(57)【要約】      （修正有）【課題】ニューロパシックペインやリウマチ性関節炎等の種々の病態に起因する疼痛や炎症に対する治療薬として有用な化合物からなる医薬の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物またはその塩からなる医薬[式中Ｒ１はメトキシ、ＯＨまたはＨ、Ｒ２はＨ、アルキル、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル、Ｄは式（Ａ）〜（Ｃ）の基｛Ｒ３は−Ｘ−Ｙ−Ｚ、Ｒ４はＨ、ＯＨ、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロアルキルまたは単環飽和複素環基等の基を示す。｝を示す］。2008120797.tif 000132【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2008120797.tif 000125
[式中、
Ｒ1は、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、および
Ｄは、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化２】
2008120797.tif 000126
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合、Ｃ1〜10アルキレン基、Ｃ2〜10アルケニレン基またはＣ2〜10アルキニレン基を示し、
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を示し、
Ｚは、Ｃ1〜10アルキル基、Ｃ2〜10アルケニル基、Ｃ2〜10アルキニル基およびＣ4〜10アルケニルアルキニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；Ｃ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基；またはアリール基を示し、
ここにおいて、ＸおよびＺにおける上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルケニルアルキニル基は、フッ素原子および水酸基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およびＣ1〜6アルキル基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるアリール基およびアリール部分は、フッ素原子、水酸基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルキル基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1〜4アルキルオキシカルボニル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよいが、
但し、Ｙが単結合のときは、Ｘは単結合であり、Ｚはアリール基ではなく、
ＺがＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基のときは、ＸおよびＹはともに単結合であり、
式（Ｂ）および式（Ｃ）におけるＹが−Ｏ−のときは、ＸはＣ1〜10アルキレン基である）を示し、
Ｒ4は、水素原子、水酸基、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ2〜4アルケニル基またはＣ2〜4アルキニル基を示す（但し、式（Ｃ）におけるＲ4は、水酸基ではない）か、あるいは、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基または酸素原子を１または２個含
むＣ3〜8の単環の飽和複素環基（これらの基は１個〜５個のＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい）を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも３個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を少なくとも３個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも２個含む｝を示す]
で表されるＮ−置換フェニルアセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩からなる医薬。
【請求項２】
式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
Ｒ2が、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化３】
2008120797.tif 000127
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合、Ｃ1〜10アルキレン基またはＣ2〜10アルケニレン基を示し、
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を示し、
Ｚは、Ｃ1〜10アルキル基、Ｃ2〜10アルケニル基、Ｃ2〜10アルキニル基およびＣ4〜10アルケニルアルキニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；Ｃ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基；またはアリール基を示し、
ここにおいて、ＸおよびＺにおける上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルケニルアルキニル基は、フッ素原子および水酸基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およびＣ1〜6アルキル基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるアリール基およびアリール部分は、フッ素原子、水酸基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルキル基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1〜4アルキルオキシカルボニル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよいが、
但し、Ｙが単結合のときは、Ｘは単結合であり、Ｚはアリール基ではなく、
ＺがＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基のときは、ＸおよびＹはともに単結合であり、
式（Ｂ）および式（Ｃ）におけるＹが−Ｏ−のときは、ＸはＣ1〜10アルキレン基である）を示し、
Ｒ4は、水素原子、水酸基、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ2〜4アルケニル基またはＣ2〜4アルキニル基を示す（但し、式（Ｃ）におけるＲ4は、水酸基ではない）か、あるいは、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基または酸素原子を１または２個含むＣ3〜8の単環の飽和複素環基（これらの基は１個〜５個のＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい）を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも３個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を少なくとも３個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも２個含む｝を示す、
請求項１記載の医薬。
【請求項３】
式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
Ｒ2が、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化４】
2008120797.tif 000128
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合、Ｃ1〜10アルキレン基またはＣ2〜10アルケニレン基を示し、
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を示し、
Ｚは、Ｃ1〜10アルキル基およびＣ2〜10アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；Ｃ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基；またはアリール基を示し、
ここにおいて、ＸおよびＺにおける上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキル基、およびアルケニル基は、フッ素原子および水酸基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およびＣ1〜6アルキル基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるアリール基およびアリール部分は、フッ素原子、水酸基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルキル基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1〜4アルキルオキシカルボニル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよいが、
但し、Ｙが単結合のときは、Ｘは単結合であり、Ｚはアリール基ではなく、
ＺがＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基のときは、ＸおよびＹはともに単結合であり、
式（Ｂ）および式（Ｃ）におけるＹが−Ｏ−のときは、ＸはＣ1〜10アルキレン基である）を示し、
Ｒ4は、水素原子、水酸基、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ2〜4アルケニル基またはＣ2〜4アルキニル基を示す（但し、式（Ｃ）におけるＲ4は、水酸基ではない）か、あるいは、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基または酸素原子を１または２個含むＣ3〜8の単環の飽和複素環基（これらの基は１個〜５個のＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい）を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも３個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を少なくとも３個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも２個含む｝を示す、
請求項１記載の医薬。
【請求項４】
式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
Ｒ2が、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化５】
2008120797.tif 000129
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合、Ｃ1〜10アルキレン基またはＣ2〜10アルケニレン基を示し、
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を示し、
Ｚは、Ｃ1〜10アルキル基およびＣ2〜10アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；Ｃ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基；またはアリール基を示し、
ここにおいて、ＸおよびＺにおける上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキル基、およびアルケニル基は、フッ素原子および水酸基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およびＣ1〜6アルキル基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるアリール基およびアリール部分は、フッ素原子、水酸基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルキル基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1〜4アルキルオキシカルボニル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよいが、
但し、Ｙが単結合のときは、Ｘは単結合であり、Ｚはアリール基ではなく、
ＺがＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基のときは、ＸおよびＹはともに単結合であり、
式（Ｂ）および式（Ｃ）におけるＹが−Ｏ−のときは、ＸはＣ1〜10アルキレン基である）を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示すか、あるいは、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基または酸素原子を１または２個含むＣ3〜8の単環の飽和複素環基（これらの基は１個〜５個のＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい）を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも３個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を少なくとも３個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも２個含む｝を示す、
請求項１記載の医薬。
【請求項５】
式（Ｉ）のＲ3が式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基であって、Ｘが単結合を示す、請求項１記載の医薬。
【請求項６】
式（Ｉ）のＲ3が式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基であって、Ｙが単結合または−Ｏ−を示す、請求項１記載の医薬。
【請求項７】
式（Ｉ）のＲ3が、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基であって、ＸおよびＹが共に単結合を示す、請求項１記載の医薬。
【請求項８】
式（Ｉ）のＲ3とＲ4が、一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基（該基は１個〜５個のＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい）を示す、請求項１記載の医薬。
【請求項９】
式（Ｉ）において、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4が、合わせて炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3が、炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4が、合わせて炭素原子を２個〜９個含む、請求項１記載の医薬。
【請求項１０】
式（Ｉ）において、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4が、合わせて炭素原子を３個〜８個含み、式（Ｂ）におけるＲ3が、炭素原子を３個〜８個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4が、合わせて炭素原子を２個〜７個含む、請求項１記載の医薬。
【請求項１１】
式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
Ｒ2が、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化６】
2008120797.tif 000130
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示し、
ここにおいて、Ｚにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、フッ素原子および水酸基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およびＣ1〜6アルキル基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるアリール部分は、フッ素原子、水酸基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルキル基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1〜4アルキルオキシカルボニル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示すか、あるいは、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基（該基は１個〜５個のＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい）を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を２個〜９個含む｝を示す、
請求項１記載の医薬。
【請求項１２】
式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
Ｒ2が、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化７】
2008120797.tif 000131
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示し、
ここにおいて、Ｚにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示すか、あるいは、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を２個〜９個含む｝を示す、
請求項１記載の医薬。
【請求項１３】
式（Ｉ）において、Ｒ1がメトキシ基または水酸基を示す、請求項１記載の医薬。
【請求項１４】
式（Ｉ）において、Ｒ2が水素原子を示す、請求項１記載の医薬。
【請求項１５】
式（Ｉ）において、Ｒ1がメトキシ基を示し、Ｒ2が水素原子を示す、請求項１記載の医薬。
【請求項１６】
Ｄが式（Ａ）で表される、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬。
【請求項１７】
Ｄが式（Ｂ）で表される、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬。
【請求項１８】
Ｄが式（Ｃ）で表される、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬。
【請求項１９】
以下の化合物から選択されるＮ−置換フェニルアセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩からなる請求項１記載の医薬：
Ｎ−（４−ブチル−３−シクロヘキセニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−(シス−４−ブチルシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−(トランス−４−ブチルシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−(シス−４−ペンチルシクロヘキシル)アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−(トランス−４−ペンチルシクロヘキシル)アセトアミド
Ｎ−(４−ブチリデンシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−(４−ペンチリデンシクロヘキ
シル)アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[４−（３−メチルブチリデン）シクロヘキシル]アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[４−（４−ペンテニリデン）シクロヘキシル]アセトアミド
Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−１−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−１−プロペニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキシル]アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル]アセトアミド
Ｎ−[トランス−４−（２−シクロプロピルエチル）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル]アセトアミド
Ｎ−[トランス−４−（シクロペンチルメチル）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキシル]アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[シス−４−（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキシル]アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[シス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキシル]アセトアミド
Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−１−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−４−メチル−１−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
Ｎ−[トランス−４−（２−シクロブチルエチル）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{シス−４−[（Ｅ）−１−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
Ｎ−{シス−４−[（Ｅ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{シス−４−[（Ｅ）−３−メチル−１−ブテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
Ｎ−{シス−４−[（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（シス−４−プロピルシクロヘキシル）アセトアミド
Ｎ−[シス−４−（３−シクロプロピルプロピル）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−３−
メチル−１，３−ブタジエニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−３−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−３−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
Ｎ−（４−シクロヘキシリデンシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−[４−（１−エチルプロピリデン）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−シクロヘプチリデンシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−(４−イソプロピリデンシクロヘキシル)アセトアミド
Ｎ−（トランス−４−シクロヘキシルシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（３−ペンチル）シクロヘキシル]アセトアミド
Ｎ−（トランス−４−シクロブチルシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−（トランス−４−シクロヘプチルシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（３−ペンチル）−３−シクロヘキセニル］アセトアミド
Ｎ−［４−（４−ヘプチル）−３−シクロヘキセニル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−［トランス−４−（２−エチル−１−ブテニル）シクロヘキシル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−［トランス−４−（シクロブチリデンメチル）シクロヘキシル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−［トランス−４−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−［トランス−４−（シクロブチルメチル）シクロヘキシル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−２−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[シス−４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル]アセトアミド
Ｎ−[トランス−４−（３，３−ジメチルブチル）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（スピロ［５.５］ウンデク−３−イル）アセトアミドおよび
Ｎ−（４−ブチル−４−エチルシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド。
【請求項２０】
以下の化合物から選択されるＮ−置換フェニルアセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩からなる請求項１記載の医薬：
Ｎ−（４−ブチル−３−シクロヘキセニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−(シス−４−ブチルシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−(トランス−４−ブチルシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−(シス−４−ペンチルシクロヘキシル)アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−(トランス−４−ペンチルシクロヘキシル)アセトアミド
Ｎ−(４−ブチリデンシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−１−プロペニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキシル]アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル]アセトアミド
Ｎ−[トランス−４−（２−シクロプロピルエチル）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−[トランス−４−（シクロペンチルメチル）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキシル]アセトアミド
Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−１−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−４−メチル−１−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{シス−４−[（Ｅ）−１−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
Ｎ−{シス−４−[（Ｅ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{シス−４−[（Ｅ）−３−メチル−１−ブテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（シス−４−プロピルシクロヘキシル）アセトアミド
Ｎ−[４−（１−エチルプロピリデン）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−（トランス−４−シクロヘキシルシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（３−ペンチル）シクロヘキシル]アセトアミド
Ｎ−（トランス−４−シクロヘプチルシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（３−ペンチル）−３−シクロヘキセニル］アセトアミドおよび
Ｎ−［４−（４−ヘプチル）−３−シクロヘキセニル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド。
【請求項２１】
以下の化合物から選択されるＮ−置換フェニルアセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩からなる請求項１記載の医薬：
Ｎ−（４−ブチル−３−シクロヘキセニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−(シス−４−ブチルシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−(トランス−４−ブチルシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−(シス−４−ペンチルシクロヘキシル)アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−(トランス−４−ペンチルシクロヘキシル)アセトアミド
Ｎ−(４−ブチリデンシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−１−プロペニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−１−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
Ｎ−{シス−４−[（Ｅ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（シス−４−プロピルシクロヘキシル）アセトアミド
Ｎ−[４−（１−エチルプロピリデン）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドおよび
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（３−ペンチル）−３−シクロヘキセニル］アセトアミド。
【請求項２２】
鎮痛薬、抗炎症薬、偏頭痛治療薬、群発性頭痛治療薬、抗そう痒薬またはアレルギー性若しくは非アレルギー性の鼻炎治療薬である請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２３】
疼痛および／または炎症の治療薬または予防薬である請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は疼痛および炎症の治療薬として有用なＮ−置換フェニルアセトアミド誘導体からなる医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、鎮痛薬としてはモルヒネ等の麻薬性鎮痛薬とＮＳＡＩＤｓ（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs）等の非麻薬性鎮痛薬が主として用いられている。しかしながら、麻薬性鎮痛薬は、耐性・依存性あるいはその他の重篤な副作用の発現のため使用が厳しく制限されており、また、ＮＳＡＩＤｓも激痛には有効ではないうえに、長期投与で上部消化管障害や肝障害が高率で発生するなど問題を有しており、それゆえ、より鎮痛効果が高く副作用の少ない鎮痛薬が切望されている。さらに、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ−多発性神経障害痛のような神経因性疼痛（ニューロパシックペイン）に対しては未だ満足度の高い鎮痛薬は見いだされておらず、それらに有効な治療薬の開発も期待されている。
【０００３】
カプサイシン［（Ｅ）−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド］はトウガラシ属植物の果汁に含まれており、香辛料として使用されるだけでなく、鎮痛作用や抗炎症作用を有していることが知られている。また、カプサイシンの幾何異性体であるシバミド［（Ｚ）−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド］も鎮痛作用を有することが知られている。カプサイシンは、一次求心性感覚神経（主にＣ線維：カプサイシン感受性神経）に存在する特殊な受容体に特異的に作用することによって、鎮痛作用や抗炎症作用を発現するが、強烈な刺激性（痛み）も伴うと考えられている。近年、この受容体がクローニングされ、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）と名づけられた［非特許文献１］。その後、本受容体はＴＲＰ（transient receptor potential）スーパーファミリーのＴＲＰＶに分類され、ＴＲＰＶ１と呼ばれている［非特許文献２］。
【０００４】
