(57)【要約】      （修正有）【課題】静脈麻酔薬呼気中濃度を測定し、血中濃度を求めることができる測定装置を提供する。【解決手段】静脈麻酔薬が投与された被検体Ｐの呼気を採取し、所定温度に加熱し保温するサンプリングライン４と、一次イオン供給装置６ｂから一次イオンを、サンプリングラインから呼気を導入し、静脈麻酔薬成分と一次イオンとの反応生成物イオンを生成するドリフトチューブ６ａを有する反応装置と、一次イオンと生成物イオンから特定質量のイオンを選別するイオン選別室６ｃ１と、選別された一次イオンと生成物イオンの単位時間当りの個数を計数する電子増倍管６ｃ４と、この計数された一次イオンと生成物イオンの各単位時間当りの個数に基づいて所定の算出式により呼気中濃度を算出し、この呼気濃度と血中濃度との既知の相関値に基づいて血中濃度を算出する制御演算装置６ｃ５と、この制御演算装置による演算結果を出力する出力装置６ｃ６と、を具備している。【選択図】  図１
2008003046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
静脈麻酔薬が投与された被検体の呼気を採取する呼気サンプリング装置と、
この呼気サンプリング装置から呼気を導入する配管およびこの配管を所定温度に加熱し保温する加熱保温装置を有するサンプリングラインと、
一次イオンを供給する一次イオン供給装置と、
この一次イオン供給装置から一次イオンを導入すると共に、前記サンプリングラインからの呼気を導入するドリフトチューブを有し、この呼気に一次イオンを反応させて前記静脈麻酔薬成分と一次イオンとの反応により生成物イオンを生成する反応装置と、
この反応装置からの一次イオンと生成物イオンとを導入し、これらイオンから特定質量のイオンをそれぞれ選別するイオン選別装置と、
このイオン選別装置によりそれぞれ選別された一次イオンと生成物イオンの単位時間当りの個数をそれぞれ計数するイオン計数装置と、
このイオン計数装置によりそれぞれ計数された一次イオンと生成物イオンの各単位時間当りの個数に基づいて所定の算出式により呼気中濃度を算出し、さらに、この呼気中濃度と静脈麻酔薬血中濃度との既知の相関値に基づいて同血中濃度を算出する演算手段と、
この演算手段による演算結果を出力する出力装置と、
を具備していることを特徴とする静脈麻酔薬血中濃度測定装置。
【請求項２】
前記イオン計数装置に代えて設けられ、前記イオン選別装置によりそれぞれ選別された一次イオンと生成物イオンの単位時間当りのイオン計数値に比例するイオン電流値をそれぞれ測定するイオン電流測定器と、
前記演算手段に代えて設けられ、前記イオン電流測定器により測定された一次イオンと生成物イオンのイオン電流値に基づいて所定の算出式により静脈麻酔薬の呼気中濃度を検出し、さらに、この呼気中濃度と、静脈麻酔薬呼気中濃度との既知の相関値に基づいて同血中濃度を算出する第２の演算手段と、
を具備していることを特徴とする請求項１記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置。
【請求項３】
前記所定の算出式が以下の（１）式であることを特徴とする請求項１または２記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置。
【数１】
2008003046.tif 000005
【請求項４】
前記呼気サンプリング装置は、
前記被検体の気管に挿入されたラリンジアルマスクと、
このラリンジアルマスクの呼気側流路に接続されたサンプリングプローブと、
を具備していることを特徴とする請求項１または２記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置。
【請求項５】
前記サンプリングラインは、前記サンプリング装置により採取された呼気を前記反応装置に導入する流量を所定流量に制御するキャピラリチューブを有し、
このキャピラリチューブよりも上流側の前記サンプリングラインの途中に接続されたバイパス管と、このバイパス管の途中に介装されて前記キャピラリチューブへ導入される呼気の所定流量の余剰分を外気に排気する圧力制御装置と、
を具備していることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置。
【請求項６】
前記サンプリングラインは、その内面を不活性化処理を施しており、少なくとも３５３Ｋ以上に加熱し保温する加熱保温手段を、
具備していることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置。
【請求項７】
前記一次イオン供給装置は、
水蒸気を供給する水蒸気供給装置と、
この水蒸気供給装置からの水蒸気をホローカソード放電により一次イオンに生成する一次イオン生成装置と、
この一次イオンの純度を印加電場により制御する一次イオン純度制御装置と、
を具備していることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置。
【請求項８】
前記反応装置は、
前記一次イオン供給装置から一次イオンを導入する一方、前記サンプリングラインから呼気を導入するドリフトチューブ内の反応室と、
この反応室内を所定圧力に減圧する減圧装置と、
この反応室内に導入された前記一次イオンと前記静脈麻酔薬との反応を促進し、かつこの反応により生成される生成物イオンと一次イオンのクラスタの生成を抑制すると共に、そのドリフト速度を所定値に制御する電界を与えるイオンドリフト速度制御装置と、
を具備していることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置。
【請求項９】
前記特定イオン選別装置は、前記一次および生成物イオンの流路回りに、特定質量のイオンを選別するための所定周波数の電圧がそれぞれ印加される複数の電極を配設していることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置。
【請求項１０】
前記呼気の所定の特性を検出する呼気センサと、
この呼気センサにより検出された特性に基づいて呼気サイクルの最終時点を検出し、この最終時点情報を前記演算手段に与え、この呼気最終時点における終末呼気濃度を算出させる呼気サイクル検出手段と、
を具備していることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置。
【請求項１１】
前記演算手段は、静脈麻酔薬呼気中濃度から算出した血中濃度に、被検体の個体差を勘案した血液対ガス分配係数を乗算する乗算手段を、
