(57)【要約】【課題】試料の反応終了点及び試料の特性を正確に求めることができる試料測定装置を提供する。【解決手段】試薬を混和させた試料の反応を光学的に測定して、その光学情報を取得し、時間の経過に伴う光学情報の変化を示す反応曲線Ｒを生成する。任意の評価対象時刻ｔ０を基準としてそれよりも前の時間ｔ１と後の時間ｔ２とについて、ｔ１からｔ０までの間及びｔ０からｔ２までの間で近似された反応曲線Ｒと、ベースラインＢＬとの間に形成される第１，第２の面積Ｓ１，Ｓ２をそれぞれ求め、この第１，第２の面積Ｓ１，Ｓ２に基づいて反応終了点Ｐｆを判別する。そして、判別された反応終了点Ｐｆに基づき、試料の特性ｔｆ′を取得する。【選択図】  図８
2008185527.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試薬を混和させた試料の反応を光学的に測定し、その光学情報を取得する測定手段と、
時間の経過に伴う光学情報の変化を表す反応曲線を生成する生成手段と、
前記反応曲線における任意の評価対象時間（ｔ０）を基準としてそれよりも前の第１の時間（ｔ１）と後の第２の時間（ｔ２）とについて、時間軸と平行なベースラインと、前記第１の時間（ｔ１）から前記評価対象時間（ｔ０）までの間および前記評価対象時間（ｔ０）から前記第２の時間（ｔ２）までの間で近似された前記反応曲線との間に形成される第１，第２の面積をそれぞれ求め、この第１，第２の面積に基づいて反応終了点を判別する判別手段と、
判別された前記反応終了点に基づき、試料の特性を取得する取得手段と、
を備えていることを特徴とする試料測定装置。
【請求項２】
前記判別手段が、前記評価対象時間（ｔ０）を順次変化させつつ前記第１、第２の面積を求めるとともに、前記第１，第２の面積が所定の条件を満たしたときの前記評価対象時間（ｔ０）における前記反応曲線上の点を反応終了点として判別するように構成されている請求項１記載の試料測定装置。
【請求項３】
前記所定の条件が、第１，第２の面積の面積比と、所定の閾値との関係として定められている請求項２記載の試料測定装置。
【請求項４】
前記評価対象時間（ｔ０）における前記ベースライン上の点をＡ０、前記反応曲線上の点をＢ０とし、前記第１の時間（ｔ１）における前記ベースライン上の点をＡ１，前記反応曲線上の点をＢ１とし、前記第２の時間（ｔ２）における前記ベースライン上の点をＡ２，前記反応曲線上の点をＢ２としたとき、前記第１の面積が、点Ａ０−Ｂ０−Ｂ１−Ａ１で規定される面積とされ、前記第２の面積が、点Ａ０−Ｂ０−Ｂ２−Ａ２で規定される面積とされることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の試料測定装置。
【請求項５】
前記第１の時間（ｔ１）から前記評価対象時間（ｔ０）までの期間（ｔ０−ｔ１）及び前記評価対象時間（ｔ０）から前記第２の時間（ｔ２）までの期間（ｔ２−ｔ０）が可変であり、これらの期間（ｔ０−ｔ１），（ｔ２−ｔ０）を設定する設定手段をさらに備えていることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の試料測定装置。
【請求項６】
前記設定手段が、試料の測定項目に応じて前記期間（ｔ０−ｔ１），（ｔ２−ｔ０）を設定するように構成されている請求項５記載の試料測定装置。
【請求項７】
前記第１の時間（ｔ１）から前記評価対象時間（ｔ０）までの期間（ｔ０−ｔ１）と、前記評価対象時間（ｔ０）から前記第２の時間（ｔ２）までの期間（ｔ２−ｔ０）とが同一とされている請求項１〜６のいずれかに記載の試料測定装置。
【請求項８】
前記試料が、血液試料である請求項１〜７のいずれかに記載の試料測定装置。
【請求項９】
前記光学情報が、試料に対する透過光量である請求項１〜８のいずれかに記載の試料測定装置。
【請求項１０】
前記反応曲線が、凝固反応曲線である請求項１〜９のいずれかに記載の試料測定装置。
【請求項１１】
前記試料の特性が、凝固時間である請求項１〜１０のいずれかに記載の試料測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、試薬を混和させた試料の反応を光学的に測定し、試料の特性を取得する試料測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
試料を光学的に測定し、その測定結果から試料の特性を取得する方法には様々なものがある。その１つとして、血液を光学的に測定し、その測定結果に基づいて凝固時間を得る方法がある。この方法では、例えば、試料（検体）として血漿を用い、所定の試薬を添加して血漿が凝固するに従って生じる濁度の変化を透過光量や散乱光量の変化として測定し、血液凝固を捉える。
【０００３】
下記特許文献１には、このような光学的手法を用いた血液凝固分析装置が開示されている。この血液凝固分析装置は、透光性容器に収容され、試薬が添加された血液試料に光を照射し、その散乱光量の時間的変化から凝固の飽和値（凝固反応終了点）に基づいて、凝固時間を算出している。
具体的には、測定された散乱光量の値を所定時間ごとに計測部に取り込み、凝固反応開始後の最新の取込値とその所定時間前の取込値とを比較し、その差（すなわち、所定時間（単位時間）あたりの取込値の変化量）が所定値（閾値）よりも小さいときに最新の取込値を暫定的な飽和値とする。その後、暫定的な飽和値に変化がない場合、これを真の飽和値とみなし、凝固反応開始時の散乱光量から真の飽和値となる散乱光量までの変化を１００パーセントとした場合に、当該変化が５０パーセントとなる時間を凝固時間と判断している。
【０００４】
