(57)【要約】【課題】本発明は、セラミド類を安定に配合することができる新規ベシクル組成物を開発し、さらに皮膚外用剤としても保湿効果および経時安定性に優れたセラミド含有組成物およびセラミド含有組成物を配合した皮膚外用剤を提供すること。【解決手段】次の成分（ａ）〜（ｆ）；  （ａ）Ｎ−アシル−Ｌ−グルタミン酸  （ｂ）セラミド類  （ｃ）ステロール類  （ｄ）アルカリ剤  （ｅ）多価アルコール  （ｆ）水を含有するベシクル組成物を提供すること。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（ａ）〜（ｆ）；
（ａ）Ｎ−アシル−Ｌ−グルタミン酸
（ｂ）セラミド類
（ｃ）ステロール類
（ｄ）アルカリ剤
（ｅ）多価アルコール
（ｆ）精製水
を含有することを特徴とするベシクル組成物。
【請求項２】
前記成分（ｃ）と前記成分（ｂ）の配合質量比（ｃ）／（ｂ）が２〜４であることを特徴とする請求項１記載のベシクル組成物。
【請求項３】
前記成分（ａ）と前記成分（ｂ）の配合質量比（ａ）／（ｂ）が２以上であることを特徴とする請求項１または２記載のベシクル組成物。
【請求項４】
前記成分（ｄ）のアルカリ剤が、Ｌ−アルギニンまたは２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールであることを特徴とする請求項１〜３いずれかの項記載のベシクル組成物。
【請求項５】
前記成分（ｅ）の多価アルコールが、ジプロピレングリコールであることを特徴とする請求項１〜４いずれかの項記載のベシクル組成物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れかの項記載のベシクル組成物を配合したことを特徴とする皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セラミドを安定に配合したベシクル組成物に関し、さらに詳細には、Ｎ−アシル−Ｌ−グルタミン酸、ステロール類、アルカリ剤、多価アルコール、精製水を含有するベシクル組成物に関する。また該ベシクル組成物を配合した皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
セラミド等の角質細胞間脂質が、角質層のバリヤー機能に深く関わっていることが明らかにされて以来、これを配合した保湿製剤の開発が試みられてきた。しかし、セラミドは結晶性が高く、皮膚外用剤へ安定に配合することが困難であった。従って、セラミドを配合した皮膚外用剤において、結晶析出等を生じることのない経時安定性に優れ、皮膚外用剤の開発が検討されている。
【０００３】
セラミド等の脂質を配合しても、結晶析出等を生じることのない経時安定性に優れる皮膚外用剤の例としては、非イオン性界面活性剤とイオン性界面活性剤を組み合わせて、両親媒性脂質を液晶状態にして安定に配合する方法（例えば、特許文献１参照）、乳化物中に安定にセラミドを配合する方法（例えば、特許文献２、特許文献３参照）、有機溶媒を用いてスフィンゴ脂質と界面活性剤を複合化する方法（例えば、特許文献４参照）、特定の成分と組み合わせてセラミドをベシクル組成物内に安定に配合する方法（例えば、特許文献５参照）などが検討されてきた。またリポソームにセラミドを内包させる技術等が従来より検討されてきた。
【特許文献１】特開平６−３４５６３３号公報
【特許文献２】特開２００３−１７６２１０号公報
【特許文献３】特開２００４−１６１６５５号公報
【特許文献４】特開平１１−１９９４６２号公報
【特許文献５】特開２００６−１９９６３４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、特許文献１では、両親媒性脂質を安定に配合するために、複数の界面活性剤を用いて液晶を形成させる必要があり、両親媒性脂質の析出を抑制できる範囲は狭いものであった。また特許文献２および特許文献３では乳化化粧料に関する技術であり、油性成分の配合量が少ない化粧水等への応用が困難となる場合があった。また、特許文献４では、スフィンゴ脂質と界面活性剤を複合化するために用いる有機溶剤を完全に除去する技術が必要であった。これらの文献からはベシクルを形成させるという新たな試みは全く知られていない。一方、特許文献５では、ベシクル組成物としてカチオン性界面活性剤を必要としており、皮膚への刺激等から使用が制限される場合があった。またリポソームに関しては、リポソーム自体が温度やｐＨ、配合する他の生理活性物質の影響を受けやすいことから、経時安定性上問題となる場合があった。
【０００５】
そこで、上記のような技術とは異なるセラミド類を安定に配合する技術が望まれていた。本発明では、セラミド類を水溶液中で安定配合させるためにベシクル組成物を開発提供し、さらにベシクル組成物を配合した皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
かかる実状において、本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、セラミド類をＮ−アシル−Ｌ−グルタミン酸、ステロール類、アルカリ剤、多価アルコールおよび精製水とともにベシクルを形成させることで、安定に配合できることを見出した。
【０００７】
すなわち、本発明は、次の成分（ａ）〜（ｆ）；
（ａ）Ｎ−アシル−Ｌ−グルタミン酸
（ｂ）セラミド類
（ｃ）ステロール類
（ｄ）アルカリ剤
（ｅ）多価アルコール
（ｆ）精製水
を含有するベシクル組成物に関する。
【０００８】
また、本発明は、成分（ｃ）と成分（ｂ）の配合質量比（ｃ）／（ｂ）が２〜４であることを特徴とするベシクル組成物に関する。
【０００９】
また、本発明は、成分（ａ）と成分（ｂ）の配合質量比（ａ）／（ｂ）が２以上であることを特徴とするベシクル組成物に関する。
【００１０】
