(57)【要約】      （修正有）【課題】高強度パルス光を利用して血管壁を拡張させる装置を提供する。【解決手段】血管内で水蒸気泡を発生しうる高強度パルス光照射手段であって、高強度パルス光発生手段、高強度パルス光伝送手段及び高強度パルス光を血管内に照射する手段を有する高強度パルス光照射手段を含み、高強度パルス光照射により血管内で水蒸気泡を発生させ、該水蒸気泡の作用により血管壁を伸展させ血管を拡張させる高強度パルス光照射による血管拡張装置。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管内で水蒸気泡を発生しうる高強度パルス光照射手段であって、高強度パルス光発生手段、高強度パルス光伝送手段及び高強度パルス光を血管内に照射する手段を有する高強度パルス光照射手段を含み、高強度パルス光照射により血管内で水蒸気泡を発生させ、該水蒸気泡の作用により血管壁を伸展させ血管を拡張させる高強度パルス光照射による血管拡張装置。
【請求項２】
水蒸気泡の作用により血管壁に圧力及び熱が加えられ、血管壁のコラーゲン繊維の配向が揃う、請求項１記載の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
【請求項３】
血管壁に加えられる圧力が0.1〜5.0atmであり、温度が60℃以上である、請求項１又は２に記載の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
【請求項４】
高強度パルス光伝送手段が光伝送ファイバーである請求項１又は２に記載の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
【請求項５】
バルーンを有しないカテーテルを含む装置であり、カテーテル内に高強度パルス光を伝送する光伝送ファイバーが備えられた請求項１〜４のいずれか１項に記載の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
【請求項６】
高強度パルス光照射手段の照射部の位置がカテーテル遠位端より内部に位置している請求項５記載の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
【請求項７】
高強度パルス光照射手段の照射部の位置がカテーテル遠位端より0.5〜５mm内部に位置している請求項６記載の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
【請求項８】
光伝送ファイバーの遠位端部付近にＸ線不透視マーカーを有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
【請求項９】
カテーテルの遠位端部付近にＸ線不透視マーカーを有する請求項１〜８のいずれか１項に記載の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
【請求項１０】
血管の狭窄部位に適用し血管の狭窄部位を拡張するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
【請求項１１】
少なくとも10分間血管の拡張を維持し得る請求項１〜１０のいずれか１項に記載の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
【請求項１２】
永続的に血管の拡張を維持し得る請求項１１記載の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
【請求項１３】
高強度パルス光の波長が１〜３μmの範囲にある、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
【請求項１４】
高強度パルス光が、パルスレーザである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
【請求項１５】
高強度パルス光照射のパルス幅が50μs〜１msである請求項１〜１４のいずれか１項に記載の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
【請求項１６】
少なくとも25回、100回以下の高強度パルス光照射を繰り返し、血管を拡張させる請求項１〜１５のいずれか１項に記載の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
【請求項１７】
少なくとも50回、100回以下の高強度パルス光照射を繰り返し、血管を拡張させる請求項１６記載の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
【請求項１８】
血管内で水蒸気泡を発生しうる高強度パルス光照射手段、高強度パルス光発生手段及び高強度パルス光伝送手段を含み、高強度パルス光照射により血管内で水蒸気泡を発生させ、該水蒸気泡の作用により血管壁を伸展させ血管を拡張させる高強度パルス光照射による血管拡張装置の制御方法であって、血管内で発生する水蒸気泡の大きさ及び形状並びに血管壁に加えられる熱を変化させるために、血管拡張装置の制御手段が高強度パルス光照射手段を制御して高強度パルス光の強度及び照射回数を変化させる工程を行なう、制御方法。
【請求項１９】
血管内で水蒸気泡を発生しうる高強度パルス光照射手段、高強度パルス光発生手段及び高強度パルス光伝送手段を含み、高強度パルス光照射により血管内で水蒸気泡を発生させ、該水蒸気泡の作用により血管壁を伸展させ血管を拡張させる高強度パルス光照射による血管拡張装置の制御方法であって、高強度パルス光照射手段の照射部の位置とカテーテル遠位端の距離を調節して、発生する水蒸気泡の形状および圧力を制御する、制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高強度パルス光照射により血管内で水蒸気泡を発生させ、該水蒸気泡の作用により血管壁を伸展させ血管を拡張させる装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
心筋梗塞や狭心症の治療のためにバルーン付きのカテーテルである拡張バルーンカテーテルを血管の狭窄部分等の病変部に挿入し、血管の病変部を押し広げ拡張させる血管形成術が広く普及している（非特許文献１を参照）。
【０００３】
また、バルーンを加熱することにより血管部の病変部に熱を加え血管形成術を施行するフォトサーモダイナミックバルーンも報告されていた（特許文献１を参照）。
【０００４】
バルーンカテーテルは、バルーンにより血管壁を押し広げている間のみ血管を拡張することができるに過ぎず、病変部を長期間にわたって拡張させるためには、バルーンを用いて拡張させた病変部をステントを用いて押し広げておく必要があった。
【０００５】
また、バルーンカテーテルは、外径が大きく適用できる血管は冠状動脈等ある程度の太さのある血管に限定されていた。また、バルーンを拡張させた場合、血管の狭窄部から圧力を受け、バルーンの位置が病変部からずれてしまう等、円滑な治療が困難な場合があった。
【０００６】
一方、血管形成術の一方法として、レーザ光等の高強度パルス光を用いる方法も開発されている。例えば、血管中でレーザ光を照射して、音圧波を誘起させ、音圧波のエネルギーにより血管形成を行なう方法があった（特許文献２を参照）。一方、血管中のレーザ光照射による泡形成により血管がダメージを受けるという報告もあった（非特許文献２を参照）。
【０００７】
【特許文献１】特開平09-084879号公報
【特許文献２】特開2004-357792号公報
【非特許文献１】モートンJ.カーン編著、「心臓カテーテルハンドブック」、第２版、株式会社  メディカル・サイエンス・インターナショナル、2004年４月21日p.407-451
【非特許文献２】アシュレイ・ジェイ・ウェルヒ（ASHLEY J.WELCH）他編、「オプティカル・サーマル  レスポンス  オブ  レーザ  イラディエイテッド  ティッシュー（OPTICAL-THERMAL RESPONSE OF LASER IRRADIATED TISSUE）」、（米国）、プレナム・プレス（PRENUM PRESS）、1995年、p.732-740
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、高強度パルス光を利用して血管壁を拡張させる装置の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、液体中でレーザを照射した場合に、水蒸気泡が発生する現象に着目し、血管内で水蒸気泡を発生させることにより、水蒸気泡により血管が拡張し得ることを見出した。本発明者等は、レーザにより水蒸気泡を発生させ血管を拡張させる方法についてさらに鋭意検討を行い、レーザの照射条件により水蒸気泡が血管壁に加える圧力が変動し、なおかつレーザにより血管壁が加熱され、血管壁に含まれるコラーゲンの配向が変化することにより、血管壁の拡張状態を維持することができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
[１]  血管内で水蒸気泡を発生しうる高強度パルス光照射手段であって、高強度パルス光発生手段、高強度パルス光伝送手段及び高強度パルス光を血管内に照射する手段を有する高強度パルス光照射手段を含み、高強度パルス光照射により血管内で水蒸気泡を発生させ、該水蒸気泡の作用により血管壁を伸展させ血管を拡張させる高強度パルス光照射による血管拡張装置。
[２]  水蒸気泡の作用により血管壁に圧力及び熱が加えられ、血管壁のコラーゲン繊維の配向が揃う、[１]の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
[３]  血管壁に加えられる圧力が0.1〜5.0atmであり、温度が60℃以上である、[１]又は[２]の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
[４]  高強度パルス光伝送手段が光伝送ファイバーである[１]又は[２]の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
