(57)【要約】【課題】生体に及ぼす作用を定量的に統合的に記述してプロファイリングすることにより、標的分子を推定し、薬効プロファイルを推定し、副作用や毒性を予測し、化合物を選別する手段を提供する。【解決手段】任意の対象化合物を生物材料又は動物に投与することにより量的変動及び／又は時間的変動が確認できた観測分子の変動を、前記生物材料及び前記動物そのものの解析を行うことなく、生体分子と生体イベントとの関係の情報を含む生体分子ネットワークを用いて解析することにより、該対象化合物の標的分子が関わる生物学的機能及び／又は疾患を推定する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意の対象化合物を生物材料又は動物に投与し、２以上の観測分子に与える量的変動及び／又は時間的変動を測定し、前記生物材料及び前記動物そのものの解析を行うことなく、各観測分子の変動を生体分子と生体イベントとの関係の情報を含む生体分子ネットワークを用いて解析し、当該解析により２以上の分子経路又は分子との関連が推定される場合には、２以上の分子経路をそれぞれ経由する観測分子の数又は観測分子間の直接の相互作用の情報の信頼性に基づいて、２以上の分子経路又は分子との関連に対してそれぞれ評価スコアを算出することを特徴とする対象化合物の標的分子が関わる生物学的機能及び／又は疾患を推定する方法。
【請求項２】
任意の対象化合物を生物材料又は動物に投与し、２以上の観測分子に与える量的変動及び／又は時間的変動を測定し、前記生物材料及び前記動物そのものの解析を行うことなく、各観測分子の変動を生体分子と生体イベントとの関係の情報を含む生体分子ネットワークを用いて解析し、当該解析により２以上の分子経路又は分子との関連が推定される場合には、２以上の分子経路をそれぞれ経由する観測分子の数又は観測分子間の直接の相互作用の情報の信頼性に基づいて、２以上の分子経路又は分子との関連に対してそれぞれ評価スコアを算出することを特徴とする対象化合物の生体への作用をプロファイリングする方法。
【請求項３】
任意の対象化合物を生物材料又は動物に投与し、２以上の観測分子に与える時間的変動又は量的変動及び時間的変動を測定し、前記生物材料及び前記動物そのものの解析を行うことなく、生体分子と生体イベントとの関係の情報を含む生体分子ネットワークを用いて該生体分子ネットワークにおける各観測分子の意味付けと時間的変動を関連づけて解析し、当該解析により２以上の分子経路又は分子との関連が推定される場合には、２以上の分子経路をそれぞれ経由する観測分子の数又は観測分子間の直接の相互作用の情報の信頼性に基づいて、２以上の分子経路又は分子との関連に対してそれぞれ評価スコアを算出することを特徴とする対象化合物の標的分子が関連するパスウェイを推定する方法。
【請求項４】
任意の対象化合物を生物材料又は動物に投与し、２以上の観測分子に与える量的変動及び／又は時間的変動を測定し、前記生物材料及び前記動物そのものの解析を行うことなく、生体分子と生体イベントとの関係の情報を含む生体分子ネットワークを用いて該対象化合物と該生体分子ネットワークに含まれる各観測分子との直接又は間接の関わりを解析し、当該解析により２以上の分子経路又は分子との関連が推定される場合には、２以上の分子経路をそれぞれ経由する観測分子の数又は観測分子間の直接の相互作用の情報の信頼性に基づいて、２以上の分子経路又は分子との関連に対してそれぞれ評価スコアを算出することを特徴とする対象化合物の標的分子を推定する方法。
【請求項５】
２以上の化合物の混合物である対象化合物の投与が２以上の観測分子の挙動に及ぼす影響を解析し、前記生物材料及び前記動物そのものの実験的解析を行うことなく、生体分子と生体イベントとの関係の情報を含む生体分子ネットワークを用いて該対象化合物と該生体分子ネットワークに含まれる各観測分子との関係を解析し、当該解析により２以上の分子経路又は分子との関連が推定される場合には、２以上の分子経路をそれぞれ経由する観測分子の数又は観測分子間の直接の相互作用の情報の信頼性に基づいて、２以上の分子経路又は分子との関連に対してそれぞれ評価スコアを算出することを特徴とする対象化合物の標的分子の関わる生物学的機能または疾患とのかかわりを推定する方法。
【請求項６】
前記評価スコアにより順位付けを行うことを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
任意の対象化合物の投与が観測分子に与える変動を測定し、それらの強弱を図形又は数字の大小またはバーコードなどで表現したフィンガープリントとすることにより該対象化合物のプロファイリングを行うことを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
２以上の観測分子ができる限り多様な生物学的機能に関わりをもつように選ばれた分子群であるか、又は２以上の観測分子が特定の疾患及び／又は生物学的機能に関連する分子群、並びに特定臓器又は特定組織で発現及び／又は機能する分子群からなる群から選ばれる分子群である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
対象化合物を２以上の用量又は濃度で生物材料又は動物に投与して、観測分子の変動を測定して解析する工程を含む請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
任意の疾患又は生物学的機能に関連する生理活性化合物をスクリーニングする方法であって、
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法を適用し、
２以上の観測分子を同時に定量及び／又は検出できる抗体のセットを用いて２以上の観測分子を定量することを特徴とする方法。
【請求項１１】
任意の疾患又は症状に対する治療薬を提供する目的で生理活性化合物を医薬として開発することの妥当性を検証する方法であって、
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法を適用し、
２以上の観測分子を同時に定量及び／又は検出できる抗体のセットを用いて２以上の観測分子を定量することを特徴とする方法。
【請求項１２】
２以上の化合物の混合物である対象化合物の成分の規格化を行う方法であって、
任意の対象化合物を生物材料又は動物に投与し、以下の(a)又は(b)の工程を行うことを特徴とする方法。
