(57)【要約】【課題】  本発明の課題は、安全なアルキル化剤を使用して、簡便な方法にてメトキシ基を有するβ-ジケトン化合物を得る、工業的に好適なメトキシ基を有するβ-ジケトン化合物の製法を提供することにある。【解決手段】  本発明の課題は、ハロゲン化カルボン酸エステル、ケトン化合物及びアルカリ金属アルコキシドとを反応させて、ハロゲン化β-ジケトン化合物を製造する第１工程、  （Ｂ）次いで、ハロゲン化β-ジケトン化合物とアルカリ金属メトキシドとを反応させる第２工程のふたつの工程を含んでなる、メトキシ基を有するβ-ジケトン化合物の製法によって解決される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）一般式（１）
【化１】
2008247835.tif 000010
（式中、Ｘは、ハロゲン原子、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっていても良く、炭素原子数１〜４の直鎖又は分岐状のアルキル基を示す。）
で示されるハロゲン化カルボン酸エステル、一般式（２）
【化２】
2008247835.tif 000011
（式中、Ｒ４は、炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐状のアルキル基を示す。）
で示されるケトン化合物及び一般式（３）
【化３】
2008247835.tif 000012
（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を示し、Ｒ５は、炭素原子数１〜４の直鎖又は分岐状のアルキル基を示す。）
で示されるアルカリ金属アルコキシドとを反応させて、一般式（４）
【化４】
2008247835.tif 000013
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同義である。）
で示されるハロゲン化β-ジケトン化合物を製造する第１工程、
（Ｂ）次いで、ハロゲン化β-ジケトン化合物とアルカリ金属メトキシドとを反応させる第２工程
のふたつの工程を含んでなる、一般式（５）
【化５】
2008247835.tif 000014
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である。）
で示されるメトキシ基を有するβ-ジケトン化合物の製法。
【請求項２】
本発明の第１工程が、一般式（３）で示されるアルカリ金属アルコキシドを溶媒中で撹拌させながら、一般式（１）で示されるケトン化合物と一般式（２）で示されるハロゲン化カルボン酸エステルとを添加して反応させる、請求項１記載のメトキシ基を有するβ-ジケトン化合物の製法。
【請求項３】
本発明の第２工程において使用するアルカリ金属メトキシドが、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド又はそれらの混合物である、請求項１又は２記載のメトキシ基を有するβ-ジケトン化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、医薬・農薬等の合成中間体や金属錯体形成のための配位子として有用なメトキシ基を有するβ-ジケトン化合物の製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、メトキシ基を有するβ-ジケトン化合物を製造する方法としては、例えば、2-ヒドロキシイソ酪酸メチルとハロゲン化アルキルとを反応させて2-アルコキシイソ酪酸メチルを合成した後、次いで、ケトン化合物を反応させる方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。又、アセチレン、ケトン化合物及びジメチル硫酸を反応させてアセチレンカルビノールメチルエーテルを合成し、次いで、ハロゲン化アセチル、アニリン化合物、酸の順で反応させる方法が知られている（例えば、非特許文献２及び３参照）。しかしながら、これらの方法では、発ガン性や毒性を有するアルキル化剤を使用しなければならず、工業的なメトキシ基を有するβ-ジケトン化合物の製法としては問題があった。
【非特許文献１】基礎有機化学、第６版、110頁、1988年（丸善株式会社）
【非特許文献２】Polyhedron.Vol.15, 4521(1996)
【非特許文献３】Izvestiia Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya,621(1987)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、安全なアルキル化剤を使用して、簡便な方法にてメトキシ基を有するβ-ジケトン化合物を得る、工業的に好適なメトキシ基を有するβ-ジケトン化合物の製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（Ａ）一般式（１）
【０００５】
【化１】
2008247835.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっていても良く、炭素原子数１〜４の直鎖又は分岐状のアルキル基を示す。）
で示されるハロゲン化カルボン酸エステル、一般式（２）
【０００７】
【化２】
2008247835.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ４は、炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐状のアルキル基を示す。）
で示されるケトン化合物及び一般式（３）
【０００９】
【化３】
2008247835.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を示し、Ｒ５は、炭素原子数１〜４の直鎖又は分岐状のアルキル基を示す。
で示されるアルカリ金属アルコキシドとを反応させて、一般式（４）
【００１１】
【化４】
2008247835.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、前記と同義である。）
