(57)【要約】      （修正有）【課題】イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤は冷所で保存すれば比較的長期間にわたり安定なのに対して、高温保存条件下では急激な膨張が生起して、製剤にひび割れなどが発生することを解決する固形製剤を提供すること。【解決手段】イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤を製造するに当たり、エリスリトールなどの糖アルコールを添加して使用することにより、高温保存条件下で急激に膨張する問題が生じない安定な固形製剤を得ることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、
糖アルコールを含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
糖アルコールを含有してなる、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤のための膨張抑制剤。
【請求項３】
イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤を製造する方法であって、
糖アルコールを添加する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項４】
糖アルコールを添加することによって、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤の膨張を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高温保存条件下における膨張が抑制された、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
イブプロフェン（ibuprofen）は、慢性関節リウマチ、関節痛及び関節炎、神経痛及び神経炎、脊腰痛等の疾患、症状の消炎、鎮痛に有効なほか、風邪症侯群、急性気管支炎、慢性気管支炎の急性増悪期の消炎、解熱などにも有効な非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として広く使用されている薬物である。しかしながら、イブプロフェンには胃腸障害などの副作用があることや、鎮痛効果が比較的弱いことから、種々の薬物との配合製剤が検討されてきている。
【０００３】
例えば、イブプロフェンとブセチンなどのアニリン誘導体系解熱鎮痛剤とを配合した解熱鎮痛剤（特許文献１参照）、イブプロフェンとカフェインとを配合した製剤（特許文献２参照）、イブプロフェンとコデインとを配合した鎮痛組成物（特許文献３及び４参照）、イブプロフェンとアセトアミノフェンとを配合した解熱鎮痛剤（特許文献５及び６参照）、イブプロフェンとアセトアミノフェンとアリルイソプロピルアセチル尿素またはブロムワレリル尿素を配合する解熱鎮痛剤（特許文献７参照）、イブプロフェンと塩化リゾチームとを配合した感冒薬（特許文献８参照）、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含む解熱鎮痛剤（特許文献９参照）などが報告されている。とりわけトラネキサム酸は、抗プラスミン作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用などを有する薬物として広く使用されているものであり、イブプロフェンとトラネキサム酸とを組み合わせた配合が多数開発されてきている。例えば、イブプロフェンとトラネキサム酸にさらにカフェインを配合した解熱鎮痛剤（特許文献１０参照）、アスコルビン酸を配合した解熱鎮痛組成物（特許文献１１参照）、アセトアミノフェンなどの非ピリン系解熱鎮痛薬と組み合わせた医薬製剤（特許文献１２参照）、プソイドエフェドリン及び／又はフェニレフリンを配合した鼻炎用医薬組成物（特許文献１３参照）、フェニルプロパノールアミンやプソイドエフェドリンなどのα受容体刺激剤及びフラボノイドとをさらに配合してなる感冒用医薬組成物（特許文献１４参照）、クレマスチン及び／又はブロムヘキシンを配合した医薬組成物（特許文献１５参照）などが報告されている。
【特許文献１】特公昭６４−８６０２号公報
【特許文献２】特公平１−２４１３１号公報
【特許文献３】特開平３−７２１８号公報
【特許文献４】特開平５−１９４２２７号公報
【特許文献５】特開平５−１４８１３９号公報
【特許文献６】特開平１１−１５８０６６号公報
【特許文献７】特開平５−２４６８４５号公報
【特許文献８】特開平７−１８８００４号公報
【特許文献９】特開平９−４８７２８号公報
【特許文献１０】特許第３６６７３８１号公報
【特許文献１１】特開２００６−１９２０号公報
【特許文献１２】特開２００５−１８７３２８号公報
【特許文献１３】特開２００５−２３２１２８号公報
【特許文献１４】特開２００５−１９４２６９号公報
【特許文献１５】特開２００６−１２４３８０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、イブプロフェンとトラネキサム酸を含む固形製剤の研究開発を鋭意行ってきた。そしてこれらの保存性と安定性について検討してきたところ、これらの固形製剤は冷所で保存すれば比較的長期間に亘り安定に保存することができるが、高温保存条件下では急激な膨張が生起して、製剤にひび割れなどが発生することを見出した。
【０００５】
そして、本発明者らは、イブプロフェンとトラネキサム酸を含む固形製剤における高温保存条件下での急激な膨張の問題を解決するために、この原因（膨張メカニズム）を探求してきた。イブプロフェンとトラネキサム酸を含む固形製剤は、高温保存条件下で急激に膨張するが、錠剤化は可能であった。このような膨張は、成分の分解などによるものではなく、吸湿によるものでもなく、従来の知識から想定されるいかなる膨張メカニズムにも当てはめて理解することができず、その原因（膨張メカニズム）を十分に解明することは非常に困難であった。
【０００６】
本発明者らは、膨張現象の再現条件として、高温保存条件下での膨張は、イブプロフェンとトラネキサム酸を同時に配合したときだけに起こり、それぞれを単一成分としたときには起こらないことを既に見いだしている。そのため、例えば、両方の成分を別々にした多層錠や有核錠にしてイブプロフェンとトラネキサム酸の接触を少なくするという解決手段も一応は考えられる。しかし、多層錠や有核錠は製造が煩雑になり、それによるコスト増加、生産効率の低下が生じるだけでなく、各層の界面における膨張の問題が残るために好ましい解決手段ということはできなかった。
【０００７】
一方、本発明者らは、メカニズムの解明から離れた直接的な解決手段として、糖衣やフィルムコーティング等の被覆により製剤の膨張を押え込むことを試みた。しかし、固形製剤の膨張の程度が大きく、糖衣やフィルムコーティングだけで防止することは困難であった。
