(57)【要約】【課題】副作用の恐れがなく、安心して日常的に使用できる睡眠補助剤および睡眠補助食品を提供する。【解決手段】ヒスチジンとヒスチジン誘導体の少なくとも一方を含むジペプチドを有効成分とする睡眠補助剤および前記睡眠補助剤を含む睡眠補助食品は、副作用の恐れがなく、安心して日常的に、また、長期にわたり使用することができ、自然な睡眠の進行を促すことができる。また、既存の睡眠薬と併用して服用することで、睡眠薬の使用量を減らして睡眠薬の副作用発生の危険性を低減化することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒスチジンとヒスチジン誘導体の少なくとも一方を含むジペプチドを有効成分とする睡眠補助剤。
【請求項２】
前記ジペプチドは、カルノシン、ホモカルノシン、アンセリンからなる群から選ばれた少なくとも１つのジペプチドである請求項１記載の睡眠補助剤。
【請求項３】
前記ジペプチドが天然物由来である請求項２記載の睡眠補助剤。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の睡眠補助剤を含む睡眠補助食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、睡眠延長作用を促進することによって不眠症などの睡眠障害に有効な睡眠補助剤および睡眠補助食品に関する。
【背景技術】
【０００２】
睡眠に関する研究はこれまでに多くの報告があり、睡眠を促進する作用を持つ体内物質、睡眠促進物質（Ｓｌｅｅｐ  Ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，ＳＰＳ）について、デルタ睡眠誘発ペプチド、ムラミルペプチド、ウリジンと酸化型グルタチオンなどを候補物質として多くの研究者が同定している。
【０００３】
また、既知物質の中からもプロスタグランジン（ＰＧ）や各種ペプチドホルモンなど多数の化合物が候補物質として注目されている。中でも、睡眠調節の分子機構の研究から、ＰＧＤ2（プロスタグランジンＤ2）が内在性の睡眠促進物質であり、ＰＧＥ2（プロスタグランジンＥ2）が覚醒物質であることが知られている。
【０００４】
睡眠障害、特に不眠症の治療法としては、一般に、生活習慣や環境の改善、原因となる病気の治療などを行いながら、症状に応じた薬が処方されている。また、単に寝つきが悪い患者には睡眠導入剤が処方され、自律神経のバランスを整え筋肉を弛緩させることで安定性の高い睡眠効果を得ている。
【０００５】
現在、催眠薬の種類は構造的特徴により分類されているが、催眠薬によってはふらつき、頭重感、倦怠感や依存症による情緒不安定などの好ましくない副作用が出ることもあるので、医師の指示無しに催眠薬を服用することは非常に危険である。そこで、副作用の恐れがなく、安心して日常的に使用できる睡眠促進剤が望まれている。たとえば、特許文献１には、グルタミン酸誘導体であり、茶葉に多く含まれるアミノ酸であるテアニンを含有する睡眠促進作用組成物が記載されている。
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０１／７４３５２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、副作用の恐れがなく、安心して日常的に使用できる睡眠補助剤および睡眠補助食品を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するため、抗ストレス作用を有するジペプチドに着目し、鋭意研究を重ねた結果、ヒスチジンとヒスチジン誘導体の少なくとも一方を含むジペプチドが、睡眠の延長を促進する作用（ＳＰＳ様作用）を有することを見出し、本発明に至った。
【０００９】
すなわち、本発明に係る睡眠補助剤は、ヒスチジンとヒスチジン誘導体の少なくとも一方を含むジペプチドを含むことを特徴とする。なお、「ヒスチジンとヒスチジン誘導体の少なくとも一方を含むジペプチド」には、「ヒスチジンのみで構成されるジペプチド」および「１種類あるいは２種類のヒスチジン誘導体で構成されるジペプチド」も含まれる。また、ヒスチジン誘導体とは、ヒスチジンの水素の一部がアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基など）、ベンジル基、アセチル基などの官能基に置換されたものをいう。
【００１０】
本明細書において、「睡眠の延長を促進する」とは、睡眠に関わる生体の恒常性を保ち、自然な睡眠の進行を促すことをいい、睡眠補助剤とは、睡眠延長促進作用を有するものをいう。本発明において、ヒスチジンとヒスチジン誘導体の少なくとも一方を含むジペプチドがどのようなメカニズムで睡眠延長促進作用を示すかということについては不明であるが、ヒスチジンまたはヒスチジン誘導体が睡眠に関し、何らかの影響を及ぼすことにより前記作用が発現されるものと推定される。
