(57)【要約】【課題】口腔内でのザラツキ感がなく、優れた口溶けを有しながら、薬物の苦味を抑制した造粒物を提供する。【解決手段】苦味を有する薬物、塩化アルカリ金属、甘味剤（サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ステビア等）及び結合剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン等）を含有し、かつ、見かけ比重が０．３〜０．７ｇ／ｍｌ、平均粒子径が８０〜５００μｍである造粒物。造粒物は更に賦形剤を含有していてもよい。また、造粒物に清涼剤（メントール、シネロール、カンフル、ハッカ油等）及び流動化剤（含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸マグネシウム等）を含有する混合物を添加、混合することにより、散剤とすることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
苦味を有する薬物、塩化アルカリ金属、甘味剤及び結合剤を含有し、かつ、見かけ比重が０．３〜０．７ｇ／ｍｌ、平均粒子径が８０〜５００μｍである造粒物。
【請求項２】
平均粒子径が１００〜２５０μｍである請求項１記載の造粒物。
【請求項３】
更に、賦形剤を含有する請求項２記載の造粒物。
【請求項４】
苦味を有する薬物１００重量部に対して、賦形剤１０〜５０重量部、塩化アルカリ金属０．５〜１０重量部、甘味剤０．１〜３重量部及び結合剤１〜２５重量部を含有する請求項３記載の造粒物。
【請求項５】
賦形剤が水溶性糖類である請求項４記載の造粒物。
【請求項６】
水溶性糖類が吸熱溶解性糖類であり、甘味剤が砂糖の１５０倍以上の甘味を口腔内にもたらす甘味剤であり、結合剤が多糖類結合剤である請求項５記載の造粒物。
【請求項７】
水溶性糖類がマンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、ラクトース、シュクロース、マルトース及びトレハロースから選ばれる１種又は２種以上であり、塩化アルカリ金属が塩化ナトリウム及び塩化カリウムから選ばれる１種又は２種であり、甘味剤がサッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ステビア及びソーマチンから選ばれる１種又は２種以上であり、結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンから選ばれる１種又は２種以上である請求項６記載の造粒物。
【請求項８】
更に、滑沢剤が配合されてなる請求項５〜７のいずれか１項記載の造粒物。
【請求項９】
苦味を有する薬物１００重量部に対して、０．２重量部以下の滑沢剤を含有する請求項８記載の造粒物。
【請求項１０】
滑沢剤がタルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸アルカリ土類金属、ショ糖高級脂肪酸エステル、グリセリン高級脂肪酸エステルから選ばれる１種又は２種以上である請求項９記載の造粒物。
【請求項１１】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムから選ばれる１種又は２種である請求項１０記載の造粒物。
【請求項１２】
流動層造粒法により製造された請求項１〜１１のいずれか１項記載の造粒物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の造粒物に清涼剤及び流動化剤を含有する混合物を添加、混合して得られる散剤。
【請求項１４】
苦味を有する薬物１００重量部に対して、清涼剤０．０１〜１重量部、流動化剤０．５〜１０重量部が添加、混合された請求項１３記載の散剤。
【請求項１５】
清涼剤がメントール、シネロール、カンフル、ハッカ油、ミント油（ペパーミント油、スペアミント油）、ミントパウダー、オレンジ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、テレピン油、ユーカリ油から選ばれる1種又は２種以上であり、流動化剤が含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ノイシリンから選ばれる１種又は２種以上である請求項１４記載の散剤。
【請求項１６】
清涼剤がメントール、ハッカ油から選ばれる1種又は２種であり、流動化剤が含水二酸化ケイ素、炭酸マグネシウムから選ばれる1種又は２種である請求項１５記載の散剤。
【請求項１７】
苦味を有する薬物が食道、胃において治療効果を有する薬物である請求項１３〜１６のいずれか１項記載の散剤。
【請求項１８】
苦味を有する薬物が呼吸器疾患に対する治療効果を有する薬物である請求項１３〜１６のいずれか１項記載の散剤。
【請求項１９】
苦味を有する薬物が抗潰瘍作用を有する薬物である請求項１７記載の散剤。
【請求項２０】
苦味を有する薬物がエカベトナトリウムである請求項１９記載の散剤。
【請求項２１】
エカベトナトリウム；マンニトール、キシリトール及びエリスリトールから選ばれる１種又は２種以上；塩化ナトリウム；アスパルテーム、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム及びステビアから選ばれる１種又は２種以上並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンから選ばれる１種又は２種以上を含有し、かつ、見かけ比重が０．３〜０．７ｇ／ｍｌ、平均粒子径が８０〜５００μｍである造粒物。
【請求項２２】
エカベトナトリウム；マンニトール、キシリトール及びエリスリトールから選ばれる１種又は２種以上；塩化ナトリウム；アスパルテーム、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム及びステビアから選ばれる１種又は２種以上並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンから選ばれる１種又は２種以上を含有し、かつ、見かけ比重が０．３〜０．７ｇ／ｍｌ、平均粒子径が８０〜５００μｍである造粒物に、メントール、ハッカ油から選ばれる1種又は２種及び含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ノイシリンから選ばれる１種又は２種以上を含有する混合物を添加、混合して製造される散剤。
【請求項２３】
(i)平均粒子径が１０〜３００μｍの苦味を有する薬物、平均粒子径が１０〜１００μｍの塩化アルカリ金属、平均粒子径が１０〜１００μｍの甘味剤及び平均粒子径１０〜１００μｍの結合剤を含有する混合物並びに水又は水性アルコール、或いは(ii) 平均粒子径が１０〜３００μｍの苦味を有する薬物、平均粒子径が１０〜１００μｍの塩化アルカリ金属及び平均粒子径が１０〜１００μｍの甘味剤を含有する混合物並びに結合剤の水溶液又は水性アルコール溶液を用いて、攪拌造粒法、流動層造粒法又は転動流動層造粒法で造粒するか、或いは(iii)苦味を有する薬物、塩化アルカリ金属、甘味剤及び結合剤を含有する混合物を水又は水性アルコールに溶解、懸濁させた後、噴霧乾燥法で造粒することにより、見かけ比重が０．３〜０．７ｇ／ｍｌ、平均粒子径が８０〜５００μｍである造粒物を製造する方法。
【請求項２４】
結合剤の水溶液又は水性アルコール溶液を用い、造粒を流動層造粒法により行う請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
