(57)【要約】【課題】妊娠期の疾病に関連する妊娠期の血中ホモシステイン（HCy）濃度の上昇を抑制する、安全で確実で保存性のよい医薬品又は妊婦用の特別用途食品若しくは栄養補助食品を提供する。【解決手段】妊娠期に、乳リン脂質を投与することにより、HCy濃度の上昇を制限する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳由来のリン脂質を有効成分として含有する、妊娠期の疾病に関連する血中ホモシステイン濃度の上昇を予防又は抑制する妊婦用の医薬であって、前記血中ホモシステイン濃度の上昇に関連する疾病又は症状が子宮内胎児発育障害、妊娠中毒症、神経管閉鎖障害（NTD）又は二分脊椎症である妊婦用の医薬。
【請求項２】
乳由来のリン脂質を有効成分として含有する妊娠期の血中ホモシステイン濃度の上昇を予防又は抑制する妊婦用の医薬。
【請求項３】
乳由来のリン脂質がスフィンゴミエリン及び／又はホスファチジルコリンを含む請求項１又は２記載の医薬。
【請求項４】
コリン量として少なくとも350mg/dayを含有する請求項１から３のいずれか１項記載の医薬。
【請求項５】
乳由来のリン脂質を有効成分として含有する、妊娠期の疾病に関連する血中ホモシステイン濃度の上昇を予防又は抑制する妊婦用の特別用途食品又は栄養補助食品であって、前記血中ホモシステイン濃度の上昇に関連する疾病又は症状が子宮内胎児発育障害、妊娠中毒症、神経管閉鎖障害（NTD）又は二分脊椎症である妊婦用の特別用途食品又は栄養補助食品。
【請求項６】
乳由来のリン脂質を有効成分として含有する妊娠期の血中ホモシステイン濃度の上昇を予防又は抑制する妊婦用の特別用途食品又は栄養補助食品。
【請求項７】
乳由来のリン脂質がスフィンゴミエリン及び／又はホスファチジルコリンを含む請求項５又は６記載の妊婦用の特別用途食品又は栄養補助食品。
【請求項８】
コリン量として少なくとも350mg/dayを含有する請求項５から７のいずれか１項記載の妊婦用の特別用途食品又は栄養補助食品。
【請求項９】
乳由来のリン脂質を有効成分として含有する、妊娠期の疾病に関連する血中ホモシステイン濃度の上昇を予防又は抑制する妊婦用の特別用途食品又は栄養補助食品を調製するための食品添加物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、保健健康食品の技術分野、より具体的には、妊娠期における血中ホモシステイン（HCy）濃度の上昇を抑制するための食品組成物の技術分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホモシステイン（以下、ホモシステインをHCyと略し、全HCyをtHCyと略すことがある）は、必須アミノ酸の一種であるメチオニンの代謝で生じる。過度のHCy濃度の上昇（高HCy血症）は血管内皮損傷と関連し、心疾患や脳梗塞などの危険因子として知られている。
【０００３】
正常な妊娠において妊娠期における血中ホモシステイン濃度（血漿中ホモシステイン濃度のことを意味し、以下、血中HCy濃度と略すことがある）は、受胎後に低下し始め、第32週(第3期)に上昇し、出産時には、受胎時前の状態に戻ると言われている（非特許文献１）。血中HCy濃度は、子宮内胎児発育障害、先天異常や妊娠中毒症などの疾病に関連しており、母体の血中HCy濃度が高いと出生体重が少なくなることが報告されている（非特許文献２）。
【０００４】
ところで、妊娠期における葉酸の摂取の必要性は、既に40年以上前から言われてきており、葉酸欠乏と、中枢神経系の形成阻害との関係が指摘され、神経管閉鎖障害（NTD）の危険を低下できるとして、妊娠前からの葉酸の摂取が勧められている。神経管閉鎖障害には、先天性の頭蓋骨や脊椎の閉鎖障害がある。例えば、脊椎の閉鎖不全により脊髄が損傷を受け、下半身麻痺などの神経障害を引き起こす二分脊椎症などがある。葉酸の代謝過程のMethylene Tetrahydrofolate Reductase遺伝子のC667T変異がホモになると酵素が不安定となり、5-メチルH4葉酸の産生が減少し、血中ホモシステイン濃度の高まることが神経管閉鎖障害の原因とされる（同上）。
【０００５】
従来、我が国においては、二分脊椎症発症率が低かったものの、最近では、この率が上昇しており、旧厚生省から「神経管閉鎖障害の発症リスク低減のための妊娠可能な年齢の女性等に対する葉酸の摂取に係る適切な情報提供の推進について」と題する通知により、妊娠前から葉酸の摂取が奨励されているが、妊婦による葉酸の摂取量は少ないと言われている。
【０００６】
