(57)【要約】      （修正有）【課題】結晶形アトルバスタチンヘミ−カルシウム、それらの調製方法及び結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム形を含んで成る医薬組成物の提供。【解決手段】粗アトルバスタチンヘミ−カルシウム湿潤フォームV（10g）を、アセトン（55〜60％の水及びエタノールを有する湿潤ATVヘミカルシウム1g当たり10ml）、無水エタノール（湿潤ATVヘミ−カルシウム1g当たり8ml）及び水（湿潤ヘミカルシウム1g当たり2ml）において、還流温度（65℃）で2.5時間、撹拌する。次に、ATVへミ−カルシウムを、同じ混合物から再結晶化する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
約3.2, 7.8, 8.6, 15.5及び17.7°2θ±0.2°2-θでピークを有するPXRDパターン、及び図1に示されるPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチン（atorvastatin）ヘミ−カルシウム。
【請求項２】
約3.2, 7.8, 8.6, 15.5及び17.7°2θ±0.2°2-θでピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられる請求項１記載の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項３】
図１に示されるようなPXRDパターンにより特徴づけられる請求項１又は２記載の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項４】
約4.2, 9.3, 10.0, 11.3でピーク、及び18.4〜21.2°2θ±0.2°2-θで広いピークを有するX−線粉末回折パターンにより、さらに特徴づけられる請求項１〜３のいずれか１項記載の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項５】
50重量％以下の個々の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI−IVを含む請求項１〜４のいずれか１項記載の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項６】
結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI−IVの合計重量の50重量％以下を含む請求項５記載の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項７】
約5.3及び8.3°2θ±0.2°2-θで２つのピーク、及び18〜23°2θ±0.2°2-θで１つの広いピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを、tert−ブチル−メチルエーテル（MTBE）にスラリーすることを含んで成る、請求項１〜６のいずれか１項記載のアトルバスタチンヘミ−カルシウムの調製方法。
【請求項８】
結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを回収する段階を、さらに含んで成る請求項７記載の方法。
【請求項９】
約8.6, 8.9, 10.3, 13.9及び17.2°2θ±0.2°2-θでピークを有するPXRDパターン、及び図２に示されるPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項１０】
約8.6, 8.9, 10.3, 13.9及び17.2°2θ±0.2°2-θでピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられる請求項９記載の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項１１】
図２に示されるようなPXRDパターンにより特徴づけられる請求項９又は10記載の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項１２】
約3.7, 5.5, 6.9, 7.8及び17.9°2θ±0.2°2-θでピークを有するX−線粉末回折パターンにより、さらに特徴づけられる請求項９〜11のいずれか１項記載の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項１３】
50重量％以下の個々の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI−IVを含む請求項９〜12のいずれか１項記載の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項１４】
結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI−IVの合計重量の50重量％以下を含む請求項13記載の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項１５】
アセトン、エタノール及び水からアトルバスタチンヘミ−カルシウムを再結晶化する段階を含んで成る、請求項９〜14のいずれか１項記載の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの調製方法。
【請求項１６】
出発アトルバスタチンヘミ−カルシウムが、アセトン、エタノール、及び水と共に組合され、スラリーが得られる請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記出発アトルバスタチンヘミ−カルシウムが、
（i）約5.3及び8.3°2θ±0.2°2-θで２種のピーク、及び18〜23°2θ±0.2°2-θで１つの広いピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられるアトルバスタチンヘミ−カルシウム、及び
（ii）約9.3及び9.6°2θ±0.2°2-θで２種の鋭いピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられるアトルバスタチンヘミ−カルシウムから選択される請求項15又は16記載の方法。
【請求項１８】