また、下記特許文献２には、前述した光学的手法を用いた血液凝固分析装置が開示されている。この血液凝固分析装置は、透光性容器に収容され、試薬が添加された血液試料に光を照射し、その散乱光量のＡ／Ｄ変換データの各微小時間毎における積算値の比に基づいて、凝固時間を算出している。
具体的には、散乱光量を測定して得られたＡ／Ｄ変換データを平滑化及び原点調整した基準Ａ／Ｄ変換データとし、更にこれを積分した基準積分データと基準Ａ／Ｄ変換データの各隣り合う微小時間で積算値の比である基準比データとを演算し、基準比データが予め定めた一定の基準比データになる時点から、凝固時間を求めるための基準Ａ／Ｄ変換データ値を選出し、その基準Ａ／Ｄ変換データ値の１／Ｎ（Ｎは１以上の一定整数）の値が対応する時点までの混合時間からの時間を凝固時間としている。
【特許文献１】特開平１０−１２３１４０号公報
【特許文献２】特開平６−２４９８５５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１の技術では、飽和値が２つの取込値の差に基づいて判断されるので、各取込値にノイズがのると両取込値の差が大きく変動し、正確な飽和値を求めることができない。また、実質的に凝固反応が終了した後も、散乱光量が変化し続けるような血液試料（例えば、高濃度フィブリン検体やヘパリン検体）や特殊な測定項目については、２つの取込値の差が閾値よりも小さくなる点を特定し難く、飽和値を捉えること自体が困難となる。
また、特許文献２の技術では、基準積分データと基準Ａ／Ｄ変換データの各隣り合う微小時間で積算値の比である基準比データに基づいて凝固時間を算出するようにしているので、微小時間における散乱光量の変動の影響を受け易い。
【０００６】
本発明は、このような実情に鑑みてなされたものであり、試料の反応終了点及び試料の特性を正確に求めることができる試料測定装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の試料測定装置は、試薬を混和させた試料の反応を光学的に測定し、その光学情報を取得する測定手段と、時間の経過に伴う光学情報の変化を表す反応曲線を生成する生成手段と、反応曲線における任意の評価対象時間ｔ０を基準としてそれよりも前の第１の時間ｔ１と後の第２の時間ｔ２とについて、時間軸と平行なベースラインと、前記第１の時間ｔ１から前記評価対象時間ｔ０までの間および前記評価対象時間ｔ０から前記第２の時間ｔ２までの間で近似された前記反応曲線との間に形成される第１，第２の面積をそれぞれ求め、この第１，第２の面積に基づいて反応終了点を判別する判別手段と、判別された前記反応終了点に基づき、試料の特性を取得する取得手段と、を備えていることを特徴とする。
【０００８】
この試料測定装置によれば、第１の時間ｔ１から評価対象時間ｔ０までの間および評価対象時間ｔ０から第２の時間ｔ２までの間で近似された反応曲線とベースラインとの間の第１，第２の面積に基づいて反応終了点を求めているので、従来技術のように、反応曲線上の２点を取り上げて反応終了点（飽和値）を判別する場合に比べノイズの影響を受け難く、より正確に反応終了点を判別することができる。したがって、正確に得られた反応終了点から正確な試料の特性を取得することができる。
また、反応曲線の途中に変曲点があり、その変曲点を反応終了点として判別するような場合であっても、第１，第２の面積から正確に反応終了点を判別することができる。
【０００９】
前記判別手段は、前記評価対象時間ｔ０を順次変化させつつ前記第１、第２の面積を求めるとともに、前記第１，第２の面積が所定の条件を満たしたときの評価対象時間ｔ０における前記反応曲線上の点を反応終了点として判別するように構成されていることが好ましい。
これによって、反応曲線の全体から確実に反応終了点を求めることができる。
【００１０】
前記所定の条件は、前記第１，第２の面積の面積比と、所定の閾値との関係として定めることができる。
また、前記第１，第２の面積は、次のようにして求めることができる。すなわち、前記評価対象時間ｔ０における前記ベースライン上の点をＡ０、前記反応曲線上の点をＢ０とし、第１の時間ｔ１における前記ベースライン上の点をＡ１、前記反応曲線上の点をＢ１とし、第２の時間ｔ２における前記ベースライン上の点をＡ２，前記反応曲線上の点をＢ２としたとき、前記第１の面積を、点Ａ０−Ｂ０−Ｂ１−Ａ１で規定される面積とし、前記第２の面積を、点Ａ０−Ｂ０−Ｂ２−Ａ２で規定される面積とすることができる。
【００１１】
前記第１の時間ｔ１から前記評価対象時間ｔ０までの期間（ｔ０−ｔ１）および前記評価対象時間ｔ０から前記第２の時間ｔ２までの期間（ｔ２−ｔ０）は可変とすることができ、この場合、これら期間（ｔ０−ｔ１）、（ｔ２−ｔ０）を設定する設定手段をさらに備えていることが好ましい。また、この設定手段は、試料の測定項目に応じて前記期間（ｔ０−ｔ１）、（ｔ２−ｔ０）を設定するように構成することが好ましい。
第１の時間ｔ１から評価対象時間ｔ０までの期間（ｔ０−ｔ１）と、評価対象時間ｔ０から第２の時間ｔ２までの期間（ｔ２−ｔ０）とは、同一としてもよいし、異なる値としてもよい。
【００１２】
本発明の試料測定装置は、血液試料の測定に用いるのが好適である。
また、光学情報は、試料を透過する光量とすることができる。
さらに、反応曲線は、凝固反応曲線とすることができ、この場合、試料の特性は、凝固時間とすることができる。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の試料測定装置によれば、試料の反応終了点及び試料の特性を正確に求めることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
図１は本発明の実施形態に係る試料測定装置１の全体構成を示す斜視説明図であり、図２は、当該試料測定装置１の測定部２及び搬送部３を示す平面説明図である。
