(57)【要約】      （修正有）【課題】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有するチエノピリミジン化合物およびそれを含有する医薬の提供。【解決手段】式     2008094846.tif 000160〔式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｒ２は（１）ハロゲン、（２）水酸基、（３）Ｃ１−４アルキル、（４）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基等、Ｒ３はＣ１−４アルキル、Ｒ４はＣ１−４アルコキシ等、ｎは１ないし４の整数を示す。〕で表される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008094846.tif 000158
〔式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキル、
Ｒ２は
（１）（１’）水酸基、（２’）Ｃ１−４アルコキシ、（３’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４’）ジＣ１−４アルキル−カルバモイル、（５’）５ないし７員の含窒素複素環基、（６’）Ｃ１−４アルキル−カルボニルおよび（７’）ハロゲンから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
（２）（１’）水酸基または（２’）モノＣ１−４アルキル−カルボニルアミノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（３）（１’）ハロゲン、（２’）水酸基、（３’）Ｃ１−４アルキルおよび（４’）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、
（４）（１’）ハロゲン、（２’）Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、（３’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイル−Ｃ１−４アルキル、（４’）Ｃ１−４アルコキシおよび（５’）モノＣ１−４アルキルカルバモイル−Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは
（５）Ｃ１−４アルコキシ、
Ｒ３はＣ１−４アルキル、
Ｒ４は（１）水素原子、（２）Ｃ１−４アルコキシ、（３）Ｃ６−１０アリール、（４）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、（５）水酸基および（６）（１’）オキソ、（２’）Ｃ１−４アルキル、（３’）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（４’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（５’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（６’）Ｃ１−４アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、
ｎは１ないし４の整数を示す。
（但し、Ｒ２が置換基を有していてもよいフェニルのとき、Ｒ４は（１）オキソ、（２）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（３）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（５）Ｃ１−４アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基を示す。
また、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−エトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’’−メトキシウレア、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’’−メトキシウレアおよびＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’’−メトキシウレアを除く。）〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ２が
（１）（１’）水酸基、（２’）Ｃ１−４アルコキシ、（３’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４’）ジＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（５’）５ないし７員の含窒素複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル、
（２）（１’）水酸基または（２’）モノＣ１−４アルキル−カルボニルアミノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（３）（１’）ハロゲン、（２’’）水酸基、（３’）Ｃ１−４アルキルおよび（４’）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、
（４）（１’）ハロゲン、（２’）Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、（３’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイル−Ｃ１−４アルキルおよび（４’）モノＣ１−４アルキルカルバモイル−Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは
（５）Ｃ１−４アルコキシ、
Ｒ４が（１）Ｃ１−４アルコキシ、（２）Ｃ６−１０アリール、（３）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノおよび（４）（１’）オキソ、（２’）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（３’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（５’）Ｃ１−４アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が（１）ハロゲン、（２）水酸基、（３）Ｃ１−４アルキルおよび（４）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＣ１−４アルコキシである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｎが２である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がメチル、Ｒ４が水素原子、ｎが１である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−（４−（５−（（２−メトキシエチル）メチルアミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’’−メトキシウレアまたはそれらの塩。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１２】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
性ホルモン依存性疾患予防・治療剤である請求項１１記載の医薬。
【請求項１４】
性ホルモン依存性ガン、性ホルモン依存性ガンの骨転移、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、ホルモン非依存性でＬＨ−ＲＨ感受性である良性もしくは悪性腫瘍またはホットフラッシュの予防・治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤あるいは性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤である請求項１１記載の医薬。
【請求項１５】
哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗方法。
【請求項１６】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１７】
式
【化２】
2008094846.tif 000159
〔式中、
Ｒａは（１）水素原子、（２）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）アミノ、（ｖ）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（ｖｉ）アルキレンジオキシ、（ｖｉｉ）アルキル、（ｖｉｉｉ）アルコキシ、（ｉｘ）アルキルチオ、（ｘ）アルキルスルフィニルおよび（ｘｉ）アルキルスルホニルから選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいアリール基、（３）置換基を有していてもよいシクロアルキル基または（４）置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒｂは置換基を有していてもよい含窒素複素環基、
Ｒｃは置換基を有していてもよいアミノ基、
Ｒｄは置換基を有していてもよいアリール基、
ｐは０ないし３の整数、
ｑは０ないし３の整数を示す〕で表される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ（Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ））拮抗作用を示すチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物、その製造法および用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
下垂体前葉ホルモンの分泌は、それぞれのホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモンおよび下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される分泌促進あるいは分泌抑制ホルモン（以下、本明細書においては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称する。）の調節を受けている。現在までのところ、視床下部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン｛ＧｎＲＨ（Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）：黄体形成ホルモン放出ホルモン〔ＬＨ−ＲＨ（Ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）〕とも呼ばれる｝等９種の存在が確認されている。これら視床下部ホルモンは下垂体前葉に存在すると考えられている受容体を介して、そのホルモン作用等を現すと推定されており、ヒトの場合も含め、これらに特異的な受容体遺伝子の解析が進められている。従って、これら受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬あるいは作動薬は、視床下部ホルモンの作用を調節し下垂体前葉ホルモンの分泌を制御することになる。この結果として、こうした下垂体前葉ホルモン依存性の疾患に対してその予防あるいは治療を期待することが出来る。
ＧｎＲＨ拮抗作用を有する化合物としては、ＧｎＲＨの誘導体である直鎖状ペプチド（特許文献１および特許文献２参照）、環状ヘキサペプチド誘導体（特許文献３参照）、２環性ペプチド誘導体（非特許文献１参照）等が知られている。ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性の化合物としては、特許文献４〜１１に記載の化合物があげられる。
【０００３】
【特許文献１】米国特許第５，１４０，００９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，１７１，８３５号明細書
【特許文献３】特開昭６１−１９１６９８号公報
【特許文献４】特開平８−２９５６９３号公報（ＷＯ９５／２８４０５号公報）
【特許文献５】特開平９−１６９７６８号公報（ＷＯ９６／２４５９７号公報）
【特許文献６】特開平９−１６９７３５号公報（ＷＯ９７／１４６８２号公報）
【特許文献７】特開平９−１６９７６７号公報（ＷＯ９７／１４６９７号公報）
【特許文献８】特開平１１−３１５０７９号公報（ＷＯ９９／３３８３１号公報）
【特許文献９】特開２０００−２１９６９１号公報（ＷＯ００／００４９３号公報）
【特許文献１０】特開２００１−２７８８８４号公報（ＷＯ００／５６７３９号公報）
【特許文献１１】特開２００２−３００８７号公報
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），３６巻，３２６５−３２７３頁，１９９３年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ペプチド性化合物は、経口吸収性、投与形態、投与量、薬剤の安定性、作用の持続性、代謝に対する安定性等の多くの面で問題点が残されている。ホルモン依存性の癌、例えば前立腺癌、子宮内膜症、思春期早発症等に優れた治療効果を有し、しかも、一過性の下垂体−性腺刺激作用（急性作用）を起こさない経口吸収性に優れたＧｎＲＨ拮抗薬、特に非ペプチド性の拮抗薬が強く要望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意探索した結果、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格の６位のフェニルのパラ位が、３−Ｃ１−４アルコキシウレイドで置換されていることに化学構造上の特徴を有する式
【０００６】
【化１】
2008094846.tif 000002
〔式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｒ２は（１）（１’）水酸基、（２’）Ｃ１−４アルコキシ、（３’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４’）ジＣ１−４アルキル−カルバモイル、（５’）５ないし７員の含窒素複素環基、（６’）Ｃ１−４アルキル−カルボニルおよび（７’）ハロゲンから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、（２）（１’）水酸基または（２’）モノＣ１−４アルキル−カルボニルアミノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、（３）（１’）ハロゲン、（２’）水酸基、（３’）Ｃ１−４アルキルおよび（４’）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、（４）（１’）ハロゲン、（２’）Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、（３’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイル−Ｃ１−４アルキル、（４’）Ｃ１−４アルコキシおよび（５’）モノＣ１−４アルキルカルバモイル−Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは（５）Ｃ１−４アルコキシ、Ｒ３はＣ１−４アルキル、Ｒ４は（１）水素原子、（２）Ｃ１−４アルコキシ、（３）Ｃ６−１０アリール、（４）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、（５）水酸基および（６）（１’）オキソ、（２’）Ｃ１−４アルキル、（３’）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（４’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（５’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（６’）Ｃ１−４アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、ｎは１ないし４の整数を示す。（但し、Ｒ２が置換基を有していてもよいフェニルのとき、Ｒ４は（１）オキソ、（２）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（３）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（５）Ｃ１−４アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基を示す）〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）またはその塩を初めて合成し、化合物（Ｉ）がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたＧｎＲＨ拮抗作用、特に強力なアンタゴニスト活性を有すること、かつ、これらの化合物が毒性も極めて低く、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する医薬として十分満足できるものであることを初めて見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、
〔１〕式
【０００８】
【化２】
2008094846.tif 000003
〔式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｒ２は（１）（１’）水酸基、（２’）Ｃ１−４アルコキシ、（３’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４’）ジＣ１−４アルキル−カルバモイル、（５’）５ないし７員の含窒素複素環基、（６’）Ｃ１−４アルキル−カルボニルおよび（７’）ハロゲンから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、（２）（１’）水酸基または（２’）モノＣ１−４アルキル−カルボニルアミノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、（３）（１’）ハロゲン、（２’）水酸基、（３’）Ｃ１−４アルキルおよび（４’）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、（４）（１’）ハロゲン、（２’）Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、（３’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイル−Ｃ１−４アルキル、（４’）Ｃ１−４アルコキシおよび（５’）モノＣ１−４アルキルカルバモイル−Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは（５）Ｃ１−４アルコキシ、Ｒ３はＣ１−４アルキル、Ｒ４は（１）水素原子、（２）Ｃ１−４アルコキシ、（３）Ｃ６−１０アリール、（４）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、（５）水酸基および（６）（１’）オキソ、（２’）Ｃ１−４アルキル、（３’）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（４’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（５’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（６’）Ｃ１−４アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、ｎは１ないし４の整数を示す。（但し、Ｒ２が置換基を有していてもよいフェニルのとき、Ｒ４は（１）オキソ、（２）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（３）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（５）Ｃ１−４アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基を示す）〕で表される化合物またはその塩、
【０００９】
〔２〕Ｒ２が（１）（１’）水酸基、（２’）Ｃ１−４アルコキシ、（３’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４’）ジＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（５’）５ないし７員の含窒素複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル、（２）（１’）水酸基または（２’）モノＣ１−４アルキル−カルボニルアミノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、（３）（１’）ハロゲン、（２’）水酸基、（３’）Ｃ１−４アルキルおよび（４’）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、（４）（１’）ハロゲン、（２’）Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、（３’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイル−Ｃ１−４アルキルおよび（４’）モノＣ１−４アルキルカルバモイル−Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは（５）Ｃ１−４アルコキシ、Ｒ４が（１）Ｃ１−４アルコキシ、（２）Ｃ６−１０アリール、（３）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノおよび（４）（１’）オキソ、（２’）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（３’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（５’）Ｃ１−４アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基である前記〔１〕記載の化合物、
〔３〕Ｒ１がメチルである前記〔１〕記載の化合物、
〔４〕Ｒ２が（１）ハロゲン、（２）水酸基、（３）Ｃ１−４アルキルおよび（４）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基である前記〔１〕記載の化合物、
〔５〕Ｒ３がメチルである前記〔１〕記載の化合物、
〔６〕Ｒ４がＣ１−４アルコキシである前記〔１〕記載の化合物、
〔７〕ｎが２である前記〔１〕記載の化合物、
〔８〕Ｒ３がメチル、Ｒ４が水素原子、ｎが１である前記〔１〕記載の化合物、
〔９〕Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−エトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはそれらの塩、
〔１０〕Ｎ−（４−（５−（（２−メトキシエチル）メチルアミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはそれらの塩、
【００１０】
〔１１〕前記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔１２〕前記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔１３〕性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である前記〔１２〕記載の医薬、
〔１４〕性ホルモン依存性疾患予防・治療剤である前記〔１２〕記載の医薬、
〔１５〕性ホルモン依存性ガン、性ホルモン依存性ガンの骨転移、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、ホルモン非依存性でＬＨ−ＲＨ感受性である良性もしくは悪性腫瘍またはホットフラッシュの予防・治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤あるいは性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤である前記〔１２〕記載の医薬、
〔１６〕哺乳動物に対し、前記〔１〕記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗方法、
前記〔１７〕性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤を製造するための前記〔１〕記載の化合物の使用、
〔１８〕式
【００１１】
【化３】
2008094846.tif 000004
〔式中、Ｒａは（１）水素原子、（２）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）アミノ、（ｖ）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（ｖｉ）アルキレンジオキシ、（ｖｉｉ）アルキル、（ｖｉｉｉ）アルコキシ、（ｉｘ）アルキルチオ、（ｘ）アルキルスルフィニルおよび（ｘｉ）アルキルスルホニルから選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいアリール基、（３）置換基を有していてもよいシクロアルキル基または（４）置換基を有していてもよい複素環基、Ｒｂは置換基を有していてもよい含窒素複素環基、Ｒｃは置換基を有していてもよいアミノ基、Ｒｄは置換基を有していてもよいアリール基、ｐは０ないし３の整数、ｑは０ないし３の整数を示す〕で表される化合物またはその塩等に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本明細書中の用語の定義を以下に示す。
「Ｃ１−４アルキル」とは、例えば直鎖状Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、分枝状Ｃ３−４アルキル（例、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）等があげられる。
「Ｃ１−６アルキル」とは、例えば直鎖状Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、分枝状Ｃ３−６アルキル（例、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等）等があげられる。
「Ｃ１−４アルコキシ」とは、例えば直鎖状Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、分枝状Ｃ３−４アルコキシ（例、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）等があげられる。
「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル」とは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等があげられる。
「ジＣ１−４アルキル−カルバモイル」とは、例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル等があげられる。
【００１３】
「５ないし７員の含窒素複素環基」とは、例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，５−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル等があげられる。なかでも、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，５−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル等が好ましい。
【００１４】
「Ｃ１−４アルキル−カルボニル」とは、例えば、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、ブチル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、ｓｅｃ−ブチル−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル−カルボニル等があげられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
「モノＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ」とは、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ等があげられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
「Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル」とは、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、１−メトキシブチル、２−メトキシブチル、３−メトキシブチル、４−メトキシブチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、１−メトキシ−１−メチルプロピル、２−メトキシ−１−メチルプロピル、３−メトキシ−１−メチルプロピル、１−（メトキシメチル）プロピル、１−メトキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシ−２−メチルプロピル、３−メトキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル等があげられる。
【００１５】
「モノＣ１−４アルキル−カルバモイル−Ｃ１−４アルキル」とは、例えば、メチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルメチル、２−メチルアミノカルボニルエチル、２−エチルアミノカルボニルエチル等があげられる。
「モノＣ１−４アルキル−カルバモイル−Ｃ１−４アルコキシ」とは、例えば、メチルアミノカルボニルメトキシ、エチルアミノカルボニルメトキシ、２−メチルアミノカルボニルエトキシ、２−エチルアミノカルボニルエトキシ等があげられる。
「Ｃ６−１０アリール」とは、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等があげられる。
「Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ」とは、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ等があげられる。
「ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル」とは、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル等があげられる。
「モノＣ１−４アルキル−カルバモイル」とは、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル等があげられる。
「Ｃ１−４アルキルスルホニル」とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル等があげられる。
【００１６】
Ｒ１としては、メチル、エチルが好ましく、特にメチルが好ましい。
Ｒ２としては、（１）ハロゲン、（２）水酸基、（３）Ｃ１−４アルキル、（４）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基が好ましい。なかでも（１）ハロゲン、（２）水酸基、（３）Ｃ１−４アルキル、（４）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいピリジル（ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）が好ましく、特に無置換のピリジン−２−イルが好ましい。
Ｒ３としては、メチル、エチルが好ましく、特にメチルが好ましい。
Ｒ４としては、Ｃ１−４アルコキシが好ましく、特にメトキシ、エトキシが好ましい。
ｎとしては、１または２が好ましく、特に２が好ましい。
また、Ｒ３，  Ｒ４およびｎの組み合わせとして、Ｒ３がメチル、Ｒ４が水素原子、ｎが１である組み合わせも好ましい例としてあげられる。
【００１７】
化合物（Ｉ）として、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−エトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアが好ましい例としてあげられる。
【００１８】
化合物（Ｉ）の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等）との塩、または有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩等が用いられる。化合物（Ｉ）が酸性基を有している場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、アンモニア等）または有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等）と生理学的に許容される塩を形成してもよい。
【００１９】
化合物（Ｉ）は、例えば、以下の製造法により製造することができる。反応式中の化合物は塩を形成してもよく、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等があげられる。以下の反応式中で示される化合物（Ｉ）〜化合物（ＩＶ）は、反応条件により許容される塩を形成していてもよい。
（製造法１）
【００２０】
【化４】
2008094846.tif 000005
【００２１】
〔式中、Ｌは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
【００２２】
Ｌで表される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−４アルキルスルホニルオキシなどが挙げられる。該「ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−４アルキルスルホニルオキシ」としては、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどが挙げられる。
【００２３】
化合物（ＩＩ）は、特開２００１−２７８８８４号公報、ＷＯ００／５６７３９号公報に記載の方法またはこれらに準ずる方法により製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）とＲ４−（ＣＨ２）ｎ−Ｌで表される化合物を反応させることで製造することができる。なお、本反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。
【００２４】
化合物（ＩＩ）と、Ｒ４−（ＣＨ２）ｎ−Ｌで表される化合物との反応において、Ｒ４−（ＣＨ２）ｎ−Ｌで表される化合物の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し約１ないし約３モルである。塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し約１ないし約３モルである。
【００２５】
本反応は、通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。該「溶媒」としては、例えば、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いられる。
反応温度は、通常約０〜約１５０℃、好ましくは、約５０〜約８０℃である。反応時間は通常約１〜約２４時間である。
【００２６】
（製造法２）
【００２７】
【化５】
2008094846.tif 000006
【００２８】
〔式中、Ｒ’は水素原子またはＣ１−４アルキルを、Ｒ’’はＣ１−４アルキルを、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
【００２９】
Ｒ’およびＲ’’で表されるＣ１−４アルキルとは、例えば直鎖状Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、分枝状Ｃ３−４アルキル（例、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）などが挙げられる。
【００３０】
化合物（ＩＩＩ）は、公知の方法、例えばｐ−ニトロフェニルアセトン、シアノ酢酸エステル誘導体および硫黄を反応させ（例、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９９巻，９４−１００頁，１９６６年等）、得られる２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェンを、特開平９−１６９７６８号、ＷＯ９６／２４５９７号公報等に記載の方法またはこれに準ずる方法に付すことにより得られる。
【００３１】
（１）Ｒ’が水素原子の場合、化合物（ＩＩＩ）を、縮合試薬の存在下、Ｒ２−ＮＨ２で表される化合物またはその塩と反応させ、化合物（ＩＶ）を得、次いで閉環反応に付し、化合物（Ｉ）を得る。
【００３２】
該「縮合試薬」としては、例えば、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・ハイドロクロリド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスフォニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌｏｘｙｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ＰｙＢＯＰ）などが挙げられる。
該「縮合試薬」の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、約１〜約３モルである。
【００３３】
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、例えば、アルコール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いられる。
反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好ましくは、約０〜約２５℃である。反応時間は通常約１〜約３６時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。
【００３４】
化合物（ＩＶ）を塩基の存在下、閉環反応に付す。
該「塩基」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。
該「塩基」の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、約２モル〜約２０モル、好ましくは、約５モル〜約１２モルである。
【００３５】
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、例えば、アルコール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いられる。
反応温度は、通常約０〜約１５０℃、好ましくは、室温下（約１５〜約２５℃）である。反応時間は通常約１〜約３６時間である。
【００３６】
（２）Ｒ’がアルキル基の場合、Ｒ２−ＮＨ２を活性化し、化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより化合物（Ｉ）を得る。
Ｒ２−ＮＨ２の活性化は、自体公知の方法に従って行うことができる。例えば、反応に悪影響を与えない適当な溶媒中、有機アルミニウム試薬と化合物Ｒ２−ＮＨ２とを反応させる。
該「有機アルミニウム試薬」としては、例えば、トリメチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロライドなど、またはこれらを含有する溶液などが挙げられる。
該「有機アルミニウム試薬」の使用量は、化合物Ｒ２−ＮＨ２  １モルに対し、約１〜約５モル、好ましくは約１モルである。
該溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）が好ましい。
反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好ましくは約０〜約２５℃である。反応時間は、通常約１〜約６時間である。
化合物Ｒ２−ＮＨ２を活性化し、化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより、閉環反応が行われ、化合物（Ｉ）が得られる。
該「化合物（ＩＩＩ）」の使用量は、化合物Ｒ２−ＮＨ２および有機アルミニウム試薬の混合物に対し、約１／５量が好ましい。
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、化合物Ｒ２−ＮＨ２を活性化する際に用いられた溶媒が好ましい。
反応温度は、通常、約０〜１５０℃、好ましくは約０〜２５℃である。反応時間は、通常約１〜４８時間である。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、酸化反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても化合物（Ｉ）は製造できる。
【００３７】
化合物（Ｉ）は、自体公知の分離手段、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。該水和物としては、例えば、１水和物、１．５水和物および２水和物等があげられる。
化合物（Ｉ）が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離することができる。
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグとしては、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；等があげられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明の化合物に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）は同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）等で標識されていてもよい。
【００３８】