ＴＲＰＶ１はそのアミノ酸配列から６回膜貫通領域を有するＣａ2+透過性の高いカチオンチャンネルであると考えられており、カプサイシン様化合物だけではなく、熱刺激やプロトン等によっても活性化され、種々の病態での痛みに関与する可能性が示唆されている。カプサイシンが一次求心性感覚神経上のＴＲＰＶ１に作用すると、そのカチオンチャンネルが開口し、膜が脱分極されサブスタンスＰ等の神経ペプチドの遊離等が起こり、痛みを惹起する。このような痛み刺激物質であるカプサイシンが、糖尿病性神経障害やリウマチ性関節症等の痛みの治療に実際に用いられているのは、カプサイシンによる持続的なＴＲＰＶ１カチオンチャンネル開口の結果として、感覚神経が痛み刺激に対して不応答になる（脱感作）ためと理解されている［非特許文献３］。
【０００５】
そこで、カプサイシン様化合物（ＴＲＰＶ１アゴニスト）が、既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効機序（カプサイシン感受性感覚神経の脱感作）に基づいて鎮痛効果を発現できると考えられ、既存の鎮痛薬が十分に奏効しないニューロパシックペインをはじめリウマチ性関節症や変形性関節症等種々の病態に起因する疼痛に対する治療薬としてその有効性が大いに期待されている。
【０００６】
米国ではカプサイシンがクリームの形態で鎮痛薬として販売されている。しかし、このクリームは、初期刺激痛が強いという問題がある。従って、特に、ニューロパシックペインまたはリウマチ性関節症や変形性関節症等の種々の病態に起因する疼痛に対する治療薬として、カプサイシン様の薬効機序を有し、十分な鎮痛効果とともに刺激性の弱い化合物の開発が望まれている。
【０００７】
また、カプサイシン様の薬効機序を有する化合物は、一次求心性感覚神経（Ｃ線維）の関与する病態であるそう痒症、アレルギー性および非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍および炎症性腸症候群の治療薬としても有用であると考えられている。
【０００８】
さらに、カプサイシンはアドレナリンの分泌を促進して抗肥満作用を示すことが報告されていることから［非特許文献４］、カプサイシン様の薬効機序を有する化合物は肥満の治療薬としても有用であると考えられている。また、糖尿病ラットをカプサイシンで処置することによって、インスリン抵抗性を改善することが報告されていることから［非特許文献５］、糖尿病治療薬としても有用であると考えられる。
【０００９】
特許文献１には、Ｎ−アリールフェニルアセトアミド誘導体が鎮痛作用を有することが開示されているが、後記式（Ｉ）で表される本発明にかかわる化合物とは、アセトアミドの窒素原子にシクロヘキシルまたはシクロヘキセニル基が結合することが必須であるのに対し、該化合物は該位置に必須構造としてフェニル等のアリール基が結合している点で全く化学構造が異なる。
【００１０】
一方、非特許文献６には、
【化１】
2008120797.tif 000002
で表される化合物が記載され、該化合物はカプサイシンよりも刺激性が少し弱いとの記載がある。また、非特許文献７（35ページ、左欄、10行〜14行およびFig.4）には、該化合物が、刺激性が非常に強いが、脱感作作用は非常に弱いと記載されている。特許文献２の実施例１２７には、
【化２】
2008120797.tif 000003
で表されるＮ−置換フェニルアセトアミド化合物が記載されている。しかしながら、両該化合物と、後記式（Ｉ）で表される本発明にかかわる化合物とは、シクロヘキサン環上の置換基の化学構造が異なり、また活性面においても、両化合物とも本願発明の化合物が有する鎮痛効果がほとんど認められなかった点で異なるものである。
【特許文献１】国際公開第０２/１００８１９号
【特許文献２】国際公開第９２/１８４６３号
【非特許文献１】Nature, 389, 816 (1997)
【非特許文献２】Annu. Rev. Neurosci., 24, 487 (2001)
【非特許文献３】Pharmacol. Rev., 51, 159 (1999)
【非特許文献４】Pharmacol. Rev., 38, 179 (1986)
【非特許文献５】Eur .J .Endocrinol., 153, 963, (2005)
【非特許文献６】Arzneim.-Forsch., 25, 1877 (1975)
【非特許文献７】Arzneim.-Forsch., 26, 33 (1976)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、ニューロパシックペインまたはリウマチ性関節症や変形性関節症等の種々の病態に起因する疼痛や炎症に対する治療薬として有用な、十分な鎮痛作用を有するとともに刺激性の低い化合物からなる医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、鋭意研究を続けた結果、フェニルアセトアミド化合物の窒素原子に、特定の置換基を有するシクロヘキシル基またはシクロヘキセニル基を結合させた誘導体、即ち、下記式（Ｉ）で表される化合物が、強い鎮痛作用を有するが、刺激性は低いことを見いだし、本発明を完成した。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるフェニルアセトアミド化合物の窒素原子に、特定の置換基を有するシクロヘキシル基またはシクロヘキセニル基を結合させた誘導体またはその生理的に許容される塩（以下、「本発明にかかわる化合物」と称することもある）からなる医薬が提供される。
【００１３】
［１］下記式（Ｉ）：
【化３】
2008120797.tif 000004
[式中、
Ｒ1は、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、および
Ｄは、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化４】
2008120797.tif 000005
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合、Ｃ1〜10アルキレン基、Ｃ2〜10アルケニレン基またはＣ2〜10アルキニレン基を示し、
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を示し、
Ｚは、Ｃ1〜10アルキル基、Ｃ2〜10アルケニル基、Ｃ2〜10アルキニル基およびＣ4〜10アルケニルアルキニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；Ｃ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基；またはアリール基を示し、
ここにおいて、ＸおよびＺにおける上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルケニルアルキニル基は、フッ素原子および水酸基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およびＣ1〜6アルキル基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるアリール基およびアリール部分は、フッ素原子、水酸基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルキル基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1〜4アルキルオキシカルボニル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよいが、
但し、Ｙが単結合のときは、Ｘは単結合であり、Ｚはアリール基ではなく、
ＺがＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基のときは、ＸおよびＹはともに単結合であり、
式（Ｂ）および式（Ｃ）におけるＹが−Ｏ−のときは、ＸはＣ1〜10アルキレン基である）を示し、
Ｒ4は、水素原子、水酸基、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ2〜4アルケニル基またはＣ2〜4アルキニル基を示す（但し、式（Ｃ）におけるＲ4は、水酸基ではない）か、あるいは、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基または酸素原子を１または２個含むＣ3〜8の単環の飽和複素環基（これらの基は１個〜５個のＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい）を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも３個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を少なくとも３個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも２個含む｝を示す]
で表されるＮ−置換フェニルアセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩からなる医薬。
【００１４】
［２］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
Ｒ2が、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化５】
2008120797.tif 000006
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合、Ｃ1〜10アルキレン基またはＣ2〜10アルケニレン基を示し、
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を示し、
Ｚは、Ｃ1〜10アルキル基、Ｃ2〜10アルケニル基、Ｃ2〜10アルキニル基およびＣ4〜10アルケニルアルキニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；Ｃ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基；またはアリール基を示し、
ここにおいて、ＸおよびＺにおける上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルケニルアルキニル基は、フッ素原子および水酸基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およびＣ1〜6アルキル基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるアリール基およびアリール部分は、フッ素原子、水酸基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルキル基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1〜4アルキルオキシカルボニル基、Ｃ
1〜4アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよいが、
但し、Ｙが単結合のときは、Ｘは単結合であり、Ｚはアリール基ではなく、
ＺがＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基のときは、ＸおよびＹはともに単結合であり、
式（Ｂ）および式（Ｃ）におけるＹが−Ｏ−のときは、ＸはＣ1〜10アルキレン基である）を示し、
Ｒ4は、水素原子、水酸基、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ2〜4アルケニル基またはＣ2〜4アルキニル基を示す（但し、式（Ｃ）におけるＲ4は、水酸基ではない）か、あるいは、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基または酸素原子を１または２個含むＣ3〜8の単環の飽和複素環基（これらの基は１個〜５個のＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい）を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも３個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を少なくとも３個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも２個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００１５】
［３］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
Ｒ2が、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化６】
2008120797.tif 000007
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合、Ｃ1〜10アルキレン基またはＣ2〜10アルケニレン基を示し、
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を示し、
Ｚは、Ｃ1〜10アルキル基およびＣ2〜10アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；Ｃ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基；またはアリール基を示し、
ここにおいて、ＸおよびＺにおける上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキル基、およびアルケニル基は、フッ素原子および水酸基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およびＣ1〜6アルキル基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるアリール基およびアリール部分は、フッ素原子、水酸基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルキル基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1〜4アルキルオキシカルボニル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよいが、
但し、Ｙが単結合のときは、Ｘは単結合であり、Ｚはアリール基ではなく、
ＺがＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基のときは、ＸおよびＹはともに単結合であり、
式（Ｂ）および式（Ｃ）におけるＹが−Ｏ−のときは、ＸはＣ1〜10アルキレン基であ
る）を示し、
Ｒ4は、水素原子、水酸基、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ2〜4アルケニル基またはＣ2〜4アルキニル基を示す（但し、式（Ｃ）におけるＲ4は、水酸基ではない）か、あるいは、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基または酸素原子を１または２個含むＣ3〜8の単環の飽和複素環基（これらの基は１個〜５個のＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい）を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも３個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を少なくとも３個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも２個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００１６】
［４］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
Ｒ2が、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化７】
2008120797.tif 000008
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合、Ｃ1〜10アルキレン基またはＣ2〜10アルケニレン基を示し、
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を示し、
Ｚは、Ｃ1〜10アルキル基およびＣ2〜10アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；Ｃ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基；またはアリール基を示し、
ここにおいて、ＸおよびＺにおける上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキル基、およびアルケニル基は、フッ素原子および水酸基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およびＣ1〜6アルキル基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるアリール基およびアリール部分は、フッ素原子、水酸基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルキル基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1〜4アルキルオキシカルボニル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよいが、
但し、Ｙが単結合のときは、Ｘは単結合であり、Ｚはアリール基ではなく、
ＺがＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基のときは、ＸおよびＹはともに単結合であり、
式（Ｂ）および式（Ｃ）におけるＹが−Ｏ−のときは、ＸはＣ1〜10アルキレン基である）を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示すか、あるいは、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基または酸素原子を１または２個含むＣ3〜8の単環の飽和複素環基（これらの基は１個〜５個のＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい）を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも３個含み、式（Ｂ
）におけるＲ3は、炭素原子を少なくとも３個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも２個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００１７】
［５］式（Ｉ）のＲ3が式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基であって、Ｘが単結合を示す、項１記載の医薬。
【００１８】
［６］式（Ｉ）のＲ3が式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基であって、Ｙが単結合または−Ｏ−を示す、項１記載の医薬。
【００１９】
［７］式（Ｉ）のＲ3が、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基であって、ＸおよびＹが共に単結合を示す、項１記載の医薬。
【００２０】
［８］式（Ｉ）のＲ3とＲ4が、一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基（該基は１個〜５個のＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい）を示す、項１記載の医薬。
【００２１】
［９］式（Ｉ）において、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4が、合わせて炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3が、炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4が、合わせて炭素原子を２個〜９個含む、項１記載の医薬。
【００２２】
［１０］式（Ｉ）において、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4が、合わせて炭素原子を３個〜８個含み、式（Ｂ）におけるＲ3が、炭素原子を３個〜８個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4が、合わせて炭素原子を２個〜７個含む、項１記載の医薬。
【００２３】
［１１］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
Ｒ2が、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化８】
2008120797.tif 000009
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示し、
ここにおいて、Ｚにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、フッ素原子および水酸基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およびＣ1〜6アルキル基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおけるアリール部分は、フッ素原子、水酸基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルキル基、１個〜５個のフッ素原子で置換され得るＣ1〜6アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1〜4アルキルオキシカルボニル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示すか、あるいは、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基（該基は１個〜５個のＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい）を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を２個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００２４】
［１２］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
Ｒ2が、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化９】
2008120797.tif 000010
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示し、
ここにおいて、Ｚにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示すか、あるいは、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を２個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００２５】
［１３］式（Ｉ）において、Ｒ1がメトキシ基または水酸基を示す、項１記載の医薬。
【００２６】
［１４］式（Ｉ）において、Ｒ2が水素原子を示す、項１記載の医薬。
【００２７】
［１５］式（Ｉ）において、Ｒ1がメトキシ基を示し、Ｒ2が水素原子を示す、項１記載の医薬。
【００２８】
［１６］Ｄが式（Ａ）で表される、項１〜１５のいずれかに記載の医薬。
【００２９】
［１７］Ｄが式（Ｂ）で表される、項１〜１５のいずれかに記載の医薬。
【００３０】
［１８］Ｄが式（Ｃ）で表される、項１〜１５のいずれかに記載の医薬。
【００３１】
［１９］以下の化合物から選択されるＮ−置換フェニルアセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩からなる請求項１記載の医薬：
Ｎ−（４−ブチル−３−シクロヘキセニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニル）アセトアミド
Ｎ−(シス−４−ブチルシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−(トランス−４−ブチルシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−(シス−４−ペンチルシクロヘキシル)アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−(トランス−４−ペンチルシクロヘキシル)アセトアミド
Ｎ−(４−ブチリデンシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−(４−ペンチリデンシクロヘキシル)アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[４−（３−メチルブチリデン）シクロヘキシル]アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[４−（４−ペンテニリデン）シクロヘキシル]アセトアミド
Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−１−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−１−プロペニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキシル]アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル]アセトアミド
Ｎ−[トランス−４−（２−シクロプロピルエチル）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル]アセトアミド
Ｎ−[トランス−４−（シクロペンチルメチル）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキシル]アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[シス−４−（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキシル]アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[シス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキシル]アセトアミド
Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−１−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−４−メチル−１−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
Ｎ−[トランス−４−（２−シクロブチルエチル）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{シス−４−[（Ｅ）−１−ペン
テニル]シクロヘキシル}アセトアミド
Ｎ−{シス−４−[（Ｅ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{シス−４−[（Ｅ）−３−メチル−１−ブテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
Ｎ−{シス−４−[（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（シス−４−プロピルシクロヘキシル）アセトアミド
Ｎ−[シス−４−（３−シクロプロピルプロピル）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−３−メチル−１，３−ブタジエニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−３−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−３−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
Ｎ−（４−シクロヘキシリデンシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−[４−（１−エチルプロピリデン）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−シクロヘプチリデンシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−(４−イソプロピリデンシクロヘキシル)アセトアミド
Ｎ−（トランス−４−シクロヘキシルシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（３−ペンチル）シクロヘキシル]アセトアミド
Ｎ−（トランス−４−シクロブチルシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−（トランス−４−シクロヘプチルシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（３−ペンチル）−３−シクロヘキセニル］アセトアミド
Ｎ−［４−（４−ヘプチル）−３−シクロヘキセニル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−［トランス−４−（２−エチル−１−ブテニル）シクロヘキシル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−［トランス−４−（シクロブチリデンメチル）シクロヘキシル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−［トランス−４−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−［トランス−４−（シクロブチルメチル）シクロヘキシル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−２−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[シス−４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル]アセトアミド
Ｎ−[トランス−４−（３，３−ジメチルブチル）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（スピロ［５.５］ウンデク−３−イル）アセトアミドおよび
Ｎ−（４−ブチル−４−エチルシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド。
【００３２】
［２０］以下の化合物から選択されるＮ−置換フェニルアセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩からなる項１記載の医薬：
Ｎ−（４−ブチル−３−シクロヘキセニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−(シス−４−ブチルシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−(トランス−４−ブチルシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−(シス−４−ペンチルシクロヘキシル)アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−(トランス−４−ペンチルシクロヘキシル)アセトアミド
Ｎ−(４−ブチリデンシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−１−プロペニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキシル]アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル]アセトアミド
Ｎ−[トランス−４−（２−シクロプロピルエチル）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−[トランス−４−（シクロペンチルメチル）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキシル]アセトアミド
Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−１−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−４−メチル−１−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{シス−４−[（Ｅ）−１−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
Ｎ−{シス−４−[（Ｅ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{シス−４−[（Ｅ）−３−メチル−１−ブテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（シス−４−プロピルシクロヘキシル）アセトアミド
Ｎ−[４−（１−エチルプロピリデン）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−（トランス−４−シクロヘキシルシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（３−ペンチル）シクロヘキシル]アセトアミド
Ｎ−（トランス−４−シクロヘプチルシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（３−ペンチル）−３−シクロヘキセニル］アセトアミドおよび
Ｎ−［４−（４−ヘプチル）−３−シクロヘキセニル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド。
【００３３】
［２１］以下の化合物から選択されるＮ−置換フェニルアセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩からなる項１記載の医薬：
