(57)【要約】 【課題】人体に有害な有機溶媒を用いず、マスキング効果に優れた複合化粒子及びその製造方法を提供することを課題とする。【解決手段】超臨界流体の存在下にある有効成分含有材料及び油脂を接触させた後、超臨界流体を除去して得られた複合化粒子及びその製造方法。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
超臨界状態もしくは亜臨界状態の高圧流体の存在下にて、油脂と有効成分含有材料が各々固有の融点以下で溶融しない温度・圧力条件下で固体状態で分散させた後、油脂固有の融点以下で溶融する温度・圧力条件下、高速攪拌にて、有効成分含有材料と油脂を接触させた後、容器外へ放出することにより複合化粒子を製造する方法。
【請求項２】
超臨界状態もしくは亜臨界状態の高圧流体の存在下にて、油脂と有効成分含有材料が各
々固有の融点以下で溶融しない温度・圧力条件下で固体状態で分散させた後、有効成分含有材料及び油脂固有の融点以下で溶融する温度・圧力条件下、高速攪拌にて、有効成分含有材料と油脂を接触させた後、容器外へ放出することにより複合化粒子を製造する方法。
【請求項３】
容器外への放出を攪拌下に行ったことを特徴とする請求項１又は２に記載の複合化粒子を製造する方法。
【請求項４】
固体状態での分散する温度・圧力条件よりも溶融する温度・圧力条件を高温・高圧にすることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の複合化粒子を製造する方法。
【請求項５】
超臨界流体が超臨界二酸化炭素である請求項１〜４のいずれかに記載の複合化粒子を製造する方法。
【請求項６】
有効成分含有材料がα-リポ酸である請求項１〜５のいずれかに記載の複合化粒子を製造する方法。
【請求項７】
油脂が菜種硬化油脂またはグリセリン脂肪酸エステルである請求項1〜６のいずれかに記載の複合化粒子を製造する方法。  
【請求項８】
油脂の主成分がステアリン酸トリグリセライドの硬化油脂またはグリセリン脂肪酸エステルの脂肪酸部分においてC22のアルキル鎖長を持つトリグリセリン脂肪酸エステルである請求項７に記載の複合化粒子を製造する方法。
【請求項９】
減圧前の容器内温度、圧力が６０℃以下、２００ｋｇ/ｃｍ２以下であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の複合化粒子を製造する方法。
【請求項１０】
超臨界流体若しくは亜臨界流体を用いた油脂コーティング植物抽出エキス粉末または油脂コーティング抗酸化能原末である複合化粒子。
【請求項１１】
油脂が菜種硬化油脂またはグリセリン脂肪酸エステルである請求項１０に記載の複合化粒子。  
【請求項１２】
抗酸化能原末は、コエンザイムＱ１０、α−リポ酸、ビタミンＥ、シリマリン、シリビンのいずれかであることを特徴とする請求項１０または請求項１１に記載の複合化粒子。
【請求項１３】
α−リポ酸含量が３９％以上であることを特徴とする請求項１２に記載の複合化粒子。
【請求項１４】
超臨界流体若しくは亜臨界流体を用いた油脂コーティングミネラル酵母である複合化粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、油脂を使用して得られた複合化粒子及びその製造方法に関する。更に詳しくは、二酸化炭素などの超臨界流体もしくは亜臨界流体を用い、医薬品、化粧品、健康食品等の原料のマスキング、主として、健康食品原料のマスキングに対し好適に使用しうる複合化粒子及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
超臨界流体を用いたコーティング法は、以下のように知られている。
本発明者等は、この技術について、継続して研究開発を行っており、次の特許文献１〜３のような発明を既に提供した。
特許文献１（特開平１１−１９７４９４号公報）には、超臨界流体、亜臨界流体及び液状態の物質を含む高圧流体ならびにそれらに添加剤を加えた流体を用いて、有機及び無機物質をマイクロコーティングまたはカプセル化する技術を開示した。
この発明は急速膨張法を用いたマイクロカプセル化に関して、貧溶媒の特異的な共存効果を利用し、被膜物質としては分子量数万の高分子のみを対象としたものであり、比較的分子量の小さく、貧溶媒の特異的な共存効果が極めて小さい硬化油脂などを使用することによる、マスキング効果に優れた粒子を得ることを目的としたものではない。
【０００３】
特許文献２（特開平８−１１３６５２号公報）に、有機物質をポリマーでコーティングする技術を開示した。
この技術では、貧溶媒の特異的な共存効果によりポリマーに溶解して複合化を行っており、極性基を有する食品に使用できないアクリルなどのポリマーには有効である。しかし、食品に使用できる硬化油脂など極性のきわめて小さい素材に対しては、貧溶媒の特異的な共存効果が極めて小さいため、硬化油脂などを使用することによる、マスキング効果に優れた粒子を得ることには適さない。
【０００４】
特許文献３（特開平１１−４７６８１号公報）には、超臨界流体を用いた複合化粒子及びその製造法に関して、超臨界二酸化炭素を大気中に単純に噴出することで、無機微粒子の複合化を行うことを主目的とした技術を開示した。さらに特許文献４（特許第３４６９２２３号公報）には、無機微粒子と二酸化炭素溶解性の高いフッ素系アクリル樹脂を高圧容器内で減圧することで無機微粒子の複合化を行う技術が開示されている。
しかし、これらの方法では、被覆材である高分子が、超臨界二酸化炭素に10％以上溶解する食品添加物に使用できないフッ素系高分子、シラノール系高分子、または貧溶媒共存効果で特異的に溶解できるポリエチレングリコールなどに限定されていた。また、それらは、超臨界二酸化炭素へ溶解しない無機粒子を核とする複合化技術であり、複合化の芯物質が超臨界二酸化炭素に溶解する有機物質の多い食品などの複合化には適さない。
コーティング剤としてシリコーン系化合物やフッ素系化合物を使用する技術は、特許文献５（特開２００４−１３０２９６号公報）及び特許文献６（特開２００４−１０４９９号 公報)にも開示されている。
【０００５】
【特許文献１】特開平１１−１９７４９４号公報
【特許文献２】特開平８−１１３６５２号公報
【特許文献３】特開平１１−４７６８１号公報
【特許文献４】特許第３４６９２２３号公報
【特許文献５】特開２００４−１３０２９６号公報
【特許文献６】特開２００４−１０４９９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、人体に対して有害な有機溶媒を用いることなく、味やにおいが不快である有効成分含有材料に対し、マスキング効果に優れた複合化粒子を得ることを課題とする。また、本発明は、マスキング効果に優れた複合化粒子の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、超臨界流体の存在下に、有効成分含有材料と油脂を接触させた後、超臨界流体を除去して複合化粒子を得ることである。とりわけ、油脂によって全体にコーティングしてなる植物抽出エキス粉末または抗酸化原末である。
【０００８】
（１）超臨界状態もしくは亜臨界状態の高圧流体の存在下にて、油脂と有効成分含有材料