また、上記各反応において、原料化合物が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基、水酸基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、ホルミル、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、フェニル、トリチル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、ホルミル、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
水酸基の保護基としては、例えば置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジル等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、ホルミル、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の導入および除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じる方法〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅら、プレナムプレス社）に記載の方法〕が用いられるが、除去方法としては、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法が用いられる。
【００３９】
本発明の化合物（Ｉ）およびその塩（以下、「本発明化合物」と略記することもある）は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有し、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）は低い。しかも、経口吸収性や作用持続性に優れ、また、安定性や薬物動態の面でも優れている。また、血漿成分の影響も受けにくい。哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、ＧｎＲＨ受容体拮抗作用により性腺刺激ホルモンの分泌を抑制し、血中の性ホルモン濃度を制御することによって、雄性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾病の予防・治療、およびこれらホルモンの過剰に起因する疾病の予防・治療に安全に用い得る。
例えば、本発明化合物は、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、性ホルモン依存性ガンの骨転移、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病（アルツハイマー病、アルツハイマー型老年性痴呆症およびそれらの混合型）等の性ホルモン依存性疾患等の予防および（または）治療に有用である。また、本発明化合物は、雄性および雌性における生殖の調節（例、妊娠調節剤、月経周期調節剤等）にも有用である。本発明化合物は、さらに男性および女性の避妊薬として、さらに女性の排卵誘発剤として使用することができる。本発明化合物は、その休薬後のリバウンド効果を利用して、不妊症の治療に使用することができる。また、性ホルモン非依存性でＬＨ−ＲＨ感受性である良性または悪性腫瘍等の予防・治療剤としても用いることができる。また、本発明の化合物は過敏性腸症候群の予防・治療剤および性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤（前立腺ガン術後再発予防剤、閉経前および閉経後における乳ガンまたは卵巣ガン術後再発予防剤等、特に好ましくは閉経前における乳ガンまたは卵巣ガン術後再発予防剤）としても用いることができる。
さらに、本発明化合物は畜産分野において動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長促進等にも有用である。本発明化合物は、また魚類の産卵促進剤としても有用である。
【００４０】
本発明化合物は、酢酸リュープロレリン等のＧｎＲＨ超作動薬の投与時に認められる、一過性の血中テストステロン濃度の上昇（フレアー現象）を抑制するために用いることができる。本発明化合物は、酢酸リュープロレリン（Ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、ゴナドレリン（Ｇｏｎａｄｏｒｅｌｉｎ）、ブセレリン（Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン（Ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ナファレリン（Ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、デスロレリン（Ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、メテレリン（Ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）、レシレリン（Ｌｅｃｉｒｅｌｉｎ）等のＧｎＲＨ超作動薬（好ましくは酢酸リュープロレリン）と併用して用いることができる。
また、本発明化合物は、ステロイド性または非ステロイド性の抗アンドロゲン剤または抗エストロゲン剤、化学療法剤、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、α−レダクターゼ阻害薬、α−受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤等の少なくとも一種と併用することも有効である。
該「化学療法剤」としては、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン（Ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、シクロフォスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、マイトマイシンＣ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、マイトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）等があげられる。
該「ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬」としては、セトロレリクス（Ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、ガニレリクス（Ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、アバレリクス（Ａｂａｒｅｌｉｘ）等の非経口投与ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬があげられる。
該「副腎系アンドロゲン産生阻害薬」としては、例えばリアーゼ（Ｃ１７，２０−ｌｙａｓｅ）阻害薬等があげられる。
該「りん酸化酵素阻害薬」としては、例えばチロシンりん酸化酵素等があげられる。
該「ホルモン療法剤」としては、抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤（例、ＭＰＡ等）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤等があげられる。
【００４１】
該「細胞増殖因子（ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ）」とは、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）等）、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等）、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦ、ＫＧＦ（Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０等）、（４）その他の細胞増殖因子（例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒβ）等）等があげられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体−１、インシュリン受容体−２、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等があげられる。
上記細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤としては、ハーセプチン（ＨＥＲ２レセプター抗体）等があげられる。
上記細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤としては、例えば、ハービマイシン、ＰＤ１５３０３５（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６５（５１７５）  ｐ１０９３，（１９９４））等があげられる。
【００４２】
また、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤としてＨＥＲ２阻害剤もあげられる。ＨＥＲ２阻害剤としては、ＨＥＲ２の活性（例、リン酸化活性）を阻害する物質であれば、抗体、低分子化合物（合成化合物、天然物）、アンチセンス、ＨＥＲ２リガンド、ハレグリンまたはこれらの構造を一部修飾、改変したものの何れであってもよい。また、ＨＥＲ２レセプターを阻害することによりＨＥＲ２活性を阻害する物質（例、ＨＥＲ２レセプター抗体）であってもよい。ＨＥＲ２阻害作用を有する低分子化合物としては、例えば、ＷＯ９８／０３５０５号に記載の化合物、具体的には１−［３−［４−［２−（（Ｅ）−２−フェニルエテニル）−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−１，２，４−トリアゾール等があげられる。
前立腺肥大症に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、α−レダクターゼ阻害薬、α−受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬等の薬剤と本発明の化合物との併用があげられる。
【００４３】
前立腺癌に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、化学療法剤〔例、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＵＦＴ、アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン（Ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）等〕、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、アロマターゼ阻害薬、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤〔例、エストロゲン剤（例、ＤＳＢ、ＥＭＰ等）、抗アンドロゲン剤（例、ＣＭＡ等）等〕、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬剤と本発明の化合物との併用があげられる。
乳癌に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、抗エストロゲン剤、化学療法剤〔例、シクロフォスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、マイトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）等〕、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤〔例、抗エストロゲン剤（例、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ等）、黄体ホルモン剤（例、ＭＰＡ等）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤等〕、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬剤と本発明の化合物との併用があげられる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【００４４】
本発明化合物を上記の疾病に対して予防および（または）治療剤として、または畜産もしくは水産分野で使用する場合は、自体公知の方法に従い、経口投与または非経口投与のいずれも可能であり、薬学的に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等固形製剤として経口投与されるか、静脈内、皮下、筋肉内等に注射剤、坐薬若しくは舌下錠等として非経口投与される。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤として、舌下、皮下および筋肉内等に投与してもよい。一日の投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重、感受性差；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類等によって異なり、本発明の目的を達成する限り、特に限定されないが、前述の性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症等の治療に用いる場合は、経口剤として、通常、哺乳動物１ｋｇ体重あたり、有効成分（本発明化合物）を約０．０１〜３０ｍｇ、好ましくは約０．０２〜１０ｍｇ、更に好ましくは０．１〜１０ｍｇ、最も好ましくは０．１〜５ｍｇを、通常１日１〜４回に分けて投与する。
畜産または水産分野で使用する場合の投与量も上記に準ずるが、経口剤として、投与対象生物１ｋｇ体重あたり有効成分（本発明化合物）を約０．０１〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１〜１０ｍｇを、通常一日１〜３回に分けて投与する。
化合物（Ｉ）の本発明の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１００重量％である。
【００４５】
上記薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
上記賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等があげられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等があげられる。上記結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等があげられる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等があげられる。上記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等があげられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等があげられる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等があげられる。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等があげられる。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等があげられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等があげられる。上記防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等があげられる。上記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等があげられる。
【００４６】
本発明化合物に、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を添加し、自体公知の方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とすることができる。その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも可能である。本発明化合物を例えばヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。
上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤）、非経口剤〔例、注射剤、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤等）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤等）等〕があげられる。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
【００４７】
本発明化合物は分散剤（例、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
経口剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物を例えば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）等が用いられる。腸溶性製剤とする場合、腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分離を目的として、自体公知の方法により中間相を設けることもできる。
【００４８】
外用剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物を固状、半固状または液状の外用投与剤とすることができる。例えば、上記固状のものとしては、本発明化合物をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロース等）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体等）等を添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様に油性または水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム等）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム等）等を加えてもよい。
例えば坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等があげられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等があげられる。
【００４９】
化合物（Ｉ）の範囲外であるが、式
【００５０】
【化６】
2008094846.tif 000007
【００５１】
〔式中、Ｒ１１およびＲ１３はＣ１−４アルキル、Ｒ１４は水素原子またはＣ１−４アルコキシ、ｍは１ないし４の整数を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）と略記することがある。）またはその塩も、本発明の化合物（Ｉ）と同様に優れたＧｎＲＨ拮抗作用、特に強力なアンタゴニスト活性を有する。
【００５２】
Ｒ１１およびＲ１３で表される「Ｃ１−４アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等があげられる。
Ｒ１４で表される「Ｃ１−４アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等があげられる。
Ｒ１１としては、メチルが好ましい。
Ｒ１３としては、メチルが好ましい。
Ｒ１４としては、水素原子またはメトキシが好ましい。
ｍとしては、１または２が好ましい。
【００５３】
化合物（Ｖ）としては、具体的には、Ｎ−（４−（５−（（２−メトキシエチル）メチルアミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはそれらの塩が好ましい例としてあげられる。
【００５４】
化合物（Ｖ）の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等）との塩、または有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩等が用いられる。化合物（Ｖ）が酸性基を有している場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、アンモニア等）または有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等）と生理学的に許容される塩を形成してもよい。
【００５５】
化合物（Ｖ）は、例えば、特開平９−１６９７６８号公報（ＷＯ９６／２４５９７号公報）および特開平２００１−２７８８８４号公報（ＷＯ００／５６７３９号公報）に記載の方法およびそれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（Ｖ）は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。該水和物としては、例えば、１水和物、１．５水和物および２水和物等があげられる。
【００５６】
化合物（Ｖ）は、プロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグとしては、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｖ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｖ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｖ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｖ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｖ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、本発明の化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物から製造することができる。
また、化合物（Ｖ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明の化合物に変化するものであってもよい。
化合物（Ｖ）は同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）等で標識されていてもよい。
【００５７】
また、本発明の化合物（Ｉ）の一部を含む式
【００５８】
【化７】
2008094846.tif 000008
【００５９】
〔式中、Ｒａは（１）水素原子、（２）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）アミノ、（ｖ）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（ｖｉ）アルキレンジオキシ、（ｖｉｉ）アルキル、（ｖｉｉｉ）アルコキシ、（ｉｘ）アルキルチオ、（ｘ）アルキルスルフィニルおよび（ｘｉ）アルキルスルホニルから選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいアリール基、（３）置換基を有していてもよいシクロアルキル基または（４）置換基を有していてもよい複素環基、Ｒｂは置換基を有していてもよい含窒素複素環基、Ｒｃは置換基を有していてもよいアミノ基、Ｒｄは置換基を有していてもよいアリール基、ｐは０ないし３の整数、ｑは０ないし３の整数を示す〕で表される化合物（以下、化合物（Ａ）と略記することがある。）またはその塩も、本発明の化合物（Ｉ）と同様に優れたＧｎＲＨ拮抗作用、特に強力なアンタゴニスト活性を有する。
【００６０】
以下、化合物（Ａ）における各置換基の定義を示す。
Ｒａで示される「（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）アミノ、（ｖ）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（ｖｉ）アルキレンジオキシ、（ｖｉｉ）アルキル、（ｖｉｉｉ）アルコキシ、（ｉｘ）アルキルチオ、（ｘ）アルキルスルフィニルおよび（ｘｉ）アルキルスルホニルから選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ６−１４アリール等があげられる。
Ｒａで示される「（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）アミノ、（ｖ）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（ｖｉ）アルキレンジオキシ、（ｖｉｉ）アルキル、（ｖｉｉｉ）アルコキシ、（ｉｘ）アルキルチオ、（ｘ）アルキルスルフィニルおよび（ｘｉ）アルキルスルホニルから選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいアリール基」の「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
Ｒａで示される「（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）アミノ、（ｖ）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（ｖｉ）アルキレンジオキシ、（ｖｉｉ）アルキル、（ｖｉｉｉ）アルコキシ、（ｉｘ）アルキルチオ、（ｘ）アルキルスルフィニルおよび（ｘｉ）アルキルスルホニルから選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいアリール基」の「エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、例えば、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル、アントリルオキシカルボニル、フェナントリルオキシカルボニル、アセナフチレニルオキシカルボニル等）、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、カルバモイル、Ｎ−モノ  Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル等）、Ｎ−モノ−Ｃ３−６シクロアルキル−カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル等）、Ｎ−モノ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル、アントリルカルバモイル、フェナントリルカルバモイル、アセナフチレニルカルバモイル等）、Ｎ−モノ−Ｃ７−１０アラルキル−カルバモイル（例、ベンジルカルバモイル等）等があげられる。
【００６１】
Ｒａで示される「（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）アミノ、（ｖ）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（ｖｉ）アルキレンジオキシ、（ｖｉｉ）アルキル、（ｖｉｉｉ）アルコキシ、（ｉｘ）アルキルチオ、（ｘ）アルキルスルフィニルおよび（ｘｉ）アルキルスルホニルから選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいアリール基」の「アルキレンジオキシ」としては、例えば、Ｃ１−６アルキレンジオキシ（例、−ＯＣＨ２Ｏ−，−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−，−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−，−Ｏ（ＣＨ２）４Ｏ−，−Ｏ（ＣＨ２）５Ｏ−，−Ｏ（ＣＨ２）６Ｏ−）があげられる。
Ｒａで示される「（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）アミノ、（ｖ）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（ｖｉ）アルキレンジオキシ、（ｖｉｉ）アルキル、（ｖｉｉｉ）アルコキシ、（ｉｘ）アルキルチオ、（ｘ）アルキルスルフィニルおよび（ｘｉ）アルキルスルホニルから選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいアリール基」の「アルキル」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等があげられる。
Ｒａで示される「（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）アミノ、（ｖ）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（ｖｉ）アルキレンジオキシ、（ｖｉｉ）アルキル、（ｖｉｉｉ）アルコキシ、（ｉｘ）アルキルチオ、（ｘ）アルキルスルフィニルおよび（ｘｉ）アルキルスルホニルから選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいアリール基」の「アルコキシ」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等があげられる。
Ｒａで示される「（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）アミノ、（ｖ）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（ｖｉ）アルキレンジオキシ、（ｖｉｉ）アルキル、（ｖｉｉｉ）アルコキシ、（ｉｘ）アルキルチオ、（ｘ）アルキルスルフィニルおよび（ｘｉ）アルキルスルホニルから選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいアリール基」の「アルキルチオ」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）等があげられる。
【００６２】
Ｒａで示される「（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）アミノ、（ｖ）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（ｖｉ）アルキレンジオキシ、（ｖｉｉ）アルキル、（ｖｉｉｉ）アルコキシ、（ｉｘ）アルキルチオ、（ｘ）アルキルスルフィニルおよび（ｘｉ）アルキルスルホニルから選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいアリール基」の「アルキルスルフィニル」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等）等があげられる。
Ｒａで示される「（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）アミノ、（ｖ）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（ｖｉ）アルキレンジオキシ、（ｖｉｉ）アルキル、（ｖｉｉｉ）アルコキシ、（ｉｘ）アルキルチオ、（ｘ）アルキルスルフィニルおよび（ｘｉ）アルキルスルホニルから選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいアリール基」の「アルキルスルホニル」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等）等があげられる。
【００６３】
Ｒａで示される「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」としては、例えば、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等があげられる。
Ｒａで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、（１）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基（例えば、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−（１，２，４−オキサジアゾリル）、５−（１，２，４−オキサジアゾリル）、１，３，４−オキサジアゾリル、３−（１，２，４−チアジアゾリル）、５−（１，２，４−チアジアゾリル）、１，３，４−チアジアゾリル、４−（１，２，３−チアジアゾリル）、５−（１，２，３−チアジアゾリル）、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、オキソイミダジニル、ジオキソトリアジニル、ピロリジニル等）、（２）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−ピリジル、Ｎ−オキシド−３−ピリジル、Ｎ−オキシド−４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−４−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−５−ピリミジニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−ピリダジニル、Ｎ−オキシド−４−ピリダジニル等）、（３）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（例えば、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等）があげられる。
【００６４】
Ｒａで示される「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」および「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、（ｉ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、（ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル等）、（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、５−ヘキシニル等）、（ｉｖ）Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、（ｖ）Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）、（ｖｉ）Ｃ７−１４アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等）、（ｖｉｉ）ニトロ、（ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｘ）メルカプト、（ｘ）シアノ、（ｘｉ）カルバモイル、（ｘｉｉ）カルボキシル、（ｘｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、（ｘｉｖ）スルホ、（ｘｖ）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（ｘｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、（ｘｖｉｉ）Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等）、（ｘｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（ｘｉｘ）Ｃ６−１０アリールチオ（例、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオ等）、（ｘｘ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等）、（ｘｘｉ）Ｃ６−１０アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、（ｘｘｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等）、（ｘｘｉｉｉ）Ｃ６−１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、（ｘｘｉｖ）アミノ、（ｘｘｖ）Ｃ１−６アシルアミノ（例、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ等）、（ｘｘｖｉ）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等）、（ｘｘｖｉｉ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等）、（ｘｘｖｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等）、（ｘｘｉｘ）Ｃ６−１０アリールアミノ（例、アニリノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（ｘｘｘ）Ｃ１−６アシル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル等）、（ｘｘｘｉ）Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル等）、（ｘｘｘｉｉ）Ｃ１−４アルキレンジオキシ（例、−ＯＣＨ２Ｏ−，−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−，−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−，−Ｏ（ＣＨ２）４Ｏ−）、（ｘｘｘｉｉｉ）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員の複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−（１，２，４−オキサジアゾリル）、５−（１，２，４−オキサジアゾリル）、１，３，４−オキサジアゾリル、３−（１，２，４−チアジアゾリル）、５−（１，２，４−チアジアゾリル）、１，３，４−チアジアゾリル、４−（１，２，３−チアジアゾリル）、５−（１，２，３−チアジアゾリル）、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、オキソイミダジニル、ジオキソトリアジニル、ピロリジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、ピラジニル等）、（ｘｘｘｉｖ）オキソおよび（ｘｘｘｖ）チオキソ等があげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００６５】
Ｒｂで示される「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」の「含窒素複素環基」としては、例えば、５ないし７員の含窒素複素環（例、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピラゾリジン−２−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，５−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、１，２，３−トリアジン−４−イル、１，２，３−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，３，４−テトラジン−５−イル、１，２，３，５−テトラジン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、１，２−ジアゼパン−３−イル、１，２−ジアゼパン−４−イル、１，２−ジアゼパン−５−イル、１，３−ジアゼパン−２−イル、１，３−ジアゼパン−４−イル、１，３−ジアゼパン−５−イル、１，４−ジアゼパン−２−イル、１，４−ジアゼパン−３−イル、１，４−ジアゼパン−５−イル、１，２，３−トリアゼパン−４−イル、１，２，３−トリアゼパン−５−イル、１，２，４−トリアゼパン−３−イル、１，２，４−トリアゼパン−５−イル等）等があげられる。
Ｒｂで示される「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」の「置換基」としては、前記のＲａで示される「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」および「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」と同様の数、同様のものがあげられる。
【００６６】
Ｒｃで示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば、式−ＮＲｅＲｆ（式中、Ｒｅは（１）水素原子、（２）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、（３）置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、（４）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、（５）置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル、（６）置換基を有していてもよいカルバモイルまたは（７）複素環基を、Ｒｆは水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す）で表される基があげられる。
【００６７】
ＲｅおよびＲｆで表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等があげられる。
