(57)【要約】【課題】外科処置に続く腔内傷害部位での癒着の形成を低減又は阻止する方法において吸収性物理的障壁として用いられるヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）を提供すること。【解決手段】手術の後の体腔内における組織表面間、例えば臓器表面間での癒着の形成を低減又は阻止するために、及び薬物の搬送のために、ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）及び方法におけるそれらの使用が提供される。ＨＥＳは、吸収性物理的障壁として、単独もしくは１種以上の抗癒着形成化合物との組み合わせで、体 腔内に位置する臓器のような組織、例えば、腹膜、骨盤、肋膜腔、中枢神経系、靭帯内空間の傷害領域への適用に用いることができる。また、ＨＥＳは、薬学的に活性な薬剤を搬送するための腔内担体装置として用いることもできる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載のヒドロキシエチルスターチの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロキシスターチ、並びに組織、例えば臓器と体腔表面との間での術後癒着の形成を最小化又は阻止するための吸収性の物理的障壁として、及び医薬を搬送するための腔内担体装置(device)としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癒着形成、特には腹膜手術に伴う癒着形成は、外科手術後の罹患及び死亡の主な原因である。臨床的に重大な癒着形成に関連して最も頻繁に行われる手術は、虫垂切除及び婦人科の手術である。腹腔内癒着の最も深刻な合併症は腸閉塞である。加えて、癒着は、慢性的もしくは再発性の骨盤の傷み及び婦人における不妊症 に関係する。
癒着形成の原因は複雑であり、完全には理解されていない。その第１段階は、過剰のフィブリンが堆積して足場を形成することに関係しているものと信じられている。このフィブリンの足場の線維芽細胞及び中皮細胞を含む細胞性要素による組織化がこれに続く。
【０００３】
【表２】
2008264495.tif 000002
【０００４】
【表３】
2008264495.tif 000003
【０００５】
【表４】
2008264495.tif 000004
【０００６】
ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ）が提唱されているが、術後の治療におけるこれらの酵素の臨床使用に潜在する合併症はそれらの投与の結果生じる過剰の 出血である。組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔ−ＰＡ）の局所塗布が様々な動物モデルにおいて癒着の形成を低減させることが示されている。この薬物を手術部位に送る適切な搬送システムを開発し、癒着の阻止が実現可能である場合にその術後時間を見分けるには、さらに調査を要する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
今日まで、術後腹腔内癒着の形成の阻止において普遍的に有効であることが立証されている単一の治療アプローチはない。したがって、様々な異なる状況における術後癒着形成の低減又は阻止に安全かつ有効に用いることができる組成物及び方法の必要性が存在する。
【０００８】
発明の目的 
本発明の目的は、外科処置に続く腔内傷害部位での癒着の形成を低減又は阻止する方法において吸収性物理的障壁として用いられるヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）を提供することにある。ＨＥＳは、単独で、又は１種以上の抗癒着形成化合物と組み合わせて有効に用いることができる。
本発明の別の目的は、ＨＥＳを薬学的に活性な薬剤を体腔に搬送するための腔内搬送装置(delivery device)として用いることである。
本発明のこれらの、及び他の目的は、以下の詳細な説明を鑑みて明らかとなるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要約
本発明はＨＥＳ及び医学的治療におけるそれらの有用性に関する。本発明の一態様において、組織の修復の間の組織、例えば臓器と体腔内の傷害部位の表面との間での術後癒着形成を低減又は阻止するための吸収性物理的障壁としてＨＥＳが用いられる。この吸収性物理的障壁は、潜在的な癒着形成部位に、その傷害部位 での実質的な組織修復（例えば、再上皮化又は中皮修復）を可能にするに十分な期間留まる。所望であれば、このＨＥＳ障壁は、この効果を高めるために癒着の形成を低減させる化合物を１種以上含んでいてもよい。抗癒着形成効果を有する代表的な化合物には、クイナクリン(quinacrine)、ジピリダモル(dipyridamole)及びそれらの類似体、ケトチフェン(ketotifen)及びそれらの類似体、マノアリド(manoalide)及びそれら の類似体、レチノイド(retinolds)、ラザロイド(lazaroids)、並びに抗炎症性副腎皮質ステロイド(corticosteroid)、ベタメタゾン(betamethasone)が含まれる。
