(57)【要約】【課題】メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有し、肥満症等の予防・治療剤として有用な化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）：2008088120.tif 000041（式中、各記号は明細書に記載の通りである。）で示される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2008088120.tif 000040
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；
Ｒ２は、水素原子、メチル基またはハロゲン原子を；
Ｘは、ヒドロキシ基またはオキソ基で置換されたＣ４−７炭化水素基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、シクロプロピルメトキシ基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ヒドロキシ基で置換され、さらにメチル基で置換されていてもよい、シクロへキシル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項６】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含む医薬。
【請求項７】
肥満症の予防・治療剤である、請求項６記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン凝集ホルモン（以下、ＭＣＨと略記することもある）受容体拮抗作用を有し、肥満症等の予防・治療剤として有用なキノリン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラニン凝集ホルモンは、視床下部由来のホルモンで、食欲亢進作用を有することが知られている。さらに、ＭＣＨノックアウトマウスは日常行動が正常であるにもかかわらず、正常マウスと比べて、摂食量が有意に減少し、かつ体重も軽いことが報告されている（非特許文献１）。これらのことから、ＭＣＨ受容体拮抗薬は優れた食欲抑制薬あるいは抗肥満薬になると期待されている。
【０００３】
一方、縮合複素環化合物としては、下記の化合物が知られている。
１）特許文献１には、ＭＣＨ受容体拮抗剤として有用な、式：
【０００４】
【化１】
2008088120.tif 000002
【０００５】
［式中、
Ａｒ１は、置換されていてもよい環状基を示し；
ＸおよびＹは、独立して主鎖の原子数１〜６のスペーサーを示し；
Ａｒは、置換されていてもよい縮合多環式芳香環を示し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し；
Ｒ１とＲ２は結合して、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよく；
Ｒ２とＹは結合して、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよく；
Ｒ２とＡｒは結合して、置換されていてもよい含窒素縮合環を形成してもよい。］
で表される化合物またはその塩が開示されている。
【０００６】
２）特許文献２には、ＭＣＨ受容体拮抗剤として有用な、式：
【０００７】
【化２】
2008088120.tif 000003
【０００８】
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよい環状基を示し；
Ｘは、結合手または主鎖の原子数１〜６のスペーサーを示し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し；
Ｒ１とＲ２は結合して、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよく；
Ｙは、置換されていてもよい２価の炭化水素基（ＣＯを除く）を；
Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を；
環Ａおよび環Ｂは、独立してさらに置換基を有していてもよい（環Ｂのさらなる置換基は、Ｒ１と結合して環を形成してもよい）。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグが開示されている。
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ０１／８２９２５号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ０３／０３５６２４号パンフレット
【非特許文献１】ネイチャー（Nature）、396巻、670頁、1998年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、肥満症等の予防・治療剤として有用な化合物の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らはＭＣＨ受容体拮抗作用を有する化合物について鋭意検討を行なった結果、式：
【００１２】
【化３】
2008088120.tif 000004
【００１３】
で示されるキノリン環の３位と７位に特定の置換基を有する、式（Ｉ）：
【００１４】
【化４】
2008088120.tif 000005
【００１５】
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；
Ｒ２は、水素原子、メチル基またはハロゲン原子を；
Ｘは、ヒドロキシ基またはオキソ基で置換されたＣ４−７炭化水素基を示す。］
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と略記することがある］が優れたＭＣＨ受容体拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
すなわち、本発明は、
［１］  化合物（Ｉ）；
［２］  Ｒ１が、シクロプロピルメトキシ基である、化合物（Ｉ）；
［３］  Ｘが、ヒドロキシ基で置換され、さらにメチル基で置換されていてもよい、シクロへキシル基である、化合物（Ｉ）；
［４］  Ｘが、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨである、化合物（Ｉ）；
［５］  化合物（Ｉ）のプロドラッグ；
［６］  化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含む医薬；
［７］  肥満症の予防・治療剤である、上記［６］記載の医薬；
等に関する。
【発明の効果】
【００１７】
化合物（Ｉ）は、ＭＣＨ受容体拮抗作用を有するので、当該化合物は、肥満症等の予防・治療剤として非常に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、式中の各記号について説明する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
【００１９】
本明細書中の「Ｃ１−４アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ２−４アルケニル基」は、特に断りのない限り、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ２−３アルケニル基」は、特に断りのない限り、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ２−４アルキニル基」は、特に断りのない限り、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ２−３アルキニル基」は、特に断りのない限り、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等を意味する。
【００２０】
本明細書中の「Ｃ３−６シクロアルキル基」は、特に断りのない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。
本明細書中の「Ｃ３−５シクロアルキル基」は、特に断りのない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルを意味する。
本明細書中の「Ｃ４−６シクロアルケニル基」は、特に断りのない限り、２−シクロブテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ４−５シクロアルケニル基」は、特に断りのない限り、２−シクロブテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ４−６シクロアルカジエニル基」は、特に断りのない限り、１，３−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ４−５シクロアルカジエニル基」は、特に断りのない限り、１，３−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル等を意味する。
【００２１】
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」における「Ｃ１−６アルコキシ基」は、好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基である。
【００２２】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−６シクロアルキル基；
（2）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（3）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（4）シアノ基；
（5）ニトロ基；
（6）ハロゲン原子；
等が挙げられる。なお、置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００２３】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」における置換基は、好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり、より好ましくは、シクロプロピル基である。
【００２４】
Ｒ１は、好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、シクロプロピルメトキシ基である。
【００２５】
Ｒ２は、水素原子、メチル基またはハロゲン原子を示す。
Ｒ２は、好ましくは、メチル基である。
【００２６】
Ｘは、ヒドロキシ基またはオキソ基で置換されたＣ４−７炭化水素基を示す。
Ｘで示される「ヒドロキシ基またはオキソ基で置換されたＣ４−７炭化水素基」における「Ｃ４−７炭化水素基」としては、Ｃ４−７アルキル基、Ｃ４−７アルケニル基、Ｃ４−７アルキニル基、Ｃ４−７シクロアルキル基、合計炭素数が４ないし７のアルキル置換シクロアルキル基、合計炭素数が４ないし７のアルケニル置換シクロアルキル基、合計炭素数が４ないし７のアルキニル置換シクロアルキル基、Ｃ４−７シクロアルケニル基、合計炭素数が４ないし７のアルキル置換シクロアルケニル基、合計炭素数が４ないし７のアルケニル置換シクロアルケニル基、合計炭素数が４ないし７のアルキニル置換シクロアルケニル基、Ｃ４−７シクロアルカジエニル基、合計炭素数が４ないし７のアルキル置換シクロアルカジエニル基、合計炭素数が４ないし７のアルケニル置換シクロアルカジエニル基、合計炭素数が４ないし７のアルキニル置換シクロアルカジエニル基、フェニル基、トリル基（ｏ−トリル基，ｍ−トリル基，ｐ−トリル基）、ベンジル基、合計炭素数が４ないし７のシクロアルキルアルキル基、合計炭素数が４ないし７のシクロアルキルアルケニル基、合計炭素数が４ないし７のシクロアルキルアルキニル基等が挙げられる。
【００２７】
ここで、Ｃ４−７アルキル基としては、例えば、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル等が挙げられる。
【００２８】
Ｃ４−７アルケニル基としては、例えば、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル等が挙げられる。
【００２９】
Ｃ４−７アルキニル基としては、例えば、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル等が挙げられる。
【００３０】
Ｃ４−７シクロアルキル基としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３１】
合計炭素数が４ないし７のアルキル置換シクロアルキル基とは、Ｃ１−４アルキル基が置換したＣ３−６シクロアルキル基のうち、合計炭素数が４ないし７のものをいう。具体的には、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、１−エチルシクロプロピル、２−エチルシクロプロピル、１−プロピルシクロプロピル、２−プロピルシクロプロピル、１−イソプロピルシクロプロピル、２−イソプロピルシクロプロピル、１−ブチルシクロプロピル、２−ブチルシクロプロピル、１−ｓｅｃ−ブチルシクロプロピル、２−ｓｅｃ−ブチルシクロプロピル、１−ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル、２−ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル、１，２−ジメチルシクロプロピル、２，３−ジメチルシクロプロピル、１，２−ジエチルシクロプロピル、２，３−ジエチルシクロプロピル、１−メチル−２−エチルシクロプロピル、１−エチル−２−メチルシクロプロピル、２−メチル−３−エチルシクロプロピル、１−メチル−２−プロピルシクロプロピル、１−プロピル−２−メチルシクロプロピル、２−メチル−３−プロピルシクロプロピル、１−メチル−２−イソプロピルシクロプロピル、１−イソプロピル−２−メチルシクロプロピル、２−メチル−３−イソプロピルシクロプロピル、１，２，３−トリメチルシクロプロピル、１，２，２−トリメチルシクロプロピル、２，２，３−トリメチルシクロプロピル；１−メチルシクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−メチルシクロブチル、１−エチルシクロブチル、２−エチルシクロブチル、３−エチルシクロブチル、１−プロピルシクロブチル、２−プロピルシクロブチル、３−プロピルシクロブチル、１−イソプロピルシクロブチル、２−イソプロピルシクロブチル、３−イソプロピルシクロブチル、１，２−ジメチルシクロブチル、１，３−ジメチルシクロブチル、２，２−ジメチルシクロブチル、２，３−ジメチルシクロブチル、２，４−ジメチルシクロブチル、３，３−ジメチルシクロブチル、１−メチル−２−エチルシクロブチル、１−エチル−２−メチルシクロブチル、１−メチル−３−エチルシクロブチル、１−エチル−３−メチルシクロブチル、２−メチル−２−エチルシクロブチル、２−メチル−３−エチルシクロブチル、２−エチル−３−メチルシクロブチル、２−メチル−４−エチルシクロブチル、３−メチル−３−エチルシクロブチル；１−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロペンチル、３−メチルシクロペンチル、１−エチルシクロペンチル、２−エチルシクロペンチル、３−エチルシクロペンチル、１，２−ジメチルシクロペンチル、１，３−ジメチルシクロペンチル、２，２−ジメチルシクロペンチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、２，４−ジメチルシクロペンチル、２，５−ジメチルシクロペンチル、３，３−ジメチルシクロペンチル、３，４−ジメチルシクロペンチル；１−メチルシクロへキシル、２−メチルシクロへキシル、３−メチルシクロへキシル、４−メチルシクロへキシル等が挙げられる。