一方、HCy濃度はコリンの摂取量に影響を受ける。コリンの欠乏よってHCy濃度が上昇する（非特許文献３）。最近の国民栄養調査から推定される日本人の妊婦によるホスファチジルコリン（コリンの主な供給源）の摂取量（平成13，14年度国民栄養調査）は、アメリカのDietary Reference Intakes （DRI）の5〜6割である（非特許文献４）。
【０００７】
【非特許文献１】Clin Chem．2004，50（8），1406-1412
【非特許文献２】Clin Chem．2004，50（8） ，1293-1295
【非特許文献３】Pediatr Res．2005，57（6），777-782
【非特許文献４】J Nutr．2005，135（6），1451-1455
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
妊娠期におけるHCy濃度を適正に保つことは、妊婦の健康及び、生まれてくる胎児の健康に極めて重要である。他方、HCy濃度に影響を与えると言われているコリンについて、日本人の妊婦によるコリンの摂取量が必要量を充足していない懸念がある。また、従来、妊婦に処方されている葉酸は水溶性ビタミンであり、光、酸やアルカリ、熱などに弱いことが知られており、葉酸入りの飲料では、長期保存中に葉酸の濃度の低下が観測されるなどの問題点が指摘されていた。
【０００９】
そこで、妊娠期の血中HCy濃度の上昇を抑制する、安全で確実で保存性のよい医薬品又は妊婦用の特別用途食品若しくは栄養補助食の提供が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
乳リン脂質は安全な食品成分であり、しかも、コリンの給源となりうるホスファチジルコリンなどを含んでいる。乳リン脂質の摂取によって血中HCy濃度の上昇が抑制できれば、妊婦の安全に極めて大きく貢献できるところ、乳リン脂質が血中HCyを制限できるかどうかについては種々の見解や予想があり不明である。
【００１１】
そこで、本願発明者等は、妊娠期におけるラットに乳リン脂質を投与することにより、妊娠ラットに及ぼす影響を血中HCy濃度で評価するとともに、胎児期ラットに及ぼす影響を出生直後の乳仔の体重、体長、臓器重量及び血中HCy濃度で評価した。この結果、妊娠期に乳リン脂質を投与することにより、HCy濃度の上昇を抑制（制限）できることを見出して、本発明を完成させた。
【発明の効果】
【００１２】
本願発明は、乳リン脂質という食品として摂取される安全な成分を用いて、妊娠期において問題となる血中HCy濃度の上昇を防ぐことができるという極めて優れた効果を奏する。更に、ホスファチジルコリンなどの乳リン脂質を用いることにより、遊離コリンよりも、血中のコリン濃度を長時間に亘って上昇させ続けることができる。また、乳リン脂質より供給されるコリンは、肝臓での脂肪の蓄積を抑制するなどの副次的な効果も奏する。
【００１３】
また、一般的に脂溶性ビタミンが水溶性ビタミンよりも分解されにくいことから、脂溶性の乳リン脂質では、長期保存性（分解しない）に優れていると考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本願発明は、乳リン脂質を有効成分として含有する、妊娠期における血中HCy濃度の上昇抑制剤を包含する。更に、本願発明は、妊娠期の疾病に関連する血中ホモシステイン濃度の上昇を予防又は抑制する妊婦用医薬であって、前記血中HCy濃度の上昇に関連する疾病又は症状が子宮内胎児発育障害、胎盤早期剥離、自然流産、未熟児（早産）、妊娠中毒症、神経管閉鎖障害（NTD）又は二分脊椎症である、妊婦用医薬をも包含する。好適には、前記血中HCy濃度の上昇に関連する疾病又は症状は、神経管閉鎖障害（NTD）又は二分脊椎症である。そして、更に、本願発明は、乳リン脂質を有効成分として含有する、胎児発育障害防止剤、胎盤早期剥離防止剤、自然流産防止剤、早産防止剤、神経管閉鎖障害防止剤、二分脊椎症防止剤及び妊娠中毒症防止剤を包含する。
【００１５】
１．妊娠期における血中ホモシステイン濃度の上昇抑制
コリンが十分に足りる食事を摂取している時には、妊娠期における血中HCy濃度が低下するのに対して、コリン欠乏食を摂取している時には、妊娠期における血中HCy濃度が妊娠期の進行に伴い大きく上昇し、妊娠中期には妊娠前の2倍に、出産直前には4倍にまで上昇する。ところが、このようなコリン欠乏食を摂取している時に、コリンの供給源である乳リン脂質を投与すると、妊娠期における血中HCy濃度の上昇を抑制し、妊娠前の最大で1.6倍以下に抑制できるという極めて有効であることを、本願発明者等は見出した。
【００１６】
１−１．妊娠期における血中ホモシステイン濃度の上昇抑制のための組成物
