(57)【要約】      （修正有）【課題】優れたＦＸＲ阻害作用を有し、血中ＬＤＬ−コレステロールや非ＨＤＬ−コレステロールを強力に低下させるのみならず、トリグリセリド低下作用やＨＤＬ−コレステロール増加作用、糞中への胆汁酸排泄促進作用を示す新規ベンジルピペリジン誘導体の提供。【解決手段】式（１）：2008094826.tif 000242（式中、環Ａは芳香族複素環を示し；Ｒは、水素原子、アルキル基等を示し；ｎは、１乃至２の整数を示し；Ｘは、結合手、または酸素原子を示し；環Ｃは、ピペリジン環を示し；環Ｂは、置換されていてもよい環を示す。）で示される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2008094826.tif 000241
［式中、
環Ａは、置換されていてもよい芳香族複素環を示し；
Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基またはハロゲン原子を示し；
ｎは、１乃至２の整数を示し；
Ｘは、結合手、または酸素原子を示し；
環Ｃは、置換されていてもよいピペリジン環を示し；
環Ｂは、置換されていてもよい環を示す］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ａが、置換されていてもよい５員の芳香族含窒素複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂが、置換されていてもよいベンゼン環である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂが、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
請求項１記載に化合物のプロドラッグ。
【請求項８】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項９】
ＦＸＲ阻害剤である、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
高脂血症またはアテローム性動脈硬化症の予防および／または治療剤である、請求項８に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ファルネソイド−Ｘ受容体（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ−Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；以下、ＦＸＲと略す場合がある）阻害作用を有し、高脂血症（例えば、高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、高トリグリセリド（TG)血症等）、動脈硬化症（例えば、アテローム性動脈硬化症等）、黄色腫等の予防および／または治療剤として有用な新規ベンジルピペリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
血清脂質濃度の異常増加を高脂血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ、ｈｙｐｅｒｌｉｐｅｍｉａ）と呼ぶ。血清脂質には、コレステロール（コレステロールエステル、遊離コレステロール）、リン脂質（レシチン、スフィンゴミエリン等）、トリグリセリド（中性脂肪）、遊離脂肪酸、その他のステロール類等があるが、特に、臨床的に問題となるのは、コレステロール、トリグリセリドの増加である（ＣＯＭＭＯＮ  ＤＩＳＥＡＳＥ  ＳＥＲＩＥＳ  Ｎｏ．１９  高脂血症  中村治雄編集  １９９１年１０月１０日発行  南江堂）。
【０００３】
高コレステロール血症が、高血圧、喫煙等とともに心筋梗塞、狭心症、脳梗塞等の動脈硬化性疾患の重要な危険因子であることは数多くの疫学調査によって明らかにされている。特に、低密度リポタンパク（ＬＤＬ）−コレステロールの高値がそれらに対する重大なリスク因子であることは一般的に知られており、薬剤介入による血中ＬＤＬ−コレステロール値の低減が動脈硬化巣体積の減少や虚血性心疾患の発症予防に有効であることが報告されている（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，２００４，１３（６），７０７−１３）。近年報告された血中脂質管理に関する治療ガイドライン（米国ＮＣＥＰ−ＡＴＰIII、日本動脈硬化学会ガイドライン等）では、虚血性心疾患発症のリスクが高い患者のＬＤＬ−コレステロールの治療目標値は１００ｍｇ／ｄＬ未満とされているが、最新の大規模アウトカム試験の結果等から、心疾患発症リスクが極めて高い患者層では治療目標値を７０ｍｇ／ｄＬ未満とすることも提唱されている（Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ，２００５．９６（４Ａ）．５３Ｅ−５９Ｅ）。血中トリグリセリドの高値は、動脈硬化惹起性の高いＬＤＬ粒子（ｓｍａｌｌ  ｄｅｎｓｅ  ＬＤＬ等）の産生と後述する高密度リポタンパク（ＨＤＬ）の異化を亢進させる可能性が示されていることから（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０００，１０６，４５３−４５８）、ＬＤＬ−コレステロールと同様な治療管理が重要である。一方、血中のＨＤＬ−コレステロール値は虚血性心疾患の発症頻度と逆相関することが疫学的に知られている。これはＨＤＬの役割として、末梢組織で過剰となったコレステロールを引き抜き、コレステロール異化排泄能を担う臓器である肝臓に余剰コレステロールを逆転送する作用があることから（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００５，９６（１２），１２２１−３２）、ＨＤＬ−コレステロールの増加は虚血性心疾患の基礎病変であるアテローム性動脈硬化病変のコレステロールを減少させることにより、病変の進展抑制と退縮に重要であると考えられている。
【０００４】
黄色腫（Ｘａｎｔｈｏｍａｔｏｓｉｓ）は皮膚あるいは結合織に脂質が沈着した病態であり、部位は眼瞼や手掌、腱、関節伸側の皮膚等に認められる。黄色腫の形成機序として、機械的刺激や炎症等により血漿中のリポ蛋白が血管外に漏出し、これをマクロファージが取り込むことにより大量に脂質を蓄積した細胞（泡沫化細胞）が局所に集積する事が知られている。この過程を促進あるいは増悪化をもたらす要因の一つは高脂血症であり、形成される黄色腫の形態は高脂血症タイプに依存するとされている。即ち、高コレステロール血症、特に家族性高コレステロール血症では結節性黄色腫、腱黄色腫、眼瞼黄色腫が、高トリグリセリド血症では発疹性黄色腫が、レムナントリポ蛋白が増加するIII型高脂血症では結節性発疹性黄色腫、手掌黄色腫、手掌線条黄色腫が特異的に観察される。一方、眼瞼黄色腫では必ずしも高コレステロール血症を伴わない場合があり、むしろＨＤＬ−コレステロールが相対的に低下している例が多いことも報告されている（Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１９９４，３０，２３６−２４２）。
【０００５】
血中ＬＤＬ−コレステロール値を低下させる薬剤としては、コレスチラミンやコレスチポール等の胆汁酸を捕捉してその吸収を阻害するもの、エゼチマイブ等の小腸細胞内コレステロール輸送系を阻害してコレステロールの腸管吸収を抑制するもの、さらに３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ−ｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害するシンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン等のコレステロール生合成阻害剤等が臨床的に用いられている。また、血中トリグリセリドの低下やＨＤＬ−コレステロール値の増加薬としては、ゲムフィブロジルやフェノフィブレート等の核内受容体ＰＰＡＲαの活性化薬やナイアシン等のニコチン酸製剤が使用されている。これらの中でＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は最も強力なＬＤＬ−コレステロール低下作用を示す薬剤として知られているが、コレステロールの生合成以外にユビキノンやドリコール、ヘムＡのような生体の機能維持に必要な成分の生合成も阻害するため、それに起因する副作用が懸念されている。また、最も強力なトリグリセリド低下作用とＨＤＬ−コレステロール上昇作用が期待できるニコチン酸製剤では、顔面紅潮や発疹、耐糖能異常等が高頻度で発現することから使用が制限される場合がある。さらにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬と胆汁酸捕捉剤の同時服用は、胆汁酸捕捉剤によりＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の吸収が抑制される場合があり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とフィブレート系薬剤の併用は横紋筋融解症の発症リスクを高める等、既存薬の併用には幾つかの制限が報告されている。
【０００６】
以上のように既存の薬剤は副作用や効力の面で十分に満足できるものではなく、さらに有効でかつ上記薬剤との併用が可能な新規作用機序を有するＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドの低下剤およびＨＤＬ−コレステロールの増加剤が望まれている。
【０００７】
ＦＸＲは、肝臓や小腸等に高発現し、ケノデオキシコール酸等の胆汁酸類をリガンドとする核内受容体ファミリーの一つである。ＦＸＲの活性化は、肝臓では胆汁酸合成系の律速酵素であるＣＹＰ７Ａ１とＨＤＬ粒子の主要構成蛋白であるアポ蛋白Ａ−Ｉの遺伝子発現を低下させ、小腸においては胆汁酸再吸収に関与するとされる回腸胆汁酸結合蛋白（Ｉ−ＢＡＢＰ）の遺伝子発現亢進をもたらすことから（Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００４，５（４），３１９−２６）、ＦＸＲの阻害は胆汁酸の合成および排泄促進（即ちコレステロールの異化排泄促進）とアポ蛋白Ａ−Ｉの産生亢進につながることが期待できる。胆汁酸の合成および排泄の促進が血中ＬＤＬ−コレステロール低下をもたらすことはコレスチラミン等の胆汁酸捕捉剤で臨床的に証明されており、アポ蛋白Ａ−Ｉの増加が血中ＨＤＬ−コレステロールの増加と動脈硬化病変の進展抑制および退縮に有効であることも種々の動物実験ならびに臨床試験で証明されている（ＪＡＭＡ．２００３；２９０（１７）：２３２２−４）。従って、ＦＸＲ阻害剤は新規なＬＤＬ−コレステロール低下およびＨＤＬ−コレステロール増加薬として有用であるだけではなく、アテローム性動脈硬化病変に対する進展抑制剤や退縮促進剤、黄色種改善剤としても有用と考えられる。
【０００８】
胆汁酸は肝臓で生成され、グリシンまたはタウリンと結合して抱合型胆汁酸となり、胆道より腸内に分泌されたのち、界面活性剤として食餌性脂質の消化吸収に関与する。腸内の胆汁酸の殆どは回腸末端より再吸収された後、門脈を介して肝臓に回収されたのち再利用される。胆汁酸の生理作用としては、その物理化学的特性に起因する界面活性作用のほかに、上記ＦＸＲ等の特異的受容体を介した薬理作用や機序不明の代謝調節作用が知られている。例えば、ＴＧＲ５は肺、脾臓、消化器系組織、単球・マクロファージ系細胞等に発現するＧ−蛋白結合性受容体の一つであり、タウロリトコール酸等の胆汁酸類をリガンドとしている。ＴＧＲ５の活性化は、リポ多糖刺激による単球系細胞からの炎症性サイトカイン類の産生を抑制することから（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，２７８（１１），９４３５−４０）、胆汁酸類は末梢組織において抗炎症作用を発揮しうる可能性がある。また、小腸細胞におけるＴＧＲ５の活性化はグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）産生を促進することが報告されている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５，３２９（１），３８６−９０）。ＧＬＰ−１は内因性のインスリン分泌促進／グルカゴン産生抑制ホルモンとして作用することが知られていることから、胆汁酸類による糖尿病改善作用が示唆される。ＦＸＲ阻害剤はＴＧＲ５拮抗作用を有さず、腸管および血漿中の胆汁酸濃度を高めることから、間接的に上記ＴＧＲ５依存的な薬理作用を惹起することが可能である。以上のように、ＦＸＲ阻害剤は血中脂質改善作用に加え、抗炎症および抗糖尿病作用も期待できる新規薬剤として有用と考えられる。
【０００９】
ＦＸＲ阻害剤として、特許文献１には以下の化合物が開示されている。
【００１０】
【化１】
2008094826.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ１は、それぞれ置換されていてもよいアルキル、フェニル、ヘテロアリール等であり；Ｒ２は、それぞれ置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール等であり；Ｒ３およびＲ４は独立して、水素原子、アルキル置換フェニル、それぞれ置換されていてもよいビフェニル、ビフェニルエーテル等であるか、Ｒ３とＲ４とが一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよく；Ｍは、Ｏ、ＮまたはＳであり；ＸおよびＹは独立して、水素またはメチルであるか、ＸとＹとが一緒になってカルボニルを形成してもよい。）。しかし、当該文献には、本願発明の化合物は具体的には開示されていない。
【００１２】
また、特許文献２〜６および非特許文献１にも、ＦＸＲ阻害剤が開示されているが、その構造は本発明とはかなり異なっており、また、高脂血症や動脈硬化症等の予防・治療作用の説明が明記されておらず、効力や再現性の点で不十分であった。特に、非特許文献１に開示の植物成分Ｇｕｇｇｕｌｓｔｅｒｏｎｅは当初ＦＸＲ阻害剤として報告されたが、その後の検討からＦＸＲ活性化作用や他の核内受容体作用性も有するＦＸＲ調節剤であることが明らかとなっている（非特許文献２）。また、ヒトにおける血漿脂質改善作用についても一致した成績は得られていない（非特許文献３）。
【００１３】
非特許文献４には、ベンジルピペリジン誘導体が開示されているが、当該文献には、本願化合物は、具体的には開示されていない。また、これらの化合物が、ＦＸＲ阻害剤であることも開示されていない。
【００１４】
【特許文献１】ＷＯ０３／０１５７７１号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ０３／０９９８２１号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ０２／０６４１２５号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ０３／０４３５８１号パンフレット
【特許文献５】ＵＳ２００２／０１３２２２３号公開公報
【特許文献６】ＷＯ０３／０６００７８号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９６（５５７３）１７０３−６頁
【非特許文献２】Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００５，６７（３），９４８−５４頁
【非特許文献３】ＪＡＭＡ．２００３，２９０（６），７６５−７２頁
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １６（２００６），２７６９−２７７２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上記の通り、高脂血症等の治療に使用されている既存の薬剤は、治療効果が不十分である点や副作用が懸念される等の点で必ずしも満足できるものではなく、治療効果と安全性の点でより優れた新たな治療剤が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を行った結果、下記の一般式（Ｉ）で示される化合物が優れたＦＸＲ阻害作用を有し、血中ＬＤＬ−コレステロールや非ＨＤＬ−コレステロールを強力に低下させるのみならず、トリグリセリド低下作用やＨＤＬ−コレステロール増加作用、および糞中への胆汁酸排泄促進作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は以下の通りである。
【００１７】
［１］  式（１）：
【００１８】
【化２】
2008094826.tif 000003
【００１９】
［式中、
環Ａは、置換されていてもよい芳香族複素環を示し；
Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基またはハロゲン原子を示し；
ｎは、１乃至２の整数を示し；
Ｘは、結合手、または酸素原子を示し；
環Ｃは、置換されていてもよいピペリジン環を示し；
環Ｂは、置換されていてもよい環を示す］
で示される化合物またはその塩（以下、化合物（１）と略記することがある）。
［２］  環Ａが、置換されていてもよい５員の芳香族含窒素複素環である、上記［１］記載の化合物。
［３］  環Ｂが、置換されていてもよいベンゼン環である、上記［１］記載の化合物。
［４］  環Ｂが、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環である、上記［１］記載の化合物。
［５］  Ｒが、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基である、上記［１］記載の化合物。
［６］  ｎが１である、上記［１］記載の化合物。
［７］  上記［１］記載の化合物のプロドラッグ。
［８］  上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
［９］  ＦＸＲ阻害剤である、上記［８］記載の医薬。
［１０］  高脂血症またはアテローム性動脈硬化症の予防および／または治療剤である、上記［８］記載の医薬。
【発明の効果】
【００２０】
化合物（１）は、ＦＸＲ阻害作用を示すので、当該化合物は、高脂血症（例、高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、高トリグリセリド（TG)血症）またはアテローム性動脈硬化症の予防および／または治療剤として非常に有用である。
【００２１】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００２２】
本明細書中の「炭化水素基」は、特に断りのない限り、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、縮合環状炭化水素基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基等を意味する。
【００２３】
本明細書中の「Ｃ１−１０アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を意味する。好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
本明細書中の「Ｃ２−１０アルケニル基」は、特に断りのない限り、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等を意味する。好ましくはＣ２−６アルケニル基である。
本明細書中の「Ｃ２−１０アルキニル基」は、特に断りのない限り、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等を意味する。好ましくはＣ２−６アルキニル基である。
【００２４】
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、特に断りのない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を意味する。好ましくはＣ３−６シクロアルキル基である。なお、Ｃ３−１０シクロアルキル基には、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等の橋かけ式のＣ７−１０シクロアルキル基も含まれる。
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」は、特に断りのない限り、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等を意味する。好ましくはＣ３−６シクロアルケニル基である。
本明細書中の「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基」は、特に断りのない限り、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等を意味する。好ましくはＣ４−６シクロアルカジエニル基である。
本明細書中の「縮合環状炭化水素基」は、特に断りのない限り、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基またはＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環（即ち、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンまたはＣ４−１０シクロアルカジエン）とベンゼン環との縮合環から誘導される基を意味し、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００２５】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール基」は、特に断りのない限り、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等を意味する。好ましくはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール基である。
本明細書中の「Ｃ７−１３アラルキル基」は、特に断りのない限り、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ８−１３アリールアルケニル基」は、特に断りのない限り、スチリル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、シクロヘキシルメチル等を意味する。
【００２６】
本明細書中の「Ｃ１−１０アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ等を意味する。好ましくはＣ１−６アルコキシ基である。
【００２７】
本明細書中の「複素環基」は、特に断りのない限り、芳香族複素環基および非芳香族複素環基を意味する。
本明細書中の「芳香族複素環基」は、特に断りのない限り、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基、および縮合芳香族複素環基を意味する。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員芳香族複素環（例、チオフェン）、ベンゼン環等から選ばれる１ないし２個の環が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００２８】
本明細書中の「非芳香族複素環基」は、特に断りのない限り、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基、および縮合非芳香族複素環基を意味する。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１ないし２個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、ジヒドロオキサゼピニル等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、ジヒドロベンズオキサゼピニル等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。なお、非芳香族複素環基には、７−アザビシクロ［２.２.１］シクロヘプチル等の橋かけ式の非芳香族複素環基も含まれる。
【００２９】
本明細書中の「環」は、特に断りのない限り、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケン、Ｃ４−１０シクロアルカジエン、縮合環状炭化水素、Ｃ６−１４アレーン、複素環等を意味する。これらのＣ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケン、Ｃ４−１０シクロアルカジエン、縮合環状炭化水素、Ｃ６−１４アレーンおよび複素環は、前記で定義した、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」、「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基」、「縮合環状炭化水素基」、「Ｃ６−１４アリール基」および「複素環基」に対応する環を意味する。
本明細書中の「芳香族複素環」は、特に断りのない限り、前記で定義した「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」に対応する環を意味する。
【００３０】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
【００３１】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキレン」は、特に断りのない限り、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等を意味する。なかでも好ましくは、Ｃ１−４アルキレン（例、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）である。
【００３２】
本明細書中の「Ｃ３−６シクロアルキレン」は、特に断りのない限り、１，１−シクロプロピレン、１，２−シクロプロピレン、１，１−シクロブチレン、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロブチレン、１，１−シクロペンチレン、１，２−シクロペンチレン、１，３−シクロペンチレン、１，１−シクロヘキシレン、１，２‐シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘキシレンを意味する。
【００３３】
以下、式（Ｉ）で用いられる各記号の定義について詳述する。
Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基またはハロゲン原子を示す。
Ｒで示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」は、好ましくは、「Ｃ１−１０アルキル基」である。
Ｒで示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」は、好ましくは、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」である。
Ｒで示される「置換されていてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」は、好ましくは、「Ｃ１−１０アルコキシ基」である。
【００３４】
Ｒで示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」および「置換されていてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルボキシル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３−6シクロアルキル基）；
（２）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基；
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基；
（５）(i)Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基；
(iii)Ｃ７−１３アラルキル基；
(iv)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(v)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(vi)Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
(vii)Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）；
(viii)Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）；
(ix)Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル）；
(x)Ｃ７−１３アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル）；
(xi)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(xii)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル）；および
(xiii)Ｃ７−１３アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）；
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
（６）アミジノ基；
（７）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（１０）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基および芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基（例、フルフリル）から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（１１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（１２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（１３）カルボキシル基；
（１４）ヒドロキシ基；
（１５）ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（１６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（１７）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（１８）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（１９）カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）；
（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（２１）メルカプト基；
（２２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（２３）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（２４）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（２５）スルホ基；
（２６）シアノ基；
（２７）アジド基；
（２８）ニトロ基；
（２９）ニトロソ基；
（３０）ハロゲン原子；
（３１）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（３２）オキソ基；
（３３）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ基（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（３４）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
等が挙げられる。なお、置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００３５】
また、「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（１）前記したＣ１−１０アルキル基が有していてもよい置換基として例示した基；
（２）ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）、カルバモイル基、Ｃ６−１４アリール基および非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）；
（３）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基；
等が挙げられる。なお、置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００３６】
Ｒで示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、縮合環状炭化水素基、Ｃ６−１４アリール基、複素環基；アシル基等から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
【００３７】
これらＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、縮合環状炭化水素基、Ｃ６−１４アリール基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。なお、置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ２−１０アルケニル基の置換基としては、Ｒで示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
また、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、縮合環状炭化水素基、Ｃ６−１４アリール基および複素環基の置換基としては、Ｒで示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
【００３８】
Ｒで示される「置換されていてもよいアミノ基」における「置換基」として例示した「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’［式中、ＲＡは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、同一または異なってそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する］で表される基等が挙げられる。
【００３９】
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、当該炭化水素基が、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基である場合は、Ｒで示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。また、当該炭化水素基が、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、縮合環状炭化水素基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基およびＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基である場合は、Ｒで示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。なお、置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４０】
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒで示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。なお、置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４１】
ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒで示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、なお、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４２】
「アシル基」の好適な例としては、
（１）ホルミル基；
（２）カルボキシル基；
（３）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（４）カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
（６）ハロゲン原子、シアノ基、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
（７）カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）；
（８）カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）；
（９）ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（１０）カルボキシル基、カルバモイル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（１１）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（１２）チオカルバモイル基；
（１３）Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）；
（１４）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、キノキサリニルカルボニル）；
等が挙げられる。
【００４３】
Ｒで示される「置換されていてもよいアミノ基」が２個の置換基で置換されたアミノ基である場合、これらの置換基が結合して「環状アミノ基」を形成していてもよい。
該「環状アミノ基」は、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の環状アミノ基が挙げられる。該環状アミノ基の好適な例としては、１−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、３−チアゾリジニル、３−オキサゾリジニル等が挙げられる。
該「環状アミノ基」は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒで示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。なお、置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４４】
Ｒは、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよい環状アミノ基またはハロゲン原子であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、環状アミノ基またはハロゲン原子であり、特に好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子である。
【００４５】
環Ａは、置換されていてもよい芳香族複素環を示す。
環Ａで示される「置換されていてもよい芳香族複素環」の「芳香族複素環」は、好ましくは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン等の５または６員の芳香族複素環であり、より好ましくは、５員の芳香族含窒素複素環（好ましくは、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール）である。
【００４６】
環Ａで示される「置換されていてもよい芳香族複素環」の「芳香族複素環」は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒで示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、なお、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４７】
環Ａの置換基は、好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルキル基；
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（３）Ｃ３-１０シクロアルキル基；
等である。
【００４８】
環Ａは、好ましくは、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環（当該芳香族複素環は、好ましくは、５員の芳香族含窒素複素環（好ましくは、ピラゾール、チアゾール、イミダゾールである）である）であり、より好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルキル基；
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（３）Ｃ３-１０シクロアルキル基；
等で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環である［さらに好ましくは、上記置換基で置換されていてもよい５員の芳香族含窒素複素環であり、特に好ましくは、上記置換基でそれぞれ置換されていてもよいピラゾール、チアゾール、イミダゾール等である］。
【００４９】
環Ｃは、置換されていてもよいピペリジン環を示す。
環Ｃで示される「置換されていてもよいピペリジン環」の「ピペリジン環」は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒで示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、なお、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ｃは、好ましくは、ヒドロキシ基で置換されていてもよいピペリジン環であり、より好ましくは、無置換のピペリジン環である。
【００５０】
環Ｂは、置換されていてもよい環を示す。
環Ｂで示される「置換されていてもよい環」の「環」は、好ましくは、Ｃ６−１４アレーン（好ましくは、ベンゼン環）、芳香族複素環（好ましくは、５または６員の芳香族複素環）、非芳香族複素環（好ましくは、５または６員の非芳香族複素環）等であり、より好ましくは、ベンゼン環、５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チオフェン、イソキサゾール、オキサジアゾール）、５または６員の非芳香族複素環（好ましくは、モルホリン）等であり、さらに好ましくは、ベンゼン環、５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チオフェン、イソキサゾール、オキサジアゾール）等であり、特に好ましくは、ベンゼン環である。
【００５１】
環Ｂで示される「置換されていてもよい環」の「環」は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒで示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、なお、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００５２】
環Ｂの置換基は、好ましくは、
（１）ハロゲン原子；
（２）カルボキシル基；
（３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（４）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）；
（５）シアノ基；
（６）オキソ基；
（７）芳香族複素環基（テトラゾリル）；
（８）カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基；
等であり、特に好ましくは、
（１）カルボキシル基；
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３）１ないし３個のカルボキシル基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基；
等である。
【００５３】
環Ｂは、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アレーン（好ましくは、ベンゼン環）、置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくは、５または６員の芳香族複素環）、置換されていてもよい非芳香族複素環（好ましくは、５または６員の非芳香族複素環）等であり、より好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チオフェン、イソキサゾール、オキサジアゾール）、置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環（好ましくは、モルホリン）等であり、さらに好ましくは、
（１）ハロゲン原子；
（２）カルボキシル基；
（３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（４）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（５）シアノ基；
（６）オキソ基；
（７）芳香族複素環基（テトラゾリル）；
（８）カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基；
等でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チオフェン、イソキサゾール、オキサジアゾール）、５または６員の非芳香族複素環（好ましくは、モルホリン）等である［好ましくは、上記置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チオフェン、イソキサゾール、オキサジアゾール）等であり、
より好ましくは、上記置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
特に好ましくは、
（１）カルボキシル基；
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３）１ないし３個のカルボキシル基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基；
等で置換されていてもよいベンゼン環である］。
【００５４】
Ｘは、結合手、または酸素原子を示す。
【００５５】
ｎは、１乃至２の整数を示す。
ｎは、好ましくは、１である。
【００５６】
化合物（１）としては、例えば、以下の化合物等が好ましい。
［化合物Ａ］
環Ａが、
（１）Ｃ１−６アルキル基；および
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環であり［好ましくは、上記置換基で置換されていてもよい５員の芳香族含窒素複素環であり、より好ましくは、上記置換基でそれぞれ置換されていてもよいピラゾールまたはチアゾールである］；
Ｒが、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、環状アミノ基またはハロゲン原子であり（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子であり）；
ｎが、１乃至２の整数であり（好ましくは、１であり）；
Ｘが、結合手、または酸素原子であり；
環Ｃが、ピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、
（１）ハロゲン原子；
（２）カルボキシル基；
（３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（４）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（５）シアノ基；
（６）オキソ基；および