【００３２】
合計炭素数が４ないし７のアルケニル置換シクロアルキル基とは、Ｃ２−４アルケニル基が置換したＣ３−５シクロアルキル基のうち、合計炭素数が４ないし７のものをいう。具体的には、１−エテニルシクロプロピル、２−エテニルシクロプロピル、１−（１−プロペニル）シクロプロピル、２−（１−プロペニル）シクロプロピル、１−（２−プロペニル）シクロプロピル、２−（２−プロペニル）シクロプロピル、１−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロピル、２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロピル、１−（１−ブテニル）シクロプロピル、２−（１−ブテニル）シクロプロピル、１−（２−ブテニル）シクロプロピル、２−（２−ブテニル）シクロプロピル、１−（３−ブテニル）シクロプロピル、２−（３−ブテニル）シクロプロピル、１，２−ジエテニルシクロプロピル、２，３−ジエテニルシクロプロピル；１−エテニルシクロブチル、２−エテニルシクロブチル、３−エテニルシクロブチル、１−（１−プロペニル）シクロブチル、２−（１−プロペニル）シクロブチル、３−（１−プロペニル）シクロブチル、１−（２−プロペニル）シクロブチル、２−（２−プロペニル）シクロブチル、３−（２−プロペニル）シクロブチル；１−エテニルシクロペンチル、２−エテニルシクロペンチル、３−エテニルシクロペンチル等が挙げられる。
【００３３】
合計炭素数が４ないし７のアルキニル置換シクロアルキル基とは、Ｃ２−４アルキニル基が置換したＣ３−５シクロアルキル基のうち、合計炭素数が４ないし７のものをいう。具体的には、１−エチニルシクロプロピル、２−エチニルシクロプロピル、１−（１−プロピニル）シクロプロピル、２−（１−プロピニル）シクロプロピル、１−（２−プロピニル）シクロプロピル、２−（２−プロピニル）シクロプロピル、１−（１−ブチニル）シクロプロピル、２−（１−ブチニル）シクロプロピル、１−（２−ブチニル）シクロプロピル、２−（２−ブチニル）シクロプロピル、１−（３−ブチニル）シクロプロピル、２−（３−ブチニル）シクロプロピル、１，２−ジエチニルシクロプロピル、２，３−ジチテニルシクロプロピル；１−エチニルシクロブチル、２−エチニルシクロブチル、３−エチニルシクロブチル、１−（１−プロピニル）シクロブチル、２−（１−プロピニル）シクロブチル、３−（１−プロピニル）シクロブチル、１−（２−プロピニル）シクロブチル、２−（２−プロピニル）シクロブチル、３−（２−プロピニル）シクロブチル；１−エチニルシクロペンチル、２−エチニルシクロペンチル、３−エチニルシクロペンチル等が挙げられる。
【００３４】
Ｃ４−７シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロブテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、３−シクロヘプテン−１−イル等が挙げられる。
【００３５】
合計炭素数が４ないし７のアルキル置換シクロアルケニル基とは、Ｃ１−３アルキル基が置換したＣ４−６シクロアルケニル基のうち、合計炭素数が４ないし７のものをいう。具体的には、１−メチル−２−シクロブテン−１−イル、２−メチル−２−シクロブテン−１−イル、３−メチル−２−シクロブテン−１−イル、４−メチル−２−シクロブテン−１−イル；１−メチル−２−シクロペンテン−１−イル、２−メチル−２−シクロペンテン−１−イル、３−メチル−２−シクロペンテン−１−イル、４−メチル−２−シクロペンテン−１−イル、５−メチル−２−シクロペンテン−１−イル、１−エチル−２−シクロペンテン−１−イル、２−エチル−２−シクロペンテン−１−イル、３−エチル−２−シクロペンテン−１−イル、４−エチル−２−シクロペンテン−１−イル、５−エチル−２−シクロペンテン−１−イル、１，２−ジメチル−２−シクロペンテン−１−イル、１，３−ジメチル−２−シクロペンテン−１−イル、１，４−ジメチル−２−シクロペンテン−１−イル、１，５−ジメチル−２−シクロペンテン−１−イル、２，３−ジメチル−２−シクロペンテン−１−イル、２，４−ジメチル−２−シクロペンテン−１−イル、２，５−ジメチル−２−シクロペンテン−１−イル、３，４−ジメチル−２−シクロペンテン−１−イル、３，５−ジメチル−２−シクロペンテン−１−イル、４，４−ジメチル−２−シクロペンテン−１−イル、５，５−ジメチル−２−シクロペンテン−１−イル、１−メチル−３−シクロペンテン−１−イル、２−メチル−３−シクロペンテン−１−イル、３−メチル−３−シクロペンテン−１−イル、１−エチル−３−シクロペンテン−１−イル、２−エチル−３−シクロペンテン−１−イル、３−エチル−３−シクロペンテン−１−イル、１，２−ジメチル−３−シクロペンテン−１−イル、１，３−ジメチル−３−シクロペンテン−１−イル、２，３−ジメチル−３−シクロペンテン−１−イル、２，４−ジメチル−３−シクロペンテン−１−イル、２，５−ジメチル−３−シクロペンテン−１−イル、３，４−ジメチル−３−シクロペンテン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シクロペンテン−１−イル、５，５−ジメチル−３−シクロペンテン−１−イル；１−メチル−２−シクロヘキセン−１−イル、２−メチル−２−シクロヘキセン−１−イル、３−メチル−２−シクロヘキセン−１−イル、４−メチル−２−シクロヘキセン−１−イル、５−メチル−２−シクロヘキセン−１−イル、６−メチル−２−シクロヘキセン−１−イル、１−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル、２−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル、３−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル、４−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル、５−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル、６−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
【００３６】
合計炭素数が４ないし７のアルケニル置換シクロアルケニル基とは、Ｃ２−３アルケニル基が置換したＣ４−５シクロアルケニル基のうち、合計炭素数が４ないし７のものをいう。具体的には、１−エテニル−２−シクロブテン−１−イル、２−エテニル−２−シクロブテン−１−イル、３−エテニル−２−シクロブテン−１−イル、４−エテニル−２−シクロブテン−１−イル；１−エテニル−２−シクロペンテン−１−イル、２−エテニル−２−シクロペンテン−１−イル、３−エテニル−２−シクロペンテン−１−イル、４−エテニル−２−シクロペンテン−１−イル、５−エテニル−２−シクロペンテン−１−イル、１−エテニル−３−シクロペンテン−１−イル、２−エテニル−３−シクロペンテン−１−イル、３−エテニル−３−シクロペンテン−１−イル等が挙げられる。
【００３７】
合計炭素数が４ないし７のアルキニル置換シクロアルケニル基とは、Ｃ２−３アルキニル基が置換したＣ４−５シクロアルケニル基のうち、合計炭素数が４ないし７のものをいう。具体的には、１−エチニル−２−シクロブテン−１−イル、２−エチニル−２−シクロブテン−１−イル、３−エチニル−２−シクロブテン−１−イル、４−エチニル−２−シクロブテン−１−イル；１−エチニル−２−シクロペンテン−１−イル、２−エチニル−２−シクロペンテン−１−イル、３−エチニル−２−シクロペンテン−１−イル、４−エチニル−２−シクロペンテン−１−イル、５−エチニル−２−シクロペンテン−１−イル、１−エチニル−３−シクロペンテン−１−イル、２−エチニル−３−シクロペンテン−１−イル、３−エチニル−３−シクロペンテン−１−イル等が挙げられる。
【００３８】
Ｃ４−７シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
【００３９】
合計炭素数が４ないし７のアルキル置換シクロアルカジエニル基とは、Ｃ１−３アルキル基が置換したＣ４−６シクロアルカジエニル基のうち、合計炭素数が４ないし７のものをいう。具体的には、１−メチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２−メチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル、３−メチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル、１−エチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２−エチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル、３−エチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル、１，２−ジメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル、１，３−ジメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，３−ジメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−ジメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，５−ジメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル、３，４−ジメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル；１−メチル−２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２−メチル−２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、３−メチル−２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、４−メチル−２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、５−メチル−２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、６−メチル−２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、１−メチル−２，５−シクロヘキサジエン−１−イル、２−メチル−２，５−シクロヘキサジエン−１−イル、３−メチル−２，５−シクロヘキサジエン−１−イル、４−メチル−２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
【００４０】
合計炭素数が４ないし７のアルケニル置換シクロアルカジエニル基とは、Ｃ２−３アルケニル基が置換したＣ４−５シクロアルカジエニル基のうち、合計炭素数が４ないし７のものをいう。具体的には、１−エテニル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２−エテニル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル、３−エテニル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル等が挙げられる。
【００４１】
合計炭素数が４ないし７のアルキニル置換シクロアルカジエニル基とは、Ｃ２−３アルキニル基が置換したＣ４−５シクロアルカジエニル基のうち、合計炭素数が４ないし７のものをいう。具体的には、１−エチニル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２−エチニル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル、３−エチニル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル等が挙げられる。
【００４２】
合計炭素数が４ないし７のシクロアルキルアルキル基とは、Ｃ３−６シクロアルキル基が置換したＣ１−４アルキル基のうち、合計炭素数が４ないし７のものをいう。具体的には、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロプロピルプロピル、２−シクロプロピルプロピル、３−シクロプロピルプロピル、１−シクロプロピルブチル、２−シクロプロピルブチル、３−シクロプロピルブチル、４−シクロプロピルブチル；シクロブチルメチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチル、１−シクロブチルプロピル、２−シクロブチルプロピル、３−シクロブチルプロピル；シクロペンチルメチル、１−シクロペンチルエチル、２−シクロペンチルエチル；シクロへキシルメチル等が挙げられる。
【００４３】
合計炭素数が４ないし７のシクロアルキルアルケニル基とは、Ｃ３−５シクロアルキル基が置換したＣ２−４アルケニル基のうち、合計炭素数が４ないし７のものをいう。具体的には、１−シクロプロピルエテニル、２−シクロプロピルエテニル、１−シクロプロピルプロパ−１−エン−１−イル、２−シクロプロピルプロパ−１−エン−１−イル、３−シクロプロピルプロパ−１−エン−１−イル、１−シクロプロピルプロパ−２−エン−１−イル、２−シクロプロピルプロパ−２−エン−１−イル、３−シクロプロピルプロパ−２−エン−１−イル、１−シクロプロピルブタ−１−エン−１−イル、２−シクロプロピルブタ−１−エン−１−イル、３−シクロプロピルブタ−１−エン−１−イル、４−シクロプロピルブタ−１−エン−１−イル、１−シクロプロピルブタ−２−エン−１−イル、２−シクロプロピルブタ−２−エン−１−イル、３−シクロプロピルブタ−２−エン−１−イル、４−シクロプロピルブタ−２−エン−１−イル、１−シクロプロピルブタ−３−エン−１−イル、２−シクロプロピルブタ−３−エン−１−イル、３−シクロプロピルブタ−３−エン−１−イル、４−シクロプロピルブタ−３−エン−１−イル；１−シクロブチルエテニル、２−シクロブチルエテニル、１−シクロブチルプロパ−１−エン−１−イル、２−シクロブチルプロパ−１−エン−１−イル、３−シクロブチルプロパ−１−エン−１−イル、１−シクロブチルプロパ−２−エン−１−イル、２−シクロブチルプロパ−２−エン−１−イル、３−シクロブチルプロパ−２−エン−１−イル；１−シクロペンチルエテニル、２−シクロペンチルエテニル等が挙げられる。
【００４４】
合計炭素数が４ないし７のシクロアルキルアルキニル基とは、Ｃ３−５シクロアルキル基が置換したＣ２−４アルキニル基のうち、合計炭素数が４ないし７のものをいう。具体的には、１−シクロプロピルエチニル、２−シクロプロピルエチニル、１−シクロプロピルプロパ−１−イン−１−イル、２−シクロプロピルプロパ−１−イン−１−イル、３−シクロプロピルプロパ−１−イン−１−イル、１−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−イル、２−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−イル、３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−イル、１−シクロプロピルブタ−１−イン−１−イル、２−シクロプロピルブタ−１−イン−１−イル、３−シクロプロピルブタ−１−イン−１−イル、４−シクロプロピルブタ−１−イン−１−イル、１−シクロプロピルブタ−２−イン−１−イル、２−シクロプロピルブタ−２−イン−１−イル、３−シクロプロピルブタ−２−イン−１−イル、４−シクロプロピルブタ−２−イン−１−イル、１−シクロプロピルブタ−３−イン−１−イル、２−シクロプロピルブタ−３−イン−１−イル、３−シクロプロピルブタ−３−イン−１−イル、４−シクロプロピルブタ−３−イン−１−イル；１−シクロブチルエチニル、２−シクロブチルエチニル、１−シクロブチルプロパ−１−イン−１−イル、２−シクロブチルプロパ−１−イン−１−イル、３−シクロブチルプロパ−１−イン−１−イル、１−シクロブチルプロパ−２−イン−１−イル、２−シクロブチルプロパ−２−イン−１−イル、３−シクロブチルプロパ−２−イン−１−イル；１−シクロペンチルエチニル、２−シクロペンチルエチニル等が挙げられる。
