(57)【要約】      （修正有）【課題】薬剤よりなるナノ粒子を呼吸により吸引させるためのデバイスであって、ナノ粒子を空気中でも分散状態を維持できるようにしたデバイスを提供。【解決手段】薬剤よりなるナノ粒子を呼吸により吸引させるためのデバイスであって、前記ナノ粒子が個々に透過する呼気にて脱落可能に固定されたナノ繊維シートの両面をマトリックスシートにて覆ってあることを特徴とするナノ粒子用デバイス。前記ナノ繊維シートは複数枚重ねた多層ナノ繊維シートであることが好ましく、マトリックスシート両面に前記ナノ繊維シートを配置し、その表裏両面をマトリックスシートで覆ったことを特徴とする。【選択図】図２
2008194379.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤よりなるナノ粒子を呼吸により吸引させるためのデバイスであって、前記ナノ粒子が個々に透過する呼気にて脱落可能に固定されたナノ繊維シートの両面をマトリックスシートにて覆ってあることを特徴とするナノ粒子用デバイス。
【請求項２】
請求項１に記載のナノ粒子用デバイスにおいて、前記ナノ繊維シートを複数枚重ねた多層ナノ繊維シートであることを特徴とするナノ粒子用デバイス。
【請求項３】
請求項１に記載のナノ粒子用デバイスにおいて、マトリックスシート両面に前記ナノ繊維シートを配置し、その表裏両面をマトリックスシートで覆ったことを特徴とするナノ粒子用デバイス。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載のナノ粒子用デバイスにおいて、マトリックスシートがガーゼであることを特徴とするナノ粒子用デバイス。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載のナノ粒子用デバイスにおいて、全体の形状がマスク様に形成されてなることを特徴とするナノ粒子用デバイス。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載のナノ粒子用デバイスにおいて、外表面全体を密封性フィルムによりカバーしてあることを特徴とするナノ粒子用デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤よりなるナノ粒子を呼吸により吸引させるためのデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
吸入製剤は呼吸器疾患治療に用いられている製剤であるが、近年、全身性の疾患、例えば糖尿病治療にインスリン粒子を吸入で投与する方法が開発されてきた。
今後、その他の全身性疾患に対しても様々な種類の薬剤が吸入剤として開発されていくものと考えられる。
実際の市場で用いられている吸入剤の粒子径は２〜５μｍであり、主として気管支から細気管支に沈着する様に設計されている。
それよりさらに小さい５００ｎｍ〜２μｍの径の粒子では肺胞に主として沈着し、肺胞マクロファージに貪食されると考えられている。
さらに小さい粒子（５００ｎｍ以下）では直接血管内に入り込むと考えられており、このようなナノ粒子を用いた吸入剤は糖尿病、高血圧などあらゆる疾患の治療に用いることが可能である。
しかし、これほどの微細な粒子になると気体中では極めて容易に凝集し、溶媒に分散させない限り、微細な粒子のままで体内に供給することは不可能とされてきた。
つまり、ナノ粒子を呼気により吸引させることは理想ではあるが、実現は不可能とされてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、このような実情に鑑み、ナノ・マイクロ粒子を空気中でも分散状態を維持できるようにしたデバイスを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明１のナノ粒子用デバイスは、ナノ粒子が個々に透過する呼気にて脱落可能に固定されたナノ繊維シートの両面をマトリックスシートにて覆ってあることを特徴とする。
