(57)【要約】      （修正有）【課題】フェニレンジアミン誘導体の新たな薬理作用がある新規フェニレンジアミン誘導体を合成して、その薬理作用を見出した眼圧下降剤を提供する。【解決手段】式（１）で表される化合物又はその塩からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有する眼圧下降剤。式中、環Ａはチオフェン、ピリジン等、Ｒ1及びＲ2は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基等、Ｒ1及びＲ2が一緒になって、置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよく、Ｒ3はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基等、ｍは０、１又は２を示す。2008266321.tif 000055【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(１)で表される化合物又はその塩からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有する眼圧下降剤。
【化１】
2008266321.tif 000052
[環Ａはチオフェン、ピリジン又はベンゼンを示し；
Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基 、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基又は置換基を有してもよいアリールオキシ基を示し；
Ｒ1及びＲ2が一緒になって、置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよく；
Ｒ3はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し；
ｍは０、１又は２を示す。]
【請求項２】
一般式(１) において、
環Ａがチオフェン、ピリジン又はベンゼンを示し；
Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基又はアリールオキシ基を示し；
該低級アルキル基、該低級アルケニル基、該低級アルキニル基、該低級シクロアルキル基、該低級アルコキシ基、該低級アルケニルオキシ基、該低級アルキニルオキシ基及び該低級シクロアルキルオキシ基は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキル基を置換基として有する複素環基、オキソ基を置換基として有する複素環、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルカルボニルアミノ基及び−ＮＲ4aＲ5aからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
また、該アリール基及びアリールオキシ基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基、低級アルケニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基及び−ＮＲ4bＲ5bからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ1及びＲ2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく、該含窒素複素環は、低級アルキル基、アリール基を置換基として有する低級アルキル基、複素環基を置換基として有する低級アルキル基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基及び−ＮＲ4cＲ5cを置換基として有する低級アルキル基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ3が低級アルキル基を示し；
Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ4b、Ｒ5b、Ｒ4c及びＲ5cが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基又は低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基を示し；
ｍが０又は１を示す請求項１記載の眼圧下降剤。
【請求項３】
一般式(１) において、
環Ａがピリジン又はベンゼンを示し；
Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示し、該低級アルキル基はアリール基、複素環基、低級アルキル基を置換基として有する複素環基、オキソ基を置換基として有する複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基及び−ＮＲ4aＲ5aからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく、また、該アリール基は１又は複数個の−ＮＲ4bＲ5bを置換基として有してもよく；
Ｒ1及びＲ2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく、該含窒素複素環はヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基及び−ＮＲ4cＲ5cを置換基として有する低級アルキル基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ3が低級アルキル基を示し；
Ｒ4a及びＲ5aが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基又は低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基を示し；
Ｒ4b、Ｒ5b、Ｒ4c及びＲ5cが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
ｍが０又は１を示す請求項１記載の眼圧下降剤。
【請求項４】
一般式(１) において、
環Ａがピリジン又はベンゼンを示し；
Ｒ1が低級アルキル基又はアリール基を示し、該低級アルキル基はアリール基、複素環基、低級アルキル基を置換基として有する複素環基、オキソ基を置換基として有する複素環基、ヒドロキシ基及び−ＮＲ4aＲ5aからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく、また、該アリール基は１又は複数個の−ＮＲ4bＲ5bを置換基として有してもよく；
Ｒ1及びＲ2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく、該含窒素複素環はヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基及び−ＮＲ4cＲ5cを置換基として有する低級アルキル基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ2が水素原子又は低級アルキル基を示し、該低級アルキル基は複素環基、ヒドロキシ基及び−ＮＲ4aＲ5aからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ3が低級アルキル基を示し；
Ｒ4a及びＲ5aが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基を示し；
Ｒ4b、Ｒ5b、Ｒ4c及びＲ5cが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
ｍが０又は１を示す請求項１記載の眼圧下降剤。
【請求項５】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノフェニル）テレフタル酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−フェニルアミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（３−モルホリノプロピル）アミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−メチルアミノエチル）アミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］ベンズアミド、
・４−［Ｎ’−（２−アミノエチル）−Ｎ’−ベンジルアミノカルボニル］−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（４−ジメチルアミノブチル）アミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ’−フェネチルアミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−フェネチルアミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エチル］アミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノ−６−メチルフェニル）−４−（２−ジイソプロピルエチルアミノカルボニル）ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（４−ジメチルアミノベンジル）アミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ジエチルアミノ−１−フェニルエチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（２−ジエチルアミノメチルピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−モルホリノエチルアミノカルボニル）ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−モルホリノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［４−（ピロリジン−１−イル）ブチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ’−エチルアミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［Ｎ’−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ’−エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［２−（Ｎ’−ブチル−Ｎ’−エチルアミノ）エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ジブチルアミノエチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−ジイソプロピルアミノエチルアミノカルボニル）ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［３−（ピロリジン−２−オン−１−イル）プロピルアミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ジイソプロピルアミノエチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［Ｎ’−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ’−メチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−ジブチルアミノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド及び
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［２−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノエチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、又はその塩からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有する眼圧下降剤。