(a)  生物学的機能未知の１の観測分子に与える量的変動及び/又は時間的変動を測定し、変動が確認できた生物学的機能未知の観測分子に対する生物学的機能の解析、及び、前記生物材料及び前記動物そのものの解析を行うことなく、変動が確認できた観測分子の変動を生体分子と生体イベントとの関係の情報を含む生体分子ネットワークを用いて解析する工程
(b)  ２以上の観測分子に与える量的変動及び／又は時間的変動を測定し、前記生物材料及び前記動物そのものの解析を行うことなく、各観測分子の変動を生体分子と生体イベントとの関係の情報を含む生体分子ネットワークを用いて解析する工程
【請求項１３】
対象化合物を医薬として開発する場合の妥当性を検証する方法であって、
任意の対象化合物を生物材料又は動物に投与し、以下の(a)〜(c)のいずれかの工程を行うことを特徴とする方法。
(a)  生物学的機能未知の１の観測分子に与える量的変動及び/又は時間的変動を測定し、変動が確認できた生物学的機能未知の観測分子に対する生物学的機能の解析、及び、前記生物材料及び前記動物そのものの解析を行うことなく、変動が確認できた観測分子の変動を生体分子と生体イベントとの関係の情報を含む生体分子ネットワークを用いて解析する工程
(b)  ２以上の観測分子に与える量的変動及び／又は時間的変動を測定し、前記生物材料及び前記動物そのものの解析を行うことなく、各観測分子の変動を生体分子と生体イベントとの関係の情報を含む生体分子ネットワークを用いて解析する工程
(c)  任意の対象化合物を投与することによって発現が大きく変動する生物学的機能未知の別蛋白質を探索し、得られた該別蛋白質について創製したプローブ手段を適用することによって発現が大きく変動する１又は２以上の蛋白質を探索する工程を含み、生物学的機能未知の別蛋白質に対する生物学的機能の解析、及び、プローブ手段を適用した生物材料及び動物そのものの解析を行うことなく、発現が大きく変動する上記蛋白質の１つが、生体分子と生体イベントとの関係の情報を含む生体分子ネットワーク情報に含まれるいずれかの分子と一致するまで上記工程を繰り返すことにより、該対象化合物と生体分子ネットワーク上の分子との関係を解析する工程
【請求項１４】
対象化合物が代謝酵素によって分解されるかどうかを確認する工程を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
対象化合物を医薬として開発した場合の薬効プロファイル又は副作用又は毒性を推定する方法であって、
任意の対象化合物を生物材料又は動物に投与し、以下の(a)〜(c)のいずれかの工程を行うことを特徴とする方法。
(a)  生物学的機能未知の１の観測分子に与える量的変動及び/又は時間的変動を測定し、変動が確認できた生物学的機能未知の観測分子に対する生物学的機能の解析、及び、前記生物材料及び前記動物そのものの解析を行うことなく、変動が確認できた観測分子の変動を生体分子と生体イベントとの関係の情報を含む生体分子ネットワークを用いて解析する工程
(b)  ２以上の観測分子に与える量的変動及び／又は時間的変動を測定し、前記生物材料及び前記動物そのものの解析を行うことなく、各観測分子の変動を生体分子と生体イベントとの関係の情報を含む生体分子ネットワークを用いて解析する工程
(c)  任意の対象化合物を投与することによって発現が大きく変動する生物学的機能未知の別蛋白質を探索し、得られた該別蛋白質について創製したプローブ手段を適用することによって発現が大きく変動する１又は２以上の蛋白質を探索する工程を含み、生物学的機能未知の別蛋白質に対する生物学的機能の解析、及び、プローブ手段を適用した生物材料及び動物そのものの解析を行うことなく、発現が大きく変動する上記蛋白質の１つが、生体分子と生体イベントとの関係の情報を含む生体分子ネットワーク情報に含まれるいずれかの分子と一致するまで上記工程を繰り返すことにより、該対象化合物と生体分子ネットワーク上の分子との関係を解析する工程
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、生理活性化合物、又はその他の化合物の生体に対する作用をプロファイリングし、予測する方法及びその利用方法、例えば、化合物を医薬として開発する場合の妥当性を検証する方法、化合物を医薬として開発した場合の薬効プロファイル又は副作用又は毒性を推定する方法、複数の候補化合物の中から望ましいプロファイルをもつ化合物を選別する方法などに関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬・生理活性化合物の生体への作用は、生体内にある標的の生体高分子との相互作用又は結合を通じて発現されるので、大まかには標的分子により決まるが、分子構造によっても異なる。従来から使用されている医薬でも標的分子が特定されていない場合もあるが、標的分子が知られている場合でも、生体内でそれだけに結合しているとは限らない。標的とする蛋白質への結合性によってHTS等で活性化合物を探し、医薬として開発した場合でも同様である。同じ標的分子に結合する化合物でも構造の差異により、動態や代謝が異なるだけでなく、標的分子のサブタイプ間の選択性が異なるので、サブタイプに由来する生体作用に違いが出る。１ヶの化合物がサブタイプなど近縁の蛋白質だけでなく、進化的に全く異なる蛋白質を第二の標的とすることも少なくない。したがって、化合物が生体に及ぼす作用を簡便かつ有効な方法でプロファイリングできれば、医薬開発や医療の場で有用と思われる。
【０００３】
多くの医薬・生理活性化合物は、それぞれ1以上の標的分子への結合を介して、間接的に多数の蛋白質分子の発現量に影響を与えることが蛋白質発現解析や遺伝子発現解析で知られている。しかし、DNAチップを用いた遺伝子発現解析は容易なものの、その結果は生体機能の担い手である蛋白質の発現量とはパラレルでない。蛋白質発現量への影響は二次元電気泳動法によって多数の蛋白質について同時に観測でき、蛋白質配列も決定できるものの、感度が低く観測できる蛋白質の数は多くない。また、ごく少数の標的分子への結合を引き金として変動する生体分子間には一定の関係があることが推定されるが、それらの機能や相互の関係を考慮してデータを統合的に解釈する試みは行われておらず、ばらばらな実験データを積み重ねているのが現状である。
【０００４】