本発明の別の態様においては、ＨＥＳは、薬学的に活性な薬剤を組織、例えば、臓器、体腔空間の表面に搬送するための腔内担体装置として用いられることがある。この薬学的に活性な薬剤はＨＥＳに共有もしくは非共有結合していてもよく、あるいは単にＨＥＳ内に分散されているだけでもよい。
【００１０】
本発明はまた、以下を提供する。
１．体腔内における組織表面間での術後癒着の形成を低減又は阻止する方法であって、ヒドロキシエチルスターチを含有する組成物の有効量を組織の修復を可能にするに十分な期間投与することを包含する方法。
２．前記組織修復が再上皮形成を包含する第１項による方法。
３．前記組織修復が中皮修復を包含する第１項による方法。
４．前記ヒドロキシエチルスターチが、グルコピラノース単位当り約０．１ないし約０．８のヒドロキシエチル基の範囲のモル比で置換されているヒドロキシエチル基を有するアミロペクチンを含む、第１項による方法。
５．前記ヒドロキシエチルスターチが約３×１０4ないし約４×１０6ダルトンの範囲の分子量のアミロペクチンモノマーを含む、第４項による方法。
６．前記モノマーが約２×１０5ないし約２．４×１０6ダルトンの範囲をとる第５項による方法。
７．前記ヒドロキシエチルスターチがＨＥＳ−１：１０、ＨＥＳ−７−８：１０又はＨＥＳ−５：１０を包含する第１項による方法。
８．前記組成物を生理学的に許容し得るビヒクルと共に投与する第１項による方法。
９．前記ビヒクルが、無菌の水、生理食塩水又はアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩及びトロメタミン（ＴＲＩＳ）を含む緩衝水溶液を包含する第８項による方法。
１０．前記ビヒクルが生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、クエン酸バッファ、及びリンゲル乳酸塩溶液を包含する第８項による方法。
１１．前記組成物が少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤の有効量をさらに含有する第１項による方法。
１２．前記薬学的に活性な薬剤が抗癒着形成剤、抗生剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗真菌剤、殺アメーバ剤、殺トリコモナス剤、抗原生動物剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤又は抗炎症性副腎皮質ステロイドを包含する第１１項による方法。
１３．前記抗癒着形成剤がラザロイド、レチノイド、キナクリン、マノアライドもしくはそれらの類似体、、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ケトチフェンもしく はそれらの類似体、ジピリダモルもしくはそれらの類似体、ＮＳＡＩＤ又は抗炎症性副腎皮質ステロイドを包含する第１２項による方法。
１４．前記抗炎症性副腎皮質ステロイドがベタメタゾン又はデキサメタゾンを包含する第１２項による方法。
１５．医薬の適用を必要とする状態の治療方法であって、ヒドロキシエチルスターチ及び少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を含有する組成物を体腔に投与することを包含する方法。
１６．前記ヒドロキシエチルスターチが、グルコピラノース単位当り約０．１ないし約０．８のヒドロキシエチル基の範囲のモル比で置換されているヒドロキシエチル基を有するアミロペクチンを含む、第１５項による方法。
１７．前記ヒドロキシエチルスターチが約３×１０4ないし約４×１０6ダルトンの範囲の分子量のアミロペクチンモノマーを含む、第１６項による方法。
１８．前記モノマーが約２×１０5ないし約２．４×１０6ダルトンの範囲をとる第１７項による方法。
１９．前記ヒドロキシエチルスターチがＨＥＳ−１：１０、ＨＥＳ−７−８：１０又はＨＥＳ−５：１０を包含する第１６項による方法。
２０．前記組成物が生理学的に許容し得るビヒクルをさらに含有する第１６項による方法。
２１．前記ビヒクルが無菌の水、生理食塩水又はアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩及びトロメタミン（ＴＲＩＳ）を含む緩衝水溶液を包含する第２０項による方法。
２２．前記ビヒクルが生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、クエン酸バッファ、及びリンゲル乳酸塩溶液を包含する第２０項による方法。
２３．前記薬学的に活性な薬剤が抗癒着形成剤、抗生剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗真菌剤、殺アメーバ剤、殺トリコモナス剤、抗原生動物剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤又は抗炎症性副腎皮質ステロイドを包含する第１６項による方法。
