(57)【要約】      （修正有）【課題】単純で容易な、歯科インプラントのセラミック表面へ高い骨統合特性を与える方法を提供する。【解決手段】歯科インプラントの表面へトポグラフィを提供する方法であって、該表面はセラミック材料で作成されたものである。該歯科インプラントの表面の少なくとも一部が、少なくとも７０℃の温度においてフッ化水素酸を含むエッチング液によりエッチング処理される。それにより、個々の粒子又は粒子凝集物は、セラミック材料から除去される。【選択図】図３
2008264545.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
歯科インプラントの表面へトポグラフィを提供する方法であって、
該表面がセラミック材料で作成されたものであり、
前記歯科インプラントの表面の少なくとも一部が、少なくとも７０℃の温度においてフッ化水素酸を含むエッチング液によりエッチング処理され、それにより、
セラミック材料から個々の粒子又は粒子凝集物を除去する、方法。
【請求項２】
前記セラミック材料が、０．１μｍないし０．６μｍの平均粒径を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記セラミック材料が、ジルコニアに基づくものである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記セラミック材料が、イットリア安定化ジルコニアである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記イットリア安定化ジルコニアの組成が、
Ｙ2Ｏ3が４．５ないし５．５質量％、及び
ＨｆＯ2が５質量％未満
を含み、
ＺｒＯ2、Ｙ2Ｏ3及びＨｆＯ2の全量が９９．０質量％より多い、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
エッチング処理に先行して、
サンドブラスト処理、フライス処理及び／又は射出成形技術により歯科インプラントの表面に粗さをもたらす、
請求項１ないし５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記エッチング液が少なくとも５０容量％の濃フッ化水素酸を含む、
請求項１ないし６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記エッチング液がさらに、
リン酸、硝酸、フッ化アンモニウム、硫酸、過酸化水素及び臭素酸から成る群から選ばれる少なくとも１つの化合物をさらに含む、
請求項１ないし７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記エッチング液が更に、最大５０容量％の硫酸を含む、
請求項１ないし８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記エッチング処理が１分ないし６０分間で行われる、
請求項１ないし９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記エッチング処理に続いて、前記歯科インプラントを洗浄し、該洗浄が次の工程又は次の工程等；
ｃ）前記歯科インプラントをＮａＣｌ溶液ですすぐ工程、及び／又は
ｄ）前記歯科インプラントを脱イオン水ですすぐ工程、
を含むものである、請求項１ないし１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記請求項１ないし１１のいずれかに記載の方法により得られる歯科インプラント。
【請求項１３】
前記歯科インプラントが、１パート歯科インプラント（ｏｎｅ−ｐａｒｔ  ｉｍｐｌａ
ｎｔ）である、請求項１２に記載の歯科インプラント。
【請求項１４】
歯科インプラントのセラミック表面のエッチング処理のためのフッ化水素酸を含有する溶液の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１記載の歯科インプラントの表面へのトポグラフィを提供する方法、請求項１２に記載の本方法により得られる歯科インプラント、及び請求項１４に記載の歯科インプラントのセラミック表面をエッチング処理するためのフッ化水素酸を含む溶液の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
顎骨に挿入された歯科インプラント、例えば人工歯の取り付けのためのものは、この十余年より成功裏に用いられてきた。チタンは生体適合性があり、充分に低い弾性係数及び比較的高い強度をもつため、現在使用されている歯科インプラントの大部分は、チタンから構成されて用いられている。
【０００３】
生体適合性及びその力学的性質は別として、歯科インプラントの骨統合特性は特に重要である。良好な骨統合とは、インプラントを骨中にねじ込むことによりインプラントが一次的な安定に達した後、短期間の治癒時間の間に安全に骨化するため、該インプラント及び骨の間の永続的な結合が保証されることをいう。
【０００４】
インプラント材料としてチタンを用いた場合、骨統合特性は、インプラント表面の適切な処理によって達成し得る。この目的を達成するために、チタン表面は、減法的除去工程、例えば、サンドブラスティング処理、フライス処理又はエッチング処理により、従来機械的に粗面化されてきた。あるいは、前記表面は、加法的工程、例えば、凹凸表面でコーティングする工程にかけられてきた。
【０００５】
米国特許第６，１７４，１６７号明細書は、骨組織接合のための表面を有するインプラントを開示しており、該表面は、機械処理、凹凸表面の適用又は粒子を用いたブラスティング（吹き付け）処理により得られる。該明細書はまた、酸エッチング処理、成長因子、タンパク質又は骨組織の増殖及び／又は接合を促進、強化及び／又は維持するその他の物質を適用することを開示している。インプラントは生体適合性材料、好ましくはチタン又はその合金を原料とする。
【０００６】
独国特許出願公開第４０１２７３１号明細書は、インプラントの表面に望ましい粗さを与えるためにスパーク侵食（ｓｐａｒｋ  ｅｒｏｓｉｖｅ）工法を採用したチタンから作られているインプラントの製造方法について記載している。
【０００７】