（７）芳香族複素環基（テトラゾリル）；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チオフェン、イソキサゾール）、または５または６員の非芳香族複素環（好ましくは、モルホリン）である［好ましくは、上記置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、または５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チオフェン、イソキサゾール）であり、より好ましくは、上記置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、特に好ましくは、カルボキシル基で置換されていてもよいベンゼン環である］、
化合物（１）。
【００５７】
［化合物Ｂ］
環Ａが、
（１）Ｃ１−６アルキル基； 
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；および
（３）Ｃ３-１０シクロアルキル基；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環であり［好ましくは、上記置換基で置換されていてもよい５員の芳香族含窒素複素環であり、より好ましくは、上記置換基でそれぞれ置換されていてもよいピラゾール、チアゾールまたはイミダゾールである］；
Ｒが、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、環状アミノ基またはハロゲン原子であり（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子であり）；
ｎが、１乃至２の整数であり（好ましくは、１であり）；
Ｘが、結合手、または酸素原子であり；
環Ｃが、ヒドロキシ基で置換されていてもよいピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、
（１）ハロゲン原子；
（２）カルボキシル基；
（３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（４）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（５）シアノ基；
（６）オキソ基；
（７）芳香族複素環基（テトラゾリル）；および
（８）カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チオフェン、イソキサゾール、オキサジアゾール）、または５または６員の非芳香族複素環（好ましくは、モルホリン）である
［好ましくは、上記置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、または５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チオフェン、イソキサゾール、オキサジアゾール）であり、
より好ましくは、上記置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
特に好ましくは、
（１）カルボキシル基；
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；および
（３）１ないし３個のカルボキシル基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環である］、
化合物（１）。
【００５８】
［化合物Ｃ］
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸  （実施例２の化合物）、
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸  （実施例４の化合物）、
4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸  （実施例６の化合物）、
3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸  （実施例１１の化合物）、
4-{[1-(2-クロロ-5-{[(2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン-4-イル]オキシ}安息香酸  （実施例１７の化合物）、
4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メトキシベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸  （実施例３２の化合物）、
4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸  （実施例３４の化合物）、および
6-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ニコチン酸  （実施例３６の化合物）、並びにそれらの塩。
【００５９】
［化合物Ｄ］
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸  （実施例２の化合物）、および
4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸  （実施例６の化合物）、
並びにそれらの塩。
【００６０】
［化合物Ｅ］
1-tert-ブチル-N-[4-クロロ-3-({4-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}メチル)フェニル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（実施例５８の化合物）、
1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（実施例６０の化合物）、
4-({1-[2-クロロ-5-({[2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸（実施例６１の化合物）、
4-({1-[2-クロロ-5-({[1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸（実施例６２の化合物）、
4-({1-[2-クロロ-5-({[5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸（実施例６３の化合物）、および
1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[3-ヒドロキシ-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（実施例６４の化合物）、
並びにそれらの塩。
【００６１】
化合物（１）は、塩、プロドラッグ等の形態で用いることもできる。
式（Ｉ）で表される化合物の「塩」としては、医薬品として許容される塩ないし生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸等）あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）等が挙げられる。さらに、化合物（１）がカルボン酸等の酸性基を有している場合、例えば、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属、またはアンモニア等）あるいは有機塩基（例えば、トリエチルアミン等のトリ−Ｃ１−３アルキルアミン等）と塩を形成していてもよい。
【００６２】
化合物（１）の「プロドラッグ」は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（１）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（１）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（１）に変化する化合物等をいう。化合物（１）のプロドラッグとしては、化合物（１）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（１）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）、化合物（１）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはほう酸化された化合物（例えば、化合物（１）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）、あるいは、化合物（１）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（１）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（１）から製造することができる。
また化合物（１）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（１）に変化するものであってもよい。また、化合物（１）は水和物であってもよい。
【００６３】
また、化合物（１）は分子内に不斉炭素を有することもあり、Ｒ配置またはＳ配置の２種類の立体異性体が存在する場合、それら各々またはそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。化合物（１）が光学活性体である場合、例えば、光学活性な出発物質を使用して製造するか、あるいは化合物（１）のラセミ体を従来の方法により光学分割する等により得ることができる。
【００６４】
化合物（１）は毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、より優れている）、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して安全に医薬として投与することができる。
【００６５】
化合物（１）は、優れたＦＸＲ阻害作用を有し、血中ＬＤＬ−コレステロールや非ＨＤＬ−コレステロールを強力に低下させるのみならず、トリグリセリド低下作用やＨＤＬ−コレステロール増加作用、および糞中への胆汁酸排泄促進作用を示す。
【００６６】
化合物（１）は、優れた血中脂質改善作用を有することから、食事療法や運動療法といった生活習慣の改善や従来の治療剤（薬物による摂食抑制療法を含む）が無効あるいは効果が不十分であった患者に対しても有効な高脂血症（例、高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、高トリグリセリド（TG)血症）、動脈硬化症（例えば、アテローム性動脈硬化症等）の予防・治療剤として有用である。例えば、ＬＤＬ−コレステロールの増加を伴う高脂血症（例えば、IIａおよびIIｂ型高脂血症、複合型高脂血症等）、糖尿病に伴わないアテローム性動脈硬化症、高脂血症に伴わないアテローム性動脈硬化症等にも有効であると期待される。なお、本発明における「血中脂質改善作用」とは、血中のＬＤＬ−コレステロールを含む非ＨＤＬ−コレステロールの低下作用、トリグリセリド低下作用、ＨＤＬ−コレステロール増加作用、アポ蛋白Ｂ４８およびＢ１００低下作用、アポ蛋白Ａ−Ｉ増加作用等をいう。
【００６７】
化合物（１）は、コレステロール異化排泄作用とＨＤＬ増加作用に基づく動脈硬化抑制剤および動脈硬化退縮剤としても有用であることから、既存薬にない顕著な虚血性疾患（例えば、虚血性心疾患、虚血性脳卒中等）の予防および治療効果が期待できる。
また、化合物（１）は、黄色腫の予防・治療にも有効であると考えられる。
さらに、化合物（１）は、毒性を伴わない血漿中胆汁酸の増加作用を有することが見出されており、末梢での胆汁酸作用による抗炎症作用が期待される。従って、炎症性疾患（アレルギー性疾患、リューマチ、敗血症等）の予防・治療にも有用であることが期待される。
【００６８】
本発明の医薬を投与するに際しては、活性成分である化合物（１）またはそのプロドラッグ（以下、本発明化合物ともいう）は、原末のままでもよいが、通常製剤用担体、例えば、賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー糖、多孔性物質等）、結合剤（例えば、デキストリン、ゴム類、アルコール化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等）、矯味剤（例えば、甘味類、香料等）、安定剤（例えば、亜硫酸ナトリウム等）、保存剤（例えば、パラベン類、ソルビン酸等）等の中から適宜、適量用いて、常法に従って調製された医薬製剤の形で医薬として投与される。
【００６９】
本発明の医薬は、本発明化合物を疾病の治療及び予防に有効な量を適宜含有する。本発明化合物の医薬中の含有量は、通常製剤全体の０．１ないし１００重量％である。また本発明の医薬は、活性成分として本発明化合物以外の他の医薬成分を含有していてもよく、これらの成分は本発明の目的が達成される限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。
【００７０】
剤形の具体例としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤、徐放性注射剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤等が挙げられる。これらの製剤は常法（例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って調製される。
【００７１】
具体的には、錠剤の製造法は、本発明化合物をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤等を加え、圧縮成型して製造する；本発明化合物をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製造する；あるいは、予め製造した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成型して製造する。また、本剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤等を加えることができる。さらに、本剤は、適当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。
【００７２】
注射剤の製造法は、本発明化合物の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液等に、非水性溶剤の場合は通常植物油等に溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、または本発明化合物の一定量をとり注射用の容器に密封して製造することができる。
【００７３】
経口用製剤担体としては、例えば、デンプン、マンニトール、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の製剤分野において常用されている物質が用いられる。注射用担体としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤等が用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加することもできる。
【００７４】
また、本発明の医薬は、徐放性製剤として用いることもできる。該徐放性製剤は、例えば、水中乾燥法（ｏ／ｗ法、ｗ／ｏ／ｗ法等）、相分離法、噴霧乾燥法あるいはこれらに準ずる方法によって製造されたマイクロカプセル（例えば、マイクロスフェア・マイクロカプセル、マイクロパーティクル等）をそのまま、あるいはこのマイクロカプセルまたは球状、針状、ペレット状、フィルム状、クリーム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化し、投与することができる。該剤型としては、例えば、非経口剤（例えば、筋肉内、皮下、臓器等への注射または埋め込み剤；鼻腔、直腸、子宮等への経粘膜剤等）、経口剤（例えば、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
【００７５】
該徐放性製剤が注射剤である場合は、マイクロカプセルを分散剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の多糖類；硫酸プロタミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸キシロカイン、クロロブタノール等）等とともに水性懸濁剤とするか、植物油（例えば、ゴマ油、コーン油等）あるいはこれにリン脂質（例えば、レシチン等）を混合したもの、または中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、ミグリオール８１２等）とともに分散して油性懸濁剤として徐放性注射剤とする。
【００７６】
該徐放性製剤がマイクロカプセルである場合、その平均粒子径は、約０．１ないし約３００μｍであり、好ましくは、約１ないし約１５０μｍ、さらに好ましくは約２ないし約１００μｍである。
マイクロカプセルを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。
【００７７】
本発明の医薬の投与量は、投与経路、症状、患者の年令あるいは体重等によっても異なるが、例えば、動脈硬化症の予防・治療剤として成人患者に経口的に投与する場合、本発明化合物として１日当たり０．１〜５００ｍｇ／日、好ましくは１〜１００ｍｇ／日を１〜数回に分けて投与するのが望ましい。投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。
また、本発明の医薬の例としての徐放性製剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年令あるいは体重等の他に、放出の持続時間等によっても種々異なるが、活性成分の有効濃度が体内で保持される量であれば特に制限されず、その投与回数は、１日ないし３日あるいは１週間ないし３ヶ月に１回等状況によって適宜選ぶことができる。
【００７８】
本発明の医薬は他の薬物治療やホルモン補充療法、外科的手法と併用することができる。従って、本発明はまた、他の薬物や各種治療方法とを組み合わせてなる併用剤も提供する。
本発明の併用剤において、本発明の医薬と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、本発明の医薬以外の血中脂質改善作用を有する薬物、あるいは動脈硬化や虚血性心疾患を促進する各種疾患のいずれかに対して予防・治療効果を示す薬物等が挙げられる。
【００７９】
本発明の医薬以外の血中脂質改善作用を有する薬物としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ（Ａｃｙｌ−ＣｏＡ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）阻害剤、コレステロール吸収抑制薬エゼチマイブ等が挙げられる。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等が挙げられる。
フィブラート系化合物としては、例えば、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート等が挙げられる。
スクアレン合成酵素阻害剤としては、例えば、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸等が挙げられる。
ＡＣＡＴ阻害剤としては、例えば、アバシマイブ、エフルシマイブ、パクチマイブ等が挙げられる。
【００８０】
上記以外にも、血中脂質改善作用を有する薬物としては、例えば、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン等）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール、ニセリトロール等）、魚油製剤（例、イコサペント酸エチル、ドコサヘキサエン酸エチル、あるいはそれらの混合物）、植物ステロール（例、ソイステロール、ガンマオリザノール等）等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８１】
ホルモン補充療法としては甲状腺ホルモンやエストロゲン補充療法等が挙げられる。
外科的手法としては、ＬＤＬアフェレーシス、経皮的冠動脈形成術、経皮的冠動脈血行再開術、ステント留置等のインターベンション処置等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８２】
一方、動脈硬化や虚血性心疾患を促進する各種疾患や病態、要因として高血圧や糖尿病、肥満、易血栓性、自己免疫性高脂血症、炎症性疾患、感染症等が知られているが、それらのいずれかに対して予防・治療効果を示す薬物としては、例えば、高血圧治療薬、糖尿病治療薬、抗肥満薬、抗血栓薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗アレルギー薬、抗血管障害薬等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８３】
糖尿病治療薬としては、例えば、ＰＰＡＲモジュレーター、インスリン分泌促進薬、ビグアナイド剤、インスリン製剤、α−グルコシダーゼ阻害薬、β３アゴニスト等が挙げられる。
ここでＰＰＡＲモジュレーターとしては、グリタゾン系薬剤およびグリタザール系薬剤などのPPARγ作用薬のほか、PPARδ作用薬が挙げられる。例えば、トログリタゾンやピオグリタゾン、ロジグリタゾン、ムラグリタザール、GW501516等が挙げられる。
インスリン分泌促進薬としては、例えば、スルフォニル尿素剤が挙げられる。該スルフォニル尿素剤の具体例としては、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミドおよびそのアンモニウム塩、グリベンクラミド、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド等が挙げられる。これら以外にも、インスリン分泌促進剤としては、例えば、Ｎ−〔〔４−（１−メチルエチル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｄ−フェニルアラニン［ナテグリニド］、（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム２水和物［ミチグリニド］、レパグリニド、ＧＬＰ（Ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ）−１、ＧＬＰ−１（７−３６）−アミド、Ｖ８−ＧＬＰ−１（ＬＹ−３０７１６１）、エクセンジン−４（ＡＣ−２９９３）、ＤＰＰ−７２８−Ａ、Ｖ−４１１、ＪＴ−６０８等が挙げられる。
ビグアナイド剤としては、例えば、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等が挙げられる。
インスリン製剤としては、例えば、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン；ブタの膵臓から抽出されたインスリンから酵素的に合成された半合成ヒトインスリン；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン等が挙げられる。インスリンとしては、０．４５から０．９（ｗ／ｗ）％の亜鉛を含むインスリン亜鉛；塩化亜鉛、硫酸プロタミンおよびインスリンから製造されるプロタミンインスリン亜鉛等も用いられる。さらに、インスリンは、そのフラグメントあるいは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）であってもよい。なお、インスリンには、超速効型、速効型、二相型、中間型、持続型等種々のものが含まれるが、これらは患者の病態により適宜選択できる。
α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート等が挙げられる。
β３アゴニスト（β３アドレナリン受容体作動薬）としては、例えば、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＳＢ−２２６５５２、ＡＺ４０１４０等が挙げられる。
上記以外にも、糖尿病治療薬としては、例えば、エルゴセット、プラムリンタイド、レプチン、ＢＡＹ−２７−９９５５、Ｔ−１０９５等が挙げられる。
【００８４】
抗肥満薬としては、例えば、リパーゼ阻害薬や、食欲抑制薬としてメラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬やカンナビノイド受容体拮抗薬等が挙げられる。
リパーゼ阻害薬としては、例えば、オルリスタットやＡＴＬ−９６２等が挙げられる。
食欲抑制薬としては、例えば、デクスフェンフラミン、フルオキセチン、シブトラミン、バイアミン、リモナバン等が挙げられる。
【００８５】
高血圧治療薬としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、利尿剤等が挙げられる。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えば、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、ラミプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、セロナプリル、シラザプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、マニジピン等が挙げられる。
カルシウム拮抗薬としては、例えば、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等が挙げられる。
カリウムチャンネル開口薬としては、例えば、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ  ０６７１、ＮＩＰ−１２１等が挙げられる。
アンジオテンシンＩＩ拮抗薬としては、例えば、ロサルタン、カンデサルタンシレキシチル、バルサルタン、イルベサルタン、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレート（ＣＳ−８６６）、Ｅ４１７７等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体製剤、チアジド系製剤、抗アルドステロン製剤、炭酸脱水酵素阻害剤、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤等が挙げられる。
キサンチン誘導体製剤としては、例えば、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等が挙げられる。
チアジド系製剤としては、例えば、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等が挙げられる。
抗アルドステロン製剤としては、例えば、スピロノラクトン、トリアムテレン等が挙げられる。
炭酸脱水酵素阻害剤としては、例えば、アセタゾラミド等が挙げられる。
クロルベンゼンスルホンアミド系製剤としては、例えば、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等が挙げられる。
上記以外にも、利尿剤としては、例えば、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【００８６】
抗血栓薬としては、例えば、ヘパリン、ワルファリン、抗トロンビン薬、血栓溶解薬、血小板凝集抑制薬等が挙げられる。
ヘパリンとしては、例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム等が挙げられる。
ワルファリンとしては、例えば、ワルファリンカリウム等が挙げられる。
抗トロンビン薬としては、例えば、アルガトロバン等が挙げられる。
血栓溶解薬としては、例えば、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ等が挙げられる。
血小板凝集抑制薬としては、例えば、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート等が挙げられる。
【００８７】
抗炎症薬としては、例えば、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬である非ステロイド消炎鎮痛薬（例えば、各種アスピリン等のサリチル酸系薬剤、メフェナム酸、フルフェナム酸等のアントラニール系薬剤、インドメタシン、スリンダク、アセメタシン等のインドール酢酸系薬剤、ジクロフェナック、フェンブフェン等のフェニル酢酸系薬剤、イブプロフェン、ケイトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン等のプロピオン系薬剤、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム等のオキシカム系薬剤、ケトフェニルブタゾン等のピラゾロン系薬剤等）、抗サイトカイン薬（例：抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−６抗体等の抗サイトカイン抗体、サイトカイン遺伝子のアンチセンスオリゴヌクレオチド、サイトカイン結合蛋白質等）等が挙げられる。
【００８８】
抗リウマチ薬としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン等の金製剤、ブシラミン、ペニシラミン等のペニシラミン系薬剤、ロベンザリット二ナトリウム等のロベンザリット系薬剤、アクリタット、サラゾスルファピリジン、メトトレキサート、ミゾリピン、シクロスポリン、アザチオプリン、シクロフォスファミド、ファルネシル酸プレドニゾロン等が挙げられる。
【００８９】
抗菌薬としては、例えば、ペニシリン系抗生物質（例：サワシリン、パセトシン、ヤマシリン、バカシル、ビクシリン、ペントレックス等）、セフェム系抗生物質（例：ケフレックス、ケフラール、セフゾン、トミロン、セフスパン、パンスポリン等）、マクロライド系抗生物質（例：エリスロシン、クラリス、クラリシッド、ルリッド、ジョサマイシン等）、テトラサイクリン系抗生物質（例：ミノマイシン、ビブラマイシン、ヒドラマイシン、レダマイシン等）、ホスホマイシン系抗生物質（例：ホスミシン、ユーコシン等）、アミノグリコシド系抗生物質（例：カナマイシン等）、ニューキノロン系抗菌剤（例：クラビット、タリビッド、バクシダール、トスキサシン、オゼックス等）等が挙げられる。
【００９０】
抗真菌薬としては、例えば、ポリエン系抗真菌薬（例：トリコマイシン、アムホテリシンＢ、ナイスタチン等）、イミダゾール系抗真菌薬（例：エコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール等）、トリアゾール系抗真菌薬（例：フルコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール等）、アリルアミン系抗真菌薬（例：ブテナフィン、塩酸テルビナフィン等）、フルシトシン（５−ＦＣ）系抗真菌薬（例：フルシトシン等）等が挙げられる。
【００９１】
抗ウイルス薬としては、例えば、核酸合成阻害型抗ウイルス薬（例：アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、ホスカルネット、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン等）、細胞内進入抑制型抗ウイルス薬（例：アマンタジン、ザナミビル、オセルタミビル等）、宿主感染防御能亢進型抗ウイルス薬（例：インターフェロン、イソプリノシン等）等が挙げられる。
【００９２】
抗アレルギー薬としては、例えば、抗ヒスタミン系抗アレルギー薬（例：ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、塩酸エピナスチン、テルフェナジン等）、非抗ヒスタミン系抗アレルギー薬（例：塩酸オザグレル、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス等）等が挙げられる。
【００９３】
抗血管障害薬としては、例えば、シロスタゾール、アブシキシマブ等が挙げられる。
【００９４】
本発明の医薬と併用薬物の投与形態は特に限定されず、投与時に、本発明の医薬と併用薬物とが組み合わされていてもよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の医薬と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤（いわゆる合剤）の投与、（２）本発明の医薬と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の医薬と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の医薬と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の医薬と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の医薬→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
【００９５】
本発明で、例えば、「本発明の医薬と併用薬物との併用」という場合は、両薬物の上記の投与形態のいずれの態様における併用をも意味し、また、「本発明の医薬と併用薬物とを組み合わせてなる剤」という場合は、両薬物が上記の投与形態のいずれの態様において併用されるために調製された剤をも意味する。
【００９６】
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の医薬と併用薬物の配合比は、併用薬物の種類、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、ヒトに対して併用薬物としてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を投与する場合、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬１重量部に対し、本発明の医薬を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【００９７】
前述のように本発明の医薬は強力な血中脂質改善作用を有することから、黄色腫（Ｘａｎｔｈｏｍａｔｏｓｉｓ）に対する改善作用も期待できる。かかる化合物は組織の損傷、機能不全に対して予防・治療効果を示すことから、そのままで、あるいは適当な賦形剤等の添加物とともに、医薬以外の皮膚外用剤（医薬部外品、化粧料等；以下、単に「本発明の外用剤」と略記する場合がある）として、皮膚の損傷・変性防止のために用いることができる。
本発明の外用剤は、水溶液、油液、その他の溶液、乳液、クリーム、ゲル、懸濁液、マイクロカプセル、粉末、顆粒等の形態をとり得る。それ自体既知の方法でこれらの形態に調製した上で、ローション製剤、乳液剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、ハップ剤、エアゾール剤等として、身体に塗布、貼付、噴霧することができる。
【００９８】
本発明の外用剤には、通常使用されている賦形剤、香料等をはじめ、油脂類、界面活性剤、防腐剤、金属イオン封鎖剤、水溶性高分子、増粘剤、粉末成分、紫外線防御剤、保湿剤、他の薬効成分、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、洗浄剤、乾燥剤、乳化剤等を適宜配合できる。
【００９９】
油脂類としては、例えば、液体油脂（例：アボガド油、ツバキ油等）、固体油脂（例：カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油等）、ロウ類（例：ミツロウ、キャンデリラロウ、綿ロウ、カルナウバロウ等）、炭化水素油（例：流動パラフィン、パラフィン等）、高級脂肪酸（例：ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等）、高級アルコール（例：ラウリルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル（バチルアルコール）等の分岐鎖アルコール等）、合成エステル油（例：ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル等）、シリコーン類（例：ジメチルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、デカメチルポリシロキサン等の環状ポリシロキサン、３次元網目構造を形成しているシリコーン樹脂、シリコーンゴム等）が挙げられる。
【０１００】
界面活性剤としては、アニオン界面活性剤（例：ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム、ロート油等）、カチオン界面活性剤（例：塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム等）、両性界面活性剤（例：２−ウンデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−（ヒドロキシエチルカルボキシメチル）−２−イミダゾリンナトリウム等のイミダゾリン系両性界面活性剤、２−ヘプタデシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン等のベタイン系界面活性剤等）、非イオン界面活性剤（例：ソルビタンモノオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体等）が挙げられる。
【０１０１】
防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等が挙げられる。
金属イオン封鎖剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム塩、ＥＤＴＡ等が挙げられる。
【０１０２】
水溶性高分子としては、天然の高分子（例：アラビアガム、トラガカントガム、デンプン、グリチルリチン酸等の植物系高分子、キサンタンガム、デキストラン、プルラン等の微生物系高分子、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン等の動物系高分子等）、半合成の高分子（例：デキストリン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、メチルセルロース、ニトロセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、結晶セルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子等）、合成の高分子（例：ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ポリエチレングリコール２０００、４０００、６０００等のポリオキシエチレン系高分子、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリルアミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー等）、無機の高分子（例：ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、無水ケイ酸等）が挙げられる。
【０１０３】
粉末成分としては、タルク、カオリン、雲母、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、タングステン酸金属塩、シリカ、ゼオライト、硫酸バリウム、焼成硫酸カルシウム（焼セッコウ）、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、金属石鹸（ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム）、窒化ホウ素等の無機粉末、ポリアミド樹脂粉末（ナイロン粉末）、ポリエチレン粉末、スチレンとアクリル酸の共重合体樹脂粉末、セルロース粉末等の有機粉末、二酸化チタン、酸化亜鉛等の無機白色顔料、酸化鉄（ベンガラ）、チタン酸鉄等の無機赤色系顔料、γ−酸化鉄等の無機褐色系顔料、黄酸化鉄等の無機黄色系顔料、黒酸化鉄等の無機黒色系顔料、マンゴバイオレット等の無機紫色系顔料、酸化クロム等の無機緑色系顔料、群青等の無機青色系顔料、酸化チタンコーテッドマイカ等のパール顔料、アルミニウムパウダー等の金属粉末顔料、赤色２０１号、赤色２０２号、橙色２０３号、橙色２０４号、黄色２０５号、黄色４０１号、青色４０４号、赤色３号、赤色１０４号、橙色２０５号、黄色４号、黄色５号、緑色３号、青色１号等のジルコニウム、バリウムまたはアルミニウムレーキ等の有機顔料、クロロフィル、β−カロチン等の天然色素等、チタンイエロー、紅花赤等の色剤等が挙げられる。
【０１０４】
紫外線防御剤としては、化学的に紫外線を吸収する紫外線吸収剤（例えば、４−メトキシ−４’−ｔｅｒｔ−ブチルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン誘導体等の長波長紫外線（ＵＶＡ）吸収剤；パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）等の安息香酸系紫外線吸収剤、ジプロピレングリコールサリシレート等のサリチル酸系紫外線吸収剤、オクチルシンナメート等のケイ皮酸系紫外線吸収剤、３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄ，１−カンファー等のカンファー誘導体等の中波長紫外線（ＵＶＢ）吸収剤等）と、物理的作用によって紫外線を散乱および反射させる紫外線遮断剤（例えば、酸化チタン、タルク、カルミン、ベントナイト、カオリン、酸化亜鉛等）とが挙げられる。
【０１０５】
保湿剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、アテロコラーゲン、コレステリル−１２−ヒドロキシステアレート、乳酸ナトリウム、イザヨイバラ抽出物、セイヨウノコギリソウ抽出物等を挙げることができる。
【０１０６】
他の薬効成分としては、例えば、アルブチン、ビタミンＣおよびその誘導体、コウジ酸胎盤抽出物、グルタチオン、ユキノシタ抽出物等の美白剤；グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール等の消炎剤、ローヤルゼリー、感光素、コレステロール誘導体等の賦活剤、ノニル酸ワレニルアミド、ニコチン酸ベンジルエステルカプサイシン、カフェイン、タンニン酸、ニコチン酸トコフェロール、アセチルコリン等の血行促進剤；硫黄、チアントール等の抗脂漏剤；多様な目的から、オクバク抽出成分、オウレン抽出成分、シコン抽出成分、シャクヤク抽出成分、センブリ抽出成分、セージ抽出成分、ビワ抽出成分、ニンジン抽出成分、アロエ抽出成分、ヘチマ抽出成分、ユリ抽出成分、サフラン抽出成分、オトギリソウ抽出成分、オノニス抽出成分、ローズマリー抽出成分、ニンニク抽出成分；ビタミンＡ類、ビタミンＢ２類、ビタミンＣ類、パントテン酸類、ニコチン酸類、ビタミンＥ類、ビタミンＰ、ビオチン等のビタミン類等を挙げることができる。
【０１０７】
本発明の外用剤に含まれる本発明化合物の含有量は、組織損傷の予防・治療効果を発揮するに十分な量であって、かつ生体に悪影響を及ぼさない範囲であれば特に制限はないが、例えば、約０．０１〜約２０重量％の範囲で配合させることができる。
【０１０８】
化合物（１）の製造方法を以下に説明する。
なお、以下製造方法において、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、式（Ｉ）で表される化合物の塩として例示したものが挙げられる。また、原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１０９】
＜化合物（１）の製造＞
化合物（１）の一般的合成法としては、例えば、
１−１）化合物（２）：
【０１１０】
【化３】
2008094826.tif 000004
【０１１１】
（式中、ｍは０乃至１の整数を示し、その他の各記号は前記と同義である）
を化合物（３）：
【０１１２】
【化４】
2008094826.tif 000005
【０１１３】
（式中の各記号は前記と同義である）
と反応させる方法；
１−２）化合物（４）：
【０１１４】
【化５】
2008094826.tif 000006
【０１１５】
（式中の各記号は前記と同義である）
を化合物（５）：
【０１１６】
【化６】
2008094826.tif 000007
【０１１７】
（式中の各記号は前記と同義である）
と反応させる方法；
等が挙げられる。
【０１１８】
１−１）の方法
化合物（１）は、化合物（２）と化合物（３）とを反応させた後、還元反応を行うことにより製造することができる。
この反応は、例えば、化合物（２）と化合物（３）とを、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、あるいはテトラヒドロフラン等のエーテル類を溶媒とした溶液中で、好ましくは、１当量の酢酸の共存下、または、酢酸等の有機酸を溶媒とした溶液中で、反応させた後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド等の還元剤で還元することにより行われる。
好適な具体例としては、この反応は、化合物（２）と化合物（３）とを、１，２−ジクロロエタン溶液中、１当量の酢酸共存下で反応させたのち、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを還元剤として、０℃〜３０℃で還元することにより行われる。
【０１１９】
１−２）の方法
化合物（１）は、化合物（４）と化合物（５）とを反応させることにより製造することができる。この反応としては、例えば、
１−２−１）化合物（４）と化合物（５）とを、一般的に知られる脱水縮合剤で縮合させる方法；
１−２−２）化合物（４）のカルボキシル基を、一般的に知られる活性化法で活性化させた後、化合物（５）を反応させる方法；
等が挙げられる。
【０１２０】
１−２−１）の方法
化合物（１）は、化合物（４）と化合物（５）とを、一般的に知られる脱水縮合剤で縮合させることにより製造することができる。
この反応で使用される脱水縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）またはその塩酸塩、カルボニルジイミダゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。
この反応は、必要に応じて、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）や、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の塩基の存在下で行ってもよい。
この反応は、好ましくは、一般的に知られている溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類等の溶媒中で行われる。
好適な具体例としては、この反応は、化合物（４）と化合物（５）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、脱水縮合剤として１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）を加えることにより行われる。
この反応は、通常、０℃〜１００℃、好ましくは、０℃〜４０℃で行われる。
【０１２１】
１−２−２）の方法
化合物（１）は、化合物（４）のカルボキシル基を、一般的に知られる活性化法で活性化させた後、化合物（５）を反応させることにより製造することもできる。
化合物（４）のカルボキシル基の一般的に知られる活性化法としては、例えば、クロロギ酸エステル、ピバロイルクロリド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド等を用いて混合酸無水物にする方法；塩化チオニル、塩化オキザリル等を用いて酸ハライドにする方法；脱水縮合剤を用いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ペンタフルオロフェノール等で活性エステルにする方法等が挙げられる。
代表的な例としては酸ハライドにする方法であり、酸ハライドとしては、化合物（６）：
【０１２２】
【化７】
2008094826.tif 000008
【０１２３】
（式中、Ｘ６はハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同義である）
が挙げられ、例えば、化合物（４）を塩化チオニル、塩化オキザリル等のハロゲン化剤で処理することにより製造することができる。
