(57)【要約】【課題】抗癌剤として有用なエンザスタウリンを製造するために重要な中間体１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを安価かつ、効率的に高収率で製造することができる製造方法を提供すること。及び該化合物を用いたエンザスタウリンの製造方法を提供すること。【解決手段】アニリン誘導体とカルボニル化合物との還元アミノ化反応を水素を用いて行い、引き続き環化反応を行う１−置換インドール誘導体の製造方法、及び、該１−置換インドール誘導体製造方法を利用した１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及びエンザスタウリンの製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ａ１）で表されるアニリン誘導体と一般式（ｂ１）で表されるカルボニル化合物と水素を用いて還元アミノ化反応を行うことを特徴とする一般式（ｃ１）で表されるＮ−置換アニリン誘導体の製造方法。
【化１】
2008007416.tif 000023
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ２〜５はそれぞれ独立に水素、ハロゲン原子、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良いオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、メルカプト基、スルフィド基、スルフィニル基、スルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いカルボニル基、置換基を有していても良いシリル基、置換基を有していても良い炭素数４〜１５の単環、二環または三環式アリール基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式ヘテロアリール基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のシクロアルカン基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のヘテロシクロアルカン基を示し、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良いシリル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のシクロアルカン基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のヘテロシクロアルカン基、Ｒ６とＲ７は置換基を有していても良い炭素鎖でつながっている炭素数３〜１５の環状アルカン基、Ｒ６とＲ７は置換基を有していても良く酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素鎖でつながっている炭素数３〜１５の環状へテロアルカン基のいずれかを示す。）
【請求項２】
一般式（ａ１）で表されるアニリン誘導体と一般式（ｂ１）で表されるカルボニル化合物と水素を用いて還元アミノ化反応を行った後、次いで環化反応を行うことを特徴とする一般式（ｄ１）で表される１−置換インドール誘導体の製造方法。
【化２】
2008007416.tif 000024
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ２〜５はそれぞれ独立に水素、ハロゲン原子、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良いオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、メルカプト基、スルフィド基、スルフィニル基、スルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いカルボニル基、置換基を有していても良いシリル基、置換基を有していても良い炭素数４〜１５の単環、二環または三環式アリール基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式ヘテロアリール基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のシクロアルカン基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のヘテロシクロアルカン基を示し、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良いシリル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のシクロアルカン基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のヘテロシクロアルカン基、Ｒ６とＲ７は置換基を有していても良い炭素鎖でつながっている炭素数３〜１５の環状アルカン基、Ｒ６とＲ７は置換基を有していても良く酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素鎖でつながっている炭素数３〜１５の環状へテロアルカン基のいずれかを示す。）
【請求項３】
下記工程［Ａ］から［Ｄ］を順に行うことを特徴とする１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体の製造方法。
［Ａ］一般式（ａ１）で表されるアニリン誘導体と一般式（ｂ２）で表されるピペリドン誘導体と水素を用いて反応させ、一般式（ｃ２）で表されるＮ−置換アニリン誘導体を得る還元アミノ化工程。
【化３】
2008007416.tif 000025
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ２〜５はそれぞれ独立に水素、ハロゲン原子、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良いオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、メルカプト基、スルフィド基、スルフィニル基、スルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いカルボニル基、置換基を有していても良いシリル基、置換基を有していても良い炭素数４〜１５の単環、二環または三環式アリール基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式ヘテロアリール基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のシクロアルカン基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のヘテロシクロアルカン基を示し、Ｒ８はホルミル基、ベンジル基、トリクロロアセチル基、置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、カルボン酸基、置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールアルコキシカルボニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式ヘテロアリールアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールスルフィニル基、置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールスルホニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールスルフェニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールカルボニル基、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のトリアルキルシリル基、窒素原子が炭素数１〜８のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基のいずれかを示す。）
［Ｂ］一般式（ｃ２）で表されるＮ−置換アニリン誘導体を環化させることにより一般式（ｄ２）で表される１−（１−置換−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体を得る環化工程。
【化４】
2008007416.tif 000026
（式中、Ｒ２〜５、及びＲ８は、上記と同様である。）
［Ｃ］一般式（ｄ２）で表される１−（１−置換−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体の脱保護を行い、一般式（ｅ１）で表される１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体を得る脱保護工程。
【化５】
2008007416.tif 000027
（式中、Ｒ２〜５は、上記と同様である。）
