(57)【要約】【課題】ベンラファキシンの前駆体を用いてＯ−デスメチルベンラファキシンを得るための新規合成経路の提供。【解決手段】本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシン及びトリデスメチルベンラファキシンの調製方法であって、Ｏ−デスメチルベンラファキシンの調製において中間体を使用しうる方法、を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリデスメチルベンラファキシン。
【請求項２】
単離されている、請求項１に記載のトリデスメチルベンラファキシン。
【請求項３】
実質的に純粋な、請求項１又は２に記載のトリデスメチルベンラファキシン。
【請求項４】
純度が重量当たり約７５％以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のトリデスメチルベンラファキシン。
【請求項５】
純度が重量当たり約９５％以上である、請求項４に記載のトリデスメチルベンラファキシン。
【請求項６】
ジデスメチルベンラファキシンを脱メチル化することを含んで成る、請求項１〜５のいずれか１項に記載のトリデスメチルベンラファキシンを調製する方法。
【請求項７】
脱メチル化が、ジデスメチルベンラファキシンをスルフィド含有脱メチル化剤と反応させることを含んで成る、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ジデスメチルベンラファキシンと脱メチル化剤の反応が、ジデスメチルベンラファキシン及び脱メチル化剤の混合物を、溶媒中、高温で、トリデスメチルベンラファキシンが形成するのに十分な時間維持することを含んで成る、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ジデスメチルベンラファキシン、高沸点溶媒、及び脱メチル化剤を混合して混合物を形成させ、そして当該混合物を約１００℃〜約３００℃の温度に加熱すること、を更に含んで成る、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
温度が約１４０℃〜約２１０℃である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
温度が約１５５℃〜約１９０℃である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
混合物が高温で約１〜約１２時間維持される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
高沸点溶媒が、トルエン、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、Ｎ−メチル−２−ピリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、ポリエチレングリコール、Ｍａｒｌｏｔｈｅｒｍ、シリコン油、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（「ＤＭＰＵ」）、ジメチルオレチレンウレア（「ＤＭＥＵ」）(dimethylolethyleneurea)、ヘキサメチルホスホラミド（「ＨＭＰＡ」）、ジエチルホルムアミド（「ＤＥＦ」）、ジエチレンアミン（「ＤＥＡ」）、モルホリン、スルホラン、フェニルエーテル及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
高沸点溶媒がポリエチレングリコール、ＮＭＰ又はＤＭＡである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
混合物が約５０℃〜約２００℃の温度に約１バール〜約１０バールの圧力のもと加熱される、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
温度が約８０℃である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
スルフィド含有脱メチル化剤が、−１又は−２価を有する金属スルフィド、チオラート及びチオール、から選択される、請求項７〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
脱メチル化剤がメルカプタン、チオアルコール塩、又は硫化ナトリウムである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
脱メチル化剤が高分子量のチオラート又はアレーンチオラート又はチオールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
脱メチル化剤がナトリウムドデカンチオラート又はチオフェノールである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
脱メチル化剤がチオフェノールであり、そして触媒を前記混合物に添加すること、を更に含んで成る、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
触媒が、金属炭酸塩、金属水素化物、金属水酸化物、金属アミド、及び金属オキシドから成る群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
触媒が炭酸カリウムである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