[５]  バルーンを有しないカテーテルを含む装置であり、カテーテル内に高強度パルス光を伝送する光伝送ファイバーが備えられた[１]〜[４]のいずれかの高強度パルス光照射による血管拡張装置。
[６]  高強度パルス光照射手段の照射部の位置がカテーテル遠位端より内部に位置している[５]の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
[７]  高強度パルス光照射手段の照射部の位置がカテーテル遠位端より0.5〜５mm内部に位置している[６]の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
[８]  光伝送ファイバーの遠位端部付近にＸ線不透視マーカーを有する[１]〜[７]のいずれかの高強度パルス光照射による血管拡張装置。
[９]  カテーテルの遠位端部付近にＸ線不透視マーカーを有する[１]〜[８]のいずれかの高強度パルス光照射による血管拡張装置。
[１０]  血管の狭窄部位に適用し血管の狭窄部位を拡張するための[１]〜[９]のいずれかの高強度パルス光照射による血管拡張装置。
[１１]  少なくとも10分間血管の拡張を維持し得る[１]〜[１０]のいずれかの高強度パルス光照射による血管拡張装置。
[１２]  永続的に血管の拡張を維持し得る[１１]の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
[１３]  高強度パルス光の波長が１〜３μmの範囲にある、[１]〜[１２]のいずれかの高強度パルス光照射による血管拡張装置。
[１４]  高強度パルス光が、パルスレーザである[１]〜[１３]のいずれかの高強度パルス光照射による血管拡張装置。
[１５]  高強度パルス光照射のパルス幅が50μs〜１msである[１]〜[１４]のいずれかの高強度パルス光照射による血管拡張装置。
[１６]  少なくとも25回、100回以下の高強度パルス光照射を繰り返し、血管を拡張させる[１]〜[１５]のいずれかの高強度パルス光照射による血管拡張装置。
[１７]  少なくとも50回、100回以下の高強度パルス光照射を繰り返し、血管を拡張させる[１６]の高強度パルス光照射による血管拡張装置。
[１８]  血管内で水蒸気泡を発生しうる高強度パルス光照射手段、高強度パルス光発生手段及び高強度パルス光伝送手段を含み、高強度パルス光照射により血管内で水蒸気泡を発生させ、該水蒸気泡の作用により血管壁を伸展させ血管を拡張させる高強度パルス光照射による血管拡張装置の制御方法であって、血管内で発生する水蒸気泡の大きさ及び形状並びに血管壁に加えられる熱を変化させるために、血管拡張装置の制御手段が高強度パルス光照射手段を制御して高強度パルス光の強度及び照射回数を変化させる工程を行なう、制御方法。
[１９]  血管内で水蒸気泡を発生しうる高強度パルス光照射手段、高強度パルス光発生手段及び高強度パルス光伝送手段を含み、高強度パルス光照射により血管内で水蒸気泡を発生させ、該水蒸気泡の作用により血管壁を伸展させ血管を拡張させる高強度パルス光照射による血管拡張装置の制御方法であって、高強度パルス光照射手段の照射部の位置とカテーテル遠位端の距離を調節して、発生する水蒸気泡の形状および圧力を制御する、制御方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の装置を用いれば、血管内で発生する水蒸気泡の圧力により血管の病変部を正確に且つ安全に拡張することができ、血管形成術を施行することができる。本発明の装置を用いる際、照射する高強度パルス光の強度や照射回数を制御することにより、血管壁のコラーゲンの変性の程度を制御することができ、変性の程度により血管が拡張状態を保持する時間をコントロールすることができる。さらに、本発明の装置において血管内に挿入するのは細い光伝送ファイバーのみで足りるので、従来のバルーンカテーテルを用いた方法では不可能であった、細い血管に対しても血管形成術を施術することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１３】
本発明は高強度パルス光を利用した血管形成術のための血管拡張装置である。血管形成術は、例えば、狭心症患者や心筋梗塞患者における血管狭窄部位において施術される。
【００１４】
本発明の装置は、少なくとも、血管内に高強度パルス光を照射する高強度パルス光照射手段を含み、さらに高強度パルス光照射部を血管中の拡張させるべき血管形成術施術部位まで誘導するためのカテーテルを含んでいてもよい。図１に本発明の装置の該略図を示す。
【００１５】
前記高強度パルス光照射手段は、高強度パルス光発生手段（高強度パルス光源）、高強度パルス光を血管中に伝送する手段、高強度パルス光を血管内に照射する手段（照射部位）等を含み、高強度パルス光を伝送する部分は光伝送用ファイバーである。
【００１６】
高強度パルス光を血管内に照射する手段は、光伝送用ファイバーの遠位端に高強度パルス光照射部として設けられる。高強度パルス光照射部には、プリズム等のパルス光照射角度を変化させるための部材を配設してもよいが、通常は特別な部材は必要なく光ファイバーの遠位端が高強度パルス光照射部として作用し得る。
【００１７】
本発明の装置が任意に含む血管カテーテルは本発明の装置の一部を血管内に挿入するための筒であり、装置の一部を目的の部位に移動させるときのガイドとして用いられる。カテーテルは、通常用いられているものを使用することができ、その径等は限定されず、治療しようとする血管の太さに応じて適宜設計することができる。本発明の装置は、カテーテル内に高強度パルス光伝送用の光ファイバーが１本あれば足りるのでカテーテルの径も細くでき、例えば、カテーテルシース部分の直径は、２mm以下である。
【００１８】
また、本発明の装置において、カテーテルの存在は任意であり、光伝送用ファイバーのみを血管に挿入してもよい。この場合のファイバーをベアファイバーという。
【００１９】
従って、従来のバルーンカテーテルでは挿入が不可能であった細い血管にも挿入することができ、細い血管において血管形成術を施行することができる。従来の方法で血管形成術の対象としていたのは、外頸動脈、冠動脈、腎動脈、胸骨動脈、浅大腿動脈、膝下動脈等の太い動脈であったが、本発明の装置を用いれば、これらの動脈のみならず、内径2.5mm程度以下のより細い血管も治療することができる。
【００２０】
さらに、本発明の装置は、高強度パルス光照射部の位置をモニタするためのマーカーを備えていてもよい。該マーカーとしては、Ｘ線不透視マーカーを用いればよい。外部からＸ線透視下で観察することにより、高強度パルス光照射部の存在位置がわかり、該照射部を治療部位に位置させることが可能になる。Ｘ線不透視マーカーとしては、Ｘ線に不透過性の金属を用いることができ、生体への親和性という観点から白金、金、イリジウム等やこれらの合金が好ましい。Ｘ線不透視マーカーは、本発明の装置がカテーテルを含む場合は、例えばカテーテルの遠位端部に１個以上設ければよい。また、本発明の装置がカテーテルを含まない場合は、例えば光伝送ファイバーの遠位端部に１個以上設ければよい。
【００２１】
高強度パルス光には、レーザ及びオプティカルパラメトリックオッシレーター(OPO; Optical Parametric Oscillator)により発生するパルス光が含まれる。
【００２２】
レーザ発生手段は、通常のレーザ発生装置を用いることができ、レーザ種は水の吸収係数が10〜1000cm-1、好ましくは10〜100cm-1である波長帯のレーザならば限定されず、希土類イオンを用いた固体レーザ又はXeClエキシマーレーザ等を用いることができる。また、レーザの発振波長は、0.3〜３μm、好ましくは1.5〜３μm、さらに好ましくは1.5〜2.5μm、さらに好ましくは水の吸収波長極大（1.9μm）近傍の波長である。レーザは、レーザを発生させる元素のイオンと該イオンを保持する母材の種類で表されるが、元素として希土類に属するHo（ホロニウム）、Tm（ツリウム）、Er（エルビウム）、Nd（ネオジム）等が挙げられ、このうちHo及びTmが好ましい。母材としてはYAG、YSGG、YVO等が挙げられる。例えば、Ho:YAGレーザ、Tm:YAGレーザ、Ho:YSGGレーザ、Tm:YSGGレーザ、Ho:YVOレーザ、Tm:YVOレーザ及びXeClエキシマーレーザ（発振波長308nm）等を用いることができる。この中でもレーザの発振波長が水の吸収波長極大（1.9μm）近傍に存在するHo:YAGレーザ（発振波長2.1μm）、Tm:YAGレーザ（発振波長2.01μm）等が好ましい。
【００２３】
レーザ発生装置として、例えば、LASER1-2-3 SCHWARTZ（ELECTRO-OPTICS社製）等が挙げられる。
【００２４】
オプティカルパラメトリックオッシレーター（OPO; Optical Parametric Oscillator）は、連続的にパルス光の波長を変化させることができ、水の吸収係数が10〜1000cm-1である波長帯のパルス光を選択すればよい。例えば0.3〜３μm、好ましくは1.5〜３μm、さらに好ましくは1.5〜2.5μm、さらに好ましくは水の吸収波長極大（1.9μm）近傍の波長を選択すればよい。
【００２５】
高強度パルス光の照射強度は限定されず、対象とする血管の太さや病変部の重篤度に応じて適宜決定すればよいが、好ましくは１〜２J/pulse、さらに好ましくは1.2〜1.6J/pulseである。高強度パルス光のパルス幅も限定されないが、10ns〜１ms、好ましくは300μs〜400μsである。なお、パルス幅は半値全幅で示される。
【００２６】
高強度パルス光の繰り返し照射回数が多くなるほど、コラーゲンの変性程度が大きくなり、血管壁が拡張状態を保持する時間が長くなる。繰り返し照射回数は、10回〜1000回であり、好ましくは25回以上100回以下、さらに好ましくは50回以上100回以下である。血管壁が拡張を維持している時間は少なくとも10分間であり、好ましくは少なくとも１時間、さらに好ましくは永続的である。例えば、高強度で10回以上照射すれば、少なくとも10分間程度の拡張状態を維持し得る。
