(57)【要約】      （修正有）【課題】吉草酸酢酸プレドニゾロン及びワセリンを含むＯ／Ｗ型乳化製剤の分離を制御し、安定性の高い製剤の提供。【解決手段】吉草酸酢酸プレドニゾロン、ワセリン及びヒドロキシプロピルセルロースを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤。吉草酸酢酸プレドニゾロンの配合量は全製剤中、０．０１〜１質量％が好ましい。【効果】保湿性及び使用感に優れ、経時的な分離、特に高温環境下における分離が生じにくい、外観安定性の良い吉草酸酢酸プレドニゾロン及びワセリンが提供できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
吉草酸酢酸プレドニゾロン、ワセリン及びヒドロキシプロピルセルロースを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤。
【請求項２】
さらに非イオン性界面活性剤及び水を含有するものである請求項１記載のＯ／Ｗ型乳化製剤。
【請求項３】
ヒドロキシプロピルセルロースを有効成分とする、吉草酸酢酸プレドニゾロン及びワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤の分離抑制剤。
【請求項４】
Ｏ／Ｗ型乳化製剤が、さらに非イオン性界面活性剤及び水を含有するものである請求項３記載の分離抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吉草酸酢酸プレドニゾロンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤、及びその分離抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
副腎皮質ホルモンである吉草酸酢酸プレドニゾロンは、ステロイドの効力ランク分類でランクIVに分類され、患部で優れた抗炎症作用を示す一方、体内で低活性物質に変わる安全性の高い薬剤（アンテドラッグ）であり、湿疹、皮膚炎、かぶれ、虫さされ、かゆみ、あせも、じんましん等の治療薬として広く利用されている。
【０００３】
吉草酸酢酸プレドニゾロンを含有する外用剤として軟膏、クリーム、乳液及びローションが知られている。特に、保湿剤としてワセリンを配合した吉草酸酢酸プレドニゾロンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤は、Ｗ／Ｏ型乳化製剤と比較し、べたつき感が少なく、使用感が高い製剤として広く医療用医薬品から大衆薬まで市販されている。
【０００４】
しかしながら、吉草酸酢酸プレドニゾロン及びワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤には、特に高温環境下において、乳化系が不安定になりやすく、経時的に分離し、外観安定性が悪いという問題点があった。
【０００５】
こうした経時的に分離する問題を解決するため、様々な製剤化検討がこれまでになされてきている。例えば吉草酸酢酸プレドニゾロン、ジフェンヒドラミンと、有機変性粘土鉱物と、ＨＬＢが３〜１３の非イオン性界面活性剤と、油分とを含有することを特徴とする皮膚外用医薬製剤（特許文献１参照）、吉草酸酢酸プレドニゾロン、極性油分を製剤の全質量中に、２〜４０質量％、かつ全油分中に、１０〜５０質量％含む油分と、一種または二種以上の非イオン性及び／またはイオン性界面活性剤と、分子内に２個以上の水酸基を有する多価アルコールとを含有することを特徴とする多価アルコール中油型皮膚外用医薬乳化製剤（特許文献２参照）などが知られている。
【０００６】
しかしながら、これらの先行技術には、ヒドロキシプロピルセルロースによる吉草酸酢酸プレドニゾロンとワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤の分離抑制作用について全く記載はない。
【特許文献１】特開２００５−２００３２８号公報
【特許文献２】特開２００５−３２０２５７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、吉草酸酢酸プレドニゾロンとワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤の分離を抑制し、外観安定性の高い製剤を得ることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、斯かる実情に鑑み鋭意研究した結果、ヒドロキシプロピルセルロースが、吉草酸酢酸プレドニゾロンとワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤の経時的な分離、特に高温環境下における分離を抑制し、これを用いれば外観安定性の良好な製剤を得ることができることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ヒドロキシプロピルセルロース及びワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤を提供するものである。
【００１０】
