(57)【要約】【課題】  本発明は、生体内への埋入初期の分解抑制を長期間にわたって可能にし、マグネシウム材の組織構造に影響を与えることなく、また、前段階に行った表面処理による皮膜の保護性や生体適合性の制御範囲を改善する処理を行った、生分解性マグネシウム材及びその製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】  本発明が提供する生分解性マグネシウム材は、マグネシウムまたはマグネシウム合金の表面にオートクレーブ処理を施すことで、本処理の前段階に行った陽極酸化で作製した皮膜の保護性を向上させることを特徴としている。【選択図】図２３
2008125622.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
所要期間が経過すると、生体内で分解して吸収される生分解性マグネシウム材であって、その表面の酸化皮膜をオートクレーブ処理してなることを特徴とする生分解性マグネシウム材。
【請求項２】
請求項1に記載の生分解性マグネシウム材において、前記酸化皮膜が、陽極酸化により得られたものであることを特徴とする生分解性マグネシウム材。
【請求項３】
請求項1に記載の生分解性マグネシウム材において、前記酸化皮膜が、常温での大気中への暴露によるものであることを特徴とする生分解性マグネシウム材。
【請求項４】
請求項１から3のいずれかに記載の生分解性マグネシウム材において、前記酸化皮膜の表面粗さ（Ra）が1um以下であることを特徴とする生分解性マグネシウム材。
【請求項５】
請求項１から3のいずれかに記載の生分解性マグネシウム材において、前記酸化皮膜の表面粗さ（Ra）が1umより大きい多孔質の皮膜であることを特徴とする生分解性マグネシウム材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生分解性マグネシウム材に関し、より詳しくは、生体内において、所要期間が経過すると、生体内で分解して吸収される生分解性マグネシウム材に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、一般的に使用されている金属製医療用デバイスは、体内埋入後、手術等により抜去しなければ体内に残存することになる。
しかし、用途によっては、周辺組織が修復している期間は機械的強度を保持し、修復後には手術を要することなく分解して消失するものであることが望まれている。
マグネシウム材は、生体為害性の低い材料であって、体液のような塩化物イオンの存在する中性付近の水溶液中で非常に速い速度で腐食され、分解して消失することから、生体内に埋入後に徐々に分解され吸収される生分解性金属材料としての利用が期待されており、その開発が進められてきている（特許文献１）。
【０００３】
デバイスの種類や患部の状態により、デバイスに要求される強度保持期間は非常に広い範囲にわたる。
例えば、ステントなどの血管修復用デバイスには、血管の狭窄部が修復されるまでにかかる５日から６ヶ月の期間は強度を維持し、血管が修復された後はデバイス全体の分解が１週間から１２週間の期間でほぼ終了することが望まれる。
というのは、血管壁が修復された後もステントが残存すると、ステントが血管壁へ与え続ける力学的・化学的刺激により、血管内皮細胞が過剰に増殖してしまうことによる血管の再狭窄が生じてしまうため、血管修復後のステントの消失は非常に重要であるからである。
【０００４】
一方、骨折固定材には、骨折が治癒するまでの３ヶ月から１年の期間はデバイスが荷重を支持し、その後デバイス全体の分解が８ヶ月から５年の期間でほぼ終了することが望まれる。
このように骨折治癒後のデバイスの分解及び消失に伴い、治癒した骨に徐々に荷重がかかっていくため、骨に代わってデバイスが荷重を支持してしまう荷重遮断を抑制することが可能となる。
これは、荷重遮断による骨吸収（骨が痩せてしまうこと）が原因で起こる再骨折の抑制に繋がり、また骨折治癒後にデバイスを取り出す手術を行う必要がなく、患者の負担を軽減できる。
【０００５】
このように、デバイスによって要求される強度保持期間が広い範囲にわたり、ときには数ヶ月以上の長期間になる場合もある。
また、強度保持を要する期間とその後の分解期間とで、分解の進行が制御できることが望ましいと考えられる。
しかしながら、たとえば、特許文献１に提案された生分解性マグネシウム材は、デバイスの大きさによって分解期間を制御するようにしており、埋入直後から分解が開始することに加え、埋入する空間が限られる生体内では、必要なサイズのデバイスを適用できない場合もあるため、特に長期の強度保持が要されるデバイスとして適切に用いることは実質的に不可能であった。
【０００６】
また、本発明者は生分解性マグネシウム材料として、材料自身の組成や組織制御によって材料の強度−延性バランス及び生体内での分解速度を所望の値に制御するものを開発した。
この発明は、添加元素の種類及びその濃度を制御することで分解速度を制御できるものである。
しかしながら、合金中の添加元素の濃度は、所望の強度-延性バランスに依存して規定されてしまうため、耐食性改善に有効な濃度の添加元素を大気酸化皮膜に取り込ませることは困難であり、分解期間の大幅な延長は困難であった。
また、耐食性皮膜を形成しないマグネシウム合金は、埋入直後から分解が始まるため、埋入初期の強度保持と長期間にわたるマグネシウム材の分解の抑制の両方を多様に制御するのは困難であった。
【０００７】
これに対し、生体用純マグネシウムを酸化雰囲気中で熱酸化することにより耐食性を改善し、マグネシウム本来の機械的強度を活用する技術が提案されてもいる（特許文献２）。