【００１５】
〔試料測定装置１の全体構成〕
本実施形態の試料測定装置１は、血液の凝固・線溶機能に関連する特定の物質の量や活性の度合いを光学的に測定して分析するための血液分析装置であり、試料（検体）としては血漿を用いている。この分析装置１では、凝固時間法、合成基質法及び免疫比濁法を用いて試料の光学的な測定（本測定）を行っている。本実施形態で用いる凝固時間法は、血漿が凝固する過程を透過光の変化として検出する測定方法である。そして、測定項目としては、ＴＴ（トロンビン時間）、ＰＴ（プロトロンビン時間）、ＡＰＴＴ（活性化部分トロンボプラスチン時間）、Ｆｂｇ（フィブリノーゲン量）、ＬＡ（ループスアンチコアグラント）などがある。また、合成基質法の測定項目としてはＡＴＩＩＩなど、免疫比濁法の測定項目としてはＤダイマー、ＦＤＰなどがある。
【００１６】
前記分析装置１は、図１に示されるように、測定部２、この測定部２の前面側に配置された搬送部３、並びに前記測定部２及び搬送部３における各機構の動作制御を行う制御部１２０（図３参照）を有する測定ユニットと、前記測定部２に電気的に接続された、データ処理ユニットである制御装置４とで主に構成されている。なお、本実施形態では、前記搬送部３が測定部２と一体となり分析装置１の一部を構成しているが、この搬送部３は、分析装置１と別体とすることもできる。例えば、複数の分析装置を含む大規模なシステムにおいて、搬送部を各分析装置に設けずに、大型の搬送ラインに複数の分析装置が接続された形態を採用することができる。
【００１７】
〔制御装置４の構成〕
図１に示すように、制御装置４は、パーソナルコンピュータ４０１（ＰＣ）等からなり、制御部４ａと、表示部４ｂと、キーボード４ｃとを含んでいる。制御部４ａは、測定部２および搬送部３の動作制御を行うとともに、測定部２で得られた試料の光学的な情報を分析するための機能を有している。この制御部４ａは、ＣＰＵ、ＲＯＭ、ＲＡＭなどからなる。また、表示部４ｂは、制御部４ａで得られた分析結果を表示し、分析装置１のメンテナンス履歴等を表示するために設けられている。
【００１８】
図４は、分析装置１における制御装置４のブロック図である。制御部４ａは、ＣＰＵ４０１ａと、ＲＯＭ４０１ｂと、ＲＡＭ４０１ｃと、ハードディスク４０１ｄと、読出装置４０１ｅと、入出力インタフェース４０１ｆと、通信インタフェース４０１ｇと、画像出力インタフェース４０１ｈとから主として構成されている。ＣＰＵ４０１ａ、ＲＯＭ４０１ｂ、ＲＡＭ４０１ｃ、ハードディスク４０１ｄ、読出装置４０１ｅ、入出力インタフェース４０１ｆ、通信インタフェース４０１ｇ、および画像出力インタフェース４０１ｈは、バス４０１ｉによって接続されている。
【００１９】
ＣＰＵ４０１ａは、ＲＯＭ４０１ｂに記憶されているコンピュータプログラムおよびＲＡＭ４０１ｃにロードされたコンピュータプログラムを実行することが可能である。
ＲＯＭ４０１ｂは、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭなどによって構成されており、ＣＰＵ４０１ａに実行されるコンピュータプログラム及びこれに用いるデータなどが記録されている。
【００２０】
ＲＡＭ４０１ｃは、ＳＲＡＭ又はＤＲＡＭなどによって構成されている。ＲＡＭ４０１ｃは、ＲＯＭ４０１ｂ及びハードディスク４０１ｄに記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、これらのコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ４０１ａの作業領域として利用される。
ハードディスク４０１ｄは、オペレーティングシステム及びアプリケーションプログラム４０４ａなど、ＣＰＵ４０１ａに実行させるための種々のコンピュータプログラム及びそのコンピュータプログラムの実行に用いるデータがインストールされている。
【００２１】
読出装置４０１ｅは、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、又はＤＶＤ−ＲＯＭドライブなどによって構成されており、可搬型記録媒体４０４に記録されたコンピュータプログラム又はデータを読み出すことができる。
入出力インタフェース４０１ｆは、例えば、ＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ−２３２Ｃなどのシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４などのパラレルインタフェース、及びＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器などからなるアナログインタフェースなどから構成されている。入出力インタフェース４０１ｆには、キーボード４ｃが接続されており、ユーザがそのキーボード４ｃを使用することにより、コンピュータ４０１にデータを入力することが可能である。
【００２２】
通信インタフェース４０１ｇは、例えば、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）インタフェースである。コンピュータ４０１は、その通信インタフェース４０１ｇにより、所定の通信プロトコルを使用して測定部２との間でデータの送受信が可能である。
画像出力インタフェース４０１ｈは、ＬＣＤ又はＣＲＴなどで構成された表示部４ｂに接続されており、ＣＰＵ４０１ａから与えられた画像データに応じた映像信号を表示部４ｂに出力するようになっている。表示部４ｂは、入力された映像信号にしたがって、画像（画面）を表示する。
【００２３】
〔搬送部３の構成〕