［Ｄ］一般式（ｅ1）で表される１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体と、ピコリルハライド又はその塩類若しくはピコリルスルホネート又はその塩類とを反応させ、一般式（ｆ１）で表される１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体を得る求核置換反応工程。
【化６】
2008007416.tif 000028
（式中、Ｒ２〜５は、上記と同様である。）
【請求項４】
下記工程［Ｉ］、［ＩＩ］を順に行うことを特徴とする１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体の製造方法。
［Ｉ］一般式（ａ１）で表されるアニリン誘導体と一般式（ｂ３）で表されるＮ−（２−ピコリル）−γ−ピペリドンと水素を用いて反応させ、一般式（ｃ３）で表されるＮ−置換アニリン誘導体を得る還元アミノ化工程。
【化７】
2008007416.tif 000029
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ２〜５はそれぞれ独立に水素、ハロゲン原子、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良いオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、メルカプト基、スルフィド基、スルフィニル基、スルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いカルボニル基、置換基を有していても良いシリル基、置換基を有していても良い炭素数４〜１５の単環、二環または三環式アリール基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式ヘテロアリール基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のシクロアルカン基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のヘテロシクロアルカン基のいずれかを示す。）
［ＩＩ］一般式（ｃ３）で表されるＮ−置換アニリン誘導体を環化させることにより、一般式（ｆ１）で表される１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体を得る環化工程。
【化８】
2008007416.tif 000030
（式中、Ｒ２〜５は、上記と同様である。）
【請求項５】
下記工程［ａ］〜［ｆ］を順に行うことを特徴とする３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの製造方法。
［ａ］一般式（ａ２）で表されるアニリン誘導体と一般式（ｂ２）で表されるピペリドン誘導体と水素を用いて反応させ、一般式（ｃ４）で表されるＮ−置換アニリン誘導体を得る還元アミノ化工程。
【化９】
2008007416.tif 000031
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ８はホルミル基、ベンジル基、トリクロロアセチル基、置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、カルボン酸基、置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールアルコキシカルボニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式ヘテロアリールアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールスルフィニル基、置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールスルホニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールスルフェニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールカルボニル基、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のトリアルキルシリル基、窒素原子が炭素数１〜８のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基のいずれかを示す。）
［ｂ］一般式（ｃ４）で表されるＮ−置換アニリン誘導体を環化させることにより、一般式（ｄ３）で表される１−（１−置換−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体を得る環化工程。
【化１０】
2008007416.tif 000032
（式中、Ｒ８は、上記と同様である。）
［ｃ］一般式（ｄ３）で表される１−（１−置換−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体の脱保護を行い、一般式（ｅ２）で表される１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを得る脱保護工程。
【化１１】
2008007416.tif 000033
［ｄ］一般式（ｅ２）で表される１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールと、ピコリルハライド又はその塩類若しくはピコリルスルホネート又はその塩類とを反応させ、一般式（ｆ２）で表される１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを得る求核置換反応工程。
【化１２】
2008007416.tif 000034
［ｅ］一般式（ｆ２）で表される１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールとオキサリルクロライドを反応させ、一般式（ｇ１）で表される酸クロライドを得る工程。
【化１３】
2008007416.tif 000035
［ｆ］一般式（ｇ１）で表される酸クロライドとアセトイミデートとを反応させ、一般式（ｈ１）で表される３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得る工程。
【化１４】
2008007416.tif 000036
【請求項６】
下記工程［ｉ］〜［ｉｖ］を順に行うことを特徴とする３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの製造方法。
［ｉ］一般式（ａ２）で表されるアニリン誘導体と一般式（ｂ３）で表されるＮ−（２−ピコリル）−γ−ピペリドンと水素を用いて反応させ、一般式（ｃ５）で表されるＮ−置換アニリン誘導体を得る還元アミノ化工程。
【化１５】
2008007416.tif 000037
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基を示す。）
［ｉｉ］一般式（ｃ５）で表されるＮ−置換アニリン誘導体を環化させることにより、一般式（ｆ２）で表される１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを得る環化工程。
【化１６】
2008007416.tif 000038
［ｉｉｉ］一般式（ｆ２）で表される１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールとオキサリルクロライドを反応させ、一般式（ｇ１）で表される酸クロライドを得る工程。
【化１７】
2008007416.tif 000039
［ｉｖ］一般式（ｇ１）で表される酸クロライドとアセトイミデートとを反応させ、一般式（ｈ１）で表される３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得る工程。
【化１８】
2008007416.tif 000040
【請求項７】
金属触媒の存在下で還元アミノ化反応を行うことを特徴とする請求項１記載のＮ−置換アニリン誘導体の製造方法。
【請求項８】
金属触媒が遷移金属触媒であることを特徴とする請求項７記載のＮ−置換アニリン誘導体の製造方法。
【請求項９】
遷移金属触媒がＰｄまたはＰｔ触媒であることを特徴とする請求項８記載のＮ−置換アニリン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水素を用いた還元アミノ化反応と環化反応を利用した、抗癌剤などの医薬の中間体として有用な１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの製造方法、更には該化合物を用いた３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールは、抗癌剤として有用な３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（以下、エンザスタウリンと記す）の製造時において、非常に重要となる中間体であることが知られている。
