(57)【要約】【課題】  より簡便な操作により、ジアルコキシハロゲノベンゼン化合物を製造する方法を提供する。【解決手段】  電子吸引基を有する特定構造のジアルコキシベンゼン化合物と、ヘキサハロエタンと、特定構造のジシラザン化合物とを反応させることにより、ジアルコキシハロゲノベンゼン化合物を製造する。前記電子吸引基としては、ニトロ基が好ましい。前記ヘキサハロエタンとしては、ヘキサクロロエタンが好ましい。また、本発明の製造方法は、−１０〜２５℃で反応させることが好ましい。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるジアルコキシベンゼン化合物と、
【化１】
2008297248.tif 000011
（一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２は非置換又は置換された炭化水素基を示す。Ｒ１とＲ２は同一でも異なっていてもよい。ＥＷＧは、ヘキサハロエタン化合物及び一般式（２）で表されるジシラザン化合物と反応しない電子吸引基を示す。）
ヘキサハロエタン化合物と、
一般式（２）で表されるジシラザン化合物とを反応させることを特徴とする一般式（３）で表されるジアルコキシハロゲノベンゼン化合物の製造方法。
【化２】
2008297248.tif 000012
（一般式（２）中、Ｒ３〜Ｒ８は炭化水素基を示す。Ｒ３〜Ｒ８は、それぞれ同一であっても、異なっていてもよい。Ｍは金属原子を示す。）
【化３】
2008297248.tif 000013
（一般式（３）中、Ｒ１及びＲ２は非置換又は置換された炭化水素基を示す。Ｒ１とＲ２は同一でも異なっていてもよい。ＥＷＧは、ヘキサハロエタン化合物及び一般式（２）で表されるジシラザン化合物と反応しない電子吸引基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）
【請求項２】
ヘキサハロエタン化合物が、ヘキサクロロエタンである請求項１に記載のジアルコキシハロゲノベンゼン化合物の製造方法。
【請求項３】
５０℃以下で反応を行う請求項１又は２に記載のジアルコキシハロゲノベンゼン化合物の製造方法。
【請求項４】
一般式（１）で表されるジアルコキシベンゼン化合物１モル当量に対し、一般式（２）で表されるジシラザン化合物を１．２〜２モル当量用いる請求項１〜３のいずれか１項に記載のジアルコキシハロゲノベンゼン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品や農薬等の原料や合成中間体として有用なジアルコキシハロゲノベンゼン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジアルコキシベンゼン化合物からジアルコキシハロゲノベンゼン化合物を製造する方法としては、以下のような方法が知られている。
【０００３】
まず、−４５℃において、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミンに、１当量のｎ−ブチルリチウムを添加することにより、混合液を得る。次に、前記混合液を−７０℃に冷却して、ジアルコキシベンゼン化合物を添加した後、−３０℃に加温して撹拌する。さらに、１当量のｎ−ブチルリチウムを添加して溶液Ａを得る。
【０００４】
ヘキサクロロエタンのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液に、前記溶液Ａを滴下しながら反応させることにより、ジアルコキシハロゲノベンゼン化合物が、６２％の収率で得られる（非特許文献１参照）。
【０００５】
しかしながら、上記の製造方法では、以下のような問題がある。ｎ−ブチルリチウムが不安定であるため、ｎ−ブチルリチウムを添加する際には、非常に低い温度で行わなければならない。また、ヘキサクロロエタンが、３当量と大量に必要である。さらに、反応工程において、反応温度を複数回昇降させる必要がある。低温反応液（前記溶液Ａ）を逆滴下しなければならない。すなわち、上記の製造方法は、操作が複雑である。その上、上記製造方法で得られるハロゲンジアルコキシベンゼン化合物の収率は低く、工業的な製造方法としては不利であった。
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，（１５８６）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は上記の問題点を解決するためになされたものであり、より簡便な操作により、ジアルコキシハロゲノベンゼン化合物を製造する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題は、
一般式（１）で表されるジアルコキシベンゼン化合物と、
【化１】
2008297248.tif 000002
（一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２は非置換又は置換された炭化水素基を示す。Ｒ１とＲ２は同一でも異なっていてもよい。ＥＷＧは、ヘキサハロエタン化合物及び一般式（２）で表されるジシラザン化合物と反応しない電子吸引基を示す。）
