(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた抗癌作用を有する新規ピリジニウム誘導体および医薬品の提供。【解決手段】下式で表されるピリジニウム誘導体を含有してなる医薬を使用する。またピリジニウム環がナフタレン環の２位で結合した新規ピリジニウム誘導体を得た。2008120699.tif 000014（式中、Ｑは、アリール、芳香族複素環基を、ＲＡおよびＲＢは、水素原子、アルキル、アリール等を、ｍは０〜４を、ｎは０〜７を、Ｘ−は、薬理学的に許容されるアニオンを表す）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008120699.tif 000011
｛式中、Ｑは、置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換芳香族複素環基を表し、ＲＡおよびＲＢは、同一または異なって、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＯＲ１（式中、Ｒ１は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは、０、１または２を表し、Ｒ４は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＲ５（式中、Ｒ５は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記Ｒ１と同義である）、ＯＣＯＲ７（式中、Ｒ７は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１０ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１２ＣＯＯＲ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１６Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ１７Ｒ１８［式中、Ｚは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１９（式中、Ｒ１９は、前記Ｒ１と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ(ＣＮ)２を表し、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である］、ＮＲ２０ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４（式中、Ｒ２３およびＲ２４は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ｍは、０または１〜４の整数を表し、ｍが２以上の場合、ＲＡは、同一または異なっていてもよく、ｎは、０または１〜７の整数を表し、ｎが２以上の場合、ＲＢは、同一または異なっていてもよく、Ｘ−は、薬理学的に許容されるアニオンを表す｝
で表されるピリジニウム誘導体を含有してなる医薬。
【請求項２】
式（Ｉ）で表されるピリジニウム誘導体を含有してなる医薬が、抗癌剤である請求項１記載の医薬。
【請求項３】
式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉａ）
【化２】
2008120699.tif 000012
（式中、Ｑ、ＲＡ、ＲＢ、ｍ、ｎおよびＸ−は、前記と同義である）
で表されるピリジニウム誘導体である請求項１または２記載の医薬。
【請求項４】
ピリジニウム基が、その４位でナフチル基に結合している請求項１〜３記載の医薬。
【請求項５】
Ｑが、置換アリール基である請求項１〜４記載の医薬。
【請求項６】
置換アリール基が、２，４−ジニトロフェニル基である請求項５記載の医薬。
【請求項７】
ｎが、０である請求項１〜６記載の医薬。
【請求項８】
薬理学的に許容されるアニオンが、塩化物イオンである請求項１〜７記載の医薬。
【請求項９】
式（Ｉａ）
【化３】
2008120699.tif 000013
｛式中、Ｑは、置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換芳香族複素環基を表し、ＲＡおよびＲＢは、同一または異なって、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＯＲ１（式中、Ｒ１は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは、０、１または２を表し、Ｒ４は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＲ５（式中、Ｒ５は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記Ｒ１と同義である）、ＯＣＯＲ７（式中、Ｒ７は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１０ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１２ＣＯＯＲ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１６Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ１７Ｒ１８［式中、Ｚは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１９（式中、Ｒ１９は、前記Ｒ１と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ(ＣＮ)２を表し、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である］、ＮＲ２０ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４（式中、Ｒ２３およびＲ２４は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ｍは、０または１〜４の整数を表し、ｍが２以上の場合、ＲＡは、同一または異なっていてもよく、ｎは、０または１〜７の整数を表し、ｎが２以上の場合、ＲＢは、同一または異なっていてもよく、Ｘ−は、薬理学的に許容されるアニオンを表す｝
で表される新規ピリジニウム誘導体。
【請求項１０】
ピリジニウム基が、その４位でナフチル基に結合している請求項９記載のピリジニウム誘導体。
【請求項１１】
Ｑが、置換アリール基である請求項９または１０記載のピリジニウム誘導体。
【請求項１２】
置換アリール基が、２，４−ジニトロフェニル基である請求項１１記載のピリジニウム誘導体。
【請求項１３】
ｎが、０である請求項９〜１２記載のピリジニウム誘導体。
【請求項１４】
