(57)【要約】【課題】  ケトチフェンは、アレルギー症状の予防のため、点眼剤や点鼻剤などとして臨床的に広く用いられている。しかし、ケトチフェン又はその塩は光に対して不安定であることが知られている。本発明は、ケトチフェン又はその塩の光による分解を抑制し、長期間保存しても沈殿物や不溶化物が生じることなく透明性を保持できる点眼剤の提供を目的とする。【解決手段】  ケトチフェン又はその塩を含有する点眼液を、４００nm以下の波長の最大光透過率が１６％以下である容器に充填したことを特徴とする点眼剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケトチフェン又はその塩を含有する点眼液を、４００nm以下の波長の最大光透過率が１６％以下である着色容器に充填したことを特徴とする点眼剤。
【請求項２】
４００nm以下の波長の最大光透過率が１６％以下である容器が、顔料および染料から選ばれる少なくとも１種の着色料により着色された容器である請求項１記載の点眼剤。
【請求項３】
４００nm以下の波長の最大光透過率が１６％以下である容器が、紫外線カット剤を練合した容器である請求項１又は２に記載の点眼剤。
【請求項４】
４００nm以下の波長の最大光透過率が１６％以下である容器が、ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリプレピレン、ポリエチレンのいずれか１種、又はこれらの共重合ポリエステル、或いはこれらの２種以上の混合体で構成された容器であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケトチフェン又はその塩を含有する点眼液を、安定な状態で提供することを可能にした点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケトチフェン又はその塩は、アレルギー反応の際、ヒスタミンなどの遊離抑制作用・直接拮抗作用を有し、ロイコトリエンの産生と遊離抑制・拮抗作用を有しており、また好中球・抗酸球などの炎症細胞の遊走・浸潤抑制作用、活性酸素生産抑制作用を示すことが知られており、アレルギー症状の予防のため、点眼剤や点鼻剤などとして臨床的に広く用いられている。しかし、ケトチフェン又はその塩は光に対して不安定であることが知られている（特許文献１、２参照）。
【０００３】
製品として点眼剤を提供する場合、その容器は内容液の異物が観察できる程度の透明性が必要である。従来、光に対して不安定なサルファ剤を茶褐色に着色した容器に充填する技術（特許文献３参照）、光に対して不安定なビタミンＡ類を３８０nm以下の波長を遮断する容器に充填する技術（特許文献４参照）、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムとシアノコバラミンを同時配合した点眼液を４５０nm付近の波長の光を遮断する容器に封入する技術（特許文献５参照）などがしられているが、ケトチフェンの安定化については開示されていない。
【０００４】
【特許文献１】特開2004-175771
【特許文献２】特開2004-315365
【特許文献３】特開平10-295777
【特許文献４】特開平7-33650
【特許文献５】特開平3-145421
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ケトチフェン又はその塩の光による分解を抑制し、長期間保存しても沈殿物や不溶化物が生じることなく透明性を保持できる点眼剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは課題を解決するために種々検討した結果、ケトチフェン配合点眼液をある種の容器に封入することにより、光に対して不安定なケトチフェンを透明容器に安定に配合することができることを見出し本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は
（１）ケトチフェン又はその塩を含有する点眼液を、４００nm以下の波長の最大光透過率が１６％以下である着色容器に充填したことを特徴とする点眼剤、
（２）４００nm以下の波長の最大光透過率が１６％以下である容器が、顔料および染料から選ばれる少なくとも１種の着色料により着色された容器である（１）記載の点眼剤、
（３）４００nm以下の波長の最大光透過率が１６％以下である容器が、紫外線カット剤を練合した容器である（１）又は（２）に記載の点眼剤、
（４）４００nm以下の波長の最大光透過率が１６％以下である容器が、ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリプレピレン、ポリエチレンのいずれか１種、又はこれらの共重合ポリエステル、或いはこれらの２種以上の混合体で構成された容器であることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の点眼剤、
である。
【発明の効果】
【０００８】
本願発明の点眼剤は光暴露後であっても、不溶物が見られない安定な点眼剤であった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明でケトチフェンの塩は、フマル酸などの酸との塩を使用することができる。
【００１０】
本発明で４００nm以下の波長の最大光透過率が１６％以下である着色容器は、４００nm以下の波長の光を透過しにくい色に着色するのが最も簡便である。着色する際には、染料又は顔料あるいはそれらを合わせて用いることができる。着色する際は、茶色、赤色、緑色又は黄緑色にすると、４００nm以下の波長の光を吸収するものを作りやすいことから好ましい。本願発明の着色容器は染料、顔料の種類、濃度などを適宜調製することにより実験的に調節することができる。
【００１１】
また、容器を着色するほか４００nm以下の波長の光を吸収するフイルムなどで被覆することも可能である。また、容器に４００nm以下の波長を吸収する紫外線カット剤などを練合する事によっても本発明の目的を達成することができる。
【００１２】
なお、最大光透過率は分光光度計により通常の方法で測定することができる。
【００１３】
本発明で用いる容器の素材は、ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリプレピレン、ポリエチレンのいずれか１種、又はこれらの共重合ポリエステル、或いはこれらの２種以上の混合体などを用いることができるが、ポリエチレンテレフタレートが最も好ましい。
【００１４】
本発明で点眼液はケトチフェンを配合する他は、通常の点眼剤と同様にして製造することができ、得られた点眼液を４００nm以下の波長の最大光透過率が１６％以下である容器に封入することにより製造することができる。
【００１５】
以下、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００１６】
点眼液の調製
