(57)【要約】【課題】ウレア構造を有する新規Ｎ−(２−アミノフェニル)ベンズアミド誘導体の合成研究及びその誘導体の薬理作用を見出すこと。【解決手段】一般式（１）で表される化合物又はその塩は線維柱帯細胞に対して、細胞形態変化作用を有し、眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療に有効である。式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子、低級アルキル基等；Ｒ3はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基等;Ｒ4及びＲ5はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基等；Ｘは低級アルキレン基等；Ｙは単結合、低級アルキレン基等；ｌ又はｍは０、１、２等をそれぞれ示す。【化１】2008179624.tif 000187【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(１)で表される化合物又はその塩。
【化１】
2008179624.tif 000180
[Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基又は下記一般式(２)で示される基を示し;
【化２】
2008179624.tif 000181
Ｒ3はヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、-ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で示される基を示し;
【化３】
2008179624.tif 000182
Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
Ｒ6はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、-ＮＲcＲd又は-ＮＲe（ＣＯＲf）を示し；
Ｒ7は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基又は置換基を有してもよいアリールオキシ基を示し；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びＲfは同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基又は置換基を有してもよいアリール基を示し；
環Ａは炭化水素環又は複素環を示し；
環Ｂは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；
Ｘは置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
Ｙ及びＺは同一又は異なって、単結合又は置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
ｌ、ｍ、ｎ及びｏは同一又は異なって、０、１、２又は３を示し、ｌ、ｍ、ｎ及びｏが２又は３を示す場合、各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7は同一又は異なっていてもよい。]
【請求項２】
一般式(１)において、
Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する低級アルキル基又は下記一般式(２)で示される基を示し;
【化４】
2008179624.tif 000183
Ｒ3がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルコキシ基、低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、-ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で示される基を示し;
【化５】
2008179624.tif 000184
Ｒ4及びＲ5が同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基、シアノ基を置換基として有する低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキル基を置換基として有する複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基を置換基として有する低級アルコキシ基、アリール基を置換基として有する低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、-ＮＲcＲd又は-ＮＲe(ＣＯＲf)を示し；
Ｒ7が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基又はアリールオキシ基を示し；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びＲfが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、-ＮＲgＲhを置換基として有する低級アルキル基、低級シクロアルキル基又はアリール基を示し；
Ｒg及びＲhが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
環Ａが炭化水素環又は複素環を示し；
環Ｂが窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；
Ｘが低級アルキレン基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキレン基又は低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキレン基を示し；
Ｙ及びＺが同一又は異なって、単結合又は低級アルキレン基を示し；
ｌ、ｍ、ｎ及びｏが同一又は異なって、０、１、２又は３を示し、ｌ、ｍ、ｎ及びｏが２又は３を示す場合、各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7は同一又は異なっていてもよい請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式(１)において、
Ｒ1が低級アルキル基、カルボキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する低級アルキル基又は下記一般式(２)で示される基を示し;
【化６】
2008179624.tif 000185
Ｒ2が水素原子を示し；
Ｒ3がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルコキシ基、-ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で示される基を示し;
【化７】
2008179624.tif 000186
Ｒ5がハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示し；
Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基、シアノ基を置換基として有する低級アルキル基、複素環基、低級アルキル基を置換基として有する複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルコキシ基、アリール基を置換基として有する低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基又は-ＮＲcＲdを示し；
Ｒ7が低級アルキル基又はヒドロキシ基を示し；
Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
環Ａが炭化水素環又は複素環を示し；
環Ｂが窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；
Ｘが低級アルキレン基又は水酸基を置換基として有する低級アルキレン基を示し；
Ｙが低級アルキレン基を示し；
Ｚが単結合又は低級アルキレン基を示し；
ｌが０を示し；
ｍが０又は１を示し；
ｎが０、１又は２を示し、ｎが２を示す場合、Ｒ6は同一又は異なっていてもよく；
ｏが０又は１を示す請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式(１)において、環Ａがシクロペンタン、ベンゼン、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、チアゾール、ベンゾ[１，３]ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン、ピリジン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール及びキノリンからなる群より選択される環を示す請求項１〜３記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
一般式(１)において、環Ｂがピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、２−ピロリドン及びピリジンからなる群より選択される環を示す請求項１〜３記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−フェニルウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）−４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−シクロペンチル−１−（２−メチルアミノエチル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−[３−ｔ−ブチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（４−シアノメチルフェニル）−１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３−アミノプロピル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（４−メトキシカルボニルフェニル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェネチルウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（１−エチルピロリジン−２−イルメチル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（３−メトキシフェニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−[２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（ピリジン−３−イル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−ベンジル−１−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（４−クロロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（２−メトキシフェニル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エトキシカルボニルメチルウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−［３−（ピロリジン−２−オン−1−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（４−ジメチルアミノブチル）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル］−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（４−アミノフェニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−フェネチルウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−メチルアミノエチル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−フェネチルウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−[２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−[３−（モルホリン−４−イル）プロピル−３−（３−フェニルプロピル）］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イル）−１−[３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル]ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−[３−（モルホリン−４−イル）プロピル]−３−（チオフェン−３−イル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−[３−（モルホリン−４−イル）プロピル]ウレイドメチル］ベンズアミド、及び