エンザスタウリンの製造方法に関しては、現在までに種々検討が行われてきたが、いずれの検討においても、いかに効率よく１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを得るかが、特に工業的に実施する場合においての重要な検討課題となっている。
かかる検討例として、例えばピペリドン一水和物塩酸塩とピコリルクロライド塩酸塩を反応させてなるＮ−（２−ピコリル）−γ−ピペリドンとアニリン誘導体とを、ナトリウムアセトキシボロハイドライドを用い、酢酸中で還元アミノ化した後、引き続き環化させる下記方法が報告されている。
【０００３】
【化１】
2008007416.tif 000002
【０００４】
上記合成ルートは、アニリン誘導体にカルボニル化合物を作用させる還元アミノ化反応によりＮ−置換アニリン誘導体を合成し、引き続き環化反応を行うことによって、１−置換インドール誘導体を高収率で合成する方法を利用したものであり、かかる合成方法では、還元アミノ化工程における還元剤として、原料のカルボニル化合物を還元しにくいマイルドな還元剤であるナトリウムトリアセトキシボロハイドライドが一般的に使用されている（例えば、非特許文献１参照）。
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５９，７２１５（２００３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら非特許文献１に記載の方法では、７９％の収率で１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを合成することができるが、Ｎ−（２−ピコリル）−γ−ピペリドンは工業的に入手できず、その前駆体であるピペリドン一水和物塩酸塩や還元アミノ化の還元剤であるナトリウムトリアセトキシボロハイドライドも非常に高価であり、またナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを使用することで、反応操作や後処理も煩雑となることからも、経済的、工業的に実施するには非常に不利であった。    
そこで、工業的生産の観点から、より容易に、効率よく１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを製造する方法が望まれている。かかる１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを効率良く製造することができれば、エンザスタウリンは容易に製造することができるのである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
しかるに、本発明者等は、上記事情を鑑み鋭意研究を重ねた結果、アニリン誘導体とカルボニル化合物との還元アミノ化反応を水素を用いて行い、引き続き環化反応を行うことで、安価で効率よく１−置換インドール誘導体を製造する方法を見出し、さらには、該１−置換インドール誘導体の製造方法を利用した１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及びエンザスタウリンの新規な製造方法を見出し、本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明の要旨は、下記化２で示すが如く還元アミノ化反応を利用したＮ−置換アニリン誘導体の製造方法、下記化３で示すが如く還元アミノ化反応、それに引き続く環化反応を利用した１−置換インドール誘導体の製造方法、下記工程［Ａ］〜［Ｄ］又は工程［Ｉ］、［II］で示すが如く１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−
４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体の製造方法、下記工程［ａ］〜［ｆ］又は工程［ｉ］〜［ｉｖ］で示すが如くエンザスタウリンの製造方法に関するものである。
【０００８】
一般式（ａ１）で表されるアニリン誘導体と一般式（ｂ１）で表されるカルボニル化合物と水素を用いて還元アミノ化反応させることを特徴とする一般式（ｃ１）で表されるＮ−置換アニリン誘導体の製造方法。
【０００９】
【化２】
2008007416.tif 000003
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ２〜５はそれぞれ独立に水素、ハロゲン原子、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良いオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、メルカプト基、スルフィド基、スルフィニル基、スルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いカルボニル基、置換基を有していても良いシリル基、置換基を有していても良い炭素数４〜１５の単環、二環または三環式アリール基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式ヘテロアリール基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のシクロアルカン基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のヘテロシクロアルカン基を示し、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良いシリル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のシクロアルカン基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のヘテロシクロアルカン基、Ｒ６とＲ７は置換基を有していても良い炭素鎖でつながっている炭素数３〜１５の環状アルカン基、Ｒ６とＲ７は置換基を有していても良く酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素鎖でつながっている炭素数３〜１５の環状へテロアルカン基のいずれかを示す。）
【００１０】
一般式（ａ１）で表されるアニリン誘導体と一般式（ｂ１）で表されるカルボニル化合物と水素を用いて還元アミノ化反応させた後、次いで環化反応を行うことを特徴とする一般式（ｄ１）で表される１−置換インドール誘導体の製造方法。
【００１１】
【化３】
2008007416.tif 000004
（Ｒ１〜Ｒ７は上記と同じ基を示す。）
【００１２】
工程［Ａ］
一般式（ａ１）で表されるアニリン誘導体と一般式（ｂ２）で表されるピペリドン誘導体とを水素を用いて反応させ、一般式（ｃ２）で表されるＮ−置換アニリン誘導体を得る還元アミノ化工程。
【００１３】
【化４】
2008007416.tif 000005
（Ｒ１〜Ｒ５は上記と同じ基を示す。Ｒ８はホルミル基、ベンジル基、トリクロロアセチル基、置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、カルボン酸基、置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールアルコキシカルボニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式ヘテロアリールアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールスルフィニル基、置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールスルホニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールスルフェニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールカルボニル基、置換基を有していても良い炭素数１〜８のトリアルキルシリル基、窒素原子が炭素数１〜８のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基のいずれかを示す。）
【００１４】
工程［Ｂ］
一般式（ｃ２）で表されるＮ−置換アニリン誘導体を環化させることにより一般式（ｄ２）で表される１−（１−置換−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体を得る環化工程。
【００１５】
【化５】
2008007416.tif 000006
（Ｒ２〜５、Ｒ８は上記と同じ基を示す。）
【００１６】
工程［Ｃ］
一般式（ｄ２）で表される１−（１−置換−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体の脱保護を行い、一般式（ｅ１）で表される１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体を得る脱保護工程。
【００１７】
【化６】
2008007416.tif 000007
（Ｒ２〜Ｒ５は上記と同じ基を示す。）
【００１８】
