(57)【要約】      （修正有）【課題】ＣＢ１受容体拮抗作用を有するピラゾール化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供する。【解決手段】一般式［Ｉ］：2008285481.tif 000105〔式中、Ｒ１及びＲ２は置換又は非置換アリール基等、Ｒ３はアルキル基等、Ｅはアミド基、カルバモイル基等、又はフラン、ピリジン、モルホリン、オキサジアゾール、チアジアゾール等の複素環化合物等を含む置換基を表す。〕で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
【化１】
2008285481.tif 000097
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
Ｒ３は、（ａ）水素原子、（ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、アルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アシルアミノ基、アルキルカルバモイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、ジアルキルアミノスルホニルアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基及び置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基、（ｃ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基又は（ｄ）置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基であるか、或いは（ｅ）Ｒ１と結合して、Ｒ１、隣接酸素原子及びピラゾール環と共に式：
【化２】
2008285481.tif 000098
で示される環式基を形成し、
環Ａは置換基を有していてもよいアリール（又はヘテロアリール）基、−Ｚ−Ｏ−は式：−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−；−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−；又は−Ｎ（Ｒ０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−で示される基、Ｒ０は水素原子又はアルキル基、ｍは１〜３の整数、ｎは２〜３の整数、
Ｅは下式（ｉ）〜（ｉｖ）：
【化３】
2008285481.tif 000099
のいずれかで示される基、
Ｑ１は単結合手、アルキレン基又は式：−Ｎ（Ｒ７）−で示される基、
Ｒ７は水素原子又はアルキル基、
Ｑ２は単結合手、酸素原子又はアルキレン基、
Ｒ４はシクロアルキル基、式：−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）で示される基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基、
Ｒ５及びＲ６は、一方が水素原子又はアルキル基であり、他方が（ａ）ハロゲン原子、アミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基及び置換基を有していてもよいアリール基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、（ｂ）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、（ｃ）式：−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で示される基、（ｄ）置換基を有していてもよいアリール基又は（ｅ）置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基、Ｒ８及びＲ９は、一方が水素原子又はアルキル基であり、他方が（ａ）オキソ基、シアノ基、アルキルオキシ基、アシル基及び置換基を有していてもよいアリール基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基、（ｂ）シクロアルキル基、（ｃ）アシル基、（ｄ）置換基を有していてもよいアリール基又は（ｅ）置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基、
Ｄは酸素原子又は式：−ＮＨ−で示される基、
ＲＡ１はアミノ基又は式：
【化４】
2008285481.tif 000100
〔式中、ｋは３〜５の整数を表す。〕
で示される基、
ＲＡ２は置換基を有していてもよい脂肪族複素環式基、
Ｒは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルキルオキシ−アルキルカルボニル基、アルキルチオ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基を表す。〕
で示されるピラゾール化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、（ｉ）ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基、アルキルオキシ基、トリハロゲノアルキルオキシ基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい６〜１０員アリール基、或いは、（ｉｉ）ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基、アルキルオキシ基、トリハロゲノアルキルオキシ基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい含酸素、含硫もしくは含窒素５〜６員ヘテロアリール基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８又はＲ９における飽和もしくは不飽和複素環式基が（ａ）飽和もしくは不飽和４〜７員複素単環式基（該複素単環式基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む）；（ｂ）前記複素単環式基と、３〜８員シクロアルキル基、５〜６員単環式アリール基及び飽和もしくは不飽和４〜７員複素単環式基（該複素単環式基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む）から選ばれる１〜２個の環式基とが縮合してなる８〜１５員の飽和もしくは不飽和含窒素二環式もしくは三環式複素環式基；或いは（ｃ）飽和もしくは不飽和８〜１１員含窒素スピロ複素環式基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８又はＲ９におけるアリール基が、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）水酸基、（ｃ）シアノ基、（ｄ）オキソ基、（ｅ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、（ｆ）アルキルオキシアルキル基、（ｇ）アミノアルキル基、（ｈ）シクロアルキル基、（ｉ）アリールアルキル基、（ｊ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルオキシ基、（ｋ）１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、（ｌ）１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、（ｍ）アシル基、（ｎ）アルキルチオ基、（ｏ）アルキルスルフィニル基、（ｐ）アルキルスルホニル基、（ｑ）１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、（ｒ）アリールスルホニル基、（ｓ）アリール基（該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルキルオキシ基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）及び（ｔ）ヘテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい６〜１０員単環もしくは二環式アリール基である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８又はＲ９における飽和もしくは不飽和複素環式基が、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）水酸基、（ｃ）シアノ基、（ｄ）オキソ基、（ｅ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、（ｆ）アルキルオキシアルキル基、（ｇ）アミノアルキル基、（ｈ）アルキルスルフィニルアルキル基、（ｉ）アルキルスルホニルアルキル基、（ｊ）シクロアルキル基、（ｋ）アリールアルキル基、（ｌ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルオキシ基、（ｍ）カルボキシル基、（ｎ）アルキル基及びアシル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、（ｏ）１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、（ｐ）アシル基、（ｑ）アルキルチオ基、（ｒ）アルキルスルフィニル基、（ｓ）アルキルスルホニル基、（ｔ）１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、（ｕ）アリールスルホニル基、（ｖ）アリール基（該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルキルオキシ基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）及び（ｗ）ヘテロアリール基（該へテロアリール基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
アシル基が式：ＲＸ−ＣＯ−で示される基、ＲＸが（ａ）水素原子、（ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、アルキルオキシ基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基、（ｃ）アリール基で置換されていてもよいアルキルオキシ基、（ｄ）シクロアルキル基、（ｅ）ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基及びアルキルオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール基、（ｆ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基又は（ｇ）ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基及びはトリハロゲノアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８又はＲ９における飽和もしくは不飽和複素環式基が、（Ａ）フリル基、テトラヒドロフラニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チエニル基、テトラヒドロチエニル基、チオピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、クロメニル基、イソクロメニル基、ベンゾチエニル基及びジヒドロベンゾチエニル基から選ばれる飽和もしくは不飽和含酸素又は含硫複素環式基、或いは（Ｂ）アゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピロリル基、２Ｈ−ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピペリジル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ピリダジニル基、モルホリニル基、アゾシニル基、アザシクロへプチル基、インドリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、１Ｈ−インダゾリル基、テトラゾリル基、プリニル基、プテリジニル基、４Ｈ−キノリジニル基、キノリル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ジヒドロフタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、シンノリニル基、キサンテニル基、カルバゾリル基、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、５Ｈ−ジヒドロジベンズアゼピニル基及び一般式：
【化５】
2008285481.tif 000101
〔式中、ＲＡ及びＲＢは同一又は異なって水素原子又はアルキル基、ｑ及びｒは１又は２の整数を表す。〕
で示されるスピロ複素環式基から選ばれる飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８又はＲ９における飽和もしくは不飽和複素環式基が、アゼチジル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チエニル基、テトラヒドロチエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基又はピリジル基である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって、ハロゲン原子、シアノ基、トリハロゲノアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基、
Ｒ３が（ａ）水素原子、（ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アミノ基、アシルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、ジアルキルアミノスルホニルアミノ基及び飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基（該複素環式基はオキソ基及びアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基、（ｃ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基又は（ｄ）飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基（該複素環式基はオキソ基又はアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、
Ｅが式（ｉ）で示される基、
Ｑ１が単結合手又は式：−ＮＨ−で示される基、
Ｑ２が単結合手、酸素原子又はアルキレン基、
Ｒ４が（ａ）ハロゲン原子、シアノ基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール基、（ｂ）シクロアルキル基、（ｃ）ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、カルバモイル基及びアシル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜７員複素単環式基、（ｄ）式：−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）で示される基又は（ｅ）式：
【化６】
2008285481.tif 000102
で示されるスピロ複素環式基、
Ｒ５が水素原子又はアルキル基、
Ｒ６が（１）ハロゲン原子、アミノ基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基及びアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基；（２）カルバモイル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；（３）式：−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で示される基；（４）アシル基；（５）ハロゲン原子、シアノ基、トリハロゲノアルキル基及びアルキルオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール基；又は（６）ハロゲン原子、オキソ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アリールアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルオキシ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルキルスルホニル基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキル基及びアシル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基及びヘテロアリール基（該へテロアリール基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和５〜７員複素単環式基、
ＲＡが水素原子、ＲＢがアルキル基、ｑ及びｒが１、
Ｒ８が水素原子又はアルキル基、
Ｒ９がオキソ基、シアノ基及びアリール基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基、アシル基、アリール基又はヘテロアリール基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なってハロゲノフェニル基、Ｒ３がアルキル基又はアルキルオキシアルキル基、Ｅが式（ｉｉ）で示される基、Ｒが、（ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、（ｂ）アルキルオキシアルキル基、（ｃ）水酸基及びアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｄ）アルキルチオ基、（ｅ）ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいアリール基、又は（ｆ）アルキルスルホニル基、アシル基及びヘテロアリール基から選ばれる置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なってハロゲノフェニル基、Ｒ３がアルキル基又はアルキルオキシアルキル基、Ｅが式（ｉｉｉ）で示される基、ＲＡ１がアミノ基又は式：
【化７】
2008285481.tif 000103
で示される基、ｋが３〜４の整数である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なってハロゲノフェニル基、Ｒ３がアルキル基又はアルキルオキシアルキル基、Ｅが式（ｉｖ）で示される基、ＲＡ２がピリミジニル基又はハロゲノピリミジニル基で置換されていてもよい４〜７員含窒素脂肪族複素環式基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ１がハロゲン原子及びトリハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されたフェニル基、Ｒ２が１〜２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｒ３が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル基、シアノ−Ｃ１−４アルキルオキシ基、アミノ−Ｃ１−４アルキル基（アミノ基部分はアシル基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル基及びＣ１−４アルキル−カルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよい）、カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基、オキサゾリル−Ｃ１−４アルキル基（オキサゾリル基部分は１〜２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、チアゾリル−Ｃ１−４アルキル基、Ｅが式（ｉ）で示される基、Ｑ１が単結合手、Ｑ２が単結合手又はＣ１−４アルキレン基、Ｒ４がオキソ基、カルバモイル基及びＣ１−４アルキルアミノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員複素単環式基又は式：−ＮＨ（Ｒ６）で示される基、Ｒ６が（ａ）Ｃ１−４アルキル基、（ｂ）カルバモイル基で置換されていてもよいＣ５−８シクロアルキル基、（ｃ）１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、（ｄ）ハロゲン原子、オキソ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、シアノフェニル基、Ｃ１−４アルキルオキシ−フェニル基、アシル基、フェニル−Ｃ１−４アルキル基、カルボキシル基、アミノ基（Ｃ１−４アルキル基及びシアノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、カルバモイル基及びピリジル基（ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基及びトリハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜７員複素単環式基又は（ｅ）Ｃ１−４アルキル基及びピリジル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なってハロゲノフェニル基、Ｒ３がＣ１−４アルキル基、トリハロゲノＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｒが、（ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、（ｂ）水酸基及びＣ１−４アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ５−８シクロアルキル基、（ｃ）Ｃ１−４アルキルチオ基、（ｄ）ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいアリール基、又は（ｅ）アルキルスルホニル基、アシル基及びヘテロアリール基から選ばれる置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なってハロゲノフェニル基、Ｒ３がＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル基、ＲＡ１がアミノ基又は式：
【化８】
2008285481.tif 000104
で示される基である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なってハロゲノフェニル基、Ｒ３がＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル基、ＲＡ２がピリミジニル基又はハロゲノピリミジニル基で置換されていてもよい４〜７員含窒素脂肪族複素環式基である請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｒ１が塩素原子及びトリフルオロ−Ｃ１−３アルキル基から選ばれる基で置換されたフェニル基、Ｒ２が塩素原子及びフッ素原子から選ばれる１〜２個の基で置換されたフェニル基、Ｒ３がフッ素原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキルオキシ基、アミノ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルアミノ基、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニルアミノ基、チアゾリル基及びオキサゾリル基（該基は１〜２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、Ｅが式（ｉ）で示される基、Ｑ１が単結合手、Ｑ２が単結合手又はＣ１−４アルキレン基、Ｒ４がオキソ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい飽和５〜６員複素単環式基又は式：−ＮＨ（Ｒ６）で示される基、Ｒ６が（ａ）Ｃ１−３アルキル基、（ｂ）カルバモイル基で置換されてもよいＣ３−５シクロアルキル基、（ｃ）フェニル基（塩素原子、フッ素原子、シアノ基及びＣ１−３アルキルオキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、（ｄ）フッ素原子、オキソ基、Ｃ１−３アルキル基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、トリフルオロ（Ｃ１−３アルキル）カルボニル基、Ｃ１−３アルキルオキシ−Ｃ１−３アルキル−カルボニル基、シアノ（Ｃ１−３アルキル）カルボニル基、カルバモイル基、アミノ基（該基はＣ１−３アルキル基、トリフルオロ（Ｃ１−３アルキル）カルボニル基及びベンゾイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、ベンゾイル基（該基は塩素原子、フッ素原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキルオキシ基及びトリフルオロＣ１−３アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、ベンジル基、フェニル基（該基は塩素原子およびフッ素原子から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）及びピリジル基（塩素原子、フッ素原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基及びトリフルオロＣ１−３アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜７員複素単環式基又は（ｅ）Ｃ１−３アルキル基及びピリジル基から選ばれる１〜２個の基で置換されたアミノ基である請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｒ１がクロロフェニル基又はトリフルオロメチルフェニル基、Ｒ２がクロロフェニル基、Ｒ３がＣ１−３アルキル基、Ｒがトリフルオロ−Ｃ１−３アルキル基である請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｒ１がクロロフェニル基、Ｒ２がクロロフェニル基、Ｒ３がＣ１−３アルキル基、ＲＡ１が５〜６員含窒素脂肪族複素環式基である請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｒ１がクロロフェニル基、Ｒ２がクロロフェニル基、Ｒ３がＣ１−３アルキル基、ＲＡ２がトリフルオロＣ１−３アルキル−ピリミジニル基で置換されていてもよい５〜６員含窒素脂肪族複素環式基である請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２１】
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１−アザシクロヘプチル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−３−（Ｎ−モルホリノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（Ｎ−ピペリジノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（Ｎ−モルホリノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−３−（Ｎ−ピペリジノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチルオキシ）−３−（Ｎ−ピペリジノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（１−モルホリノアセチル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（Ｎ−ピペリジノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（Ｎ−モルホリノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（Ｎ−モルホリノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−（Ｎ−モルホリノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−４−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４，４−ジフルオロピぺリジノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルピぺリジノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−３−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−エトキシ−３−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−３−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−３−（Ｎ−モルホリノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（ｎ−プロポキシ）−３−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）アセチル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−エトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−［Ｎ−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（２−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［２−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（モルホリノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１，１−ジオキソ−２−テトラヒドロチエニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（モルホリノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−フルオロピペリジノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４，４−ジフルオロピペリジノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４，４−ジフルオロピペリジノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４，４−ジフルオロピペリジノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−［Ｎ−（４，４−ジフルオロピペリジノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−（カルバモイルメトキシ）−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−（２−アミノエトキシ）−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−（ピロリジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−（ピロリジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−［２−（メチルスルホニルアミノ）エトキシ］−３−［Ｎ−（ピロリジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；及び
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−［２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）アミノ］エトキシ］−３−［Ｎ−（ピロリジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
から選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２２】
ＣＢ１受容体拮抗薬である請求項１〜２１のいずれか１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
精神分裂病を包含する精神病、不安障害、ストレス、鬱病、癲癇、神経変性、小脳及び旧小脳障害、認識障害、頭蓋外傷、パニック発作、末梢ニューロパシー、緑内障、片頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、レイノー症候群、振せん、強迫性障害、健忘症、老年痴呆、胸腺障害、ツーレット症候群、遅発性ジスキネシア、双極性障害、癌、薬剤誘発性運動障害、失調症、内毒素血症性ショック、出血性ショック、低血圧症、不眠症、炎症を包含する免疫学的疾患、多発性硬化症、嘔吐、下痢、喘息、食欲障害（過食症、食欲不振）、肥満症、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、動脈硬化、高血圧、冠疾患、記憶障害、泌尿器疾患、心血管疾患、不妊、感染症、髄鞘脱落性疾患、神経炎、ウィルス性脳炎、脳血管障害、肝硬変、又は腸通過障害を包含する消化管疾患の予防・治療剤である請求項１〜２１のいずれか１記載の医薬組成物。
【請求項２４】
慢性処置及び物質、物質依存又は薬物乱用からの離脱促進剤である請求項請求項１〜２１のいずれか１記載の医薬組成物。
【請求項２５】
鎮痛薬もしくは麻酔性及び非麻酔性の薬剤の鎮痛活性の増強剤である請求項１〜２１のいずれか１記載の医薬組成物。
【請求項２６】
禁煙補助剤（喫煙からの離脱促進剤）である請求項１〜２１のいずれか１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れた中枢性カンナビノイド（ＣＢ１）受容体拮抗作用を有する新規ピラゾール化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
大麻を摂取すると、時間・空間感覚の混乱、多幸感、記憶の障害、痛覚の低下、幻覚など多様な精神神経反応がみられることはよく知られている。これらの作用の多くは、デルタ９−テトラヒドロカンナビノール（デルタ９−ＴＨＣ）をはじめとするカンナビノイドと総称される化合物によるものである。カンナビノイドの効果は、体内に存在する特異的な高親和性受容体との相互作用に因るものと考えられている。これまで、２つのカンナビノイド受容体（ＣＢ１受容体、ＣＢ２受容体）が同定・遺伝子クローニングされており、ＣＢ１受容体は脳等の中枢神経系（ＣＮＳ）に分布し（非特許文献１）、ＣＢ２受容体は脾臓などの免疫組織に分布する（非特許文献２）。