しかしながら、特許文献２の高温での熱処理は、母材であるマグネシウム材の微細組織を変化させてしまい、強度低下を招くため、熱酸化を適用できるマグネシウム材は限られてしまうという問題があった。
さらに、熱酸化によりマグネシウム材の表面に形成される酸化皮膜は、生体内においてマグネシウム材の分解を長期にわたり十分に抑制できるものではなかった。
【０００８】
また、電気めっき、ほうろう法、イオンプレーティング、スパッタリングは、いずれも下地とは異なる組成の金属もしくは金属酸化物を材料表面にコーティングする方法であり、皮膜の構造、厚さ、組成制御は比較的簡便な手法である。
しかしながら、例えば、めっき等の皮膜にマグネシウムよりも貴な金属が含まれた場合に、体内でめっき層が残っている状態で下地のマグネシウムが表出すると、そこにガルバニ電池が構成されてマグネシウムの局部腐食が大きく加速される。局部腐食はデバイスの一部の欠落や急激な崩壊につながり、破片が血流に放出されるなど危険な要素が拭い去れないという問題がある。
【０００９】
本発明者は、生分解性マグネシウム材の生体内埋入初期の強度保持のための分解抑制方法として陽極酸化処理を提案した（特許文献１０）。しかし、数年間という非常に長い期間の強度保持が求められるデバイスに対しては、陽極酸化処理のみで実現されるよりも長い分解抑制期間が必要になる可能性がある。
【００１０】
一般にオートクレーブ処理には、金属材料の酸化皮膜の酸化を促進することにより皮膜を厚くする作用や、皮膜を構成する酸化物や水酸化物の凝集を促進して皮膜の密度を増加させる作用や、多孔質皮膜の場合は凝集反応により孔を封孔する作用がある。
また一般に、金属材料において酸化皮膜の組成や緻密さが同等な材料同士を比較する場合、皮膜が厚いほど、皮膜の密度が高いほど、また皮膜の気孔率が低いほど、高い耐食性を示す。
そこで、マグネシウム材においても、元々の酸化皮膜の形態によらず、オートクレーブ処理により皮膜を厚く成長させたり、皮膜中の水酸化物や酸化物を凝集して皮膜密度を増加させたり、孔を封孔して気孔率を低下させたりすることで、耐食性を改善できることが期待される。つまり、表面粗さや形態に関わらず、オートクレーブ処理により耐食性が改善されることが期待される。
【００１１】
さらに、オートクレーブ処理は、生体用金属材料の滅菌方法の一つであり、生分解性マグネシウム材にオートクレーブ処理を施すことで、分解抑制と同時に滅菌を施すことができる。
【特許文献１】特開２００４−１６０２３６号
【特許文献２】特開２００２−２８２２９号
【特許文献３】特開平１１−２０９８９３号
【特許文献４】特開２００１−１５２３９３号
【特許文献５】特表２０００−５１１９７２号
【特許文献６】特開２００２−０８８４９９号
【特許文献７】特開２００３−１９３２９４号
【特許文献８】特開２００６−１１１８９４号
【特許文献９】特開２０００−２１２７９７号
【特許文献１０】特願２００６−０７７７７６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、このような実情に鑑み、マグネシウム材の母材の組織構造に影響を与えることなく、生体内の埋め込み初期における腐食を抑えながら、生体に対して危険な破片の生じることがない生分解性マグネシウム材及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明1の生分解性マグネシウム材は、その表面の酸化皮膜をオートクレーブ処理してなることを特徴としている。
発明２の生分解性マグネシウム材は、前記発明1において、前記酸化皮膜が、陽極酸化により得られたものであることを特徴とする。
発明3の生分解性マグネシウム材は、前記発明1において、前記酸化皮膜が、常温での大気中への暴露によるものであることを特徴とする。
【００１４】
発明4の生分解性マグネシウム材は、前記発明1から3のいずれかにおいて、前記酸化皮膜の表面粗さ（Ra）が1um以下であることを特徴とする。
【００１５】
発明5の生分解性マグネシウム材は、前記発明1から3のいずれかにおいて、前記酸化皮膜の表面粗さ（Ra）が1umより大きい多孔質の皮膜であることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１６】
発明１から5のオートクレーブ処理により、酸化皮膜の厚さが大きくなる、又は酸化皮膜を構成する水酸化物や酸化物の凝集が起こって皮膜密度が増加したり、孔が封孔されて気孔率が低下したりするために、生体内でのマグネシウム材の分解および溶出が抑制され、オートクレーブ処理を行わないマグネシウム材と比較して、長期間にわたって元の材料強度を維持することができる。
生分解性マグネシウム材の分解・溶出の抑制と同時に材料の滅菌がなされるので、本発明のマグネシウム材は細菌汚染の虞がない清浄なものである。
【００１７】
また、発明4のように平滑な酸化皮膜のオートクレーブ処理により、元の皮膜が成長し、密度が増加することで、溶液中でのマグネシウムの溶出抑制効果が得られた。
逆に、発明5のように荒い表面の酸化被皮膜のオートクレーブ処理により、孔が封孔されることで、溶液中でのマグネシウムの溶出抑制効果が得られた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００１９】
本発明が提供する生分解性マグネシウム材は、マグネシウムまたはマグネシウム合金の表面に存在する酸化皮膜に対して、オートクレーブ処理を施すことを特徴としている。
【００２０】
本発明の生分解性マグネシウム材は、生体内に埋入され、埋入後に徐々に分解されて体内に吸収される医療用の生分解性材料として用いることができるものであって、その形状及びサイズ等の形態は、目的に応じて任意のものとすることができる。
