(57)【要約】【課題】  配合禁忌である塩酸アンブロキソールとアスコルビン酸またはその塩を同時配合するために、従来知られている別顆粒法は工数が多くなることから作業効率の点で満足できるものではなかった。  本発明の目的は、塩酸アンブロキソールとアスコルビン酸を同時配合した際の経時的分解が顕著に抑制され、さらに製造する際の作業効率に優れた固形製剤の提供を目的とする。【解決手段】塩酸アンブロキソール及びアスコルビン酸またはその塩を含有した製剤を、容器中の空気を窒素で置換した容器に封入したことを特徴とする固形製剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸アンブロキソール及びアスコルビン酸またはその塩を含有した製剤を、容器中の空気を窒素で置換した容器に封入したことを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
アスコルビン酸またはその塩が、アスコルビン酸またはアスコルビン酸カルシウムである請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
製剤中の塩酸アンブロキソールの配合量が０．２〜３．０質量％である請求項１記載の内服固形製剤。
【請求項４】
塩酸アンブロキソール及びアスコルビン酸またはその塩からなる群より選択される１種以上を含有する製剤を、窒素置換した容器に封入することを特徴とする塩酸アンブロキソール及びアスコルビン酸又はその塩の両方を安定に保存する方法。
【請求項５】
塩酸アンブロキソール及びアスコルビン酸又はその塩を安定化させるために、容器中の空気を窒素置換することを特徴とする固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸アンブロキソールとアスコルビン酸又はその塩を含有する内服用固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般用医薬品（ＯＴＣ）の分野においては、如何に効果的に風邪の諸症状を除去等するかが薬剤開発において重要である。風邪症候群のうち、特に痰の喀出（去痰）を図ることは、患者の負担が軽減されるため大変重要である。
【０００３】
塩酸アンブロキソールは、気道粘膜潤滑作用及び粘液溶解作用を有し、優れた去痰作用を有する化合物として広く知られている薬物である。従来、塩酸アンブロキソールの去痰作用を増強させるとして、粘液分泌促進作用を有する生薬と組み合わせて痰の喀出（去痰）を容易にすることが知られている（特許文献１）。また、塩酸アンブロキソールにシャゼンソウとノスカピンを配合すると、それぞれ単独または２種類の成分の場合と比較して去痰効果が向上することが知られている（特許文献２）。また、ビタミンＣ類と組み合わせることで、塩酸アンブロキソールの粘液溶解効果を高め、去痰効果が増強されることが知られている（特許文献３）。
【０００４】
さらに配合禁忌である塩酸アンブロキソールとアスコルビン酸を別顆粒にすることにより塩酸アンブロキソールの安定化をはかる技術も知られている（特許文献４）。
【０００５】
なお、従来配合禁忌関係にある成分の安定性を確保するために窒素雰囲気下保存するという知見は知られていない。
【０００６】
【特許文献１】特開平08-337532
【特許文献２】特開平10-072359
【特許文献３】特開2001-181206
【特許文献４】特開2006-117544
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
配合禁忌である塩酸アンブロキソールとアスコルビン酸またはその塩を同時配合するために、従来知られている別顆粒法は工数が多くなることから作業効率の点で満足できるものではなかった。
【０００８】
本発明の目的は、塩酸アンブロキソールとアスコルビン酸を同時配合した際の経時的分解が顕著に抑制され、さらに製造する際の作業効率に優れた固形製剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは課題を解決するために種々検討した結果、塩酸アンブロキソール及びアスコルビン酸またはその塩を含有した製剤を、容器中の空気を窒素で置換した容器に封入することにより、配合禁忌の塩酸アンブロキソール及びアスコルビン酸またはその塩を同一顆粒中に配合して造粒しても両成分とも安定性が確保できることを見出し本発明を完成した。
【００１０】
すなわち本発明は
（１）塩酸アンブロキソール及びアスコルビン酸またはその塩を含有した製剤を、容器中の空気を窒素で置換した容器に封入したことを特徴とする固形製剤、
（２）アスコルビン酸またはその塩が、アスコルビン酸またはアスコルビン酸カルシウムである（１）記載の固形製剤、
（３）製剤中の塩酸アンブロキソールの配合量が０．２〜３．０質量％である（１）記載の内服固形製剤、
（４）塩酸アンブロキソール及びアスコルビン酸またはその塩からなる群より選択される１種以上を含有する製剤を、窒素置換した容器に封入することを特徴とする塩酸アンブロキソール及びアスコルビン酸又はその塩の両方を安定に保存する方法、
（５）塩酸アンブロキソール及びアスコルビン酸又はその塩を安定化させるために、容器中の空気を窒素置換することを特徴とする固形製剤の製造方法、
である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、塩酸アンブロキソールとアスコルビン酸又はその塩が接触する製法で製造した製剤であっても、両成分とも経時的分解が顕著に抑制されることがわかった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の内服用固形製剤中における塩酸アンブロキソールの配合量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、通常０．２〜３．０重量％、好ましくは１．０〜２．５重量％配合するのが好ましい。
【００１３】
また薬物として塩酸アンブロキソールの他に、アセトアミノフェン、イブプロフェン等の解熱鎮痛剤、リン酸ジヒドロコデイン等の鎮咳剤、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン等の抗ヒスタミン剤、dl-塩酸メチルエフェドリン等の気管支拡張剤、無水カフェイン等の中枢興奮剤、硝酸チアミン、リボフラビンなどのビタミン剤などの有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤を配合しうる。これらは、通常内服用固形製剤に用いられる量を配合すればよい。
