(57)【要約】      （修正有）【課題】リポポリマーのポリマーとして、分散度(Mw/Mn、Mwは重量平均分子量、Mnは数平均分子量を表す)が特定の範囲にあり、リポポリマーについて煩雑な工程を経ることなく製造することができ、又、リポポリマーの末端に位置する活性基を介して、このリポポリマーを構成分子として金基板上に構築する生体膜類似構造体の提供。【解決手段】予め脂質を導入したＲＡＦＴ試薬を反応させた、末端に活性基としてチオール基（SH基）を有するピロリドン重合体又は2-ヒドロキシ-エチルアクリレート重合体と脂質からなることを特徴とするリポポリマー。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で示される、末端に活性基としてチオール基（SH基）を有するＲ１（Ｒ１は構造式（３）又は（４）で示される基を表す。）重合体と脂質からなることを特徴とするリポポリマー。
【化１】
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【請求項２】
前記一般式（１）で示される、末端に活性基としてチオール基（SH基）を有するＲ１（Ｒ１は前記構造式（３）又は（４）で示される基を表す。）重合体と脂質からなるリポポリマーが、工程（ａ）ＲＯＨ（Ｒは前記一般式（２）で示されるＲと同じ）で表される脂質及び下記構造式（５）で示されるＲＡＦＴ試薬と反応させることによりＲＡＦＴ試薬中に脂質を導入する工程、工程（ｂ）前記工程（ａ）で得られた脂質を導入したＲＡＦＴ試薬に、Ｒ１Ｈ（Ｒ１は前記構造式（３）又は（４）で示される基を表す。）を反応させて脂質を導入したＲＡＦＴ試薬にＲ１（Ｒ１は前記構造式（３）又は（４）で示される基を表す。）を付加させる工程、工程（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた、脂質を導入したＲＡＦＴ試薬に、Ｒ１Ｈ（Ｒ１は前記構造式（３）又は（４）で示される基を表す。）を反応させて得られるＲ１重合体を分解する工程を経て得られることを特徴とする請求項1記載のリポポリマー。
【化２】
2008297534.tif 000016
【請求項３】
請求項１又２記載のリポポリマーが金基板表面に固定されることにより構築されることを特徴とする生体膜類似構造体。
【請求項４】
工程（ａ）ＲＯＨ（Ｒは前記一般式（２）のＲと同じ）で表される脂質及び構造式（５）で示されるＲＡＦＴ試薬と反応させることによりＲＡＦＴ試薬に脂質を導入する工程、工程（ｂ）前記工程（ａ）で得られたＲＡＦＴ試薬に脂質を導入した化合物を、Ｒ１Ｈ（Ｒ１は前記構造式（３）又は（４）で示される基を表す。）と反応させてＲＡＦＴ試薬に脂質を導入した化合物にＲ１（Ｒ１は前記構造式（３）又は（４）で示される基を表す。）重合体を付加させる工程、工程（ｃ）前記工程（ｂ）で得られたＲＡＦＴ試薬に脂質を導入した化合物にＲ１（Ｒ１は前記構造式（３）又は（４）で示される基を表す。）重合体を付加させて得られるＲ１Ｈ（Ｒ１は前記構造式（３）又は（４）で示される基を表す。）を反応させて得られるＲ１重合体を分解する工程を経て得られることを特徴とする前記一般式（１）で示される、末端に活性基としてチオール基（SH基）を有するＲ１Ｈ（Ｒ１は前記構造式（３）又は（４）で示される基を表す。）リポポリマーの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一方の末端に脂質をもう一方の末端に結合性の官能基を有する新規なリポポリマー及びその製造方法、並びに基板表面に結合されているリポポリマーに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
リポポリマー及びこれを含有するリポソーム組成物は治療を目的として研究され、リポソーム薬物製剤などの利用が積極的に進められてきている。
具体的には、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質（例えば、特許文献１、特許文献２）、中性リポポリマー（特許文献３）、（ｉ）親水性ポリマーで誘導体化された小胞形成性脂質および（ｉｉ）中性リポポリマーから選択される１種もしくはそれ以上の小胞形成性脂質を含んでなるリポソームの懸濁液を用いるもの（特許文献４）などが知られている。
又、リポポリマーに取り込まれるポリマー種としては、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸／ポリグリコール酸コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミドおよび誘導体化セルロースから選択されるものを用いる薬物送達系（特許文献５、特許文献６）が知られている。これらの発明が目指すところは細胞内に取り込まれ、リポソームから遊離されるリゾ脂質が寄生虫や寄生虫による感染症に有効に対処する薬剤、抗癌剤としての薬剤に利用する薬物送達システム等である。
【０００３】