工程［Ｄ］
一般式（ｅ1）で表される１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体と、ピコリルハライド又はその塩類若しくはピコリルスルホネート又はその塩類とを反応させ、一般式（ｆ１）で表される１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体を得る求核置換反応工程。
【００１９】
【化７】
2008007416.tif 000008
（Ｒ２〜Ｒ５は上記と同じ基を示す。）
【００２０】
工程［Ｉ］
一般式（ａ１）で表されるアニリン誘導体と一般式（ｂ３）で表されるＮ−（２−ピコリル）−γ−ピペリドンと水素を用いて反応させ、一般式（ｃ３）で表されるＮ−置換アニリン誘導体を得る還元アミノ化工程。
【００２１】
【化８】
2008007416.tif 000009
（Ｒ１〜Ｒ５は上記と同じ基を示す。）
【００２２】
工程［ＩＩ］
一般式（ｃ３）で表されるＮ−置換アニリン誘導体を環化させることにより、一般式（ｆ１）で表される１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体を得る環化工程。
【００２３】
【化９】
2008007416.tif 000010
（Ｒ２〜Ｒ５は上記と同じ基を示す。）
【００２４】
工程［ａ］
一般式（ａ２）で表されるアニリン誘導体と一般式（ｂ２）で表されるピペリドン誘導体と水素を用いて反応させ、一般式（ｃ４）で表されるＮ−置換アニリン誘導体を得る還元アミノ化工程。
【００２５】
【化１０】
2008007416.tif 000011
（Ｒ１、Ｒ８は上記と同じ基を示す。）
【００２６】
工程［ｂ］
一般式（ｃ４）で表されるＮ−置換アニリン誘導体を環化させることにより、一般式（ｄ３）で表される１−（１−置換−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体を得る環化工程。
【００２７】
【化１１】
2008007416.tif 000012
（Ｒ８は上記と同じ基を示す。）
【００２８】
工程［ｃ］
一般式（ｄ３）で表される１−（１−置換−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体の脱保護を行い、一般式（ｅ２）で表される１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを得る脱保護工程。
【００２９】
【化１２】
2008007416.tif 000013
【００３０】
工程［ｄ］
一般式（ｅ２）で表される１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールと、ピコリルハライド又はその塩類若しくはピコリルスルホネート又はその塩類とを反応させ、一般式（ｆ２）で表される１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを得る求核置換反応工程。
【００３１】
【化１３】
2008007416.tif 000014
【００３２】
工程［ｅ］
一般式（ｆ２）で表される１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールとオキサリルクロライドを反応させ、一般式（ｇ１）で表される酸クロライドを得る工程。
【００３３】
【化１４】
2008007416.tif 000015
【００３４】
工程［ｆ］
一般式（ｇ１）で表される酸クロライドとアセトイミデートとを反応させ、一般式（ｈ１）で表される３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得る工程。
【００３５】
【化１５】
2008007416.tif 000016
【００３６】
工程［ｉ］
一般式（ａ２）で表されるアニリン誘導体と一般式（ｂ３）で表されるＮ−（２−ピコリル）−γ−ピペリドンと水素を用いて反応させ、一般式（ｃ５）で表されるＮ−置換アニリン誘導体を得る還元アミノ化工程
【００３７】
【化１６】
2008007416.tif 000017
（Ｒ１は上記と同じ基を示す。）
【００３８】
工程［ｉｉ］
一般式（ｃ５）で表されるＮ−置換アニリン誘導体を環化させることにより、一般式（ｆ２）で表される１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを得る環化工程。
【００３９】
【化１７】
2008007416.tif 000018
【００４０】
工程［ｉｉｉ］
一般式（ｆ２）で表される１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールとオキサリルクロライドを反応させ、一般式（ｇ１）で表される酸クロライドを得る工程。
【００４１】
【化１８】
2008007416.tif 000019
【００４２】
工程［ｉｖ］
一般式（ｇ１）で表される酸クロライドとアセトイミデートとを反応させ、一般式（ｈ１）で表される３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得る工程。
【００４３】
【化１９】
2008007416.tif 000020
【００４４】
本発明においては、上記の還元アミノ化反応を、金属触媒、好ましくは遷移金属触媒の存在下で行うことが好ましい。
【発明の効果】
【００４５】
本発明の製造方法によれば、抗癌剤として有用なエンザスタウリンを製造するために重要な中間体である１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを安価、簡便かつ効率的に製造することができ、更に該化合物を公知の方法に従い反応させることにより、容易にエンザスタウリンを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００４７】
まず、還元アミノ化反応について説明する。
本発明で用いられるアニリン誘導体（ａ１）の製法としては特に限定されないが、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３７，６０４５（１９９６）に示されるようなニトロトルエンからエナミンを合成し、エナミン部位をアセタールに変換した後、引き続きニトロ基を還元する方法や、
【００４８】
【化２０】
2008007416.tif 000021
【００４９】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２７，１６５３（１９８６）に示されるような２−ハロゲン化ニトロベンゼンとトリメチルシリルアセチレンから２−エチニルニトロベンゼンにして、エチニル基をアセタール基へ変換した後、ニトロ基を還元する方法によって得ることができる。
【００５０】
【化２１】
2008007416.tif 000022
【００５１】
そして、本発明で用いられるアニリン誘導体（ａ１）中のＲ１としては、特に炭素数１〜４のアルキル基が望ましく、特にメチル基又はエチル基が好ましい。
【００５２】
また、アニリン誘導体（ａ１）中のＲ２〜Ｒ５は本発明の還元アミノ化反応とは直接関係のない置換基であり、反応に影響を及ぼさない置換基であれば差し支えない。例えば、水素、ハロゲン原子、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基（置換基としては、通常ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、スルファニル基、アリール基、ヘテロアリール基などが挙げられる）、置換基を有していても良いオキシ基（置換基としては、通常アルキル基、カルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイルオキシ基、スルファニルカルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基などが挙げられる）、置換基を有していても良いアミノ基（置換基としては、通常アシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファニルカルボニル、スルフィニル基、スルファモイル基、スルホニル基などが挙げられる）、メルカプト基、スルフィド基、スルフィニル基、スルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のカルボニル基（置換基としては、通常アルコキシ基、アミノ基などが挙げられる）、置換基を有していても良いシリル基（置換基としては、通常アルキル基などが挙げられる）、置換基を有していても良い炭素数４〜１５の単環、二環または三環式アリール基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式ヘテロアリール基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のシクロアルカン基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のヘテロシクロアルカン基などを挙げることができるが、本発明では、Ｒ２〜Ｒ５が全て水素原子のものを用いるのが一般的である。
