(57)【要約】      （修正有）【課題】アンジオテンシンII阻害剤であるオルメサルタンメドキソミルおよびその誘導体の製造コストを軽減する、高純度かつ生物学的に利用可能な製法の提供。【解決手段】新規なフェニルテトラゾール中間体とイミダゾール誘導体をモル比が１：１〜４：１の範囲でパラジウムホスフィン錯体の存在下で反応させることを特徴とする、式（I）で表されるオルメサルタンメドキソミルおよびその誘導体の製法。2008088172.tif 000023【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2008088172.tif 000014
［式中、Pは水素原子または1-メチル-1-フェニルエチル基である］
で示される化合物の製造方法であって、
a）式(II)：
【化２】
2008088172.tif 000015
［式中、Xは脱離基である］
で示される化合物またはその塩と式(III)：
【化３】
2008088172.tif 000016
［式中、Mは-B(OR1OR2）基（ここに、R1およびR2はそれぞれ、独立して水素、C1-C8アルキル、アリール、アリール-C1-C8アルキルであるか、またはR1およびR2は一緒になって、-(CH2)m-V-(CH2)n基を形成し、mおよびnは同一または異なって、0または1であり、VはNR3またはC(R3)2であり、R3は水素、C1-C8アルキル、アリールもしくはアリール-C1-C8アルキルである）であるか；またはMはリチウムもしくは銅原子もしくはハロゲン化金属である］
で示されるシントンまたはその塩とを触媒、有機リガンドおよび塩基性試薬の存在下にて反応させること；または
b）上記に定義される式(III)のシントンまたはその塩と式(IV)：
【化４】
2008088172.tif 000017
［式中、Xは脱離基であり、R4はC1-C8アルキル、アリールまたはアリール-C1-C8アルキルである］
で示される化合物またはその塩とを触媒、有機リガンドおよび塩基性試薬の存在下にて反応させ、式(V)：
【化５】
2008088172.tif 000018
［式中、P1は1-メチル-1-フェニルエチル基であり、R4は上記に定義されるとおりである］
で示される化合物を得ること；
b'）続いて、上記に定義される式(V)の化合物のヘテロ環エステル基を加水分解して、式(VI)：
【化６】
2008088172.tif 000019
［式中、P1は上記に定義されるとおりである］
で示される化合物またはその塩を得ること；
b''）続いて、上記に定義される式(VI)の化合物またはその塩と式(VII)：
【化７】
2008088172.tif 000020
［式中、Yはハロゲンである］
で示される化合物とを反応させ；所望ならば、式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換すること
を含む、方法。
【請求項２】
式(III)の化合物において、Mが-B(OR1OR2)基（ここに、R1およびR2はそれぞれ、独立して水素またはC1-C4アルキルである）である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
触媒がPd、PtまたはNi塩である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
触媒がパラジウム(II)塩である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
有機リガンドがホスフィンである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
有機塩基が直鎖または分枝鎖の第三級アミンであり、無機塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム、またはリン酸水素ナトリウムもしくはリン酸水素カリウムである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
塩基性試薬の式(II)もしくは式(IV)の化合物またはその塩に対するモル比が1:1〜4:1の範囲である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
式(III)の化合物またはその塩と式(II)の化合物もしくはその塩または式(IV)の化合物もしくはその塩との反応が有機溶媒中、２もしくは３の有機溶媒の混合物中；または１、２もしくは３の有機溶媒と水との混合物中にて行われる、請求項１記載の方法。
【請求項９】
反応が式(II)または式(IV)の化合物（ここに、Xは臭素である）と式(III)のシントン（ここに、Mは-B(OR1OR2)基であり、R1およびR2はそれぞれ水素である）との間で；酢酸パラジウム(II)、トリフェニルホスフィン、炭酸カリウムの存在下、テトラヒドロフラン-水混合物中にて行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
式(I)：
【化８】
2008088172.tif 000021
［式中、Pはクミルである］
で示される化合物。
【請求項１１】
式(II)、(VI)もしくは(XII)もしくは式(V)：
【化９】
2008088172.tif 000022
