(57)【要約】      （修正有）【課題】うつ病、不安症、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症などの疾患の予防又は治療薬を提供すること。【解決手段】アルギニン−バソプレッシン１ｂ受容体拮抗作用を有する、一般式（１）で表される１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩及び水和物。2008050354.tif 000035【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2008050354.tif 000032
｛式（１）中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は炭素原子数１〜３のアルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基、又は炭素原子数１〜３のアルコキシ基を示し、
Ｒ３は、ヒドロキシ基、シアノ基、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基、又は式−ＣＯＲＣで表される基を示し、
ＲＡは、水素原子、又は炭素原子数１〜３のアルキル基を示し、
ＲＢは、水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基、又は式−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲＤで表される基を示すか、
又は、ＲＡ及びＲＢは隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環基（該複素環基は、炭素原子数１〜３のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基及び式−ＣＯＲＥで表される基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよい）を示し、
ＲＣ、ＲＤ及びＲＥは、同一又は異なってヒドロキシル基、アミノ基、又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を示し、
ｎは、０〜３の整数を示し、
ｐは、１〜３の整数を示し、
Ｘは、式（２）
【化２】
2008050354.tif 000033
（式（２）中、Ｒ８ａは、ジメチルアミノ基、又は炭素原子数１〜３のアルコキシ基を示す。）で表される基、又は
式（３）
【化３】
2008050354.tif 000034
（式（３）中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、ヒドロキシル基、又はフッ素原子を示し、Ｒ８ｂは、ジメチルアミノ基、又は炭素原子数１〜３のアルコキシ基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ４は、炭素原子数１〜３のアルコキシ基を示し、
Ｒ５は、炭素原子数１〜３のアルコキシ基を示し、
ただし、Ｒ４は、Ｒ３が式−ＣＯＲＣで表される基、ＲＢが式−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲＤで表される基、又はＲＡ及びＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環基（該複素環基は１〜２個の式−ＣＯＲＥで表される基で置換されている）のいずれかの場合、炭素原子数１〜３のアルコキシ基又はトリフルオロメトキシ基を示す。｝
で表される１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容されるその塩及び水和物。
【請求項２】
Ｒ３が、ヒドロキシ基、シアノ基、又は式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、
ＲＡ及びＲＢが、同一又は異なって水素原子もしくは炭素原子数１〜３のアルキル基であるか、
又は、ＲＡ及びＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の酸素原子を含んでもよい３〜７員の飽和複素環基（該複素環基は、炭素原子数１〜３のアルキル基、ヒドロキシル基及びシアノ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって炭素原子数１〜３のアルコキシ基である請求項１記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容されるその塩及び水和物。
【請求項３】
Ｒ３が、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基である請求項２記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容されるその塩及び水和物。
【請求項４】
Ｒ３が、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、
Ｘが式（２）である請求項２記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容されるその塩および水和物。
【請求項５】
Ｒ３が、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、
Ｘが式（２）であり、
Ｒ１が、ハロゲン原子、又はシアノ基であり、
Ｒ４及びＲ５が、メトキシ基であり、
Ｒ８ａが、ジメチルアミノ基であり、
ｎが１、又は２である請求項２記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容されるその塩及び水和物。
【請求項６】
Ｒ３が、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、
Ｘが式（２）であり、
Ｒ１が、フッ素原子であり、
Ｒ４及びＲ５が、メトキシ基であり、
Ｒ８ａが、ジメチルアミノ基であり、
ｎが１、又は２である請求項２記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容されるその塩及び水和物。
【請求項７】
Ｒ３が、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、
ＲＡ及びＲＢが、同一又は異なって炭素原子数１〜３のアルキル基であるか、
又は、ＲＡ及びＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和複素環基（該複素環基は、ヒドロキシル基で置換されてもよい）であり、
Ｘが、式（２）であり、
Ｒ１が、フッ素原子であり、
Ｒ２が、メトキシ基であり、
Ｒ４及びＲ５が、メトキシ基であり、
Ｒ８ａが、ジメチルアミノ基であり、
ｎが１、又は２である請求項２記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容されるその塩及び水和物。
【請求項８】
Ｒ３が、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、
Ｘが、式（３）である請求の範囲２記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容されるその塩及び水和物。
【請求項９】
Ｒ３が、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、
Ｘが、式（３）であり、
Ｒ４及びＲ５が、メトキシ基であり、
Ｒ６、Ｒ７の一方がフッ素原子、又はヒドロキシル基であり、他方は水素原子を示すか、又は、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ水素原子であり、
Ｒ８ｂが、ジメチルアミノ基であり、
ｎが１又は２である請求項２記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容されるその塩及び水和物。
【請求項１０】
Ｒ３が、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、
Ｒ１が、ハロゲン原子、又はシアノ基であり、
Ｘが、式（３）であり、
Ｒ４及びＲ５が、メトキシ基であり、
Ｒ６、Ｒ７の一方が、ヒドロキシル基であり、他方は水素原子を示すか、又は、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ水素原子であり、
Ｒ８ｂが、ジメチルアミノ基であり、
ｎが１又は２である請求項２記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、
ＲＡ及びＲＢが、同一又は異なって炭素原子数１〜３のアルキル基であるか、
又は、ＲＡ及びＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和複素環基（該複素環基は、ヒドロキシル基で置換されてもよい）であり、
Ｒ１が、ハロゲン原子、又はシアノ基であり、Ｘが、式（３）であり、
Ｒ２が、メトキシ基であり、
Ｒ４及びＲ５が、メトキシ基であり、
Ｒ６、Ｒ７の一方がヒドロキシル基であり、他方は水素原子を示すか、又は、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ水素原子であり、
Ｒ８ｂが、ジメチルアミノ基であり、
ｎが１又は２である請求項２記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基、又は式−ＣＯＲＣで表される基であり、
ＲＢは、式−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲＤで表される基であり、
又は、ＲＡ及びＲＢは隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の酸素原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環基（該複素環基は、式−ＣＯＲＥで表される基で置換されている）である、
請求項１記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容される塩。  
【請求項１３】
Ｘが、式（２）であり、
ｐが、１、又は２である請求項１２記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容されるその塩および水和物。
【請求項１４】
Ｘが、式（２）であり、
Ｒ１が、ハロゲン原子であり、
Ｒ２が、炭素原子数１〜３のアルコキシ基であり、
Ｒ３が、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基、又は式−ＣＯＲＣで表される基であり、
ＲＣが、ヒドロキシル基、又はアミノ基であり、
ＲＤが、ヒドロキシル基、又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基であり、
ＲＥが、ヒドロキシル基、又は炭素原子数１〜３のアルコキシ基であり、
Ｒ４が、メトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基であり、
Ｒ５が、メトキシ基であり、
Ｒ８ａが、ジメチルアミノ基であり、
ｐが、１、又は２である請求項１２記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容されるその塩および水和物。
【請求項１５】
Ｘが、式（３）であり、
ｐが、１、又は２である請求の範囲１２記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容されるその塩及び水和物。
【請求項１６】
Ｘが、式（３）であり、
Ｒ４が、メトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基であり、
Ｒ５が、メトキシ基であり、
Ｒ６、Ｒ７の一方がヒドロキシル基であり、他方は水素原子を示すか、又は、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ水素原子を示し、
Ｒ８ｂが、ジメチルアミノ基であり、
ｎが、１〜３の整数であり、
ｐが、１、又は２である請求項１２記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容されるその塩及び水和物。
【請求項１７】
Ｘが、式（３）であり、
Ｒ１が、ハロゲン原子であり、
Ｒ２が、炭素原子数１〜３のアルコキシ基であり、
Ｒ３が、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基、又は式−ＣＯＲＣで表される基であり、
ＲＡが、水素原子、又は炭素原子数１〜３のアルキル基であり、
又は、ＲＡ及びＲＢは隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和複素環基（該複素環基は、式−ＣＯＲＥで表される基で置換されている）を示し、
ＲＣが、ヒドロキシル基、又はアミノ基であり、
ＲＥが、ヒドロキシル基、アミノ基、又は炭素原子数１〜３のアルコキシ基であり、
Ｒ４が、メトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基であり、
Ｒ５が、メトキシ基であり、
Ｒ６、Ｒ７の一方がヒドロキシル基であり、他方は水素原子を示すか、又は、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ水素原子であり、
Ｒ８ｂが、ジメチルアミノ基であり、ｎが、１〜３の整数である請求項１２記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容されるその塩および水和物。
【請求項１８】
請求項１から１７のうちいずれか１項記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容されるその塩及び水和物を含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物に関する。さらに詳しくは、アルギニン−パソプレッシン１ｂ受容体拮抗作用を有し、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の、疾患の治療又は予防に有用な１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルギニン−バソプレッシン（ＡＶＰ）は９個のアミノ酸よりなるペプチドで主に視床下部で生合成され、下垂体後葉ホルモンとして血漿浸透圧、血圧及び体液量の調節に深く関与している。
【０００３】
ＡＶＰ受容体は、これまでＶ１ａ、Ｖ１ｂ及びＶ２受容体の３つのサブタイプがクローニングされており、全て７回膜貫通型受容体であることが知られている。Ｖ２受容体は、Ｇｓと共役しｃＡＭＰ量を増加させる。Ｖ１ａ受容体は、Ｇｑ／11と共役してＰＩ応答を促進し、細胞内Ｃａを増加させる。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、副腎、血管平滑筋などに発現しており、血管収縮作用に関与する。一方、Ｖ１ｂ受容体も、Ｖ１ａ受容体と同様にＧｑ／11と共役し、ＰＩ応答を促進する（非特許文献１・非特許文献２）。 Ｖ１ｂ受容体は、下垂体に最も多く存在し（前葉のＡＣＴＨ分泌細胞の９０％以上に発現）、ＡＶＰによる下垂体前葉からのＡＣＴＨ分泌に関与すると推測されている。Ｖ１ｂ受容体は、下垂体以外にも脳広域に存在し、海馬、扁桃体、嗅内皮質（entorhinal cortex）などの辺縁系、大脳皮質、嗅球、セロトニン神経系の起始核である縫線核にも多く存在する（非特許文献３・非特許文献４）。
【０００４】
最近、Ｖ１ｂ受容体とうつ症、不安神経症との関連が示唆されており、Ｖ１ｂ受容体アンタゴニストの有用性が研究されている。Ｖ１ｂ受容体ＫＯマウスでは攻撃的な振る舞い（aggressive behavior）が減少することが示された（非特許文献５）。また、Ｖ１ｂ受容体アンタゴニストを中隔野へ注入することにより、高架式十字迷路試験において開放路滞在時間が延長すること（抗不安様作用）が報告された（非特許文献６）。最近、末梢投与可能な１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物であるＶ１ｂ受容体特異的アンタゴニストが創出された（特許文献１〜１５）。また、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物の種々動物モデルにおいて、抗うつ及び抗不安作用が報告されている（非特許文献７・非特許文献８ ）。特許文献１で開示された化合物は、Ｖ１ｂ受容体に高親和性（１×10-9ｍｏｌ／Ｌ〜４×10-9ｍｏｌ／Ｌ）かつ選択的に作用する化合物であるが、ＡＶＰ、ＡＶＰ+ＣＲＦおよび拘束ストレス誘発ＡＣＴＨ増加に何れも拮抗する。
【０００５】
また、特許文献１〜１５では、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの３位に結合したアリール部に、置換されたアルキル基を導入した化合物の開示はない。
【０００６】
【非特許文献１】Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994.
【非特許文献２】Lolait S, Brownstein M, PNAS, 92, 6783-6787, 1995.
【非特許文献３】Vaccari C, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998.
【非特許文献４】Hernando F, Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001.
【非特許文献５】Wersinger SR, Toung WS, Mol, Psychiatry, 7, 975-984, 2002.
【非特許文献６】Liebsch G, Engelmann M, Neurosci, Lett. 217, 101-104, 1996.
【非特許文献７】Gal CS, Le Fur G, 300, 1122-1130, 2002.
【非特許文献８】Griebel G, Soubrie P, 99, 6370a-6375, 2002.
【特許文献１】ＷＯ２００１／０５５１３０号公報
【特許文献２】ＷＯ２００１／０５５１３４号公報
【特許文献３】ＷＯ２００１／０６４６６８号公報
【特許文献４】ＷＯ２００１／０９８２９５号公報
【特許文献５】ＷＯ２００３／００８４０７号公報
【特許文献６】ＷＯ２００４／００９５８５号公報
【特許文献７】ＷＯ２００５／０２１５３４号公報
【特許文献８】ＷＯ２００５／０３０７５５号公報
【特許文献９】ＷＯ２００６／００５６０９号公報
【特許文献１０】ＷＯ２００６／０７２４５８号公報
【特許文献１１】ＷＯ２００６／０８０５７４号公報
【特許文献１２】ＷＯ２００６／１０００８０号公報
【特許文献１３】ＷＯ２００６／１０００８１号公報
【特許文献１４】ＷＯ２００６／１０００８２号公報
【特許文献１５】ＷＯ２００７／０６３１２３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、アルギニン−バソプレッシン１ｂ受容体に関する病態に有効な薬物を提供することである。さらに詳しくは、うつ病、不安症、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症などに対して治療効果又は予防効果を有する薬物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討した結果、アルギニン−バソプレッシン１ｂ受容体に高選択的に拮抗する、新規１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物を見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、式（１）
【００１０】
【化１】
2008050354.tif 000002
【００１１】
｛式（１）中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は炭素原子数１〜３のアルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基、又は炭素原子数１〜３のアルコキシ基を示し、
Ｒ３は、ヒドロキシ基、シアノ基、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基、又は式−ＣＯＲＣで表される基を示し、
ＲＡは、水素原子、又は炭素原子数１〜３のアルキル基を示し、
ＲＢは、水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基、又は式−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲＤで表される基を示すか、
又は、ＲＡ及びＲＢは隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環基（該複素環基は、炭素原子数１〜３のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基及び式−ＣＯＲＥで表される基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよい）を示し、
ＲＣ、ＲＤ及びＲＥは、同一又は異なってヒドロキシル基、アミノ基、又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を示し、
ｎは、０〜３の整数を示し、
ｐは、１〜３の整数を示し、
Ｘは、式（２）
【００１２】
【化２】
2008050354.tif 000003
【００１３】
（式（２）中、Ｒ８ａは、ジメチルアミノ基、又は炭素原子数１〜３のアルコキシ基を示す。）で表される基、又は
式（３）
【００１４】
【化３】
2008050354.tif 000004
【００１５】
（式（３）中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、ヒドロキシル基、又はフッ素原子を示し、Ｒ８ｂは、ジメチルアミノ基、又は炭素原子数１〜３のアルコキシ基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ４は、炭素原子数１〜３のアルコキシ基を示し、
Ｒ５は、炭素原子数１〜３のアルコキシ基を示し、
ただし、Ｒ４は、Ｒ３が式−ＣＯＲＣで表される基、ＲＢが式−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲＤで表される基、又はＲＡ及びＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んで基で置換されている）のいずれかの場合、炭素原子数１〜３のアルコキシ基又もよい４〜７員の飽和複素環基（該複素環基は１〜２個の式−ＣＯＲＥで表されるはトリフルオロメトキシ基を示す。｝で表される１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、又はその医薬上許容されるその塩及び水和物である。
【００１６】
本明細書で使用される用語は、以下の意味を有する。
【００１７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
【００１８】
「炭素原子数１〜３のアルキル基」とは、直鎖状、又は分枝鎖状の炭素原子数１〜３のアルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基を示す。
【００１９】
「炭素原子数１〜３のアルコキシ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜３のアルコキシ基を意味し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基を示す。
【００２０】
「炭素原子数１〜４のアルコキシ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜３のアルコキシ基を意味し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を示す。
【００２１】
「隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環基」とは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン等の窒素原子に結合する水素原子を除いてできる１価の基を意味し、これらの中では、アゼチジン−１−イル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、１−ピペラジニル基、４−モルホリニル基、アゼパン−１−イル基等を挙げることができる。
【００２２】
「式−ＮＲＡＲＢで表される基」とは、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、アゼチジン−１−イル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、１−ピペラジニル基、４−モルホリニル基、アゼパン−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル基、４−カルボキシピペリジン−１−イル基、４−カルバモイルピペリジン−１−イル基、（２Ｓ）−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル基、３−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル基、エトキシカルボニルメチル（メチル）アミノ基、カルボキシルメチル（メチル）アミノ基、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルアミノ基、２−カルボキシエチルアミノ基、（２Ｓ）−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル基、（２Ｓ）−カルボキシピロリジン−１−イル基等を挙げることができる。
【００２３】
「式−ＣＯＲＣで表される基」とは、カルボキシル基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００２４】
「式−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲＤで表される基」とは、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、ｎ−プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ｎ−ブトキシカルボニルメチル基、イソブトキシカルボニルメチル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、２−カルボキシエチル基、２−カルバモイルエチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、２−ｎ−プロポキシカルボニルエチル基、２−イソプロポキシカルボニルエチル基、２−ｎ−ブトキシカルボニルエチル基、２−イソブトキシカルボニルエチル基、２−ｓｅｃ−ブトキシカルボニルエチル基、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル基、３−カルボキシプロピル基、３−カルバモイルプロピル基、３−メトキシカルボニルプロピル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、３−ｎ−プロポキシカルボニルプロピル基、３−イソプロポキシカルボニルプロピル基、３−ｎ−ブトキシカルボニルプロピル基、３−イソブトキシカルボニルプロピル基、３−ｓｅｃ−ブトキシカルボニルプロピル基、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル基等を挙げることができる。
「式−ＣＯＲＥで表される基」とは、カルボキシル基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００２５】
「その医薬上許容される塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、グルコン酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸等の有機酸との塩を挙げることができる。
【００２６】
なお、本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。
【００２７】
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物等を全て含む。
【００２８】
本発明の化合物は、左旋性異性体がより望ましい。
【００２９】
本発明の化合物は、バソプレッシン受容体（Ｖ１ａ、Ｖ１ｂ、Ｖ２受容体）のうち、Ｖ１ｂ受容体を高選択的に拮抗する。
【００３０】
本発明化合物の好ましい例は、式（１）において、
Ｒ３が、ヒドロキシ基、シアノ基、又は式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、ＲＡ及びＲＢが、同一の又は異なって水素原子もしくは炭素原子数１〜３のアルキル基であるか、又は、ＲＡ及びＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の酸素原子を含んでもよい３〜７員の飽和複素環基（該複素環基は、炭素原子数１〜３のアルキル基、ヒドロキシル基及びシアノ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよい）であり、Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって炭素原子数１〜３のアルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びｎは式（１）で定義された化合物である。より好ましいのは、上記において、Ｒ３が、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基である化合物である。より好ましいのは、上記においてＸが式（２）で表される化合物である。より好ましいのは、上記において、Ｒ１が、ハロゲン原子、又はシアノ基であり、Ｒ４及びＲ５が、メトキシ基であり、Ｒ８ａが、ジメチルアミノ基であり、ｎが１または２である化合物である。より好ましいのは、上記において、Ｒ１が、フッ素原子である化合物である。さらに好ましいのは、上記において、Ｒ２が、メトキシ基であり、ＲＡ及びＲＢが、炭素原子数１〜３のアルキル基であるか、又は、ＲＡ及びＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和複素環基（該複素環基は、ヒドロキシル基で置換されてもよい）である化合物である。
【００３１】
本発明化合物の他の好ましい例は、式（１）において、
Ｒ３が、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、ＲＡ及びＲＢが、同一又は異なって水素原子もしくは炭素原子数１〜３のアルキル基であるか、
又は、ＲＡ及びＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の酸素原子を含んでもよい３〜７員の飽和複素環基（該複素環基は、炭素原子数１〜３のアルキル基、ヒドロキシル基及びシアノ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよい）であり、Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって炭素原子数１〜３のアルコキシ基であり、Ｘが、式（３）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８ｂは、式（１）で定義された化合物である。より好ましいのは、上記において、式（３）のＲ６、Ｒ７の一方がフッ素原子、又はヒドロキシル基であり、他方は水素原子を示すか、又は、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ水素原子であり、Ｒ８ｂが、ジメチルアミノ基であり、Ｒ４及びＲ５が、それぞれメトキシ基であり、ｎが１又は２である化合物である。より好ましいのは、上記において、Ｒ１が、ハロゲン原子、又はシアノ基であり、Ｒ６、Ｒ７の一方がヒドロキシル基であり、他方は水素原子を示すか、又は、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ水素原子である化合物である。さらに好ましいのは、上記において、ＲＡ及びＲＢが、同一の又は異なって炭素原子数１〜３のアルキル基であるか、又は、ＲＡ及びＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和複素環基（該複素環基は、ヒドロキシル基で置換されてもよい）であり、Ｒ２が、メトキシ基である化合物である。