【０００３】
これらカンナビノイド受容体に親和性を有する物質（作動物質、拮抗物質又は逆作動物質）は、大麻と同様、多様な薬理作用を示し、特に中枢性のＣＢ１受容体に親和性を有する物質は、精神病学的障害、神経学的障害等のＣＮＳ疾患の治療に有用である。
【０００４】
ＣＢ１受容体に親和性を有する化合物としては、ＳＲ１４１７１６の如きピラゾール−３−カルボキサミド誘導体（非特許文献３）、ＳＬＶ−３１９の如き４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体（非特許文献４）、ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン誘導体又は２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン誘導体（特許文献１）等、種々の化合物が知られている。また、これら化合物の内、少なくともＳＲ１４１７１６及びＳＬＶ−３１９については、食欲抑制剤（抗肥満薬）としての有効性につき臨床試験が実施されている。
【特許文献１】ＷＯ２００４／０９４４１７
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３４６，ｐｐ５６１−５６４（１９９０）
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３６５，ｐｐ６１−６５（１９９３）
【非特許文献３】Ｓｉｍｉｌａｎｄ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．６３，ＰＬ１１３−ＰＬ１１７（１９９８）
【非特許文献４】Ｌａｎｇｅ，Ｊ−Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４７（３），ｐｐ６２７−６４３（２００４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、優れた中枢性カンナビノイド（ＣＢ１）受容体拮抗作用を有する新規ピラゾール化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一般式［Ｉ］：
【０００７】
【化１】
2008285481.tif 000002
【０００８】
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
Ｒ３は、（ａ）水素原子、（ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、アルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アシルアミノ基、アルキルカルバモイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、ジアルキルアミノスルホニルアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基及び置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基、（ｃ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基又は（ｄ）置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基であるか、或いは（ｅ）Ｒ１と結合して、Ｒ１、隣接酸素原子及びピラゾール環と共に式：
【０００９】
【化２】
2008285481.tif 000003
【００１０】
で示される環式基を形成し、環Ａは置換基を有していてもよいアリール（又はヘテロアリール）基、−Ｚ−Ｏ−は式：−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−；−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−；又は−Ｎ（Ｒ０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−で示される基、Ｒ０は水素原子又はアルキル基、ｍは１〜３の整数、ｎは２〜３の整数、
Ｅは下式（ｉ）〜（ｉｖ）：
【００１１】
【化３】
2008285481.tif 000004
【００１２】
のいずれかで示される基、Ｑ１は単結合手、アルキレン基又は式：−Ｎ（Ｒ７）−で示される基、Ｒ７は水素原子又はアルキル基、Ｑ２は単結合手、酸素原子又はアルキレン基、Ｒ４はシクロアルキル基、式：−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）で示される基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基、Ｒ５及びＲ６は、一方が水素原子又はアルキル基であり、他方が（ａ）ハロゲン原子、アミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基及び置換基を有していてもよいアリール基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、（ｂ）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、（ｃ）式：−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で示される基、（ｄ）置換基を有していてもよいアリール基又は（ｅ）置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基、Ｒ８及びＲ９は、一方が水素原子又はアルキル基であり、他方が（ａ）オキソ基、シアノ基、アルキルオキシ基、アシル基及び置換基を有していてもよいアリール基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基、（ｂ）シクロアルキル基、（ｃ）アシル基、（ｄ）置換基を有していてもよいアリール基又は（ｅ）置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基、Ｄは酸素原子又は式：−ＮＨ−で示される基、ＲＡ１はアミノ基又は式：
【００１３】
【化４】
2008285481.tif 000005
【００１４】
〔式中、ｋは３〜５の整数を表す。〕
で示される基、ＲＡ２は置換基を有していてもよい脂肪族複素環式基、Ｒは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルキルオキシ−アルキルカルボニル基、アルキルチオ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基を表す。〕
で示されるピラゾール化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００１５】
上記化合物［Ｉ］は、ＣＢ１受容体に対して高い親和性を有することから、ＣＢ１受容体リガンド（とりわけＣＢ１受容体拮抗薬）として有用であり、当該化合物からなる本発明の医薬組成物は、当該受容体が関与する各種疾患（例えば、精神分裂病を包含する精神病、過食症の如き食欲障害等）の予防・治療に有用である。また、本発明の医薬組成物は、慢性処置及びアルコールもしくは薬物乱用（例えば、オピオイド等）からの離脱に有用である。更に、本発明の医薬組成物は、鎮痛活性の増強剤又は禁煙補助剤としても有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］において、Ｒ１（又は環Ａ）及びＲ２がアリール基である場合、当該アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等の如き６〜１０員単環もしくは二環式アリール基があげられ、この内、フェニル基が好ましい。
【００１７】
Ｒ１（又は環Ａ）及びＲ２がヘテロアリール基である場合、当該へテロアリール基としては、例えば、フリル基、ピラニル基の如き５〜６員含酸素ヘテロアリール基、チエニル基の如き５〜６員含硫ヘテロアリール基、或いはピリジル基の如き含窒素５〜６員ヘテロアリール基があげられ、このうち、チエニル基又はピリジル基が好ましい。
【００１８】
上記環Ａ、Ｒ１またはＲ２におけるアリール基及び／又はヘテロアリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、（ｄ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルオキシ基及び（ｅ）アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００１９】
Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８又はＲ９におけるアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等の如き６〜１０員単環もしくは二環式アリール基があげられ、この内、フェニル基が好ましい。また当該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）水酸基、（ｃ）シアノ基、（ｄ）オキソ基、（ｅ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、（ｆ）アルキルオキシアルキル基、（ｇ）アミノアルキル基、（ｈ）シクロアルキル基、（ｉ）アリールアルキル基、（ｊ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルオキシ基、（ｋ）１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、（ｌ）１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、（ｍ）アシル基、（ｎ）アルキルチオ基、（ｏ）アルキルスルフィニル基、（ｐ）アルキルスルホニル基、（ｑ）１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、（ｒ）アリールスルホニル基、（ｓ）アリール基（該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルキルオキシ基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）及び（ｔ）ヘテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００２０】
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８又はＲ９が飽和もしくは不飽和複素環式基である場合、該複素環式基としては、（ａ）飽和もしくは不飽和４〜７員複素単環式基（該複素環式基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む）；（ｂ）前記複素単環式基と、３〜８員シクロアルキル基、５〜６員単環式アリール基及び飽和もしくは不飽和４〜７員複素単環式基（該複素単環式基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む）から選ばれる１〜２個の環式基とが縮合してなる８〜１５員の飽和もしくは不飽和含窒素二環式もしくは三環式複素環式基；或いは（ｃ）飽和もしくは不飽和８〜１１員含窒素スピロ複素環式基等があげられる。
【００２１】
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８又はＲ９における飽和もしくは不飽和複素環式基としては、例えば、
（Ａ）フリル基、テトラヒドロフラニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チエニル基、テトラヒドロチエニル基、チオピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、クロメニル基、イソクロメニル基、ベンゾチエニル基及びジヒドロベンゾチエニル基から選ばれる飽和もしくは不飽和含酸素又は含硫複素環式基、或いは
（Ｂ）アゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピロリル基、２Ｈ−ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピペリジル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ピリダジニル基、モルホリニル基、アゾシニル基、アザシクロへプチル基、インドリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、１Ｈ−インダゾリル基、テトラゾリル基、プリニル基、プテリジニル基、４Ｈ−キノリジニル基、キノリル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ジヒドロフタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、シンノリニル基、キサンテニル基、カルバゾリル基、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、５Ｈ−ジヒドロジベンズアゼピニル基及び一般式：
【００２２】
【化５】
2008285481.tif 000006
【００２３】
〔式中、ＲＡ及びＲＢは同一又は異なって水素原子又はアルキル基、ｑ及びｒは１又は２の整数を表す。〕
で示されるスピロ複素環式基から選ばれる飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基等があげられる。
【００２４】
上記のうち、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８又はＲ９における好ましい飽和もしくは不飽和複素環式基としては、例えば、アゼチジル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピリジル基、ピペラジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、アザシクロヘプチル基、フリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チエニル基、テトラヒドロチエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基又はピリジル基の如き飽和もしくは不飽和５〜７員含窒素、含酸素もしくは含硫複素単環式基等があげられる。
【００２５】
更に、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８又はＲ９における飽和もしくは不飽和複素環式基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）水酸基、（ｃ）シアノ基、（ｄ）オキソ基、（ｅ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、（ｆ）アルキルオキシアルキル基、（ｇ）アミノアルキル基、（ｈ）アルキルスルフィニルアルキル基、（ｉ）アルキルスルホニルアルキル基、（ｊ）シクロアルキル基、（ｋ）アリールアルキル基、（ｌ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルオキシ基、（ｍ）カルボキシル基、（ｎ）アルキル基及びアシル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、（ｏ）１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、（ｐ）アシル基、（ｑ）アルキルチオ基、（ｒ）アルキルスルフィニル基、（ｓ）アルキルスルホニル基、（ｔ）１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、（ｕ）アリールスルホニル基、（ｖ）アリール基（該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルキルオキシ基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）及び（ｗ）ヘテロアリール基（該へテロアリール基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよい。
【００２６】
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８又はＲ９におけるアシル基としては、例えば、下記一般式：
ＲＸ−ＣＯＯＨ    ［Ａｃ−１］
〔式中、ＲＸは、（ａ）水素原子、（ｂ）ハロゲン原子、シアノ基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基、（ｃ）アリール基で置換されていてもよいアルキルオキシ基、（ｄ）シクロアルキル基、（ｅ）ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基及びアルキルオキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアリール基、（ｆ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基又は（ｇ）ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基及びはトリハロゲノアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基を表す。〕
で示されるカルボン酸から１個の水酸基を除いてできる基（即ち、式：ＲＸＣＯ−で示される基）があげられる。このようなアシル基の具体例としては、例えば、（ａ１）ホルミル基、（ｂ１）アセチル基、プロピオニル基の如きＣ１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロアセチル基の如きトリハロゲノＣ１−６アルキル−カルボニル基、シアノアセチル基の如きシアノＣ１−６アルキル−カルボニル基、（ｃ１）メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きＣ１−６アルキルオキシ−カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基の如きアリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基、（ｄ１）シクロプロピルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基の如きＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基、（ｅ１）ベンゾイル基の如きアリール−カルボニル基、クロロベンゾイル基、フルオロベンゾイル基、ジフルオロベンゾイル基の如きモノもしくはジハロゲノアリール−カルボニル基、シアノベンゾイル基の如きシアノアリール−カルボニル基、トリフルオロメチルベンゾイル基の如きトリハロゲノＣ１−６アルキル−アリール−カルボニル基、メトキシベンゾイル基の如きＣ１−６アルキルオキシ−アリール−カルボニル基、（ｆ１）カルバモイル基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、或いは（ｇ１）フロイル基、テノイル基、ブロモテノイル基、シアノテノイル基、ピリジルカルボニル基、クロロピリジルカルボニル基、シアノピリジルカルボニル基、トリフルオロメチルピリジルカルボニル基又はピラジニルカルボニル基等があげられる。
【００２７】
上記化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物としては、例えば、
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって、ハロゲン原子、シアノ基、トリハロゲノアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基、
Ｒ３が（ａ）水素原子、（ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アミノ基、アシルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、ジアルキルアミノスルホニルアミノ基及び飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基（該複素環式基はオキソ基及びアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基、（ｃ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基又は（ｄ）飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基（該複素環式基はオキソ基又はアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、
Ｅが式（ｉ）で示される基、
Ｑ１が単結合手又は式：−ＮＨ−で示される基、
Ｑ２が単結合手、酸素原子又はアルキレン基、
Ｒ４が（ａ）ハロゲン原子、シアノ基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール基、（ｂ）シクロアルキル基、（ｃ）ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、カルバモイル基及びアシル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜７員複素単環式基、（ｄ）式：−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）で示される基又は（ｅ）式：
【００２８】
【化６】
2008285481.tif 000007
【００２９】
で示されるスピロ複素環式基、
Ｒ５が水素原子又はアルキル基、
Ｒ６が（１）ハロゲン原子、アミノ基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基及びアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基；（２）カルバモイル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；（３）式：−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で示される基；（４）アシル基；（５）ハロゲン原子、シアノ基、トリハロゲノアルキル基及びアルキルオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール基；又は（６）ハロゲン原子、オキソ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アリールアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルオキシ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルキルスルホニル基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキル基及びアシル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基及びヘテロアリール基（該へテロアリール基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和５〜７員複素単環式基、
ＲＡが水素原子、ＲＢがアルキル基、ｑ及びｒが１、
Ｒ８が水素原子又はアルキル基、
Ｒ９がオキソ基、シアノ基及びアリール基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基、アシル基、アリール基又はヘテロアリール基である化合物があげられる。
【００３０】
また上記化合物［Ｉ］のうち、他の好ましい化合物としては、例えば：
（１）Ｒ１及びＲ２が同一又は異なってハロゲノフェニル基、Ｒ３がアルキル基又はアルキルオキシアルキル基、Ｅが式（ｉｉ）で示される基、Ｒが、（ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、（ｂ）アルキルオキシアルキル基、（ｃ）水酸基及びアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｄ）アルキルチオ基、（ｅ）ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいアリール基、又は（ｆ）アルキルスルホニル基、アシル基及びヘテロアリール基から選ばれる置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基である化合物；又は、
（２）Ｒ１及びＲ２が同一又は異なってハロゲノフェニル基、Ｒ３がアルキル基又はアルキルオキシアルキル基、Ｅが式（ｉｉｉ）で示される基、ＲＡ１がアミノ基又は式：
【００３１】
【化７】
2008285481.tif 000008
【００３２】
で示される基、ｋが３〜４の整数である化合物；又は
（３）Ｒ１及びＲ２が同一又は異なってハロゲノフェニル基、Ｒ３がアルキル基又はアルキルオキシアルキル基、Ｅが式（ｉｖ）で示される基、ＲＡ２がピリミジニル基又はハロゲノピリミジニル基で置換されていてもよい４〜７員含窒素脂肪族複素環式基である化合物
があげられる。
【００３３】
上記のうち、より好ましい化合物としては、例えば、Ｒ１がハロゲン原子及びトリハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されたフェニル基、Ｒ２が１〜２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｒ３が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル基、シアノ−Ｃ１−４アルキルオキシ基、アミノ−Ｃ１−４アルキル基（アミノ基部分はアシル基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル基及びＣ１−４アルキル−カルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよい）、カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基、オキサゾリル−Ｃ１−４アルキル基（オキサゾリル基部分は１〜２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、チアゾリル−Ｃ１−４アルキル基、Ｅが式（ｉ）で示される基、Ｑ１が単結合手、Ｑ２が単結合手又はＣ１−４アルキレン基、Ｒ４がオキソ基、カルバモイル基及びＣ１−４アルキルアミノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員複素単環式基又は式：−ＮＨ（Ｒ６）で示される基、Ｒ６が（ａ）Ｃ１−４アルキル基、（ｂ）カルバモイル基で置換されていてもよいＣ５−８シクロアルキル基、（ｃ）１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、（ｄ）ハロゲン原子、オキソ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、シアノフェニル基、Ｃ１−４アルキルオキシ−フェニル基、アシル基、フェニル−Ｃ１−４アルキル基、カルボキシル基、アミノ基（Ｃ１−４アルキル基及びシアノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、カルバモイル基及びピリジル基（ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基及びトリハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜７員複素単環式基又は（ｅ）Ｃ１−４アルキル基及びピリジル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基である化合物があげられる。
【００３４】
他のより好ましい化合物としては、例えば：
（１）Ｒ１及びＲ２が同一又は異なってハロゲノフェニル基、Ｒ３がＣ１−４アルキル基、トリハロゲノＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｅが式（ｉｉｉ）で示される基、Ｒが、（ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、（ｂ）水酸基及びＣ１−４アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ５−８シクロアルキル基、（ｃ）Ｃ１−４アルキルチオ基、（ｄ）ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいアリール基、又は（ｅ）Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アシル基及びヘテロアリール基から選ばれる置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基である化合物；又は、
（２）Ｒ１及びＲ２が同一又は異なってハロゲノフェニル基、Ｒ３がＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｅが式（ｉｉｉ）で示される基、ＲＡ１がアミノ基又は式：
【００３５】
【化８】
2008285481.tif 000009
【００３６】
で示される基である化合物；又は
（３）Ｒ１及びＲ２が同一又は異なってハロゲノフェニル基、Ｒ３がＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｅが式（ｉｖ）で示される基、ＲＡ２がピリミジニル基又はトリハロゲノ−Ｃ１−４アルキル−ピリミジニル基で置換されていてもよい４〜７員含窒素脂肪族複素環式基である化合物
があげられる。
【００３７】
上記のうち、更に好ましい化合物としては、例えば、Ｒ１が塩素原子及びトリフルオロ−Ｃ１−３アルキル基から選ばれる基で置換されたフェニル基、Ｒ２が塩素原子及びフッ素原子から選ばれる１〜２個の基で置換されたフェニル基、Ｒ３がフッ素原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキルオキシ基、アミノ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルアミノ基、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニルアミノ基、チアゾリル基及びオキサゾリル基（該基は１〜２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、Ｅが式（ｉ）で示される基、Ｑ１が単結合手、Ｑ２が単結合手又はＣ１−４アルキレン基、Ｒ４がオキソ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい飽和５〜６員複素単環式基又は式：−ＮＨ（Ｒ６）で示される基、Ｒ６が（ａ）Ｃ１−３アルキル基、（ｂ）カルバモイル基で置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、（ｃ）フェニル基（塩素原子、フッ素原子、シアノ基及びＣ１−３アルキルオキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、（ｄ）フッ素原子、オキソ基、Ｃ１−３アルキル基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、トリフルオロ（Ｃ１−３アルキル）カルボニル基、Ｃ１−３アルキルオキシ−Ｃ１−３アルキル−カルボニル基、シアノ（Ｃ１−３アルキル）カルボニル基、カルバモイル基、アミノ基（該基はＣ１−３アルキル基、トリフルオロ（Ｃ１−３アルキル）カルボニル基及びベンゾイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、ベンゾイル基（該基は塩素原子、フッ素原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキルオキシ基及びトリフルオロＣ１−３アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、ベンジル基、フェニル基（該基は塩素原子およびフッ素原子から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）及びピリジル基（塩素原子、フッ素原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基及びトリフルオロＣ１−３アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜７員複素単環式基又は（ｅ）Ｃ１−３アルキル基及びピリジル基から選ばれる１〜２個の基で置換されたアミノ基である化合物があげられる。
【００３８】
他の更に好ましい化合物としては、例えば：
（１）Ｒ１がクロロフェニル基又はトリフルオロメチルフェニル基、Ｒ２がクロロフェニル基、Ｒ３がＣ１−３アルキル基、Ｅが式（ｉｉ）で示される基、Ｒがトリフルオロ−Ｃ１−３アルキル基である化合物；又は
（２）Ｒ１がクロロフェニル基、Ｒ２がクロロフェニル基、Ｒ３がＣ１−３アルキル基、Ｅが式（ｉｉｉ）で示される基、ＲＡ１が５〜６員含窒素脂肪族複素環式基である化合物；又は
（３）Ｒ１がクロロフェニル基、Ｒ２がクロロフェニル基、Ｒ３がＣ１−３アルキル基、Ｅが式（ｉｖ）で示される基、ＲＡ２がトリフルオロＣ１−３アルキル−ピリミジニル基で置換されていてもよい５〜６員含窒素脂肪族複素環式基である化合物
があげられる。
【００３９】
上記化合物［Ｉ］のうち、とりわけ好ましい化合物としては、例えば、
