(57)【要約】      （修正有）【課題】被験者の生理現象の変化、具体的には、組織区画間での水の移動に関連する変化による組織の光学特性の変化を検出する方法及び装置を提供する。【解決手段】NIR分光法によるグルコース等の血液検体の非侵襲的判定に関する方法及び装置で、測定の正確性及び精度を改善するために、主要な分光学的特徴において反映されるものとして、組織の光学特性を利用する。組織区画間での水の分配における変化等の生理的条件は、測定された皮膚の吸収スペクトルにおける複雑な改変につながり、実効光路長の修正を反映し、バイアスのかかった非侵襲的グルコース測定値をもたらす。組織の光学特性における変化106は、生理的変化に対応する主要な特徴を特定することにより検出される。組織における生理的変化によりバイアスのかかった非侵襲的グルコース測定値は、補正される103。【選択図】図１
2008132335.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
人間の組織試料内のターゲット検体濃度の非浸襲的測定に関する装置であって、
・前記組織試料の近赤外スペクトルを測定する手段と、
・前記組織試料の光学的特徴を示す少なくとも１個のスペクトルの特徴を検出する手段であって、
当該光学特性が、間質性で、脈管の、細胞区画における流体分布を測定し、
当該ターゲット検体濃度の変化が、当該光学特性を変化させず、
当該少なくとも１個のスペクトルの特該が、当該ターゲット検体濃度の当該変化を反映する、
手段と、
・直接のターゲット検体のスペクトルの特徴を有しない、少なくとも１個のスペクトルの特徴の基に、当該ターゲット検体の濃度を間接的に決定する手段とを
備える装置。
【請求項２】
当該光学的特徴が、近赤外光の散乱を有する、請求項１の装置。
【請求項３】
当該光学的特徴が、屈折率を有する、請求項１の装置。
【請求項４】
当該ターゲット検体が、グルコースを有する、請求項１の装置。
【請求項５】
人間の組織試料内のグルコース濃度の非浸襲的測定に関する装置であって、
・前記組織試料の近赤外スペクトルを測定する手段と、
・前記組織試料の光学的特徴を示す少なくとも１個のスペクトルの特徴を検出する手段であって、
当該光学特性が、前記組織試料の生理的変化を測定し、
当該ターゲット検体濃度の変化が、当該光学特性を変化させず、
当該少なくとも１個のスペクトルの特該が、当該血液のグルコース濃度の当該変化を反映する、
手段と、
・少なくとも１個のスペクトルの特徴の基に当該ターゲット検体の濃度を間接的に決定する手段であって、当該少なくとも１個のスペクトルの特徴が、直接のターゲット検体のスペクトルの特徴を有しない、手段とを
備える装置。
【請求項６】
当該光学的特徴が、屈折率および散乱の何れかを有する、請求項５の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非浸襲的組織検体判定に関する。特に、本発明は、キーとなる組織コンポーネントの光学特性を反映するスペクトルの特徴を抽出することにより、照射した試料の生理学的及び化学的特性を特徴付ける方法及び装置に関する。次いで、このようなスペクトルの特徴に基づいて、組織内での生理学的変化によりバイアスがかかった非浸襲的グルコース測定値が補正される。これに代えて、グルコースは、グルコース濃度における組織のシフトに対する自然な生理学的反応に基づいて、間接的に測定される。
【背景技術】
【０００２】
（グルコースの非浸襲的測定）
糖尿病は、世界全体で死亡及び身体障害の主要な原因となっており、米国では推定1600万人が罹病している。糖尿病の合併症には、心臓及び腎臓病、失明、神経損傷、及び高血圧が含まれ、推定されるコストの合計は、米国経済のみで年間900兆ドルを上回る［Diabetes Statistics、出版番号98−3926、米国立保健研究所、メリーランド州ベテスダ（1997年11月）]。長期間の臨床研究では、血糖レベルの適切な制御により合併症の発症を大幅に低減できることが明らかとなっている［糖尿病コントロール及び合併症に関する臨床テスト研究グループ、「インスリン依存糖尿病密剤における長期合併症の進展及び進行に対する糖尿病集中治療の効果」The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus、N Eng J of Med, 329:977-86(1993)]。糖尿病の管理に不可欠な要素は、糖尿病患者による家庭環境での血糖レベルの自己モニタである。従来のモニタリング手法には、分析の前に皮膚を介して血液を採取する際の不便さと苦痛を伴うことから、定期的に使用する意欲を失わせるという大きな欠点がある。そのため、糖尿病患者が更に厳密な血糖の制御を行う見込みを高めるためには、血糖レベルを自己モニタする新しい方法が必要である。
【０００３】
血糖レベルの測定に関しては、数多くのアプローチが探求されており、その範囲は、マイクロダイアリシスのような浸襲的方法から、分光法に依存する非浸襲的技術に及ぶ。各方法は、利点及び欠点を有するが、認証機関による承認を受けたものはほんの僅かである。これまで、血糖を自己モニタする非浸襲的手法で、承認されたものは存在しない。
【０００４】
ある近赤外線分光法の場合、近赤外線電磁放射（750〜2500nmの波長の光）により身体のスポットを照射する。この光は、反射して検出器に戻る前に、組織のコンポーネントとの相互作用により、吸収され、分散する。検出された光には、水、脂肪、タンパク質、及びグルコースを含む体組織の構成要素と、入射光との既知の相互作用に基づいた定量的情報が含まれる。
【０００５】
これまでに報告された近赤外線分光法によるグルコースの非浸襲的測定方法は、ターゲットとなる組織容量において示される血糖の吸収形跡によって発生する光の減衰の大きさを検出することに依存している。この組織容量は、スペクトロメータ検出システムへ光が反射又は透過される照射組織の一部である。グルコースの吸収による信号は、様々な信号処理方法及び一つ以上の数学モデルにより、スペクトル測定値から抽出される。これらのモデルは、一組の実際のスペクトル測定値と、それらに関連する毛細管（指先）又は静脈の血液の分析に基づいて得られた基準血糖値（キャリブレーションの組）に基づくキャリブレーションのプロセスにより得られる。
【０００６】
近赤外線分光法は、特定の研究では、血糖レベルを非浸襲的に予測することについては、実現可能でかつ将来性のあるアプローチであることが実証されている。M．ロビンソン，R．イートン，D．ハーランド，G．キープ，E．トーマス，B．ストールド，P．ロビンソンによる、「糖尿病患者における非浸襲的グルコース監視：予備評価」Noninvasive glucose monitoring in diabetic patients: A Preliminary evaluation, Clin Chem, 38:1618-22(1992)では、600〜1300nmの範囲で、指を介して拡散透過率を測定するための三種類の機器構成が報告されている。三人の被験者のグルコースレベルに摂動を与えるために、食事負荷テストが使用された。キャリブレーションモデルが、一日間について各被験者に固有となるように構築されかつ相互検証によりテストされた。絶対平均の予測誤差は、19．8〜37．8mg/dlの範囲となった。H．ヘイズ，R．マーバック，T．コスチンスキ，F．グリースによる、「近赤外分光法に基づく非浸襲的血液グルコースセンサ」Noninvasive blood glucose sensors based on near-infrared spectroscopy, Artif Org, 18:436-47(1994)と、H．ヘイズ，R．マーバックによる、「拡散反射率近赤外分光法による非浸襲的血液グルコース測定に関するデータ前処理の効果」Effect of data pretreatment on the noninvasive blood glucose measurement by diffuse reflectance near-IR spectroscopy, SPIE Proc, 2089:114-5(1994)と、R．マーバック，T．コスチンスキ，F．グリース，H．ヘイズによる「ヒトの内唇についての、近赤外拡散反射率分光法による非浸襲的グルコース測定」Noninvasive glucose assay by near-infrared diffuse reflectance spectroscopy of the human inner lip, Appl Spectrosc, 47:875-81(1993)と、R．マーバック，H．ヘイズによる「近赤外分光法による皮膚組織測定用の光拡散反射率付属物」Optical diffuse reflectance accessory for measurements of skin tissue by near-infrared spectroscopy, applied optics 34(4):610-21(1995)とには、最適化された拡散透過率アクセサリによる1111〜1835nmの範囲での口腔粘膜の拡散反射率による結果が、提示されている。in vivo実験は、グルコース負荷テストを使用した一人の糖尿病患者と、133人の異なる被験者の集団に対して実施された。報告された最良の標準誤差は、43mg/dlで、かつ相互検証により評価された二日間に渡る一人の経口グルコース負荷テストから得られた。
【０００７】
K．ヤーゲマン，C．フィッシュバッカ，K．ダンザ，U．ミューラ，B．マーテスによる、「ニューラルネットワークを用いた血液／組織グルコースの非浸襲的判定のための近赤外分光法の応用」Application of near-infrared spectroscopy for noninvasive determination of blood/tissue glucose using neural network, Z Phys Chem, 191S:179-190(1995)と、C．フィッシュバッカ，K．ヤーゲマン，K．ダンザ，U．ミューラ，L．パペンクロット，J．シューラにより、「非浸襲的近赤外分光法による血液グルコースの判定のための強化較正モデル」Enhancing calibration models for noninvasive near-infrared spectroscopic blood glucose determinations, Fresenius J Anal Chem, 359:78-82(1997)と、K．ダンザ，C．フィッシュバッカ，K．ヤーゲマン，K．ライへルトによる「血液グルコースの非浸襲的監視のための近赤外拡散反射率分光法」Near-infrared diffuse reflection spectroscopy for noninvasive blood-glucose monitoring, Leon Newsletter, 12(2):9-11(1998)と、U．ミューラ，B．マーテス，C．フィッシュバッカ，K．ヤーゲマン，K．ダンザによる「較正モデルの信頼性を高めるための新規の近赤外分光法を用いた血液グルコースの非浸襲的監視」noninvasive blood glucose monitoring by means of new infrared spectroscopic methods for improving the reliability of the calibration modelsm Int J Artif Organs, 20:285-290(1997)においては、光ファイバプローブにより、右手中指での800〜1350nmにおける透過反射率のスペクトルが、記録されている。各実験は、糖尿病患者の被験者が参加し、かつ炭水化物ローディングによる血糖の摂動により、一日間に渡って実施された。部分最小二乗回帰及びラジアル基底関数による神経回路網の両方を使用して、結果は、相互検証により、一日間について単一の被験者に関して評価された。ダンザら，前掲で、31のグルコースプロフィールにおける相互検証により、36mg/dlという平均平方根二乗予測誤差を報告している。