【００４５】
Ｘで示される「ヒドロキシ基またはオキソ基で置換されたＣ４−７炭化水素基」における「Ｃ４−７炭化水素基」は、好ましくは、Ｃ４−７アルキル基（好ましくは、イソブチル）、Ｃ４−７シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル）、合計炭素数が４ないし７のアルキル置換シクロアルキル基（好ましくは、メチル置換シクロヘキシル）等であり、より好ましくは、(1) イソブチル基；(2) メチル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；等である。
Ｘは、好ましくは、ヒドロキシ基またはオキソ基でそれぞれ置換された、Ｃ４−７アルキル基（好ましくは、イソブチル）、Ｃ４−７シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル）、合計炭素数が４ないし７のアルキル置換シクロアルキル基（好ましくは、メチル置換シクロヘキシル）等であり、より好ましくは、
(1) ヒドロキシ基またはオキソ基で置換されたイソブチル基；
(2) ヒドロキシ基またはオキソ基で置換され、かつメチル基でさらに置換されていてもよいシクロヘキシル基；
等であり、特に好ましくは、
(1) ヒドロキシ基で置換されたイソブチル基；
(2) ヒドロキシ基で置換され、かつメチル基でさらに置換されていてもよいシクロヘキシル基；
等であり、最も好ましくは、
(1) −ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ；
(2) ヒドロキシ基で置換され、かつ４位がメチル基でさらに置換されていてもよいシクロヘキシル基；
等である。
【００４６】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ｒ１が、Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり
（好ましくは、シクロプロピルメトキシ基である）；
Ｒ２が、水素原子、メチル基またはハロゲン原子であり
（好ましくは、メチル基である）；かつ
Ｘが、ヒドロキシ基またはオキソ基でそれぞれ置換された、Ｃ４−７アルキル基（好ましくは、イソブチル）、Ｃ４−７シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル）または合計炭素数が４ないし７のアルキル置換シクロアルキル基（好ましくは、メチル置換シクロヘキシル）である
［好ましくは、(1) ヒドロキシ基またはオキソ基で置換されたイソブチル基；または(2) ヒドロキシ基またはオキソ基で置換され、かつメチル基でさらに置換されていてもよいシクロヘキシル基であり、より好ましくは、(1) ヒドロキシ基で置換されたイソブチル基；または(2) ヒドロキシ基で置換され、かつメチル基でさらに置換されていてもよいシクロヘキシル基であり、特に好ましくは、(1) −ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ；または(2) ヒドロキシ基で置換され、かつ４位がメチル基でさらに置換されていてもよいシクロヘキシル基である］、
化合物。
【００４７】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【００４８】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
【００４９】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
【００５０】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
【００５１】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【００５２】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【００５３】
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【００５４】
化合物（Ｉ）は、無水物、水和物のいずれであってもよい。水和物の場合、０．５ないし３個の水分子を有していてもよい。
【００５５】
さらに、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）で標識されていてもよい。
【００５６】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。該光学異性体は、自体公知の方法により製造することができる。
【００５７】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物］；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物］；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物］等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【００５８】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００５９】
化合物（Ｉ）は、以下に詳述する［製造法１］ないし［製造法３］、あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した化合物（Ｉ）の塩として例示したものが挙げられる。
【００６０】
下記の［製造法１］ないし［製造法３］において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ（Organic Functional Group Preparations）第２版、アカデミックプレス社（Academic Press, Inc.）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc.，1989年刊等に記載の方法が挙げられる。
【００６１】
［製造法１］
化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の下記アミノ化反応により製造することができる。
（アミノ化反応）
【００６２】
【化５】
2008088120.tif 000006
【００６３】
［式中、Ｌは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す］
【００６４】
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基、ヒドロキシ基等が挙げられる。
【００６５】
該「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基等が挙げられる。置換基の数は、例えば、１ないし３個である。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基」の具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、１−ナフタレンスルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００６６】
該「脱離基」は、好ましくは、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等である。
【００６７】
本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。
「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−メチル−２−ピロリジオン（ＮＭＰ）、アセトン、エタノール、ピリジン等が好ましい。
【００６８】
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、１当量ないし１００当量である。また、過剰量の化合物（ＩＩＩ）を反応溶媒として用いてもよい。
【００６９】
反応温度は、通常、約−２０℃ないし２００℃、好ましくは、室温ないし１００℃である。反応時間は、例えば、約０．５時間ないし１日である。
【００７０】
本反応は、必要に応じて、塩基の共存下に行ってもよい。
該「塩基」としては、例えば、
１）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のＣ１−６アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）等の強塩基；
２）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）等の無機塩基；
３）例えば、アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エン））、塩基性複素環化合物（例、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン）等の有機塩基；
等が挙げられる。上記した塩基の中でも、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、０．１ないし１００当量、好ましくは、１ないし１０当量である。
【００７１】
Ｘがヒドロキシ基で置換されたＣ４−７炭化水素基である化合物（ＩＩＩ）は、自体公知の方法、例えば、ＵＳ６３３１５４８やＷＯ０４／４１２７３等に記載された方法等に準じて製造することができる。
Ｘがオキソ基で置換されたＣ４−７炭化水素基である化合物（ＩＩＩ）は、自体公知の方法、例えば、ＷＯ０４／２４７２８等に記載された方法等に準じて製造することができる。
【００７２】
化合物（ＩＩＩ）のアミノ基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、後述のＷとして例示するものが挙げられる。
【００７３】
Ｌがハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基またはハロゲン原子である化合物（ＩＩ）は、例えば、式：
【００７４】
【化６】
2008088120.tif 000007
【００７５】
［式中の記号は前記と同意義を示す］
で表される化合物から製造することができる。
【００７６】
Ｌがハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基または置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基である化合物（ＩＩ）は、例えば、化合物（ＩＩａ）と１ないし５当量の対応するスルホニルハライドとを、塩基の存在下に不活性溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【００７７】
該「塩基」としては、前記「アミノ化反応」で例示したものが挙げられる。塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等である。塩基の使用量は、化合物（ＩＩａ）に対して、好ましくは、１ないし１０当量である。
【００７８】
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。
【００７９】
反応温度は、通常、−２０℃ないし２００℃、好ましくは、０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常、０．１時間ないし４８時間、好ましくは、１ないし２４時間である。
【００８０】
Ｌがハロゲン原子である化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩａ）を公知のハロゲン化反応に付すことにより製造することができる。
【００８１】
本反応は、例えば、ハロゲン化剤を用いて行われる。該ハロゲン化剤としては、例えば、チオニルクロリド、チオニルブロミド、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等の無機酸ハロゲン化物；塩化水素酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＩＩａ）に対して、好ましくは、１ないし１００当量である。
【００８２】
本反応は、溶媒の存在下あるいは非存在下に行われる。該溶媒としては、例えば、化合物（ＩＩａ）とスルホニルハライドとの前記反応で例示した「不活性溶媒」等が挙げられる。
【００８３】
反応温度は、通常、−２０℃ないし２００℃、好ましくは、０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常、５分間ないし４８時間、好ましくは、１ないし２４時間である。
【００８４】
化合物（ＩＩａ）は、例えば、式：
【００８５】
【化７】
2008088120.tif 000008
【００８６】
［式中の記号は前記と同意義を示す］
で表される化合物を不活性溶媒中、還元剤と反応させることにより製造することができる。
【００８７】
「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、メタノール、エタノール、ＴＨＦ等が好ましい。
【００８８】
「還元剤」としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素試薬、水素化アルミニウムリチウム等の水素化アルミニウム試薬等が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（ＩＩｂ）に対して、通常、１ないし２０当量、好ましくは、１ないし５当量である。
【００８９】
反応温度は、通常、−７８℃ないし１００℃、好ましくは、−２０ないし３０℃である。反応時間は、通常、５分間ないし４０時間、好ましくは、１ないし２４時間である。
【００９０】
化合物（ＩＩｂ）は、例えば、化合物（ＩＩｃ）と化合物（ＩＩｄ）の下記アミド化反応により製造することができる。
（アミド化反応）
【００９１】
【化８】
2008088120.tif 000009
【００９２】
［式中の記号は前記と同意義を示す］
該「アミド化反応」には、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」と「カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法」が含まれる。
【００９３】
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
化合物（ＩＩｄ）、１ないし５当量の化合物（ＩＩｃ）、および化合物（ＩＩｄ）に対して１ないし３当量の脱水縮合剤を、不活性溶媒中で反応させる。必要に応じて、化合物（ＩＩｄ）に対して１ないし３当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび／または触媒量ないし化合物（ＩＩｄ）に対して５当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。
【００９４】
該「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。
【００９５】
