(57)【要約】【課題】晶析分離用担体を用いた有機合成反応に用いられる有機合成用反応装置であって、多段階に亘る反応に用いた場合においても、各段階における反応容器の移しかえを必要とせず、高い収率を以って有機合成反応を進行させることができる有機合成用反応装置、及び当該有機合成用反応装置を用いた有機合成反応方法を提供すること。【解決手段】晶析分離用担体を用いた有機合成反応が進行する反応室と、反応室に晶析分離用担体及びこれと反応する第一の反応基質を含む溶液を注入するための溶液注入手段と、反応室の外部に通じる排出管から、晶析分離用担体を用いた有機合成反応を行なった後の溶液を排出するための溶液排出手段と、反応室の溶液排出手段側に設けられるフィルターと、排出管からフィルターを介して、第一の反応基質と反応した分離用担体が溶解可能な溶媒を反応室に流入させるための溶媒流入手段と、を備える有機合成用反応装置。【選択図】図１
2008212815.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶液組成及び／又は溶液温度の変化に伴い、液相状態から固相状態に可逆的に変化する化合物である晶析分離用担体を用いた有機合成反応に用いられる有機合成用反応装置であって、
前記晶析分離用担体を用いた有機合成反応が進行する反応室と、
前記反応室に前記晶析分離用担体及びこれと反応する第一の反応基質を含む溶液を注入するための溶液注入手段と、
前記反応室の内部から外部に通じる排出管から、前記晶析分離用担体を用いた有機合成反応を行なった後の溶液を排出するための溶液排出手段と、
前記反応室の前記溶液排出手段側に設けられるフィルターと、
前記排出管から前記フィルターを介して、前記第一の反応基質と反応した晶析分離用担体が溶解可能な溶媒を前記反応室に流入させるための溶媒流入手段と、を備える有機合成用反応装置。
【請求項２】
前記反応室が密閉可能な容器であり、
前記有機合成用反応装置は、前記反応室の室内を減圧する減圧手段を備える、請求項１に記載の有機合成用反応装置。
【請求項３】
更に、前記反応室の室内を撹拌する撹拌手段を備える、請求項１又は２に記載の有機合成用反応装置。
【請求項４】
前記撹拌手段が、
前記反応室の室外の動力に連結されて前記反応室の室内で回転する回転軸と、
前記回転軸の前記反応室側の末端に設けられた撹拌翼と、を備える請求項３に記載の有機合成用反応装置。
【請求項５】
前記溶液注入手段が、
前記回転軸の一部を構成し、前記反応室の外部に通じる注入管と、
前記注入管の側面から前記反応室内に通じる流出口と、からなる、請求項４に記載の有機合成用反応装置。
【請求項６】
更に、前記排出管の内部を減圧するための、排出管減圧手段を備える、請求項１から５のいずれかに記載の有機合成用反応装置。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の有機合成用反応装置を用いて行なわれる有機合成反応方法であって、
前記溶液注入手段によって前記晶析分離用担体及び前記第一の反応基質を含む溶液を反応室内に注入する第一の溶液注入工程と、
前記晶析分離用担体及び前記第一の反応基質を反応させる第一の反応工程と、
前記第一の反応基質と反応した晶析分離用担体を晶析させる第一の晶析工程と、
前記第一の反応基質と反応した晶析分離用担体が分散した溶液を前記フィルターによりろ過する第一の分離工程と、
前記溶媒流入手段によって、前記第一の反応基質と反応した晶析分離用担体が溶解可能な溶媒を前記反応室内に逆流させ、前記第一の反応基質と反応した晶析分離用担体を前記溶媒に溶解させる第一の回収工程と、を有する有機合成反応方法。
【請求項８】
前記第一の回収工程の後、更に、
前記晶析分離用担体に結合した第一の反応基質と反応する第二の反応基質を含む溶液を前記反応室内に注入する第二の溶液注入工程と、
前記晶析分離用担体と反応した第一の反応基質及び前記第二の反応基質を反応させる第二の反応工程と、
前記第二の反応基質が結合した晶析分離用担体を晶析させる第二の晶析工程と、
前記第二の反応基質が結合した晶析分離用担体が分散した溶液を前記フィルターによりろ過する第二の分離工程と、
前記溶媒流入手段によって、前記第二の反応基質と結合した晶析分離用担体が溶解可能な溶媒を前記反応室内に逆流させ、前記第二の反応基質と結合した晶析分離用担体を前記溶媒に溶解させる第二の回収工程と、を有する請求項７に記載の有機合成反応方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、晶析分離用担体を用いた有機合成反応に好適に用いられる有機合成用反応装置及び当該有機合成用反応装置を用いた有機合成反応方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、化学プロセスにおいては、液体に溶解した特定成分を固体として分離する方法が広く用いられている。特定成分のみを固体化（結晶化）することにより、反応後の分離・精製が容易となるためである。特に、近年、医薬品の開発研究等で用いられている化合物ライブラリー合成等の逐次多段階合成においては、反応終了毎に、必要又は不要な化合物を固体化（結晶化）して、固体化（結晶化）した物質を分離することにより、煩雑な工程を介さずに、目的の化合物を精製している。
【０００３】
このような、溶液に溶解した特定成分の固体化（結晶化）は、化合物の化学的性質、物性、及び溶媒との関係において、一定の条件を満たすことにより実現される。
【０００４】
しかしながら、固体化（結晶化）の条件は、多くの場合、試行錯誤を行ない、経験的に探索せねばならない。特に、逐次多段階合成においては、それぞれの段階において合成された化合物に特有な性質に基づいて、固体化（結晶化）条件の検討が必要となるため、プロセス開発に多大なコストと時間を要していた。
【０００５】
そこで、溶液組成の変化を敏感に感知して、溶解状態と不溶化（結晶化）状態とに可逆的に変化する、リンカーを有する担体分子が提案されている。このような担体分子には、リンカーを介して種々の化合物を結合させることができ、結合された化合物は、担体分子に伴って、溶解状態から不溶化（結晶化）状態、又はその逆に、容易に状態変化することができる。また、このような担体に結合した化合物は、逐次化学反応によって化学構造が変化した場合であっても、ほぼ同一の条件により、溶解状態と不溶化（結晶化）状態を可逆的に繰り返すことができる。
【０００６】