本発明者は、互いに相互作用する機能既知の生体分子同士を関連づけて生成した生体分子ネットワークを利用して、多数の生体分子を定点としてその存在量に及ぼす影響を観測することにより蛋白質をプロファイリングする方法をについて特許出願した（特許文献１参照）。この方法では、任意の蛋白質についてリガンド、アンチセンス、モノクロナール抗体、遺伝子のノックアウトなどのプローブ手段を、細胞、組織、臓器などの生物材料や動物に適用し、予め指定しておいた他の生体分子群の存在量を測定し、解析する。生体分子ネットワークが生体分子間の相互作用の情報だけでなく、生体分子が惹起する生体イベントの情報を含む場合には、ある蛋白質の創薬ターゲットとしての妥当性を検証したり、配列情報しかない場合に該蛋白質の関連する疾患や生物学的機能を推定することができる。生体分子と生体分子、生体分子と生体機能を関連付けたもので分子機能ネットワークとは、生物学的機能既知の多数分子を観測分子として選び、最適の分子機能ネットワークについても特許出願している（特許文献２及び３参照）。
【０００５】
任意の化合物について、生体に及ぼす作用を統合的に簡便かつ有効にプロファイリングする方法があれば、複数候補から薬効プロファイルにより臨床開発すべき化合物を選別できるし、既知の副作用や毒性のある化合物群の特徴に基いて、医薬とした場合の副作用や毒性を予測することによって、新薬開発のスピードアップを図ることが可能になる。また、複数の化合物を含む混合薬である漢方薬の作用等を、薬効プロファイルによって規格化することが可能になる。
【特許文献１】国際公開第02/040990号パンフレット
【特許文献２】国際公開第02/023395号パンフレット
【特許文献３】国際公開第03/077159号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、任意の対象化合物について、生体に及ぼす作用を定量的に統合的に記述してプロファイリングすることにより、標的分子を推定し、薬効プロファイルを推定し、副作用や毒性を予測し、化合物を選別する手段を提供することである。より具体的には、任意の対象化合物について標的分子が１ヶ又はそれ以上あるか、標的分子が既知か未知か、２以上の化合物の混合物を含むか否かに関わりなく、生体への作用をできるだけ広く記述することにより、任意の対象化合物を医薬として開発した場合の妥当性を検討し、複数の候補化合物の中から望ましいプロファイルをもつ化合物を選別する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意努力した結果、対象化合物を、細胞・組織・臓器等の生物材料又は動物に投与して、生物学的機能既知又は未知の多数の生体分子群からなる観測分子群の存在量の変動のデータを測定し、比較し、解析することにより、上記の課題を解決できることを見出した。さらに、上記の方法に加えて、生物学的機能既知の生体分子間のつながりを記述した生体分子ネットワークを観測分子を選ぶ目的に利用し、及び/又は観測分子の変動のデータの解釈又は解析に該生体分子ネットワークを利用することが、上記の課題の解決に有効であることを見出した。
【０００８】
より具体的には、以下の様な手順を取ることにより上記課題を解決できる。まず、対象化合物をオルガネラ、細胞、臓器、組織等の生物材料又は動物個体に投与することにより、該対象化合物の標的分子が関連する生物学的機能を亢進若しくは阻害された状態を作り出し、そのような操作を施さなかった生物材料又は動物の両者について、生体内の1以上の観測分子、例えば、種々の蛋白質、ｍＲＮＡ、その他ホルモン等を含む低分子の発現量及び／又は存在量等を測定し、該対象化合物の投与により引き起こされる量的又は時間的変動を検出する。この際、観測分子としては量的変動が観測可能であればどんな選び方で選んでもよいが、生物学的機能が既に明らかで、生体分子ネットワークに含まれる分子であって、できるだけ多数あることが望ましい。
【０００９】
観測分子が生体分子ネットワークに含まれる場合には、得られた実験データを生体分子ネットワークにおける各観測分子の意味付けと時間的変動を関連づけて解析することにより、該対象化合物の標的分子が関連するパスウェイを推定することができる。
観測分子が生体分子ネットワークに含まれないか、あるいは生体分子ネットワークを利用しない場合には、生体分子ネットワークを利用した場合に比して得られる情報は少ないが、上記該対象化合物を作用させたときの観測分子の変動の結果を、観測分子毎の独立なデータとして一定の順序で並べ、図形又は数字の大小又はバーコードなどで表現し、比較することができる。例えば、特定疾患の生物材料に異なる２種の生理活性化合物を投与した時のバーコード表記が、類似していれば両者の薬効プロファイルは類似していると予想することができる。また、予め多数の肝毒性の強い化合物についてバーコード表記上共通の特徴を抽出しておき、対象化合物のバーコード表記と比較することにより、該化合物について肝毒性発現の可能性を予測することができる。
【００１０】
この発明の好ましい態様によれば、標的分子が既知又は未知の対象化合物について、生体への作用を総合的に記述してプロファイリングできる。
対象化合物を投与したことによる発現量の変動が大きい蛋白質、又は対象化合物を投与したことによる発現量の変動が大きいｍRNAに由来する蛋白質を観測分子として含む上記の方法；該観測分子群ができる限り多様な生物学的機能に関わりをもつように選ばれた分子群である上記の方法；該観測分子群が特定の疾患及び／又は生物学的機能に関連する分子群、並びに特定臓器又は特定組織で発現及び／又は機能する分子群からなる群から選ばれる上記の方法；該観測分子群が生物学的機能既知の生体分子間の機能及び／又は生合成における相互作用のつながりを示す生体分子ネットワークから選ばれる上記の方法；該観測分子群の変動データが該生体分子ネットワークを用いて解釈又は解析される上記の方法；生体分子ネットワークが、生物学的機能既知の生体分子間の機能及び／又は生合成における相互作用上のつながりに加えて、生体分子と生体イベントとの関係の情報を含むネットワークである上記の方法が提供される。
【００１１】
また、本発明により、対象化合物を投与することによって発現が大きく変動する生物学的機能未知の別蛋白質を探索し、得られた該別蛋白質について創製したプローブ手段（リガンド、アンチセンス、モノクロナール抗体等の投与、又は対応する遺伝子のノックアウト又はトランスジェニック操作等）を適用することによって発現が大きく変動する１又は２以上の蛋白質を探索する工程を含み、発現が大きく変動する上記蛋白質の１つが生体分子ネットワーク情報中のいずれかの分子と一致するまで上記工程を繰り返すことにより、対象化合物と生体分子ネットワーク情報上の分子との関係を推定する方法が提供される。
【００１２】