【００２７】
高強度パルス光を血管内へ伝送する手段には、カテーテルの遠位端部付近に位置する、高強度パルス光を照射する手段（高強度パルス光照射部）及び高強度パルス光を高強度パルス光発生装置から該高強度パルス光照射手段に伝送する高強度パルス光伝送用ファイバーが含まれる。本明細書において「遠位端部付近」とは、高強度パルス光発生装置と連結された端部（近位端部）の反対側の端部に近い部分を意味し、遠位端部及び遠位端部から数十cm程度の部分を指す。
【００２８】
石英ファイバーは、その一端で高強度パルス光発生装置と連結し、もう一端で高強度パルス光照射手段（高強度パルス光照射部）と連結している。本発明で用いられる石英ファイバーは、直径0.05〜0.3mm程度のきわめて細いものから、可視的な太さのものまで、そのままで血管中に挿入されるか、あるいはカテーテルの中に収めて血管中に挿入され、高強度パルス光エネルギーを伝送できる限り、広く種々の径のものを用いることができる。
【００２９】
高強度パルス光照射手段は、血管内に高強度パルス光を照射するための手段であり、体外の高強度パルス光発生装置（高強度パルス光源）で発生し、高強度パルス光伝送用ファイバー内を血管に沿って伝送されてきた高強度パルス光が血管内に照射され血液中に水蒸気泡が形成されるように照射する。この際、高強度パルス光照射の方向は限定されない。また、上述のように高強度パルス光伝送用ファイバーは複数本分散して存在してもよい。ファイバーの直径は、好ましくは100μm〜1000μmの間である。
【００３０】
拡張させる血管壁の範囲（長さ）は、高強度パルス光を照射して発生する水蒸気泡の形状を制御することにより、変動させることができる。水蒸気泡の形状は、血管の進む方向の大きさを縦、血管の進む方向に垂直な方向を横とした場合に、横方向により広がった形状の水蒸気泡の方がより、横方向に大きな圧力を発生することができ、確実に血管壁を拡張させることができる。従って、本発明の装置により発生させる水蒸気泡は、横方向に広がったマッシュルーム形状又は西洋なし形状が好ましい。発生させる水蒸気泡は、高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、縦方向の長さに対して1/2以上の大きさの水蒸気泡が好ましく、さらに縦方向の長さと同じか又は大きい水蒸気泡が好ましい。さらに、血管壁を過大に拡張させて血管壁に損傷を与えることのない程度の大きさの水蒸気泡が好ましく、このためには高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、血管の内径の２倍以下の大きさである水蒸気泡が好ましく、さらに血管の内径よりも小さい水蒸気泡が好ましい。
【００３１】
具体的には、発生させる水蒸気泡は、上記定義による横方向の長さが縦方向の長さの50％〜500％、好ましくは75％〜500％、さらに好ましくは100％〜500％であることが望ましい。さらに、横方向の長さは治療しようとする血管の太さにより異なるが、好ましくは血管の内径の10％〜200％、好ましくは10％〜150％、さらに好ましくは10％〜100％である。例えば、冠状大動脈の場合、血管の内径は、約３mmであるので、水蒸気泡の横方向の長さを、約0.3〜６mm、好ましくは0.3〜4.5mm、さらに好ましくは0.1〜３mmにすればよい。
【００３２】
上記のように適切な拡張圧を発生させ得る水蒸気泡を発生させるには、高強度パルス光伝送手段の遠位端にある高強度パルス光照射手段の位置とカテーテル遠位端の位置関係を調節すればよい。高強度パルス光照射手段の照射部の位置がカテーテル遠位端よりも外に出ている場合、水蒸気泡の大きさ、形状等については、ベアファイバーを用いた場合と同じである。高強度パルス光照射手段の位置がカテーテル遠位端より数mm内部に位置している状態で高強度パルス光を照射することをカテーテル内照射法と呼ぶ。一方、ベアファイバーの状態で照射することをベア照射法と呼ぶ。高強度パルス光照射手段がカテーテル中に引っ込んでいた場合、高強度パルス光照射手段の直ぐ前方のカテーテル内部で水蒸気泡が発生し、エクスパンドしながらカテーテル内部を外部に向かって進みかつカテーテルから外に出る。この際、カテーテル遠位端の内部の形状等を変えることによっても、カテーテル外部であって血管内で発生する水蒸気泡の形状を調節することができる。水蒸気泡の形状を調節することにより、横方向に発生する圧力を調節することができる。
【００３３】
例えば、光ファイバー先端の高強度パルス光照射部をカテーテル遠位端部より数mm内部に位置させることにより、より適切な形状の水蒸気泡を発生させることができ、その結果、より高い拡張圧を血管壁に作用させることができる。光ファイバー先端の高強度パルス光照射部は、カテーテル先端部に対して、0.5〜５mm、好ましくは１〜３mm、さらに好ましくは、１〜２mmカテーテル内部に位置していることが望ましい。また、カテーテル遠位端内部の形状によっても、水蒸気泡の形状を調節することができ、結果的に血管壁に作用する拡張圧を調節することができる。高強度パルス光照射部がカテーテル内部に存在する場合、水蒸気泡はカテーテル内部で発生し、エクスパンドしながらカテーテル内部から外部に出て行くが、この際、カテーテル内部において水蒸気泡が外部に向かうときに水蒸気泡のカテーテル進行方向へエクスパンドする速度を抑えることにより、水蒸気泡がカテーテル進行方向へエクスパンドするのを抑制し、気泡の前面の辺縁が後方に回り込み、その結果傘状の横方向へよりエクスパンドした水蒸気泡を発生させることができる。このためには、例えばカテーテル遠位端内部に水蒸気泡の縦方向へのエクスパンドを抑制し得る凸部を設けたり、溝を設けたり、また連続する凹凸部を設ければよい。また、カテーテル遠位端部において、先端部ほど内径が広がるように構造を変化させてもよい。
【００３４】
また、カテーテル照射法の場合、高強度パルス光照射部が血管壁に接触した状態での照射を防ぐことができるので、より安全に血管拡張を行うことができる。
【００３５】
また、同じ強度の高強度パルス光を照射しても、光伝送ファイバーの高強度パルス光照射部とカテーテル先端部の位置を変えることにより、発生する拡張圧の大きさも異なってくる。例えば、光伝送用ファイバーの高強度パルス光照射部とカテーテル先端部の位置が離れるほど、すなわち高強度パルス光照射部がカテーテル内部に引っ込んでいるほど、同じエネルギーの高強度パルス光を照射しても、発生する拡張圧は高くなる。カテーテルや光伝送ファイバーの太さ等により、適宜光照射部の位置を調整し、適切な拡張圧を発生させることができる。
【００３６】
また、カテーテル先端部と高強度パルス光照射部の位置関係だけではなく、該位置関係と照射する高強度パルス光の強度の組み合わせによっても、拡張圧は変化する。
【００３７】
従って、本発明は照射する高強度パルス光の強度を変えるとともに、高強度パルス光の照射部とカテーテル先端部の位置を変え、又はカテーテル遠位端部の内部の構造を変えることにより、発生する水蒸気泡の大きさ及び／又は形状を調節し、血管壁を拡張させる拡張圧の発生を調節し得る装置である。
【００３８】
血液に直接高強度パルス光が照射されると、その部分の赤血球破壊などが生じることからその部分の血液を生理食塩水等で置換しておくのが望ましい。このような液体として、生理食塩水の他、透析液などの輸液等が用いられる。この場合、本発明の治療用装置のカテーテル内に送液手段を組込み、該送液手段を用いて生理食塩水等を血管内の高強度パルス光が照射される部分、すなわち高強度パルス光照射部分の照射部近傍に注入すればよい。送液手段は、カテーテル内に設けられた送液流路、送液流路の遠位端に設けられた注入口、流路とつながった液リザーバー、送液用ポンプ等から構成される。送液流路は、例えばカテーテル内にルーメンを設け該ルーメンを送液流路としてもよいし、またカテーテル内に別途流路用チューブを設けてもよい。この場合、血管内に高強度パルス光が照射され水蒸気泡が発生し始める局所的な血液部分を生理食塩水等で置換するため、高強度パルス光照射手段の高強度パルス光を血管内に照射する部分と送液手段の注入口は互いに近接した位置に存在する必要がある。例えば、カテーテル内にルーメンを設けその中に高強度パルス光伝送用ファイバーを通すと共に、ルーメン内を通って生理食塩水等が送液されるようにすればよい。送液する生理食塩水等の量は限定されないが、フラッシュ液を注入して血管内腔を観察する内視鏡を使用するときの送液量の1/10〜1/1000程度の量で足りる。例えば、内視鏡で血管内腔を観察するときにフラッシュ液を注入する方法では、１〜２mL／秒のフラッシュ液を注入する必要があるが、本発明で注入する量は１mL／分程度で足りる。この程度の送液ならば、血液の流れを阻害することもなく末梢への酸素供給は確保できる。
【００３９】
高強度パルス光を血管内に照射することにより、高強度パルス光の照射部の前面においてエネルギー密度が高くなり、その領域で水蒸気泡が発生し、該気泡が血管内で膨張し、水蒸気泡周囲に存在する血液又は生理食塩水等を押しのける。水蒸気泡の圧力並びに血液又は生理食塩水等の圧力により血管壁が押し拡げられる。本発明の装置により血管壁に加えられる圧力（拡張圧）は、0.1〜5.0atmである。また、同時に高強度パルス光により熱が発生し、血管壁が押し広げられると同時に加熱される。この結果、熱により血管壁中のコラーゲン繊維が変性し、コラーゲン繊維の配向が変化し、血管壁の拡張が長く続く。また、コラーゲンの変性程度が強いと、血管壁の拡張が永続的に続く。但し、コラーゲンの変性が強いとコラーゲンが壊れやすくなり、血管壁の強度が低下する可能性があるので、過度の加熱変性は避けるのが望ましい。さらに、血管拡張にはエラスチンも関与し、気泡の発生による熱と気泡成長の圧力により、コラーゲン繊維が軟化した状態でエラスチン繊維が伸展し、次いでさらなるコラーゲン繊維の熱変性でエラスチン繊維が伸びたまま固定される。コラーゲンおよびエラスチンの変性はヤング率を測定することができる。従って、モデル実験系においてレーザ照射しコラーゲンおよびエラスチンのヤング率を測定し、適切な照射条件を決定することができる。高強度パルス光による血管壁の加熱温度は、60℃以上、好ましくは80℃以上である。照射する高強度パルス光の強度、照射回数等により、コラーゲンの変性の度合いを調節することができる。コラーゲンの変性の度合いが低い場合は、時間と共に拡張した血管壁が元に戻る。この場合は、血管壁を拡張させ血管壁が拡張状態を維持している間に、拡張部分にステントを挿入・留置し、拡張したままの状態の保ってもよい。ステントは、本発明の装置がカテーテルを含む場合は該カテーテルにあらかじめ載せておき、高強度パルス光を照射し、血管壁を拡張させた後に、血管内に留置するようにすればよい。また、本発明の装置がカテーテルを含まず光伝送用ファイバーからなる場合、別のカテーテルを用いて血管内に留置してもよい。なお、ステントとしては、セルフエクスパンダブルタイプ（自己拡張型）を用いるのが好ましい。