【００１４】
本発明で用いるアスコルビン酸またはその塩としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸マグネシウム等が挙げられるが、特にアスコルビン酸とアスコルビン酸カルシウムが好ましい。本発明の内服用固形製剤のアスコルビン酸またはその塩の配合量は、通常２．５〜４０重量、特に１３〜１７重量％配合するのがよい。
【００１５】
本発明では造粒方法は限定されず、その剤形に応じて、任意の慣用の方法、例えば攪拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒、転動流動造粒、乾式造粒などの方法を採用すればよい。これらは一般的な製剤機器を用いて一般的な方法で製剤化を行うことができる。
【００１６】
上記のように造粒した後、造粒物を被覆しても良い。また、その造粒物に適宜有効成分や賦形剤などの慣用の製剤添加剤を配合し、混合物を打錠すれば錠剤を得ることができる。造粒物を用いて市販の積層錠剤機により２層以上の多層錠の錠剤としてもよい。製剤の剤形は、これらに限定されず、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤（フィルムコーティング錠、糖衣錠、積層錠を含む）、カプセル剤等の剤形を包含する。それぞれ必要に応じて有効成分、賦形剤、結合剤、崩壊剤、フィルムコーティング剤、滑沢剤、抗酸化剤、香料、および着色剤等の慣用の製剤添加剤を適当量配合しても良い。
【００１７】
このようにして得られた固形製剤は、外気との遮断が可能な容器中を窒素置換し充填することにより本発明の固形製剤を得ることができる。
【００１８】
ここで、容器としては、アルミラミネート分包容器、瓶、缶、ＰＴＰ、カプセルなどの一般の医薬品に用いられる容器が使用できる。
【００１９】
本発明で窒素充填は通常食品などに使用される一般的な装置を使用することができ、また製剤封入時に窒素雰囲気下のグローブボックスなどで封入することによっても製造することができる。
【００２０】
本発明で窒素置換とは窒素が大部分の雰囲気において酸素濃度が１０％以下程度、好ましくは３％以下程度まで減少している状態であり、一部にヘリウム、アルゴンなどの不活性ガスを含む窒素で充填することも可能である。
【００２１】
本発明の内服用固形製剤は、その剤形に応じて、通常の内服用固形製剤と同様に投与することができる。その投与量は、製剤の用途等によって異なるが、例えばかぜ薬製剤の場合、１日３回の投与で、一般的に成人（体重５０ｋｇとして）においては、一日につき塩酸アンブロキソールの投与量が約１０ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは約３０〜５０ｍｇとなることを基準とする。
【００２２】
以下に比較例及び実施例を挙げ、本発明をより詳しく説明する。
実施例
以下、実施例、比較例及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明する。
比較例１（別顆粒法）
[Ａ]
塩酸アンブロキソール                    ４５ｇ
リン酸ジヒドロコデイン                    ９ｇ
dl-塩酸メチルエフェドリン               ６０ｇ
無水カフェイン                          ７５ｇ
リボフラビン                              ４ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          １０２ｇ
マンニトール                          ５５６ｇ
結晶セルロース                        １０２ｇ
軽質無水ケイ酸                          １０ｇ
[Ｂ]
リン酸ジヒドロコデイン                  １５ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン          ７．５ｇ
アスコルビン酸                        ５００ｇ
硝酸チアミン                            ２４ｇ
リボフラビン                              ４ｇ
バレイショデンプン                    ５００ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース    ７２ｇ
マンニトール                          ３１４ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ６０ｇ
軽質無水ケイ酸                          ３０ｇ
Ａ、Ｂ各成分をそれぞれ撹拌造粒法で造粒し、造粒物Ａおよび造粒物Ｂを得た。得られた２種の造粒物とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１８ｇを混合し、分包して散剤を得た。
【００２３】
実施例１
比較例１で製造した散剤を窒素充填したグローブボックス内で分包内に封入し、窒素パージ（酸素濃度１％）した。
【００２４】
比較例２
比較例１のＡ、Ｂ全成分を混合し、撹拌造粒法で造粒して造粒物を得た。得られた造粒物にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１８ｇを混合し、分包して散剤を得た。
【００２５】
実施例２
比較例２で製造した散剤を窒素充填したグローブボックス内で分包内に封入し、窒素パージ（酸素濃度１％）した。
【００２６】
試験例１
実施例１、２および比較例１、２で製造した製剤を４０℃−３箇月間保存し、塩酸アンブロキソールおよびアスコルビン酸の安定性をＨＰＬＣ法により評価した。数値は全て対直後％である。
【００２７】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明により塩酸アンブロキソールとアスコルビン酸を１顆粒でも同時配合することが可能になったので、医薬品の感冒薬として利用可能である。