(57)【要約】      （修正有）【課題】非侵襲的に透析をモニタリングするための正確で簡便な手段を提供する。【解決手段】透析患者の呼気中アンモニア濃度を測定することによって透析をモニタリングする方法及び装置において、水晶振動子１２１によるアンモニアガスセンサを用いる。すなわちガスセンサは、板状の水晶振動子１２１、一対の電極１２２，１２３、感応膜１２４、によって構成されており、水晶振動子１２１を挟んだ両電極間に交流電力を供給することにより、水晶振動子１２１を固有の振動数で振動させることができる。一方の電極１２２の表面に、更に感応膜１２４が形成されている。この感応膜１２４は、アンモニアの吸着に適したリン酸ジルコニウム膜を用いている。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
透析患者の呼気中アンモニア濃度を測定することによって透析をモニタリングする方法において、水晶振動子によるアンモニアガスセンサを用いることを特徴とする方法。
【請求項２】
アンモニアガスセンサがリン酸ジルコニウムを含む吸着膜を用いる水晶振動子である請求項1記載の方法。
【請求項３】
アンモニアガスセンサが周囲の温度及び湿度を検出し、検出された温度及び湿度に基づく補正演算がなされるセンサである請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
透析患者の透析をモニタリングするための装置であって、水晶振動子によるアンモニアガスセンサを含む装置。
【請求項５】
アンモニアガスセンサがリン酸ジルコニウムを含む吸着膜を用いる水晶振動子である請求項４に記載の装置。
【請求項６】
アンモニアガスセンサが周囲の温度及び湿度を検出し、検出された温度及び湿度に基づく補正演算がなされるセンサである請求項４または５に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、透析患者の透析状況を簡便且つ正確にモニタリングするための方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎不全患者など透析を必要とする患者は年々増加傾向にある。透析治療は、通常、週3回、4時間というような所定の長時間、ベッドに拘束されて透析治療を受けることを余儀なくされている。それに対して、患者個々の適正な治療時間の指標となるデータを採取することができれば、患者は、従来どおりの時間をベッドに拘束されることがなくなるので、患者及び病院の負担が軽減でき非常に有意義である。
【０００３】
従来、患者の透析中の状態を把握する方法は血液を採取し、血清クレアチニン・血中尿素窒素（BUN：Blood urea nitrogen）・尿酸などの腎機能の評価を行う侵襲的方法であった。また、非侵襲的に透析中の透析状況を把握する方法は除水量だけであるが、採血の負担のない非侵襲的手法が望まれる。
非侵襲的手法として、最近研究されているのが、透析患者の口腔内アンモニア濃度を測定する方法である（非特許文献１〜５）。非特許文献１には、透析患者の口腔内アンモニア濃度が、血中尿素窒素（BUN）濃度と良く相関するので、透析患者の状態を把握に有用であると思われることが記載され、非特許文献２には、呼気中のアンモニア濃度が慢性腎不全患者の無侵襲診断に有用であろうことが記載されている。さらに、非特許文献３では、呼気中アンモニア量は透析に必要な時間を決定するのに役立つであろうことも示唆されている。
しかしながら、呼気中アンモニアは微量であるために、これらのいずれの文献においても、呼気中アンモニアの分析のために、呼気をバッグなどにいったん収集して、収集した呼気をイオンクロマトグラフ、大気圧イオン化質量分析装置（APIMS）など大掛かりな装置で分析するという煩雑な方法をとっている。
【０００４】
一方、特許文献１には、患者の状態を把握するためのモニタリング方法として、呼吸ガスをガスセンサ上に連続的に流し治療の状況をモニタリングする方法が提案されている。しかし、この文献には、透析患者をモニタリングすることについては記載されていない。
【０００５】
このような状況の中で、簡便で非侵襲的な手法でもって、個々の患者に適切な透析時間を見つけることができる手法の開発が望まれている。
