(57)【要約】【課題】低コレステロール血症の患者の体内の血中総コレステロールを効果的に上昇させることが可能な血中コレステロール上昇剤を提供する。【解決手段】低コレステロール血症の患者に対して、スクアレンを主成分とする血中コレステロール上昇剤を、一日当たりのスクアレンの摂取量が１００〜２，０００ｍｇとなるように４週間に亘って経口投与した。その結果、ＬＤＬ−コレステロール、中性脂肪の各数値の上昇を伴うことなく、血中総コレステロールおよびＨＤＬ−コレステロールの各数値が上昇することが分かった。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
スクアレンを主成分とする血中コレステロール上昇剤。
【請求項２】
スクアレンの１日当たりの摂取量が１００〜２，０００ｍｇとなるように製剤化したことを特徴とする請求項１に記載の血中コレステロール上昇剤。
【請求項３】
ＨＤＬコレステロールをＬＤＬコレステロールに比べて優先的に上昇させることを特徴とする請求項１、または請求項２に記載の血中コレステロール上昇剤。
【請求項４】
中性脂肪を実質的に上昇させないことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の血中コレステロール上昇剤。
【請求項５】
スクアレン１重量部に対してコエンザイムＱ１０を０．０１〜０．３重量部添加したことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の血中コレステロール上昇剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血中総コレステロールを上昇させるための薬剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、血中総コレステロールの値が高いほど（約２４０ｍｇ／ｄｌ以上）動脈硬化症による心血管性疾患（心筋梗塞等）を発症するリスクが高くなると考えられており、専ら、血中総コレステロールを低下させる薬が開発されていた(特許文献１）。
【０００３】
ところが、１９９７〜２００２年までの６年間にかけて、我が国で約５万人の高脂血症患者を対象にした初めての大規模臨床試験であるＪ−ＬＩＴ（Japan Lipid Intervention Trial）が行われ、その結果、
・血中総コレステロールの適正値である２００〜２２０ｍｇ／ｄｌの範囲では、冠動脈疾患発症率の相対危険度が最も低く、２００ｍｇ／ｄｌより低い低コレステロール症の患者においては、相対危険度が上昇する
・血中総コレステロールが２００ｍｇ／ｄｌ以下になると、冠動脈死や脳梗塞死等による総死亡率が増加する
という従来のコレステロールに対する認識とは逆の事実が判明した。
【０００４】
また、血中のコレステロールの低下が自殺、暴力行為、登校拒否等を引き起こす精神的疾患に関与しているという報告もある。それゆえ、３０才以上の成人の２５％以上を占めると言われている低コレステロール血症の患者の血中総コレステロールを上昇させる必要があるという考え方が広まってきており、血中総コレステロールを上昇させるための方法が模索されている。
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−９７１６７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
低コレステロール血症を引き起こす要因としては、高齢化や、ダイエット、誤った認識に基づく食生活による異化栄養症等を挙げることができる。また、体内においては、主に、肝臓内で、アセチルＣｏＡが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素によってメバロン酸となり、ファルネシルピロリン酸等の中間物質を経てスクアレンとなり、コレステロールが合成されると考えられているが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性が低い等の肝臓の機能障害によって低コレステロール血症になる場合もある。
【０００７】
