(57)【要約】【課題】ネルフィナビル・メシラートに関するそして含む、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の合成における化学中間体の製造に関する方法を開示する。【解決手段】本発明の方法は、テトラヒドラン誘導体をオキサゾリンに転化し、ネルフィナビルの製造のための重要な反応中間体を提供する。さらに、エポキシ−テトラヒドロフランからのキラルアミノアルコールの製造のための方法を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008007522.tif 000125
を有するオキサゾリンジオールの製造方法であって、
（１）式：
【化２】
2008007522.tif 000126
を有するアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を、このアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を式：
【化３】
2008007522.tif 000127
を有するテトラヒドロフラン−アミドに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（２）テトラヒドロフラン−アミドを親オキソ性求電子性試薬によって、前記テトラヒドロフラン−アミドを式：
【化４】
2008007522.tif 000128
を有するオキサゾリンジエステルに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（３）オキサゾリンジエステルを加水分解して、Ｒ（１）及びＲ（３）が置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを独立的に表す前記オキサゾリンジオールを得る工程と
を含む前記方法。
【請求項２】
式：
【化５】
2008007522.tif 000129
を有するオキサゾリンジオールの製造方法であって、
（１）式：
【化６】
2008007522.tif 000130
を有するアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を、このアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を式：
【化７】
2008007522.tif 000131
を有するテトラヒドロフラン−アミドに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（２）テトラヒドロフラン−アミドを置換又は非置換アルキル若しくはアリールスルホニル化試薬によって、前記テトラヒドロフラン−アミドを式：
【化８】
2008007522.tif 000132
を有する縮合テトラヒドロフラニルオキサゾリンに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（３）縮合テトラヒドロフラニルオキサゾリンを加水分解して、式：
【化９】
2008007522.tif 000133
を有するテトラヒドロフラン−アミドを得る工程と；
（４）テトラヒドロフラン−アミドを親オキソ性求電子性試薬によって、前記テトラヒドロフラン−アミドを式：
【化１０】
2008007522.tif 000134
を有するオキサゾリンジエステルに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（５）オキサゾリンジエステルを加水分解して、Ｒ（１）及びＲ（３）が置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを独立的に表す前記オキサゾリンジオールを得る工程と
を含む前記方法。
【請求項３】
式：
【化１１】
2008007522.tif 000135
［式中、Ｒ（１）は置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、Ｒ（１０）は適当なヒドロキシル保護基であり、Ｒ（１１）はＨ又は置換アルキルスルホニルである］を有するオキサゾリンの製造方法であって、
（１）式：
【化１２】
2008007522.tif 000136
を有するアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を、このアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を式：
【化１３】
2008007522.tif 000137
を有するテトラヒドロフラン−ヒドロキシ−アミドに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（２）テトラヒドロフラン−ヒドロキシ−アミドを、このヒドロキシ−アミドのヒドロキシル部分を保護するために有効であるように処理して、式：
【化１４】
2008007522.tif 000138
を有する保護されたテトラヒドロフラン−アミドを形成する工程と；
（３）保護されたテトラヒドロフラン−アミドを親オキソ性求電子性試薬によって、前記テトラヒドロフラン−アミドを前記保護されたオキサゾリンに転化させるために有効であるように処理する工程と
を含み、前記親オキソ性求電子性試薬が親オキソ性ルイス酸、親オキソ性プロトン酸又は無水トリフルオロメタンスルホン酸から選択される前記方法。
【請求項４】
キラルアミノ−テトラヒドロフラン１又はその塩：
【化１５】
2008007522.tif 000139
の製造方法であって、
（１）式：
【化１６】
2008007522.tif 000140
を有するエポキシ−テトラヒドロフランをアミノ化試薬によって処理して、式：
【化１７】
2008007522.tif 000141
を有するアミノ−テトラヒドロフランの立体異性体混合物を形成する工程と；
（２）アミノ−テトラヒドロフラン混合物を、アミノ−テトラヒドロフラン立体異性体を分離するために有効であるように処理する工程と；
（３）Ｒ（６）が水素又は適当な窒素保護基であるアミノ−テトラヒドロフラン１又はその塩を単離する工程と
を含む前記方法。
【請求項５】
アミノ−テトラヒドロフラン１が実質的にエナンチオマー的純粋である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ（６）が置換された又は置換されないアルカノイル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、これらにおいてアルキル、アリール又はヘテロアリールは置換されている又は非置換である、請求項４記載の方法。
【請求項７】
アミノ化試薬がキラルアミノ化試薬である、請求項４記載の方法。
【請求項８】
Ｒ（６）が
【化１８】
2008007522.tif 000142
である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
アミノ−テトラヒドロフラン立体異性体を結晶化又はクロマトグラフィーによって分離することを含む、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
分離したアミノ−テトラヒドロフラン立体異性体からＲ（６）置換基を除去することをさらに含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
アミノ化試薬がアキラルアミノ化試薬である、請求項４記載の方法。
【請求項１２】
アミノ−テトラヒドロフラン混合物をキラル補助試薬によって処理して、ジアステレオマーのアミノ−テトラヒドロフランを生成することをさらに含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
アミノ−テトラヒドロフランジアステレオマーを結晶化又はクロマトグラフィーによって分離することを含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
分離したアミノ−テトラヒドロフラン立体異性体からキラル補助試薬を除去することをさらに含む、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ＨＩＶに感染した個体の治療に有用であるプロテアーゼ阻害剤ネルフィナビル・メシラートとその遊離塩基の合成における中間体の化学的製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連した背景技術
ＨＩＶ感染個体のＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤による治療は、ヒト組織におけるウイルスの急速な増殖を防止又は阻害する重要な方法として登場している。ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤はウイルスにおける重要な酵素経路をブロックして、ウイルス負荷を実質的に減少させ、このことは免疫系の定常な崩壊とその結果の、ヒトの健康に対する不利な影響とを遅らせる。ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤ネルフィナビル・メシラートは、ＨＩＶ感染個体に対する有効な治療であることが判明している。ネルフィナビル・メシラート：
【０００３】
【化１】
2008007522.tif 000002
【０００４】
とその製造方法とは米国特許第５，４８４，９２６号に開示されており、この特許は本明細書に援用される。
ネルフィナビル・メシラートとその遊離塩基の他の製造方法が報告されている。例えば、ＰＣＴ／ＪＰ９６／０２７５６（ＷＯ９７／１１９３７）は、１，３−ジオキセパン−５−オール又はその誘導体から得ることができるオキサゾリン中間体を用いる、ネルフィナビル・メシラートとその遊離塩基の製造を開示している。ＰＣＴ／ＪＰ９６／０２７５７（ＷＯ９７／１１９３８）は、１，３−ジオキセパン−５−オールをＮ−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−ブタンジオール中間体を介してネルフィナビル・メシラートとその遊離塩基に転化させる関連方法を開示している。これらの方法の各々は、報告によると、ネルフィナビルの製造効率の幾らかの改良を与える。しかし、さらなる改良が望ましいと考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の概要
本発明は、ネルフィナビル・メシラートとその遊離塩基を製造するための効率の良い、費用効果的な方法に関する。詳しくは、本発明の方法はオキサゾリン：
【０００６】
【化２】
2008007522.tif 000003
【０００７】
の、テトラヒドロフラン：
【０００８】
【化３】
2008007522.tif 000004
【０００９】
からの製造を含み、この製造は、Ｒａが−ＣＯＲ（１）であり、Ｒｂが水素、−ＣＯＲ（３）、−ＳＯ２Ｒ（２）又は適当なヒドロキシル保護基であるテトラヒドロフランを親オキソ性求電子性試薬(oxophilic electrophilic reagent)によって、Ｒｂが水素、−ＣＯＲ（３）、−ＳＯ２Ｒ（２）又は適当なヒドロキシル保護基であり、Ｒｃが水素、−ＣＯＲ（３）又は−ＳＯ２Ｒ（２）であり、Ｒ（１）、Ｒ（２）及びＲ（３）が置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を独立的に表すオキサゾリンを提供するために有効であるように処理することを含む。有利には、本発明の方法はネルフィナビル・メシラートとその遊離塩基を比較的高い収率で提供し、先行技術方法よりも少ない合成工程を用いる。
【００１０】
本発明はまた、ネルフィナビル・メシラートとその遊離塩基の製造方法に有用である中間体化合物の作成方法にも関する。さらに、本発明は、本発明によるネルフィナビル・メシラートとその遊離塩基の製造方法に有用であるキラル出発物質の製造方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、アミノ−テトラヒドロフラン誘導体を、ネルフィナビル・メシラートとネルフィナビル遊離塩基の製造に有用であるオキサゾリン中間体に転化させるための新規で、有用な方法を提供する。少なくとも１つのキラル中心を含有する、本発明の発明方法の全ての化合物は、特に指定がない限り、単独の立体異性体、ラセメート並びに／又はエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物として存在しうる。このような単独の立体異性体、ラセメート及びこれらの混合物の全ては本発明の範囲内であるように意図される。その上、本発明の範囲は、選択された異性体の反応に限定されるとは意図されない。本明細書に述べる反応スキームは、単独のエナンチオマー又はジアステレオマーとして示される化合物を用いて例証されうるが、本発明の方法は、これらの化合物の任意の異性体若しくはラセミ混合物の反応を包含するように意図される。
【００１２】
特定の化合物を表すために用いる場合に、“キラル”なる用語は本明細書では、例えば“キラルアミノ−テトラヒドロフラン”なる用語におけるように、この化合物が実質的にエナンチオマー的及び／又はジアステレオマー的純粋であることを意味するために用いられる。実質的にエナンチオマー的純粋である化合物は少なくとも９０％の単独異性体を含有し、好ましくは少なくとも９５％の単独異性体を含有する。より好ましくは、本発明におけるキラル化合物は少なくとも９７．５％の単独異性体を含有し、最も好ましくは、少なくとも９９％の単独異性体を含有する。本明細書において単独異性体として同定される化合物は、少なくとも９０％の単独異性体を含有する形態で存在する化合物を表すことになっている。“ラセミ体の(racemic)”又は“ラセミ混合物”なる用語は、等量のエナンチオマー化合物の混合物を意味し、エナンチオマー混合物及び／又はエナンチオマー的ジアステレオマー混合物(mixtures of enantiomeric diastereomers)を包含する。
【００１３】
本発明の方法は、以下に例示するように、アミノ−テトラヒドロフランＩのオキサゾリンＩＩへの転化を生じる：
【００１４】
【化４】
2008007522.tif 000005
【００１５】
式中、Ｒａは水素又は−ＣＯＲ（１）であり：Ｒｂは水素、−ＣＯＲ（３）、−ＳＯ２Ｒ（２）又は適当なヒドロキシル保護基であり；Ｒｃは水素、−ＣＯＲ（３）又は−ＳＯ２Ｒ（２）であり；これらにおいてＲ（１）、Ｒ（２）又はＲ（３）は置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、へテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を独立的に表す。
【００１６】
