(57)【要約】【課題】喘息のような気道流路および肺の疾患を処置することにおいて治療上有効であって、かつ、鼻腔内投与または経口吸入によって投与されたときに、低いバイオアベイラビリティと低い全身性副作用とを示すコルチコステロイドを提供すること。【解決手段】１日１回の経口吸入による服用により喘息を初回処置または維持処置するためのエアゾル化薬剤であって、モメタゾンフロエートを含有し、血流中に全身的レベルの該モメタゾンフロエートが実質的にない、エアゾル化薬剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
モメタゾンフロエートの粉末処方物を含有する、下気道流路コルチコステロイド応答性疾患を処置するための薬剤であって、１日１回の経口吸入により１日あたり１０〜２０００マイクログラムのモメタゾンフロエートを提供するように投与されることを特徴とする、薬剤。
【請求項２】
前記モメタゾンフロエートが、ラクトースと混合されていることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
前記モメタゾンフロエートが、加圧型計量用量吸入器中の薬剤の成分であることを特徴とする、請求項１〜２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項４】
喘息を処置するための薬剤を調製するためのモメタゾンフロエートの使用方法であって、該薬剤が、１日１回の経口吸入により１日あたり１０〜２０００マイクログラムのモメタゾンフロエートを提供するように投与されることを特徴とする、モメタゾンフロエートの粉末処方物を含有する、使用方法。
【請求項５】
前記モメタゾンフロエートが、ラクトースと混合されていることを特徴とする、請求項４に記載の使用方法。
【請求項６】
前記モメタゾンフロエートが、加圧型計量用量吸入器中の薬剤の成分であることを特徴とする、請求項４〜５のいずれか１項に記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モメタゾンフロエートの血流への全身性吸収およびそのような全身性吸収に関連する副作用が実質的に存在することなく、上下気道流路および肺のコルチコステロイド応答性疾患（例えば、喘息またはアレルギー性鼻炎）を１日１回の服用で処置する薬剤を調製するためのモメタゾンフロエートの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
モメタゾンフロエートは、局所的な皮膚への使用に対して認可されたコルチコステロイドであり、コルチコステロイド応答性皮膚病の炎症性および／またはそう痒の発現を処置する。この化合物は、米国特許第４，４７２，３９３号、同第４，７３１，４４７号、および同第４，８７３，３３５号で開示される手順により調製され得、これらの米国特許は、本明細書中に参考として援用される。
【０００３】
特定のコルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）は、鼻炎および気管支喘息のような気道流路および肺の疾患を処置するために市販されている。しかし、これらの技術は、局所的抗炎症活性を有する全てのコルチコステロイドが必ずしも鼻炎および／または喘息を処置することにおいて活性ではないことを教示している。さらに、局所的に活性なコルチコステロイドが、気管支喘息の処置時に活性を示し得るとしても、このようなステロイドの長期間の使用は、重篤な全身性の副作用（視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸抑制を含む）の発症があるため、制限されている。計量された用量（ｍｅｔｅｒｅｄ−ｄｏｓｅ）の吸入によって投与される局所的に活性なステロイドの導入は、喘息処置時のステロイド療法の有害な全身性副作用をかなり減少しているが、除去はしていない。しかし、残念なことに、吸入されたコルチコステロイド用量の大部分を、患者は飲み込んでしまう。特定のコルチコステロイドは、容易に生物学的に利用可能なので、服用量のうち飲み込んだ部分は、胃腸管を通って全身性循環に達し得、そして所望しない全身性副作用を引き起こし得る。喘息を処置することに対して現在認可されているいくつかのコルチコステロイドは、吸入用量のうちの１０％を超える（ブテソニド）またはちょうど２０％（トリアムシノロンアセトニ
ドおよびフルニソリド）の、経口摂取後の全身性バイオアベイラビリティを有する。従って、容易に生物学的に利用され得ない局所的に活性なステロイドは、より系統的に生物学的に利用可能である他の局所的に活性なコルチコステロイドよりも治療上の利点を提供し、そしてその局所的に活性なステロイドは、経口嚥下（例えば、溶液、錠剤またはカプセル）によって経口投与される任意のコルチコステロイドよりも優れている。
【０００４】
低い全身性副作用で、喘息のような疾患を処置する効果的なコルチコステロイドを発見することは、予測できないことである。例えば、コルチコステロイドのチプレダンは、喘息に対して良好な初期抗炎症活性だけではなく、低い全身性副作用も示した。しかし、喘息処置のためのチプレダンの開発は中止されている。なぜなら、臨床治験は、喘息の処置において、治療上有用であると考えられるレベルの効力を示していないからである。ブチキソコート（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）プロピオネート（低い全身性副作用を有する別の強力な局所抗炎症コルチコステロイドであることが報告されている）は、慢性気管支喘息を処置するために、開発中である（第ＩＩ相）ことが最近明らかにされている。第ＩＩ相試験から現在得られる臨床結果は、ブチキソコートプロピオネートが、いくらかの効力を有することを示す一方で、喘息を処置する効力が、臨床開発を続けることを正当化するに充分であるかどうかが依然として調べられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、喘息のような気道流路および肺の疾患を処置することにおいて治療上有効であって、かつ、鼻腔内投与または経口吸入によって投与されたときに、低いバイオアベイラビリティと低い全身性副作用とを示すコルチコステロイドを見出すことが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、アレルギー性鼻炎に対して効果的に１日１回の服用で鼻腔内を処置するための薬剤を調製するためのモメタゾンフロエート水性懸濁液の使用を提供する。ここで、このモメタゾンフロエートの血流中への全身的な吸収は、実質的に存在しない。
【０００７】
本発明はまた、経口吸入による１日１回の服用で喘息を処置するためのエアゾル化薬剤を調製するためのモメタゾンフロエートの使用を提供する。ここで、このモメタゾンフロエートの血流中への全身的な吸収は、実質的に存在しない。
【０００８】
本発明はさらに、経口吸入による喘息処置において作用の迅速な開始を生じるエアゾル化薬剤を調製するためのモメタゾンフロエートの使用を提供する。
【０００９】
本発明はさらになお、１日１回の服用で喘息を処置するためのエアゾル化薬剤を調製するための乾燥粉体の形態でのモメタゾンフロエートの使用を提供する。ここでこのモメタゾンフロエートの血流中への全身的な吸収は、実質的に存在しない。
【００１０】