このような、溶解状態と不溶化（結晶化）状態とが可逆的に変化する担体分子を用いれば、有機化学の液相反応の知見をそのまま利用しつつ、均一な溶液状態から分離対象とする化合物を選択的に不溶化（結晶化）させることができる。すなわち、液相反応の後に、他の可溶性成分を溶液に残したままで、特定の化合物を分離することが可能となった。
【０００７】
溶液組成の変化を感知して、溶解状態と不溶化状態とに可逆的に変化する、リンカーを有する担体分子としては、特許文献１に溶液組成及び／又は溶液温度の変化に伴い、液相状態から固相状態に可逆的に変化する化合物である晶析分離用担体であって、他の化合物と結合する反応部位を有し、前記反応部位は、炭素原子、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選ばれる１以上の原子を有するものであり、炭素原子、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子のいずれかを介して他の化合物と結合する晶析分離用担体が開示されている。この晶析分離用担体によれば、プロセス開発を容易とするばかりでなく、例えば、化合物ライブラリー合成等における医薬品等の研究開発を促進することが可能となり、ひいては生化学工業や化学工業における技術革新に寄与することができるとされる。
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００６／１０４１６６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、特許文献１に記載の晶析分離用担体を用いて多段階に亘る反応等を行なう場合には、一の段階において、反応用の一の容器を用いて反応を行なって生成物を晶析させた後、これを分離用の他の容器に移して生成物及び副生成物の分離を行ない、更に、分離用の容器から生成物を回収しなければならない。そして、次の段階において、回収された生成物を反応用の新たな容器に移して更に反応を行ない、晶析、分離、及び回収を繰り返すことになる。
【０００９】
このように、多段階に亘る反応の各段階において容器の移し替え等を行なった場合、各移し替えの操作において、生成物の一部が容器等に付着して完全に回収されないことがあった。そして、生成物が完全に回収されないことが、各段階における収率の低下を招き、反応全体の収率を著しく低下させる大きな原因となっていた。このような反応全体の収率の低下は、多段階に亘る反応において必要となる段階数が多いほど、顕著に現れるものであった。
【００１０】
本発明は、以上のような課題に鑑みてなされたものであり、晶析分離用担体を用いた有機合成反応に用いられる有機合成用反応装置であって、多段階に亘る反応に用いた場合においても、各段階における反応容器の移しかえを必要とせず、高い収率を以って、有機合成反応を進行させることができる有機合成用反応装置、及び当該有機合成用反応装置を用いた有機合成反応方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、有機合成反応が進行する反応室と、反応室に晶析分離用担体及びこれと反応する反応基質を含む溶液を注入するための溶液注入手段と、反応室の内部から外部に通じる排出管から、有機合成反応を行なった後の溶液を排出するための溶液排出手段と、反応室の溶液排出手段側に設けられるフィルターと、排出管からフィルターを介して、反応基質と反応した晶析分離用担体が溶解可能な溶媒を反応室に流入させるための溶媒流入手段と、を備える有機合成用反応装置を用いたとき、高い収率で有機合成反応を行なえることを見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、本発明は以下のものを提供する。
【００１２】
（１）  溶液組成及び／又は溶液温度の変化に伴い、液相状態から固相状態に可逆的に変化する化合物である晶析分離用担体を用いた有機合成反応に用いられる有機合成用反応装置であって、前記晶析分離用担体を用いた有機合成反応が進行する反応室と、前記反応室に前記晶析分離用担体及びこれと反応する第一の反応基質を含む溶液を注入するための溶液注入手段と、前記反応室の外部に通じる排出管から、前記晶析分離用担体を用いた有機合成反応を行なった後の溶液を排出するための溶液排出手段と、前記反応室の前記溶液排出手段側に設けられるフィルターと、前記排出管から前記フィルターを介して、前記第一の反応基質と反応した晶析分離用担体が溶解可能な溶媒を前記反応室に流入させるための溶媒流入手段と、を備える有機合成用反応装置。
【００１３】
（１）に記載の有機合成用反応装置は、以下のように使用される。まず、晶析分離用担体及びこれと反応する第一の反応基質を含む溶液を、溶液注入手段によって反応室に注入する。次いで、反応室において、晶析分離用担体と第一の反応基質とを反応させ、第一の反応基質と反応した晶析分離用担体を晶析させる。第一の反応基質と反応し、晶析された晶析分離用担体が分散した溶液を、溶液排出手段によって反応室の外部に排出すると共に、反応室の溶液排出手段側に設けられるフィルターを用いて、第一の反応基質と反応した晶析分離用担体を溶液から分離する。最後に第一の反応基質と反応した晶析分離用担体が溶解可能な溶媒を、排出管からフィルターを介して反応室に流入させ、第一の反応基質と反応した晶析分離用担体を当該溶媒に溶解させる。
【００１４】
ここで、（１）に記載の有機合成用反応装置によれば、晶析分離用担体及び第一の反応基質の反応と、第一の反応基質と反応し、晶析された晶析分離用担体の溶液からの分離とを、同一の容器を用いて行なうことができる。加えて、第一の反応基質と反応し、分離された晶析分離用担体を溶解可能な溶媒を、フィルターを介して反応室に流入させるので、フィルターに付着した生成物を容易に回収することもできる。更に、フィルターを介して反応室に流入させた溶媒に新たな反応基質を添加することにより、同一の容器で次段階の有機合成反応をも行なうことができる。これにより、容器の移し替えによる生成物の損失を防止することができると共に、生成物の回収の際、生成物がフィルターに付着して残存することによる生成物の損失を最小限にとどめることができる。従って、（１）に記載の有機合成用反応装置によれば、多段階に亘る有機合成反応であっても、高い収率で反応を進行させることができる。
【００１５】
（２）  前記反応室が密閉可能な容器であり、前記有機合成用反応装置は、前記反応室の室内を減圧する減圧手段を備える、（１）に記載の有機合成用反応装置。
【００１６】
