(57)【要約】      （修正有）【課題】不純物を実質的に含有しない高純度のアテノロールの改善された製造方法の提供。【解決手段】クロロメチルベンゼンをイソプロピルアミンとカップリングして、Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミンを生成するステップと、Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミンをエピクロロヒドリンと反応させるステップと、塩基の存在下で、ハロヒドリンをエポキシドに変換するステップと、塩基の存在下で、フェニルアセトアミドの塩をハロヒドリンまたはエポキシドと反応させるステップと、Ｎ−ベンジル化アテノロールをラセミ体アテノロールに脱ベンジル化するステップからなるアテノロールの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）クロロメチルベンゼン（ＸＸ）をイソプロピルアミンとカップリングして、Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミンを生成するステップと、
【化１】
2008120704.tif 000013
ｂ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミン（ＸＸII）をエピクロロヒドリン（III−Ａ）と反応させるステップと、
【化２】
2008120704.tif 000014
ｃ）塩基の存在下で、ハロヒドリン（ＸＸIII−Ａ）をエポキシドに変換するステップと、
【化３】
2008120704.tif 000015
ｄ）塩基の存在下で、フェニルアセトアミド（ＸＸＶ）の塩をハロヒドリン（ＸＸIII−Ａ）またはエポキシド（ＸＸＩＶ−Ａ）と反応させるステップと、
【化４】
2008120704.tif 000016
ｅ）Ｎ−ベンジル化アテノロール（ＸＸＶＩ−Ａ）をラセミ体アテノロール（Ｉ−Ａ）に脱ベンジル化するステップと、
【化５】
2008120704.tif 000017
を含む、アテノロールの調製方法。
【請求項２】
ａ）クロロメチルベンゼン（ＸＸ）をイソプロピルアミンとカップリングして、Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミンを生成するステップと、
【化６】
2008120704.tif 000018
ｂ）パラヒドロキシフェニルアセトアミド（II）をエピクロロヒドリン（III−Ａ）と反応させるステップと、
【化７】
2008120704.tif 000019
ｃ）アセトアミド（ＸＸＶII−Ａ）をＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミン（ＸＸII）と反応させるステップと、
【化８】
2008120704.tif 000020
ｄ）（ＸＸＶＩ−Ａ）を脱ベンジル化して、アテノロールを生成するステップと、
【化９】
2008120704.tif 000021
を含む、前記中間体（ＸＸＶＩ−Ａ）が形成される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
形成されるアテノロールは、使用されるエピクロロヒドリンが（Ｓ）−エピクロロヒドリンであるという条件で、（Ｓ）アテノロールである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
形成されるアテノロールは、使用されるエピクロロヒドリンが（Ｒ）−エピクロロヒドリンであるという条件で、（Ｒ）アテノロールである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ｃ）において、使用される前記塩基は、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ｃ）において、使用される前記塩基は、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｃ）において、使用される前記塩基は、ＫＯＨおよびＮａＯＨから成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｄ）において、使用される前記塩基は、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｄ）において、使用される前記塩基は、アルカリおよびアルカリ土類金属の炭酸塩から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ｄ）において、使用される前記塩基は、Ｋ２ＣＯ３およびＮａ２ＣＯ３から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｄ）において、前記塩基は、相間移動触媒と共に使用される、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記相間移動触媒は、ヨウ化テトラブチルアンモニウムまたは臭化テトラブチルアンモニウムから選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
実施例を参照して詳述したように、アテノロールおよび光学的に純粋なアテノロールの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不純物を実質的に含有しない高純度のアテノロールの改善された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
β遮断薬と呼ばれるβアドレナリン拮抗薬は、狭心症、高血圧症および不整脈の管理に用いられる化合物群である。β遮断薬の主な機能は、狭心症の発現頻度を低減し、アドレナリン刺激に対する変時性および変力性の反応を減弱することによって狭心症の閾値を上げることである。
【０００３】
４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゼンアセトアミドとして化学的に公知であり、式（Ｉ−Ａ）によって表されるラセミ体アテノロールは、体内でβ−受容体を遮断することによってその生理学的作用を及ぼし、１−アリールオキシ−３−アミノプロパン−２−オール部位のヒドロキシ結合炭素に不斉中心が存在するため（Ｒ）および（Ｓ）光学異性体のラセミ混合物として存在するβ遮断薬群に属する。
【化１】
2008120704.tif 000002
【０００４】
ラセミ体アテノロールの降圧活性はアテノロールの（Ｓ）−異性体（Ｉ−Ｂ）にあり、式（Ｉ−Ｃ）の（Ｒ）−異性体は降圧活性を欠くことはよく知られている。さらに、（Ｓ）−異性体は、式（Ｉ−Ａ）のアテノロールのラセミ混合物で時折生じる副作用である心拍数低下を防ぐことが分かっているというさらなる利点を有する。
【０００５】
ラセミ体アテノロール（Ｉ−Ａ）ならびにその光学活性異性体の（Ｓ）−アテノロール（Ｉ−Ｂ）および（Ｒ）−アテノロール（Ｉ−Ｃ）の両方を製造するための方法が、従来技術でいくつか報告されている。
【０００６】
