(57)【要約】【課題】新規なＡＧＥ形成阻害剤を提供すること。本発明のＡＧＥ形成阻害剤は、優れたＡＧＥ産生阻害作用を有し、糸球体疾患の予防及び／又は治療剤、特に糖尿病性腎症の予防及び／又は治療用の医薬として有用である。【解決手段】次の一般式（１）【化１】2008150338.tif 000006式中、（Ｒ１は低級アルキルチオ基又は低級アルキルセレノ基を示し、Ｒ２は水素原子、フェニル基またはトリ低級アルキルシリル基を示す）で表される化合物、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＡＧＥ形成阻害剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
2008150338.tif 000005
（式中、Ｒ１は低級アルキルチオ基又は低級アルキルセレノ基を示し、Ｒ２は水素原子、フェニル基またはトリ低級アルキルシリル基を示す）で表される化合物、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＡＧＥ形成阻害剤。
【請求項２】
１−［２−（メチルセレノ）フェニル］−２−プロピン−１−オン、１−［２−（メチルセレノ）フェニル］−３−トリメチルシリル−２−プロピン−１−オン、１−［２−（メチルチオ）フェニル］−３−フェニル−２−プロピン−１−オン、１−［２−（メチルチオ）フェニル］−２−プロピン−１−オン、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする請求項１記載のＡＧＥ形成阻害剤。
【請求項３】
請求項１または２記載のＡＧＥ形成阻害剤を有効成分とする糸球体疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
請求項３記載の糸球体疾患が、糖尿病性腎症である予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
１−［２−（メチルセレノ）フェニル］−３−トリメチルシリル−２−プロピン−１−オン、又はその溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は糸球体病変における不可逆的蛋白修飾による糖尿病性腎症の発症又は進展に対する予防及び／又は治療に有用な薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、本邦では糖尿病患者、糖尿病が疑われる患者及び糖尿病予備群が約２千万人存在するといわれている。糖尿病を起因とした合併症のうち、糖尿病性腎症の発症率は年々増加の推移をたどり、すでに慢性糸球体腎炎の発症率を上回り第一位となっている。
【０００３】
糖尿病性腎症が発症した場合における最大の問題点は、末期腎不全即ち透析への移行率が、非常に高いことにある。また、糖尿病性腎症による透析への移行は医療費高騰等の社会的に大きな問題となっている。そこで、糖尿病性腎症に関わる治療剤、又は予防を期待できる薬剤が強く望まれている。
【０００４】
糖尿病性腎症の成因には、（１）遺伝的素因をはじめとして、（２）糸球体血行動態変化、（３）グリケーションの亢進やカルボニル・酸化ストレスにより生じた糖化最終産物（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  Ｅｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（以下、「ＡＧＥ」と称する））の蓄積、（４）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃの活性化や、（５）ポリオール代謝の亢進など、様々な因子の関与が考えられている（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。
【０００５】
現在、糖尿病性腎症の治療現場では、糸球体血行動態の改善を主目的としたアンジオテンシン変換酵素阻害剤（以下、「ＡＣＥ阻害剤」と称する）やアンジオテンシンＩＩの１型受容体拮抗剤（以下、「ＡＲＢ」と称する）が汎用されており、基礎のみならず臨床的なｅｖｉｄｅｎｃｅが報告されている（非特許文献６、非特許文献７）。しかしながら、これらの多くは血圧降下剤として認可されており、糖尿病性腎症の治療剤としての認可はほとんどなされていない。単に、糖尿病性腎症の患者の多くは高血圧であることから、これらが汎用されているに過ぎない。なお、ＡＣＥ阻害剤のタナトリル錠（塩酸イミダプリル）はＩ型糖尿病性腎症の治療剤として初めて認可されたものの、糖尿病性腎症に対する治療又は予防的作用を有する薬剤はほとんどなく、新規な薬剤の登場が切望されている。
【０００６】