【００３２】
本発明化合物の他の好ましい例は、式（１）において、Ｒ３が、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基、又は式−ＣＯＲＣで表される基であり、ＲＡは、水素原子、又は炭素原子数１〜３のアルキル基を示し、ＲＢは、式−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲＤで表される基であるか、又は、ＲＡ及びＲＢは隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の酸素原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環基（該複素環基は、式−ＣＯＲＥで表される基で置換されている）であり、Ｒ４は、炭素原子数１〜３のアルコキシ基、又はトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ５は、炭素原子数１〜３のアルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２は式（１）で定義された化合物である。より好ましいのは、上記において、Ｘが式（２）であり、ｐが１又は２である化合物である。さらに好ましいのは、上記において、Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ２は、炭素原子数１〜３のアルコキシ基であり、ＲＣが、ヒドロキシル基、又はアミノ基であり、ＲＤが、ヒドロキシル基、又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基であり、ＲＥが、ヒドロキシル基、又は炭素原子数１〜３のアルコキシ基であり、Ｒ４が、メトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ５が、メトキシ基であり、Ｒ８ａはジメチルアミノ基であり、ｐが、１、又は２である化合物である。
【００３３】
本発明化合物の他の好ましい例は、式（１）において、Ｒ３が、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基、又は式−ＣＯＲＣで表される基であり、ＲＡは、水素原子、又は炭素原子数１〜３のアルキル基を示し、ＲＢは、式−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲＤで表される基であるか、又は、ＲＡ及びＲＢは隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の酸素原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環基（該複素環基は、式−ＣＯＲＥで表される基で置換されている）であり、Ｒ４は、炭素原子数１〜３のアルコキシ基、又はトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ５は、炭素原子数１〜３のアルコキシ基であり、Ｘが式（３）であり、ｐが１又は２である化合物であり、Ｒ１、Ｒ２は式（１）で定義された化合物である。より好ましいのは、上記において、Ｒ４が、メトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ５が、メトキシ基であり、Ｒ６、Ｒ７の一方がヒドロキシル基であり、他方は水素原子を示すか、又は、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ水素原子を示し、Ｒ８ｂが、ジメチルアミノ基であり、ｎが、１〜３の整数であり、ｐが、１、又は２である化合物である。さらに好ましいのは、上記において、Ｒ１が、ハロゲン原子であり、Ｒ２が、炭素原子数１〜３のアルコキシ基であり、ＲＣが、ヒドロキシル基、又はアミノ基であり、ＲＥが、ヒドロキシル基、アミノ基、又は炭素原子数１〜３のアルコキシ基である化合物である。
【００３４】
また、本発明は、式（１）で表される１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩及び水和物を含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤である。
【発明の効果】
【００３５】
本発明の化合物は、優れたＶ１ｂ受容体への親和性を示した。また、その親和性は、Ｖ１ａ及びＶ２受容体への親和性と比較して特に優れたものであった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００３７】
本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。
【００３８】
また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤等の添加剤が混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。
【００３９】
本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、例えば代謝や薬物動態研究、受容体のリガンドとして生物学的分析等に有用である。
【００４０】
本発明の化合物は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。
本発明の化合物のうち、式（４）
【００４１】
【化４】
2008050354.tif 000005
【００４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びｎは、それぞれ上記と同じである。Ｒ３は、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、ＲＡ及びＲＢは、同一の又は異なって炭素原子数１〜３のアルキル基、又はＲＡ、ＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環基を示す。）で表される化合物と、式（５）
【００４３】
【化５】
2008050354.tif 000006
【００４４】
（式中、Ｒ４及びＲ５は同一の又は異なって、炭素原子数１〜３のアルコキシ基を示す。Ｈａｌはハロゲン原子を示し、好ましくは塩素原子である。）で表される化合物を、塩基、又は触媒の存在下反応させ、次いで所望により、得られた化合物を鉱酸、有機酸との塩に転換させることにより、上記式（１）で定義される化合物を製造することができる。
【００４５】
反応は塩基、例えば水素化ナトリウム等の水素化金属、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコキシド存在下、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の無水溶媒もしくは、それらの混合溶媒中、−７０℃〜＋６０℃（「−７０℃以上６０℃以下」以下同様）の温度条件下で行うことができる。
【００４６】
本発明の化合物は、反応系から取り出した後、一般的な方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー等によって精製することで得ることができる。
【００４７】
本発明の化合物はフリー体として、もしくは一般的方法により塩として単離することにより得ることができる。本発明の化合物をフリー体として得た場合には、有機溶媒中、水中、及び有機溶媒と水との混合液中にて酸と処理することにより塩形成を行うことができる。例えば、フリー体をジエチルエーテル等のエーテル類、イソプロピルアルコール等のアルコール類や、アセトン、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル、水、水と有機溶媒との混合液等に酸と一緒に溶解し、一般的方法を用いることによって、上記の塩を得ることができる。
【００４８】
フリー体から塩を形成する際に使用する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルコン酸、クエン酸等が挙げられる。
【００４９】
本反応の最後において、本発明の化合物は、例えば塩酸塩、シュウ酸塩などとして単離される場合もあるが、もし必要であれば、フリー体は得られた塩を、例えば水酸化ナトリム、トリエチルアミンや、炭酸ナトリウムや炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属塩や炭酸水素アルカリ金属塩等の塩基を用いた中和によって得ることができる。
【００５０】
式（４）で定義される化合物は、式（６）
【００５１】
【化６】
2008050354.tif 000007
【００５２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、それぞれ上記と同じである。Ｒ３は、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、ＲＡ及びＲＢは、同一の又は異なって炭素原子数１〜３のアルキル基、又はＲＡ、ＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環基を示す。Ｈａｌはハロゲン原子を示す。好ましくは塩素原子である。）
【００５３】
【化７】
2008050354.tif 000008
【００５４】
で表される、３−ハロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体と、式（７）
【００５５】
【化８】
2008050354.tif 000009
【００５６】
（式中、Ｒ８ａは、上記と同じである。）
で表される化合物又はその塩、又は式（８）
（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８ｂは、上記と同じである。）
で表される化合物又はその塩を、例えばジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミン、水素化ナトリウム等の塩基存在下、不活性溶媒中、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等や、それらの混合溶媒中にて、−２０℃から溶媒の沸点付近までの温度条件下反応させることにより製造することができる。
【００５７】
式（６）で表される化合物は、例えば、式（９）
【００５８】
【化９】
2008050354.tif 000010
【００５９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、各々上記と同じである。Ｒ３は、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、ＲＡ及びＲＢは、同一の又は異なって炭素原子数１〜３のアルキル基、又はＲＡ、ＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環基を示す。）
で表される化合物を、例えばピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在下、例えばジクロロメタン、クロロホルム等の不活性溶媒中、−２０℃〜室温の温度条件下例えば塩化チオニル等を作用させることによって、式（６）で表される化合物（Ｈａｌ＝Ｃｌ）へ変換することができる。
【００６０】
式（６）で表される化合物の他の製造方法としては、式（１０）
【００６１】
【化１０】
2008050354.tif 000011
【００６２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、各々上記と同じである。Ｒ３は、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、ＲＡ及びＲＢは、同一の又は異なって炭素原子数１〜３のアルキル基、又はＲＡ、ＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環基を示す。）
で表される化合物を、文献記載の方法（Farm. Zh. (K-iev), 1976, 5, 30-33.）に従い、臭素又はＮ−クロロスクシンイミドなどのハロゲン化剤を使って式（６）で表される化合物へ変換することができる。
【００６３】
式（１０）で表される化合物は、例えばWO95/18105号、WO01/74775号、WO01/55130号、WO01/55134号、WO01/64668号、WO01/98295号、WO03/008407号、J. Org. Chem., 33(4), 1640-1643(1968)又はEP0747354号等に記載の方法に準じて製造することができる。
また例えば、式（９）で表される化合物は、式（１１）
【００６４】
【化１１】
2008050354.tif 000012
【００６５】
（式中、Ｒ１は、各々上記と同じである。）
で表される１Ｈ−インドール−２，３−ジオン誘導体に、式（１２）
【００６６】
【化１２】
2008050354.tif 000013
【００６７】
（式中、Ｒ２及びｎは、上記と同じである。Ｒ３は、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、ＲＡ及びＲＢは、同一の又は異なって炭素原子数１〜３のアルキル基、又はＲＡ、ＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環基を示す。Ｍは式−Ｍｇ−Ｈａｌで表される基、又は式−Ｌｉで表される基を示す。Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）で表される有機金属試薬を作用させ、得られた中間体を加水分解することにより得ることができる。
【００６８】
これらの反応は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン等、もしくはそれらの混合溶媒中、−７０℃〜室温の間の温度条件下実施できる。
【００６９】
式（１２）で表される化合物は、下記式（１３）
【００７０】
【化１３】
2008050354.tif 000014
【００７１】
（式中、Ｒ２及びｎは、上記と同じである。Ｒ３は、式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、ＲＡ及びＲＢが各々炭素原子数１〜３のアルキル基、又はＲＡ、ＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環基を示す。Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）で表される化合物より、当業者に良く知られた常套手段により製造することができる。
【００７２】
式（１３）で表される化合物の内、Ｒ２がメトキシ基、Ｒ３が式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基、ＲＡ及びＲＢが同一の又は異なった炭素原子数１〜３のアルキル基、又はＲＡ及びＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環基を示し、ｎが２、Ｈａｌが臭素原子の場合、スキーム１に従って製造することができる。（式中、ＲＦはメタンスルホニル基、又はｐ−トルエンスルホニル基を示す。）
市販の４−メトキシフェネチルアルコール（１４）のヒドロキシル基を、メタンスルホニル化、ｐ−トルエンスルホニル化等で活性化し、式（１５）で表され
る化合物を得た。本反応は例えばピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在下、例えばジクロロメタン、クロロホルム等の不活性溶媒中、−２０℃〜室温の温度条件下、例えばメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等を作用させることによって進行する。式（１５）で表される化合物のベンゼン環上に臭素原子を導入し、式（１６）で表される化合物を得ることができる。本反応は、例えば、アセトニトリル等の溶媒中、例えばＮ−ブロモスクシンイミド等の臭素化剤を作用させて得ることができる。硝酸アンモニウムを触媒量混入させることにより、反応が速やかに進行する。本反応の概念はChem. Lett.32(2003) 10, 932-933.に見出され得る。式（１６）で表される化合物は、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、又は無溶媒にて、ジメチルアミン水溶液、ピペリジン等のアミンを室温〜溶媒の沸点付近で反応させることにより式（１７）で表される化合物を製造することができる。
【００７３】
【化１４】
2008050354.tif 000015
【００７４】
式（１３）で表される化合物の内、式（１９）で表される化合物は、スキーム２で示す合成法に準じて製造することができる。
【００７５】
【化１５】
2008050354.tif 000016
【００７６】
（式中、ＲＡ及びＲＢは、同一の又は異なった炭素原子数１〜３のアルキル基、又はＲＡ及びＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環基を示す。Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す（好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）。）
式（１８）で表される化合物は、例えばジメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン等の２級アミンおよび1級アミンと反応しイミン誘導体を生成し、例えばシアノ化水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤にて還元され、所望する式（１９）で表される化合物を得ることができる。本反応は、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、又はそれら混合溶媒中―７０℃〜室温の間の温度条件下にて進行する。また、この反応に例えばパラジウム炭素などを触媒として水素ガスを用いることもできるし、他にその他のホウ素試薬である例えばホウ化水素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等を用いて行うこともできる。
式（１８）で表される化合物は市販されているか、又は当業者に一般的に知られた常套手段に従って製造することができる。
【００７７】
式（１）で表される化合物の内、Ｒ３が式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基（ＲＡ及びＲＢは、同一の又は異なって水素原子もしくは炭素原子数１〜３のアルキル基を示し、又はＲＡ、ＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環基（該複素環基は、炭素原子数１〜３のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基及び式−ＣＯＲＥで表される基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよい）である式（２９）で表される化合物は、スキーム３に従って製造することができる。
【００７８】
【化１６】
2008050354.tif 000017
【００７９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＸは上記と同じである。Ｒ４は、炭素原子数１〜３のアルコキシ基もしくはトリフルオロメトキシ基を示す。ＲＡ及びＲＢは、同一の又は異なって水素原子もしくは炭素原子数１〜３のアルキル基を示し、又はＲＡ、ＲＢが隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に該窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環基（該複素環基は、炭素原子数１〜３のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基及び式−ＣＯＲＥで表される基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよい）を示す。ＲＨは脱離基を示す。ｍは１〜３の整数を示す。Ｍは式−Ｍｇ−Ｈａｌで表される基、又は式−Ｌｉで表される基を示す。）
式（２０）で表される化合物から誘導されるグリニア試薬、又はリチオ化試薬と式（１１）で表される化合物の反応成績体をハロゲン化後（工程３−３）、式（７）で表される化合物又は式（８）で表される化合物を反応させることにより、式（２４）で表される化合物を得ることができる。引き続き、式（５）で表される化合物を反応させて（工程３−５）製造される式（２５）で表される化合物は、一般的な方法により脱保護され、式（２６）で表される化合物を得ることができる（工程３−６）。得られた式（２６）で表される化合物のヒドロキシル基を、一般的な酸化反応によりホルミル基まで酸化することにより式（２８）で表される化合物を得（工程３−７）、還元的アミノ化反応により式（２９）で表される化合物を得ることができる（工程３−８）。また、式（２６）で表される化合物のヒドロキシル基を脱離基（ＲＨは脱離基を示し、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等）に変換した後（工程３−９）、アミンと置換反応を行うことによっても式（２９）で表される化合物を得ることができる（工程３−１０）
式（２０）で表される化合物の内、式（３２）及び（３６）で表される化合物は、スキーム４に示す合成法に準じて製造することができる。（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す（好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）。）
【００８０】
【化１７】
2008050354.tif 000018
【００８１】
式（３１）で表される化合物は、還元反応により式（３０）で表される化合物から得ることができる。本還元反応は、例えば水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用い、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中−７８℃〜溶媒の沸点付近での加熱条件下までの間の温度条件下達成される。また、別の例として例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化ホウ素リチウム等を用いることができる。この還元反応としては、上記以外にもアルデヒドをアルコールへ還元できる方法であれば特に限定されない。得られた式（３１）で表される化合物のヒドロキシル基は一般的な方法によって保護され、式（３２）で表される化合物を製造できる。ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の酸で脱保護される基を用いても良く、本保護基を使用した場合は、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を用い、脱保護することができる。またこれ以外にもフッ素原子によって脱保護される基であるため、例えばフッ素化テトラブチルアンモニウムやフッ化水素等を用いても脱保護することができる。これら保護基についてはT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に見出され得る。
【００８２】
また、式（３３）で表される化合物は、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を用い、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中０℃〜溶媒の沸点付近の温度条件下、式（３４）で表される化合物（エステル体）へと変換することができる（工程４−３）。
【００８３】
また、スキーム４中、工程４−４における還元反応は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム等を用い、例えばメタノール，エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン等中、又はそれらの混合溶媒中−７８℃〜溶媒の沸点付近での加熱条件下反応させることにより達成される。この還元反応としては、上記以外にもエステル基をヒドロキシル基へ還元できる方法であれば特に限定されない。本還元反応の包括的概観は、Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, WILEY-VCH, 1999, 1114.に見出され得る。ヒドロキシル基の保護基は、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の酸もしくはフッ素で脱保護される基等が用いられる。これら保護基についての概念はT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に見出され得る（工程４−５）。
【００８４】
式（１）で表される化合物の内、Ｒ３が式−ＣＯＲｃで表される基であり、その内式（３８）で表されるＲＣが炭素原子数１〜４のアルコキシ基である化合物、及び式（３９）で表されるＲＤがヒドロキシル基である化合物は、スキーム５に従って製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＸは上記と同じである。ＲＨは脱離基を示す。Ｒｃは、アミノ基、又はヒドロキシル基を示す。ｍは１〜３の整数を示す。）
【００８５】
【化１８】
2008050354.tif 000019
【００８６】
式（２６）で表される化合物のヒドロキシル基を脱離基（ＲＨは脱離基を示し、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等）に変換した後（工程５−１）、シアンと置換反応を行うことによって式（３７）で表される化合物を得ることができる（工程５−２）。本反応は、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、シアン化ナトリウム、又はシアン化カリウムを室温〜溶媒の沸点付近で反応させることにより達成される。反応系にヨウ化ナトリウムや、ヨウ化カリウムを存在させることにより反応がより速やかに進行することがある。式（３７）で表される化合物は、例えば塩酸、硫酸等の酸存在下加水分解反応に付し、式（３８）で表される化合物であるカルバモイル体（Ｒｃ＝アミノ基）、及び式（３９）で表される化合物であるカルボン酸体（ＲＣ＝ヒドロキシル基）、もしくはそれらの混合物を得ることができる（工程５−３）。
【００８７】
式（１）で表される化合物の内、Ｒ３が式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、ＲＡは、水素原子、又は炭素原子数１〜３のアルキル基を示し、ＲＢは、式−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲＤで表される基であり、その内式（４０）で表されるＲＤが炭素原子数１〜４のアルコキシ基である化合物、及び式（４１）で表されるＲＤがヒドロキシル基である化合物は、スキーム６に従って製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ、ＲＨ、Ｘ及びｍは上記と同じである。ＲＪは炭素原子数１〜４のアルコキシ基を示す。ＲＧは図中に示す。）
【００８８】
【化１９】
2008050354.tif 000020
【００８９】
式（２８）で表されるホルミル体は、アミノ酸誘導体と還元的アミノ化反応により式（４０）で表される化合物を得ることができる（工程６−１）。また、式（２７）で表される化合物のヒドロキシル基を脱離基（ＲＨは脱離基を示し、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等）に変換した化合物と、アミノ酸誘導体と置換反応を行うことによっても式（４０）で表される化合物を得ることができる（工程６−２）。式（４０）で表される化合物を、例えば塩酸、硫酸等の酸で加水分解反応に付すことにより、式（４１）で表される化合物を得ることができる（工程６−３）。本反応は、メタノール、エタノール、水等の溶媒、もしくはそれらの混合溶媒中、室温〜溶媒の沸点付近で反応させることにより達成される。
式（１）で表される化合物の内、Ｒ３が式−Ｎ（ＲＡ）ＲＢで表される基であり、ＲＡ及びＲＢは隣接する窒素原子と共に、環中に該窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよく、式−ＣＯＲＥで表される基で置換された４〜７員の飽和複素環基であり、その内式（４２）で表されるＲＥが炭素原子数１〜４のアルコキシ基である化合物、式（４３）で表されるＲＥがヒドロキシル基である化合物及び式（４４）で表されるＲＥがアミノ基である化合物はスキーム７に従って製造することができる。（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＪ、Ｘ及びｍは上記と同じである。Ａは、環中に該窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環基である。）
【００９０】
【化２０】
2008050354.tif 000021
【００９１】
式（２８）で表されるホルミル体は、環状アミノ酸誘導体と還元的アミノ化反応に付し、式（４２）で表される化合物を得ることができる（工程７−１）。また、式（２７）で表される化合物のヒドロキシル基を脱離基（ＲＨは脱離基を示し、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等）化合物と、環状アミノ酸誘導体と置換反応を行うことによっても式（４２）で表される化合物を得ることができる（工程７−２）。式（４２）で表される化合物を、例えば塩酸、硫酸等の酸で加水分解反応に付すことにより、式（４３）で表される化合物を得ることができる。本反応は、メタノール、エタノール、水等の溶媒、もしくはそれらの混合溶媒中、室温〜溶媒の沸点付近で反応させることにより達成される。また、式（４３）で表される化合物のカルボキシル基をアンモニアとアミド化反応に付すことにより、式（４４）で表される化合物を得ることができる。
【００９２】
一般的なアミド化反応には以下のものがある。例えば、脱水縮合剤を用いた方法が挙げられる。脱水縮合剤には例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応は−５０℃から反応溶媒の沸点付近で行うことができる。
【００９３】
また、例えば、カルボン酸とクロル炭酸エステル、ピバロイルクロライド等から得られる混合酸無水物等を用いてアミド化することができる。これらの反応の溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応は−５０℃から反応溶媒の沸点付近の温度条件下行うことができる。
【００９４】
１Ｈ−インドール−２，３−ジオン誘導体（１１）は市販されているか、又は下記文献に記載の方法に従って製造することができる。
T. Helv. Chim. Acta, 2, 234(1919), J. Prakt. Chim., 105, 137(1922), Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679-7682. Tetrahedron Letters, 1994, 35, 7303-7306,  J. Org. Chem., 1977, 42(8), 1344-1348., J. Org. Chem., 1952, 17, 149-156., Journal of American Chemical Society, 1946, 68, 2697-2703., Organic Syntheses, 1925, V, 71-74, Advances in Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and  A. J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58.
