(57)【要約】【課題】新規構造を持ち、かつキサンチンオキシダーゼ阻害作用による強い血清尿酸低下作用及び持続性をもつ化合物を提供すること。【解決手段】下記一般式（I）で示されるピリダジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、若しくはそれらの水和物。2008088107.tif 000017上記式中Xは2008088107.tif 000018から選ばれる基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つの基で置換されたフェニル基若しくはピリジル基を示す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）で示されるピリダジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、若しくはそれらの水和物。
【化１】
2008088107.tif 000015
上記式中Xは
【化２】
2008088107.tif 000016
から選ばれる基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つの基で置換されたフェニル基若しくはピリジル基を示す。
ここでＲ１は、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子若しくはトリフルオロメチル基を示す。Ｒ２およびＲ３は、独立して選ばれる各種置換基であり、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級環状アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、低級アルキルカルボニル基、アリール基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、無置換あるいは置換された低級アルコキシ基、ハロアルコキシ基、低級環状アルコキシ基、低級アルキルスルファニル基、アミノ基、低級アルキル置換（モノ若しくはジ置換）アミノ基、低級アルキル置換（モノ若しくはジ置換）アミド基、低級アルキル基置換若しくは非置換ピペラジル基、モルホリル基を表す。
【請求項２】
Ｒ１はシアノ基、トリフルオロメチル基を示し、Ｒ２およびＲ３は独立して選ばれる、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基であることを特徴とする請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、若しくはそれらの水和物。
【請求項３】
請求項１又は２のいずれかに記載の一般式（I）で示される、いずれかの化合物、又はその医薬上許容される塩、若しくはそれらの水和物を含有することを特徴とする医薬。
【請求項４】
キサンチンオキシダーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項３記載の医薬。
【請求項５】
高尿酸血症の予防薬および／または治療薬であることを特徴とする請求項３記載の医薬。
【請求項６】
痛風の予防薬および／または治療薬であることを特徴とする請求項３記載の医薬。
【請求項７】
炎症性疾患、うっ血性心不全、虚血‐再灌流障害、癌、神経疾患等の予防薬および／または治療薬であることを特徴とする請求項３記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する新規なピリダジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、若しくはそれらの水和物であり、これらを有効成分とする高尿酸血症及び痛風、又は活性酸素の発生に関与するとされる疾患の治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛風の要因である尿酸は、細胞内の核酸および体内のエネルギー源であるＡＴＰ(アデノシン三リン酸)の分解により生じるプリン体が代謝されて生じる。尿酸は通常尿中に排泄されるが、体内の尿酸が増えると血液中に蓄積され、高尿酸血症となる。
【０００３】
一般に高尿酸血症の状態が長く続く場合、尿酸塩となって結晶が血中及び尿中で析出し、血中で析出した場合には関節に沈着して、痛風関節炎及び痛風結節等を発症させ、尿中で析出した場合には尿路結石等の腎障害などを引き起こす。更に、高尿酸血症では、肥満、高脂血症、耐糖能異常、高血圧症などの生活習慣病が高率に合併し、こうした合併症が虚血性心疾患や脳血管障害などの発症率を高くしている事が知られている。
【０００４】
痛風治療では、一般的に痛風発作の前兆期にはコルヒチンが使用され、痛風発作時にはステロイド系、あるいはインドメタシン、ナプロキセン等の非ステロイド性の抗炎症剤が使用される。発作沈静化後は高尿酸血症を是正するため生活習慣改善指導が行われるが、痛風関節炎を繰り返す症例や痛風結節を認める症例など、症状に改善が認められない場合、尿酸排泄低下型の疾患に対しては尿酸排泄促進剤、尿酸産生亢進型の疾患に対しては尿酸合成阻害剤による薬物療法が適用される。
尿酸排泄促進剤としてはプロベネシド及びベンズブロマロンが使用されているが、プロベネシドには消化管障害や他の薬剤との相互作用がみられ，ベンズブロマロンには重篤な肝障害が報告されており（例えば、非特許文献１参照。）、尿酸排泄低下型であっても尿酸合成阻害剤を選択する場合も多い。また、尿酸排泄促進剤は尿酸結石の形成を促進する危険性があるので、尿酸結石を有する患者または尿酸結石の罹患歴を有する患者に対しても尿酸合成阻害剤が処方される。
【０００５】
尿酸合成阻害剤としてはヒポキサンチンの誘導体であるアロプリノールが唯一の治療薬として使用されており、キサンチンオキシダーゼを阻害することによりヒポキサンチン及びキサンチンからの尿酸産生を抑制し、血清尿酸値を低下させることが知られている。
【０００６】
他方、キサンチンオキシダーゼは、活性酸素の産生にも関わる事が報告されており（例えば、非特許文献２参照。）、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は活性酸素が関与するとされている炎症性疾患(例えば、非特許文献３参照。）、うっ血性心不全（例えば、非特許文献４参照。）、虚血‐再灌流障害（例えば、非特許文献５、６参照。）、癌（例えば、特許文献１、非特許文献７、８参照。）、神経疾患（例えば、非特許文献９、１０参照。）等に対しても有用であると考えられている。
【０００７】
しかしながら、アロプリノールでは副作用として腎および肝機能障害、アロプリノールの代謝産物であるオキシプリノールに起因するとされる発疹等の過敏症等が報告されており、これら副作用の少ない、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害効果を持つ、高尿酸血症および痛風ならびに活性酸素が関与する各種疾患の治療薬および／または予防薬が望まれている。
【０００８】
キサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する化合物の研究は、これまでキサンチン誘導体を中心に広く行われてきたが（例えば、非特許文献１１、１２参照。）、現在のところ、臨床的に薬効と安全性の面から満足すべき薬物はなく、唯一アロプリノールのみが臨床適用されている。
【０００９】
近年、アロプリノールの副作用を軽減し、より強い血清尿酸低下作用を持つ、キサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する新規構造の研究が進められている。例えば、特許文献２，３，４には１，２，４‐トリアゾール誘導体が開示されている。また、最近、１‐フェニルピラゾール誘導体（例えば、特許文献５参照。）、２‐アリールチアゾール誘導体（例えば、特許文献６参照。）、新規１，２，４−トリアゾール系化合物（例えば、特許文献７参照。）が開発されているが、いずれも現在、臨床的に使用されていない。
【００１０】
【特許文献１】WO 2004/080486 A1号公報
【特許文献２】米国特許第 3963731号公報
【特許文献３】米国特許第3928361号公報
【特許文献４】米国特許第 4011218 号公報
【特許文献５】WO98/18765号公報
【特許文献６】WO92/09279号公報
【特許文献７】特許第３６００８３２号公報（WO03/064410号公報）
【非特許文献１】van der Klauw MM et al., J Hepatol, 20, 376-379 (1994)
【非特許文献２】N. Engl. J. Med., 312, 159-163 (1985)
【非特許文献３】Levin KE et al., Dis Colon Rectum, 35(5), 452-456 (1992)
【非特許文献４】Cappola TP et al., Circulation, 104, 2407-2411 (2001)
【非特許文献５】Gimpel JA et al., Free Radic Biol Med, 19, 251-255 (1995)
【非特許文献６】Guan W et al., J Cardiovasc Pharmacol, 41, 699-705 (2003)
【非特許文献７】Halliwell B., J. Royal Soc. Med., 82, 742 (1989)
【非特許文献８】Hashimoto T et al., Biosci Biotechnol Biochem 69, 209-211 (2005)
【非特許文献９】Terro F et al., Neuroreport, 7, 1970-1972 (1996)
【非特許文献１０】Obata T et al., Neurosci Lett, 306, 9-12（2001）
【非特許文献１１】Sato S et al., Adv Exp Med Biol, 309A, 135-138 (1991)
【非特許文献１２】Borges F et al., Curr Med Chem, 9, 195-217 (2002)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
そこで、本発明の目的は、新規構造を持ち、かつキサンチンオキシダーゼ阻害作用による強力で持続的な血清尿酸低下作用をもつ化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、キサンチンオキシダーゼ阻害による強い血清尿酸低下作用を有する新規構造化合物の探求をすべく鋭意研究を行った結果、これまでにない強力で持続的な血清尿酸低下作用をもつ、新規ピリダジン誘導体を見出し、本発明の完成に至った。
【００１３】
即ち、本発明は下記一般式（I）で示されるキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する新規なピリダジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、若しくはそれらの水和物を含んでなる医薬組成物に関する。
【００１４】
【化１】
2008088107.tif 000002
上記式中Xは
【００１５】
【化２】
2008088107.tif 000003
から選ばれる基であり、
【００１６】
R１、R2およびR3のうち少なくとも１つの基で置換されたフェニル基若しくはピリジル基を示す。R１は、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子若しくはトリフルオロメチル基を示す。R2およびR3は、独立して選ばれる各種置換基であり、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級環状アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、低級アルキルカルボニル基、アリール基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、無置換あるいは置換された低級アルコキシ基、ハロアルコキシ基、低級環状アルコキシ基、無置換あるいは置換された低級アルキルスルファニル基、アミノ基、低級アルキル置換（モノ若しくはジ置換）アミノ基、低級アルキル置換（モノ若しくはジ置換）アミド基、低級アルキル基置換若しくは非置換ピペラジル基、モルホリル基を表す。
【００１７】
即ち、上記式中、Ｘは、
【化３】
2008088107.tif 000004
からなる基であり、
R１、R2およびR3のうち少なくとも１つの基で置換されたフェニル基を示す。R１は、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子若しくはトリフルオロメチル基を示す。R2およびR3は、独立して選ばれる各種置換基であり、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級環状アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、低級アルキルカルボニル基、アリール基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、無置換あるいは置換された低級アルコキシ基、ハロアルコキシ基、低級環状アルコキシ基、無置換あるいは置換された低級アルキルスルファニル基、アミノ基、低級アルキル置換（モノ若しくはジ置換）アミノ基、低級アルキル置換（モノ若しくはジ置換）アミド基、低級アルキル基置換若しくは非置換ピペラジル基、モルホリル基を表す。
【００１８】
又、上記式中、Ｘは、
【化４】
2008088107.tif 000005
からなる基であり、
