(57)【要約】  【課題】  関節炎・関節症を有効に予防或いは改善する手段を提供する。  【解決手段】  褐藻類、緑藻類及び紅藻類の植物から選択される１種乃至は２種以上の抽出物を、関節炎・関節症の予防又は改善のための経口投与組成物に含有させる。前記褐藻類、緑藻類及び紅藻類の植物は、褐藻類ホンダワラ科の植物、緑藻類アオサ科の植物又は紅藻類ミリン科の植物が好ましく、アカモク (Sargassum horneri)がより好ましく、前記植物の抽出物は、０．１％溶液において、４０％以上のマトリックスメタロプロテアーゼ１３阻害作用を有するものであることが好ましい。  【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
褐藻類、緑藻類及び紅藻類の植物から選択される１種乃至は２種以上の抽出物を含有する、関節炎・関節症の予防又は改善のための経口投与組成物。
【請求項２】
前記褐藻類、緑藻類及び紅藻類の植物は、褐藻類ホンダワラ科の植物、緑藻類アオサ科の植物又は紅藻類ミリン科の植物であることを特徴とする、請求項１に記載の経口投与組成物。
【請求項３】
前記褐藻類、緑藻類及び紅藻類の植物は、アカモク (Sargassum horneri)であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の経口投与組成物。
【請求項４】
前記植物の抽出物は、０．１％溶液において、４０％以上のマトリックスメタロプロテアーゼ１３阻害作用を有するものであることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の経口投与組成物。
【請求項５】
食品であることを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の経口投与組成物。
【請求項６】
次の工程を経て製造されるものであることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の経口投与組成物。
（工程１）褐藻類、緑藻類及び紅藻類の植物から選択される植物の植物体に抽出溶媒を加え、抽出物を作製する。
（工程２）前記抽出物の０．１％溶液におけるマトリックスメタロプロテアーゼ１３活性阻害作用を測定し、該マトリックスメタロプロテアーゼ１３活性阻害が４０％以上存したものを原料として選択する。
（工程３）工程２で原料として選択された抽出物と、製剤化のための成分とを用いて、製剤を製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品などに好適な経口投与組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年の平均寿命の驚異的な伸びにより、今まではあまり重要視されていなかった疾病が、高年齢者の生活品質を大きく左右する点で注目を浴びるようになってきている。この様な疾病としては、高齢者の行動自由を大きく阻害する、関節炎・関節症などの体骨格関連炎症、骨粗鬆症などの体骨格異常症や、食生活や性生活等の享楽行為に大きな影響を与える、高脂血症、糖尿病などの代謝関連疾患などが例示できる。これらの内で、高齢者の精神衛生に影響を及ぼす外出などの行為を制限する、関節炎・関節症などの体骨格関連炎症、骨粗鬆症などの体骨格異常症は重要な対策課題であり、中でも、対処可能性の高い関節炎・関節症などの体骨格関連炎症は、重要対処課題であると言える。即ち、現代においては、関節炎・関節症を予防或いは改善する手段の開発が、生活品質を高めるために求められていると言える。
【０００３】
この様な関節炎・関節症に対して、通常行われる処置は、ジクロフェナクナトリウム、アセクロフェナク、インドメタシン等の抗炎症剤の投与である（例えば、特許文献１を参照）が、経口による抗炎症剤の投与は、関節内における抗炎症剤の濃度を上昇させにくく、徒に胃を痛めるなどの副作用を引き起こすことが少なくなかった。又、抗炎症剤の局所投与は、炎症部位への到達性が低く、種々の到達性の向上検討が為されている（例えば、特許文献２を参照）が、この様な手技によっても充分な量の到達は為されていない。
【０００４】
一方、関節炎・関節症に関しては、マトリックスメタロプロテアーゼが関与していることは既に知られている。（例えば、特許文献３、特許文献４を参照）しかしながら、褐藻類、緑藻類及び紅藻類の植物等の植物の抽出物と関節炎・関節症或いはマトリックスメタロプロテアーゼとの関係は全く知られていない。又、褐藻類の抽出物には、ウレアーゼ阻害作用、グルクロニダーゼ阻害作用などが知られており（例えば、特許文献５、特許文献６を参照）、緑藻類の抽出物には、体脂肪抑制作用等が知られており（例えば、特許文献７を参照）、紅藻類の抽出物には、リパーゼ活性阻害作用等が知られている（例えば、特許文献８を参照）。これらの作用と関節炎・関節症との関係についても全く知られていない。
【０００５】