アセトン：アトルバスタチンヘミ−カルシウム出発材料の乾量の比が、約20：約35（ml/g）である請求項15〜17のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
エタノール：アトルバスタチンヘミ−カルシウム出発材料の乾量の比が、約15：約30（ml/g）である請求項15〜18のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
水：アトルバスタチンヘミ−カルシウム出発材料の乾量の比が、約１：約10（ml/g）である請求項15〜19のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
前記スラリーが約50℃〜約65℃の温度に加熱され、溶液が得られる請求項15〜20のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムが溶解され、そして溶解の後、結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの徐々の沈殿が生じ、懸濁液が得られる請求項15〜21のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
前記徐々の沈殿が、約50℃〜約65℃の温度で生じる請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記懸濁液を、ほぼ室温から約0℃の温度に冷却することをさらに含んで成る請求項22又は23記載の方法。
【請求項２５】
結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを回収する段階を、さらに含んで成る請求項15〜24のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも１つの請求項１〜６及び９〜14のいずれか１項記載の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項２７】
結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムと、医薬液に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る、請求項26記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項２８】
薬剤として使用するための請求項１〜６及び９〜14のいずれか1項記載の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項２９】
高コレステロール血症の処理のための、又は糖尿病患者における心血管障害の危険性を低めるための薬剤の製造のための請求項１〜６及び９〜14のいずれか1項記載の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、結晶形アトルバスタチン（atorvastatin）ヘミ−カルシウム、それらの調製方法及び結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム形を含んで成る医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
アトルバスタチン、すなわち式（I）においてラクトン形で示される（[R-（R*、R*）]−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−1H−ピロール−１−ヘプタン酸）、及び式（II）のそのカルシウム塩・三水和物（水分子は示されていない）は、当業界において良く知られており、そしてそれ自体、アメリカ特許第4,681,893号；第5,273,995号、及び2000年11月17日に出願された仮特許出願USSN60/166,153号（それらのすべては、引用により本明細書に組込まれる）に記載されている。
【０００３】
【化１】
2008007507.tif 000002
【０００４】
アトルバスタチンは、スタチンと呼ばれる薬剤の種類のメンバーである。スタチン薬剤は現在、心血管疾患についての危険性の患者の血流における低密度リポタンパク質（LDL）粒子濃度を低めるために利用できる最も治療的に効果的な薬剤である。血流における高レベルのLDLは、血流を遮断し、そして破裂し、そして血栓症を促進する冠動脈損傷の形成に関連している。Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996)。血漿LDLレベルの低下は、心血管疾患を有する患者、及び心血管疾患を有さないが、しかし高コレステロール血症を有する患者において、臨床学的現象の危険性を低めることが示されている。Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b。
【０００５】
アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩三水和物は、Pfizer, Inc. により名称LIPITOR（商標）として市販されている。
【０００６】
アトルバスタチン及びそのヘミ−カルシウム塩の調製方法は、アメリカ特許出願公開番号2002/0099224号；アメリカ特許第5,273,995号；第5,298,627号；第5,008,080号；第5,097,045号；第5,124,482号；第5,149,837号；第5,216,174号；第5,245,047号；及び第5,280,126号；Baumann, K.L. など. Tet. Lett. 1992, 33, 2283-2284（それらは、引用により本明細書に組み込まれる）に開示され、そして特に、アトルバスタチン及びアトルバスタチンヘミ−カルシウムの調製方法が提供される。アトルバスタチンはまた、アメリカ特許第4,681,893号にも開示される。
【０００７】
式（II）で示されるヘミ−カルシウム塩は、アメリカ特許第5,273,995号に開示される。その‘995号特許は、非晶性ヘミ−カルシウム塩が、CaCl2によるナトリウム塩の転位に起因するブライン溶液からの結晶化により得られ、そしてさらに、酢酸エチル及びヘキサンからの再結晶化により精製されることを言及する。
【０００８】