本発明はさらに、アレルギー性鼻炎または季節性鼻炎の処置における作用の迅速な開始を生じる薬剤の調製のためのモメタゾンフロエートの水性懸濁液の使用を提供する。ここで、このモメタゾンフロエートの血流中への全身的な吸収は、実質的に存在しない。
【００１１】
本発明は、コルチコステロイド応答性疾患を患う患者における上気道流路または下気道流路および／または肺のコルチコステロイド応答性疾患の処置方法を提供する。これは、これらの患者の流路または肺へ、１日１回の服用で実質的に非系統的に生物学的に利用可能な、この疾患を処置するのに効果的な量のモメタゾンフロエートのエアゾル化粒子を投与する工程を包含する。
【００１２】
本発明の好ましい局面において、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎を患う患者において、この鼻炎を処置する方法が提供される。これは、これらの患者の上気道流路表面へ、１日１回の服用で実質的にモメタゾンフロエートの全身的な吸収を実質的に最小限にすると同時に、上気道流路におけるこの鼻炎の処置を最大限にするのに効果的な量のモメタゾンフロエートのエアゾル化粒子を投与する工程を包含する。
【００１３】
本発明の他の好ましい局面において、アレルギー性および／または炎症性疾患のうち少なくとも１つの疾患を患う患者における下気道流路および／または肺のこの疾患を処置する方法が提供される。これは、この患者の上気道流路および下気道流路の表面へ、１日１回服用の経口吸入で、実質的にモメタゾンフロエートの全身的な吸収を最小限にする一方、下気道流路および／または肺におけるアレルギー性および／または炎症性疾患の処置を局所的に最大限にするのに効果的な量のモメタゾンフロエートのエアゾル化粒子を投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明はまた、喘息を患う患者の喘息処置において、作用の迅速な開始を生じる方法を提供する。これは、患者の下気道流路および肺の表面へ、経口吸入で、実質的に全身的なモメタゾンフロエートの吸収を最小限にする一方、喘息の処置において、同時に作用の迅速な開始を生じるのに効果的な量のモメタゾンフロエートのエアゾル化粒子を投与する工程を包含する。
【発明の効果】
【００１５】
本願発明によって、喘息のような気道流路および肺の疾患を処置することにおいて治療上有効であって、かつ、鼻腔内投与または経口吸入によって投与されたときに、低いバイオアベイラビリティと低い全身性副作用とを示すコルチコステロイドが見出された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
コルチコステロイドは喘息のような気道流路疾患の処置に効果的であったが、このようなコルチコステロイドでの処置は、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）産生を低下させることにより視床下部−下垂体−副腎皮質（「ＨＰＡ」）軸機能の抑制のような全身性の副作用をしばしば引き起こし得るが、これは次に副腎によるコルチゾル分泌の低下に至る。
【００１７】
本発明者らは、驚くべきことに、モメタゾンフロエートが、上下気道流路および肺の表面で作用することにより、実質的に最小の全身効果を有す一方で、喘息およびアレルギー性鼻炎のような気道流路疾患の処置に優れた抗炎症効果を示すことを発見した。鼻腔内または経口吸入により投与されるモメタゾンフロエートの全身効果の実質的な最小限化は、モメタゾンフロエートの血漿中放射能の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による代謝産物のプロファイルによって、肝臓におけるその実質的に完全な（＞９８％）一次代謝、およびコルチゾル分泌レベルにおける最小の低下により測定した。
【００１８】
モメタゾンフロエートが経口的に（すなわち、経口懸濁液として飲み込まれる）または経口吸入もしくは鼻腔吸入により投与される場合、モメタゾンフロエートの全身的な血流中への吸収は実質的に存在しない、すなわち、胃腸管から血流へ到達する親薬物は本質的に存在しない（実質的に１％未満のモメタゾンフロエート）。経口または鼻腔吸入投与後、血流中に認められるいずれのモメタゾンフロエートも、既に肺および／または気道流路組織を通過している。それゆえ、「無駄な」薬物（すなわち、血流を通じてのみ肺および／または気道中の関連組織に達する薬物）はない。従って、モメタゾンフロエートは、喘息およびアレルギー性鼻炎のような気道流路および肺の疾患を処置するため理想的なである。
【００１９】
喘息患者の気道表面へのモメタゾンフロエートの投与により、処置指標は最大になる。本明細書で使用される用語「処置指標」は、全身的な安全性に対する局所効力の割合を意味する。モメタゾンフロエートのようなコルチコステロイドの喘息における局所効力は、肺機能および症状の頻度および重篤度の低下の測定により評価される。このようなコルチステロイドの全身的な安全性は、通常、ＨＰＡ−軸機能により測定され；全身的な効果の他の測定としては、例えば、成長抑制、骨密度、および皮膚の厚さの測定が挙げられる。
【００２０】
本発明に従って、喘息およびアレルギー性鼻炎を患う患者へ投与されたモメタゾンフロエートにより示される優れた安全性プロファイルに加えて、モメタゾンフロエートはまた、喘息およびアレルギー性鼻炎処置に、優れた安全性プロファイルが示唆するよりも予想以上に高いレベルの効力を示す。
【００２１】
本明細書で使用される用語「喘息を患う患者の喘息処置における作用の迅速な開始」は、本発明によるモメタゾンフロエートの初回投与の７日、３日以内および１日以内でさえ、喘息患者の肺機能に顕著な臨床上有効な改善があることを意味する。これらの予想外の結果は、安全性および実験的効力（ｐｉｌｏｔ  ｅｆｆｉｃａｃｙ）に関するプラセボコントロールを用いたパラレルグループ第Ｉ相試験で得られた。この試験では、モメタゾンフロエートが、計量用量吸入器により、１日に２回、軽度の喘息を患う４８名の患者（それぞれの処置グループに１２名の患者）に投与された。モメタゾンフロエートで処置された３つのグループの患者は、肺機能において臨床上有効な改善を示し、これは１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）の改善により測定された。
【００２２】
モメタゾンフロエートは優れた安全性プロファイルを示すが、これらのＦＥＶ１の増加は予想以上に優れている。その上、喘息を処置するために利用可能な他のコルチコステロイドについての公知の臨床データに基づく増加については予測できなかった。
【００２３】
本明細書中で使用される用語「気道流路および肺のコルチコステロイド応答性疾患」は、モメタゾンフロエートのようなコルチコステロイドを投与することにより処置可能な上気道流路もしくは下気道流路または肺のアレルギー性、非アレルギー性および／または炎症性疾患を意味する。代表的なコルチコステロイド応答性疾患としては、喘息、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、ならびに気道流路および肺の非悪性増殖性および炎症性疾患が挙げられる。
【００２４】