薬理学的に許容されるアニオンが、塩化物イオンである請求項９〜１３記載のピリジニウム誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌活性を有する新規ピリジニウム誘導体および当該化合物等を含有してなる医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、４位にナフチル基を有する１−アルキルピリジニウム誘導体が、染料や液晶の性質を有することが知られている（例えば、非特許文献１および非特許文献２参照）。  
【０００３】
下記式で示されるナフタレン環の１位にピリジニウム環等が結合したナフタレン誘導体は、光吸収強度が強い化合物として知られている（例えば、特許文献１参照）。ピリジニウム環の１位の置換基として、ヒドロキシ基、メチル基、フェニル基が例示されている。
【０００４】
【化１】
2008120699.tif 000002
【０００５】
（式中、Ａ１およびＡ２は、ピリジン環、ピリジニウム環を表し、Ｒ１〜Ｒ６は、水素原子、置換基を表す）
【０００６】
しかしながら、これらの何れの化合物も医薬品、特に抗癌剤としては知られてない。
【０００７】
【特許文献１】特開平８−１９８８５０号公報
【非特許文献１】Journal of Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 11-23
【非特許文献２】Chemical Physics Letters 1995, 238, 47-53
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、医薬として有用な新規ピリジニウム誘導体および該ピリジニウム誘導体等を含有してなる医薬品、特に抗癌剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、１位にアリール基等が結合したピリジニウム環にナフタレン環が結合して形成されるピリジニウム誘導体が、抗癌活性を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
2008120699.tif 000003
【００１２】
｛式中、Ｑは、置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換芳香族複素環基を表し、ＲＡおよびＲＢは、同一または異なって、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＯＲ１（式中、Ｒ１は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは、０、１または２を表し、Ｒ４は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＲ５（式中、Ｒ５は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記Ｒ１と同義である）、ＯＣＯＲ７（式中、Ｒ７は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１０ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１２ＣＯＯＲ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１６Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ１７Ｒ１８［式中、Ｚは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１９（式中、Ｒ１９は、前記Ｒ１と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ(ＣＮ)２を表し、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である］、ＮＲ２０ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４（式中、Ｒ２３およびＲ２４は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ｍは、０または１〜４の整数を表し、ｍが２以上の場合、ＲＡは、同一または異なっていてもよく、ｎは、０または１〜７の整数を表し、ｎが２以上の場合、ＲＢは、同一または異なっていてもよく、Ｘ−は、薬理学的に許容されるアニオンを表す｝で表されるピリジニウム誘導体を含有してなる医薬や、
（２）式（Ｉ）で表されるピリジニウム誘導体を含有してなる医薬が、抗癌剤である前記（１）記載の医薬や、
（３）式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉａ）
【００１３】
【化３】
2008120699.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｑ、ＲＡ、ＲＢ、ｍ、ｎおよびＸ−は、前記と同義である）で表されるピリジニウム誘導体である前記（１）または（２）記載の医薬や、
（４）ピリジニウム基が、その４位でナフチル基に結合している前記（１）〜（３）記載の医薬や、
（５）Ｑが、置換アリール基である前記（１）〜（４）記載の医薬や、
（６）置換アリール基が、２，４−ジニトロフェニル基である前記（５）記載の医薬や、
（７）ｎが、０である前記（１）〜（６）記載の医薬、および、
（８）薬理学的に許容されるアニオンが、塩化物イオンである前記（１）〜（７）記載の医薬に関する。
【００１５】
また、本発明は、
（９）式（Ｉａ）
【００１６】
【化４】
2008120699.tif 000005
【００１７】
｛式中、Ｑは、置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換芳香族複素環基を表し、ＲＡおよびＲＢは、同一または異なって、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＯＲ１（式中、Ｒ１は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは、０、１または２を表し、Ｒ４は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＲ５（式中、Ｒ５は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記Ｒ１と同義である）、ＯＣＯＲ７（式中、Ｒ７は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１０ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１２ＣＯＯＲ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ１６Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ１７Ｒ１８［式中、Ｚは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１９（式中、Ｒ１９は、前記Ｒ１と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ(ＣＮ)２を表し、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である］、ＮＲ２０ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４（式中、Ｒ２３およびＲ２４は、同一または異なって、前記Ｒ１と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ｍは、０または１〜４の整数を表し、ｍが２以上の場合、ＲＡは、同一または異なっていてもよく、ｎは、０または１〜７の整数を表し、ｎが２以上の場合、ＲＢは、同一または異なっていてもよく、Ｘ−は、薬理学的に許容されるアニオンを表す｝で表される新規ピリジニウム誘導体に関する。
