(57)【要約】【課題】パーキンソン病の予防又は治療薬を提供すること。【解決手段】ＮＣＸ阻害作用を有するフェノキシアニリン誘導体及びフェノキシピリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を含有する、パーキンソン病予防又は治療薬。【選択図】図１
2008088166.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2008088166.tif 000009
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘは
【化２】
2008088166.tif 000010
を示す。Ｒ4は水素原子、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基又は置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基を示し、Ｚはニトロ基、アミノ基又はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ５ 基を示し、Ｒ5は水素原子、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ2〜Ｃ7アシロキシ基、ＮＲ6Ｒ7又は
【化３】
2008088166.tif 000011
を示し、Ｒ6及びＲ7は同一又は異なって水素原子、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｎ―メチル―４―ピペリジニル基を示し、Ｒ8は水素原子、ヒドロキシ基又は Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基を示し、Ｙはメチレン基、エポキシ基、チオ基又はＮＲ9基を示し、ｎは１から４の整数を示す。Ｒ9は水素原子、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基又は置換若しくは無置換のフェニル基を示す。］で表わされる化合物、又はその医薬上許容される塩を含有する、パーキンソン病の予防又は治療薬。
【請求項２】
式（２）
【化４】
2008088166.tif 000012
［式中、Ｒ10は水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ基を示し、Ｒ11及びＲ12はハロゲン原子を示す。］で表わされる２−フェノキシアニリン誘導体、又はその医薬上許容される塩を含有する、パーキンソン病の予防又は治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＣＸ（ナトリウム・カルシウム交換系）阻害活性を有するフェノキシアニリン誘導体又はフェノキシピリジン誘導体を含有する、新規なパーキンソン病に対する予防又は治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内の遊離Ｃａ2+は心筋や種々平滑筋の収縮、神経伝達物質の放出、遺伝子発現を制御する重要なイオンであるが、細胞膜に存在するＮＣＸはこのＣａ2+濃度の調節に主要な役割を果たしている（非特許文献1参照）。
【０００３】
ＮＣＸ阻害薬としては、(2-[2-[4[nitrobenzyloxy]phenyl]ethyl]isothio-ureamethanesulfonate](ＫＢ−Ｒ７９４３)等のイソチオウレア誘導体や、2-[4-[(2,5-difluorophenyl)methoxy]phenoxy]-5-ethoxyaniline(ＳＥＡ０４００)等のフェノキシアニリン誘導体の報告があり、ＫＢ−Ｒ７９４３は心臓及び腎臓の虚血再灌流モデルに対して有効性が確認されている(非特許文献２及び３参照）。
【０００４】
一方、特許文献１から３には、ＮＣＸを阻害する化合物としてフェノキシアニリン誘導体が開示されており、特許文献４及び５にはフェノキシピリジン誘導体が開示されている。
【０００５】
また、これらのフェノキシアニリン誘導体及びフェノキシピリジン誘導体が、ＮＣＸに高い選択性を有することも明らかとなっている（非特許文献４参照）。
【０００６】
更に、上記ＮＣＸ阻害活性を有するフェノキシアニリン誘導体（ＳＥＡ０４００）は、脳及び心臓の虚血再灌流モデルに対して有効性が確認されている(非特許文献４及び５参照）。
【０００７】
しかしながら、ＮＣＸ阻害活性を有するフェノキシアニリン誘導体及びフェノキシピリジン誘導体のパーキンソン病治療への応用については何ら報告されていない。
【０００８】
【非特許文献１】Ann. Rev. Physiol. 第52巻467頁(1990)
【非特許文献２】Nippon Yakurigaku Zasshi. 第111巻105頁(1998)
【非特許文献３】J. Pharmacol. Exp. Ther. 第296卷412頁(2001)
【非特許文献４】J. Pharmacol. Exp. Ther. 第 298 卷 249 頁(2001)
【非特許文献５】Eur J Pharmacol. 458巻155頁(2003)
【特許文献１】ＷＯ９９／２０５９８号公報
【特許文献２】ＷＯ９８／４３９４３号公報
【特許文献３】特開平１０−２１８８４４号公報
【特許文献４】特開平１０−２６５４６０号公報