請求項２４で得られる造粒物に、清涼剤及び流動化剤を含有する混合物を添加、混合することにより、散剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、苦味を有する薬物を含有する造粒物、これを用いる散剤及びこれらの製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
苦味を有する薬物については、薬物の味を抑制する方法が、種々検討されており、例えば、次のようなものが知られている。
(1)苦味を有する薬物と水不溶性高分子である製剤用担体とからなる、噴霧乾燥されてなる平均粒子径約５０〜約２５０μｍ、見かけ比重約０．１〜約１．２の薬物含有粒子（特許文献1）
(2)エカベトナトリウムを含有する芯物質の表面にコーティングフィルム層が設けられたコーティング製剤とｌ−メントールとからなる経口投与用製剤（特許文献２）
(3)不快な味を有する成分を含有する粒子と、甘味物質を含有する粒子とを含み、甘味物質を含有する粒子の溶解速度が不快な味を有する成分の粒子より明らかに大きい経口固形組成物（特許文献３）
(4)エカベトナトリウムに、苦味隠蔽剤として塩化アルカリ金属を配合する経口投与用製剤（特許文献４）
また、服用時の口腔内でのザラツキ感を抑制するためには、粒子径を２５０μｍ以下にすることが望ましいとされており（特許文献1）、このような粒子の製法として、流動している平均粒子径１０μｍ以下の難溶性及び／又は難吸収性薬効成分を含む微粉化体の表面にバインダー、又はバインダー及び界面活性剤を含む水溶液を噴霧しながら造粒する方法（特許文献５）、薬物粉末及び溶媒を保持する性質を有する賦形剤粉末を含む混合物に結合剤溶液を加えて高速転動造粒する方法（特許文献６）が知られている。
【０００３】
しかしながら、これらの何れにも、口腔内でのザラツキ感がなく、優れた口溶けを有しながら、薬物の苦味を抑制する造粒物については記載がない。
【０００４】
【特許文献１】特許第３４１５８３５号公報
【特許文献２】特許第３５０５７３４号公報
【特許文献３】特開２００５−８６４０号公報
【特許文献４】特許第２８０９３０１号公報
【特許文献５】特許第３４９２６８８号公報
【特許文献６】ＷＯ００／２４３７９パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、苦味を有する薬物、塩化アルカリ金属、甘味剤及び結合剤を含有し、かつ、見かけ比重が０．３〜０．７ｇ／ｍｌ、平均粒子径が８０〜５００μｍである造粒物に関し、これを用いる散剤、及びこれらの製法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の造粒物は、苦味を有する薬物を含有し、平均粒子径及び見かけ比重を一定範囲に調整することにより、口腔内でのザラツキがなく、口溶けに優れるにも拘わらず、塩化アルカリ金属、甘味料及び結合剤を配合することにより、口腔内で溶けた後も苦味が効果的に抑制されており、これを用いることにより、服用感に優れた散剤を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、苦味を有する薬物、塩化アルカリ金属、甘味剤及び結合剤を含有し、かつ、見かけ比重が０．３〜０．７ｇ／ｍｌ、平均粒子径が８０〜５００μｍである造粒物に関する。
【０００８】
また、本発明は、上記造粒物に、清涼剤及び流動化剤を含有する混合物を添加、混合して得られる散剤に関する。
【０００９】
更に、本発明は、上記造粒物及び上記散剤の製法に関する。
【００１０】
本発明の造粒物は、唾液との効率的な接触が可能となるよう比表面積を大きくするために、平均粒子径は８０〜５００μｍとされており、口腔内でのザラツキを抑制する場合には、平均粒子径は１００〜２５０μｍ、好ましくは１５０〜２００μｍに調整される。また、造粒物の内部まで速やかに唾液が浸透し、速やかな口溶けが得られるよう、みかけ比重は０．３〜０．７ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．４〜０．６ｇ／ｍｌの範囲に調整されている。
【００１１】
ここに、平均粒子径は、粒子を目開きの異なる複数の乾式篩を用いて分級後、それぞれの粒子径範囲における粒子の重量を測定し、その重量の粒子全量が粒子径範囲の中心値に相当する粒子径を有するとして、平均粒子径を算定することができる。また、見かけ比重は、粒子を容器に入れたときに占める体積及び容器内の粒子重量に基づいて算定することができ、構成成分が同じであれば、見かけ比重が小さい程、粒子内の空隙が大きいか又は粒子が多孔性であることを示唆する。
【００１２】
本発明の造粒物は、更に、賦形剤を含有していてもよく、賦形剤としては、水溶性糖類、他の有機賦形剤、無機賦形剤から選ばれる１種又は２種以上をあげることができる。
【００１３】
また、本発明の造粒物は、苦味を有する薬物１００重量部に対して、賦形剤１０〜５０重量部、塩化アルカリ金属０．５〜１０重量部、甘味剤０．１〜３重量部、結合剤１〜２５重量部を含むものであり、賦形剤２０〜４０重量部、塩化アルカリ金属１〜７重量部、甘味剤０．３〜２．５重量部、結合剤３〜２０重量部を含むものが好ましい。
【００１４】
本発明の造粒物における苦味を有する薬物としては、次のような薬物をあげることができる。
（１）解熱鎮痛消炎剤（例えば、ジクロフェナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェノン、フルフェナム酸、エトドラク、エピリドール、ピロキシカムなど）；
（２）ステロイド系抗炎症剤（例えば、プレドニゾロンなど）；
（３）抗潰瘍剤（例えば、エカベトナトリウム、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジンなど）；
（４）冠血管拡張剤（例えば、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモールなど）；
（５）末梢血管拡張剤（例えば、塩酸トドララジン、ニセリトロールなど）；
（６）抗生物質（例えば、塩酸バカンピシリン、クラリスロマイシン、クロラムフェニコール、エリスロマイシンなど）；
（７）合成抗菌剤（例えば、エノキサシンなど）；
（８）抗ウイルス剤（例えば、アシクロビルなど）；
（９）鎮けい剤（例えば、臭化プロパンテリン、メチル硫酸Ｎ-メチルスコポラミンなど）；
（１０）鎮咳剤（例えば、塩酸メチルエフェドリン、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファンなど）；
（１１）去たん剤（例えば、塩酸エチルシステインなど）；
（１２）気管支拡張剤（例えば、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリンなど）；
（１３）強心剤（例えば、ドカルパミン、カフェインなど）；
（１４）利尿剤（例えば、アセタゾラミド、ヒドロクロロチアジド、アゾセミドなど）；
（１５）筋弛緩剤（例えば、メトカルバモール、メシル酸プリジノールなど）；
（１６）脳代謝改善剤（例えば、塩酸メクロフェノキセート、ホパンテン酸カルシウムなど）；
（１７）マイナートランキライザー（例えば、ジアゼパム、クロルジアゼポキシドなど）；
（１８）メジャートランキライザー（例えば、クロルプロマジンなど）；