R１、R2およびR3のうち少なくとも１つの基で置換されたピリジル基を示す。R１は、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子若しくはトリフルオロメチル基を示す。R2およびR3は、独立して選ばれる各種置換基であり、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級環状アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、低級アルキルカルボニル基、アリール基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、無置換あるいは置換された低級アルコキシ基、ハロアルコキシ基、低級環状アルコキシ基、無置換あるいは置換された低級アルキルスルファニル基、アミノ基、低級アルキル置換（モノ若しくはジ置換）アミノ基、低級アルキル置換（モノ若しくはジ置換）アミド基、低級アルキル基置換若しくは非置換ピペラジル基、モルホリル基を表す。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の新規ピリダジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、若しくはそれらの水和物は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害による強力で持続的な血清尿酸低下作用を有することにより、高尿酸血症、痛風、炎症性疾患、うっ血性心不全、虚血‐再灌流障害、癌、神経疾患等の予防薬および／または治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明を具体的に説明する。
【００２１】
一般式（II）および（III）の各種置換基において、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素が挙げられる。低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のメチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基、ｎ‐ブチル基、イソブチル基、s‐ブチル基、t‐ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ‐ヘキシル基等が挙げられる。低級環状アルキル基としては例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。ハロアルキル基としては例えばモノクロロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル基等が挙げられる。低級アルキルカルボニル基としては例えばアセチル基等が挙げられる。アリール基としては例えばフェニル基等が挙げられる。アリールカルボニル基としては例えばベンゾイル基等が挙げられる。低級アルコキシカルボニル基としては例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。無置換あるいは置換された低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、メトキシメトキシ基、２−メトキシエトキシ基、３−メトキシプロポキシ基、エトキシエトキシ基、２−メトキシエトキシメトキシ基、２−メトキシエトキシエトキシ基、（３−メトキシ−３，３−ジメチル）プロポキシ基、２−シクロプロポキシエトキシ基、２−シクロプロポキシエトキシエトキシ基、２−（２−メトキシエチルスルファニル）エトキシ基、２−（２−メチルスルファニルエトキシ）エトキシ基等が挙げられる。ハロアルコキシ基としては、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。低級環状アルコキシ基としては例えばシクロプロポキシ基、シクロブチロキシ基、シクロペンチロキシ基、シクロヘキシロキシ基等が挙げられる。無置換あるいは置換された低級アルキルスルファニル基としては、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、メトキシエトキシスルファニル基等が挙げられる。低級アルキル置換（モノ若しくはジ置換）アミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。低級アルキル置換アミド基としては、N-エチルアセトアミド基等が挙げられる。また、好ましい置換基としては、R1はシアノ基、トリフルオロメチル基を挙げることができ、R2およびR3は、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基を挙げることができる。
【００２２】
さらに好ましくは、R1はシアノ基、R2およびR3はトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基を挙げることができる。また、（II）の場合、R1及びR2もしくはR3のふたつの置換が好ましい。これらの置換基の置換位置としてはXが（II）である場合にはトリアゾール環の置換位置からパラ位およびメタ位が、またXが（III）の場合には2位が好ましい。
【００２３】
本発明の化合物は、１，２，４−トリアゾール核を有し、以下のような互変異性形として存在しうる。本発明化合物の１，２，４−トリアゾール核は、これら全ての互変異性を包含する。
【００２４】
【化５】
2008088107.tif 000006
【００２５】
本発明の新規ピリダジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、若しくはそれらの水和物は、次の反応式に従って製造できる。
【化６】
2008088107.tif 000007
即ち、R1、R2、R3で置換されたベンゾニトリル（IVａ）又はシアノピリジン（IVｂ）と、ピリダジンカルボン酸ヒドラジド（V）を非溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下反応させ、トリアゾール環を形成後、通常の後処理およびカラムクロマト法、再結晶法といった常法により、目的物（VIIａ、VIIｂ）を単離精製することができる。尚、目的物（VIIａ、VIIｂ）は、中間体であるアミドラゾン（VIａ、VIｂ）を単離後、加熱環化反応により、得ることもできる。
【００２６】
かかる溶媒としてはN，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール等が挙げられ、好ましくはメタノールおよびエタノールが挙げられる。また、塩基としてはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられる。反応温度は室温〜溶媒の還流温度が好ましい。反応時間は温度との兼ね合いにもよるが通常３０分〜数時間行えばよい。また、（IVａ）又は（IVｂ）を、例えば塩基としてナトリウムメトキシドをあらかじめ作用させ、中間体であるイミド酸エステルを単離した後、ピリダジンカルボン酸ヒドラジド（V）と反応させても良い。
【００２７】
目的化合物（VIIａ、VIIｂ）の製造は、下式によっても製造可能である。
【化７】
2008088107.tif 000008
即ち、R1、R2、R3で置換された安息香酸ヒドラジド（VIIIa）あるいはピリジンカルボン酸ヒドラジド（VIIIｂ）と、シアノピリダジン（IX）を前記と同様な条件で反応させることにより、目的物（VIIａ、VIIｂ）を単離することができる。この場合も中間体としてアミドラゾン（Xａ、Xｂ）を単離後、加熱環化させることにより目的物（VIIａ、VIIｂ）を得ることができる。また、シアノピリダジン（IX）と、例えば塩基としてナトリウムメトキシドをあらかじめ作用させ、中間体としてイミド酸エステルを単離した後、ヒドラジド（VIIIａ、VIIIｂ）と反応させても良い。
【００２８】
尚、上記化６、化７の製造方法において、R1、R2、R3の置換基は、あらかじめ導入しておく必要はなく、トリアゾール環の形成後に、保護されたものを脱保護することや、通常の化学変換によりR1、R2、R3とすることができる。
【００２９】
一般式（I）の化合物は、塩として用いる場合、塩の種類は医学上許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、酢酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トシル酸、乳酸、酪酸、アミノ酸、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、メグルミン、トロメタミンと処理をすることにより、塩とすることができる。
【００３０】
一般式（I）の化合物の医薬上許容しうる水和物としては、１／２水和物、１水和物、２水和物などが例として挙げられる。また、一般式（I）の化合物は溶媒和物として存在することもあるので、溶媒和物も包含される。
【００３１】
一般式（I）で示される化合物、又はその医薬上許容される塩、若しくはそれらの水和物を含んでなる医薬組成物は、そのまま用いても良いが、製剤用添加物の1種又は2種以上を用いた製剤として使用しても良い。該医薬組成物は、如何なる剤形で用いても良く、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、注射剤、外用剤、坐剤等として適用することが出来る。
【００３２】
一般式（I）で示される化合物、又はその医薬上許容される塩、若しくはそれらの水和物を含んでなる医薬組成物を前記医薬製剤として用いる場合、製剤用添加物の種類は特に限定されないが、基剤、賦形剤、滑沢剤、コーティング剤、糖衣剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、可溶化剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、分散剤、乳化剤、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、ｐH調節剤、無痛化剤、防腐剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等単独で又は適宜組み合わせて用いることが出来る。
【００３３】
基剤としては、例えばカオリン、カカオ脂、トウモロコシデンプン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、酸化チタン等が挙げられる。コーティング剤としては、例えばカルメロースカルシウム、酸化チタン、ステアリン酸アルミニウム、タルク等が挙げられる。糖衣剤としては、例えば白糖、乳糖、ゼラチン、パラフィン、結晶セルロース等が挙げられる。湿潤剤としては、例えばグリセリン、尿素、マクロゴール等が挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、デンプン、ショ糖、精製ゼラチン、デキストリン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば白糖、乳糖、デンプン、カンテン末、クロスポピドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、無水クエン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸二水素カルシウム等が挙げられる。溶剤としては、例えば精製水、注射用水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、塩酸、酢酸等が挙げられる。可溶化剤としては、グリセリン、ステアリン酸ポリオキシル、ポリソルベート、マクロゴール等が挙げられる。溶解剤としては、前記記載の溶剤として使用されるものの他に、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、メグルミン等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば塩酸、酢酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸、水酸化ナトリウム、エタノール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、尿素、トリエタノールアミン、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばアラビアゴム、塩化ベンザルコニウム、カオリン、カルメロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。分散剤としては、例えばクエン酸ナトリウム、軽質酸化アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸亜鉛、ポリソルベート、マクロゴール、デキストリン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。乳化剤としては、例えば塩化ベンザルコニウム、グリセリン、プロピレングリコール、セタノール、レシチン、ラノリン、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。界面活性剤としては、例えばスクワラン、セタノール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ラウロマクロゴール等が挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。pH調節剤としては、例えば塩酸、リン酸等の無機酸およびその塩、酢酸、クエン酸、乳酸等の有機酸およびその塩等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばクレアチニン、ベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。保存剤としては、例えば安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル類、ソルビン酸等が挙げられる。安定化剤としては、例えばタウリン、アミノ酸、パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、結晶セルロース、マクロゴール等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。着色剤としては、食用色素、β−カロチン、リボフラビン等が挙げられる。甘味剤としては、アスパルテーム、白糖、D−ソルビトール、マルトース等が挙げられる。香料としては、ビターエッセンス、ビターベース等が挙げられる。
【００３４】