トリデスメチルベンラファキシンを前記混合物から回収すること、を更に含んで成る、請求項７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のトリデスメチルベンラファキシン（「ＴＤＭＶ」）を還元的アミノ化してＯ−デスメチルベンラファキシン（「ＯＤＶ」）を生成させること、を含んで成る、Ｏ−デスメチルベンラファキシンの調製方法。
【請求項２６】
トリデスメチルベンラファキシン及びホルムアルデヒド源を還元剤と混合してＯ−デスメチルベンラファキシンを形成させること、を含んで成る、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
トリデスメチルベンラファキシンが、Ｃ1-4アルコール、Ｃ1-6カルボン酸、Ｃ6−Ｃ8芳香族炭化水素、Ｃ3−Ｃ5ケトン、ＮＭＰ、ＤＭＦ、及びそれらの混合物から成る群から選択される溶媒の溶液中に存在している、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
酸性条件下で実施される、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項２９】
有機酸の存在下で実施される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
有機酸がギ酸又は酢酸である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ホルムアルデヒド源が、気体のホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、ホルマリン溶液、及びトリオキサン、から成る群から選択される、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから成る群から選択される、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
トリデスメチルベンラファキシン及びホルムアルデヒド源の混合物を約１０℃未満の温度に冷却し、続いて、当該混合物を還元剤と混合すること、を更に含んで成る、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
トリデスメチルベンラファキシンを選択的にＮ，Ｎ−メチル化することでＯ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載のトリデスメチルベンラファキシン及びメチル化剤を混合してＯ−デスメチルベンラファキシンを形成させること、を含んで成る、方法。
【請求項３５】
トリデスメチルベンラファキシン及びメチル化剤が、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、及びヘキサン、から成る群から選択される有機溶媒と混合される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
塩基性条件下で実施される、請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項３７】
塩基性条件がブチルリチウム、トリエチルアミン、及び水素化ナトリウム、から成る群から選択される塩基によって提供される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
メチル化剤が、ハロゲン化メチル、及び硫酸ジメチルから成る群から選択される、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって、請求項６〜２４のいずれか１項に従いジデスメチルベンラファキシンを脱メチル化してトリデスメチルベンラファキシンを得て、そしてトリデスメチルベンラファキシンをＯ−デスメチルベンラファキシンに変換すること、を含んで成る方法。
【請求項４０】
変換段階が、請求項２５〜３３のいずれか１項に従い、トリデスメチルベンラファキシンを選択的アミノ化してＯ−デスメチルベンラファキシンを形成させることを含んで成る、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
変換段階が、請求項３４〜３８のいずれか１項に従い、トリデスメチルベンラファキシンをメチル化剤で選択的にＮ，Ｎメチル化してＯ−デスメチルベンラファキシンを形成すること、を含んで成る、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
Ｏ−デスメチルベンラファキシンを製造する方法におけるトリデスメチルベンラファキシンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、以下の、２００６年７月２６日に出願した米国仮特許出願第６０／８３３，６１６号；２００６年８月１４日に出願した米国仮特許出願第６０／８３７，８７９号；２００６年１０月３日に出願した米国仮特許出願第６０／８４９，２１６号：２００６年９月１１日に出願した米国仮特許出願第６０／８４３，９９８号；２００６年１０月３日に出願した米国仮特許出願第６０／８４９，２５５号；２００７年３月１２日に出願した米国仮特許出願第６０／９０６，６３９号；及び２００７年３月１３日に出願した米国仮特許出願第６０／９０６，８７９号の利益を主張するものである。これらの出願の内容は引用により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンの合成方法、及び新規中間体であるトリデスメチルベンラファキシン、を包含する。
【背景技術】
【０００３】