該「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒（好ましくは、アセトニトリル）、アミド系溶媒（好ましくは、ＤＭＦ）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）、エーテル系溶媒（好ましくは、ＴＨＦ）、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００９６】
該「塩基」としては、前記「アミノ化反応」で例示したものが挙げられる。好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等である。
【００９７】
反応温度は、通常、−２０℃ないし１５０℃、好ましくは、０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常、１時間ないし９０時間、好ましくは、５ないし２４時間である。
【００９８】
ｉｉ）カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法
化合物（ＩＩｄ）と１ないし５当量（好ましくは、１ないし３当量）の化合物（ＩＩｃ）の反応性誘導体とを不活性溶媒中で反応させる。必要に応じて、化合物（ＩＩｄ）に対して１ないし１０当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。
【００９９】
化合物（ＩＩｃ）の「反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物（例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸またはＣ１−６アルキル炭酸との酸無水物）、活性エステル（例、置換基を有していてもよいフェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル）等が挙げられる。
該「置換基を有していてもよいフェノール」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基等の電子吸引基が挙げられる。置換基の数は、例えば、１ないし５個である。
「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、ｐ−ニトロフェノール等が挙げられる。
該反応性誘導体は、好ましくは、酸ハライドである。
【０１００】
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、ピリジン、クロロホルム等が好ましい。
【０１０１】
該「塩基」としては、前記「アミノ化反応」で例示したものが挙げられる。該塩基は、好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等である。
【０１０２】
反応温度は、通常、−２０℃ないし６０℃、好ましくは、室温である。反応時間は、通常、１時間ないし４０時間、好ましくは、５ないし２４時間である。
【０１０３】
化合物（ＩＩｃ）や（ＩＩｄ）は、自体公知の方法、例えば、ＷＯ０３／０３５６２４等に記載された方法等に準じて製造することができる。
【０１０４】
［製造法２］
Ｘがヒドロキシ基で置換されたＣ４−７炭化水素基である化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（ＩＩｂ）と化合物（ＩＩＩａ）の還元的Ｎ−アルキル化反応によって製造することもできる。
（還元的Ｎ−アルキル化反応）
【０１０５】
【化９】
2008088120.tif 000010
【０１０６】
［式中、Ｙは２価のＣ４−７炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す］
【０１０７】
Ｙで示される「２価のＣ４−７炭化水素基」としては、Ｘで示される「ヒドロキシ基またはオキソ基で置換されたＣ４−７炭化水素基」における「Ｃ４−７炭化水素基」から１個の水素原子を除いた基が挙げられ、具体例としては、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、１，４−シクロヘキシレン、４−メチル−１，４−シクロヘキシレン等が挙げられる。
【０１０８】
該「還元的Ｎ−アルキル化反応」は、例えば、化合物（ＩＩｂ）と１ないし５０当量（好ましくは、１ないし５当量）の化合物（ＩＩＩａ）とを、不活性溶媒中、還元剤と反応させることにより行うことができる。
【０１０９】
「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、有機酸系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸等が好ましい。
【０１１０】
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（ＩＩｂ）に対して、通常、１ないし２０当量、好ましくは、１ないし５当量である。
【０１１１】
反応温度は、通常、−２０℃ないし１５０℃、好ましくは、０℃ないし６０℃である。反応時間は、通常、５分間ないし４０時間、好ましくは、１ないし２４時間である。
【０１１２】
また、本反応は、酸の存在下に行うこともできる。用いられる酸としては、例えば、酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸；塩酸、硫酸等の無機酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（ＩＩｂ）に対して、無機酸の場合、通常、０．０１当量ないし０．１当量、有機酸の場合、通常、０．０１当量ないし１００当量である。また、有機酸を用いる場合には、過剰量の有機酸を反応溶媒として用いてもよい。
【０１１３】
化合物（ＩＩＩａ）は、自体公知の方法、例えば、ＵＳ６３３１５４８やＷＯ０４／４１２７３等に記載された方法等に準じて製造することができる。
【０１１４】
［製造法３］
Ｘがオキソ基で置換されたＣ４−７炭化水素基である化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（Ｉａ）の下記脱保護反応により製造することができる。
（脱保護反応）
【０１１５】
【化１０】
2008088120.tif 000011
【０１１６】
［式中、Ｗはアミノ基の保護基を、Ｙ’は３価のＣ４−７炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す］
【０１１７】
Ｙ’で示される「３価のＣ４−７炭化水素基」としては、Ｙで示される「２価のＣ４−７炭化水素基」から１個の水素原子を除いた基が挙げられる。
Ｗで示される「アミノ基の保護基」としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。
【０１１８】
該「脱保護反応」は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis),John Wiley and Sons 刊 (1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）等を使用する方法、還元法等が用いられる。
【０１１９】
該「脱保護反応」は、例えば、Ｗがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等である場合、化合物（Ｉａ）を不活性溶媒に溶解し、鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸）、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸、ぎ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸）等の酸で処理することにより行うことができる。
【０１２０】
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水等が挙げられ、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、１，２−ジクロロエタン等が好ましい。
【０１２１】
酸の使用量は、化合物（Ｉａ）に対して、通常、１ないし１００当量、好ましくは、１ないし４０当量である。該酸の濃度は、通常、０．１規定ないし１８規定、好ましくは、１規定ないし１２規定である。また、有機酸を用いる場合には過剰量の有機酸を反応溶媒として用いてもよい。
【０１２２】
反応温度は、−２０℃ないし２００℃、好ましくは、０℃ないし６０℃に保持することによっても行われ、反応時間は、通常、０．５時間ないし４８時間、好ましくは、１時間ないし２４時間である。
【０１２３】
化合物（Ｉａ）は、例えば、式：
【０１２４】
【化１１】
2008088120.tif 000012
【０１２５】
［式中の記号は前記と同意義を示す］
で表される化合物を公知の酸化反応に付すことによって製造することができる。
【０１２６】
酸化反応は、例えば、酸化剤を用いて行われる。該酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、クロム酸、四酢酸鉛、酸化銀、酸化銅、ハロゲン酸、ジメチルスルホキシド（Ｓｗｅｒｎ酸化）、有機過酸、酸素等が挙げられ、電極酸化等による方法も挙げられる。
【０１２７】
化合物（Ｉｂ）は、Ｘがヒドロキシ基で置換されたＣ４−７炭化水素基である化合物（Ｉ）のアミノ基をＷで保護することにより製造することができる。保護基の導入は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley and Sons 刊 (1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。例えば、Ｗがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等である場合、本反応は、Ｘがヒドロキシ基で置換されたＣ４−７炭化水素基である化合物（Ｉ）と１ないし５当量（好ましくは、１ないし２当量）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われ、必要に応じて、塩基共存下に行ってもよい。
【０１２８】
「塩基」としては、前記「アミノ化反応」において例示したものが挙げられる。該塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等である。
【０１２９】
「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、アセトニトリル、ＤＭＦ、アセトン、エタノール、ピリジン等が好ましい。
【０１３０】
反応温度は、通常、約−２０℃ないし１００℃、好ましくは、０℃ないし５０℃である。反応時間は、例えば、約０．５時間ないし２４時間である。
【０１３１】
前記「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられる。
前記「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンが挙げられる。
前記「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素が挙げられる。
前記「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンが挙げられる。
前記「炭化水素系溶媒」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンが挙げられる。
前記「アミド系溶媒」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジオン（ＮＭＰ）が挙げられる。
前記「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトンが挙げられる。
前記「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。
前記「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルが挙げられる。
前記「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸エチルが挙げられる。
前記「有機酸系溶媒」としては、例えば、酢酸が挙げられる。
【０１３２】
かくして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。該化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
【０１３３】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、前記Ｗとして例示したものが挙げられる。
【０１３４】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。
【０１３５】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。
【０１３６】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
【０１３７】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)、 John Wiley and Sons 刊 (1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）等を使用する方法、還元法等が用いられる。
【０１３８】
化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、化合物（Ｉ）の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の手段等によって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として次の工程の原料として供されてもよい。
【０１３９】
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、優れたＭＣＨ受容体拮抗作用を有するため、ＭＣＨに起因する疾患の予防・治療剤として有用である。また、本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性（例、human ether‐a‐go‐go related gene（HERG）阻害活性）、薬物相互作用、癌原性、光毒性）も低い。さらに、本発明化合物は、経口吸収性に優れている。さらにまた、本発明化合物は、脳内移行性に優れている。
【０１４０】
したがって、本発明化合物は、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒト）に対し、ＭＣＨに起因する疾患の予防・治療剤等として安全に投与される。
【０１４１】
ここで、ＭＣＨに起因する疾患としては、例えば、肥満症［例、悪性肥満細胞症(malignant mastocytosis)、外因性肥満 (exogenous obesity)、過インシュリン性肥満症(hyperinsulinar obesity)、過血漿性肥満(hyperplasmic obesity)、下垂体性肥満(hypophyseal adiposity)、減血漿性肥満症(hypoplasmic obesity)、甲状腺機能低下肥満症(hypothyroid obesity)、視床下部性肥満(hypothalamic obesity)、症候性肥満症(symptomatic obesity)、小児肥満 (infantile obesity)、上半身肥満(upper body obesity)、食事性肥満症 (alimentary obesity)、性機能低下性肥満(hypogonadal obesity)、全身性肥満細胞症(systemic mastocytosis)、単純性肥満(simple obesity)、中心性肥満(central obesity)］、摂食亢進症(hyperphagia)、情動障害、性機能障害、うつ病、不安症等が挙げられる。