【００１１】
本発明に係る睡眠補助剤において、ヒスチジンとヒスチジン誘導体の少なくとも一方を含むジペプチドとしては、カルノシン（Ｃａｒｎｏｓｉｎｅ、別名：β−アラニル−ヒスチジン）、カルノシンのβ−アラニンがγ−アミノ酪酸に置換した、ホモカルノシン（Ｈｏｍｏｃａｒｎｏｓｉｎｅ、別名：γ−アミノ酪酸−ヒスチジン）、カルノシン類似構造を持つ、アンセリン（Ａｎｓｅｒｉｎｅ、別名：β−アラニル−メチルヒスチジン）などが望ましい。
【００１２】
カルノシン、ホモカルノシン、アンセリンは動物の脳、心臓、胃そして特に骨格筋中に多く存在する物質であり、すでに、抗疲労効果（筋肉のｐＨ値を調整しエネルギー代謝や身体の各組織の機能を良好にする）、抗酸化効果（様々な生活習慣病を引き起こす要因である活性酸素を除去する）、組織修復促進効果（皮膚の繊維芽組織を活性化させ、コラーゲン合成速度を促進させる）などを有することが知られており、多くのサプリメント原料として使用されている。したがって、これらを睡眠補助剤として服用または摂取することは、副作用の恐れがなく、サプリメントとして安心して日常的に使用できる点で非常に有効である。
【００１３】
また、カルノシン、ホモカルノシン、アンセリンは、天然物由来であることが望ましい。これらが天然物由来であれば、人体に含まれるカルノシン、ホモカルノシン、アンセリンと同様にＬ体だけであるので特に安心して使用することができる。
【００１４】
また、上記睡眠補助剤を含む睡眠補助食品は、通常の食事あるいはサプリメントとして摂食できるため、継続的に睡眠補助剤の摂取が必要な場合に望ましい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の睡眠補助剤は、副作用の恐れがなく、安心して日常的に、また、長期にわたり使用することができる。また、既存の睡眠薬と併用して服用することで、睡眠薬の使用量を減らして睡眠薬の副作用発生の危険性を低減化することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の実施の形態において使用するヒスチジンとヒスチジン誘導体の少なくとも一方を含むジペプチドは、合成物、天然物のいずれでもよい。また、塩の形であってもよい。これらのジペプチドにはＤ体、Ｌ体、ＤＬ体が存在し、いずれであってもよいが、生体に存在するヒスチジンとヒスチジン誘導体の少なくとも一方を含むジペプチドはＬ体がほとんどであるため、Ｌ体が好ましく使用される。
【００１７】
ヒスチジンとヒスチジン誘導体の少なくとも一方を含むジペプチドである、カルノシン、ホモカルノシン、アンセリンはＤ体、Ｌ体、ＤＬ体で睡眠延長促進作用を有するが、天然物由来のカルノシン、ホモカルノシン、アンセリンはすべてＬ体であることから、睡眠補助食品、サプリメントとしての機能性飲食物として使用する場合にはＬ体である方が望ましい。以下、Ｌ体のカルノシン、ホモカルノシン、アンセリンをＬ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンと記載する。
【００１８】
以下、Ｌ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンの場合の実施形態を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１９】
Ｌ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンを含む天然物は、天然物としてこれらのジペプチドを含有していればよく特に限定されないが、例えば鰹節、煮干しあるいはちりめんの製造時に廃出される煮汁や、マグロ、鯖などの缶詰製造時に廃出される煮汁、あるいは廃鶏肉などの安価な原料から抽出されたものなどを使用することができる。Ｌ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンを有効成分とする睡眠補助剤あるいは睡眠補助食品として、Ｌ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンを含む天然物を直接使用したり、抽出物から分離、精製された高純度精製品（純度の高い合成品を含む）を使用したりすることができる。
【００２０】
本実施の形態でのＬ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリン含有物からの抽出精製法とは、例えば上記煮汁や廃鶏肉などの原料を出発原料として、冷水抽出、熱水抽出、ろ過による固液分離、遠心分離による固液分離、逆浸透膜による脱塩、電気透析による脱塩、限外ろ過膜による分画、多孔性樹脂による吸着溶離分画、分子篩クロマトグラフィーによる分画、イオン交換樹脂クロマトグラフィーによる分画、減圧濃縮、常圧濃縮、濃縮晶析、真空乾燥、熱風乾燥あるいは凍結乾燥などの抽出精製法を指し、これら単独もしくは組み合わせて用いることもできる。精製したＬ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンの含量は、摂取する飲食物の製造上の制約や製品物性を考慮して最適含量を選択できる。
