(57)【要約】【課題】本発明は、工業的に大量生産しやすいテトミラスト結晶を提供する。【解決手段】（１）図２と実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有するテトミラスト水和物結晶、（２）図４と実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有するテトミラスト無水物Ａ形結晶、（３）図８と実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有するテトミラスト無水物Ｃ形結晶、（４）図１０と実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有するテトミラストアセトニトリル和物結晶及び（５）前記テトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶との混合物は、熱及び湿度に対して安定で、かつ、錠剤の崩壊性及び溶出性の点において優れており、医薬組成物として好適に使用される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
図２に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有するテトミラスト水和物結晶。
【請求項２】
テトミラスト無水物Ｂ形結晶を含水溶媒中で攪拌することによりテトミラスト水和物結晶を製造する方法。
【請求項３】
図８に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有するテトミラスト無水物Ｃ形結晶。
【請求項４】
テトミラスト無水物Ｂ形結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶することによりテトミラスト無水物Ｃ形結晶を製造する方法。
【請求項５】
溶媒が、メタノール又はエタノールである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
テトミラスト水和物結晶、テトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラストアセトニトリル和物結晶からなる群から選ばれる少なくとも１種のテトミラスト結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶することによりテトミラスト無水物Ｃ形結晶を製造する方法。
【請求項７】
溶媒が、メタノール又はエタノールである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
図１０に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有するテトミラストアセトニトリル和物結晶。
【請求項９】
テトミラスト無水物Ｂ形結晶をアセトニトリルに溶解させた溶液から再結晶することによりテトミラストアセトニトリル和物結晶を製造する方法。
【請求項１０】
テトミラスト水和物結晶、テトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｃ形結晶からなる群から選ばれる少なくとも１種のテトミラスト結晶をアセトニトリルに溶解させた溶液から再結晶することによりテトミラストアセトニトリル和物結晶を製造する方法。
【請求項１１】
図４に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有するテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物。
【請求項１２】
テトミラスト無水物Ｂ形結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶することによりテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物を製造する方法。
【請求項１３】
溶媒が、アセトン−水（アセトン含有量４０〜９５容量％）である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
テトミラスト水和物結晶、テトミラスト無水物Ａ形結晶、テトミラスト無水物Ｃ形結晶及びテトミラストアセトニトリル和物結晶からなる群から選ばれる少なくとも１種のテトミラスト結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶することによりテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物を製造する方法。
【請求項１５】
溶媒が、アセトン−水（アセトン含有量４０〜９５容量％）である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
テトミラスト水和物結晶、テトミラスト無水物Ｃ形結晶及びテトミラストアセトニトリル和物結晶からなる群から選ばれる少なくとも１種のテトミラスト結晶を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
消化器性潰瘍に対する予防及び／又は治療剤；心臓虚血疾患に対する予防及び／又は治療剤；脳血管疾患に対する予防及び／又は治療剤；移植・微小循環不全に依る障害に対する肝及び腎機能改善剤；或いは、ベーチェット病、皮膚血管炎、潰瘍性大腸炎、悪性リウマチ、関節炎、動脈硬化又は糖尿病の予防及び／又は治療剤である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
慢性関節リウマチ、エンドトキシンショック、成人型呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、熱傷、喘息、心筋梗塞、ウィルス性心筋炎、慢性心不全、虚血再灌流障害、多臓器不全、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、モノクローナルＢ細胞異常症、ポリクローナルＢ細胞異常症、心房粘液腫、カストルマン症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、乾癬、アトピー性皮膚炎、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症、敗血症、炎症性疾患又は慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療剤、或いは、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）から臓器不全への移行、癌転移又は移植時による拒絶反応の抑制剤である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎又はクローン病である請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療剤である請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なテトミラスト結晶、該結晶の製造方法及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チアゾール（又は６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸）は、公知の化合物であり、テトミラストと称されている。このテトミラストは、活性酸素抑制作用、サイトカイン産生抑制作用、接着抑制作用等を有し、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息等の治療に有用である（特許文献１及び２）。また、テトミラストは、慢性閉塞性肺疾患治療薬としても有用である（特許文献３）。さらに、テトミラスト結晶は、熱及び湿気に対して安定で、かつ、錠剤の崩壊性及び溶出性の点において優れている。
【０００３】
特許文献１の実施例３７１によれば、テトミラスト無水物結晶（以下「テトミラスト無水物Ｂ形結晶」という）は、例えば、３，４−ジエトキシチオベンズアミドと２−（２−クロロアセチル）−６−ピリジンカルボン酸とを反応させ、得られるテトミラスト粗製物をエタノールにて再結晶することにより製造されている。
【０００４】
また、非特許文献１によれば、テトミラスト無水物Ｂ形結晶は、３，４−ジエトキシチオベンズアミドと２−（２−ブロモアセチル）−６−ピリジンカルボン酸とを反応させ、得られたメチル  ６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを加水分解し、得られるテトミラスト粗製物を酢酸エチルにて再結晶することにより製造されている。
【０００５】
しかしながら、テトミラスト無水物Ｂ形結晶は目詰まりを起こす性質を有しているため、従来の再結晶法では、テトミラスト無水物Ｂ形結晶製造の際、濾過の作業効率が著しく悪くなり、それ故、テトミラスト無水物Ｂ形結晶を工業的に大量生産することが困難である。そのため、工業的大量生産に有利な新規のテトミラスト結晶の開発が切望されている。
【特許文献１】特開平５−５１３１８号公報（［００１５］段落、実施例３７１）
【特許文献２】特開平１０−１５２４３７号公報（［００２４］段落、［００２９］段落）
【特許文献３】特開２００３−１０４８９０号公報
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, p353-358
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、工業的に大量生産しやすい新規のテトミラスト結晶を提供することを主な課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねてきた。その結果、テトミラスト無水物Ｂ形結晶を含水溶媒中攪拌することにより、工業的に大量生産可能な新規テトミラスト結晶が得られること、及び該テトミラスト結晶をさらに適当な溶媒を用いて再結晶又は特定の溶媒の懸濁下に加熱することにより、種々の物性を有するテトミラスト結晶が得られることを見出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記のテトミラスト結晶、該結晶の製造方法及び医薬組成物に係る。
１．  図２に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有するテトミラスト水和物結晶。
２．  テトミラスト無水物Ｂ形結晶を含水溶媒中で攪拌することによりテトミラスト水和物結晶を製造する方法。
３．  図４に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有するテトミラスト無水物Ａ形結晶。
４．  テトミラスト無水物Ｂ形結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶することによりテトミラスト無水物Ａ形結晶を製造する方法。
５．  溶媒が、エタノール、アセトン又はアセトン−水（アセトン含有量４０容量％以上）である上記項４に記載の方法。
６．  テトミラスト水和物結晶、テトミラスト無水物Ｃ形結晶及びテトミラストアセトニトリル和物結晶からなる群から選ばれる少なくとも１種のテトミラスト結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶することによりテトミラスト無水物Ａ形結晶を製造する方法。
７．  溶媒が、メタノール、エタノール、アセトン及びテトラヒドロフランからなる群から選ばれる少なくとも１種の有機溶媒と水との混合溶媒である上記項６に記載の方法。
８．  図８に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有するテトミラスト無水物Ｃ形結晶。