本明細書で用いる限り、“アルキル”なる用語は、好ましくは１〜８個の、より好ましくは１〜６個の、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。“Ｃ１−Ｃ６アルキル”なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキルを表す。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等を包含する。“Ｃ１−Ｃ６アルキル”なる用語は、その定義の範囲内に、“Ｃ１−Ｃ４アルキル”なる用語を包含する。
【００１７】
“シクロアルキル”なる用語は、好ましくは５〜１４個の環炭素原子を有する飽和又は部分的不飽和単独若しくは多重炭素環を含む基を表す。典型的なシクロアルキルは、３〜７個の、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環を包含し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル等を包含する。典型的なシクロアルキルはＣ５−Ｃ７シクロアルキルであり、これは５〜７個の炭素原子を含有する炭化水素環構造である。
【００１８】
“アリール”なる用語は、６、１０、１４又は１８個の環炭素原子を含有する芳香族一価単環状、二環状又は三環状ラジカルを含み、これらのラジカルに非置換であっても、下記置換基の１つ又はそれより多くによって置換されてもよい１つ又はそれより多くのシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基が縮合することができる基を表す。アリール基の具体的な例は、非限定的に、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレン−２−イル、インダン−５−イル等を包含する。
【００１９】
“ヘテロシクロアルキル”なる用語は、飽和又は不飽和であり、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８個の環原子を含有し、窒素、酸素及び硫黄から選択された１、２、３、４又は５個のヘテロ原子を包含する非芳香族一価単環状、二環状又は三環状ラジカルを含み、これらのラジカルに非置換であっても、下記置換基の１つ又はそれより多くによって置換されてもよい１つ又はそれより多くのシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基が縮合することができる基を表す。ヘテロシクロアルキル基の具体的な例は、非限定的に、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，５，９−トリアザシクロドデシル等を包含する。
【００２０】
“ヘテロアリール”なる用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択された１、２、３、４又は５個のヘテロ原子を含めて、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８個の環原子を含有する芳香族一価単環状、二環状又は三環状ラジカルを含み、これらのラジカルに非置換であっても、下記置換基の１つ又はそれより多くによって置換されてもよい１つ又はそれより多くのシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はアリール基が縮合することができる基を表す。ヘテロアリール基の具体的な例は、非限定的に、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル(quinoxyalinyl)、キンゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルを包含する。
【００２１】
本発明では、上記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基の各々は１つ又はそれより多くの置換基によって置換されることができる。置換基自体が本発明の方法と適合しない場合には、これらの方法に用いられる反応条件に安定である適当な保護基によって置換基を保護することができる。方法の反応シーケンスにおける適当な点において保護基を除去して、所望の中間体又は目的化合物を提供することができる。適当な保護基と、このような適当な保護基を用いて種々な置換基を保護し、脱保護する方法は当業者に周知であり；これらの例はＴ．Ｇｒｅｅｎ＆Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版、１９９１）に見出すことができ、この文献はその全体において本明細書に援用される。場合によっては、本発明の方法に用いられる反応条件下で反応性であるように、置換基を特に選択することができる。これらの状況下で、反応条件は選択された置換基を、本発明の方法における中間体化合物に有用であるか又は目的化合物における所望の置換基である別の置換基に転化させる。
【００２２】
アルキル基中に存在しうる典型的な置換基は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ニトロ（ＮＯ２）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルカノイル、アシルオキシ、アロイル、アロイルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオを包含し、この場合に上記置換基中に存在するアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール部分のいずれもさらに、アルキル、アリール、ニトロ（ＮＯ２）、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオの１つ又はそれより多くによって置換されうる。上記アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基上に存在しうる典型的な置換基は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ニトロ（ＮＯ２）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルカノイル、アシルオキシ、アロイル、アロイルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオを包含し、この場合に上記置換基中に存在するアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール部分のいずれもさらに、アルキル、アリール、ニトロ（ＮＯ２）、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオの１つ又はそれより多くによって置換されうる。
【００２３】
“ハロゲン”及び“ハロ”なる用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード置換基を表す。
典型的な置換アルキルは、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを包含し、これはそれに付着した１〜３個のハロゲン原子と共に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキルを表す。典型的なハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はクロロメチル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、３−フルオロプロピル、２，３−ジブロモブチル、３−クロロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフルオロメチル等を包含する。他の典型的な置換アルキルはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、これはそれに付着したヒドロキシ基と共に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキルを表す。典型的なヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、４−ヒドロキシブチル等を包含する。さらに他の典型的な置換アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、これはそれに付着したＣ１−Ｃ４アルキルチオ基を有する直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。典型的なＣ１−Ｃ４アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオプロピル、ｓｅｃ−ブチルチオメチル等を包含する。他の典型的な置換アルキルはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、これはヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基が付着した、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキルである。典型的なヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はピロリルメチル、キノリニルメチル、１−インドリルエチル、２−フリルエチル、３−チエン−２−イルプロピル、１−イミダゾリルイソプロピル、４−チアゾリルブチル等を包含する。さらに他の典型的な置換アルキルはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、これはそれに付着したアリール基と共に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキルである。典型的なアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はフェニルメチル（ベンジル）、２−フェニルエチル、３−ナフチル−プロピル、１−ナフチルイソプロピル、４−フェニルブチル等を包含する。
【００２４】
典型的な置換アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、モルホリノ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ又は式−（ＣＨ２）ａ−Ｒ７［式中、ａは１、２、３若しくは４であり、Ｒ７はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノである］で示される基から独立的に選択される、１つ又はそれより多くの置換基、好ましくは１〜３個の置換基によって置換されたフェニル又はナフチル環を包含する。
【００２５】
典型的な置換ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ又は構造−（ＣＨ２）ａ−Ｒ７［式中、ａは１、２、３若しくは４であり、Ｒ７はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノである］で示される基から独立的に選択される、１、２又は３個の置換基によって置換されたものでありうる。
【００２６】
置換ヘテロシクロアルキルの例は、非限定的に、３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリニルと、６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドオクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニルを包含する。置換ヘテロアリールの例は、非限定的に、３−メチルイミダゾリル、３−メトキシピリジル、４−クロロキノリニル、４−アミノチアゾリル、８−メチルキノリニル、６−クロロキノキサリニル、３−エチルピリジル、６−メトキシベンズイミダゾリル、４−ヒドロキシフリル、４−メチルイソキノリニル、６，８−ジブロモキノリニル、４，８−ジメチルナフチル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチル−キノリン−２−イル、２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−イソキノリン−７−イル等を包含する。
【００２７】
一般的にいえば、テトラヒドロフランＩからオキサゾリンＩＩへの転化は、Ｒａが−ＣＯＲ（１）であり、Ｒｂが水素、−ＣＯＲ（３）、−ＳＯ２Ｒ（２）又は適当なヒドロキシル保護基であるテトラヒドロフランを、テトラヒドロフラン開環を促進する親オキソ性求電子性試薬によって処理することによって行なわれ、Ｒｂが水素、−ＣＯＲ（３）、−ＳＯ２Ｒ（２）又は適当なヒドロキシル保護基であり、Ｒｃが水素、−ＣＯＲ（３）又は−ＳＯ２Ｒ（２）であるオキサゾリンを生成する。したがって、本発明の方法に（Ｒｂとして）用いるために適切であると考えられるヒドロキシル保護基は、本明細書に述べる親オキソ性求電子性試薬又は試薬組み合わせに安定であるようなヒドロキシル保護基を包含する。適当な保護基と、このような適当な保護基を用いてヒドロキシル置換基を保護し、脱保護する方法とは当業者に周知であり；これらの例はＴ．Ｇｒｅｅｎ＆Ｐ．Ｗｕｔｓ、上記文献に見出されうる。
【００２８】
典型的には、本発明の方法の第１工程は、任意の適当な転化方法を用いた、既知アミノ−テトラヒドロフランＡからのキラルテトラヒドロフランアミドＢの形成を含む。このような転化方法の例はＴ．Ｇｒｅｅｎ＆Ｐ．Ｗｕｔｓ、上記文献に見出されることができ、適当な酸ハロゲン化物、Ｒ（１）ＣＯＸ［式中、Ｘはハロゲンである］による塩基の存在下での処理、適当な酸Ｒ（１）ＣＯＯＨによる適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下での処理等を包含する。好ましくは、この反応は酸塩化物を用いてトリエチルアミン塩基の存在下で行なわれる。
【００２９】
【化５】
2008007522.tif 000006
【００３０】
本発明の１実施態様では、キラルテトラヒドロフランアミドＢのヒドロキシル部分はＲｂによって置換されることができ、この場合、Ｒｂは−ＳＯ２Ｒ（２）又は上記で定義したような適当な保護基である。好ましくは、ヒドロキシル部分はアルキル又はアリールスルホネート（−ＳＯ２Ｒ（２））に、より好ましくはメシラート又はトシラートに転化される。このような−ＳＯ２Ｒ（２）基を形成するための方法は当業者に周知であり、任意の適当な慣用的方法を用いて達成されうる。このような慣用的方法の例も、Ｔ．Ｇｒｅｅｎ＆Ｐ．Ｗｕｔｓ、上記文献に見出されることができる。好ましくは、反応はメタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いて、トリエチルアミン塩基の存在下で行なわれる。