その際のポリエチレンオキシド修飾リン脂質の合成法については、M.C.Woodleら（非特許文献１）及びS.Zalipskyら（非特許文献２）らにより報告されている。具体的には、有機溶媒中、ポリエチレングリコールの末端を１，１’−カルボニルジイミダゾールやジスクシンイミジルカーボネートを用いて活性化した後、トリエチルアミン等の塩基存在下でリン脂質と反応させ、その後逆相シリカゲルクロマトグラフィーや透析などにより精製し、ポリエチレンオキシド修飾リン脂質を得る煩雑な方法が用いられてきた。
【０００４】
本発明者らは、末端部分に脂質分子を持つリポポリマー及びリポポリマーを基板に固定して得られる生体膜類似構造体について研究を進めている。この場合には、細胞膜を通過させる薬物として利用するということとは相違する膜として利用するために要求される特定の課題がある。リポポリマーは、予め別種の方法により分子量や分散度を制御したポリマーを原料として用いなければならないなどの複雑なプロセスを必要とするもの（ポリエチレングリコールなど）や、分子量や分散度は制御できるものの、その合成スキームは限られたモノマー種にのみ適用することができないもの（オキサゾリンポリマーなど）に限られ、基板への結合は、エトキシ基などで置換されているＳｉを用いることが提案されている（非特許文献３、非特許文献４）。
以上のことから、リポポリマーのポリマーとして、Ｍｗ／Ｍｎ(Ｍｗは重量平均分子量、Ｍｎは数平均分子量を表す)として計算される分散度が低いということは (これは単分散に近いということを意味している)、金属基板と膜との間の距離をある程度一定に保つことを表しており、金属基板−膜間の距離を制御することであり、好ましいことであり、また基板上への製膜性のしやすさの観点からも好ましいことである。つまり、リポポリマーを金属基板上へ固定し、膜としての利用を考える場合には、分散度を調整すること及びある程度低く抑えることが必要不可欠なことである。又、リポポリマーを得るに際して煩雑な工程を経ることなく製造することができ、又、このリポポリマーの末端に基板に対して強い結合基を有する生体膜類似構造体の開発が望まれていた。
【特許文献１】特開２００２−３７８８３号公報
【特許文献２】特開２００２−３６３２７８号公報
【特許文献３】特開２００３−５０５４０１号公報
【特許文献４】特開平２００７−５００２３９号公報
【特許文献５】特表２００３−５２２１９３号公報
【特許文献６】特表２００３−５３０３３９号公報
【非特許文献１】Biochimica et Biophysica Acta, 1105, 193-200 (1992)
【非特許文献２】Bioconjugate Chemistry, 4, 296-299 (1994)
【非特許文献３】Biophysics Journal,79, 1400-1414 (2000)
【非特許文献４】Macromolecules, 34, 8858-8865 (2001)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、リポポリマーであって、Ｍｗ／Ｍｎ（Ｍｗは重量平均分子量、Ｍｎは数平均分子量を表す）により計算される分散度が特定の範囲にあるものとすることが膜の構成分子として好ましいものであり、分散度を特定の範囲にすることが可能であり、そのようなリポポリマーを煩雑な工程を経ることなく得られるものであり、又、末端に基板に対する結合基を有するリポポリマー及びこのリポポリマーが金基板上に固定されている膜を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、前記課題について鋭意研究を進めてきたところ、リポポリマーの形成方法について、ＲＡＦＴ重合（付加開裂移動型重合）を適用することにより前記課題を解決することができることを見いだして、本発明を完成させた。
本発明の末端に活性基としてチオール基（SH基）を有するピロリドン重合体又は２−ヒドロキシ−エチルアクリレート重合体と脂質からなるリポポリマーは、ＲＡＦＴ重合を用いる工程（ａ）から（ｃ）より成り立っており、次に、工程（ｄ）生体膜類似構造体を得る工程を経て本発明の生体膜類似構造体を得ている。
具体的には、以下の通りである。
工程（ａ）脂質とＲＡＦＴ試薬を反応させることによりＲＡＦＴ試薬に脂質を導入する工程、工程（ｂ１）前記工程（ａ）で得られたＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物をモノマーであるN−ビニル−２−ピロリドンと反応させることにより、ＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物に重合体を付加させた重合体を得る工程、工程（ｂ２）前記工程（ａ）で得られたＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物をモノマーである２−ヒドロキシ−エチルアクリレートと反応させることにより、２−ヒドロキシ−エチルアクリレート重合体を付加させた重合体を得る工程、及び工程（ｃ１）前記工程ｂ１で得られた、ＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物に重合体を付加させて得られる重合体を分解して末端に活性基としてチオール基（SH基）を有するピロリドン重合体と脂質からなるリポポリマーの製造工程、（ｃ２）前記工程ｂ２で得られた、ＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物に重合体を付加させて得られる重合体を分解して末端に活性基としてチオール基（SH基）を有する２−ヒドロキシ−エチルアクリレート重合体と脂質からなるリポポリマーの製造工程及び工程（ｄ）このリポポリマーを金基板に固定することにより生体膜類似構造体を得る工程。