ヘキサハロエタン化合物と、
一般式（２）で表されるジシラザン化合物とを反応させることを特徴とする一般式（３）で表されるジアルコキシハロゲノベンゼン化合物の製造方法によって解決される。
【化２】
2008297248.tif 000003
（一般式（２）中、Ｒ３〜Ｒ８は炭化水素基を示す。Ｒ３〜Ｒ８は、それぞれ同一であっても、異なっていてもよい。Ｍは金属原子を示す。）
【化３】
2008297248.tif 000004
（一般式（３）中、Ｒ１及びＲ２は非置換又は置換された炭化水素基を示す。Ｒ１とＲ２は同一でも異なっていてもよい。ＥＷＧは、ヘキサハロエタン化合物及び一般式（２）で表されるジシラザン化合物と反応しない電子吸引基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）
また、本課題はヘキサハロエタン化合物が、ヘキサクロロエタンである上記ジアルコキシハロゲノベンゼン化合物の製造方法、あるいは５０℃以下で反応を行う上記ジアルコキシハロゲノベンゼン化合物の上記製造方法、あるいはジアルコキシベンゼン化合物１モル当量に対し、ジシラザン化合物を１.２〜２モル当量用いる上記製造方法によっても解決される。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、従来より簡便な操作により、ジアルコキシハロゲノベンゼン化合物を製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（ジアルコキシベンゼン化合物）
本発明で使用するジアルコキシベンゼン化合物としては、一般式（１）で表されるジアルコキシベンゼン化合物を使用する。
【００１１】
【化４】
2008297248.tif 000005
（一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２は非置換又は置換された炭化水素基を示す。Ｒ１とＲ２は同一でも異なっていてもよい。ＥＷＧは、ヘキサハロエタン化合物及び一般式（２）で表されるジシラザン化合物と反応しない電子吸引基を示す。）
【００１２】
一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２が非置換炭化水素基である場合には、Ｒ１及びＲ２としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の直鎖状アルキル基；イソプロピル基、イソブチル基、ターシャリーブチル基等の分岐鎖状アルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、エチルフェニル基等のアリール基が挙げられる。また、１，３−ベンゾジオキソールのように、Ｒ１とＲ２とが一体となって環を形成してもよい。
【００１３】
一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２が置換された炭化水素基である場合には、炭化水素基が有する置換基としては、その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基が挙げられる。
【００１４】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；キノリル基、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環基；フェニル基、トリル基、フルオロフェニル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；シアノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１５】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、ベンジルオキシル基等のアルコキシル基；フェノキシル基、トルイルオキシル基、ナフチルオキシル基等のアリールオキシル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１６】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ基等の第二アミノ基；モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式アミノ基；イミノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１７】
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、例えば、チオメトキシル基、チオエトキシル基、チオプロポキシル基等のチオアルコキシル基；チオフェノキシル基、チオトルイルオキシル基、チオナフチルオキシル基等のチオアリールオキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１８】
