(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬、特にＣ１７−２０リアーゼ阻害剤として有用なピリジン誘導体を提供する。  【解決手段】  下記一般式（１）2008007404.tif 000015で表されるピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、及びその医薬としての用途に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2008007404.tif 000012
［式中、Ａは下記一般式（２）
【化２】
2008007404.tif 000013
或いは下記一般式（３）
【化３】
2008007404.tif 000014
を示し、Ｘは酸素原子またはＮ−ＯＲ11を示し、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に同一か又は異なってもよく、水素原子及び低級アルキル基から成る群より任意に選択される基を示し、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立に同一か又は異なってもよく、水素原子及び低級アルキル基から成る群より任意に選択される基を示し（但し、Ｒ3、Ｒ4が共に水素原子である場合を除く）、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7はそれぞれ独立に同一か又は異なってもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基からなる群より任意に選択される基を示すか、又は更に、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7のいずれか２つの基がメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成することを示し、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ独立に同一か又は異なってもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基からなる群より任意に選択される基を示すか、又は更に、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10のいずれか２つの基がメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成することを示し、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基、またはカルボキシアルキル基を示す（但し、置換基を有する場合、低級アルキル基及び低級アルコキシ基の置換基はアリール基又はハロゲン原子であり、アミノ基の置換基は低級アシル基、アリール基又はハロゲン原子で置換されいていてもよい低級アルキル基、アリール基、ベンジルオキシカルボニル基、又はtert-ブチルオキシカルボニル基である。）。］で表されるピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（１）において、Ａが一般式（２）である請求項１記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ2が共に水素原子である請求項２記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（１）において、Ｒ3、Ｒ4のいずれかが低級アルキル基で、もう一方が水素原子である請求項３記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（１）において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基からなる群より任意に選択される基を示すか、又は更に、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7のいずれか２つの基がメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成することを示す、請求項４記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
一般式（１）において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が水酸基、メチル基、エチル基、塩素原子、フッ素原子、メトキシキ基、エトキシ基、イソプロポキシ基からなる群より任意に選択される基を示すか、又は更に、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7のいずれか２つの基がメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成することを示し、Ｘが酸素原子である請求項５記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（１）において、Ａが一般式（３）である請求項１記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ2が共に水素原子である請求項７記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
一般式（１）において、Ｒ3、Ｒ4のいずれかが低級アルキル基で、もう一方が水素原子である請求項８記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
一般式（１）において、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基からなる群より任意に選択される基を示すか、又は更に、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10のいずれか２つの基がメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成することを示す、請求項９記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
一般式（１）において、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10が水酸基、メチル基、フッ素原子、メトキシキ基、エトキシ基またはイソプロポキシ基から成る群より任意に選ばれ、Ｘが酸素原子である請求項１０記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項１３】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項１４】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺癌または乳癌の予防または治療剤。
【請求項１５】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする性ホルモン過剰症の予防または治療剤。
【請求項１６】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
性ホルモンの過剰が原因で発症や増悪を起こすことが知られている疾患としては、前立腺癌、前立腺肥大、多毛症、男化徴候等の男性ホルモン過剰により引き起こされる疾患、乳癌、卵巣癌、子宮癌、乳腺症、子宮内膜症、子宮筋腫等の女性ホルモン過剰により引き起こされる疾患が知られている。これらの疾患の治療法としては、性ホルモンの生合成を止める黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）のアンタゴニストまたはアゴニスト、性ステロイド生合成阻害剤（５α−レダクターゼ、アロマターゼ阻害剤等）、または性ステロイド受容体拮抗剤等が現在用いられている（非特許文献１及び２参照）。
【０００２】
Ｃ１７−２０リアーゼは、性ホルモンの生合成酵素の一つである。精巣、卵巣及び副腎皮質に存在しており、１７−ヒドロキシプログネノロン及び１７−ヒドロキシプロゲステロンを基質として、デヒドロエピアンドロステロン及びアンドロステンジオンを生成する。この酵素による生成物は性ホルモンの生合成のみに用いられるため、この酵素を阻害する薬剤は、性ホルモンの生合成を阻害する新しい内分泌療法剤となり、治療薬あるいは予防薬として医療現場に提供できることが期待される（非特許文献３参照）。
【０００３】
Ｃ１７−２０リアーゼ阻害剤としては、ステロイド系の阻害剤と非ステロイド系の阻害剤が報告されている。前者としては、例えば特許文献１、２記載の化合物が報告されている（特許文献１、２参照）。後者としては、例えば特許文献３、４、５のようなイミダゾール環を有する化合物、また特許文献６、７、８、及び非特許文献４、５のようなピリジン環を有する化合物が報告されている。しかし、現在までＣ１７−２０リアーゼ阻害剤として市販されている化合物はなく、臨床現場からリアーゼ阻害剤の開発が渇望されている（非特許文献６参照）。
【０００４】
【特許文献１】特開平７−５０５３７７号公報
【特許文献２】米国第５９９４３３５号公報
【特許文献３】特開２００１−１８７７８４号公報
【特許文献４】特開２００２−８０４５８号公報
【特許文献５】国際公開第０１／８７８７５号公報
【特許文献６】特開２００２−２３４８４３号公報
【特許文献７】国際公開第９２／１６５０７号公報
【特許文献８】国際公開第９３／２３３７５号公報
【０００５】
【非特許文献１】日本臨床、５８巻（増刊号、乳癌の診断と治療）、３１１−３３３（２０００）
【非特許文献２】日本臨床、５８巻（増刊号、前立腺癌の診断と治療）、１７６−１８２（２０００）
【非特許文献３】日本臨床、５８巻（増刊号、前立腺癌の診断と治療）、３１７−３１９（２０００）
【非特許文献４】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９巻、８３４−８４１（１９９６）
【非特許文献５】Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、８巻、１１３−１２２（１９９４）
【非特許文献６】日本臨床、５８巻（増刊号、前立腺癌の診断と治療）、３１２−３１６（２０００）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、医薬として有用なＣ１７−２０リアーゼ阻害剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は鋭意研究を重ねた結果、新規ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容されうる塩がＣ１７−２０リアーゼを阻害することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は以下の（１）から（１６）に関するものである。
（１）下記一般式（１）
【０００９】
【化１】
2008007404.tif 000002
［式中、Ａは下記一般式（２）
【００１０】
【化２】
2008007404.tif 000003
或いは下記一般式（３）
【００１１】
【化３】
2008007404.tif 000004
を示し、Ｘは酸素原子またはＮ−ＯＲ11を示し、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に同一か又は異なってもよく、水素原子及び低級アルキル基から成る群より任意に選択される基を示し、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立に同一か又は異なってもよく、水素原子及び低級アルキル基から成る群より任意に選択される基を示し（但し、Ｒ3、Ｒ4が共に水素原子である場合を除く）、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7はそれぞれ独立に同一か又は異なってもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基からなる群より任意に選択される基を示すか、又は更に、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10のいずれか２つの基がメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成することを示し、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ独立に同一か又は異なってもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基からなる群より任意に選択される基を示すか、又は更に、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7のいずれか２つの基がメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成することを示し、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基、またはカルボキシアルキル基を示す（但し、置換基を有する場合、低級アルキル基及び低級アルコキシ基の置換基はアリール基又はハロゲン原子であり、アミノ基の置換基は低級アシル基、アリール基又はハロゲン原子で置換されいていてもよい低級アルキル基、アリール基、ベンジルオキシカルボニル基、又はtert-ブチルオキシカルボニル基である。）。］で表されるピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（２）