また、本発明は、ヒドロキシプロピルセルロースを有効成分とする、吉草酸酢酸プレドニゾロン及びワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤の分離抑制剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、保湿性及び使用感に優れ、経時的な分離、特に高温環境下における分離が生じにくい、外観安定性の良い吉草酸酢酸プレドニゾロン及びワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤を提供することができる。
本発明の分離抑制剤を用いれば、吉草酸酢酸プレドニゾロンとワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤の経時的な分離、特に高温環境下における分離を防ぎ、外観安定性の良い製剤を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明に用いられる吉草酸酢酸プレドニゾロンは、本発明製剤の有効成分であり、その含有量は、有効性、安全性及び安定性の点から本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤量中、０．０１〜１質量％、特に０．０５〜０．５質量％が好ましい。
【００１３】
本発明に用いられるワセリンは、主として保湿剤として配合される成分であり、白色ワセリンが好ましい。ワセリンの含有量は、保湿効果、使用感及び外観安定性の点から本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤中、０．１〜３０質量％、特に１０〜２０質量％が好ましい。
【００１４】
本発明に用いられるヒドロキシプロピルセルロースは特に限定されず、ヒドロキシプロポキシ基の置換率、分子量、粘度が異なるいずれのヒドロキシプロピルセルロースを使用してもよく、これらを単独で又は２種以上混合して使用することができる。当該ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基の置換率は、水に対する溶解性の観点から５〜７８％の範囲が好ましく、特に５３〜７８％の範囲がより好ましい。なお、当該ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基の置換率の定量は、第十五改正日本薬局方に記載のヒドロキシプロピルセルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基の定量方法に準じて行う。また、ヒドロキシプロピルセルロースは、２％水溶液の２０℃における粘度（Ｂ型粘度計により測定）により区別することができるが、分離抑制効果の点から、３〜４０００ｃｐｓが好ましく、１５０〜４０００ｃｐｓがより好ましく、１０００〜４０００ｃｐｓが特に好ましい。具体的には、市販品としては例えば、ＨＰＣ−ＳＬ（３．０〜５．９ｃｐｓ）、ＨＰＣ−Ｌ（６．０〜１０．０ｃｐｓ）、ＨＰＣ−Ｍ（１５０〜４００ｃｐｓ）、ＨＰＣ−Ｈ（１０００〜４０００ｃｐｓ）：（日本曹達（株）製）等が挙げられ、特にＨＰＣ-Ｈ：（日本曹達（株）製）が好ましい。
ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、分離抑制効果、使用感及び製造の点から、本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤中、０．０１〜３質量％、０．０３〜１質量％がより好ましく、特に０．０５〜０．５質量％が好ましい。
【００１５】
本発明における吉草酸酢酸プレドニゾロンとワセリンの含有割合（質量比）は、吉草酸酢酸プレドニゾロンの薬効、ワセリンの保湿効果、及び吉草酸酢酸プレドニゾロンの分散性の点から、それぞれ１：３０００〜１０：１が好ましく、１：４００〜１：２０がより好ましい。
本発明におけるワセリンとヒドロキシプロピルセルロースの含有割合（質量比）は、ワセリンの保湿効果、及び分離安定性の点から、それぞれ１：３０〜３０００：１が好ましく、２０：１〜４００：１がより好ましい。
【００１６】
本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤の他の成分としては、ワセリン以外の油分、界面活性剤及び水等が挙げられる。
【００１７】
本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤に使用されるワセリン以外の油分としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等の分野において通常用いられる油溶性の物質であれば特に限定することはないが、例えば、炭化水素、油脂類、ロウ類、脂肪酸、高級アルコール、エステル類、シリコーン油等が挙げられ、特に炭化水素が好ましく、その具体例としては流動パラフィン、スクワラン等が挙げられる。
ワセリン以外の油分の含有量は、特に制限されないが、通常本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤中、０．１〜３０質量％、特に１〜２０質量％が好ましい。
【００１８】