【００３１】
【化６】
2008007522.tif 000007
【００３２】
このヒドロキシ置換キラルテトラヒドロフランアミドＣを次に、キラルオキサゾリンＤに転化させることができる。この転化は、テトラヒドロフラン開環とオキサゾリン環形成とを促進する親オキソ性求電子性試薬を用いて、行なわれうる。本明細書で用いる限り、“親オキソ性求電子性試薬”なる用語は単独の試薬、又は組み合わせたときにテトラヒドロフラン開環とオキサゾリン環形成とを促進する親オキソ性求電子性中間体を生成する試薬セットを意味する。親オキソ性求電子性試薬の例は、非限定的に、適当な親オキソ性ルイス酸（例えば、金属ハロゲン化物ルイス酸、例えば四塩化チタン、又は強力な親オキソ性プロトン酸(protic acid)、例えばトリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｃｉｄ））、適当な酸無水物、適当な酸無水物若しくは適当な酸ハロゲン化物と適当なルイス酸との組み合わせを包含する。適当な無水物及び酸ハロゲン化物は、任意の慣用的なアルキル若しくはアリールカルボン酸又はスルホン酸の無水物及び酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物）並びに強酸の無水物、例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸を包含する。適当なルイス酸は例えば四塩化チタン、三塩化アルミニウム等のような、周知の金属ハロゲン化物ルイス酸と、例えば硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のような、強力なプロトン酸とを包含する。一般に、オキサゾリンを形成するためのテトラヒドロフラン−アミドと親オキソ性求電子性試薬との反応は、非限定的に、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、ジクロロメタン、ベンゼン及びトルエンを含めた非プロトン性溶媒中、−４０℃〜７０℃の温度において約１〜約２０モル当量の親オキソ性求電子性試薬（テトラヒドロフラン−アミドを基準にして）を用いて行なわれうる。
【００３３】
この反応の過程において、テトラヒドロフランの開環時に形成される第１級ヒドロキシル部分は、この反応に用いられる酸の“カチオン”部分によって置換された状態になりうる。親オキソ性求電子性試薬としてルイス酸又は強力なプロトン酸を用いる場合には、酸の“カチオン部分”がＨ＋であるために又はこのような試薬を用いて形成される任意の中間体の迅速な加水分解がこの生成物を生じるために、生成するオキサゾリンは非置換第１級ヒドロキシル部分（ＲｃがＨである場合）を含有する。生成するヒドロキシル部分を慣用的な方法を用いて任意の技術上認知された(art-recognized)誘導体（例えば、アルキル化によるエーテル、アシル化によるエステル、アルキル−若しくはアリール−オキシカルボニルクロリド又はその同等物による処理によるカーボネート、イソシアネート(isocyante)による処理によるカルバメート、等）に転化させることができる。
【００３４】
ネルフィナビル及びネルフィナビル・メシラートの製造のためには、適当な無水物、例えば無水テトラフルオロメタンスルホン酸を含む親オキソ性求電子性試薬による処理又は無水物若しくは酸ハロゲン化物とルイス酸との組み合わせによる処理によって、テトラヒドロフランアミドをオキサゾリン−エステル誘導体に転化させることが好ましい。このような試薬はアシリウムイオン中間体を生成することができ、当該技術分野で周知である。例えば、任意に適当なプロトン酸による処理によって又は適当な酸ハロゲン化物と適当なルイス酸との処理によって、適当なアシリウム中間体をｉｎ  ｓｉｔｕで製造することができる。適当な酸無水物、酸ハロゲン化物及びルイス酸は本明細書で上述した通りである。これらの試薬を用いる反応の過程では、テトラヒドロフランの開環時に形成される第１級ヒドロキシル部分は、この反応に用いられる無水物又は酸ハロゲン化物のアルキル若しくはアリールカルボキシル部分（上記でＲｃとして例示、この場合Ｒｃは上記で定義した通りの−ＣＯＲ（３）である）によって置換された状態になる。本明細書に例証するように、有用な親オキソ性求電子性試薬組み合わせは無水酢酸と硫酸とから成る。したがって、本発明の方法のこの実施態様では、生成するオキサゾリンはアセチル化第１級ヒドロキシル部分を含有する。
【００３５】
一般に、テトラヒドロフラン−アミドからオキサゾリンへの転化は、親オキソ性求電子性試薬組み合わせの各試薬の過剰なモル当量を用いて達成されうる。この反応は、非限定的に、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、ジクロロメタン、ベンゼン及びトルエンを包含する非プロトン性溶媒中、−４０℃〜７０℃の温度において約１〜約２０モル当量の適当な酸と約１〜約２０モル当量の適当な無水物（テトラヒドロフラン−アミドを基準にして）とを用いて、及び酸無水物と酸とを約１：５から約５：１（無水物：酸）までの相対的モル比率で用いて行なわれうる。好ましくは、この転化は過剰なモル当量の親オキソ性求電子性試薬、即ち、少なくとも２〜約２０モル当量の親オキソ性求電子性試薬を用いて達成されうる。より好ましくは、この反応は約２〜約２０モル当量の酸と約２〜約２０モル当量の適当な無水物とを用いて行なわれることができ、この場合に無水物の、酸に対する比率は約１：１から約５：１までである。例えば、本明細書で例証するように、この転化は７．５当量の強酸と１５当量の酸無水物とを用いて達成されうる（即ち、この場合に、無水物の、酸に対する比率は２：１（約１．５：１から約３：１までの範囲内）である）。
【００３６】
ＰＣＴ／ＪＰ９６／０２７５６（ＷＯ９７／１１９３７）（これの開示は本明細書に援用される）に開示されているように、生成するオキサゾリンＤはネルフィナビルの製造に有用な中間体、特に化合物２０と１９の製造に用いられうる、
【００３７】
【化７】
2008007522.tif 000008
【００３８】
式中、Ｒ（４）は置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基であり、Ｒ（５）は置換された又は置換されないＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｏ−アルキル又はＯ−アリール基であって、これらにおいて各アルキル若しくはアリール部分は非置換であっても、上記置換基によって置換されていてもよい。
【００３９】
好ましくは、Ｒ（４）は
【００４０】
【化８】
2008007522.tif 000009
【００４１】
であり、Ｒ（５）はＮ−ｔ−ブチルである。
本発明の方法の他の実施態様では、テトラヒドロフラン−アミドＢをオキサゾリンＥに直接転化させることができる。このアミドを上記方法と同様な方法で処理することができる。例えば、テトラヒドロフラン−アミドＢを例えば無水酢酸及び硫酸のような適当な酸の存在下で適当な酸無水物によって直接処理して、オキサゾリンジエステルＥを形成することができる。生成するオキサゾリンの各ヒドロキシル部分は、反応に用いられる無水物のアルキル若しくはアリールカルボキシル部分（−ＣＯＲ（３）として例示、この場合Ｒ（３）は上記で定義した通りである）によって置換された状態になる。したがって、この方法に無水酢酸が用いられる場合には、生成するオキサゾリンの両ヒドロキシル部分はアセチル化されることになる。
【００４２】
【化９】
2008007522.tif 000010
【００４３】
オキサゾリンジエステルＥのアルキル若しくはアリールカルボキシル部分の各々を慣用的方法を用いて、例えば適当な溶媒中での適当な塩基による処理によって除去して、オキサゾリンジオールＦを形成することができる。この加水分解を行なうために適した塩基は当該技術分野において周知であり、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を包含する。この加水分解に適した溶媒も同様に当該技術分野において周知であり、非限定的に低級アルカノール（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）を包含する。エステルを加水分解するための他の慣用的方法の例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎ＆Ｐ．Ｗｕｔｓ，上記文献に見出すことができる。
【００４４】
【化１０】
2008007522.tif 000011
【００４５】
オキサゾリンジオールＦから化合物１９を介したネルフィナビルへの転化は、２（Ｒ），３−ジヒドロキシ−１（Ｒ）−フェニルスルファニルメチル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステルからネルフィナビル・メシラート及びその遊離塩基への転化に関してＰＣＴ／ＪＰ９６／０２７５７（ＷＯ９７／１１９３８）に述べられている方法と同様な方法で行なわれうる。ＰＣＴ／ＪＰ９６／０２７５７（ＷＯ９７／１１９３８）の開示は本明細書に援用される。例えば、オキサゾリンジオールＦの第１級及び第２級ヒドロキシル部分の選択的官能化は、最初に第１級ヒドロキシル部分を適当なヒドロキシル保護基を用いて選択的に保護することによって達成されうる。適当なヒドロキシル保護基と、このような保護基を用いてヒドロキシル置換基を保護し、脱保護する方法とは当業者に周知であり；これらの例はＴ．Ｇｒｅｅｎ＆Ｐ．Ｗｕｔｓ，上記文献に見出すことができる。好ましくは、第１級ヒドロキシル部分をパラ−ニトロベンゾエートエステルとして保護する。その後に、第２級ヒドロキシル部分を脱離基(leaving group)への転化によって官能化することができる。本明細書で用いる“脱離基”なる用語は、置換反応において結合の破壊によって分子から脱離する任意の基を意味する。脱離基の例は、非限定的に、置換又は非置換アリール若しくはアルキルスルホニルハライドを用いて作成される置換又は非置換アリールスルホネート及びアルキルスルホネートを包含する。好ましくは、ヒドロキシル部分をメシラートに転化させる。このスルホニル化保護オキサゾリンを次に、ＰＣＴ／ＪＰ９６／０２７５７に記載されているように、３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリン（ＰＨＩＱ）の添加によって化合物２０に転化させることができる。
【００４６】
本発明の方法の好ましい実施態様では、Ｒ（１）は
【００４７】
【化１１】
2008007522.tif 000012
【００４８】
［式中、Ｒｐはフェノール性ヒドロキシル保護基である］であり、これの例はＴ．ＧｒｅｅｎとＰ．Ｗｕｔｓ、上記文献に見出すことができる。本発明の最も好ましい実施態様では、Ｒ（１）は
【００４９】
【化１２】
2008007522.tif 000013
【００５０】
であり、この場合にフェノール性ヒドロキシル部分を保護するために用いられるアセチル部分は、ＥをＦを転化させるために用いられる加水分解条件に対して反応性である。したがって、本発明のこの実施態様では、オキサゾリンＦは、Ｒ（１）が
【００５１】
【化１３】
2008007522.tif 000014
【００５２】
であるトリオールである。
オキサゾリントリオールのフェノール性、第１級及び第２級ヒドロキシル部分の選択的官能化は、最初にフェノール性ヒドロキシル部分を適当なヒドロキシル保護基を用いて選択的に保護することによって達成されうる。好ましくは、フェノール性ヒドロキシル部分をパラ−ニトロベンゾエートエステルとして保護する。次に、第１級ヒドロキシル部分を同じ又は異なる保護基を用いて保護することができる。同じ保護基を用いる場合に、フェノール性ヒドロキシル部分と第１級ヒドロキシル部分とを単一工程で保護することができる。その後に、第２級ヒドロキシル部分をメシラートへの転化によって官能化することができる。次に、スルホニル化二保護オキサゾリンをＰＣＴ／ＪＰ９６／０２７５７に述べられている方法と同様な方法で、３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリン（ＰＨＩＱ）の添加によって化合物２０に転化させることができる。
【００５３】
本発明はまた、４−ヒドロキシル部分が本明細書で上述したキラルテトラヒドロフラン−アミドＢの立体化学とは反対の(opposite)立体化学を有するキラルテトラヒドロフラン−アミドの製造方法も提供する。この方法は、キラルテトラヒドロフラン−アミドＢを、２当量の塩基を用いる置換若しくは非置換スルホニル化試薬による処理によって縮合テトラヒドロフラニルオキサゾリンＧに転化させることを含む。この反応は、非限定的に酢酸エチル、イソプロピルアセテート、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を包含する適当な溶媒中、−７８℃〜１００℃の温度において行なわれうる。
【００５４】
【化１４】
2008007522.tif 000015
【００５５】
次に、この縮合複素環Ｇを、非限定的に水性の塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸等を包含する水性の酸による処理によってキラルテトラヒドロフランアミドＨに転化させることができる。この反応は、非限定的に水、アルコール性溶媒又はこれらの混合物を包含する適当な溶媒中で−４０℃〜１００℃の温度において行なうことができ、この場合に適当なアルコール性溶媒は、非限定的に、例えばメタノール、イソプロパノール、エタノール等のような低級アルカノールを包含する。
【００５６】
【化１５】
2008007522.tif 000016
【００５７】
テトラヒドロフラン−アミドＨを、上記方法に従って、酸無水物と酸とによる処理によってオキサゾリンジエステルＪに転化させることができる。ジオールＫを形成するためのオキサゾリンジエステルＪのアルキル若しくはアリールカルボキシル部分の加水分解は、上記方法に従って達成されうる。
【００５８】
【化１６】
2008007522.tif 000017
【００５９】
生成するオキサゾリンジオールＫの第１級ヒドロキシル部分を、上述したように、置換又は非置換アリール若しくはアルキルスルホニルハライドによる処理による脱離基への転化によって官能化することができる。好ましくは、第１級ヒドロキシルをトシラート又はメシラートに転化させる。この官能化オキサゾリンを慣用的な条件下、塩基の存在中で求核試薬、３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリン（ＰＨＩＱ）によって処理すると、化合物１９が得られる。化合物１９からネルフィナビルへの転化はＰＣＴ／ＪＰ９６／０２７５７に述べられている方法と同様な方法で達成されうる。
【００６０】
本発明の他の実施態様では、テトラヒドロフラン−アミドＨ：
