(57)【要約】      （修正有）【課題】中空糸膜中空部に充填されている流動パラフィン等の油状物質を洗浄するときに用いてきたフロン等の溶剤では問題となっていた地球環境の破壊がなく、引火の危険性や防爆設備の設置の必要性がなく、中空糸膜束を収容するケ−スの溶剤劣化に関する問題がなく、またグリセリン等の中空糸膜孔径保持剤を残存させ、中空部に充填されている油状物質を洗浄する方法を提供する。【解決手段】中空糸膜束を血液浄化器ケースに装填して、両端部を接着樹脂で固定した後、温度５℃以上４０℃以下、相対湿度３０％以上７０％以下に調温調湿した気体を中空糸膜中空部に流して、中空部に残存する中空形成剤を除去する中空糸膜の洗浄方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
中空糸膜束を血液浄化器ケースに装填して、両端部を接着樹脂で固定した後、温度５℃以上４０℃以下、相対湿度３０％以上７０％以下に調温調湿した気体を中空糸膜中空部に流して、中空部に残存する中空形成剤を除去することを特徴とする血液浄化器の製造方法。
【請求項２】
中空形成剤が油状物質であることを特徴とする請求項１に記載の血液浄化器の製造方法。
【請求項３】
油状物質が流動パラフィンまたはミリスチン酸イソプロピルであることを特徴とする請求項１または２に記載の血液浄化器の製造方法。
【請求項４】
中空糸膜が細孔内に孔径保持剤を含有していることを特徴とする請求項１〜３いずれかに記載の血液浄化器の製造方法。
【請求項５】
孔径保持剤が主としてグリセリンまたはグリセリン誘導体であることを特徴とする請求項４に記載の血液浄化器の製造方法。
【請求項６】
孔径保持剤の付着率が３０〜８０重量％であることを特徴とする請求項４または５に記載の血液浄化器の製造方法。
【請求項７】
中空糸膜中空部に気体を流す際の圧力が０．０５〜０．２０MPaであることを特徴とする請求項１〜６いずれかに記載の血液浄化器の製造方法。
【請求項８】
中空糸膜の空隙率が３０〜８５％であることを特徴とする請求項１〜７いずれかに記載の血液浄化器の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜８いずれかに記載の方法で製造されたことを特徴とする血液浄化器。
【請求項１０】
油状物質の残存量が１００mg／（２．１m2モジュール）以下であることを特徴とする請求項９に記載の血液浄化器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液浄化器等に使用される中空糸膜より中空形成剤を低コストで効率よく除去する血液浄化器の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液浄化膜は腎臓機能の低下した患者の腎機能を補完するものとして、初期は尿素やクレアチニンなどの低分子物質を除くために用いられてきたが、近年ではβ2ミクログロブリンなどの中分子量のタンパク質も効率的に除去できる、いわゆる中空糸膜タイプの高性能血液浄化膜が開発され、ますますその重要性が増している。
【０００３】
従来、セルロース、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート等のポリマーの溶融物、ポリマーおよび溶媒および／または非溶媒からなる溶液を二重環状オリフィスの外側環状部から押し出す際に、二重環状オリフィスの内管から流動パラフィン、イソプロピルミリステート等の油状物質を同時に吐出して、油状物質が充填された状態の中空糸膜を製造してきた。このようにして製造された中空糸膜を複数本束ねて、ポリスチレン樹脂、アクリル樹脂、ポリカーボネート樹脂等のプラスチックから成る血液浄化器ケース内に装填し、中空糸膜束の両端部を接着剤で固着した後、接着部の一部を切断して中空糸膜端部を開口して血液浄化器を製造してきた。
【０００４】
中空糸膜に充填された油状物質は、中空糸膜を血液浄化器等のケースに挿入する前あるいは後に中空糸膜中空部にフロンを通液することで除去していた。しかしながら、フロンはオゾン層を破壊することから、先進国を中心に生産を中止する方向へ進んでおり、代替可能な洗浄方法への切り替えが進んでいる。これに関し、塩化フッ素系炭化水素化合物、フッ化炭素系化合物、有機溶剤等による洗浄が検討されている。
【０００５】
