(57)【要約】      （修正有）【課題】線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)が仲介する障害、特に８ｐ１１骨髄増殖性症候群(ＥＭＳ)などを有する温血動物の処置法、ならびに、局在的な新軟骨形成を促進する方法、ならびに肝細胞癌腫、肺癌、とりわけ肺腺癌、口部扁平細胞癌腫または食道扁平細胞癌腫、またはこのような疾患の２種またはそれ以上の組み合わせの処置法を提供すること。【解決手段】式(Ｉ)2008031169.tif 000006〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｘ１、Ｙ、Ｚおよびｎは明細書中に定義の通りである。〕の化合物を投与することにより解決される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
８ｐ１１骨髄増殖性症候群(ＥＭＳ)、下垂体腫瘍、網膜芽細胞腫、滑膜肉腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、脂漏性角化症、肥満、糖尿病および関連障害、常染色体優性低リン血症性くる病(ＡＤＨＲ)、Ｘ染色体関連低リン血症性くる病(ＸＬＨ)、腫瘍誘発骨軟化症(ＴＩＯ)および線維性骨異形成症(ＦＤ)から選択される線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)が仲介する障害を有する温血動物の処置法、または肝細胞癌腫、肺癌、とりわけ肺腺癌、口部扁平細胞癌腫または食道扁平細胞癌腫、またはこのような疾患の２種またはそれ以上の組み合わせの処置法であって、該温血動物に、式(Ｉ)
【化１】
2008031169.tif 000004
〔式中、
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｘ、ＹおよびＺは各々独立してＮまたはＣ−Ｒ５から選択され、ここでＸ、ＹおよびＺの少なくとも２個がＮであり；そして
Ｘ１は酸素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、存在するならば、独立して有機または無機部分から選択され、
ここで、該無機部分は、とりわけハロ、とりわけクロロ、ヒドロキシル、シアノ、アゾ(Ｎ＝Ｎ＝Ｎ)、ニトロから選択され；そして
該有機部分は、置換または非置換であり、リンカー、−Ｌ１−を介して結合していてよく、該有機部分はとりわけ水素；低級脂肪族(とりわけＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４脂肪族)、例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル；アミノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；Ｃ(Ｏ)Ｈまたは他のアシル；アシルオキシ；置換ヒドロキシ；置換または非置換環状基から選択され、例えば該環状基(置換されていてもいなくても)は、シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルであってよく、そして、例えば、置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはこのような置換または非置換環状基で置換されていてよく、
そして−Ｌ１−は１個、２個、３個、４個または５個の鎖内原子(例えばＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を有し、(ｉ)Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(このようなアルキル基は、所望により−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−または−ＮＲａ−架橋で中断および／または終了していてよい)；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ(Ｏ)−；シクロプロピル(２個の鎖内原子を有すると見なす)およびそれらの化学的に適切な組み合わせ；ならびに−ＮＲａ−(ここで、Ｒａは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここで、ヒドロカルビルは所望により−Ｏ−または−ＮＨ−架橋で中断されていてよく、例えば、脂肪族基(例えば１個から７個、例えば１個、２個、３個、または４個の炭素原子を有する)、シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、シクロアルケニル、とりわけシクロヘキセニル、または他の炭素環式基、例えばフェニルであってよく；ここで、該ヒドロカルビル部分は置換または非置換である)から選択され；
Ｒ１はまた−Ｘ５ＮＲ７Ｒ８、−Ｘ５ＮＲ７Ｘ５ＮＲ７Ｒ８、−Ｘ５ＮＲ７Ｘ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｘ５ＯＲ７、−Ｘ５Ｒ７および−Ｘ５Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ７であってもよく；ここで、Ｘ５は結合または所望により１〜２個のＣ１−６アルキルラジカルで置換されているＣ１−４アルキレンであり；Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ８は水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、Ｒ７とＲ８の両方が結合している窒素と一体となってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し；
