(57)【要約】【課題】高い程度の膨潤を示さない、低膨潤性ヒドロゲルおよびそれに関する方法、キットを提供すること。【解決手段】本発明は、インサイチュ重合によって低膨潤性で生分解性のヒドロゲルを形成するためのキットであって、該ヒドロゲルは、脊柱の内側の組織および該脊柱中の膜の実質的外部に接着性である、キットを提供する。本発明はまた、第１の官能基を所有する第１の合成前駆体；コアおよび約３〜約１２のアームを所有する複数アームの前駆体を含む第２の合成前駆体であって、該アームの各々が、約２５０〜約５０００の分子量を有するポリエチレングリコールを含み、そしてその端部に第２の官能基を所有する第２の合成前駆体；を含み、ここで、該第１の官能基が、該第２の官能基と架橋し、それによって約−５０％〜約５０％膨潤するヒドロゲルを形成する、組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
インサイチュ重合によって低膨潤性で生分解性のヒドロゲルを形成するためのキットであって、該ヒドロゲルは、脊柱の内側の組織および該脊柱中の膜の実質的外部に接着性である、キット。
【請求項２】
前記ヒドロゲルが、硬膜上腔および硬膜下腔からなる群から選択される脊柱の部分に実質的に制限される、請求項１に記載のキット。
【請求項３】
前記組織が、脊髄神経根である、請求項１に記載のキット。
【請求項４】
前記ヒドロゲルが架橋され、第１の官能基を所有する第１の合成前駆体、および第２の官能基を所有する第２の合成前駆体から、該第１の前駆体および第２の前駆体を互いに混合した後、約１０秒より短い時間でゲルを形成する、請求項１に記載のキット。
【請求項５】
前記第１の官能基が求核部分を含み、そして前記第２の官能基が求電子部分を含む、請求項４に記載のキット。
【請求項６】
前記第１の合成前駆体が、ジリジン、トリリジン、およびテトラリジンからなる群から選択される、請求項４に記載のキット。
【請求項７】
前記第１の合成前駆体が、少なくとも２つのリジン基を含む５を超えない残基のオリゴペプチド配列を含む、請求項４に記載のキット。
【請求項８】
前記第２の合成前駆体が、コアおよび複数のアームを所有する複数アームの前駆体を含み、該アームの各々が、約２５０〜約５０００の分子量を有するポリエチレングリコールを含む、請求項４に記載のキット。
【請求項９】
前記コアが、ポリエーテル、ポリアミノ酸、タンパク質、およびポリオールからなる群から選択される、請求項８に記載のキット。
【請求項１０】
前記コアが、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンオキシド−コ−ポリプロピレンオキシド、コ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ（アミノ酸）、デキストラン、タンパク質、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載のキット。
【請求項１１】
前記ヒドロゲルは、薬物の存在下で形成される、請求項１に記載のキット。
【請求項１２】
前記ヒドロゲルは、少なくとも３つの第１の官能基を含む第１の合成前駆体を、各々が第２の官能基を含む少なくとも３つのアームを含む第２の合成ポリマー前駆体と反応することによって形成され、ここで、該第１の官能基が該第２の官能基と反応し、該第１の合成前駆体と該第２の合成ポリマー前駆体との間に共有結合性架橋を形成し、そしてここで、該ヒドロゲルが、生理学的溶液に曝される際に約−５０重量％〜約５０重量％膨潤する、請求項１に記載のキット。
【請求項１３】
前記第１の前駆体および第２の前駆体が架橋し、該第１の前駆体を該第２の前駆体に接触させた後、約１０秒より少ない時間でヒドロゲルを形成する、請求項１２に記載のキット。
【請求項１４】
前記第２の前駆体のアームの各々が、約２５０〜約５０００の分子量を有するポリエチレングリコールを含む、請求項１２に記載のキット。
【請求項１５】
前記ヒドロゲルが、さらに薬物を含む、請求項１２に記載のキット。
【請求項１６】
組成物であって：
第１の官能基を所有する第１の合成前駆体；
コアおよび約３〜約１２のアームを所有する複数アームの前駆体を含む第２の合成前駆体であって、該アームの各々が、約２５０〜約５０００の分子量を有するポリエチレングリコールを含み、そしてその端部に第２の官能基を所有する第２の合成前駆体；を含み、
ここで、該第１の官能基が、該第２の官能基と架橋し、それによって約−５０％〜約５０％膨潤するヒドロゲルを形成する、組成物。
【請求項１７】
前記ヒドロゲルが、約１％〜約５０％の重量減少によって収縮する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記第１の官能基が求核性部分を含み、そして前記第２の官能基が求電子性部分を含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記第１の合成前駆体が、ジリジン、トリリジン、およびテトラリジンからなる群から選択され、そして前記第２の合成前駆体のコアが、ポリエーテル、ポリアミノ酸、タンパク質、およびポリオールからなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
薬物をさらに含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
可視化剤をさらに含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
前記可視化剤が、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃１、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃２、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃３、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ＃６、メチレンブルー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される色素を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
ヒドロゲルを生成するためのキットであって：
第１の官能基を所有する第１の合成前駆体；
コアおよび約３〜約１２のアームを所有する複数アームの前駆体を含む第２の合成前駆体であって、該アームの各々が、約２５０〜約５０００の分子量を有するポリエチレングリコールを含み、そしてその端部に第２の官能基を所有する第２の合成前駆体；を含み、
ここで、該第１の官能基が、該第２の官能基と架橋し、それによって約−５０％〜約５０％膨潤するヒドロゲルを形成する、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本開示は、ヒドロゲル（実施形態では、脊髄硬膜と接触するための生体吸収性の共有結合で架橋されたヒドロゲル）を用いる骨質領域の外科処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
ビドロゲルは、シールすること、癒着予防、または薬物送達のような適用のために身体中で用いられ得る。ヒドロゲルは、一般に、水和されるとき、高い程度の膨潤を示し得る。
【０００３】
しかし、特定の医療適用は、高い程度の膨潤には耐えない。例えば、ＧＥＬＦＯＡＭ（登録商標）吸収性ゼラチン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ、Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）は、止血のような出血表面への適用のための水不溶性で多孔性の柔軟な形態のゼラチンである。しかし、ＧＥＬＦＯＡＭ（登録商標）は、脊柱の周りの適用には適さず、そして一旦、止血が達成されると、椎弓切除術手順および骨中の孔近傍の使用に対して禁忌が示される。この禁忌は、ＧＥＬＦＯＡＭ（登録商標）が、生理学的流体を吸収した後に膨潤し得、そして区画された骨質スペース内の圧力により神経損傷を生じ得るので存在する。ＧＥＬＦＯＡＭ（登録商標）のパッキングは、特に骨質腔内では避けられるべきである。なぜなら、膨潤が、正常機能を妨害し得、そして／または恐らくは、周辺組織の圧縮壊死を生じ得るからである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
高い程度の膨潤を示さない、低膨潤性ヒドロゲルおよびそれに関する方法、キットを提供すること。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を解決するために、本発明は以下の項目を提供する。
【０００６】
（項目１）インサイチュ重合によって低膨潤性で生分解性のヒドロゲルを形成するためのキットであって、そのヒドロゲルは、脊柱の内側の組織およびその脊柱中の膜の実質的外部に接着性である、キット。
【０００７】
（項目２）上記ヒドロゲルが、硬膜上腔および硬膜下腔からなる群から選択される脊柱の部分に実質的に制限される、項目１に記載のキット。
【０００８】
（項目３）上記組織が、脊髄神経根である、項目１に記載のキット。
【０００９】
