(57)【要約】      （修正有）【課題】煩雑な操作をすることなく、簡便な方法にて、４，５−ジアルコキシ−２−ニトロ安息香酸化合物から、３−（ヒドロキシ又はアルコキシ）−４−アルコキシ−６−ニトロ安息香酸化合物を得ることができる、工業的に好適な製法の提供。【解決手段】塩基の存在下、式１（Ｒ１及びＲ２は反応に関与しない基、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は、水素又は置換基を有していても良い炭化水素基を示す。）で示される３，４−ジアルコキシ−６−ニトロ安息香酸化合物と、式２（Ｒ’は水素又は置換基を有していても良い炭化水素基を示す。）で示されるヒドロキシ化合物を反応させる、３−（ヒドロキシ又はアルコキシ）−４−アルコキシ−６−ニトロ安息香酸化合物の製法。2008007441.tif 0000082008007441.tif 000009【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の存在下、一般式（１）
【化１】
2008007441.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は、反応に関与しない基を示し、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は、水素原子又は置換基を有していても良い炭化水素基を示す。）
で示される3,4-ジアルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物と、一般式（２）
【化２】
2008007441.tif 000006
（式中、Ｒ’は水素原子又は置換基を有していても良い炭化水素基を示す。）
で示されるヒドロキシ化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化３】
2008007441.tif 000007
（式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である。）
で示される3-(ヒドロキシ又はアルコキシ)-4-アルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、3,4-ジアルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物から、3-(ヒドロキシ又はアルコキシ)-4-アルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物を製造する方法に関する。3-(ヒドロキシ又はアルコキシ)-4-アルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物は、例えば、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
従来、3,4-ジアルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物から、3-ヒドロキシ-4-アルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物を製造する方法としては、例えば、4,5-ジメトキシ-6-ニトロ安息香酸化合物と水酸化カリウムとを水中で反応させた後、濃塩酸で酸性化して3-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸カリウムを得、更に、濃塩酸で酸性化して3-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸を得る方法が開示されている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、２回における濃塩酸による酸性化が必要であるとともに、3-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸を固体として取り出さなければならないという問題があった。
又、3,4-ジアルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物を得るためには、前記の3-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸を更にアルキル化しなければならず、脱アルキル化とアルキル化という相反するふたつの反応を必要とするという問題点を有しており、いずれの場合においても、3,4-ジアルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物から、3-ヒドロキシ-4-アルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物を工業的に製造する方法としては不利であった。
【非特許文献１】J.Ind.Chem.Soc.,Vol.47,No.10,925(1970)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、煩雑な操作をすることなく、簡便な方法にて、4,5-ジアルコキシ-2-ニトロ安息香酸化合物から、3-(ヒドロキシ又はアルコキシ)-4-アルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物を得ることが出来る、工業的に好適な3-(ヒドロキシ又はアルコキシ)-4-アルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物の製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の課題は、塩基の存在下、一般式（１）
【０００５】
【化１】
2008007441.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、反応に関与しない基を示し、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は、水素原子又は置換基を有していても良い炭化水素基を示す。）
で示される3,4-ジアルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物と、一般式（２）
【０００７】
【化２】
2008007441.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ’は水素原子又は置換基を有していても良い炭化水素基を示す。）
で示されるヒドロキシ化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）
【０００９】
【化３】
2008007441.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である。）
で示される3-(ヒドロキシ又はアルコキシ)-4-アルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物の製法
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、煩雑な操作をすることなく、簡便な方法にて、3,4-ジアルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物から3-(ヒドロキシ又はアルコキシ)-4-アルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物を得ることが出来る、工業的に好適な3-(ヒドロキシ又はアルコキシ)-4-アルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物の製法を提供することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の反応において使用する3,4-ジアルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２は、反応に関与しない基を示すが、具体的には、例えば、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、シアノ基、カルボニル基又はカルボキシル基を示す。
【００１３】
前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１４】
前記シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００１５】
前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１６】
前記アリール基としては、例えば、フェニル基、p-トリル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１７】
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１８】
前記アルコキシル基としては、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１９】
前記アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２０】
なお、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していても良く、置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００２１】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等のシクロアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；キノリル基、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環基；フェニル基、トリル基、フルオロフェニル基、キシリル基、ビフェニリル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２２】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、ベンジルオキシル基等のアルコキシル基；フェノキシル基、トルイルオキシル基、ナフチルオキシル基等のアリールオキシル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２３】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、シクロへキシルアミノ基、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等の第一アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基、N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ基等の第二アミノ基；モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式アミノ基；イミノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２４】
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、例えば、メルカプト基；チオメトキシル基、チオエトキシル基、チオプロポキシル基等のチオアルコキシル基；チオフェノキシル基、チオトルイルオキシル基、チオナフチルオキシル基等のチオアリールオキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２５】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２６】
又、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は、水素原子又は置換基を有していても良い炭化水素基を示すが、炭化水素基としては、具体的には、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基であり、これらは前記のＲ１及びＲ２で示したものと同義であり、置換基も前記のＲ１及びＲ２で示したものと同義である。