が各々固有の融点以下で溶融しない温度・圧力条件下で固体状態で分散させた後、油脂固有の融点以下で溶融する温度・圧力条件下、高速攪拌にて、有効成分含有材料と油脂を接触させた後、容器外へ放出することにより複合化粒子を製造する方法。
（２）超臨界状態もしくは亜臨界状態の高圧流体の存在下にて、油脂と有効成分含有材料
が各々固有の融点以下で溶融しない温度・圧力条件下で固体状態で分散させた後、有効成分含有材料及び油脂固有の融点以下で溶融する温度・圧力条件下、高速攪拌にて、有効成分含有材料と油脂を接触させた後、容器外へ放出することにより複合化粒子を製造する方法。
（３）容器外への放出を攪拌下に行ったことを特徴とする（１）又は（２）に記載の複合化粒子を製造する方法。
（４）固体状態での分散する温度・圧力条件よりも溶融する温度・圧力条件を高温・高圧にすることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の複合化粒子を製造する方法。
（５）超臨界流体が超臨界二酸化炭素である（１）〜（４）のいずれかに記載の複合化粒子を製造する方法。
（６）有効成分含有材料がα-リポ酸である（１）〜（５）のいずれかに記載の複合化粒子を製造する方法。
（７）油脂が菜種硬化油脂またはグリセリン脂肪酸エステルである（１）〜（６）のいずれかに記載の複合化粒子を製造する方法。  
（８）油脂の主成分がステアリン酸トリグリセライドの硬化油脂またはグリセリン脂肪酸エステルの脂肪酸部分においてC22のアルキル鎖長を持つトリグリセリン脂肪酸エステルである（７）に記載の複合化粒子を製造する方法。
（９）減圧前の容器内温度、圧力が６０℃以下、２００ｋｇ/ｃｍ２以下であることを特徴とする（１）〜（８）のいずれかに記載の複合化粒子を製造する方法。
（１０）超臨界流体若しくは亜臨界流体を用いた油脂コーティング植物抽出エキス粉末または油脂コーティング抗酸化能原末である複合化粒子。
（１１）油脂が菜種硬化油脂またはグリセリン脂肪酸エステルである（１０）に記載の複
合化粒子。  
（１２）抗酸化能原末は、コエンザイムQ10、α-リポ酸、ビタミンＥ、シリマリン、シリビンのいずれかであることを特徴とする（１０）又は（１１）に記載の複合化粒子。（１３）α-リポ酸含量が３９％以上であることを特徴とする（１２）に記載の複合化粒子。
（１４）超臨界流体若しくは亜臨界流体を用いた油脂コーティングミネラル酵母である複合化粒子。
【発明の効果】
【０００９】
本願発明により、人体に有害な有機溶媒を用いることなく、味やにおいが不快である有効成分含有材料をマスキングすることが可能となる。また、複合化粒子の製造条件として比較的低温での操作での実施が可能であるため、熱に不安定な原料に対して有効である。
得られる複合化粒子は、微細化されており、油脂被覆が薄く、きれいにできており、被覆性及び緻密性に優れ、粒度分布がシャープであって均一性に優れている。
また、使用する油脂は食品或いは食品添加物用途のものを選択しているため、医薬品や化粧品分野だけでなく、健康食品の素材改良に好適であるものとなっている。本複合化粒子の適用剤形としては、医薬品や健康食品に用いる粉末剤、顆粒剤、錠剤がある。そして、分散性が良好であって、経時安定性に優れている。
胃または腸で崩壊・吸収できる崩壊遅延剤として使用することができる。
特に、抗酸化能原末としては、コエンザイムQ10、α-リポ酸、ビタミンＥ、シリマリン、シリビンに有効である。α-リポ酸では、含量が39％以上の油指コーティング粉末を提供することができる。
本願発明では、他の材料と配合した場合に、経時安定性に優れており製品化の際に有効成分材料を複数配合することが多い健康食品などに対し、有効成分の含量低下などによる品質低下を抑制することができる。本願発明により、苦味などのマスキング能力及び被覆能力に優れ、経時劣化にも強い超臨界流体を用いた油脂コーティング複合化粒子を得ることができた。シリマリンや亜鉛酵母などのミネラル含有酵母に優れたマスキング効果が確認された。さらに、錠剤、顆粒剤、散剤などの製剤化においては、均一な微細粒径であるので均一な分散性が向上する。本発明で得られる油脂コーティング複合化粒子は、流動性が向上し、製剤工程のハンドリングが向上する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明における複合化粒子とは、油脂により、有効成分含有材料粒子が被覆又は内包された複合化粒子、有効成分含有材料粒子の表面に油脂の粒子が存在している粒子、及び粒子同士が凝集した粒子の内部又はその表面に油脂粒子が存在している複合化粒子をいう。本発明における油脂コーティングとは、α-リポ酸が個別ではなく複数個連なった状態でコーティングされる場合もある。
【００１１】
本発明に用いる油脂は食品又は健康食品に適用可能な天然ワックスやグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられ、好ましくは、超臨界流体存在下において、60℃以下で溶融するものが好ましい。例えば、融点が65℃以上の菜種油脂末は、超臨界流体存在下、60℃以下で溶融現象を示す。
【００１２】
本発明における有効成分含有材料とは、有効成分そのもの或いは有効成分を主成分とするもの或いは少量ではあるが有効性を示す成分を含む原料を示す。とりわけ、健康食品分野においては、植物等からの抽出エキス（イチョウ葉エキス、大豆エキス、シソエキス、納豆エキス、アシタバエキス等）、亜鉛酵母、抗酸化能を示す原料 （コエンザイムQ10、α-リポ酸、ビタミンＥ、シリマリン、シリビン等）等の機能性素材又はそれらの混合物が挙げられる。とりわけ、α-リポ酸、シリマリン、各種ミネラル含有酵母において顕著なマスキング効果が確認されている。ミネラル含有酵母として、亜鉛酵母、銅酵母、コバルト酵母、マンガン酵母、クロム酵母、モリブデン酵母などが挙げられる。
【００１３】
複合化粒子の製造には、高圧を用いた、種々の方法があるが、容器内に予め、有効成分含有材料及び油脂を投入した後、容器内を超臨界流体が存在する温度・圧力に保った状態から、ノズル等を用いて、急速膨張させる（減圧処理する）ことにより、超臨界流体の溶解度が低下し、溶質が超臨界流体から分離され、複合化粒子を得る方法を用いるのが好ましい。
【００１４】
超臨界流体に用いるガスとしては、メタン、プロパン、窒素、二酸化炭素等が挙げられるが、安価でハンドリング条件がよい二酸化炭素を用いるのが好ましい。
【００１５】
エントレーナーとしては、極性溶媒が好ましい。極性溶媒の中では、人体に殆ど無害と考えられるエタノール及び水が好ましい。
【００１６】
超臨界二酸化炭素の急速膨張を行う場合の温度は、超臨界二酸化炭素の急速膨張を効率的に行う観点から、35℃（308.15Ｋ）〜80℃（353.15Ｋ）であることが好ましく、より好ましくは40℃（313.15Ｋ）〜60℃（335.15Ｋ）である。
【００１７】
超臨界二酸化炭素の急速膨張を行う場合の圧力は、超臨界二酸化炭素の急速膨張を効率的に行う観点から、72〜400ｋｇ/ｃｍ２以下であることが好ましく、より好ましくは150〜300ｋｇ/ｃｍ２以下である。
【００１８】
本明細書にいう「固有の融点」とは、常温・常圧下における固体の溶け出す温度を指す。本願発明においては、超臨界二酸化炭素が溶質に溶け込み超臨界二酸化炭素と溶質との混合物になり、二酸化炭素の融点が低いことから、この混合物の融点も二酸化炭素の割合が増えることにより、低下する。この現象を利用して得られた複合化粒子及びその製造方法である。