低コレステロール血症の改善方法として、食品からのコレステロールの摂取も考えられるが、通常の食物から摂取可能なコレステロールの量は、必要量の１／３程度までであり、大量に食べても、血中総コレステロールの値を一定値以上に増加させることができない。また、むやみにコレステロールを多く含む食品を摂取すると、所謂、悪玉コレステロールと言われるＬＤＬコレステロールの値の増加を招いてしまう。すなわち、これまでは、低コレステロール血症の患者の血中総コレステロールを効果的に上昇させるための方法は存在しなかったのである。
【０００８】
本発明の目的は、上記問題点を解消し、低コレステロール血症の患者の体内の血中総コレステロールを効果的に上昇させることが可能な血中コレステロール上昇剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明者は、コレステロールの合成過程におけるコレステロールの前駆物質を投与すれば、血中総コレステロールの量を効果的に上昇させることができるのではないかと考え、前駆物質の一つであるスクアレンの投与による体内の血中総コレステロールの量の変化について鋭意検討した。その結果、他の高コレステロール含有食品と異なり、スクアレンの投与によって体内の血中総コレステロールの量を効果的に上昇させ得ることを見い出し、本発明を案出するに至った。
【００１０】
かかる本発明の内、請求項１に記載された発明は、スクアレンを主成分とすることを特徴とする血中コレステロール上昇剤である。なお、血中総コレステロールとは、ＨＤＬコレステロールとＬＤＬコレステロール等に主として含まれる血中コレステロールのことである。
【００１１】
請求項２に記載された発明は、請求項１に記載の発明において、スクアレンの１日当たりの摂取量が１００〜２，０００ｍｇとなるように製剤化したことを特徴とするものである。スクアレンの一日当たりの摂取量は、１００〜１，０００ｍｇとなるように調整されているのが好ましく、１００〜８００ｍｇであるとより好ましい。また、血中総コレステロールの値を、総死亡率が最も低いとされる２００〜２５９ｍｇ／ｄｌの範囲とするには、スクアレンの一日当たりの摂取量が１３５ｍｇ〜６００ｍｇとなるように製剤化するのが好ましい。
【００１２】
請求項３に記載された発明は、請求項１、または請求項２に記載の発明において、ＨＤＬコレステロール（所謂、善玉コレステロール）をＬＤＬコレステロール（所謂、悪玉コレステロール）に比べて優先的に上昇させることを特徴とするものである。なお、ＨＤＬコレステロールをＬＤＬコレステロールに比べて優先的に上昇させるとは、血中コレステロール上昇剤の投与によるＨＤＬコレステロールの値の上昇が統計学的な有意性を示すのに対し、ＬＤＬコレステロールの値の上昇が統計学的な有意性を示さないことを意味する。
【００１３】
請求項４に記載された発明は、請求項１〜３のいずれかに記載の発明において、中性脂肪を実質的に上昇させないことを特徴とするものである。なお、中性脂肪を実質的に上昇させないとは、血中コレステロール上昇剤の投与前の中性脂肪の値と血中コレステロール上昇剤の投与後の中性脂肪の値との間に統計学的な有意差がないことを意味する。
【００１４】
請求項５に記載された発明は、請求項１〜４のいずれかに記載の発明において、スクアレン１重量部に対してコエンザイムＱ１０（以下、ＣｏＱ１０と表記する）を０．０１〜０．３質量部添加したことを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００１５】
請求項１の血中コレステロール上昇剤は、健常者においては言うまでもなく、肝機能障害等の各種の疾患の患者やスタチン系薬剤（コレステロール合成阻害剤）投与患者においても、効果的に血中総コレステロールの値を上昇させることができる。したがって、請求項１の血中コレステロール上昇剤は、患者の疾患の症状の安定化や改善に寄与し得る。
【００１６】
また、請求項１の血中コレステロール上昇剤は、皮膚表皮における角質細胞間脂質成分であるコレステロールおよびコレステロールエステル、硫酸コレステロールの合成を補うように機能するとともに、脂腺から分泌される皮脂成分の役割を担う皮膚保湿成分としても機能し、素肌の美しさを増強する効果をも奏する。
【００１７】
請求項２の血中コレステロール上昇剤によれば、低コレステロール血症の患者等に対して非常に容易に適量のスクアレンを投与することが可能となる。
