(57)【要約】【課題】水溶性もしくは水混和性であり、麻酔薬、特に静脈麻酔薬の製造に有用な新規化合物、およびそのような化合物を用いた麻酔薬組成物を提供することを目的とする。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾピリジンまたはイミダゾピリミジン化合物、あるいはそれらの医薬上許容される塩。【化１】2008247878.tif 000041【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾピリジンまたはイミダゾピリミジン化合物、あるいはそれらの医薬上許容される塩。
【化１】
2008247878.tif 000036
［式（Ｉ）中、２個のＲ１は同一または相異なって水素原子、炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖状アルキル、２個のＲ１が結合して形成する置換基を有していてもよい炭素数２〜５のアルキレン基、あるいは２個のＲ１が結合して硫黄、窒素および酸素原子からなる群から選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の５員から７員の環状基を示し、Ｒ２は
【化２】
2008247878.tif 000037
（式中、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ４は炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数１〜５の１以上のフッ素で置換されているアルキル、炭素数３〜５の直鎖または分岐鎖状アルケニルまたはアルキニル、５から７員のシクロアルキルまたはシクロアルキルメチル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、シアノアルキルあるいは置換基を有していてもよいフェニル基またはフェニルアルキル基を示す。）；
【化３】
2008247878.tif 000038
（式中、ｎ’は１〜２の整数であり、Ｒ４は前記と同意義を示す。）；または
【化４】
2008247878.tif 000039
（式中、Ａは−ＯＣＯ−あるいは−Ｏ−を示し、Ｒ４は前記と同意義を示す。）で表される基を示し、
Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル、置換基を有していてもよいフェニル、ベンジル、ピリジル、シクロヘキシル、チオフェニル、フラニル基から成る群より選択される基を示し、
Ｘは炭素原子または窒素原子を示す。ただし、２個のＲ１がともに水素原子であることはない。］
【請求項２】
一般式（Ｉ）中の２個のＲ１がメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル基からなる群より選択される同一または相異なる２個の基である、請求項１記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中の２個のＲ１の組み合わせが６−メチル−７−エチル、６−エチル−７−メチルまたは６−イソプロピル−７−メチルである請求項２記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
２個のＲ１がいずれもメチル基である、請求項２記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
下記一般式（Ｉ−１）で表される、請求項１記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩。
【化５】
2008247878.tif 000040
［式（Ｉ−１）中、Ｍはイミダゾピリジンまたはイミダゾピリミジン環と共に、置換基を有していてもよい飽和または不飽和の５員、６員または７員の環状基を形成する基を示し、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義を示す。］
【請求項６】
一般式（Ｉ−１）中のＭが、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−
からなる群より選択される基である、請求項５記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）または（Ｉ−１）中のＲ２が、式
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２−Ｑ
（式中、ｎは０〜２の整数であり、Ｑは炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数１〜５の１以上のフッ素で置換されているアルキル、あるいは２−メチル−２−プロペニル、２−プロピニル、シクロペンチル、シクロペンチルメチルまたはフェニル基を示す。）
で示される基である請求項１〜６いずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
一般式（Ｉ）または（Ｉ−１）中のＲ２が、式
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｔ
（式中、Ｔは炭素数１〜５のアルキル基を示す。）
で示される基である請求項１〜６いずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
一般式（Ｉ）または（Ｉ−１）中のＲ２が、式
−（ＣＨ２）２−Ａ−Ｚ
（式中、Ａは−ＯＣＯ−あるいは−Ｏ−を示し、Ｚは炭素数１〜３のアルキル基を示す。）
で示される基である請求項１〜６いずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）または（Ｉ−１）中のＲ３が、置換されていてもよいフェニル基である、請求項１〜９いずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
麻酔有効量の請求項１〜１０いずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容されるキャリアを含有する、哺乳動物のための麻酔または鎮静薬組成物。
【請求項１２】
静脈投与して用いられる、請求項１１記載の麻酔または鎮静薬組成物。
【請求項１３】
全身麻酔の導入および維持に用いられる、請求項１１または１２記載の麻酔または鎮静薬組成物。
【請求項１４】
術後の鎮静管理、検査時の鎮静管理、局所麻酔時の鎮静管理または集中治療時の鎮静管理に用いられる、請求項１１または１２記載の麻酔または鎮静薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１０いずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の、哺乳動物用麻酔または鎮静薬組成物を製造するための使用。
【請求項１６】
麻酔有効量の請求項１〜１０いずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、麻酔または鎮静を必要とする対象の哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物の麻酔または鎮静方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規イミダゾピリジンおよびイミダゾピリミジン化合物に関する。本発明のイミダゾピリジンおよびイミダゾピリミジン化合物は、医薬、特に麻酔薬の製造に有用である。
【背景技術】
【０００２】
今までにイミダゾピリジンおよびイミダゾピリミジン誘導体として中枢神経用薬が多数報告されており、イミダゾピリジン誘導体に関しては、睡眠導入剤として市販されている化合物も存在する。
【０００３】
例えば麻酔作用を有するとされるイミダゾピリジン化合物が特許文献１に記されているが、該イミダゾピリジン化合物は麻酔作用が十分とはいえず、刺激による反射作用も見られる。また、別のイミダゾピリジン化合物が非特許文献１、特許文献２などに示されているものの、いずれも麻酔作用を有するとの報告はなされていない。
【０００４】
一般的に、静脈麻酔薬は速効性を有すること、麻酔からの回復が速やかであることが望まれている。また、注射用剤形を調製するためには、水溶性である方がより望ましい。例えば現在麻酔薬として使用されているプロポフォール（２，６−ジイソプロピルフェノール）は水にほとんど溶けないため、大豆油、グリセリン、精製卵リン脂質の乳濁液にエマルジョン化した製剤設計が施され、静脈麻酔薬として臨床使用されている。このため、注射時の血管痛、脂質蓄積、および易感染性等の副作用も指摘されており、近年ではこれらの副作用を緩和する目的で高濃度化製剤も市販されている。
【０００５】
以上のことから、静脈麻酔薬として用いた場合に速効性を持ち、回復が速やかであり、副作用が少なく、しかも水に溶解させ得る、あるいは水と混和し得るという観点から、未だ満足すべき化合物は見い出されていない。
【非特許文献１】Ｇｕｉｓｅｐｐｅ  ら，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  ４０，  ３１０９−３１１８  （１９９７）
【特許文献１】特開平３−１８１４１９号公報
【特許文献２】国際特許公開ＷＯ２００５／０４４８１８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、水溶性もしくは水混和性であり、麻酔薬、特に静脈麻酔薬の製造に有用な新規化合物、およびそのような化合物を用いた麻酔薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究の結果、上記の文献には開示されていない特定の構造のイミダゾピリジンおよびイミダゾピリミジン化合物を見出し、かかる化合物が従来のイミダゾピリジン化合物の作用機序とは異なると思われる作用機序で優れた麻酔作用を示すことを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち本発明の要旨は次の通りである。
［１］  下記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾピリジンまたはイミダゾピリミジン化合物、あるいはそれらの医薬上許容される塩。
【化１】
2008247878.tif 000002
［式（Ｉ）中、２個のＲ１は同一または相異なって水素原子、炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖状アルキル、２個のＲ１が結合して形成する置換基を有していてもよい炭素数２〜５のアルキレン基、あるいは２個のＲ１が結合して硫黄、窒素および酸素原子からなる群から選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の５員から７員の環状基を示し、Ｒ２は
【化２】
2008247878.tif 000003
（式中、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ４は炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数１〜５の１以上のフッ素で置換されているアルキル、炭素数３〜５の直鎖または分岐鎖状アルケニルまたはアルキニル、５から７員のシクロアルキルまたはシクロアルキルメチル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、シアノアルキルあるいは置換基を有していてもよいフェニル基またはフェニルアルキル基を示す。）；
【化３】
2008247878.tif 000004
（式中、ｎ’は１〜２の整数であり、Ｒ４は前記と同意義を示す。）；または
【化４】
2008247878.tif 000005
（式中、Ａは−ＯＣＯ−あるいは−Ｏ−を示し、Ｒ４は前記と同意義を示す。）で表される基を示し、
Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル、置換基を有していてもよいフェニル、ベンジル、ピリジル、シクロヘキシル、ナフチル、チオフェニル、フラニル基から成る群より選択される基を示し、
Ｘは炭素原子または窒素原子を示す。ただし、２個のＲ１がともに水素原子であることはない。］
［２］  一般式（Ｉ）中の２個のＲ１がメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル基からなる群より選択される同一または相異なる２個の基である、前項［１］記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩。
［３］  一般式（Ｉ）中の２個のＲ１の組み合わせが６−メチル−７−エチル、６−エチル−７−メチルまたは６−イソプロピル−７−メチルである前項［２］記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩。
