(57)【要約】      （修正有）【課題】ＳＢ２０７２６６またはその医薬上許容される塩を含む新規組成物、例えば錠剤またはカプセルの提供。【解決手段】N−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２H−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物であって、少なくともいくつかのＳＢ２０７２６６またはその塩が顆粒形態である医薬組成物。また、上記の顆粒に充填剤および／または結合剤が配合されて成形された錠剤の形態である医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物であって、ＳＢ２０７２６６またはその塩の少なくともいくらかが顆粒形態であり、ＳＢ２０７２６６またはその塩が組成物中に組成物の重量の少なくとも４重量％にて存在し、
医薬組成物が、少なくともいくらかのＳＢ２０７２６６またはその塩を、造粒溶媒の存在下で顆粒に形成する（すなわち、「湿式造粒」法を用いる）ことを含む方法により調製され、
組成物が、造粒を補助する作用を有する賦形剤を含み、造粒補助剤が、顆粒の内部に存在し、少なくとも組成物の１５重量％で存在する、医薬組成物。
【請求項２】
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒が、重量（ＤＭ５０）または容量（ＤＶ５０）で、１００ミクロン（マイクロメートル）以上の、「Ｄ５０」により定義される粒度を有する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒が、重量（ＤＭ５０）または容量（ＤＶ５０）で、１００〜１０００ミクロンの、「Ｄ５０」により定義される粒度を有する、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒が、重量（ＤＭ１０）または容量（ＤＶ１０）で、１０ミクロン（マイクロメートル）以上の、「Ｄ１０」により定義される粒度を有する、上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒が、重量（ＤＭ１０）または容量（ＤＶ１０）で、１０〜１０００ミクロンの、「Ｄ１０」により定義される粒度を有する、請求項１〜３いずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒が、重量（ＤＭ１０）または容量（ＤＶ１０）で、５０〜５００ミクロンの、「Ｄ１０」により定義される粒度を有する、請求項１〜３いずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
ＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子が、重量（ＤＭ５０）または容量（ＤＶ５０）で、８０ミクロン（マイクロメートル）以下の、「Ｄ５０」により定義される粒度を有する、上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
ＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子が、重量（ＤＭ５０）または容量（ＤＶ５０）で、５０ミクロン（マイクロメートル）以下の、「Ｄ５０」により定義される粒度を有する、請求項１〜６いずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
ＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子が、重量（ＤＭ１０）または容量（ＤＶ１０）で、１０ミクロン（マイクロメートル）以下の、「Ｄ１０」により定義される粒度を有する、上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
ＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子が、ＤＶ９０（容量）またはＤＭ９０のいずれかとしての、１００ミクロン（マイクロメートル）以下の、「Ｄ９０」により定義される粒度を有する、上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
顆粒中のＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子が、請求項７〜１０いずれか１項において定義される粒度を有する上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
ＳＢ２０７２６６またはその塩がＳＢ２０７２６６の塩酸塩を含む上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
ＳＢ２０７２６６またはその塩がＳＢ２０７２６６の塩酸塩である上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
ＳＢ２０７２６６の塩酸塩が、その塩酸塩をエタノールまたは工業用変性アルコールに溶かし、Ｃ５−Ｃ１０炭化水素および／またはＣ５−Ｃ１０炭化水素を含有する溶媒を添加することにより結晶化させる方法により製造することができる形態である請求項１２または１３記載の組成物。
【請求項１５】
ＳＢ２０７２６６の塩酸塩が、その塩酸塩をエタノールまたは工業用変性アルコールに溶かし、Ｃ５−Ｃ１０炭化水素および／またはＣ５−Ｃ１０炭化水素を含有する溶媒を添加することにより結晶化させる方法により製造される請求項１２または１３記載の組成物。