慢性腎不全患者などにおいて、透析は命をささえ生活を維持するために不可欠である。患者の生活の質（QCL)を向上させるためには透析時間が短い方が良いが、一方では、体液中の老廃物や塩分、水分を十分に除去し、高血圧などの合併症を減少させるためには、透析時間は長い方が良い。そこで、透析治療中の患者の状況を連続的にモニタリングでき、個々の患者ごとに適切な透析時間を見つけるのに有効なモニタリング方法及び装置を提供することは重要である。
【非特許文献１】透析会誌30(11)：1283-1288，1997
【非特許文献２】明海大歯誌（Meikai Univ Dent J) 32(2)，193-198，2003
【非特許文献３】PNAS / April 10,2001 / vol.98 / no.8 / 4617-4621
【非特許文献４】人工臓器19(2)，690-692(1990)
【非特許文献５】Kidney International，Vol.52(1997)，pp.223-228
【特許文献１】特表2001-507795号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、非侵襲的に透析状況をモニタリングするための、正確で簡便な手段を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、口腔内アンモニア濃度を測定するために、水晶振動子によるアンモニアガスセンサを用いることによって、課題を解決できることを見出した。
すなわち、水晶振動子によるアンモニアガスセンサを用いれば、微量のアンモニア量を正確に測定でき、かつ患者の呼気を連続的にリアルタイムでモニタリングでき、しかも、呼気中の湿分や周囲温度に影響されることなく測定できることを見出して、本発明に至った。水晶振動子によるアンモニアガスセンサは、小型であり、透析患者が身に着けても負担がない。また、水晶振動子によるアンモニアガスセンサを用いて測定した呼気アンモニア濃度は、他の大型ガスセンサによるアンモニア濃度と良い相関関係を有していることが分かった。
本発明は、以上の知見によって完成されたもので、次の発明に関する。
【０００８】
（１）透析患者の呼気中アンモニア濃度を測定することによって透析をモニタリングする方法において、水晶振動子によるアンモニアガスセンサを用いることを特徴とする方法。
（２）アンモニアガスセンサがリン酸ジルコニウムを含む吸着膜を用いる水晶振動子であることを特徴とする上記（１）記載の方法。
（３）アンモニアガスセンサが周囲の温度及び湿度を検出し、検出された温度及び湿度に基づく補正演算がなされるセンサである上記（１）または（２）に記載の方法。
（４）透析患者の透析をモニタリングための装置であって、水晶振動子によるアンモニアガスセンサを含む装置。
（５）アンモニアガスセンサがリン酸ジルコニウムを含む吸着膜を用いる水晶振動子である上記（４）に記載の装置。
（６）アンモニアガスセンサが周囲の温度及び湿度を検出し、検出された温度及び湿度に基づく補正演算がなされるセンサである上記（４）または（５）に記載の装置。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、簡便な手段によって透析患者の透析の進行状況、透析効率、終了を正確に検知することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に、本発明を具体的に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
本発明によれば、呼気中のアンモニア濃度をリアルタイムに測定することで、透析効率の連続的測定をすることができ、それによって、透析の進行状況をモニタリングするだけでなく、透析の終了及び／あるいは透析効率を検知することもできる。よって、本発明において、透析をモニタリングするとは、透析の進行状況をモニタリングするだけでなく、透析の終了及び／あるいは透析効率を検知することも包含する。また、本発明のモニタリングによるアンモニア濃度は透析医療において透析効率の指標となる。
