(57)【要約】【課題】完全に合成物であり、従ってそのウイルス伝染の問題がなく、特性が高度に一貫した生物学的接着剤または封止剤を提供すること。【解決手段】本開示の生体適合性成分は、イソシアネートアームおよび／またはポリアルキレンオキシドアームを有する多官能性アミンコアまたは多官能性ポリオールコアを含み得、このコアは、必要に応じて、求電子性基または求核性基でキャップされ得る。これらの生体適合性成分は、ある実施形態において、任意の架橋剤と組み合わせられて、接着剤および／または封止剤を形成し得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体適合性成分であって、該生体適合性成分は、
【化１】
2008289890.tif 000005
からなる群より選択され、
Ｉは、多官能性ポリオールおよび多官能性アミンからなる群より選択されるコアを含み、
Ｘは、カルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、
Ｙは、ポリアルキレンオキシド、ポリエーテルポリエステル、ポリエーテルポリウレタン、ポリエーテルポリエステルウレタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド、ペンタフルオロフェノール、ｐ−ニトロフェノール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、
Ｒは、アルキル、アリール、エーテル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、そして
ｗは、約３〜約２５０の数である、
生体適合性成分。
【請求項２】
前記多官能性ポリオールが、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリオール、分枝鎖エトキシ化アルコール、アルコキシ化アルコール、ポリビニルアルコール、多価アルコール、多価アルコールのカルボン酸エステル、ポリグリコール、ポリラクトンポリオール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の生体適合性成分。
【請求項３】
前記多官能性ポリオールが、ヘキサン−１，２，６−トリオール、ポリカプロラクトントリオール、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、トリメチロールプロパン、ジエチレングリコール、ペンタエリトリトールエトキシレート、ペンタエリトリトールプロポキシレート、ジペンタエリトリトール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の生体適合性成分。
【請求項４】
前記多官能性アミンが、ポリ（アリルアミン）、ポリ（Ｌ−リジン）、３個以上のアミン基を有するポリアルキレンオキシド、３個以上のアミン基を有するポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、トリリジン、ジエチレントリアミン、ジ（ヘプタメチレン）トリアミン、ジ（トリメチレン）トリアミン、ビス（ヘキサメチレン）トリアミン、トリエチレンテトラミン、トリプロピレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ヘキサメチレンヘプタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ジメチルオクチルアミン、ジメチルデシルアミン、組換えヒトコラーゲン、組換えヒトゼラチン、キトサン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の生体適合性成分。
【請求項５】
前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の生体適合性成分。
【請求項６】
前記イソシアネートが、芳香族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネート、および脂環式ジイソシアネートからなる群より選択されるジイソシアネートを含む、請求項１に記載の生体適合性成分。
【請求項７】
前記ジイソシアネートが、ジイソシアン酸２，４−トルエン、ジイソシアン酸２，６−トルエン、ジイソシアン酸２，２’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸２，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸ジフェニルジメチルメタン、ジイソシアン酸ジベンジル、ジイソシアン酸ナフチレン、ジイソシアン酸フェニレン、ジイソシアン酸キシリレン、４，４’−オキシビス（イソシアン酸フェニル）、ジイソシアン酸２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレン、ジイソシアン酸テトラメチルキシリレン、ジイソシアン酸テトラメチレン、ジイソシアン酸ヘキサメチレン、ジイソシアン酸リジン、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、ヘキサン−１，６−ジイソシアネート、ジイソシアン酸２，２，４−トリメチルヘキサメチレン、ジイソシアン酸イソホロン、ジイソシアン酸シクロヘキサン、ジイソシアン酸水素化キシリレン、ジイソシアン酸水素化ジフェニルメタン、ジイソシアン酸水素化トリメチルキシリレン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６に記載の生体適合性成分。
【請求項８】
架橋剤と組み合わせて請求項１に記載の生体適合性成分を含有する、組成物。
【請求項９】
前記架橋剤が、第一級アミン、第二級アミン、ジアミン、芳香族アミン、ポリアミン、ポリアミドアミン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される多官能性アミン架橋剤を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記架橋剤が、ポリ（アリルアミン）、ポリ（Ｌ−リジン）、２個以上のアミン官能基を有するポリアルキレンオキシド、スペルミジン、スペルミン、１，４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジン、ジアミノビシクロオクタン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、エチレンジアミン、１，４−ブタンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、リジン、リジン含有ポリペプチド、アルギニン、アルギニン含有ポリペプチド、テトラエチレンペンタミン、ビスヘキサメチレントリアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，２−エタンジアミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン、シクロヘキサンジアミン、４，４’−メチレンビスシクロヘキサンアミン、４’、４’−メチレンビス（２−メチルシクロヘキサンアミン）、イソホロンジアミン、フェナルキレンポリアミン、ジ−（４−アミノフェニル）スルホン、ジ−（４−アミノフェニル）エーテル、２，２−ビス（４−アミノフェニル）プロパン、４，４’−ジアミノジフェニルメタン、３，３’−ジメチル−４，４’−ジアミノジフェニルメタン、ｍ−フェニレンジアミン、ｐ−フェニレンジアミン、ｍ−キシリレンジアミン、トルエンジアミン、４，４’−メチレンジアミン、ベンジジン、４，４’−チオジアニリン、４−メトキシ−１，３−フェニルジアミン、２，６−ジアミノピリジン、ジアニシジン、４，９−ジオキサドデカン−１，１２−ジアミン、４，７，１０−トリオキサトリデカン−１，１２−ジアミン、ビス（３−アミノプロピル）ポリテトラヒドロフラン、ビス（３−アミノプロピル）アミン、１，２−ビス（３−アミノプロピルアミノ）エタン、ポリオキシアルキレンアミン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるアミン架橋剤を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の生体適合性成分が、前記組成物の約５０重量％〜約９０重量％の量で存在し、そして前記架橋剤が、該組成物の約１０重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
創傷を閉鎖するための、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
動物組織における漏出部を封止するための、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
動物組織の表面に医療デバイスを接着させるための、請求項８に記載の組成物。
【請求項１５】
方法であって、
少なくとも３の官能性を有する多官能性アミンを提供する工程；
該多官能性アミンをジイソシアネートと接触させて、イソシアネートで官能基化されたポリアミンを形成する工程；
該イソシアネートで官能基化されたポリアミンをポリアルキレンオキシドと接触させて、ポリアルキレンオキシドでキャップされたポリアミンを形成する工程；
該ポリアルキレンオキシドでキャップされたポリアミンを酸無水物と接触させて、該ポリアルキレンオキシドの末端にカルボン酸基を形成する工程；および
該ポリアルキレンオキシドの末端の該カルボン酸基をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させる工程、
を包含する、方法。
【請求項１６】