【００１８】
さらに、本発明は、
（１０）ピリジニウム基が、その４位でナフチル基に結合している前記（９）記載のピリジニウム誘導体や、
（１１）Ｑが、置換アリール基である前記（９）または（１０）記載のピリジニウム誘導体や、
（１２）置換アリール基が、２，４−ジニトロフェニル基である前記（１１）記載のピリジニウム誘導体や、
（１３）ｎが、０である前記（９）〜（１２）記載のピリジニウム誘導体、および、
（１４）薬理学的に許容されるアニオンが、塩化物イオンである前記（９）〜（１３）記載のピリジニウム誘導体に関する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明のピリジニウム誘導体は、優れた抗癌活性を有し、各種の癌に対し抗癌剤として使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）という）を含有してなる医薬としては特に制限はないが、抗癌剤として使用するのが好ましい。
化合物（Ｉ）を医薬として用いる場合、ナフタレン環とピリジニウム環の結合位置は、ナフタレン環の１位もしくは２位、あるいは、ピリジニウム環の２位〜４位の何れの位置でもよいが、ナフタレン環の２位とピリジニウム環の２位〜４位の何れかの位置で結合した化合物が好ましく、ナフタレン環の２位とピリジニウム環の４位で結合した化合物がより好ましい。
【００２１】
アルキル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
【００２２】
シクロアルキル基は、例えば、炭素数３〜８のシクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、１−シクロヘキセニル等が挙げられる。
【００２３】
アルケニル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニル、具体的には、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル等が挙げられる。
【００２４】
アルキニル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルキニル、具体的には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、イソプロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ペンテン−４−イニル、２−ヘキシニル等が挙げられる。
【００２５】
アリール基は、例えば、炭素数６〜１４のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
【００２６】
アラルキル基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル等を挙げることができる。
【００２７】
芳香族複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員または６員の芳香族複素環基からなり、該複素環基は、単環性または該単環性複素環基が複数またはアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性もしくは三環性複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、アクリジニル、ナフチリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、プリニル、プテリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができる。
【００２８】
芳香族複素環アルキル基は、その芳香族複素環部分は前記芳香族複素環基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、少なくとも１以上の異項原子を含む芳香族複素環アルキル、具体的にはピリジルメチル、ピリジルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル等を挙げることができる。
【００２９】
脂環式複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含み、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい３〜８員の脂環式複素環基であり、単環性あるいは該単環性の複素環基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合脂環式複素環基であってもよい。単環性の脂環式複素環基として、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、オキサチアニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、アゼピニル、ジヒドロアゾシニル等が例示され、多環性の縮合脂環式複素環基として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル等を挙げることができる。
【００３０】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
【００３１】
アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基および脂環式複素環基における置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基、脂環式複素環基、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ（式中、ｑは、０、１または２を表す）、ＣＯＲｅ、ＣＯＯＲｆ、ＯＣＯＲｇ、ＣＯＮＲｈＲｉ、ＮＲｊＣＯＲｋ、ＮＲｌＣＯＯＲｍ、ＮＲｎＳＯ２Ｒｏ、ＮＲｐＣ(＝Ｚａ)ＮＲｑＲｒ（式中、Ｚａは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲｓ、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ(ＣＮ)２を表す）、ＮＲｔＳＯ２ＮＲｕＲｖ、ＳＯ２ＮＲｗＲｘ、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン原子等から適宜選択される。ここで、Ｒａ〜Ｒｘは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基または脂環式複素環基等を表す。