この反応は、好ましくは、一般的に知られている溶媒、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類等の溶媒中で行われる。
好適な具体例としては、この反応は、テトラヒドロフラン中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で化合物（４）に塩化オキザリルを加えることにより行われる。
この反応は、通常−７８℃〜１００℃、好ましくは−７８℃〜３０℃で行われる。
【０１２４】
化合物（４）のカルボキシル基を活性化させた後、化合物（５）を反応させて化合物（１）を得る。この反応は、好ましくは、一般的に知られている溶媒、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類等の溶媒中で行われる。
好適な具体例としては、この反応は、化合物（４）のカルボキシル基を活性化させて化合物（６）を得た後、例えば、テトラヒドロフラン中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で化合物（５）を加えることにより行われる。
この反応は、通常−７８℃〜１００℃、好ましくは−７８℃〜３０℃で行われる。
【０１２５】
＜化合物（２）の製造＞
化合物（２）は、例えば、化合物（２ａ）：
【０１２６】
【化８】
2008094826.tif 000009
【０１２７】
（式中の各記号は前記と同義である）
を酸化することにより製造することができる。
酸化反応としては、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、三酸化硫黄−ピリジン錯体、ピリジニウムクロロクロメート等のクロム酸化合物等を用いる酸化反応や、Ｓｗｅｒｎ酸化反応等が挙げられる。
好適な具体例としては、この反応は、ジクロロメタンもしくは酢酸エチルおよびジメチルスルホキシドの混合溶媒中で、トリエチルアミン等の塩基の共存下、三酸化硫黄−ピリジン錯体を用いる酸化反応により行われる。さらに好ましくは、化合物（２ａ）をジクロロメタンもしくは酢酸エチルに溶解し、トリエチルアミン共存下、０℃〜４０℃で、三酸化硫黄−ピリジン錯体のジメチルスルホキシド溶液を加えることにより行われる。
【０１２８】
＜化合物（２ａ）の製造＞
化合物（２ａ）は、例えば、
２−１）化合物（２ｂ）：
【０１２９】
【化９】
2008094826.tif 000010
【０１３０】
（式中、Ｒ４はＣ１−６アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である）
を還元する方法；
２−２）化合物（２ｃ）：
【０１３１】
【化１０】
2008094826.tif 000011
【０１３２】
（式中の各記号は前記と同義である）
を還元する方法；
等により製造することができる。
【０１３３】
２−１）の方法
化合物（２ｂ）の還元反応としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム等の還元剤を用いる還元反応が挙げられる。
好適な具体例としては、この反応は、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン等の懸濁液中に、化合物（２ｂ）のテトラヒドロフラン等の溶液を−７０℃〜３０℃で、好ましくは０℃で滴下する方法により行われる。
【０１３４】
２−２）の方法
化合物（２ｃ）の還元反応としては、例えば、ジボラン等の還元剤を用いて還元する方法、化合物（２ｃ）のカルボキシル基を一般的に知られる活性化法で活性化させた後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で還元する方法等が挙げられる。化合物（２ｃ）のカルボキシル基の活性化法としては、一般的な方法が採用され、化合物（４）のカルボキシル基の活性化法と同様の方法が挙げられる。
好適な具体例としては、この反応は、化合物（２ｃ）をテトラヒドロフラン等の溶媒中で、トリエチルアミン等の塩基の共存下、−４０℃〜３０℃で、クロロ炭酸エチルでカルボニル基を活性化させた後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤およびメタノール等のアルコール類や水等を加える方法により行われる。
【０１３５】
＜化合物（２ｂ）の製造＞
化合物（２ｂ）は、化合物（４）を化合物（７）：
【０１３６】
【化１１】
2008094826.tif 000012
【０１３７】
（式中の各記号は前記と同義である）
またはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は、化合物（４）と化合物（５）から化合物（１）を製造する方法と同様の方法により行われる。
好適な具体例としては、この反応は、テトラヒドロフラン中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で化合物（４）に塩化オキザリルを加えることにより化合物（６）とし、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、化合物（７）を加える反応により行われる。
【０１３８】
＜化合物（２ｃ）の製造＞
化合物（２ｃ）は、例えば、化合物（２ｂ）を加水分解する方法により製造することができる。
この反応は、一般にエステルを加水分解する方法が採用され、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリで処理することにより行われる。
好適な具体例としては、この反応は、化合物（２ｂ）を、メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等の水溶性の溶媒またはこれらの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等のアルカリ水溶液で処理することにより行われる。
この反応は、通常０℃〜１００℃で、好ましくは２０℃〜１００℃で行われる。
【０１３９】
＜化合物（４）の製造＞
化合物（４）は、例えば、化合物（８）：
【０１４０】
【化１２】
2008094826.tif 000013
【０１４１】
（式中、Ｒ７はＣ１−６アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である）
を加水分解する方法等により製造することができる。
この反応は、化合物（２ｂ）を加水分解して化合物（２ｃ）を製造する方法と同様の方法により行われる。
【０１４２】
＜化合物（５）の製造＞
化合物（５）は、例えば、
５−１）化合物（５ａ）：
【０１４３】
【化１３】
2008094826.tif 000014
【０１４４】
（式中の各記号は前記と同義である）
を還元する方法；
５−２）化合物（５ｂ）：
【０１４５】
【化１４】
2008094826.tif 000015
【０１４６】
（Ｘ５はアミノ基の保護基を示し、その他の記号は前記と同義である）
のアミノ基を脱保護する方法；
等により製造することができる。
【０１４７】
５−１）の方法
化合物（５ａ）を還元する反応は、例えば、パラジウム等の触媒の存在下で水素添加する方法；例えば、鉄、塩化鉄、亜鉛、塩化亜鉛等の還元剤で還元する方法；等により行われる。
好適な具体例としては、この反応は、化合物（５ａ）をメタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類等の溶媒に溶解し、パラジウム触媒の存在下、１〜５気圧（好ましくは１気圧）の水素雰囲気下で、０℃〜８０℃（好ましくは１℃〜３０℃）で還元する方法；化合物（５ａ）をメタノール、エタノール等のアルコール類（好ましくはエタノールと水の混合溶媒）に溶解し、鉄粉を用いて、好ましくは、塩化カルシウムの存在下、０℃〜１００℃（好ましくは９０℃）で還元する方法により行われる。
【０１４８】
５−２）の方法
Ｘ５で示される「アミノ基の保護基」としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニル等）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン等が挙げられる。該「アミノ基の保護基」の置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ基等が挙げられる、置換基の数は１ないし３個程度である。
アミノ基の脱保護は、自体公知またはそれに準じた方法により行われ、例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理することにより行われる。
例えば、アミノ基の保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合、好適な具体例としては、この反応は、トルエン等の芳香族炭化水素類またはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類中、０℃〜４０℃でトリフルオロ酢酸で処理する；塩化水素−ジオキサン溶液や塩化水素−酢酸エチル溶液で処理する等により行われる。
【０１４９】
＜化合物（５ａ）の製造＞
化合物（５ａ）は、例えば、化合物（７ａ）：
【０１５０】
【化１５】
2008094826.tif 000016
【０１５１】
（式中の各記号は前記と同義である）
を化合物（３）と反応させることにより製造することができる。
この反応は、前述の化合物（２）と化合物（３）から、化合物（１）を製造する方法と同様の方法により行われる。
【０１５２】
＜化合物（５ｂ）の製造＞
化合物（５ｂ）は、例えば、化合物（７ｂ）：
【０１５３】
【化１６】
2008094826.tif 000017
【０１５４】
（式中の各記号は前記と同義である）
を化合物（３）と反応させることにより製造することができる。
この反応は、前述の化合物（２）と化合物（３）から、化合物（１）を製造する方法と同様の方法により行われる。
【０１５５】
＜化合物（７）の製造＞
化合物（７）は、例えば、化合物（７ｃ）：
【０１５６】
【化１７】
2008094826.tif 000018
【０１５７】
（式中の各記号は前記と同義である）
を還元する方法により製造することができる。
この反応は、例えば、化合物（５ａ）を還元して化合物（５）を製造する方法と同様の方法により行われる。
好適な具体例としては、この反応は、化合物（７ｃ）を、メタノール、エタノール等のアルコール類；酢酸エチル等のエステル類等の溶媒に溶解し、パラジウム触媒の存在下、１〜５気圧（好ましくは１気圧）の水素雰囲気下で、０℃〜８０℃（好ましくは１℃〜３０℃）で還元する方法により行われる。
【０１５８】
＜化合物（８）の製造＞
化合物（８）は、一般的に知られている芳香族複素環の環化反応により製造することができる。
８−１）化合物（８）が、化合物（８ａ）：
【０１５９】
【化１８】
2008094826.tif 000019
【０１６０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基または置換されていてもよい環状基を示し、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同義である）
の場合、化合物（８ａ）は、例えば、化合物（９）：
【０１６１】
【化１９】
2008094826.tif 000020
【０１６２】
（式中の各記号は前記と同義である）
を化合物（１０）：
【０１６３】
【化２０】
2008094826.tif 000021
【０１６４】
（式中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３およびＲａ４は、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である）
と反応させた後、化合物（１１）：
【０１６５】
【化２１】
2008094826.tif 000022
【０１６６】
（式中の記号は前記と同義である）
またはその塩を反応させる方法等により製造することができる。
好適な具体例としては、この反応は、化合物（９）と化合物（１０）を、トルエン等の芳香族炭化水素等の溶媒中、０℃〜２００℃で反応させた後、溶媒を留去し、エタノール等のアルコール類中、化合物（１１）またはその塩を０℃〜２００℃で反応させることにより行われる。化合物（１１）の塩を用いる場合は、好ましくは、トリエチルアミン等の塩基の共存下で行われる。
より好ましくは、化合物（９）と化合物（１０）とを、トルエン中で加熱還流して反応させた後、トルエンを留去し、化合物（１１）の塩をトリエチルアミンの共存下、エタノール中で加熱還流することにより行われる。
【０１６７】
８−２）化合物（８）が、化合物（８ｂ）：
【０１６８】
【化２２】
2008094826.tif 000023
【０１６９】
（式中の各記号は前記と同義である）
の場合、化合物（８ｂ）は、例えば、化合物（１２）：
【０１７０】
【化２３】
2008094826.tif 000024
【０１７１】
（式中、Ｘ１１は脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である）
を化合物（１３）：
【０１７２】
【化２４】
2008094826.tif 000025
【０１７３】
（式中の記号は前記と同義である）
と反応させることにより製造することができる。
Ｘ１１で示される「脱離基」としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基；メタンスルホニルオキシ基等のＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子である。
好適な具体例としては、この反応は、化合物（１２）と化合物（１３）とを、エタノール等のアルコール類中で加熱（好ましくは加熱還流）することにより行われる。
【０１７４】
８−３）化合物（８）が、化合物（８ｃ）：
【０１７５】
【化２５】
2008094826.tif 000026
【０１７６】
（式中、Ｒ３ａは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である）
の場合、化合物（８ｃ）は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９４）、３５、ｐｐ１６３５−１６３７に記載の方法等により製造できる化合物（８ｄ）：
【０１７７】
【化２６】
2008094826.tif 000027
【０１７８】
（式中の各記号は前記と同義である）
を化合物（１４）：
【０１７９】
【化２７】
2008094826.tif 000028
【０１８０】
（式中、Ｘ１２は脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である）
と反応させることにより製造することができる。
Ｘ１２で示される「脱離基」としては、Ｘ１１で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
好適な具体例としては、この反応は、化合物（８ｄ）と化合物（１４）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類中で炭酸セシウムや炭酸カリウム等の塩基の存在下、０℃〜２００℃で加熱することにより行われる。より好ましくは、化合物（８ｄ）と化合物（１４）のＮ−メチルピロリドン中、炭酸セシウムの存在下で８０℃に加熱することにより行われる。
【０１８１】
８−４）化合物（８）が、化合物（８ｅ）：
【０１８２】
【化２８】
2008094826.tif 000029
【０１８３】
（式中の各記号は前記と同義である）
の場合、化合物（８ｅ）は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）、５９、ｐｐ７６３５−７６４２に記載の方法等により製造できる。
【０１８４】
＜化合物（３）の製造＞
化合物（３）は、例えば、化合物（３ａ）：
【０１８５】
【化２９】
2008094826.tif 000030
【０１８６】
（式中の各記号は前記と同義である）
のアミノ基を脱保護する方法により合成することができる。
この反応は、化合物（５ｂ）のアミノ基の保護基を脱保護して化合物（５）を製造する方法と同様の方法により行われる。
【０１８７】
＜化合物（３ａ）の製造＞
３ａ−１）化合物（３ａ）において、Ｘが酸素原子であり、かつ環Ｂが置換されていてもよいＣ６−１４アレーンまたは置換されていてもよい芳香族複素環の場合、当該化合物は、例えば、化合物（３ｂ）：
【０１８８】
【化３０】
2008094826.tif 000031
【０１８９】
（式中の各記号は前記と同義である）
と化合物（３ｃ）：
【０１９０】
【化３１】
2008094826.tif 000032
【０１９１】
（式中、環Ｂ’は置換されていてもよいＣ６−１４アレーンまたは置換されていてもよい芳香族複素環を示し、その他の記号は前記と同義である）
を光延反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１年、１−２７頁）に付すことにより製造することができる。
好適な具体例としては、この反応は、化合物（３ｂ）と化合物（３ｃ）とを、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類等の溶媒に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等のアゾジカルボキシラート類およびトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン類の存在下で反応させる。本反応は、通常−２０℃〜１５０℃（好ましくは０℃から１００℃）で行われる。
【０１９２】
３ａ−２）化合物（３ａ）が、化合物（３ｄ）：
【０１９３】
【化３２】
2008094826.tif 000033
【０１９４】
（式中、Ｒ８はＣ１−６アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である）
の場合、化合物（３ｄ）は、例えば、化合物（３ｅ）：
【０１９５】
【化３３】
2008094826.tif 000034
【０１９６】
（式中の各記号は前記と同義である）
を分子内で環化させることにより合成できる。
好適な具体例としては、この反応は、化合物（３ｅ）をジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等の酸クロリドまたはトリフルオロ酢酸無水物等の酸無水物を反応させることにより合成できる。この反応は、通常−２０℃〜１５０℃（好ましくは０℃から１００℃）で行われる。また、この反応はアミノ基の保護基が酸に安定な場合、アセトニトリル等のニトリル類中、オキシ塩化リンまたはフェニルホスホン酸ジクロリドと反応させることによっても合成できる。この反応は、通常−２０℃〜１５０℃（好ましくは０℃から１００℃）で行われる。
【０１９７】
３ａ−３）化合物（３ａ）が、化合物（３ｆ）：
【０１９８】
【化３４】
2008094826.tif 000035
【０１９９】
（式中、各記号は前記と同義である）
の場合、化合物（３ｆ）は、例えば、化合物（３ｇ）：
【０２００】
【化３５】
2008094826.tif 000036
【０２０１】
（式中、各記号は前記と同義である）
と酸クロリドまたは酸無水物とを反応させることにより合成できる。
好適な具体例としては、この反応は、化合物（３ｇ）をトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等の溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、酸クロリドまたは酸無水物を反応させることにより合成できる。この反応は、通常０℃〜２００℃（好ましくは０℃から１５０℃）で行われる。原料である化合物（３ｇ）は、ＷＯ２００４／４１７７７、ＷＯ２００４／５４９７３等に記載の方法により合成できる。
【０２０２】
３ａ−４）化合物（３ａ）が、化合物（３ｈ）：
【０２０３】
【化３６】
2008094826.tif 000037
【０２０４】
（式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、共に、メチルであるかまたはエチルであり、Ｗ１は結合手またはＣ１−４アルキレンを示し、その他の記号は前記と同義である。あるいは、Ｗ１が結合手の場合、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、互いに結合して、Ｃ３−６シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン）を形成してもよい）
の場合、化合物（３ｈ）は、例えば、化合物（３ｉ）：
【０２０５】
【化３７】
2008094826.tif 000038
【０２０６】
（式中の各記号は前記と同義である）
を塩基の存在下、アルキルハライドと反応させることにより製造できる。
好適な具体例としては、この反応は、化合物（３ｉ）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類等の溶媒に溶解し、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等の塩基存在下、アルキルハライドを反応させることにより行われる。この反応は、通常−７８℃〜１５０℃（好ましくは−７８℃から１００℃）で行われる。
【０２０７】
＜化合物（３ｅ）の製造＞
化合物（３ｅ）は、化合物（３ｊ）：
【０２０８】
【化３８】
2008094826.tif 000039
【０２０９】
（式中の各記号は前記と同義である）
とアシルヒドラジン誘導体（Ｈ２ＮＮＨＣＯＲ８）を縮合させることにより合成することができる。
この反応は、化合物（４）と化合物（５）から化合物（１）を製造する方法と同様の方法により行われる。
【０２１０】
＜化合物（１）の製造＞
化合物（１）は、化合物（１）が有する置換基を変換することによって製造することもできる。
１−３）化合物（１）が化合物（１ａ）：
【０２１１】
【化３９】
2008094826.tif 000040
【０２１２】
（式中、Ｗ２は、結合手、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ３−６シクロアルキレンを示し、その他の記号は前記と同義である）
の場合、化合物（１ａ）は、例えば、化合物（１ｂ）：
【０２１３】
【化４０】
2008094826.tif 000041
【０２１４】
（式中の各記号は前記と同義である）
のエステル基を加水分解する方法等により製造できる。
この反応は、化合物（２ｂ）を加水分解して化合物（２ｃ）を製造する方法と同様の方法により行われる。
【０２１５】
１−４）化合物（１）が化合物（１ｃ）：
【０２１６】
【化４１】
2008094826.tif 000042
【０２１７】
（式中の各記号は前記と同義である）
の場合、化合物（１ｃ）は、例えば、化合物（１ａ）もしくは化合物（１ｂ）を還元する方法によって製造できる。
これら反応は、化合物（２ｂ）を還元して化合物（２ａ）を製造する方法や、化合物（２ｃ）を還元して化合物（２ａ）を製造する方法と同様の方法により行われる。
【０２１８】
１−５）化合物（１）が化合物（１ｄ）：
【０２１９】
【化４２】
2008094826.tif 000043
【０２２０】
（式中、Ｒ１０aおよびＲ１０ｂは、共に、メチルであるかまたはエチルであり、その他の記号は前記と同義である）
の場合、化合物（１ｄ）は、例えば、化合物（１ｂ）とグリニア試薬、アルキルリチウム試薬等の有機金属試薬を反応させることにより製造できる。
好適な具体例としては、この反応は、化合物（１ｂ）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒に溶解し、グリニア試薬またはアルキルリチウム試薬を反応させることにより行われる。この反応は、通常−７８℃〜１００℃（好ましくは−７８℃から５０℃）で行われる。さらに好ましくは、化合物（１ｄ）をテトラヒドロフランに溶解し、０℃〜３０℃でメチルマグネシウムブロミドを反応させることにより行われる。
【０２２１】
かくして得られた化合物（１）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。該化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、前記Ｘ５として例示したものが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、 John Wiley and Sons 刊 (1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）等を使用する方法、還元法等が用いられる。
化合物（１）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、化合物（１）の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の手段等によって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として次の工程の原料として供されてもよい。
【実施例】
【０２２２】
以下に参考例、実施例、試験例および製剤例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０２２３】
1H NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型、３００（３００ＭＨｚ）型、ブルカー３００（３００ＭＨｚ）スペクトルメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マススペクトル（m/z）はウオーターズ社  ZQ2000を用いて、電子衝撃イオン化法（Electron  Spray Ionization ：ESI）により測定した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容量混合比である。％は、特に断らない限り重量％を意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。本明細書中における室温（常温）とは約２０℃から約３０℃の温度を表す。
なお、実施例中の各記号は次の意味を表す。
Ａｃ：アセチル，Ｐｒｎ：ｎ−プロピル，Ｍｅ：メチル，Ｂｕｎ：ｎ−ブチル，Ｅｔ：エチル，Ｐｒｉ：イソプロピル，Ｐｄ：パラジウム, Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル， ＴＨＦ：テトラヒドロフラン, ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド, ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド, ＣＤＣｌ３：重クロロホルム, ＣＤＩ：１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール, ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンズトリアゾール, ＷＳＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド, ｓ：シングレット， ｄ：ダブレット， ｔ：トリプレット， ｑ：クアルテット， ｄｄ：ダブルダブレット， ｄｔ：ダブルトリプレット， ｍ：マルチプレット， ｂｒ：幅広い， Ｊ：カップリング定数
【０２２４】
実施例1 
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル
【０２２５】
【化４３】
2008094826.tif 000044
【０２２６】
（1）1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
【０２２７】
【化４４】
2008094826.tif 000045
【０２２８】
（p-フルオロベンゾイル）酢酸エチル (29.89 g) とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (20.9 ml) のトルエン (300 ml) 溶液を窒素雰囲気下で終夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣をエタノール (300 ml) に溶解し、トリエチルアミン (21.9 ml) およびtert-ブチルヒドラジン塩酸塩 (17.76 g) を加えた。5時間加熱還流後、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して残さを酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (9:1)〕で精製後、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:2）で再結晶することにより、1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(29.21 g) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (9 H, s), 4.06 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.12 (2 H, t, J=8.67 Hz), 7.28 (1 H, s), 7.28 - 7.31 (1 H, m), 7.94 (1 H, s)
【０２２９】
(2) 1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【０２３０】
【化４５】
2008094826.tif 000046
【０２３１】
実施例 1-(1)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル (29.21 g)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (125 ml)、テトラヒドロフラン (150 ml)及びエタノール (300 ml) の混合物を60℃ で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、1N 塩酸を用いて酸性化後、析出した結晶をろ取した。1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (26.30 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (9 H, s), 7.07 - 7.16 (2 H, m), 7.21 - 7.26 (2 H, m), 7.96 (1 H, s)
【０２３２】
(3) 2-メチル-5-ニトロ安息香酸メチル
【０２３３】
【化４６】
2008094826.tif 000047
【０２３４】
2-メチル-5-ニトロ安息香酸 (51.24g) のメタノール (1L) 溶液に氷冷下で塩化チオニル (80mL) を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、2-メチル-5-ニトロ安息香酸メチル (45.54g) を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.72 (3 H, s), 3.96 (3 H, s), 7.44 (1 H, d, J=8.48 Hz), 8.24 (1 H, dd, J=8.48, 2.5 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.5 Hz)
【０２３５】
(4) 5-アミノ-2-メチル安息香酸メチル
【０２３６】
【化４７】
2008094826.tif 000048
【０２３７】
窒素雰囲気下で、10%パラジウム-炭素（50%水含有） (0.37g) の酢酸エチル (20mL)懸濁液に、実施例 1-(3)で得られた2-メチル-5-ニトロ安息香酸メチル (23.04 g)の酢酸エチル (80mL) 溶液を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。触媒をろ取により回収後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (9:1→1:1)〕で精製し、5-アミノ-2-メチル安息香酸メチル (19.49g) を無色液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 (3 H, s), 3.62 (2 H, br. s.), 3.87 (3 H, s), 6.75 (1 H, dd, J=8.1, 2.6 Hz), 7.02 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.25 (1 H, d, J=2.6 Hz)
【０２３８】
(5) 5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチル安息香酸メチル
【０２３９】
【化４８】
2008094826.tif 000049
【０２４０】
実施例 1-(2)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (31.20g) 及び N,N-ジメチルホルムアミド (0.050mL) のテトラヒドロフラン (400mL) に二塩化オキサリル (100mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン (200mL) に溶解し、実施例 1-(4)で得られた5-アミノ-2-メチル安息香酸メチル (19.69g) のテトラヒドロフラン (200mL) 及びトリエチルアミン (120mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1→1:1)〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:2）で再結晶することにより、5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチル安息香酸メチル (46.37g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.50 (3 H, s), 3.86 (3 H, s), 6.65 (1 H, s), 7.09 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.27 - 7.40 (3 H, m), 7.41 - 7.55 (3 H, m), 8.07 (1 H, s)
【０２４１】
(6) 1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０２４２】
【化４９】
2008094826.tif 000050
【０２４３】
水素化リチウムアルミニウム (13.9g) のテトラヒドロフラン (200mL) 懸濁液に氷冷下で、実施例 1-(5)で得られた5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチル安息香酸メチル (25.0g) のテトラヒドロフラン (300mL) 溶液を滴下し、氷冷下で2時間攪拌した。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、過剰の水素化リチウムアルミニウム分解後、ろ過し、残渣を酢酸エチル (300mL) で洗浄した。ろ液と洗浄液をあわせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−メタノール−n-ヘキサン（20:1:60）で再結晶することにより、1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (21.66g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.25 (3 H, s), 4.60 (2 H, d, J=5.8 Hz), 6.66 (1 H, s), 6.89 - 6.97 (1 H, m), 6.98 - 7.04 (1 H, m), 7.18 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.28 - 7.34 (2 H, m), 7.43 - 7.53 (2 H, m), 8.06 (1 H, s)
【０２４４】
(7) 1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(3-ホルミル-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０２４５】
【化５０】
2008094826.tif 000051
【０２４６】
実施例 1-(6)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (16.99g) のジクロロメタン (400mL) 及びトリエチルアミン (18mL) 溶液に、三酸化硫黄ピリジン (17.0g) のジメチルスルホキシド (200mL) 溶液を氷冷下で滴下した。氷冷下で3時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣を水 (600mL) にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (9:1)→酢酸エチル〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(3-ホルミル-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (15.55g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.57 (3 H, s), 6.76 (1 H, s), 7.12 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.27 - 7.36 (3 H, m), 7.44 - 7.54 (2 H, m), 7.56 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.07 (1 H, s), 10.15 (1 H, s)
【０２４７】
(8) 1-アセチル-4-フェニルピペリジン
【０２４８】
【化５１】
2008094826.tif 000052
【０２４９】
4-フェニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン (25.3g) のピリジン (150 ml) 懸濁液に、無水酢酸 (50ml) をゆっくり滴下した。反応液を終夜攪拌後、ピリジンを減圧留去した。残渣を酢酸エチル（300ml）で希釈し、水、1N塩酸、水、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去すると4-フェニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン (26ｇ) を淡褐色液体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16-2.18 (3H, br. s.), 2.58 (2H, br. s.), 3.67-3.82 (2H, br. s.), 4.13-4.24 (2H, br.s.), 6.01-6.08 (1H, br. s.), 7.25-7.36 (5H, m)
10%パラジウム炭素（50%水分含有、2.5g）に、上の淡褐色液体を酢酸エチル（250ml）に溶かした溶液を窒素雰囲気下で加え、水素雰囲気下に置換し、室温で終夜攪拌した。触媒をろ過により回収し、濾液を減圧濃縮すると1-アセチル-4-フェニルピペリジン (29.7g) を無色液体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.64 (2H, dq, J=4.2, 12.9Hz), 1.90 (2H, br. s.), 2.15 (3H, s), 2.64 (1H, br. t., J=12.9Hz), 2.74 (1H, m), 3.18 (1H, br. t., J=12.3Hz), 3.94 (1H, br. d., J=12.6Hz), 4.79 (1H, br. d., J=12.0Hz), 7.18-7.34 (5H, m)
【０２５０】
(9) 4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩
【０２５１】
【化５２】
2008094826.tif 000053
【０２５２】
実施例 1-(8)で得られた1-アセチル-4-フェニルピペリジン（36.3g）をクロロベンゼン (300 ml) に溶解し、0℃でオキザリルクロリド (45.9 ml) を滴下し、さらに0℃で塩化アルミニウム (64.26 g) を少量ずつ加えた。0℃で3時間、室温で終夜攪拌後、反応液をゆっくり、発泡に注意しながら、氷水(600g)にあけ、沈殿をろ取し、水で洗浄した。濾液の有機層をとり、水層を酢酸エチル（300mL）で抽出したものとあわせ、10% 食塩水 (300mL)で洗浄し、2N 水酸化ナトリウム水溶液 (400mL)で抽出した。この水層に先にろ取した沈澱とあわせ、室温で1時間攪拌した。この水酸化ナトリウム水溶液の不溶物をセライト濾過で除去し、濾液を６N塩酸でpH3にし、2時間室温で放置した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、風乾すると橙褐色粉末（約20g）を得た。この橙褐色粉末に6N塩酸 (135mL) および酢酸 （50 ml） を加え、１日間110℃で加熱還流した。沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、乾燥し、4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩 (12.2g) を淡褐色結晶として得た。さらに、母液を減圧濃縮後(ca.10mL)、エタノールで再結晶して、4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩 (1.20g) を淡褐色粉末として得た。また、母液を濃縮し、アセトニトリル（ca.20mL）を加え、4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩 (1.43g) を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82-1.98 (4 H, m), 2.85-3.10 (3 H, m), 3.26-3.60 (2 H, m), 7.36 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.98-9.33 (2 H, m), 12.86 (1 H, br)
【０２５３】
(10) 4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸メチル
【０２５４】
【化５３】
2008094826.tif 000054
【０２５５】
実施例 1-(9)で得られた4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩 (6.00 g) をメタノール (100 ml) に懸濁し、濃硫酸 (1.0 ml) を加え、終夜加熱還流した。反応液のメタノールを減圧下留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (500 ml) に懸濁し、酢酸エチル（500mL）を加え、さらに炭酸カリウム (20 g) および水 (500 ml) を加えた。有機層をとり、水層はさらに、炭酸カリウム（30g）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を加熱したn-ヘキサン（60mL）に溶解し、濾過して黄色のタール状のものを除去後、濾液の溶媒を留去した。残渣の固体をn-ヘキサンで再結晶し、4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸メチル (4.52 g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62-1.73 (2 H, m), 1.78-1.90 (2 H, m), 2.61-2.83 (3 H, m), 3.10-3.29 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.29 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.3 Hz)
【０２５６】
(11) 4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル
【０２５７】
【化５４】
2008094826.tif 000055
【０２５８】
実施例 1-(7)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(3-ホルミル-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (10.0g) 及び実施例 1-(10)で得られた4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸メチル (5.78g) の1,2−ジクロロエタン (250mL) 溶液に、酢酸 (1.510mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (9.50g) を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (1:1)〕で精製し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン−エタノール−n-ヘキサン（2:1:1:6）で再結晶することにより、4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル (13.2g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.52 - 1.81 (4 H, m), 1.99 - 2.14 (2 H, m), 2.25 (3 H, s), 2.53 - 2.67 (1 H, m), 2.83 - 2.96 (2 H, m), 3.37 (2 H, s), 3.83 (3 H, s), 7.01 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.26 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.33 - 7.51 (6 H, m), 7.89 (2 H, d, J=8.5 Hz), 8.10 (1 H, s), 9.44 (1 H, s)
融点:203.0-206.6℃
【０２５９】
実施例2 
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸
【０２６０】
【化５５】
2008094826.tif 000056
【０２６１】
実施例 1-(11)で得られた4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル (129.1mg) のテトラヒドロフラン (10mL) 及び エタノール (5mL) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液 (1mL) 及び1N水酸化リチウム水溶液 (1mL) を加え、3時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水 (300mL) に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を2N塩酸1mLで中和し、約100mLになるまで減圧下濃縮し、析出した結晶をろ取した。4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸 (82.4mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.52 - 1.81 (4 H, m), 2.06 (2 H, t, J=10.6 Hz), 2.25 (3 H, s), 2.54 - 2.68 (1 H, m), 2.81 - 2.98 (2 H, m), 3.37 (2 H, s), 7.01 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.26 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.32 - 7.47 (6 H, m), 7.86 (2 H, d, J=8.0 Hz), 8.09 (1 H, s), 9.42 (1 H, s), 12.73 (1 H, br. s.)
