(57)【要約】【課題】生理活性物質と検体物質との間の相互作用測定における測定精度の低下を抑制可能な測定装置及び測定方法を提供する。【解決手段】光源３５から出射された光ビームＬが光検出部３６に到る光路中に異物が存在することを検出した場合には、平行平面レンズ８２の入射される光軸に対する角度を変更することができる。従って、光源３５から出射された光ビームが光検出部３６に到る光路中に存在する異物を避けるように、光ビームの光路を変更することができるので、光ビームＬ１及び光ビームＬ２の各々光路中に異物が存在することによる測定精度の低下を抑制することができる。【選択図】図１７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
測定対象となる検体物質の供給される生理活性物質が予め固定された固定層と、前記固定層に対して照射する光ビームまたは該固定層で全反射した光ビームが透過する透光部材と、を少なくとも有する測定容器と、
前記固定層の予め定められた照射領域へ前記透光部材を介して前記光ビームを照射する照射手段と、
前記光ビームの前記固定層に対する照射領域を変更する変更手段と、
前記透光部材と前記固定層との界面で全反射した前記光ビームの強度分布を示す強度分布情報を取得する取得手段と、
前記取得手段によって取得された強度分布情報に基づいて、異物を検出する検出手段と、
前記検出手段によって前記異物が検出されたときに、前記光ビームの前記照射領域を変更するように、前記変更手段を制御する制御手段と、
を備えた測定装置。
【請求項２】
前記制御手段は、前記検出手段によって前記異物が検出されなかったときに、前記取得手段によって取得された強度分布情報に基づいて、前記検体物質と生理活性物質との相互作用を測定する請求項１に記載の測定装置。
【請求項３】
前記照射手段は、前記光ビームを出射する光源と、該光ビームが前記光源から前記界面へ至る光路上に配置され前記光源から出射された前記光ビームの入射角度に応じた出射角度で該光ビームを出射する光学部材と、を含んで構成され、
前記変更手段は、前記光ビームの出射角度を変更するように前記光学部材を回転することを特徴とする請求項１または請求項２に記載の測定装置。
【請求項４】
前記変更手段は、前記透光部材を移動する請求項１または請求項２に記載の測定装置。
【請求項５】
前記検出手段は、前記取得手段によって取得された前記強度分布情報により示される強度分布に対して空間周波数分解を行って光ビームの周波数毎の強度分布を導出する導出手段と、前記導出手段によって導出された光ビームの周波数毎の強度分布を周波数毎に予め定められた閾値と比較した比較結果に基づいて前記異物を検出する比較手段と、を含んで構成される請求項１乃至請求項４の何れか１項に記載の測定装置。
【請求項６】
前記導出手段は、前記強度分布情報により示される反射角度毎の強度分布に対してフーリエ変換を行うことにより周波数毎の強度分布を導出することを特徴とする請求項５に記載の測定装置。
【請求項７】
前記導出手段は、前記強度分布情報により示される強度分布から所定幅毎の移動平均による強度分布を求め、該移動平均による強度分布と前記強度分布情報により示される強度分布との差分を算出すると共に、算出した差分の最大値と最小値との差を求めることを、前記所定幅を変えながら複数回行うことにより各周波数に応じた強度分布を導出することを特徴とする請求項５に記載の測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、測定対象の検体物質と生理活性物質の間の相互作用を測定する測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理活性物質の有する反応性基に結合する官能基を備えた検体物質を、その多種の候補の中から選択することは従来から行われている。生理活性物質としては特定のタンパク質等が挙げられ、このような特定の生理活性物質に結合する核酸やその誘導体等の検体物質は、主に医療分野などへの利用が期待されている。
【０００３】
生理活性物質に結合する検体物質を選択するための方法としては、生理活性物質と検体物質との相互作用を評価する様々な方法が用いられている。この評価方法としては、標識が不要であることと感度の高さとから近接場光を利用する方法が知られており、近接場光を利用した上記相互作用測定の一例には、表面プラズモン共鳴を利用した方法がある（例えば、非特許文献１参照）。
【０００４】
一般的に、表面プラズモン共鳴を利用した生理活性物質と検体物質との相互作用測定においては、プリズム状に形成された誘電体ブロックと、この誘電体ブロックの一面に形成されて試料に接触させられる金属膜と、光ビームを発生させる光源と、上記光ビームを誘電体ブロックに対して、該誘電体ブロックと金属膜との界面で全反射条件となり、且つ、表面プラズモン現象を含む種々の入射角が得られるように入射させる光学系と、上記界面で全反射した光ビームの強度を測定して表面プラズモン共鳴の状態を検出する光検出手段と、を備えてなるものが知られている。
【０００５】
このような生理活性物質と検体物質との相互作用を測定する装置において、光ビームを金属膜に対して全反射角以上の特定入射角で入射させると、該金属膜に接している試料中にエバネッセント波によって金属膜と試料との界面に表面プラズモンが励起される。エバネッセント光の波数ベクトルが表面プラズモンの波数と等しくて波数整合が成立しているときに、両者は共鳴状態となり、光のエネルギーが表面プラズモンに移行するので、誘電体ブロックと金属膜との界面で全反射した光の強度が鋭く低下する（全反射減衰）。この光強度の低下は、一般に、上記光検出手段によって暗線として検出される。
【０００６】
この全反射減衰が生じる入射角より表面プラズモンの波数が分かると、試料の誘電率が求められ、所定の較正曲線等に基づいて試料中の特定物質の濃度が分かる。すなわち、上記反射光強度が低下する入射角を得ることにより、試料中の特定物質を定量分析することができる。
【０００７】
上記のような測定装置において、誘電体ブロック内部におけるゴミや泡等の異物の存在や、光源から出射された光ビームが誘電体ブロックと金属膜との界面で反射して光検出装置に到る光路上にゴミや泡等の異物が存在すると、光検出装置に入射される信号の精度が低下し、生理活性物質と検体物質との相互作用における測定精度が低下する場合があった。
【特許文献１】特許第２７５８９０４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は上記事実を考慮してなされたものであり、生理活性物質と検体物質との間の相互作用測定における測定精度の低下を抑制可能な測定装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するために、本発明の測定装置は、測定対象となる検体物質の供給される生理活性物質が予め固定された固定層と、前記固定層に対して照射する光ビームまたは該固定層で全反射した光ビームが透過する透光部材と、を少なくとも有する測定容器と、前記固定層の予め定められた照射領域へ前記透光部材を介して前記光ビームを照射する照射手段と、前記光ビームの前記固定層に対する照射領域を変更する変更手段と、前記透光部材と前記固定層との界面で全反射した前記光ビームの強度分布を示す強度分布情報を取得する取得手段と、前記取得手段によって取得された強度分布情報に基づいて、異物を検出する検出手段と、前記検出手段によって前記異物が検出されたときに、前記光ビームの前記照射領域を変更するように、前記変更手段を制御する制御手段と、を備えている。
【００１０】
照射手段は、測定容器の透光部材を介して固定層の予め定められた照射領域へ光ビームを照射する。照射領域に照射された光ビームは、透光部材と固定層との界面で全反射して取得手段に到り、取得手段によって全反射した光ビームの強度分布を示す強度分布情報として取得される。検出手段は、取得手段によって取得された強度分布情報に基づいて、異物を検出する。異物の一例には、透光部材中のゴミや泡等や、透光部材外面に付着した塵やゴミ等の光ビームの光路に存在する異物が挙げられる。取得手段によって取得された強度分布情報に基づいて、検出手段が異物を検出したときに、制御手段は、光ビームの照射領域を変更するように変更手段を制御する。