で示されるハロゲン化β-ジケトン化合物を製造する第１工程、
（Ｂ）次いで、ハロゲン化β-ジケトン化合物とアルカリ金属メトキシドとを反応させる第２工程
のふたつの工程を含んでなる、一般式（５）
【００１３】
【化５】
2008247835.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である。）
で示されるメトキシ基を有するβ-ジケトン化合物の製法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、安全なアルキル化剤を使用して、簡便な方法にてメトキシ基を有するβ-ジケトン化合物を得る、工業的に好適なメトキシ基を有するβ-ジケトン化合物の製法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（Ａ）第１工程
本発明の第１工程の反応において使用するハロゲン化カルボン酸エステルは、前記の一般式（１）において示される、その一般式（１）において、Ｘは、ハロゲン原子を示すが、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示す。又、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっていても良く、炭素原子数１〜４の直鎖又は分岐状のアルキル基を示すが、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基等のアルキル基が挙げられる。
【００１７】
本発明の第１工程の反応において使用するケトン化合物は、前記の一般式（２）において示される。その一般式（２）において、Ｒ４は、炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐状のアルキル基を示すが、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ペンチル基等のアルキル基が挙げられる。
【００１８】
前記ケトン化合物の使用量は、ハロゲン化カルボン酸エステル１モルに対して、好ましくは0.1〜30モル、更に好ましくは0.5〜10モルである。
【００１９】
本発明の第１工程の反応において使用するアルカリ金属アルコキシドは、前記の一般式（３）において示される。その一般式（３）において、Ｍは、アルカリ金属原子を示し、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等が挙げられる。又、Ｒ５は、炭素原子数１〜４の直鎖又は分岐状のアルキル基を示すが、前記Ｒ１からＲ３で示したものと同義である。
【００２０】
前記アルカリ金属アルコキシドの使用量は、ハロゲン化カルボン酸エステル１モルに対して、好ましくは0.1〜10モル、更に好ましくは0.5〜5モルである。
【００２１】
本発明の第１工程の反応は、溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用される溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；N,N−ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類が挙げられるが、好ましくは脂肪族炭化水素類、エーテル類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２２】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や撹拌性等により適宜調節するが、ハロゲン化カルボン酸エステル1gに対して、好ましくは0〜１100g、更に好ましくは1〜50gである。
【００２３】
本発明の第１工程の反応は、例えば、ハロゲン化カルボン酸エステル、ケトン化合物、アルカリ金属アルコキシド及び溶媒を混合し、撹拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは-20〜70℃、更に好ましくは0〜50℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２４】
本発明の第１工程の反応の好ましい態様としては、
（１）アルカリ金属アルコキシドを溶媒中で撹拌させた後に、ケトン化合物とハロゲン化カルボン酸エステルを添加して反応させる方法、
（２）アルカリ金属アルコキシドとケトン化合物を溶媒中で撹拌させた後、ハロゲン化カルボン酸エステルを添加して反応させる方法
が挙げられるが、特に好ましくは前記（１）の方法で行われる。
【００２５】
反応終了後、一般式（４）
【００２６】
【化６】
2008247835.tif 000007
【００２７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、前記と同義である。）
で示されるハロゲン化β-ジケトン化合物のアルカリ金属塩が得られるが、これは、例えば、ギ酸、酢酸等の有機酸；塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸によって、遊離のハロゲン基を有するβ-ジケトン化合物のアルカリ金属塩とした後、引き続き、抽出、洗浄、乾燥、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離、精製される。
【００２８】
（Ｂ）第２工程
本発明の第２工程の反応において使用するアルカリ金属メトキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドが好適に使用される。なお、これらのアルカリ金属メトキシドは、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２９】
前記アルカリ金属アルコキシドの使用量は、ハロゲン化β-ジケトン化合物１モルに対して、好ましくは0.1〜10モル、更に好ましくは0.5〜5モルである。
【００３０】