【００６１】
【化１７】
2008007522.tif 000018
【００６２】
を、Ｒ（１０）が任意の適当なヒドロキシル保護基でありうる保護されたテトラヒドロフラン−アミドＬに転化させることができる。
【００６３】
【化１８】
2008007522.tif 000019
【００６４】
保護されたテトラヒドロフラン−アミドＬを次に、親オキソ性ルイス酸、親オキソ性プロトン酸又は無水トリフルオロメタンスルホン酸による処理によって保護されたオキサゾリンＭに直接転化させることができ、この場合にＲ（１０）はヒドロキシル部分に対する任意の適当な保護基であり、Ｒ（１１）はＨ又は置換アルキルスルホニルである。
【００６５】
【化１９】
2008007522.tif 000020
【００６６】
保護されたオキサゾリンＭからネルフィナビルへの転化は、本明細書で上述した方法と同様な方法で行なわれうる。
本発明はさらに、キラルアミノ−テトラヒドロフランＡ又はその塩：
【００６７】
【化２０】
2008007522.tif 000021
【００６８】
の製造方法であって、アキラル縮合エポキシ−テトラヒドロフランＮ：
【００６９】
【化２１】
2008007522.tif 000022
【００７０】
をアミン試薬によって処理して、化合物Ｏ又はＰ又はこれらの混合物を形成することを含む前記方法を提供する。この反応は、例えばメタノール、イソプロパノール、エタノール等のようなアルコール性溶媒又は例えばイソプロピルアセテート、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等のような非プロトン性溶媒を非限定的に包含する、適当な溶媒中で−５０℃〜１００℃の温度において行なわれうる。
【００７１】
【化２２】
2008007522.tif 000023
【００７２】
この方法に用いられるアミン試薬はキラルアミノ化試薬でも、アキラルアミノ化試薬でもよい。アミノ化試薬がキラルである（即ち、Ｒ（６）がキラル部分である）場合には、形成されるアミノ−テトラヒドロフラン混合物はジアステレオマー混合物であり、これを慣用的な手法を用いて処理して、分離されたアミノ−テトラヒドロフラン・ジアステレオマーを得ることができる。異性体を分離した後に、キラルアミノ化試薬のキラル部分を除去して、各々の分割されたアミノ−テトラヒドロフラン・エナンチオマー又はその塩を得ることができる。この分離の目的のために、置換基Ｒ（６）は、実質的にエナンチオマー的純粋である、キラル中心を有する適当な窒素保護基である。好ましくは、Ｒ（６）は少なくとも９７．５％の単独異性体から構成され、より好ましくは、少なくとも９９％の単独異性体から構成される。さらに、Ｒ（６）窒素保護基は、キラルアミノ−テトラヒドロフラン１をラセミ化しないような条件下で除去可能でなければならない。好ましくは、Ｒ（６）は実質的にエナンチオマー的純粋な、置換された又は置換されないアルカノイル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、これらにおいてアルキル、アリール又はヘテロアリール部分は上記アルキル、アリール又はヘテロアリール部分のいずれかによって置換されることができる。最も好ましくは、Ｒ（６）は
【００７３】
【化２３】
2008007522.tif 000024
【００７４】
である。
アミノ化試薬が例えばアンモニアのようなアキラルである場合には、形成されたアミノ−テトラヒドロフラン混合物はエナンチオマー混合物であり、これはキラル試薬によって、アミノ−テトラヒドロフランのジアステレオマー混合物を得るために有効であるように処理することができ、この場合にキラル試薬はキラル補助置換基(chiral auxiliary substituent)を含有する。このジアステレオマー混合物を慣用的な手法を用いて処理して、分離したアミノ−テトラヒドロフラン・ジアステレオマーを提供することができる。異性体を分離した後に、分離したアミノ−テトラヒドロフラン・ジアステレオマーの各々からキラル補助置換基を分離して、分割されたアミノ−テトラヒドロフラン・エナンチオマー又はその塩を得ることができる。
【００７５】
立体異性体の分離に有用な典型的な手法は、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓ．Ｗｉｌｅｎ，Ｋｒｉｅｇｅｒ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，（１９９１）Ｍａｌａｂａｒ，ＦＬに述べられており、これの開示は本明細書に援用される。このような分離手法の例は結晶化、クロマトグラフィー等を包含する。有利には、この方法によって製造されるキラルアミノ−テトラヒドロフランは実質的にエナンチオマー的純粋であり、少なくとも９０％の単独異性体を含有し、好ましくは少なくとも９５％の単独異性体を含有する。より好ましくは、この方法によって製造されるキラルアミノ−テトラヒドロフランは少なくとも９７．５％の単独異性体を含有し、最も好ましくは、少なくとも９９％の単独異性体を含有する。
【００７６】
具体的には、本発明は
【００７７】
【化２４】
2008007522.tif 000025
【００７８】
［式中、Ｒ（１）は、上記で定義したように、置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールである］の製造方法を提供する。好ましくは、Ｒ（１）は置換若しくは非置換フェニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。より好ましくは、Ｒ（１）は置換フェニル又はＣＦ３である。最も好ましくは、Ｒ（１）は
【００７９】
【化２５】
2008007522.tif 000026
【００８０】
である。
Ｒ（２）は置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ（２）は置換された又は置換されないアルキル又はアリールである。より好ましくは、Ｒ（２）はメチル、フェニル又はトリルである。最も好ましくは、Ｒ（２）はメチルである。Ｒ（３）は置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ（３）は置換された又は置換されないアルキル又はアリールである。より好ましくは、Ｒ（３）はメチル又はフェニルである。最も好ましくは、Ｒ（３）はメチルである。
【００８１】
この方法の好ましい実施態様は、
（１）アミノ−テトラヒドロフラン１又はその塩：
【００８２】
【化２６】
2008007522.tif 000027
【００８３】
を、このアミノ−テトラヒドロフラン１又はその塩をテトラヒドロフラン−アミド２：
【００８４】
【化２７】
2008007522.tif 000028
【００８５】
に転化させるために有効であるように処理する工程と；
（２）テトラヒドロフラン−アミド２を、このテトラヒドロフラン−アミド２をテトラヒドロフランアミド−スルホネート３：
【００８６】
【化２８】
2008007522.tif 000029
【００８７】
に転化させるために有効であるように処理する工程であって、テトラヒドロフラン−アミド２を少なくとも１モル当量のスルホニル化試薬によって処理し、続いて塩基によって処理する段階的処理を含み、塩基による処理に用いられる塩基のモル当量がスルホニル化試薬のモル当量より少ない前記工程と；及び
（３）テトラヒドロフランアミド−スルホネート３を、このテトラヒドロフランアミド−スルホネート３をオキサゾリン１８に転化させるために有効であるように処理する工程と
を含む。
【００８８】
好ましくは、テトラヒドロフラン−アミド２を最初に置換又は非置換アルキル若しくはアリールスルホニルクロリドによって、続いて１モル当量未満（スルホニルクロリドの量に関して）の塩基によって、このテトラヒドロフラン−アミド２をテトラヒドロフランアミド−スルホネート３に転化させるために有効であるように処理することができ、テトラヒドロフランアミド−スルホネート３を親オキソ性求電子性試薬によって、このテトラヒドロフランアミド−スルホネート３をオキサゾリン１８に転化させるために有効であるように処理することができる。
【００８９】
本発明はさらに、化合物１９：
【００９０】
【化２９】
2008007522.tif 000030
【００９１】
［式中、Ｒ（４）は置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、Ｒ（５）は置換された又は置換されないＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｏ−アルキル又はＯ−アリール基であり、これらにおいて各アルキル又はアリール部分は上記置換基によって置換されても、置換されなくてもよい］の製造方法を提供する。最も好ましくは、Ｒ（４）は
【００９２】
【化３０】
2008007522.tif 000031
【００９３】
であり、Ｒ（５）はＮ−ｔ−ブチルである。
この方法は下記工程：
（１）アミノ−テトラヒドロフラン１又はその塩：
【００９４】
【化３１】
2008007522.tif 000032
【００９５】
を、このアミノ−テトラヒドロフラン１又はその塩をテトラヒドロフラン−アミド２：
【００９６】
【化３２】
2008007522.tif 000033
【００９７】
に転化させるために有効であるように処理する工程と；
（２）テトラヒドロフラン−アミド２をテトラヒドロフランアミド−スルホネート３：
【００９８】
【化３３】
2008007522.tif 000034
【００９９】
に転化させるために有効であるように処理する工程であって、テトラヒドロフラン−アミド２を少なくとも１モル当量のスルホニル化試薬によって、続いて塩基によって処理する段階的処理を含み、塩基による処理に用いられる塩基のモル当量がスルホニル化試薬のモル当量より少ない前記工程と；及び
（３）テトラヒドロフランアミド−スルホネート３をこのテトラヒドロフランアミド−スルホネート３をオキサゾリン１８：
【０１００】
【化３４】
2008007522.tif 000035
【０１０１】
に転化させるために有効であるように処理する工程と；
（４）オキサゾリン１８を、このオキサゾリン１８を化合物２０：
【０１０２】
【化３５】
2008007522.tif 000036
【０１０３】
に転化させるために有効であるように処理する工程と；
（５）化合物２０を、この化合物２０を化合物１９に転化させるために有効であるように処理する工程と
から成る。
【０１０４】
好ましくは、テトラヒドロフラン−アミド２を最初に置換又は非置換アルキル若しくはアリールスルホニルクロリドによって、続いて１モル当量未満（スルホニルクロリドの量に関して）の塩基によって、このテトラヒドロフラン−アミド２をテトラヒドロフランアミド−スルホネート３に転化させるために有効であるように処理することができ、テトラヒドロフランアミド−スルホネート３を親オキソ性求電子性試薬によって、このテトラヒドロフランアミド−スルホネート３をオキサゾリン１８に転化させるために有効であるように処理することができる；オキサゾリン１８を３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリンによって、オキサゾリン１８を化合物２０に転化させるために有効であるように処理することができ、化合物２０はＰＣＴ／ＪＰ９６／０２７５６（ＷＯ９７／１１９３７）に述べられている方法に従って化合物１９に転化させることができる。
【０１０５】
本発明の他の方法は、化合物２０：
【０１０６】
【化３６】
2008007522.tif 000037
【０１０７】
の製造方法であって、
（１）アミノ−テトラヒドロフラン１又はその塩：
【０１０８】
【化３７】
2008007522.tif 000038
【０１０９】
を、このアミノ−テトラヒドロフラン１又はその塩をテトラヒドロフラン−アミド２：
【０１１０】
【化３８】
2008007522.tif 000039
【０１１１】
に転化させるために有効であるように処理する工程と；
（２）テトラヒドロフラン−アミド２を、このテトラヒドロフラン−アミド２をオキサゾリントリエステル４：
【０１１２】
【化３９】
2008007522.tif 000040
【０１１３】
に転化させるために有効であるように処理する工程と；
（３）オキサゾリントリエステル４を、このオキサゾリントリエステル４をオキサゾリントリオール５：
【０１１４】
【化４０】
2008007522.tif 000041
【０１１５】
に転化させるために有効であるように処理する工程と；
（４）オキサゾリン５を、このオキサゾリントリオール５を化合物６又は化合物７：
【０１１６】
【化４１】
2008007522.tif 000042
【０１１７】
に転化させるために有効であるように処理する工程と；
（５）化合物７を、この化合物７を化合物８：
【０１１８】
【化４２】
2008007522.tif 000043
【０１１９】
に転化させるために有効であるように処理する工程と；
（６）化合物８を、この化合物８を化合物２０に転化させるために有効であるように処理する工程と
を含み、Ｒ（７）がヒドロキシル部分に対する任意の適当な保護基である前記方法を含む。適当なヒドロキシル保護基と、このような適当な保護基を用いてヒドロキシル置換基を保護し、脱保護する方法とは当業者に周知であり；これらの例はＴ．Ｇｒｅｅｎ＆Ｐ．Ｗｕｔｓ、上記文献に見出すことができる。好ましくは、Ｒ（７）はトリアルキルシリル、ジアルキル−モノアリールシリル、ジアリール−モノアリールシリル、置換又は非置換アロイル若しくはアルカノイルである。好ましくは、Ｒ（７）はトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンゾイル、パラ−ニトロベンゾイル、トリイソプロピルシリル等である。最も好ましくは、Ｒ（７）はパラ−ニトロベンゾイル（ＰＮＢ）部分である。
【０１２０】
好ましくは、テトラヒドロフラン−アミド２を親オキソ性求電子性試薬によって、このテトラヒドロフラン−アミド２をオキサゾリントリエステル４に転化させるために有効であるように処理することができる。オキサゾリントリエステル４を加水分解して、オキサゾリントリオール５を得ることができる。オキサゾリントリオール５のフェノール性ヒドロキシル部分を適当なヒドロキシル保護基によって、このオキサゾリントリオール５を保護されたオキサゾリン６に転化させるために有効であるように保護することができる。或いは、オキサゾリントリオール５のフェノール性ヒドロキシル部分と第１級ヒドロキシル部分の両方を適当なヒドロキシル保護基によって、オキサゾリントリオール５を二保護オキサゾリン７に転化させるために有効であるように保護することができる。二保護オキサゾリン７を置換又は非置換アルキル若しくはアリールスルホニル化試薬によって、このオキサゾリン７をスルホニル化二保護オキサゾリン８に転化させるために有効であるように処理することができる。スルホニル化二保護オキサゾリン８を３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリンによって、オキサゾリン８を化合物２０に転化させるために有効であるように処理することができる。
