(57)【要約】【課題】生体用接着剤としてのシアノアクリラートの硬化剤に適した化合物を含み、生体適用後、適用した場所で硬化することができる生体用接着剤組成物、特には一液型の生体用接着剤組成物の提供。【解決手段】シアノアクリラートと、パパベリンもしくはその医薬学的に許容される塩とを含む生体用接着剤組成物。パパベリンが硫酸塩の形態である場合には、一液型接着剤組成物を供することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シアノアクリラートと、1-（3,4-ジメトキシベンジル）-6,7-ジメトキシイソキノリンもしくはその医薬学的に許容される塩とを含む生体用接着剤組成物。
【請求項２】
前記1-（3,4-ジメトキシベンジル）-6,7-ジメトキシイソキノリンもしくはその医薬学的に許容される塩を、前記シアノアクリラートの硬化促進剤として含む請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項３】
前記塩が硫酸塩である請求項１または２に記載の接着剤組成物。
【請求項４】
一液型である請求項３に記載の接着剤組成物。
【請求項５】
前記シアノアクリラートが、アルコキシアルキル＝2-シアノアクリラートおよびアルキルエステル＝2-シアノアクリラートからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１〜４のいずれかに記載の接着剤組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の接着剤組成物からなる血管接合剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シアノアクリラート系生体用接着剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、創傷の縫合、ステープルなどの外科処置に代替しうるまたはその補助手段として接着剤の使用が提案され、臨床での使用例もある。接着剤は、裂傷、擦り傷、火傷、口内炎、爛れなどの被覆剤としても有用である。このように生体に適用しうるものとして、シアノアクリレート系、ウレタン系 、エポキシ系、ゼラチン系、フィブリン系などの接着剤が知られている。なかでも、シアノアクリレート系接着剤は硬化速度が速く、医科用α−シアノアクリラートのアルキルエステルが種々提案され、手術用接着剤として市販されてているものもある。エステル結合した側鎖アルキル部分に、エーテル結合、エステル結合を含ませたα−シアノアクリラート誘導体も知られている（特許文献１など参照）。
【０００３】
シアノアクリラートの重合開始剤または促進剤としてアミンが知られている。たとえばアルキルエステルシアノアクリラートと四級アミンとを用いる生体適合性粘着性組成物が提案されている（特許文献２参照）。
【０００４】
【特許文献１】特開平８−２５２３０６号公報
【特許文献２】特表２００４−５０５１２１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
シアノアクリラートは、通常、液状物で扱われ、アニオン重合により硬化する。特にアルキルシアノアクリラートの場合、水などと接触する界面で瞬時に硬化反応が起こることが知られている。しかし、この硬化反応は非界面部分では起こりにくいため、適用した液滴の内部は硬化しにくい。シアノアクリラートを、特に生体に適用する場合には、適用した液滴がその場所で硬化しうることが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題に基づいて、特にシアノアクリラートを生体用接着剤として用いる場合の硬化促進剤を検討するうちに、鎮痙薬、血管拡張剤として臨床使用される1-（3,4-ジメトキシベンジル）-6,7-ジメトキシイソキノリン（別称パパベリン）がシアノアクリラートの硬化促進作用することを見出した。この知見に基づいて、さらに検討を続けたところ、パパベリンおよび医薬品として入手可能な無機塩たとえばパパベリン塩酸塩などをシアノアクリラートと接触させると、シアノアクリラートは瞬時に硬化するが、パパベリンを硫酸塩とした場合には、全く異なる挙動を示し、シアノアクリラートと溶解して一液型の組成物を形成しうることを見出した。これら知見に基づき、以下のようなシアノアクリラートと新規な硬化促進剤との組合わせの生体用接着剤を提供する。