【請求項６】
下記一般式(２)で表される化合物又はその塩。
【化２】
2008266321.tif 000053
[環Ｂはピリジン又はベンゼンを示し；
Ｒ6は置換基を有してもよいアリール基を置換基として有する低級アルキル基、置換基を有してもよい複素環基を置換基として有する低級アルキル基又は−ＮＲ9aＲ10aを置換基として有する低級アルキル基を示し；
Ｒ6及びＲ7が一緒になって、置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよく；
Ｒ7は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基又は置換基を有してもよいアリールオキシ基を示し；
Ｒ8はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｒ9a及びＲ10aは同一又は異なって、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
ｎは０、１又は２を示す。]
【請求項７】
一般式(２) において、
環Ｂがピリジン又はベンゼンを示し；
Ｒ6がアリール基を置換基として有する低級アルキル基又は複素環基を置換基として有する低級アルキル基を示し、該複素環は１又は複数個の低級アルキル基を置換基として有してもよく；
また、Ｒ6及びＲ7が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく、該含窒素複素環は、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基及び−ＮＲ9bＲ10bで置換された低級アルキル基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ7が水素原子又は低級アルキル基を示し、該低級アルキル基は複素環基、ヒドロキシ基及び−ＮＲ9cＲ10cからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ8が低級アルキル基を示し；
Ｒ9b、Ｒ10b、Ｒ9c及びＲ10cが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
ｎは０又は１を示す請求項６記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノフェニル）テレフタル酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−フェニルアミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（３−モルホリノプロピル）アミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−メチルアミノエチル）アミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］ベンズアミド、
・４−［Ｎ’−（２−アミノエチル）−Ｎ’−ベンジルアミノカルボニル］−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（４−ジメチルアミノブチル）アミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ’−フェネチルアミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−フェネチルアミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エチル］アミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノ−６−メチルフェニル）−４−（２−ジイソプロピルエチルアミノカルボニル）ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（４−ジメチルアミノベンジル）アミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ジエチルアミノ−１−フェニルエチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（２−ジエチルアミノメチルピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−モルホリノエチルアミノカルボニル）ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−モルホリノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［４−（ピロリジン−１−イル）ブチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ’−エチルアミノカルボニル］ベンズアミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［Ｎ’−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ’−エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［２−（Ｎ’−ブチル−Ｎ’−エチルアミノ）エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ジブチルアミノエチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド及び
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミドからなる群より選択される化合物又はその塩。
【請求項９】
下記一般式(３)で表される化合物又はその塩。
【化３】
2008266321.tif 000054
[環Ｂはピリジン又はベンゼンを示し；
Ｒ6は置換基を有してもよいアリール基を置換基として有する低級アルキル基、置換基を有してもよい複素環基を置換基として有する低級アルキル基又は−ＮＲ9aＲ10aを置換基として有する低級アルキル基を示し；
Ｒ6及びＲ7が一緒になって、置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよく；
Ｒ7は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基又は置換基を有してもよいアリールオキシ基を示し；
Ｒ8はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｒ9a及びＲ10aは同一又は異なって、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｒ11は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
ｎは０、１又は２を示す。]
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフェニレンジアミン誘導体からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有する眼圧下降剤及び新規フェニレンジアミン誘導体に関する。同誘導体は線維柱帯細胞に対して細胞形態変化作用及び／又は眼圧下降作用を有し、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
眼内における房水循環は眼圧と密接な関係があり、この房水循環が阻害されると眼圧に多大な影響を及ぼす。特に、この房水循環が妨げられると眼圧が上昇して、緑内障、高眼圧症等の眼圧が関与するとされる疾患が引き起こされる。
【０００３】
通常、房水は血漿成分のろ過や能動輸送により産生されて、その大部分は線維柱帯流出経路で眼球外に流出する。すなわち、薬剤等により線維柱帯細胞の形態を変化させることで、房水流出抵抗を減弱させ、房水流出を亢進させることにより、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療が可能となる。
【０００４】
例えば、線維柱帯細胞の形態を変化させて、房水流出を亢進する薬物として、アクチン重合阻害剤であるラトランキュリンＡ、ミオシン軽鎖キナーゼ(ＭＬＣＫ)阻害剤であるＨ−７、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤であるＹ−３９９８３(特許文献１、特許文献２)等が知られている。
【０００５】
一方、特許文献３には、フェニレンジアミン誘導体が、抗増殖作用及び分化誘導活性を有し、癌等の治療剤として、有用であることが開示されている。
【０００６】
しかしながら、かかるフェニレンジアミン誘導体の線維柱帯細胞に対する細胞形態変化作用及び／又は眼圧下降作用は全く知られていない。
【特許文献１】国際公開第１９９７／０３０７０１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０００／００９１６２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０６９８０３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
フェニレンジアミン誘導体の新たな薬理作用を見出すこと、さらに、新規フェニレンジアミン誘導体を合成して、その薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで、本発明者等はフェニレンジアミン誘導体の新たな薬理作用を見出す為に鋭意研究した結果、かかるフェニレンジアミン誘導体が、線維柱帯細胞に対して細胞形態変化作用及び／又は眼圧下降作用を有し、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤として有用であることを見出した。
【０００９】
さらに、線維柱帯細胞に対する細胞形態変化作用及び／又は眼圧下降作用を有する化合物を見出す為に、フェニレンジアミン誘導体の末端の置換アミノカルボニル基の置換基として、アリール基を置換基として有する低級アルキル基、複素環基を置換基として有する低級アルキル基、置換アミノ基を置換基として有する低級アルキル基等の種々の置換基を導入した新規フェニレンジアミン誘導体を多数創製した結果、それらの誘導体にも、線維柱帯細胞に対する細胞形態変化作用及び／又は眼圧下降作用を有することを見出し本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は下記一般式（１）で表される化合物又はその塩（以下、「本化合物」とする）からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有する眼圧下降剤に関する。
【化１】
2008266321.tif 000002
【００１１】
[環Ａはチオフェン、ピリジン又はベンゼンを示し；
Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基 、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基又は置換基を有してもよいアリールオキシ基を示し；
Ｒ1及びＲ2が一緒になって、置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよく；
Ｒ3はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し；
ｍは０、１又は２を示す。以下、同じ。]
また、本化合物の内、一般式（２）で表される化合物又はその塩(以下、「本発明化合物」とする)は文献未知の化合物である。
【化２】
2008266321.tif 000003
【００１２】
[環Ｂはピリジン又はベンゼンを示し；
Ｒ6は置換基を有してもよいアリール基を置換基として有する低級アルキル基、置換基を有してもよい複素環基を置換基として有する低級アルキル基又は−ＮＲ9aＲ10aを置換基として有する低級アルキル基を示し；
Ｒ6及びＲ7が一緒になって、置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよく；
Ｒ7は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基又は置換基を有してもよいアリールオキシ基を示し；
