(57)【要約】      （修正有）【課題】新規な注射液貯蔵容器の提供。【解決手段】希釈剤および薬剤を一緒に貯蔵しそして混合するための柔軟な容器１０が提供される。この容器は剥離可能なシール２４，２６により分離され、希釈剤および薬剤が貯蔵される複数の隔室１８，２０を有する。この容器は、内容物を分解させないで長期間の貯蔵できる、高酸素バリヤーおよび高湿気バリヤーの特性を有する熱可塑性材料から構成されている。シールを容器の操作により破壊し、これにより内容物を一緒に混合して、標準的静脈内配置を通して患者に送出す。【選択図】図１
2008289875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
柔軟な後面シート；
共通の周囲へりに沿って後面シートに対してシールされた柔軟な前面シート；
前記共通の周囲へりの２つの側面の間を延びかつ前記前面シートおよび後面シートを分離可能に接合して、希釈剤を含有する隔室を形成する第１の剥離可能なシール；
前記共通の周囲へりの２つの側面の間を延びかつ前記前面シートおよび後面シートを分離可能に接合し、これにより出口隔室と、前記出口隔室および前記希釈剤隔室の中間に存在する薬剤を含有する隔室とを形成する第２の剥離可能なシール；
前記前面シートに対してシールされる透明な高バリヤーラミネートフィルム、この高バリヤーラミネートフィルムは前記薬剤隔室を越えて伸びる寸法を有し、前記フィルムは容器前面シートに隣接するポリプロピレン内層、ポリエステルを含んでなる外層、及び該内層と外層との間の透明な高透過性高湿分バリヤーを含んで成る；並びに
前記クリアーな高バリヤーラミネートフィルムに対して分離可能にシールされる不透明高バリヤー保護フィルム；
を有し、
上記不透明フィルムが、
前記ラミネートの内側に向く表面を含む改質エチレン酢酸ビニルポリマー層；
前記ラミネートの外側に向く表面を含む、前記改質エチレン酢酸ビニルポリマー層よりも高い溶融強度を有するポリエステルポリマー層；及び
前記改質エチレン酢酸ビニル層とポリエステル層との中間にあるアルミニウム箔層；
を有する、
薬剤および希釈剤の組合わせた貯蔵および投与のための柔軟な容器。
【請求項２】
柔軟な後面シート；
共通の周囲へりに沿って後面シートに対してシールされた柔軟な前面シート；
前記共通の周囲へりの２つの側面の間を延びかつ前記前面シートおよび後面シートを分離可能に接合して、希釈剤を含有する隔室を形成する第１の剥離可能なシール；
前記共通の周囲へりの２つの側面の間を延びかつ前記前面シートおよび後面シートを分離可能に接合し、これにより出口隔室と、前記出口隔室および前記希釈剤隔室の中間に存在する薬剤を含有する隔室とを形成する第２の剥離可能なシール；
前記前面シートに対してシールされるクリアーな高バリヤーラミネートフィルム、このフィルムは、容器の前面シートに隣接するポリプロピレン内層、ポリエステルを含んで成る外層、及び前記内層と外層との間のクリアーな透明な高湿バリヤーを有する；並びに
前記クリアーな高バリヤーラミネートフィルムに対して分離可能にシールされる不透明な高バリヤー保護フィルム、この不透明フィルムは前記高バリヤーラミネートフィルム及び薬剤隔室を超えて延びるサイズを有する；
からなる、薬剤および希釈剤の組合わせた貯蔵および投与のための柔軟な容器。
【請求項３】
前記クリアーな高バリヤーのラミネートフィルムが、前記ポリプロピレン層および前記ポリエステル層の中間のクリアー、透明の高酸素バリヤーのフィルム層をさらに含む、請求項２に記載の柔軟な容器。
【請求項４】
前記クリアー、透明の高湿気バリヤーのフィルム層が、延伸高密度ポリエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、およびシリカ沈着ポリエチレンテレフタレートから成る群より選択されるポリマーである、請求項３に記載の柔軟な容器。
【請求項５】
前記クリアー、透明の高酸素バリヤーのフィルム層が、エチレンビニルアルコール、ポリ塩化ビニリデンコーテッドポリエチレンテレフタレート、およびシリカ沈着ポリビニルアルコールから成る群より選択されるポリマーである、請求項４に記載の柔軟な容器。
【請求項６】
ポリスチレン末端ブロックとゴム性ポリ（エチレン−ブチレン）中間ブロックからなる３ブロックコポリマーである熱可塑性ゴムがブレンドされたポリプロピレン−ポリエチレンコポリマーの内層、不透明な高バリヤー中間層、及び高湿耐性成形剥離層から成る外層を含む多層ラミネート後面シート；
前記後面シートに接する、ポリスチレン末端ブロックとゴム性ポリ（エチレン−ブチレン）中間ブロックからなる３ブロックコポリマーである熱可塑性ゴムによりブレンドされたポリプロピレン−ポリエチレンコポリマーの単層フィルムから構成された柔軟な前面シート、この前面シートは共通の周囲へりにそって前記後面シートに対してシールされる；
前記共通の周囲へりの２つの平行な側の間を延び、そして前記前面シートと後面シートとを分離可能に連結して、粉末薬剤を収容する第１隔室を含む前記容器中の少なくとも３個の隔室を定める、少なくとも２つの剥離可能なシール；
前記前面シートに対してシールされるクリアーな高バリヤーラミネートフィルム、この高バリヤーラミネートフィルムは、前記薬剤隔室を超えて延びる；並びに
前記クリアーな高バリヤーラミネートフィルムに対して分離可能にシールされる不透明な高バリヤー保護フィルム、この不透明なフィルムに前記高バリヤーラミネートフィルム及び前記薬剤隔室を超えて延びるサイズを有する；
を有し；
前記不透明なフィルムが、
内側に面する表面を有する改質エチレン酢酸ビニルポリマー層；
外側に面する表面を有し、前記改質エチレン酢酸ビニルポリマー層よりも高い溶融温度を有するポリエステルポリマー層；及び
前記改質エチレン酢酸ビニル層及びポリエステル層との間のアルミニウム箔層；
を有する、
から成る、薬剤及び希釈剤の組合わせた貯蔵および投与のための柔軟な容器。
【請求項７】
前記クリアーな高バリヤーのラミネートフィルムが、前記ポリプロピレン層および前記ポリエステル層の中間のクリアー、透明の高酸素バリヤーのフィルム層をさらに含む、請求項６に記載の柔軟な容器。
【請求項８】
前記クリアー、透明の高湿気バリヤーのフィルム層が、延伸高密度ポリエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、およびシリカ沈着ポリエチレンテレフタレートから成る群より選択されるポリマーである、請求項７に記載の柔軟な容器。
【請求項９】
前記クリアー、透明の高酸素バリヤーのフィルム層が、エチレンビニルアルコール、ポリ塩化ビニリデンコーテッドポリエチレンテレフタレート、およびシリカ沈着ポリビニルアルコールから成る群より選択されるポリマーである、請求項８に記載の柔軟な容器。
【請求項１０】
柔軟な後面シート；
共通の周囲へりに沿って後面シートに対してシールされた柔軟な前面シート；前記共通の周囲へりの２つの側面の間を延びかつ前記前面シートおよび後面シートを分離可能に接合して、第１の隔室を形成する第１の剥離可能なシール；
前記共通の周囲へりの２つの側面の間を延びかつ前記前面シートおよび後面シートを分離可能に接合し、これにより出口隔室と、前記出口隔室および前記第１の隔室の中間に存在する第２の隔室とを形成する第２野剥離可能なシール；
前記前面シート上に別々に分配され、そしてそのシートに対してシールされるクリアーな高バリヤーラミネートフィルム、このフィルムは、第２の隔室を超えて延びるサイズを有する；並びに
前記クリアーな高バリヤーラミネートフィルムに対して剥離可能に固定される不透明な高バリヤー保護フィルム、この不透明フイルムは前記高バリヤーラミネートフィルム及び第２の隔室を超えて延びるサイズを有する；
からなる、柔軟な貯蔵容器。
【請求項１１】
前記前面シートが、ポリスチレン末端ブロックとゴム性ポリ（エチレン−ブチレン）中間ブロックからなる３ブロックコポリマーである熱可塑性ゴムによりブレンドされたポリプロピレン−ポリエチレンコポリマーを含んで成る、請求項10に記載の柔軟な貯蔵容器。
【請求項１２】
前記ポリプロピレン−ポリエチレンコポリマーが、ポリスチレン末端ブロックとゴム性ポリ（エチレン−ブチレン）中間ブロックからなる３ブロックコポリマーである熱可塑性ゴムにより、約80％/20％の割合でブレンドされる、請求項11に記載の柔軟な貯蔵容器。
【請求項１３】
前記後面シートが、
前記前面シートと隣接する、ポリスチレン末端ブロックとゴム性ポリ（エチレン−ブチレン）中間ブロックからなる３ブロックコポリマーである熱可塑性ゴムにより約80％/20％の割合でブレンドされるポリプロピレン−ポリエチレンコポリマーの内層；
アルミニウム箔の中間層；並びに
前記内層よりも高い融点を有する熱可塑性外層；
を含む多層ラミネートを含んで成る、請求項12に記載の柔軟な貯蔵容器。
【請求項１４】
前記不透明なバリヤー保護フィルムが、前記クリアーな高バリヤーラミネートフィルム上に剥離可能に固定され、これにより前記不透明な高バリヤー保護フィルムが前記クリアーな高バリヤーラミネートフィルムの表面の一部とのみ接触し、前記不透明なフィルスの結合の強度が前記表面接触の区域と直接的に比例する、請求項10に記載の柔軟な貯蔵容器。
【請求項１５】
前記不透明な高バリヤー保護フィルムが、パターン化されたヒートシールヘッドにより前記クリアーな高バリヤーラミネートフィルム上に固定され、前記パターン化されたヒートシールヘッドが一般的に環状の非接触貯蔵区域の規則的なアレイを定義する、請求項14に記載の柔軟な貯蔵容器。
【請求項１６】
前記不透明な高バリヤー保護フィルムが、均等なヒートシールにより前記クリアーな高バリヤーラミネートフィルム上に固定される、請求項14に記載の柔軟な貯蔵容器。
【請求項１７】
前記不透明な高バリヤー保護フィルムが、剥離可能な周囲シールにより前記クリアーな高バリヤーラミネートフィルムに固定される、請求項14に記載の柔軟な貯蔵容器。
【請求項１８】
前記容器が、前記第１の剥離可能シールに隣接して折りたたまれ、その結果、前記折りたたまれた容器の外側に面する表面が前記多層ラミネート後面シートを含んで成り、前記柔軟な容器がさらに、折りたたまれた状態で前記容器を固定するための手段を含んで成る、請求項10に記載の柔軟な貯蔵容器。
【請求項１９】
折りたたまれた状態で前記容器を固定するための手段が、
前記容器の側面と共に一体的に形成され、そしてその側面から延長するロッキングタブ；並びに
前記タブと同じ容器の側面と共に一体的に形成され、そしてその側面から延長するスロット、前記タブ及びスロットは、前記容器が前記第１の剥離可能シールに隣接して折りたたまれる場合、主動的嵌合のための位置に移動され、それにより、前記容器が折りたたまれた状態で固定される；を含んで成る、請求項18に記載の柔軟な貯蔵容器。
【請求項２０】
前記剥離可能シールが、前記容器の操作により引き起こされるシールに対する液圧に対して均等な抵抗特性を提供するよう構成され、前記均等な抵抗特性が３〜５ポンド/in2の範囲の適用圧力でのシールの剥離を引き起こす、請求項10に記載の柔軟な貯蔵容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無菌の環境において薬剤および希釈剤を貯蔵し、混合し、そして混合物を小出しするための柔軟な無菌の容器に関する。さらに詳しくは、容器はモジュール隔室形成ステーションを使用してフィルムウェブから製作される。容器を支持しかつモジュール充填アイソレーターを通して輸送する犠牲口(sacrificial port) を含むように、容器は製作される。
【背景技術】
【０００２】
種々の薬剤(薬物)の溶液は、通常、無菌の容器から患者に静脈内(IV)投与される。しばしば、このような溶液は、液状希釈剤、例えば、水性デキストロースまたはNaCl溶液と薬剤との組合わせを含んでなる。望ましくは、薬剤および希釈剤は容器の中に無菌的条件下に別々に貯蔵され、そして最終生成物の分解を防止するために、使用直前まで一緒に混合されない。希釈剤および薬剤の普通の包装はしばしば、湿気の汚染に対して感受性である粉末であるか、あるいは光または酸素への暴露下の分解に対して感受性であることがある薬剤の特性により複雑化される。
【０００３】
したがって、溶液中で経時的に不安定となる種々の薬剤、例えば、抗生物質は、使用前に、湿気および気体不透過性のバイアル、容器、またはその他の中に別々に貯蔵されてきている。患者に投与される前に、この方式で貯蔵された薬剤は、やはり別々に保存された生理学的溶液または希釈剤の中に、混合または希釈されなくてはならない。薬剤の安定性および有効性を維持することができるが、別々の成分の貯蔵は厄介であり、そして取扱い、混合、および引き続く患者への投与の間に、細菌汚染の危険を含む。したがって、不安定な薬剤を貯蔵するための隔室と、液状希釈剤を含有する隔室とを含む医用容器が開発されてきている。患者にIV投与する直前に、隔室を互いに連絡させて配置し、こうして内容物を無菌的に一緒に混合することができる。
【０００４】
液状希釈剤および薬剤の別々の貯蔵を可能とする、多隔室容器は既知である。このような容器は、例えば、米国特許第4,608,043号明細書(Larkin)および米国特許第5,176,634号明細書(Smith et al.)に開示されている。米国特許第4,608,043号および米国特許第5,176,634号明細書は、特にそれらの全体を引用することによって本明細書の一部とされる。上記特許に開示されている容器の隔室は、脆いヒートシールにより互いから分離されている。シールは容器の操作により破壊されるので、隔室の内容物を一緒に混合し、これにより標準的IV配置を通して患者に送出される溶液を形成することができる。
【０００５】
今日市販されている溶液の容器は、一般にPVCプラスチックからなる材料から製作されている。PVC材料は一般に一見非常に曇っており、このような材料から作られた容器の内容物の検査を困難とする。結局、このような容器を漏れおよび湿気の汚染についての検査は非常に困難であり、同様に、患者への投与前に、薬剤および希釈剤の完全な混合が起こったかどうかを確認することは困難である。環境的に安全な方法により廃棄しなくてはならないPVC材料の製造において、危険な化学物質が使用される。PVCは焼却するとき毒性ガスを放出し、そして容器をごみ処理地に埋める場合、取り囲む環境の中に滲出することがある毒性可塑剤を含むので、使用後にPVC容器を注意して廃棄しなくてはならない。また、この毒性可塑剤はIV溶液の中に滲出することができ、PVC容器をいくつかの種類の薬剤とともに使用することを不適当とする。
【０００６】
このような多隔室の容器の薬剤隔室は、湿気および大気の気体から、ならびに紫外線および周囲放射線から保護して、その中に含有される薬剤の分解を回避することが望ましい。薬剤隔室を、例えば、湿気および酸素の汚染から保護する1つの方法は、米国特許第5,267,646号明細書(Inouye、et al.)に開示されており、ここで薬剤隔室は乾燥剤および酸素吸収剤を含有する二次隔室により取り囲まれている。遊離酸素および湿気蒸気は二次隔室の材料を浸透することができ、そして薬剤隔室の材料に影響を与える前に、乾燥剤および酸素スクラバーにより吸収される。
【０００７】
この方法は遊離酸素および湿気に対して薬剤隔室をある程度保護することができるが、薬剤の回りに追加の材料の層(二次隔室)を設けることを必要とし、再構成前での薬剤隔室の内容物の検査をいっそう困難とする。そのうえ、薬剤隔室の内容物の紫外線の作用または周囲光の分解に対して保護がなされていない。
【０００８】
米国特許第5,176,634号明細書(Smith et al.)には、剥離可能なシールにより分離された多隔室を有する医用容器に開示されており、ここで剥離可能なシールは容器の外部を手動的に加圧することによって破壊することができる。この容器は2シートの柔軟な材料から形成されており、これらのシートはそれらの周囲に沿って一緒にシールされている。別々の希釈剤隔室および薬剤隔室は、脆いヒートシールにより容器内に形成されている。後面シートは水蒸気に対して不透過性であり、そしてポリプロピレンの内側層、アルミニウム箔の中間層、およびポリエステルフィルムの外側層を有する積層材料から構成されている。
【０００９】
後面シートの蒸気不透過性は、容器からの希釈剤蒸気の透過、および大気から薬剤隔室の中への蒸気の透過を、半分だけ、減少することによって、製品の貯蔵寿命を延長する。薬剤隔室の領域における容器の前面シートの上に、後面シートと同一である積層材料の第3シートを剥離可能に添付することによって、蒸気透過性の追加の減少を薬剤隔室に与えている。積層材料のこの第3シートは薬剤隔室をカバーする大きさでありそして、後面シートと組み合って、蒸気不透過性の囲いを提供する。
【００１０】
しかしながら、いったん不透過性の第3シートが薬剤隔室から剥離除去されると、薬剤隔室はもはや囲まれていず、したがって、大気からの蒸気の透過に対して感受性である。さらに、湿った蒸気は希釈剤隔室から薬剤隔室の中にそれらを分離する剥離可能なシール材料を通して移動することができる。蒸気不透過性カバーは病院で実施される検査手順の間に薬剤隔室から日常的に剥離除去されるので、このような容器の長期間の貯蔵は問題となる。薬剤が湿気による分解に対して高度に感受性である粉末である場合、その蒸気不透過性カバーが除去された容器の貯蔵寿命は数日以下である。
【００１１】
以上の事実にかんがみて、先行技術の容器を越えた改良が必要であり、製造および廃棄が環境的に安全である医用容器が必要とされていることを理解することができる。このような容器は、また、粉末状薬剤および他の感受性薬剤を湿気および雰囲気ガスから保護すると同時に、薬剤隔室の内容物への視的アクセスが容易に可能であるべきである。紫外線および可視スペクトルからの保護もまた、望ましい。
【００１２】
種々の先行技術の多隔室の容器において、簡単な脆いか、あるいは剥離可能なシールを使用して、薬剤隔室および希釈剤隔室を分割して、混合前の成分のいずれかの不注意の送出を排除する。このような簡単なシールは容器をその幅方向において横切って形成され、そしてシール全体を通して均一な断面厚さおよび長さを有する。シールを破壊するために容器を操作し、これにより、送出前に薬剤および希釈剤を混合するとき、シールのいずれかの部分が破壊しかつ希釈剤が薬剤隔室の中に入ることができるようになるとすぐに、シールに対する機械的圧力は解放される。線状シールのこのような部分的破壊は、しばしば希釈剤隔室の流体内容物を薬剤に完全に送出すことができない。有意な量の希釈剤は希釈剤隔室の中に留まり、隔室の側壁およびシールの左端および右端により形成された角の中に捕捉されることがある。また、このような部分的破壊は、薬剤と希釈剤との不完全な混合および混合された生成物の患者への不完全な送出を生ずることがある。