【０１２１】
本発明によるさらに他の方法は、化合物１９：
【０１２２】
【化４３】
2008007522.tif 000044
【０１２３】
の製造方法を含む。
この方法は
（１）アミノ−テトラヒドロフラン１：
【０１２４】
【化４４】
2008007522.tif 000045
【０１２５】
又はその塩をテトラヒドロフラン−アミド２：
【０１２６】
【化４５】
2008007522.tif 000046
【０１２７】
に転化させる工程と；
（２）テトラヒドロフラン−アミド２をオキサゾリントリエステル４：
【０１２８】
【化４６】
2008007522.tif 000047
【０１２９】
に転化させる工程と；
（３）オキサゾリントリエステル４をオキサゾリントリオール５：
【０１３０】
【化４７】
2008007522.tif 000048
【０１３１】
に転化させる工程と；
（４）オキサゾリントリオール５を二保護オキサゾリン７：
【０１３２】
【化４８】
2008007522.tif 000049
【０１３３】
に転化させる工程と
を含み、二保護オキサゾリン７はＰＣＴ／ＪＰ９６／０２７５７に述べられている方法を用いて化合物１９を介してネルフィナビルに転化させることができる。
【０１３４】
例えば、二保護オキサゾリン７は下記工程：
（１）二保護オキサゾリン７をスルホニル化二保護オキサゾリン８：
【０１３５】
【化４９】
2008007522.tif 000050
【０１３６】
に転化させる工程と；
（２）スルホニル化二保護オキサゾリン８を化合物２０：
【０１３７】
【化５０】
2008007522.tif 000051
【０１３８】
に転化させる工程と；
（３）化合物２０を化合物１９に転化させる工程と
を含む方法によって、化合物１９に転化させることができる。
【０１３９】
好ましくは、テトラヒドロフラン−アミド２を親オキソ性求電子性試薬によって、このテトラヒドロフラン−アミド２をオキサゾリントリエステル４に転化させるために有効であるように処理することができる。オキサゾリントリエステル４を加水分解して、オキサゾリントリオール５を得ることができる。オキサゾリントリオール５のフェノール性ヒドロキシル部分と第１級ヒドロキシル部分とを適当なヒドロキシル保護基によって、このオキサゾリントリオール５を二保護オキサゾリン７に転化させるために有効であるように保護することができる。二保護オキサゾリン７を置換又は非置換アルキル若しくはアリールスルホニル化試薬によって、このオキサゾリン７をスルホニル化二保護オキサゾリン８に転化させるために有効であるように処理することができる。スルホニル化二保護オキサゾリン８を３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリンによって、オキサゾリン８を化合物２０に転化させるために有効であるように処理することができる。
【０１４０】
本発明によるさらに他の方法は、化合物１９：
【０１４１】
【化５１】
2008007522.tif 000052
【０１４２】
の製造方法に関し、この方法は、
（１）アミノ−テトラヒドロフラン１又はその塩をテトラヒドロフラン−アミドに転化させる工程と；
（２）テトラヒドロフラン−アミド２を縮合テトラヒドロフラニルオキサゾリン９：
【０１４３】
【化５２】
2008007522.tif 000053
【０１４４】
に転化させる工程と；
（３）縮合テトラヒドロフラニルオキサゾリン９をテトラヒドロフラン−アミド１０：
【０１４５】
【化５３】
2008007522.tif 000054
【０１４６】
に転化させる工程と；
（４）テトラヒドロフラン−アミド１０をオキサゾリントリエステル１１：
【０１４７】
【化５４】
2008007522.tif 000055
【０１４８】
に転化させる工程と；
（５）オキサゾリントリエステル１１をオキサゾリントリオール１２：
【０１４９】
【化５５】
2008007522.tif 000056
【０１５０】
に転化させる工程と；
（６）オキサゾリントリオール１２を官能化オキサゾリン１３：
【０１５１】
【化５６】
2008007522.tif 000057
【０１５２】
［式中、Ｒ（８）はそれが付着する酸素と共に適当な脱離基を形成し、Ｒ（９）はＨ又はＲ（８）である］
に転化させる工程と；
（７）官能化オキサゾリン１３を化合物２０：
【０１５３】
【化５７】
2008007522.tif 000058
【０１５４】
に転化させる工程と；
（８）化合物２０を化合物１９：
【０１５５】
【化５８】
2008007522.tif 000059
【０１５６】
に転化させる工程と
を含む。
好ましくは、テトラヒドロフラン−アミド２を置換又は非置換アルキル又はアリールスルホニル化試薬によって、このテトラヒドロフラン−アミド２を縮合テトラヒドロフラニルオキサゾリン９に転化させるために有効であるように処理することができる。この縮合テトラヒドロフラニルオキサゾリン９を加水分解して、テトラヒドロフラン−アミド１０を得ることができる。テトラヒドロフラン−アミド１０を親オキソ性求電子性試薬によって、このテトラヒドロフラン−アミド１０をオキサゾリントリエステル１１に転化させるために有効であるように処理することができる。オキサゾリントリエステル１１を加水分解して、オキサゾリントリオール１２を得ることができる。オキサゾリントリオール１２を置換又は非置換アルキル若しくはアリールスルホニル化試薬による処理によって、オキサゾリン１２を官能化スルホニル化オキサゾリン１３に転化させるために有効であるように官能化することができる。オキサゾリン１３を３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリンによって、このオキサゾリンを化合物２０に転化させるために有効であるように処理することができる。
【０１５７】
本発明の他の方法は化合物２０：
【０１５８】
【化５９】
2008007522.tif 000060
【０１５９】
の製造方法を含む、この方法は下記工程：
（１）アミノ−テトラヒドロフラン１又はその塩：
【０１６０】
【化６０】
2008007522.tif 000061
【０１６１】
を、このアミノ−テトラヒドロフラン１又はその塩をテトラヒドロフラン−ヒドロキシ−アミド１０：
【０１６２】
【化６１】
2008007522.tif 000062
【０１６３】
に転化させるために有効であるように処理する工程と；
（２）テトラヒドロフラン−ヒドロキシ−アミド１０を、このテトラヒドロフラン−アミド１０のヒドロキシル部分を保護して、保護されたテトラヒドロフラン−アミド２１：
【０１６４】
【化６２】
2008007522.tif 000063
【０１６５】
を形成するために有効であるように処理する工程と；
（３）保護されたテトラヒドロフラン−アミド２１を、この保護されたテトラヒドロフラン−アミド２１を保護されたオキサゾリン２２：
【０１６６】
【化６３】
2008007522.tif 000064
【０１６７】
に転化させるために有効であるように処理する工程と；
（４）保護されたオキサゾリン２２を、このオキサゾリン２２を化合物２０に転化させるために有効であるように処理する工程と
を含み、この場合にＲ（１０）はヒドロキシル部分に対する任意の適当な保護基であり、Ｒ（１１）はＨ又は置換アルキルスルホニルである。
【０１６８】
適当なＲ（１０）ヒドロキシル保護基と、このような適当な保護基を用いてヒドロキシル置換基を保護し、脱保護する方法とは当業者に周知であり、これらの例はＴ．Ｇｒｅｅｎ＆Ｐ．Ｗｕｔｓ、上記文献に見出すことができる。
【０１６９】
好ましくは、テトラヒドロフラン−アミド１０のヒドロキシル部分を適当なヒドロキシル保護基によって、このテトラヒドロフラン−アミド１０を、Ｒ（１０）が任意の適当な保護基である保護されたテトラヒドロフラン−アミド２１に転化させるために有効であるように保護することができる。保護されたテトラヒドロフラン−アミド２１を親オキソ性求電子性試薬によって、この保護されたテトラヒドロフラン−アミド２１を保護されたオキサゾリン２２に転化させるために有効であるように処理することができる。好ましくは、テトラヒドロフラン−アミド２１を親オキソ性ルイス酸、親オキソ性プロトン酸又は無水トリフルオロメタンスルホン酸によって処理する。
【０１７０】
本発明の他の方法は、キラルアミノ−テトラヒドロフラン１又はその塩を実質的にジアステレオマー的純粋な形で製造する方法に関する。
この方法は、（１）縮合エポキシ−テトラヒドロフラン１４：
【０１７１】
【化６４】
2008007522.tif 000065
【０１７２】
をアミノ−テトラヒドロフランの立体異性体混合物に転化させる工程と；（２）アミノ−テトラヒドロフランの立体異性体混合物を、このアミノ−テトラヒドロフランの立体異性体を分割するために有効であるように処理する工程と；（３）アミノ−テトラヒドロフランの分割された立体異性体１及び１’又はその塩：
【０１７３】
【化６５】
2008007522.tif 000066
【０１７４】
を単離する工程とを含む。
エポキシ−テトラヒドロフラン１４をアミノ化試薬によって処理して、アミノ−テトラヒドロフラン１及び１’の立体異性体混合物を形成することができる。
【０１７５】
本明細書に述べるように、本発明の化合物は塩として用いることができる。塩は製薬的に受容される塩でありうる。“製薬的に受容される塩”なる用語は、遊離酸及び塩基の生物学的有効性と性質とを保有し、及び／又は生物学的に若しくはその他の点でも問題を起こしそう(undesirable)でないような塩を意味する。
【０１７６】
製薬的に受容される塩の例は、非限定的に、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ニトロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、フェニルスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩及びマンデル酸塩を包含する。本明細書で上述した化合物の任意の製薬的に受容される塩を製造することができるが、好ましい塩はｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【０１７７】
本発明の発明方法の化合物が塩基である場合に、酸による遊離塩基の処理を含めた、当該技術分野で知られた任意の適当な方法によって、所望の塩を製造することができる。このような処理は、非限定的に、例えばハロゲン、擬ハロゲン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、硝酸イオン、水酸化物イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸二水素イオン、過塩素酸イオンのような無機イオン及び関連する複合無機アニオン並びに例えばカルボン酸イオン、スルホン酸イオン、炭酸水素イオン及び炭酸イオンのような有機イオンを包含しうる対イオンと共に、プロトン化塩基としての塩を形成する。本発明の方法に有用な典型的な酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸と、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、例えばグルクロン酸及びガラクツロン酸のようなピラノシジル酸(pyranosidyl acid)、例えばクエン酸及び酒石酸のようなα−ヒドロキシ酸、例えばアスパラギン酸及びグルタミン酸のようなアミノ酸、例えば安息香酸及びシンナミン酸(cinnamic acid)のような芳香族酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、フェニルスルホン酸又はメタンスルホン酸のようなスルホン酸等をのような有機酸とを包含する。
【０１７８】
本発明の発明方法の化合物が酸である場合には、例えばアミン（第１級、第２級又は第３級）又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物等のような、無機又は有機塩基による遊離酸の処理を含めた、当該技術分野に知られた任意の適当な方法によって、所望の塩を製造することができる。適当な塩の具体的な例は、例えばグリシン及びアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、第１級、第２級及び第３級アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンのような環状アミンに由来する有機塩と、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩とを包含する。
【０１７９】
本発明はまた、ネルフィナビル・メシラート及びネルフィナビル遊離塩基の製造に特に有用である中間体を製造するための新規で、有用な方法を提供する。特に有用な中間体は化合物１９’及び２０’である。以下に例示するように、これらの化合物はキラルテトラヒドロフラン化合物１’又は２’から製造することができる。
【０１８０】
化合物１８’は以下のスキームＩに例示する反応シーケンスによって製造することができる。本発明の方法のこの実施態様では、キラルアミノ−テトラヒドロフラン１’を３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロリド（ＡＭＢＣ）によって、アミド、（１２−アセトキシ−３−メチルベンズアミド２’）又はその塩を形成するために有効な条件下で処理する。生成したアミド、テトラヒドロフラン−アミド２’をメタンスルホニルクロリドによって、テトラヒドロフラン−アミド２’の第２級アルコールを誘導体化するために有効な条件下、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下において処理して、単離する必要のない中間体メシラート  テトラヒドロフランアミド−スルホネート３’を得ることができる。例えば、この反応はテトラヒドロフラン２’を最初に少なくとも１モル当量のメタンスルホニルクロリドによって処理し、続いて１モル当量未満（メタンスルホニルクロリドの量に関して）のトリエチルアミンを添加することによって行なうことができる。次に、テトラヒドロフランアミド−スルホネート３’を例えば無水酢酸のような無水物と、例えば硫酸のような強酸とによって、化合物１８’を製造するために有効な条件下で処理することができる。例えば、テトラヒドロフランアミド−スルホネート３’を１５モル当量の無水酢酸と、７．５モル当量の例えば硫酸のような強酸とによって処理して、化合物１８’を製造することができる。この処理工程に有用な他の強酸はトリフルオロメタンスルホン酸、硝酸、リン酸等を包含する。