（１９）β−ブロッカー（例えば、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロールなど）；
（２０）抗不整脈剤（例えば、硫酸キニジンなど）；
（２１）痛風治療剤（例えば、プロベネシド、ブコロームなど）；
（２２）血液凝固阻止剤（例えば、塩酸チクロピジンなど）；
（２３）偏頭痛剤（例えば、無水カフェイン、酒石酸エルゴタミンなど）；
（２４）抗てんかん剤（例えば、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピンなど）；
（２５）抗アレルギー剤（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、メキタジン、ジフェンヒドラミン、ベシル酸ベポタスチンなど）；
（２６）鎮吐剤（例えば、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチンなど）；
（２７）降圧剤（例えば、インダパミドなど）；
（２８）高脂血症用剤（例えば、プラバスタチンナトリウムなど）；
（２９）交感神経興奮剤（例えば、塩酸エチレフリンなど）；
（３０）アルツハイマー痴呆治療剤（例えば、塩酸ドネペジルなど）； 
（３１）経口抗癌剤（例えば、テガフールなど）；
（３２）アルカロイド系麻薬（例えば、コデインなど）；
（３３）ビタミン剤（例えば、塩酸フルスルチアミン、硝酸チアミン、塩酸ピリドキシン、アスコルビン酸カルシウムなど）；
（３４）頻尿治療剤（例えば、塩酸フラボキサートなど）；
（３５）アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリルなど）；
（３６）勃起不全治療剤（例えば、クエン酸シルデナフィル、塩酸バルデナフィル、アバナフィル）。
【００１５】
本発明の造粒物は、口溶けに優れるため、食道、胃において治療効果を有する薬物（例えば、抗潰瘍剤）に好適に適用することができ、エカベトナトリウムに適用するのが好ましい。また、造粒物の気管支等への誤った導入を抑制できると共に、迅速に薬物が吸収されることが好ましい呼吸器疾患に対する治療効果を有する薬物（例えば、鎮咳剤、気管支拡張剤）にも好適に適用することができる。
【００１６】
賦形剤の１つである水溶性糖類は、１ｍｌの水（２５°Ｃ）に２０ｍｇ以上溶解する糖類であり、水溶性糖類としては、例えば、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、ラクトース、シュクロース、マルトース及びトレハロースから選ばれる1種又は２種以上をあげることができる。
【００１７】
これら糖類のうち、吸熱溶解性糖類は、口腔内での溶解時に清涼感を与える点で好ましく、吸熱量が１５ｃaｌ／ｇ以上のもの、とりわけ、吸熱量が２０〜５０ｃaｌ／ｇのものが好ましく、例えば、マンニトール、キシリトール、エリスリトールをあげることができ、とりわけ、マンニトールを使用するのが好ましい。
【００１８】
他の有機賦形剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、結晶セルロースから選ばれる1種又は２種以上をあげることができ、無機賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる1種又は２種以上をあげることができる。
【００１９】
塩化アルカリ金属としては、塩化ナトリウム、塩化カリウムから選ばれる１種又は２種をあげることができ、塩化ナトリウムを使用するのが好ましい。
【００２０】
甘味剤としては、砂糖の１５０倍以上の甘味（甘味を感じる最小水溶液濃度を砂糖の甘味を感じる最小水溶液濃度と比較するか又は一定濃度の砂糖水溶液と同じ甘さを示す甘味剤水溶液の濃度を砂糖水溶液の濃度と比較して算定）を口腔内にもたらすものであり、天然及び人工の成分を使用することができ、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム（味の素製１−メチルＮ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン）、アセスルファムカリウム、スクラロース等の人工甘味剤、ステビア、ソーマチン等の天然甘味剤から選ばれる1種又は２種以上をあげることができ、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ステビアから選ばれる1種又は２種以上を使用するのが好ましく、特に、アスパルテームを使用するのが好ましい。
【００２１】
結合剤としては、水１ｍｌ（２５°Ｃ）に２０ｍｇ以上溶解し、かつ、５ｗ／ｗ％水溶液（２０°Ｃ）が５ｍｍ２／秒以上の動粘度を有するものをあげることができ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［例えば、信越化学製ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ＴＣ−５ＥＷ］、ヒドロキシプロピルセルロース［例えば、日本曹達製ＨＰＣ−ＳＬ］、デキストリン［例えば、日澱化学製アミコール５Ｌ］等の多糖類結合剤、ポリエチレングリコール［例えば、三洋化成工業製マクロゴール６０００］、ポリビニルピロリドン［例えば、ＢＡＳＦ製プラスドン、ＢＡＳＦ武田製コリドンＫ−３０］等の合成結合剤を使用することができ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンを使用するのが好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用するのがとりわけ好ましい。
【００２２】
本発明の造粒物においては、苦味を有する薬物、塩化アルカリ金属及び甘味剤等が結合剤によって比較的緩やかに結合されることにより、見かけ比重０．３〜０．７ｇ／ｍｌとなり、唾液との接触時に速やかな口溶けが生じる。
【００２３】
また、本発明の造粒物の構成成分が保存時に凝集しやすい場合には、工業的な製造を行うに際しては、凝集し易い成分に、適宜、滑沢剤を添加することにより、構成成分の凝集を抑制して生産性を向上させることができる。
【００２４】
滑沢剤としては、構成成分と反応せず、凝集を効果的に抑制することができるものであればよく、タルク、軽質無水ケイ酸［例えば、日本アエロジル製アエロジル＃２００］、含水二酸化ケイ素［例えば、塩野義製薬製カープレックスＣＳ−５００、ＦＰＳ−５００］、ステアリン酸アルカリ土類金属（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム）、ショ糖高級脂肪酸エステル（例えば、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖ベヘン酸エステル）、グリセリン高級脂肪酸エステル（例えば、グリセリンベヘン酸エステル）等慣用の滑沢剤から選ばれる１種又は２種以上を適宜選択の上、使用することができ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムから選ばれる１種又は２種を使用するのが好ましい。
【００２５】
滑沢剤は、苦味を有する薬物１００重量部に対して、０．２重量部以下の範囲で使用することができ、０．０５〜０．１５重量部以下の範囲で使用するのが好ましい。
【００２６】