【０００７】
本発明に係る生体用接着剤組成物は、シアノアクリラートと、1-（3,4-ジメトキシベンジル）-6,7-ジメトキシイソキノリン（以下、パパベリンとも表記）もしくはその医薬学的に許容される塩とを含む。
上記接着剤組成物において、パパベリンもしくはその医薬学的に許容される塩を、シアノアクリラートの硬化促進剤として含む。
【０００８】
本発明の好ましい態様において、上記塩は硫酸塩である。
この場合、一液型の接着剤組成物として提供することができる。
【０００９】
上記シアノアクリラートは、アルコキシアルキル＝2-シアノアクリラートおよびアルキルエステル＝2-シアノアクリラートからなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましく挙げられる。
【００１０】
本発明の接着剤組成物は、たとえば血管などの種々組織における創傷の縫合、止血、密閉、皮膚表面の被覆などを目的に生体組織内または組織上に使用される血管接合剤として好適である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の生体用接着剤組成物は硬化速度が早く、生体適用後の増粘性により、適用した場所で硬化することができる。また、パパベリン無機塩のうちでも、特に硫酸塩はシアノアクリラートに溶解性であり、一液型の生体用接着剤組成物として供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明において、接着組成物の主剤であるシアノアクリラート（シアノアクリル酸エステル）は、生体に適用可能なものであれば、下記一般式（Ｉ）で示される重合性α-または２-シアノアクリラート（単にシアノアクリラートと表記）を広く用いることができる。
【化１】
2008245896.tif 000002
上記エステル結合部位Ｒとしては、分岐または直鎖の炭素数１〜８のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチルなどが挙げられる。具体的に、アルキルシアノアクリラートとしては、メチルシアノアクリラート、エチルシアノアクリラート、プロピルシアノアクリラート、ブチルシアノアクリラート、オクチルシアノアクリラートなどが挙げられる。このようなアルキルシアノアクリラートは硬化速度が極めて速いことが知られている。
【００１３】
また、上記エステル結合部位Ｒ中に少なくとも１のエーテル結合および／またはエステル結合を含むシアノアクリラートは、加水分解性に優れる。
上記エステル結合部位Ｒがエーテル結合を含む場合には、Ｒは、−Ｒ1−（Ｏ−Ｒ2）ｎ−Ｏ−Ｒ3（ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、通常、炭素数１〜４好ましくは２〜３のアルキレン基であり、Ｒ３は、通常、炭素数１〜８好ましくは１〜４のアルキル基であり、ｎは、通常、０〜３、好ましくは０または１である。）で表すことができる。このようなＲを以下便宜的にアルキルエーテル基と称する。
また、エステル結合部位Ｒがエステル結合を含む場合には、Ｒは、−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ5（ここで、Ｒ4は、Ｈまたはメチル基であり、Ｒ5は、炭素数１〜４のアルキル基である。）で表すことができ、このようなＲを以下便宜的にアルキルエステル基と称する。
なお、上記エステル結合部位Ｒでのアルキレン基および末端アルキル基は、分岐または直鎖のいずれでもよく、特にことわりのない限り、いずれも含む意味で例示される。