【０１４２】
本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］、糖尿病合併症（例、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、動脈硬化症、膝関節炎等の生活習慣病の予防・治療薬としても有用である。
さらに、本発明化合物は、摂食抑制薬としても有用である。
本発明化合物は、食事療法（例、糖尿病の食事療法）、運動療法と併用することもできる。
【０１４３】
また、本発明化合物は、メラニンまたはメラノサイトの異常に基づく色素異常症の予防または治療に用いることができる。ここで、色素異常症としては、色素増強、色素減少等が挙げられる。色素増強としては、抗癌剤等に起因する薬剤性色素沈着；内分泌・代謝障害疾患（例、Addison病）、遺伝性疾患、慢性肝障害、腎不全、黒色表皮種、全身性強皮症等の疾患に伴う色素沈着および色素失調症等が挙げられる。また、色素減少としては、フェニルケトン尿症、全身性または限局性白皮症、結節性硬化症に伴う葉状白斑または尋常性白斑；全身性強皮症に伴う色素脱失等が挙げられる。
【０１４４】
本発明化合物は、しみ、そばかす、日焼け等による色素沈着症の予防または治療；さらには、美容上の目的による色素増強または色素減弱にも用いることができる。
【０１４５】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体とともに、自体公知の手段、例えば、日本薬局方に記載の方法に従って製剤化することによって、医薬組成物として用いられる。
【０１４６】
ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤が挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
【０１４７】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）が挙げられる。
【０１４８】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。
【０１４９】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸が挙げられる。
【０１５０】
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
【０１５１】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
【０１５２】
吸着剤としては、例えば、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸（商品名：サイリシア）が挙げられる。
【０１５３】
湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【０１５４】
前記医薬組成物の剤型としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点滴剤等の非経口剤が挙げられる。これらは、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与することができる。
また、これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含有量は、例えば、医薬組成物全体の約０．１ないし１００重量％である。
【０１５５】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択される。
例えば、本発明化合物を、肥満症の成人患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合の１日当たりの投与量は、約０．１ないし約５００ｍｇ、好ましくは約１ないし約１００ｍｇ、さらに好ましくは約５ないし約１００ｍｇであり、この量を１日１ないし数回に分けて投与することができる。
【０１５６】
本発明化合物は、例えば、本発明化合物の作用（肥満症、糖尿病、うつ病、不安症等の治療効果の増強、本発明化合物の使用量の低減等を目的として、本発明化合物に悪影響を及ぼさない併用用薬剤と併用することができる。このような併用用薬剤としては、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「関節炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合せて用いてもよい。
【０１５７】
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
【０１５８】
上記「糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ラニレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬、神経再生促進薬（例、Y-128、VX-853、prosaptide）が挙げられる。
【０１５９】
上記「抗肥満薬」としては、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット(cetilistat)）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
【０１６０】
上記「高血圧治療薬」としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、タソサルタン、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸）、カルシウムチャネルブロッカー（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
【０１６１】
上記「高脂血症治療薬」としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。
【０１６２】
上記「関節炎治療薬」としては、例えば、イブプロフェン等が挙げられる。
上記「抗不安薬」としては、例えば、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、フルジアゼパム等が挙げられる。
上記「抗うつ薬」としては、例えば、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキセチン、サートラリン、デシプラミン、アミトリプチリン等が挙げられる。
【０１６３】
前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【実施例】
【０１６４】
本発明は、さらに以下の参考例、実施例、製剤例、実験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中、「室温」は１５ないし３０℃を示し、有機層の乾燥には無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムを用いた。「％」は特記しない限り重量パーセントを意味する。
本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。
Ａｃ  ：アセチル
Ｍｅ  ：メチル
ｓ    ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ    ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ    ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ    ：クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ  ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｔ  ：ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ    ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ  ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ    ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ  ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：  重クロロホルム
ＴＨＦ    ：  テトラヒドロフラン
ＮＭＰ    ：  １−メチル−２−ピロリジオン
ＤＭＦ    ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ：  ジメチルスルホキシド
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
【０１６５】
参考例１
４−シクロプロピルメトキシ安息香酸
【０１６６】
【化１２】
2008088120.tif 000013
【０１６７】
シクロプロピルメチルブロミド（５０ｍＬ）を４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５５ｇ）および炭酸カリウム（６９ｇ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に室温で滴下した後、７０℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣に水を加え（１５０ｍＬ）、４−シクロプロピルメトキシ安息香酸メチルを析出させ、グラスフィルターでろ取した。ろ取した結晶を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、９０℃で２時間加熱攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、濃塩酸で中和し、結晶を析出させた。酢酸エチルを加え結晶を溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去して、表題化合物６８ｇ（収率９８％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３７−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．７２（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１２．６（ｓ，１Ｈ）．
【０１６８】
参考例２
４−（２−シクロプロピルエトキシ）安息香酸
【０１６９】
【化１３】
2008088120.tif 000014
【０１７０】
２−シクロプロピルエタノール（２２．０ｇ）、トリフェニルフォスフィン（６５．３ｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３４．４ｇ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解させ、４０％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（１１８．０ｇ）を滴下した。室温で３時間攪拌した後、反応混合液を濃縮し、析出した沈殿物をグラスフィルターでろ過し、さらに酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（容積比）］により精製して、４−（２−シクロプロピルエトキシ）安息香酸メチルを油状物として得た。この油状物を水（２００ｍＬ）に懸濁させ、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、９０℃で３時間加熱攪拌した。反応溶液を氷浴で冷却し、６Ｎ塩酸水溶液で中和して生成物を析出させ、酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体をヘキサンで洗浄して、表題化合物４３．２ｇ（収率９３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０８−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．９９（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），１２．６（ｓ，１Ｈ）．
【０１７１】
参考例３
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル］安息香酸アミド
【０１７２】
【化１４】
2008088120.tif 000015
【０１７３】
参考例１で得た４−シクロプロピルメトキシ安息香酸（１１．４ｇ）、二塩化オキサリル（１５．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に混合させ、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣にピリジン（１００ｍＬ）を加えた。混合物に氷冷下で７−アミノ−８−メチルキノリン−３−カルバルデヒド（１０．０ｇ）のピリジン（１００ｍＬ）の溶液を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えた。クロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下濃縮した。析出した結晶をジエチルエーテルで撹拌洗浄、ろ取、乾燥して、表題化合物１８．９ｇ（収率９７％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３７（２Ｈ，ｍ），０．６０（２Ｈ，ｍ），１．２７（１Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．１７（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）．
【０１７４】
参考例４
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−８−メチルキノリン−７−イル］安息香酸アミド
【０１７５】
【化１５】
2008088120.tif 000016
【０１７６】
参考例３で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）安息香酸アミド（１２．００ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（２．８０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させた。０℃でメタノール（１００ｍＬ）を徐々に加えた後、２時間撹拌した。１規定塩酸水溶液で反応を停止し、８規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。得られた無色懸濁液をろ過し、水で洗浄後、ろ取した固体を減圧乾燥して、表題化合物１１．８２ｇ（収率９８％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），０．６５−０．７４（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８７−７．９５（３Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０９−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
【０１７７】
参考例５