融点:142.2-143.4℃
【０２６２】
実施例3 
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル
【０２６３】
【化５６】
2008094826.tif 000057
【０２６４】
(1) 5-アミノ-2-クロロ安息香酸メチル 塩酸塩
【０２６５】
【化５７】
2008094826.tif 000058
【０２６６】
2-クロロ-5-ニトロ安息香酸メチル (26.73g) のエタノール (550mL) 及び 水 (100mL) 溶液に塩化カルシウム (6.88g) 及び鉄粉 (34.62g) を加え、90℃で2時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル (200mL) に溶解し、4N塩酸-酢酸エチル溶液 (100mL) を加え、10分間放置後、生成した結晶をろ取した。5-アミノ-2-クロロ安息香酸メチル 塩酸塩 (24.23g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.83 (3 H, s), 6.08 (3 H, br. s.), 6.91 (1 H, dd, J=8.5, 2.7 Hz), 7.17 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.28 (1 H, d, J=8.5 Hz)
【０２６７】
(2) 5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロ安息香酸メチル
【０２６８】
【化５８】
2008094826.tif 000059
【０２６９】
実施例 1-(2)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (20.0g) 及び N,N-ジメチルホルムアミド (0.050mL) のテトラヒドロフラン (200mL) に二塩化オキサリル (70mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン (200mL) に溶解し、実施例 3-(1)で得られた5-アミノ-2-クロロ安息香酸メチル 塩酸塩 (16.94g) 、トリエチルアミン (80mL) 及びテトラヒドロフラン (200mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1→1:1)〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロ安息香酸メチル (30.68g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (9 H, s), 3.90 (3 H, s), 6.70 (1 H, s), 7.28 - 7.38 (4 H, m), 7.45 - 7.53 (3 H, m), 8.06 (1 H, s)
【０２７０】
(3) 1-tert-ブチル-N-[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０２７１】
【化５９】
2008094826.tif 000060
【０２７２】
水素化リチウムアルミニウム (10.6g) のテトラヒドロフラン (200mL) 懸濁液に氷冷下で、実施例 3-(2)で得られた5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロ安息香酸メチル (20.0g) のテトラヒドロフラン (200mL) 溶液を滴下し、氷冷下で2時間攪拌した。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、過剰の水素化リチウムアルミニウム分解後、ろ過し、残渣を酢酸エチル (200mL) で洗浄した。ろ液と洗浄液をあわせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、1-tert-ブチル-N-[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (16.77g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 4.49 (2 H, d, J=4.7 Hz), 5.39 (1 H, t, J=5.2 Hz), 7.15 - 7.32 (3 H, m), 7.37 - 7.46 (2 H, m), 7.50 (1 H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.79 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.14 (1 H, s), 9.75 (1 H, s)
【０２７３】
(4) 1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０２７４】
【化６０】
2008094826.tif 000061
【０２７５】
実施例 3-(3)で得られた1-tert-ブチル-N-[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (12.79g) のジクロロメタン (500mL) 及びトリエチルアミン (14mL) 溶液に、三酸化硫黄ピリジン (13.3g) のジメチルスルホキシド (250mL) 溶液を氷冷下で滴下した。氷冷下で4時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣を水 (600mL) にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1)〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (11.91g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 7.18 - 7.33 (3 H, m), 7.35 - 7.48 (2 H, m), 7.70 (1 H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 8.04 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.14 (1 H, s), 9.82 (1 H, s), 10.18 (1 H, s)
【０２７６】
(5) 4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル
【０２７７】
【化６１】
2008094826.tif 000062
【０２７８】
実施例3-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (503.3mg) 及び実施例 1-(10)で得られた4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸メチル (330mg) の1,2−ジクロロエタン (20mL) 溶液に、酢酸 (0.072mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (454mg) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1)→酢酸エチル〕で精製し、4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル (578.7mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.78 - 1.90 (4 H, m), 2.10 - 2.26 (2 H, m), 2.45 - 2.69 (1 H, m), 2.89 - 3.07 (2 H, m), 3.56 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 6.68 (1 H, s), 7.11 (1 H, s), 7.19 (2 H, d, J=1.3 Hz), 7.27 - 7.37 (4 H, m), 7.50 (2 H, dd, J=8.7, 5.3 Hz), 7.99 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1 H, s)
融点: 188.0-190.9℃
【０２７９】
実施例4 
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸
【０２８０】
【化６２】
2008094826.tif 000063
【０２８１】
実施例 3-(5)で得られた4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル (563.3mg) のテトラヒドロフラン (15mL) 及び エタノール (10mL) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液 (2mL) 及び1N水酸化リチウム水溶液 (1mL) を加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1N塩酸3mLで中和し、析出した結晶をろ取した。4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸 (543.2mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.81 - 2.01 (4 H, m), 2.17 - 2.37 (2 H, m), 2.52 - 2.73 (1 H, m), 3.08 (2 H, d, J=11.9 Hz), 3.69 (2 H, s), 6.95 (1 H, s), 7.22 (2 H, t, J=8.8 Hz), 7.28 - 7.38 (5 H, m), 7.43 - 7.51 (2 H, m), 8.04(2 H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1 H, s)
融点: 201.2-205.4℃
【０２８２】
実施例5 
4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル
【０２８３】
【化６３】
2008094826.tif 000064
【０２８４】
(1) 4-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル 塩酸塩
【０２８５】
【化６４】
2008094826.tif 000065
【０２８６】
4-ヒドロキシ安息香酸メチル (2.80g) 及び トリフェニルホスフィン (6.30g) のテトラヒドロフラン (40ml) 溶液に0℃で、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (4.80g) 及び アゾジカルボン酸ジエチル (4.20g) のテトラヒドロフラン (40ml) 溶液を、2時間かけて滴下した。反応液を室温で終夜攪拌し、酢酸エチル (100ml) で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1)〕で精製し、4-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを得た。これをトリフルオロ酢酸 (10ml) に溶解し、30分間攪拌した。1N塩酸 (20ml) 及び水 (50ml) を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧濃縮した。残渣を4N塩酸-酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄し、4-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル 塩酸塩 (0.47g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ ppm 1.71 - 1.92 (4H, m), 2.85 - 2.97 (2H, m), 3.04 - 3.17 (2H, m), 3.54 (3H, s), 4.45 - 4.60 (1H, m), 6.66 - 6.80 (2H, m), 7.56 - 7.70 (2H, m) 
【０２８７】
(2) 4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル
【０２８８】
【化６５】
2008094826.tif 000066
【０２８９】
実施例 5-(1)で得られた4-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル 塩酸塩 (500.0mg) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20mL) に懸濁し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を1,2-ジクロロエタン (20mL) に溶解し、実施例 3-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (570.0mg)、酢酸 (0.082mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (513.6mg) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (9:1→1:1)〕で精製し、クロロホルム−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (810.0mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.77 - 1.95 (2 H, m), 1.97 - 2.14 (2 H, m), 2.29 - 2.47 (2 H, m), 2.66 - 2.85 (2 H, m), 3.54 (2 H, s), 3.88 (3 H, s), 4.36 - 4.54 (1 H, m), 6.66 (1 H, s), 6.92 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.08 - 7.21 (3 H, m), 7.32 (2 H, t, J=8.5 Hz), 7.45 - 7.56 (2 H, m), 7.98 (2 H, d, J=8.9 Hz), 8.08 (1 H, s)
融点: 122.7-125.1℃
【０２９０】
実施例 6 
4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸
【０２９１】
【化６６】
2008094826.tif 000067
【０２９２】
実施例 5-(2)で得られた4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (690.0mg) のテトラヒドロフラン (20mL) 及び エタノール (20mL) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液 (1mL) 及び1N水酸化リチウム水溶液 (1mL) を加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1N塩酸で中和し、析出した結晶をろ取した。4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸 (651.6mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.67 - 1.92 (1 H, m), 1.95 - 2.15 (2 H, m), 2.17 - 2.28 (1 H, m), 3.17 - 3.28 (1 H, m), 3.40 - 3.58 (2 H, m), 4.32 - 4.49 (2 H, m), 4.58 - 4.96 (1 H, m), 7.08 (2 H, dd, J=13.0, 9.0 Hz), 7.27 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.35 - 7.48 (2 H, m), 7.52 (2 H, d, J=2.3 Hz), 7.79 - 7.98 (2 H, m), 8.09 - 8.26 (2 H, m), 9.43 - 9.79 (1 H, m), 9.99 (1 H, d, J=6.4 Hz), 12.66 (1 H, s)
融点: 212.0-212.6℃
【０２９３】
実施例 7 
1-tert-ブチル-N-{4-クロロ-3-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０２９４】
【化６７】
2008094826.tif 000068
【０２９５】
実施例3-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (196.6mg) 及び4-フェニルピペリジン (103mg) の1,2−ジクロロエタン (20mL) 溶液に、酢酸 (0.0282mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (177.2mg) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (9:1→1:1)〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、1-tert-ブチル-N-{4-クロロ-3-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (205.6mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.74 - 1.92 (4 H, m), 2.09 - 2.27 (2 H, m), 2.41 - 2.65 (1 H, m), 2.97 (2 H, d, J=10.9 Hz), 3.56 (2 H, s), 6.69 (1 H, s), 7.08 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.13 - 7.25 (3 H, m), 7.27 - 7.38 (6 H, m), 7.43 - 7.56 (2 H, m), 8.07 (1 H, s)
融点: 160.5-161.0℃
【０２９６】
実施例 8 
3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル
【０２９７】
【化６８】
2008094826.tif 000069
【０２９８】
(1) 3-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル 塩酸塩
【０２９９】
【化６９】
2008094826.tif 000070
【０３００】
3-ヒドロキシ安息香酸メチル (10.00g) 及びトリフェニルホスフィン (22.41g) のテトラヒドロフラン (200mL) 溶液に、氷冷下で、4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (17.20g) 及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル (17.28g) のテトラヒドロフラン (200mL) 溶液を滴下し、氷冷下で1時間攪拌した。さらに、室温で終夜攪拌し、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (3:1)〕で精製し、得られた生成物をトリフルオロ酢酸 (50mL) に溶かし、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を0.5N塩酸に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄後、水層に炭酸カリウム(200g) をゆっくり加えた後、酢酸エチル/テトラヒドロフラン＝1/1の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣に4N塩酸 (300mL) を加え、析出した結晶をろ取した。3-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル 塩酸塩 (6.7262g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ ppm 1.98 - 2.33 (4 H, m), 3.18 - 3.35 (2 H, m), 3.39 - 3.53 (2 H, m), 3.94 (3 H, s), 4.81 - 4.88 (1 H, m), 7.34 (1 H, dd, J=8.0, 2.3 Hz), 7.51 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.66 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.0 Hz)
融点: 178.3-178.6℃
【０３０１】
(2) 3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル
【０３０２】
【化７０】
2008094826.tif 000071
【０３０３】
実施例8-(1)で得られた3-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル 塩酸塩(400mg) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100mL) に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。得られた3-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル (276.2mg) を1,2-ジクロロエタン (10mL) に溶解し、実施例 3-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (427.0mg)、酢酸 (0.061mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (384.7mg) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (9:1→1:4)〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (471.3mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.49 - 1.79 (2 H, m), 1.85 - 2.06 (2 H, m), 2.24 - 2.41 (2 H, m), 2.61 - 2.82 (2 H, m), 3.51 (2 H, s), 3.84 (3 H, s), 4.40 - 4.62 (1 H, m), 7.21 - 7.33 (4 H, m), 7.37 - 7.47 (4 H, m), 7.49 - 7.60 (2 H, m), 7.62 (1 H, t, J=3.4 Hz), 8.11 (1 H, s), 9.72 (1 H, s)
融点: 134.0-135.7℃
【０３０４】
実施例 9 
1-tert-ブチル-N-[4-クロロ-3-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}メチル)フェニル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０３０５】
【化７１】
2008094826.tif 000072
【０３０６】
4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン 塩酸塩 (251.0mg) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100mL) に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣を1,2-ジクロロエタン (10mL) に溶解し、実施例 3-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (289.8mg)、酢酸 (0.0456mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (292.4mg) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (9:1→1:4)〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、1-tert-ブチル-N-[4-クロロ-3-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}メチル)フェニル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (367.7mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.56 - 1.74 (2 H, m), 1.87 - 2.10 (2 H, m), 2.23 - 2.41 (2 H, m), 2.62 - 2.95 (2 H, m), 3.52 (2 H, s), 4.40 - 4.69 (1 H, m), 7.14 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.21 - 7.31 (3 H, m), 7.37 - 7.49 (2 H, m), 7.52 - 7.67 (4 H, m), 8.11 (1 H, s), 9.72 (1 H, s)
融点: 160.0-162.0℃
【０３０７】
実施例 10 
1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０３０８】
【化７２】
2008094826.tif 000073
【０３０９】
4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン 塩酸塩 (146.0mg) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100mL) に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣を1,2-ジクロロエタン (10mL) に溶解し、実施例 3-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (229.1mg)、酢酸 (0.0328mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (206.4mg) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (9:1→1:4)〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (223.0mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.53 - 1.76 (2 H, m), 1.83 - 2.04 (2 H, m), 2.18 - 2.38 (2 H, m), 2.60 - 2.80 (2 H, m), 3.50 (2 H, s), 4.22 - 4.45 (1 H, m), 6.91 - 7.01 (2 H, m), 7.03 - 7.14 (2 H, m), 7.21 - 7.32 (3 H, m), 7.38 - 7.47 (2 H, m), 7.56 (1 H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.63 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.11 (1 H, s), 9.72 (1 H, s)
融点: 160.6-160.9℃
【０３１０】
実施例 11
3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸 塩酸塩
【０３１１】
【化７３】
2008094826.tif 000074
【０３１２】
実施例 8-(2)で得られた3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (403.1mg) のテトラヒドロフラン (10mL) 及び エタノール (10mL) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液 (5mL) を加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を6N塩酸でpH1にし、析出した結晶をろ取した。3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸 塩酸塩 (353.6mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.57 - 1.79 (2 H, m), 1.82 - 2.13 (2 H, m), 2.21 - 2.46 (2 H, m), 2.60 - 2.78 (2 H, m), 3.41 - 3.58 (2 H, m), 4.29 - 4.59 (1 H, m), 7.14 - 7.34 (4 H, m), 7.37 - 7.67 (7 H, m), 8.02 - 8.29 (1 H, m), 9.65 - 9.83 (1 H, m), 9.92 - 10.07 (1 H, m), 12.98 (1 H, s)
融点: 189.8-190.2℃
【０３１３】
実施例 12 
1-tert-ブチル-N-{4-クロロ-3-[(4-フェノキシピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
【０３１４】
【化７４】
2008094826.tif 000075
【０３１５】
4-フェノキシピペリジン 塩酸塩 (100.0mg) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100mL) に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣を1,2-ジクロロエタン (10mL) に溶解し、実施例 3-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (160.4mg)、酢酸 (0.023mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (144.6mg) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (9:1→1:4)〕で精製し、得られた生成物を酢酸エチル (5mL) に溶解し、4N塩酸−酢酸エチル溶液 (3mL) を加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣をジエチルエーテルで処理し、析出した結晶をろ取することにより、1-tert-ブチル-N-{4-クロロ-3-[(4-フェノキシピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 (106.5mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.65 - 1.91 (1 H, m), 1.89 - 2.13 (2 H, m), 2.16 - 2.25 (1 H, m), 3.11 - 3.55 (4 H, m), 4.30 - 4.80 (3 H, m), 6.89 - 7.07 (3 H, m), 7.19 - 7.36 (4 H, m), 7.38 - 7.47 (2 H, m), 7.52 (2 H, s), 8.00 - 8.35 (2 H, m), 9.42 - 9.78 (1 H, m), 9.91 - 10.08 (1 H, m)
融点: 153.9-157.2℃
【０３１６】
実施例 13 
1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[4-(4-シアノフェノキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
【０３１７】
【化７５】
2008094826.tif 000076
【０３１８】
4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル 塩酸塩 (220.0mg) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100mL) に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣を1,2-ジクロロエタン (10mL) に溶解し、実施例 3-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (300.0mg)、酢酸 (0.043mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (270.0mg) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (9:1→1:4)〕で精製し、得られた生成物を酢酸エチル (10mL) に溶解し、4N塩酸−酢酸エチル溶液 (3mL) を加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣をジエチルエーテルで処理し、析出した結晶をろ取することにより、1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[4-(4-シアノフェノキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 (313.8mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.73 - 1.91 (1 H, m), 2.07 (2 H, d, J=5.1 Hz), 2.16 - 2.33 (1 H, m), 3.06 - 3.31 (3 H, m), 3.43 - 3.59 (1 H, m), 4.31 - 4.50 (2 H, m), 4.60 - 4.98 (1 H, m), 7.17 (2 H, t, J=9.0 Hz), 7.22 - 7.35 (2 H, m), 7.33 - 7.46 (2 H, m), 7.47 - 7.64 (2 H, m), 7.79 (2 H, t, J=9.2 Hz), 8.18 (2 H, s), 9.67 - 10.14 (2 H, m)
融点: 187.9℃ (分解)
【０３１９】
実施例 14 
1-tert-ブチル-N-[4-クロロ-3-({4-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}メチル)フェニル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０３２０】
【化７６】
2008094826.tif 000077
【０３２１】
実施例 13で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[4-(4-シアノフェノキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 (247.9mg) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100mL) に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣にトルエン (10mL)、トリメチルシリルアジド (0.101mL) 及びジ-n-ブチルすず オキシド (10.0mg) を加え、終夜加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールに懸濁し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1)→酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール (9:1)〕で精製し、酢酸エチル−メタノール−n-ヘキサン（10:1:40）で再結晶することにより、1-tert-ブチル-N-[4-クロロ-3-({4-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}メチル)フェニル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (60.9mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.58 - 1.77 (2 H, m), 1.90 - 2.06 (2 H, m), 2.28 - 2.44 (2 H, m), 2.65 - 2.88 (2 H, m), 3.55 (2 H, s), 4.45 - 4.63 (1 H, m), 7.16 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.27 (3 H, t, J=9.1 Hz), 7.36 - 7.48 (2 H, m), 7.57 (1 H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 7.66 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.94 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.12 (1 H, s), 9.74 (1 H, s)
融点: 164.0℃ (分解)
【０３２２】
実施例15
4-[1-(2-クロロ-5-{[(2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン-4-イル]安息香酸 塩酸塩
【０３２３】
【化７７】
2008094826.tif 000078
【０３２４】
(1) 2-メチルプロパンチオアミド
【０３２５】
【化７８】
2008094826.tif 000079
【０３２６】
2-メチルプロパンアミド (10.00 g) のテトラヒドロフラン (200 ml) 溶液に、ローソン試薬 (2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン 2,4-ジスルフィド) (25.50 g) を加え、室温で48時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル(4:1)〕で精製し、2-メチルプロパンチオアミド (6.60 g) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.3 (6 H, d, J=6.8 Hz), 2.8 - 3.0 (1 H, m), 6.9 (1 H, br. s.), 7.5 (1 H, br. s.)
【０３２７】
(2) 2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル
【０３２８】
【化７９】
2008094826.tif 000080
【０３２９】
ナトリウムメトキシド (1.60 g) をテトラヒドロフラン (30 ml) に懸濁し、ベンズアルデヒド (3.20 g) とジクロロ酢酸メチル (4.30 g) のテトラヒドロフラン (30 ml) 溶液を-78℃で滴下し、同温で2時間攪拌した。さらに室温で１3時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた黄色液体 (1.0 g) と実施例 15-(1) で得られた2-メチルプロパンチオアミド (0.48 g) をエタノール (10 ml) に溶解し、3時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル(9:1−4:1)〕で精製し、2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル (0.75 g) を黄色液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.4 (6 H, dd, J=6.9, 1.2 Hz), 3.4 (1 H, dt, J=13.8, 6.9 Hz), 3.8 (3 H, s), 7.4 - 7.5 (5 H, m)
【０３３０】
(3) 2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
【０３３１】
【化８０】
2008094826.tif 000081
【０３３２】
実施例 15-(2) で得られた2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル (750.0 mg) のメタノール (15 ml) 及びテトラヒドロフラン (15 ml) 溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液 (15 ml) を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、1N塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンで再結晶し、2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (660.0 mg) を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.4 (6 H, d, J=7.0 Hz), 3.2 - 3.4 (1 H, m), 7.4 - 7.5 (3 H, m), 7.6 (2 H, dt, J=3.5, 2.3 Hz)
【０３３３】
(4) 4-[1-(2-クロロ-5-ニトロベンジル)ピペリジン-4-イル]安息香酸メチル
【０３３４】
【化８１】
2008094826.tif 000082
【０３３５】
実施例 1-(10) で得られた4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸メチル (1.55 g) 及び2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド (1.10 g) の1,2-ジクロロエタン (50 ml) 溶液に、酢酸 (0.34 ml) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (1.90 g) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を水にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、4-[1-(2-クロロ-5-ニトロベンジル)ピペリジン-4-イル]安息香酸メチル (1.65 g) を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.5 - 1.7 (2 H, m), 1.8 - 2.0 (2 H, m), 2.2 - 2.4 (2 H, m), 2.6 - 2.7 (1 H, m), 3.0 - 3.1 (2 H, m), 3.7 - 3.8 (2 H, m), 3.9 (3 H, s), 7.3 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.5 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.0 (2 H, d, J=8.5 Hz), 8.1 (1 H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 8.4 - 8.6 (1 H, m)
【０３３６】
(5) 4-[1-(5-アミノ-2-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル]安息香酸メチル
【０３３７】
【化８２】
2008094826.tif 000083
【０３３８】
実施例 15-(4) で得られた4-[1-(2-クロロ-5-ニトロベンジル)ピペリジン-4-イル]安息香酸メチル (1.65 g) をエタノール (44 ml)、水 (8 ml) に90℃で溶解させた。塩化カルシウム (0.23 g) および鉄 (1.20 g) を加え、90℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をセライトろ過して除いた。ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンで再結晶し、4-[1-(5-アミノ-2-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル]安息香酸メチル (0.73 g) を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.8 - 1.9 (4 H, m), 2.1 - 2.3 (2 H, m), 2.5 - 2.7 (1 H, m), 3.0 - 3.1 (2 H, m), 3.6 (2 H, s), 3.7 (2 H, br. s.), 3.9 (3 H, s), 6.5 (1 H, dd, J=8.5, 2.8 Hz), 6.9 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.1 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.3 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.0 (2 H, d, J=8.3 Hz)
【０３３９】
(6) 4-[1-(2-クロロ-5-{[(2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン-4-イル]安息香酸メチル
【０３４０】
【化８３】
2008094826.tif 000084
【０３４１】
実施例 15-(3) で得られた2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (150.0 mg) をテトラヒドロフラン (5 ml) に溶解させ、N,N-ジメチルホルムアミド (10 μl) およびオキザリルクロリド (78 μl) を室温で滴下した。同温度で1時間撹拌後、減圧濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン (5 ml) に溶解した。この溶液を実施例15-(5) で得られた4-[1-(5-アミノ-2-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル]安息香酸メチル (295.0 mg)のテトラヒドロフラン (3 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。反応液を室温で2時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により得られた残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンで再結晶することにより、4-[1-(2-クロロ-5-{[(2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン-4-イル]安息香酸メチル (400.0 mg) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.5 (6 H, d, J=7.0 Hz), 1.7 - 1.9 (4 H, m), 2.2 - 2.3 (2 H, m), 2.5 - 2.7 (1 H, m), 3.1 (2 H, d, J=11.5 Hz), 3.3 (1 H, dt, J=13.8, 6.9 Hz), 3.6 (2 H, s), 3.9 (3 H, s), 7.3 - 7.5 (6 H, m), 7.6 - 7.7 (3 H, m), 7.8 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 8.0 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.5 (1 H, s)
【０３４２】
(7) 4-[1-(2-クロロ-5-{[(2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン-4-イル]安息香酸 塩酸塩
【０３４３】
【化８４】
2008094826.tif 000085
【０３４４】
実施例 15-(6) で得られた4-[1-(2-クロロ-5-{[(2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン-4-イル]安息香酸メチル (400.0 mg) のメタノール (5 ml) 及びテトラヒドロフラン (5 ml) 溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml) を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、1N塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、4-[1-(2-クロロ-5-{[(2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン-4-イル]安息香酸 塩酸塩 (294.8 mg) を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.4 (6 H, d, J=6.8 Hz), 2.0 - 2.1 (4 H, m), 2.9 - 3.0 (1 H, m), 3.2 - 3.3 (2 H, m), 3.4 - 3.4 (1 H, m), 3.5 (2 H, d, J=11.3 Hz), 4.5 (2 H, d, J=4.0 Hz), 7.4 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.4 - 7.5 (3 H, m), 7.5 - 7.6 (3 H, m), 7.8 (1 H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.9 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.2 - 8.3 (1 H, m), 10.2 (1 H, br. s.), 10.4 (1 H, s), 12.9 (1 H, br. s.)
【０３４５】
実施例16
4-{[1-(2-クロロ-5-{[(2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン-4-イル]オキシ}安息香酸メチル
【０３４６】
【化８５】
2008094826.tif 000086
【０３４７】
(1) 4-{[1-(2-クロロ-5-ニトロベンジル)ピペリジン-4-イル]オキシ}安息香酸メチル
【０３４８】
【化８６】
2008094826.tif 000087
【０３４９】
実施例 5-(1) で得られた4-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル 塩酸塩 (8.80 g) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。得られた固体を1,2-ジクロロエタン (130 ml) に溶解し、2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド (5.00 g)、酢酸 (1.50 ml) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (8.60 g) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を水にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル(4:1−1:1)〕で精製し、4-{[1-(2-クロロ-5-ニトロベンジル)ピペリジン-4-イル]オキシ}安息香酸メチル (1.00 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.9 - 2.0 (2 H, m), 2.0 - 2.1 (2 H, m), 2.4 - 2.5 (2 H, m), 2.7 - 2.8 (2 H, m), 3.7 (2 H, s), 3.9 (3 H, s), 4.4 - 4.5 (1 H, m), 6.9 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.5 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.0 (2 H, d, J=8.9 Hz), 8.1 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 8.4 (1 H, d, J=2.8 Hz)
【０３５０】
(2) 4-{[1-(5-アミノ-2-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル]オキシ}安息香酸メチル 2塩酸塩
【０３５１】
【化８７】
2008094826.tif 000088
【０３５２】
実施例 16-(1) で得られた4-{[1-(2-クロロ-5-ニトロベンジル)ピペリジン-4-イル]オキシ}安息香酸メチル (1.00 g) をエタノール (22 ml)および水 (4 ml) に90℃で溶解させた。塩化カルシウム (0.13 g) および鉄 (0.67 g) を加え、90℃で５ 時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をセライトろ過して除いた。ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル(4:1−0:1)〕で精製した。得られた液体を酢酸エチルで希釈し、室温で4N塩化水素/酢酸エチル溶液を加えて30 分撹拌した後、結晶をろ取することにより、4-{[1-(5-アミノ-2-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル]オキシ}安息香酸メチル 2塩酸塩 (0.46 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.0 - 2.1 (2 H, m), 2.2 - 2.3 (2 H, m), 3.2 - 3.3 (3 H, m), 3.4 - 3.5 (1 H, m), 4.2 (3 H, br. s.), 3.8 (3 H, s), 4.4 (2 H, d, J=15.9 Hz), 4.9 - 5.0 (1 H, m), 7.0 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.1 (2 H, dd, J=11.4, 8.7 Hz), 7.3 - 7.4 (1 H, m), 7.4 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.9 (2 H, t, J=8.9 Hz), 10.9 (1 H, m)
【０３５３】
(3) 4-{[1-(2-クロロ-5-{[(2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン-4-イル]オキシ}安息香酸メチル
【０３５４】
【化８８】
2008094826.tif 000089
【０３５５】
実施例 15-(3) で得られた2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (330.0 mg) をテトラヒドロフラン (5 ml) に溶解させ、N,N-ジメチルホルムアミド (20 μl) およびオキザリルクロリド (167 μl) を室温で滴下した。同温度で３０分間撹拌後、減圧濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン (5 ml) に溶解した。この溶液を実施例16-(2) で得られた4-{[1-(5-アミノ-2-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル]オキシ}安息香酸メチル 2塩酸塩 (459.0 mg) とトリエチルアミン (725 μl) のテトラヒドロフラン
(3 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。反応液を室温で１４時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル(9:1−4:1)〕で精製した。酢酸エチルで再結晶することにより、4-{[1-(2-クロロ-5-{[(2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン-4-イル]オキシ}安息香酸メチル (423.0 mg) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.5 (6 H, d, J=7.2 Hz), 1.7 - 1.9 (2 H, m), 1.9 - 2.1 (2 H, m), 2.3 - 2.5 (2 H, m), 2.7 - 2.9 (2 H, m), 3.3 (1 H, dt, J=13.9, 6.9 Hz), 3.6 (2 H, s), 3.9 (3 H, s), 4.4 - 4.5 (1 H, m), 6.9 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.3 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.4 - 7.5 (3 H, m), 7.5 - 7.7 (3 H, m), 7.7 (1 H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 8.0 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.5 (1 H, s)
【０３５６】
実施例17
4-{[1-(2-クロロ-5-{[(2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン-4-イル]オキシ}安息香酸 塩酸塩
【０３５７】
【化８９】
2008094826.tif 000090
【０３５８】
実施例 16-(3) で得られた4-{[1-(2-クロロ-5-{[(2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン-4-イル]オキシ}安息香酸メチル (400.0 mg) のメタノール (2 ml) 及びテトラヒドロフラン (2 ml) 溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml) を加え、50℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、1N塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、4-{[1-(2-クロロ-5-{[(2-イソプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン-4-イル]オキシ}安息香酸 塩酸塩 (299.7 mg) を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.4 (6 H, d, J=7.0 Hz), 2.0 - 2.2 (2 H, m), 2.2 - 2.4 (2 H, m), 3.3 - 3.4 (3 H, m), 3.5 - 3.6 (2 H, m), 4.5 (2 H, d, J=15.1 Hz), 4.6 - 5.0 (1 H, m), 7.0 - 7.2 (2 H, m), 7.3 - 7.5 (3 H, m), 7.5 - 7.6 (3 H, m), 7.8 - 7.9 (3 H, m), 8.2 - 8.3 (1 H, m), 9.9 - 10.3 (1 H, m), 10.3 - 10.5 (1 H, m), 12.2 (1 H, s)
【０３５９】
実施例18
1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０３６０】
【化９０】
2008094826.tif 000091
【０３６１】
(1) 4-(2-ヒドロキシエチル)アミノ-1-ピペリジンカルボン酸 ベンジル
【０３６２】
【化９１】
2008094826.tif 000092
【０３６３】
4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸 ベンジル (7.00 g)、2-アミノエタノール (2.80 g) 及び酢酸 (2.70 g) の1,2-ジクロロエタン (150 ml) 及びメタノール (10 ml) 溶液を室温で３時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (12.70 g) を加え室温で15 時間攪拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え水層のpH を12 程度に調節した後、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、4-(2-ヒドロキシエチル)アミノ-1-ピペリジンカルボン酸 ベンジル (9.0g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.2 - 1.3 (2H, m), 1.9 - 2.0 (4H, m), 2.6 - 2.7 (1H, m), 2.8 - 2.9 (4H, m), 3.6 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.1 (2H, br. s.), 5.1 (2H, s), 7.3 - 7.4 (5H, m)
【０３６４】
(2) 4-(3-オキソ-4-モルホリニル)-1-ピペリジンカルボン酸 ベンジル
【０３６５】
【化９２】
2008094826.tif 000093
【０３６６】
実施例 18-(1) で得られた4-(2-ヒドロキシエチル)アミノ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル (7.5 g)およびトリエチルアミン (4.1 ml) をテトラヒドロフラン (70 ml) に溶解し、0℃に冷却しながら塩化クロロアセチル (2.2 ml) を滴下して0℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を5％クエン酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をジメチルホルムアミド (60 ml) に溶解し、0℃に冷却した後、水素化ナトリウム (60%油性; 1.2 g) を反応混合物に加えて0℃で１時間、室温で１時間、80℃で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加えて、1N塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル(2:1−0:1)〕で精製して、4-(3-オキソ-4-モルホリニル)-1-ピペリジンカルボン酸 ベンジル (3.8 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.6 - 1.7 (4H, m), 2.9 - 2.9 (2H, m), 3.2 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.9 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.2 (2H, s), 4.3 (2H, br. s.), 4.6 - 4.7 (1H, m), 5.1 (2H, s), 7.3 - 7.4 (5H, m)
【０３６７】
(3) 4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-3-オン
【０３６８】
【化９３】
2008094826.tif 000094
【０３６９】
実施例 18-(2) で得られた4-(3-オキソ-4-モルホリニル)-1-ピペリジンカルボン酸 ベンジル (3.8 g) をエタノール (50 ml) に溶解し、10％Pd/C (50％含水；0.38 g) を加えて水素雰囲気下室温で１５時間攪拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧留去して、4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-3-オン (2.2 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.5 - 1.7 (5H, m), 2.8 (2H, dt, J = 11.3, 3.0 Hz), 3.1 - 3.2 (2H, m), 3.3 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.9 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.2 (2H, s), 4.5 - 4.6 (1H, m)
【０３７０】
(4) 1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０３７１】
【化９４】
2008094826.tif 000095
【０３７２】
実施例 3-(4) で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (0.20 g) 及び実施例 18-(3) で得られた4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-3-オン (0.11 g)の1,2-ジクロロエタン (5 ml) 溶液に、酢酸 (0.03 ml) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (0.16 g) を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル(1:1−0:1)〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサンで再結晶することにより、1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド (70.6 mg) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.5 (9 H, s), 1.6 - 1.7 (2 H, m), 1.7 - 1.8 (2 H, m), 2.1 - 2.3 (2 H, m), 2.9 (2 H, d, J=11.5 Hz), 3.3 - 3.4 (2 H, m), 3.5 (2 H, s), 3.9 - 3.9 (2 H, m), 4.2 (2 H, s), 4.4 - 4.6 (1 H, m), 6.7 (1 H, s), 7.0 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 7.1 - 7.4 (4 H, m), 7.5 - 7.5 (2 H, m), 8.1 (1 H, s)
【０３７３】
実施例19 
6-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ニコチン酸メチル
【０３７４】
【化９５】
2008094826.tif 000096
【０３７５】
(1) 6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ニコチン酸メチル 二塩酸塩
【０３７６】
【化９６】
2008094826.tif 000097
【０３７７】
4-ヒドロキシニコチン酸メチル (6.65g) 及び トリフェニルホスフィン (14.81g) のテトラヒドロフラン (200ml) 溶液に、氷冷下で、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (11.36g) 及び アゾジカルボン酸ジイソプロピル (11.42g) のテトラヒドロフラン (200 ml) 溶液を滴下した。反応液を氷冷下で1時間、さらに室温で終夜攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (3:1)〕で精製し、6-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ニコチン酸メチルを得た。これをジクロロメタン (50mL) に溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸 (60 ml) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に0.5N塩酸 (300 ml)を加え、ジエチルエーテルで洗浄後、水層に炭酸カリウムを加えアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル (50mL) に溶かし、4N塩酸-酢酸エチル溶液 (50mL) を加え、析出した結晶をろ取し、6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ニコチン酸メチル 二塩酸塩 (9.54 g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ ppm 2.04 - 2.34 (4 H, m), 3.16 - 3.36 (2 H, m), 3.37 - 3.61 (2 H, m), 3.94 (3 H, s), 5.21 - 5.39 (1 H, m), 7.00 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.30 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 8.76 (1 H, d, J=2.3 Hz)
融点: 231.6-233.4℃
【０３７８】
(2) 6-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ニコチン酸メチル
【０３７９】
【化９７】
2008094826.tif 000098
【０３８０】
実施例 19-(1)で得られた6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ニコチン酸メチル 二塩酸塩(700.0mg) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20mL) に懸濁し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を1,2-ジクロロエタン (20mL) に溶解し、実施例 3-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (811.6mg)、酢酸 (0.117mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (732.0mg) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1→1:4)〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、6-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ニコチン酸メチル (859.6mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.60 - 1.79 (2 H, m), 1.90 - 2.07 (2 H, m), 2.20 - 2.35 (2 H, m), 2.65 - 2.78 (2 H, m), 3.52 (2 H, s), 3.84 (3 H, s), 5.05 - 5.22 (1 H, m), 6.90 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.21 - 7.32 (3 H, m), 7.37 - 7.47 (2 H, m), 7.57 (1 H, dd, J=8.6, 2.5 Hz), 7.64 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.15 (1 H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 8.73 (1 H, d, J=2.4 Hz), 9.75 (1 H, s)
融点: 170.9-171.0℃
【０３８１】
実施例 20 
6-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ニコチン酸
【０３８２】
【化９８】
2008094826.tif 000099
【０３８３】
実施例 19-(2)で得られた6-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ニコチン酸メチル (748.0mg) のテトラヒドロフラン (10mL) 及び エタノール (10mL) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液 (5mL) を加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水 (400ml) に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を2N塩酸 (2.5ml) で中和し、析出した結晶をろ取した。6-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ニコチン酸 (746.4mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.57 - 1.80 (2 H, m), 1.93 - 2.07 (2 H, m), 2.22 - 2.46 (2 H, m), 2.63 - 2.80 (2 H, m), 3.51 (2 H, s), 4.98 - 5.26 (1 H, m), 6.82 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.21 - 7.32 (3 H, m), 7.38 - 7.48 (2 H, m), 7.53 - 7.61 (1 H, m), 7.63 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.04 - 8.14 (2 H, m), 8.66 (1 H, d, J=2.4 Hz), 9.74 (1 H, s)
融点: 142.2-144.2℃
【０３８４】
実施例 21 
2-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル  塩酸塩
【０３８５】
【化９９】
2008094826.tif 000100
【０３８６】
(1) 2-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル 塩酸塩
【０３８７】
【化１００】
2008094826.tif 000101
【０３８８】
サリチル酸メチル(10.05g) 及び トリフェニルホスフィン (22.41g) のテトラヒドロフラン (300ml) 溶液に、氷冷下で、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (17.20g) 及び アゾジカルボン酸ジイソプロピル (17.28g) のテトラヒドロフラン (300 ml) 溶液を滴下した。反応液を氷冷下で1時間、さらに室温で終夜攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (3:1)〕で精製した。これに氷冷下でトリフルオロ酢酸 (50 ml) を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に0.5N塩酸 (500 ml)を加え、ジエチルエーテルで洗浄後、水層に炭酸カリウムを加えアルカリ性とし、酢酸エチル−テトラヒドロフラン (1:1) の混合溶媒で抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル (50mL) に溶かし、4N塩酸-酢酸エチル溶液 (50mL) を加え、析出した結晶をろ取し、2-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル 塩酸塩 (14.89g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 2.15 (4 H, m), 2.99 - 3.25 (4 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.69 - 5.00 (1 H, m), 7.05 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.46 - 7.61 (1 H, m), 7.69 (1 H, dd, J=7.8, 1.3 Hz), 8.95 (2 H, br. s.)