本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤に使用される界面活性剤としては、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤が挙げられ、特に非イオン性界面活性剤が好ましい。
【００１９】
非イオン性界面活性剤の具体例としては、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、グリセリンモノ脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、メチルグルコシド脂肪酸エステル、アルキルポリグルコシド等の多価アルコール脂肪酸エステル又は多価アルコールアルキルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンフィトステロール、ポリオキシエチレンフィトスタノール、ポリオキシエチレンコレステロール、ポリオキシエチレンコレスタノール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル等のポリオキシエチレンエーテル；ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンメチルグルコシド脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等のエーテルエステル等が挙げられ、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが好ましい。
【００２０】
ソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルにおける脂肪酸の炭素数は、１２〜２０であるのが好ましく、１６〜２０であるのがより好ましく、１８であるのが特に好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの付加数は、５〜１００であるのが好ましく、３０〜６０であるのがより好ましい。
【００２１】
また、非イオン性界面活性剤のＨＬＢが２〜１８であるのが好ましく、３〜１７であるのがより好ましい。例えば、ソルビタン脂肪酸エステルのＨＬＢが２〜９であるのが好ましく、３〜６であるのがより好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のＨＬＢが１０〜１７であるのが好ましく、１２〜１５であるのがより好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのＨＬＢが９〜１８であるのが好ましく、１４〜１７であるのがより好ましい。
【００２２】
界面活性剤の含有量としては、特に制限されないが、通常本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤中、０．１〜１０質量％、特に１〜５質量％が好ましい。
【００２３】
本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤中の水の含有量は、剤形により異なるが、一般に３５〜９５質量％、特に６０〜８５質量％が好ましい。なお、クリーム剤の場合の水の含有量は、３５〜８０質量％、特に６０〜７５質量％がより好ましい。乳液の場合の水の含有量は、４５〜９０質量％、特に７０〜８５質量％が好ましい。ローションの場合の水の含有量は、５０〜９５質量％、特に７５〜９０質量％が好ましい。
【００２４】
本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤は、上記成分に加えて必要に応じて更に種々の成分を単独で又は２種以上組み合わせて配合することができる。
このような成分としては、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において一般的に外用剤に用いられる成分であれば特に制限されず、例えば基剤、増粘剤、保存剤、pH調節剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、分散剤、香料等の他、薬理活性成分として、局所麻酔剤、鎮痒剤、抗炎症剤、ビタミン剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、創傷治癒剤、角質軟化剤、鎮痛剤、保湿剤、美白剤、収斂剤、抗酸化剤、発毛抑制剤、抗シワ剤などが挙げられる。
【００２５】
本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤のｐＨは特に限定されないが、水で１０倍希釈時、２５℃において３〜７、特に４〜５であるのが好ましい。
【００２６】
ｐＨ調節剤としては、例えば、クエン酸等のヒドロキシカルボン酸、水酸化ナトリウム等の水酸化アルキル金属塩、水酸化アルキル土類金属塩等を、単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２７】
本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤の稠度は、５〜５０ｇであるのが好ましく、１０〜３０ｇであるのがより好ましい。ここで稠度の測定は、レオメーター（ＮＲＭ−３００２Ｄ−Ｌ:不動工業（株）製）にて２５℃の温度条件下、１ｃｍ球、１ｃｍ進入、３０ｃｍ／分の条件で行われる。