【００１３】
したがって、内容物の完全な組合わせおよび混合のためにそれらの全長に沿って実質的に完全に破壊し、かつ全量の最終混合生成物の送出を保証ように構成された、隔室を分割する剥離可能なシールを有する、単一の包装において希釈剤および薬剤を貯蔵するための多隔室を有するIV容器を提供することは望ましい。
【００１４】
さらに、容器の配置は、混合前の成分のいずれかの不注意の送出を排除するが、病院の薬剤サービスによる容器の受取り後であるが、貯蔵および引き続く小出し前における、成分の状態の視的検証を可能とすることは望ましい。また、容器の隔室の1またはそれより多くの内容物の湿気、酸素の透過または分解に対する保護を増強できることが望ましい。
【発明の開示】
【００１５】
本発明は、容器の外部を手動的に加圧することによって破壊することができる剥離可能(peelable) なシールにより分離された、多隔室を有する容器を提供する。容器は2シートの柔軟な、積層材料から形成されており、これらのシートはそれらの周囲に沿って一緒にシールされている。容器における別々の隔室は剥離可能なヒートシールにより形成されている。本発明の第1態様において、3つに隔室が容器の中に形成される;第1隔室は液状希釈剤を含有し、第2隔室は2つの隔室を分割する剥離可能なシールを分離することによって液状希釈剤と混合することができる粉末状薬剤を含有し、そして第3隔室は混合された薬剤溶液を小出しする出口隔室である。
【００１６】
本発明の1つの面において、容器は柔軟な後面シートおよび共通の周囲のへりに沿って後面シートに対してシールされた柔軟な前面シートから構成されている。第1の剥離可能なシールは共通の周囲のへりの2つの側面の間を延び、そして前面シートおよび後面シートを分離可能に接合して、希釈剤を含有する隔室を形成する。第2の剥離可能なシールは共通の周囲のへりの2つの側面の間を延び、そして前面シートおよび後面シートを分離可能に接合し、これにより出口隔室と、出口隔室および希釈剤隔室の中間に存在する薬剤を含有する隔室とを形成する。
【００１７】
クリアーな高バリヤーのラミネートフィルムは、薬剤隔室をカバーする大きさを有し、前面シートに対してシールされている。不透明の高バリヤーの保護フィルムは、クリアーな高バリヤーのラミネートフィルムおよび薬剤隔室の上をカバーする大きさを有し、別々にクリアーな高バリヤーのラミネートフィルムに対してシールされている。クリアーな高バリヤーのフィルムおよび不透明の高バリヤーのフィルムの組合わせは、薬剤隔室の上の高バリヤーの保護フィルムを形成する。
【００１８】
1つの態様において、不透明の、高バリヤーの保護フィルムは、その内方に面する表面上にエチレン酢酸ビニルポリマーの層;その外方に面する表面上に、エチレン酢酸ビニルポリマーの層よりも高い溶融温度を有するポリエステルポリマーの層;およびエチレン酢酸ビニルポリマーの層およびポリエステルポリマーの層の中間の不透明の高バリヤーのアルミニウム箔の層を含む。不透明の高バリヤーの保護カバーは、除去が容易でありかつ引き続く薬剤隔室の内容物の検査が容易であるように、薬剤隔室の上に剥離可能に添付されている。
【００１９】
本発明の他の面において、クリアーな高バリヤーのラミネートフィルムは、薬剤隔室の領域において、容器の前面シート上に不透明のアルミニウム箔を含有する保護フィルムの中間に設けられた、クリアー、透明の湿気および酸素のバリヤーのラミネートフィルムからなる。詳しくは、クリアーな高バリヤーのラミネートフィルムは、容器の前面シートに隣接するポリプロピレンの内側層;外側のポリエステル層;および、内側層と外側層との間に配置された、クリアー、透明の高湿気バリヤー、クリアー、透明の高酸素バリヤー、または双方からなる。
【００２０】
本発明のなお他の面において、剥離可能なシールは容器の操作により引き起こされる液圧に対する曲線直線(curvalivear) の抵抗特性を表すように構成される。曲直線(curvalivear) の抵抗特性は剥離可能なシールの中央においてより強く、そして各側に向かって減少する。容器を操作して第1隔室中の希釈剤に対して圧力を発生し、次いで隔室の間のシールの長さに沿って実質的に完全にシールを液圧的に分離し、希釈剤および薬剤を混合できるようにすることによって、シールの分離は達成される。第3隔室は、第2隔室に隣接しかつ希釈剤隔室に対向して存在し、混合された流体を小出しする流出口を含有する。第2隔室と第3隔室との間の剥離可能なシールは、最初の2つの隔室の内容物の混合物前における内容物の投与を防止する。混合後、内容物に圧力を発揮するための容器の追加の操作は、第2シールをその長さに沿って実質的に完全に破壊し、流出口を通る薬剤流体の小出しを可能とする。
【００２１】
追加の本発明の態様において、剥離可能なシールの前に追加の剥離可能なヒートシールを形成して、希釈剤隔室を薬剤隔室から分離することによって、追加の、犠牲の湿気蒸気バリヤーの隔室を希釈剤隔室および薬剤隔室の中間に構成する。さらに、犠牲の(sacrificial) 湿気蒸気バリヤーの隔室は、薬剤隔室のシールの不注意の破壊に対する追加の保護を薬剤隔室に提供する。
【００２２】
本発明のなお他の面において、薬剤隔室と希釈剤隔室との間に形成された剥離可能なシールの領域において容器を折り重ねることによって、薬剤隔室を早期の液状希釈剤への暴露から保護する。容器の折り重ねは、第1剥離可能なシールより先行した領域において容器の材料を一緒に締付け、こうして容器の不注意の操作により引き起こされる液圧に対してシールを強化する。いったん容器が折り重ねられると、容器を折り重ねられた状態に維持する手段が提供される。1つの態様において、タブを保持スロットの中に挿入し、ここでタブおよび保持スロットは、容器と一緒に、容器の材料から一体的に形成される。容器は、こうして容器の内容物の周期的検査のために反復的に開かれ、そして貯蔵のために再び折り重ねられる。
【００２３】
本発明の他の面において、不透明の高バリヤーの保護フィルムをクリアーな高バリヤーのラミネートフィルムの上に剥離可能に添付して、除去および薬剤隔室の検査を容易にすることができる。クリアーな高バリヤーのラミネートフィルムの表面の一部分のみが不透明の高バリヤーの保護フィルムと接触し、取付けの強度は表面接触の面積と直接比例する。不透明の高バリヤーの保護フィルムをパターン化されたヒートシールヘッドによりクリアーな高バリヤーのラミネートフィルムの上に添付し、ここでヒートシールヘッドは一般的に円形の非接触区域の規則的な配列を形成する。こうして形成された剥離可能なシールの強度を、多数の非接触区域の数を変化させることによって、容易に調節することができる。
【００２４】
本発明のなお他の面において、IV溶液のための薬剤および希釈剤の組合わされた貯蔵および投与のための柔軟な容器を形成する方法は、柔軟な透明の前面シートを柔軟な蒸気不透過性後面シートに対して、共通の周囲へりに沿って、シールし;前面シートおよび後面シートを第1の局在化区域において加熱して、隣接する表面の加熱された部分を一緒に溶融し、これにより共通の周囲へりの2つの側面の間を延びる第1剥離可能なシールを形成し;そして前面シートおよび後面シートを第2の局在化区域において加熱して、隣接する表面の加熱された部分を一緒に溶融し、これにより第2剥離可能なシールを形成することからなる。
【００２５】
第1の剥離可能なシールは前面シートおよび後面シートを別々に接合し、これにより希釈剤を含有する第1隔室を形成する。第2剥離可能なシールは前面シートおよび後面シートを別々に接合し、これにより出口隔室、および出口隔室と希釈剤隔室との間に存在する薬剤を含有する隔室を形成する。第1および第2の犠牲口を前面シートおよび後面シートの間に介在させそして、それぞれ、希釈剤隔室および薬剤隔室と連絡させて配置する。希釈剤隔室に希釈剤溶液をそのそれぞれの犠牲口を通して無菌的に充填し、そして口の領域において、容器の周囲に沿ってシールが完結する。同様に、薬剤隔室にそのそれぞれの犠牲口を通して薬剤を無菌的に充填し、その犠牲口を容器の周囲に沿ってシールし、次いで犠牲口を容器から除去する。容器の形成および充填は、第1隔室の充填工程後、滅菌工程にかけたいで達成される。
【００２６】
詳しくは、希釈剤隔室および薬剤隔室に、前もって滅菌された希釈剤および前もって滅菌された薬剤を無菌の環境において無菌的に充填する。1つの態様において、無菌の環境をアイソレーターの中に設け、その内部において周囲雰囲気は無菌の状態に維持される。
本発明の追加の態様において、未充填の容器を輸送キャリヤーの中に入れ、次いでこのキャリヤーを環境の汚染に対してシールする。輸送キャリヤー、およびその中の容器を電子ビームで滅菌する。輸送キャリヤー、およびその中の容器を紫外線汚染除去トンネルを通してアイソレーターの中に導入し、これはアイソレーター内の無菌の環境の維持を保証する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
図1および図2を参照すると、本発明の実施に従い提供される柔軟な、無菌の容器10の好ましい態様の、それぞれ、概略的前面図および断面側面図が示されている。容器10は、本明細書において説明の目的で、任意の向きで見ることができるが、互いに関する容器の隔室の位置は図1および図2において位置するように記載される。容器10は前面シート12および背面または後面シート14から形成される(図2においてのみ示されている)。前面シートおよび背面シートは、以下においていっそう詳細に説明する柔軟材料の単一層または多層ラミネートから構成することができる。
【００２８】
容器を形成するシートを別々に準備し、次いでそれらの共通の周囲へりにおいて一緒にシールし、容器の全体の周囲の回りに延びるへりシール16を形成する。このような周囲シールの構成および幅は変化することができる。パターン化シール、例えば、図1における上部シール部分16aおよび下部シール部分16bを使用して、ユーザーが容器を取扱うため、および容器を、例えば、IV支持スタンドに取付けるためのつかみ区域を設けることができる。また、前面シートおよび背面シートを単一のフィルムシートから形成することができ、これを引き続いて折り重ね、容器の周囲部分の回りに延びるヒートシールによりシールすることができる。シールされて一緒にされたシートを、本明細書において、容器の「シェル」または「ボディ」と呼ぶ。
【００２９】
本発明の態様において、容器10を3つの別々の隔室に分割する。上の隔室18、中間の隔室20および下の隔室22、それらの各々は無菌である。上の隔室18および中間の隔室20は第1の剥離可能なシール24により互いに分離されており、そして中間の隔室20および下の隔室22は第2の剥離可能なシール26により互いに分離されている。剥離可能なシール24および剥離可能なシール26は、容器の2つの側の間、すなわち、右側10aと左側10bとの間を延びて、前面シートおよび後面シートを接合する。「剥離可能な」シールは、本明細書おいて使用するとき、容器の通常の取扱いを可能とするために十分に耐久性であり、しかも、容器の操作により加えられる液圧下に、剥離して、シールの領域において前面シートと背面シートとの分離を可能とし、これにより容器の内容物の混合および小出しを可能とする。
【００３０】
剥離可能なシールは、前面シートおよび後面シートの隣接する層の中に存在するポリマーを一緒に部分的に溶融することによって、形成される。シールはヒートシール法により得られ、以下において詳細に説明するように、このヒートシール法は種々の時間、温度および圧力において実施される。逆に、周囲のへりシール16は「剥離可能な」シールよりも有意に強く、剥離可能なシールを分離するために発生する圧力により破壊しない。従来形成された直線のシールと対照的に、操作された容器の液圧的開口圧力に対する非直線の抵抗をもつ剥離可能なシールの構成は、引き続いて詳細に説明するように、容器の使用の間の全体のシールの実質的に完全な剥離を促進する。
【００３１】
本発明の容器10の典型的な用途において、上の隔室18に液状希釈剤を充填し、そして中間の隔室20に、典型的には粉末の形態で提供される、薬剤を充填する。下の隔室22は流出口30のための安全界面として機能し、容器を使用するまで、空に留まる。流出口30は適合サドル32から下方に延び、サドル32は、上から見るとき、楕円に似た形状であり、平坦化された焦点の端を有し、容器の下のへりの中心に前面シート12と後面シート14との間に配置されている。サドル32の平坦化された焦点の端は、第1図において最もよく見られるように、フランジ34を形成し、これはサドル32の平坦化されたへりに向かってテーパーを有する。
【００３２】
平坦化された楕円形は円滑に湾曲した表面をつくり、その表面に柔軟なシートおよび後面シートは、例えば、恒久的ヒートシール(本明細書において「流出口シール」と呼ぶ)36(図2に示す)によりしっかり取付けられている。流出口30はボディ部分38とノズル40とからなり、ノズル40は標準的IV投与装置に取付けられる構造を有する。キャップ(図示せず)はノズルをカバーし、その無菌性を維持するために設けられている。
【００３３】
キャップはIVセットを流出口に取付ける直前に除去される。リブ39は流出口30のボディ部分38の回りに間隔を置いて離れる関係で設けられていて、IVセットを容器に取付けるとき、容易につかむことができる表面を与える。図解する態様において。4つのリブ39が設けられており、これらは容器10のボディ部分38の表面から縦方向に延びる。4つの縦方向のリブが描写されているが、流出口の容易なつかみを可能とする、種々の他の型の表面の相互関係、例えば、周囲のリブ、横断リブ、ボディ部分の表面のローレット切りまたはクロスハッチング、およびその他を設けられることができることを当業者は認識するであろう。
【００３４】
容器10の前面シートおよび後面シートにおいて使用される材料は、その中に貯蔵すべき物質に基づいて選択される。好ましくは、シートの少なくとも1つを透明として容器の内容物を視的に検査できるようにし、かつ小出しの間における容器中の溶液のレベルを見ることができるする。透明シートの製作に適当な材料は、典型的には単一層および多層ラミネートのポリマーのフィルムである。
【００３５】
特に、単一層および多層ラミネートのポリマーのフィルムのどれから構成するかどうかにかかわらず、容器10の前面シート12および後面シート14を構成する材料は、それらの透明度および透明性について選択される。慣用のポリ塩化ビニル(PVC)の容器の材料は一般に外観が非常に曇っており、容器の内部を適切に見ること、およびその中に含有される流体のレベルまたは粒状物質の存在を決定することが困難である。薬剤を静脈内に投与するとき、これは特に危険な状況である。看護婦または臨床的作業者が、ひと目見て、医療用容器から投与される任意のこのような薬剤の流体が粒状材料を含有しないことを告げることができることは絶対必要である。
【００３６】
第1態様
図3において断片的略断面図で描写されている、本発明の第1態様において、前面シート12は透明な、単一層の、熱可塑性ポリマーフィルム44から構成される。この態様において、透明フィルム44は約80重量%のポリプロピレン-ポリエチレンコポリマー(Fina Oil and Chemical Company,of Deerpark,Texas、から商業的表示Z9450で入手可能である)と、約20重量%のスチレンブタジエンエラストマーゴム(Shell Chemical Corporationから商品名KratonR および商業的表示G1652で入手可能である)とのブレンドからなる。実際に、フィルムはコポリマー樹脂および小片の形態のKratonR を80%/20%の重量比で高剪断ミキサー中で混合し、この混合物を溶融し、再ペレット化することによって製造される。
【００３７】
引き続いて、透明フィルム44をブレンドしたペレットから商業的押出装置により形成する。前面シート12を構成する透明ポリマーのフィルム44を、容器を使用する用途およびその用途に要求される耐久性に依存して、変化する厚さで構成することができる。前面シート12を構成する材料に適当な厚さは約3〜約15ミルの範囲であることができる。1つの好ましい態様において、前面シート12を構成する透明ポリマーのフィルム44は12ミルの厚さを有する。
【００３８】
その透明度および透明性に加えて、透明ポリマーのフィルム44(これは「80:20フィルム」と互換的に呼ぶことができる)は、容器10の周囲に沿って「剥離可能な」シールおよび恒久的へりシールを形成するために特に適する。以下において詳細に説明するように、本発明による80:20フィルムは、材料の完全性または有効な剥離可能なシールを提供する材料の能力に影響を与えないで、低温の剥離可能なシールおよび高温の剥離可能なシールの双方の形成方法を受け入れることができる。
【００３９】
希釈剤および薬剤のある種の組み合わせについて、後面シート14は前面シート12と同一の単一層の組成および構成を有することができる。また、例えば、湿気および光に対して不透過性である層を含む多層フィルムは、充填した容器の貯蔵寿命を延長するために後面シートに好ましいことがある。図3に描写されている容器の態様において、2成分(混合されていない薬剤および希釈剤)の有効性および活性を保存し、こうして充填した容器の貯蔵寿命を増加するために、水蒸気および光に対して不透過性であるラミネート後面シート14を使用する。
【００４０】
典型的な態様において、後面シート14は、その内方に面する表面上に、内側のシール層46を有し、このシール層46はポリプロピレン-ポリエチレンコポリマーおよびスチレンブタジエンエラストマーゴムの80%/20%wt/wtブレンドから構成され、約3〜6ミルの厚さを有する(80:20フィルム)。1つの好ましい態様において、内側シール80:20フィルム層46は6ミルの厚さの組成物であり、これは適当な透明な接着剤48によりほぼ0.7ミル〜1.3ミル(好ましくは1.0ミル)の高バリヤーのアルミニウム箔の層50に結合されている。
