(57)【要約】      （修正有）【課題】機能性消化不良、例えば、少量または多量の食事、特に、脂肪を含むまたは脂肪を多く含む食事を摂取した後の胃膨満強度、悪心、鼓張を治療、軽減または予防する医薬の提供。【解決手段】有効量のリパーゼ阻害物質、好ましくはオルリスタットを含有することを特徴とする医薬。さらに好ましくは機能性消化不良を治療または予防するための内用薬。オルリスタットによる脂肪の消化の阻害は、食後の消化不良症状の強さを低下させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
機能性消化不良を治療、軽減または予防する医薬を製造するためのリパーゼ阻害物質の使用。
【請求項２】
機能性消化不良の治療、軽減または予防が、食事摂取後の膨満強度、悪心、鼓張、胃の不快感を軽減することを含む、請求項１記載の使用。
【請求項３】
リパーゼ阻害物質がオルリスタットである、請求項１〜２のいずれか記載の使用。
【請求項４】
有効量のリパーゼ阻害物質を含有することを特徴とする、機能性消化不良を治療または予防するための内用薬。
【請求項５】
リパーゼ阻害物質がオルリスタットである、請求項４記載の内用薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、機能性消化不良、例えば、少量または多量の食事、特に、脂肪を含むまたは脂肪を多く含む食事を摂取した後の胃膨満強度、悪心、鼓張を治療、軽減または予防するための医薬を製造するためのリパーゼ阻害物質、例えば、オルリスタットの使用、およびそのようにして製造した医薬に関する。
【０００２】
機能性消化不良は、少量または多量の食事を摂取した後、特に、脂肪を含むまたは脂肪を多く含む食事を摂取した後の胃膨満感、悪心、鼓張、胃の不快感などを特徴とする状態である。多くの人が、脂肪を多く含む食事または脂肪を多く含む食事品目に応じて継続的にまたはより規則的にこうした状態に襲われる。
【０００３】
小腸管腔に脂質が到着すると、通常は胃の弛緩、相動性運動の変調、および膵臓胆汁分泌が生じる。しかし、機能性消化不良の患者では、特に脂質が食後の症状を誘発する。腸管腔内の胃および膵臓リパーゼは、トリグリセリドを加水分解して遊離脂肪酸にし、それが、消化不良の症状に関わる脳中枢に作用しうる。
【０００４】
驚くべきことに、機能性消化不良の臨床モデルにおいて、リパーゼ阻害物質、好ましくはオルリスタットを経口投与すると、機能性消化不良の治療、軽減および予防に有用であることが認められた。本発明によると、脂肪の消化の阻害は、食後の消化不良症状の強さを低下させる。
【０００５】
ＸＥＮＣＩＡＬ（登録商標）としても知られている胃腸リパーゼ阻害物質であるオルリスタットは、肥満症および高脂血症の制御または予防に有用な化合物であることが知られている。オルリスタットの製造方法も開示している１９８６年７月１日発行の米国特許第４，５９８，０８９号、および適切な医薬組成物を記載している米国特許第６，００４，９９６号を参照のこと。さらに、適切な医薬組成物は、例えば、国際公開公報第００／０９１２２号、同国際公開公報第００／０９１２３号、同国際公開公報第０１／１９３４０号および同国際公開公報第０１／１９３７８号に記載されている。
【０００６】
十二指腸に注入される脂肪エマルジョンにオルリスタット（ＴＨＬ、テトラヒドロリプスタチン）のようなリパーゼ阻害物質を添加することによって、消化不良の臨床モデル、例えば、注気バルーンで胃を拡張させた臨床モデルにおいて、胃膨満の強度および感度、悪心ならびに鼓張が軽減される。原因不明の消化症状を有する多くの患者が、症状が、多くの場合、脂肪を含む食品を摂取した後に発生し、本発明に従って腸脂質の消化の第一段階を阻害することによって、これらの胃腸症状を有効に軽減することができると報告していることから、この発見は、非常に重要である。したがって、本発明は、脂肪消化の部分阻害が症状を軽減する有効な手段であり得るという点で、脂肪不耐性に関連する消化不良を病むサブグループの患者の治療に重要な臨床的関わりを有する。以上のことをまとめると、本発明者らのデータは、食後症状の抑制には脂肪消化の阻害が重要であることを示している。
【０００７】