【００２１】
本実施の形態において、Ｌ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンは、塩の形でも良く、分子内に含有するカルボン酸基とアミノ基の単独もしくは両方に基づく塩が可能である。カルボン酸基に基づく塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅およびセレンなどの金属塩、更にはアンモニウム塩などがあげられる。アミノ基に基づく塩としては、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸およびマレイン酸などの無機塩と有機塩があげられる。これらの塩は公知の方法で、遊離のＬ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンと、選択された酸もしくは塩基とを反応させることで製造することができる。これらは単独でも組み合わせでも使用できる。
【００２２】
本実施の形態の睡眠補助剤の形態は特に限定されず、通常の経口投与または非経口投与に使用されるものならどのような剤形でも良い。例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、腸溶剤、トローチ、内用液剤、外用液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射液、輸液、点鼻剤、点眼剤、点耳剤、座剤、シップ剤、吸入剤または軟膏剤を、使用目的に応じて任意に選択できる。製剤に当たっては、目的に応じて主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、矯味剤、安定化剤などの補助剤を用いてもよい。
【００２３】
本実施の形態の睡眠補助剤の製法は、目的、剤形により異なるが、各分野において従来公知に用いられている常法により製造、加工可能である。
【００２４】
本実施の形態の睡眠補助剤の投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、剤形等により異なるが、成人に対して通常はＬ−カルノシン量として一日当り１００ｍｇから６ｇ、好ましくは一日当り３００ｍｇから１．２ｇが好ましい。Ｌ−ホモカルノシン量としては、一日当り１００ｍｇから６ｇ、好ましくは一日当り４５０ｍｇから６００ｍｇが好ましい。また、Ｌ−アンセリン量としては、一日当り１００ｍｇから６ｇ、好ましくは一日当り３００ｍｇから６００ｍｇが好ましい。
【００２５】
また本実施の形態の睡眠補助食品は、Ｌ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンにタンパク質、糖類、脂肪、微量元素、ビタミン類、乳化剤、香料を配合してもよい。機能性飲食物では、自然流動食、半消化栄養食および成分栄養食やドリンク剤等の加工形態とすることもできる。その外にも、固形あるいは液状の食品ないしは嗜好品、例えばパン、麺類、ご飯、菓子類（ビスケット、クッキー、ケーキ、キャンデー、チョコレート、チューインガム、和菓子など）、豆腐およびその加工品などの食品、清酒、薬用酒、みりん、食酢、醤油、味噌などの発酵食品、ドレッシング、ヨーグルト、ハム、ベーコン、ソーセージ、マヨネーズなどの畜農食品、かまぼこ、揚げ天、ハンペンなどの水産食品、果汁飲料、清涼飲料、スポーツ飲料、アルコール飲料、茶などの飲料等として供することもできる。また、睡眠補助食品の包装または容器に、この睡眠補助食品が、不眠症の治療・予防または睡眠が改善される旨の表示を付すことで、利用者に飲食物の機能を広く認知させることができる。
【００２６】
以下に、本発明の好ましい実施態様について、実施例を用いてより詳細に説明する。なお、本発明の目的、特徴、利点およびアイデアは、本明細書の記載により当業者には明らかであり、本明細書の記載に基づき、当業者が本発明を再現することは容易である。以下に記載された具体的な実施例は、本発明の好ましい実施態様の例示または説明として示されているのであって、本発明はそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図ならびに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変ならびに修飾ができることは、当業者にとって明らかである。
【実施例】
【００２７】
（実施例１）Ｌ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンの経口投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用