ここで、Ｒ７またはＲ７とＲ８の組み合わせ中の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ−置換−アルコキシ、−Ｘ５ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＯＲ９、−Ｘ５ＮＲ９Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９ＳＲ１０、−Ｘ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＯＲ９、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ(＝ＮＲ９)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１１、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｘ５Ｒ１１、−Ｘ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｘ５Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０および−Ｘ５ＳＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘ５は結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ９およびＲ１０は独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；そしてＲ１１は所望によりＣ１−４アルキル、−Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＮＲ９Ｒ９、Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＯＲ９および−Ｘ５ＯＲ９から選択される１〜３個のラジカルで置換されているＣ３−１０ヘテロシクロアルキルであり；
ここでＲ３はまた別に水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルであってよく；ここで、Ｒ３の任意のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、−Ｘ５Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ９Ｒ１０および−Ｘ５ＯＲ９から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘ５、Ｒ９およびＲ１０は上記の通りであり；
各Ｒ４は、同一または異なり、有機または無機部分から選択され、例えば、各Ｒ４は、同一または異なり、ハロゲン；ヒドロキシ；保護ヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジン；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ(Ｏ)Ｈまたは他のアシル；アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；所望により１個以上のハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護ヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ(Ｏ)Ｈまたは他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１個もしくは２個の官能基で置換されているＣ１−Ｃ７脂肪族から選択され；上記ヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全て、所望により少なくとも１個のヘテロ原子を、１個、または可能であればそれ以上のＣ１−Ｃ７脂肪族基で置換されており、ここでラジカルＲ４の１個はまた
【化２】
2008031169.tif 000005
であってよく、ここで、Ｌ１はリンカーであり；ｍは０、１、２、３、４または５であり；Ｌ１はリンカーであり；そしてＲ１６は、存在するならば、各々独立して有機または無機部分から選択され、
ここで、該無機部分は、とりわけハロ、とりわけクロロ、ヒドロキシル、シアノ、アゾ(Ｎ＝Ｎ＝Ｎ)、ニトロから選択され；そして
該有機部分は、置換または非置換であり、リンカー、−Ｌ２−を介して結合していてよく、該有機部分はとりわけ水素；低級脂肪族(とりわけＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４脂肪族)例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル；アミノ；グアニジン；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ(Ｏ)Ｈまたは他のアシル；アシルオキシ；置換ヒドロキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；置換または非置換環状基から選択され、例えば該環状基(置換されていてもいなくても)は、シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルであってよく、そして、例えば、置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはこのような置換または非置換環状基で置換されていてよく、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して１個、２個、３個、４個または５個の鎖内原子(例えばＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を有し、所望により(ｉ)Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(このようなアルキル基は、所望により−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−または−ＮＲａ−結合で中断および／または終了していてよい)；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ(Ｏ)−；シクロプロピル(２個の鎖内原子を有すると見なす)およびそれらの化学的に適切な組み合わせ；ならびに−ＮＲａ−(ここで、Ｒａは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここで、ヒドロカルビルは所望により−Ｏ−または−ＮＨ−結合で中断されていてよく、例えば、脂肪族基((例えば１個から７個、例えば１個、２個、３個、または４個の炭素原子を有する)、シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、シクロアルケニル、とりわけシクロヘキセニル、または他の炭素環式基、例えばフェニルであってよく；ここで、該ヒドロカルビル部分は置換または非置換である)から選択されるか；または