（２）に記載の有機合成用反応装置によれば、晶析分離用担体と第一の反応基質とを反応させた後、反応室の室内を減圧することにより、溶媒を揮発させて第一の反応基質と反応した晶析分離用担体を含む溶液の溶液組成を変化させることができる。これにより、第一の反応基質と反応した晶析分離用担体を容易に晶析させることができる。
【００１７】
（３）  更に、前記反応室の室内を撹拌する撹拌手段を備える、（１）又は（２）に記載の有機合成用反応装置。
【００１８】
（４）  前記撹拌手段が、前記反応室の室外の動力に連結されて前記反応室の室内で回転する回転軸と、前記回転軸の前記反応室側の末端に設けられた撹拌翼と、を備える（３）に記載の有機合成用反応装置。
【００１９】
（３）及び（４）に記載の有機合成用反応装置によれば、晶析分離用担体と第一の反応基質とを反応させる際に、撹拌手段によって反応溶液を撹拌することができる。これにより、晶析分離用担体と第一の反応基質との反応の進行を促進して、生成物の収率を高めることができる。
【００２０】
（５）  前記溶液注入手段が、前記回転軸の一部を構成し、前記反応室の外部に通じる注入管と、前記注入管の側面から前記反応室内に通じる流出口と、からなる、（４）に記載の有機合成用反応装置。
【００２１】
（５）に記載の有機合成用反応装置は、撹拌手段の一部を構成する回転軸を利用して、溶液注入手段とし、反応室内に溶液を注入するものである。（５）に記載の有機合成用反応装置によれば、反応室内に溶液を注入する際、回転軸の側面から溶液を射出することによって、射出された溶液が反応室の壁面に接触し、当該壁面に付着した付着物等を洗い流して、反応溶液内に回収させることができる。また、溶液の注入の際に、回転軸を回転させる場合には、反応室の壁面の全面に亘って、付着した付着物等を洗い流すことができる。これにより、反応室の壁面に付着して残存する反応物質等を減少させることができる。加えて、各反応段階において壁面の洗浄を行なうことにより、多段階反応における前段階の反応物質が次段階の反応溶液に混入することを防止でき、予期しない副生成物が生成する可能性を低減することができる。
【００２２】
（６）  更に、前記排出管の内部を減圧するための、排出管減圧手段を備える、（１）から（５）のいずれかに記載の有機合成用反応装置。
【００２３】
（６）に記載の有機合成用反応装置によれば、反応基質と反応し、晶析された晶析分離用担体が分散した溶液から、当該晶析分離用担体を分離する際に、排出管の内部を減圧することができるので、当該晶析分離用担体と溶液との分離を効率的に行なうことができる。
【００２４】
（７）  （１）から（６）のいずれかに記載の有機合成用反応装置を用いて行なわれる有機合成反応方法であって、前記溶液注入手段によって前記晶析分離用担体及び前記第一の反応基質を含む溶液を反応室内に注入する第一の溶液注入工程と、前記晶析分離用担体及び前記第一の反応基質を反応させる第一の反応工程と、前記第一の反応基質と反応した晶析分離用担体を晶析させる第一の晶析工程と、前記第一の反応基質と反応した晶析分離用担体が分散した溶液を前記フィルターによりろ過する第一の分離工程と、前記溶媒流入手段によって、前記第一の反応基質と反応した晶析分離用担体が溶解可能な溶媒を前記反応室内に逆流させ、前記第一の反応基質と反応した晶析分離用担体を前記溶媒に溶解させる第一の回収工程と、を有する有機合成反応方法。
【００２５】
（８）  前記第一の回収工程の後、更に、前記晶析分離用担体に結合した第一の反応基質と反応する第二の反応基質を含む溶液を前記反応室内に注入する第二の溶液注入工程と、前記晶析分離用担体と反応した第一の反応基質及び前記第二の反応基質を反応させる第二の反応工程と、前記第二の反応基質が結合した晶析分離用担体を晶析させる第二の晶析工程と、前記第二の反応基質が結合した晶析分離用担体が分散した溶液を前記フィルターによりろ過する第二の分離工程と、前記溶媒流入手段によって、前記第二の反応基質と結合した晶析分離用担体が溶解可能な溶媒を前記反応室内に逆流させ、前記第二の反応基質と結合した晶析分離用担体を前記溶媒に溶解させる第二の回収工程と、を有する（７）に記載の有機合成反応方法。
【００２６】
（７）及び（８）に記載の有機合成反応方法は、（１）から（６）のいずれかに記載の有機合成用反応装置を方法の発明として捉えたものである。従って、（１）から（６）に記載の有機合成用反応装置を使用することによる効果と同様の効果を得ることができる。
【００２７】
特に（８）に記載の有機合成反応方法は、多段階に亘る反応を行なう有機合成反応方法である。本発明の有機合成反応方法は、多段階に亘る反応を行なう場合においても、反応全体としての収率が低下することがなく、多段階に亘る反応を実施するのに特に適した方法である。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、晶析分離用担体及び反応基質の反応と、反応基質と反応し、晶析された晶析分離用担体の溶液からの分離とを、同一の容器を用いて行なうことができる。加えて、反応基質と反応し、分離された晶析分離用担体を溶解可能な溶媒を、フィルターを介して反応室に流入させるので、フィルターに付着した生成物を容易に回収することもできる。更に、フィルターを介して反応室に流入させた溶媒に新たな反応基質を添加することにより、同一の容器で次段階の有機合成反応をも行なうことができる。これにより、容器の移し替えによる生成物の損失を防止することができると共に、生成物の回収の際、生成物がフィルターに付着して残存することによる生成物の損失を最小限にとどめることができる。従って、多段階に亘る有機合成反応であっても、高い収率で反応を進行させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しながら詳細に説明する。
【００３０】
＜有機合成用反応装置＞
図１は本発明の有機合成用反応装置１の概略を示した図面である。本発明の有機合成用反応装置１は、溶液組成及び／又は溶液温度の変化に伴い、液相状態から固相状態に可逆的に変化する化合物である晶析分離用担体を用いた有機合成反応に用いられる有機合成用反応装置１であって、晶析分離用担体を用いた有機合成反応が進行する反応室２と、反応室２に晶析分離用担体及びこれと反応する第一の反応基質を含む溶液を注入するための溶液注入手段４と、反応室２の内部から外部に通じる排出管５１から、晶析分離用担体を用いた有機合成反応を行なった後の溶液を排出するための溶液排出手段５と、反応室２の溶液排出手段５側に設けられるフィルター７と、排出管５１からフィルター７を介して、第一の反応基質と反応した晶析分離用担体が溶解可能な溶媒を反応室２に流入させるための溶媒流入手段８と、を備える。