次の結晶形アトルバスタチンヘミ−カルシウム：9.2, 9.5, 10.3, 10.6, 11.9, 12.2, 17.1, 19.5, 21.6, 22.0, 22.7, 23.3, 23.7, 24.4, 28.9及び29.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる結晶性アルトバスタチン水和物（フォームIとして命名される）；5.6, 7.4, 8.5, 9.0, 12.4（広い）、15.8（広い）、17.1-17.4（広い）、19.5, 20.5, 22.7-23.2（広い）、25.7（広い）及び29.5°2θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチン水和物（フォームIIとして命名される）；4.1, 5.0, 5.8, 7.7, 8.5, 16.0, 16.6, 17.7, 18.3, 18.9, 19.5, 20.0, 20.3, 21.1, 21.7, 23.3, 24.4, 25.0及び25.4°2θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチン水和物（フォームIII として命名される）；及び4.9, 5.4, 5.9, 8.0, 9.7, 10.4, 12.4, 17.7, 18.4, 19.2, 19.6, 21.7, 23.0, 23.7及び24.1°2θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる結晶アトルバスタチン水和物（フォームIVとして命名される）は、Warner-Lambertに譲渡されたアメリカ特許第5,959,156号及び第6,121,461号の主題である。
【０００９】
約5.3及び8.3°2θでピーク及び約18−23°2θで広いピークを有するX−線粉末回折パターンにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム（フォームVとして命名される）が、共通所有の国際公開番号WO01/36384号に開示される。フォームVはまた、約21.9, 25.9, 118.9, 122.5, 128.7, 161.0及び167.1ppmで固体状態13C  NMRシグナルを有すると思われる。他の結晶形アトルバスタチンヘミ−カルシウムはまた、国際公開番号WO02/43732号、WO02/41834号及びWO03/070702号に開示される。それらの結晶形の１つは、フォームVIIIとして命名されており、そしてWO02/43732号に記載されるように、6.9, 9,3, 9.6, 16.3, 17.1, 19.2, 20.0, 21.6, 22.4, 23.9, 24.7, 25.6及び26.5°2θ±0.2°2-θでピークを有する粉末X-線回折パターンにより特徴づけられる。この結晶形の調製は、このPCT公開に例示されている。
【００１０】
異なった結晶形（多形現象）の発生は、いくつかの分子及び分子複合体の性質である。単一分子、例えば式（I）でのフトルバスタチン又は式（II）での塩複合体は、異なった物性、例えば融点、X−線回折（XRD）パターン、赤外吸収フィンガープリント及びNMRスペクトルを有する種々の固体を生じさせることができる。多形体の物性の差異は、多量固体における隣接する分子（複合体）の配向及び分子間相互作用に起因する。従って、多形体は、多形ファミリーにおける他の形に比較して、異なった好都合な及び/又は不都合な物性を有する同じ分子式を共有する異なった固体である。
【００１１】
医薬多形体の最も重要な物性の１つは、水溶液におけるそれらの溶解性、特に患者の胃液におけるそれらの溶解性である。例えば、胃腸管を通しての吸収が遅い場合、有害な環境下で蓄積しないよう、患者の胃又は腸においてゆっくり溶解する条件に不安定である薬剤がしばしば所望される。他方では、薬剤の有効性が、スタチン薬剤により共有される性質である、薬剤のピーク血流レベルと相互関係する場合、及び薬剤がGI系により急速に吸収される場合、より急速に溶解する形がたぶん、よりゆっくり溶解する形の相当量よりも高められた有効性を示す。
【００１２】
新規多形現象形の医薬的に有用な化合物の発見は、医薬製品の性能特徴を改良するための新規機会を提供する。この機会は、得られる多形現象体が高い純度のものである場合、高められる。それは、配合化学者が標的化された開放プロフィール又は他の所望する特徴を有する薬物の医薬投与形を企画するために使用できる材料のレパートリーを拡大する。医薬固体多形現象の重要性は、US Department of Health and Human Services FDAによる産業案内、及びPolymorphism, the Parmaceutical Industry, 2006 WILEY-VCH and Solid-State Chemistry of Drugs by Steohen R. Byrn, Ralph R. Pfeiffer and Joseph G. Stowell (2nd edition, p. 3-5)に記載されている。多形現象形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムついての必要性が当業界に存在する。
【発明の開示】
【００１３】
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、約3.2, 7.8, 8.6, 15.5及び17.7°2θ±0.2°2-θでピークを有する粉末X-線回折（PXRD）パターン、及び図1に示されるPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを提供する。
【００１４】
他の態様は、約5.3及び8.3°2θ±0.2°2-θで２つのピーク、及び18-23°2θ±0.2°2-θで１つの広いピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを、tert−ブチル−メチルエーテル（MTBE）にスラリーし、そして結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを回収することを含んで成る、上記結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの調製方法を包含する。好ましくは、出発材料は、湿潤形で存在する。
【００１５】
もう１つの態様においては、本発明は、約8.6, 8.9, 10.3, 13.9及び17.2°2θ±0.2°2-θでピークを有するPXRDパターン、及び図２に示されるPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを提供する。