本発明の新規ピリダジン誘導体は、薬理試験において優れたキサンチンオキシダーゼ阻害を有する為、高尿酸血症および高尿酸血症による痛風などの疾患に対し有用である。また、本発明の化合物は活性酸素が関与する、炎症性疾患、うっ血性心不全、虚血‐再灌流障害、癌、神経疾患等の疾患の治療及び／または予防のための医薬として有用である。具体的には、心筋梗塞、不整脈、血管攣縮、虚血再循環障害、セレン欠乏症、動脈硬化、肺炎、感染症、SIRS（全身性炎症反応症候群。敗血症を含む）、ARDS（急性呼吸窮迫症候群）、肺気腫、高酸素療法、インフルエンザ、脳浮腫、脳梗塞、脳出血、てんかん、脳血管攣縮、パーキンソン病、ALS（筋萎縮性側索硬化症）、自律神経障害(Reilly 現象)、遅発性神経障害、脊髄損傷、神経原性肺浮腫、急性胃粘膜障害、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、肝炎、肝硬変、薬物性肝障害、肝移植病態、各種の黄疸病態、膵炎、慢性肉芽腫症、白血病、AIDS（後天性免疫不全症候群）、異常ヘモグロビン症（メトヘモグロビン、サラセミア、鎌状赤血球）、ヘモクロマトーシス、プリマキン過敏症、夜間発作性血色素尿症、薬物性貧血、アカタラセミア、アルファ１−酸性糖蛋白の傷害、高脂血症、DIC（播種性血管内凝固症候群）、血小板異常症、出血性ショック、糖尿病、副腎代謝障害、ストレス反応、糸球体腎炎、溶血性腎障害、薬物性腎障害、ファンコニー症候群、やけど、日光皮膚炎、アトピー性皮膚炎、皮膚潰瘍、未熟児網膜症、網膜変成、白内障、癌、放射線障害と放射線療法、関節リウマチ、自己免疫疾患、膠原病、薬物障害、制癌剤の副作用(白血球減少症、ブレオマイシン肺繊維症、アドリアマイシン心筋症、シスプラチン腎障害等)、光線療法(光増感剤) による障害、重金属障害、水俣病、シリコーシス、喘息、排気ガス性肺障害、アラキドン酸代謝病態、食中毒、壊血病、臓器移植等の手術／処置にともなう予後の悪化等が挙げられる。
【００３５】
本発明の化合物又は該化合物を含有する医薬組成物の投与量及び投与回数は症状、年齢、性別、剤形、併用薬剤の種類などによって適時選択できるが、通常０．１〜１０００ｍｇ／ｄａｙ／人、好ましくは１〜５００ｍｇ／ｄａｙ／人の範囲で、１日１回あるいは数回に分けて投与することができる。また、本発明の医薬組成物は、単独投与のみならず、同じ薬効を有する他の医薬及び／又は別の薬効を有する他の医薬と併用してもよい。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例、試験例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらの例により、何ら限定されるものではない。
【００３７】
実施例記載の略語は以下のとおりである。ＭｅＯＨ；メタノール、ＤＭＦ；N，N−ジメチルホルムアミド、ＣＨ２Ｃｌ２；塩化メチレン、ＣＨＣｌ３；クロロホルム、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＮａＣｌ；塩化ナトリウム、ＮａＯＭｅ；ナトリウムメトキシド、ＩＰＡ；イソプロピルアルコール、ＤＭＳＯ；ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ−ｄ６；重ジメチルスルホキシド 、ＣＤＣｌ３；重クロロホルム，ＣＤ３ＯＤ：重メタノール。
【００３８】
ＮＭＲは２７０ＭＨｚ核磁気共鳴スペクトルを示し、内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。ＭＳは質量分析を示し、イオン化法がＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化法）である測定機器を用いた。
【００３９】
実施例1  ４−{５−[３−シアノ−４−（２−メトキシ）エトキシフェニル]−１，２，４−トリアゾール−３−イル}ピリダジン
【００４０】
（１）３−シアノ−４−（２−メトキシ）エトキシベンゾニトリル
【００４１】
４−ニトロベンゾニトリルとシアン化カリウムの混合物をDMSO中加熱攪拌下反応して得た２，４−ジシアノフェノレートカリウムのDMSO溶液に、２−ブロモエチルメチルエーテルを加え、室温にて反応後、通常の後処理およびカラム精製により目的とする化合物を得た。
【００４２】
（２）４−{５−[３−シアノ−４−（２−メトキシ）エトキシフェニル]−１，２，４−トリアゾール−３−イル}ピリダジン
【００４３】
（１）で得た３−シアノ−４−（２−メトキシ）エトキシベンゾニトリル（５０６ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（１３ｍＬ）に、ナトリウムメトキシド（６８ｍｇ）を加え、室温下１８時間攪拌した。続いてピリダジン−４−カルボン酸ヒドラジド（３４５ｍｇ）を加え、加熱還流下１９時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。水層にＮａＣｌを加え塩析後、ＴＨＦで抽出し、有機層を混合し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製し、目的物（２９０ｍｇ）を得た。
【００４４】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:3.36 ( 3H, s ) , 3.75 ( 2H, t, J=4.45Hz ) , 4.39 ( 2H, t, J=4.5Hz ) , 7.51 ( 1H, d, J=8.9Hz ) , 8.20 ( 1H, dd, J=5.4 & 2.1Hz ) , 8.31−8.38 ( 2H, m ) , 9.39 ( 1H, d, J=5.4Hz ) , 9.81( 1H, dd, J=2.1 & 1.3Hz ) , 15.03 ( 1H, br s ).
MS m/z : 321 [M−H]−.
【００４５】
以下、相当する臭化アルキルを用いて実施例1と同様に行い、実施例２〜実施例１１の化合物を得た。
【００４６】
実施例２  ４−[５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【００４７】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:1.04 ( 6H, d, J=6.60Hz ) , 2.03−2.19 ( 1H, m ) , 4.02 ( 2H, d, J=6.4Hz ) , 7.48 ( 1H, d, J=8.9Hz ) , 8.19 ( 1H, dd, J=5.3 & 2.3Hz ) , 8.31−8.37 ( 2H, m ) , 9.39 ( 1H, dd, J=5.3 & 1.2Hz ) , 9.81( 1H, dd, J=2.3 & 1.2Hz ) , 15.01 ( 1H, br s ) .
【００４８】
実施例３  ４−｛５−[３−シアノ−４−（２−メトキシ）エトキシエトキシフェニル]−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリダジン
【００４９】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:3.25 ( 3H, s ) , 3.48 ( 2H, t, J=4.7Hz ) , 3.65 ( 2H, t, J=4.7Hz ) , 3.83 ( 2H, t, J=4.5Hz ) , 4.38 ( 2H, t, J=4.5Hz ) , 7.51 ( 1H, d, J=9.1Hz ) , 8.19 ( 1H, dd, J=5.3 & 2.3Hz ) , 8.31−8.38 ( 2H, m ) , 9.39 ( 1H, dd, J=5.3 & 1.3Hz ) , 9.81( 1H, dd, J=2.3 & 1.3Hz ) , 15.02 ( 1H ,br s ) .
【００５０】
実施例４  ４−[５−（３−シアノ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【００５１】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:1.03 ( 3H, t, J=7.3Hz ) , 1.75−1.88 ( 2H, m ) , 4.20 ( 2H, t, J=6.4Hz ) , 7.49 ( 1H, d, J=8.7Hz ) , 8.19 ( 1H, dd, J=5.4 & 2.3Hz ) , 8.31−8.37 ( 2H, m ) , 9.39 ( 1H, d, J=5.4Hz ) , 9.81( 1H, dd, J=2.3 & 1.2Hz ) , 15.01 ( 1H, br s ).
MS m/z : 305 [M−H]−.
【００５２】
実施例５  ４−{５−[３−シアノ−４−（３−メトキシ−３，３−ジメチル）プロポキシフェニル]−１，２，４−トリアゾール−３−イル}ピリダジン
【００５３】
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.30 ( 6H, s ) , 2.14 ( 2H, t, 6.9Hz ) , 3.26 ( 3H, s ) , 4.31 ( 2H, t, J=6.9Hz ) , 7.19 ( 1H, d, J=8.9Hz ) , 8.27−8.37 ( 2H, m ) , 8.42 ( 1H, s ) , 9.38 ( 1H, d, J=5.3 Hz ) , 10.07 ( 1H, s ).
MS m/z : 363 [M−H]−.
【００５４】
実施例６  ４−{５−[３−シアノ−４−（２−メトキシ）エトキシメトキシフェニル]−１，２，４−トリアゾール−３−イル}ピリダジン
【００５５】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:3.21 ( 3H, s ) , 3.49 ( 2H, t, J=4.6Hz ) , 3.82 ( 2H, t, J=4.6Hz ) , 5.53 ( 2H, s ) , 7.56 ( 1H, d, J=8.9Hz ) , 8.20 ( 1H, dd, J=5.4 & 2.3Hz ) , 8.32−8.40 ( 2H, m ) , 9.39 ( 1H , d, J=5.4Hz ) , 9.81( 1H, dd, J=2.3 & 1.3Hz ) , 15.04 ( 1H, s ).
【００５６】
実施例７  ４−｛５−［３−シアノ−４−（３−メトキシ）プロポキシフェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリダジン
【００５７】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:1.98−2.08 ( 2H, m ) , 3.31 ( 3H, s ) , 3.53 ( 2H, t, J=6.2z ) , 4.29 ( 2H, t, J=6.4Hz ), 7.50 ( 1H, d, J=8.9Hz ) , 8.19 ( 1H, d , J=5.4 & 2.3Hz ) , 8.31−8.37 ( 2H, m ) , 9.39 ( 1H, d, J=5.4Hz ) , 9.80( 1H, d, J=2.3Hz ) , 15.00 ( 1H, s ).
MS m/z : 335 [M−H]−.
【００５８】
実施例８  ４−[５−(３−シアノ−４−シクロプロポキシエトキシフェニル)−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【００５９】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:0.46−0.52 ( 4H, m ) , 3.40−3.47 ( 1H, m ) , 3.85 ( 2H, t, J=4.3Hz ) , 4.37 ( 2H, t, J=4.3Hz ) , 7.49 ( 1H, d, J=8.9Hz ) , 8.19 ( 1H, dd, J=5.4 & 2.1Hz ) , 8.31−8.37 ( 2H, m ) , 9.39 ( 1H, d, J=5.3Hz ) , 9.81( 1H, s ) , 15.02 ( 1H, s ).
MS m/z : 347 [M−H]−.
【００６０】
実施例９  ４−（５−｛４−シアノ−３−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]フェニル｝−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリダジン  
【００６１】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:3.25 ( 3H, s ) , 3.48 ( 2H, t, J=4.7Hz ) , 3.66 ( 2H, t, J=4.7Hz ) , 3.86 ( 2H, t, J=4.5Hz ) , 4.41 ( 2H, t, J=4.5Hz ) , 7.80 ( 1H, d, J=8.1Hz ) , 7.91−7.97 ( 2H, m ) , 8.22 ( 1H, dd, J=5.4 & 2.3Hz ), 9.41 ( 1H, d, J=5.4Hz ), 9.83( 1H, d, J=2.3Hz ).
【００６２】
実施例１０  ４−｛５−［４−シアノ−３−（３−メトキシ−３−メチル）ブトキシフェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリダジン
【００６３】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:1.24 ( 6H, s ) , 2.04 ( 2H, t, J=6.8Hz ) , 3.16 ( 3H, s ) , 4.32 ( 2H, t, J=6.8Hz ) , 7.77−7.98 ( 3H, m ), 8.22 ( 1H, dd, J=5.3 & 2.15Hz ), 9.40 ( 1H, s ), 9.83 ( 1H, d, J=2.2Hz ).
【００６４】
実施例１１  ４−（５−｛３−シアノ−４−[２−（２−シクロプロポキシエトキシ）エトキシ]フェニル｝−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリダジン
【００６５】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:0.38−0.48 ( 4H , m ) , 3.55−3.66 ( 5H , m ) , 3.82 ( 2H , t , J=4.5Hz ) , 4.38 ( 2H , t , J=4.5Hz ) , 7.51 ( 1H , d , J=8.9Hz ) , 8.19 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.3Hz ) , 8.31−8.38 ( 2H , m ) , 9.39 ( 1H , dd , J=5.4 & 1.2Hz ) , 9.81( 1H , dd , J=2.3 & 1.2Hz ) , 15.02 ( 1H , br s ).