【００３１】
また、本発明の有機合成用反応装置１は、必要に応じて、反応室２の室内を減圧する減圧手段９、反応室２の室内を撹拌する撹拌手段３、排出管５１からフィルター７を介して、不活性化ガスを反応室２に流入させる不活性化ガス流入手段１０、排出管５１の内部を減圧するための排出管減圧手段６を備えるものであってもよい。
【００３２】
［反応室］
本発明の有機合成用反応装置１は、晶析分離用担体を用いた有機合成反応が進行する反応室２を備える。反応室２においては、反応室２内の溶液に溶解された晶析分離用担体と、これと反応する反応基質とを反応させることができ、更に、反応後に溶液組成及び／又は溶液温度を変化させることにより、反応基質が反応した晶析分離用担体を晶析させることができる。
【００３３】
反応室２は、一定の時間、反応溶液を貯留させることができる構造となっており、また、溶液注入手段４及び溶液排出手段５により、溶液を注入・排出することができる構造となっている。また、反応室２は、必要に応じて備えられる撹拌手段３により、反応液を撹拌できる構造となっており、更に、必要に応じて備えられる減圧手段９により、反応室２の室内を減圧できる構造となっている。本発明の有機合成用反応装置１が減圧手段９を備える場合は、反応室２は密閉可能な構造となっていることが好ましい。具体的には、反応室２に通じる各配管上に、弁等を設け、弁を閉弁することにより反応室２を密閉できるようにすることが好ましい。
【００３４】
また、反応室２は更に、温度調節手段により、反応溶液を加熱・冷却できる構造となっていてもよい。本発明の有機合成用反応装置１においては、晶析分離用担体が溶解した反応溶液を冷却することにより、晶析分離用担体を晶析させることができ、また、吸熱反応である有機合成反応を行なう際には、反応溶液を加熱することにより、反応の進行を促進することもできる。
【００３５】
反応室２の形状としては、特に限定されるものではないが、円筒形、球形、及び角柱形等の形状を挙げることができる。これらの形状の中でも、撹拌手段３を設けた際、反応溶液の滞留が起こりにくいという点から、円筒形であることが好ましい。
【００３６】
反応室２が、円筒形である場合、反応室２の底面の直径は２５ｍｍ以上８０ｍｍ以下であることが好ましい。反応室２の底面の直径が２５ｍｍ以上であることにより、反応液が鉛直方向に亘って十分に混合されやすくなる。一方、反応室２の底面の直径が８０ｍｍ以下であることにより、反応溶液の体積が少量である場合においても、十分な水位の高さを保つことができ、反応溶液の取り扱いが容易となる。
【００３７】
反応室２の容積は、５００００ｍｍ３以上１００００００ｍｍ３以下であることが好ましい。反応室２の容積を当該範囲内とすることにより、通常行なわれるスケールの有機合成反応を好適に実施することができる。
【００３８】
反応室２を構成する素材としては、ガラス、ポリプロピレン樹脂、ポリエチレン樹脂、フッ素樹脂、及び金属等の素材を挙げることができるが、反応溶液に対する耐食性、減圧に対する耐圧性、及び加熱に対する耐熱性等の観点から、ガラス、及びフッ素樹脂が好ましい。
【００３９】
［撹拌手段］
本発明の有機合成用反応装置１は、必要に応じて、反応室２の室内を撹拌する撹拌手段３を備えてもよい。当該撹拌手段３としては、反応室２の室外の動力に連結されて反応室２の室内で回転する回転軸３１と、回転軸３１の反応室２側の末端に設けられた撹拌翼３２と、を備える回転軸−撹拌翼撹拌機構、マグネティックスターラー、及びガラス容器を振動させる機構を挙げることができる。この中でも回転軸−撹拌翼撹拌機構を特に好ましく用いることができる。
【００４０】
（回転軸−撹拌翼撹拌機構）
撹拌手段３として、回転軸−撹拌翼撹拌機構を備える場合、回転軸３１は、反応室２内に挿入された部分の長さが、反応室２の高さの６０％以上９５％以下であることが好ましい。回転軸３１の、反応室２に挿入された部分の長さが、反応室２の高さの６０％未満である場合には、通常のスケールで行なわれる有機合成反応において、反応溶液を十分に混合できない可能性がある。一方、回転軸３１の、反応室２に挿入された部分の長さが、反応室２の高さの９５％を超える場合には、撹拌翼３２が反応室２の底面に接触するおそれがあり、好ましくない。
【００４１】
また、撹拌翼３２の形状としては、特に限定されるものではないが、プロペラ形、及びヘラ形の形状を挙げることができる。
【００４２】
撹拌翼３２の回転軌跡面積は、反応室２の断面積に対して、４０％以上９０％以下であることが好ましい。回転軌跡面積を当該範囲内に収めることにより、反応溶液を効率的に撹拌することが可能となる。
【００４３】
［溶液注入手段］
本発明の有機合成用反応装置１は、反応室２に晶析分離用担体及びこれと反応する第一の反応基質を含む溶液を注入するための溶液注入手段４を備える。当該溶液注入手段４としては、例えば、反応室２の上部壁面に連結して、上部内壁に開口部を有する溶液注入管４１をあげることができる。このような溶液注入管４１を設ける場合には、溶液注入管４１が弁９２により中断されていることが好ましい。このような弁９２を設けることにより、反応室２を密閉することができ、必要に応じて設けられる減圧手段９により、反応室２の内部を減圧することができる。
【００４４】
（回転軸−撹拌翼撹拌機構の一部に設けられる溶液注入手段）
溶液注入手段４は、撹拌手段３である回転軸−撹拌翼撹拌機構が備える回転軸３１の一部を構成し、反応室２の外部に通じる注入管４３と、注入管４３の側面から反応室２内に通じる流出口４４と、からなるものであってもよい。この場合、注入管４３は、回転軸３１の一部が中空の構造となったものであって、中空部分における反応室２側の末端に、反応室２に通じる流出口４４を備えている。流出口４４は、図２（ａ）に示すように、回転軸３１の側面に直接設けられた流出口４４ａであってもよいし、図２（ｂ）に示すように回転軸３１に対して所定の角度を有して突出した流出管４５ｂの先端に設けられる流出口４４ｂであってもよい。
【００４５】
溶液注入手段４を回転軸−撹拌翼撹拌機構の一部に設けることにより、反応室２内に溶液を注入する際、回転軸３１の側面から溶液を射出することによって、射出された溶液が反応室２の壁面に接触し、当該壁面に付着した付着物等を洗い流して、反応溶液内に回収させることができる。また、溶液の注入の際に回転軸３１を回転させる場合には、反応室２の壁面の全面に亘って、付着した付着物等を洗い流すことができる。これにより、反応室２の壁面に付着して残存する反応物質等を減少させることができる。また、各反応段階において壁面の洗浄を行なうことにより、多段階反応における前段階の反応物質が次段階の反応溶液に混入することを防止でき、予期しない副生成物が生成する可能性を低減することができる。