（項目４）上記ヒドロゲルが架橋され、第１の官能基を所有する第１の合成前駆体、および第２の官能基を所有する第２の合成前駆体から、その第１の前駆体および第２の前駆体を互いに混合した後、約１０秒より短い時間でゲルを形成する、項目１に記載のキット。
【００１０】
（項目５）上記第１の官能基が求核部分を含み、そして上記第２の官能基が求電子部分を含む、項目４に記載のキット。
【００１１】
（項目６）上記第１の合成前駆体が、ジリジン、トリリジン、およびテトラリジンからなる群から選択される、項目４に記載のキット。
【００１２】
（項目７）上記第１の合成前駆体が、少なくとも２つのリジン基を含む５を超えない残基のオリゴペプチド配列を含む、項目４に記載のキット。
【００１３】
（項目８）上記第２の合成前駆体が、コアおよび複数のアームを所有する複数アームの前駆体を含み、そのアームの各々が、約２５０〜約５０００の分子量を有するポリエチレングリコールを含む、項目４に記載のキット。
【００１４】
（項目９）上記コアが、ポリエーテル、ポリアミノ酸、タンパク質、およびポリオールからなる群から選択される、項目８に記載のキット。
【００１５】
（項目１０）上記コアが、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンオキシド−コ−ポリプロピレンオキシド、コ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ（アミノ酸）、デキストラン、タンパク質、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目８に記載のキット。
【００１６】
（項目１１）上記ヒドロゲルは、薬物の存在下で形成される、項目１に記載のキット。
【００１７】
（項目１２）上記ヒドロゲルは、少なくとも３つの第１の官能基を含む第１の合成前駆体を、各々が第２の官能基を含む少なくとも３つのアームを含む第２の合成ポリマー前駆体と反応することによって形成され、ここで、その第１の官能基がその第２の官能基と反応し、その第１の合成前駆体とその第２の合成ポリマー前駆体との間に共有結合性架橋を形成し、そしてここで、そのヒドロゲルが、生理学的溶液に曝される際に約−５０重量％〜約５０重量％膨潤する、項目１に記載のキット。
【００１８】
（項目１３）上記第１の前駆体および第２の前駆体が架橋し、その第１の前駆体をその第２の前駆体に接触させた後、約１０秒より少ない時間でヒドロゲルを形成する、項目１２に記載のキット。
【００１９】
（項目１４）上記第２の前駆体のアームの各々が、約２５０〜約５０００の分子量を有するポリエチレングリコールを含む、項目１２に記載のキット。
【００２０】
（項目１５）上記ヒドロゲルが、さらに薬物を含む、項目１２に記載のキット。
【００２１】
（項目１６）組成物であって：
第１の官能基を所有する第１の合成前駆体；
コアおよび約３〜約１２のアームを所有する複数アームの前駆体を含む第２の合成前駆体であって、そのアームの各々が、約２５０〜約５０００の分子量を有するポリエチレングリコールを含み、そしてその端部に第２の官能基を所有する第２の合成前駆体；を含み、
ここで、その第１の官能基が、その第２の官能基と架橋し、それによって約−５０％〜約５０％膨潤するヒドロゲルを形成する、組成物。
【００２２】
（項目１７）上記ヒドロゲルが、約１％〜約５０％の重量減少によって収縮する、項目１６に記載の組成物。
【００２３】
（項目１８）上記第１の官能基が求核性部分を含み、そして上記第２の官能基が求電子性部分を含む、項目１６に記載の組成物。
【００２４】
（項目１９）上記第１の合成前駆体が、ジリジン、トリリジン、およびテトラリジンからなる群から選択され、そして上記第２の合成前駆体のコアが、ポリエーテル、ポリアミノ酸、タンパク質、およびポリオールからなる群から選択される、項目１６に記載の組成物。
【００２５】
（項目２０）薬物をさらに含む、項目１６に記載の組成物。
【００２６】
（項目２１）可視化剤をさらに含む、項目１６に記載の組成物。
【００２７】
（項目２２）上記可視化剤が、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃１、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃２、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃３、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ＃６、メチレンブルー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される色素を含む、項目２１に記載の組成物。
【００２８】
（項目２３）ヒドロゲルを生成するためのキットであって：
第１の官能基を所有する第１の合成前駆体；
コアおよび約３〜約１２のアームを所有する複数アームの前駆体を含む第２の合成前駆体であって、そのアームの各々が、約２５０〜約５０００の分子量を有するポリエチレングリコールを含み、そしてその端部に第２の官能基を所有する第２の合成前駆体；を含み、
ここで、その第１の官能基が、その第２の官能基と架橋し、それによって約−５０％〜約５０％膨潤するヒドロゲルを形成する、キット。
【００２９】
（項目２４）インサイチュ重合によって、脊柱の内側の組織およびその脊柱中の膜の実質的外部に接着性である低膨潤性で生分解性のヒドロゲルを形成する工程を包含する、方法。
【００３０】
（項目２５）上記ヒドロゲルが、硬膜上腔および硬膜下腔からなる群から選択される脊柱の部分に実質的に制限される、項目２４に記載の方法。
【００３１】
（項目２６）上記組織が、脊髄神経根である、項目２４に記載の方法。
【００３２】
（項目２７）上記ヒドロゲルが架橋され、第１の官能基を所有する第１の合成前駆体、および第２の官能基を所有する第２の合成前駆体から、その第１の前駆体および第２の前駆体を互いに混合した後、約１０秒より短い時間でゲルを形成する、項目２４に記載の方法。
【００３３】
（項目２８）上記第１の官能基が求核部分を含み、そして上記第２の官能基が求電子部分を含む、項目２７に記載の方法。
【００３４】
（項目２９）上記第１の合成前駆体が、ジリジン、トリリジン、およびテトラリジンからなる群から選択される、項目２７に記載の方法。
【００３５】
（項目３０）上記第１の合成前駆体が、少なくとも２つのリジン基を含む５を超えない残基のオリゴペプチド配列を含む、項目２７に記載の方法。
【００３６】
（項目３１）上記第２の合成前駆体が、コアおよび複数のアームを所有する複数アームの前駆体を含み、そのアームの各々が、約２５０〜約５０００の分子量を有するポリエチレングリコールを含む、項目２７に記載の方法。
【００３７】
（項目３２）上記コアが、ポリエーテル、ポリアミノ酸、タンパク質、およびポリオールからなる群から選択される、項目３１に記載の方法。
【００３８】
（項目３３）上記コアが、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンオキシド−コ−ポリプロピレンオキシド、コ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ（アミノ酸）、デキストラン、タンパク質、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目３１に記載の方法。
【００３９】
（項目３４）上記ヒドロゲルを、薬物の存在下で形成する工程をさらに包含する、項目２４に記載の方法。
【００４０】
（項目３５）上記ヒドロゲルを形成する工程が、少なくとも３つの第１の官能基を含む第１の合成前駆体を、各々が第２の官能基を含む少なくとも３つのアームを含む第２の合成ポリマー前駆体と反応することを包含し、ここで、その第１の官能基がその第２の官能基と反応し、その第１の合成前駆体とその第２の合成ポリマー前駆体との間に共有結合性架橋を形成し、そしてここで、そのヒドロゲルが、生理学的溶液に曝される際に約−５０重量％〜約５０重量％膨潤する、項目２４に記載の方法。
【００４１】
（項目３６）上記第１の前駆体および第２の前駆体が架橋し、その第１の前駆体をその第２の前駆体に接触させた後、約１０秒より少ない時間でヒドロゲルを形成する、項目３５に記載の方法。
【００４２】
（項目３７）上記第２の前駆体のアームの各々が、約２５０〜約５０００の分子量を有するポリエチレングリコールを含む、項目３５に記載の方法。
【００４３】
（項目３８）上記ヒドロゲルが、さらに薬物を含む、項目３５に記載の方法。
【００４４】
（要旨）
しかしながら、これらの事柄は、明細書に開示のような低膨潤性ヒドロゲルおよび方法によって取り扱われる。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本開示の低膨潤性ヒドロゲル処方物は、少なくとも３つの第１の官能基を含む第１の合成前駆体を、各々が第２の官能基を所有する少なくとも３つのアームを含む第２の合成ポリマー前駆体と反応する工程によって形成され得、ここで、この第１の官能基が第２の官能基と反応し、第１の合成前駆体と第２の合成ポリマー前駆体との間に共有結合性架橋を形成する。得られるヒドロゲルは、約２４時間、生理学的溶液に曝される際に、形成の際のヒドロゲルの重量に対し約５０％を超えない重量における増加を経験し得る。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、第１の官能基を所有する第１の合成前駆体、コアおよび約３〜約１２のアームを所有する複数アームの前駆体を含む第２の合成前駆体であって、これらアームの各々が、約２５０〜約５０００の分子量を有するポリエチレングリコールを含み、そしてその端部に第２の官能基を所有する第２の合成前駆体を含み得る。上記第１の官能基は、上記第２の官能基と架橋し、それによって約−５０％〜約５０％膨潤するヒドロゲルを形成する。