Ｎ−（４−ブチル−３−シクロヘキセニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−(シス−４−ブチルシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−(トランス−４−ブチルシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−(シス−４−ペンチルシクロヘキシル)アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−(トランス−４−ペンチルシクロヘキシル)アセトアミド
Ｎ−(４−ブチリデンシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−１−プロペニル]シクロヘキシル}アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−１−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミド
Ｎ−{シス−４−[（Ｅ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（シス−４−プロピルシクロヘキシル）アセトアミド
Ｎ−[４−（１−エチルプロピリデン）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドおよび
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（３−ペンチル）−３−シクロヘキセニル］アセトアミド。
【００３４】
［２２］鎮痛薬、抗炎症薬、偏頭痛治療薬、群発性頭痛治療薬、抗そう痒薬またはアレルギー性若しくは非アレルギー性の鼻炎治療薬である項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬。
【００３５】
［２３］疼痛および／または炎症の治療薬または予防薬である項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬。
【００３６】
［２４］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化１０】
2008120797.tif 000011
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基および二重結合を１個有するＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示し、
ここにおいて、Ｚにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示すか、あるいは、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を２個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００３７】
［２５］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化１１】
2008120797.tif 000012
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示し、
ここにおいて、Ｚにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を２個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００３８】
［２６］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化１２】
2008120797.tif 000013
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基および二重結合を１個有するＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示し、
ここにおいて、Ｚにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を２個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００３９】
［２７］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化１３】
2008120797.tif 000014
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基および二重結合を１個有するＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示し、
ここにおいて、Ｚにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示すか、あるいは、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を３個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００４０】
［２８］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化１４】
2008120797.tif 000015
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示し、
ここにおいて、Ｚにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を３個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００４１】
［２９］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化１５】
2008120797.tif 000016
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基および二重結合を１個有するＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示し、
ここにおいて、Ｚにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を３個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００４２】
［３０］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化１６】
2008120797.tif 000017
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基および二重結合を１個有するＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示し、
ここにおいて、Ｚにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示すか、あるいは、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を２個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００４３】
［３１］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化１７】
2008120797.tif 000018
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示し、
ここにおいて、Ｚにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3は、炭素原子を２個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００４４】
［３２］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化１８】
2008120797.tif 000019
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基および二重結合を１個有するＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示し、
ここにおいて、Ｚにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3は、炭素原子を２個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００４５】
［３３］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化１９】
2008120797.tif 000020
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基および二重結合を１個有するＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示し、
ここにおいて、Ｚにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示すか、あるいは、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を３個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００４６】
［３４］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化２０】
2008120797.tif 000021
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示し、
ここにおいて、Ｚにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００４７】
［３５］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化２１】
2008120797.tif 000022
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基および二重結合を１個有するＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示し、
ここにおいて、Ｚにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００４８】
［３６］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化２２】
2008120797.tif 000023
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルで置換されていてもよい）；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示し、
ここにおいて、Ｚにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００４９】
［３７］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化２３】
2008120797.tif 000024
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基および二重結合を１個有するＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルで置換されていてもよい）；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示し、
ここにおいて、Ｚにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００５０】
［３８］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化２４】
2008120797.tif 000025
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基は１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示す）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００５１】
［３９］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化２５】
2008120797.tif 000026
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基および１個の二重結合を有するＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基は１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基を示す）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００５２】
［４０］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化２６】
2008120797.tif 000027
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基は１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００５３】
［４１］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化２７】
2008120797.tif 000028
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基および１個の二重結合を有するＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基は１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００５４】
［４２］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化２８】
2008120797.tif 000029
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基および１個の二重結合を有するＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖の炭化水素基（該基は１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００５５】
［４３］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基または水酸基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基：
【化２９】
2008120797.tif 000030
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基および１個の二重結合を有するＣ2〜7アルケニル基から選ばれる分枝鎖の炭化水素基（該基は１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示し、
更に、式（Ａ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を４個〜１０個含み、式（Ｃ）におけるＲ3は、炭素原子を３個〜９個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００５６】
［４４］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）で表される基：
【化３０】
2008120797.tif 000031
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ3〜7アルキル基およびＣ3〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基は１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示す｝を示す、項１記載の医薬。
【００５７】
［４５］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）で表される基：
【化３１】
2008120797.tif 000032
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ3〜7アルキル基およびＣ3〜7アルケニル基から選ばれる直鎖の炭化水素基（該基は１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示す｝を示す、項１記載の医薬。
【００５８】
［４６］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）で表される基：
【化３２】
2008120797.tif 000033
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ3〜7アルキル基およびＣ3〜7アルケニル基から選ばれる分岐鎖の炭化水素基（該基は１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示す｝を示す、項１記載の医薬。
【００５９】
［４７］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）で表される基：
【化３３】
2008120797.tif 000034
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ3〜7アルキル基および１個の二重結合を有するＣ3〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基は１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示す｝を示す、項１記載の医薬。
【００６０】
［４８］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）で表される基：
【化３４】
2008120797.tif 000035
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ3〜7アルキル基および１個の二重結合を有するＣ3〜7アルケニル基から選ばれる直鎖の炭化水素基（該基は１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示す｝を示す、項１記載の医薬。
【００６１】
［４９］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）で表される基：
【化３５】
2008120797.tif 000036
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ3〜7アルキル基および１個の二重結合を有するＣ3〜7アルケニル基から選ばれる分岐鎖の炭化水素基（該基は１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示す｝を示す、項１記載の医薬。
【００６２】
［５０］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）で表される基：
【化３６】
2008120797.tif 000037
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ4〜7アルキル基および１個の二重結合を有するＣ4〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基は１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよ
い）を示す）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示す｝を示す、項１記載の医薬。
【００６３】
［５１］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）で表される基：
【化３７】
2008120797.tif 000038
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ4〜7アルキル基および１個の二重結合を有するＣ4〜7アルケニル基から選ばれる直鎖の炭化水素基（該基は１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示す｝を示す、項１記載の医薬。
【００６４】
［５２］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ａ）で表される基：
【化３８】
2008120797.tif 000039
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ4〜7アルキル基および１個の二重結合を有するＣ4〜7アルケニル基から選ばれる分岐鎖の炭化水素基（該基は１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し、
Ｒ4は、水素原子を示す｝を示す、項１記載の医薬。
【００６５】
［５３］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ｃ）で表される基：
【化３９】
2008120797.tif 000040
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基は１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示すか、あるいは、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基を示し、
更に、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を２個〜８個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００６６】
［５４］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ｃ）で表される基：
【化４０】
2008120797.tif 000041
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基は１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示し、
更に、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を２個〜８個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００６７】
［５５］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ｃ）で表される基：
【化４１】
2008120797.tif 000042
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基は１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示し、
更に、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を３個〜８個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００６８】
［５６］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ｃ）で表される基：
【化４２】
2008120797.tif 000043
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示すか、あるいは、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基を示し、
更に、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を２個〜８個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００６９】
［５７］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ｃ）で表される基：
【化４３】
2008120797.tif 000044
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示し、
更に、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を２個〜８個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００７０】
［５８］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ｃ）で表される基：
【化４４】
2008120797.tif 000045
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭
化水素基を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示し、
更に、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を３個〜８個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【００７１】
［５９］式（Ｉ）において、Ｒ1が、メトキシ基を示し、
Ｒ2が、水素原子を示し、および
Ｄが、下記式（Ｃ）で表される基：
【化４５】
2008120797.tif 000046
｛各式中、Ｒ3は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基：
（式中、
Ｘは、単結合を示し、
Ｙは、単結合を示し、
Ｚは、直鎖または分枝鎖のＣ1〜7アルキル基の炭化水素基を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示し、
更に、式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を３個〜８個含む｝を示す、
項１記載の医薬。
【発明の効果】
【００７２】
本発明にかかわる化合物は強力な鎮痛作用を有し、しかも刺激性が弱いので、本発明によれば、鎮痛薬および抗炎症薬、また、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ−多発性神経障害痛等のニューロパシックペインまたはリウマチ性関節症や変形性関節症に起因する疼痛の治療薬、さらには、偏頭痛または群発性頭痛、そう痒症、アレルギー性または非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群および糖尿病、肥満症の予防および／または治療薬を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７３】
以下、本発明にかかわる式（Ｉ）で表される化合物について、さらに説明する。
前記一般式（Ｉ）の化合物は、優れた鎮痛作用を有するという特徴を有している。更に、刺激性が弱いという特徴を有している。このような式（Ｉ）で表される化合物の優れた性質の発現には、
【化４６】
2008120797.tif 000047
で表される部分構造、即ち、４位の位置に特定の基（（Ａ）における「Ｒ3」と「Ｒ4」、（Ｂ）における「Ｒ3」または（Ｃ）における「＝Ｃ（−Ｒ4）−Ｒ3」）が結合してなるシクロヘキサン環またはシクロヘキセン環からなる部分構造が大きく寄与している。言い換えれば、本発明にかかわる式（Ｉ）で表される化合物の化学構造上の特徴は、上記特定部分構造を有するという点と、該特定部分構造部と残余の構造との結合にある。
【００７４】
式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸付加塩、または構造中に塩基との塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される塩基との塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、およびグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、リジン、アルギニン等のアミノ酸との塩が挙げられる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物もまた本発明にかかわる化合物に包含される。即ち、「本発明にかかわる化合物」には、上記式（Ｉ）で表されるＮ−置換フェニルアセトアミド誘導体およびそれらの生理的に許容される塩に加えて、これらの水和物および／または溶媒和物が含まれる。
【００７６】
また、式（Ｉ）の化合物は、１個または場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在しうることがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体は本発明にかかわる式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００７７】
式（Ｉ）で表される化合物における定義の意味を以下に説明する。
まず、「Ｙが単結合のときは、Ｘは単結合である」とした理由は、Ｒ3の定義を明確にするためである。即ち、Ｒ3がアルキル基等の炭化水素基の場合に、該基はＺのみで定義されることとし、ＸとＺの組み合わせでは定義されないことを明確にした。
【００７８】
また、「式（Ｂ）および式（Ｃ）におけるＹが−Ｏ−のときは、ＸはＣ1〜10アルキレン基である」とした理由は、上記定義を有するＹが直接式（Ｂ）および式（Ｃ）の基に結合する化合物またはアルケニレン基やアルキニレン基を介して結合する化合物は、通常不安定であるため、これらを本願発明から除くためである。
【００７９】
さらに、「式（Ｃ）におけるＲ4は、水酸基ではない」とした理由は、式（Ｃ）においてＲ4が水酸基である化合物は、通常はその互変異性体（ケトフォーム）の状態で存在するため、式（Ａ）の定義との重複を避けるためである。
【００８０】
また、式（Ａ）または（Ｃ）において、Ｒ3とＲ4が共に同一または相異なって、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を示す場合には、炭素鎖が長い方をＲ3と定義する。
【００８１】
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
「アルキル基」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ1〜4アルキル基」、「Ｃ1〜6アルキル基」または「Ｃ1〜10アルキル基」とは炭素原子数が１〜４、１〜６または１〜１０の基を意味する。その具体例としては、「Ｃ1〜4アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が、「Ｃ1〜6アルキル基」としては、前記に加えて、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が、「Ｃ1〜10アルキル基」としては、前記に加えて、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。該アルキル基は直鎖状であってもよい。また、分枝鎖状であってもよい。
【００８２】
「アルケニル基」とは、二重結合を少なくとも１個有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和の炭化水素基を意味し、例えば「Ｃ2〜10アルケニル基」とは二重結合を少なくとも１個有する、炭素原子数が２〜１０の不飽和の炭化水素基を意味する。その具体例としては、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−、２−若しくは３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−、３−若しくは４−ペンテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、４−メチル−１−ペンテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、５−ヘキセニル、３−オクテニル等が挙げられる。該アルケニル基は直鎖状であってもよい。また、分枝鎖状であってもよい。また、該アルケニル基が含有する二重結合の数は、１個であってもよい。また、二個であってもよい。
【００８３】
「Ｃ2〜10アルキニル基」とは、三重結合を少なくとも１個有する、炭素原子数が２〜１０の不飽和の炭化水素基であって、直鎖状または分枝鎖状の基を意味する。その具体例としては、例えばエチニル、１−若しくは２−プロピニル、１−、２−若しくは３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、３−ヘキシニル等が挙げられる。
【００８４】
「Ｃ4〜10アルケニルアルキニル基」とは、二重結合と三重結合を位置、順序に関係なく、各々少なくとも１個有する、炭素原子数が４〜１０の不飽和の炭化水素基であって直鎖状または分枝鎖状の基を意味する。その具体例としては、２−ペンテン−４−イニル、３−ペンテン−１−イニル、３，６，８−デカトリエン−１−イニル等が挙げられる。
【００８５】
「Ｃ3〜8シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８の単環式飽和炭化水素基を意味する。その具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なお、Ｒ3とＲ4が一緒になってシクロアルキル基を形成する場合のシクロアルキル基の炭素原子数は、Ｒ3とＲ4が結合する炭素原子もその数に含めるものとする。
【００８６】
「アリール基」とは、フェニル基またはナフチル基を意味し、フェニル基が好ましい。
【００８７】
