(57)【要約】【課題】Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類を、低い温度の反応条件で、短い時間に、高収率で得ることができる製造方法を提供する。【解決手段】硫酸などの強酸の存在下に、ジアミノマレオニトリルと、オルトカルボン酸トリエステルとをテトラヒドロフラン中で反応させることによって、式（ＩＩＩ）：2008266200.tif 000012（式（ＩＩＩ）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基であり、Ｒ2は、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基である。）で表されるＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類を得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
強酸の存在下に、ジアミノマレオニトリルに、
式（ＩＩ）で表される化合物を反応させる工程を含む、
ＣＲ1（ＯＲ2）3            （ＩＩ）
（式（ＩＩ）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基であり、Ｒ2は、それぞれ独立に、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基である。）
Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類の製造方法。
【請求項２】
強酸が、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸または濃硫酸である請求項１に記載のＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類の製造方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）で表される化合物が、オルト蟻酸トリエステルまたはオルト酢酸トリエステルである、請求項１または２に記載のＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類の製造方法。
【請求項４】
上記反応を非プロトン性有機溶媒中で行う、請求項１〜３のいずれかに記載のＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類の製造方法。
【請求項５】
非プロトン性有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項４に記載のＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類の製造方法に関する。さらに詳細には、本発明は、式（ＩＩＩ）で例示されるＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類を、低い温度の反応条件で、短い時間に高収率で得ることができる製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
2008266200.tif 000002
式（ＩＩＩ）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基であり、Ｒ2は、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基である。
【背景技術】
【０００３】
Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類（以下、ＲＭＤと略すことがある。）の一種であるメチルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデートは、抗がん剤ダカルバジン（dacarbazine）及びテモゾロミド（temozoromide）、肝臓保護薬ウラザミド（urazamide）の前駆体である１Ｈ−４（５）−アミノイミダゾール−５（４）−カルボキサミド類（以下、ＡＩＣＡと略すことがある。）や、４（５）−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５（４）−カルボニトリル類（以下、ＡＩＣＮと略すことがある。）や、４，５−ジシアノイミダゾール（以下、ＤＣＩと略すことがある。）を製造するための有用な中間原料である。
【０００４】
ＲＭＤの合成法として、非特許文献１に、ジアミノマレオニトリル（以下ＤＡＭＮと略すことがある。）とトリエチルオルトホルメートとを高温度のジオキサン中で反応させて、エチルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデート（以下ＥＭＤと略すことがある。）を合成する方法が記載されている。
【非特許文献１】B.L.Booth等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1990,1705)
【０００５】
また、特許文献１に、ジアミノマレオニトリルとトリアルキルオルトホルメートとをＣ１〜Ｃ５アルコール中で加熱還流して反応させることを特徴とするアルキルＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムイミデートの製造方法が開示されている。
【特許文献１】特開２００１−３０２６０９号公報
【０００６】
ところで、ＤＡＭＮは高温条件下において分解したり、重合反応を起こしたりすることが知られている。上記製法においても、これらＤＡＭＮの副反応によって不純物が生成する。また、ＲＭＤは高温条件下で分解しやすいので、上記製法でＲＭＤが生成しても、一部は分解してしまう。したがって、ＲＭＤの合成を低温条件下で短時間に行うことができる方法の開発が望まれている。
【０００７】