【００４７】
実施形態では、上記ヒドロゲルは、第１の官能基を所有する第１の合成前駆体、および第２の官能基を所有する第２の合成前駆体から、この第１の前駆体および第２の前駆体を互いと混合した後、約１０秒より短い時間でゲルを形成するために架橋され得る。いくつかの実施形態では、上記第１の合成前駆体は、ジリジン、トリリジン、テトラリジンまたは少なくとも２つのリジン基を所有する５を超えない残基のオリゴペプチド配列であり得る。いくつかの実施形態では、上記第２の合成前駆体は、コアおよび複数のアームを所有する複数アームの前駆体を含み得、これらアームの各々は、約２５０〜約５０００の分子量を有するポリエチレングリコールを所有する。
【００４８】
本開示の別の実施形態は、脊柱の内側の組織を処置するための方法を提供し、インサイチュで、脊柱の内側の組織およびこの脊柱中の膜の実質的外部に接着性である低膨潤性で生分解性のヒドロゲルを形成する工程による。
【００４９】
上記ヒドロゲルは、患者内の位置に、このヒドロゲルが硬膜上腔（ｐｅｒｉｄｕｒａｌ  ｓｐａｃｅ）または硬膜下腔（ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｓｐａｃｅ）に位置されるように付与され得る。周辺組織は、例えば、膜の外部の脊髄神経または脊髄神経根を含み得る。上記ヒドロゲルは、第１の前駆体および第２の前駆体から、この第１の前駆体および第２の前駆体とを互いと混合した後、約１０秒より少ない時間で堅いゲルを形成するように架橋され得る。
【００５０】
本開示はまた、ヒドロゲルを生成するためのキットを提供し、このキットは、第１の官能基を所有する第１の合成前駆体、コアおよび約３〜約１２のアームを所有する複数アームの前駆体を含む第２の合成前駆体であって、これらアームの各々が、約２５０〜約５０００の分子量を有するポリエチレングリコールを含み、そしてその端部に第２の官能基を所有する第２の合成前駆体を含む。上記第１の官能基は、上記第２の官能基と架橋し、それによって約−５０％〜約５０％膨潤するヒドロゲルを形成する。
【発明の効果】
【００５１】
本発明によって、高い程度の膨潤を示さない、低膨潤性ヒドロゲルおよびそれに関する方法、キットが提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
脊柱領域における使用に適切であり得るヒドロゲルが本明細書に記載されている。これらヒドロゲルは、組織に対して良好な粘着を有し、インサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で形成され、必要に応じて生分解性であり、そして軟組織が脊柱の骨質部分に対して過度に圧縮されないように、配置後低膨潤性を示す。神経は、従来のヒドロゲルが膨潤し、そして神経を骨に対して圧縮するとき、特に、無防備であり得る。それ故、本明細書に記載される低膨潤性ヒドロゲル組成物は、骨領域中の神経の周りの組織を処置するために新たな治療可能性を生成し得る。
【００５３】
ヒドロゲルは、例えば、止血、シーラント、保護バリアなどのような使用のために外科手順における有用な補助であり得る。患者におけるインサイチュでのビトロゲルの生成は、組織をコートし、その形状に一致し、そして三次元スペースに充填され／一致するヒドロゲルの生成を可能にし得る。このような材料は、患者の動き、組織のシフト、組織中に存在する静水圧などによって引き起こされるひずみに耐えために適切な機械的性質を所有する。同時に高い水含量は、生体適合性にために有用であり得る。
【００５４】
（ヒドロゲル系概説）
種々の組織に対する付着、外科医がヒドロゲルを正確かつ便利に配置することを可能にする迅速な設置時間、生体適合性のための高い水含量、シーラントにおける使用のための機械的強度、および／または配置後の破壊に耐える丈夫さのような特定のヒドロゲル性質は有用であり得る。容易に滅菌され、そして天然材料の使用に関連する疾患伝達の危険を避ける合成材料が、それ故、用いられ得る。実際、合成の前駆体を用いて作製された特定のインサイチュで重合可能なヒドロゲルは、例えば、ＦＯＣＡＬＳＥＡＬ（登録商標）（Ｇｅｎｚｙｍｅ、Ｉｎｃ．）、ＣＯＳＥＡＬ（登録商標）（Ａｎｇｉｏｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびＤＵＲＡＳＥＡＬ（登録商標）（Ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ、Ｉｎｃ．）のような市販され、入手可能な製品で用いられているように、当業者の範囲内である。その他の公知のヒドロゲルは、例えば、米国特許第６，６５６，２００号；同第５，８７４，５００号；同第５，５４３，４４１号；同第５，５１４，３７９号；同第５，４１０，０１６号；同第５，１６２，４３０号；同第５，３２４，７７５号；同第５、７５２，９７４号；および同第５，５５０，１８７号に開示のヒドロゲルを含む。
【００５５】
ＣＯＳＥＡＬ（登録商標）およびＤＵＲＡＳＥＡＬ（登録商標）の膨潤が、フィブリンシーラントと比較してインビトロモデルを用いて測定された（Ｃａｍｐｂｅｌｌら、吸収性外科シーラントの評価：Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｓｔｉｎｇ、２００５）。３日間の試験に亘り、ＣＯＳＥＡＬ（登録商標）は、平均約５５８重量％膨潤し、ＤＵＲＡＳＥＡＬ（登録商標）は、平均約９８重量％増加し、そしてフィブリンシーラントは約３％だけ膨潤した。すべての軸に沿う均一な膨張を仮定すると、単一の軸における増加％は、ＣＯＳＥＡＬ（登録商標）、ＤＵＲＡＳＥＡＬ（登録商標）、およびフィブリンシーラントについてそれぞれ８７％、２６％、および１％であると算出された。より少なく膨潤するヒドロゲルが、脊柱またはその近傍における適用には所望され得る。フィブリンシーラントは、ＣＯＳＥＡＬ（登録商標）、ＤＵＲＡＳＥＡＬ（登録商標）、および本明細書に開示されるその他のヒドロゲルに劣る接着、シーリング、および機械的性質を有するタンパク質の接着剤である。さらに、それは、代表的には、潜在的に汚染されている生物学的供給源由来であり、このクラスのヒドロゲルとは別個の機構によって身体から排除され、そして代表的には、貯蔵される間に冷蔵を必要とする。
【００５６】
インサイチュで重合可能なヒドロゲルは、前駆体から作製され得る。この前駆体は、例えば、モノマーまたはマクロマーであり得る。１つのタイプの前駆体は、エチレン性不飽和である官能基を有し得る。エチレン性不飽和官能基は、反応を開始するために開始剤を用いて重合され得る。少なくとも２つのエチレン性不飽和官能基をもつ前駆体は、架橋ポリマーを形成し得る。いくつかの組成物は、これら前駆体を架橋するために唯一のこのような官能基をもつ特定の前駆体、および複数の官能基をもつさらなる架橋前駆体を有する。エチレン性不飽和官能基は、種々の技法、例えば、フリーラジカル、縮合、またはさらなる重合によって重合され得る。ヒドロゲルは、１つの前駆体（フリーラジカル重合によるように）、２つの前駆体から形成され得るか、またはヒドロゲルを形成するために架橋に関与する３つ以上の前駆体で、１つ以上の前駆体で作製され得る。
【００５７】
別のタイプの前駆体は、求電子性または求核性である官能基を有する。求電子性部分は、求核性部分と反応し、共有結合を形成する。共有架橋または共有結合は、異なるポリマーを互いに共有結合により結合するために供される異なるポリマー上の官能基の反応により形成される化学基をいう。特定の実施形態では、第１の前駆体上の第１のセットの求電子性官能基は、第２の前駆体上の第２のセットの求核性官能基と反応し得る。これら前駆体が、（例えば、ｐＨまたは溶媒に関するような）反応を許容する環境で混合されるとき、これら官能基は互いと反応し、共有結合を形成し、そしてこれら前駆体を一緒に結合する。これら前駆体は、少なくともいくつかの前駆体が１つ以上のその他の前駆体と反応し得るとき、架橋されるようになる。例えば、第１のタイプの２つの官能基をもつ前駆体は、この第１のタイプの官能基と反応し得る少なくとも３つの第２のタイプの官能基を有する架橋前駆体と反応され得る。
【００５８】
（ヒドロゲルおよび前駆体材料）
本開示に従う使用のために適切なヒドロゲルは、その中に水および小さな親水性分子が容易に拡散し得る高分子およびポリマー材料を含む。目的のヒドロゲルは、例えば：ポリエーテル、例えば、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−コ−ポリ（ポリプロピレンオキシド）ブロックコポリマーのようなポリアルキレンオキシド；ポリ（ビニルアルコール）；およびポリ（ビニルピロリドン）の架橋により調製されるヒドロゲルを含む。それらの高い程度の生体適合性およびタンパク質吸着に対する抵抗性のために、ポリエーテル由来のヒドロゲルがいくつかの実施形態で有用であり得、ポリ（エチレングリコール）由来ヒドロゲルを含む。