【請求項１６】
Ｃ５−Ｃ１０炭化水素および／またはＣ５−Ｃ１０炭化水素を含有する溶媒が、ヘキサンおよび／またはヘプタンおよび／またはヘキサンおよび／またはヘプタンを含有する溶媒である請求項１４または１５記載の組成物。
【請求項１７】
ＳＢ２０７２６６またはその塩が顆粒形態である上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項１８】
ＳＢ２０７２６６またはその塩が、組成物中に組成物の重量の少なくとも６重量％で存在する上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項１９】
ＳＢ２０７２６６またはその塩が、組成物中に組成物の重量の少なくとも８重量％で存在する上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項２０】
ＳＢ２０７２６６またはその塩が、組成物中に９５重量％まで存在する上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項２１】
ＳＢ２０７２６６またはその塩が、組成物中に７０重量％まで存在する請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
ＳＢ２０７２６６またはその塩が、組成物中に５０重量％まで存在する請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含有する顆粒が、充填剤（希釈剤）を含有する、前記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項２４】
充填剤（希釈剤）が研磨剤である請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
充填剤（希釈剤）が、水および／またはエタノールである造粒溶媒に水に不溶性、実質的に不溶性、極めてわずかに可溶性またはわずかに可溶性である、請求項２３または２４記載の組成物。
【請求項２６】
充填剤が、水および／またはエタノールである造粒溶媒に不溶性または実質的に不溶性である請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
充填剤が、造粒溶媒に不溶性、実質的に不溶性、極めてわずかに可溶性またはわずかに可溶性であり医薬上許容される金属塩を含み、該造粒溶媒が水および／またはエタノールである、請求項２３〜２６いずれか１項記載の組成物。
【請求項２８】
塩が、リン酸、リン酸水素、炭酸または炭酸水素塩である、請求項２７記載の組成物。
【請求項２９】
充填剤が、顆粒の９５重量％未満存在する、請求項２３〜２８いずれか１項記載の組成物。
【請求項３０】
充填剤が、組成物の７０重量％未満存在する、請求項２３〜２９いずれか１項記載の組成物。
【請求項３１】
充填剤が、組成物の１５重量％以上存在する、請求項２３〜３０いずれか１項記載の組成物。
【請求項３２】
充填剤が、組成物の２０重量％以上存在する、請求項２３〜３１いずれか１項記載の組成物。
【請求項３３】
組成物中または顆粒中の充填剤と薬剤（ＳＢ２０７２６６またはその塩）の重量比が少なくとも１：３である請求項２３〜３２いずれか１項記載の組成物。
【請求項３４】
顆粒中の充填剤と薬剤（ＳＢ２０７２６６またはその塩）の重量比が少なくとも１：３である請求項２３〜３２いずれか１項記載の組成物。
【請求項３５】
顆粒中の充填剤と薬剤（ＳＢ２０７２６６またはその塩）の重量比が少なくとも１：２である請求項２３〜３２いずれか１項記載の組成物。
【請求項３６】
顆粒中の充填剤と薬剤（ＳＢ２０７２６６またはその塩）の重量比が少なくとも２：３である請求項２３〜３２いずれか１項記載の組成物。
【請求項３７】
造粒補助剤が、圧搾および造粒補助剤として作用する賦形剤である、上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項３８】
造粒補助剤が微結晶セルロースである、上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項３９】
造粒補助剤が組成物の１５〜３０重量％で存在する、上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項４０】
造粒補助剤が組成物の２０〜３０重量％で存在する、請求項３９記載の組成物。
【請求項４１】
造粒補助剤が組成物の２０重量％で存在する、請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】
結合剤を含む上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項４３】
結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、メチルセルロースまたはエチルセルロースである請求項４２記載の組成物。
【請求項４４】
結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である請求項４２記載の組成物。
【請求項４５】
結合剤が低粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である請求項４４記載の組成物。
【請求項４６】
結合剤が組成物の２．５〜１０重量％で存在する請求項４２、４３、４４または４５記載の組成物。