また、本発明は、成分（ｄ）のアルカリ剤が、Ｌ−アルギニンまたは２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールであることを特徴とするベシクル組成物に関する。
【００１１】
また、本発明は、成分（ｅ）の多価アルコールが、ジプロピレングリコールであることを特徴とするベシクル組成物に関する。
【００１２】
また、本発明は、該ベシクル組成物を配合したことを特徴とする皮膚外用剤に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のセラミド類を含有するベシクル組成物は、水溶液中で経時安定性に優れるものであり、それを配合する皮膚外用剤も経時安定性に優れ、さらに保湿効果に優れた皮膚外用剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の成分（ａ）のＮ−アシル−Ｌ−グルタミン酸は、ベシクルの構成成分として必須の成分である。通常、皮膚外用剤に使用されるものであればいずれのものも使用できる。具体的に例示するならば、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ミリストイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−パルミトイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシル−Ｌ−グルタミン酸などが挙げられる。これらの成分は必要に応じて一種、又は二種以上を適宜選択して用いることができる。これらの中でも特に、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸を用いるとベシクル組成物の経時安定性が特に優れるのでより好ましい。
【００１５】
本発明の成分（ａ）の含有量は、特に限定されないが、０．００１〜３質量％（以下「質量％」は単に、「％」と略す）が好ましく、さらに好ましくは、０．０１〜３％である。この範囲であれば、ベシクル組成物の経時安定性をより良好にすることができる。
【００１６】
本発明の成分（ｂ）のセラミド類は、保湿効果を与える成分として必須である。本発明で用いられる成分（ｂ）のセラミド類としては、公知のセラミド類を使用することができ、天然セラミド、合成セラミド、プソイドセラミド（合成擬似セラミド）のいずれも使用することができるが、天然セラミドは、価格面、純度面での問題は避けられず、大量に高純度品を使用することは容易ではないので、合成セラミドやプソイドセラミドを用いることが好ましい。具体的には、Ｎ−アシルスフィンゴシン、Ｎ−ヒドロキシアシルフィトスフィンゴシン、Ｎ−アシルフィトスフィンゴシンやタイプ１〜４のセラミド等を挙げることができる。本発明においては以上のようなセラミドを一種、又は二種以上を用いることができるが、特にＮ−ステアロイルスフィンゴシン（セラミド２）、Ｎ−ステアロイルフィトスフィンゴシン(セラミド３)を用いることが好ましい。
【００１７】
成分（ｂ）の含有量は、特に限定されないが、０．００１〜３％が好ましく、さらに好ましくは、０．００５〜２％である。この範囲であれば保湿効果に優れ、ベシクル組成物の経時安定性をより良好にすることができる。
【００１８】
また、本発明の成分（ａ）と成分（ｂ）の配合質量比（ａ）／（ｂ）は、２以上であることが好ましい。この（ａ）／（ｂ）としては、特に上限はなく、２以上であれば、ベシクル組成物の経時安定性をより良好にすることができる。
【００１９】
本発明の成分（ｃ）のステロール類は成分（ｂ）の結晶析出を抑制するために配合されており、ステロール骨格を持つ物質あるいはその誘導体であればいずれでもよく、例えばコレステロール、フィトステロール、ポリオキシエチレンコレステリルエーテル、マカデミアンナッツ油脂肪酸コレステリル、ヤシ油脂肪酸コレステリル、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（コレステリル・ベヘニル・オクチルドデシル）等があげられ、その一種、又は二種以上を用いることができるが、中でもコレステロールが好ましい。
【００２０】
成分（ｃ）の含有量は、特に限定されないが、０．００１〜３％が好ましく、さらに好ましくは、０．００５〜２％である。この範囲であれば、ベシクル組成物の経時安定性をより良好にすることができる。
【００２１】
本発明の成分（ｃ）と成分（ｂ）の配合質量比（ｃ）／（ｂ）は、２〜４が好ましい。この範囲であれば、ベシクル組成物の経時安定性をより良好にすることができる。
【００２２】
本発明の成分（ｄ）のアルカリ剤は、成分（ａ）を中和する目的で使用されるものであり、皮膚外用剤に用いられるものであれは特に限定されない。具体的には、Ｌ−アルギニン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール等が挙げられる。中でも、経時安定性を良好なものとするためには、Ｌ−アルギニンまたは２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールが好ましい。また成分（ｄ）はあらかじめ成分（ａ）と中和してあるものを用いることもできる。
【００２３】
成分（ｄ）の含有量は、成分（ａ）の中和目的で使用されるものであり、成分（ｄ）により適宜決められるが、ベシクル組成物のｐＨ値が５〜９の範囲になるように含有されることが好ましい。この範囲であれば、ベシクル組成物の経時安定性をより良好にすることができる。
【００２４】