【００２１】
本発明の生分解性マグネシウム材は、母材であるマグネシウム材の表面にオートクレーブ処理による皮膜が形成されたものであるが、母材であるマグネシウムまたはマグネシウム合金は、本発明者らが既に提案している（特願２００５−３３１８４１号）、強度−延性バランスが高く維持された以下の生分解性のマグネシウム材とすることができる。
母材としては、純マグネシウムの他、主たる成分をＭｇとし、第二成分を含有するマグネシウム合金を対象としている。
第二成分としては、一元素をそのマグネシウムに対する固溶限界濃度の1/3以下含有されている。この場合であっても、不可避的不純物の含有が許容されることは言うまでもなく、例えば0.05原子%以下の不純物の含有が許容される。
そして、上記の第二成分は、より好ましくはその元素のマグネシウムに対する固溶限界濃度の1/4以下含有されている。
より好ましくはマグネシウムに対してほとんど固溶しない元素や生体為害性の明らかな元素を除いたAu、Ir、Pd、Mn、Zr、Bi、Co、Zn、Pu、Ga、Ag、Al、Li、Ce、Pr、La、Th、Nd、Ca、Yb、Rb、Y、Gd、Dy、Ho、Tm、Er、Lu、Sc又はInの中の何れか１元素とすることができる。
また、結晶粒径は、その最小部位の1/4以下である。
このマグネシウム材は、材料の組成及び結晶粒径を様々に制御することで、たとえば個々のデバイスに求められる所望の強度・加工硬化性・延性等の力学的特性を実現しながら、生体内における分解速度を制御できるものである。
すなわち、このマグネシウム材を母材とすることで、本発明の生分解性マグネシウム材の母材の分解速度は所望に制御できることになる。
したがって、本発明の表面処理による皮膜の分解速度制御と、母材の組成による母材の分解速度制御により、材料全体が消失するまでのトータルの分解速度制御が可能である。
【００２２】
母材の形態は、所望の目的を達成するためのサイズ及び形状のものとすることができる。この母材としてのマグネシウムまたはマグネシウム合金は、上記のとおりの組成を有し、平均結晶粒径が０．１〜５０μｍの間で制御されているが、平均結晶粒径の制御は、たとえば、加工プロセスによる組織制御を利用することで実現することができる。
具体的には、結晶粒径の制御は、材料の再結晶が起こる温度以上で強いひずみ加工、たとえば、押出・圧延加工などを行うことで可能とされる。
より具体的には、母合金の組成にもよるが、４５０〜５５０℃程度の温度範囲で１．５〜８時間程度の均質化処理を施したのち、焼入れを行って均一分散組織を凍結し、８０〜３５０℃程度の温度範囲で温間ひずみを加えることなどが一例として示される。
平均結晶粒径の制御は、このような押出・圧延加工に限定されることはないが、押出・圧延加工による場合は、上記のとおりの再結晶温度以上での強加工が欠かせないものである。またこの場合の押出比（断面積比）は、たとえば１６〜１００程度と、通常の押出加工よりも強加工となるよう行うことが好適な例として示される。
【００２３】
また、母材がマグネシウム合金の場合は、第二成分のＭｇへの固溶状態及び結晶粒界への偏在状態を制御することで、強度−延性バランス及び分解速度が所望の値に制御されている。第二成分の固溶状態及び結晶粒界への偏在状態の制御は、組成の選択とともに、加工プロセスによる組織制御を利用することで実現される。具体的には、第二成分の固溶状態及び結晶粒界への偏在状態の制御は、第二成分の濃度と結晶粒径の調整により可能となる。
【００２４】
オートクレーブ処理による酸化皮膜の成長や密度の増加や気孔率の低下は、皮膜の組成や構造に依らないため、オートクレーブ処理により分解・溶出が抑制されるマグネシウムおよびマグネシウム合金の酸化皮膜は、その皮膜の作製方法に依らない。したがって、オートクレーブ処理の前処理として、例えば、表面研磨後の大気酸化、陽極酸化、化成処理などの方法がある。  
【００２５】
陽極酸化や化成処理単独でも、形成された皮膜は母材であるマグネシウムまたはマグネシウム合金の保護皮膜として機能し、生体内埋入直後から母材が分解し始めるまでの期間を長く保つことを可能とし、その期間母材本来の強度を確実に保持することを可能としている。
これらの方法のうち、陽極酸化により形成される皮膜は、マグネシウム酸化物及び水酸化物を含む。このため、オートクレーブ処理により酸化物や水酸化物の凝集や、酸化の促進による皮膜の厚さの成長が予想される。
【００２６】
陽極酸化の場合、その条件により、マグネシウムの酸化物や水酸化物の割合や構造、厚さを変化させることができる。オートクレーブ処理により、これらの組成や構造の制御範囲をさらに大きくできることが予想される。これにより、皮膜によるマグネシウム材の分解・溶出抑制期間の範囲を広く制御することができる。
【００２７】
さらに、皮膜の組成や構造の変化に伴いリン酸カルシウムの析出量や構造が変化させることができる。このリン酸カルシウムは骨の形成を促進して骨と材料との接合性を改善し、また血管内皮細胞とのなじみもよい。陽極酸化とオートクレーブ処理を組み合わせることで、生体適合性の多様性を広げることができる。
【００２８】
たとえば、陽極酸化の条件や用いる電解溶液の種類及び濃度等の条件によって、皮膜の組成及び形態などを多様なものに制御することが可能とされる。具体的には、たとえば、本発明の生分解性マグネシウム材は、皮膜に、マグネシウム酸化物や水酸化物以外に、電解溶液に由来する成分元素及び化合物等を含ませることができる。また、皮膜の表面を平滑なものとすることもできるし、多孔質としたり、かつその孔径を変化させることもできる。例えば、具体的には、本発明の生分解性マグネシウム材は、これに限定されるものではないが、皮膜に、１μｍ以下の孔が形成されたものとすることができる。また、たとえば、リン酸カルシウムの析出能や析出する結晶構造を制御することが可能となる。
