(57)【要約】【課題】安価なＬ−フェニルアラニンを使用し、混合酸無水物法で品質の向上したアラセプリルを工業的に製造する方法を提供する。【解決手段】１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンとクロルギ酸エステルとを反応させて下記式2008285439.tif 000007で表される混合酸無水物を生成し、これに酸を加えてｐＨを４以下とする工程と、混合酸無水物とＬ−フェニルアラニンとを反応させる工程とを含む、アラセプリルの製造方法。ここにおいて、酸は塩化水素であることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンとクロルギ酸エステルとを反応させて下記式
【化１】
2008285439.tif 000006
（上記式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基である。）
で表される混合酸無水物を生成し、これに酸を加えてｐＨを４以下とする工程と、
混合酸無水物とＬ−フェニルアラニンとを反応させる工程とを含む、アラセプリルの製造方法。
【請求項２】
酸が塩化水素である、請求項１に記載のアラセプリルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アラセプリルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式で表わされるアラセプリルは、強力なアンジオテンシン変換酵素阻害作用を示し、優れた高血圧症治療剤として臨床で広く用いられている。
【０００３】
【化１】
2008285439.tif 000002
【０００４】
このアラセプリルの製造方法として、たとえば特開昭５５−９０５８号公報（特許文献１）には、Ｌ−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いる方法が提案されている。しかしながら、この特許文献１で提案された方法では、Ｌ−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチルエステルが高価であることに加え、製造工程が煩雑であるという問題がある。
【０００５】
また特開平１１−１９９５６２号公報（特許文献２）には、アラセプリルの製造方法として、安価なＬ−フェニルアラニンを用いる混合酸無水物法が提案されている。しかしながらこの特許文献２で提案された混合酸無水物法は、不均化反応を起こしやすく、工業的実施において、反応温度、試薬の添加時間などにより不純物が多くなる場合が多い。
【０００６】
反応生成物であるアラセプリルは、最終医薬品であるため、反応生成物の段階で高い純度とすることが望まれている。
【特許文献１】特開昭５５−９０５８号公報
【特許文献２】特開平１１−１９９５６２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであって、その目的とするところは、安価なＬ−フェニルアラニンを使用し、混合酸無水物法で品質の向上したアラセプリルを工業的に製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明のアラセプリルの製造方法は、１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンとクロルギ酸エステルとを反応させて下記式
【０００９】
【化２】
2008285439.tif 000003
【００１０】
（上記式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基である。）で表わされる混合酸無水物を生成し、これに酸を加えてｐＨを４以下とする工程と、混合酸無水物とＬ−フェニルアラニンとを反応させる工程とを含むことを特徴とする。
【００１１】
本発明のアラセプリルの製造方法において、酸は塩化水素であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、安価なＬ−フェニルアラニンを使用し、混合酸無水物法で品質の向上したアラセプリルを工業的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下は、本発明のアラセプリルの製造方法の反応スキームである。
【００１４】
【化３】
2008285439.tif 000004
【００１５】
本発明のアラセプリルの製造方法は、１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン（上記反応スキーム中の式（１）の化合物）とクロルギ酸エステルとを反応させて混合酸無水物（上記反応スキーム中の式（２）の化合物）で表わされる混合酸無水物を生成し、これに酸を加えてｐＨを４以下とする工程（以下、「混合酸無水物生成工程」と呼称する。）と、混合酸無水物とＬ−フェニルアラニンとを反応させる工程（以下、「アラセプリル生成工程」と呼称する。）とを含むことを特徴とする。このような本発明のアラセプリルの製造方法によれば、安価なＬ−フェニルアラニンを使用し、混合酸無水物法で品質の向上したアラセプリルを工業的に製造することができる。以下、本発明のアラセプリルの製造方法における各工程について詳述する。
