(57)【要約】【課題】  医薬品の合成中間体、有機合成における光学分割剤やキラルビルディングブロック剤、農薬や工業用薬品の合成中間体等として重要なＬ−ピペコリン酸を、容易に製造できる、工業的に実施可能な方法を提供する。【解決手段】  ε位にアセタール構造を有するα−アミノカプロン酸を、酸性条件下で還元処理することにより、光学純度、化学純度が共に優れたＬ−ピペコリン酸を、高い収率で、しかも簡便に製造することが可能となる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で示されるε位にアセタール構造を有するα−アミノカプロン酸を酸性溶媒中で還元処理することを特徴とする、式（２）で示されるＬ−ピペコリン酸の製造方法。
【化１】
2008007480.tif 000006
【化２】
2008007480.tif 000007
（但し、式（１）中のＲ１とＲ２は、構造が同一若しくは相異する低級アルキル基、又は互いに結合した〔CH2〕n（ｎ＝２〜３）で表されるアルキレン基からなる環状構造を示す。）
【請求項２】
式（１）のε位のアセタールがエチレンアセタールである、請求項１に記載のＬ−ピペコリン酸の製造方法。
【請求項３】
酸性溶媒が、塩酸、硫酸の何れか一種以上と水を含む溶媒である、請求項１に記載のＬ−ピペコリン酸の製造方法。
【請求項４】
還元処理が接触水素添加法である、請求項１に記載のＬ−ピペコリン酸の製造方法。
【請求項５】
パラジウムカーボン触媒を用いる、請求項４に記載のＬ−ピペコリン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｌ−ピペコリン酸の製造方法に関する。詳しくは、式（１）で示されるε位にアセタール構造を有するα−アミノカプロン酸を反応原料として使用する、式（２）で示されるＬ−ピペコリン酸の製造方法に関する。さらに詳しくは、式（１）で示されるε位にアセタール構造を有するα−アミノカプロン酸を酸性溶媒中で還元処理することを特徴とする、式（２）で示されるＬ−ピペコリン酸の製造方法に関する。
Ｌ−ピペコリン酸は、医薬品の合成中間体として有用である他、有機合成における光学分割剤やキラルビルディングブロック剤、農薬や工業用薬品の合成中間体としても重要な物質である。
【化１】
2008007480.tif 000002
【化２】
2008007480.tif 000003
（但し、式（１）中のＲ１とＲ２は、構造が同一若しくは相異する低級アルキル基、又は互いに結合した〔CH2〕n（ｎ＝２〜３）で表されるアルキレン基からなる環状構造を示す。）
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−ピペコリン酸の製造方法として、従来、次のような方法が知られている。すなわち、
天然アミノ酸のＬ−リジンをジアゾ化し、次いでトシル化し、環化して目的物を得る方法である（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、この方法は複雑かつ厳密な反応操作を要し、しかもそれが多工程に及ぶという欠点を有する。また、Ｌ−リジンから白金触媒存在下、光化学反応で目的物を得る方法も報告されているが（例えば、特許文献２，３参照）、光学純度が低いため、実用性に乏しい。
【０００３】
一方、Ｌ−リジンに微生物を作用させてＬ−ピペコリン酸を得る方法が記載されているが生産性が低い（例えば、特許文献４，５、非特許文献１参照）。また、アルカリゲネス属の微生物を利用して不要の対掌体を資化する方法が報告されているが（例えば、特許文献６参照）、装置が大掛かりになるなど工業的に有利な方法とは言い難い。
【０００４】
また、ラセミ体のピペコリン酸アミド、ラセミ体のピペコリン酸エステル、ラセミ体のＮ−アセチルピペコリン酸等にアミダーゼ、リパーゼ、アシラーゼ等の酵素を作用させてＬ−ピペコリン酸を得る方法が記載されている（例えば、特許文献７，８、９参照）。しかしながら、これらの方法は比較的低い基質濃度で酵素反応を行った後、当該希薄溶液からＬ−ピペコリン酸を分離回収する必要があり効率性の面で改善の余地を残す。また、D又はＤＬ−ピペコリン酸にＤ−アミノオキシダーゼと還元剤を作用させてＬ−ピペコリン酸を得る方法も記載されているが（例えば、特許文献１０参照）、この方法は、酵素活性が低く反応系が複雑であるという問題点も有しており実用的ではない。
【０００５】
その他、キラルな光学分割剤を用いた方法も記載されているが（例えば、特許文献１１，１２参照）、分割後、使用した光学分割剤を脱離し回収する必要があり工程的に煩雑である。以上のように、未だＬ−ピペコリン酸を効率的に製造できる工業的に実施可能な方法は確立されていない。
【０００６】
【特許文献１】特開昭５０−５９３７７号公報、
【特許文献２】特開平２−２２９１５２号公報
【特許文献３】特開平８−２４３３９０号公報
【特許文献４】特許第３２６６６３５号公報