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１−アザシクロヘプチル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−３−（Ｎ−モルホリノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（Ｎ−ピペリジノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（Ｎ−モルホリノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−３−（Ｎ−ピペリジノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチルオキシ）−３−（Ｎ−ピペリジノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（１−モルホリノアセチル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（Ｎ−ピペリジノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（Ｎ−モルホリノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（Ｎ−モルホリノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−（Ｎ−モルホリノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−４−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４，４−ジフルオロピぺリジノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルピぺリジノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−３−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−エトキシ−３−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−３−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−３−（Ｎ−モルホリノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（ｎ−プロポキシ）−３−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）アセチル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−エトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−エトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−［Ｎ−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（２−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［２−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（モルホリノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１，１−ジオキソ−２−テトラヒドロチエニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール； 
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（モルホリノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−フルオロピペリジノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４，４−ジフルオロピペリジノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４，４−ジフルオロピペリジノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４，４−ジフルオロピペリジノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−［Ｎ−（４，４−ジフルオロピペリジノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−３−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−（カルバモイルメトキシ）−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−（２−アミノエトキシ）−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−（ピロリジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−（ピロリジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−［２−（メチルスルホニルアミノ）エトキシ］−３−［Ｎ−（ピロリジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；及び
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−［２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）アミノ］エトキシ］−３−［Ｎ−（ピロリジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール；
から選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
【００４０】
上記化合物［Ｉ］は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、当該化合物はこれらのうちのいずれか１個の立体異性体またはその混合物のいずれをも含むものである。
【００４１】
上記化合物［Ｉ］は、ＣＢ１受容体に対して高い親和性を有することから、ＣＢ１受容体リガンド（とりわけＣＢ１受容体拮抗薬）として有用であり、当該化合物を有効成分としてなる本発明の医薬組成物は、上記受容体が関与する各種疾患、例えば、精神分裂病を包含する精神病、不安障害、ストレス、鬱病、癲癇、神経変性、小脳及び旧小脳（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ）障害、認識障害、頭蓋外傷、パニック発作、末梢ニューロパシー、緑内障、片頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、レイノー症候群、振せん、強迫性障害、健忘症、老年痴呆、胸腺障害、ツーレット症候群、遅発性ジスキネシア、双極性障害、癌、薬剤誘発性運動障害、失調症、内毒素血症性ショック、出血性ショック、低血圧症、不眠症、炎症を包含する免疫学的疾患、多発性硬化症、嘔吐、下痢、喘息、食欲障害（過食症、食欲不振）、肥満症、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、動脈硬化、高血圧、冠疾患、記憶障害、泌尿器疾患、心血管疾患、不妊、感染症、髄鞘脱落性疾患、神経炎、ウィルス性脳炎、脳血管障害、肝硬変、又は腸通過障害（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｎｓｉｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を包含する消化管疾患等の予防・治療に有用である。
【００４２】
また、本発明の医薬組成物は、慢性処置及び物質（アルコール等）もしくは薬物乱用（例えば、オピオイド、バービツレート、大麻、コカイン、アンフェタミン、フェンシクリド、幻覚誘発薬、ベンゾジアゼピン）からの離脱に有用である。
【００４３】
更に、本発明の医薬組成物は、鎮痛薬もしくは麻酔性及び非麻酔性薬剤の鎮痛活性増強剤や禁煙補助剤（喫煙からの離脱）としても有用である。
【００４４】
本発明において、上記化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬として使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、該化合物がその分子内にカルボキシル基を有する場合には、薬理的に許容し得る塩としては、塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
【００４５】
上記化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【００４６】
本発明において、上記化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
【００４７】
上記化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、１日当り約０．０００１〜１．０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００４８】
上記化合物［Ｉ］は、例えば、下記の方法により製することができるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
（Ａ法）
上記化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式（ｉ）で示される基、Ｑ２が単結合手又は酸素原子である化合物、即ち、下記一般式［Ｉ−Ａ］：
【００５０】
【化９】
2008285481.tif 000010
【００５１】
〔式中、Ｑ２１は単結合手又は酸素原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、
（１）一般式［ＩＩ−Ａ］：
【００５２】
【化１０】
2008285481.tif 000011
【００５３】
〔式中、Ｒａは水素原子、アルキル基又はベンジル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と一般式［ＩＩＩ−ａ］：
ＨＯ−Ｒ４１      ［ＩＩＩ−ａ］
〔式中、Ｒ４１はシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基を表す。〕
で示されるアルコール化合物を反応させるか、或いは
（２）該化合物［ＩＩ−Ａ］と一般式［ＩＩＩ−ｂ］：
ＨＮ（Ｒ４２）（Ｒ４３）      ［ＩＩＩ−ｂ］
〔式中、Ｒ４２及びＲ４３は一方が水素原子又はアルキル基であり、他方が（ａ）ハロゲン原子、アミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基及び置換基を有していてもよいアリール基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、（ｂ）シクロアルキル基、（ｃ）式：−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で示される基、（ｄ）置換基を有していてもよいアリール基又は（ｅ）置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基であるか、或いはＲ４２及びＲ４３の両者が末端で互いに結合して隣接窒素原子と共に置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基を形成することを表し、Ｒ８及びＲ９は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアミンもしくはヒドラジン化合物又はその塩を反応させることにより製することができる。
【００５４】
Ｒａが水素原子である場合、上記反応（１）及び（２）は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下又は非存在下および塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン等があげられる。縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボニルジトリアゾール、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、ヘキサクロロアンチモン酸クロロ−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＡＣＴＵ）等があげられる。活性化剤としては、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチルポリスチレン（ＰＳ−ＨＯＢｔ）等があげられる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデセン（ＤＢＵ）等があげられる。
【００５５】
本反応における化合物［ＩＩ−Ａ］の使用量は、化合物［ＩＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ｂ］に対して０．３３〜１．５当量、好ましくは０．５〜１．２当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物［ＩＩ−Ａ］、化合物［ＩＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ｂ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−Ａ］、化合物［ＩＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ｂ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［ＩＩ−Ａ］、化合物［ＩＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ｂ］に対して０．０１〜２．０当量、好ましくは０．１〜１．０当量とすることができる。本反応は０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃で実施することができる。
【００５６】
一般式［ＩＩ−Ａ］において、Ｒａが水素原子である場合、当該化合物を対応する酸ハライド（酸クロリド等）又は混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、該反応性誘導体を上記塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物［ＩＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ｂ］と反応させることにより化合物［Ｉ］を製することもできる。
【００５７】
また、化合物［Ｉ−Ａ］は、Ｒａがアルキル基又はベンジル基である化合物［ＩＩ−Ａ］を常法の加水分解、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等による酸分解、又は還元反応に付して対応するカルボン酸化合物、即ち下記一般式［ＩＩ−Ａａ］：
【００５８】
【化１１】
2008285481.tif 000012
【００５９】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物に変換した後、該化合物［ＩＩ−Ａａ］と化合物［ＩＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ｂ］とを上記と同様の条件で反応させることにより製することもできる。
【００６０】
（Ｂ法）
上記化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式（ｉ）で示される基、Ｑ２がアルキレン基、Ｒ４が式：−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）で示される基である化合物、即ち、下記一般式［Ｉ−Ｂ］：
【００６１】
【化１２】
2008285481.tif 000013
【００６２】
〔式中、Ｑ２２はアルキレン基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、一般式［ＩＩ−Ｂ］：
【００６３】
【化１３】
2008285481.tif 000014
【００６４】
［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物と化合物［ＩＩＩ−ｂ］又はその塩とを反応させることにより製することができる。
【００６５】
化合物［ＩＩ−Ｂ］と化合物［ＩＩＩ−ｂ］との反応は、溶媒中、塩基の存在下もしくは非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン等があげられる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデセン（ＤＢＵ）又は炭酸カリウム等があげられる。上記本反応において、化合物［ＩＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＩ−Ｂ］に対して１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＩＩ］又は化合物［ＩＩ−Ｂ］に対して０〜２０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。本反応は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施することができる。
【００６６】
（Ｃ法）
（１）上記化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式（ｉ）で示される基、Ｑ１が式：−Ｎ（Ｒ７）−で示される基、Ｑ２が単結合手、Ｒ４が式：−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）である化合物、即ち、下記一般式［Ｉ−Ｃ］：
【００６７】
【化１４】
2008285481.tif 000015
【００６８】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、一般式［ＩＩ−Ｃ］：
【００６９】
【化１５】
2008285481.tif 000016
【００７０】
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物と化合物［ＩＩＩ−ｂ］とを一般式［ａ］：
Ｗ１−ＣＯ−Ｗ２      ［ａ］
〔式中、Ｗ１及びＷ２は、同一又は異なって脱離基を表す。〕
で示される化合物の存在下で反応させることにより製することができる。
【００７１】
化合物［ａ］におけるＷ１及びＷ２としては、イミダゾリル基、ハロゲン原子又はフェノキシ基等があげられる。このような化合物の具体例としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン等があげられる。本反応に使用する溶媒は、反応に影響を与えるものでなければよく、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン又はテトラヒドロフラン等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｂ］の使用量は、化合物［ＩＩ−Ｃ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量とすることができる。化合物［ａ］の使用量は、化合物［ＩＩ−Ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｂ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。本反応は−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施することができる。
【００７２】
（２）また、上記化合物［Ｉ−Ｃ］は、化合物［ＩＩ−Ｃ］と化合物［ａ］とを反応させて一般式［ＩＶ］：
【００７３】
【化１６】
2008285481.tif 000017
【００７４】
［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物を製した後、該化合物［ＩＶ］（又はその反応性誘導体）と化合物［ＩＩＩ−ｂ］とを反応させるか、或いは、化合物［ＩＩＩ−ｂ］と化合物［ａ］とを反応させて、一般式［Ｖ］：
【００７５】
【化１７】
2008285481.tif 000018
【００７６】
［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物を製した後、該化合物［Ｖ］（又はその反応性誘導体）と化合物［ＩＩ−Ｃ］とを反応させることにより製することもできる。
【００７７】
化合物［ＩＶ］又は化合物［Ｖ］の反応性誘導体としては、Ｗ２を式：
【００７８】
【化１８】
2008285481.tif 000019
【００７９】
で示される基に変換した化合物等が挙げられ、当該反応性誘導体は、例えば、Ｗ２がイミダゾリル基である化合物［Ｖ］とヨウ化メチルとを反応させることにより得ることができる。
【００８０】
化合物［ＩＩ−Ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｂ］と化合物［ａ］との反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタン等があげられる。化合物［ａ］の使用量は、化合物［ＩＩ−Ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｂ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量とすることができる。本反応は０〜１５０℃、好ましくは、２０〜８０℃で実施することができる。
【００８１】
化合物［ＩＶ］又は［Ｖ］の対応反応性誘導体は、例えば、該化合物［ＩＶ］又は［Ｖ］を溶媒中、ヨウ化メチルの如きハロゲン化アルキルで処理することにより製することができる。本反応は、０〜１５０℃、好ましくは、２０〜８０℃で実施することができる。
【００８２】
化合物［ＩＶ］（又はその反応性誘導体）と化合物［ＩＩＩ−ｂ］との反応、或いは化合物［Ｖ］（又はその反応性誘導体）と化合物［ＩＩ−Ｃ］との反応は溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を与えるものでなければよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン又は１，２−ジメトキシエタン等があげられる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデセン（ＤＢＵ）等があげられる。各反応性誘導体の使用量は、化合物［ＩＩＩ−ｂ］又は化合物［ＩＩ−Ｃ］に対して０．３３〜３．０当量、好ましくは０．５〜１．２当量とすることができる。本反応は−３０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施することができる。
【００８３】
（３）更に、化合物［Ｉ−Ｃ］のうち、Ｒ７が水素原子である化合物、即ち、下記一般式［Ｉ−Ｃａ］：
【００８４】
【化１９】
2008285481.tif 000020
【００８５】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、下記一般式［ＸＸＩＶ］：
【００８６】
【化２０】
2008285481.tif 000021
【００８７】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるイソシアネート化合物と化合物［ＩＩＩ−ｂ］又はその塩とを反応させることにより製することもできる。
【００８８】
本反応は適当な溶媒中、塩基の存在下及び活性化剤の存在下もしくは非存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル等があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等があげられる。活性化剤としては、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジンがあげられる。化合物［ＩＩＩ−ｂ］又はその塩の使用量は、化合物［ＸＸＩＶ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．１〜２．０当量とすることができる。本反応は−５０〜５０℃、好ましくは、−１０〜３０℃で実施することができる。
【００８９】
（Ｄ法）
上記化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式（ｉ）で示される基、Ｑ１が式：−Ｎ（Ｒ７）−で示される基、Ｑ２が単結合手又は酸素原子である化合物、即ち、下記一般式［Ｉ−Ｄ］：
【００９０】
【化２１】
2008285481.tif 000022
【００９１】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば化合物［ＩＩ−Ｃ］と一般式［ｉ］：
Ｒ４−Ｑ２１−ＣＯＯＨ      ［ｉ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体を反応させることにより製することができる。本反応は、前記したＡ法と同様にして実施することができる。
【００９２】
（Ｅ法）
Ｅ−ｉ法）
上記化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式（ｉｉ）で示される基である化合物、即ち、下記一般式［Ｉ−Ｅ］：
【００９３】
【化２２】
2008285481.tif 000023
【００９４】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下記一般式［Ｉ−Ｅａ］：
【００９５】
【化２３】
2008285481.tif 000024
【００９６】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を適当な溶媒中、塩基の存在下、脱水剤で処理することにより製することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばメチレンクロリド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル等があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等があげられる。脱水剤としては、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、五酸化二リン、ポリリン酸、オキシ塩化リン、塩化チオニルがあげられる。本反応は−１０〜８０℃、好ましくは１０〜５０℃で実施することができる。
【００９７】
Ｅ−ｉｉ法）
上記化合物［Ｉ］のうち、Ｑ１及びＱ２が単結合手、Ｅが式（ｉｉｉ）で示される基である化合物は、例えば下記反応スキームＥ−ｉｉに従って製することができる。
【００９８】
（反応スキームＥ−ｉｉ）
【００９９】
【化２４】
2008285481.tif 000025
【０１００】
〔上記反応スキーム中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、Ｗ１０及びＷ１１はハロゲン原子、環Ａ’は４〜６員含窒素複素環式基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
工程Ｅ１−１：
化合物［ＩＩ−Ｅａ］と化合物［２Ｅ］との反応は、前記Ａ法と同様にして実施することができる。
【０１０１】
工程Ｅ１−２：
化合物［３Ｅ］と化合物［５Ｅａ］又はその塩との反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。化合物［５Ｅａ］の塩としては、例えば塩酸塩等があげられる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等があげられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン等があげられる。また、化合物［３Ｅ］と化合物［５Ｅｂ］との反応も上記と同様にして実施することができる。
【０１０２】
工程Ｅ１−３：
化合物［４Ｅ］からのＢｏｃ基の除去は、慣用の方法（酸処理等）に従って実施することができる。
【０１０３】
工程Ｅ１−４：
化合物［Ｉ−ＥＡ１］と化合物［６Ｅ］との反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジオキサン、ジメトキシエタン等があげられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等があげられる。
【０１０４】
（Ｅ−ｉｉｉ法）
上記化合物［Ｉ］のうち、Ｑ１及びＱ２が単結合手、Ｅが式（ｉｖ）で示される基である化合物は、例えば下記反応スキームＥ−ｉｉｉに従って製することができる。
【０１０５】
（反応スキームＥ−ｉｉｉ）
【０１０６】
【化２５】
2008285481.tif 000026
【０１０７】
工程Ｅ２−１：
化合物［ＩＩ−Ｅａ］と化合物［７Ｅ］との反応は、前記Ａ法と同様にして実施することができる。
【０１０８】
工程Ｅ２−２：
化合物［８Ｅ］から化合物［９Ｅ］への変換は、溶媒中、硫化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。硫化試薬としては、例えばローソン試薬、五硫化二リン等があげられる。
【０１０９】
工程Ｅ２−３：
化合物［９Ｅ］と化合物［１０Ｅ］又はその塩の反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。化合物［１０Ｅ］の塩としては、例えば塩酸塩等があげられる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等があげられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン等があげられる。
【０１１０】
工程Ｅ２−４：
化合物［１１Ｅ］と化合物［１２Ｅ］との反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、ジオキサン、ジメトキシエタン等があげられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等があげられる。
【０１１１】
（Ｆ法）
上記化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式（ｉ）で示される基であり、Ｑ２がエチレン基である化合物、即ち、下記一般式［Ｉ−Ｆ］：
【０１１２】
【化２６】
2008285481.tif 000027
【０１１３】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下記一般式［ＩＩ−Ｆ］：
【０１１４】
【化２７】
2008285481.tif 000028
【０１１５】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と化合物［ＩＩＩ−ｂ］又はその塩とを反応させることにより製することができる。
【０１１６】
本反応は適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばエタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｂ］又はその塩の使用量は、化合物［ＩＩ−Ｆ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．１〜１．５当量とすることができる。本反応は２０〜２００℃、好ましくは５０〜１００℃で実施することができる。
【０１１７】
（Ｇ法）
上記化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式（ｉ）で示される基であり、Ｑ２が単結合手、Ｒ４がオキソ基で置換された５〜７員飽和含窒素複素単環式基である化合物、即ち、下記一般式［Ｉ−Ｇ］：
【０１１８】
【化２８】
2008285481.tif 000029
【０１１９】
〔式中、ｐは３〜５の整数を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下記一般式［ＩＩ−Ｇ］：
【０１２０】
【化２９】
2008285481.tif 000030
【０１２１】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下記一般式［１０］：
Ｗ５−（ＣＨ２）pＣＯ−Ｗ６    ［１０］
〔式中、Ｗ５及びＷ６はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を反応させることにより製することができる。
【０１２２】
本反応は適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばメチレンクロリド、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール等があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等があげられる。化合物［１０］の使用量は、化合物［ＩＩ−Ｇ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．１〜２．０当量とすることができる。本反応は−１０〜１２０℃、好ましくは３０〜８０℃で実施することができる。
【０１２３】
（Ｈ法）
上記化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式（ｉ）で示される基であり、Ｑ２が単結合手、Ｒ４が１，１−ジオキソチオモルホリノ基である化合物、即ち、下記一般式［Ｉ−Ｈ］：
【０１２４】
【化３０】
2008285481.tif 000031
【０１２５】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、前記化合物［ＩＩ−Ｇ］とジビニルスルホンとを適当な溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより製することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン等があげられる。ジビニルスルホンの使用量は、化合物［ＩＩ−Ｇ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．２〜１．５当量とすることができる。本反応は６０〜２００℃、好ましくは８０〜１６０℃で実施することができる。
【０１２６】
（Ｉ法）
上記化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式（ｉ）で示される基であり、Ｑ２が単結合手、Ｒ４が５〜７員飽和含窒素複素単環式基で置換されたアミノ基である化合物、即ち、下記一般式［Ｉ−Ｉ］：
【０１２７】
【化３１】
2008285481.tif 000032
【０１２８】
〔式中、Ｚはアシル基、ｑは２〜３の整数、ｒは１〜２の整数を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、一般式［Ｉ−Ｉａ］：
【０１２９】
【化３２】
2008285481.tif 000033
【０１３０】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を分子内閉環に付すことにより製することができる。本反応は適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリドン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１、２−ジメトキシエタン、１、２−ジクロロエタン等があげられる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムエトキシド等があげられる。塩基の使用量は、化合物［Ｉ−Ｉａ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．１〜１．５当量とすることができる。本反応は４０〜２００℃、好ましくは８０〜１２０℃で実施することができる。
【０１３１】
（Ｊ法）
上記化合物［Ｉ］のうち、下記一般式［Ｉ−Ｊ］：
【０１３２】
【化３３】
2008285481.tif 000034
【０１３３】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、化合物［ＩＩ−Ｇ］と下記一般式：
ＲＸ−ＣＯＯＨ    ［Ａｃ−１］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体（対応酸ハライド又は対応酸無水物等）とを反応させることにより製することができる。本反応は前記Ａ法と同様に実施することができる。
【０１３４】
（Ｋ法）
上記化合物［Ｉ］のうち、下記一般式［Ｉ−Ｋ］：
【０１３５】
【化３４】
2008285481.tif 000035