【００４１】
外側の高融点層54は外方に面する表面上に設けられており、そして適当な透明な接着剤52により高バリヤーのアルミニウム箔の層50に結合されている。図5の態様において、接着剤層48および52は改質脂肪族ポリエステルポリウレタン接着剤(Liofol Co.of Cary,Noth Carolina、から商業的表示Tycel 7909で入手可能である)からなる。アルミニウム箔の層50は、商業的に入手可能な1ミルのアルミニウム箔、例えば、Alcan 1145(Alcan Rolled Products Company of Louisville、Kentuckyから入手可能である)から適当に構成される。
【００４２】
周囲へりシールおよび横方向の剥離可能なシールの形成に使用されるヒートシール法は高バリヤーのアルミニウム箔の層を損傷することがあるので、その層が暴露されたままである場合、外側の高温層54を比較的高い融点のポリマーから構成し、この高温層54は保護層としてとして機能して、箔の層とヒートシール装置の熱パターンとの間の接触を防止する。さらに、高温層54は溶融せず、シールの形成に使用される温度においてヒートシールの熱盤に粘着しないので、ヒートシール解放剤(また、離型剤)として働く。
【００４３】
外側の高温層54は好ましくはポリエチレンテレフタレート(本発明においてPETまたはポリエステルとして表示する)であり、これはローン・プーラン(Rohone-Poulanc)から商業的表示Terphane 10.21として入手可能であり、約0.4〜約6.0ミルの範囲の厚さを有する。1つの好ましい態様において、多層ラミネートフィルム14は、外側の高温ポリエステル層54について0.48ミルであり、高バリヤーのアルミニウム箔の層50について1.0ミルであり、そして80:20フィルムの内側シール層46について6.0ミルである。
【００４４】
剥離可能なシールの最適な性能を生ずる、前面シートおよび後面シートのために選択される好ましい材料は、80:20フィルムを構成する双方のシート上に界面のシール層を組込んでいることが見出された。しかしながら、前面シートおよび後面シートの界面シール層は、また、異なる相対百分率を有するポリプロピレン-ポリエチレンコポリマーおよびスチレンブタジエンエラストマーのブレンドからなることができる。使用する相対百分率は、特定の容器に関して使用するために考慮される種々のシールの特性、およびシール法の温度および圧力のパラメーターに依存するであろう。本発明の容器10のシェルの前面シートおよび後面シートの構成において有用であろう、柔軟なフィルムの他のタイプ、ならびに双方のシート上の界面シール層は、米国特許第4,803,102号、米国特許第4,910,085号、米国特許第5,176,634号、および米国特許第5,462,526号(それらの開示のすべては引用することによって本明細書の一部とされる)に開示されている。
【００４５】
ある種の用途において、特に薬剤が粉末の形態である場合、容器10の第2または中間の隔室20のための追加の保護は好ましい。中間の隔室の前を構成するフィルムを通る湿気、酸素および/または光の透過を排除して、薬剤粉末を分解から保護するために、このような追加の保護はなされる。このような追加の保護は、薬剤の効能を喪失しないで、実質的に期間の間、容器10の貯蔵を可能とする。
【００４６】
特に図2および図3を参照すると、不透明の高バリヤーの保護フィルム55を、図解する態様において、使用して中間の隔室20をカバーする。フィルム55は、薬剤隔室の中への湿気蒸気および遊離酸素の透過に対するバリヤーを付与する。典型的な態様において、高バリヤーの保護フィルム55は、高バリヤーのアルミニウム箔の層を含む多層ラミネート構造物からなる。不透明アルミニウム箔の使用は、中間の隔室20の中に含有される薬剤が可視光線および紫外線への暴露により分解するのを防止することをさらに促進する。したがって、この態様において、保護フィルム55および後面シート14の双方を構成する不透明アルミニウム箔は、紫外線および可視スペクトルの双方が容器の中間の隔室20の中へ浸透するのを防止する。
【００４７】
高バリヤーの保護フィルム55は、その内方に面する表面上の、内側シール層56から構成された、多層ラミネートである。典型的な態様において、シール層56は改質エチレン酢酸ビニルポリマーからなる柔軟性同時押出コーテッド樹脂(Dupont Chemical Companyから商業的表示Appeel 1181で入手可能であリ、約0.2〜約0.4ミルの厚さで提供される)である。約,0.7〜約1.3ミル(好ましくは約1.0ミル)の厚さのアルミニウム箔層58、例えば、Alcan 1145を、適当な透明な接着剤57により内側シール層56に結合する。ほぼ0.48ミルの厚さの、ポリエチレンテレフタレート(PET)フィルム、例えば、Terphane 10.21からなる、外側のヒートシール解放層60は、高バリヤーの保護フィルム55の外方に面する表面を形成し、適当な透明な接着剤59によりアルミニウム箔層58の上に結合されている。この態様の接着剤層57および59は、改質脂肪族ポリエステルポリウレタン接着剤(Liofol Co.から商業的表示Tycel 7909で入手可能である)からなる。
【００４８】
高バリヤーの保護フィルム55の内側シール層56は同時押出コーテッド樹脂であるので、多数の異なる材料に適用するとき、広い温度範囲にわたって、剥離可能なシールを提供することができる。このような同時押出コーテッド樹脂がそれに対して剥離可能なシールを形成する材料は、アクリロニトリル-ブタジエン-スチレン(ABS)、高密度ポリエチレン(HDPE)、耐衝撃性ポリスチレン(HIPS)、ポリプロピレン(PP)、ポリスチレン(PS)、ポリ塩化ビニル(PVC)、および前面シート12を構成する80:20フィルムを包含する。したがって、高バリヤーの保護フィルム55は、中間の隔室20をカバーする、前面シート12の外側表面に対して除去可能(剥離可能)に添付することができる。
【００４９】
好ましくは、高バリヤーの保護フィルム55は、使用前に容器10から除去可能(剥離可能)であり、中間の隔室20の内部の中の薬剤粉末の状態の検査を可能とする。図1に関して最もよく見られる、典型的な態様において、保護フィルム55は延びるタブ62を含み、このタブ62をつかんで保護フィルム55を透明前面シート12から剥離することができる。中間の隔室20の内容物はこれにより暴露され、視的に検査することができる。
【００５０】
図1を参照することによって理解できるように、高バリヤーの保護フィルム55をその全表面積の上のシールにより容器に添付せず、むしろ、フィルム55を下に横たわる材料に部分的にのみシールする。シールされない高バリヤーの保護フィルム55の部分は一般的に円形に上昇したくぼみ51の規則的配列を定め、これらは孔の長方形の配列がカットされたヒートシールバーの触知性の残余部分である。ヒートシールバーを高バリヤーの保護フィルム55の上にプレスするとき、ヒートシールはヒートシールバーの表面接触領域にのみ提供され、そしてバー材料が除去された領域(孔)において提供されない。プロセスの間に、圧力も熱と一緒に加えられるので、高バリヤーの保護フィルム55はヒートシールヘッドからのくぼみの形を取り、こうしてテキスチャーを有する、上昇した、くぼみのある表面を生ずる。
【００５１】
くぼみ51は高バリヤーの保護フィルム55を医用容器の下に横たわる材料の上に適切にシールさせると同時に、不都合な力を加えないで、フィルム55を容易に除去させる。全体の保護層55を容器の表面の上にヒートシールする場合、それを完全に剥離するために所望量より大きい力が必要であろう。シールの表面積を減少することによって、剥離可能なアルミニウムストリップを除去するために、より少ない力(シール表面積に対して比例する)が必要である。以上の説明から明らかなように、剥離可能なアルミニウムストリップを除去するために必要な力の量はフィルム55の中に形成されたくぼみ(図1の51)の数に対して逆比例する。医用容器の用途に依存して、ヒートシール法の間に層の中に形成されるくぼみ51の数を単に増減することによって、多少容易に除去できる高バリヤーの保護層を容易に構成することができる。
【００５２】
実際の使用において、充填された容器は病院の薬局サービスに受取られ、次いで使用されるまである期間の間貯蔵される。典型的には、小出し前に、薬剤師は容器の表面から高バリヤーの保護層55を除去し、こうして薬剤隔室20を暴露して、内容物の完全性を視的に確認できるようにする。容器をその時使用しない場合、それを薬局に戻し、そして次の必要なとき、再び小出しする。薬剤隔室20から剥離可能な高バリヤーのフィルム55を除去すると、湿気、光および透過性酸素により分解に対して感受性の薬剤隔室の内容物が残る。本発明の充填された容器は薬局サービスにおいて、薬剤隔室の上の高バリヤーの保護フィルムが除去された後、湿気および遊離酸素により薬剤を高度に分解させないで、使用前に、30日までの期間の間貯蔵することができることが望ましい。
【００５３】
したがって、図4に示されているように、本発明の1つの態様において、透明な高バリヤーの中間ラミネートフィルム64を必要に応じて高バリヤーのアルミニウム箔含有保護フィルム55と薬剤隔室20との間に介在させる。透明な高バリヤーの中間フィルム64は、剥離可能な保護フィルム55を容器から除去した後、医用容器の内容物の活性に依存して、30日程度に長いことがある適当な期間の間、薬剤隔室20の内容物をカバーし、少なくとも湿気蒸気および遊離酸素の透過から保護する。換言すると、不透明の高バリヤーの保護フィルム55は透明な高バリヤーの中間フィルム64と組み合わせて、薬剤隔室の上の高バリヤーの保護カバーを形成する。
【００５４】
ポリマーは、浸透性気体、例えば、酸素または湿気蒸気の通過を制限する程度により、分類される。カテゴリーは高バリヤー(低い透過性)から低バリヤー(高い透過性)の範囲である。ポリマーを分類するカテゴリーは、浸透性気体に従い変化することがある。本明細書おいて使用するとき、用語「高バリヤー」は、湿気蒸気の透過性を言及するとき、38℃、100%R.H.において、約1.5g/ミル/m2 /24時間/気圧より低い透過性を有するフィルムを意味する。本明細書おいて使用するとき、用語「高バリヤー」は、酸素の透過性を言及するとき、25℃、100%R.H.において、約50cc/ミル/m2 /24時間/気圧より低い透過性を有するフィルムを意味する。
【００５５】
1つの典型的な態様において、透明な高バリヤーの中間フィルム64は、3層の高バリヤーのラミネート構造物からなり、このラミネート構造物は遊離酸素および水蒸気の透過性に対して有意に耐性であって、薬剤隔室の内容物を保護しかつ2成分容器の貯蔵寿命を増加する。1つの態様において、中間フィルム64は高バリヤーの保護フィルム55のシーラント層56と接触する、シリカ沈着ポリエチレンテレフタレート(また、SiOx コーテッドポリエステルまたはSiOx コーテッドPETと呼ぶ)(Mitsubishi Kaseiから商業的表示Tech BarrierTMHで入手可能である)の外側層66を含む。
【００５６】
外側層66をシリカ沈着(SiOx コーテッド)ポリビニルアルコール(PVA)フィルム(Mitsubishi Kaseiから商業的表示Tech BarrierTMSで入手可能である)の中間層68に結合されている。内方に面する表面上において、高バリヤーの中間フィルム64は、スチレンブタジエンエラストマーゴムと種々の比においてブレンドされていてもよい、ポリプロピレン-ポリエチレンのコポリマーからなる内側シール層70を含む。しかしながら、100%のポリプロピレン-ポリエチレンのコポリマーの層は好ましい。中間ラミネートフィルム64の個々の層は接着剤で互いに結合される。
【００５７】
しかしながら、明瞭のため、これらの接着剤層は示されていず、改質脂肪族ポリエステルポリウレタンのラミネート(Liofol Co.から商業的表示Tycel 7909で入手可能である)からなる。内側シール層70を容器の前面シート12の外側表面に、適当な恒久的ヒートシールまたは超音波処理シール、接着性圧力シール、またはその他により、しっかり添付される。透明な高バリヤーの中間ラミネートフィルム64は、薬剤隔室の全体の表面区域を、水平にかつ垂直に、カバーするように、大きさを決定され、また、薬剤隔室に隣接する剥離可能なシールおよび恒久的シールをカバーするように延びる。
【００５８】
容器のボディの前面シート12を構成する柔軟な、プラスチック材料を使用する場合のように、中間層64の3層のラミネート構造物は薬剤隔室20の内容物の検査を可能とするように実質的に透明である。したがって、ポリ塩化ビニル(PVC)、およびかなり曇っている(半透明の)他の同様な材料と異なり、本発明の中間層64は実質的にクリアーおよび透明であり、薬剤隔室の内容物の容易検査を可能とすると同時に、湿気および遊離酸素の分解に対してかなりの保護を付与する。
【００５９】
特に、透明な高バリヤーの中間ラミネートフィルム64のバリヤー特性は、容器の機能、例えば、湿気および酸素の透過性に対して重要な区域において、慣用のフィルム、例えば、低密度ポリエチレン(LDPE)、中密度ポリエチレン(MDPE)、線状低密度ポリエチレン(LLDPE)、エチレン-酢酸ビニルコポリマー(EVA)、またはこれらのポリマーのブレンドのバリヤー特性よりも実質的に大きい。中間層64の酸素透過性は、ほぼ10cc/ミル/m2 /24時間/気圧である。逆に、EVAコポリマー、LDPEおよびMDPEの酸素透過性は、それぞれ、ほぼ2500(EVA5%)、8300(LDPE)、および8500(MDPE)cc/ミル/m2 /24時間/気圧である。LLDPEの酸素透過性はLDPEと同一であるか、あるいはそれよりもわずかに高い。したがって、透明な高バリヤーの中間層64の酸素透過性は、2成分医用容器を構成するために典型的に使用されるポリマーの酸素透過性より1桁小さい。
【００６０】
中間ラミネートフィルムのバリヤー特性のために、小出し前に、薬剤師は剥離可能なアルミニウム箔含有保護フィルム55を除去して容器の内容物を検査することができそして、次いで酸素または湿気が誘発する薬剤の分解の危険なしに、容器を追加の期間の間貯蔵することができる。いったん保護箔層が除去されると、容器は約30日の貯蔵寿命を有することが望ましい。アルミニウム箔層が除去された後、透明な高バリヤーのラミネートフィルム64を含む容器の正確な貯蔵寿命は、薬剤隔室の中に含有される薬剤の湿気感受性に必然的に依存する。
【００６１】
比較的低い湿気感受性を有する薬剤は、透明な高バリヤーのラミネートフィルム64により保護されるために、30日より実質的に長い期間の間効能を保持することができる。さらに、極端な湿気感受性を有する薬剤、すなわち、アルミニウム箔層の除去のほとんど直後に有効性を通常喪失し始める薬剤は、薬剤隔室上に横たわる透明な高バリヤーのフィルムの湿気バリヤー特性のために、有効性を喪失しないで、2週までの期間の間貯蔵することができる。
【００６２】
中間バリヤーフィルム64を典型的な態様において薬剤隔室の外側表面に添付されると記載してきたが、当業者にとって明らかなように、中間層が必要に応じて薬剤隔室および希釈剤隔室の双方をカバーするようにその大きさを決定できる。中間層を容器の外側表面に取付ける方法は、また、本発明の範囲から逸脱しないで、変化させることができる。中間層64は、適当な接着剤により、ならびに恒久的ヒートシールまたは超音波処理シールにより、容器の外側表面に恒久的に固定することができる。また、シールを剥離可能とするために、ヒートシールの温度および圧力の特性を調節することによって、中間フィルム64を除去可能に容器の表面の上に設けることができる。この場合において、フィルム55の場合と同じように、フィルム64を容器10から剥離することができる。
【００６３】
典型的な態様において、薬剤を乾燥粉末の形態であるとして、開示したことに注意すべきである。このような乾燥粉末は、例えば、抗生物質組成物または鎮吐剤組成物であることができ、その非限定的例は下記の通りである:セファゾリン、セフロキシム、セフォタキシム、セフォキシチン、アンピシリン、ナフシリン、エリスロマイシン、セフトリアキソン、メトクロプラミド、およびチカル/クラブ。しかしながら、液状薬剤をこの系において使用することもできる。液状薬剤および液状希釈剤が長期間に適合性でなく、そして患者に小出しする直前に混合しなくてはならないとき、このような条件を発生させることができる。
【００６４】
また、薬剤はコロイド状、仮晶、液状のコンセントレート、エマルジョン、またはその他の形態であることができる。さらに、薬剤隔室を薬剤それ自体で充填する必要はない。他の薬剤組成物、例えば、凍結乾燥された血液画分、血液因子8、因子9、プロトロンビン錯体、およびその他は等しく適当である。単一の薬剤、および単一の希釈剤の隔室を本発明の容器において開示したが、異なる希釈剤および/または異なる薬剤を充填した多数の容器を有する容器を本発明に従い提供することができる。
【００６５】
第2態様
図5において略断面図で描写されている、本発明の第2の典型的な態様において、薬剤隔室をカバーする、透明な高バリヤーの中間ラミネートフィルム(図4の64)のための別の構成が提供される。
【００６６】
図2、図3および図4に描写されている第1態様の場合におけるように、図5の透明な高バリヤーの中間ラミネートフィルム71を不透明の高バリヤーのアルミニウム箔含有保護フィルム(図2および図3の55)と組み合わせて提供することができ、この保護フィルムは中間フィルム71の上に、こうして、また、容器の薬剤隔室の上に配置される。したがって、透明な高バリヤーの中間フィルム71は、不透明の高バリヤーの保護フィルムと組み合わせて、薬剤隔室の上に配置された高バリヤーの保護フィルムを含む。以下において詳細に説明するように、高バリヤーの保護カバーは高湿気バリヤー層、高酸素バリヤー層、または双方を含むことができる。容器の薬剤隔室の中への紫外線および可視スペクトル光の侵入を、このような保護を望む場合、防止するために、不透明のアルミニウム箔含有保護フィルムを設ける。
【００６７】