Ｒ8はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｒ9a及びＲ10aは同一又は異なって、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
ｎは０、１又は２を示す。]
さらに、一般式（３）で表される化合物又はその塩（以下、「本発明合成中間体」とする）は、本発明化合物の合成中間体であり、本発明合成中間体も文献未知の化合物である。
【化３】
2008266321.tif 000004
【００１３】
[本発明合成中間体に用いられる、環Ｂ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びｎの定義並びにその好ましい基は、本発明化合物の定義と同じ。Ｒ11は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示す。以下、同じ]
【発明の効果】
【００１４】
本発明はフェニレンジアミン誘導体からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有する眼圧下降剤及び新規フェニレンジアミン誘導体を提供する。本化合物は線維柱帯細胞に対して細胞形態変化作用及び／又は眼圧下降作用を有し、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤として有用であり、特に、緑内障及び／又は高眼圧症の予防及び/又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書中で使用される文言(原子、基、環等)の定義について以下に詳しく説明する。
【００１６】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
【００１７】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。
【００１８】
「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖又は分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−ブテニル基等が挙げられる。
【００１９】
「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖又は分枝のアルキニル基を示す。具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、イソブチニル、イソペンチニル基等が挙げられる。
【００２０】
「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基が挙げられる。
【００２１】
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の単環式芳香族炭化水素基又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられる。
【００２２】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。
【００２３】
「低級アルケニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、イソプロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、２−メチル−２−ブテニルオキシ基等が挙げられる。
【００２４】
「低級アルキニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、イソブチニルオキシ、イソペンチニルオキシ基等が挙げられる。
【００２５】
「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。
【００２６】
「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ基等が挙げられる。
【００２７】
「低級アルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ基等が挙げられる。
【００２８】
「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基の一方又は両方の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメルアミノ、ジエチルアミノ、エチル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
【００２９】
「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル、ｎ−オクチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル基等が挙げられる。
【００３０】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３１】
「低級アルキルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【００３２】
「低級アルキルカルボニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキルカルボニル基で置換された基を示す。具体例として、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ、ｎ−ヘプチルカルボニルオキシ、ｎ−オクチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【００３３】
「低級アルキルカルボニルアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が低級アルキルカルボニル基で置換された基又はアミノ基の一方の水素原子が低級アルキルカルボニル基で、他方の水素原子が低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、ｎ−ヘキシルカルボニルアミノ、ｎ−ヘプチルカルボニルアミノ、ｎ−オクチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソペンチルカルボニルアミノ、ジメチルカルボニルアミノ、メチルカルボニル（メチル）アミノ、メチルカルボニル（ビニル）アミノ、メチルカルボニル（エチニル）アミノ基等が挙げられる。
【００３４】
「複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和或いは不飽和単環式複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環を示す。
【００３５】
飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、[１，４]ジオキサン、[１，２]ジオキシラン等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン等が挙げられる。
【００３６】
また、それらの飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してジヒドロインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ベンゾ[１，３]オキソール、２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン、キサンテン、４ａ−カルバゾール、ペリミジン等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３７】
不飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン等が挙げられる。
【００３８】
また、それらの不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソキノリン、イソキノリン、フェナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チオクロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジン、フェノキサンチン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３９】
さらにこれらの複素環において、同一の炭素原子上に２つの水素原子を有する複素環の場合、それらの水素原子がオキソ基と置換して、２−ピロリドン、４−ピペリドン、４−チアゾリドン、ピラン−４−(４Ｈ)−オン、ピラジン−２−(３Ｈ)−オン等の複素環式ケトンを形成してもよく、この複素環式ケトンも本発明の複素環の範囲に包含される。
【００４０】
「窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環」とは、前記複素環の内、窒素原子及び/又は酸素原子を１又は複数個、環内に有する複素環を示す。
【００４１】
「複素環基」とは、複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
【００４２】
「含窒素複素環」とは、複素環の内、１又は複数個の窒素原子を環内に含む複素環を示す。
【００４３】
「炭化水素環」とは、炭素原子数が３〜１０個の飽和又は不飽和単環式炭化水素若しくは２環式炭化水素を示す。
【００４４】
飽和単環式炭化水素の具体例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。
【００４５】
飽和２環式炭化水素の具体例として、オクタヒドロペンタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００４６】
不飽和単環式炭化水素の具体例として、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン等が挙げられる。
【００４７】
不飽和２環式炭化水素の具体例として、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ナフタレン等が挙げられる。
【００４８】
「低級アルキレン基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖又は分枝のアルキレン基を示す。具体例として、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン基等が挙げられる。
【００４９】
「置換基を有してもよい低級アルキル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」、「置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基」及び/又は「置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基」とは、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、置換基を有してもよい複素環基、ニトロ基、シアノ基、‐ＯＲp、-ＣＯＲq、-ＣＯＯＲr、-ＣＯＮＲsＲt 、-ＮＲuＲv及び‐ＳＲwからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、「低級アルコキシ基」、「低級アルケニルオキシ基」及び/又は「低級アルキニルオキシ基」を示す。
【００５０】
「置換基を有してもよい低級シクロアルキル基」、「置換基を有してもよいアリール基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基」、「置換基を有してもよいアリールオキシ基」、「置換基を有してもよい複素環基」及び/又は「置換基を有してもよい含窒素複素環」とは、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、‐ＯＲp、-ＣＯＲq、-ＣＯＯＲr、-ＣＯＮＲsＲ t 、-ＮＲuＲv及び‐ＳＲwからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級シクロアルキル基」、「アリール基」、「低級シクロアルキルオキシ基」、「アリールオキシ基」、「複素環基」及び/又は「含窒素複素環」を示す。