ＲｅおよびＲｆで表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の置換基としては、例えば、（１）Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、（２）Ｃ２−６アルケニル（例、ビニル、１−メチルビニル、１−プロペニル、アリル等）、（３）Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル等）、（４）Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、（５）Ｃ５−７シクロアルケニル（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）、（６）Ｃ７−１１アラルキル（例、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル等）、（７）Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル等）、（８）Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、（９）Ｃ６−１４アリールオキシ（例えば、フェノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ等）、（１０）Ｃ１−６アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等）、（１１）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例えば、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル等）、（１２）Ｃ１−６アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等）、（１３）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフチルカルボニルオキシ、２−ナフチルカルボニルオキシ等）、（１４）カルボキシ、（１５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、（１６）カルバモイル、（１７）Ｎ−モノ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル等）、（１８）Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル等）、（１９）環状アミノカルボニル（例えば、１−アジリジニルカルボニル、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル等）、（２０）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（２１）１ないし３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル（例、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル等）、（２２）オキソ、（２３）アミジノ、（２４）イミノ、（２５）アミノ、（２６）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシル���ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等）、（２７）炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ（例、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等）、（２８）Ｃ１−６アルカノイルアミノ（例、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ等）、（２９）ベンズアミド、（３０）カルバモイルアミノ、（３１）（Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル）アミノ（例、（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ、（Ｎ−エチルカルバモイル）アミノ、（Ｎ−プロピルカルバモイル）アミノ、（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミノ、（Ｎ−ブチルカルバモイル）アミノ等）、（３２）（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル）アミノ（例えば、（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）アミノ、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）アミノ、（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）アミノ、（Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル）アミノ等）、（３３）Ｃ１−６アルキレンジオキシ（例、−ＯＣＨ２Ｏ−，−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−，−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−，−Ｏ（ＣＨ２）４Ｏ−，−Ｏ（ＣＨ２）５Ｏ−，−Ｏ（ＣＨ２）６Ｏ−）、（３４）ジヒドロボリル、（３５）ヒドロキシ、（３６）エポキシ、（３７）ニトロ、（３８）シアノ、（３９）メルカプト、（４０）スルホ、（４１）スルフィノ、（４２）ホスホノ、（４３）スルファモイル、（４４）Ｎ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル（例、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等）、（４５）Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルスルファモイル（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等）、（４６）Ｃ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）、（４７）フェニルチオ、（４８）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、（４９）フェニルスルフィニル、（５０）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等）、（５１）フェニルスルホニル等があげられる。これらから選ばれる置換基を置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００６８】
Ｒｅで表される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル」の「Ｃ３−６シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等があげられる。
Ｒｅで表される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル」の置換基としては、前記のＲｅおよびＲｆで表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００６９】
Ｒｅで表される「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」のＣ６−１４アリールとしては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどがあげられる。
Ｒｅで表される「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」の置換基としては、前記のＲｅおよびＲｆで表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の置換基からオキソおよびエポキシを除いたものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００７０】
Ｒｅで表される「置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル」のＣ７−２０アラルキルとしては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンツヒドリル、トリチルなどがあげられる。
Ｒｅで表される「置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル」の置換基としては、前記のＲｅおよびＲｆで表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００７１】
Ｒｅで表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としては、（１）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、（２）置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、（３）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、（４）置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル、（５）ヒドロキシ、（６）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシおよび（７）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルなどがあげられ、これらの置換基を１または２個有していてもよい。
Ｒｅで表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」としては、前記のＲｅおよびＲｆで表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」と同様のものがあげられる。
Ｒｅで表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」および「置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル」としては、前記のＲｅで表される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」および「置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル」と同様のものがあげられる。
Ｒｅで表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ」のＣ１−６アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ」の置換基としては、前記のＲｅで表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ｒｅで表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル」としては、前記のＲｅで表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ」がカルボニルと結合してなる基があげられる。
【００７２】
Ｒｅで表される「複素環基」としては、例えば、（１）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−（１，２，４−オキサジアゾリル）、５−（１，２，４−オキサジアゾリル）、１，３，４−オキサジアゾリル、３−（１，２，４−チアジアゾリル）、５−（１，２，４−チアジアゾリル）、１，３，４−チアジアゾリル、４−（１，２，３−チアジアゾリル）、５−（１，２，３−チアジアゾリル）、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、オキソイミダジニル、ジオキソトリアジニル、ピロリジニル等）、（２）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−ピリジル、Ｎ−オキシド−３−ピリジル、Ｎ−オキシド−４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−４−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−５−ピリミジニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−ピリダジニル、Ｎ−オキシド−４−ピリダジニル等）、（３）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（例えば、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等）があげられる。
【００７３】
Ｒｄで表される「置換基を有していてもよいアリール」のアリールとしては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル等のＣ６−１４アリール等があげられる。
Ｒｄで表される「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としては、（１）（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）アミノ、（ｉｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）および（ｖ）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）から選ばれた置換基を１ないし４個有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル等）、（２）ヒドロキシ、（３）カルボキシ、（４）ニトロ、（５）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、（６）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ等）、（７）Ｃ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（８）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等）、（９）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等）、（１０）ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（１１）式−ＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇは（ａ）水素原子、（ｂ）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、（ｃ）置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、（ｄ）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、（ｅ）置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル、（ｆ）（ｉ）置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、（ｉｉ）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、（ｉｉｉ）置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル、（ｉｖ）ヒドロキシ、（ｖ）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシおよび（ｖｉ）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイルまたは（ｇ）複素環基を、Ｒｈは水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す）で表される基、（１２）  炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基（例えば、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、���−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−（１，２，４−オキサジアゾリル）、５−（１，２，４−オキサジアゾリル）、１，３，４−オキサジアゾリル、３−（１，２，４−チアジアゾリル）、５−（１，２，４−チアジアゾリル）、１，３，４−チアジアゾリル、４−（１，２，３−チアジアゾリル）、５−（１，２，３−チアジアゾリル）、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、オキソイミダジニル、ジオキソトリアジニル、ピロリジニル等）、（１３）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−ピリジル、Ｎ−オキシド−３−ピリジル、Ｎ−オキシド−４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−４−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−５−ピリミジニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−ピリダジニル、Ｎ−オキシド−４−ピリダジニル等）、（１４）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（例、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等）、（１５）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、（１６）カルバモイル、（１７）Ｎ−モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル等）、（１８）Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル等）等があげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００７４】
Ｒｄで表される「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としての式−ＮＲｇＲｈ（式中、ＲｇおよびＲｈは前記と同意義を示す）で表される基中のＲｇおよびＲｈの定義を以下に示す。
ＲｇおよびＲｈで表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」としては、前記のＲｅおよびＲｆで表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」と同様のものがあげられる。
Ｒｇで表される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」、「置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル」および「複素環基」としては、前記のＲｅで表される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」、「置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル」および「複素環基」と同様のものがあげられる。
Ｒｇで表される「（ｉ）置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、（ｉｉ）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、（ｉｉｉ）置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル、（ｉｖ）ヒドロキシ、（ｖ）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシおよび（ｖｉ）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル」の「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」および「置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル」としては、前記のＲｅで示される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」、「置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル」と同様のものがあげられる。
Ｒｇで表される「（ｉ）置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、（ｉｉ）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、（ｉｉｉ）置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル、（ｉｖ）ヒドロキシ、（ｖ）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシおよび（ｖｉ）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル」の「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。該「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ」の置換基としては、前記のＲｅで表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ｒｇで表される「（ｉ）置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、（ｉｉ）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、（ｉｉｉ）置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル、（ｉｖ）ヒドロキシ、（ｖ）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシおよび（ｖｉ）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル」の「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル」としては、前記のＲｇで表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ」がカルボニルと結合してなる基があげられる。
【００７５】
Ｒａとしては、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）アミノ、（ｖ）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（ｖｉ）アルキレンジオキシ、（ｖｉｉ）アルキル、（ｖｉｉｉ）アルコキシ、（ｉｘ）アルキルチオ、（ｘ）アルキルスルフィニルおよび（ｘｉ）アルキルスルホニルから選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいアリール基が好ましく、なかでもハロゲンでモノまたはジ置換されたフェニル、特に２，６−ジフルオロフェニルが好ましい。
Ｒｂとしては、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，５−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イルが好ましく、特にピリジン−２−イルが好ましい。
【００７６】
Ｒｃとしては、式−ＮＲｅ’Ｒｆ’（式中、Ｒｅ’は（１）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルまたは（２）Ｃ７−２０アラルキル、Ｒｆ’はＣ１−６アルキルを示す）で表される基が好ましい。なかでも、式−Ｎ（Ｍｅ）Ｒｅ’’（式中、Ｒｅ’’は、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ１−６アルキルまたはベンジル）が好ましい。
Ｒｄとしては、置換基を有していてもよいフェニルが好ましく、なかでも４位が式−ＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇおよび、Ｒｈは前記と同意義を示す）で表される基で置換されたフェニル基が好ましい。とりわけ、４位が式−ＮＨＲｇ’（式中、Ｒｇ’は（ｉ）置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、（ｉｉ）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、（ｉｉｉ）置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル、（ｉｖ）ヒドロキシ、（ｖ）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシおよび（ｖｉ）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイルを示す）で表される基で置換されたフェニル基が好ましく、特に４位がＣ１−６アルコキシアミノ−カルボニルアミノで置換されたフェニル基（４−メトキシアミノカルボニルアミノフェニル、４−エトキシアミノカルボニルアミノフェニル等）が好ましい。
ｐとしては、１が好ましい。また、ｑとしては、１が好ましい。
【００７７】
化合物（Ａ）の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等）との塩、または有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩等が用いられる。化合物（Ａ）が酸性基を有している場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、アンモニア等）または有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等）と生理学的に許容される塩を形成してもよい。
【００７８】
化合物（Ａ）は、例えば、特開平９−１６９７６８号公報（ＷＯ９６／２４５９７号公報）および特開平２００１−２７８８８４号公報（ＷＯ００／５６７３９号公報）に記載の方法およびそれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（Ａ）は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。該水和物としては、例えば、１水和物、１．５水和物および２水和物等があげられる。
化合物（Ａ）が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離することができる。
化合物（Ａ）は、プロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグとしては、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ａ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ａ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ａ）に変化する化合物をいう。化合物（Ａ）のプロドラッグとしては、化合物（Ａ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、本発明の化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ａ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、本発明の化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ａ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ａ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物から製造することができる。
また、化合物（Ａ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明の化合物に変化するものであってもよい。
化合物（Ａ）は同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）等で標識されていてもよい。
【００７９】
以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンＧＥＭＩＮＩ  ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーター、日本電子（ＪＥＯＬ）ＬＡＭＢＤＡ３００（３００ＭＨｚ）型スペクトルメーターあるいはブルッカＡＭ５００（５００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。ただし、収率はｍｏｌ／ｍｏｌ％を示す。その他の、本明細書中で記号は以下の意味を示す。
【００８０】
ｓ      ：シングレット
ｄ      ：ダブレット
ｔ      ：トリプレット
ｄｔ    ：ダブルトリプレット
ｍ      ：マルチプレット
ｂｒ    ：幅広い
ＡＩＢＮ：２，２−アゾビスイソブチロニトリル
ＤＭＦ  ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＢＳ  ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＦＡ  ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  ：テトラヒドロフラン
Ｍｅ    ：メチル
Ｅｔ    ：エチル
Ｐｈ    ：フェニル
ＴＢＳ  ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
Ｍｓ    ：メタンスルホニル
【００８１】
室温とは、約１５〜約２５℃の範囲を示すが、特に厳密に限定されるものではない。
以下の製剤例で用いられる乳糖、トウモロコシデンプンＤ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、酸化チタンおよび軽質無水ケイ酸としては、第十四改正日本薬局方適合品を用いた。
【実施例】
【００８２】
参考例１
エチル２−［（２，６−ジフルオロベンジル）（エトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−｛［（メトキシアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−［（メチルアミノ）メチル］チオフェン−３−カルボキシレートの製造
【００８３】
【化８】
2008094846.tif 000009
【００８４】
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−５−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（３．６４ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、１規定塩酸（８ｍｌ）と５０％含水−１０％パラジウム／炭素（１．８２ｇ）を加えて、水素雰囲気下６時間激しく攪拌した。触媒を除いた濾液を１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をＮＨ−シリカゲル（富士シリシア化学製）クロマトグラフィーに付し、表題化合物（２．４３ｇ，７７％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．８２（５Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ）．
【００８５】
参考例２
エチル２−［（２，６−ジフルオロベンジル）（エトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−｛［（メトキシアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−｛［メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝チオフェン−３−カルボキシレートの製造
【００８６】
【化９】
2008094846.tif 000010
【００８７】
参考例１の化合物（２．４３ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９３ｍｌ，１６．８４ｍｍｏｌ）と２−クロロメチルピリジン塩酸塩（１．０４ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製し、表題化合物（２．３４ｇ，８３％）を黄色粉末として得た。
【００８８】
参考例３
２−［（２，６−ジフルオロベンジル）（エトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−｛［（メトキシアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−｛［メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝チオフェン−３−カルボン酸の製造
【００８９】
【化１０】
2008094846.tif 000011
【００９０】
参考例２の化合物（２．３４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に２規定水酸化ナトリウム溶液（８．７５ｍｌ）を加えて５０−６０℃で１４時間攪拌した。室温に戻して１規定塩酸で中和した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、表題化合物（２．０６ｇ，９２％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１−１．３（３Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．７−３．９（２Ｈ，ｂｒｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．７−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．８（１０Ｈ，ｍ），８．５−８．６（１Ｈ，ｍ）．
【００９１】
参考例４
メチル６−（ブロモメチル）ニコチネートの製造
【００９２】
【化１１】
2008094846.tif 000012
【００９３】
メチル  ６−メチルニコチネート（１．０５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、ＮＢＳ（３．５６ｇ，２０ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（３２９ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で３時間攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／ヘキサン；１／４）により精製し、表題化合物（６８２ｍｇ，２８％）をオレンジ色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，  ８．２Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
【００９４】
参考例５
２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−５−（４−アミノフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造
【００９５】
【化１２】
2008094846.tif 000013
【００９６】
２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（１２．４３ｇ）（特開２００１−２７８８８４号公報、ＷＯ００／５６７３９号公報）のエタノール（３１５ｍｌ）溶液に、２規定−塩化水素／ジエチルエーテル溶液（２１ｍｌ）と５０％含水−１０％パラジウム／炭素（３．７３ｇ）を加えて、水素雰囲気下１時間激しく攪拌した。触媒を除いた濾液を重曹水で中和した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をＮＨ−シリカゲル（富士シリシア化学製）クロマトグラフィーに付し、表題化合物（１１．４４ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２−１．３０（３Ｈ，ｂｒ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１０−４．２３（２Ｈ，ｂｒ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５−７．３０（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１７，１６２６，１６０９，１４７２，１４０６，１３００，１２４６ｃｍ−１．
【００９７】
参考例６
２−［（２，６−ジフルオロベンジル）（エトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−｛［（メトキシアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−チオフェンカルボン酸エチルエステルの製造
【００９８】
【化１３】
2008094846.tif 000014
【００９９】
参考例５の化合物（４．８９ｇ）のジクロロメタン溶液（１１３ｍｌ）に、氷冷下でＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．０６ｍｌ）を加え攪拌した。この反応液に氷冷下でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．８２ｇ）を加え、氷冷下から室温に戻し６７時間攪拌した。再度氷冷下に戻し、Ｏ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩（７．２６ｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１５．６ｍｌ）を加えた。反応液を氷冷下から室温に戻し、１９時間攪拌し、クロロホルムと飽和重曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し淡黄色カラメル状の表題化合物（４．８９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｂｒｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１３−４．２４（４Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１７，１５９０，１５２８，１４７２，１４０８，１３０４ｃｍ−１．
【０１００】
参考例７
２−［（２，６−ジフルオロベンジル）（エトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−｛［（メトキシアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−チオフェンカルボン酸の製造
【０１０１】
【化１４】
2008094846.tif 000015
【０１０２】
参考例６の化合物（４．８１ｇ）のエタノール（１１４ｍｌ）溶液に２規定水酸化ナトリウム溶液（１８．９ｍｌ）を加えて６０℃で５時間攪拌した。室温に戻して１規定塩酸（３７．８ｍｌ）を加えて溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール、トルエンに溶解し再度溶媒を留去した。残渣に無水エタノール（３０ｍｌ）を加え無機物を濾去した。濾液を濃縮乾固し、得られた残渣を無水エーテルで微細化後、これを濾取、乾燥することで表題化合物（４．４３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｂｒｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．１０−４．３５（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００−８．５０（２Ｈ，ｂｒ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１３，１６０５，１５２８，１４７２，１４０８ｃｍ−１．
【０１０３】
参考例８
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アニリン（１）及び４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）アニリン（２）の製造
【０１０４】
【化１５】
2008094846.tif 000016
【０１０５】
２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−２−プロパノール（２．０ｇ）のメタノール溶液（５５ｍｌ）に５％−白金／炭素（０．３ｇ）を加え、水素雰囲気下、４時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固して得られた残留物をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ；展開液；ヘキサン／酢酸エチル：９／１→１／４）で精製することにより４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アニリン（１）（１．０ｇ）と４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）アニリン（２）（０．３５ｇ）が得られた。
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アニリン（１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（１Ｈ，ｓ），１．５５（６Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３５，２９７５，１６１３，１５１６，１２５６ｃｍ−１．
４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）アニリン（２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（６Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７８，１６３０，１６１３，１５１８，１３５８，１２６４ｃｍ−１．
【０１０６】
参考例９
３−メトキシ−６−メチル−２−ニトロピリジンの製造
【０１０７】
【化１６】
2008094846.tif 000017
【０１０８】
６−メチル−２−ニトロ−３−ヒドロキシピリジン（４．６３ｇ）のＤＭＦ溶液（１２０ｍｌ）に炭酸カリウム（４．１５ｇ）とヨウ化メチル（２．８０ｍｌ）を加えて、室温で１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒留去後の残渣を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、表題化合物（３．９４ｇ）を針状晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１５４１，１４８９，１３８１，１３０８，１２８９ｃｍ−１．