そこで次の糖尿病性腎症の治療剤として、ＡＧＥ形成阻害剤が注目を浴びている。ＡＧＥで修飾されたタンパクは腎循環動態、腎糸球体基底膜の濾過機構等、多数の腎機能に悪影響を及ぼし、また、ＡＧＥ自身がメサンギウム細胞等の腎構成細胞に多数存在するＡＧＥ関連受容体（例えば、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ＡＧＥ：ＲＡＧＥ）に作用して、サイトカインや増殖因子等の障害因子を産生させることが報告されている（非特許文献８）。従って、ＡＧＥの形成を抑制することは、糖尿病性腎症の進展抑制に繋がると考えられる。
【０００７】
アミノグアニジンは、反応性カルボニル化合物（３−デオキシグルコソン、メチルグリオキサールなど）の捕捉作用、酸素ラジカル（特に、ヒドロキシラジカル）の捕捉作用及び金属キレート形成作用により、ＡＧＥの形成を阻害すると考えられており、ＡＧＥ阻害に基づく糖尿病性腎症の治療剤として、最初に本格的な研究がなされた化合物である。しかし、これはすでに臨床治験も終了したが、いまだ実用化には至っていない。（非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１）。
【０００８】
また、その他のＡＧＥ形成阻害剤としてはアミノグアニジンの誘導体であるＯＰＢ−９１９５、ＬＲ−９０、ＡＬＴ−９４６、天然化合物及びその類縁体であるチアミン（ビタミンＢ１）、チアミンピロリン酸、ベンフォチアミンなど幾つかの化合物が知られている（非特許文献１２）が、いずれも実用化には至っていない。
【０００９】
【非特許文献１】ＣｏｏｐｅｒＭＥ.ｅｔ  ａｌ．；Ｌａｎｃｅｔ，３５２，２１３−２１９，１９９８.
【非特許文献２】槙野博史；糖尿病性腎症 発症・進展機序と治療：８０−１２１，１９９９年；診断と治療社
【非特許文献３】Ｂｏｈｌｅｎｄｅｒ，  Ｊ.ｅｔ  ａｌ．；Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２８９，Ｆ６４５−Ｆ６５９，２００５
【非特許文献４】Ｄ，  Ｊａｙ.ｅｔ  ａｌ．；Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４０，１８３−１９２，２００６
【非特許文献５】Ｖｉｎｉｋ，  Ａ．；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ，１４（１２），１５４７−１５５９，２００５
【非特許文献６】Ｍａｓａｋｕｎｉ，Ｎ.ｅｔ  ａｌ．；Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８５：４１６−４２２，２００１
【非特許文献７】Ｒｏｓｓｉｎｇ，  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．，２８（９）：２１０６−２１１２，２００５
【非特許文献８】Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ，  Ｆ.ｅｔ  ａｌ．；Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．，１８（９）：１７１６−２５，２００３
【非特許文献９】Ｐｒｉｃｅ，ＤＬ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，２７６，４８９６７−４８９７２，２００１
【非特許文献１０】Ａｂｄｅｌ−Ｒａｈｍａｎ，  Ｅ.ｅｔ  ａｌ．；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ．，１１（４）：５６５−５７４，２００２
【非特許文献１１】Ｍａｒｋ  Ｅ.ｅｔ  ａｌ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｐｏｒｔｓ．，４：４４１−４４６，２００４
【非特許文献１２】今泉勉  ほか；ＡＧＥｓ研究の最前線：２０９−２１７，２００４年；メディカルレビュー社
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、新規なＡＧＥ形成阻害剤を提供することにある。ＡＧＥ形成阻害剤は糸球体病変における不可逆的蛋白修飾による糖尿病性腎症の発症及び進展に対する予防又は治療に有用である。また、原疾患が糖尿病性腎症と診断されていない患者であっても、慢性糸球体腎炎や高血圧性腎症などの糸球体疾患により透析移行している患者の多くは血漿中のＡＧＥが著しく増加しているという周知の事実から、ＡＧＥ形成阻害剤は糖尿病性腎症のみならず、慢性糸球体腎炎や高血圧性腎症なども含めた糸球体疾患に対する予防又は治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記実情に鑑み、本発明者らは、ＡＧＥ形成阻害作用を持つ化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表される化合物が、ＡＧＥの一種であるペントシジンを指標にしたｉｎ  ｖｉｔｒｏ系での阻害試験において、アミノグアニジンと比較して、強いＡＧＥ形成阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は、下記一般式（１）  