【００５３】
さらに、本発明で用いるカルボニル化合物（ｂ１）中のＲ６，Ｒ７も本発明の還元アミノ化とは直接関係のない置換基であり、反応に影響を及ぼさない置換基であれば差し支えない。例えば、水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基（置換基としては、通常ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、スルファニル基、アリール基、ヘテロアリール基などが挙げられる）、置換基を有していても良いシリル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のシクロアルカン基、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数３〜１５の単環、二環または三環式のヘテロシクロアルカン基、Ｒ６とＲ７は置換基を有していても良い炭素鎖でつながっている炭素数３〜１５の環状アルカン基、Ｒ６とＲ７は置換基を有していても良く酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素鎖でつながっている炭素数３〜１５の環状へテロアルカン基などを挙げることができる。
【００５４】
アニリン誘導体（ａ１）とカルボニル化合物（ｂ１）とを用いた還元アミノ化反応においては、カルボニル化合物（ｂ１）をアニリン誘導体（ａ１）に対して、通常０．５〜３当量、特には０．６〜２．５当量、さらには０．７〜２当量使用することが好ましい。
上記カルボニル化合物（ｂ１）の量が少なすぎると還元アミノ化反応に引き続く環化反応の際にアニリン誘導体（ａ１）由来の不純物が多く副生する傾向があり、多すぎると未反応のカルボニル化合物（ｂ１）が多く残る傾向がある。
【００５５】
本発明の還元アミノ化反応においては、還元剤として水素を用いるが、通常、水素による還元反応は触媒下に実施されることが好ましい。かかる触媒としては、金属触媒を用いることが好ましく、特にはＰｄ、Ｐｔ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｃｏから選ばれる少なくとも一種の遷移金属触媒を用いることが好ましい。中でも、反応性や選択性の点でＰｄ又はＰｔを用いることが特に好ましい。また、これらの金属触媒は触媒活性の経時的な低下を少なくするために、活性炭やアルミナなどの不溶性物質を担体として使用する担持触媒として用いてもよい。該担持触媒としては、例えばＰｄ／ＣやＰｔ／Ｃなどが好ましく用いられる。これらの担持触媒については、粒子系、種類は特に限定されず、鉄などの金属を添加した触媒や、アミン修飾された触媒を用いることも可能である。例えば、基質であるアニリン誘導体やカルボニル化合物に窒素原子や酸素原子などのヘテロ原子に結合したベンジル基や、芳香環に結合したハロゲン原子、又はアルケニル基などの官能基を有する場合は、選択的に還元アミノ化反応を進行させるために、基質に合わせて適宜触媒を選択して使用することが好ましい。
【００５６】
また、金属触媒の使用量（担持触媒では金属量）に関しては、アニリン誘導体（ａ１）に対して、通常０．０１〜５重量％、特には０．０２〜３重量％、さらには０．０３〜２重量％であることが好ましく、触媒使用量が少なすぎると反応速度が遅く未反応の原料が残るため収率が低下する傾向があり、多すぎても収率の向上などの効果もみられない傾向があり、不経済であるため好ましくない。
【００５７】
本発明の還元アミノ化反応は、通常、一般的な還元アミノ化反応で用いられる種々の溶媒下で実施することができる。例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸、有機酸／有機溶媒の混合溶媒、塩酸、硫酸などの無機酸、無機酸／有機溶媒の混合溶媒を用いることが好ましく、特には、還元アミノ化反応、及びインドール環形成反応を促進させる点で、酢酸、酢酸／アルコール混合溶媒、塩酸／アルコール混合溶媒を用いることが好ましい。
【００５８】
また、還元アミノ化反応における溶媒の使用量としては、特に限定されないが、該反応で使用されるアニリン誘導体（ａ１）に対して、通常１〜２０倍（重量基準）、さらには２〜１０倍（重量基準）使用することが好ましい。溶媒の使用量が少なすぎると反応液の粘度が高く攪拌しづらい傾向があり、多すぎると反応時間が長期化する傾向がある。
【００５９】
本発明において、アニリン誘導体（ａ１）、カルボニル化合物（ｂ１）及び水素、好ましくは更に金属触媒、溶媒を用いて還元アミノ化反応を行うのであるが、かかる反応を実施するにあたって、反応装置は特に限定されず、オートクレーブや通常の反応缶等を用いて行うことができるが、特にはオートクレーブを用いて実施することが加圧反応を実施する上で好ましい。
オートクレーブを用いて実施する際には、原料であるアニリン誘導体（ａ１）、カルボニル化合物（ｂ１）、溶媒、触媒を一括して仕込み、水素存在下で反応を開始すればよい。また、各成分の一括仕込みの他に、各成分のいずれか２種以上を先に仕込み、残る成分を順次仕込むなどの手法も挙げられる。
【００６０】
かかる還元アミノ化反応においては、水素存在下で行うことが好ましいが、通常、水素は水素ガスとして供給される。水素圧としては、通常０．０１〜２５ＭＰａ、特に０.１〜１５ＭＰａであることが好ましい。水素圧が低すぎると反応速度が遅く未反応の原料が残るため収率が低下する傾向があり、高すぎると副反応が起こる傾向がある。
【００６１】
かかる還元アミノ化反応における反応温度は、通常０〜３０℃、さらには５〜２０℃であることが好ましい。温度が低すぎると反応速度が遅く未反応の原料が残るため収率が低下する傾向があり、高すぎると還元アミノ化反応の前に原料であるアニリン誘導体の環化反応が進行することにより無置換インドールが副生したり、アニリン誘導体の２量体が副生したりすることにより収率および品質が低下する傾向がある。
【００６２】
かかる反応における反応時間は、通常０．２５〜２００時間、さらには０．５〜１５０時間が好ましい。反応時間が短すぎると未反応の原料が残存する傾向があり、長すぎると不純物が副生する傾向がある。
【００６３】
上記還元アミノ化反応を経て得られたＮ−置換アニリン誘導体（ｃ１）は、必要に応じて濃縮、カラム精製、再結晶、抽出等の常套手段で適宜精製することができる。しかし、本発明では、還元剤として水素を用いるためＮ−置換アニリン誘導体（ｃ１）を含む反応混合物の金属触媒成分を固液分離することができ、また分離しなくても環化反応に対する悪影響はないことから、還元アミノ化反応に引き続き環化反応をワンポットで行うことが可能であり、工業操作上もワンポットで行う方が望ましい。
【００６４】
次いで、環化反応について説明する。
かかる環化反応を還元アミノ化反応からワンポットで行い、さらに還元アミノ化反応で溶媒として酸を使用しない場合には、アニリン誘導体（ａ１）に対して、通常０．０１〜２０倍（重量基準）、特には０．０２〜１０倍（重量基準）、さらには０．０３〜７倍（重量基準）の酸を加えることが好ましい。酸としては、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸、特には酢酸が好ましく用いられ、或いは塩酸、硫酸などの無機酸、特には塩酸が好ましく用いられる。
なお、酸を加えなくても反応は進行するが、反応速度が遅く反応が完結しないことがあり好ましくない。
【００６５】
かかる環化反応における反応温度は、通常３０〜１２０℃、更には３５〜１１０℃、特には４０〜１００℃であることが好ましい。反応温度が低すぎると、反応速度が遅くＮ−置換アニリン誘導体が残存してしまう傾向があり、高すぎると不純物が副生する傾向がある。
【００６６】
かかる反応における反応時間は、通常０．２５〜５０時間、特には０．５〜４０時間が好ましい。反応時間が短すぎると未反応の原料が残る傾向があり、長すぎると不純物が副生する傾向がある。
【００６７】
上記環化反応を経て得られた１−置換インドール誘導体（ｄ１）は、必要に応じて濃縮、カラム精製、再結晶、抽出等の常套手段で適宜精製される。
【００６８】
かくして、１−置換インドール誘導体（ｄ１）が得られるのである。
【００６９】
次に、工程［Ａ］〜［Ｄ］から成る１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｆ１）の製造方法について説明する。
まず、工程［Ａ］についてであるが、工程［Ａ］は、アニリン誘導体（ａ１）とピペリドン誘導体（ｂ２）よりＮ−置換アニリン誘導体（ｃ２）を得る工程である。
【００７０】
かかる工程は、水素存在下で還元アミノ化反応を行うことを特徴とするものであるが、その反応条件等は、前記した還元アミノ化反応において、カルボニル化合物としてピペリドン誘導体（ｂ２）を用いたこと以外は、同様に実施することが可能である。
【００７１】
