(57)【要約】【課題】植え込み型医療装置のための短期持続性薬剤溶出性コーティンを提供すること。【解決手段】該コーティングは、生体適合性マトリックスおよび少なくとも１つの薬理学的または生物学的に活性な薬剤を含み、植え込み後４〜６週間以内にそのペイロードすべてのうちの１つを実質的に放出する。開示された薬物／装置の組み合わせの持続性薬剤溶出マトリックス中に薬剤の組み合わせが組み込まれる場合、少なくとも１つの薬剤は短期間で実質的に放出されることが好ましい。そのような所望の持続性薬剤溶出コーティングの恩恵を受ける医療装置は、薬剤溶出性の心血管、末梢、および神経血管ステント、腹部大動脈瘤人工血管、吻合シャント、動脈／静脈シャント等を含む。本発明の一実施形態は、心臓発作後の心筋虚血障害のために、実質的にそのペイロードのすべてを放出する、ステント上またはステント中の持続性放出コーティングまたは持続性薬剤である。【選択図】図１
2008264527.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
調節された薬物放出のために構成された医療装置において、
単位時間あたりの持続的かつ制御された速度で６週間以内の期間にわたって１以上の生物活性剤を放出するように構成された植え込み型装置、
を備えた、医療装置。
【請求項２】
請求項１に記載の医療装置において、
前記植え込み型装置は、ステントを含む、医療装置。
【請求項３】
請求項２に記載の医療装置において、
前記ステントは、金属材料から作られている、医療装置。
【請求項４】
請求項３に記載の医療装置において、
前記植え込み型装置は、前記１以上の生物活性剤の調節された放出のためのポリマーマトリックスを含み、
前記ポリマーマトリックスは、少なくとも前記ステントの一部分に加えられている、医療装置。
【請求項５】
請求項３に記載の医療装置において、
前記ステントの表面は、前記１以上の生物活性剤の調節された放出のための構造を含む、医療装置。
【請求項６】
請求項３に記載の医療装置において、
前記植え込み型装置は、前記１以上の生物活性剤を保持するためのポリマーマトリックスをさらに含み、
前記１以上の生物活性剤は、前記ポリマーマトリックスおよび前記１以上の生物活性剤の組み合わせの５０重量％超を構成する、医療装置。
【請求項７】
請求項２に記載の医療装置において、
前記ステントは、ポリマー材料から作られている、医療装置。
【請求項８】
請求項７に記載の医療装置において、
前記ポリマー材料は、生体分解性である、医療装置。
【請求項９】
請求項７に記載の医療装置において、
前記ポリマー材料は、非生体分解性である、医療装置。
【請求項１０】
請求項７に記載の医療装置において、
前記植え込み型装置は、前記１以上の生物活性剤の調節された放出のためのポリマーマトリックスをさらに含み、
前記ポリマーマトリックスは、少なくとも前記ステントの一部分に加えられている、医療装置。
【請求項１１】
請求項７に記載の医療装置において、
前記ステント表面は、前記１以上の生物活性剤の調節された放出のための構造を含む、医療装置。
【請求項１２】
請求項７に記載の医療装置において、
前記植え込み型装置は、前記１以上の生物活性剤を保持するためのポリマーマトリックスをさらに含み、
前記１以上の生物活性剤は、前記ポリマーマトリックスおよび前記1以上の生物活性剤の組み合わせの５０重量％超を構成する、医療装置。
【請求項１３】
請求項４に記載の医療装置において、
前記ポリマーマトリックスは、インヴィヴォで６週間未満に前記薬物放出を効果的に調節するための、それぞれ異なる親水性を有するポリマーのブレンドをさらに含む、医療装置。
【請求項１４】
請求項４に記載の医療装置において、
インヴィヴォで６週間未満に前記薬物放出を効果的に調節するための、それぞれ異なる結晶性を有するポリマーのブレンド、
をさらに含む、医療装置。
【請求項１５】
請求項４に記載の医療装置において、
インヴィヴォで６週間未満に前記薬物放出を効果的に調節するための、それぞれ異なるイオン電荷の複数のポリマー、
をさらに含む、医療装置。
【請求項１６】
請求項４に記載の医療装置において、
インヴィヴォで６週間未満に前記薬物放出を効果的に調節するために、溶媒によりさらに処理された、医療装置。
【請求項１７】
請求項４に記載の医療装置において、
インヴィヴォで６週間未満に前記薬物放出を効果的に調節するための、医薬上許容される賦形剤、
をさらに含む、医療装置。
【請求項１８】
請求項４に記載の医療装置において、
インヴィヴォで６週間未満に前記薬物放出を効果的に調節するために、前記１以上の薬物を含有するポリマー微粒子、
をさらに含む、医療装置。
【請求項１９】
請求項４に記載の医療装置において、
インヴィヴォで６週間未満に前記薬物放出を効果的に調節するために、前記１以上の薬物を含有するポリマーナノ粒子、
をさらに含む、医療装置。
【請求項２０】
請求項４に記載の医療装置において、
インヴィヴォで６週間未満に前記薬物放出を効果的に調節するための、両親媒性のポリマー、
をさらに含む、医療装置。
【請求項２１】
請求項４に記載の医療装置において、
インヴィヴォで６週間未満に前記薬物放出を効果的に調節するための、浸透活性賦形剤、
をさらに含む、医療装置。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の背景〕
１．発明の分野
本発明は、植え込み型医療装置からの、制御された、均等な短期間薬物放出のための持続性薬物送達システムに関する。該薬物送達システムは、少なくとも１つの薬理学的および／または生物学的に活性な化合物を組み込み、組み込まれた薬理学的および／または生物学的に活性な化合物を、植え込み後０〜６週間以内、より好ましくは植え込み後２〜６週間の間に実質的にすべて放出するように設計された、生体適合性マトリックスを含む。心筋梗塞後の再潅流などの特別な適用のためには、持続性薬物放出期間は１〜２週間であってよい。該生体適合性マトリックスは生体吸収性であってよく、含まれている薬物が放出された後は完全に吸収されてもよい。また、そのようなコーティングを施す方法、および血管形成術後の再狭窄などの局所血管障害を治療するための方法も開示する。
【０００２】
２．関連技術の説明
制御型薬物送達は、最近承認されたデポ型ルプロリド（Luprolide depots）およびデポ型ニュートロピン（Nutropin depots）などの制御型送達製品の成功の中核をなすものである。うまく設計された制御型薬物送達システムの利益を大いに享受する薬物装置複合製品の１つに、薬剤溶出性ステント（ＤＥＳ）がある。シロリムス溶出性冠動脈ステントである、Ｃｙｐｈｅｒ（Cordis Corporation, a Johnson and Johnson Companyから入手可能）、およびパクリタキセル溶出性ステントである、ＴＡＸＵＳ（Boston Scientific Corporationから入手可能）を含む、現在市販されている製品はすべて、ステント表面からの薬物溶出を調節するために、生物学的に安定なポリマーコーティングを使用している。ＣｏＳｔａｒ（Conor Medsystems Inc.から入手可能）などの新世代のＤＥＳは、ステント支柱上の貫通ウェルまたは穴を薬物送達貯蔵部として利用している。
【０００３】
ステントは、血管内インプラントの一種であり、血管の機械的支持を提供し、血管形成術中または術後に流路を維持または再確立するために、血管中に永続的に挿入するように拡張することができる、通常は一般に管状の形で格子を有する、連結エレメント管状構造体である。ステントの支持構造は一般に、金属または合金でできており、血管形成術後の望ましくない血管リモデリングプロセスに対応するために設計されている。ＣｏＳｔａｒステント（Conor Medsystems製）などの新規のステント設計もまた、ステントのインヴィヴォ（in vivo）における薬物担持および放出能力を促進するために、ステント中に穴またはウェルを有する。
【０００４】
バルーン式血管形成術および／またはステント植え込み後の血管壁の治癒過程において、血管形成術およびステントインプラントによる損傷により引き起こされる炎症は、ステント内部での平滑筋細胞の増殖および再生の原因となることが多く、従って流路を部分的に閉鎖する可能性があり、またその結果として、血管形成術／ステント治療の有益な効果を低減するか、なくしてしまう恐れがある。このプロセスは、再狭窄と呼ばれている。損傷を受けた血管の治癒、ならびに平滑筋細胞の遊走および増殖が原因で起こる新生内膜増殖の阻止は、２〜４週間持続する可能性がある。これらの病理学的プロセスは、薬剤溶出性ステントなどの支持構造を介して送達されることが多い、ラパマイシンまたはパクリタキセルなどの強力な薬剤の介入を必要とする。
