(57)【要約】【課題】効率のよい２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸の製造方法を提供すること。【解決手段】銅化合物の存在下、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールと、酸素と、水または１級アルコールとを反応させる２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸またはそのエステルの製造方法。該製造方法に用いる４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールは、チアゾリウム塩および塩基の存在下、３−メチルチオプロピオンアルデヒドとホルムアルデヒドとを反応させることにより、容易に製造できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
銅化合物の存在下、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールと、酸素と、水または１級アルコールとを反応させる２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸またはそのエステルの製造方法。
【請求項２】
銅化合物および塩基の存在下、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールと、酸素と、水とを反応させる２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸の製造方法。
【請求項３】
４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノール。
【請求項４】
チアゾリウム塩および塩基の存在下、３−メチルチオプロピオンアルデヒドとホルムアルデヒドとを反応させる４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールの製造方法。
【請求項５】
チアゾリウム塩が、式（１）
2008044929.tif 000004
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または相異なって、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルケニル基、ハロゲン原子または水素原子を表し、Ｘ−は１価のアニオンを表す。また、Ｒ２とＲ３とが結合して、各結合炭素原子とともに環を形成していてもよい。）
で示されるチアゾリウム塩である請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
式（１）におけるＸ−で示される１価のアニオンが、ハロゲン化物イオン、ホウ酸イオン類、リン酸イオン類、アンチモン酸イオン類、スルホン酸イオン類またはアミドイオン類である請求項５に記載の含窒素へテロ環化合物。
【請求項７】
塩基が、第３級アミン、金属水酸化物、金属炭酸塩および金属炭酸水素塩からなる群から選ばれる少なくとも一種の塩基である請求項４〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
ホルムアルデヒドが、パラホルムアルデヒドである請求項４〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタナール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸またはそのエステルの製造方法およびその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸は、必須アミノ酸であるＬ−メチオニンのアナローグであり、飼料添加剤に用いられる重要な化合物である。その製造方法としては、アクロレインにメタンチオールを付加させて得られる３−メチルチオプロピオンアルデヒドとシアン化水素とを反応させて２−ヒドロキシ−４−メチルチオブチロニトリルを得、これを硫酸などの強酸で加水分解する方法（例えば、特許文献１参照。）が知られている。しかしながら、この方法は比較的毒性の高いシアン化水素を用いる必要があったり、大量の硫酸アンモニウムが副生したりする点において、問題があった。
【０００３】
そこで、シアン化水素を用いることなく２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸を製造する方法が提案されている。例えば、１，２−エポキシ−３−ブテンを出発原料とする方法が知られている（例えば、特許文献２参照。）。しかしながら、この方法は、一般的には入手が容易でない原料を用いて、少なくとも３つの工程を有する製造方法であり、さらに効率のよい製造方法の開発が求められていた。
【０００４】
【特許文献１】特公平５−１７８７号公報
【特許文献２】特開２００６−１３６３１７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このような状況の下、本発明者は、さらに効率のよい２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸の製造方法について鋭意検討したところ、銅化合物の存在下、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールと、酸素と、水とを反応させることにより、上述のような問題を生じることなく２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸を製造できることを見出した。ここで、水の代わりに１級アルコールを反応させれば、２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸エステルも製造でき、さらに、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールの酸化中間体として、新規な化合物である４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタナールが得られることも見出した。また、上記反応に用いる４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールは、新規な化合物であり、かかる化合物は、チアゾリウム塩および塩基の存在下、３−メチルチオプロピオンアルデヒドとホルムアルデヒドとを反応させることにより容易に得られることも見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち本発明は、