９．  テトミラスト無水物Ｂ形結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶することによりテトミラスト無水物Ｃ形結晶を製造する方法。
１０．  溶媒が、メタノール又はエタノールである上記項９に記載の方法。
１１．  テトミラスト水和物結晶、テトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラストアセトニトリル和物結晶からなる群から選ばれる少なくとも１種のテトミラスト結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶することによりテトミラスト無水物Ｃ形結晶を製造する方法。
１２．  溶媒が、メタノール又はエタノールである上記項１１に記載の方法。
１３．  図１０に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有するテトミラストアセトニトリル和物結晶。
１４．  テトミラスト無水物Ｂ形結晶をアセトニトリルに溶解させた溶液から再結晶することによりテトミラストアセトニトリル和物結晶を製造する方法。
１５．  テトミラスト水和物結晶、テトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｃ形結晶からなる群から選ばれる少なくとも１種のテトミラスト結晶をアセトニトリルに溶解させた溶液から再結晶することによりテトミラストアセトニトリル和物結晶を製造する方法。
１６．  上記項３に記載のテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物。
１７．  テトミラスト無水物Ｂ形結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶することによりテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物を製造する方法。１８．  溶媒が、アセトン−水（アセトン含有量４０〜９５容量％）である上記項１７に記載の方法。
１９．  テトミラスト水和物結晶、テトミラスト無水物Ａ形結晶、テトミラスト無水物Ｃ形結晶及びテトミラストアセトニトリル和物結晶からなる群から選ばれる少なくとも１種のテトミラスト結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶することによりテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物を製造する方法。
２０．  溶媒が、アセトン−水（アセトン含有量４０〜９５容量％）である上記項１９に記載の方法。
２１．  テトミラスト水和物結晶、テトミラスト無水物Ａ形結晶、テトミラスト無水物Ｃ形結晶及びテトミラストアセトニトリル和物結晶からなる群から選ばれる少なくとも１種のテトミラスト結晶を含有する医薬組成物。
２２．  消化器性潰瘍に対する予防及び／又は治療剤；心臓虚血疾患に対する予防及び／
又は治療剤；脳血管疾患に対する予防及び／又は治療剤；移植・微小循環不全に依る障害に対する肝及び腎機能改善剤；或いは、ベーチェット病、皮膚血管炎、潰瘍性大腸炎、悪性リウマチ、関節炎、動脈硬化又は糖尿病の予防及び／又は治療剤である上記項２１に記載の医薬組成物。
２３．  慢性関節リウマチ、エンドトキシンショック、成人型呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、熱傷、喘息、心筋梗塞、ウィルス性心筋炎、慢性心不全、虚血再灌流障害、多臓器不全、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、モノクローナルＢ細胞異常症、ポリクローナルＢ細胞異常症、心房粘液腫、カストルマン症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、乾癬、アトピー性皮膚炎、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症、敗血症、炎症性疾患又は慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療剤、或いは、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）から臓器不全への移行、癌転移又は移植時による拒絶反応の抑制剤である上記項２１に記載の医薬組成物。
２４．  炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎又はクローン病である上記項２３に記載の医薬組成物。
２５．  慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療剤である上記項２３に記載の医薬組成物。
【０００９】
本発明において、新規テトミラスト結晶とは、テトミラスト水和物結晶、テトミラスト無水物Ａ形結晶、テトミラスト無水物Ｃ形結晶、テトミラストアセトニトリル和物結晶及びテトミラスト無水物Ａ形結晶とテトミラスト無水物Ｂ形結晶との混合物をいう。
【００１０】
また、本発明において、単にテトミラスト結晶とは、新規テトミラスト結晶と公知のテトミラスト結晶であるテトミラスト無水物Ｂ形結晶との総称をいう。
【００１１】
テトミラスト水和物結晶
本発明のテトミラスト水和物結晶は、０．５〜３水和物結晶を包含する。
本発明のテトミラスト水和物結晶のうち、１水和物結晶は、下記（１）〜（３）に示す理化学的性質を有する。
【００１２】
（１）図１に示される熱重量測定／示差熱分析（昇温速度／分）吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線を有する。具体的には、１８９℃付近に吸熱ピークを有し、１０２℃付近に幅広いピークを示すことが特徴的である。
【００１３】
（２）図２に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。具体的には、２θ＝１０．６°、１２．９°、２１．１°、２２．３°及び２５．０°において特徴的なピークを有する。
【００１４】
（３）ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、３５１６、３４３３、１７４２、１７０９、１５８７、１４７２、１２６７、１１４３、１０４０、７５８及び７１６cm-1に顕著な赤外吸収バンドを有する。
【００１５】
テトミラスト水和物結晶の製造方法
本発明のテトミラスト水和物結晶は、公知のテトミラスト無水物Ｂ形結晶又は以下に示す方法で得られるテトミラスト無水物Ｂ形結晶を含水溶媒中で攪拌することにより製造することができる。より具体的には、テトミラスト無水物Ｂ形結晶を含水溶媒に懸濁し、得られる懸濁液を攪拌することにより製造することができる。
【００１６】
含水溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、エチルメチルケトン等の有機溶媒と水との混合溶媒であり、例えばメタノール−水（メタノール含有量１０〜８０容量％）、エタノール−水（エタノール含有量１０〜７０容量％）、イソ
プロパノール−水（イソプロパノール含有量１０〜６０容量％）、アセトン−水（アセトン含有量１０〜８０容量％）、エチルメチルケトン−水（エチルメチルケトン含有量１０〜８０容量％）等を例示できる。この中でも特に、アセトン−水（アセトン含有量１０〜６０容量％）、エチルメチルケトン−水（エチルメチルケトン含有量１０〜６０容量％）等が好ましく、アセトン−水（アセトン含有量３５〜５５％）がより好ましい。
【００１７】
含水溶媒の使用量は限定的ではないが、テトミラスト無水物Ｂ形結晶１ｇに対し、少なくとも１０ｍｌ、好ましくは１０〜５０ｍｌである。
【００１８】
攪拌温度は、特に限定されないが、１０〜３５℃程度が好ましく、２０〜３０℃程度がより好ましい。攪拌時間は、５分〜３時間程度が好ましく、３０〜９０分程度がより好ましい。
【００１９】
また、テトミラスト無水物Ｂ形結晶からテトミラスト水和物結晶を製造するに際し、上記方法により別途製造したテトミラスト水和物結晶を種晶として懸濁液内に存在させることが好ましい。
【００２０】
種晶を加えるタイミングは、特に限定されるものではないが、攪拌前又は攪拌中が望ましい。
【００２１】
得られたテトミラスト水和物結晶は、例えば、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって分離することができる。また、分離後、公知の方法により乾燥処理を行ってもよい。さらに、公知の精製操作によって、精製することができる。
【００２２】
このようにして得られたテトミラスト水和物結晶は純度９５％以上であり、通常の粉砕機（例えばアトマイザー）によって粉砕することができる。これにより、製剤化に適した平均粒子径１０〜５０μｍ、９０％積算粒子径８０μｍ以下のテトミラスト粉砕品を得ることができる。
【００２３】
テトミラスト無水物Ｂ形結晶
テトミラスト無水物Ｂ形結晶は、下記（４）〜（６）に示す理化学的性質を有する。
【００２４】
（４）図５に示される熱重量測定／示差熱分析（昇温速度／分）吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線を有する。具体的には、１７７℃付近及び１８８℃付近に吸熱ピークを示すことが特徴的である。
【００２５】
（５）図６に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。具体的には、２θ＝４．１°、８．１°、１１．９°、１６．１°及び２４．２°に特徴的なピークを有する。
【００２６】
（６）ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、３２９８、３０９０、１７４４、１５９３、１４７４、１３４８、１２６９、１１３２、１０４５、７６２及び７０６cm-1に顕著な赤外吸収バンドを有する。
【００２７】
テトミラスト無水物Ｂ形結晶は、例えば特許文献１又は非特許文献１に記載の方法によって製造することができる。
【００２８】
また、テトミラスト無水物Ｂ形結晶は、新規テトミラスト結晶を加熱還流下に攪拌しながら、完全に溶媒に溶解させ、次いで得られた溶液を放冷すればよい。ここで新規テトミラスト結晶は、一種単独又は二種以上混合して使用できる。
【００２９】
溶媒としては、例えば、イソプロパノール、酢酸エチル、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。
【００３０】
溶媒の使用量は、新規テトミラスト結晶を攪拌加熱還流下で完全に溶解させることができる量であればよく、イソプロパノールの場合は新規テトミラスト結晶１ｇに対して７０〜６００ｍｌが好ましく、酢酸エチルの場合には、新規テトミラスト結晶１ｇに対して３０〜３００ｍｌが好ましい。イソプロパノール及び酢酸エチルの混合溶媒を用いる場合は、イソプロパノールと酢酸エチルとを任意の割合で混合し、新規テトミラスト結晶を攪拌加熱還流下で完全に溶解させることができるように使用量を調整すればよい。
【００３１】
得られた溶液を５分〜１時間程度かけて３０℃付近まで冷却又は自然放冷することにより、テトミラスト無水物Ｂ形結晶が得られる。さらに、放冷後の懸濁液を１０℃以下、好ましくは０〜１０℃付近にて冷却してもよい。これにより、より収率良く、テトミラスト無水物Ｂ形結晶が得られる。
【００３２】
また、テトミラスト無水物Ｂ形結晶は、新規テトミラスト結晶に塩基性化合物を作用させることにより塩を形成させ、これを適当な含水溶媒中に溶解させて、得られる溶液に適当な酸を加えることによっても得られる。
【００３３】
