(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、均一膜構造を有する中空糸膜において、アルブミンふるい係数の経時的な上昇を抑制した中空糸膜およびこれが内蔵された血液浄化器を提供することにある。【解決手段】  均一膜構造を有するポリマーを含む原液から中空糸膜を製膜した後、８２℃以上で熱処理することで、下記式を満たすことを特徴とする中空糸膜を得ることが可能である。ＳＣＢ−ＳＣＡ≦１．１ここで、ＳＣＡ：γ線で滅菌された時点から常温で３日間保管後のアルブミンふるい係数（％）、ＳＣＢ：γ線で滅菌された時点から常温で３週間保管後のアルブミンふるい係数（％）【選択図】    図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
均一膜構造を有し、下記式を満たすことを特徴とする中空糸膜。
ＳＣＢ−ＳＣＡ≦１．１
ここで、ＳＣＡ：γ線で滅菌された時点から常温で３日間保管後のアルブミンふるい係数（％）、ＳＣＢ：γ線で滅菌された時点から常温で２１日間保管後のアルブミンふるい係数（％）
【請求項２】
前記膜がβ２−マイクログロブリン吸着特性を有する素材を含むことを特徴とする請求項１記載の中空糸膜。
【請求項３】
前記膜が陰性荷電を有する素材を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の中空糸膜。
【請求項４】
前記膜がポリメチルメタクリレートを含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の中空糸膜。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の中空糸膜が内蔵されたことを特徴とする血液浄化器。
【請求項６】
人工腎臓であることを特徴とする請求項５に記載の血液浄化器。
【請求項７】
均一膜構造を有するポリマーを含む原液から中空糸膜を製膜した後、８２℃以上で熱処理することを特徴とする中空糸膜の製造方法。
【請求項８】
前記膜が陰性荷電を有する素材を含むことを特徴とする請求項７に記載の中空糸膜の製造方法。
【請求項９】
前記膜がポリメチルメタクリレートを含むことを特徴とする請求項７または８に記載の中空糸膜の製造方法。
【請求項１０】
請求項７〜９のいずれかに記載の中空糸膜を内蔵することを特徴とする血液浄化器の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小分子タンパク尿素物質β２−マイクログロブリン（以下、β２−ＭＧと略す）の除去性能に優れた中空糸膜およびこれを内蔵してなる血液浄化器に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
血液透析においては、腎機能の低下により体外に排出出来なくなった種々の老廃物を除去する性能が求められる。除去すべき老廃物には尿素、クレアチニンといった小分子量物質や透析性アミロイドーシスの原因物質として注目されるβ２−ＭＧなどに代表される小分子量蛋白質がある。現在血液浄化器の主流になりつつあるポリスルホン膜に代表される非対称膜構造を有する膜はシャープな分子量分画特性によりこのような小分子量タンパク質を除去するものであるが、ろ過特性が優れているために、人体に有用なアミノ酸なども大量に除去される問題点がある。一方で、厚み方向に均一膜構造（または、対称膜構造ともいう）を有する膜の代表例であるポリメチルメタクリレート系膜は、濾過だけではなく吸着によってもタンパク質を除去するというユニークな特性を有しており、β２−ＭＧなどの除去すべき小分子量タンパク質を吸着によって除去することが出来、アミノ酸の大量喪失も防ぐことが出来る。また、陰性荷電を有することにより長期透析患者の生活の質（ＱＯＬ）に問題となっているかゆみの原因物質を吸着に除去することが出来る（特許文献１）。しかし、このような膜は収縮性が高い場合が多く、残留応力、熱により経時的に膜が収縮し、膜に存在する孔の大きさが変化することで、一般に除去すべきではないと言われているアルブミンの漏出量の指標であるアルブミンふるい係数が大幅に増加するなどの問題があった。