しかし、各々実用上での制約があり、必ずしも完全な代替品には成りえない。塩化フッ素系炭化水素化合物、例えば構造式C2H3Cl2Fで示される化合物（特許文献１）や構造式C3HCl3Fで示される化合物はアクリル樹脂、ポリカーボネート樹脂等のプラスチックへの侵食（例えば、表面がざらざらする、部分溶解による白化、クラックが入るなど）があり、血液浄化器を組み立てた後に中空糸膜中空部に残存する中空形成剤を洗浄除去することができなかった。また、構造式C3HCl5F5で示される化合物の場合、孔径保持剤として含有されるグリセリンを部分溶解するため膜性能を低下させるという問題もあった。
【特許文献１】特開平０７−１３８８０７号公報
【０００６】
一方、フッ化炭素系化合物（特許文献２）は基本的に油状物質を溶解する能力は無いが、表面張力が低いため膜素材と油状物質の間に入り込み、油状物質を膜面より剥離する形で除去することができる。しかしながら、物理的に剥離するため、効率が悪く、多量の該化合物を必要とするという欠点がある。更に、地球温暖化への影響も考慮する必要がある。また、脂肪族炭化水素、例えばヘキサン（特許文献３）やノナン（特許文献４）を用いることで油状物質を選択的に溶解除去することができるが、引火点を持つため防爆設備が必須となり、作業安全性やコスト増に繋がることから、単純に代替ができない。
【特許文献２】特開平０６−２８５１６０号公報
【特許文献３】特開平０６−２８５１６１号公報
【特許文献４】特開平１０−２２５６２７号公報
【０００７】
一方、上記のような溶剤を用いた洗浄方法に取って代わる、安全で作業性がよく、安価な洗浄方法の確立が求められている。
【０００８】
特許文献５には、中空糸膜束の一端に向けて温度５０〜１２０℃および／または相対湿度２０〜１００％の調温調湿空気を送風することにより、中空糸膜内部の非凝固性液体を除去する方法が開示されている。これはフロン等の洗浄液を用いることなく中空形成剤を除去でき、環境負荷の少ない安価な洗浄方法である。しかしながら、該文献に記載の中空糸膜は、透水率が２．５〜６０mL／m2／hr／mmHgと細孔径が小さく、細孔内にグリセリンが充填されていない中空糸膜を対象としている。
【特許文献５】特開平０７−２５２７２１号公報
【０００９】
特許文献６には、中空糸から芯液の大半を遠心分離、圧空押し出し、自然落下を組み合わせて除去した後、中空糸を透析器内に収納、接着し、さらに透析器内の中空糸に残存する芯液を加圧気体および水で物理的に除去する方法が開示されている。該技術によれば、血液浄化器の作製前後での芯液除去操作が必要であることから、かかる操作は非常に煩雑であり、それに伴うコストも軽微とは言い難い。
【特許文献６】特開平０８−１６４２００号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、中空糸膜の膜構造に変化を与えず、血液透析器組立時の中空糸膜端部接着時の接着樹脂充填不良による生産性低下の問題がなく、グリセリン等の孔径保持剤を残存させ、中空糸膜中空部に存在する中空形成剤（油状物質）を選択的に除去するとともに、中空糸膜束を収容するケースを劣化させることなく、引火性、環境破壊、血液浄化器製造コストにかかる諸問題を解消した中空糸膜中空部の中空形成剤除去方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
クレーム確定時に修正。
本発明により、これらの課題が解決できることがわかった。すなわち、本発明は、
（１）中空糸膜束を血液浄化器ケースに装填して、両端部を接着樹脂で固定した後、温度５℃以上４０℃以下、相対湿度３０％以上７０％以下に調温調湿した気体を中空糸膜中空部に流して、中空部に残存する中空形成剤を除去することを特徴とする血液浄化器の製造方法である。
（２）また、中空形成剤が油状物質であることを特徴とする血液浄化器の製造方法である。
（３）また、油状物質が流動パラフィンまたはミリスチン酸イソプロピルであることを特徴とする血液浄化器の製造方法である。
（４）また、中空糸膜が細孔内に孔径保持剤を含有していることを特徴とする血液浄化器の製造方法である。
（５）また、孔径保持剤が主としてグリセリンまたはグリセリン誘導体であることを特徴とする血液浄化器の製造方法である。
（６）また、孔径保持剤の付着率が３０〜８０重量％であることを特徴とする血液浄化器の製造方法である。
（７）また、中空糸膜中空部に気体を流す際の圧力が０．０５〜０．２０MPaであることを特徴とする血液浄化器の製造方法である。
（８）また、中空糸膜の空隙率が３０〜８５％であることを特徴とする血液浄化器の製造方法である。
（９）さらに、前記いずれかに記載の方法で製造されたことを特徴とする血液浄化器である。