前記多官能性アミンが、ポリ（アリルアミン）、ポリ（Ｌ−リジン）、３個以上のアミン基を有するポリアルキレンオキシド、３個以上のアミン基を有するポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、トリリジン、ジエチレントリアミン、ジ（ヘプタメチレン）トリアミン、ジ（トリメチレン）トリアミン、ビス（ヘキサメチレン）トリアミン、トリエチレンテトラミン、トリプロピレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ヘキサメチレンヘプタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ジメチルオクチルアミン、ジメチルデシルアミン、組換えヒトコラーゲン、組換えヒトゼラチン、キトサン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ジイソシアネートが、ジイソシアン酸２，４−トルエン、ジイソシアン酸２，６−トルエン、ジイソシアン酸２，２’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸２，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸ジフェニルジメチルメタン、ジイソシアン酸ジベンジル、ジイソシアン酸ナフチレン、ジイソシアン酸フェニレン、ジイソシアン酸キシリレン、４，４’−オキシビス（イソシアン酸フェニル）、ジイソシアン酸２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレン、ジイソシアン酸テトラメチルキシリレン、ジイソシアン酸テトラメチレン、ジイソシアン酸ヘキサメチレン、ジイソシアン酸リジン、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、ヘキサン−１，６−ジイソシアネート、ジイソシアン酸２，２，４−トリメチルヘキサメチレン、ジイソシアン酸イソホロン、ジイソシアン酸シクロヘキサン、ジイソシアン酸水素化キシリレン、ジイソシアン酸水素化ジフェニルメタン、ジイソシアン酸水素化トリメチルキシリレン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記酸無水物が、無水コハク酸、グルタル酸無水物、無水フタル酸、無水マレイン酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
方法であって、
少なくとも３の官能性を有するポリオールを提供する工程；
該ポリオールをジイソシアネートと接触させて、イソシアネート官能性ポリオールを形成する工程；
該イソシアネート官能性ポリオールをポリアルキレンオキシドと接触させて、ポリアルキレンオキシドでキャップされたポリオールを形成する工程；
該ポリアルキレンオキシドでキャップされたポリオールを酸無水物と接触させて、該ポリアルキレンオキシドの末端にカルボン酸基を形成する工程；および
該ポリアルキレンオキシドの末端の該カルボン酸基をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させる工程、
を包含する、方法。
【請求項２１】
前記ポリオールが、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリオール、分枝鎖エトキシ化アルコール、アルコキシ化アルコール、ポリビニルアルコール、多価アルコール、多価アルコールのカルボン酸エステル、ポリグリコール、ポリラクトンポリオール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ジイソシアネートが、ジイソシアン酸２，４−トルエン、ジイソシアン酸２，６−トルエン、ジイソシアン酸２，２’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸２，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸ジフェニルジメチルメタン、ジイソシアン酸ジベンジル、ジイソシアン酸ナフチレン、ジイソシアン酸フェニレン、ジイソシアン酸キシリレン、４，４’−オキシビス（イソシアン酸フェニル）、ジイソシアン酸２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレン、ジイソシアン酸テトラメチルキシリレン、ジイソシアン酸テトラメチレン、ジイソシアン酸ヘキサメチレン、ジイソシアン酸リジン、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、ヘキサン−１，６−ジイソシアネート、ジイソシアン酸２，２，４−トリメチルヘキサメチレン、ジイソシアン酸イソホロン、ジイソシアン酸シクロヘキサン、ジイソシアン酸水素化キシリレン、ジイソシアン酸水素化ジフェニルメタン、ジイソシアン酸水素化トリメチルキシリレン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記酸無水物が、無水コハク酸、グルタル酸無水物、無水フタル酸、無水マレイン酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２００７年５月２４日に出願された、米国仮特許出願番号６０／９３１，５７１の利益および優先権を主張する。この仮出願の全開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、動物組織に医療的および外科手術的にインビボで使用するための、合成成分から形成される接着剤および封止剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の背景）
近年、縫合糸を接着による結合で置き換えること、または縫合糸を接着による結合で増強することが開発されており、興味が増大している。この興味の増大の理由としては、以下が挙げられる：（１）修復が達成され得る潜在的な速度；（２）結合物質が完全な閉鎖を行い、これにより流体の浸出を防止する能力；および（３）組織の過度の変形または組織へのさらなる損傷なしで結合を形成する可能性。
【０００４】
しかし、当該分野における研究は、外科手術用接着剤が外科医により認容されるためには、これらの接着剤が種々の特性を有するべきであることを明らかにしている。例えば、これらの接着剤は、高い初期粘着、および生存組織に迅速に結合する能力を示すべきであり；結合強度は、結合の欠損より前に組織の欠損を引き起こすように充分に強いべきであり；この接着剤は、橋架け（代表的には、透過性の可撓性の橋架け）を形成するべきであり；そしてこの接着剤の橋架けおよび／またはその代謝産物は、局部的な組織毒性の影響も発癌性の影響も引き起こさないべきである。
【０００５】
組織接着剤または組織封止剤として有用な数種の材料が、現在利用可能である。現在入手可能な１つの型の接着剤は、シアノアクリレート接着剤である。しかし、シアノアクリレート接着剤は、分解して、望ましくない副生成物（例えば、ホルムアルデヒド）を生成する可能性がある。シアノアクリレート接着剤の別の欠点は、これらの接着剤の有用性を制限し得る高い弾性係数を有し得ることである。
【０００６】
現在利用可能な別の型の組織封止剤は、ウシ供給源および／またはヒト供給源から誘導された成分を利用する。例えば、フィブリン封止剤が利用可能である。しかし、あらゆる天然物質の場合と同様に、この材料の変動性が頻繁に観察されており、そしてこの封止剤は天然タンパク質から誘導されるので、ウイルスの伝染の問題が存在し得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
完全に合成物であり、従ってそのウイルス伝染の問題がなく、特性が高度に一貫した生物学的接着剤または封止剤を提供することが望ましい。このような組成物は、可撓性かつ生体適合性であるべきであり、そして接着剤または封止剤として使用するために適切であるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
生体適合性成分であって、該生体適合性成分は、
【０００９】
【化２】
2008289890.tif 000002
からなる群より選択され、
Ｉは、多官能性ポリオールおよび多官能性アミンからなる群より選択されるコアを含み、
Ｘは、カルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、
Ｙは、ポリアルキレンオキシド、ポリエーテルポリエステル、ポリエーテルポリウレタン、ポリエーテルポリエステルウレタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、
Ｚは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド、ペンタフルオロフェノール、ｐ−ニトロフェノール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、
Ｒは、アルキル、アリール、エーテル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、そして
ｗは、約３〜約２５０の数である、
生体適合性成分。
【００１０】
（項目２）
上記多官能性ポリオールが、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリオール、分枝鎖エトキシ化アルコール、アルコキシ化アルコール、ポリビニルアルコール、多価アルコール、多価アルコールのカルボン酸エステル、ポリグリコール、ポリラクトンポリオール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１に記載の生体適合性成分。
【００１１】
（項目３）