【０００５】
発明２のナノ粒子用デバイスは、発明１のナノ粒子用デバイスにおいて、前記ナノ繊維シートを複数枚重ねた多層ナノ繊維シートであることを特徴とする。
【０００６】
発明３のナノ粒子用デバイスは、発明１のナノ粒子用デバイスにおいて、マトリックスシート両面に前記ナノ繊維シートを配置し、その表裏両面をマトリックスシートで覆ったことを特徴とする。
【０００７】
発明４のナノ粒子用デバイスは、発明１から３のいずれかのナノ粒子用デバイスにおいて、マトリックスシートがガーゼであることを特徴とする。
【０００８】
発明５のナノ粒子用デバイスは、発明１から４のいずれかのナノ粒子用デバイスにおいて、全体の形状がマスク様に形成されてなることを特徴とする。
【０００９】
発明６のナノ粒子用デバイスは、発明１から５のいずれかのナノ粒子用デバイスにおいて、外表面全体を密封性フィルムによりカバーしてあることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
発明１により、ナノ粒子は凝集することなく吸入されることになった。
その理由を厳密には把握できないが、ナノ繊維シートにナノ粒子が固定されているので、この段階では粒子の凝集は生じない。また、その脱落は、呼気によるので、脱落と同時に同一方向に飛散することになり、この飛散により、ナノ粒子の凝集が妨げられるものと思われる。
また、両面を覆うマトリックスシートは、ナノ繊維シートを透過する呼気の流れを平行流に近いものにするので、ナノ粒子の平行移動を確保しやすくなり、これによっても凝集を妨げているものと思われる。
【００１１】
発明２により、ナノ繊維シートそれぞれに固定されるナノ粒子の密度を少なくして固定時の凝集を起こらなくした場合でも、必要な密度のナノ粒子を吸引させることが可能になった。
【００１２】
発明３により、発明２のように複数のナノ繊維シートを用いる場合に、ナノ繊維シート間に間隔を保持できるので、ナノ繊維シート間でのナノ粒子の凝集が生じにくい。
【００１３】
発明４により、得やすいガーゼをマトリックスシートに使用したので、その生産性を向上することができた。
【００１４】
発明５により、マスク様にしたので、時間を掛けた吸引を容易にすることができた。
【００１５】
発明６により、未使用時に外気の流れなどで、ナノ粒子が飛散する恐れをなくすことができた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
ナノ・マイクロ粒子化した薬剤をナノ・マイクロ繊維上に付着させ、吸入デバイスとする。
ナノ粒子薬物が吸着しているナノ繊維シートの両面をガーゼ等のマトリックスシートで挟み、更に外側を保護フィルムで被覆した構造を持つ（図１）。
ナノ繊維シートはナノ粒子の担体であるとともに、ナノ粒子を外部に不用意に付着させないフィルターとしても機能する。
また、マトリックスシートで挟むことでデバイスの機械的強度が向上し取り扱いが容易になる。
密封性フィルムからなる保護フィルムは未使用時のナノ粒子の脱着や外部への飛散を防止し、ナノ粒子の劣化（酸化や吸湿）を抑制する。
本デバイスでは、ナノ繊維上に付着している薬物ナノ粒子が気流により脱着することを確認した。
ナノ粒子の担体であるナノ繊維には金属、無機、有機高分子などの使用が可能である。
具体例として、化学繊維（マグネシウム合金などの生体吸収性の金属、その他ステンレスやチタンなどの金属繊維、ガラスや炭素などの無機繊維、ポリビニルピロリドンやポリ乳酸などの生体吸収性高分子、その他ポリエステルやポリアミドなどの人工高分子）、天然繊維（綿や絹などの動物・植物繊維やウォラストナイトなどの鉱物繊維）、再生繊維（セルロースやデキストランなどの多糖類やコラーゲンやセリシンそしてアルブミンなどポリペプチドを用いた再生繊維およびこれらの誘導体、複合体が挙げられる。