【特許文献１】特開昭５８−０９２３６４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、均一膜構造を有する中空糸膜において、アルブミンふるい係数の経時的な上昇を抑制した中空糸膜およびこれが内蔵された血液浄化器を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、上記課題を解決するために、次の構成を有する。
１．  均一膜構造を有し、下記式を満たすことを特徴とする中空糸膜。
ＳＣＢ−ＳＣＡ≦１．１
ここで、ＳＣＡ：γ線で滅菌された時点から常温で３日間保管後のアルブミンふるい係数（％）、ＳＣＢ：γ線で滅菌された時点から常温で２１日間保管後のアルブミンふるい係数（％）
２．  前記膜がβ２−マイクログロブリン吸着特性を有する素材を含むことを特徴とする前記１記載の中空糸膜。
３．  前記膜が陰性荷電を有する素材を含むことを特徴とする前記１または２に記載の中空糸膜。
４．  前記膜がポリメチルメタクリレートを含むことを特徴とする前記１〜３のいずれかに記載の中空糸膜。
５．  前記１〜４のいずれかに記載の中空糸膜が内蔵されたことを特徴とする血液浄化器。
６．  人工腎臓であることを特徴とする前記５に記載の血液浄化器。
７．  均一膜構造を有するポリマーを含む原液から中空糸膜を製膜した後、８２℃以上で熱処理することを特徴とする中空糸膜の製造方法。
８．  前記膜が陰性荷電を有する素材を含むことを特徴とする前記７に記載の中空糸膜の製造方法。
９．  前記膜がポリメチルメタクリレートを含むことを特徴とする前記７または８に記載の中空糸膜の製造方法。
１０．  前記７〜９のいずれかに記載の中空糸膜を内蔵することを特徴とする血液浄化器の製造方法。
【発明の効果】
【０００５】
本方法により、均一膜構造を有する中空糸膜において、中空糸膜の収縮性を抑え、アルブミンふるい係数の経時的な上昇を抑制することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明に係る中空糸膜は、主に血液浄化器に用いることができ、通常、中空糸膜束として筒部分であるプラスチック製のケース、ヘッダー等から構成されるモジュール内部に内蔵される。血液浄化器としては、人工腎臓と呼ばれる血液透析器、血液濾過器や救急救命用途の緩徐式血液濾過器および血液透析濾過器等が挙げられる。
【０００７】
本発明における中空糸膜は、東レ社製“フィルトライザー（登録商標）”ＢＫシリーズ、ニプロ社製“トリアセテートホローファイバーダイアライザー（登録商標）”ＦＢシリーズのような均一膜構造を有するものである。素材としては、ポリメチルメタクリレート（以下、ＰＭＭＡという）、ポリアクリロニトリル（以下、ＰＡＮという）、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、セルローストリアセテート等が用いられるが、中でも、β２−ＭＧを吸着できる特性を有する素材を含むことが好ましく、例えば、ＰＭＭＡ、ＰＡＮ等が挙げられる。特に、素材の少なくとも一部が陰性荷電を有している素材が、等電点の低いアルブミンを過剰に漏出させることなく、それよりも等電点の高いβ２−ＭＧを除去するためには好ましい。陰性荷電を有する素材としては、スルホン酸基、カルボキシル基、リン酸基、亜リン酸基、硫酸エステル基、亜硫酸基、次亜硫酸基、スルフィド基、フェノール基、ヒドロキシシリル基等の置換基を有する素材が挙げられる。スルホン酸基を有するものとしてはビニルスルホン酸、アクリルスルホン酸、メタクリルスルホン酸パラスチレンスルホン酸、３−メタクリロキシプロパンスルホン酸、３−アクリロキシプロパンスルホン酸、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸およびこれらのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、ピリジン塩、キノリン塩、テトラメチルアンモニウム塩などがあげられる。陰性荷電量としては、乾燥した中空糸膜１ｇあたり５μｅｑ以上、３０μｅｑ以下のものが、よりアルブミンを過剰に漏出させることなく、β２−ＭＧをよりよく除去する点で好ましい。陰性荷電量は、例えば、滴定法を用いて測定することが出来る。
【０００８】