【００１８】
請求項３の血中コレステロール上昇剤は、ＨＤＬコレステロールをＬＤＬコレステロールに比べて優先的に上昇させるものであるため、投与によりＬＤＬコレステロールが上昇することによって別の疾患を誘発するという事態が生じない。
【００１９】
請求項４の血中コレステロール上昇剤は、動脈硬化促進作用を有する中性脂肪を上昇させないものであるため、高中性脂肪血症の患者にも投与することができる。
【００２０】
請求項５の血中コレステロール上昇剤は、ＣｏＱ１０を含んだものであるため、低コレステロール血症等の患者で不足しがちなＣｏＱ１０を効果的に補充することができる。なお、ＣｏＱ10は、低コレステロール血症、加齢、スタチン系薬剤（コレステロール合成阻害剤）の投与によって低減するが、コレステロール合成過程のスクアレンが合成される前のファルネシルピロリン酸からのバイパスから生成されるために、スクアレンを投与しても生成が促進されない。それゆえ、低コレステロール血症等の患者に対しては、請求項５の血中コレステロール上昇剤を用いることによって、ＣｏＱ10を効率的に補給するのが好ましい。また、請求項５の血中コレステロール上昇剤によれば、ＣｏＱ１０が酸化防止剤として不飽和状態のスクアレンの酸化を防止するとともに、ビタミンＥ等の他の抗酸化物質を活性化するため、スクアレンによる血中総コレステロールの上昇機能がより安定したものとなる。さらに、請求項５の血中コレステロール上昇剤によれば、ＣｏＱ１０が皮膚脂質成分のスクアレン、コレステロールエステル、その他の不飽和脂質成分の過酸化を防止するとともに、紫外線による皮膚の刺激や障害を抑制するため、低コレステロールに伴う皮膚障害の病状を改善することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明におけるスクアレンとは、不飽和結合を持つＣ３０Ｈ５０の非環式トリテルペン炭化水素（分子量＝４１０．７３）のことであり、サメ由来のもの（特に、アイザメ由来のもの）であると好ましいが、オリーブオイルやヤシ油等から抽出される植物由来のものでも良く、その由来は特に限定されない。
【００２２】
また、本発明のスクアレンを主成分とする血中コレステロール上昇剤は、錠剤やカプセとして経口投与するものであるが、その形状は特に限定されず、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、液剤、粉粒状剤、乳剤または懸濁剤等のいかなる形状にも製剤化することができる。また、主成分のスクアレンは、スクアレン１質量％に対して約０．５〜１００質量％比で、薬学的な賦形剤と組み合わせることができ、当該賦形剤としては、通常の薬剤に使用される適切な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、酸化防止剤、着色剤、甘味料、湿潤化合物、放出制御成分等の各種の成分を使用することができる。たとえば、経口投与可能なカプセル剤や錠剤とする場合には、ラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウムやタルク等を含有させることが可能である。また、経時的に主成分が溶け出すような放出制御タイプの薬剤とする場合には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸またはそれらの混合物等の親水性ゲル形成ポリマー、硬化大豆油、硬化ひまし油、ひまし実油等の植物性固形油、綿実油またはそれらの混合物を含む植物性脂肪および油脂等を含めることが可能である。
【００２３】
また、本発明の血中コレステロール上昇剤は、スクアレンの酸化防止の目的の抗酸化剤、各種の機能補助剤やビタミン等のスクアレン以外の他の成分を含んだものでも良い。特に、ＣｏＱ１０、ビタミンＡ、ビタミンＥを一緒に本発明の血中コレステロール上昇剤に含有させると、低コレステロール血症の患者において不足している物質が効率的に補充されるとともに、それらの物質が抗酸化剤として不飽和結合の多いスクアレンの安定性に貢献し、血中総コレステロールの上昇効果が安定したものとなるので好ましい。また、上記の如くＣｏＱ１０、ビタミンＡ、ビタミンＥを一緒に血中コレステロール上昇剤に含有させる場合には、ＣｏＱ１０、ビタミンＡ、ビタミンＥの含有量を、それぞれ、スクアレン１００重量部に対して、１〜３０重量部、０．０２〜０．５重量部、０．３〜７．５重量部とするのが好ましい。加えて、ポリフェノールを血中コレステロール上昇剤に含有させると、ポリフェノールが優れた抗酸化物質としてスクアレンの酸化を効果的に抑制するため、血中総コレステロールの上昇効果が非常に安定したものとなるので好ましい。