別の高バリヤーの中間ラミネートフィルムを、高湿気バリヤーおよび酸素バリヤー性質を有する、一般的に71で示す、透明の多層の熱可塑性ポリマーのラミネートから構成される。図5の典型的な態様において、透明な多層の高バリヤーのフィルム71は、その内方に面する表面上に、約3.0ミルの厚さを有する100%のポリプロピレンから構成されたシーラント層72からなる。
【００６８】
酸素バリヤー層74は第1結合層76によりシーラント層72に積層され、第1結合層76は商業的に入手可能な低密度ポリエチレン(LDPE)押出物とプライマーとの組み合わせからなり、そして酸素バリヤー層74とシーラント層72との間に介在する。いくつかの柔軟なポリマーフィルムは、以下においてさらに説明するように、酸素の透過に対して適当なバリヤーを提供することができるが、好ましくは、多層の高バリヤーのフィルム71の酸素バリヤー層74は、約055ミルの厚さを有する商業的に入手可能なエチレンビニルアルコール(EVOH)から構成される。
【００６９】
エチレンビニルアルコールは、酸素の透過に対するそのバリヤー性質について主として認められている。特に、その酸素の透過のバリヤー値は、慣用の主要なバッグのフィルム、例えば、エチレン酢酸ビニル(EVA)、SurlynR 、中密度および高密度ポリエチレン(MDPE、HDPE)より典型的には4桁を超えて大きい。しかしながら、エチレンビニルアルコールは、酸素の透過に対してかなりのバリヤーを提供するが、単独で、水蒸気に対して十分な保護を提供することができない。
【００７０】
したがって、湿気バリヤー層78を、第2の低密度ポリエチレン(LDPE)結合層80により、エチレンビニルアルコールの酸素バリヤー層74に積層する。湿気バリヤー78は、延伸された高密度ポリエチレン(oHDPE)ポリマー(Tredgar Co.of Richmond,Virginaから商業的表示MonaxTM、HD銘柄で入手可能である)からなる透明な柔軟性フィルムである。生ずる複合構造物は、その外方に面する表面上にポリエステル(PET)ヒートシール解放層82(例えば、Terphane 10.21)を含み、そして、引き続いて、第3の低密度ポリエチレン押出物の結合層84により湿気バリヤー78に積層される。
【００７１】
図5に関して記載された典型的な態様の多層の高バリヤーのポリマーのラミネートフィルム71は、医用容器の薬剤隔室(図1の20)をカバーする中間層(図1の64)を構成するために適当な、高い酸素バリヤーおよび湿気不透過性の柔軟性フィルムである。ラミネートを構成する材料のすべては実質的にクリアーおよび透明であり、そして実質的な着色を示さない。したがって、図5の図解された複合フィルムは、その内容物がひと目見て容易に検査できるのような医用容器の薬剤隔室をカバーするために特に適当である。
【００７２】
図4のSiOx を含有するラミネートと反対に、図5の多層ラミネートフィルム71について、より高い透明度が得られる。特に、透明なSiOx を含有するフィルムはわずかに黄色がかった色を示し、多層ラミネートフィルム71におけるその非存在はラミネートフィルムのより高い透明度の主要な理由であると考えられる。
【００７３】
さらに、SiOx を含有する材料は比較的剛性でありかつ脆く、そして一次的容器の製作、充填、および/または取扱いプロセスの間に割れることがある。SiOx を含有するフィルムは固有の剛性を有するので、SiOx フィルムの支持体の破壊のためにSiOx フィルムが1%を越えて伸張される場合、そのバリヤー特性は減少する。さらに、SiOx コーティング技術の状態は、SiOx フィルムのバリヤー特性がそのフィルムの表面にわたって点毎に変化するようなもおである。これは現在入手可能なSiOx スパッター法が終始一貫した厚さの平滑フィルムを形成することができないためである。バリヤー特性のこの変動性は、固有の均質な特性を有するためにより低い変動性を有する、押出されたポリマー材料が示す変動性より典型的には大きい。均質なポリマーのバリヤーフィルムのバリヤー特性は主としてフィルムの厚さの関数であり、この厚さは製作の間に非常に正確にコントロールすることができる。
【００７４】
透明な高バリヤーの中間フィルムのために好ましい材料は酸素バリヤー層および湿気バリヤー層の双方を含むが、別の材料を使用して特定の用途に適合する薬剤隔室のカバーを形成することができる。例えば、高バリヤー層の1つを省略して、湿気バリヤー層のみを含むか、あるいは酸素バリヤー層のを含む、高バリヤーの中間フィルムを形成することができる。そのうえ、高バリヤーの中間フィルムは、前述したように、また、酸素バリヤー特性を有する高融点の材料から構成されたヒートシール解放層と組み合わせて、湿気バリヤー層を含むことができる。
【００７５】
表1は、図5の典型的なフィルム71、および本発明による透明な高バリヤーの中間層の種々の態様の製作において有用な多層のフィルムまたはラミネートの4つの追加の例を示す非限定的リストである。このリストにおいて、oHDPEは延伸された高密度ポリエチレン、例えば、HD銘柄のMonaxを意味し、ポリ塩化ビニルコーテッドPETはデュポン・ケミカル・カンパニー(DuPont Chemical Co.)から商業的表示50M44で入手可能な製品を意味し、そしてAclarTMはアライド・シグナリ・コーポレーション(Allied Signal Corporation)から入手可能でありかつ商業的表示ULTRX2000で知られている、ポリクロロトリフルオロエチレンのフィルムを意味する。
【００７６】
【表１】
2008289875.tif 000003
【００７７】
【表２】
2008289875.tif 000004
【００７８】
本発明の実施によれば、前述の多層ラミネートフィルムの各々は医用容器10の薬剤隔室20の上に透明な高バリヤーのカバーを形成するとして考えられる。好ましくは、各このような容器の後面シート14は高湿気バリヤーのアルミニウム箔含有フィルムを含む多層ラミネート構造物から構成され、このラミネート構造物は、図3の態様に関して説明したように、その内方に面する表面上に80%/20%wt/wtフィルムを含む。
【００７９】
不透明のアルミニウム箔を含有する高バリヤーのラミネートフィルムの後面シート14を構成すると、内容物を分解することがある紫外線および可視スペクトル光に対する暴露から容器の内容物を保護することができる。実際の使用において、薬剤隔室をカバーする、剥離可能なアルミニウム箔含有フィルムは、典型的には、小出し前に病院の薬局により除去される。高バリヤーの中間フィルムは透明であるので、光への暴露に対する保護を提供せず、引き続く容器の貯蔵の間に薬剤隔室の内容物が紫外線または強い可視スペクトル光へ不注意に暴露されることを防止するように注意しなくてはならない。したがって、容器を剥離可能なシールの1つの領域においてそれ自体折り重ね、こうして、アルミニウム箔を含有するフィルム(または後面シート)が折り重ねられた容器の外方に面する表面を形成し、かつ薬剤隔室の内容物を紫外線または強い可視スペクトル光への暴露から保護することを促進するようにする。
【００８０】
図6を参照すると、容器10は剥離可能なシールの1つの線に沿って、あるいは剥離可能なシールの1つより先行して折り重ねられていることが示されている。そのように折り重ねられるとき、バッグの前面シートおよび後面シートの材料は折り重ねにより一緒に締め付けられ、これによりシールに追加の保護を付与する。折り重ねは、例えば、バッグの希釈剤成分を不注意に絞ることによって、引き起こされる液圧に対する追加の抵抗を提供する。
本発明の好ましい態様によれば、容器を折り重ねた状態で固定して、偶発的活性化に対してガードし、かつアルミニウム箔を含有する後面シートのみを周囲光に暴露することによって、容器の内容物を放射線の暴露から保護するための手段を設ける。
【００８１】
ここで図1および図6を参照すると、バッグを折り重ねた状態に維持する手段は適当にはロッキングタブ28と、合致するかみ合いスロット27とからなる。ロッキングタブ28は主要なバッグ材料から形成されており、容器の1つの側から延び、そしてかみ合いスロット27は、バッグが希釈剤と薬剤隔室との間の第1の剥離可能なシール24の範囲における線に沿って折り重ねられるとき、タブ28を受取る構成を有する。いったん容器が折り重ねられ、そしてロッキングタブ28が合致するスロット27とかみ合うとき、薬剤隔室の内容物は、アルミニウム箔を含有する後面シートにより、両側で入射放射線から保護される。
【００８２】
したがって、折り重ねられた状態のバッグは放射線による劣化からの薬剤隔室の内容物の保護の提供を促進すると同時に、また、バッグが折り重ねられる剥離可能なシールの強度を増加することによって、不注意なバッグの活性化に対して保護することが理解されるであろう。さらに、バッグを折り重ねられた状態で維持する手段は容易なかみ合いおよび分離に適合可能であり、こうして医用容器の透明な内側の面を周期的に暴露させ、そして隔室の完全性の視的検査のために医用容器の内容物の周期的アクセスを可能とする。
【００８３】
図7を参照すると、典型的な態様において、液体を含有する希釈剤隔室の中で発生することがある湿気蒸気のための犠牲湿気蒸気透過通路を設けることによって、薬剤隔室に追加の保護が提供される。薬剤隔室と希釈剤隔室とを分離する剥離可能なシール24より先行して、またはそれより上に、短い距離で、医用容器を横切って追加の剥離可能なシール25を形成することによって、犠牲湿気蒸気透過通路を設ける。追加の剥離可能なシール25は、好ましくは、剥離可能なシール24から上に約1/8〜1/2インチのところに、すなわち、希釈剤隔室18の方向に、配置される。第1の剥離可能なシール24および追加の剥離可能なシール25は、一緒になって、希釈剤隔室18と薬剤隔室20との間に配置された、緩衝剤隔室29を形成する。緩衝剤隔室29は好ましくは空である。
【００８４】
医用容器が追加の剥離可能なシール25および緩衝剤隔室29を使用して構成されるとき、希釈剤隔室から容器材料を通して浸透する湿気から薬剤隔室20中の粉末状薬剤を保護する犠牲湿気蒸気透過通路を設ける。薬剤隔室20は、前述したように、種々の高バリヤーの保護カバーの1つによりカバーされるが、第1の剥離可能なシール24を構成する主要な容器材料を通して、希釈剤隔室から薬剤隔室へ湿気を移動させる通路が存在する。
【００８５】
図7に描写されている本発明の態様において、希釈剤隔室から、追加の剥離可能なシール25の領域における主要な容器材料を通して、透過する湿気蒸気は、緩衝剤隔室29内に捕捉される。蒸気の透過に有効な緩衝剤隔室29の表面積は剥離可能なシール24により提供される透過表面よりも非常に大きいので、緩衝剤隔室における湿気蒸気は、第1の剥離可能なシール24の材料を通して、薬剤隔室の中へ移動するよりむしろ、大気の中に好ましくは逃げるであろう。
したがって、追加の剥離可能なシール25および緩衝剤隔室29は、薬剤隔室中の乾燥薬剤を湿気による劣化から保護する手段を提供することを理解することができる。
【００８６】
容器の製作および組立て
本発明の原理の実施に従い、容器10の1つの典型的な態様の前面シート12および後面シート14は80:20フィルム層により互いに接する。他の相接するフィルムは本発明の範囲および考えの中に入るが、前述の態様の各々において、前面シート12の内方に面する層は80:20フィルムからなり、このフィルムは背面または後面シート14の内方に面する80:20フィルム層と接触して配置されている。
【００８７】
容器10の前面シート12および後面シート14の組成は、ヒートシール技術を使用する周囲シールおよび剥離可能なシールの形成を可能とする。熱いバーまたはダイを異なる温度、圧力および適用時間において使用して、用いる材料および積層の相接する部分を、それらの融点付近またはそれより高い温度にして、界面を横切る材料の移動を可能とし、これにより所望の強度および特性の結合を形成する。
【００８８】
前面シート12と、後面シート14を構成するアルミニウム箔の積層とからなる、単一層フィルムまたは多層ラミネートフィルムのいずれかについて、例示的態様の容器10の製作手順を図8aに関して説明する。この手順は、容器の前面シートおよび後面シートを所望の垂直方向の容器の寸法であるが、水平方向の寸法において過大にカットすることからなる。
【００８９】
単一層の前面シート12を使用して容器10を構成する場合、高バリヤーのアルミニウム箔含有保護フィルム55(図3の)および透明な高バリヤーの中間層(図4の64または図5の71)(薬剤隔室20の高バリヤーのカバーを構成する)を大きさにあわせてカットし、薬剤隔室となる区域の上に位置決めし、引き続いて容器の前面シート12に取付ける。本発明によれば、透明な高バリヤー中間層をまず柔軟なシートの表面の上に積層し、そしてアルミニウム箔含有保護層55をその上に横たわせる。
【００９０】
詳しくは、透明な高バリヤーの中間層64または71を薬剤隔室の上に位置決めし、1対のロッドにより所定位置に保持すると同時に、それを前面シート12の表面の上に積層する。ロッドと接触する層の部分は、こうして、例えば、ヒートシールヘッドにアクセス不可能であり、これによりフィルムの小さい部分は柔軟なシートの表面上にシールされない。ロッドの使用の残りの部分は透明な高バリヤー中間層を所定位置に固定して、ロッドの接触する足跡を有する非シール区域を形成することである。図1に図解する態様において、ロッドの接触表面は一般に円形であり、2つの円形の非シール領域41を生じ、これらの非シール領域41は、シール形成プロセスの間に加えられた圧力により引き起こされる逆の圧痕のために、可視に止まる。
【００９１】
中間層64または71の積層後、前述したようにパターン化ヒートシールダイを使用して、アルミニウム箔層55をその表面の上に適用する。
【００９２】
アルミニウム箔層55および透明な高バリヤーの中間層64の取付け後、前面シートおよび後面シートを一緒に合致させ、そして流出口30を前面シートおよび後面シートの間の所望の最終位置に挿入する。図解された態様の流出口30は射出成形され、そして40%のFINAZ9450ポリエチレン-ポリプロピレンコポリマーおよび60%のShell KratonTMスチレンブタジエンエラストマーの組成を有する。流出口の挿入後、加熱されたダイを使用して流出口のフランジ34と、フランジに隣接する前面シートおよび後面シートの下のへりとの間にシールを形成する。
【００９３】
次いで、例えば、二重ホットバーを使用して、隔室および容器10を分割する剥離可能なシール24および26(および必要に応じて追加の剥離可能なシール25)をつくる。二重ホットバーは、前バーと、それと整合した後バーとからなり、それらの間で容器の要素を拘束してシールを形成する。典型的な態様において、前バーは、前に組合わされた高バリヤーの保護フィルム55、中間フィルム64または71、および前面シート12と接触し、約245°F〜約265°Fの範囲の温度に維持される。
【００９４】
後バーは後面シート14と接触し、前バーと実質的に同一温度(約245°F〜約265°Fの範囲)に維持され、そして必要に応じて薄いゴムのコーティングを有して均一な加圧を保証する。二重バーを約230psi〜約340psiの範囲の圧力でプレスして前面シートおよび後面シートと接触させ、そしてその温度および圧力に約1.5〜約2.5秒間維持する。単一の二重バーの構成、または2つの二重バーの構成を使用して、図2に示すような剥離可能なシール24および26を個々につくることができる。3つの二重バーの構成により、追加の剥離可能なシール25を容易に形成することができる。
【００９５】
剥離可能なシールの形成の前述の態様に対するそれ以上の改善は、二重シールバーの構成を有するヒートシールヘッドを構成することを含み、ここで正方形の角の細長いU字形を描くように、二重バーの1端を横断シールバーにより一緒に接続する。このようなシールヘッドをプレスして前面シートおよび後面シートと接触させ、前述の温度および圧力条件に維持するとき、追加の剥離可能なシール25が形成され、これは横断剥離可能なシール24および26をスパンし、犠牲口に対して反対の容器のへりに沿って形成された恒久的剥離可能なシール16に隣接しつそれに対して平行に配置される。薬剤隔室の表面の上に配置された高バリヤーの保護フィルムを含むように容器を製作するとき、この追加の剥離可能なシール25を形成することが好ましい。
【００９６】
このような場合において、ヒートシールヘッドが経験する材料の厚さは、恒久的剥離可能なシール16を構成する材料により定められる領域よりも、薬剤隔室20により定められる領域において異なる(より厚い)であろう。これらの2つの領域の間の材料の差は、界面を横切る均一なシール圧を保証するために、ヒートシールヘッドは適合バッキング、例えば、ゴムに対して圧力を発揮することを必要とする。薬剤隔室の周囲内に追加の剥離可能なシール25を形成すると、シールヘッドのための適合バッキングの必要性が排除される。したがって、ヒートシールが経験する材料の厚さは一定であり、均一な漏れ抵抗性剥離可能なシールを保証する。
【００９７】
剥離可能なシールの形成後、前面シートおよび後面シートを周囲の恒久的剥離可能なシール16により一緒に合致させる。恒久的剥離可能なシール16は、横断シール24および26をスパンする剥離可能なシール25の一部分とオーバーラップするような方法で、容器の上部、下部を横切りかつ連続的側面に沿って延び、こうして希釈剤隔室、薬剤隔室および下の隔室の間の漏れ防止シールを保証する。図8aにおいて最もよく理解されるように、容器の反対側において、恒久的シール16は前面シートおよび後面シートの過大のへりから離れる方向に間隔を置いて位置し、そして最終バッグの所望のへりに沿って破壊する方式でを設けられている、すなわち、シールは上部の垂直方向部分110a、下部の垂直方向部分110b、および中央の垂直方向部分110cに沿って形成されており、こうして3つの垂直方向部分の間に介在する空間を定める。
【００９８】
犠牲口102および104を、前面シートおよび後面シートの間において、恒久的ヒートシール中のギャップに隣接する、それらの過大の部分のへりに沿った位置に挿入される。流出口30と同様な方法において、前面シートおよび後面シートは、それぞれ、このような目的のためにを設けられたテーパー付きフランジ106および108に沿って、犠牲口102および104に対してシールされる。また、犠牲口102および104は、射出成形され、それらはプロセスの後の段階において除去および廃棄されるので、費用のかからない熱可塑性材料から構成される。特に、犠牲口は80:20フィルムの「粉砕再生」材料、簡単なポリプロピレン、またはその他から構成することができる。
