(57)【要約】【課題】喘息のような気道流路および肺の疾患を処置することにおいて治療上有効であって、かつ、鼻腔内投与または経口吸入によって投与されたときに、低いバイオアベイラビリティと低い全身性副作用とを示すコルチコステロイドを提供すること。【解決手段】１日１回の経口吸入による服用により喘息を初回処置または維持処置するためのエアゾル化薬剤であって、モメタゾンフロエートを含有し、血流中に全身的レベルの該モメタゾンフロエートが実質的にない、エアゾル化薬剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
上気道流路または下気道流路または肺の疾患を処置するため
の乾燥粉末吸入薬剤を調製するための、モメタゾンフロエートの使用方法。
【請求項２】
前記薬剤が経鼻吸入のために適した形態である、請求項１に
記載の方法。
【請求項３】
前記薬剤が２５〜１０００マイクログラムのモメタゾンフロ
エートの個々の用量を提供する形態である、請求項１または２のいずれかに記載
の方法。
【請求項４】
前記薬剤が経口吸入のために適した形態である、請求項１に
記載の方法。
【請求項５】
前記薬剤が１０〜２０００マイクログラムのモメタゾンフロ
エートの個々の用量を提供する形態である、請求項１または４のいずれかに記載
の方法。
【請求項６】
前記薬剤がモメタゾンフロエートの粒子および賦形剤の粒子
を含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記薬剤がモメタゾンフロエートの粒子およびラクトースの
粒子を含有する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
上気道流路または下気道流路または肺の疾患を処置するため
の、モメタゾンフロエートを含有する、乾燥粉末吸入薬剤。
【請求項９】
経鼻吸入に適した形態である、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１０】
２５〜１０００マイクログラムのモメタゾンフロエートの
個々の用量を提供する形態である、請求項８または９のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１１】
経口吸入のために適した形態である、請求項８に記載の薬
剤。
【請求項１２】
１０〜２０００マイクログラムのモメタゾンフロエートの
個々の用量を提供する形態である、請求項８または１１のいずれかに記載の薬剤
。
【請求項１３】
モメタゾンフロエートの粒子および賦形剤の粒子を含有す
る、請求項８〜１２のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１４】
モメタゾンフロエートの粒子およびラクトースの粒子を含
有する、請求項８〜１３のいずれかに記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モメタゾンフロエートの血流への全身性吸収およびそのような全身
性吸収に関連する副作用が実質的に存在することなく、上下気道流路および肺の
コルチコステロイド応答性疾患（例えば、喘息またはアレルギー性鼻炎）を１日
１回の服用で処置する薬剤を調製するためのモメタゾンフロエートの使用に関す
る。
【背景技術】
【０００２】
モメタゾンフロエートは、局所的な皮膚への使用に対して認可されたコルチコ
ステロイドであり、コルチコステロイド応答性皮膚病の炎症性および／またはそ
う痒の発現を処置する。この化合物は、米国特許第４，４７２，３９３号、同第
４，７３１，４４７号、および同第４，８７３，３３５号で開示される手順によ
り調製され得、これらの米国特許は、本明細書中に参考として援用される。
【０００３】
特定のコルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）は、鼻
炎および気管支喘息のような気道流路および肺の疾患を処置するために市販され
ている。しかし、これらの技術は、局所的抗炎症活性を有する全てのコルチコス
テロイドが必ずしも鼻炎および／または喘息を処置することにおいて活性ではな
いことを教示している。さらに、局所的に活性なコルチコステロイドが、気管支
喘息の処置時に活性を示し得るとしても、このようなステロイドの長期間の使用
は、重篤な全身性の副作用（視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸抑制を含む）
の発症があるため、制限されている。計量された用量（ｍｅｔｅｒｅｄ−ｄｏｓ
ｅ）の吸入によって投与される局所的に活性なステロイドの導入は、喘息処置時
のステロイド療法の有害な全身性副作用をかなり減少しているが、除去はしてい
ない。しかし、残念なことに、吸入されたコルチコステロイド用量の大部分を、
患者は飲み込んでしまう。特定のコルチコステロイドは、容易に生物学的に利用
可能なので、服用量のうち飲み込んだ部分は、胃腸管を通って全身性循環に達し
得、そして所望しない全身性副作用を引き起こし得る。喘息を処置することに対
して現在認可されているいくつかのコルチコステロイドは、吸入用量のうちの１
０％を超える（ブテソニド）またはちょうど２０％（トリアムシノロンアセトニ
ドおよびフルニソリド）の、経口摂取後の全身性バイオアベイラビリティを有す
る。従って、容易に生物学的に利用され得ない局所的に活性なステロイドは、よ
り系統的に生物学的に利用可能である他の局所的に活性なコルチコステロイドよ
りも治療上の利点を提供し、そしてその局所的に活性なステロイドは、経口嚥下
（例えば、溶液、錠剤またはカプセル）によって経口投与される任意のコルチコ
ステロイドよりも優れている。
【０００４】
低い全身性副作用で、喘息のような疾患を処置する効果的なコルチコステロイ
ドを発見することは、予測できないことである。例えば、コルチコステロイドの
チプレダンは、喘息に対して良好な初期抗炎症活性だけではなく、低い全身性副
作用も示した。しかし、喘息処置のためのチプレダンの開発は中止されている。
なぜなら、臨床治験は、喘息の処置において、治療上有用であると考えられるレ
ベルの効力を示していないからである。ブチキソコート（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ
）プロピオネート（低い全身性副作用を有する別の強力な局所抗炎症コルチコス
テロイドであることが報告されている）は、慢性気管支喘息を処置するために、
開発中である（第ＩＩ相）ことが最近明らかにされている。第ＩＩ相試験から現
在得られる臨床結果は、ブチキソコートプロピオネートが、いくらかの効力を有
することを示す一方で、喘息を処置する効力が、臨床開発を続けることを正当化
するに充分であるかどうかが依然として調べられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、喘息のような気道流路および肺の疾患を処置することにおいて治療上
有効であって、かつ、鼻腔内投与または経口吸入によって投与されたときに、低
いバイオアベイラビリティと低い全身性副作用とを示すコルチコステロイドを見
出すことが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、アレルギー性鼻炎に対して効果的に１日１回の服用で鼻腔内を処置
するための薬剤を調製するためのモメタゾンフロエート水性懸濁液の使用を提供
する。ここで、このモメタゾンフロエートの血流中への全身的な吸収は、実質的
に存在しない。
【０００７】