１）銅化合物の存在下、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールと、酸素と、水または１級アルコールとを反応させる２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸またはそのエステルの製造方法、
２）４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタナール、
３）４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノール、
４）チアゾリウム塩および塩基の存在下、３−メチルチオプロピオンアルデヒドとホルムアルデヒドとを反応させる４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールの製造方法、
等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、毒性の高い反応試剤を使用したり大量の廃棄物を副生させたりすることなく、比較的入手の容易な３−メチルチオプロピオンアルデヒドを出発原料とし、少ない工程で２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸またはそのエステルを得ることができるため、有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。まず、新規な化合物である４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールの製造方法について説明する。
【０００９】
４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールは、チアゾリウム塩および塩基の存在下、３−メチルチオプロピオンアルデヒドとホルムアルデヒドとを反応させることにより得ることができる。
【００１０】
３−メチルチオプロピオンアルデヒドは、市販のものを用いてもよいし、例えば、触媒量の酢酸／ピリジンの存在下にアクロレインとメタンチオールとを付加反応させる方法（例えば、米国特許第５２５０７４３号公報参照。）等の公知の方法に準じて製造したものを用いてもよい。
【００１１】
ホルムアルデヒドは、一般には、メタノールの酸化反応により合成されるが、市販のものを使用することもできる。ホルムアルデヒド水溶液を用いてもよいし、トリオキサン、パラホルムアルデヒド等のオリゴマー状のホルムアルデヒドを用いてもよい。オリゴマ−状のホルムアルデヒドを用いることが好ましく、なかでもパラホルムアルデヒドが、より好ましい。
【００１２】
ホルムアルデヒドの使用量は、３−メチルチオプロピオンアルデヒドに対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特にないが、経済的な面を考慮すると、実用的には、１０モル倍以下である。ここで、オリゴマー状のホルムアルデヒドを使用する場合、上記使用量は、−ＣＨ２Ｏ−ユニット基準のモル数である。例えば、トリオキサン（Ｃ３Ｈ６Ｏ３）１モルは、−ＣＨ２Ｏ−ユニット基準でホルムアルデヒド３モルと換算するものとする。
【００１３】
本発明において、チアゾリウム塩とは、アルデヒド類とホルムアルデヒドのカルボニル炭素同士のカップリング反応によりケトールを与えるものならば、特に限定されず、例えば、Helv. Chim. Acta, 79, 61 (1996)、Chem. Eur. J., 8, 5288 (2002)等に記載のチアゾリウム塩を用いることができる。
【００１４】
かかるチアゾリウム塩としては、１，３−チアゾール環を構成する窒素原子上に、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基が結合した構造を有するカチオンと、任意のアニオンとから構成される化合物であれば、特に限定されず、例えば、式（１）
2008044929.tif 000002
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または相異なって、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルケニル基、ハロゲン原子または水素原子を表し、Ｘ−は１価のアニオンを表す。また、Ｒ２とＲ３とが結合して、各結合炭素原子とともに環を形成していてもよい。）
で示されるチアゾリウム塩（以下、チアゾリウム塩（１）と略記する。）が挙げられる。
【００１５】
Ｒ１〜Ｒ３で示されるアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−デシル基、シクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メンチル基等の直鎖状、分枝鎖状または環状の炭素数１〜２０のアルキル基が挙げられる。これらのアルキル基上に有していてもよい置換基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；フッ素原子等のハロゲン原子；アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基；エテニル基、プロペニル基等のアルケニル基；プロピニル基等のアルキニル基；ホルミル基；カルボキシ基；アミノ基；ヒドロキシ基；等が挙げられる。かかる置換基で置換されたアルキル基の具体例としては、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、３−オキソブチル基、メトキシエチル基、メトキシカルボニルメチル基、ベンジル基、アリル基、２−プロピニル基、アミノメチル基、１−カルボキシブチル、２−ヒドロキシメチル基等が挙げられる。
【００１６】