【０１３６】
〔式中、Ｒ４４は置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素単環式基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、前記化合物［ＩＶ］（Ｒ７＝Ｈ）又はその反応性誘導体と一般式［１１］：
Ｒ４４−ＯＨ    ［１１］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアルコール化合物を反応させることにより製することができる。本反応は前記Ｃ法（２）と同様にして実施することができる。
【０１３７】
上記化合物［Ｉ］は、上述の如くして得られる化合物のＲ１及びＲ２上の置換基等を、更に目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば（ａ法）〜（ｆ法）の如く実施することができる。
【０１３８】
（ａ法）
置換基としてシアノ基（又はシアノを含む基）を有する化合物［Ｉ］は、置換基としてハロゲン原子（又はハロゲン原子を含む基）を有する対応化合物［Ｉ］とシアン化合物（シアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化トリメチルシラン又はシアン化カリウム等）とを触媒、塩基および添加剤の存在下又は非存在下に反応させることにより製造できる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トランス−ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの如きパラジウム触媒又はジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルの如きニッケル触媒等があげられる。添加剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ラセミック−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ビフェニル又はトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの如きホスフィン化合物等があげられる。
【０１３９】
（ｂ法）
置換基としてアルキルアミノ基又はシクロアルキルアミノ基（或いはアルキルアミノ基又はシクロアルキルアミノ基を含む基）を有する化合物［Ｉ］は、置換基としてハロゲン原子（或いはハロゲン原子を含む基）を有する対応化合物［Ｉ］とモノもしくはジアルキルアミン又はシクロアルキルアミンとを溶媒中、触媒、添加剤及び塩基の存在下反応させることにより得られる。触媒としては、例えば前記（ａ）法で使用されるパラジウム触媒又は銅触媒等があげられる。添加剤としては、例えば前記（ａ）法で使用されるホスフィン化合物等があげられ、塩基としては、例えば酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等があげられる。
【０１４０】
（ｃ法）
置換基としてアルキルオキシ基（或いはアルキルオキシ基を含む基）を有する化合物［Ｉ］は、置換基として水酸基（或いは水酸基を含む基）を有する対応化合物［Ｉ］とアルキルハライドとを適当な溶媒中で反応させるか、或いは置換基として水酸基（或いは水酸基を含む基）を有する対応化合物［Ｉ］とアルカノールとを溶媒中、塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等）又は活性化剤（ジエチルアゾジカルボキシレート等）の存在下並びに三置換ホスフィンの存在下反応させることにより得られる。
【０１４１】
（ｄ法）
置換基としてアルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基（或いはアルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基を含む基）を有する化合物［Ｉ］は、置換基としてアルキルチオ基（或いはアルキルチオ基を含む基）を有する対応化合物［Ｉ］を適当な溶媒中、３−クロロ過安息香酸の如き酸化剤で処理することにより製することができる。
【０１４２】
（ｅ法）
置換基としてアシルアミノ基（アシルアミノ基を含む基）を有する化合物［Ｉ］は、置換基としてアミノ基（或いはアミノ基を含む基）を有する対応化合物［Ｉ］と前記カルボン酸化合物［Ａｃ−１］又はそれらの反応性誘導体（対応酸無水物又は対応酸ハライド等）の如きアシル化剤とを反応させることにより製することができる。本反応は、アシル化剤の種類に応じて、適当な溶媒中、塩基（トリエチルアミン等）もしくは縮合剤（水溶性カルボジイミド等）の存在下並びに活性化剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）の存在下もしくは非存在下に実施することができる、
また、化合物［Ｉ］からのアシル基の除去は、当該アシル基の種類に応じて、加水分解、接触還元等の慣用の方法により実施することができる。例えば、アシル基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を有する化合物［Ｉ］の場合、該化合物を塩酸−ジオキサン等で処理することにより、該アシル基を除去することができる。
【０１４３】
（ｆ法）
置換基としてカルバモイル基（或いはカルバモイル基を含む基）を有する化合物［Ｉ］は、置換基としてアルキルオキシカルボニル基（或いはアルキルオキシカルボニル基を含む基）を有する対応化合物［Ｉ］を適当な溶媒中、アンモニアで処理することにより製することができる。
【０１４４】
上述の如くして得られる化合物［Ｉ］は、要すれば、慣用の方法により薬理的に許容しうる塩に変換することができる。
〔中間体化合物の製造〕
ｉ）本発明における中間体化合物のうち、Ｑ１が単結合手又はアルキレン基である化合物［ＩＩ−Ａ］は、例えば以下の反応スキームＡ１、Ａ２又はＡ３に従って製することができる。
【０１４５】
（反応スキームＡ１）
【０１４６】
【化３５】
2008285481.tif 000036
【０１４７】
（反応スキームＡ２）
【０１４８】
【化３６】
2008285481.tif 000037
【０１４９】
（反応スキームＡ３）
【０１５０】
【化３７】
2008285481.tif 000038
【０１５１】
〔上記スキームＡ１、Ａ２及びＡ３中、Ｒ１１は置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基、Ｒ３１はハロゲン原子、アミノ基、モノアルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、Ｒａａは水素原子又はアルキル基、Ｒｃはアルキル基、Ｒｄはアルキル基又はベンジル基、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はハロゲン原子、Ｗ３は反応性残基、Ｗ４は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
反応工程Ａ１−１：
化合物［ＶＩ］から化合物［ＶＩＩ］を得る反応は溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。塩基としては、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド等があげられる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば水、エタノール、メタノール、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド等があげられる。塩基の使用量は、化合物［ＶＩ］に対して１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。本反応は３０〜２００℃、好ましくは６０〜１００℃で実施することができる。
【０１５２】
反応工程Ａ１−２：
化合物［ＶＩＩ］と化合物［ＶＩＩＩ］との反応は溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、アジ化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド等があげられる。溶媒としては本反応に影響を与えないものであればよく、例えば塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等があげられる。化合物［ＶＩＩＩ］の使用量は、化合物［ＶＩＩ］に対して１．０〜１０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。塩基又は活性化剤の使用量は、化合物［ＶＩＩ］に対して１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜５．０当量とすることができる。本反応は−３０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃で実施することができる。
【０１５３】
尚、化合物［ＩＩ−Ａ１］は溶媒中、活性化剤（ジエチルアゾジカルボキシレート等）の存在下、化合物［ＶＩＩ］と一般式［ＶＩＩＩ−ａ］：
Ｒ３１−ＯＨ    ［ＶＩＩＩ−ａ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアルコール化合物を反応させることにより製することもできる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン又は１，２−ジメトキシエタン等があげられる。
【０１５４】
反応工程Ａ２−１：
化合物［ＩＩ−Ａ１１］の対応反応性誘導体（化合物［ＩＸ］）への変換は慣用の方法により実施することができる。該反応性誘導体としては、対応酸ハライド（Ｗ３がハロゲン原子である化合物［ＩＸ］）又は対応混合酸無水物（Ｗ３がアルキルオキシカルボニルオキシ基である化合物［ＩＸ］）等があげられる。例えば、対応酸ハライドは、例えば、化合物［ＩＩ−Ａ１１］とハロゲン化剤（チオニルクロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロリド等）とを溶媒中もしくは無溶媒で触媒量のジメチルホルムアミド存在下もしくは非存在下で反応させることにより製することができる。また対応混合酸無水物は、例えば、化合物［ＩＩ−Ａ１１］とクロロ炭酸アルキル（クロロ炭酸エチル等）とを溶媒中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下で反応させることにより製することができる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等があげられる。本反応は−６０〜１００℃、好ましくは−４０〜８０℃で実施することができる。
【０１５５】
反応工程Ａ２−２：
化合物［ＩＸ］の化合物［Ｘ］への変換は溶媒中、ジアゾメタン化合物（例えば、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等）の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン又はトルエン等があげられる。ジアゾメタン化合物の使用量は、化合物［ＩＸ］に対して１．０〜１０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。本反応は−５０〜８０℃、好ましくは−１０〜５０℃で実施することができる。
【０１５６】
反応工程Ａ２−３：
化合物［Ｘ］の化合物［ＩＩ−Ａ１２］への変換は溶媒中、銀塩の存在下もしくは非存在下、加熱下で実施することができる。溶媒としては本反応に影響を与えないものであればよく、例えば水又はアルカノール（メタノール、エタノール等）等があげられる。銀塩としては、例えば酸化銀、安息香酸銀等があげられる。銀塩の使用量は、化合物［Ｘ］に対して１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜５．０当量とすることができる。本反応は５０〜２００℃、好ましくは８０〜１５０℃で実施することができる。
【０１５７】
反応工程Ａ２−４：
化合物［ＩＩ−Ａ１１］を還元して化合物［ＸＩ］を得る反応は溶媒中、還元剤（水素化アルミニウムリチウム等）の存在下で実施することができる。溶媒としては本反応に影響を与えないものであればよく、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等があげられる。還元剤の使用量は、化合物［ＩＩ−Ａ１１］に対して１．０〜２０当量、好ましくは２．０〜５．０当量とすることができる。本反応は−５０〜１００℃、好ましくは−１０〜４０℃で実施することができる。
【０１５８】
尚、化合物［ＸＩ］は、Ｒａがアルキル基である化合物［ＩＩ−Ａ１］を還元することによって製することもできる。本反応は、溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の如き還元剤の存在下で実施することができる。溶媒としては本反応に影響を与えないものであればよく、例えばテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒等があげられる。還元剤の使用量は、化合物［ＩＩ−Ａ１］に対して１．０〜２０当量、好ましくは２．０〜５．０当量とすることができる。本反応は３０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃で実施することができる。
【０１５９】
反応工程Ａ２−５：
化合物［ＸＩ］の対応反応性誘導体（化合物［ＸＩＩ］）への変換は、慣用の方法に従って実施することができる。例えば、Ｗ４がハロゲン原子又はアルキルスホニルオキシ基である化合物［ＸＩＩ］は、化合物［ＸＩ］をそれぞれチオニルクロリドの如きチオニルハライド又はメタンスルホニルクロリドの如きアルキルスルホニルハライド等で処理することにより製することができる。
【０１６０】
反応工程Ａ２−６：
化合物［ＸＩＩ］と化合物［ｄ］又はその塩との反応は溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。化合物［ｄ］の塩としては、カリウム塩等の金属塩があげられる。溶媒としては本反応に影響を与えないものであればよく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール又はエタノール等があげられる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジド等があげられる。化合物［ｄ］又はその塩の使用量は、化合物［ＸＩＩ］に対して１．０〜１０．０当量、好ましくは１．５〜３．０当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＸＩＩ］に対して１．０〜１０．０当量、好ましくは１．５〜３．０当量とすることができる。本反応は−２０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃で実施することができる。
【０１６１】
Ｑ１がＣ３−６アルキレン基である化合物［ＩＩ−Ａ］は、反応工程Ａ２−３（又は反応工程Ａ２−６）の目的化合物を、要すれば脱エステル化して対応カルボン酸化合物に変換後、該カルボン酸化合物に、上記工程Ａ２−１、Ａ２−２及びＡ２−３（又は工程Ａ２−４、Ａ２−５及びＡ２−６）からなる一連の操作を所望の回数で繰り返し適用することにより製することができる。
【０１６２】
Ｑ１が式：−Ｎ（Ｒ７）−で示される基である化合物［ＩＩ−Ａ］は、例えば化合物［ＩＩ−Ａｅ］又は［ＩＩ−Ａｆ］（後記反応工程Ｃ１−４参照）を慣用の脱エステル化反応に付すことにより製することができる。
【０１６３】
反応工程Ａ３−１：
化合物［ＸＩＶ］と化合物［ＸＶ］との反応は溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド又は炭酸セシウム等があげられる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン又は１，２−ジメトキシエタン等があげられる。化合物［ＸＶ］の使用量は、化合物［ＸＩＶ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．１〜２．０当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＸＩＶ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．１〜２．０当量とすることができる。本反応は−１０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃で実施することができる。
【０１６４】
反応工程Ａ３−２：
化合物［ＸＶＩ］の脱エステル化は、例えば該化合物を常法の加水分解反応に付すことにより実施することができる。
【０１６５】
反応工程Ａ３−３：
化合物［ＸＶＩＩ］の分子内閉環反応は溶媒中、ハロゲン化剤の存在下、活性化剤の存在下もしくは不存在下で実施することができる。ハロゲン化剤としては、例えばチオニルクロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン又はオキザリルクロリド等があげられる。活性化剤としては、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、四塩化チタン又は四塩化スズ等があげられる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば二硫化炭素、ジクロロメタン、ニトロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、ニトロベンゼン、１，２−ジクロロエタン又は１，２−ジメトキシエタン等があげられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物［ＸＶＩＩ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．１〜２．０当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［ＸＶＩＩ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．１〜２．０当量とすることができる。本反応は３０〜２００℃、好ましくは８０〜１５０℃で実施することができる。
【０１６６】
反応工程Ａ３−４：
化合物［ＸＶＩＩＩ］と化合物［ＸＩＸ］との反応は溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。塩基としては、例えばナトリウムメトキシド等の如きアルカリ金属アルコキシド、リチウムジイソプロピルアミドの如きアルカリ金属アミド、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属等があげられる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン又は１，２−ジメトキシエタン等があげられる。化合物［ＸＩＸ］の使用量は、化合物［ＸＶＩＩＩ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＸＶＩＩＩ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．１〜３．０当量とすることができる。本反応は−７０〜１５０℃、好ましくは−５０〜５０℃で実施することができる。
【０１６７】
反応工程Ａ３−５：
化合物［ＸＸ］と化合物［ＸＸＩ］との反応は溶媒中、塩基の存在下もしくは非存在下で実施することができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデセン等があげられる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジメトキシエタン等があげられる。化合物［ＸＸＩ］の使用量は、化合物［ＸＸ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．１〜１．５当量とすることができる。本反応は−１０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃で実施することができる。
【０１６８】
ｉｉ）化合物［ＩＩ−Ｂ］は、例えば化合物［ＩＩ−Ａａ］又はその対応アミド化合物（例えば、対応ジアルキルアミド又は対応Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルオキシアミド化合物等）を用い、下記反応スキームＢに従って製することができる。
【０１６９】
（反応スキームＢ）
【０１７０】
【化３８】
2008285481.tif 000039
【０１７１】
〔式中、Ｒｃはアルキル基、Ｙはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
反応工程Ｂ１−１：
化合物［ＩＩ−Ａａ］と化合物［ｂ１］又は［ｂ２］との反応は溶媒中で実施することができる。溶媒としては本反応に影響を与えないものであればよく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ベンゼン又はトルエン等があげられる。化合物［ｂ１］又は［ｂ２］の使用量は、化合物［ＩＩ−Ａａ］に対して２．０〜３．０当量、好ましくは２．０〜２．５当量とすることができる。本反応は−５０〜８０℃、好ましくは−１０〜４０℃で実施することができる。
反応工程Ｂ１−２：
化合物［ＸＸＩＩ］のハロゲン化は溶媒中で実施することができる。ハロゲン化剤としては、例えば臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、水素化ビス（ジメチルアセトアミド）ジブロモブロメート等があげられる。溶媒としては本反応に影響を与えないものであればよく、例えばジエチルエーテル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素等があげられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物［ＸＸＩＩ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。本反応は−１０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
【０１７２】
ｉｉｉ）化合物［ＩＩ−Ｃ］は、例えば下記反応スキームＣ１に従って製することができる。
【０１７３】
（反応スキームＣ１）
【０１７４】
【化３９】
2008285481.tif 000040
【０１７５】
〔上記反応スキーム中、Ｒ７１はアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
反応工程Ｃ１−１：
化合物［ＩＩ−Ａｃ］とアジド化剤との反応は溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、例えばアセトン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル等があげられる。アジド化剤としては、例えばジフェニルリン酸アジド又はアジ化ナトリウム等があげられる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデセン等があげられる。アジド化剤の使用量は、化合物［ＩＩ−Ａｃ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．１〜２．０当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−Ａｃ］に対して１．０〜１０．０当量、好ましくは１．１〜３．０当量とすることができる。本反応は−３０〜５０℃、好ましくは−１０〜１０℃で実施することができる。
【０１７６】
反応工程Ｃ１−２：
クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位反応による化合物［ＸＸＩＶ］の調製は溶媒中加熱下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン又はクロロホルム等があげられる。本反応は４０〜２００℃、好ましくは６０〜１２０℃で実施することができる。
【０１７７】
反応工程Ｃ１−３：
化合物［ＸＸＩＶ］の酸処理は溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、例えば水等があげられる。酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、トリフルオロ酢酸又は臭化水素酸等の強酸があげられる。酸の使用量は、化合物［ＸＸＩＶ］に対して２．０〜１０．０当量、好ましくは３．０〜５．０当量とすることができる。本反応は０〜２００℃、好ましくは４０〜１２０℃で実施することができる。
【０１７８】
反応工程Ｃ１−４：
化合物［ＩＩ−Ｃａ］のアルキル化は、例えば溶媒中、（１）塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデセン等）及び一般式［ＸＸＶ］：
Ｒ７２−Ｘ４    ［ＸＸＶ］
〔式中、Ｒ７２はアルキル基、Ｘ４はハロゲン原子を表す。〕
で示されるアルキルハライドの存在下；又は（２）還元剤（水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等）、酸（酢酸又はギ酸等）及び一般式［ＸＸＶＩ］：
Ｒ７３−ＣＨＯ  ［ＸＸＶＩ］
〔式中、Ｒ７３はアルキル基を表す。〕
で示されるアルデヒド化合物の存在下；又は（３）活性化剤（ジエチルアゾジカルボキシレート等）、３置換ホスフィン（トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン等）及び一般式［ＸＸＶＩＩ］：
Ｒ７４−ＯＨ  ［ＸＸＶＩＩ］
〔式中、Ｒ７４はアルキル基を表す。〕
で示されるアルカノールの存在下で実施することができる。溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン又は１，２−ジメトキシエタン等があげられる。本反応は−２０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃で実施することができる。
【０１７９】
尚、上記化合物［ＩＩ−Ｃａ］のアルキル化反応に先立ち、要すれば、該化合物の３位アミノ基に適当な保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基の如きアリールアルキルオキシカルボニル基等）を導入してもよい。当該保護基の導入及び除去は、保護基の種類に応じた慣用の方法に従って実施することができる。
【０１８０】
また、化合物［ＩＩ−Ｃｂ］は、上記クルチウス転位反応（反応工程Ｃ１−２）を一般式［ｅ］：
Ｒｅ−ＯＨ    ［ｅ］
〔式中、Ｒｅはｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基を表す。〕
で示されるアルカノール中で実施することにより一般式［ＩＩ−Ａｅ］：
【０１８１】
【化４０】
2008285481.tif 000041
【０１８２】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製した後、次いで該化合物［ＩＩ−Ａｅ］と前記アルキルハライド化合物［ＸＸＶ］又は前記アルカノール化合物［ＸＸＶＩＩ］とを反応させて一般式［ＩＩ−Ａｆ］：
【０１８３】
【化４１】
2008285481.tif 000042
【０１８４】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、更に該化合物［ＩＩ−Ａｆ］から式：ＲｅＯＣＯ−で示されるアシル基を除去することにより製することができる。該アシル基の除去方法としては、例えば（１）塩酸、トリフルオロ酢酸又は臭化水素酸等による酸処理、（２）加熱処理（約１５０℃）、或いは（３）接触還元等があげられる。
【０１８５】
化合物［ＩＩ−Ｆ］は、化合物［ＩＩ−Ａａ］と化合物［ｂ１］（例えば、メチルリチウムの如きアルキルリチウム等）をテトラヒドロフランの如き溶媒中で反応させた後、該反応生成物とＲｃがビニル基である化合物［ｂ２］（例えば、ビニルマグネシウムブロミド等）とを反応させることにより製することができる。
【０１８６】
化合物［ＩＩ−Ｇ］は、化合物［ＩＩ−Ａａ］と一般式［１２］：
Ｈ２Ｎ−ＮＨＺ    ［１２］
〔式中、Ｚはアシル基を表す。〕
で示されるヒドラジン化合物又はその塩とを前記Ａ法と同様に反応させた後、該反応生成物からアシル基（Ｚ）を慣用の方法により除去することにより製することができる。
【０１８７】
本発明において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子を意味する。また、「アルキル」とは炭素数１〜６個、好ましくは炭素数１〜４個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、「シクロアルキル」とは炭素数３〜８個、好ましくは５〜７個のシクロアルキルを表す。「アルキレン」とは炭素数１〜６個、好ましくは１〜４個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレンを表す。
【０１８８】
上記例示の各方法で合成される化合物［Ｉ］の具体例（製造例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
【実施例】
【０１８９】
製造例１
３−カルボキシル−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（参考例１（６）で得られる化合物）３．５ｇの塩化メチレン１００ｍＬ溶液にＮ−アミノモルホリン１．４７ｇ、水溶性カルボジイミド塩酸塩２．７６ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物２．２１ｇを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜２０／８０）にて精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（Ｎ−モルホリノカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール（３．４９ｇ、収率８１％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４７／４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
製造例２
参考例１（６）で得られる化合物７３ｍｇの塩化メチレン２ｍＬ溶液に、室温で塩化オキザリル２１μＬ及びジメチルホルムアミド１滴を加え、同温にて１時間撹拌する。反応液を濃縮し、残さをテトラヒドロフラン２ｍＬで希釈後、Ｎ−アミノピロリジン塩酸塩１２３ｍｇ及びトリエチルアミン２７９μＬを加え、室温で２時間撹拌する。１Ｎ塩酸水８００μＬを加えて撹拌後、酢酸エチルを加え、珪藻土カラム（ＣＨＥＭ  ＥＬＵＴＥ、ＶＡＲＩＡＮ社）にて有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル；富士シリシアケミカル製、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜３０／７０）にて精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（４３ｍｇ、収率５０％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３１／４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
製造例３
（１）参考例１（６）で得られる化合物２．５ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、０℃にてメチルリチウム（１．０４Ｍ、エーテル溶液）１３．９ｍＬを徐々に滴下し、同温で３０分間、室温で３時間攪拌する。氷冷下、該反応液に水及び酢酸エチルを加えて攪拌する。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜８５／１５）にて精製することにより３−アセチル−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（１．１ｇ、収率４３％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６１／３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
（２）前記（１）で得られる化合物６０ｍｇのクロロホルム３ｍＬ溶液に臭素８．５μＬを滴下し、室温で３時間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣をジメチルホルムアミド３ｍＬで希釈後、モルホリン１４６μＬを加え、室温にて２時間攪拌する。反応液に水及び酢酸エチルを加えて攪拌した後、珪藻土カラム（ＣＨＥＭ  ＥＬＵＴＥ、ＶＡＲＩＡＮ社）で有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨシリカゲル；富士シリシアケミカル製、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６５／３５）にて精製し、溶出液を減圧濃縮する。得られる生成物をｔｅｒｔ−ブチルアルコールに溶解後、凍結乾燥することにより、３−（１−モルホリノアセチル）−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（２６．８ｍｇ、収率３６％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
製造例４〜１３
対応原料化合物を製造例１〜２のいずれかと同様に処理することにより、下記第１表記載の化合物を得る。
【０１９４】
【表１】
2008285481.tif 000043
【０１９５】
【表２】
2008285481.tif 000044
【０１９６】
【表３】
2008285481.tif 000045
【０１９７】
製造例１４
３−カルボキシル−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（参考例１（６）で得られる化合物）２９０ｍｇの塩化メチレン６ｍＬ／ジメチルホルムアミド０．５ｍＬ溶液に４−テトラヒドロチオピラニルアミン（参考例１２（２）で得られる化合物）１４０ｍｇ、水溶性カルボジイミド塩酸塩２３０ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１８４ｍｇを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出する。該抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜７０／３０）にて精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−テトラヒドロチオピラニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（３２３ｍｇ、収率８７％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６２／４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
製造例１５
