(57)【要約】      （修正有）【課題】縮合ピラゾール誘導体の提供。【解決手段】  式（１）：2008247781.tif 000046［式中、Ｒ1はアルキル基等、「−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−」は、式：−ＣＲ4＝ＣＲ5−ＣＲ6＝ＣＲ7−〔式中Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立して、式：−Ｅ−Ａ等、式中Ｅは、単結合等、Ａは水素原子又はアルキル基等を表す〕等、Ｒ8は、式：−ＯＲ11（Ｒ11は、水素原子等を表す）等、Ｒ9は１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基等、Ｒ10は、式：−［Ｃ（Ｒ13）Ｒ14］ｎ−Ｒ15で表される基を表す（式中、Ｒ13及びＲ14は、各々独立して、水素原子等、ｎは１〜１０の整数、Ｒ15はアルキル基等を表す）]で表される化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2008247781.tif 000042
［式中、Ｒ1を伴う５員環Ｃｙは、式（２）：
【化２】
2008247781.tif 000043
で表される環、又は式（３）：
【化３】
2008247781.tif 000044
で表される環を表し、
Ｒ1は、置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアロイル基、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイル基を表し、
−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−は、以下の式（ａ）〜（ｈ）：
（ａ）  −ＣＲ4＝ＣＲ5−ＣＲ6＝ＣＲ7−；
（ｂ）  −Ｎ＝ＣＲ5−ＣＲ6＝ＣＲ7−；
（ｃ）  −ＣＲ4＝Ｎ−ＣＲ6＝ＣＲ7−；
（ｄ）  −ＣＲ4＝ＣＲ5−Ｎ＝ＣＲ7−；
（ｅ）  −ＣＲ4＝ＣＲ5−ＣＲ6＝Ｎ−；
（ｆ）  −Ｎ＝ＣＲ5−Ｎ＝ＣＲ7−；
（ｇ）  −ＣＲ4＝Ｎ−ＣＲ6＝Ｎ−；
（ｈ）  −ＣＲ4＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ7−
〔式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、各々独立して、同一又は異なって、式：−Ｅ−Ａを表し、式中、Ｅは、単結合、又は以下の式1）〜14）：
1）  −Ｃ（Ｒ16）Ｒ17−，
2）  −Ｏ−，
3）  −Ｓ（＝Ｏ）ｍ−，
4）  −Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ16−，
5）  −Ｃ（＝Ｏ）−，
6）  −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−，
7）  −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16−，
8）  −Ｃ（＝ＮＲ16）ＮＲ17−，
9）  −ＮＲ16−，
10）  −Ｎ（Ｒ16）Ｃ（＝Ｏ）−，
11）  −Ｎ（Ｒ16）Ｓ（＝Ｏ）2−，
12）  −Ｎ（Ｒ16）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）−，
13）  −Ｎ（Ｒ16）Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）−，
14）  −Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ16）2−
（式中、Ｒ16及びＲ17は、各々独立して、水素原子、炭素原子数が１〜３のアルキル基、又は炭素原子数が１〜３のアルコキシ基を表すか、又は式8）、12）及び13）においては、Ｒ16とＲ17は結合して、炭素原子数２〜４のアルキレン基を表してもよく、ｍは、０、１又は２を表す。）から選択される基を表し、
Ｅが単結合である時、Ａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、又は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基を表し、
Ｅが前記式1）〜14）から選択される基を表す時、Ａは、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、又は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基を表す。〕
から選択される基を表し、
Ｒ8は、式：−ＯＲ11、又は−Ｎ（Ｒ11）Ｒ12で表される基を表し（式中、Ｒ11及びＲ12は、各々独立して、水素原子、又は置換もしくは無置換の炭素原子数が１〜５のアルキル基を表す）、
Ｒ9は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されたシクロアルキル基を表し、
Ｒ10は、式：−［Ｃ（Ｒ13）Ｒ14］ｎ−Ｒ15で表される基を表す（式中、Ｒ13及びＲ14は、各々独立して、水素原子、アルキル基又はハロゲン原子を表すか、Ｒ13とＲ14が一緒になってオキソ基を表すか、又はＲ13とＲ14が結合して、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルカンを形成してもよく、当該シクロアルカンにおける１もしくは２個の−ＣＨ2−基は、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｏ−から選ばれる基によって、同一又は異なって、置き換えられていてもよく、
ｎは、１〜１０の整数を表し、ｎが２〜１０の整数である時、Ｃ（Ｒ13）Ｒ14は同一または異なってよく、
Ｒ15は、水酸基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルキルチオ基、置換もしくは無置換のアルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルチオ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアリールチオ基、置換もしくは無置換のアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールチオ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、又は式：Ｎ（Ｒ18）Ｒ19で表される基（式中、Ｒ18及びＲ19は、独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアロイル基、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル��、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基を表すか、又はＲ18とＲ19は結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、飽和もしくは不飽和の、０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子及び１〜４個の窒素原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環、二環もしくは三環の含窒素ヘテロ環を形成してもよい。）を表す。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1を伴う５員環Ｃｙが、式（２）：
【化４】
2008247781.tif 000045
で表される環を表す、請求項１に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−が、式（ａ）：−ＣＲ4＝ＣＲ5−ＣＲ6＝ＣＲ7−（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は請求項１と同義である）を表す、請求項１又は２に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩。
【請求項４】