【００２９】
近年では、生体材料の表面から薬物を供給して病変部分の治癒を促進する治療が行われており、本発明の生分解性マグネシウム材においては、このような孔等の表面形態を薬物担持及び薬物徐放の目的で利用することができる。これにより、本発明の生分解性マグネシウム材の表面は、高い生体適合性に加えて、周辺組織の治癒を促進する薬物を放出する機能を有するものとすることができる。
具体的には、本発明の生分解性マグネシウム材により骨折固定材を作製する場合、皮膜の孔に骨成長因子であるタンパク質等を担持させておき、デバイスの生体内埋入後に表面から徐放させることで骨形成を促進し、骨折の治癒を促進する治療を提案することができる。
【００３０】
また、ステントの場合は、ステントによる血管壁への継続的な力学的刺激のために血管内皮細胞が異常に増殖して起こる再狭窄を防ぐため、ステント表面から薬物を供給して、血管内皮細胞の異常な増殖を防ぐ治療を行うことが可能とされる。
さらに、病変部位のある血管壁は、正常な血管壁よりも強度や弾性が低下しており、ステントで押し広げただけでは正常な血管壁の強度や弾性に戻らないため、ステント表面から血管壁の修復を促進する薬物を徐放させる治療も可能とされる。
【００３１】
他に、例えば、骨粗鬆症の患者の骨に薬物を担持したデバイス（薬物徐放医療用デバイス）を埋入することで、デバイスから薬物を徐放させて骨量の増加を促進する治療を行うことなどが可能とされる。このような本発明の生分解性マグネシウム材における多孔質の表面は、その孔内に薬物を担持し、体内で徐放する薬物徐放表面として利用できるものであり、さらに孔径や多孔度を制御することにより、様々な種類の薬物を担持したり、薬物を病変部位に適した速度で徐放したりといった調整機能を付与することも考慮される。
【００３２】
以上のような本発明の生分解性マグネシウム材において、陽極酸化による皮膜の形成及びその形態の制御は、母材であるマグネシウム材の組成や組織に関係なく行うことができる。
なおかつマグネシウム材の微細組織にも影響を与えない。したがって、母材としてのマグネシウムまたはマグネシウム合金は、その組成や組織を破壊されることなく、所定の強度−延性バランス及び分解特性などを維持することができる。
【００３３】
陽極酸化の電解溶液や雰囲気については、形成される皮膜に生体為害性を示す元素が取り込まれるのを防ぐため、例えばＭｎやＣｒなどの生体為害性を示す元素を含まないことが望ましい。
このような電解溶液としては、たとえば、公知の陽極酸化処理溶液を用いることができる。具体的には、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、酢酸アンモニウムなどの強アルカリ性の水溶液をベースに、リン酸塩、アルミン酸ナトリウムやフッ化物などを加えた溶液を例示することができる。これらの電解溶液は、生体為害性を示す元素を皮膜に残留させない溶液として有用である。このように、本発明においては、電解溶液の成分として、たとえば、ナトリウム、カリウム、アルミニウムあるいはカルシウムの塩または水酸化物、リン酸、ケイ酸、アルミン酸、ホウ酸、シュウ酸、酢酸あるいは酒石酸の塩、フッ化物、エチレングリコールからなるグループから選択される１以上の成分を含むことを考慮することができる。より具体的には、たとえば、リン酸ナトリウムやリン酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウムやフッ化アンモニウム、ケイ酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、アルミン酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、酒石酸アンモニウム、エチレングリコール等の成分がその一例として例示される。とりわけフッ化物などを加えた電解溶液については、皮膜を多孔質とする場合や、その多孔度や孔径の制御を容易にするために用いることができる。また、たとえば、アルミニウムイオンが含まれる溶液の場合には、アルミニウムが酸化物やマグネシウムとの複合酸化物として皮膜に取り込ませることができる。このように、たとえば電解溶液の組成や濃度等の条件を変化させることで、皮膜に溶液中の元素を取り込ませたり、皮膜の多孔度や孔径等の形態を変化させたりすることができる。
【００３４】
陽極酸化の条件については、所望の皮膜の保護性や生体適合性及び形態に応じて、電圧、電流、処理時間を変化させることができる。一般的には、処理時間を長くするほど皮膜の厚みが厚くなり、また電圧を制御することで厚みや形態を変化させることができ、生体内への埋入初期の母材の分解を任意の期間にわたって抑制することができるようになる。さらに、電圧及び電流を制御することで、皮膜の表面形態を制御することができる。母材の大きさや形状、電解溶液の組成等によっても異なるため一概には言えないが、たとえば、電圧を５Ｖ付近の低い電圧及び皮膜の絶縁破壊電圧以上の高い電圧にすることで、皮膜を多孔質にすることができる。また、孔径や多孔度を制御することができる。また、電圧によっては、皮膜中に母材または電解溶液の成分元素を含有させることができ、皮膜の組成を変化させることが可能となる。
【００３５】