Ｒ２およびＲ３で示されるアルケニル基としては、例えばエテニル基、１−プロペニル基、１−メチルエテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−デセニル基、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基等の直鎖状、分枝鎖状または環状の炭素数２〜１２のアルケニル基が挙げられる。これらのアルケニル基上に有していてもよい置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等のアリール基；フェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基等のアリールオキシ基；アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等のアシル基；等が挙げられる。かかる置換基で置換されたアルケニル基の具体例としては、３−フルオロ−１−プロペニル基、３−メトキシ−１−プロペニル基、３−フェノキシ−１−ブテニル基、スチリル基等が挙げられる。
【００１７】
Ｒ１〜Ｒ３で示されるアリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−フェニルフェニル基等の炭素数６〜２０のアリール基が挙げられる。これらのアリール基上に有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよいアルキル基；前記置換基を有していてもよいアルケニル基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等のアリール基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；シアノ基；ニトロ基；等が挙げられる。かかる置換基で置換されたアリール基の具体例としては、２−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−アセチルフェニル基等が挙げられる。
【００１８】
Ｒ２およびＲ３で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【００１９】
Ｘ−で示される１価のアニオンとしては、例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等のハロゲン化物イオン；ホウ酸アニオン、テトラフルオロホウ酸アニオン等のホウ酸イオン類；リン酸アニオン、ヘキサフルオロリン酸アニオン等のリン酸イオン類；アンチモン酸アニオン、ヘキサフルオロアンチモン酸アニオン等のアンチモン酸イオン類；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸アニオン等のスルホン酸イオン類；ビス（ペンタフルオロエチルスルホニル）アミドアニオン、ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミドアニオン等のアミドイオン類；等が挙げられる。
【００２０】
また、Ｒ２とＲ３とが結合して、各結合炭素原子とともに形成してなる式（２）
2008044929.tif 000003
で示される環構造の具体例としては、シクロペンテノチアゾール環、シクロヘキセノチアゾール環、ベンゾチアゾール環、ナフトチアゾール環等が挙げられる。また、式（２）においてＡで示される環上が、上記Ｒ１〜Ｒ３で示されるアリール基上に有していてもよい基で置換されていてもよい。
【００２１】
かかるチアゾリウム塩（１）としては、例えば３−メチルチアゾリウムブロマイド、３−エチルチアゾリウムブロマイド、３−プロピルチアゾリウムブロマイド、３−ブチルチアゾリウムブロマイド、３，５−ジメチルチアゾリウムクロライド、３−エチル−５−（２−ヒドロキシメチル）−４−メチルチアゾリウムブロマイド、３−ベンジルチアゾリウムブロマイド、３−ベンジルチアゾリウムクロライド、３−ベンジル−４−メチルチアゾリウムブロマイド、３−ベンジル−４−メチルチアゾリウムクロライド、３−ベンジル−５−メチルチアゾリウムブロマイド、３−ベンジル−５−メチルチアゾリウムクロライド、３−エチルベンゾチアゾリウムブロマイド、３−エチルベンゾチアゾリウムクロライド、３−ベンジルベンゾチアゾリウムブロマイド、３−ベンジルベンゾチアゾリウムクロライド、３−アリルベンゾチアゾリウムブロマイド、３−ベンジルチアゾリウム  トリフルオロメタンスルホネート、３−ベンジルチアゾリウム  ヘキサフルオロフォスフェート、３−ベンジルチアゾリウム  ヘキサフルオロアンチモネート、３−ベンジルチアゾリウム  ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミド等が挙げられる。
【００２２】
チアゾリウム塩の使用量は、３−メチルチオプロピオンアルデヒドに対して、通常、０．００１モル倍以上であり、その上限は特にないが、経済的な面を考慮すると、実用的には、０．２モル倍以下である。
【００２３】
塩基としては、第３級アミン、金属水酸化物、金属炭酸塩および金属炭酸水素塩からなる群から選ばれる少なくとも一種の塩基が好ましく用いられる。
【００２４】
第３級アミンとしては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン等が挙げられる。金属水酸化物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；が挙げられる。金属炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；が挙げられる。金属炭酸水素塩としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチウム等のアルカリ金属炭酸水素塩が挙げられる。
【００２５】
塩基の使用量は、チアゾリウム塩に対して、通常０．１〜１モル倍、好ましくは０．５〜１モル倍の範囲である。
【００２６】
３−メチルチオプロピオンアルデヒドとホルムアルデヒドとの反応は、溶媒を用いることなく実施してもよいが、通常、溶媒の存在下で実施される。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定されず、例えば、水；ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；酢酸エチル等のエステル溶媒；イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；等の単独または混合溶媒が挙げられる。かかる溶媒の使用量は、特に制限されないが、容積効率等を考慮すると、実用的には、３−メチルチオプロピオンアルデヒドに対して１００重量倍以下である。
【００２７】
反応温度は、用いるチアゾリウム塩や塩基の種類や量により異なるが、あまり低過ぎると反応が進行しにくく、また反応温度があまり高過ぎると副反応が進行する恐れがあるため、通常、−１０〜２００℃、好ましくは２０〜１２０℃の範囲である。
