(57)【要約】【課題】標的特異的な薬物キャリア微粒子作成のために、標的特異的なリガンド構造を有する両親媒性化合物への誘導化が容易に出来るアミン化合物およびそれを用いた両親媒性化合物の製造方法を提供する。【解決手段】下記の一般式（Ｉ）のアミン化合物と一般式（ＩＩＩ）のカルボン酸とを縮合させることにより、一般式（ＩＶ）の標的特異性リガンド構造を有する両親媒性化合物の製造法を提供する。2008179558.tif 000027【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008179558.tif 000022
（式中、ｍは２〜８０の整数を表し、ＸはＮＲ３、ＯまたはＳを表し、Ｒ１およびＲ３は独立して炭素数８〜１８のアルキル基、炭素数８〜１８のアルケニル基、炭素数４〜１８のシクロアルキルアルキル基または炭素数８〜１８のアラルキル基を表し、Ｒ２は水素または一般式（ＩＩ）
【化２】
2008179558.tif 000023
で表される置換基を表し、ここで、Ｚは、ＮＲ５、ＯまたはＳを表し、Ｒ５は水素またはメチル基を表し、Ｒ４は炭素数８〜１８のアルキル基、炭素数８〜１８のアルケニル基、炭素数４〜１８のシクロアルキルアルキル基または炭素数８〜１８のアラルキル基を表し、ｎは０〜４の整数を表わす。）で示されるアミン化合物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、ｍは２〜４０の整数であり、ＸはＮＲ３またはＯであり、Ｒ１およびＲ３は独立して炭素数８〜１８のアルキル基であり、Ｒ２は水素または一般式（ＩＩ）で表される置換基であり、ＺはＯであり、Ｒ４は炭素数８〜１２のアルキル基であり、ｎは０または１である、請求項１記載のアミン化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、ｍは２〜８の整数であり、ＸはＮＲ３であり、Ｒ１およびＲ３は独立して炭素数１２〜１８のアルキル基であり、Ｒ２は水素である、請求項２記載のアミン化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、ｍは２〜８の整数であり、ＸはＯであり、Ｒ１は炭素数１２〜１８のアルキル基であり、Ｒ２は一般式（ＩＩ）で表される置換基であり、Ｒ４は炭素数１２〜１８のアルキル基であり、ｎは１である、請求項２記載のアミン化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）
【化３】
2008179558.tif 000024
（式中、ｍ、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は請求項１記載の定義と同じである。）
で示されるアミン化合物と、標的特異性リガンド構造を含む化学基Ｒ６を有する一般式（ＩＩＩ）
【化４】
2008179558.tif 000025
で表されるカルボン酸又は該カルボン酸誘導体とを反応させることを特徴とする、一般式（ＩＶ）
【化５】
2008179558.tif 000026
（式中、ｍ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は前記定義と同じである。）で示される標的特異性リガンド構造を有する両親媒性化合物の製造法。
【請求項６】
一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸が、オリゴ糖アルドン酸または化学修飾されたオリゴ糖アルドン酸である請求項５記載の両親媒性化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内の特定の臓器、組織又は部位に薬物を送達させるための標的特異的なリガンド構造を有する両親媒性化合物の製造における合成中間体であるアミン化合物、およびそれを合成中間体とする両親媒性化合物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物に標的特異性を付与する手法として、作用部位の臓器や組織の細胞表面物質（レセプター）に高い親和性を示すリガンドで薬剤等を直接修飾したり、リガンドで修飾した粒子製剤に薬剤等を担持する手法が期待されており、いろいろな目的で検討されている（例えば非特許文献１参照）。
【０００３】
このような手法の代表的なものとして、フォスファチジルエタノールアミン部分を有するリン脂質に標的特異的なリガンドを付与し、リポソームなどの脂質微粒子に用いることが提案されている（例えば、特許文献１、特許文献２参照）。
【０００４】
特許文献１では、蛋白質およびポリアルキレングリコールを併含するリポソームを作製するために、ポリアルキレングリコールの一端にマレイミド基を有し、かつ他端にフォスファチジルエタノールアミン部分を有するリン脂質誘導体をリポソームの構成成分として用いることが提案されている。
【０００５】
また、特許文献２では、核酸医薬を標的特異的に細胞内送達するための製剤として、葉酸−ポリエチレングリコール−ジステアロイルフォスファチジルエタノールアミンにより修飾されたナノ粒子が提案されている。
【０００６】
しかしながら、標的特異的なリガンドを修飾した両親媒性化合物の原料として、このようなフォスファチジルエタノールアミン部分を有するリン脂質は、天然由来、合成由来のいずれにしても原料が高価であり、精製・合成に多段階のプロセスを必要とする。さらに、工程中の収率も低いため実用的であるとはいえない。また、フォスファチジルエタノールアミン部分を有する標的特異的なリガンド修飾リン脂質化合物は、リポソームや脂質ナノ粒子（リピッドナノスフェア）などのリン脂質系ナノ粒子の修飾には好適であるが、構造変換が困難なため、生分解性ポリマーなどの高分子系微粒子に修飾するための誘導化が難しい。
【０００７】
また、このようなリン脂質由来の両親媒性化合物に比べ合成・構造変換が容易にできる脂質化合物が見出され、その脂質化合物から形成したナノサイズの微粒子が標的特異的な薬物の送達に効果的であることが報告されている（特許文献３参照）。特許文献３に記載されている化合物は、疎水基、分子同士の凝集性を高めるために水素結合性基を配置し、さらに適度の柔軟性を有する鎖状親水性基およびリガンド構造を導入した化合物である。これら化合物は、疎水基と水素結合性基の結合体に鎖状親水性基を結合したリガンドを反応させて製造されている。しかしながら、この製造法では、目的化合物や中間体の単離収率が悪く、収率に再現性もないため、大量合成が出来ず、コスト的に不利であった。また、多様なリガンド構造を有する多種の化合物の製造には、鎖状親水性基を結合したリガンドをその都度合成する必要があるため、誘導化も困難であった。