さらに本発明により、生体分子ネットワークに含まれる分子群であって、特定の疾患及び／又は症状に関連した分子群、特定臓器で発現及び／又は生成される分子群、特定臓器に存在して作用する分子群、並びにできる限り多数の生体イベントに関わる分子群からなる群から選ばれる分子群を含むように選ばれた観測分子群を用いる上記の方法；上記の観測分子群を同時に定量及び／又は検出できる抗体のセット；生体分子ネットワーク情報に基づいて２以上の対象化合物から、薬効のみならず副作用や毒性を考慮して、医薬開発の対象を選抜する方法；生体分子ネットワーク情報に基づいて任意の疾患や症状の治療薬を開発する目的に、ある対象化合物を医薬として開発することの妥当性を検証する方法；生体分子ネットワーク情報に基づいて任意の疾患や症状の治療薬を開発する目的に、ある対象化合物を医薬として開発した場合の薬効プロファイルを推定する方法；生体分子ネットワークに基づいて任意の疾患や症状の治療薬を開発する目的に、ある対象化合物を医薬として開発した場合の毒性や副作用のプロファイルを推定する方法；生体分子ネットワーク情報に基づいて任意の疾患や症状の治療薬を開発する目的に、2以上の医薬の候補化合物から最適の候補を選抜する方法；が提供される。
【００１３】
以下に、観測分子群として生体分子ネットワーク中にある分子を選んだ場合の、本発明の方法の概念的流れを模式的に示す。
（表１）
対象化合物
↓
生物材料又は動物への適用
↓
観測分子群の変動の測定
↓
生体分子ネットワークを用いた解釈、解析
↓
標的蛋白の推定、又は薬効プロファイルの推定、又は副作用の予測
【００１４】
次に、観測分子群が生体分子ネットワークに含まれない分子も含む場合の、本発明の概念的流れを以下に示す。
（表２）
対象化合物
↓
細胞、組織、臓器、動物への適用
↓
観測分子の変動の測定
↓
変動パターン（フィンガープリント）
↓
他の化合物の変動パターンと比較
【００１５】
本発明によって提供される代表的な方法として以下の方法を挙げることができるが、本発明の範囲はこれらに限定されることはない。
１．任意の対象化合物を生物材料又は動物に投与し、生物学的機能既知及び／又は未知の１又は２以上の観測分子の挙動に与える影響を測定し比較し記述することにより、該対象化合物の生体への作用をプロファイルする方法。
２．対象化合物の標的分子が未知又は２以上ある標的分子の一部が未知の場合に、該対象化合物の生体への作用をプロファイルする上記１に記載の方法。
３．対象化合物が２以上の化合物の混合物である場合に、該対象化合物の生体への作用をプロファイルする上記１又は２に記載の方法。
４．任意の対象化合物を生物材料又は動物に投与し、生物学的機能既知の１又は２以上の観測分子の挙動に与える影響を測定し、該対象化合物の既知生体分子ネットワーク情報に含まれる分子との直接又は間接の関わりを解析することにより、該対象化合物の標的分子を推定する方法。
【００１６】
５．対象化合物の投与が１又は２以上の観測分子の挙動に及ぼす影響を測定し、それらの強弱を図形又は数字の大小またはバーコードなどで表現したフィンガープリントとすることにより該対象化合物のプロファイリングを行うことを特徴とする上記１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
６.対象化合物を投与する対象が、オルガネラ、細胞、組織、臓器を含む生物材料、又は動物である上記１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
７．観測分子の挙動が、それぞれの発現量及び／又は存在量の量的又は時間的変動である上記１ないし６に記載の方法。
８. 観測分子が生物学的機能既知であるか又は生物学的機能既知の生体分子との関わりが推定される生体分子であって、生体分子ネットワーク情報に含まれる分子である上記１ないし７のいずれか１項に記載の方法。
【００１７】
９．観測分子が、対象化合物の投与によって発現量が大きく変動する蛋白質若しくは発現量が大きく変動するｍＲＮＡに由来する蛋白質、及び／又は特に指定された生体分子である上記１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
１０. 観測分子ができる限り多様な生物学的機能に関わりをもつように選ばれた分子群である上記１ないし９のいずれか１項に記載の方法。
１１. 観測分子が特定の疾患及び／又は生物学的機能に関連する分子群、並びに特定臓器又は特定組織で発現及び／又は機能する分子群からなる群から選ばれる上記１ないし１０のいずれか１項に記載の方法。
１２. 生体分子ネットワーク情報が、生物学的機能既知の生体分子間の機能及び／又は生合成における相互作用のつながりを示す分子ネットワーク情報である上記１ないし１１のいずれか１項に記載の方法。
【００１８】
１３. 生体分子ネットワークが、生物学的機能既知の生体分子間の機能及び／又は生合成における相互作用上のつながりに加えて、生体分子と生体イベントとの因果関係の情報を含む分子ネットワーク情報である上記１ないし１２のいずれか１項に記載の方法。
１４．生体分子ネットワークが、特願２０００−２７６６９９号、ＰＣＴ／ＪＰ０１／７８３０、特願２００２−６４９９４号明細書のいずれかに記載の方法で作製されたネットワークである上記２ないし１３のいずれか１項に記載の方法。
１５. ２以上の化合物の混合物である対象化合物を生物材料又は動物に投与して、観測分子の発現量、又は存在量の量的若しくは時間的変動を測定して解析する工程を含む上記１ないし１４のいずれか１項に記載の方法。
１６．対象化合物を２以上の用量又は濃度で生物材料又は動物に投与して、観測分子の発現量、又は存在量の量的若しくは時間的変動を測定して解析する工程を含む上記１ないし１５のいずれか１項に記載の方法。
【００１９】
１７. ２以上の化合物の混合物である対象化合物を２以上の混合割合で投与し、観測分子の発現量を比較することにより成分の規格化を行う工程を含む上記１ないし１６のいずれか１項に記載の方法。
１８. 対象化合物の投与によって発現が大きく変動する蛋白質群を探索し、次に蛋白質群の１つに基づくプローブ手段を適用することによって発現が大きく変動する蛋白質群を探索する工程を含み、発現が大きく変動する上記蛋白質の１つが既知生体分子ネットワーク情報に含まれるいずれかの分子と一致するまで上記工程を繰り返すことにより該生理活性化合物と生体分子ネットワーク上の分子との関係付けを行ない、該関係付けに基づいて該対象化合物について生物学的機能または疾患とのかかわりを推定する方法。