Ｒ４はラジカル−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４５であり、ここで、Ｒ４５はＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ４５の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−８ヘテロシクロＣ０−４アルキルから選択されるラジカルで置換されており；ここで、Ｒ４の任意のヘテロシクロアルキル置換基は、所望により１〜３個のＣ１−４アルキルラジカルで置換されている。〕
のウレア誘導体またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、Ｎ−オキシド保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物またはそのプロドラッグを、該障害に対する治療的に有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項２】
哺乳動物における軟骨の局在的な新軟骨形成を促進する方法であって、軟骨に局所的に、請求項１で定義の通りの式(Ｉ)のウレア誘導体、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、Ｎ−オキシド保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物またはそのプロドラッグを、局在的な新軟骨形成の促進に有効な量で投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)が仲介する障害、特に８ｐ１１骨髄増殖性症候群(ＥＭＳ)、下垂体腫瘍、網膜芽細胞腫、滑膜肉腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、脂漏性角化症、肥満、糖尿病および関連障害、常染色体優性低リン血症性くる病(ＡＤＨＲ)、Ｘ染色体関連低リン血症性くる病(ＸＬＨ)、腫瘍誘発骨軟化症(ＴＩＯ)および線維性骨異形成症(ＦＤ)を有する温血動物の処置法、ならびに、局在的な新軟骨形成を促進する方法、ならびに肝細胞癌腫、肺癌、とりわけ肺腺癌、口部扁平細胞癌腫または食道扁平細胞癌腫、またはこのような疾患の２種またはそれ以上の組み合わせの処置法に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な増殖、ならびに組織修復およびリモデリングは、活性化増殖因子およびそれらの受容体の特異的で繊細な制御を必要とする。線維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)は、発達的に制御され、広範な組織において発現される２０を超える構造的に関連したポリペプチドのファミリーを構成する。ＦＧＦは増殖、細胞遊走および分化を刺激し、骨格および肢発達、創傷治癒、組織修復、造血、血管形成および腫瘍発生において重要な役割を有する(Ornitz, Novartis Found Svmp 232: 63-76;discussion 76-80, 272-82 (2001)にレビュー)。
【０００３】
Ｗ０２００６／０００４２０は、ＦＧＦＲキナーゼ活性の阻害剤として、下記に定義の式(Ｉ)のウレア誘導体を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明により、Ｗ０２００６／０００４２０に明示され、定義された通りの式(Ｉ)のウレア誘導体が、ここに記載の障害の処置に適することが、判明した。故に、本発明は、線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)が仲介する障害、特に８ｐ１１骨髄増殖性症候群(ＥＭＳ)、下垂体腫瘍、網膜芽細胞腫、滑膜肉腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、脂漏性角化症、肥満、糖尿病および関連障害、常染色体優性低リン血症性くる病(ＡＤＨＲ)、Ｘ染色体関連低リン血症性くる病(ＸＬＨ)、腫瘍誘発骨軟化症(ＴＩＯ)または線維性骨異形成症(ＦＤ)を有する温血動物の処置法、または肝細胞癌腫、肺癌、とりわけ肺腺癌、口部扁平細胞癌腫または食道扁平細胞癌腫、またはこのような疾患の２種またはそれ以上の組み合わせの処置法であって、該温血動物に、式(Ｉ)
式(Ｉ)
【化１】
2008031169.tif 000002
〔式中、
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｘ、ＹおよびＺは各々独立してＮまたはＣ−Ｒ５から選択され、ここでＸ、ＹおよびＺの少なくとも２個がＮであり；そして
Ｘ１は酸素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、存在するならば、独立して有機または無機部分から選択され、
ここで、該無機部分は、とりわけハロ、とりわけクロロ、ヒドロキシル、シアノ、アゾ(Ｎ＝Ｎ＝Ｎ)、ニトロから選択され；そして