Ｌ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンは生理食塩水に溶解させた。Ｌ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンはマウス１群１０匹で１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口（ｐ.ｏ.）前投与し、１５分後にペントバルビタールを４０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内（ｉ.ｐ.）投与、正向反射消失から正常に戻るまでの時間を睡眠の指標として睡眠時間を測定した。コントロール群には生理食塩水を投与し、Ｌ−カルノシンなどと比較した。
【００２８】
図１に結果を示す。なお、図中のｐは確率（ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ)を意味し、例えば、ｐ＜０．０５は「危険率５％で有意差あり」を表す。図１に示すように、いずれもコントロール群に比較して有意なペントバルビタール睡眠の延長作用を示した。Ｌ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンのペントバルビタール睡眠延長作用は、コントロール群に比較してそれぞれ約３倍、約３倍および約３．５倍と有意な延長を示した。３種のジペプチドではＬ−アンセリンが最も強く、Ｌ−アンセリン＞Ｌ−カルノシン＞Ｌ−ホモカルノシンの順であった。したがって、これらジペプチドは小腸より吸収されて作用を発現していることを示すものである。
【００２９】
（実施例２）Ｌ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンの腹腔内投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用
２−１：Ｌ−カルノシンのペントバルビタール睡眠延長作用における用量依存性
実施例１と同様の方法で、ペントバルビタール睡眠延長作用を検討した。Ｌ−カルノシンは５，１０および２０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれのマウスに腹腔内（ｉ.ｐ.）前投与し、１５分後にペントバルビタール睡眠延長作用をコントロール群と比較検討した。その結果、図２に示すように、Ｌ−カルノシンの５，１０および２０ｍｇ／ｋｇ腹腔内（ｉ.ｐ.）前投与群は、コントロール群に比較して用量依存的に有意なペントバルビタール睡眠延長作用を示した。したがって、Ｌ−カルノシン投与によるペントバルビタール睡眠の延長は、Ｌ−カルノシン投与による作用であることが明らかである。
【００３０】
２−２：Ｌ−ホモカルノシンのペントバルビタール睡眠延長作用における用量依存性
実施例１と同様の方法でペントバルビタール睡眠延長作用を検討した。Ｌ−ホモカルノシンは５，７．５および１０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれのマウスに腹腔内（ｉ.ｐ.）前投与し、１５分後のペントバルビタール睡眠延長作用をコントロール群と比較検討した。その結果、図３に示すように、Ｌ−ホモカルノシンの５，７．５および１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内（ｉ.ｐ.）前投与群は、コントロール群に比較して用量依存的に有意なペントバルビタール睡眠の延長作用を示した。したがって、Ｌ−ホモカルノシン投与によるペントバルビタール睡眠の延長は、Ｌ−カルノシン同様、Ｌ−ホモカルノシン投与による作用であることが明らかである。
【００３１】
２−３：Ｌ−アンセリンのペントバルビタール睡眠延長作用における用量依存性
実施例１と同様の方法でペントバルビタール睡眠延長作用を検討した。Ｌ−アンセリンは５，７．５および１０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれのマウスに腹腔内（ｉ.ｐ.）前投与し、１５分後にペントバルビタール睡眠延長作用をコントロール群と比較検討した。その結果、図４に示すように、Ｌ−アンセリンの５，７．５および１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内（ｉ.ｐ.）前投与群は、コントロール群に比較して用量依存的に有意なペントバルビタール睡眠延長作用を示した。したがって、Ｌ−アンセリン投与によるペントバルビタール睡眠の延長は、Ｌ−カルノシンおよびＬ−ホモカルノシン同様、Ｌ−アンセリン投与による作用であることが明らかである。
【００３２】
