に出願した特願２００６−１９６０５２号記載の新規な結晶構造の結晶にも適用することができる。
【００２０】
特願２００６−１９６０５２号記載の新規な結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の製造方法の概略は、以下のとおりである。
【００２１】
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドの炭素数１〜５のアルコール溶液と、塩化水素が溶解したエーテルとを接触させて得られる混合液から、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩を析出させる。この結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折において、少なくとも２θ＝７．１°、１３．６°、１４．２°、１６．５°、２１．５°、２２．４°、２３．２°に特徴的なピークを与える結晶構造を有している。
【００２２】
本発明では、不純物としてアルコールが含まれる（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶（粗結晶）を、温度２５〜１００℃、相対湿度４４〜９９％に調整した気体（以下、乾燥用気体ともいう）と接触させることにより前記粗結晶に含まれるアルコールを除去し、より純度の高い結晶を得る。なお、乾燥用気体の水蒸気以外の成分としては結晶に化学的作用を及ばさないものであれば特に限定されず、空気、窒素、アルゴン、酸素等が使用できるが、経済性の観点から空気を使用するのが好ましい。また、乾燥用気体の湿度を調整する方法は特に限定されず、調湿方法として通常使用される方法、例えば空気と水蒸気を接触させる方法などが使用できる。
【００２３】
本発明の方法により精製した結晶のアルコール含有量は、２０ｐｐｍ〜３００ｐｐｍとすることが可能である。
【００２４】
粗結晶を単なる加熱乾燥や真空乾燥などの通常の方法で乾燥した場合には、結晶に取り込まれた不純物アルコールを結晶外に排出することが困難である。本発明においてこのような優れたアルコールの除去効果が得られるのは、次のような機構によるものと推定される。本発明の方法を採用した場合には、乾燥用気体に含まれる水分が粗結晶に含まれるアルコールを抽出することによって、或いは粗結晶に含まれるアルコールと気体含まれる水とか低沸点の共沸混合物を形成することによって結晶に取り込まれたアルコールが結晶外に出やすくなり、アルコールが効率的に除去されるものと思われる。
【００２５】
粗結晶と接触させる乾燥用気体の相対湿度が上記範囲外であるときには充分なアルコール除去効果を得ることができない。特に、相対湿度が４５％未満の場合、アルコールを除去する効果は大きく減少する。また、乾燥用気体の温度が２５℃未満の時には充分なアルコール除去効果を得ることができず、気体の温度が１００℃を越える場合には温度を高くすることに見合った除去効果が得られないため効率的でない。
【００２６】
エネルギーコストを考慮した乾燥効率（アルコールの除去効率）の観点から、乾燥用気体を粗結晶と接触させるときの温度は、４０〜９５℃とすることが好ましく、５０〜９０℃とすることがより好ましい。また、そのときの乾燥用気体の相対湿度は５０〜９５％が好ましく、６０〜９０％がより好ましい。
【００２７】
なお、前記したように本発明の方法はどのような結晶型の粗結晶に対しても適用可能であるが、粗結晶の結晶型が不安定な場合（たとえばII型、あるいはIII型の場合）、乾燥用気体との接触条件によっては、処理によって結晶型が変化する場合がある（たとえば前記II型及びIII型はＩ型に変化する場合がある）。このような結晶型の変化を防止するためは、結晶型ごとに結晶型を変化させない処理条件を予め検討しておくことが好ましい。一般に、低温かつ低湿度の乾燥用気体を使用し、長時間の処理を行うことにより、不安定な結晶型の粗結晶についても結晶型を保って乾燥処理（不純物アルコールの除去）を行うことができる。
【００２８】
本発明において粗結晶と乾燥用気体との接触方法としては、所定の温度及び湿度に調整された乾燥用気体雰囲気中に粗結晶を保持する方法が好適に採用される。粗結晶に対して充分な量（たとえば粗結晶１ｇに対して１０リットル以上、より好ましくは２０リットル以上）の乾燥用気体が存在すれば、特に気体を流通させなくともアルコールを除去することができるが、短時間でアルコールの除去を行う場合には乾燥用気体を流通させることが好ましい。
【００２９】
乾燥用気体を流通させながら粗結晶と接触させる場合には、簡便な方法として図１に示す装置を用いる方法が例示される。
【００３０】
図１中、１は乾燥室、３は収納容器、５は結晶、７は流入管、９は流出管、１１は棚板である。ろ紙で形成された中空の収納容器３内に結晶５を入れ、乾燥室１内に載置する。その後、流入管７から調温、調湿した気体を乾燥室１内に送り込み、収納容器内の結晶３に該気体を接触させる。気体との接触により、結晶に含まれるアルコールは気体中に徐々に放出され、結晶から除去される。乾燥室１内の気体は、結晶から放出されたアルコールと共に流出管から外部に取り出される。
【００３１】
気体の流量は結晶近傍における線速度を０．１〜１００mm/secとすることが好ましく、０．５〜５０mm/secとすることがより好ましい。気体の接触時間は１〜３６時間とすることが好ましく、４〜２４時間とすることがより好ましい。
【００３２】
なお、流出管から取り出された気体は、再び流入管から乾燥室内に送りこんで、循環させてもよい。この場合、排気管と吸気管の間にはアルコール除去装置を介装させることが好ましい。乾燥室の容積に対して収納する結晶の量が少ない場合等には、流入管や流出管を設けて乾燥室内の気体を入れ換えなくてもよい。
