(57)【要約】【課題】一方で、多量の硬質の摩耗粒子を放出しえず、かつ他方で、創傷分泌物もしくは血液のような水性媒体の作用によって高い抗生物質放出を示す、暫間的な空間保持具の製造のためのポリメチルメタクリレート骨セメントを開発する。【解決手段】ポリメチルメタクリレート骨セメントであって、３以下のモース硬度と、室温で１リットル当たり４ｇ未満の水溶性とを有する加水分解的に分解可能なＸ線不透過剤（Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｐａｋｅｒ）が含まれていることを特徴とするポリメチルメタクリレート骨セメントによって解決される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリメチルメタクリレート骨セメントであって、３以下のモース硬度と、室温で１リットル当たりに４ｇ未満の水溶性とを有する加水分解的に分解可能なＸ線不透過剤が含まれていることを特徴とする、ポリメチルメタクリレート骨セメント。
【請求項２】
請求項１に記載のポリメチルメタクリレート骨セメントであって、加水分解的に分解可能なＸ線不透過剤が微孔質性であって、場合により医薬品助剤を含有することを特徴とする、ポリメチルメタクリレート骨セメント。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のポリメチルメタクリレート骨セメントであって、加水分解的に分解可能なＸ線不透過剤の他に、二酸化ジルコニウム、硫酸バリウム又はタンタルが含まれていることを特徴とする、ポリメチルメタクリレート骨セメント。
【請求項４】
請求項３に記載のポリメチルメタクリレート骨セメントであって、加水分解的に分解可能なＸ線不透過剤として、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム二水和物及び硫酸カルシウム半水和物又はそれらの混合物が含まれていることを特徴とする、ポリメチルメタクリレート骨セメント。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか１項に記載のポリメチルメタクリレート骨セメントであって、Ｘ線不透過剤が、全体で５〜２０質量％まで存在することを特徴とする、ポリメチルメタクリレート骨セメント。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか１項に記載のポリメチルメタクリレート骨セメントを、暫間的な空間保持具として用いる使用。
【請求項７】
請求項１から５までのいずれか１項に記載のポリメチルメタクリレート骨セメントを、関節用生体内補綴物の持続的な固定化のために用いる使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、関節用体内補綴物の二期的再置換のための暫間的な空間保持具（Ｐｌａｔｚｈａｌｔｅｒ）の製造のために適した、スペーサー用のポリメチルメタクリレート骨セメントである。
【背景技術】
【０００２】
関節用体内補綴物は、目下、長年の寿命を有し、例えばセメント固化された股関節補綴物の場合には、平均して１０〜１５年より長い寿命を有する。しかしながら、通常の寿命に至る前に起こる関節用体内補綴物の望ましくない緩みがある。その際に、腐敗性と無菌性の緩みは区別される。無菌性の緩みの場合には、従って、微生物性の病原体を検出できない。無菌性の緩みの原因は、多岐にわたることがある。しばしば、無菌性の緩みは、関節用体内補綴物の平滑面での摩耗に起因する。腐敗性の緩みの場合には、その緩みの過程は、微生物性の病原体によって引き起こされる。その際に、時間的な発生に依存して、早期感染と後期感染とが区別される。腐敗性の緩みは、患者にとって非常に重大な病気であり、それは付加的に非常に高い費用と結びつく。無菌性の緩みの場合にも、腐敗性の緩みの場合にも、通常は、再置換が行われる。その際、一期的再置換と二期的再置換とが区別される。
【０００３】
二期的再置換の場合には、一般に、空間保持具、いわゆるスペーサーが使用される。このスペーサーは、存在する感染箇所が消えるまで、数週間にわたって、事前に再置換された体内補綴物の空間を満たす。この空間保持機能は、この時間内での筋肉組織の収縮を効果的に抑え、かつ切除状況の安定化を達成するためには、非常に重要である。更に、多関節型スペーサーによって、該当する四肢の可動性が得られる。それによって、患者を早期に動けるようにすることが可能である。
【０００４】