該有機部分は、置換または非置換であり、リンカー、−Ｌ１−を介して結合していてよく、該有機部分はとりわけ水素；低級脂肪族(とりわけＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４脂肪族)、例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル；アミノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；Ｃ(Ｏ)Ｈまたは他のアシル；アシルオキシ；置換ヒドロキシ；置換または非置換環状基から選択され、例えば該環状基(置換されていてもいなくても)は、シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルであってよく、そして、例えば、置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはこのような置換または非置換環状基で置換されていてよく、
【０００５】
そして−Ｌ１−は１個、２個、３個、４個または５個の鎖内原子(例えばＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を有し、(ｉ)Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(このようなアルキル基は、所望により−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−または−ＮＲａ−架橋で中断および／または終了していてよい)；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ(Ｏ)−；シクロプロピル(２個の鎖内原子を有すると見なす)およびそれらの化学的に適切な組み合わせ；ならびに−ＮＲａ−(ここで、Ｒａは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここで、ヒドロカルビルは所望により−Ｏ−または−ＮＨ−架橋で中断されていてよく、例えば、脂肪族基(例えば１個から７個、例えば１個、２個、３個、または４個の炭素原子を有する)、シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、シクロアルケニル、とりわけシクロヘキセニル、または他の炭素環式基、例えばフェニルであってよく；ここで、該ヒドロカルビル部分は置換または非置換である)から選択され；
【０００６】
Ｒ１はまた−Ｘ５ＮＲ７Ｒ８、−Ｘ５ＮＲ７Ｘ５ＮＲ７Ｒ８、−Ｘ５ＮＲ７Ｘ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｘ５ＯＲ７、−Ｘ５Ｒ７および−Ｘ５Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ７であってもよく；ここで、Ｘ５は結合または所望により１〜２個のＣ１−６アルキルラジカルで置換されているＣ１−４アルキレンであり；Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ８は水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、Ｒ７とＲ８の両方が結合している窒素と一体となってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し；
ここで、Ｒ７またはＲ７とＲ８の組み合わせ中の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ−置換−アルコキシ、−Ｘ５ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＯＲ９、−Ｘ５ＮＲ９Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９ＳＲ１０、−Ｘ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＯＲ９、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ(＝ＮＲ９)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１１、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｘ５Ｒ１１、−Ｘ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｘ５Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０および−Ｘ５ＳＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘ５は結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ９およびＲ１０は独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；そしてＲ１１は所望によりＣ１−４アルキル、−Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＮＲ９Ｒ９、Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＯＲ９および−Ｘ５ＯＲ９から選択される１〜３個のラジカルで置換されているＣ３−１０ヘテロシクロアルキルであり；
ここでＲ３はまた別に水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルであってよく；ここで、Ｒ３の任意のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、−Ｘ５Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ９Ｒ１０および−Ｘ５ＯＲ９から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘ５、Ｒ９およびＲ１０は上記の通りであり；