塩基性化合物としては、例えば、炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物等が挙げられる。この中でも特に、アルカリ金属水酸化物が好ましい。炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を例示できる。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を例示できる。アルカリ土類金属水酸化物としては、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等を例示できる。これらは、一種又は二種以上で用いられる。この中でも特に水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムが好ましい。
【００３４】
塩基性化合物の添加量は、特に限定されないが、処理されるべき新規テトミラスト結晶１当量に対し、通常１当量以上、好ましくは１〜１．５当量程度である。
【００３５】
前記酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸を例示できる。
【００３６】
酸の添加量は、通常、用いた前記塩基性化合物１当量に対して、当量（中和量）以上であり、好ましくは塩基性化合物１当量に対し、１〜１．５当量程度である。
【００３７】
含水溶媒としては、上記テトミラスト水和物結晶の製造方法にて例示の含水溶媒を使用できる。この中でも特に、アセトン−水（アセトン含有量３０〜７０容量％）が好ましい。
【００３８】
含水溶媒の使用量は限定的ではないが、新規のテトミラスト結晶１ｇに対して、５ｍｌ以上、好ましくは５〜３００ｍｌ、より好ましくは３０〜７０ｍｌである。
【００３９】
酸を加えるときの溶液の温度は、１０〜３０℃が好ましい。
【００４０】
酸を加えることによって、溶液が懸濁液に変化するので、この懸濁液を、通常１０℃以下、好ましくは０〜１０℃付近にて冷却することにより、テトミラスト無水物Ｂ形結晶を効率よく取り出すことができる。
【００４１】
また、これらの方法をテトミラスト無水物Ｂ形結晶に適用することにより、より高純度
のテトミラスト無水物Ｂ形結晶を得ることができる。
【００４２】
テトミラスト無水物Ａ形結晶
テトミラスト無水物Ａ形結晶は、下記（７）〜（９）に示す理化学的性質を有する。
【００４３】
（７）図３に示される熱重量測定／示差熱分析（昇温速度／分）吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線を有する。具体的には、１８８℃付近に吸熱ピークを示すことが特徴的である。
【００４４】
（８）図４に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。具体的には、２θ＝１０．５°、１３．１°、１８．４°、２１．９°及び２５．８°に特徴的なピークを有する。
【００４５】
（９）ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、３３０６、３０８４、１７４６、１５９３、１４７４、１３４８、１２７１、１１３２、１０４５、７５８及び７０４cm-1に顕著な赤外吸収バンドを有する。
【００４６】
テトミラスト無水物Ａ形結晶の製造方法
テトミラスト無水物Ａ形結晶は、公知のテトミラスト無水物Ｂ形結晶又は上記方法で得られるテトミラスト無水物Ｂ形結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶することにより製造できる。
【００４７】
前記溶媒としては、例えばエタノール、アセトン又はアセトン−水（アセトン含有量４０容量％以上）等を使用できる。この中でも、特にアセトン−水（アセトン含有量４０容量％以上）が好ましい。
【００４８】
溶媒の使用量は、テトミラスト無水物Ｂ形結晶を、攪拌加熱還流下で完全に溶解させることができる量であればよく、例えばエタノールの場合は、テトミラスト無水物Ｂ形結晶１ｇに対し、７０〜４００ｍｌ使用することが好ましく、アセトンの場合は、前記テトミラスト無水物Ｂ形結晶１ｇに対し、３０ｍｌ〜１２０ｍｌ使用することが好ましく、アセトン−水（アセトン含有量４０〜８０容量％）の場合は、前記テトミラスト無水物Ｂ形結晶１ｇに対し、３０〜５００ｍｌ使用することが好ましい。
【００４９】
溶媒への溶解は、攪拌しながら加熱還流下で行うのが好ましい。この際の加熱温度は、特に限定されないが、通常４０〜８５℃程度、好ましくは５５〜８０℃程度である。
【００５０】
溶解後、得られる溶液の温度を下げることによって、本発明のテトミラスト無水物Ａ形結晶が晶析する。
【００５１】
降温速度は、特に限定されるものではない。例えば、溶媒として、エタノールを使用する場合、降温速度は０．８℃／分以下が好ましい。また、溶媒として、アセトン−水（アセトン含有量４０容量％以上）を使用する場合、降温速度は０．４℃／分以下が好ましい。降温速度をこのような範囲に設定することにより、本発明のテトミラスト無水物Ａ形結晶をより効率的に得ることができる。
【００５２】
なお、溶媒としてアセトン−水（アセトン含有量４０容量％以上）を使用する場合、上記溶液を４０〜５０℃で６０分以上保持した後、冷却することによりテトミラスト無水物Ａ形結晶が晶析する。前記冷却における降温速度は、テトミラスト無水物Ａ形結晶の晶析に特に影響しない。
【００５３】
また、降温の際、途中４０〜５０℃、３０〜４０℃、１５〜２５℃、０〜１０℃など幾つかの温度域で温度を保持しながら、３０分〜５時間程度攪拌して段階的に降温してもよい。この段階的に降温させる方法において、４０〜５０℃の時点で、別途製造したテトミラスト無水物Ａ形結晶を種晶として加えてもよい。
【００５４】
また、テトミラスト無水物Ａ形結晶は、公知のテトミラスト無水物Ｂ形結晶に代えて、新規テトミラスト結晶（テトミラスト無水物Ａ形結晶を除く）を使用し、これを適当な溶媒に溶解させた溶液から再結晶することによって製造される。具体的には、テトミラスト水和物結晶、テトミラスト無水物Ｃ形結晶及びテトミラストアセトニトリル和物結晶からなる群から選ばれる少なくとも１種のテトミラスト結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶することによりテトミラスト無水物Ａ形結晶を製造することができる。
【００５５】
テトミラスト無水物Ａ形結晶は、公知のテトミラスト無水物Ｂ形結晶、又は新規テトミラスト結晶（テトミラスト無水物Ａ形結晶を除く）を含水溶媒（水含有量９０容量％以下）中に懸濁し、攪拌することによっても製造できる。
【００５６】
含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン等の水と相溶性の高い有機溶媒と水との混合溶媒を使用できる。具体的には、メタノール、エタノール、アセトン及びテトラヒドロフランからなる群から選ばれる少なくとも１種の有機溶媒と水との混合溶媒を使用できる。特に前記含水溶媒として、アセトン−水（アセトン含有量３０〜６０容量％）が好ましい。
【００５７】
攪拌する際の懸濁液の温度は、特に限定されないが、通常０〜６５℃、好ましくは１０〜６０℃である。
【００５８】
攪拌時間は、通常１０分〜４８時間、好ましくは１０分〜３時間である。
【００５９】
また、これらの方法をテトミラスト無水物Ａ形結晶に適用することにより、より高純度のテトミラスト無水物Ａ形結晶を得ることができる。
【００６０】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶は、例えば、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって分離することができる。また、分離後、公知の方法により乾燥処理を行ってもよい。さらに、公知の精製操作によって、精製することができる。
【００６１】
このようにして得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶は純度９５％以上であり、通常の粉砕機（例えばアトマイザー）によって粉砕することができる。これにより、製剤化に適した平均粒子径１０〜５０μｍ、９０％積算粒子径８０μｍ以下のテトミラスト粉砕品を得ることができる。
【００６２】
テトミラスト無水物Ｃ形結晶
テトミラスト無水物Ｃ形結晶は、下記（１０）〜（１２）に示す理化学的性質を有する。
【００６３】
（１０）図７に示される熱重量測定／示差熱分析（昇温速度／分）吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線を有する。具体的には、１８４℃付近及び１８９℃付近に吸熱ピークを示すことが特徴的である。
【００６４】
（１１）図８に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。具体的には、２θ＝４．２°、８．２°、１２．０°、１６．４°、２４．７°及び２５．９°に特徴的なピークを有する。
【００６５】
（１２）ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて３３００、３０８８、１７４４、１５９３、１４７６、１３４６、１２６７、１１３２、１０４５、７５４及び７０４cm-1に顕著な赤外吸収バンドを有する。
【００６６】
テトミラスト無水物Ｃ形結晶の製造方法
テトミラスト無水物Ｃ形結晶は、公知のテトミラスト無水物Ｂ形結晶又は上記方法で得られるテトミラスト無水物Ｂ形結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶することにより製造できる。
【００６７】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等を使用できる。この中でも、特にメタノールが好ましい。
【００６８】
溶媒の使用量は、前記テトミラスト無水物Ｂ形結晶を攪拌加熱還流下で完全に溶解させることができる量であればよく、上記テトミラスト無水物Ｂ形結晶１ｇに対し、好ましくは７０〜２００ｍｌ、より好ましくは８０〜１２０ｍｌである。
【００６９】
前記溶解後、得られる溶液の温度を１０〜３０℃に下げることによって、本発明のテトミラスト無水物Ｃ形結晶が晶析する。降温速度は、メタノールの場合は特に限定されず、０．４〜０．６℃／分程度であればよい。エタノールの場合は、５℃／分以上、好ましくは１０℃／分以上の速度で急冷すればよい。降温速度をこのような範囲に設定することにより、本発明のテトミラスト無水物Ｃ形結晶をより効率的に得ることができる。
【００７０】
具体的には、まず、公知のテトミラスト無水物Ｂ形結晶をメタノールに加え、攪拌しながら加熱還流下に溶解させる。得られた溶液を、４０分〜１時間程度で３０℃付近までに放冷する。さらに、放冷後得られた懸濁液を１０℃以下、好ましくは０〜１０℃付近にて３０分〜３時間冷却することにより、本発明のテトミラスト無水物Ｃ形結晶が、結晶として得られる。
【００７１】
また、テトミラスト無水物Ｃ形結晶は、公知のテトミラストＢ形無水物結晶に代えて、新規テトミラスト結晶（テトミラスト無水物Ｃ形結晶を除く）を適当な溶媒に溶解させた溶液から再結晶することによって製造される。具体的には、テトミラスト水和物結晶、テトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラストアセトニトリル和物結晶からなる群から選ばれる少なくとも１種のテトミラスト結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶することによりテトミラスト無水物Ｃ形結晶を製造することができる。
【００７２】
使用する溶媒及び再結晶条件としては、テトミラスト無水物Ｂ形結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶する前記方法と同様の溶媒及び再結晶条件を採用すればよい。
【００７３】
さらに、上記方法をテトミラスト無水物Ｃ形結晶に適用することより、より高純度のテトミラスト無水物Ｃ形結晶を得ることができる。
【００７４】
得られたテトミラスト無水物Ｃ形結晶は、例えば、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって分離することができる。また、分離後、公知の方法により乾燥処理を行ってもよい。さらに、公知の精製操作によって、精製することができる。
