(57)【要約】【課題】１型単純ヘルペスウイルスおよび２型単純ヘルペスウイルスを含むヘルペスウイルスのヒトにおける潜伏感染の治療および予防方法を提供すること。【解決手段】ヒトを包含する哺乳動物におけるヘルペスウイルスの潜伏感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ａ）：2008088189.tif 000011で示される化合物または生物学的前駆体、または上記のいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体を投与することを含む方法を提供することにより解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトを包含する哺乳動物におけるヘルペスウイルスの潜伏感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ａ）：
【化１】
2008088189.tif 000008
で示される化合物または生物学的前駆体、または上記のいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体を投与することを特徴とする方法。
【請求項２】
ヘルペスウイルスの潜伏感染の治療に用いる医薬の製造における、式（Ａ）：
【化２】
2008088189.tif 000009
で示される化合物または生物学的前駆体、または上記のいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体の使用。
【請求項３】
治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ａ）：
【化３】
2008088189.tif 000010
で示される化合物または生物学的前駆体、または上記のいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体を投与することを特徴とするヘルペスウイルスの潜伏感染の治療に用いる医薬組成物。
【請求項４】
治療が１型単純ヘルペスウイルス感染の潜伏感染に対するものである請求項１、２または３記載の方法、使用、または組成物。
【請求項５】
治療が２型単純ヘルペスウイルス感染の潜伏感染に対するものである請求項１、２または３記載の方法、使用、または組成物。
【請求項６】
化合物がファムシクロビアである請求項１、２、３、４または５記載の方法、使用、または組成物。
【請求項７】
ファムシクロビアが１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇまたは１ｇの用量で１日１回、２回または３回投与される請求項６記載の方法、使用または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヘルペスウイルスの潜伏感染の治療に関する。
本明細書の用語「治療」は予防を適宜包含する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ−Ａ−１４１９２７（Beecham Group p.l.c.）には式（Ａ）：
【化１】
2008088189.tif 000002
で示されるペンシクロビア（penciclovir）ならびにその塩、リン酸エステルおよびアシル誘導体が抗ウイルス剤として開示されている。ペンシクロビアナトリウム塩水和物はＥＰ−Ａ−２１６４５９（Beecham Group p.l.c.）に開示されている。ペンシクロビアおよびその抗ウイルス活性も'Abstract of 14th Int. Congress of Microbiology',Manchester,England 7-13 September 1986(Boyd et.al.)のアブストラクトP.V.11-5 193頁に開示されている。
【０００３】
化合物（Ａ）の経口的に活性のある生物学的前駆体は式（Ｂ）：
【化２】
2008088189.tif 000003
［式中、ＸはＣ１〜６アルコキシ、ＮＨ２または水素である］
の化合物、および式（Ａ）で定義されたごとくその塩および誘導体である。ＸがＣ１〜６アルコキシまたはＮＨ２である式（Ｂ）の化合物はＥＰ−Ａ−１４１９２７に開示されており、ＥＰ−Ａ−１８２０２４（Beecham Group p.l.c.）に開示されたＸが水素である式（Ｂ）の化合物は好ましいプロドラッグである。式（Ｂ）の化合物の特に好ましい例は、Ｘが水素であり、２個のＯＨ基がアセチル誘導体の形態である化合物であり、ＥＰ−Ａ−１８２０２４の実施例２に記載されている（以後、ファムシクロビア（famciclovir）という）。
【０００４】
式（Ａ）および（Ｂ）の化合物ならびにそれらの塩および誘導体は、１型単純ヘルペスウイルスおよび２型単純ヘルペスウイルスのごときヘルペスウイルスにより引き起こされる感染の治療において有用であると記載されている。
【０００５】
以前の研究は、抗ウイルス治療が感染後数時間遅れた場合、潜伏が確立されることを示した。いったん潜伏感染が確立されると感染が再発しうる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