上記工程（ａ）から工程（ｃ１）、（ｃ２）の工程を示すと図１の通りである。
【化１】
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【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、種々なモノマー種に対応できるリポポリマーの合成方法であって、得られるリポポリマーの分散度Ｍｗ／Ｍｎ(Ｍｗは重量平均分子量、Ｍｎは数平均分子量を表す）を制御することが可能であり、リポポリマーを煩雑な工程を経ることなく製造することができ、又、リポポリマーの末端には基板に対して強い結合基を付加することができ、及びこのリポポリマーを金基板の表面に固定することにより生体膜類似構造体を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明のリポポリマーは、下記一般式（１）で示される、末端に活性基としてチオール基（SH基）を有するＲ１（Ｒ１は構造式（３）又は（４）で示される基を表す。）重合体と脂質からなることを特徴とするリポポリマーである。
【化２】
2008297534.tif 000004
【０００９】
得られるリポポリマーは、分散度が１．０以上１．５以下の範囲になるように設定される。分散度が此の範囲を超えて大きいもの、たとえば１．５を超えるものでは、金基板上に膜を作成する際に、基板−膜間の距離が不均一になるために膜を作成するうえで好ましくない。好ましくは、１．０以上1.４以下のもの、更に好ましくは１．０以上１．３以下のものが適していると考えられる。
分子量(Mn及びMw)及び分散度(Ｍｗ／Ｍｎ)の同定は、ポリエチレングリコールを標準物質として用いたＳＥＣカラム(Shodex KD-802.5 + KD-803)を用いて行った。展開溶媒としては、ＤＭＦに臭化リチウムを２０ｍｍｏｌ／ｌ添加したものを用い、検出器には示差屈折率検出器を用いた。
【００１０】
前記一般式（１）で示される、末端に活性基としてチオール基（SH基）を有するＲ１（Ｒ１は前記構造式（３）又は（４）で示される基を表す。）重合体と脂質からなるリポポリマーが工程（ａ）ＲＯＨ（Ｒは前記一般式（５）で示されるＲと同じ）で表される脂質及び下記構造式（３）で示されるＲＡＦＴ試薬と反応させることによりＲＡＦＴ試薬中に脂質を導入する工程、工程（ｂ１）前記工程（ａ）で得られたＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物をモノマーであるN−ビニル−２−ピロリドンと反応させることにより、ＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物に重合体を付加させた重合体を得る工程、工程（ｂ２）前記工程（ａ）で得られたＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物をモノマーである２−ヒドロキシ−エチルアクリレートと反応させることにより、２−ヒドロキシ−エチルアクリレート重合体を付加させた重合体を得る工程、及び工程（ｃ１）前記工程ｂ１で得られた、ＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物に重合体を付加させて得られる重合体を分解して末端に活性基としてチオール基（SH基）を有するピロリドン重合体と脂質からなるリポポリマーの製造工程、（ｃ２）前記工程ｂ２で得られた、ＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物に重合体を付加させて得られる重合体を分解して末端に活性基としてチオール基（SH基）を有する２−ヒドロキシ−エチルアクリレート重合体と脂質からなるリポポリマーである。
【００１１】
前記のリポポリマーは金基板などの基板表面に固定されることにより、生体膜類似構造体を構築する。前記金基板は粒子状又は板状であって差し支えない。
【００１２】
本発明のリポポリマーを製造するには、構造式（５）で示される脂質分子を導入したＲＡＦＴ試薬を用いる。
ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)とN,N’-ジメチル-4-アミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いた水酸基を有する二本鎖脂質（例えば１，２−ジパルミトイル−ｒａｃ−グリセロール）と４−シアノペンタノイック酸ジチオベンゾエートの縮合反応により製造した。
脂質分子を導入したＲＡＦＴ試薬は以下の構造式（６）で表される（Ｒは前記一般式（２）と同じ）。
【化３】
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【００１３】