また、式（９）で表される化合物は、例えば水素化ナトリウム等の塩基、及びジメチルジスルフィド等の存在下、式（１０）で表される化合物を空気で酸化することによって得ることができる。
【００９５】
２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドは、市販されており、またJ. Med. Chem., 1977, 20(10), 1235-1239.記載の方法に従って製造することができる。
塩化  ４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルは、ＷＯ２００６０８０５７４号記載の方法に従って製造することができる。
式（７）で表される化合物又はその塩は、ＷＯ ０１／９８２９５号記載の方法に従って製造することができる。
【００９６】
式（８）で表される化合物又はその塩は、ＷＯ ０１／５５１３０号、及びＷＯ２００５／０２１５３４号記載の方法に従って製造することができる。  
【実施例】
【００９７】
以下、合成例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【００９８】
なお、実施例において、シリカゲル６０、シリカゲル６０Ｎとは、関東化学（株）によって市販されているシリカゲルである。クロマトレックスＮＨとは、富士シリシア（株）によって市販されているシリカゲルである。また、反応の進行を、０．２５ｍｍシリカゲル６０Ｆ254プレート（メルク社製）を用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追跡した。ＴＬＣプレートは、ＵＶ（２５４ｎｍ）、もしくは２０％リンモリブデン酸ナトリウム／ＥｔＯＨ溶液を用いた呈色によって観察した。化合物は、ＡＣＤ／ＮＡＭＥ（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｖｅｒｓｉｏｎ：８．０５，ＡＣＤ／ＬＡＢＳ）を用いて命名した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準とし、化学シフトはｐｐｍで表記した。融点は未補正値である。
【００９９】
本実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（無水硫酸マグネシウム）、Ｎａ２ＳＯ４（無水硫酸ナトリウム）、ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）、Ｎａ２ＣＯ３（炭酸ナトリウム）、ＮａＨ（水素化ナトリウム、50-72% in oil）、ＮＨ４ＯＨ（２８％アンモニア水）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、Ｎ２（窒素ガス）、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）、ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）、Ｐｙ（ピリジン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム)、ＴＢＡＦ（ｔｅｔｒａ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）、ＮａＢＨ４（水素化ほう素ナトリウム）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＢＳＣｌ（ｔ−ブチルジメチルクロロシラン）、ＩＢＸ（１−ヒドロキシ−１，２−ベンズヨードオキサオール−３（１Ｈ）−オン  １−オキシド）
【０１００】
実施例１  
（４Ｒ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１−１：（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタノールの合成
３−ブロモ−パラ−アニスアルデヒド  ２００ｇのＭｅＯＨ（７３０ｍｌ）とＴＨＦ（２００ｍｌ）の混合溶液に氷冷下、ＮａＢＨ４  １４．１ｇを加えた。室温に昇温、１時間攪拌した後、アセトンを加えた。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ヘキサン＝１／９；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物  １８５．８ｇ（無色固体）を得た。
MS (EI pos.) m/z : 216([M]+)
工程１−２：［（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの合成
工程１−１で得られた化合物  １８４．１ｇのＤＭＦ（９００ｍｌ）溶液に、氷冷下、ＴＢＳＣｌ  １３４．３ｇ、イミダゾール  ６０．７ｇを加え室温まで昇温し１０時間攪拌した。氷冷下、水を加え、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（＝１／４；ｖ／ｖ）混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体の残渣をｎ−ヘキサン（１L）中で攪拌し、氷冷後、ろ取し、表題化合物  ２４５．２ｇ（無色固体）を得た。
MS (ESI neg.) m/z : 329([M-H]-)
工程１−３：３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの合成
窒素雰囲気下、マグネシウム  ５．３０ｇのＴＨＦ（１７ｍｌ）懸濁液に、工程１−２で得られた化合物  ６５．７ｇのＴＨＦ（１８３ｍｌ）溶液を滴下した。その後、２時間加熱還流下攪拌した後、室温にて静置した。
【０１０１】
窒素雰囲気下、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン  ２５．２ｇのＴＨＦ（７６０ｍｌ）懸濁液に、氷浴下、ＮａＨ  ６．７０ｇを加え、１時間攪拌した。その後、先に調製した溶液を３０分間かけて滴下した。室温にて１０時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。分液し、水層をＥｔＯＡｃにて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＩＰＥにて攪拌洗浄し、固体を濾取し、表題化合物  ４２．７ｇ（無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 440([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 416([M-H]-)
工程１−４：（４Ｒ）−１−｛３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１−３で得られた化合物  ５．００ｇとＰｙ  １．４２ｇのＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）溶液に、氷浴下、塩化チオニル  ２．１４ｇを加え、同温にて１時間攪拌した。（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド  塩酸塩（１３．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）溶液を加え、Ｅｔ３Ｎ  ７．２２ｇを氷浴下、滴下した。室温にて１５時間攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、分液し、水層をＣＨＣｌ３で抽出した。合せた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、移動相：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２０／１；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物  １．５６ｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２１５°（ｃ＝０．３７２，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 558([M+H]+), 580([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 556([M-H]-)
【０１０２】
工程１−５：（４Ｒ）−１−｛３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程１−４で得られた化合物  １．５０ｇのＴＨＦ（１０ｍｌ）とＤＭＦ（１．５ｍｌ）混合溶液に、氷冷下、ＮａＨ  １１８ｍｇを加え、同温にて３０分間攪拌した。攪拌後溶液に、塩化  ２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル  ７００ｍｇのＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えた後、同温にて１時間攪拌した。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃにて抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄した後、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、乾燥剤を濾別し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝５０／１；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物  １．８５ｇ（アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 758([M+H]+)
工程１−６：（４Ｒ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
氷冷下、工程１−５で得られた化合物  １．８４ｇのＴＨＦ（１８ｍｌ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（５．４ｍｌ）を滴下した。室温にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃにて抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水にて洗浄した後、ＭｇＳＯ４にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２０／１；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物  １．６５ｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−３７７°（ｃ＝０．３１９，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 644([M+H]+), 666([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 642 ([M-H]-)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)； 1.44 (1 H, br. s.), 1.55 (1 H, br. s.), 1.75 - 1.82 (1 H, m), 1.96 (1 H, br. s.), 2.40 (3 H, s), 2.68 (3 H, s), 2.93 (1 H, br. s.), 3.08 (1 H, br. s.), 3.61 (6 H, s), 3.82 (3 H, s), 4.44 - 4.54 (2 H, m), 4.56 - 4.64 (1 H, m), 4.87 (1 H, br. s.), 6.40 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.57 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 6.70 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.89 (1 H, d, J=6.4 Hz), 6.91 - 6.98 (1 H, m), 7.14 (1 H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.81 - 7.92 (2 H, m), 8.12 (1 H, d, J=8.7 Hz).
【０１０３】
実施例２
（４Ｒ）−１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程２−１：（４Ｒ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程１−６で得られた化合物  １．６４ｇのＣＨＣｌ３（３２ｍｌ）溶液に二酸化マンガン  ４．６８ｇを加え、１５時間攪拌した。反応後、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２０／１；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物  １．００ｇ（アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 642([M+H]+), 664([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 640([M-H]-)
工程２−２：（４Ｒ）−１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程２−１で得られた化合物  ３００ｍｇのＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌジメチルアミン  メタノール溶液（０．４６ｍｌ）及び酢酸  １３８ｍｇ加え３０分間室温で攪拌した。その後、シアン化水素化ホウ素ナトリウム  ４３ｍｇ加え、同温下１５時間攪拌した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、移動相：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝５０／１；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物  ５５ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−５０２°（ｃ＝０．０６９，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 671([M+H]+), 693([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 669 ([M-H]-)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.05 - 1.43 (2 H, m), 1.54 - 1.83 (3 H, m), 1.90 - 2.00 (1 H, m), 2.21 (6 H, br. s.), 2.37 (3 H, br. s.), 2.77 (3 H, br. s.), 3.06 - 3.14 (1 H, m), 3.25 (1 H, d, J=12.8 Hz), 3.41 - 3.52 (1 H, m), 3.65 (6 H, br. s.), 3.84 (3 H, s), 6.43 (1 H, s), 6.59 (1 H, dd, J=8.9, 2.1 Hz), 6.70 - 6.75 (1 H, m), 6.82 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.92 - 7.01 (1 H, m), 7.19 - 7.24 (1 H, m), 7.60 - 7.70 (1 H, m), 7.89 (1 H, dd, J=8.5, 4.4 Hz), 8.16 (1 H, d, J=8.3 Hz).
【０１０４】
実施例３  
（４Ｒ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程２−１で得られた化合物  １８０ｍｇ、ピロリジン  ３９ｍｇ及び酢酸  ８３ｍｇのＣＨＣｌ３（２ｍｌ）溶液に、氷冷化、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ８７ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、移動相：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝５０／１；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物  ５０ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝―３６４°（ｃ＝０．０６９，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 697([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 695([M-H]-)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.03 - 1.15 (1 H, m), 1.34 - 1.47 (1 H, m), 1.71 - 1.82 (5 H, m), 1.91 - 2.04 (1 H, m), 2.31 - 2.52 (8 H, m), 2.78 (3 H, br. s.), 3.06 - 3.15 (1 H, m), 3.28 - 3.44 (1 H, m), 3.57 - 3.75 (6 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.54 - 4.67 (1 H, m), 4.78 - 4.90 (1 H, m), 6.43 (1 H, s), 6.60 (1 H, dd, J=8.9, 2.1 Hz), 6.67 - 6.76 (1 H, m), 6.84 (1 H, d, J=6.0 Hz), 6.92 - 7.02 (1 H, m), 7.21 - 7.29 (1 H, m), 7.60 - 7.69 (1 H, m), 7.90 (1 H, dd, J=8.9, 4.4 Hz), 8.17 (1 H, d, J=8.3 Hz).
【０１０５】
実施例４  
（４Ｒ）−１−｛３−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程２−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、ジエチルアミン  ６９ｍｇ、酢酸  ９４ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  １９８ｍｇを出発原料として、表題化合物  ３９ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−１８２°（ｃ＝０．０２１，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 699([M+H]+), 721([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 697([M-H]-)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.02 (6 H, t, J=6.9 Hz), 1.35 - 1.46 (1 H, m), 1.52 - 1.62 (2 H, m), 1.72 - 1.81 (1 H, m), 1.90 - 2.01 (1 H, m), 2.32 - 2.53 (7 H, m), 2.77 (3 H, br. s.), 3.03 - 3.17 (1 H, m), 3.43 - 3.55 (1 H, m), 3.62 - 3.73 (6 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.55 - 4.67 (1 H, m), 4.80 - 4.88 (1 H, m), 6.43 (1 H, s), 6.58 - 6.61 (1 H, m), 6.69 - 6.76 (1 H, m), 6.82 - 6.86 (1 H, m), 6.94 - 7.00 (1 H, m), 7.24 - 7.30 (1 H, m), 7.61 - 7.69 (1 H, m), 7.90 (1 H, dd, J=8.7, 4.1 Hz), 8.17 (1 H, d, J=8.3 Hz).
【０１０６】
実施例５  
（４Ｒ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（５−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程２−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、エチルメチルアミン  ５６ｍｇ、酢酸  ９４ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  １９８ｍｇを出発原料として、表題化合物  ２２４ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２７１°（ｃ＝０．１７１，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 685([M+H]+), 707([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 683([M-H]-)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.04 - 1.15 (4 H, m), 1.33 - 1.47 (1 H, m), 1.73 - 1.80 (1 H, m), 1.90 - 2.01 (1 H, m), 2.14 (3 H, s), 2.31 - 2.44 (5 H, m), 2.78 (3 H, br. s.), 3.06 - 3.15 (1 H, m), 3.29 - 3.35 (1 H, m), 3.43 - 3.52 (1 H, m), 3.61 - 3.71 (6 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.61 (1 H, br. s.), 4.77 - 4.87 (1 H, m), 6.43 (1 H, s), 6.60 (1 H, dd, J=8.9, 2.1 Hz), 6.73 (1 H, br. s.), 6.84 (1 H, d, J=6.9 Hz), 6.95 - 7.00 (1 H, m), 7.20 - 7.24 (1 H, m), 7.64 (1 H, br. s.), 7.90 (1 H, dd, J=8.9, 4.4 Hz), 8.17 (1 H, d, J=8.7 Hz).
【０１０７】
実施例６  
（４Ｒ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程２−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、ピペリジン  ８０ｍｇ、酢酸  ９４ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  １９８ｍｇを出発原料として、表題化合物  ２４６ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２３０°（ｃ＝０．２８２，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 711([M+H]+), 733([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 709([M-H]-)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.04 - 1.12 (1 H, m), 1.38 - 1.45 (3 H, m), 1.48 - 1.68 (5 H, m), 1.73 - 1.82 (1 H, m), 1.91 - 2.01 (1 H, m), 2.26 - 2.42 (6 H, m), 2.78 (3 H, br. s.), 3.02 - 3.15 (1 H, m), 3.27 - 3.49 (2 H, m), 3.55 - 3.74 (6 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.57 - 4.68 (1 H, m), 4.76 - 4.88 (1 H, m), 6.43 (1 H, br. s.), 6.59 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.68 - 6.75 (1 H, m), 6.82 - 6.88 (1 H, m), 6.94 - 7.01 (1 H, m), 7.18 - 7.26 (1 H, m), 7.57 - 7.66 (1 H, m), 7.90 (1 H, dd, J=9.2, 4.1 Hz), 8.14 - 8.22 (1 H, m).
【０１０８】
実施例７  
（４Ｒ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程２−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、モルホリン  ８２ｍｇ、酢酸  ９４ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  １９８ｍｇを出発原料として、表題化合物  ２１２ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ３２５＝−２２１°（ｃ＝０．２５７，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 713([M+H]+), 735([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 711([M-H]-)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.11 - 1.20 (1 H, m), 1.36 - 1.46 (1 H, m), 1.65 (2 H, br. s.), 1.76 (1 H, br. s.), 1.96 (1 H, br. s.), 2.41 (6 H, br. s.), 2.78 (3 H, br. s.), 3.05 - 3.16 (1 H, m), 3.38 (2 H, br. s.), 3.57 - 3.74 (10 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.60 (1 H, br. s.), 4.84 (1 H, br. s.), 6.43 (1 H, d, J=1.8 Hz), 6.60 (1 H, dd, J=8.9, 2.1 Hz), 6.68 - 6.77 (1 H, m), 6.82 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.92 - 7.02 (1 H, m), 7.18 - 7.27 (1 H, m), 7.67 (1 H, br. s.), 7.90 (1 H, dd, J=8.9, 4.4 Hz), 8.16 (1 H, d, J=8.7 Hz).
【０１０９】
実施例８  
（４Ｒ）−１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−｛５−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−２−メトキシフェニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程２−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、４−ヒドロキシピペリジン  １５８ｍｇ、酢酸  １４０ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ２４８ｍｇを出発原料として、表題化合物  ２２０ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２２５°（ｃ＝０．１５３，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 727([M+H]+), 749([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 725([M-H]-)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.11 - 1.20 (1 H, m), 1.35 - 1.47 (1 H, m), 1.49 - 1.69 (4 H, m), 1.72 - 1.81 (1 H, m), 1.84 - 1.90 (2 H, m), 1.92 - 2.01 (1 H, m), 2.05 - 2.14 (2 H, m), 2.40 (3 H, br. s.), 2.61 - 2.83 (6 H, m), 3.05 - 3.16 (1 H, m), 3.33 - 3.50 (1 H, m), 3.57 - 3.75 (6 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.54 - 4.65 (1 H, m), 4.75 - 4.89 (1 H, m), 6.44 (1 H, s), 6.60 (1 H, dd, J=8.9, 2.1 Hz), 6.68 - 6.77 (1 H, m), 6.80 - 6.87 (1 H, m), 6.93 - 7.01 (1 H, m), 7.16 - 7.24 (1 H, m), 7.65 (1 H, br. s.), 7.90 (1 H, dd, J=8.7, 4.1 Hz), 8.17 (1 H, d, J=7.3 Hz).
【０１１０】
実施例９  
（２Ｓ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程９−１：（２Ｓ）−１−｛３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程1−４と同手法により、工程1−３で得られた化合物  ５．９３ｇ及び（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（１５．６ｍｍｏｌ）を出発原料として、表題化合物  １．９８ｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−１４７°（ｃ＝０．２９２，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 556([M+H]+), 578([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 554([M-H]-)
工程９−２：（２Ｓ）−１−｛３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程1−５と同手法により、工程９−１で得られた化合物  １．００ｇ及び塩化  ２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル  ４６９ｍｇを出発原料として、表題化合物  １．５８ｇ（アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 756([M+H]+), 778([M+Na]+)
工程９−３：（２Ｓ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程1−６と同手法により、工程９−２で得られた化合物  １．５５ｇを出発原料として、表題化合物  １．３１ｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−１３６°（ｃ＝０．１４，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 642([M+H]+), 664([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 640([M-H]-)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)； 0.80 - 0.89 (1 H, m), 1.16 - 1.34 (1 H, m), 1.50 - 1.76 (4 H, m), 1.80 - 1.89 (1 H, m), 2.17 - 2.25 (3 H, m), 2.35 - 2.53 (1 H, m), 2.68 - 2.83 (3 H, m), 2.88 (3 H, s), 3.40 - 3.52 (1 H, m), 3.65 - 3.73 (3 H, m), 3.77 - 3.87 (3 H, m), 4.08 - 4.18 (1 H, m), 4.31 - 4.73 (2 H, m), 6.41 - 6.65 (3 H, m), 6.70 - 6.87 (1 H, m), 6.95 - 7.02 (1 H, m), 7.17 - 7.27 (1 H, m), 7.69 - 8.01 (2 H, m), 8.15 - 8.33 (1 H, m).