治療を感染１８時間後（第１の実験）に開始して４日後（第２の実験）まで行った場合、ファムシクロビア治療は完全な潜伏の確立を妨げることができることが、今回マウスにおいて見いだされた。免疫無防備状態マウスでの実験において潜伏を妨げることができることも今回見いだされた。潜在的な臨床的利点は、接触から４日以内の患者をファムシクロビアで治療して、急性感染のみならず潜伏の進展をも妨げて再発を回避することができることである。さらにそのうえ、潜伏感染細胞のゆっくりとした自然消滅が存在する可能性があり、新たな細胞において潜伏を確立することによって潜伏感染細胞の負担を維持するためには再発的感染が必要となりうると考えられる。それゆえ、長期にわたる（数年間まで）ファムシクロビアでの抑制的治療は、新たな細胞が潜伏感染されるようになるのを妨ぐ可能性がある。その後、結果は治癒的治療となり、患者はその後再発しなくなるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明は、ヒトにおけるヘルペスウイルスの潜伏感染の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに有効量の式（Ａ）：
【化３】
2008088189.tif 000004
で示される化合物または生物学的前駆体、または上記のいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体を投与することを特徴とする方法を提供する。
【０００８】
本明細書の用語「アシル誘導体」は１個またはそれ以上のアシル基が存在する式（Ａ）の化合物の誘導体を包含する。かかる誘導体は、それ自体生物学的に活性のある式（Ａ）の化合物の誘導体として包含される他、式（Ａ）の化合物の生物学的前駆体として包含される。
【０００９】
式（Ａ）の化合物はＥＰ−Ａ−２１６４５９（Beecham Group p.l.c.）に開示された形態のうちの１つであってもよい。
【００１０】
生物学的前駆体、医薬上許容される塩および誘導体の例は、上記欧州特許文献に記載されたものであり、参照によりそれらの主題を本明細書に記載されているものとみなす。
【００１１】
興味ある式（Ｂ）の特別な化合物は、９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）−２−アミノプリンであり、ペンシクロビア（ＰＣＶ）のよく吸収される経口形態であるファムシクロビア（ＦＣＶ）として知られる。上記欧州特許文献に記載されたようにして式（Ａ）の化合物、生物学的前駆体、塩および誘導体を製造することができる。
【００１２】
詳細には、化合物ファムシクロビアを経口経路によりヒトに投与することができ、シロップ、錠剤またはカプセルの形態としてもよい。錠剤形態の場合、かかる固形組成物の処方に適する医薬担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、グルコース、米粉、小麦粉および胡粉を用いることができる。化合物を消化可能カプセル、例えばゼラチンカプセルに入った形態としてもよく、あるいはシロップ、溶液または懸濁液の形態としてもよい。適当な液体医薬担体はエチルアルコール、グリセリン、セイラインおよび水を包含し、それに香料または着色料を添加してシロップを作ってもよい。除放性処方、例えば腸溶コーティングをした錠剤も考えられる。
【００１３】
非経口投与には、化合物および滅菌賦形剤を含有する液体の１回分の剤型を調製する。賦形剤および濃度にもよるが、化合物を懸濁または溶解することができる。通常には、化合物を賦形剤に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前にフィルター滅菌し、次いで、密封することにより非経口用溶液を調製する。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントも賦形剤に溶解する。安定性を増大させるために、組成物をバイアル中に充填した後凍結し、減圧下で水分を除去することができる。
【００１４】
化合物を賦形剤に溶解せずに懸濁し、さらに化合物を滅菌賦形剤に懸濁する前にエチレンオキサイドに曝露すること以外は実質的に同じ方法で非経口用懸濁液を調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に入れて本発明化合物の均一な分散を容易にする。
【００１５】
好ましい非経口処方は、滅菌水または通常のセイラインを用いたｐＨ７.４付近の水性処方を包含し、詳細にはペンシクロビアナトリウム塩水和物を含有するものを包含する。
【００１６】
通常の慣例であるが、普通には、医学的治療に関する使用のための手書きまたは印刷された説明書が組成物に添付されるであろう。
【００１７】
適当な用量単位（dosage unit）は５０ｍｇないし１ｇの活性成分、例えば１００ないし５００ｍｇを含む。かかる用量を１日１ないし４回あるいは通常には１日２または３回投与する。一般的には、化合物の有効用量は１日に体重１ｋｇあたり０.２ないし４０ｍｇ、より通常には１日に１０ないし２０ｍｇ／ｋｇであろう。ファムシクロビアの場合には、用量単位は１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇまたは７５０ｍｇ、好ましくは１２５ｍｇまたは２５０ｍｇであろう。