【００１３】
【化１】
2008150338.tif 000002
【００１４】
（式中、Ｒ１は低級アルキルチオ基又は低級アルキルセレノ基を示し、Ｒ２は水素原子、フェニル基またはトリ低級アルキルシリル基を示す）で表される化合物、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＡＧＥ形成阻害剤を提供するものである。
【００１５】
また、本発明は、１−［２−（メチルセレノ）フェニル］−２−プロピン−１−オン、１−［２−（メチルセレノ）フェニル］−３−トリメチルシリル−２−プロピン−１−オン、１−［２−（メチルチオ）フェニル］−３−フェニル−２−プロピン−１−オン、１−［２−（メチルチオ）フェニル］−２−プロピン−１−オン、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＡＧＥ形成阻害剤を提供するものである。
【００１６】
また、本発明は、一般式（１）で表されるＡＧＥ形成阻害剤を有効成分とする糸球体疾患の予防又は治療剤を提供するものである。
【００１７】
さらに、本発明は、一般式（１）で表されるＡＧＥ形成阻害剤を有効成分とする糖尿病性腎症の予防又は治療剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１８】
後記実施例に記載するとおり、血液透析患者の血漿を用い、アミノグアニジン又は各被検薬物を添加した評価において、各被検薬物は、アミノグアニジンに比べ、優れたＡＧＥ形成阻害活性を示した。即ち、血液透析患者の血漿を用い、３７℃、７日間、アミノグアニジン又は各被検薬物を添加した系において認められた主要なＡＧＥの一種であるペントシジンの抑制に対して、各被検薬物の添加は、いずれもアミノグアニジン添加に比べ、強いペントシジン生成抑制作用を示した。
このように、本発明の一般式（１）で表される化合物、又はそれらの溶媒和物は、優れたＡＧＥ形成阻害作用を有し、糸球体疾患の予防及び／又は治療剤、特に糖尿病性腎症の予防及び／又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
下記一般式（１）中、
【００２０】
【化２】
2008150338.tif 000003
【００２１】
Ｒ１は低級アルキルチオ基又は低級アルキルセレノ基を示し、低級アルキルチオ基が特に好ましい。Ｒ２は水素原子、フェニル基またはトリ低級アルキルシリル基を示す。
一般式（１）中、Ｒ１で示される低級アルキルチオ基としては直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基が挙げられる。直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等が挙げられ、メチルチオ基が特に好ましい。
一般式（１）中、Ｒ１で示される低級アルキルセレノ基としては直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルセレノ基が挙げられる。直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルセレノ基としては、メチルセレノ基、エチルセレノ基、ｎ−プロピルセレノ基、イソプロピルセレノ基、ｎ−ブチルセレノ基、ｉ−ブチルセレノ基、ｓｅｃ−ブチルセレノ基、ｔｅｒｔ−ブチルセレノ基、ペンチルセレノ基、ヘキシルセレノ基等が挙げられ、メチルセレノ基が特に好ましい。
Ｒ１の置換位置は、２，３，４位のいずれでも良いが、特に２位が好ましい。
【００２２】
一般式（１）中、Ｒ２で示されるトリ低級アルキルシリル基としては直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６トリアルキルシリル基が挙げられる。ここで「Ｃ１〜Ｃ６トリアルキルシリル」とは、各アルキルがＣ１〜Ｃ６であることを意味する。直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６トリアルキルシリル基としては例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、トリメチルシリル基が特に好ましい。各低級アルキルは同一であっても、あるいは異なっていても良い。
【００２３】
本発明の化合物としては、１−［２−（メチルセレノ）フェニル］−２−プロピン−１−オン、１−［２−（メチルセレノ）フェニル］−３−トリメチルシリル−２−プロピン−１−オン、１−［２−（メチルチオ）フェニル］−３−フェニル−２−プロピン−１−オン、１−［２−（メチルチオ）フェニル］−２−プロピン−１−オン、又はそれらの溶媒和物を挙げることができる。本発明の好ましい例としては、１−［２−（メチルチオ）フェニル］−３−フェニル−２−プロピン−１−オン、１−［２−（メチルチオ）フェニル］−２−プロピン−１−オン、又はそれらの溶媒和物を挙げることができる。
【００２４】