一般式（１）において、Ａが一般式（２）である（１）記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（３）
一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ2が共に水素原子である（２）記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（４）
一般式（１）において、Ｒ3、Ｒ4のいずれかが低級アルキル基で、もう一方が水素原子である（３）記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（５）
一般式（１）において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基からなる群より任意に選択される基を示すか、又は更に、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7のいずれか２つの基がメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成することを示す、（４）記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（６）
一般式（１）において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が水酸基、メチル基、エチル基、塩素原子、フッ素原子、メトキシキ基、エトキシ基、イソプロポキシ基からなる群より任意に選択される基を示すか、又は更に、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7のいずれか２つの基がメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成することを示し、、Ｘが酸素原子である（５）記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（７）
一般式（１）において、Ａが一般式（３）である（１）記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（８）
一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ2が共に水素原子である（７）記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（９）
一般式（１）において、Ｒ3、Ｒ4のいずれかが低級アルキル基で、もう一方が水素原子である（８）記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（１０）
一般式（１）において、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基からなる群より任意に選択される基を示すか、又は更に、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10のいずれか２つの基がメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成することを示し、（９）記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（１１）
一般式（１）において、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10が水酸基、メチル基、フッ素原子、メトキシキ基、エトキシ基またはイソプロポキシ基から成る群より任意に選ばれ、Ｘが酸素原子である（１０）記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（１２）
（１）乃至（１１）のいずれか一項に記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬、
（１３）
（１）乃至（１１）のいずれか一項に記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤、
（１４）
（１）乃至（１１）のいずれか一項に記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺癌または乳癌の予防または治療剤、
（１５）
（１）乃至（１１）のいずれか一項に記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする性ホルモン過剰症の予防または治療剤、
（１６）
（１）乃至（１１）のいずれか一項に記載のピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ１７−２０リアーゼ阻害剤、
に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明記載の化合物は優れたＣ１７−２０リアーゼ阻害活性を示した。よって、本発明記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する薬剤組成物は医薬、特に前立腺癌若しくは乳癌の予防または治療剤、或いは性ホルモン過剰症の予防または治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に本発明の詳細を述べる。
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを挙げることができる。
【００１４】
本発明において、低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、アミル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメチル基、エチル基を挙げることができる。
【００１５】
本発明において、低級アルコキシ基とは前述の低級アルキル基を結合したオキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピル基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。これらのうち好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基を挙げることができる。
【００１６】
本発明において、低級アルキル基或いは低級アルコキシ基における置換基とはアリール基、またはハロゲン原子を示す。ここでアリール基とは芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル基、ｏ−トルイル基、ｍ−トルイル基、ｐ−トルイル基、ナフチル基を挙げることができる。ハロゲン原子は前述の通りである。好ましい基としてはフェニル基、フッ素原子などを挙げることができる。
【００１７】
本発明において、アシル基とは前述の低級アルキル基または前述のアリール基が結合したカルボニル基を示し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などを挙げることができる。
【００１８】
本発明において、アシルオキシ基とは前述のアシル基が結合したオキシ基を示し、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などを挙げることができる。
【００１９】
本発明において、置換基を有していてもよいアミノ基とは、無置換のアミノ基、または前述の低級アシル基、前述の置換基を有していてもよい低級アルキル基、前述のアリール基、ベンジルオキシカルボニル基若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基で置換されたアミノ基を示し、例えばホルミルアミノ基、プロピオニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基などを挙げることができる。
【００２０】
本発明において、カルボキシアルキル基のアルキル基とは、前述の低級アルキル基を示し、好ましい基としてはメチル基、エチル基を挙げることができる。
【００２１】
本発明におけるピリジン誘導体は酸と塩を形成する場合もあり、本発明は化合物（１）の塩をも含有する。酸との塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸との塩を挙げることができる。これらの塩は、常法によって製造することができる。
【００２２】
また、これらのピリジン誘導体またはその塩に水和物及び光学異性が存在する場合には、水和物、ラセミ体、光学異性体全てが含まれる。
【００２３】
一般式（１）で表される化合物としては、例えば、以下の様な化合物が挙げられる。
【００２４】
Ａが一般式（２）で表される場合
【００２５】
【表１−１】
2008007404.tif 000005
【００２６】
【表１−２】
2008007404.tif 000006
【００２７】
【表１−３】
2008007404.tif 000007
【００２８】
Ａが一般式（３）で表される場合
【００２９】
【表２−１】
2008007404.tif 000008
【００３０】
【表２−２】
2008007404.tif 000009
【００３１】
次に本発明化合物の製造法について述べる。
本発明の一般式（１）で表されるピリジン誘導体のうち、Ｘが酸素原子の誘導体は、例えば反応式（１）のように製造することができる。
【００３２】
【化４】
2008007404.tif 000010
【００３３】
ここで反応式（１）におけるＡ、Ｒ1、Ｒ2は一般式（１）と同一であり、Ｂはエノレートを形成する原子または置換基を示し、Ｒ12はＲ3またはＲ4であることを示す。一般式［Ｂ］或いは一般式［Ｄ］で表される化合物は市販により入手するか、または容易に合成可能である。
【００３４】
一般式［Ｂ］で表される化合物を一般式［Ｃ］で表されるエノレートに変換し、単離または反応系に存在する一般式［Ｃ］で表される化合物に一般式［Ｄ］で表される化合物を反応させることにより、一般式［Ｅ］の化合物へと導くことができる。この反応はアルドール反応として既に一般に広く知られている。一般式［Ｃ］で表されるエノレートとしては、リチウムエノレート、ホウ素エノレート、チタニウムエノレート、スズエノレート、ジルコニウムエノレート、シリルエノレート等が挙げられる。エノレートへの変換反応は定法により行うことができる。リチウムエノレートを例に取れば、リチウム  ジイオプロピルアミドのような強塩基を低温下作用させることにより目的のエノレートを製造することができる。またシリルエノレートを例に取れば、一般式［Ｃ］で表される他のエノレートにシリル化剤、例えばトリメチルシリルクロリドを反応させる、或いは塩基、例えばトリエチルアミン存在下一般式［Ｂ］で表される化合物にシリル化剤、例えばトリメチルシリルクロリドを作用させることにより製造することができる。
【００３５】
一般式［Ｃ］で表される化合物に一般式［Ｄ］で表される化合物を反応させることにより、一般式［Ｅ］で表される化合物を製造することができる。反応性の高いエノレート、例えばリチウムエノレートは、反応系に一般式［Ｄ］で表される化合物を加えることにより目的の化合物を製造することができる。また、反応性の低いエノレート、例えばシリルエノレートの場合は、一般式［Ｄ］で表される化合物とルイス酸、例えば四塩化チタン、三フッ化ホウ素、トリメチルシリルトリフレート等、を加えることにより目的の化合物を製造することができる。
【００３６】