脂質分子を導入したＲＡＦＴ試薬は、水酸基を有する二本鎖脂質（例えば１，２−ジパルミトイル−ｒａｃ−グリセロール）と４−シアノペンタノイック酸ジチオベンゾエートの縮合反応により製造される。以下の文献に詳細に記載されている。
Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．ＰａｒｔＡ：Ｐｏｌｍ．Ｃｈｅｍ．，２００６．４４，５８０９−５８３１，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ，２００６、６５３−６９２。
この試薬を用いることにより高分子化合物を得る工程の特徴は、（１）様々なモノマー種に適用することができること、（２）分子量や分散度が制御することができるなどの点を挙げることができる。
本発明では、脂質分子を導入したＲＡＦＴ試薬を用いることにより、分散度がほぼ一定に揃ったポリマーで、その一方の末端に脂質を、もう一方の末端に活性基としてチオール基（SH基）を有するピロリドン重合体と脂質からなるリポポリマーを合成することができる。
【００１４】
本発明のリポポリマーは以下の３工程を経て製造される。
工程（ａ）：脂質とＲＡＦＴ試薬を反応させることによりＲＡＦＴ試薬に脂質を導入する工程
水酸基を有する二本鎖脂質（ＲＯＨ）と４−シアノペンタノイック酸ジチオベンゾエート（ＲＡＦＴ試薬）を反応させる。具体的には、例えば二本鎖脂質として１，２−ジパルミトイル−ｒａｃ−グリセロール（０．２ｍｍｏｌ）を用い、さらに４−シアノペンタノイック酸ジチオベンゾエート(０．４ｍｍｏｌ)、Ｎ，Ｎ’-ジメチル-4-アミノピリジン(ＤＭＡＰ、０．３５ｍｍ０ｌ)、およびジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ、０．８ｍｍｏｌ)を加えて、クロロホルムを溶媒として窒素雰囲気下において室温で反応させる。
反応終了後、溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー更にリサイクルHPLCを用いて精製することにより、脂質分子を導入したＲＡＦＴ試薬を得ることができる。
反応の具体的な詳細については以下の実施例1で述べる。
【化４】
2008297534.tif 000006
【００１５】
工程（ｂ１）：前記工程（ａ）で得られたＲＡＦＴ試薬に脂質を導入した化合物をN−ビニル−２−ピロリドン（一般式（１）のＲ１の構造式（３）を表す場合）と反応させることにより、ＲＡＦＴ試薬に脂質を導入した化合物にピロリドン重合体を付加させる工程
脂質分子を導入したRAFT試薬（前記工程（ａ）で得られる、水酸基を有する二本鎖脂質（ＲＯＨ）と４−シアノペンタノイック酸ジチオベンゾエート（ＲＡＦＴ試薬）を反応させて得られる生成物）とモノマーであるＮ−ビニル-２-ピロリドンを反応させてＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物にピロリドン重合体を付加させた生成物を得る。
具体的には、脂質分子を導入したRAFT試薬をテトラヒドロフランなどの溶媒の存在下にモノマーであるＮ-ビニル-２-ピロリドンを反応させて、得られた沈殿を精製することにより、ＲＡＦＴ試薬に脂質を導入した化合物にピロリドン重合体を付加させた重合体を得る。
反応の具体的な詳細については以下の実施例２で述べる。
【化５】
2008297534.tif 000007
【００１６】
工程（ｂ２）：前記工程（ａ）で得られたＲＡＦＴ試薬に脂質を導入した化合物と２−ヒドロキシ−エチルアクリレート（一般式（１）のＲ１の構造式（４）を表す場合）と反応させることにより、ＲＡＦＴ試薬に脂質を導入した化合物に２−ヒドロキシ−エチルアクリレートを付加させる工程
脂質分子を導入したRAFT試薬（前記工程（ａ）で得られる、水酸基を有する二本鎖脂質（ＲＯＨ）と４−シアノペンタノイック酸ジチオベンゾエート（ＲＡＦＴ試薬）を反応させて得られる生成物）とモノマーである２−ヒドロキシ−エチルアクリレートを反応させてＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物に２−ヒドロキシ−エチルアクリレート重合体を付加させた生成物を得る。
具体的には、脂質分子を導入したRAFT試薬をテトラヒドロフランなどの溶媒の存在下にモノマーである２−ヒドロキシ−エチルアクリレートを反応させて、得られた沈殿を精製することにより、ＲＡＦＴ試薬に脂質を導入した化合物に２−ヒドロキシ−エチルアクリレート重合体を付加させた重合体を得る。
反応の具体的な詳細については以下の実施例５で述べる。
【化６】
2008297534.tif 000008
【００１７】
工程（ｃ１）：前記工程（ｂ１）で得られた、ＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物にN−ビニル−２−ピロリドンを付加して得られるピロリドン付加重合体を分解することにより、目的とする末端に活性基としてチオール基（SH基）を有するピロリドン重合体と脂質からなるリポポリマーを得る工程。