・N−（２−アミノフェニル）４−［１−[３−（モルホリン−４−イル）プロピル]−３−（５−ニトロチアゾール−２−イル）ウレイドメチル］ベンズアミドから選択される化合物又はその塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とする房水流出促進剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とする眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とする眼圧下降剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用なウレア構造を有する新規Ｎ−(２−アミノフェニル)ベンズアミド誘導体又はその塩に関する。その誘導体又はその塩は線維柱帯細胞に対して細胞形態変化作用を有し、眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
眼内における房水循環は眼圧と密接な関係があり、この房水循環が阻害されると眼圧に多大な影響を及ぼす。この房水循環が妨げられると眼圧が上昇して緑内障、高眼圧症等の眼圧が関与するとれる疾患が引き起こされる。
【０００３】
通常、房水は血漿成分のろ過や能動輸送により産生されて、その大部分は線維柱帯流出経路で眼球外に流出する。すなわち、薬剤等により線維柱帯細胞の形態を変化させることで、房水流出抵抗を減弱させ、房水流出を亢進させることにより、眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療が可能となる。
【０００４】
例えば、線維柱帯細胞の形態を変化させて、房水流出を亢進する薬物として、アクチン重合阻害剤であるラトランキュリンＡ、ミオシン軽鎖キナーゼ(ＭＬＣＫ)阻害剤であるＨ−７、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤であるＹ−３９９８３(特許文献１、特許文献２)等が知られている。
【０００５】
一方、Ｎ−(２−アミノフェニル)ベンズアミド構造を有する化合物が、分化誘導促進作用を有する悪性腫瘍の治療剤として、特許文献３に開示されている。
【特許文献１】国際公開第９７／３０７０１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／０９１６２号パンフレット
【特許文献３】特開平１０−０１５２４６２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ウレア構造を有する新規Ｎ−(２−アミノフェニル)ベンズアミド誘導体又はその塩の合成研究及び該誘導体又はその塩の薬理作用に関する研究は非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は新たな化学構造を有するＮ−(２−アミノフェニル)ベンズアミド誘導体の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。
【０００８】
その誘導体は下記一般式（１）における(ａ)及び(ｂ)の組み合わせに化学構造的特徴を有する。
【０００９】
(ａ)Ａ部にウレア構造を有する;
(ｂ)Ｂ部に酸素原子及び/又は窒素原子を含む基に結合したアルキレン構造を有する。
【化１】
2008179624.tif 000002
【００１０】
さらに、該誘導体又はその塩の薬理作用について研究した結果、本発明者等は、該誘導体又はその塩が線維柱帯細胞に対して細胞形態変化作用を有し、眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち、本発明は下記一般式(１)で表される化合物又はその塩(以下、「本発明化合物」とする)及びそれを含む医薬組成物に関する。
【００１２】
また、その医薬用途における好ましい発明は、眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤に関する発明である。
【化２】
2008179624.tif 000003
【００１３】
[Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基又は下記一般式(２)で示される基を示し;
【化３】
2008179624.tif 000004
【００１４】
Ｒ3はヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、-ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で示される基を示し;
【化４】
2008179624.tif 000005
【００１５】
Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
Ｒ6はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、-ＮＲcＲd又は-ＮＲe（ＣＯＲf）を示し；
Ｒ7は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基又は置換基を有してもよいアリールオキシ基を示し；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びＲfは同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基又は置換基を有してもよいアリール基を示し；
環Ａは炭化水素環又は複素環を示し；
環Ｂは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；
Ｘは置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
Ｙ及びＺは同一又は異なって、単結合又は置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
ｌ、ｍ、ｎ及びｏは同一又は異なって、０、１、２又は３を示し、ｌ、ｍ、ｎ及びｏが２又は３を示す場合、各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7は同一又は異なっていてもよい。以下、同じ。]
【発明の効果】
【００１６】
本発明は医薬として有用なウレア構造を有する新規Ｎ−(２−アミノフェニル)ベンズアミド誘導体又はその塩を提供する。本発明化合物は線維柱帯細胞に対して優れた細胞形態変化作用を有し、眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤として有用であり、特に、緑内障及び高眼圧症の予防及び/又は治療の為の眼圧下降剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本明細書中で使用される文言(原子、基、環等)の定義について以下に詳しく説明する。また、以下の文言の定義が別の文言の定義を準用する場合、各定義の好ましい範囲も準用できる。
【００１８】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
【００１９】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。
【００２０】
具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。
【００２１】
「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖又は分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−ブテニル基等が挙げられる。
【００２２】
「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖又は分枝のアルキニル基を示す。具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、イソブチニル、イソペンチニル基等が挙げられる。
【００２３】
「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基が挙げられる。
【００２４】
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の単環式芳香族炭化水素基又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられる。
【００２５】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。
【００２６】
「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。
【００２７】
「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ基等が挙げられる。
【００２８】
「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル、ｎ−オクチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル基等が挙げられる。
【００２９】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３０】
「複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和或いは不飽和単環式複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環を示す。
【００３１】
飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、[１，４]ジオキサン、[１，２]ジオキシラン等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン等が挙げられる。
【００３２】
また、それらの飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してジヒドロインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ベンゾ[１，３]ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン、キサンテン、４ａ−カルバゾール、ペリミジン等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３３】
不飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン等が挙げられる。
【００３４】
また、それらの不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソキノリン、イソキノリン、フェナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チオクロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジン、フェノキサンチン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３５】
さらにこれらの複素環において、同一の炭素原子上に２つの水素原子を有する複素環の場合、それらの水素原子がオキソ基と置換して、２−ピロリドン、４−ピペリドン、４−チアゾリドン、ピラン−４−(４Ｈ)−オン、ピラジン−２−(３Ｈ)−オン等の複素環式ケトンを形成してもよく、この複素環式ケトンも本発明の複素環の範囲に包含される。
【００３６】
「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環」とは、前記複素環の内、窒素原子、酸素原子及び／又は酸素原子を１又は複数個、環内に有する複素環を示す。
【００３７】
「複素環基」とは、複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
【００３８】
「炭化水素環」とは、炭素原子数が３〜１０個の飽和又は不飽和単環式炭化水素若しくは二環式炭化水素を示す。
【００３９】
飽和単環式炭化水素の具体例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。
【００４０】
飽和二環式炭化水素の具体例として、オクタヒドロペンタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００４１】
不飽和単環式炭化水素の具体例として、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン等が挙げられる。
【００４２】
不飽和二環式炭化水素の具体例として、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ナフタレン等が挙げられる。
【００４３】
「低級アルキレン基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖又は分枝のアルキレン基を示す。具体例として、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン基、２，２−ジメチルプロピレン基等が挙げられる。
【００４４】
「置換基を有してもよい低級アルキル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」、「置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基」及び/又は「置換基を有してもよい低級アルキレン基」とは、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、‐ＯＲp、-ＣＯＲq、-ＣＯＯＲr、-ＣＯＮＲsＲt 及び-ＮＲuＲv からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」、「低級アルコキシ基」、「低級アルキルカルボニル基」、「低級アルコキシカルボニル基」及び/又は「低級アルキレン基」を示す。