本発明のモニタリングに用いるアンモニアガスセンサは、水晶振動子によるものである。水晶振動子によるガスセンサは、水晶振動子マイクロバランス（Quartz Crystal Microbalance：ＱＣＭ）と呼ばれるもので、水晶振動子の固有振動数が電極に付着した質量の変化によって変化することを利用したものである。水晶振動子電極上にガス吸着などにより微量物質が付着すると、その微小質量変化を質量負荷効果により共振周波数変化として検出できる。
微量のアンモニアガスを検知するために、水晶振動子上にはアンモニアガスを吸着する感応膜を製膜する。感応膜としては、リン酸ジルコニウムを用いるのが好ましい。
【００１１】
呼気中には、水分が多く含まれるので、本発明で用いるアンモニアガスセンサは水分による影響を補正できるものが好ましい。また、呼気ガスの温度変動があるので、温度変動による影響も補正できるものが好ましい。
このような湿度や温度の影響を補正できるガスセンサとして、本発明者らは以前に環境測定用センサを開発したが（実用新案登録第３０９４４１５号）、本発明の透析患者用のアンモニアガスセンサとして、このセンサを応用しうることを見出した。
該センサは掌サイズの小型ではあるが、微量のガスを精度良く測定することができる。そして、該センサは、周囲の温度及び湿度を検出して電気信号として出力し、水晶振動子によるアンモニアガス濃度の補正演算を行なえるものである。該センサは、透析に応用するに当たり、呼気の導入を静音ファンを用いて行なうよう変更するなど、透析患者が騒音の苦痛なくに透析を受けられるように変更した。
【００１２】
透析患者の鼻腔または口腔にチューブを連結し、チューブの他端には本発明の水晶振動子によるアンモニアガスセンサを連結する（図1参照）。チューブは直径５ｍｍ程度が使いやすく好ましい。
呼気によって、チューブは結露するが、結露しても、本発明のアンモニアガス濃度測定には影響がない。
【００１３】
本発明の水晶振動子による呼気中アンモニアガス濃度の測定値は、従来の他の装置を用いるアンモニアガス測定値と良い相関関係を有することが分かった（後述の実施例２参照）。
また、透析患者は透析中に食事を摂ることが多いが、その場合には、食事による細かなアンモニアガス濃度の変動も検知される。この場合でも、総体的なアンモニア濃度の変動の傾向を知ることによって、透析状況をモニタリングすることができる（後述の実施例３参照）。
さらに、本発明によると、透析状況を連続的にモニタリングできるので、透析の終了及び透析効率も検知できる。
[実施例]
以下には、実施例によって、本発明の検知方法を具体的に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００１４】
＜アンモニアガスセンサ＞
以下の実施例において用いたアンモニアガスセンサは、次の構造を有するものである。
図２にガスセンサのブロック図を示す。チャンバ１１０およびガス検出子１２０については断面構造図が描かれている。このガスセンサは、大きく分けて、物理的機能部１００と、電気的機能部２００とによって構成されている。
【００１５】
ここで、物理的機能部１００は、チャンバ１１０、ガス検出子１２０、温湿度検出子１３０、静音ファンよりなる物理的な構成要素からなる部分である。チャンバ１１０は、この実施形態では、金属製からなる密閉された外囲器をなす構造体であり、ガス検出子１２０および温湿度検出子１３０を内部に収容している。
また、このチャンバ１１０には、呼気を導入する導入口１１１および導入した呼気を排出する排出口１１２が備わっている。導入口１１１には静音ファン１４０が接続されており、この静音ファン１４０を動作させることにより、チャンバ１１０内へ呼気をチャンバ１１０内に導入することができる。
【００１６】
ガス検出子１２０は、このガスセンサの中枢をなす構成要素であり、図に断面構造を示すとおり、水晶振動子１２１、一対の電極１２２，１２３、感応膜１２４、によって構成されている。水晶振動子１２１は、板状の形態をしており、その両面にそれぞれ電極１２２および電極１２３が形成されている。このように、水晶振動子１２１の互いに対向する面に一対の電極１２２，１２３を形成しておくと、両電極間に交流電力を供給することにより、水晶振動子１２１を固有の周波数で振動させることができる。図示の例では、一方の電極１２２の表面に、更に感応膜１２４が形成されている。この感応膜１２４は、アンモニアの吸着に適したリン酸ジルコニウム膜を用いている。
