(57)【要約】【課題】本発明は、工業的に有利なＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミンの製造方法を提供すること。【解決手段】式（１）：【化１】2008120689.tif 000006（式中、Ｒはアリール基又はアラルキル基を表し、ｍは０〜３の整数である。）で示されるＮ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミンを、ニトロキシド遊離基を有する化合物の存在下、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩で酸化反応せしめて式（２）：【化２】2008120689.tif 000007（式中、Ｒ及びｍは前記に同じ。）で示されるＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミンを製造する方法において、ニトロキシド遊離基を有する化合物を再使用するに当たり、ニトロキシド遊離基を有する化合物を酸化剤で処理して再使用することを特徴とする、Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミンの製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2008120689.tif 000004
（式中、Ｒはアリール基又はアラルキル基を表し、ｍは０〜３の整数である。）で示されるＮ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミンを、ニトロキシド遊離基を有する化合物の存在下、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩で酸化反応せしめて式（２）：
【化２】
2008120689.tif 000005
（式中、Ｒ及びｍは前記に同じ。）で示されるＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミンを製造する方法において、ニトロキシド遊離基を有する化合物を再使用するに当たり、ニトロキシド遊離基を有する化合物を酸化剤で処理して再使用することを特徴とする、Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミンの製造方法。
【請求項２】
酸化剤が亜ハロゲン酸アルカリ金属塩である、請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品等の合成中間体として有用な化合物である式（２）：
【０００２】
【化１】
2008120689.tif 000002
（式中、Ｒはアリール基又はアラルキル基を表し、ｍは０〜３の整数である。）で示されるＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（以下、Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）という。）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
従来、Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の製造方法としては、式（１）：
【０００４】
【化２】
2008120689.tif 000003
（式中、Ｒ及びｍは前記に同じ。）で示されるＮ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（以下、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）という。）を、ニトロキシド遊離基を有する化合物の存在下、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩で酸化反応せしめる方法が知られており（例えば、特許文献１参照）、反応終了後に回収したニトロキシド遊離基を有する化合物は、Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（１）の製造に再使用できることが記載されている。
【特許文献１】特開２０００−１４３６２７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者は、反応終了後の回収ニトロキシド遊離基を有する化合物の再使用について鋭意検討したところ、回収したニトロキシド遊離基を有する化合物には不純物として式（３）：
Ｒ−ＣＨＯ        （３）
（式中、Ｒは前記に同じ。）で示されるアルデヒド化合物（以下、アルデヒド化合物（３）という。）が含まれており、このまま再使用すればアルデヒド化合物（３）と次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩が反応するために、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩の使用量を低減して、例えば理論量相当で反応を行うと目的物であるＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の収率がかなり低下することを見出した。従って、本発明は、かかる問題点を解決しうる工業的に有利なＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）を、ニトロキシド遊離基を有する化合物の存在下、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩で酸化反応せしめてＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）を製造する方法において、ニトロキシド遊離基を有する化合物を再使用するに当たり、ニトロキシド遊離基を有する化合物を酸化剤で処理して再使用することを特徴とする、Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミンの製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の製造方法により、ニトロキシド遊離基を有する化合物を酸化剤で処理することによって副生するアルデヒド化合物（３）を除去することができ、このようにして得られるニトロキシド遊離基を有する化合物を再使用することにより、理論量相当の次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩を用いてもＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の収率低下を抑制することができ、工業的に有利にＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