【０００８】
J．バーメイスタ，M．アーノルド，G．スモール，「近赤外分光法を用いたグルコースのヒト非浸襲的測定「要約」Human noninvasive measurement of glucose using near infrared spectroscopy[abstract], Pittcon, New Orleans LA(1998)では、1429〜2000nmの範囲での舌部の透過測定により吸収スペクトルが、収集されている。五人の糖尿病患者被験者の研究が、39日間に渡って、一日に五種類の試料が採取されて実施された。五種類の試料は、すべて、独立したテストの組に使用され、すべての被験者に関する予測の標準誤差は、54mg/dlより大であった。
【０００９】
T．ブランク，T．ルフチ，S．マリン，S．モンフレ，「血液グルコースの非浸襲的予測のための近赤外拡散反射率の使用」The use of near-infrared diffuse reflectance for the noninvasive prediction of blood glucose, IEEE Lasers and Electro-Optics Society News letter, 13:5(October 1999)において、報告された研究は、短期間に渡る修正グルコース負荷テスト中の血糖の非浸襲的測定を実証している。キャリブレーションは、個人に関してカスタマイズされ、相対的に短期間にわたってテストされている。
【００１０】
これらの研究では、全て、これらの方法を市販の製品として承認する際に影響を与えることになる制限が、言及されている。このような制限には、感度と、試料の問題と、タイムラグと、キャリブレーションのバイアスと、長期間に渡る再現性と、機器のノイズとが含まれる。
【００１１】
しかしながら、根本的には、血糖の正確な非浸襲的推定は、今のところ、利用可能な近赤外線技術と、他のコンポーネントに対するグルコースのトレース濃度と、患者の皮膚及び生体組織の動的な性質とによって制限される（例えば、O．カーリ，「非浸襲的グルコース測定の分光法的及び臨床的側面」Spectroscopic and clinical aspects of noninvasive glucose measurements, Clin Chem, 45:165-77(1999)を参照）。S．マリン、T．ルフチの米国特許第6,280,381号（参照文献として本明細書に組み込まれている）「非浸襲的血液検体予測のためのインテリジェントシステム」（2001年8月28日）で報告されるように、組織試料の光学特性における劇的な非線形の変化を生成する化学的、構造的、及び生理学的変化が存在する［R．アンダーソン，J．パリッシュ，「ヒトの皮膚の光学的諸特性」The optics of human skin, Journal of Investigative Dermatology, 7:1, pp.13-19(1981)、W．チョン，S．プラール，A．ウェルチ，「生物組織の光学的諸特性の概観」A review of the optical properties of biological tissues, IEEE Journal of Quantum Electronics, 26:12, pp.2166-2185, (December 1990)、D．ベナロン，D．ホー，「時間分析型分光測光法を用いた組織の画像化（NIRI）及び計量(NIRS）：静的及び動的に変動する光学経路長の影響」Imaging (NIRI) and quantitaion (NIRS) in tissue using time-resolved spectrophotometry: the impact of statically and dynamically variable optical path lengths, SPIE, 1888, pp.10-21(1993)、J．コンウェイ，K．ノリス，C．ボッドウェル，「体組成物の推定のための新規な方法：赤外線の相互作用；臨床栄養学に関する米国ジャーナル」A new approach for the estimation of body composition : infrared interactance, The American Journel of Clinical Nutrition, 40, pp.1123-1140(December 1984)、S．ホンマ，T．フクナガ，A．カガヤ，「ヒトの筋肉の測定に用いる近赤外分光信号における脂肪組織厚さの影響；生物医学光学ジャーナル」Influence of adipose tissue thickness in near infrared spectroscopic signals in the measurement of human muscle, Journal of Biomedical Optics, 1:4, pp.418-424(October 1996)、A．プロフィオ，Light transport in tissue, Applied Optics, 28:12, pp.2216-2222(June 1989)、M．バンゲマート，S．ジャック，H．ステレンボーグ，W．スター，「皮膚光学」Skin optics, IEEE Transaction on Biomedical Engineering, 36:12, pp.1146-1154(December 1989)、及びB．ウィルソン，S．ジャック，「組織の光学的反射率及び透過率：原理と応用」Optical reflectance and transmittance of tissues: principles and applications, IEEE Journal of Quantum Electronics, 26:12, pp.2186-2199を参照]。
【００１２】
この測定は、試料の異質性と、皮膚の多層構造及び水和レベルに関する急速な変化と、組織内の血液の容量比率の変化と、ホルモン刺激と、温度の変動と、血液検体のレベルとにより、更に複雑になる。これについては、皮膚の散乱特性の解釈により、更に考察することができる。
【００１３】
（皮膚の散乱特性）
（皮膚の構造）
皮膚の構造及び組成は、個人間で大きく異なり、更に、同じ個人においても、異なる部位間で、また経時的に、大きく変化する。皮膚は、角質層として知られる表面層と、層状細胞表皮と、基盤を成す結合組織の真皮とからなる。真皮の下には、皮下脂肪層又は脂肪組織が存在する。表皮は、厚さ10〜150μmで、角質層と共に感染に対する障壁及び水分が喪失しないようする障壁を提供し、一方、真皮は、機械的強度及び弾性を与える厚い中間層である［F．エブリング，「正常な皮膚：皮膚科学教本」The Normal Skin, Textbook of Dermatology, 2nd ed.、A．ルック，D．ウィルキンソン，F．エブリング編，Blackwell Scientific, Oxford, pp4-24(1972)]。人間の場合、真皮の厚さは、瞼での0．5mmから背中部での4mmまでの範囲にあり、平均は身体の大部分で約1．2mmである［S．ウィルソン，V．スペンス，Phys. Med. Biol., 33:894-897(1988)]。
【００１４】
真皮においては、水が、容量の約70％を占める。次に多い組成は、繊維性タンパク質のコラーゲンで、真皮の乾燥重量の70〜75％を構成する。同じくタンパク質であるエラスチン繊維は、豊富に存在するが、全体としてはその構成割合は僅かである。加えて、真皮は、広範な構造（例えば、汗腺、毛嚢、及び血管）及びその他の細胞組成を含む［F．エブリング，前掲参照］。逆に、皮下層（脂肪組織）は、容量として約10％の水を含み、主にトリグリセリド（脂肪）が豊富な細胞から構成される。グルコース濃度は、含水量、流体区画の相対的なサイズ、毛細管の分布、及び血流により、各層において異なる。脂肪の濃度が高いため、皮下組織におけるグルコースの平均濃度は、真皮に比べ大幅に低い。
【００１５】
（皮膚の光学特性）
近赤外線光が皮膚に到達すると、一定のパーセンテージが反射され、残りは皮膚を貫通する。反射光又は鏡面反射の割合は、通常、250〜3000nmのスペクトル全体で、（垂直入射角に対し）透過した光の4〜7％である［J．パリッシュ，R．アンダーソン，F．アーバック，D．ピッツ，「UV-A：長波紫外線に対するヒトの反応に及ぼす強化紫外線の生物学的影響」UV-A: Biologic Effects of Ultraviolet Radiation with Emphasis on Human Responses to Longwave Ultraviolet, New York, Plenum Press(1978)]。皮膚に貫入する93〜96％の入射光は、皮膚の多くの層内での吸収及び散乱により減衰する。このような二種類のプロセスは、スペクトロメータ機器のセンサの方向性と相まって、ソースによって照射され、拡散反射光の収集により「試料化」された組織容量を決定する。拡散反射率又は送出率は、混濁試料から戻った入射光の割合と定義される。代わりに、拡散透過率は、混濁試料を透過した入射光の割合となる。上で述べた様々な皮膚組成による吸収は、各層での光スペクトルの消失の原因となる。散乱のみが、光線を送り返し、皮膚の拡散反射率に寄与する。散乱は、皮膚の一部を介して拡散透過される光に対しても強い影響を有する。
【００１６】
組織内での散乱は、各組織区画間の含水脂質膜の境界面、または細胞外基質内のコラーゲン繊維のような、顕微鏡レベルの屈折率の不連続によるものである［B．ウィルソン，S．ジャック，「組織の光学的反射率及び透過率：原理と応用」Optical reflectance and transmittance of tissues: principles and applications, IEEE Journal of Quantum Electronics, 26:12(December 1990)]。散乱光の空間分布及び強度は、波長に対する粒子のサイズ及び形状と、媒体及び組成粒子間での屈折率の差異とに依存する。真皮での散乱は、直径の範囲が2．8μmであるコラーゲン繊維束からの散乱により支配され、これは真皮容量の21％を占め、屈折率の不一致は1.38/1.35である［S．ジャック，「UVA、可視及びNIR領域における組織の光学的諸特性の原点」Origins of tissue optical properties in the UVA, Visible and NIR Regions, Optical Society of America, Topical Meeting, Orlando FL(March 18-22, 1996)]。組織から拡散送出されるスペクトルの特徴は、組織の固有吸収及び散乱特性と、異質な散乱構成要素の分布と、光の（複数の）検出点に対する（複数の）照射点のジオメトリとの複雑な相互作用により生じるものである。