−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−が、式（ｄ）：−ＣＲ4＝ＣＲ5−Ｎ＝ＣＲ7−（式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は請求項１と同義である）を表す、請求項１又は２に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1が、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基で置換されたアルキル基、又は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環で置換されたアルキル基を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ8が、式：−ＯＲ11で表される基を表す（式中、Ｒ11は請求項１と同義である）、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ11が、水素原子を表す、請求項６に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ9が、１〜７個のフッ素原子又は塩素原子で置換された炭素原子数が１〜６のアルキル基を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ9が、トリフルオロメチル基を表す、請求項８に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ10の式：−［Ｃ（Ｒ13）Ｒ14］ｎ−Ｒ15において、Ｒ13及びＲ14が水素原子を表し、ｎが１又は２を表し、Ｒ15が式：Ｎ（Ｒ18）Ｒ19で表される基（式中、Ｒ18及びＲ19は請求項１と同義である）を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ18及びＲ19が結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換されている飽和もしくは不飽和で単環もしくは二環の含窒素ヘテロ環を表す、請求項１０に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩を、有効成分として含有するグルココルチコイド受容体機能調節剤。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する、炎症性疾患もしくは糖尿病の治療薬又は予防薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な新規な縮合ピラゾール誘導体に関する。より詳しくは、グルココルチコイド受容体機能調節剤（モジュレーター）、すなわち抗炎症薬、又は抗糖尿病薬として有用な新規な縮合ピラゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステロイド性抗炎症薬は、抗炎症作用や免疫抑制作用が強く、炎症性疾患や過剰な免疫反応に基づく自己免疫性疾患に用いられる薬剤である。これらは核内受容体として知られるグルココルチコイド受容体（Glucocorticoid receptor、以下GRと略する。）に結合して、抗炎症作用や免疫調節作用を発揮することが知られている。古くは難治性炎症性疾患の一つであるリウマチに対して著効を示したステロイドであったが、その強い主薬効の一方で、糖代謝異常・副腎機能低下・骨代謝異常・易感染性などの強い副作用を示すことも明らかとなっている。そこで近年では、ステロイドと同等の抗炎症作用は保持したままで副作用が低減された新しい抗炎症治療薬として、新規のGR結合化合物（GRリガンド）が望まれている。
【０００３】
ステロイド性抗炎症剤が示す抗炎症作用、並びに、糖代謝や骨代謝等の代謝性作用については、近年の研究の進展により、次のような分子メカニズムが、明らかになりつつある。
GRは通常細胞質内に留まっているが、GRリガンドであるステロイドが一度結合すると、GRは細胞質内から核内移行し、遺伝子の転写調節を行う。その際、AP1やNF-κB等の炎症性転写因子あるいは炎症性反応に関与する酵素に対して、GRが作用し、それらの活性抑制を行うことにより、抗炎症作用が発揮される。一方、GRが糖代謝・骨代謝等の代謝性作用を発揮する作用機構としては、GRがホモ２量体を形成し、標的遺伝子の近傍にあるグルココルチコイド応答配列（Glucocorticoid responsive element; GRE）と呼ばれる遺伝子配列に直接結合して転写調節を行うものと考えられている。
【０００４】
上記のような知見に基づき、抗炎症作用を保持したまま、代謝性作用を低減した化合物探索の試みが報告されている。特にステロイド性抗炎症剤における副作用の低減に着目した場合、従来使用されてきたステロイド性抗炎症剤は、GREを介した転写調節に対して強いアゴニスト作用を示し、このアゴニスト作用が代謝性作用の本体と考えられている。従って、従来のステロイド性抗炎症剤より弱いアゴニスト作用を発揮する化合物、すなわち、GRのパーシャルアゴニストを探索することにより、副作用を軽減した化合物が見出せると考えられており、いくつかの非ステロイド性抗炎症化合物も報告されている(特許文献１を参照)。
【０００５】
一方、クッシング症候群等、血中コルチゾール濃度が高い、あるいはGRが過剰に活性化されうる状態においては、GRの過剰な活性化を抑制することが有用である。また、免疫能低下やうつ病、糖代謝が亢進している状態においては、GRを介したグルココルチコイドの作用を抑制する化合物が、それらの異常な状態を正常化すると考えられ、GRアンタゴニストが報告されている（特許文献２を参照）。特に糖尿病においては糖新生の亢進が生じており、肝臓によるグルコースの過剰な産生が見られる。アミノ酸をグルコース前駆体へ変換する様々なトランスアミナーゼ、グルコース−６ホスファターゼおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPCK）等の発現をGRが上昇させることにより高血糖症が生じることが知られており、GRアンタゴニストは糖尿病治療薬になり得ることが期待されている。
【０００６】
GRと相同性の高い核内受容体としては、AR（Androgen receptor，アンドロゲン受容体）、MR（Mineralocorticoid receptor，ミネラルコルチコイド受容体）、PR（Progesterone receptor，プロゲステロン受容体）等の核内受容体が広く知られている。いずれの核内受容体においても広く低分子リガンドの研究がなされているが、その中でもインドール骨格を有する化合物が核内受容体に対する作用を有することが報告されている(特許文献３を参照)。
【０００７】
また、縮合ピラゾール骨格を有する薬剤としては、例えば、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アンタゴニストとして作用するインダゾール誘導体や、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤として作用するインダゾール誘導体が、これまでに開示されている（特許文献４，５を参照）。
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００４／０５８７３３号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０２３５８１０号
【特許文献３】国際公開第２００４／０６７５２９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０５０６３４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／０３５５０６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の解決しようとする課題は、GRが関与する病態全般、具体的には、炎症等の疾患に対する治療薬又は予防薬を提供することにある。詳しくは、GRに対してパーシャルアゴニスト性を示す化合物を、ステロイド性抗炎症薬に比べて副作用が軽減された非ステロイド性抗炎症薬として提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、鋭意検討した結果、以下に示す縮合ピラゾール骨格を有する化合物、それらのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩が、GRモジュレーターとして機能することを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、
〔１〕  式（１）：
【００１１】
【化１】
2008247781.tif 000002
［式中、Ｒ1を伴う５員環Ｃｙは、式（２）：
【００１２】
【化２】
2008247781.tif 000003
で表される環、又は式（３）：
【００１３】
【化３】
2008247781.tif 000004
で表される環を表し、
Ｒ1は、置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアロイル基、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイル基を表し、
−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−は、以下の式（ａ）〜（ｈ）：
（ａ）  −ＣＲ4＝ＣＲ5−ＣＲ6＝ＣＲ7−；
（ｂ）  −Ｎ＝ＣＲ5−ＣＲ6＝ＣＲ7−；
（ｃ）  −ＣＲ4＝Ｎ−ＣＲ6＝ＣＲ7−；
（ｄ）  −ＣＲ4＝ＣＲ5−Ｎ＝ＣＲ7−；
（ｅ）  −ＣＲ4＝ＣＲ5−ＣＲ6＝Ｎ−；
（ｆ）  −Ｎ＝ＣＲ5−Ｎ＝ＣＲ7−；
（ｇ）  −ＣＲ4＝Ｎ−ＣＲ6＝Ｎ−；