骨統合は、例えばＬｉ等によりＪ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２００２年，６０巻、２号、３２５−３３２頁に記載されているように、インプラントの表面の機械粗面化が、次いで行われる粗面化した表面のエッチング処理と組み合わされると特に有効であることがわかった。
【０００８】
同様に、欧州特許出願公開第０３８８５７６号明細書は、サンドブラスティング処理及び次いで行われるフッ化水素、塩酸又は硫酸と合わせた塩酸のような還元性の酸を用いたエッチング処理によるチタンインプラントの処理について記載している。
【０００９】
そのような併用処理にかけられた従来のチタンインプラントは、骨へ挿入後約３ないし４ヶ月後の治癒期間の間に安全に骨化し、その結果、歯科インプラントと骨の間の永続的な結合を提供する。
【００１０】
しかしながら、審美的な観点からは、チタンインプラントは色が黒っぽく、従って自然の歯色と不釣り合いとなる欠点を有する。
【００１１】
これに対し、セラミック材料の色は自然な歯色と厳密に釣り合い得る。従って、少なくとも挿入された後に目える少なくともその部分がセラミック材料でできている歯科インプラントを提供する試みが行われてきた。
【００１２】
国際公開第０１３４５６号パンフレットは、顎骨にはめ込み得る挿入部分及び移植後顎骨を越えて突き出る支持部分からなる歯科インプラントに関する。該明細書は、少なくとも支持部分がジルコニアセラミックより作られることを開示している。
【００１３】
独国特許出願公開１９５３０９８１号明細書は、チタンインプラントに取り付けられた歯色ジルコニアセラミックを用いた既成のインプラント上構築物について開示している。
【００１４】
色に関するこれらの有利な特性にもかかわらず、歯科インプラントへのセラミック材料の使用は、これらの低い疲労安定性によって、またそれ故生じる破折する傾向により限界がある。
【００１５】
高い機械的強度を有するセラミック材料は、米国特許第６，１６５，９２５号明細書に開示されている。米国特許第６，１６５，９２５号明細書は、義歯の製造に用いる出発材料としての、焼結した半完成品の製造に用いる主に正方晶の形のイットリウム安定化酸化ジルコニウム（ジルコニア）に関する。
【００１６】
適切な機械的安定性を達成するために、米国特許第６，１６５，９２５号明細書に開示されているジルコニアセラミックは高緻密度でなければならない。該高緻密度なジルコニアセラミックの表面は、はっきりした輪郭（ｃｌｅａｎ  ｃｕｔ）であり、極めて硬質であり、また本質的に多孔性でない。従って、そのようなジルコニアセラミックで作られた歯科インプラントは、生物学的に不活性であり、弱い骨統合の特性しか有さない。骨統合性の表面を達成するためにインプラントの表面を処理する従来の技術は、主に材料の非常な硬度に起因して失敗に終わった。
【００１７】
その他の骨統合性のセラミック表面を得る技術は、以下に示唆されている：
国際公開第２００５／０２７７７１号パンフレットは、分散物が第一の空隙率を有する基質上に適用され、該分散物は焼結後第二の空隙率を有するセラミック層を形成されるところの、歯科用装着物の製造方法に関する。
【００１８】
欧州特許出願公開第０８７０４７８号明細書は、ジルコニアのような高強度材料のコアを有し、該コアは化学的及び／又は機械的に処理され得るセラミック材料でコートされたものである、歯科用保持成分に関する。
【００１９】
国際公開第２００５／０２７７７１号パンフレット及び欧州特許出願公開第０８７０４７８号明細書に開示された複合構造は、セラミックコーティングが容易に削り取られる欠点を有する。
【００２０】
あるいは、セラミックインプラント表面に骨統合特性を提供するための研磨吹き付け処理（ａｂｒａｓｉｖｅ  ｂｌａｓｔｉｎｇ）及び酸エッチング処理を含む処理が、欧州特許出願公開第１４５０７２２号明細書により示唆されている。欧州特許出願公開第１４５０７２２号明細書は、研磨吹き付け処理が行われた後にリン酸、硫酸、塩酸又はこれらの混合物を用いた処理が行われるジルコニアセラミック製の歯科インプラントに関する。
【００２１】
しかしながら、そのようなジルコニアインプラントの除去トルク値によって明らかにされた骨統合のレベルは、従来より用いられているチタニウムインプラントに比べ低いことが示された。移植後、ジルコニアインプラントの除去トルク値の初期の増加が測定され得たが、一定期間の後に減少が観測された。対応する研究が、Ｇｕｄｅｈｕｓ，Ｈ．Ｔ．；Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇ  ｄｅｓ  Ｅｉｎｗａｃｈｓｖｅｒｈａｌｔｅｎｓ  ｖｏｎ  Ｚｉｒｋｏｎｉｕｍｄｉｏｘｉｄ−Ｉｍｐｌａｎｔａｔｅｎ  ｉｎ  ｄｉｅ  Ｋｉｅｆｅｒｋｎｏｃｈｅｎｓｔｒｕｋｔｕｒ−Ｅｉｎｅ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｌｌｅ  Ｓｔｕｄｉｅ  ａｍ  Ｍｉｎｉａｔｕｒｓｃｈｗｅｉｎ（顎骨組織への酸化ジルコニウムインプラントの骨統合の研究−ミニチュアブタにおける実験的研究），学位論文  ルードヴィヒ
マクシミリアン大学、ミュンヘン、２００６年において論じられている。
【００２２】
近年、Ｔａｋｅｍｏｔｏ  Ｍ．等（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２００６年、７８Ａ、６９３−７０１頁）は、ハイドロキシアパタイトでコートするに先立ち６０℃でフッ化水素酸中で処理し、次いで洗浄し１３００℃で熱処理した、ハイドロキシアパタイトでコートされたジルコニア−アルミナ複合体の骨結合能についての報告を発表した。この工程は、インプラントの熱処理のための特定の高性能の装置を必要とする。
【特許文献１】米国特許第６，１７４，１６７号明細書
【特許文献２】独国特許出願公開第４０１２７３１号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第０３８８５７６号明細書
【特許文献４】国際公開第０１３４５６号パンフレット
【特許文献５】独国特許出願公開１９５３０９８１号明細書
【特許文献６】米国特許第６，１６５，９２５号明細書
【特許文献７】国際公開第２００５／０２７７７１号パンフレット
【特許文献８】欧州特許出願公開第０８７０４７８号明細書
【特許文献９】欧州特許出願公開第１４５０７２２号明細書
【非特許文献１】Ｌｉ等、Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２００２，６０巻２号、３２５−３３２頁