【特許文献１】特開平６−２２００７０号公報
【特許文献２】特開２００６−１１１５９１号公報
【特許文献３】国際公開第２００６／０２８１２９号パンフレット
【非特許文献１】エフ・マルクッシー（F. Marcucci）ら、外１名、ドラッグ・ディスカバリー・トゥデー（Drug Discovery Today）、２００４年、第９巻、ｐ．２１９−２２８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記のように、従来、標的特異的なリガンド構造を有する両親媒性化合物は、合成コストが高く、誘導化も困難だった。
【０００９】
本発明の目的は、安価な原料を用いて大量合成が可能であり、標的特異的なリガンド構造を有する両親媒性化合物の製造が容易な合成中間体、およびこの合成中間体を用いた両親媒性化合物の効率的な製造法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を行った結果、分子構造の適切な位置に水素結合性基を配置して分子同士の凝集性を高めつつ、適度の柔軟性を有する鎖状親水性基を導入した特定構造のアミン化合物を合成中間体として用いれば、収率良く様々な種類の置換基を導入した両親媒性化合物への誘導化が可能となり、上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
本発明は上記目的を達成するために、主として下記の構成を有する。
【００１２】
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2008179558.tif 000002
【００１４】
（式中、ｍは２〜８０の整数を表し、ＸはＮＲ３、Ｏ、またはＳを表し、Ｒ１およびＲ３は独立して８〜１８のアルキル基、炭素数８〜１８のアルケニル基、炭素数４〜１８のシクロアルキルアルキル基または炭素数８〜１８のアラルキル基を表し、Ｒ２は水素または一般式（ＩＩ）
【００１５】
【化２】
2008179558.tif 000003
【００１６】
で表される置換基を表し、ここで、Ｚは、ＮＲ５、Ｏ、またはＳを表し、Ｒ５は水素またはメチル基を表し、Ｒ４は炭素数８〜１８のアルキル基、炭素数８〜１８のアルケニル基、炭素数４〜１８のシクロアルキルアルキル基または炭素数８〜１８のアラルキル基を表し、ｎは０〜４の整数を表わす。）で示されるアミン化合物を提供するものである。
【００１７】
また、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１８】
【化３】
2008179558.tif 000004
【００１９】
（式中、ｍ、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は請求項１記載の定義と同じである。）
で示されるアミン化合物と、標的特異性リガンド構造を含む化学基Ｒ６を有する一般式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化４】
2008179558.tif 000005
【００２１】
で表されるカルボン酸又は該カルボン酸誘導体とを反応させることを特徴とする、一般式（ＩＶ）
【００２２】
【化５】
2008179558.tif 000006
【００２３】
（式中、ｍ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は前記定義と同じである。）で示される標的特異性リガンド構造を有する両親媒性化合物の製造法を提供するものである。
【発明の効果】
【００２４】
本発明のアミン化合物を合成中間体として用いる標的特異的なリガンド構造を有する両親媒性化合物の製造法は、従来の製造法に比べ、容易で、低コストで、大量合成が可能なものである。従って、本発明により、優れた標的特異性を発現する両親媒性化合物を効率よく提供することが出来るようになる。また、本発明によれば、薬物送達の目的（標的部位）に応じて、標的特異性リガンド構造を含む化学基Ｒ６を適宜変更したカルボン酸又はその誘導体を用いることにより、本発明のアミン化合物を共通の合成中間体として、目的とする標的特異性リガンド構造を有する種々の両親媒性化合物を容易に製造することが可能になる。
【００２５】
本発明によって提供される標的特異性リガンド構造を有する両親媒性化合物は、生分解性ポリマーなど広範囲な材料の微粒子、また標的特異的なリガンド構造を有するＤＤＳ用微粒子や薬物送達用のキャリアーとして利用できることから、有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２７】
本発明のアミン化合物は、一般式（Ｉ）で表される。
一般式（Ｉ）において、nは、２〜８０の整数であり、好ましくは２〜４０の整数であり、さらに好ましくは２〜８の整数である。
【００２８】
Ｘは、ＮＲ３、Ｏ、またはＳであり、好ましくはＮＲ３またはＯである。
【００２９】
Ｒ１およびＲ３は、独立して炭素数８〜１８のアルキル基、炭素数８〜１８のアルケニル基、炭素数４〜１８のシクロアルキルアルキル基または炭素数８〜１８のアラルキル基である。Ｒ１とＲ３は、同一であっても異なっていてもよい。
【００３０】
炭素数８〜１８のアルキル基としては、直鎖状または分枝状のオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシルが挙げられ、好ましくは直鎖状または分枝状のドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシルである。
【００３１】
炭素数８〜１８のアルケニル基としては、好ましくは二重結合を１〜３個、より好ましくは二重結合を１個含む直鎖状または分枝状の炭素数８〜１８のアルケニルが挙げられる。二重結合を１個含む直鎖状または分枝状アルケニルとしては、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニルが挙げられ、これらのなかでも３−オクテニル、５−ノネニル、７−テトラデセニル、９−オクタデセニルがさらに好ましい。