Ｎ−［３−（クロロメチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩
【０１７８】
【化１６】
2008088120.tif 000017
【０１７９】
−７８℃に冷却した塩化チオニル（１００ｍＬ）に窒素気流下で参考例４で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−８−メチルキノリン−７−イル］安息香酸アミド（２０．００ｇ）を加えた。室温まで昇温しながら４時間撹拌した後、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。得られた黄色懸濁液をろ過し、ジエチルエーテル及びトルエンで洗浄後、ろ取した固体を減圧乾燥して、表題化合物２１．２１ｇ（収率９２％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３２−０．４０（２Ｈ，ｍ），０．５５−０．６５（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．３６（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９８−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）．
【０１８０】
参考例６
４−（２−シクロプロピルエトキシ）−Ｎ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）安息香酸アミド
【０１８１】
【化１７】
2008088120.tif 000018
【０１８２】
参考例２で得た４−（２−シクロプロピルエトキシ）安息香酸（３．３２３ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で二塩化オキサリル（２．７６ｍＬ）とＤＭＦ（１滴）を加え１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、さらにトルエンを加えて共沸除去した。残渣をピリジン（２０ｍＬ）で希釈し、７−アミノ−８−メチルキノリン−３−カルバルデヒド（３．０００ｇ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、水次いでクロロホルムを加えて分液抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（容積比）→酢酸エチル］により精製して、表題化合物２．５３６ｇ（収率４４％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．１１−０．１９（２Ｈ，ｍ），０．４０−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．７９−０．９３（１Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６９（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９７−８．１１（３Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．１７（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）．
【０１８３】
参考例７
４−（２−シクロプロピルエトキシ）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−８−メチルキノリン−７−イル］安息香酸アミド
【０１８４】
【化１８】
2008088120.tif 000019
【０１８５】
参考例６で得た４−（２−シクロプロピルエトキシ）−Ｎ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）安息香酸アミド（１．２２３ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（純度９０％、０．２７５ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁させ、０℃でメタノール（３ｍＬ）を徐々に加えた後２時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後、１規定塩酸を加えて酸性にし、水で希釈した。１規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、生じた固体をろ取して水で洗浄した後、風乾乾燥して、表題化合物１．２１７ｇ（収率９９％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），０．４２−０．５９（２Ｈ，ｍ），０．７８−０．９６（１Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８４−７．９７（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
【０１８６】
参考例８
Ｎ−［３−（クロロメチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−（２−シクロプロピルエトキシ）安息香酸アミド塩酸塩
【０１８７】
【化１９】
2008088120.tif 000020
【０１８８】
−７８℃に冷却した塩化チオニル（１００ｍＬ）に窒素気流下で参考例７で得た４−（２−シクロプロピルエトキシ）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−８−メチルキノリン−７−イル］安息香酸アミド（１．２１７ｇ）を加えた。室温まで昇温しながら３時間撹拌した後、ジエチルエーテルを加えた。得られた黄色懸濁液をろ過し、ジエチルエーテル及びトルエンで洗浄後、ろ取した固体を減圧乾燥して、表題化合物１．２６３ｇ（収率８８％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．１０−０．１９（２Ｈ，ｍ），０．４１−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．７９−０．９２（１Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）．
【０１８９】
参考例９
１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール
【０１９０】
【化２０】
2008088120.tif 000021
【０１９１】
水素化アルミニウムリチウム（８０％：４．７５ｇ）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に氷浴中、懸濁させた。アセトンシアノヒドリン（９０％：４．７３ｇ）のジエチルエーテル溶液（２５ｍＬ）を窒素雰囲気下、氷浴下で１時間かけて滴下した。滴下後混合物を室温に戻し、２２時間撹拌した。反応混合物に氷浴中、硫酸ナトリウム１０水和物（３２．２ｇ）を３０分間かけて加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物３．６１ｇ（収率８１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（６Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｓ）．
【０１９２】
参考例１０
４−アミノ−２−メチルブタン−２−オール
【０１９３】
【化２１】
2008088120.tif 000022
【０１９４】
水素化アルミニウムリチウム（８０％：８．９３ｇ）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に氷浴中、懸濁させた。３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル（９．３３ｇ）のジエチルエーテル溶液（５０ｍＬ）を窒素雰囲気下、氷浴下で３０分間かけて滴下した。滴下後混合物を室温に戻し、１７．５時間撹拌した。反応混合物に氷浴中、硫酸ナトリウム１０水和物（６３．７ｇ）を４５分間かけて加えた。混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物９．３３ｇ（収率９６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（６Ｈ，ｓ），１．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【０１９５】
参考例１１
ｔｅｒｔ−ブチル（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバマート、およびｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバマート
【０１９６】
【化２２】
2008088120.tif 000023
【０１９７】
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（１．００ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に−７８℃でメチルリチウムのジエチルエーテル溶液（２．２Ｍ，４．５ｍＬ）を滴下した。２時間撹拌した後、水を加えて反応を停止した。室温に昇温後、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（容積比）］により精製し、無色粉末として、表題化合物シス体４８４ｍｇ（収率４５％）及びトランス体１６２ｍｇ（収率１５％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバマート：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（１Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ），１．３７−１．５８（１２Ｈ，ｍ），１．５９−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８７（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．５３（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．５４（１Ｈ，ｍ）．
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバマート：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｓ），１．２７−１．４１（３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．８６−２．００（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．６０（１Ｈ，ｍ）．
【０１９８】
参考例１２
ｔｅｒｔ−ブチル［［７−［［４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］アミノ］−８−メチルキノリン−３−イル］メチル］（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマート
【０１９９】
【化２３】
2008088120.tif 000024
【０２００】
後述の実施例５で得た４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］メチル］−８−メチルキノリン−７−イル］安息香酸アミド（１７７ｍｇ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）に混合させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容積比）→酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチルから再結晶を行い、表題化合物１６７ｍｇ（収率７７％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３６−０．４３（２Ｈ，ｍ），０．６５−０．７３（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．５７（１５Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８７−７．９５（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析値（Ｃ３３Ｈ４１Ｎ３Ｏ５）
計算値：Ｃ：７０．８２，Ｈ：７．３８，Ｎ：７．５１．
実測値：Ｃ：７０．６８，Ｈ：７．３２，Ｎ：７．４７．
【０２０１】
参考例１３
ｔｅｒｔ−ブチル［［７−［［４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］アミノ］−８−メチルキノリン−３−イル］メチル］（４−オキソシクロヘキシル）カルバマート
【０２０２】
【化２４】
2008088120.tif 000025
【０２０３】
参考例１２で得たｔｅｒｔ−ブチル［［７−［［４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］アミノ］−８−メチルキノリン−３−イル］メチル］（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマート（１．６４９ｇ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解させ−７８℃でＤＭＳＯ（１．０５ｍＬ）、二塩化オキサリル（１．２７ｍＬ）、トリエチルアミン（２．０６ｍＬ）を順に加え室温に昇温しながら６２時間撹拌した。水次いで酢酸エチルを加えて分液抽出し、有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（容積比）→酢酸エチル］により精製し、表題化合物８４６ｍｇ（収率５１％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３５−０．４４（２Ｈ，ｍ），０．６４−０．７４（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．７９−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８６−７．９８（４Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【０２０４】
実施例１
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル］−８−メチルキノリン−７−イル］安息香酸アミド
【０２０５】
【化２５】
2008088120.tif 000026
【０２０６】
参考例５で得たＮ−［３−（クロロメチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（５１０ｍｇ）、参考例９で得た１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（５４５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ）をＮＭＰ（１２ｍＬ）に混合させ、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。混合物を水（３×１００ｍＬ）次いで飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶を行い、表題化合物３８４ｍｇ（収率７２％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３５−０．４４（２Ｈ，ｍ），０．６５−０．７４（２Ｈ，ｍ），１．２１（６Ｈ，ｓ），１．２６−１．３９（１Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８９−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