また、本発明の造粒物は、苦味を有する薬物、賦形剤、塩化アルカリ金属、甘味剤、結合剤、滑沢剤以外に、添加剤等を含んでいてもよく、薬物１００重量部に対して、５重量部以下の範囲で配合することができる。添加剤としては、着色剤（例えば、食用赤色２号、３号、食用黄色４号、５号、食用緑色３号、食用青色１号、２号、これらのアルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄）、嬌味剤（例えば、クエン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、重曹）、溶解補助剤（例えば、シクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスアミノメタン）を必要に応じて使用することができる。
【００２７】
こうして得られる造粒物に、清涼剤、流動化剤を含有する混合物を添加、混合することにより、散剤とすることができる。
【００２８】
清涼剤としては、少量で口腔内に清涼感を与える成分であり、天然及び人工成分を含むものである。例えば、メントール、シネロール、カンフル、ハッカ油、ミント油（ペパーミント油、スペアミント油）、ミントパウダー、オレンジ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、テレピン油、ユーカリ油等から選ばれる1種又は２種以上をあげることができ、メントール、ハッカ油等を使用するのが好ましい。清涼剤は苦味を有する薬物１００重量部に対して、０．０１〜１重量部の範囲で、造粒物に添加、混合することができ、０．０５〜０．５重量部の範囲で添加、混合するのが好ましい。
【００２９】
流動化剤としては、経口投与用製剤に通常用いられる製剤添加物粉体であって、平均粒子径が１０〜２００μｍのものを使用することができ、１０〜１００μｍのものを使用するのが好ましい。粉体は、注入法により測定した安息角が６０゜以下、好ましくは４０゜以下のものを使用することができる。かかる流動化剤の具体例としては、例えば、含水二酸化ケイ素［例えば、ＤＳＬ．ジャパン製］、軽質無水ケイ酸［例えば、日本アエロジル製アエロジル＃２００］、ケイ酸カルシウム［例えば、エーザイフードケミカル製フローライトＲＥ］、合成ケイ酸アルミニウム［例えば、協和化学工業製］、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ノイシリン等から選ばれる１種又は２種以上をあげることができ、含水二酸化ケイ素、炭酸マグネシウムから選ばれる１種又は２種を使用するのが好ましい。
【００３０】
流動化剤は苦味を有する薬物１００重量部に対して、０．５〜１０重量部の範囲で、造粒物に添加、混合することができ、１〜７重量部の範囲で添加、混合するのが好ましい。
【００３１】
清涼剤は、口腔内で清涼感を生じることにより、苦味を有する薬物を含有する造粒物が口腔内で溶ける際、更に、服用感を向上させることができ、流動化剤は、包装段階及び流通過程において造粒物が相互に付着するのを抑制し、長期にわたって散剤の安定性を保つものであり、散剤の安息角が３５〜４５°となるように添加するのが好ましく、３７〜４２°となるように添加するのがとりわけ好ましい。
【００３２】
本発明の造粒物の特に好ましい態様としては、エカベトナトリウム；マンニトール、キシリトール及びエリスリトールから選ばれる１種又は２種以上；塩化ナトリウム；アスパルテーム、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、ステビアから選ばれる１種又は２種以上並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンから選ばれる１種又は２種以上を含有し、かつ、見かけ比重が０．３〜０．７ｇ／ｍｌ、平均粒子径が８０〜５００μｍである造粒物をあげることができる。
【００３３】
また、本発明の散剤の特に好ましい態様としては、エカベトナトリウム；マンニトール、キシリトール及びエリスリトールから選ばれる１種又は２種以上；塩化ナトリウム；アスパルテーム、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム及びステビアから選ばれる１種又は２種以上並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンから選ばれる１種又は２種以上を含有し、かつ、見かけ比重が０．３〜０．７ｇ／ｍｌ、平均粒子径が８０〜５００μｍである造粒物に、メントール、ハッカ油から選ばれる1種又は２種及び含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ノイシリン
から選ばれる１種又は２種以上を含有する混合物を添加、混合して製造される散剤をあげることができる。
【００３４】
本発明の造粒物は、慣用の造粒法により、製造することができ、例えば、攪拌造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法、噴霧乾燥造粒法によって製造することができる。
【００３５】
攪拌造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法は何れも、(i)平均粒子径１０〜３００μｍの苦味を有する薬物、平均粒子径１０〜１００μｍの塩化アルカリ金属、平均粒子径１０〜１００μｍの甘味剤及び平均粒子径１０〜１００μｍの結合剤を含有する混合物並びに水又は水性アルコール、或いは(ii) 平均粒子径１０〜３００μｍの苦味を有する薬物、平均粒子径１０〜１００μｍの塩化アルカリ金属及び平均粒子径１０〜１００μｍの甘味剤を含有する混合物並びに結合剤の水溶液又は水性アルコール溶液を用いて製造することができ、流動層造粒法及び転動流動層造粒法の場合には、(i)の場合には水又は水性アルコールを、(ii)の場合には結合剤の水溶液又は水性アルコール溶液をスプレーしながら造粒を行うことができる。
【００３６】
また、これらの方法において、水溶性糖類、他の有機賦形剤、無機賦形剤等の賦形剤を使用する場合には、(i) 苦味を有する薬物、塩化アルカリ金属、甘味剤及び結合剤を含有する混合物又は(ii)苦味を有する薬物、塩化アルカリ金属及び甘味剤を含有する混合物に、平均粒子径１０〜１００μｍの賦形剤を添加、混合して造粒を行うことができる。
【００３７】
結合剤の水溶液又は水性アルコール溶液における結合剤の濃度は、５〜１２ｗ／ｗ％であり、６〜１０ｗ／ｗ％とするのが好ましい。水性アルコール溶液に用いるアルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、i−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−メトキシエタノール（片山化学工業製メチルセロソルブ）等をあげることができ、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、i-プロパノール等の炭素数１〜４のアルコールを使用するのが好ましく、とりわけ、エタノールを使用するのが好ましい。水性アルコール溶液におけるアルコールの比率は８０ｗ／ｗ％以下であればよく、５０ｗ／ｗ％以下とするのが好ましい。
【００３８】