【００５１】
ここで、Ｒp、Ｒq、Ｒr、Ｒs、Ｒt、Ｒu、Ｒv及びＲwは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基及び低級アルキルカルボニル基からなる群より選択される基を示す。
【００５２】
本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の基が同一であっても異なるものであってもよく、その個数は２又は３個の場合が好ましく、特に２個の場合が好ましい。また、水素原子やハロゲン原子もこの「基」の概念に含まれる。
【００５３】
本発明において、「l」、「ｍ」、「ｎ」及び/又は「ｏ」が２又は３を示す場合、複数存在する各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は同一又は異なっていてもよい。尚、「l」、「ｍ」、「ｎ」及び/又は「ｏ」が０を示す場合とは、各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及び/又はＲ7が存在しない、すなわち、それらの置換基を有さない場合を示す。
【００５４】
本発明でいう「眼圧下降剤」とは、眼圧を下降させることで、緑内障及び／又は高眼圧症の予防及び／又は治療剤となる医薬組成物をいう。
【００５５】
本化合物及び本発明合成中間体における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００５６】
本化合物及び本発明合成中間体に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００５７】
また、本化合物及び本発明合成中間体は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００５８】
本化合物及び本発明合成中間体にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。
【００５９】
本化合物及び本発明合成中間体に結晶多形及び結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体及び結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件及び状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形及びその過程全体を意味する。
【００６０】
(ａ)本化合物における好ましい例として、一般式(１)で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００６１】
（ａ１）環Ａがチオフェン、ピリジン又はベンゼンを示し；及び／又は
（ａ２）Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基又はアリールオキシ基を示し；
該低級アルキル基、該低級アルケニル基、該低級アルキニル基、該低級シクロアルキル基、該低級アルコキシ基、該低級アルケニルオキシ基、該低級アルキニルオキシ基及び該低級シクロアルキルオキシ基は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキル基を置換基として有する複素環基、オキソ基を置換基として有する複素環、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルカルボニルアミノ基及び−ＮＲ4aＲ5aからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
また、該アリール基及びアリールオキシ基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基、低級アルケニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基及び−ＮＲ4bＲ5bからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ1及びＲ2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく、該含窒素複素環は、低級アルキル基、アリール基を置換基として有する低級アルキル基、複素環基を置換基として有する低級アルキル基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基及び−ＮＲ4cＲ5cを置換基として有する低級アルキル基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；及び／又は
（ａ３）Ｒ3が低級アルキル基を示し；及び／又は
（ａ４）Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ4b、Ｒ5b、Ｒ4c及びＲ5cが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基又は低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基を示し；及び／又は
（ａ５）ｍが０又は１を示す。
【００６２】
すなわち、一般式(１)で示される化合物において及び上記(ａ１)、(ａ２)、(ａ３)、(ａ４)及び(ａ５) からなる群より選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００６３】
(ｂ)本化合物におけるより好ましい例として、一般式(１)で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００６４】
(ｂ１)環Ａがピリジン又はベンゼンを示し；及び／又は
(ｂ２)Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示し、該低級アルキル基はアリール基、複素環基、低級アルキル基を置換基として有する複素環基、オキソ基を置換基として有する複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基及び−ＮＲ4aＲ5aからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく、また、該アリール基は１又は複数個の−ＮＲ4bＲ5bを置換基として有してもよく；及び／又は
Ｒ1及びＲ2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく、該含窒素複素環はヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基及び−ＮＲ4cＲ5cを置換基として有する低級アルキル基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；及び／又は
(ｂ３)Ｒ3が低級アルキル基を示し；及び／又は
(ｂ４)Ｒ4a及びＲ5aが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基又は低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基を示し；及び／又は
(ｂ５)Ｒ4b、Ｒ5b、Ｒ4c及びＲ5cが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は
(ｂ６)ｍが０又は１を示す。
【００６５】
すなわち、一般式(１)で示される化合物において、上記(ｂ１)、(ｂ２)、(ｂ３)、(ｂ４)、(ｂ５)及び(ｂ６)からなる群より選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００６６】
(ｃ)本化合物におけるより好ましい例として、一般式(１)で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００６７】
(ｃ１)環Ａがピリジン又はベンゼンを示し；及び／又は
(ｃ２)Ｒ1が低級アルキル基又はアリール基を示し、該低級アルキル基はアリール基、複素環基、低級アルキル基を置換基として有する複素環基、オキソ基を置換基として有する複素環基、ヒドロキシ基及び−ＮＲ4aＲ5aからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく、また、該アリール基は１又は複数個の−ＮＲ4bＲ5bを置換基として有してもよく；
Ｒ1及びＲ2が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく、該含窒素複素環はヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基及び−ＮＲ4cＲ5cを置換基として有する低級アルキル基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ2が水素原子又は低級アルキル基を示し、該低級アルキル基は複素環基、ヒドロキシ基及び−ＮＲ4aＲ5aからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；及び／又は
(ｃ３)Ｒ3が低級アルキル基を示し；及び／又は
(ｃ４)Ｒ4a及びＲ5aが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基を示し；及び／又は
(ｃ５)Ｒ4b、Ｒ5b、Ｒ4c及びＲ5cが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は
(ｃ６)ｍが０又は１を示す。
【００６８】
すなわち、一般式(１)で示される化合物において、上記(ｃ１)、(ｃ２)、(ｃ３)、 (ｃ４)、 (ｃ５) 及び(ｃ６)からなる群より選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００６９】
（ｄ）本化合物における特に好ましい具体例として、下記の化合物又はその塩が挙げられる。
【００７０】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニル］ベンズアミド。
【００７１】
・Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノフェニル）テレフタル酸アミド。
【００７２】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンズアミド。
【００７３】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル］ベンズアミド。
【００７４】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−フェニルアミノカルボニル］ベンズアミド。
【００７５】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル］ベンズアミド。
【００７６】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（３−モルホリノプロピル）アミノカルボニル］ベンズアミド。
【００７７】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−メチルアミノエチル）アミノカルボニル］ベンズアミド。
【００７８】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］ベンズアミド。
【００７９】
・４−［Ｎ’−（２−アミノエチル）−Ｎ’−ベンジルアミノカルボニル］−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド。
【００８０】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（４−ジメチルアミノブチル）アミノカルボニル］ベンズアミド。
【００８１】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ’−フェネチルアミノカルボニル］ベンズアミド。
【００８２】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−フェネチルアミノカルボニル］ベンズアミド。