一般式［Ｂ］で表される化合物から一般式［Ｅ］で表される化合物を製造する際に使用する溶媒は、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応しない溶媒が望ましく、例えばピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、エ−テル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレンあるいはこれらから選ばれた２種以上の混合溶媒等を使用することができる。使用される溶媒はここに挙げたものに限定されるものものではない。反応温度は反応が進行する限り特に限定されないが、通常−８０℃から溶媒の還流温度の範囲内で反応を行うことができる。反応時間は通常１分〜１２０時間であるが、原料化合物の種類、溶媒、反応温度等によって任意に選ばれる。
【００３７】
一般式［Ｅ］で表される化合物は脱水反応により一般式［Ｆ］で表される化合物に導くことができる。脱水反応は、酸、脱水剤、ハロゲン化剤、スルホン化剤、酸無水物、エステル化剤、酸性イオン交換樹脂、アルカリ、加熱（ジメチルスルホキシドやヘキサメチルホスホロトリアミド中）等により進行する。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸のような無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸のような有機酸を用いることができる。脱水剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド−塩化第二銅等を、ハロゲン化剤としては塩化チオニル、塩化ホスホニル、三臭化リン、ヨウ素等を、スルホン化剤としてはメタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等を、またエステル化剤としてはアセチルブロミド等を用いることができる。
【００３８】
一般式［Ｅ］で表される化合物から一般式［Ｆ］で表される化合物を製造する際に使用する溶媒は、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応しない溶媒が望ましく、例えばピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、エ−テル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレンあるいはこれらから選ばれた２種以上の混合溶媒等を使用することができる。使用される溶媒はここに挙げたものに限定されるものものではない。反応温度は反応が進行する限り特に限定されないが、通常−８０℃から溶媒の還流温度の範囲内で反応を行うことができる。反応時間は通常１分〜１２０時間であるが、原料化合物の種類、溶媒、反応温度等によって任意に選ばれる。
【００３９】
一般式（Ｆ）で表される化合物は還元反応により一般式［Ｇ］で表される化合物に導くことができる。還元剤としては、パラジウム／炭素等のパラジウム系還元剤、酸化白金等の白金系還元剤、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物、スズ、亜鉛等の金属、ラネーニッケル等のニッケル系還元剤等を用いることができる。還元反応に使用する溶媒は、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応しない溶媒が望ましく、例えばパラジウム系還元剤を例にとると、反応溶媒としてはエタノール、メタノール、酢酸、ジオキサン、水、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。通常常圧下で０℃から１００℃の範囲内、好ましくは室温付近で反応を行うことができる。
【００４０】
本発明の一般式（１）で表されるピリジン誘導体のうち、Ｘが酸素原子の誘導体は、例えば反応式（２）のように製造することもできる。
【００４１】
【化５】
2008007404.tif 000011
【００４２】
ここで反応式（２）におけるＡ、Ｒ1、Ｒ2は一般式（１）と同一であり、Ｒ12はＲ3またはＲ4であることを示す。一般式［Ｂ］或いは一般式［Ｄ］で表される化合物は市販により入手するか、または容易に合成可能である。
【００４３】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式［Ｂ］で表される化合物と一般式［Ｈ］で表される化合物を酸または塩基の存在下に縮合反応させることにより製造することができる。この反応もアルドール反応として既に一般に広く知られている。酸としては塩酸、硫酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、酸性イオン交換樹脂を、また塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の有機塩基等を用いることができる。
【００４４】
一般式［Ｉ］で表される化合物を製造する際に使用する溶媒は、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応しない溶媒が望ましく、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、エ−テル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、あるいはこれらから選ばれた２種以上の混合溶媒等を使用することができる。使用される溶媒はここに挙げたものに限定されるものものではない。反応温度は反応が進行する限り特に限定されないが、通常−８０℃から溶媒の還流温度の範囲内で反応を行うことができる。反応時間は通常１分〜１２０時間であるが、原料化合物の種類、溶媒、反応温度等によって任意に選ばれる。
【００４５】
また、反応式（１）に示すような化合物［Ｃ］で表されるエノレートを経由して製造することもできる。更に、縮合反応を行った際、化合物（Ｉ）から一気に脱水反応まで進行する場合もあり、その場合は一般式［Ｊ］で表される化合物が得られる。
【００４６】
一般式［Ｊ］で表される化合物は脱水反応により一般式［Ｊ］で表される化合物に導くことができる。脱水反応の条件については、反応式（１）における一般式［Ｆ］の製造と同様である。
【００４７】
一般式［Ｇ］の化合物は、一般式［Ｊ］で表される化合物に対して１，４−付加反応することにより製造することができる。この反応はマイケル付加反応として既に広く知られている。反応剤としては、リチウム  ジメチルキュープレートのような有機銅アート錯体を用いることができる。ここで用いる試薬、例えばリチウム  ジメチルキュープレートは、メチルリチウムと塩化第一銅との反応により容易に製造できる。
【００４８】
一般式［Ｊ］で表される化合物から一般式［Ｇ］で表される化合物を製造する際に使用する溶媒は、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応しない溶媒が望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、エ−テル、トルエン、キシレン、あるいはこれらから選ばれた２種以上の混合溶媒等を使用することができる。使用される溶媒はここに挙げたものに限定されるものものではない。反応温度は反応が進行する限り特に限定されないが、通常−８０℃から溶媒の還流温度の範囲内で反応を行うことができる。反応時間は通常１時間〜１２０時間であるが、原料化合物の種類、溶媒、反応温度等によって任意に選ばれる。
【００４９】
本発明の一般式（１）で表されるピリジン誘導体のうち、ＸがＮ−ＯＲ11で示される化合物は、例えば一般式（１）でＸが酸素原子の化合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩、またはメトキシアミン塩酸塩、エトキシアミン塩酸塩、カルボメトキシアミン１／２塩酸塩等のアルコキシアミン塩酸塩を用い、反応剤としては酢酸ナトリウム−酢酸緩衝液、あるいは炭酸ナトリウム等の無機塩基を用いることにより製造することができる。この反応に使用する溶媒は、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応しない溶媒が望ましく、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、エ−テル、トルエン、キシレン、あるいはこれらから選ばれた２種以上の混合溶媒等を使用することができる。使用される溶媒はここに挙げたものに限定されるものものではない。反応温度は反応が進行する限り特に限定されないが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲内で反応を行うことができる。反応時間は通常１時間〜２４０時間であるが、原料化合物の種類、溶媒、反応温度等によって任意に選ばれる。
【００５０】
本発明の一般式（１）で表されるピリジン誘導体のうち、ＸがＮ−ＯＲ11で示される化合物は、上記の方法により合成したＸがＮ−ＯＨで示される化合物をアルキル化することにより、ＸがＮ−ＯＲ11で示される化合物へと導くこともできる。この場合、アルキル化の方法は常法に従ってＲ11−Ｌ（Ｌはハロゲン原子、低級アルキル或いはアリールスルホニルオキシ基、またはアルコキシ基等を示す）を反応させることにより製造することができる。ここでハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基における低級アルキル基、アリールスルホニルオキシ基におけるアリール基は前述の通りである。この反応に使用する溶媒は、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応しない溶媒が望ましく、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、エ−テル、トルエン、キシレン、あるいはこれらから選ばれた２種以上の混合溶媒等を使用することができる。使用される溶媒はここに挙げたものに限定されるものものではない。反応温度は反応が進行する限り特に限定されないが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲内で反応を行うことができる。反応時間は通常１時間〜２４０時間であるが、原料化合物の種類、溶媒、反応温度等によって任意に選ばれる。
【００５１】
一般式（１）で表されるピリジン誘導体または製薬上許容し得る塩を医薬として使用する場合は、単独または担体、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、コーティング剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着香剤、希釈剤、溶解補助剤等の製薬上許容し得る添加剤と混合して粉剤、顆粒剤、錠剤、カブレット剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤等の製剤形態で、経口または非経口的（全身投与、局所投与等）に安全に投与される。製剤中の本発明化合物または製薬上許容し得る塩の含量は、製剤により種々異なるが、通常０．１〜１００重量％であることが好ましい。投与量は投与経路、患者の年齢並びに予防または治療すべき実際の症状等により異なるが、例えば成人に経口投与する場合、有効成分として１日０．０１  ｍｇ〜２０００  ｍｇ、好ましくは０．１  ｍｇ〜１０００  ｍｇとすることができ、１日１〜数回に分けて投与できる。
【００５２】
一般式（１）で表されるピリジン誘導体または製薬上許容し得る塩は、Ｃ１７−２０リアーゼ阻害作用を有し、医薬、特に前立腺癌若しくは乳癌の予防または治療剤、或いは性ホルモン過剰症の予防または治療剤として有用である。
【実施例】
【００５３】
以下に本発明化合物の製造例について、実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。また、本発明化合物の有効性を示すために、本発明の代表化合物の薬理試験結果を試験例に示す。なお、実施例の1Ｈ−ＮＭＲはＢＡＲＩＡＮ  ＧＥＭＡ２００を、ＭＳ（ＥＳＩ）は、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−ＱＰ８０００αをそれぞれ使用し測定した値である。
【００５４】
実施例１  
１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造  
（ｉ）２’−エトキシ−４’−メトキシアセトフェノンの製造