【００２７】
本発明の反応で使用するヒドロキシ化合物は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ’は水素原子又は置換基を有していても良い炭化水素基を示すが、置換基を有していても良い炭化水素基としては、前記のＲ、Ｒ３及びＲ４で示したものと同義である。
【００２８】
本発明で使用するヒドロキシ化合物の使用量としては、3,4-ジアルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物1モルに対して、好ましくは1.0〜200モル、更に好ましくは1.0〜100モルである。
【００２９】
本発明の反応で使用する塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルピリジン、ピコリン等のピリジン類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられるが、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物が使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３０】
前記塩基の使用量は、3,4-ジアルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物1モルに対して、好ましくは0.1〜20モル、更に好ましくは0.5〜10モルである。
【００３１】
本発明の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われる。溶媒を使用する場合、その溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類；N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはアミド類、エーテル類が使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３２】
前記溶媒の使用量は、3,4-ジアルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物1gに対して、好ましくは0〜100ml、更に好ましくは0〜50mlである。
【００３３】
本発明の反応は、例えば、3,4-ジアルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物、ヒドロキシ化合物、塩基及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは10〜200℃、更に好ましくは20〜150℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【実施例】
【００３４】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３５】
実施例１（3-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積200mlのガラス製容器に、3,4-ジメトキシ-6-ニトロ安息香酸化合物20.0g(88.0mmol)及び4mol/l水酸化ナトリウム水溶液99ml(396mmol)を加え、攪拌しながら95〜105℃で6時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル60ml及び濃塩酸40.33ml(484ml)を加え、有機層を分液した（この時の水層のpHは0.35であった）。得られた有機層を減圧下で濃縮し、黄色固体として、3-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸18.04gを得た（単離収率；96％）。
なお、3-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸の物性値は以下の通りであった。
【００３６】
EI-MS；213(M+)
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm))；3.50(1H,brs)、3.89(3H,s)、7.08(1H,s)、7.56(1H,s)、10.6(1H,brs)
【００３７】
参考例１（3-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積200mlのガラス製容器に、3-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸16.0g(75mmol)、メタノール160ml及び濃硫酸4.3ml(75mmol)を加え、攪拌しながら60〜70℃で55時間反応させた。次いで、オルト蟻酸メチル8.21ml(75mmol)及び濃硫酸6.5ml(113mmol)を加え、更に20時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、析出した固体を濾過した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄後に乾燥し、薄黄色固体として、3-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸メチル14.8gを得た（単離収率；87％）。
なお、3-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【００３８】
EI-MS；227(M+)
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm))；3.91(3H,s)、4.01(3H,s)、6.22(1H,s)、7.14(1H,s)、7.52(1H,s)
【００３９】
実施例２（4-エトキシ-3-ヒドロキシ-6-ニトロ安息香酸の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積200mlのガラス製容器に、3,4-ジエトキシ-6-ニトロ安息香酸メチル15g(52.9mmol)及び4mol/l水酸化ナトリウム水溶液66ml(265mmol)を加え、攪拌しながら95〜105℃で7時間反応させた。反応終了後、濃塩酸26.5ml(318mol)を加え、析出した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：クロロホルム/メタノール＝1/1（容量比））し、黄色固体として、4-エトキシ-3-ヒドロキシ-6-ニトロ安息香酸4.79gを得た（単離収率；40％）。
4-エトキシ-3-ヒドロキシ-6-ニトロ安息香酸の物性値は以下の通りであった。
【００４０】
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm))；1.32(3H,t,J=6.8Hz)、4.02(2H,q,J=6.8Hz)、5.0(2H,brs)、6.92(1H,s)、7.26(1H,s)
【００４１】
実施例３（3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシエトキシ)-6-ニトロ安息香酸の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積50mlのガラス製容器に、3-メトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)-6-ニトロ安息香酸メチル3g(10.5mmol)及び4mol/l水酸化ナトリウム水溶液13ml(52.6mmol)を加え、攪拌しながら95〜105℃で6時間反応させた。反応終了後、6mol/l塩酸8.8ml(52.6mol)を加え、黄色固体として、3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシエトキシ)-6-ニトロ安息香酸2.12gを得た（単離収率；79％）。
なお、3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシエトキシ)-6-ニトロ安息香酸の物性値は以下の通りであった。
【００４２】
CI-MS；258(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm))；3.31(3H,s)、3.67〜3.70(2H,m)、4.19〜4.22(2H,m)、7.08(1H,s)、7.53(1H,s)、10.0(2H,brs)
【００４３】
実施例４（3-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-6-ニトロ安息香酸の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積200mlのガラス製容器に、3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-6-ニトロ安息香酸メチル3g(10.5mmol)及び4mol/l水酸化ナトリウム水溶液13ml(52.6mmol)を加え、攪拌しながら95〜105℃で6時間反応させた。反応終了後、6,ol/l塩酸8.8ml(52.6mol)を加え、黄色固体として、3-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-6-ニトロ安息香酸2.12gを得た（単離収率；79％）。
3-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-6-ニトロ安息香酸の物性値は以下の通りであった。
【００４４】
CI-MS；290(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm))；5.25(2H,s)、7.10(1H,s)、7.35-7.50(5H,m)、7.66(1H,s)、10.84(1H,brs)、13.43(1H,brs)
【００４５】
実施例５（3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)-6-ニトロ安息香酸の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積200ｍｌのガラス製容器に、4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロ安息香酸メチル3g(10.5mmol)及び4mol/l水酸化ナトリウム水溶液13ml(52.6mmol)を加え、攪拌しながら95〜105℃で6時間反応させた。反応終了後、6mol/l塩酸8.8ml(52.6mol)を加え、黄色固体として、3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)-6-ニトロ安息香酸2.12gを得た（単離収率；79％）。
3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)-6-ニトロ安息香酸の物性値は以下の通りであった。
【００４６】
CI-MS；316(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm))；3.31(3H,s)、3.32(3H,s)、3.64〜3.68(4H,m)、4.11〜4.17(4H,m)、7.07(1H,s)、7.25(1H,s)
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明は、3,4-ジアルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物から、3-(ヒドロキシ又はアルコキシ)-4-アルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物を製造する方法に関する。3-(ヒドロキシ又はアルコキシ)-4-アルコキシ-6-ニトロ安息香酸化合物は、例えば、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。