【０１０９】
参考例１０
２−アミノ−３−メトキシ−６−メチルピリジンの製造
【０１１０】
【化１７】
2008094846.tif 000018
【０１１１】
３−メトキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン（３．８５ｇ）のエタノール溶液（９１．６ｍｌ）に５０％含水−１０％−パラジウム／炭素（０．９６ｇ）を加え、水素雰囲気下、２時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固して得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、表題化合物（２．８９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２４，１５７６，１４８０，１４３９，１２５８ｃｍ−１．
【０１１２】
参考例１１
２−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジンの製造
【０１１３】
【化１８】
2008094846.tif 000019
【０１１４】
参考例１０と同様の反応に付し、６−メチル−２−ニトロ−３−ヒドロキシピリジン（４．６３ｇ）から表題化合物（２．８１ｇ）を結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ）．
【０１１５】
参考例１２
３−メトキシ−２−ニトロピリジンの製造
【０１１６】
【化１９】
2008094846.tif 000020
【０１１７】
参考例９と同様の反応に付し、２−ニトロ−３−ヒドロキシピリジン（７．０ｇ）、炭酸カリウム（６．９１ｇ）、ヨウ化メチル（４．６７ｍｌ）から表題化合物（７．５ｇ）を結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），７．５４−７．５６（２Ｈ，ｍ），８．０９−８．１２（１Ｈ，ｍ）．  
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６０１，１５３７，１５３０，１４２２，１３６４，１２７５ｃｍ−１．
【０１１８】
参考例１３
２−アミノ−３−メトキシピリジンの製造
【０１１９】
【化２０】
2008094846.tif 000021
【０１２０】
参考例１０と同様の反応に付し、３−メトキシ−２−ニトロピリジン（７．５ｇ）から表題化合物（５．４２ｇ）を結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８４（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，５，０Ｈｚ）．  
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４３，３１４２，１６３４，１６０１，１５７０，１４８３，１４６０，１４４１ｃｍ−１．
【０１２１】
実施例１
Ｎ−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−３−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０１２２】
【化２１】
2008094846.tif 000022
【０１２３】
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−５−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸（２．４０ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン（１．０６ｇ，１１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）にエチルジイソプロピルアミン（１．０５ｍｌ，６．０２ｍｍｏｌ）とシアノリン酸ジエチル（０．８６ｍｌ，５．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製し、アミドを得た。得られたアミドをメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２．０３ｍｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間攪拌後、濃縮し、１規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製し、表題化合物（１．５９ｇ，６３％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１−７．４５（９Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．７Ｈｚ），８．７−８．７５（１Ｈ，ｍ）．
元素分析  Ｃ３５Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２として
計算値：Ｃ，６２．８６；Ｈ，４．５２；Ｎ，１２．５７．
実測値：Ｃ，６２．７２；Ｈ，４．３１；Ｎ，１２．４０．
ｍｐ  １７９−１８２℃．
【０１２４】
参考例１４
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（メチルアミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造  
【０１２５】
【化２２】
2008094846.tif 000023
【０１２６】
実施例１の化合物（１．５９ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に、１規定塩酸（７ｍｌ）と５０％含水−１０％パラジウム／炭素（０．６３ｇ）を加えて、水素雰囲気下２０時間激しく攪拌した。触媒を除いた濾液を１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた粉末をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（９８０ｍｇ，７１％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２−７．８（９Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０１２７】
実施例２
Ｎ−｛２−［｛［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−｛［（メトキシアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２，４−ジオキソ−３−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチルスルホンアミドの製造
【０１２８】
【化２３】
2008094846.tif 000024
【０１２９】
２−（メチルアミノ）エタノール（０．１４ｇ，１．９０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５８ｍｌ，４．１５ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．２７ｍｌ，３．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を塩析後、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、メシレートを得た。得られたメシレート、参考例１４の化合物（２００ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ，０．６９２ｍｍｏｌ）とよう化カリウム（２３０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍｌ）を５０−６０℃で１６時間攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／メタノール；８０／１）により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物（１１５ｍｇ，４７％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１１（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．１−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２−７．６（７Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．８５−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．６５−８．７５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６６９，１５３０，１４６２，１３３３，１１４６，１０３２，７８１ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ２・０．３Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５３．４４；Ｈ，４．７１；Ｎ，１３．６３．
実測値：Ｃ，５３．７６；Ｈ，４．７５；Ｎ，１３．２１．
ｍｐ  １８５−１８７℃．
【０１３０】
実施例３
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（メチル（２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０１３１】
【化２４】
2008094846.tif 000025
【０１３２】
参考例１４の化合物（２００ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）と１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン（０．２５ｇ，１．９０３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物（９７ｍｇ，４１％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．３（２Ｈ，ｍ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２−７．７（８Ｈ，ｍ），７．８５−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．６５−８．７５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６７２，１５２６，１４６４，１３２９，１０３２，７８３ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３４Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ５Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５８．４４；Ｈ，４．９０；Ｎ，１４．０３．
実測値：Ｃ，５８．７５；Ｈ，４．９８；Ｎ，１３．７１．
ｍｐ  １９９−２０１℃．
【０１３３】
実施例４
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（メチル（２−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０１３４】
【化２５】
2008094846.tif 000026
【０１３５】
参考例１４の化合物（１５０ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍｌ，１．１４ｍｍｏｌ）と２−クロロメチルピリジン塩酸塩（８５ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／メタノール；４０／１）により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物（７０ｍｇ，４０％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１０（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８５−７．７（１４Ｈ，ｍ），７．８５−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．４−８．５（１Ｈ，ｍ），８．６５−８．７５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１７，１６７２，１５２６，１４６４，１３３１，１２３６，１０３６，７７２ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３４Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ・０．３Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６２．３６；Ｈ，４．５８；Ｎ，１２．４７．
実測値：Ｃ，６２．２２；Ｈ，４．３２；Ｎ，１２．５７．
ｍｐ  １６５−１６７℃．
【０１３６】
実施例５
Ｎ−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０１３７】
【化２６】
2008094846.tif 000027
【０１３８】
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−５−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸（１．２８ｇ，２ｍｍｏｌ）と２−アミノエタノール（１８３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍｌ）に、エチルジイソプロピルアミン（０．５６ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）とシアノリン酸ジエチル（０．４６ｍｌ，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／メタノール；８０／１）により精製し、アミドを得た。得られたアミドをメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（５８９ｍｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。５０−６０℃で３時間攪拌後、濃縮し、１規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物（５１１ｍｇ，７４％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（３Ｈ，ｓ），２．５−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），３．９−４．０（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１−７．４（７Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１１，１６４９，１５３５，１４７０，１３２３，１２３６，１０２８，７８５ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３２Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５９．６２；Ｈ，５．００；Ｎ，１０．８６．
実測値：Ｃ，５９．７５；Ｈ，４．８１；Ｎ，１０．９３．
【０１３９】
実施例６
Ｎ−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造（１）
【０１４０】
【化２７】
2008094846.tif 000028
【０１４１】
Ｎ−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−３−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造（２）
【０１４２】
【化２８】
2008094846.tif 000029
【０１４３】
実施例５の化合物（４５０ｍｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２と同様の反応を行い、メシレートを得た。得られたメシレート、１，２，３−トリアゾール（１４８ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２９４ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍｌ）を室温で１８時間、さらに５０−６０℃で３時間攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製し、表題化合物２−イル体（２４３ｍｇ，５０％）を白色アモルファスとして得、一方、ジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物１−イル体（１７７ｍｇ，３６％）を無色結晶として得た。
【０１４４】
２−イル体（１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０５，１６６３，１５３０，１４７２，１３２３，１０３４，７８６ｃｍ−１．
【０１４５】
１−イル体（２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４（７Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５５−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０９，１６５９，１５２６，１４７２，１３１９，１０２８，７９９ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３４Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ４Ｓ・０．８Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５８．２４；Ｈ，４．８３；Ｎ，１５．９８．
実測値：Ｃ，５８．４８；Ｈ，４．８９；Ｎ，１５．６５．
【０１４６】
実施例７
Ｎ−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−３−（２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造（１）
【０１４７】
【化２９】
2008094846.tif 000030
【０１４８】
Ｎ−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−３−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造（２）
【０１４９】
【化３０】
2008094846.tif 000031
【０１５０】
実施例５の化合物（６３６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）とテトラゾール（２１０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を用いて実施例６と同様の反応を行い、表題化合物２−イル体（２３４ｍｇ，３４％）を白色アモルファスとして得、一方、ジエチルエーテルから粉末化し、表題化合物１−イル体（３４ｍｇ，５％）を淡黄色結晶として得た。
【０１５１】
２−イル体（１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．８３（５Ｈ，ｓ），４．６−４．７（２Ｈ，ｍ），５．０−５．１（２Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２−７．７５（１１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０５，１６６３，１５３０，１４７２，１３２３，１２３６，１０３２，７７７ｃｍ−１．
【０１５２】
１−イル体（２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．６−４．７（２Ｈ，ｍ），４．８−４．９（２Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．０（２Ｈ，ｍ），７．１−７．７（１１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｓ）．
【０１５３】
実施例８
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０１５４】
【化３１】
2008094846.tif 000032
【０１５５】
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−５−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸（１．２１ｇ，２ｍｍｏｌ）と２−アミノエタノール（０．１８ｍｌ，３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物（３０２ｍｇ，２５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１１（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８２（５Ｈ，ｓ），３．９−４．０（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５−７．６５（５Ｈ，ｍ）．
【０１５６】
実施例９
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造（１）
【０１５７】
【化３２】
2008094846.tif 000033
【０１５８】
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造（２）
【０１５９】
【化３３】
2008094846.tif 000034
【０１６０】
実施例８の化合物（２５０ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）とテトラゾール（１４５ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を用いて実施例６と同様の反応を行い、表題化合物２−イル体（６６ｍｇ，２４％）と１−イル体（２７ｍｇ，１０％）を白色アモルファスとして得た。
【０１６１】
２−イル体（１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１０（３Ｈ，ｂｒｓ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４−３．５（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．４（１Ｈ，ｍ），７．５−７．６５（５Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ）．
【０１６２】
１−イル体（２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４−３．５（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．５５−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．８−４．９（２Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（１Ｈ，ｍ），７．５−７．６５（５Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．
【０１６３】
実施例１０
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０１６４】
【化３４】
2008094846.tif 000035
【０１６５】
実施例６の化合物（１−イル体）（２００ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）を用いて参考例１４と同様の反応を行い、脱ベンジル体（０．１１ｇ，６３％）を白色粉末として得た。得られた脱ベンジル体（０．１１ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）と２−（クロロメチル）メチルエーテル（０．１０ｍｌ，１．１０４ｍｍｏｌ）を用いて実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３５ｍｇ，２９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１１（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．６５（４Ｈ，ｍ）．
元素分析  Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ５Ｓとして
計算値：Ｃ，５５．０４；Ｈ，４．９３；Ｎ，１７．１２．
実測値：Ｃ，５５．０２；Ｈ，４．８５；Ｎ，１６．８３．
【０１６６】
参考例１５
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（メチルアミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０１６７】
【化３５】
2008094846.tif 000036
【０１６８】
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６．６８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の反応を行い表題化合物（５．５２ｇ，９６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．７（１２Ｈ，ｍ）．
【０１６９】
実施例１１
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（メチル（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造（１）
【０１７０】
【化３６】
2008094846.tif 000037
【０１７１】
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（メチル（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造（２）
【０１７２】
【化３７】
2008094846.tif 000038
【０１７３】
１，２，３−トリアゾール（０．４６ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（０．８３ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）の  ＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に炭酸カリウム（１．３３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、さらに５０−６０℃で３時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ハライドを得た。
【０１７４】
参考例１５の化合物（７００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１６ｍｌ，６．６７ｍｍｏｌ）と上記で得られたハライドを加え、５０−６０℃で１６時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物２−イル体（１４０ｍｇ，１７％）と１−イル体（３３２ｍｇ，４１％）を無色結晶として得た。
【０１７５】
２−イル体（１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２−７．６（１２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６７１，１５３０，１４７０，１３３１，１２３６，１０３２，８２２，７３５ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３３Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ４Ｓ・０．３Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５８．４５；Ｈ，４．５５；Ｎ，１６．５２．
実測値：Ｃ，５８．７５；Ｈ，４．２７；Ｎ，１６．２０．
ｍｐ  １６６−１６８℃．
【０１７６】
１−イル体（２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２−７．５５（１１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１９，１６７２，１５２６，１４７０，１２３６，１２３１，１０２８，８２４，７３３ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３３Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ４Ｓ・０．４Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５８．３０；Ｈ，４．５７；Ｎ，１６．４８．
実測値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，４．５０；Ｎ，１６．２９．
ｍｐ  １９４−１９６℃．
【０１７７】
実施例１２
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（メチル（２−（２−ピリジニル）  エチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０１７８】
【化３８】
2008094846.tif 000039
【０１７９】
参考例１５の化合物（３５０ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）と２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（０．４５ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２と同様の反応を行い、表題化合物（２３３ｍｇ，５６％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），２．８５（４Ｈ，ｓ），３．８２（５Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９５−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２−７．５５（１１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１７，１６６７，１５３０，１４７０，１３３１，１２３６，１０３０，７３５ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３６Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓとして
計算値：Ｃ，６３．３３；Ｈ，４．７２；Ｎ，１２．３１．
実測値：Ｃ，６３．１７；Ｈ，４．５６；Ｎ，１２．３１．
ｍｐ  １５９−１６０℃．
【０１８０】
実施例１３
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（メチル（２−（４−ピリジニル）  エチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０１８１】
【化３９】
2008094846.tif 000040
【０１８２】
参考例１５の化合物（３５０ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）と４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン塩酸塩（０．５８ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２と同様の反応を行い、表題化合物（１６６ｍｇ，４０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），２．６８（４Ｈ，ｓ），３．８３（５Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．０（５Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２−７．６５（１０Ｈ，ｍ），８．３５−８．４（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６６７，１５３２，１４７０，７３５ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３６Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ・０．１Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６３．１６；Ｈ，４．７４；Ｎ，１２．２８．
実測値：Ｃ，６２．９１；Ｈ，４．６８；Ｎ，１２．２６．
ｍｐ  １９４−１９６℃．
【０１８３】
実施例１４
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（メチル（２−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０１８４】
【化４０】
2008094846.tif 000041
【０１８５】
参考例１５の化合物（３５０ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）と２−クロロメチルピリジン塩酸塩（１４９ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）を用いて実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２９７ｍｇ，７３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１０（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０−７．１（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４−７．６５（９Ｈ，ｍ），８．４−８．５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６６７，１５３２，１４７２，７３５ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３５Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６２．０３；Ｈ，４．６１；Ｎ，１２．４０．
実測値：Ｃ，６２．１３；Ｈ，４．５９；Ｎ，１２．４７．
ｍｐ  １８１−１８２℃．
【０１８６】
参考例１６
Ｎ−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０１８７】
【化４１】
2008094846.tif 000042
【０１８８】
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−５−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸（２．８７ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）と４−フルオロアニリン（０．６４ｍｌ，６．７３５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物（２．７１ｇ，８８％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１−７．３５（１１Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
元素分析  Ｃ３６Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６２．２４；Ｈ，４．５０；Ｎ，１０．０８．
実測値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，４．２１；Ｎ，９．８４．
【０１８９】
参考例１７
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（（メチルアミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０１９０】
【化４２】
2008094846.tif 000043
【０１９１】
参考例１６の化合物（２．５０ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の反応を行い表題化合物（１．８５ｇ，８５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８５−７．０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ）．
【０１９２】
実施例１５
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（（メチル（２−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０１９３】
【化４３】
2008094846.tif 000044
【０１９４】
参考例１７の化合物（１５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と２−クロロメチルピリジン塩酸塩（８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を用いて実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（１０５ｍｇ，６１％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１０（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０−７．７（１４Ｈ，ｍ），８．４−８．５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２３，１６６５，１５３２，１５１０，１４７４，１２３６，１０３２，７６１ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３５Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ・０．７Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６０．１１；Ｈ，４．３８；Ｎ，１２．０２．
実測値：Ｃ，５９．７６；Ｈ，４．０３；Ｎ，１１．７１．
ｍｐ  １８３−１８５℃．
【０１９５】
実施例１６
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（（メチル（２−（２−ピリジニル）エチル）  アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０１９６】
【化４４】
2008094846.tif 000045
【０１９７】
参考例１７の化合物（１５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（０．１９ｇ，１．５１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２と同様の反応を行い、表題化合物（１００ｍｇ，５７％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１９（３Ｈ，ｓ），２．８５（４Ｈ，ｓ），３．８２（５Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９−７．５５（１３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．４−８．４５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２３，１６６５，１５３４，１５１０，１４７４，１４６４，１２３８，１０３４，７６２ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３６Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６０．９２；Ｈ，４．５４；Ｎ，１１．８４．
実測値：Ｃ，６１．１２；Ｈ，４．６３；Ｎ，１１．７８．
ｍｐ  １８５−１８７℃．
【０１９８】
実施例１７
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（メチル（２−（２−ピリジニル）エチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０１９９】
【化４５】
2008094846.tif 000046
【０２００】
参考例１４の化合物（１５０ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）と２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（０．１８ｇ，１．４２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物（８３ｍｇ，４７％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．８−２．９（４Ｈ，ｍ），３．８２（５Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８５−７．７５（１３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．８５−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．４−８．５（１Ｈ，ｍ），８．６５−８．７５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６７１，１５３０，１４５８，１３２９，１０３２，７８１ｃｍ−１．
ｍｐ  １９４−１９６℃．
【０２０１】
実施例１８