【０００５】
また、ステント表面またはステント表面に塗布された任意のコーティングの最小限の血栓性の性質が原因で、新しく植え込まれたステント内部に血餅が形成される可能性もある。従って、ステントから、ヘパリンおよびシロスタゾールなどの不溶化した抗血栓薬をゆっくりと溶出させることが望ましい。植え込み型装置が完全に内皮化する前の、ステント植え込みの初期に、低濃度の薬物を溶出させることが非常に望ましい。このプロセスは、通常ならば約２〜６週間以内に起こり、該インプラント表面の組成、該インプラント中またはインプラント上に装填された薬物の性質、および他の因子により大いに影響を受ける。潜在的な急性および亜急性ステント血栓症に対処するためには、薬理学的および生物学的に活性な別の化合物が必要となろう。
【０００６】
生物活性剤を含有し、血栓症または再狭窄を軽減または阻止するために設計された、ステントコーティングが知られている。かかる生物活性剤は、植え込み前にステントエレメントの表面に付着させた生体耐久性または生体分解性（bio-erodable）のポリマーマトリックスのいずれかに分散または溶解させてよい。植え込み後、該生物活性剤は、ポリマーマトリックスから、および好ましくは、周囲組織へと様々な長さの時間をかけて拡散する。該ポリマーがー生体分解性である場合、拡散プロセスを介する薬物放出に加えて、該ポリマーが分解または溶解するにつれて該生物活性剤も放出されてよく、周囲組織環境が該薬剤をすぐに利用しやすくなる。長期間にわたり薬物を溶出させる生体分解性ステントおよび生体耐久性ステントは、当技術分野で公知である。
【０００７】
表面コーティングとして用い得るヘパリン、ならびに他の抗血小板薬または抗血栓溶解薬は公知であり、血栓症を軽減するためにステント表面に化学的に結合させてよい。ヘパリン化された表面は、ステント表面上への血小板（トロンビンの前駆体）の付着を阻止することにより、ヒトでの血液−凝固カスケードを妨げることが知られている。ヘパリンによりコーティングされた表面、およびコーティング内部に貯蔵された有効薬剤の両方を含むステントが記載されている。例えば、米国特許第６，２３１，６００号、および同第５，２８８，７１１号を参照。
【０００８】
最近になって、平滑筋細胞および内皮細胞の増殖を両方とも抑制することが報告されている免疫抑制剤ラパマイシンが、ステント上のポリマーコーティングから送達された場合に、再狭窄に対する有効性が向上することが示されている。例えば、米国特許第５，２８８，７１１号、および同第６，１５３，２５２号を参照。
【０００９】
一般通念では、再狭窄および類似の疾患を抑制するために選択された化合物を含むステントコーティングは、コーティングから放出される場合、最低４〜８週間よりも長い期間にわたって実質的に連続して治療用量を提供しなくてはならない。そのような長期間にわたり放出されるためには、該化合物は、平滑筋細胞増殖の阻害に対して低用量で有効でなくてはならないと考えられる。血管内腔の内部表面を覆う内皮細胞は、通常、血管形成術および／またはステント挿入プロセスにより、ある程度損傷を受ける。同じ化合物または別の化合物は、血管ホメオスタシスへ戻し、血管壁と血管を流れる血流の間の正常かつ重要な相互作用を促進するために、血管内腔内部の内皮細胞を再確立させなくてはならない。この一連の考えは、現世代の薬剤溶出性ステントの設計に反映されている。例えば、Ｃｙｐｈｅｒの場合は、組み込まれた薬物は９０日間をかけて放出される。ＴＡＸＵＳの場合は、パクリタキセル放出の初期バーストの後、該薬物は数ヶ月間、低用量で放出され続ける。他のほとんどの現世代および次世代の薬剤溶出性ステントはすべて、１ヵ月を超える、より長期間の薬物放出期間をもたらすことを目的としている。最近になって、遅発性および超遅発性ステント血栓症は、血管壁内に強力な薬物が長期間にわたり存在することと関連している可能性があることが示唆されている。
【００１０】
その対極として、組み込まれた薬物はすべて、最初の１週間のうちに放出されてもよい。Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ製のゾタロリムス放出ステントであるｅｎｄｅａｖｏｒは、植え込み後第１日のうちに装填された薬物の約６０〜７０％を放出し、実質的にそのペイロードのすべてを第１週のうちに放出する。この、速い非制御型の薬物放出速度は、臨床試験において観察される遅発性のデータがない割合が高い原因である。
【００１１】
従って、薬物成分の長期にわたる存在により血管の内皮化にマイナスの影響を与えるという潜在的な不利な点を取り除きながらも、血管形成術および／またはステント植え込みに関連するすべての病理学的プロセスに適切に対処するために、制御された持続的な方法で約０〜６週間にわたり装填された薬物を送達することのできる、うまく設計された薬物送達システムを開発する必要性がある。
【００１２】
医療装置からの治療化合物の放出期間に加えて、薬物放出全期間のうちの１日といった単位時間あたりの医療装置からの薬物放出量も同様に重要である。これは、単に薬物含量すべてを短期間のうちにダンピングする場合ではなく、むしろ１日などの単位時間あたりの均等な制御型薬物放出の場合である。これは、計画が正常に機能するための放出期間に関して必要とされる、短期放出プロフィールである。例えば、薬物−装置複合製品からの、薬物の初期バースト後の均等かつ持続的な薬物放出が非常に望ましく、そのような放出と所与の適応症に対する薬物の所望の治療効力との間には正の相関が認められる。心筋梗塞後のインターベンショナルな心蘇生など、選択された新たな適用に対しては、薬物−装置複合製品からの比較的速く均等な薬物放出が非常に望ましい。
【００１３】
従って、初期バースト後、全期間にわたり１日あたり均等な単位用量で、０〜６週間以内に完全に薬物を放出することのできる薬物−装置複合製品の設計が求められている。
【００１４】
〔発明の概要〕
本発明は、上記に簡潔に記載されたような現行の装置に関連する制限を克服するものである。
【００１５】
１つの態様によれば、本発明は調節された薬物放出をするように構成された医療装置に関する。該医療装置は、単位時間あたりに持続的かつ制御された速度で６週間以内に１以上の生物活性剤を放出するように構成された植え込み型装置を備えている。
【００１６】
様々な例示的な実施態様において、薬理学的に活性な化合物の組み合わせとしては、ラパマイシンおよびその類似体、および誘導体、ならびにヘパリンおよびシロスタゾールなどの抗血栓薬が挙げられる。例示的な抗血栓薬としては：アセノクマロール、クロリンジオン、ジクマロール（Dicumarol）、（ジクマロール（Dicoumarol））、ジフェナジオン、ビスクマ酢酸エチル（Ethyl biscoumacetate）、フェンプロクモン、フェニンジオン、チオクロマロール、ワルファリンなどのビタミンＫアンタゴニスト；抗トロンビンＩＩＩ、ベミパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、エノキサパリン、ヘパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、スロデキシド、チンザパリンなどのヘパリングループの抗血小板凝集阻害剤；アブシキシマブ、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アロキシプリン、ベラプロスト、ジタゾール、カルバサラートカルシウム(Carbasalate calcium)、クロリクロメン、クロピドグレル、ジピリダモール、エプチフィバチド、インドブフェン、イロプロスト、ピコタミド、プラスグレル、プロスタサイクリン、チクロピジン、チロフィバン、トレプロスチニル、トリフサール(Trifusal)などの他の血小板凝集阻害剤；アルテプラーゼ、アンクロド、アニストレプラーゼ、ブリナーゼ、ドロトレコギンα、フィブリノリジン、プロテインＣ、レテプラーゼ、サルプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼなどの酵素の抗凝固剤；アルガトロバン、ビバリルジン、ダビガントラン(Dabigantran)、デシルジン、ヒルジン、レピルジン、メラガトラン、キシメラガトランなどの直接トロンビン阻害剤；およびダビガトラン（Dabigatran）、デフィブロチド(Defibrotide)、デルマタン硫酸、フォンダパリヌクス、リバロキサバン（Rivaroxaban）などの他の抗血栓薬が挙げられる。
【００１７】
