(57)【要約】      （修正有）【課題】細胞毒性の低減と充分な保存効力という相反する要素を両立させた、ニプラジロールを利用する緑内障・高眼圧症治療のための眼科用剤の提供。【解決手段】（Ａ）ニプラジロール、（Ｂ）ホウ酸またはホウ酸緩衝液および（Ｃ）タウリンを含有する眼科用剤。配合量は、製剤全量に対して、ニプラジロールは、０．０５〜１ｗ/ｖ％；ホウ酸は、０．０１〜４ｗ/ｖ％；タウリンは、０．００１〜１５ｗ/ｖ％であることが好ましい。またｐＨは、５ないし８．５であることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（Ａ）〜（Ｃ）
（Ａ）ニプラジロール
（Ｂ）ホウ酸またはホウ酸緩衝液
（Ｃ）タウリン
を含有する眼科用剤。
【請求項２】
成分（Ａ）の配合量が製剤全量に対して、０．０５〜１ｗ/ｖ％である請求項１記載の眼科用剤。
【請求項３】
成分（Ｂ）の配合量が製剤全量に対して、ホウ酸当量として、０．０１〜４ｗ/ｖ％である請求項１または２記載の眼科用剤。
【請求項４】
成分（Ｃ）の配合量が製剤全量に対して、０．００１〜１５ｗ/ｖ％である請求項１ないし３の何れかの項記載の眼科用剤。
【請求項５】
ｐＨが５ないし８．５である請求項１ないし４の何れかの項記載の眼科用剤。
【請求項６】
防腐剤を含有しない請求項１ないし５の何れかの項記載の眼科用剤。
【請求項７】
防腐剤として、陽イオン性界面活性剤、有機水銀、アルコール誘導体、パラオキシ安息香酸エステル、有機酸及びその塩類およびフェノール類からなる群より選択される化合物を含有しない請求項１ないし６の何れかの項記載の眼科用剤。
【請求項８】
防腐剤として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンゾドデシニウム、チメロサール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレゾールから選択される化合物を含有しない請求項１ないし７の何れかの項記載の眼科用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用剤に関し、更に詳細には、ニプラジロールを有効成分とし、細胞毒性を有する防腐剤を含有する必要のない眼科用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
点眼剤には、１回投与型の点眼剤と、多回投与容器に充填された点眼剤とが存在する。このうち、多回投与容器に充填された点眼剤は、有効成分自身が防腐力を有さない場合、開封後の菌汚染を防止するために、防腐剤を添加することが一般的である。この防腐剤としては、陽イオン性界面活性剤、有機水銀、アルコール誘導体、パラオキシ安息香酸エステル、有機酸及びその塩類、フェノール類等が利用されることが多い。しかし、これらの防腐剤は、非特許文献１または非特許文献２に示されるように、細胞毒性を有するものが多く、角膜に悪影響を及ぼすことが知られている。
【０００３】
このような細胞毒性の問題に対しては、例えば特許文献１に開示されるように、細胞毒性の低減を目的として、上記のような防腐剤の配合量を減らしたり、細胞毒性のない防腐剤を利用したり、あるいは防腐剤を利用しない点眼剤が提案されている。
【０００４】
特に、緑内障・高眼圧症治療用の薬剤であるニプラジロール等を利用する緑内障・高眼圧症治療では、通常、長期にわたり薬剤を点眼剤として投与することが多いため、上記の角膜に対する悪影響が他の点眼剤より強く高頻度で発現する可能性があるため、細胞毒性の低い点眼剤が求められていたる。
【０００５】
しかし、有効成分自身に防腐力を有しない場合、細胞に対する毒性を減弱させるために防腐剤を減らした点眼剤あるいはこれを配合しない点眼剤は、保存効力が充分ではないという問題点を有しており、細胞毒性の低減と十分な保存効力という相反する要素の両立が求められていた。
【０００６】
この問題を解決するために、従来、種々の手法が提案されている。例えば、特許文献１には、トロメタモールを含有することを特徴とするコンタクトレンズ用眼科用組成物が示されており、また特許文献２には（Ａ）ホウ酸もしくはその塩およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンからなる群より選択される少なくとも１種、（Ｂ）金属キレート化剤および（Ｃ）粘稠剤を含有し、ｐＨ、浸透圧、動粘度を一定の範囲としたコンタクトレンズ用液剤が、特許文献３には低分子薬理活性物質とトロメタモールを含有することを特徴とする眼科用剤がそれぞれ開示されている。
【０００７】
しかし、上記技術では防腐効果が未だ不十分であり、より細胞毒性が低い眼科用剤が必要とされていた。
【非特許文献１】『日本の眼科』、５８（１０）、９４５−９５０（１９８７）、                    高橋信夫・向井佳子、「点眼剤用防腐剤塩化ベンザルコニウムの                    細胞毒性とその作用機序  細胞培養学的検討」