本発明はまた、経口吸入による１日１回の服用で喘息を処置するためのエアゾ
ル化薬剤を調製するためのモメタゾンフロエートの使用を提供する。ここで、こ
のモメタゾンフロエートの血流中への全身的な吸収は、実質的に存在しない。
【０００８】
本発明はさらに、経口吸入による喘息処置において作用の迅速な開始を生じる
エアゾル化薬剤を調製するためのモメタゾンフロエートの使用を提供する。
【０００９】
本発明はさらになお、１日１回の服用で喘息を処置するためのエアゾル化薬剤
を調製するための乾燥粉体の形態でのモメタゾンフロエートの使用を提供する。
ここでこのモメタゾンフロエートの血流中への全身的な吸収は、実質的に存在し
ない。
【００１０】
本発明はさらに、アレルギー性鼻炎または季節性鼻炎の処置における作用の迅
速な開始を生じる薬剤の調製のためのモメタゾンフロエートの水性懸濁液の使用
を提供する。ここで、このモメタゾンフロエートの血流中への全身的な吸収は、
実質的に存在しない。
【００１１】
本発明は、コルチコステロイド応答性疾患を患う患者における上気道流路また
は下気道流路および／または肺のコルチコステロイド応答性疾患の処置方法を提
供する。これは、これらの患者の流路または肺へ、１日１回の服用で実質的に非
系統的に生物学的に利用可能な、この疾患を処置するのに効果的な量のモメタゾ
ンフロエートのエアゾル化粒子を投与する工程を包含する。
【００１２】
本発明の好ましい局面において、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎を患
う患者において、この鼻炎を処置する方法が提供される。これは、これらの患者
の上気道流路表面へ、１日１回の服用で実質的にモメタゾンフロエートの全身的
な吸収を実質的に最小限にすると同時に、上気道流路におけるこの鼻炎の処置を
最大限にするのに効果的な量のモメタゾンフロエートのエアゾル化粒子を投与す
る工程を包含する。
【００１３】
本発明の他の好ましい局面において、アレルギー性および／または炎症性疾患
のうち少なくとも１つの疾患を患う患者における下気道流路および／または肺の
この疾患を処置する方法が提供される。これは、この患者の上気道流路および下
気道流路の表面へ、１日１回服用の経口吸入で、実質的にモメタゾンフロエート
の全身的な吸収を最小限にする一方、下気道流路および／または肺におけるアレ
ルギー性および／または炎症性疾患の処置を局所的に最大限にするのに効果的な
量のモメタゾンフロエートのエアゾル化粒子を投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明はまた、喘息を患う患者の喘息処置において、作用の迅速な開始を生じ
る方法を提供する。これは、患者の下気道流路および肺の表面へ、経口吸入で、
実質的に全身的なモメタゾンフロエートの吸収を最小限にする一方、喘息の処置
において、同時に作用の迅速な開始を生じるのに効果的な量のモメタゾンフロエ
ートのエアゾル化粒子を投与する工程を包含する。
【発明の効果】
【００１５】
本願発明によって、喘息のような気道流路および肺の疾患を処置することにお
いて治療上有効であって、かつ、鼻腔内投与または経口吸入によって投与された
ときに、低いバイオアベイラビリティと低い全身性副作用とを示すコルチコステ
ロイドが見出された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
コルチコステロイドは喘息のような気道流路疾患の処置に効果的であったが、
このようなコルチコステロイドでの処置は、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）産生
を低下させることにより視床下部−下垂体−副腎皮質（「ＨＰＡ」）軸機能の抑
制のような全身性の副作用をしばしば引き起こし得るが、これは次に副腎による
コルチゾル分泌の低下に至る。
【００１７】
本発明者らは、驚くべきことに、モメタゾンフロエートが、上下気道流路およ
び肺の表面で作用することにより、実質的に最小の全身効果を有す一方で、喘息
およびアレルギー性鼻炎のような気道流路疾患の処置に優れた抗炎症効果を示す
ことを発見した。鼻腔内または経口吸入により投与されるモメタゾンフロエート
の全身効果の実質的な最小限化は、モメタゾンフロエートの血漿中放射能の高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による代謝産物のプロファイルによって、
肝臓におけるその実質的に完全な（＞９８％）一次代謝、およびコルチゾル分泌
レベルにおける最小の低下により測定した。
【００１８】
モメタゾンフロエートが経口的に（すなわち、経口懸濁液として飲み込まれる
）または経口吸入もしくは鼻腔吸入により投与される場合、モメタゾンフロエー
トの全身的な血流中への吸収は実質的に存在しない、すなわち、胃腸管から血流
へ到達する親薬物は本質的に存在しない（実質的に１％未満のモメタゾンフロエ
ート）。経口または鼻腔吸入投与後、血流中に認められるいずれのモメタゾンフ
ロエートも、既に肺および／または気道流路組織を通過している。それゆえ、「
無駄な」薬物（すなわち、血流を通じてのみ肺および／または気道中の関連組織
に達する薬物）はない。従って、モメタゾンフロエートは、喘息およびアレルギ
ー性鼻炎のような気道流路および肺の疾患を処置するため理想的なである。
【００１９】
喘息患者の気道表面へのモメタゾンフロエートの投与により、処置指標は最大
になる。本明細書で使用される用語「処置指標」は、全身的な安全性に対する局
所効力の割合を意味する。モメタゾンフロエートのようなコルチコステロイドの
喘息における局所効力は、肺機能および症状の頻度および重篤度の低下の測定に
より評価される。このようなコルチステロイドの全身的な安全性は、通常、ＨＰ
Ａ−軸機能により測定され；全身的な効果の他の測定としては、例えば、成長抑
制、骨密度、および皮膚の厚さの測定が挙げられる。
【００２０】
本発明に従って、喘息およびアレルギー性鼻炎を患う患者へ投与されたモメタ
ゾンフロエートにより示される優れた安全性プロファイルに加えて、モメタゾン
フロエートはまた、喘息およびアレルギー性鼻炎処置に、優れた安全性プロファ
イルが示唆するよりも予想以上に高いレベルの効力を示す。
【００２１】
本明細書で使用される用語「喘息を患う患者の喘息処置における作用の迅速な
開始」は、本発明によるモメタゾンフロエートの初回投与の７日、３日以内およ
び１日以内でさえ、喘息患者の肺機能に顕著な臨床上有効な改善があることを意
味する。これらの予想外の結果は、安全性および実験的効力（ｐｉｌｏｔ  ｅｆ
ｆｉｃａｃｙ）に関するプラセボコントロールを用いたパラレルグループ第Ｉ相
試験で得られた。この試験では、モメタゾンフロエートが、計量用量吸入器によ
り、１日に２回、軽度の喘息を患う４８名の患者（それぞれの処置グループに１
２名の患者）に投与された。モメタゾンフロエートで処置された３つのグループ
の患者は、肺機能において臨床上有効な改善を示し、これは１秒間の努力呼気肺
活量（ＦＥＶ１）の改善により測定された。
【００２２】
モメタゾンフロエートは優れた安全性プロファイルを示すが、これらのＦＥＶ
１の増加は予想以上に優れている。その上、喘息を処置するために利用可能な他
のコルチコステロイドについての公知の臨床データに基づく増加については予測
できなかった。
【００２３】
本明細書中で使用される用語「気道流路および肺のコルチコステロイド応答性
疾患」は、モメタゾンフロエートのようなコルチコステロイドを投与することに