【００７５】
このようにして得られたテトミラスト無水物Ｃ形結晶は純度９５％以上であり、通常の粉砕機（例えばアトマイザー）によって粉砕することができる。これにより、製剤化に適した平均粒子径１０〜５０μｍ、９０％積算粒子径８０μｍ以下のテトミラスト粉砕品を得ることができる。
【００７６】
テトミラストアセトニトリル和物結晶
テトミラストアセトニトリル和物結晶は、下記（１３）〜（１５）に示す理化学的性質を有する。
【００７７】
（１３）図９に示される熱重量測定／示差熱分析（昇温速度／分）吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線を有する。具体的には、９１℃付近、１７６℃付近及び１８９℃付近に吸熱ピークを示すことが特徴的である。
【００７８】
（１４）図１０に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。具体的には、２θ＝３．６°、７．１°、１０．６°、１４．２°及び２４．８°に特徴的なピークを有する。
【００７９】
（１５）ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて３３００、３０９０、２２４９（ニトリル基）、１７４４、１５９３、１４７６、１３４６、１２６９、１１３２、１０４５、７５２及び７０４ｃｍ-1に顕著な赤外吸収バンドを有する。
【００８０】
テトミラストアセトニトリル和物結晶の製造方法
テトミラストアセトニトリル和物結晶は、公知のテトラミストＢ形無水物結晶又は上記方法により得られたテトラミストＢ形無水物結晶をアセトニトリルに溶解させた溶液から再結晶することにより製造できる。
【００８１】
アセトニトリルの使用量は、上記テトミラスト無水物Ｂ形結晶を攪拌加熱還流下で完全に溶解させることができる量であればよく、上記テトミラスト無水物Ｂ形結晶１ｇに対し、好ましくは７０〜１５０ｍｌ、より好ましくは７０〜１００ｍｌである。
【００８２】
アセトニトリルへの溶解は、例えば攪拌しながら加熱還流下で行えばよい。前記溶解後、テトミラスト無水物Ｂ形結晶を溶解させた溶液の温度を下げることによって、本発明のテトミラストアセトニトリル和物結晶が晶析する。降温速度は、特に限定されず、０．１〜１．５℃／分程度であればよい。本発明のテトミラストアセトニトリル和物結晶は、特に降温速度に影響されずに好適に得ることができる。
【００８３】
具体的には、公知のテトミラスト無水物Ｂ型結晶をアセトニトリルに加え、攪拌しながら加熱還流下に溶解させる。得られた溶液を、３０分〜８時間程度で３０℃付近までに放冷する。さらに、前記放冷により得られた懸濁液を１０℃以下で、好ましくは０〜１０℃付近にて３０分〜３時間冷却することにより、本発明のテトミラストアセトニトリル和物結晶が、結晶として得られる。
【００８４】
また、テトミラストアセトニトリル和物結晶は、公知のテトミラストＢ形無水物結晶に代えて、新規テトミラスト結晶（テトミラストアセトニトリル和物結晶を除く）をアセトニトリルに溶解させた溶液から再結晶することによって製造される。具体的には、テトミラスト水和物結晶、テトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｃ形結晶からなる群から選ばれる少なくとも１種のテトミラスト結晶をアセトニトリルに溶解させた溶液から再結晶することによりテトミラストアセトニトリル和物結晶を製造することができる。
【００８５】
使用する溶媒及び再結晶条件としては、テトミラスト無水物Ｂ形結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶する前記方法と同様の溶媒及び再結晶条件を採用すればよい。
【００８６】
さらに、上記方法をテトミラストアセトニトリル和物結晶に適用することにより、より高純度のテトミラストアセトニトリル和物結晶を得ることができる。
【００８７】
得られたテトミラストアセトニトリル和物結晶は、例えば、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって分離することができる。また、分離後、公知の方法により乾燥処理を行ってもよい。さらに、公知の精製操作によって、精製することができる。
【００８８】
このようにして得られたテトミラストアセトニトリル和物結晶は純度９５％以上であり、通常の粉砕機（例えばアトマイザー）によって粉砕することができる。これにより、製剤化に適した平均粒子径１０〜５０μｍ、９０％積算粒子径８０μｍ以下のテトミラスト粉砕品を得ることができる。
【００８９】
テトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物
テトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物は、製造条件によって様々の比率の混合物が生成するが、例えば、その一例として、下記（１６）〜（１８）に示す理化学的性質を有する混合物が生成する。
【００９０】
（１６）吸熱ピークの強弱はＡ形晶、Ｂ形晶の混合比によって影響を受ける。図１１はＡ：Ｂが４０：６０の試料のものである。図１１に示される熱重量測定／示差熱分析（昇温速度／分）吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線を有する。具体的には、１７５℃及び１８９℃付近に吸熱ピークを示すことが特徴的である。
【００９１】
（１７）テトミラスト無水物Ａ形結晶とテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物の粉末Ｘ線回折スペクトルは、各々純粋なテトミラスト無水物Ａ形結晶とテトミラスト無水物Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルの和となり、各結晶形に由来するピークの強度はテトミラスト無水物Ａ形晶とテトミラスト無水物Ｂ形晶の混合比に影響される。図１２に示される粉末Ｘ線回折スペクトルはテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合比が４０：６０の試料のものである。
【００９２】
（１８）テトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合比が４０：６０の試料では、ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、３２９８、３０８８、１７４４、１５９３、１４７４、１３４８、１２６９、１１３２、１０４５、７６０及び７０４ｃｍ−１に顕著な赤外吸収バンドを有する。なお、テトミラスト無水物Ａ形晶とテトミラスト無水物Ｂ形晶の混合比の違いによって、吸収ピークに±５ｃｍ−１のズレが生じ得る。
【００９３】
また、Ａ：Ｂが１０：９０の試料のもの下記（１９）〜（２１）に示す理化学的性質を有する。
【００９４】
（１９）図１３に示される熱重量測定／示差熱分析（昇温速度／分）吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線を有する。具体的には、１７６℃及び１８９℃付近に吸熱ピークを示すことが特徴的である。
【００９５】
（２０）図１４に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。具体的には、２θ＝４．１°、１１．９°、１６．１°、１７．２°、１９．３°、２４．２°、２５．１°、２５．９°及び２７．３°に特徴的なピークを有する。
【００９６】
（２１）ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて３２９８、３０９０、１７４４、１５９３、１４７４、１３４８、１２６９、１１３２、１０４５、７５６及び７０６ｃｍ−１に顕著な赤外吸収バンドを有する。
【００９７】
テトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラストＢ形結晶の混合物の製造方法
テトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物は、公知のテトミラスト無水物Ｂ形結晶又は上記方法により得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶することにより製造できる。
【００９８】
前記溶媒としては、特に限定されないが、アセトン−水（アセトン含有量４０〜９５容量％）が好ましい。
【００９９】
前記溶媒の使用量は、前記テトミラスト結晶を攪拌加熱還流下で完全に溶解させることができる量であればよく、上記テトミラスト無水物Ｂ形結晶１ｇに対し、好ましくは３０〜１６０ｍｌ、より好ましくは３０〜５０ｍｌである。
【０１００】
前記溶媒への溶解は、例えば攪拌しながら加熱還流下で行えばよい。前記溶解後、テトミラスト無水物Ｂ形結晶を溶解させた溶液の温度を下げることによって、本発明のテトミラスト無水物Ａ形結晶とテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物を得ることができる。降温速度は、０．４〜１．９℃／分程度であればよい。特に、降温速度を調節することにより、本発明のテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物の混合比を調節することができる。
【０１０１】
具体的には、まず、テトミラスト無水物Ｂ形結晶をアセトン−水（アセトン含有量４０〜９５容量％）に加え、攪拌しながら加熱還流下（約６０℃）に溶解させる。得られた溶液を１５分〜１時間程度で３０℃付近までに放冷する。さらに、前記放冷により得られた懸濁液を１０℃以下、好ましくは、０〜１０℃付近にて３０分〜３時間冷却することにより、本発明のテトミラスト無水物Ａ形結晶とテトミラスト無水物Ｂ形結晶との混合物が、結晶として得られる。例えば、攪拌しながら加熱還流後、急冷（例えば、５分〜１時間程度で１０℃以下、好ましくは、０〜１０℃付近に冷却する）する場合、テトミラスト無水物Ａ形結晶：テトミラストＢ形結晶が約１０：９０（重量比）の混合物が得られる。
【０１０２】
テトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物の割合は、特に限定されない。
【０１０３】
また、上記混合物は、公知のテトミラストＢ形無水物結晶に代えて、新規テトミラスト結晶（テトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物を除く）を用いて製造することもできる。具体的には、テトミラスト水和物結晶、テトミラスト無水物Ａ形結晶、テトミラスト無水物Ｃ形結晶及びテトミラストアセトニトリル和物結晶からなる群から選ばれる少なくとも１種のテトミラスト結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶することによりテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物を製造することができる。
【０１０４】
使用する溶媒及び再結晶条件としては、テトミラスト無水物Ｂ形結晶を溶媒に溶解させた溶液から再結晶する前記方法と同様の溶媒及び再結晶条件を採用すればよい。
【０１０５】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物は、例えば、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって分離することができる。また、分離後、公知の方法により乾燥処理を行ってもよい。さらに、公知の精製操作によって、精製することができる。
【０１０６】
このようにして得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物は純度（全体中に占めるテトミラストＡ形結晶及びテトミラストＢ形結晶の含有割合）９５％以上であり、通常の粉砕機（例えばアトマイザー）によって粉砕することができる。これにより、製剤化に適した平均粒子径１０〜５０μｍ、９０％積算粒子径８０