各Ｒ４は、同一または異なり、有機または無機部分から選択され、例えば、各Ｒ４は、同一または異なり、ハロゲン；ヒドロキシ；保護ヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジン；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ(Ｏ)Ｈまたは他のアシル；アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；所望により１個以上のハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護ヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ(Ｏ)Ｈまたは他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１個もしくは２個の官能基で置換されているＣ１−Ｃ７脂肪族から選択され；上記ヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全て、所望により少なくとも１個のヘテロ原子を、１個、または可能であればそれ以上のＣ１−Ｃ７脂肪族基で置換されており、ここでラジカルＲ４の１個はまた
【化２】
2008031169.tif 000003
であってよく、ここで、Ｌ１はリンカーであり；ｍは０、１、２、３、４または５であり；Ｌ１はリンカーであり；そしてＲ１６は、存在するならば、各々独立して有機または無機部分から選択され、
ここで、該無機部分は、とりわけハロ、とりわけクロロ、ヒドロキシル、シアノ、アゾ(Ｎ＝Ｎ＝Ｎ)、ニトロから選択され；そして
【０００７】
該有機部分は、置換または非置換であり、リンカー、−Ｌ２−を介して結合していてよく、該有機部分はとりわけ水素；低級脂肪族(とりわけＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４脂肪族)例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル；アミノ；グアニジン；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ(Ｏ)Ｈまたは他のアシル；アシルオキシ；置換ヒドロキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；置換または非置換環状基から選択され、例えば該環状基(置換されていてもいなくても)は、シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルであってよく、そして、例えば、置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはこのような置換または非置換環状基で置換されていてよく、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して１個、２個、３個、４個または５個の鎖内原子(例えばＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を有し、所望により(ｉ)Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル(このようなアルキル基は、所望により−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−または−ＮＲａ−結合で中断および／または終了していてよい)；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ(Ｏ)−；シクロプロピル(２個の鎖内原子を有すると見なす)およびそれらの化学的に適切な組み合わせ；ならびに−ＮＲａ−(ここで、Ｒａは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここで、ヒドロカルビルは所望により−Ｏ−または−ＮＨ−結合で中断されていてよく、例えば、脂肪族基((例えば１個から７個、例えば１個、２個、３個、または４個の炭素原子を有する)、シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、シクロアルケニル、とりわけシクロヘキセニル、または他の炭素環式基、例えばフェニルであってよく；ここで、該ヒドロカルビル部分は置換または非置換である)から選択されるか；または
Ｒ４はラジカル−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４５であり、ここで、Ｒ４５はＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ４５の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−８ヘテロシクロＣ０−４アルキルから選択されるラジカルで置換されており；ここで、Ｒ４の任意のヘテロシクロアルキル置換基は、所望により１〜３個のＣ１−４アルキルラジカルで置換されている。〕
のウレア誘導体またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、Ｎ−オキシド保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物またはそのプロドラッグを、該障害に対する治療的に有効な量で投与することを含む、方法に関する。
【０００８】
本明細書において記号およびラジカルの定義に用いる用語は、Ｗ０２００６／０００４２０に記載の通りの意味を有する。
【０００９】
ＦＧＦ−Ｒ１座位に関連し、ＦＧＲ−Ｒ１の活性化形態をもたらす染色体転座は８ｐ１１骨髄増殖性症候群＝好酸球性骨髄増殖性症候群(ＥＭＳ)の原因であることが報告されている(D. Macdonald et al., Cross NCP (2002)Acta Haernatologica 107: 101-107参照)。
【００１０】
酸性線維芽細胞増殖因子(とりわけＦＧＦ−１)およびＦＧＦＲ１はまた、ＦＧＦ−１との結合により増殖に至る、網膜芽細胞腫における異常なシグナル伝達に関連することも記載されている(例えばS. Siffroi-Fernandez et al., Arch. Ophthalmology 123, 368-376 (2005)参照)。滑膜肉腫の増殖は、線維芽細胞増殖因子シグナル伝達経路の破壊により阻害されることが示されている(例えばT. Ishibe et al., Clin. Cancer Res. 11(7), 2702-2712 (2005)参照)。