より処置可能な上気道流路もしくは下気道流路または肺のアレルギー性、非アレ
ルギー性および／または炎症性疾患を意味する。代表的なコルチコステロイド応
答性疾患としては、喘息、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、ならびに気
道流路および肺の非悪性増殖性および炎症性疾患が挙げられる。
【００２４】
本明細書中で使用される用語「喘息」は、気管支の痙攣収縮（いわゆる「気管
支痙攣」）によるぜん鳴を伴う発作性の呼吸困難（すなわち、「可逆性閉塞性気
道流路疾患」）の再発性発作を特徴とする喘息病態を意味する。本発明により処
置され得るかまたは予防され得る喘息の病態には、運動、特に激しい運動（「運
動誘導性気管支痙攣」）、刺激性粒子（花粉、塵、綿、猫の鱗屑）を包含する種
々の要因により誘発される感作されたヒトにおける発現を特徴とするアレルギー
性喘息および気管支アレルギー、ならびに軽度から中度の喘息、慢性喘息、重度
の慢性喘息、重度かつ不安定性の喘息、夜行性喘息、および心理的ストレスが挙
げられる。本発明の方法は、哺乳類（例えば、下気道流路および肺の可逆性閉塞
性疾患、ならびに運動誘導性気管支痙攣を患うヒト）の喘息の開始を予防するの
に特に有用である。
【００２５】
本発明の方法はまた、気道流路および肺のアレルギー性および非アレルギー性
鼻炎、ならびに非悪性増殖性および／または炎症性疾患の処置においても有用で
ある。
【００２６】
本明細書中で使用される用語「アレルギー性鼻炎」は、鼻腔粘膜の任意のアレ
ルギー性反応を意味し、そして季節性または永続性のくしゃみ、鼻漏、鼻腔充血
、かゆみ、ならびに眼のかゆみ、充血および流涙を特徴とする花粉症（季節性ア
レルギー性鼻炎）および永続性鼻炎（非季節性アレルギー性鼻炎）を含む。
【００２７】
本明細書中で使用される用語「非アレルギー性鼻炎」は、皮膚試験でネガティ
ブの患者および鼻腔分泌物中に多くの好酸球を有する患者に見出される好酸性非
アレルギー性鼻炎を意味する。
【００２８】
本明細書中で肺系に関して使用される用語「非悪性増殖性および／または炎症
性疾患」は、以下のうち１つ以上を意味する。（１）例えば、外因性アレルギー
性肺胞炎ような肺胞炎、および例えば、細胞障害剤および／またはアルキル化剤
により引き起こされるような薬物毒性；（２）Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症、アレル
ギー性肉芽腫症、肺血管腫症ならびに特発性肺線維腫、慢性好酸性肺炎、好酸性
肉芽腫およびサルコドーシスのような脈管炎。
【００２９】
下気道流路および／または上気道流路および／または肺の疾患を処置するため
に、例えば、経口吸入または鼻腔内に投与されるモメタゾンフロエートは、単一
療法として、または例えば、クロモリンナトリウムまたはネドクロミルナトリウ
ム（Ｆｉｓｏｎｓから販売）；メトトレキセートナトリウム（Ａｓｔｒａ  Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から販売）のような免
疫抑制剤、経口用金、またはシクロスポリンＡ（ＳａｎｄｏｚからＳＡＮＤＩＭ
ＭＵＮＥ（登録商標）の商標で販売）；アルブテロール（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃ
ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標）の商標で販売）また
はテオフィリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＫｅｙ  Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＴｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）の商標で販売）の
ような気管支拡張剤とのアジュバント療法として使用され得る。
【００３０】
測定された、実質的に非系統的な生物学的に利用可能な量のエアゾル化された
モメタゾンフロエートまたはエアゾル化されたその薬学的組成物を提供するため
に有用であることが見出された、経口吸入または鼻腔内吸入による経口気道流路
および肺への送達のための装置としては、界面活性剤および適切な架橋剤を伴う
かまたは伴わない、ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２のようなクロロフルオロカーボ
ン噴射剤、または非クロロフルオロカーボン、またはフルオロカーボンであるＨ
ＦＣ−１３４ＡまたはＨＦＣ−２２７のような代用噴射剤中に懸濁されるエアゾ
ル化される粒子を送達する加圧型用量吸入器（「ＭＤＩ」）；１９９３年１月７
日に公開されたＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの国際特許出願番号
ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５２２５に開示される乾燥粉末吸入器、並びにエアロゾル
化されるモメタゾンフロエートを全体的に粉砕された粉末として、単独またはい
くつかの薬学的に受容可能なキャリア（例えば、ラクトース）と組み合わせるか
のいずれかで送達するために使用され得る、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲＴＭ（Ａｓｔ
ｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から販売）
、またはＲＯＴＡＨＡＬＥＲＴＭ（Ａｌｌｅｎ  ＆  Ｈａｎｂｕｒｙｓから販売
）のような、呼吸により活性化されるか、または空気圧またはガス圧により送達
されるかいずれかの乾燥粉末吸入器；ネブライザーが挙げられる。ＶＡＮＣＥＮ
ＡＳＥ（登録商標）（ジプロピオン酸ベクロメタソンの商標）吸入エアロゾル（
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪから
販売）を送達するために使用されるようなネブライザーおよび計量用量吸入器の
使用によるエアゾル化された薬物の吸入は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  
Ｃｏ．  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ、第１５版、第９９章、１９１０〜１９１２頁に開
示される。
【００３１】
モメタゾンフロエートはまた、特定の、測定された量、水性懸濁液の形態で、
ＶＡＮＣＥＮＡＳＥ  ＡＱ（登録商標）  Ｎａｓａｌ  Ｓｐｒａｙを送達するた
めに使用されるボトル並びにＨａｇｕｅ  Ｕｎｉｏｎにより１９９３年６月１日
に登録されたＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａ
ｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｄｅｐｏｓｉｔ  ＤＭ／０２６３０４に開示されるスプレー
ボトル（それぞれＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから販売）のよう
なポンプスプレーボトルの使用により投与され得る。本発明の水性懸濁液組成物
は、モメタゾンフロエートまたはモメタゾンフロエート一水和物（好ましくはモ
メタゾンフロエート一水和物）を水および他の薬学的に受容可能な賦形剤と混合