また、膜がβ２−ＭＧ吸着特性を有する場合、膜構造としては、膜の厚み方向にほぼ均一な均一膜が好ましい。β２−ＭＧは分子量１１，８００であるため、分子量約６７，０００のアルブミンに比較して、小さい孔を通過し得る。しかしながら、β２−ＭＧを吸着によって除去する場合、内表面の開孔率を大きくして分子量１１，８００のβ２−ＭＧの吸着サイト、すなわち、β２−ＭＧ分子が十分に入り込むスペースの孔を増加させる必要がある。このとき、膜の構造の均一性が高い程、アルブミンの漏出を抑えやすい。
【０００９】
また、中空糸膜の膜厚は２０〜５０μｍであることが好ましい。血液浄化器として用いる場合、この範囲であると、性能向上、コンパクト性に有利であり、かつ十分な膜強度を保つことが可能になる。さらに、膜の内径が小さいと血液浄化器として用いるときのコンパクト化を図ることが可能であり、一方で小さすぎると血液浄化器に血液を流した場合に血液の圧力損失が増大することがあるため、内径は１５０〜３００μｍであることが好ましい。
【００１０】
人工腎臓として用いる場合、要求されるアルブミンのふるい係数は使用目的に応じて変わるが、アルブミンは生体の活動に必須なタンパク質であるため人工腎臓を継続使用する場合にはアルブミンの漏出を最小限におさえる必要があり、アルブミンふるい係数は経時変化を含めて５％未満であることが好ましく、３％未満であることが特に好ましい。ここでのアルブミンふるい係数とは、日本透析医学会の定める方法（血液浄化器の性能評価法、透析会誌２９（８）１２３１−１２４５、１９９６）に従い、ＡＣＤ−Ａ液を用いて抗凝固したタンパク濃度６〜７ｇ／ｄＬの血漿を血液側溶液として用い、血液側流量を２００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過流量を１０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ２で循環した時の６０分後の試験液から血液入口側液、血液出口側液および濾液を採取して、液中アルブミン濃度を測定して得た値である。濃度は、アルブミンとブロムクレゾールグリーン（以下ＢＣＧと略す）やブロムクレゾールパープルなどの色素との結合による色調の変化を利用して測定する。なお、循環中に得られた濾液は血液側に戻す。ふるい係数の算出式はＪＩＳＴ３２５０（２００５）に従った。
【００１１】
以下に本発明に係る中空糸膜の作成例を説明する。
【００１２】
ポリマーを溶媒に溶かした紡糸原液を調整する。このとき、陰性荷電基を有するポリマーを同時に溶解することも出来る。中空糸膜は、内側の管に中空部分を形成させるための液体もしくは気体を、外側の管に紡糸原液を流すことができる２重管環状スリット型中空糸用口金を用い、これらの液体等を一定距離の乾式空中部分を通した後に凝固浴に吐出する事により得られる。内側の管に注入される液体としては、たとえば、上記紡糸原液が溶解可能な溶媒、水やアルコールなどの凝固剤、これらの混合物、あるいはこれらに溶解可能な重合体やそれとの混合物の非溶媒であるような疎水性の液体、たとえば、ｎ−オクタン、流動パラフィンなどの脂肪族炭化水素、ミリスチン酸イソプロピルの様な脂肪酸エステルなども使用できる。また、吐出糸条が空中での温度変化によってゲル化したり、凝固によって速やかに強固な構造を形成する場合には、自己吸引や圧入によって、窒素ガスや空気などの不活性気体を用いることができる。このような気体注入法は工程上からも非常に有利な方法である。温度変化によってゲル化をおこすような原液系の場合には、乾式部分において冷風を吹き付け、ゲル化を促進させることができる。中空糸の膜厚は紡糸原液の吐出量により、内径は注入液体もしくは気体の量によりコントロールする方法が一般的である。
【００１３】
２重管環状スリット中空糸膜用口金から吐出された紡糸原液は凝固浴にて中空の糸形状に凝固される。凝固浴は通常、水やアルコールなどの凝固剤、または紡糸原液を構成している溶媒との混合物からなる。通常は水を用いることができる。本発明においては、凝固浴の温度をコントロールすることにより、アルブミンふるい係数を変化させることができる。アルブミンふるい係数は紡糸原液の種類・組成や内側の管に注入される液体もしくは気体の種類によって影響を受けるために、凝固浴の温度もそれらによって適宜選択されるものであるが、一般に凝固浴温度を高くすることにより、アルブミンふるい係数を高くすることが出来る。しかしながら、凝固浴温度が高くなりすぎると、アルブミンふるい係数が高くなりすぎるために、例えば、中空糸膜がＰＭＭＡを含む膜で、内管に気体を入れる場合の凝固浴温度は４１〜４８℃が好ましい。より好ましくは４２〜４８℃である。