【００１１】
ＦＧＦＲ、とりわけＦＧＦＲ１の増加した(とりわけ気管支)発現が、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)と関連することが報告されている(例えばA. Kranenburg et al., J. Pathol, 206, 28-38 (2005)参照)。
【００１２】
ＦＧＦＲ、とりわけＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ４に拮抗する方法は、肥満、糖尿病および／またはそれらに関連する障害、例えばメタボリック・シンドローム、心血管疾患、高血圧、異常なコレステロールおよびトリグリセリド濃度、皮膚障害(例えば感染、静脈瘤、黒色表皮腫、湿疹、運動不耐性、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高コレステロール血漿、胆石症、整形傷害、血栓塞栓性疾患、冠血管または血管閉塞(例えばアテローム性動脈硬化症)、日中の眠気、睡眠時無呼吸、末期腎臓疾患、胆嚢疾患、痛風、熱障害、障害された免疫応答、障害された呼吸器機能、創傷後の感染、不妊症、肝臓疾患、背下部痛、産科および婦人科合併症、膵炎、卒中、手術合併症、腹圧性尿失禁および／または消化器障害の処置に有用であることも記載されている(例えばＷＯ２００５／０３７２３５Ａ２参照)。
【００１３】
ＦＧＦＲ３および他のＦＧＦＲ(とりわけ例えば異常なＦＧＦ２３血清レベル)により促進される疾患の中で、さらに常染色体優性低リン血症性くる病(ＡＤＨＲ)、Ｘ染色体関連低リン血症性くる病((ＸＬＨ)、腫瘍誘発骨軟化症(ＴＩＯ)、線維性骨異形成症(ＦＤ)が記載されている(X. Yu et al., Cytokine & Growth Factor Reviews 16, 221-232 (2005)およびX. Yu et al., Therapeutic Apheresis and Dialysis 9_(4), 308-312 (2005)もまた参照)。
【００１４】
ある種のキナーゼ阻害剤を軟骨に局所的に投与することを含む、哺乳動物における軟骨の局在的な新軟骨形成を促進する方法は、ＷＯ２００６／０３８１１２に記載されている。驚くべきことに、ここで定義の式(Ｉ)の化合物を同じ方法で使用できることが本発明により判明した。故に、本発明はまた、哺乳動物における軟骨の局在的な新軟骨形成を促進する方法であって、軟骨に局所的に、上記で定義の通りの式(Ｉ)のウレア誘導体、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、Ｎ−オキシド保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物またはそのプロドラッグを、局在的な新軟骨形成の促進に有効な量で投与することを含む、方法にも関連する。
【００１５】
ヒト肝細胞癌腫における線維芽細胞増殖因子受容体３の過発現が記載されている(Qiu, Wei-Hua;Zhou, Bing-Sen;Chu, Peiguo G.;Chen, Wen-Gang;Chung, Christopher;Shih, Jennifer;Hwu, Paul;Yeh, Christopher;Lopez, Richard;Yen, Yun., World Journal of Gastroenterology (2005), 11(34), 5266-5272)。
【００１６】
ｂＦＧＦおよびＦＧＦＲ１発現が、腫瘍血管形成に重要な役割を有し、ｂＦＧＦおよびＦＧＦＲ１発現が肺腺癌の血管形成および転移を促進することを示唆する発見がある(Takanami I;Tanaka F;Hashizume T;Kodaira S, Neoplasma (1997), 44(5), 295-8)。
【００１７】
口部扁平細胞癌腫におけるＦＧＦＲ３、とりわけＦＧＦＲ３ｂの構成的活性化が発見されている(Yan Zhang et al., Int. J. Cancer 117, 166-168 (2004))。
【００１８】
さらにａＦＧＦとＦＧＦＲ−１の共発現が、食道扁平細胞癌腫の患者の悪い予後の前兆であることも発見されている(Sugiura, Koichi;Ozawa, Soji;Kitagawa, Yuko;Ueda, Masakazu;Kitajima, Masaki, Oncology Reports (2007), 17(3), 657-564)。
【００１９】
確立された試験モデルにより、式(Ｉ)の化合物が、ここに記載の障害の処置に適することが示され得る。当業者は、前記および後記の治療適応および有利な効果を確認するための適切な試験モデルまたは試験設計を選択することが十分に可能である適当な試験モデルおよび試験設計は、例えば、ここに引用の刊行物に記載され、その内容は引用により本明細書に包含させる。
【００２０】
ここで使用する用語“処置する方法”または“処置法”はまた、ここに記載の障害の予防法、すなわち式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、ここに記載の障害の少なくとも１つの発症を予防するために、健康な患者に予防的に投与することにも関連する。
【００２１】
ここに記載の障害の処置のための適当な医薬組成物は、ＷＯ２００６／０００４２０に記載されている。
【００２２】
用いる式(Ｉ)の化合物の用量範囲は、温血動物種、体重および年齢、投与形態、用いる具体的物質および処置する疾患を含む、当業者に既知の因子に依存する。特記しな限り、式(Ｉ)の化合物は、好ましくは１日１〜２回、約１０〜１０００mg／日の投与量で投与する。
【００２３】
本発明はまた、ここに記載の障害の一つの処置に使用するための薬剤の製造のための胃式(Ｉ)の化合物の使用、ならびに該疾患または障害の処置において使用するための医薬組成物にも関する。