スペーサーは、通常、外科医によって、慣用のＰＭＭＡ骨セメントから適した型を利用して自体製造される。その際に、スペーサーの製造前に、穿刺に際して見出される微生物性の病原体に相応して、かつ耐性記録を行った後に、ＰＭＭＡ製の骨セメント粉末に１種もしくは複数種の抗生物質が混合添加される。抗生物質の選択は、特に、存在する微生物性の病原体に適合される。この処置は、特に、多重耐性病原体が発生した場合、又は種々の病原体による混合感染の場合に非常に好ましい。
【０００５】
スペーサーの開発は、本来は、ＨｏｖｅｌｉｕｓとＪｏｓｅｆｓｓｏｎにさかのぼる（Ｈｏｖｅｌｉｕｓ Ｌ，Ｊｏｓｅｆｓｓｏｎ Ｇ（１９７９）、感染を伴う関節形成術の置換手術のための代替法（Ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ）．Ａｃｔａ Ｏｒｔｈｏｐ Ｓｃａｎｄ ５０：９３−９６）。更に、スペーサーについての初期の論文は、Ｙｏｕｎｇｅｒ（Ｙｏｕｎｇｅｒ ＡＳ，Ｄｕｎｃａｎ ＣＰ，Ｍａｓｒｉ ＢＡ，ＭｃＧｒａｗ ＲＷ（１９９７），感染した股関節を治療するためのカスタムメイドの間隔スペーサーを用いた二段階関節形成の成果（Ｔｈｅ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｔｗｏ−ｓｔａｇｅ ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ ｕｓｉｎｇ ａ ｃｕｓｔｏｍ−ｍａｄｅ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｓｐａｃｅｒ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｔｈｅ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｈｉｐ）．Ｊ Ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ １２：６１５−６２５）、Ｊｏｎｅｓ（Ｊｏｎｅｓ ＷＡ．Ｗｒｏｂｌｅｗｓｋｉ ＢＭ（１９８９） 失敗した全膝関節形成のサルベージ："ビーフバーガー"法．Ｊ Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ Ｂｒ．７１：８５６−８５７．）及びＣｏｈｅｎ（Ｃｏｈｅｎ ＪＣ，Ｈｏｚａｃｋ ＷＪ，Ｃｕｃｋｌｅｒ ＪＭ，Ｂｏｏｔｈ ＲＥ Ｊｒ（１９８８），無菌性の全膝関節形成の二段階再移植（Ｔｗｏ−ｓｔａｇｅ ｒｅｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｐｔｉｃ ｔｏｔａｌ ｋｎｅｅ ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ）．抗菌ＰＭＭＡスペーサーブロックを用いた３例の報告（Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｃａｓｅｓ ｕｓｉｎｇ ａｎ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ＰＭＭＡ ｓｐａｃｅｒ ｂｌｏｃｋ）．Ｊ Ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ ３：３６９−３７７）によるものである。スペーサーをもっぱら骨セメントから製造し、当初の補綴部の再移植を行わないという発想は、ＭｃＰｈｅｒｓｏｎによるものである（ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ ＥＪ，Ｌｅｗｏｎｏｗｓｋｉ Ｋ，Ｄｏｒｒ ＬＤ（１９９５），Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ．感染を伴う全膝関節形成における多関節型ＰＭＭＡスペーサーの使用（Ｕｓｅ ｏｆ ａｎ ａｒｔｉｃｕｌａｔｅｄ ＰＭＭＡ ｓｐａｃｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｔｏｔａｌ ｋｎｅｅ ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ）．Ｊ．Ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ １０：８７−８９）。
【０００６】