［式中、R3は水素、C1-C8アルキル、アリール、アリール-C1-C8アルキルであり；Xは脱離基であり；P1はクミルである］
で示される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オルメサルタンメドキソミル、その誘導体およびその製造中間体として有用な新規なフェニルテトラゾール化合物の新規な製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オルメサルタンメドキソミル、すなわち式(A)：
【化１】
2008088172.tif 000002
で示される(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[4-[2-(テトラゾール-5-イル)フェニル]フェニル}メチルイミダゾール-5-カルボキシレートは、欧州特許番号EP 0503785により知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
オルメサルタンメドキソミルはオルメサルタンの「プロドラッグ」であり、アンジオテンシンII阻害剤として有効な医薬であり、高血圧症、不安、緑内障および心臓発作の治療に有用である。その治療的重要性に関して、製造コストを軽減する、高純度かつ生物学的に利用可能なオルメサルタンを提供する別の合成方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
本明細書に定義される式(III)の化合物と式(II)または(IV)の化合物との反応および得られた中間体からのテトラゾール窒素保護基の除去を含む、オルメサルタンメドキソミルの特に効率的な別の製法が現在見出された。本発明の方法は驚くべきことに、メドキソミル基の同時加水分解を誘発しないで、テトラゾール窒素保護基の選択的な除去を可能にしており、該メドキソミル基は本明細書に記載の別法a）によるカップリング反応中に意外にも影響を受けない。
【０００５】
発明の詳細な開示
本発明の目的は、式(I)：
【化２】
2008088172.tif 000003
［式中、Pは水素原子または1-メチル-1-フェニルエチル基である］
で示される化合物の製造方法であって、
【０００６】
a）式(II)：
【化３】
2008088172.tif 000004
［式中、Xは脱離基である］
で示される化合物またはその塩と式(III)：
【化４】
2008088172.tif 000005
［式中、Mは-B(OR1OR2）基（ここに、R1およびR2はそれぞれ、独立して水素、C1-C8アルキル、アリール、アリール-C1-C8アルキルであるか、またはR1およびR2は一緒になって、-(CH2)m-V-(CH2)n基を形成し、mおよびnは同一または異なって、0または1であり、VはNR3またはC(R3)2であり、R3は水素、C1-C8アルキル、アリールもしくはアリール-C1-C8アルキルである）であるか；またはMはリチウムもしくは銅原子もしくはハロゲン化金属である］
で示されるシントンまたはその塩とを触媒、有機リガンドおよび塩基性試薬の存在下にて反応させること；または
【０００７】
b）上記に定義される式(III)のシントンまたはその塩と式(IV)：
【化５】
2008088172.tif 000006
［式中、Xは脱離基であり、R4はC1-C8アルキル、アリールまたはアリール-C1-C8アルキルである］
で示される化合物またはその塩とを触媒、有機リガンドおよび塩基性試薬の存在下にて反応させ、式(V)：
【化６】
2008088172.tif 000007
［式中、P1は1-メチル-1-フェニルエチル基であり、R4は上記に定義されるとおりである］
で示される化合物を得ること；
b'）続いて、上記に定義される式(V)の化合物のヘテロ環エステル基を加水分解して、式(VI)：
【化７】
2008088172.tif 000008
［式中、P1は上記に定義されるとおりである］
で示される化合物またはその塩を得ること；
b''）続いて、上記に定義される式(VI)の化合物またはその塩と式(VII)：
【化８】
2008088172.tif 000009
［式中、Yはハロゲンである］
で示される化合物とを反応させ；所望ならば、式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換すること
を含む、方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
式(II)、(III)、(IV)または(VI)の化合物の塩は、例えば医薬的に許容される塩、典型的にナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩、またはハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸との塩、特にナトリウム塩またはカリウム塩である。
【０００９】
脱離基Xは典型的に、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、特に臭素；または例えばアルカンスルホネート基、典型的にメタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシもしくはノナフルオロブタンスルホニルオキシとのエステル化により活性化されるヒドロキシ基である。脱離基Xは、好ましくは臭素である。