MS m/z : 391 [M−1]−.
【００６６】
実施例１２  ４−[５−（3−シアノ−４−エトキシメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【００６７】
（１）4−アセトキシメチル−3−ブロモベンゾニトリル
【００６８】
4−ヒドロキシメチルベンゾニトリル（５．５６ｇ）、ピリジン（６．７６ｍＬ）のＣＨＣｌ３溶液（５０ｍＬ）に、無水酢酸（４．７ｍＬ）及び4−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加え、５０℃下一晩攪拌した。反応終了後、水を加えＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、4−アセトキシメチルベンゾニトリル（６．９４ｇ）を得た。これをトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に溶かし、ブロモイソシアヌル酸一ナトリウム１３．７ｇを加え７０℃で攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順じ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=４／１）で精製し、目的物（４．５２ｇ）を得た。
【００６９】
1H−NMR (CDCl3)δppm:
2.18 ( 3H, s ), 5.22 ( 2H, s ), 7.52 ( 1H, d, J=8.1Hz ), 7.63 ( 1H, d, J=8.1Hz ), 7.87 ( 1H, s).
【００７０】
（２）３−ブロモ−4−メタンスルホニルオキシメチルベンゾニトリル
【００７１】
炭酸カリウム（２．７ｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５／１、２４ｍＬ）懸濁液に、０℃下（１）で得た4−アセトキシメチル−３−ブロモベンゾニトリル（４．５２ｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下し、室温下攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、3−ブロモ−4−ヒドロキシメチルベンゾニトリル（３．７３ｇ）を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（３．２ｍＬ）を加え、−５０℃で攪拌下、メタンスルホニルクロライド（２．７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を滴下し、−３０℃下攪拌した。反応終了後、氷水に反応液を注ぎＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、目的物（５．１４ｇ）を得た。
【００７２】
1H−NMR (CDCl3)δppm:
3.12 ( 3H, s ), 5.34 ( 2H, s ), 7.64 ( 1H, d, J=8.1Hz ), 7.69 ( 1H, dd, J=8.1 & 1.４Hz ), 7.90 ( 1H, d, J=1.４Hz ).
【００７３】
（３）３−シアノ−４−エトキシメチルベンゾニトリル
【００７４】
（２）で得た３−ブロモ−４−メタンスルホニルオキシメチルベンゾニトリル（１．５ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（５．３ｍＬ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を加熱還流下攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、水を加えＣＨＣｌ３で抽出、有機層を２０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後した。溶媒を留去し、３−ブロモ−４−エトキシメチルベンゾニトリル（１．３２ｇ）を得た。これをN−メチルピロリドン（２０ｍＬ）に溶解し、シアン化銅（５４２ｍｇ）を加え１８０℃で４時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順じ洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、目的物（７００ｍｇ）を得た。
【００７５】
1H−NMR (CDCl3)δppm:
1.31 ( 3H, t, J=7.0Hz ), 3.68 ( 2H, q, J=7.0Hz ), 4.75 (2H, s ), 7.80 ( 1H, d, J=8.1Hz ), 7.89 ( 1H, dd, J=8.1 & 1.6Hz ), 7.93 ( 1H, d, J=1.6Hz ).
【００７６】
（４）４−[５−（３−シアノ−４−エトキシメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【００７７】
（３）で得た３−シアノ−４−エトキシメチルベンゾニトリルを用い実施例１（２）と同様に行い、目的物を得た。
【００７８】
1H−NMR(CDCl3‐d6)．ppm:1.33 ( 3H, t, J=7.3Hz ), 3.71 ( 2H, q, J=7.3Hz ), 4.77 ( 2H, s ), 7.78 ( 1H, d, J=8.1Hz ), 8.26 ( 1H, dd, J=5.4 & 2.2Hz ), 8.34 ( 1H, dd, J=8.1 & 1.6Hz ), 8.41 ( 1H, d, J=1.6Hz ), 9.30 ( 1H, dd, J=5.4 & 1.4Hz ), 9.89 ( 1H, dd, J=2.2 & 1.4Hz ).
MS m/z : 305 [M−H]−.
【００７９】
実施例１３  ４−{５−[３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチルフェニル]−１，２，４−トリアゾール−３−イル}ピリダジン
【００８０】
実施例１２（２）で得た3−ブロモ−4−メタンスルホニルオキシメチルベンゾニトリルと２，２，２−トリフルオロエタノールより、実施例１２（３）、（４）と同様に行い、目的物を得た。
【００８１】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:4.28 ( 2H, q, J=9.2 Hz ), 4.93 ( 2H, s ), 7.84 ( 1H, d, J=8.4Hz ), 8.22 ( 1H, dd, J=5.4 & 2.2Hz ), 8.41 ( 1H, dd, J=8.4 & 1.9Hz ), 8.50 ( 1H, d, J=1.9Hz ), 9.41 ( 1H, dd, J=5.4 & 1.1Hz), 9.83 ( 1H, dd, J=2.2 & 1.1Hz).
【００８２】
実施例１４  ４−[５−（３−シアノ−４−メトキシメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【００８３】
実施例１２（２）で得た３−ブロモ−４−メタンスルホニルオキシメチルベンゾニトリルとメタノールより、実施例１２（３）、（４）と同様に行い、目的物を得た。
【００８４】
1H−NMR(CDCl3‐d6)δppm:3.54 ( 3H, s ), 4.72 ( 2H, s ), 7.76 ( 1H, d, J=8.1Hz ), 8.24 ( 1H, dd, J=5.4 & 2.2Hz ), 8.34 ( 1H, dd, J=8.1 & 2.2Hz ), 8.41 ( 1H, d, J=2.2Hz ), 9.30 ( 1H, dd, J=5.4 & 1.4Hz ), 9.88 ( 1H, dd, J=2.2 & 1.4Hz).
MS m/z : 291 [M−H]−.
【００８５】
実施例１５  ４−[５−（３−シアノ−４−メチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【００８６】
４−メチルイソフタロニトリルを用い、実施例１（２）と同様に行い、目的物を得た。
【００８７】
1H−NMR(DMSO‐d6) δ(ppm): 2.50 (3H, s), 7.69(1H, d, J=8.1Hz), 8.20(1H, dd, J=5.4 & 2.2Hz), 8.27(1H, dd, J=8.1 & 1.9Hz), 8.40(1H, d, J=1.9Hz), 9.40(1H, dd, J=5.4 & 1.1Hz), 9.81(1H, dd, J=2.2 & 1.1Hz). 
MS m/z : 263 [M＋H]＋, 261 [M−H]−.
【００８８】
実施例１６  ４−[５−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【００８９】
４−ブロモベンゾニトリル（３９５ｍｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させNaOMe（３５ｍｇ）を加え、室温下終夜撹拌した。ピリダジン−４−カルボン酸ヒドラジド（３００ｍｇ）を加え終夜加熱還流させた。溶媒を留去しDMF１５ｍＬに溶解し１７０℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／１）で精製し、目的物（７０ｍｇ）を得た。
【００９０】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:7.80 ( 2H , d , J=8.4Hz ) , 8.04 ( 2H , d , J=8.4Hz ) , 8.19 ( 1H , dd , J=5.1 & 2.2Hz ) , 9.38 ( 1H , dd , J=5.1 & 1.4Hz ) , 9.80 ( 1H , dd , J=2.2 & 1.4Hz ).
MS m/z : 301 [M−H]−.
【００９１】
以下、相当するベンゾニトリルを用いて実施例１６と同様にし、実施例１７〜実施例２０を得た。
【００９２】
実施例１７  ４−[５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【００９３】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:7.43-7.54 ( 1H , m ) , 7.71-7.82 ( 2H , m ) , 8.21 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.4Hz ) , 9.41 ( 1H , dd , J=5.4 & 1.35Hz ) , 9.82 ( 1H , dd , J=2.4 & 1.4Hz ).
MS m/z : 258 [M−H]−. 
【００９４】
実施例１８  ４−[５−（４−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【００９５】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:8.23 ( 1H , dd , J=5.1 & 2.2Hz ) , 8.36 ( 2H , d , J=8.4Hz ) , 8.45 ( 2H , d , J=8.4Hz ) , 9.43 ( 1H , d , J=5.1Hz ) , 9.83 ( 1H , dd , J=2.2 & 1.1Hz ).
MS m/z : 267 [M−H]−. 
【００９６】
実施例１９  ４−[５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【００９７】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:7.67 ( 2H , d , J=8.4Hz ) , 8.11 ( 2H , d , J=8.4Hz ) , 8.20 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.2Hz ) , 9.39 ( 1H , dd , J=5.4 & 1.4Hz ) , 9.81 ( 1H , dd , J=2.2 & 1.4Hz ).
MS m/z : 256 [M−H]−. 
【００９８】
実施例２０  ４−[５−（３−シアノフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【００９９】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:7.80 ( 1H , t , J=7.83Hz ) , 8.01 ( 1H , d , J=7.8Hz ) , 8.20 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.4Hz ) , 8.39 ( 1H , d , J=7.8Hz ) , 8.46 ( 1H , s ) , 9.39 ( 1H , dd , J=5.4 & 1.4Hz ) , 9.81 ( 1H , dd , J=2.4 & 1.4Hz ).
MS m/z : 247 [M−H]−.
【０１００】
実施例２１  ４−（５−｛３−シアノ−４−[２−（２−メチルスルファニルエトキシ）エトキシ]フェニル｝−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリダジン
【０１０１】
（１）４−[２−（２−メチルスルファニルエトキシ）エトキシ]イソフタロニトリル
【０１０２】
４−ヒドロキシイソフタロニトリル（１ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、２−（２−メチルスルファニルエトキシ）エタノ−ル（１．４ｇ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２ｍＬ）トリフェニルホスフィン（２．７ｇ）を加え室温下終夜撹拌した。反応終了後５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で精製し、１，２−ジイソプロポキシカルボニルヒドラジンの混合物として目的物（３．３３ｇ）を得た。
【０１０３】
1H−NMR(CDCl3)δppm:
2.15 ( 3H , s ) , 2.71 ( 2H , t , J=6.5Hz ) , 3.77 ( 2H , t , J=6.5Hz ) , 3.89−3.97 ( 2H , m ) , 4.30−4.38 ( 2H , m ) , 7.15 ( 1H , d , J=8.6Hz ) , 7.81 ( 1H , dd , J=8.6 & 1.9Hz ) , 7.86 ( 1H , d , J=1.9Hz ).