［４］  ２個のＲ１がいずれもメチル基である、前項［２］記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩。
［５］  下記一般式（Ｉ−１）で表される、前項［１］記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩。
【化５】
2008247878.tif 000006
［式（Ｉ−１）中、Ｍはイミダゾピリジンまたはイミダゾピリミジン環と共に、置換基を有していてもよい飽和または不飽和の５員、６員または７員の環状基を形成する基を示し、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義を示す。］
［６］  一般式（Ｉ−１）中のＭが、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−
からなる群より選択される基である、前項［５］記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［７］  一般式（Ｉ）または（Ｉ−１）中のＲ２が、式
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２−Ｑ
（式中、ｎは０〜２の整数であり、Ｑは炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数１〜５の１以上のフッ素で置換されているアルキル、あるいは２−メチル−２−プロペニル、２−プロピニル、シクロペンチル、シクロペンチルメチルまたはフェニル基を示す。）
で示される基である前項［１］〜［６］いずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［８］  一般式（Ｉ）または（Ｉ−１）中のＲ２が、式
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｔ
（式中、Ｔは炭素数１〜５のアルキル基を示す。）
で示される基である前項［１］〜［６］いずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［９］  一般式（Ｉ）または（Ｉ−１）中のＲ２が、式
−（ＣＨ２）２−Ａ−Ｚ
（式中、Ａは−ＯＣＯ−あるいは−Ｏ−を示し、Ｚは炭素数１〜３のアルキル基を示す。）
で示される基である前項［１］〜［６］いずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１０］  一般式（Ｉ）または（Ｉ−１）中のＲ３が、置換されていてもよいフェニル基である、前項［１］〜［９］いずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１１］  麻酔有効量の前項［１］〜［１０］いずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容されるキャリアを含有する、哺乳動物のための麻酔または鎮静薬組成物。
［１２］  静脈投与して用いられる、前項［１１］記載の麻酔または鎮静薬組成物。
［１３］  全身麻酔の導入および維持に用いられる、前項［１１］または［１２］記載の麻酔または鎮静薬組成物。
［１４］  術後の鎮静管理、検査時の鎮静管理、局所麻酔時の鎮静管理または集中治療時の鎮静管理に用いられる、前項［１１］または［１２］記載の麻酔または鎮静薬組成物。
［１５］  前項［１］〜［１０］いずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の、哺乳動物用麻酔または鎮静薬組成物を製造するための使用。
［１６］  麻酔有効量の前項［１］〜［１０］いずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、麻酔または鎮静を必要とする対象の哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物の麻酔または鎮静方法。
【０００９】
なお、本明細書および特許請求の範囲の記載において、特に断りの無い限り、イミダゾピリジンおよびイミダゾピリミジン化合物の名称は、下記のイミダゾピリジンおよびイミダゾピリミジン骨格の番号付けシステム：
【化６】
2008247878.tif 000007
に従って記載する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、哺乳類に対して好適な麻酔・鎮静作用を有し、麻酔薬の製造に好適に用いることができる。
【００１１】
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容されるキャリア（ビヒクル）を含有する麻酔または鎮静薬組成物は、哺乳動物用の麻酔または鎮静薬組成物として有用であり、特に静脈麻酔薬として全身麻酔に好適に用いられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明のひとつの好ましい態様においては、式（Ｉ）中、６，７−位に結合した２個のＲ１は同一であっても異なっていてもよい、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択される基である。特に、式（Ｉ）で表される化合物のうち、２つのＲ１がいずれもメチルである６，７−ジメチル化合物が好適に用いられる。また、６，７−位に結合した２個のＲ１の組み合わせが、６−メチル−７−エチル、６−エチル−７−メチルまたは６−イソプロピル−７−メチルである化合物も好適に用いられる。なお、言うまでもないことであるが、上記の組み合わせが例えば６−メチル−７−エチルであるとは、６位に結合したＲ１がメチル基であり、かつ７位に結合したＲ１がエチル基であることを意味する。本発明の別の好ましい態様においては、６、７位に結合した２個のＲ１がイミダゾピリジンまたはイミダゾピリミジン環と共に、５員環、６員環あるいは７員環の環状基を形成する。
【００１３】
式（Ｉ）中、Ｘは炭素原子または窒素原子を示すが、特に炭素原子が好ましい。
【００１４】
式（Ｉ）中、Ｒ２が示す基の例としては、
【化７】
2008247878.tif 000008
（式中、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ４は炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数１〜５の１以上のフッ素で置換されているアルキル、炭素数３〜５の直鎖または分岐鎖状アルケニルまたはアルキニル、５から７員のシクロアルキルまたはシクロアルキルメチル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、シアノアルキルあるいは置換基を有していてもよいフェニル基またはフェニルアルキル基を示す。）
で表される基が挙げられる。
【００１５】
式（Ｉ）中、Ｒ２が示す基の例としてはまた、
【化８】
2008247878.tif 000009
（式中、ｎ’は１〜２の整数であり、Ｒ４は前記と同意義を示す。）
で表される基が挙げられる。
【００１６】
式（Ｉ）中、Ｒ２が示す基の例としてはさらに、
【化９】
2008247878.tif 000010
（式中、ＡおよびＲ４は前記と同意義を示す。）
で表される基が挙げられる。
【００１７】
上記の例のうち、式（Ｉ）中、Ｒ２が示す基としては、
【化１０】
2008247878.tif 000011
（式中、ｎ、Ｒ４は前記と同意義である。）
で表される基が好ましく、かかる好ましい態様において、式中のｎが１〜２の整数であることが特に好ましく、Ｒ４は炭素数３〜５の直鎖状アルキルであるか、炭素数１〜３の１以上のフッ素で置換されているアルキルであることが特に好ましい。
【００１８】
式（Ｉ）中、Ｒ３が示す基の例としては、置換基を有していてもよいフェニル、ベンジル、ピリジル、シクロヘキシル、チオフェニルおよびフラニル基が挙げられる。それらの中でも、Ｒ３が示す基としては、置換基を有していてもよいフェニル基が特に好ましい。
【００１９】
上記したように、Ｒ３が示す例えばフェニル、ベンジル、ピリジル、シクロヘキシル、チオフェニルおよびフラニルなどの基は、置換基を有していてもよく、置換基を有する場合の置換基の個数としては１〜３個であり、より好ましくは１または２個である。かかるＲ３における置換基の例としては、ハロゲン［例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素］、ヒドロキシ、炭素数１〜５のアルキル［例：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル］、炭素数１〜４のアルコキシ［例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ）、トリフルオロメチル、炭素数１〜３の１以上のフッ素で置換されているアルコキシ［例：トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシおよびトリフルオロプロポキシ］、アミド、カルボキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキルチオ［例：メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ］、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル、メチレンジオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、炭素数２〜５のアルカノイルオキシ［例：アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ］、炭素数１〜３のω−ヒドロキシアルキル［例：ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル］、アルカノイルオキシ（炭素数２〜５）−アルキル（炭素数１〜３）［例：アセチルオキシメチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシメチル］、炭素数２〜５のアルカノイルアミノ［例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ］、アルコキシカルボニル［例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル］、フェノキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２０】
Ｒ３が置換基を有する場合、該置換基はＲ３のいかなる位置に置換していてもよい。Ｒ３がフェニル基である場合は無置換のフェニル基か、２位または４位がフッ素原子またはメチル基で置換されたフェニル基が好ましい。なお、ここでの２位または４位とは、上記したイミダゾピリジンおよびイミダゾピリミジン骨格の番号付けシステムにより定められるものではない。
【００２１】
また、Ｒ４が示す置換基を有していてもよいフェニル基またはアルキルフェニル基が置換基を有する場合、かかるＲ４における置換基の例としては、上記したＲ３における置換基の例と同じ例が挙げられる。
【００２２】
本発明の化合物の医薬上許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸または有機酸との塩である。それらの塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
【００２３】
［合成方法］
以下、本発明の化合物の合成方法について例を挙げて説明する。下記の方法は例示であり、本発明の化合物は公知のいずれの方法を応用して得てもよい。
【００２４】
・方法（ｉ）
本発明化合物（Ｉ）［式（Ｉ）で示される化合物をこのように称することがあり、他の番号ないし記号で特定される式で示される化合物についても同様である。］においてＲ２が式：
【化１１】
2008247878.tif 000012
（式中、ｎおよびＲ４は前記と同意義を示す。）
で表される基である場合、例えば式（II）：
【化１２】
2008247878.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは前記と同意義を示す。）
で表される化合物は、例えば以下のａ）およびｂ）に示す方法により製造し得る。
【００２５】
ａ）  ｎ＝１の場合
式（III）の化合物を出発物質として、下記スキームに示される反応によってｎが１である化合物（II−ａ）を製造することができる。なお、スキームの反応式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記と同意義（但しＲ４はエチルあるいはプロピル基以外の基である）を示し、Ｒ５はエチルあるいはプロピル基を示す。