【００１６】
〔１〕混合酸無水物の生成工程
当該工程では、まず、溶媒中で、アミンの存在下、１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンとクロルギ酸エステルとを反応させて混合酸無水物を生成する。
【００１７】
当該工程に用いられる１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンは、たとえば、特許第３１３５７６９号記載の方法に従って、Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸とＬ−プロリンより製造することができる。
【００１８】
また上記反応スキーム中、式ＣｌＣＯ2Ｒで表わされるクロルギ酸エステルにおいて、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基である。クロルギ酸エステルの具体例としては、クロルギ酸メチル、クロルギ酸エチル、クロルギ酸イソブチルなどが挙げられる。
【００１９】
クロルギ酸エステルの使用量としては、特に制限されるものではないが、１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン１モル量に対して、通常０．９〜１．０５倍モル量、好ましくは０．９５〜０．９８倍モル量である。クロルギ酸エステルの使用量が１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン１モル量に対して０．９倍モル量未満である場合には、混合酸無水物生成工程において反応率が低下する傾向にあり、また、１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン１モル量に対して１．０５倍モル量を超える場合には、アラセプリル生成工程においてアラセプリルおよびＬ−フェニルアラニンと反応し、不純物が増加する傾向にあるためである。
【００２０】
当該工程に用いられる溶媒としては、混合酸無水物法に用いられる溶媒であれば特に制限されるものではないが、通常、酢酸エチルなどのエステル類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ジクロルメタンなどのハロゲン化炭化水素類、トルエンなどの炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。中でも、反応率が良好であることから、テトラヒドロフランが当該工程に用いる溶媒として特に好ましい。
【００２１】
溶媒の使用量としては、特に制限されるものではないが、１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン１重量部に対して、通常５〜１０倍容量部、好ましくは７〜８倍容量部である。溶媒の使用量が１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン１重量部に対して５倍容量部未満である場合には、Ｌ−フェニルアラニンの溶解性が悪く、反応率が低下してしまう傾向にあり、また、１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン１重量部に対して１０倍容量部を超えて使用しても、工業的には有効性がないためである。
【００２２】
当該工程に用いるアミンとしては、たとえばトリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。中でも、反応溶媒（たとえばテトラヒドロフラン）に対するアミンの塩酸塩の溶解度が大きいことから、トリブチルアミンが好ましい。
【００２３】
アミンの使用量についても特に制限されるものではないが、１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン１モル量に対して、通常１．０〜１．０５倍モル量、好ましくは１．０１〜１．０３倍モル量である。アミンの使用量が１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン１モル量に対して１．０倍モル量未満である場合には、アラセプリル生成工程において、反応率が低下する傾向にあるためである。
【００２４】
当該反応の際の温度は、特に制限されるものではないが、通常、−１５〜１５℃、好ましくは０〜１０℃である。また、当該反応の時間は、試薬の使用量、反応温度にもよるが、通常０．１〜２時間である。
【００２５】
当該反応により、下記式で表わされる混合酸無水物（上記反応スキーム中では、式（２）で表わされる化合物）が生成される。ここで、１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンは、塩基に不安定でラセミ化しやすく、酸化合物と塩基との接触は好ましくない。このため、クロルギ酸エステルの存在下、塩基を滴下して混合酸無水物を生成するようにすることが好ましい。