（１０）また、油状物質の残存量が１００mg／（２．１m2モジュール）以下であることを特徴とする血液浄化器である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明方法によれば、中空糸膜に含浸されているグリセリン等の水溶性の孔径保持剤の脱落を抑制しながら、中空糸膜中空部に充填されている油状物質を除去することができる。すなわち、孔径保持剤の脱落により生じる細孔の収縮が殆ど生じない除去操作であるため、中空糸膜の性能低下は殆どみられない。また、本発明では油状物質の洗浄除去に塩化フッ素系炭化水素化合物、フッ化炭素系化合物、有機溶剤等を使用しないため、環境破壊、引火の危険性、および中空糸膜束を収容するケ−スの溶剤劣化に関する問題がない。また、本発明は中空糸膜束の端部を血液浄化器ケースに充填し、端部を接着樹脂で接着した後に調温調湿気体で中空部の油状物質を除去する為、血液透析器組立時の端部ウレタン樹脂充填不良の問題が生じない。更に、本発明では、塩化フッ素系炭化水素化合物、フッ化炭素系化合物、有機溶剤等を使用しないため防爆設備の設置が不要となり、血液浄化器製造にかかるコストの低減効果が大である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
本発明において、中空糸膜を製造する方法は特に限定されないが、例えば、ポリマーと溶媒、非溶媒からなる紡糸原液をニ重管状ノズルの外側環状部より吐出し、同時に内管より中空形成剤を吐出し、エアギャップ部を通過後、凝固液に浸漬させる乾湿式紡糸法が挙げられる。得られた中空糸膜は、引き続き水洗槽で過剰の溶媒、非溶媒を除去した後、孔径保持剤を中空糸膜の細孔内に含浸させ、乾燥し、巻き取る。孔径保持剤としては、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等が使用されるが、特にグリセリンが好適に使用される。
【００１５】
本発明において、中空糸膜の素材は、中空形成剤として油状物質を用いて紡糸できるものであれば特に制限はなく、セルロース、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン等のポリマーが好適に用いられる。中でも、酢酸セルロースや三酢酸セルロースなどのセルロースアセテート系ポリマー、ポリスルホンやポリエーテルスルホンなどのポリスルホン系ポリマーがより好ましく用いられる。紡糸原液中のポリマー濃度は、１５〜５０重量％が好ましい。本願発明は、細孔内に孔径保持剤が充填された中空糸膜に好ましく適応されるが、孔径保持剤の保持（細孔内からの孔径保持剤の脱落防止）の観点より均質構造に近い膜であるのがより好ましい。紡糸原液中のポリマー濃度が前記範囲にあれば、中空糸膜を均質構造としやすい。
【００１６】
本発明において、ポリマーに対する溶媒としては、Ｎ−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられるが、セルロースアセテート系ポリマーやポリスルホン系ポリマーの凝固および相分離のコントロールのしやすさ、作業安全性、廃棄処理の観点からN−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミドを用いるのが好ましい。
【００１７】
また、前記ポリマーに対する非溶媒としては、グリセリン、エチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール等が好ましく用いられるが、溶媒との相溶性や洗浄除去性、安全性の観点からトリエチレングリコール、ポリエチレングリコールがより好ましい。ポリエチレングリコールとしては分子量200、400のものを用いるのが、室温で液体であり取り扱い性に優れる点で好ましい。
さらに、紡糸原液には、酸化防止剤や微孔形成剤などの添加剤を必要に応じて加えることも可能である。
紡糸原液中の溶媒／非溶媒比は紡糸原液の安定性が高まることや均質膜構造を得やすいことなどから９７／３〜４０／６０とするのが好ましい。９０／１０〜５０／５０がより好ましく、８０／２０〜６０／４０がさらに好ましい。
【００１８】
本発明において、中空形成剤としては特に限定されないが、紡糸原液を凝固させない液体であれば、本願発明の効果がより効果的に発現されるため好ましい。そのような中空形成剤として具体的には、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピルなどが挙げられる。安全性や入手のしやすさ、ノズル温度を高めることができるなどの点から流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピルがより好ましい。
