(57)【要約】【課題】胃酸とペプシンによる攻撃から潰瘍を守り、同時に、潰瘍を修復できる剤の開発。【解決手段】Ｚｎを固溶したハイドロタルサイト類、またはＺｎを固溶した水酸化マグネシウムまたは酸化マグネシウムを新規な抗潰瘍剤として用いることにより、長時間に渡って胃酸を中和し、ペプシンを失活させ、同時に、容易に放出するＺｎイオンにより潰瘍を修復する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2008120703.tif 000007
（但し、式中、Ｍ２＋はＭｇまたはＭｇとＣａを、Ｍ３＋はＡｌおよび／またはＦｅをそれぞれ示し、Ａｎ−はｎ価のアニオンを示し、ｘ，ｙ，ｍおよびｎはそれぞれ次の範囲にある。０＜ｘ＜０．５，０＜ｙ≦１，０≦ｍ＜４，ｎは１以上の整数）で表されるＺｎ固溶ハイドロタルサイト類、または下記式（２）
【化２】
2008120703.tif 000008
（但し、式中、Ｍ２＋はＭｇまたはＭｇとＣａを示し、Ｚは次の範囲にある。０＜ｚ＜０．５）で表される水酸化マグネシウム系固溶体、または下記式（３）
【化３】
2008120703.tif 000009
（但し、式中、Ｍ２＋とｚは、式（２）と同じ金属と範囲を示す）で表される酸化マグネシウム系固溶体を有効成分として含有する抗潰瘍剤。
【請求項２】
請求項１の式（１）のハイドロタルサイト類が、下記式（４）
【化４】
2008120703.tif 000010
（但し、式中、ｘとｙは次の特定範囲にある。０．２≦ｘ＜０．４，０＜ｙ≦１）で表される特定の組成である請求項１記載の抗潰瘍剤。
【請求項３】
請求項１の式（１），（２）および請求項２の式（３）のＺｎ固溶化合物が、Ｃｕを更に固溶していることを特徴とする請求項１記載の抗潰瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい抗潰瘍剤に関する。更に詳しくは、Ｚｎを固溶している金属水酸化物または金属酸化物を有効成分とする制酸作用（胃酸中和）と傷ついた組織の修復作用を同時に実現する抗潰瘍剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃潰瘍治療剤としては、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムゲル（塩基性炭酸アルミニウム）、そして現在最も多く使用されているハイドロタルサイト；Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６ＣＯ３・４〜５Ｈ２Ｏ、等のいわゆる制酸剤（胃酸を中和し、ペプシンを失活させ、それらの潰瘍面への攻撃から守る）、ジメチジン等のＨ２ブロッカー（塩酸の分泌阻止剤）、Ｌ−カルノシン亜鉛錯体等の亜鉛錯体（潰瘍面保護、組織修復剤）等がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
Ｈ２ブロッカーは、その開発当初は画期的なものとして大変注目を浴びたが、副作用が強く、危険性が高く、安全性に欠けている。Ｚｎイオンに潰瘍組織の修復作用が認められており、硫酸亜鉛にも抗潰瘍作用があるが、強い刺激性があり嘔吐等の副作用が強い。そこで安全性の高い亜鉛錯体が開発され、組織修復にはある程度の効果があるが、胃酸とペプシンによる潰瘍面の攻撃に対する防衛作用が無いため、効果として不十分である。制酸剤は、長年の使用実績があり安全性が高いが、胃粘膜修復作用が無く、効果が限定的である。