（ｈ）  −ＣＲ4＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ7−
〔式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、各々独立して、同一又は異なって、式：−Ｅ−Ａを表し、式中、Ｅは、単結合、又は以下の式1）〜14）：
1）  −Ｃ（Ｒ16）Ｒ17−，
2）  −Ｏ−，
3）  −Ｓ（＝Ｏ）ｍ−，
4）  −Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ16−，
5）  −Ｃ（＝Ｏ）−，
6）  −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−，
7）  −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16−，
8）  −Ｃ（＝ＮＲ16）ＮＲ17−，
9）  −ＮＲ16−，
10）  −Ｎ（Ｒ16）Ｃ（＝Ｏ）−，
11）  −Ｎ（Ｒ16）Ｓ（＝Ｏ）2−，
12）  −Ｎ（Ｒ16）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）−，
13）  −Ｎ（Ｒ16）Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）−，
14）  −Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ16）2−
（式中、Ｒ16及びＲ17は、各々独立して、水素原子、炭素原子数が１〜３のアルキル基、又は炭素原子数が１〜３のアルコキシ基を表すか、又は式8）、12）及び13）においては、Ｒ16とＲ17は結合して、炭素原子数２〜４のアルキレン基を表してもよく、ｍは、０、１又は２を表す。）から選択される基を表し、
Ｅが単結合である時、Ａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、又は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基を表し、
Ｅが前記式1）〜14）から選択される基を表す時、Ａは、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、又は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基を表す。〕
から選択される基を表し、
Ｒ8は、式：−ＯＲ11、又は−Ｎ（Ｒ11）Ｒ12で表される基を表し（式中、Ｒ11及びＲ12は、各々独立して、水素原子、又は置換もしくは無置換の炭素原子数が１〜５のアルキル基を表す）、
Ｒ9は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されたシクロアルキル基を表し、
Ｒ10は、式：−［Ｃ（Ｒ13）Ｒ14］ｎ−Ｒ15で表される基を表す（式中、Ｒ13及びＲ14は、各々独立して、水素原子、アルキル基又はハロゲン原子を表すか、Ｒ13とＲ14が一緒になってオキソ基を表すか、又はＲ13とＲ14が結合して、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルカンを形成してもよく、当該シクロアルカンにおける１もしくは２個の−ＣＨ2−基は、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｏ−から選ばれる基によって、同一又は異なって、置き換えられていてもよく、
ｎは、１〜１０の整数を表し、ｎが２〜１０の整数である時、Ｃ（Ｒ13）Ｒ14は同一または異なってよく、
Ｒ15は、水酸基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルキルチオ基、置換もしくは無置換のアルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルチオ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアリールチオ基、置換もしくは無置換のアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールチオ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、又は式：Ｎ（Ｒ18）Ｒ19で表される基（式中、Ｒ18及びＲ19は、独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアロイル基、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル��、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基を表すか、又はＲ18とＲ19は結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、飽和もしくは不飽和の、０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子及び１〜４個の窒素原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環、二環もしくは三環の含窒素ヘテロ環を形成してもよい。）を表す。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔２〕  Ｒ1を伴う５員環Ｃｙが、式（２）：
【００１４】
【化４】
2008247781.tif 000005
で表される環を表す、〔１〕に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔３〕  −Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−が、式（ａ）：−ＣＲ4＝ＣＲ5−ＣＲ6＝ＣＲ7−（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は〔１〕と同義である）を表す、〔１〕又は〔２〕に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔４〕  −Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−が、式（ｄ）：−ＣＲ4＝ＣＲ5−Ｎ＝ＣＲ7−（式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は〔１〕と同義である）を表す、〔１〕又は〔２〕に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔５〕  Ｒ1が、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基で置換されたアルキル基、又は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環で置換されたアルキル基を表す、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔６〕  Ｒ8が、式：−ＯＲ11で表される基を表す（式中、Ｒ11は〔１〕と同義である）、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔７〕  Ｒ11が、水素原子を表す、〔６〕に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔８〕  Ｒ9が、１〜７個のフッ素原子又は塩素原子で置換された炭素原子数が１〜６のアルキル基を表す、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔９〕  Ｒ9が、トリフルオロメチル基を表す、〔８〕に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔１０〕  Ｒ10の式：−［Ｃ（Ｒ13）Ｒ14］ｎ−Ｒ15において、Ｒ13及びＲ14が水素原子を表し、ｎが１又は２を表し、Ｒ15が式：Ｎ（Ｒ18）Ｒ19で表される基（式中、Ｒ18及びＲ19は〔１〕と同義である）を表す、〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔１１〕  Ｒ18及びＲ19が結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換されている飽和もしくは不飽和で単環もしくは二環の含窒素ヘテロ環を表す、〔１０〕に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔１２〕  〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩を、有効成分として含有するグルココルチコイド受容体機能調節剤；
〔１３〕  〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する、炎症性疾患もしくは糖尿病の治療薬又は予防薬；