２４．前記抗癒着形成剤がラザロイド、レチノイド、キナクリン、マノアライドもしくはそれらの類似体、、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ケトチフェンもしく はそれらの類似体、ジピリダモルもしくはそれらの類似体、ＮＳＡＩＤ又は抗炎症性副腎皮質ステロイドを包含する第２３項による方法。
２５．前記抗炎症性副腎皮質ステロイドがベタメタゾン又はデキサメタゾンを包含する第２３項による方法。
２６．臓器表面間での癒着の形成を低減又は阻止する方法であって、ヒドロキシエチルスターチ及び抗癒着形成剤を含有する組成物の有効量を組織の修復を可能にするに十分な期間投与することを包含する方法。
２７．前記組織修復が再上皮形成を包含する第２６項による方法。
２８．前記組織修復が中皮修復を包含する第２７項による方法。
２９．前記ヒドロキシエチルスターチが、グルコピラノース単位当り約０．１ないし約０．８のヒドロキシエチル基の範囲のモル比で置換されているヒドロキシエチル基を有するアミロペクチンを含む、第２６項による方法。
３０．前記ヒドロキシエチルスターチが約３×１０4ないし約４×１０6ダルトンの範囲の分子量のアミロペクチンモノマーを含む第２９項による方法。
３１．前記モノマーが約２×１０5ないし約２．４×１０6ダルトンの範囲をとる第３０項による方法。
３２．前記ヒドロキシエチルスターチがＨＥＳ−１：１０、ＨＥＳ−７−８：１０又はＨＥＳ−５：１０を包含する第２９項による方法。
３３．前記組成物が生理学的に許容し得るビヒクルをさらに含有する第２９項による方法。
３４．前記ビヒクルが無菌の水、生理食塩水又はアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩及びトロメタミン（ＴＲＩＳ）を含む緩衝水溶液を包含する第３３項による方法。
３５．前記ビヒクルが生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、クエン酸バッファ、及びリンゲル乳酸塩溶液を包含する第３３項による方法。
３６．前記抗癒着形成剤がラザロイド、レチノイド、キナクリン、マノアライドもしくはそれらの類似体、、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ケトチフェンもしく はそれらの類似体、ジピリダモルもしくはそれらの類似体、ＮＳＡＩＤ又は抗炎症性副腎皮質ステロイドを包含する第２６項による方法。
３７．薬学的に活性な薬剤及びヒドロキシエチルスターチを含有する、術後癒着形成を低減又は阻止するための組成物。
３８．前記ヒドロキシエチルスターチが、グルコピラノース単位当り約０．１ないし約０．８のヒドロキシエチル基の範囲のモル比で置換されているヒドロキシエチル基を有するアミロペクチンを含む、第３７項による組成物。
３９．前記ヒドロキシエチルスターチが約３×１０4ないし約４×１０6ダルトンの範囲の分子量のアミロペクチンモノマーを含む、第３８項による組成物。
４０．前記モノマーが約２×１０5ないし約２．４×１０6ダルトンの範囲をとる第３９項による組成物。
４１．前記ヒドロキシエチルスターチがＨＥＳ−１：１０、ＨＥＳ−７−８：１０又はＨＥＳ−５：１０を包含する第３７項による組成物。
４２．前記ヒドロキシエチルスターチが約０．１％ないし約６０％（ｗ／ｖ）
の範囲の量で存在する第４１項による組成物。
４３．前記ヒドロキシエチルスターチが約５．４％ないし約３４．３％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する第４２項による組成物。
４４．前記薬学的に活性な薬剤が抗癒着形成剤を包含する第３７項による組成物。
４５．前記抗癒着形成剤がラザロイド、レチノイド、キナクリン、マノアライドもしくはそれらの類似体、、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ケトチフェンもしく はそれらの類似体、ジピリダモルもしくはそれらの類似体、ＮＳＡＩＤ又は抗炎症性副腎皮質ステロイドを包含する第４４項による組成物。
４６．前記抗炎症性副腎皮質ステロイドがベタメタゾン又はデキサメタゾンを包含する第４５項による組成物。
４７．前記抗炎症性副腎皮質ステロイドが約０．００００１ｍｇ／ｍｌないし約５０ｍｇ／ｍｌの範囲の量で存在する第４６項による組成物。
４８．前記抗炎症剤が約０．００１ｍｇ／ｍｌないし約５ｍｇ／ｍｌの範囲の量で存在する第４７項による組成物。
４９．ヒドロキシエチルスターチを含有する、術後癒着の形成の低減又は阻止に用いられる組成物。
５０．前記ヒドロキシエチルスターチが、グルコピラノース単位当り約０．１ないし約０．８のヒドロキシエチル基の範囲のモル比で置換されているヒドロキシエチル基を有するアミロペクチンを含む第４９項による組成物。
５１．前記ヒドロキシエチルスターチが約３×１０4ないし約４×１０6ダルトンの範囲の分子量のアミロペクチンモノマーを含む第５０項による組成物。
５２．前記モノマーが約２×１０5ないし約２．４×１０6ダルトンの範囲をとる第５１項による組成物。
５３．前記ヒドロキシエチルスターチがＨＥＳ−１：１０、ＨＥＳ−７−８：１０又はＨＥＳ−５：１０を包含する第４９項による組成物。
５４．前記組成物が生理学的に許容し得るビヒクルと共に投与される第４９項による組成物。