【００４６】
［溶液排出手段］
本発明の有機合成用反応装置１は、反応室２の内部から外部に通じる排出管５１から、晶析分離用担体を用いた有機合成反応を行なった後の溶液を排出するための溶液排出手段５を備える。溶液排出手段５としては、具体的には、反応室２の底部に開口部を有する排出管５１と、排出管５１から漏出する溶液を一時貯留するための貯留槽とを備える手段を挙げることができる。排出管５１には、反応室２を密閉するために、弁５３が設けられていることが好ましい。
【００４７】
［排出管減圧手段］
本発明の有機合成用反応装置１には、必要に応じて、排出管５１の内部を減圧するための排出管減圧手段６が設けられていてもよい。排出管減圧手段６を設けることにより、反応室２からの反応溶液の排出を効率的に行なうことができる。排出管減圧手段６としては、排出管５１の末端部から、排出管５１の内部を直接減圧してもよいが、溶液排出手段５に貯留槽５２が備えられる場合には、貯留槽５２の内部を密閉して減圧することにより、これに連結する排出管５１を間接的に減圧してもよい。排出管５１の減圧には、アスピレーター、並びにダイアフラム型真空ポンプ、及び油圧回転型真空ポンプ等の真空ポンプ等の減圧装置を用いることができる。また、減圧装置と貯留槽５２の間には、弁６２を設けることにより、排出管５１の減圧の度合いを適宜調整できるようにしてもよい。
【００４８】
［フィルター］
反応室２の溶液排出手段５側には、フィルター７が設けられる。フィルター７を設けることにより、溶液排出手段５によって反応溶液を排出する際に、晶析された晶析分離用担体を反応溶液から容易に分離することができる。フィルター７は、少なくとも溶液排出手段５が備える排出管５１の、反応室２側の開口部の全てを覆うように設けられている必要があるが、フィルター７の目詰まりを防止するという点から、反応室２の底面の全面に亘って設けられていることが好ましい。この場合、フィルター７の全面に亘って反応溶液を透過させるという点から、フィルター７と反応室２の底面との間には、間隙が設けられていることが好ましい。
【００４９】
フィルター７を構成する素材としては、ガラス繊維、セルロース、四フッ化エチレン樹脂（ＰＴＦＥ）等のフッ素樹脂、ポリエーテルサルフォン、ポリプロピレン樹脂、及びポリエチレン樹脂を挙げることができる。この中でも、強度、及びろ過信頼度の点から、ガラス繊維、及びフッ素樹脂が好ましい。
【００５０】
フィルター７は反応室２内に脱着可能に設けられていることが好ましいが、後述する溶媒流入手段８や、必要に応じて設けられる不活性化ガス流入手段１０等を実施しても脱離することのないよう、十分に固定されていることが好ましい。
【００５１】
［溶媒流入手段］
本発明の有機合成用反応装置１は、排出管５１からフィルター７を介して、第一の反応基質と反応した晶析分離用担体が溶解可能な溶媒を反応室２に流入させるための溶媒流入手段８を備える。そのような溶媒流入手段８として、具体的には、図１に示すように、排出管５１から分岐した溶媒流入管８１が形成されている有機合成用反応装置１において、溶媒流入管８１の末端から溶媒を流入させる手段を挙げることができる。溶媒流入管８１と排出管５１の分岐点には、三方弁である弁５３が設けられていることが好ましい。弁５３によって流路を切り替えることにより、反応室２への溶媒の流入と、反応室２から貯留槽５２への溶液の排出とを選択することができる。
【００５２】
溶媒を反応室２に流入させる際には、溶液注入手段４が備える弁９２を開弁する等して、反応室２内の気体を外部に放出することが好ましい。また、溶媒を反応室２に流入させる際の流速は、フィルター７に付着した晶析分離用担体を効率的に溶解させるという点から、０．２ｍｌ／ｓｅｃ以上２．０ｍｌ／ｓｅｃ以下であることが好ましい。
【００５３】
溶媒流入手段８においては、第一の反応基質と反応し、分離された晶析分離用担体を溶解可能な溶媒を、フィルター７を介して反応室２に流入させることにより、フィルター７に付着した生成物を容易に回収することができる。これにより、反応全体の収率を高めることができる。
【００５４】
［不活性化ガス流入手段］
本発明の有機合成用反応装置１は、必要に応じて、排出管５１からフィルター７を介して、不活性化ガスを反応室２内に流入させるための不活性化ガス流入手段１０を備えてもよい。不活性化ガス流入手段１０としては、例えば、前述した溶媒流入管８１を利用して、不活性化ガスを反応室２内に流入させる手段を挙げることができる。溶媒流入手段８により溶媒を流入させる場合と同様、不活性化ガス流入手段１０により不活性化ガスを流入させる場合においても、溶液注入手段４が備える弁９２を開弁する等して、反応室２内の気体を外部に放出することが好ましい。
【００５５】
有機合成反応中に、反応室２に不活性化ガスを流入させることにより、反応溶液が均一に撹拌されて反応の円滑な進行が促進されると共に、晶析分離用担体が晶析した場合においても、フィルター７の目詰まり等を生じさせることがない。また、反応後の反応溶液に不活性化ガスを供給することにより、反応溶液中の溶媒が気化するため、反応溶液の溶液組成を変化させる手段として用いることができる。
【００５６】
［減圧手段］
本発明の有機合成用反応装置１は、反応室２の室内を減圧する減圧手段９を備える。減圧手段９としては、特に限定されるものではないが、例えば、図１に示すように、反応室２の側面に開口部を有する減圧管９１から気体を吸引し、反応室２の内部を減圧する手段を挙げることができる。ここで、減圧手段９による反応室２の減圧を達成するために、反応室２は密閉可能な構造となっていることが好ましい。具体的には、前述したように、溶液注入管４１や、排出管５１と溶媒流入管８１との分岐点等に弁を設けて、外部からの気体の流入を遮断することが好ましい。また、減圧管９１においても、弁９２が設けられていることが好ましい。これにより、反応室２内の減圧の度合いを、容易に調整することが可能となる。反応室２の減圧には、アスピレーター、並びにダイアフラム型真空ポンプ、及び油圧回転型真空ポンプ等の真空ポンプ等を用いることができる。
【００５７】