【００１１】
このように、取得手段によって異物が検出されたときに、固定層に対する光ビームの照射領域を変更することができるので、照射手段から照射された光ビームの光路が照射領域を介して取得手段によって取得されるまでの光路中に存在する異物を回避した光路となるように、光ビームの透光部材に対する相対位置を変更することができる。
【００１２】
従って、異物による測定精度の低下を抑制することができ、生理活性物質と検体物質との間における測定精度の低下を抑制可能な測定装置を提供することができる。
【００１３】
請求項２に記載の測定装置は、請求項１に記載の測定装置において、前記制御手段は、前記検出手段によって前記異物が検出されなかったときに、前記取得手段によって取得された強度分布情報に基づいて、前記検体物質と生理活性物質との相互作用を測定することができる。
【００１４】
このため、生理活性物質と検体物質との間における測定精度の低下を抑制可能な測定装置を提供することができる。
【００１５】
請求項３に記載の測定装置は、請求項１または請求項２に記載の測定装置において、前記照射手段は、前記光ビームを出射する光源と、該光ビームが前記光源から前記界面へ至る光路上に配置され前記光源から出射された前記光ビームの入射角度に応じた出射角度で該光ビームを出射する光学部材と、を含んで構成され、前記変更手段は、前記光ビームの出射角度を変更するように前記光学部材を回転することができる。
【００１６】
光源から出射された光ビームの光路を、光学部材の回転によって変更することができるので、簡易な構成で容易に生理活性物質と検体物質との間における測定精度の低下を抑制可能な測定装置を提供することができる。
【００１７】
請求項４に記載の変更手段は、請求項１または請求項２に記載の測定装置において、前記透光部材を移動することができる。透光部材を移動させることによって、界面における光ビームの照射領域を変更することができるので、簡易な構成で容易に生理活性物質と検体物質との間における測定精度の低下を抑制することができる。
【００１８】
請求項５に記載の測定装置は、請求項１から請求項４の何れか１項に記載の測定装置において、前記検出手段は、前記取得手段によって取得された前記強度分布情報により示される強度分布に対して空間周波数分解を行って光ビームの周波数毎の強度分布を導出する導出手段と、前記導出手段によって導出された光ビームの周波数毎の強度分布を周波数毎に予め定められた閾値と比較した比較結果に基づいて前記異物を検出する比較手段と、を含んで構成することができる。
【００１９】
請求項６に記載の測定装置は、請求項５に記載の測定装置において、前記導出手段は、前記強度分布情報により示される反射角度毎の強度分布に対してフーリエ変換を行うことにより周波数毎の強度分布を導出することができる。
【００２０】
請求項７に記載の測定装置は、請求項５に記載の測定装置において、前記導出手段は、前記強度分布情報により示される強度分布から所定幅毎の移動平均による強度分布を求め、該移動平均による強度分布と前記強度分布情報により示される強度分布との差分を算出すると共に、算出した差分の最大値と最小値との差を求めることを、前記所定幅を変えながら複数回行うことにより各周波数に応じた強度分布を導出することができる。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の測定装置によれば、生理活性物質と検体物質との間における測定精度の低下を抑制可能な測定装置を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、図面を参照して本発明の測定装置及び測定方法の実施の形態の一例を詳細に説明する。
【００２３】
［第１の実施の形態］
図１〜図４に示すように、本実施の形態のバイオセンサー１０は、下部筐体１１及び上部筐体１２を備えている。上部筐体１２は、断熱部材で構成されており、バイオセンサー１０の上半分全体を覆っている。上部筐体１２内と、外部及び下部筐体１１内との間は、断熱されている。上部筐体１２の手前側は、上方へ開放可能とされており、把手１３が取り付けられている。上部筐体１２の外側には、表示部１４及び入力部１６が設置されている。
【００２４】
表示部１４の一例には、ＣＲＴやＬＣＤ等の表示デバイスが挙げられる。入力部１６の一例には、タッチパネルやキーボード等がある。
【００２５】
また、上部筐体１２の内側には、表示部１４及び入力部１６に信号授受可能に接続され、バイオセンサー１０に設けられている装置各部を制御するための主制御部７１が設けられている。
【００２６】
図２は、上部筐体１２を取り去って、図１の奥側からみたバイオセンサー１０の内部を示す図であり、図３は筐体の内部を上面からみた図、図４は図２の手前側からみた内部の側面図である。
【００２７】
上部筐体１２の内部には、分注ヘッド２０、測定部３０、検体溶液ストック部４０、ピペットチップストック部４２、緩衝液ストック部４４、保冷部４６、測定チップストック部４８、ラジエータ６０、ラジエータ送風ファン６２、水平方向送風ファン６４が備えられている。
【００２８】
ラジエータ６０は、金属製の薄板が積層されて内部に流路が構成されており、流路に温調水を流して、温調水と上部筐体１２内の空気との熱交換を行っている。ラジエータ６０の上部筐体１２と逆側には、ラジエータ送風ファン６２が設けられている。ラジエータ送風ファン６２により、ラジエータ６０で熱交換された空気が、上部筐体１２のＹ方向内側へ送り込まれる。ラジエータ６０には、循環ホース６６が連結されている。
【００２９】
ラジエータ６０の設置された位置に隣接するＹ方向に沿った上部筐体１２の内側には、水平方向送風ファン６４が設けられている。水平方向送風ファン６４により、ラジエータ６０側からの空気が、上部筐体１２のＸ方向内側へ送り込まれる。これにより、上部筐体１２内部の温度調整可能に構成されている。
【００３０】
検体溶液ストック部４０は、検体溶液積層部４０Ａ及び検体溶液セット部４０Ｂで構成されている。検体溶液積層部４０Ａには、検体溶液プレート４０Ｐが、Ｚ方向に積層されて収容されている。
【００３１】
検体溶液プレート４０Ｐは、検体物質を含む検体溶液を貯留するための複数のセル（図示省略）を含んで構成され、各々のセルには、１種または２種以上の異なる検体物質を有機溶媒に溶解した検体溶液が予め貯留されている。
【００３２】
検体溶液セット部４０Ｂには、検体溶液積層部４０Ａに積層された複数の検体溶液プレート４０Ｐの内の一枚が、図示しない搬送機構により検体溶液積層部４０Ａから搬送されてセットされる。
【００３３】
上記検体物質とは、バイオセンサー１０において測定する測定対象となる物質であり、例えば、核酸分子が上げられる。核酸分子としては、核酸または誘導体を挙げることができ、ＤＮＡ、ＲＮＡのほかに、これらの誘導体、すなわち、天然に存在するＤＮＡ、ＲＮＡの一部を改変したものを含む。核酸誘導体としては、例えば、ＤＮＡと類似した構造を有し、ペプチド結合により骨格を形成する化合物であるＰＮＡ（ペプチド核酸）を挙げることができる。
【００３４】
検体溶液プレート４０Ｐの各セルには、この検体物質を溶媒に溶解させた検体溶液が予め貯留されている。
【００３５】
検体物質を溶解する溶媒としては、有機溶媒が用いられている。この有機溶媒としては、検体物質自体の変性などの影響を及ぼさないものが好ましく、具体的には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、γ−ブチルラクトンよりなる群から選択される少なくとも１種を用いることができる。これらの有機溶媒の中でも、ＤＭＳＯを用いることが好ましい。
【００３６】
検体溶液は、上記検体物質と、上記有機溶媒と、を少なくとも含んで構成されており、検体溶液中の検体物質の濃度、及び有機溶媒の濃度は、測定前に予め調整されている。
【００３７】
ピペットチップストック部４２は、ピペットチップ積層部４２Ａ及びピペットチップセット部４２Ｂで構成されている。ピペットチップ積層部４２Ａには、複数のピペットチップを保持するピペットチップストッカー４２Ｐが、Ｚ方向（鉛直方向）に積層されて収容されている。ピペットチップセット部４２Ｂには、１枚のピペットチップストッカー４２Ｐが、図示しない搬送機構によりピペットチップ積層部４２Ａから搬送されてセットされる。