一方、医薬中間体のＡＩＣＮやＡＩＣＡは、反応式（Ａ）に示すように、ＲＭＤをアミジン化してＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムアミジン類（以下、ＡＭＤと略すことがある。）を得、次いで塩基性水溶液中で環化反応および加水分解反応させることによって得られることが知られている（例えば、特許文献２参照）。この環化反応および加水分解反応の効率を高め、ＡＩＣＮやＡＩＣＡの収率を高くすることが求められる。この環化反応に供するＡＭＤの原料であるＲＭＤの製法が、環化反応等の効率に影響することがあるので、ＲＭＤの製法を環化反応に適合させることは重要である。
【特許文献２】ＷＯ２００４／３５５２９
【０００８】
【化２】
2008266200.tif 000003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類を、低い温度の反応条件で、短時間に、高収率で得ることができる製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、前記目的を達成するために鋭意検討した結果、ジアミノマレオニトリルとオルト蟻酸トリエステル等とを反応させる際に、硫酸などの強酸を存在させることによって、低い温度の反応条件で、短時間に、Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類を高収率で得られることを見出した。本発明はこの知見に基づいてさらに検討した結果完成したものである。
【００１１】
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
（１）  強酸の存在下に、ジアミノマレオニトリルに、
式（ＩＩ）で表される化合物を反応させる工程を含む、
ＣＲ1（ＯＲ2）3            （ＩＩ）
（式（ＩＩ）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基であり、Ｒ2は、それぞれ独立に、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基である。）
Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類の製造方法。
【００１２】
（２）  強酸が、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸または濃硫酸である、前記のＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類の製造方法。
（３）  式（ＩＩ）で表される化合物が、オルト蟻酸トリエステルまたはオルト酢酸トリエステルである、前記のＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類の製造方法。
（４）  上記反応を非プロトン性有機溶媒中で行う、前記のＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類の製造方法。
（５）  非プロトン性有機溶媒がテトラヒドロフランである、前記のＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の製造方法によって、Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類（ＲＭＤ）を、低い温度の反応条件で、短時間に、高収率で得ることができる。また、本発明の方法によって得られたＲＭＤは、アミジン化反応、環化反応および加水分解反応を高効率で行うことができるので、ＡＩＣＮなどの医薬中間体の合成原料として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
ジアミノマレオニトリル（ＤＡＭＮ）は、式（Ｉ）で表される化合物を含むものである。このＤＡＭＮは、青酸の四量化反応から容易に合成することができ、また工業的に入手可能な化合物である。
【００１５】
【化３】
2008266200.tif 000004
【００１６】
式（ＩＩ）で表される化合物は、オルト蟻酸トリエステル、オルト酢酸トリエステルなどとして知られるオルトカルボン酸トリエステル類である。これらは工業的に入手可能な化合物である。
【００１７】
式（ＩＩ）中のＲ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基である。
置換基を有してもよいアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ｎ−デシル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、４−アセトキシ−３−アセトキシメチル−ブチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ブチル基、２−ヒドロキシエトキシメチル基、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシメチル基、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ブチル基、５−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）ブチル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、２−クロロエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、Ｎ−置換−２−アスパラギル基などが挙げられる。
【００１８】