【００１９】
本発明で使用される複合化粒子の製造装置として高圧状態で混合・分散、溶解・溶融した溶質を含む流体をノズルなどを用いて、容器外へ放出して急速に膨張させて複合化粒子を得る方法が適用される装置を用いている。この装置自体は特許文献１、特許文献３等に開示された公知のものを使用することができる。
【００２０】
本発明における油脂が超臨界二酸化炭素存在下において固有の融点以下で溶融することは、サファイヤ製耐圧観察窓を有する高圧セルを用いて、目視により確認することができる。
【００２１】
本発明は、超臨界流体の存在下に、有効成分含有材料と油脂を接触させた後、超臨界流体を除去して複合化粒子を得ることを目的とし、以下の特徴を有する。
（１）硬化油脂が固有の融点以下で溶融する温度・圧力条件において有効成分含有原料と硬化油脂を接触させる。
（２）溶融している有効成分含有材料と油脂を接触させることがより好ましい。
（３）さらには有効成分含有材料及び油脂が各々固有の融点以下で溶融しない温度・圧力条件において、予め有効成分含有材料と油脂を容器内において高速攪拌にて分散・混合させることがより好ましい。
そのような手段をとることにより、１）適切な温度・圧力条件に制御された超臨界状態において、比較的粘性の高い有効成分材料が硬化油脂のような比較的親和性の高い材料と近接することにより、全体として、有効成分材料の粘性の低下を引き起こし、且つ、高速攪拌することにより、極めて分散・混合性がよくなっているため、材料周辺の高圧流体の存在割合が高くなり、結果として、更なる粘性の低下を引き起こすものと考えられる。そして、２）攪拌しつつノズルより放出して急速膨張させる（減圧処理する）ことにより、超臨界流体の溶解度が低下し、溶質が超臨界流体から分離され、複合化粒子を製造することができる。
具体的には、上記のような方法により、味やにおいが不快である有効成分含有材料をマスキングできる複合化粒子を得ることである。
【００２２】
（実施例）
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。本発明は、下記実施例に何ら制されるものではない。
【実施例１】
【００２３】
α-リポ酸及び菜種硬化油脂末（ラブリーワックス１０２Ｈ）の組み合わせによる粒子複合化実験を行った。なお、粒子回収には air bath（アクリル製チャンバー）を用いた。また、温度・圧力操作条件として、35℃〜40℃、約100〜130kg/cm2、で攪拌（200ｒｐｍ）しながら昇圧し、さらに攪拌（200ｒｐｍ）しながら、徐々に温度を上げていき、最終的に60℃, 200kg/cm2付近で攪拌（1000ｒｐｍ）しながら安定させた後、大気圧下に噴霧した。
実施例１における配合処方を表１に示す。
【００２４】
【表１】
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【００２５】
実施例１で得られた粒子を回収し、重量を測定したところ(１回噴霧)、約380ｍｇであった。なお、大気圧下に噴霧するときの攪拌速度が200ｒｐｍ、400ｒｐｍ、600ｒｐｍの条件でも実施したが、殆ど粒子は回収できなかった。なお、使用したα-リポ酸約５ｇ中未回収の大部分は、噴霧されずに容器内に残存していた。他の実施例でも未回収部分は同様に容器内残存している。これは、噴出時まで撹拌を十分に行わないと、十分な混合状態が得られず、層分離の度合いが大きくなり、殆ど二酸化炭素分のみが噴出してしまうことが要因と考えられる。
【実施例２】
【００２６】
大気圧下に噴霧する前の攪拌速度を600ｒｐｍにした以外は、実施例１と同様の条件にて、粒子複合化実験を行った。実施例２における配合処方を表２に示す。
【００２７】
【表２】
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【００２８】
実施例２で得られた粒子を回収し、重量を測定したところ(１回噴霧)、約300ｍｇであった。
【実施例３】
【００２９】
攪拌速度を1600rpmとして、実施例１と同様の条件にて、粒子複合化実験を行った。
実施例３における配合処方を表３に、得られた複合化粒子の粒子構造の走査型電子顕微鏡写真を図１に示す。
【００３０】
【表３】
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【００３１】
実施例３で得られた粒子を回収し、重量を測定したところ約３ｇであった。なお、大気圧下に噴霧するときの攪拌速度が600ｒｐｍ、800ｒｐｍの条件でも実施したが、殆ど粒子は回収できなかった。図１の顕微鏡写真より、実施例３により得られた複合化粒子の粒子径は、大体10μｍ以下である。
【実施例４】
【００３２】
実施例３と同様の条件にて、α-リポ酸及びトリグリセリン脂肪酸エステル (ポエムTR-FB) の組み合わせによる粒子複合化実験を行った。
実施例４における配合処方を表４に、得られた複合化粒子の粒子構造の走査型電子顕微鏡写真を図２に示す。
【００３３】
【表４】
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【００３４】
[粒子径の測定]
市販品（日本油脂製コーティング粒子  ＭＣ−５０Ｆ）、実施例３、実施例４で得られたα-リポ酸油脂複合化粒子について、粒子径を測定した。測定装置（MASTERSIZER）、測定条件（4.0Bar）、粒度分布測定結果（d（0.5）の値）である。
【００３５】
【表５】
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【００３６】
この結果、実施例３から得られたα-リポ酸油脂複合化粒子は、市販品の１／２５以下、実施例４から得られたα-リポ酸油脂複合化粒子は、市販品の１／１９と極めて小さな粒子となっていることが確認された。
同時に、粒度分布を散乱強度により確認した結果、実施例３では、市販品よりもシャープであって、比較的均一な粒子が形成されていると考えられる。
また、実施例３、実施例４、市販品（ＭＣ−５０Ｆ）、α-リポ酸原末、α-リポ酸原末粉末をさらに細かく粉末化したα-リポ酸原末粉末の５種類について、粒度分布を測定したので、粒度分布グラフを図７〜図１１に示す。各例とも３回測定した結果を重ねているので、複数の線が表示されているグラフもある。この結果、本願実施例３，４共にピークが４〜６μｍであって、粒径分布が小さく、大きい方は20μｍ以下となっている。これに対して、α-リポ酸原末をさらに粉砕して微粉化したものでも20〜30μｍにピークがあるので、本願実施例で得られたα-リポ酸油脂複合化粒子は、超臨界処理を施すことにより、原料原末よりも小さくなっていることが分かる。
【００３７】
〔試験例１〕
実施例３で得られたα-リポ酸油脂複合化粒子と比較品として、α-リポ酸原末、本発明品と同量のα-リポ酸を含有した市販の油脂コーティング品  （日本油脂製コーティング粒子  ＭＣ−５０Ｆ）(コーティング油脂として菜種硬化油脂末を使用) 及び同量のα-リポ酸を含有した菜種硬化油脂末との物理混合物に対し、被験者５名 (A, B, C, D, E)で以下の要領で味覚及び嗅覚と触感の２種類につき官能検査を実施した。