【０１０４】
（２）４−（５−｛３−シアノ−４−[２−（２−メチルスルファニルエトキシ）エトキシ]フェニル｝−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリダジンの合成
【０１０５】
（１）で得た４−[２−（２−メチルスルファニルエトキシ）エトキシ]イソフタロニトリルを用い、実施例１６と同様にして目的物を得た。
【０１０６】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:2.09 ( 3H , s ) , 2.66 ( 2H , t , J=6.8Hz ) , 3.70 ( 2H , t , J=6.8Hz ) , 3.80-3.89 ( 2H , m ) , 4.32-4.42 ( 2H , m ) , 7.52 ( 1H , d , J=8.9Hz ) , 8.20 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.2Hz ) , 8.28-8.41 ( 2H , m ) , 9.39 ( 1H , dd , J=5.4 & 1.4Hz ) , 9.81 ( 1H , dd , J=2.2 & 1.4Hz ).
MS m/z : 381 [M−H]−.
【０１０７】
実施例２２  ４−（５−｛３−シアノ−4−[２−（２−メトキシエチルスルファニル）エトキシ]フェニル｝−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリダジン
【０１０８】
２−（２−メトキシエチルスルファニル）エタノ−ルを用いて実施例２１と同様にして目的物を得た。
【０１０９】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:2.84 ( 2H , t , J=6.4Hz ) , 3.00 ( 2H , t , J=6.5Hz ) , 3.26 ( 3H , s ) , 3.54 ( 2H , t , J=6.4Hz ) , 4.41 ( 2H , t , J=6.5Hz ) , 7.52 ( 1H , d , J=8.9Hz ) , 8.20 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.4Hz ) , 8.31-8.40 ( 2H , m ) , 9.40 ( 1H , dd , J=5.4 & 1.1Hz ) , 9.81 ( 1H , dd , J=2.4 & 1.1Hz ).
MS m/z : 381 [M−H]−.
【０１１０】
相当する置換ベンゾニトリルを用い、実施例１６と同様にして実施例２３〜２５の化合物を得た。
【０１１１】
実施例２３  ４−[５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【０１１２】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:8.07 ( 2H , d , J=8.1Hz ) , 8.21 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.4Hz ) , 8.27 ( 2H , d , J=8.1Hz ) , 9.42 ( 1H , dd , J=5.4 & 1.4Hz ) , 9.82 ( 1H , dd , J=2.4 & 1.4Hz ).
MS m/z : 247 [M−H]−.
【０１１３】
実施例２４  ４−[５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【０１１４】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:7.62-7.75 ( 1H , m ) , 7.93-8.00 ( 1H , m ) , 8.04-8.13 ( 1H , m ) , 8.19 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.4Hz ) , 9.39 ( 1H , dd , J=5.4 & 1.4Hz ) , 9.81 ( 1H , dd , J=2.4 & 1.4Hz ).
MS m/z : 258 [M−H]−.
【０１１５】
実施例２５  ４−[５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【０１１６】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:7.60-7.64 ( 2H , m ) , 8.02-8.10 ( 1H , m ) , 8.12-8.16 ( 1H , m ) , 8.21 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.2Hz ) , 9.40 ( 1H , dd , J=5.4 & 1.1Hz ) , 9.82 ( 1H , dd , J=2.2 & 1.1Hz ).
MS m/z : 256 [M−H]−. 
【０１１７】
実施例２６  ４−（５−｛３−シアノ−4−[２−（２−メトキシエトキシ）エチルスルファニル]フェニル｝−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリダジン
【０１１８】
（１）４−[２−（２−メトキシエトキシ）エチルスルファニル]イソフタロニトリル
【０１１９】
トリフルオロメタンスルホン酸−２，４−ジシアノフェニルエステルを（１．４４ｇ）ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０８ｇ）、２−（２−メトキシエトキシ）エタンチオ−ル（７８１ｍｇ）を加え、７０℃にて終夜撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、更にジイソプロピルエーテルで洗浄して、目的物（５４０ｍｇ）を得た。
【０１２０】
1H−NMR(CDCl3)δppm:3.31 ( 2H , t , J=6.5Hz ) , 3.38 ( 3H , s ) , 3.50−3.55 ( 2H , m ) , 3.62−3.67 ( 2H , m ) , 3.80 ( 2H , t , J=6.5Hz ) , 7.55 ( 1H , d , J=8.4Hz ) , 7.72 ( 1H , dd , J=8.4 & 1.6Hz ) , 7.84 ( 1H , d , J=1.6Hz ).
【０１２１】
（２）４−（５−｛３−シアノ−4−[２−（２−メトキシエトキシ）エチルスルファニル]フェニル｝−１，２，４−トリアゾール−3−イル）ピリダジン
【０１２２】
（１）で得た４−[２−（２−メトキシエトキシ）エチルスルファニル]イソフタロニトリルを用い実施例１６と同様にして目的物を得た。
【０１２３】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:3.24 ( 3H , s ) , 3.38-3.47 ( 4H , m ) , 3.54-3.59 ( 2H , m ) , 3.69-3.75 ( 2H , m ) , 7.83 ( 1H , d , J=8.6Hz ) , 8.20 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.4Hz ) , 8.29 ( 1H , dd , J=8.6 & 1.9Hz ) , 8.41 ( 1H , d , J=1.9Hz ) , 9.40 ( 1H , dd , J=5.4 & 1.1Hz ) , 9.81 ( 1H , dd , J=2.4 & 1.1Hz ).
MS m/z : 381 [M−H]−.
【０１２４】
実施例２７  ４−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
４−トリフルオロメチルベンゾニトリルを用い、実施例１６と同様にして目的物を得た。
【０１２５】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:7.97 ( 2H , d , J=8.6Hz ) , 8.22 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.4Hz ) , 8.32 ( 2H , d , J=8.6Hz ) , 9.41 ( 1H , dd , J=5.4 & 1.4Hz ) , 9.83 ( 1H , dd , J=2.4 & 1.4Hz ).
MS m/z : 290 [M−H]−. 
【０１２６】
実施例２８  ４−［５−（３−シアノ−4−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン
【０１２７】
（１）４−メトキシイソフタロニトリル
４−ヒドロキシイソフタロニトリル（５００ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７１９ｍｇ）、ヨウ化メチル（０．３２４ｍＬ）を加え、室温下終夜反応させた。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物（４１２ｍｇ）得た。
【０１２８】
1H−NMR(CDCl3)δppm:4.03 ( 3H , s ) , 7.08 ( 1H , d , J=8.6Hz ) , 7.84 ( 1H , dd , J=8.6& 1.9Hz ) , 7.86−7.88 ( 1H , m ).
【０１２９】
（２）４−［５−（３−シアノ−4−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−3−イル］ピリダジン
【０１３０】
（１）で得た４−メトキシイソフタロニトリルを用い実施例１６と同様にして目的物を得た。
【０１３１】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:4.02 ( 3H , s ) , 7.50 ( 1H , d , J=8.4Hz ) , 8.20-8.28 ( 1H , m ) , 8.41-8.51 ( 2H , m ) , 9.37-9.44 ( 1H , m ) , 9.81-9.87 ( 1H , m ).
MS m/z : 277 [M−H]−. 
【０１３２】
実施例２９  ４−［５−（３−シアノ−4−エトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−3−イル］ピリダジン
【０１３３】
ヨウ化エチルを用い実施例２８と同様にして目的物を得た。
【０１３４】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:1.42 ( 3H , t , J=7.0Hz ) , 4.31 ( 2H , q , J=7.0Hz ) , 7.48 ( 1H , d , J=8.9Hz ) , 8.21 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.4Hz ) , 8.31-8.40 ( 2H , m ) , 9.39 ( 1H , d , J=5.4Hz ) , 9.81 ( 1H , dd , J=2.4 & 1.4Hz ).
MS m/z : 291 [M−H]−.
【０１３５】
実施例３０  ４−［５−（３−メチル−4−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−3−イル］ピリダジン
【０１３６】
４−ニトロ−３−メチルベンゾニトリルを用い、実施例１６と同様にして目的物を得た。
【０１３７】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:2.63 ( 3H , s ) , 8.10-8.27 ( 4H , m ) , 9.36-9.50 ( 1H , m ) , 9.83 ( 1H , dd , J=2.2 & 1.4Hz ).
MS m/z : 281 [M−H]−. 
【０１３８】
実施例３１  ４−｛５−［３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリダジン
【０１３９】
（１） ４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソフタロニトリル
【０１４０】
トリフルオロメタンスルホン酸−２，４−ジシアノフェニルエステルを（１．００ｇ）ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７５０ｍｇ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（２．６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去し目的物（１３０ｍｇ）を得た。
【０１４１】
1H−NMR(CDCl3)δppm:4.58 ( 2H , q , J=7.6Hz ) , 7.11 ( 1H , d , J=8.6Hz ) , 7.88 ( 1H , dd , J=8.6 & 1.9Hz ) , 7.95 ( 1H , d , J=1.9Hz ).
【０１４２】
（２）４−｛５−［３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリダジン
【０１４３】
（１）で得た４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソフタロニトリルを用い実施例１６と同様にして目的物を得た。
【０１４４】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:5.11 ( 2H , q , J=8.6Hz ) , 7.63 ( 1H , d , J=8.6Hz ) , 8.26 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.4Hz ) , 8.39-8.50 ( 2H , m ) , 9.43 ( 1H , d , J=5.4Hz ) , 9.82-9.87 ( 1H , m ).
MS m/z : 345 [M−H]−. 
【０１４５】
実施例３２  ４−［５−（３−シアノ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン
【０１４６】
（１）３−ヨ−ド−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
トリフルオロメタンスルホン酸（２３．３ｍＬ）を、窒素置換下、氷冷しながらＮ−ヨ−ドスクシイミド（１１．８ｇ）を加えた。その混合物に４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５ｇ）を滴下した。氷冷下1時間撹拌し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、抽出液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、１０％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、目的物（６．８９ｇ）を得た。
【０１４７】
（２）３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
【０１４８】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）に（１）で得た３−ヨ−ド−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（６．８９ｇ）及びシアン化亜鉛（４．１ｇ）を加え、室温下、懸濁させた。この混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．０ｇ）を少しずつ加えた後、１００℃で８時間加熱した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）で精製し、目的物（３．１４ｇ）を得た。
【０１４９】
（３）４−トリフルオロメトキシイソフタロニトリル
【０１５０】
酢酸ナトリウム（９．５ｇ）を氷酢酸（１００ｍＬ）に溶解させ、（２）で得た３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１２．５１ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４．４４ｇ）を加え１４０℃で終夜加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、目的物（５．７４ｇ）を得た。
【０１５１】
1H−NMR(CDCl3)δppm:7.51−7.58 ( 1H , m ) , 7.96 ( 1H , dd , J=8.9 & 2.2Hz ) , 8.04 ( 1H , d , J=2.2Hz ).  