図１に示すように、搬送部３は、測定部２に試料を供給するために、試料を収容した複数（本実施の形態では、１０本）の試験管１５０が載置されたラック１５１を測定部２の吸引位置２ａに搬送する機能を有している。また、搬送部３は、未処理の試料を収容した試験管１５０が収納されたラック１５１をセットするためのラックセット領域３ａと、処理済みの試料を収容した試験管１５０が収納されたラック１５１を収容するためのラック収容領域３ｂとを有している。
【００２４】
〔測定部２の構成〕
測定部２は、搬送部３から供給された試料に対して光学的な測定を行うことにより、供給された試料に関する光学的な情報（光学情報）を取得することが可能なように構成されている。本実施形態では、搬送部３のラック１５１に載置された試験管１５０から測定部２のキュベット１５２（図２参照）内に分注された試料に対して光学的な測定が行われる。また、測定部２は、図１及び図２に示されるように、キュベット供給部１０と、回転搬送部２０と、試料分注アーム３０と、ＨＩＬ検出部４０と、ランプユニット５０と、２つの試薬分注アーム６０と、キュベット移送部７０と、検出部８０と、緊急試料セット部９０と、キュベット廃棄部１００と、流体部１１０と、制御部１２０（図３）とを備えている。
【００２５】
キュベット供給部１０は、ユーザによって無造作に投入された複数のキュベット１５２を回転搬送部２０に順次供給することが可能なように構成されている。このキュベット供給部１０は、図２に示されるように、ブラケット１１（図１参照）を介して装置本体に取り付けられたホッパ１２と、ホッパ１２の下方に設けられた２つの誘導板１３と、２つの誘導板１３の下端に配置された支持台１４と、支持台１４から所定の間隔を隔てて設けられた供給用キャッチャ部１５とを含んでいる。２つの誘導板１３は、キュベット１５２のつば部の直径よりも小さく、かつ、キュベット１５２の胴部の直径よりも大きくなるような間隔を隔てて互いに平行に配置されている。ホッパ１２内に供給されたキュベット１５２は、つば部が２つの誘導板１３の上面に係合した状態で、支持台１４に向かって滑り落ちながら移動するように構成されている。また、支持台１４は、誘導板１３を滑り落ちて移動したキュベット１５２を、供給用キャッチャ部１５が把持可能な位置まで回転移送する機能を有している。そして、供給用キャッチャ部１５は、支持台１４により回転移送されたキュベット１５２を回転搬送部２０に供給するために設けられている。
【００２６】
回転搬送部２０は、キュベット供給部１０から供給されたキュベット１５２と、キュベット１５２内の試料に添加される試薬を収容した試薬容器（図示せず）とを回転方向に搬送するために設けられている。この回転搬送部２０は、図２に示されるように、円形状の試薬テーブル２１と、円形状の試薬テーブル２１の外側に配置された円環形状の試薬テーブル２２と、円環形状の試薬テーブル２２の外側に配置された円環形状の二次分注テーブル２３と、円環形状の二次分注テーブル２３の外側に配置された円環形状の一次分注テーブル２４とにより構成されている。これらの一次分注テーブル２４、二次分注テーブル２３、試薬テーブル２１及び試薬テーブル２２は、それぞれ、時計回り方向及び反時計回り方向の両方に回転可能で、かつ、各々のテーブルが互いに独立して回転可能なように構成されている。
【００２７】
試薬テーブル２１及び２２は、図２に示されるように、それぞれ、円周方向に沿って所定の間隔を隔てて設けられた複数の孔部２１ａ及び２２ａを含んでいる。試薬テーブル２１及び２２の孔部２１ａ及び２２ａは、試料から測定用試料を調製する際に添加される種々の試薬を収容した複数の試薬容器（図示せず）を載置するために設けられている。また、一次分注テーブル２４及び二次分注テーブル２３は、それぞれ、円周方向に沿って所定の間隔を隔てて設けられた円筒形状の複数の保持部２４ａ及び２３ａを含んでいる。保持部２４ａ及び２３ａは、キュベット供給部１０から供給されたキュベット１５２を保持するために設けられている。一次分注テーブル２４の保持部２４ａに保持されたキュベット１５２には、一次分注処理の際に、搬送部３の試験管１５０に収容される試料が分注される。また、二次分注テーブル２３の保持部２３ａに保持されたキュベット１５２には、二次分注処理の際に、一次分注テーブル２４に保持されたキュベット１５２に収容される試料が分注される。また、保持部２４ａには、当該保持部２４ａの側方の互いに対向する位置に一対の小孔が形成されている。この一対の小孔は、後述するランプユニット５０の分岐光ファイバ５８から出射された光を通過させるために設けられている。
【００２８】
試料分注アーム３０は、搬送部３により吸引位置２ａに搬送された試験管１５０に収容される試料を吸引するとともに、吸引した試料を回転搬送部２０に移送されたキュベット１５２内に分注する機能を有している。
【００２９】
ＨＩＬ検出部４０は、試薬を添加する前の試料中の干渉物質（乳び、ヘモグロビンおよびビリルビン）の有無およびその濃度を測定するために、試料から光学的な情報を取得するように構成されている。具体的には、後述するランプユニット５０から照射される５種類の光（３４０ｎｍ、４０５ｎｍ、５７５ｎｍ、６６０ｎｍおよび８００ｎｍ）の内の４種類の光（４０５ｎｍ、５７５ｎｍ、６６０ｎｍおよび８００ｎｍ）を用いて、干渉物質の有無およびその濃度を測定している。なお、４０５ｎｍの波長を有する光は、乳び、ヘモグロビン及びビリルビンのいずれにも吸収される光である。すなわち、４０５ｎｍの波長を有する光により測定された光学的な情報には、乳び、ヘモグロビン及びビリルビンの影響が寄与している。また、５７５ｎｍの波長を有する光は、ビリルビンには実質的に吸収されず、かつ、乳び及びヘモグロビンに吸収される光である。すなわち、５７５ｎｍの波長を有する光により測定された光学的な情報には、乳び及びヘモグロビンの影響が寄与している。そして、６６０ｎｍ及び８００ｎｍの波長を有する光は、ビリルビン及びヘモグロビンには実質的に吸収されず、かつ、乳びに吸収される光である。すなわち、６６０ｎｍ及び８００ｎｍの波長を有する光により測定された光学的な情報には、乳びの影響が寄与している。また、乳びは、低波長域の４０５ｎｍから高波長域の８００ｎｍまでの波長の光を吸収しており、６６０ｎｍの波長を有する光の方が、８００ｎｍの波長を有する光に比べて、乳びによる吸収が多い。すなわち、８００ｎｍの波長を有する光で測定した光学的な情報の方が、６６０ｎｍの波長を有する光で測定した光学的な情報より、乳びの影響が小さい。