アルゴン雰囲気下、２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノン（５．００  ｇ、  ３０．１  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１６  ｇ、  ３０．５  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍｌ）に溶解し、ヨードエタン（４．６９  ｇ、  ３０．１  ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル（２００  ｍｌ）、水（１５０  ｍｌ）を加え分液した。有機層を５％炭酸カリウム水溶液（１５０  ｍｌ）で４回、水（１５０  ｍｌ）で１回、飽和食塩水（１５０  ｍｌ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンにて溶出）で精製し、標記化合物（３．７３  ｇ、収率  ６４％）を得た。
【００５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：１．４９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、４．１１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：１９５［Ｍ＋Ｈ］+
【００５６】
（ｉｉ）１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（８７３  ｍｇ、  １８．６３  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７５  ｍｌ）に加え、−７２℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム
（１．５８  Ｍ    ｎ−ヘキサン溶液）を加え、０℃に昇温した。３０分攪拌の後、再び−７２℃に冷却した。２’−エトキシ−４’−メトキシアセトフェノン（３．６２  ｇ、１８．６３  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０  ｍｌ）を滴下した。同温で１時間攪拌の後、４−アセチルピリジン（２．２６  ｇ、１８．６３  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１８  ｍｌ）を滴下してさらに６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３００  ｍｌ）を加えて反応を停止し、酢酸エチル３００  ｍｌを加えた。水層と有機層を分液し、有機層を飽和食塩水（３００  ｍｌ）で洗浄の後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１００／１にて溶出）で精製し、標記化合物（４．４６  ｇ、収率  ７６％）を得た。
【００５７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：１．５２（３Ｈ、ｓ）、１．５３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ、ｓ）、６．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．５２（２Ｈ、ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋Ｈ］+
【００５８】
（ｉｉｉ）１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの製造
１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オン（３００  ｍｇ、  ０．９５  ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２１７  ｍｇ、  １．１４  ｍｍｏｌ）をトルエン（６  ｍｌ）に懸濁させ、１００℃で６時間攪拌した。室温に冷却の後、酢酸エチル（２０  ｍｌ）、飽和重曹水（２０  ｍｌ）を加え分液した。有機層をさらに飽和重曹水（２０  ｍｌ）で３回、飽和食塩水（２０  ｍｌ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１００／１にて溶出）で精製し、標記化合物（２３０  ｍｇ、０．７８  ｍｍｏｌ、収率  ８２％）を得た。
【００５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：１．３７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、４．０９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．８Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．６３（２Ｈ、ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９８［Ｍ＋Ｈ］+
【００６０】
（ｉｖ）１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オン（２２３  ｍｇ、０．７５  ｍｍｏｌ）、パラジウム−炭素触媒（１０％  重量）にエタノール（８．４  ｍｌ）を加え、系内を水素で置換した。室温で５時間３０分攪拌の後、系内をアルゴンに置換した。反応液をセライトにてろ過し、ろ液を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１００／１にて溶出）で精製し、標記化合物（１６８  ｍｇ、０．５６  ｍｍｏｌ、収率  ７５％）を得た。
【００６１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：１．２８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２８（２Ｈ、ｍ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、４．１１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．４９（２Ｈ、ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３００［Ｍ＋Ｈ］+
【００６２】
実施例２  
１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
（ｉ）２’，４’−ジエトキシアセトフェノンの製造
実施例１（ｉ）における２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノンの代わりに２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（５  ｇ、３２．８６  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（４．７５  ｇ、２２．８０  ｍｍｏｌ、収率  ６９％）を得た。
【００６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：１．４３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、４．０８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．７Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２０９［Ｍ＋Ｈ］+
【００６４】
（ｉｉ）１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｉ）における２’−エトキシ−４’−メトキシアセトフェノンの代わりに２’，４’−ジエトキシアセトフェノン（１  ｇ、４．８０  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（１．１４  ｇ、３．４６  ｍｍｏｌ、収率  ７２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３３０［Ｍ＋Ｈ］+
【００６５】
（ｉｉｉ）１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの製造
実施例１（ｉｉｉ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの代わりに１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オン（３２９  ｍｇ、１．０  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（２７３  ｍｇ、０．８８  ｍｍｏｌ、収率  ８８％）を得た。
【００６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：１．３７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．４９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、４．０８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．８Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．６３（２Ｈ、ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］+
【００６７】
（ｉｖ）１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｖ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの代わりに１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オン（２６２  ｍｇ、０．８４  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（２３４  ｍｇ、０．７５  ｍｍｏｌ、収率  ８９％）を得た。
【００６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：１．２８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ、ｍ）、３．４４（１Ｈ、ｍ）、４．０９（４Ｈ、ｍ）、６．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．８Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．４８（２Ｈ、ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３１４［Ｍ＋Ｈ］+
【００６９】
実施例３  
1−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
（ｉ）３−ヒドロキシ−1−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｉ）における２’−エトキシ−４’−メトキシアセトフェノンの代わりに２’−ヒドロキシ−４’，６’−ジメトキシアセトフェノン（４．９０  ｇ、４．８０  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（５．１８  ｇ、１６．３２  ｍｍｏｌ、収率  ６５％）を得た。
【００７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：１．５２（３Ｈ、ｓ）、３．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、４．７２（１Ｈ、ｓ）、５．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９４Ｈｚ）、６．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｍ）、８．５４（２Ｈ、ｍ）、１３．２８（１Ｈ、ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］+
【００７１】
（ｉｉ）1−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの製造
実施例１（ｉｉｉ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの代わりに３−ヒドロキシ−1−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オン（３１７  ｍｇ、１．０  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（１２４  ｍｇ、０．４１  ｍｍｏｌ、収率  ４１％）を得た。