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（メチル（３−ピリジニルメチル）  アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２０２】
【化４６】
2008094846.tif 000047
【０２０３】
参考例１５の化合物（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と３−クロロメチルピリジン塩酸塩（８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物（１１７ｍｇ，６７％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０５−７．７（１４Ｈ，ｍ），８．３５−８．４５（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１３，１６６９，１５３２，１４６４，１３２９，１２３８，１０３２，７８７ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３５Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ・０．３Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６２．３６；Ｈ，４．５８；Ｎ，１２．４７．
実測値：Ｃ，６２．２２；Ｈ，４．３２；Ｎ，１２．５７．
ｍｐ  １８４−１８５℃．
【０２０４】
実施例１９
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（（６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル）メチル）（メチル）  アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２０５】
【化４７】
2008094846.tif 000048
【０２０６】
参考例１５の化合物（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と６−ブロモメチル−２−ピリジンメタノール（１０５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物（１１５ｍｇ，６３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．１（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．７５（２Ｈ，ｍ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．７（１２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１３，１６６９，１５３４，１４７２，１０３２，７８９，７３５ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３６Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ・１．１Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６０．１７；Ｈ，４．８０；Ｎ，１１．７０．
実測値：Ｃ，６０．０２；Ｈ，４．７０；Ｎ，１１．５３．
【０２０７】
実施例２０
メチル  ６−（（（（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−（（（メトキシアミノ）カルボニル）アミノ）フェニル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ニコチナートの製造
【０２０８】
【化４８】
2008094846.tif 000049
【０２０９】
参考例１５の化合物（２８０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）とメチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（０．１９ｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物（２６７ｍｇ，７６％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２−７．６（１１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），８．０５−８．１５（１Ｈ，ｍ），９．０−９．０５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３２，１７１５，１６６９，１５２６，１４７０，１２９６，１０３２，７８９，７３５ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓとして
計算値：Ｃ，６１．１５；Ｈ，４．４４；Ｎ，１１．５６．
実測値：Ｃ，６０．９６；Ｈ，４．４７；Ｎ，１１．５２．
【０２１０】
実施例２１
６−（（（（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−（（（メトキシアミノ）カルボニル）アミノ）フェニル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチルニコチンアミドの製造
【０２１１】
【化４９】
2008094846.tif 000050
【０２１２】
メチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液）（１．３８ｍｌ，２．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍｌ）に、氷冷下、エチルジイソプロピルアミン（０．４８ｍｌ，２．７６ｍｍｏｌ）とジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液（０．９８Ｍ，１．６９ｍｌ，１．６５６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間攪拌した。さらに実施例２０の化合物（２００ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍｌ）溶液を加え、室温で２日間攪拌した。重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／メタノール；４０／１）により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物（６８ｍｇ，３４％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．５−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５−７．６（１２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．９−８．０（１Ｈ，ｍ），８．８０−８．８５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１３，１６６５，１５３４，１４７０，１３２７，１０３２，７３５ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３７Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ５Ｓ・１．６Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５８．８９；Ｈ，４．８４；Ｎ，１２．９９．
実測値：Ｃ，５９．１２；Ｈ，５．０６；Ｎ，１２．６６．
【０２１３】
実施例２２
エチル  ６−（（（（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−（（（メトキシアミノ）カルボニル）アミノ）フェニル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−２−ピリジンカルボキシレートの製造
【０２１４】
【化５０】
2008094846.tif 000051
【０２１５】
参考例１５の化合物（５７８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）とエチル６−ヒドロキシメチル−２−ピリジンカルボキシレート（７９７ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物（５９０ｍｇ，８０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２−７．７（１３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１７，１６６７，１５３０，１４６４，１３１０，１２３６，１０３２，７４７ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３８Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓとして
計算値：Ｃ，６１．６１；Ｈ，４．６３；Ｎ，１１．３４．
実測値：Ｃ，６１．３９；Ｈ，４．６５；Ｎ，１１．１７．
【０２１６】
実施例２３
６−（（（（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−（（（メトキシアミノ）カルボニル）アミノ）フェニル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミドの製造
【０２１７】
【化５１】
2008094846.tif 000052
【０２１８】
実施例２２の化合物（３００ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）とメチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ，２．０７ｍｌ，４．１３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１と同様の反応を行い表題化合物（１５８ｍｇ，５３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５−７．７（１３Ｈ，ｍ），７．９−８．１（３Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１９，１６６３，１５３４，１４７２，１３３１，１０３２，７３７ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３７Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ５Ｓ・１．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５９．７５；Ｈ，４．７４；Ｎ，１３．１８．
実測値：Ｃ，５９．６０；Ｈ，４．７７；Ｎ，１３．１２．
【０２１９】
実施例２４
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２２０】
【化５２】
2008094846.tif 000053
【０２２１】
参考例１５の化合物（２８９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（０．４４ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−クロロエタン（０．１７ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃で１時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ハライドを得た。得られたハライド、イミダゾール（１７７ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍｌ）を室温で１８時間、さらに５０−６０℃で１時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／メタノール；８０／１から２０／１）により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物（４０ｍｇ，２３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１７（３Ｈ，ｓ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９−４．０（２Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８５−７．０（３Ｈ，ｍ），７．２−７．６（１２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ）．
【０２２２】
実施例２５
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２２３】
【化５３】
2008094846.tif 000054
【０２２４】
参考例１５の化合物（２８９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と２−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（２９２ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２４と同様の反応を行い表題化合物（１９ｍｇ，１０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．６−２．８（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．９−４．０（２Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２−７．６（１１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ）．
【０２２５】
実施例２６
２−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−（（（メトキシアミノ）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−（（メチル（２−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセタミドの製造
【０２２６】
【化５４】
2008094846.tif 000055
【０２２７】
参考例３の化合物（３２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と４−アミノフェノキシ−Ｎ−メチルアセタミド（１３５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い表題化合物（１９２ｍｇ，５１％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．５５−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０−７．６５（１４Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２１，１６６９，１５３２，１４７２，１２３６，１０３２，７６４ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３８Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５９．６８；Ｈ，４．７４；Ｎ，１２．８２．
実測値：Ｃ，５９．５１；Ｈ，４．６６；Ｎ，１２．６８．
【０２２８】
実施例２７
２−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−（（（メトキシアミノ）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−（（メチル（２−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチルアセタミドの製造
【０２２９】
【化５５】
2008094846.tif 000056
【０２３０】
参考例３の化合物（３２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と４−アミノフェニル−Ｎ−エチルアセタミド（１３４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い表題化合物（１４５ｍｇ，３８％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），５．４５−５．５５（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０−７．１（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．７（１２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２１，１６７２，１５３４，１４７０，１０３２，７６２ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３９Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ５Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６１．４１；Ｈ，５．０２；Ｎ，１２．８５．
実測値：Ｃ，６１．４４；Ｈ，４．９０；Ｎ，１２．７５．
【０２３１】
実施例２８
メチル３−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−（（（メトキシアミノ）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−（（メチル（２−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロパナートの製造
【０２３２】
【化５６】
2008094846.tif 000057
【０２３３】
参考例３の化合物（３２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とβ−アラニンメチルエステル（１１５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い表題化合物（２５５ｍｇ，７５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１０（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．８（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．３−４．５（２Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４５−７．６５（５Ｈ，ｍ），８．４−８．５（１Ｈ，ｍ）．
【０２３４】
実施例２９
３−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−（（（メトキシアミノ）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−（（メチル（２−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドの製造
【０２３５】
【化５７】
2008094846.tif 000058
【０２３６】
実施例２８の化合物（３００ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）とジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ）（１．６３ｍｌ，３．２６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１と同様の反応を行い表題化合物（７３ｍｇ，３３％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．５−７．６５（５Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０３，１６５９，１５３０，１４７２，１３２１，１０３４，７７９ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３４Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ５Ｓ・１．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５７．５４；Ｈ，５．２５；Ｎ，１３．８１．
実測値：Ｃ，５７．５６；Ｈ，５．０５；Ｎ，１３．５９．
【０２３７】
実施例３０
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（（メチル（２−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２３８】
【化５８】
2008094846.tif 000059
【０２３９】
実施例２８の化合物（３２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と４−アミノシクロヘキサノール（８６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い表題化合物（１５４ｍｇ，４５％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４−１．８（４Ｈ，ｍ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．７−３．８（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．９−５．１（１Ｈ，ｂｒｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０−７．４（７Ｈ，ｍ），７．４５−７．６５（５Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０５，１６５９，１５３０，１４７０，１３１２，１２３６，１０６９，１０３４，７８３ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３５Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ・１．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５８．５７；Ｈ，５．４８；Ｎ，１１．７１．
実測値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，５．３５；Ｎ，１１．６４．
【０２４０】
実施例３１
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（メチル（２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造（１）
【０２４１】
【化５９】
2008094846.tif 000060
【０２４２】
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（メチル（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造（２）
【０２４３】
【化６０】
2008094846.tif 000061
【０２４４】
テトラゾール（０．７０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．２５ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に炭酸カリウム（２．０７５ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ハライド（４．２３ｇ，ＤＭＦを含む）を得た。
参考例１５の化合物（５７８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１６ｍｌ，６．６７ｍｍｏｌ）と上記で得られたハライドを加え、６０−７０℃で１６時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／ヘキサン；９／１）により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物２−イル体（８０ｍｇ，１２％）と１−イル体（３８ｍｇ，５７％）を無色結晶として得た。
【０２４５】
２−イル体（１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１３，１６６９，１５３０，１４７０，１３２５，１０３２，７３５ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３２Ｈ２９Ｆ２Ｎ９Ｏ４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５６．３０；Ｈ，４．４３；Ｎ，１８．４６．
実測値：Ｃ，５６．１８；Ｈ，４．４２；Ｎ，１８．１９．
【０２４６】
１−イル体（２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．４−４．５（２Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．６５（１０Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１３，１６６９，１５３０，１４７０，１３２７，１２３６，１０３２，７３５ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３２Ｈ２９Ｆ２Ｎ９Ｏ４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５６．３０；Ｈ，４．４３；Ｎ，１８．４６．
実測値：Ｃ，５６．５４；Ｈ，４．３０；Ｎ，１８．２７．
【０２４７】
実施例３２
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（（メチル（２−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２４８】
【化６１】
2008094846.tif 000062
【０２４９】
参考例３の化合物（４１０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）と２−アミノエタノール（０．０６ｍｌ，０．９６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い表題化合物（７６ｍｇ，１９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．３−３．５（１Ｈ，ｂｒ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．３５−４．４（２Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９−７．１（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２−７．６５（８Ｈ，ｍ），８．３５−８．４（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０９，１６４９，１４７０，１３２３，１０３０，７８７ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３１Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５７．６７；Ｈ，４．８４；Ｎ，１３．０２．
実測値：Ｃ，５７．７７；Ｈ，４．９０；Ｎ，１２．８２．
【０２５０】
実施例３３
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（メチル（３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル）  アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２５１】
【化６２】
2008094846.tif 000063
【０２５２】
参考例１５の化合物（４０４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）と１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ピロリドン（０．５５ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物（３２２ｍｇ，６６％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．４５（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６７１，１５３２，１４７０，１３２７，１０３２，７３５ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３６Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ・１．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，５．３１；Ｎ，１１．６６．
実測値：Ｃ，６０．２１；Ｈ，５．１８；Ｎ，１１．７４．
ｍｐ  １２８−１２９℃
【０２５３】
実施例３４
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（メチル（２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２５４】
【化６３】
2008094846.tif 000064
【０２５５】
参考例１５の化合物（４０４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）と１−（３−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン（０．５０ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物（２９０ｍｇ，６０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．７（１１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６７２，１５３０，１４７０，１３２３，１２３８，１０３２，７３５ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３５Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６０．２５；Ｈ，５．０６；Ｎ，１２．０４．
実測値：Ｃ，６０．２９；Ｈ，５．０４；Ｎ，１２．１３．
ｍｐ  １３４−１３６℃
【０２５６】
実施例３５
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（（メチル（２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２５７】
【化６４】
2008094846.tif 000065
【０２５８】
参考例１７の化合物（３５０ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）と１−（３−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン（０．５０ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物（２８３ｍｇ，６８％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．３（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．５−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２３，１６６７，１５３２，１４７２，１２３６，１０３４，８３７，７６２ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３５Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５８．７３；Ｈ，４．７９；Ｎ，１１．７４．
実測値：Ｃ，５８．９９；Ｈ，４．９８；Ｎ，１１．９２．
ｍｐ  １９８−２００℃
【０２５９】
実施例３６
Ｎ−（２−（（（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（（（メトキシアミノ）カルボニル）アミノ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
【０２６０】
【化６５】
2008094846.tif 000066
【０２６１】
参考例１７の化合物（３５０ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）と２−メチルアミノエタノール（０．２９ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物（２６３ｍｇ，６１％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１−７．７（１１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５，１６６３，１５３４，１４７４，１３３１，１２３６，１１４２，１０３４，７９３ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３３Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ２として
計算値：Ｃ，５４．２４；Ｈ，４．５５；Ｎ，１１．５０．
実測値：Ｃ，５４．１０；Ｈ，４．４５；Ｎ，１１．３６．
ｍｐ  ２１８−２２０℃
【０２６２】
実施例３７
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（メチル（（（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）−２−ピロリジニル）メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２６３】
【化６６】
2008094846.tif 000067
【０２６４】
参考例１５の化合物（４０４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）と（Ｌ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（０．３９ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物（２６２ｍｇ，５１％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２−２．４（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．３（２Ｈ，ｍ），３．７−３．９（３Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２−７．７（１１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１３，１６６７，１５２８，１４７０，１３３３，１１４８，１０３０，７８５ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３５Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ２として
計算値：Ｃ，５６．９０；Ｈ，４．９１；Ｎ，１１．３７．
実測値：Ｃ，５６．５５；Ｈ，４．８７；Ｎ，１１．２３．
ｍｐ  １９５−１９７℃
【０２６５】
実施例３８
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（（メチル（（（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）−２−ピロリジニル）メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２６６】
【化６７】
2008094846.tif 000068
【０２６７】
参考例１７の化合物（４００ｍｇ，０．６７２ｍｍｏｌ）と（Ｌ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（０．３９ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物（２２２ｍｇ，４４％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．３（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６６７，１５３０，１４７０，１３３３，１２３６，１１５２，１０３２，７９５ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３５Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ２として
計算値：Ｃ，５５．５５；Ｈ，４．６６；Ｎ，１１．１０．
実測値：Ｃ，５５．４２；Ｈ，４．４５；Ｎ，１１．０１．
ｍｐ  ２０２−２０４℃
【０２６８】
実施例３９
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（メチル（（（２Ｒ）−１−（メチルスルホニル）−２−ピロリジニル）メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２６９】
【化６８】
2008094846.tif 000069
【０２７０】
参考例１５の化合物（１８８ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（０．１４ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物（１３６ｍｇ，５７％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２−２．４（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．３（２Ｈ，ｍ），３．７−３．９（３Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２−７．７（１１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１３，１６６５，１５３０，１４７０，１３３３，１１４８，１０３０，７８５ｃｍ−１．
元素分析  Ｃ３５Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５６．２１；Ｈ，４．９９；Ｎ，１１．２４．
実測値：Ｃ，５６．２９；Ｈ，４．７９；Ｎ，１１．１１．
ｍｐ  ２０８−２１０℃
【０２７１】
実施例４０
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２７２】
【化６９】
2008094846.tif 000070
【０２７３】
参考例７で得られた化合物（６０７ｍｇ）、２−アミノピリジン（１４２ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、シアノりん酸ジエチル（２４５ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２８４μｌ）を加え、徐々に室温に戻して１３時間攪拌後、反応液を酢酸エチル／水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマトグラフィーで粗精製し、得られた粗アミド体（３５０ｍｇ）をエタノール（２５．５ｍｌ）に溶解し、２８％−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１９６ｍｇ）を加えて室温１５時間攪拌した。１規定−塩酸（１ｍｌ）で中和後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル／水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマトグラフィー（４５ｇ；展開液；酢酸エチル／ヘキサン：７／３→酢酸エチル）で精製し、ＴＨＦ−エタノールで再結晶することにより表題化合物（２１０ｍｇ）を無色結晶として得た。
元素分析  Ｃ３１Ｈ３０Ｎ６Ｏ５ＳＦ２として
計算値：Ｃ，５８．４８；Ｈ，４．７５；Ｎ，１３．２０．
実測値：Ｃ，５８．４６；Ｈ，４．６８；Ｎ，１２．９３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．６７−８．６９（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１７，１６７４，１５９１，１５３０，１４６０，１３２９ｃｍ−１．
【０２７４】
実施例４１
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−エトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２７５】
【化７０】
2008094846.tif 000071
【０２７６】
参考例１４の化合物（２５１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（４．３ｍｌ）に２−エトキシエチルクロリド（１４１ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２４５μｌ）、ヨウ化カリウム（１０７ｍｇ）を加えて６０℃で２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後の残渣をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマトグラフィー（４５ｇ；展開液；酢酸エチル／ヘキサン：３／２→４／１）で精製し、酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物（６２ｍｇ）を無色結晶として得た。
元素分析  Ｃ３２Ｈ３２Ｎ６Ｏ５ＳＦ２・０．１ＡｃＯＥｔとして
計算値：Ｃ，５９．０１；Ｈ，５．０１；Ｎ，１２．７４．
実測値：Ｃ，５９．１１；Ｈ，５．１３；Ｎ，１２．５５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．５Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，４．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１７，１６７４，１５９１，１５３０，１４６０，１３２９ｃｍ−１．