【０１１１】
実施例１０
（２Ｓ）−１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程１０−１：（２Ｓ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程２−１と同手法により、工程９−３で得られた化合物  １．３０ｇを出発原料として、表題化合物  １．０９ｇ（アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 640([M+H]+), 662([M+Na]+)
工程１０−２：（２Ｓ）−１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程２−２と同手法により、工程１０−１で得られた化合物  ２．００ｇ、５０％ジメチルアミン水溶液（３．１３ｍｌ）、酢酸  ９８３ｍｇ及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム  ２９５ｍｇを出発原料として、表題化合物  １．１２ｇ（淡黄色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２００°（ｃ＝０．２５０，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 669([M+H]+), 691([M+Na]+)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.77 - 1.76 (m, 7 H), 1.82 - 1.90 (m, 1 H), 2.14 - 2.28 (m, 6 H), 2.39 - 2.53 (m, 1 H), 2.73 - 2.80 (m, 3 H), 2.89 (br. s., 3 H), 3.22 - 3.54 (m, 3 H), 3.65 - 3.75 (m, 3 H), 3.77 - 3.87 (m, 4 H), 4.08 - 4.35 (m, 1 H), 6.40 - 6.74 (m, 4 H), 6.92 - 7.00 (m, 1 H), 6.93 - 7.22 (m, 1 H), 7.50 - 7.84 (m, 1 H), 7.89 - 8.01 (m, 1 H), 8.13 - 8.32 (m, 1 H).
【０１１２】
実施例１０−２
（２Ｓ）−１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程１０−２−１：１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンの合成
３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド  １０．０ｇのＭｅＯＨ（１５５ｍｌ）溶液に５０％ジメチルアミン水溶液（２．５２ｍｌ）加え３０分間室温で攪拌した。その後、シアン化水素化ホウ素ナトリウム  ４．３８ｇ加え、同温下１５時間攪拌し、反応液を減圧下濃縮した。残渣に水を加えＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１、の後、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１／９；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物  ２．２０ｇ（無色油状物）を得た。
工程１０−２−２：３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの合成
工程１−３と同手法により、工程１０−２−１で得られた化合物  ８０．０ｇ、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン  ４９．２ｇを出発原料として、表題化合物  ５６．６ｇ（固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 331([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 329([M-H]-)
工程１０−２−３：（２Ｓ）−１−（３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程１−４と同手法により、工程１０−２−２で得られた化合物  ６００ｍｇと（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩  ５２６ｍｇから、表題化合物  １２４ｍｇ（固体）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２３３°（ｃ＝０．２５７，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 469([M+H]+), 491([M+Na]+)
工程１０−２−４：（２Ｓ）−１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程1−５と同手法により、工程１０−２−３で得られた化合物  １２０ｍｇ及び塩化  ２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル  ７３ｍｇを出発原料として、表題化合物  ３９ｍｇを得た。機器データは、実施例１０で得られた化合物と同じであった。
【０１１３】
実施例１１  
（２Ｓ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程１０−１で得られた化合物  １５０ｍｇ、ピロリジン  ３３ｍｇ、酢酸  ７０ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ７４ｍｇを出発原料として、表題化合物  ６４ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−１７０°（ｃ＝０．０９４，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 695([M+H]+)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.13 - 1.23 (1 H, m), 1.44 - 1.76 (6 H, m), 1.77 - 1.86 (1 H, m), 2.17 (3 H, s), 2.33 - 2.50 (6 H, m), 2.69 - 2.75 (4 H, m), 2.85 (3 H, s), 3.34 - 3.69 (5 H, m), 3.72 - 3.83 (4 H, m), 4.03 - 4.15 (1 H, m), 6.37 - 6.68 (4 H, m), 6.89 - 6.95 (1 H, m), 7.07 - 7.13 (1 H, m), 7.48 - 7.82 (1 H, m), 7.85 - 7.95 (1 H, m), 8.11 - 8.28 (1 H, m).
【０１１４】
実施例１２  
（２Ｓ）−１−｛３−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程１０−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、ジエチルアミン  １７２ｍｇ、酢酸  ２８２ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ５８０ｍｇを出発原料として、表題化合物  ２３１ｍｇ（淡黄色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２１１°（ｃ＝０．２７８，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 697([M+H]+)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.77 - 1.89 (m, 13 H), 2.22 (s, 2 H), 2.48 (br. s., 4 H), 2.78 (s, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 3.40 - 3.88 (m, 4 H), 3.70 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.11 - 4.35 (m, 1 H), 6.43 - 6.51 (m, 2 H), 6.54 - 6.73 (m, 2 H), 6.95 - 7.00 (m, 1 H), 7.09 - 7.29 (m, 1 H), 7.53 - 7.89 (m, 1 H), 7.91 - 7.99 (m, 1 H), 8.16 - 8.33 (m, 1 H).
【０１１５】
実施例１３  
（２Ｓ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（５−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程１０−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、エチルメチルアミン  １３９ｍｇ、酢酸  ２８２ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ５８０ｍｇを出発原料として、表題化合物  ２３０ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−１７５°（ｃ＝０．１７４，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 683([M+H]+)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.78 - 1.91 (m, 9 H), 2.12 - 2.55 (m, 8 H), 2.75 - 2.83 (m, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 3.34 - 3.62 (m, 3 H), 3.67 - 3.75 (m, 3 H), 3.79 - 3.91 (m, 4 H), 4.11 - 4.37 (m, 1 H), 6.43 - 6.75 (m, 4 H), 6.95 - 7.01 (m, 1 H), 7.09 - 7.30 (m, 1 H), 7.54 - 7.86 (m, 1 H), 7.92 - 8.01 (m, 1 H), 8.17 - 8.34 (m, 1 H).
【０１１６】
実施例１４  
（２Ｓ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程１０−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、ピペリジン  ２００ｍｇ、酢酸  ２８２ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ５８０ｍｇを出発原料として、表題化合物  ４２６ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−１６５°（ｃ＝０．２５２，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 709([M+H]+)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.78 - 1.93 (m, 12 H), 2.17 - 2.55 (m, 7 H), 2.79 (s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 3.34 - 3.60 (m, 3 H), 3.67 - 3.74 (m, 3 H), 3.79 - 3.90 (m, 4 H), 4.12 - 4.36 (m, 1 H), 6.43 - 6.75 (m, 4 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 7.08 - 7.29 (m, 1 H), 7.51 - 7.86 (m, 1 H), 7.90 - 8.01 (m, 1 H), 8.16 - 8.33 (m, 1 H).
【０１１７】
実施例１５  
（２Ｓ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程１０−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、モルホリン  ２０４ｍｇ、酢酸  ２８２ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ５８０ｍｇを出発原料として、表題化合物  ３９９ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−１７９°（ｃ＝０．１５４，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 711([M+H]+)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 2.21 - 2.23 (m, 8 H), 2.34 - 2.56 (m, 5 H), 2.71 - 2.84 (m, 3 H), 2.85 - 2.95 (m, 3 H), 3.33 - 3.60 (m, 3 H), 3.65 - 3.77 (m, 7 H), 3.79 - 3.89 (m, 4 H), 4.11 - 4.36 (m, 1 H), 6.43 - 6.75 (m, 4 H), 6.95 - 7.00 (m, 1 H), 7.09 - 7.30 (m, 1 H), 7.53 - 7.90 (m, 1 H), 7.91 - 8.01 (m, 1 H), 8.16 - 8.32 (m, 1 H).
【０１１８】
実施例１６  
（２Ｓ）−１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−｛５−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−２−メトキシフェニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程１０−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、４−ヒドロキシピペリジン  １５８ｍｇ、酢酸  １４１ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ２４９ｍｇを出発原料として、表題化合物  ２９５ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２０１°（ｃ＝０．２５２，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 725([M+H]+), 747([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 723([M-H]-)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.21 - 1.48 (1 H, m), 1.50 - 1.78 (4 H, m), 1.79 - 1.93 (3 H, m), 2.07 - 2.16 (3 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.36 - 2.53 (1 H, m), 2.67 - 2.80 (6 H, m), 2.90 (3 H, s), 3.30 - 3.57 (3 H, m), 3.64 - 3.75 (4 H, m), 3.77 - 3.90 (4 H, m), 4.10 - 4.34 (1 H, m), 6.41 - 6.51 (2 H, m), 6.53 - 6.75 (2 H, m), 6.92 - 7.02 (1 H, m), 7.04 - 7.24 (1 H, m), 7.50 - 7.84 (1 H, m), 7.96 (1 H, dd, J=9.2, 4.6 Hz), 8.29 (1 H, d, J=8.7 Hz).
【０１１９】
実施例１７  
１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１７−１：１−｛３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程１−４と同手法により、工程1−３で得られた化合物  ５０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩  ２５．７ｇを出発原料として、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２０／１；ｖ／ｖ）により精製し、２つのジアステレオ化合物のうち低極性化合物を集め、表題化合物  １８．２ｇ（無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 542([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 540([M-H]-)
工程１７−２：１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程１７−１で得られた化合物  １０．０ｇを出発原料として、工程１−５続く工程１−６と同手法を用いて、表題化合物  ５．９８ｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２８３°（ｃ＝０．２６３，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 650([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 626([M-H]‐)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;  1.30 - 1.40 (m, 1 H), 1.45 - 1.65 (m, 2 H), 1.86 - 1.96 (m, 1 H), 2.12 - 2.31 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.81 (s, 3 H), 2.87 - 2.92 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.60 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.60 (dd, J=60.8, 12.68 Hz, 2 H), 4.72 - 4.77 (m, 1 H), 6.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 6.96 - 7.00 (m, 1 H), 7.19 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1 H), 7.98 - 8.00 (m, 1 H), 8.17 (d, J=9.2 Hz, 1 H).
【０１２０】
実施例１８
１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１８−１：１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程２−１と同手法により、実施例１７にて得られた化合物  １．２５ｇを出発原料として、表題化合物  ８０２ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 626([M+H]+)
工程１８−２：１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程２−２と同手法により、工程１８−１にて得られた化合物  ２００ｍｇを出発原料として、表題化合物  １４２ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−３０１°（ｃ＝０．１７０，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 655([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;  1.29 - 1.50 (m, 2 H), 1.82 - 1.94 (m, 1 H), 2.36 (br. s., 6 H), 2.47 (s, 3 H), 2.81 (s, 3 H), 2.84 - 2.94 (m, 1 H), 3.42 - 3.75 (m, 4 H), 3.57 (s, 3 H), 3.60 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.68 (br. s., 1 H), 6.41 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.81 - 6.90 (m, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 7.30 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.82 (br. s., 1 H), 7.89 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1 H).
【０１２１】
実施例１９
１−｛３−［５−（アゼパン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同様の手法により、工程１８−１にて得られた化合物  ２１１ｍｇを出発原料として、表題化合物  １７８ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝―２７３°（ｃ＝０．２３４，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 709([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;  1.28 - 1.38 (m, 1 H), 1.38 - 1.51 (m, 2 H), 1.53 - 1.74 (m, 8 H), 1.86 - 1.97 (m, 1 H), 2.08 - 2.19 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.67 - 2.94 (m, 8 H), 3.52 - 3.65 (m, 6 H), 3.80 - 4.44 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.67 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 6.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=7.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.92 - 7.01 (m, 1 H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.88 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
【０１２２】
実施例２０
１−｛３−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同様の手法により、工程１８−１にて得られた化合物  ２００ｍｇを出発原料として、表題化合物  ７７．５ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２７１°（ｃ＝０．１８０，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 683([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;  1.09 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 1.26 - 1.34 (m, 1 H), 1.39 - 1.50 (m, 2 H), 1.84 - 1.94 (m, 1 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.55 - 2.65 (m, 4 H), 2.80 (s, 3 H), 2.85 (br. s., 1 H), 3.47 - 3.64 (m, 7 H), 3.77 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.58 - 4.70 (m, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 6.57 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.92 - 6.98 (m, 1 H), 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.87 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=9.2 Hz, 1 H).
【０１２３】
実施例２１
１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同様の手法により、工程１８−１にて得られた化合物  ２００ｍｇを出発原料として、表題化合物  １８１ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２４３°（ｃ＝０．２６４，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 681([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;  1.26 - 1.37 (m, 1 H), 1.39 - 1.51 (m, 2 H), 1.77 - 1.94 (m, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.67 - 2.77 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.83 - 2.91 (m, 1 H), 3.47 - 3.66 (m, 7 H), 3.79 - 3.92 (m, 4 H), 3.99 - 4.32 (m, 3 H), 4.59 - 4.74 (m, 1 H), 6.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 7.34 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.88 (dd, J=9.2, 4.6 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1 H).
【０１２４】
実施例２２
１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同様の手法により、工程１８−１にて得られた化合物  ２００ｍｇを出発原料として、表題化合物  １６３ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２７６°（ｃ＝０．２９２，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 695([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;  1.28 - 1.37 (m, 1 H), 1.37 - 1.50 (m, 4 H), 1.55 - 1.67 (m, 4 H), 1.86 - 1.98 (m, 1 H), 2.33 - 2.55 (m, 6 H), 2.82 (s, 3 H), 2.83 - 2.91 (m, 1 H), 3.42 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.52 - 3.66 (m, 7 H), 3.79 - 4.08 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.62 - 4.71 (m, 1 H), 6.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 6.93 - 6.99 (m, 1 H), 7.29 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.88 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1 H).
【０１２５】
実施例２３
（４Ｒ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（２−ピペリジン−１−イルエチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程２３−Ｇ１：２−（４−メトキシフェニル）エチル  メタンスルホナートの合成
Ｎ２気流下、氷冷下２−（４−メトキシフェニル）エタノール  １２０ｇ、Ｅｔ３Ｎ  １６０ｇのＣＨＣｌ３（アミレン入り、１．２Ｌ）溶液に、メタンスルホニルクロリド  ９９．４ｇを１０分間かけて滴下した後、同条件下１時間攪拌した。反応液に水（１Ｌ）を加え分液し、水層をＣＨＣｌ３（アミレン入り、２００ｍｌｘ２）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮することにより表題化合物  １９３ｇ（淡黄色油状物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 253([M+Na]+)
工程２３−Ｇ２：２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル  メタンスルホナートの合成
工程２３−Ｇ１で得られる化合物  ２００ｇ、硝酸アンモニウム  ６．９５ｇのＭｅＣＮ（４００ｍｌ）懸濁液に、ＮＢＳ  １５５ｇを１０分間かけて加えた後、室温にて１時間攪拌した。反応液に水（１Ｌ）、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）を加え分液し、水層をＥｔ２Ｏ（３００ｍｌｘ２）抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２００ｍｌ）洗浄、ＭｇＳＯ４乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮することにより表題化合物  ２７９ｇ（茶色油状物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 330([M+Na-1]+), 332([M+Na+1]+)
工程２３−Ｇ３：１−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジンの合成
工程２３−Ｇ３で得られる化合物２７８ｇのＭｅＣＮ（５５０ｍｌ）溶液にピペリジン  ３０６ｇを加えた後５０℃にて４時間攪拌した。放冷後、反応液に水（１Ｌ）、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）を加え分液し、水層をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌｘ２）抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水洗浄、ＭｇＳＯ４乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１／９（ｖ／ｖ））にて精製し、表題化合物  ２２０ｇ（淡茶色油状物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 296([M+H-1]+), 298([M+H+1]+)
工程２３−１：５−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−［２−メトキシ−５−（２−ピペリジン−１−イルエチル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの合成
ドライアイス−アセトン冷却下、工程２３−Ｇ３で得られる化合物  ２８．６ｇのＴＨＦ（７００ｍｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．６ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ヘキサン溶液、３７ｍｌ）を加えた後、室温まで昇温し１６時間攪拌した。
Ｎ２気流下、氷冷下、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン  １３．２ｇのＴＨＦ溶液に、ＮａＨ  ３．８４ｇを加えた後、室温にて１６時間攪拌した。氷冷下、上記で調製したリチオ化試薬を加えた後、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下し、得られた残渣に水、ＣＨＣｌ３を加え分液し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液にて洗浄、Ｎａ２ＳＯ４乾燥した。カラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝２０／１／１（ｖ／ｖ／ｖ））にて精製し、表題化合物（４．１０ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 385([M+H]+)
【０１２６】
工程２３−２：（４Ｒ）−１−｛５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（２−ピペリジン−１−イルエチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程１−４と同手法により、工程２３−１で得られた化合物  ４７８ｍｇを出発原料として、カラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、移動相：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２０／１；ｖ／ｖ）により精製し、２つのジアステレオ化合物のうち高極性化合物を集め、表題化合物  １１８ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 525([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 523([M-H]‐)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;   1.32 - 3.83 (m, 29 H), 4.62 (br. s., 1 H), 6.65 - 6.77 (m, 3 H), 6.78 - 6.89 (m, 2 H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.62 (br. s., 1 H).