フマル酸ケトチフェン６９mg、塩化ベンザルコニウム５mgを精製水に溶解し、これにグリセリン、水酸化ナトリウムを適量溶解し、ｐＨ５．３に調整後、全量１００mLとした。その後、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼液とした。調整後の浸透圧を測定したところ２８６mOsmであった。
【００１７】
得られた点眼液を種々の容器に充填し、実施例１〜５、比較例１〜５の点眼剤を得た。このときの点眼容器の光線透過率は、分光光度計を用いて点眼容器の平坦な部分で測定した。使用した容器を表１に示した。
【００１８】
試験例１
実施例１〜５、比較例１〜５の各点眼剤に３０００Luxの光を照射し、積算照射量約３０万Lux・hrの光に暴露した。
【００１９】
試験の評価
フマル酸ケトチフェンは光によって分解し、点眼液が着色するため、光照射前後の点眼液の４００nmの吸光度を分光光度計を用いて測定し、着色度合いを評価した。
【００２０】
光照射後の異物生成の有無を目視観察により調べた。異物生成がある場合「×」を、無い場合「○」として記した。結果を表１に示した。
【００２１】
【表１】
2008100957.tif 000002
実施例６
フマル酸ケトチフェン              13.8mg
塩酸テトラヒドロゾリン              50mg
グリチルリチン酸二カリウム         250mg
マレイン酸クロルフェニラミン        30mg
アミノエチルスルホン酸            1000mg
ビタミンＢ６                       100mg
ビタミンＥ                          50mg
メントール                          10mg
クロロブタノール                   100mg
グリセリン                        1650mg
ポリソルベート８０                 100mg
塩化ベンザルコニウム                10mg
水酸化ナトリウム                    適量
滅菌精製水                       全100mL
滅菌精製水（約８０mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、全量を正確に１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、波長４００nm以下の最大光線透過率が１６％以下である緑系の着色点眼容器に充填し、施栓して無菌の点眼剤とした。浸透圧を測定したところ290mOsmであった。
【００２２】
実施例７
フマル酸ケトチフェン                69mg
塩酸テトラヒドロゾリン              50mg
グリチルリチン酸二カリウム         250mg
マレイン酸クロルフェニラミン        30mg
アミノエチルスルホン酸            1000mg
ビタミンＢ６                       100mg
ビタミンＥ                          50mg
メントール                          25mg
クロロブタノール                   100mg
グリセリン                        1630mg
ポリソルベート８０                 100mg
塩化ベンザルコニウム                10mg
水酸化ナトリウム                    適量
滅菌精製水                       全100mL
滅菌精製水（約８０mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、全量を正確に１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、波長４００nm以下の最大光線透過率が１６％以下である緑系の着色点眼容器に充填し、施栓して無菌の点眼剤とした。浸透圧を測定したところ290mOsmであった。
【００２３】
実施例８
フマル酸ケトチフェン             103.5mg
塩酸テトラヒドロゾリン              50mg
グリチルリチン酸二カリウム         250mg
マレイン酸クロルフェニラミン        30mg
アミノエチルスルホン酸            1000mg
ビタミンＢ６                       100mg
ビタミンＥ                          50mg
メントール                          20mg
クロロブタノール                   300mg
グリセリン                        1515mg
ポリソルベート８０                 100mg
塩化ベンザルコニウム                10mg
水酸化ナトリウム                    適量
滅菌精製水                       全100mL
滅菌精製水（約８０mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、全量を正確に１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、波長４００nm以下の最大光線透過率が１６％以下である緑系の着色点眼容器に充填し、施栓して無菌の点眼剤とした。浸透圧を測定したところ289mOsmであった。
【００２４】
実施例９
フマル酸ケトチフェン                69mg
塩酸テトラヒドロゾリン              50mg
グリチルリチン酸二カリウム         250mg
Ｌ−アスパラギン酸カリウム        1000mg
アミノエチルスルホン酸            1000mg
ビタミンＢ６                       100mg
メントール                          15mg
クロロブタノール                   150mg
グリセリン                         790mg
ポリソルベート８０                 100mg
塩化ベンザルコニウム                10mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  50mg
水酸化ナトリウム                    適量
滅菌精製水                       全100mL
滅菌精製水（約８０mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、全量を正確に１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、波長４００nm以下の最大光線透過率が１６％以下である緑系の着色点眼容器に充填し、施栓して無菌の点眼剤とした。