に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、グルココルチコイド機能調節剤（モジュレーター）、すなわち炎症性疾患もしくは糖尿病等の治療薬又は予防薬として有用な、新規な縮合ピラゾール骨格を有する化合物、それらのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩を提供することが可能になった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下に、本発明をさらに具体的に説明する。
本発明における各々の基の説明は、特に指示した場合を除き、その基が他の基の一部分である場合にも該当する。
尚、本明細書における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１又は複数、好ましくは１〜５個である。
【００１７】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を挙げることができる。
【００１８】
「アルキル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜１０のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、又はデシル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜６のアルキル基を挙げることができる。
【００１９】
「アルケニル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数２〜６のアルケニル基が挙げられ、具体的には、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基（２−プロペニル基）、イソプロペニル基（１−メチルビニル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３-ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチルアリル基、１−エチルビニル基、１−ペンテニル基、又は１−ヘキセニル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数２〜４のアルケニル基を挙げることができる。
【００２０】
「アルキニル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数２〜６のアルキニル基が挙げられ、具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、又は１−へキシニル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数２〜４のアルキニル基を挙げることができる。
【００２１】
「シクロアルキル基」としては、３〜１０員の飽和の単環性〜三環性の脂肪族炭化水素環基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ[3,2,1]オクチル基、ビシクロ[2,2,2]オクチル基、又はアダマンチル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、４〜６員の飽和のシクロアルキル基を挙げることができる。
【００２２】
「シクロアルケニル基」としては、環内に１又は２個の二重結合を含む４〜１０員の単環性〜三環性の脂肪族炭化水素基が挙げられ、具体的には、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロへプテニル基、又はシクロオクテニル基を挙げることができ、結合位置は特に限定されない。中でも好ましくは、４〜６員のシクロアルケニル基を挙げることができる。
【００２３】
「アリール基」としては、炭素原子数６〜１０のアリール基が挙げられ、具体的には、フェニル基、１−ナフチル基、又は２−ナフチル基等を挙げることができる。
【００２４】
「ヘテロアリール基」としては、０〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、単環の５員もしくは６員のヘテロアリール基又は二環の９員もしくは１０員のヘテロアリール基が挙げられ、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、インドリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジニル基、又はプリニル基等を挙げることができる。
【００２５】
「アラルキル基」とは、アリールアルキル基とも呼ばれるが、「アラルキル基」としては、アリール基で置換された炭素原子数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が挙げられる。該アリール基及び該アルキル基としては前記と同じものが挙げられる。アラルキル基として、具体的には、ベンジル基（フェニルメチル基）、フェネチル基（2-フェニルエチル基）、３−フェニルプロピル基、2-フェニル-2-メチルエチル基、1-フェニルエチル基、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等を挙げることができる。
【００２６】
「ヘテロアラルキル基」とは、ヘテロアリールアルキル基とも呼ばれるが、「ヘテロアラルキル基」としては、ヘテロアリール基で置換された炭素原子数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が挙げられる。該ヘテロアリール基及び該アルキル基としては前記と同じものが挙げられ、ヘテロアリール基とアルキル基との結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。ヘテロアラルキル基として具体的には、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−フリルメチル（フルフリル基）、３−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−ピリジルエチル基、３−ピリジルエチル基、又は４−ピリジルエチル基等を挙げることができる。
【００２７】
「アルコキシ基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜１０のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、又はデシルオキシ基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜６のアルコキシ基を挙げることができる。
【００２８】
「アルカノイル基」とは、アシル基とも呼ばれるが、「アルカノイル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数２〜１０のアルカノイル基が挙げられ、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイル基、又はデカノイル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数２〜６のアルカノイル基を挙げることができる。
【００２９】
「アルカノイルオキシ基」における「アルカノイル」は前記「アルカノイル基」と同義である。
【００３０】
「アルコキシカルボニル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数２〜１１のアルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、１−メチルブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、又はデシルオキシカルボニル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【００３１】
「アルキルチオ基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜１０のアルキルチオ基が挙げられ、具体的には、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、ヘキシルチオ基、ヘプチルチオ基、オクチルチオ基、ノニルチオ基、又はデシルチオ基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜６のアルキルチオ基を挙げることができる。
【００３２】
「アルキルスルフィニル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜１０のアルキルスルフィニル基が挙げられ、具体的には、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、イソペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルフィニル基、１−メチルブチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基、ヘプチルスルフィニル基、オクチルスルフィニル基、ノニルスルフィニル基、又はデシルスルフィニル基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基を挙げることができる。