【００７２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：２．４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、５．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２、２．６Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ、ｍ）、８．６５（２Ｈ、ｍ）、１３．９８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３００［Ｍ＋Ｈ］+
【００７３】
（ｉｉｉ）1−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｖ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの代わりに1−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オン（８９  ｍｇ、０．３０  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（７３  ｍｇ、０．２４  ｍｍｏｌ、収率  ８１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：１．３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｍ）、３．３３−３．４８（２Ｈ、ｍ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、５．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｍ）、８．５１（２Ｈ、ｍ）、１３．９８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］+
【００７４】
実施例４  
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
（ｉ）１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの製造
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（２  ｍｌ）に−７２℃でリチウムジイソプロピルアミン（１．５８  Ｍ  ヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液、０．６７  ｍｌ、１．２  ｍｍｏｌ）を加えた。
３０分攪拌の後、２’，５’−ジメトキシアセトフェノン（１８０  ｍｇ、１  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１  ｍｌ）を滴下した。同温で１時間攪拌の後、４−アセチルピリジン（１２１  ｍｇ、１  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１  ｍｌ）を滴下してさらに２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０  ｍｌ）を加えて反応を停止し、酢酸エチル１０  ｍｌを加えた。水層と有機層を分液し、有機層を飽和食塩水（１０  ｍｌ）で洗浄の後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、真空乾燥し粗生成物（２７３  ｍｇ）を得た。
続けてｐ−トルエンスルホン酸（２０５  ｍｇ、１．０８  ｍｍｏｌ）、トルエン（５．６  ｍｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。室温に冷却の後、酢酸エチル（１５  ｍｌ）、１Ｍ  塩酸（１５  ｍｌ）を加え分液した。水層に６Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチル（１５  ｍｌ）を加えて抽出した。有機層をさらに飽和重曹水（１０  ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１０  ｍｌ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１００／１にて溶出）で精製し、標記化合物（１２３  ｍｇ、０．４４  ｍｍｏｌ、２工程で収率  ４４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］+
【００７５】
（ｉｉ）１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｖ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの代わりに１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オン（１２３  ｍｇ、０．４４  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（９８  ｍｇ、０．３４  ｍｍｏｌ、収率  ７９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］+
【００７６】
実施例５  
１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
（ｉ）１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの製造
実施例４（ｉ）における２’，５’−ジメトキシアセトフェノンの代わりに２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノン（１６６  ｍｇ、１．０  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（１６９  ｍｇ、０．６３  ｍｍｏｌ、２工程で収率  ６３％）を得た。
【００７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：２．５０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、６．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．７Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．３、２．７Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．７Ｈｚ）、８．６９（２Ｈ、ｍ）、１３．０４（１Ｈ、ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２７０［Ｍ＋Ｈ］+
【００７８】
（ｉｉ）１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｖ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの代わりに１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オン（１６９  ｍｇ、０．６３  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（３０  ｍｇ、０．１１  ｍｍｏｌ、収率  １８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］+
【００７９】
実施例６  
１−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
（ｉ）１−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの製造
実施例４（ｉ）における２’，５’−ジメトキシアセトフェノンの代わりに２’−ヒドロキシ−５’−メチルアセトフェノン（１５０  ｍｇ、１．０  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（１６５  ｍｇ、０．６５  ｍｍｏｌ、２工程で収率  ６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋Ｈ］+
【００８０】
（ｉｉ）１−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｖ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの代わりに１−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オン（１６４  ｍｇ、０．６５  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（３９  ｍｇ、０．１５  ｍｍｏｌ、収率  ２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］+
【００８１】
実施例７  
１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
（ｉ）３’，５’−ジメトキシアセトフェノンの製造
実施例１（ｉ）における２’―ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノンの代わりに３’，５’−ジヒドロキシアセトフェノン（１．５２  ｇ、  １０  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（１．４７  ｇ、  ８．１６  ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：１８１［Ｍ＋Ｈ］+
【００８２】
（ｉｉ）３−ヒドロキシ−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｉ）における２’−エトキシ−４’−メトキシアセトフェノンの代わりに３’，５’−ジメトキシアセトフェノン（１８０．２  ｍｇ、  １．０  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（１９４  ｍｇ、０．６４  ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］+
【００８３】
（ｉｉｉ）１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの製造
実施例１（ｉｉｉ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの代わりに３−ヒドロキシ−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オン（１９４  ｍｇ、０．６４  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（１３０  ｍｇ、０．４６  ｍｍｏｌ、収率  ７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］+
【００８４】
（ｉｖ）１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｖ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの代わりに１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オン（１３０  ｍｇ、０．４６  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（１０７  ｍｇ、０．３７  ｍｍｏｌ、収率  ８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］+
【００８５】
実施例８
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ペンタン−１−オンの製造
（ｉ）１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ペンタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｉ）における２’−エトキシ−４’−メトキシアセトフェノンの代わりに２’，４’−ジメトキシアセトフェノン（１５０．２  ｍｇ、１．０  ｍｍｏｌ  ）を、４−アセチルピリジンの代わりに４−（１−プロピオニル）ピリジン（１３５．２  ｍｇ、１．０  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（２７５  ｍｇ、０．８７  ｍｍｏｌ、収率  ８７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋Ｈ］+
【００８６】
（ｉｉ）１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ペンテン−１−オンの製造
実施例１（ｉｉｉ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）−ブタン−１−オンの代わりに１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ペンタン−１−オン（２７５  ｍｇ、０．８７  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（８３  ｍｇ、０．２８  ｍｍｏｌ、収率  ３２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９８［Ｍ＋Ｈ］+
【００８７】
（ｉｉｉ）１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ペンタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｖ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの代わりに１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ペンテン−１−オン（４１  ｍｇ、０．１４  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（２６  ｍｇ、０．２８  ｍｍｏｌ、収率  ６２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３００［Ｍ＋Ｈ］+
【００８８】
実施例９  
１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ペンタン−１−オンの製造
（ｉ）１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ペンテン−１−オンの製造
実施例４（ｉ）における２’，５’−ジメトキシアセトフェノンの代わりに２’−エトキシ−４’−メトキシアセトフェノン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、４−アセチルピリジンの代わりに４−（１−プロピオニル）ピリジン（７０  ｍｇ、０．５１  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（８３  ｍｇ、０．２７  ｍｍｏｌ、２工程で収率  ５４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］+
【００８９】
（ｉｉ）１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ペンタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｖ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの代わりに１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ペンテン−１−オン（４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（２９  ｍｇ、０．０９  ｍｍｏｌ、収率  ６９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３１４［Ｍ＋Ｈ］+
【００９０】
実施例１０  
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ペンタン−１−オンの製造
（ｉ）１−（２，５−ジメトキシフェニル−３−（４−ピリジル）−２−ペンテン−１−オンの製造
実施例４（ｉ）における４−アセチルピリジンの代わりに４−（１−プロピオニル）ピリジン（１３５  ｍｇ、１  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（１４１  ｍｇ、０．４７  ｍｍｏｌ、２工程で収率  ４７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９８［Ｍ＋Ｈ］+
【００９１】
（ｉｉ）１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ペンタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｖ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの代わりに１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ペンテン−１−オン（１７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（１１  ｍｇ、０．０３７  ｍｍｏｌ、収率  ６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３００［Ｍ＋Ｈ］+
【００９２】
実施例１１
１−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−ペンタン−１−オンの製造
（ｉ）１−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ペンテン−１−オンの製造
実施例４（ｉ）における２’，５’−ジメトキシアセトフェノンの代わりに２’−ヒドロキシ−４’，６’−ジメトキシアセトフェノン（２９４  ｍｇ、１．５  ｍｍｏｌ）を、４−アセチルピリジンの代わりに４−（１−プロピオニル）ピリジン（１３５  ｍｇ、１．５  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（１６０  ｍｇ、０．５１  ｍｍｏｌ、２工程で収率  ３４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３１４［Ｍ＋Ｈ］+
【００９３】
（ｉｉ）１−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ペンタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｖ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ピリジン−４−イル−２−ブテン−１−オンの代わりに１−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−ピリジン−４−イル−２−ペンテン−１−オン（８６  ｍｇ、０．２７  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（７４  ｍｇ、０．２３  ｍｍｏｌ、収率  ８６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋Ｈ］+
【００９４】
実施例１２
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
（ｉ）１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｉ）における２’−エトキシ−４’−メトキシアセトフェノンの代わりに２’，４’−ジメトキシアセトフェノン（１８０  ｍｇ、１  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（２１３  ｍｇ、０．７１  ｍｍｏｌ、収率  ７１％）を得た。
【００９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：１．５２（３Ｈ、ｓ）、３．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、３．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、５．１６（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、１０．９Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．５２（２Ｈ、ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］+
【００９６】
（ｉｉ）１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの製造
実施例１（ｉｉｉ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの代わりに１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オン（５１９．５  ｍｇ、１．９  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（１８０．６  ｍｇ、０．７１  ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。
【００９７】
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］+
【００９８】
（ｉｉｉ）１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｖ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの代わりに１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オン（２０．０  ｇ、７０．６  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（２０．３  ｇ、６３．１  ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
【００９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｐｐｍ：１．２０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．０８−３．３（３Ｈ、ｍ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、６．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．４４（２Ｈ、ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１００】
実施例１３
１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
（ｉ）１−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｉ）における２’−エトキシ−４’−メトキシアセトフェノンの代わりに３’−メトキシアセトフェノン（３００．４  ｍｇ、２．０  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（５１９．５  ｍｇ、１．９１  ｍｍｏｌ、収率  ９６％）を得た。
【０１０１】
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０２】
（ｉｉ）１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの製造
実施例１（ｉｉｉ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの代わりに１−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オン（５１９．５  ｍｇ、１．９  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（１８０．６  ｍｇ、０．７１  ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。
【０１０３】
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０４】