官能評価基準１は、１．苦味、２．痺れ（ピリピリ感など）、３．におい、について、「何も感じない」から「とても感じる」までの５段階で判定する。評価基準を表６に、各評価結果を表７に示す。また、評価基準１における判定記号の、−を０点、±を１点、＋を２点、＋＋を３点、＋＋＋を４点と換算して、合計点数を表８に、棒グラフに表したものを図５に示す。
官能評価基準２は、
１．ざらつきについて、口中に含んだときに「ざらざらするか」、「なめらかであるか」、
２．残粒感について、口中に含み約10〜20秒後の「粒の感触があるかどうか」の２段階で判定し、各評価結果を表９に示す。
【００３８】
【表６】
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【００３９】
【表７】
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【００４０】
【表８】
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【００４１】
官能評価結果を点数に換算すると、例えば苦味については、実施例３は１点、市販の油脂コーティング品は６点であるのに対し、α-リポ酸原末は１３点、物理混合物は１２点であり、実施例３はα-リポ酸原末単体の苦味を１／１３に抑えているといえる。同様に痺れについては、実施例３は２点、市販の油脂コーティング品は６点であるのに対し、α-リポ酸原末は１７点、物理混合物は１４点であり、実施例３はα-リポ酸原末単体の痺れ（ピリピリ感）を２／１７に抑えているといえる。においについては、実施例３は０点、すなわち５名全員がにおいを何も感じないとしており、α-リポ酸原末の８点、市販の油脂コーティング品の４点、物理混合物の３点と比較して、においをマスキングする点で優位な効果が見られた。合計得点においても、実施例３を１とすると市販の油脂コーティング品は５．３倍、物理混合物は９．７倍、α-リポ酸原末は１２．７倍の数値を獲得している。実施例３で得られた本発明品及び市販のα-リポ酸油脂コーティング品等の複合化粒子はα-リポ酸原末や物理混合物に対し、苦味等の負の要素が顕著に抑制されていると考えられる。また、実施例３と市販の油脂コーティング品を比較すると若干のバラツキはあるものの、本発明品の方が負の要素が著しく抑制されているものと考えられる。
【００４２】
【表９】
2008206517.tif 000011
【００４３】
この評価結果は、粒子径の差によることも一因であると考えられる。また、実施例３など本願実施例では、超臨界処理をすることにより、きれいにコーティングされてなめらかな表面となっていることが想定される。α-リポ酸原末は扁平状の形をしているのに対し、実施例３で得られたα-リポ酸油脂複合化粒子は比較的球形に近い形をしている。
また、残留感に関しては、口腔内での一定時間経過後の粒子の大きさ及び崩壊性・溶解性が重要になると考えられる。α-リポ酸や油脂は水との親和性に乏しい原料であり、この場合、１０数秒間で唾液による自然な流し込みに対し、ざらつき同様、溶解性や崩壊性により粒子径の大きさや粒子形状の要因が大きく占めるものと考えられる。
【００４４】
図１及び図２より、市販のコーティング品に比べ、実施例３及び実施例４で得られた複合化粒子の方が粒径が小さい様子が伺える。このことは、官能検査項目のざらつき、残粒感に大きな影響を及ぼしているものと考えられる。
粒子径は小さいものの、α-リポ酸原末自体は、ざらつき、残粒感を有する。一方、市販の油脂コーティング品は、ざらつき、残粒感についてはさらに増している。実施例３で得られた本発明品については、官能評価の結果、ざらつき、残粒感があると感じた者はいなかったことから、本発明品はコーティングされてなめらかになったと考えられる。
【００４５】
評価基準1及び評価基準２に基づく結果より、実施例３における本発明品は、苦味などのマスキング能力に優れ且つ、ざらつき及び残粒感が解消されていることから、経口投与製剤における口腔内崩壊錠やチュアブル型製剤などの固形製剤への適用が広がるものと考えられる。
【００４６】
また、実施例３で得られた本発明品や市販の油脂コーティング品のα-リポ酸含量は以下に示した定量試験法によりほぼ同量含有することを確認している。
【００４７】
〔定量試験方法〕
定量法（HPLC法）
（１）各試料約0.01〜0.05ｇを50mLのメスフラスコに精密に量り、適当量のメタノールを加え、次いで移動相を加えて正確に50mLとする。これを孔径0.45μmのメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とする。
（２）α-リポ（標準品）約0.05ｇを50mLのメスフラスコに精密に量り、適当量のメタノールを加え、次いで移動相を加えて正確に50mLとし、これを孔径0.45μmのメンブランフィルターでろ過し、ろ液を標準溶液とする。
（３）試料溶液及び標準溶液それぞれ20μLを、次の条件で高速液体クロマトグラフ法により試験を行い、試料溶液のα-リポ酸のピーク面積Aｔ及び標準溶液のα-リポ酸のピーク面積Aｓを測定する。
《操作条件》
検  出  器：紫外吸光光度計（測定波長：330nm）  
カ  ラ  ム：shiseido capcellpak C-18 UG-120 4.6×250(mm)  No.AOAD14935
カラム温度：40℃付近の一定温度
移  動  相：0.05％TFA水溶液：0.05％TFAメタノール＝35:65
流      速：1.0mL / min
注  入  量：20μL
計算式
本品中のα-リポ酸の濃度（Ｗ／Ｗ％）
＝（標準品秤取量（ｇ）／試料秤取値（ｇ））×（Aｔ／Aｓ）×試料定容量/標準品定容量×100
ただし、
Aｔ：試料溶液中のα-リポ酸のピーク面積
Aｓ：標準溶液中のα-リポ酸のピーク面積
【００４８】
上記計算式によりα-リポ酸含量を計算すると、実施例１で得られた粒子では39.9（Ｗ/Ｗ％）、実施例２で得られた粒子では42.5（Ｗ/Ｗ％）であった（ｎ＝３、平均）。よって、温度を上昇させる前の攪拌速度は複合化粒子のα-リポ酸含量に影響を及ぼすものと考えられる。なお実施例３ではα-リポ酸含量が43（Ｗ/Ｗ％）以上の複合化粒子が得られる。市販品（日本油脂製コーティング粒子  ＭＣ−５０Ｆ）のα-リポ酸含量は45（Ｗ/Ｗ％）であった。一般的に、粒径が小さくなるほどコーティング層の比率が大きくなると考えられるが、本願実施例ではほぼ40％以上のα-リポ酸含量であるので、コーティング層が極めて薄くなっていると考えられる。
【００４９】
〔試験例２〕
コーティング、被覆の程度を把握する一つの手段として、色差測定を実施した。測定値はL*a*b*表色系に従い、数値化している (L*は明度、a*b*は色相と彩度を示す。ｎ＝３)。また、α-リポ酸は黄色が強いため、黄方向の指標である＋b*は大きい値を示す傾向にある。そこで、実施例３及び実施例４で得られた発明品、比較品としてα-リポ酸原末、本発明品と同量のα-リポ酸を含有した市販の油脂コーティング品 (コーティング油脂として菜種硬化油脂末を使用)、菜種硬化油脂末 (ラブリーワックス１０２Ｈ及び市販のコーティング品で使用されている油脂末)、ポエムTR-FBの L*a*b* を以下に示した。