【特許文献１】特開２００２−３６３１０４号公報
【特許文献２】特表２００２−５１１０５７号公報
【特許文献３】特表平１０−５１３１６８号公報
【特許文献４】特表２００５−５０１０９１号公報
【特許文献５】特開２００６−２４１０３９号公報
【特許文献６】特開２００６−４５１８８号公報
【特許文献７】特開２００３−１６０５０５号公報
【特許文献８】特開平９−３０１８２１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、関節炎・関節症を有効に予防或いは改善する手段を提供することを課題とする。ここで関節炎とは明らかな病態と認識される関節の炎症を意味し、関節症とは炎症の存在は明確ではないが、疑われる関節の変調意味する。これらを包括して関節炎・関節症と本発明では表記する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、関節炎・関節症を有効に予防或いは改善する手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、褐藻類、緑藻類及び紅藻類の植物から選択される１種乃至は２種以上の抽出物を経口投与して、マトリックスメタロプロテアーゼを阻害することにより、関節炎・関節症の発症予防、重篤化予防、関節炎・関節症の軽減が為しうることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
（１）褐藻類、緑藻類及び紅藻類の植物から選択される１種乃至は２種以上の抽出物を含有する、関節炎・関節症の予防又は改善のための経口投与組成物。
（２）前記褐藻類、緑藻類及び紅藻類の植物は、褐藻類ホンダワラ科の植物、緑藻類アオサ科の植物又は紅藻類ミリン科の植物であることを特徴とする、（１）に記載の経口投与組成物。
（３）前記褐藻類、緑藻類及び紅藻類の植物は、アカモク (Sargassum horneri)であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の経口投与組成物。
（４）前記植物の抽出物は、０．１％溶液において、４０％以上のマトリックスメタロプロテアーゼ１３阻害作用を有するものであることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の経口投与組成物。
（５）食品であることを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載の経口投与組成物。
（６）次の工程を経て製造されるものであることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の経口投与組成物。
（工程１）褐藻類、緑藻類及び紅藻類の植物から選択される植物の植物体に抽出溶媒を加え、抽出物を作製する。
（工程２）前記抽出物の０．１％溶液におけるマトリックスメタロプロテアーゼ１３活性阻害作用を測定し、該マトリックスメタロプロテアーゼ１３活性阻害が４０％以上存したものを原料として選択する。
（工程３）工程２で原料として選択された抽出物と、製剤化のための成分とを用いて、製剤を製造する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、関節炎・関節症を有効に予防或いは改善する手段を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の経口投与様の組成物は、関節炎・関節症の予防又は改善のためのものであって、褐藻類、緑藻類及び紅藻類の植物から選択される植物の抽出物から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする。抽出物の作製は、常法に従って行えば良く、植物体１質量部に対して、溶媒１〜１００質量部を加え、常温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬し、所望により濾過などで不溶物を取り除き、所望により減圧溜去、凍結乾燥等で溶媒を除去することも出来る。更に、これらの抽出物をカラムクロマトグラフィーや液液抽出或いは限外濾過などで分画精製することも出来る。カラムクロマトグラフィーとしては、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、「ダイアイオンＨＰ−２０」のようなイオン交換樹脂、ＯＤＳ等が好適に例示できる。勿論、植物体の一部又は全部を粉砕など加工しただけのものも本発明の抽出物に含まれる。
【００１０】