一般式（１）で表される化合物の溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。
【００２５】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、文献（J.Organometallic Chem., (1985), 287(1), 81-85）に開示の方法あるいは類似の方法により製造することが出来る。また、新規化合物である１−［２−（メチルセレノ）フェニル］−３−トリメチルシリル−２−プロピン−１−オンは後記実施例１に示す方法によって製造することができる。
本発明の一般式（１）で表される化合物は、上記方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の溶媒和物にすることもできる。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表される化合物、又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。斯かる剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を挙げることができる。
【００２７】
これらの製剤は、その剤形に応じて製剤学上使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解し、常法に従い製造することができる。
【００２８】
例えば、散剤の場合は、必須成分のほかに、必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して調製すればよい。錠剤の場合は、必要に応じて適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠して調製すればよい。また錠剤は必要に応じてコーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠等にすることができる。
【００２９】
また、注射剤の場合は、液剤（無菌水又は非水溶液）、乳剤及び懸濁剤の形態とすることができる。これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物には防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配合することができる。
【００３０】
本発明の一般式（１）で表される化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して１日１〜１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３２】
製造例１
１−［２−（メチルセレノ）フェニル］−２−プロピン−１−オン（試験化合物１）の製造
後記実施例１により得られた１−［２−（メチルセレノ）フェニル］−３−トリメチルシリル−２−プロピン−１−オン（１３ｇ、４４ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶かし、２０度で攪拌した。０．０１Ｍホウ酸ナトリウム塩５水和物水溶液（６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で５分間攪拌した。減圧条件下、メタノールを留去し、残渣を冷希塩酸に注ぎ、ヘキサンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン＝３：１、ｖ／ｖ）で精製した。さらにヘキサン中で再結晶し、黄色針状結晶として１−［２−（メチルセレノ）フェニル］−２−プロピン−１−オン（７．４ｇ、７６％）を得た。
融点５５℃(ｄｅｃ.); １Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ３)： d  ＝  ２．２６（ｓ、  ３Ｈ）、７．３１（ｄｔ、  Ｊ＝１．５、  ７．５  Ｈｚ、  １Ｈ）、７．４５（ｄｄ、  Ｊ＝  １．５、  ７．５  Ｈｚ、  １Ｈ）７．５０（ｄｔ、  Ｊ＝１．５、  ７．５  Ｈｚ、  １Ｈ）、８．３８（ｄｄ、  Ｊ＝１．５、  ７．５  Ｈｚ、  １Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：n ＝３２５４、２０９５、１６２４  ｃｍ−１；元素分析ｃａｌｃｄ．（％）ｆｏｒＣ１０Ｈ８ＯＳｅ（２２３．１３）：Ｃ  ５３．８３、Ｈ  ３．６１；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ５３．８３、Ｈ  ３．５９
【００３３】
製造例２
１−［２−（メチルチオ）フェニル］−３−フェニル−２−プロピン−１−オン（試験化合物３）の製造