【００１８】
完全な潜伏の確立を妨げるためには、好ましくは、ウイルス接触後できるだけ早期に、好ましくは１８時間以内に治療を行うが、４日目までであれば許容される。通常には、治療期間は３ないし１４日間、より通常には５ないし１０日間、しばしば７日間である。
【００１９】
確立された再発性疾病の治療のためには、治療期間は５年まで、例えば、１、２、３、４および５年までである。
【００２０】
また本発明は、ヘルペスウイルスの潜伏感染の治療に用いる医薬の製造における式（Ａ）の化合物または生物学的前駆体、または上記のいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体の使用を提供する。かかる治療を上記方法で行うことができる。
【００２１】
さらに本発明は、ヘルペスウイルスの潜伏感染の治療に用いる医薬組成物であって、有効量の式（Ａ）の化合物または生物学的前駆体、または上記のいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。かかる組成物を上記方法で製造することができる。
【００２２】
式（Ａ）の化合物およびそのプロドラッグは、インターフェロンと組み合わされて相乗的抗ウイルス効果を示す。それゆえ、同じまたは異なる経路による逐次または同時投与のためのこれら２成分を組み合わせた製品を用いる治療は本発明の範囲内である。かかる製品はＥＰ−Ａ−２７１２７０（Beecham Group p.l.c.）に記載されている。
【００２３】
動物実験による下記結果は本発明を説明する。
【００２４】
ＨＳＶ−１ウイルスに感染したマウスにおける実験
マウスの耳介にＨＳＶ−１（ＳＣ１６）を接種することにより皮膚への注射を行い、潜伏ウイルス感染に対する経口ファムシクロビアの効果を調べた。
【００２５】
３ないし４週齢のＢＡＬＢ／ｃのメスのマウス（Bantin and Kingman,Kingston,Hull,UK）を購入し、１週間後に接種した。５×１０４p.f.u.を含有するウイルス懸濁液（１０μｌ）を左耳介の皮膚中に接種した。エンジニアのマイクロメータースクリューゲージ（Enginees'micrometre screw gauge）を用いて個々のマウスの皮膚の厚さを毎日測定した（Nash et al,1980,J.Gen.Virol.48,351〜357参照）。これらのマウスを３カ月間（実験１）または４カ月間（実験２）維持し、その後屠殺した。三叉神経節および頸後根神経節を取り、同時培養した。ウイルス複製を示すそれらの培養を陽性として記録した。
【実施例】
【００２６】
実験例１
第１の実験において、マウスを感染後１８時間以内に治療し、感染後１０日目に治療をやめた。
【００２７】
２４匹の未治療対照マウスのうち、１２匹は三叉神経節（ＴＧ）における潜伏感染を示し、２０匹は頸後根神経節（ＤＲＧ）における潜伏感染を示した。２４匹の対照マウスはすべてＴＧまたはＤＲＧにおける潜伏を示した。ＦＣＶ治療マウスは潜伏を示さなかった。
【００２８】
実験例２
第２の実験において、感染後（p.i.）１、２、３、４または５日目に抗ウイルス治療を開始し、p.i.１０日目にやめた。化合物を飲料水中に入れて１ｍｇ／ｍｌとして任意に与えた（約１００ｍｇ／ｋｇ／日）。
【００２９】
結果は下表のごとし：
（注：グループ１および２は同じ治療規則としたが結果を別々にアッセイした。）
【表１】
2008088189.tif 000005
４カ月後、１６匹のマウスすべてからの神経節外植片（対側および同側の三叉神経節および後根神経節）において潜伏ウイルスが再活性化される可能性があった。同側の神経節からの潜伏ウイルスおよびp.i.４日目またはp.i.５日目まで処理を遅らせて開始した場合のみを除けば、ＦＣＶ治療マウスの神経節からの潜伏ウイルスは再活性化されなかった（p.i.４日目まで治療を遅らせた場合１６匹中２匹で再活性化、p.i.５日目まで処理を遅らせた場合１６匹中６匹で再活性化）。１回当たり５０ｍｇ／ｋｇとして１日２回化合物を強制栄養法により投与した場合、同様の結果が得られた。
【００３０】
実験例３
−２日目から１０日目（０日目が感染日）にわたりサイクロスポリンＡ
（ＣｙＡ）でマウスを免疫抑制した。マウスのグループを未治療とするか、または感染２２時間後から５.５日後もしくは１０.５日後まで１日２回５０ｍｇ／ｋｇのファムシクロビアを経口投与して治療した。１カ月または４カ月後に感染ウイルスの再活性化について神経節を試験し、結果を下表に示す。
【００３１】
【表２】
2008088189.tif 000006
ＴＧ＝三叉神経  ＤＲＧ＝後根神経節  Ｌ／Ｒ＝左／右
【００３２】
ＨＳＶ−２ウイルスに感染したマウスにおける実験
マウスの耳にＨＳＶ−２（Ｂｒｙ）を接種することにより皮膚への注射を行い、潜伏ウイルス感染に対する経口ファムシクロビアの効果を調べた。治療は、感染２２時間後から始めて５日間、５０ｍｇ／ｋｇを１日２回与えるものであった。表は、三叉神経節または頸後根神経節における潜伏感染陽性である、グループあたりのマウス数を示す。
【００３３】
【表３】
2008088189.tif 000007
ＴＧ＝三叉神経  ＣＲＧ＝頸後根神経節