本明細書中で使用される用語「喘息」は、気管支の痙攣収縮（いわゆる「気管支痙攣」）によるぜん鳴を伴う発作性の呼吸困難（すなわち、「可逆性閉塞性気道流路疾患」）の再発性発作を特徴とする喘息病態を意味する。本発明により処置され得るかまたは予防され得る喘息の病態には、運動、特に激しい運動（「運動誘導性気管支痙攣」）、刺激性粒子（花粉、塵、綿、猫の鱗屑）を包含する種々の要因により誘発される感作されたヒトにおける発現を特徴とするアレルギー性喘息および気管支アレルギー、ならびに軽度から中度の喘息、慢性喘息、重度の慢性喘息、重度かつ不安定性の喘息、夜行性喘息、および心理的ストレスが挙げられる。本発明の方法は、哺乳類（例えば、下気道流路および肺の可逆性閉塞性疾患、ならびに運動誘導性気管支痙攣を患うヒト）の喘息の開始を予防するのに特に有用である。
【００２５】
本発明の方法はまた、気道流路および肺のアレルギー性および非アレルギー性鼻炎、ならびに非悪性増殖性および／または炎症性疾患の処置においても有用である。
【００２６】
本明細書中で使用される用語「アレルギー性鼻炎」は、鼻腔粘膜の任意のアレルギー性反応を意味し、そして季節性または永続性のくしゃみ、鼻漏、鼻腔充血、かゆみ、ならびに眼のかゆみ、充血および流涙を特徴とする花粉症（季節性アレルギー性鼻炎）および永続性鼻炎（非季節性アレルギー性鼻炎）を含む。
【００２７】
本明細書中で使用される用語「非アレルギー性鼻炎」は、皮膚試験でネガティブの患者および鼻腔分泌物中に多くの好酸球を有する患者に見出される好酸性非アレルギー性鼻炎を意味する。
【００２８】
本明細書中で肺系に関して使用される用語「非悪性増殖性および／または炎症性疾患」は、以下のうち１つ以上を意味する。（１）例えば、外因性アレルギー性肺胞炎ような肺胞炎、および例えば、細胞障害剤および／またはアルキル化剤により引き起こされるような薬物毒性；（２）Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫症、肺血管腫症ならびに特発性肺線維腫、慢性好酸性肺炎、好酸性肉芽腫およびサルコドーシスのような脈管炎。
【００２９】
下気道流路および／または上気道流路および／または肺の疾患を処置するために、例えば、経口吸入または鼻腔内に投与されるモメタゾンフロエートは、単一療法として、または例えば、クロモリンナトリウムまたはネドクロミルナトリウム（Ｆｉｓｏｎｓから販売）；メトトレキセートナトリウム（Ａｓｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から販売）のような免疫抑制剤、経口用金、またはシクロスポリンＡ（ＳａｎｄｏｚからＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ（登録商標）の商標で販売）；アルブテロール（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標）の商標で販売）またはテオフィリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＫｅｙ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＴｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）の商標で販売）のような気管支拡張剤とのアジュバント療法として使用され得る。
【００３０】
測定された、実質的に非系統的な生物学的に利用可能な量のエアゾル化されたモメタゾンフロエートまたはエアゾル化されたその薬学的組成物を提供するために有用であることが見出された、経口吸入または鼻腔内吸入による経口気道流路および肺への送達のための装置としては、界面活性剤および適切な架橋剤を伴うかまたは伴わない、ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２のようなクロロフルオロカーボン噴射剤、または非クロロフルオロカーボン、またはフルオロカーボンであるＨＦＣ−１３４ＡまたはＨＦＣ−２２７のような代用噴射剤中に懸濁されるエアゾル化される粒子を送達する加圧型用量吸入器（「ＭＤＩ」）；１９９３年１月７日に公開されたＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５２２５に開示される乾燥粉末吸入器、並びにエアロゾル化されるモメタゾンフロエートを全体的に粉砕された粉末として、単独またはいくつかの薬学的に受容可能なキャリア（例えば、ラクトース）と組み合わせるかのいずれかで送達するために使用され得る、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲＴＭ（Ａｓｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から販売）、またはＲＯＴＡＨＡＬＥＲＴＭ（Ａｌｌｅｎ  ＆  Ｈａｎｂｕｒｙｓから販売）のような、呼吸により活性化されるか、または空気圧またはガス圧により送達されるかいずれかの乾燥粉末吸入器；ネブライザーが挙げられる。ＶＡＮＣＥＮＡＳＥ（登録商標）（ジプロピオン酸ベクロメタソンの商標）吸入エアロゾル（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪから販売）を送達するために使用されるようなネブライザーおよび計量用量吸入器の使用によるエアゾル化された薬物の吸入は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ、第１５版、第９９章、１９１０〜１９１２頁に開示される。
【００３１】
モメタゾンフロエートはまた、特定の、測定された量、水性懸濁液の形態で、ＶＡＮＣＥＮＡＳＥ  ＡＱ（登録商標）  Ｎａｓａｌ  Ｓｐｒａｙを送達するために使用されるボトル並びにＨａｇｕｅ  Ｕｎｉｏｎにより１９９３年６月１日に登録されたＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｄｅｐｏｓｉｔ  ＤＭ／０２６３０４に開示されるスプレーボトル（それぞれＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから販売）のようなポンプスプレーボトルの使用により投与され得る。本発明の水性懸濁液組成物は、モメタゾンフロエートまたはモメタゾンフロエート一水和物（好ましくはモメタゾンフロエート一水和物）を水および他の薬学的に受容可能な賦形剤と混合することにより調製され得る。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９１／０６２４９、特にモメタゾンフロエート一水和物およびそれを含有する水性懸濁液の調製に関する実施例１〜５を参照のこと。本発明の水性懸濁液は、懸濁液１ｇあたり約０．０１〜１０．０ｍｇ、好ましくは０．１〜１０．０ｍｇのモメタゾンフロエート一水和物を含有する。本発明による水性懸濁液組成物は、特に、水、補助剤および／または１つ以上の賦形剤（例えば、懸濁剤（例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキプロピル−メチルセルロース）；湿潤剤（例えば、グリセリンおよびプロピレングリコール）；ｐＨを調節するための酸、塩基または緩衝物質（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウム、およびクエン酸とリン酸緩衝液との混合物）；界面活性剤（例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０）；ならびに抗微生物的保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコール、およびソルビン酸カリウム））を含有し得る。