上記多官能性ポリオールが、ヘキサン−１，２，６−トリオール、ポリカプロラクトントリオール、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、トリメチロールプロパン、ジエチレングリコール、ペンタエリトリトールエトキシレート、ペンタエリトリトールプロポキシレート、ジペンタエリトリトール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１に記載の生体適合性成分。
【００１２】
（項目４）
上記多官能性アミンが、ポリ（アリルアミン）、ポリ（Ｌ−リジン）、３個以上のアミン基を有するポリアルキレンオキシド、３個以上のアミン基を有するポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、トリリジン、ジエチレントリアミン、ジ（ヘプタメチレン）トリアミン、ジ（トリメチレン）トリアミン、ビス（ヘキサメチレン）トリアミン、トリエチレンテトラミン、トリプロピレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ヘキサメチレンヘプタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ジメチルオクチルアミン、ジメチルデシルアミン、組換えヒトコラーゲン、組換えヒトゼラチン、キトサン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１に記載の生体適合性成分。
【００１３】
（項目５）
上記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１に記載の生体適合性成分。
【００１４】
（項目６）
上記イソシアネートが、芳香族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネート、および脂環式ジイソシアネートからなる群より選択されるジイソシアネートを含む、項目１に記載の生体適合性成分。
【００１５】
（項目７）
上記ジイソシアネートが、ジイソシアン酸２，４−トルエン、ジイソシアン酸２，６−トルエン、ジイソシアン酸２，２’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸２，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸ジフェニルジメチルメタン、ジイソシアン酸ジベンジル、ジイソシアン酸ナフチレン、ジイソシアン酸フェニレン、ジイソシアン酸キシリレン、４，４’−オキシビス（イソシアン酸フェニル）、ジイソシアン酸２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレン、ジイソシアン酸テトラメチルキシリレン、ジイソシアン酸テトラメチレン、ジイソシアン酸ヘキサメチレン、ジイソシアン酸リジン、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、ヘキサン−１，６−ジイソシアネート、ジイソシアン酸２，２，４−トリメチルヘキサメチレン、ジイソシアン酸イソホロン、ジイソシアン酸シクロヘキサン、ジイソシアン酸水素化キシリレン、ジイソシアン酸水素化ジフェニルメタン、ジイソシアン酸水素化トリメチルキシリレン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目６に記載の生体適合性成分。
【００１６】
（項目８）
架橋剤と組み合わせて項目１に記載の生体適合性成分を含有する、組成物。
【００１７】
（項目９）
上記架橋剤が、第一級アミン、第二級アミン、ジアミン、芳香族アミン、ポリアミン、ポリアミドアミン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される多官能性アミン架橋剤を含む、項目８に記載の組成物。
【００１８】
（項目１０）
上記架橋剤が、ポリ（アリルアミン）、ポリ（Ｌ−リジン）、２個以上のアミン官能基を有するポリアルキレンオキシド、スペルミジン、スペルミン、１，４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジン、ジアミノビシクロオクタン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、エチレンジアミン、１，４−ブタンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、リジン、リジン含有ポリペプチド、アルギニン、アルギニン含有ポリペプチド、テトラエチレンペンタミン、ビスヘキサメチレントリアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，２−エタンジアミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン、シクロヘキサンジアミン、４，４’−メチレンビスシクロヘキサンアミン、４’、４’−メチレンビス（２−メチルシクロヘキサンアミン）、イソホロンジアミン、フェナルキレンポリアミン、ジ−（４−アミノフェニル）スルホン、ジ−（４−アミノフェニル）エーテル、２，２−ビス（４−アミノフェニル）プロパン、４，４’−ジアミノジフェニルメタン、３，３’−ジメチル−４，４’−ジアミノジフェニルメタン、ｍ−フェニレンジアミン、ｐ−フェニレンジアミン、ｍ−キシリレンジアミン、トルエンジアミン、４，４’−メチレンジアミン、ベンジジン、４，４’−チオジアニリン、４−メトキシ−１，３−フェニルジアミン、２，６−ジアミノピリジン、ジアニシジン、４，９−ジオキサドデカン−１，１２−ジアミン、４，７，１０−トリオキサトリデカン−１，１２−ジアミン、ビス（３−アミノプロピル）ポリテトラヒドロフラン、ビス（３−アミノプロピル）アミン、１，２−ビス（３−アミノプロピルアミノ）エタン、ポリオキシアルキレンアミン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるアミン架橋剤を含む、項目８に記載の組成物。
【００１９】
（項目１１）
項目１に記載の生体適合性成分が、上記組成物の約５０重量％〜約９０重量％の量で存在し、そして上記架橋剤が、該組成物の約１０重量％〜約５０重量％の量で存在する、項目８に記載の組成物。
【００２０】
（項目１２）
創傷を閉鎖するための、項目８に記載の組成物。
【００２１】
（項目１３）
動物組織における漏出部を封止するための、項目８に記載の組成物。
【００２２】
（項目１４）
動物組織の表面に医療デバイスを接着させるための、項目８に記載の組成物。
【００２３】
（項目１５）
方法であって、
少なくとも３の官能性を有する多官能性アミンを提供する工程；
該多官能性アミンをジイソシアネートと接触させて、イソシアネートで官能基化されたポリアミンを形成する工程；
該イソシアネートで官能基化されたポリアミンをポリアルキレンオキシドと接触させて、ポリアルキレンオキシドでキャップされたポリアミンを形成する工程；
該ポリアルキレンオキシドでキャップされたポリアミンを酸無水物と接触させて、該ポリアルキレンオキシドの末端にカルボン酸基を形成する工程；および
該ポリアルキレンオキシドの末端の該カルボン酸基をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させる工程、
を包含する、方法。
【００２４】
（項目１６）
上記多官能性アミンが、ポリ（アリルアミン）、ポリ（Ｌ−リジン）、３個以上のアミン基を有するポリアルキレンオキシド、３個以上のアミン基を有するポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、トリリジン、ジエチレントリアミン、ジ（ヘプタメチレン）トリアミン、ジ（トリメチレン）トリアミン、ビス（ヘキサメチレン）トリアミン、トリエチレンテトラミン、トリプロピレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ヘキサメチレンヘプタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ジメチルオクチルアミン、ジメチルデシルアミン、組換えヒトコラーゲン、組換えヒトゼラチン、キトサン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１５に記載の方法。
【００２５】
（項目１７）
上記ジイソシアネートが、ジイソシアン酸２，４−トルエン、ジイソシアン酸２，６−トルエン、ジイソシアン酸２，２’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸２，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸ジフェニルジメチルメタン、ジイソシアン酸ジベンジル、ジイソシアン酸ナフチレン、ジイソシアン酸フェニレン、ジイソシアン酸キシリレン、４，４’−オキシビス（イソシアン酸フェニル）、ジイソシアン酸２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレン、ジイソシアン酸テトラメチルキシリレン、ジイソシアン酸テトラメチレン、ジイソシアン酸ヘキサメチレン、ジイソシアン酸リジン、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、ヘキサン−１，６−ジイソシアネート、ジイソシアン酸２，２，４−トリメチルヘキサメチレン、ジイソシアン酸イソホロン、ジイソシアン酸シクロヘキサン、ジイソシアン酸水素化キシリレン、ジイソシアン酸水素化ジフェニルメタン、ジイソシアン酸水素化トリメチルキシリレン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１５に記載の方法。
【００２６】
（項目１８）
上記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１５に記載の方法。
【００２７】
（項目１９）