【００２４】
本発明の血中コレステロール上昇剤は、医薬品として用いるばかりではなく、栄養補助食品（サプリメント）、健康食品、機能性食品、健康補助食品、特定保健用食品として用いることも可能である。また、主成分のスクアレンが分解・変性しない態様であれば、ミルク、育児粉乳、離乳食、幼児食、妊娠中の母親用食、老人食、病人食、チーズ、バター等の乳製品、マーガリン等の油脂加工品、醤油、味噌、ドレッシング、焼き肉等のタレ、マヨネーズ、トマト加工品、酢等の調味料、せんべい、スナック、麺、パン、和・洋菓子等の米・小麦製品、澱粉加工製品等の一般の加工食品等の各種食品として用いることも可能である。加えて、ジュース、サイダー、コーラ等の飲料、酒類等の各種飲料に添加して用いることも可能である。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例によって本発明をより詳細に説明するが、本発明は、かかる実施例の態様に何ら限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、適宜変更することが可能である。
［実施例１］
＜血中コレステロール上昇剤の製造＞
マルハ株式会社製の精製したスクアレン（純度９９．８％）を用いて、１カプセル当たり１３５ｍｇを含む軟ゼラチンからなるカプセル剤を製造し、当該カプセル剤を実施例１の血中コレステロール上昇剤として使用した。
【００２６】
＜被験者＞
血中総コレステロールの値が２００ｍｇ／ｄｌ以下である各種の疾患の患者（男性１８名、女性１４名の合計３２名）を被験者とした。なお、冠動脈疾患患者については除外した。被験者の内訳を表１に示す。被験者の年齢は２９才〜８５才であり、平均年齢は６３才であった。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
＜血中コレステロール上昇剤の投与方法＞
総勢３２名の被験者を、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅの５つのグループに分け（Ａグループ＝６名、Ｂグループ＝８名、Ｃグループ＝９名、Ｄグループ＝１名、Ｅグループ＝８名）、Ａ〜Ｅの各グループの被験者に、それぞれ、上記した実施例１の血中コレステロール上昇剤（カプセル剤）を、１日当たりのスクアレンの摂取量が１３５ｍｇ，２７０ｍｇ，６７５ｍｇ，８１０ｍｇとなるように４週間に亘って経口投与した。また、比較のために、Ｅグループの被験者に、スクアレンを含有していないカプセル剤を４週間に亘って経口投与した。なお、経口投与後においては、どの被験者にも副作用は認められなかった。
【００２９】
＜コレステロールの値等の測定＞
血中コレステロール上昇剤の投与開始前および投与期間終了後に、各被験者の血液検査を行い、血中総コレステロール（ＴＣＨ）の値、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の値、ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の値を、それぞれｍｇ／ｄｌ単位で測定した。また、コレステロールの値の測定と同時に、コリンエステラーゼ（ＣＨＥ）の値をＩＵ／ｌ単位で測定し、中性脂肪（トリグリセリド：ＴＧ）の値をｍｇ／ｄｌ単位で測定した。そして、下式１によって、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、コリンエステラーゼ、中性脂肪の各数値の上昇率を算出した。
（投与期間終了後の数値−投与開始前の数値）／投与開始前の数値  ・・式１
【００３０】