【００５９】
天然ポリマー、例えば、タンパク質、多糖、またはグリコサミノグリカン、およびそれらの誘導体、例えば、ヒアルロン酸、デキストラン、硫酸コンドロイチン、ヘパリン、硫酸ヘパリン、アルギネート、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、オボアルブミン、ポリアミノ酸、コラーゲン、フィブリノーゲン、アルブミン、フィブリン、スターチ、硫酸デルマタン、硫酸ケラタン、硫酸デキストラン、ポリ硫酸ペントサン、キトサン、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチン、およびそれらの活性ペプチドドメインがまた用いられ得る。このようなポリマーは、それらのアミノ酸上のアミン、チオール、またはカルボキシルのような官能基を経由して反応され得るか、または活性化可能な官能基を有するように誘導体化され得る。天然ポリマーが低膨潤性ヒドロゲルで用いられ得るが、ゲル化へのそれらの時間、および最終的な機械的性質は、さらなる官能基の適切な導入、および適切な反応条件、例えば、ｐＨの選択により制御されるはずである。例えば、フィブリンを形成するためにフィブリノーゲンの重合に依存するフィブリン接着剤は、限られた範囲の機械的性質、限られた範囲の分解性を有し、そしてそれ故、本明細書に記載されるような低膨潤性ヒドロゲルが処方されるとき利用可能であるすべての治療適用には適切でないかも知れない。しかし、このような天然材料がいくつかの実施形態で利用され得ることが企図される。
【００６０】
上記前駆体は、生体適合性でかつ水溶性のコア基を有し得る。本明細書で用いられるとき、水溶性は、水中で少なくとも約１ｇ／ｌの溶解度をいう。このコア基は、最小で３つのアームをもつ水溶性分子である。ヒドロゲル前駆体上のアームは、架橋可能な官能基を、ポリマーアームの重合を開始する多官能中心に連結する化学基の線状鎖をいう。この多官能中心と付着されたアームとの組み合わせは、コア基を含む。ヒドロゲル前駆体アーム上の架橋可能な官能基は、２つのヒドロゲル前駆体アーム間の共有結合性架橋反応に参加する化学基である。実施形態では、上記コア基は、水溶性ポリマーであり得る。用いられ得るこのようなポリマーの例は、例えば：ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリエチレンオキシド−コ−ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、コ−ポリエチレンオキシドブロックまたはランダムコポリマーのようなポリアルキレンオキシド；ポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」）；ポリ（ビニルピロリドン）（「ＰＶＰ」）；ポリ（アミノ酸）；デキストラン；およびタンパク質、ならびに前述の誘導体および前述の組み合わせを含む。
【００６１】
その他の実施形態では、多官能中心は、実施形態では、次いで架橋可能な基で官能化され得るコアのアームを形成するモノマー基の開始のためのヒドロキシル基を所有し得るポリオールを含み得る。所望の数のアームに依存して、このポリオールは、約３〜約１２のヒドロキシル基を、実施形態では約５〜約１０のヒドロキシル基を所有し得る。このポリオールはまた、その他の保護または非保護官能基を所有し得る。適切なポリオールは、グリセロール、マンニトール、還元糖（例えば、ソルビトール、ペンタエリトリトール）、およびヘキサグリセロールを含むグリセロールオリゴマー、ならびにそれらの誘導体およびそれらの組み合わせを含む。当業者に容易に明らかであるように、ヒドロキシル基の数は、複数アームの前駆体上のアームの数と等価であるべきであり、すなわち、選択された特定のポリオールは、得られる多官能コア基上のアームの数を決定する。実施形態では、ポリエチレングリコールのような、上記の記載のポリマーは、エチレンオキシドのポリオールとの重合を開始することによって形成され得、それによって、さらに官能化され得る複数アームの前駆体を形成する。
【００６２】
従って、ヒドロゲルは、第１のセットの官能基をもつ複数アームの前駆体、および第２のセットの官能基を有する低分子量の前駆体から作製され得る。この複数アームの前駆体上のアームの数は、約３〜約１２、実施形態では約５〜約１０であり得る。
【００６３】
例えば、複数アームの前駆体は、親水性のアーム、例えば、末端がＮ−ヒドロキシスクシンイミドで、約１，０００〜約４０，０００であるアームの合わせた分子量をもつポリエチレングリコールを有し得；当業者は、この明瞭に陳述された境界内のすべての範囲および値が企図されることを直ちに認識する。いくつかの実施形態では、６つのアームまたは８つのアームを有する複数アームの前駆体を利用することが所望され得る。このような前駆体の個々のアームの分子量は、約２５０〜約５０００、実施形態では約１０００〜約３０００、その他の実施形態では約１２５０〜約２５００であり得る。
【００６４】
いくつかの実施形態では、６アームまたは８アームの前駆体が、トリリジンのような低分子量前駆体と反応され得る。このトリリジンは、上記複数アームの前駆体を架橋するための反応の複数の点を提供し、そしてそれは、おそらく（特定の作用の理論に制限されることなく）収縮または膨潤に関係する動きを比較的ほとんど行わないことを可能にし、このような動きは、おそらくは、比較的より大きく、かつより移動可能である複数アームの前駆体に関する。従って、その他の小分子、例えば、約１００〜約５０００、実施形態では約３００〜約２５００、その他の実施形態では約５００〜約１５００の分子量をもつ分子が、トリリジンの代わりに用いられ得る。このような小分子は、少なくとも約３の官能基、実施形態では約３〜約１６の官能基を有し得；当業者は、この明瞭に陳述された値間のすべての範囲および値が企図されることを認識する。このような小分子は、ポリマーまたは非ポリマーであり得、そして天然または合成であり得る。いくつかの場合には、ジリジンおよび／またはテトラリジンがまた、低分子量前駆体として利用され得る。
【００６５】
合成は、天然には見出されず、そして天然生物分子の誘導体化バージョン、例えば、修飾された側基をもつコラーゲンを含まない分子をいう。合成により生成されるポリアミノ酸ポリマーは、それらが天然に見出されず、そして天然に存在する生物分子と同一でないように作り変えられる場合、通常、合成であると考えられる。例えば、トリリジンは合成である。なぜなら、それは、（たとえ、特定の細菌が相対的により大きなポリリジンを生成し得るとしても）天然には見出されないからである。
【００６６】
いくつかの実施形態は、少なくとも２つのリジン基を有する約５を超えない残基のオリゴペプチド配列を含む前駆体を含む。残基は、天然に存在するか、またはその誘導体化されたいずれかのアミノ酸である。このようなオリゴペプチドのバックボーンは、天然または合成であり得る。いくつかの実施形態では、２つ以上のリジンが、合成バックボーンと組み合わせられ得、前駆体を作り；このような前駆体の特定の実施形態は、約１００〜約１０，０００の、実施形態では約３００〜約５０００の分子量を有し得；当業者は、この明瞭に陳述された境界内のすべての範囲および値が企図されることを直ちに認識する。
【００６７】
いくつかのヒドロゲルは、ポリエチレングリコール含有前駆体とともに作製され得る。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、本明細書ではポリエチレンオキシドとも呼ばれる）は、ｎが少なくとも３である反復基（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎをもつポリマーをいう。ポリエチレングリコールを有するポリマー前駆体は、それ故、線状のシリーズで互いに連結される少なくとも３つのこれら反復基を有し得る。ポリマーまたはアームのポリエチレングリコール含量は、たとえ、ポリエチレングリコール基がその他の基によって中断されるとしても、ポリマーまたはアーム上のポリエチレングリコール基のすべてを加えることによって算出され得る。それ故、少なくとも１０００ＭＷのポリエチレングリコールを有するアームは、少なくとも１０００ＭＷに合計するに十分なＣＨ２ＣＨ２Ｏ基を有する。これら技術分野における慣例の用語法であるように、ポリエチレングリコールポリマーは、必ずしもヒドロキシル基で終了しない。
【００６８】
特定の実施形態では、前駆体は、生分解性の架橋可能で、かつ実質的に水溶性のマクロマーである組成物を含み得る。これらマクロマーは、少なくとも１つの水溶性領域、少なくとも１つの分解性領域を所有し得、そしてこのような前駆体のアームは、統計学的に、平均して１以上の重合可能な領域を所有し得、その結果、３アームの前駆体は、少なくとも３つの重合可能な領域を所有し得る。実施形態では、これら重合可能な領域は、互いから、少なくとも１つの分解可能な領域によって分離され得る。あるいは、生分解性が所望されない場合、生分解性セグメントもを含まないが、水溶性であり得、そして受容可能な生理学的条件の下、インビボで架橋し得る組成物が用いられ得る。
【００６９】