【００３２】
炭素数４〜１８のシクロアルキルアルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルヘキシル、シクロヘキシルデシルなどが挙げられ、好ましくはシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルである。
【００３３】
炭素数８〜１８のアラルキル基としては、炭素数６〜１４のアリールと炭素数２〜４のアルキル基とからなるアラルキルが好ましく、炭素数８〜１８のフェニルアルキルまたはナフチルアルキルがより好ましい。具体的には、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルがさらに好ましい。
【００３４】
Ｒ２は、水素または一般式（ＩＩ）で表される置換基である。ＸがＮＲ３である場合は、Ｒ２は水素であることが好ましい。ＸがＯである場合は、Ｒ２は一般式（ＩＩ）で表される置換基であることが好ましい。
【００３５】
一般式（ＩＩ）において、Ｚは、ＮＲ５、Ｏ、またはＳであり、好ましくはＮＲ５またはＯである。
【００３６】
Ｒ５は水素またはメチル基である。
【００３７】
Ｒ４は炭素数８〜１８のアルキル基、炭素数８〜１８のアルケニル基、炭素数４〜１８のシクロアルキルアルキル基または炭素数８〜１８のアラルキル基である。
【００３８】
炭素数８〜１８のアルキル基としては、直鎖状または分枝状のオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシルが挙げられ、好ましくは直鎖状または分枝状のドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシルである。
【００３９】
炭素数８〜１８のアルケニル基としては、好ましくは二重結合を１〜３個、より好ましくは二重結合を１個含む直鎖状または分枝状の炭素数８〜１８のアルケニルが挙げられる。二重結合を１個含む直鎖状または分枝状アルケニルとしては、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニルが挙げられ、これらのなかでも３−オクテニル、５−ノネニル、７−テトラデセニル、９−オクタデセニルがさらに好ましい。
【００４０】
炭素数４〜１８のシクロアルキルアルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルヘキシル、シクロヘキシルデシルなどが挙げられ、好ましくはシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルである。
【００４１】
炭素数８〜１８のアラルキル基としては、炭素数６〜１４のアリールと炭素数２〜４のアルキル基とからなるアラルキルが好ましく、炭素数８〜１８のフェニルアルキルまたはナフチルアルキルがより好ましい。具体的には、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルがさらに好ましい。
【００４２】
以下に、本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミン化合物の製造法の例をスキーム１に示す。（式中、各記号は、前記定義と同じ）
【００４３】
【化６】
2008179558.tif 000007
【００４４】
コハク酸誘導体（ＶＩ）に対して、ジアミン誘導体（ＩＸ）を縮合させる工程１は、適当な脱水剤または官能基の活性化剤を用いる方法によって実施することが出来る。
【００４５】
工程１の縮合反応に関与するアミノ基、カルボキシル基は公知の方法で活性化しておいてもよく、縮合反応の際にカルボキシル基の活性化を行っても良い。活性化する方法としては、例えば、(i) 原料のカルボン酸を対応する活性エステル〔置換フェノール類（例えば、ペンタクロロフェノ−ル、２，４，５-トリクロロフェノール、２，４-ジニトロフェノ-ル、ｐ-ニトロフェノールなど）、Ｎ-置換イミド類（例えば、Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、Ｎ−ハイドロキシスクシンイミド、Ｎ−ハイドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールなど）などとのエステル〕、カルボン酸無水物、アジド、酸クロライド、混合酸無水物などの反応性誘導体に変換してこれを用いる方法、(ii) ２，２’−ジピリジルジスルフィド＋ホスフィン（向山法）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド＋アディティブ（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）など）、ウッドワード試薬Ｋ、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ）等を活性化剤として用いる方法などが挙げられる。
【００４６】
縮合反応は、通常反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、エタノール、メタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルモルホリン、水などである。反応温度は、好ましくは−３０℃〜５０℃、さらに好ましくは０℃〜４０℃である。好ましい反応条件の組み合わせとしては、縮合剤としてＤＣＣやＢＯＰを用い、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルムを用い、反応温度は２０℃〜３５℃で実施することができる。反応時間は、例えば、１０分〜２４時間である。
【００４７】
化合物（ＶＩＩ）の精製は、カラムクロマトグラフィー法など一般的な精製方法により行うことができる。
【００４８】
工程２は、Ｂｏｃ基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）を取り除く工程であり、適当な酸を作用させる方法によって実施することが出来る。
【００４９】