【請求項４７】
結合剤が組成物の２．５〜５重量％で存在する請求項４６記載の組成物。
【請求項４８】
崩壊剤を含む上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項４９】
崩壊剤がスターチグリコール酸ナトリウムである請求項４８記載の組成物。
【請求項５０】
崩壊剤が組成物の２．５〜１０重量％で存在する請求項４８または４９記載の組成物。
【請求項５１】
滑沢剤を含む上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項５２】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項５１記載の組成物。
【請求項５３】
滑沢剤が組成物の０．２〜２重量％で存在する請求項５１または５２記載の組成物。
【請求項５４】
錠剤である上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項５５】
造粒溶媒が、水および／またはエタノールであるか、それを含む、上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項５６】
造粒溶媒が、水であるか、これを含む、請求項５５記載の組成物。
【請求項５７】
請求項１〜５３いずれか１項記載の組成物を含有するカプセル。
【請求項５８】
Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含み、
ＳＢ２０７２６６またはその塩が組成物中に組成物の重量の少なくとも４重量％で存在し、
造粒を補助する作用を有する賦形剤を含み、造粒補助剤が、顆粒の内部に存在し、少なくとも組成物の１５重量％で存在する医薬組成物の製造方法であって、
ＳＢ２０７２６６またはその塩の少なくともいくらを造粒溶媒の存在下で顆粒に形成すること（すなわち、「湿式造粒」法を用いる）を含む方法。
【請求項５９】
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含有する我流が、造粒溶媒に、不溶性、実質的に不溶性、極わずかに可溶性またはわずかに可溶性である請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
造粒溶媒が、水および／またはエタノールであるか、それを含む、請求項５８または５９記載の方法。
【請求項６１】
造粒溶媒が、水であるか、これを含む、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
ＳＢ２０７２６６またはその塩と充填剤および／または結合剤とを混合した後に造粒溶媒を添加する請求項５８、５９、６０または６１いずれか１項記載の方法。
【請求項６３】
造粒を行うのにちょうど十分な量の溶媒を用いる、請求項５８、５９、６０、６１または６２いずれか１項記載の方法。
【請求項６４】
溶媒を顆粒の形成後に乾燥することにより除去する請求項５８〜６３いずれか１項記載の方法。
【請求項６５】
ついで、顆粒を他の賦形剤（複数でも可）と混合し、錠剤に圧搾する、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
造粒前に、いくらかまたはすべてのＳＢ２０７２６６またはその塩を充填剤（希釈剤）と混合することを含む請求項５８〜６５いずれか１項記載の方法。
【請求項６７】
充填剤（希釈剤）が請求項２４〜３６いずれか１項記載に記載のものである請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
造粒前に、いくらかまたはすべてのＳＢ２０７２６６またはその塩を結合剤と混合することを含む請求項５８〜６７いずれか１項記載の方法。
【請求項６９】
結合剤が請求項４３〜４７いずれか１項記載に記載のものである請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
造粒補助剤が、圧搾および造粒補助剤として作用する賦形剤である、請求項５８〜６９いずれか１項記載の方法。
【請求項７１】
造粒補助剤が、微結晶セルロースである、請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
造粒補助剤が、請求項３９〜４１いずれか１項記載に記載のものである請求項７０または７１記載の方法。
【請求項７３】
組成物が、請求項２〜２２および／または請求項４８〜５４のいずれか１項に記載のものである請求項５８〜７２いずれか１項記載の方法。
【請求項７４】
請求項５９〜７３に記載の方法により製造される、請求項１〜５４いずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＳＢ２０７２６６またはその医薬上許容される塩を含む新規組成物、例えば錠剤またはカプセルに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ９３／１８０３６（スミスクライン・ビーチャム）には、その第１７〜１８頁の実施例３にＮ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ２０７２６６）およびその好ましい塩酸塩（ＳＢ２０７２６６−Ａ）を含む、５−ＨＴ４アンタゴニストとして多数の縮合インドール化合物が開示されている。これらの化合物は、胃腸障害、心臓血管障害およびＣＮＳ障害、特に、過敏性腸症候群の治療または予防において使用するためのものであることが開示されている。また、ＷＯ９３／１８０３６には、第６〜７頁の一般的な記載において、「５−ＨＴに関連する心房細動および他の心房不整脈を予防する特異的心臓５−ＨＴ4受容体アンタゴニストが発作の発生を減少させることも予想される」とある。５ＨＴ４受容体に関して他の５ＨＴ受容体よりも高選択的である化合物ＳＢ２０７２６６に関しては、米国特許第５，８５２，０１４号、ＥＰ０８８４３１９Ａ２、L.M. Gasterら、J. Med. Chem., 1995, 38, 4760-4763 および Drugs of the Future, 1997, 22(12), 1325-1332 も参照のこと。ＳＢ２０７２６６の構造は以下のとおりである：