式（１）及び式（２）中、Ｒはアリール基又はアラルキル基を表し、好ましくはアリール基である。アリール基としては、メチル基、エチル基等のアルキル基等を有していてもよいフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。アラルキル基としては、例えば芳香環にメチル基、エチル基等のアルキル基等を有していてもよいベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基等が挙げられる。ｍは０〜３の整数であり、好ましくは、ｍは１及び２である。
【０００９】
Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）としては、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルアゼチジン類、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピロリジン類、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類及びＮ−置換−ヒドロキシメチルヘキサメチレンイミン類であり、好ましくはＮ−置換−ヒドロキシメチルピロリジン類及びＮ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類である。具体的には、Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン、Ｎ−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン、Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン、Ｎ−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン、Ｎ−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン等が挙げられる。
【００１０】
そして本発明の製造方法により、上記Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）のヒドロキシメチル基がホルミル基に酸化されて対応するＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）が製造される。例えば、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルアゼチジン類、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピロリジン類、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルピペリジン類及びＮ−置換−ヒドロキシメチルヘキサメチレンイミン類から、それぞれＮ−置換−ホルミルアゼチジン類、Ｎ−置換−ホルミルピロリジン類、Ｎ−置換−ホルミルピペリジン類及びＮ−置換−ホルミルヘキサメチレンイミン類が製造される。Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の具体例としては、Ｎ−ベンジル−２−ホルミルピロリジン、Ｎ−ベンジル−３−ホルミルピロリジン、Ｎ−ベンジル−２−ホルミルピペリジン、Ｎ−ベンジル−３−ホルミルピペリジン、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジン等が挙げられる。
【００１１】
本発明において使用するニトロキシド遊離基を有する化合物は、好ましくは当該遊離基近傍に嵩高い置換基を有する化合物であり、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１、３４７７（１９９８）等に記載されるような２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル及びその誘導体、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル及びその誘導体並びに２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシル及びその誘導体が挙げられ、具体的には、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、該２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルの４位にアシルオキシ基（例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）又はアラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基等）等の置換基を有する２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル誘導体、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル、該２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシルの３位にアシルオキシ基（例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）又はアラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基等）等の置換基を有する２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル誘導体、並びに２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシル、該２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシルの３位にアシルオキシ基（例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）又はアラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基等）等の置換基を有する２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシル誘導体等が挙げられる。その使用量はＮ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）１モルに対して０．０００５〜１０モル、好ましくは０．１〜１．０モルの範囲が適切である。
【００１２】