【００２６】
【化４】
2008285439.tif 000005
【００２７】
混合酸無水物を表わす上記式中のＲは、クロル酸ギ酸エステルを表わす式ＣｌＣＯ2Ｒ中のＲと同じであり、上述したように炭素数１〜４のアルキル基を意味する。
【００２８】
本発明のアラセプリルの製造方法は、当該工程において、上記混合酸無水物の生成後に、酸を加えて系内のｐＨを４以下とすることをその大きな特徴とする。ここで、混合酸無水物の生成後、酸を加えても系内のｐＨが４を超える場合には、不純物が増加するという不具合がある。上述した系内のｐＨは小さければ小さいほどよく、好ましくは系内のｐＨは２以下であり、特に好ましくは系内のｐＨは０である。
【００２９】
上記酸としては、特に制限されないが、たとえば塩化水素、硫酸などが例示され、中でも、塩化水素が好ましい。
【００３０】
上記酸は、通常、溶媒に溶解させて溶液を調製し、添加する。溶媒としては、たとえばＴＨＦ、ジクロルメタンなどが好適に用いられる。酸溶液の濃度としては、特に制限されないが、通常５〜２０％であり、好ましくは１０〜２０％である。
【００３１】
系内のｐＨを４以下とするために添加する酸溶液の量は、通常、１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン１モル量に対して０．０５〜０．２当量である。なお、混合酸無水物は不安定であり、ｐＨ調整に時間がかかると混合酸無水物が分解してしまう虞があるため、酸溶液の添加は、ｐＨ調整のために滴下するのではなく、必要量の酸溶液を投入した上でｐＨを測定するというｐＨ調整に極力時間をかけない操作によることが好ましい。ｐＨの測定は、ｐＨメータ、ｐＨ試験紙のいずれを用いてもよい。
【００３２】
〔２〕アラセプリル生成工程
続くアラセプリル生成工程では、上述した混合酸無水物生成工程で生成した混合酸無水物と、Ｌ−フェニルアラニンとを反応させて、アラセプリルを生成する。当該反応は、上述したように酸溶液を添加後の混合酸無水物にＬ−フェニルアラニンを添加することで行なう。
【００３３】
Ｌ−フェニルアラニンは、塩基を加えて溶解することなく、固体のまま混合酸無水物の溶液に添加するようにしてもよいし、溶媒に溶解または分散させて混合酸無水物の溶液に添加するようにしてもよい。
【００３４】
当該反応を行なうための溶媒としては、上述した混合酸無水物の溶媒をそのまま用いてもよいし、また水を用いてもよい。
【００３５】
当該反応の際の温度は、特に制限されるものではないが、通常５〜３５℃、好ましくは２５〜３０℃である。なお、反応の終点は、ＨＰＬＣにより測定することができる。
【００３６】
当該反応の後、通常、汎用される分離、精製手段を用いた後処理を行なって、アラセプリルを得る。アラセプリルの結晶化は、アセトン、エタノールなどの溶媒、またはこれらの溶媒とヘプタン、ヘキサンなどから選ばれる溶媒との混合溶媒から結晶化させることができる。また、脱色炭などを用いて、得られたアラセプリルを精製するようにしてもよい。
【００３７】
以下に実施例および比較例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３８】
＜実施例１＞
特許第３１３５７６９号に記載された方法で製造した１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン１０ｇ（３８．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７５ｍＬに溶解し、０〜５℃に冷却した。クロルギ酸エチル４．２ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）を加えた後にトリブチルアミン７．１５ｇ（３８．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、０〜１０℃で３０分間攪拌した。１５％塩化水素テトラヒドロフラン溶液０．８ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）を混合酸無水物の溶液に加えた。ｐＨは４であった。Ｌ−フェニルアラニン７．６５ｇ（４６．２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一夜攪拌した。
【００３９】
減圧下、溶媒を留去し、残渣にジクロルメタン２５ｍＬ、水２５ｍＬおよび３５％塩酸３．５ｍＬを加えて洗浄した。有機層を水２５ｍＬで２回洗浄し、有機層を減圧濃縮した。アセトン１５ｍＬとヘプタン１２．５ｍＬを加えて室温で一夜攪拌し、ろ過、アセトンで洗浄した。乾燥し、１０．１６ｇの粗製アラセプリルの結晶を得た（収率：６４．８％）。得られた粗製アラセプリルの結晶について、以下の条件で高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）による分析を行なった。
【００４０】
（ＨＰＬＣ分析条件）