置換基を有してもよいアリール基としては、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−（２−クロロフェニル)フェニル基、４−（３−イソオキサゾリルフェニル）フェニル基、３−ベンジルフェニル基、２−ピリジルメチルフェニル基などが挙げられる。これらのうち、Ｒ1は、アミジン化反応の効率を考慮すると水素原子が好ましい。Ｒ1がメチル基やフェニル基であるときは環化反応時にジシアノイミダゾール誘導体の生成が優先的になる。
【００１９】
式（ＩＩ）中のＲ2は、それぞれ独立に、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基である。Ｒ2における、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基の具体例としては、上記Ｒ1で例示したものと同様のものが挙げられる。式（ＩＩ）中のＲ2は、すべて同じものであってもよいし、異なっていてもよい。本発明の製法によると、式（ＩＩ）中のＲ2に由来するアルコール（Ｒ2ＯＨ）が副生する。副生するアルコールを効率的に除去回収しやすいという観点から、Ｒ2としては、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基が最も好ましい。
【００２０】
式（ＩＩ）で表される化合物は、ＤＡＭＮに対して、通常１〜２当量、好ましくは１．０５〜１．３当量を使用して反応させる。この範囲の使用量にすると副反応が少なくなり、製造コストを低減できる。
【００２１】
本発明の製造方法に用いられる強酸は、水溶液中でほとんど完全に電離する酸である。具体的には硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、塩酸、過塩素酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トルフルオロメタンスルホン酸などが挙げられる。炭酸、酢酸、硼酸、硫化水素などの弱酸は、本発明の製造方法には適さない。強酸の使用量は、ＤＡＭＮに対して０．２〜０．５モル％が好ましい。強酸の量が多くなりすぎると、副生成物の量が増加傾向になる。
【００２２】
本発明の製造方法では、溶媒を適宜用いることができる。溶媒の量はＤＡＭＮ１モルに対して、通常０〜１Ｌ、好ましくは０．１〜０．３Ｌである。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール；その他の有機溶媒などが挙げられる。これらのうち、得られたＲＭＤ液を用いたアミジン化反応、環化反応及び加水分解反応の効率が高くなるという観点から、非プロトン性有機溶媒が好ましく、エーテル類がより好ましく、テトラヒドロフランが特に好ましい。
【００２３】
本発明の製造方法では、ＤＡＭＮと式（ＩＩ）で表される化合物との反応において強酸が存在すればよく、合成原料の添加順序、添加速度など特に制限されない。本発明の製造方法では、通常、先ず反応器に溶媒を仕込み、それに所定量のＤＡＭＮおよび式（ＩＩ）で表される化合物を一緒にまたは別々に添加し、次いで強酸を添加する。強酸添加後、所定の温度に維持し、反応させる。
【００２４】
反応温度は特に制限されないが、低温すぎると反応が遅く製造に長時間を要するようになり、高温すぎると４，５−ジシアノイミダゾールなどの副生成物が増加し、純度が低下傾向になる。したがって、反応温度は、通常、室温（２０℃前後）から溶媒還流温度までの温度であり、好ましくは３０〜５０℃である。また、反応時間は１時間以内であることが好ましい。反応時間が長くなりすぎると副生成物が増加し、純度が低下傾向になる。
【００２５】
反応終了後、ＲＭＤを単離することができる。ＲＭＤの単離は、通常、濾過によって行なう。溶媒に溶解しているＲＭＤを減らし収率を向上させるために０℃から室温までの間の温度に冷却してＲＭＤを十分に析出させておく事が好ましい。このような方法により高純度のＲＭＤが得られるが、更に純度を上げる必要がある場合には再結晶により精製することができる。
【００２６】
ＲＭＤは高温下で分解しやすいので、単離せずに、本発明の製造方法によって得られたＲＭＤ液をそのまま、次の工程（例えば、アミジン化工程）に送り、利用することが好ましい。
【実施例】
【００２７】
次に、本発明を、実施例および比較例を示して、より詳細に説明する。本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２８】
実施例１
容量５００ｍＬの四つ口フラスコに、メタノール  ２１６ｍＬを仕込み、ＤＡＭＮ  １０８．１ｇ（純度９８．７％、０．９８７ｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル  １１６．７３ｇ（１．１００ｍｏｌ）を加えた。この混合物にｐ−トルエンスルホン酸一水和物  １９０ｍｇを加え、６５℃に維持して攪拌した。攪拌開始から４５分経過時にＭＭＤの結晶が析出し、反応の完結が示唆された。
１．５時間攪拌させた後、５℃まで冷却し、結晶をろ別し、冷メタノール１００ｍＬを用いて洗浄し、次いで乾燥して、１１８．５６ｇ（０．８５２ｍｏｌ、収率８０％）のメチルＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムイミデート（ＭＭＤ）を得た。
【００２９】
【化４】
2008266200.tif 000005
Ｍｅはメチル基を、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表す。
【００３０】
ＭＭＤのＮＭＲスペクトル：
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ４．６４（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ８．０２（ｓ，  １Ｈ）．
13Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ５４．７６（ｑ），  １０３．６０（ｓ），  １１２．８５（ｓ），  １１３．５１（ｓ），  １２１．２４（ｓ），  １５８．１０（ｓ）．
【００３１】
実施例２
