(57)【要約】      （修正有）【課題】純粋なフェノフィブレートの調製方法を提供すること。【解決手段】フェノフィブレートの調製方法が開示される。この方法は、次の（ｉ）〜（ｖ）工程からなり、０．５％未満のポリマー不純物含有量を有するフェノフィブレートを得ることを可能とする。（ｉ）フェノフィブレート反応混合物を得る工程（ｉｉ）前記反応混合物を４０℃〜８０℃の範囲の温度で冷却する工程（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルコールおよびケトンから選択される溶媒を添加する工程（ｉｖ）初めに１０〜５０℃に含まれる温度まで冷却し、前記混合物を攪拌し、塩を濾過し、０〜５℃で終夜結晶化を続けることによってフェノフィブレートを結晶化する工程（ｖ）濾過によりフェノフィブレート結晶を回収し、洗浄し、約６０℃の温度で乾燥する工程。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．５％未満の、式ＩＶのポリマー不純物の含有量を特徴とするフェノフィブレート
【化１】
2008266197.tif 000009
（式中、ｎは、５０，０００〜２００，０００の範囲の平均分子量を与える数である）。
【請求項２】
ｉ）式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2008266197.tif 000010
と、式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
2008266197.tif 000011
とを反応させる工程、
ｉｉ）前記反応混合物を４０℃〜８０℃の範囲の温度で冷却する工程、
ｉｉｉ）Ｃ1〜Ｃ4アルコールおよびケトンから選択される溶媒を添加する工程、
ｉｖ）初めに１０〜５０℃に含まれる温度まで冷却し、前記混合物を攪拌し、塩を濾過し、室温において０〜５℃で終夜結晶化を続けることによってフェノフィブレートを結晶化する工程、
ｖ）濾過によりフェノフィブレート結晶を回収し、洗浄し、約６０℃の温度で乾燥する工程
を含む、フェノフィブレートの調製方法。
【請求項３】
反応混合物が５０℃〜７０℃の温度まで冷却される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
反応混合物が６０℃まで冷却される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程ｉｉｉ）における溶媒がアセトンおよびイソプロパノールから選択される、請求項２から４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、純粋なフェノフィブレートの調製方法およびその精製方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
フェノフィブレートとしても知られている、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2008266197.tif 000002
【０００４】
を有する、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸１−メチルエチルエステルは、コレステロール低減薬および抗高脂血薬として、米国特許第４０５８５５２号において開示されている。
【０００５】
フェノフィブレートの調製のためのいくつかの方法は、例えば米国特許第４７３９１０１号、ＥＰ２１５１、および米国特許第６８９７３３３号で知られている。フェノフィブレートは、式（Ｉ）の化合物を与えるために、式（ＩＩ）の化合物
【０００６】
【化２】
2008266197.tif 000003
【０００７】
と、式（ＩＩＩ）の臭素誘導体
【０００８】
【化３】
2008266197.tif 000004
【０００９】
とをＫ2ＣＯ3またはＫＨＣＯ3等の塩基の存在下において、溶媒の存在下または不存在下において反応させることにより調製される。一般に、上述の特許においては、反応は、８０℃〜１６０℃の範囲の温度で、２〜３時間から２〜３日の範囲の時間で行われる。次いで、最終化合物は、水性イソプロパノールからの結晶化により得られる。
【００１０】
しかしながら、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応中に、ポリマー性の不純物、即ち、式（ＩＶ）のポリ（イソプロピルメタクリレート）のかなりの量（１％まで）
【００１１】
【化４】
2008266197.tif 000005
【００１２】
（ｎは、５０，０００〜２００，０００の範囲の平均分子量を与える数である）が形成される。前記不純物は検出が困難で、知られている方法において記載されている様に行われても、最後の結晶化中に最終化合物から殆ど除去されない。
【００１３】