被験者の各数値の上昇率を表２に示す。なお、表２および後述する表６におけるＴＣＨは、血中総コレステロールを示し、ＨＤＬ−Ｃは、ＨＤＬコレステロールを示し、ＬＤＬ−Ｃは、ＬＤＬコレステロールを示し、ＣＨＥは、コリンエステラーゼを示し、ＴＧは、中性脂肪を示す。また、統計的な有意性を検定するために、解析ソフト（Stat View 5.0 software, Abacus Inc., USA）を用いてKrusal-Walis testを行った。その結果も表２に示す。なお、Ｐ＜０．０５の場合には、統計的な有意性があるものと考えられる。さらに、一日当たりのスクアレンの投与量に対する血中総コレステロールの値の上昇率の変化を調べた。その結果を図１に示す。
【００３１】
【表２】
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【００３２】
＜血中コレステロール上昇剤による効果＞
図１から、一日当たりのスクアレンの摂取量に拘わらず、実施例１の血中コレステロール上昇剤の投与によって、血中総コレステロールの値が上昇し、その上昇率は、一日当たりのスクアレンの摂取量の増加に伴って増加することが分かる（Ｐ＜０．０００１）。すなわち、血中コレステロール上昇剤を投与する際に、一日当たりのスクアレンの摂取量を調整することによって血中総コレステロールの上昇率をコントロールし得ることが示された。
【００３３】
一方、表２から、一日当たりのスクアレンの摂取量に拘わらず、実施例１の血中コレステロール上昇剤の投与によって、ＨＤＬコレステロール（所謂、善玉コレステロール）の値が有意性をもって上昇することが分かる（Ｐ＜０．００６５）。それに対して、ＬＤＬコレステロールの値（所謂、悪玉コレステロール）の値は、有意性を持った上昇はせず（Ｐ＜０．１７４４）、血中コレステロール上昇剤の投与によって大きく変動しないことが分かる。同様に、中性脂肪（トリグリセリド：ＴＧ）の値も、有意性を持った上昇はせず（Ｐ＜０．９９１６）、血中コレステロール上昇剤の投与によって大きく変動しないことが分かる。また、血中コレステロール上昇剤の投与によって、コリンエステラーゼ（ＣＨＥ）も、有意性をもってはいないが（Ｐ＜０．２１１１）増加する傾向を示しており、血中コレステロール上昇剤の投与によって、血中総コレステロールが増加するだけでなく、投与後の脂質の代謝経路が活性化され、コレステロールの一方的な蓄積が防止され得ることが示された。
【００３４】
［スタチン系薬剤の服用者に対する効果］
表３は、スタチン系薬剤を服用している被験者のみの血中総コレステロールの値の上昇率を示したものである。表３から、血中コレステロール上昇剤の投与によって、スタチン系薬剤を服用している被験者においても、血中総コレステロールの値が上昇することが分かる。すなわち、血中コレステロール上昇剤の投与が、コレステロール合成経路に障害を持つ患者にとっても、血中総コレステロールの上昇に効果的に寄与することが示された。
【００３５】
【表３】
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【００３６】
さらに、スタチン系薬剤（コレステロール合成阻害剤）を服用している被験者に対して、上記の如く、血中コレステロール上昇剤（カプセル剤）を４週間に亘って経口投与した後に、同じ血中コレステロール上昇剤（カプセル剤）を、１日当たりのスクアレンの摂取量が１，６２０ｍｇとなるように４週間に亘って経口投与した。そして、投与期間終了後に各被験者の血中総コレステロールの値を測定し、上式１によって、投与開始前からの上昇率を算出した。結果を表４に示す。表４から、スタチン系薬剤を服用している被験者であっても、実施例１の血中コレステロール上昇剤を大量に投与することにより、血中総コレステロールの値を上昇させ得ることが分かる。この現象は、スタチン系薬剤の投与によって生体内におけるコレステロールの合成が阻害された条件の下では、スクアレンの濃度が急速に上昇しても、内因性コレステロール合成系の機能の抑制が起こらないことに起因していると考えられる。
【００３７】
【表４】
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【００３８】
［実施例２］
＜血中コレステロール上昇剤の製造＞