【００１７】
組織における光の吸収は、主に、三種類の基本的な構成要素、つまり水と、タンパク質と、脂肪とによる。主要な構成要素として、水は、1100nmを越える近赤外線において支配的であり、はっきりとした吸収バンドにより観察される（例えば、図3を参照）。様々な形態のタンパク質、及び特にコラーゲンは、真皮に照射される光の強力な吸収体である。皮下組織に貫入する近赤外線光は、主に脂肪によって吸収される。散乱が存在しない場合、特定の検体Aによる近赤外線光の吸収は、各波長においてビアの法則で以下により概算可能である。
2008132335.tif 000003
ここで、εは検体の固有吸収係数であり、cは濃度であり、lは光路長である。特定波長での全体的な吸収は、ビアの法則が提供する特定の各検体による個々の吸収の合計となる。グルコースのような特定の検体の濃度は、各検体に関してεが固有であるため、多数の波長に渡る吸収の多変量解析により決定できる。しかしながら、グルコースを含むことが予測される組織区画において、グルコース濃度は、水に比べ、少なくとも三桁少ない。その結果、グルコース（組織のグルコースによる吸収）の近赤外線測定のために、報告されたアプローチで検出のターゲットとなる信号は、多く見ても、干渉する他の組織構成要素よりも三桁少ないものになると予測される。そのため、グルコースの近赤外線測定には、広範な波長範囲に渡る高レベルの感度と、多変量解析法の適用とが必要である。
【００１８】
しかしながら、照射された試料から戻る光は、皮膚の様々な散乱の特徴（例えば、多層及び異質性）により、組織検体、特にグルコースに関して、線形から大きく外れて変化する。ビアの法則のような単純な線形モデルは、真皮には適用できないことが報告されている［R．アンダーソン，J．パリッシュ，「ヒトの皮膚の光学的諸特性」The optics of human skin, Journal of Investigative Dermatology, 77:1, pp.13-19(1981)]。このような非線形の変化が問題であることは、認識されており、いくつかの報告では、必要な感度を提供しながら、測定値の非線形性を補正する独自の方法が開示されている［S．マリンら，前掲、E．トーマス，R．ロウ，米国特許第6,157,041号「分光学的キャリブレーションモデルを調整する方法及び装置」（2000年12月5日）を参照]。
【００１９】
（皮膚の動的特性）
皮膚の光学特性の知識及び利用と、機器の高い感度と、内在する非線形性の補正とは、すべて、近赤外線分光法の非浸襲的血液検体測定への適用にとって不可欠であるが、他方、皮膚組織の光学特性における時間依存型の変化をもたらす生物学的及び化学的メカニズムの理解も、同様に重要であるにもかかわらず、これは大部分が無視されている。一定の測定部位において、皮膚組織は、ターゲット検体及びその他の吸収性化学種における変化を除き、静的であると仮定される場合が多い。しかしながら、組織の生理的状態の変化は、相対的に短期間に、組織層及び区画の光学特性に深く影響する。このような変化は、水のシフトによる流体区画の均等化により支配される場合が多く、水和レベルと、血液検体レベルにおける変化とに関連する。
【００２０】
体内の水分合計量は、平均的な人の体重の60％を超えており、かつ二種類の主要な区画、つまり、細胞外液（体内の水分合計量の三分の一）と細胞内液（体内の水分合計量の三分の二）の間に分布している［A．ガイトン，J．ホール，「生理医学教本」Textbook of Medical of Physiology, 9th ed., Philadelphia, W.B. Saunders Company(1996)]。細胞外液は、さらに、間質液（脈管外）と血漿（脈管内）とに分類され、透水性脂質膜が、これらの区画を分離している。水及び他の検体の濃度を膜の両側で均等化するために、水は、拡散プロセスによって区画の間を急速に移動する。一つの区画から他の区画への水のネットの流量は、浸透プロセスを構成し、かつ浸透を防ぐのに必要な圧力の量は、浸透圧と呼ばれる。生理的条件が静的である場合、これらの流体区画は、均衡状態となる。しかしながら、水を摂取する結果又は水を失う結果、ネットの流体が増加する又は失われる間、すべての区画が、比例して水を獲得又は喪失し、かつ一定の相対的容量を維持する。
【００２１】
水及びグルコースのような、組織が必要とする血清内の物質を分布させる主要なメカニズムは、拡散プロセスである。拡散に関するフィックの法則が、脈管内／脈管外流体区画の短期間の平衡を規定すると言うことが、本発明の認識である。膨大な数の水分子及び他の構成要素が、絶えず熱運動し、拡散により毛細管壁を行き来するので、脈管内区画から脈管外区画への水及び他の検体の移動は、急速に発生する。平均で、毛細管膜を介して水分子が拡散する速度は、血漿自体が毛細管に沿って直線的に流れる速度よりも約80倍大きい。フィックの法則の式によると、次の方程式に従って、実際の拡散流量IOAは、二区画間の濃度勾配dc/dx、及び分子の拡散率DAに比例する。
2008132335.tif 000004
【００２２】
血糖（血液中のグルコース）濃度の短期間の増加（又は減少）は、血液浸透圧（水の単位質量当たりの分子数）の増加（又は減少）をもたらす。流体は、これに応じて急速に再分布化され、その結果、各身体区画の水濃度に変化が生じる。例えば、高血糖が浸透圧に与える影響により、水は、脈管外から脈管内の空間に移動する。逆に、血糖濃度が低下すると、水は、脈管内区画から脈管外の空間へ移動する。
【００２３】
細胞膜は、殆どの溶質に対して相対的に不浸透性であるが、水に対しては浸透性が高いため、溶質の濃度が細胞膜の一方の側で高い時には、水は、常に細胞膜を越えて、溶質濃度の高い領域に向かって拡散する。細胞外流体における溶質濃度が僅かに変化しても、これは、細胞膜を挟んで大きな浸透圧を発生させることが出来る。この結果、グルコースの様な細胞外の流体における不浸透性溶質の濃度が相対的に小さく変化しても、これが、細胞容量内に極めて大きな変化を生じさせることが可能となる。
【００２４】
流体区画の長期間に渡る平衡は、流体の摂取、運動、ダイエット、薬物治療、及びその他の生理的要素の影響を受ける。流体区画のシフトに対し、グルコースを補助的にキャリブレートすることは、短期的には可能である。長期間に渡る流体のシフトに対するグルコースのキャリブレーションには、長期間に渡る流体区画のシフトの原因を補正するために、検体信号及び関連する血糖のバイアス修正が必要である。フィックの法則（式2）が、水の濃度における変化を、グルコース濃度の変化に関連付ける点は、留意すべきである。しかしながら、この第一の原理に基づく測定値では、グルコースの相対移動しか決定することが出来ない。最初の水の濃度は、厳密には関連するグルコース濃度の関数ではないため、水の分光学的な信号と、それに関連するグルコース濃度との両方に関するバイアス修正が必要となる。したがって、追加情報が無い限り、グルコースの移動は、相対的にしか予測することが出来ない。グルコースの絶対値を得るためには、この補助流体シフト信号における時間に依存するバイアスを調整するために、グルコース／水と言う対の測定値を使用することが必要となる。
【特許文献１】米国特許第6,280,381号
【特許文献２】米国特許第6,157,041号
【特許文献３】米国特許出願番号09/563,782
【特許文献４】PCT出願番号US01/29232
【非特許文献１】Diabetes Statistics、出版番号98−3926、米国立保健研究所
【非特許文献２】糖尿病コントロール及び合併症に関する臨床テスト研究グループ、「インスリン依存糖尿病密剤における長期合併症の進展及び進行に対する糖尿病集中治療の効果」The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus、N Eng J of Med, 329:977-86(1993)
【非特許文献３】「糖尿病患者における非浸襲的グルコース監視：予備評価」Noninvasive glucose monitoring in diabetic patients: A Preliminary evaluation, Clin Chem, 38:1618-22(1992)
【非特許文献４】「近赤外分光法に基づく非浸襲的血液グルコースセンサ」Noninvasive blood glucose sensors based on near-infrared spectroscopy, Artif Org, 18:436-47(1994)
【非特許文献５】「拡散反射率近赤外分光法による非浸襲的血液グルコース測定に関するデータ前処理の効果」Effect of data pretreatment on the noninvasive blood glucose measurement by diffuse reflectance near-IR spectroscopy, SPIE Proc, 2089:114-5(1994)
【非特許文献６】「ヒトの内唇についての、近赤外拡散反射率分光法による非浸襲的グルコース測定」Noninvasive glucose assay by near-infrared diffuse reflectance spectroscopy of the human inner lip, Appl Spectrosc, 47:875-81(1993)
【非特許文献７】「近赤外分光法による皮膚組織測定用の光拡散反射率付属物」Optical diffuse reflectance accessory for measurements of skin tissue by near-infrared spectroscopy, applied optics 34(4):610-21(1995)
【非特許文献８】「ニューラルネットワークを用いた血液／組織グルコースの非浸襲的判定のための近赤外分光法の応用」Application of near-infrared spectroscopy for noninvasive determination of blood/tissue glucose using neural network, Z Phys Chem, 191S:179-190(1995)
【非特許文献９】「非浸襲的近赤外分光法による血液グルコースの判定のための強化較正モデル」Enhancing calibration models for noninvasive near-infrared spectroscopic blood glucose determinations, Fresenius J Anal Chem, 359:78-82(1997)