【０２７７】
実施例４２
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２７８】
【化７１】
2008094846.tif 000072
【０２７９】
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物（３０４ｍｇ）、シアノりん酸ジエチル（１５３μｌ）、２−アミノ−５−フルオロピリジン（１１３ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１９０μｌ）から粗アミド体（２７０ｍｇ）を得、さらにメタノール（１９ｍｌ）、２８％−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１４６ｍｇ）を用いて表題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
元素分析  Ｃ３１Ｈ２９Ｎ６Ｏ５ＳＦ３として
計算値：Ｃ，５６．８７；Ｈ，４．４６；Ｎ，１２．８４．
実測値：Ｃ，５６．６９；Ｈ，４．５７；Ｎ，１２．８３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．６３（６Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６７４，１５８６，１５３０，１４６２ｃｍ−１．
【０２８０】
実施例４３
Ｎ−（４−（３−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２８１】
【化７２】
2008094846.tif 000073
【０２８２】
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物（３０４ｍｇ）、シアノりん酸ジエチル（１５３μｌ）、２−アミノ−５−ブロモピリジン（１７３ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１９０μｌ）から粗アミド体（２２８ｍｇ）を得、さらにメタノール（１４．５ｍｌ）、２８％−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１１２ｍｇ）を用いて表題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
元素分析  Ｃ３１Ｈ２９Ｎ６Ｏ５ＳＢｒＦ２・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５１．３９；Ｈ，４．１７；Ｎ，１１．６０．
実測値：Ｃ，５１．６８；Ｈ，４．２５；Ｎ，１１．５３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３８，１７１７，１６７４，１５９０，１４５６ｃｍ−１．
【０２８３】
実施例４４
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−（５−メチル−２−ピリジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２８４】
【化７３】
2008094846.tif 000074
【０２８５】
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物（３０４ｍｇ）、シアノりん酸ジエチル（１５３μｌ）、２−アミノ−５−メチルピリジン（１０９ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１９０μｌ）から粗アミド体（１８８ｍｇ）を得、さらにメタノール（１３．５ｍｌ）、２８％−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１０３ｍｇ）を用いて表題化合物（１２２ｍｇ）を得た。
元素分析  Ｃ３２Ｈ３２Ｎ６Ｏ５ＳＦ２・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５８．２６；Ｈ，５．０４；Ｎ，１２．７４．
実測値：Ｃ，５８．５５；Ｈ，５．１４；Ｎ，１２．６７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３８，１７１７，１６７５，１５８６，１５３０，１４６２ｃｍ−１．
【０２８６】
実施例４５
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２８７】
【化７４】
2008094846.tif 000075
【０２８８】
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物（４２３ｍｇ）、シアノりん酸ジエチル（２１２μｌ）、２−アミノ−６−メチルピリジン（１５１ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２６５μｌ）から粗アミド体（２４２ｍｇ）を得、さらにメタノール（１７ｍｌ）、２８％−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１３１ｍｇ）を用いて表題化合物（１４５ｍｇ）を得た。
元素分析  Ｃ３２Ｈ３２Ｎ６Ｏ５ＳＦ２・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５８．２６；Ｈ，５．０４；Ｎ，１２．７４．
実測値：Ｃ，５８．３９；Ｈ，４．８６；Ｎ，１２．７９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．６６−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３６，１７１５，１６７２，１６０３，１５３０，１４７２ｃｍ−１．
【０２８９】
実施例４６
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−（３−メトキシ−６−メチル−２−ピリジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２９０】
【化７５】
2008094846.tif 000076
【０２９１】
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物（４５５ｍｇ）、シアノりん酸ジエチル（２２７μｌ）、２−アミノ−３−メトキシ−６−メチルピリジン（２０８ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３１０μｌ）から粗アミド体（１３０ｍｇ）を得、さらにメタノール（８．５ｍｌ）、２８％−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（６６ｍｇ）を用いて表題化合物（１０７ｍｇ）を得た。
元素分析  Ｃ３３Ｈ３４Ｎ６Ｏ６ＳＦ２・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５７．４７；Ｈ，５．１１；Ｎ，１２．１８．
実測値：Ｃ，５７．５４；Ｈ，５．０３；Ｎ，１２．２６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３８，１７１５，１６７４，１５８９，１５３２，１４７０ｃｍ−１．
【０２９２】
実施例４７
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジニル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２９３】
【化７６】
2008094846.tif 000077
【０２９４】
参考例７で得られた化合物（４５５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・ハイドロクロリド（３０６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８８ｍｇ）、２−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（１８７ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５１７μｌ）から粗アミド体（１６３ｍｇ）を得、さらにメタノール（１１ｍｌ）、２８％−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（８５ｍｇ）を用いて表題化合物（１２７ｍｇ）を得た。
元素分析  Ｃ３３Ｈ３４Ｎ６Ｏ６ＳＦ２・Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５６．１３；Ｈ，５．０１；Ｎ，１２．２７．
実測値：Ｃ，５６．０３；Ｈ，５．２１；Ｎ，１２．０５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１１（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．５９（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３６，１７１５，１６６９，１５９１，１５３０，１４７２ｃｍ−１．
【０２９５】
実施例４８
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−  Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２９６】
【化７７】
2008094846.tif 000078
【０２９７】
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物（４５５ｍｇ）、シアノりん酸ジエチル（２８５μｌ）、２−アミノ−３−メトキシピリジン（２３３ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３８８μｌ）から粗アミド体（２２６ｍｇ）を得、さらにメタノール（１５．５ｍｌ）、２８％−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１２０ｍｇ）を用いて表題化合物（１１５ｍｇ）を得た。
元素分析  Ｃ３２Ｈ３２Ｎ６Ｏ６ＳＦ２・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５６．８８；Ｈ，４．９２；Ｎ，１２．４４．
実測値：Ｃ，５６．８８；Ｈ，４．９６；Ｎ，１２．３１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２３−８．２７（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１７，１６７４，１５９０，１５３０，１４７０ｃｍ−１．
【０２９８】
実施例４９
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０２９９】
【化７８】
2008094846.tif 000079
【０３００】
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物（１．２２ｇ）、シアノりん酸ジエチル（４５６μｌ）、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アニリン（４５４ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５６９μｌ）から粗アミド体（１．１２ｇ）を得、さらにエタノール（６０ｍｌ）、２８％−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（５７９ｍｇ）を用いて表題化合物（８４９ｍｇ）を得た。
元素分析  Ｃ３５Ｈ３７Ｎ５Ｏ６ＳＦ２・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５９．８２；Ｈ，５．４５；Ｎ，９．９７．
実測値：Ｃ，６０．０９；Ｈ，５．４０；Ｎ，１０．０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（６Ｈ，ｓ），１．７９（１Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６０−７．６３（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１３，１６６９，１５９０，１５３２，１４７０ｃｍ−１．
【０３０１】
実施例５０
Ｎ−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３０２】
【化７９】
2008094846.tif 000080
【０３０３】
実施例４０と同様の反応に付し、４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−５−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸（４７０ｍｇ）、シアノりん酸ジエチル（１６７μｌ）、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アニリン（１６６ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２０９μｌ）から粗アミド体（４２２ｍｇ）を得、さらにエタノール（２５．５ｍｌ）、ナトリウムエトキシド（７０ｍｇ）を用いて表題化合物（３０３ｍｇ）を得た。
元素分析  Ｃ３９Ｈ３７Ｎ５Ｏ５ＳＦ２として
計算値：Ｃ，６４．５４；Ｈ，５．１４；Ｎ，９．６５．
実測値：Ｃ，６４．４６；Ｈ，５．０５；Ｎ，９．７０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（６Ｈ，ｓ），１．７７（１Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４−７．３８（９Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１３，１６６９，１５９０，１５３０，１４７０ｃｍ−１．
【０３０４】
実施例５１
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−（４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３０５】
【化８０】
2008094846.tif 000081
【０３０６】
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物（３６４ｍｇ）、シアノりん酸ジエチル（１３６μｌ）、４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）アニリン（１４９ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１７１μｌ）から粗アミド体（２９２ｍｇ）を得、さらにエタノール（１９ｍｌ）、２８％−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１４６ｍｇ）を用いて表題化合物（１４６ｍｇ）を得た。
元素分析  Ｃ３６Ｈ３９Ｎ５Ｏ６ＳＦ２として
計算値：Ｃ，６１．０９；Ｈ，５．５５；Ｎ，９．８９．
実測値：Ｃ，６０．９７；Ｈ，５．５４；Ｎ，９．９２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（６Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．６３（６Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６７４，１５９０，１５３２，１４６４，１３２７ｃｍ−１．
【０３０７】
実施例５２
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３０８】
【化８１】
2008094846.tif 000082
【０３０９】
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物（４５５ｍｇ）、シアノりん酸ジエチル（２２８μｌ）、２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール・塩酸塩（２１４ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５８６μｌ）から粗アミド体（４８ｍｇ）を得、さらにメタノール（３．３ｍｌ）、２８％−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５ｍｇ）を用いて表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６．９０Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６．０Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５，１６８２，１５９０，１５３０，１４７０ｃｍ−１．
【０３１０】
実施例５３
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−（３−メチルブチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３１１】
【化８２】
2008094846.tif 000083
【０３１２】
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物（４５５ｍｇ）、シアノりん酸ジエチル（２２８μｌ）、イソアミルアミン（１３９ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３１０μｌ）から粗アミド体（１０２ｍｇ）を得、さらにメタノール（７ｍｌ）、２８％−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（５５ｍｇ）を用いて５５℃で２０時間攪拌し、以下同様の処理をすることにより表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
元素分析  Ｃ３１Ｈ３７Ｎ５Ｏ５ＳＦ２として
計算値：Ｃ，５９．１３；Ｈ，５．９２；Ｎ，１１．１２．
実測値：Ｃ，５８．９７；Ｈ，５．９９；Ｎ，１０．９０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５２−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７１（１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），４．０４−４．０９（２Ｈ，ｍ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５９，１７０５，１６５９，１５９０，１５３１，１４７２ｃｍ−１．
【０３１３】
実施例５４
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（２−メトキシエチル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３１４】
【化８３】
2008094846.tif 000084
【０３１５】
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物（４５５ｍｇ）、シアノりん酸ジエチル（２２８μｌ）、２−メトキシエチルアミン（１２０ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３１０μｌ）から粗アミド体（２６６ｍｇ）を得、さらにメタノール（１９．６ｍｌ）、２８％−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１５２ｍｇ）を用いて表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
元素分析  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ６ＳＦ２として
計算値：Ｃ，５６．３９；Ｈ，５．３９；Ｎ，１１．３４．
実測値：Ｃ，５６．４０；Ｈ，５．３５；Ｎ，１１．１５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３６，１７０５，１６６３，１５９０，１５３２，１４７２ｃｍ−１．
【０３１６】
実施例５５
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（２−エトキシエチル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３１７】
【化８４】
2008094846.tif 000085
【０３１８】
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物（４５５ｍｇ）、シアノりん酸ジエチル（２２８μｌ）、２−エトキシエチルアミン（１４３ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３１０μｌ）から粗アミド体（２５９ｍｇ）を得、さらにメタノール（１８．７ｍｌ）、２８％−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１４４ｍｇ）を用いて表題化合物（１９３ｍｇ）を得た。
元素分析  Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ６ＳＦ２として
計算値：Ｃ，５７．０４；Ｈ，５．５８；Ｎ，１１．０９．
実測値：Ｃ，５７．０１；Ｈ，５．６６；Ｎ，１０．９３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７５，１７０５，１６６３，１５９０，１５３２，１４７２ｃｍ−１．
【０３１９】
実施例５６
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３２０】
【化８５】
2008094846.tif 000086
【０３２１】
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物（４５５ｍｇ）、シアノりん酸ジエチル（２２８μｌ）、イソプロピルアミン（９５ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３１０μｌ）から粗アミド体（３０６ｍｇ）を得、さらにメタノール（２３．２ｍｌ）、２８％−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１７９ｍｇ）を用いて６０℃で１７時間攪拌し、以下同様の処理をすることにより表題化合物（１９２ｍｇ）を得た。
元素分析  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ５ＳＦ２として
計算値：Ｃ，５７．８９；Ｈ，５．５３；Ｎ，１１．６４．
実測値：Ｃ，５７．９８；Ｈ，５．４９；Ｎ，１１．７２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７３，１７０３，１６５９，１５９０，１５３４，１４７２ｃｍ−１．
【０３２２】
実施例５７
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３２３】
【化８６】
2008094846.tif 000087
【０３２４】
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物（４５５ｍｇ）、シアノりん酸ジエチル（２８５μｌ）、３−アミノ−６−クロロピリダジン（２４３ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３８８μｌ）から粗アミド体（２０７ｍｇ）を得、さらにメタノール（１４．２ｍｌ）、２８％−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１０９ｍｇ）を用いて表題化合物（１３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１８（３Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３６，１７１７，１６７４，１５９１，１５３０，１４６０ｃｍ−１．
【０３２５】
実施例５８
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（３−ピリダジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３２６】
【化８７】
2008094846.tif 000088
【０３２７】
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物（３６４ｍｇ）、シアノりん酸ジエチル（１８２μｌ）、３−アミノピリダジン・塩酸塩（１５８ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（４１４μｌ）から粗アミド体（５５ｍｇ）を得、さらにメタノール（４ｍｌ）、２８％−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３０ｍｇ）を用いて表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１２（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．６１（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３６，１７１７，１６７４，１５９０，１５３０，１４７０ｃｍ−１．
【０３２８】
実施例５９
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３２９】
【化８８】
2008094846.tif 000089
【０３３０】
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物（６０７ｍｇ）、シアノりん酸ジエチル（３０４μｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（３３４ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．０４ｍｌ）から得られた粗成績体をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学）カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２８３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５５（４Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５，１６８４，１５９０，１５３０，１４７２ｃｍ−１．
【０３３１】
実施例６０
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３３２】
【化８９】
2008094846.tif 000090
【０３３３】
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物（６０７ｍｇ）、シアノりん酸ジエチル（３０４μｌ）、メチルアミン・塩酸塩（２７０ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．０４ｍｌ）から粗アミド体（１３３ｍｇ）を得、さらにメタノール（９．１ｍｌ）、２８％−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（７０ｍｇ）を用いて６０℃で１７時間攪拌し、以下同様の処理をすることにより表題化合物（８３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５５（４Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０５，１６６１，１５９０，１５３２，１４７２ｃｍ−１．
【０３３４】
参考例１８
Ｎ−（４−（５−クロロメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３３５】
【化９０】
2008094846.tif 000091
【０３３６】
ドライアイス−アセトン浴で冷却したＮ−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア（７．７ｇ，１１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液にクロロぎ酸α−クロロエチル（１．７ｍｌ，１１．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し２時間撹拌した。反応混合液を飽和重曹水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／クロロホルム；１／４から１／３）により精製し、さらにクロロホルム／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物（５．６６ｇ，８４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．８３（３Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４１−７．６６（８Ｈ，ｍ）．
【０３３７】
参考例１９
Ｎ−（４−（５−クロロメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３３８】
【化９１】
2008094846.tif 000092
【０３３９】
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−５−（４−（３−メトキシウレイド）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸（５．０ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）とｐ−アニシジン（１．９３ｇ，１５．６５ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の反応を行い、Ｎ−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル−Ｎ’−メトキシウレア（３．３９ｇ，６２％）を白色固体として得た。この化合物（８０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用い、参考例１８と同様の反応を行い、表題化合物（５０ｍｇ，７４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．１８−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．６５（５Ｈ，ｍ）．
【０３４０】
参考例２０
Ｎ−（４−（５−クロロメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３４１】
【化９２】
2008094846.tif 000093
【０３４２】
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−５−（４−（３−メトキシウレイド）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸（１０．０ｇ，１５．６５ｍｍｏｌ）と４−アミノシクロヘキサノール（３．６１ｇ，３１．３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の反応を行いＮ−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル−Ｎ’−メトキシウレア（５．２０ｇ，４８％）を白色固体として得た。この化合物（５００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を用い、参考例１８と同様の反応を行い、表題化合物（１８０ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４１−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．７０−３．８２（４Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４．９０−５．０６（１Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ）．
【０３４３】
参考例２１
Ｎ−（４−（５−クロロメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３４４】
【化９３】
2008094846.tif 000094
【０３４５】
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−５−（４−（３−メトキシウレイド）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸（１０．０ｇ，１５．６５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−フルオロピリジン（３．５１ｇ，３１．３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の反応を行いＮ−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル−Ｎ’−メトキシウレア（３．３９ｇ，３２％）を白色固体として得た。この化合物（１．０ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を用い、参考例１８と同様の反応を行い、表題化合物（５６０ｍｇ，６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．８３（１Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｂｒ），５．３４（２Ｈ，ｂｒ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６５（５Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
【０３４６】
参考例２２
Ｎ−（４−（５−クロロメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３４７】
【化９４】
2008094846.tif 000095
【０３４８】
実施例１の化合物（５００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を参考例１８と同様の反応を行い、表題化合物（２７０ｍｇ，６２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ６）δ  ３．６３（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．１０−５．２４（２Ｈ，ｂｒ），７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５９−８．６１（１Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ）
【０３４９】
参考例２３
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（メチルアミノ）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３５０】
【化９５】
2008094846.tif 000096
【０３５１】
参考例２０で得られたＮ−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル−Ｎ’−メトキシウレア（５．２０ｇ，４８％）を参考例１４と同様の反応を行い、表題化合物（５．２０ｇ，４８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ６）δ  ３．６３（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．１０−５．２４（２Ｈ，ｂｒ），７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５９−８．６１（１Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ）
【０３５２】
参考例２４
Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−メチルアミンの製造
【０３５３】
【化９６】
2008094846.tif 000097
【０３５４】
メトキシアセトン（２．９２ｇ，３３．１４ｍｍｏｌ）とメチルアミンの２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（１００ｍｌ，２００．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を氷冷下３０分撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１４．０５ｇ，６６．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とベンジルオキシカルボニルクロライド（８．４８ｇ，４９．７１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水と酢酸エチルで分配し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン：６／１から４／１）により精製し、無色液体（４．２４ｇ，５４％）を得た。
この液体（０．９４ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（９４ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）混合液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物（２２０ｍｇ，５４％）を淡黄色液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．４４（５Ｈ，ｍ）．
【０３５５】
参考例２５
Ｎ−（４−（５−メチルアミノメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア塩酸塩の製造
【０３５６】
【化９７】
2008094846.tif 000098
【０３５７】
参考例１９で合成したＮ−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル−Ｎ’−メトキシウレア（２．０ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）と１Ｎ塩酸（３ｍｌ）のエタノール（４０ｍｌ）混合液を水素雰囲気下、室温で７２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固し、表題化合物（１．７７ｇ，９６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７３（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１８（２Ｈ，ｂｒ），５．３５（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．６１（４Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ）．
【０３５８】
参考例２６
Ｎ−（４−（５−（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３５９】
【化９８】
2008094846.tif 000099
【０３６０】
参考例１８の化合物（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−Ｎ−α−ジメチルベンジルアミン（２８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合液を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／クロロホルム；２／３からクロロホルム／メタノール；２０／１）により精製し、さらにクロロホルム／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物（５８ｍｇ，５０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８９（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４−７．３０（９Ｈ，ｍ），７．４３−７．６１（８Ｈ，ｍ）．
ｍｐ  １９２−１９３℃．
【０３６１】
参考例２７
Ｎ−（４−（５−（（１Ｓ）−１−フェニルエチル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３６２】
【化９９】
2008094846.tif 000100
【０３６３】
参考例１８の化合物（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（−）−Ｎ−α−ジメチルベンジルアミン（２８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物（６１ｍｇ，５３％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８９（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９−７．３０（９Ｈ，ｍ），７．４３−７．６１（８Ｈ，ｍ）．
ｍｐ  １９１−１９２℃．
【０３６４】
参考例２８
Ｎ−（４−（５−（（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３６５】
【化１００】
2008094846.tif 000101
【０３６６】
参考例１８の化合物（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（２５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物（５６ｍｇ，４９％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．６５−３．８２（５Ｈ，ｍ），５．２５−５．４６（２Ｈ，ＡＢ），６．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１１−７．５９（１３Ｈ，ｍ）．
元素分析  Ｃ３６Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ・０．２Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６４．４１；Ｈ，４．７１；Ｎ，１０．４３．
実測値：Ｃ，６４．２９；Ｈ，４．６４；Ｎ，１０．４６．
ｍｐ  １８０−１８２℃．
【０３６７】
参考例２９