【００３３】
「アルキルスルホニル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜１０のアルキルスルホニル基が挙げられ、具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル基、１−メチルブチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、ヘプチルスルホニル基、オクチルスルホニル基、ノニルスルホニル基、又はデシルスルホニル基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を挙げることができる。
【００３４】
「アルキレン」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜１０のアルキレンが挙げられ、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、1-メチルメチレン、１−メチルエチレン、テトラメチレン、オクタメチレン、デカメチレン等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜６のアルキレンを挙げることができる。
【００３５】
「飽和の脂肪族ヘテロ環基」としては、０〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、４〜１０員の単環もしくは二環の飽和脂肪族ヘテロ環基が挙げられ、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、１−オキソチオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、チオモルホリノ基、１−オキソチオモルホリノ基、１，１−ジオキソチオモルホリノ基、１，３−ジオキソラニル基、１，４−ジオキサニル基、デカヒドロキノリノ基、デカヒドロキノキサリノ、１，４−ジアザビシクロ[4.4.0]デカノ基、又はデカヒドロイソキノリノを挙げることができる。
【００３６】
「不飽和の脂肪族ヘテロ環基」としては、０〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１つもしくは２つの二重結合を含む芳香属性の無い５〜１０員の単環もしくは二環の不飽和脂肪族ヘテロ環基が挙げられ、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、２−ピロリニル基、３−ピロリニル基、２−イミダゾリニル基、３−イミダゾリニル基、２−ピラゾリニル基、３−ピラゾリニル基、又はオクタヒドロキノリニル基等を挙げることができる。
【００３７】
「飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基」とは、前記の「飽和の脂肪族ヘテロ環基」又は「不飽和の脂肪族ヘテロ環基」の任意の炭素原子に酸素原子が結合した基を表わす。
【００３８】
「飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基」とは、前記の「飽和の脂肪族ヘテロ環基」又は「不飽和の脂肪族ヘテロ環基」の任意の炭素原子にカルボニル基が結合した基を表わす。
【００３９】
「飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基」とは、前記の「飽和の脂肪族ヘテロ環基」又は「不飽和の脂肪族ヘテロ環基」の任意の炭素原子にスルホニル（ＳＯ2）が結合した基を表わす。
【００４０】
「飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基」とは、前記の「飽和の脂肪族ヘテロ環基」又は「不飽和の脂肪族ヘテロ環基」の任意の炭素原子にスルフィニル（ＳＯ）が結合した基を表わす。
【００４１】
「飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基」とは、前記の「飽和の脂肪族ヘテロ環基」又は「不飽和の脂肪族ヘテロ環基」の任意の炭素原子にチオ（Ｓ）が結合した基を表わす。
【００４２】
「飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基」とは、前記の「飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基」又は「不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基」の環外の酸素原子上にカルボニル基が結合した基を表わす。
【００４３】
「アロイル基」とは、アリールカルボニル基とも呼ばれるが、「アロイル基」としては、炭素原子数６〜１０のアリール基を有するカルボニル基が挙げられ、具体的には、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、又は２−ナフトイル基等を挙げることができる。
【００４４】
「シクロアルキルオキシ基」、「シクロアルキルカルボニル基」、「シクロアルキルオキシカルボニル基」、「シクロアルキルチオ基」、「シクロアルキルスルフィニル基」、及び「シクロアルキルスルホニル基」におけるシクロアルキル部分は前記と同義である。
【００４５】
「シクロアルケニルオキシ基」、「シクロアルケニルカルボニル基」、「シクロアルケニルオキシカルボニル基」、「シクロアルケニルチオ基」、「シクロアルケニルスルフィニル基」、及び「シクロアルケニルスルホニル基」におけるシクロアルケニル部分は前記と同義である。
【００４６】
「アリールオキシ基」、「アリールオキシカルボニル基」、「アリールチオ基」、「アリールスルフィニル基」、及び「アリールスルホニル基」におけるアリール部分は前記と同義である。
【００４７】
「ヘテロアリールオキシ基」、「ヘテロアリールカルボニル基」、「ヘテロアリールオキシカルボニル基」、「ヘテロアリールチオ基」、「ヘテロアリールスルフィニル基」、及び「ヘテロアリールスルホニル基」におけるヘテロアリール部分は前記と同様である。
【００４８】
「アラルキルオキシ基」、「アラルキルカルボニル基」、「アラルキルオキシカルボニル基」、「アラルキルチオ基」、「アラルキルスルフィニル基」、及び「アラルキルスルホニル基」におけるアラルキル部分は前記と同義である。
【００４９】
「ヘテロアラルキルオキシ基」、「ヘテロアラルキルカルボニル基」、「ヘテロアラルキルオキシカルボニル基」、「ヘテロアラルキルチオ基」、「ヘテロアラルキルスルフィニル基」、及び「ヘテロアラルキルスルホニル基」におけるヘテロアラルキル部分は前記と同義である。
【００５０】
「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「アルコキシ基」、「アルカノイル基」、「アルコキシカルボニル基」、「アルキルチオ基」、「アルキルスルフィニル基」、又は「アルキルスルホニル基」が置換されている場合の置換基としては、以下の（i）〜（v）の群から選択され、同一もしくは異なる置換基が１〜６個置換していてもよい：
（i）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、スルホ基（−SO2OH）、ホスホノ基（−PO(OH)2）；
（ii）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基；
（iii）アルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基；
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基及び置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基から選択される置換基で置換されていてもよい。〕；
（iv）置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルチオ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、置換もしくは無置換の飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、置換もしくは無置換の飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、置換もしくは無置換の飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、置換もしくは無置換の飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、置換もしくは無置換の飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基、置換もしくは無置換の飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基；