上記酸無水物が、無水コハク酸、グルタル酸無水物、無水フタル酸、無水マレイン酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１５に記載の方法。
【００２８】
（項目２０）
方法であって、
少なくとも３の官能性を有するポリオールを提供する工程；
該ポリオールをジイソシアネートと接触させて、イソシアネート官能性ポリオールを形成する工程；
該イソシアネート官能性ポリオールをポリアルキレンオキシドと接触させて、ポリアルキレンオキシドでキャップされたポリオールを形成する工程；
該ポリアルキレンオキシドでキャップされたポリオールを酸無水物と接触させて、該ポリアルキレンオキシドの末端にカルボン酸基を形成する工程；および
該ポリアルキレンオキシドの末端の該カルボン酸基をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させる工程、
を包含する、方法。
【００２９】
（項目２１）
上記ポリオールが、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリオール、分枝鎖エトキシ化アルコール、アルコキシ化アルコール、ポリビニルアルコール、多価アルコール、多価アルコールのカルボン酸エステル、ポリグリコール、ポリラクトンポリオール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目２０に記載の方法。
【００３０】
（項目２２）
上記ジイソシアネートが、ジイソシアン酸２，４−トルエン、ジイソシアン酸２，６−トルエン、ジイソシアン酸２，２’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸２，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸ジフェニルジメチルメタン、ジイソシアン酸ジベンジル、ジイソシアン酸ナフチレン、ジイソシアン酸フェニレン、ジイソシアン酸キシリレン、４，４’−オキシビス（イソシアン酸フェニル）、ジイソシアン酸２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレン、ジイソシアン酸テトラメチルキシリレン、ジイソシアン酸テトラメチレン、ジイソシアン酸ヘキサメチレン、ジイソシアン酸リジン、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、ヘキサン−１，６−ジイソシアネート、ジイソシアン酸２，２，４−トリメチルヘキサメチレン、ジイソシアン酸イソホロン、ジイソシアン酸シクロヘキサン、ジイソシアン酸水素化キシリレン、ジイソシアン酸水素化ジフェニルメタン、ジイソシアン酸水素化トリメチルキシリレン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目２０に記載の方法。
【００３１】
（項目２３）
上記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目２０に記載の方法。
【００３２】
（項目２４）
上記酸無水物が、無水コハク酸、グルタル酸無水物、無水フタル酸、無水マレイン酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目２０に記載の方法。
【００３３】
（項目２５）
創傷を閉鎖するための方法であって、
項目８に記載の組成物を該創傷に塗布する工程；および
該組成物を硬化させ、これにより該創傷を閉鎖する工程、
を包含する、方法。
【００３４】
（項目２６）
動物組織における漏出部を封止するための方法であって、
項目８に記載の組成物を該漏出部に塗布する工程；および
該組成物を硬化させ、これにより該漏出部を封止する工程、
を包含する、方法。
【００３５】
（項目２７）
動物組織の表面に医療デバイスを接着させるための方法であって、
項目８に記載の組成物を、該デバイス、該表面、またはこれらの両方に塗布する工程；
該デバイス、該組成物および該表面を、互いに接触させる工程；ならびに
該組成物硬化させ、これにより該デバイスと該表面とを互いに接着する工程、
を包含する、方法。
【００３６】
本開示は、医療用／外科手術用の合成接着剤および封止剤として使用するための組成物を形成するために有用な、生体適合性成分に関する。本開示の生体適合性成分は、イソシアネートアームおよび／またはポリアルキレンオキシドアームを有する多官能性アミンコアまたは多官能性ポリオールコアを含み得、このコアは、必要に応じて、求電子性基または求核性基でキャップされ得る。これらの生体適合性成分は、ある実施形態において、任意の架橋剤と組み合わせられて、接着剤および／または封止剤を形成し得る。
【００３７】
（要旨）
本開示は、接着剤、封止剤などとして利用され得る生体適合性組成物を提供する。ある実施形態において、本開示は、
【００３８】
【化３】
2008289890.tif 000003
のような生体適合性成分を提供する。これらの式において、
Ｉは、多官能性ポリオールおよび多官能性アミンを含むコアであり得、
Ｘは、カルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、およびこれらの組み合わせであり得、
Ｙは、ポリアルキレンオキシド、ポリエーテルポリエステル、ポリエーテルポリウレタン、ポリエーテルポリエステルウレタン、およびこれらの組み合わせであり得、
Ｚは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド、ペンタフルオロフェノール、ｐ−ニトロフェノール、およびこれらの組み合わせであり得、
Ｒは、アルキル、アリール、エーテル、およびこれらの組み合わせであり得、そして
ｗは、約３〜約２５０の数である。
【００３９】
ある実施形態において、本開示は、上記生体適合性成分を架橋剤と組み合わせて含有する、生体適合性組成物を提供する。上記のように、この生体適合性組成物は、ある実施形態において、接着剤または封止剤として利用され得る。
【００４０】
本開示はまた、これらの組成物を生成するための方法を提供する。ある実施形態において、本開示は、
少なくとも３の官能性を有する多官能性アミンを提供する工程、
この多官能性アミンをジイソシアネートと接触させて、イソシアネートで官能基化されたポリアミンを形成する工程、
このイソシアネートで官能基化されたポリアミンをポリアルキレンオキシドと接触させて、ポリアルキレンオキシドでキャップされたポリアミンを形成する工程、
このポリアルキレンオキシドでキャップされたポリアミンを酸無水物と接触させて、このポリアルキレンオキシドの末端にカルボン酸基を形成する工程、および
このポリアルキレンオキシドの末端のカルボン酸基をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させる工程、  
を包含する。
【００４１】
他の実施形態において、本開示の方法は、
少なくとも３の官能性を有するポリオールを提供する工程、
このポリオールをジイソシアネートと接触させて、イソシアネート官能性ポリオールを形成する工程、
このイソシアネート官能性ポリオールをポリアルキレンオキシドと接触させて、ポリアルキレンオキシドでキャップされたポリオールを形成する工程、
このポリアルキレンオキシドでキャップされたポリオールを酸無水物と接触させて、このポリアルキレンオキシドの末端にカルボン酸基を形成する工程、および
このポリアルキレンオキシドの末端のカルボン酸基をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させる工程、
を包含する。
【００４２】
本開示の組成物は、種々の方法により塗布され得る。これらの方法としては、これらの組成物を外科手術部位にスプレーすることが挙げられる。ある実施形態において、本開示は、創傷を閉鎖するための方法を包含し、この方法は、本開示の組成物を創傷に塗布し、そしてこの組成物を硬化させ、これによりこの創傷を閉鎖することによる。このような創傷としては、ある実施形態において、切開部が挙げられ得る。本開示の組成物はまた、動物における漏出部を封止するために利用され得る。ある実施形態において、本開示の組成物はまた、医療デバイス（例えば、移植物）を動物組織の表面に接着するために利用され得る。
【発明の効果】
【００４３】
本発明により、完全に合成物であり、従ってそのウイルス伝染の問題がなく、特性が高度に一貫した生物学的接着剤または封止剤が提供される。本発明の組成物は、可撓性かつ生体適合性であり、そして接着剤または封止剤として使用するために適切である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
（詳細な説明）
本開示は、組織接着剤または組織封止剤として使用するための、生体適合性組成物に関する。これらの接着剤または封止剤は、生体適合性であり、非免疫原性であり、そして生分解性である。これらの生体適合性組成物は、組織の縁部を近付けるため、医療デバイス（例えば、移植物）を組織に接着するため、組織の空気／流体漏出部を封止するため、および組織を増強するため（例えば、組織の空隙または欠損部を封止または充填するため）に使用され得る。従って、本明細書中で使用される場合、「接着剤」は、１つのものを別のものに（例えば、組織の縁部を互いに、またはデバイス（例えば、移植物）を組織に）接着させる組成物を包含すると理解され、そして「封止剤」は、組織に塗布されて組織の空気／流体漏出部を封止するか、または組織の小さい空隙もしくは欠損部を封止もしくは充填する、組成物を包含すると理解される。しかし、本明細書中の接着組成物は、封止剤として使用され得、そして封止剤組成物は、接着剤として使用され得る。
【００４５】