５５．前記ビヒクルが無菌の水、生理食塩水又はアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩及びトロメタミン（ＴＲＩＳ）を含む緩衝水溶液を包含する第５４項による組成物。
５６．前記ビヒクルが生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、クエン酸バッファ、及びリンゲル乳酸塩溶液を包含する第５４項による組成物。
５７．前記組成物が少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤の有効量をさらに含有する第４９項による組成物。
５８．前記薬学的に活性な薬剤が抗癒着形成剤、抗生剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗真菌剤、殺アメーバ剤、殺トリコモナス剤、抗原生動物剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤又は抗炎症性副腎皮質ステロイドを包含する第５７項による組成物。
５９．前記抗癒着形成剤がラザロイド、レチノイド、キナクリン、マノアライドもしくはそれらの類似体、、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ケトチフェンもしく はそれらの類似体、ジピリダモルもしくはそれらの類似体、ＮＳＡＩＤ又は抗炎症性副腎皮質ステロイドを包含する第５８項による組成物。
６０．前記抗炎症性副腎皮質ステロイドがベタメタゾン又はデキサメタゾンを包含する第５８項による組成物。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本出願に引用される全ての参考文献、特許及び特許出願はそれらの全体がここに組込まれている。
本発明は、ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）が、体腔内の組織表面間の術後癒着の形成を最小化又は阻止するための吸収性物理的障壁として、及び薬学的に 活性な薬剤を搬送するための腔内担体装置として、治療方法において有用であるという発見に基づく。ＨＥＳは、ヒドロキシエチル基が、約０．１ないし約０．８のモル比基準（すなわち、１０個のグルコピラノース単位毎に１個のヒドロキシエチル基ないし１０個のグルコピラノース単位毎に８個のヒドロキシエチル 基）で、約３×１０4ないし約４×１０6ダルトンの範囲、好ましくは約２×１０5ないし約２．４×１０6ダルトンの範囲の分子量を有するアミロペクチンモノマーで置換されているアミロペクチンである。ＨＥＳの再検討のためには、例えば、Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｗ． Ｌ． （１９７８）“Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ Ｓｔａｒｃｈ，” ｉｎ “Ｂｌｏｏｄ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓ ａｎｄ Ｐｌａｓｍａ Ｅｘｐａｎｄｅｒｓ，” Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，ｐｐ．２８３−２９２を参照のこと。ＨＥＳの一形態、ヘタスターチ
【００１２】
【表８】
2008264495.tif 000005
【００１３】
【表９】
2008264495.tif 000006
【００１４】
【表１０】
2008264495.tif 000007
【００１５】
【表１１】
2008264495.tif 000008
【００１６】
【表１２】
2008264495.tif 000009
【００１７】
【表１３】
2008264495.tif 000010
【００１８】
【表１４】
2008264495.tif 000011
【００１９】
【表１５】
2008264495.tif 000012
【００２０】
【表１６】
2008264495.tif 000013
【００２１】
【表１７】
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【００２２】
【表１８】
2008264495.tif 000015
【００２３】
【表１９】
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【００２４】
【表２０】
2008264495.tif 000017
【００２５】
【表２１】
2008264495.tif 000018
（実施例）
【００２６】
【表２２】
2008264495.tif 000019
【００２７】
【表２３】
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【００２８】
【表２４】
2008264495.tif 000021
【００２９】
【表２５】
2008264495.tif 000022
【００３０】
【表２６】
2008264495.tif 000023
【００３１】
【表２７】
2008264495.tif 000024
【００３２】
【表２８】