【００４５】
「置換基を有してもよい低級シクロアルキル基」、「置換基を有してもよいアリール基」及び/又は「置換基を有してもよい複素環基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、‐ＯＲp、-ＣＯＲq、-ＣＯＯＲr、-ＣＯＮＲsＲ t 及び-ＮＲuＲvからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級シクロアルキル基」、「アリール基」及び/又は「複素環基」を示す。
【００４６】
ここで、Ｒp、Ｒq、Ｒr、Ｒs、Ｒt、Ｒu及びＲvは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基及び複素環基からなる群より選択される基を示す。
【００４７】
本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の基が同一であっても異なるものであってもよく、その個数は２又は３個の場合が好ましく、特に２個の場合が好ましい。また、水素原子やハロゲン原子もこの「基」の概念に含まれる。
【００４８】
本発明において、「l」、「ｍ」、「ｎ」及び/又は「ｏ」が２又は３を示す場合、複数存在する各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は同一又は異なっていてもよい。  尚、「l」、「ｍ」、「ｎ」及び/又は「ｏ」が０を示す場合とは、各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及び/又はＲ7が存在しない、すなわち、それらの置換基を有さない場合を示す。
【００４９】
本発明でいう「房水流出促進剤」とは、房水流出を促進することにより、眼圧下降等の医薬的作用を発現させる医薬組成物をいう。
【００５０】
本発明でいう「眼圧が関与するとされる疾患」としては、緑内障、高眼圧症等が挙げられる。
【００５１】
本発明化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００５２】
本発明化合物に幾何異性体及び／又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００５３】
また、本発明化合物は水和物及び／又は溶媒和物が存在する場合は、それらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００５４】
本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合は、それらの互変異性体も本発明に含まれる。
【００５５】
本発明化合物に結晶多形及び／又は結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合は、それらの結晶多形及び／又は結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件及び／又は状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形及び／又はその過程全体を意味する。
【００５６】
(ａ)本発明化合物における好ましい例として、一般式(１)で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００５７】
(ａ１)Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する低級アルキル基又は下記一般式(２)で示される基を示し;及び/又は
【化５】
2008179624.tif 000006
【００５８】
(ａ２)Ｒ3がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルコキシ基、低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、-ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で示される基を示し;及び/又は
【化６】
2008179624.tif 000007
【００５９】
(ａ３)Ｒ4及びＲ5が同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し;及び/又は
(ａ４)Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基、シアノ基を置換基として有する低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキル基を置換基として有する複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基を置換基として有する低級アルコキシ基、アリール基を置換基として有する低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、-ＮＲcＲd又は-ＮＲe(ＣＯＲf)を示し;及び/又は
(ａ５)Ｒ7が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基又はアリールオキシ基を示し;及び/又は
(ａ６)Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びＲfが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、-ＮＲgＲhを置換基として有する低級アルキル基、低級シクロアルキル基又はアリール基を示し;及び/又は
(ａ７)Ｒg及びＲhが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
(ａ８)環Ａが炭化水素環又は複素環を示し;及び/又は
(ａ９)環Ｂが窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し;及び/又は
(ａ１０)Ｘが低級アルキレン基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキレン基又は低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキレン基を示し;及び/又は
(ａ１１)Ｙ及びＺが同一又は異なって、単結合又は低級アルキレン基を示し;及び/又は
(ａ１２)ｌ、ｍ、ｎ及びｏが同一又は異なって、０、１、２又は３を示し、ｌ、ｍ、ｎ及びｏが２又は３を示す場合、各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7は同一又は異なっていてもよい。
【００６０】
すなわち、一般式(１)で示される化合物において、上記(ａ１)、(ａ２)、(ａ３)、(ａ４)、(ａ５)、(ａ６)、(ａ７)、(ａ８)、(ａ９)、(ａ１０)、(ａ１１)及び(ａ１２)からなる群より選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００６１】
(ｂ)本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式(１)で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００６２】
(ｂ１)Ｒ1が低級アルキル基、カルボキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する低級アルキル基又は下記一般式(２)で示される基を示し; 及び/又は
【化７】
2008179624.tif 000008
【００６３】
(ｂ２)Ｒ2が水素原子を示し；及び/又は
(ｂ３)Ｒ3がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルコキシ基、-ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で示される基を示し; 及び/又は
【化８】
2008179624.tif 000009
【００６４】
(ｂ４)Ｒ5がハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示し；及び/又は
(ｂ５)Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基、シアノ基を置換基として有する低級アルキル基、複素環基、低級アルキル基を置換基として有する複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルコキシ基、アリール基を置換基として有する低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基又は-ＮＲcＲdを示し；及び/又は
(ｂ６)Ｒ7が低級アルキル基又はヒドロキシ基を示し；及び/又は
(ｂ７)Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdが同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し；及び/又は
(ｂ８)環Ａが炭化水素環又は複素環を示し；及び/又は
(ｂ９)環Ｂが窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；及び/又は
(ｂ１０)Ｘが低級アルキレン基又はヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキレン基を示し；及び/又は
(ｂ１１)Ｙが低級アルキレン基を示し；及び/又は
(ｂ１２)Ｚが単結合又は低級アルキレン基を示し；及び/又は
(ｂ１３)ｌが０を示し；及び/又は
(ｂ１４)ｍが０又は１を示し；及び/又は
(ｂ１５)ｎが０、１又は２を示し、ｎが２を示す場合、Ｒ6は同一又は異なっていてもよく；及び/又は
(ｂ１６)ｏが０又は１を示す。
【００６５】
すなわち、一般式(１)で示される化合物において、上記(ｂ１)、(ｂ２)、(ｂ３)、(ｂ４)、(ｂ５)、(ｂ６)、(ｂ７)、(ｂ８)、(ｂ９)、(ｂ１０)、(ｂ１１)、(ｂ１２) 、(ｂ１３) 、(ｂ１４) 、(ｂ１５)及び（ｂ１６）からなる群より選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００６６】
(ｃ)環Ａの好ましい例として、下記の環が挙げられる。
【００６７】
環Ａがシクロペンタン、ベンゼン、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、チアゾール、ベンゾ[１，３]ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン、ピリジン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール及びキノリンからなる群より選択される環を示す。
【００６８】
また、その環Ａを有し、上記(ａ)、(ｂ)及び/又は下記(ｄ)の条件を充足する化合物又はその塩が特に好ましい。
【００６９】
（ｄ）環Ｂの好ましい別の例として、下記の環が挙げられる。
【００７０】
環Ｂがピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、２−ピロリドン及びピリジンからなる群より選択される環を示す。
【００７１】
また、その環Ｂを有し、上記(ａ)、(ｂ)及び/又は(ｃ)の条件を充足する化合物又はその塩が特に好ましい。
【００７２】
（ｅ）本発明化合物における特に好ましい具体例として、下記の化合物又はその塩が挙げられる。
【００７３】
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−フェニルウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）−４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−シクロペンチル−１−（２−メチルアミノエチル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−[３−ｔ−ブチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（４−シアノメチルフェニル）−１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３−アミノプロピル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（４−メトキシカルボニルフェニル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェネチルウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（１−エチルピロリジン−２−イルメチル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（３−メトキシフェニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−[２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（ピリジン−３−イル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−ベンジル−１−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（４−クロロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（２−メトキシフェニル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エトキシカルボニルメチルウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−［３−（ピロリジン−２−オン−1−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（４−ジメチルアミノブチル）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル］−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（４−アミノフェニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−フェネチルウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−メチルアミノエチル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−フェネチルウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−[２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−[３−（モルホリン−４−イル）プロピル−３−（３−フェニルプロピル）］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イル）−１−[３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル]ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［１−[３−（モルホリン−４−イル）プロピル]−３−（チオフェン−３−イル）ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−[３−（モルホリン−４−イル）プロピル]ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（２−アミノフェニル）４−［１−[３−（モルホリン−４−イル）プロピル]−３−（５−ニトロチアゾール−２−イル）ウレイドメチル］ベンズアミド。
【００７４】
本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。下記の合成経路中で使用されているＢｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。下記の式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５に酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が含まれる場合にはこれらを汎用される方法で保護、脱保護することが出来る。
【００７５】
本発明化合物の製造方法は、以下に示す方法に大別することができ、置換基の種類に応じて、適宜その方法を選択することができる。
【００７６】
１）  本発明化合物（Ｉａ，Ｒ２＝Ｈ）は、合成経路１に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＩＩａ，Ｒ２＝Ｈ）をメタノール等の有機溶媒中、塩化水素−酢酸エチル溶液等の酸存在下、０℃から室温で３０分間から３時間処理することにより得ることができる。
【化９】
2008179624.tif 000010
【００７７】
化合物（ＩＩａ）は、合成経路１−１に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＩＩＩ）とイソシアネート（ＩＶ）を塩化メチレン等の有機溶媒中、０℃から室温で３０分間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１０】
2008179624.tif 000011
【００７８】
化合物（ＩＩＩ）は、合成経路１−２に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（Ｖ）と塩化メタンスルホニル（ＶＩ）を塩化メチレン等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、０℃から室温で３０分間から３時間反応させることにより中間体（ＶＩＩ）を得ることができる。続いて、得られた中間体（ＶＩＩ）とアミン（ＶＩＩＩ）を０℃から室温で３０分間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１１】
2008179624.tif 000012
【００７９】
化合物（Ｖ）は、合成経路１−３に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＩＸ）と化合物（Ｘ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下「ＤＭＦ」とする）等の有機溶媒中、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロフォスフェート（以下「ＨＡＴＵ」とする）等の縮合剤及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、室温で１時間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１２】
2008179624.tif 000013
【００８０】
化合物（ＩＸ）は、合成経路１−４に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＸＩ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＩＩ）をテトラヒドロフラン（以下「ＴＨＦ」とする）等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、室温で１時間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１３】
2008179624.tif 000014
【００８１】
２）  化合物（ＩＩ）は、合成経路２に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）をジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」とする）等の有機溶媒中、０℃から室温で３０分間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１４】
2008179624.tif 000015
【００８２】
化合物（ＸＩＩＩ）は、合成経路２−１に従い製造することができる。すなわち、これは、アミン（ＸＩＶ）と塩化フェニルカルバメート（ＸＶ）をＴＨＦ等の有機溶媒中、ピリジン等の塩基存在下、０℃から室温で３０分間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１５】
2008179624.tif 000016
【００８３】
３）  本発明化合物（Ｉａ，Ｒ２＝Ｈ）は、合成経路３に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＸＶＩａ，Ｒ２＝Ｈ）と化合物（ＸＩ）をＤＭＦ等の有機溶媒中、ＨＡＴＵ等の縮合剤及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、室温で１時間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１６】
2008179624.tif 000017
【００８４】
化合物（ＸＶＩａ）は、合成経路３−１に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＸＶＩＩａ，Ｒ２＝Ｈ）を水素雰囲気下、パラジウム炭素等の触媒存在下、メタノール等の有機溶媒中、室温で１時間から７２時間処理することにより得ることができる。
【化１７】
2008179624.tif 000018
【００８５】
化合物（ＸＶＩＩａ）は、合成経路３−２に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＸＶＩＩＩ）とイソシアネート（ＩＶ）を塩化メチレン等の有機溶媒中、０℃から室温で３０分間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１８】
2008179624.tif 000019
【００８６】
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、合成経路３−３に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＸＩＸ）とアミン（ＶＩＩＩ）をＤＭＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、０℃から室温で３０分間から３時間反応させることにより得ることができる。
【化１９】
2008179624.tif 000020
【００８７】
化合物（ＸＩＸ）は、合成経路３−４に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＸＸ）と塩化メタンスルホニル（ＶＩ）を塩化メチレン等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、０℃から室温で３０分間から３時間反応させることにより得ることができる。
【化２０】
2008179624.tif 000021
【００８８】
４）  化合物（ＩＩ）は、合成経路４に従い製造することができる。すなわち、これは、アミン（ＸＩＶ）とカルボニルジイミダゾールとをＴＨＦ等の有機溶媒中０℃から室温で３０分間から１２時間反応させ、さらに化合物（ＩＩＩ）を加え４０℃から６０℃で1時間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化２１】
2008179624.tif 000022
【００８９】
５）  化合物（ＩＩｂ，Ｒ３＝ＮＲ６Ｒ７）は、合成経路５に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＩＩｄ，Ｒ３＝ＯＨ）と塩化メタンスルホニルをトリエチルアミンなどの塩基存在下、ＴＨＦなどの有機溶媒中０℃から室温で３０分間から１２時間反応させ中間体（ＩＩｃ，Ｒ３＝ＯＳＯ２Ｍｅ）を得ることができる。さらに中間体（ＩＩｃ）とアミン（ＸＸＩ）を塩化メチレンなどの有機溶媒中室温で１時間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化２２】
2008179624.tif 000023
【００９０】
本発明化合物は前述したとおり線維柱帯細胞に対して、優れた細胞形態変化作用を有しており、眼圧が関与するとされる疾患の予防又は治療剤、特に、緑内障及び高眼圧症の予防又は治療の為の眼圧下降剤として有用である。
【００９１】
また、この詳細については、後述の実施例「薬理試験の項」で詳細に説明するが、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，  １０３，  １１４１−１１５０  （１９９９）で報告されているＣｅｌｌ  Ｓｈａｐｅ  Ｉｎｄｅｘ（以下、「ＣＳＩ」とする）を指標とした評価系により、本発明化合物の線維柱帯細胞に対する形態変化作用を評価したところ、線維柱帯細胞に対して、優れた細胞形態変化作用を示した。
【００９２】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
【００９３】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【００９４】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ６０油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、ソルビン酸等の防腐剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【００９５】
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤では通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％(ｗ／ｖ)、好ましくは０．０１％〜５％(ｗ／ｖ)の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。
【００９６】
以下に本発明化合物の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９７】
［製造例］
参考例１
２−アミノフェニルカルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（参考化合物１−１）
O−フェニレンジアミン（２２ｇ，２００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍＬ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４４ｇ，２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた固体を酢酸エチルでろ取し、固体を減圧下で乾燥して標記参考化合物２１ｇを白色固体として得た。またろ液を濃縮して得られた固体を酢酸エチルでろ取し、減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物１１ｇを白色固体として得た（収率７６％）。