ベンラファキシン、すなわち（±）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールは、第一群の抗うつ剤である。ベンラファキシンは、ノルエピネフリン及びセロトニンの再取り込みを阻害する働きをし、そして三環系抗うつ剤及び選択的再取り込み阻害剤の代用品である。ベンラファキシンは、以下の化学式、式Ｉ：
【化１】
2008044936.tif 000002
を有する。
【０００４】
Ｏ−デスメチルベンラファキシン、すなわち４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノールは、ベンラファキシンの代謝物であり、そしてノルエピネフリン及びセロトニンの再取り込みを阻害することが報告されている。Klamerus, K. J. et al., "Introduction of a composite parameter to the pharmacokinetics of venlafaxine and its active O-desmethyl metabolite", J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992)を参照のこと。Ｏ−デスメチルベンラファキシンは、以下の化学式、式ＩＩ
【化２】
2008044936.tif 000003
を有する。
【０００５】
ベンラファキシンのメトキシ基の脱メチル化段階を含んで成るＯ−デスメチルベンラファキシンの合成方法が米国特許第７，０２６，５０８号及び第６，６８９，９１２号並びに米国公開公報第２００５／０１９７３９２号に記載されている。
【０００６】
上記引用文献で開示されている合成は、以下のスキームに従い実施される：
【化３】
2008044936.tif 000004
（ここで、「ＭＢＣ」はシアン化メチルベンジル(methyl benzyl cyanide)を指し、「ＣＭＢＣ」はシアン化シクロヘキシルメチルベンジルを指し、「ＤＤＭＶ」はジデスメチルベンラファキシンを指し、そして「ＯＤＶ」はＯ−デスメチルベンラファキシンを指す）。
【０００７】
しかしながら、上記米国特許及び米国公開公報で開示されている方法は全て、工業規模での産生に適用した場合には尚も問題がある。米国特許第７，０２６，５０８号の方法は、工業的な応用のための方法をスケールアップする場合に非常に困難な化合物である、Ｌ−セレクトリド(selectride)を使用している。更に、米国公開公報第２００５／０１９７３９２号で開示されている方法は、工業規模での方法において取り扱い及び使用が極めて危険な化合物であるリチウムジフェニルホスフィンを使用している。また、米国特許第６，６８９，９１２号で開示されている方法は、溶媒としてメタノールを使用しているが、この使用は微量のメタノールが残っている場合であって、その後の過程において高温にかけられる場合に問題となる。
【０００８】
従って、直接Ｏ−デスメチルベンラファキシンを直接得るためにベンラファキシンの前駆体を用いてＯ−デスメチルベンラファキシンを得るための新規合成経路についての要求が当業界には存在している。
【０００９】
本発明の要約
１つの態様において、本発明はトリデスメチルベンラファキシンを包含する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、トリデスメチルベンラファキシンを調製する方法であって、ジデスメチルベンラファキシンを脱メチル化してトリデスメチルベンラファキシンを得ることを含んで成る方法、を包含する。ジデスメチベンラファキシンを脱メチル化する方法は、好ましくは：ジデスメチルベンラファキシン、溶媒、及びスルフィド含有脱メチル化剤を混合して混合物を形成し、当該混合物を加熱し、そして任意にトリデスメチルベンラファキシンを当該混合物から回収すること、を含んで成る。
【００１１】
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって、ジデスメチルベンラファキシンを脱メチル化してトリデスメチルベンラファキシンを得て、そして前記トリデスメチルベンラファキシンをＯ−デスメチルベンラファキシンに変換すること、を含んで成る方法、を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって、トリデスメチルベンラファキシンを還元的アミノ化してＯ−デスメチルベンラファキシンを得ること、を含んで成る方法、を提供する。トリデスメチルベンラファキシンの還元的アミノ化方法は、好ましくは：トリデスメチルベンラファキシンとホルムアルデヒド源の溶液を還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムと混合して反応混合物を得て、そしてＯ−デスメチルベンラファキシンを当該反応混合物から回収すること、を含んで成る。
【００１３】
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって、選択的にトリデスメチルベンラファキシンをＮ，Ｎ−メチル化してＯ−デスメチルベンラファキシンを得ること、を含んで成る方法、を提供する。トリデスメチルベンラファキシンを選択的にＮ，Ｎ−メチル化する方法は、好ましくは：トリデスメチルベンラファキシン、有機溶媒、及びメチル化剤を混合して混合物を得て、そしてＯ−デスメチルベンラファキシンを当該混合物から回収すること、を含んで成る。
【００１４】
本発明の詳細な説明
本発明の態様は、ベンラファキシン中間体から直接的にＯ−デスメチルベンラファキシンを得るための新規合成経路を包含する。
【００１５】