μｍ以下のテトミラスト粉砕品を得ることができる。
【０１０７】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、テトミラスト水和物結晶、テトミラスト無水物Ａ形結晶、テトミラスト無水物Ｃ形結晶及びテトミラストアセトニトリル和物結晶からなる群から選ばれた少なくとも１種のテトミラスト結晶を含有する。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は、さらにテトミラスト無水物Ｂ形結晶を含有してもよい。そのような医薬組成物として、例えばテトミラスト無水物Ａ形結晶とテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物を含む医薬組成物が挙げられる。
【０１０９】
本発明の新規のテトミラスト結晶は、好中球からの活性酸素の放出を抑制し、又は活性酸素種を除去する活性を有する。従って、過酸化脂質の生体内生成を防止する作用乃至これを低下させる作用を発揮する。よって、本発明の新規のテトミラスト結晶は、上記活性酸素種の過剰発生、過酸化脂質の生体内蓄積、或いはこれらに対する防御機構の欠損に起因する各種障害乃至疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。より具体的には、本発明の医薬組成物を含む薬剤は、虚血、及び血液再開通に伴う障害から各種組織細胞を保護するような薬剤、例えばストレス性潰瘍等の消化器性潰瘍に対する予防及び／又は治療剤；心筋梗塞・不整脈等の心臓虚血疾患に対する予防及び／又は治療剤；脳出血・脳梗塞・一過性脳虚血発作等の脳血管疾患に対する予防及び／又は治療剤；移植・微小循環不全等に依る障害に対する肝及び腎機能改善剤；或いは、虚血以外の原因で異常に発生した活性酸素に依ると考えられる各種細胞障害を抑制する様な薬剤、例えばベーチェット病・皮膚血管炎・潰瘍性大腸炎・悪性リウマチ・関節炎・動脈硬化・糖尿病等の予防及び／又は治療剤として医薬品分野で有用である。
【０１１０】
また、本発明の新規のテトミラスト結晶は、サイトカイン産生異常、特にＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ等の産生異常に伴う各種疾患又は接着作用の亢進状態に伴う各種疾患に有効である。特に慢性関節リウマチ、エンドトキシンショック、胃液等の誤飲や毒性ガス又は敗血症等に起因する成人型呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、熱傷、喘息等の各疾患、心筋虚血状態である心筋梗塞、ウィルス性心筋炎（特に、ウィルス性心筋炎の急性期）、特発性拡張型心筋症、虚血性心筋症等の慢性心不全、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）時や人工心肺使用時の虚血再灌流障害、肝臓癌等の肝切除後の肝不全や重傷急性膵炎等に起因する多臓器不全、潰瘍性大腸炎、クローン病等の炎症性腸疾患、高γグロブリン血症、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症等一連の自己免疫疾患、モノクローナルＢ細胞異常症（ミエローマ等）、ポリクローナルＢ細胞異常症、心房粘液腫、カストルマン症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、乾癬、アトピー性皮膚炎、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症、敗血症、動脈硬化、血管炎、肝炎等の炎症性疾患、又は慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療剤、或いは全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）から重症急性膵炎、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）等の臓器不全への移行、癌転移又は移植時による拒絶反応の抑制剤として好適に使用され得る。
【０１１１】
本発明の新規のテトミラスト結晶は、特に、気流閉塞(ａｉｒｆｌｏｗ  ｏｂｓｔｒｕ
ｃｔｉｏｎ)等の肺機能の低下改善作用を有し、慢性閉塞性肺疾患に対して極めて高い治
療効果を示す。
【０１１２】
本発明の新規のテトミラスト結晶は、通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
【０１１３】
前記医薬製剤中に含有されるべき有効成分化合物の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％とするのがよい。
【０１１４】
本発明の医薬製剤には、本発明の有効成分化合物と共に、他の薬理活性成分若しくは他の薬剤を配合することができる。このような薬理活性成分及び薬剤としては、例えば、ロイコトリエン生合成阻害剤 (5-リポキシゲナーゼ阻害剤及び5-リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(FLAP) 拮抗薬)、ロイコトリエン（LTB4，LTC4，LTD4及びLTE4）のための受容体拮抗薬、アイソフォームPDE4Dの阻害剤を含むPDE4阻害剤、５-リポキシゲナーゼ阻害剤、５-
リポキシゲナーゼ活性化蛋白質 (FLAP) 拮抗薬、二重の5-リポキシゲナーゼ阻害剤、血小板活性化因子 (PAF) 拮抗剤、LTB4，LTC4，LTD4及びLTE4の拮抗剤を含むロイコトリエン
拮抗薬(LTRA)、抗ヒスタミン薬のH1受容体拮抗薬、H2受容体拮抗薬、α1及びα2アドレナリン受容体作動血管収縮交感神経作動薬（特に、うっ血除去薬用）、α1及びα2アドレナリン受容体作動薬と5-リポキシゲナーゼ阻害剤との混合物、抗コリン薬、β1 〜 β4アドレナリン受容体作動薬、メチルキサンタニン類、クロモグリク酸ナトリウム、ムスカリン性受容体 (M1 〜 M3) 拮抗薬、COX-1阻害剤 (NSAID) 、COX-2選択的阻害剤、一酸化窒素NSAID、1型インスリン様成長因子 (IGF-1) 模倣薬、シクレソニド、グルココルチコイド (全身の副作用を低減させた吸入させるもの)、トリプターゼ阻害薬、血小板活性化因子 (P
AF) 拮抗薬、内在する炎症の実体に対して活性のある単クローン抗体、IPL576、抗腫瘍壊死因子(TNF-α) 薬、DMARD (レフルミドを含む)、TCRペプチド類、インターロイキン変換酵素 (ICE) 阻害剤、IMPDH阻害剤、VLA-4拮抗薬を含む接着分子阻害剤、カテプシン類、MAPキナーゼ阻害薬、グルコース-6リン酸脱水素酵素阻害剤、キニン-B1及びB2受容体拮抗
薬、様々な親水基を有する金チオ基の形の金、免疫抑制剤、抗痛風薬、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、尿酸排泄薬、抗腫瘍薬 (特に細胞分裂抑制薬)、成長ホルモン分泌促進物
質、MMP阻害剤、TGF-β、PDGF、線維芽細胞成長因子 (例えば塩基性線維芽成長因子: b-FGF)、顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子 (GM-CSF)、カプサンシンクリーム、タキキニンNK1及びNK3受容体拮抗薬、エラスターゼ阻害剤、PDE3阻害剤、H4受容体拮抗剤、その逆作動薬、抗酸化剤、ラジカル消去剤、β2アドレナリン受容体作動薬とグルココルチ
コイドとの混合物、低酸素誘発性因子 (HIF-1α) の蛋白質レベル増加剤、HIF-1αによってレベルが上昇する抗酸化蛋白質、血管内皮成長因子 (VEGF) 分泌促進物質、VEGF受容体作動薬等が挙げられる。
【０１１５】
前記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
【０１１６】
前記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．２〜２００ｍｇ程度とするのがよい。
【発明の効果】
【０１１７】
本発明のテトミラスト水和物結晶、テトミラスト無水物Ａ形結晶、テトミラスト無水物Ｃ形結晶、テトミラストアセトニトリル和物結晶及び前記テトミラスト無水物Ａ形結晶とテトミラスト無水物Ｂ形結晶との混合物は、再結晶による結晶形の制御が容易で、濾過性に優れているため、工業的な大量製造に向いている。
【０１１８】
また、これらテトミラスト結晶は、熱及び湿気に対する安定性、錠剤の崩壊性及び溶出性の点においてテトミラスト無水物Ｂ形結晶と同等又はそれ以上の性能を有する。従って、これらテトミラスト結晶は、医薬組成物として好適に使用できる。
【実施例】
【０１１９】
以下に、参考例、実施例及び製剤例を挙げて本発明をより詳細に説明する。
【０１２０】
分析方法
（１）熱重量測定／示差熱分析
重量測定／示差熱分析は、津製作所製のＴＡ６０ＷＳ制御装置とＤＴＧ−６０Ａ示差熱熱重量同時測定装置を用いて行った。具体的には、前記装置を用いて、５〜１０ｍｇの試料を、乾燥窒素雰囲気下で２０℃（室温）から２５０℃まで５℃／分の昇温速度で加熱することにより行った。基準物質としてはα−アルミナを用いた。
【０１２１】
（２）粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折スペクトルは、理学電機製のＲＡＤ−２Ｂ回折計（線源ＣｕＫα）を用いて、回折角３〜４０°の範囲で日本薬局方の一般試験法により測定した。なお、測定の際、電圧／電流を３５ｋＶ／２０ｍＡとし、スキャン速度を５°／分とした。
【０１２２】
テトミラスト無水物Ａ形結晶とテトミラスト無水物Ｂ形結晶との混合物の混合比は、該
混合物の粉末Ｘ線回折スペクトルと純粋なテトミラスト無水物Ａ形結晶と純粋なテトミラスト無水物Ｂ形結晶とを種々の割合で混合したものの粉末Ｘ線回折スペクトルとを比較することにより求めた。
【０１２３】
（３）赤外分光分析
ＩＲスペクトルはＫＢｒ法により測定した。
【０１２４】
（４）１Ｈ−ＮＭＲ測定
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６中、ＴＭＳを基準として測定した。
【０１２５】
（５）純度測定
純度測定は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて行った。測定条件は、下記の通りであった。
【０１２６】
試料：試料０．０３ｇをアセトニトリル８０ｍｌに溶かし、さらに水を２０ｍｌ加えることにより試料溶液を調製した。試料溶液１０μｌを用いて測定を行った。
【０１２７】
検出器：紫外吸光光度計(ＵＶ２５４ｎｍ)
カラム：Ｗａｋｏｓｉｌ  ５Ｃ１８  ＨＧ
移動相：アセトニトリル／１０ｍＭＮａ２ＳＯ４水溶液／リン酸(５００:５００:１)。
【０１２８】
（６）粒子サイズ測定
粒度は、０．１Ｗ／Ｖ％ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル０．２ｇのｎ−ヘキサン２０ｍｌ溶液に、測定すべき粒子０．１ｇを懸濁し、超音波処理を行い、粒度分布測定装置（マイクロトラックＨＲＡ、マイクロトラック社製）を用いて測定した。
【０１２９】
（７）水分値測定
カールフィッシャー法により試料中の水分を測定した。
【０１３０】
（８）融点測定（補正済み）
融点は、加熱装置（製品名「ＬＫ６０００ＰＭ」、ジャパンハイテック株式会社製）を用いて、昇温速度５℃／分の条件下、加熱し、融解の様子を株式会社キーエンス製のＶＨ−７０００Ｃ顕微鏡を用いて観測記録した。
【０１３１】
参考例１
テトミラスト無水物Ｂ形結晶の製造
テトミラスト無水物Ｂ形結晶は、下記（１）〜（３）の方法により製造した。
【０１３２】
（１）非特許文献１に記載の方法により、テトミラスト無水物Ｂ形結晶を得た。すなわち、次の方法により、テトミラスト無水物Ｂ形結晶を得た。
【０１３３】