【００３８】
緩衝液ストック部４４は、ボトル収容部４４Ａ及び緩衝液供給部４４Ｂで構成されている。ボトル収容部４４Ａには、緩衝液が貯留された複数本のボトル４４Ｃが収容されている。
【００３９】
緩衝液としては、例えば公知の緩衝溶液（化学便覧応用編改訂２版、１３１２頁〜１３２０頁）を基本に、食塩、界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ２０など）、金属イオン（マグネシウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなど）、安定化剤（ＤＴＴなど）などを添加したものを用いることができる。特に、ＰＢＳ緩衝液（リン酸緩衝液生理食塩水）、Ｔｒｉｓ緩衝液、ＨＥＰＥＳ緩衝液などが好ましく用いられる。
【００４０】
緩衝液供給部４４Ｂには、緩衝液プレート４４Ｐがセットされている。緩衝液プレート４４Ｐは、複数筋に区画されており、各々の区画には濃度の異なる緩衝液が貯留されている。また、緩衝液プレート４４Ｐの上部には、分注ヘッド２０のアクセス時にピペットチップＣＰが挿入される孔Ｈが構成されている。緩衝液プレート４４Ｐへは、ホース４４Ｈによりボトル４４Ｃから緩衝液が供給される。
【００４１】
緩衝液供給部４４Ｂの隣には、補正用プレート４５が配置され、その隣に保冷部４６が配置されている。補正用プレート４５は、緩衝液中の濃度調整を行うためのプレートであり、マトリクス状に複数セルが構成されている。保冷部４６には、冷蔵の必要な検体溶液が配置される。保冷部４６は低温とされており、この上で検体溶液は低温状態に保たれる。
【００４２】
測定チップストック部４８には、測定チップ収容プレート４８Ｐがセットされている。測定チップ収容プレート４８Ｐには、測定チップとしての測定スティック５０が複数本収納されている。
【００４３】
図３及び図５に示すように、測定チップストック部４８と測定部３０との間には、測定チップ搬送機構４９が備えられている。測定チップ搬送機構４９は、測定スティック５０を両側から挟み込んで保持する保持アーム４９Ａ、保持アーム４９Ａを指示する支持部材４９Ｅ、支持部材４９Ｅを支持する支持部材４９Ｆ、駆動部４９Ｄ、ボールねじ４９Ｈ、ガイドレール４９Ｇを含んで構成されている。駆動部４９Ｄは、ボールねじ４９Ｈを回転駆動し、主制御部７１に信号授受可能に接続されている。
【００４４】
ボールねじ４９Ｈ及びガイドレール４９Ｇは、Ｘ方向に平行配置されている。支持部材４９Ｆは、ボールねじ４９Ｈとガイドレール４９ＧとにＸ方向に架け渡されている。支持部材４９Ｅが、駆動部４９Ｄの駆動によるボールねじ４９Ｈの回転によってガイドレール４９Ｇに沿ってＹ方向に移動されることで、保持アーム４９Ａがガイドレール４９Ｇに沿ってＹ方向に移動される。
【００４５】
測定の際には、１本の測定スティック５０が測定チップ搬送機構４９により測定チップ収容プレート４８Ｐから搬送レール４９Ｃ上に載せられ、保持アーム４９Ａにより挟持されつつ測定部３０へ移動してセットされる。
【００４６】
測定スティック５０は、図６及び図７に示すように、誘電体ブロック５２、流路部材５４、及び保持部材５６で構成されている。
【００４７】
誘電体ブロック５２は、光ビームに対して透明な透明樹脂等で構成されており、断面が台形の棒状とされたプリズム部５２Ａ、及び、プリズム部５２Ａの両端部にプリズム部５２Ａと一体的に形成された被保持部５２Ｂを備えている。プリズム部５２Ａの互いに平行な２面の内の広い側の上面には、金属膜５７が形成されている。誘電体ブロック５２は、いわゆるプリズムとして機能し、透光性を有している。
バイオセンサー１０での測定の際には、プリズム部５２Ａの対向する互いに平行でない２つの側面の内の一方から光ビームが入射され、他方から金属膜５７と誘電体ブロック５２との界面で全反射された光ビームが出射される。
【００４８】
プリズム部５２Ａの両側面には、上側の端辺に沿って保持部材５６と係合される係合凸部５２Ｃが形成されている。また、プリズム部５２Ａの下側には、側端辺に沿って搬送レール４９Ｃと係合されるフランジ部５２Ｄが形成されている。
【００４９】
図７に示すように、流路部材５４は、６個のベース部５４Ａを備え、ベース部５４Ａの各々に４本の円筒部材５４Ｂが立設されている。ベース部５４Ａは、３個のベース部５４Ａ毎に、立設された円筒部材５４Ｂのうちの１本の上部が連結部材５４Ｄによって連結されている。流路部材５４は、軟質で弾性変形可能な材料、例えば非晶質ポリオフィレンエラストマーで構成することができる。このように、流路部材５４を、弾性変形可能な材料で構成することにより、誘電体ブロック５２との密着性を高め、誘電体ブロック５２との間に構成される液体流路５５の密閉性を確保することができる。
【００５０】
ベース部５４Ａには、図８及び図９に示すように、底面側に略Ｓ字状の２本の流路溝５４Ｃが形成されている。流路溝５４Ｃは、端部の各々が１の円筒部材５４Ｂの中空部と連通されている。
【００５１】
ベース部５４Ａは、底面が誘電体ブロック５２の測定面（上面）と密着されることにより、流路溝５４Ｃと誘電体ブロック５２の上面との間に構成される空間と前記中空部とで、液体流路５５が構成される。１個のベース部５４Ａには、２本の液体流路５５が構成される。各々の液体流路５５において、円筒部材５４Ｂの上端面に液体流路５５の出入口５３が構成される。
【００５２】
ここで、２本の液体流路５５のうち、１本は測定流路５５Ａとして用いられ、他の１本は参照流路５５Ｒとして用いられる。測定流路５５Ａとは、図１０（Ｂ）に示すように、生理活性物質の固定された測定領域Ｅ１を有する流路であり、参照流路５５Ｒとは、図１０（Ａ）に示すように、生理活性物質の固定されていない参照領域Ｅ２からなる流路である。
【００５３】
詳細には、測定流路５５Ａに位置する金属膜５７の表面には、図１０（Ｂ）に示すように、予め表面に生理活性物質の固定されたリンカー層５７Ａが形成されている。リンカー層５７Ａは、生理活性物質を金属膜５７上に固定化するための層であって、リンカー層５７Ａの官能基を介して生理活性物質を共有結合させることによって、金属膜５７上に生理活性物質を固定化している。
【００５４】
生理活性物質は、測定対象である検体物質と相互作用する物質である。生理活性物質としては、測定対象である検体物質と相互作用するものであれば特に限定されず、例えば免疫蛋白質、酵素、微生物、核酸、低分子有機化合物、非免疫蛋白質、免疫グロブリン結合性蛋白質、糖結合性蛋白質、糖を認識する糖鎖、脂肪酸もしくは脂肪酸エステル、あるいはリガンド結合能を有するポリペプチドもしくはオリゴペプチドなどが挙げられる。
【００５５】
この生理活性物質上に上記検体物質が供給されると、供給された検体物質が生理活性物質の反応性基と反応する官能基を有する場合には、生理活性物質と検体物質との間で相互作用（すなわち、結合）が生じる。このため、この生理活性物質に検体溶液を供給して検体物質を接触させることにより、生理活性物質と相互作用する検体物質を検出または相互作用を測定することができ、測定領域Ｅ１は、検体物質と、生理活性物質Ｄとの相互作用を測定するための領域として機能する。
【００５６】
また、図１０（Ａ）に示すように、参照流路５５Ｒに位置する金属膜５７の表面には、図１０（Ａ）に示すように、生理活性物質が表面に固定化されていないリンカー層５７Ｒが形成されている。リンカー層５７Ｒは、上記測定流路５５Ａに形成されているリンカー層５７Ａとは異なり、生理活性物質が表面に固定化されておらず、検体物質との相互作用が生じ得ない層であり、参照領域Ｅ２は、上記測定領域Ｅ１における測定結果を補正するために設けられた領域である。
【００５７】
測定流路５５Ａ及び参照流路５５Ｒには、図８に示すように、各々後述する光ビームＬ１、Ｌ２が入射される。光ビームＬ１、光ビームＬ２は、図９に示すように、ベース部５４Ａの中心線Ｍ上に配置されるＳ字の屈曲部分に照射される。すなわち、測定流路５５Ａにおける光ビームＬ１の照射領域が測定領域Ｅ１となり、参照流路５５Ｒにおける光ビームＬ２の照射領域が参照領域Ｅ２となる。
【００５８】
なお、以下では、光ビームＬ１及び光ビームＬ２を総称する場合には、光ビームＬと称して説明する。
【００５９】