（v）置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアロイル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールチオ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールチオ基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルチオ基、置換もしくは無置換のアラルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルチオ基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルホニル基。
【００５１】
「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」、「シクロアルキルオキシ基」、「シクロアルキルカルボニル基」、「シクロアルキルオキシカルボニル基」、「シクロアルキルチオ基」、「シクロアルキルスルフィニル基」、「シクロアルキルスルホニル基」、「飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基」、「飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基」、「飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基」、「飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基」、「飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基」、「飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基」、又は「飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基」が置換されている場合の置換基としては、以下の（vi）〜（ix）の群から選択され、同一もしくは異なる置換基が１〜５個置換していてもよい：
（vi）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、ホルミル基、スルホ基（−SO2OH）、ホスホノ基（−PO(OH)2）； 
（vii）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアロイル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールチオ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールチオ基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルチオ基、アラルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルチオ基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキルスルホニル基；
（viii）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、以下の(1)〜(3)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、スルホ基（−SO2OH）、ホスホノ基（−PO(OH)2）、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基；
(2)アルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイル基で置換されてもよい）； 
(3)シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アロイル基、アリールオキシカルボニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールスルフィニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、シアノ基、スルホ基（−SO2OH）、ホスホノ基（−PO(OH)2）、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルケニル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイル基で置換されていてもよい）
から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。〕；
（ix）シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルコキシカルボニル基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルキルスルフィニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基
〔これらの基は、以下の(1)〜(3)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、スルホ基（−SO2OH）、ホスホノ基（−PO(OH)2）、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基；
(2)アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基で置換されていてもよい）； 
(3)シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルケニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アロイル基、アリールオキシカルボニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、アラルキルカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アラルキルチオ基、アラルキルスルフィニル基、アラルキルスルホニル基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアラルキルオキシ基、ヘテロアラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルオキシカルボニル基、ヘテロアラルキルチオ基、ヘテロアラルキルスルフィニル基、ヘテロアラルキルスルホニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、シアノ基、スルホ基（−SO2OH）、ホスホノ基（−PO(OH)2）、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルケニル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイル基で置換されていてもよい）
から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。〕。
【００５２】
「アリール基」、「アリールオキシ基」、「アロイル基」、「アリールオキシカルボニル基」、「アリールチオ基」、「アリールスルフィニル基」、「アリールスルホニル基」、「ヘテロアリール基」、「ヘテロアリールオキシ基」、「ヘテロアリールカルボニル基」、「ヘテロアリールオキシカルボニル基」、「ヘテロアリールチオ基」、「ヘテロアリールスルフィニル基」、「ヘテロアリールスルホニル基」、「アラルキル基」、「アラルキルオキシ基」、「アラルキルカルボニル基」、「アラルキルオキシカルボニル基」、「アラルキルチオ基」、「アラルキルスルフィニル基」、「アラルキルスルホニル基」、「ヘテロアラルキル基」、「ヘテロアラルキルオキシ基」、「ヘテロアラルキルカルボニル基」、「ヘテロアラルキルオキシカルボニル基」、「ヘテロアラルキルチオ基」、「ヘテロアラルキルスルフィニル基」又は「ヘテロアラルキルスルホニル基」が置換されている場合の置換基としては、以下の（x）〜（xiv）の群から選択され、同一もしくは異なる置換基が１〜５個置換していてもよい：
（x）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、スルホ基（−SO2OH）、ホスホノ基（−PO(OH)2）；
（xi）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基；