【００１９】
前記紡糸原液と中空形成剤とをニ重管状ノズルより吐出する際のノズル温度は１００〜１８５℃とするのが好ましい。このような温度範囲であれば、紡糸原液粘度や中空形成剤沸点との関係もあるが、安定した吐出が得られるだけでなく、紡糸原液の凝固や相分離を制御し易いため好ましい。１１０〜１８０℃がより好ましく、１２０〜１７５℃がさらに好ましい。
【００２０】
ノズルより吐出された紡糸原液は、３〜１５０mmのエアギャップ部を通過させて凝固浴に浸漬する。エアギャップ長が短すぎると、凝固浴液面の揺れが生じた際に液面とノズル面が接触し糸切れが生じるとか、凝固浴の温度が低い場合にノズル温度が安定しないなどの問題が生じることがある。逆に、エアギャップ長が長すぎると、紡糸原液が重力の影響を受けて中空糸膜のディメンジョンに斑が生じやすくなるとか、糸切れが発生することもあり、品質面、操業面で問題を生ずることがある。したがって、エアギャップ長は３〜１００mmがより好ましく、３〜５０mmがさらに好ましい。
エアギャップ部の温度や湿度は膜構造に少なからず影響を与えるので、適宜調整手段を講じるのが好ましいが、本願発明においてはノズル温度が比較的高いこともあり、エアギャップ部を外気と遮断する部材で囲む程度でも十分に紡糸や中空糸膜性能、品質の安定性を確保することが可能である。
【００２１】
エアギャップを通過した紡糸原液は、凝固浴に浸漬し、凝固および相分離を進行させる。ここで凝固液としては、製膜溶液の調製に用いた溶媒および非溶媒と水との混合液を用いるのが好ましい。凝固液組成により得られる中空糸膜の構造、特性が変化するため、溶媒、非溶媒、水の混合比率は目的とする膜構造、膜特性にあわせて試行錯誤により決定する必要がある。本発明において凝固液の調製に用いる溶媒、非溶媒は、製膜溶液の調製に用いたものと同じものを使用することが好ましく、さらに製膜時の経時的な組成変化を抑制するため製膜溶液中の溶媒、非溶媒比と同じにするのが好ましい。
【００２２】
本発明の中空糸膜は、均質構造がより好ましいとしたが、先述した紡糸原液中のポリマー濃度以外にも、中空形成剤種やエアギャップ長、凝固浴条件などを前記範囲とすることが膜構造決定に少なからず影響を与える。
【００２３】
凝固浴から引き出した中空糸膜は、引き続き洗浄工程に導き、中空糸膜製膜に用いた溶媒、非溶媒等を除去する。洗浄装置の構成や用いる洗浄液については特に限定されるものではないが、洗浄液については溶媒、非溶媒と相溶性のあるものであればよく、水、アルコールなどを用いる事が可能であり、水を用いるのがより好ましい。さらに好ましくは、中空糸膜の汚染防止や洗浄効率の面より限外ろ過処理した水をさらに逆浸透膜処理した水を用いる。
【００２４】
洗浄終了後の中空糸膜は、続いて中空糸膜細孔に孔径保持剤を含浸させるための工程に導かれる。本発明においては、孔径保持剤としてグリセリン、グリセリン誘導体を用いるのが好ましい。前記グリセリン類は医薬品や化粧料の用途として用いられる安全性の高い物質であるが、室温では粘度が高いため、原液のままでは中空糸膜細孔内に含浸させるのは容易ではない。したがって、グリセリンと水とを混合したものを100℃以下に加熱した後、中空糸膜と接触させることにより細孔内に含浸するようにしている。溶液中のグリセリン濃度や温度は、中空糸膜の細孔の大きさや数、分布状態によって適宜設定する必要があるが、本発明の中空糸膜のUFR範囲のものであれば、15〜90重量％のグリセリン水溶液を30〜80℃に加熱した後、中空糸膜を浸漬し細孔内に含浸させるのが好ましい。グリセリン濃度が低過ぎると、中空糸膜細孔内への含浸性は高まるが乾燥によって水が蒸発した分だけ細孔が収縮するため、所期の膜特性を得られない可能性がある。したがって、グリセリン濃度は18重量％以上がより好ましく、21重量％以上がさらに好ましい。また、グリセリン濃度が高過ぎると、細孔径の保持効果は高まるが、粘度が高まるため細孔内への含浸性が低下することがある。また、グリセリン水溶液の粘度を低下させるためには温度を上げれば良いが、そうするとグリセリン自体が熱酸化されたり、中空糸膜にダメージを与える可能性がある。したがって、グリセリン濃度は87重量％以下がより好ましく、84重量％以下がさらに好ましい。
【００２５】