【非特許文献１０】「血液グルコースの非浸襲的監視のための近赤外拡散反射率分光法」Near-infrared diffuse reflection spectroscopy for noninvasive blood-glucose monitoring, Leon Newsletter, 12(2):9-11(1998)
【非特許文献１１】「較正モデルの信頼性を高めるための新規の近赤外分光法を用いた血液グルコースの非浸襲的監視」noninvasive blood glucose monitoring by means of new infrared spectroscopic methods for improving the reliability of the calibration modelsm Int J Artif Organs, 20:285-290(1997)
【非特許文献１２】「近赤外分光法を用いたグルコースのヒト非浸襲的測定「要約」Human noninvasive measurement of glucose using near infrared spectroscopy[abstract], Pittcon, New Orleans LA(1998)
【非特許文献１３】「血液グルコースの非浸襲的予測のための近赤外拡散反射率の使用」The use of near-infrared diffuse reflectance for the noninvasive prediction of blood glucose, IEEE Lasers and Electro-Optics Society News letter, 13:5(October 1999)
【非特許文献１４】O．カーリ，「非浸襲的グルコース測定の分光法的及び臨床的側面」Spectroscopic and clinical aspects of noninvasive glucose measurements, Clin Chem, 45:165-77(1999)
【非特許文献１５】，「ヒトの皮膚の光学的諸特性」The optics of human skin, Journal of Investigative Dermatology, 7:1, pp.13-19(1981)
【非特許文献１６】「生物組織の光学的諸特性の概観」A review of the optical properties of biological tissues, IEEE Journal of Quantum Electronics, 26:12, pp.2166-2185, (December 1990)
【非特許文献１７】「時間分析型分光測光法を用いた組織の画像化（NIRI）及び計量(NIRS）：静的及び動的に変動する光学経路長の影響」Imaging (NIRI) and quantitaion (NIRS) in tissue using time-resolved spectrophotometry: the impact of statically and dynamically variable optical path lengths, SPIE, 1888, pp.10-21(1993)
【非特許文献１８】「体組成物の推定のための新規な方法：赤外線の相互作用；臨床栄養学に関する米国ジャーナル」A new approach for the estimation of body composition : infrared interactance, The American Journel of Clinical Nutrition, 40, pp.1123-1140(December 1984)
【非特許文献１９】「ヒトの筋肉の測定に用いる近赤外分光信号における脂肪組織厚さの影響；生物医学光学ジャーナル」Influence of adipose tissue thickness in near infrared spectroscopic signals in the measurement of human muscle, Journal of Biomedical Optics, 1:4, pp.418-424(October 1996)
【非特許文献２０】Light transport in tissue, Applied Optics, 28:12, pp.2216-2222(June 1989)
【非特許文献２１】「皮膚光学」Skin optics, IEEE Transaction on Biomedical Engineering, 36:12, pp.1146-1154(December 1989)
【非特許文献２２】「組織の光学的反射率及び透過率：原理と応用」Optical reflectance and transmittance of tissues: principles and applications, IEEE Journal of Quantum Electronics, 26:12, pp.2186-2199
【非特許文献２３】「正常な皮膚：皮膚科学教本」The Normal Skin, Textbook of Dermatology, 2nd ed.、A．ルック，D．ウィルキンソン，F．エブリング編，Blackwell Scientific, Oxford, pp4-24(1972)
【非特許文献２４】Phys. Med. Biol., 33:894-897(1988)
【非特許文献２５】「UV-A：長波紫外線に対するヒトの反応に及ぼす強化紫外線の生物学的影響」UV-A: Biologic Effects of Ultraviolet Radiation with Emphasis on Human Responses to Longwave Ultraviolet, New York, Plenum Press(1978)
【非特許文献２６】「組織の光学的反射率及び透過率：原理と応用」Optical reflectance and transmittance of tissues: principles and applications, IEEE Journal of Quantum Electronics, 26:12(December 1990)
【非特許文献２７】「UVA、可視及びNIR領域における組織の光学的諸特性の原点」Origins of tissue optical properties in the UVA, Visible and NIR Regions, Optical Society of America, Topical Meeting, Orlando FL(March 18-22, 1996)
【非特許文献２８】「ヒトの皮膚の光学的諸特性」The optics of human skin, Journal of Investigative Dermatology, 77:1, pp.13-19(1981)
【非特許文献２９】「生理医学教本」Textbook of Medical of Physiology, 9th ed., Philadelphia, W.B. Saunders Company(1996)
【非特許文献３０】「パターン分類及びシーン解析」Pattern Classification and Scene Analysis, John Wiley and Sons, New York(1973
【非特許文献３１】「簡略化された最小二乗法手順によるデータの平滑化及び差異化」Smoothing and Differentiation of Data by Simplified Least Squares Procedures, Anal. Chem., 36:8, pp.1627-1639(1964)
【非特許文献３２】「多変量較正におけるネット解析信号計算」Net Analyte Signal Calculation in Multivariate Calibration, Anal. Chem, 69, pp.1620-1626(1997)
【非特許文献３３】「システム同定：ユーザのための理論」Systems Identification: Theory for the User, 2nd.ed., Prentice Hall(1999)
【非特許文献３４】「応用回帰解析」Applied Regression Analysis, 2d.ed., John Wiley and Sons, New York(1981)
【非特許文献３５】「多変量較正」Multivariate Calibration, John Wiley and Sons, New York(1989)
【非特許文献３６】「部分最小二乗法回帰：手引き」Partial least-squares regression: a tutorial, Analytica Chimica Acta, 185, pp.1-17,(1986)
【非特許文献３７】「ニューラルネットワーク：総括的根拠」Neural Networks: A Comprehensive Foundation, Prentice Hall, Upper Saddle River NJ(1994)
【非特許文献３８】「検索、最適化及び機械学習における遺伝的アルゴリズム」Genetic Algorithm in Search, Optimization and Machine Learning, Addison Wesley Publishing Company(1989)
【非特許文献３９】「擬似進化論的最適化序論」An Introduction to Simulated Evolutionary Optimization, IEEE Trans. On Neural Networks, 5:1(January 1994)
【非特許文献４０】「応用分光学」Applied Spectroscopy, 43:772-777(1989)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
様々な組織区画間で水が再分布すると、水濃度、他の検体の濃度、様々な層の屈折率、組織層の厚さ、散乱中心のサイズ及び散乱中心の分布が変化することにより、組織の光学特性が変化する。そのため、組織試料の光学特性は、大きく非線形でかつ複雑に修正される。加えて、試料となる実際の組織容量（及び光の実効光路長又は平均光路長）は、それぞれ大きく異なる。その結果、スペクトル測定値も、複雑に変化し、これは、グルコースの近赤外線検出の従来の様式には適合しない。例えば、血糖（血液のグルコース）濃度の変化は、脈管内浸透圧の増加又は減少を補正するために、水区画がシフトする結果をもたらすであろう。水分布の変化は、グルコース吸収の変化に相関する、組織の光学特性の急速な変化をもたらすであろう。
【００２６】
組織の動的な変化の一部を補正することについては、いくつかの方法が、報告されている。例えば、非浸襲的グルコース測定のいくつかの報告された方法では、短い期間の間、個人に固有であるキャリブレーションモデルが作成される［ロビンソン，前掲、バーメイスタら，前掲、ブランクら、前掲、K．ヘイゼン，「近赤外分光法を用いた生物学的細胞間質におけるグルコースの判定」Glucose determination in biological matrices using near-infrared spectroscopy, 博士論文，アイオワ大学（1995年8月）、J．バーメイスタ，[「ヒトの血液グルコースの非浸襲的測定のための生体外モデル」In vitro model for human noninvasive blood glucose measurements, 博士論文，アイオワ大学（1997年12月）を参照]。このアプローチは、患者間の差異をモデル化していないので、多数の個人向けに一般化することはできない。しかも、このキャリブレーションモデルは、長期間にわたってテストされておらず、また流体区画の動的な水のシフトに関連する変化を補正する手段については報告していない。