【００８３】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００８４】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００８５】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エチル］アミノカルボニル］ベンズアミド。
【００８６】
・Ｎ−（２−アミノ−６−メチルフェニル）−４−（２−ジイソプロピルエチルアミノカルボニル）ベンズアミド。
【００８７】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（４−ジメチルアミノベンジル）アミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００８８】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ジエチルアミノ−１−フェニルエチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００８９】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（２−ジエチルアミノメチルピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９０】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］ベンズアミド。
【００９１】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］ベンズアミド。
【００９２】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−モルホリノエチルアミノカルボニル）ベンズアミド。
【００９３】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９４】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−モルホリノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９５】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９６】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９７】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９８】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［４−（ピロリジン−１−イル）ブチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９９】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１００】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ’−エチルアミノカルボニル］ベンズアミド。
【０１０１】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［Ｎ’−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ’−エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０２】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０３】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［２−（Ｎ’−ブチル−Ｎ’−エチルアミノ）エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０４】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ジブチルアミノエチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０５】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０６】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０７】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−ジイソプロピルアミノエチルアミノカルボニル）ベンズアミド。
【０１０８】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［３−（ピロリジン−２−オン−１−イル）プロピルアミノカルボニル］ベンズアミド。
【０１０９】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ジイソプロピルアミノエチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１１０】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［Ｎ’−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ’−メチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１１１】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１１２】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−ジブチルアミノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１１３】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［２−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノエチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１１４】
（ｅ）本発明化合物における好ましい例として、一般式(２)で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【０１１５】
（ｅ１）環Ｂがピリジン又はベンゼンを示し；及び／又は
（ｅ２）Ｒ6がアリール基を置換基として有する低級アルキル基又は複素環基を置換基として有する低級アルキル基を示し、該複素環は１又は複数個の低級アルキル基を置換基として有してもよく；
また、Ｒ6及びＲ7が一緒になって、含窒素複素環を形成してもよく、該含窒素複素環は、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基及び−ＮＲ9bＲ10bで置換されら低級アルキル基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；及び／又は
（ｅ３）Ｒ7が水素原子又は低級アルキル基を示し、該低級アルキル基は複素環基、ヒドロキシ基及び−ＮＲ9cＲ10cからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；及び／又は
（ｅ４）Ｒ8が低級アルキル基を示し；及び／又は
（ｅ５）Ｒ9b、Ｒ10b、Ｒ9c及びＲ10cが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は
（ｅ６）ｎは０又は１を示す。
【０１１６】
すなわち、一般式(２)で示される化合物において及び上記(ｅ１)、(ｅ２)、(ｅ３)、 (ｅ４)、 (ｅ５) 及び(ｅ６)からなる群より選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【０１１７】
（ｆ）本発明化合物における好ましい具体例として、下記の化合物又はその塩が挙げられる。
【０１１８】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニル］ベンズアミド。
【０１１９】
・Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノフェニル）テレフタル酸アミド。
【０１２０】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンズアミド。
【０１２１】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル］ベンズアミド。
【０１２２】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−フェニルアミノカルボニル］ベンズアミド。
【０１２３】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル］ベンズアミド。
【０１２４】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（３−モルホリノプロピル）アミノカルボニル］ベンズアミド。
【０１２５】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−メチルアミノエチル）アミノカルボニル］ベンズアミド。
【０１２６】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］ベンズアミド。
【０１２７】
・４−［Ｎ’−（２−アミノエチル）−Ｎ’−ベンジルアミノカルボニル］−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド。
【０１２８】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（４−ジメチルアミノブチル）アミノカルボニル］ベンズアミド。
【０１２９】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ’−フェネチルアミノカルボニル］ベンズアミド。
【０１３０】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−フェネチルアミノカルボニル］ベンズアミド。
【０１３１】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１３２】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１３３】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エチル］アミノカルボニル］ベンズアミド。
【０１３４】
・Ｎ−（２−アミノ−６−メチルフェニル）−４−（２−ジイソプロピルエチルアミノカルボニル）ベンズアミド。
【０１３５】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（４−ジメチルアミノベンジル）アミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１３６】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ジエチルアミノ−１−フェニルエチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１３７】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（２−ジエチルアミノメチルピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１３８】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］ベンズアミド。
【０１３９】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］ベンズアミド。
【０１４０】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−モルホリノエチルアミノカルボニル）ベンズアミド。