グリセリン水溶液を含浸させた中空糸膜は、次に乾燥工程にて乾燥される。乾燥温度は40〜120℃が好ましい。ここで、中空糸膜を乾燥させる目的としては、中空糸膜に含まれる水を蒸発させて中空糸膜の軽量化を行うだけでなく、血液浄化器の組立て性の確保（ポッティング剤が残存する水と反応し接着不良を起こすことを防ぐ）、グリセリンの脱落防止（余剰の水を蒸発させることによりグリセリンの流動性を低下させる）、膜構造の固定化（保管時や輸送時の温度変化による細孔の拡大縮小を防ぐ）などが挙げられる。乾燥温度が低過ぎると瞬時に水を蒸発させることができず、グリセリンの脱落を招くことがある。したがって、乾燥温度は45℃以上がより好ましく、50℃以上がさらに好ましい。また、乾燥温度が高過ぎると、グリセリンが熱酸化を起こすことがある。したがって、乾燥温度は115℃以下がより好ましく、110℃以下がさらに好ましい。
【００２６】
このようにして得られた中空糸膜は、内径が１５０〜３００μm、膜厚が１０〜５０μm、空隙率が３０〜８５％であることが好ましい。内径が小さすぎると、血液浄化器に中空形成剤押し出し用の気体を導入した際に、圧力損失が大きいため、中空形成剤を効率よく除去できない可能性がある。逆に内径が大きすぎると、気体の線速度が高まらず、効率よく中空形成剤を除去できないことがある。一方、空隙率が低すぎて問題となることは少ないが、空隙率が高すぎると、気体の圧力に耐え切れずに中空糸膜に亀裂が入るとか、破裂する可能性がある。したがって、本発明の効果を顕著に発揮させるのは、空隙率が４０〜８５％であり、５０〜８５％である。前記空隙率を有する中空糸膜の性能としては、透水性が７０〜４００ml／m2／hr／mmHgである。
【００２７】
本発明の方法は、孔径保持剤付着率が比較的高い中空糸膜に対して適用するのが、その効果が顕著に表れるため好ましい。具体的には、孔径保持剤付着率が３０〜８０重量％が好ましい。効果がより顕著に表れるのは、４５〜８０重量％であり、さらに６０〜８０重量％である。孔径保持剤付着率が比較的低い場合には、中空形成剤除去のための気体押し出し条件にそれほどの配慮を必要としない。
【００２８】
得られた中空糸膜は、約５，０００〜２０，０００本の束にして血液浄化器等のケースに収容し、端部を接着樹脂により固定した後、樹脂の一部を切断することにより中空部を開口させ血液浄化器とする。中空部に油状物質が充填された状態のままでは、血液浄化器として使用できないので、血液浄化器を作製する前あるいは作製した後に中空部の油状物質を除去する必要がある。本発明においては、油状物質の除去性や作業効率の面から、血液浄化器作製後に油状物質の除去を行う方法を採用する。
【００２９】
油状物質を除去する方法としては、炭化水素系溶剤や界面活性剤水溶液などの液体を用いて油状物質を除去する方法、圧空や遠心力、自然落下を利用する方法があるが、それぞれ一長一短あり、本発明においては、気体を用いて特定の湿度、温度、圧力条件で油状物質を押し出す方法を採用する。
【００３０】
本発明において、中空糸膜中空部に充填されている油状物質を除去するのに用いる気体の種類としては、空気及び窒素、アルゴン、ヘリウム等の不活性ガスが用いられるが、取扱い性やコスト面より空気が好適に使用される。
【００３１】
本発明において、中空糸膜中空部より油状物質を押し出す際の気体の温度は５℃以上４０℃以下とするのが好ましい。気体の温度が低すぎると供給する気体中の水分が配管中で凝結し配管を詰らせることがあるので、気体の温度は１０℃以上がより好ましく、１５℃以上が更に好ましい。逆に、気体の温度が高すぎると孔径保持剤の粘性が下がり、細孔より脱落することがあるので、気体の温度は３８℃以下がより好ましく、３５℃以下が更に好ましい。
【００３２】
本発明において、中空糸膜中空部より油状物質を押し出す際に用いる気体の相対湿度は３０％以上７０％以下が好ましい。グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等の孔径保持剤を有する中空糸膜の水分率は、血液浄化器組立工程に於いて５％以上２０％以下の範囲内に維持されることが好ましい。中空糸膜は低湿度雰囲気下に暴露されると乾燥が進行し、収縮して細孔径や空隙率が低下し、中空糸膜性能が低下することがある。従って中空糸膜の水分率は５％以上が好ましい。逆に、高湿度雰囲気に暴露されると中空糸膜の孔径保持剤が吸湿して孔径保持剤の粘性が低下し細孔から脱落することがある。また、脱落したグリセリンが中空糸膜中空部を閉塞して、臨床使用時に血液の不通化を引き起こす場合がある。従って中空糸膜の水分率は２０％以下が好ましい。気体を用いて中空糸膜中空部の油状物質を除去する際に、気体の湿度が低すぎると中空糸膜細孔内に充填されている孔径保持剤が脱水され前記課題につながる。また、気体の湿度が高すぎると孔径保持剤が吸湿するため前記課題の発生につながる。したがって、用いる気体の相対湿度は３５％以上６５％以下がより好ましい。