上記したマルハ株式会社製のスクアレン１３５ｍｇおよびＣｏＱ１０３０ｍｇを含む軟ゼラチンカプセル剤と、同様のスクアレン３００ｍｇおよびＣｏＱ１０１５ｍｇを含む軟ゼラチンカプセル剤とを、それぞれ製造した。なお、それぞれのカプセル剤には、ＣｏＱ１０と同様に低コレステロール血症の患者で不足すると予想されるビタミンＡ、ビタミンＤ３、ビタミンＥを含有させた。そして、それらのカプセル剤を実施例２の血中コレステロール上昇剤として使用した。
【００３９】
＜被験者＞
血中総コレステロールの値が２００ｍｇ／ｄｌ以下である各種の疾患の患者（男性１７名、女性７名の合計２４名）を被験者とした。なお、冠動脈疾患患者については除外した。被験者の内訳を表５に示す。被験者の年齢は２９才〜８２才であり、平均年齢は６１才であった。
【００４０】
【表５】
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【００４１】
＜血中コレステロール上昇剤の投与方法＞
総勢２４名の被験者を、Ｆ，Ｇ，Ｈ，Ｉの４つのグループに分け（Ｆグループ＝７名、Ｇグループ＝４名、Ｈグループ＝２名、Ｉグループ＝１１名）、Ｇ〜Ｉの各グループの被験者に、それぞれ、上記した実施例２の血中コレステロール上昇剤（カプセル剤）を、１日当たりのスクアレンの摂取量が１３５ｍｇ，３００ｍｇ，６００ｍｇとなるように４週間（一部の被験者に対しては８週間）に亘って経口投与し、Ｆグループの被験者に、スクアレンを含有していないカプセル剤を４週間に亘って経口投与した（以下、前処理投与という）。
【００４２】
そして、上記の如く前処理投与した後に、Ｆ〜Ｈの各グループの被験者、およびＩグループの被験者の内の８名に、引き続き、実施例２の血中コレステロール上昇剤（カプセル剤）を４週間に亘って経口投与し、Ｉグループの残りの３名については、スクアレンを含有していないカプセル剤を４週間に亘って経口投与した（以下、本処理投与という）。なお、本処理投与における血中コレステロール上昇剤の投与量は、Ｆグループの７名については、１日当たりのスクアレンの摂取量を０ｍｇから６００ｍｇに増加させ（＋６００ｍｇ）、Ｇグループの内の１名については、１日当たりのスクアレンの摂取量を１３５ｍｇから３００ｍｇに増加させ（＋１６５ｍｇ）、Ｇグループの残りの３名については、１日当たりのスクアレンの摂取量を１３５ｍｇから６００ｍｇに増加させ（＋４６５ｍｇ）、Ｈグループの２名については、１日当たりのスクアレンの摂取量を３００ｍｇから６００ｍｇに増加させ（＋３００ｍｇ）、Ｉグループの内の１名については、１日当たりのスクアレンの摂取量を６００ｍｇから１３５ｍｇに減少させ（−４６５ｍｇ）、Ｉグループの内の３名については、１日当たりのスクアレンの摂取量を６００ｍｇから３００ｍｇに減少させ（−３００ｍｇ）、Ｉグループの内の４名については、１日当たりのスクアレンの摂取量を６００ｍｇのままで保持させた（±０ｍｇ）。また、実施例２の血中コレステロール上昇剤の経口投与後においては、どの被験者にも副作用は認められなかった。
【００４３】
＜コレステロールの値等の測定＞
投与開始前、前処理投与期間終了後、および本処理投与期間終了後に、各被験者の血液検査を行い、血中総コレステロールの値、ＨＤＬコレステロールの値、ＬＤＬコレステロールの値を、それぞれｍｇ／ｄｌ単位で測定した。また、コレステロールの値の測定と同時に、コリンエステラーゼ（ＣＨＥ）の値をＩＵ／ｌ単位で測定し、中性脂肪（トリグリセリド）の値をｍｇ／ｄｌ単位で測定した。そして、上式１によって、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、コリンエステラーゼ、中性脂肪の各数値の上昇率を算出した。そして、一日当たりのスクアレンの摂取量の変化に対する血中総コレステロールの値の上昇率の変化を調べた。その結果を図２に示す（なお、図２の横軸の下側の数字は、前処理投与時における一日当たりのスクアレンの摂取量と本処理投与時における一日当たりのスクアレンの摂取量との差を示している）。
【００４４】
＜血中コレステロール上昇剤による効果＞
図２から、前処理投与として一日当たりのスクアレンの摂取量が１３５ｍｇあるいは３００ｍｇとなるように血中コレステロール上昇剤を投与した被験者のグループ（Ｇ，Ｈグループ）および前処理投与としてスクアレンを投与していない被験者のグループ（Ｆグループ）は、本処理投与時に一日当たりのスクアレンの摂取量を増加させると、血中総コレステロールの値が増加し、一日当たりのスクアレンの摂取量の増加量に応じて血中総コレステロールの値の増加量が大きくなることが分かる。