測定スティック５０の保持部材５６は、長尺とされ、上面部材５６Ａ及び２枚の側面板５６Ｂが蓋状に構成された形状とされている。側面板５６Ｂには、誘電体ブロック５２の係合凸部５２Ｃと係合される係合孔５６Ｃ、及び、光ビームＬ１、Ｌ２の光路に対応する部分に窓５６Ｄが形成されている。保持部材５６は、係合孔５６Ｃと係合凸部５２Ｃとが係合されて、誘電体ブロック５２に取り付けられる。なお、流路部材５４は、保持部材５６と一体成形されており、保持部材５６と誘電体ブロック５２の間に配置される。
【００６０】
上面部材５６Ａには、流路部材５４の円筒部材５４Ｂに対応する位置に、受部５９が形成されている。受部５９は略円筒状とされている。なお、受部５９は、図１０に示すように、流路部材５４に向けて狭くなるテーパー状であることが好ましい。
【００６１】
分注ヘッド２０は、図２に示すように、上部筐体１２内の上部に設けられ、水平駆動機構２２により矢印Ｘ方向に移動可能とされている。水平駆動機構２２は、ボールねじ２２Ａ、モータ２２Ｂ、ガイドレール２２Ｃにより構成されている。ボールねじ２２Ａ及びガイドレール２２Ｃは、Ｘ方向に配置されている。ガイドレール２２Ｃは平行に２本配置され、そのうちの１本はボールねじ２２Ａの下側に所定間隔離れて配置されている。分注ヘッド２０は、モータ２２Ｂによるボールねじ２２Ａの回転により、ガイドレール２２Ｃに沿ってＸ方向に移動される。
【００６２】
分注ヘッド２０には、分注ヘッド２０を矢印Ｚ方向に移動させる鉛直駆動機構２４が設けられている。鉛直駆動機構２４は、図１１に示すように、モータ２４Ａ及びＺ方向に配置された駆動軸２４Ｂを含んで構成され、分注ヘッド２０をＺ方向に移動させる。
【００６３】
分注ヘッド２０によりアクセスされる、保冷部４６、補正用プレート４５、緩衝液供給部４４Ｂ（緩衝液プレート４４Ｐ）、測定部３０（測定スティック５０）、検体溶液セット部４０Ｂ（検体溶液プレート４０Ｐ）、及びピペットチップセット部４２Ｂ（ピペットチップストッカー４２Ｐ）は、この順にＸ方向（分注ヘッド２０の移動方向）に配置されている。
【００６４】
図１１に示すように、分注ヘッド２０は、１２本の分注管２０Ａを備えている。分注管２０Ａは、Ｘ方向と直交するＹ方向に沿って１列に配列されている。分注管２０Ａの先端部には、ピペットチップＣＰが取付けられている。ピペットチップＣＰは、ピペットチップストッカー４２Ｐに収容されており、必要に応じて交換可能とされている。
【００６５】
バイオセンサー１０における測定時には、分注管２０Ａにより、測定スティック５０へ検体溶液や緩衝液が供給される。この分注管２０Ａは、隣り合う２本で一対とされ、１の液体流路５５の出入り口に１本ずつ対応させて使用される。検体溶液、及び緩衝液などの液体の供給は、分注ヘッド２０を、保冷部４６、及び検体溶液セット部４０Ｂ上各々へ移動させ、隣り合う一対の分注管２０Ａの一方（計６本）に取り付けられたピペットチップＣＰで各液体を吸引する。
【００６６】
なお、吸引した上記各種液体を測定スティック５０の複数の液体流路５５各々に供給する場合には、この液体流路５５に供給するための液体の吸引量は、２本分の液体流路５５、すなわち１本の測定流路５５Ａと１本の参照流路５５Ｒとの双方に液体を供給可能な程度の量である。そして、液体を吸引した６本の分注管２０Ａ側のピペットチップＣＰを、測定スティック５０の測定流路５５Ａ側の片方の出入口５３（以下「供給口５３Ａ」という）へ挿入すると共に、他方の列の６本の分注管２０Ａに取り付けられたピペットチップＣＰを他方の出入口５３（以下「排出口５３Ｂ」という）へ挿入する。そして、供給口５３Ａ側の分注管２０Ａから半量の液体を吐出すると共に、排出口５３Ｂ側の分注管２０Ａで液体を吸入することにより行われる。続いて、参照流路５５Ｒ側へも、同様にしてピペットチップＣＰの残り半量の液体が供給される。
【００６７】
図１２に示すように、測定部３０は、光学定盤３２、光出射部３４、ＣＣＤ３６Ｂを含んで構成されている。図１２では、測定スティック５０の誘電体ブロック５２と流路部材５４以外の部材は省略されている。光学定盤３２には、側方向から見て、上部中央の水平平面で構成される定盤レール部３２Ａ、定盤レール部３２Ａから離れる方向に向かって低くなる出射傾斜部３２Ｂ、定盤レール部３２Ａを挟んで出射傾斜部３２Ｂと逆側に配置される受光傾斜部３２Ｃが形成されている。定盤レール部３２Ａには、Ｙ方向沿って測定スティック５０がセットされる。光学定盤３２の出射傾斜部３２Ｂには、測定スティック５０へ向かって光ビームＬを出射する光出射部３４が設置されている。また、受光傾斜部３２Ｃには、ＣＣＤ３６Ｂが設置されている。
【００６８】
光出射部３４は、図１３に示すように、一本の測定流路５５Ａと１本の参照流路５５Ｒとからなる領域毎に対応して設けられており、誘電体ブロック５２を介して測定流路５５Ａの測定領域Ｅ１へ向かって光ビームＬ１を照射する光出射部３４Ａと、誘電体ブロック５２を介して参照流路５５Ｒの参照領域Ｅ２へ向かって光ビームＬ２を照射する光出射部３４Ｒと、を含んで構成されている。
【００６９】
光出射部３４Ａ及び光出射部３４Ｒは、各々光源３５と、レンズユニット３７を含んで構成されている。レンズユニット３７は、光源３５側から誘電体ブロック５２配置側に向かって順に、コリメータレンズ８０、平行平面レンズ８２、ロッドレンズ８４、及びシリンドリカルレンズ８６が順に配列されて構成されている。
【００７０】
光源３５としては、レーザ光を出射するレーザ光源を用いることができる。
【００７１】
光源３５から発散光状態で出射した光ビームは、コリメータレンズ８０によって平行光化された後、平行平面レンズ８２を透過して、ロッドレンズ８４に入射する。ロッドレンズ８４に入射した光は、ロッドレンズ８４によって所定方向に集光された後に、シリンドリカルレンズ８６によって金属膜５７と誘電体ブロック５２との界面に集光される。
【００７２】
平行平面レンズ８２は、入射された光ビームの入射角度に応じた出射角度で光ビームを出射する。
図１５に示すように、平行平面レンズ８２は、回転円盤７４上に設けられている。回転円盤７４は、回転円盤７４を支持すると共に回転円盤７４の回転軸として機能する支持部材７６を介してモータ７２に接続されている。モータ７２は、上記制御部７０に信号授受可能に接続されており、制御部７０によるモータ７２の駆動による回転円盤７４の回転に伴って、光源３５から平行平面レンズ８２に入射される光ビームＬの入射角度を変更することにより、平行平面レンズ８２を透過することによって出射される光ビームの平行平面レンズ８２の板面に対する出射角度を変更可能に設けられている。
【００７３】
このため、図１３に示すように、光源３５から出射された光ビームＬが、平行平面レンズ８２の板面に対して直交する方向に入射された場合と、平行平面レンズ８２の板面に対して直交する方向から所定角度傾いた状態で光ビームＬが入射された場合と、における、誘電体ブロック５２と金属膜５７との界面におおける光ビームＬの照射領域を、平行平面レンズ８２の回転前とは異ならせることが可能に構成されている。
【００７４】
なお、平行平面レンズ８２の位置、大きさ及び、回転可能な回転角度は、各平行平面レンズ８２を介して照射される対象となる参照領域Ｅ２または測定領域Ｅ１の領域内から外れない程度に、予め調整されているものとする。
【００７５】
誘電体ブロック５２に入射された光ビームＬは、上述のように、誘電体ブロック５２と金属膜５７との界面に集光されるので、この界面に対して種々の入射角θで入射する成分を含むこととなる。なお、この入射角θは、全反射角以上の角度とされる。そこで、光ビームＬが、誘電体ブロック５２と金属膜５７との界面で全反射し、この反射した光ビームＬには、種々の反射角で反射する成分が含まれることになる。
【００７６】
なお、光ビームＬは、この界面に対してｐ偏光で入射される。そのようにするためには、予め光源３５各々を、その偏光方向が所定方向となるように配設すればよい。
【００７７】
ＣＣＤ３６Ｂは、レンズユニット３６Ａ、ＣＣＤ（Ｃｈａｒｇｅ−Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｄｅｖｉｃｅ）３６Ｂを含んで構成されている。レンズユニット３６Ａは、図示を省略するコリメータレンズを含んで構成されている。ＣＣＤ３６Ｂに入射され光ビームは、このコリメータレンズによって平行光化された後に、ＣＣＤ３６Ｂによって検出される。