具備していることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は人間等被検体に投与された静脈麻酔薬の呼気中濃度をリアルタイムで測定し、血中濃度を求める静脈麻酔薬血中濃度測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、全身麻酔としては吸入全身麻酔と完全静脈麻酔があり、吸入全身麻酔が全体のほぼ８割程度を占める。麻酔管理の本質は種々の変化する手術侵襲に応じておこる生体反応を抑制する点にあるが、侵襲に対する生体反応には個体差があり、それを抑制するための麻酔薬の効果にも個体差がある。
【０００３】
このため、時々刻々と変化する侵襲に従い、その個体に適した麻酔薬濃度を設定し維持すること（タイトレーション）が極めてより重要である。従ってある目的とする麻酔薬血中濃度に設定し、その変化をリアルタイムでモニタリングすることができることが不可欠な要素となる。このため、吸入麻酔の方が完全静脈麻酔より多く利用されている。すなわち、吸入麻酔薬は厳密に校正された気化器を利用することができ、麻酔薬血中濃度の代用として、呼気中の麻酔薬濃度を赤外分光法等でモニタリングできるためである。
【０００４】
一方、静脈内注射等による完全静脈麻酔は吸入麻酔よりも、その麻酔の質、覚醒の質で優れている（例えば、非特許文献１参照）。すなわち導入・覚醒が速やかであり、調節性がよく、ボーラス投与により急速に血中濃度を高められるメリットがある。悪心や嘔吐も少なく、回復の質も良好である。
【０００５】
現在、セボフルラン、イソフルラン、及びエンフルラン等のハロゲン系ガス麻酔薬が使用される吸入麻酔では、室内空気や大気の汚染、手術スタッフの被爆、肝毒性、脳圧亢進作用、術後の悪心や嘔吐等の欠点が懸念されており、完全静脈麻酔はこれを補いうるものと期待されている。
【０００６】
また、完全静脈麻酔では、亜酸化窒素（笑気）の使用を避けることができるので、高濃度吸入酸素が投与可能であるという利点がある。さらに、今後新しい吸入麻酔薬が臨床に出てくる可能性は皆無である。代表的な静脈麻酔薬としてはプロポフォール（ディプリバン）が挙げられ、他にチオペンタールナトリウム、塩酸ケタミン、チアミラールナトリウム、ペントバルビタールナトリウム等がある。これらの理由で、静脈麻酔を使用した全身麻酔が試みられているが、厳密に校正された気化器に相当するものがないことと、静脈麻酔薬の血中濃度をリアルタイムでモニタリングできないことの２点が主に致命的な欠点となっている。
【０００７】
静脈麻酔薬の投与方法は、代表的なプロポフォールの場合、Ｒｏｂｅｒｔｓらの提唱するステップダウン方式が標準的に用いられてきた（例えば、非特許文献２参照）。これは１〜２ｍｇ／ｋｇでの導入投与後、１０、８、６ｍｇ／ｋｇ／ｈｒと１０分毎に減量して行き、必要な血中濃度に維持するものである（例えば、非特許文献３参照）。しかし、必要投与量は手術術式、手術時期で異なり、血中濃度を上げるためには単純に投与速度を上げること、１０〜３０ｍｇをボーラス投与すること、血中濃度を下げるためには単純に投与速度を下げること、数分間中止して再開すること、等細かい調節が必要となる。プロポフォールには鎮痛作用がないため鎮痛手段が必ず必要で、それにより至適投与量は減少する。
【０００８】
また、ハイリスクの患者や高齢者では少な目、若年者では多めに必要となる。ステップダウン方式は麻酔維持に適した注入法の目安になる。しかし、注入速度は常に個々の患者の臨床反応に応じて調整しなければならず、その判断が難しい。
【０００９】
そこで、これに代わって、目標制御注入法（Target-Controlled Infusion：ＴＣＩ）が提案されている。これは、まず上記第1点目の克服のために薬物動態力学を応用し生体をコンパートメントモデル化し、そのモデルにしたがって生体の麻酔薬濃度が変化すると仮定し、薬物動態をコンピュータを用いてシミュレーションし、一定量の静脈麻酔薬を投与したときにどの程度の血中濃度になるかということを予測し、その結果に基づいて薬物投与量を制御する方法である。
【００１０】
さらに、その応用として、モデル上の血中濃度を設定する事によりコンピュータで自動的にその設定濃度になるように投与し、その濃度を維持するターゲットコントロール注入装置も市販されている。
【００１１】
この装置により、静脈麻酔は格段の進歩をみたが、このモデル化自体は個体のバラツキを無視したものであるため、麻酔本来の目的であるタイトレーションのためには、第２点目の血中濃度のリアルタイムモニタリングがさらにその重要性を増し、不可欠のものとなってきている。しかし、リアルタイムでの血中濃度の測定は全く不可能であり、採血をした後に高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）等で測定しているが、測定結果をリアルタイムでフィードバックできないのが現状である。
【非特許文献１】沼田克雄： Total intravenous anesthesiaとpropofol. 臨床麻酔 1992, 16, 141-148
【非特許文献２】Roberts F. L., Dixon J., Lewis G. T. R. et al: Induction and maintenance of propofol anaesthesia. A manual infusion scheme. Anaesthesia 1988, 43(Suppl), 14-17
【非特許文献３】Wessen A., Persson P. M., Nilsson A. et al: Concentration-effect relationships of propofol after total intravenous anesthesia. Anesth Analg 1993, 77, 1000-1007
【非特許文献４】Simons P. J., Cockshott I. D., Dougla E. F. et al: Disposition in male volunteers of a subanaesthetic intravenous dose of an oil in water emulsion of 14C-propofol. Xenobiotica 1988, 18, 429-440
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ところで、一般に静脈麻酔薬の血中濃度は、投与後、代謝あるいは排出により、時々刻々と減少して行く。この静脈麻酔薬の血中濃度をリアルタイムで測定する装置は、現在存在しない。単に手術中の生体変化としてリアルタイムでモニタリングする装置としてはパルスオキシメータが知られているに過ぎない。
【００１３】