他の様々な例示的な実施態様では、心筋のために有益な薬剤として、エリスロポエチン（ＥＰＯ，プロクリット）、インスリン、ならびにモルヒネまたはモルヒネ誘導体およびその類似体、アデノシンまたはアデノシン類似体もしくはその誘導体が挙げられる。
【００１８】
さらに他の様々な例示的な実施態様では、薬物放出速度を上げるために、および所望により、薬物が枯渇した時点での薬物担体マトリックスの吸収時間を速くするために、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）リストに記載されているもののような、医薬上許容される添加剤をコーティングマトリックスに加えてもよい。
【００１９】
前述の、およびその他の、本発明の特徴および利点は、添付図面で示されるように、以下の本発明の好ましい実施形態のより詳しい説明から明らかとなろう。
【００２０】
〔好ましい実施形態の詳細な説明〕
本発明の植え込み型医療装置から、制御して均等に短期間で薬物を放出させるための持続性薬物送達システムは、制御された持続的な様式で、約０〜約６週間の間にわたり、装填された薬物を送達するよう設計されている。薬物放出期間に加えて、断続的な放出速度、または所与の期間にわたる放出速度もまた、制御されるべきである。
【００２１】
本発明の植え込み型医療装置から、制御して均等に短期間で薬物を放出させるための持続性薬物送達システムは、血管疾患を効果的に予防および治療するために使用されてよい。血管疾患の治療において利用される様々な医療用治療装置は、最終的にはさらなる合併症を誘発する可能性がある。例えば、バルーン式血管形成術は、動脈の中を通る血流を増加させるために用いられる処置であり、冠動脈血管の狭窄のための主たる治療法である。しかしながら先に述べたように、該処置は一般に血管壁にある程度の損傷をもたらし、その結果、後の時点で問題を悪化させる恐れがある。他の処置および疾患が同じような損傷をもたらす可能性があるにもかかわらず、本発明の例示的な実施形態では、経皮経管的冠動脈形成術、ならびに動脈、静脈および他の体液を運ぶ管路の接合などを含む、他の類似の動脈／静脈処置後の、再狭窄および関連の合併症の治療に関して説明する。
【００２２】
本発明の例示的な実施形態は、経皮経管的冠動脈形成術後の再狭窄および関連の合併症の治療に関して説明されているが、薬物／薬物の組み合わせの局所送達が様々な医療装置を利用して幅広い種類の疾患を治療するために、または装置の機能および／または寿命を向上させるために用いられ得ることに注目することが重要である。例えば、白内障手術の後に視力を回復させるために配置される眼内レンズは、二次的な白内障の形成により障害を起こすことが多い。後者はレンズ表面上における細胞の過剰増殖の結果であることが多く、その装置に１種類以上の薬物を結合させることにより最小限に抑えることができる可能性がある。装置内、装置上、および装置周囲における組織の内部増殖またはタンパク性物質の堆積により故障することが多い別の医療装置、例えば、水頭症用シャント、透析グラフト、人工肛門袋取り付け器具、耳ドレナージ管、ペースメーカーおよび植え込み型除細動器用リード線などもまた、上記のような装置−薬物を組み合せる方法により利益を得ることができる。組織または器官の構造および機能を改善するために役立つ種々の装置もまた、適切な１種類以上の薬剤との組み合わせにおいて種々の有益性を示すことができる。例えば、植え込まれた装置の安定化の促進のための、整形外科装置の骨結合性の改善は、骨形態形成タンパク質などの種々の薬剤と組み合わせることにより達成されうる可能性がある。同様に他の外科用装置、縫合糸、ステープル、吻合装置、椎骨ディスク、骨ピン、縫合糸アンカー、止血用バリア、クランプ、ねじ、プレート、クリップ、血管インプラント、組織接着剤および密封材（sealants）、組織支持骨格部材、種々の包帯、骨置換材、内腔内装置、および血管支持材もまた、この薬物−装置の組み合わせ方法を用いて患者の利益を高めることができる。血管周囲ラップは、単独、または他の医療装置との組み合わせにおいて特に有利である可能性がある。該血管周囲ラップは、治療部位にさらなる薬物を供給することができる。本質的に、いずれの種類の医療装置も薬物または薬物の組み合わせを用いて何らかの方法でコーティングすることができ、これは該装置または医薬品の単独の使用よりも治療効果を高める。
【００２３】
様々な医療装置に加えて、これらの装置上のコーティングを用いて治療薬および医薬品を送達してもよく、治療および医薬品としては：ビンカアルカロイド類（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）などの天然産物、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン類（epidipodophyllotoxins）（すなわち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質類（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシン）、アントラサイクリン類、ミトキサントロン、ブレオマイシン類、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン、酵素類（Ｌ−アスパラギンを全身代謝し、自己のアスパラギンを合成する能力を持たない細胞を破滅させるＬ−アスパラギナーゼ）などの抗増殖剤／細胞分裂抑制剤類；Ｇ（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤などの抗血小板薬およびビトロネクチン受容体拮抗剤類；ナイトロジェンマスタード類（メクロレタミン、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミン類およびメチルメラミン類（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルスルホネート類−ブスルファン、ニトロソ尿素類（nirtosoureas）（カルムスチン（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン類−ダカルバジニン（trazenes − dacarbazinine）（ＤＴＩＣ）などの抗増殖／細胞分裂抑制アルキル化剤；葉酸類似体類（メトトレキセート）、ピリミジン類似体類（フルオロウラシル、フロクスウリジン、およびシタラビン）、プリン類似体類および関連阻害剤類（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン｛クラドリビン｝）などの抗増殖／細胞分裂抑制抗代謝剤類；白金配位錯体類（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン類（すなわち、エストロゲン）；抗凝固剤類（ヘパリン、合成ヘパリン塩類、およびその他のトロンビン阻害剤類）；線維素溶解剤類（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走剤；抗分泌剤（ブレベルジン（breveldin））；抗炎症薬、たとえば副腎皮質ステロイド類（コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、およびデキサメタゾン）、非ステロイド剤類（サリチル酸誘導体、すなわち、アスピリン；パラ−アミノフェノール誘導体、すなわちアセトアミノフェン；インドールおよびインデン酢酸類（インドメタシン、スリンダク、およびエトダラック（etodalac））、ヘテロアリール酢酸類（トルメチン、ジクロフェナックおよびケトロラック）、アリールプロピオン酸類（イブプロフェンおよび誘導体類）、アントラニル酸類（メフェナム酸およびメクロフェナム酸）、エノール酸類（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、およびオキシフェンタトラゾン（oxyphenthatrazone））、ナブメトン、金化合物類（オーラノフィン、オーロチオグルコース、金ナトリウムチオリンゴ酸）；免疫抑制剤類（シクロスポリン、タクロリム���（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；血管形成剤類：血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）；アンジオテンシン受容体遮断薬類；一酸化窒素供与体類；アンチセンス・オリゴヌクレオチド類（antisense oligionucleotides）およびそれらの組合せ；細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、および成長因子受容体シグナル伝達キナーゼ阻害剤類；レテノイド類（retenoids）；サイクリン／ＣＤＫ阻害剤；ＨＭＧコエンザイムレダクターゼ阻害剤（スタチン類）；およびプロテアーゼ阻害剤類が挙げられる。