【００２７】
マリン及びルフチ，前掲論文には、測定時に患者に最適なキャリブレーションモデルを決定することが出来る高度なパターン認識システムにより、組織の構造及び状態に関連する変化を補正する方法が、報告されている。このキャリブレーションモデルは、グループに分けられた患者の代表的集団のスペクトル吸収から作成された。このグループ又は分類は、分類内での変化が、分類間の変化よりも小さくなるように、構造及び状態の類似性に基づいて定められている。分類分けは、対象患者の状態と構造とに関連する組織の吸収スペクトルから抽出された特徴により行われる。しかしながら、この発明は、組織における生理的変化を直接的に補正する特徴を使用しない。更に、グルコースの非浸襲的測定の被験者（又は被験者の測定部位）の生理的状態を表す特徴の直接的な使用については、開示していない。
【００２８】
E．トーマス，R．ロウ，米国特許第6,157,041号「分光学的キャリブレーションモデルを調整する方法及び装置」（2000年12月5日）では、直接的及び間接的測定値の両方を平均中央化するプロセスにより、被験者内の変化を低減する方法を特定している。しかしながら、これは、組織の動的な性質に関連する短期間の生理的及び化学的変化に関する主要な問題に対処していない。
【００２９】
ここで報告された方法には、流体区画間の水のシフトのような、組織の生理学的特性に関連する組織の光学特性における変化を反映する特徴を検出する方法及び装置を提供するものは存在しない。第二に、ここで報告された方法には、血糖の近赤外線測定に不適当な条件を検出するために、組織の動的な性質を反映する特徴を利用するものは存在しない。第三に、このような特徴を使用して、グルコース測定値を、生理的な変化によって発生するバイアスについて補正する方法も存在しない。最後に、この方法には、組織の光学特性に関連するスペクトルの特徴に反映されるものとして、流体区画のシフトを利用し、グルコースを間接的に測定する方法は存在しない。この結果、このグルコースの非浸襲的測定は、様々な条件と、組織の流体区画間の水の再分布とに応じる組織の生理的反応に関する組織の動的な性質によって限定される。
【００３０】
この従来技術では未解決となっている問題の観点に立つと、第一に、被験者の変化する生理状態による組織の光学特性の変化、具体的には、組織区画間での水のシフトに関連する変化を検出する方法及び装置の必要性が存在する。第二に、近赤外線分光法によるグルコース測定に不適切な条件を決定するこれらの特徴を使用することは、有益な進歩となるであろう。最後に、変化する組織の光学特性を補正する特徴、または、これに代えて、グルコースを測定する特徴の何れかを用いる、手段を決定することは、有意義な進歩となるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
組織区画間での水分布及び他の生理的条件の変化は、測定された皮膚の吸収スペクトルを複雑に改変させ、かつ実効光路長の修正を示す。これらの動的な変化は、非浸襲的グルコース測定値をバイアスさせ、かつ技術の発展を困難にしてきた。本願の開示では、近赤外線分光法によるグルコースの非浸襲的測定の正確性及び精度を改善するために、主要な分光学的特徴に反映されるものとして、組織の光学特性を利用する方法及び装置を提供する。具体的には、生理的変化に対応し、これを反映する主要な特徴を特定することにより、組織の光学特性における変化を検出する方法が提供される。第二に、グルコースの非浸襲的測定値が導かれない条件を検出するプロセスが提示される。第三に、組織における生理的変化によりバイアスされた非浸襲的グルコース測定値を補正する手段が提供される。第四に、グルコース濃度に対する組織の自然な生理的反応に基づいて、グルコースを間接的に測定する方法が開示される。最後に、このような測定を行うために必要な装置は、以下に詳述される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
近赤外線分光法によりグルコースを非浸襲的に測定することを困難にすることは、存在するグルコースが非常に少量（2〜20mM）であることに起因する。このような少量のグルコース信号に対してセンサをキャリブレートするには、組織の特徴及び水和における変化による大量のバックグラウンドから、この信号を抽出する必要がある。このようなバックグラウンドの変化は、試料組織自体の光学特性を変化させる結果となる。これは、この結果生じる光路長の変化による交絡効果をもたらし、抽出信号における大きな不確定性の原因となる。組織の特徴における長期間（数日間）の変化は、その影響が小さなグルコース信号に対し極めて大きいので、特に問題となる。グルコース信号は小さいが、血糖（血管内のグルコース）の変化は、大きな生理的反応を引き起こす。スペクトル的に検出可能な主要な生理的反応は、血糖の変化によって発生する流体の移動（脈管及び細胞区画の水の出入り）である。このような水の再分布は、皮膚の散乱及び吸収特性の変化を引き起こし、これは観察する皮膚のスペクトルにおける大きな変化をもたらす。血糖の変化に対する反応として、流体分布が変化することによるこのようなスペクトルの変化は、グルコース測定に関する有効なキャリブレーションモデルを構築する上で極めて有益であることが証明されている。
【００３３】
更に詳しく述べると、血糖の変化は、皮膚組織における水の分布と含有量の変化をもたらす。このような変化は、屈折率（及び、これによる散乱係数）の変化と、組織の吸収係数を変化させる。結果として、光が組織に貫入する深さが変化する。拡散反射率の測定の場合、吸収及び散乱特性の変化は、組織の特定深さから検出器に達する光の量に影響する。例えば、真皮における含水量の変化は、皮下組織をプローブした検出器に達する光の量を決めるであろう。これにより、脂肪により吸収される光の合計量が変化する。言い換えれば、流体分布の変化は、検出される脂肪吸収信号の大きさを変化させる。本発明は、この発見に基づいている。
【００３４】
前述の発見の認識のもとに、本発明は、様々な区画間での水の分布のような、生理的変化に関連する組織の光学特性における変化を検出し、近赤外線分光法によりグルコースの非浸襲的測定値をもたらさない条件を決定し、更に、
・組織の光学特性において検出された変化のバイアスを基にグルコース測定値を修正し、または、
・検出された光学特性を反映する特徴に基づいて、間接的にグルコースを測定する、
方法を提供する。
【００３５】
流体区画の変化を検出及び修正し、グルコースを間接的に測定する装置は、その一部として、以下を含む。
・スペクトロメータシステム
・患者インタフェースモジュール
・アナライザ
【００３６】
このスペクトロメータシステムは、ターゲット組織から拡散して透過又は反射される、指定範囲の近赤外線光を検出し、かつアナライザは、データ処理動作とモデルの適用とにより、グルコースを測定する。
【００３７】
患者インタフェースモジュールは、このシステムに欠かせないものであり、障害が最小となる状態で、装置を物理的及び光学的に、組織の測定部位へ正確に結合させる。加えて、正反射の影響と、皮膚温度及び皮膚の水和変化の影響を減らすために、デバイスに接触させる前に、試料部位の分光測定の準備をする光結合媒体等の手段が提供される。
【００３８】
このシステムの概観は、図1に示されるように、一般に二種類の要素、つまり、スペクトロメータ101（機器）と、グルコース測定値を取得するプロセスを実施するアナライザ208とで構成される。スペクトロメータは、被験者の組織の近赤外線スペクトルを測定する。アナライザは、スペクトル測定値を処理し、外れ値の検出及びグルコースの測定に関連する特徴を抽出し、かつ処理されたスペクトル測定値及び／又は抽出された特徴にモデルを適用し、グルコース測定値を取得する。システムとしてのスペクトロメータ及びアナライザの構成要素は、以下に、詳細に説明される。
【００３９】
（スペクトロメータシステム）
分光測定システム101は、近赤外線放射ソース200と、波長選択システム201と、患者に対するインタフェースと、近赤外線放射を皮膚に方向付ける手段203と、皮膚から反射又は透過された放射を方向付ける手段205と、皮膚から反射又は透過された近赤外線放射を検出する手段206と、検出された近赤外線放射を分析する手段208と、測定された検体、特性、又は構成要素を表示する手段209とを含む。
【００４０】
これに代える配置では、波長選択201は、被験者インタフェース203と検出器の光学部品205との間で行うこともできる。
【００４１】
ソース200は、700〜2500nmの波長範囲の近赤外線エネルギを放射し、例えば、LEDの列又はハロゲンランプにより構成することができる。所定のスペクトル範囲外ではあるが近赤外線エネルギのソースにより放出される波長の影響を最小化するために、（オプションとして）一つ以上のバンドパスフィルタが、必要となる場合がある。例えば、ハロゲンランプは、約1600nmのピークエネルギを有するが、2500nmより上の電磁放射も発する。2500nmより上の波長は、組織及びそれぞれの構成要素に熱を与えることにより、測定部位に有害な影響を与えるため、グルコースの検出に悪影響を与える。
【００４２】
皮膚への照射前及び／又は照射後の波長分離201の方法は、分散要素（例えば、平面又は凹面、ルールド又はホログラフィック回折格子）、干渉計、または、付加的な分散要素を使用しないLEDアレイ要素の連続的照射の使用により実行できる。環境の変化により、このような波長分離方法を実行する際に変化が生じるため、参照波長標準202、例えば、ポリスチレン標準を、組織の調査の直前又は直後にスキャンすることにより、このような変化を修正する必要がある。干渉計に基づくシステムの場合、これは、組織の調査と同時に行われる。
【００４３】
（複数の）センシング要素206は、ターゲット波長に反応する検出器であり、多数又は単一の要素で構成することができる。線形ダイオードアレイ（又はフォトダイオードアレイ）の場合に、所定の波長領域をカバーするために二つ以上の異なる検出器材料が必要となる時、（複数の）材料の結合部は、測定に必要ではない波長にあることが好ましい。例えば、InGaAs及び拡張InGaAs検出器の場合、このような結合部は、通常、拡張InGaAsのコストが高いため、アレイのコストを低減する目的から、1750nmにある。しかしながら、この波長領域は、脂肪、タンパク質、及びグルコースに関連する吸収の中央にあるため、このような結合部は、約1480nm±20nmにあるのがより好ましい。加えて、アレイの個別の要素を検知するのに使用する電子装置も、同じ波長に結合部を有することが好ましい。
【００４４】