2008264495.tif 000025
【００３３】
【表２９】
2008264495.tif 000026
【００３４】
【表３０】
2008264495.tif 000027
【００３５】
【表３１】
2008264495.tif 000028
【００３６】
【表３２】
2008264495.tif 000029
【００３７】
【表３３】
2008264495.tif 000030
【００３８】
【表３４】
2008264495.tif 000031
【００３９】
【表３５】
2008264495.tif 000032
【００４０】
【表３６】
2008264495.tif 000033
【００４１】
【表３７】
2008264495.tif 000034
【００４２】
【表３８】
2008264495.tif 000035
【００４３】
【表３９】
2008264495.tif 000036
【００４４】
【表４０】
2008264495.tif 000037
【００４５】
【表４１】
2008264495.tif 000038
【００４６】
【表４２】
2008264495.tif 000039
【００４７】
【表４３】
2008264495.tif 000040
【００４８】
【表４４】
2008264495.tif 000041
【００４９】
【表４５】
2008264495.tif 000042
【００５０】
【表４６】
2008264495.tif 000043
【００５１】
【表４７】
2008264495.tif 000044
【００５２】
【表４８】
2008264495.tif 000045
【００５３】
【表４９】
2008264495.tif 000046
【００５４】
【表５０】
2008264495.tif 000047
【００５５】
【表５１】
2008264495.tif 000048
【００５６】
【表５２】
2008264495.tif 000049
【００５７】
【表５３】
2008264495.tif 000050
【００５８】
【表５４】
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【００５９】
【表５５】
2008264495.tif 000052
【００６０】
【表５６】
2008264495.tif 000053
【００６１】
【表５７】
2008264495.tif 000054
【００６２】
【表５８】
2008264495.tif 000055
【００６３】
【表５９】
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【００６４】
【表６０】
2008264495.tif 000057
【００６５】
【表６１】
2008264495.tif 000058
【００６６】
【表６２】
2008264495.tif 000059
【００６７】
【表６３】
2008264495.tif 000060
【００６８】
【表６４】
2008264495.tif 000061
【００６９】
【表６５】
2008264495.tif 000062
【００７０】
【表６６】
2008264495.tif 000063
【００７１】
【表６７】
2008264495.tif 000064
【００７２】
【表６８】
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【００７３】
【表６９】
2008264495.tif 000066
【００７４】
【表７０】
2008264495.tif 000067
【００７５】
【表７１】
2008264495.tif 000068
【００７６】
【表７２】
2008264495.tif 000069
【００７７】
【表７３】
2008264495.tif 000070
【００７８】
【表７４】
2008264495.tif 000071
【００７９】
【表７４Ａ】
2008264495.tif 000072
【００８０】
【表７５】
2008264495.tif 000073
【００８１】
【表７５Ａ】
2008264495.tif 000074
【００８２】
【表７６】
2008264495.tif 000075
【００８３】
【表７７】
2008264495.tif 000076
【００８４】
【表７７Ａ】
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【００８５】
【表７７Ｂ】
2008264495.tif 000078
【００８６】
【表７８】
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【００８７】
【表７９】
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【００８８】
【表８０】
2008264495.tif 000081
【００８９】
【表８１】
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【００９０】
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