【非特許文献２】『あたらしい眼科』、８（１０）、１５９９−１６０３（１９                    ９１）、大竹雄一郎・山田昌和他、「点眼薬中の防腐剤による角                    膜上皮障害について」
【特許文献１】特開２００２−３１６９２６
【特許文献２】特開２００２−２４４０８９
【特許文献３】特開２００３−２０６２４１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は上記実情に鑑みなされたものであり、細胞毒性の低減と充分な保存効力という相反する要素を両立させた、ニプラジロールを利用する緑内障・高眼圧症治療のための眼科用剤を得ることをその課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明者らは、上記の問題を解決するために鋭意検討を行っていたところ、ニプラジロールに、ホウ酸またはホウ酸緩衝液と、タウリンとを組合せ含有させることにより、細胞毒性の低減と保存効力の向上という相反する要素を両立させうる眼科用剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち本発明は、次の成分（Ａ）〜（Ｃ）
（Ａ）ニプラジロール
（Ｂ）ホウ酸またはホウ酸緩衝液
（Ｃ）タウリン
を含有する眼科用剤である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の眼科用剤は、保存効力が十分高いレベルにあるにもかかわらず、細胞毒性が低いという効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の眼科用剤において、成分（Ａ）として用いられるニプラジロールは、その一般名が、３，４−ジハイドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（3,4-dihydro-8-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3-nitroxy-2H-1-benzopyran）である化合物であり、緑内障または高眼圧症の点眼治療薬の有効成分として用いられる。
【００１３】
本発明の眼科用剤における成分（Ａ）のニプラジロールの配合量は製剤全量に対して、０．０５〜１．０ｗ/ｖ％（以下単に「％」で表す。）であり、特に好ましくは０．１〜０．５％である。
【００１４】
また、本発明に於いて、成分（Ｂ）として用いられるホウ酸またはホウ酸緩衝液は種々のものが使用でき、例えば、ホウ酸を単独で配合するか、ホウ酸緩衝液としては、ホウ酸−水酸化ナトリウム緩衝液、ホウ酸−ホウ砂緩衝液、ホウ酸−酢酸ナトリウム緩衝液、等の形で配合することができる。
【００１５】
成分（Ｂ）であるホウ酸またはホウ酸緩衝液の眼科用剤中での配合量は、ホウ酸当量として、通常０．０１〜４％、好ましくは０．０５〜３％、特に好ましくは０．１〜２％である。
【００１６】
更に成分（Ｃ）として本発明で用いられるタウリンの配合量は、通常０．００１〜１５％、好ましくは０．０１〜５％、特に好ましくは０．１〜２％である。
【００１７】
さらに本発明の眼科用剤には、任意成分として、緩衝剤、粘稠剤、抗酸化剤、安定化剤、等張化剤を配合することが可能である。
【００１８】
本発明の眼科用剤は、上記成分（Ａ）〜（Ｃ）および必要により前記任意成分を常法に従って配合、混合することにより調製することができる。また、この眼科用剤のｐＨは、特に制約があるわけではないが、ｐＨ５ないし８．５が好ましく、特に、６ないし８が好ましい。
【００１９】
なお、本発明の眼科用剤には、防腐剤を含有しないことが望ましい。具体的には、陽イオン性界面活性剤、有機水銀、アルコール誘導体、パラオキシ安息香酸エステル、有機酸及びその塩類およびフェノール類等の防腐剤、より具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンゾドデシニウム、チメロサール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール；メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレゾール等の防腐剤を含有しないことが望ましい。
【００２０】
以上のようにして調製された本発明の眼科用剤は、上記の防腐剤を使用せずに多回投与容器に充てんされた点眼剤とした場合であっても、開封後の菌汚染が生じにくいものであり、しかも細胞毒性がなく、安全性の高いものである。
【００２１】
本発明の眼科用剤は、点眼剤の他、洗眼剤、その他の液剤の剤型のものとすることができる。
【実施例】
【００２２】
以下に実施例および試験例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。
【００２３】
実  施  例  １
点眼用剤（１）：
下記成分により、常法に従って点眼用剤を調製した。
【００２４】