米国特許第３６６３６０７号（インペリアル・ケミカル・インダストリーズ社に譲渡）には、触媒量のピペリジンの存在下にて式（II）のフェノール化合物を式（III−Ａ）のエピクロロヒドリンと９５〜１００℃の温度で数時間反応させてグリシジルエーテル（ＩＶ）を得て、続いてそれをイソプロピルアミンなどの低級アルキルアミンと反応させて式（Ｉ−Ａ）のアテノロールを生成する、スキーム−Ｉに概要が示される、ラセミ体アテノロールの調製方法が開示されている。
【化２】
2008120704.tif 000003
【０００７】
米国特許第４１８２９１１号（インペリアル・ケミカル・インダストリーズ社に譲渡）には、スキーム−IIに概要が示される、光学活性（Ｓ）−アテノロールの調製方法が開示されている。
【化３】
2008120704.tif 000004
【０００８】
この方法は、工業的規模ではその範囲を制限するいくつかの欠点を有する。その欠点は以下の通りである：
ａ）Ｄ−マンニトールから化合物（ＶＩ）を得るのに複数のステップが必要であり、それによって作業の周期が増加する。
ｂ）出発化合物（ＶＩ）は第１級および第２級ヒドロキシ基を有し、化合物（ＶＩ）の第１級ヒドロキシ基を式（ＶIII）の化合物に変換する間に、化合物（ＶII）のカルバモイルメチル基が官能基（Ｚ）と反応して、アテノロールの収率を著しく低下させる不純物が生成される。
ｃ）さらに、このようにして得られた中間体のグリシジルエーテル（ＶIII）は、低い光学純度（８０％ｅｅ）を有する。
【０００９】
米国特許第５２２３６４６号（ダイソー株式会社に譲渡）には、水混和性溶媒または水中でフェノールおよびエピクロロヒドリンを温度範囲０〜３５℃で反応させることによる、光学活性アテノロール中間体、すなわち光学活性グリシジルエーテル（ＶIII）の調製方法が記載されている。このようにして得られた光学活性グリシジル中間体（ＶIII）は９０〜９６％の低い純度を有し、続いてそれをイソプロピルアミンと反応させて９３〜９４％の低い光学純度を有する（Ｓ）−アテノロールを生成する。
【００１０】
さらに、この特許には、無機酸や有機酸などのブレンステッド酸を使用した精製方法も開示されている。無機酸は、ハロゲン化水素、硫酸およびリン酸から選択され、有機酸は、ギ酸や酢酸などのモノまたはジカルボン酸、メタンスルホン酸やパラトルエンスルホン酸などの有機スルホン酸、またはフェノールから選択され、それらは、単独またはそれらを組み合わせて使用されうる。（Ｓ）−アテノロールは、アセトンなどの有機溶媒中で加熱し、それを一晩ゆっくりと結晶化させることによって、その酸付加塩に変換される。光学的に純粋な（Ｓ）−異性体の遊離塩基は、その酸付加塩をイオン交換樹脂で処理することによって得られる。
【００１１】
３５℃を超えるとグリシジルエーテル（ＶIII）がラセミ化し、光学純度が低下するおそれがあることから、この方法は、厳密な反応条件が必要であるという欠点を有する。さらに、反応温度が３５℃を超えると、グリシジルエーテル（ＶIII）がフェノールと反応して、付随する不純物が生じる。これらの不純物は、従来の方法を用いて精製するのが困難である。
【００１２】
したがって、この方法で（Ｓ）−アテノロールを得るために用いられる手順は、非常に長く、煩雑で、時間がかかり、かつ工業的規模での製造に適していないことを容易に認めることができる。
【００１３】
米国特許第５２９０９５８号（工業技術研究院に譲渡）には、ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミドおよびエピクロロヒドリンを反応させてエポキシドおよびハロヒドリン中間体を得る際に、相間移動触媒（ＰＴＣ）として高級アルキル基の第４級アンモニウム塩や低級アルキル基の第３級アンモニウム塩などの相間移動触媒を使用する、スキーム−IIIに記載のラセミ体アテノロール（Ｉ−Ａ）の製造方法が開示されている。
【化４】
2008120704.tif 000005
【００１４】
上記のすべての方法において、アテノロールの調製にフェノールまたはその誘導体を使用していることは、言及するのに適切である。また、上記の従来技術によって得られる生成物は、British Pharmacopoeia 2003 Vol: 1, Page 173.に開示されている付随する不純物を生成することも、言及する価値がある。
【００１５】
スキーム−ＩＶに開示される付随する不純物は、２,２'−［（１−メチルエチル）イミノビス（２−ヒドロキシプロパン−３,１−ジイルオキシ−４,１−フェニレン）］ジアセトアミド（ＸII）、２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（ＸIII）、２−［４−［［（２ＲＳ）−オキシラン−２−イル］メトキシ］フェニル］アセトアミド（ＸＩＶ）、２−［４−［（２ＲＳ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル］アセトアミド（ＸＶ）、２,２'−［２−ヒドロキシプロパン−１,３−ジイルビス（オキシ−４，１フェニレン）］ジアセトアミド（ＸＶＩ）、２−［４［［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−［（１メチルエチル）アミノ］プロポキシ］フェニル］酢酸（ＸＶII）、２−［４−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロポキシ］フェニル］アセトニトリル（ＸＶIII）、および２［４−［（２ＲＳ）−２,３−ジヒドロキシプロポキシ］フェニル］アセトアミド（ＸＩＸ）である。これらを従来の精製方法を用いて除去することは難しく、除去すると所望の生成物の収率を著しく減少させてしまう。
【化５】
2008120704.tif 000006
【００１６】
世界中の規制当局は、承認医薬品中の不純物のレベルに関して非常に厳しくなってきている。しかしながら、多くの従来技術の方法では、薬局方規格に準拠する生成物は得られない。
【００１７】
Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1997, 45(2) 412-414には、メタノールなどの有機溶媒から純粋でない（Ｓ）−アテノロールを再結晶化することによる、（Ｓ）−アテノロールの精製方法が開示されている。（Ｓ）−アテノロールを調製するこの方法は、ここに開示される多くのステップで精製ステップを必要とするために手順が長くなることから、商業的目的には適していない。
【００１８】
Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1998, 46(3) 505-507には、安息香酸、ｐ−トルイル酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびｐ−ｔ−ブチル安息香酸などの様々な酸を使用して（Ｓ）−アテノロールの酸付加塩を調製することを含む、（Ｓ）−アテノロールの精製方法が開示されている。（Ｓ）−アテノロールは、これらの酸付加塩をイオン交換樹脂で処理することによって得られる。
【００１９】
この方法は、酸付加塩からアテノロールを遊離させるために酸交換樹脂（acid exchange resin）を使用する欠点を有する。酸交換樹脂を使用するには大きな投資が必要であり、この方法による精製に必要な時間も非常に長く、最終的には、各作業の周期が増加し、生産能力が低下する。