容量１００ｍＬの四つ口フラスコに、メタノール  ２０ｍＬを仕込み、ＤＡＭＮ  １０．９５ｇ（純度９８．７％、０．１００ｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル  １２．７３ｇ（０．１２０ｍｏｌ）を加えた。この混合物にトリフルオロ酢酸  約２０ｍｇを加え、４０℃に維持し攪拌した。攪拌開始から５分経過時にＭＭＤの結晶が析出し、反応の完結が示唆された。
反応生成物は、逆相ＨＰＬＣ分析において、標準ＭＭＤと同様のピークパターンを示した。
１時間攪拌させた後、メタノール  ２０ｍＬを加え、５℃以下に冷却し結晶を析出させた。該結晶をろ別し、冷メタノール２０ｍＬを用いて洗浄し、次いで乾燥して  １０．２１ｇ（０．０６８０ｍｏｌ、収率６８％）のＭＭＤを得た。
【００３２】
【化５】
2008266200.tif 000006
【００３３】
実施例３
容量１００ｍＬの四つ口フラスコに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）  ２０ｍＬを加え、ＤＡＭＮ  １０．９５ｇ（純度９８．７％、０．１００ｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル  １２．７３ｇ（０．１２０ｍｏｌ）を加えた。この混合物にメタンスルホン酸  約２０ｍｇを加え、４０℃に維持して攪拌した。攪拌開始から１０分経過時にＭＭＤの結晶が析出し、反応の完結が示唆された。
反応生成物は、逆相ＨＰＬＣ分析において、標準ＭＭＤと同様のピークパターンを示した。
【００３４】
【化６】
2008266200.tif 000007
【００３５】
実施例４
容量１００ｍＬの四つ口フラスコに、ＴＨＦ  ２０ｍＬを加え、ＤＡＭＮ  １０．８１ｇ（純度９８．７％、０．９８７ｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル  １６．５２ｇ（０．１５６ｍｏｌ）を加えた。この混合物に濃硫酸  約２０ｍｇを加え、５０℃に維持し攪拌した。攪拌開始から３０分経過時に逆相ＨＰＬＣ分析を行ったところ、標準ＭＭＤと同様のピークパターンを示した。
【００３６】
【化７】
2008266200.tif 000008
【００３７】
実施例５
容量１００ｍＬの四つ口フラスコに、メタノール  ２０ｍＬを加え、ＤＡＭＮ  １０．９５ｇ（純度９８．７％、０．１００ｍｏｌ）、およびオルト酢酸トリメチル  １４．４２ｇ（０．１２０ｍｏｌ）を加えた。この混合物にメタンスルホン酸  約２０ｍｇを加え、４０℃に維持して攪拌した。メタンスルホン酸の添加後、徐々にメチルＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）アセトイミデート（Ｍｅ−ＭＭＤ）の結晶が析出し、攪拌開始から３０分経過時に逆相ＨＰＬＣ分析を行ったところ、ＤＡＭＮのピーク面積は０．１％であった。
１時間攪拌した後、メタノール  １０ｍＬを加え、５℃まで冷却し、結晶をろ別し、次いで乾燥して  １１．６４ｇ（０．０７１ｍｏｌ、収率７１％）のＭｅ−ＭＭＤを得た。
【００３８】
【化８】
2008266200.tif 000009
【００３９】
Ｍｅ−ＭＭＤのＮＭＲスペクトル：
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  ２．０３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ６．６６（ｂｒｓ，  ２Ｈ）．
13Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  １７．２５（ｑ），  ５３．９５（ｑ），  ９９．２４（ｓ），  １１４．７９（ｓ），  １１６．６３（ｓ），  １２０．９３（ｓ），  １６５．８１（ｓ）．
【００４０】
比較例１
容量１００ｍＬの四つ口フラスコに、ＴＨＦ  １５ｍＬを加え、ＤＡＭＮ  １０．８１ｇ（純度９８．７％、０．０９８７ｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル  １６．５２ｇ（０．１５５ｍｏｌ）を加えた。６５℃に維持し２．５時間攪拌したが、逆相ＨＰＬＣ分析ではＭＭＤの生成を確認できなかった。
【００４１】
【化９】
2008266200.tif 000010
【００４２】
比較例２
容量１００ｍＬの四つ口フラスコに、ＴＨＦ  ２０ｍＬを加え、ＤＡＭＮ  １０．８１ｇ（純度９８．７％、０．０９８７ｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル  １１．６７ｇ（０．１１０ｍｏｌ）を加えた。この混合物に酢酸  約２０ｍｇを加え、５０℃で３０分間攪拌したが、逆相ＨＰＬＣ分析ではＭＭＤの生成を確認できなかった。
【００４３】
【化１０】
2008266200.tif 000011
【００４４】
以上の結果から、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸などの強酸の存在下に、ジアミノマレオニトリルと、オルト蟻酸トリメチルやオルト酢酸トリメチルとをテトラヒドロフラン中で反応させると、低温度で短時間（１時間以内）に、メチルＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムイミデートやメチルＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）アセトイミデートが高収率で得られることがわかる。
一方、比較例１のごとく酸を全く用いずに、または比較例２のごとく酢酸などの弱酸の存在下に、ジアミノマレオニトリルと、オルト蟻酸トリメチルとを、テトラヒドロフラン中で反応させても、メチルＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムイミデートが得られないことがわかる。