オートクレーブ処理は、生体材料の滅菌として行われる場合は、通常１２０〜１２１℃、１５〜３０分程度の条件で行われる。しかし、オートクレーブ処理の条件は、所望の皮膜形態や分解抑制の程度に応じて選択することができる。しかし、母材の組織や構造を変化させないことが求められる。上記の条件では純マグネシウム及びマグネシウム合金の結晶粒粗大化は起こり難いため、生分解性マグネシウム材の皮膜作製及び改質の有効な方法である。
【００３６】
以下に実施例を示し、本発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、この発明は以下の例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることは言うまでもない。
【実施例１】
【００３７】
疑似体液２週間浸漬用試料の作製
表１に示した（ａ）〜（ｈ）の８種類の試料を作製した。直径８ｍｍ、厚さ２ｍｍの、Ｙを０．３原子％含有するマグネシウム二元合金ディスク表面を、表１に示す研磨材にて研磨して得たディスク状試料の片面に電極として短冊状のステンレス鋼板を固定し、処理表面を除いた試料表面とステンレス鋼板をシリコーン樹脂で被覆して（試料ａ）を得た。
（試料ａ）と同様に処理したものを、表１に示す条件でオートクレーブ処理して（試料ｂ）を得た。
また、（試料ａ）と同様に処理したものを、表１に示す条件で陽極酸化して皮膜を形成し、（試料ｃ）、（試料ｅ）、及び（試料ｇ）を得た。
さらに、（試料ｃ）、（試料ｅ）、及び（試料ｇ）と同様に処理したものを、表１に示す条件でオートクレーブ処理して（試料ｄ）（試料ｆ）及び（試料ｈ）を得た。
【００３８】
【表１】
2008125622.tif 000003
【００３９】
（試料c）、（試料e）、及び（試料g）の表面粗さレーザー顕微鏡を用いて測定した結果を表２に示す。また、それぞれの試料の皮膜厚さをオージェ電子分光により測定した（文献１０）結果を表2に示す。
【表２】
2008125622.tif 000004
【００４０】
浸漬試験には、表３に示す疑似体液を用いた。本試験で用いた疑似体液の無機イオン組成は、表２に示す血漿の組成と同等である。
【００４１】
【表３】
2008125622.tif 000005
【００４２】
図３５に示すように、３７℃に保った１５０ｍｌの疑似体液（６）中に、試料（１）の表面が垂直となり暴露されるように試料（１）をステンレス製板（３）にシリコーン樹脂（２）で被覆して固定した。ポリ四弗化エチレン樹脂製の容器（５）内の試料（１）表面近くに参照電極（４）として、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極の先端を固定した。これらを、みの口クリップと電線（７）によりデジタルＸ−Ｙレコーダー（８）に接続し、浸漬直後から試料（１）の浸漬電位の経時変化をモニターした。
浸漬期間は２週間とした。
２週間後、各試料を疑似体液から取り出し、純水で洗浄後、デシケータ中で乾燥させた。試料直下の容器の底に白色のゲル状沈殿物が堆積していたため、濾別し、６０℃の恒温器中で乾燥させた後、デシケータ中で保存した。
浸漬前と浸漬終了後の各試料外観写真を撮影した。さらに、乾燥させた沈殿物の重量（表４）を測定し、外観写真を撮影した。図１から３２に、疑似体液中での浸漬前後の試料及び疑似体液中への沈殿物の外観写真を示す。なお、７Ｖで陽極酸化した試料では、（試料ｅ）は浸漬中にステンレス鋼板から脱落し、（試料ｆ）は、浸漬終了後の乾燥時にステンレス鋼板から脱落した。このため、脱落した試料の外観を図２９、図３０に示す。
【００４３】
【表４】
2008125622.tif 000006
【００４４】
浸漬前の試料表面に及ぼすオートクレーブ処理の効果
（試料ａ）の研磨のままの表面は、図１に示すように金属光沢を呈し、これをオートクレーブ処理した場合は、（試料ｂ）の図４に示すように金属光沢が消えて、緻密で均一な乳白色の皮膜が生成した。
陽極酸化した試料表面はオートクレーブ処理により次のように変化した。（試料ｃ）の表面は、図７に示す金属光沢が消え、図１０に示す灰色の緻密で均一な皮膜上に黒い網目状の生成物がみられた。
（試料ｅ）の表面は、図１３に示す乳白色の均一な表面から、図１６に示す灰色の緻密で均一な皮膜上に白い斑点が飛んでいる表面になった。
（試料ｇ）の表面は、図１９に示す白色の粗い凹凸のある表面から、図２２に示す白い緻密で均一な表面に小さな灰色の斑点が飛んでいる表面になった。
【００４５】
浸漬後の試料表面に及ぼすオートクレーブ処理の効果
図２，５，８，１１，１４，１７，２０，２５，及び２６に示すように、陽極酸化処理の有無、及び陽極酸化の電圧に関わらず、オートクレーブ処理により、浸漬後に残っている試料のサイズは増加し、沈殿物の乾燥重量（表４）が減少した。
分解速度が遅く、試料の形状が保たれている順、即ち分解抑制が為されている順に整理すると、（試料ｈ）、（試料ｂ）、（試料ｆ）、（試料ｄ）の順に分解速度が遅い。特に、（試料ｈ）と（試料ｂ）では、表面からの浸食が小さいために、シリコーン樹脂被覆と試料表面の間への液の侵入が抑えられ、試料が元の形状をよく保ったと考えられる。
【００４６】
研磨まま試料及び陽極酸化処理試料の浸漬電位の経時変化
図２７〜３４に各試料の浸漬電位の経時変化を示す。
（試料ａ）では、浸漬直後約１日の間には、大きな電位の変動はみられなかった。
一方、オートクレーブ処理を行っていない陽極酸化試料（試料ｃ，ｅ，ｇ）では、疑似体液に浸漬直後から大きな電位の変動がみられ、陽極酸化皮膜の局所的破壊と再生もしくは腐食生成物の堆積が繰り返されていたことが示唆された。
陽極酸化の電圧の違いにより、電位の変動幅及び変動の発生頻度が若干異なり、陽極酸化条件により分解メカニズムが異なることが示唆された。