【０１８１】
スキームＩ
【０１８２】
【化６６】
2008007522.tif 000067
【０１８３】
ルーチンの実験によって、本明細書に述べる全ての化合物を製造するために有効である反応条件（溶媒、反応時間、温度等）を決定することは、当業者の通常の熟練の範囲内と見なされる。例えば、感湿性の酸塩化物、ＡＭＢＣと、スルホニルクロリド、メシルクロリドとを用いるアミノ−テトラヒドロフラン１’から化合物１９への転化のための上記反応は、好ましくは、非プロトン性溶媒（即ち、水でもアルコールでもない溶媒）中で行なわれる。好ましくは、非プロトン性溶媒は例えば酢酸エチル、イソプロピルアセテート、トルエン、ベンゼン等のような非プロトン性溶媒である。
【０１８４】
以下のスキームＩＩの反応シーケンスに例示した化合物２０’の製造は、アミノ−テトラヒドロフラン１’又はその製薬的に受容される塩から製造することもできる。上記反応シーケンスにおけるように、このシーケンスの第１工程はアミド中間体、テトラヒドロフラン−アミド２’の形成を含む。このアミド中間体を、例えば無水酢酸のような無水物と、例えば硫酸のような強酸とによって直接処理して、オキサゾリントリエステル４’を形成することができる。オキサゾリントリエステル４’の各アセトキシ部分を適当な溶媒中での適当な塩基による処理によって除去して（加水分解して、対応ヒドロキシル部分を得る）、オキサゾリントリオール５’を形成することができる。この加水分解を行なうために適した塩基は当該技術分野において知られており、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を包含する。この加水分解を行なうために適した溶媒も同様に当該技術分野において知られており、低級アルカノール（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）を包含する。
【０１８５】
有利には、オキサゾリントリオール５’のフェノール性ヒドロキシル部分、第１級ヒドロキシル部分及び第２級ヒドロキシル部分を、以下に例示するように、選択的に保護することができる。例えば、ｐ−ニトロベンゾイルクロリドを用いて、フェノール性ヒドロキシル部分をｐ−ニトロベンゾエート、化合物６’として保護することができる。次に、化合物６’の第１級ヒドロキシル部分を同じ又は異なる保護基を用いて選択的に保護することができる。或いは、オキサゾリントリオール５’のフェノール性ヒドロキシル部分と第１級ヒドロキシル部分の両方をｐ−ニトロベンゾイルクロリドを用いて保護して、ジ−ｐ−ニトロベンゾエート、化合物７’を形成することができる。このプロセスを２当量のｐ−ニトロベンゾイルクロリドを用いて単一工程で、又は上述したような段階的プロセスで行なうことができる。
【０１８６】
スキームＩＩ
【０１８７】
【化６７】
2008007522.tif 000068
【０１８８】
スキームＩＩＩに例示するように、化合物７’をメタンスルホニルクロリド（他の置換又は非置換アルキル若しくはアリールスルホニルクロリドも使用可能であるが）によって例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で処理して、化合物８’を得た、これは炭酸カリウムとメタノールとの存在下で３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリン（ＰＨＩＱ）の添加によって化合物２０’に転化させることができる。チオフェノールによってさらに処理して、ネルフィナビルを得た。スルホニルクロリドと塩基とによる化合物７’の処理は慣用的な条件を用いて行なうことができる。
【０１８９】
スキームＩＩＩ
【０１９０】
【化６８】
2008007522.tif 000069
【０１９１】
アミノ−テトラヒドロフラン１’からのテトラヒドロフラン−アミド２’の形成から出発して化合物１９’を製造するための代替え反応シーケンスは、以下のスキームＩＶに例示するように、縮合テトラヒドロフラニルオキサゾリン９’の形成を含む。テトラヒドロフラン−アミド２’をメタンスルホニルクロリド（他の置換又は非置換アルキル若しくはアリールスルホニルクロリドも使用可能であるが）によって例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で処理して、新規な縮合テトラヒドロフラニルオキサゾリン９’を得る。このオキサゾリンの酸処理はテトラヒドロフラン−アミド１０’を生成する、この場合に４−ヒドロキシル部分の立体化学は出発物質のテトラヒドロフラン２’の立体化学の反対である。例えば硫酸又は硝酸のような強酸の存在下での無水酢酸によるテトラヒドロフラン−アミド１０’の処理は化合物１１’、トリアセテートを生成する。このトリアセテートの加水分解はトリオール１２’を生成する。
【０１９２】
スキームＩＶ
【０１９３】
【化６９】
2008007522.tif 000070
【０１９４】
スキームＶに例示するように、トリオール１２’をメタンスルホニルクロリド又は他の置換若しくは非置換アルキル若しくはアリールスルホニルクロリドによって例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で処理して、第１級トシラート(primary tosylate)、化合物１３’を得る。このトシラートを求核試薬、３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリン（ＰＨＩＱ）によって塩基の存在下、慣用的な条件下で処理すると、化合物１９’が得られる。化合物１９’からネルフィナビルへの転化は慣用的な条件下で、例えばチオフェノールによる処理によって達成されうる。
【０１９５】
スキームＶ
【０１９６】
【化７０】
2008007522.tif 000071
【０１９７】
スキームＶＩに例示する、本発明の他の実施態様は、縮合エポキシ−テトラヒドロフラン１４からのアミノアルコール１の製造を提供する。少なくとも９７．５％の単独エナンチオマーを含有する（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン又は他のキラルアミンによる１の処理は、エポキシドの開環を生じて、ジアステレオマー化合物１５’と１６’の混合物を生成する。この反応は例えばイソプロピルアミンと水との混合物のような適当な溶媒を用いて行なうことができる。これらのジアステレオマーの結晶化によって、選択的に化合物１５’が得られる。化合物１５’のベンジル部分の脱保護は慣用的な方法、例えば水素化分解（炭素付き５％パラジウムの存在下での水素）を用いて行なうことができる。アミノアルコール１は吸湿性であるので、これを塩として、例えばｐ−トルエンスルホン酸塩１７として単離することが好ましい。
【０１９８】
スキームＶＩ
【０１９９】
【化７１】
2008007522.tif 000072
【０２００】
或いは、キラルアミノ−テトラヒドロフラン１を縮合エポキシ−テトラヒドロフラン１４から水性アンモニア、アキラル試薬を用いて製造して、ラセミ体１と１’との混合物を得ることができ、この混合物を、スキームＶＩＩに例示するように、慣用的な分割手法を用いて分割することができる。例えば、ラセミ体アミノ−化合物をキラル酸によって処理して、ジアステレオマー混合物を形成することができ、次に、この混合物を結晶化又はクロマトグラフィーによって分離することができる。中和と、抽出による仕上げ処理によって、ジアステレオマー的純粋なアミノ−テトラヒドロフラン１が得られ、キラル酸が回収される。
【０２０１】
スキームＶＩＩ
【０２０２】
【化７２】
2008007522.tif 000073
【０２０３】
ラセミ体アミノ−テトラヒドロフラン１の分割に用いることができるキラル酸は、Ｌ−酒石酸、（１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホン酸、Ｌ−２−ピロリドン−５−カルボン酸、（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（−）−モノ−（１Ｒ）−メチルフタレート、Ｓ（＋）マンデル酸、Ｌ−アスパラギン酸、（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸モノ（ジメチルアミド）、（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸、Ｌ（−）−リンゴ酸及びＤ（−）−キニン酸を包含する。
【０２０４】
本明細書に述べる化合物が例えば安定な及び準安定な結晶形並びに等方性及び非晶質形のような種々な形態で存在しうることが理解され、これらの形態の全てが本発明の範囲内に包含される。
【０２０５】
本明細書で用いる限り、“ＰＨＩＱ”なる用語は試薬、３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリンを意味し、“ＡＭＢＣ”は試薬、３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロリドを意味し、“ＭＴＢＥ”は溶媒、メチルｔ−ブチルエーテルを意味し、“ＭＩＢＫ”は溶媒、メチルイソブチルケトンを意味し、“ＰＮＢ”はｐ−ニトロベンゾイル部分を意味する。
【実施例】
【０２０６】
実施例１
（３Ｒ，４Ｓ）４−アミノ−テトラヒドロ−フラン−３−オールトルエン−４−スルホン酸塩１７の合成
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（３０４ｇ，２．５１ｍｏｌ）と３，４−エポキシテトラヒドロフラン１４（２００ｇ，２．３２ｍｏｌ）とを２−プロパノール（１Ｌ）と水（１Ｌ）中に溶解した。この溶液を撹拌しながら１８時間、加熱還流させた。２−プロパノール（約１Ｌ）を減圧下で除去し、水（１Ｌ）を加えた。生成したスラリーを室温において１６時間撹拌して、濾過した。白色固体を水（５００ｍｌ）によって洗浄し、次に真空オーブン中で室温において一定の重量になるまで乾燥させて、粗化合物１５’（１７０．１ｇ）を得た。この固体を６０℃の２−プロパノール（３５４ｍｌ）とヘプタン（１Ｌ）中に溶解することによって、この粗物質を再結晶した。この溶液に５５℃において純粋な化合物１５’を接種して、この溶液を１８時間にわたって室温に冷却させた。固体を濾過し、ヘプタン（２００ｍｌ）によって洗浄し、真空オーブン中で室温において一定の重量になるまで乾燥させて、純粋な化合物１５’（１２３．２ｇ，２６％）を得た。
【０２０７】
２Ｌ  Ｐａｒｒフラスコに純粋な化合物１５’（１２０．７ｇ）と、２−プロパノール（８４０ｍｌ）と、炭素付き５％パラジウム（１２ｇ）とを装入した。このフラスコを水素ガスの２６ｐｓｉにおいて４４時間振とうした。追加の炭素付き５％パラジウム（６ｇ）を加えて、混合物を水素ガスの２６ｐｓｉにおいて２０時間振とうした。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、これを２−プロパノール（２００ｍｌ）によって洗浄した。Ｃｅｌｉｔｅに通しての濾過と洗浄を繰り返した。
【０２０８】
この溶液にパラ−トルエンスルホン酸（１１０．８ｇ）を加え、溶液を減圧下で１Ｌになるまで濃縮した。メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，１．５Ｌ）を加えて、得られた固体を濾過し、ＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）によって洗浄し、真空オーブン中で４０℃において一定重量になるまで乾燥させて、純粋な化合物１７（１３８ｇ，８６％）を得た。
【０２０９】
実施例２
酢酸３−（４Ｒ−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イルカルバモイル）−２−メチル−フェニルエステル２’の合成
アミン塩１７（２５．０ｇ，９０．９ｍｍｏｌ）と、ＡＭＢＣ（３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロリド，２０．４ｇ，９５．９ｍｍｏｌ）とを室温において酢酸エチル（１８８ｍｌ）中でスラリー化した。水浴で冷却しながら、トリエチルアミン（２５．９ｍｌ，１８６．１ｍｍｏｌ）を、温度を２５℃未満に維持するために充分な速度で加えた。このスラリーを室温において１時間４５分間撹拌し、９０．８ｍｍｏｌのテトラヒドロフラン−アミド２’の懸濁液を得た。
【０２１０】
実施例３
（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−（（４Ｓ）−２−（３−アセトキシ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾル−４−イル）−２−メタンスルホニルオキシエタン１８’の合成
実施例２の反応生成物混合物（９０．８ｍｍｏｌのテトラヒドロフラン−アミド２’を含有）を氷／アセトン浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド（１７．６ｍｌ，２２７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。トリエチルアミン（１９ｍｌ，１３６．２ｍｍｏｌ）を、内部温度を１０℃未満に維持するために充分な速度で滴加した。無水酢酸（１２９ｍｌ，１３６２ｍｍｏｌ）を１回で加え、冷却浴を除去した。硫酸（９８％，３８ｍｌ，６８１ｍｍｏｌ）を１５分間間隔で３回に分けて加えた。混合物を室温において１７時間撹拌した。１Ｌの水中の炭酸水素ナトリウム（３０５ｇ，３６３２ｍｍｏｌ，４０当量）の懸濁液を調製した。これの上に酢酸エチル（２５０ｍｌ）を載せた。上記からの反応混合物を炭酸水素ナトリウムスラリーに２時間にわたって滴加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）によって洗浄した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）とブライン（２００ｍｌ）とによって洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、９０．８ｍｍｏｌの油状物１８’を得た。
【０２１１】
実施例４
（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−｛（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾル−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ｔ−ブチルアミド２０’の合成