【００５０】
【表１０】
2008206517.tif 000012
【００５１】
図１〜図４を比較すると、実施例３及び実施例４で得られた発明品は、市販の油脂コーティング品よりも粒子の大きさが小さく、一般的に粒子の大きさが大きいほど彩度が高くなるため、単純に表１０の結果を比較することは難しい。
ｂ＊の平均値を求めると、α-リポ酸原末は46.27、実施例３より得られた発明品は9.46、実施例４より得られた発明品は10.47、市販の油脂コーティング品は21.45、油脂末は順に1.52、1.37、2.35となる。この結果から、α-リポ酸原末は黄色味が強く、それをコーティングする油脂は黄色味がほとんどないことがわかる。なお、光散乱の関係で、α-リポ酸の場合は粒子径の減少に対し、ｂ＊値は小さくなる傾向があるように考えられる。粒度分布において未粉砕のα-リポ酸原末品はｄ（0.5）は５０μｍ前後でｂ＊値は46程度、さらに粉砕品のｄ（0.5）は25μｍ前後でｂ＊値は39となるが、これらから推測すると、ｂ＊値は本願発明で得られた超臨界によるα-リポ酸油脂複合化粒子と同レベルのα-リポ酸粒子径であったとしても、超臨界複合化粒子ぐらいまでｂ＊値は下がらないと考えられる。
本発明品と市販の油脂コーティング品の黄色味を比較するために、α-リポ酸原末のｂ＊を100と換算すると、実施例３より得られた発明品は20、実施例４より得られた発明品は23、市販の油脂コーティング品は46となる。この結果から、α-リポ酸原末と比較して、本発明品は約１／２、市販の油脂コーティング品は約１／４、黄色味が減少しているといえる。
したがって、本発明品及び市販の油脂コーティング品は、全体的にα-リポ酸原末が油脂で被覆されていることがわかる。さらに、本発明品は、α-リポ酸原末が油脂で被覆されている度合いが従来品に比べて格段に向上しているといえる。
一方、α-リポ酸含有量は40％以上であってｂ＊値が市販品の１／２、α-リポ酸原末の１／４と小さい値を示していることは、油脂分の被覆状態が良好であって、油脂分の影響を反映して小さいｂ＊値を示していると考えられる。
【００５２】
〔試験例３〕
製剤化の際に他の配合原料との相互作用により、主剤の劣化(含量低下)や色調変化を起こすことがある。高度の製剤品質を確保するためには、反応性の低い原料を選択するか或いは主剤にコーティング等を施す必要がある。そこで、超臨界調製α-リポ酸複合化粒子の安定性(被覆性,緻密性) を評価するため、経時変化に伴うα-リポ酸の含量などの測定・評価を行った。
【００５３】
使用した複合化粒子と配合原料を以下に示す。
複合化粒子：実施例１で得られた本発明品及び市販品（日本油脂製コーティング粒子MC-50F)
配合原料（１）：ガルシニア (ガルシニアパウダーJ, 日本新薬製)
配合原料（２）：ステアリン酸Ca (堺化学製)
【００５４】
調製方法を以下に示す。
（１）各々複合化粒子及び配合原料を重量比１：１の割合で配合し、乳鉢にて混合する。
（２）その混合物をプラスチックシャーレに入れる。
（３）そのシャーレを保存安定性試験機に入れる。
注1) 経時サンプルは設定期間ごとに仕込む (１条件１シャーレ)。
注2)１シャーレにつき、複合化粒子300ｍｇ、 配合原料300ｍｇを仕込む。
【００５５】
保存条件を以下に示す。
温湿度：40℃, 75％ R.H. 
保存期間：１週、２週、３週、４週、６週、８週
【００５６】
各々のシャーレより、加速試験経過時間に伴い、一定量の混合物を採取し、ＨＰＬＣによりα-リポ酸の含量を測定した。加速試験経過時間に対する、保存前の複合化粒子中のα-リポ酸に対する含量％を図６に示す。
【００５７】
図６により、本発明品は市販品に比べ、含量低下率が低いことが分かる。また、このことは、本発明品が、製品化の際に有効成分材料を複数配合することが多い健康食品などに対し、有効成分の含量低下などによる品質低下を抑制する可能性が高いことを示していると考えられる。
【００５８】
試験例１では、味覚、嗅覚及び触感につき官能検査を実施した。試験例１より、実施例３で得られた本発明品の複合化粒子はα-リポ酸原末や物理混合物及び市販の油脂コーティング品と比較して、苦味などのマスキング能力に優れ且つ、ざらつき及び残粒感が解消されていることがわかった。
試験例２では、コーティング、被覆の程度を把握するために、色差測定を実施した。試験例２より、実施例３及び実施例４で得られた本発明品のα-リポ酸の被覆能力は市販の油脂コーティング品と比較して優れていることがわかった。
試験例３では、超臨界調製α-リポ酸複合化粒子の安定性(被覆性,緻密性) を評価するため、経時変化に伴うα-リポ酸含量などの測定・評価を行った。試験例３より、本発明品は市販品に比べ、経時変化に伴う含量低下率が低いことがわかった。
したがって、本願発明により、苦味などのマスキング能力及び被覆能力に優れ、経時劣化にも強い、超臨界流体を用いた油脂コーティング複合化粒子を得ることができた。
さらに、錠剤、顆粒剤、散剤などの製剤化においては、均一な微細粒径であるので均一な分散性が向上する。
【実施例５】
【００５９】
[シリマリン複合化粒子]
シリマリンはオオマリアザミの果実の精製抽出物であり、フラバノリグナンの混合物の総称である。このシリマリンは、難水溶性の粉末であり、苦い味がする (漢方薬と似ている)。そこで超臨界流体技術を用いた複合化粒子を調製することにより、苦味を抑制できる可能性検討を行なった。
【００６０】
1. 複合化粒子の調製
＜試料＞
複合化粒子の調製にあたり、有効成分材料であるシリマリンET(シリマリン,インデナ社製) 及び被膜候補原料としてラブリーワックス１０２Ｈ (菜種硬化油脂末, m.p.67〜71℃, 川崎ファインケミカル（株）製) を用いた。
＜調製方法＞
シリマリンET 約５ｇ, ラブリーワックス１０２Ｈ 約５ｇの計約10ｇを500mLの高圧セル内に投入し、超臨界状態の高圧流体の存在下にて、40〜42℃, 圧力 110〜130kg/cm2の条件下、約 1600rpmで攪拌し、その後、攪拌しながら徐々に温度を上昇させ、最終的に58〜60℃, 圧力 200kg/cm2 付近に安定させた後、攪拌 (約1550〜1570rpm) しながら大気圧下に噴霧することにより複合化粒子を調製した。なお、超臨界流体は二酸化炭素である。
【００６１】
2. 複合化粒子粉末のＣＣＤ写真
シリマリンET原末, 物理混合物(配合比1:1) 及び複合化粒子の写真を図１２に示す。なお、物理混合物中のシリマリンの配合量は複合化粒子とほぼ同量である。図１２に示した写真より、各々の色調を比較すると明らかに異なることが分かる。シリマリン原末は黄土色が強く、ラブリーワックス１０２Ｈは、白色であるので、よくコーティングされているとラブリーワックス１０２Ｈの色である白色が強くなる。この写真では、物理混合物より超臨界複合化粒子の方が色が薄く、コーティング比率が高いと判断できる。物理混合物は、シリマリン原末の色が強調されているのは部分的に付着しているためと考えられる。
【００６２】
3. 複合化粒子の電子顕微鏡写真
上記で調製した複合化粒子のＳＥＭ写真をシリマリンET原末, ラブリーワックス１０２Ｈ(超臨界調製品) とともに図１３、図１４、図１５に示す。