フェニルアセチレン（１．５３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（４５ｍＬ）中に溶解し、２−メチルチオベンゾイル  クロライド（３．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え室温で３０時間攪拌した。減圧条件下、トリエチルアミンを留去し、残渣にメタノール（１５ｍＬ）を加えた。メタノールを減圧留去し、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧条件下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１、ｖ／ｖ）で精製し、さらにジクロロメタン−ヘキサンより再結晶し、黄色箔状晶として１−[２−（メチルチオ）フェニル]−３−フェニル−２−プロピン−１−オン（２．０ｇ、５３％）を得た。なお、原料となる２−メチルチオベンゾイル  クロライドは常法（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇｅｓ．、１９９６、７５、１５７、昭５９−１２８３６８、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５２、２８３１記載の方法等）に従って市販品であるｏ−アントラニル酸より製造した。
融点７８℃; １Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)： d  ＝  ２．４７ （ｓ、  ３Ｈ）、７．２７（ｔ、  Ｊ＝７．８  Ｈｚ、  １Ｈ）、７．３４（ｄ、  Ｊ＝７．８  Ｈｚ、  １Ｈ）、  ７．３９−７．４９（ｍ、  ３Ｈ）、７．５４（ｄｔ、  Ｊ＝１．５、  ７．８  Ｈｚ、  １Ｈ）、７．６６−７．６８（ｄｄ、  Ｊ＝１．５、  ７．８  Ｈｚ、  ２Ｈ）、８．４３（ｄｄ、  Ｊ＝１．５、  ７．８  Ｈｚ、  １Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：n ＝２１９５、１６１８  ｃｍ−１；元素分析ｃａｌｃｄ．（％）ｆｏｒＣ１０Ｈ８ＯＳ（２５２．３４）：Ｃ  ５３．８３、Ｈ  ３．６１；ｆｏｕｎｄ  Ｃ  ５３．７６、Ｈ  ３．５９  
【００３４】
製造例３
１−［２−（メチルチオ）フェニル］−２−プロピン−１−オン（試験化合物４）の製造  室温下、２−メチルチオベンゾイル  クロライド（２２．７ｇ、９７ｍｍｏｌ）とビス（トリメチルシラニル）アセチレン（１６．５ｇ、９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２９０ｍＬ）に溶かした。氷冷下、塩化アルミニウム（１４．３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくりと加え、室温下３時間攪拌した。反応混合物を冷希塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、１−［２−（メチルチオ）フェニル］−３−トリメチルシリル−２−プロピン−１−オンを粗生成物として得、そのままメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、２０度で攪拌した。０．０１Ｍホウ酸ナトリウム５水和物水溶液（６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で５分間攪拌した。減圧条件下、メタノールを留去し、残渣を冷希塩酸に注ぎ、ヘキサンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン＝３／１、ｖ／ｖ）で精製した。さらにヘキサン中で再結晶し、黄色針状結晶として１−［２−（メチルチオ）フェニル］−２−プロピン−１−オン（７．４ｇ、７６％）を得た。なお、原料となる２−メチルチオベンゾイル  クロライドは常法（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇｅｓ．、１９９６、７５、１５７、昭５９−１２８３６８、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５２、２８３１記載の方法等）に従って市販品であるｏ−アントラニル酸より製造した。
融点４９℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)： d  ＝  ２．４５（ｓ、  ３Ｈ）、３．４５（ｓ、  １Ｈ）、７．２４（ｄｔ、  Ｊ＝１．５、  ７．８  Ｈｚ、  １Ｈ）、７．３１（ｄｄ、  Ｊ＝１．５、  ７．８  Ｈｚ、  １Ｈ）、７．５４（ｄｔ、  Ｊ＝１．５、  ７．８  Ｈｚ、  １Ｈ）、８．３６（ｄｄ、  Ｊ＝  １．５、  ７．８  Ｈｚ、  １Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：n ＝１６３２  ｃｍ−１；元素分析ｃａｌｃｄ．（％）ｆｏｒＣ１０Ｈ８ＯＳ（１７６．２４）：Ｃ  ６８．１５、Ｈ  ４．５８；ｆｏｕｎｄ  Ｃ  ６７．９１、Ｈ  ４．５５  