【００２８】
本発明におけるＯ／Ｗ型乳化製剤の剤形としては、クリーム剤、乳液及びローションが挙げられる。
【００２９】
本発明のＯ／Ｗ型乳化製剤は、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ヒドロキシプロピルセルロース及びワセリンを必須成分とし、必要に応じて本発明の効果を発揮する範囲内で他の成分を適宜配合し、公知の方法にて製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが溶解した水相と、ワセリンを含む油相とをそれぞれ加熱後混合し、６０〜９０℃等の加熱条件下で乳化したのち、冷却し、吉草酸酢酸プレドニゾロンを添加することにより製造することができる。
【００３０】
本発明の分離抑制剤は、上記ヒドロキシプロピルセルロースを有効成分とするものであり、ヒドロキシプロピルセルロースをそのまま単独で用いることもできるが、一般的に用いられる成分を含んでもよい。
【００３１】
本発明の分離抑制剤は、吉草酸酢酸プレドニゾロン及びワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤の乳化状態を安定化させ、経時的な分離を抑制することができ、製剤の外観安定性を保つことができる。特に保湿性の観点から好ましいワセリンの高温環境下、具体的には５０℃〜８０℃における経時的な分離を抑制することができる。
【００３２】
分離抑制剤の製剤への配合量は、分離抑制効果の点から、製剤中、ヒドロキシプロピルセルロース質量として０．０１〜３質量％、０．０３〜１質量％がより好ましく、特に０．０５〜０．５質量％が好ましい。
【実施例】
【００３３】
実施例１
ワセリン１５．０g、流動パラフィン５．０g、セタノール２．５g、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(５０Ｅ.Ｏ.)（ニッコールＨＣＯ‐５０：日本サーファクタント工業（株）製）１．０g、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.）（ニッコールＴＳ‐１０：日本サーファクタント工業（株）製）１．５g、モノステアリン酸ソルビタン（ニッコールＳＳ‐１０Ｍ：日本サーファクタント工業（株）製）０．５g、パラベン０．１gを７５℃で加熱溶解した（油相）。
【００３４】
精製水（全量１００g）にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ‐Ｈ：日本曹達（株）製）０．１g、エデト酸ナトリウム０．０１g及び最終製剤のｐＨが４．５となるようにｐＨ調節剤（クエン酸及び水酸化ナトリウム）を溶解し、７５℃に加熱した（水相）。
【００３５】
油相と水相を混合し、７５℃にて乳化させた。乳化後、５０℃に冷却し、吉草酸酢酸プレドニゾロン（常興薬品（株）製）０．１５ｇを分散混合させ、室温まで冷却させて製剤を得た。
【００３６】
比較例１
実施例１のヒドロキシプロピルセルロースを無配合としたほかは、実施例１と同様に調製し、製剤を得た。
【００３７】
比較例２〜６
実施例１のヒドロキシプロピルセルロースのかわりにヒドロキシエチルセルロース０．１ｇ（比較例２：ＣＦ‐Ｖ、住友精化（株）製）、アルギン酸ナトリウム０．１ｇ（比較例３：Ｉ‐１、キミカ（株）製）、ポビドン０．３ｇ（比較例４：Ｋ−９０、ＢＡＳＦ社製）、カルメロース０．３ｇ（比較例５：１３５０、ダイセル化学工業（株）製）、又はヒアルロン酸ナトリウム０．１ｇ（比較例６：ＨＡ１２、資生堂（株）製）を用いたほかは、実施例１と同様に調製し、製剤を得た。なお、水溶性高分子の配合量は、ヒドロキシプロピルセルロースを配合した製剤と同稠度になるように調整し配合した。
【００３８】
実施例１及び比較例１〜６の製剤の成分名及び配合量を表１に示す。
【００３９】
試験例
調製したＯ／Ｗ型乳化製剤の外観安定性を検討するために実施例１及び比較例１〜６をそれぞれガラス瓶（２Ｋ瓶）に充填し、分離の有無を確認した。分離の有無は、目視により評価した。分離が認められないものを○、分離が生じたものを×とした。観察期間は、製造直後及び６０℃での３日保存後を評価ポイントとした。また、稠度の測定はレオメーター（ＮＲＭ−３００２Ｄ−Ｌ:不動工業（株）製）にて２５℃の温度条件下、１ｃｍ球、１ｃｍ進入、３０ｃｍ／分の条件にて測定した。
結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
2008297212.tif 000002
【００４１】
ヒドロキシプロピルセルロースを除いた製剤（比較例１）、ヒドロキシプロピルセルロースのかわりにヒドロキシエチルセルロース（比較例２）、アルギン酸ナトリウム（比較例３）、ポビドン（比較例４）、カルメロース（比較例５）、ヒアルロン酸ナトリウム（比較例６）を配合した吉草酸酢酸プレドニゾロン及びワセリンを含有するＯ／Ｗ型乳化製剤は製造直後には分離が見られないが、６０℃で３日間保存した場合には、いずれの製剤にも分離が確認された。しかし、吉草酸酢酸プレドニゾロン及びワセリン含有するＯ／Ｗ型乳化製剤にヒドロキシプロピルセルロースを配合すると、６０℃で３日間保存しても分離がおこらず、安定な製剤であることが確認された。