したがって本発明の目的は、胃酸とペプシンの攻撃を防ぎながら、同時に潰瘍面を修復できる多機能型抗潰瘍剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、下記式（１）
【０００５】
【化１】
2008120703.tif 000002
（但し、式中、Ｍ２＋はＭｇまたはＭｇとＣａ、好ましくはＭｇを示し、Ｍ３＋はＡｌおよび／またはＦｅ、好ましくはＡｌを示し、Ａｎ−はＣＯ３２−、ＳＯ４２−、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、グリシン、β−アラニン等のｎ価のアニオン、好ましくはＣＯ３２−を示し、ｘ，ｙ，ｍおよびｎはそれぞれ次の範囲を示す。０＜ｘ＜０．５、好ましくは０．２≦ｘ＜０．４，０＜ｙ≦１、好ましくは０．０５＜ｙ＜０．５，０≦ｍ＜４，ｎは１以上の整数）で表されるＺｎ固溶ハイドロタルサイト類、または下記式（２）
【０００６】
【化２】
2008120703.tif 000003
（但し、式中、Ｍ２＋はＭｇまたはＭｇとＣａ、好ましくはＭｇを示し、Ｚは次の範囲にある。０＜ｚ＜０．５、好ましくは０＜ｚ≦０．２）で表される水酸化マグネシウム系固溶体、または下記式（３）
【０００７】
【化３】
2008120703.tif 000004
（但し、式中、Ｍ２＋とｚは、式（２）と同じ金属と範囲を示す）で表される酸化マグネシウム系固溶体を有効成分として含有する新規な抗潰瘍剤を提供する。特には、下記式（４）
【０００８】
【化４】
2008120703.tif 000005
（但し、式中、ｘとｙは次の特定範囲にある。０．２≦ｘ＜０．４，０＜ｙ≦１、好ましくは０．０５＜ｙ＜０．５）で表されるハイドロタルサイト類を制酸、抗ペプシン、胃粘膜修復作用を併せ持つ抗潰瘍剤を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の抗潰瘍剤は、胃内ｐＨを３〜５に長時間保つことにより、潰瘍部分が胃酸とペプシンにより悪化するのを効果的に防ぎつつ、同時に徐放されるＺｎイオンにより潰瘍部分の組織修復を進めることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の抗潰瘍剤は、胃酸を速やかに中和し、ｐＨをペプシンが失活する３以上に上昇すると共に胃酸によって固溶しているＺｎが容易に溶解し、吸収され易いＺｎイオンを放出し、このＺｎイオンが本来有する組織修復作用を最大限引き出すことを可能にした。本発明の式（１）〜（３）のＺｎ含有固溶体は、いずれも胃酸（ｐＨ≒１）に対して高い溶解性を示すが、その中でも特に好ましいのは式（１）および（４）で表されるハイドロタルサイト類である。
【００１１】
その理由は、式（２）および（３）で表されるＺｎ固溶の水酸化マグネシウム系固溶体及び酸化マグネシウム系固溶体は、胃内ｐＨを７〜１０に上昇させることが多く、その結果、胃酸の分泌を促進するいわゆるアシッドリバウンド作用があり、この点は好ましくない。これに対し、ハイドロタルサイト類は、胃内ｐＨを３〜５に長時間緩衝することができる。しかも、ハイドロタルサイト類の結晶表面がプラスに荷電しており、マイナスに荷電している胃粘膜表面に化学吸着する能力に優れており、潰瘍面の保護作用も期待できる。本発明の抗潰瘍剤は、胃酸ｐＨを３〜５に緩衝しつつ、徐々にＺｎイオンを放出し、傷んだ胃粘膜の組織修復を行う。
【００１２】
本発明の抗潰瘍剤は、副作用が少ない。例えば、創傷治癒作用が知られている硫酸亜鉛は、嘔吐に至る強い刺激性がある。これは、硫酸亜鉛が水溶性であるために高濃度のＺｎイオンが放出されることによる。及び硫酸イオンの毒性にもよる。本発明の抗潰瘍剤は、水に不溶であるため、Ｚｎイオンの放出作用が温和で徐放性でもあることが、副作用の少なさを発現していると考えられる。