することにより調製され得る。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９１／０６２４９、特
にモメタゾンフロエート一水和物およびそれを含有する水性懸濁液の調製に関す
る実施例１〜５を参照のこと。本発明の水性懸濁液は、懸濁液１ｇあたり約０．
０１〜１０．０ｍｇ、好ましくは０．１〜１０．０ｍｇのモメタゾンフロエート
一水和物を含有する。本発明による水性懸濁液組成物は、特に、水、補助剤およ
び／または１つ以上の賦形剤（例えば、懸濁剤（例えば、微結晶性セルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキプロピル−メチルセルロース
）；湿潤剤（例えば、グリセリンおよびプロピレングリコール）；ｐＨを調節す
るための酸、塩基または緩衝物質（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リ
ン酸、リン酸ナトリウム、およびクエン酸とリン酸緩衝液との混合物）；界面活
性剤（例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０）；ならびに抗微生物的保存剤（
例えば、塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコール、およびソルビン酸
カリウム））を含有し得る。
【００３２】
付き添い医師の判断に基づき、使用されるモメタゾンフロエートの量および処
置レジュメは、当然、処置される患者の年齢、性別および医療歴、特定の喘息ま
たは非悪性の肺疾患症状の重篤度、および局所毒性（例えば、鼻腔炎症および／
または出血）および全身的な副作用（例えば、コルチゾルレベル）により明示さ
れる患者の処置レジュメに対する耐性に依存する。コルチゾル（また、ヒドロコ
ルチゾンともいう）は、副腎皮質により同化される主要な天然のグルココルチコ
ステロイドである。
【００３３】
例えば、喘息またはアレルギー性または非アレルギー性鼻炎を処置するための
上気道流路または下気道流路のアレルギー性、非アレルギー性および／または炎
症性疾患の処置のために、水性懸濁液または乾燥粉末として投与され得る、実質
的に非系統的な生物学的に利用可能なモメタゾンフロエートの量は、単回または
分割用量において、約１０〜５０００マイクログラム（「ｍｃｇ」）／日、１０
〜４０００ｍｃｇ／日、１０〜２０００ｍｃｇ／日、２５〜１０００ｍｃｇ／日
、２５〜４００ｍｃｇ／日、２５〜２００ｍｃｇ／日、２５〜１００ｍｃｇ／日
、または２５〜５０ｍｃｇ／日の範囲である。
【００３４】
アレルギー性および非アレルギー性鼻炎を処置する場合、モメタゾンフロエー
トの水性懸濁液は適切な装置（例えば、Ｖａｎｃｅｎａｓｅ  ＡＱ（登録商標）
Ｎａｓａｌ  Ｓｐｒａｙを送達するために使用されるポンプスプレーボトル並
びに１９９３年６月１日に登録されたＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｄｅｐｏｓｉｔ  ＤＭ／０２６３０
４に開示されるスプレーボトル）をそれぞれの外鼻孔へ挿入することにより鼻腔
内投与し得る。次に、活性な薬物を噴出するか（鼻腔スプレー装置）、または粉
末として鼻腔内へ吸入してもよい（鼻から吸い込まれる）。効力は、一般的に、
鼻腔の症状（例えば、くしゃみ、かゆみ、充血、および鼻汁）の減少によって二
重盲検の様式で評価される。他の客観的な測定（例えば、鼻腔の最大流量および
抵抗）が、効力の補助的な指標として使用され得る。
【００３５】
下気道および肺実質のアレルギー性および／または炎症性疾患、特に喘息、慢
性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）、肺および下気道流路の肉芽腫性疾患、肺の非
悪性増殖性疾患（例えば、特発性肺線維症、過敏性肺炎および気管支肺形成不全
）のような疾患の処置のために、以下の用量の範囲のモメタゾンフロエートが使
用され得る。（１）標準的なＣＦＣまたは代用噴射剤を伴う計量用量吸入器につ
いては、約１０〜５０００ｍｃｇ／日または１０〜４０００ｍｃｇ／日または１
０〜２０００ｍｃｇ／日、または５０〜１０００ｍｃｇ／日または２５〜１００
ｍｃｇ／日、または２５〜４００ｍｃｇ／日、または２５〜２００ｍｃｇ／日、
または２５〜５０ｍｃｇ／日；好ましい用量の範囲は、１日に５０〜１０００マ
イクログラムであり、そして好ましい用量は、２５、１００、２００、および２
５０ｍｃｇ／日であり、１〜４回吸入（ｐｕｆｆ）で投与される；好ましくは、
１日１回の服用で１〜３回吸入である；（２）乾燥粉末吸入器については約１０
〜５０００ｍｃｇ／日または１０〜４０００ｍｃｇ／日または１０〜２０００ｍ
ｃｇ／日または２５〜１０００ｍｃｇ／日または２５〜４００ｍｃｇ／日または
２５〜２００ｍｃｇ／日または５０〜２００ｍｃｇ／日または２５〜５０ｍｃｇ
／日の無水モメタゾンフロエート；乾燥粉末吸入器中の無水モメタゾンフロエー
トの好ましい用量の範囲は、１日に５０〜６００マイクログラムであり、さらに
好ましくは１日に１００〜６００ｍｃｇであり、そして好ましい用量は、５０、
１００、２００、および２５０ｍｃｇであり、１日１回の服用で１〜３回吸入投
与される；代表的には計量用量吸入器ユニットは、１２０用量を含む；（３）吸
入のための水性懸濁液については、単回投与または分割投与において、好ましい
用量は２５〜８００ｍｃｇ／１００μの範囲であり、そして用量は、２５、５０
、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、３００、４００
、５００、および８００ｍｃｇ／１００μのモメタゾンフロエートである。モメ
タゾンフロエートの水性懸濁液は、１日１回の服用で２５マイクログラムから１
６００マイクログラムまでが投与されて、アレルギー性鼻炎（例えば、季節性ア
レルギー性鼻炎）を処置するのに安全かつ効果的であることが見出されており；
代表的には、１日に４００マイクログラムを超えると、処置における改善は見出
されないが、好ましい用量の範囲は、１日に２５〜８００マイクログラムである
。最も好ましい用量は、２５、５０、および１００マイクログラムであり、１０
０、２００、および４００ｍｃｇの１日１回服用の総用量に対して、１日１回の
服用でそれぞれの外鼻孔へ２度、投与される。代表的には、２〜４ｍＬのモメタ
ゾンフロエート一水和物の水性懸濁液をプラスティックネブライザー容器に入れ
得、そして患者は２〜１０分間吸入する。このような容器に入れる総用量は３０
０〜３０００ｍｃｇの範囲である。
【００３６】
本発明の好ましい局面において、無水モメタゾンフロエートは、乾燥賦形剤（
例えば、乾燥粉末吸入器での使用のための乾燥ラクトース）と混合し得る。モメ
タゾンフロエート：乾燥ラクトースの割合は広く変化し、１：１９〜１：０であ
り、そして好ましくは１：１９〜１：４である。代表的には、適切な無水モメタ
ゾンフロエートの用量の範囲は２５〜６００マイクログラムで、１日１回投与さ
れる。乾燥ラクトースとの混合物に対する好ましいモメタゾンフロエートの用量
は、２５、１００、２００および２５０マイクログラムであり、これは１日に１
〜３回吸入で投与される。好ましい混合されたモメタゾンフロエート：ラクトー
スの用量は、各用量について５００マイクログラムである。例えば、好ましい１
：１９の割合について、２５マイクログラムの無水モメタゾンフロエートが４７
５マイクログラムの無水ラクトースと混合され、そして好ましい１：４の割合に