本発明の第２工程の反応は、溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用される溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類が挙げられるが、好ましくは脂肪族炭化水素類、エーテル類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３１】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や撹拌性等により適宜調節するが、ハロゲン化β-ジケトン化合物1gに対して、好ましくは0〜100ｇ、更に好ましくは1〜50gである。
【００３２】
本発明の第２工程の反応は、例えば、ハロゲン化β-ジケトン化合物、アルカリ金属メトキシド及び溶媒を混合し、撹拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは-20〜100℃、更に好ましくは0〜60℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００３３】
反応終了後、一般式（５）
【００３４】
【化７】
2008247835.tif 000008
【００３５】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である。）
で示されるメトキシ基を有するβ-ジケトン化合物のアルカリ金属塩が得られるが、これは、例えば、ギ酸、酢酸等の有機酸；塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸によって、遊離のハロゲン基を有するβ-ジケトン化合物のアルカリ金属塩とした後、引き続き、抽出、洗浄、乾燥、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離、精製される。
【００３６】
本発明によって得られるメトキシ基を有するβ-ジケトン化合物の具体例としては、式（６）〜式（１９）で示す化合物が挙げられる。
【００３７】
【化８】
2008247835.tif 000009
【実施例】
【００３８】
次に、実施例を挙げて本発見を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３９】
実施例１（2-ブロモ-2,7-ジメチル-3,5-オクタンジオンの合成）
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積500mlのフラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド16.2g(0.3mol)及びメチルシクロヘキサン150mlを加えた。次いで、液温を6〜10℃に保ちながら、2-ブロモイソ酪酸メチル24.8g(0.137mol)と4-メチル-2-ペンタノン20.6g(0.20mol)の混合液をゆるやかに滴下し、撹拌しながら10℃で6時間反応させた。反応終了後、氷冷下、反応液に、酢酸36g(0.6mol)及び水50mlを加えた。次いで、有機層を分取した後、有機層を純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した後、濃縮物を減圧下で蒸留（70℃、133Pa）し、無色液体として、2-ブロモ-2,7-ジメチル-3，5-オクタンジオン11gを得た（単離収率:39％）。
【００４０】
2-ブロモ-2,7-ジメチル-3,5-オクタンジオンの物性値は以下の通りであった。
【００４１】
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；0.95〜0.98(6H,d)、1.91(6H,s)、2.04〜2.17(1H,m)、2.18(2H,d)、3.92(0.182H,s)、5.92(0.909H,s)、14.99(0.909H,s)
IR(neat(cm-1))；2961、2932、2872、1731、1705、1620、1598、1464、1436、1387、1369、1335、1310、1286、1255、1220、1186、1125、1106、1006、962、923
MS(m/e)；250、208、168、127、85、41、15 
【００４２】
実施例２（2-メトキシ-2,7-ジメチル-3，5-オクタンジオンの合成）
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのフラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド1.35g(25mmol)、メチルシクロヘキサン30mlを加えた。次いで、液温を40℃に保ちながら、2-ブロモ2,7-ジメチル-3,5-オクタンジオン6.0g(25mmol)をゆるやかに滴下し、40℃で4時間反応させた。反応終了後、水40gを加え、水層を分液した。得られた水層に酢酸6.0g(100mmol)を添加し、更にヘキサン50mlを添加した。有機層を水で水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮した後、濃縮物を減圧下で蒸留（65℃、266Pa）し、無色液体として2-メトキシ-2,7-ジメチル-3，5-オクタンジオン2.5gを得た（単離収率：49％）。
なお、2-メトキシ-2,7-ジメチル3,5-オクタンジオンの物性値は以下の通りであった。
【００４３】
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；0.95〜0.97(6H,d)、1.35(6H,s)、2.01〜2.14(1H,m)、2.16(2H,d)、3.23(3H,s)、3.69(0.188H,s)、5.89(0.906H,s)、15.38(0.906H,s)
IR(neat(cm-1))；2960、2936、2873、2830、1707、1616、1466、1361、1336、1288、1221、1181、1112、1075、964、937、893、869、834、801、754
MS(m/e)；201、169、141、73、56、43、27
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明は、例えば、医薬・農薬等の合成中間体や金属錯体形成のための配位子として有用なメトキシ基を有するβ-ジケトン化合物の製法に関する。