工程２３−３：（４Ｒ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（２−ピペリジン−１−イルエチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１−５と同手法により、工程２３−２で得られた化合物  ９５．１ｍｇを出発原料として、表題化合物  ４２ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２４８°（ｃ＝０．１８６，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 725([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 723([M-H]‐)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;  1.32 - 1.49 (m, 3 H), 1.53 - 1.65 (m, 3 H), 1.68 - 1.77 (m, 1 H), 1.84 - 2.09 (m, 3 H), 2.28 - 2.58 (m, 9 H), 2.65 - 2.88 (m, 5 H), 3.00 - 3.16 (m, 1 H), 3.58 - 3.70 (m, 6 H), 3.84 (s, 3 H), 4.55 - 4.66 (m, 1 H), 4.78 - 4.90 (m, 1 H), 6.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 6.92 - 7.01 (m, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 7.60 (br. s., 1 H), 7.89 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
【０１２７】
実施例２４  
（４Ｒ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程２４−１：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］ジメチルシランの合成
２−（４−メトキシフェニル）エタノール  １５２ｇのＤＭＦ（１５２ｍｌ）溶液に、ＴＢＳＣｌ  １６６ｇ、イミダゾール  １５０ｇを加え室温にて１時間攪拌した。水を加え３０分間攪拌した後、ｎ−ヘキサン（３００ｍｌｘ３）抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。無色オイル（２２６ｇ、粗体）を得た。
MS (CI pos.)  m/z :267 ([M+H]+)
工程２４−２：［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの合成
工程２４−１で得られた化合物  ２２５ｇ、硝酸アンモニウム  ６．７６ｇのアセトニトリル（４３０ｍｌ）懸濁液にＮ−ブロモスクシンイミド  １５０ｇを加え、室温にて１時間攪拌した。水（２Ｌ）、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍｌ）を加え分液し、水層をＥｔ２Ｏ（５００ｍｌｘ２）抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水洗浄、ＭｇＳＯ４乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮した。表題化合物  ２６３ｇ（淡茶色オイル）を得た。
工程２４−３：３−［５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−メトキシフェニル］−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの合成
工程1−３と同手法により、工程２４−２で得られた化合物  ２５９ｇ、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン  ９５．８ｇを出発原料として、表題化合物  １３１ｇ（茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 454([M+Na] +)
【０１２８】
工程２４−４：（４Ｒ）−１−｛３−［５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−メトキシフェニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程1−４と同手法により、工程２４−３で得られた化合物  ３０．０ｇと（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド  塩酸塩（７７．０ｍｍｏｌ）から、表題化合物  １４．２ｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２１６°（ｃ＝０．３６３，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 572([M+H]+), 594([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 570([M-H]-)
工程２４−５：（４Ｒ）−１−｛３−［５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−メトキシフェニル］−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程１−５と同手法により、工程２４−４で得られた化合物  １０．０ｇ及び、塩化 2,4-ジメトキシベンゼンスルホニル  ４．９７ｇを出発原料として、表題化合物  １４．５ｇ（アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 772([M+H]+), 794([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 770([M-H]-)
工程２４−６：（４Ｒ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１−６と同手法により、工程２４−５で得られた化合物  １４．０ｇを出発原料として、表題化合物  １１．０ｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２５０°（ｃ＝０．２６４，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 658([M+H]+), 680([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 656([M-H]-)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)；(2 H, br. s.), 1.64 (2 H, br. s.), 1.75 (1 H, br. s.), 2.42 (3 H, s), 2.70 - 2.83 (5 H, m), 3.09 (1 H, br. s.), 3.62 (6 H, s), 3.75 - 3.80 (1 H, m), 3.82 - 3.85 (4 H, m), 4.47 - 4.59 (1 H, m), 4.87 (1 H, br. s.), 6.41 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.58 (1 H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 6.69 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.86 (1 H, d, J=6.0 Hz), 6.92 - 7.00 (1 H, m), 7.05 (1 H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.69 (1 H, br. s.), 7.88 (1 H, dd, J=9.2, 4.6 Hz), 8.14 (1 H, d, J=9.2 Hz).
【０１２９】
実施例２５  
（４Ｒ）−１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程２５−１：（４Ｒ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（２−オキソエチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）にＩＢＸ  ４．８５ｇを加え、室温にて２０分間攪拌し、溶解した後に、工程２４−6で得られた化合物  １０．８ｇを加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃにて抽出した。水、飽和食塩水にて洗浄した後、ＭｇＳＯ４にて乾燥を行った。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。表題化合物  ６．０５ｇ（アモルファス）及び、１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（２−オキソエチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−Ｌ−プロリンアミド  ２．１１ｇ（アモルファス）を得た。
・（４Ｒ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（２−オキソエチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
MS (ESI neg.) m/z : 654([M-H]-)
・１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（２−オキソエチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−Ｌ−プロリンアミド
MS (ESI neg.) m/z : 652([M-H]-)
【０１３０】
工程２５−２：（４Ｒ）−１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程２−２と同手法により、工程２５−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、２ｍｏｌ／Ｌジメチルアミン  メタノール溶液（１．９ｍｌ）、酢酸  ２２９ｍｇ及び、シアン化水素化ホウ素ナトリウム  ７２ｍｇを出発原料として、表題化合物  ２２５ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２６６°（ｃ＝０．１８０，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 685([M+H]+), 707([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 683([M-H]-)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)； 1.10 - 1.20 (1 H, m), 1.34 - 1.44 (1 H, m), 1.59 - 1.79 (1 H, m), 1.92 - 2.00 (1 H, m), 2.30 (6 H, s), 2.34 - 2.43 (3 H, m), 2.49 (2 H, t, J=8.0 Hz), 2.65 - 2.74 (2 H, m), 2.81 (3 H, br. s.), 3.06 - 3.14 (1 H, m), 3.58 - 3.71 (6 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.57 - 4.65 (1 H, m), 4.84 (1 H, br. s.), 6.43 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.60 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 6.69 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.86 (1 H, d, J=6.0 Hz), 6.93 - 7.00 (1 H, m), 7.02 - 7.08 (1 H, m), 7.62 (1 H, br. s.), 7.90 (1 H, dd, J=9.2, 4.6 Hz), 8.16 (1 H, d, J=9.2 Hz).
【０１３１】
実施例２６  
（４Ｒ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程２５−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、ピロリジン  １０９ｍｇ、酢酸  ９２ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ２４２ｍｇを出発原料として、表題化合物  ２２８ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２４４°（ｃ＝０．２４３，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 711([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 709([M-H]-)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.06 - 1.11 (1 H, m), 1.37 - 1.45 (1 H, m), 1.51 - 1.67 (1 H, m), 1.71 - 1.86 (5 H, m), 1.92 - 2.00 (1 H, m), 2.38 (3 H, s), 2.52 - 2.88 (10 H, m), 3.07 - 3.15 (1 H, m), 3.56 - 3.70 (6 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.56 - 4.66 (1 H, m), 4.81 - 4.89 (1 H, m), 6.43 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.60 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 6.69 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.83 - 6.89 (1 H, m), 6.94 - 7.01 (1 H, m), 7.07 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (1 H, br. s.), 7.90 (1 H, dd, J=9.2, 4.1 Hz), 8.16 (1 H, d, J=8.7 Hz).
【０１３２】
実施例２７  
（４Ｒ）−１−｛３−｛５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−メトキシフェニル｝−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程２５−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、ジエチルアミン  １１２ｍｇ、酢酸  ９２ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ２４２ｍｇを出発原料として、表題化合物  ２２４ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２５１°（ｃ＝０．２９８，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 713([M+H]+), 735([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 711([M-H]-)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.06 (6 H, t, J=7.3 Hz), 1.10 - 1.18 (1 H, m), 1.35 - 1.45 (1 H, m), 1.59 - 1.70 (1 H, m), 1.72 - 1.79 (1 H, m), 1.95 (1 H, br. s.), 2.37 (3 H, s), 2.54 - 2.72 (7 H, m), 2.80 (3 H, s), 3.09 (1 H, br. s.), 3.57 - 3.71 (6 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.54 - 4.64 (1 H, m), 4.78 - 4.88 (1 H, m), 6.43 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.60 (1 H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 6.69 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.83 - 6.89 (1 H, m), 6.94 - 7.01 (1 H, m), 7.05 (1 H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 7.61 (1 H, br. s.), 7.90 (1 H, dd, J=8.9, 4.4 Hz), 8.16 (1 H, d, J=8.7 Hz).
【０１３３】
実施例２８  
（４Ｒ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（５−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エチル｝−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程２５−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、エチルメチルアミン  ９０ｍｇ、酢酸  ９２ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ２４２ｍｇ、を出発原料として、表題化合物  ２４０ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２４０°（ｃ＝０．２４４，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 699([M+H]+), 721([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 697([M-H]-)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.14 - 1.24 (1 H, m), 1.33 - 1.46 (1 H, m), 1.64 - 1.80 (4 H, m), 1.95 (1 H, br. s.), 2.29 (3 H, s), 2.37 (3 H, s), 2.44 - 2.59 (4 H, m), 2.63 - 2.74 (2 H, m), 2.81 (3 H, br. s.), 3.09 (1 H, br. s.), 3.60 - 3.70 (6 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.58 - 4.65 (1 H, m), 4.85 (1 H, br. s.), 6.43 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.60 (1 H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 6.69 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.87 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.94 - 7.01 (1 H, m), 7.06 (1 H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.61 (1 H, br. s.), 7.90 (1 H, dd, J=9.2, 4.6 Hz), 8.16 (1 H, d, J=9.2 Hz).
【０１３４】
実施例２９  
（４Ｒ）−１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−｛５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−２−メトキシフェニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程２５−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、４−ヒドロキシピペリジン  １５５ｍｇ、酢酸  ９２ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ２４２ｍｇを出発原料として、表題化合物  ４５ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２１５°（ｃ＝０．２３３，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 741([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 739([M-H]-)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.24 - 1.36 (1 H, m), 1.38 - 1.48 (1 H, m), 1.51 - 1.80 (6 H, m), 1.84 - 1.96 (3 H, m), 2.09 - 2.21 (2 H, m), 2.24 (3 H, s), 2.75 - 2.87 (4 H, m), 2.92 (3 H, s), 3.36 - 3.61 (4 H, m), 3.65 - 3.77 (4 H, m), 3.79 - 3.93 (4 H, m), 4.12 - 4.36 (1 H, m), 6.41 - 6.54 (2 H, m), 6.55 - 6.76 (2 H, m), 6.95 - 7.04 (1 H, m), 7.09 - 7.29 (1 H, m), 7.52 - 7.89 (1 H, m), 7.91 - 8.05 (1 H, m), 8.17 - 8.35 (1 H, m).
【０１３５】
実施例３０
（２Ｓ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（２−ピペリジン−１−イルエチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程３０−１：（２Ｓ）−１−｛５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（２−ピペリジン−１−イルエチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程１−４と同手法により、工程２３−１で得られた化合物  ３．００ｇを出発原料として、カラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、移動相：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９９／１；ｖ／ｖ）により精製し、２つのジアステレオ化合物のうち高極性化合物を集め、表題化合物  １．７６ｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 523([M+H]+), 545([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.41 - 1.79 (m, 11 H), 1.83 - 1.96 (m, 1 H), 2.23 (br. s., 3 H), 2.42 - 2.66 (m, 6 H), 2.67 - 2.96 (m, 6 H), 3.48 (s, 3 H), 3.90 - 3.96 (m, 1 H), 3.98 - 4.08 (m, 1 H), 6.48 - 6.55 (m, 1 H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=8.7, 4.1 Hz, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 1 H), 7.04 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.77 (br. s., 1 H).
工程３０−２：（２Ｓ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（２−ピペリジン−１−イルエチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程１−５と同手法により、工程３０−１で得られた化合物  ９１６ｍｇを出発原料として、表題化合物  ４１３ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−１９０°（ｃ＝０．１９６，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 745([M+Na]+)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.73 - 4.43 (m, 38 H), 6.42 - 6.77 (m, 4 H), 6.90 - 7.14 (m, 2 H), 7.47 - 7.81 (m, 1 H), 7.96 (dd, J=9.0, 4.6 Hz, 1 H), 8.13 - 8.38 (m, 1 H).
【０１３６】
実施例３１  
（２Ｓ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程３１−１  ：（２Ｓ）−１−｛３−［５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−メトキシフェニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程1−４と同手法により、工程２４−3で得られた化合物  ３９．８ｇ（粗体）と（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（７７ｍｍｏｌ）から、表題化合物  １３．８ｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−１６２°（ｃ＝０．２５０，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 570([M+H]+),592([M+Na]+)
工程３１−２：（２Ｓ）−１−｛３−［５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−メトキシフェニル］−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程１−５と同手法により、工程３１−１で得られた化合物  １０．０ｇ及び塩化  ２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル  ４．５９ｇを出発原料として、表題化合物  １１．８ｇ（淡黄色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 770([M+H]+),792([M+Na]+)
工程３１−３：（２Ｓ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体））の合成
工程1−６と同手法により、工程３１−２で得られた化合物  １１．７ｇを出発原料として粗体  １１．４ｇ（淡黄色アモルファス）を得た。得られた粗体の内１．７０ｇをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９９／１／０．１；ｖ／ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物  １４７ｍｇ（淡緑色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２０４°（ｃ＝０．１６８，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 656([M+H]+),678([M+Na]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)；0.77 - 1.91 (m, 7 H), 2.21 (s, 2 H), 2.37 - 2.59 (m, 1 H), 2.67 - 3.03 (m, 8 H), 3.38 - 3.51 (m, 1 H), 3.61 - 3.99 (m, 9 H), 4.06 - 4.38 (m, 1 H), 6.39 - 6.77 (m, 4 H), 6.93 - 7.31 (m, 2 H), 7.58 - 7.84 (m, 1 H), 7.89 - 8.01 (m, 1 H), 8.15 - 8.34 (m, 1 H).
【０１３７】
実施例３２：（２Ｓ）−１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程３２−１：（２Ｓ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（２−オキソエチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程２５−１と同手法により、工程３１−３で得られた化合物  １１．３を出発原料として、表題化合物  ５．３９ｇ（淡黄色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 686([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 652([M-H]-)
工程３２−２：（２Ｓ）−１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程２−２と同手法により、工程３２−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、２ｍｏｌ／Ｌジメチルアミン／メタノール溶液（０．８４ｍｌ）、酢酸  ２３０ｍｇ及び、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ３５７ｍｇを出発原料として、表題化合物  １６４ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２１２°（ｃ＝０．２１９，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 683([M+H]+),705([M+Na]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)； 0.78 - 1.88 (m, 6 H), 2.22 (s, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 2.37 - 2.95 (m, 11 H), 3.39 - 3.50 (m, 1 H), 3.63 - 3.76 (m, 3 H), 3.78 - 3.88 (m, 4 H), 4.10 - 4.36 (m, 1 H), 6.41 - 6.71 (m, 4 H), 6.94 - 7.07 (m, 2 H), 7.50 - 7.76 (m, 1 H), 7.90 - 7.99 (m, 1 H), 8.15 - 8.31 (m, 1 H).
【０１３８】
実施例３２−２：（２Ｓ）−１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程３２−２−Ｇ：２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンの合成
工程２３−Ｇ２で得られる、２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル  メタンスルホナート  ２７２ｇ（粗体）、５０％ジメチルアミン水溶液（１５８ｇ）のアセトニトリル（５４０ｍｌ）溶液を室温にて６４時間攪拌した。反応液に水（１Ｌ）、Ｅｔ２Ｏ（６００ｍｌ）を加え分液した。有機層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（６００ｍｌ）を加え分液した。水層をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌｘ２）洗浄した後、氷冷下６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液にてＰＨをアルカリ性（約１０）にした後、Ｅｔ２Ｏ抽出（２００ｍｌｘ３）した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム乾燥、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（淡茶色オイル、１７６ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 258([M+H-1] +), 260([M+H+1] +),
工程３２−２−１：３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの合成
工程1−３と同手法により、工程３２−２−Ｇで得られた化合物  １５０ｇ、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン  ７３．８ｇを出発原料として、表題化合物  １２６ｇ（茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 345([M+H] +)
工程３２−２−２：（２Ｓ）−１−（３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程1−４と同手法により、工程３２−２−１で得られた化合物  １１０ｇと（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（３５５ｍｍｏｌ）から、表題化合物  １３．７ｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２００°（ｃ＝０．４２９，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 483([M+H]+),505([M+Na]+)
工程３２−２−３：（２Ｓ）−１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程１−５と同手法により、工程３２−２−２で得られた化合物  ４８．９ｇ及び塩化  ２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル  ２６．４ｇを出発原料として、表題化合物  ２５．６ｇ（淡黄色アモルファス）を得た。
【０１３９】
実施例３３
（２Ｓ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程３２−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、ピロリジン  １４３ｍｇ、酢酸  ２３０ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ３５３ｍｇを出発原料として、表題化合物  ８０ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝―１９７°（ｃ＝０．２２６，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 709([M+H]+)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.76 - 3.19 (m, 27 H), 3.29 - 3.99 (m, 8 H), 4.07 - 4.37 (m, 1 H), 6.38 - 6.74 (m, 4 H), 6.92 - 7.22 (m, 2 H), 7.50 - 7.80 (m, 1 H), 7.81 - 8.01 (m, 1 H), 8.14 - 8.33 (m, 1 H).
【０１４０】
実施例３４  
（２Ｓ）−１−｛３−｛５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−メトキシフェニル｝−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程３２−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、ジエチルアミン  １２３ｍｇ、酢酸  ２３０ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ３５７ｍｇ、を出発原料として、表題化合物  ６０ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−１７４°（ｃ＝０．１６９，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 711([M+H]+),733([M+Na]+) 
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.74 - 3.06 (m, 31 H), 3.37 - 3.51 (m, 1 H), 3.63 - 3.76 (m, 3 H), 3.78 - 3.89 (m, 4 H), 4.09 - 4.36 (m, 2 H), 6.42 - 6.73 (m, 2 H), 6.93 - 7.08 (m, 1 H), 7.50 - 7.77 (m, 1 H), 7.89 - 7.99 (m, 1 H), 8.15 - 8.31 (m, 1 H).
【０１４１】
実施例３５  
（２Ｓ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（５−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エチル｝−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程３２−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、エチルメチルアミン  ９９．５ｍｇ、酢酸  ２３０ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ３５７ｍｇを出発原料として、表題化合物  ９３ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２０６°（ｃ＝０．２９０，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 697([M+H]+)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.78 - 1.88 (m, 9 H), 2.14 - 2.96 (m, 19 H), 3.38 - 3.50 (m, 1 H), 3.62 - 3.74 (m, 3 H), 3.76 - 3.89 (m, 4 H), 4.09 - 4.36 (m, 1 H), 6.41 - 6.73 (m, 4 H), 6.93 - 7.08 (m, 1 H), 7.49 - 7.76 (m, 1 H), 7.90 - 7.97 (m, 1 H), 8.15 - 8.31 (m, 1 H).
【０１４２】
実施例３６
１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程３６−１：  １−｛３−［５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−メトキシフェニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程1−４と同手法により、工程２４−３で得られた化合物  １０．０ｇとＮ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド  トリフルオロ酢酸塩（２７．８ｍｍｏｌ）から、表題化合物  ４．４０ｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２４３°（ｃ＝０．２４６，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 556([M+H]+), 578([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 554([M-H]-)
工程３６−２：１−｛３−［５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−メトキシフェニル］−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１−５と同手法により、工程３６−１で得られた化合物  ３．００ｇ及び、塩化 ２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル  １．５３ｇを出発原料として、表題化合物  ３．５６ｇ（アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 756([M+H]+), 778([M+Na]+)
工程３６−３：１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１−６と同手法により、工程３６−２で得られた化合物  ３．５６ｇを出発原料として、表題化合物  ２．６０ｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２７９°（ｃ＝０．２１４，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 642([M+H]+), 664([M+Na]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)；1.28 - 1.37 (1 H, m), 1.43 - 1.52 (1 H, m), 1.63 - 1.81 (1 H, m), 1.86 - 1.92 (1 H, m), 2.14 (2 H, d, J=6.9 Hz), 2.51 (3 H, s), 2.75 - 2.83 (2 H, m), 2.85 (3 H, s), 2.86 - 2.91 (1 H, m), 3.57 (3 H, s), 3.59 (3 H, s), 3.76 - 3.85 (2 H, m), 3.86 (3 H, s), 4.68 - 4.75 (1 H, m), 6.40 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.59 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 6.69 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.90 (1 H, dd, J=7.3, 2.8 Hz), 6.96 (1 H, dt, J=8.9, 2.8 Hz), 7.06 (1 H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.80 (1 H, s), 7.88 (1 H, dd, J=9.2, 4.6 Hz), 8.15 (1 H, d, J=9.2 Hz).