組織試料インタフェースは、被験者204インタフェースモジュール203を含む。これは、ライトパイプ、光ファイバ、レンズシステム、または光配向性ミラーシステムにより、直接又は間接に、組織に向かうまたは組織から戻る近赤外線放射の方向を決める。照射される組織表面のエリアと近赤外線放射が戻るエリアは、異なっている。これらは、定められた距離分離されていて、かつ所定の特性の測定に最適な組織容量をターゲットとするように、選択される。照射部位からの正反射放射は、返送される放射の検出に大きく干渉することになる。このために、検出部位を照射部位から所定量オフセットさせることにより、検出される光に影響を与えた多くの組織のサブ組である組織の容量を試料化し、同時に、正反射光の干渉を回避することが可能である。大きなテーブルトップ又はデスクトップ機器の場合、患者インタフェースモジュールは、肘掛けと、リストレストと、選択した照射メカニズム及び所定の組織の連結を支援するガイドとを更に含む。小さなハンドヘルドユニットの場合、患者インタフェースモジュールは、所定の組織との連結を支援するガイド又は位置決定メカニズムを含む。一般に、上述したように、照射メカニズムと所定の組織との間には、皮膚表面からの正反射を最小化するために、光結合流体が配置される。前述の患者インタフェースモジュールの一部は、米国特許出願番号09/563,782及びPCT出願番号US01/29232に記載されており、これらの内容は、全体が参照文献として本明細書に組み込まれているものとする。
【００４５】
収集された近赤外線照射は、電圧量に変換され、マイクロプロセッサに基づくシステム208で、分析のためにアナログ−デジタルコンバータ207により試料化され、その分析結果が表示される209。
【００４６】
測定プローブが接触する被験者の試料部位、表面、又はポイントは、スペクトロメータシステムにより照射される特定の組織を含む。均質性、不変性、及びターゲット検体への接近性は、試料部位の理想的な特質である。腹部、太腿、手（手のひら又は手の甲）、耳たぶ、又は指を含め、いくつかの測定部位を使用することが可能であるが、好適な実施形態では、前腕の掌側部分が使用される。加えて、測定は、拡散反射又は拡散透過の形態でも実行可能である、好適な方法は、拡散反射である。組織のスキャニングは、脈動効果の影響を受けないエリアの場合、連続して実行可能であるが、脈動の間に、断続的にスキャニングを行うことも可能である。
【００４７】
（スペクトル測定）
スペクトロメータシステムは、グルコース濃度の決定又は測定のために、スペクトル測定値104、つまり、「スペクトル」を、アナライザ208に提供する。このスペクトルは、スペクトルの近赤外線部分（700〜2500nm）に渡るN個の波長
2008132335.tif 000005
の組に関係する吸収値のベクトル
2008132335.tif 000006
によって表される。好適な実施形態では、測定のプロセスと吸収度の計算は、以下のようになる。測定された組織からの光強度
2008132335.tif 000007
と、非吸収性の基準材料から測定された光強度
2008132335.tif 000008
とを使用し、以下に従ってmが、決定される。
2008132335.tif 000009
【００４８】
ここで、mは、皮膚の反射スペクトルであり、入射光と体組織構成要素との既知の相互作用に基づいた定量的情報を含む吸収スペクトルに類似する。λに対するmのプロットは、図3に示されている。これは、主に水、脂肪、及びタンパク質による吸収バンドからなる。しかしながら、更に詳しくは、この測定値は、特徴の抽出及び測定要件のために最適化された近赤外線領域における波長の内の特定の組で構成することができる。例えば、グルコースの測定は、1100〜1935nmの波長範囲、またはこの波長から選択されたサブの組において、最適な形で実行される。
【００４９】
これに代えて、スペクトル測定値は、以下に従って決定することもできる。
2008132335.tif 000010
【００５０】
ここで、
2008132335.tif 000011
は、Iを収集する前のある時点で測定された組織強度を表すものである。これは、単一の組織強度スペクトルから、または、いくつかの組織強度スペクトルについての平均又は異常値を排除した平均（例えば、トリム平均）の推定から、決定することができる。別の実施形態では、測定値mは、測定された強度Iと定義することができる。最後に、mは、機器により収集された単一のスペクトル、または、定められた測定期間に収集されかつ平均化された、いくつかの（オプションで）選択されたスペクトルの組み合わせにより構成することができる。ノイズが最も少ない測定結果を生成するために使用されるスペクトルを選択する方法には、類似性又は距離の測定（つまり、最も類似するものを選択すること）及びクラスタ化演算が含まれる。
【００５１】
（前処理及び特徴抽出）
特徴抽出106は、試料測定値の特質又は態様の解釈を強化する任意の数学的変換である［R．ドゥダ，P．ハート，「パターン分類及びシーン解析」Pattern Classification and Scene Analysis, John Wiley and Sons, New York(1973)]。特徴抽出の一般的な目的は、組織測定部位の化学物質の濃度、構造特性、及び生理的状態を、簡潔に表すまたは引き立たせることである。本発明では、組織の光学特性を表現又は反映する特徴の組は、以下に基づいて、作成される。
・光路長の変化に対して、様々な形で明確に変化する吸収バンドの特定。
・測定部位の散乱及び吸収特性（又は係数）。
【００５２】
その後、この特徴は、グルコース測定に不適当な条件を特定するため、または、実際のグルコース測定を実行するために、適用される。例えば、脂肪バンド吸収度の大きさについて決定された推定値は、真皮に関する特定の情報を推測するのに使用することができる。脂肪は真皮に存在しないが、近赤外線放射は、真皮を介して伝搬し、その下の脂肪組織まで貫入しなければならない。したがって、生理的変化と、それに対応する真皮の光学特性における変化は、脂肪バンド吸収度の大きさに影響を与える。
【００５３】
したがって、真皮における水の濃度が増加すると、脂肪バンドの大きさは、必然的に減少し、その逆も同様である。
【００５４】
本発明では、
・外れ値検出107
・組織の光学特性における変化の補正102
・グルコース測定109
の目的のために、いくつかのタイプの特徴が、決定及び使用される。
【００５５】
フィルタリング演算、一次又は二次導関数の計算［A．サビツキ，M．ゴレイ，「簡略化された最小二乗法手順によるデータの平滑化及び差異化」Smoothing and Differentiation of Data by Simplified Least Squares Procedures, Anal. Chem., 36:8, pp.1627-1639(1964)]、又は散乱補正の手段により前処理105されたスペクトル測定値mが、得られると、
・「単純」特徴は、臨界点（スロープがゼロであるポイント）におけるスペクトル測定値又は処理済みスペクトル測定値であり、
・付加的（派生的）特徴は、加算、減算、除算、及び乗算のような数学的変換により基本的な特徴から決定され、
・抽象的特徴は、前処理済みスペクトルの線形及び非線形変換により導かれる。
【００５６】
単純及び派生的特徴は、一般に、脂肪吸収度の大きさ等、物理的な解釈を有するが、抽象的特徴の組は、物理的な体系に関連する特定の解釈を有するとは限らない。例えば、多くの主構成要素の分析が、特徴として使用されるが、その物理的な解釈が常に知られているものであるとは限らない。主構成要素の分析の有用性は、組織吸収スペクトルの性質に関連する。組織スペクトルの吸収度における殆どの有意な変化は、グルコースの吸収によって発生するものではないが、測定部位の状態、構造、及び組成に関連する。この変化は、基本的な主構成要素によってモデル化される。そのため、キーとなる主構成要素は、組織の測定部位の構造的特性及び生理的状態に関連する変化を表すので、これらは、結果的に組織の光学特性を反映する傾向がある。
【００５７】
好適な実施形態において、このような特徴は、図4に示す吸収スペクトルの二次導関数から決定される。各臨界点は、波長によって特定される。各臨界点における二次導関数スペクトルの値は、測定スペクトルに関連する組織試料のキーとなる特性を表す特徴として使用される。図5〜9では、多くのキーとなる特徴が、例示的な測定値として特定されている。これには以下が含まれる。
・1665、1708、1746、1868、1133、2020、及び2232nm近傍の正規化ポイント（n）1〜8。
・1727、1765、1214、及び1165nm近傍の脂肪バンドポイント（f）1〜4。
・1687、1715、1190、2050、2150、2175、2275、2292、及び2355nm近傍のタンパク質バンドポイント（p）。
・1789、1896、1410、1465、及び1150nm近傍の水バンドポイント（w）2〜6。
【００５８】
正規化ポイントn1〜n8は、一般に、派生的特徴を決定するのに使用される。「脂肪」（f1〜f4）、「タンパク質」p1〜p9、及び「水」w2〜w6と指定されたポイントは、一般に、それぞれ、脂肪、タンパク質、又は水による吸収バンドの近隣に位置する。二次導関数スペクトルのバンド幅のため（低分解能であるため）、一つの構成要素に関連するいくつかのバンドは、他の構成要素による吸収度を含んでいる。いくつかの臨界点は、一つの構成要素に関連している（何故ならば、それらの位置がそれぞれの構成要素の近隣にあるからである）。加えて、これらの波長は、二次導関数の例において示される特徴に対して、報告されており、かつ散乱係数が減少する変化及び皮膚の複合層に関連する内部フィルタ効果の結果として、大幅に変化する可能性がある。
【００５９】
付加的特徴は、導出されていて、プロット上に表示されている。例えば、
2008132335.tif 000012
である。ここで、標記pλ、wλ、fλ、及びnλは、波長λに近い、以前に指定されたタンパク質、水、脂肪、又は正規化ポイントを指定する。外れ値の検出及び測定に使用される付加的派生的特徴には、d2/d1が含まれる。
【００６０】
このコンテクストにおいては特徴の特定の例が提示されているが、吸収スペクトル、一次導関数スペクトル、又は前処理済み吸収スペクトルから導くことが可能な多くの有用な特徴は、列挙されていないことは、当業者であれば認識するであろう。加えて、主コンポーネント分析により、組織の一時的識別、外れ値分析、及び検体測定に有用な、追加的な抽象的特徴が、提供される。特定の事例では、スペクトル全体が、適切な前処理の後、測定モジュールに送られる。このモジュールでは、血糖の推定又は予測を行うためにキャリブレーションが適用される。
【００６１】
最後に、グルコースの吸収に関連する特徴は、前処理、波長選択、及び抽象的特徴の選択により抽出される。好適な実施形態では、前処理には、フィルタリング、分化、散乱補正、及び正規化の一つ以上のステップが含まれる。波長選択により、スペクトルは、1450〜1700nm、1700〜1900nm、2050〜2200nm、及び2250〜2400nmを含む、グルコースに明確に関係する領域に限定される。
【００６２】
（組織のテンプレート（102））