【００２４】
前述のように、バルーン式血管形成術と共に冠動脈ステントの植え込みを行うことは、急性の血管閉塞の治療において極めて有効であり、再狭窄のリスクを低減する可能性がある。血管内超音波検査に関する諸研究(Mintz et al., 1996)では、冠動脈ステント植え込みが血管の狭窄を有効に抑制すること、およびステント植え込み後の術後内腔損失の大部分はプラークの増殖によるものであり、恐らく新生内膜過形成と関連していることを示唆している。この冠動脈ステント植え込み後の術後内腔損失は、従来のバルーン式血管形成術後に観察される頻度のほぼ２倍である。従って、ステントが再狭窄プロセスの少なくとも一部分を阻止する限りは、平滑筋細胞の増殖を阻止し、炎症を軽減し、かつ血液凝固を軽減するか、または、多様なメカニズムにより平滑筋細胞の増殖を阻止し、ステントと組み合わせることによって炎症を軽減すると共に血液凝固の軽減する、種々の薬物、薬剤または化合物の組み合わせが、血管形成術後の再狭窄に対する最も有効な治療を提供する可能性がある。同種または異種の薬物／薬物の組み合わせの局所送達と、種々の薬物、薬剤または化合物の全身性の使用との組み合わせも、有益な治療の選択肢を提供する可能性がある。
【００２５】
ステントからの薬物／薬物の組み合わせの局所送達は、以下のような利点、すなわち、ステントの支持骨格作用による血管の反跳およびリモデリングの阻止、新生内膜過形成または再狭窄の多くの発生要素の阻止、ならびに炎症および血栓症の軽減という利点を有している。このようなステント処理した冠動脈への種々の薬物、薬剤、または化合物の局所投与は、さらなる治療上の利点を有する可能性もある。例えば、種々の薬物、薬剤、または化合物のより高い組織濃度は、全身投与よりもむしろ局所送達を用いることにより達成できる。さらに、全身投与よりも局所送達を用いることにより、より高い組織濃度を維持しながら全身毒性の低減を達成できる。また、全身投与よりもむしろステントからの局所送達を用いることによって、１回の処置でより良い患者コンプライアンスが十分に得られる可能性がある。組み合わせ薬物、薬剤、および／または化合物を用いる療法のさらなる利点は、治療用の種々の薬物、薬剤、または化合物それぞれの用量を少なくできることであり、それにより、それらの毒性を制限すると共に、再狭窄、炎症および血栓症の軽減が依然として達成できる。従って、局所的なステントに基づく治療法は、抗再狭窄性、抗炎症性、抗血栓性の種々の薬物、薬剤、または化合物の治療可能比(有効性／毒性)を改善する１つの手段である。
【００２６】
経皮経管的冠動脈形成術の後に利用できる、多数の異なるステントが存在する。本発明に従って、様々なステントを利用することができるが、簡明化のために、本発明の例示的な実施形態では、数種類のステントが説明されている。当業者ならば、本発明に関連して任意の数のステントが利用可能であることを認識するであろう。さらに、上述したように、他の医療装置も利用可能である。
【００２７】
ステントは、閉塞を開通させるために管路の内腔内に留置される管状の構造体として一般的に用いられている。一般に、ステントは非拡張状態の形で内腔内に挿入され、次にその位置（in situ）で自律的に、または第２の装置の補助により拡張する。典型的な拡張方法は、血管壁部の構成要素に付随している種々の障害物を剪断および崩壊させ、拡張状態の内腔を得るために、狭窄した血管または体内通路の中で膨張させる、カテーテルを取り付けた血管形成用バルーンを使用することにより行われる。
【００２８】
図１は、拡張可能型医療装置により組織に送達するための有益な薬剤が含まれている複数の穴を有する、拡張可能型医療装置を説明する。図１に示される該拡張可能型医療装置１００は、円筒形の拡張可能型装置を形成するために材料の管から切り取られる。該拡張可能型医療装置１００は、複数の架橋要素１０４により相互連結される複数の円筒形の部分１０２を有する。該架橋要素１０４は、配置部位に向かって血管系の曲がりくねった通路を通過する際に該組織支持装置を軸方向に曲げ、また、支持される内腔の湾曲に一致させる必要がある場合に、該装置を軸方向に曲げることを可能にする。円筒形の管１０２はそれぞれ、延性のある蝶番１１０および環状の支柱１１２により相互連結されている、細長い支柱１０８の網目により形成されている。該医療装置１００の拡張時には、延性のある蝶番１１０は変形するが、支柱１０８は変形しない。該拡張可能型医療装置の１つの実施例のさらなる詳細は、米国特許第６，２４１，７６２号に記載されており、参照してその全文を本明細書に組み入れる。
【００２９】
図１に示されるように、細長い支柱１０８および環状の支柱１１２は開口部１１４を含み、そのうちのいくつかには該拡張可能型医療装置が植え込また内腔に送達するための有益な薬剤が含まれている。さらに、図５に関して以下に説明されるように、架橋要素１０４などの該装置１００の他の部分も開口部を有してよい。該開口部１１４は、装置の拡張時に、開口部が変形せず、破砕、放出、またはそうでなければ損傷されたりする危険なしに有益な薬剤が送達されるように、支柱１０８などの該装置１００の変形しない部分に設けられるのが好ましい。有益な薬剤を開口部１１４内に装填する方法の１つの実施例に関するさらなる説明は、２００１年９月７日出願の米国特許出願第０９／９４８，９８７号に記載されており、参照してその全文を本明細書に組み入れる。
【００３０】
図で示された本発明の例示的な実施形態は、開口部１１４内部の有益な薬剤の配置を最適化するために有限要素解析および他の技術を用いることにより、さらに改良することができる。基本的には、該開口部１１４の形状および位置は、延性のある蝶番１１０に対する支柱の比較的高い強度および剛性を保ちながら空隙の容量を最大化するために、変更されてよい。本発明の好ましい例示的な一実施形態によれば、該開口部は少なくとも３．２×１０−３ｍｍ２（５×１０−６平方インチ）の面積を有し、好ましくは少なくとも４．５×１０−３ｍｍ２（７×１０−６平方インチ）である。一般に、該開口部は有益な薬剤により約５０％〜約９５％が満たされている。
【００３１】
図１は、「ホット・エンド(hot ends)」を有する拡張可能型医療装置１００、またはエッジ効果再狭窄を治療および軽減するために装置端部の開口部１１４中に供給された有益な薬剤に関して説明する。装置の中央部に残る開口部１１４は、空であってよく（図のように）、またはより低濃度の有益な薬剤を含んでいてもよい。
【００３２】
図２は、複数の開口部２３０を有する拡張可能型医療装置２００の別の例示的な実施形態を説明し、該装置の中央部分にある開口部２３０ｂは、有益な薬剤で満たされ、および該装置のエッジにある開口部２３０ａは空のままである。図２の該装置は、「クール・エンド(cool ends)」を有していると称される。
【００３３】
最初のステント植え込み処置に追加のステントを補充しなくてはならない場合、エッジ効果再狭窄の軽減のための使用に加えて、図２の拡張可能型医療装置２００は、図１の拡張可能型医療装置１００、または別の薬物送達ステントと併せて使用してもよい。例えば、場合によっては、「ホット・エンド」を有する図１の装置１００、または薬物が均一に分布している装置が不適切に植え込まれるかもしれない。医師が、該装置が内腔の十分な部分を覆うものではないと判定した場合、既存の装置の一方の端に追加の装置を加えてもよく、既存の装置とわずかに重なってもよい。追加の装置が植え込まれる場合、医療装置２００の「クール・エンド」が該装置１００と２００の重複部分における有益な薬剤の二重投薬を防ぐことができるように図２の該装置２００が使用される。
【００３４】
図３は、拡張可能型医療装置３００の様々な穴に様々な有益な薬剤が位置付けされている、本発明のさらに別の例示的な実施形態を説明する。第一の有益な薬剤は該装置の端部にある穴３３０ａ中に供給され、第二の有益な薬剤は該装置の中央部分にある穴３３０ｂ中に供給される。この有益な薬剤は、様々な薬物、様々な濃度の同じ薬物、または同じ薬物の様々な種類を包含してよい。図３の例示的な実施形態は、「ホット・エンド」または「クール・エンド」のいずれかを備えた拡張可能型医療装置３００を提供するために使用されてよい。
【００３５】