【０１４３】
実施例３７  
１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程３７−１：１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（２−オキソエチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程２５−１と同手法により、工程３６−３で得られた化合物  ７００ｍｇを出発原料として、表題化合物  ４４１ｍｇ（アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 640([M+H]+), 672([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 638([M-H]-)
工程３７−２  ：１−（１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシフェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程２−２と同手法により、工程３７−１で得られた化合物  ２８０ｍｇを出発原料として、表題化合物  ９６ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２５４°（ｃ＝０．１７８，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 669([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;  1.28 - 1.36 (m, 1 H), 1.40 - 1.50 (m, 2 H), 1.79 - 1.92 (m, 1 H), 2.08 - 2.19 (m, 1 H), 2.49 (s, 2 H), 2.52 - 2.59 (m, 5 H), 2.77 - 2.92 (m, 7 H), 3.44 - 3.67 (m, 6 H), 3.77 - 4.13 (m, 6 H), 4.69 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 6.68 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=7.3, 2.8 Hz, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, 1 H), 7.07 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.75 (br. s., 1 H), 7.87 (dd, J=9.2, 4.6 Hz, 1 H), 8.13 (d, 1 H).
【０１４４】
実施例３８
（２Ｓ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］−５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程３８−１：３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］−５−ヨード−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの合成
工程１−３と同様の手法により、５−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン  ４１．７ｇを出発原料として、表題化合物  ６８．４ｇ（無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 548([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 524([M-H]‐)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.07 (d, J=7.3 Hz, 6 H), 0.88 (s, 9 H), 3.39 (s, 3 H), 4.68 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 10.37 (s, 1 H).
工程３８−２：（２Ｓ）−１−｛３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］−５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程１−４と同様の手法により、工程３８−１にて得られた化合物  9.９．１９ｍｍｏｌを出発原料として、カラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、移動相：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝５０／１；ｖ／ｖ）により精製し、２つのジアステレオ化合物のうち高極性化合物を集め、表題化合物  ３．９０ｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 664([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 662([M-H]‐)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;   0.13 (d, J=4.6 Hz, 6 H), 0.96 (s, 9 H), 1.50 - 1.76 (m, 4 H), 1.86 - 1.97 (m, 1 H), 2.25 (br. s., 3 H), 2.70 (br. s., 3 H), 2.86 - 2.92 (m, 1 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 3.91 - 4.00 (m, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 6.60 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.63 - 7.73 (m, 1 H), 7.89 (br. s., 1 H).
工程３８−３：（２Ｓ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］−５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程１−５、続く工程１−６と同様の手法により、工程３８−１にて得られた化合物１．９５ｇを出発原料として、表題化合物７０６ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−１８０°（ｃ＝０．２１２，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 772([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;   1.20 - 4.13 (m, 25 H), 4.69 (br. s., 2 H), 6.46 (br. s., 1 H), 6.55 - 6.67 (m, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 1 H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
【０１４５】
実施例３９
（２Ｓ）−１−｛５−シアノ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程３８−３で得られた化合物  ８６９ｍｇのＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液にシアン化亜鉛  １３６ｍｇ、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）  １３４ｍｇを加え、８０℃で３日間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１／９９；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物  ３９０ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 649([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;  1.20 - 4.75 (m, 27 H), 6.42 - 8.36 (m, 9 H).
【０１４６】
実施例４０
（２Ｓ）−１−（５−シアノ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程４０−１：（２Ｓ）−１−［５−シアノ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程２−１と同様の手法により、実施例３９にて得られた化合物  ３９０ｍｇを出発原料として、表題化合物  ２５９ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
工程４０−２：（２Ｓ）−１−（５−シアノ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程２−２と同様の手法により、工程４０−１にて得られた化合物  ２５９ｍｇを出発原料として、表題化合物  ７９．４ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２６７°（ｃ＝０．２１４，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 676([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;  1.50 - 1.81 (m, 7 H), 1.84 - 1.96 (m, 1 H), 2.15 - 2.29 (m, 10 H), 2.81 (br. s., 3 H), 2.93 (d, J=11.0 Hz, 3 H), 3.36 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 3.50 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 3.76 (dd, J=61.9, 5.5 Hz, 1 H), 3.87 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.96 (t, J=11.7 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J=8.3, 5.5 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 7.03 - 7.05 (m, 1 H), 7.11 - 7.19 (m, 1 H), 7.11 - 7.19 (m, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 1 H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=9.2 Hz, 1 H).
【０１４７】
実施例４１
（４Ｒ）−１−｛５−ブロモ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程４１−１：５−ブロモ−３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの合成
工程1−３と同手法により、工程1−２で得られた化合物  ３００ｍｍｏｌ及び５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン  ５６．５ｇを出発原料として、表題化合物  ８４．１ｇ（固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 500([M+Na-1]+), 502([M+Na+1]+), (ESI neg.) m/z : 476([M-H-1]-), 478([M-H+1]-)
工程４１−２：（４Ｒ）−１−｛５−ブロモ−３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程1−４と同手法により、工程４１−１で得られた化合物  ７０．０ｇ及び（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド  塩酸塩（１６１ｍｍｏｌ）を出発原料として、表題化合物  ５０．２ｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−１８３°（ｃ＝０．２９１，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 618([M+H-1]+), 620([M+H+1]+), 640([M+Na-1]+), 642([M+Na+1]+), (ESI neg.) m/z : 616([M-H-1]-), 618([M-H+1]-)
工程４１−３：（４Ｒ）−１−｛５−ブロモ−３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程1−５と同手法により、工程４１−２で得られた化合物  ２．００ｇ及び、塩化  ２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル  ８４３ｍｇを出発原料として、表題化合物  ２．９８ｇ（アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 818([M+H-1]+), 820([M+H+1]+), 840([M+Na-1]+), 842([M+Na+1]+), (ESI neg.) m/z : 816([M-H-1]-), 818([M-H+1]-)
工程４１−４：（４Ｒ）−１−｛５−ブロモ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程1−６と同手法により、工程４１−３で得られた化合物  ２．８８ｇを出発原料として、表題化合物  ２．４５ｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２２５°（ｃ＝０．１６４，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 704([M+H-1]+), 706([M+H+1]+), (ESI neg.) m/z : 702([M-H-1]-), 704([M-H+1]-)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)； 1.27 - 1.49 (2 H, m), 1.79 - 1.85 (1 H, m), 1.94 - 2.01 (1 H, m), 2.44 (3 H, s), 2.59 (1 H, t, J=6.0 Hz), 2.73 (3 H, s), 3.09 - 3.16 (1 H, m), 3.66 (6 H, s), 3.85 (3 H, s), 4.49 - 4.54 (1 H, m), 4.56 (1 H, dd, J=12.6, 5.7 Hz), 4.65 (1 H, dd, J=12.6, 6.2 Hz), 4.84 - 4.91 (1 H, m), 6.43 (1 H, d, J=1.8 Hz), 6.60 (1 H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 6.74 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.20 (1 H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 7.30 (1 H, br. s.), 7.40 (1 H, dd, J=8.9, 2.1 Hz), 7.84 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.89 (1 H, br. s.), 8.15 (1 H, d, J=9.2 Hz).
【０１４８】
実施例４２：（４Ｒ）−１−（５−ブロモ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程４２−１：（４Ｒ）−１−［５−ブロモ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程２−１と同手法により、工程４１−４で得られた化合物  ２．００ｇを出発原料として、表題化合物  １．２２ｇ（アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 702([M+H-1]+), 704([M+H+1]+), 724([M+Na-1]+), 726([M+Na+1]+), (ESI neg.) m/z : 700([M-H-1]-), 702([M-H+1]-)
工程４２−２：（４Ｒ）−１−（５−ブロモ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程２−２と同手法により、工程４２−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、２ｍｏｌ／Ｌジメチルアミン  メタノール溶液（１．８ｍｌ）、酢酸  ４２８ｍｇ及びシアン化水素化ホウ素ナトリウム  ５４ｍｇを出発原料として、表題化合物  １０１ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−１９２°（ｃ＝０．０８６，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 731([M+H-1]+), 733([M+H+1]+), (ESI neg.) m/z : 729([M-H-1]-), 731([M-H+1]-)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.02 - 1.45 (2 H, m), 1.73 - 2.02 (2 H, m), 2.20 (6 H, s), 2.34 - 2.43 (3 H, m), 2.73 - 2.82 (3 H, m), 3.04 - 3.29 (2 H, m), 3.42 - 3.54 (1 H, m), 3.60 - 3.74 (6 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.53 - 4.68 (1 H, m), 4.77 - 4.87 (1 H, m), 6.44 (1 H, s), 6.56 - 6.64 (1 H, m), 6.70 - 6.76 (1 H, m), 7.23 (1 H, br. s.), 7.39 (1 H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 7.57 - 7.69 (2 H, m), 7.83 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.17 (1 H, d, J=7.8 Hz).
【０１４９】
実施例４３
（４Ｒ）−１−｛５−ブロモ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程４２−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、ピロリジン  １０１ｍｇ、酢酸  ２１４ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  １８１ｍｇを出発原料として、表題化合物  ３４８ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２００°（ｃ＝０．１８２，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 757([M+H-1]+), 759([M+H+1]+), (ESI neg.) m/z : 755([M-H-1]-), 757([M-H+1]-)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.03 - 1.47 (2 H, m), 1.57 - 1.83 (4 H, m), 1.89 - 2.00 (1 H, m), 2.29 - 2.55 (9 H, m), 2.77 (3 H, br. s.), 3.06 - 3.21 (1 H, m), 3.32 - 3.45 (1 H, m), 3.54 - 3.77 (6 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.55 - 4.67 (1 H, m), 4.72 - 4.89 (1 H, m), 6.43 (1 H, s), 6.59 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.66 - 6.79 (1 H, m), 7.19 - 7.30 (2 H, m), 7.38 (1 H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 7.63 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.82 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.16 (1 H, d, J=7.8 Hz).
【０１５０】
実施例４４
（４Ｒ）−１−｛５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［２−メトキシ−５−（２−ピペリジン−１−イルエチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程４４−１：５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−［２−メトキシ−５−（２−ピペリジン−１−イルエチル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの合成
Ｎ２気流下、ドライアイス−アセトン冷却下、工程２３−Ｇ３で得られる化合物９５．０ｇのＴＨＦ（９５０ｍｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５５ｍｏｌ／ｎ−ヘキサン溶液、１０２ｍｌ）を１０分間かけて滴下した後、同条件下３０分間攪拌した。
Ｎ２気流下、氷冷下、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン  ３９．５ｇのＴＨＦ（８００ｍｌ）懸濁液にＮａＨ（９．５７ｇ）を入れ、同条件下１時間攪拌した。反応液に上記で調製したグリニア試薬をカニューレを通じて３０分間かけて加えた後、室温に昇温した後２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２Ｌ）を加え１０分間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加えた。分液し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌｘ２）抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水洗浄、ＭｇＳＯ４乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣にＩＰＥ（１．５Ｌ）を加え１４時間攪拌した。析出物を濾別することにより、表題化合物  ７６．７ｇ（淡茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 401([M+H]+) ]+), (ESI neg.) m/z : 399([M-H]-)
工程４４−２：（４Ｒ）−１−｛５−クロロ−３−［２−メトキシ−５−（２−ピペリジン−１−イルエチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程1−４と同手法により、工程４４−１で得られた化合物  ７６．６ｇ及び（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド  塩酸塩（７４．４ｇ）を出発原料として、表題化合物  ４４．５ｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２２４°（ｃ＝０．２７４，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 541([M+H]+)
工程４４−３：（４Ｒ）−１−｛５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［２−メトキシ−５−（２−ピペリジン−１−イルエチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１−５と同手法により、工程４４―２で得られた化合物  ５４１ｍｇ及び、塩化  ２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル  ２６０ｍｇを出発原料として、表題化合物  ４５１ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２１９°（ｃ＝０．２１７，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 741([M+H]+), 763([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 739([M-H]-)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)； 1.05 - 1.16 (1 H, m), 1.31 - 1.48 (2 H, m), 1.52 - 1.69 (5 H, m), 1.72 - 1.81 (1 H, m), 1.88 - 2.00 (1 H, m), 2.28 - 2.59 (9 H, m), 2.66 - 2.89 (5 H, m), 3.05 - 3.15 (1 H, m), 3.55 - 3.71 (6 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.57 - 4.66 (1 H, m), 4.78 - 4.89 (1 H, m), 6.43 (1 H, d, J=1.8 Hz), 6.60 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 6.69 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.07 (1 H, d, J=6.4 Hz), 7.12 (1 H, br. s.), 7.23 - 7.25 (1 H, m), 7.60 (1 H, br. s.), 7.88 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.15 (1 H, d, J=8.7 Hz).
【０１５１】
実施例４５  
（４Ｒ）−１−｛５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程４５−１：３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］−５−クロロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの合成
工程１−３と同手法により、工程１−２で得られた化合物  １００ｇ、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン  ４５.８ｇを出発原料として、表題化合物  ６６．２ｇ（乳白色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 456([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 432([M-H]-)
工程４５−２：（４Ｒ）−１−｛３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］−５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１−４と同手法により、工程４５−１で得られた化合物  ５０．０ｇ及び（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド  塩酸塩（１３８ｍｍｏｌ）を出発原料として、表題化合物  １４．９ｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−１９２°（ｃ＝０．３０４，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 574([M+H]+), 596([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 572([M-H]-)
工程４５−３：（４Ｒ）−１−｛３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］−５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程１−５と同手法により、工程４５−２で得られた化合物  １０．０ｇ及び、塩化  ２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル  ４．５３ｇを出発原料として、表題化合物  １０．３ｇ（アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 774([M+H]+)  
工程４５−４：（４Ｒ）−１−｛５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程1−６と同手法により、工程４５−３で得られた化合物  １０．２ｇを出発原料として、表題化合物  １０．３４ｇ（淡黄色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 660([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)； 0.79 - 1.71 (m, 2 H),  1.79 - 1.86 (m, 1 H), 1.92 - 2.06 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.58 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 3.13 (br. s., 1 H), 3.65 (s, 6 H), 3.85 (s, 3 H), 4.47 - 4.59 (m, 2 H), 4.65 (dd, J=12.6, 5.3 Hz, 1 H), 4.88 (br. s., 1 H), 6.43 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.85 - 7.96 (m, 2 H), 8.15 (d, J=8.7 Hz, 1 H)
【０１５２】
実施例４６：（４Ｒ）−１−（５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程４６−１：（４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程２−１と同手法により、工程４５−４で得られた化合物  １０．３ｇを出発原料として、表題化合物  ６．９７ｇ（淡黄色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 658([M+H]+)
工程４６−２：：（４Ｒ）−１−（５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程２−２と同手法により、工程４６−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、２ｍｏｌ／Ｌジメチルアミン／メタノール溶液（１．９ｍｌ）、酢酸  ２７４ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素  ５６４ｍｇを出発原料として、表題化合物  ３２０ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２２０°（ｃ＝０．１５７，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 687([M+H]+)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.97 - 3.91 (m, 12 H), 2.20 (br. s., 6 H), 2.39 (br. s., 3 H), 2.79 (br. s., 3 H), 3.68 (br. s., 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.81 (br. s., 1 H), 6.44 (s, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.73 (br. s., 1 H), 7.15 - 7.30 (m, 1 H), 7.64 (br. s., 1 H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
【０１５３】
実施例４７
（４Ｒ）−１−｛５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程４６−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、ピロリジン  １６２ｍｇ、酢酸  ２７４ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ５６４ｍｇを出発原料として、表題化合物  ３９３ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２１５°（ｃ＝０．２６１，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 713([M+H]+)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.82 - 3.99 (m, 27 H), 3.85 (s, 3 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.82 (br. s., 1 H), 6.44 (br. s., 1 H), 6.60 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.72 (br. s., 1 H), 7.10 (br. s., 1 H), 7.18 - 7.34 (m, 2 H), 7.64 (br. s., 1 H), 7.87 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=7.3 Hz, 1 H).
【０１５４】
実施例４８  
（４Ｒ）−１−｛５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［２−メトキシ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程４６−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、ピペリジン  １９４ｍｇ、酢酸  ２７４ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ５６４ｍｇを出発原料として、表題化合物  ３５０ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２１９°（ｃ＝０．２３９，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 727([M+H]+)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.95 - 3.91 (m, 26 H), 3.67 (br. s., 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.83 (br. s., 1 H), 6.44 (br. s., 1 H), 6.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.72 (br. s., 1 H), 7.10 (br. s., 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 7.62 (br. s., 1 H), 7.87 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.18 (br. s., 1 H).
【０１５５】
実施例４９
（２Ｓ）−１−｛５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程４９−１：（２Ｓ）−１−｛３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］−５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程1−４と同手法により、工程４５−１で得られた化合物  ２４．０ｇ及び（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（６０．８ｍｍｏｌ）を出発原料として、表題化合物  ７．４５ｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２０３°（ｃ＝０．２５１，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 572([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 570([M-H]-)
工程４９−２：（２Ｓ）−１−｛３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］−５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程1−５と同手法により、工程４９−１で得られた化合物  ３．００ｇ及び塩化  ２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル  １．３４ｇを出発原料として、表題化合物  ３．０６ｇ（アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 772([M+H]+), 794([M+Na]+)
工程４９−３：（２Ｓ）−１−｛５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程１−６と同手法により、工程４９−２で得られた化合物  ３．００ｇを出発原料として、表題化合物  ２．９５ｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−１８８°（ｃ＝０．２８５，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 658([M+H]+), 680([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 656([M-H]-)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)； 1.24 - 1.48 (2 H, m), 1.48 - 1.77 (3 H, m), 1.80 - 1.95 (1 H, m), 2.22 (3 H, br. s.), 2.36 - 2.56 (1 H, m), 2.70 - 2.93 (6 H, m), 3.34 - 3.51 (1 H, m), 3.65 - 3.75 (3 H, m), 3.78 - 3.92 (4 H, m), 4.05 - 4.38 (1 H, m), 4.49 - 4.76 (2 H, m), 6.40 - 6.48 (1 H, m), 6.53 - 6.66 (2 H, m), 6.69 - 7.01 (1 H, m), 7.20 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.23 - 7.27 (1 H, m), 7.65 - 7.98 (2 H, m), 8.15 - 8.31 (1 H, m).
【０１５６】
実施例５０
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程５０−１：（２Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程２−１と同手法により、工程４９−３で得られた化合物  ２．５０ｇを出発原料として、表題化合物  ２．３２ｇ（アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 656([M+H]+), 678([M+Na]+)
工程５０−２：（２Ｓ）−１−（５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
工程２−２と同手法により、工程５０−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、２ｍｏｌ／Ｌジメチルアミン  メタノール溶液（１．９ｍｌ）、酢酸  １３４ｍｇ及びシアン化水素化ホウ素ナトリウム  ７０ｍｇを出発原料として、表題化合物  ２４５ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２２８°（ｃ＝０．２１９，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 685([M+H]+), 707([M+Na]+)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 - 1.48 (2 H, m), 1.49 - 1.78 (6 H, m), 1.82 - 1.95 (1 H, m), 2.14 - 2.29 (8 H, m), 2.72 - 2.96 (6 H, m), 3.20 - 3.56 (3 H, m), 3.64 - 3.90 (7 H, m), 4.06 - 4.35 (1 H, m), 6.40 - 6.50 (1 H, m), 6.55 - 6.65 (2 H, m), 6.68 - 6.79 (1 H, m), 6.89 - 7.16 (1 H, m), 7.17 - 7.28 (1 H, m), 7.53 - 7.85 (1 H, m), 7.88 - 7.97 (1 H, m), 8.13 - 8.33 (1 H, m).