【００２５】
実施例１０
フマル酸ケトチフェン              13.8mg
塩酸テトラヒドロゾリン              50mg
ε−アミノカプロン酸                  1000mg
アミノエチルスルホン酸            1000mg
ビタミンＢ６                       100mg
シアノコバラミン                    10mg
クロロブタノール                   100mg
グリセリン                        1020mg
ポリソルベート８０                 100mg
塩化ベンザルコニウム                10mg
希塩酸                              適量
滅菌精製水                       全100mL
滅菌精製水（約８０mL）に各成分を溶解後、希塩酸を適量添加しｐＨを５．３に調整後、全量を正確に１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、波長４００nm以下の最大光線透過率が１６％以下である緑系の着色点眼容器充填し、施栓して無菌の点眼剤とした。浸透圧を測定したところ290mOsmであった。
【００２６】
実施例１１
フマル酸ケトチフェン                69mg
塩酸テトラヒドロゾリン              50mg
ε−アミノカプロン酸              1000mg
マレイン酸クロルフェニラミン        30mg
アミノエチルスルホン酸            1000mg
ビタミンＢ６                       100mg
シアノコバラミン                    10mg
クロロブタノール                   300mg
グリセリン                         910mg
ポリソルベート８０                 100mg
塩化ベンザルコニウム                10mg
希塩酸                              適量
滅菌精製水                       全100mL
滅菌精製水（約８０mL）に各成分を溶解後、希塩酸を適量添加しｐＨを５．３に調整後、全量を正確に１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、波長４００nm以下の最大光線透過率が１６％以下である緑系の着色点眼容器に充填し、施栓して無菌の点眼剤とした。浸透圧を測定したところ292mOsmであった。
【００２７】
実施例１２
フマル酸ケトチフェン                69mg
コンドロイチン硫酸ナトリウム       250mg
アミノエチルスルホン酸            1000mg
ｌ−メントール                       5mg
ｄｌ−カンフル                       5mg
ハッカ油                            10mg
クロロブタノール                   150mg
ホウ酸                             500mg
グリセリン                        1150mg
エデト酸ナトリウム                   5mg
ポリソルベート８０                 100mg
塩化ベンザルコニウム                 5mg
水酸化ナトリウム                    適量
滅菌精製水                       全100mL
滅菌精製水（８５mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．６に調整後、全量を正確に１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、波長４００nm以下の最大光線透過率が１６％以下である緑系の着色点眼容器に充填し、施栓して無菌の点眼剤とした。浸透圧を測定したところ288mOsmであった。
【００２８】
実施例１３
フマル酸ケトチフェン                69mg
コンドロイチン硫酸ナトリウム       500mg
アミノエチルスルホン酸            1000mg
グリセリン                        2200mg
アスパラギン酸カリウム            1000mg
メントール                           5mg
ポリソルベート８０                 100mg
塩化ベンザルコニウム                 5mg
水酸化ナトリウム                    適量
滅菌精製水                       全100mL
滅菌精製水（８５mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、全量を正確に１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、波長４００nm以下の最大光線透過率が１６％以下である緑系の着色点眼容器に充填し、施栓して無菌の点眼剤とした。浸透圧を測定したところ282mOsmであった。
【００２９】
実施例１４
フマル酸ケトチフェン                69mg
プラノプロフェン                    50mg
塩酸テトラヒドロゾリン              50mg
塩酸ピリドキシン                   100mg
アミノエチルスルホン酸            1000mg
コンドロイチン硫酸ナトリウム       500mg
グリセリン                        2100mg
メントール                           5mg
ポリソルベート８０                 100mg
塩化ベンザルコニウム                10mg
水酸化ナトリウム                    適量
滅菌精製水                       全100mL
滅菌精製水（８５mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．８に調整後、全量を正確に１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、波長４００nm以下の最大光線透過率が１６％以下である緑系の着色点眼容器に充填し、施栓して無菌の点眼剤とした。浸透圧を測定したところ286mOsmであった。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明によりケトチフェンを安定に配合することが可能になったので、医薬品の点眼剤などとして利用可能である。