オートクレーブ処理した試料（試料ｂ，ｄ，ｆ，ｈ）の浸漬電位の経時変化をみると、液中での試料の浸食が小さい（試料ｈ）と（試料ｂ）では、表面の電気伝導性がほとんど無いときにみられる０Ｖ（Ａｇ／ＡｇＣｌ）でほぼ一定であった。
これに対して、２Ｖ，７Ｖの電圧で陽極酸化した（試料ｃ，ｅ）では、オートクレーブ処理により浸漬直後のある期間、大きな電位変動を示さなかった。（試料ｃ）では浸漬直後の１時間程度の間、（試料ｅ）では浸漬直後の１．５日間程度の間であった。
これらの大きな電位変動を示さない期間では、マグネシウム材の分解が抑制されていると考えられる。この分解抑制期を過ぎると、（試料ｃ）と（試料ｅ）では、大きな電位変動が起こり、皮膜の局所的破壊と再生もしくは腐食生成物の堆積が繰り返されていることがわかる。
また、オートクレーブ処理によって、陽極酸化電圧の違いによる液中での電位挙動の差が、拡大されている。
浸漬電位の経時変化と、浸漬後の試料形状を比較すると、（試料ｂ）及び（試料ｈ）のように、電位の変動がほとんどない試料では、試料の浸食が少ない。
【実施例２】
【００４７】
細胞培養液中での純マグネシウムの溶出試験
表５に示した（i）〜（q）の９種類の試料を作製した。直径８ｍｍ、厚さ５ｍｍの、純マグネシウム（３N）ディスク表面を、表１に示す研磨材にて研磨して得たディスク状試料の外周に電極としてタンタル線を巻き締め、処理表面を除いた試料表面とタンタル線をシリコーン樹脂で被覆して（試料i）を得た。
また、（試料i）と同様に処理したものを、表５に示す条件で陽極酸化して皮膜を形成し、（試料j）、（試料l）、（試料n）、及び（試料p）を得た。
さらに、（試料j）、（試料l）、（試料n）、及び（試料p）と同様に処理したものを、表１に示す条件でオートクレーブ処理して（試料k）、（試料m）、（試料o）、及び（試料q）を得た。
【００４８】
（試料i-q）の９種類の試料を、出願中の特許（特願２００５−３３１８４１号）と同様の方法で、細胞培養液中で5日間浸漬試験した。
*「出願中の特許（特願２００５−３３１８４１号）と同様の方法」では通じないので、この出願の方法の記載を丸写しして下さい。
【００４９】
【表５】
2008125622.tif 000007
【００５０】
各陽極酸化電圧で形成された純マグネシウムの皮膜の形態は、Yを0.3原子%含むマグネシウム二元合金表面に形成された皮膜の形態と、それぞれほぼ同じであった。つまり、表5に記載しているように、（試料j）及び（試料n）の表面は平滑で金属光沢が保たれており、試料l）及び（試料p）の表面は多孔質であった。
【００５１】
図３６および図３８に示すように、（試料j）及び（試料n）は、オートクレーブ処理により、浸漬1日目の溶出量はほとんど影響を受けなかったが、浸漬5日目にはオートクレーブ処理した（試料k）及び（試料o）の方が溶出量が小さかった。
図３７および図３９に示すように、（試料l）及び（試料p）は、オートクレーブ処理により、浸漬1日目よりマグネシウム溶出量が減少し、5日日の浸漬期間中と通して（試料m）及び（試料q）の方が（試料l）及び（試料p）よりも溶出量が小さかった。
なお、（試料j~q）のマグネシウム溶出量は、研磨ままの（試料i）よりも低かった。
【００５２】
図４０〜図４３に示すように、1〜5日それぞれの浸漬日数における、積算のマグネシウム溶出量を比較すると、元々平滑な表面をオートクレーブ処理した（試料k）及び（試料o）の積算溶出量は、元々多孔質な表面をオートクレーブ処理した（試料m）及び（試料q）の積算溶出量よりも大きかった。
以上より、元々多孔質な表面をオートクレーブ処理する方が、元々平滑な表面をオートクレーブ処理するよりも、マグネシウム溶出抑制の効果が大きいことが明らかである。しかし、オートクレーブ処理によるマグネシウム溶出抑制作用は、元々の表面の粗さに依らない。
【００５３】
実施例１より、本発明のオートクレーブ処理は、研磨まま、いわゆる大気酸化皮膜のみを有するマグネシウム材に対しても、分解抑制処理として有効であることが明らかである。研磨ままマグネシウム材においては、実施例１に示すようにオートクレーブにより表面が緻密で均一な乳白色の皮膜が生成しており、オートクレーブ処理により酸化皮膜の厚さが厚くなる成長が起こっていることが明らかである。
【００５４】
実施例１および実施例２より、本発明のオートクレーブ処理は、陽極酸化条件によらず、陽極酸化処理マグネシウム材に対して、分解・溶出抑制処理として有効であることが明らかである。したがって、陽極酸化で形成された皮膜の平滑さや粗さに関わらず、オートクレーブ処理は陽極酸化したマグネシウム材の分解・溶出抑制の促進に有効である。
一方、元々多孔質な表面をオートクレーブ処理する方が、元々平滑な表面をオートクレーブ処理するよりも、マグネシウム溶出抑制の効果が大きい。
【００５５】
実施例１より、陽極酸化後にオートクレーブ処理したマグネシウム材では、陽極酸化処理のみを施したマグネシウム材よりも、陽極酸化条件による初期の分解抑制期間の制御をより細かく行うことができる。
【００５６】
文献２の実施例１（試料ｃ，ｅ，ｇ）の疑似体液中での浸漬前の表面拡大写真である図１０，図１８，図２６に示したように、２Ｖ、７Ｖ及び１００Ｖで陽極酸化したマグネシウム材の酸化皮膜は、陽極酸化電圧によって異なるサイズの粒子が凝集して形成されており、粒子と粒子のすき間に孔が存在している。
オートクレーブ処理雰囲気では一般に、高温の水蒸気により、酸化物や水酸化物の粒子の凝集が促進される。また、特許文献８及び９に示されているように、高温・加熱蒸気によりアルミニウム材の多孔質酸化物皮膜は封孔される。一般に、マグネシウム材の陽極酸化皮膜は、アルミニウム材の陽極酸化皮膜と類似の特性を示すことが多い。このため、マグネシウム材において陽極酸化により作製した多孔質酸化皮膜も、高温・高圧蒸気処理であるオートクレーブ処理により酸化物粒子の凝集が起こることで孔が小さくなり、封孔されることが容易に類推できる。