（ｉｖ）１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｖ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの代わりに１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オン（８０  ｍｇ、０．３２  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（３６．５  ｍｇ、０．１４  ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。
【０１０５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．２６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．５３（１Ｈ、ｔｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０，２．３、１．２Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．５Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０、２．６、Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄｔ、８．０、１．１Ｈｚ）、８．５２（２Ｈ、５．５Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０６】
実施例１４  
１−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
（ｉ）１−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｉ）における２’−エトキシ−４’−メトキシアセトフェノンの代わりに２’，３’−ジメトキシアセトフェノン（１８０．２  ｍｇ、１．０  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（２６８．２  ｍｇ）を得た。
【０１０７】
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０８】
（ｉｉ）１−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの製造
実施例１（ｉｉｉ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの代わりに１−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オン（２６８．２  ｍｇ）を用い、標記化合物（９３．２  ｍｇ、０．３７  ｍｍｏｌ、収率３７％（２工程））を得た。
【０１０９】
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１０】
（ｉｉｉ）１−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｖ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの代わりに１−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オン（４５  ｍｇ、  ０．１６  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（３１．３  ｍｇ、０．１０  ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
【０１１１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：１．３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３、Ｈｚ）、３．２８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．０、６．７Ｈｚ）、３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、６．９５−７．１（３Ｈ、ｍ）、７．２２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．６Ｈｚ）、８．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１２】
実施例１５
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−（３−メチルピリジル））ブタン−１−オンの製造
（ｉ）１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−（３−メチルピリジル））ブタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｉ）における２’−エトキシ−４’−メトキシアセトフェノンの代わりに２’，４’−ジメトキシアセトフェノン（７２０．５  ｍｇ、４．０  ｍｍｏｌ）を、アセチルピリジンの代わりに文献公知（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、２７巻、１７５１頁（１９９０））の４−アセチル−３−メチルピリジン（１３８．３  ｍｇ、１．０２  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（２０４．１  ｍｇ、０．６５  ｍｍｏｌ、収率  ６４％（４−アセチル−３−メチルピリジンを基準として））を得た。
【０１１３】
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１４】
（ｉｉ）１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−（３−メチルピリジル））−２−ブテン−１−オンの製造
実施例１（ｉｉｉ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの代わりに１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−（３−メチルピリジル））ブタン−１−オン（２０４．１  ｍｇ、０．６５  ｍｍｏｌ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（１６８．０  ｍｇ）を得た。
【０１１５】
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９８［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１６】
（ｉｉｉ）１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−（３−メチルピリジル））ブタン−１−オンの製造
実施例１（ｉｖ）における１−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−２−ブテン−１−オンの代わりに１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−（３−メチルピリジル））−２−ブテン−１−オン（１６８．０  ｍｇ）を用いて同様の反応を行い、標記化合物（１４８．８  ｍｇ、０．５０  ｍｍｏｌ、収率７７％（２工程））を得た。
【０１１７】
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３００［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１８】
実施例１６
（＋）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
実施例１２で製造したラセミ体を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（半径０．４６  ｃｍ、長さ２５  ｃｍ、カラム温度３５℃）を用い、ヘキサン−イソプロピルアルコール（９／１）を移動層として流速０．６  ｍｌ／ｍｉｎで溶出して、保持時間３５．６５  分のピークを分取した。この化合物の旋光計（ＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥＲ  ２４１  ＰＯＬＡＲＩＭＥＴＥＲ）による測定では正（＋）の旋光角を示した。
【０１１９】
実施例１７
（−）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
実施例１２で製造したラセミ体を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（半径０．４６  ｃｍ、長さ２５  ｃｍ、カラム温度３５℃）を用い、ヘキサン−イソプロピルアルコール（９／１）・を移動層として流速０．６  ｍｌ／ｍｉｎで溶出して、保持時間４３．５８  分のピークを分取した。
【０１２０】
実施例１８
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
（ｉ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−３−（４−ピリジル）−２−プロペン−１−オンの製造
水酸化カリウム（３３７  ｍｇ、６．０  ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０  ｍｌ）に６−メトキシ−２−アセチルナフタレン（１．０  ｇ、５．０  ｍｍｏｌ）、４−ピリジンカルボキサルデヒド（５３６  ｍｇ、５．０  ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃塩酸で酸性とし、反応液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと１０％塩酸水を加えよく撹拌し、水層を炭酸水素ナトリウムで中和の後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４／１にて溶出）で精製し、さらに得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物（１６５  ｍｇ、０．５７  ｍｍｏｌ、収率  １１％）を得た。
【０１２１】
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２２】
（ｉｉ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
塩化銅（Ｉ）（７９．２  ｍｇ、０．８  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に懸濁し、−２０℃でメチルマグネシウムブロミド（３  Ｍ溶液、０．５３  ｍｌ、１．６  ｍｍｏｌ）を加えて４３分間撹拌し、次いで１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−３−（４−ピリジル）−２−プロペン−１−オン（５７．９  ｍｇ、０．２  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２  ｍｌ）を加え、更に２時間撹拌を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１にて溶出）で精製し、さらに分取ＨＰＬＣで精製することにより、標記化合物（３．９  ｍｇ、０．０１  ｍｍｏｌ、収率  ６．４％）を得た。
【０１２３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：１．３９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．３６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１２．８Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ、ｍ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、７．１−７．３（４Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．８Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、８．５３（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１２４】
実施例１９