【００４０】
図２にレーザ光照射により発生する水蒸気の発生から消滅までの過程を表す図を示す。
【００４１】
本発明の血管拡張装置は、例えば狭心症や心筋梗塞患者の血管の狭窄部に適用すればよく、狭窄率が50％以上、好ましくは90％以上の患者に適用すればよい。
【００４２】
本発明の装置により拡張される血管の拡張の程度は、対象となる血管の種類や、照射する高強度パルス光の強度や照射回数により変動するが、好ましくは血管壁の内径が1.1倍以上、さらに好ましくは1.3倍以上、特に好ましくは1.5倍以上拡張させることができる。
【００４３】
なお、高強度パルス光照射は、血流の拍動、すなわち拍動血流に遅延同期するのが望ましい。血流は拍動流であり、血流が流れている、すなわち血流の運動エネルギー（動圧）が大きいときは、水蒸気泡の発生は血圧（静圧）に加えて動圧にも影響をうける。一方、血流が完全に止まってしまうと、血液は非ニュートン性流体であるので、粘性が大きくなりやはり水蒸気泡が発生しにくくなる。従って、拍動血流速が低下してきた時点で（血流が止まる前）に、最適なタイミングがある。これは、心電図からの心拍情報に観察血管に固有の遅延時間を設定することでタイミングを検出できる。この場合、心電図計とレーザ発生装置を電子的に接続し、拍動血流が低下した時点に高強度パルス光が照射されるように、心電図信号を遅延ジェネレータを通して、高強度パルス光発生装置に伝達すればよい。どれくらいの時間遅延をかけるかは、心電図計、遅延ジェネレータ及び高強度パルス光発生装置の組合わせにより適宜決定できる。心電図計から拍動血流が低下した時点に高強度パルス光が照射されるような信号を伝達するタイミングも当業者ならば公知の心周期、大動脈血流速及び心電図の関係から容易に決定できる。
【００４４】
例えば、冠状動脈の場合大動脈血流速が大きい収縮期には血液はほとんど流れず、大動脈血流速が小さい拡張期に血液が流れる。従って、冠状動脈の血流速が最大になるのは、心電図におけるＴ波出現後Ｐ波出現の間にあり、高強度パルス光の照射タイミングはＰ波出現からQRS波消失までの間が望ましい。さらに、本発明の治療用装置のカテーテルに圧覚センサ等を配設し、該センサにより血流の拍動をモニタし、拍動血流が低下した時点に高強度パルス光が照射されるようにしてもよい。この場合も、圧覚センサと高強度パルス光発生装置が電子的に接続され圧覚センサからの信号が遅延を設けて高強度パルス光発生装置に伝えられる。
【００４５】
本発明の装置の使用方法
本発明の装置を使用する際には、高強度パルス光照射部を拡張させる血管部位に導く。本発明の装置が対象とする血管は限定されず、冠状動脈その他これよりも細い血管いずれに対しても適用することができる。本発明の装置中、血管に挿入する部分は、高強度パルス光伝送用光ファイバー１本を中に含む細径カテーテルであれば足りるので、大腿動脈血管等の太い血管からではなく、橈骨動脈等細い血管から挿入することもできる。
【００４６】
本発明の装置の高強度パルス光照射部を拡張させる血管部位に導き、全血中で血流を閉止することなく、高強度パルス光を照射すればよい。高強度パルス光照射により、全血中の照射部端で水蒸気泡が発生し、該泡が拡張し、血管壁を押し広げ、拡張させる。この際、上述のように必要に応じ生理食塩水等を血管中の高強度パルス光を照射する部分に少量注入してもよい。
【００４７】
さらに、本発明は血管内で水蒸気泡を発生しうる高強度パルス光照射手段、高強度パルス光発生手段及び高強度パルス光伝送手段を含み、高強度パルス光照射により血管内で水蒸気泡を発生させ、該水蒸気泡の作用により血管壁を伸展させ血管を拡張させる高強度パルス光照射による血管拡張装置を制御する方法を包含する。該方法は、血管内で発生する水蒸気泡の大きさ及び形状並びに血管壁に加えられる熱を変化させるために、血管拡張装置の制御手段が高強度パルス光照射手段を制御して高強度パルス光の強度及び照射回数を変化させる工程を行なうことを含む。この際、あらかじめ拡張しようとする血管の径（内径又は外径）や狭窄が認められる場合の狭窄率を測定し、該測定値に基づいて適切に血管を拡張できるように、高強度パルス光の強度及び照射回数を制御すればよい。また、一旦血管内で高強度パルス光を照射し、血管壁を拡張させ、どの程度拡張したかをモニタし、拡張の程度が足りない場合に、さらに必要な拡張が達成できるように、高強度パルス光の強度及び照射回数を制御してもよい。
【実施例】
【００４８】
本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００４９】
実施例１  ブタ頸動脈を用いたレーザ光照射による血管拡張
ex vivoで血管内に生理食塩水又は血液を流す系を作製し検討に用いた。血管は摘出ブタ頸動脈を用いた。用いた摘出ブタ頸動脈のサイズは、長さ3.5cm、外径4.7mmであった。
【００５０】
摘出ブタ頸動脈内にコア径600μmの光ファイバーを挿入し、Ho:YAGレーザ発生装置（IH102 (ニーク））を用いてHo:YAGレーザ(波長2.1Oμm)を生理食塩水又は血液を流した血管中で照射した。照射強度は170〜1300J/pulse（1.7〜13W）であり、照射回数は20〜100回、周波数は2.5Hzであった。
【００５１】
図３に用いた装置の構成を示す。
【００５２】
血管外径の変化をフラッシュランプ（日進電子工業社）フォトグラフィにより撮影した。
【００５３】
レーザ光照射前後の血管外径変を測定した。さらに、照射後に血管のHE染色標本を定法で作製し作製し、顕微鏡観察するとともに、偏光顕微鏡にて観察した。
【００５４】
1.3J/pulseの光強度で、20回照射したところ、血管が拡張しているのが観察された。また、照射終了後も拡張した血管は元に戻らず、少なくとも10分間拡張状態を維持していた。
【００５５】
外径4.7mmの血管が20回の照射により外径6.1mmになるまで拡張した（1.3倍）。拡張された領域（長さ）は、血液の流れ方向に対して約13mmであった。図４にレーザ照射前、20回目の照射中、及び20回照射後の血管の写真を示す。図４Aが照射前の状態、図４Bが20回目の照射中の状態、図４Cが照射後の状態を示す。
【００５６】
図５にHE染色血管像を示す。図５Aがレーザ光を照射しなかった血管断面の染色像であり、図５Bが400mJ/pulseの光強度で20回照射した血管断面のHE染色像を示す。図にしめすように、レーザ照射した血管において血管壁の伸展拡張が認められた。
【００５７】
図６に偏光顕微鏡による観察像を示す。図６Aがレーザ光を照射しなかった血管断面の観察像である。図６B、図６C及び図６Dは、それぞれ0.17J/pulseの強度で20回、0.41J/pulseの強度で20回、0.81J/pulseの強度で20回照射した血管の断面の観察像を示す。
【００５８】
図に示すように、0.41J/pulse以上の強度の光を照射した場合、血管壁の内膜側で熱と圧力の影響により、コラーゲン繊維が伸展し、繊維の配向が揃っていた。
【００５９】
さらに、レーザ光を照射した血管及び照射しない血管について、引張試験で血管の機械特性値を測定した。引張り試験は、自動ステージ（シグマ光機社）で血管を引張り、ロードセル（エー・アンド・ディー社）を用いて応力を計測した。図７に引張試験の方法の概要を示す。図８に引張試験による血管の応力ひずみ線図を示す。
【００６０】
0.8J/pulseの強度での100回照射後、エラスチン領域では照射しなかった血管との差異は認められなかった。一方、コラーゲン領域では、特性が変化していた。この結果は、レーザ照射によりコラーゲンの特性が変化し、血管壁が硬くなる傾向があることを示している。なお、図中、ひずみが１弱までの領域がエラスチンの寄与が大きいエラスチン領域であり、ひずみがそれより大きい、応力ひずみ線の傾きが大きくなる領域がコラーゲンの寄与が大きいコラーゲン領域である。
【００６１】
さらに、1300J/pulseの強度で100回照射し、照射前、照射直後、照射後１分、３分及び10分の血管壁の拡張の変動を測定した。血管壁の拡張は、撮影した画像から算出した。
【００６２】
図９に結果を示す。図９中縦軸は血管外径を示し、横軸は血管の流れ方向の位置を示す。横軸の０は、光伝送ファイバーの先端位置になる。図９に示すように、1300J/pulseの強度で100回照射した場合、10分後でも血管の拡張状態が保持されていた。
【００６３】
実施例２  カテーテル内照射法におけるレーザ誘起水蒸気泡の検討
Ho:YAGレーザ装置によりベア照射法およびカテーテル内照射法でレーザを照射したときの水中で発生するHo:YAGレーザ誘起水蒸気気泡の動態を調べ、血管壁に与える影響を検討した。
【００６４】
Ho:YAGレーザ装置として、  医療用に認可されているHo:YAGレーザ治療装置 (波長2.1μm)(IH102、ニーク、東京)を用意した。一次冷却水冷、二次冷却空冷の閉サイクル冷却システムが一体となっている。レーザ光はコア径600μm、外径1000μmの専用の石英光ファイバー(ファイバーガイド600、ニーク、東京)で伝送した。光ファイバー出射端での最大エネルギーは1300mJ/pulseと、上記のHo:YAGレーザ装置♯1、♯2と比較して高出力であった。繰り返し周波数は、照射対象における熱の影響を少なくするため、このレーザ装置の最低周波数である2.5Hzとした。レーザパルス波形の半値全幅は、出射端でのパルスエネルギーが400mJ/pulseのとき、170μsであった。外部装置のタイミング制御を可能にするため、レーザ励起用フラッシュランプ光をシリコンフォトダイオード(S2281、浜松ホトニクス、静岡)で計測し、電圧を外部に出力した。