本発明の方法において、化学名が１−［２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールであるジデスメチルベンラファキシン（「ＤＤＭＶ」）を脱メチル化することで、化学名４−［２−アミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノールである中間体トリデスメチルベンラファキシン（「ＴＤＭＶ」）が形成する。中間体ＴＤＭＶは、続いて、選択的アミノ化又は選択的Ｎ，Ｎメチル化にかけられることで、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（「ＯＤＶ」）を以下のスキームに記載のように形成する：
【化４】
2008044936.tif 000005
（ここで、「ＴＤＭＶ」とは、新規中間体トリデスメチルベンラファキシンを指す）。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「室温」は、典型的な研究室の周囲温度を意味し、これは通常、ほぼ標準的な温度及び圧力（ＳＴＰ）のものである。
【００１７】
本明細書で使用する場合、用語「高圧」とは、当業者に一般的に理解されている通り、１気圧よりも高い圧力を指す。反対に、本明細書で使用する場合、用語「減圧」とは、当業者に一般的に理解されているように、１気圧未満の圧力を意味する。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「実質的に純粋」とは、当業者に理解されているように、非常に高純度、例えばＨＰＬＣの面積パーセントで少なくとも９５％の純度の化合物を意味する。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「単離した」化合物とは、化合物を形成した反応混合物から分離された当該化合物を意味する。
【００２０】
１つの態様において、本発明は、化学名が４−［２−アミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノールであり、以下の式ＩＩＩを有するトリデスメチルベンラファキシン
を提供する：
【化５】
2008044936.tif 000006
【００２１】
本発明のトリデスメチルベンラファキシン又はその塩は、ＨＰＬＣ面積パーセントで７５％以上の純度を有することがある。好ましくは、トリデスメチルベンラファキシン又はその塩は、実質的に純粋であり、更に好ましくはＨＰＬＣ面積パーセントで少なくとも９５％純粋、最も好ましくはＨＰＬＣ面積パーセントで少なくとも９８％純粋である。
【００２２】
１つの態様において、トリデスメチルベンラファキシンは、ジデスメチルベンラファキシンを脱メチル化してトリデスメチルベンラファキシンを得ることで調製される。ジデスメチルベンラファキシンの脱メチル化は、ジデスメチルベンラファキシンをスルフィド含有脱メチル化剤と反応させることで実施されうる。この反応は、ジデスメチルベンラファキシンとスルフィド含有脱メチル化剤の混合物を、高温で、トリデスメチルベンラファキシンを形成するのに十分な時間維持することを含んで成る。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「高温」は、約５０℃超を意味するが、約１０％以上の反応物又は生成物が反応を通じて分解する温度未満である。好ましくは、本発明の方法の脱メチル化反応は、約１００℃〜約３００℃、更に好ましくは約１２０℃〜約２５０℃、より更に好ましくは約１４０℃〜約２１０℃で、周囲圧で実施される。あるいは、スルフィド含有脱メチル化剤の存在下でのジデスメチルベンラファキシンの脱メチル化反応は、相当のより低い温度で高圧のもと実施されうる。
【００２４】
好ましくは、トリデスメチルベンラファキシンは、ジデスメチルベンラファキシン、溶媒、及びスルフィド含有脱メチル化剤を混合して混合物を形成し、当該混合物を加熱し、そして任意にトリデスメチルベンラファキシンを当該混合物から回収すること、を含んで成る方法によって調製されうる。
【００２５】
上記方法で使用するのに適した溶媒は、特に当該方法が雰囲気圧で実施される場合には、高沸点溶媒でありうる。用語「高沸点溶媒」は、当業者によって使用され、そして理解されており、約１００℃超の沸点を有する溶媒を指す。好ましくは、高沸点溶媒は、トルエン、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、Ｎ−メチル−２−ピリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、ポリエチレングリコール、Ｍａｒｌｏｔｈｅｒｍ、シリコン油、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（「ＤＭＰＵ」）、ジメチルオレチレンウレア（「ＤＭＥＵ」）(dimethylolethyleneurea)、ヘキサメチルホスホラミド（「ＨＭＰＡ」）、ジエチルホルムアミド（「ＤＥＦ」）、ジエチレンアミン（「ＤＥＡ」）、モルホリン、スルホラン、フェニルエーテル及びそれらの混合物から成る群から選択される。更に好ましくは、高沸点溶媒は、ポリエチレングリコール、ＮＭＰ又はＤＭＡである。
【００２６】
好ましくは、ジデスメチルベンラファキシンの出発材料は、ジデスメチルベンラファキシン遊離塩基であり、これは当業者に知られている任意の方法、例えば、米国特許第７，０２６，５０８号及び米国特許第６，６８９，９１２号（これらは引用により本明細書に組み入れられる）に記載のものによって、又は市販の塩を遊離塩基の形態に変換することによって得ることができる。かかる変換は、ジデスメチルベンラファキシンの市販の塩、例えばその塩酸塩又は酢酸塩を、有機性の溶液、好ましくはＣ1-4アルコール、例えばメタノールに溶解させ、そして塩基、例えば水酸化ナトリウムを当該溶液に添加すること、を含んで成る。ジデスメチルベンラファキシン遊離塩基は、続いて、溶媒を蒸発させることで回収されうる。あるいは、ジデスメチルベンラファキシンの塩が、出発材料として、その遊離塩基を予め変換することなく使用されうる。ジデスメチルベンラファキシンの遊離塩基は、塩基を添加することでｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。
【００２７】
スルフィド含有脱メチル化剤は、−１又は−２価を有する金属スルフィド、チオラート及びチオール、から選択される。好ましくは、脱メチル化剤は、メルカプタン又はその塩、チオアルコール塩、あるいは硫化ナトリウムである。好ましいチオラートは、高分子量のチオラート又はアレーンチオラートである。更に好ましくは、スルフィド含有脱メチル化剤は、ナトリウムドデカンチオラート又はチオフェノールである。ナトリウムドデカンチオラートは、当業者に知られている方法によって、例えばナトリウムメトキシド、メタノール及びドデカンチオールを混合することによって得られる。
【００２８】
チオフェノールが使用される場合、塩基触媒は、好ましくは反応混合物中で利用される。好ましくは、塩基触媒は、金属の炭酸塩、水素化物、水酸化物、アミド又はオキシドである。更に好ましくは、塩基触媒は、K2CO3, Li2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, MgCO3, CaCO3, BaCO3, SrCO3, ZnCO3, NaHCO3, KHCO3, LiOH, NaOH, CsOH, LiH, NaH, KH, CaH2, LiNH2, NaNH2, 及びtBuOKから成る群から選択され、最も好ましくは炭酸カリウムである。
【００２９】
好ましくは、前記混合物は、約１００℃〜約３００℃、好ましくは約１４０℃〜約２１０℃、好ましくは約１５５℃〜約１９０℃の温度に雰囲気圧で加熱される。反応混合物は、脱メチル化反応が加圧下（高い圧力のもと）実施される場合は常に、約５０℃〜約２００℃、好ましくは約８０℃に加熱されうる。加圧下で、前記反応は、１気圧超の高い圧力のもと、好ましくは約１バール〜約１０バールの圧力のもと実施されうる。混合物は、トリデスメチルベンラファキシンを得るのに十分な時間、好ましくは約１時間〜約１２時間、更に好ましくは約２時間〜約６時間、より更に好ましくは約２．５時間〜約５．５時間加熱される。
【００３０】
トリデスメチルベンラファキシンは、当業者に知られている任意の方法によって前記混合物から回収されうる。１つの態様において、前記混合物からのトリデスメチルベンラファキシンの回収は、当該混合物を冷却し、得られた冷却混合物を、好ましくはシリカを添加することでスラリー状にし；スラリーを濾過し、そしてＣ1−Ｃ4アルコール、好ましくはイソプロパノールで洗浄し；当該スラリーをＣ1−Ｃ4アルコール、好ましくはイソプロパノール中で懸濁し、そしてｐＨをｐＨ８に調節し；当該懸濁液を濾過し；そして溶媒を濾液から蒸発させる段階、を含んで成る。
【００３１】
より純粋な生成物を生成するために、上述のように回収したＴＤＭＶは、続いて、水中で、周囲温度で約１０分〜約２４時間、好ましくは約２時間スラリー状にされ、続いて、水が除去され、そして好ましくは得られた生成物は水で洗浄されうる。このようにして得られたＴＤＭＶは、その後、好ましくは濾過され、そして乾燥することで結晶ＴＤＭＶが得られる。任意に、スラリーは約０℃に冷却されうる。
【００３２】
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって、ジデスメチルベンラファキシンを脱メチル化してトリデスメチルベンラファキシンを得て、そして前記トリデスメチルベンラファキシンをＯ−デスメチルベンラファキシンに変換すること、を含んで成る方法、を提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシン又はその塩を調製する方法であって、トリデスメチルベンラファキシンを還元的アミノ化してＯ−デスメチルベンラファキシンを得ること、を含んで成る方法、を提供する。トリデスメチルベンラファキシンの還元的アミノ化方法は、好ましくは：トリデスメチルベンラファキシン及びホルムアルデヒド源の溶液を還元剤と混合して反応混合物を得て、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを当該反応混合物から回収すること、を含んで成る方法、を提供する。
【００３４】
トリデスメチルベンラファキシン出発材料は、適当な溶媒、好ましくは有機溶媒、例えばＣ1-4アルコール、好ましくはメタノール又はイソプロパノール、あるいはＣ1-6カルボン酸、好ましくは酢酸又はギ酸、あるいはＣ6−Ｃ8芳香族炭化水素、好ましくはトルエン、あるいはＣ3−Ｃ5ケトン、好ましくはアセトン及びそれらの混合物との溶液で提供されうる。使用されうる追加の溶媒には、ＮＭＰ及びＤＭＦもある。あるいは、適当な溶媒は水であることもある。
【００３５】
任意に、前記方法は酸性条件下で実施される。使用する溶媒が既に酸性でない場合、無機酸、例えばＨＣｌ、又は有機酸、好ましくはＣ1-6カルボン酸、更に好ましくはギ酸又は酢酸が添加される。
【００３６】
トリデスメチルベンラファキシンの所望とするＮ，Ｎ−ジメチル化はアルデヒドを用いて実施してもよく、好ましいアルデヒドはホルムアルデヒドである。任意のホルムアルデヒド源を使用してもよく、例えば、当業者に知られているものを幾つか挙げると、気体のホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド（「パラホルム」）、ホルマリン溶液、及びトリオキサンがある。