ＳＥＭ写真より、複合化粒子の表面状態はラブリーワックス１０２Ｈと類似しており、シリマリン原末とは異なるものであった。シリマリンがラブリーワックス１０２ＨやRESS (Rapid Expansion Supercritical Solution ; 急速膨張法) による表面状態変化の影響を受け難いので、本複合化粒子はラブリーワックス１０２Ｈによって被覆されているものと考えられる。
【００６３】
4. 複合化粒子の苦味評価に関する検討
シリマリン複合化粒子の苦味評価を検討する為、官能検査を実施した。複合化粒子の比較品として、シリマリンET原末及び複合化粒子と同様のシリマリンを含有した物理混合物に対し、被験者６名 (A, B, C, D, E, F)で以下の要領で味覚及び嗅覚、と触感の２種類につき評価を行なった。
官能評価基準として、１. 苦味、2. 痺れ（ピリピリ感など）、3. におい、について、「何も感じない」から「とても感じる」までの５段階で判定する項目と、4. ざらつきについて、口中に含んだときに「ざらざらするか」、「なめらかであるか」、5. 残粒感について、口中に含み約10〜20秒後の「粒の感触があるかどうか」の2段階で判定する項目を設けている。
以下に官能評価基準及び評価結果を表１１，表１２に示す。
【００６４】
【表１１】
2008206517.tif 000013
【００６５】
【表１２】
2008206517.tif 000014
【００６６】
本結果より、複合化粒子は他の粉末と比較して負 (「不」) の要素が抑制されていると言える。特に苦味に関しては、原末及び物理混合物に比べ著しく抑制されており、苦味マスキング効果に優れた粒子形成がなされていると考えられる。製品開発への適用面に関しては、口腔内での残粒感等も改善されている傾向にあるため、口腔内崩壊錠或いはチュアブル錠などの剤形に対して応用可能性の高い複合化粒子が得られたものと考えられる。
【００６７】
5. 複合化粒子の色差測定に関する検討
コーティング、被覆の程度を把握する一つの手段として、色差測定を実施した。測定値はL*a*b*表色系に従い、数値化している (L*は明度、a*b*は色相と彩度を示す。ｎ＝３)。また、シリマリンは黄土色の色調である為、白色の菜種油脂末の添加により、L*は＋方向、a*は−方向、ｂ＊は−方向に移行する傾向にある。
そこで、本発明品(超臨界複合化粒子)に対し、その比較品としてシリマリンET原末、本発明品と同量のシリマリン有効成分を含有した物理混合物及び菜種硬化油脂末 (ラブリーワックス１０２Ｈ) の L*a*b* を以下表１３に示した。  
【００６８】
【表１３】
2008206517.tif 000015
【００６９】
６．考察
本結果より、本発明品は原末や物理混合物に比べ、薄色傾向にあり、ラブリーワックス１０２Ｈに最も近いことがわかる。よって、本発明品の粒子表面には菜種油脂末の分布域が広く、コーティングされている可能性が高いことを示しているものと思われる。
本実施例より得られたシリマリン複合化粒子は苦味マスキング効果に優れた粒子である。
【実施例６】
【００７０】
[亜鉛酵母複合化粒子]
亜鉛は味覚を正常に保つのに必要であるとともに、皮膚や粘膜の健康維持を助ける栄養素であり、亜鉛酵母は酵母培養で作られた有機亜鉛である。この亜鉛酵母の粉末は酵母独特の臭い(酵母臭) と味を有している。本実施例では、酵母臭の臭い及び味の除去或いは抑制することを目的に複合化粒子の調製を試みた。
【００７１】
1. 複合化粒子の調製
＜試料＞
複合化粒子の調製にあたり、有効成分材料であるLALＭIN Zn50 (亜鉛酵母, 三輪製薬（株）製) 及び被膜候補原料としてラブリーワックス１０２Ｈ (菜種硬化油脂末, m.p.67〜71℃, 川崎ファインケミカル（株）製) を用いた。
＜調製方法＞
亜鉛酵母約５g、ラブリーワックス１０２Ｈ約５ｇの計約10ｇを500mLの高圧セル内に投入し、超臨界状態の高圧流体の存在下にて、40〜45℃、圧力120〜130kg/cm2の条件下、約1600rpmで攪拌し、その後、攪拌しながら徐々に温度を上昇させ、最終的に60℃, 圧力 200 〜215kg/cm2 付近に安定させた後、攪拌 (約1600rpm) しながら大気圧下に噴霧することにより複合化粒子を調製した。なお、超臨界流体は二酸化炭素である。
【００７２】
2. 複合化粒子粉末のＣＣＤ写真
亜鉛酵母原末, 物理混合物(配合比１:１) 及び複合化粒子の写真を図１６に示す。なお、物理混合物中の亜鉛含量は複合化粒子とほぼ同量である。図１６に示した写真より、各々の色調を比較すると明らかに異なることが分かる。亜鉛酵母は茶褐色が強く、ラブリーワックス１０２Ｈは、白色であるので、よくコーティングされているとラブリーワックス１０２Ｈの色である白色が強くなる傾向がある。この写真では、茶色である物理混合物より超臨界複合化粒子の方が白色が強く、コーティング比率が高いと判断できる。物理混合物は、亜鉛酵母の色が強調されているのは部分的に付着しているためと考えられる。
【００７３】
3. 複合化粒子の電子顕微鏡写真
上記で調製した複合化粒子のＳＥＭ写真を亜鉛酵母原末, ラブリーワックス１０２Ｈ(超臨界調製品) とともに図１７，図１８、図１９に示す。
図１７〜図１９に示すＳＥＭ写真より、今回調製した複合化粒子の形状と亜鉛酵母超臨界調製品及びラブリーワックス１０２Ｈ粒子の形状を比較すると亜鉛酵母粒子はラブリーワックス１０２Ｈ粉末に覆われているように見える。
【００７４】
4. 複合化粒子の酵母の味及び臭いに関する検討
亜鉛酵母複合化粒子の酵母の味及びにおいの評価を検討する為、官能検査を実施した。複合化粒子の比較品として、亜鉛酵母原末及び複合化粒子と同様の亜鉛(酵母) を含有した物理混合物に対し、被験者６名 (A, B, C, D, E, F)で以下の要領で味覚及び嗅覚、と触感の２種類につき評価を行なった。
官能評価基準として、１. 酵母の味、2. におい、について、「何も感じない」から「とても感じる」までの 5 段階で判定する項目と、3. ざらつきについて、口中に含んだときに「ざらざらするか」、「なめらかであるか」、4. 残粒感について、口中に含み約10〜20 秒後の「粒の感触があるかどうか」の２段階で判定する項目を設けている。
以下に官能評価基準及び評価結果の表を示す。
【００７５】
【表１４】
2008206517.tif 000016
【００７６】
【表１５】
2008206517.tif 000017
【００７７】
本結果より、複合化粒子は酵母の味に関してマスキング効果に優れていることが確認できた。においに関して、原末や物理混合物よりも有意な結果となっている。
【００７８】
5. 複合化粒子の色差測定に関する検討
コーティング、被覆の程度を把握する一つの手段として、色差測定を実施した。測定値はL*a*b*表色系に従い、数値化している (L*は明度、a*b*は色相と彩度を示す。ｎ＝３)。また、亜鉛酵母は茶褐色の色調である為、白色の菜種油脂末の添加により、L*は＋方向、a*は−方向、ｂ＊は−方向に移行する傾向にある。  
そこで、本発明品(超臨界複合化粒子)に対し、その比較品として亜鉛酵母原末、本発明品と同量の亜鉛 (酵母) を含有した物理混合物及び菜種硬化油脂末 (ラブリーワックス１０２Ｈ) の L*a*b* を表１６に示した。
【００７９】
【表１６】
2008206517.tif 000018