繊維の直径は数十ｎｍ〜数十μｍの範囲である。
繊維を構成する材質によって異なるが、繊維直径が小さい場合、酸化劣化や機械的強度などが問題となる。
直径が大きい場合、粒子を吸着させるに十分な表面積が確保できない。
また、繊維直径が大きい場合、ナノ・マイクロ粒子の吸着量が低下する傾向を確認した。
薬剤の粒子径は数十ｎｍ〜数μｍの範囲である。
適用する薬物によってサイズが規定される。
例えば、呼吸器疾患治療であれば１〜数μｍの粒子サイズを用い、全身投与とする場合、数十〜数百ｎｍの粒子サイズを用いる。
【実施例１】
【００１７】
１．エレクトロスピニングで繊維の原料である高分子溶液をノズルから噴射させナノ繊維シートを作成する。
２．ナノ繊維シート上にスプレードライ法を用いて薬剤ナノ粒子を付着させる。
作成方法１．アルミホイルを綿マットで被覆し、その上へエレクトロスピンニング装置で１０ｗｔ％  ＰＶＰ  （ｐｏｌｙ（ｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）エタノール溶液を噴射し、ナノ繊維シートを作製した。
（エレクトロスピニング条件：温度；室温、直流電圧；１５ｋＶ、ノズルとコレクターの距離；２０ｃｍ）直径６００ｎｍ程度のナノ繊維が絡み合った構造を有する不織布が得られることを確認した。
２．上記で調製したナノ繊維シートをスプレードライ装置のフィルタ上に設置し、１ｗｔ％クレアチン水溶液を噴霧し、乾燥した。
（スプレードライ条件：ノズル出口温度；１８０℃、  Ａｓｐｉｒａｔｏｒ速度；３５％；Ｐｕｍｐ速度；５％）ＰＶＰナノ繊維上にＣｒｅａｔｉｎｅの球状粒子（粒子径３００ｎｍ−２μｍ）が分散していることを確認した。（図３）
３．作成したＣｒｅａｔｉｎｅ担持ナノ繊維シートに対してヒトの吸気と同程度の気流速度（５  Ｌ／ｍｉｎ）で窒素ガスを流し、ナノ繊維上のＣｒｅａｔｉｎｅナノ粒子が選択的に脱離し、ナノ繊維のみが残ることを確認した。（図４）
【表１】
2008194379.tif 000003
４、前記ナノ繊維シートとガーゼではさむ方法とその状態を固定する方法
（1）ナノ繊維シートを単独で作成し、その後ナノ繊維シートの片面をガーゼで被覆した後、ナノ・マイクロ粒子を吸着・分散させた後に他面をガーゼで被覆する方法、
（２）ガーゼの片面にナノ繊維を形成し、ナノ・マイクロ粒子を吸着・分散させ、その後ナノ繊維の他面をガーゼで被覆する方法が考えられます。
ナノ繊維シートとガーゼとの間隙から粒子を不用意に飛散させないために、シートと二枚のガーゼは四辺とも圧着させてもよい。
５、密封性フィルムの具体例
密封性フィルムはポリプロピレンやポリスチレンなどの人工高分子、セルロースやデキストランなどの天然高分子、およびこれらの誘導体や複合体を用いる。
粒子の光劣化を抑制するために、遮光性フィルムなどを用いてもよい。
粒子の酸化を抑制するために、酸素吸収剤などをフィルムに施してもよい。
粒子の吸湿を抑制するために、脱水剤などをフィルムに施してもよい。
フィルムの高分子材料そのものの粘着性によってガーゼと接着させるか、またはフィルムに塗布剤を施して粘着させる。
ナノ繊維シートとガーゼとの間隙から粒子を不用意に飛散させないために、シートと二枚のガーゼおよび密封性フィルムは四辺とも圧着させてもよい。
【実施例２】
【００１８】
図５は、２枚のナノ繊維シートを重ねて配置した例を示す。
綿マット（ガーゼ）表面上にエレクトロスピニング装置によってPVPナノ繊維シートを作成し、スプレードライ装置にて薬剤粒子を生成と同時にシートに吸着させ、さらにエレクトロスピニング装置にて、ナノ繊維シートを作成する。具体的な作成例を以下に示す。  