以上の結果、上記ジペプチド投与群は、コントロール群に比較していずれも有意なペントバルビタール睡眠延長作用を示すことがわかった。１０ｍｇ／ｋｇの用量で比較した場合、３種のジペプチドでは、Ｌ−ホモカルノシン投与群が約３倍と最も強く、Ｌ−カルノシンおよびＬ−アンセリン投与群のペントバルビタール睡眠延長作用は、約２倍と同程度であった。
【００３３】
（実施例３）Ｌ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンの脳室内投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用
Ｌ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンは生理食塩水に溶解させた。Ｌ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンはマウス１群１０匹で１０ｍｇ／ｋｇの用量で脳室内（ｉ.ｃ.ｖ.）前投与し、１５分後にペントバルビタール睡眠延長作用をコントロール群と比較検討した。その結果、図５に示すように、Ｌ−アンセリン投与群のみはコントロール群に比較して有意なペントバルビタール睡眠延長作用を示したが、他のＬ−カルノシンおよびＬ−ホモカルノシンは、睡眠延長の傾向を示すものの有意さが認められなかった。
【００３４】
（実施例４）Ｌ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリン以外のヒスチジンとヒスチジン誘導体の少なくとも一方を含むジペプチドの腹腔内前投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用
【００３５】
実施例４において、使用したジペプチドを構成するアミノ酸類を以下に示す括弧内の略号で記載する。
【００３６】
すなわち、Ｌ−ヒスチジン（Ｈｉｓ）、Ｌ−グリシン（Ｇｌｙ）、Ｌ−バリン（Ｖａｌ）、Ｌ−イソロイシン（Ｉｌｅ）、Ｌ−ロイシン（Ｌｅｕ）、Ｌ−セリン（Ｓｅｒ）、Ｌ−メチオニン（Ｍｅｔ）、Ｌ−フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、Ｌ−チロシン（Ｔｙｒ）、Ｌ−アスパラギン酸（Ａｓｐ）、Ｌ−アルギニン（Ａｒｇ）、Ｌ−アラニン（Ａｌａ）、Ｌ−プロリン（Ｐｒｏ）、Ｌ−グルタミン酸（Ｇｌｕ）、Ｌ−リジン（Ｌｙｓ）、Ｌ−グルタミン（Ｇｌｎ）、Ｌ−アスパラギン（Ａｓｐ）、Ｌ−システイン（Ｃｙｓ）、Ｌ−トリプトファン（Ｔｒｐ）、Ｌ−トレオニン（Ｔｈｒ）である。
【００３７】
なお、ジペプチドの表記法として慣用的にα−アミノ基が遊離しているＮ末端を有するアミノ酸の略号を左側、α−カルボキシル基が遊離しているＣ末端を有するアミノ酸の略号を右側に表記する方法が取られているが、本明細書においてもこの表記方法を使用する。すなわち、例えば、Ｌ−ヒスチジンとＬ−グリシンとで構成されるジペプチドにおいて、Ｌ−ヒスチジンがＮ末端を有し、Ｌ−グリシンがＣ末端を有する場合には、Ｈｉｓ−Ｇｌｙと表記する。
【００３８】
ジペプチド類を生理食塩水に溶解させ、マウス１群１０匹で１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口（ｐ.ｏ.）前投与し、１５分後にペントバルビタールを４０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内（ｉ.ｐ.）投与し、正向反射消失から正常に戻るまでの時間を睡眠の指標として睡眠時間を測定した。コントロール群には生理食塩水を投与し、Ｌ−カルノシンなどと比較した。
【００３９】
図６にＧｌｙ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｉｌｅ−ＨｉｓおよびＬｅｕ−Ｈｉｓの腹腔内前投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用を示す試験結果を示す。Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｉｌｅ−ＨｉｓおよびＬｅｕ−Ｈｉｓ投与群では、コントロール群に比較してＶａｌ−Ｈｉｓ投与群のみに有意なペントバルビタール睡眠の延長作用が認められた。また、Ｖａｌ−Ｈｉｓ投与群は、Ｌ−カルノシン、Ｌ−アンセリンおよびＬ−ホモカルノシン投与群に比較してその作用は弱かった。
【００４０】
図７にＳｅｒ−Ｈｉｓ、Ｍｅｔ−Ｈｉｓ、Ｐｈｅ−Ｈｉｓ、Ｔｙｒ−Ｈｉｓ、Ａｓｐ−ＨｉｓおよびＡｒｇ−Ｈｉｓの腹腔内前投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用を示す試験結果を示す。Ｓｅｒ−Ｈｉｓ、Ｍｅｔ−Ｈｉｓ、Ｐｈｅ−Ｈｉｓ、Ｔｙｒ−Ｈｉｓ、Ａｓｐ−ＨｉｓおよびＡｒｇ−Ｈｉｓ投与群は、コントロール群に比較してペントバルビタール睡眠の延長傾向を示し、特に、Ｐｈｅ−Ｈｉｓ投与群には有意なペントバルビタール睡眠延長作用が認められた。