【０００３】
【化１】
2008247915.tif 000002
【０００４】
ＳＢ２０７２６６の改善された合成法に関しては、ＷＯ９８／０７７２８、Ｗ９８／１１０６７、ＷＯ００／０３９８３；およびＷＯ００／０３９８４を参照のこと。
【０００５】
当該分野で開示されている遊離塩基形態または塩酸塩としてのＳＢ２０７２６６の製造法がいくつか存在する。ＷＯ９３／１８０３６の第１７〜１８頁の実施例３には、方法１および２において遊離塩基形態のＳＢ２０７２６６の製法が開示されている。また、方法２にはＨＣｌ塩に変換することおよびエタノール／６０〜８０ペトロールから再結晶して白色固体を得ることが開示されている。L. Gaster, Drugs of the Future, 1997, 22(12), 1325-1332には、ＳＢ２０７２６６遊離塩基をエタノール中で無水ＨＣｌで処理することによるＨＣｌ塩形成を含む類似の方法が開示されている。ＷＯ９８／０７７２８には、第６頁第５行〜第７頁第２０行に、遊離塩基を形成する３つの新規方法が開示されている。また、ＷＯ９８／０７７２８は、ＨＣｌ塩（ＳＢ２０７２６６Ａ）の２つの製造方法−第７頁第２２行〜第８頁第９行で方法Ａおよび第８頁１０行〜第８頁第１９行で方法Ｂを開示する。ＷＯ９８／０７７２８の第８頁第１０〜１９行にある、ＳＢ２０７２６６ＨＣｌ塩の製造法Ｂは以下の通りである：「Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ２０７２６６）（１００ｇ、０．２７ｍｏｌ）をエタノール（８７０ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を濾過して沈殿を除去した。エタノール中無水ＨＣｌ（８３ｍｌ、３．６Ｍ、０．３０ｍｏｌ）を加え、生成物を溶液から沈殿させた。スラリーを加熱して固体を再溶解させ、ヘキサン（５５０ｍｌ）を加えた。室温に冷却後、混合物を０〜５℃に冷却し、その温度で約２時間撹拌した。固体を濾過により単離し、減圧下約４０℃で乾燥して生成物、Ｎ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド塩酸塩（１０２．８ｇ）を９４％の収率で得た」。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在ＷＯ９８／０７７２８の８頁、１０−１９行に製造法Ｂとして、開示されている方法と類似または同じである、ＳＢ２０７２６６塩酸塩の特定の製造法では、その塩酸塩がエタノール、工業用変性アルコール（ＩＭＳ、例えば約１％のメタノールを含有するエタノール）などに溶け、Ｃ５−Ｃ１０炭化水素（例えばヘキサンおよび／またはヘプタン）および／またはＣ５−Ｃ１０炭化水素（例えばヘキサンおよび／またはヘプタン）を含有する溶媒を添加することにより結晶化する点で、問題のあることが認識されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
新たに認識された問題の第１の態様は、かかる方法がＳＢ２０７２６６塩酸塩を非常に小さな粒度の粒子の形態で生産することである。例えば、下表は、結晶化工程においてヘキサンの代わりにヘプタンを用いること以外は、ＷＯ９８／０７７２８の第８頁の製造法Ｂと類似の方法を用いて製造されたＳＢ−２０７２６６−Ａのバッチからの粒度データを示している：
【０００８】
【表１】
2008247915.tif 000003
ＤＶ９０、ＤＶ５０およびＤＶ１０は、それぞれ、物質の９０容量％、５０容量％および１０容量％が特定のミクロンの大きさよりも小さいことを意味している。
【０００９】
新たに認識された問題の第２の態様は、これらの方法により生産されたＳＢ２０７２６６ＨＣｌ塩は粘着性であり、流動性／流動特性が乏しいという知見である。
【００１０】
新たに認識された問題の第３の態様は、この粘性の薬物が医薬処方中で特定の濃度より上では、組成物の流動性を十分に乏しいものとすることであり、ＳＢ−２０７２６６ＨＣｌを標準的なメチルセルロース、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウム賦形剤と組み合わせた場合、その貧流動性のため、錠剤化が容易でなく、あるいは容易にカプセル化することができない。ＳＢ２０７２６６ＨＣｌ塩（約５．０ｍｇ）、微結晶セルロース（３０．０ｍｇ）、マンニトール（１１２．０ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（３．０ｍｇ）を総重量＝約１５０ｍｇで含むヒト経口投与用のＳＢ２０７２６６の組成物は錠剤にすることが可能である。しかしながら、高濃度のＳＢ−２０７２６６ＨＣｌ塩はこの処方型を用いて容易には錠剤化しない。
【００１１】