【００２０】
上記の欠点を考慮して、すべての不純物を薬局方の基準を下回るように最小限に抑えるだけでなく、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）もしくは（Ｉ−Ｃ）の化合物を高純度かつ良好な収率で生成する、代替の合成経路を開発する必要があった。
【００２１】
本発明の発明者らは、塩化ベンジルおよびイソプロピルアミンから出発し、上記不純物を抑えるだけでなく、高純度でかつ不純物を実質的に含有しないラセミ体アテノロール（Ｉ−Ａ）、（Ｓ）−アテノロール（Ｉ−Ｂ）および（Ｒ）−アテノロール（Ｉ−Ｃ）を調製する新規な合成経路を開発した。
【００２２】
本発明において、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｃ）の化合物は、アテノロール［ラセミ体または（Ｓ）−異性体］の遊離塩基を有機酸で処理してそれぞれの酸付加塩を生成し、次いでそれを無機塩基の水溶液でさらに処理して遊離アミンを遊離させること、すなわち高純度および良好な収率のアテノロール［ラセミ体または（Ｓ）−異性体］を精製することを含む方法によって精製される。
【００２３】
本発明の方法は、イオン交換樹脂の代わりに、アテノロールの精製に容易に入手可能な水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いる。このことは、かなりの節約に繋がり、その結果、プロセス全体を費用効率が高く工業的生産に適するものとする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の目的は、従来技術の方法と異なる合成経路によって、ラセミ体アテノロール、すなわち式（Ｉ−Ａ）の４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゼンアセトアミドおよびその鏡像異性体を調製する改善された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の一態様は、実質的に不純物を含有しない高純度の式（Ｉ−Ａ）のラセミ体アテノロール、式（Ｉ−Ｂ）の（Ｓ）−アテノロールおよび式（Ｉ−Ｃ）の（Ｒ）−アテノロールを調製する改善された方法に関する。
【００２６】
本発明の他の態様は、クロロメチルベンゼン（ＸＸ）とイソプロピルアミン（ＸＸＩ）を反応させてＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミン（ＸＸII）を生成し、それをエピクロロヒドリン（IIIＡ）と反応させて式（ＸＸIII−Ａ）の１−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］−３−クロロプロパン−２−オールを生成することを含む、式（Ｉ−Ａ）のラセミ体アテノロールを調製する改善された方法に関する。この化合物を無機塩基で処理してＮ−ベンジル−Ｎ［（２）−オキシラン−２−イルメチル］プロパン−２−アミン（ＸＸＩＶ−Ａ）を生成し、それと式（ＸＸＶ）の２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドのナトリウム塩を反応させてＮ−ベンジル−２−（４−｛［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）アセトアミド（ＸＸＶＩ−Ａ）を生成し、次いでそれを還元して式（Ｉ−Ａ）のラセミ体アテノロールを生成する。
【００２７】
本発明のさらに他の態様は、クロロメチルベンゼン（ＸＸ）とイソプロピルアミン（ＸＸＩ）を反応させてＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミン（ＸＸII）を生成し、それをＳ−エピクロロヒドリン（IIIＢ）とさらに反応させて式（ＸＸIII−Ｂ）の（２Ｓ）−１−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］−３−クロロプロパン−２オールを生成することを含む、式（Ｉ−Ｂ）の（Ｓ）−アテノロールを調製する改善された方法に関する。この化合物を無機塩基で処理してＮ−ベンジル−Ｎ［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル］プロパン−２−アミン（ＸＸＩＶ−Ｂ）を生成し、それと２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（ＸＸＶ）を反応させてＮ−ベンジル−２−（４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）アセトアミド（ＸＸＶＩ−Ｂ）を生成し、次いでそれを還元して式（Ｉ−Ｂ）の（Ｓ）−アテノロールを生成する。
【００２８】
本発明のさらに他の態様は、クロロメチルベンゼン（ＸＸ）とイソプロピルアミン（ＸＸＩ）を反応させてＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミン（ＸＸII）を生成し、それをＲ−エピクロロヒドリン（IIIＣ）とさらに反応させて式（ＸＸIII−Ｃ）の（２Ｒ）−１−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］−３−クロロプロパン−２オールを生成することを含む、式（Ｉ−Ｃ）の（Ｒ）−アテノロールを調製する改善された方法に関する。この化合物を無機塩基で処理してＮ−ベンジル−Ｎ［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル］プロパン−２−アミン（ＸＸＩＶ−Ｃ）を生成し、それと２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（ＸＸＶ）を反応させてＮ−ベンジル−２−（４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）アセトアミド（ＸＸＶＩ−Ｃ）を生成し、次いでそれを還元して式（Ｉ−Ｃ）の（Ｒ）−アテノロールを生成する。
【００２９】
本発明のさらなる態様は、クロロメチルベンゼン（ＸＸ）とイソプロピルアミン（ＸＸＩ）を反応させてＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミン（ＸＸII）を生成し、それを式（ＸＸＶII）の２−｛４−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝アセトアミドとさらに反応させてＮ−ベンジル−２−（４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）アセトアミド（ＸＸＶＩ−Ｃ）を生成し、次いでそれを還元して式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｃ）いずれかのアテノロールを生成することを含む、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｃ）のアテノロールを調製する方法に関する。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、アテノロール［ラセミ体または（Ｓ）−異性体もしくはＲ−異性体］を有機酸または無機酸で処理してそれぞれの酸付加塩を生成し、次いでそれを無機塩基の水溶液で中和して不純物を実質的に含有しない高純度のアテノロールを生成することを含む、ラセミ体アテノロール（Ｉ−Ａ）、（Ｓ）−アテノロール（Ｉ−Ｂ）および（Ｒ）−アテノロール（Ｉ−Ｃ）を精製する簡単で費用効率が高い方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