１９． 対象化合物の投与が観測分子の挙動に与える変動を測定し解析することにより、該対象化合物を医薬として開発した場合の妥当性を検証する上記１ないし１８のいずれか１項に記載の方法。
【００２０】
２０．対象化合物の投与が観測分子の挙動に与える変動を測定して解析することにより、該対象化合物を医薬として開発した場合の薬効プロファイルを推定する上記1ないし１９のいずれか１項に記載の方法。
２１. 対象化合物の投与が観測分子の挙動に与える変動を測定して解析することにより、該生理活性化合物を医薬として開発した場合の毒性を推定する上記1ないし２０のいずれか１項に記載の方法。
２２. 上記１ないし２１のいずれか１項に記載の観測分子群を同時に定量及び／又は検出できる抗体のセット。
２３. 上記２２に記載の抗体のセットを用いて観測分子群を定量することにより、医薬候補化合物をスクリーニングする工程を含む上記１ないし２３のいずれか１項に記載の方法。
２４．上記２３に記載の抗体のセットを用いて観測分子群を定量することにより、対象化合物を任意の疾患又は症状の治療薬候補とすることの妥当性を検証する上記１ないし２３のいずれか１項に記載の方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本明細書における用語の意味又は定義は以下の通りである。
「対象化合物」とは、本発明において、プロファイリングの対象とする化合物をいう。対象化合物にはいかなる限定もなく、既知の生理活性があってもなくてもよく、低分子量の化合物でも高分子量の化合物でもよい。医薬、医薬候補化合物、生理活性化合物、毒性化合物など生理活性があることが予めわかっている化合物だけでなく、未知な化合物も対象化合物とすることができる。生理活性発現のための標的分子についても既知でも未知でもよく、標的分子が2以上でも構わない。また、対象化合物は必ずしも単体である必要はなく、塩や水和物、複数の化合物の混合物でもよく、その配合比が明らかでない配合剤や漢方薬でも構わない。
「医薬候補化合物」とは、医薬として承認されるまでの医薬開発過程で取り扱うすべての化合物を指す。
【００２２】
「生理活性化合物」とは、何らかの生理活性が知られているすべての化合物をいう。
「プロファイリング」とは、対象化合物が生体に及ぼす作用を記述し、特徴づけ、特性を示すことをいう。
「標的分子」とは、生体内で医薬・生理活性化合物又は対象化合物の標的となる蛋白質又は核酸分子をいう。
「生物学的機能」とは、細胞レベル以上で観測される機能である。例えば、アセチルコリンの受容体もオキシトシンの受容体も7回膜貫通型の蛋白質であるが、アセチルコリン受容体は神経伝達、オキシトシン受容体は子宮収縮作用という生物学的機能に関与している。アンジオテンシン変換酵素は蛋白（或いはペプチド）加水分解酵素であるが、アンジオテンシン−Ｉをアンジオテンシン−ＩＩに変換する酵素で血圧の調節という生物学的機能に関与している。
【００２３】
「観測分子」とは、生体応答を観測するために選ばれる、又は特に指定した１又は２以上の分子、好ましくは２以上の分子を含む分子群をいう。観測分子は、既知の生体分子ネットワークに含まれる生体分子であることが望ましいが、必ずしもそうでなくてもよい。その際はyeast two hybrid法等の何らかの手法により、既知の生体分子ネットワークに含まれる分子とのつながりが明らかになっていることが望ましい。プローブ手段の適用によって発現が大きく増減する蛋白質群又はそのような性質を有するｍＲＮＡ群など、生理活性化合物毎に異なる観測分子を設定することもできるが、多数の生理活性化合物についてある意図をもって予め指定した一定の分子群を観測分子として生体応答を測定することもできる。観測分子は、必ずしも蛋白質やｍＲＮＡに限られる訳ではなく、それ以外のあらゆるタイプの低分子、例えば、グルコース、クレアチニン等、疾患に関連する診断マーカー分子等から選択することもできる。
「観測分子の挙動」または「生体分子の挙動」とは、観測分子または生体分子の存在量、発現量、修飾状態、局在、補助因子の結合状態等の変化のことを言う。
【００２４】
「生物材料」とはオルガネラ、細胞、組織、臓器等、生物個体に含まれるあらゆるレベルの試料を意味する。
「プローブ手段」とは、標的蛋白質に対して特異的に結合するリガンド、該蛋白質をコードするｍＲＮＡに対するアンチセンス分子、標的蛋白質遺伝子をノックアウトするためのベクター、標的蛋白質をコードする遺伝子配列を含むベクター、RNA干渉を引き起こすための二重鎖RNA、標的蛋白質をコードするmRNAを切断するようにデザインされたリボザイム、標的蛋白質に対する特異的抗体等、標的蛋白質の機能を阻害若しくはモジュレートする手段をいう。
「プローブ手段の適用」とは、プローブ手段を生体に作用させることにより、標的分子の機能を阻害若しくはモジュレートすることを言う。例えば、特異リガンドやアンチセンス分子やモノクロナール抗体を細胞に作用させたり、標的分子をノックアウトしたマウスを作製したり、標的分子を過剰発現させたマウスを作製したり、標的分子に対する特異抗体を細胞にインジェクションしたりすること等を意味する。
「生体応答データ」には、生体分子の発現量・存在量の変化、物理パラメータがある。前者の例としては、蛋白発現、修飾、ｍＲＮＡ発現、診断マーカー分子の存在量の変化が挙げられ、後者の例としては血圧、体温、尿量などが挙げられる。
「生体応答」とは、任意の生体高分子に対するプローブ手段の適用によって、オルガネラ、細胞、組織、臓器、動物体等で引き起こされる全ての生物現象を包含し、最も広義に解釈されねばならない。例としては、疾患指標や病態指標の改善、観測分子の存在量の変動、蛋白発現、遺伝子発現への影響などを挙げることができる。
【００２５】
「生体分子」とは、オルガネラ、細胞、組織、臓器、生物個体、又は集合体など、生物に寄生する生命体を含む生体中に存在する分子をいう。核酸、蛋白質、脂質、糖質、一般低分子化合物その他のあらゆる構造の有機分子及びその集合体を指し、金属イオン、水、プロトンを含んでいてもよい。
「生合成」とは、生体分子が生体中で作られるすべての反応又は過程を含み、低分子の代謝・化学変換のみならず、蛋白合成の全過程も含む概念として用いる。「生体イベント」とは、生体において内因的に又は外因的に現れるすべての現象、応答、反応、症状を含む概念である。具体的な例として、転写、細胞の遊走、細胞の接着、細胞分裂、神経回路興奮、血管収縮、血圧上昇、血糖低下、発熱、痙攣、異種生物及びウイルスなど寄生体による感染その他を挙げることができる。