【００９９】
犠牲口102および104は図8bおよび図8cにおいてより詳細に描写されており、それぞれ、図8bは希釈剤充填口102を側面図で描写し、そして図8cはその口を半概略的平面図で描写する。犠牲口102および104は、それぞれ、キャップ109を含み、このキャップ109は希釈剤充填口102の中に挿入されており、そして粉末充填口104より上に懸垂されていることが描写されている。
【０１００】
犠牲口102および104は本発明の重要な特徴でありそして、さらに後述するように、粉末状薬剤、液状希釈剤、およびその他を単一隔室または多隔室の容器に無菌的に充填する手段を提供する。さらに、自動化ロボットにより犠牲口を支持し、これにより、医用容器を支持し、操作する構造を犠牲口は有する。
【０１０１】
図8bに描写されているように、犠牲口102および104の各々は2つの垂直方向に間隔を置いて位置するフランジ、すなわち、下のフランジ103および上のフランジ105を含む。フランジの各々は一般に長方形であり(図8cにおいて最もよく理解される)、それらの長いへりは、いずれかの側において、各それぞれの犠牲口の一般的に管状のバレル107を越えて、ほぼ3mmだけ延びている。図8cにおいて理解できるように、各フランジの短い側(または幅)は口の一般的に管状の充填バレルの外径と同一の寸法を有する(12mm)。
【０１０２】
フランジ103および105の各々はほぼ1.5の厚さで構成され、そして互いに垂直方向に間隔を置いた関係でかつそれぞれのテーパー付きフランジ(106および108)をもつ各口のバレルと交差して、配置されている。各口の一番下のフランジ103は口のバレルおよび口のテーパー付きフランジの交差よりほぼ4〜5mm上に位置するが、一番上のフランジ105は、その下表面が下のフランジ103の上表面よりほぼ4mm上に位置するように、位置し、こうしてフランジの間および下のフランジと容器のへりとの間においてほぼ4の間隔を定める。
【０１０３】
本発明の原理の実施に従い、各犠牲口102および104の全体的に管状のバレル107は、ほぼ12mmの外径と、それが希釈剤充填口102または粉末充填口104であるかどうかに依存する長さ、または高さとを有する。希釈剤口102の場合において、1つの典型的な態様において、バレルは約13mmの高さを有し、そして粉末充填口104の場合において、バレルは約18mmの高さを有する。充填バレルの内径および外径は、慣用のガラスまたはプラスチックの薬剤バイアルのそれらと一般的に同一であることを当業者は理解するであろう。これは構成は、慣用の薬剤バイアル充填装置により、犠牲口の充填バレルをアクセスできるようにする。
【０１０４】
一般的に管状のバレルの各々は通し孔を有し、こうして円筒形を定める。典型的な態様において、各通し孔の直径はほぼ10.4mmであり、これにより約0.8mmの厚さを有する円筒形の側壁を形成する。各の上のへりはバレルの内部に向かって約45°で形成された面を有する。
【０１０５】
一般的に円筒形のキャップ(またはプラグ)109が口の各々に設けられており、各口の充填バレルの内径(10.4mm)よりもわずかに大きい外径(10.5mm)で構成されており、こうしてキャップ109が口の中に挿入されるとき、キャップの外径と口の内径との間の界面は気密シールを形成する。このシールは充填前に粒子が容器に入るのを防止し、そして容器が無菌的に充填された後、粉末状薬剤または液状希釈剤が逃げるのを防止する。図8bにおいて理解できるように、キャップ109の下部へり109aは約45°の角度で面取りされていて、各口のバレルの45°の面とかみ合い、挿入を促進する。
【０１０６】
口上のフランジ103および105に加えて、1対の垂直方向に間隔を置いて位置するフランジがまたキャップ上に設けられている。図8bの典型的な態様において、一般的に円周方向の上のフランジ110はキャップの上部を形成し、約1.0mmの厚さおよび約12.0mmの直径を有し、こうしてキャップのボディを約0.75mmだけ越えて延びる。したがって、上のフランジの張出しは「持上げ」機構を上のフランジ110の下側とかみ合わせ、そしてキャップを垂直方向にそのそれぞれの口のバレルの中から外に持上げる手段を提供する。
【０１０７】
例えば、キャップが口のバレルの中に挿入されるか、あるいは充填操作後に再び嵌められるとき、キャップの挿入深さをコントロールするために、下のフランジ111を設ける。下のフランジ111は完全に円周方向であるか、あるいはキャップのボディからの簡単な横方向の伸長部を形成する部分的フランジとして植込むことができる。上のフランジ110を使用する場合におけるように、下のフランジ111はほぼ1mmの厚さを有し、そして約0.75mmだけキャップのボディから外方に延びるように構成される。上のフランジ110および下のフランジ111は、キャップのボディに沿って、互いから垂直方向に間隔を置いて位置して、それらの間にほぼ3mmの間隔を定める。
【０１０８】
したがって、挿入後、各キャップ109はそれらのそれぞれの犠牲口の全体の高さにほぼ5mmを付加することが理解されるであろう。また、希釈剤口102とキャップとの組合わせは18mmの高さを有し、これはそのキャップが挿入されていない薬剤粉口104の高さと同一であることが認識されるであろう。この特定の特徴により、キャップを薬剤犠牲口104から除去することができ、そして容器を慣用の回転粉末充填機構の下の割送りすることができると同時に、希釈剤隔室の口をシールしたままにすることができる。シールされた希釈剤隔室の口を非シール状態の薬剤隔室の口の高さに等しいか、あるいはそれより低い高さに維持することによって、粉末のホイールが効率よいインラインの方式で割送りされている間、双方の口はそのホイールの下を通過し、それをクリアーすることができる。
【０１０９】
ここで図8aを参照すると、次いで、恒久的シール110a、110b、および110cを、それぞれ、シールの延長部110d、110e、および110fにより、容器の過大のへりに向かって延長する。これらのシール延長部を適当な幅で形成して、製作法が完結した後、切断へりに沿って容器の周囲のシールを実質的に弱化する危険なしに、犠牲口を含む容器の過大部分を充填された容器から切断できるようにする。
特に、保持スロット(図1の27)および保持タブ(図1の28)を、それぞれ、シール延長部110eおよび110fの比較的に剛性の材料から切断できるために十分な幅を過大部分110eおよび110fは有する。
【０１１０】
容器の過大部分において形成されたシール、およびシール延長部は、シールの間に介在する容器材料の中に、ボイドまたはチャンネル112aおよび112bを形成する。チャンネル112aは犠牲口102と希釈剤隔室18の内部との間の連絡を可能とするが、チャンネル112bは犠牲口104と開口した薬剤隔室20との間の連絡を可能とする。さらに後述するように、容器の過大部分上の種々の間隔を置いて位置する垂直方向のシール部分(110a〜f)をリンクする、引き続く恒久的ヒートシールにより、チャンネル112aおよび112bは閉じられる。
【０１１１】
容器製作装置
本発明の原理の実施に従い、図8aの容器10を製作する方法および装置を図9に関して説明する。容器充填装置の下記の説明から明らかになるように、単一層または多層のラミネートフィルムからなる前面シートおよび後面シートを有する医用容器の製作に適するように、装置および方法の双方を適合させる。さらに、下記の説明から明らかになるように、図8aの容器10の種々のシールの数、形状、構成および位置を、装置の構成部分のモジュール配置のために、容易変化させるか、あるいは省略することさえ可能である。
【０１１２】
図9は本発明に従い提供される容器製作機120の典型的な態様の半概略的平面図であり、種々のシール形成ステーションの配置および位置、および容器の主要なフィルムウェブ供給ロールの配置および構成を示す。
【０１１３】
容器の前面シートおよび後面シート(例えば、図2の12および14)の塊状材料はそれぞれのバルクフィルムウェブ供給ロール122および124の形態の容器製作機120に供給され、供給ロール122および124は容器製作機120の取入れ端におけるウェブ供給ステーションに設置されている。例えば、前面シート供給ロール122からのウェブ材料はダンサーステーション123を通過し、ダンサーステーション123は、ウェブが製作機120の残りのステーションを通して引かれるとき、ウェブ材料に適切な張力を維持する機能をする。ダンサーステーション123に引き続いて、ウェブ材料は真空供給ホイールにより輸送され、第1のウェブクリーニングステーション125を過ぎ、次にウェブの通路に沿って直列に配置された、1系列の任意のバリヤーフィルム適用ステーション126および127を通過する。
【０１１４】
容器(図1の10)が前述の方法で構成される場合、すなわち、単一層の前面シート12、透明な高バリヤーの中間フィルム(図4の64または図5の71)および高バリヤーのアルミニウム箔含有保護層(図3の55)を含む場合、薬剤隔室20の高バリヤーのカバーを適当な大きさにカットし、次に薬剤隔室となる区域の上に位置決定され、次いで、それぞれ、バリヤーフィルム適用ステーション126および127において、容器の前面シートに順次に取付ける。本発明によれば、透明な高バリヤーの中間層をまず適用ステーション126において前面シートの表面の上に積層し、そして適用ステーション127においてアルミニウム箔含有保護層をそれにオーバーレイする。
【０１１５】
同様な方法で、容器の後面シートを形成するウェブ材料はそのそれぞれのバルクウェブ図面ロール124から対応するダンサーステーション128を通過し、そして真空供給ホイールにより対応するウェブクリーニングステーション129を通して輸送される。
【０１１６】
前面シートおよび後面シートのウェブ材料の連続フィルムがそれぞれの製造段階を去るとき、連続フィルムは互いに位置合わされて供給され、各連続フィルムの80:20表面が他の80:20表面に面するように配向される。いったん連続フィルムのウェブが位置合わせされると、ウェブ材料を連続的に割送りし、製作機120のシールコア130を通して動かされる。犠牲希釈剤口および薬剤口はウェブのサンドイッチに沿って位置し、前面シートおよび後面シートのウェブの間に位置決定され、そして種々のシールを引き続いてウェブのサンドイッチ材料上に形成して、ウェブを一緒に接合し、引き続いて容器を無菌的充填に適当な中間段階に製作する。
【０１１７】
本発明の原理の実施に従い、製作機のシールコア130は、容器のフィルムウェブのサンドイッチの移動通路に沿って配置された、多数のシールプレスおよび口挿入ステーションからなる。第1のこのようなステーションは調整口装填ステーション131であり、ここで調整口、または流出口(図8aの30)を前面シートおよび後面シートの間のその適切な位置に挿入する。造形ダイを含む加熱されたプレスをウェブ材料の上に圧縮して、流出口のフランジ(図8aの34)とそのフランジ調節前面シートおよび後面シートの究極的に下のへりとの間で、調整口シールステーション132においてシールをつくる。
【０１１８】
調整、または流出、口30をプラスチック材料から構成し、そして40％のFNAZ9450ポリプロピレンコポリマーおよび60％のShel Kraton G4652スチレンブタジエンエラストマーの組成物から射出成形する。調整口30の材料組成物と、前面シートおよび後面シートの内部のシール形成表面との間の類似性のために、いっそう詳細に後述するように、恒久的な周囲のシールの形成に使用されたものに実質的に類似するヒートシール法を使用して、前面シートおよび後面シートを調整口のフランジ34にシールすることができることを理解することができる。
【０１１９】
調整口30を容器の材料の中に挿入した後、フィルムウェブのサンドイッチを次に犠牲口挿入ステーション134に割送りし、ここで犠牲口(図8aにおいて102および104)を前面シートおよび後面シートの間において、希釈剤隔室18および薬剤隔室20となる容器の部分のそれぞれの側に沿った位置に挿入する。犠牲口102および104を好ましくは100％のポリプロピレン材料から射出成形するが、また、流出口30の組成に類似する組成を有する材料から製作することができる。流出口30に類似する方法において、前面シートおよび後面シートを犠牲口102および104に、このような目的で設けられた、それぞれ、テーパー付きフランジ106および108に沿ってシールする。
【０１２０】
犠牲口102および104の挿入後、仕上げられた容器の上部、下部、および1つの連続側となるものを横切って延びる恒久的周囲ヒートシール(図8aの16)により、前面シートおよび後面シートのフィルム材料を一緒に合わせる。容器の反対側に沿って、恒久的ヒートシール16をフィルムウェブのサンドイッチストリップのへりと平行であるが、それから間隔を置いて設け、そして仕上げられた容器の所望のへりに沿って破断した方式で形成する(図8aの110aおよび110bおよび110c)。
【０１２１】
周囲シールステーション136において周囲シールを形成した後、容器の材料を第1の、任意の、薬剤の犠牲口シールステーション138に割送る。1対の加熱された凹形適合シールダイにより、口のテーパー付きフランジに前面シートおよび後面シートの材料を圧縮することによって、前面シートおよび後面シートの材料を薬剤犠牲口104のテーパー付きフランジ108にシールする。調整口ダイを使用する場合におけるように、シールダイの2つの半分を一緒に圧縮するとき、それらが薬剤口の凸形のテーパー付きシール表面の鏡像である形状を有する一般的に楕円形のポケットを形成するように、薬剤シールステーション138の加熱されたシールダイを適合的に造形する。
【０１２２】
次に、ウェブ材料を第2の、任意の、希釈剤隔室の犠牲口シールステーション140に割送り、ここで薬剤隔室犠牲口102のテーパー付きフランジ106に対して、容器の前面シートおよび後面シート材料を圧縮しかつヒートシールする。
【０１２３】
理解されるように、容器に対する犠牲口のシールの順序は純粋に任意であり、そして希釈剤口シールステーション140の後になるように、薬剤口シールステーション138を容易に調節することができる、また、その逆も可能である。さらに、容器に犠牲口をシールするシールステーションは周囲シールステーション136に先行することができる。さらに、図9に描写されているそれ以上の任意のシールステーション、剥離可能なシール形成ステーション142を、必要に応じて、犠牲口挿入ステーション134の後になりかつ周囲シールステーション136に先行するように、設置して、容器10を複数の隔室に二分および再分割する剥離可能なシールを形成する。また、単に剥離可能なシールステーションをウェブ通路に沿って再位置決定することによって、任意の剥離可能なシールステーション142を犠牲口挿入ステーション134に先行するように構成することができる。その上、多数の隔室を有する容器を製作すべき場合、多数の剥離可能なシールステーションを設けることができることは明らかであろう。
【０１２４】
フィルムウェブがそれらのそれぞれのステーションに割送りされるとき、順次であるが、独立の、複数のシールステーションの各々を自動的に操作するように構成できることは当業者にとって明らかであろう。また、シールステーションを容器製作機の中に存在させることができるが、それらの特定のシールが特定の製造実験で形成されないように、不活性とすることができる。
【０１２５】
犠牲口シールの後に、容器のウェブ材料をトリムゾーンのシールステーション144に割送りし、シールステーション144は恒久的ヒートシールを容器の材料に加え、容器の材料は恒久的周囲シールの破壊部分と接触しかつオーバーラップし、容器のフィルム材料のへりに延びる。トリムゾーンシール領域(図8aの110d、110eおよび110f)を、容器の周囲シールとウェブのへりとの間のフィルム領域に設置して、保持スロット(図1の27)および保持タブ(図1の28)をトリムゾーンのシールの比較的剛性の材料からトリム除去することができるために十分な幅を有する材料の比較的低い柔軟性の領域を形成する。
【０１２６】
さらに、トリムゾーンのシールは周囲シール(110a、110bおよび110c)に幅を付加する機能をし、こうしてこの領域において周囲シールが形成され、この周囲シールは、製作および充填プロセスが完結された後、切断へりに沿った容器の周囲シールを弱化せずかつ充填された容器の完全性を危うくしないで、容器のこの領域(犠牲口を含む)の容器からの切断を可能とするために適当な幅を有する。
【０１２７】
図8aから理解できるように、トリムゾーンのシール110d、110e、および110fは、シールの間の介在する容器の材料の中に、ボイドまたはチャンネル112aおよび112bを形成する。したがって、チャンネル112aは犠牲口102と希釈剤隔室18の内部との間を連絡させるが、チャンネル112bは犠牲口104と薬剤隔室20との間を連絡させ、双方の隔室をそれらのそれぞれの犠牲口を通してアクセス可能とする。さらに後述するように、容器のそれらの領域においてトリムゾーンのシール部分(110a〜f)をリンクする引き続く恒久的ヒートシールにより、チャンネル112aおよび112bを閉じる。
【０１２８】
ヒートシールプロセスの工程後、容器の上部中央のハンガーカットアウトを形成するハンガーパンチステーション146を通して、容器を割送る。ステーション147および148後、まず口の端において材料のウェブを切断することによって容器を分離する(147);上部トリムステーション148は容器の材料をハンガー端において切断し、次いで容器を製作機120から取り出し、引き続いて容器の構成は完結する。
【０１２９】
当業者にとって明らかになるように、容器を構成する隔室の数および構成は、容器の形成に使用される種々のヒートシールの数および位置によってのみ決定される。さらに、最終製品について考えられる容器の数に依存して、適当な犠牲口をそれらのそれぞれの材料ウェブのへりに沿って設置し、位置決定する。
【０１３０】