アテノロール（Ｉ−Ａ）、（Ｓ）−アテノロール（Ｉ−Ｂ）および（Ｒ）−アテノロール（Ｉ−Ｃ）は、スキーム−Ｖ、スキーム−ＶＡおよびスキーム−ＶＢにそれぞれ示される方法によって得られる。さらに、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｃ）のアテノロールは、スキーム−（Ｖ−Ｃ）に開示される方法によっても調製されうる。
【化６】
2008120704.tif 000007
【化７】
2008120704.tif 000008
【化８】
2008120704.tif 000009
【化９】
2008120704.tif 000010
【００３２】
本発明は、クロロメチルベンゼン（ＸＸ）とイソプロピルアミン（ＸＸＩ）を反応させてＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミン（ＸＸII）を生成することを含む、アテノロールの調製方法（スキームＶ参照）を記載する。この中間体を、ラセミ体エピクロロヒドリン（III−Ａ）またはＳ−エピクロロヒドリン（III−Ｂ）もしくはＲ−エピクロロヒドリン（III−Ｃ）のいずれかと反応させると、ハロヒドリン（ＸＸIII−ＡまたはＢもしくはＣ）およびエポキシド（ＸＸＩＶ−ＡまたはＢもしくはＣ）が生成される。エピクロロヒドリンのモル範囲は、０.２５〜５モルである。この反応は、４０〜７０℃の温度で行われる。同じ反応をアルコール溶媒中で行うこともできる。有機溶媒中の無機塩基で処理されたハロヒドリン（ＸＸIII−ＡまたはＢもしくはＣ）は、エポキシド（ＸＸＩＶ−ＡまたはＢもしくはＣ）に変換される。無機塩基は、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などを含む群から選択される。好ましい無機塩基は、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物である。さらに好ましくは、無機塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどを含む群である。使用される無機塩基のモル範囲は、１.０〜３.５モルである。この反応は、温度３０〜６０℃で行われる。アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などを含む群から選択される塩基の存在下で、この化合物（ＸＸＩＶ−Ａ）を式（ＸＸＶ）の化合物と反応させて、（Ｎ）−ベンジル化アテノロール（ＸＸＶＩ−ＡまたはＢまたはＣ）を生成し、それを還元することによってラセミ体アテノロール（Ｉ−Ａ）またはＳ−アテノロール（Ｉ−Ｂ）もしくはＲ−アテノロールを生成する。また、この反応は、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウムなどの相間移動触媒を使用して触媒される。好ましい無機塩基は、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩を含む群から選択される。さらに好ましくは、無機塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などである。無機塩基のモル範囲は、１〜３モルである。この反応は、４０〜８５℃で行われる。
【００３３】
さらに、本発明は、Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミンを２−｛４−［（２）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル］アセトアミド（ＸＸＶII−Ａ）と反応させて、Ｎ−ベンジル化アテノロールを生成し、アルコール溶媒中でそれを炭素担持パラジウム（palladium on carbon）で還元してアテノロールを生成することを含む方法も提供する。アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなどを含む群から選択される。この方法は、スキーム−ＶＣに示すように、ラセミ体アテノロールの調製に用いることができる、およびエピクロロヒドリンの（Ｓ）または（Ｒ）異性体を使用することでアテノロールの（Ｓ）または（Ｒ）異性体の特異的調製に用いることができる。
【００３４】
本発明は、不純物の形成が最小限であるため、従来技術の方法よりも優れている。従来技術の方法では、グリシジルエーテル（ＶIII）とイソプロピルアミン（ＸＸＩ）との反応によって得られるアテノロール（Ｉ−ＡまたはＩ−ＢもしくはＩ−Ｃ）最終生成物は、反応混合物中に存在するグリシジルエーテル（ＶIII）と非常に再反応しやすい第２級アミン官能基を有するアテノロール（Ｉ−ＡまたはＩ−ＢもしくはＩ−Ｃ）としてさらに反応する傾向があり、その結果、スキーム−ＶＩに示す、従来の精製方法では除去するのが困難な付随する不純物（ＸII）が生じるからである。
【化１０】
2008120704.tif 000011
【００３５】
第３級アミン（ＸＸIII）または（ＸＸＩＶ）は、エピクロロヒドリン（IIIＡ）、（IIIＢ）または（III−Ｃ）との反応後に形成され、それらは、窒素原子が完全にブロックされているため、さらに反応して従来技術の方法で形成される付随する不純物（ＸII）を生成しにくいことから、本発明の実施の形態の方法は、不純物（ＸII）を非常に生成しにくい。
【００３６】
このように、本実施の形態では、付随する不純物を形成する可能性が非常に低減され、これにより、収率が向上し、得られたアテノロール（Ｉ−Ａ、Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ）はより良い純度を有しかつ不純物を実質的に含有しない、アテノロール（Ｉ−Ａ、Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ）の調製方法を提供する。
【００３７】
［アテノロールの精製］
従来技術に開示されている様々な方法によって得られる式（Ｉ−Ａ）のラセミ体アテノロール、式（Ｉ−Ｂ）の（Ｓ）−アテノロールおよび式（Ｉ−Ｃ）の（Ｒ）−アテノロールは、様々な不純物を付随する。上述の通り、世界中の規制当局は、付随する不純物に関して厳重である。
【００３８】
したがって、付随する不純物を除去する精製が必要とされている。前記化合物は、ラセミ体アテノロール（Ｉ−Ａ）および（Ｒ）−アテノロールの精製と同様な（Ｓ）−アテノロール（Ｉ−Ｂ）の精製方法を説明するスキーム−ＶIIに従って精製される。
【化１１】
2008120704.tif 000012
【００３９】