【０１４１】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１４２】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−モルホリノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１４３】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１４４】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１４５】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１４６】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［４−（ピロリジン−１−イル）ブチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１４７】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１４８】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ’−エチルアミノカルボニル］ベンズアミド。
【０１４９】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［Ｎ’−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ’−エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１５０】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１５１】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［２−（Ｎ’−ブチル−Ｎ’−エチルアミノ）エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１５２】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ジブチルアミノエチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１５３】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１５４】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１５５】
尚、以下に示す化合物は公知化合物であり、本発明化合物の範囲外である。
【０１５６】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−[３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルアミノカルボニル]ベンズアミド。
【０１５７】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−[３−（ピロリジン−２−オン−１−イル）プロピルアミノカルボニル]ベンズアミド。
【０１５８】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル）ベンズアミド。
【０１５９】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボニル）ベンズアミド。
【０１６０】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノカルボニル）ベンズアミド。
【０１６１】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−ジブチルアミノプロピルアミノカルボニル）ベンズアミド。
【０１６２】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−ジプロピルアミノエチルアミノカルボニル）ベンズアミド。
【０１６３】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−フェネチルアミノカルボニルベンズアミド。
【０１６４】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−ベンジルアミノカルボニルベンズアミド。
【０１６５】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ’−エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１６６】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［Ｎ’−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ’−メチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１６７】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−ジブチルアミノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１６８】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１６９】
・５−（２−アセチルアミノエチルアミノカルボニル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１７０】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１７１】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−ジプロピルアミノエチルアミノカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１７２】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル）ピリジン−５−カルボン酸アミド。
【０１７３】
・２−（２−アセチルアミノエチルアミノカルボニル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ピリジン−５−カルボン酸アミド。
【０１７４】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−[Ｎ’−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ’−メチルアミノカルボニル]ピリジン−５−カルボン酸アミド。
【０１７５】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（３−ジブチルアミノプロピルアミノカルボニル）ピリジン−５−カルボン酸アミド。
【０１７６】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（２−ジプロピルアミノエチルアミノカルボニル）ピリジン−５−カルボン酸アミド。
【０１７７】
本化合物及び本発明合成中間体は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。また、下記の合成経路中で使用されているＢｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。下記の式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５に酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が含まれる場合にはこれらを汎用される方法で保護、脱保護することが出来る。
【０１７８】
本化合物及び本発明合成中間体の製造方法は、以下に示す方法に大別することができ、置換基の種類に応じて、適宜その方法を選択することができる。
【０１７９】
１）  本化合物（Ｉ）は、合成経路１に従い製造することができる。すなわち、本化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）をメタノール等の有機溶媒中、塩化水素−酢酸エチル等の酸存在下、０℃から室温で３０分間から３時間処理することにより得ることができる。
【化４】
2008266321.tif 000005
【０１８０】
化合物（ＩＩ）は、合成経路１−１に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＩＩＩ）とアミン（ＩＶ）を塩化メチレン等の有機溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の縮合剤存在下、０℃から室温で３０分間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化５】
2008266321.tif 000006
【０１８１】
化合物（ＩＩＩ）は、合成経路１−２に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（Ｖ）をメタノール等の有機溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ存在下、０℃から室温で３０分間から２４時間処理することにより得ることができる。
【化６】
2008266321.tif 000007
【０１８２】
化合物（Ｖ）は、合成経路１−３に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」とする）等の有機溶媒中、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロフォスフェート（以下、「ＨＡＴＵ」とする）等の縮合剤及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、室温で１時間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化７】
2008266321.tif 000008
【０１８３】
化合物（ＶＩ）は、合成経路１−４に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＶＩＩＩ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＸ）をテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、室温で１時間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化８】
2008266321.tif 000009
【０１８４】
２）  化合物（Ｉ）は、合成経路２に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（Ｘ）とアミン（ＩＶ）と化合物（ＶＩＩＩ）をＤＭＦ等の有機溶媒中、ＨＡＴＵ等の縮合剤及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、室温で１時間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化９】
2008266321.tif 000010
【０１８５】
化合物（ＩＶ）は、合成経路２−１に従い製造することができる。すなわち、アミン（ＸＩ）とアルコール（ＸＩＩ）をトルエン等の有機溶媒中、炭酸水素ナトリウム等の塩基、ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）クロライド２量体等の触媒存在下、室温から１２０℃で３０分間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１０】
2008266321.tif 000011
【０１８６】
また、本化合物及び本発明合成中間体は国際公開第２００４／０６９８０３号パンフレットに準じて製造することもできる。
【０１８７】