新たに認識された問題の第４の態様は、小さい粒度のＳＢ−２０７２６６ＨＣｌ塩は低嵩密度を有し、水の添加で密度が増加する。これは、一定容量のミキサーに多量の物質を加えることができず、大容量の装置を比較的小容量の薬剤に用いなければならない（プラントのより小さな処理能力）場合に製造プロセスの効率を悪くすることを意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
この度、いくらかまたは全てのこれらの問題が、少なくとも部分的に、ＳＢ２０７２６６ＨＣｌ塩を元のＳＢ２０７２６６ＨＣｌ塩よりも大きい粒度を有する顆粒に、例えば湿式造粒法を用いることによって形成することにより、克服されるか、または軽減されることを見出した。これらの顆粒が、例えば錠剤化の目的のためにより良い流動特性を有することを見出した。また、充填剤、特に不溶性充填剤、例えばＣａＨＰＯ４および／またはＣａ３（ＰＯ４）２を顆粒に配合することで、例えば、非常に溶解性のあるＳＢ２０７２６６ＨＣｌ塩の造粒溶媒中への溶解を最小限にすることが多く、溶媒の除去の後、顆粒の望ましくない融合を最小限にする、医薬上有利な特性を有する顆粒を形成するために役立ち得ることを見出した。これらの利点のいくつか、またはすべては、一般に、小粒度を有すると考えられる遊離塩基、例えば、（例えば、ＷＯ９８／０７７２８の６頁の１９−２３行の製造法Ａおよび７頁の１４−２０行の製造法Ｃに記載されるように）ヘキサンをトルエン溶液に添加することによって結晶化させた場合に、濾過が非常に遅い遊離塩基についても得られると期待される。ＨＣｌ塩以外の同様の塩にも有益であると考えられる。
【００１３】
したがって、本発明の第１の態様は、N−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２H−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含み、少なくともいくつかのＳＢ２０７２６６またはその塩が顆粒形態であり、組成物中にＳＢ２０７２６６またはその塩が組成物の重量に基づいて少なくとも４重量％で存在する医薬組成物を提供する。
【００１４】
好ましくは、組成物は錠剤であるか、または本発明は該組成物を含有するカプセルであり得る。
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒は、例えば、重量（ＤＭ５０）または容量（ＤＶ５０）で、１００ミクロン（マイクロメートル）以上、例えば１００〜１０００ミクロン、より好ましくは２００ミクロン以上、例えば２００〜１０００または２００〜５００ミクロン、さらにより好ましくは２５０ミクロン以上、例えば２５０〜５００ミクロンの「Ｄ５０」または平均粒度により定義される粒度を有する。
【００１５】
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒は、例えば重量（ＤＭ１０）または容量（ＤＶ１０）で、１０ミクロン（マイクロメートル）以上、例えば１０〜１０００ミクロン、より好ましくは５０ミクロン以上、例えば５０〜１０００または５０〜５００ミクロン、さらにより好ましくは１００ミクロン以上、例えば１００〜５００ミクロンの「Ｄ１０」により定義される粒度を有する。
上記した中ないし大きな粒度の顆粒を含有する本発明の組成物は、一般に、それほど粘性でなく、流動性に優れ、かくして上記した処方の問題を惹起する可能性はあまりない。
【００１６】
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子（例えば、顆粒形成前および／または顆粒形成後；例えば顆粒中）は、例えば重量（ＤＭ５０）または容量（ＤＶ５０）で、８０ミクロン（マイクロメートル）以下、より好ましくは５０ミクロン以下、さらにより好ましくは２０ミクロン以下、さらにより好ましくは１０ミクロン以下、最も好ましくは８ミクロン以下の「Ｄ５０」または平均粒度により定義される粒度を有する。好ましくは、５０重量％または容量％のＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子（例えば、顆粒形成前および／または顆粒形成後；例えば顆粒中）が特定の粒度範囲の粒度を有する。
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子（例えば、顆粒形成前および／または顆粒形成後；例えば顆粒中）は、例えば重量（ＤＭ１０）または容量（ＤＶ１０）で、２０ミクロン（マイクロメートル）以下、より好ましくは１０ミクロン以下、さらにより好ましくは５ミクロン以下、さらにより好ましくは２．５ミクロン以下、最も好ましくは２ミクロン以下の「Ｄ１０」より定義される粒度を有する。好ましくは、１０重量％または容量％のＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子（例えば、顆粒形成前および／または顆粒形成後；例えば顆粒中）が特定の粒度範囲の粒度を有する。
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子（例えば、顆粒形成前および／または顆粒形成後；例えば顆粒中）は、例えば重量（ＤＭ９０）または容量（ＤＶ９０）で、１００ミクロン（マイクロメートル）以下、より好ましくは５０ミクロン以下、さらにより好ましくは２０ミクロン以下の「Ｄ１０」より定義される粒度を有する。好ましくは、９０重量％または容量％のＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子（例えば、顆粒形成前および／または顆粒形成後；例えば顆粒中）が特定の粒度範囲の粒度を有する。