【００３２】
付き添い医師の判断に基づき、使用されるモメタゾンフロエートの量および処置レジュメは、当然、処置される患者の年齢、性別および医療歴、特定の喘息または非悪性の肺疾患症状の重篤度、および局所毒性（例えば、鼻腔炎症および／または出血）および全身的な副作用（例えば、コルチゾルレベル）により明示される患者の処置レジュメに対する耐性に依存する。コルチゾル（また、ヒドロコルチゾンともいう）は、副腎皮質により同化される主要な天然のグルココルチコステロイドである。
【００３３】
例えば、喘息またはアレルギー性または非アレルギー性鼻炎を処置するための上気道流路または下気道流路のアレルギー性、非アレルギー性および／または炎症性疾患の処置のために、水性懸濁液または乾燥粉末として投与され得る、実質的に非系統的な生物学的に利用可能なモメタゾンフロエートの量は、単回または分割用量において、約１０〜５０００マイクログラム（「ｍｃｇ」）／日、１０〜４０００ｍｃｇ／日、１０〜２０００ｍｃｇ／日、２５〜１０００ｍｃｇ／日、２５〜４００ｍｃｇ／日、２５〜２００ｍｃｇ／日、２５〜１００ｍｃｇ／日、または２５〜５０ｍｃｇ／日の範囲である。
【００３４】
アレルギー性および非アレルギー性鼻炎を処置する場合、モメタゾンフロエートの水性懸濁液は適切な装置（例えば、Ｖａｎｃｅｎａｓｅ  ＡＱ（登録商標）  Ｎａｓａｌ  Ｓｐｒａｙを送達するために使用されるポンプスプレーボトル並びに１９９３年６月１日に登録されたＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｄｅｐｏｓｉｔ  ＤＭ／０２６３０４に開示されるスプレーボトル）をそれぞれの外鼻孔へ挿入することにより鼻腔内投与し得る。次に、活性な薬物を噴出するか（鼻腔スプレー装置）、または粉末として鼻腔内へ吸入してもよい（鼻から吸い込まれる）。効力は、一般的に、鼻腔の症状（例えば、くしゃみ、かゆみ、充血、および鼻汁）の減少によって二重盲検の様式で評価される。他の客観的な測定（例えば、鼻腔の最大流量および抵抗）が、効力の補助的な指標として使用され得る。
【００３５】
下気道および肺実質のアレルギー性および／または炎症性疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）、肺および下気道流路の肉芽腫性疾患、肺の非悪性増殖性疾患（例えば、特発性肺線維症、過敏性肺炎および気管支肺形成不全）のような疾患の処置のために、以下の用量の範囲のモメタゾンフロエートが使用され得る。（１）標準的なＣＦＣまたは代用噴射剤を伴う計量用量吸入器については、約１０〜５０００ｍｃｇ／日または１０〜４０００ｍｃｇ／日または１０〜２０００ｍｃｇ／日、または５０〜１０００ｍｃｇ／日または２５〜１００ｍｃｇ／日、または２５〜４００ｍｃｇ／日、または２５〜２００ｍｃｇ／日、または２５〜５０ｍｃｇ／日；好ましい用量の範囲は、１日に５０〜１０００マイクログラムであり、そして好ましい用量は、２５、１００、２００、および２５０ｍｃｇ／日であり、１〜４回吸入（ｐｕｆｆ）で投与される；好ましくは、１日１回の服用で１〜３回吸入である；（２）乾燥粉末吸入器については約１０〜５０００ｍｃｇ／日または１０〜４０００ｍｃｇ／日または１０〜２０００ｍｃｇ／日または２５〜１０００ｍｃｇ／日または２５〜４００ｍｃｇ／日または２５〜２００ｍｃｇ／日または５０〜２００ｍｃｇ／日または２５〜５０ｍｃｇ／日の無水モメタゾンフロエート；乾燥粉末吸入器中の無水モメタゾンフロエートの好ましい用量の範囲は、１日に５０〜６００マイクログラムであり、さらに好ましくは１日に１００〜６００ｍｃｇであり、そして好ましい用量は、５０、１００、２００、および２５０ｍｃｇであり、１日１回の服用で１〜３回吸入投与される；代表的には計量用量吸入器ユニットは、１２０用量を含む；（３）吸入のための水性懸濁液については、単回投与または分割投与において、好ましい用量は２５〜８００ｍｃｇ／１００μの範囲であり、そして用量は、２５、５０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、３００、４００、５００、および８００ｍｃｇ／１００μのモメタゾンフロエートである。モメタゾンフロエートの水性懸濁液は、１日１回の服用で２５マイクログラムから１６００マイクログラムまでが投与されて、アレルギー性鼻炎（例えば、季節性アレルギー性鼻炎）を処置するのに安全かつ効果的であることが見出されており；代表的には、１日に４００マイクログラムを超えると、処置における改善は見出されないが、好ましい用量の範囲は、１日に２５〜８００マイクログラムである。最も好ましい用量は、２５、５０、および１００マイクログラムであり、１００、２００、および４００ｍｃｇの１日１回服用の総用量に対して、１日１回の服用でそれぞれの外鼻孔へ２度、投与される。代表的には、２〜４ｍＬのモメタゾンフロエート一水和物の水性懸濁液をプラスティックネブライザー容器に入れ得、そして患者は２〜１０分間吸入する。このような容器に入れる総用量は３００〜３０００ｍｃｇの範囲である。
【００３６】
本発明の好ましい局面において、無水モメタゾンフロエートは、乾燥賦形剤（例えば、乾燥粉末吸入器での使用のための乾燥ラクトース）と混合し得る。モメタゾンフロエート：乾燥ラクトースの割合は広く変化し、１：１９〜１：０であり、そして好ましくは１：１９〜１：４である。代表的には、適切な無水モメタゾンフロエートの用量の範囲は２５〜６００マイクログラムで、１日１回投与される。乾燥ラクトースとの混合物に対する好ましいモメタゾンフロエートの用量は、２５、１００、２００および２５０マイクログラムであり、これは１日に１〜３回吸入で投与される。好ましい混合されたモメタゾンフロエート：ラクトースの用量は、各用量について５００マイクログラムである。例えば、好ましい１：１９の割合について、２５マイクログラムの無水モメタゾンフロエートが４７５マイクログラムの無水ラクトースと混合され、そして好ましい１：４の割合については、１００マイクログラムの無水モメタゾンフロエートが４００マイクログラムの無水ラクトースと混合されて５００マイクログラムの用量のモメタゾンフロエート：ラクトース混合物を生成する。
【００３７】
喘息のような下気道疾患に対する投薬レジュメは１日４回から１日２回、１日１回へと変化する。一旦、喘息の制御が達成されると、１日１回（例えば、午前８時）維持療法が適切である。しかし、モメタゾンフロエートの優れた処置指数は、本発明の方法の開始時でさえ、１日１回の投与により患者の効果的な処置を生じさせることが予期される。
【００３８】
下気道流路および／または肺の他の疾患については、疾患の適切な制御が達成される場合、投与は１日２回〜４回であるようであり、好ましくは２回〜３回、そして最も好ましくは１日１回である。
【００３９】