生体適合性材料を形成するために架橋され得るモノマーまたはマクロマー前駆体が、ヒドロゲルを形成するために用いられ得る。これらは、アクリル酸またはビニルカプロラクタムのような小分子、アクリレートでキャップされたポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ジアシレート）のような重合可能基を含むより大きな分子、またはＤｕｎｎらによる米国特許第４，９３８，７６３号、Ｃｏｈｎらによる米国特許第５，１００、９９２号および同第４，８２６，９４５号、またはＤｅ  Ｌｕｃａらによる米国特許第４，７４１，８７２号および同第５，１６０，７４５号に記載のようなエチレン性不飽和基を含むその他のポリマーであり得、これら特許の各々の全体の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００７０】
実施形態では、利用され得る適切なマクロマー前駆体は、Ｈｕｂｂｅｌｌらによる米国特許第５，４１０，０１６号に記載される架橋可能で生分解性の水溶性マクロマーを含み、この特許の全体の開示は参考として本明細書中に援用される。これらモノマーは、少なくとも１つの分解可能な領域によって分離される少なくとも２つの重合可能な基を有することにより特徴付けられ得る。水中で重合されるとき、これらモノマーは、自己分解によってなくなるまで持続する、密着ゲルを形成し得る。マクロマーは、自己縮合可能であり、これは、それらが互いと反応し得、そして近傍組織上のタンパク質またはその他の成分とは反応しないことを意味する。
【００７１】
架橋剤間により長い距離をもつ前駆体は、一般により柔らかく、より従順で、そしてより弾性である。それ故、ポリエチレングリコールのような増加した長さの水溶性セグメントは、弾性を増大し得、所望の物理的性質を生じる。それ故、本開示の特定の実施形態は、約３，０００〜約１００，０００、実施形態では約１０，０００〜約３５，０００の分子量を有する水溶性セグメントをもつ前駆体に関する。
【００７２】
（生分解性結合）
上記に記載されるように、実施形態では、官能基間に存在する生分解性結合を有する１つ以上の前駆体が、ヒドロゲルを生分解性または吸収性にするために用いられ得る。いくつかの実施形態では、これらの結合は、例えば、エステルであり得、これは、生理学的溶液中で加水分解により分解され得る。このような結合の使用は、タンパク質分解作用によって分解され得るタンパク質結合とは対照的である。生分解性結合はまた、必要に応じて、１つ以上の前駆体の水溶性コアの一部を形成し得る。あるいは、またはさらに、前駆体の官能基は、それらの間の反応の産物が、生分解性結合を生じるように選択され得る。各々のアプローチのために、生分解性結合は、得られる生分解性の生体適合性の架橋されたポリマーが分解するか、または所望の時間の期間に吸収されるように選択され得る。一般に、生理学的条件下で、ヒドロゲルを、非毒性または低毒性産物に分解する生分解性結合が選択され得る。
【００７３】
この生分解性結合は、化学的または酵素的に加水分解可能であり得るか、または吸収可能であり得る。例示の化学的に加水分解可能な生分解性の結合は、グリコリド、ｄｌ−ラクチド、ｌ−ラクチド、カプロラクトン、ジオキサノン、およびトリメチレンカーボネートのポリマー、コポリマーおよびオリゴマーを含む。その他の化学的に加水分解可能な生分解性結合は、形態がモノマー、例えば、ポリ（エチレングリコール）での無水グルタール酸の環開放を通じて形成され、グルタール酸結合を形成するようなものであり得る。その他の結合は、コハク酸、マレイン酸、メチルコハク酸、ジグリコールメチルグルタール酸、それらの組み合わせなどを含む。例示の酵素により加水分解可能な生分解性結合は、メタロプロテイナーゼおよびコラゲナーゼによって切断可能なペプチド結合を含む。さらなる例示の生分解性結合は、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（酸無水物）、ポリ（ラクトン）、およびポリ（ホスホネート）のポリマーおよびコポリマーを含む。
【００７４】
天然ポリマーは、アミノ酸配列のような特定の生物学的部分を認識する酵素である身体中に存在するプロテアーゼによるタンパク質分解によって分解され得る。対照的に、このような特異的に切断可能な配列なしの合成ポリマーは、加水分解的分解のようなその他の機構によって分解され得る。脊髄においては、このような配列のない合成ポリマーは、特異的な酵素作用によってはほとんど分解されないか、または分解されないことが予期され得る。非特異的に作用する酵素による非特異的攻撃および分解は、分解に対して異なる生物学的応答および時間を生じ、そして特定のアミノ酸配列に特異的である酵素による分解と等価ではない。本開示のいくつかの実施形態は、酵素による特異的認識および切断を受ける配列を有さない前駆体を含む。
【００７５】
（官能基）
前駆体上の官能基は、ヒドロゲルを作製するプロセスの一部として共有結合を形成するためにその他の官能基と反応する化学的部分を含む。官能基は、例えば、エチレン性不飽和の重合可能な基、例えば、ペンダントビニル基、アクリレート基、メタクリレート基、エタクリレート基、２−フェニルアクレリート基、アクリルアミド基、メタクリルアミド基、イタコネート基、スチレン基、それらの組み合わせなどを含む。
【００７６】
官能基は、ヒドロゲルを形成するために求電子−求核反応に参加する求電子性部分または求核性部分を含み得る。求電子性官能基の例は、カルボジイミダゾール基、スルホニルクロライド基、クロロカーボネート基、ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル基、スクシンイミジルエステル基、スルファスクシンイミジルエステル基、Ｎ−ヒドロキシエトキシ化スクシンイミドエステル基、メタンジイソシアネート基、メチレン−ビス（４−シクロヘキシルイソシアネート）基、イソシアネート基、ジイソシアネート基、ヘキサメチレンジイソシアネート基、マレイミド基などを含む。求核性官能基の例は、アミン基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、チオール基などを含む。
【００７７】
（開始システム）
開始基は、フリーラジカル重合反応を開始し得る化学基である。例えば、それは、別個の成分として、または前駆体上のペンダント基として存在し得る。開始基は、熱開始剤、光活性化可能な開示剤、酸化−還元（レドックス）システム、それらの組み合わせなどを含む。
【００７８】
長波ＵＶおよび可視光の光活性化可能な開始剤は、例えば、エチルエオシン基、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン基、その他のアセトフェノン誘導体、チオキサントン基、ベンゾフェノン基、カムフォルキノン基、それらの組み合わせなどを含む。
【００７９】
熱により反応する開始剤の例は、４，４’アゾビス（４−シアノペンタノン酸）基、ベンゾイルペルオキシド基のアナログ、それらの組み合わせなどを含む。Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ、Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡ）から入手可能なＶ−０４４のような、いくつかの市販され入手可能な低温フリーラジカル開始剤が、体温でフリーラジカル架橋反応を開始するために用いられ得、前述のモノマーでヒドロゲルを形成する。
【００８０】
金属イオンがまた、酸化還元開始システムにおける酸化剤または還元剤いずれかとして用いられ得る。例えば、鉄イオンが、ペルオキシドまたはヒドロペルオキシドと組み合わせて重合を開始するため、または重合システムの一部として用いられ得る。この事例では、上記鉄イオンは、還元剤として供され得る。あるいは、金属イオンは酸化剤として供され得る。例えば、セリウムイオン（４＋価状態のセリウム）は、カルボン酸およびウレタンを含む種々の有機基と反応し得、電子を金属イオンに移動し、それ故、有機基上に開始ラジカルを残す。このようなシステムでは、金属イオンは酸化剤として作用する。いずれかの役割のための可能な適切な金属イオンは、任意の遷移金属イオン、ランタニドおよびアクチニドであり、これらは、少なくとも２つの容易に接近可能な酸化状態を有する。実施形態では、金属イオンは、荷電における唯一の差異によって分離される少なくとも２つの状態を有し得る。もちろん、最も共通して用いられるのは、第二鉄／第一鉄；第二銅／第一銅；セリウム（ＩＶ）／セリウム（ＩＩＩ）；コバルト（ＩＩＩ）／コバルト（ＩＩ）；バナジンＶ対ＩＶ；過マンガン酸；および；マンガン（ＩＩＩ）／マンガン（ＩＩ）を含む。過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔ−ブチルペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、およびクミルペルオキシドを含む過酸化物またはヒドロペルオキシドのような化合物を含む過酸素もまた用いられ得る。
【００８１】
開始システムの例は、１つの溶液中の過酸素化合物と、もう１つの中の遷移金属のような反応性イオンとの組み合わせである。この場合には、重合の外部開始剤は必要でなくても良く、そして重合は、２つの相補的反応官能基を含む部分が、付与部位で相互作用するとき、自発的に、そして外部エネルギーの付与または外部エネルギー源の使用なくして進行し得る。
【００８２】
（ヒドロゲル膨潤性）