褐藻類としては、ホンダワラ科のホンダワラ(Sargassum fuluvellum)、ヒジキ(Hizikia fusiforme)、およびアカモク (Sargassum horneri)が好適に例示でき、緑藻類としては、ウズバアオノリ (E.linza J.Agardh)、スジアオノリ (E.prolifera J.Ag.)、ヒラアオノリ (E.compressa Greville)、ボウアオノリ (E.intestinalis Link)、ホソエダアオノリ (E.crinita J.Ag.)などのアオサ科のアオノリが好適に例示でき、紅藻類としては、ミリン科(Solieriaceae)、トサカノリ (Meristotheca)或いはミリンが好適に例示できる。これらの植物の内、特に好ましいものは、ホンダワラ科のアカモクである。尚、アカモクの近縁植物としては、エンドウモク（Sargassum yendoi），マメタワラ（Sargassum piluriferum）,ヤツマタモク（Sargassum patens），ノコギリモク（Sargassum serratifolium），オオバノコギリモク（Sargassum giganteifolium），ヨレモク（Sargassum tortile），ヤナギモク（オオバモク：Sargassum ringgoldianum），ネジモク（Sargassum sagamianum），ハハキモク（Sargassum kjellmanianum），ウミトラノオ（Sargassum thunbergii），フシスジモク（Sargassum confusum），イソモク（Sargassum hemiphyllum），ナラサモ（Sargassum nigrifolium），トゲモク（Sargassum micracanthum），タマナシモク（Sargassum nipponicum），ジンメソウ（Sargassum vulgare），フタエモク（ヒイラギモク：Sargassum duplicatum），エゾノネジモク（Sargassum yezoense）等が存し、これらの植物もアカモクに次いで好ましい。以下に、これらの植物の抽出物の製造例を示す。
【００１１】
＜製造例１＞
ミリン科のシロミリンノリの乾燥物１００ｇに５０００ｍｌの水を加え、８５℃で１０分間超音波処理を加え、２時間３０分浸漬を行い、室温まで戻し、不溶物を遠心分離（１００００ｇ×１０分）して除去した後、凍結乾燥し、抽出物１を淡黄色のアモルファスとして、２２．５ｇ得た。
【００１２】
＜製造例２＞
シロミリンノリをアカトサカノリに換えて、同様に処理し、抽出物２を淡黄色のアモルファスとして、１５．５ｇ得た。
【００１３】
＜製造例３＞
シロミリンノリをアオトサカノリに換えて、同様に処理し、抽出物３を淡黄色のアモルファスとして、９．６ｇ得た。
【００１４】
＜製造例４＞
シロミリンノリを緑藻類のアオノリに換えて、同様に処理し、抽出物４を淡黄色のアモルファスとして、３２ｇ得た。
【００１５】
＜製造例５＞
シロミリンノリをアカノリに換えて、同様に処理し、抽出物５を淡黄色のアモルファスとして、２１．１ｇ得た。
【００１６】
＜製造例６＞
シロミリンノリをアカヤナギノリに換えて、同様に処理し、抽出物６を淡黄色のアモルファスとして、１９ｇ得た。
【００１７】
＜製造例７＞
シロミリンノリをアオヤナギノリに換えて、同様に処理し、抽出物７を淡黄色のアモルファスとして、１３．１ｇ得た。
【００１８】
＜製造例８＞
シロミリンノリをアカカエデノリに換えて、同様に処理し、抽出物８を淡黄色のアモルファスとして、２１ｇ得た。
【００１９】
＜製造例９＞
シロミリンノリをアオカエデノリに換えて、同様に処理し、抽出物９を淡黄色のアモルファスとして、２２．１ｇ得た。
【００２０】
＜製造例１０＞
アカモク２００ｇに水１００００ｍｌを加え、室温で１時間浸漬し、５０００ｍｌを取り出し、遠心分離（１００００ｇ×１０分）して、この２５００ｍｌを凍結乾燥し、粗抽出物画分の抽出物１０−１とした。（収量２２．７ｇ）残る２５００ｍｌを分画分子量５万の限外濾過膜を用いて限外濾過を行い分子量５００００以上の分画と５００００未満の分画に分け、５００００以上の分画を凍結乾燥し抽出物１０−２とした。５００００未満の分画は、分画分子量３０００の限外濾過膜を用いて限外濾過を行い、透過画分と残存画分とをそれぞれ凍結乾燥し、分子量３０００〜５００００の抽出物１０−３と分子量３０００未満の抽出物１０−４とした。残る５０００ｍｌは温度８５℃で更に２時間３０分浸漬し、水抽出物と同様に処理して、粗抽出画分の抽出物１０−５、分子量５００００以上の抽出物１０−６、分子量３０００〜５００００の抽出物１０−７、分子量３０００未満の抽出物１０−８を得た。
【００２１】
＜製造例１１＞
製造例１のシロミリンノリをアラメに換えて、同様に処理し、抽出物１１を淡黄色のアモルファスとして、４４．１ｇ得た。
【００２２】
＜製造例１２＞
製造例１のシロミリンノリをオオバキントキに換えて、同様に処理し、抽出物１２を淡黄色のアモルファスとして、６．６ｇ得た。
【００２３】