特に（試料ｅ）、（試料ｇ）、（試料l）および（試料p）をオートクレーブ処理した（試料ｆ）、（試料ｈ）、（試料m）および（試料q）における分解抑制効果は、多孔質皮膜の封孔によると考えられる。
【００５７】
オートクレーブ処理による陽極酸化マグネシウム材の分解抑制は、陽極酸化皮膜の封孔のため、及び酸化皮膜の成長のためであることから、本発明のオートクレーブ処理は、陽極酸化の条件もしくは表面への多孔質酸化皮膜の作製方法によらず、マグネシウム材の分解抑制処理として有効であることが類推できる。
陽極酸化処理などにより作製した多孔質酸化物皮膜の成長を促進したり、皮膜中の酸化物粒子の凝集を促進する処理として、熱水処理や高温酸化処理が考えられる。
他に特許文献４及び５に示されているような樹脂の塗布、沸騰ＮａＳｉＯ３（水ガラス）中への浸漬によるシリカなどの塗布が考えられる。
また、陽極酸化処理以外に、マグネシウム材表面に多孔質酸化皮膜を形成する処理方法として、化成処理、電気めっき、ほうろう法、イオンプレーティング、スパッタリングなどが挙げられる。
本発明のように、生体材料応用を考慮すると、生体ガラスなどの生体適合性材料の塗布が多孔質酸化皮膜の封孔処理の有効な方法となりうると考えられる。
特許文献６に示されるように、硫酸溶液中でマグネシウム材表面に作製した陽極酸化皮膜が、煮沸したアルカリ水溶液処理で封孔可能であることから、熱水処理がマグネシウム材の多孔質酸化皮膜の封孔による分解抑制処理として有効であることが類推できる。
特許文献８に記載されているように温度７０℃以上８０℃未満の高圧蒸気または熱湯による湯煎処理によってアルミニウム材表面の多孔質酸化皮膜の封孔が可能であることから、マグネシウム材表面の多孔質酸化皮膜を封孔できるオートクレーブ処理の温度は、７０℃以上にできることが類推できる。
（試料ｂ）においては、オートクレーブ処理により緻密で均一な乳白色の皮膜が生成した。
（試料ｃ）においても、オートクレーブ処理により灰色の緻密で均一な皮膜が生成した。これらの皮膜の生成は、高温の水蒸気により表面の酸化が進行したためである。この結果より、７Ｖもしくは１００Ｖで陽極酸化した試料表面でも、マグネシウム材の酸化が進行していることが類推される。
陽極酸化処理は、処理溶液の組成により酸化皮膜中に残留する元素の種類や濃度が変化する。
高温水蒸気雰囲気での酸化物や水酸化物の粒子の凝集は、通常、組成に依らずに起こる。したがって、オートクレーブ処理による分解・溶出抑制は、陽極酸化に用いる溶液組成によらないことが類推できる。
オートクレーブ処理では、表面は高温の水蒸気に曝されて酸化皮膜の成長や構成粒子の凝集が進行するだけなので、処理後の表面組成はマグネシウムと合金構成元素の酸化物と水酸化物である。
【００５８】
マグネシウムの酸化物と水酸化物は、体液からのリン酸カルシウムの析出を促進する機能を持つ。したがって、特許文献２に示すようなマグネシウム酸化物上でのリン酸カルシウムの析出が起こり、高い生体適合性がは保持されると推測できる。
・文献２に示すように、陽極酸化で作製した多孔質酸化皮膜は、薬物担持表面として利用できる。多孔質酸化皮膜の孔内に薬物を担持させ、オートクレーブ処理による封孔で薬物の徐放速度を遅くすることができると類推される。
生体材料のオートクレーブ滅菌処理の条件は、１２０−１２１℃、１５−３０ｍｉｎである。本発明での１２０℃、３０ｍｉｎでのオートクレーブ処理は、生体材料の滅菌方法の一つである。本発明のオートクレーブ処理は、既存のオートクレーブ滅菌器を利用して行うことができるため、生分解性金属材料を製品最終形状に加工した後だけでなく、生体への埋入直前に病院などでも行うことができる。
オートクレーブ処理時の温度や時間などの条件により、封孔（凝集）の程度を変化させられるため、マグネシウム材の組成や所望の分解速度に応じて変化させることができる。
【００５９】
本発明の表面処理を行うマグネシウム母材は、前記実施例で示したものの他、皮膜の製造から見て上記した各素材が区別なく使用可能である。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
以上のような本発明の生分解性マグネシウム材は、体内への埋入初期における分解が抑制され、骨などの周辺組織との接合性、即ち生体適合性及び接合性が改善されたものであり、さまざまな医療用の生分解性デバイスとして利用することができる。
これに限定されることはないが、例えば、具体的な例として、下記に示したようなデバイスとして用いるのが有効である。ボーンプレートやミニプレートやスクリューなどの骨折固定材、人工骨や頭蓋骨プレートなどの再生医療デバイスのスキャホールド（足場材料）、ステントや動脈瘤閉塞用コイルや心房中隔欠損症治療デバイスなどの循環器の治療用デバイス。また、血管、胆管や食道などの消化器管、及び気管などの、管状の器官用のステント。さらに、体内の骨や血管などの組織構造中に留置して使用する薬物徐放医療用デバイス。たとえば、骨折固定材などの骨周囲で使用する材料には、骨の再生を促進する機能や、ステントなどの血管内で使用する材料には、血栓の形成を抑制する機能等を付与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】試料ａの疑似体液中での浸漬前の表面写真
【図２】試料ａの疑似体液中での２週間浸漬後の表面写真