【表１】
2008179624.tif 000024
【００９８】
参考例２
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−メトキシカルボニルベンズアミド（参考化合物２−１）
氷冷下で２−アミノフェニルカルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（参考化合物１−１，１．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍＬ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液にテレフタル酸クロリドモノメチルエステル（１．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体を混合溶媒（ヘキサン１０ｍＬ−酢酸エチル５ｍＬ）でろ取し、減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物１．８ｇを白色固体として得た（収率９９％）。
【表２】
2008179624.tif 000025
【００９９】
参考例３
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−ヒドロキシメチルベンズアミド（参考化合物３−１）
氷冷下でN−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−メトキシカルボニルベンズアミド（参考化合物２−１，１．１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にテトラヒドロほう素化リチウム(７３ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ)を加え、終夜室温で撹拌した。氷冷下、水（２０ｍＬ）と２．０Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出し、飽和重曹水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記参考化合物８９０ｍｇを白色固体として得た（収率８７％）。
【０１００】
なお、標記参考化合物は、次の製造方法によっても得ることができる。
【０１０１】
２−アミノフェニルカルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（参考化合物１−１，８．３ｇ，４０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシメチル安息香酸（６．２ｇ，４１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１７ｇ，４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水（５００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物１．７ｇを淡黄色固体として得た（収率４２％）。
【表３】
2008179624.tif 000026
【０１０２】
参考例４
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−[３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノメチル]ベンズアミド（参考化合物４−１）
氷冷下でN−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−ヒドロキシメチルベンズアミド（参考化合物３−１，１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６１ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（０．２５ｍL，３．２ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌した。反応液に１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（２．３ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を加え室温でさらに２．５時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ修飾シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物４７０ｍｇを無色アモルファスとして得た（収率３３％）。
【表４】
2008179624.tif 000027
【０１０３】
以下、参考化合物３−１、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物４−１の製造方法に準じて、参考化合物４−２〜４−２６を得た。
【表５−１】
2008179624.tif 000028
【表５−２】
2008179624.tif 000029
【表５−３】
2008179624.tif 000030
【表５−４】
2008179624.tif 000031
【表５−５】
2008179624.tif 000032
【表５−６】
2008179624.tif 000033
【表５−７】
2008179624.tif 000034
【表５−８】
2008179624.tif 000035
【表５−９】
2008179624.tif 000036
参考例５
１−ベンジルオキシ−３−（フェノキシカルボニルアミノ）ベンゼン（参考化合物５−１）
氷冷下で３−ベンジルオキシアニリン（３．７ｇ，１６ｍｍｏｌ）とピリジン（６．０ｍＬ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に塩化フェニルカルバメート（２．０ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、水（２００ｍＬ）で２回、飽和食塩水（２００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルでろ取し、減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物３．７ｇを白色固体として得た（収率７３％）。
【表６】
2008179624.tif 000037
【０１０４】
以下、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物５−１の製造方法に準じて、参考化合物５−２〜５−４を得た。
【表７】
2008179624.tif 000038
【０１０５】
参考例６
４−ヒドロキシメチル安息香酸ベンジルエステル（参考化合物６−１）
４−ヒドロキシメチル安息香酸（１０ｇ，６６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１１ｇ，３３ｍｍｏｌ）の混合溶媒（ＤＭＦ１００ｍＬ−メタノール３０ｍＬ−水３０ｍＬ）懸濁液に、臭化ベンジル（７．８ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、飽和重曹水（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）で２回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体をヘキサンでろ取し、３５℃で減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物１３ｇを白色固体として得た（収率８１％）。
【表８】
2008179624.tif 000039
【０１０６】
参考例７
４−メタンスルホニルオキシメチル安息香酸ベンジルエステル（参考化合物７−１）
氷冷下で４−ヒドロキシメチル安息香酸ベンジルエステル（参考化合物６−１，６．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７．６ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（２．１ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で５０分間撹拌した。飽和食塩水（３００ｍＬ）を加え、クロロホルム（１５０ｍＬ）で４回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去することにより、標記化合物１．８ｇを黄色油状物質として得た（収率７３％）。
【表９】
2008179624.tif 000040
【０１０７】
参考例８
４−（２−ジメチルアミノエチルアミノメチル）安息香酸ベンジルエステル（参考化合物８−１）
４−メタンスルホニルオキシメチル安息香酸ベンジルエステル（参考化合物７−１，２．３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．０ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．８７ｍＬ，７．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和重曹水（１５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去することにより、標記参考化合物を含む混合物１．２ｇを黄色油状物質として得た。
【表１０】
2008179624.tif 000041
【０１０８】
以下、参考化合物７−１、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物８−１の製造方法に準じて、参考化合物８−２〜８−３を得た。
【表１１】
2008179624.tif 000042
【０１０９】
参考例９
４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］安息香酸ベンジルエステル（参考化合物９−１）
４−（２−ジメチルアミノエチルアミノメチル）安息香酸ベンジルエステルを含む混合物（参考化合物８−１，１．２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にインダン−５−イルイソシアネート（０．６１ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物０．９８ｇを無色油状物質として得た（２工程、収率２９％）。
【表１２】
2008179624.tif 000043
【０１１０】
以下、参考化合物８−２〜８−３、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物９−１の製造方法に準じて、参考化合物９−２〜９−６を得た。
【表１３−１】
2008179624.tif 000044
【表１３−２】
2008179624.tif 000045
参考例１０
４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］安息香酸（参考化合物１０−１）
４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］安息香酸ベンジルエステル（参考化合物９−１，９７０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２９時間撹拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルでろ取することにより、標記参考化合物０．７８ｇを白色固体として定量的に得た。
【表１４】
2008179624.tif 000046
【０１１１】
以下、参考化合物９−２〜９−６、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物１０−１の製造方法に準じて、参考化合物１０−２〜１０−６を得た。
【表１５−１】
2008179624.tif 000047
【表１５−２】
2008179624.tif 000048
参考例１１
４−メトキシ−２−ニトロフェニルカルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（参考化合物１１−１）
水素化ナトリウム（１．１ｇ，４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）懸濁液に４−メトキシ−２−ニトロアニリン（１．３ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を加え、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１８時間撹拌した。氷冷下で１．０Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で３回抽出し、飽和重曹水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記参考化合物１．７ｇを橙色油状物質として得た（収率８６％）。
【表１６】
2008179624.tif 000049
【０１１２】
参考例１２
２−アミノ−４−メトキシフェニルカルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（参考化合物１２−１）
４−メトキシ−２−ニトロフェニルカルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（参考化合物１１−１，１．３ｇ，４．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で９時間撹拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体をヘキサンでろ取することにより、標記参考化合物１．１ｇを淡褐色固体として定量的に得た。