まず、エタノール（１．４Ｌ）に、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（４９ｇ、１２７ｍｍｏｌ）及び１０％水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）を入れ、４時間攪拌しながら加熱還流下した。得られた混合溶液から、大部分の溶媒を取り除き、残渣に水及び酢酸エチルを加えて分液した。分液により得られた水層を１０％塩酸で酸性にした後、酢酸エチルを用いて抽出し、すばやく、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに過剰の硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を酢酸エチルで再結晶することにより、テトミラスト無水物Ｂ形結晶を得た。
【０１３４】
得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶は、１７５℃付近で一部が融解し、針状晶に変化した後、１８７〜１９０℃で完全に融解（分解）した。
【０１３５】
得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶を熱重量測定／示差熱分析すると、図５と同様の吸熱ピークを示した。
【０１３６】
得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定すると、図６と同様のスペクトルが見られた。
【０１３７】
得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定すると、３２９８、３０９０、１７４４、１５９３、１４７４、１３４８、１２６９、１１３２、１０４５、７６２及び７０６cm-1に顕著な赤外吸収バンドが見られた。
【０１３８】
（２）後述する実施例１の方法により得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶５gをイソ
プロパノール４００ｍｌ中に攪拌しながら加熱還流下に溶解させた。得られた溶液を約１時間かけて約３０℃まで放冷した後、さらに、１０℃以下で１時間冷却し、析出晶を濾取した。前記析出晶を５０℃で３時間乾燥することにより、白色針状晶のテトミラスト無水物Ｂ形結晶を４．６ｇ得た（収率９２％）。
【０１３９】
得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶は、１７５℃付近で一部が融解し、針状晶に変化した後、１８７〜１９０℃で完全に融解（分解）した。
【０１４０】
得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶を熱重量測定／示差熱分析すると、図５に示したように、１７７℃付近及び１８８℃付近に吸熱ピークが見られた。
【０１４１】
得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定すると、図６に示したように２θ＝４．１°、８．１°、１１．９°、１６．１°及び２４．２°に特徴的なピークを示した。
【０１４２】
得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定すると、３２９８、３０９０、１７４４、１５９３、１４７４、１３４８、１２６９、１１３２、１０４５、７６２及び７０６cm-1に顕著な赤外吸収バンドが見られた。
【０１４３】
（３）後述する実施例１の方法により得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶１０ｇを酢酸エチル４００ｍｌ中に攪拌しながら加熱還流下に溶解させた。得られた溶液を、約１時間かけて約３０℃まで放冷した後、さらに、１０℃以下で１時間冷却し、析出晶を濾取した。前記析出晶を５０℃で３時間乾燥することにより、白色針状晶のテトミラスト無水物Ｂ形結晶を９．３g得た（収率９３％）。
【０１４４】
得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶は、１７５℃付近で一部が融解し、針状晶に変化した後、１８７〜１９０℃で完全に融解（分解）した。
【０１４５】
得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶を熱重量測定／示差熱分析すると、図５と同様の吸熱ピークを示した。
【０１４６】
得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定すると、図６と同様のスペクトルが見られた。
【０１４７】
得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定すると、３２
９８、３０９０、１７４４、１５９３、１４７４、１３４８、１２６９、１１３２、１０４５、７６２及び７０６cm-1に顕著な赤外吸収バンドが見られた。
【０１４８】
実施例１
テトミラスト無水物Ａ形結晶の製造
テトミラスト無水物Ａ形結晶は、下記（１）〜（７）の方法により製造した。
【０１４９】
（１）参考例１（３）により得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶５ｇをアセトン１４０ｍｌ及び水３５ｍｌの混合溶液中に攪拌しながら加熱還流下に溶解させた。得られた溶液を約１００分かけて４０℃まで冷却後（この時点でテトミラスト無水物Ａ形結晶が析出）、さらに、１０℃以下に冷却し、析出晶を濾取した。前記析出晶を６０℃で１８時間乾燥することにより、白色柱状晶のテトミラスト無水物Ａ形結晶を４．０ｇ得た（収率８０％）。
【０１５０】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶は、１８７〜１８９℃で融解（分解）した。
【０１５１】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶を熱重量測定／示差熱分析すると、図３に示したように、１８８℃付近に吸熱ピークが見られた。
【０１５２】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定すると、図４に示したように２θ＝１０．５°、１３．１°、１８．４°、２１．９°及び２５．８°に特徴的なピークが見られた。
【０１５３】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定すると、３３０６、３０８４、１７４６、１５９３、１４７４、１３４８、１２７１、１１３２、１０４５、７５８及び７０４cm-1に顕著な赤外吸収バンドが見られた。
【０１５４】
（２）後述する実施例１（６）により得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶５ｇをエタノール４００ｍｌ中に攪拌しながら加熱還流下に溶解させた。得られた溶液を約１時間かけて約３０℃まで放冷した後、さらに、１０℃以下で１時間冷却し、析出晶を濾取した。前記析出晶を５０℃で３時間乾燥することにより、白色柱状晶のテトミラスト無水物Ａ形結晶を４．３ｇ得た（収率８６％）。
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶の融点は、１８８〜１９０℃（分解）であった。
【０１５５】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶を熱重量測定／示差熱分析すると、図３と同様の吸熱ピークを示した。
【０１５６】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定すると、図４と同様のスペクトルが見られた。
【０１５７】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定すると、３３０６、３０８４、１７４６、１５９３、１４７４、１３４８、１２７１、１１３２、１０４５、７５８及び７０４cm-1に顕著な赤外吸収バンドが見られた。
【０１５８】
（３）後述する実施例１（６）により得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶１０ｇを攪拌しながら加熱還流下、アセトン４００ｍｌ中に溶解させた。得られた溶液を約１時間かけて約３０℃まで放冷した後、さらに、１０℃以下で１時間冷却し、析出晶を濾取した。前記析出晶を５０℃で３時間乾燥することにより、白色柱状晶のテトミラスト無水物Ａ形結晶を８．３ｇ得た（収率８３％）。
【０１５９】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶は、１８８〜１９０℃で融解（分解）した。
【０１６０】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶を熱重量測定／示差熱分析すると、図３と同様の吸熱ピークを示した。
【０１６１】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定すると、図４と同様のスペクトルが見られた。
【０１６２】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定すると、３３０６、３０８４、１７４６、１５９３、１４７４、１３４８、１２７１、１１３２、１０４５、７５８及び７０４cm-1に顕著な赤外吸収バンドが見られた。
【０１６３】
（４）後述する実施例１（６）により得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶１０ｇをアセトン３２０ｍｌ及び水８０ｍｌの混合液中に攪拌しながら加熱還流下に溶解させた。得られた溶液を、３時間かけて３０℃、１時間かけて２０℃、更に０．５時間かけて１０℃と段階的に冷却し、析出晶を濾取した。前記析出晶を５０℃で３時間乾燥することにより、白色柱状晶のテトミラスト無水物Ａ形結晶を８．３ｇ得た（収率８３％）。
【０１６４】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶は、１８７〜１８９℃で融解（分解）した。
【０１６５】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶を熱重量測定／示差熱分析すると、図３と同様の吸熱ピークを示した。
【０１６６】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定すると、図４と同様のスペクトルが見られた。
【０１６７】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定すると、３３０６、３０８４、１７４６、１５９３、１４７４、１３４８、１２７１、１１３２、１０４５、７５８及び７０４cm-1に顕著な赤外吸収バンドが見られた。
【０１６８】
（５）後述する実施例１（６）により得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶５ｇをアセトン４５０ｍｌ及び水３００ｍｌの混合液中に攪拌しながら加熱還流下に溶解させた。得られた溶液を約１時間かけて約３０℃まで放冷した後、さらに、１０℃以下で１時間冷却し、析出晶を濾取した。前記析出晶を５０℃で３時間乾燥することにより、白色柱状晶のテトミラスト無水物Ａ形結晶を４．２ｇ得た（収率８４％）。
【０１６９】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶は、１８８〜１９０℃で融解（分解）した。
【０１７０】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶を熱重量測定／示差熱分析すると、図３と同様の吸熱ピークを示した。
【０１７１】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定すると、図４と同様のスペクトルが見られた。