このパルスオキシメータは、脈拍による動脈血の脈動を光学的に捉え易い指先等で、赤色光と赤外光に対する透過光量の変動を個別に観測し、各々の変動率の比を求め、その結果によって、動脈血酸素飽和度を精度よく測定できる測定原理に依っており、血液中のヘモグロビンの酸化・還元によって酸素が運搬されており、酸化されると赤色光の吸収が減って赤外光の吸収が増え、還元されると赤色光の吸収が増えて赤外光の吸収が減るというヘモグロビンの光学的特殊変化を利用したものである。
【００１４】
しかしながら、このパルスオキシメータの場合は酸素結合ヘモグロビンが多量に存在し、かつ非接触で測定できるような大きな光学特性の変化をもたらすことで可能となっている。これに対し、静脈麻酔薬の場合には、これに比べて低濃度であり、しかも可視領域にこれら物質は吸収を持たず、紫外ならびに赤外領域では他の共存物質が妨害となるため、非破壊、非接触な分光学的手法が使用できない。
【００１５】
このため、静脈麻酔薬血中濃度を生体を傷つけず、非破壊で直接測定することはほぼ不可能である。また採血を行った場合も、高速液体クロマトグラフ等の通常の分析機器は前処理が必要であることと、少なくとも数分以上の測定時間が掛かり、総じて数１０分以上の分析時間が必要ということになる。また時々刻々と変化する静脈麻酔薬の血中濃度を測定するためには、例え迅速分析可能な機器が登場したとしても、何回もの採血が必要ということになり、生体保護の観点から極めて望ましくない。
【００１６】
一方、蒸気圧の極めて低い静脈麻酔薬の消失は、気体状態の吸入麻酔薬と異なり肺の関与がないと従来は考えられてきた。例えばプロポフォールの場合、肝臓でのグルクロン酸抱合、及び一部の硫酸抱合という代謝を経て、尿中に排泄されるのが主要経路とされる（例えば、非特許文献４参照）。
【００１７】
しかし、近年、薬物動態の上からは、プロポフォールのクリアランスは１．５〜２．０Ｌ／分で、総肝血流量を超えるという所見も報告され、肝臓以外の臓器、例えば肺も大きく代謝に与っていると考えられている。このため、肺から排出される呼気中のプロポフォールを赤外吸収分光法を用いて測定しようとする試みもなされたが、全く検知できず、有意に気相への移行がないか、少なくとも極低濃度であるため、既存の技術による測定は極めて困難と考えられた。
【００１８】
また、呼気中には二酸化炭素及び水分（水蒸気）が多量に存在することも、物質の選択的検出で一般的に用いられる赤外吸収分光法等の適用を困難にしている。さらに、静脈麻酔薬は可視領域に光吸収を持たず、また紫外領域では重い分子であるために状態数が多く、明確な吸収構造が観られないために他の物質との区別が困難であることが課題であった。
【００１９】
さらにまた、呼気中に存在する可能性のある静脈麻酔薬を測定しようとする場合、ガス麻酔薬と異なり水との親和性の大きい静脈麻酔薬では、呼気の採取時に呼気中の水蒸気が凝縮し、それに伴い気相の静脈麻酔薬が吸着あるいは凝縮を起こすという課題が発生する。
【００２０】
また、手術中は人工呼吸機によるガス交換の促進、すなわち陽圧換気を行う場合が多く、呼気試料は圧力変動の大きい閉鎖系からの採取となるため、既存の化学イオン化質量分析法を行う装置をそのまま適用することはできないという課題も挙げられる。
【００２１】
最も有力な既存技術であるプロトン移動反応質量分析法を実施する市販装置をそのまま実施しても、反応部であるドリフトチューブの圧力は１６５Ｐａから３２０Ｐａの範囲で変動する。このようなドリフトチューブ圧力の大幅な変化は、導入速度の変化、ひいては反応時間の変化、ならびに換算電界の変化を及ぼし、定量誤差が著しく増大するという課題がある。
【００２２】
本発明者らは、吸入麻酔薬の血中濃度が呼気中濃度のモニタリングにより管理されていることを受け、微視的にみれば静脈麻酔薬の場合においても、肺での血液／ガス分配は起こっており、極低濃度の呼気中の麻酔薬濃度のモニタリングができれば、静脈麻酔薬血中濃度の管理が可能と考えた。
【００２３】
このため利用可能な検出技術として、赤外吸収分光法を始めとする光学的方法では、これら物質の光吸収断面積の小ささと、存在濃度の低さから現実的でないと考え、高感度な計測方法としての質量分析法の応用を検討した。
【００２４】
一般に質量分析法は、測定対象物質をイオン化し、その質量に応じて電場、磁場、あるいは飛行時間により質量分析計にて選別された特定質量数のイオンを、二次電子増倍管、チャンネルトロン、あるいはマルチチャンネルプレートにより検出し、電気信号に増幅して検出するものである。しかし、その検出感度は質量分析計あるいは検出器の方式よりも、むしろイオン化の方式に負うところが大きい。
【００２５】
この種の汎用的なイオン化法としては、例えば７０ｅＶのエネルギーを有する熱電子を目的分子に衝突させてイオン化する電子衝撃イオン化法と称するものがある。これによれば、測定対象物を比較的容易にイオン化でき、検出の直線性が良いことから多くの質量分析計に用いられているが、イオン化効率は一般的にはせいぜい１０−６以下であり高感度ではない。
【００２６】
また大きなエネルギーによるイオン化であるために、分子が開裂したイオンが生成するフラグメンテーションが問題となっている。このために、試料の前処理を行い、カラムにおける保持時間で物質を分離した後に分析するガスクロマトグラフ質量分析計としての利用に限られ、試料を前処理なしにリアルタイムに測定するには適さない。
【００２７】
そこで、イオン化効率の高い他のイオン化法としては、測定対象物質に特有な化学反応を用いてイオン化する化学イオン化法が挙げられる。さらに化学イオン化法ではフラグメンテーションがない、もしくは少ないことが大きな利点である。
【００２８】
しかしながら、化学イオン化法では、一般的には第三体反応であるために被測定物質濃度に対して検出されるイオン信号の非線形性が極めて強く、また反応体となる一次イオンと被測定分子以外に、第三体すなわちその他の多量に存在する物質により反応速度が左右され、水蒸気濃度が変化する呼気の直接測定には適用が困難と考えられた。
【００２９】
このような化学イオン化による質量分析法は、ｐｐｂ以下、望ましくはｐｐｔオーダーの極低濃度を前処理なしに直接測定する方法として、有力な方法ではあるが、プロトン移動反応質量分析法と類似のプロトン移動反応を用いる大気圧化学イオン化質量分析法では、試料そのものをコロナ放電するために、反応に関わるヒドロニウムイオンの生成量は限られ、水蒸気濃度に大きく影響され、実際の適用可能性は低いとみられた。
【００３０】