【００１３】
本発明の抗潰瘍剤は、活性酸素分解酵素の働きをするＣｕを更に追加固溶することもできる。
【００１４】
本発明の式（１）のハイドロタルサイト類の製造は、従来公知の共沈法により製造できる。例えば、Ｚｎ，ＭｇおよびＡｌの塩化物、硝酸塩、硫酸塩等、金属の水溶性塩の水溶液と、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ水溶液を、ｐＨを６以上に保って共沈させる。この後、Ｎａ２ＣＯ３水溶液により洗浄し、それに続いて水洗、ろ過、乾燥、粉砕等公知の工程を適宜選択して行う。また、特殊な場合として、水洗後、１００〜２００℃で１〜３０時間水熱処理することにより、微粒子化することもできる。
【００１５】
式（２）の水酸化マグネシウム系固溶体の製造は、ＺｎとＭｇまたは、ＺｎとＭｇとＣｕの塩化物等の水溶性塩と水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液を、ｐＨを９以上に保って共沈させる方法によりできる。この後、ろ過、水洗、乾燥、粉砕等の慣用の工程を適宜選択して行う。
【００１６】
式（３）の酸化マグネシウム系固溶体は、式（２）の水酸化マグネシウム系固溶体を４００℃以上、好ましくは５００〜９００℃で焼成することにより製造できる。
【００１７】
本発明の抗潰瘍剤の剤型としては、粉末、サスペンション、錠剤、顆粒等の形態で使用できる。
【００１８】
本発明の抗潰瘍剤は、例えば微結晶セルロース、リン酸カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の滑剤、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム等の崩壊剤を併用して用いることができる。
【００１９】
以下実施例により本発明を具体的に説明する。
【実施例１】
【００２０】
塩化亜鉛と硝酸アルミニウムの混合水溶液（Ｚｎ＝１．０モル／リットル，Ａｌ＝０．５モル／リットル，３０℃）と３モル／リットルの水酸化ナトリウム水溶液（３０℃）をオーバーフロー付きステンレス製反応容器（容量２リットル）に予め水を１リットル入れ、金属塩水溶液とＮａＯＨの水溶液をそれぞれ、２００ｍｌ／分、約２００ｍｌ／分、計量ポンプを使って連続的に攪拌下に反応させた。但し、反応ｐＨを約９．０に保つように、ＮａＯＨ流量を調整して行った。
【００２１】
得られた白色沈殿を減圧濾過後、Ａｌと等モルのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．５モル／リットル）で洗浄し、続いて、水洗、乾燥（約１２０℃で１５時間）、粉砕した。但し、乾燥はハンマーミルで、スクリーン径＝１ｍｍの条件で行った。この粉末のＸ線回析は、ハイドロタルサイト類と固定された。この粉末の化学組成は、金属をキレート滴定、ＣＯ３をＡＧＫ式炭酸塩測定器、結晶水をＴＧ−ＤＴＡでそれぞれ求めて決定した結果、次の通りであった。
（Ｚｎ）０．６７Ａｌ０．３３（ＯＨ）２（ＣＯ３）０．１６５・０．５Ｈ２Ｏ
【００２２】