【０３８９】
(2) 2-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル  塩酸塩
【０３９０】
【化１０１】
2008094826.tif 000102
【０３９１】
実施例 21-(1)で得られた2-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル 塩酸塩(300.0mg) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10mL) に懸濁し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を1,2-ジクロロエタン (50mL) に溶解し、実施例 3-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (340.0mg)、酢酸 (0.049mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (300.0mg) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1)→酢酸エチル〕で精製した。得られた生成物を酢酸エチル（10mL）に溶かし、4N塩酸-酢酸エチル溶液（5mL）を加えた。析出した結晶をろ取し、メタノール−ジエチルエーテル（1:2）で再結晶することにより、2-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル  塩酸塩 (380.2mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 (9 H, s), 2.00 - 2.26 (4 H, m), 3.13 - 3.28 (2 H, m), 3.42 - 3.65 (3 H, m), 3.86 (3 H, s), 4.30 - 4.43 (2 H, m), 6.98 - 7.10 (1 H, m), 7.13 - 7.28 (3 H, m), 7.32 - 7.59 (5 H, m), 7.78 (1 H, dd, J=7.8, 1.7 Hz), 7.97 (1 H, br. s.), 8.06 (1 H, s)
融点: 200.8-203.0℃
【０３９２】
実施例 22 
2-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸  塩酸塩
【０３９３】
【化１０２】
2008094826.tif 000103
【０３９４】
実施例 21-(2)で得られた2-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル  塩酸塩 (317.8mg) のテトラヒドロフラン (10mL) 及び エタノール (10mL) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液 (2mL) を加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水 (10ml) に懸濁し、2N塩酸 (1ml) で酸性にし、析出した結晶をろ取した。2-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸  塩酸塩 (281.0mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 (9 H, s), 2.00 - 2.16 (4 H, m), 2.97 - 3.21 (2 H, m), 3.39 - 3.60 (2 H, m), 4.23 (2 H, br. s.), 4.68 - 4.79 (1 H, m), 6.94 - 7.03 (1 H, m), 7.08 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.20 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.30 - 7.38 (1 H, m), 7.38 - 7.48 (4 H, m), 7.56 (1 H, dd, J=7.4, 1.6 Hz), 7.82 (1 H, d, J=1.1Hz), 8.05 (1 H, s)
融点: 131.5-133.4℃
【０３９５】
実施例 23 
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メトキシベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル
【０３９６】
【化１０３】
2008094826.tif 000104
【０３９７】
(1) 5-アミノ-2-メトキシ安息香酸メチル 塩酸塩
【０３９８】
【化１０４】
2008094826.tif 000105
【０３９９】
2-メトキシ-5-ニトロ安息香酸メチル (5.00g) のエタノール (229mL) 及び 水 (40mL) の混合溶液に、塩化カルシウム (1.32g) 及び鉄粉 (6.62g) を加え、90℃で2時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1)→酢酸エチル〕で精製し、酢酸エチル (50mL) に溶解し、4N塩酸-酢酸エチル溶液 (50mL) を加え、析出した結晶をろ取し、5-アミノ-2-メトキシ安息香酸メチル 塩酸塩 (4.85g) を赤色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 7.23 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.46 (1 H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 7.59 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.73 (2 H, br. s.)
融点: 203.4-203.7℃
【０４００】
(2) 5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メトキシ安息香酸メチル
【０４０１】
【化１０５】
2008094826.tif 000106
【０４０２】
実施例 1-(2)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (3.004g) 及び N,N-ジメチルホルムアミド (0.040mL) のテトラヒドロフラン (60mL) に二塩化オキサリル (10mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン (100mL) に溶解し、実施例 23-(1)で得られた5-アミノ-2-メトキシ安息香酸メチル 塩酸塩 (3.00g) 及びトリエチルアミン (11mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メトキシ安息香酸メチル (4.74g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 3.76 (6 H, s), 7.05 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.26 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.35 - 7.46 (2 H, m), 7.66 (1 H, dd, J=9.0, 2.8 Hz), 7.90 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.11 (1 H, s), 9.68 (1 H, s)
融点: 195.8-196.3℃
【０４０３】
(3) 1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０４０４】
【化１０６】
2008094826.tif 000107
【０４０５】
水素化リチウムアルミニウム (1.40g) のテトラヒドロフラン (30mL) 懸濁液に氷冷下で、実施例 23-(2)で得られた5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メトキシ安息香酸メチル (2.50g) のテトラヒドロフラン (120mL) 溶液を滴下し、氷冷下で2時間攪拌した。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、過剰の水素化リチウムアルミニウム分解後、ろ過し、残渣を酢酸エチル
(100mL) で洗浄した。ろ液と洗浄液をあわせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−n-ヘキサン（1:2）で再結晶することにより、1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (2.335g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.24 (1 H, t, J=6.6 Hz), 3.80 (3 H, s), 4.58 (2 H, d, J=6.6 Hz), 6.59 (1 H, s), 6.74 (1 H, d, J=8.9 Hz), 6.96 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 7.25 - 7.34 (2 H, m), 7.48 (2 H, dd, J=8.8, 5.2 Hz), 8.05 (1 H, s)
融点: 163.7-163.8℃
【０４０６】
(4) 1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(3-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０４０７】
【化１０７】
2008094826.tif 000108
【０４０８】
実施例 23-(3)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (2.0648g) のジクロロメタン (80mL) 及びトリエチルアミン (2.17mL) 溶液に、三酸化硫黄ピリジン (2.07g) のジメチルスルホキシド (40mL) 溶液を氷冷下で滴下した。氷冷下で3時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣を水 (600mL) にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (9:1→2:3)〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(3-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (1.6401g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (9 H, s), 3.88 (3 H, s), 6.70 (1 H, s), 6.89 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.15 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.30 (2 H, t, J=8.6 Hz), 7.42 - 7.53 (2 H, m), 7.83 (1 H, dd, J=9.0, 2.8 Hz), 8.04 (1 H, s), 10.36 (1 H, s)
融点: 168.3-168.4℃
【０４０９】
(5) 4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メトキシベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル
【０４１０】
【化１０８】
2008094826.tif 000109
【０４１１】
実施例 23-(4)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(3-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (301.2mg) 及び実施例 1-(10)で得られた4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸メチル (270.0mg) の1,2−ジクロロエタン (10mL) 溶液に、酢酸 (0.044mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (274.0mg) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1→1:4)〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メトキシベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル (405.2mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.56 - 1.80 (4 H, m), 1.96 - 2.15 (2 H, m), 2.52 - 2.67 (1 H, m), 2.83 - 2.97 (2 H, m), 3.42 (2 H, s), 3.72 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 6.85 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.26 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.35 - 7.53 (6 H, m), 7.89 (2 H, d, J=8.5 Hz), 8.09 (1 H, s), 9.42 (1 H, s)
融点: 163.0-163.1℃
【０４１２】
実施例 24 
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メトキシベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸
【０４１３】
【化１０９】
2008094826.tif 000110
【０４１４】
実施例 23-(5)で得られた4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メトキシベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル (367.3mg) のテトラヒドロフラン (5mL) 及び エタノール (5mL) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液 (1mL) を加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水 (300ml) に溶解し、2N塩酸 (0.5ml) で中和し、約200mLまで減圧下で濃縮し、析出した結晶をろ取した。4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メトキシベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸 (318.9mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.55 - 1.81 (4 H, m), 1.98 - 2.14 (2 H, m), 2.53 - 2.68 (1 H, m), 2.84 - 3.01 (2 H, m), 3.43 (2 H, s), 3.73 (3 H, s), 6.85 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.20 - 7.50 (8 H, m), 7.87 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.09 (1 H, s), 9.42 (1 H, s), 12.80 (1 H, br. s.)
融点: 195.5-199.4℃
【０４１５】
実施例 25 
3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
塩酸塩
【０４１６】
【化１１０】
2008094826.tif 000111
【０４１７】
(1) 3-(ピペリジン-4-イルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
【０４１８】
【化１１１】
2008094826.tif 000112
【０４１９】
3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル (5.00g) 及び トリフェニルホスフィン (10.78g) のテトラヒドロフラン (200ml) 溶液に、氷冷下で、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (8.27g) 及び アゾジカルボン酸ジイソプロピル (8.31g) のテトラヒドロフラン (200 ml) 溶液を滴下した。反応液を氷冷下で1時間、さらに室温で終夜攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (19:1→1:1)〕で精製した。これに氷冷下でトリフルオロ酢酸 (80 ml) を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に0.5N塩酸 (500 ml)を加え、ジエチルエーテルで洗浄後、水層に炭酸カリウムを加えアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、3-(ピペリジン-4-イルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル (5.388g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68 - 1.85 (2 H, m), 1.89 - 2.07 (2 H, m), 2.61 - 2.85 (2 H, m), 3.07 - 3.31 (2 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.25 - 4.66 (1 H, m), 6.83 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.40 (1 H, d, J=5.5 Hz)
融点: 78.5-78.6℃
【０４２０】
(2) 3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル 塩酸塩
【０４２１】
【化１１２】
2008094826.tif 000113
【０４２２】
実施例3-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (440.0mg) 及び実施例 24-(1)で得られた3-(ピペリジン-4-イルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル (266.0mg) の1,2−ジクロロエタン (15mL) 溶液に、酢酸 (0.063mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (397mg) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1)→酢酸エチル〕で精製し、これを酢酸エチル(50mL) に溶解し、4N塩酸−酢酸エチル溶液 (10mL) を加え、減圧濃縮し、残渣をメタノール−ジエチルエーテル（1:3）で再結晶することにより、3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル 塩酸塩 (548.7mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.86 - 2.48 (4 H, m), 3.35 - 3.46 (2 H, m), 3.53 - 3.71 (2 H, m), 3.53 - 3.69 (2 H, m), 3.79 (1 H, s), 3.83 (2 H, s), 4.47 (2 H, s), 7.07 (1 H, d, J=5.7 Hz), 7.14 - 7.27 (2 H, m), 7.30 - 7.47 (3 H, m), 7.50 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.63 - 7.71 (1 H, m), 7.99 - 8.11 (2 H, m)
融点: 189.9℃ (分解)
【０４２３】
実施例 26 
[4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)フェニル]酢酸メチル 塩酸塩
【０４２４】
【化１１３】
2008094826.tif 000114
【０４２５】
(1) [4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸メチル
【０４２６】
【化１１４】
2008094826.tif 000115
【０４２７】
4-ヒドロキシフェニル酢酸メチル (6.00g) 及びトリフェニルホスフィン (12.31g) のテトラヒドロフラン (200ml) 溶液に、氷冷下で、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (9.45g) 及び アゾジカルボン酸ジイソプロピル (9.49g) のテトラヒドロフラン (200 ml) 溶液を滴下した。反応液を氷冷下で1時間、さらに室温で終夜攪拌し、酢酸エチルで希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (19:1→1:1)〕で精製した。これに氷冷下でトリフルオロ酢酸 (60 ml) を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に0.5N塩酸 (500 ml)を加え、ジエチルエーテルで洗浄後、水層に炭酸カリウムを加えアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸メチル (5.124g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 - 1.74 (2 H, m), 1.89 - 2.08 (2 H, m), 2.58 - 2.80 (2 H, m), 3.04 - 3.29 (2 H, m), 3.56 (2 H, s), 3.69 (3 H, s), 4.24 - 4.43 (1 H, m), 6.86 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.18 (2 H, d, J=8.7 Hz)
融点: 64.7-65.1℃
【０４２８】
(2) [4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)フェニル]酢酸メチル 塩酸塩
【０４２９】
【化１１５】
2008094826.tif 000116
【０４３０】
実施例3-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (309.3mg) 及び実施例 26-(1)で得られた[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸メチル (182.0mg) の1,2−ジクロロエタン (15mL) 溶液に、酢酸 (0.045mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (279mg) を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1)→酢酸エチル〕で精製し、これを酢酸エチル(10mL) に溶解し、4N塩酸−酢酸エチル溶液 (5mL) を加え、減圧濃縮し、残渣をメタノール−ジエチルエーテル（1:3）で再結晶することにより、[4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)フェニル]酢酸メチル 塩酸塩 (548.7mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.84 - 2.22 (4 H, m), 2.94 - 3.25 (2 H, m), 3.32 - 3.42 (2 H, m), 3.58 (2 H, s), 3.66 (3 H, s), 4.13 - 4.39 (2 H, m), 4.51 - 4.74 (1 H, m), 6.93 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.21 (4 H, t, J=8.9 Hz), 7.32 - 7.38 (1 H, m), 7.39 - 7.48 (3 H, m), 7.90 (1 H, br. s.), 8.05 (1 H, s)
融点: 202.4-204.2℃
【０４３１】
実施例 27 
3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)イソキサゾール-5-カルボン酸メチル
【０４３２】
【化１１６】
2008094826.tif 000117
【０４３３】
(1) 4-{[5-(メトキシカルボニル)イソキサゾール-3-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
【０４３４】
【化１１７】
2008094826.tif 000118
【０４３５】
3-ヒドロキシ-5-イソキサゾールカルボン酸メチル (2.50g) 及びトリフェニルホスフィン (5.96g) のテトラヒドロフラン (100mL) 溶液に、氷冷下で、4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸ベンジル (5.34g) 及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル (4.59g) のテトラヒドロフラン (100mL) 溶液を滴下し、氷冷下で1時間、さらに室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (19:1→1:1)〕で精製し、ジエチルエーテル存在下で結晶化させることにより、4-{[5-(メトキシカルボニル)イソキサゾール-3-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル (4.78g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 - 1.90 (2 H, m), 1.96 - 2.14 (2 H, m), 3.31 - 3.49 (2 H, m), 3.69 - 3.87 (2 H, m), 3.95 (3 H, s), 4.80 - 4.98 (1 H, m), 5.14 (2 H, s), 6.53 (1 H, s), 7.30 - 7.42 (5 H, m)
融点: 92.8-92.9℃
【０４３６】
(2) 3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)イソキサゾール-5-カルボン酸メチル
【０４３７】
【化１１８】
2008094826.tif 000119
【０４３８】
窒素雰囲気下で、パラジウム−硫酸バリウム（パラジウム5%） (1.00g) のメタノール (50mL) 懸濁液に、実施例 27-(1)で得られた4-{[5-(メトキシカルボニル)イソキサゾール-3-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル (4.78g) のメタノール (150mL) 溶液を加え、室温、水素雰囲気下で6時間攪拌した。反応液をろ過し、触媒を回収し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール (9:1)〕で精製し、黄色液体 (1.6377g) を得た。この黄色液体 (335mg) を1,2−ジクロロエタン (15mL) に溶解し、実施例 3-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (593.0mg)、酢酸 (0.085mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (534.0mg) を加え、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール (9:1→1:4)〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)イソキサゾール-5-カルボン酸メチル (270.6mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.62 - 1.81 (2 H, m), 1.91 - 2.14 (2 H, m), 2.23 - 2.37 (2 H, m), 2.59 - 2.78 (2 H, m), 3.51 (2 H, s), 3.88 (3 H, s), 4.58 - 4.77 (1 H, m), 7.12 (1 H, s), 7.21 - 7.32 (3 H, m), 7.38 - 7.47 (2 H, m), 7.57 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 7.63 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.11 (1 H, s), 9.74 (1 H, s)
融点: 143.6℃(分解)
【０４３９】
実施例 28 
[4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)フェニル]酢酸 塩酸塩
【０４４０】
【化１１９】
2008094826.tif 000120
【０４４１】
実施例26-(2) で得られた[4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)フェニル]酢酸メチル 塩酸塩 (309.6mg) をエタノール (10mL) に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液 (3.0mL) を加え、3時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を水 (30mL) に溶解し、2N塩酸 (3.5mL) で酸性にし、析出した結晶をろ取した。[4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)フェニル]酢酸 塩酸塩 (184.3mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.82 - 2.22 (4 H, m), 2.74 - 3.02 (2 H, m), 3.04 - 3.22 (2 H, m), 3.50 (2 H, s), 4.03 (2 H, s), 4.46 - 4.63 (1 H, m), 6.90 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.15 - 7.27 (4 H, m), 7.37 (2 H, d, J=0.9 Hz), 7.39 - 7.47 (2 H, m), 7.77 (1 H, s), 8.04 (1 H, s)
融点: 138.8-138.9℃
【０４４２】
実施例 29 
3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)イソキサゾール-5-カルボン酸  塩酸塩
【０４４３】
【化１２０】
2008094826.tif 000121
【０４４４】
実施例27-(2) で得られた3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)イソキサゾール-5-カルボン酸メチル (362.3mg) をエタノール (10mL) に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液 (3.0mL) を加え、3時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を水 (30mL) に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄し、1N塩酸で酸性にし、析出した結晶を酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)イソキサゾール-5-カルボン酸  塩酸塩 (302.8mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.49 - 1.81 (2 H, m), 1.85 - 2.22 (2 H, m), 3.01 - 3.25 (2 H, m), 3.38 - 3.49 (1 H, m), 3.94 - 4.10 (1 H, m), 4.70 - 5.02 (1 H, m), 6.67 - 6.87 (1 H, m), 7.21 - 7.34 (2 H, m), 7.36 - 7.47 (3 H, m), 7.53 - 7.71 (2 H, m), 8.12 (1 H, d, J=2.4 Hz), 9.89 (1 H, d, J=4.7 Hz)
融点: 210.0-210.5℃
【０４４５】
実施例 30 
3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)チオフェン-2-カルボン酸 塩酸塩
【０４４６】
【化１２１】
2008094826.tif 000122
【０４４７】
実施例25-(2) で得られた3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル 塩酸塩 (516.4mg) をメタノール (10mL) 及びテトラヒドロフラン (10mL) に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液 (1.0mL) を加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を水 (30mL) に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄し、2N塩酸 (1.0mL) で酸性にし、析出した結晶をろ取した。3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)チオフェン-2-カルボン酸 塩酸塩 (199.1mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.56 - 1.81 (2 H, m), 1.83 - 2.02 (2 H, m), 2.57 - 2.73 (2 H, m), 3.31 (2 H, d, J=0.6 Hz), 3.43 - 3.62 (2 H, m), 4.39 - 4.60 (1 H, m), 7.11 (1 H, d, J=5.7 Hz), 7.27 (3 H, t, J=8.9 Hz), 7.43 (2 H, dd, J=8.9, 5.7 Hz), 7.51 - 7.65 (2 H, m), 7.74 (1 H, d, J=5.8 Hz), 8.12 (1 H, s), 9.50 - 9.96 (1 H, m), 12.39 (1 H, s)
融点: 141.3-144.8℃
【０４４８】
実施例 31 
4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メトキシベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル
【０４４９】
【化１２２】
2008094826.tif 000123
【０４５０】
実施例 5-(1)で得られた4-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル 塩酸塩 (700.0mg) を水 (60mL) に溶解し、炭酸ナトリウム (5.0g) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣を1,2-ジクロロエタン (20mL) に溶解し、実施例 23-(4)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(3-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (1.00g) 、酢酸 (0.145mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (910.0mg) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (3:2) →酢酸エチル〕で精製し、ジエチルエーテルで結晶化することにより、4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メトキシベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (1.1541g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.54 - 1.72 (2 H, m), 1.85 - 2.04 (2 H, m), 2.16 - 2.35 (2 H, m), 2.58 - 2.80 (2 H, m), 3.42 (2 H, s), 3.72 (3 H, s), 3.80 (3 H, s), 4.37 - 4.66 (1 H, m), 6.85 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.05 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.20 - 7.32 (2 H, m), 7.36 - 7.50 (4 H, m), 7.88 (2 H, d, J=8.9 Hz), 8.08 (1 H, s), 9.41 (1 H, s)
融点: 100.5-104.9℃
【０４５１】
実施例 32 
4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メトキシベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸 塩酸塩
【０４５２】
【化１２３】
2008094826.tif 000124
【０４５３】
実施例 31で得られた4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メトキシベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (1.007g) のテトラヒドロフラン (20mL) 及び エタノール (10mL) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液 (2.5mL) を加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水 (50ml) に溶解し、1N塩酸 (5ml) で酸性にし、析出した結晶をろ取した。4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メトキシベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸 塩酸塩 (913.2mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.99 - 2.29 (4 H, m), 3.13 - 3.27 (2 H, m), 3.33 - 3.51 (2 H, m), 3.89 (3 H, s), 4.27 (2 H, s), 4.64 - 4.86 (1 H, m), 7.05 (3 H, t, J=8.9 Hz), 7.21 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 7.43 (2 H, dd, J=8.3, 5.5 Hz), 7.67 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.93 - 8.06 (3 H, m)
融点: 195.5-199.4℃
【０４５４】
実施例 33 
4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル
【０４５５】
【化１２４】
2008094826.tif 000125
【０４５６】
実施例 5-(1)で得られた4-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル 塩酸塩 (420.0mg) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50mL) に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣を1,2-ジクロロエタン (20mL) に溶解し、実施例 1-(7)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(3-ホルミル-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (535.2mg) 、酢酸 (0.081mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (500.0mg) を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (9:1→1:1)〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:1）で再結晶することにより、4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (626mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.53 - 1.71 (2 H, m), 1.81 - 2.02 (2 H, m), 2.23 (3 H, s), 2.25 - 2.31 (2 H, m), 2.59 - 2.70 (2 H, m), 3.36 (2 H, s), 3.80 (3 H, s), 4.40 - 4.63 (1 H, m), 6.94 - 7.10 (3 H, m), 7.27 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.32 - 7.47 (4 H, m), 7.88 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.08 (1 H, s), 9.43 (1 H, s)
融点: 168.7-168.8℃
【０４５７】
実施例 34 
4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸
【０４５８】
【化１２５】
2008094826.tif 000126
【０４５９】
実施例 33で得られた4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (566.4mg) のテトラヒドロフラン (10mL) 及び エタノール (5mL) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液 (3mL) を加え、3時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水 (100ml) に溶解し、1N塩酸 (3ml) で中和し、析出した結晶をろ取した。4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸(535mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.52 - 1.73 (2 H, m), 1.85 - 2.05 (2 H, m), 2.20 - 2.29 (2 H, m), 2.24 (3 H, s), 2.58 - 2.70 (2 H, m), 3.36 (2 H, br. s.), 4.31 - 4.73 (1 H, m), 6.95 - 7.08 (3 H, m), 7.27 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.33 - 7.48 (4 H, m), 7.86 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.08 (1 H, s), 9.42 (1 H, s), 12.56 (1 H, br. s.)
融点: 124.7-125.4℃
【０４６０】
実施例 35 
6-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ニコチン酸メチル
【０４６１】
【化１２６】
2008094826.tif 000127
【０４６２】
実施例 19-(1)で得られた6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ニコチン酸メチル 二塩酸塩(500.0mg) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30mL) に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣を1,2-ジクロロエタン (20mL) に溶解し、実施例 1-(7)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(3-ホルミル-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (600.0mg) 、酢酸 (0.091mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (570.0mg) を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1)→酢酸エチル〕で精製し、酢酸エチル−メタノール−n-ヘキサン（3:1:10）で再結晶することにより、6-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ニコチン酸メチル (715.7mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.58 - 1.75 (2 H, m), 1.88 - 2.05 (2 H, m), 2.18 - 2.31 (2 H, m), 2.23 (3 H, s), 2.61 - 2.77 (2 H, m), 3.36 (2 H, s), 3.84 (3 H, s), 5.00 - 5.24 (1 H, m), 6.89 (1 H, dd, J=8.8, 0.7 Hz), 7.01 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.27 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.33 - 7.48 (4 H, m), 8.09 (1 H, s), 8.15 (1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.0 Hz), 9.43 (1 H, s)
融点: 167.3-167.4℃
【０４６３】
実施例 36 
6-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ニコチン酸
【０４６４】
【化１２７】
2008094826.tif 000128
【０４６５】
実施例 35で得られた6-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ニコチン酸メチル (562.1mg) のテトラヒドロフラン (10mL) 及び エタノール (10mL) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液 (3mL) を加え、3時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水 (200ml) に溶解し、1N塩酸 (3ml) で中和し、析出した結晶をろ取した。6-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ニコチン酸 (474.6mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.51 - 1.80 (2 H, m), 1.89 - 2.07 (2 H, m), 2.20 - 2.39 (2 H, m), 2.24 (3 H, s), 2.58 - 2.87 (2 H, m), 3.36 - 3.50 (2 H, m), 4.95 - 5.27 (1 H, m), 6.86 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.02 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.26 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.33 - 7.48 (4 H, m), 8.09 (1 H, s), 8.12 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 8.70 (1 H, d, J=1.9 Hz), 9.43 (1 H, s), 12.98 (1 H, br. s.)