（xii）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、以下の(1)〜(4)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、オキソ基、シアノ基、スルホ基（−SO2OH）、ホスホノ基（−PO(OH)2）；
(2)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基；
(3)アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基
[この群の基は、以下の(a)もしくは（b）：
(a)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチオカルバモイル基；
(b)シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアリールスルフィニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、シアノ基、スルホ基（−SO2OH）、ホスホノ基（−PO(OH)2）、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイル基で置換されていてもよい）
から選択される置換基で置換されていてもよい］； 
(4)シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアリールスルフィニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、シアノ基、スルホ基（−SO2OH）、ホスホノ基（−PO(OH)2）、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイル基で置換されていてもよい）
から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。〕；
（xiii）シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基
〔この群の基は、以下の(1)〜(3)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、オキソ基、チオキソ基、スルホ基（−SO2OH）、ホスホノ基（−PO(OH)2）；
(2) アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい）；
(3) シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルホニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基で置換されていてもよい）；
から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。〕；
（xiv）アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アロイル基、アリールオキシカルボニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールスルフィニル基
〔これらの基は、以下の(1)〜(3)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、スルホ基（−SO2OH）、ホスホノ基（−PO(OH)2）；
(2)アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもスルファモイル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい）；
(3) シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルホニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基で置換されていてもよい）
から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。〕。
【００５３】
または、「アリール基」、「ヘテロアリール基」、「アラルキル基」、「ヘテロアラルキル基」、「アリールオキシ基」、「アロイル基」、「アリールオキシカルボニル基」、「アリールチオ基」、「アリールスルフィニル基」、「アリールスルホニル基」、「ヘテロアリールオキシ基」、「ヘテロアリールカルボニル基」、「ヘテロアリールオキシカルボニル基」、「ヘテロアリールチオ基」、「ヘテロアリールスルフィニル基」、「ヘテロアリールスルホニル基」、「アラルキルオキシ基」、「アラルキルカルボニル基」、「アラルキルオキシカルボニル基」、「アラルキルスルホニル基」、「ヘテロアラルキルオキシ基」、「ヘテロアラルキルカルボニル基」、「ヘテロアラルキルオキシカルボニル基」、又は「ヘテロアラルキルスルホニル基」の２個の隣接する置換基が結合して、以下の式（Ｔ１）〜（Ｔ１８）：
【００５４】
【化５】
2008247781.tif 000006
〔式中、ＲTは、存在しないか、１つまたは複数存在し、各々独立して、以下の(1)〜(3)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、カルボキシ基、同一もしくは異なる１又は２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基、飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基；
(2)アルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基
（この群の基は、ハロゲン原子、カルボキシル基又はアルコキシ基で置換されていてもよい）；
(3)２つのＲTが一緒になってメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはブテニレンを表し、環を構成する１つまたは２つの炭素原子と結合し新たな環を形成する場合；
のいずれかを表し、Ｒxは水素原子またはアルキル基を表す。〕
で表わされる二価基を表していてもよい。
ここで、前記「飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基」における「飽和の脂肪族ヘテロ環」としては、例えば、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子を１または２個有する、５又は６員の飽和の脂肪族ヘテロ環が挙げられる。飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基として、例えばテトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル基、ジヒドロフラニルオキシカルボニル基、テトラヒドロチオピラニルオキシカルボニル基、テトラヒドロジオキソチオピラニルオキシカルボニル基、ピロリジニルオキシカルボニル基、ピペリジルオキシカルボニル基、ピペラジルオキシカルボニル基、イミダゾリジニルオキシカルボニル基、オキサゾリジニルオキシカルボニル基、又はチアゾリジニルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００５５】
置換アミノ基、置換カルバモイル基、置換チオカルバモイル基、及び置換スルファモイル基における置換基としては、以下の(1)〜(3)：
(1)アルキル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルケニル基
[この群の基は、以下の(a)もしくは（b）：
(a)  ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、スルホ基（−SO2OH）、ホスホノ基（−PO(OH)2）、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、及び同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
(b)シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアラルキル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、カルボキシル基で置換されてもよいアルキル基、カルボキシル基で置換されてもよいアルコキシ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基で置換されていてもよい）
から選択される基で置換されていてもよい]；
(2)アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、アロイル基、ヘテロアリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、ヘテロアラルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アラルキルスルホニル基、ヘテロアラルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環カルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基