【化１３】
2008247878.tif 000014
【００２６】
上記スキームにおいて出発物質となる上記（III）で示される化合物、例えば以下に示す（III−１）〜（III−３）の化合物は、以下のごとく得ることができる。
【００２７】
２−アミノ−４，５−ジメチルピリジン（III−１）は、Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  １８，  １６１３−１６１８  （１９８１）  に従い、３，４−ジメチルピリジンおよびナトリウムアミドの混合物を加熱することにより得られる。
【００２８】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−アミン（III−２）はＪ．  ＡＭ．  Ｃｈｅｍ．  ＳＯＣ．  ２００３，  １２５，  １１４６０−１１４６１  、Ｋｈｉｍｉｉａ  ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ，  １９８３，  Ｎｏ  ９，  １２７９−１２８２  および  ｋｈｉｍｉｋｏ−ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  ｚｈｕｒｎａｌ，  １９８４，  １８，  ８，  ９３１−９３５  に従って製造することができる。なお、５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリンアミンおよび６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリジン−３−アミンなども上記文献を参考に得ることができる。
【００２９】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン（III−３）はＪ．  ＡＭ．  Ｃｈｅｍ．  ＳＯＣ．  １９５９，  ８１，  ３１０８−３１１４  に従って製造することができる。４，５−ジメチル−２−ピリミジンアミンなども上記文献を参考に得ることができる。
【００３０】
上記した（III−１）〜（III−３）の化合物を得る際のスキームを次に示す。
【化１４】
2008247878.tif 000015
【００３１】
上記のごとく出発物質として適当な化合物（III）を得、これをエタノール溶媒中、炭酸水素ナトリウム存在下で、式：Ｒ３−ＣＯ−ＣＨ２−Ｂｒ  （式中、Ｒ３は前記と同意義を示す。）で表わされるブロモ体と加熱下で反応させて化合物（IV）を製造することができる。なお、前記ブロモ体は式：Ｒ３−ＣＯ−ＣＨ３（式中、Ｒ３は前記と同意義）をジクロロメタンまたは酢酸溶媒中、臭素と反応させ得ることができる。
【００３２】
上記で得られた化合物（IV）を、Ａｕｓｔ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９７，  ５０，  ７１９−７２５  に記載されている方法に準じて、トルエン、エタノール混合溶媒中、パラトルエンスルホン酸存在下で、エチルグリオキサレートと、あるいは国際特許公開ＷＯ１９９９／０５５３８８号明細書に記載されている方法に準じて製造したプロピルグリオキサレートと加熱下で反応させ、化合物（Ｖ）を製造することができる。
【００３３】
次いで、国際特許公開ＷＯ２００５／０８０２１号明細書に記載されている方法に準じて、化合物（Ｖ）にクロロホルム溶媒中、塩化チオニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびヒドロキシメタンスルフィン酸ナトリウム２水和物を作用させ、化合物（II−ａ−１）を得ることができる。
【００３４】
さらに、必要に応じ化合物（II−ａ−１）をアルカリで加水分解することにより化合物（II−ａ−２）を得、これを対応するアルコール、フェノールまたはヒドロキシル体とＷＳＣ〔１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  ハイドロクロリド〕およびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）存在下でエステル化させることにより、化合物（II−ａ）を製造することができる。
【００３５】
ｂ）  ｎ＝０または２の場合
式（III）の化合物を出発物質として、下記スキームに示される反応によってｎが０または２である化合物（II−ｂ）を製造することができる。
【化１５】
2008247878.tif 000016
（反応式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは前記と同意義を示し、ｎ’’は０または２を示す。）
【００３６】
すなわち、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  １９９７，  ４０，  ３１０９−３１１８  に記載されている方法に準じて、化合物（III）をブタノール中、化合物（VI）と加熱して化合物（II−ｂ−１）とし、前記同様の方法にて加水分解およびエステル化させることにより、ｎが０または２である化合物（II−ｂ）を製造することができる。
【００３７】
ここで化合物（VI）は式：Ｒ３−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ’’−ＣＯＯＨ  （式中、Ｒ３およびｎ’’は前記と同意義を示す。）で表されるカルボン酸をエタノールあるいはプロパノール存在下で前記同様の方法にてエステル化させ、その後ジクロロメタン溶媒中、臭素と反応させることにより得ることができる。
【００３８】
・方法（ii）
本発明化合物（Ｉ）においてＲ２が式：
【化１６】
2008247878.tif 000017
［式中、ｎ’およびＲ４は前記と同意義（但しＲ４は水素原子ではない）を示す。］
で表される基である場合、例えば式（VII）：
【化１７】
2008247878.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎ’は前記と同意義（但しＲ４は水素原子ではない）を示す。］
で表される化合物は、以下の方法により製造し得る。
【００３９】
具体的には、下記スキームに示される反応によって化合物（VII）を製造することができる。
【化１８】
2008247878.tif 000019
［反応式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｎ’は前記と同意義（但しＲ４は水素原子ではない）を示す。］
【００４０】
上記スキームで化合物（VIII）は、前述した化合物（２−ａ−１）あるいは（２−ａ−２）の合成法と同様の合成法により製造することができる。
【００４１】
この化合物（VIII）に対し、国際特許公開ＷＯ２００５／０４４８１８号明細書に記載の合成方法を参考にし、無水テトラヒドロフラン溶媒中ヘキサメチルジシラザンナトリウム存在下、式：Ｒ４−ＣＯ−Ｃｌ  （式中Ｒ４は前記と同意義を示す。）で表される酸塩化物を作用させることにより化合物（IX）を得ることができ、次いで、それを酢酸および塩酸混合溶液で加熱攪拌することにより、化合物（VI）を得ることができる。
【００４２】
・方法（iii）
本発明化合物（Ｉ）においてＲ２が
【化１９】
2008247878.tif 000020
［式中、Ａ、Ｒ４は前記と同意義（但しＲ４は水素原子ではない）を示す。］
で表される基である場合、例えば式（Ｘ）：
【化２０】
2008247878.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記と同意義（但しＲ４は水素原子ではない）を示す。］
で表される化合物は、例えば以下のａ）およびｂ）に示す方法により製造し得る。
【００４３】
ａ）  Ａ  ＝  −ＯＣＯ−の場合
下記スキームに示される反応によって化合物（Ｘ−ａ）を製造することができる。
【化２１】
2008247878.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは前記と同意義（但しＲ４は水素原子ではない）を示す。］
【００４４】
上記スキームで化合物（ＸＩ）は、前記した方法で得られた化合物（II−ａ−１）を出発原料とし、無水テトラヒドロフラン溶媒中テトラヒドロほう酸リチウムで還元することにより得られ、次いで、化合物（ＸＩ）をカルボン酸と前記同様の方法にてエステル化することにより化合物（Ｘ−ａ）が得られる。
【００４５】
ｂ）  Ａ  ＝  −Ｏ−の場合
下記スキームに示される反応によって化合物（Ｘ−ａ）を製造することができる。
【化２２】
2008247878.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記と同意義（但しＲ４は水素原子ではない）を示し、Ｍｓはメタンスルホニル基を示す。］
【００４６】
上記スキームで化合物（Ｘ−ｂ）は、化合物（ＸＩ）にジクロロメタン溶媒中、トリエチルアミン存在下メタンスルホニルクロライドを作用させて化合物（ＸII）とし、それを対応する対応するアルコール、フェノールまたはヒドロキシル体と加熱攪拌することにより得ることができる。
【００４７】
［麻酔または鎮静薬組成物］
本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、哺乳動物のための麻酔薬または鎮静薬の有効成分として用いることができる。
【００４８】
プロポフォールなどの現在市販されている麻酔薬は、中枢神経ＧＡＢＡＡ受容体に作用し、抑制系神経伝達の増強を促し麻酔または鎮静作用を発現するとされている。本発明のイミダゾピリジン化合物、イミダゾピリミジン化合物およびその塩も、ヒトを含む哺乳動物の中枢神経ＧＡＢＡＡ受容体に作用し、上記同様の作用を発現することから、哺乳動物のための麻酔または鎮静用薬として有用である。
【００４９】
ゾルピデムや、上記した非特許文献１、特許文献１および２などで現在までに公表されているイミダゾピリジンおよびピリミジン誘導体は、中枢神経ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピンサイトに作用することにより鎮静または催眠作用を発現するとされている。これらの作用はベンゾジアゼピン拮抗薬であるフルマゼニルを併用することにより拮抗することが可能である。一方、現在麻酔薬として上市されているプロポフォールやチオペンタールの鎮静または麻酔作用は同じ中枢神経ＧＡＢＡＡ受容体に作用するが、フルマゼニルでは拮抗されず、これらの麻酔鎮静用薬と鎮静催眠用薬は異なる作用機序を持つと考えられる。本発明の化合物等の鎮静または麻酔作用はフルマゼニルでは拮抗されず、公表されているイミダゾピリジンおよびピリミジン化合物とは作用機序が異なると考えられ、さらにこれらの鎮静または麻酔作用は３位置換基がエステル、ケトン、エーテルを有する化合物に認められ、６〜８位の置換基は一置換体よりも二置換体にすることにより増強される。
【００５０】
本発明の化合物は、市販されている静脈麻酔薬、例えばプロポフォールなどと比較して作用が強く、同等あるいはそれ以上の速やかな導入および速やかな覚醒プロファイルを有するのみならず、安全性が高い化合物である。
【００５１】
本発明の化合物は、イミダゾピリジンまたはイミダゾピリミジン骨格を有しており、母核に塩基性窒素原子を有しているため、医薬上許容し得る塩にすることにより、または溶解補助剤を用いることにより容易に水溶性または水混和性とすることができる。このため、本発明の化合物は静脈麻酔薬の製造に有用であり、理想的である。医薬上許容し得る塩としては、上記した塩のいずれも好適に用いることができる。
【００５２】
本発明の麻酔または鎮静薬組成物は、麻酔有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容されるキャリアを含有する組成物であり、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、点眼剤、軟膏、パップ剤、坐剤など種々の剤型で、人を含む哺乳動物に経口的、もしくは非経口的（例えば静脈内、硬膜外、脊髄内、皮下、筋肉内など。）に投与して用いることができる。
【００５３】
本発明の麻酔または鎮静薬組成物として特に好ましくは、医薬上許容されるビヒクルに直接溶解して、または溶解補助剤を用いて溶解させて得られる、静脈麻酔薬である。ここで、好適に用いられる医薬上許容されるビヒクルとしては、精製水、生理食塩水、注射用水、リンゲル液などが挙げられ、特に生理食塩水が好ましい。