（  処  方  ）              （％）
ニプラジロール      ０．２５  
ホウ酸              １        
ホウ砂              ０．０５  
タウリン            ０．５    
グリセリン          １        
精製水                適  量
ｐＨ                  ７．０
＊  ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムを用いて調整した。
【００２５】
実  施  例  ２
点眼用剤（２）：
下記成分により、常法に従って点眼用剤を調製した。
【００２６】
（  処  方  ）              （％）
ニプラジロール      ０．２５
ホウ酸              ０．５  
ホウ砂              ０．０５
クエン酸            ０．０５
タウリン            ０．７  
エデト酸ナトリウム  ０．００２
グリセリン          １．５５
精製水                適  量
ｐＨ                  ７．０
＊  ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムを用いて調整した。
【００２７】
比  較  例
比較点眼用剤：
下記成分により、常法に従って点眼用剤を調製した。
【００２８】
（  処  方  ）                    （％）
ニプラジロール            ０．２５
リン酸水素二ナトリウム    ０．５
１２水和物  
リン酸二水素ナトリウム    ０．１５
二水和物  
塩化ナトリウム            ０．７４
塩化ベンザルコニウム      ０．００２
精製水                      適  量
ｐＨ                        ７．０
＊  ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムを用いて調整した。
【００２９】
試  験  例  １
細胞毒性試験：
実施例１、２で得られた点眼剤および比較例で得られた比較点眼剤について、下記コロニー形成試験法により、その細胞毒性を調べた。
【００３０】
すなわち、ウサギ角膜細胞（SIRC cell）を常法に従い１，０００細胞／ｍＬとなるように調製した。この細胞懸濁液８０μＬを６ウエルマルチプレートに播種し、培地１ｍＬを加え、４８時間ＣＯ２インキュベータ内で培養した。この細胞に段階希釈（１０倍〜２００倍）した各点眼剤試料１ｍＬを播種し、更に７日間ＣＯ２インキュベータ内で培養した。培養終了後、ギムザ染色液を加えコロニーをカウントしてコロニー形成率を求め、細胞プロビット（probit）法により５０％増殖抑制希釈倍率を算出した。その結果を表１に示す。
【００３１】
（  結  果  ）
【表１】
2008266168.tif 000002
【００３２】
この結果より明らかなように、実施例１および２で得られた点眼剤は、塩化ベンザルコニウムを含有する比較例の比較点眼剤に比べ、細胞毒性が低かった。
【００３３】
試  験  例  ２
保存効力試験：
実施例１、２で得られた点眼剤および比較例で得られた比較点眼剤について、第１４改正  日本薬局方  参考情報  保存効力試験法により、細菌（エシェリキア・コリ、シュードモナス・アエルギノーザ、スタヒロコッカス・アウレウス）および真菌（カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・ニガー）に対する保存効力を調べた。この結果を表２ないし４に示した。なお、評価は、次の基準で行った。
【００３４】
（  評価基準  ）
保存効力試験の判定基準は、細菌については、接種１４日後に接種菌数の０．１％以下で、接種２８日後で１４日後のレベルと同等若しくはそれ以下である場合は「○」と評価した。また、真菌については、接種１４日後に接種菌数と同レベル若しくはそれ以下、
接種２８日後に接種菌数と同レベル若しくはそれ以下である場合を「○」と評価した。
【００３５】
（  結  果  ）
【表２】
2008266168.tif 000003
【００３６】
【表３】
2008266168.tif 000004
【００３７】
【表４】
2008266168.tif 000005
【００３８】
試験例１および試験例２より、本発明の眼科用剤は、細胞毒性の低減と保存効力の向上を両立させたものであることが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明の眼科用剤は、上記のように細胞毒性を低減させながら、十分な保存効力を有するものである。
【００４０】
従って、ニプラジロールを含有する本発明の眼科用剤は、緑内障・高眼圧症治療などの長期にわたり薬剤を投与する眼科用剤として、有利に使用することができるものである。