また、本発明の製造方法においては、収率を向上させる点から、相間移動触媒の存在下の反応が好ましい。相間移動触媒としては、一般に有機合成反応に使用されている公知の相間移動触媒が挙げられ、好ましくは第４級アンモニウム塩、ピリジニウム塩及び第４級ホスホニウム塩等のイオン型のものである。具体的には、第４級アンモニウム塩としては、例えばテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、及びベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、並びにこれらの塩の塩化物イオンが他のアニオン（例えば、臭化物イオン、ヨウ化物イオン及び硫酸水素イオン等）に置き換わったもの等が挙げられ、ピリジニウム塩としては、例えばＮ−ブチルピリジニウムクロリド、Ｎ−ヘキシルピリジニウムクロリド、Ｎ−オクチルピリジニウムクロリド、Ｎ−ラウリルピリジニウムクロリド、Ｎ−セチルピリジニウムクロリド等のＮ−アルキルピリジニウムクロリド、Ｎ−ラウリル−２−ピコリウムクロリド、Ｎ−セチル−２−ピコリウムクロリド、Ｎ−ラウリル−３−ピコリウムクロリド、Ｎ−セチル−３−ピコリウムクロリド、Ｎ−ラウリル−４−ピコリウムクロリド、Ｎ−セチル−４−ピコリウムクロリド等のＮ−アルキルピコリニウムクロリド、Ｎ−ブチル−４−フェニルプロピルピリジニウムクロリド、Ｎ−ヘキシル−４−フェニルプロピルピリジニウムクロリド、Ｎ−オクチル−４−フェニルプロピルピリジニウムクロリド、Ｎ−ラウリル−４−フェニルプロピルピリジニウムクロリド等のＮ−アルキル−４−フェニルプロピルピリジニウムクロリド、並びにこれらの塩の塩化物イオンが他のアニオン（例えば、臭化物イオン、ヨウ化物イオン及び硫酸水素イオン等）に置き換わったもの等が挙げられ、また第４級ホスホニウム塩としては、テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラフェニルホスホニウムクロリド、トリブチルデシルホスホニウムクロリド、トリエチルヘキサデシルホスホニウムクロリド、並びにこれらの塩の塩化物イオンが他のアニオン（例えば、臭化物イオン、ヨウ化物イオン及び硫酸水素イオン等）に置き換わったものが挙げられる。その使用量は、Ｎ−置換―ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）１重量部に対し０．０００５〜１重量部、好ましくは０．０５〜０．２重量部の範囲が適切である。
【００１３】
また、本発明における次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩としては、次亜塩素酸及び次亜臭素酸のナトリウム塩及びカリウム塩が使用でき、好ましくは次亜塩素酸ナトリウムである。その使用量は、理論量相当であれば十分であり、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）１モルに対して、通常０．５〜１．５モル、好ましくは０．８〜１．２モルである。
【００１４】
また、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属等の臭化物塩を添加しても良い。その添加量は、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）１モルに対して０．０１〜５モル、好ましくは０．０５モル〜１．５モルの範囲が適切である。
【００１５】
反応には、通常溶媒を使用する。溶媒には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、酢酸エチル、エチルエーテル及びイソプロピルエーテル等から選ばれる少なくとも１種の疎水性有機溶媒と水の混合溶媒が使用される。溶媒の使用量は特に制限は無いが、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）１重量部に対して、有機溶媒は４〜１５重量部、水は０．１〜４重量部が適切である。
【００１６】
反応温度は、通常−１０〜６０℃の範囲であるが、−５〜３０℃の範囲で実施することが好ましい。反応時間については、反応温度、原料化合物の種類及び使用量等によって異なり、それぞれの条件に応じて適宜変わり得る。
【００１７】
反応終了後の反応混合物からは、例えば次のようにして生成したＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）を単離することができる。すなわち、得られた反応混合物を水層と有機層とに分液し、有機層に酸の水溶液を加えてＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）と酸との塩を形成させて分液する。このような酸処理をすることにより、水層にはＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の酸塩が、有機層には反応に使用したニトロキシド遊離基を有する化合物及びアルデヒド化合物（３）が、それぞれ分配するため、Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）と、ニトロキシド遊離基を有する化合物及びアルデヒド化合物（３）とを分離することができる。次いで水層にアルカリを加えて、上記Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）の酸塩から遊離のＮ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）を生成させ、次いで疎水性有機溶媒を加えて抽出し、有機層を蒸留すれば、Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミン（２）を単離することができる。
【００１８】
そして、本発明の製造方法におけるニトロキシド遊離基を有する化合物の酸化剤処理としては、通常、ニトロキシド遊離基を有する化合物及びアルデヒド化合物（３）を含有する、上記酸処理において得られる有機層を酸化剤と混合すればよい（以下、酸化剤処理という）。このようにすれば、アルデヒド化合物（３）が式（４）：
Ｒ−ＣＯＯＨ          （４）
（式中、Ｒは前記に同じ。）で示されるカルボン酸（以下、カルボン酸（４）という。）に酸化される。その後、アルカリ水溶液を加えて抽出すれば、アルデヒド化合物（３）が除去された、反応に再使用できるニトロキシド遊離基を有する化合物を含有する有機層が得られる。該有機層は、そのまま又は有機溶媒を除去して、Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミンの製造のためのニトロキシド遊離基を有する化合物として再使用できる。
【００１９】
酸化剤としては、アルデヒド化合物（３）を酸化せしめてカルボン酸（４）を生成させるものであれば、特に限定されず、例えば過酸化水素、過ホウ酸塩、過マンガン酸塩、過クロム酸塩、過有機酸、亜ハロゲン酸アルカリ金属塩等が挙げられ、好ましくは亜ハロゲン酸アルカリ金属塩である。亜ハロゲン酸アルカリ金属塩としては、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウム、亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸カリウム等が挙げられ、好ましくは亜塩素酸ナトリウムである。酸化剤の使用量は回収したニトロキシド遊離基を有する化合物中に含有するアルデヒド化合物１モルに対して０．５〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。酸化剤は水溶液として用いることもでき、その際の濃度は１〜４５％、好ましくは１０〜３５％である。