【００２８】
反応は、減圧、常圧、加圧いずれでも実施可能であるが、通常、常圧で実施する。
【００２９】
３−メチルチオプロピオンアルデヒドとホルムアルデヒドとの反応は、チアゾリウム塩および塩基の存在下に、３−メチルチオプロピオンアルデヒドとホルムアルデヒドとを接触、混合することにより実施され、その混合方法は特に限定されないが、通常、溶媒、３−メチルチオプロピオンアルデヒド、ホルムアルデヒドおよびチアゾリウム塩を予め混合し、得られる混合物中に塩基を加える方法により実施される。
【００３０】
反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、核磁気共鳴スペクトル分析、赤外吸収スペクトル分析等の通常の分析手段により確認することができる。
【００３１】
反応終了後、例えば反応混合物に、必要に応じて、水や水に不溶の有機溶媒を加えて、抽出処理し、有機層を濃縮処理することにより、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールが得られる。水に不溶の有機溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル溶媒；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素溶媒；等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。得られた４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールは、例えば蒸留、カラムクロマトグラフィ、晶析等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。
【００３２】
次に、銅化合物の存在下、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールと、酸素と、水または１級アルコールとを反応させる２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸またはそのエステルの製造方法（以下、酸化反応と略記することもある。）について説明する。
【００３３】
銅化合物は、１価、２価いずれも用いることができる。１価の銅化合物としては、たとえば、酸化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）等が挙げられる。２価の銅化合物としては、例えば、酢酸銅（II）、銅（II）アセチルアセトナート、炭酸銅（II）、塩化銅（II）、硫酸銅（II）、水酸化銅（II）、酸化銅（II）等が挙げられる。好ましくは２価の銅化合物が用いられる。銅化合物は、水和物であっても無水物であっても用いることができる。
【００３４】
銅化合物の使用量は、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールに対して、通常０．００１モル倍以上であり、その上限は特にないが、経済的な面を考慮すると、実用的には、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールに対して、０．２モル倍以下である。
【００３５】
酸素は、酸素ガスをそのまま用いてもよいし、窒素等の不活性ガスで希釈して用いてもよいし、空気を用いてもよい。
【００３６】
酸素の使用量は、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールに対して、通常１モル倍以上であればよく、その上限は特にない。
【００３７】
１級アルコールは、市販のものを使用することができる。１級アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール等の炭素数１〜６のアルコールが用いられる。
【００３８】
水または１級アルコールの使用量は、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールに対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特にないが、溶媒を兼ねて大過剰に使用することもできる。
【００３９】
本発明の酸化反応において、水を用いれば、２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸が得られ、１級アルコールを用いれば、対応する２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸のエステルが得られる。
【００４０】
水を用いる場合、塩基の存在下に酸化反応を実施することが好ましい。塩基としては、金属水酸化物、金属炭酸塩および金属炭酸水素塩からなる群から選ばれる少なくとも一種の塩基が用いられる。金属水酸化物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；が挙げられる。金属炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；が挙げられる。金属炭酸水素塩としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチウム等のアルカリ金属炭酸水素塩が挙げられる。
【００４１】
塩基の使用量は、銅化合物に対して、通常０．１〜１０モル倍である。
【００４２】
本発明の酸化反応は、通常、溶媒中で実施される。溶媒としては、酸化反応を阻害しないものであれば特に制限されず、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；酢酸エチル等のエステル溶媒；イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の２級または３級アルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；等の単独または混合溶媒が挙げられる。また、上述したとおり、水または１級アルコールを溶媒として使用してもよい。水または１級アルコールを溶媒として用いることが好ましい。かかる溶媒の使用量は特に制限されないが、容積効率等を考慮すると、実用的には、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールに対して１００重量倍以下である。
【００４３】