作成方法．アルミホイルを綿マットで被覆し、その上へエレクトロスピンニング装置で１０ｗｔ％  ＰＶＰ  （ｐｏｌｙ（ｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）エタノール溶液を噴射し、ナノ繊維シートを作製した。
（エレクトロスピニング条件：温度；室温、直流電圧；１５ｋＶ、ノズルとコレクターの距離；２０ｃｍ）直径６００ｎｍ程度のナノ繊維が絡み合った構造を有する不織布が得られることを確認した。
２．上記で調製したナノ繊維シートをスプレードライ装置のフィルタ上に設置し、１ｗｔ％クレアチン水溶液を噴霧し、乾燥した。
（スプレードライ条件：ノズル出口温度；１８０℃、  Ａｓｐｉｒａｔｏｒ速度；３５％；Ｐｕｍｐ速度；５％）ＰＶＰナノ繊維上にＣｒｅａｔｉｎｅの球状粒子（粒子径３００ｎｍ−２μｍ）が分散していることを確認した。
３．上記で調整したナノ繊維シート再びアルミホイルに被覆し、その上へエレクトロスピンニング装置で１０ｗｔ％  ＰＶＰエタノール溶液を噴射し、ナノ繊維シートで被覆した。
【実施例３】
【００１９】
図６は、２枚のナノ繊維シートをガーゼを介して重ねた例を示す。
実施例３によって調製した２枚のナノ繊維シートを重ねた構造体に綿マット（ガーゼ）を被覆した。
この場合、綿マット（ガーゼ）とナノ繊維シートは物理的な絡み合い効果によってその配置状態が固定化されている。
【実施例４】
【００２０】
図７は、角形に整形したデバイスの一例を示し、マスクのように長期間の吸気ではなく、瞬間的な吸気による吸引にて、十分な量の薬剤を投与できる場合に有効である。
瞬間的な呼気による吸引にて十分量の薬剤粒子を投与する場合、粒子が付着したナノ繊維シートが大面積である必要がある。
適用できる薬剤粒子の量は、呼気の流路の長さ（ナノ繊維シートの厚さ）に依存する。
ナノ繊維シートを吸入方向に対して垂直に配置した場合、呼気の流路が十分確保できない（流路長＝ナノ繊維シートの厚さ）。ナノ繊維シートを吸入方向に対して平行に配置した場合、呼気の流路に存在する粒子はナノ繊維シートの長さに依存して増大する。
【産業上の利用可能性】
【００２１】
ナノ粒子は分散溶媒中において安定に存在しうる。分散溶媒がない状態では、ナノ粒子は凝集し大きな集合体になり、個々のナノ粒子としての特性はなくなる。本提案は無溶媒条件下において、ナノ粒子を保持する新たな方法となり、医薬分野、とりわけ吸入デバイスの分野において新しい技術となりうる。
本発明により、ナノ粒子化した薬剤を吸引させることができることにより、経口剤或いは注射剤を吸入剤に変更することが可能となる。
それによる効果として、点滴することなく薬剤投与を受けることは医療経済上医療費の削減の手段となりうる。
また、使用が簡便で、軽量であり、廃棄も容易であるため、途上国や被災地をはじめ多くの地域に速やかに普及し、早期に効果が発揮されうる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】実施例１のマスク状吸入デバイスの構造を示す一部拡大斜視図
【図２】実施例１のマスクの全体を示す正面図
【図３】実施例１のＰＶＰ  ナノ繊維上に付着したＣｒｅａｔｉｎｅ粒子を示す顕微鏡写真
【図４】図３の状態のナノ繊維シートを流速５  Ｌ／ｍｉｎの窒素ガス気流に曝した後の繊維シートを示す顕微鏡写真。
【図５】実施例２の要部を示す一部拡大斜視図
【図６】実施例３の要部を示す一部拡大斜視図
【図７】実施例４のデバイスを示す斜視図
【図１】
2008194379.tif 000004
【図２】
2008194379.tif 000005
【図３】
2008194379.tif 000006
【図４】
2008194379.tif 000007
【図５】
2008194379.tif 000008
【図６】
2008194379.tif 000009
【図７】
2008194379.tif 000010