【００５４】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物のほとんどは、医薬上許容される塩の形とすることによって、容易に水溶性となる。また、一部の水に溶けにくい化合物の場合には、溶解補助剤を用いることによって水溶液とすることができる。かかる溶解補助剤としては、無機酸、有機酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ジメチルスルホキシド、シクロデキストリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
【００５５】
本発明の麻酔または鎮静薬組成物は、予めビヒクルに溶解された溶液状組成物として提供されてもよく、使用直前に水もしくは生理食塩水などの適当なビヒクルと混合して用いるための粉末状組成物として提供されてもよい。
【００５６】
本発明の麻酔または鎮静薬組成物には、上記のほか、通常の麻酔または鎮静薬組成物に添加される添加剤を含有させてもよい。かかる添加剤の例としては、以下に限定されることはないが、等張化剤（例えば塩化ナトリウムおよびブドウ糖。）、緩衝剤（例えばクエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウム。）、防腐剤（例えばベンジルアルコールおよびフェノール。）、抗酸化剤（例えばピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよびアスコルビン酸。）、保存剤（例えば塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、クロロブタノールおよびベンジルアルコール。）およびキレート剤（例えばＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸およびチオグリセリン。）が挙げられる。
【００５７】
本発明の麻酔または鎮静薬組成物には、本発明の目的に反しない限り、その他の薬効成分を添加してもよい。
【００５８】
本発明の麻酔または鎮静薬組成物は、特に静脈投与による全身麻酔に好適に用いられる。例えば、外科的手術の際の麻酔の導入、麻酔の維持および術後の鎮静管理、集中治療における人工呼吸中の鎮静管理、検査時の鎮静管理ならびに局所麻酔時の鎮静管理において好適に用いられる。本発明の麻酔または鎮静薬組成物は、これら麻酔の各段階において、必要に応じてその他の鎮痛薬および／または筋弛緩薬と適宜組み合わせて使用することができる。
【００５９】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩の麻酔有効量は特に限定されず、投与対象の年齢、性別、体重、健康状態など、および目的とする麻酔深度や麻酔持続時間などによって適宜選択すればよい。
【００６０】
本発明の化合物またはその塩を静脈麻酔薬として使用する場合の目的に応じた投与量の典型例としては、全身麻酔の導入時に本発明のイミダゾピリジンまたはイミダゾピリミジン化合物あるいはそれらの塩を体重あたり約０．１〜４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１．０〜２０．０ｍｇ／ｋｇを投与する。麻酔維持には０．５〜２５ｍｇ／ｋｇ／時、好ましくは１．０〜１５ｍｇ／ｋｇ／時で連続的に静脈投与する。集中治療時の鎮静の維持または術後鎮静管理においては０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／時、好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時を連続的に静脈投与する態様が挙げられるが、かかる投与量は上記で例示された数値範囲に限定されるわけではない。
【実施例】
【００６１】
以下に試験例、参考例とともに実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明がこれらの範囲に限定されるものではない。
【００６２】
参考例１：  ４，５−ジメチル−２−ピリジンアミンの製造例
３，４−ジメチルピリジン（２０ｇ，０．１９ｍｏｌ）およびナトリウムアミド（７．８ｇ，０．２ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（４７．４ｍＬ，０．３７ｍｏｌ）中アルゴン置換下１５０℃で６．５時間加熱攪拌した。その後反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮することにより４，５−ジメチル−２−ピリジンアミンおよび３，４−ジメチル−２−ピリジンアミンの混合物６．８ｇを得た（混合比率約１：２．５）
【００６３】
参考例２：  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−アミンの製造例
以下の（ａ）〜（ｅ）の合成手順にて標記化合物を製造した。
【００６４】
（ａ）  ２−シクロペンチリデンマロノニトリルの合成
マロノニトリル（６．６ｇ，０．１ｍｏｌ）、シクロペンタノン（８．４ｇ，０．１ｍｏｌ）およびＪ．  ＡＭ．  Ｃｈｅｍ．  ＳＯＣ．  ２００３，  １２５，  １１４６０−１１４６１を参考に合成したＲｕＨＡＰ（II）（５００ｍｇ）を水（５０ｍＬ）中８０℃で２０時間加熱攪拌した。その後、反応液を吸引ろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出した後、有機層を減圧濃縮した。得られた油状物をＮＨ型のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、２−シクロペンチリデンマロノニトリルを１３ｇ得た。
【００６５】
（ｂ）  ２−｛２−［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］シクロペンチリデン｝マロノニトリルの合成
上記（ａ）の生成物（８７３ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（８８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（１０ｍＬ）中アルゴン置換下５０℃で攪拌させ、そこにジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（１．６ｍＬ，９．９ｍｍｏｌ）を滴下した後、３０分間加熱還流した。その後反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、２−｛２−［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］シクロペンチリデン｝マロノニトリルを３６３ｍｇ得た。
【００６６】
（ｃ）  ３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの合成
上記（ｂ）の生成物（２．３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）および２．０Ｍアンモニア−エタノール溶液（１８ｍＬ）をポータブルリアクター（耐圧硝子工業株式会社製）中１３０℃で２時間加圧下加熱攪拌した。その後析出した固体を吸引ろ過し、得られた固体を乾燥することにより、３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを１．２ｇ得た。
【００６７】
（ｄ）  ３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−カルボン酸および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
上記（ｃ）の生成物（３．９ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を４７％臭化水素酸水溶液（２０ｍＬ）中で１００時間加熱還流した。その後反応溶液に水酸化ナトリウムを溶液のｐＨが６〜７になるまで加え、析出した固体を吸引ろ過し、得られた固体を乾燥することにより、３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−カルボン酸を２．０ｇ得た。また、上記で得られたろ液に液性のｐＨが約９になるまで水酸化ナトリウムを追加したのち、析出した固体を吸引ろ過し、得られた固体を乾燥することにより、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−アミンを３４８ｍｇ得た。
【００６８】
（ｅ）  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
上記（ｄ）で生成した３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２．０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）をガラスチューブオーブン（柴田科学器機工業株式会社製）を使用し、２７０℃で５分間加熱した。その後反応物にクロロホルム、メタノール混合溶媒（混合比率＝１：１）を加え可溶物と不溶物とを吸引ろ過にて分離させ、可溶物を減圧濃縮後、乾燥することにより、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−アミンを７２４ｍｇ得た。
【００６９】
参考例３：  ５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリンアミンの製造例
出発原料として前記参考例２におけるシクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いて、前記参考例２の（ａ）〜（ｅ）に示したのと同様の方法にて標記化合物を得た。
【００７０】
参考例４：  ６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリジン−３−アミンの製造例
出発原料として前記参考例２におけるシクロペンタノンに代えてシクロヘプタノンを用いて、前記参考例２の（ａ）〜（ｅ）に示したのと同様の方法にて標記化合物を得た。
【００７１】
参考例５：  ４−エチル−２−ピリジンアミンの製造例
出発原料として前記参考例２におけるシクロペンタノンに代えて２−ブタノンを用いて、前記参考例２の（ａ）〜（ｅ）に示したのと同様の方法にて標記化合物を得た。
【００７２】
参考例６：  ４−エチル−５−メチル−２−ピリジンアミンの製造例
出発原料として前記参考例２におけるシクロペンタノンに代えて３−ペンタノンを用いて、前記参考例２の（ａ）〜（ｅ）に示したのと同様の方法にて標記化合物を得た。
【００７３】
参考例７：  ５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−アミンの製造例
（ａ）  ２−（２，２−ジメチルシクロペンチリデン）マロノニトリルの合成
マロノニトリル（４．８ｇ，７３．２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルシクロペンタノン（５．４７ｇ，４８．８ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．４４ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）および酢酸４．８６ｍＬをトルエン（７２ｍＬ）中、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ器具を用いて一夜加熱還流した。その後、反応液をデカントし、水洗、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより、２−（２，２−ジメチルシクロペンチリデン）マロノニトリルを６．４７ｇ得た。
（ｂ）〜（ｅ）
上記（ａ）の生成物である２−（２，２−ジメチルシクロペンチリデン）マロノニトリルを、前記参考例２における（ａ）の生成物の代わりに用いて、前記参考例２の（ｂ）〜（ｅ）に示したのと同様の方法にて標記化合物を得た。
【００７４】
参考例８：  ６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−アミンの製造例
出発原料として前記参考例７における２，２−ジメチルシクロペンタノンに代えて３−メチルシクロペンタノン用いて、前記参考例７の（ａ）〜（ｅ）に示したのと同様の方法にて標記化合物を得た。
【００７５】
参考例９：  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造例
以下の（ａ）〜（ｄ）の合成手順にて標記化合物を製造した。
【００７６】
（ａ）  ２−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