【０１５７】
実施例５１
（２Ｓ）−１−｛５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同手法により、工程５０−１で得られた化合物  ５００ｍｇ、ピロリジン  １０６ｍｇ、酢酸  １３４ｍｇ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム  ２３７ｍｇを出発原料として、表題化合物  ２８９ｍｇ（アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝―２３８°（ｃ＝０．２１８，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 711([M+H]+)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.22 - 1.48 (2 H, m), 1.52 - 1.82 (4 H, m), 1.84 - 1.93 (1 H, m), 2.23 (3 H, s), 2.36 - 2.56 (5 H, m), 2.73 - 2.95 (6 H, m), 3.40 - 3.75 (5 H, m), 3.78 - 3.88 (4 H, m), 4.07 - 4.35 (1 H, m), 6.43 - 6.48 (1 H, m), 6.54 - 6.64 (2 H, m), 6.67 - 6.79 (1 H, m), 6.91 - 7.18 (1 H, m), 7.24 (1 H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 7.54 - 7.87 (1 H, m), 7.88 - 7.99 (1 H, m), 8.15 - 8.32 (1 H, m).
【０１５８】
実施例５２
１−｛３−［５−（シアノメチル）−２−メトキシフェニル］−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１７−２で得られた化合物  ５０４ｍｇのＣＨＣｌ３（８ｍｌ）溶液に、氷浴下、Ｐｙ  ７８μｌ、塩化チオニル  ６９μｌを順次加え、同温にて１時間攪拌した。反応液に水、ＣＨＣｌ３を加え、分液、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮した。得られた残渣のＭｅＣＮ（８ｍｌ）溶液に１８−クラウン−６−エーテル  ２１ｍｇ、シアン化カリウム  １５６ｍｇを懸濁させ、1時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応液に水、ＣＨＣｌ３を加え、分液、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＡｃＯＥｔ）にて精製し、表題化合物  ２８７ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝―２８１°（ｃ＝０．２５７，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 637([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 635([M-H]‐)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.29 - 1.36 (m, 1 H), 1.39 - 1.51 (m, 2 H), 1.85 - 1.94 (m, 1 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.84 - 2.94 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 3.53 - 3.73 (m, 2 H), 3.61 (s, 6 H), 3.87 (s, 3 H), 4.68 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 6.95 - 7.03 (m, 1 H), 7.28 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.2 Hz, 1 H).
【０１５９】
実施例５３
１−｛３−［５−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同様の手法により、工程１８−１にて得られた化合物  １８６ｍｇを出発原料として、表題化合物  １２２ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝―２３９°（ｃ＝０．２６８，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 667([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;  1.27 - 2.46 (m, 8 H), 2.57 - 2.66 (m, 2 H), 2.77 - 2.90 (m, 4 H), 3.15 (t, J=7.1 Hz, 4 H), 3.56 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.65 (d, J=4.6 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.69 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 6.93 - 6.99 (m, 1 H), 7.17 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.87 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
【０１６０】
実施例５４
（２Ｓ）−１−｛３−［５−（シアノメチル）−２−メトキシフェニル］−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
実施例５２と同様の手法により、工程９−３にて得られた化合物  ４６７ｍｇを出発原料として、表題化合物  ４３４ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝―２１４°（ｃ＝０．１５９，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 673([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 649([M-H]‐)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.77 - 4.33 (m, 26 H), 6.40 - 8.40 (m, 9 H).
【０１６１】
実施例５５
１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例３と同様の手法により、工程３７−１で得られた化合物  １６１ｍｇを出発原料として、表題化合物  ３８ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２５＝−２８８°（ｃ＝０．１６７，ＣＨＣｌ３）
MS (ESI pos.) m/z : 695([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;  1.27 - 1.35 (m, 1 H), 1.37 - 1.51 (m, 2 H), 1.68 - 1.87 (m, 4 H), 1.89 - 1.97 (m, 1 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.55 - 2.72 (m, 5 H), 2.72 - 2.80 (m, 2 H), 2.82 - 2.93 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.60 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 7.06 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.88 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1 H), 8.12 - 8.20 (m, 2 H).
【０１６２】
実施例５６
エチル  １−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシベンジル］ピペリジン−４−カルボキシラートの合成
実施例３と同様の手法により、ＷＯ２００６０８０５７４号の実施例１９６に記載の化合物：（４Ｒ）−１−［５−クロロ−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド  ５００ｍｇ及びエチル ピペリジン-4-カルボキシラート  １８１ｍｇを出発原料として、表題化合物  ４５０ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 853 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.23 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.58 (9 H, br. s.), 1.73 - 1.94 (6 H, m), 2.27 (2 H, br. s.), 2.38 - 2.73 (8 H, m), 3.40 (2 H, br. s.), 3.87 (3 H, s), 4.11 (2 H, q, J=6.9 Hz), 6.65 (1 H, br. s.), 6.87 (1 H, br. s.), 6.91 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.03 (2 H, br. s.), 7.22 (2 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.86 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.38 (1 H, br. s.).
【０１６３】
実施例５７
１−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシベンジル］ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩の合成
実施例５６で得られた化合物  ２２０ｍｇの塩酸（２．２ｍＬ）溶液を、室温にて、１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物  ２２３ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 825 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.49 - 1.65 (1 H, m), 1.70 - 2.21 (5 H, m), 2.22 - 2.39 (2 H, m), 2.41 - 2.61 (7 H, m), 2.71 - 2.88 (2 H, m), 2.90 - 3.02 (1 H, m), 3.05 - 3.59 (7 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.97 - 4.36 (2 H, m), 4.48 - 4.59 (1 H, m), 6.84 - 7.07 (2 H, m), 7.08 - 7.26 (2 H, m), 7.29 - 7.53 (2 H, m), 7.60 (0 H, br. s.), 8.11 - 8.43 (2 H, m), 10.86 (1 H, br. s.).
【０１６４】
実施例５８
１−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシベンジル］ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
実施例３と同様の手法により、ＷＯ２００６０８０５７４号の実施例１９６に記載の化合物  （４Ｒ）−１−［５−クロロ−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド  ３００ｍｇ及びピペリジン−４−カルボキサミド  ２７２ｍｇを原料として、表題化合物  ４８ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 824 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;1.69 - 1.92 (7 H, m), 2.05 - 2.18 (2 H, m), 2.31 - 2.60 (6 H, m), 2.73 (2 H, br. s.), 3.31 (4 H, br. s.), 3.77 - 3.86 (5 H, m), 4.30 - 4.56 (2 H, m), 4.66 (1 H, s), 5.28 (1 H, br. s.), 6.52 - 6.71 (2 H, m), 6.80 - 6.84 (2 H, m), 6.87 (2 H, dd, J=8.9, 2.1 Hz), 7.16 (2 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.33 (1 H, br. s.).
【０１６５】
実施例５９
メチル  （２Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシベンジル］ピペリジン−２−カルボキシラートの合成
実施例３と同様の手法により、ＷＯ２００６０８０５７４号の実施例１９６に記載の化合物  （４Ｒ）−１−［５−クロロ−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド  ５００ｍｇ及びメチル （２Ｓ）−ピペリジン−２−カルボキシラート  １６３ｍｇを原料として、表題化合物  ４５０ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 839 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.27 - 1.37 (1 H, m), 1.42 - 1.68 (8 H, m), 1.70 - 1.91 (4 H, m), 2.01 - 2.14 (2 H, m), 2.44 - 2.63 (2 H, m), 2.83 (2 H, br. s.), 3.32 (2 H, br. s.), 3.54 - 3.83 (7 H, m), 3.87 (6 H, s), 6.66 (2 H, br. s.), 6.82 - 6.89 (2 H, m), 6.92 (2 H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 7.18 - 7.27 (2 H, m), 7.86 (2 H, d, J=8.7 Hz).
【０１６６】
実施例６０
エチル  （３Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシベンジル］ピペリジン−３−カルボキシラートの合成
実施例３と同様の手法により、ＷＯ２００６０８０５７４号の実施例１９６に記載の化合物  （４Ｒ）−１−［５−クロロ−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド  ５００ｍｇ及びエチル  （３Ｓ）−ピペリジン−３−カルボキシラート  １３２ｍｇを原料として、表題化合物  ４６８ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 853 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.21 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.30 - 2.31 (12 H, m), 2.33 - 2.76 (6 H, m), 2.81 - 3.15 (1 H, m), 3.16 - 3.75 (6 H, m), 3.87 (3 H, s), 4.03 - 4.15 (2 H, m), 4.47 (2 H, br. s.), 6.67 (1 H, br. s.), 6.80 - 7.32 (6 H, m), 7.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.12 - 8.49 (1 H, m).
【０１６７】
実施例６１
エチル  １−（３−｛５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［（２Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシラートの合成
工程６１−１：（２Ｓ）−１−（３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］−５−クロロ−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程１−５と同手法により、工程４９−１で得られた化合物  ４．４０ｇ及び塩化  ４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル  ２．７３ｇを出発原料として、表題化合物  ３．５０ｇを得た。
MS (ESI pos.) m/z : 826([M+H]+),848([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 824([M-H]-)
工程６１−２：（２Ｓ）−１−（５−クロロ−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド
工程１−６と同手法により、工程６１−１で得られた化合物  ３．００ｇを出発原料として、表題化合物  ３．７１ｇを得た。
MS (ESI pos.) m/z : 734([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 710([M-H]-)
工程６１−３：（２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程２−１と同手法により、工程６１−２で得られた化合物  ３．２０ｇを出発原料として、表題化合物  ３．２９ｇを得た。
MS (ESI pos.) m/z : 710([M+H]+),732([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 708([M-H]-)
工程６１−４：エチル  １−（３−｛５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［（２Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシラートの合成
実施例３と同様の手法により、工程５０−１にて得られた化合物  （２Ｓ）−１−｛５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド  ３００ｍｇ及びエチル ピペリジン-4-カルボキシラート  ８５ｍｇを原料として、表題化合物  ２８０ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 797 ([M+H]+), 819 ([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.23 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.48 - 1.79 (6 H, m), 1.80 - 1.92 (3 H, m), 1.94 - 2.06 (2 H, m), 2.16 - 2.57 (5 H, m), 2.69 - 2.99 (9 H, m), 3.32 - 3.57 (3 H, m), 3.64 - 3.74 (3 H, m), 3.77 - 3.89 (3 H, m), 4.05 - 4.17 (3 H, m), 6.39 - 6.48 (1 H, m), 6.52 - 6.63 (2 H, m), 6.67 - 6.77 (1 H, m), 6.87 - 7.15 (1 H, m), 7.19 - 7.29 (1 H, m), 7.45 - 7.86 (1 H, m), 7.87 - 7.98 (1 H, m), 8.13 - 8.34 (1 H, m).
【０１６８】
実施例６２
１−（３−｛５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［（２Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩の合成
実施例５７と同様の手法により、実施例６１で得られた化合物  １００ｍｇを原料として、表題化合物  １０１ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 791 ([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.31 - 1.65 (5 H, m), 1.75 - 2.24 (6 H, m), 2.31 - 2.67 (6 H, m), 2.70 - 3.55 (5 H, m), 3.62 - 3.94 (12 H, m), 4.09 - 4.21 (1 H, m), 4.24 - 4.38 (2 H, m), 6.66 - 6.79 (2 H, m), 6.79 - 6.91 (2 H, m), 7.39 - 7.51 (2 H, m), 7.74 - 7.83 (1 H, m), 7.87 - 8.07 (2 H, m), 10.46 - 10.66 (1 H, m).
【０１６９】
実施例６３
エチル  １−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシベンジル］ピペリジン−４−カルボキシラートの合成
実施例３と同様の手法により、工程６１−３にて得られた化合物  （２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド  ５００ｍｇ及びエチル ピペリジン-4-カルボキシラート  １３３ｍｇを原料として、表題化合物  ３９８ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 851 ([M+H]+), 873 ([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.68 - 2.21 (6 H, m), 2.23 - 2.94 (14 H, m), 3.26 - 3.81 (13 H, m), 3.87 - 4.03 (2 H, m), 4.22 - 4.41 (1 H, m), 4.86 - 5.22 (1 H, m), 6.66 - 6.77 (2 H, m), 6.92 - 7.16 (3 H, m), 7.65 - 7.83 (1 H, m), 7.87 - 8.10 (1 H, m), 8.33 - 8.60 (1 H, m), 8.74 - 9.06 (1 H, m).
【０１７０】
実施例６４
１−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシベンジル］ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩の合成
実施例５７と同様の手法により、実施例６３で得られた化合物  ２００ｍｇを原料として、表題化合物  ２１０ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 823 ([M+H]+), 845 ([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.24 (1 H, d, J=13.3 Hz), 1.38 - 1.65 (3 H, m), 1.82 (1 H, dd, J=16.0, 12.8 Hz), 1.87 - 2.09 (4 H, m), 2.16 (3 H, br. s.), 2.37 - 2.59 (7 H, m), 2.65 - 3.01 (5 H, m), 3.01 - 3.17 (1 H, m), 3.27 - 3.37 (1 H, m), 3.45 (1 H, d, J=11.5 Hz), 3.61 (1 H, t, J=12.4 Hz), 3.79 (1 H, d, J=6.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.05 - 4.16 (1 H, m), 4.19 - 4.34 (1 H, m), 6.81 - 6.86 (1 H, m), 6.93 - 6.99 (1 H, m), 7.06 (1 H, s), 7.22 (1 H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 7.34 - 7.50 (2 H, m), 7.68 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.99 - 8.06 (1 H, m), 8.18 (1 H, d, J=9.2 Hz), 10.72 - 10.91 (1 H, m).
【０１７１】
実施例６５
エチル  Ｎ−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシベンジル］−Ｎ−メチルグリシナートの合成
実施例３と同様の手法により、工程６１−３にて得られた化合物  （２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド  ５００ｍｇ及びサルコシンエチルエステル塩酸塩２３８ｍｇを原料として、表題化合物  ３３７ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 811([M+H]+),833([M+Na]+)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.26 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.48 - 4.32 (30 H, m), 6.59 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.70 - 6.75 (1 H, m), 6.85 - 6.95 (2 H, m), 7.18 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.23 - 7.31 (1 H, m), 7.52 - 7.84 (1 H, m), 7.88 - 7.95 (1 H, m), 8.32 - 8.51 (1 H, m)
【０１７２】
実施例６６
Ｎ−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシベンジル］−Ｎ−メチルグリシン  塩酸塩
実施例５７と同様の手法により、実施例６５で得られた化合物  ２００ｍｇを原料として、表題化合物  ２１２ｍｇ（淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 783([M+H]+), 805([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 781([M-H]-)
1H-NMR  (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.18 - 4.54 (28 H, m), 6.90 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.09 (1 H, s), 7.25 (1 H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 7.39 - 7.81 (3 H, m), 7.88 - 8.23 (2 H, m), 10.00 (1 H, br. s.), 13.86 - 14.24 (1 H, m).
【０１７３】
実施例６７
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシベンジル］−β−アラニナートの合成
実施例３と同様の手法により、工程６１−３にて得られた化合物  （２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド  ５００ｍｇ及びβ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩１９３ｍｇを原料として、表題化合物  １２４ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 839([M+H]+),861([M+Na]+)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 - 4.32 (36 H, m), 6.59 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.69 - 6.76 (1 H, m), 6.87 (1 H, s), 6.92 (1 H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 7.16 (1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz), 7.21 - 7.28 (2 H, m), 7.55 - 7.95 (2 H, m), 8.30 - 8.52 (1 H, m).
【０１７４】
実施例６８
Ｎ−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシベンジル］−β−アラニン  塩酸塩の合成
実施例５７と同様の手法により、実施例６７で得られた化合物  １００ｍｇを原料として、表題化合物  ９６ｍｇ（無色アモルファス）を得た。      
MS (ESI pos.) m/z : 783([M+H]+),805([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 781([M-H]-)
1H-NMR  (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.63 - 5.17 (8 H, m), 0.95 - 1.32 (2 H, m), 1.43 - 1.74 (4 H, m), 1.91 - 2.01 (1 H, m), 2.18 (2 H, br. s.), 2.96 (2 H, s), 2.99 - 3.16 (2 H, m), 3.79 (1 H, d, J=5.0 Hz), 3.89 (3 H, s), 4.00 - 4.12 (1 H, m), 4.15 - 4.23 (1 H, m), 6.87 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.97 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.09 (1 H, s), 7.25 (1 H, dd, J=8.9, 2.1 Hz), 7.38 - 7.52 (2 H, m), 7.71 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.21 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.93 - 9.63 (2 H, m), 12.30 (1H, br. s.).
【０１７５】
実施例６９
メチル  １−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシベンジル］−Ｌ−プロリナートの合成
実施例３と同様の手法により、工程６１−３にて得られた化合物  （２Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド  ５００ｍｇ及びＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩２５７ｍｇを原料として、表題化合物  ４１８ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 823([M+H]+),845([M+Na]+)
1H-NMR  (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.69 - 4.30 (16 H, m), 1.84 - 2.00 (3 H, m), 2.09 (1 H, td, J=9.1, 5.3 Hz), 2.23 (3 H, s), 3.01 - 3.10 (1 H, m), 3.22 (1 H, dd, J=8.5, 6.2 Hz), 3.63 (3 H, s), 3.87 (3 H, s), 3.98 (1 H, td, J=11.9, 2.3 Hz), 6.52 - 6.81 (2 H, m), 6.84 - 6.98 (2 H, m), 7.11 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.19 - 7.32 (2 H, m), 7.48 - 7.98 (2 H, m), 8.31 - 8.51 (1 H, m).
【０１７６】
実施例７０
１−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシベンジル］−Ｌ−プロリン  塩酸塩の合成
実施例５７と同様の手法により、実施例６９で得られた化合物  ２００ｍｇを原料として、表題化合物  ２１０ｍｇ（淡黄色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 809([M+H]+),831([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 807([M-H]-)
1H-NMR  (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.64 - 5.18 (30 H, m), 6.65 - 12.36 (11 H, m).