理解されるように、追加の剥離可能なシールと、隔室の充填に使用される追加の犠牲口とを単に設けることによって、単一の主要な隔室を有する医用容器、または多数の隔室を有する多隔室容器を製作するように、本発明によるモジュールの製作法を適合させる。隔室および犠牲口の各構成について、1つのプレス面を除去し、他のものと置換することによって、トリムゾーンのシールステーション144におけるトリムゾーンのシールプレスを適当に再構成することができ、ここで他のプレス面は、複数の犠牲口を複数の隔室と接触するように、1、3、4またはその他のチャンネルまたは開口を提供するように構成される。
【０１３１】
同様な方式において、当業者にとって明らかになるように、前面シートおよび後面シートのフィルム供給ウェブロールを他の適当な材料で置換することによって、容器の前面シートおよび後面シートの組成を変化させることができる。特に、前面シートおよび後面シートの双方の供給ロールは、仕上げられた容器が両側で透明であるように、単一層の80:20フィルムであることができる。製作装置のモジュール特質のために、透明なバリヤーの適用ステーションおよび箔のバリヤーの適用ステーションの双方、ならびに剥離可能なシール形成ステーションを非操作性とし、こうして完全に透明であり、かつ多数の流出口、例えば、別々の薬剤口および調整口を含むことができる、単一隔室の容器を製作するように容器製作機を構成することができる。
【０１３２】
したがって、広範な種類の大きさ、および種々のシールの構成および口の位置を有する、広範な種類の医用容器の製作に適当であるように、本発明による容器製作機は理解される。そのように製作された容器のすべては、本発明の原理の実施に従う無菌的充填に適当であり、ならびに、必要に応じて、最終的な滅菌方法と組み合わせて使用するために適当であることが理解される。
【０１３３】
シールの形成
前述の製作プロセスの間に形成される剥離可能なシールは、薄い長方形を有する直線のシールである。剥離可能なシールは慣用の直線のシールに類似するように見えるが、この態様の剥離可能なシールは、製造ロットを通じていっそう予測可能な破壊を示す、すなわち、操作圧力に対して均一な抵抗特性を示すことにおいて、改良されている。
【０１３４】
理論に制限されないで、後面シートの中間層および外側層よりも低い溶融温度を有する前面シートおよび後面シートの内部層の間の界面を溶融するために必要な時間、圧力および温度にそれらを限定することによって、シールの剥離可能性は達成されると考えられる。溶融ゾーンにおける内部層の構造的変更の深さは限定し、これによりシールに剥離可能特性を付与すると同時に、容器の通常の取扱いにおける破壊を防止するために十分な強度を与える。
【０１３５】
好ましくは、本発明の容器の活性化力を厳密にコントロールして、極端な取扱い条件下に容器の完全性を与え、しかもすべてのユーザーにとって活性化が容易であるようにする。これは活性化の努力または力は、好ましくは4±1ポンド/平方インチ(psi)である破裂圧力により特徴づけられる。
【０１３６】
一般的に長方形のシールの破裂圧力においてこのような均一性を達成するために、コントロールしなくてはならない臨界パラメーターは温度であることが決定された。シールの温度を±2°F以内にコントロールすることによって、均一な破裂圧力を達成できる。商業的に入手可能な製造ヒートシール装置は、ヒートシール温度の変動性をこの所望の範囲にコントロールすることができない。しかしながら、ヒートシール時間を非常に精確にコントロールすることができる。
【０１３７】
したがって、時間をコントロールパラメーターとして選択し、ヒートシール温度の変動を補償するように調節する。シールヘッドの時間および圧力を監視して、それらが前述する許容される範囲内に存在するようにし、そしてヒートシール時間をそれに応じて調節する。接触圧は好ましくは約230psi〜約340psiの範囲であるが、この範囲における小さい数値(約230psi)は、製造ヒートシール装置のパラメーターの設定において好都合であるように与えられたことを当業者は認識するであろう。ヒートシールバーが容器の材料に対して発揮する圧力が材料のシール層を所望のシールの表面区域の上に接触するように十分な強制するかぎり、適当な温度および時間が与えられると、剥離可能なシールは形成されるであろう。
【０１３８】
事実、本発明により考えられる値を超えるヒートシールの温度および時間の変動は、所望の均一な抵抗特性を示すことができないばかりでなく、かつまたシールの長さに沿って完全に破壊することができないシールが生ずることが実験的に決定された。シールの不完全な破壊は、例えば、剥離可能なシールが容器の恒久的周囲シールと接触する90°の角に捕捉されて残る、残留希釈剤をしばしば生ずる。したがって、希釈剤/薬剤の混合物の比は設計された通りでないことがあり、そして薬剤の送出は所望よりも高い濃度であることがある。
【０１３９】
図解された態様の80:20フィルムにおいて、約4±1psiの破裂圧力を有する剥離可能なシールを形成する特定の時間、温度および圧力の例は、下記のものを包含する:圧力235psi、温度=257°F、および時間=1.9秒;および圧力=235psi、温度=263°F、時間=1.75秒。
【０１４０】
より高い温度および関連する圧力および時間を使用して、周囲の恒久的ヒートシールおよび流出口シールを形成し、これらはシール層の深さに対してより大きい比率で影響を変更するか、あるいはその深さを変更する構造を生成する。このようなシールは、290°Fの温度および200psiまでの圧力において約2秒間ヒートシールすることによって、形成することができる。当業者は認識するように、本発明の容器の構築において、恒久的シールおよび剥離可能なシールの双方を形成する種々の技術を使用することができる。特に、明らかになるように、シール温度をより大きい程度に(約±2°Fの範囲内まで)コントロールすると、また、均一な破裂圧力を有する剥離可能なシールを形成することができる。さらに、時間をシール形成のコントロールパラメーターとして選択する。なぜなら、時間は精確にコントロールすることができるからである。温度、時間、または双方の精確なコントロールは同一の結果を与えるであろう。
【０１４１】
そのうえ、当業者は認識するように、容器10の構築の順序は任意であり、そして最終容器の特定の製造法および特定の態様を受け入れるように定められた。形成工程の順序、ならびに容器10を構成する種々の成分の位置決定および向きの種々の変更のすべてを、本発明の原理から逸脱しないで、変えることができる。
【０１４２】
容器が図8aに図解する製作段階に到達した後、ここで容器は薬剤、希釈剤、双方またはそれらの任意の所望の組合わせを無菌的に充填する状態にある。典型的な充填プロセスにおいて、本発明に従い充填すべき容器の特定の態様は、単一層または多層のラミネート前面シートフィルムおよび多層アルミニウム箔後面シートフィルム組込み、そして希釈剤隔室18および薬剤隔室20を含むように形成された態様であり、希釈剤隔室18および薬剤隔室20の双方は、それぞれ、設けられた犠牲口102および104を通して充填するために非シールのままである周囲へりを有する。容器のこの態様は、図8aに描写されているような製作段階にある。主要な容器の製作は、流出口および犠牲口を含み、前述の方法および装置により達成される。
【０１４３】
無菌的充填プロセスを医学的目的に許容されるものとするために、充填すべき容器は無菌状態で準備されなくてはならない。従来、材料を滅菌するために必要なむしろ広範かつ複雑な装置および方法のために、滅菌は別々のプロセシング区域または設備において実施された。滅菌手順の特定の望ましくない特徴は、容器をプロセシングのために滅菌設備に輸送しなくてはならず、次いで引き続く貯蔵および無菌的充填設備への輸送の間に、容器の無菌性を維持しなくてはならないことである。無菌ゾーンの容器による汚染を防止するために、無菌の移送により容器を無菌的充填ゾーンの中に導入しなくてはならない。いったん無菌ゾーンの中に導入されると、容器を無菌的に充填することができるが、さらに無菌方式で取扱わなくてはならない。
【０１４４】
本発明の原理の実施に従い、主要な容器製作後、複数の空の容器を取扱い容器の中に装填し、次いで取扱い容器を密閉して含有されるバッグを環境的汚染から保護する。
ここで図10を参照すると、全体的に150で示し、本明細書において「キャリヤー」と呼ぶ、取扱い容器は、系統的方法において、滅菌、輸送および無菌ゾーンの、空の容器の中へ導入のための輸送可能な含有アイソレーターとして機能する。キャリヤー150は3つの構成部分からなる;一般的に長方形の容器トレー152、シール可能なフィルムの蓋154、および多数の容器をトレー内に支持するレールカートリッジ162、これらを図11aおよび図11bに関して以下において詳細に説明する。
【０１４５】
一般的に長方形のトレー152は、有意に劣化しないで数回の滅菌サイクルに耐えることができるように選択された、熱成形されたポリスチレンから構成される。トレー152は一般にベイスンの形態で造形され、このベイスンは平らな、水平に向いた周囲リップ156を形成するように外方に曲がった上の周囲へりを有し、リップ156はトレー152の側を越えて約1/4インチ〜約1インチの距離で延びている。好ましくは、リップ156はトレーの側面を越えて約3/4インチ延びるが、トレー152に剛性を与えかつシールを支持するために十分な表面を与える任意の延長部は適当である。
【０１４６】
2つの対向するポケット158および160がトレーの2つの対向する短い側面のほぼ中央に形成されており、そしてそれらのポケットは短い側面の平面から外方に延びている。ポケット158および160はトレーの側面に沿って部分的にのみ下方に延び、これにより、レールカートリッジ162の端を挿入できる2つの対向するみぞを形成する。レールカートリッジ162はポケット158および160の下部表面上に座し、これによりレールカートリッジ上に配置された容器をトレーの内部体積内に自由に吊下げることができるように十分な高さで、トレー152の底より上に懸垂される。したがって、ポケット158および160は、レールカートリッジ162と組み合わせて、多数の容器を輸送、貯蔵および紫外線の滅菌の間に特定の向きに維持する機能をする。
【０１４７】
いったんレールカートリッジ162に容器が装填されかつポケット158および160の中に挿入されると、トレー152は究極的にプラスチックフィルムの蓋154をトレーのフランジ156に明確な向きでヒートシールすることによって密閉される。図10において例示的目的で、フィルムの蓋154はシールプロセスの半分の過程において描写されており、持上げられた蓋の部分はトレー152内に嵌まるレールカートリッジ162を示す。トレーの周囲の回りのトレーのフランジのへりの上のフィルムの蓋材料の「張出し」が存在しないように、フィルムの蓋154はフランジ156上に位置決定される。
【０１４８】
典型的な態様において、プラスチックフィルムの蓋154のへりが全体のフランジの周囲の回りのトレーのフランジのへりから差し込まれるように、フィルムの蓋をトレーのフランジ上に位置決定できるような寸法を有するようにフィルムの蓋154は構成される。さらに、フィルムの蓋154のへりを越えて延びるようにフィルムの蓋のヒートシールを適用して、弛んだへりの「フラップ」をつくる非シール状態で残るフィルムの蓋のへりの部分が存在しないようにする。
【０１４９】
キャリヤー150を無菌ゾーンの中に導入するとき、フィルムの蓋の向き、配置および弛んだへりの回避は、キャリヤー150上で実施される表面の紫外線(UV)汚染除去プロセスにとって特に重要である。フィルムの蓋の弛んだへりおよび/またはフラップにより引き起こされる隙間は、紫外線に暴露するとき、局所的陰影を引き起こすことがあり、この陰影効果は紫外線汚染除去プロセスをくつがえすことがある。
【０１５０】
いったんフィルムの蓋154がトレーのフランジ156にヒートシールされると、キャリヤー150はその内容物を外部の汚染から絶縁する機能を有する気密的に密閉された環境をつくる。引き続いて、キャリヤー150をポリバッグのオーバーラップ(図示せず)の中に入れられ、このオーバーラップは「ダストカバー」として作用し、そしてオーバーラップ上に配置される接着ラベルで識別される。
【０１５１】
ここで図11aおよび図11bを参照すると、キャリヤーのレールカートリッジ162は、図11aにおいて、組立てのために準備された、その構成部分の形態で描写されており、そして図11bにおいて、完全に組立てられた形態で描写されている。キャリヤーのレールカートリッジ162は、適当には、複数の射出成形された、ポリスチレンのT-ビーム163a、b、c、d、e、およびfからなり、これらのビームはそれらの間で縦方向に走行するスロット164a、b、c、およびdを形成するように間隔を置いて配置されている。
【０１５２】
Tの足は上方に面するように(図11aおよび図11bの斜視図から)ポリスチレンのT-バー163a〜fは配向されており、そして1またはそれより多いスペーサープレート167上の対応するレセプタクル166とかみ合うように適合された、プレスまたはスナップ嵌め165を含む。スペーサープレート167は、T-レール163a〜fと同様に、射出成形された耐衝撃性ポリスチレン材料、例えば、FINA825(Fina Oil and Chemical Company、テキサス州ディーアパーク、により製造販売されている)から構成されている。
【０１５３】
T-レール163a〜fを互いに前もって決定された距離で分離しかつ維持するために、キャリヤーのレールカートリッジ162のスペーサープレート167は設けられている。スペーサープレートは、最終カートリッジのアセンブリーを容易につかみ、持上げ、そして取り出すことができるように、手の保持を提供するために配置されたカットアウト168を含む。また、薄い、柔軟なプラスチックのハンドルをスペーサープレート167に取付けるか、あるいはキャリヤーのレールカートリッジをつかみかつ操作できるようにする、他のよく知られている手段を設けることができる。
【０１５４】
いったんキャリヤーのレールカートリッジが組立てられると、製作された容器を、図12aおよび図12bに描写されている方法において、本発明によるカートリッジ上に装填することができる。装填されたキャリヤーのレールカートリッジの平面図である、図12aにおいて、仕上げられた容器10、例えば、図8aに描写されている容器10は、図12bに描写されている方法において、カートリッジのT-レール163a〜fの間で形成されたスロット164a〜dの中に、それらの犠牲口(102、104)を挿入することによって、キャリヤーのレールカートリッジ162上に装填される。
【０１５５】
T-レール163a〜fのフランジのへりは、各犠牲口の中央の充填バレル107がそれらの間に収容されることができるように、十分な距離(約13.0mm)で間隔を置いて位置し、そして各容器10がその一番上の円周方向の犠牲口のフランジ105の下でT-レールのフランジによりつかまれるように、口の円周方向のフランジ(図8aの103および105)の間で犠牲口とかみ合うように適合される。
【０１５６】
図12aおよび図12bに描写されているキャリヤーのレールカートリッジの典型的な態様において、容器を受取るために4つのスロット164a、b、c、およびdが設けられており、容器はレールカートリッジ162上に交互する左および右の向きで装填される。各容器の犠牲口102および104は、スロット4a〜fのうちの2つの中に挿入される。図12bに描写されているように、第1容器10'を第2および第4のスロット(164bおよび164d)の中に装填され、第1の水平方向に配向され、こうしてそのハンガー端は右に配向され(図12bの斜視図から)、そしてその調整口は左に配向されている。第2容器10(図12bの斜視図から前の容器)をレールカートリッジ162上に装填し、その犠牲口102および104はカートリッジの第1および第3のスロット164aおよび164cの中に挿入される。
【０１５７】
第2容器10は、その調整口30を第1容器に関して180°に配向させて、第2の水平方向に装填される。図12bの例において、第1容器10の調整口30は、図12bの斜視図から見たとき、右側に存在する。それ以上の容器を同様な方法でキャリヤーのレールカートリッジ162上に装填し、容器の水平方向の向きは左および右に交互する;キャリヤーのレールカートリッジ162が完全に充填されるまで、前述したように、左に向いた容器の犠牲口を第2および第4のスロットの中に挿入し、右の容器の調整口を第1および第3のスロットの中に装填する。
【０１５８】
ここで、図12aを参照すると、犠牲口102および104の特定の設計は、キャリヤーのレールカートリッジ162と共同して、容器トレー152内の容器の充填密度を最大とする機能をすることが理解されるであろう。図12aにおいて理解できるように、犠牲口のフランジは各容器の長さ方向に沿ってのみ突起し、その幅または厚さの寸法に沿って突起しない。キャリヤーのレールカートリッジが充填されるとき、いずれか1つの特定の容器の厚さはその犠牲口のバレルの幅(ほぼ12.0mm)により定められる。
【０１５９】
連続する容器がキャリヤーのレールカートリッジ上に装填されるとき、交互する容器の犠牲口の充填バレルは互いに接触するようになる。連続する容器の水平方向の向きを交互し、ならびにそれらのオフセット位置を交互すると、また、完全に装填されたカートリッジ中の容器の充填密度を増大することを促進する。図12aにおいて理解できるように、第2組のスロットは、単一複数のスロットのみを有するキャリヤーのレールカートリッジシステムと対照的に、容器の充填密度を実質的に2倍にすることができる。
【０１６０】
当業者にとって明らかになるように、容器はキャリヤーのレールカートリッジ上に装填され、そして各交互する容器が前の容器に対して180°で対向しかつカートリッジのスロットの間隔だけ前の容器からオフセットするように、系統的に整合された向きでその中に保持される。この交互する容器の向きはカートリッジの長さに沿った容器の充填密度を最大し、かつカートリッジレールに関する多数の容器の特定の向きおよび位置を定め、自動化装填および排出システムへのカートリッジアセンブリーの適合を容易にすることが理解されるであろう。
【０１６１】