バックグラウンド減算ステップは、上で定義した前処理ステップに続いて、推定スペクトルバックグラウンド又は組織のテンプレート102と、xとの差の決定により、以下のように行われる。
2008132335.tif 000013
ここでxは、前処理済みスペクトル又は選択された特徴の組であり、xtは、測定期間に関連する推定バックグラウンドまたは組織のテンプレートであり、c及びdは、組織のテンプレートに対するスロープ及びインターセプト調整である。組織上の測定位置及び測定部位の生理学的安定性のレベルによって定められる各測定期間中、組織のテンプレートが、一つ以上のスペクトル測定値と、データ選択基準とにより決定される。これは、例えば、互いに酷似するスペクトル測定値のみを選択し、かつこれらを平均化することにより行われる。好適な実施形態の場合、xtは、測定期間の最初において、組織に関して収集された（スペクトル）測定値から抽出された特徴を含む。このプロセスは、「再キャリブレーション」と呼ばれ、かつ組織のテンプレートを形成するために処理される一つ以上のスペクトル測定値の収集と、関連する基準グルコース値の組との両方に関連する。以下で詳細に説明される測定バイアス調整103を形成するために、これらのグルコース値は、組織のテンプレートを作成するのに使用されるものと同じ戦略に従って、組み合わされる。測定期間は、組織試料の状態（事前に設定された境界内の光学特性）が均一であり、かつ組織測定部位が不変である期間と、定義される。しかしながら、組織のテンプレートは、特定患者からの任意の特徴の組、または、将来のスペクトル測定値が比較されるキャリブレーションの組にすることもできる。この後者の実施形態では、変数c及びdは、測定されたスペクトルに対する特定の波長範囲における組織のテンプレートの最小二乗フィット（zのユークリッドノルムを最小化する）により決定される。
【００６３】
（組織状態の検出）
前述したように、様々な区画での水の分布変化は、スペクトルの特徴における変化に反映される光学特性の変化をもたらす。そのため、分光学的グルコース測定にとって有害な条件は、選択された特徴をモニタし、かつ一定の測定期間におけるその変化が、キャリブレーションの組の変化を、又は以前に確立された他の何らかの限界を超えない状態を確保することにより、検出することができる。例えば、正規化された脂肪バンドの大きさであるd2（n1665−f1727）の変化は、真皮の水和状態を決定するのに使用されている。d2の大きさが、組織のテンプレートと比較して、全変化量を超える場合、又はキャリブレーションモデルを計算するために選択された試料によって確立された範囲を超える場合、エラーが表示される。同様に、正規化されたタンパク質バンド（d1=n1665−p1687）、様々な正規化された水バンド（d4=n1665−w1789、d5=n1868−w1410、d6=n1380−w1465、及びd7=n1380−w1150）、及び比率d1/d2は、外れ値の検出107及びグルコース測定値が導かれない条件の検出に使用される。この方法は、以前に列挙した特定される特徴のいずれにも適用することが可能である。
【００６４】
（測定（109））
グルコースの測定は、処理されたスペクトル測定値及び／又は抽出された特徴に対するキャリブレーションモデル108の適用により達成される。このモデルは、例示的な対になったデータポイントのキャリブレーションの組から決定される。各データポイントは、前処理されたスペクトル測定値（x）と、血液又は間質液の試料の分析から決定された関連する基準グルコース値（y）とからなる。これに代えて、基準グルコース測定値は、指先又はスペクトル測定の部位から採取した血液から決定することもできる。最後に、基準グルコース測定値は、分光測定される部位又はその近く、または、それに代る代表的な部位、例えば、前腕において取得した間質性グルコース濃度から決定することもできる。
【００６５】
このプロセスによれば、血液、血清、血漿、又は間質性採取物が、センサ試料部位近傍の組織部位、または、試料部位を反映するように設計／決定されている組織部位から取得される。例えば、非浸襲的近赤外線測定値をキャリブレートするために前腕で取得する時、毛細管血液採取物は、同じ個人の、同じ側の前腕又は反対側の前腕から採取することができる。または、血液採取物を使用する代わりに、一部の事例においては、毛細管グルコース値ではなく間質性グルコース値を使用するのが有利である。
【００６６】
キャリブレーションの組は、一人以上の被験者に基づいており、かつ一般に、予測されるグルコース変動範囲に渡るグルコース濃度と、将来のスペクトル測定において遭遇する可能性の高いものを表すスペクトル変動を含むグルコース濃度を含む。キャリブレーションモデル108は、方程式と、パラメータの組と、前処理されたスペクトル測定値に基づいて被験者のグルコースレベルを測定するために実施される、対応するコンピュータコードとを、含む。好適な実施形態の場合、前処理及び特徴抽出は、このモデルによって、グルコースのネットの検体信号を効率的に抽出する。このネットの検体信号は、干渉に対して直角なターゲット検体に関連するスペクトル信号の一部である［A．ローバ，K．ファーバ，「多変量較正におけるネット解析信号計算」Net Analyte Signal Calculation in Multivariate Calibration, Anal. Chem, 69, pp.1620-1626(1997)]。ネットの検体信号は、次いで、グルコース測定の望ましい単位（mg/dL等）に一致させるために、スケール化されかつバイアス修正103が行われる。
【００６７】
本発明のいくつかの実施形態は、二種類のカテゴリで開示される。第一の測定カテゴリの場合、抽出された特徴は、補足的なものであり、かつ検出された光の実効光路長及び試料組織の容量における変化であるが、グルコースによる吸収とは無関係である変化に関連する光学特性の変動に関する別のモデルを補正するために適用される。これは、グルコースの近赤外線吸収に基づくキャリブレーションを補足するために、区画間での水のシフト（または、その他の一時的な生理的条件）に関連する組織の光学特性における変化を反映する吸収の特徴を使用することにより達成される。  
【００６８】
第二の測定カテゴリにおいては、身体の生理学的及び化学的反応に関連する抽出された特徴は、基本的なものであり、被験者のグルコースレベルを間接的に測定するために使用される。この方法は、血糖の変化に対する自然反応に基づいている。血糖の変化は、間質区画、脈管区画、及び細胞区画における流体分布を改変させる結果となる。このような流体分布の改変は、組織の散乱及び吸収特性の変化をもたらす。このような変化は、近赤外線分光法により検出可能であり、かつ間接的血糖測定の基盤としての役割を果たす。この近赤外線信号は、グルコース濃度における変化と一致する皮膚の様々な層での散乱特性における変化を反映する。したがって、流体分布の変化は、グルコースのものよりも大幅に大きい信号を提供し、かつ非浸襲的にグルコースを測定するためのマーカとして使用可能な、脂肪、タンパク質、及び水のような、キーとなる構成要素の見かけ上の吸収における変化をもたらす。しかしながら、長期間の流体区画の平衡は、流体の摂取、運動、ダイエット、薬物療法、及び生理学的要素によって影響される。
【００６９】
流体区画の移動に対しグルコースを「補助的」にキャリブレートすることは、短期的には可能であるが、長期に渡って流体移動に対しグルコースをキャリブレートすることは、長期間の流体区画の移動のソースを補正するために、分析信号及び関連する血糖のバイアス修正を必要とする（式2のフィックの法則が、水の濃度の変化を、グルコース濃度の変化に関連させている点は、留意すべきである）。したがって、このような測定では、最初のポイントに対するグルコースの移動を判定することしか出来ない。最初の水の濃度は、厳密には関連するグルコース濃度の関数ではないため、この時点での分光学的な水の信号と、関連するグルコース濃度との両方に対して、バイアス修正が必要となる。そのため、本発明のこの実施形態では、組織の光学特性における変化を、キーとなる構成要素に反映されるものとして測定する装置及び方法と、このような特性に基づいてグルコース濃度を決定する方法とが提供される。
【００７０】
スペクトルの特徴によるグルコースの補足的測定は、以前に開示された分類システム［マリンら，前掲］により、または、以下の一般式により選択された特徴によりグルコース測定モデルを補足することにより実行される。
2008132335.tif 000014
【００７１】
ここで、
2008132335.tif 000015
は、推定されるグルコース濃度であり、
2008132335.tif 000016
は、処理されたスペクトル測定値であり、
2008132335.tif 000017
は、組織の生理的状態又は光学特性を表す特徴の組であり、
2008132335.tif 000018
は、前処理されたスペクトル及び抽出された特徴に基づいてグルコースを測定するために使用されるモデルであり、かつbは、組織のテンプレートとキャリブレーションモデルとの両方に関連するグルコース測定値のベースライン調整である。このモデル
2008132335.tif 000019
は、スペクトル測定値と、抽出された特徴と、（血液又は間質測定からの）基準グルコース値とを含むキャリブレーションの組により決定される。
2008132335.tif 000020
の構造を設計する方法は、識別体系のプロセスによるものとなる［L．リュング，「システム同定：ユーザのための理論」Systems Identification: Theory for the User, 2nd.ed., Prentice Hall(1999)]。このモデルのパラメータは、多変数回帰又は加重多変数回帰［N．ドレイパ，H．スミス，「応用回帰解析」Applied Regression Analysis, 2d.ed., John Wiley and Sons, New York(1981)]、主コンポーネント回帰［H．マータンス，T．ネス，「多変量較正」Multivariate Calibration, John Wiley and Sons, New York(1989)]、部分最小二乗回帰［P．ゲラディ、B．コワルスキ，「部分最小二乗法回帰：手引き」Partial least-squares regression: a tutorial, Analytica Chimica Acta, 185, pp.1-17,(1986)]、又は人工神経回路網［S．ヘイキン，「ニューラルネットワーク：総括的根拠」Neural Networks: A Comprehensive Foundation, Prentice Hall, Upper Saddle River NJ(1994)]を含む既知の方法を使用して計算される。
【００７２】
xp及びzが独立している場合、一般式は、次のように置き換えることができる。
2008132335.tif 000021
【００７３】
ここで、
2008132335.tif 000022
は、生理的又はその他の組織変動が存在しない状態でグルコースを測定するのに使用されるモデルであり、
2008132335.tif 000023