任意の投与経路について、分割投与または単回投与が使用され得る。例えば、計量用量吸入器が送達のために使用される場合、例えば、５００ｍｃｇのエアゾル化モメタゾンフロエートの１日１回服用（２５０ｍｃｇの２回吸入）が、エアロゾル化薬物を送達するために通常使用される。例えば、１日に２００マイクログラムのモメタゾンフロエートの水性懸濁液を送達するためにプラスティックネブライザーの容器を使用する場合、それぞれの鼻孔への５０マイクログラムの２回絞り分（ｓｑｕｅｅｚｅ）が薬物の送達のために通常使用される。例えば、２００ｍｃｇの無水モメタゾンフロエートを送達するために計量用量吸入器を使用する場合、１００ｍｃｇのモメタゾンフロエートと４００ｍｃｇのラクトースとの５００マイクログラムの混合物の２噴霧がエアゾル化薬物を送達するために通常使用される。
【００４０】
本発明の方法の効果はまた、哺乳類（例えば、特発性肺線維症のような非悪性増殖性疾患および／または炎症性疾患を患っているかまたはその疑いのあるヒト）において、または特に以下の登録基準を満たす患者を用いて臨床的に示され得る：（１）  Ｋａｒｎｏｆｓｋｙパフォーマンス状態の改善；（２）（ａ）努力呼気肺活量（ＦＥＶ）の改善および（ｂ）努力肺活量（ＦＶＣ）の改善により明示される、必要とされる吸入処置を満足に受けるための適切な肺機能、および（３）重篤な全身性感染症および／または発熱を有さないこと。
【００４１】
喘息の処置において達成される結果と同様の結果が予想される。
【実施例】
【００４２】
以下は、喘息および喘息の病態の処置において得られる結果の要旨である。
【００４３】
登録の前に、すべての患者を、医療歴、身体検査、胸部Ｘ線、心電図、および血液検査および血液化学検査により徹底的に評価する。最大呼気流速度（ＰＥＦ）、１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）、および努力肺活量（ＦＶＣ）およびコルチゾルレベルを含む肺機能もまた測定され得る。咳の発作の回数および重篤度、息切れ、胸部圧迫、およびぜん鳴を含む自覚的および他覚的症状を通常評価する。
【００４４】
いくつかの第Ｉ相試験を、加圧型計量用量吸入器（ＭＤＩ）中の懸濁液としての送達のために処方されたモメタゾンフロエートを使用して行った。無作為抽出、第三者盲検、プラセボコントロールを用いる、上昇単回用量の安全性および耐性研究において、エアゾル化モメタゾンフロエートを計量用量吸入器により８名の健康な男性ボランティアに投与した。投薬は午後１１時に行い、そして血漿中コルチゾル濃度をその後２４時間の間測定した。プラセボと比較して、１０００ｍｃｇ、２０００ｍｃｇ、および４０００ｍｃｇ用量のモメタゾンフロエートは、血漿中コルチゾルプロファイル曲線の２４時間領域（ＡＵＣ  ０−２４）をそれぞれ１３％、２３％、および３６％減少させた。等用量のジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）は、ＡＵＣ  ０−２４をそれぞれ３０％、３８％、および６５％減少させた。
【００４５】
続くプラセボコントロールを用いる並行グループの安定性および実験的効力の第Ｉ相試験においては、モメタゾンフロエートを、ＭＤＩにより、５００ｍｃｇの用量を毎日２回（「ＢＩＤ」）で、１ｍｇをＢＩＤで、そして２ｍｇをＢＩＤで軽度の喘息を患う４８名の患者（処置グループあたり１２名の患者）に２８日間与え、そしてプラセボもＭＤＩによりＢＩＤで与えた。モメタゾンフロエートを用いた処置は良好に耐性があり、そしてすべての患者は処置を完了した。連日１０００ｍｃｇのモメタゾンフロエートで処置した患者は、午前８時の血漿中コルチゾルについて、連日２０００ｍｃｇのモメタゾンフロエートで処置した患者のあらゆる時点の値と同様の値を有し；１５日目および２１日目にベースラインからの少量の減少が認められ、これはプラセボに比較して統計上有意であった。連日４０００ｍｃｇのモメタゾンフロエートで処置した患者は、血漿中コルチゾルのより大きな減少を有し、これは３日目から２８日目の間、統計上プラセボとは異なった。尿中コルチゾルの平均値は、２０００ｍｃｇおよび４０００ｍｃｇグループについては、研究の経過中減少する傾向があり；１０００ｍｃｇグループの尿中コルチゾルの平均値はプラセボと変わらなかった。処置後（３０日目）のＡＣＴＨ注入に対する応答に関しては、すべての処置グループが、８時間の注入直後および注入開始２４時間後（すなわち正常な応答）の両方で、血漿中コルチゾルにおけるベースラインからの有意な増加を示した。このプラセボコントロールを用いる第Ｉ相試験において、モメタゾンフロエートで処置した喘息患者は、ＦＥＶ１値の予想外の臨床的に重要な増加を示した。これは大部分の時点でベースラインより１５％を超えた。１ｍｇ／日、２ｍｇ／日、および４ｍｇ／日の処置グループについてのＦＥＶ１の平均上昇値は、３日目〜２８日目の各時点におけるプラセボグループについての平均上昇値より統計上有意に大きかった。１ｍｇ／日の処置グループは、プラセボグループのＦＥＶ１値に比較して、１日目でさえ、統計上有意な臨床的に重要なＦＥＶ１値の改善を示した。
【００４６】
最近完了した、無作為抽出、２重盲検、多施設の、第ＩＩ相試験において、吸入されるコルチコステロイドでの処置を必要とする３９５名の喘息患者を、次の５つの処置グループに無作為に分けた：モメタゾンフロエート（ＭＤＩ）１１２ｍｃｇ／日、４００ｍｃｇ／日、または１００ｍｃｇ／日、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）３３６ｍｃｇ／日、またはプラセボ。すべての処置レジュメは４週間のＢＩＤ投与からなった。ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ吸入エアゾル（アルブテロール、ＵＳＰ）を救済薬剤として供給した。
【００４７】
効力の評価
肺活量測定により、そして医師および患者の喘息の徴候および症状に関する評価により効力を評価した。１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）、努力肺活量（ＦＶＣ）、および２５％〜７５％の努力呼気流量（ＦＥＦ２５％−７５％）を、各来院時に測定者が測定した。最大呼気流速度（ＰＥＦＲ）は、患者が連日２回（午前および午後）測定した。処置のエンドポイント（最後の評価可能な来院時）におけるＦＥＶ１が効力の基本的な尺度であった。測定者（すべての来院時）および患者（連日２回）は、０（なし）〜６（許容不可）のスケールで、ぜい鳴、胸部圧迫、息切れ、および咳を評価した。さらに、測定者は各来院時に同じスケールで喘息の総合的な病態を評価し、そして患者は毎日の喘息発作の総回数、喘息により夜に目を覚ました回数、および使用したＰｒｏｖｅｎｔｉｌ（プロトコル許容の救済薬物処置）の吸入総回数の日記をつけた。各来院についての、実際値およびベースラインからの変化を分析した。
【００４８】