本化合物の薬理作用については、後述の実施例「薬理試験」の項で説明するが、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，  １０３，  １１４１−１１５０  （１９９９）で報告されているＣｅｌｌ  Ｓｈａｐｅ  Ｉｎｄｅｘ（以下、「ＣＳＩ」とする）を指標とした評価系により、本化合物の線維柱帯細胞に対する形態変化作用を評価したところ、線維柱帯細胞に対して、優れた細胞形態変化作用を示した。
【０１８８】
さらに、本化合物の眼圧下降作用を評価する為、雄性日本白色ウサギを用いた薬物の前房内投与による眼圧下降作用の評価試験を実施した。その結果、本化合物は優れた眼圧下降作用を示した。
【０１８９】
よって、前述したとおり本化合物は線維柱帯細胞に対して、優れた細胞形態変化作用及び／又は眼圧下降作用を有しており、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び／又は治療剤、特に、緑内障及び／又は高眼圧症の予防及び／又は治療剤として有用である。
【０１９０】
本化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
【０１９１】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール
等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【０１９２】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、ソルビン酸等の防腐剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【０１９３】
本化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤では通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％(ｗ／ｖ)、好ましくは０．０１％〜５％(ｗ／ｖ)の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１９４】
以下に本化合物及び本発明合成中間体の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１９５】
［製造例］
２−アミノフェニルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（参考化合物１−１）
Ｏ−フェニレンジアミン（２２ｇ，２００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」とする）（１５０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４４ｇ，２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた固体を酢酸エチルでろ取し、固体を減圧下で乾燥して標記参考化合物２１ｇを白色固体として得た。また、ろ液を濃縮して得られた固体を酢酸エチルでろ取し、減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物１１ｇを白色固体として得た（収率７６％）。
【表１】
2008266321.tif 000012
【０１９６】
以下、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物１−１の製造方法に準じて、参考化合物１−２を得た。
【表２】
2008266321.tif 000013
【０１９７】
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−メトキシカルボニルベンズアミド（参考化合物２−１）
氷冷下で２−アミノフェニルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（参考化合物１−１，１．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．０ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液にテレフタル酸クロリド  モノメチルエステル（１．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体を混合溶媒（ヘキサン１０ｍＬ−酢酸エチル５．０ｍＬ）でろ取し、減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物１．８ｇを白色固体として得た（収率９９％）。
【表３】
2008266321.tif 000014
【０１９８】
以下、参考化合物１−１、１−２、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物２−１の製造方法に準じて、参考化合物２−２及び２−３を得た。
【表４】
2008266321.tif 000015
【０１９９】
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−カルボキシベンズアミド（参考化合物３−１）
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−メトキシカルボニルベンズアミド（参考化合物２−１，３４０ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。１．０Ｍ塩酸（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去することにより、標記参考化合物３００ｍｇを白色固体として得た（収率９１％）。
【表５】
2008266321.tif 000016
【０２００】
以下、参考化合物２−２、２−３、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物３−１の製造方法に準じて、参考化合物３−２及び３−３を得た。
【表６】
2008266321.tif 000017
【０２０１】
３−ベンジルアミノ−１−ジメチルアミノプロパン（参考化合物４−１）
塩化ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）２量体（５６ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（１３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５０ｍＬ）懸濁液にベンジルアルコール（０．３１ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．３７ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１１０℃で１７時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ修飾シリカゲル、クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物３４０ｍｇを茶色油状物質として得た（収率６０％）。
【表７】
2008266321.tif 000018
【０２０２】
以下、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物４−１の製造方法に準じて、参考化合物４−２〜４−７を得た。
【表８】
2008266321.tif 000019
【０２０３】
４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル］−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）ベンズアミド（参考化合物５−１）
３−ベンジルアミノ−１−ジメチルアミノプロパン（参考化合物４−１，２２０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−カルボキシベンズアミド（参考化合物３−１，４００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（４７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより、標記参考化合物７１０ｍｇを淡茶色アモルファスとして定量的に得た。
【表９】
2008266321.tif 000020
【０２０４】
以下、参考化合物３−１〜３−３、４−２〜４−７、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物５−１の製造方法に準じて、参考化合物５−２〜５−３７を得た。
【表１０−１】
2008266321.tif 000021
【表１０−２】
2008266321.tif 000022
【表１０−３】
2008266321.tif 000023
【表１０−４】
2008266321.tif 000024
【表１０−５】
2008266321.tif 000025
【表１０−６】
2008266321.tif 000026
【表１０−７】
2008266321.tif 000027
【表１０−８】
2008266321.tif 000028
【表１０−９】
2008266321.tif 000029
【表１０−１０】
2008266321.tif 000030
【表１０−１１】
2008266321.tif 000031
【表１０−１２】
2008266321.tif 000032
【表１０−１３】
2008266321.tif 000033
（実施例１）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニル］ベンズアミド（化合物１−１）
テレフタル酸（８９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０９７ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で７０分間撹拌した。さらにＯ−フェニレンジアミン（１１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。飽和重曹水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記化合物１２０ｍｇを無色油状物質として得た（収率５８％）。
【表１１】
2008266321.tif 000034
【０２０５】
以下、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、化合物１−１の製造方法に準じて、化合物１−２〜１−５を得た。
【表１２】
2008266321.tif 000035
【０２０６】
（実施例２）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル］ベンズアミド（化合物２−１）
氷冷下で４−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル］−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）ベンズアミド（参考化合物５−１，５５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の混合溶液（酢酸エチル２．０ｍＬ−メタノール２．０ｍＬ）に４．０Ｍ塩化水素−酢酸エチル（４．０ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。飽和重曹水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記化合物３６０ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た（収率８０％）。
【表１３】
2008266321.tif 000036
【０２０７】
以下、参考化合物５−２〜５−３７、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、化合物２−１の製造方法に準じて、化合物２−２〜２−１３、２−１５〜２−２５及び２−２７〜２−３９を得た。また、化合物２−１４と２−２６は、参考化合物３−１、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物５−１の製造方法に準じた後、化合物２−１の製造方法に準じて得た。