【特許文献５】特開平６−３８７８１号公報
【特許文献６】特開昭６３−２４８３９３号公報
【特許文献７】特開平８−５６６５２号公報、
【特許文献８】特表２００２−５０９４４１号公報
【特許文献９】特表平９−５０３６６９号公報
【特許文献１０】特許第３１３５３６７号公報
【特許文献１１】特開平９−６７３４４号公報
【特許文献１２】特開２０００−１７８２５３号
【非特許文献１】Tadashi Fujii, .Biosic.  Biotechnol.  Biochem.,  66,  622,  (2002)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、従来技術における上記のような課題を解決し、医薬品の合成中間体、有機合成における光学分割剤やキラルビルディングブロック剤、農薬や工業用薬品の合成中間体等として重要なＬ−ピペコリン酸を、容易に製造できる工業的に実施可能な方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、簡便で工業的に実施可能なＬ−ピペコリン酸の製造方法を確立すべく鋭意検討を行った結果、式（１）で示されるε位にアセタール構造を有するα−アミノカプロン酸を酸性条件下で還元処理することにより、光学純度、化学純度が共に優れたL−ピペコリン酸を高い収率で、しかも簡便に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明は、式（１）で示されるε位にアセタール構造を有するα−アミノカプロン酸を酸性条件下で還元し式（２）で示されるL−ピペコリン酸となす、以下の１〜５に示すL−ピペコリン酸の製造方法に関する。
１．式（１）で示されるε位にアセタール構造を有するα−アミノカプロン酸を酸性溶媒中で還元処理することを特徴とする、式（２）で示されるＬ−ピペコリン酸の製造方法。
【化３】
2008007480.tif 000004
【化４】
2008007480.tif 000005
（但し、式（１）中のＲ１とＲ２は、構造が同一若しくは相異する低級アルキル基、又は互いに結合した〔CH2〕n（ｎ＝２〜３）で表されるアルキレン基からなる環状構造を示す。）
２．式（１）のε位のアセタールがエチレンアセタールである、１に記載のＬ−ピペコリン酸の製造方法。
３．酸性溶媒が、塩酸、硫酸の何れか一種以上と水を含む溶媒である、１に記載のＬ−ピペコリン酸の製造方法。
４．還元処理が接触水素添加法である、１に記載のＬ−ピペコリン酸の製造方法。
５．パラジウムカーボン触媒を用いる、４に記載のＬ−ピペコリン酸の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の方法によれば、医薬品の合成中間体、有機合成における光学分割剤やキラルビルディングブロック剤、農薬や工業用薬品の合成中間体等として有用なＬ−ピペコリン酸を容易に製造することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明を実施するための最良の形態について詳しく説明する。本発明の原料は、式（１）に示されるε位にアセタール構造を有するα−アミノカプロン酸であればよく、その製法に制限はなく、どのように調製されたものであっても特に差し支えなく用いることができる。ただし、原料の光学純度は、本発明の目的物であるＬ−ピペコリン酸の光学純度に大きく影響を及ぼすため、光学純度の高い原料を用いることが好ましいことは言うまでもない。本発明の原料となる、式（１）で示されるε位にアセタール構造を有するα−アミノカプロン酸は、例えば特開２０００−８６６０５号公報に記載された方法等により容易に製造することができる。
【００１２】
ε位のアセタール構造中のＲ１とＲ２は、ε位のアルデヒド基を簡便かつ効果的に保護できる点で、構造が同一若しくは相異する低級アルキル基、又は、互いに結合した〔CH2〕n（ｎ＝２〜３）で表されるアルキレン基からなる環状構造物が適している。具体的には、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、エチレンアセタール等が好ましい例として挙げられ、そのうちでも特にエチレンアセタールが好ましい。
【００１３】
本発明で酸性溶媒用に使用する酸に特に制限はないが、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、若しくはリン酸等の鉱酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、若しくはパラトルエンスルホン酸等の有機酸、又は酸性イオン交換樹脂等を水溶液中で用いる方法や含水有機溶媒中で用いる方法等がある。これらのうち、水溶液中で塩酸又は硫酸で処理する方法が、安価であり、工業的に好適に用いることができる。酸の使用量は、使用する酸の種類や反応条件によって異なり、特に制限はないが、通常、原料のε位にアセタール構造を有するα−アミノカプロン酸の０．０１〜１００モル倍量、好適には０．１〜１０モル倍量、特に好適には１〜１０モル倍量であることが望ましい