【非特許文献２】Ｔａｋｅｍｏｔｏ  Ｍ．等、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２００６年、７８Ａ、６９３−７０１頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の目的は、単純で容易な、歯科インプラントのセラミック表面へ高い骨統合特性を与える方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
該目的は、請求項１の方法により達成されている。本方法の好ましい実施態様は従属請求項２ないし１１において定義されている。
【００２５】
本発明は、少なくとも７０℃の温度でフッ化水素酸を含むエッチング液を用い歯科インプラントのセラミック表面をエッチング処理することにより、バルクのセラミック材料から個々の粒子又は粒子の凝集物が除去されるという驚くべき知見に基づく。この除去により、凹部及び空洞を有する表面が形成される。エッチング液がセラミック材料へ深く浸透することにより、更なる粒子又は粒子凝集物が除去され、そしてこのようにして、更なる凹部及び空洞が形成される。それにより、高度に骨統合性のトポグラフィが歯科インプラントのセラミック表面へ提供される。
【００２６】
理論により縛られるのを望まないが、骨統合特性改善の１つの理由は、セラミック材料から個々の粒子又は粒子凝集物の除去によって生じる表面積の増強であると仮定される。
【００２７】
高度に骨統合性の表面トポグラフィの故に、本発明の方法により得られる歯科インプラントは、迅速に骨と一体化する。これは、さらに、本発明の歯科インプラントへの細胞反応における研究により立証され、これは骨形成過程において役割を果たすことが知られている分化因子のはるかに高い発現を明らかにした。
【００２８】
歯科インプラントの表面がセラミック材料で作られているので、少なくともその取り付け部分の色は自然歯の色へ近づくことを可能にする。したがって、完全に自然に見えるセラミックの復元物が製造され得る。
【００２９】
本発明の方法は非常に単純であり、迅速な、効率的、かつ容易に産業上適用可能な方法により、高度に骨統合性のセラミック歯科インプラントの製造を可能とする。
【００３０】
本発明の方法は、骨接触部位、軟組織接触部位又はその両方のような、歯科インプラントの任意の部分の表面の独立した処理を可能にする。したがって、歯科インプラントの表面の任意の部分が骨統合性のトポグラフィにより選択的に提供され得る。同様に、歯科インプラントの全表面が、本発明の方法により処理され得る。
【００３１】
本発明の方法により得られるトポグラフィは３Ｄ特有の値により定義され得る。
【００３２】
３Ｄ特有の値によるトポグラフィの同定の基準はないが、これらの値はそれぞれの２Ｄの特定の値から単純な展開により導き出し得る。
【００３３】
二次元のために、粗さの深さの抑制により選別する特別な方法はＤＩＮ４７７６による粗さプロフィルを生じる。これによる定義は直接的に三次元へ変換され得る。
【００３４】
特に、トポフラフィーは、２Ｄ特有のコア粗さ深さ（Ｃｏｒｅ  Ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ  Ｄｅｐｔｈ）Ｒkとして、いわゆる物質比曲線（Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｒａｔｉｏ  Ｃｕｒ
ｖｅ）（また“アボット（Ａｂｂｏｔｔ）曲線”として知られる）から派生し得る、３Ｄ特有のＫｅｒｎａｌ粗さ深さ（Ｋｅｒｎａｌ  Ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ  Ｄｅｐｔｈ）（又はコア粗さ深さ）Ｓkにより定義され得る。
【００３５】
アボット曲線は表面の物質の高さ分布を表す。これは、表面の最も高いピークより下の特定の深さおける材料部分の累積関数である。換言すれば、アボット曲線は、増加した粗さプロフィルの深さに伴う表面の材料部分の増加を表す。最も高いピークにおいて、材料部分は０％であり、一方、最も深い凹部（又は“谷部”）においては材料部分は１００％である。最小割線勾配、即ち、最もフィットする境界線は、アボット曲線を以下の３つの範囲に分割する：
ａ）コア粗さ深さＳk［μｍ］、即ち、粗さコアプロフィル（Ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ  Ｃｏ
ｒｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅ）の深さ
ｂ）減少ピーク高さ（Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｐｅａｋ  Ｈｅｉｇｈｔ）Ｓpk［μｍ］、即ち、コア範囲から突出したピークの平均高さ、及び
ｃ）減少溝深さ（Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｐｅａｋ  Ｄｅｐｔｈ）Ｓvk［μｍ］、即ち、コア範囲から突出した溝の平均深さ。
【００３６】
これらの値がどのようにアボット曲線から導き出されるかの概念は、当業者に良く知られている。該概念は図１にさらに、２Ｄの特定のコア粗さ深さＲk、減少ピーク高さＲpk
及び減少溝深さＲvkが導き出される理想的なアボット曲線に図解されている。これらのパラメータは直接的に３Ｄ特有のコア粗さ深さＳk、減少ピーク高さＳpk及減少溝深さＳvk
に変換され得る。
【００３７】
図１に示したように、コア粗さ深さＲk又は、三次元において、Ｓkは、アボット曲線の最小割線勾配表示（ｓｅｃａｎｔ  ｓｌｏｐｅ  ｗｉｎｄｏｗ）の終点同士を通る直線の左右の切片の間の垂直距離に該当する。最小割線勾配表示の位置は、これをアボット曲線に沿って２つの交点の間の勾配が最小になるところまでシフトさせることにより測定される。
【００３８】
トポグラフィはさらに歪度Ｓskにより特定され得る。歪度は、その平均平面について、表面の変化の対称性を測定する。高さ分布について対称形を有するガウス分布の表面は歪度０を有する。顕著な水平域及び凹部を有する表面は負の歪度を有する傾向にあるであろうし、一方で、多くの平均以上のピークを有する表面は正の歪度を有する傾向にあるであろう。
【００３９】