酸としては、有機酸、無機酸のどちらを用いても良く、有機酸としてはトリフルオロ酢酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが好ましく、無機酸としては塩化水素酸、フッ化水素酸などが好ましい。とくに好ましくは、トリフルオロ酢酸、またはフッ化水素酸である。
【００５０】
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、エタノール、メタノールなどのアルコール類などが用いられるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
反応温度は、好ましくは−１０℃〜５０℃、さらに好ましくは０℃〜４０℃である。反応時間は、例えば、１０分〜２４時間である。
【００５２】
化合物（Ｉ）の精製は、カラムクロマトグラフィー法など一般的な精製方法により行うことができる。
【００５３】
工程３は、コハク酸誘導体（ＶＩ）のコハク酸部位を環化し、コハク酸イミド誘導体（ＶＩＩＩ）に変換する工程である。
【００５４】
コハク酸イミド誘導体の製造方法としては、上記のコハク酸誘導体に無水酢酸を作用させてイミド環を構築させるのが好ましい。無水酢酸が反応溶媒としても用いられる。反応温度は、好ましくは３０℃〜１００℃、さらに好ましくは７０℃〜９０℃である。反応時間は、例えば、１時間〜１２時間である。
【００５５】
工程４は、コハク酸イミド誘導体（ＶＩＩＩ）のイミド環にジアミン（Ｘ）を反応させる工程である。反応溶媒には、コハク酸イミド誘導体とジアミンの両者を溶解する溶媒が使用でき、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が好ましく用いられる。反応を速く行わせるためには、コハク酸イミド誘導体とジアミンのみを混合させるだけの無溶媒系で行うのが特に好ましい。反応温度は、好ましくは３０℃〜１００℃、さらに好ましくは７０℃〜８０℃である。反応時間は、例えば、２時間〜２４時間である。
【００５６】
コハク酸イミド誘導体に（ＶＩＩＩ）ジアミン（Ｘ）を反応させてアミン化合物（Ｉ）を製造する方法は、上記脱水剤や官能基の活性化剤を用いた縮合反応に比べ反応剤を取り除く手間を省け、精製が簡便である。また、本反応は無溶媒系で行うことができることから、コスト的にも環境的にも有用である。
【００５７】
コハク酸誘導体（ＶＩ）のうち、Ｒ２が水素である化合物（ＸＩ）は、下記に示すスキーム２の工程によって製造できる（式中、各記号は、前記定義と同じ）。
【００５８】
【化７】
2008179558.tif 000008
【００５９】
工程５は、グリシン誘導体（ＸＩＩ）を原料として用い、Ｒ１ＸＨと縮合する工程である。この工程は、スキーム１に示した化合物（Ｉ）製造工程の工程１と同様の製造条件で実施できる。
【００６０】
工程６は、Ｂｏｃ基を脱保護する工程であって、スキーム１に示した化合物（Ｉ）製造工程の工程２と同様の製造条件で実施できる。
【００６１】
工程７は、化合物（ＸＩＶ）を無水コハク酸と縮合させる工程である。クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、無水コハク酸（好ましくは２当量）と、ジイソプロピルエチルアミン（好ましくは４当量）を添加して反応させることによって実施できる。反応温度は、特に限定されないが、通常、室温〜４０℃程度であり、反応時間は、１〜６時間である。
【００６２】
コハク酸誘導体（ＶＩ）のうち、Ｒ２が一般式（ＩＩ）で表される置換基であり、ＸとＺがＯである化合物（ＸＶ）は、下記に示すスキーム３の工程によって製造できる（式中、各記号は、前記定義と同じ）。
【００６３】
【化８】
2008179558.tif 000009
【００６４】
工程８は、グルタミン酸（ＸＶＩ）を、トルエン溶媒中、１．４当量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下、アルコールＲ４ＯＨ（好ましくは２．６当量）を共沸条件化で反応させることによって実施できる。反応温度は、通常、１２０〜１４０℃であり、反応時間は２〜８時間である。
【００６５】
工程９は、化合物（ＸＶＩＩ）を無水コハク酸と縮合させる工程である。化合物（ＸＩ）製造工程の工程７と同様に実施できる。
【００６６】
コハク酸誘導体（ＶＩ）において、Ｒ２が一般式（ＩＩ）で表される置換基であり、ＸがＮＲ３であり、ＺがＮＲ５である化合物（ＸＶＩＩＩ）は、下記に示すスキーム４の工程によって製造できる。（式中、各記号は、前記定義と同じ）
【００６７】
【化９】
2008179558.tif 000010
【００６８】
工程１０は、化合物（ＸＩＸ）をアミンＲ１ＮＨＲ３及びアミンＲ４ＮＨＲ５とそれぞれ縮合させる工程である。各アミンとの縮合反応は、スキーム１に示した化合物（Ｉ）製造工程の工程１と同様の製造条件で実施できる。アミンＲ１ＮＨＲ３とアミンＲ４ＮＨＲ５が同一の場合は、１回の縮合反応で実施可能である。アミンＲ１ＮＨＲ３とアミンＲ４ＮＨＲ５が異なる場合は、化合物（ＸＩＸ）の２つのカルボキシル基の一方を適当な保護基で保護し、他方のフリーのカルボキシル基と一方のアミンとの縮合反応を行い、保護基を脱保護した後、他方のアミンとの縮合反応を行うことで実施できる。
【００６９】
工程１１は、Ｂｏｃ基を脱保護する工程であって、スキーム１に示した化合物（Ｉ）製造工程の工程２と同様の製造条件で実施できる。
【００７０】
工程１２は、化合物（ＸＸＩ）を無水コハク酸と縮合させる工程であって、スキーム２に示した化合物（ＸＩ）製造工程の工程７と同様の製造条件で実施できる。
【００７１】
本発明の一般式（Ｉ）で示されるアミン化合物は、標的特異性リガンド構造を含む化学基Ｒ６を有するカルボン酸誘導体（ＩＩＩ）又はその誘導体を結合することにより、標的特異性リガンド構造を有する両親媒性化合物（ＩＶ）に変換することが出来る。合成中間体としてアミン化合物（Ｉ）を用いることにより、従来の両親媒性化合物（ＩＶ）の製造法に比べ、低コストで、両親媒性化合物（ＩＶ）が容易に製造可能になる。また、本変換によれば、薬物送達の目的（標的部位）に応じて、標的特異性リガンド構造を含む化学基Ｒ６を適宜変更したカルボン酸誘導体を用いることで、目的とする標的特異性リガンド構造を有する種々の両親媒性化合物の製造が可能となる。
【００７２】