【００１４】
上記のようなアルキルエーテルシアノアクリラートとしては、以下の例示に限定されるものではないが、たとえば，プロポキシメチル＝シアノアクリラート、ブトキシメチル＝シアノアクリラート、メトキシエチル＝シアノアクリラート（略称ＥＧＭ）、エトキシエチル＝シアノアクリラート（略称ＥＧＥ）、プロポキシエチル＝シアノアクリラート、ブトキシエチル＝シアノアクリラート（略称ＥＧＢ）、ペントオキシエチル＝シアノアクリラート（アミルオキシエチル＝シアノアクリラート）、ヘキシルオキシエチル＝シアノアクリラート（略称ＥＧＨ）、メトキシプロピル＝シアノアクリラート（略称ＰＧＭ）、エトキシプロピル＝シアノアクリラート（略称ＰＧＥ）、プロポキシプロピル＝シアノアクリラート（略称ＰＧＰ）、ブトキシプロピル＝シアノアクリラート（略称ＰＧＢ）、メトキシブチル＝シアノアクリラート、エトキシブチル＝シアノアクリラート、ブトキシブチル＝シアノアクリラート、2-（2'-メトキシ）エトキシエチル＝シアノアクリラート（略称ＤＥＧＭ）、2-（2'-エトキシ）エトキシエチル＝シアノアクリラート（略称ＤＥＧＥ）、2-（2'-プロピロキシ）エトキシエチル＝シアノアクリラート（略称ＤＥＧiＰ）、2-（2'-ブチルオキシ）エトキシエチル＝シアノアクリラート（略称ＤＥＧＢ）、2-（2'-ペンチルオキシ）エトキシエチル＝シアノアクリラート、2-（2'-ヘキシルオキシ）エトキシエチル＝シアノアクリラート、2-（3'-メトキシ）プロピロキシエチル＝シアノアクリラート、2-（3'-メトキシ）ブチルオキシエチル＝シアノアクリラート、2-（2'-メトキシ）エトキシプロピル＝シアノアクリラート、2-（2'-メトキシ）プロピロキシプロピル＝シアノアクリラート（略称ＤＰＧＭ）、2-（2'-エトキシ）プロピロキシプロピル＝シアノアクリラート、2-（2'-プロピロキシ）プロピロキシプロピル＝シアノアクリラート（略称ＤＰＧＰ）、2-（2'-ブチルオキシ）プロルオキシプロピル＝シアノアクリラート、2-（2'-ペンチルオキシ）プロピロキシプロピル＝シアノアクリラート、2-（2'-ヘキシルオキシ）プロピロキシプロピル＝シアノアクリラート、2-（3'-メトキシ）プロピロキシプロピル＝シアノアクリラート、2-（3'-メトキシ）ブチルオキシプロピル＝シアノアクリラート、2-（2'-メトキシ）エトキシブチル＝シアノアクリラート、2-（2'-エトキシ）エトキシブチル＝シアノアクリラート、2-（2'-メトキシ）ブチルオキシブチル＝シアノアクリラート、2-（2'-エトキシ）ブチルオキシブチル＝シアノアクリラート、2-（2'-ブチルオキシ）ブチルオキシブチル＝シアノアクリラートなどが挙げられる。
【００１５】
アルキルエステルシアノアクリラートとしては、以下の例示に限定されるものではないが、エチルグリコロイル＝シアノアクリラート、プロピルグリコロイル＝シアノアクリラート、ブチルグリコロイル＝シアノアクリラート、エチルラクトイル＝シアノアクリラート、ブチルラクトイル＝シアノアクリラートなどが挙げられる。
【００１６】
上記の中でも、アルキルシアノアクリラートがたとえばオクチル程度の長鎖アルキルエステルであれば柔軟性があり、止血と抗菌性を示し、また加水分解速度が遅く数年オーダーで安定であることが知られている。一方、手術時の止血目的などの場合には、適度な加水分解性が望まれ、その点で、アルキルエーテルシアノアクリラートおよびアルキルエステルシアノアクリラートが好ましい。具体的に、エーテル結合を含むアルキルエーテルシアノアクリラートの硬化物は、アルキルシアノアクリラートのそれよりもガラス転移点が低く、柔軟な組織となりやすいことから、硬化物組織内に水分子が進入しやすく、加水分解が起きやすい。また、アルキルエステルシアノアクリラートでは、エステル結合した側鎖中の酸が加水分解により切断されやすく、それに続きアクリラート本体のカルボン酸部位が加水分解を受ける。なお、シアノアクリラートの加水分解では、ホルムアルデヒドとシアノアセタートを生じやすく、青酸は生じないとされている。