【００１４】
次いで、凝固し、製膜された中空糸膜に付着している過剰量の溶媒を洗浄する工程を通過させる。中空糸膜を洗浄する手段は特に限定されないが、単段もしくは多段の水洗浴と呼ばれる水を張った浴中に中空糸を通過させる方法が好んで用いられる。水洗浴中の水の温度は、膜を構成する重合体の性質に応じて決めればよい。例えば、中空糸膜がＰＭＭＡを含む膜である場合、３０〜５０℃が好ましい。
【００１５】
また、中空糸膜は水洗浴の後に孔径を保持するために、保湿成分を付与する工程を入れても良い。保湿成分の代表例としてはグリセリンやその水溶液などがある。
水洗や保湿成分付与の終わった後、収縮性の高い中空糸膜の寸法安定性を高めるため、熱処理浴と呼ばれる工程を通過させる。熱処理浴には加熱した保湿成分の水溶液が満たされており、中空糸膜がこの熱処理浴を通過することで、熱的な作用を受けて収縮し、以後の工程で収縮しにくくなる。本発明においては、熱処理浴の加熱温度は８２℃以上が好ましく、８４℃以上８６℃以下がより好ましい。また、中空糸膜が熱処理される時間は、０．５秒以上が好ましく、１秒以上がより好ましい。また一方で上限としては、熱処理時間が長いと中空糸膜が過度に収縮して、本来の性能が発揮されないことがあるため、１０秒以下が好ましく、３秒以下がより好ましい。
【００１６】
得られた中空糸膜を用いて血液浄化器とする手段は特に限定されないが、一例を示すと次の通りである。
【００１７】
まず、中空糸膜を必要な長さに切断し、必要本数を束ねた後、血液浄化器用モジュールの筒部分となるプラスチックケースに入れる。その後両端に仮のキャップをし、中空糸膜両端部に中空糸膜をケースに固定するための樹脂を入れてポッティングする。医療用ポッティング樹脂としては、ポリウレタン系樹脂が好ましく用いられる。このとき遠心機でモジュールを回転させながら底部キャップもしくは、人工腎臓であれば透析液用のポートから樹脂を入れてポッティングする方法は、樹脂が均一に充填されるために好ましい方法である。樹脂が固化した後、両端をカッター等で切断して中空糸膜が樹脂で閉塞している部分を取り除いて開口端面を形成し、ヘッダーキャップと呼ばれる血液入り口、出口ポートを取り付けて血液浄化器用のモジュールを得ることができる。
【００１８】
本発明に係る中空糸膜は、上記した製造方法により、下記式を満たす特徴を有する。
ＳＣＢ−ＳＣＡ≦１．１
ここで、ＳＣＡ：γ線で滅菌された時点から常温で３日間保管後のアルブミンふるい係数（％）、ＳＣＢ：γ線で滅菌された時点から常温で２１日間保管後のアルブミンふるい係数（％）
ここで、３日間とは、γ線で滅菌された時点から３６時間±４時間である。また、２１日間とは、５０４時間±１０時間である（３週間程度経過すると、アルブミンふるい係数の数値はほぼ変動しない）。
【００１９】
なお、ＰＭＭＡ系の中空糸を用いた血液浄化器ではγ線で滅菌された直後は収縮性が高く、アルブミンふるい係数の変化率も大きいが、常温である程度日数が経過すると収縮が収まり、アルブミンふるい係数の変化もしにくくなる傾向があり、ある程度の日数（例えば３週間程度）の経時変化が分かれば、以後の状態を予測することが可能である。なお、本発明で言う、常温とは２５℃±５℃を言う。
【実施例】
【００２０】
（アルブミンふるい係数の測定）
アルブミンふるい係数は次のようにして測定した。
１．ＡＣＤ−Ａ液を用いて抗凝固した牛血液を遠心分離してタンパク濃度６．５ｇ／ｄＬの牛血漿溶液を調整する。
２．透析会誌２９（８）１２３１−１２４５、１９９６記載の閉鎖循環回路を用いて、血液側（中空糸膜内側）流量（ＱＢｉｎ）２００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過液流量１０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ２の条件で２Ｌの牛血漿溶液を個人用透析装置（ＴＲ３０００Ｓ、東レ製）を用いて循環する。
３．循環開始５９〜６０分の間に血液入口側液、血液出口側液および濾液を採取し、アルブミンふるい係数測定用サンプルとする。