二次元におけるプロフィルのために、２Ｄの特定の歪度Ｒskは、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ４２８７によれば以下の式により定義される：
【数１】
2008264545.tif 000003
ここで、Ｚnはそれぞれのピーク又は谷部のそれぞれ高さ又は深さを表し、
【数２】
2008264545.tif 000004
は平均高さを表し、及びＲqは、表面の標準偏差を表す。
【００４０】
三次元におけるトポグラフィの歪度Ｓskを測定するために、式は以下のように変換される：
【数３】
2008264545.tif 000005
ここで、Ｓqは以下の式による表面の標準偏差を表す：
【数４】
2008264545.tif 000006
【００４１】
実際にＳk及びＳsk値をどのように測定するかの詳細な記述は下記に示す実施例の２項
に示した。
【００４２】
様々なＳk及びＳsk値により定義される様々なプロフィルのグラフ表示を図２に示した
表中に示した。表中、第１行目に示したプロフィルは正の歪度Ｓskを有し、第２行目に示したプロフィルは歪度Ｓsk約０を有し、また第３行目に示したプロフィルは負の歪度Ｓskを有する。左側のカラム中に示したプロフィルは１μｍ未満の（低い）コア粗さ深さＳk
を有し、右側のカラム中に示したプロフィルは１μｍより大きい（高い）コア粗さ深さＳkを有する。
【００４３】
本発明の方法により得られるトポグラフィは一般的に１μｍ未満のコア粗さ深さＳkを
有する。好ましくは、コア粗さ深さＳkは０．３μｍないし１μｍであり、より好ましく
は０．４μｍないし１μｍである。
【００４４】
図２のカラム１に見られるように、そのようなトポグラフィの主な部分は、極端な値の範囲内である；高いピークか深い傷かがコアレベルに対し優勢を占めている。そのような表面トポグラフィを有する歯科インプラントは高度に骨統合性であると認められた。
【００４５】
得られたトポグラフィの歪度Ｓskは、好ましくは以下の数式（Ｉ）の範囲内に入る：
【数５】
2008264545.tif 000007
ここで、ｍは０ないし１を表し、好ましくは約０．２５であり、より好ましくは約０．１である。
【００４６】
より好ましくは、歪度Ｓskは０未満であり、トポグラフィにおける深い溝が優勢を占めることを意味する。
【００４７】
深い溝を有する非対称のトポグラフィは高度に骨統合的なものであり、故に、例えば、欧州特許第１４５０７２２号明細書中に参照される絶対的粗さ値（Ｓa、Ｒmax、等）は無関係である。
【００４８】
本発明により得られるトポグラフィのＳk及びＳsk値は、その骨統合特性が詳細に研究
されてきた市販のインプラントのトポグラフィとは非常に異なる。したがって、本発明の方法により得られる完全に異なるトポグラフィが骨統合的なものであることは非常に驚くべきことである。
【００４９】
本発明の好ましい実施態様によれば、セラミック材料は、約０．１μｍないし約０．６μｍの平均粒子径を有する。本発明の方法によるこの材料の処理は、特に高い骨統合特性を有する表面トポグラフィに通じる。
【００５０】
“セラミック材料（ｃｅｒａｍｉｃ  ｍａｔｅｒｉａｌ）“の用語は、付加的に更なる構成成分を有する、ジルコニア、アルミナ、シリカ又はこれらの混合物に基づくセラミックのようなあらゆる種類のセラミックを包含する。好ましくは、セラミック材料はジルコニアに基づくものであり、より好ましくは、イットリア安定化ジルコニアに基づくものである。得られた骨統合特性は別として、この材料はさらに高い破壊靭性及び曲げ強度の利点を有する。
【００５１】
イットリア安定化ジルコニアセラミックの例は、手術用インプラントのための材料として使用するための、イットリア安定化正方晶ジルコニア（イットリア正方晶ジルコニア多結晶、Ｙ−ＴＺＰ）に基づく生体適合性かつ生物安定性の骨代用セラミック材料の特徴を、そして対応する試験方法を特定する国際標準規格ＡＳＴＭ  Ｆ  １８７３及びＩＳＯ１３３５６に記載されている。
【００５２】
イットリア安定化ジルコニアの具体例としては、Ｍｅｔｏｘｉｔ  ＡＧ（スイス）より入手可能なＺｒＯ2−ＴＺＰ／ＴＺＰ−Ａ  Ｂｉｏ−ＨＩＰ（登録商標）（ＺｒＯ2）バイオセラミック、及びＣｅｒａｍＴｅｃ  ＡＧ（ドイツ、プロヒンゲン）より入手可能なＺＩＯＬＯＸ（登録商標）が挙げられる。両材料とも、特に熱間等静圧圧縮成形又は焼結し次いで熱間静水圧緻密化により製造する場合、特に高い機械的安定性及び強度を提示する
。ＺｒＯ2−ＴＺＰ／ＴＺＰ−Ａ  Ｂｉｏ−ＨＩＰ（登録商標）（ＺｒＯ2）バイオセラミックの詳細な記述は、米国特許第６，１６５，９２５号明細書中にみられ、その開示は参照として本明細書中に取り込まれる。
【００５３】
特に、イットリア安定化ジルコニアの組成は、Ｙ2Ｏ3を約４．５ないし約５．５質量％及びＨｆＯ2を約５質量％未満含み、ＺｒＯ2、Ｙ2Ｏ3及びＨｆＯ2の全量が約９９．０質
量％より多い。
【００５４】
共沈は、ジルコニアマトリックス中でイットリアを均一に分布させる最も一般的な方法である。Ｈａｂｅｒｋｏ  Ｋ．、Ｃｉｅｓｌａ  Ａ．，及びＰｒｏｎ  Ａ．、Ｃｅｒａｍｕｒｇｉａ  Ｉｎｔ．１巻（１９７５年）１１１頁に記載されているように、イットリアの安定化量が、沈殿及び焼成工程が始められる前にイットリウム塩として精製したジルコニウム塩中に添加される。あるいは、ジルコニアはイットリアコーティングにより安定化され得る。これが、Ｂｕｒｇｅｒ，Ｗ．，Ｒｉｃｈｔｅｒ、Ｈ．Ｇ．，Ｐｉｃｏｎｉ，Ｃ．，Ｖａｔｔｅｒｏｎｉ、Ｒ．，Ｃｉｔｔａｄｉｎｉ，Ａ．，Ｂｏｃｃａｌａｒｉ，Ｍ．，新しい医療用グレードジルコニアのためのＹ−ＴＺＰ粉末（Ｎｅｗ  Ｙ−ＴＺＰ  Ｐｏｗｄｅｒｓ  ｆｏｒ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｇｒａｄｅ  ｚｉｒｃｏｎｉａ．）Ｊ  Ｍａｔｅｒ．  Ｓｃｉ．Ｍｅｄ．１９９７年、８巻（２）、１１３−１１８頁に記載されているように、焼結中に動力学的に分布する粉末中のイットリア濃度の半径方向の勾配を開始する。
【００５５】
本発明によるエッチング処理に先行して、サンドブラスティング、フライス処理及び／又は射出成形技術により歯科インプラントのセラミック表面へ肉眼視できる粗さが提供されることがさらに好ましい。そのようにして、特に良好な骨統合特性を有した歯科インプラントが得られる。
【００５６】