他の態様は、アセトン、エタノール及び水からアトルバスタチンヘミ−カルシウムを再結晶化することによる、上記結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの調製方法を包含する。
【００１６】
他の態様は、本発明の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
他の態様は、本発明の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムと、医薬液に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る、医薬組成物の調製方法を包含する。
他の態様は、治療的有効量の、本発明の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を、その必要な患者に投与することを含んで成る、患者の処理方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
発明特定の記載：
本明細書において使用される場合、用語“室温”とは、約15℃〜約30℃、好ましくは約20℃〜約25℃の温度を意味する。
１つの態様においては、本発明は、約3.2, 7.8, 8.6, 15.5及び17.7°2θ±0.2°2-θでピークを有するPXRDパターン、及び図1に示されるPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを提供する。
【００１８】
上記結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムは、約4.2, 9.3, 10.0, 11.3でピーク、及び18.4〜21.2°2θ±0.2°2-θで広いピークを有するPXRDパターンによりさらに特徴づけられる。
【００１９】
本発明の他の態様は、約50重量％以下、好ましくは25重量％以下、より好ましくは10重量％以下、さらにより好ましくは５重量％以下、最も好ましくは２重量％以下のフォームI−IVと称するアトルバスタチンヘミ−カルシウムの個々の１つの結晶形を含む上記結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを包含する。本発明の他の態様は、フォームI−IVと称するアトルバスタチンヘミ−カルシウムの結晶形の合計重量の約50重量％以下、好ましくは25重量％以下、より好ましくは10重量％以下、さらにより好ましくは５重量％以下、最も好ましくは２重量％以下を含む上記結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを包含する。
【００２０】
好ましい態様においては、上記結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムはまた、図３により示されるように、不規則的な、ほぼ球状の粒子形状により特徴づけられる。そのような粒子形状は、図４〜６に示される従来技術のフォームI−III の針状形状に比較する場合、好都合である。従って、そのような粒子形状を有する結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの流動性は、平らな形状又は針状形状を有する結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの流動性に比較して、改良される。医薬における高い流動性は、いくつかの医薬工程、例えばブレンド、トランスファー、貯蔵、供給、圧縮及び流動化が粉末取り扱いを改良するので、重要な利点である。製造の間、粉末の流れは、その重量及び内容物の均等性に関して、生成物の品質を指図する。また、製造効率は、流動性を有する材料に関しては、より低い。
【００２１】
上記結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムは、約5.3及び8.3°2θ±0.2°2-θで２つのピーク、及び18-23°2θ±0.2°2-θで１つの広いピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを、tert−ブチル−メチルエーテル（MTBE）にスラリーし、そして結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを回収することを含んで成る方法を包含する。好ましくは、出発材料は、湿潤形で存在する。
【００２２】
この方法のための出発材料は、WO01/36384号の例に開示される方法により、又は本明細書に開示される例３により製造され得る。
１つの態様においては、スラリーは、結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを得るために十分な時間、維持される。好ましくは、スラリーは、少なくとも24時間、好ましくは約24〜約48時間、より好ましくは約26時間、維持される。好ましくは、スラリーは室温で維持される。
【００２３】
得られる結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムは、当業界において知られているいずれかの方法、例えば溶媒の濾過及び/又は洗浄及び/又はアトルバスタチンヘミ−カルシウムの乾燥により回収され得る。好ましくは、乾燥段階は、約40℃〜約70℃の温度である。より好ましくは、乾燥段階は、好ましくは、約100mmHg以下の減圧下で約50℃〜約65℃の温度である。
【００２４】
もう１つの態様においては、本発明は、約8.6, 8.9, 10.3, 13.9及び17.2°2θ±0.2°2-θでピークを有するPXRDパターン、及び図２に示されるPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを供給する。
上記結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムはさらに、約3.7, 5.5, 6.9, 7.8及び17.9°2θ±0.2°2-θでピークを有するX−線粉末回折パターンにより、さらに特徴づけられる。
【００２５】