このうち、流動層造粒法により造粒を行う場合には、平均粒子径１０〜３００μｍの苦味を有する薬物、平均粒子径１０〜１００μｍの塩化アルカリ金属及び平均粒子径１０〜１００μｍの甘味剤を含有する混合物に、結合剤の水溶液又は水性アルコール溶液を噴霧しながら造粒を行うのが好ましく、水溶性糖類、他の有機賦形剤、無機賦形剤等の賦形剤を使用する場合には、平均粒子径１０〜３００μｍの苦味を有する薬物、平均粒子径１０〜１００μｍの塩化アルカリ金属及び平均粒子径１０〜１００μｍの甘味剤を含有する混合物に、平均粒子径１０〜１００μｍの賦形剤を添加、混合して造粒を行うことができる。
【００３９】
噴霧乾燥造粒法で調製する場合には、苦味を有する薬物、塩化アルカリ金属、甘味剤及び結合剤を含有する混合物を水又は水性アルコールに溶解、懸濁させた後、噴霧乾燥機を用い、造粒成分の溶液又は懸濁液を高温又は減圧気流中に噴霧し、乾燥させることにより、実施することができる。
【００４０】
噴霧乾燥において、溶液又は懸濁液を霧状にする方法としては、回転円盤を用いる遠心噴霧法と圧力ノズルによる加圧噴霧法があるがいずれも使用することができ、所望の造粒物粒子径に応じ、溶液又は懸濁液における非溶媒成分含有率も考慮の上、霧状液滴の平均粒子径を調整するのが好ましく、通常、１００〜３００μｍ、好ましくは１００〜１５０μｍとなるように調整する。
【００４１】
また、本発明の造粒物を製造するに際して、水溶性糖類、他の有機賦形剤、無機賦形剤等の賦形剤を使用する場合には、苦味を有する薬物、塩化アルカリ金属、甘味剤及び結合剤を含有する混合物を先に調製し、この混合物に、これら賦形剤を添加、混合することができる。 
こうして得られる造粒物への清涼剤及び流動化剤を含有する混合物の添加、混合も、慣用の方法により実施することができる。清涼剤及び流動化剤を含有する混合物は、前記水溶性賦形剤等の賦形剤を少量含有していてもよい。
【００４２】
造粒物への清涼剤及び流動化剤を含有する混合物の添加、混合の方法としては、例えば、次の方法により、実施することができる。
(a)平均粒子径１０〜１００μｍの流動化剤に清涼剤を吸着させた後、生成物を造粒物に添加し、慣用の方法で混合する方法
(b)造粒物の一部に清涼剤を吸着させた後、生成物を残りの造粒物及び流動化剤に添加し、慣用の方法で混合する方法
(c)少量添加する賦形剤に清涼剤を吸着させた後、生成物及び流動化剤を造粒物に添加し、慣用の方法で混合する方法
【実施例】
【００４３】
実施例１
【００４４】
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）１０００重量部、Ｄ−マンニトール（粒子径：１００μｍ以下）２３０重量部、酵素変性デキストリン（日澱化学製アミコール５Ｌ；粒子径：１００μｍ以下）１８０重量部、アスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）１５重量部及び塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）４５重量部の混合物に、全成分１００重量部当たり４重量部の水を添加して、攪拌造粒した。生成物を箱型乾燥機中４０°Ｃで６０分間乾燥後、目開き５００μｍの篩で粒子径を揃えることにより、造粒物を得た。
【００４５】
造粒物１０．０ｇを分取し、目開きが７１０μｍ、５００μｍ、３５５μｍ、２５０μｍ、１８０μｍ、１５０μｍ、１０６μｍ、７５μｍの篩及び受け皿（目開き：０μｍ）を重ね合わせた容器の上段に入れ、上蓋をした後、ロータップシェイカーを用いて３分間振とうし、各篩及び受け皿の上の造粒物の重量を測り、各重量（重量i）の造粒物が受け皿と篩の目開きの中間値又は隣接する篩間の目開きの中間値（中間値i）に相当する粒子径を有するものとして、次の式により、平均粒子径を算出したところ、平均粒子径は２６０μｍであった（以下、同様の方法で平均粒子径を算出）。
【００４６】
平均粒子径（μｍ）＝Σ［中間値i×（重量i÷１０ｇ）］。
【００４７】
また、造粒物を１００ｍｌのメスシリンダーにいっぱいになるまで静かに充填し、その際の造粒物重量（ｇ）を測定し、これを１００ｍｌで割ることにより、見かけ比重を算出したところ、見かけ比重：０．４ｇ／ｍｌであった（以下、同様の方法で見かけ比重を算出）。
【００４８】
更に、造粒物の安息角は、コニシＦＫ型安息角測定器を用い、高さ１０ｃｍから造粒物を落下させて測定し、形成される円すい底面の半径と、高さから安息角を測定したところ、３８°であった（以下、同様の方法で安息角を測定）。
【００４９】
得られた造粒物全量に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させた炭酸マグネシウム３０重量部（ｌ−メントールを加温溶解後、炭酸マグネシウムの半量を加えて吸着後、残りの炭酸マグネシウムを加えて混合し、目開き３５５μｍの篩で篩過することにより調製、以下同様）を添加し、混合することにより、散剤を得た。安息角：３８°。
【００５０】
実施例２
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）１０００重量部、Ｄ−マンニトール（粒子径：１００μｍ以下）２０７．５重量部、酵素変性デキストリン（日澱化学製アミコール５Ｌ；粒子径：１００μｍ以下）１８０重量部、アスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）２２．５重量部及び塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）６０重量部の混合物に、全成分１００重量部当たり４重量部の水を添加して、攪拌造粒した。生成物を箱型乾燥機中４０°Ｃで６０分間乾燥後、目開き５００μｍの篩で粒子径を揃えることにより、造粒物を得た。平均粒子径：２７０μｍ、見かけ比重：０．４ｇ／ｍｌ、安息角：３８°。
【００５１】
得られた造粒物全量に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させた炭酸マグネシウム３０重量部（平均粒子径：１００μｍ以下）を添加し、混合することにより、散剤を得た。安息角：３８°。
【００５２】
実施例３
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）１０００重量部、Ｄ−マンニトール（粒子径：１００μｍ以下）２６０重量部、酵素変性デキストリン（日澱化学製アミコール５Ｌ；粒子径：１００μｍ以下）１８０重量部、アスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）７．５重量部及び塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）２２．５重量部の混合物に、全成分１００重量部当たり４重量部の水を添加して、攪拌造粒した。生成物を箱型乾燥機中４０°Ｃで６０分間乾燥後、目開き５００μｍの篩で粒子径を揃えることにより、造粒物を得た。平均粒子径：２６０μｍ、見かけ比重：０．４ｇ／ｍｌ、安息角：３８°。
【００５３】
得られた造粒物全量に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させた炭酸マグネシウム３０重量部（平均粒子径：１００μｍ以下）を添加し、混合することにより、散剤を得た。安息角：３８°。
【００５４】
実施例４