製造例１４で得られる化合物１１６ｍｇの塩化メチレン４ｍＬ溶液に０℃でトリフルオロ酢酸７７μＬを加え、室温で３０分間撹拌する。該反応液に０℃で３−クロロ過安息香酸（水分含量：２５％）５８ｍｇを加え、同温で１時間、室温で２時間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜３０／７０→クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）にて精製した後、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（１−オキソ）テトラヒドロチオピラニル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（２８．５ｍｇ、収率２４％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７８／４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
製造例１６
製造例１４で得られる化合物（１１６ｍｇ）を、３−クロロ過安息香酸１１５ｍｇを用いるほかは製造例１５と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−［４−（１，１−ジオキソ）テトラヒドロチオピラニル］カルバモイル］−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（６９ｍｇ、収率５６％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４／４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
製造例１７
参考例１（６）で得られる化合物７３ｍｇの塩化メチレン３ｍＬ溶液に４−テトラヒドロピラノール６１ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇを加えて撹拌する。該混合物に０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド４５ｍｇを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７７／２３〜５３／４７）にて精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニル−１Ｈ−ピラゾール目的の生成物（５３ｍｇ、収率５９％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４７／４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
製造例１８
参考例１（６）で得られる化合物７３ｍｇのトルエン３ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃でジフェニルリン酸アジド４７μＬ、トリエチルアミン３３μＬを加え、室温で１時間撹拌した後、８０℃で２時間撹拌する。反応液に氷冷下４−テトラヒドロピラニルアミン３６ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン２．４ｍｇを加え、８０℃で終夜撹拌する。反応液に０℃で炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、珪藻土カラム（ＣＨＥＭ  ＥＬＵＴＥ：ＶＡＲＩＡＮ社）で有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜２０／８０）にて精製することにより、３−［Ｎ’−（４−テトラヒドロピラニル）ウレイド］−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール（１０ｍｇ、収率１１％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６１／４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
製造例１９
（１）参考例１７で得られる化合物（５１３ｍｇ）と３−アミノ−１−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアゼチジンを製造例１と同様に処理することにより、１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジニル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（５９０ｍｇ、収率８３％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５１／５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
（２）前記（１）で得られる化合物５９０ｍｇのクロロホルム５ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液２ｍＬを加え、室温で終夜撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン２ｍＬで希釈し、トリエチルアミン３０ｍＬ、ｐ−クロロベンゾイルクロリド３５ｍｇを加え、室温で終夜撹拌する。反応液にクエン酸水溶液を加えて撹拌後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮する。残渣をジメチルホルムアミド１ｍＬで希釈し、水素化ナトリウム４ｍｇを加え、８０℃で２日間加熱撹拌する。反応液を室温まで冷却後、水及び酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）で精製することにより、１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［３−（４−クロロベンゾイル）アゼチジニル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（３０ｍｇ、収率５２％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５８９／５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
製造例２０
（１）３−カルボキシル−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール３６３ｍｇの塩化メチレン５ｍＬ溶液に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン２７９ｍｇ、水溶性カルボジイミド塩酸塩２８８ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物２３０ｍｇを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜５５／４５）で精製後、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより、３−［Ｎ−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジニル］カルバモイル］−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（５１６ｍｇ、収率９７％）を無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３１／４３３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋  （Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）。
【０２０５】
（２）前記（１）で得られる化合物４２５ｍｇのジオキサン２ｍＬ溶液に０℃で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液３ｍＬを加え、同温で２時間、室温で２時間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、撹拌する。該混合物を珪藻土カラム（ＣＨＥＭ  ＥＬＵＴＥ、ＶＡＲＩＡＮ社）で処理して有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（３−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（３４４ｍｇ、収率１００％）を無色粘体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３１／４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
（３）前記（２）で得られる化合物８６ｍｇのメタノール３ｍＬ溶液に０℃でトリエチルアミン１１２μＬ及び無水トリフルオロ酢酸５６μＬを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、珪藻土カラム（ＣＨＥＭ  ＥＬＵＴＥ、ＶＡＲＩＡＮ社）で有機層を抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜４５／５５）で精製後、ｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、凍結乾燥することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−｛３−（１−トリフルオロアセチル）ピロリジニル｝カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（９０ｍｇ、収率８６％）を無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２７／５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
製造例２１
（１）参考例１（６）で得られる化合物３．５ｇの塩化メチレン２０ｍＬ溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン２９７ｍｇ、水溶性カルボジイミド塩酸塩４３１ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物３４５ｍｇを加え、室温で４時間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）にて精製後、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより、３−［［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］カルボニル］−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（７２２ｍｇ、収率１００％）を無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７７／４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
（２）前記（１）で得られる化合物３．３４ｇのジオキサン１０ｍＬ溶液に室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２５ｍＬを加え、５０℃で３日間加熱撹拌する。反応液を放冷後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣をｔｅｒｔ−ブチルアルコールに溶解後、凍結乾燥することにより、３−（ヒドラジノカルボニル）−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（２．６４ｇ、収率１００％）を淡黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７７／３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
（３）前記（２）で得られる化合物７６ｍｇの塩化メチレン３ｍＬ溶液に１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸６２ｍｇ、水溶性カルボジイミド塩酸塩５８ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物４６ｍｇを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９８／２〜９０／１０）にて精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［［Ｎ’−［（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（８５．８ｍｇ、収率７６％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６６／５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
製造例２２
（１）参考例１（６）で得られる化合物１．９６ｇの塩化メチレン２０ｍＬ溶液に１−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（参考例１６（２）で得られる化合物）７３０ｍｇ、水溶性カルボジイミド塩酸塩１．０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物８２７ｍｇ及びトリエチルアミン７５３μＬを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜４０／６０）にて精製することにより、３−［Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）カルバモイル］−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（１．５６ｇ、収率７９％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４６／５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
（２）前記（１）で得られる化合物１．５６ｇのジオキサン１０ｍＬ溶液に室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２０ｍＬを加え、５０℃で終夜撹拌する。反応液を室温まで冷却した後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、撹拌し、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（ピペラジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（１．２６ｇ、収率９９％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
（３）前記（２）で得られる化合物３８ｍｇの塩化メチレン１ｍＬ溶液にトリエチルアミン３９μＬ及びベンゾイルクロリド１６μＬを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜０／１００）にて精製することにより、３−［Ｎ−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）カルバモイル］−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（２０ｍｇ、収率５３％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５０／５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
製造例２３
製造例２１（１）で得られる化合物９５ｍｇのジオキサン５ｍＬ溶液に０℃で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液６ｍＬを加え、５０℃で２時間撹拌する。反応液を放冷し、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、撹拌する。該反応液を珪藻土カラム（ＣＨＥＭ  ＥＬＵＴＥ：ＶＡＲＩＡＮ社）で有機層を抽出し、抽出液を減圧濃縮することにより、３−（ヒドラジノカルボニル）−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾールを粗生成物として得る。該粗生成物にエタノール２ｍＬ、トリエチルアミン２８μＬ及びジビニルスルホン２４μＬを加え、窒素雰囲気下５時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却し、水を加えて撹拌後、珪藻土カラム（ＣＨＥＭ  ＥＬＵＴＥ：ＶＡＲＩＡＮ社）で有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９６／４）、次いでＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル；富士シリシアケミカル製、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜２０／８０）にて精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）カルバモイル］−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（４３ｍｇ、収率５０％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９５／４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
製造例２４Ａ
製造例２２（２）で得られる化合物６７ｍｇの塩化メチレン２ｍＬ溶液に水溶性カルボジイミド塩酸塩４４ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物３５ｍｇを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜０／１００）にて精製することにより、３−［Ｎ−［４−（５−ブロモ−２−テノイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（７９ｍｇ）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６３４／６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
製造例２４Ｂ
製造例２４Ａで得られる化合物４９ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液にシアン化亜鉛６ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１．５ｍｇおよび１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）１．８ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１８０℃で１５分間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、水及び酢酸エチルを加えて撹拌後、珪藻土カラム（ＣＨＥＭ  ＥＬＵＴＥ：ＶＡＲＩＡＮ社）で有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０〜０／１００）にて精製することにより、３−［Ｎ−［４−（５−シアノ−２−テノイル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（７９ｍｇ、収率８３％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５８１／５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
製造例２５
（１）参考例７で得られる化合物７２ｍｇのクロロホルム３ｍＬ溶液に臭素１５μＬを滴下し、室温で１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残さをジメチルホルムアミド３ｍＬで希釈し、モルホリン８７μＬを加え、室温にて２時間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、珪藻土カラム（ＣＨＥＭ  ＥＬＵＴＥ：ＶＡＲＩＡＮ社）で有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜４０／６０）にて精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（２−モルホリノアセチル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２１７】
（２）前記（１）で得られる化合物にジメチルホルムアミド３ｍＬを加えた後、０℃で水素化ナトリウム８．８ｍｇを加え、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌する。該反応液にヨードメタン１９μＬを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、上記珪藻土カラムで有機層を抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）及びゲルパーミエーションクロマトグラフィー（カラム；ＪＡＩＧＥＬ−１Ｈおよび２Ｈ、移動相；クロロホルム）により精製する。得られる生成物をｔｅｒｔ−ブチルアルコールに溶解後、凍結乾燥することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［２−（モルホリノ）プロピオニル］−１Ｈ−ピラゾール（１０．３ｍｇ、（１）〜（２）の通算収率１１％）を無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６０／４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
製造例２６
参考例５（２）で得られる化合物と１−アミノピロリジンとを製造例１と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシカルボニル）メトキシ−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（７１．３ｍｇ、収率７３％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８９／４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
製造例２７
製造例２６で得られる化合物５０ｍｇのメタノール５ｍＬ溶液に６Ｎアンモニア−メタノール溶液１ｍＬを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に酢酸エチル及び水を加えて撹拌後、有機層を抽出し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜３０／７０）で精製することにより、４−カルバモイルメトキシ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（１０．２ｍｇ、収率１１％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７４／４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
製造例２８
製造例２１（３）で得られる化合物８４ｍｇの塩化メチレン２ｍＬ溶液に２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド４０ｍｇ及びトリエチルアミン６２μＬを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜１０／９０）にて精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［２−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール（２１．８ｍｇ、収率２６％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４８／５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
製造例２９
３−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（参考例６で得られる化合物、３３ｍｇ）とシクロヘキサンカルボン酸（１２ｍｇ）とを製造例１と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（２８ｍｇ、収率６３％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４４／４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
製造例３０  
参考例１（６）で得られる化合物７３ｍｇのトルエン３ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃でジフェニルリン酸アジド４７μＬ、トリエチルアミン３３μＬを加え、同温で３０分間、室温で１時間撹拌した後、８０℃で２時間撹拌する。反応液に氷冷下４−テトラヒドロピラノール３７ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン２．４ｍｇを加え、８０℃で終夜撹拌する。反応液に０℃で炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、珪藻土カラム（ＣＨＥＭ  ＥＬＵＴＥ：ＶＡＲＩＡＮ社）で有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜６０／４０）にて精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［［（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）カルボニル］アミノ］−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（１６ｍｇ、収率１７％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６２／４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
製造例３１
対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより、１，５−ビス（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（３２ｍｇ、収率７４％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４３１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
製造例３２
製造例２０（２）で得られる化合物（８６ｍｇ）の塩化メチレン３ｍＬ溶液にトリエチルアミン１１２μＬ及びアセチルクロリド２８μＬを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、珪藻土カラム（ＣＨＥＭ  ＥＬＵＴＥ：ＶＡＲＩＡＮ社）で有機層を抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９４／６）で精製後、ｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、凍結乾燥することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１−アセチル−３−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（８６ｍｇ、収率９１％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７３／４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
製造例３３
製造例２０（２）で得られる化合物（８６ｍｇ）とメタンスルホニルクロリドとを製造例３２と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１−メチルスルホニル−３−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（８４ｍｇ、収率８３％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０９／５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
製造例３４
製造例２０（２）で得られる化合物（８６ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリドとを製造例３２と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−ピロリジニル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（６２ｍｇ、収率５７％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３８／５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
製造例３５
対応原料化合物を製造例２５（１）と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［１−（シス−２，６−ジメチルピペリジノ）アセチル］−１Ｈ−ピラゾール（４６ｍｇ、収率４９％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７２／４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
製造例３６
対応原料化合物を製造例２５（１）と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［１−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）アセチル］−１Ｈ−ピラゾール（７３ｍｇ、収率７４％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４／４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
製造例３７
製造例２１（１）で得られる化合物９５ｍｇのジオキサン１ｍL溶液に、０℃で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液３ｍLを加え、４０℃にて２時間撹拌する。反応液を室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌し、珪藻土カラム（ＣＨＥＭ  ＥＬＵＴＥ  ＶＡＲＩＡＮ社）で有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、残さを塩化メチレン２ｍLで希釈後、トリエチルアミン４２μＬ、５−クロロバレリルクロリド２６μＬを加え、室温で２日間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残さをアセトニトリル３ｍＬ／エタノール３ｍＬで希釈後、炭酸カリウム５４ｍｇを加え、５０℃で終夜攪拌する。反応液を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液を１ｍＬ加えて攪拌後、珪藻土カラム（ＣＨＥＭ  ＥＬＵＴＥ  ＶＡＲＩＡＮ社）で有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１９／１）にて精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［１−（２−オキソ）ピペリジニル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（５７ｍｇ、収率６２％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５９／４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
製造例３８
参考例８で得られる化合物７５ｍｇのエタノール２ｍＬ溶液に室温でモルホリン２１μＬ、トリエチルアミン２８μＬを加え、２時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えて攪拌後、珪藻土カラム（ＣＨＥＭ  ＥＬＵＴＥ  ＶＡＲＩＡＮ社）で有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）にて精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（３−モルホリノプロピオニル）−１Ｈ−ピラゾール（８０．５ｍｇ、収率８７％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６０／４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
製造例３９  
参考例９（２）で得られる化合物５０ｍｇの１，２−ジクロロエタン３ｍＬ溶液に０℃にてトリエチルアミン４２μＬ、トリホスゲン８９ｍｇを加え、６０℃で２．５時間攪拌する。反応液を０℃に冷却し、水を加えて攪拌後、クロロホルムにて抽出する。抽出液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン３ｍＬで希釈し、チオモルホリン−１，１−ジオキシド４１ｍｇを加え、室温で４時間攪拌する。反応液に炭酸水素ナトリウムを加えて攪拌後、クロロホルムで抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４５／５５〜２０／８０）にて精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−［（１，１−ジオキソチオモルホリノ）カルボニル］アミノ］−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（２３．４ｍｇ、収率３１％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９５／４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
製造例４０〜１９２
対応原料化合物を製造例１〜３のいずれかと同様に処理することにより、下記第２表記載の化合物を得る。
【０２３３】
【表４】
2008285481.tif 000046
【０２３４】
【表５】
2008285481.tif 000047
【０２３５】
【表６】
2008285481.tif 000048
【０２３６】
【表７】
2008285481.tif 000049
【０２３７】
【表８】
2008285481.tif 000050
【０２３８】
【表９】
2008285481.tif 000051
【０２３９】
【表１０】
2008285481.tif 000052
【０２４０】
【表１１】
2008285481.tif 000053
【０２４１】
【表１２】
2008285481.tif 000054
【０２４２】
【表１３】