「生体分子ネットワーク」とは、生体分子間の機能上又は生合成上又は代謝上のつながりを示す概念的なネットワークをいう。原則として、直接結合又は相互作用する生体分子間にはつながりがあるものとする。例えば分子Aが分子Bの基質となる、分子Aが分子Cに結合することによってシグナルが伝達されるなどの場合を機能上のつながりといい、分子Aから酵素分子Bによって分子Cが生成されるなどの場合の分子AとCを生合成上のつながりという。分子のつながりに注目した分子ネットワーク型データベースの代表的なものとして、代謝経路に関するものとしては、KEGG（金久ら、京都大学）、Biochemical Pathways (Boehringer Mannheim), WIT (Russian Academy of Sciences), Biofrontier （呉羽化学）、Protein Pathway (AxCell), bioSCOUT (LION), EcoCyc (DoubleTwist), UM-BBD (Minnesota Univ.)  がある。
【００２６】
KEGGのPATHWAYデータベースは物質代謝、エネルギー代謝に関わる一般低分子化合物の代謝経路とシグナル伝達系の蛋白質を含んでいる。シグナル伝達に関するものとしては、CSNDB（国立医薬品食品衛生研究所、日本）、SPAD（久原ら、九州大学）、Gene Net (Institute of Cytology & Genetics Novosibirsk, Russia), GeNet ( Maria G. Samsonova)  がある。蛋白−蛋白相互作用のデータベースとしては、DIP (UCLA),  PathCalling (CuraGen),  ProNet (Myriad) がある。本発明者らは、生体分子間のつながりの情報に加えて、生体、臓器、組織、細胞で特定の生体分子が引き起こすイベントの情報を含む分子機能ネットワークの生成方法を特許出願している（「分子機能ネットワークの生成方法」特願2000-276699号明細書）。上記明細書に記載されたの分子機能ネットワークも本明細書の生体分子ネットワークに含まれる。
【実施例】
【００２７】
以下に、本発明の実施の態様の１つである生理活性化合物を医薬として開発するときの妥当性評価を目的とした方法を流れ図で詳しく説明するが、本発明の方法は下記の方法及びその細部に限定されることはない。
まず、対象化合物を選択する。医薬候補化合物を選択すれば、開発化合物の適否の判断、開発化合物の選択や構造展開の方向性決定、適応症の選択、副作用の予測、使用法の選択、などに有用である。また、既知の医薬化合物を選択すれば、新たな作用機序や適応症を見出す可能性があり、また未知の副作用の可能性を知ることもできる。さらに、任意の生理活性をもつ化合物の投与により発現が変化する観測分子の中から新たな創薬ターゲット候補が見出されてくる可能性もある。予め生理活性の有無や種類がわからない化合物を選択すれば、生理活性を発見できる可能性がある。漢方薬のような生理活性化合物の混合物を選択すれば、経験的に用いられてきた薬剤の作用機序の解明に役立つ他、その生体応答の反応性の違いから成分に関する規格化に応用することもできる。
【００２８】
（表３）
対象化合物
↓
工程（１）              観測分子の設定
（生体分子ネットワークとの対応付け）
↓
工程（２）            生体応答データの測定
↓
工程（３）        生体分子ネットワーク情報を用いた解析
【００２９】
工程（１）：観測分子の設定
対象化合物を細胞、組織、臓器、動物個体などに投与した場合の生体応答のデータとしては、投与の有無による違いが測定・比較できればいかなるデータでもよいが、測定が容易で一度に多数のデータが得られる生体分子を観測分子とする。１又は２以上、望ましくは多数の観測分子を設定して、その発現や存在量への影響を測定する。観測分子を選ぶ最も簡単な方法は、対象化合物を投与することによって発現や修飾が大きく変化する蛋白質又はｍＲＮＡを選ぶことである。患者と健常者、薬剤の投与の有無等によって発現量が顕著に増減する蛋白質群のアミノ酸配列をマススぺクトルで決定することは日常的な技術となっている。問題は、アミノ酸配列を決めても、その生物学的機能と互いの関連がわからないために有効な手段とならないことである。そこで、観測分子は、対象化合物を投与することによって発現や修飾が大きく変化する蛋白質又はｍＲＮＡに対応する蛋白質であって、かつ生体分子間の機能上又は生合成上のつながりを示す生体分子ネットワークに含まれる分子を選ぶようにすることが望ましい。生体分子ネットワークによって、対象化合物の投与によって発現が大きく変化する一見無関係な多数の蛋白質を直接間接に関連付けることができ、対象化合物を標的分子への結合を介して生物学的機能が既知の生体分子群の中に位置付けることができる。
【００３０】
この方法の好ましい態様では、蛋白発現マップ上の蛋白質をできる限り既知の生体分子ネットワーク上の分子と対応させておく。そうすることにより、どのような観測分子の組み合わせに対しても、既知の生体分子ネットワーク上の分子との対応が用意され、対象化合物と機能既知の生体分子との関係の解析が容易になる。また、観測分子を蛋白発現マップに基づかずにプローブ手段の適用によってｍＲＮＡ発現マップにおける変動の大きいｍＲＮＡとすることもできる。もっとも、蛋白発現やｍＲＮＡ発現に基づいて観測分子を選ぶ方法には、蛋白質しか対象にできないことに留意する必要がある。
【００３１】
観測分子を蛋白発現マップやｍＲＮＡ発現マップに基づかずに、恣意的に選んだ低分子も含む任意の生体分子群とすることもでき、この方法のさらに好ましい態様では、対象化合物の投与による蛋白発現の二次元電気泳動マップ上の変化が見えるかどうかに関わりなく、生体分子ネットワーク上にある多くの生体分子を観測分子とすることである。それぞれに結合力の強いモノクロナール抗体を用意しておけば、より感度の高くその変化を測定することができる。まず、生体ネットワークの多数のパスウェイに万偏なく少し疎らに観測分子を設定して、すべての対象化合物について同じ観測分子のセットを用いて生体応答を測定し、次に応答のあったパスウェイの周辺で細かく観測分子を設定したセットを用いて再度測定するのも詳細な結果を得る目的に望ましい。
【００３２】