ついては、１００マイクログラムの無水モメタゾンフロエートが４００マイクロ
グラムの無水ラクトースと混合されて５００マイクログラムの用量のモメタゾン
フロエート：ラクトース混合物を生成する。
【００３７】
喘息のような下気道疾患に対する投薬レジュメは１日４回から１日２回、１日
１回へと変化する。一旦、喘息の制御が達成されると、１日１回（例えば、午前
８時）維持療法が適切である。しかし、モメタゾンフロエートの優れた処置指数
は、本発明の方法の開始時でさえ、１日１回の投与により患者の効果的な処置を
生じさせることが予期される。
【００３８】
下気道流路および／または肺の他の疾患については、疾患の適切な制御が達成
される場合、投与は１日２回〜４回であるようであり、好ましくは２回〜３回、
そして最も好ましくは１日１回である。
【００３９】
任意の投与経路について、分割投与または単回投与が使用され得る。例えば、
計量用量吸入器が送達のために使用される場合、例えば、５００ｍｃｇのエアゾ
ル化モメタゾンフロエートの１日１回服用（２５０ｍｃｇの２回吸入）が、エア
ロゾル化薬物を送達するために通常使用される。例えば、１日に２００マイクロ
グラムのモメタゾンフロエートの水性懸濁液を送達するためにプラスティックネ
ブライザーの容器を使用する場合、それぞれの鼻孔への５０マイクログラムの２
回絞り分（ｓｑｕｅｅｚｅ）が薬物の送達のために通常使用される。例えば、２
００ｍｃｇの無水モメタゾンフロエートを送達するために計量用量吸入器を使用
する場合、１００ｍｃｇのモメタゾンフロエートと４００ｍｃｇのラクトースと
の５００マイクログラムの混合物の２噴霧がエアゾル化薬物を送達するために通
常使用される。
【００４０】
本発明の方法の効果はまた、哺乳類（例えば、特発性肺線維症のような非悪性
増殖性疾患および／または炎症性疾患を患っているかまたはその疑いのあるヒト
）において、または特に以下の登録基準を満たす患者を用いて臨床的に示され得
る：（１）  Ｋａｒｎｏｆｓｋｙパフォーマンス状態の改善；（２）（ａ）努力
呼気肺活量（ＦＥＶ）の改善および（ｂ）努力肺活量（ＦＶＣ）の改善により明
示される、必要とされる吸入処置を満足に受けるための適切な肺機能、および（
３）重篤な全身性感染症および／または発熱を有さないこと。
【００４１】
喘息の処置において達成される結果と同様の結果が予想される。
【実施例】
【００４２】
以下は、喘息および喘息の病態の処置において得られる結果の要旨である。
【００４３】
登録の前に、すべての患者を、医療歴、身体検査、胸部Ｘ線、心電図、および
血液検査および血液化学検査により徹底的に評価する。最大呼気流速度（ＰＥＦ
）、１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）、および努力肺活量（ＦＶＣ）および
コルチゾルレベルを含む肺機能もまた測定され得る。咳の発作の回数および重篤
度、息切れ、胸部圧迫、およびぜん鳴を含む自覚的および他覚的症状を通常評価
する。
【００４４】
いくつかの第Ｉ相試験を、加圧型計量用量吸入器（ＭＤＩ）中の懸濁液として
の送達のために処方されたモメタゾンフロエートを使用して行った。無作為抽出
、第三者盲検、プラセボコントロールを用いる、上昇単回用量の安全性および耐
性研究において、エアゾル化モメタゾンフロエートを計量用量吸入器により８名
の健康な男性ボランティアに投与した。投薬は午後１１時に行い、そして血漿中
コルチゾル濃度をその後２４時間の間測定した。プラセボと比較して、１０００
ｍｃｇ、２０００ｍｃｇ、および４０００ｍｃｇ用量のモメタゾンフロエートは
、血漿中コルチゾルプロファイル曲線の２４時間領域（ＡＵＣ  ０−２４）をそ
れぞれ１３％、２３％、および３６％減少させた。等用量のジプロピオン酸ベク
ロメタゾン（ＢＤＰ）は、ＡＵＣ  ０−２４をそれぞれ３０％、３８％、および
６５％減少させた。
【００４５】
続くプラセボコントロールを用いる並行グループの安定性および実験的効力の
第Ｉ相試験においては、モメタゾンフロエートを、ＭＤＩにより、５００ｍｃｇ
の用量を毎日２回（「ＢＩＤ」）で、１ｍｇをＢＩＤで、そして２ｍｇをＢＩＤ
で軽度の喘息を患う４８名の患者（処置グループあたり１２名の患者）に２８日
間与え、そしてプラセボもＭＤＩによりＢＩＤで与えた。モメタゾンフロエート
を用いた処置は良好に耐性があり、そしてすべての患者は処置を完了した。連日
１０００ｍｃｇのモメタゾンフロエートで処置した患者は、午前８時の血漿中コ
ルチゾルについて、連日２０００ｍｃｇのモメタゾンフロエートで処置した患者
のあらゆる時点の値と同様の値を有し；１５日目および２１日目にベースライン
からの少量の減少が認められ、これはプラセボに比較して統計上有意であった。
連日４０００ｍｃｇのモメタゾンフロエートで処置した患者は、血漿中コルチゾ
ルのより大きな減少を有し、これは３日目から２８日目の間、統計上プラセボと
は異なった。尿中コルチゾルの平均値は、２０００ｍｃｇおよび４０００ｍｃｇ
グループについては、研究の経過中減少する傾向があり；１０００ｍｃｇグルー
プの尿中コルチゾルの平均値はプラセボと変わらなかった。処置後（３０日目）
のＡＣＴＨ注入に対する応答に関しては、すべての処置グループが、８時間の注
入直後および注入開始２４時間後（すなわち正常な応答）の両方で、血漿中コル
チゾルにおけるベースラインからの有意な増加を示した。このプラセボコントロ
ールを用いる第Ｉ相試験において、モメタゾンフロエートで処置した喘息患者は
、ＦＥＶ１値の予想外の臨床的に重要な増加を示した。これは大部分の時点でベ
ースラインより１５％を超えた。１ｍｇ／日、２ｍｇ／日、および４ｍｇ／日の
処置グループについてのＦＥＶ１の平均上昇値は、３日目〜２８日目の各時点に
おけるプラセボグループについての平均上昇値より統計上有意に大きかった。１
ｍｇ／日の処置グループは、プラセボグループのＦＥＶ１値に比較して、１日目
でさえ、統計上有意な臨床的に重要なＦＥＶ１値の改善を示した。
【００４６】
最近完了した、無作為抽出、２重盲検、多施設の、第ＩＩ相試験において、吸
入されるコルチコステロイドでの処置を必要とする３９５名の喘息患者を、次の
５つの処置グループに無作為に分けた：モメタゾンフロエート（ＭＤＩ）１１２
ｍｃｇ／日、４００ｍｃｇ／日、または１００ｍｃｇ／日、ジプロピオン酸ベク
ロメタゾン（ＢＤＰ）３３６ｍｃｇ／日、またはプラセボ。すべての処置レジュ
メは４週間のＢＩＤ投与からなった。ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ吸入エアゾル（アルブ
テロール、ＵＳＰ）を救済薬剤として供給した。
【００４７】
効力の評価
肺活量測定により、そして医師および患者の喘息の徴候および症状に関する評
価により効力を評価した。１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）、努力肺活量（
ＦＶＣ）、および２５％〜７５％の努力呼気流量（ＦＥＦ２５％−７５％）を、
各来院時に測定者が測定した。最大呼気流速度（ＰＥＦＲ）は、患者が連日２回
（午前および午後）測定した。処置のエンドポイント（最後の評価可能な来院時
）におけるＦＥＶ１が効力の基本的な尺度であった。測定者（すべての来院時）
および患者（連日２回）は、０（なし）〜６（許容不可）のスケールで、ぜい鳴
、胸部圧迫、息切れ、および咳を評価した。さらに、測定者は各来院時に同じス
ケールで喘息の総合的な病態を評価し、そして患者は毎日の喘息発作の総回数、
喘息により夜に目を覚ました回数、および使用したＰｒｏｖｅｎｔｉｌ（プロト