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−ブタン−１−オン  オキシムの製造
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−ブタン−１−オン（３３  ｍｇ、０．１２  ｍｍｏｌ）を水（２  ｍｌ）に懸濁させ、塩酸ヒドロキシルアミン（２６  ｍｇ、０．３７  ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５１  ｍｇ、０．６２  ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４日間加熱攪拌した。反応終了後、塩化メチレン（５  ｍ）及び水（５  ｍｌ）を加え抽出し、有機層を飽和食塩水（５  ｍｌ）で洗浄の後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝２０／１にて溶出）で精製し、標記化合物（３０  ｍｇ、０．１０  ｍｍｏｌ、収率  ８７％）を得た。
【０１２５】
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２６】
実施例２０
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−ブタン−１−オン  Ｏ−メチルオキシムの製造
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−ブタン−１−オン（３４  ｍｇ、０．１３  ｍｍｏｌ）を水（０．５  ｍｌ）に懸濁させ、メトキシルアミン塩酸塩（２６  ｍｇ、０．３１  ｍｍｏｌ）、１０％  水酸化ナトリウム水溶液（０．０５  ｍｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応終了後、塩化メチレン（７  ｍ）及び水（５  ｍｌ）を加え抽出し、有機層を飽和食塩水（５  ｍｌ）で洗浄の後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後真空乾燥し、標記化合物（３９  ｍｇ、０．１３  ｍｍｏｌ、収率  ９８％）を得た。
【０１２７】
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２８】
実施例２１
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−ブタン−１−オン  Ｏ−エチルオキシムの製造
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−ブタン−１−オン（２６  ｍｇ、０．０９３  ｍｍｏｌ）をエタノール（５  ｍｌ）に溶解し、エトキシルアミン塩酸塩（４３  ｍｇ、０．４４  ｍｍｏｌ）、１％  水酸化ナトリウム水溶液（１．８  ｍｌ）を加え、６０℃で１日、８０℃で１日攪拌した。反応終了後、塩化メチレン（５  ｍ）及び飽和重曹水（３  ｍｌ）を加え抽出し、有機層を飽和食塩水（５  ｍｌ）で洗浄の後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１にて展開）で精製し、標記化合物（３．４  ｍｇ、０．０１  ｍｍｏｌ、収率  １１％）を得た。
【０１２９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：１．１９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９１（２Ｈ、ｍ）、３．０７（１Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、４．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．０Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．９、７．０Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．１Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ、ｍ）、８．４３（２Ｈ、ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３０】
実施例２２
（１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−１−ブチリデンアミノオキシ）酢酸の合成
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−ブタン−１−オン（８０  ｍｇ、０．２８  ｍｍｏｌ）、カルボメトキシアミン１／２塩酸塩（７７  ｍｇ、０．７０  ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１５  ｍｇ、１．４０  ｍｍｏｌ）をエタノール／水＝２／１（２．４  ｍｌ）に溶解し、１００℃で４時間攪拌した。反応終了後、塩化メチレン（１０  ｍ）及び水（７  ｍｌ）を加え抽出し、有機層を飽和食塩水（５  ｍｌ）で洗浄の後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝３０／１にて溶出）で精製し、標記化合物（６１  ｍｇ、０．１７  ｍｍｏｌ、収率  ６１％）を得た。
【０１３１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：１．２７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、２．９７（２Ｈ、ｍ）、３．６３（１Ｈ、ｍ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、４．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、６．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．４Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、８．６３（２Ｈ、ｍ）、９．２０（１Ｈ、ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３２】
試験例１  Ｃ１７−２０リアーゼ阻害活性測定
Ｃ１７−２０リアーゼ阻害活性測定は、Ｇｒｉｇｏｒｙｅｖ，Ｄ.Ｎ.ｅｔ.ａｌ.（１９９９），Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６７，ｐ．３１９−３３０、Ｂａｒｎｅｓ，Ｈ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ．（１９９１），Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ａ．，８８，ｐ．５５９７−５６０１並びにＩｍａｉ，Ｔ．ｅｔ．ａｌ．（１９９３），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，ｐ．１９６８１−１９６８９に記載の方法に従って行った。
【０１３３】
ヒトリアーゼ遺伝子の単離、ヒトリアーゼ遺伝子発現ベクターの構築、及びヒトリアーゼ発現細胞の作成は以下の通り行った。
ヒトリアーゼ遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃Ｍ１４５６４）はＮＣＩ−Ｈ２９５（ＡＴＣＣ）から抽出した全ＲＮＡを用いてＲＴ−ＰＣＲにより５’ＵＴＲから終始コドンまでを増幅し単離した。その際、ＲＴ−ＰＣＲに使用したプライマーはＧｅｎＢａｎｋ  ＃Ｍ１４５６４として登録されていることから、その遺伝子配列を参考にして以下のデザインを行った。すなわち、フォワードプライマーが５’−ＴＴＴ  ＡＡＡ  ＣＴＣ  ＣＡＣ  ＴＧＣ  ＴＧＴ  ＣＴＡ  ＴＣＴ  ＴＧＣ  ＣＴＧ  ＣＣＧ  ＧＣ−３’で、リバースプライマーが５’−ＴＴＴ  ＡＡＴ  ＴＡＧ  ＧＴＧ  ＣＴＡ  ＣＣＣ  ＴＣＡ  ＧＣＣ  ＴＧＧ  ＧＣＴ  ＴＣＣ  ＣＴ−３’である。単離したヒトリアーゼ遺伝子は配列確認後、ＧＡＴＥＷＡＹシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎｅ）により、哺乳類細胞用発現ベクターを構築した。作成した発現ベクターをＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ＰＬＵＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎｅ）を用いて、ＨＥＫ２９３細胞に一過性に発現させヒトリアーゼ酵素活性の確認を行ったところ、リアーゼの酵素活性が確認されたことから、この発現ベクターはヒトリアーゼを発現することが確認された。次に、作成したヒトリアーゼ発現ベクターを用いて、ヒトリアーゼ酵素を恒常的に発現している細胞の作成を行った。先述のヒトリアーゼ発現ベクターはｎｅｏｍｙｃｉｎ耐性遺伝子を持つことから、ＨＥＫ２９３細胞にヒトリアーゼ発現ベクターをにより導入し、８００  μｇ／ｍｌのＧ４１８処理によって薬剤耐性細胞を選択することにより、ヒトリアーゼを恒常的に発現している細胞を得た。得られた細胞のヒトリアーゼ酵素活性を測定したところ、リアーゼ活性が確認された。
【０１３４】
酵素の調製は次のように行った。上記ヒトリアーゼ発現細胞を培養後採集し、２０％グリセリン及び１０ｍＭ酢酸マグネシウムを含む５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で超音波破砕し、遠心分離することにより得た上清を粗酵素液として−８０℃に保存した。
【０１３５】
評価方法は次のように行った。粗酵素液を融解し、前述の緩衝液を用いて設定酵素濃度に希釈調製した。本発明化合物を適当濃度に希釈し、エッペンドルフ型チューブにその４  μｌを、次いで調製酵素液４００  μｌを加え、３７℃で１０分間処理した。次に２０％グリセリン添加５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で２５μＭ  １７α−ヒドロキシプロゲステロン、４ｍＭ  β−ＮＡＤＰＨに調製した基質液１００  μｌを、予め３７℃処理した化合物・酵素混合液に加え、３７℃で更に４時間酵素反応を行った。０．３μＭの内部標準物質を含むジクロロメタン０．６  ｍｌを加え反応を停止した。振とう抽出後にジクロロメタン層を分取し、遠心エバポレータで濃縮乾固した。得られた固体をアセトニトリル３０  μｌにて溶解し、水３０  μｌにて希釈した。この溶液のうち５０  μｌをＯＤＳカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーに注入して分析し、アンドロステンジオンの位置に相当するピークの大きさを求めた。
【０１３６】
同一条件にて様々な濃度のアンドロステンジオン溶液を分析し、検量線を事前に作成した。各サンプルの分析結果から酵素反応で生成したアンドロステンジオン量を求めた。本発明化合物非添加サンプルも同様な分析を行い、生成アンドロステンジオン量を求めた。
【０１３７】
次いで下記の式（１）を用いてＣ１７−２０リアーゼ阻害活性（％）を求めた。式（１）においてｓは本発明化合物添加サンプルの生成アンドロステンジオン量を、ｂは本発明化合物非添加サンプルの生成アンドロステンジオン量をそれぞれ示す。
阻害活性（％）＝（（ｂ−ａ）／ｂ）×１００          式（１）
【０１３８】
本発明化合物の濃度を種々検討することにより、最終的に酵素活性を５０％阻害する濃度を求め、ＩＣ50値とした。
【０１３９】
表３  
化合物のヒトリアーゼ５０％阻害活性値（ＩＣ50値、μＭ）
実施例１        ０．０２４
実施例２        ０．１
実施例３        ０．０２６
実施例４        ０．０３１
実施例５        ０．０５１
実施例６        ０．１２
実施例７        ０．０８１
実施例８        ０．０１５
実施例９        ０．０１９
実施例１０      ０．０２２
実施例１１      ０．０２５
実施例１２      ０．０２８
実施例１３      ０．０６８
実施例１４      ０．１１
実施例１５      ０．０３６
実施例１６      ０．０２２
実施例１７      ０．０４
実施例１８      ０．００５７
実施例１９      １．１
実施例２０      ０．０７５
実施例２１      ０．０７２
【０１４０】
表３において明らかなように、本発明の化合物はいずれも優れたＣ１７−２０リアーゼ阻害活性を有することから、医薬、特にＣ１７−２０リアーゼ阻害活性により効果を発揮する疾患に有効な医薬品として利用の可能性が示される。