一方、オーストリア国のインスブルック大学イオン物理研究所は、プロトン移動反応質量分析法（Proton Transfer Reaction Mass Spectrometryもしくは陽電子移動反応質量分析法）を研究し、確立した。同様に数ｐｐｔの検出感度を有するのみならず、試料中の水蒸気濃度に影響を受けず、独立のイオン源を用いて安定して２×１０１３個／ｃｍ３程度以上の大量のヒドロニウム（Ｈ３Ｏ）を生成せしめ、その結果としてｐｐｂ、あるいはｐｐｔのオーダーにある測定対象物質濃度に対して、一次イオンは数１００ｐｐｍと大過剰になることから、反応速度論で言うところの擬一次反応の条件とみなすことができ、絶対濃度計測が可能である利点を有する。
【００３１】
また、呼気中に多量に存在する二酸化炭素等の無機ガス成分はプロトン移動反応を起こさない。さらに重要な点は、このことから少なくともプロトン移動反応質量分析法は、速度定数が未知であっても相対濃度の測定は保証され、速度定数の信頼性及び装置への導入効率を示す装置定数が決まれば、他の質量分析法で行うような標準試料による検量線の作成を常時行う必要がない点である。
【００３２】
しかしながら、プロトン移動反応質量分析法を静脈麻酔を施した手術中の患者の呼気分析に適用する場合には、呼気中には水蒸気が多量に存在し、さらに静脈麻酔薬は蒸気圧が極めて低いために、プロトン移動反応質量分析法を実現する装置に試料を導入する前に凝縮ないしは吸着が起こる課題がある。
【００３３】
また、被検体の手術中には人工呼吸器による陽圧換気が多く行われるが、導入圧力の変化により反応室の圧力が変化すると、反応時間が変化して濃度定量に誤差を生じる課題がある。
【００３４】
本発明はこのような事情を考慮してなされたもので、その目的は、被検体の静脈麻酔薬呼気中濃度をリアルタイムで高効率かつ高精度に測定し、血中濃度を求めることができる静脈麻酔薬血中濃度測定装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
本願請求項１に係る発明は、静脈麻酔薬が投与された被検体の呼気を採取する呼気サンプリング装置と、この呼気サンプリング装置から呼気を導入する配管およびこの配管を所定温度に加熱し保温する加熱保温装置を有するサンプリングラインと、一次イオンを供給する一次イオン供給装置と、この一次イオン供給装置から一次イオンを導入すると共に、前記サンプリングラインからの呼気を導入するドリフトチューブを有し、この呼気に一次イオンを反応させて前記静脈麻酔薬成分と一次イオンとの反応により生成物イオンを生成する反応装置と、この反応装置からの一次イオンと生成物イオンとを導入し、これらイオンから特定質量のイオンをそれぞれ選別するイオン選別装置と、このイオン選別装置によりそれぞれ選別された一次イオンと生成物イオンの単位時間当りの個数をそれぞれ計数するイオン計数装置と、このイオン計数装置によりそれぞれ計数された一次イオンと生成物イオンの各単位時間当りの個数に基づいて所定の算出式により呼気中濃度を算出し、さらに、この呼気濃度から、静脈麻酔薬呼気中濃度と血中濃度との既知の相関値に基づいて血中濃度を算出する演算手段と、この演算手段による演算結果を出力する出力装置と、を具備していることを特徴とする静脈麻酔薬血中濃度測定装置である。
【００３６】
請求項２に係る発明は、前記イオン計数装置に代えて設けられ、前記イオン選別装置によりそれぞれ選別された一次イオンと生成物イオンの単位時間当りのイオン計数値に比例するイオン電流値をそれぞれ測定するイオン電流測定器と、前記演算手段に代えて設けられ、前記イオン電流測定器により測定された一次イオンと生成物イオンのイオン電流値に基づいて所定の算出式により静脈麻酔薬の呼気中濃度を検出し、さらに、この呼気中濃度と、静脈麻酔薬呼気中濃度との既知の相関値に基づいて同血中濃度を算出する第２の演算手段と、を具備していることを特徴とする請求項１記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置である。
【００３７】
請求項３に係る発明は、前記所定の算出式が以下の（１）式であることを特徴とする請求項１または２記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置である。  
【数１】
2008003046.tif 000003
【００３８】
請求項４に係る発明は、前記呼気サンプリング装置は、前記被検体の気管に挿入されたラリンジアルマスクと、このラリンジアルマスクの呼気側流路に接続されたサンプリングプローブと、を具備していることを特徴とする請求項１または２記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置である。
【００３９】
請求項５に係る発明は、前記サンプリングラインは、前記サンプリング装置により採取された呼気を前記反応装置に導入する流量を所定流量に制御するキャピラリチューブを有し、このキャピラリチューブよりも上流側の前記サンプリングラインの途中に接続されたバイパス管と、このバイパス管の途中に介装されて前記キャピラリチューブへ導入される呼気の所定流量の余剰分を外気に排気する圧力制御装置と、を具備していることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置である。
【００４０】
請求項６に係る発明は、前記サンプリングラインは、その内面を不活性化処理を施しており、少なくとも３５３Ｋ以上に加熱し保温する加熱保温手段を、具備していることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置である。
【００４１】
請求項７に係る発明は、前記一次イオン供給装置は、水蒸気を供給する水蒸気供給装置と、この水蒸気供給装置からの水蒸気をホローカソード放電により一次イオンに生成する一次イオン生成装置と、この一次イオンの純度を印加電場により制御する一次イオン純度制御装置と、を具備していることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置である。
【００４２】
請求項８に係る発明は、前記反応装置は、前記一次イオン供給装置から一次イオンを導入する一方、前記サンプリングラインから呼気を導入するドリフトチューブ内の反応室と、この反応室内を所定圧力に減圧する減圧装置と、この反応室で生成した生成物イオンに、そのクラスタの生成を抑制すると共に、そのドリフト速度を所定値に制御する電界を与えるイオンドリフト速度制御装置と、を具備していることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置である。
【００４３】
請求項９に係る発明は、前記特定イオン選別装置は、前記一次および生成物イオンの流路回りに、特定質量のイオンを選別するための所定周波数の電圧がそれぞれ印加される複数の電極を配設していることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置である。