本発明における前記両親媒性化合物（ＩＶ）は、下記に示すスキーム５の工程によって製造できる。（式中、各記号は、前記定義と同じ。）
【００７３】
【化１０】
2008179558.tif 000011
【００７４】
工程１３は、は、標的特異性リガンド構造を含む化学基Ｒ６を有するカルボン酸Ｒ６−ＣＯＯＨ（ＩＩＩ）又はその誘導体をアミン化合物（Ｉ）と縮合させる工程である。
【００７５】
アミン化合物（Ｉ）に、標的特異性リガンド構造を含む化学基Ｒ６を有するカルボン酸（ＩＩＩ）又はカルボン酸誘導体を縮合させる方法のうち、カルボン酸（ＩＩＩ）を直接縮合させる方法としては、ペプチド合成に使用できる適当な縮合剤またはカルボキシル基を活性化エステルを経由して縮合させる活性化剤を用いる方法が好ましい。具体的には、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ウッドワード試薬Ｋ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２，２’−ジピリジルジスルフィド＋ホスフィン、ＤＣＣ／Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ；水溶性カルボジイミド）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドを用いる方法等を好ましく用いることができる。
【００７６】
アミン化合物（Ｉ）に、カルボン酸（ＩＩＩ）の誘導体を縮合させる方法としては、カルボン酸（ＩＩＩ）の反応性誘導体を用いることが好ましい。、カルボン酸（ＩＩＩ）の誘導体としては、例えば酸ハライド（例えば、酸クロライド、酸ブロマイド等）、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物（例えば、(i) モノＣ１−６アルキル炭酸混合酸無水物（例えば、遊離酸とモノメチル炭酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノイソブチル炭酸、モノｔｅｒｔ−ブチル炭酸、モノベンジル炭酸、モノ（ｐ−ニトロベンジル）炭酸、モノアリル炭酸などとの混合酸無水物）、(ii) Ｃ１−６脂肪族カルボン酸混合酸無水物（例えば、遊離酸と酢酸、トリクロロ酢酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセト酢酸などとの混合酸無水物）、(iii) Ｃ７−１２芳香族カルボン酸混合酸無水物（例えば、遊離酸と安息香酸、ｐ−トルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸などとの混合酸無水物）、(iv) 有機スルホン酸混合酸無水物（例えば、遊離酸とメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物）等）、活性アミド、活性エステル（例えば、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル等）、活性チオエステル（例えば、２−ピリジルチオールエステル、２−ベンゾチアゾリルチオールエステル等）などを用いることができる。
【００７７】
アミン化合物（Ｉ）とカルボン酸（ＩＩＩ）又はカルボン酸誘導体との縮合反応は、使用する縮合剤、活性化剤、カルボン酸誘導体に応じた適切な溶媒中で行うことができる。溶媒としては、例えば無水または含水のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルあるいはこれらの適宜の混合物があげられる。反応温度は、通常、−２０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃ 〜３０℃である。好ましい反応条件の組み合わせとして、ＤＣＣ、カルボニルジイミダゾール、ＤＣＣ／ＨＯＮＢ、ＷＳＣ、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）を使用する場合は、溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルムを用い、反応温度は２０℃〜３５℃である。反応時間は１〜１００時間、好ましくは２〜４０時間である。
【００７８】
このようにして得られる両親媒性化合物（ＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００７９】
本発明において、標的特異性リガンドとは、標的部位、すなわち標的とする生体内の特定の臓器、組織又は部位に薬物を送達させることを目的として、該標的部位に存在する該薬物の受容体に対して特異的な結合または親和性を発現するリガンドである。
【００８０】
標的特異性リガンド構造を含む化学基Ｒ６を有するカルボン酸（ＩＩＩ）は、標的特異性リガンドに対して特異的な結合または親和性を有する構造、すなわち標的特異性リガンド構造を含むカルボン酸である。カルボン酸（ＩＩＩ）Ｒ６−ＣＯＯＨとしては、
(a) アルドン酸（『アルドン酸』；但し、該アルドン酸自体が標的特異性リガンド構造となる）、
(b) 標的特異性リガンド構造となる単糖が結合したアルドン酸（『単糖アルドン酸』）、
(c) 標的特異性リガンド構造を含むオリゴ糖または多糖が連結したアルドン酸（『オリゴ糖アルドン酸』または『多糖アルドン酸』）、
(d) アミノ酸（『モノアミノ酸』；但し、該アミノ酸自体が標的特異性リガンド構造となる）、
(e) 標的特異性リガンド構造となるアミノ酸が結合したアミノ酸（『ジペプチド』）、
(f) 標的特異性リガンド構造を含むオリゴペプチドまたはポリペプチドが結合したアミノ酸（『オリゴペプチド』または『ポリペプチド』）、
等が好ましいものとして挙げることができる。これら(a)〜(f)のカルボン酸（ＩＩＩ）Ｒ６−ＣＯＯＨは、Ｒ６中の官能基が適宜化学修飾されたカルボン酸であってもよい。なお、以下、本明細書において『』書きにて表記する用語は、本段(a)〜(f)にて定義する意を表す。
【００８１】
本発明において得られる標的特異性リガンド構造を有する両親媒性化合物（ＩＶ）を用いた薬物キャリアー等が効果的な標的特異性を示すためには、標的特異性リガンド構造を含む化学基Ｒ６を有するカルボン酸（ＩＩＩ）又はその誘導体において、標的特異性リガンド構造が化学基Ｒ６の末端にあることが好ましい。化学基Ｒ６が複数の分岐鎖構造を有している糖鎖である場合は、各分岐鎖の全てまたは一部の末端に、標的特異性リガンド構造が存在していることが好ましい。