本発明の他の態様は、約50重量％以下、好ましくは25重量％以下、より好ましくは10重量％以下、さらにより好ましくは５重量％以下、最も好ましくは２重量％以下のフォームI−IVと称するアトルバスタチンヘミ−カルシウムの個々の１つの結晶形を含む上記結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを包含する。本発明の他の態様は、フォームI−IVと称するアトルバスタチンヘミ−カルシウムの結晶形の合計重量の約50重量％以下、好ましくは25重量％以下、より好ましくは10重量％以下、さらにより好ましくは５重量％以下、最も好ましくは２重量％以下を含む上記結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを包含する。
【００２６】
１つの態様においては、本発明は、アセトン、エタノール及び水からアトルバスタチンヘミ−カルシウムを再結晶化することによる、上記結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの調製方法を提供する。この方法はまた、下記のように化学不純物のレベルを低める。
上記方法のために使用される出発材料は、いずれかの結晶形又は非晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム、例えば種々の溶媒化合物及び水和物であり得る。
【００２７】
例えば、アトルバスタチンヘミ−カルシウム出発材料は、（１）フォームVと称する、（１）約5.3及び8.3°2θ±0.2°2-θで２種のピーク、及び18-23°2θ±0.2°2-θで１つの広いピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられるアトルバスタチンヘミ−カルシウム、又は（２）フォームVIIIと称する、約6.9, 9.3, 9.6, 16.3, 17.1, 19.2, 20.0, 21.6, 22.4, 23.9, 24.7, 25.6及び26.5°2θ±0.2°2-θでピークを有するPXRPパターンにより特徴づけられるアトルバスタチンヘミ−カルシウムであり得る。
【００２８】
フォームIII は、WO02/43732号により示されるように、アトルバスタチンヘミ−カルシウムを、エタノール及び水の混合物に、フォームVをフォームVIIIに転換するのに十分な時間、懸濁することにより調製され得る。
【００２９】
出発アトルバスタチンヘミ−カルシウムは、アセトン、エタノール及び水と共に組合され、スラリーが得られる。アセトン、エタノール及び水は、別々に又は混合物として添加され得る。本命最初に記載されるエタノールは好ましくは、無水エタノールである。しかしながら、当業者は、エタノール溶液、例えば95％エタノールを置換し、そして従って、エタノールと組み合わされる水の量を調節することができる。
【００３０】
１つの態様においては、アセトン：アトルバスタチンヘミ−カルシウム出発材料の乾量の比が、約20：約35（ml/g）、好ましくは約22：約33（ml/g）、例えば約28（ml/g）である。
１つの態様においては、エタノール：アトルバスタチンヘミ−カルシウム出発材料の乾量の比が、約15：約30（ml/g）、好ましくは約17：約27（ml/g）、例えば22（ml/g）である。
【００３１】
１つの態様においては、水：アトルバスタチンヘミ−カルシウム出発材料の乾量の比が、約１：約10（ml/g）、好ましくは約２：約９（ml/g）、例えば約４〜７（ml/g）である。１つの態様においては約6ml/gである。
アトルバスタチンヘミ−カルシウム出発材料は、乾燥していても又は湿っていても良い、出発材料が湿っている場合、アセトン/エタノール/水：出発材料の比は、出発材料におけるアトルバスタチンヘミ−カルシウムの乾燥に基づいて計算される。
【００３２】
本発明の１つの態様においては、スラリーは、溶液を得るために加熱される。好ましくは、加熱は、約50℃〜約65℃の温度である。溶解の後、結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの徐々の沈殿が生じ、懸濁液が得られる。好ましくは、徐々の沈殿は、約50℃〜約65℃の温度で生じる。徐々の沈殿は、約2.5〜約24時間の間、生じる。
本発明は任意には、結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの収率を高めるのに懸濁液を冷却することを含んで成る。好ましくは、冷却温度は、ほぼ室温〜約0℃である。
冷却された懸濁液は任意には、結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの収率をさらに高めるために十分な時間、維持される。好ましくは、冷却された懸濁液は、約３〜約５時間、維持される。
【００３３】
沈殿される結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムは、当業界において知られているいずれかの方法、例えば溶媒の濾過、及び/又は＃アトルバスタチンヘミ−カルシウムの洗浄及び/又は乾燥により回収され得る。乾燥段階は好ましくは、約40℃〜70℃の温度で行われる。好ましくは、乾燥は、減圧下で生じる。
【００３４】
回収された結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムは、合成の出発材料である、次の式：
【化２】
2008007507.tif 000003
【００３５】
で表されるピロールアセトニドエステル（PAE）、及び合成の最後の段階で得られる不純物であり、そしてアトルバスタチンからの除去がこれまで困難であった、次の式：
【００３６】
【化３】
2008007507.tif 000004
【００３７】
で表されるアトルバスタチン−排除物（ATV一般排除物）の低レベルの化学的不純物を有する。
【００３８】
回収された結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムは、約0.3％以下のアトルバスタチン−排除物、好ましくは約0.1％以下のアトルバスタチン−排除物、より好ましくは0.05％以下のアトルバスタチン−排除物を含む。典型的には、化学的不純物のレベルは、HPLCによる面積％により測定される。
本発明はさらに、本発明の結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムを含んで成る医薬製剤、それらの製剤の調製方法、及び必要な患者を処理するためのそれらの使用を提供する。
【００３９】