用語「リパーゼ阻害物質」は、リパーゼ、例えば、胃および膵リパーゼの作用を阻害することができる化合物を指す。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載されているようなオルリスタットおよびリプスタチンは、リパーゼの有効な阻害物質である。リプスタチンは、微生物由来の天然産物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果である。他のリパーゼ阻害物質には、一般にパンクリシンと呼ばれる種類の化合物が挙げられる。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である（Mutohら、J. Antibiot., 47(12):1369〜1375(1994)）。用語「リパーゼ阻害物質」は、例えば、国際公開公報第９９／３４７８６号（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載されている合成リパーゼ阻害物質も指す。これらのポリマーは、それらがリパーゼを阻害する一つ以上の基で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害物質」は、これらの化合物の薬学的に許容される塩も包含する。加えて、用語「リパーゼ阻害物質」は、国際公開公報第００／４０５６９号（Alizyme Therapeutics Ltd.）に記載されている２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、例えば、２−デシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、６−メチル−２−テトラデシルオキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、および２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンも指す。
【０００８】
オルリスタットは、肥満症および高脂血症の制御および予防に有用な公知の化合物である。オルリスタットの製造方法も開示している１９８６年７月１日発行の米国特許第４，５９８，０８９号、および適切な薬学的組成物を開示している米国特許第６，００４，９９６号を参照のこと。さらに、適する薬学的組成物は、例えば、国際公開公報第００／０９１２２号、同国際公開公報第００／０９１２３号、同国際公開公報第０１／１９３４０号および同国際公開公報第０１／１９３７８号に記載されている。
【０００９】
オルリスタットを製造するためのさらなる方法は、欧州特許出願公開第１８５，３５９号、同第１８９，５７７号、同第４４３，４４９号および同第５２４，４９５号に開示されている。
【００１０】
好ましい態様において、本発明は、機能性消化不良を治療、軽減または予防する医薬を製造するためのリパーゼ阻害物質の使用に関する。特に、本発明は、機能性消化不良の治療、軽減または予防が、食事摂取中および摂取後の胃膨満強度、悪心、鼓張を軽減することを含む、上記の使用に関する。
【００１１】
本発明の特に好ましい態様において、リパーゼ阻害物質は、オルリスタットである。
【００１２】
さらに、本発明は、有効量の胃腸リパーゼ阻害物質の哺乳動物への投与を含む機能性消化不良の治療、軽減または予防方法に関する。本方法は、脂肪を多く含む食事または脂肪を多く含む食事品目を摂取した後の膨満強度、悪心、鼓張、胃の不快感を軽減することを含む。本方法は、特に、リパーゼ阻害物質としてオルリスタットの使用を特許請求する。
【００１３】
好ましくは、リパーゼ阻害物質は、経口投与される。
【００１４】
したがって、本発明は、有効量のリパーゼ阻害物質、好ましくはオルリスタットを含有することを特徴とする、機能性消化不良を治療または予防するための内用薬を含む。
【００１５】
好ましくは、リパーゼ阻害物質、例えば、オルリスタットは、特に、脂肪の多い食品摂取中に、１日あたり３０〜７２０mgを１日２回から３回の分割量で経口投与される。
【００１６】
１日あたり６０〜３６０mg、最も好ましくは３６０mgのリパーゼ阻害物質、好ましくはオルリスタットが、好ましくは１日あたり２回または特に３回の分割量で被験者に投与されることが好ましい。被験者は、正常体重の人であってもよいし、または肥満すなわち過体重の人であってもよい。一般に、リパーゼ阻害物質は、脂肪を含む食事とともに投与されることが好ましい。さらに、例えば米国特許第４，５９８，０８９号および国際公開公報第９８／３４６３０号に記載されているような、肥満症のような他の疾病および高コレステロール血症、糖尿病などの随伴危険因子を並行して処置することができる。
【００１７】