【００８２】
両親媒性化合物（ＩＶ）における化学基Ｒ６に含まれる標的特異性リガンド構造は、薬物送達の目的にあわせて、生体内の標的部位を特異的に認識する構造を適宜選択することができる。標的特異性リガンド構造を構成するものとしては、上記のようにアミノ酸、オリゴペプチド、ポリペプチド、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖のほか、所望の抗体、受容体もしくは酵素の構造またはその一部の構造を用いることができる。具体的には、多糖としては、デキストラン、プルラン、マンナン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、シンデカンなど、またはこれらの誘導体を好ましく用いることができる。
【００８３】
例えば、肝臓あるいは肝実質細胞を標的とする場合は、特異性リガンド構造としては、ガラクトース、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、マンノース等の単糖が好ましい。従って、カルボン酸（ＩＩＩ）Ｒ６−ＣＯＯＨとしては、ガラクトース、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン又はマンノースを有する『単糖アルドン酸』、『オリゴ糖アルドン酸』、『多糖アルドン酸』が好ましく用いられる。また、生体内の代謝機構を考慮すると、『オリゴ糖アルドン酸』、『多糖アルドン酸』の場合は、これらのガラクトース、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン又はマンノースが糖鎖の末端に結合していることが好ましい。『オリゴ糖アルドン酸』、『多糖アルドン酸』の場合、糖鎖は分岐していてもよく、各分岐鎖の全てまたは一部の末端に、これらガラクトース、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミンまたはマンノースが存在している糖鎖が好ましい。
【００８４】
また、マクロファージに対する特異性リガンド構造としては、マンノース、フコースまたはガラクトサミンが好ましく、この場合のカルボン酸（ＩＩＩ）Ｒ６−ＣＯＯＨとしては、末端にマンノース、フコースもしくはガラクトサミンを有する『オリゴ糖アルドン酸』または『多糖アルドン酸』が好ましく用いられる。
【００８５】
本発明において、標的特異性リガンド構造が、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖である一般式（ＩＶ）の両親媒性化合物を製造する場合には、これらの標的特異性リガンド構造を末端に有するカルボン酸（ＩＩＩ）として、該標的特異性リガンド構造を末端に有する『アルドン酸』、『単糖アルドン酸』、『オリゴ糖アルドン酸』もしくは『多糖アルドン酸』またはこれらの誘導体を用いることが好ましい。具体的には、標的特異性リガンド構造がガラクトース、マンノースであれば、カルボン酸（ＩＩＩ）又はその誘導体としてはガラクトースを末端に有するラクトビオン酸またはその誘導体、マンノースを末端に有するマンノオリゴ糖のアルドン酸またはその誘導体が好ましい。また、カルボン酸以外にアミノ基と反応可能な官能基が存在している場合には、アミノ化合物との反応を回避するため、常用の保護基によりアミノ基と反応可能な官能基が保護されている化合物を用いても良い。
【００８６】
また、本発明において、標的特異性リガンド構造が、アミノ酸、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗体の一部、受容体、酵素などのペプチド、蛋白質である一般式（ＩＶ）の両親媒性化合物を製造する場合には、標的特異性リガンド構造自体となる『モノアミノ酸』、末端にこれらの標的特異性リガンド構造を部分配列として有するペプチドであって、Ｃ末端がアミノ基と反応可能なカルボキシル基を有する『ジペプチド』、『オリゴペプチド』もしくは『ポリペプチド』又はこれらの誘導体をカルボン酸（ＩＩＩ）又はその誘導体として用いることが望ましい。また、前記ペプチド中に、Ｃ末端以外にアミノ基と反応可能な官能基が存在している場合には、アミノ化合物との反応を回避するため、常用の保護基によりアミノ基と反応可能な官能基が保護されている化合物を用いても良い。
【００８７】
本発明の製造方法によって得られる標的特異性リガンド構造を有する両親媒性化合物（ＩＶ）は、単独でもしくはリン脂質や生分解性ポリマーなどの粒子形成材料と複合することで、表面に標的特異性リガンド構造が密に呈示されたリポソームや高分子微粒子とすることができる。そして、これらリポソームや高分子微粒子は、標的特異性を有する薬物キャリアーとして用いることができる。さらに、このリポソームや高分子微粒子の中に薬剤や造影性物質を内包することができる。
【実施例】
【００８８】
以下に実施例を示すが、本発明はこれら実施例により限定されるものでない。
【００８９】
［参考例１］コハク酸イミド誘導体（１）の合成
【００９０】
【化１１】
2008179558.tif 000012
【００９１】
３−（（ｄｉｄｏｄｅｃｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（２．０４ｇ，２０ｍｍｏｌ）（本化合物は、引用した特許文献３記載の方法によって製造できる。）を無水酢酸（２００ｍＬ）に溶解し、８０oCで４時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、コハク酸イミド誘導体（１）（１．５４ｇ，７８％）を微黄色オイル状の液体として得た。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２９（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．１５（ｍ，３６Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，６Ｈ）．。
【００９３】
［実施例１］アミン化合物（２）の合成
【００９４】