【表１７】
2008179624.tif 000050
【０１１３】
参考例１３
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド（参考化合物１３−１）
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−[３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノメチル]ベンズアミド（参考化合物４−１，３５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルイソシアネート（０．１１ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物４６０ｍｇを無色アモルファスとして得た（収率９４％）。
【表１８】
2008179624.tif 000051
【０１１４】
以下、参考化合物４−１〜４−２６、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物１３−１の製造方法に準じて、参考化合物１３−２〜１３−１５８を得た。
【表１９−１】
2008179624.tif 000052
【表１９−２】
2008179624.tif 000053
【表１９−３】
2008179624.tif 000054
【表１９−４】
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【表１９−５】
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【表１９−６】
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【表１９−７】
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【表１９−８】
2008179624.tif 000059
【表１９−９】
2008179624.tif 000060
【表１９−１０】
2008179624.tif 000061
【表１９−１１】
2008179624.tif 000062
【表１９−１２】
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【表１９−１３】
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【表１９−１４】
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【表１９−１５】
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【表１９−１６】
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【表１９−１７】
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【表１９−１８】
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【表１９−１９】
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【表１９−２０】
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【表１９−２１】
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【表１９−２２】
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【表１９−２３】
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【表１９−２４】
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【表１９−２５】
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【表１９−２６】
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【表１９−２７】
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【表１９−２８】
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【表１９−２９】
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【表１９−３０】
2008179624.tif 000081
【表１９−３１】
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【表１９−３２】
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【表１９−３３】
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【表１９−３４】
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【表１９−３５】
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【表１９−３６】
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【表１９−３７】
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【表１９−３８】
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【表１９−３９】
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【表１９−４０】
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【表１９−４１】
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【表１９−４２】
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【表１９−４３】
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【表１９−４４】
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【表１９−４５】
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【表１９−４６】
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【表１９−４７】
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【表１９−４８】
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【表１９−４９】
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【表１９−５０】
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【表１９−５１】
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参考例１４
４−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］−N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）ベンズアミド（参考化合物１４−１）
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（３−ジメチルアミノプロピルアミノメチル）ベンズアミドを含む混合物（参考化合物４−５，１０ｇ，２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に１−ベンジルオキシ−３−（フェノキシカルボニルアミノ）ベンゼン（参考化合物５−１，３．７ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水（２５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物１．１ｇを白色アモルファスとして得た（収率１５％）。
【表２０】
2008179624.tif 000103
【０１１５】
以下、参考化合物４−５、４−１１、５−２〜５−４、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物１４−１の製造方法に準じて、参考化合物１４−２〜１４−４を得た。
【表２１】
2008179624.tif 000104
【０１１６】
参考例１５
４−［３−（４−アミノフェニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］−N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）ベンズアミド（参考化合物１５−１）
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−［１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−３−（４−ニトロフェニル）ウレイドメチル］ベンズアミド（参考化合物１３−６２，８０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に５％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物４５ｍｇを淡黄色油状物質として得た（収率６０％）。
【表２２】
2008179624.tif 000105
【０１１７】
参考例１６
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシフェニル）−４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］ベンズアミド（参考化合物１６−１）
４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］安息香酸（参考化合物１０−１，１２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−メトキシフェニルカルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（参考化合物１２−１，８０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１３０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物４３ｍｇを無色アモルファスとして得た（収率２４％）。
【表２３】
2008179624.tif 000106
【０１１８】
以下、参考化合物１０−１、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物１６−１の製造方法に準じて、参考化合物１６−２を得た。
【表２４】
2008179624.tif 000107
【０１１９】
参考例１７
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−［１−[３−（モルホリン−４−イル）プロピル]−３−（チアゾール−２−イル）ウレイドメチル］ベンズアミド（参考化合物１７−１）
氷冷下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１１０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３．０ｍＬ）に２−アミノチアゾール（６５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹拌した。Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−［３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノメチル］ベンズアミド（参考化合物４−１１，１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物９０ｍｇを無色アモルファスとして得た（収率６５％）。
【表２５】
2008179624.tif 000108
【０１２０】
以下、参考化合物４−１１を使用し、参考化合物１７−１の製造方法に準じて、参考化合物１７−２〜１７−６を得た。
【表２６−１】
2008179624.tif 000109
【表２６−２】
2008179624.tif 000110
参考例１８
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−［３−（N−エチル−N−メチルアミノ）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド（参考化合物１８−１）