【００４５】
また、前処理投与として一日当たりのスクアレンの摂取量が６００ｍｇとなるように血中コレステロール上昇剤を投与した被験者のグループ（Ｉグループ）は、本処理投与時に一日当たりのスクアレンの摂取量を減少させると、血中総コレステロールの値が減少し、一日当たりのスクアレンの摂取量の減少に応じて血中総コレステロールの値の減少量が大きくなることが分かる。すなわち、血中コレステロール上昇剤を継続的に投与する際に、一日当たりのスクアレンの投与量を増減することによって、血中総コレステロールの上昇率のみならず、血中総コレステロールの下降率をもコントロールし得ることが示唆された。かかる結果は、血中コレステロール上昇剤の主成分であるスクアレンの吸収率の高さと体内残存期間の短さという特徴を示しており、患者の体調に合わせて一日当たりのスクアレンの摂取量を増減させることにより血中総コレステロールの値を容易に増減し得ることを示している。
【００４６】
さらに、前処理投与として一日当たりのスクアレンの摂取量が６００ｍｇとなるように血中コレステロール上昇剤を投与した被験者のグループ（Ｉグループ）は、本処理投与時に一日当たりのスクアレンの摂取量を変化させなくても、血中総コレステロールの値が増大することが分かる。すなわち、一日当たりのスクアレンの摂取量のみならず、投与期間も、血中総コレステロールの値の上昇に関係しており、一日当たりのスクアレンの摂取量を１３５〜６００ｍｇとすれば、４週間程度の血中コレステロール上昇剤の投与によって血中総コレステロールを十分に上昇させ得ることが分かる。また、実施例２の血中コレステロール上昇剤の経口投与後においては、どの被験者にも副作用は認められず、血中コレステロール上昇剤へのＣｏＱ１０の添加（スクアレン１重量部に対してＣｏＱ１００．０１〜０．３質量部）によって、弊害を生ずることなく体内へＣｏＱ１０を補充できることが分かった。
【００４７】
また、表６は、実施例１の血中コレステロール上昇剤を投与した被験者、および実施例２の血中コレステロール上昇剤を投与した被験者から、ガン、精神不安、異栄養症、肝障害、低コレステロール血症の被験者を抽出し、それらの被験者の血中総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、コリンエステラーゼの各数値の上昇率を示したものである。表６から、スクアレンを主成分とする血中コレステロール上昇剤の投与は、上記した疾患の患者に対しても有効に機能し、血中総コレステロールの上昇をもたらすことが分かる。また、上記した疾患の患者においても、ＬＤＬコレステロールに対してＨＤＬコレステロールを優先的に上昇させることが分かる。加えて、上記した疾患の患者においても、スクアレンを主成分とする血中コレステロール上昇剤の投与により、コリンエステラーゼが上昇する傾向にあることが分かる。
【００４８】
【表６】
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【００４９】
［実施例３］
＜血中コレステロール上昇剤の製造＞
上記したマルハ株式会社製のスクアレン２７０ｍｇを含む軟ゼラチンカプセル剤Ａと、同様のスクアレン２７０ｍｇおよびＣｏＱ１０１５ｍｇを含む軟ゼラチンカプセル剤Ｂとを製造し、それらのカプセル剤Ａ，Ｂを実施例３の血中コレステロール上昇剤として使用した。
【００５０】
＜被験者＞
血中総コレステロールの値が２００ｍｇ／ｄｌ以下である各種の疾患の患者（男性２４名、女性１８名）を被験者とした。なお、冠動脈疾患患者については除外した。男性被験者の年齢は３８才〜８２才であり、平均年齢は６６才であった。また、女性被験者の年齢は２９才〜８２才であり、平均年齢は６０才であった。
【００５１】
＜血中コレステロール上昇剤の投与方法＞
各被験者に、上記したカプセル剤Ａ（スクアレン単独）を、１日当たりのスクアレンの摂取量が５４０ｍｇとなるように７週間に亘って経口投与した（一次投与）。そして、その後、８週間に亘って投与を中止し、しかる後、各被験者に、上記したカプセル剤Ｂ（スクアレン＋ＣｏＱ１０）を、１日当たりのスクアレン、ＣｏＱ１０の摂取量がそれぞれ５４０ｍｇ，３０ｍｇとなるように７週間に亘って経口投与した（二次投与）。