【００３０】
このＨＩＬ検出部４０による試料の光学的な情報の取得は、検出部８０による試料の光学的な測定（本測定）の前に行われる。ＨＩＬ検出部４０は、図２に示されるように、一次分注テーブル２４の保持部２４ａに保持されたキュベット１５２内の試料から光学的な情報を取得する。
【００３１】
本実施の形態では、ランプユニット５０は、図２に示されるように、ＨＩＬ検出部４０及び検出部８０で行われる光学的な測定に用いられる光を供給するために設けられている。すなわち、１つのランプユニット５０が、ＨＩＬ検出部４０及び検出部８０に対して共通に用いられるように構成されている。
【００３２】
試薬分注アーム６０は、図１及び図２に示されるように、回転搬送部２０に載置された試薬容器（図示せず）内の試薬を回転搬送部２０に保持されたキュベット１５２に分注することにより、キュベット１５２内の試料に試薬を混合するために設けられている。これにより、ＨＩＬ検出部４０による光学的な測定が終了した試料に試薬を添加して測定用試料が調製される。また、キュベット移送部７０は、キュベット１５２を回転搬送部２０と検出部８０との間を移送させるために設けられている。前記試薬分注アーム６０の先端付近には、試薬の加温機能を備えた加温装置を構成する加温ピペットが取り付けられている。
【００３３】
検出部８０は、試料に試薬を添加して調製された測定用試料の加温を行うとともに、その測定用試料から光学的な情報を測定するための機能を有している。この検出部８０は、図２に示されるように、キュベット載置部８１と、キュベット載置部８１の下方に配置された検出器８２とを備えている。
【００３４】
図５は、検出部８０の断面図である。キュベット載置部８１には、複数の挿入孔８１ａが形成され、この挿入孔８１ａにキュベット１５２が挿入されている。検出器８２は、光源８２ａと、光電変換素子８２ｂとを有しており、光源８２ａから発せられ、キュベット１５２を透過した光が光電変換素子８２ｂにより受光される。光源８２ａとしてＬＥＤが用いられ、光電変換素子８２ｂとしてはフォトダイオードが用いられている。なお、キュベット載置部８１には、加温機能を有する挿入孔（図示略）も設けられている。
【００３５】
緊急試料セット部９０は、図１及び図２に示されるように、緊急を要する試料に対しての試料分析処理を行うために設けられている。この緊急試料セット部９０は、搬送部３から供給された試料に対しての試料分析処理が行われている際に、緊急試料を割り込ませることが可能なように構成されている。キュベット廃棄部１００は、回転搬送部２０のキュベット１５２を廃棄するために設けられている。キュベット廃棄部１００は、図２に示されるように、廃棄用キャッチャ部１０１と、廃棄用キャッチャ部１０１から所定の間隔を隔てて設けられた廃棄用孔１０２（図１参照）と、廃棄用孔１０２の下方に設置された廃棄ボックス１０３とにより構成されている。廃棄用キャッチャ部１０１は、回転搬送部２０のキュベット１５２を、廃棄用孔１０２（図１参照）を介して廃棄ボックス１０３に移動させるために設けられている。流体部１１０は、試料分析装置１のシャットダウン処理の際に、各分注アームに設けられるノズルに洗浄液などの液体を供給するために設けられている。
【００３６】
図３は、測定部２の構成を示すブロック図である。キュベット供給部１０、回転搬送部２０、試料分注アーム３０、ＨＩＬ検出部４０、ランプユニット５０、２つの試薬分注アーム６０、キュベット移送部７０、検出部８０、緊急試料セット部９０、キュベット廃棄部１００、及び流体部１１０は、制御部１２０に電気信号を通信可能に接続されている。また、制御部１２０は、ＣＰＵ、ＲＯＭ、ＲＡＭ等から構成されており、ＣＰＵがＲＯＭに予め記憶された制御プログラムを実行することにより、上述した各機構の動作を制御し、これにより測定部２が後述する試料分析（測定）動作やメンテナンス動作（メンテナンス作業のための動作）を実行するようになっている。
【００３７】
〔試料分析動作の手順〕
次に、前述した分析装置１を用いた試料の分析動作について説明をする。測定する項目は血漿のトロンビン時間（ＴＴ）とする。この項目は、血漿にトロンビン試薬を加え、フィブリノーゲンがフィブリンに転換する過程を観察して凝固するまでの時間を測定するものである。
【００３８】
図６は、分析装置１の分析動作手順を示すフローチャートである。まず、ステップＳ１において測定用試料の調製が行われる。この際、図２に示すように、試料分注アーム３０は、搬送部３により測定部２の吸引分注位置２ａに搬送された試験管１５０内の試料を吸引し、回転搬送部２０に載置されてあるキュベット１５２内に所定量を分注する。回転搬送部２０は、試料分注アーム３０により所定量の試料が分注されたキュベット１５２を所定位置に搬送する。回転搬送部２０により所定位置に搬送されたキュベット１５２は、キュベット移送部７０により検出部８０に運ばれた後、加温機能を有する挿入孔に挿入されて一定時間加温される。その後、キュベット１５２はキュベット移送部７０により挿入孔から取り出され、試薬分注アーム６０により、キュベット１５２内の試料へ試薬が添加され、測定用試料が調製される。