【００３３】
本発明において、中空糸膜中空部に充填されている油状物質を除去するのに用いる気体の中空糸膜中空部への導入圧力は、０．０５〜０．２０MPaとするのが好ましい。圧力が低すぎると中空部に存在する油状物質を十分除去できなかったり、除去するまでに長時間を要したりすることがあるので、気体の圧力は０．０６ＭＰａ以上がより好ましく、０．０７ＭＰａ以上が更に好ましい。逆に圧力が高すぎると中空糸膜が破損したり、紡糸工程、血液浄化器組立工程で生じた微小なキズを拡大したりする可能性があるので、気体の圧力は０．１９ＭＰａ以下が好ましく、０．１８ＭＰａ以下が更に好ましい。
【００３４】
本発明において、中空糸膜中空部へ供給される調温調湿気体の調整方法は特に限定しない。あらかじめ調温調湿した気体をコンプレッサー等で送気してもよいし、送気ラインの途中に加湿タンクを設けて調整した気体を用いてもよい。
【００３５】
本発明においては、中空糸膜中空部の油状物質を除去する際に、中空糸膜束を血液浄化器ケースに充填して両端部をウレタン樹脂で固定した後に調温調湿気体を導入する方法を採用するのが好ましい。中空糸膜束の両端部をウレタン樹脂で固定した後に調温調湿気体を中空部に流せば、効率よく中空形成剤を除去することが可能となり、中空糸膜細孔内にグリセリン等の親水性の孔径保持剤が充填されている、いわゆるHigh Flux中空糸膜でも、孔径保持剤の脱落を抑制するとともに、ウレタン樹脂接着不良を起こすことなく、効率的に中空形成剤を除去することが可能となる。このような配慮をすることにより、中空糸膜性能の低下や品質の低下を回避することが可能となる。
【実施例】
【００３６】
（透水性の測定）
透析器の血液出口部回路（圧力測定点よりも出口側）を鉗子により流れを止め全濾過とする。３７℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、３７℃恒温槽で保温した透析器へ純水を送り、透析液側から流出した濾液量をメスシリンダーで測定する。膜間圧力差（ＴＭＰ）は
ＴＭＰ＝（Ｐｉ＋Ｐｏ）／２
とする。ここでＰｉは透析器入り口側圧力、Ｐｏは透析器出口側圧力である。ＴＭＰを４点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水性（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ）を算出する。このときＴＭＰと濾過流量の相関係数は０．９９９以上でなくてはならない。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、ＴＭＰは１００ｍｍＨｇ以下の範囲で測定する。中空糸膜の透水性は膜面積と透析器の透水性から算出する。
ＵＦＲ（Ｈ）＝ＵＦＲ（Ｄ）／Ａ
ここでＵＦＲ（Ｈ）は中空糸膜の透水性（ml／m2／hr／mmHg）、ＵＦＲ（Ｄ）は透析器の透水性（ml／hr／mmHg）、Ａは透析器の膜面積（m2）である。
【００３７】
（水分率の測定法）
本発明における中空糸膜の水分率は、以下の式により計算する。
水分率（wt％）＝１００×（Ｗｗ−Ｗｄ）／Ｗｗ
ここで、Ｗｗは中空糸膜重量（g）、Ｗｄは、１２０℃の乾熱オーブンで２時間乾燥後（絶乾後）の中空糸膜重量（g）である。ここで、Ｗｗは１〜２gの範囲内とすることで、２時間後に絶乾状態（これ以上重量変化がない）にすることができる。
【００３８】
（グリセリン付着率の測定法）
中空糸膜に対する孔径保持剤の付着率は、以下のようにして測定した。
得られた中空糸膜を約１００００本の束とし、長さ２０ｃｍ程度に切り揃え、遠心脱液により中空部の流動パラフィンを十分除去した後、完全に乾燥させ、重量Ｗを測定する。その後、中空糸膜束を４０℃に加温した相当量の水に浸漬させ、十分に洗浄した後、１２０℃の乾熱オーブンで２時間乾燥させ、重量Ｐを測定する。次に下記式により中空糸膜に対する孔径保持剤の付着率Ｇ（wt％）を計算した。
Ｇ（wt％）＝（Ｗ−Ｐ）／Ｗ×１００
【００３９】
（実施例１）