前駆体上のアームの長さを、その他の性質をほぼ一定に保持しながら変更することは、得られるゲルの膨潤性質を、膨潤する性質から収縮する性質に改変し得ることが見出された。反応性ポリマーの任意の所定の濃度で、その他の性質を損なうことを最小にして低膨潤性ゲルを提供するアーム長さが利用され得る。特定の理論に拘束されることなく、アーム長さを変更することは、平衡膨潤で架橋間の距離を近似し得る。このアーム長さを平衡架橋距離に近づける程、これらアームは膨潤に応答して延びるのがより少なくなる。本明細書に記載されるように、ヒドロゲルが、患者において、膨潤が少ないか、または膨潤の量が減ってインサイチュで作製され得る。このようなヒドロゲルは、接着および／またはシールするための機械的性質で処方され得る。対照的に、接着および／またはシールするための機械的性質を有するインサイチュ重合のための従来のヒドロゲルは、低膨潤性性質を欠き、そして脊柱における使用のためには適していない。
【００８３】
それ故、本明細書に記載される望ましいヒドロゲルは、所望の分子量範囲、溶解度、アーム長さ、化学的組成、化学的構造、化学的組成物、密度、前駆体濃度、アーム数にある前駆体のクラスから選択される成分を用い、そして望ましい官能基および緩衝液とともに作製される、反応時間、密度、強度、および所望の機械的性質をもつ低膨潤性ヒドロゲルを含み得る。これらパラメーターのいくつかは、出発性質または材料の１つの範囲の選択が、その他の性質および材料の選択に影響し得るように相互関係に置かれる。
【００８４】
そうでないことが示されなければ、ヒドロゲルの膨潤は、架橋が効率的に終了するその形成の時間と、それがその平衡膨潤状態を達成したと合理的にみなされ得る点である２４時間、非拘束状態で生理学的溶液中に配置された後の時間との間の容量（または重量）におけるその変化に関係する。大部分の実施形態について、架橋は、約１５分を超えないうちに効率的に終了し、そしてしばしば２〜３秒以内であり、その結果、初期重量は、初期形成における重量として合理的に記録され得る。従って、以下の式が、膨潤を決定するために用いられ得る：
％膨潤＝［（２４時間における重量−初期形成における重量）／初期形成における重量］＊１００。
【００８５】
本開示の低膨潤可能または低膨潤性ヒドロゲルは、生理学的溶液への曝露に際し、例えば、約５０重量％を超えないで増加するか、または約５％より多く収縮（重量および容量における減少）する重合の際の重量を有し得る。これは、生理学的溶液への曝露に際し、約３００％〜約６００％の量の膨潤を経験し得るその他のヒドロゲルとは対照的である。実施形態は、例えば、約０％〜約５０％、実施形態では約１０％〜約４０％を超えない水和形成から水和平衡まで重量増加を有するか、または約０％〜約５０％、実施形態では約５％〜約４０％膨潤するか、または約１％〜約５０％、実施形態では約５％〜約３０％の重量減少によって収縮する重量を有するヒドロゲルを含む。ここで再び、膨潤または収縮は、上記で提示される式を用いて、生理学的溶液への曝露に際し、ヒドロゲルの重量における変化によって決定される。いくつかの実施形態では、収縮は、本明細書では、負の％膨潤とて言及され得；それ故、実施形態では、本開示のヒドロゲルは、約−５０％〜約５０％で膨潤し得、その他の実施形態では、ヒドロゲルは、約−２０％〜約４０％膨潤し得る。当業者は、直ちに、これらの明確に区切られた限度内、およびそうでなければそれに関連するすべての範囲および値が本明細書に開示されていることを認識する。
【００８６】
ヒドロゲルの重量は、このヒドロゲル中の溶液の重量を含む。ヒドロゲルが束縛される位置で形成されたヒドロケルは、必ずしも低膨潤性ヒドロゲルではない。例えば、身体中で生成された膨潤可能なヒドロゲルは、その周囲によって膨潤することを束縛され得るが、それにもかかわらず、束縛されないとき、そして／または束縛に対して押すとき、その膨潤の測定により証明されるように高度に膨潤可能であり得る。
【００８７】
架橋し、そして平衡にあるヒドロゲルの固形分含量は、その力学的性質および生体適合性に影響し得、そして競合する要求間のバランスを反映する。一般に、相対的に低い固形分、例えば、水溶液中の約５％〜約２５％のヒドロゲルの合わせた重量、実施形態では、それらの間のすべての範囲および値、例えば、約５％〜約１０％、約１０％〜約１５％、約５％〜約１５％、そして約１５％より少ないか、または約２０％より少ないのが望ましくあり得る。
【００８８】
（インサイチュ重合）
「インサイチュ」で起こる前駆体架橋反応を行うのに適している処方物が調製され得、これは、それら反応が生存動物またはヒト身体中の組織で起こることを意味する。一般に、これは、組織への付与のときに活性化され得、架橋されたヒドロゲルを形成する前駆体を有することにより達成され得る。活性化は、前駆体の組織への付与の前、その間、またはその後になされ得、但し、この前駆体は、架橋および付随するゲル化の前に組織の形状に一致させることが条件であり、そうでなければ速く進行し過ぎである。活性化は、例えば、重合プロセスを誘因すること、フリーラジカル重合を開始すること、または互いと反応する官能基をもつ前駆体を混合することを含む。それ故、インサイチュ重合は、共有結合を形成する化学的部分の活性化を含み、不溶性材料（例えばヒドロゲル）を、この材料が配置されるべき患者の上、中、または上および中の両方の位置で生成する。インサイチュ重合可能なポリマーは、それらが患者内でポリマーを形成するように反応され得る前駆体から調製され得る。それ故、求電子性官能基をもつ前駆体は、求核性官能基をもつ前駆体と混合され得るか、またはそうでなければその存在下で活性化され得る。その他の実施形態では、エチレン性不飽和基をもつ前駆体が、患者の組織上においてインサイチュで重合が開始され得る。
【００８９】
アルコールまたはカルボン酸のような特定の官能基は、生理学的条件下（例えば、ｐＨ７．２、３７℃）で、アミンのようなその他の官能基とは通常反応しない。しかし、このような官能基は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのような活性化基を用いることによってより反応性にされ得る。適切な活性化基は、カルボニルジイミダゾール、スルホニルクロライド、アリールハライド、スルホスクシンイミジルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、スクシンイミジルエステル、エポキシド、アルデヒド、マレイミド、イミドエステルなどを含む。Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステルまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミド基は、タンパク質またはアミノ末端ポリエチレングリコールのようなアミン官能化ポリマーの架橋のために特に重要な基であり得る。
【００９０】
ヒドロゲルは、ホモポリマーおよびコポリマーを含む天然および合成である両方の親水性ポリマーの、例えば、化学的架橋剤または紫外線光のような電磁照射を通じて導入された、共有結合、イオン結合または疎水性結合のいずれかにより形成され得る。物理的（非共有結合）架橋は、例えば、複合体生成、水素結合、脱溶媒和、Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗａａｌｓ相互作用、またはイオン結合から生じ得、そしてインサイチュで合わせられるまで物理的に分離されている成分を混合することによるか、または温度、ｐＨ、および／またはイオン強度のような生理学的環境中の普及する条件の結果として開始され得る。共有結合性架橋は、フリーラジカル重合、縮合重合、アニオン性またはカチオン性重合、ステップ成長重合、および求電子−求核反応を含む多くの機構のいずれかによって達成され得る。
【００９１】
いくつかの実施形態では、ヒドロゲルシステムは、生体適合性多成分システムであるようなものを含み、これは、これら成分が混合されるとき自然に架橋するが、ここで、これら２つ以上の成分は、堆積プロセスの持続時間の間は、個々に安定である。このようなシステムは、例えば、二官能性または多官能性アミンであるマクロマーを含む第１の成分、および二官能性または多官能性であるオキシラン含有部分を含む第２成分を含む。酸化還元タイプの開始剤の成分のようなその他の開始剤システムがまた用いられ得る。
【００９２】
さらに、本開示の方法に従って形成されるヒドロゲルは、コーティングとして用いられ得る。このようなコーティングは、積層体（すなわち、複数の層を有する）として形成され得る。従って、例えば、この積層体の下層は、組織表面への良好な接着を提供し、そしてそれに反応して結合するような上に重なる迎合的コーティングのための基質として供されるより密接に架橋されたヒドロゲルを所有し得る。架橋間の低分子量を有する材料は、基礎コーティング層としての使用のために適切であり得る。約４００〜約２０，０００の分子量のポリエチレングリコールがこのような適用のために有用であり得、約５００〜約１０，０００の分子量がいくつかの実施形態では用いられる。
【００９３】