生体適合性組成物は、動物（人を含む）の生体組織および／または肉に塗布され得る。科学界では、用語「肉」と「組織」との用法の間はある程度区別され得るが、これらの用語は、本発明の組成物が医療分野において患者の処置のために利用されると当業者が理解する一般的な支持層をいう場合、本明細書中で交換可能に使用される。本明細書中で使用される場合、「組織」としては、皮膚、骨、ニューロン、軸索、軟骨、血管、角膜、筋肉、筋膜、脳、前立腺、乳房、子宮内膜、肺、膵臓、小腸、血液、肝臓、精巣、卵巣、頚部、結腸、胃、食道、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、末梢血、胚組織、および／または腹水組織が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００４６】
本開示によれば、多官能性コアを含む生体適合性成分が提供される。利用され得る適切なコアとしては、多官能性ポリオール、多官能性アミン、ポリチオールなどが挙げられ得るが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、「多官能性」は、少なくとも３個の官能基、ある実施形態においては約３個〜約２５０個の官能基、ある実施形態においては約４個〜約１２個の官能基、他の実施形態においては約５個〜約８個の官能基を有するコアを含む。
【００４７】
本開示に従って多官能性コアを形成するために利用され得る多官能性ポリオールの例としては、ポリエーテルポリオール；ポリエステルポリオール；分枝鎖エトキシ化アルコールを含むブロックコポリマー；アルコキシ化アルコール（例えば、Ｓｈｅｌｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されているＮＥＯＤＯＬ（登録商標））；ポリビニルアルコール；多価アルコール；多価アルコールのカルボン酸エステル；ポリグリコール；ポリラクトンポリオール；これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
いくつかの実施形態において、多官能性ポリオールとして使用するために適切なポリオールとしては、ポリエーテルベースのポリオール、ポリエステルベースのポリオール（例えば、ポリカプロラクトンベースのポリオール）、および多価アルコール（例えば、グリセロール）、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、トリメチロールプロパン、ジエチレングリコール、ペンタエリトリトールエトキシレート、ペンタエリトリトールプロポキシレート、ジペンタエリトリトール、これらの組み合わせなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、このポリオールは、グリセロール、トリメチロールプロパン、ヘキサン−１，２，６−トリオール、ポリカプロラクトントリオール、またはより長鎖のポリマー分子を作製するために任意のポリオールをポリイソシアネート、ポリカルボン酸誘導体、これらの組み合わせなどと部分的に反応させることにより得られる任意のポリオールであり得る。
【００４９】
多官能性コアが多官能性ポリオールである場合、このポリオールは、約１３０ｇ／ｍｏｌ〜約２０，０００ｇ／ｍｏｌ、ある実施形態においては約１３４ｇ／ｍｏｌ〜約１０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し得る。
【００５０】
本開示に従う多官能性コアを形成するために利用され得る多官能性アミンの例としては、ポリ（アリルアミン）、ポリ（Ｌ−リジン）、３個以上のアミン官能基を有するポリアルキレンオキシド、３個以上のアミン官能基を有するポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、トリリジン、ジエチレントリアミン、ジ（ヘプタメチレン）トリアミン、ジ（トリメチレン）トリアミン、ビス（ヘキサメチレン）トリアミン、トリエチレンテトラミン、トリプロピレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ヘキサメチレンヘプタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ジメチルオクチルアミン、ジメチルデシルアミン、組換えヒト（ｒｈ−）コラーゲン、ｒｈ−ゼラチン、キトサン、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
多官能性コア方官能性アミンである場合、このアミンは、約１３０ｇ／ｍｏｌ〜約１００，０００ｇ／ｍｏｌ、ある実施形態においては約１３２ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し得る。
【００５２】
この多官能性コアは、ある実施形態において、ポリアルキレンオキシド（「ＰＡＯ」）、イソシアネート、これらの組み合わせなどなどの基と組み合わせられ得、これらの基は、多官能性コアから延びるアームを形成し得、これによって、本開示の生体適合性成分を形成する。
【００５３】
多官能性コアと組み合わせられ得る適切なポリアルキレンオキシドとしては、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリプロピレングリコール（「ＰＰＧ」）、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドのブロックコポリマーまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー（本明細書中で時々、ＰＥＯ／ＰＰＯコポリマーまたはポロキサマーと称され、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ，ＮＪ）からＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）として市販されているトリブロックＰＥＯ／ＰＰＯコポリマーが挙げられる）、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
上記のように、いくつかの実施形態において、多官能性コアは、イソシアネートと組み合わせられ得る。多官能性コアとの組み合わせのために適切なイソシアネートとしては、芳香族イソシアネート、脂肪族イソシアネート、および脂環式イソシアネートが挙げられ、ポリイソシアネートを含む。例としては、芳香族ジイソシアネート（例えば、ジイソシアン酸２，４−トルエン、ジイソシアン酸２，６−トルエン、ジイソシアン酸２，２’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸２，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸ジフェニルジメチルメタン、ジイソシアン酸ジベンジル、ジイソシアン酸ナフチレン、ジイソシアン酸フェニレン、ジイソシアン酸キシリレン、４，４’−オキシビス（イソシアン酸フェニル）、および／またはジイソシアン酸２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレン）；脂肪族ジイソシアネート（例えば、ジイソシアン酸テトラメチルキシリレン、ジイソシアン酸テトラメチレン、ジイソシアン酸ヘキサメチレン、ジイソシアン酸リジン、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、ヘキサン−１，６−ジイソシアネート、および／またはジイソシアン酸２，２，４−トリメチルヘキサメチレン；ならびに脂環式ジイソシアネート（例えば、ジイソシアン酸イソホロン、ジイソシアン酸シクロヘキサン、ジイソシアン酸水素化キシリレン、ジイソシアン酸水素化ジフェニルメタン、および／またはジイソシアン酸水素化トリメチルキシリレン、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、上記イソシアネートの組み合わせが利用され得る。
【００５５】
いくつかの実施形態において、多官能性コアと組み合わせられ得るイソシアネートとしては、ジイソシアン酸トルエン（ＴＤＩ）、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン（ＭＤＩ）、ジイソシアン酸イソホロン（ＩＰＤＩ）、ジイソシアン酸ヘキサメチレン（ＨＭＤＩ）、ジイソシアン酸ｍ−テトラメチルキシリレン（ｍ−ＴＭＸＤＩ）、ジイソシアン酸ｐ−テトラメチルキシリレン（ｐ−ＴＭＸＤＩ）、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
ある実施形態において、多官能性コアは、このコアにアームを形成する複数の基と組み合わせられ得、これらの基としては、上記イソシアネートとポリアルキレンオキシドとの両方が挙げられる。このような成分を組み合わせるための方法は、当業者の知識の範囲内である。ある実施形態において、多官能性ポリオールの各遊離ヒドロキシル基、または多官能性アミンの各遊離アミン基は、イソシアネート、ポリアルキレンオキシド、これらの組み合わせなどと組み合わせられ得る。
【００５７】
ある実施形態において、多官能性コアは、最初にジイソシアネートと組み合わせられ得、これによってイソシアネートアームを有する多官能性コアを形成する。次いで、このジイソシアネートの遊離イソシアネート基は、ある実施形態において、上記のようなポリアルキレンオキシドと反応させられ得、これによってこの多官能性コアに隣接するジイソシアネート、これに続いてポリアルキレンオキシドを有するアームを形成し得る。
【００５８】
他の実施形態において、多官能性コアは、最初にポリアルキレンオキシドと組み合わせられ得、これによってポリアルキレンオキシドアームを有する多官能性コアを形成する。ついで、このポリアルキレンオキシドアームの遊離ヒドロキシル基は、ある実施形態において、上記のようなジイソシアネートと反応させられ得る。次いで、このジイソシアネートの遊離イソシアネート基は、ある実施形態において、上記のようなさらなるポリアルキレンオキシドと反応させられ得、これによって、この多官能性コアに隣接するポリアルキレンオキシド、これに続いてジイソシアネート、これに続いてさらなるポリアルキレンオキシドを有するアームを形成し得る。