コル許容の救済薬物処置）の吸入総回数の日記をつけた。各来院についての、実
際値およびベースラインからの変化を分析した。
【００４８】
すべての処置は良好に耐性であった；最も頻繁に報告された有害作用は、発声
障害、咽頭炎、咳、および頭痛であり、これらは一般的に軽度から中度の重篤度
であった。すべての４つの積極的処置は、ＦＥＶ１（ｐ＜０．０１）の改善に関
して、この変数の平均的な減少を経験したプラセボ処置グループと比較すると、
すべての来院時において統計上プラセボよりも優れていた。２つのより高用量の
モメタゾンフロエートは、１４日目、２１日目、および２８日目でジプロピオン
酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）より優れていた。２１日目および２８日目において
、２つのより高用量のモメタゾンフロエートは、低いモメタゾンフロエート用量
より有意に優れていた。連日の午前および午後におけるＰＥＦＲのデータはＦＥ
Ｖ１と同様であった。処置の最終週の間、すべてのモメタゾンフロエート用量は
、午前のＰＥＦＲの改善において３３６ｍｇ用量のＢＤＰより有意に優れていた
。総喘息スコア、総合的な病態の評価、および処置に対する治療応答により、プ
ラセボに対してすべてのモメタゾンフロエート用量が優れていること、および積
極的処置グループ間の関係を確認した。
【００４９】
モメタゾンフロエート（モメタゾンフロエート一水和物の水性懸濁液の形態で
鼻腔内投与される）を、季節性アレルギー性鼻炎の患者を処置するのに使用した
。本明細書中で使用される用語「季節性アレルギー性鼻炎」は、鼻腔粘膜の炎症
、鼻汁、くしゃみ、および充血を特徴とする、季節性花粉に反応性の過敏症を意
味する。
【００５０】
いくつかの第Ｉ相試験は、モメタゾンフロエート一水和物の水性鼻腔スプレー
懸濁液処方物を用いて完了した。無作抽出、第三者盲検、プラセボコントロール
を用いる、上昇単回用量の安全性および耐性研究において、水性鼻腔スプレー懸
濁液処方物を８名の健康な男性ボランティアに投与した。投薬を午後１１時に行
い、そして以後２４時間の間、血漿中コルチゾル濃度を測定した。プラセボと比
較して、１０００ｍｃｇ、２０００ｍｃｇ、および４０００ｍｃｇ用量における
モメタゾンフロエートは、血漿中コルチゾルプロファイル曲線下の２４時間領域
（ＡＵＣ  ０−２４）に有意な影響を与えなかった。
【００５１】
追跡多用量研究において、４８名の正常な男性ボランティアを、無作為抽出、
第三者盲検、プラセボおよび活性コントロールを用いるパラレルグループ研究に
登録した。それぞれの４つのグループの１２名のボランティアは、２８日間以下
の処置の１つを受けた：Ａ）モメタゾンフロエート一水和物の水性鼻腔内スプレ
ー懸濁液処方物、４００ｍｃｇ／日；Ｂ）モメタゾンフロエート一水和物の水性
鼻腔内スプレー懸濁液処方物、１６００ｍｃｇ／日；Ｃ）鼻腔内へのプラセボ；
Ｄ）経口用プレドニソン、１０ｍｇ／日。すべての処置を毎朝１回の投与として
行った。モメタゾンフロエート水性鼻腔スプレー処方物は良好に耐性であり、そ
してすべての患者は研究を完了した。プラセボと比較して、２つの用量のモメタ
ゾンフロエート水性鼻腔スプレー処方物は、いずれもコルチゾル分泌における何
らの変化とも関連しなかった。
【００５２】
さらに、鼻腔スプレー処方物として２００ｍｃｇの３Ｈ−モメタゾンフロエー
トを用いる単回用量の吸収、排泄および代謝研究を６名の正常な男性ボランティ
アで行った。全身的な吸収（尿排泄に基づく）を３Ｈ−モメタゾンフロエートの
静脈内投与された用量と比較した場合、８％であった。血漿中放射能のレベルが
定量限界より低かったため、代謝物プロファイリングによって親薬物の血漿中濃
度を決定できなかった。これらのデータは、モメタゾンフロエートの実質的に１
％未満のバイオアベイラビリティに一致する。本明細書中下記の表２および表３
を参照のこと。
【００５３】
用量変化の、安全性および効力研究において、モメタゾンフロエート水性鼻腔
スプレー処方物を、５０ｍｃｇ／日、１００ｍｃｇ／日、２００ｍｃｇ／日、８
００ｍｃｇ／日の用量で、またはプラセボを、季節性アレルギー性鼻炎の４８０
名の患者へ４週間投与した。すべての処置は良好に耐性であり；統計的分析の結
果は、すべての用量のモメタゾンフロエートはプラセボと比較して効果的である
ことを示した。これらの結果は、季節性アレルギー鼻炎の患者への鼻腔スプレー
としてのモメタゾンフロエートの水性懸濁液の投与は有効であり、全身的な副作
用の能力をほとんど有さず良好に耐性であることを示し、そしてこれらの結果は
、モメタゾンフロエートの低い経口バイオアベイラビリティと一致する。
【００５４】
本明細書中で使用される用語「アレルギー性鼻炎または季節性アレルギー性鼻
炎の処置における作用の迅速な開始」は、中程度の開始でモメタゾンフロエート
鼻腔スプレーで処置したアレルギー性鼻炎の患者は、プラセボ鼻腔スプレーで処
置したアレルギー性鼻炎患者の７２時間と比較して、総鼻腔症状スコアが約３日
（３５．９時間）でベースラインから中度のあるいは完全寛解へ臨床的かつ統計
的に有意に減少することを意味する。これらの結果は、無作為抽出、二重盲検、
多施設の、プラセボコントロールを用いる、パラレルグループ試験において得ら
れ、モメタゾンフロエート鼻腔スプレーの投与の開始と、季節性アレルギー性鼻
炎の症状がある患者の総鼻腔症状スコアにより測定される臨床的効力の開始との
間の期間を特徴付けた。研究は１４日間継続した。２０１名の患者からのデータ
を分析に使用した。
【００５５】
Ａ．  臨床的評価
１．  季節性アレルギー性鼻炎
ａ．  徴候および症状については、患者が個人的に日記カードにスコアを記録
し、そして測定者または被指名人により、スクリーニング（Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ
）およびベースライン（１日目）、処置後４日目、８日目および１５日目にスコ
アを記録した。
【００５６】
【表１】
2008031184.tif 000002
すべての症状（鼻腔および非鼻腔）を、以下のスケールに従って測定者または被
指名人により評価した：
０＝なし：徴候／症状が認められない
１＝軽度：徴候／症状は明らかに存在するが、極微に認める程度；容易に
耐え得る
２＝中度：徴候／症状が明らかに認められ、苦痛であるが耐え得る
３＝重度：徴候／症状が激しく耐え得ない；日常生活の活動および／また
は睡眠に障害を引き起こし得る。
【００５７】
２．  季節性アレルギー性鼻炎の総合的な病態
鼻炎の総合的な病態を、症状が現ると同時に測定者または被指名人および患者
により評価され、そして以下の基準に従って記録した：
０＝なし：徴候／症状が認められない
１＝軽度：徴候／症状は明らかに存在するが、極微に認める程度；容易に
耐え得る
２＝中度：徴候／症状が明らかに認められ、苦痛であるが耐え得る
３＝重度：徴候／症状が激しく耐え得ない；日常生活の活動および／また
は睡眠に障害を引き起こし得る。
【００５８】
無作為抽出により適格化するために、患者は以下のことを満たさなければなら
なかった：
１．  鼻腔充血が、スクリーニングおよびベースラインの両方において、
２（中度）以上である
２．  ４つの鼻腔症状の総スコアが、スクリーニングおよびベースライン
の両方において７以上である
３．  総合的な病態が、スクリーニングおよびベースラインの両方におい
て２（中度）以上である。
【００５９】
ベースライン後の来院において、評価は前回の来院から最新の観察の時間まで