「Ｃ1〜6アルコキシ基」とは、直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数が１〜６のアルコキシ基を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００８８】
Ｘ基における、アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基とは、各々上述のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基の末端の炭素原子から更にもう一つ水素原子を除いて得られる基である。具体的には、以下の通りである。
「Ｃ1〜10アルキレン基」とは、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよく、具体例としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン等が挙げられる。
「Ｃ2〜10アルケニレン基」とは、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有するものを意味し、具体例としては、ビニレン、プロペニレン、２−ペンテニレン等が挙げられる。
「Ｃ2〜10アルキニレン基」とは、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有するものを意味し、その具体例としてはエチニレン、プロピニレン等が挙げられる。
【００８９】
「フッ素原子で置換されたアルキル基」としては、上記アルキル基の１個または２個以上（例えば、１〜５個、好ましくは1〜３個）の水素原子がフッ素原子で置換されたものをいう。具体的には、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４−フルオロブ
チル、４，４，４−トリフルオロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。フッ素原子で置換された以下の各置換基：アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アルケニル基、アルキニル基、アルケニルアルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル部分、アリール基、アリール部分も同様である。また、「フッ素原子で置換されたＣ1〜6アルコキシ基」とは、上記Ｃ1〜6アルコキシ基の１個または２個以上（例えば、１〜５個、好ましくは１〜３個）の水素原子がフッ素原子で置換されたものをいう。具体的には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ等が挙げられる。
【００９０】
また、水酸基で置換されたアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルケニルアルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル部分、アリール基、アリール部分も、同様であり、各基の１個または２個以上（例えば、１〜５個、好ましくは1〜３個）の水素原子が水酸基で置換されたものをいう。その他の置換される各置換基の具体例も同様に例示できる。
【００９１】
Ｃ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基とは、
【化４７】
2008120797.tif 000048
（式中ａは０〜２の整数を示し、ｂは０〜５の整数を示す）で表される基を意味し、その具体例としては、シクロプロピリデンメチル基、シクロブチリデンメチル基、シクロペンチリデンメチル基、シクロヘキシリデンメチル基、シクロプロピリデンエチル基、シクロブチリデンエチル基、シクロペンチリデンエチル基、シクロヘキシリデンエチル基、シクロペンチリデンプロピル基、シクロヘキシリデンプロピル基等が挙げられる。
【００９２】
炭素原子数を規定したアルキルを含む複合基の具体例としては、該当部分に各基についての前述の具体例を当てはめたものを挙げることができる。なお、「Ｃ1〜6アルキルカルボニル」における炭素原子数は直後に続く基または部分のみを修飾する。したがって、上記の場合、Ｃ1〜6はアルキルのみを修飾するので、「Ｃ1アルキルカルボニル」とはアセチルに該当する。例えば、「Ｃ1〜4アルキルオキシカルボニル基」の具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。「Ｃ1〜4アルキルカルボニル基」の具体例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル等が挙げられる。また、「Ｃ1〜4アルキルカルボニルオキシ基」の具体例としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００９３】
「酸素原子を１または２個含むＣ3〜8の単環の飽和複素環基」の具体例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル等が挙げられる。なお、この炭素原子数Ｃ3〜8には、Ｒ3とＲ4が結合する炭素原子もその数に含めるものとする。
【００９４】
本発明にかかわる化合物（Ｉ）における各基は、以下のものが例示できる。
Ｒ1は、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、好ましくは、メトキシ基または水酸基である。Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、好ましくは、水素原子である。
Ｄは、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）：
【化４８】
2008120797.tif 000049
で表され、式（Ａ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも３個を含み、具体的には３個〜１０個を含み、好ましくは３個〜８個（より好ましくは３個〜７個、更に好ましくは４個〜７個）あるいは４個〜１０個を含む。または、Ｒ3が炭素原子を３個〜１０個、好ましくは３個〜８個（より好ましくは、４個〜８個）あるいは４個〜１０個を含んでいてもよい。式（Ｂ）におけるＲ3は、炭素原子を少なくとも３個を含み、具体的には３個〜１０個含み、好ましくは３個〜８個（より好ましくは、４個〜８個）あるいは４個〜１０個を含む。式（Ｃ）におけるＲ3とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも２個を含み、具体的には２個〜９個を含み、好ましくは２個〜８個（より好ましくは２個〜７個）あるいは３個〜９個（より好ましくは３個〜８個）を含む。または、Ｒ3が炭素原子を２個〜９個、好ましくは２個〜８個（より好ましくは２個〜７個、更に好ましくは２個〜６個）あるいは３個〜９個を含んでいてもよい。
【００９５】
Ｒ3が式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基を示すとき、Ｘは、単結合、Ｃ1〜10アルキレン基、Ｃ2〜10アルケニレン基またはＣ2〜10アルキニレン基を示し、Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を示し、Ｚは、Ｃ1〜10アルキル基、Ｃ2〜10アルケニル基、Ｃ2〜10アルキニル基およびＣ4〜10アルケニルアルキニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；Ｃ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基；またはアリール基を示す。
Ｘは、好ましくは単結合、Ｃ1〜10アルキレン基またはＣ2〜10アルケニレン基を示し、より好ましくは、単結合またはＣ1〜10アルキレン基を示し、さらに好ましくは、単結合を示す。Ｙは、好ましくは単結合または−Ｏ−を示し、より好ましくは単結合を示す。Ｚは、好ましくはＣ1〜10アルキル基（より好ましくは、Ｃ1〜7アルキル基）およびＣ2〜10アルケニル基（より好ましくは、Ｃ2〜7アルケニル基）から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキル（好ましくは、Ｃ3〜6シクロアルキル）またはアリール（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよく、より好ましくはＣ3〜8シクロアルキル（さらに好ましくは、Ｃ3〜6シクロアルキル）で置換されていてもよい。）；Ｃ3〜8シクロアルキル基（より好ましくはＣ4〜8シクロアルキル基）；Ｃ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基（好ましくは、Ｃ3〜6シクロアルキリデンＣ1〜2アルキル基）；またはアリール基（より好ましくはフェニル）を示す。
【００９６】
ＸおよびＺにおける上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルケニルアルキニル基は、フッ素原子および水酸基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよく（好ましくは、該基は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく）、Ｚにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およびＣ1〜6アルキル基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよい。Ｚにおけるアリール基またはアリール部分は、フッ素原子、水酸基、１個〜５個のフッ素原子で置換されることのあるＣ1〜6アルキル基、１個〜５個のフッ素原子で置換されることのあるＣ1〜6アルコキシ基、
ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1〜4アルキルオキシカルボニル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよい。Ｚとしては、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基はＣ3〜8シクロアルキルで置換されていてもよい）；Ｃ3〜8シクロアルキル基；またはＣ3〜8シクロアルキリデンＣ1〜3アルキル基が好ましく、また上記アルキル基またはアルケニル基は、１個〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい。
より好ましくは、Ｚは、１個〜５個のフッ素原子またはＣ3〜8シクロアルキルで置換されていてもよい、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。該炭化水素基は、直鎖であってもよい。また該炭化水素基は、分岐鎖であってもよい。また、Ｚは、Ｃ1〜7アルキル基およびＣ2〜7アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基がよい。
【００９７】
Ｒ4は、水素原子、水酸基、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ2〜4アルケニル基またはＣ2〜4アルキニル基を示し、好ましくは、水素原子またはＣ1〜4アルキル基を示す。より好ましくは水素原子である。
また、Ｒ3とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基または酸素原子を１または２個含むＣ3〜8の単環の飽和複素環基（これらの基は１個〜５個のＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよく、この場合、好ましくはＣ4〜7のシクロアルキル基または酸素原子を１個含むＣ3〜6の単環の飽和複素環基を示し、より好ましくは、Ｃ4〜7のシクロアルキル基である。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物に含まれる化合物の具体例として、後記製造例の化合物に加えて、その生理的に許容される塩またはその水和物若しくは溶媒和物が挙げられる。
【００９９】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次のような略号を用いることもある。
Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｎ−：ノルマル、Ｍｓ：メタンスルホニル基、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、Ｐｈ：フェニル基、Ｔｒ：トリフェニルメチル基、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、Ｐ−：保護基
【０１００】
本発明にかかわる化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される塩は、例えば、以下に述べる方法、後述する製造例または公知の方法に準じた方法によって製造することができる。
【０１０１】
下記の製造方法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、式（Ｉ）で表される化合物と同様な塩を形成していてもよい。
また、下記各反応において、出発物質の構造中に反応に関与する可能性のある官能基、例えば、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、カルボニル基等を含む場合には、これらの基に一般的に用いられるような保護基を導入することによって保護しておいてもよく、また、その場合には適宜保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０１０２】
アミノ基の保護基としては、例えばアルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、ホルミル、フェニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、トリフェニルメチル、フタロイル、トルエンスルホニル、ベンジル等が用いられる。
【０１０３】
カルボキシル基の保護基としては、例えばアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、フェニル、ベンジル、トリフェニルメチル、シリル（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）等が用いられる。
【０１０４】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、置換メチル（メトキシメチル、メトキシエトキシメチル等）、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリフェニルメチル、アラルキル（例えば、ベンジル等）、アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、ホルミル、ベンゾイル、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、シリル等が用いられる。
【０１０５】
カルボニル基の保護は、カルボニル基をアサイクリックケタール（ジメチルケタールやジエチルケタール等）やサイクリックケタール（１，３−ジオキソランや１，３−ジオキサン等）に変換させることによって行う。
【０１０６】
製法Ａ
本発明にかかわる化合物は、下記式（ＩＩ）の化合物と下記式（ＩＩＩ）の化合物との縮合反応によって製造することかできる。
【化４９】
2008120797.tif 000050
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＤは項１（[１]）に記載の定義と同じ）
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応は、アミド形成反応に通常用いられる反応条件下で行うことができる。式（ＩＩ）の化合物を、カルボキシル基における反応性誘導体に変換させた後に、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させてもよい。
【０１０７】
式（ＩＩ）のカルボキシル基における反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としては、例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。酸無水物の具体例としては、例えば、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【０１０８】
式（ＩＩ）の化合物自体を用いる場合には、本反応は通常、縮合剤の存在下に行われる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、または、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
【０１０９】
式（ＩＩ）の化合物またはその反応性誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２
種以上の混合溶媒として用いられる。なお、式（ＩＩＩ）の化合物は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。
【０１１０】
本反応は通常塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムのような無機塩基、あるいは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約７０℃である。
【０１１１】
上記式（ＩＩ）の化合物は、公知化合物であるか、または公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、J. Am. Chem. Soc., 16, 3340 (1973), Synthetic Communication, 33, 59 (2003)， J. Med. Chem., 39, 2939 (1996) 等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、上記式（ＩＩＩ）の化合物も、公知化合物であるか、または公知の化合物の製法に準じて製造することができる。以下にその代表的な製造方法を例示する。
【０１１２】
式（ＩＩＩ）の化合物の製法（１）
【化５０】
2008120797.tif 000051
［式中、Ｒ31は、式：−Ｘ1−Ｙ1−Ｚ1で表される基（式中、Ｘ1は先述の項１に記載のＸの定義に同じであり、Ｙ1は、単結合または−Ｏ−を示し、Ｚ1は先述の項１に記載のＺの定義に同じである。但し、Ｙが単結合のときは、Ｘは単結合であって、Ｚはアリール基ではない）を示し、
Ｒ4は、項１に記載の定義に同じであり、または
Ｒ31とＲ4が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基または酸素原子を１または２個含むＣ3〜8の単環の飽和複素環基（これらの基はＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい）を示し、Ｒ31とＲ4は、合わせて炭素原子を少なくとも３個含む］
【０１１３】
式（ＩＶ）の化合物を出発原料とする式（ＩＩＩ−１−１）の化合物の製造は、例えば、Chem. Ber., 88, 1906 (1955)に記載の方法に準じて式（Ｖ）の化合物を生成させた後、これを還元反応に付すことによって実施することができる。
具体的には、式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって式（Ｖ）の化合物が得られる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム等を用いることができ、溶媒としては、メタノール、エタノール、水または上記塩基をそのまま溶媒として使用することができる。反応は、通常、０℃〜１５０℃程度で行われ、反応時間は１〜４８時間程度である。また、化合物（Ｖ）から化合物（ＩＩＩ−１−１）を製造する方法は、通常の還元反応を行うことで実施することができる。
【０１１４】
出発物質である式（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、あるいは公知の方法、例えば、Tetrahedron Lett., 34, 3209 (1979); Chem. Ber., 118, 3332 (1985); Org. Mass Spect., 24, 773 (1989)等に記載の方法に従って製造することができる。加えて、例えば、J. Org. Chem., 45, 5399 (1980) や、J. Org. Chem., 41, 3338 (1976) に記載の方法に従って製造される下記式（ＶＩ）の化合物を、接触還元することにより得ることができ
る（製造例９参照）。
【化５１】
2008120797.tif 000052
（式中、Ｒ311およびＲ411は、ともに前述のＲ31およびＲ4から選択される基であって、Ｃ1〜10アルキル基のごとき還元反応に耐えうる基を示す）
【０１１５】
式（ＩＩＩ）の化合物の製法（２）
また、式（ＶＩＩ）の化合物（または式（ＩＶ’）の化合物）を出発原料として、下記の工程に従って、式（ＩＩＩ−１−２）の化合物を製造することができる。
【化５２】
2008120797.tif 000053
［式中、Ｒ312は、項１に記載のＲ3の定義に同じ（但し、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−の場合を除く）であり、Ｒ4は項１に記載のＲ4の定義に同じ］
【０１１６】
即ち、例えば、J. Org. Chem., 22, 238 (1957)やJ. Am. Chem. Soc., 77, 951 (1955)
に記載の方法に従って、式（ＶＩＩ）の化合物の水酸基をアジド基とした後、還元することで式（ＩＩＩ−１−２）の化合物を得ることができる。具体的には、まず、式（ＶＩＩ）の化合物の水酸基に、トリエチルアミンのごとき塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドを反応させて、メタンスルホニルオキシ基（ＭｓＯ−）とする。その後、アジ化ナトリウムで該基をアジド基とした後、続いて、該アジド基を種々の方法、例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、ラネーニッケル等を用いる接触還元、ＬｉＡｌＨ4等を用いるハイドライド還元やトリフェニルホスフィンによる還元によって、アミノ基とし、式（ＩＩＩ−１−２）の化合物が製造される。
式（ＶＩＩ）の化合物は公知化合物であるか、または公知の方法、例えば、式（ＩＶ’）の化合物を還元することによって得ることができる。
【０１１７】
式（ＩＩＩ）の化合物の製法（３）
【化５３】
2008120797.tif 000054
（式中、ｎは、０〜３の整数を意味し、Ｒ32は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基またはアリール基を示し、これらの基はフッ素原子や水酸基等で置換されていてもよい）
【０１１８】
上記式（ＩＩＩ−２−１）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、対応するトリフェニルホスホニウムハライド化合物（Org. React., 14, 270 (1965)）またはホスホン酸ジエステル化合物（Chem.Rev., 74, 87 (1974)）とを、塩基（ブチルリチウムやカリウム−ｔ−ブトキシド等）の存在下、ＴＨＦやＤＭＦ等の溶媒中、−８０℃〜５０℃で反応（Ｗｉｔｔｉｇ反応またはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応）させ、次に保護基（Ｐ）を脱離させることによって製造できる。Ｗｉｔｔｉｇ反応では専らＺ体が、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応では専らＥ体が得られるが、特にそれに限定されない。
【０１１９】
また、Ｅ体である上記式（ＩＩＩ−２−２）の化合物は、Synlett, 26 (1998); Tetrahedron, 58, 4425 (2002)等に記載の方法に従って製造することができる。具体的には、まず、式（ＶＩＩＩ）の化合物と対応する５位にスルホニル基を有する１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール化合物とを塩基（ヘキサメチルジシラザンカリウム等）の存在下、ＤＭＥやＴＨＦ等の溶媒中、−７０℃〜５０℃で反応させ、次に保護基（Ｐ）を脱離させることによって製造できる。
上記式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、自体公知の方法、あるいは、これに準じた方法により製造することができる。
【０１２０】
式（ＩＩＩ）の化合物の製法（４）
以下にＹが−Ｏ−である化合物の一例の製造方法を示す。
【化５４】
2008120797.tif 000055
（式中、Ｘ3は、置換されていてもよい、Ｃ1〜10アルキレン、Ｃ2〜10アルケニレンまたはＣ2〜10アルキニレンを示し、Ｚ3は、置換されていてもよい、Ｃ1〜10アルキル基、Ｃ2〜10アルケニル基、Ｃ2〜10アルキニル基またはＣ4〜10アルケニルアルキニル基を示し、
式（ＩＩＩ−３−１）におけるＺ3の炭素数または式（ＩＩＩ−３−２）におけるＸ3とＺ3の炭素数の合計は３以上であり、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す）
【０１２１】
化合物（ＩＸ−１）から化合物（ＩＩＩ−３−１）または化合物（ＩＸ−２）から化合物（ＩＩＩ−３−２）への製造は、例えば、J. Am. Chem. Soc., 70, 3098 (1948) に記載の方法に従って行うことができる。具体的には、化合物（ＩＸ−１）または化合物（ＩＸ−２）に、水素化ナトリウムの存在下、対応するハロゲン化化合物（Ｚ3−Ｈａｌ）を反応させた後、反応生成物の保護基（Ｐ）を脱離させることによって目的の化合物（ＩＩＩ−３−１）または化合物（ＩＩＩ−３−２）を得ることができる。
出発物質である式（ＩＸ−１）の化合物または式（ＩＸ−２）の化合物は、市販されているか、あるいは公知の方法により製造することができる。
【０１２２】
式（ＩＩＩ）の化合物の製法（５）
Ｙが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である式（ＩＩＩ）の化合物の一例の製造方法を示す。式（ＩＸ−１）の化合物から式（ＩＩＩ−４）の化合物への製造は、以下の方法によって実施することができる。
【化５５】
2008120797.tif 000056
（式中、Ｚ4は、先述の項１におけるＺの定義と同じ）
具体的には、式（ＩＸ−１）の化合物と対応するＣｌＣＯＺ4とを、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下に、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、−２０℃〜５０℃で反応させ、エステル体を得た後、保護基（Ｐ）を脱離させることにより式（ＩＩＩ−４）の化合物を得ることができる。
【０１２３】
式（ＩＩＩ）の化合物の製法（６）
【化５６】
2008120797.tif 000057
（式中、Ｚ5は、炭素原子を少なくとも３個含む基であって、置換されていてもよいＣ1〜10アルキル基を示す）
化合物（ＸＩ）から化合物（ＩＩＩ−５）への製造は、例えば、J. Org. Chem., 49, 3904 (1984) に記載の方法に従って付加反応を行った後、脱水することによって実施することができる。具体的には、反応に関与する官能基（例えば、水酸基）を保護した後、化合物（ＸＩ）に、対応する有機セリウム化合物（Ｚ5−ＣｅＣｌ2等）を用いてアルキル基を付加した後、脱水と脱保護することによって実施することができる。
出発物質である式（ＸＩ）の化合物は、公知の方法により製造することができる。
【０１２４】
式（ＩＩＩ）の化合物の製法（７）
【化５７】
2008120797.tif 000058
（式中、Ｒ36は、Ｃ1〜10アルキル基、Ｃ2〜10アルケニル基、Ｃ2〜10アルキニル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜10アルキルカルボニル基またはＣ1〜10アルキルオキシカルボニル基を示し、これらの基はフッ素原子や水酸基等で置換されていてもよく、Ｒ46は、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ2〜4アルケニル基またはＣ2〜4アルキニル基を示し、Ｒ36とＲ46は、合わせて炭素原子を少なくとも２個含む）
上記式（ＸＩ）の化合物から上記式（ＩＩＩ−６−１）の化合物を製造する方法は、例えば、上記式（ＩＩＩ）の化合物の製法（３）の方法と同様にして実施することができる。
【０１２５】
式（ＩＩＩ）の化合物の製法（８）
また、式（ＸＩＩ）の化合物を出発原料として、下記の工程に従って、式（ＩＩＩ−６−２）の化合物を製造することができる。
【化５８】
2008120797.tif 000059
［式中、Ｒ37は、Ｃ1〜10アルキル基、Ｃ2〜10アルケニル基、Ｃ2〜10アルキニル基等を示し、これらの基はフッ素原子や水酸基で置換されていてもよく、Ｒ47は、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ2〜4アルケニル基またはＣ2〜4アルキニル基を示し、または
Ｒ37とＲ47が一緒になって、Ｃ3〜8のシクロアルキル基または酸素原子を１または２個含むＣ3〜8の単環の飽和複素環基（これらの基はＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい。）を示す］
即ち、例えば、Tetrahedron Lett., 19, 1548 (1975) や Synthesis, 1053 (1990)に記載の方法に従って、式（ＸＩＩ）の化合物とカルボン酸を反応させた後、脱水，脱炭酸反応、酸処理した後、ケトン基をアミノ基に変換することで、式（ＩＩＩ−６−２）の化合物を得ることができる。具体的には、まず、カルボン酸をリチウムジイソプロピルアミドのごとき塩基で処理してジアニオンとし、式（ＸＩＩ）の化合物のケトン基と反応させてβ位に水酸基を有するカルボン酸とした後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタールのごとき脱水剤の存在下、加熱によりアルケニル基を有する化合物を得る。その後、生成物を酸処理してケトン基を得た後、ヒドロキシルアミンで該基をオキシム基とし、続いて、該オキシム基をＬｉＡｌＨ4等を用いるハイドライド還元によって、アミノ基とし、式（ＩＩＩ−６−２）の化合物が製造される。出発物質である式（ＸＩＩ）の
化合物は、市販されている。
【０１２６】
製法Ｂ
一般式（Ｉ）の化合物のＤ基が、アルケニル基等の不飽和結合を有する場合には、還元処理を行うことによって、Ｄ基がアルキル基等の不飽和結合を有さない基である式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【０１２７】
製法Ｃ
一般式（Ｉ）の化合物のＲ2が、水素原子である場合には、アシル化処理を行うことによって、Ｒ2がＣ1〜4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基である式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【０１２８】
上記製法により得られる式（Ｉ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法に従って単離・精製することができる。また、光学異性体については、キラルカラムを用いて分離するか、あるいは、光学分割してもよく、シス体、トランス体等の幾何異性体は、用いる原料によって製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、構造式中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られるが、常法に従って式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一方、構造式中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【０１２９】
本発明にかかわる化合物並びにその生理的に許容される塩類およびその水和物若しくは溶媒和物は、強力な鎮痛作用を有する。しかも刺激性が弱いので、経口投与だけでなく非経口、例えば経皮投与、局所投与、経鼻投与、膀胱内注入投与等でも有効である。従って、該化合物は鎮痛薬および抗炎症薬として、また、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ−多発性神経障害痛等のニューロパシックペインまたはリウマチ性関節症や変形性関節症に起因する疼痛の治療薬として有用である。さらに、これらは、偏頭痛または群発性頭痛、そう痒症、アレルギー性または非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群および糖尿病、肥満症の予防および／または治療薬としても有用である。
【０１３０】
本発明にかかわる化合物の投与経路としては、経口投与あるいは非経口投与が好ましく、非経口投与の一つである経皮投与が好ましい。該化合物の投与量は、化合物の種類、投与形態、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０．００５〜１５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日であり、１回または数回に分けて投与することができる。
【０１３１】
本発明にかかわる化合物は通常、医薬用担体と混合して調製した医薬組成物の形で医薬として投与され、具体例としては、錠剤、カプセル剤等の経口剤、軟膏剤、膀胱内注入剤等の外用液剤、貼付剤、吸入剤、点鼻剤等の外用剤、皮内注射剤、皮下注射剤または腹腔内、関節腔内等の体腔内注射剤等の注射剤が挙げられる。これらの医薬組成物は常法に従って調製される。
【０１３２】
医薬用担体としては、医薬分野において常用され、かつ本発明にかかわる化合物と反応しない物質が用いられる。錠剤、カプセル剤製造に用いられる医薬用担体の具体例としては、乳糖、トウモロコシデンプン、白糖、マンニトール、硫酸カルシウム、結晶セルロースのような賦形剤、クロスカルメロースナトリウム、変性デンプン、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのような崩壊剤、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポビドンのような結合剤、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油のような滑沢剤が挙げられる。錠剤は、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、白糖、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、リン酸カルシウムのようなコーティング剤を用い、周知の方法でコーティングしてもよい。