【００４４】
請求項１０に係る発明は、前記呼気温度を検出する呼気温度センサと、この呼気温度センサにより検出された温度に基づいて呼気サイクルの最終時点を検出し、この最終時点情報を前記演算手段に与え、この呼気最終時点における終末呼気濃度を算出させる呼気サイクル検出手段と、を具備していることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置である。
【００４５】
請求項１１に係る発明は、前記演算手段は、静脈麻酔薬呼気中濃度から算出した血中濃度に、被検体の個体差を勘案した血液対ガス分配係数を乗算する乗算手段を、具備していることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項記載の静脈麻酔薬血中濃度測定装置である。
【発明の効果】
【００４６】
本発明によれば、被検体の呼気を、気管内挿管やラリンジアルマスク等を有する呼気サンプリングラインを介して反応装置内へ直接導入することにより、呼気中に例えば数１０ｐｐｂ以下のオーダーで存在する気体状態の静脈麻酔薬を検出できる。このために、麻酔導入時の静脈麻酔薬の急速な濃度変化、ならびに麻酔維持投与時の変化、さらに覚醒に至る呼気中濃度を出力装置によりモニタリングすることができる。
【００４７】
また、呼吸サイクルに注目したとき、被検体の肺における血液／ガス分配平衡が達成される呼気周期の最終時点の終末呼気濃度を捉えることができる。さらに、出力装置により静脈麻酔薬の代謝物質もモニタリング可能である。
【００４８】
さらにまた、１００例以上の被検体について静脈麻酔薬呼気中濃度を測定する一方、採血を行い事後に分析測定を行って得た既知の血中濃度と採血時点の呼気中濃度計測値を比較することにより、静脈麻酔薬呼気中濃度と血中濃度には非常に強い相関があることが判明した。
【００４９】
これにより、被検体の個体差を勘案した血液／ガス分配係数を演算手段により乗ずることにより呼気中濃度を血中濃度に換算できることとなり、静脈麻酔薬の呼気中濃度のモニタリングにより、適正な静脈麻酔薬の投与管理技術が確立可能となった。
【００５０】
また、本発明は同時に呼気中の代謝物質が測定可能であるので、種々の症例に特有な代謝反応をもモニタリングすることができる。これにより想定しうる麻酔薬事故の防止、副作用の抑制、術中及び術後の覚醒管理が可能となり、また完全静脈麻酔の広範な普及に繋がることが期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
以下、本発明の実施形態を添付図面に基づいて説明する。
【００５２】
図１は本発明の一実施形態に係る静脈麻酔薬血中濃度測定装置の全体構成図である。この図１に示すように静脈麻酔薬血中濃度測定装置１は人体等被検体Ｐに、皮下注射等によりプロポフォール等の静脈麻酔薬を投与したときに、この被検体Ｐの呼気から静脈麻酔薬の呼気中濃度と血中濃度とをリアルタイムで検出し、かつモニタリングする装置である。
【００５３】
静脈麻酔薬血中濃度測定装置１は、呼気サンプリング装置の一例である気管内挿管チューブ２、人工呼吸機３、サンプリングライン４、圧力制御装置５、質量分析計６を具備している。
【００５４】
気管内挿管チューブ２は、被検体Ｐに気管挿入され、吸気チューブ３ａと呼気チューブ３ｂを介して人工呼吸機３に接続されている。人工呼吸機３は例えば被検体Ｐの手術中等において陽圧換気が行なわれる。
【００５５】
サンプリングライン４は、気管内挿管チューブ２の根元部の呼気側流路に、逆流防止用の逆止弁を具備した弁機構のサンプリングプローブ（図示省略）を介して接続されて被検体Ｐからの呼気を導入する配管４ａ、この配管４ａの外面を被覆する電気加熱用のヒータ、さらに、このヒータの外面を電気絶縁可能に被覆して保温する保温チューブ４ｂ、配管４ａの温度を検出するＫ熱電対等の温度センサ４ｃ、この温度センサ４ｃからの温度検出信号を受けて、この配管４ａを所定温度（例えば３５３Ｋ）以上に保温するためにヒータの通電加熱を制御する例えばＰＩＤ（比例積分微分）機能を有する温度コントローラ４ｄを具備している。
【００５６】
配管４ａは、内径が例えば１．５９ｍｍ、外径が３．１８ｍｍの四弗化エチレン製チューブである。配管４ａは、その先端部に、キャピラリチューブ４ｅとバイパス管７を接続して２股の分岐部４ｆを形成している。
【００５７】
バイパス管７は、その先端部を、外気に導入する外気導入管８の途中に接続している。バイパス管７の途中には、圧力コントローラ５ａと圧力検出器Ｐａとがこの順に順次介装されることにより圧力制御装置に構成されている。圧力コントローラ５ａはその下流側のバイパス管７の圧力を検出する圧力検出器Ｐａに図中破線で示す信号線を介して接続され、キャピラリチューブ４ｅの一次側のバイパス管７内の圧力が一定となるように制御することで、キャピラリチューブ４ｅから一次イオン生成室６ｂ１へ導入される流量を所定値で一定するように制御し、さらに結果としてドリフトチューブ６ａの反応室６ａ２内の圧力が所定値で一定するようにしている。バイパス管７は、キャピラリチューブ４ｅから一部イオン生成室６ｂ１へ導入される所定流量の呼気流量に対する余剰分を外気導入管８と排気ポンプ９を介して外気へ排気するようになっている。
【００５８】
キャピラリチューブ４ｅは、長さが例えば４０ｃｍ以下、外径１．５９ｍｍ以下、内径０．５１ｍｍ以下であって、このキャピラリチューブ４ｅから反応室６ａ２に導入される呼気流量を所定流量に制御することができる。また、キャピラリチューブ４ｅは、その内面に、シロキシル基を有する有機シリコン化合物を塗布することにより不活性化処理した鏡面仕上げＳＵＳ３０４管等の金属管である。
【００５９】
キャピラリチューブ４ｅの先端部は質量分析計６の反応装置のドリフトチューブ６ａに連通可能に接続されている。
【００６０】
質量分析計６はドリフトチューブ６ａのイオン入口側に、一次イオン供給装置６ｂを配設し、イオン出口側に、イオン検出系６ｃを配設している。
【００６１】
一次イオン供給装置６ｂは、その本体ケース内に形成された一次イオン生成室６ｂ１、この一次イオン生成室６ｂ１にイオン生成のための分子源として水蒸気を供給する水蒸気源６ｂ２、一次イオン生成室６ｂ１とドリフトチューブ６ａとを仕切る入口側隔壁６ｂ３を具備している。
【００６２】
一次イオン生成室６ｂ１は、水蒸気源６ｂ２から供給された水蒸気の雰囲気中でホローカソード放電を行なうホローカソード電極を具備しており、水蒸気濃度に影響を受けずに一次イオンの一例である２×１０１３個程度以上の大量のヒドロニウム（Ｈ３Ｏ）イオンを、測定対象の静脈麻酔薬有効成分濃度に対し大量かつ安定した濃度のプロトンイオン種として生成し供給するようになっている。