サンドブラスティングは一般的には１ないし１２バール、好ましくは４ないし１０バールの圧力を用いて行われる。炭化ホウ素のような硬質材料を用いた場合に大幅に改善された肉眼視できる粗さが達成される。さらに好ましい実施態様において、２５０ないし５００μｍの平均粒径を有するＡｌ2Ｏ3粒子が用いられる。
【００５７】
サンドブラスティングに代替するものとして、肉眼視できる粗さはまた、射出成形技術により提供され得る。射出成形技術は、当業者に知られており、例えば米国特許出願公開第２００４／００２９０７５号明細書に記載されており、この内容は本明細書に参照として取り込まれる。これらの技術によると、空洞を有する鋳型が用いられ、該空洞は、成形されたインプラントの肉眼視できる粗さのピークに該当する。鋳型の空洞は、射出成形後のセラミックの縮小が考慮され、提供されるピークよりも比率においてわずかに大きい。鋳型の内部表面の空洞又は構造化された表面を製造するために、鋳型それ自体がサンドブラスティング、陽極酸化、レーザーにより及び／又は侵食工法により処理され得る。
【００５８】
射出成形技術は、このプロセスの間、セラミック材料中においていかなる相変態も起こらず、従って該材料は改善された構造特性を有するという利点を有する。さらに、射出成形による歯科インプラントの製造は、肉眼視できる粗さを得る追加の工程を回避し、したがって、迅速である。さらに、優れた再現性を有し、サンドブラスティングからの粒子による汚染もない。
【００５９】
また、フライス処理又は破砕による肉眼視できる粗さを提供することが考えられる。この目的のために、所定の粒径を有するフライス処理装置又は粉砕装置が、必要とされる表面の肉眼視できる粗さを保障するために用いられる。
【００６０】
本発明のさらに好ましい実施態様によれば、エッチング液は少なくとも５０容量％、より好ましくは少なくとも８０容量％の濃フッ化水素酸を含有する。このエッチング液を用いたエッチングは、比較的短時間のエッチング時間の後に、処理された全表面一面に均一のトポグラフィをもたらす。
【００６１】
エッチング液はさらに、リン酸、硝酸、フッ化アンモニウム、硫酸、過酸化水素及び臭素酸から成る群より選択された少なくとも１つの化合物を含有し得る。好ましくは、エッチング液は、最大で５０容量％の量で硫酸を含有し得る。
【００６２】
エッチング時間は使用されるエッチング液に非常に依存し、典型的には約１０秒ないし約１２０分の範囲である。エッチング時間は好ましくは、約１分ないし約６０分、より好ましくは約２０分ないし約４０分であり、最も好ましくは約３０分である。
【００６３】
好ましくは、エッチング処理は、歯科インプラントを洗浄することを伴い、該洗浄は、以下の更なる工程又は更なる工程群：
ｃ）歯科インプラントをＮａＣｌ溶液ですすぐ工程、及び／又は
ｄ）歯科インプラントを脱イオン水ですすぐ工程
を含む。
【００６４】
洗浄工程の性能は超音波を用いることにより改善し得る。それにより、表面に軽く付着した粒子、粒子凝集物又は反応生成物は効果的に除去される。
【００６５】
請求項１に定義した方法とは別に、本発明はまた、この方法により得られる歯科インプラントに関する。
【００６６】
一般的に、歯科インプラントは、顎骨内にインプラントを固定する固定部分及び人口強化構築物を受けるための取り付け部分を含む１パート又は２パートの歯科インプラントである。
【００６７】
２パート方式は、当業者に知られている。これらは、歯肉縁下（ｓｕｂｇｉｎｇｉｖａｌｌｙ）に又は歯肉を通過して（ｔｒａｎｓｇｉｎｇｉｖａｌｌｙ）挿入され得る。
【００６８】
閉鎖した歯肉縁下の方式によると、歯科インプラントの固定部分は、骨頂部まで埋入され、粘膜骨膜のカバーがインプラントの上に見え得る。第一の治癒期の終わりにおいて、取り付け部分及び必要なブリッジ又はクラウンはそこで第二の手術において適用される。
【００６９】
（開放の）歯肉を通る方式によると、インプラントの固定部分は、粘膜レベルにおいて骨頂部の約３ｍｍのところまで埋入され、従って第二の手術は回避される。創傷の端は直接的にインプラントの頚部に適応され得、それにより、インプラントに対する主な軟組織の閉鎖が行われる。次に、一般的に中間橋脚歯を用いて、必要なブリッジ又はクラウンが、インプラントの取り付け部分へねじ込まれ、又はセメントで固定化される。
【００７０】
歯肉を通過し適用された歯科インプラントが好ましい。そのようなインプラントを移植する場合、治癒過程中の軟組織の付着は、被覆した粘液ライニングを用いた治癒方式にあるような第二の手術により妨げられない。
【００７１】
例えば、本発明の歯科インプラントは、シュトラウマン研究所（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｓｔｒａｕｍａｎｎ  ＡＧ）（スイス、バーゼル）により商標名"シュトラウマン  デン
タル  インプラント  システム“として販売されているチタニウムインプラントに類似している、２パートの歯肉を通過して適用されるインプラントであり得る。
【００７２】
２パートの歯科インプラントは、好ましくは同じセラミック材料から作成された固定部分及び取り付け部分を有する。したがって、固定部分及び取り付け部分は同一の熱膨張係数を有し、それらを密接にフィットさせることを可能とし、それらの間の隙間の形成を回避する。
【００７３】
あるいは、本発明の歯科インプラントはまた、１パート歯科インプラントであり得る。１パート歯科インプラントの機械的安定性は、一般的には複数パートの方式のそれよりも高い。用いたセラミック材料の高い強度と相まって、本発明の１パート歯科インプラントは、故に、特に高い機械的安定性を有する。１パート歯科インプラントは、隙間がなく、したがって歯周炎又は歯肉炎の原因となり得る細菌が発生する開始点がないという付加的な利点を有する。
【００７４】
本発明の歯科インプラントは、直接的に研磨され得、単純な方法により、取り付けられる更なる要素に適合させることを可能とする。
【００７５】
本発明の歯科インプラントは完全にセラミック材料で作られても、その他の材料、例えば、チタン又はその合金のような金属、又はその他のセラミック材料で作られたコアを有していても良い。
【００７６】
本発明は、全表面がセラミック材料で作成された歯科インプラント及び表面の一部のみがセラミック材料で作成された歯科インプラントを包含する。
【００７７】