本願発明の妊娠期における血中HCy濃度の上昇抑制剤の有効成分として、乳リン脂質を挙げることができる。乳リン脂質としては、牛乳から脂質成分をエタノールなどで抽出し、更に、そこからアセトンで抽出して得るものを挙げることができる。
【００１７】
例えば、牛乳由来のリン脂質は、特開2002-226394号にも示される周知の方法で調製できる。バター製造の際に副生するバターミルクやチーズ製造の際に副生するホエー、あるいは脱脂乳から、公知の方法［“脂質の化学（生化学実験講座３）”，日本生化学会編，p23，東京化学同人，1974  ;  “脂質IIリン脂質（新生化学実験講座４）”，日本生化学会編，p7，東京化学同人，1991］に準じて溶媒抽出、あるいは該抽出物を各種クロマトにより分画して調製できる。例えば、クリーム又はバターから、あるいはバターオイルを製造する際の副産物であるバターゼラム（Butter Serum）から、アセトン（溶媒）不溶画分として得ることもできる。バターゼラムは、市乳関係でも利用されており、入手可能である（例えば、ベルギー、Corman社製）。バターゼラムは、リン脂質が局在するMFGMを含み、リン脂質を抽出する原料として好適である。
【００１８】
バターゼラムから、リン脂質を分離するには、リン脂質がアセトンに不溶であるという性質を利用する。複数回のアセトン抽出により、中性脂質を含むアセトン可溶画分を除去し、リン脂質が濃縮されたアセトン不溶画分を得る。このアセトン不溶画分を減圧濃縮してアセトンを除去し、この濃縮物を殺菌後に凍結乾燥する。この乾燥物を粉砕して、牛乳由来のリン脂質画分を得る。このようにして得られたリン脂質画分の組成の一例を示すと、リン脂質85%（重量%）を含み、このリン脂質画分には、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリンなどのコリンを含む成分が存在する。
【００１９】
更に、乳リン脂質としては「乳リン脂質濃縮物」（コリンとして約5重量%を含む。脂質85重量%、灰分10重量%、糖質4重量%、水分1重量%）や、乳リン脂質を含有する乳製品「ほほえみ」（明治乳業社製）などを用いることもできる。
【００２０】
２．血中ホモシステイン濃度の上昇を予防又は抑制する妊婦用の医薬
本願発明の血中ホモシステイン濃度の上昇を予防又は抑制する妊婦用医薬は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤など、適宜の剤形とすることがでる。製剤化には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤など、製剤化のために常用される補助剤を添加することができる。賦形剤としては、例えば、デンプン、乳糖、白糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン（PVP）、ハイドロキシプロピルスターチ（HPS）などがある。 また、結合剤としては、デンプン、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（PVP）、アラビアゴム末、ゼラチン、ブドウ糖、白糖などの水溶液、又はそれらの水・エタノール溶液などがある。崩壊剤としては、デンプン、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ハイドロキシプロピルスターチ、リン酸カルシウムなどがある。滑沢剤としては、カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、天然ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体（ステロテックスHM）、ゴマ油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウム・ゲルステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、及びラウリル硫酸ナトリウムなどがある。
【００２１】
２−１．血中ホモシステイン濃度の上昇を予防又は抑制する妊婦用の医薬の投与形態
本願発明の血中HCy濃度の上昇を予防又は抑制する妊婦用の医薬は、経口投与又は経腸投与することができるが、好適には、経口投与することができる。また、本発明の医薬は、例えば、経口投与量では、コリンとして350mg/day〜3.5g/day、「乳リン脂質濃縮物」（コリンとして約5重量%を含む。脂質 85重量%、灰分 10重量%、糖質 4重量%、水分 1重量%）で7.5g／day〜75g/dayが望ましい（American Journal of Clinical Nutrition，2005，82，p111〜117、Dietary Reference Intakes，p411など）。