【０１５２】
（４）４−［５−（３−シアノ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン
【０１５３】
（３）で得た４−トリフルオロメトキシイソフタロニトリルを用い、実施例１６と同様にして目的物を得た。
【０１５４】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:7.89-7.97 ( 1H , m ), 8.21 ( 1H , dd , J=5.1 & 2.2Hz ) , 8.52 ( 1H , dd , J=8.9 & 2.4Hz ) , 8.65 ( 1H , d , J=2.4Hz ) , 9.43 ( 1H , dd , J=5.1 & 1.1Hz ) , 9.82 ( 1H , dd , 2.2 & 1.1Hz ).
MS m/z : 331 [M−H]−. 
【０１５５】
実施例３３  ４−［５−（４−シアノ−３−メチルスルファニルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン
【０１５６】
（１）２−フルオロテレフタロニトリル
【０１５７】
４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルを（１０ｇ）Ｎ−メチルピロリドンに溶解し、シアン化銅（４．９ｇ）を加え１９０℃で６時間加熱した。反応終了後、アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し目的物（５．７１ｇ）を得た。
【０１５８】
1H−NMR(CDCl3)δppm:7.53−7.63 ( 2H , m ) , 7.76−7.83 ( 1H , m ).
【０１５９】
（２）２−メチルスルファニルテレフタロニトリル
【０１６０】
（１）で得た２−フルオロテレフタロニトリル（１ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムチオメトキシド（５２８ｍｇ）を加え、アルゴン置換下室温で終夜撹拌した。反応終了後水を加え、濾取し１００℃で減圧乾燥させ、目的物（１．１３ｇ）を得た。
【０１６１】
1H−NMR(CDCl3)δppm:2.61 ( 3H , s ) , 7.47 ( 1H , dd , J=7.8 & 1.4Hz ) , 7.49−7.51 ( 1H , m ) 7.69 ( 1H , d , J=7.8Hz )
【０１６２】
（３）４−［５−（４−シアノ−３−メチルスルファニルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン
【０１６３】
（２）で得た２−メチルスルファニルテレフタロニトリルを用い、実施例１６と同様にして目的物を得た。
【０１６４】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:2.67 ( 3H , s ) , 7.86-8.00 ( 2H , m ) , 8.08-8.11 ( 1H , m ) , 8.13 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.4Hz ) , 9.27 ( 1H , dd , J=5.4 & 1.4Hz ) , 9.80 ( 1H , dd , J=2.4 & 1.4Hz ).
MS m/z : 293 [M−H]−. 
【０１６５】
実施例３４  ４−［５−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン
【０１６６】
（１）２−ヒドロキシテレフタロニトリル
【０１６７】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）（１６４ｍｇ）を加え、７０℃で３０分加温した。ベンズアルドオキシム（４９７ｍｇ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させ滴下し、７０℃で３０分加温した。２−フルオロテレフタロニトリル（３００ｍｇ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させ滴下し、室温で２日間撹拌した。反応終了後、１０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を１０％塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去し、ｎ−ヘキサンで洗浄し目的物（２７５ｍｇ）を得た。
【０１６８】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:7.33−7.43 ( 2H , m ) , 7.87 ( 1H , d , J=8.1Hz ).
【０１６９】
（２）２−メトキシテレフタロニトリル
【０１７０】
（１）で得た２−ヒドロキシテレフタロニトリルをＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ炭酸カリウム（７２８ｍｇ）ヨウ化メチル（０．３２８ｍＬ）を加え、室温下終夜撹拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去し、目的物（４１０ｍｇ）を得た。
【０１７１】
1H−NMR(CDCl3)δppm:
4.00 ( 3H , s ) , 7.22 ( 1H , d , J=1.4Hz ) , 7.32 ( 1H , dd , J=7.8 & 1.4Hz ) , 7.68 ( 1H , d , J=7.8Hz ).
【０１７２】
（３）４−［５−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン
【０１７３】
（２）で得た２−メトキシテレフタロニトリルを用いて、実施例１６と同様にして目的物を得た。
【０１７４】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:4.06 ( 3H , s ) , 7.82 ( 1H , dd , J=7.8 & 1.4Hz ) , 7.90-8.00 ( 2H , m ) , 8.25 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.4Hz ) , 9.43 ( 1H , dd , J=5.4 & 1.1Hz ) , 9.85 ( 1H , dd , J=2.4 & 1.1Hz ).
MS m/z : 277 [M−H]−.  
【０１７５】
実施例３５  ４−［５−（４−シアノ−３−エチルスルファニルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン
【０１７６】
（１）２−エチルスルファニルテレフタロニトリル
【０１７７】
ナトリウムエタンチオレ−トを用い実施例３３（２）と同様にして目的物を得た。
【０１７８】
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.42 ( 3H , t , J=7.3Hz ) , 3.10 ( 2H , q , J=7.3Hz ) , 7.49 ( 1H , dd , J=8.1 & 1.4Hz ) , 7.57−7.60 ( 1H , m ) , 7.70 ( 1H , dd , J=8.1 & 0.5Hz ).
【０１７９】
（２）４−［５−（４−シアノ−３−エチルスルファニルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン
【０１８０】
（１）で得た２−エチルスルファニルテレフタロニトリルを用い、実施例１６と同様にして目的物を得た。
【０１８１】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:1.36 ( 3H , t , J=7.4Hz ) , 3.26 ( 2H , q , J=7.4Hz ) , 7.99-8.08 ( 2H , m ) , 8.15-8.20 ( 1H , m ) , 8.22 ( 1H , dd , J=5.4 & 1.9Hz ) , 9.35-9.45 ( 1H , m ) , 9.80-9.97 ( 1H , m ).
MS m/z : 307 [M−H]−.   
【０１８２】
実施例３６  ４−［５−（４−シアノ−３−エトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン
【０１８３】
（１）２−エトキシテレフタロニトリル
ヨウ化エチルを用いて実施例３４（２）と同様にして目的物を得た。
【０１８４】
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.53 ( 3H , t , J=6.8Hz ) , 4.20 ( 2H , q , J=6.8Hz ) , 7.19−7.21 ( 1H , m ) , 7.30 ( 1H , dd , J=7.8 & 1.4Hz ) , 7.67 ( 1H , dd , J=7.8 & 0.5Hz ).
【０１８５】
（２）４−［５−（４−シアノ−３−エトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン
【０１８６】
（１）で得た２−エトキシテレフタロニトリルを用い、実施例１６と同様にして目的物を得た。
【０１８７】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:1.45 ( 3H , t , J=6.9Hz ) , 4.33 ( 2H , q , J=6.9Hz ) , 7.79 ( 1H , d , J=7.8Hz ) , 7.86 ( 1H , s ) , 7.90-8.01 ( 1H , m ) , 8.22 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.4Hz ) , 9.34-9.47 ( 1H , m ) , 9.80-9.85 ( 1H , m ).
MS m/z : 291 [M−H]−. 
【０１８８】
実施例３７  ４−［５−（４−シアノ−３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン
【０１８９】
２−トリフルオロメトキシテレフタロニトリル（アヅマックス社）を用い、実施例１６と同様にして目的物を得た。
【０１９０】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:8.23 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.4Hz ) , 8.25-8.31 ( 3H , m ) , 9.44 ( 1H , dd , J=5.4 & 1.4Hz ) , 9.83 ( 1H , dd , J=2.4 & 1.4Hz ).
MS m/z : 331 [M−H]−. 
【０１９１】
実施例３８  ４−［５−（３−シアノ−４−メチルスルファニルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン
【０１９２】
（１）４−メチルスルファニルイソフタロニトリル
【０１９３】
４−フルオロイソフタロニトリル（５００ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（３１２ｍｇ）を加え、アルゴン置換下室温で終夜撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去し、目的物（５２０ｍｇ）を得た。
【０１９４】
1H−NMR(CDCl3)δppm:2.62 ( 3H , s ) , 7.35 ( 1H , d , J=8.4Hz ) , 7.76 ( 1H , d , J=8.4Hz ) , 7.84 ( 1H , s ).
【０１９５】
（２）４−［５−（３−シアノ−４−メチルスルファニルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン
【０１９６】
（１）で得た４−メチルスルファニルイソフタロニトリルを用いて実施例１６と同様にして目的物を得た。
【０１９７】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:2.68 ( 3H , s ) , 7.69 ( 1H , d , J=8.4Hz ) , 8.25 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.2Hz ) , 8.33 ( 1H , dd, J=8.4 & 1.9Hz ) , 8.42 ( 1H , d , J=1.9Hz ) , 9.42 ( 1H , dd , J=5.4 & 1.6Hz ) , 9.84 ( 1H , dd , J=2.2 & 1.6Hz ).
MS m/z : 293 [M−H]−.
【０１９８】
実施例３９  ４−［５−（３−シアノ−４−エチルスルファニルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン
【０１９９】
（１）４−エチルスルファニルイソフタロニトリルの合成
【０２００】
ナトリウムエタンチオレ−トを用いて、実施例３８（１）と同様にして目的物を得た。
【０２０１】
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.44 ( 3H , t , J=7.6Hz ) , 3.12 ( 2H , q , J=7.6Hz ) , 7.39 ( 1H , d , J=8.6Hz ) , 7.73 ( 1H , dd , J=8.6 & 1.9Hz ) , 7.84 ( 1H , d , J=1.9Hz ).
【０２０２】
（２）４−［５−（３−シアノ−４−エチルスルファニルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン
【０２０３】
（１）で得た４−エチルスルファニルイソフタロニトリルを用いて実施例１６と同様にして目的化合物を得た。
【０２０４】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:1.34 ( 3H , t , J=7.3Hz ) , 3.23 ( 2H , q , J=7.3Hz ) , 7.77 ( 1H , d , J=8.4Hz ) , 8.24 ( 1H , dd , J=5.4 & 2.2Hz ) , 8.32 ( 1H , dd, J=8.4 & 1.9Hz ) , 8.44 ( 1H , d , J=1.9Hz ) , 9.42 ( 1H , dd , J=5.4 & 1.4Hz ) , 9.83 ( 1H , dd , J=2.2 & 1.4Hz ).