本発明の成分（ｅ）の多価アルコールは、成分（ｂ）および成分（ｃ）を分散させる溶媒として配合されており、分子内に水酸基を２個以上有するものであり、分子内に水酸基を２個有するものとしては、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール等のポリプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール等のブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，３−ペンタンジオール等のペンタンジオール等が挙げられる。また、分子内に水酸基を３個以上含むものとしては、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン等のポリグリセリン、マルチトース、マルチトール、ショ糖、フラクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトトリオース、スレイトオール、エリスリトール等の糖誘導体、その他にポリエチレン誘導体、グルコース誘導体等が挙げられ、これらのうちの一種又は二種以上を目的に応じて適宜選択して用いることができる。これらの多価アルコールの中でも、ジプロピレングリコールが特に好ましい。
【００２５】
成分（ｅ）の含有量は、特に限定されないが、成分（ｂ）と成分（ｃ）の合計量の３倍（質量）以上であることが好ましい。
【００２６】
本発明の成分（ｆ）の精製水は成分（ａ）〜（ｅ）の分散媒体として用いられるものであり、ベシクル組成物およびそれを配合する皮膚外用剤として必須の成分である。その具体的な量は、成分成分（ａ）〜（ｅ）の含有量により適宜決められる。
【００２７】
本発明のベシクル組成物の製造方法としては、種々の方法を使用することができるが、その一つの例としては、次の方法が挙げられる。すなわち、成分（ａ）、成分（ｂ）および成分（ｃ）を、成分（ｅ）に７０℃以上の温度で分散させ、ついでこの分散液、成分（ｄ）、成分（ｆ）を、７０℃以上の温度を保持しながら添加撹拌して、徐々に室温まで冷却させることにより得られる。
【００２８】
また、本発明のベシクル組成物には、上記必須成分の他に一般に化粧料に使用される成分、例えば、水可溶性成分、保湿剤、油剤、界面活性剤、増粘剤、粉体、色素、紫外線吸収剤、被膜形成性剤、ｐＨ調整剤、褪色防止剤、酸化防止剤、消泡剤、美容成分、防腐剤、香料等、通常の皮膚外用剤に用いられる成分を本発明の効果を損なわない量的質的範囲において適宜配合することができる。これらの成分はベシクル組成物に含有させることも可能であるが、後述する皮膚外用剤の成分として配合させることも可能である。
【００２９】
本発明のベシクル組成物の用途は、ベシクル組成物をそのまま本発明の皮膚外用剤とすることも可能であるが、本ベシクル組成物を０．１〜９０質量％の範囲で用いて、これに他の成分を配合して皮膚外用剤とすることも可能である。特にスキンケア化粧料、頭髪化粧料においてはその優れた効果を得ることも可能である。
【００３０】
本発明の皮膚外用剤の用途は、化粧水、乳液、クリーム、美容液、ボディ用化粧料、パック料、マッサージ料等のスキンケア化粧料、化粧用下地化粧料を例示することが出来、その使用法は、手又はコットンで使用する方法、不織布等に含浸させて使用する方法等が挙げられる。
【００３１】
本発明の皮膚外用剤の製造方法は、あらかじめベシクル組成物を調製したのち、他の成分と組み合わせて皮膚外用剤とすることもできるが、皮膚外用剤を調製しながら同時にベシクル組成物を得ることも可能である。
【実施例１】
【００３２】
以下、実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【００３３】
本発明品１〜１１および比較品１〜３：ベシクル組成物
表１に示すベシクル組成物を下記の製法により調製した。得られたベシクル組成物の経時安定性として（１）沈殿の有無、（２）成分（ｂ）又は成分（ｃ）の結晶析出の有無について下記の方法により評価し結果を併せて、表１、表２に示した。なおここでいう沈殿とは、目視にて観察でき、セラミド類析出に特有のパール感を呈さないものを表す。
【００３４】
【表１】
2008120731.tif 000002
【００３５】
【表２】
2008120731.tif 000003
【００３６】
（製造方法）
Ａ：成分（１）〜（８）を８０℃に加熱する。
Ｂ：成分（９）〜（１１）を８０℃に加熱する。
Ｃ：ＡにＢを添加し、ディスパミキサーにて乳化する。
Ｄ：Ｃを室温まで冷却し、ベシクル組成物を得た。
（評価方法：経時安定性）
各試料を５０℃の恒温槽に1ヶ月間保管し、調製直後の状態を基準として、経時安定性として（１）沈殿の有無、（２）成分（ｂ）又は成分（ｃ）の結晶析出の有無の観点より以下の（イ）４段階判定基準を用いて判定した。
【００３７】
（イ）４段階判定基準
（評価）                    （判定）
変化なし                ：  ◎
軽微な変化がある        ：  ○
やや変化がある          ：  △
かなり変化がある        ：  ×
【００３８】
表１、表２の結果から明らかなように、本発明に係わる本発明品１〜１１は、沈殿はなく、セラミドやコレステロールの結晶析出が確認されず、分散安定性は良好であった。それに対し、コレステロールを含有していない比較品１、ジプロピレングリコールの代わりにセラミドを分散する溶媒としてイソステアリン酸を用いた比較品２、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸の代わりにポリオキシエチレン（６０Ｅ．Ｏ．）硬化ヒマシ油を含有した比較品３は、いずれの場合においても沈殿が有るものや、セラミドが結晶析出している場合があり、経時安定性上問題があった。
【実施例２】
【００３９】
本発明品１２〜１６：皮膚外用剤
表３に示すベシクル組成物を配合した皮膚外用剤（化粧水）を下記の製法により調製した。得られたベシクル組成物の経時安定性として（１）沈殿の有無、（２）成分（ｂ）又は成分（ｃ）の結晶析出の有無、（３）保湿効果について下記の方法により評価し、結果を併せて、表３に示した。なおここでいう沈殿とは、目視にて観察でき、セラミド類の析出に特有のパール感を呈さないものを表す。