Ｎ−（４−（５−（（（１Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３６８】
【化１０１】
2008094846.tif 000102
【０３６９】
参考例１８の化合物（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（２５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物（５６ｍｇ，４９％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．７２−３．８２（５Ｈ，ｍ），５．２４−５．４６（２Ｈ，ＡＢ），６．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．３７（８Ｈ，ｍ），７．４３−７．５６（４Ｈ，ｍ）．
元素分析  Ｃ３６Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓとして
計算値：Ｃ，６４．７６；Ｈ，４．６８；Ｎ，１０．４９．
実測値：Ｃ，６４．４６；Ｈ，４．５７；Ｎ，１０．６０．
ｍｐ  １８２−１８５℃．
【０３７０】
参考例３０
Ｎ−（４−（５−（メチル（１−フェニルプロピルアミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３７１】
【化１０２】
2008094846.tif 000103
【０３７２】
１−フェニル−１−プロパノール（１．０ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．４２ｇ，１１．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化メタンスルホニル（６９０μｌ，８．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン：５／１）で精製し、１−クロロ−１−フェニルプロパン（６１０ｍｇ，５４％）を淡黄色液体として得た。
参考例１５の化合物（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と、この１−クロロ−１−フェニルプロパン（３２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物（４５ｍｇ，３８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．６７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６３−１．９１（５Ｈ，ｍ），３．５２−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．９３（５Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０８−７．３４（８Ｈ，ｍ），７．４１−７．５５（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ）．
ｍｐ  １７１−１７２℃．
【０３７３】
参考例３１
メチル（（（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−（（（メトキシアミノ）カルボニル）アミノ）フェニル）−２，４ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）（フェニル）酢酸の製造
【０３７４】
【化１０３】
2008094846.tif 000104
【０３７５】
参考例１５の化合物（１５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とα−ブロモフェニル酢酸メチル（７１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２０と同様の反応を行い、表題化合物（７３ｍｇ，３９％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．０８（３Ｈ，ｓ），３．５４（３２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８９−４．２０（２Ｈ，ＡＢ），４．６７（１Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．４４−７．５６（７Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
元素分析  Ｃ３８Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓとして
計算値：Ｃ，６２．８９；Ｈ，４．５８；Ｎ，９．６５．
実測値：Ｃ，６２．７０；Ｈ，４．６１；Ｎ，９．７８．
ｍｐ  １４７−１４９℃．
【０３７６】
参考例３２
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（２−メトキシ−１−フェニルエチル（メチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３７７】
【化１０４】
2008094846.tif 000105
【０３７８】
メチルフェネチルエーテル（１．０ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（１．９６ｇ，１１．０１ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（２４０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３０ｍｌ）溶液を２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を飽和重曹水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗２−メトキシ−１−フェニルブロモエタン（１．３３ｇ，８４％）を茶色液体として得た。
参考例１５の化合物（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と上記粗ブロマイド（５０ｍｇ）を用いて実施例１４と同様の反応を行い、表題化合物（４２ｍｇ，１８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９７（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８６−３．９６（３Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４−７．３１（８Ｈ，ｍ），７．３３−７．５６（８Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ）．
元素分析  Ｃ３８Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ・０．２Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６３．８０；Ｈ，４．９９；Ｎ，９．７９．
実測値：Ｃ，６３．６４；Ｈ，４．９５；Ｎ，９．８９．
ｍｐ  １６９−１７２℃．
【０３７９】
参考例３３
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（メチル（１−ピリジン−２−イルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３８０】
【化１０５】
2008094846.tif 000106
【０３８１】
２−エチルピリジン（１０．０ｇ，９３．３４ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモこはく酸イミド（１７．４４ｇ，９８．００ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロ二トリル（１．５３ｇ，９．３３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３００ｍｌ）溶液を９０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物をろ過し、ろ液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ブロマイド（１５．６８ｇ，９０％）を淡黄色液体として得た。
参考例１５の化合物（１６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と上記ブロマイド（６２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４と同様の反応を行い、表題化合物（１３３ｍｇ，７５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９２（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．５４（８Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
ｍｐ  １４６−１４８℃．
表題化合物（４０ｍｇ）をヘキサン／２−プロパノール＝３／２を移動相とするＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（５０ｍｍＩ．Ｄ．×５００ｍｍＬ）を用いたＨＰＬＣ分取により光学分割し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍＬ）を用いた分析において保持時間２５分（９９．９％ｅｅ）と２９分（９９．０％ｅｅ）の光学活性体をそれぞれ１９ｍｇと１９ｍｇを白色粉末として得た。
【０３８２】
参考例３４
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシ−１−メチルエチル）メチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３８３】
【化１０６】
2008094846.tif 000107
【０３８４】
参考例１８の化合物（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と参考例２４の化合物（２１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物（２４ｍｇ，２１％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓ），３．０６−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．９８（４Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．３９−７．６０（６Ｈ，ｍ）．
元素分析  Ｃ３３Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ・０．３Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６０．５０；Ｈ，５．１７；Ｎ，１０．６９．
実測値：Ｃ，６０．２８；Ｈ，５．２１；Ｎ，１０．５３．
ｍｐ  １５４−１５５℃．
表題化合物（４８ｍｇ）をヘキサン／２−プロパノール＝６５／３５を移動相とするＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（５０ｍｍＩ．Ｄ．×５００ｍｍＬ）を用いたＨＰＬＣ分取により光学分割し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍＬ）を用いた分析において保持時間４９分（９９．０％ｅｅ）と５４分（９９．０％ｅｅ）の光学活性体をそれぞれ２２ｍｇと２１ｍｇを白色粉末として得た。
【０３８５】
参考例３５
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（メチル（１−ピリジン−２−イルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３８６】
【化１０７】
2008094846.tif 000108
【０３８７】
参考例１４の化合物（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を用いて参考例３３と同様の反応を行い、表題化合物（３１ｍｇ，２７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９２（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．１０（３Ｈ，ｍ），５．３３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．４９−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
ｍｐ  １４３−１４４℃．
表題化合物（２０ｍｇ）をヘキサン／２−プロパノール＝１／１を移動相とするＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（５０ｍｍＩ．Ｄ．×５００ｍｍＬ）を用いたＨＰＬＣ分取により光学分割し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍＬ）を用いた分析において保持時間２３分（９９．９％ｅｅ）と２８分（９９．２％ｅｅ）の光学活性体をそれぞれ１０ｍｇと１１ｍｇを無色油状物として得た。
【０３８８】
参考例３６
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（（１−ピリジン−２−イルエチル）メチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３８９】
【化１０８】
2008094846.tif 000109
【０３９０】
参考例２３の化合物（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を用いて参考例３３と同様の反応を行い、表題化合物（１７ｍｇ，１４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４３−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｓ），２．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．７３−３．８１（４Ｈ，ｍ），３．９８−４．１３（３Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８９−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ）．
ｍｐ  １４４−１４５℃．
【０３９１】
参考例３７
Ｎ−（４−（５−（（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３９２】
【化１０９】
2008094846.tif 000110
【０３９３】
参考例２０の化合物（１８０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物（７７ｍｇ，３７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４３−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），１．８８（３Ｈ，ｓ），２．０４−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．９３（７Ｈ，ｍ），４．９０−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１１−７．３０（８Ｈ，ｍ），７．５１（３Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ）．
元素分析  Ｃ３７Ｈ３９Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ・１．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６０．８１；Ｈ，５．７９；Ｎ，９．５８．
実測値：Ｃ，６０．７７；Ｈ，５．７２；Ｎ，９．４１．
ｍｐ  １３７−１３８℃．
【０３９４】
参考例３８
Ｎ−（４−（５−（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）メチルアミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−ピリジン−２−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３９５】
【化１１０】
2008094846.tif 000111
【０３９６】
参考例２２の化合物（２７０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物（１７８ｍｇ，５７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９１（３Ｈ，ｓ），２．０４−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．７５−４．００（４Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１３−７．４２（１０Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
元素分析  Ｃ３６Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６２．５１；Ｈ，４．８１；Ｎ，１２．１５．
実測値：Ｃ，６２．３４；Ｈ，４．７１；Ｎ，１２．１２．
ｍｐ  １６８−１７０℃．
【０３９７】
参考例３９
Ｎ−（４−（５−（（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０３９８】
【化１１１】
2008094846.tif 000112
【０３９９】
参考例２１の化合物（２８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物（１８７ｍｇ，５８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９０（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．９９（５Ｈ，ｍ），５．３３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２−７．３８（９Ｈ，ｍ），７．５１−７．６３（５Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
元素分析  Ｃ３６Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ・０．２Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６１．３９；Ｈ，４．４９；Ｎ，１１．９３．
実測値：Ｃ，６１．２２；Ｈ，４．５６；Ｎ，１１．９６．
ｍｐ  １２８−１３０℃．
【０４００】
参考例４０
Ｎ−（４−（５−（（２−メトキシエチル）メチルアミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４０１】
【化１１２】
2008094846.tif 000113
【０４０２】
参考例２５の化合物（８００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）と２−ブロモエチルエチルエーテル（２０７ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を用いて実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（４０７ｍｇ，５８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１  ８１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．７０（５Ｈ，ｍ）．
ｍｐ  １８１−１８４℃
【０４０３】
参考例４１
１−アミノ−２−メチル−２−プロパノールの製造
【０４０４】
【化１１３】
2008094846.tif 000114
【０４０５】
水素化リチウムアルミニウム（２．８５ｇ，７５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１２０ｍｌ）懸濁液に氷冷下、アセトンシアノヒドリン（４．７３ｇ，５０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を室温で４時間攪拌後、水（２．８５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．８５ｍｌ）、次いで水（８．５５ｍｌ）を滴下した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、表題化合物（１．３２ｇ，３０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（６Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｓ）．
【０４０６】
参考例４２
ｔｅｒｔ−ブチル（３−エトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）ジメチルシランの製造
【０４０７】
【化１１４】
2008094846.tif 000115
【０４０８】
３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（Ｒｅｇｓｔｒｙ  Ｎｏ．１１７９３２−７０−４）（２．１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１．６７ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．８５ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物（２．９８ｇ，ｑｕａｎｔ．）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．９３（６Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．３４（９Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ）．
【０４０９】
参考例４３
２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの製造
【０４１０】
【化１１５】
2008094846.tif 000116
【０４１１】
参考例４２の化合物（２．９６ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、フタルイミドカリウム（１．８５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１４０℃で３０時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製し、表題化合物（２．７９ｇ，８０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．９３（６Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（２Ｈ，ｍ）．
【０４１２】
参考例４４
３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール塩酸塩の製造
【０４１３】
【化１１６】
2008094846.tif 000117
【０４１４】
参考例４３の化合物（１．３９５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、濃塩酸（１０ｍｌ）、酢酸（７ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合液を２４時間還流した。反応液を濃縮し、水を加えた。析出するフタル酸をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、表題化合物（２５７．２ｍｇ，４６％）を淡紫色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３８（６Ｈ，ｂｒｓ），３．５２（２Ｈ，ｂｒｓ）．
【０４１５】
参考例４５
［１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メタノールの製造
【０４１６】
【化１１７】
2008094846.tif 000118
【０４１７】
水素化リチウムアルミニウム（９．３４ｇ，２４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に氷冷下、ジメチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキシレート（２５．９５ｇ，１６４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を滴下した。０℃で２時間攪拌後、水（９．５ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（９．５ｍｌ）、次いで、水（３０ｍｌ）をゆっくりと加えた。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮し、シクロプロパン−１，１−ジメチルメタノールを無色油状物として得た。
上記油状物の１，２−ジメトキシエタン（１５０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％ｏｉｌ，６．５６ｇ，１６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２４．７ｇ，１６４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）溶液を滴下し、室温で一晩攪拌を続けた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５−１／９）で精製し、表題化合物（２８．１９ｇ，７９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０７（６Ｈ，ｓ），０．４５−０．５４（４Ｈ，ｍ），０．９１（９Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３６１，２９５３，２８５６，１４６６，１２５４，１０８８，１０３０，８３７，７７７ｃｍ−１．
【０４１８】
参考例４６
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（エトキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ジメチルシランの製造
【０４１９】
【化１１８】
2008094846.tif 000119
【０４２０】
参考例４５の化合物（４．３３ｇ，２０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４２と同様の反応を行い、表題化合物（５．７１ｇ，９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．５５−０．６５（４Ｈ，ｍ），０．８９（９Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ）．
【０４２１】
参考例４７
２−｛［１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの製造
【０４２２】
【化１１９】
2008094846.tif 000120
【０４２３】
参考例４６の化合物（５．７１ｇ，１９．３９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４３と同様の反応を行い、表題化合物（５．０２ｇ，７５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０７（６Ｈ，ｓ），０．４５−０．５５（２Ｈ，ｍ），０．６５−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．７９（９Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．９０（２Ｈ，ｍ）．
【０４２４】
参考例４８
１−［１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メタンアミンの製造
【０４２５】
【化１２０】
2008094846.tif 000121
【０４２６】
参考例４７の化合物（２．０ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液にヒドラジン１水和物（０．４２ｍｌ，８．６８ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で分配し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、表題化合物（１．１５ｇ，９２％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０−０．１（６Ｈ，ｍ），０．３−０．４（４Ｈ，ｍ），０．８５（９Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ）．
【０４２７】
参考例４９
Ｎ−（４−（５−クロロメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−（６−メトキシ−３−ピリジニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４２８】
【化１２１】
2008094846.tif 000122
【０４２９】
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア（４９．３ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１８と同様の反応を行い、表題化合物（４４．１ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５−７．６（３Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．１−８．１５（１Ｈ，ｍ）．
【０４３０】
参考例５０
Ｎ−（４−（５−クロロメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４３１】
【化１２２】
2008094846.tif 000123
【０４３２】
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア（１．３４ｇ，２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１８と同様の反応を行い、表題化合物（８８８．５ｍｇ，７１％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１９（３Ｈ，ｓ），４．７−４．９（２Ｈ，ｂｒｍ），５．３−５．４５（２Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ）．
【０４３３】
参考例５１
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（（メチルアミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４３４】
【化１２３】
2008094846.tif 000124
【０４３５】
後述の実施例６９の化合物（１．７５ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１４と同様の反応を行い、表題化合物（１．６０ｇ，ｑｕａｎｔ．）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４−１．９（３Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．７−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．
【０４３６】
参考例５２
Ｎ  Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（（メチルアミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４３７】
【化１２４】
2008094846.tif 000125
【０４３８】
後述の実施例７２の化合物（３６０ｍｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１４と同様の反応を行い、表題化合物（２８１ｍｇ，９１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１−４．２５（３Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ）．
【０４３９】
参考例５３
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（（メチルアミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４４０】
【化１２５】
2008094846.tif 000126
【０４４１】
後述の実施例７３の化合物（３１０ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１４と同様の反応を行い、表題化合物（２４１ｍｇ，９０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ）．
【０４４２】
参考例５４
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（（メチルアミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４４３】
【化１２６】
2008094846.tif 000127
【０４４４】
後述の実施例７７の化合物（３２０ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１４と同様の反応を行い、表題化合物（１３８ｍｇ，５０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１９（３Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２５−７．５（５Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ）．
【０４４５】
参考例５５
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４４６】
【化１２７】
2008094846.tif 000128
【０４４７】
参考例１９の化合物（１３０ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）とジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．９６ｍｌ，１．９２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物（４３．４ｍｇ，３６％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（６Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ）．
【０４４８】
参考例５６
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４４９】
【化１２８】
2008094846.tif 000129
【０４５０】
参考例５０の化合物（１１０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）とピロリジン（１２４ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物（６８．１ｍｇ，６０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５−１．７（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．５（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１８（３Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５−７．６（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ）．
【０４５１】
参考例５７
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４５２】
【化１２９】
2008094846.tif 000130
【０４５３】
参考例５０の化合物（１１０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）とモルホリン（１５２ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物（７８．０ｍｇ，６７％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５−２．５（４Ｈ，ｍ），３．５−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１９（３Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５−７．７（５Ｈ，ｍ）．
【０４５４】
参考例５８
Ｎ−（４−（５−（（ベンジル（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４５５】
【化１３０】
2008094846.tif 000131
【０４５６】
参考例５０の化合物（１２０ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）とＮ−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミン（３１６ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物（１０５．１ｍｇ，７４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．２０（３Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１−７．２５（６Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
元素分析  Ｃ３７Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ・１．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５８．３４；Ｈ，４．９０；Ｎ，１２．８７．
実測値：Ｃ，５８．５１；Ｈ，４．５８；Ｎ，１２．５６．
【０４５７】
参考例５９
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４５８】
【化１３１】
2008094846.tif 000132
【０４５９】
参考例５８の化合物（４００ｍｇ，０．５３８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１４と同様の反応を行い、表題化合物（２１５．９ｍｇ，６１％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．１９（３Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ）．
元素分析  Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５４．３８；Ｈ，４．５６；Ｎ，１４．８０．
実測値：Ｃ，５４．６２；Ｈ，４．３９；Ｎ，１４．６２．
【０４６０】
実施例６１
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４６１】
【化１３２】
2008094846.tif 000133
【０４６２】
参考例７の化合物（１．８２ｇ，３ｍｍｏｌ）と１−アミノ−２−プロパノール（０．４５ｇ，６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物（１．１１ｇ，６０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．９−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８２（５Ｈ，ｓ），４．０５−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２−７．４（１Ｈ，ｍ），７．５−７．６（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ）．
元素分析  Ｃ２９Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ・０．７Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５５．２６；Ｈ，５．５０；Ｎ，１１．１１．
実測値：Ｃ，５５．４２；Ｈ，５．５２；Ｎ，１０．７５．
【０４６３】
実施例６２
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−オキソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４６４】
【化１３３】
2008094846.tif 000134
【０４６５】
オキサリルクロリド（０．２０ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）に−７８℃冷却下、ジメチルスルホキシド（１６３ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）を滴下した。１０分間攪拌後、実施例６１の化合物（３０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）を滴下した。さらに３０分間攪拌後、トリエチルアミン（０．４０ｍｌ，２．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２時間攪拌を続けた。０℃で塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で精製し、得られた粉末をジイソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄し、表題化合物（４０．７ｍｇ，１３％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．４−３．５（２Ｈ，ｍ），３．８２（５Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５−７．６５（４Ｈ，ｍ）．