【００２０】
酸化剤処理を実施するには、ニトロキシド遊離基を有する化合物及びアルデヒド化合物（３）を含有する酸処理において得られる有機層に水を存在させるのが好ましく、さらに好ましくは緩衝剤を共存させる。有機層を形成する有機溶媒には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、酢酸エチル、エチルエーテル及びイソプロピルエーテル等から選ばれる少なくとも１種の疎水性有機溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は特に制限は無いが、Ｎ−置換−ヒドロキシメチルポリメチレンイミン（１）１重量部に対して有機溶媒は４〜１５重量部、水は２〜１０重量部が適切である。
【００２１】
緩衝剤としては、例えばリン酸ナトリウム、リン酸カリウム、等のアルカリ金属リン酸塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩等が挙げられる。かかる緩衝剤の使用量は、用いた緩衝剤が有効に機能する量であれば特に限定されない。また、２−メチル−２−ブテン、過酸化水素、スルファミン酸、レゾルシノール等の次亜ハロゲン酸捕捉剤を使用してもよい。かかる次亜ハロゲン酸捕捉剤の使用量は、使用する亜ハロゲン酸アルカリ金属塩１モルに対して０．１〜２０モル、好ましくは０．５〜１０モルである。
【００２２】
反応温度は、通常−１０〜５０℃の範囲であるが、０〜３０℃の範囲で実施することが好ましい。反応時間については、反応温度、原料化合物の種類及び使用量等によって異なり、それぞれの条件に応じて適宜変わり得る。
【００２３】
酸化剤処理終了後の混合物は水層と有機層に分液しているので、有機層を分取し、該有機層にアルカリ水溶液を加える。こうすれば、カルボン酸（４）のアルカリ金属塩が生成し、該アルカリ金属塩を水層に、ニトロキシド遊離基を有する化合物は有機層に、それぞれ分配することができる。この際に使用するアルカリは特に限定されないが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩が用いられる。かかるアルカリの使用量は、回収したニトロキシド遊離基を有する化合物中に含有するアルデヒド化合物１モルに対して０．５〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。次いで有機層を分取することにより、アルデヒド化合物（３）が除去された、反応に使用したニトロキシド遊離基を有する化合物を含む有機層が得られる。該有機層は、そのまま又は有機溶媒を除去して、Ｎ−置換−ホルミルポリメチレンイミンの製造のためのニトロキシド遊離基を有する化合物として再使用することができる。
【実施例】
【００２４】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。なお、下記の実施例におけるＨＰＬＣ及びＧＣ分析条件は次の通りである。
【００２５】
［ＨＰＬＣ］
カラム；Ｌ−カラム（４．６ｍｍΦ×２５ｃｍ；化学物質評価研究機構製）
カラム温度；４０℃
検出；２２０ｎｍ
溶離液；０．２％過塩素酸：アセトニトリル＝９：１（１０分）−９：１→３：７（４０分）−３：７（１０分）−３：７→９：１（１０分）−９：１（１０分）
溶離液流速；１．０ｍＬ／分
［ＧＣ］
カラム；ＤＢ−１７（１．０μｍ）０．５３ｍｍφ×３０ｍ（Ｊ＆Ｗサイエンティフィック社製）
キャリアガス；ヘリウム  ２０ ｍＬ／分
カラム温度；５０℃−（５℃／分）−１００℃（２０℃／分）−２５０℃（２．５分）
検出器；ＦＩＤ
検出器温度；２５０℃
注入口温度；３００℃
分析時間；２０分
【００２６】
参考例１
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（以下、ＴＥＭＰＯという）８０ｇ、テトラブチルアンモニウムブロミド２１ｇをトルエン１２５０ｇに溶解させ、撹拌下温度を１１〜１３℃に保ちながら、Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン２１０ｇを含むトルエン溶液６８０ｇと１２重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液６８０ｇをそれぞれ８時間かけて同時に滴下した後、更に２時間撹拌した。反応終了後の反応混合物を水層と有機層に分液し、得られた有機層をＨＰＬＣにて分析したところ、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は５８％（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン基準）であった。この有機層を１０〜２０℃に保ちながら６重量％塩酸６７５ｇを加えた。滴下終了３０分後に水層と有機層に分液し、有機層１７００ｇを得た。有機層ＧＣにて分析したところ、ＴＥＭＰＯを７８ｇ、ベンズアルデヒドを２７ｇ含有していた。この有機層を０．５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｇで洗浄し、分液して得られる有機層を減圧下で濃縮後、回収したＴＥＭＰＯ溶液５５０ｇ（ＴＥＭＰＯ：７６ｇ、ベンズアルデヒド：１８ｇ含有）を得た。
【００２７】
実施例１
参考例１で得られたＴＥＭＰＯ溶液５００g（ＴＥＭＰＯを６９ｇ、ベンズアルデヒドを１６ｇ含む）に水（２００ｇ）とリン酸二水素カリウム（３７ｇ）を加え、溶液を撹拌して懸濁させた。２５重量％亜塩素酸ナトリウム水溶液（１０４ｇ）を１５℃、６時間で滴下した。滴下終了後、２時間静置して反応液を分液し、有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｇ）で洗浄後、精製したＴＥＭＰＯ溶液４５７ｇ（ＴＥＭＰＯを６４ｇ、ベンズアルデヒドを０．８ｇ含む）を得た。
【００２８】
このようして得られたＴＥＭＰＯ溶液１７７ｇ（ＴＥＭＰＯを２５ｇ含む）にトルエン１８０ｇとテトラブチルアンモニウムブロミド６ｇを加え、撹拌下温度を１１〜１３℃に保ちながら、Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン６２ｇを含むトルエン溶液２０１ｇと１２重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液２００ｇをそれぞれ８時間かけて同時に滴下した後、更に２時間撹拌した。反応終了後の反応混合物を水層と有機層に分液し、得られた有機層をＨＰＬＣにて分析したところ、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は５７％であった。
【００２９】
比較例１
実施例１のＴＥＭＰＯ溶液の代わりに参考例１で得られたＴＥＭＰＯ溶液１８１ｇ（ＴＥＭＰＯを２５ｇ含む）を用いて、製造例１と同様の操作を実施し、得られた有機層をＨＰＬＣにて分析したところ、Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの収率は５２％であった。