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）１０００重量部、Ｄ−マンニトール（粒子径：１００μｍ以下）２７５重量部、酵素変性デキストリン（日澱化学製アミコール５Ｌ；粒子径：１００μｍ以下）１８０重量部、アスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）３．７５重量部及び塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）１１．２５重量部の混合物に、全成分１００重量部当たり４重量部の水を添加して、攪拌造粒した。生成物を箱型乾燥機中４０°Ｃで６０分間乾燥後、目開き５００μｍの篩で粒子径を揃えることにより、造粒物を得た。平均粒子径：２６０μｍ、見かけ比重：０．４ｇ／ｍｌ、安息角：３８°。
【００５５】
得られた造粒物全量に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させた炭酸マグネシウム３０重量部（平均粒子径：１００μｍ以下）を添加し、混合することにより、散剤を得た。安息角：３８°。
【００５６】
実施例５
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）１０００重量部、Ｄ−マンニトール（粒子径：１００μｍ以下）３８０重量部、アスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）７．５重量部及び塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）３７．５重量部の混合物４００ｇを転動流動造粒コーティング乾燥機（パウレック製ＭＰ−０１）に仕込み、流動層内で流動させた。流動層内に８ｗ／ｗ％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学製ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ＴＣ−５ＥＷ）水溶液１５０ｇを噴霧添加し、２０分間流動層造粒した。その後、スプレーを止め、同流動層中、６０〜７０°Ｃで乾燥し、目開き５００μｍの篩で粒子径を揃えることにより、造粒物を得た。平均粒子径：２５０μｍ、見かけ比重：０．４ｇ／ｍｌ、安息角：３７°。
【００５７】
得られた造粒物１４８５重量部に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させた含水二酸化ケイ素（ＤＳＬ．ジャパン製）１５重量部を添加し、混合することにより、散剤を得た。安息角：３７°。
【００５８】
実施例６
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）１０００重量部、Ｄ−マンニトール（粒子径：１００μｍ以下）３７２．５重量部、アスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）７．５重量部及び塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）４５重量部の混合物４００ｇを転動流動造粒コーティング乾燥機（パウレック製ＭＰ−０１）に仕込み、流動層内で流動させた。流動層内に８ｗ／ｗ％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学製ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ＴＣ−５ＥＷ）水溶液１５０ｇを噴霧添加し、２０分間流動層造粒した。その後、スプレーを止め、同流動層中、６０〜７０°Ｃで乾燥し、目開き５００μｍの篩で粒子径を揃えることにより、造粒物を得た。平均粒子径：２５０μｍ、見かけ比重：０．４ｇ／ｍｌ、安息角：３７°。
【００５９】
得られた造粒物１４８５重量部に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させた含水二酸化ケイ素（ＤＳＬ．ジャパン製 ）１５重量部を添加し、混合することにより、散剤を得た。安息角：３７°。
【００６０】
実施例７
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）１０００重量部、Ｄ−マンニトール（粒子径：１００μｍ以下）２５２．５重量部、酵素変性デキストリン（日澱化学製アミコール５Ｌ；粒子径：１００μｍ以下）１８０重量部、アスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）７．５重量部及び塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）３０重量部の混合物５００ｇに精製水２０ｇを添加して攪拌造粒した。生成物を箱型乾燥機中４０°Ｃで６０分間乾燥後、目開き５００μｍの篩で粒子径を揃えることにより、造粒物（粒子径：１００〜２５０μｍ）を得た。見かけ比重：０．４ｇ／ｍｌ、安息角：３８°。
【００６１】
得られた造粒物１４７０重量部に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させた炭酸マグネシウム３０重量部を添加し、混合することにより、散剤を得た。安息角：３８°。
【００６２】
実施例８
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）１０００重量部、Ｄ−マンニトール（粒子径：１００μｍ以下）２４５重量部、酵素変性デキストリン（日澱化学製アミコール５Ｌ；粒子径：１００μｍ以下）１８０重量部、アスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）７．５重量部及び塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）３７．５重量部の混合物５００ｇに精製水２０ｇを添加して攪拌造粒した。生成物を箱型乾燥機中４０°Ｃで６０分間乾燥後、目開き５００μｍの篩で粒子径を揃えることにより、造粒物（粒子径：１００〜２５０μｍ）を得た。見かけ比重：０．４ｇ／ｍｌ、安息角：３８°。
【００６３】
得られた造粒物１４７０重量部に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させた炭酸マグネシウム３０重量部を添加し、混合することにより、散剤を得た。安息角：３８°。
【００６４】
実施例９
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）１０００重量部、Ｄ−マンニトール（粒子径：１００μｍ以下）２３７．５重量部、酵素変性デキストリン（日澱化学製アミコール５Ｌ；粒子径：１００μｍ以下）１８０重量部、アスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）７．５重量部及び塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）４５重量部の混合物５００ｇに精製水２０ｇを添加して攪拌造粒した。生成物を箱型乾燥機中４０°Ｃで６０分間乾燥後、目開き５００μｍの篩で粒子径を揃えることにより、造粒物（粒子径：１００〜２５０μｍ）を得た。見かけ比重：０．４ｇ／ｍｌ、安息角：３８°。
【００６５】
得られた造粒物１４７０重量部に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させた炭酸マグネシウム３０重量部を添加し、混合することにより、散剤を得た。安息角：３８°。
【００６６】
実施例１０