MS m/z : 307 [M−H]−.
【０２０５】
実施例４０  ４−[５−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン  ｐ−トルエンスルホン酸塩
【０２０６】
炭酸カリウム（１．１ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温下3，5−ジブロモ−4−ヒドロキシベンゾニトリル（２．０ｇ）を加え、室温下攪拌した。続いてp-メトキシベンジルクロライド（１．０８ｇ）を加え、６０℃下一晩攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した不溶物を濾取し、３，５−ジブロモ−4−（4−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリル（２．３ｇ）を得た。３，５−ジブロモ−4−（4−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリル７９４ｍｇのＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１／１、８ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（５４ｍｇ）を加え、室温下攪拌した。続いてピリダジン-4-カルボン酸ヒドラジド（２００ｍｇ）を加え、加熱還流下一晩攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣にＭｅＯＨを加え、析出した不溶物を濾取し、４−{５−[３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシベンジル）フェニル]−１，２，４−トリアゾール−３−イル}ピリダジン（２５０ｍｇ）を得た。これをイソプロピルアルコール/テトラヒドロフラン溶液（１／１、１０ｍＬ）に溶かし、p-トルエンスルホン酸一水和物（４１０ｍｇ）を加え、加熱還流下一晩攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣にクロロホルムを加え、析出した不溶物を濾取し、目的物（２２０ｍｇ）を得た。
【０２０７】
1H−NMR(DMSO‐d6)δppm:7.12 ( 2H, d, J=8.1Hz ), 7.48 ( 2H, d, J=8.1Hz ), 8.26−8.31 ( 3H, m ), 9.41 ( 1H, d, J=5.4Hz ), 9.83 ( 1H, s ).
【０２０８】
実施例４１  ４−[５−（３−シアノ−４−メトキシカルボニルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【０２０９】
（１）４−[５−（３−ヨ−ド−４−メトキシカルボニルフェニル）−１，２，４−テトラゾ−ル−３−イル]ピリダジン
【０２１０】
４−シアノ−２−ヨード安息香酸メチルを用いて実施例１（２）と同様にして、目的物を得た。
【０２１１】
1H−NMR(DMSO−d6) δ(ppm):3.90(3H, s), 7.92(1H, d, J=8.1Hz), 8.19−8.24(2H, m), 8.71(1H, d, J= 1.4Hz), 9.41(1H, dd, J=5.4 & 0.8Hz), 9.82(1H, dd, J=1.5 & 0.8Hz).
【０２１２】
（２）４−[５−（３−シアノ−４−メトキシカルボニルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【０２１３】
（１）で得た４−[５−（３−ヨード−４−メトキシカルボニルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジンのDMF溶液（２ｍＬ）に、シアン化亜鉛(II)（０．０３ｇ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０２ｇ）を加え、外温８０℃−１１０℃で終夜撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を薄層シリカゲルプレート(メルク社、１０５７４４、展開溶媒；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０／１)で分取し、目的物（０．０２ｇ）を得た。
【０２１４】
1H−NMR(DMSO‐d6) δ(ppm):3.96(3H, s), 8.22(1H, dd, J=5.4 & 2.2Hz), 8.31(1H, d, J=8.4Hz), 8.50(1H, dd, J=8.4 & 1.6Hz), 8.60(1H, d, J=1.6Hz), 9.42(1H, dd, J=5.4 & 0.8Hz), 9.83(1H, dd, J=2.2 & 0.8Hz). 
MS m/z : 307[M＋H]＋, 305 [M−H]−.
【０２１５】
実施例４２  ４−[５−（３−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【０２１６】
（１）３−シアノ−４−トリフルオロメチルベンズイミン酸メチルエステル
【０２１７】
４−トリフルオロメチルイソフタロニトリル（１．７６ｇ）のメタノ−ル溶液（１８ｍＬ）にナトリウムメトキシド（０．２４ｇ）を加え室温で５０分間撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、目的物（１．４８ｇ）を得た。
【０２１８】
1H−NMR(CD3OD) δ(ppm):3.95(3H, s), 8.01(1H, d, J=8.5Hz), 8.27(1H, d, J=8.5Hz), 8.44(1H, s).
【０２１９】
（２）４−[５−（3−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【０２２０】
（１）で得た３−シアノ−４−トリフルオロメチルベンズイミン酸メチルエステル（１．４８ｇ）の２−ブタノール溶液（１５ｍＬ）に、ピリダジン−４−カルボン酸ヒドラジド（０．９０ｇ）を加え、外温１００℃で終夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄後、減圧乾燥により、目的物（１．３２ｇ）を得た。
【０２２１】
1H−NMR(DMSO‐d6) δ(ppm):8.18-8.24(2H, m), 8.55(1H, dd, J=8.24 & 0.81Hz), 8.71(1H, br s), 9.43(1H, dd, J=5.3 & 1.4Hz), 9.82(1H, dd, J=2.4, 1.4Hz). 
MS m/z : 317 [M＋H]＋, 315 [M−H]−.
【０２２２】
実施例４３  ４−[５−（４−ブロモ−３−シアノフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【０２２３】
４−ブロモイソフタロニトリルを用いて実施例４２と同様にして目的物を得た。
【０２２４】
1H−NMR(DMSO−d6) δ(ppm):8.11(1H, d, J=8.5Hz), 8.20(1H, dd, J=5.3 & 2.2Hz), 8.29(1H, dd, J=8.5 & 1.9Hz), 8.53(1H, d, J=1.9Hz), 9.42(1H, dd, J=5.3 & 1.1Hz), 9.82(1H, dd, J=2.2 & 1.1Hz). MS m/z : 327 [M＋H]＋, 329 [(M＋2)＋ H]＋, 325  [M−H]−, 327 [(M＋2)−H]−.
【０２２５】
実施例４４  ４−[５−（３，４−ジシアノフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【０２２６】
ベンゼン−１，２，４−トリカルボニトリルを用いて実施例４２と同様にして目的物を得た。
【０２２７】
1H−NMR(DMSO−d6) δ(ppm):8.20(1H, dd, J=5.4 & 2.4Hz), 8.32(1H, d, J=8.4Hz), 8.52(1H, dd, J=8.4 & 1.6Hz), 8.69(1H, d, J=1.6Hz), 9.43(1H, dd, J=5.4 & 1.4Hz), 9.82(1H, dd, J=2.4 & 1.4Hz). MS m/z : 274 [M+H]＋, 272 [M−H]−.
【０２２８】
実施例４５  ４−[５−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【０２２９】
３−トリフルオロメチルテレフタロニトリルを用いて実施例４２と同様にして目的物を得た。
【０２３０】
1H−NMR(DMSO−d6) δ(ppm):8.22(1H, dd, J=5.3 & 2.2Hz), 8.37(1H, d, J=8.4Hz), 8.53(1H, d, J=8.4Hz), 8.57(1H, s), 9.43(1H, dd, J=5.3 & 1.4Hz), 9.82(1H, dd, J=2.2 & 1.4Hz). 
MS m/z : 317 [M＋H]＋,  315 [M−H]−.
【０２３１】
実施例４６  ４−{５−[３−シアノ−４−（N−アセチルエチルアミノ）フェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【０２３２】
（１）３−ブロモ−４−エチルアミノ安息香酸メチルエステル
【０２３３】
３−ブロモ−４−アセチルアミノ安息香酸メチルエステル（１．２０ｇ）テトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ）に、氷冷下、1Mボラン・テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（９．７ｍＬ）を加え、滴下後室温で撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）より精製し、目的物（０．６１ｇ）を得た。
【０２３４】
1H−NMR(CDCl3) δ(ppm):1.33(3H, t, J=7.29Hz), 3.27(2H, dq, J=7.29 & 5.13Hz), 3.86(3H, s), 4.70(1H, brs), 6.58(1H, d, J=8.91Hz), 7.86(1H, dd, J=8.91 & 2.16Hz), 8.11(1H, d, J=2.16Hz).
【０２３５】
（２） ３−シアノ−４−（N−アセチルエチルアミノ）安息香酸メチルエステル
【０２３６】
（１）で得た３−ブロモ−４−エチルアミノ安息香酸メチルエステル（０．８６ｇ）のピリジン溶液に無水酢酸（３．８３ｍＬ）加え、外温８０℃〜１１０℃で終夜撹拌した。反応終了後１N塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を１N塩酸水溶液で洗浄で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）より精製し、３−ブロモ−４−（N−アセチルエチルアミノ）安息香酸メチルエステル（０．７２ｇ）を得た。これをＤＭＦ（７．２ｍＬ）に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム錯体（０．３３ｇ）、シアン化亜鉛（０．２０ｇ）を加え、外温１００℃で１日撹拌した。反応終了後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）より精製し、目的物（０．２６ｇ）を得た。
【０２３７】
1H−NMR(CDCl3) δ(ppm):1.16(3H, t, J=6.8Hz), 1.87 & 2.35(3H, s), 3.85(2H, brq), 3.99(3H, s), 7.41(1H, d, J=8.4Hz), 8.33(1H, d, J=8.4Hz), 8.43(1H, s).
【０２３８】
（３）３−シアノ−４−（N−アセチルエチルアミノ）フェニルヒドラジド
【０２３９】
（２）で得た３−シアノ−４−（N−アセチルエチルアミノ）安息香酸メチルエステル（０．２６ｇ）のメタノ−ル溶液（２．６ｍL）に、無水ヒドラジン（０．３０ｍL）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後溶媒を留去し、目的物（０．２４ｇ）を得た。
【０２４０】
1H−NMR(CDCl3) δ(ppm):1.15(3H, t, J=6.5Hz), 1.87 & 2.39(3H, s), 3.66-3.96(2H, m), 7.43(1H, d, J=7.6Hz), 8.13(1H, d, J=7.6Hz), 8.24(1H, s).