同様に、本発明は、一部の表面のみ、例えば、固定部分の表面の骨組織接触部分が、本発明の請求項１の方法によって得られるトポグラフィを有する歯科インプラントを包含する。同様に、インプラントの表面の軟組織に接触する部分の一部のみが、本発明の請求項１の方法により得られたトポグラフィを有し得る。軟組織接触部分において本発明の請求項１の方法により得られるトポグラフィを有する歯科インプラントを用いた場合、血液凝固が安定化され、そのことがさらに治癒過程を加速することが見出された。本発明の更なる実施態様において、骨接触部分及び軟組織接触部分の両方ともこのように、本発明の請求項１の方法により得られるトポグラフィを有し得る。
【００７８】
固定部分が、ねじ付き部分を含んでいることがさらに好ましい。それにより、インプラントは、必要な第一次の安定性を備えて移植され得るために、移植に引き続き、直接、第一次処置が一時的措置を適用することによって可能となる。ねじ付き部分の表面は好ましくは、骨統合を増加させるために本発明の請求項１の方法によって得られるトポグラフィを有する。
【実施例】
【００７９】
１．イットリア安定化ジルコニアセラミックで作成された表面のエッチング
実施例１ないし１１のために、Ｂｕｒｇｅｒ，Ｗ．等、新しい医療用グレードジルコニアのためのＹ−ＴＺＰ粉末  Ｊ．  Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｍａｔｅｒ．Ｍｅｄ．，１９９７年、８巻（２）、１１３−１１８頁、に記載されたようなイットリア安定化ジルコニアセラミックで作成された、直径が１５ｍｍ及び厚さ２ｍｍのディスク形を有する緻密焼結体を、低射出成形、次いで熱間等静圧圧縮成形により製造した。この材料は、ＡＳＴＭ  Ｆ  １８７３及びＩＳＯ１３３５６の定義の範囲内に入りさらに約０．１μｍないし約０．３μｍの平均粒径により特定される。
【００８０】
前記焼結体を製造するために、鋳型が用いられたが、該鋳型は鋳型の内部表面に肉眼視できる粗さ（又は、マクロ粗さ）を得るために所望により侵食工法により処理されたもの
である。用いた侵食のパラメータに依存して、顕著な又は顕著でないマクロ粗さが、このようにして、本体の表面に与えられた。あるいは、顕著なマクロ粗さはまた、Ａｌ2Ｏ3を用いて６バールの圧力及び２ｃｍの平均作動距離での前記焼結体のサンドブラスティングにより得られ得る。表面のマクロ粗さを与えるための侵食及びサンドブラスティング工法のどちらも、当業者に知られている。
【００８１】
実施例１ないし７及び１０ないし１１の前記焼結体は、ここでテフロン（登録商標）の容器中のエッチング液に、所定のエッチング温度及び所定のエッチング時間の間加えられた。これらは、直ちに脱イオン水及び／又はエタノールを用いて５分間、超音波装置中ですすがれ、次いで窒素雰囲気下又は温風で乾燥される。
【００８２】
比較例８及び９はエッチング液に加えられない。
【００８３】
実施例１ないし１１の詳細を表１に示した。
【００８４】
【表１】
2008264545.tif 000008
【００８５】
実施例１ないし９のために、上記処理により得られた表面構造を図３ないし１１に示したが、これらの図のうち、
図３は、２つの異なる倍率における、実施例１による処理により得られた表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は２０μｍ（上図）及び５μｍ（下図）にそれぞれ該当し、
図４は、２つの異なる倍率における、実施例２による処理により得られた表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は２０μｍ（上図）及び５μｍ（下図）にそれぞれ該当し、
図５は、２つの異なる倍率における、実施例３による処理により得られた表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は２０μｍ（上図）及び５μｍ（下図）にそれぞれ該当し、
図６は、２つの異なる倍率における、実施例４による処理により得られた表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は２０μｍ（上図）及び５μｍ（下図）にそれぞれ該当し、
図７は、２つの異なる倍率における、実施例５による処理により得られた表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は２０μｍ（上図）及び５μｍ（下図）にそれぞれ該当し、
図８は、２つの異なる倍率における、実施例６による処理により得られた表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は２０μｍ（上図）及び５μｍ（下図）にそれぞれ該当し、
図９は、２つの異なる倍率における、実施例７による処理により得られた表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は２０μｍ（上図）及び５μｍ（下図）にそれぞれ該当し、
図１０は、２つの異なる倍率における、実施例８による表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は５０μｍ（上図）及び２０μｍ（下図）にそれぞれ該当し、
図１１は、２つの異なる倍率における、実施例９による表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は５０μｍ（上図）及び２０μｍ（下図）にそれぞれ該当する。
【００８６】
図３ないし９からみられるように、イットリア安定化ジルコニアセラミックより作成された表面の本発明のエッチング処理は、クレーター様の構造を有する表面をもたらす。この表面は高度に骨統合性なものである。
【００８７】
類似の構造がその他のイットリア安定化ジルコニアセラミックをエッチング処理することにより得られる。更なる実施例において、スイスのＭｅｔｏｘｉｔ  ＡＧより入手できるＺｒＯ2−ＴＺＰ／ＴＺＰ−Ａ  Ｂｉｏ−ＨＩＰ（登録商標）（ＺｒＯ2）バイオセラミックから作成されたディスクは、エッチング液として５０容量％の濃フッ化水素酸（ＨＦ）及び５０容量％の濃リン酸の混合液を用い、約２０ないし約６０秒のエッチング時間及び約１０６℃のエッチング温度でエッチング処理される。得られた表面のＳＥＭ画像を図１２に示すが、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は５μｍに該当する。