好ましくは、第一の有益な薬剤を含む穴３３０ａを含む装置３００のそれぞれの端部は、少なくとも１個の穴から最大で端部から約１５個の穴まで延びる。この距離は、拡張されていない装置のエッジから約０．１２７〜２．５４ｍｍ（約０．００５〜約０．１インチ）に相当する。第一の有益な薬剤を含む該装置３００のエッジからの距離は、好ましくは、約１セクションであり、ここで、１セクションとは架橋要素と架橋要素との間であると定義される。
【００３６】
様々な薬物を含む様々な有益な薬剤は、ステント中の様々な開口部に配置されてよい。このことは、単一のステントから任意の所望の送達形態で２以上の有益な薬剤を送達することを可能にする。あるいは、同種類の薬物を様々な濃度で含む様々な有益な薬剤を、様々な開口部に配置してもよい。このことは、均一でない装置構造を用いて薬物を組織に均一に分布させることを可能にする。
【００３７】
本明細書に記載の該装置中に供給された２以上の様々な有益な薬剤には、（１）様々な薬物；（２）様々な濃度の同種類の薬物；（３）様々な放出速度、例えば様々なマトリックス浸食速度の同種類の薬物；または（４）様々な形態の同種類の薬物が含まれてよい。異なる放出速度の同種類の薬物を含んで処方された様々な有益な薬剤の例では、様々な形態の溶出プロフィールを達成するための様々な担体を使用してよい。同種類の薬物の様々な形態の例の一部には、それぞれ異なる親水性または親油性を有する薬物の形態が含まれる。
【００３８】
図３の装置３００の１つの例において、該装置の端部の穴３３０ａには高親油性の薬物を含む第一の有益な薬剤が装填され、該装置の中央部分の穴３３０ｂには、低親油性の薬物を含む第二の有益な薬剤が装填される。「ホット・エンド」の第一の高親油性の有益な薬剤は、周囲組織により容易に拡散し、エッジ効果再狭窄を軽減させる。
【００３９】
該装置３００は、有益な薬剤が、第一の薬剤から第二の薬剤へと突然移行する遷移線を有してよい。例えば、該装置の端部から１．２７ｍｍ（０．０５インチ）以内のすべての開口部は第一の薬剤を含んでよく、残りの開口部は第二の薬剤を含んでよい。あるいは、該装置の第一の薬剤と第二の薬剤は段階的に移行してもよい。例えば、該開口部中の薬物の濃度は該装置端部に向かって徐々に増加（または減少）してもよい。もう１つの例では、該装置の端部に向かうにつれて、該開口部中の第一の薬物の量が増加し、一方、該開口部の第二の薬物の量は減少する。
【００４０】
図４は、拡張可能型医療装置４００において、該装置中の異なる開口部４３０ａ、４３０ｂ中に、異なる有益な薬剤が交互にまたは散在して位置付けされる、さらに別の例示的な実施形態を説明する。この方法において、該装置により支持される全領域または一部の領域の組織に、複数の有益な薬剤が送達され得る。この例示的な実施形態は、有益な薬剤間の相互作用または安定性の問題により、該装置中に装填するためのこの複数の薬剤の組み合わせを単一の組成物にすることができない場合における、複数の有益な薬剤の送達のために有用である。
【００４１】
様々な特定の領域の組織において様々な薬物濃度を達成するための、様々な開口部における様々な有益な薬剤の使用に加えて、様々な開口部中における様々な有益な薬剤の装填は、拡張された構造において拡張可能型医療装置の開口部の分布が不均一な場合において、送達される有益な薬剤のより均一な空間分布を提供するために用いられてよい。
【００４２】
様々な開口部中の様々な薬物の、散在または交互的配置法での使用は、同じポリマー／薬物マトリックス組成物中に配合された場合には送達することができないことがある、２つの異なる薬物の送達を可能にする。例えば、薬物それら自体が望ましくない相互作用をする可能性がある。あるいは、２つの薬物がマトリックスを形成するための同じ種類のポリマーと、またはポリマー/薬物マトリックスを該開口部中に送達するための同じ種類の溶媒と、適合しない可能性がある。
【００４３】
さらに、異なる開口部中に異なる薬物を散在的配置で有する図４の例示的な実施形態は、同じ医療装置またはステントから全く異なる所望の放出速度を有する異なる薬物を送達するための能力、および個々の薬剤の作用機序および特性に応じて放出速度を最適化するための能力を提供する。例えば、薬剤の水への溶解度は、ポリマーまたは他のマトリックスからの薬剤の放出に大きく影響する。水溶性の非常に高い化合物は一般に、ポリマーマトリックスから非常に速く送達されるのに対して、親油性薬剤は同じマトリックスからより長い時間をかけて送達される。従って、親水性薬剤と親油性薬剤が二重の薬物組み合わせとして医療装置から送達される場合、同じポリマーマトリックスから送達されるこれら２つの薬剤に関して所望の放出プロフィールを達成することは難しい。
【００４４】
図４のシステムは、同じステントからの親水性および親油性薬物の容易な送達を可能にする。さらに、図４のシステムは、２種類の薬剤を２つの異なる放出速度および／または投与期間で送達することを可能にする。２つの薬物の最初の２４時間におけるそれぞれの初期放出、最初の２４時間後の放出速度、全投与期間、および任意の他の放出特性は、独立に制御することができる。例えば、第一の有益な薬剤の放出速度は、最初の２４時間に送達される薬物の少なくとも４０％（好ましくは、少なくとも５０％）として送達されるように調整されてよく、第二の有益な薬剤は、最初の２４時間に送達される薬物の２０％未満（好ましくは、１０％未満）として送達されるように調整されてよい。第一の有益な薬剤の投与期間は約３週間以内（好ましくは、２週間以内）であってよく、第二の有益な薬剤の投与期間は約４週間またはそれ以上であってよい。
【００４５】
インターベンション後の再狭窄または閉塞の再発は、生物学的プロセスの組み合わせまたは連続に伴って生じる。これらのプロセスには、血小板およびマクロファージの活性化が含まれる。サイトカインおよび増殖因子は平滑筋細胞の増殖および遺伝子のアップレギュレーションの一因となり、メタロプロテイナーゼは細胞増殖、細胞外マトリックスのリモデリング、および平滑筋細胞の遊走を引き起こす。薬物の組み合わせによりこれらの複数のプロセスに対処する薬物療法は、最も効果的な抗再狭窄療法である可能性がある。本発明は、そのような効果的な組み合わせ薬物療法を達成するための手段を提供する。
【００４６】
２種類の薬物を散在的または交互に配置された穴から送達するために有益なシステムの１つの例は、抗増殖性薬剤または抗遊走性薬剤と併用する、抗炎症薬または免疫抑制薬の送達である。再狭窄に関与する複数の生物学的プロセスを標的にするために、これらの薬剤の他の組み合わせもまた、用いられてよい。抗炎症薬は、血管形成術およびステント植え込みに対する血管の最初の炎症反応を軽減し、最初は高速で送達され、続いて、炎症反応を促進するマクロファージの発達のピークと一致するように約２週間の間、ゆっくりと送達される。抗増殖性薬剤は、平滑筋細胞の遊走および増殖を軽減するために、比較的等しい速度で、より長期間にわたり送達される。
【００４７】
以下の表は、薬物を医療装置中の異なる開口部に配置することにより達成される、いくつかの有用な２つの薬物の組み合わせ療法を説明する。
【００４８】
【表１】
2008264527.tif 000003
【００４９】
異なる開口部中への種々の薬物の配置は、薬物の疎水性(hydrophobilicity)または疎油性(lipophobicity)にかかわらず、特定の薬剤に放出速度を合わせることを可能にする。親油性薬物の、実質的に一定または線形の放出速度の送達のための一部の配置の例は、２００４年１２月２３日公開のＷＯ０４／１１０３０２号に記載されており、参照してその全文を本明細書に組み入れる。親水性薬物の送達のためのいくつかの配置の例は、２００４年５月２７日公開のＷＯ０４／０４３５１０号に記載されており、参照してその全文を本明細書に組み入れる。上記に記載された親水性薬物には、ＣｄＡ、グリーベック、ＶＩＰ、インスリン、およびアポＡ−１ミラノが含まれる。上記に記載された親油性薬物には、パクリタキセル、エポチロンＤ、ラパマイシン、ピメクロリムス、ＰＫＣ−４１２、およびデキサメタゾンが含まれる。ファルグリタザールは、部分的に親油性(liphophillic)、および部分的に親水性である。
【００５０】
再狭窄に関与する異なる生物学的プロセスに対処するための複数の薬物の送達に加えて、本発明は、異なる疾病の治療のために同じステントから２つの異なる薬物を送達してもよい。例えば、ステントは、再狭窄の治療のために一組の開口部からパクリタキセルなどの抗増殖性またはｌｉｍｕｓ系薬物を送達しながら、急性心筋梗塞の治療のために他の開口部からインスリンなどの心筋保護薬を送達してもよい。
【００５１】