は、特徴を、組織の光学特性における変化によって発生するグルコース測定値の誤差に相関する変数にマッピングするために使用されるモデルである。ms及びmiは、g(z)を正しい単位に変換するために使用されるスロープ及びインターセプトである。この場合、実験的な設計により、
2008132335.tif 000024
及び
2008132335.tif 000025
を別個に決定することが可能である。第一に、
2008132335.tif 000026
は、グルコースが操作される間、組織の光学特性が安定状態又は一定である状態の実験により見出される。第二に、組織の光学特性は変動可能であり、
2008132335.tif 000027
、ms、及びmiは、グルコース測定値の誤差に基づいて決定され、
2008132335.tif 000028
のターゲット値は以下のように定められる。
2008132335.tif 000029
【００７４】
ここで、yは、基準グルコース濃度である。第三の実施形態において、
2008132335.tif 000030
及び
2008132335.tif 000031
が測定範囲で線形になると判断される時、式8は、次のように置き換えられる。
2008132335.tif 000032
【００７５】
ここでは、
2008132335.tif 000033
及び
2008132335.tif 000034
となる。この実施形態において、F及びGは、上で説明したように、線形のキャリブレーション方法を使用して別個に決定される。グルコース測定値の特徴の補足的な使用に関するこの最後の実現形態は、好適な方法である。
【００７６】
測定の第二のカテゴリにおいて抽出された特徴は、以下により、グルコースを間接的に測定するために使用される。
2008132335.tif 000035
【００７７】
ここで、
2008132335.tif 000036
は、基準グルコースレベルに相関する変数に対して特徴をマッピングするために使用されるモデルであり、ms及びmiは、g(z)を正しい単位に変換するために使用されるスロープ及びインターセプトである。
2008132335.tif 000037
を決定する方法は、スペクトル測定値の例示的な組（キャリブレーションの組）、抽出された特徴、及び（血液又は間質測定からの）基準グルコース濃度によるものである。特徴のサブ組は、基準グルコース濃度との複合相関に基づいて選択される。変数の選択には先験的知識及び試行錯誤法を利用できるが、段階的回帰［ドレイパら，前掲]ランダムサーチ手法、遺伝的アルゴリズム［D．ゴールドバーグ，「検索、最適化及び機械学習における遺伝的アルゴリズム」Genetic Algorithm in Search, Optimization and Machine Learning, Addison Wesley Publishing Company(1989)]、又は進化的プログラミング［D．フォーゲル，「擬似進化論的最適化序論」An Introduction to Simulated Evolutionary Optimization, IEEE Trans. On Neural Networks, 5:1(January 1994)]を含め、変数を選択するための標準的な方法も存在する。このモデル
2008132335.tif 000038
は、線形又は非線形キャリブレーションの標準的な方法により決定される。線形の場合は、次の通りである。
2008132335.tif 000039
ここでは、
2008132335.tif 000040
となる。
【００７８】
本発明の好適な実施形態において、特徴zは、少なくとも、正規化された二次導関数脂肪バンド（d2）又は正規化された二次導関数タンパク質バンド（d1）を含むように選択される。モデルのパラメータ（ms、mi、及びG）は、多変数回帰、加重多変数回帰、又は局所加重回帰により決定される。例えば、キャリブレーションの組は、グルコース濃度が70〜350mg/dlの範囲に及ぶ特定の被験者に関して収集された。
【００７９】
グルコース濃度に対する正規化された脂肪バンドd2のプロットが、図10に示されている。この特徴と基準グルコース濃度との大きな相関性は、この抽出された特徴により、グルコース測定を実現できることを示している。単純な線形回帰を実行することにより、上の方程式のモデルパラメータが決定される。
【００８０】
しかしながら、本発明は、正規化された脂肪及びタンパク質バンドに限定されない。同様の方法が、水吸収度のピーク及び正規化された水吸収度のピーク（d4=n1665−w1789、d5=n1868−w1410、d6=n1380−w1465、及びd7=n1380−w1150）を使用して、作成されている。更に、正規化のために選択される波長は、1665nmに制限されない。実際に、それぞれの組織試料の光学特性と、血流のベースラインレベルと、グルコース濃度の変化に対する生理的反応の光学特性に依存する様々な被験者と被験者のカテゴリに対して、多数のモデルが存在する。したがって、これに代わる実施形態は、あらゆる吸収バンドの全ての主要なタイプに関連する特徴の組み合わせを使用することからなる。例えば、正規化二次導関数脂肪バンド及び二つの正規化二次導関数水バンドが選択された。その後、グルコースに対するこのような変数の多重回帰が、一例として以下のようにすることが可能なモデルを使用して実行された。
2008132335.tif 000041
【００８１】
ここでz1、z2、及びz3は、それぞれ脂肪バンド及び二つの水バンドの正規化された二次導関数の値である。この方程式は、その後、前処理及び特徴抽出後の特徴において取得されたスペクトルからグルコース値を測定するのに使用することができる。
【００８２】
代替の実施形態においては、主コンポーネント分析から数多く得られるような、皮膚組織の光学特性における変化を反映する抽象的特徴は、グルコースの非浸襲的キャリブレーション及び測定に関する独立した変数として使用できる。この実施形態の場合、スペクトル測定値mは、前処理され、続いて、前処理済みベクトルxを作成するために波長選択される。スペクトルの分解は、以下に従って実行される。
2008132335.tif 000042
【００８３】
ここで、
2008132335.tif 000043
は、前処理されたスペクトルであり、Nは、キャリブレーションのために選択された波長の数を指し、
2008132335.tif 000044
は、キャリブレーションの組の主コンポーネント分析から得られたM個の固有ベクトル又は負荷の組であり、
2008132335.tif 000045
は、キャリブレーションモデルを作成し、下の式（14）により、または、非線形キャリブレーションモデルにより、グルコースを測定するために使用される抽象的特徴又はスコアの組である。上で説明したように、このキャリブレーションモデルは、多変数回帰、加重多変数回帰、局所加重回帰、又はその他の標準的アプローチにより決定できる。主コンポーネント回帰をスペクトル分解の方法として説明したが、部分最小二乗回帰を適用することも可能である。
【００８４】
抽象的特徴を抽出する好適な方法には、幅の広い平滑化ウィンドウ（31nm等）による一次導関数と、乗法的散乱補正又は標準的な正規変量変換による散乱補正［R．バーンズ，M．ダノア，S．リスタによる、「応用分光学」Applied Spectroscopy, 43:772-777(1989)］と、1450〜1850nm又はそのサブ組における波長選択とによる前処理が関与する。加えて、1180〜1450nmのような水バンドからの情報を含めることも可能である。前処理済みのデータは、キャリブレーションモデルを作成するために、組織のテンプレートに合わせて修正され、かつ部分最小二乗が適用される。その後、処理済みスペクトル測定値xを得るために、スペクトル測定値に同一の前処理ステップ（一次導関数、散乱補正、波長選択、及び組織のテンプレート補正）を適用することにより、グルコースが測定される。スペクトル測定値に関連するグルコース測定値は、
2008132335.tif 000046
に従って決定される。
【００８５】
ここで、
2008132335.tif 000047
は、線形変換であり、特徴抽出ステップとキャリブレーションモデルとの両方を表す部分最小二乗回帰から導かれる。
【００８６】
本明細書では、本発明について、血液及び組織内のグルコースの測定に関して説明してきたが、本発明の原理は、組織の他の構成要素及び検体の検出にも適用可能である。
【００８７】
以上、本明細書では本発明を特定の好適な実施形態に基づき説明してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、他の適用例を本明細書で述べたものに置換し得ることは当業者には容易に理解されよう。したがって、本発明は、前記特許請求の範囲の各請求項によってしか制限されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】本発明による、近赤外線分光法によりグルコースを非浸襲的に測定するシステムを示すブロック図である。
【図２】本発明による、図1のシステムのスペクトロメータを示すブロック図である。
【図３】人間の被験者の前腕での代表的な吸収スペクトル測定値を示す図である。
【図４】波長に対する、吸収スペクトルの正規化された二次導関数を示す図である。
【図５】本発明により特定された特徴を記した第一オーバトーンにおける吸収スペクトルの二次導関数を示す図である。
【図６】1910nmの水のバンド付近における図5の吸収スペクトルの二次導関数を示す図である。
【図７】1450nmの水のバンド付近における図5の吸収スペクトルの二次導関数を示す図である。
【図８】本発明の例示的な特徴を記した、第二オーバトーン領域における図5の吸収スペクトルの二次導関数を示す図である。
【図９】本発明のキーとなる特徴を記した、図5に続く吸収スペクトルの二次導関数を示す図である。
【図１０】本発明によるグルコース濃度に対する、正規化された脂肪バンドのプロットを示す図である。
【符号の説明】
【００８９】
101 スペクトロメータ
102 組織のテンプレート
103 測定バイアス調整
107 外れ値検出
108 キャリブレーションモデル
200 近赤外線放射ソース
201 波長選択
202 基準波長標準
203 被験者インタフェース（近赤外線放射を皮膚に方向付ける手段）
204 被験者
205 検出器の光学部品（皮膚から反射又は透過された放射を方向付ける手段）
206 センシング要素（皮膚から反射又は透過された近赤外線放射を検出する手段）
207 アナログ−デジタルコンバータ
208 アナライザ
209 測定した検体、特性、又はコンポーネントを表示する手段
【図１】
2008132335.tif 000048
【図２】
2008132335.tif 000049
【図３】
2008132335.tif 000050
【図４】
2008132335.tif 000051
【図５】
2008132335.tif 000052
【図６】
2008132335.tif 000053
【図７】
2008132335.tif 000054
【図８】
2008132335.tif 000055
【図９】
2008132335.tif 000056
【図１０】
2008132335.tif 000057