減圧手段９により、反応室２の内部を減圧することにより、反応溶液中に含まれる揮発性の溶媒を揮発させ、溶液組成を変化させることができる。ここで、後述する有機合成反応方法に用いられる晶析分離用担体は、溶液組成の変化により容易に晶析するものであるため、減圧手段９を実施することにより、晶析分離用担体を晶析させることができる。
【００５８】
なお、本発明の有機合成用反応装置１は、複数台を連結して利用してもよい。これにより、連続アミド形成反応、及び連続エステル化反応のような、有機合成反応を効率的に進行させることができる。また、本発明の有機合成用反応装置１において、各弁の開閉や真空ポンプ等の起動・停止等の操作を自動的に行なうことができるように制御した有機合成用反応装置１も本発明の範囲内に属するものである。
【００５９】
＜有機合成反応方法＞
本発明の有機合成反応方法は、上記有機合成用反応装置１を用いて行なわれる有機合成反応方法であって、溶液注入手段４によって晶析分離用担体及び第一の反応基質を含む溶液を反応室２内に注入する第一の溶液注入工程と、晶析分離用担体及び第一の反応基質を反応させる第一の反応工程と、第一の反応基質と反応した晶析分離用担体を晶析させる第一の晶析工程と、第一の反応基質と反応した晶析分離用担体が分散した溶液をフィルター７によりろ過する第一の分離工程と、溶媒流入手段８によって、第一の反応基質と反応した晶析分離用担体が溶解可能な溶媒を反応室２内に逆流させ、第一の反応基質と反応した晶析分離用担体を溶媒に溶解させる第一の回収工程と、を有する有機合成反応方法である。
【００６０】
加えて、本発明の有機合成反応方法は、第一の回収工程の後、更に、晶析分離用担体に結合した第一の反応基質と反応する第二の反応基質を含む溶液を反応室２内に注入する第二の溶液注入工程と、晶析分離用担体と反応した第一の反応基質及び第二の反応基質を反応させる第二の反応工程と、第二の反応基質が結合した晶析分離用担体を晶析させる第二の晶析工程と、第二の反応基質が結合した晶析分離用担体が分散した溶液をフィルター７によりろ過する第二の分離工程と、溶媒流入手段８によって、第二の反応基質と結合した晶析分離用担体が溶解可能な溶媒を反応室２内に逆流させ、第二の反応基質と結合した晶析分離用担体を溶媒に溶解させる第二の回収工程と、を有する有機合成反応方法である。
【００６１】
［第一の溶液注入工程・第二の溶液注入工程］
第一の溶液注入工程、及び第二の溶液注入工程においては、それぞれ、溶液注入手段４によって、晶析分離用担体及び第一の反応基質を含む溶液、及び晶析分離用担体に結合した第一の反応基質と反応する第二の反応基質を含む溶液を反応室２内に注入する。
【００６２】
（晶析分離用担体）
晶析分離用担体としては、溶液組成及び／又は溶液温度の変化に伴い、液相状態から固相状態に可逆的に変化する化合物であれば、特に限定されるものではないが、国際公開ＷＯ２００６／１０４１６６号パンフレットに記載されている晶析分離用担体を好適に用いることができる。
【００６３】
具体的には、下記化学式（Ａ）〜（Ｆ）で示されるものを挙げることができる。
【化１】
2008212815.tif 000003
（式中、
Ｘは、炭素、酸素、硫黄、及び、窒素原子から選ばれる１以上の原子であり、
Ｒ１〜Ｒ３３は、同一でも異なっていてもよく、置換基を有してもよい炭素数１〜６０の炭化水素基、置換基を有してもよい炭素数１〜６０のアシル基、及び、水素、の群から選ばれるいずれかであり、
且つ、それぞれ、Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つ、Ｒ６〜Ｒ１０の少なくとも１つ、Ｒ１１〜Ｒ１６の少なくとも１つ、Ｒ１７〜Ｒ２２の少なくとも１つ、Ｒ２３〜Ｒ２７の少なくとも１つ、及び、Ｒ２８〜Ｒ３３の少なくとも１つは、置換基を有してもよい炭素数８以上の炭化水素基、又は、置換基を有してもよい炭素数８以上のアシル基を示す。）
【００６４】
また、本発明の晶析分離用担体として、好ましい別の例としては、下記化学式（Ｇ）で示されるものを挙げることができる。
【化２】
2008212815.tif 000004
（式中、
Ｘは、炭素、酸素、硫黄、又は、窒素原子であり、
Ｙは、炭素、酸素、硫黄、及び、窒素原子から選ばれる１以上の原子を有する反応部位であり、
Ｒ３４は、炭素数１〜６０の炭化水素基であり、
ｎは、１〜５の整数を示す。）
【００６５】
（溶媒）
晶析分離用担体、第一の反応基質、及び第二の反応基質を溶解させるために用いられる溶媒としては、これらの化合物を溶解できるものであれば、特に限定されるものではない。例えば、ハロゲン化炭化水素、鎖状エーテル、環状エーテル、炭素原子数４〜４０の環状炭化水素又は鎖状炭化水素等を挙げることができる。より具体的には、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。これらは単独使用してもよく、これらの溶媒と、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン等とを併用してもよい。
【００６６】
溶媒に本発明の晶析分離用担体を溶解させるときの濃度は、用いる溶媒、晶析分離用担体、晶析分離担体と結合させる反応基質の性質等に応じて適宜選択することが可能であるが、通常０．０１ｇ／ｍｌ以上０．１ｇ／ｍｌ以下である。
【００６７】
［第一の反応工程・第二の反応工程］
第一の反応工程、及び第二の反応工程においては、それぞれ、晶析分離用担体及び第一の反応基質、並びに晶析分離用担体と反応した第一の反応基質及び第二の反応基質を反応させる。このような反応としては特に限定されるものではなく、液相における各種の化学反応を用いることができる。例えば、エステル結合やアミド結合を形成することにより、反応する方法を挙げることができる。
【００６８】
第一の反応工程、及び第二の反応工程においては、必要に応じて、加熱、触媒の添加、及び撹拌等を行なうことが好ましい。これにより、有機合成反応の進行を有効に促進することが可能である。有機合成反応に用いることができる触媒としては、固体触媒、均一系触媒、及び酵素等を挙げることができるが、これらの触媒に限定されず、どのような触媒でも用いることができる。
【００６９】
［第一の晶析工程・第二の晶析工程］
第一の晶析工程、及び第二の晶析工程においては、それぞれ、第一の反応基質と反応した晶析分離用担体、及び第二の反応基質が結合した晶析分離用担体を、結合を保った状態で晶析させる。第一の晶析工程、及び第二の晶析工程は、晶析分離用担体に晶析対象となる化合物を結合させた状態を維持したままで晶析させることができれば、特に限定されるものではないが、例えば、溶液組成を変化させる手段及び／又は溶液温度を変化させる手段を、好ましく用いることができる。