キャリヤーのレールカートリッジおよび容器の装填順序は、ピック・アンド・プレイス(pick-and-place)ロボット装置へのカートリッジの一時的「ドッキッグ」または取付けを可能とする。さらに、スペーサープレート167中のカットアウト(または親指の孔)168は、カートリッジを不当に傾斜させないでオペレーターによるカートリッジのカートリッジトレーへの容易な挿入および完全に装填されたカートリッジのカートリッジトレーからの容易な取り出しを可能とし、こうしてレールから容器が落下する可能性を最小にする。
【０１６２】
装填後、トレー152の端の中に形成されたポケット158および160の中にT-レール163a〜fの端を嵌めて、キャリヤーのレールカートリッジをトレー152の中に入れる。ポケット158および160はレールカートリッジ162をトレーの内部体積内に支持し、そして輸送、滅菌および貯蔵の間にカートリッジがシフトするのを防止する追加の横方向の支持を提供する。
空の容器を含有する密閉されたキャリヤーをポリバッグの中に包装し、放射線滅菌設備に輸送され、ここでキャリヤーおよびその内容物は、例えば、電子ビーム滅菌法により無菌とされる。
【０１６３】
容器の充填法
前述のキャリヤーの装填および電子ビーム滅菌が完結した後、滅菌された医用容器を無菌的充填設備に輸送し、そして図13に描写されている典型的なプロセスのフローチャートおよび図14において半概略的平面図で描写された典型的な充填装置に関して説明するように、容器を本発明の1態様に従い無菌的に充填する。
【０１６４】
主要なバッグの充填は、医学的産業においていっそう普通になりつつある、集積回路の製作に関して開発された製造技術を利用する。一般に、この技術はクラス100の無菌的環境において慣用容器充填から、環境が無菌である「アイソレーター」ユニット内の容器の充填に移動することを含む。クラス100の無菌的環境と「アイソレーター」との間の主な差異は、作業者を環境から分離することである。アイソレーターは本質的に「ミニ環境」であり、これはコントロールされた空間内の直接の機械および容器の充填操作を取り囲む。作業者はこの空間から分離され、そして手袋および/または「ハーフ・シュート(half suits)」を通してその中の材料とインターフェースする。作業者は典型的には生物学的汚染の主要な源であるので、作業者と環境とを分離することによって、小さい無菌の環境をつくりかつ維持することが可能である。
【０１６５】
アイソレーターを最初に滅菌剤、例えば、蒸発させた過酸化水素(VHP)で滅菌する。アイソレーターにHEPAおよびULPA濾過した空気を供給することによって、アイソレーター内で、周囲雰囲気を無菌条件に維持する。また、アイソレーター内の周囲雰囲気をアイソレーター取り囲む周囲雰囲気よりも高い圧力に維持する。正の空気圧は、空気の流れが常にアイソレーターの内側から外側へであることを保証する。
【０１６６】
アイソレーターに入るすべての成分およびサブアセンブリーは前もって滅菌されているか、あるいはそれらをアイソレーターの中に入れる直前に滅菌し、こうして無菌環境が維持されるようにする。成分は典型的にはドアを介して、あるいは入口/出口[普通にRTP(rapid transfer ports)と呼ばれる]を通してアイソレーターに入れられる。無菌性が危うくされない方法において、RTPは機械的にインターロックされる。無菌成分をアイソレーターに運ぶ容器は内側で無菌であり、そして容器に対して一体的なRTPを含む。
【０１６７】
ここで図13および図14、特に図13を参照すると、キャリヤーを充填ラインの中に導入する前に、ポリバッグのオーバーラップを1方向のHEPA濾過された空気下に各装填されたキャリヤーから取り出して、キャリヤーの外側表面上の粒状材料および生物の負荷量を低いレベルに維持する。ポリバッグのオーバーラップの取り出し後、再び1方向のHEPA濾過された空気下に、各キャリヤーを圧力の減衰により個々に気密完全性について試験する。
【０１６８】
ここで図13と組み合わせて、図14を参照すると、輸送および電子ビームの滅菌を通して各キャリヤーの完全性が維持されたと仮定すると、キャリヤーは紫外線汚染除去トンネル172を通過させることによって全体的に170で示す充填ラインの中に導入され、トンネル172内でキャリヤーの外側は紫外線により表面汚染除去された後、容器は充填のためにキャリヤーから取り出される。キャリヤーを紫外線トンネル172の入口端の中に挿入され、ここでUV放射光はキャリヤー取り囲み、全体の外部表面を照射して、潜在的汚染物質が充填ラインの引き続くアイソレーターの中に導入されるのを抑制する。
【０１６９】
紫外線サイクルが完結した後、キャリヤーは、チャンバー輸送ドアを通して、キャリヤー入口チャンバー(図示せず)の中に転送され、ここでキャリヤーのフィルムの蓋は開かれ、容器を含むレールカートリッジはキャリヤーから取り出される。容器をカートリッジのレールから取り出し、トラックの上に配置され、トラックから容器はピック・アンド・プレイスのスウィングアーム177上に割送られて、第1充填アイソレーター174の中に移送され、充填アイソレーター174は、本発明の典型的な態様において、例えば、粉末状薬剤を容器に充填するためのコントロールされた環境である。
【０１７０】
前述の移送は自動化装置の使用により達成されるが、典型的には「手袋口」を通して、あるいは「ハーフ・シュート」のアームを通してキャリヤー入口ステーションの中に到達し、キャリヤー、蓋およびカートリッジを操作することによって、移送は手動的に実施される。この時において、空のレールカートリッジおよびキャリヤーは紫外線キャンバーに移送し戻され、移送ドアは閉鎖された後、カートリッジおよびキャリヤーは紫外線チャンバー172から取り出される。
【０１７１】
ピック・アンド・プレイスのアーム177は容器を連続的バンド輸送機構上への装填のための位置に回転し、これにより容器は粉末充填アイソレーター174の中に導入され、引き続いて粉末充填プロセスの操作工程を通して割送られる。連続的バンド輸送機構176の一部分は図15aに描写されおり、そして一般に適当な柔軟な材料、例えば、金属またはプラスチックの平らなバンドからなり、そして駆動ローラー171の外側の周囲表面の回りのループを形成する。駆動ローラー171はドラム電動機、例えば、慣用の直流電動機またはステッパーモーターに接続されており、駆動電動機はアイソレーターを通して前もって決定された間隔を置いて位置する段階において、輸送バンド176を割送りさせる。
【０１７２】
輸送バンド176は、バンドの移動方向に対して直交する方向にバンド材料をカットする1系列の間隔を置いて位置するスロット175を含む。スロット175の各々は約12.4mmの幅を有して、容器の犠牲口の充填バレルを収容する。したがって、スロット175は、充填バレルを受取るために十分であるが、また、犠牲口の一番下のフランジ(図8bの103)の下側表面とかみ合うために十分に狭い幅を有するように、構成される。
【０１７３】
孔173は1対のスロットの中間に位置し、輸送バンド176の材料を通してすべての通路に形成されている。各孔173は約11.0mmの直径を有しそして、充填のためにキャップを犠牲口から除去するとき、犠牲口のキャップ(図8bの109)を受取るために好都合なレセプタクルを提供する機能をする。孔173は、図15aの典型的な態様において、2つのスロット175の間に等しい距離で位置されるように描写されているが、孔(またはキャップのレセプタクル)173どこにおいてもスロット175に近接して位置決定することができることは明らかである。例えば、ロボットのピック・アンド・プレイス装置を使用して犠牲口からキャップを除去する場合、要求されるすべての条件は、キャップのレセプタクル173の位置をロボットの装置にプログラミングすることができるように、各キャップのレセプタクル173がスロット175に対して特別の関係を有することである。
【０１７４】
ここで図14を参照すると、容器を手によりレールカートリッジから取り出し、輸送バンド176の上に装填することができる;オペレーターはハーフ・シュートまたは柔軟なアームのカバーによりアイソレーターの中に到達し、ガスケット口を通してアクセスするか、あるいは容器は自動化ピック・アンド・プレイスのスウィングアーム177により輸送バンド176の上に位置することができ、ここでスウィングアーム177は各容器をつかみ、それをほぼ90°だけ回転して犠牲口のフランジを輸送バンドのみぞとかみ合わせる。
【０１７５】
最初に、輸送バンド176を各容器を風袋秤り178(図14に示す)に割送り、ここで各容器の風袋を測定して参照空重量を決定し、これに引き続く検査重量を相関させる。空の容器を輸送バンド176から取り出し、手によるか、あるいは自動化ピック・アンド・プレイスのロボットアーム179により風袋秤り上に配置することができる。次に、容器を輸送バンドに再導入し、無菌的、回転、インラインの粉末充填装置180に割送る。粉末充填装置180において、ロボットアーム181は弧を描いてスイングしてキャップを薬剤隔室(図8aの104)の犠牲口上にかみ合わせる。
【０１７６】
キャップをその除去フランジ(図8bに関して説明したように)でつかむみ、垂直方向の上方の力を及ぼすことによってキャップを除去する。除去後、薬剤隔室の犠牲口のキャップは輸送バンド上の犠牲口のスロットの間に位置するキャップのレセプタクル(図15aの173)の中に配置される。ここで薬剤隔室の犠牲口のキャップは薬剤隔室の犠牲口に関して既知の位置にあり、こうして、後述するように、ここでロボット機械は薬剤隔室の犠牲口の中に再挿入のためにキャップを容易に回収することができる。キャップの除去後、薬剤隔室の犠牲口の充填バレルを通して導入される、0.2ミクロンのフィルターで濾過された窒素または空気の噴射で、薬剤隔室は開口(脱ブロック)される。
【０１７７】
ここで図15bを参照すると、輸送バンドは次に容器をある位置に割送り、この位置において薬剤隔室の犠牲口は慣用の一般に円形の投与ホイール182の下に存在し、投与ホイール182は前もって決定された量の粉末状薬剤を開いた口を通して薬剤隔室の中に自動的に計量分配する。投与ホイール182は輸送バンド176の移動方向に対して直交する方向に配向されており、そして容器10はそれから吊下げられている。したがって、薬剤隔室の口が希釈剤隔室の口よりも高い理由はここで明らかとなる。投与ホイールの中に含有される全体の粉末供給物を不都合にこぼさないで薬剤隔室の中に導入するために、薬剤隔室の口はほぼ1.0mmの距離で投与ホイールに近接してその開いたスロートを配置する大きさを有する。
【０１７８】
投与が完結しかつ容器が次のステーションに割送られるとき、希釈剤隔室の口が、なお添付されたキャップを含めて、投与ホイールの下側から離れるようにするために、希釈剤隔室とキャップとの組合わせの合計の高さは、キャップを除去した薬剤隔室の口の高さよりも大きくあってはならない、すなわち、輸送バンド176と投与ホイール182との間の空間よりも大きくあってはならない。
【０１７９】
容器および投与ホイールの向きに関して、別の構成を案出することができる。例えば、インラインの移動よりむしろ、それらの長軸に沿って、薬剤隔室の犠牲口のみが投与ホイールの円弧の下部の下を通過するように、容器を面する投与ホイールに導入することができる。この特定の向きにより、希釈剤口は輸送バンドと投与ホイールの下部との間の狭い空間を回避し、こうして別の高さの犠牲口を準備する必要性を排除することができる。
【０１８０】
ここで図13および図14を参照すると、粉末の充填後、0.2ミクロンのフィルターで濾過された窒素ガスまたは空気を薬剤隔室の口の空間の中に導入し、そして輸送バンド176は隔室をヒートシールステーション184に割送る。双方の0.2ミクロンのフィルターで濾過された窒素ガスまたは空気は本発明の考えの範囲内に入るが、これらの2つの気体は、または他の濾過滅菌された気体(そうでなければ不活性)を薬剤隔室の中に導入される特定の薬剤の感受性に依存するであろうことが理解されるであろう。詳しくは、薬剤が酸化に対して極端に感受性である場合、薬剤隔室のヘッド空間は好ましくは濾過滅菌された窒素または同様な不活性気体で充填されている。ヒートシールステーション184において、対向するヒートシールヘッドは容器のいずれかの側に一緒にされ、これにより犠牲口と薬剤隔室との間にチャンネル(図8aの112b)を閉じる。こうして形成されたヒートシールは図8aに描写されている過大のシール110eおよび110fの間で恒久的シールを効果的に続ける。
【０１８１】
次にキャップを薬剤隔室の犠牲口の中に再挿入し、粉末を充填した容器を総重量秤り186に割送り、ここでその総重量を秤って、粉末状薬剤の適切な量が各容器に計量分配されたことを証明する。ステーション186において測定された総重量を、風袋秤り178において測定された空の容器の重量に相関させる。粉末状薬剤の不適切な量が容器の薬剤隔室の中に導入されたことを重量秤り186が決定した場合、容器を拒否し、拒否レールカートリッジに移送して、引き続いて粉末充填アイソレーター174から取り出す。薬剤隔室における粉末状薬剤の量が正しいことを検査秤りが決定した場合、容器は正しく充填されているとされ、追加のプロセシングを望む場合、次の1またはそれより多いステーションに割送られる。
【０１８２】
本発明の原理の実施に従い、容器の追加の隔室を追加の薬剤で充填するか、あるいは引き続くアイソレーターユニット、または多数の続くにおいてユニットにおいて希釈剤(引き続く充填)を充填することができる。粉末状薬剤を薬剤隔室の中に導入することに関して第1充填工程を説明したが、これは粉末状薬剤および液状希釈剤の別々の隔室を有する多隔室の医用容器に関連して実施されたことが理解されるであろう。しかしながら、明らかになるように、前述の方法において粉末状薬剤で、あるいは後述する方法において液状希釈剤または薬剤で、単一隔室の医用容器を本発明に従い充填することができる。
【０１８３】
図14を特に参照すると、本発明の典型的な態様の部分的に充填された多隔室容器を次に希釈剤の無菌的充填のために第2の液体充填アイソレーターユニット190に導入する。
【０１８４】
特に、粉末充填プロセスが完結したとき、図13の典型的なプロセスフローチャートに示すように、部分的に充填された容器を粉末充填アイソレーター174から液体充填アイソレーター190に移送トンネル192を通して動かし、ここで移送トンネル192は2つのアイソレーターユニットの間で接続されている。前述の粉末充填手順後、容器を粉末充填アイソレーター174の輸送バンド176から取り出し、輸送バンド194上に配置し、輸送バンド194は移送トンネル192を通過し、2つのアイソレーターユニットをリンクする。
【０１８５】
当業者は理解するように、移送トンネル192と輸送バンド194との組合わせは、本発明のアイソレーターをベースとする充填プロセスのモジュール特質を促進する本質的特徴を提供する。事実、多数のアイソレーターを移送トンネルにより一緒にリンクして、追加の充填工程を、多分多数の成分とともに、このプロセスに添加することができることが理解できるであろう。単一または多数の隔室の容器を製造できる容器構成のモジュール特質は、充填プロセスのモジュール特質と容易にインターフェースする。所望の数の隔室を充填するために必要である多数の充填アイソレーターを移送トンネルと一緒に容易にリンクし、これにより完全に柔軟性の製造および充填ラインを実現することができる。
【０１８６】
ここで図13および図14の充填プロセスおよび装置を参照すると、部分的に充填された容器を移送トンネル192を通して液体充填アイソレーター190の中に導入し、再び連続ループの輸送バンド196上に配置し、ここで輸送バンド196は液体充填プロセスの工程を通して容器を割送る。
【０１８７】
前述の粉末充填プロセスを用いる場合のように、各容器を充填ステーション198に割送り、ここにおいてロボットアームは円弧を描いて動いてキャップをつかみ、希釈剤隔室の犠牲口から除去し、それを輸送バンド上のレセプタクルの中に配置する。次に希釈剤隔室を0.2ミクロンのフィルターで濾過された窒素または空気の噴射で脱ブロックし、進行させて、希釈剤隔室の犠牲口を希釈剤充填装置の計量分配ノズルの下に配置する。
【０１８８】
前もって決定された量の希釈剤、例えば、通常の生理的食塩水または5%デキストロース注射用希釈剤を犠牲口を通して容器の中に計量分配する。希釈剤は典型的には適格とされた手順下に別の混合区域において前もって混合され、0.2ミクロンのフィルターを通して充填装置に送られる。当業者は理解するように、希釈剤を単一の計量分配工程において容器に導入することができるか、あるいは二重の計量分配工程または多数の計量分配工程を使用して投与量をいっそう精確にコントロールしかつ乱れを最小にすることができる。
【０１８９】
希釈剤計量分配工程後、容器を希釈剤隔室のヒートシールステーション200に割送り、ここで希釈剤隔室のヘッド空間をまず0.2ミクロンのフィルターで濾過された窒素または空気で調節する。ヒートシールステーション200はヒートシール定盤と、それに対向する支持板とからなり、次にこれらは容器の上で閉じられて、希釈剤隔室とその犠牲口との間でチャンネル(図8aの112a)をシールする。実際に、希釈剤隔室のヒートシールは図8aの領域110dおよび110eの間の恒久的周囲シールを続ける。
【０１９０】
充填された容器はここで出口トンネル通過202および出口コンベヤー204により液体充填アイソレーター190を出る。容器をリンスし、乾燥して残留希釈剤および/または薬剤をその外部表面から除去し、犠牲口を含む容器の過大へり部分を除去することによって、その最終寸法にトリミングする。トリミングプロセスの任意の部分として、トリミング除去すべき容器の側面に沿った周囲シールを強化し、こうして容器のすべての側面における薬剤隔室および希釈剤隔室のシールを確実にする。容器の製作および充填はここで完結し、仕上げられた容器を薬剤隔室および希釈剤隔室の間のシールに沿って折り重ね、オーバーラップし、そして輸送コンテナの中に充填する。
【０１９１】
したがって、容器の製作および充填の製造方法は、主要な容器の製作後、単一の滅菌手順のみを包含する。本発明の原理の実施に従い、容器の構成および希釈剤隔室および薬剤隔室と連絡する犠牲口の使用により、希釈剤隔室および薬剤隔室を引き続いて無菌的に充填し、そしてそれ以上の滅菌手順を必要としないでシールすることができる。事実、粉末状薬剤の隔室の湿気感受性および薬剤隔室カバーの湿気バリヤー性質のために、本発明の容器は水蒸気で最終的に滅菌することができないので、前述の無菌的充填法は無菌の最終製品の製造にに対する必要の付加的方法である。