【００７８】
ＣＣＤ３６は、複数のフォトダイオードが配設されてなるフォトダイオードアレイであり、光ビームＬの進行方向に対してフォトダイオード配設方向がほぼ直角となる向きに配設されている。したがって、上記界面において種々の反射角で全反射した光ビームＬの各成分を、それぞれ異なるフォトダイオードが受光することになる。
【００７９】
ＣＣＤ３６で検出された検出信号は、主制御部７１に出力される。
主制御部７１は、信号処理部３８、メモリ１７、制御部７０を含んで構成されている。制御部７０は、信号処理部３８、メモリ１７に信号授受可能に接続されるとともに、上記表示部１４、入力部１６、駆動部４９Ｄ、モータ２２Ｂ、光源３５、及びモータ７２に信号授受可能に接続されている。ＣＣＤ３６Ｂは、信号処理部３８に信号授受可能に接続されている。
【００８０】
信号処理部３８は、入力された強度分布情報に基づいて所定の処理が行なわれ、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２での屈折率変化データが求められ、制御部７０へ出力される。
【００８１】
この屈折率変化データは、全反射された光ビームＬ１、Ｌ２の暗線位置に基づいて求められるものである。金属膜５７の界面に、特定の入射角で入射した光ビームＬ１及び光ビームＬ２は、金属膜５７と生理活性物質との界面に表面プラズモンを励起させ、これにより、この入射角で入射した光ビームＬ１、光ビームＬ２の反射光の強度が鋭く低下して暗線として観察される。この暗線となる光ビームＬ１、光ビームＬ２の入射角が全反射減衰角θＳＰであり、生理活性物質と検体物質との反応に応じた全反射減衰角θＳＰの変化が、屈折率変化データとなる。
【００８２】
制御部７０は、屈折率変化データに基づいて、生理活性物質と検体物質との反応（すなわち、相互作用）を測定し、測定結果を表示部１４に表示する。
【００８３】
図１６には、本実施の形態に係る信号処理部３８の構成を示す機能ブロック図が示されている。
信号処理部３８は、ＣＣＤ３６Ｂから入力された二次元の強度分布情報（二次元の画像）に対して畳み込み演算を行なって１次元の強度分布を示す強度分布情報を導出する畳み込み演算部８９と、導出された強度分布情報を記憶する強度分布情報記憶部８１と、強度分布情報に基づいて暗線位置の検出を行なう暗線位置検出部８５と、強度分布情報に基づいて異物の有無を検出する検出部８７と、暗線位置検出部８５により検出された暗線位置に基づいて屈折率変化データを導出する変化データ導出部８８と、を備えている。
【００８４】
なお、強度分布情報により示される２次元の画像には、界面において全反射された２本の光ビームＬ１、及び光ビームＬ２の像が含まれている。このため、本実施の形態に係る畳み込み演算部８９は、強度分布情報により示される２次元の画像の光ビームＬ１、光ビームＬ２の像の領域毎に畳み込み演算を行なって、光ビームＬ１、及び光ビームＬ２の１次元の強度分布を示す強度分布情報をそれぞれ導出するものとされている。
【００８５】
本実施形態のバイオセンサー１０においては、検体物質と生理活性物質との相互作用の測定時には、制御部７０では、図１７に示す処理ルーチンが実行される。
【００８６】
なお、上述のように、光出射部３４から１本の誘電体ブロック５２の複数の測定領域Ｅ１と参照領域Ｅ２各々に光ビームＬ１及び光ビームＬ２各々が照射されることにより、信号処理部３８には、複数の測定領域Ｅ１と複数の参照領域Ｅ２各々から強度分布情報が入力される。以下では、説明を簡略化するために、１本の誘電体ブロック５２の複数の測定領域Ｅ１と複数の参照領域Ｅ２の内の、１対の測定領域Ｅ１と参照領域Ｅ２のみから強度分布情報が入力されるものとして説明する。
【００８７】
ユーザが入力部１６を操作することによって、入力部１６からバイオセンサー１０における測定開始を指示する指示信号が入力された後に、１本の測定スティック５０が測定部３０へセットされる度に、制御部７０では、図１７に示す処理ルーチンが実行される。なお、図１７に示す処理ルーチンは、メモリ１７に予め記憶されているものとする。
【００８８】
この測定スティック５０の測定部３０へのセットとは、制御部７０が、１本の測定スティック５０を測定チップ搬送機構４９により測定チップ収容プレート４８Ｐから測定部３０へ移動してセットするように駆動部４９Ｄを制御することによって行われる。このように測定部３０にセットされることにより、測定スティック５０は、測定チップ搬送機構４９により定盤レール部３２Ａに搬送されて、測定対象とする測定流路５５Ａの測定領域Ｅ１及び参照流路５５Ｒの参照領域Ｅ２各々に、光ビームＬ１、光ビームＬ２が入射される位置に配置される。
【００８９】
ステップ１００では、測定指示信号を光源３５に出力する。光源３５は、測定指示信号が入力されると、参照領域Ｅ２及び測定領域Ｅ１各々に、光ビームＬ１及び光ビームＬ２各々を出射する。
【００９０】
参照領域Ｅ２及び測定領域Ｅ１各々に入射された光ビームＬ１及び光ビームＬ２各々は、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２各々で全反射され、発散しながら誘電体ブロック５２のプリズム面を通って外部に射出される。外部に射出された光ビームＬ１、Ｌ２は、レンズユニット３６Ａを経てＣＣＤ３６Ｂの受光面に結像され、受光面に結像した像を示す二次元の強度分布情報が生成されて信号処理部３８へ出力される。
【００９１】
信号処理部３８では、入力された二次元の強度分布情報に基づいて、屈折率変化データを導出すると共に、光ビームＬ１及び光ビームＬ２の光路中における異物の有無を検出する（詳細後述）。信号処理部３８において導出された屈折率変化データと、異物の有無を示す情報と、は制御部７０に出力される。
【００９２】
次のステップ１０２では、信号処理部３８から光強度分布を示す強度分布情報及び異物の有無を示す情報が入力されるまで否定判断を繰り返し、肯定されると、ステップ１０４へ進み、入力された強度分布情報及び異物の有無を示す情報をメモリ１７に記憶する。
【００９３】
次のステップ１０６では、光ビームＬ１及び光ビームＬ２の光路上に異物が有るか否かを判断する。
ステップ１０６の処理は、上記ステップ１０４でメモリ１７に記憶した異物の有無を示す情報が、異物有を示す異物有情報であるか、または異物無を示す異物無情報であるかを判別することによって判断可能である。
【００９４】
ステップ１０６で肯定されて、光ビームＬ１及び光ビームＬ２の光路中に異物が存在すると判別されると、ステップ１０８ヘ進み、上記ステップ１０４でメモリ１７に記憶した強度分布情報と異物の有無を示す情報とを消去した後に、ステップ１１０へ進む。ステップ１１０では、平行平面レンズ８２を予め定めた所定角度（例えば、５°）支持部材７６を回転軸として回転駆動することを示す駆動指示信号をモータ７２に出力した後に、上記ステップ１００へ戻る。
【００９５】
モータ７２に駆動指示信号が入力されると、モータ７２が駆動して、この駆動による回転円盤７４の回転に伴って、光源３５から出射された光ビームＬの平行平面レンズ８２の板面に対する入射角が変化する。このため、光源３５から出射された光ビームＬの平行平面レンズ８２を介して出射される光ビームの出射角度が回転円盤７４の回転前とは異なる角度となる。このため、光源３５から出射された光ビームＬの光路は、平行平面レンズ８２を透過することによって変化して、誘電体ブロック５２と金属膜５７との界面の、平行平面レンズ８２の回転前とは異なる領域に、光ビームが照射される。
【００９６】
このように、上記ステップ１０６の判断で肯定されるまで、上記ステップ１００からステップ１１０の処理が繰り返されることによって、例えば、図１３及び図１４に示すように、平行平面レンズ８２の回転駆動前には、光源３５から射出される光ビームＬ１の光路中に存在する異物として、誘電体ブロック５２内に泡Ｂが存在した場合であっても、平行平面レンズ８２の回転駆動によって、図２５（Ａ）及び図２５（Ｂ）に示すように、誘電体ブロック５２に入射される光ビームＬ１の位置が変更されて、誘電体ブロック５２と金属膜５７との界面における光ビームＬ１の入射領域が泡Ｂを避けて入射された領域となるように変更される。
【００９７】