【０１７２】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定すると、３３０６、３０８４、１７４６、１５９３、１４７４、１３４８、１２７１、１１３２、１０４５、７５８及び７０４cm-1に顕著な赤外吸収バンドが見られた。
【０１７３】
（６）３−オキソ−３−（６−メトキシカルボニル−２−ピリジル）プロピオン酸エチル４１．４ｇを水４２ｍｌと酢酸エチル４１４ｍｌの混合液中に溶解し、５〜１０℃に冷
却した。この中に塩化スルフリル３５．６ｇを酢酸エチル８３ｍｌに溶解した溶液を攪拌下、約３０分を要して滴下した。１０〜２０℃で１時間攪拌後、反応液の溶媒を留去しながら９０℃付近まで加熱し、そのまま約９０〜１００℃で２時間加熱攪拌を続けた。得られた混合懸濁液（結晶を含む）を１０℃付近まで冷却し１時間攪拌した後、濾過することにより、２−（２−クロロアセチル）−６−ピリジンカルボン酸２７．９９ｇを黄褐色結晶（融点１８４−１８９℃、純度９８〜９９％）として得た。
【０１７４】
２−（２−クロロアセチル）−６−ピリジンカルボン酸２０ｇ及び３，４−ジエトキシチオベンズアミド２２．６ｇを水１００ｍｌ及びジメトキシエタン２００ｍｌの混合液中に溶解させた。得られた混合溶液を攪拌下に２時間攪拌しながら加熱還流下した後、その反応液を５℃以下に冷却して、黄褐色析出物を濾取した。
【０１７５】
次に、水酸化カリウム６．１８ｇを水３７２ｍｌに溶かした混合溶液に、前記析出晶を溶解させた。この溶液を酢酸エチルで２回抽出した（１８６ｍｌ×２）。分離した水層に１ｇの活性炭を加えて、約３０℃で３０分間攪拌した。その後、活性炭を濾去し、得られた濾液にアセトン３７２ｍｌ及び濃塩酸１１．２ｇを加えて懸濁液（テトミラスト水和物結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物）を得た。テトミラスト水和物結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物をテトミラスト無水物Ａ形結晶へ転移させるために、前記懸濁液を６０℃で３０分間加熱した後、室温まで冷却して、結晶を濾取することにより、テトミラスト無水物Ａ形粗結晶（３４．８２ｇ、ｗｅｔ状態）が得られた。
【０１７６】
この粗結晶８．６７ｇを乾燥することなく、アセトン２１３ｍｌ及び水５３ｍｌの混合液に６０℃で加熱溶解し、熱時濾過を行なった。次に、得られた濾液を再加熱して結晶の溶解を確認した後、５０℃まで冷却した。冷却した濾液にテトミラスト無水物Ａ形結晶７９ｍｇを種晶として加え、４２〜５０℃（内温）で２時間攪拌した。得られた溶液を約２０分かけて２０℃まで冷却し、１９〜２５℃で２時間攪拌した。その後、３５分かけて５℃まで冷却し、４〜５℃で２時間攪拌し、析出晶を濾取した。前記析出晶を８０℃で一夜乾燥することによりテトミラスト無水物Ａ形晶を７．２５ｇ得た（６−クロロアセチル−２−ピリジンカルボン酸を基準とした収率は、７８．４％であった）。
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶のＨＰＬＣ純度は、９９．９％であった。
【０１７７】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶は、１７５℃付近で一部が融解し、針状晶に変化した後、１８７〜１９０℃で完全に融解（分解）した。
【０１７８】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶を熱重量測定／示差熱分析すると、図３と同様の吸熱ピークを示した。
【０１７９】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定すると、図４と同様のスペクトルが見られた。
【０１８０】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定すると、３３０６、３０８４、１７４６、１５９３、１４７４、１３４８、１２７１、１１３２、１０４５、７５８及び７０４cm-1に顕著な赤外吸収バンドが見られた。
【０１８１】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶をアトマイザーで粉砕し、平均粒子径３０．４μｍ、９０％積算粒子径５７μｍの粉末を得た。
【０１８２】
（７）後述する実施例５（２）によって得られたテトミラスト水和物粗結晶３２．３６ｇを精製水１９７ｍｌ及びアセトン７９３ｍｌの混合液中に約６０℃で加熱溶解し、熱時濾過を行なった。次に、得られた濾液を再加熱し、結晶の溶解を確認した後、４５℃まで
冷却した。冷却した濾液にテトミラスト無水物Ａ形晶２９０ｍｇを加えて、４５℃で２時間攪拌した。得られた溶液を、約１時間かけて２０℃まで冷却し、２０〜２４℃で２時間攪拌した。その後、約２時間かけて５℃まで冷却し、−１〜５℃で２時間攪拌し、析出晶を濾取した。前記析出晶を、８０℃で４時間乾燥することにより、テトミラスト無水物Ａ形晶を２４．１１ｇ得た。
【０１８３】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶を熱重量測定／示差熱分析すると、図３と同様の吸熱ピークを示した。
【０１８４】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定すると、図４と同様のスペクトルが見られた。
【０１８５】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定すると、３３０６、３０８４、１７４６、１５９３、１４７４、１３４８、１２７１、１１３２、１０４５、７５８及び７０４cm-1に顕著な赤外吸収バンドが見られた。
【０１８６】
実施例２
テトミラスト無水物Ｃ形結晶の製造
実施例１（６）により得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶５ｇをメタノール５００ｍｌ中に攪拌しながら加熱還流下に溶解させた。得られた溶液を約１時間かけて約３０℃まで放冷した後、さらに、１０℃以下で１時間冷却して、析出晶を濾取した。前記析出晶を５０℃で３時間乾燥することにより、白色板状晶のテトミラスト無水物Ｃ形結晶を３．８ｇ得た（収率７６％）。
【０１８７】
得られたテトミラスト無水物Ｃ形結晶は、１８４℃で結晶表面より針状晶が成長し、１８７〜１９０℃で融解（分解）した。
【０１８８】
得られたテトミラスト無水物Ｃ形結晶を熱重量測定／示差熱分析すると、図７に示したように、１８４℃付近及び１８９℃付近に吸熱ピークが見られた。
【０１８９】
得られたテトミラスト無水物Ｃ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定すると、図８に示したように２θ＝４．２°、８．２°、１２．０°、１６．４°、２４．７°及び２５．９°に特徴的なピークが見られた。
【０１９０】
得られたテトミラスト無水物Ｃ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定すると、３３００、３０８８、１７４４、１５９３、１４７６、１３４６、１２６７、１１３２、１０４５、７５４及び７０４cm-1に顕著な赤外吸収バンドが見られた。
【０１９１】
実施例３
テトミラストアセトニトリル和物結晶の製造
実施例１（６）により得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶５ｇをアセトニトリル４００ｍｌ中に攪拌しながら加熱還流下に溶解させた。得られた溶液を約１時間かけて約３０℃まで放冷した後、１０℃以下で１時間冷却し、析出晶を濾取した。前記析出晶を５０℃で３時間乾燥することにより、白色板状晶のテトミラストアセトニトリル和物を５．１ｇ得た（収率：定量的）を得た。
【０１９２】
得られたテトミラストアセトニトリル和物結晶は、９０℃で結晶の白濁が認められた後、１８７〜１９０℃で融解（分解）した。
【０１９３】
得られたテトミラストアセトニトリル和物結晶を熱重量測定／示差熱分析すると、図９
に示したように、９１℃付近、１７６℃付近及び１８９℃付近に吸熱ピークが見られた。
【０１９４】
得られたテトミラストアセトニトリル和物結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定すると、図１０に示したように２θ＝３．６°、７．１°、１０．６°、１４．２°及び２４．８°に特徴的なピークが見られた。
【０１９５】
得られたテトミラストアセトニトリル和物結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定すると、３３００、３０９０、２２４９（ニトリル基）、１７４４、１５９３、１４７６、１３４６、１２６９、１１３２、１０４５、７５２及び７０４cm-1に顕著な赤外吸収バンドが見られた。
【０１９６】
得られたテトミラストアセトニトリル和物結晶のＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルを測定すると、δ２．１ppmにアセトニトリルのメチル基ピークが見られた。
【０１９７】
実施例４
テトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物の製造
テトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物は、下記（１）又は（２）の方法により製造した。
【０１９８】
（１）実施例１（６）により得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶１０ｇをアセトン３２０ｍｌ及び水８０ｍｌの混合液中に攪拌しながら加熱還流下に溶解させた。得られた溶液を約１時間かけて約３０℃まで放冷した後、続けて、約１０分かけて１０℃まで放冷し、さらに、１０℃以下で１時間冷却し、析出晶を濾取した。前記析出晶を５０℃で３時間乾燥することにより、白色柱状晶のテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物（Ａ：Ｂ＝４０：６０）を８．５ｇ得た（収率８５％）。
【０１９９】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物は、１７８℃でごく一部が融解し、針状晶に結晶化した後、１８８〜１９０℃で融解（分解）した。
【０２００】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物（Ａ：Ｂ＝４０：６０）を熱重量測定／示差熱分析すると、図１１に示したように、１７５℃及び１８９℃付近に吸熱ピークが見られた。
【０２０１】
また、得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物（Ａ：Ｂ＝４０：６０）の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定すると、図１２に示したように２θ＝４．２°、１１．９°、１３．２°、１６．２°、１７．３°、２４．３°、２５．３°、２５．９°及び２７．５°に特徴的なピークが見られた。
【０２０２】
さらに、得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物（Ａ：Ｂ＝４０：６０）のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定すると、３２９８、３０８８、１７４４、１５９３、１４７４、１３４８、１２６９、１１３２、１０４５、７６０及び７０４ｃｍ−１に顕著な赤外吸収バンドが見られた。
【０２０３】
（２）実施例１（６）により得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶１０ｇをアセトン３２０ｍｌ及び水８０ｍｌ中に攪拌しながら加熱還流下に溶解させた。得られた溶液を３０分間かけて１０℃まで急冷し、析出晶を濾取した。前記析出晶を５０℃で３時間乾燥することにより、白色粉末のテトミラスト無水物Ａ形結晶とテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物（Ａ：Ｂ＝１０：９０）を７．８ｇ得た（収率７８％）。得られた混合物は、１７６℃で一部が融解し、針状晶に結晶化した後、１８７〜１９０℃で融解（分解）した。