今までに使用されてきたスペーサーの場合には、これらが、基礎となるＰＭＭＡ骨セメント中に含まれる非常に硬質でＸ線不透過性な、二酸化ジルコニウム及び硫酸バリウムのような粒子によってある程度の摩耗を示すことが問題である。摩耗現象は、特に、多関節型スペーサーの場合には、平滑面で非常に重大に見られる。目下、スペーサーを使用する場合に生ずる摩耗が、状況によっては、二期的再置換に際して再置換用体内補綴物の無菌性の緩みを引き起こしうるかどうかが議論されている。
【０００７】
今までに使用されてきたスペーサーの更なる問題は、ＰＭＭＡ骨セメント中に内包される抗生物質粒子が、体液の作用によって表面的にのみ溶出されるに過ぎないということにある。高い初期放出に至るためには、従って、通常のＰＭＭＡ骨セメントで全関節用体内補綴物の持続的な固定化のためには慣用ではない非常に多量の抗生物質が通常添加される。
【０００８】
複数日ないし数週間の時間にわたって、より多量の抗生物質が放出されるよう努められる。
【０００９】
ＤＥ２９０５８７８号においては、塩化ナトリウム又は他の可溶性のアルカリハロゲン化物を添加することによって、ＰＭＭＡ骨セメントからの抗生物質放出を高められることが開示されている。それに対して、ＵＳ４２３３２８７号においては、水溶性のアミノ酸を作用物質放出の向上のためにＰＭＭＡセメント中に導入することが提案されている。前記の両者の方法の主な欠点は、多量の水溶性のアルカリハロゲン化物もしくはアミノ酸をＰＭＭＡ骨セメント中に使用した場合には、創傷分泌物もしくは血液が硬化した骨セメントに作用することで、前記添加剤の溶出によって、生理学的でない高張溶液を生じうるということにある。
【００１０】
Ｓｅｎｃａｎ他は、テイコプラニン及び硫酸カルシウムを含有するＰＭＭＡ骨セメントへの微生物接着性を調査している（Ｉ．Ｓｅｎｃａｎ，Ｉ．Ｓａｈｎ，Ｔ．Ｔｕｚｕｎｅｒ，Ｄ．Ｏｅｚｄｅｍｉｒ，Ｍ．Ｙｉｌｄｉｒｉｍ，Ｈ．Ｌｅｂｌｅｂｉｃｉｏｇｌｕ：テイコプラニン及び硫酸カルシウムで浸漬された骨セメントへのインビトロでの微生物接着性（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｄｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔ−ｓｏａｋｅｄ ｂｏｎｅ ｃｅｍｅｎｔ）．Ｊ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１７（２００５）１７４−１７８）。彼は、最初の３日で水性媒体中に多量のテイコプラニンの放出を見出し、その後、３３日まで少量のテイコプラニンの放出を見出した。
【特許文献１】ＤＥ２９０５８７８号
【特許文献２】ＵＳ４２３３２８７号
【非特許文献１】Ｈｏｖｅｌｉｕｓ Ｌ，Ｊｏｓｅｆｓｓｏｎ Ｇ（１９７９）、感染を伴う関節形成術の置換手術のための代替法（Ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ）．Ａｃｔａ Ｏｒｔｈｏｐ Ｓｃａｎｄ ５０：９３−９６
【非特許文献２】Ｙｏｕｎｇｅｒ ＡＳ，Ｄｕｎｃａｎ ＣＰ，Ｍａｓｒｉ ＢＡ，ＭｃＧｒａｗ ＲＷ（１９９７），感染した股関節を治療するためのカスタムメイドの間隔スペーサーを用いた二段階関節形成の成果（Ｔｈｅ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｔｗｏ−ｓｔａｇｅ ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ ｕｓｉｎｇ ａ ｃｕｓｔｏｍ−ｍａｄｅ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｓｐａｃｅｒ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｔｈｅ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｈｉｐ）．Ｊ Ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ １２：６１５−６２５
【非特許文献３】Ｊｏｎｅｓ ＷＡ．Ｗｒｏｂｌｅｗｓｋｉ ＢＭ（１９８９） 失敗した全膝関節形成のサルベージ："ビーフバーガー"法．Ｊ Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ Ｂｒ．７１：８５６−８５７