【００６３】
入口側隔壁６ｂ３は小孔のスキマーを穿設しており、このスキマーを通して一次イオン生成室６ｂ１から一次イオンをドリフトチューブ６ａ内の反応室６ａ２に供給するようになっている。
【００６４】
ドリフトチューブ６ａは、そのイオン出口側に、その反応室６ａ２とイオン検出系６ｃとを仕切る出口側隔壁６ａ１を備え、この出口側隔壁６ａ１には小孔のスキマーを形成し、このスキマーを通して反応室６ａ２と、イオン検出系６ｃのイオン選別室６ｆに連通させている。
【００６５】
ドリフトチューブ６ａは、その内部に反応室６ａ２を形成している。反応室６ａ２は、一次イオン供給室６ｂ１から入口側隔壁６ｂ３のスキマーを通して一次イオンを導入する一方、サンプリングライン４の配管４ａおよびキャピラリチューブ４ｅを通して呼気を導入し、一次イオンと混合させることにより、イオン−分子反応を発生させる反応室である。
【００６６】
また、ドリフトチューブ６ａは、静電レンズ６ａ３、減圧器の一例である第１のターボ分子ポンプ６ａ４および第１の圧力検出器Ｐｂを具備している。静電レンズ６ａ３は、反応室６ａ２内に導入された一次イオンと呼気中の静脈麻酔薬との反応を促進させ、かつその反応により生成した生成物イオンと一次イオンのクラスタの生成を抑制すると共に一次イオンと生成物イオンをイオン入口側からイオン出口側へ所定速度で移動させる、例えば４０〜１６０Ｔｄ程度の電場勾配を発生させるものである。第１のターボ分子ポンプ６ａ４は反応室６ａ２を所定圧（例えば１８０〜２４０Ｐａ）に真空引きする排気ポンプである。この第１のターボ分子ポンプ６ａ４はダイアフラムポンプ等の排気ポンプ９に接続され、この排気ポンプ９を介して反応室６ａ２内を所定圧に真空排気している。反応室６ａ２内の圧力は第１の圧力検出器Ｐｂにより検出され、その圧力検出値が所定値（例えば１８０〜２４０Ｐａ）でほぼ一定するように第１のターボ分子ポンプ６ａ４と排気ポンプ９により制御される。
【００６７】
イオン検出系６ｃは、例えば鉤状に屈曲されたケース内に、イオン選別室６ｃ１と電子増倍管６ｃ４とを配設している。イオン選別室６ｃ１は電子増倍管６ｃ４よりも出口側隔壁６ａ１側（上流側）に配設され、その内部に、イオン質量選別装置の一例である、例えば４個の電極を備えた四重選別電極６ｃ２と、イオン選別室６ｃ１内を所定圧に真空引きする第２のターボ分子ポンプ６ｃ３と、イオン選別室６ｃ１内圧力を検出する第２の圧力検出器Ｐｃを設けている。第２のターボ分子ポンプ６ｃ３は上記排気ポンプ９に接続され、第２の圧力検出器Ｐｃの圧力検出値が所定圧で一定するようにこの排気ポンプ９と第２のターボ分子ポンプ６ｃ３によりイオン選別室６ｃ１内を所定圧に真空排気する。
【００６８】
そして、この四重選別電極６ｃ２のイオン下流側に、特定質量のイオン個数を計数する電子増倍管６ｃ４を設けている。この電子増倍管６ｃ４には、演算手段の一例である制御演算装置６ｃ５と出力装置６ｃ６を設けている。
【００６９】
制御演算装置６ｃ５は、例えば基本的にＣＰＵ，ＲＯＭ，ＲＡＭを有するマイクロプロセッサ等からなり、四重選別電極６ｃ２と電子増倍管６ｃ４に電気的に接続され、一次イオンと生成物イオンを交互に選別するための所要の周波数と印加電圧とを四重選別電極６ｃ１にそれぞれ印加させるための制御信号を与える一方、ここで選別された特定質量の一次イオン（Ｈ３１８Ｏ＋）と生成物イオンの個数をそれぞれ計数する電子増倍管６ｃ４から、その計数したイオンの単位時間当りの個数をそれぞれ読み取る手段を有する。電子増倍管６ｃ４は、一次イオンと生成物イオンの個数に応じたパルス状のイオン電流信号を出力するが、このイオン電流信号にはノイズを含んでいるので、制御演算装置６ｃ５はこのノイズのレベルよりも高いレベルをしきい値として設定し、このしきい値よりも高いレベルのパルス状のイオン電流信号の所定時間当りの個数を計数することにより、一次イオンと生成物イオンの個数を計数するようになっている。
【００７０】
また、制御演算装置６ｃ５は、この読み取った一次イオンと生成物イオンの単位時間当りの個数を次式（１）に適用して呼気中の静脈麻酔薬濃度を連続的に演算し、その演算結果を、ＬＣＤ（液晶表示装置）等の表示装置やプリンタ等の出力装置６ｃ６に出力し、モニタ表示や印刷等を実行させるようになっている。
【数２】
2008003046.tif 000004
【００７１】
なお、ここでプロポフォールのプロトン移動反応の正確な速度定数ｋの文献値は知られておらず、またサンプリング導入における損失が存在する。そこで事前に高純度空気で希釈した既知濃度のプロポフォール気体を測定し、上記（１）式を適用して前述の不確定性を含む速度定数（Iｋ）ならびに装置の導入効率を乗じた値を逆に求め、静脈麻酔薬の呼気中濃度測定装置における装置定数として制御演算装置６ｃ４の演算記憶手段に記録してある。この値は測定を通して一定であることを別途の検討により確認した。またイオン選別装置における両イオンの透過効率は、四重選別電極６ｃ２の印加極質量分析計の電圧設定を大幅に変えない限りは変化しない。したがって、所定時間当りの生成物イオンの計数値（［ＡＨ＋］）と一次イオンの計数値（［Ｐ＋］）との比により、静脈麻酔薬の呼気中濃度の概略値を求めることができる。
【００７２】
また、制御演算装置６ｃ５は、図１中一点鎖線で示す信号線を介して温度コントローラ４ｄに接続され、温度センサ４ｃにより検出された呼気温度検出値を常時監視し、この呼気温度検出値に基づいて後述する呼気サイクルの終末時を検出し、この呼気サイクル終末時の静脈麻酔薬の呼気中濃度や血中濃度を算出する演算手段を有する。すなわち、呼気サイクルの終末時には呼気温度が最も高くなるので、呼気温度を検出することにより呼気サイクルの終末時を検出することができる。なお、他の呼気特性としては、例えば呼気中のＣＯ２濃度、アセトンやイソプレン等の代謝物濃度があり、これら濃度が所定値以上に達したときに、呼気サイクルの終末時として検出するように構成してもよい。また、代謝物濃度を検出する場合には、制御演算手段６ｃ５から四重選別電極６ｃ２に与える電圧と周波数を適宜選択することにより、呼気中のアセトンやイソプレン等の代謝物を選別し、所定時間当りの代謝物イオンの個数を計数し、呼気中の代謝物濃度を制御演算手段６ｃ５により算出することができる。
【００７３】
図２はこのようにして測定された初回投入時の呼気中濃度Ａの変化を示す。図中の呼気中濃度のピーク及びその後の減衰曲線Ａは、被検体Ｐの血中から肺胞までの到達平衡時間を考慮に入れると血中濃度の変化によく対応し、立上り時間は個体差があまり認められないが、ピーク濃度と減衰時間は個体差があり、また初回投入量に応じてそれらが異なる。
【００７４】