前記工程（ｂ１）で得られた、ＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物に重合体を付加させて得られる重合体を、テトラヒドロフランなどの溶剤中で、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩、プロピルアミンの存在下に室温下に分解を行う。
具体的には、前記工程（ｂ１）で得られた、ＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物にN−ビニル−２−ピロリドンを付加させて得られる重合体(２０ｍｇ、Mn≒2000、0.01mmol相当)を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）と少量のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩、プロピルアミン(５０μl)を加えて室温で反応させて、反応後、反応物の沈殿を精製することにより目的とする末端に活性基としてチオール基（ＳＨ基）を有するピロリドン重合体と脂質からなるリポポリマーを得る。
反応の具体的な詳細については以下の実施例３で述べる。
【化７】
2008297534.tif 000009
【００１８】
工程（ｃ２）：前記工程（ｂ２）で得られた、ＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物に２−ヒドロキシエチルアクリレートを付加して得られる２−ヒドロキシエチルアクリレート付加重合体を分解することにより、目的とする末端に活性基としてチオール基（SH基）を有する２−ヒドロキシエチルアクリレート重合体と脂質からなるリポポリマーを得る工程。
前記工程（ｂ２）で得られた、ＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物に重合体を付加させて得られる重合体を、テトラヒドロフランなどの溶剤中で、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩、プロピルアミンの存在下に室温下に分解を行う。
具体的には、前記工程（ｂ１）で得られた、ＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物に２−ヒドロキシエチルアクリレートを付加させて得られる重合体(２０ｍｇ、Mn≒2000、0.01mmol相当)を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）と少量のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩、プロピルアミン(５０μl)を加えて室温で反応させて、反応後、反応物の沈殿を精製することにより目的とする末端に活性基としてチオール基（ＳＨ基）を有する２−ヒドロキシエチルアクリレート重合体と脂質からなるリポポリマーを得る。
【化８】
2008297534.tif 000010
【実施例１】
【００１９】
工程（a）は以下の通りである。
２口ナスフラスコに水酸基を有する二本鎖脂質(例えば、１，２−ジパルミトイル−ｒａｃ−グリセロール、０．２ｍｍｏｌ)、４−シアノペンタノイック酸ジチオベンゾエート(０．４ｍｍｏｌ)、N,N’−ジメチル−４−アミノピリジン(ＤＭＡＰ、０.３５ｍｍｏｌ)をいれ、高真空下で２時間乾燥させた後、窒素置換を行って窒素雰囲気下とし、水素化カルシウムなどで脱水したクロロホルム(10ml)とジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ、０．８ｍｍｏｌ)を加えて、室温にて窒素雰囲気下で３日間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル=２：１)を用いて精製し、さらにリサイクルＨＰＬＣを用いて精製して脂質分子を導入したＲＡＦＴ試薬を得た。収率はn=12(36%)、n=14(63%)、n=16(31%)ＮＭＲの確認データ（n=14）は図１に示すとおりである。
【実施例２】
【００２０】
工程（ｂ１）は以下の通りである。
密封することができる耐圧反応管に脂質分子を導入したRAFT試薬（0.05mmol）とα,α'-アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ、0.02mmol）、水素化カルシウムなどで脱水したテトラヒドロフラン（THF、40mmol）、減圧蒸留を二回行うことにより安定剤を取り除いたN-ビニル-2-ピロリドン（NVP、40mmol）を入れ、高真空ポンプ(油拡散ポンプ)と液体窒素を用いて、凝固、減圧、融解の操作を三回繰り返して酸素を取り除いた。再び液体窒素で凝固させた後、減圧下で密封した。融解後、７０℃もしくは、８０℃のオイルバス中で攪拌することにより重合反応を行った。任意の反応時間後、反応生成物をジエチルエーテルを用いて三回沈殿精製することにより、ＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物に重合体を付加させて得られるピロリドン重合体を得た。
得られたＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物に重合体を付加させて得られるピロリドン重合体の数平均分子量（Mn）、重量平均分子量（Mw）、分散度（Mw/Mn）は、下記表１から表４に示すとおりである。