１ヶの対象化合物に対して、観測分子の数は１以上、好ましくは数十以上指定されるのが望ましいが、いかなる分子の組み合わせであっても差し支えない。例えば、特定の疾患の指標となる分子又は特定疾患の患者で増減することが知られている分子群、特定疾患の患者と正常者で発現が大きく増減する蛋白質群、特定臓器又は特定組織の特定部位に特徴的に存在する分子群、受容体に結合する生体分子群、生体分子ネットワーク中のある分子経路に含まれる分子群などから、適宜１以上の分子群を選ぶことができる。例えば、特定疾患への関連や特定臓器での発現をめやすに観測分子群を選ぶ場合の例として以下のものを挙げることができる。１）免疫に関連しているとされる蛋白質と低分子を中心に定量及び／又は検出するための測定系を作れば、免疫系に関わりをもつ新たな蛋白質の発見やスクリーニングが可能になり、該当分野の新規生理活性化合物の発見が可能になる。２）脳神経系に関連しているとされる全ての蛋白質と低分子のセットを定量及び／又は検出するための測定系作れば、例えばパーキンソン病や痴呆症のための医薬候補の生理活性化合物を発見し、スクリーニングすることが可能になる。
【００３３】
工程（２）：生体応答データの測定
培養細胞、培養組織、培養臓器、動物個体への対象化合物の投与に対する生体応答は、投与された細胞、組織、臓器、動物個体等での観測分子の挙動、例えば発現量及び／又は存在量の変化で測定してもよいが、例えば動物個体に投与された対象化合物に対する生体応答を特定の生物材料（例えば臓器、組織、細胞など）における観測分子の挙動（例えば発現量及び／又は存在量の変化など）で測定することもできる。
【００３４】
観測分子の検出及び／又は定量はいかなる方法で行ってもよいが、存在量の少ない分子を検出及び／又は定量するためには感度と精度が高い方法であることが望ましい。それぞれの観測分子を抗原として抗体を作成しておけば、該観測分子の存在量をELISAやWestern blotting等の手法により、感度よく容易に定量できる。多数の観測分子の同時測定も可能である。そこで、本発明の方法の好ましい態様としては、特定の意図をもって選んだ観測分子のセット（観測分子群）に対して、抗体のセットを用意しておき、目的に応じて使い分けることが望ましい。例えば、できるだけ多様な生理作用に関わる分子を含むように組み合わされた観測分子のセットを用いれば、対象化合物がどの分子の存在量に強い影響を与えるかによって、生理作用への関連を推定することができる。また、特定疾患に関連した分子からなる観測分子群の抗体のセットを用いれば、対象化合物が該セット中の分子に与える影響によって、該特定疾患に関連する蛋白質かどうかを調べられる。さらに、興味ある疾患に関連して同様に用意した１以上の抗体のセットを用いて生体応答データを測定すれば、新規の創薬ターゲットを見つけることが可能になる。観測分子の挙動の測定はいかなる手段を用いて行っても良いが、例えば、ｍＲＮＡレベルの変動を測定する場合には対応するＤＮＡプローブを固相化したＤＮＡチップを用いることができ、また蛋白質レベルの変動を測定する場合には、抽出した蛋白質を二次元電気泳動や液体クロマトグラフィー等の手段で展開し、その存在量を測定する方法を用いることができる。また、電子スペクトルその他を利用して、予め測定した各観測分子の標品のスペクトルと比較し同定する方法も考えられる。
【００３５】
対象化合物の投与時及び非投与時に観測分子の発現量又は存在量を測定し、その変動（差）を生体応答データとすることが可能である。生体応答データは、対象化合物の投与後の時間を変えて、例えば５分、２０分、１時間、４時間のように、経時的に測定を行うことにより得ることができる。さらに、２以上の用量又は濃度で対象化合物を投与して生体応答データを測定して、解析に用いるのが望ましい。
【００３６】
工程（３）：生体分子ネットワーク情報を用いた解析
既知生体分子ネットワーク上の２以上の観測分子に記述される生体応答データは、生体応答の強さと変動が現れる時間である。生体応答が強いほど、変動が現れる時間が短いほど、対象化合物と既知生体分子ネットワーク上の分子との関連が近いと見なすことができる。つまり、既知生体分子ネットワーク中のさまざまに分岐した生体分子のつながり（分子経路）の中で、対象化合物はどの分子経路のどの分子に近いかが推定できる。
【００３７】
さらに、最も近い観測分子が受容体なのか、リガンドなのか、酵素なのか、基質なのかの情報を考慮し、対象化合物の実験的に得られている活性データを勘案して、対象化合物と既知生体分子ネットワーク上の分子との関係を推定することができる。最も近い分子又は分子経路から、対象化合物が影響を与える生物学的機能を推定できる。生体イベント情報をもつ生体分子ネットワークが利用できれば、最も近い分子経路や分子がつながる生体イベント情報に基づいて、疾患への関わりを推定できる。経由する生体分子の数や生体分子間の直接の相互作用の情報の信頼性に基づいて、評価スコアを計算できるようにすると、２以上の分子経路又は分子との関連が推定される場合に順位付けできる。
【００３８】
既存の生体分子のネットワーク型データベースとしては、代謝経路上の分子やシグナル伝達に関わる既知分子を対象としたＫＥＧＧ（京大、金久ら）、GeneNet ( Institute of Cytology & Genetics, F. A. Kolpakov)がある。しかし、これらの既存データベースは分子の収録範囲が限定的である上に、各分子の分子レベルの作用情報（例えば、リン酸化とか受容体に結合など）を含んでいるものの、細胞レベル以上での生体イベント情報（例えば、平滑筋の収縮や血糖降下など）については含まれないため、疾患や症状や副作用との関連は何ら示唆されない。本発明の方法で利用する生体分子ネットワークとしては、生体分子間のつながりの情報や生化学レベルの作用情報だけでなく、生体分子がもたらす細胞レベル以上での生体応答等の生体イベントや特定分子によって該イベントが上昇するか低下するかの情報を含んでおり、対象化合物が直接又は間接に関連する生体応答から疾患まで容易に理解できるものを利用するのが望ましい。そのような生体分子ネットワーク型データベースの例として、KeyMolnet（発明の名称「分子機能ネットワークの生成方法」、日本国特願2000-276699号、ＰＣＴ/ＪＰ０１/０７８３０、日本国特願2002−064994号）がある。
【００３９】