、および最新の観察の時間を含む全体の時間を含んだ。
【００６０】
３．  薬物−各患者に、モメタゾンフロエートの水性懸濁液またはプラセボの
いずれかを含む計量鼻腔ポンプスプレーボトルを与えた。ボトルの投与説明書に
より、患者に薬物（モメタゾンフロエート５０ｍｃｇ／スプレー）またはプラセ
ボをそれぞれの外鼻孔へ１日１回２スプレーずつ、毎朝送達するように通知した
。
【００６１】
４．  臨床的効力
１．  パラメーター
ベースラインとなる来院の後、各患者に、鼻腔の寛解の開始時間について、お
よび、寛解せず、やや寛解、中度の寛解、かなりの寛解、または完全寛解の鼻腔
症状の寛解のレベルについての情報を彼／彼女の日記へ書き込むよう指示した。
【００６２】
ベースラインおよび各追跡のための来院時に、医師は以下のアレルギー性鼻炎
の徴候および症状を評価し、０＝なし、１＝軽度、２＝中度、３＝重度としてス
コアを記録した：
ａ．  鼻腔症状
鼻汁
充血／鼻づまり
くしゃみ
かゆみ
ｂ．鼻腔総スコア：４個体の鼻腔スコアの総計
ｃ．混成総スコア：８つの鼻腔および非鼻腔スコアの総計。
【００６３】
同じスコアシステムを用いて、医師および患者の両方により鼻炎の総合的な病
態もまた評価された。
【００６４】
ベースライン後の各追跡来院時に、医師および患者が、５＝寛解せず、４＝や
や寛解、３＝中度の寛解、２＝かなりの寛解、１＝完全寛解として治療応答を評
価した。
【００６５】
ベースラインとなる来院の後、毎朝そして毎晩、患者は日記を完成させ、上記
のようにアレルギー性鼻炎の８つの徴候および症状を評価した。
【００６６】
結果
主要な効力の結果は、モメタゾンフロエート鼻腔スプレーグループおよびプラ
セボグループについての寛解の開始時間（患者が少なくも鼻腔症状の中度の寛解
を経験した最初の時間と定義される）の生存分析（ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎａｌ
ｙｓｉｓ）に基づく。この分析において、処置後の最初の３日間にやや寛解また
は寛解せずと報告する患者を３日目に検診した。また、患者の定期的な日記（１
５日間の平均による）のデータからの結果を評価した。
【００６７】
２０１名の患者からのデータを生存分析に用いた。モメタゾンフロエート鼻腔
スプレーグループには１０１名の患者、およびプラセボグループには１００名の
患者がいた。個々の患者の開始（ｏｎｓｅｔ）の日記のデータから、３日目にお
いてモメタゾンフロエート鼻腔スプレーグループにはやや寛解または寛解せずを
記録した（すなわち検診を受けた）患者が合計２４名おり、これに比較してプラ
セボグループには同様にやや寛解または寛解せずを記録した（すなわち検診を受
けた）患者が５０名いたことが見出された。
【００６８】
生存分析の結果は、プラセボグループの７２時間に比較して、モメタゾンフロ
エート鼻腔スプレーグループは３５．９時間の寛解の中央の開始時間を有したこ
とを示唆した（このグループのさらなる検診による観察による）。２つのグルー
プの生存分布のプロットから、プラセボグループにおいて増加する期間を伴う（
合計時間において）やや寛解または寛解せずと報告した割合は、モメタゾンフロ
エート鼻腔スプレーグループと比較してより高かったことが認められた。対数−
ランク（ｌｏｇ−ｒａｎｋ）を使用すると、データは、２つの処置グループの間
の統計上の有意な差異を示した（ｐ値＜０．００１）。
【００６９】
朝および夜の平均した日記データの分析は、モメタゾンフロエート鼻腔スプレ
ーグループについてのベースラインからの鼻腔症状の総スコアの減少（１５日間
の平均について）は、プラセボグループでの減少よりも統計上有意に高いことを
示した。
【００７０】
モメタゾンフロエート乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の最初の第Ｉ相治験において
、８名の正常なボランティアに、１日１回、４００、８００、１６００、３２０
０ｍｃｇおよびプラセボの単回投与でモメタゾンフロエート−ＤＰＩを投与した
。パラレルグループのボランティアは、ブデソンディー（ｂｕｄｅｓｏｎｄｉｅ
）乾燥粉末（４００、８００、１６００、３２００ｍｃｇ、およびプラセボ）ま
たはプレドニソン（５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、またはプラセボ）
のいずれかを服用した。すべての投薬を午後１１時に行い、そして次の２４時間
にわたって血漿中コルチゾルレベルをモニターした。
【００７１】
薬物代謝／臨床的薬理学的研究
各グループに６名の正常な男性ボランティアを有する６つのグループに、トリ
チウム標識モメタゾンフロエート（「３Ｈ−ＭＦ」）を（種々の経路で）投与す
ることによって薬物代謝および臨床的薬理学的研究を実施した。血液および尿サ
ンプルを、全薬物（代謝物を含む）の測定のために回収した。
【００７２】
男性ボランティアにおけるこれらの研究の目的は、溶液としておよび一水和物
の水性懸濁液として経口嚥下による投与後、標準計量用量吸入器（ＭＤＩ）およ
び間欠装置を含有する計量用量吸入器（Ｇｅｎｔｌｅｈａｌｅｒ）からの懸濁液
として経口吸入による投与後、鼻腔スプレーユニットからのモメタゾンフロエー
ト一水和物の懸濁液として鼻腔吸入による投与後、および溶液として静脈内注入
による投与後の３Ｈ標識モメタゾンフロエート（「３Ｈ−ＭＦ」）の吸収、代謝
、および排泄を測定することであった。
【００７３】
集団
現行の保険統計表（ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｃｔｕａｒｉａｌ  ｔａｂｌｅ）に一
致する体重（＋１０％）を有する１９歳と４０歳との間（平均２９歳）の３６名
（処置グループあたりｎ＝６）の正常な健康な男性ボランティアを、これらの単
回用量研究に登録した。全ての被検体は、それらの医療歴、身体検査、臨床的試
験および臨床検査により健康であることが決定された。
【００７４】
研究デザイン
６つの処置グループのそれぞれにおける６名のボランティアは、表２に列挙さ
れる以下の３Ｈ−ＭＦ投与形態の１つを服用する。
【００７５】
【表２】
2008031184.tif 000003
血漿、尿、期限を経過したエアフィルター、レスピルガード（Ｒｅｓｐｉｒｇ
ａｒｄ）、および糞便のサンプルを回収し、そして放射能含量についてアッセイ
した。血漿中放射能についての定量限界値（ＬＯＱ）は、ＬＯＱが０．０２５ｎ
ｇ  ｅｑ／ｍｌであった鼻腔スプレー処置を除いて、０．１０３〜０．１３８ｎ
ｇ  ｅｑ／ｍｌ．の範囲であった。選択された血漿、尿、および糞便サンプルを
、代謝物プロファイルを対象に分析した。
【００７６】
結果
臨床的概要−モメタゾンフロエートは、安全であり、そして全ての投与形態の
投与後の全てのボランティアにより、良好に耐性であることが見い出された。
【００７７】
薬物動態学−総放射能の平均血漿中濃度（ｎ＝６）を、まとめて図１に示し、
そして総血漿中放射能に由来する平均薬物動態学パラメータ（ｎ＝６）は、表３
に示される。黒丸（●）でプロットした曲線は、経口懸濁液による放射標識薬物
投与後の血漿中濃度の時間変化を表し；白丸（○）でプロットした曲線は、鼻腔
スプレーによる薬物の投与後の血漿濃度の時間変化を表し；黒四角（■）でプロ
ットした曲線は、計量用量吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒ
）による投与後の血漿濃度の時間変化を表し；白四角（□）でプロットした曲線