【００３７】
適当な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムから成る群から選択される。還元剤を混合する前に、前記溶液を、約１０℃未満、好ましくは約５℃未満、更に好ましくは約０℃〜約５℃の温度に冷却することがある。
【００３８】
Ｏ−デスメチルベンラファキシンは、当業者に知られている任意の方法によって反応混合物から回収することができる。
【００３９】
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって、トリデスメチルベンラファキシンを選択的にＮ，Ｎ−メチル化してＯ−デスメチルベンラファキシンを得ること、を含んで成る方法、を提供する。トリデスメチルベンラファキシンを選択的にＮ，Ｎメチル化する方法は、好ましくは：トリデスメチルベンラファキシン及びメチル化剤を、好ましくは有機溶媒と混合して混合物を形成し、そしてＯ−デスメチルベンラファキシンを当該混合物から回収すること、を含んで成る方法、を提供する。
【００４０】
好ましい有機溶媒は、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、及びヘキサン、から成る群から選択される。
【００４１】
任意に、前記方法は塩基性条件下で実施される。好ましくは、塩基性反応を提供するための供給源は、ブチルリチウム、トリエチルアミン、及び水素化ナトリウム、から成る群から選択されうる。
【００４２】
好ましいメチル化剤は、ハロゲン化メチル、好ましくはヨウ化メチル、及び硫酸ジメチルから成る群から選択される。
【００４３】
前記反応は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを得るのに十分な時間実施されうる。「十分な」時間は、所望とする反応の程度及び反応条件、例えば温度に一部依存する。当業者は、いつ十分な時間になったかについて決定するのを容易にモニタリングすることができる。好ましい時間は、概して約３０分〜約２４時間、好ましくは約１８時間である。
【００４４】
Ｏ−デスメチルベンラファキシンは、当業者に知られている任意の方法によって前記混合物から回収することができる。
【００４５】
幾つかの好ましい態様を参照して本発明を説明してきたが、他の態様は、本明細書を考慮することで当業者は容易に理解されるであろう。本発明は更に、化合物トリデスメチルベンラファキシンの合成及び更にＯ−デスメチルベンラファキシンへのその変換を詳細に説明する以下の実施例を参照することで更に定義される。当業者にとっては、材料及び方法の両方に対する多数の修飾が、本発明の範囲を逸脱することなく実施されうることは自明であろう。
【実施例】
【００４６】
実施例１：ＨＰＬＣによるトリデスメチルベンラファキシン及びＯ−デスメチルベンラファキシンの純度／不純物プロファイルの決定
ＨＰＬＣ
カラム及びパッキング：  Zorbax SB C-18  4.6*250mm Part No.28105-020又は同等のカラム
カラム温度：  ２５℃
バッファー：  ４．０ｍｌのトリフルオロ酢酸及び７．０ｍｌのトリエチルアミンを１Ｌの水に添加してｐＨをトリエチルアミンで３．０に調節する。
溶出液：
容器Ａ  ３０％アセトニトリル及び７０％バッファー
容器Ｂ  ７００ｍｌのアセトニトリル及び３００ｍｌのバッファーに対し、１．６ｍｌのトリフルオロ酢酸及び２．９ｍｌのトリエチルアミンを添加し、ｐＨを測定する。ｐＨは約３．０であるべきである（必要により、ｐＨをトリエチルアミン又はトリフルオロ酢酸で修正する）。
【００４７】
【表１】
2008044936.tif 000007
【００４８】
流速：  １．０ｍｌ／分
検出器：  ２３０ｎｍ
試料容積：  １０μｌ
希釈剤：  溶出液Ａ
【００４９】
移動相の組成及び流速を変更することで、必要なシステムの適合性を達成することができる。
【００５０】
試料の調製
正確に約１０ｍｇの試料を２０ｍｌの琥珀色の容量フラスコに秤量する。溶出液Ａで溶解させる。
【００５１】
方法
試料溶液をクロマトグラフィーに注入し、試料のクロマトグラムをグラジエントの終わりまで取り続ける。各溶液中の各ピークについて、適当な積分器を用いて面積を決定する。
【００５２】
計算
不純物プロファイルの決定
【数１】
2008044936.tif 000008
【００５３】
実施例２：トリデスメチルベンラファキシンの調製
１）ジデスメチルベンラファキシン塩酸塩（「ＤＤＭＶｘＨＣｌ」）の中和
ＤＤＭＶｘＨＣｌ（５．７３ｇ、２０ミリモル）を最小量のメタノールに溶解させ、そして水酸化ナトリウム（０．８８ｇ、２２ミリモル）を添加して混合物を形成させた。当該混合物を室温で１５分間攪拌した。溶媒を続いて減圧下９０℃で蒸発させた。
１）ジデスメチルベンラファキシン塩酸塩（「ＤＤＭＶｘＨＣｌ」）の中和
ＤＤＭＶｘＨＣｌ（５．７３ｇ、２０ミリモル）を最小量のメタノールに溶解させ、そして水酸化ナトリウム（０．８８ｇ、２２ミリモル）を添加して混合物を形成させた。当該混合物を室温で１５分間攪拌した。溶媒を続いて減圧下９０℃で蒸発させた。
【００５４】
２）ナトリウムドデカンチオラートの調製
別のフラスコ内で、ナトリウムメトキシド（１，４３ｇ、２６ミリモル）を１０ｍｌのメタノールに溶解させ、そしてドデカンチオール（６．５ｍｌ、２７ミリモル）を添加した。生じた溶液を室温で１５分攪拌した。溶媒を続いて減圧下９０℃で蒸発させた。