【実施例】
【００３３】
実施例１
残留エタノール４５００ｐｐｍの（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ型）５ｇをろ紙で作った内容積２０ｍｌの箱に仕込み、図２に示す強制対流式の恒温高湿器内にセットした。図２中、１００は恒温高湿器、２１は棚板、２３はろ紙製箱、２５はサンプル、２７は乾球温度センサ、２９は湿球温度センサ、３１はファン、３３は加熱用ヒータ、３５は加湿用ヒータ、３７は水で、恒温高湿器１００の内容積は約１００リットルである。その後、温度３０℃、相対湿度５０％の条件下、ろ紙製箱の上部を開放した状態で６時間乾燥を行った。得られた（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩をガスクロマトグラフィーで分析した結果、残留エタノールは２５０ｐｐｍであった。
【００３４】
実施例２
残留エタノール３５００ｐｐｍの（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ型）５ｇを実施例１と同じ形状のろ紙製箱に仕込み、実施例１と同様の恒温高湿器内にセットした。その後、温度９０℃、相対湿度９０％の条件下で、６時間乾燥を行った。得られた（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩をガスクロマトグラフィーで分析した結果、残留エタノールは２００ｐｐｍであった。
【００３５】
実施例３
残留１−ブタノールが２３００ｐｐｍ以上含まれる（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ型）５ｇを、実施例１と同じ形状のろ紙製箱に仕込み、実施例１と同様の恒温高湿器内にセットした。その後、温度６０℃、相対湿度７０％の条件下で、３時間乾燥を行った。得られた（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩をガスクロマトグラフィーで分析した結果、残留ブタノールは２８０ｐｐｍであった。
【００３６】
実施例４
残留２−メチル−１−プロパノール２５００ｐｐｍの（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ型）５ｇを実施例１と同じ形状のろ紙製箱に仕込み、実施例１と同様の恒温高湿器内にセットした。その後、温度９０℃、相対湿度９０％の条件下で、６時間乾燥を行った。得られた（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩をガスクロマトグラフィーで分析した結果、残留２−メチル−１−プロパノールは２９０ｐｐｍであった。
【００３７】
比較例１
残留エタノール３５００ｐｐｍの（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ型）５ｇを実施例１と同じ形状のろ紙製箱に仕込み、実施例１と同様の恒温高湿器内にセットした。その後、温度９０℃、相対湿度３５％の条件下で、１５時間乾燥を行った。得られた（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩をガスクロマトグラフィーで分析した結果、残留エタノールは２０００ｐｐｍであった。
【００３８】
比較例２
残留１−ブタノールが２３００ｐｐｍ以上含まれる（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ型）５ｇを、実施例１と同じ形状のろ紙製箱に仕込み、減圧乾燥器内にセットした。その後、６０℃、約３００Ｐａの条件下で、１８時間乾燥を行った。得られた（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩をガスクロマトグラフィーで分析した結果、残留ブタノールは１２００ｐｐｍであった。
【００３９】
比較例３
残留エタノールが２３００ｐｐｍ以上含まれる（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ型）５ｇを、実施例１と同じ形状のろ紙製箱に仕込み、減圧乾燥器内にセットした。その後、大気圧下、温度１０５℃、相対湿度３５％の条件で、２４時間乾燥を行った。得られた（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩をガスクロマトグラフィーで分析した結果、残留エタノールは２０００ｐｐｍであった。
【００４０】
比較例４
残留エタノールが２３００ｐｐｍ以上含まれる（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ型）５ｇを、実施例１と同じ形状のろ紙製箱に仕込み、減圧乾燥器内にセットした。その後、１０５℃、約３００Ｐａの条件下で、２４時間乾燥を行った。得られた（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩をガスクロマトグラフィーで分析した結果、残留エタノールは１１００ｐｐｍであった。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本発明の精製方法で使用する装置の一例を示す概略断面図である。
【図２】実施例で使用した恒温高湿器を示す概略断面図である。
【符号の説明】
【００４２】
１    乾燥室
３    収納容器
５    結晶
７    流入管
９    流出管
１１    棚板
【図１】
2008094778.tif 000004
【図２】
2008094778.tif 000005