【００１７】
上記のように、かかる小さい粒度を有するＳＢ２０７２６６または塩は上記問題を最も与えると考えられるものであり、本発明により最も利益を受けると考えられる。
一般的には、粒度（Ｄ５０、Ｄ１０、Ｄ９０等）は、１つまたはそれ以上の篩（例えば、錠剤へのさらなるプロセシングの前の顆粒に関して、および／またはカプセルの内側の粉末を測定することに関して）で分けることにより測定できる。錠剤に関して、粒度は、例えば錠剤の断面（例えば、顕微鏡により光学的に、または別の手段により）直接測定でき、特定の粒子の直径は測定でき、容量によりまたは重量により粒度分布の推測を可能とする。
ＳＢ２０７２６６またはその塩は、組成物中に組成物の重量に基づいて少なくとも４重量％または、より好ましくは少なくとも６重量％または少なくとも８重量％にて存在する。好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩は、９５重量％まで、より好ましくは７０重量％まで、最も好ましくは５０重量％で組成物中に存在する。例えば、組成物の重量の２５０ｍｇ毎に（例えば、２５０ｍｇのコーティングされた、またはコーティングされていない錠剤重量毎に）約１０〜１００ｍｇ（例えば、１０、２０、２５、４０、５０、７５、８０および１００ｍｇ）のＳＢ２０７２６６またはその塩（遊離塩基として、または対イオンを含む実際の重量として測定）が理想である。
【００１８】
好ましくは、N−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２H−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩は、ＳＢ２０７２６６の塩酸塩（ＳＢ２０７２６６−Ａ）を含む。
好ましくは、また、ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒は充填剤（希釈剤）も含む。造粒の前に、充填剤をＳＢ２０７２６６またはその塩と混合することは、顆粒の形成を補助することも多い。純粋なＳＢ２０７２６６またはその塩の造粒は困難である。
好ましくは、充填剤（希釈剤）は研磨剤である。これはＳＢ２０７２６６またはその塩の粘着性を軽減するのに役立つ。
【００１９】
好ましくは、充填剤（希釈剤）は、造粒溶媒、例えば水および／エタノールに不溶性、実質的に不溶性、極めてわずかに可溶性またはわずかに可溶性（より好ましくは、不溶性または実質的に不溶性）である。「実質的に不溶性」、「極めてわずかに可溶性」および／または「わずかに可溶性」なる用語は、英国薬局方、欧州薬局方および／または米国薬局方に定義されている。英国薬局方１９９９（第１１頁）による「実質的に不溶性」なる用語は、少なくとも１０リットルの溶媒が１グラムの充填剤を溶解させるために必要であること（例えば、周囲温度、例えば２０℃または好ましくは２５℃で）を意味している。英国薬局方による「極めてわずかに可溶性」なる用語は、少なくとも１リットルおよび１０リットルまでの溶媒が１グラムの充填剤を溶解させるために必要であること（例えば２５℃で）を意味する。英国薬局方による「わずかに可溶性」なる用語は、少なくとも１００ｍｌおよび１リットルまでの溶媒が１グラムの充填剤を溶解させるために必要であること（例えば、２５℃で）を意味している。
実質的に不溶性、極めてわずかに可溶性またはわずかに可溶性（好ましくは、不溶性）である充填剤は、（湿式）造粒の間に、しばしば、造粒溶媒の除去後、望ましくない顆粒の融合を最小限とし／減少させ、および／または顆粒の質を改善する。
【００２０】
好ましくは、充填剤は、造粒溶媒、例えば水および／またはエタノールに、不溶性、実質的に不溶性、極めてわずかに可溶性またはわずかに可溶性（好ましくは、不溶性）である医薬上許容される金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）塩を含む。例えば、塩はリン酸塩、リン酸水素塩、炭酸塩または炭酸水素塩であり得る。該不溶性〜わずかに可溶性塩は、リン酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウム等を含む。
好ましくは、充填剤は、二塩基リン酸カルシウム（すなわち、リン酸二カルシウム、ＣａＨＰＯ４）、より好ましくは二塩基リン酸カルシウム水和物、例えば二水和物（すなわち、ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）を含む。また、無水二塩基リン酸カルシウムも使用できる。ＣａＨＰＯ４、例えば水和物または無水物は、研磨剤であり、ＳＢ２０７２６６またはその塩の粘着性を軽減するのに有用であり；水に不溶性であり、上記の造粒工程に役立つ。別法として、または付加的に、充填剤は、リン酸カルシウム、すなわち、三塩基リン酸カルシウム、Ｃａ３（ＰＯ４）２を含むことができる。
【００２１】
充填剤は、好ましくは、顆粒のの９５重量％までおよび／または組成物の７０重量％まで存在する。好ましくは、充填剤は、組成物の１５ｗｔ％以上または２０ｗｔ％以上または３０ｗｔ％以上で存在する。好ましくは、充填剤の組成物または顆粒中の薬剤に対する重量比は、少なくとも１：３、好ましくは少なくとも１：２．５または少なくとも１：２もしくは少なくとも２：３である。