【０１３３】
外用剤としては、特に限定されるものではないが、例えば基剤に活性成分を溶解または混合分散しクリーム状、ペースト状、ゼリー状、ゲル状、乳液状、懸濁液状、液状などの形状になされたもの（軟膏剤、外用液剤など）、基剤に活性成分および経皮吸収促進剤を溶解または混合分散させたものを例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニルなどの支持体上に展延したもの（貼付剤、テープ剤など）、吸入剤、点鼻剤などがあげられる。上記各基剤としては、生理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、軟膏剤、外用液剤などの基剤として従来公知のものを用いることができ、例えば、油脂性基剤、水溶性基剤、親水性基剤などが例示できる。
【０１３４】
油脂性基剤（または溶剤）としては、オリーブ油、精製ラノリン、スクワラン、シリコーンオイル、ヒマシ油、オリーブ油、大豆油、綿実油等の油脂類；流動パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリン、パラフィン等の炭化水素類；ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸などの高級脂肪酸；ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコールなどの高級アルコール；ミツロウ、カルナウバロウ、サラシミツロウ等のワックス；コレステロールエステル、エチレングリコールモノアルキルエステル、プロピレングリコールモノアルキルエステル、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタン脂肪酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルなどのエステル類が、水溶性基剤としてはポリエチレングリコール等が例示できる。前述の油脂性基剤（または溶剤）と水溶性溶剤（ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール等）もしくは水性溶剤（ソルビトール液、水等）とを適当な界面活性剤とともに分散、均一化した親水性基剤としては、親水軟膏、バニシングクリーム、吸水軟膏、コールドクリーム、親水ワセリンなどがある。このほか、カルボキシビニルポリマーを用いた水性ゲルなどのゼリー状基剤、ポリエチレングリコール軟膏などの無脂肪性軟膏などがあげられる。
【０１３５】
貼付剤の基剤の具体例としては、ポリビニルピロリドン、ポリイソブチレン、酢酸ビニル共重合体、アクリル系共重合体のような高分子基剤、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリドのような可塑剤が挙げられる。上記経皮吸収促進剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、例えばエタノール、ジエチレングリコールなどのアルコール類；ドデシルピロリドンなどの極性溶剤；尿素；ラウリル酸エチル；エイゾン；オリーブ油などがあげられる。
【０１３６】
さらに必要に応じて、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタンなどの無機充填剤；アガロース、カラギーナン、アルギン酸またはその塩、トラガント、アカシアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、コーンスターチ、キサンタンガム、デキストリン、ポリビニルアルコールなどのポリマーなどの粘度調節剤；老化防止剤；ｐＨ調節剤；グリセリン、プロピレングリコールなどの保湿剤を添加してもよい。また、界面活性剤を添加しても良く、その例としては、ラウリン酸カリウム、パルミチン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム等の脂肪酸アルカリ塩；ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ヒマシ油硫酸化物（ロート油）等の硫酸エステル等のイオン性界面活性剤や、ステアリン酸ソル
ビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル（いわゆるＳｐａｎ）；ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（いわゆるＴｗｅｅｎ）；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（いわゆるＨＣＯ）；ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポロキサマー（いわゆるプルロニック）等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。さらにレシチン（ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンなどレシチンから単離された精製リン脂質をも含む）またはその水素添加物をはじめとする誘導体などを添加してもよい。
【０１３７】
吸入剤は、本発明にかかわる化合物を粉末または液状にして、吸入噴霧剤または担体中に配合し、例えば、定量噴霧式吸入器、ドライパウダー吸入器などの吸入容器に充填することにより製造することができる。噴霧剤、エアロゾル剤、スプレー剤であってもよい。吸入噴射剤としては、従来公知のものを広く使用することができ、例えばフロン−１１、フロン−１２、フロン−２１、フロン−２２、フロン−１１３、フロン−１１４、フロン−１２３、フロン−１４２ｃ、フロン−１３４ａ、フロン−２２７、フロン−Ｃ３１８、１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどのフロン系ガス、ＨＦＡ−２２７、ＨＦＡ−１３４ａなどの代替フロンガス、プロパン、イソブタン、ブタンなどの炭化水素系ガス、ジエチルエーテル、窒素ガス、炭酸ガスなどがあげられる。担体としては、従来公知のものを広く使用でき、例えば糖類、糖アルコール類、アミノ酸類などがあげられる。
【０１３８】
吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【０１３９】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【０１４０】
点鼻剤は、滴下式、塗布式、スプレー式等の種々の形態をとることができる。また、スプレー式の場合には、容器に付属されたポンプを手動で動かして液剤を噴出する機構のある手動ポンプ式点鼻剤 、圧縮ガス（空気または酸素、窒素、炭酸または、混合ガス）等の噴射剤を容器内に充填しておいて容器に付属して設けた弁を動かして液剤を自動噴出する機構のあるエアゾール式点鼻剤なども含む。
【０１４１】
注射剤は、本発明にかかわる化合物を注射用蒸留水、更に、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤等を添加した溶液に溶解させて調製したものや、該化合物を注射用蒸留水または植物油に懸濁して調製したものであってもよく、この場合、必要に応じて基剤，懸濁化剤，粘調剤等を添加することができる。また、粉末または凍結乾燥品を用時溶解する形であってもよく、必要に応じて賦形剤等を添加することができる。
【０１４２】
医薬組成物中における本発明にかかわる化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、通常、全組成物中０．００２５〜２０重量％である。これらの医薬組成物はまた、治療上有効な他の物質を含有していてもよい。
【実施例】
【０１４３】
以下に製造例、試験例および製剤実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明にかかわる化合物はこれらに限定されるものではない。化合物の同定は、ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ）等によって行った。なお、異性体の割合やシス体、トランス体の割合はＨＰＬＣの面積比によって計算した。
【０１４４】
製造例１
Ｎ−（４−ブチル−３−シクロヘキセニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【化５９】
2008120797.tif 000060
（１）窒素雰囲気下で無水塩化セリウム（４．６３ｇ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に加え、室温で２時間攪拌した。この懸濁液を−７８℃に冷却後、１．６Ｍブチルリチウムを含有するヘキサン溶液（６．４０ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液（reaction mixture）に無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した４−オキソシクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．３６ｇ）を１０分間かけて加え、ゆっくりと２５℃程度まで昇温させ、一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応液に加えた後、セライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／１）で精製して４−ブチル−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを２．５３ｇ得た。
【０１４５】
（２）上記（１）の生成物（９００ｍｇ）をトルエン（１５ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１．２７ｇ）を加え、１００℃で２時間加熱した。反応液に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧で留去し、４−ブチル−３−シクロヘキセニルアミンを４３２ｍｇ得た。
【０１４６】
（３）上記（２）の生成物（４３０ｍｇ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（４８６ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（１．５３ｇ）および塩化メチレン（３０ｍｌ）の混合物に氷冷下トリエチルアミン（０．４１ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製して目的物を６７０ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.88 (3H, t), 1.00-1.40 (4H, m), 1.80-2.15 (7H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 3.48 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.00-4.10 (1H, m), 5.19-5.26 (1H, m), 5.39 (1H, d), 5.57 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０１４７】
製造例２
Ｎ−（４−ブチルシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【化６０】
2008120797.tif 000061
製造例１の化合物（１８０ｍｇ）をエタノール（７ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、２５℃で接触水素添加を行った。反応液から触媒を濾去し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製して目的物を１４６ｍｇ（シス：トランス＝１：４の生成比）得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.84-1.05 (6H, m), 1.12-1.40 (6H, m), 1.48-1.59 (2H, m), 1.61-1.77 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 3.46 (2H x 4/5, s), 3.49 (2H x 1/5, s), 3.62-3.74 (1H x 4/5, m), 3.88 (3H, s), 3.92-4.04 (1H x 1/5, m), 5.18 (1H x 4/5, d), 5.44-5.54 (1H x 1/5, m), 5.58 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０１４８】
製造例３
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ペンチルシクロヘキシル）アセトアミドの製造：
【化６１】
2008120797.tif 000062
（１）４−ペンチルシクロヘキサノール（３．０３ｇ）、トリエチルアミン（３．７３ｍｌ）および塩化メチレン（６０ｍｌ）の混合物に氷冷下、塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解したメタンスルホニルクロリド（２．４５ｇ）を１０分間かけて加え、室温で３時間攪拌した。その後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣にアジ化ナトリウム（２．８１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を加えた後、３時間１２０℃で加熱攪拌した。反応液に水を加え、トルエンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して４−ペンチルシクロヘキシルアジドを３．１９ｇ得た。
【０１４９】
（２）上記（１）の化合物（３．１０ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加え、２５℃で接触水素添加を行った。反応液から触媒を濾去し、溶媒を留去した後、残渣をトルエンで共沸して４−ペンチルシクロヘキシルアミンを２．５５ｇ得た。
【０１５０】
（３）上記（２）の生成物（５００ｍｇ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（４３０ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（１．２２ｇ）および塩化メチレン（３５ｍｌ）の混合物に氷冷下、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、反応液を飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製して目的物を５３０ｍｇ（シス：トランス＝２：１の生成比）得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.84-1.00 (6H, m), 1.12-1.60 (10H, m), 1.61-1.77 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 3.46 (2H x 1/3, s), 3.49 (2H x 2/3, s), 3.63-3.74 (1H x 1/3, m), 3.89 (3H, s), 3.91-4.03 (1H x 2/3, m), 5.18 (1H x 1/3, d), 5.45-5.54 (1H x 2/3, m), 5.59 (1H, s), 6.72 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 6.91 (1H, d).
【０１５１】
製造例４、５、７、８
製造例３における４−ペンチルシクロヘキサノールの代わりに各種４−置換シクロヘキ
サノールを用い、製造例３と同様に反応・処理して表１に示す化合物を得た。
【０１５２】
【表１】
2008120797.tif 000063
【０１５３】
製造例９
Ｎ−（４,４−ジプロピルシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【化６２】
2008120797.tif 000064
４,４−ジプロピル−２−シクロヘキセノン（２．０ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加えて、２５℃で接触水素添加を行った。反応液から触媒を濾去し、溶媒を減圧で留去して４,４−ジプロピルシクロヘキサノンを得た。この生成物をメタノール／水＝１／１（２０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（１．５５ｇ）および酢酸ナトリウム（１．８３ｇ）を加えて５０℃で１２時間加熱攪拌した。メタノールを減圧で留去した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製して４,４−ジプロピルシクロヘキサノンオキシムを１．４ｇ得た。この生成物のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（４２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に滴下し攪拌した。３時間後、反応液に水（０．４２ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．４２ｍｌ）、水（１．２６ｍｌ）を順に滴下して反応を停止し不溶物を濾去した後、溶媒を減圧で留去した。残渣を２mol/l 塩酸に溶解してジエチルエーテルで洗浄し、２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧で留去し、４,４−ジプロピルシクロヘキシルアミンを１６５ｍｇ得た。この生成物（１００ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（１００ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１０ｍｇ）を加えて２５℃で１２時間攪拌した。反応液を水洗後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製して目的物を１２０ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.80-0.95 (6H, m), 1.05-1.25 (12H, m), 1.30-1.45 (2H, m), 1.57-1.73 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.63-3.78 (1H, m), 3.88 (3H, s), 5.22-5.40 (1H, m), 5.73 (1H, s), 6.72 (1H, d), 6.76 (1H, s), 6.90 (1H, d).
【０１５４】
製造例１０
Ｎ−（４−ブチリデンシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【化６３】
2008120797.tif 000065
（１）カリウム ｔ−ブトキシド（２．０５ｇ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）の混合物にブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７．３０ｇ）を室温で加えた。１５分攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した４−オキソシクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ）を加えた。反応液を一晩室温で攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。トルエンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣にジエチルエーテルを加えた後、不溶物を濾過し、濾液を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製して（４−ブチリデンシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを１．４０ｇ得た。
【０１５５】
（２）上記（１）の生成物（７１１ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。ヘキサン（２０ｍｌ）を加え、析出結晶を濾取し、４−ブチリデンシクロヘキシルアミン塩酸塩を４７０ｍｇ得た。
【０１５６】
（３）上記（２）の生成物（４７０ｍｇ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（４１０ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロフォスファート（１．１７ｇ）および塩化メチレン（３５ｍｌ）の
混合物に氷冷下、トリエチルアミン（０．９４ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製して目的物を５９０ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.86 (3H, t), 1.00-1.40 (4H, m), 1.80-2.15 (7H, m), 2.32-2.47 (1H, m), 3.47 (2H, s), 3.85-3.90 (1H, m), 3.88 (3H, s), 5.10 (1H, t), 5.24 (1H, d), 5.57 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０１５７】
製造例１１〜１３
製造例１０におけるブチルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりに各種ホスホニウムハライドまたはホスホン酸ジエステルを用い、製造例１０と同様に反応・処理して表２に示す化合物を得た。
【表２】
2008120797.tif 000066
【０１５８】
製造例１４
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−｛トランス−４−［（Ｚ）−３−メチル−１−ブテニル］シクロヘキシル｝アセトアミドの製造：
【化６４】
2008120797.tif 000067
（１）カリウム ｔ−ブトキシド（３７９ｍｇ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２０ｍｌ）の混合物にイソブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．３５ｇ）を室温で加えた。１０分攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解したトランス−４−ホルミルシクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ）を加えた。反応液を一晩攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣にジエチルエーテルを加えた後、不溶物を濾過し、濾液を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製してトランス−｛４−[（Ｚ）−３−メチル−１−ブテニル]シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを３８０ｍｇ得た。
【０１５９】
（２）上記（１）の生成物（３７０ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加えた。混合液を１時間攪拌した後、ヘキサン（１０ｍｌ）を加え、析出結晶を濾取し、トランス-４−[（Ｚ）−３−メチル−１−ブテニル]シクロヘキシルアミン塩酸塩を２３０ｍｇ得た。
【０１６０】
（３）上記（２）の生成物（２３０ｍｇ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（２０２ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロフォスファート（６３４ｍｇ）および塩化メチレン（２５ｍｌ）の混合物に氷冷下トリエチルアミン（０．４３ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製して目的物を３４５ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.92 (6H, d), 0.99-1.26 (4H, m), 1.49-1.65 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.10-2.21 (1H, m), 2.46-2.58 (1H, m), 3.47 (2H, s), 3.63-3.77 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.99 (1H, dd), 5.10 (1H, dd), 5.18 (1H, d), 5.58 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０１６１】
製造例１５〜２５
製造例１４におけるイソブチルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりに各種ホスホニウムハライドまたはホスホン酸ジエステルを用い、製造例１４と同様に反応・処理して表３に示す化合物を得た。
【表３】
2008120797.tif 000068
【表４】
2008120797.tif 000069
【０１６２】
製造例２６
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキシル]アセトアミドの製造：
【化６５】
2008120797.tif 000070
製造例１４の化合物（２００ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、２５℃で接触水素添加を行った。反応液から触媒を濾去した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製して目的物を１４５ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.85 (6H, d), 0.90-1.20 (6H, m), 1.40-1.57 (4H, m), 1.59-1.76 (2H, m), 1.80-1.99 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.62-3.75 (1H, m), 3.88 (3H, s), 5.18 (1H, d), 5.59 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０１６３】
製造例２７〜３４
製造例２６における製造例１４の化合物の代わりに製造例１５、１６、２０、１７、２２、１８、２４および２５の化合物を用い、製造例２６と同様に反応・処理して表４に示す化合物を得た。
【表５】
2008120797.tif 000071
【表６】
2008120797.tif 000072
【０１６４】
製造例３５
Ｎ−(トランス−４−ブトキシシクロヘキシル)−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【化６６】
2008120797.tif 000073
（１）６０％水素化ナトリウム（１６８ｍｇ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）の懸濁液に氷冷下トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）を加えた。混合液を５分攪拌した後、ヨウ化ブチル（８２１ｍｇ）を加え、３時間、８０℃で加熱攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応液に加え、トルエンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製して（トランス−４−ブトキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを６３０ｍｇ得た。
【０１６５】
（２）上記（１）の生成物（６００ｍｇ）を酢酸エチル（９ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素酢酸エチル（９ｍｌ）を加えた。混合液を１時間攪拌した後、ヘキサン（１８ｍｌ）を加え、析出結晶を濾取し、トランス−４−ブトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩を３００ｍｇ得た。
【０１６６】
（３）上記（２）の生成物（３００ｍｇ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（３２２ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロフォスファート（９２０ｍｇ）および塩化メチレン（３５ｍｌ）の混合物に氷冷下トリエチルアミン（０．７４ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製して目的物を１１０ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.90 (3H, t), 1.00-1.53 (8H, m), 1.88-2.02 (4H, m), 3.06-3.17 (1H, m), 3.40 (2H, t), 3.46 (2H, s), 3.64-3.74 (1H, m), 3.88 (3H, s), 5.17 (1H, d), 5.58 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０１６７】
製造例３６〜３９
製造例３５におけるヨウ化ブチルの代わりに各種アルキルハライドを用いて、製造例３５と同様に反応・処理して表５に示す化合物を得た。
【表７】
2008120797.tif 000074
【０１６８】
製造例４０
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［トランス−４−（４−メチルフェニルカルボニルオキシ）シクロヘキシル］アセトアミドの製造：
【化６７】
2008120797.tif 000075
（１）トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．００ｇ）、ピリジン（７７３ｍｇ）および塩化メチレン（４０ｍｌ）の混合物に、氷冷下、塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解した４−メチルベンゾイルクロリド（７５４ｍｇ）を１０分間かけて加えた。混合液を室温で一晩攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製してトランス−[４−（４−メチルフェニルカルボニルオキシ）シクロヘキシル]カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを１．３０ｇ得た。
【０１６９】
（２）上記（１）の生成物（６７０ｍｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解した後、氷冷下、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、トランス−４−（４−メチルフェニルカルボニルオキシ）シクロヘキシルアミン トリフルオロ酢酸塩を６００ｍｇ得た。
【０１７０】
（３）上記（２）の生成物（６００ｍｇ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（２９３ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロフォスファート（８３７ｍｇ）および塩化メチレン（６０ｍｌ）の混合物に氷冷下トリエチルアミン（０．５６ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製して目的物を２８５ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ： 1.12-1.62 (4H, m), 1.98-2.12 (4H, m), 2.40 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.73-3.88 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.82-4.90 (1H, m), 5.20 (1H, d), 5.60 (1H, s), 6.72 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 6.89 (1H, d), 7.22 (2H, d), 7.90 (2H, d).
【０１７１】
製造例４１
Ｎ−［トランス−４−（ベンジルカルボニルオキシ）シクロヘキシル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【化６８】
2008120797.tif 000076
製造例４０における４−メチルベンゾイルクロリドの代わりに２−フェニルアセチルクロリドを用い、製造例４０と同様に反応・処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ： 1.10-1.53 (4H, m), 1.88-2.02 (4H, m), 3.46 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.72-3.86 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.60-4.74 (1H, m), 5.21 (1H, d), 5.61 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d), 7.21-7.33 (5H, m).