【００７０】
（溶液組成を変化させる手段）
溶液組成を変化させる手段としては、晶析対象となる化合物が結合した晶析分離用担体が溶解する溶液の組成を変化させることのできる手段であれば、特に制限されるものではない。
【００７１】
本発明において、溶液組成を変化させる好ましい手段としては、例えば、反応溶液を構成し、晶析分離用担体を溶解するために用いられる溶媒への親和性の高い溶媒を、更に添加する手段が挙げられる。親和性の高い溶媒としては、晶析分離用担体を溶解するために用いられた溶媒と同一の溶媒でも、異なった溶媒であってもよい。例えば、可溶性溶媒として、ジクロロメタン、テトラヒドロフランを単独使用した場合や、これらの溶媒と、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン等とを併用した場合には、親和性の高い溶媒として、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノール等を用いることができる。
【００７２】
また、溶液組成を変化させる別の好ましい手段としては、例えば、反応基質が結合した状態の晶析分離用担体が溶解している溶媒を、濃縮する手段が挙げられる。ここで、濃縮とは、溶媒の一部又は全部を留去することをいう。具体的には、減圧手段９を用いて溶媒を留去する方法、不活性化ガス流入手段１０を用いて溶媒を揮発させる方法等を挙げることができる。
【００７３】
（溶液温度を変化させる手段）
溶液温度を変化させる手段としては、反応溶液の温度を変化させることのできる手段であれば、特に制限されるものではない。本発明においては、例えば、溶液を冷却する手段を挙げることができる。例えば、晶析分離用担体を溶解させる可溶性溶媒としてシクロヘキサンを用いた場合には、５℃まで冷却することにより、晶析させることが可能となる。また、溶液温度を変化させる手段として溶媒を冷却する手段を用いる場合には、ＯＤＳ粒子（オクタデシル基を表面に結合したシリカゲル）、カラズビース等の結晶化の核となるものを添加することにより、結晶成長を容易とすることが可能となる。
【００７４】
［第一の分離工程・第二の分離工程］
第一の分離工程、及び第二の分離工程においては、それぞれ、第一の反応基質と反応した晶析分離用担体が分散した溶液、及び第二の反応基質が結合した晶析分離用担体が分散した溶液を、フィルター７によりろ過する。これらの溶液をろ過する際には、上述した溶液排出手段５を用いることができる。この際、排出管減圧手段６により、排出管５１の内部を減圧することが好ましい。
【００７５】
［第一の回収工程・第二の回収工程］
第一の回収工程においては、溶媒流入手段８によって、第一の反応基質と反応した晶析分離用担体が溶解可能な溶媒を反応室２内に逆流させ、第一の反応基質と反応した晶析分離用担体を溶媒に溶解させる。また、第二の回収工程においては、溶媒流入手段８によって、第二の反応基質と結合した晶析分離用担体が溶解可能な溶媒を反応室２内に逆流させ、第二の反応基質と結合した晶析分離用担体を溶媒に溶解させる。ここで、第一の回収工程、及び第二の回収工程に用いる溶媒としては、上記第一の溶液注入工程、及び第二の溶液注入工程において、晶析分離用担体、第一の反応基質、及び第二の反応基質を溶解させた溶媒と同様の溶媒を用いることができる。
【００７６】
第一の回収工程を実施した後は、上述した第二の溶液注入工程を実施し、第二の反応工程、第二の晶析工程、第二の分離工程、及び第二の回収工程を実施することができる。同様に、第二の回収工程を実施した後は、第三の反応基質を含む反応溶液を注入し、第三の反応基質と晶析分離用担体が結合した第二の反応基質とを反応させ、反応生成物を晶析・分離し、更に、反応生成物を溶解可能な溶媒に回収することができる。このように、本発明の有機合成反応方法は、多段階に亘る有機合成反応を好適に実施することができるものである。
【００７７】
本発明の有機合成反応方法を適用することができる、多段階有機合成反応としては、ペプチド合成反応、ヌクレオチド合成反応、及び糖鎖合成反応等を挙げることができる。
【実施例】
【００７８】
次に、本発明について、実施例を挙げて詳細に説明する。なお、本発明は、以下に示す実施例に何ら限定されるものではない。
【００７９】
＜実施例１；ペプチド合成反応＞
［アミノ酸の晶析分離用担体への導入反応］
化合物１（（３，４，５−トリオクタデシルオキシフェニル）メタン−１−オール）９１．３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍｌに溶解し、溶液注入手段によって有機合成用反応装置に投入した。具体的には、有機合成用反応装置が備える各弁の状態を図３（ａ）に示すように調整した後（弁４２；開、弁５３；閉、弁６２；閉、弁９２；開）、注入管から溶液を注入した。次いで、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨを７０６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）４２μｌ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍｌに溶解した溶液、更には、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）１２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を注入管から反応室に注入した。有機合成用反応装置が備える各弁の状態を図３（ｂ）に示すように調整した後（弁４２；閉、弁５３；閉、弁６２；閉、弁９２；閉）、撹拌手段により、室温で１時間撹拌した。反応終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、減圧手段により、反応溶液の体積が約３ｍｌになるまで減圧した。この際、有機合成用反応装置が備える各弁の状態は、図３（ｃ）に示すように調整した（弁４２；閉、弁５３；閉、弁６２；閉、弁９２；開）。
【００８０】
ここで、有機合成用反応装置が備える各弁の状態を図３（ｄ）に示すように調整した後（弁４２；開、弁５３；溶媒流入管→反応室、弁６２；閉、弁９２；閉）、不活性化ガス流入手段により、反応室内に窒素ガスを流入させ、反応液をガラスフィルターの上部に吹き上げた。次いで、溶液注入手段によって、アセトニトリル３０ｍｌを加えながら、撹拌手段を実施することにより生成物（化合物２）を晶析させ、５分撹拌した後に撹拌を停止した。有機合成用反応装置が備える各弁の状態を図３（ｅ）に示すように調整した後（弁４２；開、弁５３；反応室→貯留槽、弁６２；開、弁９２；閉）、排出管減圧管に連結する減圧ポンプを起動して、反応溶液をろ過した。以上の反応を以下に示した。