2008285481.tif 000055
【０２４３】
【表１４】
2008285481.tif 000056
【０２４４】
【表１５】
2008285481.tif 000057
【０２４５】
【表１６】
2008285481.tif 000058
【０２４６】
【表１７】
2008285481.tif 000059
【０２４７】
【表１８】
2008285481.tif 000060
【０２４８】
【表１９】
2008285481.tif 000061
【０２４９】
【表２０】
2008285481.tif 000062
【０２５０】
【表２１】
2008285481.tif 000063
【０２５１】
【表２２】
2008285481.tif 000064
【０２５２】
【表２３】
2008285481.tif 000065
【０２５３】
製造例１９３〜２１８
対応原料化合物を製造例２２（３）と同様に処理することにより、下記第３表記載の化合物を得る。
【０２５４】
【表２４】
2008285481.tif 000066
【０２５５】
【表２５】
2008285481.tif 000067
【０２５６】
【表２６】
2008285481.tif 000068
【０２５７】
【表２７】
2008285481.tif 000069
【０２５８】
製造例２１９〜２２４
対応原料化合物を製造例１あるいは製造例２２（３）と同様に処理することにより、下記第４表記載の化合物を得る。
【０２５９】
【表２８】
2008285481.tif 000070
【０２６０】
製造例２２５〜２３１
対応原料化合物を製造例２８と同様に処理することにより、下記第５表記載の化合物を得る。
【０２６１】
【表２９】
2008285481.tif 000071
【０２６２】
製造例２３２〜２３８
対応原料化合物を製造例１９と同様に処理することにより、下記第６表記載の化合物を得る。
【０２６３】
【表３０】
2008285481.tif 000072
【０２６４】
製造例２３９〜２４８
対応原料化合物を製造例２３と同様に処理することにより、下記第７表記載の化合物を得る。
【０２６５】
【表３１】
2008285481.tif 000073
【０２６６】
製造例２４９〜２５４
対応原料化合物を製造例３０と同様に処理することにより、下記第８表記載の化合物を得る。
【０２６７】
【表３２】
2008285481.tif 000074
【０２６８】
製造例２５５〜２６０
対応原料化合物を製造例２９と同様に処理することにより、下記第９表記載の化合物を得る。
【０２６９】
【表３３】
2008285481.tif 000075
【０２７０】
製造例２６１〜２６２
対応原料化合物を製造例３７と同様に処理することにより、下記第１０表記載の化合物を得る。
【０２７１】
【表３４】
2008285481.tif 000076
【０２７２】
製造例２６３
製造例６４で得られる化合物（１２７ｍｇ）の塩化メチレン２ｍＬ溶液に０℃で３−クロロ過安息香酸（水分含量：２５％）９０ｍｇを加え、同温で３０分間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、有機層を抽出し、抽出液を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）にて精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（９２ｍｇ、収率７０％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２３／５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
製造例２６４
参考例９（２）で得られる化合物（３３ｍｇ）を製造例２９と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール（４０ｍｇ、収率７４％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４９／５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
製造例２６５
製造例１７２で得られる化合物（１６０ｍｇ）を製造例１５と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（１−オキソ−４−テトラヒドロチオピラニル）オキシ−３−［Ｎ−［（４−テトラヒドロピラニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（１５ｍｇ、収率１０％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４８／５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
製造例２６６
製造例１７２で得られる化合物（１６０ｍｇ）を製造例１６と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（１，１−ジオキソ−４−テトラヒドロチオピラニル）オキシ−３−［Ｎ−［（４−テトラヒドロピラニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（７３ｍｇ、収率４５％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６４／５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
製造例２６７
（１）参考例１８で得られる化合物（１５５ｍｇ）を製造例１と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（４−テトラヒドロチオピラニル）オキシ−３−［Ｎ−（モルホリノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（１７０ｍｇ、収率９２％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３３／５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
（２）前記（１）で得られる化合物（１５２ｍｇ）を製造例１５と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（１−オキソ−４−テトラヒドロチオピラニル）オキシ−３−［Ｎ−（モルホリノ）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（９７ｍｇ、収率６２％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４９／５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
製造例２６８
製造例７８で得られる化合物（６５ｍｇ）を製造例１５と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［２−（メチルスルフィニル）エチル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（６２ｍｇ、収率９２％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５２／４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
製造例２６９
製造例７８で得られる化合物（６５ｍｇ）を製造例１６と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（６８ｍｇ、収率９６％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６８／４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
製造例２７０
対応原料化合物を製造例２９と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（２−ピリジルアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール（３１ｍｇ、収率６９％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５３／４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
製造例２７１
対応原料化合物を製造例２７と同様に処理することにより、４−（カルバモイル）メトキシ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール（２６．７ｍｇ、収率３０％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４８／４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
製造例２７２〜２７３
対応原料化合物を製造例１および参考例１４と同様に処理することにより、下記第１１表記載の化合物を得る。
【０２８３】
【表３５】
2008285481.tif 000077
【０２８４】
製造例２７４
（１）参考例１（６）で得られる化合物１０９ｍｇと参考例４８で得られる化合物１０５ｍｇとを製造例１と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−ベンジル−４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（１５２ｍｇ，収率８３％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０７／６０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
（２）上記（１）で得られる化合物１５０ｍｇのエタノール３ｍＬ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５０μＬを加え、６０℃で終夜攪拌する。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５００μＬを更に加え、９０℃で２日間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、１Ｎ塩酸水５ｍＬを加えて攪拌し、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９８／２〜９５／５）及び薄層シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−ベンジル−４−カルボキシピペリジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（５５．５ｍｇ，収率３８％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７９／５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
（３）上記（２）で得られる化合物２９．４ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液に塩化アンモニウム５．５ｍｇ、水溶性カルボジイミド塩酸塩２０ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１６ｍｇおよびトリエチルアミン２０μＬを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出する。有機層を水洗後、減圧濃縮する。得られる粗生成物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３５／６５〜０／１００）で精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−ベンジル−４−カルバモイルピペリジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（２３．６ｍｇ，収率８０％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７８／５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
製造例２７５
（１）参考例１（６）で得られる化合物５４５ｍｇと参考例４５（３）で得られる化合物２９２ｍｇとを製造例１と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−メトキシカルボニル−テトラヒドロチオピラン−４−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（４８０ｍｇ，収率９２％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０／５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
（２）上記（１）で得られる化合物２７５ｍｇの塩化メチレン５ｍＬ溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸１６３μＬを加え、室温で３０分間攪拌する。反応液に氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸２４４ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌する。反応液にｍ−クロロ過安息香酸６１ｍｇを更に加え、室温で３０分間攪拌する。反応液を製造例１５と同様に抽出・精製処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−メトキシカルボニル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（２７２．１ｍｇ，収率９３％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５２／５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
（３）上記（２）で得られる化合物２７０ｍｇのエタノール３ｍＬ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４９０μＬを加え、室温で終夜攪拌する。反応液に２Ｎ塩酸水５００μＬを加えて攪拌し、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９０／１０）で精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−カルボキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（２２４．７ｍｇ，収率８５％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３８／５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
（４）上記（３）で得られる化合物３８ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液に塩化アンモニウム７．５ｍｇ、水溶性カルボジイミド塩酸塩２８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物２１ｍｇおよびトリエチルアミン２９μＬを加え、室温で２日間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出する。有機層を水洗後、減圧濃縮する。得られる粗生成物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０〜０／１００）で精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−カルバモイル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（３３．９ｍｇ、収率８５％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３７／５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
製造例２７６
（１）参考例５（２）で得られる化合物１６８ｍｇと参考例４７（２）で得られる化合物７０ｍｇとを製造例１と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシカルボニルメトキシ−３−［Ｎ−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（１０８．１ｍｇ、収率５７％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６３７／６３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
（２）前記（１）で得られる化合物１０７ｍｇのエタノール２ｍＬ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３３６μＬを加え、８０℃で２時間攪拌する。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６８μＬを加え、１００℃で１時間攪拌する。反応液にテトラヒドロフランを１ｍＬ加え、１００℃で３日間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、２Ｎ塩酸水５００μＬを加え攪拌後、クロロホルムで抽出し、抽出液を減圧濃縮する。残渣をジメチルホルムアミド２ｍＬで希釈し、塩化アンモニウム２７ｍｇ、水溶性カルボジイミド塩酸塩９７ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物７７ｍｇ及びトリエチルアミン１４０μＬを加え、室温で４時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、クロロホルムで抽出する。有機層を水洗後、減圧濃縮する。得られる粗生成物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ−シリカゲル、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０〜０／１００）で精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−カルバモイルメトキシ−３−［Ｎ−（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（５９．２ｍｇ、収率５８％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０７／６０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
製造例２７７
（１）Ｓ−メチルチオウレア硫酸塩１５.３１ｇと炭酸カリウム３０.４ｇの３００ｍＬ水溶液にジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２１.８２ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液を氷冷下で滴下し、該混合物を室温で一晩攪拌する。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−メチルチオ尿素（１８.８５ｇ，収率９９％）を白色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
（２）参考例１（６）で得られる３.６３ｇと前記（１）で得られる化合物２.８５ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２.２８ｇ及びトリエチルアミン１.５１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍL溶液に水溶性カルボジイミド塩酸塩２.８６ｇを室温で加え、一晩攪拌する。反応液に水を加え、析出固体をろ取し、クロロホルムに溶解する。該溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）（メチルチオ）メチリデン｝カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（５.２０ｇ、収率９７％）を白色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３５/５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
（３）前記（２）で得られる化合物１.０７ｇと炭酸カリウム６.９１ｇのメタノール２０ｍL懸濁液に室温でヒドラジン塩酸塩６.８５ｇを加え、該混合物を８０℃で一晩攪拌する。冷却後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５〜４５／５５）で精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール（８１４ｍｇ，収率８１％）を白色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０１/５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
（４）前記（３）で得られる化合物０.８０ｇのメタノール１０ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸-ジオキサン溶液２.０ｍLを室温で加え一晩攪拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３９０ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０１/４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
（５）前記（４）で得られる化合物１００ｍｇと炭酸カリウム２７６ｍｇのアセトニトリル３ｍＬ懸濁液に１，４−ジブロモブタン２１５ｍｇを室温で加え、マイクロウェーブ反応装置中１４０℃で９０分間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９２／８）で精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［５−（１−ピロリジニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール（３３.４ｍｇ、収率２９％）を黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５５/４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
製造例２７８
（１）製造例２７７（２）で得られる化合物１.０７ｇと炭酸カリウム６.９１ｇのメタノール２０ｍＬ懸濁液にヒドロキシルアミン塩酸塩６.９５ｇを室温で加え、該混合物を８０℃で一晩攪拌する。反応液を冷却後、水を加えクロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）にて精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール（１９４ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０２/５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
（２）前記（１）で得られる化合物０.１７ｇのメタノール５ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１.０ｍＬを室温で加え一晩攪拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０４ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０２/４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
（３）前記（２）で得られる化合物８０ｍｇと炭酸カリウム２７６ｍｇのアセトニトリル３ｍＬ懸濁液に１，４−ジブロモブタン１ｍＬを室温で加え、マイクロウェーブ反応装置中１４０℃で２１０分間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；へキサン／酢酸エチル＝９５／５〜０／１００）で精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［３−（１−ピロリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール（８.１ｍｇ、収率９％）を白色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５６/４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
製造例２７９
（１）参考例１（４）で得られる化合物３．７７ｇのエタノール３０ｍＬ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、室温で５時間攪拌する。反応液に更に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、６０℃で終夜攪拌する。反応液を室温まで冷却し、２Ｎ塩酸水２０ｍＬを加えて攪拌後、水を加え、更に攪拌する。析出固体をろ取して乾燥することにより、３−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール（３．０７ｇ、収率８８％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４９／３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
（２）上記（１）で得られる化合物５２ｍｇと参考例５３（３）で得られる化合物３４ｍｇを製造例１と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−［［４−カルバモイル−４−（エチルアミノ）ピペリジノ］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール（３３．７ｍｇ、収率４５％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０２／５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
製造例２８０
（１）参考例１（６）で得られる化合物１４５ｍｇと参考例４４で得られる化合物７７ｍｇを製造例１と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１−メトキシカルボニルシクロヘキサン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（１７５ｍｇ、収率８７％）を無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０２／５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
（２）上記（１）で得られる化合物１７４ｍｇを製造例２７５（３）と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキサン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（１７１ｍｇ、１００％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８８／４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
（３）上記（２）で得られる化合物３４ｍｇを製造例２７５（４）と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１−カルバモイルシクロヘキサン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（２６．１ｍｇ，７７％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８７／４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
製造例２８１
（１）参考例１（６）で得られる化合物１４５ｍｇと参考例４６で得られる化合物７８ｍｇを製造例１と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−メトキシカルボニル−テトラヒドロピラン−４−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ、収率７４％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０４／５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
（２）上記（１）で得られる化合物１５０ｍｇを製造例２７５（３）と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−カルボキシテトラヒドロピラン−４−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（１３７．３ｍｇ，収率９３％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９０／４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
（３）上記（２）で得られる化合物３４ｍｇを製造例２７５（４）と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−カルバモイルテトラヒドロピラン−４−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（３１ｍｇ、収率９０％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８９／４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
製造例２８２
（１）製造例２７５（１）で得られる化合物２００ｍｇを製造例２７５（３）と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−カルボキシテトラヒドロチオピラン−４−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（１４６ｍｇ，収率７６％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０６／５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
（２）上記（１）で得られる化合物３５ｍｇを製造例２７５（４）と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−カルバモイルテトラヒドロチオピラン−４−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（３１．１ｍｇ，収率８８％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０５／５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
製造例２８３
（１）参考例１（６）で得られる化合物１０９ｍｇと参考例４７で得られる化合物９４ｍｇを製造例１と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（１４２．８ｍｇ、収率８２％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７９／５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
（２）上記（１）で得られる化合物１４０ｍｇのエタノール３ｍＬ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５０μＬを加え、５０℃で２時間攪拌する。反応液にテトラヒドロフラン２ｍＬを加え、８０℃で２日間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、２Ｎ塩酸水２５０μＬを加えて攪拌し、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣をジメチルホルムアミド２ｍＬで希釈し、塩化アンモニウム１８ｍｇ、水溶性カルボジイミド塩酸塩６５ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物５２ｍｇ及びトリエチルアミン９５μＬを加え、室温にて終夜攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌後、クロロホルムで抽出する。有機層を水洗後、濃縮し、得られる粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（２５．５ｍｇ、収率１９％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６４／５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
製造例２８４
（１）参考例１（４）で得られる化合物（３．７７ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート１．６１ｇ及びトリフェニルホスフィン２．６２ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液に氷冷下で２．２Ｎジエチルアゾジカルボン酸−トルエン溶液４．５ｍＬを滴下し、室温で一晩攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；へキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）で精製することにより、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（３．３７ｇ、収率６５％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０／５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
（２）上記（１）で得られる化合物２．６０ｇのエタノール２０ｍＬ溶液に１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍＬを加え、室温で一晩攪拌する。析出固体をろ取し、水−エタノール溶液で洗浄後、乾燥することにより、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−３−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２．４７ｇ、収率９９％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９０／４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