ヒドロゲルを形成するいくつかの実施形態は、表面、例えば患者の組織への付与後迅速に架橋する前駆体を混合することを含み、生分解性のヒドロゲルを形成する。組織をコーティングすることに関し、そして本開示を特定の実施の理論に制限することなく、組織表面に接触した後迅速に架橋する反応性前駆体種は、コートされた組織と機械的に相互ロックしている三次元構造を形成し得ると考えられる。この相互ロックは、組織のコートされた領域の接着、緊密な接触、および連続的被覆に寄与する。ゲル化に至るこの架橋反応は、いくつかの実施形態では約１秒〜約５分の時間内、実施形態では約３秒〜約１分で生じ；当業者は、これら明瞭に陳述された範囲内のすべての範囲および値が企図されることを直ちに認識する。いくつかの場合には、ゲル化は１０秒未満で生じ得る。
【００９４】
上記前駆体は、使用の前に溶液中に置かれ得、この溶液が患者に送達される。このヒドロゲルシステムの溶液は、有害または毒性の溶媒を含むべきではない。実施形態では、上記前駆体は、水中に実質的に溶解性であり得、緩衝化等張生理食塩水のような生理学的に適合する溶液での付与を可能にする。上記前駆体溶液を付与するために、米国特許第４，８７４，３６８号；同第４，６３１，０５５号；同第４，７３５，６１６号；同第４，３５９，０４９号；同第４，９７８，３３６号；同第５，１１６，３１５号；同第４，９０２，２８１号；同第４，９３２，９４２号；同第６，１７９，８６２号；同第６，６７３，０９３号；および同第６，１５２，９４３号に記載されるような二重シリンジまたは類似のデバイスを用い得る。さらに、このような前駆体は、色素のような可視化剤と組み合わせて用いられ得る。適切な色素は当業者の範囲内であり、そして例えば、米国特許第７，００９，０３４号に記載されるような、インサイチュで形成されるとき、このヒドロゲルの厚みを可視化するための色素を含み得る。いくつかの実施形態では、適切な色素は、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃１、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃２、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃３、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ＃６、メチレンブルー、それらの混合物などを含み得る。
【００９５】
本明細書中に記載されるヒドロゲルの実施形態は、低膨潤性のインサイチュで形成される前駆体を基礎にした医療用の架橋されたヒドロゲルを含み、これは、必要に応じて約２０秒より少ない（または約１０秒より少ないか、もしくは約５秒より少ない）インサイチュのゲル化時間を所有する。このようなヒドロゲルは、約１グラム／リットル〜少なくとも約１０グラム／リットルの溶解度を有する前駆体で作製され得る。このようなヒドロゲルは、１：１の比の反応性官能基（例えば、求電子性部分：求核性部分）で、またはこの処方物に適するようなその他の比で調製され得る。緩衝液が、溶液中の反応性官能基の活性を維持するため（「ポットライフ」）のｐＨを提供するために用いられ得、そして混合されるとき、所望の浸透圧バランス、例えば、生理学的範囲（米国特許第７，００９，０３４号を参照のこと）を提供する。上記アームは、末端官能基、または、例えば、アームの自由端部の約１０，０００〜約５，０００ＭＷを超えない範囲内の官能基を有し得る。少なくとも１つの官能基、１つ以上の官能基、またはそれらの組み合わせが存在し得る。低膨潤性ヒドロゲルの少なくとも１つの前駆体のアームの数は、約３〜約１２、実施形態では約５〜約１０であり得る。
【００９６】
スクシンイミジルグルタラートで官能化されたＰＥＧアームを有する８つのアームをもつ前駆体の例は、例えば、以下：
【００９７】
【化１】
2008212683.tif 000002
を含み、ここで、Ｒは上記に記載のようなコア、実施形態ではヘキサグリシンコアであり、そしてｎは、約４〜約１５０、実施形態では約１０〜１００であり得る。実施形態では、８アームの総分子量は、約２０，０００であり得る。
【００９８】
（脊柱での適用）
脊柱近傍の神経は、組織炎症または手術により身体中に配置された材料の膨潤に応答する圧縮に対して脆弱であり得る。身体は、通常、移植された材料の特定の膨潤量に耐え得るが、骨または剛直なインプラントの近傍の膨潤には耐性がより少なく、これは、力が骨から離れて敏感な軟組織に向かうからであり得る。それ故、このようにして神経を圧縮することを避けることが所望され得る。
【００９９】
脊柱（脊椎とも呼ばれる）は、ヒトでは３３の椎骨を有する。椎骨の各々は、中央の空間（脊柱管）をもつドーナツ形状である。大部分の椎骨の間に位置して、椎間板がある。例示の椎骨解剖構造を描写する図１および２を参照して（図１は側面図、そして図２は上からの断面図である）、椎間孔２０は、互いの頂部に横たわる椎骨２２、２４の形状によって規定され、下板の上部ノッチ、および上板の下部ノッチがこの椎間孔の下部境界および上部境界を形成する。これら椎間孔の境界は、前にある椎間板２６および上下にある隣接する椎骨の椎弓根によってさらに輪郭を描かれる。これらの空間は、脊髄中の神経線維２８、３０が、脊柱管を出て、それらの特定の身体部分に辿ることを可能にする。
【０１００】
脊髄３２は、脊髄硬膜である膜３４によって取り囲まれ、脊柱管中に横たわる。膜３４と周辺の椎骨との間のスペースは、硬膜外腔３６である。脊柱内側で、かつ神経２８、３０と椎骨２２、２４との間のスペースは、硬膜上腔３８である。膜から神経が出る点の近傍の神経の部分は、脊髄神経根の一部である。図２はさらに、損傷４２および／または膜３４に付着する硬膜外腔において本開示のヒドロゲルを用いるヒドロゲルコーティング４０を描写する。
【０１０１】
（生体適合性ポリマーを用いる方法）
上記のように、実施形態では、本開示の低膨潤性ヒドロゲルの付与は、脊柱におけるか、またはその周りにおける使用のためであり得る。このヒドロゲルの低膨潤性性質は、組織、特に神経の骨に対する圧縮を最小にする。このヒドロゲルは、脊髄の硬膜である膜の外部に付与され得る。いくつかの適用では、このヒドロゲルは、脊柱における膜に実質的に外部に付与され得、これは、このヒドロゲルが、たとえ、この膜が損傷されるか、または破損さえされる間にも脊柱に付与されることを意味するが、脊髄が本質的に痛く、そしてヒドロゲルが神経の間隙に配置される状況は除く。上記ヒドロゲルはまた、付随する椎骨−脊柱構造に接触し得、そして椎間孔、ならびに神経根および膜の外部で、かつ例えば、脊柱の約０．１ｃｍ〜約５ｃｍ、実施形態では脊柱の約１ｃｍ〜約４ｃｍ内の神経部分を含む外側領域のいくらかまたはすべてを充填する。従って、このヒドロゲルは、組織接着剤、組織シーラント、薬物送達ビヒクル、創傷被覆剤、術後癒着を防ぐ障壁、または炎症または損傷部位の被覆として機能し得る。このヒドロゲルは、空隙もしくは管腔を充填するボーラスとして、および／または組織表面に一致するコーティングとして付与され得る。
【０１０２】
これらヒドロゲルは、薬物送達のために有利に用いられ得る。架橋されたポリマーまたはゲルから添加または送達され得る生物学的に活性な薬剤または薬物化合物は、例えば、タンパク質、グリコサミノグリカン、炭水化物、核酸、無機および有機の生物学的に活性な化合物を含む。詳細な生物学的に活性な薬剤は、制限されないで、酵素、抗生物質、抗微生物剤、抗腫瘍剤、局所麻酔剤、ホルモン、血管形成薬剤、抗血管形成薬剤、成長因子、抗体、神経伝達物質、神経賦活剤、抗癌薬物、化学治療薬物、生殖器官に影響する薬物、遺伝子、抗炎症薬物、鎮痛薬、抗生物質、抗増殖剤、抗線維剤、およびオリゴヌクレオチドを含む。
【０１０３】
上記に記載の生物活性化合物は、水溶液を作製する前、または前駆体の無菌的製造の間に前駆体と混合され得る。この混合物は、次いで、別の前駆体と混合され得、上記生物学的に活性な物質がその中に包括される架橋材料を生成する。ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）、ＴＥＴＲＯＮＩＣＳ（登録商標）、またはＴＷＥＥＮ（登録商標）界面活性剤のような不活性ポリマーから作製される前駆体が、例えば、小分子の疎水性薬物とともに用いられ得る。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、活性薬剤（単数または複数）は、前駆体が反応されて架橋ポリマーネットワークまたはゲルを生成するとき、別個の相で存在し得る。この相分離は、化学的架橋反応中の生物活性物質の沈殿を防ぎ得る。この別個の相はまた、この架橋された材料またはゲルからの活性薬剤の放出速度論を支援して改変し得、ここで、「別個の相」は、油（例えば、水中油エマルジョン）、生分解性ビヒクルなどであり得る。
【実施例】
【０１０５】
（実施例１：低膨潤性ヒドロゲル処方物）
ヒドロゲルを調製するために、一級アミン官能基をもつトリリジンを、約２０，０００ＭＷのポリエチレングリコールの合計ＭＷを有する４つのアーム（４ａ）の各々の端部にスクシンイミジルエステル求電子官能基をもつ複数アームのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）求電子前駆体（詳細には、スクシンイミジルグルタラート、ＳＧ）と、１：１の化学量論比の求電子性部分：求核性部分で反応させた（本明細書では、ときどき、４ａ２０ｋＳＧと呼ばれる）。
【０１０６】
４アームの前駆体の代わりに、約１０，０００（１０ｋ）または２０，０００（２０ｋ）の合計ＭＷを有するＰＥＧアームをもつ６アーム（６ａ）または８アーム（８ａ）（各アームの端部に官能基をもつ）の前駆体が用いられたことを除いて、求電子性部分−求核性部分官能基の比がなお１：１である本質的に同一のヒドロゲルが次いで作製された。