は、Ｇｅｎｔｌｅｈａｌｅｒによる薬物投与後の血漿中濃度の時間変化を表し；
黒三角（▲）でプロットした曲線は、静脈内経路による薬物投与後の血漿中濃度
の時間変化を表し、そして白三角（△）でプロットした曲線は、経口溶液による
放射標識薬物投与後の血漿中濃度の時間変化を表す。以後、結果の表を参照のこ
と。
【００７８】
血漿中放射能を有する種々処方後の図１および／または尿の排泄データに説明
され、そして表３に示される血漿中放射能と静脈内への処置後の血漿中放射能と
の比較は、３Ｈ−ＭＦを溶液として経口投与した場合に、薬物由来の放射能が完
全に吸収されることを示した。対照的に、経口の懸濁液として、または鼻腔スプ
レーの懸濁液としての３Ｈ−ＭＦ投与後の薬物由来放射能の全身的な吸収は、用
量の約８％であった。ＭＤＩ（３０％）およびＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒＴＭ（６
７％）による３Ｈ−ＭＦ投与後の薬物由来放射能の全身的な吸収は、鼻腔スプレ
ーまたは経口懸濁液後の吸収よりも高かった。放射能の最高血漿中濃度は、ＭＤ
ＩおよびＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒの両方について１ｎｇ  ｅｑ／ｍｌよりも少な
かったが、比較用量で標準化したＡＵＣ放射能データおよび尿の排泄データは、
ＭＤＩおよびＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒからの薬物由来放射能の吸収が、それぞれ
約２３〜３０％および６７〜６９％であることを示唆した。薬物由来放射能デー
タは、全身バイオアベイラビリティが、ＭＤＩ投与と比較してＧｅｎｔｌｅｈａ
ｌｅｒＴＭを用いる投与の後の方がより大きいことを示唆した。これは、Ｇｅｎ
ｔｌｅｈａｌｅｒＴＭの間欠装置の使用によって増強した薬物の肺への沈着の結
果であり得る。ＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒＴＭ装置は、米国特許第４，９７２，８
３０号に記載のＭＤＩ作動装置である。
【００７９】
放射能は、用量形態および投与の経路に関わりなく、糞便中に優先的に排泄さ
れる。尿中の放射能の排泄はそれぞれ、静脈および経口溶液処方物について約２
５％であり、ＭＤＩについて７％であり、Ｇｅｎｔｌｅｈａｌｅｒについて１６
％、そして鼻腔スプレーおよび経口懸濁処方物の両方について２％以下であった
。従ってこれらのデータは、溶液処方物として経口投与された場合、薬物が良好
に吸収されるが、懸濁処方物として経口または鼻腔内に投与後は、僅かしか吸収
されないことを示す。
【００８０】
【表３】
2008031184.tif 000004
選択された血漿、尿、および糞便抽出物を、代謝産物プロファイルを決定する
ための放射線フローモニタリングを伴う高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ
）により分析した。これらの分析の結果は、経口用溶液の投与後、血漿中放射能
のほとんどは、入手可能なスタンダードよりもより極性の代謝産物と関連してい
ることを示した。３時間の血漿中放射能の約１．５％は、広範な初回通過代謝、
および肝臓による迅速な不活性化を示す親薬物に関連していた。対照的に、静脈
内投与後、３時間の血漿中放射能の約３９％は、親薬物に関連していた。３時間
の血漿中放射能の約１２％および３３％は、それぞれＭＤＩおよびＧｅｎｔｌｅ
ｈａｌｅｒ投与後の親薬物に関連していた。一般に、鼻腔および経口経路による
懸濁液投与後の放射能の血漿中濃度は、低過ぎて代謝産物の性質付けは成し得な
かった。
【００８１】
静脈内および経口用溶液の両方の投与後の尿および糞便抽出物の両方のＨＰＬ
Ｃ／放射線フロー分析は、放射能の全てが、親薬物よりも極性の高い代謝産物に
結合していることを示した。Ｇｅｎｔｅｌｈａｌｅｒにより３Ｈ−ＭＦを服用し
た被検体から得られた尿検体の分析もまた、放射能の全てが、親薬物よりも極性
の高い代謝産物と結合していることを示した。しかし、鼻腔スプレー、経口懸濁
液、および吸入（ＭＤＩおよびＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒ）処方物の投与後の糞便
抽出物の分析は、おそらく嚥下された未吸収の薬物に起因するモメタゾンフロエ
ートが主に存在することを示した。血漿および尿の加水分解を、βグルクロニダ
ーゼおよびアリルスルファターゼの両方を含有する酵素調製物で実施した。これ
らの実験は、抱合された代謝産物の加水分解放出に一致するＨＰＬＣ代謝産物プ
ロファイルのそれ程大きくない変化を生じた。
【００８２】
身体中のトリチウム化水として用量のパーセントは、尿蒸留実験から、静脈投
与後約３．７％、そして経口溶液投与後２．９％であると推測された。
【００８３】
これらの知見は、男性のボランティアへの３Ｈ−ＭＦの投与後、４％未満のト
リチウム標識が、体の水分と交換されたことを示唆する。
【００８４】
これらの薬物代謝／臨床薬学的研究の結果は以下のことを示す：
１．３Ｈ−ＭＦを溶液として男性ボランティアに経口投与した場合、薬物由来
の放射能は、完全に吸収された。しかし、未変化のモメタゾンフロエートの絶対
的バイオアベイラビリティは、広範な初回通過代謝のため極めて低い（約１％未
満）。
【００８５】
２．薬物由来の放射能は、計量用量吸入器（２３〜３０％）およびＧｅｎｔｌ
ｅｈａｌｅｒＴＭ（６７〜６９％）による３Ｈ−ＭＦの経口吸入後、適度に吸収
された。
【００８６】
３．３Ｈ−ＭＦの鼻腔スプレーおよび経口懸濁処方物の投与後、薬物由来の放
射能の吸収は約８％であった。
【００８７】
４．未変化のモメタゾンフロエートの血漿中濃度は、ＭＤＩまたはＧｅｎｔｌ
ｅｈａｌｅｒから懸濁液としての経口吸入、または鼻腔スプレーユニットからモ
メタゾンフロエート一水和物の水性懸濁液の鼻腔吸入、またはこの一水和物の水
性懸濁液の経口嚥下による投与後には、決定され得なかった。何故なら、総放射
能の血漿中濃度が代謝産物の性質付けには低すぎたためであった。
【００８８】
５．モメタゾンフロエートは、全ての経路の投与後、広範に代謝された。
【００８９】
表３に示されるように、３Ｈ−ＭＦ由来の放射能は、全身的な吸収が、経口嚥
下懸濁液または鼻腔内吸入懸濁液から（８％）よりも、経口嚥下溶液から（約１
００％）の方が高かったことを示唆する。モメタゾンフロエートは、静脈注入に
よる薬物の投与、または溶液投与形態としての経口投与の後、代謝産物の性質付
けにより血漿中に検出可能であったが、経口または鼻腔懸濁液の投与後には、検
出され得なかった。同様に、溶液処方物で投与した後の尿への放射能の排泄は、
鼻腔スプレーまたは経口懸濁液で投与した後（２％）よりも大きかった（２５％
）。尿および糞便中の総回収率または放射能は、それぞれ８７％および７５％で
あり、放射能のほとんどは、糞便中に排泄されていた。静脈内投与後、排泄され
た総放射能は７８％であり、２４％が尿中に排泄されており、そして５４％が糞
便中に排泄されていた。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】図１は、男性ボランティアへの種々の処方物および投与経路によるトリチウム標識モメタゾンフロエート投与後の総放射能（ｎｇ−ｅｑ／ｍＬで測定）の血漿中濃度の時間変化（時間単位で測定）を示すグラフである。
【図１】
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