２−オキソシクロペンタンカルボン酸  エチルエステル（２１．７ｇ，１３９ｍｍｏｌ）および炭酸グアニジン（２５．０ｇ，１３９ｍｍｏｌ）を無水エタノール中アルゴン置換下で１８時間加熱還流した。その後溶媒を減圧留去し、残渣にｐＨが６から７になるように酢酸を加え、析出した固体を吸引ろ過した。得られた固体を乾燥させることにより、２−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オールを１０．４ｇ得た。
【００７７】
（ｂ）  ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
上記（ａ）の生成物（１０．４ｇ，６８．７ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（２５ｍＬ）中アルゴン置換下で４５分間加熱還流した。その後反応液に氷冷下中で氷水を加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出した固体を吸引ろ過し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミンを８．２ｇ得た。
【００７８】
（ｃ）  ２−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−チオールの合成
上記（ｂ）の生成物（８．２ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）とチオ尿素（７．３ｇ，９６．２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）中アルゴン置換下で２．５時間加熱還流した。その後溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え１Ｎの塩酸で液性を酸性（ｐＨ＝１〜２）とした後、再び炭酸カリウムで溶液の液性をアルカリ性（ｐＨ＝１１〜１２）とし、析出した固体を吸引ろ過する。得られた固体を乾燥することにより、２−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−チオールを７．９ｇ得た。
【００７９】
（ｄ）  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
上記（ｃ）の生成物（７．９ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（２３．７ｇ：水懸濁物として）を水（１００ｍＬ）中で６．５時間加熱還流した。その後懸濁液を自然ろ過し、得られたろ液を減圧留去し、残渣をＮＨ型のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミンを４．５ｇ得た。
【００８０】
参考例１０：  ５，６，７，８−テトラヒドロ−２−キナゾリンアミンの製造例
出発原料として前記参考例９における２−オキソシクロペンタンカルボン酸  エチルエステルに代えて２−オキソシクロヘキサンカルボン酸  エチルエステルを用いて、前記参考例９の（ａ）〜（ｄ）に示したのと同様の方法にて標記化合物を得た。
【００８１】
参考例１１：  ６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造例
出発原料として前記参考例９における２−オキソシクロペンタンカルボン酸  エチルエステルに代えて２−オキソシクロヘプタンカルボン酸  エチルエステルを用いて、前記参考例９の（ａ）〜（ｄ）に示したのと同様の方法にて標記化合物を得た。
【００８２】
参考例１２：  ４，５−ジメチル−２−ピリミジンアミンの製造例
出発原料として前記参考例９における２−オキソシクロペンタンカルボン酸  エチルエステルに代えて２−メチル−３−オキソ酪酸  エチルエステルを出発原料として用いて、前記参考例９の（ａ）〜（ｄ）に示したのと同様の方法にて標記化合物を得た。
【００８３】
参考例１３：  ５−イソプロピル−４−メチル−２−ピリミジンアミンの製造例
出発原料として前記参考例９における２−オキソシクロペンタンカルボン酸  エチルエステルに代えて２−アセチル−３−メチル酪酸  エチルエステルを用いて、前記参考例９の（ａ）〜（ｄ）に示したのと同様の方法にて標記化合物を得た。
【００８４】
参考例１４：  ５−エチル−４−メチル−２−ピリミジンアミンの製造例
出発原料として前記参考例９における２−オキソシクロペンタンカルボン酸  エチルエステルに代えて２−エチル−３−オキソ酪酸  エチルエステルを用いて、前記参考例９の（ａ）〜（ｄ）に示したのと同様の方法にて標記化合物を得た。
【００８５】
参考例１５：  ４−エチル−５−メチル−２−ピリミジンアミンの製造例
（ａ）  ２−メチル−３−オキソ−ペンタンカルボン酸  メチルエステルの合成
３−ケト−ｎ−吉草酸メチル（３．０ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン中アルゴン置換下０℃でナトリウムエトキシド（１．５ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌させた。その後反応液にヨウ化メチル（３．６ｇ，２５．４  ｍｍｏｌ）を加えさらに２時間攪拌させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣にクロロホルムを加えた後、吸引ろ過により不溶物を分離した。得られた溶液を減圧留去して２−メチル−３−オキソ−ペンタンカルボン酸  メチルエステルを３．１ｇ得た。
（ｂ）〜（ｄ）
上記（ａ）の生成物である２−メチル−３−オキソ−ペンタンカルボン酸  メチルエステルを、前記参考例９における（ａ）の生成物の代わりに用いて、前記参考例９の（ｂ）〜（ｄ）に示したのと同様の方法にて標記化合物を得た。
【００８６】
参考例１６：  ２−ブロモ−１−（２−フルオロフェニル）−１−エタノンの製造例
２’−フルオロアセトフェノン（５ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を酢酸（１３ｍＬ）に溶解し、この溶液に臭素（１．８６ｍＬ，３６．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１３ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。その後室温で一夜攪拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝３：１）で精製することにより、２−ブロモ−１−（２−フルオロフェニル）−１−エタノンを得た。
【００８７】
実施例１：  ６，７−ジメチル−２−フェニル−３−（プロポキシカルボニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
〔ＩＵＰＡＣ名：  ２−（６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸  プロピルエステル〕
以下の（１−ａ）〜（１−ｅ）の合成手順にて、標記化合物を得た。
【００８８】
（１−ａ）  ６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
前記参考例１で得られた４，５−ジメチル−２−ピリジンアミンおよび３，４−ジメチル−２−ピリジンアミンの混合物（２．０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、フェナシルブロミド（３．２６ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２．７５ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）中アルゴン置換下で３時間加熱還流した。その後溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝２：１）で精製することにより、６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを７１７ｍｇ得た。その物性データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．２０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３０  （３Ｈ，  ｓ），  ７．２８−７．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３９−７．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９１−７．９４  （２Ｈ，  ｓ）
【００８９】
（１−ｂ）  ２−（６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ酢酸  エチルエステルの合成
上記（１−ａ）の生成物（４６２ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、エチルグリオキサレート４０％トルエン溶液（２．６ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）およびパラトルエンスルホン酸一水和物（４７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５ｍＬ）中アルゴン置換下で３時間加熱還流した。その後溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、２−（６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ酢酸  エチルエステルを５４７ｍｇ得た。その物性データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．２４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．０９−４．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３６−７．４４  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７１−７．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ）
【００９０】
（１−ｃ）  ２−（６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸  エチルエステルの合成
塩化チオニル（１１０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液をアルゴン置換下０  ℃で攪拌し、そこにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液を滴下し、室温で５０分攪拌した。その後再び反応温度を０℃とし、そこに上記（１−ｂ）の生成物（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液を滴下した。滴下後、室温で３時間攪拌した後、ヒドロキシメタンスルフィン酸ナトリウム２水和物（４７５ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応温度を４０℃に上昇し、さらに４時間加熱攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を減圧濃縮したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、２−（６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸  エチルエステルを１６８  ｍｇ得た。その物性データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．２９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｍ），  ４．０１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ７．３５−７．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４５−７．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８１−７．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｓ）
【００９１】
（１−ｄ）  ２−（６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸の合成