【００６５】
発生する気泡は、time-resolved flash photographyにより撮影した。time-resolved flash photographyとは繰り返し起こる高速現象を撮影することができる時間分解撮像法である[T. G. van Leeuwen et al., Lasers Surg Med, vol. 11, pp. 26-34, 1991]。撮影した気泡の写真から気泡の寸法を算出した。気泡は光ファイバーを軸に対称と仮定し、気泡を光ファイバー垂直方向に1ピクセルずつ分割し、その円柱を積分して体積とした。
【００６６】
また、気泡を高速度カメラにより撮影した。高速度カメラは1秒間に数百−数万枚の高速撮影を行い、一現象を高速時間分解で可視化する装置である。512×512ピクセルの解像度で10000フレーム/sの撮影が可能な、高速度カメラ（FASTCAM APX RS、フォトロン、東京）を用いて撮影を行った。0.75倍の対物レンズを取り付けた実体顕微鏡（SZX7、オリンパス、東京）の上に高速度カメラを設置した。恒温槽(縦260mm、横380mm、深さ160mm)を37℃の純水で満たし、水面下約10mmに光ファイバーを水面に平行に設置した。恒温槽水面上方約15mmに対物レンズを設置して気泡を撮影した。メタルハライドランプ(LS-M350、住田光学ガラス、埼玉)を用いて、水面上方約20mmより連続照明を行った。対物レンズとメタルハライドランプの角度は約60°とした。高速度カメラのフレームレートは10000フレーム/s、シャッタースピードは1/30000sに設定した。高速度カメラに撮影開始はディレイジェネレータ(WF1944A、NF回路ブロック、横浜)からのTTL信号により行った。気泡の寸法を撮影した写真から求めた。
【００６７】
光ファイバーは、600μmのものを用いた。繰り返し周波数は2.5Hzとした。光ファイバー出射端でのレーザエネルギーは100−1000ｍJ/pulseとした。
【００６８】
本発明者らは図１０に示すように、光ファイバー先端をカテーテル先端より内側に位置させて照射する方法を報告している[E. Nakatani et al., Proc. of SPIE, vol. 6084, pp. 60840W-6, 2006]。この方法を用いれば、同じレーザエネルギーで気泡の形状を変えることが可能である。この照射法の実験には上記のHo:YAGレーザ装置、コア径600μm、外径1000μmの光ファイバーを使用した。留置針(サーフローF&F 16G×21/2”、テルモ、東京) のカテーテル(外径:1.7mm、内径:1.3mm)先端から1−5mm内側に光ファイバー先端を位置させ、同様に気泡の撮影を行った。繰り返し周波数は2.5Hzとした。光ファイバー出射端でのレーザエネルギーは200−800ｍJ/pulseとした。以下光ファイバー単体の照射法をベア照射法、カテーテル先端からxmm内側に光ファイバー先端を位置させる照射方法をカテーテル内照射法(xmm)と記述することにする。
【００６９】
図１１から図１５は上記のHo:YAGレーザ装置、コア径600μmの光ファイバーを用いて、照射方法をベア照射法、カテーテル内照射法としたとき、高速度カメラで撮影した気泡の形状の写真の結果を示す。図１１にレーザエネルギー400mJ/pulse、ベア照射法のとき高速度カメラで撮影した各時刻における気泡の形状の写真を示す。図１２にベア照射法でレーザエネルギーを変化させたときの体積最大時の気泡の形状の写真を示す。図１３にレーザエネルギー400mJ/pulse、カテーテル内照射法(3mm)のとき各時刻における気泡の形状の写真を示す。図１４にレーザエネルギー400mJ/pulseと一定で、カテーテル内照射法 (1、3、5mm)とカテーテル先端と光ファイバー先端の距離を変化させたときの体積最大時の気泡の形状の写真を示す。比較のため、図１４にベア照射法の気泡の形状の写真も示す。図１５にカテーテル内照射法(3mm)でレーザエネルギーを変化させたときの体積最大時の気泡の形状の写真を示す。図１３および図１４より、カテーテル内照射法の場合、気泡の前面の辺縁が後方に回り込んだ傘状の形状であることがわかる。このような気泡の場合、外形から気泡の体積を求めることができない。光ファイバー中心軸に垂直な方向の最大気泡直径を気泡の寸法として用いる。図１４より計測した気泡の光ファイバー中心軸に垂直な方向の最大直径は、カテーテル内照射法(3mm)のとき3.7mm、ベア照射法のとき3.4mmであり、光ファイバーに平行方向の最大長さはそれぞれ 2.7mm、3.7mmである。したがって、光ファイバー方向と、垂直方向長さの比は0.7、1.1となり、カテーテル内照射法(3mm)で発生した気泡の形状は、光ファイバー垂直方向に広がった形状である。光ファイバー先端位置の異なる3種類のカテーテル内照射法を比較すると、カテーテル内照射法(3mm)のときが最も光ファイバー垂直方向に広がった形となった。図１５より気泡の寸法を計測すると、レーザエネルギーを200、400、800mJ/pulseと変化させたとき、気泡の光ファイバー中心軸に垂直な方向の最大直径はそれぞれ 2.9、3.7、4.5mmと、レーザエネルギーの増加に伴い大きくなった。カテーテル先端と光ファイバー先端の距離の違いによる気泡の動態を比較するため、図１６に図１１および図１３などの気泡の形状の写真より計測した、種々の照射方法の場合の光ファイバー中心軸に垂直な方向の最大気泡直径のレーザ発振開始からの時間変化を示す。Ho:YAGレーザのパルス波形も示す。図１６より、例えばカテーテル内照射法(5mm)では、気泡が発生する時刻はベア照射法と比べ100μs遅い。カテーテル先端と光ファイバー先端の距離を大きくした方が、気泡がカテーテル外に到達する時刻が遅くなった。図１６より、ベア照射法ではレーザの発振とともに気泡が発生し始めるが、カテーテル内照射法(5mm)ではレーザパルス強度がピーク強度の60%に減衰した時点からカテーテル外に気泡が出現する。図１６より、照射方法の違いによる、光ファイバー中心軸に垂直な方向の気泡直径は、カテーテル内照射法(5mm)のときが最も大きい。図１７に、図１２および図１５より計測した、ベア照射法、カテーテル内照射法(3mm)のときの、レーザエネルギーに対する光ファイバー中心軸に垂直な方向の最大気泡直径を示す。同じレーザエネルギーのとき、カテーテル内照射法(3mm)の方がベア照射法に比べて、光ファイバ��の中心軸に垂直な方向の最大気泡直径が1.1−1.2倍である。両照射法とも照射エネルギーの増加に伴い最大気泡直径は増加している。
【００７０】
カテーテル内照射法では、ベア照射法と比較して、光ファイバー垂直方向に広がった形の気泡が生じている。光ファイバー先端をカテーテル内に後退させるほど、ベア照射法と比べ気泡の形状が変わるのはカテーテル内での流体抵抗のためと思われる。光ファイバー中心軸に垂直な方向の気泡直径は、カテーテル内照射法(5mm)のときが最も大きかった。カテーテル先端と光ファイバー先端の距離を大きくした方が、気泡がカテーテル外に到達する時刻が遅くなり、例えばカテーテル内照射法(5mm)では、ベア照射法より100μs遅かった(図１６)。気泡の成長速度はベア照射法にて400mJ/pulseの照射の場合、図１６の傾きより8.2×10-5m3/sである。この成長速度で気泡が内径1.3×10-3mのカテーテル内前方に進行すると仮定すると、気泡界面がカテーテル内を進行する速度は62m/sと計算できる。したがって、カテーテル内照射法(5mm)の場合、気泡がカテーテル外に到達するまでにかかる時間は約80μsと求められ、上記の100μsの遅れとほぼ一致する。光ファイバーと、カテーテル先端の位置関係だけでなく、光ファイバーの外径とカテーテルの内径の大きさを変化させることにより、気泡の形状をコントロールすることも可能であると考えられる。
【００７１】
図１６より、同じレーザエネルギーのときカテーテル内照射法(3mm)はベア照射法と比べて、光ファイバー中心軸に垂直な方向の気泡直径が1.1−1.2倍大きかった。光ファイバー中心軸に垂直な方向の気泡成長の平均加速度を図１６より求めた気泡成長速度の曲線の傾きから求めたところ、400mJ/pulse、ベア照射法のとき9.1×104m/s2であり、400mJ/pulse、カテーテル内照射法(3mm)のときは1.7×105m/s2となった。ベア照射法の方が、カテーテル内照射法(3mm)と比べて平均加速度が大きく、血管に及ぼす力は大きいと考えられる。
【００７２】
レーザ光による血管壁の直接加熱
赤外光を直接血管壁に照射したときの影響に関する報告としては、波長800nmのチタンサファイアレーザをラット摘出大動脈リングに照射したところ、2.5℃以上の熱が発生し、血管収縮により11％の張力増加を認めたというものがある[H. Matsuo et al., Lasers in Medical Science, vol. 15, pp. 181-187, 2000]。したがって、Ho:YAGレーザ光を直接血管壁に照射した場合、熱が発生し血管収縮が起こると考えられる。気泡中の水の密度は液体の1/1000以下であるから、吸収係数もより同程度小さい。血管内が血液や生理食塩水で満たされている状態に比べ、気泡が発生すると2.1μm光は気泡中を伝搬し[T. G. van Leeuwen et al., Lasers Surg Med, vol. 11, pp. 26-34, 1991]、血管壁に到達するようになる。図１８にレーザ光による血管壁の直接加熱の見積もりの模式図を示す。例えば内径2mmの血管で見積もりを行う(図１８(i))。光ファイバーの開口数を0.2とすると、血管内が血液で満たされている状態ではレーザ光はすべて血液に吸収される。4.3で計測した水中での気泡の体積から、血管壁が拡張しないと仮定して血管内の気泡を見積もると、レーザエネルギーが800mJ/pulseのとき、光ファイバー先端から8.0mmまで気泡が発生する(図１８C(ii), (iii))。気泡の吸収係数を0とすると光ファイバー先端から3.5mmより前方の血管壁にはレーザ光が直接到達するようになる(図１８(iii))。光ファイバー先端から3.5−8.0mmに照射されるエネルギーは約260mJと見積もることができる(図１８(iv))。このエネルギーすべてがHo:YAGレーザ光の水への光侵達長である0.3mmまでの血管壁で吸収され発熱すると仮定すると、発熱は6.4℃と計算できる(図１８(v))。この発熱では、収縮がおこる可能性がある。