【０１７７】
実施例７１
１−｛３−［５−（シアノメチル）−２−メトキシフェニル］−１−［（２,４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−L−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例１７で得られた化合物  ５０４ｍｇのＣＨＣｌ３（８．００ｍｌ）溶液に、氷浴下、Ｐｙ  ７８．０μｌおよび塩化チオニル  ６９．０μｌを順次加え、室温にて０．５時間攪拌した。反応液に水を加え、ＣＨＣｌ３にて抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。
残渣のＭｅＣＮ  （８．００ｍｌ）溶液に、ＫＣＮ  １５６ｍｇおよび１８−クラウン−６−エーテル  ２１．１ｍｇを加え、１時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、ＡｃＯＥｔにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＡｃＯＥｔ）により精製し、表題化合物  ２８７ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 637([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)； 1.30 - 1.38 (m, 1 H) 1.40 - 1.54 (m, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 2.12 - 2.20 (m, 1 H) 2.54 (s, 3 H) 2.86 - 2.94 (m, 1 H) 2.91 (s, 3 H) 3.55 - 3.73 (m, 2 H) 3.63 (s, 6 H) 3.88 (s, 3 H) 4.66 - 4.72 (m, 1 H) 6.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=7.6, 3.0 Hz, 1 H) 7.00 (td, J=8.9, 2.8 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H) 7.83 - 7.85 (m, 1 H) 7.91 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=9.2 Hz, 1 H)
【０１７８】
実施例７２
１−｛３−［５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル］−１−［（２,４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−L−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
実施例７１にて得られた化合物  ２８７ｍｇに濃塩酸  ５．００ｍｌを加え、８０℃にて１０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１／９９〜１０／９０；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物  １９９ｍｇ（無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 655([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)； 1.22 - 1.45 (m, 3 H) 1.68 - 1.82 (m, 1 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 2.33 - 3.59 (m, 13 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.45 - 4.54 (m, 0 H) 6.73 - 6.88 (m, 3 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.19 - 7.27 (m, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 1 H) 7.79 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=9.2 Hz, 1 H)
【０１７９】
実施例７３
（３−｛１−［（２,４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［（２Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］−５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル｝−４−メトキシフェニル）酢酸（左旋性異性体）の合成
実施例７２にて得られた化合物  １４１ｍｇに濃塩酸  ３．００ｍｌを加え、１５分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１／９９〜１０／９０；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物  ４３．２ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI neg.) m/z : 654([M-H]-)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)； 1.27 - 1.36 (m, 1 H) 1.41 - 1.52 (m, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 1 H) 2.09 - 2.18 (m, 1 H) 2.49 (s, 3 H) 2.80 - 2.91 (m, 1 H) 2.85 (s, 3 H) 3.56 - 3.66 (m, 8 H) 3.87 (s, 3 H) 4.68 - 4.80 (m, 1 H) 6.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H) 6.94 (td, J=8.9, 2.8 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 7.88 (dd, J=9.2, 4.6 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.7 Hz, 1 H)
【０１８０】
実施例７４  
（２Ｓ）−１−｛３−［５−（シアノメチル）−２−メトキシフェニル］−１−［（２,４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
実施例７１と同手法により、実施例９で得られた化合物  ４６７ｍｇを出発原料として、表題化合物  ４３４ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 673([M+Na]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)； 1.27 - 1.93 (m, 6 H) 2.24 (br. s., 3 H) 2.71 - 3.02 (m, 8 H) 3.68 - 3.89 (m, 8 H) 4.10 - 4.19 (m, 1 H) 6.43 - 6.51 (m, 2 H) 6.56 - 6.67 (m, 2 H) 7.01 (td, J=8.8, 3.0 Hz, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 7.92 - 8.00 (m, 2 H) 8.30 (d, J=8.7 Hz, 1 H)
【０１８１】
実施例７５、７６
実施例７５：（２Ｓ）−１−｛３−［５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル］−１−［（２,４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
実施例７６：（３−｛１−［（２,４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［（２Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル｝−４−メトキシフェニル）酢酸（左旋性異性体）の合成
実施例７２と同手法により、実施例７４で得られた化合物  ３８７ｍｇを出発原料として、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１／９９〜１０／９０；ｖ／ｖ）により分離、精製し、実施例７５の表題化合物  ２５７ｍｇ（無色アモルファス）および実施例７６の表題化合物  ８２．９ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
実施例７５の化合物データ
MS (ESI neg.) m/z : 667([M-H]-)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)； 1.22 - 1.95 (m, 4 H) 2.23 (br. s., 3 H) 2.36 - 2.76 (m, 2 H) 2.83 (s, 3 H) 2.89 (s, 3 H) 3.35 - 3.93 (m, 10 H) 4.09 - 4.39 (m, 1 H) 5.34 - 5.86 (m, 2 H) 6.41 - 6.78 (m, 4 H) 7.00 (td, J=8.9, 2.8 Hz, 1 H) 7.08 - 7.22 (m, 1 H) 7.60 - 7.89 (m, 1 H) 7.91 - 8.02 (m, 1 H) 8.16 - 8.35 (m, 1 H)
実施例７６の化合物データ
MS (ESI neg.) m/z : 668([M-H]-)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)； 1.35 - 2.78 (m, 6 H) 2.19 - 2.28 (m, 3 H) 2.80 (br. s., 3 H) 2.89 (br. s., 3 H) 3.37 - 3.92 (m, 10 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 6.43 - 6.53 (m, 2 H) 6.55 - 6.64 (m, 2 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.86 - 7.89 (m, 1 H) 7.96 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.7 Hz, 1 H)
【０１８２】
実施例７７、７８
実施例７７：（２Ｓ）−１−（３−［５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル］−５−クロロ−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（左旋性異性体）の合成
実施例７８：［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−４−メトキシフェニル］酢酸（左旋性異性体）の合成
工程７７−１：（２Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程１−５および工程１−６と同手法により、工程９−１で得られた化合物  ２．２１ｇを出発原料として、表題化合物  １．７９ｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI neg.) m/z : 710([M-H]-)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)； 1.52 - 1.96 (m, 6 H) 2.25 (s, 3 H) 2.76 - 4.07 (m, 9 H) 3.89 (s, 3 H) 4.69 (d, J=4.1 Hz, 2 H) 6.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.87 - 6.91 (m, 1 H) 6.94 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H) 7.21 - 7.30 (m, 2 H) 7.89 - 7.97 (m, 2 H) 8.49 (d, J=9.2 Hz, 1 H)
工程７７−２：（２Ｓ）−１−（３−［５−（シアノメチル）−２−メトキシフェニル］−５−フルオロ−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
実施例７２と同手法により、工程７７−１で得られた化合物  １．７９ｇを出発原料として、表題化合物  １．０３ｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 721([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)； 1.58 (s, 6 H) 2.26 (s, 3 H) 2.74 - 2.85 (m, 4 H) 3.00 (s, 3 H) 3.76 - 4.01 (m, 7 H) 6.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.87 - 6.91 (m, 1 H) 6.95 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H) 7.26 - 7.29 (m, 1 H) 7.91 - 7.96 (m, 2 H) 8.48 (d, J=9.2 Hz, 1 H)
工程７７−３
実施例７２と同手法により、工程７７−２で得られた化合物  ５４２ｍｇを出発原料として、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１０／９０；ｖ／ｖ）により分離、精製し、実施例７７の表題化合物  ４６．９ｍｇ（無色アモルファス）および実施例７８の表題化合物  １９５ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
実施例７７の化合物データ
MS (ESI pos.) m/z : 739([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)； 1.48 - 1.81 (m, 5 H) 1.83 - 1.94 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.71 - 2.78 (m, 1 H) 2.82 (s, 3 H) 2.97 (s, 3 H) 3.55 - 3.69 (m, 2 H) 3.82 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.99 (t, J=12.2 Hz, 1 H) 5.39 (br. s., 1 H) 5.58 (br. s., 1 H) 6.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.87 - 6.98 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 2 H) 7.92 - 7.95 (m, 1 H) 8.47 (d, J=9.2 Hz, 1 H)
実施例７８の化合物データ
MS (ESI pos.) m/z : 740([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)； 1.43 - 2.77 (m, 7 H) 2.25 (s, 3 H) 2.82 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 3.37 - 4.01 (m, 7 H) 6.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.87 - 6.90 (m, 1 H) 6.94 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=8.7 Hz, 1 H)
【０１８３】
実施例７９
（２Ｓ）−１−｛３−（５−カルバモイル−２−メトキシフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程７９−１：３−［５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの合成 
工程１−３と同様の手法により、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン  ３．３２ｇ及び、２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール  ８．００ｇを原料として、表題化合物  ７．４５ｇ（無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 371 ([M+H]+)
工程７９−２：（２Ｓ）−１−｛３−［５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程１−４と同様の手法により、工程７９−１で得られた化合物  ７．００ｇ及び（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（２２．７ｍｍｏｌ）を原料として、表題化合物  ２．９０ｇ（アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 509 ([M+H]+)
工程７９−３：（２Ｓ）−１−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程１−５と同様の手法により、工程７９−２で得られた化合物  ２．００ｇ及び塩化  ２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル  １．１２ｇを原料として、表題化合物  １．９０ｇ（アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 709 ([M+H]+)
工程７９−４：３−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−［（２Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−
５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−メトキシ安息香酸の合成
実施例５７と同様の手法により、工程７９−３で得られた化合物  １．６０ｇを原料として、表題化合物  １．２０ｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 656 ([M+H]+), 678 ([M+Na]+)
工程７９−５：（２Ｓ）−１−｛３−（５−カルバモイル−２−メトキシフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの合成
工程７９−４で得られた化合物  ５００ｍｇ、ＥＤＣ・ＨＣｌ  ２１９ｍｇ、ＨＯＢｔ  １５４ｍｇのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、２５％ＮＨ３水  １０４ｍｇを加え、室温にて１５時間攪拌した。反応混合物に水、ＥｔＯＡｃを加え、分液、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３；ＭｅＯＨ＝９；１）にて精製し、表題化合物  ５０ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 655 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.91 - 1.05 (1 H, m), 1.16 - 1.83 (6 H, m), 2.10 - 2.30 (3 H, m), 2.42 - 2.58 (2 H, m), 2.69 - 2.96 (3 H, m), 3.12 - 3.24 (1 H, m), 3.51 (2 H, s), 3.62 - 3.76 (3 H, m), 3.78 - 3.91 (3 H, m), 4.43 (1 H, d, J=4.6 Hz), 5.43 (1 H, br. s.), 6.40 - 6.84 (4 H, m), 6.87 - 7.06 (1 H, m), 7.64 - 8.01 (2 H, m), 8.13 - 8.30 (1 H, m), 8.31 - 8.46 (1 H, m).
【０１８４】
実施例８０
４−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシフェニル］ブタン酸の合成
工程８０−１：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］ジメチルシランの合成
３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オール １３４ｇ、ＴＢＳＣｌ  １３４ｇ、イミダゾール  １２１ｇのＤＭＦ（１３４ｍｌ）溶液を室温下３時間攪拌した。反応液に水（５００ｍｌ）、ｎ−ヘキサン（５００ｍｌ）を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。表題化合物  ２３７ｇ（無色オイル）を得た。
MS (CI pos.) m/z : 281 ([M+H]+)
工程８０−２：［３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロポキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの合成
工程８０−１で得られた化合物  ２３７ｇ、亜硝酸アンモニウム  ６．７８ｇのＭｅＣＮ（５００ｍｌ）懸濁液に、ＮＢＳ  １５０ｇを加え室温下４０分間攪拌した、反応液にｎ−ヘキサン（１Ｌ）、水（１Ｌ）を加え分液し、有機層を水（２００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）にて洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。表題化合物  ２８７ｇ（茶色オイル）を得た。
MS (CI pos.) m/z : 359 ([M-1+H]+), 361 ([M+1+H]+)
工程８０−３：３−［５−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−２−メトキシフェニル］−５−クロロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの合成
窒素雰囲気下、マグネシウム  １３．８ｇのＴＨＦ（５２０ｍｌ）懸濁液に、工程８０−２で得られた化合物  １９４ｇのＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を滴下した。その後、２時間加熱還流下攪拌した後、室温にて静置した。
窒素雰囲気下、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン  ７０．０ｇのＴＨＦ（１．５Ｌ）懸濁液に、氷浴下、ＮａＨ  １６．９ｇを加え、１時間攪拌した。その後、先に調製した溶液（グリニア試薬溶液）を、氷冷下１時間かけて滴下した。室温にて１５時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。分液し、水層をＥｔＯＡｃにて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＩＰＥにて攪拌洗浄し、固体を濾取し、表題化合物  １５６ｇ（無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 484 ([M+Na]+)
【０１８５】
工程８０−４：（４Ｒ）−１−｛３−［５−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−２−メトキシフェニル］−５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程1−４と同手法により、工程８０−３で得られた化合物  １４０ｇと（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド  塩酸塩（１９５ｇ）から、表題化合物の高極性異性体  ４８．０ｇ（淡黄色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 655 ([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.00 (3 H, s), 0.01 (3 H, s), 0.85 (9 H, s), 1.62 - 3.82 (15 H, m), 3.52 (3 H, s), 3.59 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.44 - 5.09 (2 H, m), 6.64 - 6.71 (2 H, m), 6.94 (1 H, br. s.), 6.97 - 7.04 (2 H, m), 7.72 (1 H, br. s.), 9.48 (1 H, br. s.)
工程８０−５
（４Ｒ）−１−（３−［５−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−２−メトキシフェニル］−５−クロロ−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
の合成
工程１−５と同様の手法にて、工程８０−４で得られた化合物  ４７．０ｇ、及び塩化  ４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル  ２１．３ｇを原料として、表題化合物  ６１．０ｇを得た。
MS (ESI pos.) m/z : 856 ([M+H]+), 878 ([M+Na]+).
【０１８６】
工程８０−６
（４Ｒ）−１−（５−クロロ−３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシフェニル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程１−６と同様の手法にて、工程８０−５で得られた化合物  ５８．０ｇを原料として、表題化合物  ３９．０ｇを得た。
MS (ESI pos.) m/z : 764 ([M+H]+).
工程８０−７：（４Ｒ）−１−（５−クロロ−３−［５−（３−シアノプロピル）−２−メトキシフェニル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程８０−６で得られた化合物  ３．００ｇのピリジン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下、ＴｓＣｌ  ７８０  ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。１Ｍ塩酸を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ  ７５５  ｍｇ及び１８−クラウン−６を加え、２時間還流した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濾別し、減圧下濃縮し、表題化合物  １．０６ｇを得た。
MS (ESI pos.) m/z : 751 ([M+H]+).
工程８０−８：４−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシフェニル］ブタン酸の合成
工程８０−７で得られた化合物  ３００ｍｇの塩酸（１ｍＬ）溶液を８０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応混合物に重曹水、ＥｔＯＡｃを加え、分液、抽出した。有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３；ＭｅＯＨ＝１０；１）にて精製し、表題化合物  １２０ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 770 ([M+H]+), 792 ([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.33 - 2.12 (7 H, m), 2.23 - 3.21 (12 H, m), 3.42 - 3.74 (2 H, m), 3.87 (3 H, s), 4.36 - 4.85 (2 H, m), 6.60 - 6.74 (1 H, m), 6.79 - 7.27 (5 H, m), 7.58 (1 H, br. s.), 7.84 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.31 (1 H, br. s.).
【０１８７】
実施例８１
（４Ｒ）−１−（３−［５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル］−５−クロロ−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
ＷＯ２００６０８０５７４号の実施例２３６に記載の化合物  １４０ｍｇの塩酸（１ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。放冷後、反応混合物に重曹水、ＥｔＯＡｃを加え、分液、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３；ＭｅＯＨ＝９；１）にて精製し、表題化合物  １０１ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 741 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.33 - 1.86 (13 H, m), 2.40 - 2.83 (3 H, m), 3.32 - 3.57 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.47 (1 H, br. s.), 5.33 (1 H, br. s.), 5.75 (1 H, br. s.), 6.64 - 6.78 (1 H, m), 6.79 - 7.33 (6 H, m), 7.86 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.36 (1 H, br. s.).
【０１８８】
実施例８２
［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）
フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシフェニル］酢酸の合成
実施例８０と同様の手法にて、ＷＯ２００６０８０５７４号の実施例２３６に記載の化合物  ５０ｍｇを原料として、表題化合物  １８ｍｇ（無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 742 ([M+H]+), 764 ([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 2.04 (7 H, s), 2.38 - 2.61 (8 H, m), 2.68 - 2.86 (0 H, m), 3.43 - 3.77 (3 H, m), 3.87 (3 H, s), 4.48 (1 H, br. s.), 6.60 - 6.79 (1 H, m), 6.82 - 6.97 (2 H, m), 7.25 (4 H, s), 7.86 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.34 (1 H, br. s.).
【０１８９】
実施例８３
３−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシフェニル］プロパン酸の合成
工程８３−１：ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｅ）−３−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシフェニル］プロパ−２−エノアートの合成
ＮａＨ（８４０  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３  ｍＬ）  懸濁液に、氷冷却下、（４Ｒ）−１−［５−クロロ−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（３５６ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル  （ジエトキシホスホリル）アセタート（２５２ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残査にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥後濾別し、減圧下濃縮した。残鎖をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ６０；  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ２０／１）で精製し、表題化合物（５２０  ｍｇ）を油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 810 ([M+H]+).
工程８３−２：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシフェニル］プロパノアートの合成
工程８３−１で得られた化合物（５１５ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、５％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、２時間攪拌した。反応混合物をセライろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（３６２ｍｇ）を油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 834 ([M+Na]+).
工程８３−３：３−［３−（５−クロロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシフェニル］プロパン酸の合成
工程８３−２で得られた化合物（３５８ｍｇ）及び塩酸（１ｍＬ）の混合物を、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥後濾別し、減圧下濃縮した。残鎖をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ６０；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／１）で精製し、表題化合物（１５５ｍｇ）をアモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 756 ([M+H]+).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 - 1.38 (2 H, m), 2.42 (3 H, s), 2.61 (3 H, br. s.), 2.74 - 2.93 (2 H, m), 3.13 - 3.77 (8 H, m), 3.87 (3 H, s), 4.47 (2 H, br. s.), 6.58 - 6.74 (1 H, m), 6.80 - 7.15 (4 H, m), 7.22 (1 H, dd, J=8.9, 2.1 Hz), 7.81 - 8.06 (2 H, m), 8.34 (1 H, br. s.).
各実施例で得られた化合物の構造式を表１−１ないし表１−９に示す。
【０１９０】
【表１−１】
2008050354.tif 000022
【０１９１】
【表１−２】
2008050354.tif 000023
【０１９２】
【表１−３】
2008050354.tif 000024
【０１９３】
【表１−４】
2008050354.tif 000025
【０１９４】
【表１−５】
2008050354.tif 000026
【０１９５】
【表１−６】
2008050354.tif 000027
【０１９６】
【表１−７】
2008050354.tif 000028
【０１９７】
【表１−８】
2008050354.tif 000029
【０１９８】
【表１−９】
2008050354.tif 000030
試験例１
１）Ｖ１ｂ、Ｖ１ａ、Ｖ２受容体結合試験
ヒトＶ１ｂ、Ｖ１ａ、Ｖ２受容体発現細胞由来の各粗膜標品の調整とそれを用いた受容体結合実験は、Br. J. Pharmacol. (1998) 125, 1463-1470.の方法に準じて行った。方法の概略を以下に示す。
ヒトＶ１ｂ受容体を発現するＣＨＯ細胞、及びヒトＶ１ａ、Ｖ２受容体を発現する２９３ＦＴ細胞を、それぞれ５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４，  含１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム）中でホモジナイズした。得られた各ホモジネートを５０，０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離し、沈査を５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４，  含１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．１％ウシ血清アルブミン）に再懸濁して、粗膜標品とした。この粗膜標品に［３Ｈ］（Ａｒｇ８）−バソプレッシン（最終濃度０．１ｎｍｏｌ／Ｌ〜０．４ｎｍｏｌ／Ｌ）及び各被検薬（最終濃度０．１ｎｍｏｌ／Ｌ〜１μｍｏｌ／Ｌまたは０．０１ｎｍｏｌ／Ｌ〜０．１μｍｏｌ／Ｌ）を添加し、２２℃で９０分間反応させた。反応終了後、反応溶液を０．３％ポリエチレンイミンに２時間浸透させたＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを用いて濾過した。このＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを十分に乾燥させてシンチレーターを加えた後、液体シンチレーションカウンターを用いてフィルター上の放射活性を測定した。Ｖ１ｂ受容体結合試験では０．１μｍｏｌ／Ｌ、Ｖ１ａ及びＶ２受容体結合試験では５μｍｏｌ／Ｌの（Ａｒｇ８）−バソプレッシン存在下における［３Ｈ］（Ａｒｇ８）−バソプレッシンの結合を非特異的結合とし、（Ａｒｇ８）−バソプレッシン非存在下での総結合から非特異的結合を差し引いたものを特異的結合とした。各化合物濃度での抑制曲線を元に、被検薬の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。その結果を表２に示す。
【０１９９】
【表２】
2008050354.tif 000031
【産業上の利用可能性】
【０２００】
本発明により、アルギニン−バソプレッシン１ｂ受容体に関する病態に有効な薬物を提供することが可能である。これらの化合物は、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症など疾患の予防又は治療薬として利用可能である。