【００１７】
検出感度が良好な感応膜１２４を作成するため、層状結晶をなすα−リン酸ジルコニウム水溶液にテトラブチルアンモニウムヒドロキシドを加えることにより、個々の層状結晶を溶液中で剥離状態にし、この溶液を電極１２２上に滴下してキャストする方法により、アンモニア分子に対する吸着性能の高い感応膜１２４を得た。
【００１８】
一方、温湿度検出子１３０は、周囲の温度および湿度を検出して電気信号として出力する素子であり、これをチャンバ１１０内に収容することにより、チャンバ１１０内に導入された呼気の温度ｔおよび湿度ｈを検出し、電気信号として取り出すことが可能になる。
【００１９】
物理的機能部１００では、主として物理的な現象により検出に必要な操作が行われるのに対して、電気的機能部２００では、電気的な現象により検出に必要な操作が行われる。図示のとおり、この電気的機能部２００は、発振回路２１０、周波数計数回路２２０、濃度値演算回路２３０によって構成されている。発振回路２１０は、電極１２２，１２３間に、所定の周波数をもった交流電力を供給して、水晶振動子１２１を固有の周波数で振動させる機能をもった電子回路である。周波数計数回路２２０は、この発振回路２１０の動作に基づいて、水晶振動子１２１が振動している固有の周波数を計数する機能を有する。水晶振動子１２１の固有の振動周波数は、その形状、大きさ、質量といった物理的な条件によって一義的に決まるものであり、発振回路２１０は、水晶振動子１２１をこの固有の周波数で振動させるような交流を発生させる。周波数計数回路２２０は、この発振回路２１０が発生させた交流の周波数を計数する機能をもった回路である。
【００２０】
なお、図２において、発振回路２１０と電極１２２，１２３との間を結ぶ線は、実際の配線を示しているが、矢印で示した他の線は、各ブロックで示す構成要素間の情報の流れを示している。
【００２１】
周波数計数回路２２０によって計数された周波数ｆは、濃度値演算回路２３０へと与えられる。この濃度値演算回路２３０は、実際にはマイクロプロセッサを組み込んだ回路であり、周波数ｆに基づいて、アンモニアガスの濃度値Ｃを求める演算を行う機能を有する。こうして求められた濃度値Ｃは、ディスプレイ２４０へと与えられ、このガスセンサによる検出結果として、画面上に表示される。
【００２２】
水晶振動子１２１の固有の振動周波数は、その形状、大きさ、質量といった物理的な条件によって一義的に決まるので、感応膜１２４にアンモニアガス分子が吸着すると、固有の振動周波数に変化が生じることになる。この周波数のシフト量は、質量の増減量に対してほぼ線形に変化することが知られている。したがって、感応膜１２４に何らガスの吸着が生じていない標準状態において、周波数計数回路２２０から出力される周波数ｆの値を周波数の基準値ｆ０と定めておけば、検出時に得られる周波数ｆの基準値ｆ０に対するシフト量が、感応膜１２４に吸着したガスの質量（すなわち、チャンバ１１０内に導入された呼気中のガスの濃度）を示すものになる。濃度値演算回路２３０は、このような原理に基づいて、周波数ｆから濃度値Ｃを求める演算を行うことになる。
【００２３】
しかしながら、チャンバ１１０内に導入された呼気の温度や湿度が変化した場合には、正確な測定値を得ることができなくなる。たとえば、チャンバ１１０内に導入された呼気温が上昇すると、水晶振動子１２１の熱膨張により、その固有の振動周波数も変化するので、温度変動により測定値に誤差が生じる。また、感応膜とアンモニアとの間の吸着特性も温度によって変化する。更に、導入された呼気の湿度が上昇すると、感応膜１２４に吸収される水分量も増加することになり、この水分にアンモニアガスが溶け込む現象が生じるため、検出される濃度値Ｃは実際より大きい値になる。
【００２４】
実施例で用いるガスセンサは、温湿度検出子１３０が検出した温度ｔおよび湿度ｈを用いた補正を行うことにより、上述した測定誤差を低減し、測定精度を高めた。すなわち、濃度値演算回路２３０は、周波数計数回路２２０から出力された周波数ｆに基づいて濃度値Ｃを求める演算を行う際に、温湿度検出子１３０によって検出された温度ｔおよび湿度ｈに基づく補正演算を行う機能を有している。したがって、濃度値演算回路２３０から出力される濃度値Ｃは、温度ｔや湿度ｈの影響を受けない正確な検出値になる。