【０４６６】
実施例６３
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４６７】
【化１３４】
2008094846.tif 000135
【０４６８】
参考例７の化合物（３０３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と３，３−ジメチル−２−オキソブチルアミン塩酸塩（米国特許第６，０９６，６８８号）（１５２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物（１９５．７ｍｇ，６０％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．５−７．６（４Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．
元素分析  Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓとして
計算値：Ｃ，５８．４３；Ｈ，５．６７；Ｎ，１０．６５．
実測値：Ｃ，５８．１５；Ｈ，５．７１；Ｎ，１０．４２．
【０４６９】
実施例６４
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４７０】
【化１３５】
2008094846.tif 000136
【０４７１】
参考例７の化合物（３０３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と２，２，２−トリフルオロエチルアミン（９９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物（５２．９ｍｇ，１６％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１２（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８２（５Ｈ，ｓ），４．７５−４．８５（２Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６（４Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ）．
元素分析  Ｃ２８Ｈ２８Ｆ５Ｎ５Ｏ５Ｓ・１．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５０．９８；Ｈ，４．５８；Ｎ，１０．６２．
実測値：Ｃ，５１．１４；Ｈ，４．４４；Ｎ，１０．３４．
【０４７２】
実施例６５
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４７３】
【化１３６】
2008094846.tif 000137
【０４７４】
実施例６３の化合物（１２０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）とＴＨＦ（４ｍｌ）混液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（６．９ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を水と酢酸エチルで分配し、有機層を抽出した。食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチルとジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物（８１．１ｍｇ，６８％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（９Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．９（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．２（１Ｈ，ｍ），４．３−４．４５（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．４５（２Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５−７．６（４Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．
元素分析  Ｃ３２Ｈ３９Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ・０．２Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５７．９４；Ｈ，５．９９；Ｎ，１０．５６．
実測値：Ｃ，５７．８９；Ｈ，５．９１；Ｎ，１０．４３．
【０４７５】
実施例６６
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４７６】
【化１３７】
2008094846.tif 000138
【０４７７】
参考例７の化合物（３０３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と参考例４１の化合物（８９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物（１３３．９ｍｇ，４２％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｓ），２．３（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８２（５Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（１Ｈ，ｍ），７．５−７．６（４Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．
元素分析  Ｃ３０Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ・０．１Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５６．８８；Ｈ，５．６０；Ｎ，１１．０６．
実測値：Ｃ，５６．６５；Ｈ，５．５４；Ｎ，１０．８５．
【０４７８】
実施例６７
Ｎ−［４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４７９】
【化１３８】
2008094846.tif 000139
【０４８０】
参考例７の化合物（３０３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と参考例４４の化合物（１４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物（３６．８ｍｇ，１１％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（６Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８２（５Ｈ，ｓ），３．９５−４．１５（２Ｈ，ｂｒｍ），５．１−５．５（２Ｈ，ｂｒ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（１Ｈ，ｍ），７．５−７．６（４Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．
ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）純度９０％（保持時間１．８３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）６４６（Ｍ＋１）
【０４８１】
実施例６８
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４８２】
【化１３９】
2008094846.tif 000140
【０４８３】
参考例７の化合物（６０６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と参考例４７の化合物（４３１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い、チエノピリミジン環化体（５４９．３ｍｇ，７２％）を得た。上記環化体をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１ＭＴＨＦ溶液（１．７ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチルとジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物（１９６．１ｍｇ，４３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），０．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８２（５Ｈ，ｓ），３．９５−４．１５（１Ｈ，ｂｒ），４．１４（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（１Ｈ，ｍ），７．５４（４Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．
元素分析  Ｃ３１Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓとして
計算値：Ｃ，５７．８４；Ｈ，５．４８；Ｎ，１０．８８．
実測値：Ｃ，５７．６３；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８６．
【０４８４】
実施例６９
Ｎ−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４８５】
【化１４０】
2008094846.tif 000141
【０４８６】
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−５−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸（３．１９ｇ，５ｍｍｏｌ）とｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（１．４４ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物（１．８０ｇ，５２％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．６５−１．８（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．５−２．８（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
元素分析  Ｃ３６Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６１．０９；Ｈ，５．５５；Ｎ，９．８９．
実測値：Ｃ，６１．４１；Ｈ，５．６５；Ｎ，９．５６．
【０４８７】
実施例７０
Ｎ−［４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４８８】
【化１４１】
2008094846.tif 000142
【０４８９】
参考例５１の化合物（３００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモエチルメチルエーテル（０．６９ｇ，５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（７５．１ｍｇ，２３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２−１．６（３Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．５−２．７５（４Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．６５−３．８５（３Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．９−５．０５（１Ｈ，ｂｒ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．４（１Ｈ，ｍ），７．５−７．６（４Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ）．
元素分析  Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５７．６５；Ｈ，５．７４；Ｎ，１０．５０．
実測値：Ｃ，５７．５４；Ｈ，５．７５；Ｎ，１０．６４．
【０４９０】
実施例７１
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４９１】
【化１４２】
2008094846.tif 000143
【０４９２】
参考例７の化合物（３０３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と３−アミノ−６−メチルピリダジン（１３６ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物（４８．３ｍｇ，１５％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．２５−５．４５（２Ｈ，ｂｒｍ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２−７．７（８Ｈ，ｍ）．
【０４９３】
実施例７２
Ｎ−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４９４】
【化１４３】
2008094846.tif 000144
【０４９５】
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−５−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸（６３９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と１−アミノ−２−プロパノール（０．１９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物（４０９．７ｍｇ，６３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．１−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（６Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
元素分析  Ｃ３３Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓとして
計算値：Ｃ，６１．００；Ｈ，５．１２；Ｎ，１０．７８．
実測値：Ｃ，６０．８２；Ｈ，５．２１；Ｎ，１０．６８．
【０４９６】
実施例７３
Ｎ−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０４９７】
【化１４４】
2008094846.tif 000145
【０４９８】
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−５−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸（６３９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と参考例４１の化合物（０．２２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物（３６０．９ｍｇ，５４％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
元素分析  Ｃ３４Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓとして
計算値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，５．３２；Ｎ，１０．５５．
実測値：Ｃ，６１．３０；Ｈ，５．３２；Ｎ，１０．３２．
【０４９９】
実施例７４
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（（メチル（２−（２−ピリジニル）エチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０５００】
【化１４５】
2008094846.tif 000146
【０５０１】
参考例５２の化合物（２６０ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）と２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（４００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の反応を行い、表題化合物（１９５．９ｍｇ，６３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．８２（５Ｈ，ｓ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９５−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（１Ｈ，ｍ），７．４−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
元素分析  Ｃ３３Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ・０．２Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５９．３１；Ｈ，５．１９；Ｎ，１２．５７．
実測値：Ｃ，５９．２４；Ｈ，５．２９；Ｎ，１２．３２．
【０５０２】
実施例７５
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（（メチル（２−（２−ピリジニル）エチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０５０３】
【化１４６】
2008094846.tif 000147
【０５０４】
参考例５３の化合物（２２０ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）と２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（８００ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の反応を行い、表題化合物（１３８．２ｍｇ，５３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．８２（５Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
元素分析  Ｃ３４Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ・０．１Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５９．８５；Ｈ，５．３８；Ｎ，１２．３２．
実測値：Ｃ，５９．８１；Ｈ，５．４５；Ｎ，１２．０３．
【０５０５】
実施例７６
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−ピラジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０５０６】
【化１４７】
2008094846.tif 000148
【０５０７】
参考例７の化合物（３０３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とアミノピラジン（１１９ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物（３５．２ｍｇ，１１％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（１Ｈ，ｍ），７．５−７．６５（５Ｈ，ｍ），８．６５−８．７（３Ｈ，ｍ）．
元素分析  Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ５Ｓ・０．１Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５６．３５；Ｈ，４．６０；Ｎ，１５．３３．
実測値：Ｃ，５６．２０；Ｈ，４．５２；Ｎ，１５．１６．
【０５０８】
実施例７７
Ｎ−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０５０９】
【化１４８】
2008094846.tif 000149
【０５１０】
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−５−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸（１．２８ｇ，２ｍｍｏｌ）と６−クロロ−３−アミノピリダジン（６４８ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物（０．３６ｇ，２６％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），４．１９（３Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１−７．４５（９Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０５１１】
実施例７８
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（（メチル（２−（２−ピリジニル）エチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０５１２】
【化１４９】
2008094846.tif 000150
【０５１３】
参考例５４の化合物（１３５ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）と２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（２７２ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の反応を行い、表題化合物（７９．６ｍｇ，５０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），２．７−２．９（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１９（３Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．２（５Ｈ，ｍ），７．２５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．７（７Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
元素分析  Ｃ３５Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ５Ｓ・１．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，４．６８；Ｎ，１５．２９．
実測値：Ｃ，５７．２９；Ｈ，４．６０；Ｎ，１５．１５．
【０５１４】
実施例７９
Ｎ−（４−（５−（（２−ピリジン−２−イルエチル）メチルアミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア
【０５１５】
【化１５０】
2008094846.tif 000151
【０５１６】
参考例２５の化合物（８００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）と２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（３００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２と同様の反応を行い、表題化合物（４０７ｍｇ，５８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２０（３Ｈ，ｓ），２．８６（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．８４（８Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
元素分析  Ｃ３７Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ・０．７Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６１．２６；Ｈ，４．９２；Ｎ，１１．５９．
実測値：Ｃ，６１．０６；Ｈ，４．８６；Ｎ，１１．５２．
【０５１７】
実施例８０
Ｎ−［４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−５−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０５１８】
【化１５１】
2008094846.tif 000152
【０５１９】
実施例５７の化合物（１．３４ｇ，２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌの酢酸溶液（２ｍｌ，８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間、５０℃で１０時間、さらに６０℃で３時間攪拌した。反応液を重曹水と酢酸エチルで分配し、有機層を抽出した。水層を塩析し、酢酸エチルから抽出した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／メタノール＝８／１）で精製し、ジイソプロピルエーテルを加え粉末化後、ろ取、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（５３９ｍｇ，４１％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１２（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０−７．１（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（３Ｈ，ｍ），７．５−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），１０．５−１０．６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析  Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ・２．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５２．２４；Ｈ，４．８２；Ｎ，１４．２２．
実測値：Ｃ，５２．２４；Ｈ，４．５７；Ｎ，１４．０６．
【０５２０】
実施例８１
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０５２１】
【化１５２】
2008094846.tif 000153
【０５２２】
参考例５４の化合物（３０５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモエタノール（０．６２ｇ，５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（１４５．７ｍｇ，４５％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５（２Ｈ，ｍ），２．９−３．２（１Ｈ，ｍ），３．５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８５（２Ｈ，ｂｒｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１８（３Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ）．
元素分析  Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ・０．６Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５４．２３；Ｈ，４．５８；Ｎ，１４．７６．
実測値：Ｃ，５３．９８；Ｈ，４．６１；Ｎ，１４．７２．
【０５２３】
実施例８２
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０５２４】
【化１５３】
2008094846.tif 000154
【０５２５】
参考例２５の化合物（１２３ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）と２−ブロモエタノール（２３９ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（４７．１ｍｇ，３９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１−７．３（４Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ）．
【０５２６】
実施例８３
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０５２７】
【化１５４】
2008094846.tif 000155
【０５２８】
参考例５４の化合物（１００ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）とよう化メチル（０．０１０ｍｌ，０．１６４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（１７．３ｍｇ，１７％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（６Ｈ，ｓ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１８（３Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２−７．６５（７Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ）．
【０５２９】
実施例８４
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−Ｎ’−メトキシウレアの製造
【０５３０】
【化１５５】
2008094846.tif 000156
【０５３１】
参考例４９の化合物（４１．１ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）とジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．６７ｍｌ，１．３４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物（１８．４ｍｇ，４４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１３（６Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．８−７．０（３Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．６５（６Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
【０５３２】
製剤例１
実施例４０の化合物（１００ｍｇ）、乳糖（１６５ｍｇ）、トウモロコシデンプン（２５ｍｇ）、ポリビニールアルコール（４ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を用いて、常法により錠剤を製造する。
【０５３３】
製剤例２
実施例４０の化合物（５ｇ）を注射用蒸留水に溶かし、全量１００ｍｌとした。この液を０．２２μｍのメンブランフィルター（住友電気工業（株）又はザルトリウス社製）を用いて無菌ろ過し、洗浄滅菌済バイアルに２ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
【０５３４】
製剤例３
実施例４１の化合物（１００ｍｇ）、乳糖（１６５ｍｇ）、トウモロコシデンプン（２５ｍｇ）、ポリビニールアルコール（４ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を用いて、常法により錠剤を製造する。
【０５３５】
製剤例４
実施例４１の化合物（５ｇ）を注射用蒸留水に溶かし、全量１００ｍｌとした。この液を０．２２μｍのメンブランフィルター（住友電気工業（株）又はザルトリウス社製）を用いて無菌ろ過し、洗浄滅菌済バイアルに２ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
【０５３６】
製剤例５
（１）実施例４０または４１の化合物                                ５ｇ
（２）乳糖・結晶セルロース（粒）                              ３３０ｇ
（３）Ｄ−マンニトール                                          ２９ｇ
（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                      ２０ｇ
（５）タルク                                                    ２５ｇ
（６）ヒドロキシプロピルセルロース                              ５０ｇ
（７）アスパルテーム                                              ３ｇ
（８）グリチルリチン酸二カリウム                                  ３ｇ
（９）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０                ３０ｇ
（１０）酸化チタン                                            ３．５ｇ
（１１）黄色三二酸化鉄                                        ０．５ｇ
（１２）軽質無水ケイ酸                                            １ｇ
（１）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）および（８）を精製水に懸濁または溶解し、（２）の核粒にコーティングし素細粒を作製する。この素細粒上に（９）〜（１１）をコーティングしコーティング細粒を作り、（１２）と混合して化合物ＫＭ０５２８３細粒１％、５００ｇを作製する。これを５００ｍｇずつ分包する。
【０５３７】
試験例１
（１）１２５Ｉ−リュープロレリンの調製
３×１０−４Ｍ  リュープロレリン水溶液１０μｌ、および０．０１ｍｇ／ｍｌラクトパーオキシダーゼ１０μｌをチューブにとり、Ｎａ１２５Ｉ溶液を１０μｌ（３７ＭＢｑ）加え、撹拌後、０．００１％Ｈ２Ｏ２  １０μｌを加えて、室温で２０分間反応させた。０．０５％  ＴＦＡ溶液を７００μｌ加えて反応を停止し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬＣの条件を以下に示す。１２５Ｉ−リュープロレリンは保持時間２６〜２７分で溶出された。
カラム：ＴＳＫｇｅｌ  ＯＤＳ−８０ＴＭ（ＴＭは登録商標であることを示す。以下同様。）
ＣＴＲ（４．６ｍｍ×１０ｃｍ）溶離液：
溶媒Ａ（０．０５％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ（４０％ＣＨ３ＣＮ−０．０５％ＴＦＡ）
０分（１００％溶媒Ａ）−３分（１００％溶媒Ａ）−７分（５０％溶媒Ａ＋５０％溶媒Ｂ）−４０分（１００％溶媒Ｂ）
溶出温度：室温
溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ
【０５３８】
（２）サルＧｎＲＨレセプターを含有するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調製
サルＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞（１０９個）を５ｍＭ  ＥＤＴＡを添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−ＥＤＴＡ）に浮遊させ、１００×ｇで５分間遠心した。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッファー（１０ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５）を１０ｍｌ加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。４００×ｇで１５分遠心し、上清を超遠心管に取り１００，０００×ｇで１時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を２ｍｌのアッセイバッファーに懸濁し、１００，０００×ｇで１時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び２０ｍｌのアッセイバッファーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使用の都度解凍して用いた。
【０５３９】
（３）ヒトＧｎＲＨレセプターを含有するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調製
ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞（１０９個）を５ｍＭ  ＥＤＴＡを添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−ＥＤＴＡ）に浮遊させ、１００×ｇで５分間遠心した。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッファー（１０ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５）を１０ｍｌ加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。４００×ｇで１５分遠心し、上清を超遠心管に取り１００，０００×ｇで１時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を２ｍｌのアッセイバッファーに懸濁し、１００，０００×ｇで１時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び２０ｍｌのアッセイバッファーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使用の都度解凍して用いた。
【０５４０】
（４）１２５Ｉ−リュープロレリン結合阻害率の測定
上記（２）および（３）で調製したサルおよびヒトの膜画分をアッセイバッファーで希釈して、２００μｇ／ｍｌとし、チューブに１８８μｌずつ分注した。サルＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞膜画分を使用した場合には、６０％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解した２０ｍＭの化合物２μｌと、３８ｎＭの１２５Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを同時に添加した。ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞膜画分を使用した場合には、６０％のＤＭＳＯに溶解した２ｍＭの化合物２μｌと、３８ｎＭの１２５Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを同時に添加した。最大結合量を測定するために、６０％のＤＭＳＯ  ２μｌと、３８ｎＭの１２５Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを添加した反応液を調製した。また、非特異的結合量を測定するために、６０％のＤＭＳＯに溶解した１００μＭのリュープロレリン２μｌと、３８ｎＭの１２５Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを添加した反応液も同時に調製した。
サルおよびヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞膜画分は２５℃で６０分反応させた。反応後、ポリエチレンイミン処理したワットマングラスフィルター（ＧＦ−Ｆ）を用いて反応液を吸引ろ過した。ろ過後、γ−カウンターを用いて、ろ紙上に残った１２５Ｉ−リュープロレリンの放射活性を測定した。
（ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００（ＳＢ：化合物を加えたときの放射活性、ＴＢ：最大結合放射活性、ＮＳＢ：非特異結合放射活性）を計算して、各被検物質の結合阻害率を求め、また、被検物質の濃度を変化させて阻害率を求め、５０％結合を阻害する被検物質の濃度（ＩＣ５０値）をＨｉｌｌプロットより算出した。結果を以下に示す。
【０５４１】
【表１】
2008094846.tif 000157
【産業上の利用可能性】
【０５４２】
本発明の化合物は、優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する。さらに、経口吸収性がよく、安定性、薬物動態の面でも優れている。また、毒性も低く安全性の面でも優れている。従って、例えばホルモン依存性疾患の予防または治療剤として用いることができる。具体的には、例えば医薬として性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症候群、月経前症候群、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病などの予防または治療剤として、あるいは妊娠調節剤（例、避妊剤等）、不妊症治療剤、月経調節剤、過敏性腸症候群の予防・治療剤、性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤として有効であり、さらに、畜産分野で、動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長調節、水産分野において魚類の産卵促進剤としても有効である。