【００１４】
次ぎに、酸性溶媒中での還元処理を行う。この酸性条件下で行う還元処理は、原料の式（１）で示されるε位にアセタール構造を有するα−アミノカプロン酸を酸性溶媒に溶解した後、直ぐに又は例えば攪拌下に一定時間保持した後に行うことができる。大きな差ではないが、後者の方が前者に比べ収率的に勝る傾向が認められる。なお、一定時間保持する際の酸性溶媒の液温に特に制限はないが、通常、０〜１００℃、好適には１５〜４０℃の温度で行うのが望ましい。
【００１５】
本発明における還元処理は、それ自体公知の方法で行えばよく、特に制限はないが、例えば塩酸酸性下で亜鉛粉末を用いる方法等で代表される金属及び金属塩による還元方法、水素化ホウ素ナトリウムを用いる方法等で代表される金属水素錯化合物による還元方法、電解還元方法、光化学還元方法、パラジウムとカーボンを含む触媒等を使用する接触水素添加による還元方法等があり、価格と操作性及び後処理の容易さから、接触水素添加による還元方法（接触還元）が好適である。
【００１６】
接触還元用の触媒としては、特に制限はないが、酸化白金、白金とカーボン等を含む白金系触媒、パラジウムとカーボン、パラジウムと硫酸バリウム等を含むパラジウム系触媒、ラネーニッケル等のニッケル系触媒、その他ロジウム系触媒、ルテニウム系触媒、クロム系触媒等があり、価格と活性の点でパラジウムとカーボンを含む触媒が好適である。
【００１７】
接触還元に用いる触媒の量は、使用する触媒の種類や活性によって異なり、特に制限はないが、例えば５％パラジウムカーボン触媒を使用する場合、通常、反応液量の０．０１〜２０重量％、好適には０．１〜１０重量％の範囲が望ましい。反応温度も使用する触媒の種類や活性によって異なるが、通常、０〜１００℃、好適には１５〜４０℃で良好に進行する。
【００１８】
接触還元を行う際の反応系の圧力は、常圧系でも加圧系でもよく制限はない。加圧系にすると反応液中への水素の溶解速度が上がり、反応速度が速くなる点で好ましいが、常圧系でも速やかに反応が進行するため、装置価格等の経済性の面から常圧系で行うのが現実的である。
【００１９】
Ｌ−ピペコリン酸の反応液からの分離精製は、反応に用いた触媒を濾過等で除去した後、或いはそのまま、反応液をイオン交換樹脂処理や濃縮、晶析等の通常の分離精製法で処理することによって行うことができる。特に、濃縮、晶析を行う前に、反応液をイオン交換電気透析で脱塩処理し必要に応じて粗結晶化させる工程を設けることで、副生塩等の不純物の少ない高純度のＬ−ピペコリン酸を容易に取得することができ非常に好ましい。また、場合によっては、反応液から触媒を除去した後、そのまま濃縮、晶析等を行うことによっても、Ｌ−ピペコリン酸を塩酸塩等の各種の塩として単離することも可能である。
【実施例】
【００２０】
以下、実施例及び比較例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
実施例１
ε位にエチレンアセタール構造を有するL−α−アミノカプロン酸１９．０ｇ（０．１ｍｏｌ）に２Ｎ塩酸水溶液２５０ｍｌ（０．５ｍｏｌ）を加え溶解した。これを室温で３０分間攪拌下に保持した後、５％パラジウムカーボン触媒２ｇを加え、水素ガスを吹き込みながら室温で２４時間攪拌下に反応させた。反応液を濾過して触媒を除去した後、濾液を濃縮、乾固し、生じた固体をエタノール−ヘキサンで再結晶して、Ｌ−ピペコリン酸塩酸塩１５．２ｇ（０．０９２ｍｏｌ、収率９２％）を得た。
【００２１】
実施例２
ε位にエチレンアセタール構造を有するL−α−アミノカプロン酸１９．０ｇ（０．１ｍｏｌ）を２Ｎ塩酸水溶液２５０ｍｌ（０．５ｍｏｌ）に加え溶解した。これを室温で３０分間攪拌に保持した後、５％パラジウムカーボン触媒２ｇを加え、水素ガスを吹き込みながら室温で２４時間攪拌下に反応させた。反応液に２８％アンモニア水を加えてｐＨ８に調整し、濾過して触媒を除去した後、イオン交換電気透析機で脱塩透析を行い、脱塩後の液を濃縮、乾固し、生じた固体をメタノール−ヘキサンで再結晶して、Ｌ−ピペコリン酸１１．１ｇ（０．０８６ｍｏｌ、収率８６％）を得た。
【００２２】
実施例３
ε位にエチレンアセタール構造を有するL−α−アミノカプロン酸１９．０ｇ（０．１ｍ
ｏｌ）に２Ｎ塩酸水溶液２５０ｍｌ（０．５ｍｏｌ）を加え溶解した後、直ちに５％パラ
ジウムカーボン２ｇを加え、水素ガスを吹き込みながら室温で２４時間攪拌下に反応させ
た。反応液を濾過して触媒を除去した後、濾液を濃縮、乾固し、生じた固体をエタノール
−ヘキサンで再結晶して、Ｌ−ピペコリン酸塩酸塩１４．５ｇ（０．０８８ｍｏｌ、収率
８８％）を得た。
【００２３】
比較例１
２N塩酸水溶液２５０ｍｌ（０．５ｍｏｌ）を用いなかったこと以外は実施例１と同様に操作したが、目的とするＬ−ピペコリン酸は全く得られなかった。