【００８８】
２．表面トポグラフィを特徴付けるパラメータ
実施例１ないし１１のために、表面のトポグラフィは、三次元トポグラフィパラメーターのＳk及びＳskを計算するために、７７０μｍ  ｘ  ７７０μｍの範囲で、コンフォーカ
ル３Ｄ白色光顕微鏡（μＳｕｒｆ、ＮａｎｏＦｏｃｕｓ  ＡＧ、ドイツ、オーバーハウゼン）を用い、定量的に測定された。顕微鏡の方位分解能は１．５μｍ（５１２ｘ５１２ピクセル）である。
【００８９】
具体的な測定パラメーターは以下の通りである：
測定範囲：７７０μｍ  ｘ  ７７０μｍ
絞り：５０％
照明：最大強度  Ｘｅ−ランプ
対象：２０ｘ
駆動：圧電
ステップサイズ：０．６μｍ
アルゴリズム：平均／高速
【００９０】
セラミック試料は、約２０ｎの厚さを有する金／パラジウム層でコーティングされた。これを達成するために、スパッタコーター（ＳＣＤ  ０５０；ＢＡＬ−ＴＥＣ  ＡＧ、リヒテンシュタイン）を用いた。設定は以下の通りである：
コーティング距離：５０ｍｍ
排気：４ｘ１０-1バールまで
すすぎ：アルゴンを用いた
電流：６５ｍＡ
時間：５５秒
【００９１】
これらの設定により、約２０ｎｍの厚さを有する金／パラジウム層が得られる。
【００９２】
３Ｄ特有の歪度Ｓsk及びコア粗さ深さＳkが、１０μｍのカットオフ波長のガウスフィ
ルターを用いて計算される。コア粗さ深さ及びその関連パラメータを解析するために用いたガウスフィルターは、ＩＳＯ  １３  ５６５パート１（ＤＩＮ  ４７７６）に記載されている特定のフィルターである。カットオフ波長λcはＤＩＮ  ４７６８によると、前記
フィルターによって５０％粗さ及び５０％波形へ分離される洞性波の波長と定義される。
【００９３】
粗さパラメータＳk及びＳskの計算は、ＷｉｎＳＡＭソフトウェア（ドイツ、エルラン
ゲン大学）により行った。
【００９４】
ＷｉｎＳＡＭソフトウェアの詳細は：
ウインドウズ表面分析モジュール；バージョン２．６、ドイツ、エルランゲン大学；“ｐｏｌｙｎｏｍ  ３．グレード、ＭＡ−ガウス−フィルター  ７点＝カットオフ（１０ｘ１０μｍ2）；ＫＦＬ分析振幅密度  １０ｎｍ”。
【００９５】
フィルターは波形及び粗さへの分離を生じた。この派生物（ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）及びそのためにまた粗さパラメータのために決定された値は、選択されたカットオフ波長λc
に依存する。Ｓk及びＳsk値を決定するために、カットオフ波長λcは、上記に示した１０μｍに設定した。
【００９６】
結果を、実施例１ないし１１のＳsk値及びＳk値が点別に表された図１３に示した。
【００９７】
比較として、市販のインプラント、ドイツのＺｉｔｅｒｉｏｎ  ＧｍｂＨのｚ−ｚｉｔ（登録商標）(実施例１２)、ドイツのＺ−Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＧのＺ−Ｌｏｃｋ（登録商標）(実施例１３)、ドイツのＢｒｅｄｅｎｔ  ｍｅｄｉｃａｌ  ＧｍｂＨのＷｈｉｔｅ  Ｓｋｙ（登録商標）（実施例１４）、及びスイスのＳｔｒａｕｍａｎｎのＴｉ−ＳＬＡｃｔｉｖｅ（登録商標）（実施例１５）のＳk及びＳsk値もまた、上記の方法により測定さ
れた。
【００９８】
図１３から見られるように、本発明の方法により得られる実施例１ないし７及び１０ないし１１の表面トポグラフィは、約０．４μｍないし約１μｍのコア粗さ深さＳkを有す
る。この実施例中、歪度Ｓskは０より小さい。図１３はまた、本発明により得られた表面トポグラフィは、市販のインプラント、特に、顕著に１μｍ以上のコア粗さ深さＳkを有
するＳＬＡｃｔｉｖｅ（登録商標）の表面トポグラフィとは完全に異なるものであることを明白に説明する。
【００９９】
３．生体外細胞試験
生体外細胞試験を、その成熟骨芽細胞への分化能のためにヒト骨肉腫細胞株ＭＧ−６３を用いて行った。
【０１００】
細胞株はダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ‘ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ‘ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ）（ＤＭＤＭ；スイス、Ｓｉｇｍａより入手可能）、ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（１００X；スイス、Ｓｉｇｍａより入手可能）及びＦ
ＢＳの混合液中で培養した。
【０１０１】
実施例１、２、７、９及び１５のディスクのそれぞれ上に、約９０００の細胞を置いた。
【０１０２】
ビタミンＤ３を含む培地中でのそれぞれのディスクをそれぞれ培養した後、それらを除去し、１ｍｌのＰＢＳ（ＲＴ）で洗浄した。３５０μｌのＲＴＬ−緩衝液（プラスβ−メルカプトエタノール）を、それぞれのディスクに加え、２ないし３分間インキュベートした。
【０１０３】
ＲＴＬ緩衝液を、同時にディスクの表面をピペットチップを用いてスクラッチすることにより取り除き（全ての細胞を除去するため）、−２５℃でＲＮＡ抽出されるまで凍結した。
【０１０４】
ＲＮＡはＱＩＡＧＥＮ−Ｋｉｔ  ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｃｒｏ  Ｋｉｔ（登録商標）を用いて単離した。そして、ｃＤＮＡを得、骨形成過程に含まれると知られているオステオカルシン（ｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎ）、オステオネクチン（ｏｓｔｅｏｎｅｃｔｉｎ）及びＴＧＦベータの発現を、“リアルタイムＰＣＲ”により分析した。対照遺伝子として１８Ｓ  ｒＲＮＡを用いた。オステオカルシン、オステオネクチン及びＴＧＦベータは、骨形成過程の好適な生化学的マーカーとして知られている。
【０１０５】
それぞれのマーカーの相対的な発現量（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｆｏｌｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）の計算のために、Ｌｉｖａｋ法又は
【数６】
2008264545.tif 000009