【０１９２】
したがって、本発明の実施に従う製作および充填は、慣用の水蒸気滅菌の作用に対して高度に抵抗性である、高バリヤー特性のラミネートを包含する材料からの容器の製作を可能とする。いったん下流の滅菌の要件が除去されると、このような高バリヤーのラミネートを含むように医用容器を構成することができ、こうして長期間の貯蔵に特に適しかつ低い製作コストで効果的に製作することができる医用容器を提供することができる。
【０１９３】
さらに、当業者は理解するように、希釈剤隔室および薬剤隔室と連絡する犠牲口の構成および使用は、充填プロセスを通して容器を割送り、保持し、位置決定し、そして操作する手段を提供する。犠牲口の開口の大きさは、慣用のみ薬剤バイアル充填装置の技術と適合するように容器を適応させる。
【０１９４】
容器を割送り機構上に吊下げることができるフランジを有する犠牲口を設計し、そして容器をピック・アンド・プレイス装置によりオフ・ラインの検査秤量ステーションに「ハンドオフ(hand off)」するか、あるいはアイソレーターの間で移送することができる。事実、医用容器の製作および充填プロセスに関して犠牲口を使用すると、製作および充填順序におけるモジュール性は理想的に促進される。
【０１９５】
容器の使用
完成された容器の使用は、使用された製造技術に対して実質的に独立である。3部分から成る容器10および混合システムは、図1および図2に示す完成された形状で、健康医療の従業員、典型的には病院の薬局に受け取られる。ここで図16を参照すると、容器を使用するために準備するとき、アルミニウム箔含有保護層55上のタブ62をつかみ、そして保護層を容器から剥離して、粉末状薬剤を含有する中間の隔室20を視的に検査できるようにすることによって、薬剤を検査することができる。薬剤が乾燥した通常の状態に見える場合、容器を操作して上の希釈剤隔室18の区域における前面シートおよび後面シートを圧縮することによって、図17に示すように溶液を混合する。
【０１９６】
容器の操作により発生した機械的圧力は、希釈剤隔室および薬剤隔室の間の剥離可能なシールを破壊する(破壊された状態を24'として示す)。震盪によるそれ以上の操作は、液状希釈剤および粉末状薬剤の混合を引き起こす。クリアー、透明な前面シートを通して混合された溶液を視的に観察することによって、完全に混合されたことの検証はなされる。混合が完結した後、図18に示すように、再び容器の前面シートおよび後面シートを圧縮して容器の中に液圧を発生させて、シールを破壊することによって、薬剤隔室と下の安全隔室との間の剥離可能なシールを破壊する(破壊された状態を26'として示す)。次いで、標準的IV送出装置を使用して、混合された溶液を容器から流出口30を通して小出しする。
【０１９７】
容器10の配置は、流出口30を通る非混合の希釈剤の送出を排除する。さらに、希釈剤隔室と流出口との間の中間の隔室20の配置は、完全な混合および薬剤の患者への送出の確率を増大する。液状希釈剤および粉末状薬剤を含む容器について、希釈剤隔室18と薬剤隔室20との間の剥離可能なシールの破壊は、薬剤隔室20と下の安全隔室22との間の第2の剥離可能なシールの前に本質的に保証される。
【０１９８】
なぜなら、第1シールが破壊し、そして希釈剤と粉末との混合が開始されるまで、容器の操作により希釈剤の中に発生する液圧力は薬剤隔室中の粉末を通して伝達されないからである。液状薬剤を使用する場合、希釈剤隔室と薬剤隔室との比較的大きさの差、およびより大きい希釈剤隔室および下のまたは安全隔室の中間のより小さい薬剤隔室の配置は、最小の注意で安全隔室に導く第2シールの破壊前における、希釈剤隔室と薬剤隔室との間の第1シールを破壊する液圧力の発生を保証する。
【０１９９】
図16、図17、および図18に示す、容器の典型的な態様において、剥離可能なシールは、慣用の、長方形の形状、例えば、米国特許第5,176,634号明細書(Smith et al.)(その開示は特に引用することによって本明細書の一部とされる)に記載されているシールを有するとして描写されている。本発明の原理の実施に従い、シールは、普通に造形されているが、前述の方法において、約4.0±1.0psiの加えられた力の操作圧力および剥離開口に対して均一な、予測可能な応答を提供するように形成される。本発明の追加の態様において、曲線の剥離可能なシールを形成し、この剥離可能なシールは、液圧下に、それらの長さに沿って、完全に剥離開口するように機能し、そして前述の均一な剥離可能なシールと実質的に同一の方法で形成される。
【０２００】
ここで図19を参照すると、この図面は本発明の原理の実施に従い形成された曲線の剥離可能なシール86の典型的な態様の半概略図を描写する。二成分の医用容器と組み合わせて使用される剥離可能な、または脆い、シールに付与された2つの相反する性能の要件を解決するために、曲線のシールの形状が設けられている。剥離可能な、または脆い、シールについての第1の、性能の要件は、通常の取扱いの間にシールの不注意の破壊を回避するために、シールを破壊または剥離するために要求される製品のユーザーによる力に対する比較的強い抵抗をそれが提供することである。
【０２０１】
第2の性能の要件は、シールがユーザーの活性化の間に実質的に完全に剥離し、こうして連絡チャンバーの間の流路の引き続く制限を回避することである。従来の直線の剥離可能なシールでは、シールが、剥離可能性であるか、あるいは脆弱であるかどうかにかかわらず、活性化の間に不完全に剥離する可能性が存在することが認められた。これにより、開口していないシールラインの部分に対して、かなりの量の液状希釈剤または混合された薬剤が捕捉されることがある。さらに、従来の直線の剥離可能なシールについて、ユーザーの活性化に要求される力が増加するとき、また、不完全なシールの開口の可能性が存在することが認められた。
【０２０２】
二成分の医用容器の操作上の使用は、剥離可能なシールが製品の寿命の間の種々の衝撃に生き残ることを必要とする。これらの衝撃の大部分は、製品がシールラインに沿って折り重ねられる間に起こる傾向があり、こうして剥離可能なシールはよく保護される。しかしながら、製品が開かれた後、有意の衝撃事象が起こることがありそして、この期間の間、引き続く製品の活性化により予測しない活性化に剥離可能なシールは感受性である。予測しない活性化の危険を減少するために、大部分の不注意の衝撃に抵抗するために十分に強く、しかも意図的な操作の圧力に完全に降伏する剥離可能なシールを使用して、有効な二成分の医用容器を構成すべきである。
【０２０３】
したがって、曲線の剥離可能なシール86は、従来の直線の剥離可能なシールが剥離分離されるとき、それが作る形状を反映させる形状を有することによって、2つの相反する性能の要件を解決する。図1および図2に関して前述したように、かつ図19に示すように、剥離可能なシールは容器を水平方向にスパンし、そしてバッグの側面の恒久的ヒートシール16の間を接続するために十分な長さ88を有し、こうして容器を隔室に分割する。各シール86は第1の、全体的に長方形の、部分90を含み、ここで部分90はそれが容器の側面の恒久的ヒートシール16と交差するとき、剥離可能なシール86の最小幅を定める。高さ方向の長方形部分90の寸法(小さい寸法)は、ほぼ1/10〜1/4インチ、好ましくは1/8インチ(0.125")である。
【０２０４】
したがって、この長方形部分90は従来の長方形(直線)のシールに似た形状を有する。さらに、剥離可能なシール86は第2の曲線の、部分92を含み、ここで部分92は長方形部分90取り囲む弧状区画を含み、この区画の弦は長方形部分と同一延長であり、そしてこの区画の円弧隔室の中に突起するように配向されており、シールの開口圧力源を提供する。円弧の凸形へり94は一般的に半径方向であり、そしてシール86の長方形部分90の幅の少なくともほぼ半分であるコードの最大深さを有する。曲線区画92の特別の形状、曲率半径、およびコードの深さは、もちろん、シールの長さ、および不注意の衝撃の予測されない強さを含む、二成分の容器の特定の用途とともに変化するであろう。しかしながら、当業者は、ビーム理論を使用し、シールの所望の開口圧を適当に決定することによって、特定のシールの形状を適当に計算することができる。
【０２０５】
操作において、剥離可能なシール86の凸形の前へり94は、それぞれの隔室が絞られるとき、希釈剤、または混合された薬剤の液圧に対するコンパウンドの抵抗特性を表す。図20に描写されているように、従来の剥離可能なシールの剥離特性は、シールを部分的にのみ剥離し開いた後検査したとき、湾曲した剥離前面を示す。この湾曲した剥離前面は、シールを開かせる液圧がシールのほぼ中央において最大であり、そして均一であるが、力の法則に従って外方にシールのへりに向かって減少することを示す。したがって、部分的に剥離し開いた従来のシールは、凹形の分離パターンを有し、凹形の最も深い部分はシールのほぼ中央である。したがって、容易に理解できるように、従来のシールは自然にその中央領域において最も速く開く傾向があり、そしてシールの側面に沿って、特に剥離可能なシールが恒久的へりシールと接続する場所で、閉じたままである傾向がある。
【０２０６】
本発明の原理の実施に従い、図19の曲線の剥離可能なシール86は、従来のシールの凹形剥離特性の鏡像である形状を有する凸形へり94を提供する。図21に描写されているように、曲線のシールの抵抗特性は、シールを剥離して開くことを試みる希釈剤または混合された薬剤の曲線の圧力勾配と合致する。曲線シール86の抵抗特性は圧力が最大である中央において最強であり、そして、非直線の方式で、減少する圧力に従い、シールのへりに向かって減少する。この方式において、シールは、その全体の長さに沿って、均一に剥離され開かれる。
【０２０７】
曲直線の剥離可能なシール86は曲直線の幅を有することによって、非直線の抵抗特性を液圧に提供するとして説明してきたが、当業者にとって明らかになるように、他の手段により非直線の抵抗特性を提供することができる。例えば、シールを形成するとき、ヒートシールバーの温度または圧力を変化させることによって、長方形の形状の直線の剥離可能なシールにおいて曲線の抵抗特性を得ることができる。ヒートシール温度は中央において最高とし、シールの端に向かって非直線的に減少させ、こうして、シールがいっそう恒久的であるために、中央において最強である剥離可能なシールを提供することができる。
【０２０８】
また、湾曲したシールバーを使用して同一効果を得ることができ、シールバーは剥離可能なシールの製作プロセスの間に二成分の医用容器に対してプレスする凸形接触面を有するように構成される。このようなシールは従来の直線の形状を示すことができるが、その中央部分はシールプロセスの間に非常にいっそう緊密に一緒に絞られるであろう。加圧は最も強いシールの中央部分を生じ、シールの強さは非直線(湾曲した)方式で端に向かって減少する。要求されるすべてのことは、それぞれの隔室が絞られるとき、剥離可能なシールが、希釈剤、または混合された薬剤の非直線の圧力特性と実質的に合致する、非直線の抵抗特性を有することである。
【０２０９】
さらに、希釈剤および薬剤の完全な混合、および流出口を通る標準的IV送出装置への混合された溶液の完全な送出は、本発明のシールの非直線の剥離特性により増強される。前述したように、液圧に対する剥離可能なシールの非直線の抵抗は、シールが実質的にその全長に沿って開くことを保証し、こうして、液状希釈剤の実質的にすべてが薬剤隔室に入り、その中に含有される薬剤と混合することができることを保証する。混合後、第2シールの非直線の剥離特性は、シールが実質的に完全にその全長に沿って剥離され開かれ、混合された溶液が流出口およびIV送出システムにアクセスすることを保証する。
【０２１０】
当業者は認識するように、液状希釈剤と単一の粉末状薬剤とからなる態様の主要な説明は本発明の範囲を限定しない。希釈剤と混合すべき、粉末状および液状の薬剤のための中間の隔室または複数の隔室の使用は、本発明に従い可能である。多数の犠牲口、および犠牲口とそれぞれの隔室との間の連絡チャンネルを、本発明の原理の実施に従い、容易に設けることができる。そのうえ、多数の隔室の内容物からなる成分のいずれかの湿気または酸素の汚染に対する感受性に依存して、それらの領域における容器の前面シートの上に、クリアー、透明なSiOx を含有する、高バリヤーのラミネートをさらに適用することによって、これらの隔室を保護することができる。このような高バリヤーのラミネートは、アルミニウム箔を含有する高バリヤーのラミネートの剥離可能なカバーと組合わせて、あるいは組合わせでないで設けることができる。
【０２１１】
柔軟な、無菌容器の典型的な態様の上記説明は、例示を目的とする。当業者にとって明らかな変動のために、本発明は前述の特定の態様に限定されることを意図しない。このような変動、および他の変更および変化は、下記の請求の範囲に記載されている本発明の範囲および意図内に包含される。
下記の詳細な説明、添付の請求の範囲および添付図面に関して考慮するとき、本発明のこれらおよび他の特徴、面および利点はいっそう完全に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２１２】
【図１】図1は、本発明に従い提供される容器の1つの典型的な態様の半概略的前面図であり、隔室および流出口と折り重ねロッキングタブとを含む介在曲直線(curvalivear) シールの配置を示す。
【図２】図2は、図1の線2-2に沿って取った半概略的側断面図であり、容器を形成する柔軟なシートを描写し、明瞭のため、シートにおける層の厚さは誇張されている。
【図３】図3は、図2の線3-3に沿って取った半概略的断片断面図であり、任意の透明な高バリヤー中間層を含まない本発明の容器の第1態様の柔軟なシートの構成を示す。
【図４】図4は、本発明の容器の第1態様の柔軟なシートの構成の半概略的断片断面図であり、任意の透明な高バリヤー中間層を描写する。
【図５】図5は、本発明の容器の第2態様の柔軟なシートのラミネートの構成を示す半概略的断片断面図であり、任意の透明な高バリヤー中間層の第2態様を描写する。
【図６】図6は、図1の容器の態様の半概略的前面図であり、貯蔵のために折り重ねられた容器を示す。
【図７】図7は、本発明に従い提供される容器の追加の態様の半概略的前面図であり、湿気蒸気透過に対して薬剤を保護するために設けられた、追加の剥離可能なシールおよび緩衝隔室を示す。
【図８ａ】図8aは、製作の中間段階における本発明に従い提供される容器の典型的な態様の半概略的前面図であり、容器の充填のための犠牲口の配置を示す。
【図８ｂ】図8bは、容器の典型的な態様の半概略的断面図であり、本発明によるキャップを含む粉末および液体の充填犠牲口の配置および構成を詳細に示す。
【図８ｃ】図8cは、図8bの犠牲口の半概略的上面図であり、口フランジの形状および配置を詳細に示す。
【図９】図9は、本発明によるモジュールの容器製作装置の1態様の半概略的斜視図である。
【図１０】図10は、レールカートリッジを受取るための容器のトレーを含みそしてシール可能なフィルムの蓋によりカバーされた、本発明に従い提供される取扱い容器の半概略的斜視図である。
【図１１ａ】図11aは、図10のレールカートリッジの構成部分の半概略的斜視図であり、分解された形態の、組立てのために準備されたレールカートリッジを描写する。
【図１１ｂ】図11bは、図11aの完全に組立てられたレールカートリッジの半概略的斜視図である。
【図１２ａ】図12aは、図11aおよび図11bのレールカートリッジの半概略的平面図であり、本発明によるレール上に装填された容器を描写する。
【図１２ｂ】図12bは、図12aの装填されたレールカートリッジの半概略的前面図であり、容器を犠牲口によりレール内に保持する方法を示す。
【図１３】図13は、本発明の1つの態様に従う容器の1つの態様についての滅菌および無菌充填法のフローチャートである。
【図１４】図14は、モジュールの容器充填装置の1態様の半概略的平面図であり、本発明の実施に従う漸進的プロセスステーションを示す。
【図１５ａ】図15aは、本発明による容器輸送バンドの一部分の半概略的絵画的切断図である。
【図１５ｂ】図15bは、粉末充填ホイールおよび輸送バンドの配置の半概略的部分的斜視図であり、充填ホイールの下の容器の移動方向を示す。
【図１６】図16は、半概略的絵画的図面であり、混合および使用の前の検査のために除去される剥離可能な薬剤隔室のカバーを示す。
【図１７】図17は、半概略的絵画的切断図であり、第1剥離可能なシールを分離して希釈剤および薬剤を混合するための容器の操作を示す。
【図１８】図18は、半概略的絵画的切断図であり、第2剥離可能なシールを分離して薬剤液を放出するための容器の操作を示す。
【図１９】図19は、医用容器の1つの典型的な態様の半概略的部分的前面図であり、曲直線シールの構成および配置を示す。
【図２０】図20は、従来の剥離可能なシールの半概略的前面図であり、シールの不完全な破壊の漸進的相を仮想的に示す。
【図２１】図21は、本発明の実施に従い提供される曲直線の剥離可能なシールの半概略的前面図であり、シールの完全な破壊の漸進的相を仮想的に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図８ｃ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１ａ】
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【図１１ｂ】
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【図１２ａ】
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【図１２ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５ａ】
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【図１５ｂ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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