多くの公知の拡張可能型装置および図５に示された該装置に関して、該装置５００の被覆率は、架橋要素５１４における被覆率よりも該装置の円筒形の管部分５１２における被覆率のほうが大きい。被覆率は、該装置が配置される内腔の面積に対する該装置の表面積の割合として定義される。さまざまな被覆率の装置が該装置中の開口部に含まれた有益な薬剤の送達のために使用される場合、円筒形の管部分５１２に隣接する組織に送達される有益な薬剤濃度は、架橋要素５１４に隣接する組織に送達される有益な薬剤濃度よりも高い。装置の構造における長さ方向の変化、および一様でない有益な薬剤の送達濃度をもたらす装置被覆率における他の変化に対処するために、有益な薬剤の濃度は、組織全体にわたって有益な薬剤がより均一に分布するように、該装置の様々な部分の開口部において変化してよい。図５に示された例示的な実施形態の場合、管部分５１２の開口部５３０ａは、架橋要素５１４中の開口部５３０ｂよりも、より低い薬物濃度の有益な薬剤を含む。薬剤送達の均一性は、薬物濃度、開口部の直径または形状、開口部中の薬剤量（すなわち薬剤が入っている開口部の割合）、マトリックス材料、または薬物の形態を変化させることを含む、様々な方法で達成されてよい。
【００５２】
異なる開口部中の異なる有益な薬剤の使用のための適用のもう１つの例は、血管の分岐部における使用のために構成された、図６に示される拡張可能型医療装置６００である。分岐装置は、血流を血管の側枝に流すために位置付けされた側面の穴６１０を含む。分岐装置の１つの例は、米国特許第６，２９３，９６７号に記載されており、参照してその全文を本明細書に組み入れる。該分岐装置６００は、該装置の残りの部分を形成する横材（beams）の規則正しい模様を中断する側面の穴特徴部６１０を含む。分岐の周りの領域は特に再狭窄に関して問題の多い領域であるので、必要ならば増加させた濃度の薬物を送達するために、該装置６００の側面の穴６１０を取り囲む領域の開口部８３０ａにおいて、抗増殖性薬物の濃度を増加させてよい。側面の開口部から離れた領域の残りの開口部６３０ｂは、より低濃度の抗増殖性薬物とともに有益な薬剤を含む。分岐穴を取り囲む領域へ送達される増加させた抗増殖性薬物は、異なる薬物を含む異なる有益な薬剤、またはより高い濃度の同種類の薬物を含む異なる有益な薬剤により提供されてよい。
【００５３】
血管壁の治療のための拡張可能型医療装置の壁面（mural side）または反内腔側（abluminal side）への様々な有益な薬剤の送達に加えて、有益な薬剤は、血栓症を予防または軽減するために拡張可能型医療装置の内腔側（luminal side）へ送達されてよい。該装置の内腔側から血流中へ送達されるか血流に接触する薬物は、該装置の近位端または該装置の遠位端に位置してよい。
【００５４】
拡張可能型医療装置において、様々な有益な薬剤を様々な開口部中へ装填するための方法には、浸漬およびコーティングなどの公知の技術、ならびに公知の圧電型マイクロジェット技術も含まれてよい。マイクロインジェクション装置は、２種類以上の液体の有益な薬剤の正確な量を拡張可能型医療装置上の正確な位置に送達するために、公知の方法でコンピューター制御されてよい。例えば、複式の薬剤噴射装置は、２つの薬剤を同時または連続して該開口部内に送達してよい。有益な薬剤が拡張可能型医療装置内の貫通開口部に装填されるとき、貫通開口部の内腔側は、装填時には、例えば溶媒と一緒に、有益な薬剤を液体の形態で送達することを可能にする、弾力性のある心棒により遮断されてよい。この有益な薬剤はまた、手動インジェクション装置により装填されてもよい。
【００５５】
上記のステントの例示的な実施形態は、穴またはウェルを利用するが、種々の薬物は一般にポリマーマトリックスまたは媒体中に組み込まれ、次に穴またはウェル中に組み込まれる。溶出制御に関する以下の原理は、上記のステントのコンセプト、または以下の表面コーティングに適用できる。言い換えれば、本明細書に記載の薬物溶出を制御するための技術は、薬物／ポリマーの組み合わせがどのように適用されようが関係なく、任意のステントデザインに適用可能である。
【００５６】
１以上の薬物が組み込まれる基質またはマトリックスを形成するポリマーは、封入された化合物が、拡散によって放出される、および／またはポリマーマトリックスの浸食により放出される、任意の生体適合性ポリマー材料であってよい。
【００５７】
生体分解性ポリマー、特にポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）のコポリマーは、コーティング基質材料としてとりわけ好適である。本発明の１つの例示的な実施形態において、コーティングはＬＡ：ＧＡのモル比が８０：２０〜２０：８０の間の生体分解性ＰＬＧＡである。より好ましいポリマーである５０：５０モルに近いＰＬＧＡは、持続性薬物放出のための、および比較的短い滞留時間のための、疎水性マトリックスを提供することもできる。ＰＬＧＡ５０：５０は分子量が同じであると仮定した場合、最も分解時間が短いことは当技術分野で公知である。
【００５８】
本発明によれば、薬物装填レベルは対象とする用途に必要とされる放出期間に応じて１０％〜９０％であってよい。より高い薬物装填レベルでは一般に放出速度がより速くなり、その結果、薬物作用時間がより短くなる。
【００５９】
コーティングからの薬物放出期間を調節するための別の方法は、物理的形状の変化を介するものである。例えば、その担体マトリックスを用いて物理的溶液を形成するために薬物の非晶形を作製することはより容易である。
【００６０】
１つの好ましいコーティングは、装置コーティングとして２０重量％〜７５重量％のポリマー基質、および８０重量％〜２５重量％のラパマイシンで形成される。
【００６１】
該コーティングは、最初の血管損傷、ステントの存在により刺激を受ける可能性のある凝固などの血液に関連する事象を最小化するために効果的な、または損傷部位の血管治癒を促進するために効果的な第二の生物活性剤をさらに含んでよい。第二の薬剤の例には、水溶性の結晶形態の抗血小板、繊維素溶解、または血栓溶解薬などが含まれる。抗血小板、繊維素溶解、または血栓溶解薬の例としては、ヘパリン、アスピリン、ヒルジン、チクロパジン(ticlopadine)（ｓｐ）、エプチフィバチド、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、またはそれらの混合物が挙げられる。ステントコーティング中に含まれる第二の薬剤の量は、薬剤が治療学的利益を提供する必要のある期間により決定される。一般に、薬剤は血管損傷およびステント植え込み後の最初の２週間に有益であるが、いくつかの薬剤に関しては、薬剤のより長期にわたる放出がより有利である場合もある。
【００６２】
別の例示的な実施形態では、ステント本体およびポリマーコーティングの両方が生体分解性ポリマー製であり、時間がたてばステントが完全に吸収される。このコーティングポリマーは、ステント骨格部材の構築に使用されたポリマーと同じであっても異なってもよい。普通の状況下でのコーティングポリマーは、通常の有機溶媒中でよく溶解し、乾燥時間がより早くなるように、低分子量で比較的結晶形態が少ないものであるべきである。
【００６３】
ポリ−ｌ−ラクチドなどの生体分解性ポリマーの微細線維で編んで形成されたバルーン式拡張可能型ステントを形成するための方法が報告されている（米国特許第６，０８０，１７７号）。該装置の１つの変形物もまた、薬物を放出するように構成されている（米国特許第５，７３３，３２７号）。
【００６４】
ステントを形成するために好ましいポリマー材料は、ポリ（ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）である。上記のように、ステント本体およびコーティングは、抗再狭窄化合物を全体に含む単一の拡張可能型微細線維ステントとして、一体化させて形成してよい。あるいは、以下に詳細に示すように、前もって作られた生体分解性の本体に生体分解性コーティングを塗布してもよい。後者の場合、ステント本体はＰＬＬＡなどの１種類の生体分解性ポリマーで形成されてよく、コーティングはＰＬＧＡポリマーなどの第二のポリマーで形成されてよい。前もって形成されたステントに塗布する場合は、コーティングは、上記のように、実質的に同じ組成および厚さの特性を有するものであってよい。
【００６５】