【００３２】
アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基および脂環式複素環基は、前記と同義である。
【００３３】
また、置換基としてのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基および脂環式複素環基等は、さらに置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した置換基と同様のものが挙げられる。
【００３４】
これら置換基の置換数としては、同一または異なって、最大各基に存在する水素原子の数まで可能であるが、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜５である。
【００３５】
また、薬理学的に許容されるアニオンとしては、水酸化物イオン、ハロゲン化物イオン（フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン）、硫酸イオン、亜硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸二水素イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、ホウ酸イオン、塩素酸イオン、過塩素酸イオン、亜塩素酸イオン、次亜塩素酸イオン等の無機イオン類または有機酸から生成される有機イオン類等が挙げられ、該有機酸としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられ、好ましくはハロゲン化物イオンが、ハロゲン化物イオンの中でも、塩化物イオンより好ましく用いられる。
【００３６】
次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
なお、化合物（Ｉ）の中で、特に、式（Ｉａ）で表される化合物は新規化合物であるが、下記製造方法により、製造することができる。
【００３７】
製造法１
化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
【００３８】
【化５】
2008120699.tif 000006
【００３９】
（式中、Ｘは脱離基を表し、Ｑ、ＲＡ、ＲＢ、Ｘ−、ｍおよびｎは前記と同義である）
【００４０】
Ｘの定義における脱離基としては、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ基、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子は前記と同意義を表す。アルキルスルホニルオキシ基は、そのアルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数１〜１０のアルキルスルホニルオキシ、具体的には、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等を挙げることができる。アリールスルホニルオキシ基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、例えば、炭素数６〜１２のアリールスルホニルオキシ、具体的にはベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等を挙げることができる。置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基等が挙げられ、ハロゲン原子は前記ハロゲン原子と同義であり、アルキル基は前記アルキル基と同義である。また、Ｘは脱離基を表すが、反応系中でアニオンとなり、そのままＸ−となることもある。
【００４１】
化合物（Ｉ）は、化合物（II）と化合物（III）を、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
【００４２】
なお、化合物（II）は、市販品として入手可能であるか、Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ等  「Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」  Ｐｅｒｇａｍｏｎ出版、２０００年６月  ｐ６−１８およびｐ１８３−２３２に記載されている方法あるいはそれらに準じて得ることができ、化合物（III）は、市販品として入手可能である。
【００４３】
製造法２
化合物（I）は、Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ等  「Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」  Ｐｅｒｇａｍｏｎ出版、２０００年６月  ｐ６−１８およびｐ１８３−２３２に記載されている方法に準じて、種々のクロスカップリング反応を用いることで製造することができるが、一例を下記に説明する。
【００４４】
【化６】
2008120699.tif 000007
【００４５】
もしくは
【００４６】
【化７】
2008120699.tif 000008
【００４７】
（式中、Ｌは脱離基を表し、Ｍはクロスカップリング反応に適した含金属脱離基を表し、Ｑ、ＲＡ、ＲＢ、Ｘ−、ｍおよびｎは前記と同義である）
【００４８】
Ｌの定義における脱離基としては、前記Ｘにおる脱離基の定義と同義であり、化合物（Ｉ）のＸ−としては、Ｌの脱離基から形成されるものもある。
【００４９】
Ｍの定義におけるクロスカップリング反応に適した含金属脱離基の金属としては、リチウム、ホウ素、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素、亜鉛、スズ等が挙げられ、含金属脱離基の具体例としては、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＩ、−Ｓｎ（ｎＢｕ）３、−ＳｉＣｌ２（Ｅｔ）等が挙げられる。
【００５０】
化合物（Ｉ）は、化合物（IV）と化合物（V）を、もしくは、化合物（VI）と化合物（VII）を、遷移金属触媒および塩基存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。遷移金属触媒の遷移金属としては、パラジウム、ニッケル、銅、鉄等が挙げられ、遷移金属触媒の具体例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）等が挙げられる。これらの遷移金属触媒は、配位子存在下、対応する遷移金属塩からin situで調整してもよく、配位子としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等が挙げられ、遷移金属塩としては塩化パラジウム、酢酸パラジウム、塩化ニッケル、塩化銅（I）、酸化銅（I）、塩化鉄（II）、塩化鉄（III）等が挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