通常は、室温でケトンなどの有機溶媒を用いて（Ｓ）−アテノロール（Ｉ−Ｂ）を有機酸または無機酸で処理して、酸付加塩である（Ｓ）−アテノロール塩（ＸＸＶIII）を生成し、その塩を固体として混合物から分離する。
【００４０】
酸付加塩の調製に使用される有機酸は、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、Ｌ−酒石酸、マレイン酸、フマル酸などの有機酸から選択される。塩の調製に使用される無機酸は、ＨＮＯ３、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒなどの酸を含む群から選択される。
【００４１】
このようにして調製された酸付加塩を水に溶解し、無機塩基の希釈溶液で処理してｐＨを１２．０〜１２．５にし、光学的に純粋な（Ｓ）−異性体（Ｉ−Ｂ）を白色の固体として分離する。
【００４２】
その酸付加塩からアテノロールの遊離塩基を遊離させるのに使用される無機塩基は、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩から選択される。好ましい塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２などを含む群から選択されうる。
【００４３】
本発明の利点は、本発明の方法で得られた式（Ｉ−Ａ）のラセミ体アテノロール、式（Ｉ−Ｂ）の（Ｓ）−アテノロールまたは式（Ｉ−Ｃ）の（Ｒ）−アテノロールは、実質的に不純物を含有せず高純度であることである。その他の利点は、得られるアテノロールの光学純度が高いことである。
【００４４】
本発明は、実施例を参照して以下に詳細に記述されるが、以下の実施例は、単に例証のために提供され、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。アテノロールまたはその鏡像異性体の調製に関しては、エピクロロヒドリンの適切な鏡像異性体の使用を除いては、合成方法は同じである。
【実施例】
【００４５】
実施例１
式（ＸＸII）のＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミンの調製
トリエチルアミン（１１９.９ｇ）をイソプロピルアミン（ＸＸＩ；１０００ｍｌ）に室温で攪拌しながら添加した。反応混合物を１０〜１５℃に冷却し、１０分間攪拌した。クロロメチルベンゼン（ＸＸ；１００ｇ）を１０〜１５℃で少しずつ添加し、混合物を１０〜１５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（５００ｍｌ）を残留物に添加した。水層を二塩化メチレン（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、濃い油状の液体を得た。収量：１２６.７ｇ（９０.５％）。
【００４６】
実施例２
（２Ｓ）−１−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］−３−クロロプロパン−２−オール（ＸＸIII−Ｂ）の調製
（２Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（III−Ｂ；３１０ｇ）をＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミン（ＸＸII；１００.５ｇ）に添加し、その反応混合物を５５〜６０℃で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（３００ｍｌ）を添加し、再び濃縮して、生成物（２Ｓ）−１−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］−３−クロロプロパン−２−オールの油状残留物を得た。収量：１５８.４ｇ（収率：９７.３％）。
【００４７】
実施例３
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル］プロパン−２−アミン（ＸＸＩＶ−Ｂ）の調製
（２Ｓ）−１−ベンジル（イソプロピル）アミノ］−３−クロロプロパン−２−オール（２.４２ｇ）をＫＯＨ（１.６６ｇ；メタノール２５ｍｌ中）のメタノール溶液に添加し、４５〜５０℃で反応が完了するまで攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水（１００ｍｌ）を残留物に添加し、続いて塩化メチレン（５０ｍｌ）を添加した。生成物を含有する有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、濃い油状の液体としてＮ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル］プロパン−２−アミン（ＸＸＩＶ−Ｂ）を得た。収量：１.３ｇ（収率：６３.４１％）。
【００４８】
実施例４
Ｎ−ベンジル−２−（４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）アセトアミド（ＸＸＶＩＢ）の調製
２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（ＸＸＶ；０.７５ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）に添加し、続いてＫ２ＣＯ３（１.０３５ｇ）を添加し、攪拌しながら１時間還流した。（２Ｓ）−１−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］−３−クロロプロパン−２−オール（ＸＸIII−Ｂ；３.６２６ｇ）を添加し、その反応混合物を４８時間還流した。反応混合物を３０℃に冷却し、濾過し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させた。収量：１.７０ｇ（収率：９６.０％）。
【００４９】
実施例５
２−（４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）アセトアミド  Ｓ−（−）−アテノロール（ＩＢ）の調製
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル］プロパン−２−アミン１０ｇ（ＸＸＶＩ−Ｂ）、メタノール（４００ｍｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）をオートクレーブに入れ、Ｎ２ガスでフラッシングし、次いでＨ２ガスを通して４５〜５０ｐｓｉの圧力を発生させた。混合物を３５〜３８℃で２４時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、冷水を残留物に添加して白色の固体を分離し、次いでその固体を濾過し、オーブン内で５５〜６０℃で乾燥させた。収量：７.２ｇ；（収率：９６.５％）。
【００５０】
実施例６
２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル｝アセトアミドアセテート（Ｓ−（−）アテノロールアセテートの調製