【０２４１】
（４）  N−{２−シアノ−４−[N'−(イミノピリダジン−４−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]フェニル}−N−エチルアセトアミド
【０２４２】
４−シアノピリダジン（０．２０ｇ）メタノ−ル溶液にＮａＯＭｅ（０．０５ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、イミデ−ト（０．２４ｇ）を得た。その内の０．１５ｇをメタノ−ル（２４ｍＬ）に溶かし、（３）で得た３−シアノ−４−（N−アセチルエチルアミノ）フェニル−４−ヒドラジド（０．２４ｇ）加え、終夜還流撹拌後、２−ブタノ−ルを加え、外温１１５℃で終夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、目的物（０．１２ｇ）を得た。
【０２４３】
1H−NMR(DMSO−d6) δ(ppm):1.05(3H, t, J=7.0Hz), 1.78 & 2.28(3H, s), 3.60-3.90(2H, m), 7.19(2H, s), 7.77(1H, d, J=7.8Hz), 8.03(1H, dd, J=5.4 & 2.2Hz), 8.28(1H, d, J= 7.8Hz), 8.52(1H, s), 9.37(1H, d, J=5.4Hz), 9.63(1H, s), 10.48(1H, s).
【０２４４】
（５）４−｛５−［３−シアノ−４−（N−アセチルエチルアミノ）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリダジン
【０２４５】
（４）で得たN−{２−シアノ−４−[N'−(イミノピリダジン−４−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]フェニル}−N−エチルアセトアミドの２−ブタノール溶液を５日間還流撹拌した後、室温とし、析出した結晶を濾取し、目的物（０．０８ｇ）を得た。
【０２４６】
1H−NMR(DMSO−d6) δ(ppm):1.07(3H, t, J=6.75Hz), 1.81 & 2.28(3H, s), 3.60-3.90(2H, m), 7.84(1H, d, J=8.37Hz), 8.22(1H, dd, J=5.40 & 1.89Hz), 8.47(1H, d, J=8.37Hz), 8.60(1H, s), 9.43(1H, d, J=5.40Hz), 9.83(1H, br s). 
MS m/z : 334 [M+H]＋, 332 [M−H]−.
【０２４７】
実施例４７  ４−[５−（２−シアノピリジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリダジン
【０２４８】
４−シアノピリダジン（５７０ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（１４．５ｍＬ）にＮａＯＭｅ（４４０ｍｇ）を加え、室温下1時間攪拌した。これに２−シアノイソニコチン酸ヒドラジド・３／２p−トルエンスルホン酸塩（２．２８ｇ）を加え、加熱還流下１７時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、ＭｅＯＨで洗浄し、２−シアノイソニコチン酸N’−（イミノ−ピリダジン−４−イル−メチル）ヒドラジド（７２０ｍｇ）を得た。これをＤＭＦ（１１ｍＬ）に溶かし、１４０℃下１８時間攪拌した。続いて室温にまで冷却し、ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。析出した不溶物を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄後、目的物（３７０ｍｇ）を得た。
【０２４９】
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:8.22 ( 1H, dd, J=5.4 & 2.3Hz ) , 8.32 ( 1H, dd, J=5.1 & 1.7Hz ) , 8.56 ( 1H, dd, J=1.7 & 0.8Hz ) , 8.95 ( 1H, dd, J=5.1 & 0.8Hz ) , 9.46 ( 1H, dd, J=5.4 & 1.3Hz ) , 9.83 ( 1H, dd, J=2.3 & 1.3Hz ).
【０２５０】
実施例４８  ４−［５−（３−シアノ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジンナトリウム塩
【０２５１】
実施例３２の化合物（１００ｍｇ）にエタノール（１５ｍL）を加え、６０℃に加温し溶解させた。この溶液に炭酸水素ナトリウム（２５．３ｍｇ）の水溶液（５ｍL）を加え、室温とした後、溶媒を減圧留去し、目的物（１０６ｍｇ）を得た。
【０２５２】
1H−NMR(DMSO-ｄ６)δppm:7.68 (1H, dq, J=9.5 & 1.4Hz), 8.01 (1H, dd, J=5.4 & 2.2Hz), 8.42-8.49 (2H, m), 9.10 (1H, dd, J =5.4 & 1.4Hz), 9.74 (1H, dd, J =2.2 & 1.4Hz).
【０２５３】
実施例４９  ４−［５−（３−シアノ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン塩酸塩
【０２５４】
実施例３２の化合物（１００ｍｇ）にエタノール（２５ｍL）を加え、６０℃に加温し溶解させた。この溶液に１．０mol/L塩酸を（０．３ｍL）加え、室温とした後、溶媒を減圧留去し、目的物（１１０ｍｇ）を得た。
【０２５５】
1H−NMR(DMSO-ｄ６)δppm:7.89-7.97 (1H, m), 8.28 (1H, dd, J=5.7 & 2.4Hz), 8.55 (1H, dd, J =8.9 & 1.9Hz), 8.69 (1H, d, J =1.9Hz), 9.45 (1H, dd, J =5.7 & 1.4Hz), 9.86 (1H, dd, J =2.4 & 1.4Hz).
【０２５６】
実施例５０  ４−［５−（３−シアノ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジンメグルミン塩
【０２５７】
実施例３２の化合物（１００ｍｇ）にエタノール（２５ｍＬ）を加え、６０℃に加温し溶解させた。この溶液にメグルミン（５８．８ｍｇ）を加え、室温とした後、溶媒を減圧留去し、目的物（１５８ｍｇ）を得た。
【０２５８】
1H−NMR(CD3OD)δppm:2.67 (3H, s), 3.11 (2H, d, J =6.2Hz), 3.60-3.85 (5H, m), 4.01 (1H, q, J =5.9Hz), 7.61-7.69 (1H , m) , 8.26 (1H , dd , J=5.4 & 2.4Hz), 8.47 (1H, dd, J =8.9 & 2.2Hz), 8.51 (1H, d, J =2.2Hz), 9.21 (1H, d, J =5.4Hz), 9.85 (1H, d, J =2.4Hz).
【０２５９】
各実施例の構造式を下記に示す。
【表１】
2008088107.tif 000009
2008088107.tif 000010
2008088107.tif 000011
【０２６０】
処方例１（錠剤）
実施例３２                      １０．０ｍｇ
乳糖                            ６３．２ｍｇ（又は適量）
トウモロコシデンプン            ２４．０ｍｇ
結晶セルロース                  １８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ３．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          １．２ｍｇ
合  計                        １２０．０ｍｇ
【０２６１】
上記成分を処方の比に量り、湿式造粒法により打錠用粉末を製する。この粉末を1錠中実施例３２を１０ｍｇ含有するように打錠し、錠剤を得た。
【０２６２】
処方例２（注射剤）
実施例３２                        １．０ｍｇ
塩酸                                適量
水酸化ナトリウム                    適量
塩化ナトリウム                  ４５．０ｍｇ
注射用水                
合  計                  １ｍｇ／５ｍｌ
【０２６３】
実施例３２を注射用水及び塩酸を加えて溶かし、水酸化ナトリウムでｐH調製し、等張化剤として塩化ナトリウムを加えて５ｍL中実施例３２を１ｍｇ含有するように調製し、注射剤を得た。
【０２６４】
試験例１［キサンチンオキシダーゼ阻害作用の測定法］
【０２６５】
ウシミルクキサンチンオキシダーゼを５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で１５μＭキサンチンとともに２５℃でインキュベートした。反応開始直後から２９２ｎｍにおける吸光度を１５０秒間測定し、吸光度の変化量を反応の指標とした。キサンチンオキシダーゼ活性の阻害率は下記の式より算出し、プロビット法により５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。
【０２６６】
阻害率（％）＝(１−被験物質添加時の吸光度変化量／溶媒（ジメチルスルフォキシド）添加時の吸光度変化量)×１００
【０２６７】
試験例２ [血漿尿酸低下作用の測定法]
【０２６８】
１群３〜４匹の雄性ＩＣＲマウスに０．５％メチルセルロース溶液に懸濁した所定用量の被験物質を１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、２時間後にペントバルビタール(採血の１０分前に７５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与)による麻酔下でヘパリン処理したシリンジを用いて腹大動脈から全採血した。オキソネートカリウム２５０ｍｇ／ｋｇを採血の０．５時間前に皮下投与した。血液を遠心分離して血漿を得、血漿中尿酸濃度をリンタングステン酸法により測定し、血漿中尿酸濃度の低下率は下記の式より算出した。
【０２６９】
低下率（％）＝(１−被験物質投与群の平均血漿中尿酸濃度／対照群の平均血漿中尿酸濃度)×１００
【０２７０】
【表２】
2008088107.tif 000012
【０２７１】
比較例１：WO92/09279、 実施例７７
比較例２：WO98/18765、 実施例１２
比較例３：WO03/064410、実施例１２
比較例４：US4011218、  実施例１３
比較例５：Allopurinol
【０２７２】
試験例１及び２から、例えば実施例１１の化合物の血漿尿酸低下率は83%と、比較例に比べ２倍以上の低下率を示していることがわかる。また他の実施例も比較例より高い効果を示している。このような効果は比較例からは全く予期できない高い効果である。
【０２７３】
試験例3
［尿酸低下作用持続性の測定法］
7週齢の雄性ウィスター系ラット（1群4匹）に0.5％メチルセルロース溶液に懸濁した所定用量の被験物質を経口投与し、その2および12時間後にエーテルによる軽麻酔下で眼底採血した。オキソネートカリウム（250mg/kgを皮下投与）は被験物質投与1時間前に1回目を投与し、その後4時間ごとに3回投与した。血液は室温で1時間放置した後遠心分離して血清を得た。血清中尿酸濃度をリンタングステン酸法により測定した。血清中尿酸濃度の低下率は下記の式より算出し、プロビット法によりED50値（血清中尿酸濃度を50％低下させる用量）を求めた。
【０２７４】
数１
低下率＝（1-被験物質投与群の平均血清中尿酸濃度／対照群の平均血清中尿酸濃度）×１００（％）
【０２７５】
オキソネートカリウム高尿酸血症ラットにおける尿酸低下作用の持続性の比較（投与2および12時間後のED50値）
2008088107.tif 000013
【０２７６】
【表３】
2008088107.tif 000014
【０２７７】
上記試験例３より、本願の実施例化合物の血漿尿酸低下作用は従来の化合物に比べはるかに持続性が高いことが示された。このような効果は比較例からは全く予期できない高い効果である。
【０２７８】
即ち、本発明である新規なピリダジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、若しくはそれらの水和物は、in vitro試験においてキサンチンオキシダーゼに対し強い阻害活性を有し、又in vivo試験においても極めて強力で持続的な血漿尿酸低下作用を示すことより、高尿酸血症および痛風、活性酸素が関与するとされる炎症性疾患、うっ血性心不全、虚血‐再灌流障害、癌、神経疾患等の各種疾患の治療薬および／または予防薬として有用である。更に、本発明の化合物は顕著な作用の持続性を有しており、上記疾患における１日１回投与による治療が期待される。