【００１０】
ハロゲン化金属としてのMは、例えばハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化ニッケル、ハロゲン化銅またはハロゲン化ホウ素；好ましくは-ZnCl、-MgCl、-NiCl、-CuCl、-BCl2、-ZnBr、-MgBr、-CuBrおよび-BBr2；より好ましくはZnClである。
【００１１】
C1-C8アルキル基または残基としてのR1、R2、R3および／またはR4は、直鎖または分枝鎖であることができ、好ましくはC1-C4アルキル；特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルである。
【００１２】
アリール基としてのR1、R2、R3および／またはR4は、例えばフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。
【００１３】
アリール-C1-C8アルキル基としてのR1、R2、R3および／またはR4は、好ましくはベンジルまたはフェニルエチル基である。
【００１４】
Mは、好ましくは-B(OR1OR2)基であり、ここに、R1およびR2はそれぞれ、独立して水素またはC1-C4アルキル、特に水素である。
【００１５】
触媒は、典型的にPd、PtまたはNi塩、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、アセチルアセトネート、炭酸塩、水酸化物；好ましくはパラジウム塩、より好ましくはパラジウム(II)塩、特に酢酸パラジウム(II)である。
【００１６】
有機リガンドは、典型的にホスフィン、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリス-(3-ヒドロキシプロピル)ホスフィン、トリブチルホスフィン、dppb（1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン）またはdppf（ジフェニルホスフィンフェロセン）、好ましくはトリフェニルホスフィンである。
【００１７】
塩基性試薬は、有機塩基、例えば直鎖または分枝鎖の第三級アミン、典型的にトリエチルアミン；または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムおよびリン酸水素ナトリウムまたはリン酸水素カリウム；好ましくは炭酸カリウムであることができる。
Yは例えば塩素、臭素またはヨウ素、特に塩素である。
【００１８】
塩基性試薬の式(II)もしくは(IV)の化合物またはその塩に対するモル比は、約1:1〜4:1、好ましくは約1:1〜2:1の範囲である。
【００１９】
式(III)の化合物またはその塩と式(II)の化合物もしくはその塩または式(IV)の化合物もしくはその塩との反応は、有機溶媒中、または２もしくは３の有機溶媒の混合物中；または１、２もしくは３の有機溶媒と水との混合物中にて行うことができる。有機溶媒は、典型的に芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン；またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン、ジオキサン；またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸ブチル；または双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドもしくはN-メチルピロリドン；またはアルカノール、例えばC1-C4アルカノール、好ましくはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールである。
【００２０】
反応は、好ましくはテトラヒドロフラン-水混合物中にて行う。
【００２１】
反応は、約0℃〜反応混合物の還流温度、好ましくは約30℃〜還流温度、より好ましくは50〜80℃の範囲の温度にて行うことができる。
【００２２】
特に好ましい態様により、反応は、式(II)または(IV)の化合物（ここに、Xは臭素である）と式(III)のシントン（ここに、Mは-B(OR1OR2)基であり、R1およびR2はそれぞれ水素である）との間で；酢酸パラジウム(II)、トリフェニルホスフィン、炭酸カリウムの存在下、テトラヒドロフラン-水混合物中にて行うことができる。
【００２３】
式(V)の化合物のエステル基を加水分解して式(VI)の酸を得ること、ならびに式(VI)の化合物と式(VII)の化合物との反応によるメドキソミル基の導入は、既知の方法により行うことができる。式(I)の化合物は、既知の方法により、別の式(I)の化合物に変換することができる。例えば式(I)の化合物（ここに、Pは1-メチル-1-フェニルエチル基である）の保護基を除去し、対応する式(I)の化合物（ここに、Pは水素である）（オルメサルタンメドキソミル）を得ることは、欧州特許番号EP 1555260により行うことができる。この手順、例えば約37%塩酸水溶液中での処理に従い、クミル基は選択的に除去されるが、メドキソミル基は驚くべきことに、そして意外にも、その別法a）のカップリング反応中に影響を受けない。
【００２４】
式(III)のシントンは、知られているか、または既知の方法、例えば国際公開番号WO 2005/014560に開示される方法により得ることができる。