【００５９】
この多官能性コアから最も遠いポリアルキレンオキシドの遊離ヒドロキシル基は、次いで、ある実施形態において、当業者の知識の範囲内である末端基でさらに官能基化され得る。このような官能基の例としては、求核性基、求電子性基、これらの組み合わせなどが挙げられる。
【００６０】
いくつかの実施形態において、ポリアルキレンオキシドを、本開示の生体適合性成分のアームの端部で、求電子性基で官能基化することが望ましくあり得る。例えば、いくつかの実施形態において、遊離ヒドロキシル基は、酸無水物（例えば、無水コハク酸）と、第三級アミン（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」））の存在下で反応させることによって、カルボン酸基に変換され得る。利用され得る他の酸無水物としては、グルタル酸無水物、無水フタル酸、無水マレイン酸、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。得られる末端カルボキシル基は、次いで、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）および／またはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（スルホ−ＮＨＳ）と、必要に応じてジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および／またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下で反応して、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基（これは、求電子性である）を、本開示の生体適合性成分のアームの端部に生成することによって、活性化エステルに変換され得る。
【００６１】
ある実施形態において、多官能性コア、アーム、またはこれらの両方は、分解性結合を含み得、これによって、本開示の成分およびこれらの成分を含有する任意の組成物を分解性にする。本開示の生体適合性成分および／または組成物に必要に応じて組み込まれ得る適切な分解性結合としては、加水分解を起こしやすいα−ヒドロキシ酸（例えば、乳酸、グリコール酸、およびヒドロキシ酪酸）、グリコリド、ラクチド、ラクトン（イプシロン−カプロラクトンが挙げられる）、カーボネート（例えば、炭酸トリメチレン）、エステルエーテル（例えば、１，４−ジオキサン−２−オンおよび１，３−ジオキサン−２−オンが挙げられるジオキサノン）、二酸（コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、マロン酸、グルタル酸、アゼライン酸が挙げられる）ホスホエステル（例えば、ジクロロリン酸エチル）、酸無水物（セバシン酸無水物およびアゼライン酸無水物が挙げられる）、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、これらの分解性結合を本開示の生体適合性成分に組み込むための反応機構を容易に予測する。
【００６２】
従って、本開示の生体適合性成分は、ある実施形態において、以下の式を有する：
【００６３】
【化４】
2008289890.tif 000004
これらの式において、
Ｉは、上記のような多官能性コアであり得、例えば、多官能性ポリオールまたは多官能性アミンであり、
Ｘは、ジオールまたはジアミンのマクロマー／ポリマーの付着を可能にする官能基であり得、例えば、カルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、またはこれらの組み合わせであり、
Ｙは、ポリマーまたはマクロマーのジオールまたはジアミンであり得、ポリアルキレンオキシド、ポリエーテルポリエステル、ポリエーテルポリウレタン、ポリエーテルポリエステルウレタン、またはこれらの組み合わせが挙げられ、必要に応じて、アミン基を有し、
Ｚは、活性化エステルを形成し、そしてアミンに対する反応性を増加させる基であり得、例えば、ＮＨＳ、スルホ−ＮＳＨ、ペンタフルオロフェノール、ｐ−ニトロフェノール、およびこれらの組み合わせであり、
Ｒは、反応性二酸または酸無水物から誘導され得る、アルキル、アリール、エーテルまたはこれらの組み合わせであり得、そして
ｗは、約３〜約２５０の数、ある実施形態においては、約４〜約１２の数、他の実施形態においては、約５〜約８の数であり得る。
【００６４】
いくつかの実施形態において、ジイソシアネートと親水性ポリマー（例えば、エチレングリコールまたはポリエチレングリコールが挙げられるポリアルキレンオキシド）との付加体を形成し、そして得られた付加体を使用して、本開示に従う多官能性コアを官能基化することが望ましくあり得る。この付加体は、上記のようなポリアルキレンオキシドを、上記ジイソシアネートと反応させ、続いてこのジイソシアネートの遊離シアネート基を別のポリアルキレンオキシドと反応させることによって、形成され得る。
【００６５】
なお他の実施形態において、スクシンイミジル基などの官能基を有するポリアルキレンオキシドは、市販の供給源から得られ得る。例えば、求電子性基を有する上記ポリエチレングリコールの活性化形態は、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，Ａｌａ．、およびＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ，Ｓｏｕｔｈ  Ｃｈａｒｌｅｓｔｏｎ，Ｗ．Ｖａから市販されている。従って、いくつかの実施形態において、これらの官能基化ポリアルキレンオキシドは、さらなる官能基化を必要とせずに、上記のような多官能性コアにアームを形成するために利用され得る。
【００６６】
次いで、得られた付加体は、多官能性コアに付加され得、その結果、ポリアルキレンオキシドのうちの１つがこの多官能性コアに結合し、一方で、有利ポリアルキレンオキシドは、求電子性基（例えば、上記のようなＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）の形成による活性化のために利用可能である。他の実施形態において、この付加体は、求電子性基（例えば、上記のようなＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）で活性化される１個のポリアルキレンオキシドを有し得る。いくつかの実施形態において、この付加体は、市販の供給源から得られ得、これが次いで、多官能性コアに結合され得る。
【００６７】
本開示の生体適合性成分のアームの端部の求電子性基は、次いで、求核性基（例えば、アミン架橋剤またはポリオール、ポリチオールもしくはポリホスフィン）と反応して、本開示による接着剤組成物または封止剤組成物を生成し得る。当業者に容易に明らかになるように、本開示の組成物の望ましい特性は、得られる接着剤組成物または封止剤組成物を調製するために利用される特定の成分の選択によって、調整され得る。
【００６８】
本開示の生体適合性成分と反応し得る適切なアミン架橋剤としては、多官能性コアとして使用され得る上記多官能性アミンが挙げられる。利用され得るアミン架橋剤としては、例えば、第一級アミン、第二級アミン、ジアミン、芳香族アミン、ポリアミン、ポリアミドアミン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。多官能性アミンとしてはまた、第一級脂肪族アミン、第一級芳香族アミン、第二級脂肪族アミン、第二級脂環式アミン、および／または第二級芳香族アミンが挙げられ得る。このアミン基は、他の基（例えば、エステル基、アミド基、エーテル基、アミン基、これらの組み合わせなど）によって、多官能性コアに結合し得る。アミン架橋剤として利用され得る適切なアミンとしては、ポリ（アリルアミン）、ポリ（Ｌ−リジン）、２個以上の第一級アミン官能基または第二級アミン官能基を有するポリアルキレンオキシド、スペルミジン、スペルミン、１，４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジン、ジアミノビシクロオクタンなどが挙げられる。
【００６９】
少なくとも１つのアミン架橋剤として使用され得る適切なアミンの他の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、エチレンジアミン、１，４−ブタンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミンの異性体、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、リジンおよびリジン含有ポリペプチド、アルギニンおよびアルギニン含有ポリペプチド、テトラエチレンペンタミン、ビスヘキサメチレントリアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，２−エタンジアミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン、シクロヘキサンジアミン、シクロヘキサンジアミンの異性体、４，４’−メチレンビスシクロヘキサンアミン、４’，４’−メチレンビス（２−メチルシクロヘキサンアミン）、イソホロンジアミン、フェナルキレンポリアミン、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
芳香族アミンもまた、アミン架橋剤として使用され得る。適切な芳香族アミンとしては、例えば、ジ−（４−アミノフェニル）スルホン、ジ−（４−アミノフェニル）エーテル、２，２−ビス（４−アミノフェニル）プロパン、４，４’−ジアミノジフェニルメタン、３，３’−ジメチル−４，４’−ジアミノジフェニルメタン、ｍ−フェニレンジアミン、ｐ−フェニレンジアミン、ｍ−キシリレンジアミン、トルエンジアミン、４，４’−メチレンジアミン、ベンジジン、４，４’−チオジアニリン、４−メトキシ−１，３−フェニルジアミン、２，６−ジアミノピリジン、ジアニシジン、これらの組み合わせなどが挙げられる。