【００５１】
なお、化合物（IV）および化合物（VI）は、市販品として入手可能であるか、ＥＰ４５３１９７に記載されている方法あるいはそれらに準じて得ることもでき、化合物（V）および化合物（VII）は、市販品として入手可能である。
【００５２】
上記製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）参照］等を用いることにより目的化合物を得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations) 、Ｒ．Ｃ．ラロック(Larock)著（１９８９年）等］によっても行うことができ、化合物（Ｉ）の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体（Ｉ）へ導くことができるものもある。
【００５３】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００５４】
化合物（Ｉ）の中には、異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００５５】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、目的とする塩とは異なる塩の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【００５６】
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の抗癌剤として使用することができる。
【００５７】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
【００５８】
投与経路としては、経口投与または吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。
【００５９】
投与形態としては、錠剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。
【００６０】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１〜５００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
【００６１】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【００６２】
【化８】
2008120699.tif 000009
【００６３】
Ａ．４−（２−ナフチル）ピリジン（４）の製造
炭酸ナトリウム０．８９ｇをベンゼン８ｍＬと水４ｍＬの混合液に溶かし、窒素雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を４０ｍｇ、４−ブロモピリジン塩酸塩（３）を０．６５ｇ、２−ナフタレンボロン酸を０．６４ｇ加え、５時間加熱還流した。反応物を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒して、標題化合物（４）を０．６５ｇ（収率９４％）得た。
【００６４】
Ｂ．４−（２−ナフチル）−１−（２，４−ニトロフェニル）ピリジニウムクロライド（１）の製造
トルエン１５ｍＬに上記製造法で得た化合物（４）を０．６５ｇ、市販の２，４−ジニトロクロロベンゼン（５）を１．３ｇ溶かし、７０℃で２時間撹拌した。反応物をろ過し、得られた固体をアセトンで洗浄することにより標題化合物（１）を０．１０ｇ（収率７．８％）得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 9.50-9.55 (2H, m), 9.17 (1H, d), 9.00-9.07 (4H, m), 8.52(1H, d), 8.35(1H, dd), 8.25 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 8.10 (1H, dd), 7.68-7.80 (2H, m). 
【実施例２】
【００６５】
細胞増殖阻害試験
ヒト子宮頸がん由来ＨｅＬａ細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ；ハイクロン（Ｈｙｃｌｏｎｅ）社）を含有したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；インビトロジェン−ギブコＢＲＬ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）社）を培養培地として、９６穴プレートで５０００細胞／ウエル（ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）の密度で、５％ＣＯ２で満たされた３７℃の恒温室で８時間培養した。各ウエルに、各種濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）の１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ溶液を添加し、培養を継続した。２日間培養後の生細胞数を、ＭＴＳ法による細胞増殖試験キット（プロメガ（Promega）社；CellTiter96(R) AQueous One Solution Cell Proliferation Assay）を用いて測定し、細胞増殖スコアを次式に従って算出した。
【００６６】
細胞増殖スコア（％）＝  １００ｘＭＳ／ＭＤ
ＭＳ：サンプルを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
ＭＤ：サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
【００６７】
試験結果は、各濃度における細胞増殖阻害率で表した。結果を表１に示す。
【００６８】
【表１】
2008120699.tif 000010
【実施例３】
【００６９】
化合物（１）１０ｍｇ、乳糖７０ｍｇ、デンプン１５ｍｇ、ポリビニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇ（計１００ｍｇ）からなる組成を用い、常法により、錠剤を調製する。  
【実施例４】
【００７０】
常法により、化合物（１）７０ｍｇ、精製大豆油５０ｍｇ、卵黄レシチン１０ｍｇおよびグリセリン２５ｍｇからなる組成に、全容量１００ｍＬとなるよう注射用蒸留水を添加し、バイアルに充填後、加熱滅菌して注射剤を調製する。