また、ピペリドン誘導体（ｂ２）中のＲ８については、アミノ基の保護基として通常用いられる置換基であれば特に限定されるものではなく、例えば、ホルミル基、ベンジル基、トリクロロアセチル基、置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、カルボン酸基、置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールアルコキシカルボニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式ヘテロアリールアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールスルフィニル基、置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールスルホニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールスルフェニル基、芳香族炭素に置換基を有していても良い炭素数５〜１４の単環、二環式または三環式アリールカルボニル基、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のトリアルキルシリル基、窒素原子が炭素数１〜８のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基などを挙げることができる。
【００７２】
次に、工程［Ｂ］について説明する。
工程［Ｂ］は、Ｎ−置換アニリン誘導体（ｃ２）を環化させることにより、１−（１−置換−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ―インドール（ｄ２）を得る工程である。
【００７３】
かかる工程は、環化反応を行うことを特徴とするものであり、その反応条件等は、前記した環化反応における反応方法に準じて実施することが可能である。
【００７４】
次に、工程［Ｃ］について説明する。
工程［Ｃ］は１−（１−置換−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｄ２）の脱保護を行い、１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｅ１）を得る工程である。
【００７５】
上記工程［Ｃ］におけるピペリジン環の窒素原子保護基の脱保護条件については、特に限定されることなく、保護基の種類によりそれぞれ適した公知の方法を採用することができる。例えば、窒素原子の保護基がアルコキシカルボニル基の場合においては、有機溶媒中で塩基を用いて脱保護をすることが好ましい。ただし、この方法に限定されるものではない。
以下に、１−（１−置換−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｄ２）の保護基がアルコキシカルボニル基である場合の脱保護方法について説明する。
【００７６】
かかる工程において用いる塩基としては、通常無機塩基と有機塩基のどちらを用いてもよく、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、有機塩基としては、カリウムーｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の炭素数１〜１０のアルコキシカリウム又はアルコキシナトリウム、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシカリウム又はアルコキシナトリウムが挙げられる。塩基の使用量としては、１−（１−置換−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｄ２）に対して、通常０．２５〜２０当量、好ましくは０．５〜１８当量、特には１〜１５当量用いることが好ましい。
【００７７】
かかる工程において用いる有機溶媒に関しては、特に限定されず、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒等を用いることができる。有機溶媒の使用量に関しては、１−（１−置換−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｄ２）に対して、通常１〜２０倍（重量基準）であることが好ましく、更には２〜１５倍（重量基準）、特には３〜１０倍（重量基準）であることが好ましい。
【００７８】
また、かかる工程にて塩基として無機塩基を使用する際は、有機溶媒とともに水を用いることが好ましく、１−（１−置換−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｄ２）に対して、通常０．００５〜１０倍（重量基準）、好ましくは０．０１〜５倍量（重量基準）、さらに好ましくは０．０２〜３倍量（重量基準）の水を使用すればよい。用いる水の量が少なすぎるとスラリー濃度が高くなり攪拌しづらくなる傾向があり、多すぎると反応が進行しづらい傾向がある。
【００７９】
かかる工程においては、１−（１−置換−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｄ２）、塩基、有機溶媒、好ましくは水を用いて脱保護反応を行うわけであるが、かかる反応を実施するにあたって、反応装置、仕込み方法については特に限定されず、公知方法を用いることができる。
【００８０】
かかる工程における反応温度は、通常２０〜１２０℃、より好ましくは３０〜１１０℃、特に好ましくは４０〜１００℃である。反応温度が低すぎると反応速度が遅くなる傾向があり、高すぎると不純物が多く副生してくる傾向がある。
【００８１】
かかる工程における反応時間は０．２５〜５０時間が好ましく、さらには０．５〜２５時間が好ましい。反応時間が短すぎると未反応の原料が残る傾向があり、長すぎると不純物が多く副生してくる傾向がある。
【００８２】
かかる工程終了後は、公知の方法に従い、反応液に水、および有機溶媒（トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒など）を仕込み、分液、抽出、濃縮した後、必要に応じて、カラム精製、再結晶、抽出等の常套手段で適宜精製させる。
【００８３】
かくして、１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｅ１）が得られるのである。
【００８４】
次に、工程［Ｄ］について説明する。
工程［Ｄ］は、１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｅ１）と、ピコリルハライド又はその塩類若しくはピコリルスルホネート又はその塩類とを反応させ、１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｆ１）を得る求核置換反応工程である。
【００８５】
かかる工程においては、ピコリルハライド又はその塩類若しくはピコリルスルホネート又はその塩類を用いて求核置換反応を行い１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｅ１）にピコリル基を導入するのであるが、その反応条件については特に限定されず、公知の方法を用いることができる。例えば、有機溶媒中で無機塩基存在下に反応させる方法などが挙げられる。以下、該方法について説明する。
【００８６】
かかる工程における、ピコリルハライド又はその塩類若しくはピコリルスルホネート又はその塩類の使用量は、１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｅ１）に対して、通常０．５〜３当量、更には０．６〜２当量、特には０．７〜１．５当量であることが好ましい。使用するピコリルハライド又はその塩類若しくはピコリルスルホネート又はその塩類の量が少なすぎると未反応の原料が残る傾向があり、多すぎると反応後の後処理の際、除去することが困難な傾向があり好ましくない。
【００８７】
かかる工程においては、無機塩基を用いることが好ましく、使用する無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重曹などが挙げられる。無機塩基の使用量としては、１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｅ１）に対して、通常０．５〜１０当量、更には０．７〜７当量、特には１〜５当量であることが好ましい。
【００８８】
かかる工程において使用する有機溶媒としては、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒などを用いることができる。有機溶媒の使用量に関しては、１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｅ１）に対して、通常１〜２０倍（重量基準）、特には２〜１５倍（重量基準）、更には３〜１２倍（重量基準）用いることが好ましい。
【００８９】
かかる工程において、１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｅ１）、ピコリルハライドその塩類若しくはピコリルスルホネート又はその塩類、無機塩基、有機溶媒を用いて求核置換反応を行うにあたって、反応装置、仕込み方法などは特に限定されず、公知方法を用いることができる。
【００９０】