【化３】
2008212815.tif 000005
【００８１】
［脱保護反応］
有機合成用反応装置が備える各弁の状態を図３（ａ）に示すように調整した後（弁４２；開、弁５３；閉、弁６２；閉、弁９２；開）、溶液注入手段により、反応室にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌを注入した。これを、撹拌手段により撹拌して、ガラスフィルター上に残った化合物２を完全に溶解した。更に、溶液注入手段により、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）を３０μｌ注入して、有機合成用反応装置が備える各弁の状態を図３（ｂ）に示すように調整した（弁４２；閉、弁５３；閉、弁６２；閉、弁９２；閉）。撹拌手段を用いて室温で２０分間撹拌し、反応終了を薄層クロマトグラフィーで確認した。
【００８２】
有機合成用反応装置が備える各弁の状態を図３（ａ）に示すように調整した後（弁４２；開、弁５３；閉、弁６２；閉、弁９２；開）、１Ｍ  ＨＣｌを２００μｌ添加した。次いで、有機合成用反応装置が備える各弁の状態を図３（ｃ）に示すように調整した後（弁４２；閉、弁５３；閉、弁６２；閉、弁９２；開）、減圧手段によって反応室内を減圧した。同時に、撹拌手段によって撹拌を行ない、反応溶液の体積が約３ｍｌになるまで濃縮した。
【００８３】
ここで、有機合成用反応装置が備える各弁の状態を図３（ｄ）に示すように調整した後（弁４２；開、弁５３；溶媒流入管→反応室、弁６２；閉、弁９２；閉）、不活性化ガス流入手段により、反応室内に窒素ガスを流入させ、反応液をガラスフィルターの上部に吹き上げた。次いで、溶液注入手段によって、アセトニトリル２０ｍｌを加えながら、撹拌手段を実施することにより生成物（化合物３）を晶析させ、５分撹拌した後に撹拌を停止した。有機合成用反応装置が備える各弁の状態を図３（ｅ）に示すように調整した後（弁４２；開、弁５３；反応室→貯留槽、弁６２；開、弁９２；閉）、排出管減圧管に連結する減圧ポンプを起動して、反応溶液をろ過した。以上の反応を以下に示した。
【化４】
2008212815.tif 000006
【００８４】
［ペプチド伸長反応］
有機合成用反応装置が備える各弁の状態を図３（ａ）に示すように調整した後（弁４２；開、弁５３；閉、弁６２；閉、弁９２；開）、溶液注入手段により、反応室にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌを注入した。これを、撹拌手段により撹拌して、ガラスフィルター上に残った化合物３を完全に溶解した。Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨを７８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）７５．８５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）２７ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍｌに溶解した溶液、更には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）６８μｌ（０．４ｍｍｏｌ）を注入管から反応室に注入した。ここで、有機合成用反応装置が備える各弁の状態を図３（ｂ）に示すように調整した後（弁４２；閉、弁５３；閉、弁６２；閉、弁９２；閉）、撹拌手段により室温で３０分間撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより反応の終了を確認した。
【００８５】
ここで、有機合成用反応装置が備える各弁の状態を図３（ｄ）に示すように調整した後（弁４２；開、弁５３；溶媒流入管→反応室、弁６２；閉、弁９２；閉）、不活性化ガス流入手段により、反応室内に窒素ガスを流入させ、反応液をガラスフィルターの上部に吹き上げた。次いで、溶液注入手段によって、アセトニトリル２０ｍｌを加えながら、撹拌手段を実施することにより生成物（化合物４）を晶析させ、５分撹拌した後に撹拌を停止した。有機合成用反応装置が備える各弁の状態を図３（ｅ）に示すように調整した後（弁４２；開、弁５３；反応室→貯留槽、弁６２；開、弁９２；閉）、排出管減圧管に連結する減圧ポンプを起動して、反応溶液をろ過した。以上の反応を以下に示した。
【化５】
2008212815.tif 000007
【００８６】
脱保護反応、及びペプチド伸長反応を、更に３回ずつ繰り返すことにより、晶析分離用担体にＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕが、ロイシンのＣ末端カルボキシル基を介して結合した化合物である化合物８を得た。反応の概略を以下に示す。ペプチド伸長反応において用いた試薬とその投入量を表１に示した。反応全体の収率は９０％であった。
【表１】
2008212815.tif 000008
【化６】
2008212815.tif 000009
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】本発明の有機合成用反応装置１の概略を示す図面である。
【図２】溶液注入手段４を構成する回転軸−撹拌翼撹拌機構を示す図面である。
【図３】実施例における具体的な弁の調整手法を示した図面である。
【符号の説明】
【００８８】
１      有機合成用反応装置
２      反応室
３      撹拌手段
３１    回転軸
３２    撹拌翼
４      溶液注入手段
４１    溶液注入管
４２    弁
５      溶液排出手段
５１    排出管
５２    貯留槽
５３    弁
６      排出管減圧手段
６１    排出管減圧管
６２    弁
７      フィルター
８      溶媒流入手段
８１    溶媒流入管
９      減圧手段
９１    減圧管
９２    弁
１０    不活性化ガス流入手段
【図１】
2008212815.tif 000010
【図２】
2008212815.tif 000011
【図３】
2008212815.tif 000012