【非特許文献４】Ｃｏｈｅｎ ＪＣ，Ｈｏｚａｃｋ ＷＪ，Ｃｕｃｋｌｅｒ ＪＭ，Ｂｏｏｔｈ ＲＥ Ｊｒ（１９８８），無菌性の全膝関節形成の二段階再移植（Ｔｗｏ−ｓｔａｇｅ ｒｅｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｐｔｉｃ ｔｏｔａｌ ｋｎｅｅ ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ）．抗菌ＰＭＭＡスペーサーブロックを用いた３例の報告（Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｃａｓｅｓ ｕｓｉｎｇ ａｎ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ＰＭＭＡ ｓｐａｃｅｒ ｂｌｏｃｋ）．Ｊ Ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ ３：３６９−３７７
【非特許文献５】ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ ＥＪ，Ｌｅｗｏｎｏｗｓｋｉ Ｋ，Ｄｏｒｒ ＬＤ（１９９５），Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ．感染を伴う全膝関節形成における多関節型ＰＭＭＡスペーサーの使用（Ｕｓｅ ｏｆ ａｎ ａｒｔｉｃｕｌａｔｅｄ ＰＭＭＡ ｓｐａｃｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｔｏｔａｌ ｋｎｅｅ ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ）．Ｊ．Ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ １０：８７−８９
【非特許文献６】Ｉ．Ｓｅｎｃａｎ，Ｉ．Ｓａｈｎ，Ｔ．Ｔｕｚｕｎｅｒ，Ｄ．Ｏｅｚｄｅｍｉｒ，Ｍ．Ｙｉｌｄｉｒｉｍ，Ｈ．Ｌｅｂｌｅｂｉｃｉｏｇｌｕ：テイコプラニン及び硫酸カルシウムで浸漬された骨セメントへのインビトロでの微生物接着性（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｄｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔ−ｓｏａｋｅｄ ｂｏｎｅ ｃｅｍｅｎｔ）．Ｊ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１７（２００５）１７４−１７８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、一方で、多量の硬質の摩耗粒子を放出しえず、かつ他方で、創傷分泌物もしくは血液のような水性媒体の作用によって高い抗生物質放出を示す、暫間的な空間保持具の製造のためのポリメチルメタクリレート骨セメントを開発することである。開発されるべきポリメチルメタクリレート骨セメントは、骨セメントの深部領域における抗生物質も水性の体液の作用によって溶出しうる性質を有することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記課題は、本発明によれば、ポリメチルメタクリレート骨セメントであって、３以下のモース硬度と、室温で１リットル当たり４ｇ未満の水溶性とを有する加水分解的に分解可能なＸ線不透過剤（Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｐａｋｅｒ）が含まれていることを特徴とするポリメチルメタクリレート骨セメントによって解決された。
【００１３】
加水分解的に分解可能なＸ線不透過剤は、好ましくは微孔質性であり、場合により医薬品助剤を含有する。
【００１４】
加水分解的に分解可能なＸ線不透過剤の他に、二酸化ジルコニウム、硫酸バリウム又はタンタルが含まれていてよい。
【００１５】
Ｘ線不透過剤の全量は、有利には５〜２５質量％である。３以下のモース硬度と、室温で１リットル当たり４ｇ未満の水溶性とを有する加水分解的に分解可能なＸ線不透過剤は、好ましくは３〜１２％まで存在している。
【００１６】
加水分解的に分解可能なＸ線不透過剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム二水和物及び硫酸カルシウム半水和物が好ましい。炭酸カルシウム（カルサイト）は、モース硬度３を有するため、非常に軟質のＸ線不透過剤である。特に、炭酸カルシウムが通常は、状況によっては、ＰＭＭＡ骨セメントの場合にエチレンオキシドでの通常の滅菌がエチレングリコールを形成しつつ副反応を起こしうる結晶水を含有しないことが好ましい。炭酸カルシウムは、ヒト生物で、例えば血中に存在するような二酸化炭素飽和水溶液の存在下で、炭酸水素塩の作用によって溶解する。硫酸カルシウム二水和物は、モース硬度２を有するので、非常に軟質のＸ線不透過剤である。硫酸カルシウム二水和物は、ゆっくりと水中に溶解し、生理学的に問題がない。