上記ステップ１０６で肯定されて、光路中に異物が存在しないことを判別すると、ステップ１１２へ進み、上記ステップ１０４でメモリ１７に記憶した参照領域Ｅ２による強度分布情報に基づく屈折率データにより示される暗線位置と、測定領域Ｅ１による強度分布情報に基づく屈折率データにより示される暗線位置との差分に基づいて、生理活性物質と検体物質との相互作用を示す情報を算出する。次のステップ１１４において、ステップ１１２で算出した測定結果を表示部１４に表示した後に、本ルーチンを終了する。
【００９８】
。
次に、上記ステップ１００の処理によって測定指示信号が光源３５に出力されることによって、ＣＣＤ３６Ｂから入力された強度分布情報に基づいて、信号処理部３８で実行される屈折率データの導出処理及び異物の有無を検出する検出処理について説明する。
【００９９】
図１８（Ａ）には、強度分布情報により示される画像の一例が示されている。
同図に示されるように、強度分布情報により示される画像には、測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２で全反射された２本の光ビームＬ１、Ｌ２の像が含まれている。
【０１００】
信号処理部３８では、強度分布情報が入力されると、図１９に示す屈折率変化データ導出処理を行う。
信号処理部３８では、図１９に示すように、ステップ２００において、ＣＣＤ３６Ｂから入力された強度分布情報により示される画像の光ビームＬ１の像が含まれる領域及び光ビームＬ２の像が含まれる領域の画像に対して畳み込み演算部８９において各々畳み込み演算を行なって光ビームＬ１、光ビームＬ２の１次元の強度分布を示す強度分布情報をそれぞれ導出する。図１８（Ｂ）には、光ビームＬ２の像が含まれる領域の画像に対して畳み込み演算を行なって導出された強度分布情報により示される光ビームＬ２の１次元の強度分布の一例が示されている。
【０１０１】
次のステップ２０１において、ステップ２００で導出した光ビームＬ１及び光ビームＬ２の強度分布情報は、強度分布情報記憶部８１に記憶される。
【０１０２】
次のステップ２０２では、強度分布情報記憶部８１から光ビームＬ１及び光ビームＬ２の強度分布情報を順次読み出して、各強度分布情報により示される強度分布から暗線位置の検出を行なう。なお、本実施の形態に係る暗線位置検出部８５では、図２０（Ａ）〜図２０（Ｅ）に示される処理を行なうことにより暗線位置の検出を行なう。
【０１０３】
すなわち、暗線位置検出部８５は、強度分布情報により示される強度分布（図２０（Ａ））に対して平滑化処理を行なって平滑化した強度分布を求める（図２０（Ｂ））。そして、暗線位置検出部８５は、強度分布情報により示される強度分布から平滑化した強度分布を除算して差分強度分布を導出する（図２０（Ｃ））。そして、暗線位置検出部８５は、導出した差分強度分布により示される各強度に所定閾値を加算する（図２０（Ｄ））。そして、暗線位置検出部８５では、この所定閾値が加算された差分強度分布において強度がゼロ以下となる部分を特定し（図２０（Ｆ））、強度がゼロ以下となる部分の面積の重心位置を求めることにより暗線位置を検出する。検出した暗線位置を示す情報は、変化データ導出部８８に出力される。
【０１０４】
次のステップ２０４では、検出部８７によって、強度分布情報記憶部８１から光ビームＬ１及び光ビームＬ２の強度分布情報を順次読み出し、各強度分布情報により示される強度分布に対して空間周波数分解を行なって光ビームの周波数毎の強度分布を導出し、光ビームの周波数毎の強度分布を、周波数毎に予め定められた閾値と比較することにより、光出射部３４から出射された光ビームＬ１及び光ビームＬ２各々が、誘電体ブロック５２と金属膜５７との界面で全反射された後に、ＣＣＤ３６Ｂに到るまでの光路上に異物が存在するか否かを評価する。
【０１０５】
なお、この異物とは、この光路上に存在する埃や泡等を示している。とくに、誘電体ブロック５２上には塵や埃等の異物が付着しやすく、また、誘電体ブロック５２のプリズム部５２Ａ内には、プリズム部５２Ａの製造時等に内部に混入した泡等の異物が存在する場合がある。このような異物が光路上に存在すると、信号処理部３８に入力され強度分布情報の精度の低下が発生し、バイオセンサー１０における生理活性物質と検体物質との相互作用の測定精度の低下をひきおこす場合がある。そこで、本実施の形態のバイオセンサー１０では、検出部８７によって、上記光路上における異物の有無を検出する。
【０１０６】
本実施の形態に係る検出部８７は、強度分布情報により示される強度分布から所定幅毎の移動平均による強度分布を求め、この移動平均による強度分布と前記分布情報により示される強度分布との差分を行って当該差分の最大値と最小値の差を求めることを、所定幅を変えながら複数回行なうことにより周波数毎の強度分布を導出する。
【０１０７】
すなわち、例えば、強度分布情報により示される強度分布が図２１（Ａ）に示されるような場合、例えば、各強度値の前後８６ｐｉｘｅｌずつ（１７３ｐｉｘｅｌの幅ずつ）各強度値を平均化し、平均化した強度値をその幅の中心値の値としてプロットすることにより、図２１（Ｂ）に示されるように、移動平均による強度分布を求める。そして、この移動平均による強度分布と強度分布情報により示される強度分布との差分を行って、図に示されるような差分の強度分布を求める。これにより、強度分布情報により示される強度分布に含まれるノイズによる高周波成分が抽出される。
【０１０８】
さらに、検出部８７は、図２２に示されるような差分の強度分布の最大値ＭＡＸから最小値ＭＩＮを減算して最大ノイズ量を求める。この最大ノイズ量は、誘電体ブロック５２にゴミ等の異物が付着したり、レンズユニット３４Ｂに傷等の異物が発生したことなどにより光ビームＬ１及び光ビームＬ２に多くのノイズが含まれる場合に大きな値になる。そこで、検出部８７は、異物を識別するための閾値として、最大ノイズ量に基づいて異物を識別するための閾値を、上記強度値の幅毎に予め定めておく。
【０１０９】
本実施の形態に係る検出部８７では、このような処理を、強度分布を求めるときの強度値の前後の幅としての所定幅を変えながら複数回行って、段階毎に強度分布情報により示される強度分布に含まれる所定周波数以上の高周波成分のノイズ量を求める。そして、検出部８７では、上記所定幅毎の最大ノイズ量を、この幅毎に予め定められた閾値と比較することにより、光路中への異物の有無を検出する。
【０１１０】
図２３（Ａ）及び図２４（Ａ）には、強度分布情報により示される強度分布の一例が実線で示されており、当該強度分布の各強度値の前後をそれぞれ３ｐｉｘｅｌ、２１ｐｉｘｅｌ、１７３ｐｉｘｅｌずつ各強度値を平均化し、平均化した強度値をその幅の中心値の値としてプロットした移動平均による強度分布が一点鎖線、２点鎖線、破線でそれぞれ示されている。
【０１１１】
また、図２３（Ｂ）には、図２３（Ａ）に示される各移動平均による強度分布と強度分布情報により示される強度分布の差分を行って差分の強度分布を求め、当該差分の強度分布の最大値ＭＡＸから最小値ＭＩＮより求められる最大ノイズ量を、移動平均を求める際に平均化したピクセル数毎にプロットしたグラフが実線で示されており、図２４（Ｂ）には、図２４（Ａ）に示される各移動平均による強度分布と強度分布情報により示される強度分布の差分を行って差分の強度分布を求め、当該差分の強度分布の最大値ＭＡＸから最小値ＭＩＮより求められる最大ノイズ量を、移動平均を求める際に平均化したピクセル数毎にプロットしたグラフが実線で示されている。また、図２３（Ｂ）及び図２４（Ｂ）には、閾値が破線で示されている。
【０１１２】
この最大ノイズ量は、誘電体ブロック５２にゴミが付着したり、レンズユニット３４Ｂに傷が発生したことなどにより光ビームＬ１及び光ビームＬ２の光路中に異物が存在することで光ビームＬ１及び光ビームＬ２にノイズが多く含まれる場合、大きな値になる。
【０１１３】
そこで、検出部８７は、最大ノイズ量が全て閾値よりも以下である場合、光路中に異物が無いことを示す異物無情報を変化データ導出部８８へ出力する。一方、最大ノイズ量が閾値よりも大きい部分がある場合には、光路中に異物が有ることを示す異物有情報を変化データ導出部８８へ出力する。
【０１１４】
次のステップ２０６では、暗線位置検出部８５により検出された光ビームＬ１及び光ビームＬ２の暗線位置の差分を求め、屈折率変化データとして制御部７０に出力するとともに、検出部８７から入力された異物の有無を示す情報として異物有情報または異物無情報を制御部７０へ出力した後に、本屈折率変化データ導出処理を終了する。