【００２５】
本明細書に定義される式(I)（ここに、Pは1-メチル-1-フェニルエチル基である）、式(II)、(V)および(VI)の化合物またはその塩は、本発明の新規かつさらなる目的である。
【００２６】
好ましい化合物は、式(II)および(IV)の化合物（ここに、Xはハロゲン、特に臭素である）である。これらの化合物は既知の方法により得ることができ、例えば式(II)または(IV)の化合物（ここに、Xは脱離基である）は、それぞれ式(VIII)または(IX)：
【化９】
2008088172.tif 000010
で示される化合物と式(X)：
【化１０】
2008088172.tif 000011
［式中、XおよびZはそれぞれ同一または異なって、上記に定義される脱離基である］
で示される化合物との塩基性試薬の存在下における反応により得ることができる。
【００２７】
塩基性試薬は上記に例示されるように、有機塩基または無機塩基、好ましくは炭酸カリウムであることができる。
【００２８】
反応は、有機溶媒、典型的に芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン；またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン；またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸ブチル；または塩素化溶媒、例えばジクロロメタン、またはアルカノール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール；または双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルアセトアミドの存在下にて行うことができる。
【００２９】
反応は、約0℃〜反応混合物の還流温度、好ましくは20〜30℃の範囲の温度にて行うことができる。
【００３０】
あるいは、式(II)の化合物は、式(IV)の化合物またはその塩から出発して、該化合物のエステルを加水分解して式(XI)：
【化１１】
2008088172.tif 000012
［式中、Xは上記に定義されるとおりである］
で示される化合物またはその塩を得、次いで上記の方法により、上記に定義される式(VII)の化合物と反応させることを含む方法により、製造することができる。
【００３１】
本明細書に定義される式(IV)および式(XI)の化合物は、式(XII)：
【化１２】
2008088172.tif 000013
［式中、R3およびXは上記に定義されるとおりである］
で示される化合物として示すことができる。式(XII)の化合物およびその塩は新規化合物であり、本発明のさらなる目的である。式(XII)の化合物の塩は、例えば上記に定義される医薬的に許容される塩である。
【００３２】
式(VII)、(VIII)、(IX)および(X)の化合物は知られているか、または既知の方法により得ることができるか、または市販されている。
【００３３】
このようにして得られた式(I)の化合物（ここに、特に、Pは水素原子である）は、99.5%以上、典型的に99.9%より高い純度を有し；従来の分析技術により検出可能ないずれの不純物も0.1%以下である。該化合物は通常、約40〜250μm、典型的に50〜150μmの範囲のD[4,3]平均直径を有する微粒子を有する。所望ならば、平均直径は、既知の方法、典型的に細かくすりつぶすことにより減少し、それにより40μm未満、好ましくは1〜20μmの範囲の平均直径を有する生成物を得ることができる。
以下の実施例により、本発明を説明する。
【実施例】
【００３４】
実施例1：3-(4-ブロモ-ベンジル)-5-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-2-プロピル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル（IV；X=Br）
先にN2雰囲気下に置き、ペンタンで洗浄してパラフィンを除去した、NaH（228 mg, 9.53 mmol）と、DMF 5 mLに溶解した式(IX)の化合物（ここに、R4はエチルである）（1.76 g, 7.33 mmol）の溶液とを0℃にて反応させる。添加の10分後、これに式(X)の化合物（ここに、X=Z=Brである）（2.02 g, 8.06 mmol）のDMF 10 mL溶液を加える。混合物を1時間撹拌した後、酢酸エチルおよび水で希釈する。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を留去し、残渣とする。粗製物は、ヘキサン／酢酸エチル1:1混合物で溶出する直径50 mmカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。標記化合物2.15 gを45%収率で得る。
1H-NMR (CDCl3）0.96 (3H, t, J=7.4 Hz）1.18 (3H, t, J=7.1 Hz）1.65 (6H, s）1.70 (2H, sx, J=7.5 Hz）2.62 (2H, t, J=7.7 Hz）4.23 (2H, q, J=7.1 Hz）5.41 (2H, s）5.76 (1H, s）6.81 (2H, d, J=8.3 Hz）7.46 (2H, d, J=8.3 Hz).