４．サンプル中のアルブミン濃度をアルブミン・グロブリン比測定用キット（Ａ／Ｇ  Ｂ−テストワコー、Ｃｏｄｅ２７４−２４３０１、和光純薬製）を用いたＢＣＧ法で測定する。
アルブミンふるい係数は以下の式により算出される。
アルブミンふるい係数（％）＝２ＣＦ／（ＣＢｉｎ＋ＣＢｏｕｔ）×１００
ＣＢｉｎ  ：  血液入口側のアルブミンの濃度（ｇ／ｄＬ）
ＣＢｏｕｔ：  血液出口側のアルブミンの濃度（ｇ／ｄＬ）
ＣＦ      ：  濾液のアルブミンの濃度（ｇ／ｄＬ）
（実施例１）
重量平均分子量が５１万のアイソタクチックポリメチルメタクリレート（ｉｓｏ−ＰＭＭＡ）３．５重量部と、重量平均分子量が８９万のシンジオタクチックポリメチルメタクリレート（ｓｙｎ−ＰＭＭＡ）１３．３重量部と、パラスチレンスルホン酸ソーダを１．５ｍｏｌ％含む分子量３０万の共重合シンジオタクチックポリメチルメタクリレート（ｓｙｎ−ＰＭＭＡ）４．２重量部をジメチルスルホキシド７９重量部と混合し、１１０℃で８時間撹拌し紡糸原液を調製した。
【００２１】
得られた紡糸原液の１１０℃での粘度は１２４０ｐｏｉｓｅであった。
【００２２】
得られた紡糸原液を９６℃に保温された環状スリット部分の外径／内径＝２．１／１．９５ｍｍφの２重管中空糸膜用口金から、２．５ｇ／ｍｉｎの速度で、空気中に吐出した。
【００２３】
ここで、同時に２重管の内管部分には空気を注入し、空中部分を５０ｃｍ走行させた後、凝固浴に導いた。凝固浴に用いた水温（凝固浴温度）を４１〜４４℃の間で表１に示すように変更し、それぞれ異なる中空糸膜を得た。それぞれの中空糸膜を水洗後、保湿剤としてグリセリンを６３重量％水溶液として付与し、熱処理浴温度を８２〜８６℃の間で表１に示すように変更して２秒間熱処理を行い、余分のグリセリンを除去した後、スペーサーヤーンを巻き付けて６０ｍ／ｍｉｎで巻き取った。
【００２４】
それぞれの中空糸膜の内径／膜厚は２００／３０μｍであった。
【００２５】
中空糸膜を条件毎に区別して、公知の方法で中空糸膜を束ねて、有効膜面積１．６ｍ２となるように内径４０ｍｍの血液浄化器用モジュールの筒部分となるプラスチックケースに１３０００本の中空糸膜を有効長１９．５ｃｍとなるように装填し、その後両端に仮のキャップをし、遠心機でモジュールを回転させながら透析液用のポートから中空糸両端部に樹脂を入れた。樹脂が固化した後、両端を切断し、中空糸が樹脂で閉塞している部分をカッターで取り除き、ヘッダーと呼ばれる血液入り口、出口ポートを取り付けて図１に示すような人工腎臓モジュールを作成した。得られた人工腎臓モジュールは、ＲＯ水で内部を洗浄した後、各ポートをキャップでシールし、フィルムで包装し、γ線照射を行った。
【００２６】
この様にして得た人工腎臓モジュールサンプルのγ線で滅菌された時点から常温で３日間保管後と２１日間保管後のアルブミンふるい係数を測定し、比を算出した。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
表１に示すとおり、熱処理浴温度を８２℃以上にすると３週間経過後のアルブミンふるい係数と製造直後のアルブミンふるい係数の差が１．１％以下であった。
（比較例２）
実施例１の方法のうち、熱処理浴の温度を７８℃とし、他は同様の条件として中空糸膜を得た。それぞれの中空糸膜の内径／膜厚は２００／３０μｍであった。それぞれ中空糸を束ねて実施例１と同様の方法で有効膜面積１．６ｍ２の人工腎臓を作成し、アルブミンふるい係数を測定した。結果を表２に示す。
【００２９】
【表２】
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【００３０】
熱処理温度が７８℃の場合は２１日間保管後のアルブミンふるい係数と３日間保管後のアルブミンふるい係数の差が１．１％以上であった。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】実施例および比較例における人工腎臓モジュール
【符号の説明】
【００３２】
１：筒状ケース
２：中空糸膜
３：ポッティング材
４ａ：血液導入用ヘッダーキャップ
４ｂ：血液導出用ヘッダーキャップ
５ａ、ｂ：開口面
６ａ、ｂ：処理液導出用ノズル
７：人工腎臓
【図１】
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