すべての処置は良好に耐性であった；最も頻繁に報告された有害作用は、発声障害、咽頭炎、咳、および頭痛であり、これらは一般的に軽度から中度の重篤度であった。すべての４つの積極的処置は、ＦＥＶ１（ｐ＜０．０１）の改善に関して、この変数の平均的な減少を経験したプラセボ処置グループと比較すると、すべての来院時において統計上プラセボよりも優れていた。２つのより高用量のモメタゾンフロエートは、１４日目、２１日目、および２８日目でジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）より優れていた。２１日目および２８日目において、２つのより高用量のモメタゾンフロエートは、低いモメタゾンフロエート用量より有意に優れていた。連日の午前および午後におけるＰＥＦＲのデータはＦＥＶ１と同様であった。処置の最終週の間、すべてのモメタゾンフロエート用量は、午前のＰＥＦＲの改善において３３６ｍｇ用量のＢＤＰより有意に優れていた。総喘息スコア、総合的な病態の評価、および処置に対する治療応答により、プラセボに対してすべてのモメタゾンフロエート用量が優れていること、および積極的処置グループ間の関係を確認した。
【００４９】
モメタゾンフロエート（モメタゾンフロエート一水和物の水性懸濁液の形態で鼻腔内投与される）を、季節性アレルギー性鼻炎の患者を処置するのに使用した。本明細書中で使用される用語「季節性アレルギー性鼻炎」は、鼻腔粘膜の炎症、鼻汁、くしゃみ、および充血を特徴とする、季節性花粉に反応性の過敏症を意味する。
【００５０】
いくつかの第Ｉ相試験は、モメタゾンフロエート一水和物の水性鼻腔スプレー懸濁液処方物を用いて完了した。無作抽出、第三者盲検、プラセボコントロールを用いる、上昇単回用量の安全性および耐性研究において、水性鼻腔スプレー懸濁液処方物を８名の健康な男性ボランティアに投与した。投薬を午後１１時に行い、そして以後２４時間の間、血漿中コルチゾル濃度を測定した。プラセボと比較して、１０００ｍｃｇ、２０００ｍｃｇ、および４０００ｍｃｇ用量におけるモメタゾンフロエートは、血漿中コルチゾルプロファイル曲線下の２４時間領域（ＡＵＣ  ０−２４）に有意な影響を与えなかった。
【００５１】
追跡多用量研究において、４８名の正常な男性ボランティアを、無作為抽出、第三者盲検、プラセボおよび活性コントロールを用いるパラレルグループ研究に登録した。それぞれの４つのグループの１２名のボランティアは、２８日間以下の処置の１つを受けた：Ａ）モメタゾンフロエート一水和物の水性鼻腔内スプレー懸濁液処方物、４００ｍｃｇ／日；Ｂ）モメタゾンフロエート一水和物の水性鼻腔内スプレー懸濁液処方物、１６００ｍｃｇ／日；Ｃ）鼻腔内へのプラセボ；Ｄ）経口用プレドニソン、１０ｍｇ／日。すべての処置を毎朝１回の投与として行った。モメタゾンフロエート水性鼻腔スプレー処方物は良好に耐性であり、そしてすべての患者は研究を完了した。プラセボと比較して、２つの用量のモメタゾンフロエート水性鼻腔スプレー処方物は、いずれもコルチゾル分泌における何らの変化とも関連しなかった。
【００５２】
さらに、鼻腔スプレー処方物として２００ｍｃｇの３Ｈ−モメタゾンフロエートを用いる単回用量の吸収、排泄および代謝研究を６名の正常な男性ボランティアで行った。全身的な吸収（尿排泄に基づく）を３Ｈ−モメタゾンフロエートの静脈内投与された用量と比較した場合、８％であった。血漿中放射能のレベルが定量限界より低かったため、代謝物プロファイリングによって親薬物の血漿中濃度を決定できなかった。これらのデータは、モメタゾンフロエートの実質的に１％未満のバイオアベイラビリティに一致する。本明細書中下記の表２および表３
を参照のこと。
【００５３】
用量変化の、安全性および効力研究において、モメタゾンフロエート水性鼻腔スプレー処方物を、５０ｍｃｇ／日、１００ｍｃｇ／日、２００ｍｃｇ／日、８００ｍｃｇ／日の用量で、またはプラセボを、季節性アレルギー性鼻炎の４８０名の患者へ４週間投与した。すべての処置は良好に耐性であり；統計的分析の結果は、すべての用量のモメタゾンフロエートはプラセボと比較して効果的であることを示した。これらの結果は、季節性アレルギー鼻炎の患者への鼻腔スプレーとしてのモメタゾンフロエートの水性懸濁液の投与は有効であり、全身的な副作用の能力をほとんど有さず良好に耐性であることを示し、そしてこれらの結果は、モメタゾンフロエートの低い経口バイオアベイラビリティと一致する。
【００５４】
本明細書中で使用される用語「アレルギー性鼻炎または季節性アレルギー性鼻炎の処置における作用の迅速な開始」は、中程度の開始でモメタゾンフロエート鼻腔スプレーで処置したアレルギー性鼻炎の患者は、プラセボ鼻腔スプレーで処置したアレルギー性鼻炎患者の７２時間と比較して、総鼻腔症状スコアが約３日（３５．９時間）でベースラインから中度のあるいは完全寛解へ臨床的かつ統計的に有意に減少することを意味する。これらの結果は、無作為抽出、二重盲検、多施設の、プラセボコントロールを用いる、パラレルグループ試験において得られ、モメタゾンフロエート鼻腔スプレーの投与の開始と、季節性アレルギー性鼻炎の症状がある患者の総鼻腔症状スコアにより測定される臨床的効力の開始との間の期間を特徴付けた。研究は１４日間継続した。２０１名の患者からのデータを分析に使用した。
【００５５】
Ａ．  臨床的評価
１．  季節性アレルギー性鼻炎
ａ．  徴候および症状については、患者が個人的に日記カードにスコアを記録
し、そして測定者または被指名人により、スクリーニング（Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）およびベースライン（１日目）、処置後４日目、８日目および１５日目にスコアを記録した。
【００５６】
【表１】
2008285497.tif 000002
すべての症状（鼻腔および非鼻腔）を、以下のスケールに従って測定者または被指名人により評価した：
０＝なし：徴候／症状が認められない
１＝軽度：徴候／症状は明らかに存在するが、極微に認める程度；容易に
耐え得る
２＝中度：徴候／症状が明らかに認められ、苦痛であるが耐え得る
３＝重度：徴候／症状が激しく耐え得ない；日常生活の活動および／また
は睡眠に障害を引き起こし得る。
【００５７】
２．  季節性アレルギー性鼻炎の総合的な病態
鼻炎の総合的な病態を、症状が現ると同時に測定者または被指名人および患者により評価され、そして以下の基準に従って記録した：
０＝なし：徴候／症状が認められない
１＝軽度：徴候／症状は明らかに存在するが、極微に認める程度；容易に
耐え得る
２＝中度：徴候／症状が明らかに認められ、苦痛であるが耐え得る
３＝重度：徴候／症状が激しく耐え得ない；日常生活の活動および／また
は睡眠に障害を引き起こし得る。
【００５８】
無作為抽出により適格化するために、患者は以下のことを満たさなければならなかった：
１．  鼻腔充血が、スクリーニングおよびベースラインの両方において、
２（中度）以上である
２．  ４つの鼻腔症状の総スコアが、スクリーニングおよびベースライン
の両方において７以上である
３．  総合的な病態が、スクリーニングおよびベースラインの両方におい
て２（中度）以上である。
【００５９】
ベースライン後の来院において、評価は前回の来院から最新の観察の時間まで、および最新の観察の時間を含む全体の時間を含んだ。
【００６０】
３．  薬物−各患者に、モメタゾンフロエートの水性懸濁液またはプラセボのいずれかを含む計量鼻腔ポンプスプレーボトルを与えた。ボトルの投与説明書により、患者に薬物（モメタゾンフロエート５０ｍｃｇ／スプレー）またはプラセボをそれぞれの外鼻孔へ１日１回２スプレーずつ、毎朝送達するように通知した。
【００６１】
４．  臨床的効力
１．  パラメーター
ベースラインとなる来院の後、各患者に、鼻腔の寛解の開始時間について、および、寛解せず、やや寛解、中度の寛解、かなりの寛解、または完全寛解の鼻腔症状の寛解のレベルについての情報を彼／彼女の日記へ書き込むよう指示した。