斯くして得られた抽出物は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性、特に、マトリックスメタロプロテアーゼ１３（ＭＭＰ１３）阻害作用に優れ、これにより、関節炎・関節症を緩和したり、関節炎・関節症が悪化するのを防ぐ作用を有する。この様な作用を発揮するためには、これらの抽出物は、一日あたり１０〜１００００ｍｇを１回乃至は数回に分けて、経口経路で投与されることが好ましい。この時留意すべきことは、ＭＭＰ１３阻害活性が、抽出物の０．１％溶液において、４０％以上存することを確認することである。阻害活性は既存のＭＭＰ１３阻害活性測定用のキット、例えば、フナコシ薬品株式会社から販売されている、「MMP−13 Colorimetric Assay Kit (AK-412)」等を用い、測定することが出来る。阻害活性は、（１−検体存在下のプロテアーゼの反応速度／検体非存在下でのプロテアーゼの反応速度）×１００の式で算出される。前記のＭＭＰ１３の阻害活性が４０％を下回るときには、関節炎・関節症に対する作用を発現しない場合が存する。
【００２４】
かかる成分は、製剤化のための任意成分とともに処理することにより、本発明の経口投与組成物に加工することが出来る。本発明の経口投与組成物としては、経口投与される特徴を備えていれば特段の限定無く、例えば、経口投与医薬組成物、食品、飲み物などが好適に例示できる。この中では、食品が特に好ましく、中でも特定の機能を期待される特定保健用食品などの食品が特に好ましい。前記製剤化のための任意成分としては、例えば、乳糖、デキストリン、シクロデキストリンなどの賦形剤、デンプン、セルロースなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアガムなどの結合剤、ペクチン、レシチンなどの乳化・分散剤、白糖、蜂蜜、麦芽糖などの矯味剤、シェラック、ゼラチンなどの被覆剤などが好適に例示できる。
【００２５】
以下に、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００２６】
製造例１〜１２で作製した抽出物１〜９、１０−５、１１、１２について、そのＭＭＰ１３阻害活性を「MMP−13 Colorimetric Assay Kit (AK-412)」を用いて測定した。結果を表１に示す。何れの抽出物も０．１％で４０％以上の阻害率を示していることがわかる。更に、これよりも１０倍薄い濃度でも、これらの多くがＭＭＰ１３阻害活性を示していることもわかる。
【００２７】
【表１】
2008120702.tif 000002
【実施例２】
【００２８】
実施例１の手技に従って、アカモク抽出物の各分画についても同様にＭＭＰ１３阻害作用を調べた。結果を表２に示す。分子量５００００前後に有効成分の分画があることがわかる。
【００２９】
【表２】
2008120702.tif 000003
【実施例３】
【００３０】
下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である、食品（錠剤）を作製した。即ち、成分を「ニューマルメライザー」（不二パウダル株式会社製）に仕込み、送風攪拌下、水１００ｍｌを噴霧し、造粒し、４０℃の温風を３時間送風して、乾燥させ、これを打錠して、錠剤１（１００ｍｇ）を得た。同様に、抽出物１０−２を０．１％のＭＭＰ１３阻害活性が３０％である抽出物１０−３に置換した比較例１、抽出物１０−２をデキストリンに置換したプラシーボ１も同様に作製した。
【００３１】
【表３】
2008120702.tif 000004
【００３２】
＜試験例１＞
関節炎・関節症に悩む人１５人を選抜して、５人ずつ３群に分け、１群には錠剤１を、１群には比較例１を、残る１群にはプラシーボ１を渡し、６０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらい、その後に関節炎・関節症の改善度を、著しく改善した、明らかに改善した、わずかに改善した、殆ど改善しない、変わらない、悪化したのカテゴリーに分けてどれであったかをアンケートにて答えてもらった結果を表４に示す。これより、本発明の経口投与組成物は関節炎・関節症の改善効果に優れることがわかる。
【００３３】
【表４】
2008120702.tif 000005
【実施例４】
【００３４】
錠剤１と同様に下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である錠剤２（食品）を製造した。このものを関節炎・関節症に悩む人に３０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらったところ、関節炎・関節症は快方に向かった。
【００３５】
【表５】
2008120702.tif 000006
【実施例５】
【００３６】
錠剤１と同様に下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である錠剤３（食品）を製造した。このものを関節炎・関節症に悩む人に３０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらったところ、関節炎・関節症は快方に向かった。