元素分析値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ３）
計算値：Ｃ：７２．０３，Ｈ：７．２１，Ｎ：９．６９．
実測値：Ｃ：７１．６５，Ｈ：７．１６，Ｎ：９．５６．
【０２０７】
実施例２
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［［（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ］メチル］−８−メチルキノリン−７−イル］安息香酸アミド
【０２０８】
【化２６】
2008088120.tif 000027
【０２０９】
参考例５で得たＮ−［３−（クロロメチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（４１８ｍｇ）、参考例１０で得た４−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（３１０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に混合させ、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。混合物を水次いで飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（容積比）→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比））で精製し、さらに酢酸エチルから再結晶を行い、表題化合物３４１ｍｇ（収率７６％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３６−０．４３（２Ｈ，ｍ），０．６５−０．７３（２Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｓ），１．２６−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析値（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ３）
計算値：Ｃ：７２．４６，Ｈ：７．４３，Ｎ：９．３９．
実測値：Ｃ：７２．２６，Ｈ：７．４５，Ｎ：９．３２．
【０２１０】
実施例３
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］メチル］−８−メチルキノリン−７−イル］安息香酸アミド
【０２１１】
【化２７】
2008088120.tif 000028
【０２１２】
参考例５で得たＮ−［３−（クロロメチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（４１８ｍｇ）、（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（３７６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に混合させ、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。混合物を水次いで飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶を行い、表題化合物２７３ｍｇ（収率６５％）を無色結晶として得た。
旋光度［α］Ｄ＝−１０．０°（ｃ：０．２０１０，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３６−０．４３（２Ｈ，ｍ），０．６５−０．７３（２Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２７−１．３６（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，９．３Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３．０Ｈｚ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
元素分析値（Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ３・０．１Ｈ２Ｏ）
計算値：Ｃ：７１．２７，Ｈ：６．９９，Ｎ：９．９７．
実測値：Ｃ：７１．１５，Ｈ：６．９９，Ｎ：９．９１．
【０２１３】
実施例４
４−（２−シクロプロピルエトキシ）−Ｎ−［３−［［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル］−８−メチルキノリン−７−イル］安息香酸アミド
【０２１４】
【化２８】
2008088120.tif 000029
【０２１５】
参考例８で得たＮ−［３−（クロロメチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−（２−シクロプロピルエトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（２３０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させたものに、参考例９で得た１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２０８ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ）を加え、４０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加えて分液抽出し、有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９２：８（容積比）］により精製し、さらに酢酸エチルから再結晶を行い、表題化合物１２０ｍｇ（収率４６％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１１−０．１９（２Ｈ，ｍ），０．４８−０．５６（２Ｈ，ｍ），０．７９−０．９６（１Ｈ，ｍ），１．２１（６Ｈ，ｓ），１．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｓ），２．７８−２．８９（４Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８７−７．９６（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
元素分析値（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ３）
計算値：Ｃ：７２．４６，Ｈ：７．４３，Ｎ：９．３９．
実測値：Ｃ：７２．３２，Ｈ：７．５０，Ｎ：９．３７．
【０２１６】
実施例５
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］メチル］−８−メチルキノリン−７−イル］安息香酸アミド
【０２１７】
【化２９】
2008088120.tif 000030
【０２１８】
参考例５で得たＮ−［３−（クロロメチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（４２８ｍｇ）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（３５４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に混合させ、６０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。混合物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をメタノール−酢酸エチルから再結晶を行い、表題化合物４５０ｍｇ（収率９５％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３６−０．４２（２Ｈ，ｍ），０．６５−０．７３（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．３７（５Ｈ，ｍ），１．９７−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
元素分析値（Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ３）
計算値：Ｃ：７３．１８，Ｈ：７．２４，Ｎ：９．１４．
実測値：Ｃ：７３．００，Ｈ：７．２５，Ｎ：９．０１．
【０２１９】
実施例６
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］メチル］−８−メチルキノリン−７−イル］安息香酸アミド
【０２２０】
【化３０】
2008088120.tif 000031
【０２２１】
参考例５で得たＮ−［３−（クロロメチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（５７９  ｍｇ）をＮＭＰ（６ｍＬ）に溶解させたものに、ＷＯ２００４／１０８６７７に記載されている方法に従って合成したシス−４−アミノシクロヘキサノールトリフルオロ酢酸塩（９５３ｍｇ）とエチルジイソプロピルアミン（１．９ｍＬ）を加え、５０℃で１９時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加えて分液抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比）→メタノール］により精製し、さらに酢酸エチル−メタノールから再結晶を行ない、表題化合物２６０  ｍｇ（収率４１％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３６−０．４３（２Ｈ，ｍ），０．６４−０．７３（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．８４（８Ｈ，ｍ），２．６１−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８７−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析値（Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ３・１．４Ｈ２Ｏ）
計算値：Ｃ，６９．３７；Ｈ，７．４４；Ｎ，８．６７．
実測値：Ｃ，６９．３５；Ｈ，７．２１；Ｎ，８．６７．
【０２２２】
実施例７
４−（２−シクロプロピルエトキシ）−Ｎ−［３−［［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］メチル］−８−メチルキノリン−７−イル］安息香酸アミド
【０２２３】
【化３１】
2008088120.tif 000032
【０２２４】
参考例８で得たＮ−［３−（クロロメチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−（２−シクロプロピルエトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（２００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させたものに、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．２３ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ）を加え、４０℃で１７時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加えて分液抽出し、有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した後メタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い、表題化合物１４６ｍｇ（収率６１％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１１−０．１９（２Ｈ，ｍ），０．４７−０．５６（２Ｈ，ｍ），０．８０−０．９７（１Ｈ，ｍ），１．１７−１．３６（４Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９４−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８６−７．９７（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
元素分析値（Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏ）
計算値：Ｃ：７２．９９，Ｈ：７．４８，Ｎ：８．８１．
実測値：Ｃ：７２．９２，Ｈ：７．４４，Ｎ：８．８７．
【０２２５】
実施例８
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［［（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル］−８−メチルキノリン−７−イル］安息香酸アミド
【０２２６】
【化３２】
2008088120.tif 000033
【０２２７】
参考例１１で得たｔｅｒｔ−ブチル（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバマート（４８４ｍｇ）を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解させ、塩化水素−酢酸エチル溶液（４Ｍ，５ｍＬ）を加え室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより、シス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール塩酸塩（３１４ｍｇ）を無色粉末として得た。このものと参考例５で得たＮ−［３−（クロロメチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（２００ｍｇ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）を加え室温で１６時間、５０℃で６時間、さらに６０℃で一晩撹拌した。放冷後、反応溶液に酢酸エチルと水を加えて分液抽出し、有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９９：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比）］、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１：１（容積比）］により精製し、さらにメタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い、表題化合物１３７ｍｇ（収率６１％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３６−０．４３（２Ｈ，ｍ），０．６５−０．７３（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．２８−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．３６−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．６４−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３．７Ｈｚ），２．４６−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８６−７．９４（３Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