【化１２】
2008179558.tif 000013
【００９５】
コハク酸イミド誘導体（１）（７３９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と１，８−ｄｉａｍｉｎｏ−３，６−ｄｉｏｘａｏｃｔａｎｅ（８６５ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）（本化合物は、ハン・リングリン（Ｈａｎ  Ｙｉｎｇｌｉｎ）ら、外３名、シンセティク・コミュニケーション（ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ）、１９９１年、第２１巻、ｐ．７９−８４に記載の方法によって製造することができる。）を混合し、８０ oCで１２時間撹拌した。反応溶液をそのままアミンシリカゲルの中圧カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチルのみ  →  クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、粗アミン化合物（２）（１．０５ｇ，１０２％）をアモルファス状の白色固体として得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，８Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．２４（ｍ，８Ｈ），２．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５０（ｍ，４Ｈ）１．４０−１．２２（ｍ，３６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．。
【００９７】
［実施例２］化合物（３）の合成
【００９８】
【化１３】
2008179558.tif 000014
【００９９】
粗アミン化合物（２）（１．０５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびラクトビオン酸（８０６ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍＬ）にジシクロヘキシルカルボジイミド（６１９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応の進行が遅かったため、再度室温にてラクトビオン酸（８０６ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）とジシクロヘキシルカルボジイミド（６１９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルの中圧カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝４：１〜２：１）で精製し、化合物（３）（５８５ｍｇ，２ｓｔｅｐｓ３８％）をアモルファス状の白色固体として得た。
【０１００】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１１，２９２３，１６４８，１５４３，１４６６，１３７６，１２５６，１０８２ｃｍ−１．；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．６  ａｎｄ  ２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．４０（ｍ，１９Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，５Ｈ），２．６２−２．４８（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５０（ｍ，４Ｈ）１．４２−１．２１（ｍ，３８Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．。
【０１０１】
［実施例３］アミン化合物（６）の合成
４−１．化合物（４）の合成
【０１０２】
【化１４】
2008179558.tif 000015
【０１０３】
１，８−ｄｉａｍｉｎｏ−３，６−ｄｉｏｘａｏｃｔａｎｅ（１．５４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム：メタノール（１０：１） 溶液（４４ｍＬ）にＢｏｃ２Ｏ（１．５７ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加え４時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、アミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。モノアミン（４）（０．９２ｇ，３５％）を無色オイル状液体として得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．３０（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｍ，８Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．。
【０１０５】
４−２．化合物（５）の合成
【０１０６】
【化１５】
2008179558.tif 000016
【０１０７】
モノアミン（４）（３．０１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、３−（（Ｓ）−１，３−ｄｉ（（ｄｏｄｅｃｙｌｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（６．６１ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）（本化合物は、引用した特許文献３記載の方法によって製造できる。）、ジイソプロピルエチルアミン（３．９９ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）のN, N−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）にＢＯＰ試薬（６．８３ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチルおよび、メタノール）で精製し、化合物（５）（５．７８ｇ、６５％）を白色固体として得た。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｍ，８Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｍ，３６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．。