【００８０】
6. 考察
本結果より、本発明品は原末や物理混合物に比べ、薄色傾向にあることがわかる。特にL*やb*がかなり低い値に移行しており、全体的にかなり白色寄りの色調となっていることが分かる。このことより、本発明品の粒子表面には菜種油脂末の分布域が広く、コーティングされているものと考えられる。
本実験より得られた亜鉛酵母複合化粒子は酵母独特の味のマスキング効果に優れた粒子であることが確認できた。
【実施例７】
【００８１】
1. コエンザイムQ10に関する試験
コエンザイムQ10(CoQ10) は世間に広く認知されているアンチエイジング素材であり、（１）経口摂取において体内吸収性が低い （２）光に不安定である（３）粉末のハンドリング性が悪いなどの特性を有している化合物である。そこで超臨界流体技術を用いることにより、これらの特性を改善することを目的に超臨界流体を用いた複合化粒子を製造した。
【００８２】
1-1. 複合化粒子の調製
＜試料＞
複合化粒子の調製にあたり、有効成分材料であるCoQ10(m.p.47℃, カネカ（株）製) 及び被膜候補原料として（１）ラブリーワックス１０２Ｈ (菜種硬化油脂末,m.p.67〜71℃, 川崎ファインケミカル（株）製),（２）ポエムTR-FB (トリグリセリン脂肪酸エステル, m.p.69℃, 理研ビタミン（株）製),（３）サンソフトQ-185SP (ポリグリセリン脂肪酸エステル：ペンタステアリン酸テ゛カク゛リセリン, HLB 4.5,m.p.47〜57℃), （４）サンソフトNo.621B (有機酸モノグリセリド：クエン酸モノステアリン酸グリセリン, HLB7,m.p.55〜59℃), （５）サンソフトNo.621SA (有機酸モノグリセリド：クエン酸モノステアリン酸ク゛リセリン, HLB11,m.p.57〜61℃), （６）サンソフトQ-18B (ポリグリセリン脂肪酸エステル：モノ・ジステアリン酸ジグリセリン, HLB6.5,m.p.53〜59℃) の６種類を用いた。また、サンソフトシリーズはすべて太陽化学（株）製である。
【００８３】
＜調製方法＞
CoQ10約５ｇ, 上記に記載した各々の被膜候補原料約5ｇの計約10ｇを500mLの高圧セル内に投入し、超臨界状態の高圧流体の存在下にて、32〜45℃, 圧力110〜150kg/cm2の条件下、約1600rpmで攪拌し、その後、攪拌しながら徐々に温度を上昇させ、最終的に各々被膜候補原料の融点降下特性に応じた温度 (43〜55℃の範囲内), 圧力 200kg/cm2付近に安定させた後、攪拌 (約1600rpm) しながら大気圧下に噴霧することにより複合化粒子を調製した。なお、超臨界流体は二酸化炭素である。
【００８４】
1-2. 複合化粒子の電子顕微鏡写真
上記で調製した複合化粒子の走査型電子顕微鏡 (ＳＥＭ) 写真を図２０〜図２４に示す。これらの写真より、各々の複合化粒子はCoQ10原末とは形状の異なる粒子が形成されていることが分かる。また、(CoQ10＋621ＳA) 複合化粒子（図２１）に関し、その形状は比較的621SAに類似しており、図２０（２）にCoQ10原末の拡大図が示されており、細長い結晶や四角の結晶が認められるのに対して、それぞれの複合化粒子は3μm前後の1次粒子が凝集し２次粒子を形成したような様子を示している。各々の複合化粒子に関し、その形状は各々で用いた添加剤に比較的類似している (ただし、Q-18Bは除く。)。油脂類を代表して、621SAの拡大図を図２０（２）に示した。小さな花弁の様な小突起が多数みられる不定形をしている。
CoQ10の融点はこれらの油脂類よりも低いので、超臨界状態では双方が融解している状態から急激に解放される際に、CoQ10が先に微粒子となり、その周囲に油脂類がコーティングされた状態となると想定されるので、各複合化粒子は油脂の花弁の様な小突起が観察されることとなる。
なお、Q-18Bに関しては、もともと鱗片状をした扁平状の固形物であるため、微粒子化されることによる表面状態変化の影響が大きいものと思われる。
【００８５】
1-3. 複合化粒子のハンドリング性 
粉体のハンドリング性は、粉体物性評価を行なう上で非常に重要な特性の一つである。例えば、粉末を秤量する際に、湿り気のある原料やスコップなどにこびりつき易い原料は秤量に要する時間が長くなる, ロスが大きくなる等のデメリットな点がある。また錠剤などの固形製剤では、配合原料の一つにこのような流動性や分離性が悪い粉体を用いた場合、他の配合原料との混合性が悪く、結果、含量均一性の低下を引き起こす。製剤行程においては、粉体の流動性を向上させることが重要である。そこで、本方法により調製された複合化粒子の流動性について検討を行なった。
評価方法は、安息角を測定することにより判定した。本実施例は、少量のサンプル量でも測定できるように使用装置であるホソカワミクロン製のパウダーテスターを用いて測定した。テスターの安息角測定台上に粉末状の各試料を落下堆積した。測定は、堆積物に対し分度器を用いて安息角を測定した。
各試料の安息角はそれぞれ、図２５に示す(CoQ10+ポエムTR-FB) 超臨界調製複合化粒子は約46〜47°、図２６に示す(CoQ10+ラブリーワックス１０２Ｈ) 超臨界調製複合化粒子は約45〜46°、図２７に示す(CoQ10+No.621SA) 超臨界調製複合化粒子は約45〜46°、図２８に示す比較例である(CoQ10+ラブリーワックス１０２Ｈ) 物理混合物は約52〜53°、図２９に示す比較例であるCoQ10原末は約63〜65°である。
安息角は底辺に対する斜辺の角度であるので、小さい方が緩い傾斜を示し、粉粒体の流動性が高ければ小さい角度になる。図２５〜図２７に示される本実施例相当の複合化粒子では、46°程度あるのに対して、油脂とCoQ10を物理的に混合した図２８では52°、CoQ10原末（図２９）では64°である。本実施例では、流動性が改善されていることは明らかである。
特に、CoQ10原末では、ロート管から安息角測定台への粉末の落下が困難であり、体積形状も、大きく固まりとなって脱落して、安定した一定の傾斜面が形成されていない。これは、粉末の凝集があり、流動性が悪いことを示している。
【００８６】
上記の結果より、超臨界調製複合化粒子は原末や物理混合物よりも安息角が小さくなり、ハンドリング性の向上に有益な粉末となっているものと考えられる。
【実施例８】
【００８７】
[複合化粒子の粒度解析試験]
本発明で得られる超臨界流体を用いた油脂コーティング複合化粒子について粒度解析試験を行った。油脂はラブリーワックス１０２Ｈを用いた。
解析対象は、シリマリン複合化粒子、亜鉛酵母複合化粒子及びそれぞれの原末を用いた。
【００８８】
＜シリマリン複合化粒子粒度＞
図３０にシリマリン複合化粒子粒度分布を、図３１（１）にシリマリン原末の粒子粒度分布を、図３１（２）にコーティング油脂として用いたラブリーワックス１０２Ｈの粒子粒度示す。
図３１（１）に示されたシリマリン原末の粒子粒度分布は中央値が6.512μｍであって、緩やかなカーブを描いている。図３１（２）に示されたラブリーワックス１０２Ｈの粒子粒度分布は中央値が60.576μｍであって、1000μｍ以上にも小さなピークを持つ双コブ状のカーブを描いている。図３０に示されたシリマリン複合化粒子の粒子粒度分布は中央値が6.684μｍであって、シャープなピークを描いている。これらの対比から、油脂は溶解してシリマリン原末粒子に油脂コーテイングされ若干粒子径が大きくなっていることが分かる。また、３回測定しているが、複合化粒子の方がピークがきれいに出ており、粒径もそろっていることがわかる。