かかる工程における反応温度は、通常５〜１００℃、好ましくは１０〜９５℃、さらには１５〜９０℃であることが特に好ましい。反応温度が低すぎると反応進行しにくい傾向があり、高すぎると不純物が多く副生し収率および品質が低下する傾向がある。
【００９１】
かかる工程における反応時間は、通常０．２５〜３０時間、特には０．５〜２５時間が好ましい。反応時間が短すぎると未反応の原料が残る傾向があり、長すぎると不純物が多く副生する傾向がある。
【００９２】
かかる反応終了後は、公知方法に従い、反応液に水、および有機溶媒（トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒など）を仕込み、分液、抽出、濃縮した後、必要に応じて、カラム精製、再結晶、抽出等の常套手段で適宜精製させる。
【００９３】
かくして、１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｆ１）が得られるのである。
【００９４】
次に、工程［Ｉ］〜［ＩＩ］から成る１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｆ１）の製造方法について説明する。
まず、工程［Ｉ］についてであるが、工程［Ｉ］は、アニリン誘導体（ａ１）とＮ−（２−ピコリル）−γ−ピペリドン（ｂ３）よりＮ−置換アニリン誘導体（ｃ３）を得る工程である。
【００９５】
かかる工程は、水素存在下で還元アミノ化反応を行うことを特徴とするものであり、その反応条件等は、前記した還元アミノ化反応の反応方法において、カルボニル化合物としてＮ−（２−ピコリル）−γ−ピペリドン（ｂ３）を用いたこと以外は、同様に実施すればよい。
【００９６】
次に工程［ＩＩ］について説明する。
工程［ＩＩ］は、Ｎ−置換アニリン誘導体（ｃ３）を環化させることにより、１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｆ１）を得る工程である。
【００９７】
かかる工程は、環化反応を行うことを特徴とするものであり、その反応条件は、前記した環化反応における反応方法に準じて実施することが可能である。
【００９８】
次に、工程［ａ］〜［ｆ］から成るエンザスタウリン（ｈ１）の製造方法について説明する。
まず、工程［ａ］〜［ｄ］については、アニリン誘導体（ａ１）の代わりにアニリン誘導体（ａ２）を用いること以外は、前記の工程［Ａ］〜［Ｄ］における反応方法に準じて実施することが可能であり、該工程を経て１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｆ２）が得られるのである。
【００９９】
また、工程［ｅ］及び［ｆ］では、１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｆ２）から、エンザスタウリン（ｈ１）へと導くのであるが、該工程は、非特許文献（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １３，１８５７（２００３））に記載の手法に準じて、オキサリルクロライドと反応させた後［工程ｅ］、次いでアセトイミデートと反応させることにより［工程ｆ］、容易に実施することができる。
【０１００】
上記手法に準じた一例としては、工程［ｅ］で１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｆ２）（１当量）、オキサリルクロライド（１．０〜１．５当量）、エーテルを用いて酸クロライド（ｇ１）を合成し、さらに工程［ｆ］でアセトイミデート（１〜１．５当量）、トリエチルアミン（５〜８当量）、１，２−ジクロロメタンを用いてエンザスタウリン（ｈ１）を合成する方法が挙げられる。
【０１０１】
かくして、エンザスタウリン（ｈ１）が得られるのである。
【０１０２】
次に、工程［ｉ］〜［ｉｖ］から成るエンザスタウリン（ｈ１）の製造方法について説明する。
まず、工程［ｉ］、［ｉｉ］については、アニリン誘導体（ａ１）の代わりにアニリン誘導体（ａ２）を用いること以外は、前記工程［Ｉ］、［ＩＩ］における反応方法に準じて実施することが可能であり、該工程を経て１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体（ｆ２）が得られるのである。
【０１０３】
また、工程［ｉｉｉ］、［ｉｖ］については、前記記載の工程［ｅ］、［ｆ］に準じて実施することが可能であり、エンザスタウリン（ｈ１）を得ることができる。
【実施例】
【０１０４】
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
尚、例中「部」、「％」となるのは、断りのない限り重量基準を意味する。
また、収率は液体カラムクロマトグラフィー分析により求めた。
【０１０５】
液体カラムクロマトグラフィーの分析条件は以下のとおりである。
使用機器：ＨＰ１１００
使用カラム：ＣＨＥＭＣＯＢＯＮＤ  ５−ＯＤＳ−Ｈ  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
使用溶離液：溶離液として、（ａ）液［０．０２５％トリフルオロ酢酸水溶液］と（ｂ）液［０．０２５％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液］を用いた。混合割合については、（ａ）：（ｂ）＝９０：１０（容積比）で測定を開始し、その後１５分間かけて（ａ）：（ｂ）＝１０：９０（容積比）に変更し、更に５分間（ａ）：（ｂ）＝１０：９０（容積比）を保持して行った。
移動相流量：１．４ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：２９℃
検出器：２２０ｎｍ
【０１０６】
実施例１
『工程［ａ］、［ｂ］：４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの製造−１』
１ｌのオートクレーブにＮ−エトキシカルボニル−４−ピペリドン１０３．９ｇ（０．６ｍｏｌ）、２−（２，２’−ジメトキシエチル）−アニリン１０９．６ｇ（０．６ｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）８．６ｇ、氷酢酸（純度９９．７％）４３０ｍｌを仕込み、内温１０℃、水素圧０．５ＭＰａで７８時間反応させた。次いで、反応液からＰｄ／Ｃを濾過にて除去し、濾過母液を８０℃まで昇温し、２時間熟成した。熟成終了後、溶媒を減圧下濃縮し、粗４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを１５６．２ｇ得た（収率は９４．０％）。これをヘキサン−酢酸エチル（１：１（容量比））の混合溶媒で再結晶をすることにより精４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが１４２．１ｇ得られた。再結晶による得率は９１．０％で、純度は１００％であった。
【０１０７】
得られた精４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルについて、マススペクトル、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲを測定し、構造を確認した。
マススペクトル分析はＨＰ−１１００  ＬＣ／ＭＳシステムを使用し、ＮＭＲ分析はＶａｒｉａｎ社製ＵＮＩＴＹ  ３００を使用し実施した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）；１．２１（ｔ，３Ｈ），１．７８−１．９９（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｂｒ，２Ｈ），４．０３−４．６５（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）；１５．３，３２．６，４３．６，５２．６９，６１．４，１０１．７，１１０．４，１１９．７，１２１．１，１２１．６，１２５．７，１２８．６，１３５．９，１５５．３
【０１０８】
実施例２
『工程［ａ］、［ｂ］：４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの製造−２』
１００ｍｌのオートクレーブにＮ−エトキシカルボニル−４−ピペリドン５．０ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）、２−（２，２−ジメトキシエチル）−アニリン５．３ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）５００ｍｇ、氷酢酸（純度：９９．７％）２５ｍｌを仕込み、内温２０℃、水素圧３ＭＰａで５６時間反応させた。次いで、反応液を８０℃まで昇温し、２時間熟成した。熟成終了後、溶媒を減圧下濃縮し、粗４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが７．５ｇ得られ、収率は９４．０％であった。これをヘキサン−酢酸エチル（１：１（容量比））の混合溶媒で再結晶をすることにより精４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが６．８ｇ得られた。再結晶による得率は９０．０％で、純度は１００％であった。