【００７３】
カテーテル内照射法では気泡がカテーテル外に到達するまで時間がかかり、例えばカテーテル内照射法(5mm)では、図１６より、気泡が発生する時刻はベア照射法と比べ100μs遅くなる。ベア照射法ではレーザの発振とともに気泡が発生し始めるが、カテーテル内照射法(5mm)ではレーザパルス波形がピークの60%になってから気泡がカテーテル外に発生し始める。したがってカテーテル内照射法の方が、気泡内から血管壁に直達するレーザエネルギーが小さくなると考えられる。上記のように発熱を見積もる。カテーテル内照射法(5mm)、レーザエネルギー400mJ/pulseの場合、気泡がカテーテル外に発生後のレーザエネルギーは213mJである。このエネルギーのうちカテーテル外に到達するエネルギーは120mJとなる。水中での気泡の体積から、血管壁が拡張しないと仮定して血管内の気泡を見積もると、カテーテル先端から4.4 mmまで気泡が発生する。気泡の吸収係数を0とするとカテーテル先端か1.75mmより前方の血管壁にはレーザ光が直接到達するようになる。カテーテル先端から1.75−4.4mmに照射されるエネルギーは約14mJと見積もることができる。このエネルギーすべてがHo:YAGレーザ光の水への光侵達長である0.3mmまでの血管壁で吸収され発熱すると仮定すると、発熱は0.67℃と計算できる。よって、カテーテル内照射法で発生した気泡では、血管壁に直達するHo:YAGレーザ光がベア照射法に比べ1桁程度小さく、血管発熱とそれに伴う血管収縮が小さいと考えられる。
【００７４】
実施例３  Ho:YAGレーザ誘起水蒸気泡による血管拡張効果
１．  Ho:YAGレーザ誘起水蒸気気泡を発生させたときの摘出ブタ頸動脈の拡張
（１）  血管外径の計測
方法  本実施例においては、生理食塩水を灌流液として用いた。
新鮮摘出ブタ頸動脈(東京芝浦臓器、東京)24本を用いた。すべての血管の一部を切り出して計測した血管断面の寸法を図１９に示す。血管断面の寸法は内径：0.8−2.5mm、壁厚：0.6−0.9mmであった。今回用いた血管の内径と外径の関係を最小二乗法により求めたところ、相関係数0.93で以下の関係があった。
(内径)=1.1×(外径)−1.9
単位はmmである。以下、計測した血管外径から上記式を用いて内径を推定した。実験系の模式図を図２０に示す。血管は摘出時に血流方向の張力が開放され寸法が変化するので、J. Perreeらの実験方法[J. Perreeet al., Am J Pathol, vol. 163, pp. 1743-1750, 2003]と同様に血管を長軸方向に150％伸展させた状態で固定することとした。血管温度37℃、血管内圧45−90mmHg、流量75−100ml/minとなるように血管内を生理食塩水で加温加圧灌流した。この状態での血管外径は2.6−4.8mmであり、推定内径は0.9−3.7mmであった。実験には実施例２で用いた医療用に認可されているHo:YAGレーザ装置を使用した。レーザ光はコア径600μm、外径1000μmの光ファイバーで伝送した。恒温槽を37℃の純水で満たし、水面下約10mmに血管を水面に平行に設置した。Yコネクタでシールしつつ、血管内に光ファイバーを挿入し、Ho:YAGレーザ光を照射した。照射方法は実施例２で述べた、ベア照射法、カテーテル内照射法(1、3、5mm)とした。光ファイバー出射端でのレーザエネルギーは200、400、800mJ/pulseとし、照射は経時的観察を行いながら200回まで行った。血管外形の撮影を実施例２の気泡撮影と同様の方法で、高速度カメラを用いて血管の上方より行った。水面と顕微鏡のレンズの距離は約15mmとした。照明光と水面の距離は約20mm、照明光と顕微鏡のレンズの角度は約60°とした。得られた血管外形の写真より血管外径を求め、上記式より内径を算出した。
【００７５】
結果
高速度カメラで撮影した1回目のレーザ照射時のレーザ発振開始を起点とする各時刻の血管外形の写真を図２１AおよびB、図２２AおよびBに示す。図２１AおよびB、図２２AおよびBはそれぞれベア照射法およびカテーテル内照射法(3mm)を用いた場合であり、レーザエネルギーは400mJ/pulseとした。高速度カメラで撮影した各レーザ照射回数におけるレーザ照射前、照射中、照射後の血管外形の写真を図２３AおよびB、図２４AおよびBに示す。図２３AおよびB、図２４AおよびBはそれぞれベア照射法およびカテーテル内照射法(3mm)を用いた場合であり、レーザエネルギーは400mJ/pulseとした。図２５、図２６に図２３、図２４の写真より計測した血管の光ファイバーまたはカテーテル先端からの距離に対する血管外径を示す。図２５、図２６を見ると、血管は一発のレーザ照射ごとに拡張収縮を繰り返すが、一連のレーザ照射後の血管外径は照射前より増加している。図２５より、ベア照射法にて、レーザエネルギー400mJ/pulse、200回照射後の血管外径は、光ファイバー先端後方3.0mmから光ファイバー先端前方5.0mmの範囲で初期外径より1.5−2.1mm増加している。最も外径が増加した位置は光ファイバー先端の前方0.4mmの位置であった。図２６より、カテーテル内照射法(3mm)にてレーザエネルギー400mJ/pulse、200回照射後の血管外径は、カテーテル先端後方1.5mmからカテーテル先端前方6.0mmの範囲で初期外径より0.4−0.8mm増加している。最も外径が増加した位置はカテーテル先端前方4.3mmの位置であった。図２７にベア照射法およびカテーテル内照射法(3mm)の場合のレーザエネルギー400mJ/pulse、200回照射後に血管外径が初期外径と比較して最も増加していた位置における、1回目のレーザ照射中の血管外径の時間変化を示す。カテーテル内照射法(3mm)の場合、気泡がカテーテル外に到達するのに50μs程度かかると考えられるので、レーザ発振後50μsより気泡が成長すると仮定して、血管壁の外側への変位(拡張)の平均速度を計算する。レーザ照射１回目の血管壁の外側への変位(拡張)の平均速度はベア照射法、レーザエネルギー400mJ/pulseのとき3.7m/s、カテーテル内照射法(3mm) 、レーザエネルギー400mJ/pulseのとき3.6m/sとなり、同程度であった。血管壁の外側への変位(拡張)の速度の傾きより加速度を求めると、ベア照射法、レーザエネルギー400mJ/pulseのとき6.0×104m/s2、カテーテル内照射法(3mm) 、レーザエネルギー400mJ/pulseのとき3.1×104m/s2となり、ベア照射法が約2倍大きくなった。血管外径が初期外径と比較してレーザ200回照射後に最も増加していた位置の、各レーザ照射回数における血管外径を図２８から図３０に示す。血管外径は1回目レーザ照射前の外径(初期外径)で正規化し、平均(n=3)をとった値を表示した。この値を血管外径拡張率と呼ぶことにする。図２８はレーザの照射回数に対する血管外径拡張率(ベア照射法、レーザエネルギー変化)を示す。200mJ/pulseの場合200回照射後の血管外径拡張率は1.1であった。200回照射後の推定血管内径は初期の推定血管内径の1.3倍の拡張であった。血管外径拡張率は400mJ/pulseの場合1.4、800mJ/pulseの場合1.2と400mJ/pulseの方が大きい。最終的に到達した血管外径はそれぞれ4.9mm、5.0mmと同程度であった。図２９はレーザの照射回数に対する血管外径拡張率(照射方法変化、レーザエネルギー400mJ/pulse一定) を示す。ベア照射法の場合、200回目のパル��中の血管外径拡張率は1.6であり、照射後も血管外径拡張率は1.5と拡張を保持した。このとき200回照射後の推定血管内径は初期の推定血管内径の2.2倍の拡張であった。一方、カテーテル内照射法(5mm)、200回目の照射中は初期外径の1.6倍に拡張したが、照射後は1.2倍になった。このとき200回照射後の推定血管内径は初期の推定血管内径の1.4倍であった。ベア照射法はカテーテル内照射法と比べ、レーザ照射中の最大血管外径とレーザ照射後の血管外径との差が小さく、拡張が保持された。図３０はレーザ光の照射回数に対する血管外径拡張率(カテーテル内照射法(3mm)、レーザエネルギー変化) を示す。レーザ200回照射後の血管外径拡張率はどの条件でも1.2−1.3と同程度であった。このときの推定血管内径は初期の推定血管内径の1.6−1.9倍であった。図２８から図３０において、血管外径拡張率は照射回数とともに大きくなったが、照射100回程度で飽和している。
【００７６】
（２）  血管の機械的特性変化
方法
血管のレーザ照射部位および、非照射部位のヤング率計測を行った。上記のように血管を灌流装置に設置し、血管内レーザ照射を行った。照射方法はベア照射法、カテーテル内照射法(3mm)とした。レーザエネルギーは800mJ/pulse、照射回数は20回または100回を用いた。レーザ照射部位および、非照射部位を長さ約3mmのリング状に切り、自動ステージ(SGSP33-100(x)、シグマ光機、東京) およびコントローラ(SHOT-202、シグマ光機、東京)を用いて0.5mm/sの一定速度で引っ張り、ロードセル(LC-4101、エーアンドデー、東京)で荷重を測定して、応力ひずみ線図を得た。血管壁は低ひずみ領域ではエラスチン繊維、高ひずみ領域ではコラーゲン繊維が加重を分担しているとされている[R. L. Armentano et al., American Journal of Physiology, vol. 260, pp. H1870-H1877, 1991； R. E. Shadwick et al., Journal of Experimental Biology, vol. 202, pp. 3305-3313, 1999]ので、低ひずみ領域のヤング率をエラスチン繊維のヤング率、高ひずみ領域のヤング率をコラーゲン繊維のヤング率と考える。