上記（１−ｃ）の生成物（８７１ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）および１５％炭酸カリウム水溶液（４．５ｍＬ）をメタノール（１０ｍＬ）中アルゴン置換下８０℃で１時間加熱攪拌した。その後溶媒を留去し、水を加えクロロホルムで抽出した。得られた水層にｐＨが６になるように１Ｎの塩酸を加え、４℃に冷却した。その後析出した固体を吸引ろ過し、得られた固体を乾燥することにより、２−（６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸を６３１ｍｇ得た。その物性データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．２５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３３−７．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４５−７．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７２−７．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｓ）
【００９２】
（１−ｅ）  ２−（６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸  プロピルエステルの合成
上記（１−ｄ）の生成物（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（２５．８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  ハイドロクロリド（７３．０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５．２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３．６ｍＬ）中アルゴン置換下、室温で２２時間攪拌した。その後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４９：１）で精製することにより、２−（６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸  プロピルエステルを７１ｍｇ得た。その物性データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  １．６６  （２Ｈ，  ｓｅｘｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．２５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ７．３３−７．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４４−７．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８３−７．８５  （３Ｈ，  ｍ）
【００９３】
実施例２：  ３−（６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）プロピオン酸  エチルエステル
以下の（２−ａ）〜（２−ｃ）の合成手順にて、標記化合物を得た。
【００９４】
（２−ａ）  ５−オキソ−５−フェニル吉草酸  エチルエステルの合成
５−オキソ−５−フェニル吉草酸（３．０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、エタノール（１．４ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  ハイドロクロリド（３．６ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２３２ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４４ｍＬ）中アルゴン置換下、室温で４時間攪拌した。その後溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、５−オキソ−５−フェニル吉草酸  エチルエステルを４．２ｇ得た。その物性データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．０８  （２Ｈ，  ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．４４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．０６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．１４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），    ７．４４−７．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５４−７．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９６−７．９８  （２Ｈ，  ｍ），
【００９５】
（２−ｂ）  ４−ブロモ−５−オキソ−５−フェニル吉草酸  エチルエステルの合成
上記（２−ａ）の生成物（４．２ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液に臭素（０．８  ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液を滴下し、アルゴン置換下、室温で１８時間攪拌した。その後溶媒を減圧留去し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、４−ブロモ−５−オキソ−５−フェニル吉草酸  エチルエステルを３．５ｇ得た。その物性データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．３５−２．６７  （４Ｈ，  ｍ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ５．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ５．６  Ｈｚ），  ７．４８−７．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５９−７．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０２−８．０４  （２Ｈ，  ｍ）
【００９６】
（２−ｃ）  ３−（６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）プロピオン酸  エチルエステルの合成
前記参考例１で得られた４，５−ジメチル−２−ピリジンアミンおよび３，４−ジメチル−２−ピリジンアミンの混合物（６００ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）、上記（２−ｂ）の生成物（１．５ｇ，４．９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（８２５ｍｇ，９．８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１２．５ｍＬ）中アルゴン置換下で１９時間加熱還流した。その後溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）で精製することにより３−（６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）プロピオン酸  エチルエステルを１５４ｍｇ得た。その物性データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．２９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６５−２．６９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３９−３．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．３２−７．４７  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７５−７．７７  （３Ｈ，  ｍ）
【００９７】
実施例３：  ６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸  プロピルエステル
以下の（３−ａ）〜（３−ｄ）の合成手順にて、標記化合物を得た。
【００９８】
（３−ａ）  ２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸  エチルエステルの合成
３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸  エチルエステル（８．０ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液に臭素（２．１ｍＬ，４１．６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液を滴下し、アルゴン置換下、室温で２２時間攪拌した。その後溶媒を減圧留去し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸  エチルエステルを１１．１ｇ得た。その物性データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ５．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４８−７．６５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．９８−８．０４  （２Ｈ，  ｍ）
【００９９】
（３−ｂ）  ６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸  エチルエステルの合成
前記参考例１で得られた４，５−ジメチル−２−ピリジンアミンおよび３，４−ジメチル−２−ピリジンアミンの混合物（２．３ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）、上記（３−ａ）の生成物（５．０ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を無水プロパノール（４７ｍＬ）中アルゴン置換下で１６．５時間加熱還流した。その後溶媒を減圧留去し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸  エチルエステルを３２５ｍｇ得た。その物性データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．２９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ７．３６−７．４５  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７２−７．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ９．１５  （１Ｈ，  ｓ）
【０１００】
（３−ｃ）  ６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の合成
上記（３−ｂ）の生成物（３２５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）および１５％炭酸カリウム水溶液（０．９ｍＬ）をメタノール（２．３ｍＬ）中アルゴン置換下、８０℃で２３時間加熱攪拌した。その後溶媒を留去し、水を加え吸引濾過した。濾液に塩酸を加えて液性を酸性とし、析出固体を濾取、水洗し、乾燥させ、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜４９：１）で精製することにより、６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を１４９ｍｇ得た。その物性データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．２９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ７．２６−７．３４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．52 (1H,  ｓ），  ７．７７−７．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ９．２０  （１Ｈ，  ｓ）