【００６２】
ベースラインおよび各追跡のための来院時に、医師は以下のアレルギー性鼻炎の徴候および症状を評価し、０＝なし、１＝軽度、２＝中度、３＝重度としてスコアを記録した：
ａ．  鼻腔症状
鼻汁
充血／鼻づまり
くしゃみ
かゆみ
ｂ．鼻腔総スコア：４個体の鼻腔スコアの総計
ｃ．混成総スコア：８つの鼻腔および非鼻腔スコアの総計。
【００６３】
同じスコアシステムを用いて、医師および患者の両方により鼻炎の総合的な病態もまた評価された。
【００６４】
ベースライン後の各追跡来院時に、医師および患者が、５＝寛解せず、４＝やや寛解、３＝中度の寛解、２＝かなりの寛解、１＝完全寛解として治療応答を評価した。
【００６５】
ベースラインとなる来院の後、毎朝そして毎晩、患者は日記を完成させ、上記のようにアレルギー性鼻炎の８つの徴候および症状を評価した。
【００６６】
結果
主要な効力の結果は、モメタゾンフロエート鼻腔スプレーグループおよびプラセボグループについての寛解の開始時間（患者が少なくも鼻腔症状の中度の寛解を経験した最初の時間と定義される）の生存分析（ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ）に基づく。この分析において、処置後の最初の３日間にやや寛解または寛解せずと報告する患者を３日目に検診した。また、患者の定期的な日記（１５日間の平均による）のデータからの結果を評価した。
【００６７】
２０１名の患者からのデータを生存分析に用いた。モメタゾンフロエート鼻腔スプレーグループには１０１名の患者、およびプラセボグループには１００名の患者がいた。個々の患者の開始（ｏｎｓｅｔ）の日記のデータから、３日目においてモメタゾンフロエート鼻腔スプレーグループにはやや寛解または寛解せずを記録した（すなわち検診を受けた）患者が合計２４名おり、これに比較してプラセボグループには同様にやや寛解または寛解せずを記録した（すなわち検診を受けた）患者が５０名いたことが見出された。
【００６８】
生存分析の結果は、プラセボグループの７２時間に比較して、モメタゾンフロエート鼻腔スプレーグループは３５．９時間の寛解の中央の開始時間を有したことを示唆した（このグループのさらなる検診による観察による）。２つのグループの生存分布のプロットから、プラセボグループにおいて増加する期間を伴う（合計時間において）やや寛解または寛解せずと報告した割合は、モメタゾンフロエート鼻腔スプレーグループと比較してより高かったことが認められた。対数−ランク（ｌｏｇ−ｒａｎｋ）を使用すると、データは、２つの処置グループの間の統計上の有意な差異を示した（ｐ値＜０．００１）。
【００６９】
朝および夜の平均した日記データの分析は、モメタゾンフロエート鼻腔スプレーグループについてのベースラインからの鼻腔症状の総スコアの減少（１５日間の平均について）は、プラセボグループでの減少よりも統計上有意に高いことを示した。
【００７０】
モメタゾンフロエート乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の最初の第Ｉ相治験において、８名の正常なボランティアに、１日１回、４００、８００、１６００、３２００ｍｃｇおよびプラセボの単回投与でモメタゾンフロエート−ＤＰＩを投与した。パラレルグループのボランティアは、ブデソンディー（ｂｕｄｅｓｏｎｄｉｅ）乾燥粉末（４００、８００、１６００、３２００ｍｃｇ、およびプラセボ）またはプレドニソン（５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、またはプラセボ）のいずれかを服用した。すべての投薬を午後１１時に行い、そして次の２４時間にわたって血漿中コルチゾルレベルをモニターした。
【００７１】
薬物代謝／臨床的薬理学的研究
各グループに６名の正常な男性ボランティアを有する６つのグループに、トリチウム標識モメタゾンフロエート（「３Ｈ−ＭＦ」）を（種々の経路で）投与することによって薬物代謝および臨床的薬理学的研究を実施した。血液および尿サンプルを、全薬物（代謝物を含む）の測定のために回収した。
【００７２】
男性ボランティアにおけるこれらの研究の目的は、溶液としておよび一水和物の水性懸濁液として経口嚥下による投与後、標準計量用量吸入器（ＭＤＩ）および間欠装置を含有する計量用量吸入器（Ｇｅｎｔｌｅｈａｌｅｒ）からの懸濁液として経口吸入による投与後、鼻腔スプレーユニットからのモメタゾンフロエート一水和物の懸濁液として鼻腔吸入による投与後、および溶液として静脈内注入による投与後の３Ｈ標識モメタゾンフロエート（「３Ｈ−ＭＦ」）の吸収、代謝、および排泄を測定することであった。
【００７３】
集団
現行の保険統計表（ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｃｔｕａｒｉａｌ  ｔａｂｌｅ）に一致する体重（＋１０％）を有する１９歳と４０歳との間（平均２９歳）の３６名（処置グループあたりｎ＝６）の正常な健康な男性ボランティアを、これらの単回用量研究に登録した。全ての被検体は、それらの医療歴、身体検査、臨床的試験および臨床検査により健康であることが決定された。
【００７４】
研究デザイン
６つの処置グループのそれぞれにおける６名のボランティアは、表２に列挙される以下の３Ｈ−ＭＦ投与形態の１つを服用する。
【００７５】
【表２】
2008285497.tif 000003
血漿、尿、期限を経過したエアフィルター、レスピルガード（Ｒｅｓｐｉｒｇａｒｄ）、および糞便のサンプルを回収し、そして放射能含量についてアッセイした。血漿中放射能についての定量限界値（ＬＯＱ）は、ＬＯＱが０．０２５ｎｇ  ｅｑ／ｍｌであった鼻腔スプレー処置を除いて、０．１０３〜０．１３８ｎｇ  ｅｑ／ｍｌ．の範囲であった。選択された血漿、尿、および糞便サンプルを、代謝物プロファイルを対象に分析した。
【００７６】
結果
臨床的概要−モメタゾンフロエートは、安全であり、そして全ての投与形態の投与後の全てのボランティアにより、良好に耐性であることが見い出された。
【００７７】
薬物動態学−総放射能の平均血漿中濃度（ｎ＝６）を、まとめて図１に示し、
そして総血漿中放射能に由来する平均薬物動態学パラメータ（ｎ＝６）は、表３に示される。黒丸（●）でプロットした曲線は、経口懸濁液による放射標識薬物投与後の血漿中濃度の時間変化を表し；白丸（○）でプロットした曲線は、鼻腔スプレーによる薬物の投与後の血漿濃度の時間変化を表し；黒四角（■）でプロットした曲線は、計量用量吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒ）による投与後の血漿濃度の時間変化を表し；白四角（□）でプロットした曲線は、Ｇｅｎｔｌｅｈａｌｅｒによる薬物投与後の血漿中濃度の時間変化を表し；黒三角（▲）でプロットした曲線は、静脈内経路による薬物投与後の血漿中濃度の時間変化を表し、そして白三角（△）でプロットした曲線は、経口溶液による放射標識薬物投与後の血漿中濃度の時間変化を表す。以後、結果の表を参照のこと。
【００７８】