融点: 152.9-153.7℃
【０４６６】
実施例 37 
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-エチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル
【０４６７】
【化１２８】
2008094826.tif 000129
【０４６８】
(1) 5-アミノ-2-エチル安息香酸メチル
【０４６９】
【化１２９】
2008094826.tif 000130
【０４７０】
2-ブロモ-5-ニトロ安息香酸メチル (5.33g) 、トリエチルすず (5.17g) 、塩化リチウム (2.61g) 及びtrans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジム(II) (0.70g) をN,N-ジメチルホルムアミド (100mL) 中で、100℃で終夜攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (9:1→1:1)〕で精製した。得られた生成物をメタノール (50mL) に溶解し、窒素雰囲気下で、10%パラジウム−炭素 (50%水含有) (1.30g) に加え、室温、水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液をろ過し、触媒を回収し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (91:9→17:83)〕で精製し、5-アミノ-2-エチル安息香酸メチル (2.13g) を無色液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.84 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.62 (2H, br. s.), 3.87 (3H, s), 6.77 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.4 Hz)
【０４７１】
(2) 5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-エチル安息香酸メチル
【０４７２】
【化１３０】
2008094826.tif 000131
【０４７３】
実施例 1-(2)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (3.11g) 及び N,N-ジメチルホルムアミド (0.060mL) のテトラヒドロフラン (50mL) に二塩化オキサリル (10mL) を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン (20mL) に溶解し、実施例 37-(1)で得られた5-アミノ-2-エチル安息香酸メチル (2.13g) のテトラヒドロフラン (30mL) 及びトリエチルアミン (12mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (9:1→3:2)〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-エチル安息香酸メチル (4.34g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.48 (9 H, s), 2.88 (2 H, q, J=7.5 Hz), 3.86 (3 H, s), 6.65 (1 H, s), 7.12 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.28 - 7.41 (3 H, m), 7.43 - 7.55 (3 H, m), 8.07 (1 H, s)
融点: 134.7-134.8℃
【０４７４】
(3) 1-tert-ブチル-N-[4-エチル-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０４７５】
【化１３１】
2008094826.tif 000132
【０４７６】
水素化リチウムアルミニウム (1.50g) のテトラヒドロフラン (50mL) 懸濁液に氷冷下で、実施例 37-(2)で得られた5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-エチル安息香酸メチル (2.77g) のテトラヒドロフラン (150mL) 溶液を滴下し、氷冷下で2時間攪拌した。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、過剰の水素化リチウムアルミニウム分解後、ろ過し、残渣を酢酸エチル (100mL) で洗浄した。ろ液と洗浄液をあわせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、1-tert-ブチル-N-[4-エチル-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (2.2604g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.47 (9 H, s), 2.61 (2 H, q, J=7.5 Hz), 4.63 (2 H, d, J=5.8 Hz), 6.66 (1 H, s), 6.93 - 6.99 (1 H, m), 7.03 - 7.10 (1 H, m), 7.21 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.31 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.42 - 7.53 (2 H, m), 8.06 (1 H, s)
融点: 150.5-150.6℃
【０４７７】
(4) 1-tert-ブチル-N-(4-エチル-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０４７８】
【化１３２】
2008094826.tif 000133
【０４７９】
実施例 37-(3)で得られた1-tert-ブチル-N-[4-エチル-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (2.22g) のジクロロメタン (80mL) 及びトリエチルアミン (18mL) 溶液に、三酸化硫黄ピリジン (2.25g) のジメチルスルホキシド (40mL) 溶液を氷冷下で滴下した。氷冷下で3時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣を5%炭酸水素ナトリウム水溶液 (200mL) にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1)→酢酸エチル〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、1-tert-ブチル-N-(4-エチル-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (1.894g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.38 (9 H, s), 2.95 (2 H, q, J=7.5 Hz), 7.20 - 7.32 (3 H, m), 7.35 - 7.49 (2 H, m), 7.73 (1 H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 8.04 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.14 (1 H, s), 9.82 (1 H, s), 10.19 (1 H, s)
融点: 143.0-143.1℃
【０４８０】
(5) 4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-エチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル
【０４８１】
【化１３３】
2008094826.tif 000134
【０４８２】
実施例 37-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-エチル-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (500.0mg) 及び実施例 1-(10)で得られた4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸メチル (325.0mg) の1,2−ジクロロエタン (10mL) 溶液に、酢酸 (0.073mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (460.0mg) を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1)→酢酸エチル〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-エチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル (638.4mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.38 (9 H, s), 1.50 - 1.82 (4 H, m), 1.97 - 2.13 (2 H, m), 2.54 - 2.69 (1 H, m), 2.62 (2 H, q, J=7.3 Hz), 2.89 (2 H, d, J=11.5 Hz), 3.40 (2 H, s), 3.83 (3 H, s), 7.04 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.27 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.34 - 7.49 (6 H, m), 7.89 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.09 (1 H, s), 9.43 (1 H, s)
融点: 185.3-185.4℃
【０４８３】
実施例 38 
3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル  塩酸塩
【０４８４】
【化１３４】
2008094826.tif 000135
【０４８５】
実施例 8-(1)で得られた3-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル 塩酸塩(526.8mg) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10mL) に溶解し、炭酸ナトリウム (5g) を加え、エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣を1,2-ジクロロエタン (10mL) に溶解し、実施例 1-(7)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(3-ホルミル-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (610.0mg) 、酢酸 (0.092mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (580.0mg) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1)→酢酸エチル〕で精製し、酢酸エチル (10mL) に溶解し、4N塩酸−酢酸エチル溶液 (5mL) を加え、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル中で結晶化し、3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル  塩酸塩 (956.3mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.34 - 1.52 (9 H, m), 1.72 - 2.40 (4 H, m), 2.41 (3 H, s), 3.35 - 3.64 (4 H, m), 3.90 (1 H, s), 3.90 (2 H, s), 4.33 (1 H, s), 4.36 (2 H, s), 7.14 - 7.33 (5 H, m), 7.36 - 7.49 (3 H, m), 7.55 - 7.69 (2 H, m), 7.75 - 7.83 (1 H, m), 8.05 (1 H, s)
融点: 160.6-161.7℃
【０４８６】
実施例 39 
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-エチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸
【０４８７】
【化１３５】
2008094826.tif 000136
【０４８８】
実施例 37-(5) で得られた4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-エチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル (596.6mg) のテトラヒドロフラン (15mL) 及び エタノール (10mL) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液 (3mL) を加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水 (80ml) に溶解し、1N塩酸 (3ml) で中和し、析出した結晶をろ取した。4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-エチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸 (567.8mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.38 (9 H, s), 1.51 - 1.84 (4 H, m), 2.05 (2 H, t, J=10.6 Hz), 2.53 - 2.58 (1 H, m), 2.62 (2 H, q, J=7.2 Hz), 2.89 (2 H, d, J=11.0 Hz), 3.40 (2 H, br. s.), 7.04 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.20 - 7.52 (8 H, m), 7.86 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.09 (1 H, s), 9.42 (1 H, s), 12.82 (1 H, br. s.)
融点: 146.1-147.6℃
【０４８９】
実施例 40 
3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸 塩酸塩
【０４９０】
【化１３６】
2008094826.tif 000137
【０４９１】
実施例 38 で得られた3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (881.5mg) のテトラヒドロフラン (10mL) 及び エタノール (10mL) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液 (7.5mL) を加え、3時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水 (50ml) に溶解し、1N塩酸 (15ml) で酸性にし、析出した結晶をろ取した。3-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸 塩酸塩 (792.4mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.95 - 2.31 (4 H, m), 2.35 (3 H, s), 2.41 - 2.47 (2 H, m), 2.57 - 2.88 (1 H, m), 3.36 - 3.53 (2 H, m), 4.14 - 5.17 (3 H, m), 6.93 - 7.66 (10 H, m), 7.85 - 7.97 (1 H, m), 8.12 (1 H, s), 9.47 - 9.97 (1 H, m), 13.03 (1 H, s)
融点: 203.7-205.2℃
【０４９２】
実施例 41
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-エチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル
【０４９３】
【化１３７】
2008094826.tif 000138
【０４９４】
実施例 5-(1)で得られた4-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル 塩酸塩 (302.0mg) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20mL) に溶解し、水 (20mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣を1,2-ジクロロエタン (10mL) に溶解し、実施例 37-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-エチル-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (420.0mg) 、酢酸 (0.060mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (365.0mg) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1)→酢酸エチル〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-エチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル (503.3mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.38 (9 H, s), 1.52 - 1.72 (2 H, m), 1.84 - 2.04 (2 H, m), 2.12 - 2.33 (2 H, m), 2.55 - 2.75 (4 H, m), 3.38 (2 H, s), 3.80 (3 H, s), 4.44 - 4.62 (1 H, m), 6.93 - 7.14 (3 H, m), 7.27 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.36 - 7.50 (4 H, m), 7.88 (2 H, d, J=8.9 Hz), 8.08 (1 H, s), 9.42 (1 H, s)
融点: 165.9-166.9℃
【０４９５】
実施例 42
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-エチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸
【０４９６】
【化１３８】
2008094826.tif 000139
【０４９７】
実施例 41 で得られた4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-エチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル (463.7mg) のテトラヒドロフラン (10mL) 及び エタノール (10mL) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液 (2mL) を加え、3時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水 (50ml) に溶解し、1N塩酸 (2ml) で中和し、析出した結晶をろ取した。4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-エチルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸 (433.2mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.38 (9 H, s), 1.51 - 1.74 (2 H, m), 1.84 - 2.01 (2 H, m), 2.13 - 2.35 (2 H, m), 2.54 - 2.77 (4 H, m), 3.39 (2 H, s), 4.41 - 4.63 (1 H, m), 7.02 (3 H, t, J=8.0 Hz), 7.27 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.34 - 7.48 (4 H, m), 7.85 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.08 (1 H, s), 9.40 (1 H, s), 12.54 (1 H, s) 
融点: 133.2-140.2℃
【０４９８】
実施例 43 
(4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}フェニル)酢酸メチル
【０４９９】
【化１３９】
2008094826.tif 000140
【０５００】
(1) 4-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
【０５０１】
【化１４０】
2008094826.tif 000141
【０５０２】
4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]安息香酸 (9.00g) 及びトリエチルアミン (6.57ml) のテトラヒドロフラン(200ml) 溶液に、氷冷下でクロロギ酸エチル (3.10ml) を滴下した。氷冷下で1時間撹拌後、反応液に水素化ホウ素ナトリウム (4.46g) の水(100ml) 溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応液を10%クエン酸水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N水酸化ナトリウム水溶液、水、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル(1:1)〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン(1:3)で再結晶し、4-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(5.29g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (9 H, s), 1.58-1.73 (3 H, m), 1.82 (2 H, d, J=11.9 Hz), 2.54-2.72 (1 H, m), 2.73-2.90 (2 H, m), 4.08-4.37 (2H, m), 4.67 (2 H, d, J=5.7 Hz), 7.21 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.32 (2 H, d, J=11.9Hz)
融点: 88.2-88.3℃
【０５０３】
(2) 4-(4-ホルミルフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
【０５０４】
【化１４１】
2008094826.tif 000142
【０５０５】
実施例 43-(1) で得られた4-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (1.31g) 及びトリエチルアミン(1.88ml) のジクロロメタン (50ml) に、氷冷下で三酸化硫黄ピリジン錯体 (1.80g) のジメチルスルホキシド (15ml) 溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル(1:4-1:1)〕で精製し、n-ヘキサンで結晶化させ、ろ取した。4-(4-ホルミルフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.16g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 (9 H, s), 1.60-1.74 (2 H, m), 1.79-1.90 (2 H, m), 2.59-2.95 (3 H, m), 4.28 (2 H, d, J=12.6 Hz), 7.37 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.83 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.98 (1 H, s)
【０５０６】
(3) 4-{4-[2-(メチルスルフィニル)-2-(メチルチオ)ビニル]フェニル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
【０５０７】
【化１４２】
2008094826.tif 000143
【０５０８】
実施例 43-(2) で得られた4-(4-ホルミルフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.74g) のテトラヒドロフラン (50ml)溶液にメチル メチルスルフィニルメチルスルフィド (2.75ml) 及びベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド-メタノール溶液(40%) (2.75ml) を加え、終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、5%塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル(4:1)→酢酸エチル〕で精製し、4-{4-[2-(メチルスルフィニル)-2-(メチルチオ)ビニル]フェニル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.5786g) を無色液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 (9 H, s), 1.58-1.73 (2 H, m), 1.77-1.92 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.61-2.74 (1 H, m), 2.76 (3 H, s), 2.77-2.89(2 H, m), 4.18-4.38 (2 H, m), 7.26 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.87 (2H, d, J=8.3 Hz)
【０５０９】
(4) [4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]酢酸メチル
【０５１０】
【化１４３】
2008094826.tif 000144
【０５１１】
実施例 43-(3) で得られた4-{4-[2-(メチルスルフィニル)-2-(メチルチオ)ビニル]フェニル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.5786g) に、塩化水素メタノール溶液 (100ml) を加え、3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100mL) にあけ、炭酸カリウム (50.0g) を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール(9:1)〕で精製し、[4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]酢酸メチル（589.2mg）の白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.56 - 1.72 (2 H, m), 1.82 (2 H, dd, J=12.3, 1.3 Hz), 2.51 - 2.66 (1 H, m), 2.67 - 2.82 (2 H, m), 3.18 (2 H, d, J=12.5 Hz), 3.60 (2 H, s), 3.69 (3 H, s), 7.14 - 7.24 (4 H, m)
【０５１２】
(5) (4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}フェニル)酢酸メチル
【０５１３】
【化１４４】
2008094826.tif 000145
【０５１４】
実施例 1-(7)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(3-ホルミル-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (950.0mg) 及び実施例 43-(1)で得られた[4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]酢酸メチル (589.2mg) の1,2−ジクロロエタン (20mL) 溶液に、酢酸 (0.145mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (900.0mg) を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を10%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1)→酢酸エチル〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、(4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}フェニル)酢酸メチル (1.184g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.51 - 1.78 (4 H, m), 1.95 - 2.12 (2 H, m), 2.25 (3 H, s), 2.80 - 2.97 (2 H, m), 3.33 - 3.40 (1 H, m), 3.35 (2 H, s), 3.60 (3 H, s), 3.62 (2 H, s), 7.01 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.17 (4 H, s), 7.26(2 H, t, J=8.9 Hz), 7.34 - 7.49 (4 H, m), 8.10 (1 H, s), 9.44 (1 H, s)
融点: 174.5-174.6℃
【０５１５】
実施例 44
1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[3-({4-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニル]ピペリジン-1-イル}メチル)-4-メチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０５１６】
【化１４５】
2008094826.tif 000146
【０５１７】
実施例 43-(5)で得られた(4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}フェニル)酢酸メチル (317.1mg) のテトラヒドロフラン (10mL) 溶液に、1Mメチルマグネシウムブロミド-テトラヒドロフラン溶液 (10mL) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液 (10mL) 及び1N塩酸 (2mL) を加え、炭酸ナトリウム (10g) にゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (3:2)→酢酸エチル〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[3-({4-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニル]ピペリジン-1-イル}メチル)-4-メチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (235.2mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (6 H, s), 1.38 (9 H, s), 1.44 - 1.80 (4 H, m), 1.92 - 2.14 (2 H, m), 2.25 (3 H, s), 2.59 (2 H, s), 2.79 - 2.96 (2 H, m), 3.35 (2 H, s), 4.24 (1 H, s), 7.01 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.10 (4 H, s), 7.26 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.33 - 7.47 (4 H, m), 8.09 (1 H, s), 9.42 (1 H, s)
融点: 132.2-135.3℃
【０５１８】
実施例 45
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-(モルホリン-4-イル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル
【０５１９】
【化１４６】
2008094826.tif 000147
【０５２０】
(1) 5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-(モルホリン-4-イル)安息香酸メチル
【０５２１】
【化１４７】
2008094826.tif 000148
【０５２２】
実施例 1-(2)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2.50g) 及び N,N-ジメチルホルムアミド (0.050mL) のテトラヒドロフラン (200mL) に二塩化オキサリル (8.30mL) を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン (200mL) に溶解し、5-アミノ-2-(モルホリン-4-イル)安息香酸メチル (2.50g) 及びトリエチルアミン (9.30mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル(4:1)→酢酸エチル〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-(モルホリン-4-イル)安息香酸メチル (4.38g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.87 - 3.02 (4 H, m), 3.78 - 3.85 (4 H, m), 3.86 (3 H, s), 6.61 (1 H, s), 6.93 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.27 - 7.36 (3 H, m), 7.42 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.44 - 7.53 (2 H, m), 8.06 (1 H, s)
融点: 113.5-116.8℃
【０５２３】
(2) 1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(ヒドロキシメチル)-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０５２４】
【化１４８】
2008094826.tif 000149
【０５２５】
水素化リチウムアルミニウム (1.02g) のテトラヒドロフラン (50mL) 懸濁液に氷冷下で、実施例 45-(1)で得られた5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-(モルホリン-4-イル)安息香酸メチル (2.15g) のテトラヒドロフラン (100mL) 溶液を滴下し、氷冷下で3時間攪拌した。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、過剰の水素化リチウムアルミニウム分解後、ろ過し、残渣を酢酸エチル (200mL) で洗浄した。ろ液と洗浄液をあわせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−テトラヒドロフラン−メタノール−n-ヘキサン（1:1:1:3）で再結晶することにより、1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(ヒドロキシメチル)-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (1.5956g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 2.67 - 2.87 (4 H, m), 3.58 - 3.77 (4 H, m), 4.50 (2 H, d, J=5.3 Hz), 5.05 (1 H, t, J=5.4 Hz), 6.94 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.20 - 7.31 (2 H, m), 7.34 - 7.47 (3 H, m), 7.63 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.10 (1 H, s), 9.47 (1 H, s)
融点: 204.2-204.3℃
【０５２６】
(3) 1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(3-ホルミル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０５２７】
【化１４９】
2008094826.tif 000150
【０５２８】
実施例 45-(2)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(ヒドロキシメチル)-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (1.4689g) のジクロロメタン (50mL) 及びトリエチルアミン (1.36mL) 溶液に、三酸化硫黄ピリジン (1.30g) のジメチルスルホキシド (25mL) 溶液を氷冷下で滴下した。氷冷下で3時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣を5%炭酸水素ナトリウム水溶液 (200mL) にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1)→酢酸エチル〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:2）で再結晶することにより、1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(3-ホルミル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (595.0mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 2.90 - 3.00 (4 H, m), 3.69 - 3.81 (4 H, m), 7.17 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.26 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.37 - 7.46 (2 H, m), 7.77 (1 H, dd, J=9.0, 2.6 Hz), 7.94 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.12 (1 H, s), 9.74 (1 H, s), 10.24 (1 H, s)
融点: 213.5-213.6℃
【０５２９】
(4) 4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-(モルホリン-4-イル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル
【０５３０】
【化１５０】
2008094826.tif 000151
【０５３１】
実施例 45-(3)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(3-ホルミル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (370.6mg) 及び実施例 1-(10)で得られた4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸メチル (175.0mg) の1,2−ジクロロエタン (20mL) 溶液に、酢酸 (0.050mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (300.0mg) を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1)→酢酸エチル〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-(モルホリン-4-イル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル (438.2mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.47 - 1.84 (4 H, m), 1.98 - 2.18 (2 H, m), 2.54 - 2.70 (1 H, m), 2.78 - 2.88 (4 H, m), 2.88 - 3.00 (2 H, m), 3.48 (2 H, s), 3.66 - 3.75 (4 H, m), 3.83 (3 H, s), 7.00 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.26 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.34 - 7.51 (6 H, m), 7.89 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1 H, s), 9.40 (1 H, s)
融点: 202.7-204.2℃
【０５３２】
実施例 46 
(4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}フェニル)酢酸
【０５３３】
【化１５１】
2008094826.tif 000152
【０５３４】
実施例 43-(5)で得られた(4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}フェニル)酢酸メチル (366.8mg) のテトラヒドロフラン (10mL) 及び エタノール (10mL) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液 (2.5mL) を加え、3時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水 (50ml) に溶解し、1N塩酸 (2.5ml) で中和し、析出した結晶をろ取した。(4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}フェニル)酢酸(385.9mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.49 - 1.80 (4 H, m), 1.95 - 2.11 (2 H, m), 2.25 (3 H, s), 2.88 (2 H, d, J=11.1 Hz), 3.36 (2 H, br. s.), 3.40 - 3.47 (1 H, m), 3.47 - 3.52 (2 H, m), 7.01 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.16 (4 H, s), 7.26 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.35 - 7.50 (4 H, m), 8.10 (1 H, s), 9.44 (1 H, s)
融点: 144.7℃（分解）
【０５３５】
実施例 47 
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-(モルホリン-4-イル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸
【０５３６】
【化１５２】
2008094826.tif 000153
【０５３７】
実施例 45-(4)で得られた4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-(モルホリン-4-イル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル (377.2mg) のテトラヒドロフラン (10mL) 及び エタノール (10mL) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液 (2.0mL) を加え、終夜室温で攪拌した。さらに、3時間加熱還流後、反応液を減圧下濃縮し、残渣を水 (50ml) に溶解し、1N塩酸 (2.0ml) で中和し、析出した結晶をろ取した。4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-(モルホリン-4-イル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸 (301.6mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.50 - 1.83 (4 H, m), 1.99 - 2.16 (2 H, m), 2.55 - 2.66 (1 H, m), 2.85 (4 H, br. s.), 2.88 - 3.02 (2 H, m), 3.48 (2 H, s), 3.71 (4 H, br. s.), 7.00 (1 H, d, J=9.4 Hz), 7.18 - 7.37 (4 H, m), 7.40 - 7.52 (4 H, m), 7.86 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.09 (1 H, s), 9.42 (1 H, s)
融点: 161.2−161.9℃
【０５３８】
実施例48
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-フルオロベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル
【０５３９】
【化１５３】
2008094826.tif 000154
【０５４０】
(1) 5-ニトロ-2-フルオロ安息香酸メチル
【０５４１】
【化１５４】
2008094826.tif 000155
【０５４２】
5-ニトロ-2-フルオロ安息香酸 (5.00 g) のメタノール (50 ml)溶液に濃硫酸 (10 ml) を加え、14時間還流した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、5-ニトロ-2-フルオロ安息香酸メチル (5.10 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.00 (3 H, s), 7.33 (1 H, t, J=9.23 Hz), 8.42 (1 H, ddd, J=9.04, 3.96, 3.01 Hz), 8.86 (1 H, dd, J=6.12, 2.92 Hz)
【０５４３】
(2) 5-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチル 塩酸塩
【０５４４】
【化１５５】
2008094826.tif 000156
【０５４５】
実施例 48-(1)で得られた5-ニトロ-2-フルオロ安息香酸メチル (5.10 g) をエタノール (75 ml)、水 (15 ml) に90℃で溶解させた。塩化カルシウム (1.20 g) および鉄 (6.10 g) を加え、90℃で15 時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をセライトろ過して除いた。ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、室温で4N塩化水素/酢酸エチル溶液を加えて30 分撹拌した後、結晶をろ取することにより、5-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチル 塩酸塩 (4.54 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.87 (3 H, s), 7.28 - 7.39 (2 H, m), 7.60 (1 H, dd, J=6.25, 2.46 Hz)
【０５４６】
(3) 5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-フルオロ安息香酸メチル
【０５４７】
【化１５６】
2008094826.tif 000157
【０５４８】
実施例 1-(2)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1.90 g) 及び N,N-ジメチルホルムアミド (0.050 mL) のテトラヒドロフラン (40 mL) に二塩化オキサリル (940 μL) を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン (20 mL) に溶解し、実施例 48-(2)で得られた5-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチル 塩酸塩 (1.50 g) のテトラヒドロフラン (20 mL) 及びトリエチルアミン (3.1 mL) を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-フルオロ安息香酸メチル (2.32 g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (9 H, s), 3.90 (3 H, s), 6.70 (1 H, s), 7.01 (1 H, dd, J=10.17, 8.85 Hz), 7.28 - 7.38 (2 H, m), 7.44 - 7.54 (4 H, m), 8.06 (1 H, s)
【０５４９】
(4) 1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(ヒドロキシメチル)-4-フルオロフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０５５０】
【化１５７】
2008094826.tif 000158
【０５５１】
水素化リチウムアルミニウム (0.55 g) のテトラヒドロフラン (20 mL) 懸濁液に氷冷下で、実施例 48-(3)で得られた5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-フルオロ安息香酸メチル (1.50 g) のテトラヒドロフラン (80 mL) 溶液を滴下し、氷冷下で1時間攪拌した。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、過剰の水素化リチウムアルミニウム分解後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−テトラヒドロフランで再結晶することにより、1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(ヒドロキシメチル)-4-フルオロフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (1.08 g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.87 (1 H, t, J=6.25 Hz), 4.66 (2 H, d, J=6.06 Hz), 6.70 (1 H, br. s.), 6.89 (1 H, t, J=9.09 Hz), 6.97 - 7.06 (1 H, m), 7.19 - 7.33 (3 H, m), 7.43 - 7.51 (2 H, m), 8.05 (1 H, s)
【０５５２】
(5) 1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロ-3-ホルミルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０５５３】
【化１５８】
2008094826.tif 000159
【０５５４】
実施例 48-(4)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(ヒドロキシメチル)-4-フルオロフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (1.10 g) のジクロロメタン (50 mL) 及びトリエチルアミン (1.2 mL) 溶液に、三酸化硫黄ピリジン (1.10 g) のジメチルスルホキシド (25 mL) 溶液を氷冷下で滴下した。室温で5時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (85:15→70:30)〕で精製し、酢酸エチルで再結晶することにより、1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロ-3-ホルミルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (0.68 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (9 H, s), 6.80 (1 H, s), 7.06 (1 H, t, J=9.32 Hz), 7.27 - 7.36 (3 H, m), 7.44 - 7.53 (2 H, m), 7.72 (1 H, ddd, J=9.00, 4.57, 2.83 Hz), 8.05 (1 H, s), 10.26 (1 H, s)
【０５５５】
(6) 4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-フルオロベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル
【０５５６】
【化１５９】
2008094826.tif 000160
【０５５７】
実施例 48-(5)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロ-3-ホルミルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (200.0 mg) 及び実施例 1-(10)で得られた4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸メチル (137.0 mg) の1,2−ジクロロエタン (15 mL) 溶液に、酢酸 (30 μL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (190.0 mg) を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンで再結晶することにより、4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-フルオロベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル (245.2 mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.77 - 2.14 (4 H, m), 2.21 - 2.37 (2 H, m), 2.52 - 2.66 (1 H, m), 3.04 - 3.20 (2 H, m), 3.61 - 3.77 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 6.88 - 6.97 (1 H, m), 7.22 - 7.35 (7 H, m), 7.44 - 7.55 (2 H, m), 7.97 (2 H, d, J=8.29 Hz), 8.06 (1 H, s)
【０５５８】
実施例49
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-フルオロベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸 塩酸塩
【０５５９】
【化１６０】
2008094826.tif 000161
【０５６０】
実施例 48-(6)で得られた4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-フルオロベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル (245.0mg) のテトラヒドロフラン (5 mL) 及び メタノール (3 mL) 溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、13時間室温で攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解した。1N塩酸で酸性にした後、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル-テトラヒドロフランで再結晶することにより、4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-フルオロベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸 塩酸塩 (217.4 mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (9 H, s), 1.88 - 2.03 (4 H, m), 2.83 - 2.96 (1 H, m), 3.07 - 3.22 (2 H, m), 3.38 - 3.52 (2 H, m), 4.27 - 4.38 (2 H, m), 7.20 - 7.37 (5 H, m), 7.38 - 7.46 (2 H, m), 7.49 - 7.58 (1 H, m), 7.90 (2 H, d, J=8.33 Hz), 8.05 - 8.12 (1 H, m), 8.17 (1 H, s), 9.93 (2 H, s), 12.83 (1 H, br. s.)
【０５６１】
実施例50
4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-フルオロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル
【０５６２】
【化１６１】
2008094826.tif 000162
【０５６３】
実施例5-(1)で得られた4-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル 塩酸塩 (168mg) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。得られた固体を1,2-ジクロロエタン (15 mL) に溶解し、実施例 48-(5)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロ-3-ホルミルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (200.0 mg) 、酢酸 (30 μL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (190.0 mg) を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンで再結晶することにより、4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-フルオロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (72.7 mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.50 - 1.71 (1 H, m), 1.97 - 2.28 (2 H, m), 2.50 - 2.78 (1 H, m), 2.94 - 3.42 (4 H, m), 3.89 (3 H, s), 3.93 - 4.19 (2 H, m), 4.65 - 4.84 (1 H, m), 6.89 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.01 (1 H, t, J=8.90 Hz), 7.20 - 7.37 (5 H, m), 7.47 (2 H, dd, J=8.71, 5.30 Hz), 8.03 (2 H, s), 7.99 (1 H, d, J=8.71 Hz)
【０５６４】
実施例51
4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-フルオロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸 塩酸塩
【０５６５】
【化１６２】
2008094826.tif 000163
【０５６６】
実施例 50で得られた4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-フルオロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (72.7 mg) のテトラヒドロフラン (3 mL) 及び メタノール (2 mL) 溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解した。1N塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル-テトラヒドロフランで再結晶することにより、4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-フルオロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸 塩酸塩 (52.1 mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.38 (9 H, s), 1.78 - 1.95 (1 H, m), 1.99 - 2.13 (2 H, m), 2.17 - 2.31 (1 H, m), 3.00 - 3.30 (3 H, m), 3.39 - 3.53 (1 H, m), 4.27 - 4.41 (2 H, m), 4.52 - 4.89 (1 H, m), 7.07 (2 H, dd, J=10.64, 8.95 Hz), 7.27 (3 H, dt, J=8.85, 2.07 Hz), 7.38 - 7.45 (2 H, m), 7.51 - 7.61 (1 H, m), 7.88 (2 H, dd, J=11.11, 8.85 Hz), 8.01 - 8.12 (1 H, m), 8.17 (1 H, s), 9.95 (1 H, d, J=6.97 Hz), 9.98 - 10.36 (1 H, m), 12.65 (1 H, br. s.)