（３）上記（２）で得られる化合物２．４７ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．５３ｇ及びトリエチルアミン２．０２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液に水溶性カルボジイミド塩酸塩１．９２ｇを室温で加え、一晩攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；へキサン／酢酸エチル＝６５／３５〜４５／５５）で精製することにより、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（２．０７ｇ、収率７４％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６０／５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
（４）上記（３）で得られる化合物１．６８ｇのジオキサン４ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液を室温で加え、一晩攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル−エタノール溶液で洗浄後、乾燥することにより、４−（２−アミノエトキシ）−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（１．５５ｇ、収率９７％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６０／４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
（５）上記（４）で得られる化合物１００ｍｇをＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９４／６）で精製することにより、４−（２−アミノエトキシ）−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（５７ｍｇ、収率６６％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６０／４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
製造例２８５
製造例２８４（４）で得られる化合物（９９ｍｇ）の塩化メチレン２ｍＬ溶液に塩化アセチル７９ｍｇ、トリエチルアミン１５１ｍｇを加え、一晩攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９４／６）で精製することにより、４−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（２０ｍｇ、収率２０％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０２／５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
製造例２８６
製造例２８４（４）で得られる化合物（９９ｍｇ）とメタンスルホニルクロリド１１５ｍｇを製造例２８５と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−［２−（メチルスルホニルアミノ）エトキシ］−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（８３ｍｇ、収率７７％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３８／５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
製造例２８７
製造例２８４（４）で得られる化合物（９９ｍｇ）とジメチルスルファモイルクロリド１４４ｍｇを製造例２８５と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−［２−（ジメチルアミノスルホニル）エトキシ］−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（７１ｍｇ、収率６３％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６７／５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
製造例２８８
製造例２８４で得られる化合物（９９ｍｇ）とエチルイソシアネ―ト７１ｍｇを製造例２８５と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−［２−（Ｎ’−エチルウレイド）エトキシ］−３−［Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（７９ｍｇ、収率７４％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３１／５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
製造例２８９
（１）参考例１（６）で得られる化合物３．６３ｇと７Ｎアンモニア−メタノール溶液６ｍＬ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３．０６ｇ及びトリエチルアミン１．０１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬ溶液に水溶性カルボジイミド塩酸塩３．８３ｇを室温で加え、該混合物を一晩攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をエーテルで洗浄、乾燥することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール（２．０４ｇ、収率５６％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６２／３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）上記（１）で得られる化合物１.８１ｇとローソン試薬２.０２ｇのトルエン１０ｍＬ溶液を撹拌下で２時間加熱還流する。反応液を冷却後、ＮＨ−シリカゲル２ｇを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；へキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６５／３５）で精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−チオカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール（０.６９ｇ、収率３７％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７８／３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）上記（２）で得られる化合物７０ｍｇとヒドラジン水和物１２５ｍｇのエタノール２．５ｍＬ溶液を撹拌下で２時間加熱還流する。反応液を冷却後、減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗生成物とトリエチルアミン１５１ｍｇの塩化メチレン２.５ｍＬ溶液に１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボニルクロリド２９３ｍｇを加え、室温で一晩攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；へキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜３０／７０）で精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［５−［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−４−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール（１９ｍｇ、収率１２％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６１５／６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
製造例２９０〜３０８
対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより、下記第１２表記載の化合物を得る。
【０３２４】
【表３６】
2008285481.tif 000078
【０３２５】
【表３７】
2008285481.tif 000079
【０３２６】
【表３８】
2008285481.tif 000080
【０３２７】
製造例３０９〜３２４
対応原料化合物を製造例２２（３）と同様に処理することにより、下記第１３表記載の化合物を得る。
【０３２８】
【表３９】
2008285481.tif 000081
【０３２９】
【表４０】
2008285481.tif 000082
【０３３０】
製造例３２５〜３３５
対応原料化合物を製造例２１と同様に処理して得られる生成物を、更に製造例２８と同様に処理することにより、下記第１４表記載の化合物を得る。
【０３３１】
【表４１】
2008285481.tif 000083
【０３３２】
【表４２】
2008285481.tif 000084
【０３３３】
製造例３３６
（１）オキザリルクロリド１．９２ｍＬの塩化メチレン７０ｍＬ溶液を窒素雰囲気下、−７４℃に冷却後、ジメチルスルホキシド３．２２ｍＬを１５分間かけて滴下し、同温で２０分間攪拌する。反応液に１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン５ｇの塩化メチレン２５ｍＬ溶液を４５分間かけて滴下し、同温で７５分間攪拌攪拌する。反応液にトリエチルアミン１１．６ｍＬを２０分間かけて滴下し、同温で１５０分間攪拌する。反応液を０℃まで昇温し、１Ｎ塩酸水６４ｍＬを滴下する。該混合物を室温で攪拌後、水層を分離し、有機層に１Ｎ塩酸水を加えて攪拌後、有機層を分離する（当該操作を３度繰り返す）。水層を合わせ、氷冷下で２Ｎ水酸化水溶液を加え（ｐＨ＝９）、攪拌後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９０／１０）で精製後、乾燥することにより、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（４．５７ｇ，収率９２％）を白色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
（２）上記（１）で得られる化合物１０．７６ｇのメタノール１１０ｍＬ溶液にジメチルアミン塩酸塩４．８９ｇ、酢酸３．４２ｍＬおよびシアン化カリウム３．９２ｇを加え、５５℃で１１５分間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍＬを加え、室温で４５分間攪拌する。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜４／１）で精製することにより、１−ベンズヒドリル−４−シアノ−４−ジメチルアミノアゼチジン（１３．５５ｇ，収率１００％）を黄色粘体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
（３）上記（２）で得られる化合物１３．５ｇの塩化メチレン２７５ｍＬ溶液に氷冷下で濃硫酸２５．５ｍＬを１０分間以上かけて滴下し、室温で４１時間攪拌する。反応液を氷冷水中に滴下後、これに攪拌下で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加える（ｐＨ＝１１）。該混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、１−ベンズヒドリル−４−カルバモイル−４−ジメチルアミノアゼチジン（９．４７ｇ，収率６８％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
（４）上記（３）で得られる化合物３．９５ｇのメタノール８０ｍＬ溶液に１Ｎ塩酸ジオキサン溶液１２．８ｍＬおよび１０％パラジウム炭素１．３６ｇを加え、窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣にジエチルエーテルを加えて攪拌後、結晶をろ取し、減圧乾燥することにより４−カルバモイル−４−ジメチルアミノアゼチジン塩酸塩（２．２０ｇ，収率９６％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
（５）上記（４）で得られる化合物１８０ｍｇの水２ｍＬ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５００μＬを加え、室温で３０分間攪拌する。反応液に氷冷下、亜硝酸ナトリウム１３８ｍｇ及び酢酸９３μＬを加え、室温で終夜攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０〜０／１００）で精製後、減圧乾燥することにより、４−カルバモイル−４−ジメチルアミノ−１−ニトロソアゼチジン（１３７ｍｇ，収率７９％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
（６）上記（５）で得られる化合物６９ｍｇのエタノール２ｍＬ溶液に二塩化すず・２水和物３１６ｍｇを加え、撹拌下、１日間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮する。残渣にクロロホルムを加えて攪拌後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣のジメチルホルムアミド３ｍＬ溶液に参考例１（６）で得られる化合物１４５ｍｇを加え、該溶液を製造例１と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［３−カルバモイル−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（化合物ａ：４．７ｍｇ、収率２．７％）を淡黄色固体として、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［［３−カルバモイル−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール（化合物ｂ：４５．５ｍｇ、収率２７％）を無色固体として得る。
化合物ａ：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８８／４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ｂ：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０３／５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
製造例３３７
（１）２，５−ジクロロピリジン２ｇのジメチルホルムアミド３０ｍＬ溶液に炭酸カリウム３．７３ｇ及びピペラジン１．１６ｇを加え、該混合物を１１０℃で４時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨシリカゲル、溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９９：１）で精製することにより、５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ピリジン（０．２８ｇ、収率１０％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９８／２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
（２）前記（１）で得られる化合物２７０ｍｇを製造例３６２（５）と同様に処理することにより、５−クロロ−２−（４−ニトロソピペラジン−１−イル）ピリジンを淡黄色固体として得る。
【０３４１】
（３）前記（２）で得られる化合物のテトラヒドロフラン４ｍＬ溶液を０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム９１ｍｇを徐々に加え、該混合物を１時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを徐々に加えた後、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、２−（４−アミノピペラジン−１−イル）−５−クロロピリジン（２７６ｍｇ）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１３／２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
（４）参考例１（６）で得られる化合物１００ｍｇと前記（３）で得られる化合物５９ｍｇを製造例１と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（９６ｍｇ、収率６３％）を無色粉体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５７／５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
製造例３３８
参考例２２（２）で得られる化合物６０ｍｇのジメチルホルムアミド１．２ｍＬ溶液に、炭酸カリウム５０ｍｇ、６−クロロニコチンニトリル５０ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置中１７０℃で１時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜３０：７０）で精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（２０．８ｍｇ、収率２８％）を無色粉体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４８／５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
製造例３３９
対応原料化合物を製造例３３８と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−［４−（５−ジフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルバモイル］−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾールを粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７３／５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
製造例３４０〜３５１
対応原料化合物を製造例３３７と同様に処理することにより、下記第１５表記載の化合物を得る。
【０３４６】
【表４３】
2008285481.tif 000085
【０３４７】
【表４４】
2008285481.tif 000086
【０３４８】
製造例３５２
（１）参考例１（６）で得られる化合物（７５０ｍｇ）のメタノール１０ｍＬ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを室温で加え一晩攪拌する。反応液に２Ｎ塩酸水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をメタノールで洗浄し、乾燥することにより、３−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール（６２６ｍｇ、収率９０％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４９／３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
（２）（１）で得られる化合物（６２０ｍｇ）と４―アミノテトラヒドロピラン３００ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４６０ｍｇ及びトリエチルアミン３００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬ溶液に水溶性カルボジイミド塩酸塩５７０ｍｇを室温で加え一晩攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；へキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜０／１００）で精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（２７２ｍｇ、収率３５％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３２／４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
（３）（２）で得られる化合物（１２９ｍｇ）と炭酸セシウム１６３ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬ懸濁液に、室温でブロモアセトニトリル１８０ｍｇを加え、室温で６時間撹拌する。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；へキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜４０／６０）で精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シアノメトキシ−３−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（１３５ｍｇ、収率９５％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７１／４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
製造例３５３〜３５５
対応原料化合物を製造例２３と同様に処理することにより、下記第１６表記載の化合物を得る。
【０３５２】
【表４５】
2008285481.tif 000087
【０３５３】
製造例３５６〜３５９
対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより、下記第１７表記載の化合物を得る。
【０３５４】
【表４６】
2008285481.tif 000088
【０３５５】
製造例３６０
対応原料化合物を製造例２２（１）〜（２）と同様に処理することにより、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（１−ピぺラジニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（５６０ｍｇ、収率８１％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０／４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
製造例３６１
対応原料化合物を製造例２２（３）と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−［２−（メチルスルホニル）アセチル］ピぺラジン−１−イル］カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（２８ｍｇ、収率６３％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６６／５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
製造例３６２
製造例３５２（２）で得られる化合物（１２９ｍｇ）と炭酸セシウム１６３ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬ懸濁液に、室温でエチルブロモジフルオロ酢酸３０５ｍｇを加え、室温で６時間撹拌する。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；へキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜４０／６０）で精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（エトキシカルボニル）（ジフルオロ）メトキシ−３−［Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール（７４ｍｇ、収率４４％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５４／５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
製造例３６３〜３６４
対応原料化合物を製造例２７９と同様に処理することにより、下記第１８表記載の化合物を得る。
【０３５９】
【表４７】
2008285481.tif 000089
【０３６０】
参考例１
（１）マロン酸エチルカリウム３９ｇのアセトニトリル１００ｍＬ溶液に、塩化マグネシウム２６ｇ及びトリエチルアミン４８．６ｇを加え、室温で２時間攪拌する（溶液Ａ）。４−クロロフェニル酢酸１８．６ｇのアセトニトリル１００ｍＬ溶液に室温でカルボニルジイミダゾール１９．５ｇを加え、同温にて１．５時間攪拌する。該溶液に先に調製した溶液Ａを室温にて加え、同温で３０分間攪拌後、８０℃で２時間加熱攪拌する。反応液を室温に冷却後、２Ｎ塩酸水２６０ｍＬを加えて攪拌し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜６／１）にて精製することにより、４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ酪酸エチル（２５ｇ、収率９５％）を液体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４１／２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
（２）２−クロロアニリン１３．３ｇの２Ｎ塩酸水溶液に氷冷下にて亜硝酸ナトリウム７．９ｇの水溶液を１０分かけて滴下し、同温にて２時間攪拌する（溶液Ｂ）。前記（１）で得られる化合物２５ｇのエタノール３００ｍＬ溶液に室温にて酢酸ナトリウム２７．２ｇを加えた後、氷冷する。該溶液に先に調製した溶液Ｂを加え、同温で３０分間、室温で１時間攪拌する。生成する固体をグラスフィルターで濾取し、水洗後、クロロホルムに溶解する。該溶液を食塩水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる固体をヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することにより、４−（４−クロロフェニル）−２−［（２−クロロフェニル）ヒドラゾノ］−３−オキソ酪酸エチル（３２．３ｇ、収率８２％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７９／３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
（３）前記（２）で得られる化合物３２．３ｇのクロロホルム５００ｍＬ溶液に、臭素４．３７ｍＬを滴下し、室温で１時間撹拌する。該混合物に臭素１ｍＬを加えた後、室温で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、残さをジエチルエーテルで希釈後、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を減圧濃縮することにより、４−ブロモ−４−（４−クロロフェニル）−２−［（２−クロロフェニル）ヒドラゾノ］−３−オキソ酪酸エチル（３９ｇ、収率１００％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５７／４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
（４）前記（３）で得られる化合物３９ｇのエタノール３００ｍＬ／水１００ｍＬ溶液に酢酸ナトリウム３５ｇを加え、９０℃で３時間攪拌する。反応液を濃縮し、残さに酢酸エチル及び水を加えて攪拌する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる固体をジイソプロピルエーテル及びエタノールで洗浄することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール（２６ｇ、収率８１％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７７／３７９。
【０３６４】
（５）前記（４）で得られる化合物２０ｇのジメチルホルムアミド１５０ｍＬ溶液に氷冷下で水素化ナトリウム２．５４ｇを加え、同温で３０分間、室温で１時間攪拌する。反応液にヨウ化メチル４．９５ｍＬを加え、室温で１時間攪拌する。反応液に水及び酢酸エチルを加えて攪拌する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（１５．７ｇ、収率７６％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９１／３９３。
【０３６５】
（６）前記（５）で得られる化合物１５．７ｇのエタノール２００ｍＬ溶液に、氷冷下で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２４ｍＬを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に２Ｎ塩酸水３０ｍＬを加えて撹拌後、濃縮する。得られる固体をろ取し、水で洗浄することにより、３−カルボキシル−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（１４．４ｇ、収率９９％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６３／３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
参考例２
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール（参考例１（４）で得られる化合物）２００ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍＬ溶液にトリフェニルホスフィン２０８ｍｇ及び２−モルホリノエタノール９６μＬを加えて撹拌後、窒素雰囲気下０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル１５４μＬを滴下し、該混合物を室温で終夜撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３〜３０／７０）にて精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−４−（２−モルホリルノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（４６３ｍｇ、収率１００％）を無色粘体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９０／４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
参考例３
（１）対応原料化合物を参考例１（１）〜（４）と同様に処理することにより、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール（６．２ｇ）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１１／４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
（２）前記（１）で得られる化合物１．１ｇのジメチルホルムアミド１２ｍＬ溶液に窒素雰囲気下室温で水素化ナトリウム（６０％油状分散物）１１８ｍｇを加え、同温で１５分間撹拌する。反応液にトリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチルエステル１．１８ｍＬを加え、６０℃で１５分間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、クエン酸水溶液及び酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル；富士シリシアケミカル製、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜８０／２０）にて精製することにより、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（１．２８ｇ、収率９７％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
参考例４
（１）対応原料化合物を参考例１（１）〜（４）と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（４０ｇ）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１１／４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
（２）前記（１）で得られる化合物８２０ｍｇのジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液にクロロジフルオロ酢酸１．３０ｇ及び炭酸カリウム２．７６ｇを加え、８０℃で２日間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、希塩酸水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出し、抽出液を減圧濃縮する。残さをメタノール１０ｍＬで希釈後、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを加え、同温で終夜撹拌する。反応液に希塩酸水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をメタノールで洗浄後、乾燥することにより、１−（２−クロロフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシカルボニル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（５０４ｍｇ、収率５８％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３３／４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
参考例５