【００４０】
【表３】
2008120731.tif 000004
【００４１】
（製造方法）
Ａ：成分（１）〜（７）を８０℃に加熱する。
Ｂ：成分（８）〜（９）を８０℃に加熱する。
Ｃ：ＡにＢを添加し、ディスパミキサーにて乳化する。
Ｄ：Ｃを室温まで冷却し、ベシクル組成物を得る。
Ｅ：成分（１０）〜（１４）を混合溶解する。
Ｆ：成分（１５）〜（１６）を混合溶解したものをＥに添加、撹拌する。
Ｇ：ＦにＤのベシクル組成物を添加、撹拌し、皮膚外用剤（化粧水）を得た。
【００４２】
（評価方法：経時安定性）
各試料を５０℃の恒温槽に１ヶ月間保管し、調製直後の状態を基準として、経時安定性として（１）沈殿の有無、（２）成分（ｂ）又は成分（ｃ）の結晶析出の有無の観点より以下の（イ）４段階判定基準を用いて判定した。
【００４３】
（イ）４段階判定基準
（評価）                    （判定）
変化なし                ：  ◎
軽微な変化がある        ：  ○
やや変化がある          ：  △
かなり変化がある        ：  ×
【００４４】
（評価方法：保湿効果）
２０〜４０代女性パネル２０名に、本発明品１２〜１６の各化粧水を１ケ月間毎日朝夕使用してもらい、保湿効果について、以下の（ロ）５段階評価基準にて官能評価し、更に全パネルの評点の平均値を（ハ）４段階判定基準を用いて判定した。
（ロ）５段階評価基準
（評    価）                      ：（評点）
非常に感じる                  ：  ５点
やや感じる                    ：  ４点
普通                          ：  ３点
あまり感じない                ：  ２点
感じない                      ：  １点
（ロ）４段階判定基準
（全パネルの評点の平均値）        ：（判定）
平均点４．５以上                  ：  ◎
平均点３．５以上４．５未満        ：  ○
平均点２．５以上３．５未満        ：  △
平均点２．５未満                  ：  ×
【００４５】
本発明品１２〜１６の皮膚外用剤（化粧水）は、いずれも沈殿がなく、セラミドの結晶析出が確認されず、さらに保湿効果に優れた皮膚外用剤だった。
【実施例３】
【００４６】
水中油型乳化型クリーム：
（成分）                                                            （％）
１．ステアリン酸                                                      １．５
２．セトステアリルアルコール                                          ３．０
３．グリセリルモノステアレート                                        １．５
４．スクワラン                                                      ２０．０
５．ワセリン                                                          ５．０
６．グリセリン                                                        ７．０
７．１，３−ブチレングリコール                                        ５．０
８．本発明品１のベシクル組成物                                      ３０．０
９．乳酸ナトリウム                                                    １．０
１０．キサンタンガム                                                  ０．０５
１１．防腐剤                                                          適量
１２．水酸化ナトリウム                                                ０．０５
１３．エデト酸二ナトリウム                                            ０．０２
１４．精製水                                                          残量
１５．香料                                                            適量
【００４７】
（製造方法）
Ａ ： 成分１〜５を７０℃にて加熱混合した。
Ｂ ： 成分６〜１４を７０℃にて加熱混合した。
Ｃ ： ＡにＢを添加後、攪拌混合した後、室温まで冷却し、成分１５を加えクリームを得た。
【００４８】
実施例３の水中油型乳化型クリームは、いずれも沈殿がなく、セラミドの結晶析出が確認されず、さらに保湿効果に優れた皮膚外用剤だった。
【実施例４】
【００４９】
水中油型乳液：
（成 分）                                                        （％）
１．スクワラン                                                      ３．０
２．ジメチルポリシロキサン（２０ｃｓ）                              １．０