なお、シリマリンは融点が高いので、原末粒径よりもコーティングされて粒径が大きくなったものと考えられる
【００８９】
＜亜鉛酵母複合化粒子粒度＞
図３２にラブリーワックス１０２Ｈ油脂を用いてコーティングした亜鉛酵母複合化粒子粒度を、図３３に亜鉛酵母原末の粒子粒度分布を示す。測定はそれぞれ3回行った。
図３３に示された亜鉛酵母原末の粒子粒度分布は中央値が33.209μｍである。図３２に示された亜鉛酵母複合化粒子の粒子粒度分布は中央値が5.162μｍであって、ピークが２つとなっている。これらの対比から、大きな亜鉛酵母原末が高圧化の超臨界流体との混合回転工程によって、細かく粉砕され、ピークが２つある複合化粒子が形成されたものと考えられる。また、３回測定しているが、粒度分布カーブは揃っているので、さらに、分析を続けることにより、それぞれのピーク粒子の属性を解析し、特定物質を回収することが期待される。
【００９０】
＜ＣｏＱ１０＞
図３４（１）〜（３）にコエンザイムQ10（CoQ10）複合化粒子粒度分布グラフを、図３５にCoQ10原末の粒子粒度分布を示す。図３６にCoQ10と油脂の物理混合粒子粒度分布グラフの例として（１）(CoQ10+ポエムTR-FB) 物理混合粒子、（２）(CoQ10+621Ｂ) 物理混合粒子を示し、図３７に油脂類粒子粒度分布グラフの例として、（１）ポエムTR-FB粒子、（２）621Ｂ粒子を示す。
測定はそれぞれ3回行った。
図３４（１）に示された(CoQ10+ポエムTR-FB) 複合化粒子分布は中央値が4.987μｍ、（２）に示された(CoQ10+621Ｂ)複合化粒子分布は中央値が5.201μｍ、（３）に示された(CoQ10+１８Ｂ)複合化粒子分布は中央値が6.125μｍである。図３５に示されたCoQ10原末の粒度分布は中央値が6.597μｍであって、各複合化粒子は、いずれも原末よりも小さくなっている。これは、CoQ10の融点が低いので、超臨界撹拌工程において、CoQ10が一旦融解し、大気圧中に放出する際に微細結晶化しその表面に油剤がコーティングされた結果を示すものと考えられる。なお、この試験は、大気圧中に放出する放出ノズルの径１．１ｍｍを用いたが、ノズル系を大きくすると得られる粒子径も大きくなる傾向はある。３回測定しているが、分散度が小さく、粒度分布カーブは揃っているので、粒径均一性が高いコエンザイムQ10（CoQ10）複合化粒子を得ることができる。
図３６（１）(CoQ10+ポエムTR-FB) 物理混合粒子分布は中央値が4.250μｍ、、（２）(CoQ10+621Ｂ) 物理混合粒子分布は中央値が7.670μｍ、を示し、図３７（１）ポエムTR-FB粒子分布は中央値が2.742μｍ、（２）621Ｂ粒子分布は中央値が402.505μｍ、を示す。油脂粒子あるいは油脂とCoQ10との物理混合粒子にそれぞれの粒子径が存在するが、複合化粒子はCoQ10の融点が低いので、超臨界撹拌工程において、油脂とCoQ10が一旦融解し、大気圧中に放出する際に微細結晶化しその表面に油剤がコーティングされた結果CoQ10原末の粒子より小さな粒子が得られたものと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】実施例３で得られた複合化粒子の粒子構造の3000倍の走査型電子顕微鏡写真。
【図２】実施例４で得られた複合化粒子の粒子構造の3000倍の走査型電子顕微鏡写真。
【図３】α-リポ酸原末の粒子構造の1000倍の走査型電子顕微鏡写真。
【図４】市販の油脂コーティング複合化粒子の粒子構造の3000倍の走査型電子顕微鏡写真。
【図５】本発明品と比較品との味覚及び嗅覚に関する官能評価結果を示すグラフ。
【図６】加速試験経過時間に対する、保存前の複合化粒子中のα-リポ酸に対する含量％を示すグラフ。
【図７】実施例３で得られた複合化粒子の粒度分布を示すグラフ。
【図８】実施例４で得られた複合化粒子の粒度分布を示すグラフ。
【図９】市販の油脂コーティング複合化粒子の粒度分布を示すグラフ。
【図１０】α-リポ酸原末の粒度分布を示すグラフ。
【図１１】α-リポ酸原末粉末の粒度分布を示すグラフ。
【図１２】シリマリンET原末, 物理混合物(配合比１:１) 及び複合化粒子の写真。
【図１３】実施例５で得られたシリマリン複合化粒子。
【図１４】シリマリンET原末
【図１５】ラブリーワックス１０２Ｈ(超臨界調製品)
【図１６】亜鉛酵母原末、 物理混合物(配合比１:１) 及び複合化粒子のＣＣＤ写真。
【図１７】亜鉛酵母原末1000倍の走査型電子顕微鏡写真。
【図１８】実施例６で得られた亜鉛酵母複合化粒子1000倍の走査型電子顕微鏡写真。
【図１９】ラブリーワックス１０２Ｈ(超臨界調製品)1000倍の走査型電子顕微鏡写真。
【図２０】（１） (CoQ10+TR-FB) 複合化粒子の粒子構造の5000倍の走査型電子顕微鏡写真。（２）CoQ10原末粒子の5000倍の走査型電子顕微鏡写真。
【図２１】（１) (CoQ10+621SA) 複合化粒子の粒子構造の5000倍の走査型電子顕微鏡写真。（２）油脂621SAの5000倍の走査型電子顕微鏡写真。
【図２２】(CoQ10+621B) 複合化粒子の粒子構造の5000倍の走査型電子顕微鏡写真。
【図２３】(CoQ10+Q-18B) 複合化粒子の粒子構造の5000倍の走査型電子顕微鏡写真。
【図２４】(CoQ10+ラブリーワックス１０２Ｈ) 複合化粒子の粒子構造の5000倍の走査型電子顕微鏡写真。
【図２５】(CoQ10+ポエムTR-FB) 超臨界調製複合化粒子の体積状態写真
【図２６】(CoQ10+ラブリーワックス１０２Ｈ) 超臨界調製複合化粒子の体積状態写真
【図２７】(CoQ10+No.621SA) 超臨界調製複合化粒子の体積状態写真
【図２８】(CoQ10+ラブリーワックス１０２Ｈ) 物理混合物粒子の体積状態写真
【図２９】CoQ10原末の体積状態写真
【図３０】シリマリン複合化粒子粒度を示すグラフ
【図３１】（１）シリマリン粒子粒度を示すグラフ、（２）ラブリーワックス１０２Ｈの粒子粒度を示すグラフ。
【図３２】亜鉛酵母複合化粒子粒度を示すグラフ
【図３３】亜鉛酵母粒子粒度を示すグラフ
【図３４】（１）〜（３）にコエンザイムQ10（CoQ10）複合化粒子粒度を示すグラフ。
【図３５】コエンザイムQ10（CoQ10）原末粒子粒度を示すグラフ。
【図３６】CoQ10と油脂の物理混合粒子粒度分布グラフであって、（１）(CoQ10+ポエムTR-FB) 物理混合粒子粒度分布グラフ、（２）(CoQ10+621Ｂ) 物理混合粒子粒度分布グラフ。
【図３７】油脂類粒子粒度分布グラフであって、（１）ポエムTR-FB粒子粒度分布グラフ、（２）621Ｂ粒子粒度分布グラフ。
【図５】
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【図６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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