（１）参考例１（４）で得られる化合物（１．３９ｇ）のジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に室温で水素化ナトリウム（６０％油状分散物）０．４０ｇを加え、同温で１５分攪拌する。反応液にブロモアセトニトリル１．２０ｇ加え、室温で一晩撹拌する。反応液にクエン酸水溶液及び酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜３０／７０）にて精製することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−４−シアノメトキシ−１Ｈ−ピラゾール（１．２８ｇ、収率６１％）を白色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１６／４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
（２）前記（１）で得られる化合物のメタノール５ｍＬ溶液に、氷冷下で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、室温で２時間撹拌する。反応液に２Ｎ塩酸水４ｍＬ及びクロロホルムを加えて抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、３−カルボキシル−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシカルボニル）メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（４３１ｍｇ、９９％）を白色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２１／４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
参考例６
参考例１（６）で得られる化合物３６３ｍｇのトルエン３０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃でジフェニルリン酸アジド２５０μＬ及びトリエチルアミン１７０μＬを加え、同温で３０分間撹拌後、８０℃で２時間撹拌する。反応液に６Ｎ塩酸水１ｍＬを加え、１００℃で終夜撹拌する。反応液を室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜４０／６０）にて精製することにより、３−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（４３ｍｇ、収率５０％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３４／３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
参考例７
参考例１（６）で得られる化合物２．５ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃でメチルリチウム（１．０４Ｍエーテル溶液）１３．９ｍＬを徐々に滴下し、同温で３０分間、室温で３時間撹拌する。反応液に氷冷下水および酢酸エチルを加えて撹拌する。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜８５／１５）にて精製することにより、３−アセチル−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（１．１ｇ、収率４３％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６１／３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
参考例８
３−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール１．０９ｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、−７８℃でメチルリチウム（１．０４Ｍジエチルエーテル溶液）２．９ｍＬをゆっくり滴下し、同温にて３０分間攪拌する。反応溶液を０℃に昇温し、ビニルマグネシウムブロミド（０．９７Ｍテトラヒドロフラン溶液）７．７ｍＬをゆっくり滴下し、室温にて３時間攪拌する。反応液に水および１Ｎ塩酸水を加え攪拌後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜８５／１５）にて精製することにより１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−ビニルカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（７８０ｍｇ、収率７０％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
参考例９
（１）３−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール３．６３ｇのトルエン３０ｍL溶液に、窒素雰囲気下、０℃でジフェニルリン酸アジド２．３７ｍL、トリエチルアミン１．６７ｍＬを加え、同温で３０分間攪拌後、８０℃で３時間加熱撹拌する。反応液を０℃に冷却し、ベンジルアルコール１．８６ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン６１ｍｇを加え、８０℃で終夜加熱攪拌する。反応液を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌する。酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）にて精製することにより３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（４．１５ｇ、収率８９％）を黄色粘体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６８／４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
（２）前記（１）で得られる化合物４．１ｇのメタノール５０ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素４００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で７時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣にクロロホルムおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をエタノールで再結晶し、生成する無色固体をろ去する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜５０／５０）にて精製することにより、３−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（３１０ｍｇ、収率１１％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３４／３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
参考例１０
（１）１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン１．３ｇのジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に氷冷下水素化ナトリウム３６０ｍｇを加え、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌する。反応液に氷冷下ヨードメタン３７４μＬを加え、同温で１時間、室温で２日間撹拌する。反応液に酢酸エチル及び水を加えて撹拌後、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２〜７０／３０）にて精製することにより１−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシピペリジン（６２２ｍｇ、収率４５％）を淡黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
（２）前記（１）で得られる化合物６２０ｍｇのメタノール２０ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素８０ｍｇを加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌する。反応液をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、４−メトキシピペリジン（２９０ｍｇ、収率１００％）を淡黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
参考例１１
（１）１−ベンジル−４−アミノピペリジン５７．１ｇの塩化メチレン３００ｍＬ溶液に氷冷下ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６８．８ｇを加え、室温で３日間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄後、ろ取する。ろ液を再度減圧濃縮し、得られる粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄後、ろ取する。合した結晶を乾燥することにより、１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピペリジン（８３．２ｇ、収率９６％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
（２）前記（１）で得られる化合物７２．６ｇのメタノール３５０ｍＬ溶液に２０％パラジウム炭素１７．５ｇを加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌する。反応液をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、４−（ｔｒｅｔ−ブトキシカルボニル）アミノピペリジン（４８．３ｇ、収率９６％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
（３）前記（２）で得られる化合物５．０ｇの塩化メチレン５０ｍＬ溶液にトリエチルアミン５．２３ｍＬを加えた後、氷冷下エタンスルホニルクロリド２．３６ｍＬを加え、該混合物を同温で３０分撹拌する。反応液を室温まで加温し、減圧濃縮する。残渣にクロロホルム及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗結晶をジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−エタンスルホニルピペリジン（６．９９ｇ、収率９６％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
（４）前記（３）で得られる化合物６．８ｇに４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２３．３ｍＬ及びメタノール５ｍＬを加え、室温で終夜撹拌する。反応液にテトラヒドロフラン及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、炭酸カリウムで飽和させる。該混合物をテトラヒドロフランで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルアルコールに溶解後、凍結乾燥することにより、４−アミノ−１−エタンスルホニルピペリジン（４．２０ｇ、収率９４％）を淡赤色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
参考例１２
（１）４−テトラヒドロチオピラノン２．３２ｇのエタノール１００ｍＬ溶液に室温で酢酸ナトリウム３．２８ｇ及びヒドロキシルアミン塩酸塩１．８１ｇを加え、同温で２時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮することにより、４−テトラヒドロチオピランオキシム（２．５３ｇ、収率９６％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
（２）前記（１）で得られる化合物５００ｍｇのジエチルエーテル１０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下及び氷冷下で水素化リチウムアルミニウム２８９ｍｇを加え、同温で３０分間、室温で１時間撹拌する。反応液に更に水素化リチウムアルミニウム７２ｍｇ加え、４０℃にて２時間撹拌する。反応液に室温で水１ｍＬ及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬを加えて撹拌後、セライトろ過する。ろ液を減圧濃縮することにより、４−テトラヒドロチオピラニルアミン（１５０ｍｇ、収率３４％）を黄色液体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
参考例１３
４−ニトロソチオモルホリン１７．６ｇの水５ｍＬ溶液に２０％三塩化チタン水溶液４１３ｍＬを加え、室温で３．５時間撹拌する。反応液に炭酸カリウムを加えて塩基性とした後、ろ過する。ろ液にクロロホルムを加えて撹拌後、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮することにより、４−アミノチオモルホリン（１０．１４ｇ、収率６４．５％）を淡黄色粘体として得る。４−アミノチオモルホリン７．５７ｇのクロロホルム１０ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１７．６ｍＬを加え攪拌する。反応液を減圧濃縮した後、得られる結晶をジイソプロピルエーテル／ヘキサン混合溶液で洗浄し、乾燥することで４−アミノチオモルホリン塩酸塩（６．３ｇ，収率６３．６％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１１９［Ｍ−ＨＣｌ］＋。
【０３８７】
参考例１４
（１）４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩２．０ｇの水３２ｍＬ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．６ｍＬを加え、室温で１時間撹拌する。反応液に室温で亜硝酸ナトリウム１．７５ｇを加えた後、氷冷下で酢酸１．２７ｍＬを加え、室温で２時間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製することにより、４，４−ジフルオロ−１−ニトロソピペリジン（１．８９ｇ、収率９９％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られる化合物１．８９ｇのテトラヒドロフラン溶液に氷冷下水素化リチウムアルミニウム８３７ｍｇを徐々に加え、１時間加熱還流する。反応液に氷冷下で水を加え、３０分間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えて撹拌する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、１−アミノ−４，４−ジフルオロピペリジン（５００ｍｇ、収率２９％）を淡黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１３７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５
参考例９（１）で得られる化合物１．９ｇの酢酸１０ｍＬ溶液に臭化水素水溶液１０ｍＬを加え、８０℃で２時間攪拌する。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１３０ｍＬ加えて攪拌後、該混合物をクロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）、次いでＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル；富士シリシアケミカル製、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜６０／４０）にて精製することにより、３−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（３５３ｍｇ、収率２６％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３４／３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
参考例１６
（１）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン１．３ｇの塩化メチレン５０ｍＬ溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル３．５ｍＬを加え、終夜加熱還流する。反応溶液を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１）にて精製することにより、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ニトロソピペラジン（７５８ｍｇ、収率５０％）を黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
（２）前記（１）で得られる化合物７３０ｍｇのメタノール１０ｍＬ溶液に室温で亜鉛粉末１．１ｇを加えた後、氷冷下で酢酸１０ｍＬを滴下し、室温にて２時間撹拌する。反応液をろ過し、ろ液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、撹拌し、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより１−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（７３０ｍｇ、収率１００％）を淡黄色油状物として得る。
【０３９０】
参考例１７
参考例３（１）で得られる化合物を参考例１（５）及び（６）と同様に処理することにより、３−カルボキシ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（２．８ｇ、収率８９％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９７／３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
参考例１８
参考例１（４）で得られる化合物（３２１ｍｇ）とテトラヒドロチオピラン−４−オールを参考例２と同様に処理することにより、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−４−（４−テトラヒドロチオピラニル）オキシ−１Ｈ−ピラゾールを製し、次いで該化合物を参考例１（６）と同様に処理することにより、３−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（４−テトラヒドロチオピラニル）オキシ−１Ｈ−ピラゾール（３５１ｍｇ、収率８７％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４９／４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
参考例１９
対応原料化合物を前記参考例１と同様に処理することにより、１，５−ビス（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール３−カルボン酸（３．０ｇ、収率６７％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６３／３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
参考例２０〜４３
対応原料化合物を前記参考例１〜５のいずれかと同様に処理することにより、下記第１９表記載の化合物を得る。
【０３９４】
【表４８】
2008285481.tif 000090
【０３９５】
【表４９】
2008285481.tif 000091
【０３９６】
【表５０】
2008285481.tif 000092
【０３９７】
【表５１】
2008285481.tif 000093
【０３９８】
参考例４４
１−アミノシクロヘキサンカルボン酸６００ｍｇのテトラヒドロフラン−メタノール溶液を氷冷下で攪拌した後、トリメチルシリルジアゾメタン４．２ｍＬを滴下し、終夜攪拌する。反応液を濃縮し、残さにジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）を加える。該混合物に４Ｍ塩酸−酢酸エチル１．０５ｍＬを加え、析出固体をろ取・乾燥することにより、１−アミノ−１−メトキシカルボニルシクロヘキサン塩酸塩（４２３ｍｇ、収率５２％）を白色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
参考例４５
（１）シアン化カリウム５．６ｇ及び塩化アンモニウム５．０６ｇの水１７ｍＬ溶液中にテトラヒドロチオピラン−４−オン１０ｇのメタノール２２ｍＬ溶液を加え、該混合物を終夜加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣のジエチルエーテル溶液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え、析出物をろ取することにより、４−アミノ−４−シアノ−テトラヒドロチオピラン塩酸塩（１３．６ｇ、収率８８％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物２（１０．５ｇ）の６Ｎ塩酸水溶液５００ｍＬを終夜加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣を乾燥することにより、４−アミノ−テトラヒドロチオピラン−４−カルボン酸塩酸塩（１０．６ｇ）を粗生成物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物（１０．６ｇ）のメタノール溶液７０ｍLに塩化チオニル５．７ｍＬを徐々に滴下し、該混合物を終夜加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルで洗浄し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、４−アミノ−４−メトキシカルボニル−テトラヒドロチオピラン（３．８３ｇ、収率３９％）を褐色油状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）上記（３）で得られる化合物（１００ｍｇ）の塩化メチレン４ｍＬ溶液に、メタクロロ過安息香酸３９４ｍｇを徐々に加え、該混合物を室温で３０分間攪拌する。反応液にメタノール４ｍＬを加えた後、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ樹脂（０．９ｇ）をゆっくり加え、該混合物を終夜攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３０：７０〜０：１００）で精製することにより、４−アミノ−４−メトキシカルボニル−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン（３８ｍｇ、収率３２％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
参考例４６
対応原料化合物を参考例４５（１）〜（３）と同様に処理することにより、４−アミノ−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピランを白色結晶として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
参考例４７
（１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシ−４−フェニルピペリジン１．５３ｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ−メタノール２ｍＬ混合液に室温下、２Ｎトリメチルシリルジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液８．８ｍＬを滴下し、同温で３時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜８５／１５）で精製することにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン（１．３１ｇ、８２％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物のジオキサン２ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液３ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌する。反応液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液を２ｍＬ追加し、室温で更に２時間攪拌する。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣に水５ｍＬ、亜硝酸ナトリウム２７６ｍｇ及び酢酸１７２μＬを加え、室温で終夜攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、クロロホルムで抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜７５／２５）で精製する。残渣をメタノール３ｍＬで希釈し、亜鉛粉末６５４ｍｇ加え、氷冷下にて、酢酸３ｍＬを滴下し、室温にて２時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、１−アミノ−４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン（３８９ｍｇ，収率８３％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
参考例４８
４−エトキシカルボニル−４−ベンジルピペリジン４９５ｍｇの水５ｍＬ溶液に亜硝酸ナトリウム２７６ｍｇ、酢酸２０１μＬを加え、室温にて終夜攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌した後、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜８０／２０）で精製後、減圧乾燥することにより、４−ベンジル−４−エトキシカルボニル−１−ニトロソピペリジン（５６５ｍｇ，収率１００％）を無色固体として得る。該化合物５６５ｍｇのメタノール３ｍＬ溶液に亜鉛粉末６５４ｍｇを加えた後、氷冷下で酢酸３ｍＬを加え、該混合物を室温で３時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えて攪拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、１−アミノ−４−ベンジル−４−エトキシカルボニルピペリジン（５０８ｍｇ、収率９７％）を無色粘体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
参考例４９
参考例４（１）で得られる化合物を参考例１（５）〜（６）と同様に処理することにより、３−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（４．１ｇ，収率８５％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９７／３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
参考例５０〜５２
対応原料化合物を参考例１（１）〜（４）と同様に処理し、次いで該反応生成物を参考例４（２）と同様に処理することにより、下記第２０表記載の化合物を得る。
【０４０５】
【表５２】
2008285481.tif 000094
【０４０６】
参考例５３
（１）１−ベンジルピペリジン−４−オン５．６９ｇのエタノール４．２ｍＬ溶液に氷冷下でエチルアミン塩酸塩２．６９ｇの水３ｍＬ溶液をゆっくり滴下した後、シアン化カリウム２．０４ｇの水７ｍＬ溶液を徐々に滴下し、室温で終夜攪拌する。反応液にイソプロピルアルコール１０ｍＬ及び水３ｍＬを加えて攪拌し、有機層を抽出する。有機層に水３０ｍＬを加えて攪拌後、有機層を抽出する。有機層を塩化メチレン３０ｍＬで希釈し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣にイソプロピルアルコール１００ｍＬを加え、析出物をろ取する。ろ液を減圧濃縮することにより、１−ベンジル−４−シアノ−４−（エチルアミノ）ピペリジン（７．３ｇ，収率９９．７％）を黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
（２）上記（１）で得られる化合物１．３８ｇの塩化メチレン４．８ｍＬ溶液に氷冷下で濃硫酸４．３ｍＬを２０分間かけて滴下し、該混合物を室温で終夜攪拌する。反応液から有機層を抽出し、氷冷下で２８％アンモニア水１８ｍＬを１時間かけて滴下する。反応液に水１２ｍＬを加えた後、有機層を塩化メチレンで抽出する。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮することにより、１−ベンジル−４−カルバモイル−４−（エチルアミノ）ピペリジン（１．４４ｇ，収率９７％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
（３）上記２で得られる化合物１．４ｇのメタノール１９ｍＬ溶液に２０％−水酸化パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌する。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮する。濃縮液にイソプロピルエーテル３０ｍＬを加え、析出晶をろ取して乾燥することにより、４−カルバモイル−４−エチルアミノピペリジン（０．８４ｇ，収率９１％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
実験例１
〔ヒトＣＢ１受容体結合試験〕
（１）ＣＢ１受容体細胞膜画分の調製
（材料）
ヒトＣＢ１受容体発現細胞株：ｈＣＢ１／ＣＨＯ−Ｃ３（♯ＥＳ−１１０−Ｃ、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社製）
培地：Ｆ−１２（ＧＩＢＣＯ♯１１７６５−０６２）、１０％ウシ胎児血清、抗生物質、
緩衝液Ａ：５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）〔エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ）及びＭｇＣｌ２（５ｍＭ）ショ糖（２００ｍＭ）を含む〕
（方法）
上記培地で培養した受容体発現細胞をリン酸緩衝液（９．５７ｍＭ、ｐＨ７．５）で２回洗浄後、氷冷下または４℃（以下の操作も同温で実施）で緩衝液Ａ（２ｍＬ）を加え、ｃｅｌｌ  ｓｃｒａｐｅｒで細胞を回収した。当該細胞をマイクロチップ型超音波装置で２０秒間（ｐｕｌｓｅ  ｏｎ：２秒、ｐｕｌｓｅ  ｏｆｆ：１秒）処理した後、５００×ｇで１５分間遠心分離した。上清を採取し、更に４３０００×ｇで６０分間遠心分離した。沈殿に緩衝液Ａを加え、ｐｏｔｔｅｒ型ホモジナイザでホモジナイズした後、等量の８０％グリセロール液を添加し、−８０℃で保存した。
【０４１０】
（２）ヒトＣＢ１受容体結合活性の測定
（材料）
緩衝液Ｂ：５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）〔ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＥＤＴＡ（２．５ｍＭ）及びウシ血清アルブミン（２ｍｇ／ｍＬ、脂肪酸フリー）を含む〕
緩衝液Ｃ：５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）〔ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＥＤＴＡ（２．５ｍＭ）及びウシ血清アルブミン（２ｍｇ／ｍＬ）を含む〕
コーティング液：０．３％エチレンイミンポリマー
標識リガンド：［3Ｈ］-ＣＰ５５９４０〔３０ｎＭ（７９９２ｄｐｍ／μＬ）；８．３μＭ溶液を緩衝液Ｂで希釈して調製した。〕
（方法）
９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  Ｃｏｄｅ♯３３７１）に上記反応用緩衝液１４０μＬ、検体（２０μＬ、ジメチルスルホキシド溶液、終濃度０．１％）、標識リガンド（２０μＬ）及び上記（１）で調製した細胞膜画分（２０μＬ、０．５〜８．０μｇ／２０μＬ）を加え、３０℃で９０分間インキュベートした後、反応混合物を上記コーティング液で処理したプレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ、♯６００５１７７、Ｐａｃｋａｒｄ社製）に播種した。該プレートを緩衝液Ｃで洗浄（２００μＬ×１０）し、５０℃で１時間乾燥後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉ  ４０（４０μＬ）を各ウェルへ添加し、シンチレーションカウンタ（Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ；Ｐａｃｋａｒｄ社製）を用いて放射活性を測定した。標識リガンドのヒトＣＢ１受容体への結合に対する各検体のＩＣ５０値は、当該放射活性測定結果をもとに、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  ２０００（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社製）を用いて計算した。
【０４１１】
（３）結果
各検体のＩＣ５０値を下記第２１表に示す。尚、表中の記号（＋、＋＋及び＋＋＋）は下記の意味を表す。
【０４１２】
＋    ：  １００ｎＭ＜ＩＣ５０＜５００ｎＭ
＋＋  ：  １０ｎＭ＜ＩＣ５０＜１００ｎＭ
＋＋＋：  １０ｎＭ＞ＩＣ５０
【０４１３】
【表５３】
2008285481.tif 000095
【０４１４】
実験例２
〔ヒトＣＢ１受容体に対する検体化合物の選択性〕
（１）方法
ａ）ヒトＣＢ１受容体結合活性：
標記結合活性は実験例１と同様にし測定した。
【０４１５】
ｂ）ヒトＣＢ２受容体結合活性：
ヒトＣＢ１受容体発現細胞に代えてヒトＣＢ２受容体発現ＣＨＯ細胞を用い、実験例１と同様に各検体化合物のヒトＣＢ２受容体に対する結合活性（ＩＣ５０値）を求めた。また、ヒトＣＢ１受容体に対する選択性は、ヒトＣＢ２受容体結合活性（ＩＣ５０値）／ヒトＣＢ１受容体結合活性（ＩＣ５０値）で評価した。
【０４１６】
（２）結果
各検体のヒトＣＢ１受容体に対するＩＣ５０値および選択性を下記第Ｃ２表に示す。尚、表中の記号（＋＋及び＋＋＋）は実験例１と同一の意味を表す。
【０４１７】
【表５４】
2008285481.tif 000096
【産業上の利用可能性】
【０４１８】
本発明の医薬組成物は、ＣＢ１受容体が関与する各種疾患（例えば、精神分裂病を包含する精神病等）の予防・治療に有用である。また、本発明の医薬組成物は、慢性処置及びアルコールもしくは薬物乱用からの離脱に有用である。更に、本発明の医薬組成物は、鎮痛薬もしくは麻酔性及び非麻酔性の薬剤の鎮痛活性増強剤や禁煙補助剤としても有用である。