【０１７２】
製造例４２
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[トランス−４−（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキシル]アセトアミドの製造：
【化６９】
2008120797.tif 000077
（１）６０％水素化ナトリウム（３６６ｍｇ）および無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の懸濁液に氷冷下２−オキソプロピルホスホン酸ジエチル（１．７８ｇ）を加えた。１
５分攪拌した後、同条件下無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解したトランス−４−ホルミルシクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．３８ｇ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応液に加え、トルエンで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製してトランス−４−［（Ｅ）−３−オキソ−１−ブテニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを１．３２ｇ得た。
【０１７３】
（２）上記（１）の化合物（８５０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、２５℃で接触水素添加を行った。反応液から触媒を濾去し、溶媒を留去した後、残渣をトルエンで共沸してトランス−４−（３−オキソブチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを８４５ｍｇ得た。
【０１７４】
（３）窒素雰囲気下で無水塩化セリウム（１．２８ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に加え、室温で２時間攪拌した。この懸濁液を−７８℃に冷却後、０．９８Ｍメチルリチウムを含むヘキサン溶液（４．８１ｍｌ）を加え１時間攪拌した。ここに無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した上記（２）の生成物（８４５ｍｇ）を１０分間かけて加え、ゆっくり室温まで昇温させ、一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応液に加えた後、セライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／１）で精製してトランス−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを５１０ｍｇ得た。
【０１７５】
（４）上記（３）の生成物（５００ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（６６８ｍｇ）を加え、１００℃で２時間加熱攪拌した。炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、トランス−４−（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキシルアミンを３００ｍｇ得た。
【０１７６】
（５）上記（４）の生成物（３００ｍｇ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（２５５ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（７２８ｍｇ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物に氷冷下トリエチルアミン（０．３９ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製して目的物を２１０ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ： 0.90-1.21 (4H, m), 1.49-1.95 (7H, m), 1.68 (6H, s), 3.46 (2H, s), 3.62-3.74 (1H, m), 3.88 (3H, s), 5.08 (1H, t), 5.18 (1H, d), 5.63 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０１７７】
製造例４３および４４
（＋）−および（−）−Ｎ−（４−ブチル−３−シクロヘキセニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【化７０】
2008120797.tif 000078
製造例１の化合物をキラルカラム［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ, ダイセル化学工業（株）製］で分離精製し、ＨＰＬＣで９８％ｅｅ以上の純度の両方の目的物をそれぞれ得た。
製造例４３の化合物：[α]D22＋１１．８°（ｃ＝０．５０，ＭｅＯＨ）
製造例４４の化合物：[α]D22−１２．１°（ｃ＝０．５２，ＭｅＯＨ）
【０１７８】
製造例４５および４６
（＋）−および（−）−Ｎ−（４−ブチリデンシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【化７１】
2008120797.tif 000079
製造例１０の化合物をキラルカラム［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ, ダイセル化学工業（株）製］で分離精製し、ＨＰＬＣで９８％ｅｅ以上の純度の両方の目的物をそれぞれ得た。
製造例４５の化合物：[α]D25＋４．０°（ｃ＝０．５０，ＭｅＯＨ）
製造例４６の化合物：[α]D25−４．０°（ｃ＝０．５０，ＭｅＯＨ）
【０１７９】
製造例４７
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［シス−４−（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキシル］アセトアミドの製造：
【化７２】
2008120797.tif 000080
製造例４２におけるトランス−４−ホルミルシクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの代わりにシス−４−ホルミルシクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用い、製造例４２と同様に反応・処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ： 0.78-0.92 (4H, m), 1.25-1.60 (5H, m), 1.58 (6H, s), 1.79-1.85 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.92-4.02 (1H, m), 5.05 (1H, t), 5.50 (1H, d), 5.59 (1H, s), 6.75 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 6.91 (1H, d).
【０１８０】
製造例４８
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[シス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキシル]アセトアミドの製造：
【化７３】
2008120797.tif 000081
製造例４７の化合物（３１５ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、酸化白金（３０ｍｇ）を加え、２５℃で接触水素添加を行った。反応液から触媒を濾去した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製して目的物を２７５ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.79-0.92 (4H, m),0.85 (6H, d), 1.05-1.30 (4H, m), 1.40-1.62 (6H, m), 3.49 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.91-4.02 (1H, m), 5.40-5.65 (2H, m), 6.74 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 6.91 (1H, d).
【０１８１】
製造例４９
Ｎ−{シス−４−[（Ｚ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【化７４】
2008120797.tif 000082
（１）１．９Ｍのヘキサメチルジシラザンナトリウムを含有するテトラヒドロフラン溶液（２．１ｍｌ）および無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にｎ−プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．５２ｇ）を室温で加え、３０分攪拌した。反応液を−７８℃に冷却後、無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解したシス−４−ホルミルシクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ）を加えた。ゆっくりと２５℃まで昇温させ、一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣にジエチルエーテルを加えた後、不溶物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製してシス−４−［（Ｚ）−１−ブテニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを４０５ｍｇ得た。
【０１８２】
（２）上記（１）の生成物（４００ｍｇ）を酢酸エチル（６ｍｌ）に溶解し、トルエンスルホン酸・１水和物（３００ｍｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。さらに反応液を室温で１時間攪拌した後、析出結晶を濾取し、シス-４−[（Ｚ）−１−ブテニル]シクロヘキシルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩を２９５ｍｇ得た。
【０１８３】
（３）上記（２）の生成物（２９５ｍｇ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（１８２ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロフォスファート（５２０ｍｇ）および塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン（０．３８ｍｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して目的物を１６０ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.94 (3H, d), 1.01-1.15 (2H, m), 1.55-1.75 (6H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.30-2.48 (1H, m), 3.50 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.92-4.05 (1H, m), 5.15 (1H, dd), 5.28 (1H, dt), 5.50 (1H, d), 5.62 (1H, s), 6.74 (1H, dd), 6.77 (1H,
d), 6.91 (1H, d).
【０１８４】
製造例５０〜５１
製造例４９におけるｎ−プロピルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりに各種ホスホニウムハライドを用い、製造例４９と同様に反応・処理して表６に示す化合物を得た。
【０１８５】
【表８】
2008120797.tif 000083
【０１８６】
製造例５２
Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−１−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【化７５】
2008120797.tif 000084
（１）１−フェニル−５−プロピルスルホニル−１Ｈ−テトラゾール（３．３４ｇ）および無水エチレングリコールジメチルエーテル（６０ｍｌ）の混合物に０．５Ｍのヘキサメチルジシラザンカリウムを含有するトルエン溶液（２６．６ｍｌ）を−６０℃で加え、３０分攪拌した。同条件下、無水エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍｌ）に溶解したトランス−４−ホルミルシクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．０２ｇ）を加えた。反応液をゆっくりと２５℃まで昇温させ、一晩攪拌した。反応液に水を加え、１時間攪拌後、ジエチルエーテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製してトランス−４−[（Ｅ）−１−ブテニル]シクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを１．３１ｇ得た。
【０１８７】
（２）上記（１）の生成物（１．３０ｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（９７７ｍｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液にヘキサン（１０ｍｌ）を加え、析出結晶を濾取し、トランス−４−［（Ｅ）−１−ブテニル］シクロヘキシルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩を１．３２ｇ得た。
【０１８８】
（３）上記（２）の生成物（１．３２ｇ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（７３９ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロフォスファート（２．１１ｇ）および塩化メチレン（３０ｍｌ）の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン（１．７ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製して目的物を７１０ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.90-1.30 (4H, m), 0.94 (3H, t), 1.56-2.05 (7H, m), 3.47 (2H, s), 3.61-3.78 (1H, m), 3.89 (3H, s), 5.18 (1H, d), 5.31 (1H, dd), 5.41 (1H, dt), 5.61 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０１８９】
製造例５３〜５８
製造例５２における１−フェニル−５−プロピルスルホニル−１Ｈ−テトラゾールの代わりに各種５−アルキルスルホニル−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾールを用い、製造例５２と同様に反応・処理して表７に示す化合物を得た。
【表９】
2008120797.tif 000085
【０１９０】
製造例５９
Ｎ−［トランス−４−（２−シクロブチルエチル）シクロヘキシル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【化７６】
2008120797.tif 000086
製造例５７の化合物（１８０ｍｇ）をエタノール（１２ｍｌ）に溶解し、酸化白金（１８ｍｇ）を加え、２５℃で接触水素添加を行った。反応液から触媒を濾去した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製して目的物を９６ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.91-1.12 (8H, m), 1.23-1.36 (2H, m), 1.49-2.20 (10H, m), 3.46 (2H, s), 3.60-3.79 (1H, m), 3.89 (3H, s), 5.18 (1H, d),  5.60 (1H, s),  6.71
(1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０１９１】
製造例６０
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−｛シス−４−［（Ｅ）−１−ペンテニル］シクロヘキシル｝アセトアミドの製造：
【化７７】
2008120797.tif 000087
（１）５−ブチルスルホニル−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（３．５４ｇ）および無水エチレングリコールジメチルエーテル（６０ｍｌ）の混合物に０．５Ｍヘキサメチルジシラザンカリウムを含有するトルエン溶液（２６．６ｍｌ）を−６０℃で加え、２０分攪拌した。同条件下、混合液に無水エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍｌ）に溶解したシス−４−ホルミルシクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．０２ｇ）を加えた。ゆっくりと２５℃まで昇温させ、一晩攪拌した。水を反応液に加え、１時間攪拌後、反応液をジエチルエーテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製してシス−｛４−［（Ｅ）−１−ペンテニル］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを２．３８ｇ得た。
【０１９２】
（２）上記（１）の生成物（２．３５ｇ）を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１．６７ｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液にヘキサン（２５ｍｌ）を加え、析出結晶を濾取し、シス-４−［（Ｅ）−１−ペンテニル］シクロヘキシルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩を２．１７ｇ得た。
【０１９３】
（３）上記（２）の生成物（２．１７ｇ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（１．１６ｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロフォスファート（３．３３ｇ）および塩化メチレン（５０ｍｌ）の混合物に氷冷下トリエチルアミン（２．６８ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０
０％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して目的物を７７０ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ： 0.87 (3H, t), 1.00-1.18 (2H, m), 1.30-1.65 (8H, m), 1.90-2.18 (3H, m), 3.49 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.89-3.99 (1H, m), 5.28 (1H, dd), 5.34 (1H, dt), 5.45 (1H, d), 5.63 (1H, s), 6.74 (1H, dd), 6.77 (1H, d), 6.90 (1H, d).
【０１９４】
製造例６１〜６７
製造例６０における５−ブチルスルホニル−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾールの代わりに各種５−アルキルスルホニル−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾールを用い、製造例６０と同様に反応・処理して表８に示す化合物を得た。
【表１０】
2008120797.tif 000088
【表１１】
2008120797.tif 000089
【０１９５】
製造例６８
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（シス−４−プロピルシクロヘキシル）アセトアミドの製造：
【化７８】
2008120797.tif 000090
製造例６１の化合物（１５０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、酸化白金（２０ｍｇ）を加え、２５℃で接触水素添加を行った。反応液から触媒を濾去した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出)で精製して目
的物を８８ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.86 (3H, t), 1.08-1.36 (5H, m), 1.40-1.60 (8H, m), 3.49 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.90-4.01 (1H, m), 5.50 (1H, d),  5.60 (1H, brs),  6.74 (1H, dd), 6.77 (1H, d), 6.91 (1H, d).
【０１９６】
製造例６９〜７１
製造例６８における製造例６１の化合物の代わりに製造例５１、６６および６７の化合物を用い、製造例６８と同様に反応・処理して表９に示す化合物を得た。
【表１２】
2008120797.tif 000091
【０１９７】
製造例７２
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−｛トランス−４−［（Ｅ）−３−メチル−１，３−ブタジエニル］シクロヘキシル｝アセトアミドの製造：
【化７９】
2008120797.tif 000092
（１）水素化ナトリウム（７９３ｍｇ）および無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）の混合物に氷冷下、２−オキソプロピルホスホン酸ジエチル（３．８５ｇ）を加えた。混合液を１５分攪拌した後、無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解したトランス−４−ホルミルシクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．００ｇ）を加え、２５℃まで昇温させ、３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製してトランス−４−［（Ｅ）−３−オキソ−１−ブテニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを３．４６ｇ得た。
【０１９８】
（２）１．９Ｍヘキサメチルジシラザンナトリウムを含有するテトラヒドロフラン溶液（４．７ｍｌ）および無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物にメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．２１ｇ）を室温で加え、１０分攪拌した。混合液を−７８℃に冷却後、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した上記（１）の生成物（１．２０ｇ）を加え、その後ゆっくりと０℃程度まで昇温させた。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応液に加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えた後、不溶物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製してトランス−４−［（Ｅ）−３−メチル−１，３−ブタジエニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを９７５ｍｇ得た。
【０１９９】
（３）上記（２）の生成物（９７５ｍｇ）を酢酸エチル（１２ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（６９５ｍｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液にヘキサン（１０ｍｌ）を加え、析出結晶を濾取し、トランス−４−［（Ｅ）−３−メチル−１，３−ブタジエニル］シクロヘキシルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩を５６０ｍｇ得た。
【０２００】
（４）上記（３）の生成物（５６０ｍｇ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸(３０２ｍｇ)、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム
ヘキサフルオロフォスファート（８６３ｍｇ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物に氷冷下トリエチルアミン（０．６９ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して目的物を２９５ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.89-1.35 (7H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 1.81 (3H, s), 1.89-2.00 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.62-3.80 (1H, m), 3.89 (3H, s), 5.20 (1H, d), 5.53 (1H, dd), 5.60 (1H, s), 6.09 (1H, d), 6.72 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 6.89 (1H, d).
【０２０１】
製造例７３
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−｛トランス−４−［（Ｚ）−３−ペンテニル］シクロヘキシル｝アセトアミドの製造：
【化８０】
2008120797.tif 000093
（１）水素化ナトリウム（１．０７ｇ）および無水テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）の混合物に氷冷下、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイルメチルホスホン酸ジエチル（６．４０ｇ）を加えた。混合液を１５分攪拌した後、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解したトランス−４−ホルミルシクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５．００ｇ）を加え、同条件下２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製してトランス−４−［（Ｅ）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ビニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを４．３０ｇ得た。
【０２０２】
（２）水素化リチウムアルミニウム（５２４ｍｇ）および無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の混合物に、無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解した上記（１）の生成物（４．３０ｇ）を−７８℃で加えた。ゆっくりと０℃まで昇温させた後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製してトランス−４−［（Ｅ）−２−ホルミルビニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを２．６５ｇ得た。
【０２０３】
（３）上記（２）の生成物（２．０ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、２５℃で接触水素添加を行った。反応液から触媒を濾去した後、溶媒を留去し、トランス−４−（２−ホルミルエチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを１．６８ｇ得た。
【０２０４】
（４）１．９Ｍヘキサメチルジシラザンナトリウムを含有するテトラヒドロフラン溶液（３．０３ｍｌ）および無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物に、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．３３ｇ）を室温で加え、３０分攪拌した。−７８℃で反応液に無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した上記（３）の生成物（８００ｍｇ）を加えた。ゆっくりと２５℃まで昇温させ、一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣にジエチルエーテルを加えた後、不溶物を濾過し、濾液を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製してトランス−４−［（Ｚ）−３−ペンテニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを６１０ｍｇ得た。
【０２０５】
（５）上記（４）の生成物（６００ｍｇ）を酢酸エチル（７ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（４２８ｍｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液を氷冷した後、析出結晶を濾取し、トランス−４−［（Ｚ）−３−ペンテニル］シクロヘキシルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩を４８０ｍｇ得た。
【０２０６】
（６）上記（５）の生成物（４８０ｍｇ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（２５８ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロフォスファート（７３８ｍｇ）および塩化メチレン（９ｍｌ）の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン（０．５９ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して目的物を２６０ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.91-1.28 (5H, m), 1.52-1.76 (9H, m), 1.86-2.08 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.63-3.73 (1H, m), 3.88 (3H, s), 5.19 (1H, d), 5.32 (1H, dt), 5.42 (1H, dq), 5.58 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０２０７】
製造例７４
Ｎ−［トランス−４−（３−ブテニル）シクロヘキシル］−２−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【化８１】
2008120797.tif 000094
製造例７３の（４）におけるエチルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりにメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用い、製造例７３と同様に反応・処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.91-1.31 (5H, m), 1.56-2.07 (8H, m), 3.47 (2H, s), 3.63-3.73 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.83-5.02 (2H, m), 5.19 (1H, d), 5.60 (1H, s), 5.71 (1H, ddt), 6.71 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 6.89 (1H, d).
【０２０８】
製造例７５
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−{トランス−４−[（Ｅ）−３−ペンテニル]シクロヘキシル}アセトアミドの製造：
【化８２】
2008120797.tif 000095
（１）５−エチルスルホニル−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（５．０ｇ）および無水エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍｌ）の混合物に、０．５Ｍヘキサメチルジシラザンカリウムを含有するトルエン溶液（１９．７ｍｌ）を−６０℃で加え２０分攪拌した。同条件下、無水エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解したトランス−４−（２−ホルミルエチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．６５ｇ）（製造例７３の（３）)を加えた。反応液をゆっくりと２５℃まで昇温させ、一晩攪拌した。反応液に水を加え、１時間攪拌後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製してトランス−４−［（Ｅ）−３−ペンテニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを２５２ｍｇ得た。
【０２０９】
（２）上記（１）の生成物（２４０ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１７１ｍｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液にヘキサン（１２ｍｌ）を加えた後、析出結晶を濾取し、トランス−４−［（Ｅ）−３−ペンテニル］シクロヘキシルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩を２５９ｍｇ得た。
【０２１０】
（３）上記（２）の生成物（２５９ｍｇ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸(１３９ｍｇ)、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロフォスファート（３９７ｍｇ）および塩化メチレン（６ｍｌ）の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン（０．５９ｍｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製して目的物を９５ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.91-1.28 (8H, m), 1.56-2.00 (8H, m), 3.47 (2H, s), 3.63-3.