【００２２】
妊娠前より、本願発明の血中HCy濃度の上昇を予防又は抑制する妊婦用の医薬を摂取することが望ましく、妊娠期間中に少なくとも1回、好適には、妊娠期間中に継続して、例えば、毎日、摂取することが望ましい。
【００２３】
３．妊娠期における血中ホモシステイン濃度の上昇を予防又は抑制する妊婦用の特別用途食品又は栄養補助食品
本願発明の血中ホモシステイン濃度の上昇を予防又は抑制する妊婦用の特別用途食品又は妊婦用栄養補助食品は、固体状（粉末、顆粒状など）、ペースト状、液状ないし懸濁状のいずれでもよく、例えば、ドリンク剤とする場合には、甘味料、酸味料、ビタミン剤、その他ドリンク剤の製造に常用される添加物を加えることもできる。また、妊婦用の特別用途食品又は妊婦用栄養補助食品は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤など、適宜の剤形のサプリメントとすることもできる。
【００２４】
更に、本発明は、リン脂質を有効成分として含有する妊婦用の特別用途食品又は栄養補助食品を調製するための食品添加剤とすることもできる。
【００２５】
本発明の特別用途食品又は栄養補助食品は、例えば、摂取量では、コリンとして350mg/day〜3.5g/day、「乳リン脂質濃縮物」（コリンとして約5重量%を含む。脂質85重量%、灰分10重量%、糖質4重量%、水分1重量%）で7.5g／day〜75g/dayを含むものが望ましい（American Journal of Clinical Nutrition，2005，82，p111〜117、Dietary Reference Intakes，p411など）。
【実施例】
【００２６】
[実施例１]  妊娠期における乳リン脂質摂取の影響
（１）本実験は、3群、9匹ずつを、3回の飼育に分けて実施した。具体的には、後述する手順に従った。妊娠前に予め、尾静脈から約0.1mlを採血し、血中HCy濃度を測定した。次に、交配（プラグ）が確認された日を妊娠0日とし、妊娠1日後に、入荷したラットを3群（9匹づづ）に分けた。ラットに妊娠1日後から、コリン欠乏食（コリン欠乏食群）、コリン欠乏食＋2.6%の乳リン脂質含有（乳リン脂質群：コリンとして0.1%）又は普通食（対照群：コリンとして0.1%、コリン食ともいう）を、1日当たり20g（20g/day）で、出産まで与え続けた。実際の食餌量は10〜11g/dayであり、乳リン脂質群では、乳リン脂質の摂取量が260〜290mg/day、コリンの摂取量が10〜11mg/dayに相当する。この食餌を与え続けた間に、母ラットの平均的な体重は初期の150〜200gから260〜280gへ増加した。
【００２７】
具体的には、コリン欠乏食（コリン欠乏食群）、コリン欠乏食＋2.6%の乳リン脂質含有（乳リン脂質群：コリンとして0.1%）及び普通食（対照群：コリンとして0.1%、コリン食ともいう）の成分は、以下の表に記載のとおりである。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
妊娠10日後と20日後に、尾静脈から約0.1mlを採血し、血中HCy濃度を測定した。このとき、ラットが苦痛の徴候を示していないかどうか様子を確認しながら採血した（図１）。また、妊娠中のラットから誕生した仔ラットを生後1日目に断頭採血し、血中HCy濃度を測定した（図２）。乳リン脂質を摂取させた群では、有意に、妊娠中の血中HCy濃度が抑えられ、また、誕生した（生まれた）仔ラットでも、母ラットに乳リン脂質を摂取させた群で、血中HCy濃度が抑えられる傾向が見られた。結果を図面に示す。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本願発明の妊婦用医薬品、特別用途食品又は妊婦用栄養補助食品は、妊婦の血中tHCy濃度を抑制又は低減できるという優れた効果を奏することから、医薬品又は食品の製造産業で利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】ラットに、コリン欠乏食（コリン欠乏食群）、コリン欠乏食＋2.6%の乳リン脂質（乳リン脂質群：コリンとして0.1%）又は普通食（対照群：コリンとして0.1%、コリン食ともいう）を出産まで与え続け、妊娠前、妊娠10日後、20日後に、血中HCy濃度を測定した結果を示す。
【図２】妊娠ラットから誕生した仔ラットの生後1日後に、血中HCy濃度を測定した結果を示す。
【図１】
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【図２】
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