実施例３の粗生成物、（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−（（４Ｓ）−２−（３−アセトキシ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾル−４−イル）−２−メタンスルホニルオキシエタン１８’（１．９８ｋｇ、３．３０ｍｏｌ）をメタノール（６．５０Ｌ）と水（６．５０Ｌ）との混合溶媒中に懸濁させ、（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ｔ−ブチルアミド（６４２ｇ，２．６２ｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．３６ｋｇ，９．８１ｍｏｌ）とを連続的に加え、これに続いて、５０℃において５．５時間撹拌した。水（６．５０Ｌ）を加えて、反応混合物を室温に冷却し、生じた結晶を濾過によって回収した。これらの粗結晶を再び水（６．５０Ｌ）中に懸濁させて、撹拌し、洗浄し、濾過によって回収した。得られた結晶をメチルイソブチルケトン（１０．０Ｌ）中に再懸濁させ、この懸濁液に対して共沸蒸留による脱水(azeotropic dehydration)を行なった。得られたスラリーを室温に冷却して、結晶を濾過によって回収して、９０２ｇ（１．０７ｍｏｌ）の標題化合物を無色結晶として得た。
【０２１２】
本発明に用いるために適した他の塩基は、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を包含する。この反応は、非限定的にアルコール性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等）、水、酢酸エチル、イソプロピルアセテート等を包含する、適当な溶媒又は適当な溶媒混合物中、−７８℃〜１００℃の温度において行なうことができる。好ましくは、反応は上述したように行なわれる。
【０２１３】
実施例５
（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル−アミノ）−４−フェニルチオブチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ｔ−ブチルアミド１９’の合成
実施例４におけるように得られた（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−｛（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾル−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ｔ−ブチルアミド（７０１ｇ，１．５３ｍｏｌ）をメチルイソブチルケトン（７．００Ｌ）中に懸濁させ、チオフェノール（３１４ｍｌ，３．０６ｍｏｌ）と炭酸水素カリウム（７６．６ｇ，０．７６５ｍｏｌ）とを加えた。この混合物を窒素雰囲気下で１２時間加熱還流させた。反応の完成後に、トルエン（７．００Ｌ）を加えて、沈殿した結晶を濾過によって回収し、トルエンによって洗浄した。これらの粗結晶をアセトンと水（１：１）の混合溶媒中で、加熱しながら、洗浄して、６９５ｇ（１．２２ｍｏｌ）の標題化合物（８０％収率）を無色結晶として得た。
【０２１４】
特定の実施例を用いて、種々な好ましい実施態様に関して本発明を説明したが、特許請求の範囲において定義したような、本発明の範囲及び要旨から逸脱せずに、種々な変化及び修正がなされうることを当業者はルーチンの実験によって認識するであろう。
【０２１５】
本発明の態様
限定されるわけではないが、本発明は好ましくは以下の態様を含む。
［態様１］  オキサゾリン：
【０２１６】
【化７３】
2008007522.tif 000074
【０２１７】
からのテトラヒドロフラン：
【０２１８】
【化７４】
2008007522.tif 000075
【０２１９】
の製造方法であって、Ｒａが−ＣＯＲ（１）であり、Ｒｂが水素、−ＣＯＲ（３）、−ＳＯ２Ｒ（２）又は適当なヒドロキシル保護基であるテトラヒドロフランを親オキソ性求電子性試薬によって、Ｒｂが水素、−ＣＯＲ（３）、−ＳＯ２Ｒ（２）又は適当なヒドロキシル保護基であり、Ｒｃが水素、−ＣＯＲ（３）又は−ＳＯ２Ｒ（２）であり、Ｒ（１）、Ｒ（２）及びＲ（３）が置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を独立的に表すオキサゾリンを生成するために有効であるように処理することを含む前記方法。
【０２２０】
［態様２］  テトラヒドロフランを約１〜約２０モル当量の親オキソ性求電子性試薬によって処理することを含む、態様１記載の方法。
［態様３］  前記親オキソ性求電子性試薬が約１〜約２０モル当量の適当な酸と約１〜約２０モル当量の適当な酸無水物との組み合わせを含み、該無水物と該酸とが約１：５から約５：１までの相対的モル比率でそれぞれ用いられる、態様１記載の方法。
【０２２１】
［態様４］  前記親オキソ性求電子性試薬が約２〜約２０モル当量の適当な酸と約２〜約２０モル当量の適当な酸無水物との組み合わせを含み、該無水物と該酸とが約１：１から約５：１までの相対的モル比率でそれぞれ用いられる、態様１記載の方法。
【０２２２】
［態様５］  前記親オキソ性求電子性試薬が約７．５モル当量の適当な酸と１５モル当量の適当な酸無水物とを含む、態様１記載の方法。
［態様６］  前記テトラヒドロフランを無水物によって酸性条件下で処理して、前記オキサゾリンを形成する、態様１記載の方法。
【０２２３】
［態様７］  式：
【０２２４】
【化７５】
2008007522.tif 000076
【０２２５】
［式中、Ｒ（１）、Ｒ（２）及びＲ（３）は置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを独立的に表す］を有するオキサゾリンの製造方法であって、
（１）式：
【０２２６】
【化７６】
2008007522.tif 000077
【０２２７】
を有するアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を、前記アミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を式：
【０２２８】
【化７７】
2008007522.tif 000078
【０２２９】
を有するテトラヒドロフラン−アミドに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（２）テトラヒドロフラン−アミドを置換された又は置換されないアルキル若しくはアリールスルホニル化試薬によって処理して、前記テトラヒドロフラン−アミドを式：
【０２３０】
【化７８】
2008007522.tif 000079
【０２３１】
を有するテトラヒドロフランアミド−スルホネートに転化させる工程であって、テトラヒドロフラン−アミドを少なくとも１モル当量のスルホニル化試薬によって処理し、続いて塩基によって処理する段階的処理を含み、塩基による処理に用いられる塩基のモル当量がスルホニル化試薬のモル当量より少ない前記工程と；
（３）テトラヒドロフランアミド−スルホネートを親オキソ性求電子性試薬によって、前記テトラヒドロフランアミド−スルホネートを前記オキサゾリンに転化させるために有効であるように処理する工程と
を含む前記方法。
【０２３２】
［態様８］  式：
【０２３３】
【化７９】
2008007522.tif 000080
【０２３４】
を有するオキサゾリンジオールの製造方法であって、
（１）式：
【０２３５】
【化８０】
2008007522.tif 000081
【０２３６】
を有するアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を、このアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を式：
【０２３７】
【化８１】
2008007522.tif 000082
【０２３８】
を有するテトラヒドロフラン−アミドに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（２）テトラヒドロフラン−アミドを親オキソ性求電子性試薬によって、前記テトラヒドロフラン−アミドを式：
【０２３９】
【化８２】
2008007522.tif 000083
【０２４０】
を有するオキサゾリンジエステルに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（３）オキサゾリンジエステルを加水分解して、Ｒ（１）及びＲ（３）が置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを独立的に表す前記オキサゾリンジオールを得る工程と
を含む前記方法。
【０２４１】
［態様９］  式：
【０２４２】
【化８３】
2008007522.tif 000084
【０２４３】
を有するオキサゾリンジオールの製造方法であって、
（１）式：
【０２４４】
【化８４】
2008007522.tif 000085
【０２４５】
を有するアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を、このアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を式：
【０２４６】
【化８５】
2008007522.tif 000086
【０２４７】
を有するテトラヒドロフラン−アミドに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（２）テトラヒドロフラン−アミドを置換又は非置換アルキル若しくはアリールスルホニル化試薬によって、前記テトラヒドロフラン−アミドを式：
【０２４８】
【化８６】
2008007522.tif 000087
【０２４９】
を有する縮合テトラヒドロフラニルオキサゾリンに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（３）縮合テトラヒドロフラニルオキサゾリンを加水分解して、式：
【０２５０】
【化８７】
2008007522.tif 000088
【０２５１】
を有するテトラヒドロフラン−アミドを得る工程と；
（４）テトラヒドロフラン−アミドを親オキソ性求電子性試薬によって、前記テトラヒドロフラン−アミドを式：
【０２５２】
【化８８】
2008007522.tif 000089
【０２５３】
を有するオキサゾリンジエステルに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（５）オキサゾリンジエステルを加水分解して、Ｒ（１）及びＲ（３）が置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを独立的に表す前記オキサゾリンジオールを得る工程と
を含む前記方法。
【０２５４】
［態様１０］  式：
【０２５５】
【化８９】
2008007522.tif 000090
【０２５６】
［式中、Ｒ（１）は置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、Ｒ（１０）は適当なヒドロキシル保護基であり、Ｒ（１１）はＨ又は置換アルキルスルホニルである］を有するオキサゾリンの製造方法であって、
（１）式：
【０２５７】
【化９０】
2008007522.tif 000091
【０２５８】
を有するアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を、このアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を式：
【０２５９】
【化９１】
2008007522.tif 000092
【０２６０】
を有するテトラヒドロフラン−ヒドロキシ−アミドに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（２）テトラヒドロフラン−ヒドロキシ−アミドを、このヒドロキシ−アミドのヒドロキシル部分を保護するために有効であるように処理して、式：
【０２６１】
【化９２】
2008007522.tif 000093
【０２６２】
を有する保護されたテトラヒドロフラン−アミドを形成する工程と；
（３）保護されたテトラヒドロフラン−アミドを親オキソ性求電子性試薬によって、前記テトラヒドロフラン−アミドを前記保護されたオキサゾリンに転化させるために有効であるように処理する工程と
を含み、前記親オキソ性求電子性試薬が親オキソ性ルイス酸、親オキソ性プロトン酸又は無水トリフルオロメタンスルホン酸から選択される前記方法。
【０２６３】
［態様１１］  ネルフィナビルの製造方法であって、
（１）式：
【０２６４】
【化９３】
2008007522.tif 000094
【０２６５】
を有するアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を、このアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を式：
【０２６６】
【化９４】
2008007522.tif 000095
【０２６７】
を有するテトラヒドロフラン−アミドに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（２）テトラヒドロフラン−アミドを式：
【０２６８】
【化９５】
2008007522.tif 000096
【０２６９】
を有するテトラヒドロフランアミド−スルホネートに転化させるように処理する工程であって、テトラヒドロフラン−アミドを少なくとも１モル当量のスルホニル化試薬によって処理し、続いて塩基によって処理する段階的処理を含み、塩基による処理に用いられる塩基のモル当量がスルホニル化試薬のモル当量より少ない前記工程と；
（３）テトラヒドロフラン−アミドスルホネートを親オキソ性求電子性試薬によって、前記テトラヒドロフランアミド−スルホネートを式：
【０２７０】
【化９６】
2008007522.tif 000097
【０２７１】
を有するオキサゾリンに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（４）オキサゾリンを、前記オキサゾリンを式：
【０２７２】
【化９７】
2008007522.tif 000098
【０２７３】
を有する化合物に転化させるために有効であるように処理する工程と；
（５）前記化合物をネルフィナビルに転化させる工程と
を含み、Ｒ（２）及びＲ（３）が置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールから独立的に選択され、Ｒ（５）が置換された又は置換されないＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｏ−アルキル又はＯ−アリール基であって、これらにおいて各アルキル若しくはアリール部分は置換されていても、非置換であってもよい前記方法。
【０２７４】
［態様１２］  ネルフィナビルの製造方法であって、
（１）式：
【０２７５】
【化９８】