・カラム：ＣＡＰＣＥＬＰＡＣ  （ＯＤＳ）ＳＧ１２０Ａ（ＳＨＩＳＥＩＤＯ製）（直径４．６ｍｍ×高さ２５ｃｍ）  ５μ
・移動相：リン酸緩衝液（０．０１Ｍ  ＫＨ2ＰＯ4＋０．００５Ｍ  ヘキサンスルホン酸ナトリウム  ｐＨ＝３（Ｈ3ＰＯ4））／ＣＨ3ＣＮ＝７０／３０
・流速：１．０ｍＬ／分
・検出器：ＵＶ（２１０ｎｍ）
・保持時間：アラセプリル  約１２分
不純物１      約３３分
不純物２      約４１分
分析の結果、粗製アラセプリル中の不純物１、２の総量は０．４％であった。脱色炭１００ｍｇを用いて、９．５倍容量のアセトンより再結晶し、精製アラセプリル９．３ｇを得た（収率：９１．６％）。同様に分析を行なったところ、不純物の総量は０．１％であった。
【００４１】
＜実施例２＞
１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン４４．７７ｋｇ（１７２．６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２９８．４ｋｇに溶解し、０℃に冷却した。クロルギ酸エチル１８．８ｋｇ（１７３．２ｍｏｌ）を０〜１℃で加えた後に、トリブチルアミン３２．６ｋｇ（１７５．９ｍｏｌ）を０〜７℃で滴下して、３〜４℃で１時間攪拌した。１５％塩化水素／テトラヒドロフラン溶液３．５９ｋｇ（１４．８ｍｏｌ）を４〜６℃で混合酸無水物の溶液に加えた。ｐＨは４であった。Ｌ−フェニルアラニン３４．２ｋｇ（２０７ｍｏｌ）を６℃で添加した。２０〜２６℃で１７．５時間攪拌した。１７〜３２℃の温度で減圧下（８．７〜１４．７ｋＰａ）、テトラヒドロフランを留去し、水６７ｋｇを加え、２３〜３３℃、１０〜５ｋＰａでさらに残りのテトラヒドロフランを留去した。ジクロルメタン１７８．４ｋｇを加え、攪拌しつつ３５％塩酸１８．４ｋｇを水６７ｋｇに溶解した塩酸溶液を加えて洗浄した。有機層を分液し、水１３４Ｌで２回有機層を洗浄した。有機層を減圧下（２５〜７ｋＰａ）、１６〜３５℃で濃縮した。
【００４２】
アセトン３５．３ｋｇおよびｎ−ヘプタン１９ｋｇを加え、約２５℃で１７時間攪拌した。結晶をろ過、アセトン３５．３ｋｇで結晶を洗浄し、減圧下乾燥して粗製アラセプリル４１．２７ｋｇを得た（収率：５９％）。実施例１と同様にして粗製アラセプリルについて分析を行なったところ、不純物１、２の総量は０．２％であった。９．３倍容量のアセトンから再結晶してアラセプリル３２．１４ｋｇを得た。同様に分析を行なったところ、不純物１、２の総量は０．１％であった。
【００４３】
＜実施例３＞
１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン２０ｇ（７７．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１３３．１５ｇに溶解し、０．５℃に冷却した。０〜１℃でクロルギ酸エチル７．９５ｇ（７３．２６ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリブチルアミン１４．５８ｇ（７８．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、０〜１℃で１時間攪拌した。１５％塩化水素テトラヒドロフラン溶液２．７７ｇ（１１．４３ｍｍｏｌ）を混合酸無水物の溶液に加えた。ｐＨは０．３８であった。Ｌ−フェニルアラニン１５．２９ｇ（９２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、２１〜２７℃で１８時間２２分攪拌した。水３０ｇを加え、バス温３４．６〜３４．９℃で減圧下（１８．５〜４．５ｋＰａ）テトラヒドロフランを留去した。濃縮残にジクロルメタン７９．５１ｇ、水３０ｍＬおよび３５％塩酸８．２６ｇを加えて洗浄した。有機層を水６０ｍＬで２回洗浄し、有機層をバス温３２．８〜３３．４℃、減圧度３４〜５．８ｋＰａで濃縮した。
【００４４】
アセトン１５．８２ｇとヘプタン８．５４Ｌを加えて約２３℃で一夜攪拌し、ろ過、アセトン１５．８２ｇで洗浄した。乾燥し、１８．３１ｇの粗製アラセプリルの結晶を得た（収率：５８．４１％）。実施例１と同様にして粗製アラセプリルについて分析を行なったところ、不純物１、２の総量は０．３％であった。脱色炭９２ｍｇを用いて、アセトン１７１．４ｍＬより再結晶し、精製アラセプリル１５．２ｇを得た（収率：４８．４％）。同様に分析を行なったところ、不純物１、２の総量は０．０６％であった。
【００４５】
＜比較例＞
塩化水素のテトラヒドロフラン溶液を使用しない以外は、実施例１と同様に反応させた。混合酸無水物溶液のｐＨは６であった。同様に処理し、粗製アラセプリル９．２ｇを得た（収率：５９％）。実施例１と同様にして粗製アラセプリルについて分析を行なったところ、不純物１、２の総量は０．８％であった。実施例１と同様に精製し、アラセプリル８．６ｇを得、同様に分析を行なったところ、不純物１、２の総量は０．４％であった。
【００４６】
今回開示された実施の形態および実施例は、すべての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。