本発明の組成物は、本発明のアトルバスタチンヘミ−カルシウムの固体結晶形を含んで成る、粉末、顆粒、凝集物及び他の固体組成物を包含する。さらに、本発明により企画される前記固体製剤はさらに、希釈剤、例えばセルロース由来の材料、例えば粉末化されたセルロース、微晶性セルロース、極微小セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩及び他の置換された及び置換されていないセルロース；澱粉、プレゲル化された澱粉；無機希釈剤、例えば炭酸カルシウム及び二リン酸カルシウム、及び医薬産業において知られている他の希釈剤を含む。さらに他の適切な希釈剤は、ワックス、糖及び糖アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール、アクリレートポリマー及びコポリマー、並びにペクチン、デキストリン及びゼラチンを包含する。
【００４０】
本発明の企画内にあるさらなる賦形剤は、結合剤、例えばアカシアガム、アレゼラチン化された澱粉、アルギン酸ナトリウム、グルコース及び湿式粒質化及び直接的な圧縮錠剤化方法に使用される他の結合剤を包含する。本発明のアトルバスタチンヘミ−カルシウムの結晶形の固体製剤に存在する賦形剤は、砕解剤、例えばナトリウム澱粉グリコレート、ウロスポピドン、低−置換性ヒドロキシプロピルセルロース及び他のものを包含する。さらに、賦形剤は、錠剤化滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、及びナトリウムステアリルフマレート；風味剤；甘味剤；保存剤；医薬的に許容できる顔料及び潤滑剤、例えば二酸化珪素を包含する。
【００４１】
用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存する。本発明の１つの態様においては、投与路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
【００４２】
用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体懸濁液及びエリキシルを包含する。前述の記載は制限するものではないが、本発明もまた、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの真の溶液に関連するものではなく、これに基づいて、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの固体形を区別する性質は失われる。しかしながら、そのような溶液を調製するための新規形の使用は、本発明の企画内に存在すると思われる。
【００４３】
カプセル用量は、ゼラチン又は他の従来の封入材料から製造され得るカプセル内の固体組成物を含むであろう。錠剤及び粉末は腸溶性被膜被覆され得る。錠剤及び粉末は、腸溶性被膜により被覆され得る。腸溶性被覆された粉末形は、フタル酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレン及びマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、及び同様の材料を含んで成る被覆を有する。所望には、適切な可塑剤及び/又は増量剤が使用され得る。被覆された錠剤は、その錠剤の表面上に被膜を有するか、又は腸溶性被膜と共に粉末又は顆粒を含んで成る錠剤であり得る。
【００４４】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様が本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の組成物の調製及びその使用方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に関する多くの修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００４５】
粉末X−線回折：
粉末X−線回折データを、固体状態検出器を備えたSCINTAG粉末X−線回折器モデルX’TRAを用いて、当業界において知られている方法を用いることにより得た。1.5418Åの銅放射線を使用した。ゼロバックグラウンドを有する丸型アルミニウムサンプルホルダーを使用した。走査パラメーターは次のものを包含した：範囲：２〜40°2-θ；走査モード：連続走査；段階サイズ：0.05°；及び速度：5°/分。すべてのピーク位置は、±0.2°2θ以内である。
【００４６】
HPLCによるアトルバスタチンカルシウムの不純物プロフィールの決定：
カラム及び充填：Synergi Polar RP80A, 4 250×4.6mm、P/N00G-4336-E0, Phenomenex。
緩衝液：0.045Mの蟻酸アンモニウム及び0.0045Mの酢酸アンモニウムの混合物。pHを、20％蟻酸により5.0に調節する。
溶離剤A：67％緩衝液及び33％アセトニトリル。
溶離剤B：アセトニトリル。
溶離剤C：テトラヒドロフラン。
【００４７】
グラジエント：時間    溶離剤A, ％    溶離剤B, %    溶離剤C, %
0         91              0             9
15         91              6             3
20         82             16             2
25         82             16             2
50         32             66             2
55         32             66             2
【００４８】
平衡化時間：12分
サンプル体積：15μl
流速：1.1ml/分
検出器：254nm
カラム温度：40℃
希釈剤：アセトニトリル：緩衝液：テトラヒドロフラン60：35：5
【００４９】
サンプル溶液の調製：希釈剤中、アトルバスタチンカルシウムサンプルの0.5mg/ml溶液の調製。
認定限界：0.05％
検出限界：0.02％
計算：
【００５０】
【数１】
2008007507.tif 000005
【００５１】
例１：約3.2, 7.8, 8.6, 15.5及び17.7°2θ±0.2°2-θでピークを有するPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの調製：