【００１７】
本発明において、シアノアクリラートの硬化物の適度な加水分解性とは、３〜３６ケ月程度、好ましくは３〜２４ケ月程度で分解するものをいう。このようなアルキルエステルシアノアクリラートのうちでも、ブチルグリコイル＝シアノアクリラート（一般式（Ｉ）におけるＲ：−ＣＨ2−ＣＯ2−Ｃ4Ｈ9）、ブチルラクトイル＝シアノアクリラート（一般式（Ｉ）におけるＲ：−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯ2−Ｃ4Ｈ9）が好ましく挙げられる。
また適度な加水分解性を有する硬化物を形成するシアノアクリラートのうちでも、エステル結合部位にエーテル結合を含むシアノアクリラートの硬化物は柔軟性があり、起炎性が低く、生体適合性が高い。とりわけ柔軟性の高いアルキルエーテルシアノアリラートは好ましく、特にゴム性硬化物を形成するＥＧＥ、ＤＥＧＭ、ＤＥＧＥ、ＤＥＧiＰ、ＤＥＧＢ、ＰＧＭ、ＰＧＥ、ＰＧＰ、ＤＰＧＭなどが好ましい。
【００１８】
本発明に係る接着剤組成物に含まれるシアノアクリラートは、１種であっても、２種以上の組み合わせであってもよい。またシアノアクリラートは、それ自体が液体または溶媒中溶液などの硬化性の液体であって、最終的な接着剤組成物が生体に適用容易な形態を採りうるものであればよく、したがって必ずしも単量体のみに限定されるものではなく、ある程度のオリゴマーを含むものであってもよい。
【００１９】
上記のようなシアノアクリラートの製造方法は公知であり、たとえば、アルキルシアノアクリラートは米国特許第２７２１８５８号などに記載されている。この文献の記載を引用することにより、本明細書に記載されているものとすることができる。アルキルシアノアクリラートについては、たとえばアルキル炭素数Ｃ＝２が商品名アロンアルファＡ（東亞合成）、Ｃ＝４が商品名Indermil（タイコ社）、Ｃ＝８がDreambond（エチコン社）などの市販品として入手可能である。
【００２０】
また、アルキルエーテルシアノアクリラートは、特開昭５６−９０８７１号および特開昭５６−１３５４５５号などに記載された方法に準じて製造することができ、これら文献の記載は、引用することにより本明細書に記載されているものとすることができる。
アルキルエーテルシアノアクリラートのうちでも、ＥＧＭ、ＥＧＥなどは、東亞合成、ロックタイト（ＬＯＣＴＩＴＥ）などから市販品として入手可能である。
【００２１】
アルキルエステルシアノアクリラートは、米国特許第３９９５６４１号などに記載された方法に準じて製造することができ、この文献の記載は、引用することにより本明細書に記載されているものとすることができる。また、たとえば、特表２００４−５０５１２１（この文献の記載は、引用することにより本明細書に記載されているものとすることができる。）に記載の方法に準じて、アルキルシアノアセタートまたはアルキルエステルシアノアセタートを、パラホルムアルデヒドと共にクネーフェナーゲル縮合を行うことによって調製することができる。これをアルキルエステルシアノアクリラートオリゴマーへと導く。引き続いてそのオリゴマーを熱分解することにより、シアノアクリラートモノマーが形成される。更に蒸留した後に、高純度（９５．０％以上、好ましくは９９．０％以上、より好ましくは９９．８％以上）のアルキルエステルシアノアクリラートモノマーを得ることができる。
【００２２】
本発明に係る接着剤組成物は、平滑筋弛緩作用による鎮痙薬、外科手術時の血管拡張剤として知られたパパベリンまたはその塩が、上記のようなシアノアクリラートの硬化促進剤として有効であるという知見に基づいている。
本発明において、上記シアノアクリラートとの組合わせられるパパベリンは、その塩についてはアルカロイドの塩を形成しうるもののうち、医薬学的に許容されるものとして知られているものであればよい。たとえば塩酸塩（塩酸パパベリン）は医薬品として入手できる。本発明者は、塩酸パパベリン粉末がシアノアクリラートに対する溶解性をほとんど示さないのに対し、パパベリンを硫酸塩の形態とすれば、シアノアクリラートに対する溶解性を示すという知見を得ている。したがって硫酸パパベリンはシアノアクリラートと混合すれば均質な接着剤組成物を形成することができる。すなわち、硫酸パパベリンを用いれば接着剤組成物を一液型で使用することもできる。