【００３５】
実施例１
１−［２−（メチルセレノ）フェニル］−３−トリメチルシリル−２−プロピン−１−オン（試験化合物２）の製造
室温下、２−メチルセレノベンゾイル  クロライド（２２．７ｇ、９７ｍｍｏｌ）とビス（トリメチルシラニル）アセチレン（１６．５ｇ、９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２９０ｍＬ）に溶かした。氷冷下、塩化アルミニウム（１４．３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくりと加え、室温下３時間攪拌した。反応混合物を冷希塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、１−［２−（メチルセレノ）フェニル］−３−トリメチルシリル−２−プロピン−１−オン（１３ｇ、４５．４％）を得た。なお、原料の２−メチルセレノベンゾイル  クロライドは常法（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇｅｓ．、１９９６、７５、１５７、昭５９−１２８３６８、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５２、２８３１記載の方法等）に従って市販品であるｏ−アントラニル酸より製造した。
融点７３℃(ｄｅｃ.); １Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)： d  ＝  ０．３１ (ｓ、 ９ Ｈ)、２．２４（ｓ、  ３Ｈ）、３．４７（ｓ、  １Ｈ）、７．３０（ｄｔ、  Ｊ＝１．５、  ７．５Ｈｚ、  １Ｈ）、７．４３  （ｄｄ、  Ｊ＝１．５、  ７．５  Ｈｚ、  １Ｈ）、７．４８（ｄｔ、  Ｊ＝１．５、  ７．５  Ｈｚ、  １Ｈ）、８．３６  （ｄｄ、  Ｊ＝１．５、７．５  Ｈｚ、  １Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）： n ＝ ２１５５、１６２０  ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋）、  ２８１（１００％）
【００３６】
実施例２
血液透析患者の血漿を用いてのＡＧＥ形成阻害作用
血液透析患者の血漿中ＡＧＥ（指標：ペントシジン）の測定はＭｉｙａｔａらの報告に従って実施した（Ｍｉｙａｔａ,Ｔ．ｅｔ  ａｌ：Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ,１３,２４７８−２４８７,２００２）。血液透析患者の血漿０．９ｍＬをアミノグアニジン又は各被検薬物の存在下（添加量は０．１ｍＬ）で、３７℃で７日間反応した。アミノグアニジン及び各被検薬物の最終濃度は５．０ｍＭとした。なお、アミノグアニジン又は各被検薬物はジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して使用した。ＤＭＳＯの最終濃度は反応溶液１ｍＬ中、反応時における酸化反応に影響しない１０％とした。７日間の反応後に、アミノグアニジン又は各被検薬物を添加した血漿中のペントシジンの濃度を以下に示す方法で測定した。
【００３７】
反応溶液０．０５ｍＬに等量の１０％トリクロロ酢酸（以下、「ＴＣＡ」と称する）を加え、５０００×ｇ、５分間遠心した。上清を除去し、沈殿物を５％ＴＣＡ０．３ｍＬで洗い、その後凍結乾燥し乾燥させた。次いで、窒素条件下で１１０℃、１６時間６Ｎ塩酸０．１ｍＬ添加し、乾燥物を加水分解した。引き続き、５Ｎ水酸化ナトリウム０．１ｍＬと０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）０．２ｍＬを添加し中和した。中和溶液は、口径０．５μｍのフイルターをとおし、リン酸緩衝液で希釈し、ペントシジン測定用サンプルを調整した。ペントシジン濃度の測定はＭｉｙａｔａらの方法に従って実施した。
【００３８】
表１に、各被検薬物によるペントシジン形成阻害強度を、アミノグアニジンによる形成阻害強度を１．０とした場合における相対値として表した（形成阻害強度はコントロール群を対照においた。コントロール群にはＤＭＳＯのみ添加した）。
相対値＝（被検薬物の形成阻害率）÷（アミノグアニジンの形成阻害率）
【００３９】
アミノグアニジン及び各被検薬物の反応中における最終濃度は５．０ｍＭに固定した。
【００４０】
各被検薬物の相対値は、それぞれ２．０１、２．１８、５．３４及び４．８６と算出され、いずれもアミノグアニジンによるペントシジン形成阻害強度と同等以上であった。以上から、一般式（１）で表される本発明の化合物は、アミノグアニジンよりも強力なＡＧＥ形成阻害作用を有し、さらに強力な治療剤としての可能性が本実験結果より明らかとなった。
【００４１】
【表１】
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