【００３９】
図６のステップＳ２では、キュベット１５２内の測定用試料に対する光学的な測定を行う。測定用試料を収容したキュベット１５２は、キュベット移送部１５２により再度検出部８０へ移送され、図５に示す挿入孔８１ａに挿入される。挿入孔８１ａに挿入されたキュベット１５２に対して、光源８２ａから光が照射され、キュベット１５２内の測定用試料を透過した光が光電変換素子８２ｂに受光され、光強度に応じた電気信号に変換される。電気信号は、Ａ／Ｄ変換器（図示略）でデジタル信号に変換される。このようにして測定用試料に対する光学的な測定が行われ、所定時間ごとの透過光量と、各透過光量が測定された時間とを対応づけたデータが測定結果として得られる。
【００４０】
図６のステップＳ３では、測定部２の制御部１２０（図３）が、ステップＳ２で得られた測定結果を図示しない通信インターフェースを介して制御装置４の制御部４ａ（図４）に送信する。
【００４１】
図６のステップＳ４では、ステップＳ３で送信された測定結果が、制御装置４の制御部４ａの通信インターフェース４０１ｇ（図４）で受信され、ＲＡＭ４０１ｃ等の記憶部に記憶されたか否かを、ＣＰＵ４０１ａが確認する。測定結果の受信が確認された場合は、ステップＳ５に移行する。
ステップＳ５では、ステップＳ２で得られた測定結果の分析が行われる。この分析の詳細については次に述べる。ステップＳ６では、ステップＳ５の分析により得られた情報が出力される。このステップＳ５，Ｓ６は、ともに制御装置４により行われる。
【００４２】
〔分析ステップの詳細な手順〕
図７は、図６で示したステップＳ５における分析の手順を更に詳細に示したフローチャートである。
ステップＳ５０１は、ステップＳ２で得られた測定結果に基づき、時間の経過に伴う透過光量の変化を表す凝固反応曲線を生成し、制御部４ａのＲＡＭ４０１ｃ（図４）等の記憶部に記憶する。図８（ａ）は、横軸を時間軸、縦軸を透過光量とした２次元座標上に凝固反応曲線Ｒを描いた例を示す。
この凝固反応曲線Ｒによれば、試薬を添加した直後は、透過光量が大きく、変化はほとんど見られない。やがて反応が進むにつれてフィブリン塊が形成され始め、それに伴って、測定用試料が白濁して透過光量の急速な減少が見られる。また、凝固反応がほぼ終了すると、透過光強度の変化は小さくなり、その後略一定の透過光強度となる。
【００４３】
また、凝固反応曲線Ｒは、点Ｐｓから点Ｐｆまでの範囲では急な傾きで変化し、点Ｐｆ以降の範囲では若干緩やかな傾きで変化している。つまり、点Ｐｆは凝固反応曲線Ｒの変曲点となっている。
血漿の凝固反応は、他の凝固測定法（例えば、粘張度測定法）を用いて調べると変曲点Ｐｆにおいてほぼ終了していることが知られている。つまり、変曲点Ｐｆ前において実質的な凝固反応が行われることによって強いフィブリン塊が形成され、透過光量の急激な下降が現れる。一方、変曲点Ｐｆ以降は、残存フィブリノーゲンによるミクロなフィブリン塊の形成反応が行われ、これが緩やかな透過光量の下降として現れる。しかし、ミクロなフィブリン塊はいくら増えても凝固に対する寄与は少ない。
【００４４】
そこで、本実施形態では、実質的な凝固反応の終了点である変曲点Ｐｆの時間ｔｆを直接特定し、この時間ｔｆを用いることによって正確な凝固時間を求めるようになっている。このために次の手順を行う。
まず、ステップＳ５０２において、凝固反応終了推定時間ｔ０の初期値（ｔｓ）を設定する。
次に、図７のステップＳ５０３において、凝固反応終了推定時間ｔ０の初期値（ｔｓ）における図８（ａ）にＳ１で示される面積（第１の面積）を求め、ステップＳ５０４において、Ｓ２で示される面積（第２の面積）を求める。
【００４５】
具体的には、まず、測定開始から所定時間毎に透過光量の測定値の差を演算し、その差が所定値よりも大きいと測定値に変化があった、つまり凝固反応が始まったものと判断して、その時間を凝固開始時間ｔｓに設定する。また、測定開始から数秒間経過するまでの間で、最も透過光量が高い測定値を基準値とし、その基準値において横軸に沿って伸びる一定なラインをベースラインＢＬに設定する。
【００４６】
次に、凝固開始時間ｔｓ以降の任意の時間を、凝固反応終了時間であるかどうかを評価するための凝固反応終了“推定”時間（評価対象時間）ｔ０に設定する。そして、面積Ｓ１を、凝固反応終了推定時間ｔ０からそれよりも前の時間（第１の時間ｔ１）までの範囲で、凝固反応曲線ＲとベースラインＢＬとに囲まれる面積として求める（ステップＳ５０３）。また、面積Ｓ２を、凝固反応終了推定時間ｔ０からそれよりも後の時間（第２の時間ｔ２）までの範囲で、凝固反応曲線ＲとベースラインＢＬとに囲まれる面積として求める（ステップＳ５０４）。
【００４７】
つまり、面積Ｓ１は、凝固反応終了推定時間ｔ０におけるベースライン上の点Ａ０及び凝固反応曲線Ｒ上の点Ｂ０、第１の時間ｔ１におけるベースラインＢＬ上の点Ａ１及び凝固反応曲線Ｒ上の点Ｂ１の、４点によって規定される面積となる。ここで、点Ｂ０から点Ｂ１までの直線は凝固反応曲線Ｒを点Ｂ０から点Ｂ１までの間で直線近似したものである。
同様に、面積Ｓ２は、上記点Ａ０、点Ｂ０、第２の時間ｔ２におけるベースラインＢＬ上の点Ａ２及び凝固反応曲線Ｒ上の点Ｂ２の４点によって規定される面積となる。ここで、点Ｂ０から点Ｂ２までの直線は凝固反応曲線Ｒを点Ｂ０から点Ｂ２までの間で直線近似したものである。
また、凝固反応曲線Ｒは、微小時間において透過光量が上下動しており、滑らかな曲線ではない。そのため、微小時間において凝固反応曲線Ｒを直線近似して面積Ｓ１、Ｓ２を求めると、透過光量の上下動の影響により、後述する面積比（Ｓ２／Ｓ１）が安定しない場合がある。従って、期間（ｔ０−ｔ１）と期間（ｔ２−ｔ０）は、凝固反応曲線Ｒの微小時間における透過光量の上下動を吸収できるだけの十分な時間を確保できるように設定する必要がある。