【実施例３】
【００２１】
工程（ｃ１）は以下の通りである。
前記工程（ｂ）で得られた、ＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物に重合体を付加させて得られるピロリドン重合体(20mg、Mn≒2000、0.01mmol相当)をナスフラスコに入れ、テトラヒドロフラン（THF、1ml）と少量のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩、プロピルアミン(50μl)を加えて室温で１２時間攪拌した。反応後、反応生成物を、ジエチルエーテルを用いて三回沈殿精製することにより、末端に活性基としてチオール基（SH基）を有するピロリドン重合体と脂質からなるリポポリマーを得た。
生成物の確認は、分解前のピロリドン重合体の末端部分にあるジチオベンゾアート基に由来するＵＶ吸収の消失により確認した。ＵＶスペクトルの変化は図２に示すとおりである。
得られた結果を纏めると以下の通りとなる。
【００２２】
【表１】
2008297534.tif 000011
【００２３】
【表２】
2008297534.tif 000012
【００２４】
【表３】
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【実施例４】
【００２５】
リポポリマーの金基板への固定例は次の通りである。
末端に活性基としてチオール基（SH基）を有するピロリドン重合体と脂質からなるリポポリマー(ｎ＝１２、１，２−ジミリストイル−ｒａｃ−グリセロール)からなるリポポリマーをシリンジフィルター（２０μm）中を通して、ごみを取り除いた後、高真空ラインで２時間乾燥させることにより、乾燥重量１５．４７mgの前記リポポリマーを得た。次に、得られた乾燥させたリポポリマーを、CaH2により脱水し、蒸留により純粋にしたメタノール（１．５４７ｍｌ)を加えて攪拌することにより、リポポリマーのメタノール溶液を得た。このリポポリマーのメタノール溶液中に、真空蒸着装置内でマイカ上に金を蒸着することにより得た金基板を浸し、一晩放置することにより、金基板の表面上に末端に活性基としてチオール基（SH基）を有するピロリドン重合体と脂質からなるリポポリマーの固定化を行った。末端に活性基としてチオール基（SH基）を有するピロリドン重合体と脂質からなるリポポリマーを固定した金基板の走査プローブ顕微鏡写真を図３、図４に示す。マイカ表面からの高さがおおよそ４ｎｍ以下程度の厚さで、末端に活性基としてチオール基（SH基）を有するピロリドン重合体と脂質からなるリポポリマーが固定化されたことが確認された。
【実施例５】
【００２６】
工程（ｂ２）は以下の通りである。
密封することができる耐圧反応管に脂質分子を導入したRAFT試薬（0.05mmol）とα,α'-アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ、0.01mmol）、水素化カルシウムなどで脱水したテトラヒドロフラン（THF、80mmol）、減圧蒸留を二回行うことにより安定剤を取り除いた2-ヒドロキシ-エチルアクリレート（HEA、40mmol）を入れ、高真空ポンプ(油拡散ポンプ)と液体窒素を用いて、凝固、減圧、融解の操作を三回繰り返して酸素を取り除いた。再び液体窒素で凝固させた後、減圧下で密封した。融解後、７０℃もしくは、８０℃のオイルバス中で攪拌することにより重合反応を行った。任意の反応時間後、反応物をジエチルエーテルを用いて三回沈殿精製することにより、ＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物に重合体を付加させて得られる付加重合体を得た。
得られたＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物に重合体を付加させて得られる付加重合体の数平均分子量（Mn）、重量平均分子量（Mw）、分散度（Mw/Mn）は、下記表１に示すとおりである。
【００２７】
【表４】
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【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】脂質とＲＡＦＴ試薬を反応させることによりＲＡＦＴ試薬に脂質を導入した化合物のＮＭＲを示す図である。
【図２】前記工程（ｂ）で得られた、ＲＡＦＴ試薬へ脂質を導入した化合物に重合体を付加させて得られる付加重合体をアミノ分解する前後におけるＵＶスペクトルの変化を示す図である。
【図３】リポポリマーを固定した金基板表面の走査プローブ顕微鏡写真図（鳥瞰図）である。
【図４】リポポリマーを固定した金基板表面の走査プローブ顕微鏡写真図（基板面に対して垂直方向から見た図（上）とその断面図（下））である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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