【００２３】
硫酸パパベリンは、たとえば、パパベリンの有機溶媒溶液に、硫酸を加え、析出させることで調製することができる。
【００２４】
パパベリンまたはその塩（以下、便宜的にパパベリン成分と表記）は、最終的に生体に適用したシアノアクリラートと接触して、シアノアクリラートに対する硬化促進効果を奏すれば、どのような形態で使用されてもよく、順序を問わず別々または同時に使用しても、予め混合して使用してもよい。しかしながらシアノアクリラートとパパベリン成分との均質溶液である一液型接着剤組成物は、本発明の好ましい態様例である。
【００２５】
本発明の接着剤組成物すなわちシアノアクリラートとパパベリン成分との組合わせにおけるパパベリン成分の量は、その種類、使用方法によっても異なるが、パパベリンが硫酸パパベリンの一液型接着剤組成物の場合、シアノアクリラートに対し、通常、０．０５〜１０ｗｔ％好ましくは０．１〜５ｗｔ％であれば、硬化促進効果を奏することができる。１０ｗｔ％を超えると、増粘により使用が困難となる。なお、本発明の接着剤組成物を使用する際に、パパベリン成分が鎮痙薬、血管拡張剤などの医薬品として使用される場合には、該医薬品が、接着剤組成物の成分としてのパパベリン成分の量を含むとすることができる。また、一液型接着剤組成物の場合には、これとは別途に、パパベリン成分を使用することはなんら制限されない。
【００２６】
本発明に係る接着剤組成物は、生体適用時にただちに増粘し、適用した場所で硬化し、被接着体上にまたは被接着体同士を強固に接着した硬化膜を形成することができる。また、加水分解性で好ましくは柔軟なシアノアクリラートを含む場合には、適用した創傷部位に柔軟な硬化物を形成し、かつ治癒後には適宜分解して最終的に消失することができる。このような接着剤組成物は、皮膚、血管、心筋、肺胞、骨、管腔臓器、実質臓器などの生体組織に広く適用することができる。また、生体組織と、人工血管、止血材、ステープルピン、縫合糸などの人工補綴物との接合材または接合補助として、さらにはこれら人工補綴物の代替として使用することができる。本発明の接着剤組成物は、とりわけ、血管結合剤として有用である。
【００２７】
本発明では、上記シアノアクリラートおよびパパベリン成分とともに、本発明の目的に適いかつ効果を損なわない範囲であれば、他の成分を接着剤組成物中に含むことができる。
他の成分としては、たとえば、パパベリン成分以外の硬化促進剤を挙げることができる。他の硬化促進剤としては、たとえば、臭化ドミフェン、塩化ブチリルコリン、臭化ベンザルコニウム、塩化アセチルなどの四級アミン；非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性または両イオン界面活性剤、分子内塩などの界面活性剤；イミダゾール、トリプタミン、尿素、アルギニン、ポビドンなどのアミン、イミンおよびアミド；トリフェニルホスフィン、トリエチルホスファイトなどのホスフィン、ホスファイトおよびホスフォニウム塩；エチレングリコール、没食子酸メチル（メチルガレート）、アスコルビン酸、タンニン、タンニン酸などのアルコール類；亜硫酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、硫酸カルシウム、珪酸ナトリウムなどの無機塩基類および塩類；チオ尿素、ポリスルフィドなどの硫黄化合物；モネンシン、ノナクチン、クラウンエーテル、カリックスアレーン、重合化したエポキシドなどの重合化した環状エーテル類；ジエチルカルボネートなどの環式および非環式炭酸塩；アリコート３３６ＴＭなどの相転移触媒；コバルトナフテネート、マンガンアセチルアセトネートなどの有機金属類；ジ-t-ブチルパーオキシド、アゾビ水素ブチロニトリルなどのラジカル開始剤または促進剤などが挙げられる。