好ましくは、組成物は、圧搾および／または造粒補助剤として作用する賦形剤、例えば微結晶セルロース（ＭＣＣ）を、好ましくは組成物の少なくとも１５ｗｔ％、より好ましくは１５〜３０ｗｔ％（例えば、約２０ｗｔ％）で含む。ＭＣＣは、錠剤化する場合、塑性変形を補助するために作用する。圧搾および／または造粒補助剤は、顆粒の内部または外部に存在できる。
【００２２】
好ましくは、組成物は結合剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、低粘性ＨＰＭＣ、例えばPharmacoat 603）を含む。該結合剤は、好ましくは、顆粒に存在する。他の可能性ある結合剤はＨＰＣ、ＨＥＣ、ＨＭＣ、メチルセルロース、エチルセルロース等を含み得る。結合剤は、好ましくは、組成物の約２．５〜約１０重量％（例えば、約５ｗｔ％）で存在できる。  好ましくは、組成物は、崩壊剤（例えば、錠剤崩壊剤）、例えばスターチグリコール酸ナトリウムを含む。該崩壊剤は、好ましくは、組成物の約２．５〜約１０重量％（例えば、約５ｗｔ％）で存在できる。
好ましくは、組成物は、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。該滑沢剤は、好ましくは、組成物の約０．２〜約２重量％（例えば、約１ｗｔ％）で存在できる。
【００２３】
本発明の第２の態様は、N−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２H−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含み、ＳＢ２０７２６６またはその塩が、組成物中に組成物の少なくとも４重量％で存在する医薬組成物の製造方法であって、少なくともいくつかのＳＢ２０７２６６またはその塩を顆粒に形成することを含む方法を提供する。
【００２４】
好ましくは、また、該方法は、造粒する前に、いくらかまたは全てのＳＢ２０７２６６またはその塩を充填剤および／または結合剤と混合することを含む。充填剤および／または結合剤は上記と同意義である。
好ましくは、顆粒を、例えば水および／またはエタノール、好ましくは水であるか、または含む造粒溶媒の存在下で形成する（すなわち、「湿式造粒」法を用いる）。溶媒は、ＳＢ２０７２６６またはその塩と充填剤および／または結合剤を混合した後に加えることができる。好ましくは、造粒できるの十分なだけの溶媒を用いる。
好ましくは、溶媒は顆粒の形成後に、例えば乾燥することにより除去される。
好ましくは、ついで、組成物／顆粒は、所望により、他の賦形剤（複数でも可）と混合し、打錠する。
【００２５】
ＳＢ２０７２６６またはその塩は、有利には、薬剤投与に関して用いられるいずれの経路、例えば非経口、経口、局所または吸入により投与できる。
【００２６】
組成物および／または錠剤および／またはカプセルの製造法は、混合、造粒および圧搾または望ましい調製物に適当な成分を溶解されることを含み得る。
組成物で用いられる賦形剤（複数でも可）／担体は、処方の他の成分と互換性があり、その受容者に有害でないという意味で「医薬上許容」されるべきである。
【００２７】
使用される医薬上許容される担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、当該担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような当該技術分野によく知られている遅延物質を単独でまたはワックスと一緒に含むことができる。
広範囲に及ぶ種々の医薬剤形を使用することができる。かくして、固体担体を使用する場合、当該製剤は、錠剤化されるか、または、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセル中に入れられるか、トローチ剤またはロゼンジ剤の形態であり得る。固体担体の量は、幅広く様々な値をとるが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を使用する場合、当該製剤は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、無菌注射用液剤、例えば、アンプル剤または非水性液体懸濁剤の剤形である。
【００２８】
ヒト経口投与のためのＳＢ ２０７２６６についての２つの特に好ましい経口組成物は、以下のとおりである：
【００２９】
【表２】
2008247915.tif 000004
【００３０】
上記組成物の投与量は、容易に２０ｍｇまで増加することができる。この組成物は造粒工程の結果である。
これらおよび他の適当なＳＢ２０７２６６の経口組成物は以下の実施例に記載されている。
【００３１】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
本発明は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定しようとするものではない以下の実施例により記載される。
【００３２】
実施例
ＳＢ２０７２６６−N−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２H−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミドは、従来技術に記載の合成法、すなわち、ＷＯ９８／０７７２８、ＷＯ９８／１１０６７；ＷＯ００／０３９８３；および／またはＷＯ００／０３９８４の１つまたはそれ以上に記載のような合成法を用いて製造できる。ＳＢ２０７２６６塩酸塩に関しては、特にＷＯ９８／０７７２８の第８頁第１０〜１９行の製造Ｂおよび上述されているその従たる変形を参照のこと。