MTBE（20ml）中、アトルバスタチンヘミ−カルシウム湿潤フォームV（70重量％の水及びエタノール）（10g）のスラリーを、機会撹拌機により室温で26時間、撹拌した。生成物を窒素流下で真空濾過により単離し、そして65℃での真空オーブンにおいて19.5時間、乾燥し、3.4gの前記結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム（84％の収率）を得た。
【００５２】
例２：約8.6, 8.9, 10.3, 13.9及び17.2°2θ±0.2°2-θでピークを有するPXRDパターンから成る群から選択されてデータにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの調製のための一般的方法：
1Lの反応器を、例３からのアトルバスタチンヘミ−カルシウム湿潤フォームV（30g）、及びアセトン（従来の方法、例えば真空オーブンにより乾燥された、乾燥出発材料1g当たり22〜33ml）、無水エタノール（乾燥出発材料1g当たり17〜27ml）及び水（乾燥出発材料1g当たり5.5〜9ml）の混合物により充填した。得られるスラリーを50〜65℃に加熱し、完全な溶解を得た。生成物は、３〜24時間、50〜65℃で徐々に沈殿した。次に、スラリーを、１時間において、0℃に冷却し、そして0℃で３〜５時間、撹拌した。生成物を濾過により単離し、上記割合でのアセトン、無水エタノール及び水の混合物（２×50ml）により洗浄し、そして真空オーブンにおいて65℃で８〜24時間、乾燥し、約80〜90％の収率で前記結晶性アトルバスタチンカルシウムを得た。
【００５３】
例2a：
0.5Lの反応器を、アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩湿潤フォームV（10g、54重量％の水及びエタノールを有する）、及びアセトン（湿潤出発材料1g当たり10ml）、無水エタノール（湿潤出発材料1g当たり8ml）及び水（湿潤出発材料1g当たり2ml）の混合物により充填した。得られるスラリーを65℃に３時間、加熱した。加熱時間の間、材料は完全に溶解し、そして次に、溶液から再結晶化した。次に、スラリーを、１時間にわたって0℃に冷却し、そしてこの温度で３〜５時間、撹拌した。生成物を濾過により単離し、アセトン、無水エタノール及び水の混合物（5：4：1v/v; １×６ml）により洗浄し、そして真空オーブンにおいて65℃で24時間、乾燥し、約88％の収率で前記結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを得た。
表１は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV出発材料のHPLC分析を列挙する。
【００５４】
【表１】
2008007507.tif 000006
【００５５】
表２は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの結晶生成物のHPLC分析を列挙する。
【００５６】
【表２】
2008007507.tif 000007
【００５７】
例2b：
0.5Lの反応器を、製造スケールからのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩湿潤フォームV（10g、７０重量％の水及びエタノールを有する）、及びアセトン（湿潤出発材料1g当たり10ml）、無水エタノール（湿潤出発材料1g当たり8ml）及び水（湿潤出発材料1g当たり2ml）の混合物により充填した。得られるスラリーを65℃に2.5時間、加熱した。加熱時間の間、材料は完全に溶解し、そして次に、溶液から再結晶化した。次に、スラリーを、１時間にわたって0℃に冷却し、そしてこの温度で３〜５時間、撹拌した。生成物を濾過により単離し、アセトン、無水エタノール及び水の混合物（5：4：1v/v; １×６ml）により洗浄し、そして真空オーブンにおいて65℃で24時間、乾燥し、約76％の収率で前記結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを得た。
表３は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV出発材料のHPLC分析を列挙する。
【００５８】
【表３】
2008007507.tif 000008
【００５９】
表４は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの結晶生成物のHPLC分析を列挙する。
【００６０】
【表４】
2008007507.tif 000009
【００６１】
例2c：
0.5Lの反応器を、製造スケールからのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩湿潤フォームV（10g、７０重量％の水及びエタノールを有する）、及びアセトン（湿潤出発材料1g当たり10ml）、無水エタノール（湿潤出発材料1g当たり8ml）及び水（湿潤出発材料1g当たり2ml）の混合物により充填した。得られるスラリーを65℃に21時間、加熱した。加熱時間の間、材料は完全に溶解し、そして次に、溶液から再結晶化した。次に、スラリーを、１時間にわたって0℃に冷却し、そしてこの温度で３〜５時間、撹拌した。生成物を濾過により単離し、アセトン、無水エタノール及び水の混合物（5：4：1v/v; １×６ml）により洗浄し、そして真空オーブンにおいて65℃で15時間、乾燥し、約85％の収率で前記結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを得た。
表５は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV出発材料のHPLC分析を列挙する。
【００６２】
【表５】
2008007507.tif 000010
【００６３】
表６は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの結晶生成物のHPLC分析を列挙する。
【００６４】
【表６】
2008007507.tif 000011
【００６５】
例３：アトルバスタチンヘミ−カルシウム湿潤フォームVの調製：
プロセス水（155kg）、32％HCl（9kg）、無水エタノール（650kg）及びピロールアセトニドエステル（PAE）(65kg)を、2500L反応器中に供給した。反応混合物を約40℃まで暖め、そして79rpmで９時間、撹拌し、透明な溶液を得た。無水エタノール（260kg）を、前記反応混合物に添加し、そして追加の部分の無水エタノール（260kg）を、45℃/61mmHgで３時間、蒸留した。水酸化カルシウム（11.25kg）を40℃で添加し、そしてその反応混合物を70℃で5.5時間、撹拌した。塩を濾過し、無水エタノール（37.5kg）により洗浄した。プロセス水（650kg）を、34分間にわたって約64℃で添加した。