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）１０００重量部、Ｄ−マンニトール（粒子径：１００μｍ以下）２５０重量部、酵素変性デキストリン（日澱化学製アミコール５Ｌ；粒子径：１００μｍ以下）１８０重量部、アスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）１０重量部及び塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）３０重量部の混合物５００ｇに精製水２０ｇを添加して攪拌造粒した。生成物を箱型乾燥機中４０°Ｃで６０分間乾燥後、目開き５００μｍの篩で粒子径を揃えることにより、造粒物（粒子径：１００〜２５０μｍ）を得た。見かけ比重：０．４ｇ／ｍｌ、安息角：３８°。
【００６７】
得られた造粒物１４７０重量部に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させた炭酸マグネシウム３０重量部を添加し、混合することにより、散剤を得た。安息角：３８°。
【００６８】
実施例１１
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）１０００重量部、Ｄ−マンニトール（粒子径：１００μｍ以下）２４２．５重量部、酵素変性デキストリン（日澱化学製アミコール５Ｌ；粒子径：１００μｍ以下）１８０重量部、アスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）１０重量部及び塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）３７．５重量部の混合物５００ｇに精製水２０ｇを添加して攪拌造粒した。生成物を箱型乾燥機中４０°Ｃで６０分間乾燥後、目開き５００μｍの篩で粒子径を揃えることにより、造粒物（粒子径：１００〜２５０μｍ）を得た。見かけ比重：０．４ｇ／ｍｌ、安息角：３８°。
【００６９】
得られた造粒物１４７０重量部に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させた炭酸マグネシウム３０重量部を添加し、混合することにより、散剤を得た。安息角：３８°。
【００７０】
実施例１２
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）１０００重量部、Ｄ−マンニトール（粒子径：１００μｍ以下）２３５重量部、酵素変性デキストリン（日澱化学製アミコール５Ｌ；粒子径：１００μｍ以下）１８０重量部、アスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）１０重量部及び塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）４５重量部の混合物５００ｇに精製水２０ｇを添加して攪拌造粒した。生成物を箱型乾燥機中４０°Ｃで６０分間乾燥後、目開き５００μｍの篩で粒子径を揃えることにより、造粒物（粒子径：１００〜２５０μｍ）を得た。見かけ比重：０．４ｇ／ｍｌ、安息角：３８°。
【００７１】
得られた造粒物１４７０重量部に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させた炭酸マグネシウム３０重量部を添加し、混合することにより、散剤を得た。安息角：３８°。
【００７２】
実施例１３
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）１０００重量部、Ｄ−マンニトール（粒子径：１００μｍ以下）２５５重量部、酵素変性デキストリン（日澱化学製アミコール５Ｌ；粒子径：１００μｍ以下）１８０重量部、アスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）１２．５重量部及び塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）２２．５重量部の混合物５００ｇに精製水２０ｇを添加して攪拌造粒した。生成物を箱型乾燥機中４０°Ｃで６０分間乾燥後、目開き５００μｍの篩で粒子径を揃えることにより、造粒物（粒子径：１００〜２５０μｍ）を得た。見かけ比重：０．４ｇ／ｍｌ、安息角：３８°。
【００７３】
得られた造粒物１４７０重量部に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させた炭酸マグネシウム３０重量部を添加し、混合することにより、散剤を得た。安息角：３８°。
【００７４】
実施例１４
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）１０００重量部、Ｄ−マンニトール（粒子径：１００μｍ以下）２４７．５重量部、酵素変性デキストリン（日澱化学製アミコール５Ｌ；粒子径：１００μｍ以下）１８０重量部、アスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）１２．５重量部及び塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）３０重量部の混合物５００ｇに精製水２０ｇを添加し攪拌造粒した。生成物を箱型乾燥機中４０°Ｃで６０分間乾燥後、目開き５００μｍの篩で粒子径を揃えることにより、造粒物（粒子径：１００〜２５０μｍ）を得た。見かけ比重：０．４ｇ／ｍｌ、安息角：３８°。
【００７５】
得られた造粒物１４７０重量部に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させた炭酸マグネシウム３０重量部を添加し、混合することにより、散剤を得た。安息角：３８°。
【００７６】
実施例１５
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）１０００重量部、Ｄ−マンニトール（粒子径：１００μｍ以下）２４０重量部、酵素変性デキストリン（日澱化学製アミコール５Ｌ；粒子径：１００μｍ以下）１８０重量部、アスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）１２．５重量部及び塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）３７．５重量部の混合物５００ｇに精製水２０ｇを添加して攪拌造粒した。生成物を箱型乾燥機中４０°Ｃで６０分間乾燥後、目開き５００μｍの篩で粒子径を揃えることにより、造粒物（粒子径：１００〜２５０μｍ）を得た。見かけ比重：０．４ｇ／ｍｌ、安息角：３８°。
【００７７】
得られた造粒物１４７０重量部に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させた炭酸マグネシウム３０重量部を添加し、混合することにより、散剤を得た。安息角：３８°。
【００７８】
実施例１６
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）１０００重量部、Ｄ−マンニトール（粒子径：１００μｍ以下）２３２．５重量部、酵素変性デキストリン（日澱化学製アミコール５Ｌ；粒子径：１００μｍ以下）１８０重量部、アスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）１２．５重量部及び塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）４５重量部の混合物５００ｇに精製水２０ｇを添加して攪拌造粒した。生成物を箱型乾燥機中４０°Ｃで６０分間乾燥後、目開き５００μｍの篩で粒子径を揃えることにより、造粒物（粒子径：１００〜２５０μｍ）を得た。見かけ比重：０．４ｇ／ｍｌ、安息角：３８°。