なお、上記ベースラインＢＬを基準とする各面積Ｓ１，Ｓ２は、期間（ｔ０−ｔ１）、期間（ｔ２−ｔ０）におけるトロンビン生成量を表す。
【００４８】
図７のステップＳ５０５において、これらの面積比（Ｓ２／Ｓ１）が所定の閾値よりも小さいか否かを判別する。そして、面積比（Ｓ２／Ｓ１）が所定の閾値よりも小さい場合は、ステップＳ５０６に進み、凝固反応終了推定時間ｔ０を凝固反応終了時間ｔfに決定する。
凝固反応終了時間ｔｆが決定すると、ステップＳ５０７において、凝固開始時間ｔｓと凝固反応終了時間ｔｆとに基づいて凝固時間ｔｆ′を求める。
【００４９】
具体的には、凝固反応曲線Ｒ上の最も高い透過光量（ベースライン位置）と凝固反応終了時間ｔｆにおける透過光量との間の変化量を１００％とした場合に、その変化量が９０％となる時間ｔｆ′を凝固時間とする。
【００５０】
凝固反応終了推定時間ｔ０は、凝固開始時間ｔｓを始点として、上記の手順で凝固反応終了時間ｔｆが決定されるまで所定の時間間隔で順次設定される。すなわち、図７のステップＳ５０５において、面積比（Ｓ２／Ｓ１）が所定の閾値よりも大きい場合は、その凝固反応終了推定時間ｔ０は凝固反応終了時間ｔｆではないと判断し、ステップＳ５０８において、凝固反応終了推定時間ｔ０を所定の時間だけ進めて、新たな凝固反応終了推定時間ｔ０を設定する。そして、新たな凝固反応終了推定時間ｔ０について、ステップＳ５０３〜Ｓ５０５の工程を繰り返し行う。
【００５１】
以上の処理をまとめると、本実施形態では、制御装置４において、時間の経過に伴う透過光量の変化を示す凝固反応曲線を生成する生成工程と、凝固反応終了推定時間ｔ０（評価対象時間）を基準とするそれよりも前のｔ１までの時間の領域と後のｔ２までの時間の領域とについて、それぞれベースラインＢＬと凝固反応曲線Ｒとの間に形成される第１，第２の面積Ｓ１，Ｓ２を求め、この第１，第２の面積Ｓ１，Ｓ２に基づいて凝固反応終了時間ｔｆを判別する判別工程と、判別された凝固反応終了時間ｔｆに基づき、試料の特性である凝固時間ｔｆ′を取得する取得工程と、が行われている。すなわち、制御装置４は、生成工程、判別工程、取得工程をそれぞれ行う生成手段、判別手段、取得手段を具備していると言える。
【００５２】
〔閾値について〕
図８（ａ）において、点Ｐｓから点Ｐｆまでの範囲で凝固反応終了推定時間ｔ０を設定し、面積Ｓ１，Ｓ２を求めると、凝固反応曲線Ｒの急傾斜のために両者Ｓ１，Ｓ２の比は大きくなる。一方、変曲点Ｐｆの時間を凝固反応終了推定時間ｔ０とすると、面積Ｓ１，Ｓ２の比は、変曲点Ｐｆ以前の範囲で求めた面積比よりも急に小さくなる。したがって、変曲点Ｐｆ以前における面積比（Ｓ２／Ｓ１）と、変曲点Ｐｆにおける面積比（Ｓ２／Ｓ１）とは、明確に区別することができる。閾値は、このような変化を捉えることができる値として適切に設定される。
具体的に閾値は、上記の点を加味した上で、項目ごとに試料又はコントロール物質を複数回測定した結果（実験値）に基づいて設定される。例えば閾値は、１．２〜１．８程度の数値として設定される。また、閾値は、測定項目や試薬の種類等によって変化する。
【００５３】
〔期間（ｔ０−ｔ１）、期間（ｔ２−ｔ０）について〕
面積Ｓ１，Ｓ２を求めるために設定された期間（ｔ０−ｔ１）、期間（ｔ２−ｔ０）は可変であり、測定項目に応じて変更されるようになっている。
図１０は、期間（ｔ０−ｔ１）、期間（ｔ２−ｔ０）を設定するためのテーブルであり、このテーブルは、制御装置４の記憶装置に予め記憶されている。分析装置１によって測定を始めるにあたって、制御装置４のキーボード４ｃ（図１）から測定項目が入力されると、制御装置４は、テーブルを参酌して、入力された測定項目に対応する試薬を選択するとともに、期間（ｔ０−ｔ１）、期間（ｔ２−ｔ０）を設定するようになっている。図１０の例では、項目Ａを選択すると、試薬αと期間ｘ、ｙが設定され、項目Ｂを選択すると、試薬βと期間ｘ′、ｙ′が設定される。また、閾値についても同様に、測定項目に応じて設定される。
【００５４】
〔本実施形態の効果〕
以上説明したように、本実施形態では、所定時間あたりの透過光量の変化（すなわち、凝固反応曲線Ｒの傾き）に基づいて凝固反応曲線Ｒの変化（変曲点Ｐｆ）を判別するのではなく、ある時間ｔ０を基準としたその前後の面積Ｓ１，Ｓ２の変化に基づいて凝固反応曲線Ｒの変化を測定しているので、透過光量の測定値がノイズの影響で変動していたとしても、当該ノイズが前記面積Ｓ１，Ｓ２に及ぼす影響は少なくなり、より正確に変曲点Ｐｆを求めることができる。
【００５５】
また、フィブリノーゲン量の数値が低い異常な試料では、図８（ａ）に示す凝固反応曲線Ｒの上側をより緩やかな傾斜で延びる凝固反応曲線Ｒ′が生成されるが、このような凝固反応曲線Ｒ′であっても、実質的な凝固反応終了時間（変曲点Ｐｆ）を判別し、凝固時間を取得することができる。
また、実質的な凝固反応が終了しているにもかかわらず、光学的変化が継続して見られるような試料（例えば、高濃度フィブリノーゲン検体や、ヘパリン検体）であっても、光学的変化の途中段階における変曲点Ｐｆを正確に判別することができる。
【００５６】
図８（ａ）において、凝固時間は、変曲点Ｐｆの時間ｔｆではなく、それより前の時間ｔｆ′（透過光量変化が９０％時点）である。これは、凝固反応曲線Ｒの変動が大きい変曲点Ｐｆよりも安定した測定値が得られる時間を基準にするためである。また、変曲点Ｐｆより後の時間ではなく前の時間ｔｆ′としているのは、変曲点Ｐｆより前の時間の方が、透過光量の変化に対する時間の変化が小さく、正規の凝固時間ｔｆとの誤差を抑制できるからである。
なお、本発明では、凝固開始時間ｔｓから変曲点Ｐｆの時間ｔｆの間のいずれの時間を凝固時間ｔｆ′とすることも可能である。
【００５７】