血漿中放射能を有する種々処方後の図１および／または尿の排泄データに説明され、そして表３に示される血漿中放射能と静脈内への処置後の血漿中放射能との比較は、３Ｈ−ＭＦを溶液として経口投与した場合に、薬物由来の放射能が完全に吸収されることを示した。対照的に、経口の懸濁液として、または鼻腔スプレーの懸濁液としての３Ｈ−ＭＦ投与後の薬物由来放射能の全身的な吸収は、用量の約８％であった。ＭＤＩ（３０％）およびＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒＴＭ（６７％）による３Ｈ−ＭＦ投与後の薬物由来放射能の全身的な吸収は、鼻腔スプレーまたは経口懸濁液後の吸収よりも高かった。放射能の最高血漿中濃度は、ＭＤＩおよびＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒの両方について１ｎｇ  ｅｑ／ｍｌよりも少なかったが、比較用量で標準化したＡＵＣ放射能データおよび尿の排泄データは、ＭＤＩおよびＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒからの薬物由来放射能の吸収が、それぞれ約２３〜３０％および６７〜６９％であることを示唆した。薬物由来放射能データは、全身バイオアベイラビリティが、ＭＤＩ投与と比較してＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒＴＭを用いる投与の後の方がより大きいことを示唆した。これは、ＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒＴＭの間欠装置の使用によって増強した薬物の肺への沈着の結果であり得る。ＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒＴＭ装置は、米国特許第４，９７２，８３０号に記載のＭＤＩ作動装置である。
【００７９】
放射能は、用量形態および投与の経路に関わりなく、糞便中に優先的に排泄される。尿中の放射能の排泄はそれぞれ、静脈および経口溶液処方物について約２５％であり、ＭＤＩについて７％であり、Ｇｅｎｔｌｅｈａｌｅｒについて１６％、そして鼻腔スプレーおよび経口懸濁処方物の両方について２％以下であった。従ってこれらのデータは、溶液処方物として経口投与された場合、薬物が良好に吸収されるが、懸濁処方物として経口または鼻腔内に投与後は、僅かしか吸収されないことを示す。
【００８０】
【表３】
2008285497.tif 000004
選択された血漿、尿、および糞便抽出物を、代謝産物プロファイルを決定するための放射線フローモニタリングを伴う高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析した。これらの分析の結果は、経口用溶液の投与後、血漿中放射能のほとんどは、入手可能なスタンダードよりもより極性の代謝産物と関連していることを示した。３時間の血漿中放射能の約１．５％は、広範な初回通過代謝、および肝臓による迅速な不活性化を示す親薬物に関連していた。対照的に、静脈内投与後、３時間の血漿中放射能の約３９％は、親薬物に関連していた。３時間の血漿中放射能の約１２％および３３％は、それぞれＭＤＩおよびＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒ投与後の親薬物に関連していた。一般に、鼻腔および経口経路による懸濁液投与後の放射能の血漿中濃度は、低過ぎて代謝産物の性質付けは成し得なかった。
【００８１】
静脈内および経口用溶液の両方の投与後の尿および糞便抽出物の両方のＨＰＬＣ／放射線フロー分析は、放射能の全てが、親薬物よりも極性の高い代謝産物に結合していることを示した。Ｇｅｎｔｅｌｈａｌｅｒにより３Ｈ−ＭＦを服用した被検体から得られた尿検体の分析もまた、放射能の全てが、親薬物よりも極性の高い代謝産物と結合していることを示した。しかし、鼻腔スプレー、経口懸濁液、および吸入（ＭＤＩおよびＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒ）処方物の投与後の糞便抽出物の分析は、おそらく嚥下された未吸収の薬物に起因するモメタゾンフロエートが主に存在することを示した。血漿および尿の加水分解を、βグルクロニダーゼおよびアリルスルファターゼの両方を含有する酵素調製物で実施した。これらの実験は、抱合された代謝産物の加水分解放出に一致するＨＰＬＣ代謝産物プロファイルのそれ程大きくない変化を生じた。
【００８２】
身体中のトリチウム化水として用量のパーセントは、尿蒸留実験から、静脈投与後約３．７％、そして経口溶液投与後２．９％であると推測された。
【００８３】
これらの知見は、男性のボランティアへの３Ｈ−ＭＦの投与後、４％未満のト
リチウム標識が、体の水分と交換されたことを示唆する。
【００８４】
これらの薬物代謝／臨床薬学的研究の結果は以下のことを示す：
１．３Ｈ−ＭＦを溶液として男性ボランティアに経口投与した場合、薬物由来の放射能は、完全に吸収された。しかし、未変化のモメタゾンフロエートの絶対的バイオアベイラビリティは、広範な初回通過代謝のため極めて低い（約１％未満）。
【００８５】
２．薬物由来の放射能は、計量用量吸入器（２３〜３０％）およびＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒＴＭ（６７〜６９％）による３Ｈ−ＭＦの経口吸入後、適度に吸収
された。
【００８６】
３．３Ｈ−ＭＦの鼻腔スプレーおよび経口懸濁処方物の投与後、薬物由来の放
射能の吸収は約８％であった。
【００８７】
４．未変化のモメタゾンフロエートの血漿中濃度は、ＭＤＩまたはＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒから懸濁液としての経口吸入、または鼻腔スプレーユニットからモメタゾンフロエート一水和物の水性懸濁液の鼻腔吸入、またはこの一水和物の水性懸濁液の経口嚥下による投与後には、決定され得なかった。何故なら、総放射能の血漿中濃度が代謝産物の性質付けには低すぎたためであった。
【００８８】
５．モメタゾンフロエートは、全ての経路の投与後、広範に代謝された。
【００８９】
表３に示されるように、３Ｈ−ＭＦ由来の放射能は、全身的な吸収が、経口嚥
下懸濁液または鼻腔内吸入懸濁液から（８％）よりも、経口嚥下溶液から（約１００％）の方が高かったことを示唆する。モメタゾンフロエートは、静脈注入による薬物の投与、または溶液投与形態としての経口投与の後、代謝産物の性質付けにより血漿中に検出可能であったが、経口または鼻腔懸濁液の投与後には、検出され得なかった。同様に、溶液処方物で投与した後の尿への放射能の排泄は、鼻腔スプレーまたは経口懸濁液で投与した後（２％）よりも大きかった（２５％）。尿および糞便中の総回収率または放射能は、それぞれ８７％および７５％であり、放射能のほとんどは、糞便中に排泄されていた。静脈内投与後、排泄された総放射能は７８％であり、２４％が尿中に排泄されており、そして５４％が糞便中に排泄されていた。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】図１は、男性ボランティアへの種々の処方物および投与経路によるトリチウム標識モメタゾンフロエート投与後の総放射能（ｎｇ−ｅｑ／ｍＬで測定）の血漿中濃度の時間変化（時間単位で測定）を示すグラフである。
【図１】
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