三酢酸セルロース（ダイセル化学社）２２重量％、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（三菱化学社）６２重量％、トリエチレングリコール（三井化学社）１６重量％を混合した後、加熱して溶解し紡糸原液とした。これを１５０℃に加熱したニ重管状ノズルの外側環状部より押し出し、同時に内管より流動パラフィンを吐出した。５０mmのエアギャップ部を経てＮ−メチル−２−ピロリドン１３重量％、トリエチレングリコール２重量％および水８５重量％からなる２５℃の凝固浴に導き中空糸膜を形成させた。続いて中空糸膜を４５℃の水洗槽を通過させて過剰の溶剤、非溶媒を除去した後に、グリセリン浴に導いて中空糸膜細孔にグリセリン水溶液を充填し、７０℃の乾燥工程を走行させて乾燥した。得られた乾燥中空糸膜の内径は２００μｍ、膜厚は１５μｍ、空隙率は６３％であった。この中空糸膜８８００本を束ねてポリカーボネート樹脂の円筒ケース内に装填し、両端部をウレタン樹脂で固着した。樹脂の一部を切断して中空部を開口し、中空糸膜内径基準の膜面積１．１m2の血液浄化器を得た。中空糸膜中空部に残存する流動パラフィンは予め自然落下により一部除去した後、温度２０℃、相対湿度３２％に調整した空気を０．１８MPaで１５分間、血液浄化器端部より中空糸膜中空部に流した。
中空形成剤を除去した血液浄化器を用いて種々評価を行った。結果を表１にまとめた。
【００４０】
（比較例１）
上記実施例１と同様の方法で得られた血液浄化器に、温度２５℃、相対湿度３％の空気を０．１８MPaで１５分間流した。残留した流動パラフィンの量は９５mg／２．１m2モジュールであった。しかし、組み立てた血液浄化器の透水性は５０ml／m2／hr／mmHgと実施例１の血液浄化器よりも透水性が低くなっていた。押し出し空気の相対湿度が低いため、中空糸膜の乾燥が進行し、細孔の収縮が起こったものと思われる。
【００４１】
（実施例２）
上記実施例１と同様の方法で血液浄化器を得、温度３５℃、相対湿度６７％の空気を０．１８MPaで１５分間血液浄化器端部より流した。残留した流動パラフィンの量は７０mg／２．１m2モジュール以下であり、組み立てた血液浄化器の透水性は８０ml／m2／hr／mmHgであった。
【００４２】
（比較例２）
上記実施例１と同様の方法で得た血液浄化器に温度２５℃、相対湿度４０％の空気を０．０４MPaで１５分間血液浄化器端部より通風した。残留流動パラフィンの量は４６６mg／２．１m2モジュールと高値であり、除去不足であった。組み立てた血液浄化器の透水性は７２ml／m2／hr／mmHgであった。
【００４３】
（比較例３）
上記実施例１と同様の方法で得た血液浄化器に温度２５℃、相対湿度８０％の空気を０．１８MPaで１５分間血液浄化器端部より流した。残留した流動パラフィンの量は６９mg／２．１m2モジュールと低値であったが、血液浄化器の透水率は４８ml／m2／hr／mmHgと低かった。孔径保持剤量を測定したところ、実施例１に比較して低下しており、相対湿度が高かったためグリセリンが吸湿し、粘性が低下し、細孔内より脱落したのが原因と考えられた。
【００４４】
（比較例４）
上記実施例１と同様の方法で得た血液浄化器に温度２５℃、相対湿度８０％の空気を０．５MPaで１５分間血液浄化器端部より流した。残留した流動パラフィンの量は４６mg／２．１m2モジュールであったが、モジュールのリーク試験合格率が７５％と低かった。押し出し空気の圧力が高すぎたためか、中空糸膜細孔内のグリセリンが脱落し、リークが発生したものと思われる。
【００４５】
（実施例３）
三酢酸セルロース（ダイセル化学社）２２重量％、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（三菱化学社）６２重量％、トリエチレングリコール（三井化学社）１６重量％を混合した後、加熱して溶解し紡糸原液とした。これを１５０℃に加熱したニ重管状ノズルの外側環状部より押し出し、同時に内管より流動パラフィンを吐出した。５０mmのエアギャップ部を経てＮ−メチル−２−ピロリドン１３重量％、トリエチレングリコール２重量％および水８５重量％からなる２５℃の凝固浴に導き中空糸膜を形成させた。続いて中空糸膜を４５℃の水洗槽を通過させて過剰の溶剤、非溶媒を除去した後に、グリセリン浴に導いて中空糸膜細孔にグリセリン水溶液を充填し、７０℃の乾燥工程を走行させて乾燥した。得られた乾燥中空糸膜の内径は２００μｍ、膜厚は１５μｍ、空隙率は６３％であった。
この中空糸膜８８００本を束ねてポリカーボネート樹脂の円筒ケース内に装填し、両端部をウレタン樹脂で固着した。樹脂の一部を切断して中空部を開口し、中空糸膜内径基準の膜面積１．１m2の血液浄化器を得た。中空糸膜中空部に残存する流動パラフィンは予め自然落下により一部除去した後、温度２０℃、相対湿度３２％に調整した空気を０．０７MPaで１５分間、血液浄化器端部より中空糸膜中空部に流した。