【０００８】
また、従来から行われているように、イブプロフェンとトラネキサム酸を含む固形製剤を常に冷所で保存することにより膨張を抑制するということもできるが、流通上や保管上や、さらに使用上の不便は大きい。
【０００９】
したがって、本発明は、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、高温保存条件下における膨張が抑制された固形製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含む固形製剤を製造するに当たり、糖アルコールを添加して使用することにより、高温保存条件下で急激に膨張する問題が生じない安定な固形製剤を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、糖アルコールを含有する固形製剤に関する。
【００１２】
従って、本発明は、次の[１]〜[３]に関する。
[１]  イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、
糖アルコールを含有することを特徴とする固形製剤。
[２]  イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、
膨張抑制成分として、糖アルコールを含有することを特徴とする固形製剤。
[３]  糖アルコールを含有してなる、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤のための膨張抑制剤。
【００１３】
また、本発明は、次の[４]〜[９]にも関する。
[４]  イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤を製造する方法であって、
糖アルコールを添加する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
[５]  イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤を製造する方法であって、
膨張抑制成分として、糖アルコールを添加する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
[６]  イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤を製造するための、糖アルコールの使用（ｕｓｅ）。
[７]  膨張抑制された、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤を製造するための、糖アルコールの使用（ｕｓｅ）。
[８]  イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤の膨張を抑制するための、糖アルコールの使用（ｕｓｅ）。
[９]  糖アルコールを添加することによって、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤の膨張を抑制する方法（ｍｅｔｈｏｄ）。
【００１４】
本発明において、糖アルコールとしては、特にエリスリトールが好ましい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、高温保存条件下においてもイブプロフェン及びトラネキサム酸を含む固形製剤の膨張が抑制された安定な固形製剤を得ることができる。
【００１６】
本発明によるイブプロフェン及びトラネキサム酸を含む固形製剤は、もし輸送及び保管時に高温保存条件下を経てしまったとしても、急激な膨張が生起することがなく、製剤にひび割れなどが生じることもない。従って、固形製剤の製品としての価値は、様々な流通や保管の条件下でも維持され、さらに使用上も便利なものとなっている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、糖アルコールを含有する固形製剤に関する。
【００１８】
本発明の固形製剤に含まれるイブプロフェンは、その製薬上許容される塩を当然に含む。本発明の固形製剤に含まれるイブプロフェン又はその製薬上許容される塩としては市販のものを使用することができる。本製剤の固形製剤中に含まれるイブプロフェンの割合は、固形製剤全体に対して１〜７０質量％が好ましく、５〜６０質量％が更に好ましく、７〜５０質量％が特に好ましい。
【００１９】
本発明の固形製剤に含まれるトラネキサム酸は、その製薬上許容される塩を当然に含む。本発明の固形製剤に含まれるトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩としては市販のものを使用することができる。本発明の固形製剤中に含まれるトラネキサム酸の割合は、固形製剤全体に対して１〜７０質量％が好ましく、５〜６０質量％が更に好ましく、７〜５０質量％が特に好ましい。
【００２０】
本発明で使用される糖アルコールとして、炭素数３〜１２（Ｃ３〜Ｃ１２）の糖アルコールを挙げることができ、好ましくは炭素数３〜６（Ｃ３〜Ｃ６）の糖アルコール、好ましくは炭素数４〜５（Ｃ４〜Ｃ５）の糖アルコール、特に好ましくは炭素数４（Ｃ４）の糖アルコールを挙げることができる。
【００２１】
本発明で使用される糖アルコールとして、溶解熱−２０ｃａｌ ／ｇ以下の糖アルコールを挙げることができ、好ましくは溶解熱−３０ｃａｌ ／ｇ以下の糖アルコール、特に好ましくは溶解熱−４０ｃａｌ ／ｇ以下の糖アルコールを挙げることができる。溶解熱とは、単位量の糖アルコールを水に溶解するときに発生する熱量であり、糖アルコールでは一般に溶解において吸熱を示すことから、溶解熱の値は負となる。
【００２２】
本発明で使用される糖アルコールとしては、エリスリトールが特に好ましい。
【００２３】
本発明における糖アルコールの割合は、固形製剤全体に対して０．５〜７０質量％が好ましく、１〜４０質量％が更に好ましく、１０〜２０質量％が特に好ましい。
【００２４】
本発明の固形製剤は、イブプロフェンとトラネキサム酸以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い。
【００２５】
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２６】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、 ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等が挙げられる。
【００２７】
鎮咳剤としては、例えば、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン等が挙げられる。