【０１０７】
４ａ２０ｋＳＧを例として用い、ビトロゲルを作製する詳細な手順は以下の通りである。トリリジンを、０．００５ｍｇ／ｍｌの濃度で、０．０７５Ｍホウ酸緩衝液中に混合した。この溶液の得られるｐＨは約１０であった。４ａ２０ｋＳＧを、ｐＨ４の弱いリン酸緩衝液で０．２ｇ／ｍｌに再構成した。これら２つの液体成分を、それらを、スタティックミキサーを通してシリコーン管材中に押すことによって合わせた。この管材をディスクに切断し、そしてゲルを取り出した。個々のディスクを秤量し、そして３７℃でＰＢＳ中に置いた。２４時間後、ディスクを再び秤量し、そして膨潤％を算出した。ゲル化時間は、第２の成分および攪拌バーを含む試験管中に１つの成分を注入することにより測定された。ストップウォッチは、注入のときにスタートされ、そして攪拌バーが速度で認知し得る変化を示したときストップされた。ゲル化時間測定中に形成されたゲルは、持続性時間を決定するために用いられた。個々のゲルプラグを３７℃のリン酸緩衝化生理食塩水中に置き、そしてそれらが裸眼で見えなくなるまで毎日モニターした。
【０１０８】
その他の処方物を、濃度およびｐＨを変えて同様に作製した：０．１９ｇＰＥＧ／ｍｌリン酸、０．０１２ｇトリリジン／ｍｌホウ酸ｐＨ１０との、８ａ１５ｋＳＧ（スクシンイミジルグルタラートで終わる１５，０００の総合計ＭＷを有するアームをもつ８アームＰＥＧ）；０．１９ｇＰＥＧ／ｍｌリン酸、０．００８ｇトリリジン／ｍｌホウ酸ｐＨ１０との、４ａ１０ｋＳＳ（ＳＳで終わる１０，０００の総合計ＭＷを有するアームをもつ４アームＰＥＧ）。
【０１０９】
表１は、これらの低膨潤性ヒドロゲル処方物について得た結果を示す。約９％固形分および約２５００ＭＷ未満の個々のアーム長さを有して調製されたヒドロゲルが、その他のパラメーターは本質的に一定に保持し約５０００の個々のアーム長さをもつ前駆体から調製されたヒドロゲルと比較して低膨潤性を示した。
【０１１０】
【表１】
2008212683.tif 000003
表１に示される材料は、９５％を超える置換レベルを確認するように合成および試験された。処方物は、１：１の化学量論で平衡化され、そしてｐＨは、類似のゲル化時間を与えるように調整された。すべてのヒドロゲルは、５秒未満のゲル化時間を有していた。
【０１１１】
４アームのヒドロゲルは、約８０重量％膨潤した（表１、４ａ２０ｋＳＧ、４ａは４アームを示し、２０ｋはアームについて合計２０，０００ＭＷのＰＥＧを示し、そしてＳＧは各アームがスクシンイミジルグルタラートで終わることを示す）。６アームおよび８アームゲルは、約１２重量％膨潤、または約２７％もしくは約３２％だけ収縮するに過ぎなかった（表１）。
【０１１２】
ヒドロゲルについて、透明プラスチック試験管中のこれらのゲルを観察し、そしてそれらが完全に分解されたことを示す、それらが裸眼にもはや見えなく時間を記録することによって消失時間を測定した（表１）。破裂強度を測定し、そして受容可能な範囲内であることが見出された。
【０１１３】
（実施例２：膨潤における浸透圧環境の役割）
膨潤における浸透圧環境の役割を、実施例１に記載のように４ａ２０ｋＳＧを用いてヒドロゲルを作製し、そしてそれを、ｐＨ７．０〜７．４、および約３００ｍＯｓの重量オスモル濃度を有する生理学的緩衝化食塩水、またはこの同様な生理食塩水の２倍強度の溶液に曝すことにより試験した。ｎ＝３（ＰＢＳの各モル濃度に対するヒドロゲルプラグ）で、ゲル化から平衡膨潤（２４時間でとった）は生理学的食塩水で平均６８％、そして倍強度の食塩水で５７％であった。これらの結果は、膨潤性環境に固有の重量オスモル濃度の違いが、異なるアーム長さを有する前駆体で処方されたヒドロゲルの減少した膨潤性の原因ではなかったことを示す。なぜなら、膨潤における変化は、アームの長さが増加されたとき一般に観察されたより大きな変化の原因を説明するには小さ過ぎたからである。
【０１１４】
（実施例３：インビボで試験された低膨潤性ヒドロゲル）
低膨潤性ヒドロゲルを、インビボの脊柱に移植した。処方物１は、８ａ１５ｋＳＧで反応されたトリリジン前駆体を、実施例１および表１に記載のような効率的な条件で反応することにより作製されたヒドロゲルであった。前駆体は、上記溶液を混合し、そしてそれらを付与の部位に向ける二重管腔アプリケーターを用いて付与された。
【０１１５】
合計１５匹のイヌが、Ｌ２およびＬ５の両方で、完全幅の椎弓切除術を受け、その後、１ｃｍの正中硬膜切除（ｄｕｒｏｔｏｍｙ）を作製し、これを縫合して閉じた。動物を無作為に抽出し、コントールとして残す（ｎ＝５の動物；閉鎖の前にさらなる処置はしなかった）か、または椎弓切除術の両部位で、処方物１付与を、ＤＵＯＦＬＯ（登録商標）二重管腔アプリケーター（Ｈｅｍａｅｄｉｃｓ  Ｉｎｃ．Ｍａｌｉｂｕ、ＣＡ）（ｎ＝５の動物）またはＭＩＣＲＯＭＹＳＴＴＭ二重管腔アプリケーター（Ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ、Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）（ｎ＝５の動物）を用いて与えた。処方物１は、その付与の２〜３秒以内に組織に接着することが観察された。
【０１１６】
手術は、Ｌ２およびＬ５両方への接近を得るためにすべての動物で作製された単一の正中皮膚切開（代表的には１５ｃｍ長さ）で実施された。椎弓切開術（平均２．５ｃｍ長さ、１．３ｃｍ幅）を、標準的またはＫｅｒｒｉｓｏｎ骨鉗子を用いて実施した。すべての硬膜切除は正中、１ｃｍの長さであり、そして縫合に続いてすべて自然にＣＳＦが漏れ出た。
【０１１７】
コントロールに対して無作為抽出された動物は、閉鎖において縫合糸孔から垂れるＣＳＦを有した。すべてのコントロール部位（１０／１０）は、筋肉および筋膜閉鎖のときに切除ニードル孔からＣＳＦを垂れ続けた。
【０１１８】
すべのコントロール動物は、１〜３日以内に術後皮下流体蓄積（５／５、１００％）を発症した。すべての蓄積物は、縫合された皮膚閉鎖によって含まれ、そして１週間の試験で存在していた。蓄積物はＣＳＦであると推定され、そして４週間の試験で平坦な切開とともに吸収された。コントロールの５／５（１００％）と比較して、処方物１動物の１匹のみ（１０％）が、術後皮下流体蓄積率を示した。（ＤＵＯＦＬＯ（登録商標）で付与された処方物１はゼロの漏れを有し、ＭＩＣＲＯＭＹＳＴＴＭでの処方物１は、１つの漏れを有し、コントロールはすべて漏れた）。任意の理論によって拘束されることは希望しないが、処方物１は、恐らくはアプリケーター（層の厚み）に起因し、そして処方物ではない。
【０１１９】
処方物１処置を受けるように無作為抽出された動物は、付与の後に、２０ｃｍＨ２Ｏまでのバルサルバ手技を受けた。バルサルバ手技にかかわらず、ヒドロゲル付与後、処方物１で処理された部位は漏れがなかった（２０／２０）。
【０１２０】
ＭＩＣＲＯＭＹＳＴＴＭ群について縫合線上の付与された平均容量および厚みは、１．３ｍｌ容量および２．７ｍｍ厚みであり、ＤＵＯＦＬＯ（登録商標）群では２．２ｍｌ容量および３．３ｍｍ厚みであった。椎弓切除術幅は硬膜嚢の全長であったので、各椎弓切除術部位における側溝は深く、そして神経根まで下方に延びた。従って、縫合糸上の平均の処方物１の厚みは、約３．３ｍｍであり、側溝中の流出量に起因する厚みはいくつかの事例では恐らく８〜１０ｍｍに接近していた。
【０１２１】
すべての動物を、１、４、８および１６週に神経学的欠損について評価した。評価は、敏捷、運動機能、頭蓋神経機能および姿勢について神経学的後遺症に焦点を当てた。記載された動物のいずれにおいても神経学的欠損は記録されなかった。手術に関係ない原因のために１つの初期の死亡を除いて、すべての動物は、初期手術手順からの検出可能な後遺症なく健康なままであった。これらの結果は、上記の低膨潤性ヒドロゲルが、脊柱の内側であり、そして硬膜上腔および硬膜外腔および脊柱近傍の脊髄神経または神経根を含む、脊柱の膜の実質的外部の組織に付与されるとき有効であったことを示す。
【０１２２】
本明細書中で陳述される、すべての特許出願、刊行物、および特許は、それらが本明細書の明瞭な開示に矛盾しない範囲まで、本明細書中に参考として援用される。種々の実施形態が、本明細書中に開示されるヒドロゲルの例を提供するために説明され、そして制限的であることは意図されず；これら実施形態の特徴および要素は、それらが使用可能な組み合わせを生じる限り互いと混合−かつ−調和され得る。
【０１２３】
（要約）
本開示のいくつかの局面は、脊柱の内側の組織を処置するための外科処置に関し、インサイチュで、脊柱の内側の組織およびこの脊柱中の膜の実質的外部に接着性である低膨潤性で生分解性のヒドロゲルを形成する工程による。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】図１は、脊柱の一部分の側面図である。
【図２】図２は、脊柱に配置されるヒドロゲルコーティングの実施形態の上からの断面図である。
【符号の説明】
【０１２５】
２０  椎間孔
２２、２４  椎骨
２６  椎間板
２８、３０  神経線維
３２  脊髄
３４  膜
３６  硬膜外腔
３８  硬膜上腔
４０  ヒドロゲルコーティング
【図１】
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【図２】
2008212683.tif 000005