【０１０１】
（３−ｄ）  ６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸  プロピルエステルの合成
上記（３−ｃ）の生成物（１４９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（６４．３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  ハイドロクロリド（１２８．８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（８．２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１．６ｍＬ）中アルゴン置換下、室温で６時間攪拌した。その後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）で精製することにより、６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸  プロピルエステルを１３０ｍｇ得た。その物性データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．７８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  １．５８  （２Ｈ，  ｓｅｘｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ７．３７−７．４４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７１−７．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ９．２０  （１Ｈ，  ｓ）
【０１０２】
実施例（４−１）〜（４−１４）
実施例１と同様にして、第１表に示すＮｏ．１〜Ｎｏ．１４の化合物を得た。
【０１０３】
【表１】
2008247878.tif 000024
【０１０４】
実施例（４−１５）〜（４−９０）
実施例１、２または３と同様にして、第２表および第３表に示すＮｏ．１５〜Ｎｏ．９０の化合物を得た。
【０１０５】
【表２】
2008247878.tif 000025
【０１０６】
【表３】
2008247878.tif 000026
【０１０７】
【表４】
2008247878.tif 000027
【０１０８】
【表５】
2008247878.tif 000028
【０１０９】
【表６】
2008247878.tif 000029
【０１１０】
【表７】
2008247878.tif 000030
【０１１１】
実施例５：  ６，７−ジメチル−２−フェニル−３−（２−オキソヘキシル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
〔ＩＵＰＡＣ名：１−（６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−ヘキサノン〕
三口フラスコに２−（６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸  エチルエステル（４０４ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）無水テトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）を入れた。その三口フラスコに、吉草酸クロリド（０．１７ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）を入れた滴下ロートおよび１５％ヘキサメチルジシラザンカリウム−トルエン溶液（１．９２ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）とを入れた滴下ロートをそれぞれ設置し、アルゴン置換下、−７８℃で３０分攪拌した後、ヘキサメチルジシラザンカリウム溶液を反応液中に滴下させ１．５時間攪拌した。その後吉草酸クロリド溶液を滴下させ、さらに１．５時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣に酢酸（４ｍＬ）と濃塩酸（４ｍＬ）を加え、３時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を室温付近まで冷却し、そこに溶液のｐＨが１０から１１になるように炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜０：１００）で精製することにより、６，７−ジメチル−２−フェニル−３−（２−オキソヘキシル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを８５ｍｇ得た。その物性データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．８３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  １．２３  （２Ｈ，  ｓｅｘｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  １．５２  （２Ｈ，  ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ２．２６  （３Ｈ，  ｍ），  ２．３４  （３Ｈ，  ｍ），  ２．４２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ４．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３７−７．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４４−７．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６６−７．６９  （２Ｈ，  ｍ）
【０１１２】
実施例６：  ６，７−ジメチル−２−フェニル−３−（２−プロポキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
以下の（６−ａ）〜（６−ｃ）の合成手順にて、標記化合物を得た。
【０１１３】
（６−ａ）  ６，７−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン〔ＩＵＰＡＣ名：  ２−（６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−エタノール〕の合成
前記（１−ｃ）の生成物である２−（６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を０℃で攪拌し、そこにボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。その後反応温度を徐々に室温まで上昇させながら、２．２５時間攪拌した。反応終了後、溶液を再び０℃まで冷却し１Ｎの塩酸を気泡が発生しなくなるまで加え、室温で３０分攪拌した。その後反応液を濃縮し、溶液の液性がアルカリ性になるように１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、６，７−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを１２９ｍｇ得た。その物性データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．２３−２．２４  （３Ｈ，  ｍ），  ２．２７  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．０２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２５−７．３５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６６−７．６９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｓ）
【０１１４】
（６−ｂ）  ６，７−ジメチル−２−フェニル−３−メシルオキシエチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
上記（６−ａ）の生成物（１２９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（６１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７４ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中アルゴン置換下で２．５時間室温攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、６，７−ジメチル−２−フェニル−３−メシルオキシエチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを１４４ｍｇ得た。その物性データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．３０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．４８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．３５−７．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４５−７．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７４−７．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｓ）
【０１１５】
（６−ｃ）  ６，７−ジメチル−２−フェニル−３−（２−プロポキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
上記（６−ｂ）の生成物（８０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を１−プロパノール（５ｍＬ）中アルゴン置換下で２３時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製することにより、６，７−ジメチル−２−フェニル−３−（２−プロポキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを５０ｍｇ得た。その物性データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．８７−０．９１  （３Ｈ，  ｍ），  １．５４−１．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２８−３．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３６−３．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７４−３．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７８−７．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ）
【０１１６】
実施例７：  ６，７−ジメチル−３−エチルカルボニルオキシエチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
〔ＩＵＰＡＣ名：プロピオン酸  ２−（６，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチルエステル〕