未精製Ｓ（−）２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル｝アセトアミド（２５５.０ｇ）をアセトン５.１Ｌ（２０倍体積（20 vol））に攪拌しながら添加する。反応混合物を１５〜２０℃に冷却し、氷酢酸（１０２.０ｇ）を１０〜１５分間で添加する。１５〜２０℃で２.０時間攪拌し、濾過する。混合物を冷却アセトン（２倍体積（2 vol））で洗浄する。未乾燥のＳ（−）アテノロールアセテートをアセトン（７倍体積（7 vol））で５〜７回洗浄する。
未精製Ｓ（−）アテノロールのＨＰＬＣ純度＝９７.５％
Ｓ（−）アテノロールアセテートのＨＰＬＣ純度＝９９.５８％
【００５１】
実施例７
（Ｓ）−アテノロールアセテート（ＸＸＶII）からの（Ｓ）−アテノロール（ＩＢ）の調製
未乾燥のＳ（−）アテノロールアセテートを水（１.５３Ｌ）（６.０倍体積（6.0 vol））に溶解し、１０℃で３０％ＮａＯＨ溶液（９５.０ｍｌ）を使用してｐＨ＝１２.５に調整する。１.０時間攪拌する。濾過し、冷水５１０.０ｍｌ（２.０倍体積（2.0 vol））で洗浄する。その物質を５０〜５５℃で乾燥させる。（７０.２７％）
純粋なＳ（−）アテノロールのＨＰＬＣ純度＝１００.０％
【００５２】
実施例８
（２Ｒ）−１−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］−３−クロロプロパン−２−オール（ＸＸIII−Ｃ）の調製
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミン（１００.５ｇ）および（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン（III−Ｃ；３１０ｇ）を１リットルの丸底フラスコに入れる。反応混合物を５５〜６０℃に加熱し、５５〜６０℃で６時間攪拌する。最初に反応混合物から未反応の余分な（２Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランを蒸留除去し、次いでトルエン３００ｍｌを添加し、減圧下にて微量の未反応（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを蒸留除去した。未反応（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランが完全に除去されるまで、このプロセスを繰り返した。
得られた（２Ｒ）−１−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］−３−クロロプロパン−２−オールの重量は１５８.４ｇ（９７.３％）である。
【００５３】
実施例９
Ｎ−ベンジル−２−（４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝−フェニル）アセトアミド（ＸＸＶＩ−Ｃ）の調製
２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（０.７５ｇ）、アセトン（３０ｍｌ）を１リットルの丸底フラスコに入れて、３０℃で１５分間攪拌する。Ｋ２ＣＯ３１.０３５ｇを添加し、還流温度で１時間攪拌する。（２Ｒ）−１−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］−３−クロロプロパン−２−オール３.６２６ｇを添加し、還流を４８時間維持した。４８時間後に、反応物を３０℃に冷却し、濾過し、アセトンで洗浄し、濾液を回収し、減圧下で濃縮した。
得られたＮ−ベンジル−２−（４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）アセトアミドの重量は１.７０ｇ（９６.０％）である。
【００５４】
実施例１０
２−（４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）アセトアミド、すなわちＲ−（＋）−アテノロール（Ｉ−Ｃ）の調製
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル］プロパン−２−アミン１０ｇ、メタノール４００ｍｌ、５％Ｐｄ／Ｃ２ｇを１リットルのオートクレーブ高圧反応器に入れて、反応器をＮ２でフラッシングし、Ｈ２ガスで加圧した（４５〜５０ｐｓｉ）。混合物を３５〜３８℃で２４時間攪拌した。２４時間後、反応混合物を取り出し、触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を冷水で処理し、白色の固体を単離し、その固体を５５〜６０℃にてオーブン乾燥器内で乾燥させた。
得られた２−（４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）アセトアミド、すなわちＲ−（＋）−アテノロールの重量は７.２ｇ（９６.５％）である。
【００５５】
実施例１１
Ｎ−ベンジル−２−（４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝−フェニル）アセトアミド（ＸＸＶＩ−Ｃ）の調製
２−｛４−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝アセトアミド５ｇ、メタノール５０ｍｌ、Ｎ−ベンジルイソプロピルアミン５.０４ｇを１００ｍｌの丸底フラスコに入れて、反応混合物を６０〜６５℃で２４時間攪拌した。減圧下で蒸留して反応混合物からメタノールを除去した。残留物に二塩化メチレン１００ｍｌを添加し、沈殿した固体を濾過し、濾液を濃縮した。濃い油状の液体が得られた。
得られたＮ−ベンジル−２−（４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）−アセトアミドの重量は８.０ｇ（９３.１３％）である。
【００５６】
実施例１２
１−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］−３−クロロプロパン−２−オール（ＸＸIII−Ａ）の調製
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミン１００.５ｇおよび２−（クロロメチル）オキシラン３１０ｇを１リットルの丸底フラスコに入れる。反応混合物を５５〜６０℃に加熱し、５５〜６０℃で６時間攪拌する。最初に反応混合物から未反応の余分な２−（クロロメチル）オキシラン（III−Ａ）を蒸留除去し、次いでトルエン３００ｍｌを添加し、減圧下にて未反応の２−（クロロメチル）オキシランを蒸留除去した。未反応の２−（クロロメチル）オキシランが完全に除去されるまで、これを繰り返した。
得られた１−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］−３−クロロプロパン−２−オールの重量は１５８.４ｇ（９７.３％）である。
【００５７】
実施例１３
Ｎ−ベンジル−２−（４−｛［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝−フェニル）アセトアミド（ＸＸＶＩ−Ａ）の調製