３．ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油                          １．５
４．セトステアリルアルコール                                        ０．３
５．本発明品２のベシクル組成物                                    １５．０
６．ジプロピレングリコール                                          ７．０
７．グリセリン                                                      ５．０
８．アクリル酸−メタクリル酸アルキル共重合体（注２）                ０．１
９．防腐剤                                                          適量
１０．水酸化ナトリウム                                              ０．０３
１１．エデト酸二ナトリウム                                          ０．０２
１２．精製水                                                        残量
１３．香料                                                          適量
（注２）ペミュレンＴＲ−２（ＮＯＶＥＯＮ社製）
【００５０】
（製造方法）
Ａ ： 成分１〜７を７０℃にて加熱混合した。
Ｂ ： 成分８〜１２を７０℃にて加熱混合した。
Ｃ ：ＡにＢを添加後、攪拌・冷却し、成分１３を加え乳液を得た。
【００５１】
実施例４の乳液は、いずれも沈殿がなく、セラミドの結晶析出が確認されず、さらに保湿効果に優れた皮膚外用剤だった。
【実施例５】
【００５２】
水中油型アイクリーム：
（成 分）                                                        （％）
１．水素添加大豆リン脂質                                            １．０
２．Ｎ−ステアロイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム                  １．０
３．セトステアリルアルコール                                        ４．０
４．カルナウバワックス                                              ３．０
５．流動パラフィン                                                  ３．０
６．グリセリン                                                      ５．０
７．１，３−ブチレングリコール                                      ５．０
８．本発明品３のベシクル組成物                                    ３０．０
９．カルボキシビニルポリマー                                        ０．１
１０．水酸化ナトリウム                                              ０．０６
１１．防腐剤                                                        適量
１２．精製水                                                        残量
１３．香料                                                          適量
【００５３】
（製造方法）
Ａ ： 成分１〜７を７０℃にて加熱混合した。
Ｂ ： 成分８〜１２を７０℃にて加熱混合した。
Ｃ ： ＡにＢを添加後、攪拌・冷却し、成分１３を加えアイクリームを得た。
【００５４】
実施例５のアイクリームは、いずれも沈殿がなく、セラミドの結晶析出が確認されず、さらに保湿効果に優れた皮膚外用剤だった。
【実施例６】
【００５５】
美容液：
（成 分）                                                      （％）
１．本発明品４のベシクル組成物                                  ４０．０
２．エタノール                                                    ３．０
３．グリセリン                                                    ３．０
４．ヒアルロン酸ナトリウム                                      １０．０
５．防腐剤                                                        適量
６．精製水                                                        残量
７．香料                                                          適量
（製造方法）
Ａ ： 成分１〜７を室温にて均一に混合して美容液を得た。
【００５６】
実施例６の美容液は、いずれも沈殿がなく、セラミドの結晶析出が確認されず、さらに保湿効果に優れた皮膚外用剤だった。