【００５２】
＜コレステロールの値等の測定＞
血中コレステロール上昇剤（カプセル剤Ａ，Ｂ）の投与開始前、一次投与期間終了後、二次投与期間終了後に、各被験者の血液検査を行い、血中総コレステロールの値をｍｇ／ｄｌ単位で測定した。そして、下式２によって、上昇率比を算出した。
（二次投与期間終了後の数値−投与開始前の数値）／（一次投与期間終了後の数値−投与開始前の数値）  ・・式２
【００５３】
各被験者の上昇率比を、各被験者の疾患、年齢等の内訳とともに、性別毎に表７，８に示す。また、実施例１と同様に、統計的な有意性を検定する目的でKrusal-Walis testを行った。その結果も表７，８に示す。
【００５４】
【表７】
2008266306.tif 000009
【００５５】
【表８】
2008266306.tif 000010
【００５６】
＜血中コレステロール上昇剤による効果＞
表７から、被験者が男性である場合には、スクアレンのみを主成分とする血中コレステロール上昇剤の投与によって、血中総コレステロールの値が平均で１２．３％上昇していることが分かる。なお、その後の長期間の投与中止によって、血中総コレステロールの値が投与前と略同じレベルまで低下した。さらに、スクアレンおよびＣｏＱ１０を主成分とする血中コレステロール上昇剤の投与によって、血中総コレステロールの値が平均で１４．３％上昇していることが分かる（有意差Ｐ＜０．０００１）。
【００５７】
また、表８から、被験者が女性である場合には、スクアレンのみを主成分とする血中コレステロール上昇剤の投与によって、血中総コレステロールの値が平均で１１．６％上昇していることが分かる。なお、その後の長期間の投与中止によって、血中総コレステロールの値が投与前と略同じレベルまで低下した。さらに、スクアレンおよびＣｏＱ１０を主成分とする血中コレステロール上昇剤の投与によって、血中総コレステロールの値が平均で１３．１％上昇していることが分かる（有意差Ｐ＜０．０００４）。
【００５８】
すなわち、表７，８から、性別に拘わらず、スクアレンとＣｏＱ１０とを同時に投与することにより、スクアレンの単独投与より血中総コレステロールの値を大きく上昇させ得ることが示された。この理由は明らかではないが、スクワレンとＣｏＱ１０とを組み合わせることによって、生体内でのコレステロール合成経路において、ファルネシルピロリン酸からのバイパス経路でＣｏＱ１０が合成される必要性が低下したことにより、スクアレンの合成が安定化したことによるものと考えられる。
【００５９】
［皮膚障害の改善効果の確認］
上記の如く一次投与（スクアレン単独投与）、二次投与（スクアレン＋ＣｏＱ１０投与）を行った被験者の一部（乾皮症、老人性乾皮症、皮膚掻痒症、フケ症、アレルギー性皮膚炎を発症している者）について、一次投与期間終了後および二次投与期間終了後に、それぞれ、被験者の皮膚の状態を診察し、病状を下記の４段階で評価した。診察結果を表９に示す。なお、表９において、矢印前の数値は、一次投与期間終了後の観察結果を示し、矢印後の数値は、二次投与期間終了後の観察結果を示す。
０・・症状なし
１・・軽度
２・・中等度
３・・重度
【００６０】
【表９】
2008266306.tif 000011
【００６１】
＜血中コレステロール上昇剤による効果＞
表９から、スクアレンのみを主成分とする血中コレステロール上昇剤を投与した後に、スクアレンおよびＣｏＱ１０を主成分とする血中コレステロール上昇剤を投与することにより、乾皮症、老人性乾皮症、皮膚掻痒症（老人性、精神性）、フケ症、アレルギー性皮膚炎を発症している被験者について、顔面、身体のいずれにおいても、病状の改善傾向があることが分かる。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】一日当たりのスクアレンの摂取量の増加に伴う血中総コレステロールの上昇率の変化を示すグラフである。
【図２】一日当たりのスクアレンの摂取量の変化と血中総コレステロールの上昇率との関係を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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