【００７１】
ポリエーテルジアミンもまた、アミン架橋剤として利用され得る。適切なポリエーテルジアミンとしては、４，９−ジオキサドデカン−１，１２−ジアミン、４，７，１０−トリオキサトリデカン−１，１２−ジアミン、ビス（３−アミノプロピル）ポリテトラヒドロフラン、ビス（３−アミノプロピル）アミン、１，２−ビス（３−アミノプロピルアミノ）エタン、ならびにＴｅｘａｃｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．からＪＥＦＦＡＭＩＮＥ（登録商標）商標のもとでＤ２３０、Ｄ４００、Ｄ２０００、Ｔ４０３、およびＴ−３０００として市販されているポリオキシアルキレンアミンが挙げられるが、これらに限定されない。上記ポリエーテルジアミンの組み合わせが、ある実施形態において利用され得る。
【００７２】
いくつかの実施形態において、アミン架橋剤は、アミノ官能性ポリマー（例えば、ＪＥＦＦＡＭＩＮＥ（登録商標）商標のもとで販売されているもの、ポリ（アリルアミン）、ポリ（Ｌ−リジン））、または２個以上のアミン官能基を有するアミノ官能性ポリマー（例えば、ＰＥＧ、ＰＥＯおよびＰＰＯが挙げられるポリアルキレンオキシド）であり得る。
【００７３】
他の適切なアミン架橋剤としては、キトサン、組換えタンパク質（例えば、ｒｈ−コラーゲン、ｒｈ−ゼラチンおよびｒｈ−アルブミン）、組換えグリコサミノグリカン（例えば、ｒｈ−ヒアルロン酸）、これらの組み合わせなどが挙げられる。
【００７４】
ある実施形態において、上記架橋剤の組み合わせが、本開示の接着剤組成物および／または封止剤組成物を形成するために利用され得る。
【００７５】
従って、本開示の接着剤組成物および／または封止剤組成物は、この組成物の約１０重量％〜約１００重量％、ある実施形態においては、この組成物の約５０重量％〜約９０重量％の量の、本開示の生体適合性成分を含み得、接着剤組成物および／または封止剤組成物の架橋成分は、この組成物の約０重量％〜約９０重量％、ある実施形態においては、この組成物の約１０重量％〜約５０重量％の量で存在する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物中の、本開示の生体適合性成分対架橋剤の重量比は、約５０００：１〜約２．５：１、ある実施形態においては、約１０００：１〜約１０：１であり得る。
【００７７】
得られる本開示の組成物は、医療／外科手術の役割で、縫合糸、ステープル、クランプ、これらの組み合わせなどの代わりにか、またはこれらと組み合わせて使用され得る。
【００７８】
任意の成分が、使用の特定の用途（例えば、接着剤または封止剤として）に従ってその粘度を調整するために、本開示の組成物に添加され得る。このような任意の成分としては、例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテル（「ＤＩＧＬＹＭＥ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、コハク酸ジメチル、グルタル酸ジメチル、アジピン酸ジメチル、これらの組み合わせなどが挙げられ得る。本開示の組成物の粘度を調整するために使用され得る増粘剤としては、ポリシアノアクリレート、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリ−３−ヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ペクチン、これらの組み合わせなどが挙げられる。
【００７９】
利用される場合、このような添加剤は、これらの添加剤が組成物の約１重量％〜約３０重量％、ある実施形態においては、組成物の約２重量％〜約１５重量％の量で存在するように、含有され得る。
【００８０】
必要に応じて、安定剤が、本開示の組成物の貯蔵安定性を増加させるために添加され得る。適切な安定剤としては、尚早な重合を防止する安定剤（例えば、キノン、ヒドロキノン、ヒンダードフェノール、ヒドロキノンモノメチルエーテル、カテコール、ピロガロール、ベンゾキノン、２−ヒドロキシベンゾキノン、ｐ−メトキシフェノール、ｔ−ブチルカテコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ｔ−ブチルヒドロキノン、これらの組み合わせなど）が挙げられ得る。適切な安定剤としてはまた、酸無水物、シリルエステル、スルトン（例えば、α−クロロ−α−ヒドロキシ−ｏ−トルエンスルホン酸−γ−スルトン）、二酸化硫黄、硫酸、スルホン酸、亜硫酸、ラクトン、三フッ化ホウ素、有機酸、硫酸アルキル、亜硫酸アルキル、３−スルホレン、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、メルカプタン、硫化アルキル、これらの組み合わせなどが挙げられ得る。いくつかの実施形態において、酸無水物（例えば、無水マレイン酸、セバシン酸無水物、および／またはアゼライン酸無水物）が、安定剤として使用され得る。他の実施形態において、酸化防止剤（例えば、ビタミンＥ、ビタミンＫ１、ケイ皮酸、および／またはフラバノン）が、安定剤として使用され得る。
【００８１】
利用される場合、このような安定剤は、これらの安定剤が組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％、ある実施形態において、約０．１重量％〜約２重量％の量で存在するように、含有され得る。
【００８２】
いくつかの実施形態において、固体担持触媒が、合成の間に使用されて、得られる本開示の組成物の安定性を改善し得る。このような触媒の存在は、使用の間の反応性を増大させ得る。適切な触媒は、当業者の知識の範囲内であり、そしてオクタン酸スズ、トリエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、これらの組み合わせなどが挙げられ得る。使用される触媒の量は、組成物の他の成分１キログラムあたり約０．５グラム〜約５０グラムであり得る。
【００８３】
本開示の組成物は、ヒトおよび動物の多数の異なる医療用途（創傷閉鎖（外科手術切開および他の創傷が挙げられる）、医療デバイス（移植物が挙げられる）のための接着、空隙充填剤、ならびに塞栓材料が挙げられるが、これらに限定されない）のために使用され得る。接着組成物および／または封止剤組成物は、縫合糸、ステープル、クランプ、テープ、包帯などの代わりにか、またはこれらの補足としてかのいずれかで、組織を一緒に結合するために使用され得る。開示される組成物の使用は、現在の実施の間に通常必要とされる縫合糸を排除し得るか、または縫合糸の数をかなり減少させ得、そしてステープルおよび特定の型の縫合糸を引き続いて除去する必要性を排除し得る。従って、本開示の組成物は、縫合糸、クランプまたは他の従来の組織閉鎖機構がさらなる組織損傷を引き起こし得る繊細な組織に対して使用するために、特に有用であり得る。
【００８４】
他の添加剤ありまたはなしの本開示の組成物の塗布は、任意の従来の手段によってなされ得る。これらとしては、浸漬、ブラッシング、または組成物の他の直接的な組織表面への操作、注射器（例えば、ミキサーノズルを用いる）によるもの、あるいは表面への組成物の噴霧が挙げられる。開腹外科手術においては、手、鉗子などによる塗布が企図される。内視鏡外科手術においては、この組成物は、トロカールのカニューレを通して送達され得、そして当業者の知識の範囲内の任意のデバイスによって、その部位に広げられ得る。
【００８５】
ある実施形態において、本開示の生体適合性成分は、必要に応じて架橋剤と組み合わせて、溶媒に溶解されて塗布のための溶液を形成し得る。適切な溶媒としては、水混和性であり、かつ医療／外科手術用途のために生物学的に受容可能である溶媒が挙げられる。いくつかの実施形態において、これらの溶媒としては、ＤＩＧＬＹＭＥ（ジエチレングリコールジメチルエーテル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ジメチルスルホキシド、これらの組み合わせなどが挙げられ得る。
【００８６】
ある実施形態において、生体適合性成分は、第一の溶液中に存在し得、少なくとも１種の架橋剤が、水性媒体（必要に応じて少なくとも１種の生分解性増粘剤を含有する）に溶解している。生物学的に受容可能な適切な増粘剤としては、二糖類、多糖類、アルギネート、ヒアルロン酸、ペクチン、デキストラン、セルロース性物質（例えば、カルボキシメチルセルロール、メチルセルロース）、これらの組み合わせなどが挙げられる。
【００８７】
生体適合性成分は、第一の溶液中に、この第一の溶液の約１０重量％〜約１００重量％、ある実施形態においては、この第一の溶液の約５０重量％〜約９０重量％の量で存在し得る。水性媒体（時々、本明細書中で第二の溶液と称される）中の架橋剤の量は、この第二の溶液の約０．０１重量％〜約１０重量％、ある実施形態においては、この第二の溶液の約０．０５重量％〜約５重量％であり得る。存在する場合、生分解性増粘剤は、第二の溶液の約０重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。
【００８８】
次いで、第一の成分の溶液および第二の架橋剤の溶液は、塗布の際に合わせられて、本開示の封止剤組成物または接着剤組成物を形成し得る。例えば、本開示の組成物は、従来の接着剤ディスペンサーから分配され得、このディスペンサーの前に第一の成分と第二の成分との混合を提供し得る。このようなディスペンサーは、例えば、米国特許第４，９７８，３３６号、同第４，３６１，０５５号、同第４，９７９，９４２号、同第４，３５９，０４９号、同第４，８７４，３６８号、同第５，３６８，５６３号、および同第６，５２７，７４９号（これらの各々の開示は、本明細書中に参考として援用される）に開示されている。