〔本実施形態の効果の検証〕
図８（ｂ）は、同一の試料について、本実施形態の分析装置１と、他の分析装置（例えば、粘張度測定装置）とで凝固時間ｔｆ′，Ｚを取得し、それらを１つのグラフ上にプロットしたものである。そして、他の分析装置で得られた凝固時間Ｚをレファレンスとし、本実施形態による凝固時間ｔｆ′が凝固時間Ｚと一致していれば、当該凝固時間ｔｆ′が正確であると評価できるものとする。
【００５８】
一方、図９（ｂ）は、比較例として、従来方法によって測定した凝固時間ｔｆ′とレファレンスとなる凝固時間Ｚとを１つのグラフにプロットしたものである。この従来方法は、図９（ａ）で示すように、所定時間Δｔあたりの透過光量の変化量ΔＥを求め、この変化量（ΔＥ／Δｔ）が所定の閾値以下となった時間を凝固反応終了時間ｔｆと判別し、凝固開始時間から凝固反応終了時間ｔｆまでの透過光量の変化を１００パーセントとしたときに、当該変化がＸパーセント（例えば、Ｘ＝５０）となる時間を凝固時間ｔｆ′としたものである。
図８（ｂ）、図９（ｂ）に示す直線Ｔは、凝固時間Ｚと凝固時間ｆ′とがほぼ一致するラインである。
【００５９】
図９（ｂ）では、図８（ｂ）と比較して、特に領域Ａ付近において、直線Ｔから上下に拡がるように凝固時間Ｚ，ｔｆ′がばらついている。このため、例えば２０秒のラインを閾値としてそれ以下を正常な試料、それ以上を異常な試料と判断した場合に、凝固時間Ｚを基準にすれば正常と判断されるが凝固時間ｔｆ′を基準にすると異常と判断される試料や、その逆の試料が多くなる。正常な試料を正常な試料として判断できる指数を特異度といい、図９（ｂ）で示す比較例の場合は特異度が７６％程度であった。
これに対して、本実施形態の場合は、図８（ｂ）に示すように、直線Ｔに対する凝固時間Ｚ，ｔｆ′のバラツキは小さくなっており、より正確な凝固時間ｔｆ′が求められていることがわかる。また、本実施形態では、特異度が約９３％となり、比較例と比較しても高い値を示した。
【００６０】
本発明は、上記実施形態に限定されることなく適宜設計変更可能である。例えば、本発明は、血漿のトロンビン時間の測定に限らず、他の項目（ＰＴ，ＰＡＴＴ，ＬＡ，Ｆｂｇ等）の測定のためにも採用することができる。また、本発明は、血液の凝固反応以外の測定、例えば血小板の凝集反応の測定にも採用することができる。
ベースラインＢＬは、時間軸に平行な一定のラインとして任意に設定することができる。しかし、トロンビン時間の測定を行う場合、凝固反応曲線Ｒとの間の面積がトロンビン生成量を表すようなベースライン（上記実施形態で説明したベースラインＢＬ）に設定することが好ましい。
期間（ｔ０−ｔ１）、期間（ｔ２−ｔ０）は、同じ値であってもよいし、異なる値であってもよい。
上記実施形態では、第１，第２の面積Ｓ１，Ｓ２の面積比と所定の閾値とを比較しているが、第１，第２の面積Ｓ１，Ｓ２の面積差と所定の閾値とを比較することによって、凝固反応終了時間を判別してもよい。
また、本発明は、血液試料に限らずその他の試料の測定装置として採用することができる。
上記実施形態では、面積Ｓ１は、点Ａ０、点Ｂ０、点Ａ１及び点Ｂ１の４点によって規定される面積であり、点Ｂ０から点Ｂ１までの間を直線近似した凝固反応曲線Ｒを用いているが、点Ｂ０から点Ｂ１までの間を近似した（例えば近似曲線）凝固反応曲線Ｒを用いても良い。
同様に、面積Ｓ２は、点Ａ０、点Ｂ０、点Ａ２及び点Ｂ２の４点によって規定される面積であり、点Ｂ０から点Ｂ２までの間を直線近似した凝固反応曲線Ｒを用いているが、点Ｂ０から点Ｂ２までの間を近似した（例えば近似曲線）凝固反応曲線Ｒを用いても良い。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】本発明の実施形態に係る試料測定装置の全体構成を示す斜視説明図である。
【図２】同試料測定装置における測定部及び搬送部を示す平面説明図である。
【図３】同試料測定装置における測定部の構成を示すブロック図である。
【図４】同試料測定装置における制御装置のブロック図である。
【図５】同試料測定装置における検出部の断面図である。
【図６】同試料測定装置の試料測定動作の手順を示すフローチャートである。
【図７】同試料測定装置の試料測定動作のうち分析ステップの手順を示すフローチャートである。
【図８】（ａ）は、凝固反応曲線を示すグラフであり、（ｂ）は、他の測定装置で測定した凝固時間との関係を示すグラフである。
【図９】（ａ）は、比較例（従来技術）における凝固反応曲線を示すグラフであり、（ｂ）は、他の測定装置で測定した凝固時間との関係を示すグラフである。
【図１０】期間（ｔ０−ｔ１），（ｔ２−ｔ０）を設定するためのテーブルである。
【符号の説明】
【００６２】
１  試料測定装置
２  測定部
３  搬送部
４  制御装置
４ａ  制御部
８０  検出部
Ｒ  凝固反応曲線
ＢＬ  ベースライン
Ｓ１  第１の面積
Ｓ２  第２の面積
ｔ１  第１の時間
ｔ２  第２の時間
Ｐｆ  変曲点（凝固反応終了点）
ｔｆ′  凝固時間
【図１】
2008185527.tif 000003
【図２】
2008185527.tif 000004
【図３】
2008185527.tif 000005
【図４】
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【図５】
2008185527.tif 000007
【図６】
2008185527.tif 000008
【図７】
2008185527.tif 000009
【図８】
2008185527.tif 000010
【図９】
2008185527.tif 000011
【図１０】
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