【００７７】
結果
カテーテル内照射法(3mm)にて、レーザエネルギー800mJ/pulse、100回レーザパルスを照射した場合のレーザ照射部位および、非照射部位の応力ひずみ線図を図３１に示す。この応力ひずみ線図の傾きより、エラスチン繊維のヤング率(Ee)およびコラーゲン繊維のヤング率(Ec)を求めた。レーザ照射部位および非照射部位のエラスチン繊維のヤング率(Ee)を図３２に、レーザ照射部位および非照射部位のコラーゲン繊維のヤング率(Ec)を図３３に示す。レーザ照射条件は照射方法：ベア照射法およびカテーテル内照射法(3mm)、レーザエネルギー：800mJ/pulse一定、レーザパルス照射回数：20回および100回とした。Ee、Ecはともに、レーザ照射部位の方が非照射部位より大きくなった。例えばカテーテル内照射法(3mm)にて、レーザエネルギー800mJ/pulse、100回レーザパルスを照射したとき、レーザ非照射部位のEeは0.11MPaであるのに対して、レーザ照射部位のEeは0.59MPaであった。同じ照射条件のとき、レーザ非照射部位のEcは0.86MPaであるのに対して、レーザ照射部位のEcは1.82MPaであった。本実験のレーザ照射条件の中で、レーザ照射部位のEeが最大となったのはカテーテル内照射法(3mm)にてレーザエネルギー800mJ/pulse、100回レーザパルスを照射したときであった。本実験のレーザ照射条件の中で、レーザ照射部位のEcが最大となったのは、ベア照射法にてレーザエネルギー800mJ/pulse、100回レーザパルスを照射したときであった。
【００７８】
２．家兎大動脈内でHo:YAGレーザ誘起水蒸気気泡を発生させたときの拡張効果：in vivo動物実験
Ho:YAGレーザを血管内で照射したときの血管壁の反応には、種々の因子が寄与していると考えられるため、生体内で実験を行う必要がある。in vivoでのHo:YAGレーザ光照射による血管拡張効果を調べるため、家兎を用いて実験を行った。
【００７９】
方法
2羽の日本白色種家兎(雄、2.4kg)を用いて実験を行った。家兎の耳介辺縁静脈よりペントバルビタールナトリウムを30mg/kg投与し、全身麻酔をかけた。外科的に露出した大腿動脈をカットダウンし、4Fr.のシース (外径:1.88mm、内径:1.58mm、長さ:250mm) (CS 40P25 TS、メディキット)を逆行性に大動脈まで挿入、留置した。このシースはカテーテル内照射法における留置針のカテーテルで発生した気泡と同じ大きさの気泡が発生するように選んだ。ここで、血管内超音波装置(intravascular ultrasound: IVUS)を用いて家兎大動脈の内径を計測したところ2.0−3.5mmであった。シースの逆止弁ポートより光ファイバー(コア径:600μm、外径:1000μm)を挿入した。シース先端から3mm内側に光ファイバー先端を位置させ照射を行った。以下この照射方法をシース内照射法(3mm)と呼ぶ。レーザエネルギーは100mJ/pulseまたは200mJ/pulseとして、下行大動脈内で20回照射した。レーザ照射直後または1週間後に家兎を犠牲死させ、直後に大動脈を10％ホルマリン灌流固定してから摘出した。血管のHE染色標本を作成した。
【００８０】
結果
図３４AおよびBにin vivoレーザ光照射後の家兎大動脈HE染色標本画像を示す。それぞれ、(a)シース内照射法(3mm)、レーザエネルギー100mJ/pulse、20回照射直後、(b) (a)のコントロール部位、(c) シース内照射法(3mm)、レーザエネルギー100mJ/pulse、20回照射1週間後、(d) (c)のコントロール部位である。(a)では(b)に比べ、中膜の弾性板の伸展が見られる。1週間後の(c)でも(d)に比べて中膜の弾性板が伸展しており、(a)の伸展状態が持続している。(a)、(c)ともに内弾性板は伸展していない。(a)、(c)ともに血管解離は見られない。
【００８１】
３．  考察
（１）Ho:YAGレーザ誘起水蒸気気泡による血管拡張の原理
Ho:YAGレーザ誘起水蒸気気泡により摘出ブタ頸動脈が外径で初期外径の1.1−1.5倍に拡張した。このときの推定血管内径は初期の推定血管内径の1.3−2.2倍であった。本章では健常血管を対象に行ったが、血管形成術は狭窄をきたした血管を対象としているため、この結果を病的な血管にそのまま適応できる訳ではない。短時間加温型血管形成術、Photo-thermo dynamic balloon angioplasty: PTDBAでは約70℃、15sの加温を行いつつ、2atm程度の低圧力で良好な拡張効果が報告されている[T. Arai et al., Proc. of SPIE, vol. 2671, pp. 36-39, 1996; N. Shimazaki et al., Proc. of SPIE, vol. 6424, pp. 642424, 2007等]。このPTDBAによる血管拡張を参考にしながら、Ho:YAGレーザ誘起水蒸気気泡による血管拡張に関して論じる。
【００８２】
図３４の家兎大動脈内でのHo:YAGレーザ照射後のHE染色標本画像は中膜の弾性板の伸展を示している。したがってレーザ照射後のEeの増加は、in vivo、ex vivoの違いはあるが、エラスチン繊維が伸展したためだと考えられる。すなわちHo:YAGレーザ誘起水蒸気気泡で血管壁のエラスチン繊維を伸展固定させることができる。図３２においてベア照射法とカテーテル内照射法を比較すると、ベア照射法にて100回照射を行った血管のEeはレーザ非照射部位のEeの3.8倍であるのに対し、カテーテル内照射法は5.4倍と大きく変化している。これはカテーテル内照射法の方がエラスチン繊維の伸展が同程度大きいことを示唆している。実施例２に示すように、カテーテル内照射法はベア照射法に比べ、光ファイバー中心軸に垂直な方向の気泡直径、成長加速度が大きく、拡張圧力の大きな気泡が発生するためと考えられる。PTDBAで摘出ブタ頸動脈を約70℃、15sの加温を行いつつ、2atmの拡張を行った血管のEeは0.16MPaと報告されている[N. Shimazaki et al., Proc. of SPIE, vol.6424, pp. 642424, 2007]。また、コントロール部位のEeは0.11MPaと報告されている。一方、カテーテル内照射法(3mm)にて、レーザエネルギー800mJ/pulse、100回照射を行った血管のEeは0.59MPaであった。このときのレーザ非照射部位のEeは0.11MPaであった。これらの結果をPTDBAの報告と比較すると、Ho:YAGレーザ誘起水蒸気気泡による拡張の方がPTDBAの拡張より、エラスチン繊維の伸展が大きいことを示している。一方、図３３において、レーザ照射後にEcが大きくなる原因はコラーゲン繊維の熱変性によるものと考えられる。ベア照射法にてレーザエネルギー800mJ/pulse、100回照射を行った血管のEcは2.8MPa、カテーテル内照射法(3mm)にてレーザエネルギー800mJ/pulse、100回照射を行った血管のEcは1.8MPaであった。レーザ非照射部位のEcはそれぞれ1.0MPa、0.86MPaであった。ベア照射法によりレーザ光照射した血管の方が、カテーテル内照射法のときよりEcが大きくなったことは、熱変性したコラーゲン繊維の割合が多いことを示していると思われる。PTDBAで摘出ブタ頸動脈を約70℃、15sの加温を行いつつ、2atmの拡張を行った血管のEcは1.9MPaと報告されている[N. Shimazaki et al., Proc. of SPIE, vol.6424, pp. 642424, 2007]。このとき、コントロール部位のEcは1.6MPaと報告されている。カテーテル内照射法(3mm)にてレーザ照射を行った血管とPTDBAで加温拡張を行った血管のEcは同程度であり、Ho:YAGレーザ誘起水蒸気気泡による拡張では、エラスチン繊維が伸びたまま固定されるのに十分なコラーゲン繊維の熱変性が生じていると考えられる。実施例２に示したようにHo:YAGレーザ誘起水蒸気気泡による血管拡張時のレーザ光の直接照射および気泡からの熱伝達による温度上昇は、それぞれ6.4℃、0.66℃であり、PTDBAによる約70℃の加温と比較して小さい。それにもかかわらず、同程度の熱変性が加えられていると考えられる。Ho:YAGレーザ誘起水蒸気気泡による拡張では、血管壁の変形によって発生する熱が関与している可能性がある。
【００８３】
以上まとめると、Ho:YAGレーザ誘起水蒸気気泡により血管拡張効果が得られる原理は、気泡の発生による熱と気泡成長の圧力により、コラーゲン繊維が軟化した状態でエラスチン繊維が伸展し、次いでさらなるコラーゲン繊維の熱変性でエラスチン繊維が伸びたまま固定されることによると推定された。
【００８４】
（２）  血管拡張に適した気泡
Ho:YAGレーザ誘起水蒸気気泡では、光ファイバー中心軸に垂直な方向の直径は最大4.5mm程度であり、これにより拡張可能な血管径の上限は規定される。このHo:YAGレーザ誘起水蒸気気泡による血管拡張を応用できる部位は、冠状動脈や膝下動脈になると考えられる。上記の推定した拡張原理に基づくと、血管の内径、壁厚、中膜内のエラスチン繊維・コラーゲン繊維の割合により、拡張に適した気泡の発生方法やレーザ照射条件が変化すると考えられる。具体的には気泡の直径、成長加速度、気泡の発生に伴う熱は、レーザエネルギーおよび照射方法(ベア照射法とカテーテル内照射法)を変えることにより制御することができる。
【００８５】