【００５５】
３）脱メチル化
ステップ１）で生成したＤＤＭＶ遊離塩基をポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）４００（５ｍｌ）に投入し、そしてステップ２）のナトリウムドデカンチオラートを含むフラスコに添加した。追加のＰＥＧ４００（３ｍｌ）を使用してステップ１）のフラスコを洗浄した。生じた混合物を砂浴内で１９０℃で窒素を流しながら加熱した。フラスコの内部温度は１５５℃に達した。反応は、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）でモニタリングして、２．５時間後に完了していることを確認した。
【００５６】
実施例３：トリデスメチルベンラファキシンの調製
１）ジデスメチルベンラファキシン塩酸塩（「ＤＤＭＶｘＨＣｌ」）の中和
ＤＤＭＶｘＨＣｌ（３０ｇ、１０５ミリモル）を最小量のメタノールに溶解させ、そして水酸化ナトリウム（６．２４ｇ、１１５ミリモル）を添加して混合物を形成させた。当該混合物を室温で１５分間攪拌した。溶媒を続いて減圧下９０℃で蒸発させた。メタノールの残りはトルエンを添加してそれを減圧下１００℃で一晩蒸発させることで蒸発させた。
【００５７】
２）ナトリウムドデカンチオラートの調製
別のフラスコ内で、ナトリウムメトキシド（８．１ｇ、１５０ミリモル）を１０ｍｌのメタノールに溶解させ、そしてドデカンチオール（３２．８ｍｌ、１３６．６ミリモル）を添加した。生じた溶液を室温で１５分攪拌した。溶媒を続いて減圧下９０℃で蒸発させた。メタノールの残りはトルエンを添加してそれを減圧下１００℃で２時間蒸発させることで蒸発させた。
【００５８】
３）脱メチル化
ステップ１）で生成したＤＤＭＶ遊離塩基をポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）４００（３０ｍｌ）に投入し、そしてステップ２）のナトリウムドデカンチオラートを含むフラスコに添加した。追加のＰＥＧ４００（３ｍｌ）を使用してステップ１）のフラスコを洗浄した。生じた混合物を砂浴内で１９０℃で窒素を流しながら加熱した。フラスコの内部温度は１９０℃に達した。反応は、薄層クロマトグラフィーでモニタリングして、３時間後に完了していることを確認した。
【００５９】
４）ワークアップ
反応混合物を冷却させた。温度が１１０℃に達したら、トルエン（１００ｍｌ）を添加した。温度が室温に達したら、シリカ（３０ｇ）を添加し、そして生じたスラリーを１時間攪拌した。続いて、シリカを濾過した。濾液は、ＴＬＣ解析でドデカンチオール（及びメチルドデカンチオエーテル）を含んでいることを確認した。生成物を含むシリカを、続いてイソプロパノール（１００ｍＬ）中で懸濁してスラリーを形成させた。生じたスラリーを６０℃で１時間攪拌した。続いて、当該スラリーを濾過し、濾液がＯＤＶ、ＤＤＭＶ、及び不純物を含んでいるかどうかを確認した。シリカを再びイソプロパノール（１００ｍｌ）中で懸濁し、そして塩酸のイソプロパノール溶液をｐＨが８になるまで添加した。続いて、シリカを濾過し、そして濾液から溶媒を蒸発させて、ＨＰＬＣ面積パーセントで１００％の純度を有する純粋なＴＤＭＶを回収した（収率５２％）。
【００６０】
実施例４：トリデスメチルベンラファキシンの調製
ＤＤＭＶｘＨＣｌ（２ｇ、７ミリモル）、ＮａＯＭｅ（０．９６ｇ、１７．７ミリモル）、ドデカンチオール（２．３ｍｌ＝１．８４ｇ、９ミリモル）及びＤＭＡ（４ｍｌ）を一緒に混合し、そして減圧下のrotovapor内に据えることで、ＮａＯＭｅとドデカンチオール及びＤＤＭＶ．ＨＣｌとを接触している間に形成したＭｅＯＨの全ての残りを蒸発させた。混合物を続いて砂浴内で１８０℃に加熱した。（Ｔin＝１３５℃）。２．５時間後、試料をＨＰＬＣによって解析した結果、３６％のＴＤＭＶを含んでいた。
【００６１】
実施例５：トリデスメチルベンラファキシンの調製
ＤＤＭＶｘＨＣｌ（１ｇ、４ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（０．６ｇ、４．４ミリモル）、チオフェノール（０．８ｍｌ、６ミリモル）及びＮＭＰ（４ｍｌ）を５０ｍｌのフラスコに充填し、そして砂浴で加熱した。砂浴の温度は２１０℃で６時間維持した。ＨＰＬＣ解析により、ＤＤＭＶが全て消費されていることが確認された。ＴＤＭＶは、ＨＰＬＣの面積パーセントにより８３．５％の純度で得られた。
【００６２】
実施例６：トリデスメチルベンラファキシンの調製
ＤＤＭＶｘＨＣｌ（１０ｇ、４０ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（６ｇ、４４ミリモル）、及びＮＭＰ（４０ｍｌ）を、マグネットスターラー、凝縮器、及び窒素注入口を備えた２５０ｍｌのフラスコに充填し、そして砂浴で加熱した。砂浴の温度は２１０℃で５．５時間維持した。ＨＰＬＣ解析により、ＤＤＭＶの全ての消費が確認された。ＴＤＭＶは、ＨＰＬＣの面積パーセントにより、９５％の純度で得られた。
【００６３】
実施例７：ＤＤＭＶからのＴＤＭＶの調製
１）ＤＤＭＶｘＨＣｌの中和
ＤＤＭＶｘＨＣｌ（１０ｇ、０．０３４ミリモル）及びＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、そしてＮａＯＭｅ（２．０７ｇ、０．０３８モル）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、そして溶媒を減圧下９０℃で蒸発させた。
【００６４】
２）脱メチル化