【０５６７】
実施例52
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-シクロプロピルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル
【０５６８】
【化１６３】
2008094826.tif 000164
【０５６９】
(1) 2-シクロプロピル-5-ニトロ安息香酸メチル
【０５７０】
【化１６４】
2008094826.tif 000165
【０５７１】
2-ブロモ-5-ニトロ安息香酸メチル (6.50 g)、シクロプロピルボロン酸 (2.60 g)、酢酸パラジウム (280 mg)、トリシクロヘキシルホスフィン (700 mg)、およびリン酸カリウム (10.60 g) のトルエン (100 mL) および水 (10 mL) の混合溶液を100℃で13時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (9:1→8:2)〕で精製し、2-シクロプロピル-5-ニトロ安息香酸メチル (4.50 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 0.92 (2 H, m), 1.15 - 1.24 (2 H, m), 2.83 - 2.92 (1 H, m), 3.98 (3 H, s), 7.07 (1 H, d, J=8.67 Hz), 8.22 (1 H, dd, J=8.76, 2.54 Hz), 8.67 (1 H, d, J=2.45 Hz)
【０５７２】
(2) 5-アミノ-2-シクロプロピル安息香酸メチル 塩酸塩
【０５７３】
【化１６５】
2008094826.tif 000166
【０５７４】
窒素雰囲気下で、10%パラジウム-炭素（50%水含有） (0.50g) の酢酸エチル (25 mL)懸濁液に、実施例 52-(1)で得られた2-シクロプロピル-5-ニトロ安息香酸メチル (4.50 g)の酢酸エチル (25 mL) 溶液を加え、水素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。触媒をろ取により回収後、ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。室温で4N塩化水素/酢酸エチル溶液を加えて30 分撹拌した後、結晶をろ取することにより、5-アミノ-2-シクロプロピル安息香酸メチル 塩酸塩 (4.40 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.64 - 0.71 (2 H, m), 0.93 - 1.02 (2 H, m), 2.51 - 2.58 (1 H, m), 3.87 (3 H, s), 7.10 (1 H, d, J=8.48 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=8.38, 2.35 Hz), 7.60 (1 H, d, J=2.26 Hz)
【０５７５】
(3) 5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-シクロプロピル安息香酸メチル
【０５７６】
【化１６６】
2008094826.tif 000167
【０５７７】
実施例 1-(2)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (0.50 g) 及び N,N-ジメチルホルムアミド (0.050 mL) のテトラヒドロフラン (20 mL) に二塩化オキサリル (250 μL) を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、実施例 52-(2)で得られた 5-アミノ-2-シクロプロピル安息香酸メチル 塩酸塩 (0.43 g) のテトラヒドロフラン (10 mL) 及びトリエチルアミン (0.80 mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンで再結晶することにより、5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-シクロプロピル安息香酸メチル (0.66 g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55 - 0.66 (2 H, m), 0.88 - 0.97 (2 H, m), 1.48 (9 H, s), 2.50 - 2.60 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 6.64 (1 H, s), 6.87 (1 H, d, J=8.48 Hz), 7.24 - 7.35 (3 H, m), 7.43 - 7.52 (3 H, m), 8.06 (1 H, s)
【０５７８】
(4) 1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[4-シクロプロピル-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０５７９】
【化１６７】
2008094826.tif 000168
【０５８０】
水素化リチウムアルミニウム (0.23 g) のテトラヒドロフラン (5 mL) 懸濁液に氷冷下で、実施例 52-(3)で得られた5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-シクロプロピル安息香酸メチル (0.66 g) のテトラヒドロフラン (35 mL) 溶液を滴下し、氷冷下で1時間攪拌した。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、過剰の水素化リチウムアルミニウム分解後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンで再結晶することにより、1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[4-シクロプロピル-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (0.58 g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.49 - 0.65 (2 H, m), 0.83 - 0.95 (2 H, m), 1.47 (9 H, s), 1.68 (1 H, t, J=6.06 Hz), 1.84 - 1.94 (1 H, m), 4.79 (2 H, d, J=6.06 Hz), 6.65 (1 H, br. s.), 6.83 - 6.91 (1 H, m), 6.94 - 7.04 (1 H, m), 7.13 - 7.19 (1 H, m), 7.24 - 7.32 (2 H, m), 7.43 - 7.51 (2 H, m), 8.03 - 8.07 (1 H, m)
【０５８１】
(5) 1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(4-シクロプロピル-3-ホルミルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０５８２】
【化１６８】
2008094826.tif 000169
【０５８３】
実施例 52-(4) で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[4-シクロプロピル-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (0.58 g) のジクロロメタン (50 mL) 及びトリエチルアミン (0.59 mL) 溶液に、三酸化硫黄ピリジン (0.56 g) のジメチルスルホキシド (10 mL) 溶液を氷冷下で滴下した。室温で20時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (9:1→5:5)〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサンで再結晶することにより、1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(4-シクロプロピル-3-ホルミルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (0.21 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.66 - 0.72 (2 H, m), 0.97 - 1.05 (2 H, m), 1.47 (9 H, s), 2.42 - 2.55 (1 H, m), 6.75 (1 H, s), 7.01 (1 H, d, J=8.33 Hz), 7.24 - 7.34 (2 H, m), 7.38 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.44 - 7.51 (3 H, m), 8.06 (1 H, s), 10.49 (1 H, s)
【０５８４】
(6) 4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-シクロプロピルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル
【０５８５】
【化１６９】
2008094826.tif 000170
【０５８６】
実施例 52-(5)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(4-シクロプロピル-3-ホルミルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (100.0 mg) 及び実施例 1-(10)で得られた4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸メチル (66.0 mg) の1,2−ジクロロエタン (10 mL) 溶液に、酢酸 (14 μL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (85.0 mg) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンで再結晶することにより、4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-シクロプロピルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル (50.8 mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.54 - 0.69 (2 H, m), 0.93 - 1.06 (2 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.87 - 2.12 (4 H, m), 2.68 - 2.84 (4 H, m), 3.53 - 3.67 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.90 - 3.92 (1 H, m), 4.36 (1 H, br. s.), 6.98 (1 H, d, J=8.67 Hz), 7.27 - 7.40 (6 H, m), 7.46 - 7.52 (2 H, m), 7.75 (1 H, br. s.), 7.98 (2 H, d, J=8.10 Hz), 8.04 (1 H, s)
【０５８７】
実施例53
4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-シクロプロピルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸
【０５８８】
【化１７０】
2008094826.tif 000171
【０５８９】
実施例 52-(6)で得られた4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-シクロプロピルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸メチル (50.8mg) のテトラヒドロフラン (2mL) 及び メタノール (2 mL) 溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液 (0.2 mL) を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解した。1N塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンエチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、4-{1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-シクロプロピルベンジル]ピペリジン-4-イル}安息香酸 (24.6 mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.59 - 0.70 (2 H, m), 0.91 - 1.02 (2 H, m), 1.38 (9 H, s), 1.92 - 2.06 (4 H, m), 2.08 - 2.21 (1 H, m), 2.85 - 2.98 (1 H, m), 3.16 - 3.29 (2 H, m), 3.41 - 3.51 (2 H, m), 4.41 - 4.52 (2 H, m), 6.98 (1 H, d, J=9.04 Hz), 7.19 - 7.48 (7 H, m), 7.86 - 8.00 (3 H, m), 8.14 (1 H, s), 9.48 (1 H, br. s.), 9.76 (1 H, s)
【０５９０】
実施例54
4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-シクロプロピルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル
【０５９１】
【化１７１】
2008094826.tif 000172
【０５９２】
実施例5-(1)で得られた4-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル 塩酸塩 (88.0 mg) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。得られた固体を1,2-ジクロロエタン (10 mL) に溶解し、実施例 52-(5)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-(4-シクロプロピル-3-ホルミルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (110.0 mg)、酢酸 (15 μL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (97.0 mg) を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をクロロホルムで再結晶することにより、4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-シクロプロピルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (12.2 mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.57 - 0.63 (2 H, m), 0.94 - 1.06 (2 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.98 - 2.19 (3 H, m), 2.74 - 2.89 (2 H, m), 3.01 - 3.16 (2 H, m), 3.27 - 3.42 (2 H, m), 3.89 (3 H, s), 4.26 - 4.39 (2 H, m), 4.63 - 4.90 (1 H, m), 6.90 (2 H, d, J=8.71 Hz), 6.98 (1 H, d, J=8.33 Hz), 7.07 - 7.42 (4 H, m), 7.48 (2 H, dd, J=8.71, 5.30 Hz), 7.63 - 7.80 (1 H, m), 8.03 (1 H, s), 8.00 (2 H, d, J=8.71 Hz)
【０５９３】
実施例55
4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-シクロプロピルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸 塩酸塩
【０５９４】
【化１７２】
2008094826.tif 000173
【０５９５】
実施例 54で得られた4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-シクロプロピルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (12.2 mg)のテトラヒドロフラン (3 mL) 及び メタノール (3 mL) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液 (0.2 mL) を加え、60℃で4時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解した。1N塩酸 (200 μL)をゆっくり加えて酸性にした後、室温で30分間攪拌した。析出した結晶をろ取することにより、4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-シクロプロピルベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸 塩酸塩 (10.9 mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.59 - 0.71 (2 H, m), 0.89 - 1.01 (2 H, m), 1.38 (9 H, s), 1.80 - 1.96 (1 H, m), 1.98 - 2.36 (4 H, m), 3.23 - 3.36 (3 H, m), 3.40 - 3.56 (1 H, m), 4.40 - 4.55 (2 H, m), 4.57 - 4.96 (1 H, m), 6.97 (1 H, t, J=7.82 Hz), 7.08 (2 H, dd, J=13.56, 8.85 Hz), 7.20 - 7.33 (2 H, m), 7.33 - 7.49 (3 H, m), 7.82 - 8.00 (3 H, m), 8.07 - 8.20 (1 H, m), 9.53 - 9.84 (1 H, m), 9.75 (1 H, d, J=6.78 Hz), 12.65 (1 H, br. s.)
【０５９６】
実施例56
4-(1-{2-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルフェニル]エチル}ピペリジン-4-イル)安息香酸メチル
【０５９７】
【化１７３】
2008094826.tif 000174
【０５９８】
(1) 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル
【０５９９】
【化１７４】
2008094826.tif 000175
【０６００】
実施例1-(4)で得られた5-アミノ-2-メチル安息香酸メチル塩酸塩 (6.00 g) のテトラヒドロフラン (300 ｍL) 溶液にトリエチルアミン (4.6 mL) 及び二炭酸ジtert-ブチル (13.7 mL) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を10%クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−n-ヘキサン (5:1−4:1)〕で精製し、5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル (7.23 g) を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 (9 H, s), 2.53 (3 H, s), 3.88 (3 H, s), 6.44 (1 H, br. s.), 7.16 (1 H, dd, J=8.0, 2.3 Hz), 7.45 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.86 (1 H, d, J=2.3 Hz)
【０６０１】
(2) 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-メチル安息香酸
【０６０２】
【化１７５】
2008094826.tif 000176
【０６０３】
実施例56-(1)で得られた5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル (7.23 g) のテトラヒドロフラン (100 mL) 及びメタノール (300 mL) に1N水酸化ナトリウム水溶液 (60.0 mL) を加え、60℃で2日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水 (500 mL) に溶解し、1N塩酸でpH4にし、析出した結晶をろ取し、5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-メチル安息香酸 (5.82 g) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.42 (3 H, s), 7.15 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.46 (1 H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 7.98 (1 H, d, J=2.4 Hz), 9.39 (1 H, s), 12.76 (1 H, br. s.)
【０６０４】
(3) (3-ホルミル-4-メチルフェニル)カルバミン酸tert-ブチル
【０６０５】
【化１７６】
2008094826.tif 000177
【０６０６】
実施例56-(2)で得られた5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-メチル安息香酸 (5.82 g) のテトラヒドロフラン (300 mL) に、氷冷下で、N-メチルモルホリン (3.6 mL) 及びクロロ炭酸エチル (3.1 mL) を加え、氷冷下で3時間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム (2.64 g) を加え、氷冷下でメタノール (120 mL) を滴下した。氷冷下でさらに3時間攪拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−n-ヘキサン (5:1−4:1)〕で精製し、得られた無色固体をジクロロメタン (200 mL) に溶解し、トリエチルアミン (10 mL) を加え、さらに、三酸化硫黄-ピリジン錯体 (9.20 g) のジメチルスルホキシド (150 ｍL) 溶液を滴下した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−n-ヘキサン (4:1) −酢酸エチル〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン(1:2)で再結晶し、(3-ホルミル-4-メチルフェニル)カルバミン酸tert-ブチル (1.4579 g) を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 (9 H, s), 2.54 (3 H, s), 7.23 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.97 (1 H, d, J=2.4 Hz), 9.52 (1 H, s), 10.19 (1 H, s)
【０６０７】
(4) (5-アミノ-2-メチルフェニル)酢酸メチル
【０６０８】
【化１７７】
2008094826.tif 000178
【０６０９】
実施例56-(3)で得られた(3-ホルミル-4-メチルフェニル)カルバミン酸tert-ブチル (1.4579 g) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に、メチル メチルスルフィニルメチルスルフィド (1.81 mL) 及び40%ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド−メタノール溶液 (1.81 mL) を加え、3時間加熱還流した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−n-ヘキサン (4:1) −酢酸エチル〕で精製し、得られた淡黄色液体 (496.8 mg) を塩酸−メタノール(10)(東京化成) (30 mL) に溶解し、2時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL)及び炭酸カリウム (20 g) を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−n-ヘキサン (9:1) −酢酸エチル〕で精製し、(5-アミノ-2-メチルフェニル)酢酸メチル (274.1 mg) を淡黄色液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.19 (3 H, s), 3.53 (2 H, br. s.), 3.54 (2 H, s), 3.68 (3 H, s), 6.54 (1 H, dd, J=7.9, 2.4 Hz), 6.57 (1 H, d, J=2.4 Hz), 6.95 (1 H, d, J=7.9 Hz)
【０６１０】
(5) [5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルフェニル]酢酸メチル
【０６１１】
【化１７８】
2008094826.tif 000179
【０６１２】
実施例 1-(2)で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (401.0 mg) 及び N,N-ジメチルホルムアミド (0.050mL) のテトラヒドロフラン (20 mL) に二塩化オキサリル (1.35 mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に、実施例56-(4)で得られた(5-アミノ-2-メチルフェニル)酢酸メチル (274.1 mg) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液及びトリエチルアミン (1.50 mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (1:4−4:1)〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルフェニル]酢酸メチル (517.6 mg) を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.20 (3 H, s), 3.55 (2 H, s), 3.67 (3 H, s), 6.62 (1 H, s), 6.85 (1 H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 7.01 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.11 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.27 - 7.35 (2 H, m), 7.48 (2 H, dd, J=8.8, 5.2 Hz), 8.05 (1 H, s)
融点: 167.6-167.7℃
【０６１３】
(6) 1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０６１４】
【化１７９】
2008094826.tif 000180
【０６１５】
水素化リチウムアルミニウム (310 mg) のテトラヒドロフラン (20mL) 懸濁液に氷冷下で、実施例 56-(5)で得られた[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルフェニル]酢酸メチル (564.5 mg) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液を滴下し、氷冷下で1時間攪拌した。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、過剰の水素化リチウムアルミニウム分解後、ろ過し、残渣を酢酸エチル (50 mL) で洗浄した。ろ液と洗浄液をあわせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−メタノール−n-ヘキサン（10:1:30）で再結晶することにより、1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (505.5 mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (1 H, t, J=5.8 Hz), 1.47 (9 H, s), 2.23 (3 H, s), 2.80 (2 H, t, J=6.8 Hz), 3.80 (2 H, dt, J=6.8, 5.8 Hz), 6.60 (1 H, s), 6.80 (1 H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 6.99 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.06 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.28 - 7.36 (2 H, m), 7.48 (2 H, dd, J=8.9, 5.3 Hz), 8.06 (1 H, s)
融点: 167.1-167.2℃
【０６１６】
(7) 4-(1-{2-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルフェニル]エチル}ピペリジン-4-イル)安息香酸メチル
【０６１７】
【化１８０】
2008094826.tif 000181
【０６１８】
実施例 56-(6) で得られた1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (462.4 mg) のジクロロメタン (30mL) 及びトリエチルアミン (0.50 mL) 溶液に、三酸化硫黄ピリジン (465 mg) のジメチルスルホキシド (15 mL) 溶液を氷冷下で滴下した。氷冷下で4時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1−1:4)〕で精製し、得られた無色固体を1,2−ジクロロエタン (250mL) 溶液に溶解し、実施例1-(10)で得られた4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸メチル (256.0 mg) 、酢酸 (0.070 mL) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (420.0 mg) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (4:1−1:4)〕で精製し、酢酸エチル−n-ヘキサン（1:3）で再結晶することにより、4-(1-{2-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルフェニル]エチル}ピペリジン-4-イル)安息香酸メチル (49.9 mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.61 - 1.88 (4 H, m), 2.02 - 2.16 (2 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.37 - 2.45 (1 H, m), 2.53 - 2.78 (4 H, m), 2.99 - 3.13 (2 H, m), 3.83 (3 H, s), 7.00 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.18 - 7.35 (4 H, m), 7.36 - 7.49 (4 H, m), 7.89 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1 H, s), 9.40 (1 H, s)
融点: 159.4-159.5℃
【０６１９】
実施例 57
4-(1-{2-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルフェニル]エチル}ピペリジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩
【０６２０】
【化１８１】
2008094826.tif 000182
【０６２１】
実施例56-(7) で得られた4-(1-{2-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルフェニル]エチル}ピペリジン-4-イル)安息香酸メチル (38.0 mg) のテトラヒドロフラン (5.00 mL) 及びエタノール (5.00 mL) に1N水酸化ナトリウム水溶液 (1.00 mL) を加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水 (10 mL) に溶解し、1N塩酸 (2.00 mL) でpH2にし、析出した結晶をろ取し、4-(1-{2-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルフェニル]エチル}ピペリジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩 (32.5 mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9 H, s), 1.62 - 2.15 (6 H, m), 2.24 (3 H, s), 2.65 - 3.16 (6 H, m), 7.05 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.17 - 7.34 (4 H, m), 7.34 - 7.55 (5 H, m), 7.91 (2 H, d, J=8.1 Hz), 8.10 (1 H, s), 9.52 (1 H, br. s.)
融点: 170.9℃（分解）
【０６２２】
実施例58
1-tert-ブチル-N-[4-クロロ-3-({4-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}メチル)フェニル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０６２３】
【化１８２】
2008094826.tif 000183
【０６２４】
(1) [4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)フェニル]酢酸メチル
【０６２５】
【化１８３】
2008094826.tif 000184
【０６２６】
実施例3-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (1200mg)、[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸メチル (748mg)及び酢酸 (180mg) の1,2-ジクロロエタン（40mL）溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (1272mg) を加え、室温で3日間攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (3:1→1:1)〕で精製することにより、[4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)フェニル]酢酸メチル (1095mg) を無色不定晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.75-1.90 (2 H, br), 1.95-2.05 (2 H, br), 2.27-2.40 (2 H, br), 2.67-2.80 (2 H, br), 3.54 (2 H, br s), 3.56 (2 H, s), 3.68 (3 H, s), 4.27-4.36 (1 H, br), 6.68 (1 H, br s), 6.87 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.06 (1 H, br s), 7.16- 7.34 (6 H, m), 7.45-7.51 (2 H, m), 8.06 (1 H, s).
【０６２７】
(2) 1-tert-ブチル-N-[4-クロロ-3-({4-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}メチル)フェニル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０６２８】
【化１８４】
2008094826.tif 000185
【０６２９】
実施例58-(1)で得られた[4-({1-[5-({[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-クロロベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)フェニル]酢酸メチル (1020mg)のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液に、1.4Mメチルマグネシウムブロミド−THF-トルエン (1:3) 溶液 (14 ml) を滴下し、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 ml) を加え、酢酸エチル (100 ｍl) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル (3:2→2:3)〕で精製し、アセトニトリル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、1-tert-ブチル-N-[4-クロロ-3-({4-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}メチル)フェニル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(738 mg) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (6 H, s), 1.35 (1 H, s), 1.47 (9 H, s), 1.77-1.88 (2 H, m), 1.95-2.02 (2 H, m), 2.28-2.38 (2 H, m), 2.70 (2 H, s), 2.70-2.79 (2 H, m), 3.53 (2 H, s), 4.27-4.35 (1H, m), 6.66 (1 H, br s), 6.87 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.06 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.11 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.17 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.22 (1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.27-7.35 (2 H, m), 7.46-7.52 (2 H, m), 8.07 (1 H, s).
【０６３０】
実施例59
1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０６３１】
【化１８５】
2008094826.tif 000186
【０６３２】
(1) 4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
【０６３３】
【化１８６】
2008094826.tif 000187
【０６３４】
4-シアノピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（3.11 g）、炭酸カリウム（3.07 g）、塩酸ヒドロキシルアミン（3.20 g）及び水（8 mL）及びエタノール（36 mL）の混合物を室温にて1時間攪拌した後、16時間加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣にエタノール（50 mL）を加え、5分間加熱還流した。不溶物を熱時濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄し、減圧下にて乾燥して、無色固体の4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（2.83 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (9 H, s), 1.51 - 1.69 (2 H, m), 1.77 - 1.90 (2 H, m), 2.29 - 2.45 (1 H, m), 2.74 (2 H, t, J=12.2 Hz), 4.09 - 4.25 (2 H, m), 5.08 (2 H, brs).
【０６３５】
(2) 4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
【０６３６】
【化１８７】
2008094826.tif 000188
【０６３７】
実施例59-(1)で得られた4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（0.5 g）のピリジン（19 mL）溶液に、室温攪拌下、アセチルクロリド（0.16 mL）を加え、110℃にて4時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び1N塩酸にて分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/1 - 1/1）にて精製して、無色油状の4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（0.21 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.66 - 1.83 (2 H, m), 1.97 (2 H, dd, J=13.2, 2.6 Hz), 2.57 (3 H, s), 2.83 - 2.99 (3 H, m), 4.04 - 4.21 (2 H, m).
【０６３８】
(3) 4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン 塩酸塩
【０６３９】
【化１８８】
2008094826.tif 000189
【０６４０】
実施例59-(2)で得られた4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（0.21 g）に4N塩化水素1,4-ジオキサン溶液（5 mL）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、乾燥することにより、無色固体の4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン 塩酸塩（0.16 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.19 - 2.45 (4 H, m), 2.58 (3 H, s), 3.07 - 3.23 (3 H, m), 3.37 - 3.53 (2 H, m), 9.70 (2 H, brs). m/z (ESI, pos) 168.1 (M+H-HCl).
【０６４１】
(4) 1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０６４２】
【化１８９】
2008094826.tif 000190
【０６４３】
実施例3-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（0.18 g）及び実施例59-(3)で得られた4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン 塩酸塩（0.084g）の1,2-ジクロロエタン（5 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.11 mL）を加え室温にて2時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.13 g）を加え室温にて16時間攪拌した。ついで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.087 g）及びトリフルオロ酢酸（0.06 mL）を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=2/1 - 酢酸エチル）にて精製した後、ヘキサン/酢酸エチルにて結晶化して、無色結晶の1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（0.14 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.83 - 2.06 (4 H, m), 2.15 - 2.26 (2 H, m), 2.58 (3 H, s), 2.72 - 2.84 (1 H, m), 2.84 - 2.93 (2 H, m), 3.52 (2 H, s), 6.68 (1 H, s), 6.99 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.18 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.29 - 7.38 (3 H, m), 7.45 - 7.54 (2 H, m), 8.07 (1 H, s). 
m/z (ESI, pos) 551.1 (M+H).
【０６４４】
実施例60
1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０６４５】
【化１９０】
2008094826.tif 000191
(1) 4-[(2-イソブチリルヒドラジノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
【０６４６】
【化１９１】
2008094826.tif 000192
【０６４７】
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸（2.00 g）、2-メチルプロパノヒドラジド（1.07 g）及びトリエチルアミン（3.65 mL）のアセトニトリル（50 mL）溶液に、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（2.17 g）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.53 g）を加え室温にて3日間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル/イソプロパノール=5/1にて希釈した。本溶液を1N塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮することにより、無色固体の4-[(2-イソブチリルヒドラジノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（2.69 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (6 H, d, J=6.8 Hz), 1.45 (9 H, s), 1.61 - 1.86 (4 H, m), 2.40 - 2.61 (2 H, m), 2.74 (2 H, t, J=11.9 Hz), 4.06 - 4.26 (2 H, m), 9.02 (1 H, d, J=6.4 Hz), 9.35 (1 H, d, J=6.4 Hz). 
m/z (ESI, pos) 214.1 (M+H-Boc).
【０６４８】
(2) 4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
【０６４９】
【化１９２】
2008094826.tif 000193
【０６５０】
実施例60-(1)で得られた4-[(2-イソブチリルヒドラジノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（1.0 g）、トリエチルアミン（10 mL）及びジクロロメタン（20 mL）の混合物に、0℃攪拌下p-トルエンスルホニルクロリド（2.13 g）を加え、室温にて16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル及び1N塩酸にて分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/2）にて精製して、茶色油状の4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（0.86 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (6 H, d, J=7.0 Hz), 1.47 (9 H, s), 1.70 - 1.89 (2 H, m), 1.97 - 2.11 (2 H, m), 2.85 - 3.25 (4 H, m), 4.01 - 4.19 (2 H, m). 
m/z (ESI, pos) 296.1 (M+H).
【０６５１】
(3) 4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン 塩酸塩
【０６５２】
【化１９３】
2008094826.tif 000194
【０６５３】
実施例60-(2)で得られた4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（0.86 g）に4N塩化水素1,4-ジオキサン溶液（10 mL）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄（窒素雰囲気下）し、乾燥して、茶色固体の4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン 塩酸塩（0.68 g）を得た。m/z (ESI, pos) 196.1 (M+H-HCl).
【０６５４】
(4) 1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０６５５】
【化１９４】
2008094826.tif 000195
【０６５６】
実施例3-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（0.27 g）及び4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン 塩酸塩（0.15 g）の1,2-ジクロロエタン（10 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.27 mL）を加え室温にて2時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.23 g）を加え室温にて16時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.12 g）を加え、室温にてさらに3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=2/1 - 酢酸エチル）にて精製して、淡黄色粉末の1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（0.32 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (6 H, d, J=7.0 Hz), 1.47 (9 H, s), 1.85 - 2.11 (4 H, m), 2.15 - 2.27 (2 H, m), 2.83 - 2.97 (3 H, m), 3.10 - 3.25 (1 H, m), 3.53 (2 H, s), 6.66 (1 H, s), 7.02 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.15 - 7.21 (1 H, m), 7.27 - 7.39 (2 H, m), 7.45 - 7.55 (2 H, m), 8.08 (1 H, s).
m/z (ESI, pos) 579.1 (M+H).
【０６５７】
実施例61
4-({1-[2-クロロ-5-({[2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸
【０６５８】
【化１９５】
2008094826.tif 000196
【０６５９】
(1) 2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル
【０６６０】
【化１９６】
2008094826.tif 000197
【０６６１】
文献記載の方法（Tetrahedron Lett., 35, 11, 1635, 1994）に基づき合成した2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル (4.42 g)、ヨウ化イソプロピル (4.83 ml) 及び炭酸セシウム (15.75 g) の N-メチルピロリドン (10 ml) 溶液を80℃で3日間撹拌した。室温で反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル (80:20-75:25)〕により精製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより、2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル (0.52 g) を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.06 (2 H, m) 1.13 (3 H, t, J=7.06 Hz) 1.21 - 1.29 (2 H, m) 1.45 (6 H, d, J=6.97 Hz) 1.86 - 1.98 (1 H, m) 4.14 (2 H, q, J=6.97 Hz) 4.31 - 4.43 (1 H, m) 7.09 - 7.18 (2 H, m) 7.23 - 7.32 (2 H, m).
【０６６２】
(2) 2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
【０６６３】
【化１９７】
2008094826.tif 000198
【０６６４】
実施例61-(1)で得られた2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル (0.68 g) 及び 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2.5 ml)のエタノール(15 ml) 溶液を50 ℃ で6 時間撹拌した。室温で反応液に1 N 塩酸 (5 ml) を加えて減圧濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン−IPEで洗浄することにより、2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸 (0.46 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 1.21 (2 H, m) 1.51 (6 H, d, J=7.2 Hz) 1.91 - 2.01 (1 H, m) 4.33 - 4.44 (1 H, m) 7.11 - 7.20 (2 H, m) 7.29 - 7.36 (2 H, m).
【０６６５】
(3) 2-クロロ-5-({[2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸メチル
【０６６６】
【化１９８】
2008094826.tif 000199
【０６６７】
実施例61-(2)で得られた2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸 (0.45 g) をTHF (15 ml) に溶解させ、DMF (20 μl) 及びオキザリルクロリド (0.27 ml) を室温で滴下した。同温度で30 分撹拌後、減圧濃縮し、得られた残渣をTHF (10 ml) に溶解した。本溶液を5-アミノ-2-クロロ安息香酸メチル塩酸塩 (0.36 g)、ピリジン (0.18 ml) 及びTHF (10 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。反応液を室温で1.5 時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄して、2-クロロ-5-({[2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸メチル (0.55 g) を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.12 (2 H, m) 1.17 - 1.25 (2 H, m) 1.50 (6 H, d, J=7.2 Hz) 1.93 - 2.03 (1 H, m) 3.90 (3 H, s) 4.31 - 4.43 (1 H, m) 7.13 - 7.21 (2 H, m) 7.30 - 7.39 (3 H, m) 7.82 (1 H, dd, J=8.8, 2.7 Hz) 8.00 (1 H, d, J=2.6 Hz) 9.15 (1 H, s).
【０６６８】
(4) N-[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【０６６９】
【化１９９】
2008094826.tif 000200
【０６７０】
実施例61-(3)で得られた2-クロロ-5-({[2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸メチル (0.39 g) をTHF (8 ml) に溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム (46 mg) を加えた。同温度で1.5 時間撹拌後、硫酸ナトリウム10水和物を加え、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄して、N-[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド (0.33 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.11 (2 H, m) 1.18 - 1.25 (2 H, m) 1.50 (6 H, d, J=7.0 Hz) 1.92 - 2.03 (2 H, m) 4.31 - 4.43 (1 H, m) 4.72 (2 H, d, J=6.4 Hz) 7.12 - 7.25 (3 H, m) 7.30 - 7.39 (2 H, m) 7.59 - 7.68 (2 H, m) 9.11 (1 H, s).
【０６７１】
(5) N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【０６７２】
【化２００】
2008094826.tif 000201
【０６７３】
実施例61-(4)で得られたN-[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド (0.32 g) を酢酸エチル (15 ml) 及びDMSO (2 ml) に溶解し、室温で三酸化硫黄ピリジン錯体 (0.36 g) のDMSO (3 ml) 溶液を滴下した。同温度で2 時間撹拌後、三酸化硫黄ピリジン錯体 (0.12 g) を加え1 時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル (70:30-50:50)〕により精製し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄して、N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド (0.15 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.12 (2 H, m) 1.18 - 1.25 (2 H, m) 1.50 (6 H, d, J=7.2 Hz) 1.92 - 2.03 (1 H, m) 4.31 - 4.44 (1 H, m) 7.12 - 7.21 (2 H, m) 7.30 - 7.38 (3 H, m) 7.80 (1 H, d, J=2.7 Hz) 8.22 (1 H, dd, J=8.7, 2.7 Hz) 9.21 (1 H, s) 10.42 (1 H, s).
【０６７４】
(6) 4-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル塩酸塩
【０６７５】
【化２０１】
2008094826.tif 000202
【０６７６】
4-ヒドロキシ安息香酸メチル (2.80 g) 及びトリフェニルホスフィン (6.30 g) のテトラヒドロフラン (40 ml) 溶液に0℃で、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン(4.80 g) 及びアゾジカルボン酸ジエチル (4.20 g) のテトラヒドロフラン (40 ml) 溶液を、2時間かけて滴下した。反応液を室温で終夜撹拌し、酢酸エチル(100 ml) で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：n-ヘキサン−酢酸エチル(4:1)〕で精製して、4-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。これをトリフルオロ酢酸 (10 ml) に溶解し、30分間撹拌した。1N塩酸(20 ml) 及び水 (50 ml) を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧濃縮した。残渣を4N塩化水素酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄して、4-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル塩酸塩 (0.47 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ ppm 1.71 - 1.92 (4H, m), 2.85 - 2.97 (2H, m), 3.04 - 3.17 (2H, m), 3.54 (3H, s), 4.45 - 4.60 (1H, m), 6.66 - 6.80 (2H, m), 7.56 - 7.70 (2H, m). 
【０６７７】
(7) 4-({1-[2-クロロ-5-({[2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル
【０６７８】
【化２０２】
2008094826.tif 000203
【０６７９】
実施例61-(5)で得られたN-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド (0.15 g) 及び実施例61-(6)で得られた4-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル塩酸塩 (0.1 g) を1,2-ジクロロエタン (8 ml) に溶解し、トリエチルアミン (0.15 ml) を加え室温で2 時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.13 g) を室温で加え、3日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル (85:15-75:25)〕により精製して、4-({1-[2-クロロ-5-({[2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (0.17 g) を無色非結晶性粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.12 (2 H, m) 1.18 - 1.26 (2 H, m) 1.50 (6 H, d, J=7.2 Hz) 1.75 - 2.08 (5 H, m) 2.32 - 2.45 (2 H, m) 2.72 - 2.85 (2 H, m) 3.59 (2 H, s) 3.88 (3 H, s) 4.30 - 4.49 (2 H, m) 6.91 (2 H, d, J=9.1 Hz) 7.11 - 7.24 (3 H, m) 7.35 (2 H, dd, J=8.7, 5.3 Hz) 7.48 (1 H, d, J=2.7 Hz) 7.70 (1 H, dd, J=8.7, 2.7 Hz) 7.97 (2 H, d, J=8.7 Hz) 9.05 (1 H, s).
【０６８０】
(8) 4-({1-[2-クロロ-5-({[2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸
【０６８１】
【化２０３】
2008094826.tif 000204
【０６８２】
実施例61-(7)で得られた4-({1-[2-クロロ-5-({[2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (0.17 g) 及び 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.6 ml) のエタノール (6 ml) 溶液を70 ℃ で8 時間撹拌した。室温で反応液に1 N 塩酸 (1.2 ml) を加えて減圧濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル−ヘキサンで再結晶することにより、4-({1-[2-クロロ-5-({[2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸 (0.12 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.11 (2 H, m) 1.17 - 1.24 (2 H, m) 1.49 (6 H, d, J=7.2 Hz) 1.77 - 2.09 (4 H, m) 2.36 - 2.48 (2 H, m) 2.74 - 2.86 (2 H, m) 3.63 (2 H, s) 4.31 - 4.48 (2 H, m) 6.92 (2 H, d, J=8.9 Hz) 7.12 - 7.25 (3 H, m) 7.31 - 7.39 (2 H, m) 7.48 (1 H, d, J=2.6 Hz) 7.73 (1 H, dd, J=8.8, 2.7 Hz) 8.02 (2 H, d, J=8.9 Hz) 9.08 (1 H, s).