【０１０９】
４−３．アミン化合物（６）の合成
【０１１０】
【化１６】
2008179558.tif 000017
【０１１１】
化合物（５）（５．７８ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、ここにトリフルオロ酢酸（１５．４ｇ，１３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（計２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をさらに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、アミン化合物（６）（４．３０ｇ，８４％）を白色固体として得た。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｍ，８Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，３６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．。
【０１１３】
［実施例４］化合物（７）の合成
【０１１４】
【化１７】
2008179558.tif 000018
【０１１５】
アミン化合物（６）（４．９４ｇ，６．５２ｍｍｏｌ）およびラクトビオン酸（２．８０ｇ，７．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６０ｍＬ）にジシクロヘキシルカルボジイミド（２．０２ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝４：１) で精製し、化合物（７）（４．５０ｇ，６３％）をアモルファス状の白色固体として得た。
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．０  ａｎｄ  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．４０（ｍ，１８Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，３６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．。
【０１１７】
［比較例１］化合物（３）の合成
１−１．化合物（８）の合成
【０１１８】
【化１８】
2008179558.tif 000019
【０１１９】
室温において、ラクトビオン酸（７．１７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ここにモレキュラ−シ−ブス３Åを加え、共沸条件にて１２時間加熱還流した。内温を室温に冷却後、反応溶液に１，８−ｄｉａｍｉｎｏ−３，６−ｄｉｏｘａｏｃｔａｎｅ（４．２３ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をオクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィ− (溶出液；メタノール：蒸留水＝１：２)で精製し、化合物（８）（８．９ｇ，８３％）をアモルファス状の白色固体として得た。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３，８６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１０Ｈ）３．６０−３．４０（ｍ，１１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ）．。
【０１２１】
１−２．化合物（３）の合成
【０１２２】
【化１９】
2008179558.tif 000020
【０１２３】
化合物（８）（０．４０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および、コハク酸誘導体（０．５６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｇ，３．０ｍｍｏｌ）とＢＯＰ試薬（０．６６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を 加えて室温で６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノール＝4／1）で３回精製し、化合物（３）（１１２ｍｇ，１２％ｙｉｅｌｄ）を得た。
【０１２４】
本合成法は反応スケールを大きくすると収率が低下し、再現性もなかった。また、生成物を精製するのに最低３回のカラム工程を必要とした。
【０１２５】
［比較例２］化合物（７）の合成
【０１２６】
【化２０】
2008179558.tif 000021
【０１２７】
化合物（８）（０．４０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および、グルタミン酸誘導体（０．６４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｇ，３．０ｍｍｏｌ）とＢＯＰ試薬（０．６６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を 加えて室温で６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノール＝4／1）で３回精製し、化合物（７）（２５３ｍｇ，２３％ｙｉｅｌｄ）を得た。
【０１２８】
本合成法は反応スケールを大きくすると収率が低下し、再現性もなかった。また、生成物を精製するのに最低３回のカラム工程を必要とした。