【００２８】
気管支拡張剤としては、例えば、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンや、 ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩等が挙げられる。
【００２９】
去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン等が挙げられる。
【００３０】
催眠鎮静剤としては、ブロムワレリル尿素やアリルイソプロピルアセチル尿素等が挙げられる。
【００３１】
ビタミン類としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等が挙げられる。
【００３２】
抗炎症剤としては、グリチルリチン酸及びその類縁物質等が挙げられる。
【００３３】
胃粘膜保護剤としては、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩(アルミニウムグリシネート)、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる．
【００３４】
生薬類としては、オキソアミヂン、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆(ユウタンを含む)、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、地竜、チクセツニンジン、ニンジン等が挙げられる。
【００３５】
漢方処方としては、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。
【００３６】
カフェイン類としては、例えば、無水カフェインや、カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。
【００３７】
本発明の固形製剤は、添加物として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等をさらに含んでいても良い。
【００３８】
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
【００３９】
本発明の効果が得られる固形製剤としては例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、錠剤、散剤等が挙げられ、特に錠剤が好ましい。固形製剤は糖衣やフィルムコーティング等により被覆されていても良い。
【００４０】
本発明の固形製剤は常法に従って製造することができる。例えば固形製剤が錠剤である場合、イブプロフェン、トラネキサム酸、糖アルコール及び各種薬物や錠剤の製造に通常用いられる各種添加物を用いて湿式造粒し、得られた顆粒と滑沢剤を混合した後に打錠することで、本発明の固形製剤を製造することができる。更に、固形製剤が錠剤である場合、イブプロフェン、トラネキサム酸、糖アルコール及び各種薬物や錠剤の製造に通常用いられる各種添加物を用いて日本薬局方製剤総則等の常法により顆粒化し、この顆粒と滑沢剤を混合した後に打錠することで、本発明の固形製剤を製造することができる。
【００４１】
[実施例]
以下に、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００４２】
[糖アルコールを含む錠剤の製造]
イブプロフェン９００ｇ（米沢浜理製：商品名  日本薬局方イブプロフェン）、トラネキサム酸１４９９．４ｇ（第一三共プロファーマ製：商品名  日本薬局方トラネキサム酸）、エリスリトール  ６３１．８ｇ（日研化成製：商品名  エリスリトール）、ヒドロキシプロピルセルロース１０６．２ｇ、結晶セルロース１２６５．４ｇ、クロスカルメロースナトリウム３６０ｇを高速攪拌造粒機（深江工業製：ＦＳ−１０型）に投入して混合後、精製水４６６ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４７６２．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム９７．２ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。
【００４３】
［比較例１］
[糖アルコールを含まない錠剤の製造]
実施例１のエリスリトールを配合しない代わりに結晶セルロース６３１．８ｇを配合し、その他は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【００４４】
［試験例１］
膨張の評価
実施例１、並びに比較例１で製造した錠剤を１錠ずつガラス瓶（２Ｋ規格）に入れ、密栓をした後、６０℃の恒温容器に、３日間、１週間又は２週間保存した。デジタルマイクロメーターで測定した製造直後の錠剤の厚みと保存後の錠剤の厚みから、以下の式（１）で定義される膨張率（％）を算出した。
【００４５】
膨張率（％）  ＝  （Ｄ−Ｄ０）／Ｄ０  ×  １００        （１）
式中、Ｄは保存後の錠剤の厚みであり、Ｄ０は製造直後の錠剤の厚みである。
【００４６】
実施例１、並びに比較例１で得られた錠剤１錠あたりの処方と、試験結果を次の表１に示す。
【００４７】
【表１】
2008266270.tif 000002
【００４８】
糖アルコールを配合しない製剤（比較例１）では、６０℃３日間〜２週間の保存後の膨張率（％）は、１２．２〜１４．３％と高い膨張率を認めた。その一方で、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有し、かつ糖アルコールを配合した本発明の固形製剤（実施例１）では、６０℃３日間〜２週間の保存後の膨張率（％）は、６．３〜８．７％と極めて低かった。また、比較例１は膨張率が高いため、脆くなり、錠剤の割れや欠けが生じやすかったが、本発明の固形製剤（実施例１）は、上記のような苛酷な高温条件での保存後でも錠剤の割れや欠けが認められず、安定な錠剤であることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明は、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有し、高温保存条件下でも急激な膨張が生じない安定な固形製剤を提供するものである。イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する医薬製剤は、これらの成分が有する薬効のみではなく、薬効増強や副作用低減といった付加的な効果を得られることも知られており、本発明はこのような有用な医薬製剤を安定に提供することを可能とする。本発明で得られた固形製剤を使用すれば、長期間の保存や高温条件下での使用が可能となり、製薬産業において極めて有用である。