【０２０４】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物（Ａ：Ｂ＝１０：９０）を熱重量測定／示差熱分析すると、図１３に示したように、１７６℃及び１８９℃付近に吸熱ピークが見られた。
【０２０５】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物（Ａ：Ｂ＝１０：９０）の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定すると、図１４に示したように２θ＝４．１°、１１．９°、１６．１°、１７．２°、１９．３°、２４．２°、２５．１°、２５．９°及び２７．３°に特徴的なピークが見られた。
【０２０６】
得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物（Ａ：Ｂ＝１０：９０）のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定すると、３２９８、３０９０、１７４４、１５９３、１４７４、１３４８、１２６９、１１３２、１０４５、７５６及び７０６ｃｍ−１に顕著な赤外吸収バンドが見られた。
【０２０７】
実施例５
テトミラスト１水和物結晶の製造
テトミラスト１水和物結晶は、下記（１）〜（３）の方法により製造した。
【０２０８】
（１）２−（２−クロロアセチル）−６−ピリジンカルボン酸１８．７ｇ及び３，４−ジエトキシチオベンズアミド２１．１ｇを水９４ｍｌ及びジメトキシエタン１８７ｍｌの混合液中に溶かし、約８０℃（還流）で２時間攪拌した。得られた溶液を５℃まで冷却した後、１時間攪拌し、黄褐色析出物を濾取した。前記析出晶を水酸化カリウム５．７８ｇを水３４８ｍｌに溶かした溶液に溶解させた。得られた混合溶液を１７４ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄した。その後、分離した水層に、１．９ｍｌの水に活性炭０．９ｇを懸濁させた液を加え、３０〜３１℃で３０分攪拌した。活性炭を濾去し、得られた濾液に３４８ｍｌのアセトンを加え、次いで攪拌下に１０．４ｇの濃塩酸を加え、１時間攪拌後、析出した結晶を濾取した。この結晶を３４８ｍｌの水に懸濁させて、２７〜３０℃で３０分間攪拌した後、これを濾取した。得られた結晶をアセトン３５ｍｌ及び水３５ｍｌの混合液で洗浄し、２９．５３ｇのテトミラスト１水和物結晶を得た。
【０２０９】
得られたテトミラスト１水和物結晶を熱重量測定／示差熱分析すると、図１に示したように、１８９℃付近に吸熱ピークが見られ、さらに、１０２℃付近に幅広いピークが見られた。
【０２１０】
得られたテトミラスト１水和物結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定すると、図２に示したように２θ＝１０．６°、１２．９°、２１．１°、２２．３°及び２５．０°に特徴的なピークが見られた。
【０２１１】
得られたテトミラスト１水和物結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定すると、３５１６、３４３３、１７４２、１７０９、１５８７、１４７２、１２６７、１１４３、１０４０、７５８及び７１６cm-1に顕著な赤外吸収バンドが見られた。
【０２１２】
（２）水酸化カリウム８．３３ｇを水５００ｍｌに溶かした混合液に、実施例１（６）により得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶５０ｇを溶解させた。この混合溶液を濾過後、濾液にアセトン５００ｍｌを加え、攪拌下、濃塩酸１３ｍｌ（１．１ｅｑ）を加えた（このとき析出するのは、テトミラスト無水物Ｂ形結晶であった）。得られる溶液を約１０分間室温で攪拌した。攪拌後、上記実施例５（１）にて得られたテトミラスト１水和物の結晶２．５ｇを種晶として加え、２時間攪拌を続けた（この間、溶媒媒介転移が進行する。攪拌時間が短いとテトミラスト水和物結晶とテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物が得
られる）。得られた析出晶を濾取した後、水４００ｍｌ中に懸濁して、２０〜３０℃で３０分間攪拌を行なった。その後、結晶を濾取し、アセトン−水（アセトン含有量５０容量％）８０ｍｌで洗浄した。そして、それを１終夜減圧乾燥することにより、テトミラスト１水和物結晶を５１．５ｇ得た。
【０２１３】
得られたテトミラスト１水和物結晶を熱重量測定／示差熱分析すると、図１と同様の吸熱ピークを示した。
【０２１４】
得られたテトミラスト１水和物結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定すると、図２と同様のスペクトルが見られた。
【０２１５】
得られたテトミラスト１水和物結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定すると、３５１６、３４３３、１７４２、１７０９、１５８７、１４７２、１２６７、１１４３、１０４０、７５８及び７１６cm-1に顕著な赤外吸収バンドが見られた。
【０２１６】
（３）参考例１（３）により得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶２．３７ｇをアセトン５０ｍｌ及び水５０ｍｌの混合液中に懸濁させ、５分程度攪拌した後、テトミラスト水和物結晶を種晶として加え、さらに、３０℃で１時間攪拌した。結晶を濾取後、６０℃で終夜乾燥し、２．３４ｇのテトミラスト水和物結晶を得た。
【０２１７】
得られたテトミラスト水和物結晶の水分値は４．６８％であり、テトミラスト１水和物結晶の理論水分量（４．６４％）とほぼ一致した。
【０２１８】
前記１水和物は、１００℃付近で白濁し、１８８〜１８９℃で融解（分解）した。
【０２１９】
得られたテトミラスト１水和物結晶を熱重量測定／示差熱分析すると、図１と同様の吸熱ピークを示した。
【０２２０】
得られたテトミラスト１水和物結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定すると、図２と同様のスペクトルが見られた。
【０２２１】
得られたテトミラスト１水和物結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定すると、３５１６、３４３３、１７４２、１７０９、１５８７、１４７２、１２６７、１１４３、１０４０、７５８及び７１６cm-1に顕著な赤外吸収バンドが見られた。
【０２２２】
実施例６  
テトミラスト無水物Ｂ形結晶からテトミラスト無水物Ａ形結晶への熱転移
テトミラスト無水物Ｂ形結晶からテトミラスト無水物Ａ形結晶への熱転移を下記（１）〜（３）により確認した。
【０２２３】
（１）参考例１（３）により得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶を２０〜３０℃で約１年間放置した後、粉末Ｘ線回折により、結晶形を調べたところ、テトミラスト無水物Ｂ形結晶形を保持していることが確認できた。
【０２２４】
（２）参考例１（３）により得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶５ｇをアセトン４０ｍｌ及び水１０ｍｌの混合液中に懸濁し、２０℃で攪拌した。その際、１５分、３０分、６０分、１２０分おきにサンプリングを行い粉末Ｘ線回折により、結晶形を調べたところ、１５分間攪拌したもの、３０分攪拌したもの及び６０分間攪拌したものは、テトミラスト無水物Ｂ形結晶形を保持していることが確認できた。
一方、１２０分間攪拌したものは、テトミラスト無水物Ｂ形結晶及びテトミラスト無水物
Ａ形結晶の混合物（Ａ：Ｂ＝７０：３０）であることが確認できた。
【０２２５】
（３）参考例１（３）により得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶５ｇをアセトン４０ｍｌ及び水１０ｍｌの混合液中に懸濁し、４０℃で攪拌した。１５分、３０分、６０分、１２０分おきにサンプリングを行い粉末Ｘ線回折により、結晶形を調べたところ、１５分間攪拌したものは、テトミラスト無水物Ｂ形結晶及びテトミラスト無水物Ａ形結晶の混合物（Ａ：Ｂ＝５０：５０）であることが確認できた。
【０２２６】
一方、３０分間攪拌したもの、６０分間攪拌したもの及び１２０分間攪拌したものは、テトミラスト無水物Ａ形結晶に変化していることが確認できた。
【０２２７】
なお、使用する溶媒の種類によって、異なる結晶形態のテトミラストが得られる場合、原料として使用するテトミラスト結晶の結晶形には依存しないため、テトミラスト無水物Ａ形結晶（純度９９．９％）を用いた例を掲げたが、テトミラスト無水物Ａ形結晶以外の新規テトミラスト結晶を用いた場合にも同様の結果が得られた。
【０２２８】
製剤例
１錠中に、テトミラスト無水物Ｃ形結晶５ｍｇ、デンプン１３２ｍｇ、マグネシウムステアレート１８ｍｇ及び乳糖４５ｍｇの組成を含有する錠剤を常法により製造した。
【図面の簡単な説明】
【０２２９】
【図１】図１は、実施例５（１）得られたテトミラスト水和物結晶の熱重量測定／示差熱分析図である。
【図２】図２は、実施例５（１）で得られたテトミラスト水和物結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【図３】図３は、実施例１（１）で得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶の熱重量測定／示差熱分析図である。
【図４】図４は、実施例１（１）で得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【図５】図５は、参考例１（２）で得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶の熱重量測定／示差熱分析図である。
【図６】図６は、参考例１（２）で得られたテトミラスト無水物Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【図７】図７は、実施例２で得られたテトミラスト無水物Ｃ形結晶の熱重量測定／示差熱分析図である。
【図８】図８は、実施例２で得られたテトミラスト無水物Ｃ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【図９】図９は、実施例３で得られたテトミラストアセトニトリル和物結晶の熱重量測定／示差熱分析図である。
【図１０】図１０は、実施例３で得られたテトミラストアセトニトリル和物結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【図１１】図１１は、実施例４（１）で得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物の熱重量測定／示差熱分析図である。
【図１２】図１２は、実施例４（１）で得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物の粉末Ｘ線回折図である。
【図１３】図１３は、実施例４（２）で得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物の熱重量測定／示差熱分析図である。
【図１４】図１４は、実施例４（２）で得られたテトミラスト無水物Ａ形結晶及びテトミラスト無水物Ｂ形結晶の混合物の粉末Ｘ線回折図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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