【図３】試料ａの２週間浸漬後の沈殿物の拡大写真
【図４】試料ｂの疑似体液中での浸漬前の表面写真
【図５】試料ｂの疑似体液中での２週間浸漬後の表面写真
【図６】試料ｂの２週間浸漬後の沈殿物の拡大写真
【図７】試料ｃの疑似体液中での浸漬前の表面写真
【図８】試料ｃの疑似体液中での２週間浸漬後の表面写真
【図９】試料ｃの２週間浸漬後の沈殿物の拡大写真
【図１０】試料ｄの疑似体液中での浸漬前の表面写真
【図１１】試料ｄの疑似体液中での２週間浸漬後の表面写真
【図１２】試料ｄの２週間浸漬後の沈殿物の拡大写真
【図１３】試料ｅの疑似体液中での浸漬前の表面写真
【図１４】試料ｅの疑似体液中での２週間浸漬後の表面写真
【図１５】試料ｅの２週間浸漬後の沈殿物の拡大写真
【図１６】試料ｆの疑似体液中での浸漬前の表面写真
【図１７】試料ｆの疑似体液中での２週間浸漬後の表面写真
【図１８】試料ｆの２週間浸漬後の沈殿物の拡大写真
【図１９】試料ｇの疑似体液中での浸漬前の表面写真
【図２０】試料ｇの疑似体液中での２週間浸漬後の表面写真
【図２１】試料ｇの２週間浸漬後の沈殿物の拡大写真
【図２２】試料ｈの疑似体液中での浸漬前の表面写真
【図２３】試料ｈの疑似体液中での２週間浸漬後の表面写真
【図２４】試料ｈの２週間浸漬後の沈殿物の拡大写真
【図２５】脱落した試料ｅの状態を示す写真
【図２６】脱落した試料ｆの状態を示す写真
【図２７】試料ａとｂの浸漬後１４日の浸漬電位の推移を示すグラフ
【図２８】試料ａとｂの浸漬後２４時間の浸漬電位の推移を示すグラフ
【図２９】試料ｃとｄの浸漬後１４日の浸漬電位の推移を示すグラフ
【図３０】試料ｃとｄの浸漬後２４時間の浸漬電位の推移を示すグラフ
【図３１】試料ｅとｆの浸漬後１４日の浸漬電位の推移を示すグラフ
【図３２】試料ｅとｆの浸漬後２４時間の浸漬電位の推移を示すグラフ
【図３３】試料ｇとｈの浸漬後１４日の浸漬電位の推移を示すグラフ
【図３４】試料ｇとｈの浸漬後２４時間の浸漬電位の推移を示すグラフ
【図３５】試料の浸漬電位の経時変化をモニターする為の装置の概略図
【図３６】試料ｊとｋの細胞培養液中でのマグネシウム溶出速度を示すグラフ
【図３７】試料ｌとｍの細胞培養液中でのマグネシウム溶出速度を示すグラフ
【図３８】試料ｎとoの細胞培養液中でのマグネシウム溶出速度を示すグラフ
【図３９】試料ｐとｑの細胞培養液中でのマグネシウム溶出速度を示すグラフ
【図４０】試料ｊとｋの細胞培養液中でのマグネシウム溶出の積算量を示すグラフ
【図４１】試料ｌとｍの細胞培養液中でのマグネシウム溶出の積算量を示すグラフ
【図４２】試料ｎとoの細胞培養液中でのマグネシウム溶出の積算量を示すグラフ
【図４３】試料ｐとｑの細胞培養液中でのマグネシウム溶出の積算量を示すグラフ
【符号の説明】
【００６２】
１  試料
２  シリコーン樹脂
３  ステンレス製板
４  参照電極
５  容器
６  疑似体液
７  みの口クリップ＆電線
８  デジタルＸ−Ｙレコーダー
【図１】
2008125622.tif 000008
【図２】
2008125622.tif 000009
【図３】
2008125622.tif 000010
【図４】
2008125622.tif 000011
【図５】
2008125622.tif 000012
【図６】
2008125622.tif 000013
【図７】
2008125622.tif 000014
【図８】
2008125622.tif 000015
【図９】
2008125622.tif 000016
【図１０】
2008125622.tif 000017
【図１１】
2008125622.tif 000018
【図１２】
2008125622.tif 000019
【図１３】
2008125622.tif 000020
【図１４】
2008125622.tif 000021
【図１５】
2008125622.tif 000022
【図１６】
2008125622.tif 000023
【図１７】
2008125622.tif 000024
【図１８】
2008125622.tif 000025
【図１９】
2008125622.tif 000026
【図２０】
2008125622.tif 000027
【図２１】
2008125622.tif 000028
【図２２】
2008125622.tif 000029
【図２３】
2008125622.tif 000030
【図２４】
2008125622.tif 000031
【図２５】
2008125622.tif 000032
【図２６】
2008125622.tif 000033
【図２７】
2008125622.tif 000034
【図２８】
2008125622.tif 000035
【図２９】
2008125622.tif 000036
【図３０】
2008125622.tif 000037
【図３１】
2008125622.tif 000038
【図３２】
2008125622.tif 000039
【図３３】
2008125622.tif 000040
【図３４】
2008125622.tif 000041
【図３５】
2008125622.tif 000042
【図３６】
2008125622.tif 000043
【図３７】
2008125622.tif 000044
【図３８】
2008125622.tif 000045
【図３９】
2008125622.tif 000046
【図４０】
2008125622.tif 000047
【図４１】
2008125622.tif 000048
【図４２】
2008125622.tif 000049
【図４３】
2008125622.tif 000050