該生体分解性ステントは、大きな閉塞が存在する場合のバルーン式血管形成術による血管の前拡張（pre-dilitation）と併用するか、または今後の重大な遮断を発症するリスクが高い患者における予防的インプラントとして、血管全体を１つの装置で治療するという類のない利点を有する。該ステントは、完全に生体分解性であるために、患者における、後の合併症を伴わない血管の手術の機会に、「フルメタル・ジャケット（full metal jacket）」として、すなわち金属基質を含む薬剤溶出性ステントの繊維が及ぼすような影響を与えることはない。
【００６６】
上記のような第二の薬剤は、植え込み後の所望の期間にわたるコーティングからの放出のために、コーティング中に組み込まれてよい。あるいは、第二の薬剤が使用される場合で、該ステント本体に塗布されたコーティングがステント本体の内部表面を被覆しない場合には、第二の薬剤はステント本体エレメント中に組み込まれてよい。金属ステント本体に関して以下に記載されたコーティング法はまた、ポリマー微細線維ステント本体のコーティングに使用するためにも好適である。
【００６７】
一般に、コーティングはステントの外部支持表面上に直接塗布され、上記の本発明のコーティングシステムにどのような制御が適用されるかに応じて、ステント内部表面の全体または一部分を被覆してもしなくてもよい。あるいは、コーティングまたはコーティング混合物もまた、ステントの内部表面上に直接塗布されてよい。薄い送達チップは、ステント構造体の壁における１以上の切開領域(すなわち、窓)を貫通してよく、それにより、所望の領域の内部表面上にコーティング混合物を直接塗布してもよい。この方法において、様々な薬物成分を有する様々なコーティング材料をステント要素の外側および内側に塗布することが可能である。例えば、外部表面上のコーティングには、抗再狭窄化合物が含まれてよく、内部表面のコーティングには、抗血栓または抗凝固化合物などの上記の第二の薬剤のうちの１つが含まれてよい。ステントが十分大きい直径を有する場合には、内部表面にコーティングを塗布するために、薄い「Ｌ字型の」送達チップを、ステントの長さ方向軸に沿ったステント開口端に挿入してもよい。
【００６８】
本発明において使用するためのポリマーには、第一の液体中に溶解させたポリマー、またはポリマーの組み合わせが含まれる。該ポリマー材料は、適用量では無毒性、非炎症性、化学的に不活性であり、実質的に非免疫原性のポリマーを含む、最も好適な生体適合性を有するものである。該ポリマーは一般に生体吸収性または生物学的に安定なもののいずれかである。生体吸収性ポリマーは、体内で分解し、植え込み後、有害局所反応を引き起こすのに十分な長期間にわたって存在することはない。生体吸収性ポリマーは加水分解、代謝プロセス、膨張（bulk）、または表面浸食によりに身体に徐々に吸収されるか、または体外へ徐々に排出される。生体吸収性材料の例としては、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ−Ｄ、Ｌ−乳酸（ＤＬ−ＰＬＡ）、ポリ−Ｌ−乳酸（Ｌ−ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ヒドロキシ酪酸−コ−吉草酸）、ポリジオキサノン（polydioxanone）、ポリオルソエステル（polyorthoester）、ポリ酸無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリリン酸エステル、ポリホスフォエステルウレタン（polyphosphoester urethane）、ポリ（アミノ酸類）、シアノアクリレート類、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル類）、ポリアルキレンオキサレート類（polyalkylene oxalates）、ポリホスファゼン類（polyphosphazenes）、ポリイミノカーボネート類、および脂肪族ポリカーボネート類が挙げられる。ヘパリン、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、およびコラーゲンなどの生体分子もまた、一般に好適である。生物学的に安定なポリマーとしては、パリレン(Parylene)（登録商標）、パリラスト(Parylast)（登録商標）、ポリウレタン（例えば、バイオスパン(Biospan)（登録商標）などのセグメント化されたポリウレタン）、ポリエチレン、ポリエチレンテラフタレート（polyethlyene teraphthalate）、エチレンビニルアセテート、シリコーン、ポリエチレンオキシド、およびポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリアクリレート類、およびポリメタクリレート類が挙げられる。
【００６９】
最新の発明のもう１つの好ましい実施形態は、該装置の多孔質表面、および前記多孔質表面中に薬物を装填したもの、および所望により薬物放出を制御するためのポリマー保護膜の薄層を有するものを含んでよい。薬物放出を調節するために、薬物混合物中に単糖、二糖、またはオリゴ糖などの医薬上許容される賦形剤が含まれてもよい。微粉末化されたヘパリンもまた、放出調整剤として用いられてよい。
【００７０】
一実施例として、結晶形態のヘパリンをコーティングに組み込んでよい。ヘパリン結晶を約１〜５μｍの粒子サイズに微粉末化し、懸濁液としてポリマー溶液に加える。好ましい形態のヘパリンは、本発明のプロセスに従って適用された場合に、哺乳類宿主において生物学的活性を示す結晶形態のものであり、ヘパリン塩類（すなわち、ヘパリンナトリウムおよび低分子量へパリン、ならびにそれらの塩類）を含む。薬物送達ステントの血管壁への配置に際して、コーティング表面近くのヘパリン結晶が溶解を始めると、ポリマーの多孔性が増大する。ポリマーがゆっくり溶解するにつれて、より多くのヘパリンおよび生物活性剤が制御された様式で放出される。
【００７１】
本発明によれば、制御型薬物送達システムは、植え込み型医療装置と物理的または化学的に関連してよい。例えば、該制御型薬物送達システムは、地金のステントの上に表面コーティングを施されてよい。かかるコーティングは、植え込みに際して０〜６週間の期間をかけて、薬物ペイロードを徐々に、および均等に放出することができる。最初の２〜３日において一般的に見られる３０％未満の最初の薬物放出バーストの後、残りの薬物は次の数週間の間に放出される。１日あたりの望ましい薬物放出量は、薬物の効力および毒性により異なる。一般的に用いられる指標は、薬物の治療係数である。治療可能比または安全域としても知られる治療係数は、治療効果をもたらす治療薬の量と毒性効果をもたらす量の比較である。量的には、毒性効果をもたらすに必要な用量を治療用量で割ることにより得られる比である。よく使用される指標である治療係数は、個体群の５０％に対する薬物の致死量（５０％致死量）を個体群の５０％に対する有効量（５０％有効量）で割ったものである。ラパマイシンなどの治療可能比が大きい薬物に関しては、１日当たりの許容服用量は最初の薬物バースト後のヒトにおける冠動脈薬剤溶出性ステントでは、３ｕｇ／日以下である。一方、より毒性の高いパクリタキセルなどの薬物では、治療濃度域は非常に狭い。冠動脈薬剤溶出性ステントに関しては、０．５ｕｇ／日未満であることが好ましい。
【００７２】
医療装置上または医療装置中の担体マトリックスからの薬物の放出速度を調節するために使用しうる例示的な処置は、下記のとおりである。薬物装填後の溶媒処理。この方法は、最外層の密度をより高くし、水または生理的媒体のマトリックス中への浸透をより妨げるように、ポリマー担体マトリックスの物理的性質を変化させるために使用されてよい。予想されるメカニズムとしては、溶媒処理後の、マトリックスの高密度化、ポリマーマトリックスの配向性の改善によるマトリックスの結晶化度の増大、およびガラス転移温度（Ｔｇ）の上昇が挙げられる。使用される溶媒は、溶媒除去前にポリマー／薬物マトリックスを一時的に軟化および／または溶解できるものである必要がある。
【００７３】
薬剤溶出性医療装置からの薬物放出を調節するための別の例示的な方法は、薬物を装填するために使用されるマトリックスの電荷相互作用を介するものである。例えば、カチオン性ポリマー種マトリックスの１層として用い、続いてアニオン性ポリマーマトリックスの層を用いてよい。このような配置は、効果的に薬物放出を調節する高密度のバリア層をもたらす可能性がある。
【００７４】
薬剤溶出性医療装置からの薬物放出を調節するための別の例示的な方法は、薬物／装置がインヴィヴォ（in vivo）に植え込まれるとすぐに水分の取り込みを速めるための、浸透活性種を使用するものである。これらの浸透活性種は水分を吸収し、装填された薬物を流し出すために、装填された薬物はインヴィヴォで０〜６週間以内に１００％放出されうる。浸透活性種の割合は、薬物放出速度を正確に調節するために調整されてよい。