【００３３】
実施例１、２、３、３Ａ、４および５−ＳＢ２０７２６６医薬組成物
比較実施例１
ヒト経口投与用のＳＢ２０７２６６に関する経口組成物は下記の通りである：
【００３４】
【表３】
2008247915.tif 000005
この組成物は本発明によるものではない。
【００３５】
実施例２
本発明に従ったヒト経口投与用のＳＢ２０７２６６に関する経口組成物は下記の通りである：
【００３６】
【表４】
2008247915.tif 000006
この組成物の投与量は、２０ｍｇまで容易に増加できる。この組成物は造粒工程の結果である。
【００３７】
実施例３
実施例２の錠剤は、ＳＢ２０７２６６の投与量を５ｍｇから２０、６０、７５、８０または１００ｍｇ（遊離塩基として測定）まで増加させることにより、および錠剤重量を２５０ｍｇに維持する場合、リン酸二カルシウムの量を減少させることにより変化させることができる。組成物は遊離塩基または塩酸塩としてＳＢ２０７２６６を用いることができる。
【００３８】
実施例３Ａ
実施例２および３の組成物は、遊離塩基または塩酸塩のいずれとしてもＳＢ２０７２６６を用いることができる。
【００３９】
実施例４−１０、２５および４０ｍｇ（純粋な遊離塩基として測定）の強度を有するＳＢ−２０７２６６−Ａ錠剤
１０、２５または４０ｍｇ（遊離塩基として測定）の量のＳＢ２０７２６６の塩酸塩（ＳＢ２０７２６６−Ａ）を含む錠剤を下表の組成に従って製造した。
【００４０】
【表５】
2008247915.tif 000007
【００４１】
実施例４のＳＢ−２０７２６６−Ａ錠剤は、プラスチックの対小児安全なインダクションシールキャップを有する高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルにパックされる。
処方は、不溶性の主要な賦形剤、二塩基リン酸カルシウム二水和物（またはリン酸二カルシウム）を用いる湿式造粒法を用いた。二塩基リン酸カルシウム二水和物は、造粒溶媒を分散させるため、および全体の圧縮率を補助するために加える微結晶セルロースと共に主な希釈剤である。添加される結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、造粒は従来の混合造粒装置で行う。顆粒混合物を乾燥し、スクリーンし、崩壊剤としてのスターチグリコール酸ナトリウムおよび滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムと混合して圧搾混合物を形成する。錠剤は適当な回転式錠剤圧縮で生産され、楕円形態または円形態のいずれであってもよい。
【００４２】
実施例４−詳細な製造法、製造過程の制御および組み立て工程
ＳＢ−２０７２６６−Ａ、微結晶セルロース、二塩基リン酸カルシウム二水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを一緒に混合する。高剪断混合造粒装置中で混合する間、精製水を混合物粉末に加える。顆粒を流動層乾燥器で乾燥し、ついで混合器に移し、これらをスターチグリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。潤滑した混合物を回転式錠剤圧縮器を用いて錠剤核に圧搾する。錠剤核をオパドライ・ホワイト ＹＳ−１−７００３の水性分散液を用いてフィルムコートする。
【００４３】
操作
１．０  造粒
１．１    ＳＢ−２０７２６６、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび二塩基リン酸カルシウム二水和物を適当な高剪断混合造粒装置で混合する。
１．２    精製水を添加し、造粒を行う。
１．３    流動床乾燥器で顆粒を乾燥する。
１．４    乾燥した顆粒をステンレス鋼スクリーンに適当なミルを用いて通す。
１．５    顆粒の収量を測定する。
２．０  圧搾混合物の製造
２．１    スターチグリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの適当な量を乾燥した顆粒と一緒に混合する。
２．２    圧搾混合物の収量を測定する。
３．０  錠剤圧搾
３．１    適当な打錠装置に圧搾混合物を移す。
３．２    錠剤を圧搾する。
３．３    圧搾した錠剤の収量を測定する。
４．０  フィルムコーティング
４．１    適当なコーティング器に錠剤核を移す。
４．２    核を回転させ、オパドライの水性分散液を吹き付ける。
４．３    放出試験試料をバッチから無作為に取り出し、適当に標識する。
５．０  ボトル充填
５．１    ＨＤＰＥボトルを適当な充填数に充填し、インダクションシールし、適当な自動装置で対小児安全なキャップを取りつける。
【００４４】
実施例５
実施例４の修飾において、２０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇおよび１００ｍｇのＳＢ−２０７２６６（塩酸塩として、ただし投与量は遊離塩基として測定）を含む処方は錠剤製造に用いることができる。これらの処方は（ａ）２５６．２５ｍｇの総コート錠剤重量、（ｂ）２５０ｍｇの総コート前錠剤重量および（ｃ）実施例７の組成物の他の賦形剤の量を保持するが、ＳＢ２０７２６６の量が変化する場合に用いられる二塩基リン酸カルシウム二水和物の量は調節する。これらの錠剤は円形または楕円形であり得る。