2008007522.tif 000099
【０２７６】
を有するアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を、このアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を式：
【０２７７】
【化９９】
2008007522.tif 000100
【０２７８】
を有するテトラヒドロフラン−アミドに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（２）テトラヒドロフラン−アミドを親オキソ性求電子性試薬によって、前記テトラヒドロフラン−アミドを式：
【０２７９】
【化１００】
2008007522.tif 000101
【０２８０】
を有するオキサゾリントリエステルに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（３）オキサゾリントリエステルを加水分解して、式：
【０２８１】
【化１０１】
2008007522.tif 000102
【０２８２】
を有するオキサゾリントリオールを得る工程と；
（４）オキサゾリントリオールを適当なヒドロキシル保護基によって、前記オキサゾリントリオールを式：
【０２８３】
【化１０２】
2008007522.tif 000103
【０２８４】
を有する二保護オキサゾリンに転化させるために有効であるように保護する工程と；
（５）二保護オキサゾリンを置換又は非置換アルキル若しくはアリールスルホニル化試薬によって、前記オキサゾリンを式：
【０２８５】
【化１０３】
2008007522.tif 000104
【０２８６】
を有するスルホニル化二保護オキサゾリンに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（６）スルホニル化二保護オキサゾリンを３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリンによって、前記オキサゾリンを式：
【０２８７】
【化１０４】
2008007522.tif 000105
【０２８８】
を有する化合物に転化させるために有効であるように処理する工程と；
（７）前記化合物をネルフィナビルに転化させる工程と
を含み、Ｒ（２）及びＲ（３）が置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールから独立的に選択され、Ｒ（５）が置換された又は置換されないＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｏ−アルキル又はＯ−アリール基であって、これらにおいて各アルキル若しくはアリール部分は置換されていても、非置換であってもよく、Ｒ（７）が任意の適当なヒドロキシル保護基である前記方法。
【０２８９】
［態様１３］  ネルフィナビルの製造方法であって、
（１）式：
【０２９０】
【化１０５】
2008007522.tif 000106
【０２９１】
を有するアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を、このアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を式：
【０２９２】
【化１０６】
2008007522.tif 000107
【０２９３】
を有するテトラヒドロフラン−アミドに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（２）テトラヒドロフラン−アミドを置換又は非置換アルキル若しくはアリールスルホニル化試薬によって、前記テトラヒドロフラン−アミドを式：
【０２９４】
【化１０７】
2008007522.tif 000108
【０２９５】
を有する縮合テトラヒドロフラニルオキサゾリンに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（３）縮合テトラヒドロフラニルオキサゾリンを加水分解して、式：
【０２９６】
【化１０８】
2008007522.tif 000109
【０２９７】
を有するテトラヒドロフラン−アミドを得る工程と；
（４）テトラヒドロフラン−アミドを親オキソ性求電子性試薬によって、前記テトラヒドロフラン−アミドを式：
【０２９８】
【化１０９】
2008007522.tif 000110
【０２９９】
を有するオキサゾリントリエステルに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（５）オキサゾリントリエステルを加水分解して、式：
【０３００】
【化１１０】
2008007522.tif 000111
【０３０１】
を有するオキサゾリントリオールを得る工程と；
（６）オキサゾリントリオールを置換又は非置換アルキル若しくはアリールスルホニル化試薬によって、前記オキサゾリンを式：
【０３０２】
【化１１１】
2008007522.tif 000112
【０３０３】
を有する保護されたオキサゾリンに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（７）保護されたオキサゾリンを３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリンによって、前記オキサゾリンを式：
【０３０４】
【化１１２】
2008007522.tif 000113
【０３０５】
を有する化合物に転化させるために有効であるように処理する工程と；
（８）前記化合物をネルフィナビルに転化させる工程と
を含み、Ｒ（３）が置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールから選択され、Ｒ（５）が置換された又は置換されないＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｏ−アルキル又はＯ−アリール基であって、これらにおいて各アルキル若しくはアリール部分は置換されていても、非置換であってもよく、Ｒ（８）が置換された又は置換されないアルキル若しくはアリールスルホニルであり、Ｒ（９）が水素又はＲ（８）である前記方法。
【０３０６】
［態様１４］  ネルフィナビルの製造方法であって、
（１）式：
【０３０７】
【化１１３】
2008007522.tif 000114
【０３０８】
を有するアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を、このアミノ−テトラヒドロフラン又はその塩を式：
【０３０９】
【化１１４】
2008007522.tif 000115
【０３１０】
を有するテトラヒドロフラン−アミドに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（２）テトラヒドロフラン−アミドを、このテトラヒドロフラン−アミドを式：
【０３１１】
【化１１５】
2008007522.tif 000116
【０３１２】
を有する保護されたテトラヒドロフラン−アミドに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（３）保護されたテトラヒドロフラン−アミドを、親オキソ性ルイス酸、親オキソ性プロトン酸又は無水トリフルオロメタンスルホン酸から選択された親オキソ性求電子性試薬によって、このテトラヒドロフラン−アミドを式：
【０３１３】
【化１１６】
2008007522.tif 000117
【０３１４】
を有する保護されたオキサゾリンに転化させるために有効であるように処理する工程と；
（４）保護されたオキサゾリンを３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリンによって、前記オキサゾリンを式：
【０３１５】
【化１１７】
2008007522.tif 000118
【０３１６】
を有する化合物に転化させるために有効であるように処理する工程と；
（５）前記化合物をネルフィナビルに転化させる工程と
を含み、Ｒ（１）が置換された又は置換されないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、Ｒ（５）が置換された又は置換されないＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｏ−アルキル又はＯ−アリール基であって、これらにおいて各アルキル若しくはアリール部分は置換されていても、非置換であってもよく、Ｒ（１０）が適当なヒドロキシル保護基であり、Ｒ（１１）がＨ又は置換アルキルスルホニルである前記方法。
【０３１７】
［態様１５］  Ｒ（１）がＣＦ３、置換若しくは非置換フェニル又はＣ１−Ｃ６アルキルである、態様１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
［態様１６］  Ｒ（１）が
【０３１８】
【化１１８】
2008007522.tif 000119
【０３１９】
である、態様１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
［態様１７］  テトラヒドロフランを約１〜約２０モル当量の親オキソ性求電子性試薬によって処理することを含む、態様７〜９又は１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【０３２０】
［態様１８］  前記親オキソ性求電子性試薬が約１〜約２０モル当量の適当な酸と約１〜約２０モル当量の適当な酸無水物との組み合わせを含み、該無水物と該酸とが約１：５から約５：１までの相対的モル比率でそれぞれ用いられる、態様７〜９又は１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【０３２１】
［態様１９］  前記親オキソ性求電子性試薬が約２〜約２０モル当量の適当な酸と約２〜約２０モル当量の適当な酸無水物との組み合わせを含み、該無水物と該酸とが約１：１から約５：１までの相対的モル比率でそれぞれ用いられる、態様７〜９又は１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【０３２２】
［態様２０］  前記親オキソ性求電子性試薬が約７．５モル当量の適当な酸と１５モル当量の適当な酸無水物とを含む、態様７〜９又は１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【０３２３】
［態様２１］  Ｒ（３）がメチル又はフェニルである、態様７〜９又は１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
［態様２２］  前記テトラヒドロフラン−アミドを酢酸と硫酸とによって処理して、前記オキサゾリンを形成する、態様７〜９又は１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【０３２４】
［態様２３］  Ｒ（３）がメチルである、態様１５記載の方法。
［態様２４］  アミノ−テトラヒドロフランを式：Ｒ（１）ＣＯＸ［式中、Ｘはクロロ又はブロモであり、Ｒ（１）は
【０３２５】
【化１１９】
2008007522.tif 000120
【０３２６】
である］を有する化合物によって処理して、テトラヒドロフラン−アミドを形成する、態様７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
［態様２５］  Ｒ（５）がＨＮ−ｔ−Ｂｕである、態様１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【０３２７】
［態様２６］  Ｒ（７）がトリアルキルシリル、ジアルキル−モノアリールシリル、ジアリール−モノアルキルシリル、置換された又は置換されないアロイル又はアルカノイルである、態様１２記載の方法。
【０３２８】
［態様２７］  Ｒ（７）がトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、ベンゾイル、又はパラ−ニトロベンゾイルである、態様１２記載の方法。
［態様２８］  Ｒ（７）がパラ−ニトロベンゾイルである、態様１２記載の方法。
【０３２９】
［態様２９］  Ｒ（８）が置換された又は置換されないアルキル若しくはアリールスルホニルである、態様１３記載の方法。
［態様３０］  Ｒ（８）がｐ−トルエンスルホニルである、態様１３記載の方法。
【０３３０】
［態様３１］  キラルアミノ−テトラヒドロフラン１又はその塩：
【０３３１】
【化１２０】
2008007522.tif 000121
【０３３２】
の製造方法であって、
（１）式：
【０３３３】
【化１２１】
2008007522.tif 000122
【０３３４】
を有するエポキシ−テトラヒドロフランをアミノ化試薬によって処理して、式：
【０３３５】
【化１２２】
2008007522.tif 000123
【０３３６】
を有するアミノ−テトラヒドロフランの立体異性体混合物を形成する工程と；
（２）アミノ−テトラヒドロフラン混合物を、アミノ−テトラヒドロフラン立体異性体を分離するために有効であるように処理する工程と；
（３）Ｒ（６）が水素又は適当な窒素保護基であるアミノ−テトラヒドロフラン１又はその塩を単離する工程と
を含む前記方法。
【０３３７】
［態様３２］  アミノ−テトラヒドロフラン１が実質的にエナンチオマー的純粋である、態様３１記載の方法。
［態様３３］  Ｒ（６）が置換された又は置換されないアルカノイル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、これらにおいてアルキル、アリール又はヘテロアリールは置換されている又は非置換である、態様３１記載の方法。
【０３３８】
［態様３４］  アミノ化試薬がキラルアミノ化試薬である、態様３１記載の方法。
［態様３５］  Ｒ（６）が
【０３３９】
【化１２３】
2008007522.tif 000124
【０３４０】
である、態様３４記載の方法。
［態様３６］  アミノ−テトラヒドロフラン立体異性体を結晶化又はクロマトグラフィーによって分離することを含む、態様３４記載の方法。
【０３４１】
［態様３７］  分離したアミノ−テトラヒドロフラン立体異性体からＲ（６）置換基を除去することをさらに含む、態様３６記載の方法。
［態様３８］  アミノ化試薬がアキラルアミノ化試薬である、態様３１記載の方法。
【０３４２】
［態様３９］  アミノ−テトラヒドロフラン混合物をキラル補助試薬によって処理して、ジアステレオマーのアミノ−テトラヒドロフランを生成することをさらに含む、態様３８記載の方法。
【０３４３】
［態様４０］  アミノ−テトラヒドロフランジアステレオマーを結晶化又はクロマトグラフィーによって分離することを含む、態様３９記載の方法。
［態様４１］  分離したアミノ−テトラヒドロフラン立体異性体からキラル補助試薬を除去することをさらに含む、態様４０記載の方法。