【実施例２】
【００２５】
＜透析患者呼気ガス中のアンモニア濃度１＞  
図１に示すように、透析患者の鼻腔にチューブを連結し、実施例１のアンモニアガスセンサを用いて、透析患者の呼気ガス中のアンモニア濃度を測定した。結果の２例を図３、図４に示す。図3と図４とは異なる患者による異なる測定例である。
図3、図４において、横軸が透析時間、縦軸が周波数及び湿度変化から計算された呼気中アンモニアガス濃度である。図３，４のいずれにおいても、透析が進むとともに、呼気アンモニアガス濃度が減少しているのが分かる。なお、図において、一見、同時刻に濃度プロットが多数あるかのように見えるが、これは、横軸（時間軸）が圧縮されているためであって、実際のモニタリング画面では、時刻ごとに濃度プロットは１点である。
図３、図４には、従来のアンモニアガス濃度測定装置である光音響マルチガスモニタ（1412型 / INNOVA Tech Instruments）による測定値（白丸）も記載した。本発明の水晶振動子を用いる呼気アンモニアガス濃度の変動は光音響マルチガスモニタによる測定値と同じ傾向を示すことが分かる。
なお、光音響マルチガスモニタは、試料ガスに赤外光を照射し、試料ガスに吸収された光エネルギーによって発生した熱により試料ガスを膨張させ、これを断続的に行うことで音波を発生させる。それをマイクロフォンによって検出することで試料に含まれるガスを測定するモニタである。
【実施例３】
【００２６】
＜透析患者呼気ガス中のアンモニア濃度２＞
実施例１のアンモニアガスセンサを用いて、透析患者の呼気ガス中のアンモニア濃度を測定した。この実施例において、透析患者は透析中に食事を摂取した。結果の２例を図５、図６に示す。
透析中に食事を摂る場合、食事の後、一時的にアンモニア濃度が上昇することがあるが、全体的傾向には影響がなく、本発明のセンサにより透析の進行状況をモニタリングすることができることが分かる。
【００２７】
本発明によるモニタと、従来の採血による測定、及び他の測定法である検知管、光音響マルチガスモニタとの比較を表１に示す。
【表１】
2008110099.tif 000003
アンモニアQCMセンサは比較的安価で、小型にして簡便な測定が可能であり、廃棄物も発生しないという利点を有する。また、連続的な測定であるため透析が終了したことが確実に確認でき、またその確認は透析中常時行われることとなるため、無駄な透析時間を減らすことができる。
さらに、透析中の摂食にもかかわらず、透析をモニタリングすることができて透析の終了を確認でき、周りの湿度や温度の変動に影響を受けることなくモニタリングすることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】透析患者の呼気中アンモニアガス測定の概念図を示す。
【図２】アンモニアガスセンサを示すブロック図。
【図３】透析中の呼気アンモニアガス濃度の一例を示す。 (透析中に食事をとらない患者の測定結果）
【図４】透析中の呼気アンモニアガス濃度の他の一例を示す。（透析中に食事をとらない患者の測定結果）
【図５】透析中の呼気アンモニアガス濃度の他の一例を示す。（透析中に食事をとった患者の測定結果）
【図６】透析中の呼気アンモニアガス濃度の他の一例を示す。（透析中に食事をとった患者の測定結果）
【符号の説明】
【００２９】
１００…物理的機能部
１１０…チャンバ
１１１…導入口
１１２…排出口
１２０…ガス検出子
１２１…水晶振動子
１２２…電極
１２３…電極
１２４…感応膜
１３０…温湿度検出子
１４０…静音ファン
２００…電気的機能部
２１０…発振回路
２２０…周波数計数回路
２３０…濃度値演算回路
２４０…ディスプレイ
２５０…プリンタ
Ｃ…検出されたガスの濃度値
ｆ…測定された周波数
Ｆ…補正された周波数
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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