【特許文献５】特開平１１−４９７５２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、パーキンソン病の予防又は治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、本発明のＮＣＸ阻害作用を有するフェノキシアニリン誘導体及びフェノキシピリジン誘導体が、パーキンソン病を発症する動物モデルにおいて神経細胞変性を抑制することを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち本発明は、式（１）
【００１２】
【化１】
2008088166.tif 000003
【００１３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ は
【００１４】
【化２】
2008088166.tif 000004
【００１５】
を示す。Ｒ4は水素原子、置換若しくは無置換の Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又は 置換若しくは無置換の Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を示し、Ｚはニトロ基、アミノ基又はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｒ5基を示し、Ｒ5は水素原子、置換若しくは無置換の Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、置換若しくは無置換の Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ2〜Ｃ7アシロキシ基、ＮＲ6Ｒ7又は
【００１６】
【化３】
2008088166.tif 000005
【００１７】
を示し、Ｒ6及び Ｒ7は同一又は異なって水素原子、置換若しくは無置換の Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｎ―メチル―４―ピペリジニル基を示し、Ｒ8は水素原子、ヒドロキシ基又は Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基を示し、Ｙはメチレン基、エポキシ基、チオ基又は NＲ9基を示し、ｎは１から４の整数を示す。Ｒ9は水素原子、置換若しくは無置換の Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又は置換若しくは無置換のフェニル基を示す。］で表わされる化合物、又はその医薬上許容される塩を含有する、パーキンソン病予防又は治療薬である。
更には、式（２）
【００１８】
【化４】
2008088166.tif 000006
【００１９】
［式中、Ｒ10は水素原子又は Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を示し、Ｒ11及びＲ12はハロゲン原子を示す。］で表わされる２−フェノキシアニリン誘導体、又はその医薬上許容される塩を含有する、パーキンソン病予防又は治療薬である。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のＮＣＸ阻害活性を有する式（１）及び（２）の化合物は、優れたパーキンソン病の予防又は治療作用を有することから、パーキンソン病予防又は治療薬を提供することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明においてＮＣＸを阻害する化合物は、脳由来のＮＣＸ活性を3μMの濃度で50％以上阻害するものが好ましい。なお、脳由来のＮＣＸ活性の測定方法は、J. Pharmacol. Exp. Ther. 第298卷249頁(2001) 及びこれに引用された文献に記載されている。
【００２２】
さらに副作用を防止する目的からＮＣＸを特異的に阻害する化合物が好ましい。ＮＣＸを特異的に阻害する化合物とは、ＮＣＸを阻害する濃度で他のイオンチャンネル、トランスポーター、酵素、受容体を殆ど阻害しない化合物をいい、具体的には、例えば３μＭの濃度においてCa2+channel、Na+channel、K+channel、Na+/H+transporter、norepinephrine transporter、Na+,K+-ATPase、Ca2+-ATPase、phospholipase A2、phospholipase C、5-lipoxygenase、inducible nitric-oxidesynthetase、constitutive nitric-oxide synthetase、adenosine receptor、adrenergic receptor、glutamate receptor、bradykinin receptor、LTB4 receptor、PAF receptor を ５０％以上阻害しないことが好ましい。
【００２３】
なお、各々のイオンチャンネル、トランスポーター、酵素、レセプターを用いた測定方法は、J. Pharmacol. Exp. Ther. 第298卷249頁(2001) 及びこれに引用された文献に記載されている。 
ＮＣＸを特異的に阻害する化合物の例としては、フェノキシアニリン誘導体及びフェノキシピリジン誘導体を挙げることができる。例えば、式（１）及び式（２）で示される化合物が挙げられる。
【００２４】