74 (1H, m), 3.88 (3H, s), 5.18 (1H, d), 5.36 (1H, dt), 5.39 (1H, dq), 5.59 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０２１１】
製造例７６
Ｎ−（４−シクロヘキシリデンシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造
【化８３】
2008120797.tif 000096
（１）窒素雰囲気下で２Ｍリチウムジイソプロピルアミドを含むヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼンの混合溶液（５０ｍｌ）と無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下でシクロヘキサンカルボン酸（５．５８ｍｌ）を滴下した。この混合液を室温で５時間攪拌後、再び氷冷し、無水テトラヒドロフラン(５０ｍｌ)に溶解した１，４−シクロヘキサジオンモノエチレンケタール（７．０３ｇ）を滴下した後、室温で一晩攪拌した。反応液に氷水（２５０ｍｌ）を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した（２５０ｍｌ×２回）。水層に１Ｍクエン酸水溶液（５０ｍｌ）を加えて酸性とし、クロロホルム：メタノール＝９：１の混合溶媒で抽出（３００ｍｌ×２回）、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた褐色結晶（１２ｇ）をアセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール（１９ｇ）を加え室温で１時間攪拌後、一晩加熱還流した。アセトニトリルを減圧留去後、残渣にジイソプロピルエーテルと水を加えて分液、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜１５／１）で精製して８−シクロヘキシリデン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを７．１ｇ得た。
【０２１２】
（２）上記（１）の生成物（１．７ｇ）に２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加え、４５℃で３時間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテルと水を加えて分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた結晶（１．３ｇ）をヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｇ）、酢酸ナトリウム（１．２ｇ）、メタノール（３０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）とともに６５℃で３時間攪拌した。反応液からメタノールを減圧留去し、残渣に酢酸エチルと水を加えて分液、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜４／１）で精製して４−シクロヘキシリデンシクロヘキサノンオキシムを１．２ｇ得た。
【０２１３】
（３）窒素雰囲気下で水素化リチウムアルミニウム（０．６９ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下で、上記（２）の生成物（１．２ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を滴下後、３時間加熱還流した。反応液を氷冷し、酢酸エチル、１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を滴下して過剰な水素化リチウムアルミニウムを分解後、セライト濾過、ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた生成物（０．８ｇ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（０．７４ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．９５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７ｇ）および塩化メチレン（５０ｍｌ）からなる混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して目的物を０．４２ｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.98-1.11 (2H, m), 1.41-1.56 (6H, m), 1.80-1.94 (4H, m), 2.11-2.15 (4H, m), 2.50-2.58 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.94 (1H, m), 5.26 (1H, d), 5.61 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０２１４】
製造例７７〜８１
製造例７６におけるシクロヘキサンカルボン酸の代わりに各種カルボン酸を用い、製造例７６と同様に反応・処理して表１０に示す化合物を得た。
【表１３】
2008120797.tif 000097
【０２１５】
製造例８２
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−(４−イソプロピリデンシクロヘキシル)アセトアミドの製造：
【化８４】
2008120797.tif 000098
（１）窒素雰囲気下、よう化イソプロピルトリフェニルホスホニウム（１６．２ｇ）を無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下で、２．７Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液（１４．５ｍｌ）を滴下した。室温で３０分攪拌後、無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した１，４−シクロヘキサジオンモノエチレンケタール（５．５８ｇ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加え、不溶物をセライト濾過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１〜２０／１）で精製して８−イソプロピリデン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを１．２ｇ得た。
【０２１６】
（２）シリカゲル（７０−２３０メッシュ、６．４ｇ）を塩化メチレン（１９ｍｌ）に懸濁し、室温で１５％硫酸水溶液（１．１３ｍｌ）を滴下後、室温で２分間攪拌した。この混合物に、上記（１）で得られた生成物（３．０ｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。シリカゲルを濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８ｇ）、酢酸ナトリウム（０．９５ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）とともに６５℃で３時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、残渣に酢酸エチルと水を加えて分液、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜４／１）で精製して４−イソプロピリデンシクロヘキサノンオキシムを０．６ｇ得た。
【０２１７】
（３）窒素雰囲気下で水素化リチウムアルミニウム（０．４５ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下で、上記（２）の生成物（０．６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下後、３時間加熱還流した。反応液を氷冷し、酢酸エチル、１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を滴下して過剰な水素化リチウムアルミニウムを分解後、セライト濾過、ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた生成物（０．５１ｇ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（０．５５ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６９ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５ｇ）および塩化メチレン（１５ｍｌ）からなる混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して目的物を０．０９ｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.99-1.12 (2H, m), 1.62 (6H, s), 1.80-1.92 (4H, m), 2.44-2.52 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.92 (1H, m), 5.27 (1H, br), 5.67 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０２１８】
製造例８３
Ｎ−（トランス−４−シクロヘキシルシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【化８５】
2008120797.tif 000099
製造例７６の化合物（０．５ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加え、室温で接触水素添加を行った。２時間後、反応液から触媒を濾去し、溶媒を留去した後、残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して目的物を３６ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.84-1.27 (11H, m), 1.60-1.73 (7H, m), 1.91 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.66 (1H, m), 3.88 (3H, s), 5.18 (1H, d), 5.60 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０２１９】
製造例８４〜８７
製造例８３における製造例７６の化合物の代わりに製造例７７、７８、７９および８１の化合物を用い、製造例８３と同様に反応・処理して表１１に示す化合物を得た。
【表１４】
2008120797.tif 000100
【０２２０】
製造例８８
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（３−ペンチル）−３−シクロヘキセニル］アセトアミドの製造：
【化８６】
2008120797.tif 000101
（１）４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（９．２ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液に濃硫酸（１１ｍｌ）を滴下し、４８時間還流した。メタノールを減圧留去し、残渣に水（３００ｍｌ）を加えた後、２８％アンモニア水を加えてアルカリ性とした。塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた無色油状物（８．０ｇ）、トリエチルアミン（８．５ｍｌ）および塩化メチレン（１００ｍｌ）の混合物に、トリフェニルメチルクロリド（１５．６ｇ）の塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して４−（トリフェニルメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルを２２ｇ得た。
【０２２１】
（２）窒素雰囲気下、上記（１）の生成物（６．０ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、０．９１Ｍエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を滴下後、室温で一晩攪拌した。反応液を氷冷し飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１）で精製して３−（４−トリフェニルメチルアミノシクロヘキシル）−ペンタン−３−オールを３．２ｇ得た。
【０２２２】
（３）上記（２）の生成物（３．２ｇ）をトルエン（８０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２．９ｇ）を加え、１２０℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、１Ｍ炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた生成物、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（０．９１ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０８ｇ）および塩化メチレン（４０ｍｌ）からなる混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して目的物を０．６９ｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.67 (3H, t), 0.73 (3H, t), 1.08-1.38 (4H, m), 1.48-1.93 (6H, m), 2.33 (1H, d), 3.49 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.11 (1H, m), 5.23 (1H, s), 5.42 (1H, br), 5.70 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.87 (1H, d).
【０２２３】
製造例８９
Ｎ−［４−（４−ヘプチル）−３−シクロヘキセニル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造： 
【化８７】
2008120797.tif 000102
製造例８８におけるエチルマグネシウムブロミドの代わりにプロピルマグネシウムブロミドを用い、製造例８８と同様に反応・処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.81-0.85 (6H, m), 1.02-1.28 (9H, m), 1.50 (1H, m), 1.68-1.82 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 2.31 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.07 (1H, m), 5.22 (1H, s), 5.40 (1H, d), 5.65 (1H, s), 6.69-6.75 (2H, m), 6.88 (1H, d).
【０２２４】
製造例９０
Ｎ−［トランス−４−（２−エチル−１−ブテニル）シクロヘキシル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造： 
【化８８】
2008120797.tif 000103
上記化合物を以下の製法に従って製造した。
【化８９】
2008120797.tif 000104
【０２２５】
（１）水素化ナトリウム（６０％油性、９．０ｇ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）に懸濁し、氷冷下でエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解したジエチルホスホノ酢酸エチル（４５ｍｌ）を滴下した。混合液を室温で３０分間攪拌後、エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解した１，４−シクロヘキサジオンモノエチレンケタール（５．５８ｇ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜４／１）で精製して８−エトキシカルボニルメチリデン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを３７ｇ得た。
【０２２６】
（２）  上記（１）の生成物（３７ｇ）を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素（４．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、４０℃で接触水素添加した。６時間後、反応液から触媒を濾去し、ろ液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−酢酸エチルを３６ｇ得た。
【０２２７】
（３）上記（２）の生成物（１６ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液から減圧下でメタノールを留去した後、ジイソプロピルエーテルと１Ｍクエン酸水溶液を加えて分液、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。得られ
た粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−酢酸を１０．２ｇ得た。
【０２２８】
（４）窒素雰囲気下、上記（３）の生成物（５．１ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を、氷冷下で２Ｍリチウムジイソプロピルアミドを含むヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼンの混合溶液（２８ｍｌ）に滴下した。この混合物を室温で５時間攪拌後再び氷冷し、無水テトラヒドロフラン(３０ｍｌ)に溶解した３−ペンタノン（２．１５ｇ）を滴下した後、室温で一晩攪拌した。反応液に氷水（２５０ｍｌ）を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した（２００ｍｌ×２回）。水層に１Ｍクエン酸水溶液（６０ｍｌ）を加えて酸性とし、クロロホルム：メタノール＝９：１の混合溶媒で抽出（２５０ｍｌ×２回）、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた褐色固体（７．２ｇ）をアセトニトリル（３００ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール（１１．６ｇ）を加え室温で１時間攪拌後、一晩加熱還流した。アセトニトリルを減圧留去後、残渣にジイソプロピルエーテルと水を加えて分液、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１)で精製して８−（２−エチル−１−ブテニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを４．４ｇ得た。
【０２２９】
（５）上記（４）の生成物（１．７ｇ）に２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加え、４５℃で３時間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテルと水を加えて分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた無色油状物（１．３ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｇ）、酢酸ナトリウム（１．２ｇ）、メタノール（３０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）の混合物を６５℃で４時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、残渣に酢酸エチルと水を加えて分液、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜４／１)で精製して４−（２−エチル−１−ブテニル）−シクロヘキサノンオキシムを１．３ｇ得た。
【０２３０】
（６）窒素雰囲気下で水素化リチウムアルミニウム（０．７６ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下で、上記（５）の生成物（１．３ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を滴下後、３時間加熱還流した。反応液を氷冷し、酢酸エチル、１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を滴下して過剰な水素化リチウムアルミニウムを分解後、セライト濾過、ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた無色油状物（１．１ｇ、シス体、トランス体の混合物）、４−アセトキシ−３−メトキシフェニル酢酸(１．３ｇ)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０９ｇ）および塩化メチレン（４０ｍｌ）からなる混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜３／２)で精製して２−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（２−エチル−１−ブテニル）シクロヘキシル］アセトアミド（１．９ｇ、シス体、トランス体の混合物）を１．９ｇ得た。
【０２３１】
（７）上記（６）の生成物（１．９ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で３時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えて酸性とし、メタノールを減圧下で留去後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜３／２）で精製した後、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を０．３ｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.93 (3H, t), 0.95 (3H, t), 1.01-1.23 (4H, m), 1.52-1.63 (2H, m), 1.87-2.12 (7H, m), 3.47 (2H, s), 3.70 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.84 (1H, d), 5.19 (1H, d), 5.62 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０２３２】
製造例９１
Ｎ−［トランス−４−（シクロブチリデンメチル）シクロヘキシル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造： 
【化９０】
2008120797.tif 000105
製造例９０の（４）における３−ペンタノンの代わりにシクロブタノンを用い、製造例９０と同様に反応・処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.93-1.23 (4H, m), 1.62 (2H, m), 1.75-1.96 (5H, m), 2.57-2.63 (4H, m), 3.47 (2H, s), 3.68 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.85 (1H, m), 5.20 (1H, d), 5.66 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０２３３】
製造例９２
Ｎ−［トランス−４−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造： 
【化９１】
2008120797.tif 000106
製造例９０の化合物（０．０７ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加え、室温で接触水素添加を行った。３時間後、反応液から触媒を濾去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させ、目的物を４６ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.80 (6H, t), 0.92-1.08 (6H, m), 1.18-1.27 (6H, m), 1.71 (2H, m), 1.87 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.69 (1H, m), 3.88 (3H, s), 5.20 (1H, d), 5.64 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０２３４】
製造例９３
Ｎ−［トランス−４−（シクロブチルメチル）シクロヘキシル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造： 
【化９２】
2008120797.tif 000107
製造例９２における製造例９０の化合物の代わりに製造例９１の化合物を用い、製造例９２と同様に反応・処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.87-1.15 (5H, m), 1.26 (2H, t), 1.46-2.04 (10H, m), 2.30 (1H, m), 3.46 (2H, s), 3.66 (1H, m), 3.88 (3H, s), 5.19 (1H, d), 5.66 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０２３５】
製造例９４
Ｎ−{トランス−４−[（Ｚ）−２−ブテニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【化９３】
2008120797.tif 000108
上記化合物を以下の製法に従って製造した。
【化９４】
2008120797.tif 000109
【０２３６】
（１）水素化リチウムアルミニウム（８３１ｍｇ）および無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の混合物に０℃で無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した製造例９０の（２）の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−酢酸エチル(５．０ｇ)を加えた。混合物をゆっくりと２５℃程度まで昇温させ、３時間攪拌した後、フッ化ナトリウム、水および塩化メチレンを反応液に加えた。不溶物をセライトでろ過し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して８−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを４．１８ｇ得た。
【０２３７】
（２）上記（１）の生成物（４．１８ｇ）およびジメチルスルホキシド（１５０ｍｌ）の混合物に２５℃でトリエチルアミン（３１．２ｍｌ）およびサルファトリオキサイドピリジン錯体（１４．３ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製して１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アセトアルデヒドを２．２４ｇ得た。
【０２３８】
（３）カリウム ｔ−ブトキシド（２．７３ｇ）および無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に、室温でエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９．０３ｇ）を加えた。１０分攪拌した後、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した上記（２）の生成物（２．２４ｇ）を加え、一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣にジエチルエーテルを加えた後、不溶物を濾過し、濾液を減圧で濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製して８−［（Ｚ）−２−ブテニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを２．２７ｇ得た。
【０２３９】
（４）上記（３）の生成物（２．２７ｇ）に２Ｍ塩酸（２３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を加え、４５℃で５時間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテルと水を加えて分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６１ｇ）、酢酸ナトリウム（１．９ｇ）、メタノール（３０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）を加えた後、混合物を６５℃で３時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、残渣に酢酸エチルと水を加えて分液、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜４／１）で精製して４−［（Ｚ）−２−ブテニル］−シクロヘキサノンオキシム（１．７３ｇ）を得た。
【０２４０】
（５）窒素雰囲気下で水素化リチウムアルミニウム（１．１８ｇ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下で、上記（４）の生成物（１．７３ｇ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下後、３時間加熱還流した。反応液を氷冷し、酢酸エチル、１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を滴下して過剰な水素化リチウムアルミニウムを分解後、セライト濾過、ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた無色油状物（１．０ｇ）、４−アセトキシ−３−メトキシフェニル酢酸（１．２２ｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロフォスファート（２．８３ｇ）、トリエチルアミン（１．５２ｍｌ）および塩化メチレン（１５ｍｌ）からなる混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜３／２）で精製して２−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−｛トランス−４−［（Ｚ）−２−ブテニル］シクロヘキシル｝アセトアミド（４０５ｍｇ）を無色アモルファス晶として得た。
【０２４１】
（６）上記（５）の生成物（４００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。１Ｍ塩酸を加えて酸性とし、メタノールを減圧下で留去後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜３／２）で精製して、目的物を１５２ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.92-1.25 (4H, m), 1.59 (3H, d), 1.70-1.99 (7H, m), 3.47 (2H, s), 3.68 (1H, m), 3.88 (3H, s), 5.20 (1H, d), 5.35 (1H, dt), 5.46 (1H, dq), 5.63 (1H, brs), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.89 (1H, d).
【０２４２】
製造例９５
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［シス−４−（２-メチル−１−プロペニル）シクロヘキシル］アセトアミドの製造： 
【化９５】
2008120797.tif 000110
上記化合物を以下の製法に従って製造した。
【化９６】
2008120797.tif 000111
【０２４３】
（１）シス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシル）酢酸（２．０ｇ）にメタノール（１０ｍｌ）、トルエン（４０ｍｌ）を加えて溶解し、窒素雰囲気下で２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（５．０ｍｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌後、反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去しシス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシル）酢酸メチルを２．２ｇ得た。
【０２４４】
（２）上記（１）の生成物（２．２ｇ）に４Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液（１５ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下で濃縮後、残渣にクロロホルムと１Ｍ炭酸カリウム水溶液を加えて分液、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた油状物（１．２ｇ）およびトリエチルアミン（１．２ｍｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、トリフェニルメチルクロリド（２．０ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１)で精製してシス−４−（トリフェニルメチルアミノシクロヘキサン）酢酸メチルを２．６ｇ得た。
【０２４５】
（３）窒素雰囲気下、上記（２）の生成物（２．６ｇ）を無水テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、０．９６Ｍメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（２６ｍｌ）を滴下後、室温で一晩攪拌した。反応液を氷冷し飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／１）で精製して２−（４−トリフェニルメチルアミノシクロヘキシル）−プロパン−２−オールを１．７ｇ得た。
【０２４６】
（４）上記（３）の生成物（０．８２ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．７６ｇ）を加え、６５℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた生成物、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（０．２７ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３ｇ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）からなる混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して目的物を０．０５ｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：1.04 (2H, m), 1.44-1.62 (6H, m), 1.59 (3H, s), 1.67 (3H, s), 2.25 (1H, m), 3.50 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.96 (1H, m), 4.95 (1H, d), 5.51 (1H, br), 5.63 (1H, s), 6.75 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 6.92 (1H, d).
【０２４７】
製造例９６
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[シス−４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル]アセトアミドの製造： 
【化９７】
2008120797.tif 000112
製造例９５の化合物（０．３ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、酸化白金（５０ｍｇ）を加え、室温で接触水素添加を行った。３時間後、触媒を濾去した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させ、目的物を０．２１ｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.76-0.90 (2H, m), 0.83 (6H, d), 0.99 (2H, t), 1.38 (1H, m), 1.45-1.65 (7H, m), 3.49 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.98 (1H, m), 5.52 (1H, br), 5.67 (1H, s), 6.74 (1H, dd), 6.77 (1H, d), 6.91 (1H, d).
【０２４８】
製造例９７
Ｎ−{シス−４−[（Ｅ）−１−エチル−１−プロペニル]シクロヘキシル}−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造： 
【化９８】
2008120797.tif 000113
（１）製造例８８の（２）で合成した３−（４−トリフェニルメチルアミノシクロヘキシル）−ペンタン−３−オール（２．５ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素（１．０ｇ）を加え、５０℃で接触水素添加を行った。１８時間後、触媒を濾去した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた生成物を４−アセトキシ−３−メトキシフェニル酢酸（１．１ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０８ｇ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）からなる混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／３)で精製して２−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［シス−４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル］アセトアミドを１．６ｇ得た。
【０２４９】
（２）上記（１）の生成物（１．５ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．７５ｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、さらに含水イソプロパノールから再結晶して目的物を０．０９ｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.90 (3H, t), 0.96 (2H, m), 1.42-1.97 (7H, m), 1.57 (3H, d), 1.92 (2H, q), 3.51 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.05 (1H, m), 5.03 (1H, q), 5.57-5.70 (2H, m), 6.75-6.78 (2H, m), 6.92 (1H, d).