必要に応じて対象化合物を医薬として開発することの妥当性を判断する以下の工程を付加的に行うことができる。妥当性の判断は、動物における病態指標や観測分子の存在量等の改善で簡単に判断できる場合はそれで十分である。しかし、そうでない場合や蛋白発現又は対応するｍＲＮＡ発現で評価する場合には、機能上又は生合成上で該蛋白質と関連した生体分子間の関わりを示す生体分子ネットワークに関する情報を利用した工程（３）の結果を用いて行うのが望ましい。これにより生体分子ネットワーク上関連する蛋白の発現が対象化合物の投与によって好ましい方向に変化しているかどうか解析できる。利用する生体分子ネットワークの種類は特に限定されないが、特に「分子機能ネットワークの生成方法」（特願２０００−２７６６９９号明細書）の生体分子ネットワークのように、細胞レベル以上での生体応答を生体イベント情報をとして含む生体分子ネットワークであることが望ましい。医薬候補の対象化合物から標的疾患や症状の直接原因となる生体イベント又は生体分子までの分子のつながりが明確になり、他の生体イベントへのつながりが推定できる。
【００４０】
対象化合物は必ずしも１ヶの生体分子と相互作用するとは限らず、関与する生体イベントや疾患も一つとは限らない。このため、工程４の方法をなるべく多くの疾患や生体イベントについて解析することにより、対象化合物の薬効のプロファイリングが可能となる。
毒性リスクが低いことも医薬として開発する場合の必要条件である。毒性には創薬ターゲットの設定によって必然的にもたらされる毒性と、医薬候補化合物の構造によっておきるものがある。生体分子ネットワーク上で全く関係のない生体高分子に結合して毒性となる後者の場合には、その後の構造修飾で回避することも可能であるが、前者の場合は回避することが難しく、創薬ターゲットとして妥当でないことになる。前者は生体分子ネットワークからある程度予測はできるが、実際に薬効とのバランスを確認しておくことは有用である。生体イベント付き生体分子ネットワークの利用により、毒性となる生体イベントが関係する別の生体分子ネットワークの存在等が理解できるからである。生体分子ネットワークを利用して統合的に毒性との関連を解析することにより、毒性のプロファイリングが可能となる。
【００４１】
また、対象化合物の構造によっては代謝による分解や消失が非常に早い場合があり、観察される生体応答データが代謝物に起因する場合もあるので、必要に応じて代謝酵素等による分解を確認しておく必要がある。
本工程の結果を創薬研究に応用すれば、例えば医薬開発途上の化合物の取捨選択や構造展開の方向性決定などに有用である。この場合、特定の生物学的機能や疾患に関係する生体分子を観測分子を選んでおけば、特定作用機序や特定疾患に有効な対象化合物をスクリーニングすることにも利用できる。また、前臨床開発化合物に応用すれば、適応症の選択や使用法の選択の他、開発の可否の判断にも利用できる。本工程の結果を既知の医薬化合物に応用すれば、従来知られていなかった作用機序や薬効や毒性が見出される可能性があり、新たな適応症を選択できる可能性がある。これらの情報を生体分子ネットワーク上で解析することにより、同じ生体イベントや疾患に関与しながら、より有効で副作用の低い創薬ターゲット候補が見出されてくる可能性がある。
【００４２】
本発明の方法の特徴は以下のように要約できる。
生物学的機能が既知の生体分子間の機能上又は生合成上のつながりを示す生体分子ネットワークに関係付けることにより、任意の対象化合物の標的分子が関与する生物学的機能及び／又は疾患を推定することができる。
その関係付けの手段として、該対象化合物を生体に投与した場合の、望ましくは既知生体分子ネットワーク上の分子である観測分子群の存在量が受ける影響などを生体応答データとして測定して解析する。
対象化合物を投与することによって蛋白又はｍＲＮＡの発現が大きく影響される蛋白質群を観測分子とするほか、任意に選んだ観測分子群を観測分子とすることができ、観測分子群として低分子を含めることにより、発現量の少ない蛋白質を検出及び／又は定量することが可能になる。
【００４３】
２以上の観測分子に対して作成した抗体をセットにして用意しておくことにより、多数の観測分子の高感度な同時測定が可能である。
観測分子群の存在量の時間変化その他の解析に基づいて、対象化合物の既知生体分子ネットワーク上の分子との直接的間接的つながりを推定することにより、対象化合物が関連する生物学的機能及び／又は疾患を推定できる。
意図をもって選んだ生体分子群を観測分子とすることにより、多数の対象化合物群から、特定疾患又は特定生物学的機能に関連した化合物がスクリーニングできる。
生体イベント情報を含む生体分子ネットワークを使用することにより、対象化合物と該ネットワーク中の分子経路との関連付けから疾患との関わりが推定できる。
【００４４】
上記解析を実施することにより対象化合物を医薬として開発することが適切であるか否か、また対象化合物を医薬として開発した場合にどのような薬効のプロファイルや毒性のプロファイル示すかに関して推定できる。
本発明の方法により推定される対象化合物の標的分子が関与する生物学的機能は必ずしも一つに限られず、本発明の方法を行うことによって対象化合物がどのような機能又はどのような疾患に関連しているかを推定できる。生体分子の生物学的機能は他の生体分子との関わりによって決まるものであり、その分子自身（その分子のみ）をいかに詳しく研究してもわからないが、本発明の方法では、対象化合物を投与したときの、生体そのものや生体分子の発現や存在量などへの影響を生体応答として測定して解析することにより、対象化合物の生物学的機能に与える影響を簡便に推定できるという特徴がある。また、生物学的機能既知の生体分子間の機能上又は生合成上の関わりを示す生体分子ネットワークを用いて、対象化合物がネットワーク上のどの分子に対して近い関係にあるかを解析して推定することにより、さらに効率的に作用推定を行うことが可能になる。
【００４５】
一般的に、生体分子の量と機能は、フィードバックコントロール等の機構により複雑に制御されており、１の分子への影響が最終的には広く及んでしまうことがある。そこで、対象化合物投与後の経過時間を変えて生体応答データを測定することにより、この様な解析を行った結果、対象化合物を医薬として本格的に開発する前に、医薬として開発することの妥当性を評価し、該対象化合物を医薬として開発した場合の薬効プロファイルや毒性プロファイルを評価し、その中から適切な化合物を選ぶための情報を得ることが可能である。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明の方法により、任意の対象化合物の生体への作用を簡便に集約的にプロファイリングすることが可能になり、化合物毎の薬効や副作用や毒性のプロファイルの予測に基いて化合物を選別することにより医薬開発のスピードアップに役立つ。また、該対象化合物の標的分子が関わる生物学的機能及び／又は疾患の推定に基いて、新たな創薬ターゲットの発見が可能になる。さらに、漢方薬など複数化合物の混合物について、薬効プロファイルから規格を決めることができる。