カテーテル内照射法は、ベア照射法の場合の血管穿孔の原因となり得る血管壁への光ファイバー先端接触、およびHo:YAGレーザ光の直接照射などの危険を減少させることができる。照射回数に関しては、ベア照射法、カテーテル内照射法ともに、100回程度の照射で血管の拡張率は飽和した(図２８から図３０参照)。例えばベア照射法にてレーザエネルギー400mJ/pulse、100回の照射の場合1.5、カテーテル内照射法(3mm) にてレーザエネルギー400mJ/pulse、100回の照射の場合1.3の血管外径拡張率が得られている。したがって、過剰な熱入力による副作用を減らすために照射回数は100回以下になると思われる。
【００８６】
（３）  in vivoにおける血管拡張効果
in vivo家兎大動脈ではシース内照射法(3mm)にて、レーザエネルギー100mJ/pulseまたは200mJ/pulse、20回照射を行ったところ、血管壁の伸展所見が見られた。この伸展効果は図３４Bで示したように、一週間後も持続していたので、さらに長期の拡張効果も期待されよう。
【００８７】
血管内で発生した気泡について、実施例２で得られた結果をもとに論じる。
【００８８】
レーザエネルギー200mJ/pulseの場合、カテーテル内照射法(3mm)にて水中で発生した気泡の光ファイバー垂直方向の直径は2.86mmであった。血液中での気泡の体積は水中の1.03−1.25倍なので、長さは1.01−1.08倍である。以上より、レーザエネルギー200mJ/pulseの場合、血液中で発生した気泡の光ファイバー垂直方向の直径は2.9−3.1mmであったと推定される。レーザエネルギー100mJ/pulseの場合、同様に血液中で発生した気泡の光ファイバー垂直方向の直径を見積もると1.5−1.6mmとなる。家兎大動脈の内径は2.0−3.5mmであったので、気泡の光ファイバー垂直方向の直径は血管内径に対し、同等以下であったと考えられる。本発明のHo:YAGレーザ誘起水蒸気気泡による血管拡張法では、構造が複雑で高価なバルーンカテーテルを用いず、血流を閉止せずに拡張することができ、細径の光ファイバーとシースのみで治療できる簡便・安価な治療デバイスに発展する可能性がある。
【００８９】
Ho:YAGレーザ光を200−800mJ/pulse、ベア照射法およびカテーテル内照射法にて200回血管内で照射を行ったところ、Ho:YAGレーザ誘起水蒸気気泡の効果によりex vivoブタ頸動脈で外径1.1−1.5倍の血管拡張効果が得られた。外径と内径の関係から推定した内径は1.3−2.2倍となった。シース内照射法(3mm)にて、100mJ/pulse、20回照射を行ったところ、in vivo家兎大動脈で1週間後も中膜の弾性板が伸展している所見が得られた。Ho:YAGレーザ誘起水蒸気気泡により血管拡張効果が得られる原理は、気泡の発生による熱と気泡成長の圧力により、コラーゲン繊維が軟化した状態でエラスチン繊維が伸展し、次いでさらなるコラーゲン繊維の熱変性でエラスチン繊維が伸びたまま固定されることによると推定された。カテーテル内照射法では、ベア照射法と比較して同程度の拡張率が得られ、光や熱の影響が少なく安全に使用できると考えられる。Ho:YAGレーザ誘起水蒸気気泡による拡張では、構造が複雑で高価なバルーンカテーテルを用いず、血流を閉止せずに拡張することができ、細径の光ファイバーとシースのみで治療できる簡便・安価な治療デバイスに発展する可能性がある。
【産業上の利用可能性】
【００９０】
本発明は、血管の形成術に安全且つ確実に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】本発明の装置の概略図である。
【図２】レーザ光照射により発生する水蒸気の発生から消滅までの過程を表す写真である。
【図３】実施例で用いた装置の構成を示す図である。
【図４】レーザ光照射前後の血管の状態を示す写真である。AはHo:YAGレーザ照射前、BはHo:YAGレーザを1.3J/pulseで20回照射中、CはHo:YAGレーザを1.3J/pulseで20回照射後の写真である。
【図５】レーザ光照射前後のHE染色血管像を示す写真である。AはHE染色したコントロール血管断面を示し、BはHo:YAGレーザを400mJ/pulseで20回照射後の慢性期のHE染色した血管断面を示す。
【図６】レーザ光照射前後の偏光顕微鏡による観察像を示す写真である。A〜Dの写真において、右側が血管内膜側であり、左側が外膜側である。Aは健常血管、Bは0.17J/pulseで20回照射した血管、Cは0.41J/pulseで20回照射した血管、Dは0.81J/pulseで20回照射した血管を示す。
【図７】血管壁の引張試験の方法の概要を示す図である。
【図８】レーザ光照射前後の引張試験による血管の応力ひずみ線図を示す。
【図９】レーザ光照射前後の血管壁拡張の変動を示す図である。
【図１０】光ファイバー先端をカテーテル先端より内側に位置させて照射する方法の概要を示す図である。
【図１１】ベア照射法で照射したときの気泡の形状の写真である。
【図１２】レーザエネルギーを変化させベア照射法で照射したときの気泡の形状の写真である。
【図１３】カテーテル内射法で照射したときの気泡の形状の写真である。
【図１４】光ファイバー先端とカテーテル先端の距離を変え、カテーテル内射法で照射したときの気泡の形状の写真である。
【図１５】レーザエネルギーを変化させカテーテル内照射法で照射したときの気泡の形状の写真である。
【図１６】Ho:YAGレーザ装置を用い、レーザエネルギー400mJ/pulseで照射方法を変化させたときに発生した気泡の光ファイバー中心軸に垂直な方向の最大直径の時間変化(プロット左軸)とHo:YAGレーザのパルス波形（実線、右軸）を示す図である。
【図１７】レーザエネルギーに対する光ファイバー中心軸に垂直な方向の最大気泡直径を示す図である。
【図１８】レーザ光による血管壁の直接加熱の見積もり模式図である。
【図１９】血管の外径と内径の関係を示す図である。
【図２０】ex vivo血管外径変化観察実験の模式図である。
【図２１Ａ】ベア照射法でのレーザエネルギー400mJ/pulseの場合の、高速度カメラで撮影した1回目のレーザ照射中の各時刻における血管外形を示す写真である。レーザ発振開始を起点とする矢印は光ファイバー先端の位置を示す。
【図２１Ｂ】ベア照射法でのレーザエネルギー400mJ/pulseの場合の、高速度カメラで撮影した1回目のレーザ照射中の各時刻における血管外形を示す写真である（図２１Aの続き）。レーザ発振開始を起点とする矢印は光ファイバー先端の位置を示す。
【図２２Ａ】カテーテル内照射法(3mm)でのレーザエネルギー400mJ/pulseの場合の、高速度カメラで撮影した1回目のレーザ照射中の各時刻における血管外形を示す写真である。レーザ発振開始を起点とする矢印は光ファイバー先端の位置を示す。
【図２２Ｂ】カテーテル内照射法(3mm)でのレーザエネルギー400mJ/pulseの場合の、高速度カメラで撮影した1回目のレーザ照射中の各時刻における血管外形を示す写真である（図２２Aの続き）。レーザ発振開始を起点とする矢印は光ファイバー先端の位置を示す。
【図２３Ａ】ベア照射法でのレーザエネルギー400mJ/pulseの場合の、高速度カメラで撮影したレーザ照射前、照射中、照射後の血管外形を示す写真である。レーザ発振開始を起点とする矢印は光ファイバー先端の位置を示す。
【図２３Ｂ】ベア照射法でのレーザエネルギー400mJ/pulseの場合の、高速度カメラで撮影したレーザ照射前、照射中、照射後の血管外形を示す写真である（図２３Aの続き）。レーザ発振開始を起点とする矢印は光ファイバー先端の位置を示す。
【図２４Ａ】カテーテル内照射法(3mm)でのレーザエネルギー400mJ/pulseの場合の、高速度カメラで撮影したレーザ照射前、照射中、照射後の血管外形を示す写真である。レーザ発振開始を起点とする矢印は光ファイバー先端の位置を示す。
【図２４Ｂ】カテーテル内照射法(3mm)でのレーザエネルギー400mJ/pulseの場合の、高速度カメラで撮影したレーザ照射前、照射中、照射後の血管外形を示す写真である（図２４Aの続き）。レーザ発振開始を起点とする矢印は光ファイバー先端の位置を示す。
【図２５】ベア照射法でのレーザエネルギー400mJ/pulseの場合の血管の流れ方向の位置に対する血管外径を示す図である。位置は光ファイバー先端を起点とする。
【図２６】カテーテル内照射法(3mm)でのレーザエネルギー400mJ/pulseの場合の血管の流れ方向の位置に対する血管外径を示す図である。位置は光ファイバー先端を起点とする。
【図２７】レーザエネルギー400mJ/pulse、200回照射後に血管外径が初期外径と比較して最も増加していた位置における、1回目のレーザ照射中の血管外径の時間変化を示す図である。
【図２８】レーザの照射回数に対する血管外径拡張率(ベア照射法、レーザエネルギー変化)を示す図である。
【図２９】レーザの照射回数に対する血管外径拡張率(レーザエネルギー一定、照射方法変化)を示す図である。
【図３０】レーザの照射回数に対する血管外径拡張率(カテーテル内照射法(3mm)、レーザエネルギー変化)を示す図である。
【図３１】カテーテル内照射法(3mm)でのレーザエネルギー800mJ/pulse、照射回数100回の場合の血管の応力ひずみ線図を示す。
【図３２】レーザ光照射部位および非照射部位のエラスチン繊維のヤング率(Ee)（レーザエネルギー 800mJ/pulse 一定）を示す図である。
【図３３】レーザ光照射部位および非照射部位のコラーゲン繊維のヤング率(Ec)（レーザエネルギー 800mJ/pulse 一定）を示す図である。
【図３４Ａ】in vivoレーザ光照射後の家兎大動脈HE染色標本画像を示す写真である。写真上側が血管内腔、下側が外膜を表す。
【図３４Ｂ】in vivoレーザ光照射後の家兎大動脈HE染色標本画像を示す写真である。写真上側が血管内腔、下側が外膜を表す。符号の説明１  カテーテル２  高強度パルス光照射部３  Ｘ線不透視マーカー４  高強度パルス光伝送ファイバー５  高強度パルス光源
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４Ａ】
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【図３４Ｂ】
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