２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド０.７５ｇ、アセトン（３０ｍｌ）を１リットルの丸底フラスコに入れて、３０℃で１５分間攪拌する。Ｋ２ＣＯ３１.０３５ｇを添加し、還流温度で１時間攪拌する。１−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］−３−クロロプロパン−２−オール３.６２６ｇを添加し、還流を４８時間維持した。４８時間後、反応物を３０℃に冷却し、濾過し、アセトンで洗浄し、濾液を回収し、減圧下で濃縮した。
得られたＮ−ベンジル−２−（４−｛［−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）アセトアミドの重量は１.７０ｇ（９６.０％）である。
【００５８】
実施例１４
２−（４−｛［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）アセトアミド、すなわちアテノロール（Ｉ−Ａ）の調製
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［オキシラン−２−イルメチル］プロパン−２−アミン１０ｇ、メタノール４００ｍｌ、５％Ｐｄ／Ｃ２ｇを１リットルのオートクレーブに入れて、反応器をＮ２でフラッシングし、Ｈ２ガスで加圧した（４５〜５０ｐｓｉ）。混合物を３５〜３８℃で２４時間攪拌する。２４時間後、反応混合物を取り出し、触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を冷水で処理して白色の固体を得て、それを５５〜６０℃にてオーブン乾燥器内で乾燥させた。
得られた２−（４−｛［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）−アセトアミドの重量は７.２ｇ（９６.５％）である。
【００５９】
実施例１５
Ｎ−ベンジル−２−（４−｛［−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）−アセトアミド（ＸＸＶＩ−Ａ）の調製
２−｛４−［オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝アセトアミド５ｇ、メタノール５０ｍｌ、Ｎ−ベンジルイソプロピルアミン５.０４ｇを１００ｍｌの丸底フラスコに入れて、反応混合物を６０〜６５℃で２４時間攪拌した。２４時間後、減圧下で反応混合物からメタノールを蒸留除去した。二塩化メチレン１００ｍｌを残留物に添加し、沈殿した固体を濾過し、濾液を濃縮した。濃い油状の液体が得られた。
Ｎ−ベンジル−２−（４−｛［−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）アセトアミドの重量は８.０ｇ（９３.１３％）である。
【００６０】
実施例１６
２−｛４−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝アセトアミド（ＸＸＶII）の調製
２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド１００ｇ、水４００ｍｌを２リットルの丸底フラスコに入れて、３０分間攪拌した。予め冷却されたＮａＯＨ溶液［３１.７８ｇ＋脱イオン水２００ｍｌ］を添加し、０℃に冷却した。１時間で（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン９１.８８ｇを添加した。反応混合物を０℃で２５時間攪拌した。２５時間後、反応混合物を濾過し、得られた固体を５０℃で乾燥させた。
得られた２−｛４−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝アセトアミドの重量は１３７.０８ｇ（７３.２４％）である。
【００６１】
実施例１７
Ｎ−ベンジル−２−（４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）アセトアミドの調製
２−｛４−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝アセトアミド５ｇ、メタノール５０ｍｌ、Ｎ−ベンジルイソプロピルアミン５.０４ｇを１００ｍｌの丸底フラスコに入れて、反応混合物を６０〜６５℃で４３時間攪拌した。４３時間後、反応混合物のメタノールを減圧下で蒸留除去した。塩化メチレン１００ｍｌを残留物に添加し、沈殿した固体を濾過し、濾液を濃縮した。濃い油状の液体を得た。
得られたＮ−ベンジル−２−（４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）アセトアミドの重量は８.０ｇ（９３.１３％）である。
【００６２】
実施例１８
Ｎ−ベンジル−２−（４−｛［−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）−アセトアミド（ＸＸＶＩ−Ａ）の調製
２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（５ｇ）、アセトン（２００.０ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（４.５７ｇ）を１リットルの丸底フラスコに入れる。５５℃で加熱し、還流温度で１.０時間攪拌する。Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノクロロヒドリン（１６.０ｇ）を添加し、還流を１５日間維持する。反応物を３０℃に冷却し、濾過し、アセトンで洗浄し、濾液を回収する。その濾液を濃縮する。水を添加する。反応混合物のｐＨを塩酸で２.０に調整し、ジクロロメタンで抽出する。調整された水層のｐＨを３０％水酸化ナトリウムで１２.２に調整し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を濃縮して、油状生成物を得る。
得られたＮ−ベンジル−２−（４−｛［−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）−アセトアミド（ＸＸＶＩ−Ａ）の重量は８.５ｇ（７２.１％）である。
【００６３】
実施例１９
Ｎ−ベンジル−２−（４−｛［−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）−アセトアミド（ＸＸＶＩ−Ａ）の調製
２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１０ｇ）、アセトニトリル１００ｍｌおよびＫ２ＣＯ３（１８.３１ｇ）を１リットルの丸底フラスコに入れて、８０℃に加熱する。還流温度で１時間攪拌する。触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加する。Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノクロロヒドリン（３１.９６ｇ）を添加し、還流を２８時間維持する。２８時間後、反応物を３０℃に冷却し、濾過する。濾液を回収し、減圧下で濃縮する。水を添加する。ｐＨを塩酸で１.５に調整し、ジクロロメタンで抽出する。３０％水酸化ナトリウムで水層のｐＨを１２.２に調整し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を濃縮して、油状生成物を得る。