【００３５】
実施例2：3-(4-ブロモ-ベンジル)-5-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-2-プロピル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル（IV；X=Br）
式(IX)の化合物（ここに、R4はエチルである）（100 g, 0.417 mol）、式(X)の化合物（ここに、X=Z=Brである）（107.5 g, 1.03 mol）およびK2CO3（71 g, 0.516 mol）のDMA 400 mL中の混合物を、撹拌しながら室温にて18時間反応させる。次いで反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体をろ過し、真空下、静電気ドライヤー（static dryer）で乾燥する。
標記化合物152 gを89%収率で得る。
【００３６】
実施例3：5-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-{2-[2-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル-メチル}-2-プロピル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル（V）
2-(2-クミルテトラゾリル)フェニルボロン酸（1.13 g, 3.66 mmol）をN2雰囲気下トルエン中にて懸濁し；水60μLを加え、混合物を室温にて30分間撹拌した後、さらに水60μL、次いでK2CO3（776 mg, 5.612 mmol）および実施例1で得られた式(IV)の化合物（1.0 g, 2.44 mmol）を加える。混合物を室温にて30分間撹拌した後、以下の手順により先に調製した触媒溶液を加える。
【００３７】
触媒調製：P(Ph)3（409 mg, 1.562 mmol）を不活性N2雰囲気下、THFに溶解した後、Pd(OAc)2（48.85 mg, 0.219 mmol）を加え、得られた溶液を60℃に調節し、この温度にて30分間放置し、次いで室温まで冷却する。反応混合物を室温にて約5時間維持したとき、式(IV)の出発化合物の完全な消失が観察される。その後、溶媒を減圧留去し、残渣をH2Oで取り、酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去する。反応粗製物をヘキサン／酢酸エチル6:4混合物、次いでヘキサン／酢酸エチル1:1混合物で溶出した直径50 mmカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。粗製物1.30 gを得、1 M NaOHで洗浄する。反応生成物をEt2Oで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧留去する。
標記化合物954 mgを66%収率で得る。
1H-NMR (CDCl3）0.96 (3H, t, J=7.4 Hz）1.18 (3H, t, J=7.1 Hz）1.66 (6H, s）1.72 (2H, sx, J=7.5 Hz）2.03 (6H, s）2.64 (2H, br）4.23 (2H, q, J=7.1 Hz）5.45 (2H, s）5.76 (1H, s）6.81 (2H, d, J=8.3 Hz）7.46 (2H, d, J=8.3 Hz）7.87-6.83 (13H, m).
【００３８】
実施例4：5-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-{2-[2-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル-メチル}-2-プロピル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル（V）
実施例1の式(IV)の生成物（30 g, 73.5 mmoles）、2-(2-クミルテトラゾリル)フェニルボロン酸（26 g, 84.5 mmoles）、K2CO3（20.32 g, 147 mmoles）、THF 120 mLおよびH2O 20 mLをN2雰囲気下、混合する。撹拌しながら混合物にP(Ph)3（1.157 g, 4.41 mmoles）およびPd(OAc)2（0.33 g. 1.47 mmoles）を加え、次いで撹拌しながら20時間還流する。反応が完了して、混合物を40℃まで冷却し、H2Oを加え、相を分離する。有機相を乾燥し、ろ過し、溶媒を留去して粘性油状物とし、これを次の工程に直接用いる。
粗製の標記化合物44 gを定量的収率で得る。
【００３９】
実施例5：5-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-{2-[2-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル-メチル}-2-プロピル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸（VI）
実施例3の式(V)の化合物（0.954 g, 1.72 mmol）をMeOH 5 mLに溶解し、得られた溶液にH2O中の2 M NaOH溶液4.5 mLを加える。5時間後、反応が完了する。MeOHを減圧留去し、残渣をEt2Oで抽出し、微量の出発化合物を除去する。水相を希HClでpH 2まで酸性化し、AcOEtで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧留去する。
標記化合物610 mgを67%収率で得る。
1H-NMR (CDCl3）1.02 (3H, br）1.85 (6H, s）2.08-1.93 (8H, m）3.14 (2H, br）5.73 (2H, s）8.2-6.90 (13H, m).