【０１１５】
以上説明したように本実施の形態におけるバイオセンサー１０によれば、光源３５から出射された光ビームＬが光検出部３６に到る光路中に異物が存在することを検出した場合には、平行平面レンズ８２の入射される光軸に対する角度を変更することができる。
従って、光源３５から出射された光ビームが光検出部３６に到る光路中に存在する異物を避けるように、光ビームの光路を変更することができるので、光ビームＬ１及び光ビームＬ２の各々光路中に異物が存在することによる測定精度の低下を抑制することができる。
【０１１６】
また、上記ステップ１００からステップ１１４の処理を、同一の測定スティック５０内の複数の各参照領域Ｅ２及び測定領域Ｅ１毎に行えば、同一の測定スティック５０に照射される光ビームＬ１及び光ビームＬ２の各々について、個々に、異物を避けて光ビームが界面に照射されるように光ビームの光路を変更することができる。このため、精度良く異物を避けることができ、詳細な制御を行うことができる。
【０１１７】
［第２の実施の形態］
第１の実施の形態では、信号処理部３８における屈折率データの導出処理及び異物の有無の検出時において、ＣＣＤ３６Ｂから入力された強度分布情報により示される強度分布から移動平均による移動平均による強度分布を求めることによって、屈折率データの導出処理及び異物の有無を検出する検出処理を行う場合を説明したが、本実施の形態では、強度分布情報により示される強度分布に対してフーリエ変換を行うことにより空間周波数分解を行なって光ビームの周波数毎の強度分布を導出する場合の形態例について説明する。
【０１１８】
第２の実施の形態に係るバイオセンサー１０の構成及び信号処理部３８の構成は、上記第１の実施の形態と同一であるので、ここでの説明は省略する。
【０１１９】
なお、第２の実施形態に係る信号処理部３８の検出部８７（図１６参照。）では、強度分布情報により示される強度分布に対してフーリエ変換として高速フーリエ変換を行うことにより周波数毎の強度分布を求め、周波数毎に予め定められた閾値と比較することにより異物の有無を検出するものとする。
【０１２０】
図２６には、第２の実施の形態に係る信号処理部３８により実行される屈折率変化データ導出処理の流れを示した。なお、同図における図１９と同一の処理には図１９と同一の符号を付して、その説明を省略する。
【０１２１】
ステップ３００では、強度分布情報により示される強度分布に対して高速フーリエ変換を行うことにより周波数毎の強度分布を求める。
これにより、例えば、強度分布情報により示される強度分布が図２７（Ａ）に示されるような場合、図２７（Ｂ）に示されるように周波数毎の強度分布に変換され、また、強度分布情報により示される強度分布が図２８（Ａ）に示されるような場合、図２８（Ｂ）に示されるように周波数毎の強度分布に変換される。
【０１２２】
そして、変換された周波数毎の強度分布を周波数毎に予め定められた閾値と比較する。なお、この閾値は、予め周波数毎に、異物が存在することを判別するための閾値を測定前に実験等により求めて予め設定しておけばよい。図２９（Ａ）には、図２７（Ｂ）に示されるように周波数毎の強度分布を周波数毎に予め定められた閾値と比較した結果が示されており、また、図２９（Ｂ）には、図２６（Ｂ）に示されるように周波数毎の強度分布を周波数毎に予め定められた閾値と比較した結果の一例を示した。
【０１２３】
上記のように、変換された周波数毎の強度分布を周波数毎に予め定められた閾値と比較し、周波数毎の強度分布が全て閾値よりも以下である場合、光ビームＬの光路中に異物が存在しないことを示す異物無し情報を変化データ導出部８８へ出力し、周波数毎の強度分布において閾値より大きい部分がある場合、異物有りを示す情報を変化データ導出部８８へ出力する。
【０１２４】
以上説明したように本実施の形態におけるバイオセンサー１０によれば、光源３５から出射された光ビームＬが光検出部３６に到る光路中に異物が存在することを検出した場合には、平行平面レンズ８２の入射される光軸に対する角度を変更することができる。
従って、光源３５から出射された光ビームが光検出部３６に到る光路中に存在する異物を避けるように、光ビームの光路を変更することができるので、光ビームＬ１及び光ビームＬ２の各々光路中に異物が存在することによる測定精度の低下を抑制することができる。
【０１２５】
［第３の実施の形態］
上記実施の形態では、光ビームＬの光路上に異物の存在が検出されたときに、平行平面レンズ８２を所定角度回転させることで、この異物を避けて誘電体ブロック５２と金属膜５７との界面に光ビームが照射されるとともに、さらに異物を避けてＣＣＤ３６Ｂに到るように光ビームＬの光路を変更する場合を説明したが、本実施の形態では、光源３５から出射された光ビームが異物をさけた領域を通ってＣＣＤ３６Ｂに到るように、誘電体ブロック５２を移動させる場合について説明する。
【０１２６】
第３の実施の形態に係るバイオセンサー１０の構成及び信号処理部３８の構成は、上記第１の実施の形態と同一であるので、ここでの説明は省略する。
【０１２７】
本実施形態のバイオセンサー１０においては、検体物質と生理活性物質との相互作用の測定時には、制御部７０において、図１７に示す処理ルーチンのステップ１１０に示す処理以外は、同一の処理が実行される。
【０１２８】
図１７を用いて説明するが、第３の実施の形態において、ステップ１００では、測定指示信号を光源３５に出力し、次のステップ１０２では、信号処理部３８から光強度分布を示す強度分布情報及び異物の有無を示す情報が入力されるまで否定判断を繰り返し、肯定されると、ステップ１０４へ進み、入力された強度分布情報及び異物の有無を示す情報をメモリ１７に記憶する。
【０１２９】
次のステップ１０６では、光ビームＬ１及び光ビームＬ２の光路上に異物が有るか否かを判断する。ステップ１０６で肯定されて、光ビームＬ１及び光ビームＬ２の光路中に異物が存在すると判別されると、ステップ１０８ヘ進み、上記ステップ１０４でメモリ１７に記憶した強度分布情報と異物の有無を示す情報とを消去する。
【０１３０】
次に、ステップ１１０の処理に換えて、本実施の形態では、測定スティック５０の位置を所定距離移動するように、駆動部４９Ｄへ微移動指示信号を出力した後に、ステップ１００へ戻る。この処理距離とは、各光源３５各々から出射された光ビームＬの対応する参照領域Ｅ２または測定領域Ｅ１内において光ビームの照射領域が移動するような距離であり、Ｙ方向への最大移動量は、各光源３５から出射された光が照射する対象となる測定領域Ｅ１または参照領域Ｅ２の範囲を超えない程度に設定し、一回の移動量は、この全く移動しない状態から最大移動量との間の距離を複数に分割した移動量とすればよい。
なお、これらの移動量は、予め測定スティック５０の構成及び参照領域Ｅ２及び測定領域Ｅ１の面積、及び各参照領域Ｅ２及び測定領域Ｅ１各々に照射される光ビームＬのスポット領域面積等に応じて定められているものとする。
【０１３１】
駆動部４９Ｄへ微移動指示信号が入力されると、駆動部４９Ｄが駆動して、この駆動によりボールねじ４９Ｈが回転駆動されることにより、保持アーム４９Ａがガイドレール４９Ｇに沿ってＹ方向に移動されることで、測定スティック５０がＹ方向に上記微移動指示信号に応じた距離移動し、この測定スティック５０の測定部３０における位置がＹ方向に移動する。
【０１３２】
このため、光源３５から出射された光ビームＬの測定スティック５０の誘電体ブロック５２と金属膜５７との界面における照射位置が、誘電体ブロック５２の該界面において、Ｙ方向（ガイドレール４９Ｇの長尺方向）に変更される。
【０１３３】
このように、上記ステップ１０６の判断により、光ビームの光路中に異物が存在することが判別されたときに、測定時における誘電体ブロック５２の位置を変更することができるので、例えば、誘電体ブロック５２中に泡や塵などの異物が存在した場合であっても、誘電体ブロック５２の位置を移動させることによって誘電体ブロック５２に入射される光ビームＬの位置が変更される。このため、誘電体ブロック５２と金属膜５７との界面における光ビームＬの入射領域が異物を避けて入射された領域となるように、すなわち、光源３５から出射された光ビームが異物を避けた光路を通ってＣＣＤ３６Ｂに到るように変更される。