ＤＤＭＶ遊離塩基（ステップ１で調製したもの）をＮＭＰ（１５ｍｌ）に投入し、そしてＮａ2Ｓ（４．３ｇ、０．０３５ミリモル）を、メカニカルスターラー、凝縮器、及び窒素注入口を備えた２５０ｍｌのフラスコに添加した。反応混合物を砂浴で２３０℃に加熱し、そして反応をＨＰＬＣでモニタリングした。
【００６５】
実施例８：加圧下でのＴＤＭＶの調製
２５０ｍｌのオートクレーブに５ｇのＤＤＭＶ塩基（０．０２０モル）、４．４１ｇチオフェノール（０．０４０モル、２当量）及び溶媒（１０ｍｌ）及び触媒量のＫ2ＣＯ3を充填する。反応混合物を４０℃〜２２０℃で、１〜１０バールの圧力で４時間攪拌する。混合物を続いて室温に冷却する。周囲温度で、溶媒（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加し、そして生成物を回収することでＴＤＭＶが得られる。
【００６６】
実施例９：ＤＤＭＶからのＴＤＭＶの調製
ＤＤＭＶ．ＨＣｌ（１０ｇ、３５ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（５．１ｇ、３８．４ミリモル）、チオフェノール（６．２ｍｌ、５２．５ミリモル）及びＮＭＰ（２０ｍｌ）を、メカニカルスターラー、凝縮器、及び窒素注入口を備えた１００ｍｌのフラスコに充填し、そして砂浴で加熱した。反応混合物の温度は約１２５℃±１０℃で４時間であった。当該反応混合物を９０℃に冷却し、そしてＨ2Ｏ（５０ｍｌ）を一滴ずつ添加して沈殿を誘導させた。スラリーを２５℃に冷却し、そして約８０分間攪拌した。固体を濾過し、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄し、そしてフィルター上に一晩放置し、そして定量になるまで４０℃で減圧下乾燥させることで、白色の結晶生成物が生じた（ＨＰＬＣで９８．５％の面積の純度）。このようにして得られた化合物を水（５０ｍｌ）中周囲温度で２時間スラリー状にした。固体を濾過し、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄し、そしてフィルター上で一晩放置し、４０℃で真空下乾燥させることで結晶性の生成物が生じた。
【００６７】
実施例１０：ＤＭＡ中でのＤＤＭＶからのＴＤＭＶの調製：
ＤＤＭＶ．ＨＣｌ（１０ｇ、３５ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（５．１ｇ、３８．４ミリモル）、チオフェノール（６．２ｍｌ、５２．５ミリモル）及びＤＭＡ（２０ｍｌ）を、メカニカルスターラー、凝縮器、及び窒素注入口を備えた１００ｍｌのフラスコに充填し、そして砂浴で加熱した。反応混合物の温度は約１１０℃±１０℃で３時間であった。当該反応混合物を９０℃に冷却し、そしてＨ2Ｏ（５０ｍｌ）を一滴ずつ添加して沈殿を誘導させた。スラリーを２５℃に冷却し、そして約４時間攪拌した。固体を濾過し、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄し、そしてフィルター上に一晩放置した（ＨＰＬＣで９５％の面積の純度）。このようにして得られた化合物を水（５０ｍｌ）中周囲温度で２時間スラリー状にし、濾過し、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄し、そして４０℃で真空下乾燥させることで結晶性の生成物が生じた。
【００６８】
実施例１１：Ｏ−デスメチルベンラファキシンの調製：
ＴＤＭＶ（０．２ｇ、０．８５ミリモル）をメタノールに溶解させた。ホルマリン溶液（０．４ｍｌ、５ミリモル）を添加し、そして生じた溶液を氷浴内で冷却した。冷たい溶液に対し、ＮａＢＨ4（６５ｍｇ、１．７ミリモル）を添加した。１５分後、試料をＨＰＬＣで解析し、そしてＨＰＬＣ面積パーセントにより８５％のＯＤＶを含むことを確認した。
【００６９】
実施例１２：Ｏ−デスメチルベンラファキシンの調製
ＴＤＭＶ（０．２ｇ、０．８５ミリモル）を酢酸（１ｍｌ）に溶解させた。ホルマリン溶液（１．５ｍｌ、１７ミリモル）を添加し、そして生じた溶液を氷浴内で冷却した。冷たい溶液に対し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６５ｍｇ、１．７ミリモル）を添加することで、攪拌できないようなスラリーが形成した。１５分後、試料をＨＰＬＣで解析し、そしてＨＰＬＣ面積パーセントにより３６％のＯＤＶを含むことを確認した。
【００７０】
実施例１３：Ｏ−デスメチルベンラファキシンの調製
ＴＤＭＶ（０．２ｇ、０．８５ミリモル）をジメチルスルホキシド（２．５ｍｌ）に溶解させた。生じた溶液を氷浴で冷却することで固化を生じさせた。１．６Ｍのブチルリチウムのヘキサン溶液（１．１ｍｌ、１．７ミリモル）を添加し、そして温度を室温にまで上昇させた。続いて、ヨウ化メチル（０．１３ｍｌ、２．０４ミリモル）を添加した。３０分後、ＨＰＬＣ解析によりＯＤＶの存在が示された。
【００７１】
実施例１４：Ｏ−デスメチルベンラファキシンの調製
ＴＤＭＶ（０．５ｇ、２．１２ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2中で懸濁した。ヨウ化メチル（０．２６ｍｌ、４．３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．６６ｍｌ、４．７３ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気のもと室温で６時間攪拌した。この時点で、ヨウ化メチル（０．５ｍｌ）及びＮＥｔ3（１．２ｍｌ）及び添加した。この添加により温度を上昇させた。１６時間後、ＨＰＬＣ解析により、ＯＤＶの存在が示された。
【外国語明細書】
2008044936000001.pdf