反応温度は、銅化合物やその他の反応条件により異なるが、あまり低過ぎると酸化反応が進行しにくく、またあまり高過ぎると副反応が進行する恐れがあるため、通常−１０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃の範囲である。
【００４４】
反応は、減圧、常圧、加圧いずれでも実施可能であるが、通常、常圧で実施する。
【００４５】
本発明の酸化反応は、銅化合物および必要に応じて塩基の存在下に、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールと、酸素と、水または１級アルコールとを、接触、混合することにより実施され、その混合方法は特に限定されない。通常、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールと、水または１級アルコールと、銅化合物および必要に応じて塩基と溶媒とを混合し、該混合物中を酸素雰囲気下で攪拌するか、もしくは該混合物中に酸素を吹き込むことにより実施される。
【００４６】
反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、核磁気共鳴スペクトル分析、赤外吸収スペクトル分析等の通常の分析手段により確認することができる。
【００４７】
本発明の酸化反応の反応機構は明らかではないが、まず、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールが酸化されて、新規な化合物である４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタナールが生成し、次いで、水または１級アルコールが反応することにより２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸またはそのエステルを与えると考えられる。
【００４８】
反応終了後、例えば反応混合物に、必要に応じて、水や水に不溶の有機溶媒を加え、さらに必要であれば中和処理した後、抽出処理を施すことにより、２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸またはそのエステルを含む有機層が得られる。かかる有機層を濃縮処理することにより、２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸類を取り出すことができる。得られた２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸類は、蒸留、カラムクロマトグラフィ、晶析等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
【００４９】
水に不溶の有機溶媒としては、例えば酢酸エチル等のエステル溶媒、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００５０】
かくして得られる２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸またはそのエステルとしては、例えば２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸、２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸メチル、２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸エチル、２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸プロピル、２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸ブチル等が挙げられる。
【実施例】
【００５１】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。なお、各実施例において、純度分析はガスクロマトグラフィ面積百分率法（以下、ＧＣ面百法と略記する。）にて実施した。
【００５２】
実施例１
２００ｍＬフラスコに、室温で３−メチルチオプロピオンアルデヒド２３．７ｇ、パラホルムアルデヒド１７．７ｇ、３−エチルベンゾチアゾリウムブロマイド４ｇおよびｔｅｒｔ−ブタノール１００ｇを仕込み、攪拌した。この混合液にトリエチルアミン１．３ｇを加えた後、内温８０℃まで昇温し、同温度で２４時間攪拌した。反応後、酢酸エチル１００ｇを加え、水２０ｇで２回洗浄処理し、得られた有機層を濃縮処理した。得られたオイルを減圧蒸留し、留出温度４５〜５０℃（０．５〜０．６ｋＰａ）の留分として３−メチルチオプロピオンアルデヒド１５ｇを回収した後、留出温度８５〜９５℃（０．３ｋＰａ）の留分１５ｇ（以下、留分Ａ）を得た。留分Ａを、ガスクロマトグラフィ面積百分率法にて分析したところ、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールが４０％含まれていた。留分Ａをシリカゲルカラムにて、さらに精製した。酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４の溶出液にて、低極性不純物を追い出した後、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：４の溶出液にて、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールを溶出させた。溶媒を留去して、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノール純度９１％（ガスクロマトグラフィ面積百分率法）の留出分１．４ｇと、純度８２％（ガスクロマトグラフィ面積百分率法）の留出分２．０ｇを得た。これらの留出分はいずれも室温で固化した。
＜４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールのスペクトルデータ＞
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ基準）：２．０５（ｓ，３Ｈ），
２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），
５．１３（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３４（Ｍ＋），１０６，１０３，８６，７５，６１
【００５３】
実施例２