【表１４−１】
2008266321.tif 000037
【表１４−２】
2008266321.tif 000038
【表１４−３】
2008266321.tif 000039
【表１４−４】
2008266321.tif 000040
【表１４−５】
2008266321.tif 000041
【表１４−６】
2008266321.tif 000042
【表１４−７】
2008266321.tif 000043
【表１４−８】
2008266321.tif 000044
【表１４−９】
2008266321.tif 000045
【表１４−１０】
2008266321.tif 000046
【表１４−１１】
2008266321.tif 000047
【表１４−１２】
2008266321.tif 000048
【表１４−１３】
2008266321.tif 000049
［製剤例］
本化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
【０２０８】
1)錠剤(150mg中)
本化合物                                 1mg
乳糖                                   100mg
トウモロコシデンプン                    40mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム     4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース             4mg
ステアリン酸マグネシウム                 0.5mg
上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤)3mgを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本化合物並びに添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
【０２０９】
2)カプセル剤(150mg中)
本化合物                                 5mg
乳糖                                   135mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム     4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース             4mg
ステアリン酸マグネシウム                 1.5mg
本化合物並びに添加剤の種類及び又は量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０２１０】
3)点眼剤(100ml中)
本化合物                               100mg
塩化ナトリウム                         900mg
ポリソルベート80                       500mg
水酸化ナトリウム                        適量
塩酸                                    適量
滅菌精製水                              適量
本化合物及び添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。
【０２１１】
［薬理試験］
１．線維柱帯細胞に対する形態変化作用の評価試験
細胞の形態変化を評価する方法の一つとして、Ｃｅｌｌ  Ｓｈａｐｅ  Ｉｎｄｅｘ（以下、「ＣＳＩ」とする）を指標とした評価系が、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，  １０３，  １１４１−１１５０  （１９９９）に報告されている。そこで、前記文献記載の方法に準じ、本化合物の線維柱帯細胞に対する形態変化作用を評価した。
【０２１２】
（使用細胞）
Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ４３，  １５１−１６１  （２００２）に報告されている、ヒト線維柱帯細胞株（以下、「ＴＭ−１細胞」とする）を使用した。
【０２１３】
（試薬の調製）
培養液１：Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（以下、「Ｄ−ＭＥＭ」とする）にウシ胎児血清（１０％）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、アンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍＬ）及びゲンタマイシン（２５μｇ／ｍＬ）を添加し、培養液１とした。
【０２１４】
培養液２：Ｄ−ＭＥＭにウシ胎児血清（３％）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、アンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍＬ）及びゲンタマイシン（２５μｇ／ｍＬ）を添加し、培養液２とした。
【０２１５】
細胞染色液：Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭ溶液（細胞質染色試薬、ＤＯＪＩＮＤＯ社製）及びＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２溶液（核染色試薬、ＤＯＪＩＮＤＯ社製）を、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、アンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍＬ）及びゲンタマイシン（２５μｇ／ｍＬ）を添加したＤ−ＭＥＭで希釈し、Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭ（１６μＭ）、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（４０μＭ）の混合液を調製した。
【０２１６】
（細胞の調製）
３７℃、８％炭酸ガス雰囲気下で継代培養したＴＭ−１細胞を、後述の薬物処理２４時間前にトリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム）で処理して９６穴培養プレートに播種した。細胞の継代培養には培養液１を用いた。プレート播種後の細胞培養には培養液２を用いた。
【０２１７】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解して５ｍＭ溶液を調製し、これを培養液２で希釈して２００μＭの被験化合物溶液を調製した。
【０２１８】
（陽性対照化合物溶液の調製）
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤であるＹ−２７６３２が線維柱帯細胞の形態変化を誘導することがＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，４２，１３７−１４４（２００１）に報告されている。そこでＹ−２７６３２（国際公開第９０／０５７２３号パンフレットに記載の方法に従い製造）を陽性対照として設定し、被験化合物と同様にＹ−２７６３２をジメチルスルホキシドに溶解して５ｍＭ溶液を調製し、これを培養液２で希釈して２００μＭの溶液の陽性対照化合物溶液を調製した。
【０２１９】
（試験方法及び測定方法）
１）９６穴培養プレートに１．６×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＴＭ−１細胞を１穴あたり９５μＬ（１．５×１０４ｃｅｌｌｓ）ずつ添加した。
【０２２０】
２）８％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。
【０２２１】
３）被験化合物溶液または陽性対照化合物溶液を１穴あたり５μＬずつ添加した（被験化合物または陽性対照化合物の最終濃度：１０μＭ）。またコントロールとしては、ジメチルスルホキシド（４％）を含有する培養液２を１穴あたり５μＬずつ添加した。
【０２２２】
４）８％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。
【０２２３】
５）細胞染色液を１穴あたり１０μＬずつ添加した。
【０２２４】
６）８％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で１時間インキュベーションし細胞を染色した。
【０２２５】
７）３７％ホルムアルデヒド溶液を１穴あたり１０μＬずつ添加した。
【０２２６】
８）室温で１時間インキュベーションし細胞を固定した。
【０２２７】
９）リン酸緩衝生理食塩液による洗浄を行った。
【０２２８】
１０）Ａｒｒａｙ  Ｓｃａｎ  Ｖｔｉ  ＨＣＳ  ｒｅａｄｅｒ（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ社製）を用いて、２０倍の対物レンズで、１被験化合物添加群あたり８０視野（１０視野×８穴）につき染色細胞の画像を取り込んだ。
【０２２９】
１１）各細胞につきＣＳＩを算出し、各被験化合物添加群ごとの平均値を求めた。
【０２３０】
（ＣＳＩの計算式）
ＣＳＩは以下の式により算出した。
【０２３１】
ＣＳＩ＝４π×細胞の面積／（細胞周囲の長さ）２
（試験結果）
被験化合物として、化合物１−１、化合物２−１、化合物２−１１、化合物２−１３、化合物２−１４、化合物２−１５、化合物２−１９、化合物２−２０、化合物２−２８、化合物２−３１、化合物２−３３、化合物２−３５、化合物２−３７、化合物２−３８及びＹ−２７６３２を使用した場合のＣＳＩを表Ｉに示す。
【表Ｉ】
2008266321.tif 000050
２．眼圧下降作用の評価試験
本化合物の眼圧下降作用を評価するため、雄性日本白色ウサギを用いた本化合物の前房内投与による眼圧下降作用の評価試験を実施した。
【０２３２】
（被験化合物投与液の調製）
被験化合物を０．５％ジメチルスルホキシド含有生理食塩液に溶解又は懸濁させ、１ｍＭの被験化合物投与液を調製した。
【０２３３】
（試験方法及び測定方法）
雄性日本白色ウサギの両眼に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ点眼し局所麻酔した後、圧平式眼圧計を用いて眼圧を測定した。次いで、３０Ｇ針の注射器を用い、片眼に被験化合物投与液（２０μＬ）を前房内投与した。コントロールとしては、被験化合物の溶媒（０．５％ジメチルスルホキシド含有生理食塩液）を２０μＬ前房内投与した。被験化合物又は溶媒を投与してから一定時間の後に、投与眼に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ点眼し局所麻酔した後、圧平式眼圧計を用いて眼圧を測定した。
【０２３４】
（眼圧下降率の計算式）
各被験化合物の眼圧下降作用は眼圧下降率を算出することにより評価した。眼圧下降率（％）は以下の式により算出した。
【０２３５】
眼圧下降率（％）＝１００×（コントロール群の眼圧の平均値−各被験化合物投与群の眼圧の平均値）／コントロール群の眼圧の平均値
（試験結果）
被験化合物として、化合物２−３３及び化合物２−３５を使用した場合の眼圧下降率を表ＩＩに示す。尚、以下の眼圧下降率は、各被験化合物を投与してから９時間後のものである（一群あたり６例）。
【表ＩＩ】
2008266321.tif 000051
表Ｉに示したとおり、本化合物は線維柱帯細胞に対し、陽性対照としたＹ−２７６３２と同等程度又はそれ以上の優れた細胞形態変化作用を有した（尚、表Ｉにおいては、ＣＳＩが小さい程、細胞形態変化が大きいことを示す）。さらに表ＩＩに示したとおり、本化合物は実際の動物モデル試験においても優れた眼圧下降作用を有していることから、眼圧下降剤として使用でき、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤、特に、緑内障、高眼圧症等の予防及び/又は治療剤として有用であることが期待される。