前記（５−ａ）の生成物である６，７−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１７０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（５７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ〔１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  ハイドロクロリド〕（１４７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ〔４−ジメチルアミノピリジン〕（９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中アルゴン置換下で１４時間室温攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製することにより、６，７−ジメチル−３−エチルカルボニルオキシエチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを１９８ｍｇ得た。その物性データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．３０  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．３０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．３４−２．３５  （３Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．３８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ７．３３−７．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４４−７．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７８−７．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｓ）
【０１１７】
実施例（８−１）〜（８−３）
実施例５と同様にして、第４表に示すＮｏ．９１〜９３の化合物を得た。
【０１１８】
【表８】
2008247878.tif 000031
【０１１９】
実施例（８−４）〜（８−５）
実施例６または７と同様にして、第５表に示すＮｏ．９４〜９５の化合物を得た。
【０１２０】
【表９】
2008247878.tif 000032
【０１２１】
実施例９−ａ：  注射用製剤
実施例１の（１−ｅ）で得られた化合物１８．０ｍｇ、０．１Ｎ塩酸０．５６ｍＬ及び塩化ナトリウム４５．０ｍｇを注射用蒸留水に溶解し、全量を５．０ｍＬとした。この水溶液を無菌ろ過し、澄明な注射剤を得た。
【０１２２】
実施例９−ｂ：  注射用製剤
実施例１の（１−ｅ）で得られた化合物１８．０ｍｇ、０．１Ｎ塩酸０．５６ｍＬ及びブドウ糖２５０．０ｍｇを注射用蒸留水に溶解し、全量を５．０ｍＬとした。この水溶液を無菌ろ過し、澄明な注射剤を得た。
【０１２３】
［薬理学的試験例］
本発明化合物の麻酔作用を以下の方法で検討した。
【０１２４】
試験例１：マウスを用いた正向反射消失試験
（試験溶液調製方法）
上記実施例で得た化合物を塩酸塩であるものは生理食塩水に、そうでないものに関しては塩酸を用い塩酸塩とした後に生理食塩水に所定の濃度で溶解させて試験溶液とした。
なお、塩酸塩としても生理食塩水に溶解しない化合物については、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（終濃度５％）／グルコース（終濃度５％）／ジメチルスルホキシド（終濃度１％）水溶液、またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（終濃度５％）／グルコース（終濃度５％）／ジメチルスルホキシド（終濃度１％）０．１Ｎ−ＨＣｌ溶液に所定の濃度で溶解させて試験溶液とした。また、プロポフォールは同重量の大豆油と混和させた後、イントラリピッド１０％（テルモ株式会社製）を加え乳濁液として試験に用いた。
【０１２５】
（投与・評価方法）
ＩＣＲ系雄性マウス（４〜５週齢）の尾静脈に上記試験溶液を投与速度１ｍＬ／分で静脈内投与した。麻酔効果は投与後３０秒以上正向反射の消失を認め、かつ耳介反射の消失している個体について効果ありと判定し、投与完了時から正向反射が消失するまでの時間（Ｏｎｓｅｔ）も観察した。なお、投与群は１群３例とし、４０ｍｇ／ｋｇ（容量：マウス１０ｇあたり０．１ｍＬ）からはじめ２例以上の麻酔効果があれば公比１／２で段階希釈投与した。麻酔効果はマウスの半数に正向反射を消失させる投与用量（ＨＤ５０）の概算値で評価し、Ｏｎｓｅｔは半数以上のマウスが正向反射消失する最低用量での正向反射消失開始時間で、投与完了後０〜５秒後に正向反射が消失するものを＋＋、５〜１０秒後に消失するものを＋、１０秒以上後に消失するものを−と３段階で判定した。また安全性の評価項目として、マウスの半数が死亡する投与用量（ＬＤ５０）の概算値も求めた。
【０１２６】
（結果）
第６表に、本発明化合物のＨＤ５０値、ＬＤ５０値およびＯｎｓｅｔを示す。
【０１２７】
【表１０】
2008247878.tif 000033
【０１２８】
【表１１】
2008247878.tif 000034
【０１２９】
試験例２：ラットを用いた脳波試験
（投与・評価方法）
脳波電極を皮質野に接地した後、４日間以上馴化したＳＤ系雄性ラット（６〜７週齢）の尾静脈に被験液を投与速度１．０ｍＬ／分で静脈内投与し、経時的に脳波測定を行った。測定は投与開始前及び投与完了後から覚醒波（低振幅速波）が確認出来るまで継続的に行い、評価は肉眼的に脳波チャートを観察し、深麻酔時に発現する特徴的な脳波であるＢｕｒｓｔ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎの発現の有無および投与完了時から覚醒波に戻るまでの時間（作用時間）を指標とした。投与用量は被験薬の２ＨＤ５０から開始し、２ＨＤ５０ではＢｕｒｓｔ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎが観察されない場合は３ＨＤ５０を投与し、投与容量はラット１０ｇあたり０．１ｍLとした。なお、被験液の調製方法は上記試験例１と同様とした。
（結果）
検討を行ったすべての化合物で２ＨＤ５０または３ＨＤ５０でＢＳが誘発された。
また、それらの化合物でプロポフォールとほぼ同等かそれ以上に短い作用時間であった。
第７表に本発明化合物の作用時間を示す。
【０１３０】
【表１２】
2008247878.tif 000035
【０１３１】
試験例３：マウスを用いたフルマゼニルによる拮抗試験
（投与・評価方法）
本発明化合物、市販薬である鎮静催眠用薬ゾルピデム、麻酔鎮静用薬プロポフォールに対し、ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬であるフルマゼニルを併用することによるこれらの化合物の麻酔・鎮静催眠作用の変化をマウス（ＩＣＲ系：４〜５週齢）の正向反射消失を指標とし検討した。評価方法はフルマゼニルを前投与した５分後に各被験薬を投与する方法と、被験薬を投与した後にフルマゼニルを投与する方法の二つの試験法により各被験薬におけるフルマゼニルの拮抗作用を評価した。なお、各被験薬の投与量は下記の通りであり、投与容量はラット１０ｇあたり０．１ｍLとした。また、被験液の調製方法は上記試験例１と同様とした。
・本発明化合物（Ｎｏ．１９およびＮｏ．２３）：１０ｍｇ／ｋｇ［溶媒：生理食塩水］
・ゾルピデム：２０ｍｇ／ｋｇ［溶媒：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（終濃度５％）／グルコース（終濃度５％）／ジメチルスルホキシド（終濃度１％）０．０５Ｎ−ＨＣｌ溶液］
・プロポフォール：２９．４ｍｇ／ｋｇ［大豆油／イントラリピッド乳濁液］
・特許文献１収載化合物：２．５ｍｇ／ｋｇ［溶媒：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（終濃度５％）／グルコース（終濃度５％）／ジメチルスルホキシド（終濃度１％）０．０５Ｎ−ＨＣｌ溶液］
・フルマゼニル：１または５ｍｇ／ｋｇ［溶媒：プロピレングリコール（終濃度１０％）／ポリエチレングリコール（終濃度１０％）／塩化ナトリウム（終濃度０．９％）水溶液］
【０１３２】
（結果）
ゾルピデム２０ｍｇ／ｋｇ投与群において、フルマゼニル１ｍｇ／ｋｇあるいは５ｍｇ／ｋｇを前投与するといずれの投与量においても、正向反射の消失は認められなかった。また、ゾルピデムを前投与したところ、フルマゼニル５ｍｇ／ｋｇ投与後速やかに正向反射消失からの回復が認められた。更に特許文献１収載化合物２．５ｍｇ／ｋｇ投与群においてもゾルピデムと同様の傾向が認められた。
一方、本発明化合物およびプロポフォール投与群ではフルマゼニル前投与、後投与いずれの方法および投与量においても、これらの被験薬による正向反射消失時間に影響を及ぼさなかった。
【０１３３】
試験例４：ＧＡＢＡＡ受容体発現アフリカツメカエル卵母細胞を用いた２電極電位固定法
（投与・評価方法）
ヒト脳ｃＤＮＡライブラリー（Ｔａｋａｒａ社）をテンプレートとして、ヒトＧＡＢＡＡ受容体サブユニットα１、β２、γ２ｓ遺伝子特異的なプライマーを用いてＰＣＲを施行し、各々遺伝子のコーディング配列全長をＴＡクローンベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入した。各遺伝子特異的プライマーは以下に示す。
α１（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃  ＮＭ＿０００８０６．３）  ：５’−  ＣＣＣ  ＧＣＧ  ＡＴＧ  ＡＧＧ  ＡＡＡ  ＡＧＴ  ＣＣＡ  ＧＧＴ  ＣＴＧ  ＴＣ−３’及び５’−ＡＡＡ  ＴＴＣ  ＣＣＡ  ＧＴＧ  ＣＡＧ  ＡＧＧ  ＡＣＴ  ＧＡＡ  ＣＡＡ  ＣＡＧ−３’、
β２（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃  ＮＭ＿０００８１３．１）  ：  ５‘−ＣＣＡ  ＴＣＡ  ＡＡＡ  ＡＣＴ  ＡＡＡ  ＧＧＧ  ＡＴＧ  ＴＧＧ  ＡＧＡ  ＧＴＣ−３’及び５’−ＧＣＴ  ＴＣＣ  ＡＧＴ  ＧＧＧ  ＡＧＧ  ＣＣＡ  ＴＧＴ  ＴＴＡ  ＧＴＴ  ＣＡＣ−３’、
γ２ｓ（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃  ＮＭ＿０００８１６．２）  ：  ５‘−ＡＡＡ  ＧＣＧ  ＡＴＧ  ＡＧＴ  ＴＣＧ  ＣＣＡ  ＡＡＴ  ＡＴＡ  ＴＧＧ  ＡＧＣ−３’及び５’−ＣＡＴ  ＡＴＣ  ＡＧＴ  ＡＡＡ  ＡＣＣ  ＣＡＴ  ＡＣＣ  ＴＣＣ  ＴＣＡ  ＣＡＧ−３’。
【０１３４】
次に、ヒトクローンＧＡＢＡＡ受容体サブユニットα１、β２、γ２ｓを翻訳ベクター  （ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＭＸＴ）にサブクローンした後、各々適当な制限酵素で直線化し、Ｔ３  ＲＮＡ  ｍｅｓｓａｇｅ  ｍａｃｈｉｎｅ  ｋｉｔ  （Ａｍｂｉｏｎ社）にて、キャップ化したｃＲＮＡをｉｎ  ｖｉｔｒｏにて合成した。これらｃＲＮＡをコラゲナーゼ処理したアフリカツメカエル卵母細胞を微量注入し、α１β２γ２ｓのリコンビナントＧＡＢＡＡ受容体を発現させた。該注入後、１８℃で４８−７２時間インキュベーションし、３モルＫＣＬ溶液を含むガラス電極を使用して２電極電位固定増幅器（Ｗａｒｎｅｒ社、ＯＣ７２５）にて外因性ＧＡＢＡによって惹起されるＣｌイオン電流を測定した。電流値は、ＨＥＫＡ社製ソフトウエアー（Ｐｕｌｓｅ）用いてコンピューターに記録した。卵母細胞を置いた記録セルは、カエルリンゲル液で還流し、ＧＡＢＡ、試験薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬（フルマゼニル）等の投与薬剤は、還流液に溶解して卵母細胞に投与した。
【０１３５】
（結果）
α１β２γ２サブユニットから構成されるヒトＧＡＢＡＡ受容体において、特許文献１化合物、ゾルピデムならびに本発明化合物（Ｎｏ．６０）のいずれの化合物においてもＧＡＢＡによって惹起される電流の増強作用が認められた。また、ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬であるフルマゼニルを併用することにより、特許文献１化合物、ゾルピデム投与群はこれらの電流増強作用は消失したが、本発明化合物群ではこの消失は認められなかった。
図１に本発明化合物（Ｎｏ．６０）、特許文献１化合物ならびにゾルピデムの惹起電流を示す。
【０１３６】
以上の結果が示すように、本発明化合物は、同骨格を有する鎮静催眠用薬として上市されているゾルピデムや特許文献１に収載されている化合物とは違う作用機序を持つ化合物であり、市販されている静脈麻酔薬、例えばプロポフォール、チオペンタールナトリウムなどと比較して作用が強く、同等あるいはそれ以上の速やかな導入および速やかな覚醒プロファイルを有するのみならず、安全性の高い麻酔作用を有する化合物である。
【図面の簡単な説明】
【０１３７】
【図１】マウスを用いたフルマゼニルによる拮抗試験の結果を示すグラフである。
【図１】
2008247878.tif 000042