【０１０９】
実施例３
『工程［ａ］、［ｂ］：４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの製造−３』
１００ｍｌのオートクレーブにＮ−エトキシカルボニル−４−ピペリドン３．０ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）、２−（２，２−ジメトキシエチル）−アニリン３．２ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）、３％Ｐｔ／Ｃ（５０％含水）３００ｍｇ、氷酢酸（純度：９９．７％）１５ｍｌを仕込み、内温２０℃、水素圧０．５ＭＰａで２時間反応させた。次いで、反応液を８０℃まで昇温し、２時間熟成した。熟成終了後、溶媒を減圧下濃縮し、粗４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが４．８ｇ得られ、収率は１００％であった。これをヘキサン−酢酸エチル（１：１（容量比））の混合溶媒で再結晶をすることにより精４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが４．４ｇ得られた。再結晶による得率は９１．０％で、純度は１００％であった。
【０１１０】
実施例４
『工程［ｃ］：１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの製造』
３００ｍｌの反応器に、精４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル２０．０ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール１００ｍｌ溶液を仕込み、更に水酸化カリウム２８．８ｇ（５１４．１ｍｍｏｌ）、及び水４．１ｍｌを添加し、８０℃で１０時間反応させた。反応終了後、反応液を１５℃まで冷却し、水１００ｍｌ、ｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌを加え、分液した。分取した水層にｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌを加え、再度抽出を行った後、得られた有機層を合わせて減圧下濃縮し、１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを１４．７ｇ得た。収率は１００％であった。
【０１１１】
実施例５
『工程［ｄ］：１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの製造』
１ｌの反応器中に、１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール５０．３ｇ（０．３ｍｏｌ）、炭酸カリウム９１．８ｇ（０．７ｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド４２５ｍｌを仕込み、ピコリルクロライド塩酸塩４９．５ｇ（０．３ｍｏｌ）を加え、２０℃で２時間反応後、さらに５０℃で６時間反応させた。反応終了後、反応液を１５℃まで冷却した後、水１．２ｌ、ｔ−ブチルメチルエーテル１．２ｌを加え分液処理した。分取した水層にｔ−ブチルメチルエーテル１．２ｌを加え再度抽出を行った後、得られた有機層を合わせ、減圧下濃縮することで粗１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを７３．２ｇ得た（収率１００％）。これをｔ−ブチルメチルエーテルで再結晶をすることにより１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを６９．５ｇ得た。再結晶による得率は９５．０％で、純度は１００％であった。
【０１１２】
実施例６
『工程［ｉ］、［ｉｉ：１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−1Ｈ−インドールの製造］
１００ｍｌのオートクレーブに１−ピリジン−２−イルメチル−４−ピペリドン二カンファースルホン酸塩２．４５ｇ（３．７ｍｍｏｌ）、２−（２，２−ジメトキシエチル）−アニリン０．５４ｇ（２．３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃエチレンジアミン錯体７０ｍｇ、氷酢酸（純度９９．７％）４ｍＬを仕込み、内温２０℃、水素圧１．０ＭＰａで１２０時間反応させた。次いで、反応液からＰｄ／Ｃエチレンジアミン錯体を濾過にて除去し、濾過母液を８０℃まで昇温し、１５時間熟成した、熟成終了後、溶媒を減圧下濃縮し、粗１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−1Ｈ−インドールが１．０３ｇ得られた。収率は９５．０％であった。これを、ｔ−ブチルメチルエーテルで再結晶することにより精１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−1Ｈ−インドールが０．９５ｇ得られた。再結晶による得率は９２．０％で、純度は１００％であった。
【０１１３】
比較例１
『４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの製造』
５０ｍｌの反応器にＮ−エトキシカルボニル−４−ピペリドン５．０ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）、２−（２，２−ジメトキシエチル）−アニリン４．８ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド９．０ｇ（４２．６ｍｍｏｌ）、氷酢酸（純度９９．７％）２５ｍｌを仕込み、２５℃で３時間、次いで８０℃で２時間反応させた。反応終了後、１５℃まで冷却し、反応液に水１００ｍｌ、酢酸エチル４５ｍｌを加え、この溶液に５０％水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍｌを加え、ｐＨを１０にした後、分液した。分取した水層を酢酸エチル８０ｍｌ（４０ｍｌ×２）で抽出し、得られた有機層を合わせて減圧下濃縮し、粗４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが７．３ｇ得られた。収率は９２．０％であった。これをヘキサン−酢酸エチル（１：１（容量比））の混合溶媒で再結晶をすることにより精４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが６．６ｇ得られた。再結晶による得率は９０．０％で、純度は１００％であった。
上記のように、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを用いた場合においても、高収率で１−置換インドール誘導体を得ることが可能であるが、その操作面に着目してみると、分液、抽出操作が必須であり後処理が煩雑となっている。また、ナトリウムアセトキシボロハイドライド自身が非常に高価である点、及び上記後処理に伴い溶剤も大量に使用することからも、効率性、経済性が必要とされる工業的生産には不向きな製造方法である。
【０１１４】
比較例２
『１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの製造』
５０ｍｌの反応器に２−（２，２−ジメトキシエチル）−アニリン１．２ｇ（６．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−４−ピペリドン  二カンファースルホン酸塩５．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド２．４ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）、氷酢酸（純度９９．７％）６．３ｍｌを仕込み、２０℃で１２時間、次いで５０℃で１５時間反応させた。反応終了後、１５℃まで冷却し、反応液に水５０ｍｌ、酢酸エチル４０ｍｌを加え、この溶液に５０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、ｐＨを１０にした後、分液した。分取した水層を酢酸エチル６０ｍｌ（３０ｍｌ×２）で抽出し、得られた有機層を合わせて減圧下濃縮し、粗１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを１．５ｇ得た（収率８０％）。これをｔ−ブチルメチルエーテルで再結晶をすることにより精１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールが１．４ｇ得られた。再結晶による得率は９１．０％で、純度は１００％であった。
【産業上の利用可能性】
【０１１５】
本発明は、抗癌剤として有用なエンザスタウリンの重要中間体である１−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを安価かつ効率的に高収率で得ることができる製造方法、及び該化合物を用いたエンザスタウリンの製造方法である。