【００２８】
また、他の成分として、増粘剤、可塑剤、着色剤、保存剤、熱放散剤、安定化剤などが挙げられる。
上記他の成分は、一種または二種以上を含むことができ、上記のシアノアクリラートと一液型を形成することができる。
また接着剤組成物は、医用であることを考慮すれば、滅菌した製品であることは好ましい態様である。滅菌は、電子線滅菌法、γ線滅菌法、ろ過滅菌法、乾熱滅菌法などが挙げられるが、活性の高いシアノアクリラートを含むことを考慮すれば、滅菌後の保管安定性の点から、ろ過滅菌法、乾熱滅菌法などが好ましく採択される。
【実施例】
【００２９】
次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（調製例１）硫酸パパベリン
パパベリン（ランカスター社製）５ｇを酢酸エチル２００ｍＬに溶解させたものに、硫酸０．８ｇの酢酸エチル１０ｍＬの溶液を滴下して結晶析出させた。得られた結晶析出物を酢酸エチルで洗浄して、硫酸パパベリンを調製した。
【００３０】
（比較調製例１）イソキノリン硫酸塩
パパベリンをイソキノリン（東京化成工業社製）に変更した以外は、調製例１と同じ操作を行い、イソキノリン硫酸塩を調製した。
【００３１】
（比較調製例２）イソキノリン−５−スルホン酸硫酸塩
パパベリンをイソキノリン−５−スルホン酸（東京化成工業社製）に変更した以外は、調製例１と同じ操作を行い、イソキノリン−５−スルホン酸硫酸塩を調製した。
【００３２】
（比較調製例３）イソキノリン−３−カルボン酸硫酸塩
パパベリンをイソキノリン−３−カルボン酸（東京化成工業社製）に変更した以外は、調製例１と同じ操作を行い、イソキノリン−３−スルホン酸硫酸塩を調製した。
【００３３】
（比較調製例４）１−イソキノリンカルボン酸硫酸塩
パパベリンを１−イソキノリンカルボン酸（東京化成工業社製）に変更した以外は、調製例１と同じ操作を行い、１−イソキノリンカルボン酸硫酸塩を調製した。
【００３４】
（比較調製例５）キノリン硫酸塩
パパベリンをキノリン（東京化成工業社製）に変更した以外は、調製例１と同じ操作を行い、キノリン硫酸塩を調製した。
【００３５】
（比較調製例６）モルホリン硫酸塩
パパベリンをモルホリン（和光純薬工業社製）に変更した以外は、調製例１と同じ操作を行い、モルホリン硫酸塩を調製した。
【００３６】
（比較調製例７）ピペリジン硫酸塩
パパベリンをピペリジン（和光純薬工業社製）に変更した以外は、調製例１と同じ操作を行い、ピペリジン硫酸塩を調製した。
【００３７】
（実施例１および比較例１〜２５）
＜混合性評価＞
調製例１で得られた硫酸パパベリン、比較例１〜２５としての比較調製例１〜７で得られた各硫酸塩および表１に示す市販品を、シアノアクリラート１０ｇに対して、０．１ｗｔ％、１ｗｔ、５ｗｔ％の割合で添加して、超音波照射器（ＵＴ−１０５Ｓ、シャープ社製）を用いて１０分間超音波照射処理を行った。シアノアクリラートは、エチル＝2-シアノアクリラートまたはエトキシエチル＝2-シアノアクリラートに、安定剤としてハイドロキノン１０００ｐｐｍ、二酸化硫黄２０ｐｐｍを配合して用いた。
肉眼観察にて、混合後の組成物の性状が液状物である場合は○、硬化して固体になってしまった場合は×とした。硫酸パパベリンは、いずれの割合のものも○、比較例１〜２５のものは、いずれの割合のものも×であり、比較例１〜２５のものは使用不可になってしまった。結果を表１に示す。
【００３８】
【表１】
2008245896.tif 000003
表１中、＊１は和光純薬工業社製、＊２は東京化成工業社製
【００３９】
（実施例２）
＜安定性評価＞
実施例１の混合性評価が○であった上記割合の硫酸パパベリンとシアノアクリラートとの混合物の安定性評価を、室温（２５℃）で１週間、５０℃で１日保管したものについて、保管前は液状物である組成物の性状変化肉眼観察と、粘度評価を行った。