【００６６】
その混合物を82℃に加熱し、そしてその温度で15分間、撹拌した。その混合物を22分間にわたって70℃に、及び次に、５時間にわたって21℃に冷却した。得られるスラリーを、21℃で３時間、撹拌した。生成物を、遠心分離機を用いて、４サイクルまで濾過し、そして個々のサイクルの後、プロセス水（２×18.1kg）により洗浄した。約5.5及び7.8°2θ±0.2°2−θで２種のピーク及び18〜23°2θ±0.2°2−θで１つの広いピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられる、139.6kgの湿潤性アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩（ATV）を得た。
【００６７】
例４：約8.6, 8.9, 10.3, 13.9及び17.2°2θ±0.2°2-θでピークを有するPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの調製：
【化４】
2008007507.tif 000012
【００６８】
例３からの粗アトルバスタチンヘミ−カルシウム湿潤フォームV（10g）を、アセトン（55〜60％の水及びエタノールを有する湿潤ATVヘミカルシウム1g当たり10ml）、無水エタノール（湿潤ATVヘミ−カルシウム1g当たり8ml）及び水（湿潤ヘミカルシウム1g当たり2ml）において、還流温度（65℃）で2.5時間、撹拌した。この還流の間、材料は、上記溶媒の混合物に溶解した。次に、ATVへミ−カルシウムを、同じ混合物から再結晶化した。次に、スラリーを室温に冷却し、そして氷浴において冷却した。生成物を、濾過により単離し、上記比（５：４：１、体積による）でのアセトン/無水エタノール/水の混合物（１×5ml）により洗浄し、そして65℃で24時間、乾燥し、前記結晶性ATVヘミ−カルシウムを得た。
表７は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV出発材料のHPLC分析を列挙する。
【００６９】
【表７】
2008007507.tif 000013
【００７０】
表８は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの結晶生成物のHPLC分析を列挙する。
【００７１】
【表８】
2008007507.tif 000014
【００７２】
例５：約8.6, 8.9, 10.3, 13.9及び17.2°2θ±0.2°2-θでピークを有するPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの調製：
アトルバスタチンヘミ−カルシウム乾燥フォームVIII（３g）を、アセトン（ATVヘミカルシウム1g当たり22ml）、無水エタノール（ATVヘミ−カルシウム1g当たり18ml）及び水（ATVヘミカルシウム1g当たり６ml）において、還流温度（65℃）で16時間、撹拌した。この還流の間、材料は、上記溶媒の混合物に溶解し、そして同じ混合物から再結晶化した。スラリーを室温に冷却し、そして次に氷浴において冷却した。生成物を、濾過により単離し、上記比（11：９：３、体積による）でのアセトン/無水エタノール/水の混合物（2×5ml）により洗浄し、そして65℃で17.5時間、乾燥し、前記結晶性ATVヘミ−カルシウムを得た。
【００７３】
表９は、出発アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIII及びこの例において得られる結晶性生成物のHPLC分析を列挙する。
【００７４】
【表９】
2008007507.tif 000015
【００７５】
表の記号の説明：
ジアミノ＝ジアミノ−アトルバスタチン
def-F＝デスフルオロ−アトルバスタチン
トランス＝トランス−アトルバスタチン
ATV＝アトルバスタチン
排除物＝アトルバスタチン排除物
シス−排除物＝アトルバスタチンシス−排除物
ラクトン＝アトルバスタチン−ラクトン
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】図１は、約3.2, 7.8, 8.6, 15.5及び17.7°2θ±0.2°2-θでピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図２】図２は、約8.6, 8.9, 10.3, 13.9及び17.2°2θ±0.2°2-θでピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられる結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図３】図３は、図１の結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの顕微鏡図を示す。
【００７７】
【図４】図４は、結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIの顕微鏡図を示す。
【図５】図５は、結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIIの顕微鏡図を示す。
【図６】図６は、結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIIIの顕微鏡図を示す。
【図７】図７は、アメリカ特許出願公開番号2002/0183378号における結晶性アトルバスタチンフォームVIIIについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図１】
2008007507.tif 000016
【図２】
2008007507.tif 000017
【図７】
2008007507.tif 000018
【図３】
2008007507.tif 000019
【図４】
2008007507.tif 000020
【図５】
2008007507.tif 000021
【図６】
2008007507.tif 000022
【外国語明細書】
2008007507000001.pdf