氷冷下、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）ウレイドメチル］ベンズアミド（参考化合物１３−７９，２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６８ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（０．３０ｍL，３．９ｍｍｏｌ）を加え、７時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に無水塩化メチレン（１ｍＬ）とエチルメチルアミン（０．０３ｍＬ，０.３５ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５．０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物９．０ｍｇを無色油状物質として得た（収率４％）。
【表２７】
2008179624.tif 000111
【０１２１】
実施例１
N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド（化合物１−１）
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド（参考化合物１３−１，４５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の混合溶液（酢酸エチル１０ｍＬ−メタノール１０ｍＬ）に４．０Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。飽和重曹水（１５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ修飾シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記化合物３１０ｍｇを無色アモルファスとして得た（収率８２％）。
【表２８】
2008179624.tif 000112
【０１２２】
以下、参考化合物１３−２〜１３−１５８、参考化合物１４−１〜１４−４、参考化合物１５−１、参考化合物１６−１〜１６−２、参考化合物１７−１〜１７−６、参考化合物１８−１、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、化合物１−１の製造方法に準じて、化合物１−２〜１−１７２を得た。
【表２９−１】
2008179624.tif 000113
【表２９−２】
2008179624.tif 000114
【表２９−３】
2008179624.tif 000115
【表２９−４】
2008179624.tif 000116
【表２９−５】
2008179624.tif 000117
【表２９−６】
2008179624.tif 000118
【表２９−７】
2008179624.tif 000119
【表２９−８】
2008179624.tif 000120
【表２９−９】
2008179624.tif 000121
【表２９−１０】
2008179624.tif 000122
【表２９−１１】
2008179624.tif 000123
【表２９−１２】
2008179624.tif 000124
【表２９−１３】
2008179624.tif 000125
【表２９−１４】
2008179624.tif 000126
【表２９−１５】
2008179624.tif 000127
【表２９−１６】
2008179624.tif 000128
【表２９−１７】
2008179624.tif 000129
【表２９−１８】
2008179624.tif 000130
【表２９−１９】
2008179624.tif 000131
【表２９−２０】
2008179624.tif 000132
【表２９−２１】
2008179624.tif 000133
【表２９−２２】
2008179624.tif 000134
【表２９−２３】
2008179624.tif 000135
【表２９−２４】
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【表２９−２５】
2008179624.tif 000137
【表２９−２６】
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【表２９−２７】
2008179624.tif 000139
【表２９−２８】
2008179624.tif 000140
【表２９−２９】
2008179624.tif 000141
【表２９−３０】
2008179624.tif 000142
【表２９−３１】
2008179624.tif 000143
【表２９−３２】
2008179624.tif 000144
【表２９−３３】
2008179624.tif 000145
【表２９−３４】
2008179624.tif 000146
【表２９−３５】
2008179624.tif 000147
【表２９−３６】
2008179624.tif 000148
【表２９−３７】
2008179624.tif 000149
【表２９−３８】
2008179624.tif 000150
【表２９−３９】
2008179624.tif 000151
【表２９−４０】
2008179624.tif 000152
【表２９−４１】
2008179624.tif 000153
【表２９−４２】
2008179624.tif 000154
【表２９−４３】
2008179624.tif 000155
【表２９−４４】
2008179624.tif 000156
【表２９−４５】
2008179624.tif 000157
【表２９−４６】
2008179624.tif 000158
【表２９−４７】
2008179624.tif 000159
【表２９−４８】
2008179624.tif 000160
【表２９−４９】
2008179624.tif 000161
【表２９−５０】
2008179624.tif 000162
【表２９−５１】
2008179624.tif 000163
【表２９−５２】
2008179624.tif 000164
【表２９−５３】
2008179624.tif 000165
【表２９−５４】
2008179624.tif 000166
実施例２
N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］ベンズアミド（化合物２−１）
４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］安息香酸（参考化合物１０−１，２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、Ｏ−フェニレンジアミン（１４０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、飽和食塩水（５０ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製した後、得られた固体を酢酸エチルでろ取し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物２３０ｍｇを薄黄白色固体として得た（収率７４％）。
【表３０】
2008179624.tif 000167
【０１２３】
以下、参考化合物１０−２〜１０−６、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、化合物２−１の製造方法に準じて、化合物２−２〜２−６を得た。
【表３１−１】
2008179624.tif 000168
【表３１−２】
2008179624.tif 000169
実施例３
N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ウレイドメチル］ベンズアミド（化合物３−１）
N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ベンズアミド（化合物１−７６，６４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の混合溶液（酢酸エチル１０ｍＬ−メタノール１０ｍＬ−ＤＭＦ１０ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３２時間撹拌した。不溶物をろ去後、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去することにより、標記化合物４８０ｍｇを白色アモルファスとして得た（収率８８％）。
【表３２】
2008179624.tif 000170
【０１２４】
以下、化合物１−８１、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、化合物３−１の製造方法に準じて、化合物３−２を得た。
【表３３】
2008179624.tif 000171
【０１２５】
実施例４
N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（４−カルボキシフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ベンズアミド（化合物４−１）
N−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（４−メトキシカルボニルフェニル）ウレイドメチル］ベンズアミド（化合物１−４６，６２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合溶液（メタノール３０ｍＬ−ＴＨＦ５．０ｍＬ）に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ）を加え、室温で７日間撹拌した。１．０Ｍ塩酸を用いて中和した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記化合物６０ｍｇを白色固体として定量的に得た。
【表３４】
2008179624.tif 000172
【０１２６】
以下、化合物２−４、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、化合物４−１の製造方法に準じて、化合物４−２を得た。
【表３５】
2008179624.tif 000173
【０１２７】
実施例５
N−（２−アミノフェニル）−４−［３−［４−（２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル）フェニル］−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ベンズアミド（化合物５−１）
N−（２−アミノフェニル）−４−［３−（４−カルボキシフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ベンズアミド（化合物４−１，３３ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチレンジアミン（０．３０ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２３ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）懸濁液に１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１H−ベンゾトリアゾリウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロフォスフェート（４９ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で８０分間撹拌した。飽和重曹水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記化合物２１ｍｇを無色油状物質として得た（収率５７％）。
【表３６】
2008179624.tif 000174
【０１２８】
実施例６
N−（２−アミノフェニル）−４−[３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ウレイドメチル］ベンズアミド（化合物６−１）
塩化−２−クロロトリチルポリスチレン樹脂（３．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に膨潤させ、Ｏ−フェニレンジアミン（１．４ｇ，１３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間振とうした。反応液をろ過後、樹脂をＤＭＦと塩化メチレン（各１５ｍＬ）で交互に３回洗浄し、減圧下で乾燥することにより中間体［Ｉ］を得た。
【０１２９】
中間体［Ｉ］の全量をＤＭＦ（３０ｍＬ）に膨潤させ、４−ヒドロキシメチル安息香酸（１．９ｇ，１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．８ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間振とうした。反応液をろ過後、樹脂をＤＭＦと塩化メチレン（各１５ｍＬ）で交互に３回洗浄し、減圧下で乾燥することにより中間体［ＩＩ］４．３ｇを得た。
【０１３０】
中間体［ＩＩ］（１．２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に膨潤させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（０．３０ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間振とうした。反応液をろ過後、樹脂をＤＭＦと塩化メチレン（各１０ｍＬ）で交互に３回、さらにＤＭＦ（１０ｍＬ）で２回洗浄した。樹脂にＤＭＦ（１５ｍＬ）と２−アミノエチル−１−ピロリジン（０．８３ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間振とうした。反応液をろ過後、樹脂をＤＭＦ、塩化メチレン及びメタノール（各１０ｍＬ）で交互に３回洗浄し、減圧下で乾燥することにより中間体［ＩＩＩ］を得た。