Ｒ１とＲ２とが一体となって環を形成したジアルコキシベンゼン化合物としては、一般式（３）で表される１，３−ベンゾジオキソール化合物が挙げられる。また、一般式（３）で表される１，３−ベンゾジオキソール化合物を用いた場合は、得られるジアルコキシハロゲノベンゼン化合物が、医薬品等の中間体の原料として有用であり好ましい。
【００１９】
【化５】
2008297248.tif 000006
（一般式（３）中、Ｒ９及びＲ１０は水素原子又は炭化水素基を示す。Ｒ９とＲ１０は同一でも異なっていてもよい。ＥＷＧは、ヘキサハロエタン化合物及び一般式（２）で表されるジシラザン化合物と反応しない電子吸引基を示す。）
【００２０】
上記一般式（３）で表される１，３−ベンゾジオキソール化合物の中でも、下記一般式（４）で表される１，３−ベンゾジオキソール化合物を用いた場合は、得られるジアルコキシハロゲノベンゼン化合物が、医薬品等の中間体として有用であり好ましい。
【００２１】
【化６】
2008297248.tif 000007
（一般式（５）中、ＥＷＧは、ヘキサハロエタン化合物及び一般式（２）で表されるジシラザン化合物と反応しない電子吸引基を示す。）
【００２２】
上記一般式（５）を用いた場合は、下記一般式（６）に示すジアルコキシハロゲノベンゼン化合物を得ることができる。
【００２３】
【化７】
2008297248.tif 000008
（一般式（６）中、ＥＷＧは、ヘキサハロエタン化合物及び一般式（２）で表されるジシラザン化合物と反応しない電子吸引基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）
【００２４】
また、前記一般式（１）、一般式（４）、一般式（５）における電子吸引基であるＥＷＧとしては、例えば、シアノ基、ニトロ基、カルボアルコキシ基などが挙げられる。これらの中でも、反応性の点からニトロ基が好ましい。前記電子吸引基は、ヘキサハロエタンと反応しない置換基である必要がある。
【００２５】
（ヘキサハロエタン化合物）
本発明で使用するヘキサハロエタン化合物としては、ヘキサフルオロエタン、ヘキサクロロエタン、ヘキサブロモエタン、ヘキサヨードエタン等が挙げられる。反応性及び取り扱いの容易性から、ヘキサクロロエタンが好ましい。
【００２６】
ヘキサハロエタン化合物の添加量は、一般式（１）で表されるジアルコキシベンゼン化合物１モル当量に対して、１〜２モル当量であることが好ましい。ヘキサハロエタン化合物の添加量が、一般式（１）で表されるジアルコキシベンゼン化合物１モル当量に対して、１モル当量未満であると、反応が十分に進行せず、収率が低くなる場合がある。また、ヘキサハロエタン化合物の添加量が、一般式（１）で表されるジアルコキシベンゼン化合物１モル当量に対して、２モル当量を超えると、副反応が起こり易くなる傾向があり、得られるジアルコキシハロゲノベンゼン化合物の収率が低くなる場合がある。
【００２７】
（ジシラザン化合物）
本発明において、ジアルコキシハロゲノベンゼン化合物は、特定構造のジアルコキシベンゼン化合物と、ヘキサハロエタンと、一般式（２）で表されるジシラザン化合物とを反応させて得られる。前記ジシラザン化合物は、一般的に脱プロトン剤として作用し、Ｒ３〜Ｒ８として炭化水素基を採用することによって、副反応を抑制することができる。
【００２８】
【化８】
2008297248.tif 000009
（一般式（２）中、Ｒ３〜Ｒ８は炭化水素基を示す。Ｒ３〜Ｒ８は、それぞれ同一であっても、異なっていてもよい。Ｍは金属原子を示す。）
【００２９】
前記一般式（２）において、Ｒ３〜Ｒ８は、メチル基、エチル基、プロピル基が好ましく、化合物の入手のしやすさから、特にＲ３〜Ｒ８が全てメチル基であることが好ましい。
【００３０】
また、前記一般式（２）において、Ｍはリチウム又はナトリウムが好ましく、化合物の入手のしやすさから、特にリチウムであることが好ましい。
【００３１】
一般式（２）で表されるジシラザン化合物の添加量は、一般式（１）で表されるジアルコキシベンゼン化合物１モル当量に対して、好ましくは１.２〜３モル当量、更に好ましくは１.２〜２モル当量である。一般式（２）で表されるジシラザン化合物の添加量が、一般式（１）で表されるジアルコキシベンゼン化合物１モル当量に対して、１.２モル当量未満であると、反応速度が低下するとともに、得られるジアルコキシハロゲノベンゼン化合物の収率が低くなる場合がある。また、一般式（２）で表されるジシラザン化合物の添加量が、一般式（１）で表されるジアルコキシベンゼン化合物１モル当量に対して、３モル当量を超えても、得られるジアルコキシハロゲノベンゼン化合物の収率が低くなる場合がある。
【００３２】
本発明の反応は溶媒の存在下で行うのが望ましい。使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の方向族炭化水素類が挙げられる。