２００ｍＬフラスコに、室温で３−メチルチオプロピオンアルデヒド２５．０ｇ、パラホルムアルデヒド２０．０ｇ、３−ベンジルチアゾリウムブロマイド３ｇおよびエチレングリコールジメチルエーテル１００ｇを仕込み、攪拌した。この混合液に炭酸カリウム８００ｍｇを加えた後、内温５０℃まで昇温し、同温度で６時間攪拌した。反応後、エチレングリコールジメチルエーテルを留去したのち、トルエン５０ｇと水５０ｇを加え、攪拌後、静置すると２層に分離した。上層であるトルエン層と水層を分液したのち、水層にトルエン５０ｇを加え、再度、攪拌、静置分液した。トルエン層を合一後、濃縮処理し、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールを含むオイルを得た。得られたオイルを減圧蒸留し、留出温度７２〜７５℃（０．７〜０．８ｋＰａ）の留分として３−メチルチオプロピオンアルデヒド１．６ｇを回収した後、留出温度１１０〜１１５℃（０．７ｋＰａ）の留分７．０ｇを得た。この留分を、ガスクロマトグラフィ面積百分率法にて分析したところ、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールが８６％含まれていた。
【００５４】
実施例３
５０ｍＬフラスコに、室温で３−メチルチオプロピオンアルデヒド３００ｍｇ、パラホルムアルデヒド３００ｍｇ、３−エチルベンゾチアゾリウムブロマイド６０ｍｇおよびｔｅｒｔ−ブタノール３ｇを仕込み、攪拌した。この混合液にトリエチルアミン４０ｍｇを加えた後、内温８０℃まで昇温し、同温度で２４時間攪拌した。反応後、酢酸エチル１０ｇを加え、水５ｇで２回洗浄処理した後、得られた有機層を濃縮処理し、淡黄色オイル４００ｍｇを得た。得られたオイルを、ガスクロマトグラフィ面積百分率法にて分析したところ、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノールが４０重量％含まれていた。収率４１％。
原料の３−メチルチオプロピルアルデヒドが４５％残存していた。
【００５５】
実施例４
５０ｍＬフラスコに、室温で３−メチルチオプロピオンアルデヒド５００ｍｇ、パラホルムアルデヒド４００ｍｇ、３−ベンジルチアゾリウムブロマイド６１ｍｇおよびｔｅｒｔ−ブタノール３ｇを仕込み、攪拌した。この混合液に炭酸カリウム１６ｍｇを加えた後、内温５０℃まで昇温し、同温度で６時間攪拌した。反応後、酢酸エチル１０ｇを加え、水５ｇで２回洗浄処理した後、得られた有機層を濃縮処理し、淡黄色オイル６８０ｍｇを得た。得られたオイルを、ガスクロマトグラフィ面積百分率法にて分析したところ、４−（メチルチオ）―２−オキソ−１−ブタノールが４９重量％含まれていた。収率５２％。
原料の３−メチルチオプロピルアルデヒドが３２％残存していた。
【００５６】
実施例５
５０ｍＬフラスコに、室温で３−メチルチオプロピオンアルデヒド５００ｍｇ、パラホルムアルデヒド４００ｍｇ、３−ベンジルチアゾリウムブロマイド６１ｍｇおよびｔｅｒｔ−ブタノール３ｇを仕込み、攪拌した。この混合液に水酸化カリウム１４ｍｇを加えた後、内温８０℃まで昇温し、同温度で６時間攪拌した。反応後、酢酸エチル１０ｇを加え、水５ｇで２回洗浄処理した後、得られた有機層を濃縮処理し、淡黄色オイル６７０ｍｇを得た。得られたオイルを、ガスクロマトグラフィ面積百分率法にて分析したところ、４−（メチルチオ）―２−オキソ−１−ブタノールが３２重量％含まれていた。収率３４％。
原料の３−メチルチオプロピルアルデヒドが２８％残存していた。
【００５７】
実施例６
５０ｍＬフラスコに、室温で３−メチルチオプロピオンアルデヒド５００ｍｇ、パラホルムアルデヒド４００ｍｇ、３−ベンジルチアゾリウムブロマイド６１ｍｇおよびトルエン３ｇを仕込み、攪拌した。この混合液に炭酸カリウム１６ｍｇを加えた後、内温１１０℃まで昇温し、同温度で２時間攪拌した。反応後、酢酸エチル１０ｇを加え、水５ｇで２回洗浄処理した後、得られた有機層を濃縮処理し、淡黄色オイル６５０ｍｇを得た。得られたオイルを、ガスクロマトグラフィ面積百分率法にて分析したところ、４−（メチルチオ）―２−オキソ−１−ブタノールが５１重量％含まれていた。収率５２％。
原料の３−メチルチオプロピルアルデヒドが５％残存していた。
【００５８】
実施例７
５０ｍＬフラスコに、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノール１００ｍｇ、酢酸銅（II）１０ｍｇおよび水５ｇを仕込み攪拌した。この混合液に水酸化カリウム３０ｍｇを加えた後、空気雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に５重量％硫酸水を加えて、反応系を酸性にした後、酢酸エチル１０ｇを加えて攪拌し、静置後、分液処理した。有機層を濃縮処理し、残渣１３０ｍｇを得た。この残渣を、内部標準を用いて１Ｈ−ＮＭＲ分析したところ、２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸が４０重量％含まれていた。収率４６％。
【００５９】
実施例８
５０ｍＬフラスコに、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタノール１００ｍｇ、酢酸銅（II）２０ｍｇおよびメタノール５ｇを仕込み、空気雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液の一部をサンプリングし、ガスクロマトグラフ質量分析装置を用いて分析したところ、ガスクロマトグラフ上の面積比１３％の生成物を確認した。この生成物はマスフラグメントパターンより、４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタナールと同定された。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３２（Ｍ＋）１０３，８７，７５，６１
【００６０】
反応液を、さらに空気雰囲気下、室温で３日間攪拌後、反応液に５重量％硫酸水を加えて、反応系を酸性にした後、酢酸エチル１０ｇを加えて攪拌し、静置後、分液処理した。有機層を濃縮処理し、残渣１１０ｍｇを得た。この残渣を、ガスクロマトグラフィ面積百分率法にて分析したところ、収率は以下のとおりであった。
２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸メチル：１２％
４−（メチルチオ）−２−オキソ−１−ブタナール：２３％
原料が３４％残存していた。