【００７９】
得られた造粒物１４７０重量部に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させた炭酸マグネシウム３０重量部を添加し、混合することにより、散剤を得た。安息角：３８°。
【００８０】
実施例１７
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）１０００重量部、アスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）７．５重量部及び塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）３７．５重量部の混合物４００ｇを転動流動造粒コーティング乾燥機（パウレック製ＭＰ−０１）に仕込み、流動層内で流動させた。流動層内に８ｗ／ｗ％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学製ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ＴＣ−５ＥＷ）水溶液１５０ｇを噴霧添加し、２０分間流動層造粒した。その後、スプレーを止め、同流動層中、６０〜７０°Ｃで乾燥し、目開き５００μｍの篩で粒子径を揃えることにより、造粒物を得た。平均粒子径：１８０μｍ、見かけ比重：０．４ｇ／ｍｌ、安息角：３７°。
【００８１】
得られた造粒物１４８５重量部に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させた含水二酸化ケイ素（ＤＳＬ．ジャパン製 ）１５重量部を添加し、混合することにより、散剤を得た。安息角：３７°。
【００８２】
実施例１８
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）６６７重量部、Ｄ−マンニトール（粒子径：１００μｍ以下）１７３重量部、アスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）１０重量部、塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）３０重量部及び酵素変性デキストリン（日澱化学製アミコール５Ｌ；粒子径１００μｍ以下）１２０重量部の混合物を高速攪拌造粒機［深江パウテック製ハイスピードミキサーＬＦＳ−ＧＳ−ＩＪ］に仕込み、精製水４０重量部添加して攪拌造粒した。生成物を箱型乾燥機中４０°Ｃで６０分乾燥後、目開き７１０μｍの篩で粒子径を揃えることにより、造粒物（粒子径：２５０〜３５０μｍ）を得た。見かけ比重：０．５ｇ／ｍｌ、安息角：４０°。
【００８３】
得られた造粒物に、ｌ−メントール１．５重量部を添加して混合することにより散剤を得た。安息角：４０°。
【００８４】
実施例１９〜２８
対応造粒成分を実施例６と同様に造粒することにより、次の表に組成が記載された造粒物を得る。
【００８５】
【表１】
2008007420.tif 000002
【００８６】
【表２】
2008007420.tif 000003
【００８７】
実施例２９
実施例１で得られた造粒物１４７０重量部に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させたＤ−マンニトール１０重量部（粒子径：１００μｍ以下、ｌ−メントールを加温溶解後、Ｄ−マンニトールを加えて吸着後、目開き３５５μｍの篩で篩過することにより調製する）及び炭酸マグネシウム２０重量部を添加し、混合することにより、散剤を得る。
【００８８】
実施例３０
ｌ−メントール１．５重量部を加温溶解し、実施例１で得られた造粒物  約５００重量部を加えて吸着後、目開き５００μｍの篩で篩過後、実施例１で得られた残りの造粒物  約９６０重量部及び炭酸マグネシウム３０重量部を添加し、混合することにより、散剤を得る。
【００８９】
実施例３１
実施例１で得られた造粒物１４７０重量部に、ミント油１．５重量部を吸着させた炭酸マグネシウム３０重量部（ミント油に炭酸マグネシウムの半量を加えて吸着後、残りの炭酸マグネシウムを加えて混合し、目開き３５５μｍの篩で篩過することにより調製、以下同様）を添加し、混合することにより、散剤を得る。
【００９０】
実施例３２
実施例１で得られた造粒物１４７０重量部に、ハッカ油１．５重量部を吸着させた炭酸マグネシウム３０重量部（ハッカ油に炭酸マグネシウムの半量を加えて吸着後、残りの炭酸マグネシウムを加えて混合し、目開き３５５μｍの篩で篩過することにより調製、以下同様）を添加し、混合することにより、散剤を得る。
【００９１】
実施例３３
実施例１で得られた造粒物１４７０重量部に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させたステアリン酸マグネシウム３０重量部（ｌ−メントールを加温溶解後、ステアリン酸マグネシウムの半量を加えて吸着後、残りのステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、目開き３５５μｍの篩で篩過することにより調製、以下同様）を添加し、混合することにより、散剤を得る。
【００９２】
実施例３４
実施例１で得られた造粒物１４７０重量部に、ｌ−メントール１．５重量部を吸着させたノイシリン３０重量部（ｌ−メントールを加温溶解後、ノイシリンの半量を加えて吸着後、残りのノイシリンを加えて混合し、目開き３５５μｍの篩で篩過することにより調製、以下同様）を添加し、混合することにより、散剤を得る。
【００９３】
比較例１
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）６６７重量部、Ｄ−マンニトール（平均粒子径：１００μｍ以下）１７３重量部、酵素変性デキストリン（日澱化学製アミコール５Ｌ；粒子径：１００μｍ以下）１２０重量部及びアスパルテーム（粒子径：５０μｍ以下）１０重量部を混合することにより、混合物（物理混合粉末）を得た。
【００９４】
比較例２
エカベトナトリウム（粒子径：１０〜２５０μｍ）６６７重量部、Ｄ−マンニトール（平均粒子径：１００μｍ以下）１７３重量部、酵素変性デキストリン（日澱化学製アミコール５Ｌ；粒子径：１００μｍ以下）１２０重量部及び塩化ナトリウム（粒子径：５０μｍ以下）３０重量部を混合することにより、混合物（物理混合粉末）を得た。
【００９５】
実験例１（口溶け調査）
実施例１〜１６で得られた散剤を１．５ｇずつ被験者が口に含んだところ、４０秒以内に固形物を感じなくなった。
【００９６】
実験例２（味覚調査）
実施例１、実施例３、実施例５、実施例６、比較例１及び比較例２で得られた散剤又は混合物につき、味に関する服用性調査を実施した。
【００９７】
被験者５〜２３名が、各散剤・混合物１．５ｇを口に含み、次の指標で苦味を評価し、平均値を算出した。結果を表１に示す。
苦味を感じない：      評価点１
殆ど苦味を感じない：  評価点２
やや苦い：            評価点３
苦い：                評価点４
極めて苦い：          評価点５
【００９８】
【表３】
2008007420.tif 000004