【０１３４】
上記ステップ１０６で肯定されて、光路中に異物が存在しないことを判別すると、ステップ１１２へ進み、上記ステップ１０４でメモリ１７に記憶した参照領域Ｅ２による強度分布情報に基づく屈折率データにより示される暗線位置と、測定領域Ｅ１による強度分布情報に基づく屈折率データにより示される暗線位置との差分に基づいて、生理活性物質と検体物質との相互作用を示す情報を算出する。次のステップ１１４において、ステップ１１２で算出した測定結果を表示部１４に表示した後に、本ルーチンを終了する。
【０１３５】
以上説明したように本実施の形態におけるバイオセンサー１０によれば、光源３５から出射された光ビームＬが光検出部３６に到る光路中に異物が存在することを検出した場合には、平行平面レンズ８２の入射される光軸に対する角度を変更することができる。
従って、光源３５から出射された光ビームが光検出部３６に到る光路中に存在する異物を避けるように、光ビームの光路を変更することができるので、光ビームＬ１及び光ビームＬ２の各々光路中に異物が存在することによる測定精度の低下を抑制することができる。
【０１３６】
また、このようにすれば、光源３５から出射された光ビームＬの光路を調整するための特定な機構を新たに設ける必要なく、簡易な構成で、異物による測定精度低下を抑制することができる。
【０１３７】
なお、上記実施の形態では、測定装置として、表面プラズモンセンサーを一例として説明したが、測定装置としては、表面プラズモンセンサーに限定されるものではない。その他の例えば、水晶発振子マイクロバランス（ＱＣＭ）測定技術、金のコロイド粒子から超微粒子までの機能化表面を使用した光学的測定技術など、あらゆるバイオセンサーに本発明は適用することができる。
【０１３８】
また、全反射減衰を利用する他のバイオセンサーとしては、漏洩モード検出器をあげることができる。漏洩モードセンサは、誘電体と、この上に順に層設されたクラッド層と光導波層とによって構成された薄膜とからなり、この薄膜の一方の面がセンサ面となり、他方の面が光入射面となる。光入射面に全反射条件を満たすように光を入射させると、その一部が前記クラッド層を透過して前記光導波層に取り込まれる。そして、この光導波層において、導波モードが励起されると、前記光入射面における反射光が大きく減衰する。導波モードが励起される入射角は、表面プラズモン共鳴角と同様に、センサ面上の媒質の屈折率に応じて変化する。この反射光の減衰を検出することにより、前記センサ面上の反応を測定することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】本発明に係る実施形態のバイオセンサー全体の斜視図である。
【図２】本発明に係る実施形態のバイオセンサーの内部の斜視図である。
【図３】本発明に係る実施形態のバイオセンサーの内部の上面図である。
【図４】本発明に係る実施形態のバイオセンサーの内部の側面図である。
【図５】本発明に係る実施形態のバイオセンサーの測定部近辺を示す模式上面図である。
【図６】本発明に係る実施形態の測定スティックの斜視図である。
【図７】本発明に係る実施形態の測定スティックの分解斜視図である。
【図８】本発明に係る実施形態の測定スティックの測定領域及び参照領域へ光ビームが入射している状態を示す模式図である。
【図９】本発明に係る実施形態の測定スティックの１の流路部材を下側からみた図である。
【図１０】（Ａ）は、本発明に係る実施形態の測定スティックの参照流路部分の断面図であり、（Ｂ）は、本発明に係る実施形態の測定スティックの測定流路部分の断面図である。
【図１１】本発明に係る実施形態のバイオセンサーの分注ヘッドの鉛直駆動機構を示す斜視図である。
【図１２】本発明に係る実施の形態のバイオセンサーの光学測定部付近の構成とバイオセンサーの電気的構成を示す概略図である。
【図１３】光出射部から泡の混入した誘電体ブロックへ光ビームが照射された状態を示す模式図である。
【図１４】光出射部から泡の混入した誘電体ブロックへ光ビームが照射された状態を示す模式図である。
【図１５】平行平面ガラスの回転機構を示す模式図である。
【図１６】信号処理部の機能ブロック図である。
【図１７】制御部で実行される処理を示すフローチャートである。
【図１８】（Ａ）は、強度分布情報によって示される画像の一例である。（Ｂ）は、光ビームの像が含まれる領域の画像に対して畳み込み演算を行なって導出された強度分布情報により示される光ビームの１次元の強度分布の一例である。
【図１９】信号処理部で実行される屈折率変化データ算出処理を示すフローチャートである。
【図２０】（Ａ）から（Ｅ）は、暗線位置の検出処理を示す処理フロー図である。
【図２１】（Ａ）は強度分布情報により示される強度分布の一例を示し、（Ｂ）は、図２１（Ａ）の移動平均による強度分布の一例を示している。
【図２２】差分の強度分布の最大値ＭＡＸから最小値ＭＩＮを減算して最大ノイズ量を求めることを示す模式図である。
【図２３】（Ａ）は、強度分布情報により示される強度分布の一例（実線）と、強度分布の各強度値の前後をそれぞれ３ｐｉｘｅｌ、２１ｐｉｘｅｌ、１７３ｐｉｘｅｌずつ各強度値を平均化し、平均化した強度値をその幅の中心値の値としてプロットした移動平均による強度分布を一点鎖線、２点鎖線、破線でそれぞれ示した線図である。（Ｂ）は、図２３（Ａ）に示される各移動平均による強度分布と強度分布情報により示される強度分布の差分を行って差分の強度分布を求め、当該差分の強度分布の最大値ＭＡＸから最小値ＭＩＮより求められる最大ノイズ量を、移動平均を求める際に平均化したピクセル数毎にプロットしたグラフ（実線）と、閾値（破線）とを示す線図である。
【図２４】（Ａ）は、強度分布情報により示される強度分布の一例（実線）と、強度分布の各強度値の前後をそれぞれ３ｐｉｘｅｌ、２１ｐｉｘｅｌ、１７３ｐｉｘｅｌずつ各強度値を平均化し、平均化した強度値をその幅の中心値の値としてプロットした移動平均による強度分布を一点鎖線、２点鎖線、破線でそれぞれ示した線図である。（Ｂ）は、図２３（Ａ）に示される各移動平均による強度分布と強度分布情報により示される強度分布の差分を行って差分の強度分布を求め、当該差分の強度分布の最大値ＭＡＸから最小値ＭＩＮより求められる最大ノイズ量を、移動平均を求める際に平均化したピクセル数毎にプロットしたグラフ（実線）と、閾値（破線）とを示す線図である。
【図２５】（Ａ）は、光出射部から泡の混入した誘電体ブロックへ泡を避けて光ビームが照射された状態を示す模式図である。（Ｂ）は、光出射部から泡の混入した誘電体ブロックへ光ビームが泡をさけるように照射された状態を示す模式図である。
【図２６】第２の実施の形態において信号処理部で実行される屈折率変化データ算出処理を示すフローチャートである。
【図２７】（Ａ）は、第２の実施の形態における、強度分布情報により示される強度分布の一例を示す模式図であり、（Ｂ）は、図２７（Ａ）に示される強度分布情報を周波数毎の強度分布に変換した線図の一例を示す模式図である。
【図２８】（Ａ）は、第２の実施の形態における、強度分布情報により示される強度分布の一例を示す模式図であり、（Ｂ）は、図２８（Ａ）に示される強度分布情報を周波数毎の強度分布に変換した線図の一例を示す模式図である。
【図２９】（Ａ）は、図２７（Ｂ）に示されるように周波数毎の強度分布を周波数毎に予め定められた閾値と比較した結果を示す線図であり、（Ｂ）は、図２６（Ｂ）に示されるように周波数毎の強度分布を周波数毎に予め定められた閾値と比較した結果の一例を示した線図である。
【符号の説明】
【０１４０】
１０  バイオセンサー
３４  光出射部
３４Ａ  光出射部
３４Ｒ  光出射部
３５  光源
３６  光検出部
３６Ｂ  受光部
３７  レンズユニット
３８  信号処理部
４９Ｄ  駆動部
４９  測定チップ搬送機構
５０  測定スティック
５２  誘電体ブロック
５７  金属膜
７０  制御部
７２  モータ
８９  畳み込み演算部
８２  平行平面レンズ
８７  検出部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図１８】
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