一方、図３は同時に血液／ガス分配平衡に達するまでの時間差を考慮して静脈血を採取して高速液体クロマトグラフで血中濃度を分析し、呼気中濃度との相関関係を調べた結果を示している。これより静脈麻酔薬血中濃度と呼気中濃度は高い相関関係があることが判明し、これより呼気中濃度を測定することにより、図３の回帰直線Ｂの変換係数から精度よく血中濃度が決定できる。この回帰直線Ｂの変換係数は制御演算装置６ｃ５の演算手段により使用されて静脈麻酔薬の呼気中濃度から血中濃度が算出される。またこの静脈麻酔薬の呼気中濃度と血中濃度との関係は麻酔維持での継続投入時についても同様に調査したところ、算出した血中濃度により静脈麻酔薬の投与量及び投与の時期を管理することができることが判明した。
【００７５】
図４はその図中上段に被検体Ｐの呼気サイクルと温度との相対関係を示し、その下段に、その呼気サイクルに対応して静脈麻酔薬であるプロポフォールの呼気濃度が変化する現象を示している。各パルス状の呼気サイクルの各温度立下り時点は呼気サイクルの最終時点の終末呼気を示し、この終末呼気は温度コントローラ４ｄと温度センサ４ｃを介して呼気温度を検出している制御演算装置６ｃ４により検出される。
【００７６】
すなわち、図４に示すように呼気温度で検出される吸気・呼気サイクルに対応して、質量数１７９で測定されるプロポフォール濃度が変動し、呼気サイクルの最終時点の終末呼気濃度を実測できる。図４から判断されるように、被検体Ｐの呼気が口腔、気道および気管内挿管チューブ２の根元部から完全に排出されずに体内に残るため、吸気中にも静脈麻酔薬が拡散し、ゼロとはならない。
【００７７】
これに対し、呼気サイクルの最終時点の終末呼気では、肺胞内で静脈麻酔薬の気液バランスがとれるタイミングであるので、呼気中濃度の測定精度を向上させることができ、ひいては血中濃度の測定精度を向上させることができる。
【００７８】
したがって、この静脈麻酔薬血中濃度測定装置１によれば、皮下注射等により静脈麻酔薬が投与された被検体Ｐが人工呼吸機３により強制的に呼吸されているときに、被検体Ｐの呼気の一部が気管内挿管チューブ２の呼気側流路からサンプリングライン４の配管４ａへ採取され、分岐部４ｆとキャピラリチューブ４ｅを介してドリフトチューブ６ａの反応室６ａ１内に導入される。また、配管４ａ内の呼気温度は温度センサ４ｃにより検出され、この呼気温度検出値は、温度コントローラ４ｄに与えられる。温度コントローラ４ｄは、配管４ａの電気加熱用ヒータの通電を制御する一方、呼気温度検出値を制御演算装置４ｃ４に与え、この制御演算装置４ｃ４により呼気サイクルと呼気終末期を検出させる。
【００７９】
そして、配管４の分岐部４ｆでは、その圧力がバイパス管７の圧力制御装置５により制御され、所定量の呼気のみが不活性化処理が施されたキャピラリチューブ４ｅに導入され、他の過剰部分はバイパス管７、排気管８、排気ポンプ９を介して外気へ排気される。
【００８０】
このために、呼気がキャピラリチューブ４ｅ内で反応するのを防止することができる。また、このキャピラリチューブ４ｅを介してドリフトチューブ６ａの反応室６ａ２内に導入される呼気の導入量を所定量に制御できると共に、反応室６ａ内の圧力を所定値でほぼ一定に制御することができる。
【００８１】
これにより、反応室６ａ２内に導入された前記一次イオンと前記静脈麻酔薬との反応を促進し、かつこの反応により生成される生成物イオンと一次イオンのクラスタの生成を抑制すると共に、人工呼吸機３の陽圧制御による呼気の脈動を低減することができる。このために、反応室６ａ２内の圧力変動によりイオン−分子反応の反応時間が変化して呼気濃度測定量に誤差が発生するのを低減または防止できる。
【００８２】
そして、反応室６ａ２内には、一次イオン供給装置６ｂのスキマーから水蒸気の大過剰の一次イオン（ヒドロニウム（Ｈ３１８Ｏ＋）イオン）が供給され、呼気と混合されてプロトンが移動するイオン分子反応が発生し、イオン生成物が生成される。
【００８３】
これら一次イオンと生成物イオンは反応室６ａ２内の静電レンズ６ａ３により所定速度に加速されて所定速度でイオン選別室６ｃ１内へ移動し、ここで四重選別電極６ｃ２により一次イオンと生成物イオンが、例えば交互にそれぞれ選別され、これら一次イオンと生成物イオンの所定時間当りの個数が電子増倍管６ｃ４によりそれぞれ計数され制御演算手段６ｃ５に与えられる。
【００８４】
制御演算手段６ｃ５はこれら一次イオンと生成物イオンの各イオン個数等を上記数式（１）に適用して静脈麻酔薬の呼気中濃度を算出し、さらに、温度センサ４ｃから呼気サイクルの呼気温度検出値を読み込み、呼気サイクルの最終時点の終末呼気濃度を算出する。
【００８５】
そして、制御演算手段６ｃ５は、図３等で示す回帰直線Ｂを使用してこれら呼気中濃度から血中濃度を算出する。これら呼気中濃度と血中濃度等は出力装置６ｃ６に出力され、モニタ表示またはプリントアウトされる。
【００８６】
したがって、この静脈麻酔薬血中濃度測定装置１によれば、被検体Ｐの肺胞内で静脈麻酔薬の気液バランスがとれるタイミングの呼気サイクルの最終時点の終末呼気濃度を求めることができるので、呼気濃度測定精度を向上させることができる。
【００８７】
また、被検体Ｐの静脈麻酔薬の血中濃度をリアルタイムで求めることができるので、この血中濃度により静脈麻酔薬の被検体Ｐへの投与量と投与時期を有効に管理することができる。
【００８８】
さらに、気道確保した気管内挿管チューブ２とサンプリングライン４ｂを介して反応室６ａ２内へ直接導入することにより、呼気中に数１０ｐｐｂ以下のオーダーで存在する気体状態の静脈麻酔薬を検出できる。このために、麻酔導入時の静脈麻酔薬の急速な濃度変化、ならびに麻酔維持投与時の変化、さらに覚醒に至る呼気中濃度を出力装置６ｃ６によりモニタリングすることができる。
【００８９】
また、呼吸サイクルに注目したとき、被検体Ｐの肺における血液／ガス分配平衡が達成される呼気周期の最終時点の終末呼気濃度を捉えることができる。さらに、制御演算手段６ｃ５から四重選別電極６ｃ２に与える電圧と周波数を適宜選択することにより、呼気中の静脈麻酔薬の代謝物を選別し、所定時間当りの代謝物イオンの個数を計数し、呼気中の代謝物濃度を制御演算手段６ｃ５により算出し、その算出結果を出力装置６ｃ６に与えることにより静脈麻酔薬の代謝物濃度、例えば静脈麻酔薬がプロポフォールである場合には、２、６−ジイソプロピル−１、４−キノールもしくはそれが化学変換した２、６−ジイソプロピル−１、４−キノンもモニタリング可能である。
【００９０】
さらにまた、１００例以上の被検体Ｐについて、静脈麻酔薬呼気中濃度を測定する一方、採血を行い事後に分析測定を行って得た既知の静脈麻酔薬血中濃度と採血時点の呼気中濃度計測値を比較することにより、静脈麻酔薬呼気中濃度と同血中濃度には非常に強い相関があることが判明しているので、この相関値により静脈麻酔薬の血中濃度算出値を較正し、その算出精度を向上させることができる。