【００８９】
いくつかの実施形態において、二重区画アプリケータが利用され得、そして第一の成分の溶液と第二の成分の溶液との混合は、エアロゾルによってか、またはアプリケータもしくは注射器に取り付けられた混合ヘッドによって、分配の際に行われて接着剤を形成し得る。他の添加剤が、第一の成分の溶液、第二の成分の溶液、またはこれらの両方に導入され得る。
【００９０】
例えば、接着剤組成物は、哺乳動物の組織に噴霧され得、これは、この組織へのさらなる機械適応力の危険性を低下させる。この噴霧による塗布は、この組成物が微細な霧またはエアロゾルとして塗布され得るような、当業者の知識の範囲内である任意の手段により得る。例えば、この組成物は、スプレーボトルに入れられ得、そしてハンドポンプによって送達され得る。あるいは、この組成物は、非クロロフルオロ炭化水素推進剤（例えば、空気、窒素、二酸化炭素、および／または炭化水素）を用いる容器に入れられ得、そして加圧されるスプレー缶を使用して送達され得る。いずれの場合も、この組成物は、微細な開口部を通過して霧を形成し、そして外科手術位置に送達される。
【００９１】
他の実施形態において（特に、本開示の組成物が、空隙充填剤として利用されるか、または動物の身体の欠損部を充填する場合）、架橋の状態および程度をより正確に制御することが有利であり得る。このような場合、動物組織の空隙を充填する使用の前に、この組成物を部分的に架橋させることが望ましくあり得る。次いで、本開示の組成物は、空隙または欠損部に塗布され得、そして硬化され得、これによって、この空隙または欠損部を充填する。
【００９２】
２つの組織の縁部の接合を行うために、これらの２つの縁部が接近させられ得、そして生体適合性成分が架橋剤と組み合わせて塗布され得る。他の実施形態において、生体適合性成分が１つの組織の縁部に塗布され得、架橋剤が第二の組織の縁部に塗布され得、次いでこれらの２つの縁部が互いに接触させられ得る。これらの成分は迅速に架橋し、一般には１分かからない。従って、本開示の組成物は、創傷（外科手術の切開を含む）を閉鎖するための接着剤として使用され得る。このような場合、本開示の組成物は、創傷に塗布され得、そして硬化され得、これによってこの創傷を閉鎖する。
【００９３】
別の実施形態において、本開示は、本開示の接着剤組成物を使用して、組織の２つの縁部を固定するのではなく、組織に医療デバイスを接着させるための方法に関する。いくつかの局面において、この医療デバイスは、移植物を備える。他の医療デバイスとしては、ペースメーカー、ステント、バイパスなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、医療デバイスの組成に依存して、この医療デバイスにコーティングが必要とされ得る。いくつかの局面において、このようなコーティングは、架橋剤と組み合わせた本開示の生体適合性成分を含有し得る。一般に、デバイスを動物組織の表面に接着させるためには、本開示の組成物は、デバイス、組織表面、またはこれらの両方に塗布され得る。他の実施形態において、本開示の生体適合性成分は、デバイスまたは組織表面のうちのいずれかに塗布され得、架橋剤が他方（すなわち、生体適合性成分が塗布されていない方）に塗布される。次いで、デバイスおよび組織表面は、互いに接触させられ、そして組成物が硬化させられ、これによって、このデバイスとこの組織表面とを互いに接着する。
【００９４】
本開示の組成物はまた、外科手術後の接着を防止するために使用され得る。このような用途において、この組成物は、内部組織の表面に層として塗布され得、そして硬化され得る。この目的は、治癒プロセス中に外科手術部位において接着剤が形成されることを防止することである。接着障壁の形成に加えて、ある実施形態において、この接着剤は、移植物（例えば、移植のためのガスケット、支持具または外科用綿撒糸）を形成するために利用され得る。
【００９５】
別の実施形態において、組成物は、皮膚の移植片を付着させるため、および再構成外科手術の間に組織フラップを位置決めするために、使用され得る。なお別の実施形態において、組成物は、歯周手術において組織フラップを閉鎖するために使用され得る。
【００９６】
本開示の組成物の用途としてはまた、縫合線またはステープル線における血液または他の流体の漏出を防止または制御するために、組織を封止することがあげられる。ある実施形態において、組成物は、機械適応力を引き起こし得る従来の道具の代わりに、繊細な組織を一緒に封止または接着させるために使用され得る。組成物はまた、組織における空気および／または流体の漏出部を封止するために使用され得る。さらに、組成物は、接着を防止するため、損傷した繊細な組織に対する保護層を提供するため、および／または外科手術部位に薬物送達層を提供するために、障壁として組織に塗布され得る。
【００９７】
封止剤として使用される場合、本開示の組成物は、外科手術手順の最中と後との両方に、出血または流体の漏出を防止または抑制するために、外科手術において使用され得る。この組成物はまた、肺手術に関連する空気の漏出を防止するために塗布され得る。封止剤は、望ましい領域に直接、組織のあらゆる欠損部を密封するため、およびあらゆる流体または空気の移動を密封するために少なくとも必要な量で塗布され得る。
【００９８】
種々の任意の成分（医療薬剤が挙げられる）もまた、本開示の組成物に添加され得る。これらの薬剤は、本開示の接着剤組成物、本開示の封止剤組成物、またはこれらの両方に添加され得る。抗菌安定化特性を提供し、そして組成物中の他の材料の分散を補助する、リン脂質界面活性剤が、本開示の組成物に添加され得る。さらなる医療薬剤としては、抗菌剤、着色剤、防腐剤、または医療薬剤（例えば、タンパク質およびペプチド調製物、解熱剤、消炎剤および鎮痛剤、抗炎症剤、血管拡張薬、抗高血圧剤および抗不整脈剤、低血圧剤、鎮咳剤、抗腫瘍薬、局所麻酔、ホルモン調製剤、喘息治療剤および抗アレルギー剤、抗ヒスタミン薬、抗凝固薬、鎮痙薬、大脳の循環および代謝の改質剤、抗うつ剤および抗不安薬、ビタミンＤ調製物、低血糖剤、抗潰瘍剤、睡眠薬、抗生物質、抗真菌剤、鎮静剤、気管支拡張剤、抗ウイルス剤、排尿障害剤、これらの組み合わせなど）が挙げられる。
【００９９】
画像化剤（例えば、ヨウ素、硫酸バリウム、またはフッ素）もまた、本開示の組成物に組み合わせられて、画像化設備（Ｘ線、ＭＲＩ、および／またはＣＡＴスキャンが挙げられる）の使用による外科手術領域の可視化を可能にし得る。
【０１００】
さらに、酵素が、本開示の組成物に添加されて、分解速度を増加させ得る。適切な酵素としては、例えば、ペプチドヒドロラーゼ（例えば、エラスターゼ、カテプシンＧ、カテプシンＥ、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、トリプシン、ペプシン、キモトリプシン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（γ−ＧＴＰ）など）；糖鎖ヒドロラーゼ（例えば、ホスホリラーゼ、ノイラミニダーゼ、デキストラナーゼ、アミラーゼ、リゾチーム、オリゴサッカラーゼなど）；オリゴヌクレオチドヒドロラーゼ（例えば、アルカリホスファターゼ、エンドリボヌクレアーゼ、エンドデオキシリボヌクレアーゼなど）が挙げられる。いくつかの実施形態において、酵素が添加される場合、この酵素は、その放出速度を制御するためのリポソームまたはマイクロスフェア内に含まれ得、これによって、本開示の組成物の分解速度を制御する。酵素をリポソームおよび／またはマイクロスフェアに組み込むための方法は、当業者の知識の範囲内である。
【０１０１】
本発明の組成物は、多数の有利な特性を有する。得られる本開示の組成物は、安全かつ生体適合性であり、組織に対する増強した接着性を有し、そして生分解性であり、止血能力を有し、低費用であり、そして調製および使用が容易である。この組成物は、迅速な硬化時間を有する。他の添加剤ありまたはなしでのこの組成物の塗布は、任意の従来の手段によりなされ得る。成分の選択を変化させることによって、接着剤組成物および／または封止剤組成物のゲル化時間が制御され得ると同様に、強度および弾性が制御され得る。
【０１０２】
これらの組成物は、柔軟なゲルマトリックスを形成し、この組成物が接着剤として利用される場合には、組織の縁部または移植された医療デバイスの所望の位置への静止した位置決めを保証し、そしてこの組成物が封止剤として使用される場合には、密封して接着しながらなお可撓性のシールを保証する。いずれの場合においても、ゲル化の迅速さは、全体的に必要とされる外科手術／塗布時間を低下させる。繊細な組織または海綿質の組織が関与する場合、および／あるいは空気または流体の漏出部が封止されなければならない場合、組成物の噴霧塗布が利用され、組織に対する応力を回避し得、そしてその領域にわたる均一なコーティングを保証し得る。
【０１０３】
これらの組成物は、この組成物が塗布される組織の位置的一体性および／または医療デバイスの位置を保持する。これらの組成物は、強力な密着性の結合を形成する。これらは、良好な機械的性能および強度を示し、一方で生体組織を接着させるために必要な柔軟性を維持する。この強度および柔軟性は、外科手術組織縁部を移動させることなく、組織のある程度の動きを可能にする。さらに、これらの組成物は、生分解性であり、分解性分に被験体の身体を安全に通過させる。
【０１０４】
種々の改変が、本明細書中に開示された実施形態に対してなされ得ることが理解される。例えば、本開示に従う組成物は、他の生体適合性材料、生体吸収性材料、または非吸収性材料とブレンドされ得る。別の例として、任意の成分（例えば、色素、充填剤、医薬または抗菌化合物）が、この組成物に添加され得る。従って、上記記載は、限定と解釈されるべきではなく、単に、実施形態の例示であると解釈されるべきである。当業者は、添付の特許請求の範囲の精神および範囲内の他の改変を予測する。