【００３７】
【表６】
2008120702.tif 000007
【実施例６】
【００３８】
錠剤１と同様に下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である錠剤３（食品）を製造した。このものを関節炎・関節症に悩む人に３０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらったところ、関節炎・関節症は快方に向かった。
【００３９】
【表７】
2008120702.tif 000008
【実施例７】
【００４０】
錠剤１と同様に下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である錠剤４（食品）を製造した。このものを関節炎・関節症に悩む人に３０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらったところ、関節炎・関節症は快方に向かった。
【００４１】
【表８】
2008120702.tif 000009
【実施例８】
【００４２】
錠剤１と同様に下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である錠剤５（食品）を製造した。このものを関節炎・関節症に悩む人に３０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらったところ、関節炎・関節症は快方に向かった。
【００４３】
【表９】
2008120702.tif 000010
【実施例９】
【００４４】
錠剤１と同様に下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である錠剤６（食品）を製造した。このものを関節炎・関節症に悩む人に３０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらったところ、関節炎・関節症は快方に向かった。
【００４５】
【表１０】
2008120702.tif 000011
【実施例１０】
【００４６】
錠剤１と同様に下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である錠剤７（食品）を製造した。このものを関節炎・関節症に悩む人に３０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらったところ、関節炎・関節症は快方に向かった。
【００４７】
【表１１】
2008120702.tif 000012
【実施例１１】
【００４８】
錠剤１と同様に下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である錠剤８（食品）を製造した。このものを関節炎・関節症に悩む人に３０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらったところ、関節炎・関節症は快方に向かった。
【００４９】
【表１２】
2008120702.tif 000013
【実施例１２】
【００５０】
錠剤１と同様に下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である錠剤９（食品）を製造した。このものを関節炎・関節症に悩む人に３０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらったところ、関節炎・関節症は快方に向かった。
【００５１】
【表１３】
2008120702.tif 000014
【実施例１３】
【００５２】
錠剤１と同様に下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である錠剤１０（食品）を製造した。このものを関節炎・関節症に悩む人に３０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらったところ、関節炎・関節症は快方に向かった。
【００５３】
【表１４】
2008120702.tif 000015
【実施例１４】
【００５４】
錠剤１と同様に下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である錠剤１１（食品）を製造した。このものを関節炎・関節症に悩む人に３０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらったところ、関節炎・関節症は快方に向かった。
【００５５】
【表１５】
2008120702.tif 000016
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明は、関節炎・関節症の好適な食品に応用できる。