式（１）及び（２）において Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基とは、炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、 ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基、ネオペンチロキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチロキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ヘキシロキシ基、イソヘキシロキシ基等が挙げられる。
【００２５】
置換 Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基の置換基としては、クロロ基、フルオロ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、フェニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルバモイル基等が挙げられる。    
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
【００２６】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基とは、炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００２７】
置換 Ｃ1〜Ｃ6アルキル基の置換基としては、クロロ基、フルオロ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００２８】
Ｃ2〜Ｃ7アシロキシ基とは、炭素原子数２〜７の直鎖又は分枝状のアシロキシ基を意味し、アシル部分は、環状であっても、芳香族基を含んでいてもよい。例えばアセトキシ基、プロピオニロキシ基、イソプロピオニロキシ基、シクロヘキシニロキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
【００２９】
Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基とは、炭素原子数２〜７の直鎖又は分枝状のアルコキシカルボニル基を意味し、アルコキシル部分は、環状であっても、芳香族基を含んでいてもよい。具体的には、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチロキシカルボニル基、イソペンチロキシカルボニル基、ネオペンチロキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチロキシカルボニル基、１−メチルブトキシカルボニル基、２−メチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルプロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、イソヘキシロキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３０】
置換フェニル基の置換基としては、クロロ基、フルオロ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００３１】
「その医薬上許容される塩」とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、グルコン酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸等の有機酸との塩を挙げることができる。なお、本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。
【００３２】
式（１）及び（２）で表される、ＮＣＸを選択的に阻害する化合物の例としては、
【００３３】
【化５】
2008088166.tif 000007
【００３４】
で表される化合物2-[4-[(2,5-difluorophenyl)methoxy]phenoxy]-5-ethoxyaniline (ＳＥＡ０４００)、又は
【００３５】
【化６】
2008088166.tif 000008
で表される化合物2-[4-[(2,5-difluorophenyl)methoxy]phenoxy]aniline（ＳＥＡ０４７９)を挙げることができる。なお、式（１）及び（２）であらわされる化合物は ＷＯ９８／４３９４３，ＷＯ９９／２０５９８，特開平１０−２６５４６０，特開平１０−２１８８４４，特開平１１−４９７５２，特開平１１−９２４５４に記載の製造方法により合成することができる。
【００３６】
本発明においてパーキンソン病とは安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害を主症状とする神経変性疾患で，中高年齢者に高発する疾患である。病理学的には黒質線条体ドパミン性神経細胞の変性ならびにＬｅｗｙ小体の出現が特徴である。
【００３７】
本発明においてパーキンソン病治療薬とは、パーキンソン病発症時の安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの症状を改善する薬剤、又は上記症状の進行を抑制する薬剤を示す。好ましくは、黒質線条体ドパミン神経系の細胞死を抑制することによりパーキンソン病の進行を抑制する薬剤を示す。
【００３８】