【００４６】
（実施例４）
三酢酸セルロース（ダイセル化学社）１８重量％、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（三菱化学社）５７．４重量％、トリエチレングリコール（三井化学社）２４．６重量％を混合した後、加熱して溶解し紡糸原液とした。これを１５０℃に加熱したニ重管状ノズルの外側環状部より押し出し、同時に内管より流動パラフィンを吐出した。４５mmのエアギャップ部を経てＮ−メチル−２−ピロリドン１０．５重量％、トリエチレングリコール４．５重量％および水８５重量％からなる３５℃の凝固浴に導き中空糸膜を形成させた。続いて中空糸膜を５０℃の水洗槽を通過させて過剰の溶剤、非溶媒を除去した後に、グリセリン浴に導いて中空糸膜細孔にグリセリン水溶液を充填し、８０℃の乾燥工程を走行させて乾燥した。得られた乾燥中空糸膜の内径は２００μｍ、膜厚は１７μｍ、空隙率は７８％であった。
この中空糸膜８８００本を束ねてポリカーボネート樹脂の円筒ケース内に装填し、両端部をウレタン樹脂で固着した。樹脂の一部を切断して中空部を開口し、中空糸膜内径基準の膜面積１．１m2の血液浄化器を得た。中空糸膜中空部に残存する流動パラフィンは予め自然落下により一部除去した後、温度８℃、相対湿度６７％に調整した空気を０．１８MPaで１５分間、血液浄化器端部より中空糸膜中空部に流した。
【００４７】
（実施例５）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社4800P）およびBASF社製PVP（K-90）をN−メチル−2−ピロリドン（NMP）とトリエチレングリコール（TEG）の混合液（重量比で８：２）にそれぞれ２５重量％、３．５重量％になるよう混合し１５０℃で撹拌し溶解、均一な溶液とした。この溶液を減圧脱泡した後、孔径１５μｍの焼結フィルターで濾過し、不純物を除いて紡糸原液とし１２０℃でキープした。この紡糸原液を１２０℃に加熱した二重環状ノズルの外側環状部から吐出すると同時に、内管より流動パラフィンを中空形成剤として吐出した。吐出された紡糸原液を２１０mmのエアギャップ部を経て２７℃の凝固浴に落とし込み凝固させた。凝固浴は１５重量％ＮＭＰ水溶液を用いた。凝固浴中で７０％延伸をかけて中空糸型膜として成形した。凝固浴から引き上げた中空糸膜は、４５℃のＲＯ水からなる水洗浴に導き、過剰のＰＶＰと溶媒を除去した。３０重量％のグリセリン水溶液浴を経ることで細孔内へのグリセリン含浸を行った後、６０℃の熱風乾燥機中に導き乾燥処理を行った。乾燥後の中空糸膜は、ワインダーにて７５m／minの速度でボビンに巻取った。得られた中空糸型膜の内径は２００μm、膜厚は１６μm、水分率は２．１重量％であった。
この中空糸膜８８００本を束ねてポリカーボネート樹脂の円筒ケース内に装填し、両端部をウレタン樹脂で固着した。樹脂の一部を切断して中空部を開口し、中空糸膜内径基準の膜面積１．１m2の血液浄化器を得た。中空糸膜中空部に残存する流動パラフィンは予め自然落下により一部除去した後、温度８℃、相対湿度６７％に調整した空気を０．１８MPaで２０分間、血液浄化器端部より中空糸膜中空部に流した。
【００４８】
（参考例）
実施例１と同様の方法で得た中空糸膜を用いて血液浄化器を作製した。得られた血液浄化器の端部よりn−ヘキサンを流量１００ml／minで流し、中空形成剤を除去した。この血液浄化器を用いて種々の評価を行い、比較対照とした。n−ヘキサンは流動パラフィンを溶解するが、グリセリンを溶解せず、また中空糸膜を劣化しない。
【００４９】
参考例に対する実施例の結果から明らかなように、本願発明の血液浄化器の製造方法を用いることにより、血液浄化器の性能低下や品質劣化を起こさずに、安価で安全な血液浄化器を製造できることがわかった。
【００５０】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明の中空糸膜の洗浄方法では、中空糸膜中空部に存在する親油性液体を選択的に除去し、孔径保持剤であるグリセリンを残存させる為、洗浄による透過性能の低下はない。またフロン等の溶剤を使用しないため地球環境への悪影響はない。また防爆設備の設置が不要であり、洗浄に溶剤を必要としないため経済的に血液透析器を製造することができる。従って、産業界に寄与することが大である。