【００９１】
これにより、被検体Ｐの個体差を勘案した血液／ガス分配係数を制御演算手段６ｃにより乗ずることにより、呼気中濃度を血中濃度に換算できることとなり、静脈麻酔薬の呼気中濃度のモニタリングにより、適正な静脈麻酔薬の投与管理技術が確立可能となった。
【００９２】
また、静脈麻酔薬血中濃度測定装置１は同時に呼気中の代謝物質を測定可能であるので、種々の症例に特有な代謝反応をもモニタリングすることができる。これにより想定しうる麻酔薬事故の防止、副作用の抑制、術中及び術後の覚醒管理が可能となり、また完全静脈麻酔の広範な普及に繋がることが期待できる。
【００９３】
そして、被検体Ｐの呼気中には水蒸気が多量に存在し、また、静脈麻酔薬は蒸気圧が極めて低いために、ドリフトチューブ６ａの反応室６ａ２内に呼気を導入する前に凝縮ないしは吸着が起こる虞があったが、この静脈麻酔薬血中濃度測定装置１によれば、気管内挿管チューブ２ａからドリフトチューブ６ａまで導入する配管４ａを、シロキシル基を有する有機シリコン化合物を塗布することにより不活性化処理した金属管とし、温度コントローラ４ｄにより少なくとも３５３Ｋ以上に加熱し保温するので、呼気の配管４ａへの吸着と凝縮を未然に防止または低減できる。
【００９４】
また、一般的に被検体Ｐの手術中は人工呼吸機３により陽圧換気が行われ、呼気導入圧力の変化によりドリフトチューブ６ａの反応室６ａ２内の圧力が変化すると、この反応室６ａ２内でのプロトン移動反応時間が変化して濃度定量に誤差を生じる。これに対し静脈麻酔薬血中濃度測定装置１は反応室６ａ２内の圧力に大きな変動を与えないように、キャピラリチューブ４ｂを長さ４０ｃｍ以下、外径１．５９ｍｍ以下、内径０．５１ｍｍ以下のシロキシル基を有する有機シリコン化合物を塗布することにより不活性化処理を行い、ドリフトチューブ６ａの反応室６ａ２内に導入する呼気の流量を、残りの部分を分配するバイパス管７の圧力制御装置５による圧力制御によりほぼ一定に制御するので、例えばドリフトチューブ６ａ内の反応室６ａ２の圧力を例えば２２０Ｐａでほぼ一定するようにバイパス圧力を設定した場合、反応室６ａ２内の圧力の変動を±２％以内に抑えることができた。
【００９５】
そして、上述したように、プロトン移動反応質量分析法装置により静脈麻酔薬が定量できるかについては、まず気化させて得た既知濃度の静脈麻酔薬気体の質量スペクトルを調べ、例えば分子量１７８のプロポフォールではプロトン付加した質量数１７９のピークの他に、条件によってはフラグメンテーションを起こした質量数９５、質量数１３７のピーク等が存在することが判明している。
【００９６】
そこで、静脈麻酔薬血中濃度測定装置１によれば、ドリフトチューブ６ａの換算電界を１．３×１０−１５Ｖ／ｃｍ２以下、反応室６ａ２の圧力を少なくとも２００Ｐａ以上に条件設定することにより、分子量＋１の質量数の主ピークのみを検出するようにした。この条件設定において、イオン計数値から逆算される計算濃度との比較により、装置定数及び速度定数を決定した。
【００９７】
また、静脈麻酔薬血中濃度測定装置１によれば、被検体Ｐの呼吸サイクルに追従した計測を実現するために、ヒドロニウムイオン（Ｈ３１８Ｏ＋）の質量数１９、ただし実際にはその１／５００量存在する１８Ｏ同位体の質量数２１、及び静脈麻酔薬の主ピークの質量数について、１サイクルの測定時間を合計で０．８秒以下とし、肺胞内で膜の気液バランスがとれる終末時の呼気濃度を測定するので、呼気中濃度の測定精度を向上させることができ、ひいては血中濃度の測定精度を向上させることができる。
【００９８】
なお、上記実施形態では電子増倍管６ｃ４により検出された一次イオンや生成物イオンのパルス状のイオン電流信号をイオン計数装置により計数することにより、所定時間当りのイオン個数を計数する場合について説明したが、本発明はこれに限定されるものではなく、例えばこのイオン計数装置に代えてイオン電流測定器を設けてもよい。
【００９９】
すなわち、イオン電流測定器により、一次イオンと生成物イオンの単位時間当りのイオン計数値に比例するイオン電流値をそれぞれ測定し、これら一次イオンと生成物イオンの両イオン電流値の比（［ＡＨ＋］／［Ｐ＋］）に基づいて静脈麻酔薬の呼気中濃度を上記数（１）に基づいて算出する第２の制御演算装置を設けてもよい。
【０１００】
これによれば、イオン電流信号を検出する検出器の時定数を遅くすることができるので、その分、装置コストの低減を図ることができる。
【０１０１】
また、前記蒸気源６ｂ２には、この蒸気源６ｂ２から一次イオン生成室６ｂ１に供給される水蒸気流量を所定値でほぼ一定に制御する流量コントローラを設けてもよい。これによれば、一次イオン生成室６ｂ１で生成する一次イオンの生成量がほぼ一定するので、イオン計数値の精度を向上させることができる。
【０１０２】
なお、上記実施形態では、気管内挿管チューブ２を使用した場合について説明したが、この気管内挿管チューブ２をラリンジアルマスクに代えてもよい。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】本発明の一実施形態に係る静脈麻酔薬血中濃度測定装置の全体構成図。
【図２】被検体への静脈麻酔薬初回投入時の呼気濃度の経時変化を示すグラフ。
【図３】被検体の静脈麻酔薬血中濃度と呼気中濃度の相関を示すグラフ。
【図４】被検体の呼吸サイクルと呼気中濃度の応答例を示すグラフ。
【符号の説明】
【０１０４】
１  静脈麻酔薬血中濃度測定装置
２  気管内挿管チューブ
３  人工呼吸器
４  サンプリングライン
４ａ  サンプリングラインの配管
４ｂ  サンプリングラインの保温チューブ
４ｃ  温度センサ
４ｄ  温度コントローラ
４ｅ  キャピラリチューブ
５  圧力制御装置
５ａ  圧力コントローラ
６  質量分析計
６ａ  ドリフトチューブ
６ａ１  出口側隔壁
６ａ２  反応室
６ａ３  静電レンズ
６ａ４  第１のターボ分子ポンプ
６ｂ  一次イオン供給装置
６ｂ１  一次イオン生成室
６ｂ２  水蒸気源
６ｂ３  入口側隔壁
６ｃ  イオン検出系
６ｃ１  イオン選別室
６ｃ２  四重選別電極
６ｃ３  第２のターボ分子ポンプ
６ｃ４  電子増倍管
６ｃ５  制御演算装置
６ｃ６  出力装置
７  バイパス管
８  排気管
９  排気ポンプ
Ｐ  被検体
ＥＸ  排気
【図１】
2008003046.tif 000006
【図２】
2008003046.tif 000007
【図３】
2008003046.tif 000008
【図４】
2008003046.tif 000009