本発明におけるパーキンソン病予防薬とは、上記パーキンソン病の症状発症前に投与され、発症を抑制又は発症後の症状を軽減する薬剤を示す。好ましくは、黒質線条体ドパミン神経系の細胞死を抑制することによりパーキンソン病の発症を抑制又は発症後の症状を軽減する薬剤を示す。
【００３９】
本発明におけるパーキンソン病治療又は予防薬は単独での使用が可能であるが、Ｌ−ドーパ、ドパミンアゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ（モノアミン酸化酵素Ｂ）阻害剤、ＣＯＭＴ（カテコール-Ｏ-メチル転移酵素）阻害剤など既存のパーキンソン病治療薬と併用することも可能である。
【００４０】
本発明の治療薬は適宜公知の担体、希釈剤等を用いて適宜の医薬組成形態（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、ドライシロップ、注射剤、貼付剤など）に調製して経口的又は非経口的に使用できる。
【００４１】
固形剤を製造するには種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング基剤を用い、攪拌造粒法、流動層造粒法、破砕造粒法で製造できる。その他必要に応じて抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を加えることができる。非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。
【００４２】
本発明医薬の有効成分の投与量は年齢、体重、投与形態等により異なるが、通常成人に対し ０．１〜１０００ｍｇ／日であり、これを１日１回又は数回に分け投与する。
【００４３】
本発明の製剤例は、以下の通りである。
（製剤例 １）
ＳＥＡ０４００                ５０ｍｇ
乳糖                          ４０ｍｇ
コーンスターチ                ４９．７５ｍｇ
結晶セルロース                １７ｍｇ
カルメロースカルシウム        １７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ５．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １ｍｇ
合計                          １８０ｍｇ
ＳＥＡ０４００、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、カルメロースカルシウムを均一に混合し、これに １０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を添加し、練合後乾燥し、その顆粒を３０Ｍ篩で篩過し、均一の顆粒として、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠して錠剤とする。
（製剤例２  注射剤）
ＳＥＡ０４００                  １５ｍｇ
卵黄レシチン                    ５０ｍｇ
大豆油                         ３００ｍｇ
濃グリセリン                    ６９ｍｇ
水酸化ナトリウム                適量
注射用水                  合計  ３ｍＬ
薬物１５ｍｇ，卵黄レシチン５０ｍｇ及び大豆油３００ｍｇを少量のクロロフォルムに溶解後、クロロフォルムをエバポレートする。予め、所定の濃度になるように、濃グリセリン及び水酸化ナトリウム（ｐＨ調整剤）を加えた注射用水２．７ｇを添加後、ホモジナイザー粗乳化、フレンチプレス（アミンコ社製）により乳化し、脂肪乳剤とする。
【実施例】
【００４４】
（試験例１）
ＭＰＴＰ誘発パーキンソン病モデルマウスに対するＮＣＸ阻害剤(ＳＥＡ０４００)の効果
ドパミン神経毒であるＭＰＴＰ（メチルフェニルテトラヒドロピリジン）を皮下投与したマウスは、線条体及び黒質のドパミン含量低下とドパミン神経細胞障害を来たすパーキンソン病の動物モデルである。具体的には、以下のように行なった。
【００４５】
＜方法＞
７−８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄性マウスにＭＰＴＰ（１０ｍｇ／ｋｇ）を１日４回２時間間隔で皮下投与する事により、パーキンソン病を発症するモデルを作製した。実験にはＭＰＴＰ投与マウス及び対照動物である生理食塩水投与マウスを用い、下記のように５群に分けて(モノアミンの測定、ローターロッド試験では１群各６〜１２例、免疫染色の実験では、一群各５〜６例)試験を行なった。
【００４６】
１群： 生理食塩水（皮下投与） + 溶媒（腹腔内投与）（１日４回）
２群： 生理食塩水（皮下投与） + ＳＥＡ０４００ １０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）（１日４回）
３群： ＭＰＴＰ（皮下投与） + 溶媒（腹腔内投与）（１日４回）
４群： ＭＰＴＰ（皮下投与）+ ＳＥＡ０４００ ３ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）（１日４回）
５群： ＭＰＴＰ（皮下投与）+ ＳＥＡ０４００ １０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）（１日４回）
【００４７】