【００４０】
実施例6：5-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-{2-[2-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル-メチル}-2-プロピル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸（VI）
実施例3の式(V)の化合物（44 g, 73.5 mmol）をTHF 120 mLに溶解し、得られた溶液にNaOH（5.9 g, 147 mmol）およびH2O 11.8 mLを加え、出発化合物が消失するまで撹拌しながら還流し、次いでCH3COOH（9.7 g, 161.7 mmol）およびH2O 15 mLを加える。15分間撹拌した後、相を分離する。有機相にヘプタン120 mLを加える。沈殿した固体をろ過し、真空下、静電気ドライヤーで乾燥する。
標記化合物32 gを77%収率で得る。
【００４１】
同じ手順に従い、式(IV)の化合物（ここに、R4はエチルである）から出発し、対応するカルボン酸を得る。
【００４２】
実施例7：5-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-{2-[2-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル-メチル}-2-プロピル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸 5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イル-メチルエステル（I；P=クミル）
実施例5の式(VI)の化合物（610 mg, 1.081 mmol）をDMF 4.2 mLに溶解する。Na2CO3（294 mg, 2.13 mmol）を加え、混合物を30分間反応させ、その後、これに塩化メドキソミル320μLを滴加する。反応物を撹拌しながら14時間室温にて維持した後、AcOEtで希釈し、H2Oで２回洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧留去する。粗製物をヘキサン／酢酸エチル1:1混合物で溶出した直径30 mmカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
標記化合物253 mgを35%収率で得る。
【００４３】
同じ手順に従い、式(IV)の化合物のカルボン酸から出発し、対応する式(II)の化合物を得る。
【００４４】
実施例8：(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[4-[2-[2-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-2H-テトラゾール-5-イル]フェニル]フェニル]メチルイミダゾール-5-カルボキシレート（I；P=クミル）
式(II)の化合物（ここに、XはBrである）（36.2 g, 73.5 mmol）、2-(2-クミルテトラゾリル)フェニルボロン酸（26 g, 84.5 mmol）、K2CO3（20.32 g, 147 mmol）、THF 120 mLおよびH2O 3 mLをN2雰囲気下、混合する。混合物にP(Ph)3（1.157 g, 4.41 mmol）およびPd(OAc)2（0.33 g, 1.47 mmol）を撹拌しながら加えた後、撹拌しながら20時間還流する。反応が完了し、混合物を25℃まで冷却し、H2Oを加え、相を分離する。有機相を乾燥し、ろ過し、溶媒を留去する。標記化合物50 gを粘性油状物として得る。粗製物を次の工程に直接用いる。
【００４５】
実施例9：(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[4-[2-(テトラゾール-5-イル)フェニル]フェニル}メチルイミダゾール-5-カルボキシレート（I；P=H）(オルメサルタンメドキソミル）
実施例7の化合物（55 mg, 0.08 mmol）をMeOH 1 mLに溶解し；反応混合物を0℃まで冷却し、これに37% HCl 2 mLを加える。反応混合物を撹拌しながら室温にて4時間維持した後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ナトリウム水溶液でpH 4.5-5とする。形成された白色沈殿をろ過する。
標記化合物40 mgを89%収率で得る。
1H-NMR (MD3OD）0.95 (3H, t, J=7.4 Hz）1.61 (6H, s）1.64 (2H, sx）2.03 (3H, s）2.75 (2H, t J=7.7,）5.03 (2H, s）5.52 (2H, s）5.76 (1H, s）6.88 (2H, d, J=8.0 Hz）7.09 (2H, d, J=8.0 Hz）7.71-7.51 (4H, m).