【０２５０】
製造例９８
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［シス−４−（３−ペンチル）シ
クロヘキシル］アセトアミドの製造： 
【化９９】
2008120797.tif 000114
製造例９７の化合物（０．０７ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、酸化白金（１５ｍｇ）を加え、室温で接触水素添加を行った。１８時間後、混合物から触媒を濾去した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させ、目的物を０．０３ｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.82 (6H, t), 0.80-0.90 (3H, m), 1.04-1.22 (4H, m), 1.26-1.72 (7H, m), 3.51 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.04 (1H, m), 5.56 (1H, br), 5.64 (1H, s), 6.74-6.77 (2H, m), 6.92 (1H, d).
【０２５１】
製造例９９
Ｎ−［トランス−４−（４−フルオロブチル）シクロヘキシル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【化１００】
2008120797.tif 000115
（１）カリウム ｔ−ブトキシド（０．５４ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に４−フルオロブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．０ｇ）を室温で加え、３０分攪拌した後、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した４−オキソシクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ）を加えて室温で攪拌した。１０時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧で濃縮した。残渣をヘキサンに懸濁させ４０℃にて攪拌し、２０分後不溶物を濾過して濾液を減圧で留去し［４−（４−フルオロブチリデン）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを４００ｍｇ得た。
【０２５２】
（２）上記（１）の生成物（４００ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加えて攪拌した。２０分後、析出した結晶を濾取し、４−（４−フルオロブチリデン）シクロヘキシルアミン塩酸塩を２２５ｍｇ得た。
【０２５３】
（３）上記（２）の生成物（２２５ｍｇ）、４−アセトキシ−３−メトキシフェニル酢酸（２４０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、室温で攪拌した。１０時間後、反応液を水（１０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製して２−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロブチリデン）シクロヘキシル］アセトアミドを３７０ｍｇ得た。
【０２５４】
（４）上記（３）の生成物（３７０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）と酢酸エチル（５ｍｌ）の混合液に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、２５℃で接触水素添加を行った。触媒を濾去した後、溶媒を留去して２−（４−アセトキシ−３−メトキシフェ
ニル）−Ｎ−［トランス−４−（４−フルオロブチル）シクロヘキシル］アセトアミドと２−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［シス−４−（４−フルオロブチル）シクロヘキシル］アセトアミドの混合物（トランス：シス≒７：１の生成比）を３５０ｍｇ得た。
【０２５５】
（５）上記（４）の生成物（３５０ｍｇ）をメタノールに溶解し、２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えて４０℃で攪拌した。３０分後メタノールを留去し、２ｍｏｌ／ｌ塩酸（２．１ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製して得られた結晶をヘキサン／酢酸エチル＝１／１の溶液（２ｍｌ）より再結晶して目的物を８５ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.88-1.05 (4H, m), 1.08-1.25 (3H, m), 1.30-1.45 (2H, m), 1.48-1.80 (4H, m), 1.83-1.98 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.69 (1H, m), 3.89 (3H, s),4.34 (1H, t), 4.50 (1H, t), 5.18 (1H, d), 5.60 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０２５６】
製造例１００
Ｎ−（トランス−４−シクロプロピルメチルシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【化１０１】
2008120797.tif 000116
（１）水素化ナトリウム（１．０６ｇ）および無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物にシクロプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．１３ｇ）を加え、１時間還流させた。混合物を室温に放冷した後、トランス−４−ホルミルシクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．００ｇ）、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（４２７ｍｇ）および無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物を加え、１時間還流させた。室温に放冷した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応液に加えた。反応液を酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶出）で精製してトランス−４−シクロプロピリデンメチルシクロヘキシルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを１．４３ｇ得た。
【０２５７】
（２）上記（１）の生成物（１．４２ｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１．０７ｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。ヘキサン（６０ｍｌ）を加え、析出結晶を濾取し、トランス−４−シクロプロピリデンメチルシクロヘキシルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩を５９０ｍｇ得た。
【０２５８】
（３）上記（２）の生成物（５９０ｍｇ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸(３３３ｍｇ)、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロフォスファート（９５２ｍｇ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物に氷冷下トリエチルアミン（０．７７ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１００％ヘキサン／０％酢酸エチルから０％ヘキサン／１００％酢酸エチルへのグラジエント溶
出）で精製して得られた結晶をヘキサン／酢酸エチル＝４／１の溶液から再結晶して２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（トランス−４−シクロプロピリデンメチルシクロヘキシル）アセトアミドを３１０ｍｇ得た。
【０２５９】
（４）上記（３）の生成物（１４５ｍｇ）をエタノール（７ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加え、室温で接触水素添加を行った。３時間後、触媒を濾去した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をヘキサン／酢酸エチル＝４／１の溶液から再結晶して目的物を５０ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：-0.05-0.02 (2H, d), 0.35-0.42 (2H, m), 0.55-1.65 (1H, m), 0.90-1.29 (9H, m), 1.76-1.93 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.61-3.75 (1H, m), 3.89 (3H, s), 5.18 (1H, d), 5.57 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０２６０】
製造例１０１〜１０３
製造例５２における１−フェニル−５−プロピルスルホニル−１Ｈ−テトラゾールの代わりに各種５−アルキルスルホニル−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾールを用い、製造例５２と同様に反応・処理して表１２に示す化合物を得た。
【表１５】
2008120797.tif 000117
【０２６１】
製造例１０４
Ｎ−[トランス−４−（３，３−ジメチルブチル）シクロヘキシル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【化１０２】
2008120797.tif 000118
製造例５９における製造例５７の化合物の代わりに製造例１０１の化合物を用い、製造例５９と同様に反応・処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.84 (9H, m), 0.91-1.19 (7H, m), 1.45-1.95 (6H, m), 3.46 (2H, s), 3.60-3.79 (1H, m), 3.89 (3H, s), 5.18 (1H, d),  5.59 (1H, s),  6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d).
【０２６２】
製造例１０５
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（スピロ［５.５］ウンデク−３−イル）アセトアミド  ｛2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-N- 
(spiro[5.5]undec-3-yl)acetamide｝の製造：
【化１０３】
2008120797.tif 000119
（１）シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（２３．２ｇ）とピロリジン（１４．５ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）に溶解し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器を装着した還流冷却管を取り付けて加熱還流した。１２時間後、溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留（６０℃、１ｍｍＨｇ）して１−（シクロヘキシリデンメチル）ピロリジンを２２．６ｇ得た。
【０２６３】
（２）上記（１）の生成物（２２．６ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、メチルビニルケトン（９．６ｇ）を加えて室温で攪拌した。３時間後、反応液に酢酸ナトリウム（１０ｇ）、酢酸（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）を加えて加熱還流した。４時間後、反応液を室温に戻してから酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水（１００ｍｌ）、２ｍｏｌ／ｌ塩酸（５０ｍｌ）および飽和食塩水（１００ｍｌ）の順に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣を減圧蒸留（９５℃、１ｍｍＨｇ）してスピロ［５．５］ウンデセン−３−オンを４．３ｇ得た。
【０２６４】
（３）以下、製造例９における４,４−ジプロピル−２−シクロヘキセノンの代わりに上記（２）の生成物を用い、製造例９と同様に反応・処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：1.10-1.70 (18H, m), 3.47 (2H, s), 3.72 (1H, m), 3.89 (3H, s), 5.24 (1H, m), 5.60 (1H, s), 6.72 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 6.89 (1H, d).
【０２６５】
製造例１０６〜１０７
製造例１０５におけるシクロヘキサンカルボキシアルデヒドの代わりに各種アルデヒドを用い、製造例１０５と同様に反応・処理して表１３に示す化合物を得た。
【表１６】
2008120797.tif 000120
【０２６６】
比較対照化合物１
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル)アセトアミドの製造：
【化１０４】
2008120797.tif 000121
製造例９と同様な方法により上記化合物を製造した。
【０２６７】
比較対照化合物２
Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【化１０５】
2008120797.tif 000122
製造例１の（３）と同様の方法により上記化合物を製造した。
【０２６８】
試験例
以下に、本発明にかかわる代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、これらの試験例に限定されるものではない。
【０２６９】
試験例１：足底熱刺激疼痛試験（Plantar test）
本試験は本発明にかかわる化合物を投与することによって、侵害熱刺激に対する逃避潜時がどの程度延長されるかを指標に、鎮痛効果を測定するものであり、Hargreaves等の方法［Pain, 32, 77-88 (1988)］やField等の方法［J. Pharmacol. Exp. Ther.，282，1242-1246 (1997)］に準じて実施した。
【０２７０】
具体的には、Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（一群４匹，体重１７０〜２２０ｇ）を用い、ｐｌａｎｔａｒ ｔｅｓｔ用機器（Model 7370、Ugo Basile社）を使用し、熱源として赤外線ビームを用いた。ラットを測定用ケージ（床がガラスになっているアクリル箱）に入れ、馴化させた後、赤外線ビームをガラスの床越しに下方から右後肢足底部に照射して、逃避行動を起こすまでの潜時を約５分間隔で三回測定した。尚、赤外線ビームの強度は，試験化合物投与前の値が約１０秒となるように設定した。また、足の熱傷を避けるためにカットオフ時間（cut-off time）は２５秒とした。それらの測定値から平均値を求め、試験化合物投与前値とした。
【０２７１】
その翌日に、試験化合物（本発明にかかわる化合物（各製造例で得た化合物）、比較対照化合物およびカプサイシン（シグマ社、米国））を含む溶液または溶媒対照５０μｌを右足底皮下にマイクロシリンジを使用して注入（足底皮下投与（intraplantar injection）：i.pl.投与）した。試験化合物は、１０％Ｔｗｅｅｎ ８０（シグマ社、米国）および１０％エタノールを含有する生理食塩液に０．０３％（Ｗ／Ｖ）の濃度になるように溶解させた。溶媒対照には、１０％Ｔｗｅｅｎ ８０および１０％エタノールを含有する生理食塩液のみを用いた。試験化合物あるいは溶媒対照を投与した４時間後に上記と同様の試験を実施して投与後値を求めた。鎮痛効果は下記の数式で算出される相対的鎮痛効力（percent maximum possible effect）（％ＭＰＥ）を指標とした。
％ＭＰＥ＝[(試験化合物投与後値−試験化合物投与前値)／(25*−試験化合物投与前値)]×100
＊：カットオフ時間
結果を以下の表１４に示す。
【表１７】
2008120797.tif 000123
表１４に示すように、本発明にかかわる化合物はi.pl.投与でカプサイシンと同等またはそれ以上の強い鎮痛作用を示した。
【０２７２】
試験例２：刺激性の検討（アイワイピング(eye-wiping)試験）
本試験は本発明にかかわる化合物が、どの程度の刺激性を有するかを検討するものであり、Jancso等の方法［Acta. Physiol. Acad. Sci. Hung.，19, 113-131(1961)］およびSzallasi等の方法［Brit. J. Pharmacol.，119, 283-290(1996)］に準じて実施した。具体的には、５％Ｔｗｅｅｎ ８０および５％エタノールを含有する生理食塩液に、各濃度（
１０または３０μｇ／ｍｌ）になるように該化合物を溶解させ、得られた溶液をＳｔｄ：ｄｄｙ系雄性マウス（一群５匹，体重２０〜３０ｇ）の眼へ一滴滴下し，前肢での防御的拭い取り動作（protective wiping behavior）の回数を一分毎に投与後５分まで数えた。試験終了後、各分毎の回数の平均値を求め，最大回数を代表値とした。また、溶媒対照として５％Ｔｗｅｅｎ ８０および５％エタノールを含有する生理食塩液を用い、同様の試験を行った。
結果を表１５に示す。
【表１８】
2008120797.tif 000124
表１５に示すように、１０μｇ／ｍｌの濃度のカプサイシンを滴下することによって、激しい拭い取り動作が観察された。一方、表１５に挙げた化合物は、いずれも３０μｇ／ｍｌの濃度であっても拭い取り動作の回数は、少なく、刺激性が弱いことがわかった。
【０２７３】
試験例３  皮膚感作性試験（皮膚アレルギー誘発性の判定）
本試験は本発明にかかわる化合物を投与することによって、アレルギー性接触皮膚炎を惹起する可能性があるかどうかを試験するものである。即ち、医薬品非臨床試験ガイドライン解説，第8章 皮膚感作性試験．P.72-76．厚生省薬品局審査課 編．薬事日報社（1997）にあるFreund's complete adjuvant （FCA）を用いたSato等のアジュバントおよびパッチテスト(Adjuvant and Patch Test)法に従って実施した[Contact Dermatitis, 7, 225-237 (1981)]。試験動物にはＳｌｃ：Ｈａｒｔｌｅｙ系の雄性モルモットを使用し、試験化合物として、該化合物および陽性対照物質であるＤＮＣＢ（１-クロロ−２，４−ジニトロベンゼン）を７０％エタノール水溶液に溶解して投与した。媒体対照には７０％エタノール水溶液を用いた。
具体的には、剃毛した背部の感作を行う部位周辺にＦＣＡ乳化物を皮内投与して前処置を施した後、１％濃度の試験化合物または媒体対照を各々パッチに含ませ、１日１回、計３日間連続、閉塞貼付した（一次感作）。一次感作開始７日目に１０％ラウリル硫酸ナトリウム軟膏を同一部位に２４時間開放塗布し、その後、１％濃度の試験化合物または媒体対照を各々４８時間閉塞貼付した（二次感作）。二次感作処置１４日後、試験化合物（最高濃度１％）を同様にパッチを用いて２４時間閉塞貼付した（惹起）。閉塞貼付終了後２４および４８時間に貼付部位の皮膚反応（紅斑，浮腫）を観察し、MagnussonとKligman［J. Invest. Dermatol., 52, 268-276 (1969)］の判定基準に従ってその程度をスコア化（０〜３）し、試験化合物の皮膚感作性を判定した。その結果、製造例１、２、１６、２２、２７、４３、４４、４５、４６の化合物は皮膚感作性が無く、外用剤に適用できることが示された。
【０２７４】
試験例４  皮膚感作性試験（局所リンパ節増殖試験）
本試験は本発明にかかわる化合物を投与することによって、アレルギー性接触皮膚炎を惹起する可能性があるかどうかを試験するものである。即ち、ＢｒｄＵ（bromodeoxyuridine）を用いたＬＬＮＡ（Local Lymph Node Assay，局所リンパ節増殖試験）により、該化合物の皮膚感作性を検討した。
具体的には、Sudaらの方法（Suda, A. et al.: Local lymph node assay with non-radioisotope alternative endpoints. J. Toxicol. Sci., 27(3):205-218, 2002）に準じて試験した。即ち、本発明にかかわる化合物をＤＭＦ（N, N-dimethylformamide）に溶解して１および３％溶液とし、９週齢のＣＢＡ／ＪＮ系雌マウスの両耳介に３日間連続塗布（１日目〜３日目）（２５μｌ／片耳、１日に一回塗布）した。陽性対照物質としてＤＮＣＢ（dinitrochlorobenzene，強感作性物質）およびＨＣＡ（α-hexyl-cinnamaldehyde，弱感作性物質）を用いた。最終塗布終了後（３日目）にペントバルビタール麻酔下で２００ｍｇ／ｍＬのＢｒｄＵ １００μｌを入れたＡＬＺＥＴ Ｏｓｍｏｔｉｃ Ｐｕｍｐ（放出速度 ０．５ μｌ／時間)を腹側皮下に埋め込み、ＢｒｄＵを持続暴露させた。該化合物を、塗布を始めた日から９日目に頚椎脱臼により動物を安楽死させて両耳下リンパ節を採取して重量を測定した後、ＰＢＳ中でリンパ節を破砕して単細胞浮遊液を作製し、細胞数を血液検査装置ＡＤＶＩＡ（Bayer社）で測定した。次に、ＢｒｄＵ Ｆｌｏｗ Ｋｉｔ（BD Biosciences社）を用いてＦＩＴＣ標識抗ＢｒｄＵ抗体で細胞を免疫蛍光染色し、フローサイトメータＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒ（Becton Dickinson社）によりＢｒｄＵ陽性細胞率を測定・解析した後、ＢｒｄＵ陽性細胞率をリンパ節細胞数に乗じてＢｒｄＵ陽性細胞数を算出した。また、各パラメータについて被験物質群の平均値を媒体対照群の平均値で除し、刺激指数（Stimulation Index，ＳＩ）を求めた。皮膚感作性の有無については、原則としてＢｒｄＵ陽性細胞数のＳＩが２以上の場合に感作性ありと判定した。
この結果、本発明にかかわる化合物のうち、製造例１、２、８、１０、１６、２２、２６、２７、３６、４２の化合物は皮膚感作性が低いことが認められた。
【０２７５】
製剤実施例１
・Ｎ−（４−ブチル−３−シクロヘキセニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド  ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・  ０．１ｇ
・プラスチベース  ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・  ９９．９ｇ
常法により、上記成分を混合均一化した後、軟膏に製する。
【０２７６】
製剤実施例２
・Ｎ−（４,４−ジプロピルシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド  ・・・・・・・・・・・・・・・・・・  １ｇ
・ポリエチレングリコール４０００  ・・・・・・・・・・・・  ４４ｇ
・ポリエチレングリコール４００  ・・・・・・・・・・・・・  ５５ｇ
常法により、上記成分を必要なら加湿混練した後、軟膏に製する。
【産業上の利用可能性】
【０２７７】
以上で説明したように、式（Ｉ）で表される化合物およびその生理的に許容される塩からなる医薬は、強力な鎮痛作用を有し、しかも刺激性が弱く、鎮痛および抗炎症作用を示し、また、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、HIV−多発性神経障害痛等のニューロパシックペインまたはリウマチ性関節症や変形性関節症に起因する疼痛の治療薬として有用である。さらに、これらは偏頭痛または群発性頭痛、そう痒症、アレルギー性または非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群および糖尿病、肥満症の予防および／または治療薬としても有用である。