この粉末の胃液に対する反応、中和性能（制酸活性）とＺｎイオンの放出能力を評価するために、Ｆｕｃｈｓの方法にほぼ準じて次の如く行った。容量５００ｍｌビーカーに、１５０ｍｌの人工胃液を入れ、マグネチックスターラーで攪拌しつつ、１．０ｇの試料を投入し、ｐＨ変化を記録する。投入１０分後より、人工胃液を２ｍｌ／分の割合で定量ポンプを用いて注加し、ｐＨが３．０未満になるまで測定する。その間、液温は３７±０．５℃に保つ。人工胃液としては、ＨＣｌ濃度を０．１モル／リットル、ペプシンを２．１ｇ／リットル含有させたものを用いた。Ｚｎイオンの放出性能は、制酸活性試験直後の溶出したＺｎイオン濃度を定量して評価した。測定結果を表１に示す。
【実施例２】
【００２３】
金属塩水溶液として、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、硝酸アルミニウム（Ｍｇ＝１．０モル／リットル，Ｚｎ＝０．２モル／リットル，Ａｌ＝０．４モル／リットル）を用いる以外は、実施例１と同様に行った。但し、ＮａＯＨ水溶液の供給量を約２１４ｍｌ／分として、ｐＨを目的の９．０に調節して行った。
【００２４】
得られた粉砕物のＸ線回析は、ハイドロタルサイト類と固定された。この粉末の化学組成は次の通りであった。
［（Ｚｎ）１．１７Ｍｇ０．８３］０．７５Ａｌ０．２５（ＯＨ）２（ＣＯ３）０．１２５・０．５Ｈ２Ｏ
制酸反応試験結果を表１に示す。
【実施例３】
【００２５】
塩化亜鉛と塩化マグネシウムの混合水溶液（Ｚｎ＝０．０５モル／リットル，Ｍｇ＝０．９５モル／リットル，３０℃）とＮａＯＨ水溶液（２．０モル／リットル，３０℃）を用い、実施例１に準じた方法で、反応ｐＨを１０．０に保って反応させた。
【００２６】
得られた白色沈殿を減圧濾過、水洗、乾燥（約１２０℃で１５時間）後、粉砕した。得られた粉砕物のＸ線回析は、僅かに低角側にシフトしているが、水酸化マグネシウムと同じであった。したがって、この粉末は、ＺｎがＭｇ（ＯＨ）２に固溶した水酸化マグネシウムと固定された。この粉末の化学組成は次の通りであった。
Ｍｇ０．９５Ｚｎ０．０５（ＯＨ）２
この粉末の制酸活性及びＺｎイオンの放出性能評価結果を表１に示す。
【実施例４】
【００２７】
実施例３で得られたＺｎ固溶水酸化マグネシウム粉末をアルミナ製トレーに入れ、電気炉を用い、７００℃で１時間焼成した。焼成物のＸ線回析は、僅かに低角側にシフトしているが、酸化マグネシウムと同じであった。したがって、この粉末は、Ｚｎが固溶した酸化マグネシウムと固定された。この固溶体の評価結果を表１に示す。
【００２８】
［比較例１］
市販の酸化亜鉛（亜鉛華１号）を用いて評価した結果を表１に示す。
【００２９】
［比較例２］
代表的な制酸剤であるハイドロタルサイト；Ｍｇ０．７５Ａｌ０．２５（ＯＨ）２（ＣＯ３）０．１２５・０．５Ｈ２Ｏ、を用いて評価した結果を表１に示す。但し、用いたハイドロタルサイトは、実施例２において、金属塩水溶液として塩化マグネシウムと硝酸アルミニウム（Ｍｇ＝１．２モル／リットル，Ａｌ＝０．４モル／リットル）を用いる以外は同様にして行った。
【００３０】
【表１】
2008120703.tif 000006
【００３１】
表１の結果から、胃酸ｐＨを中和し、ペプシンを失活させ、胃酸分泌を誘起させないための好適ｐＨ３〜５に長時間維持し、尚且つ、潰瘍部分の細胞、組織の修復に働くＺｎイオン放出が良好なものは、本発明の実施例１及び２のＺｎ固溶ハイドロタルサイト類である。これ等に続いて良いのは、ｐＨを５以上に上昇させるが中和維持時間が長時間に及ぶため、Ｚｎ固溶水酸化マグネシウム、そしてＺｎ固溶酸化マグネシウムである。酸化亜鉛は、胃酸中和速度及びｐＨ３以上に維持する時間が、本発明及び制酸剤として使用されているハイドロタルサイトと比べて、極めて劣る。Ｚｎイオン放出性は最も優れているが、Ｚｎイオンが高濃度になると、かえって副作用の心配があり、本発明の抗潰瘍剤の方が適度の濃度と考えられる。