を用いた。この方法は、標的及び対照遺伝子がほぼ１００％の効率で増幅されるという仮定に基づく（増幅速度が２に該当する）。Ｌｉｖａｋ法は
【数７】
2008264545.tif 000010
で表され、ここでＥは反応効率を表す。
【０１０６】
標的遺伝子の閾値サイクル（Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｃｙｃｌｅ）（Ｃt）を、試験サン
プル及びキャリブレーターサンプルについて対照遺伝子へ標準化した。対照遺伝子として、１８Ｓ  ｔＲＮＡを用い、キャリブレーターサンプルとして実施例９のディスク上で培養した細胞を用いた。
【０１０７】
試験サンプルの△Ｃｔは以下のように定義される：
【数８】
2008264545.tif 000011
ここで、キャリブレーターの△Ｃｔは以下のように定義される：
【数９】
2008264545.tif 000012
試験サンプルの△Ｃｔは、キャリブレーターの△Ｃｔへ標準化し、その結果△△Ｃｔ中：
【数１０】
2008264545.tif 000013
であり、また、標準化発現比は以下の式により計算された：
【数１１】
2008264545.tif 000014
【０１０８】
実施例９に対する実施例１、２、７及び１５のオステオカルシン及びＴＧＦベータの発現率を図１４に示す。図１４から見られるように、本発明により処理した全てのサンプルが、比較例９に比べて、オステオカルシン及びＴＧＦベータの高い発現を示した。これは、本発明により処理されたサンプルは、改善した骨統合特性を有するという所見を実証するものである。オステオカルシン及びＴＧＦベータの高い発現はまた、その高い骨統合特性が周知であるＴｉ−ＳＬＡｃｔｉｖｅ（登録商標）に関する実施例１５でも認められた。
【０１０９】
実施例２はさらに、オステオネクチンの発現を分析した。図１５に示すように、実施例２は、比較例９及び実施例１５（Ｔｉ−ＳＬＡｃｔｉｖｅ（登録商標））の両方より優れた、オステオネクチンの発現を示した。
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】図１は、２Ｄの特定のコア粗さ深さＲk、減少したピーク高さＲpk及び減少した溝深さＲvkが導き出される理想的なアボット曲線を図解する。
【図２】図２は、様々なＳk及びＳsk値により定義される様々なプロフィルのグラフ表示を示す。
【図３】図３は、２つの異なる倍率における、実施例１による処理により得られた表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は２０μｍ（上図）及び５μｍ（下図）にそれぞれ該当する。
【図４】図４は、２つの異なる倍率における、実施例２による処理により得られた表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は２０μｍ（上図）及び５μｍ（下図）にそれぞれ該当する。
【図５】図５は、２つの異なる倍率における、実施例３による処理により得られた表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は２０μｍ（上図）及び５μｍ（下図）にそれぞれ該当する。
【図６】図６は、２つの異なる倍率における、実施例４による処理により得られた表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は２０μｍ（上図）及び５μｍ（下図）にそれぞれ該当する。
【図７】図７は、２つの異なる倍率における、実施例５による処理により得られた表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は２０μｍ（上図）及び５μｍ（下図）にそれぞれ該当する。
【図８】図８は、２つの異なる倍率における、実施例６による処理により得られた表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は２０μｍ（上図）及び５μｍ（下図）にそれぞれ該当する。
【図９】図９は、２つの異なる倍率における、実施例７による処理により得られた表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は２０μｍ（上図）及び５μｍ（下図）にそれぞれ該当する。
【図１０】図１０は、２つの異なる倍率における、実施例８による表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は５０μｍ（上図）及び２０μｍ（下図）にそれぞれ該当する。
【図１１】図１１は、２つの異なる倍率における、実施例９による表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は５０μｍ（上図）及び２０μｍ（下図）にそれぞれ該当する。
【図１２】実施例において、ＺｒＯ2−ＴＺＰ／ＴＺＰ−Ａ  Ｂｉｏ−ＨＩＰ（登録商標）（ＺｒＯ2）バイオセラミックから作成されたディスクを、エッチング液として５０容量％の濃フッ化水素酸（ＨＦ）及び５０容量％の濃リン酸の混合液を用い、約２０ないし約６０秒のエッチング時間及び約１０６℃のエッチング温度でエッチング処理し、得られた表面のＳＥＭ画像であり、該ＳＥＭ画像中に示した目盛は５μｍに該当する。
【図１３】図１３は、実施例１ないし１１のＳsk値及びＳk値を点別に表す。
【図１４】図１４は、実施例９に対する実施例１、２、７及び１５のオステオカルシン及びＴＧＦベータの発現率を示す。
【図１５】図１５は、実施例２、比較例９及び実施例１５のオステオネクチンの発現を示す。
【図１】
2008264545.tif 000015
【図２】
2008264545.tif 000016
【図１３】
2008264545.tif 000017
【図１４】
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【図１５】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2008264545.tif 000023
【図７】
2008264545.tif 000024
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2008264545.tif 000028
【図１２】
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