オルリスタットは、錠剤、コーチング錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、エマルジョン剤または懸濁剤などの従来からの経口用組成物で人に投与することができる。錠剤、コーチング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤に使用することができる担体の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などである。軟ゼラチンカプセル剤に適する担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。さらに、この医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、コーチング剤および酸化防止剤を含有することができる。これらは、さらに他の治療上有益な物質も含有することができる。または、リパーゼ阻害物質は、硬ゼラチンカプセル剤または咀嚼錠の形態で投与することもできる。この製剤は、単位剤形で適便に提供することができ、また、製薬技術分野において知られているあらゆる方法（上記参照）によって製造することができる。好ましくは、リパーゼ阻害物質、例えば、オルリスタットは、実施例に示す処方に従って投与することができる。
【００１８】
実施例
１．材料および方法
リパーゼ阻害物質、特にオルリスタットによる消化不良症状の軽減を機能性消化不良の臨床モデルで示した：特発性消化不良（胃の拡張）の臨床モデルでの十二指腸への脂肪エマルジョン注入中の標準的なボランティア（年齢２４〜３８歳で、正常体重（ＢＭＩ（kg／ｍ2）：女性：２１．９±０．４、男性：２３．４±０．４）の胃腸疾患の病歴のない健康な被験者（女性８人、男性７人））による消化不良症状のオルリスタットによる軽減。
【００１９】
胃を拡張させながら、脂肪エマルジョン（表１）を前に記載したような単一内腔鼻−十二指腸ポリビニルゾンデ（Feinle, AJP2000）によって十二指腸内に注入した。胃腸感覚を視覚的アナログ質問表で評価した。
【００２０】
胃の拡張は、その遠位端に結束した超薄弛緩性ポリエチレンバッグ（容量：１１００ml）を備えた胃ゾンデ（外径：３．５mm、内径：２．８mm）による空気によって行った。該ゾンデの近位端は、三方コックによって測定装置および胃圧調節器（gastric barostat）のバルーン入口に接続した。
【００２１】
試験は、互いに少なくとも一週間あけた順序無作為の二重盲験プラシーボ調節交差方式で行った。被験者は、立位で心地よく着席させた。最初に、１mmHg／分単位で胃内圧を増加させることによって、最小拡張圧（ＭＤＰ）を決定した。次に、圧をＭＤＰに固定し、胃の容積の変動がもはや観測されなくなるまで空腹時の調子を記録した。ＭＤＰは、８±１mmHgであり、試験日間での差はなかった。１０分（「ベースライン」）後、脂肪エマルジョンの十二指腸注入を１ml／分の速度で開始し、試験を通して継続した。１mmHg／分単位でバッグ内の圧を増加させることによる二回の等圧拡張を互いに１５分間あけて行い、この間、対応する容積をモニターした。
【００２２】
視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）に基づき、被験者の、空腹、飽和、悪心、腹部鼓張および圧についての胃腸感覚を評価した。ＶＡＳは、０cmが「感覚不在」を表し、１０cmが「かつて感じたことがない強い感覚」を表す１０cmの線から成った。感覚は、十二指腸注入の開始直前および十二指腸注入の間、５分毎に評価された。被験者が不快感を報告した場合はすぐに拡張法を中止し、直ちにバッグから空気を抜いた。
【００２３】
【表１】
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【００２４】
オルリスタットを含むおよび含まない大豆油と大豆レシチンから２０％（ｗ／ｗ）の油を含む脂肪エマルジョンを調製した。大豆レシチンを完全にエタノールに溶解した後に大豆を添加し、振盪して、透明溶液を得た。その後、等張生理食塩水を添加し、得られた分散液を、ホモジナイザーを用いて３９０００rpmで１分間、３回、均質化した。オルリスタットが完全にエタノールに溶解した後に大豆レシチンを添加した。そのエマルジョンを調製から一時間以内に用いた。エマルジョンに分散した油滴の粒径分布を測定した。エマルジョンの粒径は変化せず、クリーミングの徴候は検出されなかった。粒径分布の中央値は、表１に記載した。