肉眼観察において、保管後の組成物の性状が液状物である場合は○、硬化して固体になってしまった場合は×とした。
保管後の性状が液状物であったものについて、Ｅ型回転粘度計（トキメック社製）を用いて粘度評価した。保管前の初期粘度（Ａ）、及び保管後の粘度（Ｂ）（室温（２５℃）で１週間保管後の粘度（Ｂ１）、５０℃で１日保管後の粘度（Ｂ２））を測定し、（Ｂ）／（Ａ）の粘度比を算出した。前記粘度比が１に近い方、すなわち粘度変化が小さく安定性に優れると判断した。前記粘度比（Ｂ）／（Ａ）が１以上、１００未満であるものが安定性の点で好ましく、さらに好ましくは（Ｂ）／（Ａ）が１以上、２０未満である。（Ｂ）／（Ａ）が１００以上である場合は、保管時に著しく増粘しており安定性に欠けると判断した。  調製例１で得られた硫酸パパベリンを混合した直後のシアノアクリラートの粘度は、通常では室温で１０〜３０ｃＰである。エチル＝2-シアノアクリラートに対する結果を表２に、エトキシエチル＝2-シアノアクリラートに対する結果を表３に示す。
【００４０】
【表２】
2008245896.tif 000004
【００４１】
【表３】
2008245896.tif 000005
【００４２】
（実施例３）
＜一液組成物での動物評価＞
ビーグル犬（３ｋｇ、オス）を使用し、麻酔下にて両端クランプ下で頚動脈に１８Ｇ針にて穿刺し、実施例１での硫酸パパベリン各種割合（０．１％、１％、５％）とシアノアクリラートの混合物または硫酸パパベリン混合なしのシアノアクリラート１０μＬを滴下し、所定時間経過後に両端クランプを解除して血流を再開させ、出血の有り無しを肉眼観察した。前記所定時間は１５秒、３０秒、６０秒であり、それぞれｎ＝５で行い、そのうち出血無しのｎ数（ｎ）にて、止血達成率（％）＝ｎ／５×１００を算出した。エチル＝2-シアノアクリラートに対する結果を表４に、エトキシエチル＝2-シアノアクリラートに対する結果を表５に示す。
【００４３】
【表４】
2008245896.tif 000006
【００４４】
【表５】
2008245896.tif 000007
【００４５】
（調製例２）
調製例１で得られたパパベリン硫酸塩４０ｍｇ，１０ｍｇ，１ｍｇを、各１ｍＬの生理食塩水（テルモ社製）に溶解させて、硫酸パパベリン水溶液１，２，３を調製した。
【００４６】
（調製例３）
パパベリン塩酸塩（和光純薬工業社製）４０ｍｇ，１０ｍｇ，１ｍｇを、各１ｍＬの生理食塩水（テルモ社製）に溶解させて、塩酸パパベリン水溶液１，２，３を調製した。
【００４７】
（実施例４）
＜二液組成物での動物評価１＞
ビーグル犬（３ｋｇ、オス）を使用し、麻酔下にて両端クランプ下で頚動脈に１８Ｇ針にて穿刺し、調製例２〜３で調製したパパベリン硫酸塩または塩酸塩水溶液、生理食塩水だけのものを１０μＬを滴下した後、ガーゼにて余剰な水分を拭取り、安定剤としてハイドロキノン１０００ｐｐｍ、二酸化硫黄２０ｐｐｍを配合したエトキシエチル＝２−シアノアクリレートを１０μＬを滴下し、所定時間経過後に両端クランプを解除して血流を再開させ、出血の有り無しを肉眼観察した。前記所定時間は１５秒、３０秒、６０秒であり、それぞれｎ＝５で行い、そのうち出血無しのｎ数（ｎ）にて、止血達成率（％）＝ｎ／５×１００を算出した。結果を表６に示す。
【００４８】
【表６】
2008245896.tif 000008
【００４９】
＜二液組成物での動物評価２＞
ビーグル犬（３ｋｇ、オス）を使用し、麻酔下にて両端クランプ下で頚動脈に１８Ｇ針にて穿刺し、安定剤としてハイドロキノン１０００ｐｐｍ、二酸化硫黄２０ｐｐｍを配合したエトキシエチル−２−シアノアクリレートを１０μＬを滴下した後、実施例２〜７でのもの、生理食塩水だけのものを１０μＬを滴下し、、所定時間経過後に両端クランプを解除して血流を再開させ、出血の有り無しを肉眼観察した。前記所定時間は１５秒、３０秒、６０秒であり、それぞれｎ＝５で行い、そのうち出血無しのｎ数（ｎ）にて、止血達成率（％）＝ｎ／５×１００を算出した。結果を表７に示す。
【００５０】
【表７】
2008245896.tif 000009