【００１７】
また、硫酸カルシウムは、硫酸カルシウム二水和物と無水硫酸カルシウムとの間の含水率を有してもよい。また、硫酸カルシウムは、付加的に、少量の硫酸マグネシウムと硫酸ストロンチウムを含有してもよい。炭酸カルシウムは、少量の生理学的に問題のないストロンチウム塩及びマグネシウム塩、例えば硫酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム及び炭酸マグネシウムを含有してよい。
【００１８】
また、本発明は、前記のポリメチルメタクリレート骨セメントを暫間的な空間保持具として用いる使用に関する。
【００１９】
前記のポリメチルメタクリレート骨セメントは、関節用体内補綴物の持続的な固定化のためにも使用することができる。該骨セメントは、通常の股関節、膝関節及び肩関節の移植のために原則的に適している。その他にも、本発明による骨セメントから、脳損傷領域と顔面損傷領域における骨欠損の再構築で使用できる平坦なインプラントを製造することも可能である。同様に、基本的には、該骨セメントを、椎体形成術及び亀背形成術のために使用することが可能である。
【００２０】
本発明を以下の実施例によってより詳細に説明するが、それは本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００２１】
まず、９種のセメント粉末を粉砕によって製造する。組成を、以下の表に示す。実施例１〜３を、その際、参照として用いる。
【００２２】
【表１】
2008264556.tif 000002
【００２３】
【表２】
2008264556.tif 000003
【００２４】
次いで、それぞれ４０ｇのセメント粉末と、１．０質量％のジメチル−ｐ−トルイジンが溶解されている２０ｍｌのメチルメタクリレートとを混合する。ペーストが形成され、それを中空型に塗りつけ、そこで数分後に硬化させる。生成した円柱形の試験体は、高さ１ｃｍを有し、直径２．５ｃｍを有する。各セメント別形あたりに、それぞれ５つの試験体を製造する。それらの試験体を、別々に、それぞれ２０ｍｌの蒸留水中で３７℃で貯蔵する。毎日、放出媒体を完全に取り出し、その中で放出されたゲンタマイシン量を測定する。次いで、それらの試験体を、再び、それぞれ２０ｍｌの新しい蒸留水中で３７℃において貯蔵する。溶出液中のゲンタマイシン含有率の測定は、Ａｂｏｔｔ社製のＴＤＸ解析機で行われる。それぞれの放出されたゲンタマイシン塩基の量を、各試験体につき、以下の表において、放出媒体中の試験体の貯蔵時間に従って示している。
【００２５】
【表３】
2008264556.tif 000004
【００２６】
更に、実施例１〜９のセメントを用いてプレートを製造し、そこからスリップを切り出す。４点屈曲強さと弾性率を、引き続き前記のストリップで測定する。その結果を、以下の表に示す。慣用の、関節用体内補綴物の固定化に使用されるＰＭＭＡ骨セメントは、４点屈曲試験において≧５０ＭＰＡの屈曲強さと、≧１８００ＭＰＡの弾性率とを少なくとも有することが望ましい。前記結果は、屈曲強さと弾性率に対する最低限の要求が、サンプル番号９のセメント以外の全てのセメントによって満たされたこをと示している。実施例９のセメントが一つの例外となり、その場合に、屈曲強さが約５ＭＰａだけ下回っている。この結果も、スペーサー用のＰＭＭＡ骨セメントにとっては、十分に許容可能である。それというのも、スペーサー用のＰＭＭＡ骨セメントは、暫間的にのみ移植されるだけであって、持続的な強さを有する必要がないからである。
【００２７】
【表４】
2008264556.tif 000005
【００２８】
更に、３種のセメントを、抗生物質を用いずに製造し、その屈曲強さと曲げ弾性を測定した。
【００２９】
【表５】
2008264556.tif 000006
【００３０】
【表６】
2008264556.tif 000007
【００３１】
また引き続き、スペーサー用のＰＭＭＡ骨セメントを、付加的なＸ線不透過剤として硫酸バリウムとタンタルを用いて製造した。その際に、粉末化された硫酸バリウムとタンタル微粒子を使用した。実施例２１と実施例２４のセメントは、問題なく混合でき、かつ実施例７の試験体に匹敵する作用物質放出を示した。
【００３２】
【表７】
2008264556.tif 000008