【００２５】
２．データ分析
ベースライン記録中（１０分）にＭＤＰで得られた平均容積と十二指腸注入中にＭＤＰで得られた平均容積との間の差を計算することによって、十二指腸注入中の胃の調子の変化を定量した。
【００２６】
拡張の間の連続加圧段階中の胃内容積は、各加圧段階の最後の２０秒の間に得られた容積読取値を平均することによって計算した。次に、これらのデータを用いて、圧力−容積のプロフィールを作製した。胃の拡張中に得られた一切のプロフィール間の差をその曲線の下の面積（ＡＵＣ）を比較することによって評価した。
【００２７】
統計的に有意な差が得られた場合には、データをＡＮＯＶＡ（分散分析法）、続いてそのあとの（post-hoc）分析法によって分析した。データは、平均±ＳＥＭで提示した。ｐ＜０．０５の確率値は、統計的に有意であると考えた。
【００２８】
３．十二指腸注入中の応答
油性エマルジョンの注入は、胃のベースライン容量を有意に増大させた（ｐ＜０．０５）。オルリスタットの添加は、注入中の容積変化を完全に停止させた（ｐ＜０．０５）。
【００２９】
４．胃の拡張中の応答
オルリスタット含有エマルジョンは、胃の拡張中、脂肪のみの注入よりも胃内容積の増大を有意に小さくした（ｐ＜０．０５）（ＡＵＣ、ＭＤＰ＋４mmHgでの胃内容積およびｐ−Ｖ曲線の勾配によって示されるとおり）（表２）。
【００３０】
【表２】
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【００３１】
胃内圧の増加は、すべての十二指腸注入中に、膨満、鼓張、悪心および圧力についての点数を増加させ、空腹についての点数を低下させた。脂肪注入中の変化は、顕著であった（圧力−点数曲線の勾配によって、ＭＤＰ＋４mmHgでの点数によって、およびＡＵＣによっても示された）。ＬＣＴの影響は、オルリスタットによって有意に減少し、これは、食後の感覚および症状の誘導にはトリグリセリド消化産物が必要であることを示唆していた。
【００３２】
【表３】
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【００３３】
胃の拡張中、十二指腸脂肪注入中の最大耐圧は、オルリスタットによって有意に増大した（ｐ＜０．０５）。
【００３４】
５．医薬組成物
【００３５】
【表４】
2008120821.tif 000005
【００３６】
手順：
１．適するミキサー内でオルリスタット、微結晶性セルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムを混合した。
２．精製水中のポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムの溶液により造粒した。
３．顆粒を押出機に通し、押出された物をスフェロナイザーに通してペレットを形成した。
４．ペレットを３０℃で乾燥させた。
５．タルクを添加して、混合した。
６．硬ゼラチンカプセルに充填した。
【００３７】
【表５】
2008120821.tif 000006
【００３８】
手順：
１．適するミキサー内でオルリスタット、微結晶性セルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムを混合した。
２．精製水中のポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムの溶液により造粒した。
３．顆粒を押出機に通し、押出された物をスフェロナイザーに通してペレットを形成した。
４．ペレットを３０℃で乾燥させた。
５．タルクを添加して、混合した。
６．硬ゼラチンカプセルに充填した。
【００３９】
【表６】
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【００４０】
手順：
１．適するミキサー内でオルリスタット、ラクトース、微結晶性セルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムを混合した。
２．精製水中のポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムの溶液により造粒した。
３．顆粒を押出機に通し、押出された物をスフェロナイザーに通してペレットを形成した。
４．ペレットを３０℃で乾燥させた。
５．タルクを添加して、混合した。
６．硬ゼラチンカプセルに充填した。