上記の溶媒の中でも、アミド類、エーテル類、芳香族炭化水素類は、強塩基に対する耐性が高く、副反応が起きにくいため好ましい。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３３】
一般式（１）で表されるジアルコキシベンゼン化合物と、ヘキサハロエタンとの反応は、例えば、一般式（１）で表されるジアルコキシベンゼン化合物、一般式（２）で表されるジシラザン化合物、溶媒を反応容器に入れて、撹拌した後、ヘキサハロエタン化合物を添加して、撹拌しながら反応させる等の方法によって行われる。
【００３４】
前記反応に際して、反応温度は、副反応抑制の点から好ましくは−２０〜１００℃、更に好ましくは−１０〜２５℃である。特に−１０〜０℃とすることにより、特に収率よくハロゲノジアルコキシベンゼンを得ることができる。
【００３５】
本発明の製造方法で得られたハロゲノジアルコキシベンゼンは、反応終了後、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製することもできる。
【実施例】
【００３６】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３７】
［実施例１］
４−クロロ−５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソールの合成
攪拌装置を備えた内容積２００ｍｌのガラス製容器に、５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール１０ｇ（５９.８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１００ｍｌを加え、アルゴン雰囲気にて−１０℃に冷却した。その後、１.０ｍｏｌ／ｌのリチウムヘキサメチルジシラザンのテトラヒドロフラン溶液８９.７ｍｌ（８９.７ｍｍｏｌ）を同温度を保ちながら滴下し、反応液をそのまま０.５時間攪拌を行った。
この反応液にヘキサクロロエタン２１.２ｇ（８９.７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かした溶液を滴下し−１０℃で２時間反応を行った。
反応終了後、飽和食塩水１００ｍｌおよび酢酸エチル２００ｍｌを加えて抽出を行った。抽出液を減圧下で濃縮後、カラムクロマトグラフィー（固定相にシリカゲルを用い、移動相にヘキサンと酢酸エチルの混合溶液を用いた。）にて精製し、６.１２ｇのオレンジ色の粗結晶を得た。前記粗結晶をメタノールで再結晶し、オレンジ色の結晶として４−クロロ−５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール５.０８ｇを得た。単離収率は６１.７%であった。
また、４−クロロ−５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソールの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,δ:ｐｐｍ）６.２１(２Ｈ,ｓ),６.７７〜６.８０(１Ｈ,ｍ),７.６−７.６８(１Ｈ,ｍ)
ＣＩ−ＭＳ:２０２(Ｍ＋１)
【００３８】
［実施例２］
４−クロロ−５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソールの合成
攪拌装置を備えた内容積３０ｍｌのガラス製容器に、５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール１ｇ(５.９８ｍｍｏｌ)、テトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、アルゴン雰囲気にて−１０℃に冷却した後、１.０ｍｏｌ／ｌのリチウムヘキサメチルジシラザンのテトラヒドロフラン溶液８.９７ｍｌ（８.９７ｍｍｏｌ）を同温度を保ちながら滴下し、混合液を作成し、そのまま０.５時間攪拌した。この混合液に、ヘキサクロロエタン２.８３ｇ(１１.９ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かした溶液を滴下し−１０℃で２時間反応を行った。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量）したところ、４−クロロ−５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソールが１.０１ｇ生成していた（反応収率８９.９％）。
【００３９】
［実施例３〜１１］
４−クロロ−５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソールの合成
実施例２において、リチウムヘキサメチルジシラザンのモル当量、ヘキサクロロエタンのモル当量、反応温度、反応時間を変えて検討した結果を表１に示す。また、得られた４−クロロ−５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソールの反応収率を表１に示す。
【００４０】
【表１】
2008297248.tif 000010