得られたＮ−ベンジル−２−（４−｛［−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）−アセトアミド（ＸＸＶＩ−Ａ）の重量は１５ｇ（６３.６４％）である。
【００６４】
実施例２０
Ｎ−ベンジル−２−（４−｛［−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）−アセトアミド（ＸＸＶＩ−Ａ）の調製
２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（５ｇ）、アセトニトリル５０ｍｌを１リットルの丸底フラスコに入れて、３０℃で１５分間攪拌する。Ｋ２ＣＯ３（９.２ｇ）を添加し、攪拌しながら８０℃で加熱する。触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加する。Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノクロロヒドリン９ｇを添加し、還流を４６時間維持する。反応物を３０℃に冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄する。減圧下で濃縮する。水およびジクロロメタンを濃縮された油に添加し、塩酸でｐＨ０.７に調整し、ジクロロメタンで抽出する。水層のｐＨを３０％水酸化ナトリウムで１２.２に調整し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を濃縮して、油状生成物を得る。得られたＮ−ベンジル−２−（４−｛［−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）−アセトアミド（ＸＸＶＩ−Ａ）は１１.２ｇ（９５．０７％）である。
【００６５】
実施例２１
Ｎ−ベンジル−２−（４−｛［−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）−アセトアミド（ＸＸＶＩ−Ａ）の調製
２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド５ｇ、アセトニトリル５０ｍｌを１リットルの丸底フラスコに入れて、２８℃で１５分間攪拌する。Ｋ２ＣＯ３９.１５ｇを添加し、８０℃で加熱する。還流温度で１時間攪拌する。触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加する。Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノクロロヒドリン（９.６ｇ）を添加し、還流を５８時間維持する。反応物を３０℃に冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄する。混合物を減圧下で濃縮する。水およびジクロロメタンを濃縮した油に添加し、塩酸でｐＨ１.０に調整する。ジクロロメタンで抽出する。水層のｐＨを３０％水酸化ナトリウムで１２.２に調整し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を濃縮して、油状生成物を得る。得られたＮ−ベンジル−２−（４−｛［−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）−アセトアミド（ＸＸＶＩ−Ａ）は１１.５ｇ（９７.６２％）である。
【００６６】
実施例２２
Ｎ−ベンジル−２−（４−｛［−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）−アセトアミド（ＸＸＶＩ−Ａ）の調製
２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド５ｇ、アセトニトリル５０ｍｌを１リットルの丸底フラスコに入れて、２７℃で１５分間攪拌する。Ｋ２ＣＯ３９.１５ｇを添加し、攪拌しながら８０℃で加熱する。触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加する。Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノクロロヒドリン９.６ｇを添加し、２４時間還流する。反応混合物を３０℃に冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄する。反応混合物を減圧下で濃縮する。得られたＮ−ベンジル−２−（４−｛［−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）−アセトアミド（ＸＸＶＩ−Ａ）は１０.２ｇ（８６.５８％）である
【００６７】
実施例２３
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル］プロパン−２−アミン（ＸＸＩＶ−Ａ）の調製
１００ｍｌのメタノール中にＫＯＨ（８.１９２ｇ）のメタノール溶液に、１−ベンジル（イソプロピル）アミノ］−３−クロロプロパン−２−オール（１０.０ｇ）を添加し、４５〜５０℃で反応が完了するまで攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物に水（２５０ｍｌ）を添加し、続いて塩化メチレン（２５０ｍｌ）を添加する。生成物を含有する有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、濃い油状の液体としてＮ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル］プロパン−２−アミン（ＸＸＩＶ−Ａ）を得る。収量：８.７ｇ（収率９８％）
【００６８】
実施例２４
ラセミ体２−｛４−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）フェニル｝アセトアミドアセテートの調製
未精製ラセミ体２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）アセトアミド（２５.０ｇ）をアセトン０.５Ｌ（２０倍体積（20 vol））に攪拌しながら１５分間で添加する。反応混合物を１５〜２０℃に冷却し、１０〜１５分間で氷酢酸１０．０ｇを添加する。混合物を１５〜２０℃で２.０時間攪拌する。濾過し、冷却アセトン（２倍体積（2 vol））で洗浄した。湿ったラセミ体アテノロールアセテートをアセトン（７倍体積（7 vol））で５〜７回洗浄した。湿ったラセミ体アテノロールアセテートを水１５０ｍｌ（６.０倍体積（6.0 vol））に溶解し、１０℃で３０％ＮａＯＨ溶液（１１.０ｍｌ）を使用してｐＨ＝１２.５に調整する。１.０時間攪拌する。濾過し、冷水５０.０ｍｌ（２.０倍体積（2.0 vol））で洗浄する。物質を５０〜５５℃で乾燥させる。収率（７５.０４％）
未精製アテノロールのＨＰＬＣ純度＝９６.９６％
アテノロールアセテートのＨＰＬＣ純度＝９９.３２％
純粋なアテノロールのＨＰＬＣ純度＝９９.７７％
【外国語明細書】
2008120704000001.pdf