【００７５】
薬剤溶出性医療装置からの薬物放出を調節するための別の例示的な方法は、種々の層における異なる分子量（ｍｗ）の同種類のポリマーを使用するものである。例えば、低分子量のポリマーは一般にマトリックスからの薬物放出がより速く、一方、高分子量のポリマーは比較的ゆっくりした速度の放出を引き起こす。
【００７６】
薬剤溶出性医療装置からの薬物放出を調節するための別の例示的な方法は、正確に薬物溶出を調節するのに役立つ、種々の物理学的および／または化学的性質を有するポリマーのブレンドを使用するものである。例えば、ブレンド中に結晶ポリマーが多いほど、薬物の放出期間が長引く傾向がある。
【００７７】
薬剤溶出性医療装置からの薬物放出を調節するための別の例示的な方法は、薬物の組み合わせを使用するものである。例えば、親水性薬物をより疎水性の薬物と組み合わせた場合、疎水性薬物の放出速度(release rata)を速める働きをする。例えば、クラドリビンをシロリムスと同じ層に組み合わせた場合、シロリムスの放出速度はインヴィヴォで０〜６週間以内に１００％が放出されるに十分な速度に速められうる。薬物の組み合わせにおけるクラドリビンのモル濃度は、シロリムスの放出速度をさらに正確に調節するために用いられてよい。
【００７８】
薬剤溶出性医療装置からの薬物放出を調節するための別の例示的な方法は、マンニトール、デキストラン、トレヘロース（trehelose）等などの医薬上許容される賦形剤を使用するものである。これらの親水性の賦形剤は、薬物マトリックスへの水分の吸収を助け、薬物放出の速度を上げる。同様に、ビタミンＥなどの比較的疎水性の高い賦形剤は、薬物放出を比較的遅い速度に調節するために用いられてよい。
【００７９】
薬剤溶出性医療装置からの薬物放出を調節するための別の例示的な方法は、両親媒性のポリマーを使用するものである。これらのポリマーは、さらに薬物放出速度を高める、所与の範囲の全体的な親水性プロフィールを与えるように調整されてよい。１つの例として、ポリ（ラクチド）−ポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）三元共重合体がある。
【００８０】
薬剤溶出性医療装置からの薬物放出を調節するための別の例示的な方法は、医療装置上または医療装置中に装填される前に、薬物ミクロスフェアまたはナノスフェアを使用するものである。ミクロスフェアまたはナノスフェアを含むこれらの処方された薬物は、医療装置の表面または医療装置のウェルもしくはくぼみの中に加えられてよい。さらに薬物放出を制御するために、追加のポリマー層を使用してもよい。
【００８１】
これらの方法は、網羅的なものではない。当業者ならば、薬物含有医療装置から同様のレベルの薬物放出を達成するための類似の方法を、本発明の精神から逸脱することなく見出すであろう。
【００８２】
提示および、説明されたのは、最も実用的で好ましいと考えられる実施形態であるにもかかわらず、説明および提示された特定のデザイン、および方法からの逸脱が当業者に提示され、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに使用されてよいことは、明白である。本発明は、説明および例示された特定の構造体に限定されるものではないが、しかし添付の請求項の範囲内にあるすべての変更形態に一致するように構成されるべきである。
【００８３】
〔実施の態様〕
本発明の実施態様は以下の通りである。
（１）調節された薬物放出のために構成された医療装置において、
単位時間あたりの持続的かつ制御された速度で６週間以内の期間にわたって１以上の生物活性剤を放出するように構成された植え込み型装置、
を備えた、医療装置。
（２）実施態様１に記載の医療装置において、
前記植え込み型装置は、ステントを含む、医療装置。
（３）実施態様２に記載の医療装置において、
前記ステントは、金属材料から作られている、医療装置。
（４）実施態様３に記載の医療装置において、
前記植え込み型装置は、前記１以上の生物活性剤の調節された放出のためのポリマーマトリックスを含み、
前記ポリマーマトリックスは、少なくとも前記ステントの一部分に加えられている、医療装置。
（５）実施態様３に記載の医療装置において、
前記ステントの表面は、前記１以上の生物活性剤の調節された放出のための構造を含む、医療装置。
【００８４】
（６）実施態様３に記載の医療装置において、
前記植え込み型装置は、前記１以上の生物活性剤を保持するためのポリマーマトリックスをさらに含み、
前記１以上の生物活性剤は、前記ポリマーマトリックスおよび前記1以上の生物活性剤の組み合わせの５０重量％超を構成する、医療装置。
（７）実施態様２に記載の医療装置において、
前記ステントは、ポリマー材料から作られている、医療装置。
（８）実施態様７に記載の医療装置において、
前記ポリマー材料は、生体分解性である、医療装置。
（９）実施態様７に記載の医療装置において、
前記ポリマー材料は、非生体分解性である、医療装置。
（１０）実施態様７に記載の医療装置において、
前記植え込み型装置は、前記１以上の生物活性剤の調節された放出のためのポリマーマトリックスをさらに含み、
前記ポリマーマトリックスは、少なくとも前記ステントの一部分に加えられている、医療装置。
【００８５】
（１１）実施態様７に記載の医療装置において、
前記ステント表面は、前記１以上の生物活性剤の調節された放出のための構造を含む、医療装置。
（１２）実施態様７に記載の医療装置において、
前記植え込み型装置は、前記１以上の生物活性剤を保持するためのポリマーマトリックスをさらに含み、
前記１以上の生物活性剤は、前記ポリマーマトリックスおよび前記1以上の生物活性剤の組み合わせの５０重量％超を構成する、医療装置。
（１３）実施態様４に記載の医療装置において、
前記ポリマーマトリックスは、インヴィヴォで６週間未満に前記薬物放出を効果的に調節するための、それぞれ異なる親水性を有するポリマーのブレンドをさらに含む、医療装置。
（１４）実施態様４に記載の医療装置において、
インヴィヴォで６週間未満に前記薬物放出を効果的に調節するための、それぞれ異なる結晶性を有するポリマーのブレンド、
をさらに含む、医療装置。
（１５）実施態様４に記載の医療装置において、
インヴィヴォで６週間未満に前記薬物放出を効果的に調節するための、それぞれ異なるイオン電荷の複数のポリマー、
をさらに含む、医療装置。
【００８６】
（１６）実施態様４に記載の医療装置において、
インヴィヴォで６週間未満に前記薬物放出を効果的に調節するために、溶媒によりさらに処理された、医療装置。
（１７）実施態様４に記載の医療装置において、
インヴィヴォで６週間未満に前記薬物放出を効果的に調節するための、医薬上許容される賦形剤、
をさらに含む、医療装置。
（１８）実施態様４に記載の医療装置において、
インヴィヴォで６週間未満に前記薬物放出を効果的に調節するために、前記１以上の薬物を含有するポリマー微粒子、
をさらに含む、医療装置。
（１９）実施態様４に記載の医療装置において、
インヴィヴォで６週間未満に前記薬物放出を効果的に調節するために、前記１以上の薬物を含有するポリマーナノ粒子、
をさらに含む、医療装置。
（２０）実施態様４に記載の医療装置において、
インヴィヴォで６週間未満に前記薬物放出を効果的に調節するための、両親媒性のポリマー、
をさらに含む、医療装置。
【００８７】
（２１）実施態様４に記載の医療装置において、
インヴィヴォで６週間未満に前記薬物放出を効果的に調節するための、浸透活性賦形剤、
をさらに含む、医療装置。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】本発明に従って、端部に有益な薬剤が含まれる、拡張可能型医療装置の等角図である。
【図２】本発明に従って、中央部分に有益な薬剤が含まれ、および端部に有益な薬剤が含まれない、拡張可能型医療装置の等角図である。
【図３】本発明に従って、異なる穴の中に異なる有益な薬剤が含まれる、拡張可能型医療装置の等角図である。
【図４】本発明に従って、交互の穴の中に異なる有益な薬剤が含まれる、拡張可能型医療装置の等角図である。
【図５】本発明に従って、架橋要素中の開口部に有益な薬剤が含まれる、拡張可能型医療装置の一部分の拡大側面図である。
【図６】本発明に従って、分岐開口部を有する拡張可能型医療装置の一部分の拡大側面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【外国語明細書】
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