【００４１】
図８にＨｉｓ−Ｇｌｙ、Ｈｉｓ−Ａｌａ、Ｈｉｓ−Ｌｅｕ、Ｈｉｓ−Ｓｅｒ、Ｈｉｓ−Ｔｙｒ、Ｈｉｓ−Ｐｒｏ、Ｈｉｓ−Ａｓｐ、Ｈｉｓ−Ｇｌｕ、Ｈｉｓ−ＬｙｓおよびＨｉｓ−Ａｒｇの腹腔内前投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用を示す試験結果を示す。Ｌ−カルノシン、Ｌ−アンセリンおよびＬ−ホモカルノシンを含むこれらジペプチドの構造異性体であるＨｉｓ−Ｇｌｙ、Ｈｉｓ−Ｌｅｕ、Ｈｉｓ−Ｓｅｒ、Ｈｉｓ−Ｔｙｒ、Ｈｉｓ−Ｐｒｏ、Ｈｉｓ−Ａｓｐ、Ｈｉｓ−Ｇｌｕ、Ｈｉｓ−ＬｙｓおよびＨｉｓ−Ａｒｇ投与群には、コントロール群に比較して有意なペントバルビタール睡眠の延長を示さなかった。しかしながら、Ｈｉｓ−Ａｌａ投与群は、Ｌ−カルノシン投与群と同程度の有意なペントバルビタール睡眠延長作用を示すことが明らかとなった。
【００４２】
図９にＨｉｓ−Ｔｒｐの腹腔内前投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用を示す試験結果を示す。Ｈｉｓ−Ｔｒｐ投与群は、Ｌ−カルノシンおよびＨｉｓ−Ａｌａ投与群と同程度の有意なペントバルビタール睡眠の延長を示した。
さらに、図１０にＨｉｓ−Ｈｉｓの腹腔内前投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用を示す試験結果を示す。Ｈｉｓ−Ｈｉｓ投与群は、Ｌ−カルノシン同様、有意なペントバルビタール睡眠延長作用を有していた。したがって、Ｈｉｓ含有ジペプチド類には、ペントバルビタール睡眠を延長する作用があることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明は、副作用の恐れがなく、安心して日常的に、また、長期にわたり使用することができ、入眠を容易にして睡眠を延長することができる睡眠補助剤および睡眠補助食品として有用であり、不眠症に悩む患者にとって有用な治療法またはその予防法として好適に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】Ｌ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンの経口投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用を示す試験結果である。
【図２】Ｌ−カルノシンの腹腔内投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用の用量依存性を示す試験結果である。
【図３】Ｌ−ホモカルノシンの腹腔内投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用の用量依存性を示す試験結果である。
【図４】Ｌ−アンセリンの腹腔内投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用の用量依存性を示す試験結果である。
【図５】Ｌ−カルノシン、Ｌ−ホモカルノシン、Ｌ−アンセリンの脳室内投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用を示す試験結果である。
【図６】Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｉｌｅ−ＨｉｓおよびＬｅｕ−Ｈｉｓの腹腔内前投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用を示す試験結果である。
【図７】Ｓｅｒ−Ｈｉｓ、Ｍｅｔ−Ｈｉｓ、Ｐｈｅ−Ｈｉｓ、Ｔｙｒ−Ｈｉｓ、Ａｓｐ−ＨｉｓおよびＡｒｇ−Ｈｉｓの腹腔内前投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用を示す試験結果である。
【図８】Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｈｉｓ−Ａｌａ、Ｈｉｓ−Ｌｅｕ、Ｈｉｓ−Ｓｅｒ、Ｈｉｓ−Ｔｙｒ、Ｈｉｓ−Ｐｒｏ、Ｈｉｓ−Ａｓｐ、Ｈｉｓ−Ｇｌｕ、Ｈｉｓ−ＬｙｓおよびＨｉｓ−Ａｒｇの腹腔内前投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用を示す試験結果である。
【図９】Ｈｉｓ−Ｔｒｐの腹腔内前投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用を示す試験結果である。
【図１０】Ｈｉｓ−Ｈｉｓの腹腔内前投与におけるペントバルビタール睡眠延長作用を示す試験結果である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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