【０１３１】
中間体［ＩＩＩ］（１５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２．０ｍＬ）に膨潤させ、４−クロロフェニルイソシアネート（１２０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間振とうした。反応液をろ過後、樹脂をＤＭＦ、塩化メチレン及びメタノール（各３．０ｍＬ）で交互に３回洗浄し、減圧下で乾燥することにより中間体［ＩＶ］を得た。
【０１３２】
中間体［ＩＶ］の全量に５．０％トリフルオロ酢酸−塩化メチレン溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温で２５分間振とうした。樹脂をろ去し、ろ液を飽和重曹水（３．０ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記化合物７．２ｍｇを黄色油状物質として得た（収率９．８％）。
【化２３】
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【表３７】
2008179624.tif 000176
【０１３３】
以下、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、化合物６−１の製造方法に準じて、化合物６−２〜６−５を得た。
【表３８】
2008179624.tif 000177
【０１３４】
［製剤例］
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
【０１３５】
1)錠剤(150mg中)
本発明化合物                                 1mg
乳糖                                       100mg
トウモロコシデンプン                        40mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム         4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース                 4mg
ステアリン酸マグネシウム                     0.5mg
上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤)3mgを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本発明化合物並びに添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
【０１３６】
2)カプセル剤(150mg中)
本発明化合物                                 5mg
乳糖                                       135mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム         4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース                 4mg
ステアリン酸マグネシウム                     1.5mg
本発明化合物並びに添加剤の種類及び又は量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０１３７】
3)点眼剤(100ml中)
本発明化合物                               100mg
塩化ナトリウム                             900mg
ポリソルベート80                           500mg
水酸化ナトリウム                            適量
塩酸                                        適量
滅菌精製水                                  適量
本発明化合物及び添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。
【０１３８】
［薬理試験］
１．線維柱帯細胞に対する形態変化作用の評価試験
細胞の形態変化を評価する方法の一つとして、Ｃｅｌｌ  Ｓｈａｐｅ  Ｉｎｄｅｘ（以下、「ＣＳＩ」とする）を指標とした評価系が、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，  １０３，  １１４１−１１５０  （１９９９）に報告されている。そこで、前記文献記載の方法に準じ、本発明化合物の線維柱帯細胞に対する形態変化作用を評価した。
【０１３９】
（使用細胞）
Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ４３，  １５１−１６１  （２００２）に報告されている、ヒト線維柱帯細胞株（以下、「ＴＭ−１細胞」とする）を使用した。
【０１４０】
（試薬の調製）
培養液１：Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（以下、「Ｄ−ＭＥＭ」とする）にウシ胎児血清（１０％）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、アンフォテリシンＢ（２．５mｇ／ｍＬ）及びゲンタマイシン（２５mｇ／ｍＬ）を添加して試薬を調製した。
【０１４１】
培養液２：Ｄ−ＭＥＭにウシ胎児血清（３％）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、アンフォテリシンＢ（２．５mｇ／ｍＬ）及びゲンタマイシン（２５mｇ／ｍＬ）を添加した。
【０１４２】
細胞染色液：Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭ溶液（細胞質染色試薬、ＤＯＪＩＮＤＯ社製）及びＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２溶液（核染色試薬、ＤＯＪＩＮＤＯ社製）を、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、アンフォテリシンＢ（２．５mｇ／ｍＬ）及びゲンタマイシン（２５mｇ／ｍＬ）を含むＤ−ＭＥＭで希釈し、Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭ（１６mＭ）、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（４０mＭ）の混合液を調製した。
【０１４３】
（細胞の調製）
３７℃、８％炭酸ガス雰囲気下で継代培養したＴＭ−１細胞を、後述の薬物処理２４時間前にトリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％  トリプシン、０．５３ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム）で処理して９６穴培養プレートに播種した。細胞の継代培養には培養液１を用いた。プレート播種後の細胞培養には培養液２を用いた。
【０１４４】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解して５ｍＭ溶液を調製し、これを培養液２で希釈して２００mＭの被験化合物溶液を調製した。
【０１４５】
（陽性対照化合物溶液の調製）
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤であるＹ−２７６３２が線維柱帯細胞の形態変化を誘導することがＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，４２，１３７−１４４（２００１）に報告されている。そこでＹ−２７６３２（国際公開第９０／０５７２３号パンフレットに記載の方法に従い製造）を陽性対照として用い、これを被験化合物と同様にジメチルスルホキシドに溶解して５ｍＭ溶液を調製し、これを培養液２で希釈して２００mＭの溶液の陽性対照化合物溶液を調製した。
【０１４６】
（試験方法及び測定方法）
１）９６穴培養プレートに、１．６×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調整したＴＭ−１細胞を１穴あたり９５mＬ（１．５×１０４ｃｅｌｌｓ）ずつ添加した。
【０１４７】
２）８％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。
【０１４８】
３）被験化合物溶液または陽性対照化合物溶液を１穴あたり５mＬずつ添加した（被験化合物または陽性対照化合物の最終濃度：１０mＭ）。またコントロールとしては、ジメチルスルホキシド（４％）を含有する培養液２を１穴あたり５mＬずつ添加した。
【０１４９】
４）８％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。
【０１５０】
５）細胞染色液を１穴あたり１０mＬずつ添加した。
【０１５１】
６）８％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で１時間インキュベーションし細胞を染色した。
【０１５２】
７）３７％ホルムアルデヒド溶液を１穴あたり１０mＬずつ添加した。
【０１５３】
８）室温で１時間インキュベーションし細胞を固定した。
【０１５４】
９）リン酸緩衝生理食塩液による洗浄を行った。
【０１５５】
１０）Ａｒｒａｙ  Ｓｃａｎ  Ｖｔｉ  ＨＣＳ  ｒｅａｄｅｒ（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ社製）を用いて、２０倍の対物レンズで、１被験化合物添加群あたり８０視野（１０視野×８穴）につき染色細胞の画像を取り込んだ。
【０１５６】
１１）各細胞につきＣＳＩを算出し、各被験化合物添加群ごとの平均値を求めた。
【０１５７】
（ＣＳＩの計算式）
ＣＳＩは以下の式により算出した。
【０１５８】
ＣＳＩ＝４π×細胞の面積／（細胞周囲の長さ）２
（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、各被験化合物（化合物１−２、化合物１−４、化合物１−５、化合物１−１６、化合物１−２２、化合物１−２３、化合物１−２８、化合物１−３１、化合物１−３４、化合物１−３６、化合物１−３８、化合物１−３９、化合物１−４３、化合物１−４６、化合物１−４７、化合物１−４９、化合物１−５０、化合物１−５３、化合物１−５８、化合物１−５９、化合物１−６０、化合物１−６６、化合物１−７６、化合物１−８０、化合物１−９４、化合物１−９７、化合物１−１０２、化合物１−１０４、化合物１−１０７、化合物１−１１３、化合物１−１２８、化合物１−１３４、化合物１−１３５、化合物１−１６５、化合物１−１６９、化合物２−２、化合物２−３、化合物２−４、化合物２−５、化合物３−１）添加群およびＹ−２７６３２添加群のＣＳＩを表Iに示す。
【表Ｉ】
2008179624.tif 000178
２．眼圧下降作用の評価試験
本化合物の眼圧下降作用を評価するため、雄性日本白色ウサギを用いた薬物の前房内投与による眼圧下降作用の評価試験を実施した。
【０１５９】
（被験化合物投与液の調製）
被験化合物を０．５％ジメチルスルホキシド含有生理食塩液に溶解又は懸濁させ、１ｍＭの被験化合物投与液を調製した。
【０１６０】
（試験方法及び測定方法）
雄性日本白色ウサギの両眼に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ点眼し局所麻酔した後、圧平式眼圧計を用いて眼圧を測定した。次いで、３０Ｇ針の注射器を用い、片眼に被験化合物投与液（２０μＬ）を前房内投与した。コントロールとしては、被験化合物の溶媒（０．５％ジメチルスルホキシド含有生理食塩液）を２０μＬ前房内投与した。被験化合物又は溶媒を投与してから一定時間の後に、投与眼に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ点眼し局所麻酔した後、圧平式眼圧計を用いて眼圧を測定した。
【０１６１】
（眼圧下降率の計算式）
各被験化合物の眼圧下降作用は眼圧下降率を算出することにより評価した。眼圧下降率（％）は以下の式により算出した。
【０１６２】
眼圧下降率（％）＝１００×（コントロール群の眼圧の平均値−各被験化合物投与群の眼圧の平均値）／コントロール群の眼圧の平均値
（試験結果）
試験結果の一例として、各被験化合物（化合物１−５９、化合物１−８０及び化合物２−２）を投与してから９時間後における各被験化合物投与群の眼圧下降率を表IIに示す（一群あたり６例）。
【表ＩＩ】
2008179624.tif 000179
表Iで示したとおり、本化合物は線維柱帯細胞に対し、陽性対照としたＹ−２７６３２と同等またはそれ以上の優れた細胞形態変化作用を有しており、さらに表IIで示したとおり、本化合物は実際の動物モデル試験においても優れた眼圧下降作用を有していることから、眼圧下降剤として使用でき、眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤、特に、緑内障、高眼圧症等の予防及び/又は治療剤として有用であることが期待される。