元素分析値（Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ３・０．６Ｈ２Ｏ）
計算値：Ｃ：７１．９０，Ｈ：７．５３，Ｎ：８．６７．
実測値：Ｃ：７１．９８，Ｈ：７．４３，Ｎ：８．７５．
【０２２８】
実施例９
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル］−８−メチルキノリン−７−イル］安息香酸アミド
【０２２９】
【化３３】
2008088120.tif 000034
【０２３０】
参考例１１で得たｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバマート（４２０ｍｇ）を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解させ、塩化水素−酢酸エチル溶液（４Ｍ，５ｍＬ）を加え室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより、トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール塩酸塩（３０５ｍｇ）を無色粉末として得た。このものと参考例５で得たＮ−［３−（クロロメチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（２００ｍｇ）をＮＭＰ（７ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）を加え６０℃で一晩撹拌した。放冷後、反応溶液に酢酸エチルと水を加えて分液抽出し、有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比）］により精製し、さらにメタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い、表題化合物１２６ｍｇ（収率５６％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３５−０．４３（２Ｈ，ｍ），０．６５−０．７４（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．５０（８Ｈ，ｍ），１．７０−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ），２．６４−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８６−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
元素分析値（Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ３・Ｈ２Ｏ）
計算値：Ｃ：７０．８５，Ｈ：７．５９，Ｎ：８．５５．
実測値：Ｃ：７０．５８，Ｈ：７．５２，Ｎ：８．５５．
【０２３１】
実施例１０
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［８−メチル−３−［［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］メチル］キノリン−７−イル］安息香酸アミド
【０２３２】
【化３４】
2008088120.tif 000035
【０２３３】
アセトン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶媒に参考例１３で得たｔｅｒｔ−ブチル［［７−［［４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］アミノ］−８−メチルキノリン−３−イル］メチル］（４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（１５１ｍｇ）を溶解させ、６規定塩酸水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で３７時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液抽出し、有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１：４（容積比）］により精製し、表題化合物８８．７ｍｇ（収率７０％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３６−０．４４（２Ｈ，ｍ），０．６５−０．７４（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．０３−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８８−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
【０２３４】
比較例１
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル］−８−メチルキノリン−７−イル］安息香酸アミド
【０２３５】
【化３５】
2008088120.tif 000036
【０２３６】
参考例５で得たＮ−［３−（クロロメチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（１．１４ｇ）、ネオペンチルアミン（７８０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に混合させ、室温で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。混合物を水次いで飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性、酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチルから再結晶を行い、表題化合物７１０ｍｇ（収率５５％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３７−０．４２（２Ｈ，ｍ），０．６６−０．７２（２Ｈ，ｍ），０．９３（９Ｈ，ｓ），１．２７−１．３６（１Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９０−７．９３（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【０２３７】
比較例２
Ｎ−［３−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド
【０２３８】
【化３６】
2008088120.tif 000037
【０２３９】
参考例５で得たＮ−［３−（クロロメチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（２５０ｍｇ）をＮＭＰ（４ｍＬ）に懸濁させたものに、シクロヘキシルアミン（０．２８ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ）を加え、室温で６４時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加えて分液抽出し、有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝４：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１：１（容積比）］により精製し、さらにメタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い、表題化合物２１２ｍｇ（収率８０％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３５−０．４３（２Ｈ，ｍ），０．６４−０．７４（２Ｈ，ｍ），１．０６−１．３７（５Ｈ，ｍ），１．５５−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８５−７．９６（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
元素分析値（Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏ）
計算値：Ｃ：７５．１１，Ｈ：７．５１，Ｎ：９．４３．
実測値：Ｃ：７５．３６，Ｈ：７．５０，Ｎ：９．５１．
【０２４０】
製剤例１
（１）実施例１で得られた化合物              ５０ｍｇ
（２）ラクトース                            ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                  １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）              ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム            ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ２０ｍｇ    
計    １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、錠剤機を用いて打錠することにより、錠剤が得られる。
【０２４１】
実験例１  被験化合物のGTPγSバインディングアッセイを用いたMCH受容体アンタゴニスト活性の測定
ＷＯ01／82925に記載のヒトSLC-1発現CHO細胞クローン57およびラットSLC-1発現CHO細胞クローン44を用いて、以下の方法によりSLC-1発現CHO細胞膜画分を調製した。5 mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸)を添加したリン酸緩衝生理食塩水（pH 7.4）にヒトおよびラットSLC-1発現CHO細胞(1x108個)を浮遊させ、遠心した。細胞のペレットにホモジネートバッファー(10 mM NaHCO3、5 mM EDTA、pH 7.5)を10 ml加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。400×gで15分間遠心して得られた上清をさらに100,000×gで1時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を2 mlのアッセイバッファー[50 mM Tris-HCl(pH 7.5)、1 mM EDTA、0.1％ BSA(ウシ血清アルブミン)、10 mM MgCl2、100 mM NaCl、1μM GDP（グアノシン5’-二リン酸）、0.25 mM PMSF(フェニルメチルスルホニルフルオライド)、1mg/ml ペプスタチン、20 mg/ml ロイペプチン、10 mg/ml フォスフォラミドン]に懸濁し、100,000×gで1時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び20 mlのアッセイバッファーに懸濁し、分注後 -80゜Cで保存し、使用の都度、解凍して用いた。
被験化合物のMCH受容体アンタゴニスト活性の測定は以下の通り実施した。ポリプロピレン製の96穴プレートに、アッセイバッファーで希釈したSLC-1発現CHO細胞膜画分171μlを分注した後、DMSO溶液で希釈した3x10-10M MCH 2μl、種々の濃度に希釈した被験化合物溶液2μl、および[35S]-Guanosine5’-(γ-thio) triphosphate(第一化学薬品社製) 25μlを、それぞれ添加した(細胞膜終濃度：20μg/ml、[35S]-Guanosine5’-(γ-thio)triphosphate終濃度：0.33nM)。この反応液を25℃で１時間、攪拌しながら反応させた後、グラスフィルター(GF-C)を用いて吸引ろ過し、さらに洗浄液（50mM Tris-HCl緩衝液、pH7.5）300μlで3回洗浄した。グラスフィルターに液体シンチレーターを50 ml添加し、残った放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
結合阻害率（％）={(被験化合物と MCHを添加したときの放射活性)−(DMSO溶液を添加したときの放射活性)}／{(MCHを添加したときの放射活性)−(DMSO溶液を添加したときの放射活性)}×100として、 結合阻害率（％）から被験化合物のIC50値を算出した。
結果を以下に示す。
【０２４２】
【表１】
2008088120.tif 000038
【０２４３】
表１から明らかなように、実施例１〜３の化合物は優れたＭＣＨ受容体拮抗活性を有する。
【０２４４】
実験例２  パッチクランプ法によるHERG電流測定
MEM培地、MEM非必須アミノ酸溶液、ピルビン酸ナトリウム溶液、G418硫酸塩溶液（ジェネティシン）はInvitrogen社（Carlsbad, CA）から購入した。ウシ血清アルブミン（BSA、Fatty Acid Free）は和光純薬（Osaka, Japan）の製品を用いた。牛胎児血清（FCS）はTrau Scientific Ltd.(Melborune, Australia)の製品を用いた。
HERG発現細胞HERG.T.HEKは Wisconsin ALUMNI Research Foundationよりライセンス導入された細胞を用いた。HERG.T.HEKは、10％ FCS、1mM MEM非必須アミノ酸、1mM ピルビン酸ナトリウム、500μg/mlジェネティシンを含むMEM培地を用いて37℃、5％ CO2存在下で維持・継代した。
80-90%コンフルエントの細胞をトリプシン処理により回収し、IVF dish（Falcon, Franklin Lakes, NJ）に播いた。2-3時間後、細胞外液（137mM NaCl、4mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、10mM HEPES、11mM dextrose：pH7.4 ）で潅流しながら、電極内液（7mM NaCl、130mM KCl、1mM MgCl2、5mM HEPES、5mM EGTA、5mM ATP-Na：pH7.2）を満たしたガラス電極（抵抗値2-3 MΩ）を細胞に接着させ、パッチクランプアンプAXOPATCH 200B（Axon instruments, Foster City, CA）を用いてwhole-cell configurationの形成並びに電位固定プロトコールによる刺激を行った（holding potential -75mV、一次電圧10mV:0.5sec、二次電圧-40mV:0.5sec、刺激頻度10sec）。予備刺激を与え、電流波形が安定した時点でHERG電流値（peak tail current）を計測した。
被験化合物添加時におけるHERG電流測定時にはまず細胞外液で細胞を潅流し、波形が安定した後に10μMの被検化合物を含む細胞外液で潅流した。それぞれの潅流条件での電流波形が安定した時点でHERG電流を測定した。
被験化合物によるHERG電流阻害率（％）は被験化合物非添加時のHERG電流値を100％とし、それに対する％値で表した（n=2の平均値）。
【０２４５】
【表２】
2008088120.tif 000039
【０２４６】
表１から明らかなように、実施例１〜３の化合物のＨＥＲＧ阻害活性は低く、これら化合物は低毒性である。
【産業上の利用可能性】
【０２４７】
化合物（Ｉ）は、ＭＣＨ受容体拮抗作用を有するので、当該化合物は、肥満症等の予防・治療剤として非常に有用である。