溶媒及びＳＥＡ０４００は、４回のＭＰＴＰ投与のそれぞれ直前に１日４回投与した。ＭＰＴＰ及びＳＥＡ０４００投与終了３日後に、線条体のドパミン(ＤＡ)及びドパミン代謝物（ＤＯＰＡＣ）含量は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定し、線条体ドパミン作動性神経線維密度及び黒質細胞数は、ドパミン神経系のマーカーであるチロシンヒドロキシラーゼ(ＴＨ)抗体反応性で評価した。運動機能障害は、ＳＥＡ０４００投与終了１日後に、ローターロッド試験により評価した。
【００４８】
＜結果＞
ＭＰＴＰ投与により、線条体においてＤＡ（図１）及びその代謝物であるＤＯＰＡＣ（図２）含量が減少したが、ＳＥＡ０４００前投与により、その減少は有意に抑制された。ＭＰＴＰ投与により線条体（図３）及び黒質（図４）のＴＨ反応性が低下したが、ＳＥＡ０４００前投与により、その低下は有意に抑制された。さらにローターロッド試験において、ＳＥＡ０４００前投与は、ＭＰＴＰ投与による運動機能障害を有意に抑制した（図５）。
【００４９】
（試験例２）
＜方法＞
ＭＰＴＰ誘発パーキンソン病モデルマウスに対するＮＣＸ阻害剤(ＳＥＡ０４７９)の効果を上記試験例１と同様の方法を用いて評価した。動物群は以下のように設定した。
【００５０】
１群： 生理食塩水（皮下投与） + 溶媒（腹腔内投与）（１日４回）
２群： ＭＰＴＰ（皮下投与） + 溶媒（腹腔内投与）（１日４回）
３群： ＭＰＴＰ（皮下投与）+ ＳＥＡ０４７９ １０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）（１日４回）
【００５１】
なお、評価指標としては、線条体のドパミン(ＤＡ)含量、線条体ドパミン作動性神経線維密度及び黒質細胞数を用いた。
【００５２】
＜結果＞
試験例１のＳＥＡ０４００と同様に、ＳＥＡ０４７９の前投与は、ＭＰＴＰ投与により生じる線条体におけるＤＡ量の減少（図６）、線条体ドパミン作動性神経線維密度の低下（図７）及び黒質細胞数の低下（図８）を有意に抑制した。
【００５３】
以上の結果よりＳＥＡ０４００及びＳＥＡ０４７９は、パーキンソン病モデルマウスにおいてドパミン神経保護作用及び運動機能障害改善作用を示した。  
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】パーキンソン病モデルマウスにおけるＳＥＡ０４００の効果を、線条体におけるドパミン含量を指標として示した結果である（**p<0.01 versus vehicle-treated mice; #p<0.05 versus MPTP-treated mice (Dunnett's test)）。
【図２】パーキンソン病モデルマウスにおけるＳＥＡ０４００の効果を、線条体におけるドパミン代謝物（ＤＯＰＡＣ）含量を指標として示した結果である（**p<0.01 versus vehicle-treated mice; #p<0.05 versus MPTP-treated mice (Dunnett's test)）。
【図３】パーキンソン病モデルマウスにおけるＳＥＡ０４００の効果を、線条体におけるチロシンヒドロキシラーゼ(ＴＨ)抗体反応神経線維密度を指標として示した結果である（**p<0.01 versus vehicle-treated mice; #p<0.05 versus MPTP-treated mice (Dunnett's test)）。
【図４】パーキンソン病モデルマウスにおけるＳＥＡ０４００の効果を、黒質におけるチロシンヒドロキシラーゼ(ＴＨ)抗体反応細胞数を指標として示した結果である（**p<0.01 versus vehicle-treated mice; #p<0.05, ##p<0.01 versus MPTP-treated mice (Dunnett's test)）。
【図５】パーキンソン病モデルマウスにおけるＳＥＡ０４００の効果を、運動機能障害を指標として示した結果である（ローターロッド試験）（*p<0.05 versus vehicle-treated mice; #p<0.05 versus MPTP-treated mice (Dunnett's test)）。
【図６】パーキンソン病モデルマウスにおけるＳＥＡ０４７９の効果を、線条体におけるドパミン含量を指標として示した結果である（**p<0.01 versus vehicle-treated mice; #p<0.05 versus MPTP-treated mice (Dunnett's test)）。
【図７】パーキンソン病モデルマウスにおけるＳＥＡ０４７９の効果を、線条体におけるチロシンヒドロキシラーゼ(ＴＨ)抗体反応神経線維密度を指標として示した結果である（**p<0.01 versus vehicle-treated mice; #p<0.05 versus MPTP-treated mice (Dunnett's test)）。
【図８】パーキンソン病モデルマウスにおけるＳＥＡ０４７９の効果を、黒質におけるチロシンヒドロキシラーゼ(ＴＨ)抗体反応細胞数を指標として示した結果である（**p<0.01 versus vehicle-treated mice; #p<0.05 versus MPTP-treated mice (Dunnett's test)）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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