【０６８３】
実施例62
4-({1-[2-クロロ-5-({[1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸
【０６８４】
【化２０４】
2008094826.tif 000205
【０６８５】
(1) 1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
【０６８６】
【化２０５】
2008094826.tif 000206
【０６８７】
文献記載の方法（J. Org. Chem. 1994, 59, 7635-7642）により合成した3-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-2-イソシアノアクリル酸エチル (2.55 g) 、シクロプロピルアミン (0.59 ml) 及びトリエチルアミン (2.37 ml) をDMF (30 ml) に溶解し、室温で13 時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル (65:35-50:50)〕により精製し、得られた結晶をIPE-ヘキサンで洗浄することにより、1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル (1.17 g) を淡茶色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.76 - 0.93 (4 H, m) 1.26 (3 H, t, J=7.1 Hz) 3.10 - 3.20 (1 H, m) 4.25 (2 H, q, J=7.2 Hz) 7.11 - 7.20 (2 H, m) 7.39 - 7.47 (2 H, m) 7.56 (1 H, s).
【０６８８】
(2) 1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【０６８９】
【化２０６】
2008094826.tif 000207
【０６９０】
実施例62-(1)で得られた1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル (1.14 g) 及び 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (4.0 ml)のエタノール (10 ml) 溶液を室温 で13 時間撹拌した。室温で反応液に1 N 塩酸 (8 ml) を加えた後、30 分撹拌した。結晶をろ取し、水で洗浄することにより、1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (0.57 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.77 - 0.98 (4 H, m) 3.17 - 3.27 (1 H, m) 7.12 - 7.21 (2 H, m) 7.45 - 7.54 (2 H, m) 7.59 (1 H, s).
【０６９１】
(3) 2-クロロ-5-({[1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸メチル
【０６９２】
【化２０７】
2008094826.tif 000208
【０６９３】
実施例62-(2) で得られた1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (0.54 g) をTHF (12 ml) に溶解させ、DMF (20 μl) 及びオキザリルクロリド (0.19 ml) を室温で滴下した。同温度で30 分撹拌後、減圧濃縮し、得られた残渣をTHF (10 ml) に溶解した。本溶液を5-アミノ-2-クロロ安息香酸メチル塩酸塩 (0.51 g)、ピリジン (0.25 ml) 及びTHF (10 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。反応液を室温で4 時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄して、2-クロロ-5-({[1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸メチル (0.49 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.79 - 0.95 (4 H, m) 3.14 - 3.25 (1 H, m) 3.90 (3 H, s) 7.14 - 7.22 (2 H, m) 7.36 (1 H, d, J=8.7 Hz) 7.48 - 7.56 (3 H, m) 7.80 (1 H, dd, J=8.9, 2.8 Hz) 8.09 (1 H, d, J=2.7 Hz) 9.23 (1 H, s).
【０６９４】
(4) N-[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【０６９５】
【化２０８】
2008094826.tif 000209
【０６９６】
実施例62-(3)で得られた2-クロロ-5-({[1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸メチル (0.48 g) をTHF (8 ml) に溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム (56 mg) を加えた。同温度で2.5 時間撹拌後、硫酸ナトリウム10水和物を加え、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄して、N-[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド (0.41 g) を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.79 - 0.96 (4 H, m) 2.01 - 2.07 (1 H, m) 3.15 - 3.24 (1 H, m) 4.73 (2 H, d, J=6.0 Hz) 7.12 - 7.22 (2 H, m) 7.25 - 7.29 (1 H, m) 7.48 - 7.56 (3 H, m) 7.63 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz) 7.73 (1 H, d, J=2.6 Hz) 9.19 (1 H, s).
【０６９７】
(5) N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【０６９８】
【化２０９】
2008094826.tif 000210
【０６９９】
実施例62-(4) で得られたN-[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド (0.41 g) を酢酸エチル (15 ml) 及びDMSO (4 ml) に溶解し、室温で三酸化硫黄ピリジン錯体 (0.5 g) のDMSO (2 ml) 溶液を滴下した。同温度で4 時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより、N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド (0.26 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.78 - 0.98 (4 H, m) 3.15 - 3.25 (1 H, m) 7.12 - 7.24 (2 H, m) 7.37 (1 H, d, J=8.7 Hz) 7.46 - 7.57 (3 H, m) 7.91 (1 H, d, J=2.7 Hz) 8.17 (1 H, dd, J=8.9, 2.8 Hz) 9.29 (1 H, s) 10.42 (1 H, s).
【０７００】
(6) 4-({1-[2-クロロ-5-({[1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル
【０７０１】
【化２１０】
2008094826.tif 000211
【０７０２】
実施例62-(5)で得られたN-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド (0.26 g) 及び実施例61-(6)で得られた4-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル塩酸塩 (0.19 g) を1,2-ジクロロエタン (10 ml) に溶解し、トリエチルアミン (0.28 ml) を加え室温で3 時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.24 g) を室温で加え、13 時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル (80:20-50:50)、塩基性シリカゲル〕により精製後、エタノール-水より再結晶することにより、4-({1-[2-クロロ-5-({[1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (0.2 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.78 - 0.96 (4 H, m) 1.76 - 1.91 (2 H, m) 1.95 - 2.07 (2 H, m) 2.33 - 2.45 (2 H, m) 2.74 - 2.85 (2 H, m) 3.15 - 3.25 (1 H, m) 3.60 (2 H, s) 3.88 (3 H, s) 4.37 - 4.47 (1 H, m) 6.87 - 6.94 (2 H, m) 7.13 - 7.22 (2 H, m) 7.23 - 7.28 (1 H, m) 7.48 - 7.58 (4 H, m) 7.73 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz) 7.93 - 8.01 (2 H, m) 9.15 (1 H, s).
【０７０３】
(7) 4-({1-[2-クロロ-5-({[1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸
【０７０４】
【化２１１】
2008094826.tif 000212
【０７０５】
実施例62-(6) で得られた4-({1-[2-クロロ-5-({[1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (0.19 g) 及び 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.4 ml) のエタノール (10 ml) 溶液を70 ℃ で13 時間撹拌した。室温で反応液に1 N 塩酸 (0.8 ml) を加えて室温で2時間撹拌した。結晶をろ取し、水で洗浄することにより、4-({1-[2-クロロ-5-({[1-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸 (71 mg) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.79 - 0.97 (4 H, m) 1.76 - 1.91 (2 H, m) 1.93 - 2.05 (2 H, m) 2.34 - 2.46 (2 H, m) 2.74 - 2.85 (2 H, m) 3.14 - 3.25 (1 H, m) 3.61 (2 H, s) 4.35 - 4.46 (1 H, m) 6.93 (2 H, d, J=8.7 Hz) 7.13 - 7.21 (2 H, m) 7.23 - 7.28 (1 H, m) 7.48 - 7.61 (4 H, m) 7.80 (1 H, dd, J=8.5, 2.8 Hz) 8.03 (2 H, d, J=8.7 Hz) 9.27 (1 H, s).
【０７０６】
実施例63
4-({1-[2-クロロ-5-({[5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸
【０７０７】
【化２１２】
2008094826.tif 000213
【０７０８】
(1) 5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル
【０７０９】
【化２１３】
2008094826.tif 000214
【０７１０】
3-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-2-イソシアノアクリル酸エチル (5.44 g)、イソプロピルアミン (1.56 ml) 及びトリエチルアミン (5.05 ml) をDMF (50 ml) に溶解し、室温で13 時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル (70:30-35:65)〕により精製することにより、5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル (2.99 g) を茶色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 (3 H, t, J=7.2 Hz) 1.42 (6 H, d, J=6.8 Hz) 4.08 - 4.18 (1 H, m) 4.23 (2 H, q, J=7.1 Hz) 7.17 (2 H, t, J=8.7 Hz) 7.29 - 7.36 (2 H, m) 7.68 (1 H, s).
【０７１１】
(2) 5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
【０７１２】
【化２１４】
2008094826.tif 000215
【０７１３】
実施例63-(1)で得られた5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル (2.99 g) 及び 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (10 ml)のEtOH (40 ml) 溶液を室温 で5 時間、70℃ で1.5 時間撹拌した。氷冷下で反応液に6 N 塩酸 (3.3 ml) を加えた後、30 分撹拌した。結晶をろ取し、水で洗浄することにより、5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸 (1.26 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (6 H, d, J=6.8 Hz) 4.09 - 4.20 (1 H, m) 7.11 - 7.20 (2 H, m) 7.30 - 7.37 (2 H, m) 7.69 (1 H, s).
【０７１４】
(3) 2-クロロ-5-({[5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸メチル
【０７１５】
【化２１５】
2008094826.tif 000216
【０７１６】
実施例63-(2)で得られた5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(1.0 g) をTHF (20 ml) に溶解させ、DMF (20 μl) 及びオキザリルクロリド (0.35 ml) を室温で滴下した。同温度で1 時間撹拌後、減圧濃縮し、得られた残渣をTHF (10 ml) で希釈した。本溶液を5-アミノ-2-クロロ安息香酸メチル塩酸塩 (0.94 g)、ピリジン (0.81 ml) 及びTHF (10 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。反応液を室温で13 時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄して、2-クロロ-5-({[5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸メチル (1.35 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (6 H, d, J=6.8 Hz) 3.90 (3 H, s) 4.13 - 4.24 (1 H, m) 7.15 - 7.23 (2 H, m) 7.31 - 7.43 (3 H, m) 7.64 (1 H, s) 7.79 (1 H, dd, J=8.7, 2.7 Hz) 8.08 (1 H, d, J=2.7 Hz) 9.22 (1 H, s).
【０７１７】
(4) N-[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【０７１８】
【化２１６】
2008094826.tif 000217
【０７１９】
実施例63-(3)で得られた2-クロロ-5-({[5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸メチル (1.35 g) をTHF (20 ml) に溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム (197 mg) を加えた。同温度で2.5 時間撹拌後、硫酸ナトリウム10水和物を加え、室温で14時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄して、N-[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド (1.15 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (6 H, d, J=6.8 Hz) 1.97 (1 H, t, J=6.4 Hz) 4.13 - 4.24 (1 H, m) 4.73 (2 H, d, J=6.4 Hz) 7.15 - 7.29 (3 H, m) 7.35 - 7.42 (2 H, m) 7.59 - 7.65 (2 H, m) 7.72 (1 H, d, J=2.7 Hz) 9.17 (1 H, s).
【０７２０】
(5) N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【０７２１】
【化２１７】
2008094826.tif 000218
【０７２２】
実施例63-(4)で得られたN-[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド (1.15 g) を酢酸エチル (25 ml) 及びDMSO (5 ml) に溶解し、室温で三酸化硫黄ピリジン錯体 (1.42 g) のDMSO (5 ml) 溶液を滴下した。同温度で3 時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより、N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド (0.87 g) を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (6 H, d, J=6.8 Hz) 2.62 (1 H, s) 4.13 - 4.25 (1 H, m) 7.15 - 7.24 (2 H, m) 7.33 - 7.43 (3 H, m) 7.64 (1 H, s) 7.90 (1 H, d, J=3.0 Hz) 8.17 (1 H, dd, J=8.7, 2.7 Hz) 9.28 (1 H, s).
【０７２３】
(6) 4-({1-[2-クロロ-5-({[5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル
【０７２４】
【化２１８】
2008094826.tif 000219
【０７２５】
実施例63-(5)で得られたN-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド (0.87 g) 及び実施例61-(6)で得られた4-(ピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸メチル塩酸塩 (0.64 g) を1,2-ジクロロエタン (20 ml) に溶解し、トリエチルアミン (0.94 ml) を加え室温で5 時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.81 g) を室温で加え、13 時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル (80:20-50:50)、塩基性シリカゲル〕により精製して、4-({1-[2-クロロ-5-({[5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (1.08 g) を無色非結晶性粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (6 H, d, J=6.8 Hz) 1.77 - 1.92 (2 H, m) 1.94 - 2.07 (2 H, m) 2.33 - 2.45 (2 H, m) 2.72 - 2.85 (2 H, m) 3.60 (2 H, s) 3.88 (3 H, s) 4.12 - 4.25 (1 H, m) 4.37 - 4.48 (1 H, m) 6.87 - 6.95 (2 H, m) 7.13 - 7.24 (2 H, m) 7.35 - 7.43 (2 H, m) 7.55 (1 H, d, J=2.6 Hz) 7.64 (1 H, s) 7.70 - 7.77 (1 H, m) 7.93 - 8.00 (2 H, m) 9.14 (1 H, s).
【０７２６】
(7) 4-({1-[2-クロロ-5-({[5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸
【０７２７】
【化２１９】
2008094826.tif 000220
【０７２８】
実施例63-(6)で得られた4-({1-[2-クロロ-5-({[5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸メチル (1.06 g) 及び 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.8 ml) のエタノール (35 ml) 溶液を80 ℃ で13 時間撹拌した。室温で反応液に1 N 塩酸 (3.6 ml) を加えて室温で2時間撹拌した。結晶をろ取し、水で洗浄することにより、4-({1-[2-クロロ-5-({[5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オキシ)安息香酸 (0.93 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (6 H, d, J=6.8 Hz) 1.77 - 1.91 (2 H, m) 1.95 - 2.08 (2 H, m) 2.33 - 2.48 (2 H, m) 2.73 - 2.86 (2 H, m) 3.61 (2 H, s) 4.13 - 4.25 (1 H, m) 4.35 - 4.48 (1 H, m) 6.88 - 6.94 (2 H, m) 7.15 - 7.22 (2 H, m) 7.24 (1 H, d, J=8.7 Hz) 7.35 - 7.43 (2 H, m) 7.55 (1 H, d, J=2.6 Hz) 7.66 (1 H, s) 7.75 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz) 7.95 - 8.04 (2 H, m) 9.21 (1 H, s).
【０７２９】
実施例64
1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[3-ヒドロキシ-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０７３０】
【化２２０】
2008094826.tif 000221
【０７３１】
(1) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸
【０７３２】
【化２２１】
2008094826.tif 000222
【０７３３】
3-ヒドロキシピペリジン-1,4-ジカルボン酸 4-エチル 1-tert-ブチル（US6306882参照）（1.0 g）のメタノール（30 mL）溶液に、1N水酸化ナトリウム（3.66 mL）を加え、50℃にて16時間攪拌した。反応液を冷却後、水及び酢酸エチルにて分液した。水層を1N塩酸にて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出、乾燥して、無色油状の1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸（0.87 g）を得た。
m/z (ESI, pos) 246.1 (M+H).
【０７３４】
(2) 4-[(2-アセチルヒドラジノ)カルボニル]-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
【０７３５】
【化２２２】
2008094826.tif 000223
【０７３６】
実施例64-(1)で得られた1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸（0.87 g）、アセトヒドラジド（0.31 g）及びトリエチルアミン（0.89 mL）のアセトニトリル（20 mL）溶液に、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.91 g）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.64g）を加え、室温にて16時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジクロロメタン/イソプロパノール＝3/1にて希釈した。本溶液を1N塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥、濃縮して、無色油状の4-[(2-アセチルヒドラジノ)カルボニル]-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（0.97 g）を得た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
【０７３７】
(3) 3-ヒドロキシ-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
【０７３８】
【化２２３】
2008094826.tif 000224
【０７３９】
実施例64-(2)で得られた4-[(2-アセチルヒドラジノ)カルボニル]-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（0.91 g）、トリエチルアミン（20 mL）及びジクロロメタン（20 mL）の混合物に、0℃攪拌下p-トルエンスルホニルクロリド（1.44 g）を加え、室温にて16時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール＝10/1）にて精製して、茶色油状の3-ヒドロキシ-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（0.31 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.84 - 1.97 (1 H, m), 2.11 - 2.29 (1 H, m), 2.53 (3 H, s), 2.90 - 3.24 (4 H, m), 3.97 - 4.35 (3 H, m). m/z (ESI, pos) 284 (M+H).
【０７４０】
(4) 4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-3-オール 塩酸塩
【０７４１】
【化２２４】
2008094826.tif 000225
【０７４２】
実施例64-(3)で得られた3-ヒドロキシ-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（0.31 g）を4N塩化水素1,4-ジオキサン溶液（10 mL）に溶解し、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、乾燥して、茶色固体の4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-3-オール 塩酸塩（0.25 g）を得た。m/z (ESI, pos) 184 (M+H-HCl).
【０７４３】
(5) 1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[3-ヒドロキシ-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０７４４】
【化２２５】
2008094826.tif 000226
【０７４５】
実施例3-(4)で得られた1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（0.42 g）及び実施例64-(3)で得られた4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-3-オール 塩酸塩（0.21 g）の1,2-ジクロロエタン（10 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.40 mL）を加え室温にて2時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.34 g）を加え室温にて16時間攪拌した。再度ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.33 g）を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=10/1）にて精製して、褐色粉末の1-tert-ブチル-N-(4-クロロ-3-{[3-ヒドロキシ-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（0.24 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (9 H, s), 1.93 - 2.03 (1 H, m), 2.17 - 2.31 (2 H, m), 2.40 (1 H, dd, J=11.5, 1.1 Hz), 2.52 (3 H, s), 2.88 - 3.06 (3 H, m), 3.20 (1 H, br. s.), 3.57 (2 H, s), 4.20 (1 H, br. s.), 6.70 (1 H, s), 6.87 (1 H, dd, J=8.5, 2.6 Hz), 7.19 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.28 - 7.37 (3 H, m), 7.44 - 7.54 (2 H, m), 8.06 (1 H, s). 
m/z (ESI, pos) 567 (M+H), 569.
【０７４６】
実施例65
N-{4-クロロ-3-[(4-フェノキシピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【０７４７】
【化２２６】
2008094826.tif 000227
【０７４８】
(1) 1-(2-クロロ-5-ニトロベンジル)-4-フェノキシピペリジン
【０７４９】
【化２２７】
2008094826.tif 000228
【０７５０】
4-フェノキシピペリジン塩酸塩 (0.5 g) 及び2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド (0.43 g) を 1,2-ジクロロエタン (10 ml) に溶解し、トリエチルアミン (0.97 ml) を加え室温で4 時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.83 g) を室温で加え、13 時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル (90:10-80:20)〕により精製して、1-(2-クロロ-5-ニトロベンジル)-4-フェノキシピペリジン (0.7 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.83 - 1.96 (2 H, m) 1.97 - 2.10 (2 H, m) 2.39 - 2.49 (2 H, m) 2.74 - 2.86 (2 H, m) 3.68 (2 H, s) 4.34 - 4.44 (1 H, m) 6.87 - 6.99 (3 H, m) 7.22 - 7.33 (2 H, m) 7.51 (1 H, d, J=8.9 Hz) 8.05 (2 H, dd, J=8.8, 2.7 Hz) 8.44 (1 H, d, J=2.8 Hz).
【０７５１】
(2) 4-クロロ-3-[(4-フェノキシピペリジン-1-イル)メチル]アニリン
【０７５２】
【化２２８】
2008094826.tif 000229
【０７５３】
実施例65-(1)で得られた1-(2-クロロ-5-ニトロベンジル)-4-フェノキシピペリジン (0.7 g)、塩化カルシウム (0.1 g)、エタノール (20 ml) 及び水 (5 ml) の混合物に90℃ で鉄粉 (0.56 g) を加え、15 時間撹拌した。不溶物をろ去後、減圧濃縮して残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル (65:35-50:50)〕により精製して、4-クロロ-3-[(4-フェノキシピペリジン-1-イル)メチル]アニリン (0.17 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.77 - 1.90 (2 H, m) 1.94 - 2.07 (2 H, m) 2.30 - 2.43 (2 H, m) 2.76 - 2.88 (2 H, m) 3.55 (2 H, s) 3.65 (2 H, brs.) 4.27 - 4.38 (1 H, m) 6.51 (1 H, dd, J=8.5, 2.8 Hz) 6.83 - 6.96 (4 H, m) 7.10 (1 H, d, J=8.5 Hz) 7.22 - 7.31 (2 H, m).
【０７５４】
(3) N-{4-クロロ-3-[(4-フェノキシピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【０７５５】
【化２２９】
2008094826.tif 000230
【０７５６】
実施例63-(2)で得られた5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(0.11 g) をTHF (5 ml) に溶解させ、DMF (10 μl) 及びオキザリルクロリド (0.04 ml) を室温で滴下した。同温度で1 時間撹拌後、減圧濃縮し、得られた残渣をTHF (2 ml) で希釈した。この混合物を実施例65-(2)で得られた 4-クロロ-3-[(4-フェノキシピペリジン-1-イル)メチル]アニリン (0.15 g)、ピリジン (0.05 ml) 及びTHF (10 ml) の溶液に氷冷下で滴下した。反応液を室温で15 時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル (70:30-50:50)〕により精製した後、ヘキサンで洗浄して、N-{4-クロロ-3-[(4-フェノキシピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド (0.19 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (6 H, d, J=6.8 Hz) 1.75 - 1.90 (2 H, m) 1.93 - 2.06 (2 H, m) 2.30 - 2.42 (2 H, m) 2.73 - 2.85 (2 H, m) 3.59 (2 H, s) 4.13 - 4.24 (1 H, m) 4.27 - 4.38 (1 H, m) 6.87 - 6.96 (3 H, m) 7.13 - 7.31 (5 H, m) 7.34 - 7.43 (2 H, m) 7.54 (1 H, d, J=2.6 Hz) 7.64 (1 H, s) 7.75 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz) 9.14 (1 H, s).
【０７５７】
以下の表１−９に示す実施例化合物は、上記実施例に記載の方法もしくはそれに準ずる方法、および／または自体公知の方法に従って製造することができる。
【０７５８】
【表１】
2008094826.tif 000231
【０７５９】
【表２】
2008094826.tif 000232
【０７６０】
【表３】
2008094826.tif 000233
【０７６１】
【表４】
2008094826.tif 000234
【０７６２】
【表５】
2008094826.tif 000235
【０７６３】
【表６】
2008094826.tif 000236
【０７６４】
【表７】
2008094826.tif 000237
【０７６５】
【表８】
2008094826.tif 000238
【０７６６】
【表９】
2008094826.tif 000239
【０７６７】
試験例１：ＦＸＲ酵素阻害活性
「試験化合物」
（１）実施例２の化合物
（２）実施例４の化合物
（３）実施例５の化合物
（４）実施例６の化合物
（５）実施例９の化合物
（６）実施例１０の化合物
（７）実施例１１の化合物
（８）実施例１２の化合物
（９）実施例１４の化合物
（１０）実施例１７の化合物
（１１）実施例１８の化合物
（１２）実施例２６の化合物
（１３）実施例２８の化合物
（１４）実施例３２の化合物
（１５）実施例３４の化合物
（１６）実施例３６の化合物
（１７）実施例４２の化合物
（１８）実施例４４の化合物
（１９）実施例４９の化合物
（２０）実施例５５の化合物
（２１）実施例５８の化合物
（２２）実施例６０の化合物
（２３）実施例６１の化合物
（２４）実施例６２の化合物
（２５）実施例６３の化合物
（２６）実施例６４の化合物
（２７）N-[4-メチル-3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]-3-(4-メチルフェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（対照化合物  Enamine社製）
【０７６８】
「試験方法」
1.プラスミドの構築
1-1.リポータープラスミドの構築
pGL3-Promoter-neoプラスミドの作製
pGL3-Promoter Vector (Promega)をBamHIで切断した後、T4 DNAポリメラーゼ（宝酒造）処理により末端平滑化した。一方、pGFP-C1（Clontech）をBsu36I（NEB）で切断した後、T4 DNAポリメラーゼ（宝酒造）処理により末端平滑化し、ネオマイシン耐性遺伝子を含む1.6kbのDNA断片を得た。両DNA断片を連結することにより、ネオマイシン耐性遺伝子がルシフェラーゼ遺伝子と逆向きに挿入されたリポータープラスミドpGL3-Promoter-neoを構築した。
pGL3-TKプラスミドの作製
ＷＯ０３０９９７９３号パンフレット、第１１３〜１１４ページに記載の方法により作成した。
pGL3-TKneoプラスミドの作製
pGL3-Prmoter-neoプラスミドをKpnIおよびXbaI(宝酒造)で切断して、ネオマイシン耐性遺伝子を含む4.7kbのDNA断片を取得した。一方、pGL3-TKプラスミドをKpnIおよびXbaI(宝酒造)で切断して、Luciferase遺伝子を含む1.7kbのDNA断片を取得した。両DNA断片を連結することによりリポータープラスミドpGL3-TKneoプラスミドを構築した。
pGL3-TKneo-IREプラスミドの作製(FXR応答配列の導入)
ヒトIleal bile acid-binding protein (I-BABP)のFXR応答性エレメント（FXRE）を含むDNA断片は、以下の5'末端リン酸化合成DNAを用いて作製した。
FXRE-U：5'-pCTAGCCAAGAGGTCATTGACCTTTTTG-3'
FXRE-L：5'-pCTAGCAAAAAGGTCAATGACCTCTTGG-3’
まず、FXRE-U、FXRE-Lをアニーリングした後、プラスミド pGL3-TKneoのNheI 部位に挿入した。挿入断片の塩基配列を決定することにより、FXREが4個タンデムに連結したリポータープラスミドpGL3-TKneo-IREを選択した。
【０７６９】
1-2.遺伝子発現プラスミドの構築
pMCMVneoプラスミドの作製
ＷＯ０３０９９７９３号パンフレット、第１１２〜１１３ページに記載の方法により作成した。
ヒトRXRα発現用プラスミドpMCMVneo-hRXRαの作製
ＷＯ０３０９９７９３号パンフレット、第１１１〜１１３ページに記載の方法により作成した。
ヒトFXR遺伝子のクローニング
ヒトFXR遺伝子のクローニングは、ヒト小腸 cDNA（BD Bioscience、商品名：QUICK-Clone cDNA human smallintestine）を鋳型とし、GenBankにおいてAccession Number U68233として登録されている塩基配列を参考に作製したプライマーセット
HF-U：5'-TCAATTGGTACCTTAGGATGGGATCAAAAATGAATC-3'
HF-L：5'-AGTCGCGGCCGCTAATCCCCATCACTGCACGTCC-3'
を用いたPCR法により行った。
ヒト小腸cDNA（１ng／ml） １μl、10 × Pyrobest buffer II 5μl、2.5mM dNTP溶液4μl、10μMプライマー溶液各2μl、PyrobestDNA polymerase（宝酒造）0.3μl、滅菌水35.7μl を混合して反応液とした。反応液の入ったチューブをPCR装置(アステック社)にセットした後、94℃で2分間処理した。さらに、94℃で30秒間、56℃で30秒間、72℃で2分間のサイクルを45回繰り返した後、72℃で5分間処理した。
PCR産物をアガロースゲル電気泳動し、FXR遺伝子を含む1.4kbの増幅断片をゲルから回収した。この増幅断片をKpnIおよびNotIで処理し、同様に処理したクローニングベクターpBluescriptII(SK+)(宝酒造)と混合し、ligationhigh（東洋紡）を用いてライゲーション反応を行い、プラスミドpBlue-HFを取得した。
ヒトFXR発現用プラスミドの作製
プラスミドpMCMVneoの5.6Kb KpnI-NotI断片と上記のプラスミドpBlue-HFのhFXR遺伝子を含む1.4kb KpnI-NotI断片とを連結し、プラスミドpMCMVneo-hFXRを作製した。
【０７７０】
2.トランスフェクション
150cm2tissue culture flask（コーニング社）に10%のウシ胎児血清を含むDMEM培地(Invitrogen)中にCOS-1細胞を5× 106個播種し、37℃ 5％ CO2条件下で24時間培養した。トランスフェクションはリポフェクトアミン（Invitrogen）を用いて行った。すなわち、2.5μgのpMCMVneo-hFXR、2.5μg のpMCMVneo-hRXRα、5μg のpGL3-TKneo-IRE、5μgのpRL-Tk（Promega）、100μlのPLUSReagent(Invitrogen)を55μMの2-Mercaptoethanolを含む2.5mlのOpti-MEM I中に懸濁し、15分間室温で静置した（DNA溶液）。さらに、125μlのリポフェクトアミンを55μMの2-Mercaptoethanolを含む2.5ml のOpti-MEM I中に懸濁してから上記DNA溶液と混合し、15分間室温で静置して5ml のDNA-リポフェクトアミン複合体を含む溶液を作製した。COS-1細胞の培養液をOpti-MEMI 20mlに交換して、5mlの上記溶液を添加し、37℃、5％ CO2条件下で3時間培養した。次いで、0.1%のBSA(脂肪酸不含)（和光純薬）を含むDMEM培地（Invitrogen）を25ml添加し、さらに、37℃、5％CO2条件下で24時間培養した。
【０７７１】
3.リポーター活性の測定
「2.トランスフェクション」でトランスフェクションした細胞を回収し、0.1%のBSA(脂肪酸不含)（和光純薬）を含むDMEM培地（Invitrogen）に2×105個/mlとなるように懸濁した後、96well Assay Plate（コーニング社）の各ウェルへ細胞懸濁液を40μlずつ播種した。続いて、化合物を5μlおよび刺激剤として300μMのケノデオキシコール酸(和光純薬)を5μl添加し(終濃度 30μM)、37℃ 5％ CO2条件下で48時間培養した。培地を除去後、Hank’s Balanced Salt Solution (CAMBLEX社)で2倍希釈したピッカジーンLT7.5（東洋インキ）を20μl添加し、撹拌後、1420ARVO Multilabel Counter（Wallac社）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
【０７７２】
4.阻害率の計算
30μMのケノデオキシコール酸添加条件でのルシフェラーゼ活性を100%、ケノデオキシコール酸無添加条件でのルシフェラーゼ活性を0％とした百分率で算出し、化合物濃度と百分率の値をPRISM3.0(グラフパッド社)を用いて解析することにより、化合物のIC50値を算出した。その結果を表１０に示す。
【０７７３】
「試験結果」
【０７７４】
【表１０】
2008094826.tif 000240
【０７７５】
製剤例１
化合物（１）を有効成分として含有するＦＸＲ阻害剤（例、高脂血症治療剤等）は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品等を用いることができる。
【０７７６】
１．カプセル剤
（１）実施例２で得られた化合物        ４０ｍｇ
（２）ラクトース                      ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                  ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム          １ｍｇ
１カプセル    １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０７７７】
２．錠剤
（１）実施例４で得られた化合物        ４０ｍｇ
（２）ラクトース                      ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                  １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース              ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム      ０．５ｍｇ
１錠    １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０７７８】
３．カプセル剤
（１）実施例６で得られた化合物        ４０ｍｇ
（２）ラクトース                      ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                  ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム          １ｍｇ
１カプセル    １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０７７９】
４．錠剤
（１）実施例１１で得られた化合物      ４０ｍｇ
（２）ラクトース                      ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                  １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース              ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム      ０．５ｍｇ
１錠    １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０７８０】
５．カプセル剤
（１）実施例１７で得られた化合物      ４０ｍｇ
（２）ラクトース                      ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                  ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム          １ｍｇ
１カプセル    １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０７８１】
６．錠剤
（１）実施例３２で得られた化合物      ４０ｍｇ
（２）ラクトース                      ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                  １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース              ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム      ０．５ｍｇ
１錠    １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【産業上の利用可能性】
【０７８２】
化合物（１）は、ＦＸＲ阻害作用を示すので、高脂血症（例、高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、高トリグリセリド（TG)血症）またはアテローム性動脈硬化症の予防および／または治療剤として非常に有用である。
【配列表】
2008094826000001.app