したがって、反応中の不純物の形成を最少化できる、または最後の結晶化および／または精製中に不純物を除去することのできる改良方法の必要性が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、不純物含有量の低減を、０．５％未満、好ましくは０．１％未満まで可能にする、フェノフィブレートの調製のための改良方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の方法は、
ｉ）式（ＩＩ）の化合物
【００１６】
【化５】
2008266197.tif 000006
【００１７】
と、式（ＩＩＩ）の化合物
【００１８】
【化６】
2008266197.tif 000007
【００１９】
とを反応させる工程、
ｉｉ）前記反応混合物を４０℃〜８０℃の範囲の温度で冷却する工程、
ｉｉｉ）Ｃ1〜Ｃ4アルコールおよびケトンから選択される溶媒を添加する工程、
ｉｖ）初めに１０〜５０℃に含まれる温度まで冷却し、前記混合物を攪拌し、塩を濾過し、室温において０〜５℃で終夜結晶化を続けることによってフェノフィブレートを結晶化する工程、
ｖ）濾過によりフェノフィブレート結晶を回収し、洗浄し、約６０℃の温度で乾燥する工程
を含む。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、０．５％未満の、式（ＩＶ）のポリマー不純物の含有量を特徴とする、前記方法により得ることのできるフェノフィブレートである
【００２１】
【化７】
2008266197.tif 000008
【００２２】
（式中、ｎは、上で定義されたものと同じ意味を有する）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応は、知られている方法、例えば米国特許第６８９７３３３号において開示されている方法により、溶媒（例えばイソプロパノール等のアルコール）において、およびアルカリ金属重炭酸塩またはその他の塩基の存在下において行われる。
【００２４】
次いで、反応混合物は、４０℃〜８０℃、好ましくは５０℃〜７０℃、最も好ましくは約６０℃の範囲の温度まで冷却される。
【００２５】
イソプロパノールおよびアセトンは、その後の工程にとって好ましい溶媒である。
【００２６】
木炭等の脱色剤は、１０〜５０℃、好ましくは約４０℃の範囲の温度でのさらなる冷却の前に場合により添加されてもよい。混合物を、しばらくの間、好ましくは２〜３分から２時間、最も好ましくは約３０分間攪拌後、塩および脱色剤を、場合により濾過助剤の存在下において濾過し、フィルター上の固体を先の工程において使用された同じ溶剤で洗浄する。次いで、フェノフィブレートは、濾液を終夜室温で、および０〜５℃で２〜３時間冷却することにより結晶化される。
【００２７】
最終的に、極めて低い不純物含有量を伴う純粋なフェノフィブレートを得るために、フェノフィブレート結晶は、濾過され、洗浄され、次いで、約６０℃の温度で２〜３時間乾燥される。
【００２８】
あるいは、前記ポリマー不純物の高い量を含む粗フェノフィブレートは、
ｉ）フェノフィブレートを、ケトン、好ましくはＣ3〜Ｃ6ケトンにおいて懸濁すること、
ｉｉ）懸濁液を完全な溶解まで還流するために加熱すること、
ｉｉｉ）Ｃ1〜Ｃ4アルコールを添加すること、
ｉｖ）溶液を０〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃の温度まで冷却し、懸濁液を同じ温度で終夜攪拌すること、および
ｖ）混合物を０℃〜５℃の温度までさらに冷却し、次いで、得られた結晶を濾過し、それらを集め、最後に、得られた純粋なフェノフィブレートを約６０℃で終夜乾燥することによりさらに精製されてもよい。
【００２９】
以下の実施例は、本発明方法をさらに例示するものである。
【実施例】
【００３０】
実施例１
２００ｇの４−クロロ−４−ヒドロキシベンゾフェノン、炭酸水素カリウム（１５６ｇ）、３６０ｇのイソプロピルα−ブロモイソブチレートおよびイソプロパノール（４００ｍｌ）を丸底フラスコに入れた。混合物を攪拌しながら４８時間、還流温度に加熱した。反応完結後に反応混合物を約６０℃で冷却し、イソプロパノール（５６０ｍｌ）、アセトン（２４０ｍｌ）、および脱色剤（４．５ｇの活性炭）を添加した。懸濁液をさらに約４０℃まで冷却し、攪拌を約３０分間続けた。懸濁液を濾過し、固体をイソプロパノールおよびアセトンの混合物でフィルター上で洗浄した。濾液を室温で終夜放置し、次いで０〜５℃でさらに３〜４時間攪拌した。沈殿した純粋なフェノフィブレートを濾過し、フィルター上でイソプロパノールおよび水で洗浄した。化合物をフィルターから集め、約６０℃で１２時間乾燥し、２２０ｇの純粋なフェノフィブレートを得た。
【００３１】
実施例２
フェノフィブレート（１００ｇ）をアセトン（１００ｍｌ）に懸濁した。懸濁液を完全な溶液まで還流し、次いで、イソプロパノール（３００ｍｌ）を約３０分において約４０〜４５℃で添加した。混合物を１５〜２０℃まで冷却し、終夜攪拌した。次いで、懸濁液を０〜５℃で４〜６時間攪拌し、濾過し、イソプロパノールで洗浄した。生成物をフィルターから集め、約６０℃で乾燥し、約８０ｇの純粋なフェノフィブレートを得た。