〔この群の基は、以下の(a)又は(b)：
(a)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基；
(b)アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、同一もしくは異なる１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基及び同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリール基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい）
から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。〕；
(3)２個の置換基が結合して、カルボキシ基、水酸基、アルキル基、アルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい炭素原子数２〜６個のアルキレンを形成し、当該アルキレンにおける任意の−ＣＨ2−は、−Ｏ−、−ＮＲ20−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ−及び−ＣＯ−から選ばれる二価基によって置き換えられていてもよい
〔ここで、Ｒ20は、以下の(a)又は(b)：
(a)水素原子、
(b)アルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基又はアルキルスルホニル基
（この群の基は、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、及び同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい）
を表す〕；
が挙げられ、同一もしくは異なる１又は２の置換基で置換されていてもよい。
【００５６】
「Ｒ18とＲ19が結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成する、飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環の含窒素ヘテロ環」としては、置換もしくは無置換の、０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子及び１〜４個の窒素原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、４〜１４員の飽和もしくは不飽和の含窒素ヘテロ環を表す。「不飽和の含窒素ヘテロ環」は、環内に１もしくは２個の二重結合を有する非芳香族性の不飽和含窒素へテロ環を表す。具体的には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、モルホリン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロチエノピリジン、テトラヒドロチアゾロピリジン、テトラヒドロピラゾロピリジン、テトラヒドロイミダゾピラジン、テトラヒドロトリアゾロピラジン、テトラヒドロピラゾロピラジン、ジヒドロピロロピリミジン、ジヒドロピロロピリダジン、ジヒドロピロロピリジン、テトラヒドロピロロピリジン、テトラヒドロフロピリジン、テトラヒドロイミダゾピリジン、テトラヒドロオキサゾロピリジン、テトラヒドロイソチアゾロピリジン、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン、テトラヒドロイミダゾピリミジン、テトラヒドロトリアゾロピリミジン、テトラヒドロピラゾロピリミジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロピリドピリミジン、テトラヒドロピリドピラジン、テトラヒドロピリドピリダジン、テトラヒドロイミダゾヂアゼピン、テトラヒドロトリアゾロジアゼピン、テトラヒドロピラゾロジアゼピン、テトラヒドロトリアゾロジアゼピン、テトラヒドロチエノアゼピン、ヘキサヒドロピロロアゼピン、テトラヒドロフロアゼピン、テトラヒドロチアゾロアゼピン、ヘキサヒドロイミダゾアゼピン、テトラヒドロオキサゾロアゼピン、テトラヒドロイソチアゾロアゼピン、ヘキサヒドロピラゾロアゼピン、テトラヒドロイソオキサゾロアゼピン、ヘキサヒドロトリアゾロアゼピン、ジヒドロイミダゾイミダゾール、ジヒドロイミダゾトリアゾール、ジヒドロイミダゾピラゾール、ジヒドロイミダゾトリアゾール、ジヒドロチエノピロール、テトラヒドロピロロピロール、ジヒドロフロピロール、ジヒドロピロロチアゾール、テトラヒドロピロロイミダゾール、ジヒドロピロロオキサゾール、ジヒドロピロロイソチアゾール、テトラヒドロピロロピラゾール、ジヒドロピロロイソオキサゾール、テトラヒドロピロロトリアゾール、イソインドリン、アザビシクロヘキサン、アザビシクロオクタン、アザビシクロヘプタン、アザビシクロノナン、またはテトラヒドロカルボリン等を挙げることができる。更に、かかる含窒素ヘテロ環基は、アリール基もしくはヘテロアリール基が縮合した飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基と一緒にスピロ環を形成してもよく、具体的には、式(Ｓ１)〜（Ｓ７）：
【００５７】
【化６】
2008247781.tif 000007
等を挙げることができる。
「Ｒ18およびＲ19が結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成する、飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環の含窒素ヘテロ環」が置換されている場合の置換基としては、上述の「飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基」が置換されている場合の置換基と同じものが挙げられ、同一もしくは異なる置換基が１〜５個置換していてもよい。置換基の結合位置は特に限定は無く、化学的に安定であれば炭素原子上又は窒素原子と結合している。：
当該置換基が炭素原子に結合している場合、好ましくは以下の(1)〜(4)のいずれかに記載の置換基が挙げられる：
（1）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基； 
（2）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、
アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基より選択される基で置換されていてもよい）；
(3)置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアロイル基、置換もしくは無置換のアリールチオ基、置換もしくは無置換のアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールチオ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基；
(4)シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルキルスルホニル基、飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基、飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基、飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基、飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、シアノ基、スルホ基（−SO2OH）、ホスホノ基（−PO(OH)2）、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルケニル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイル基で置換されていてもよい）。
当該置換基が窒素原子に結合している場合、当該置換基としては、以下の(5)又は(6)に記載の置換基が挙げられる。
(5)アルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基又はアルキルスルホニル基及び同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基
（この群の基は、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、及び同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基から選択される置換基で置換されていてもよい）；
(6)前記(3)及び(4)に記載の任意の基。
【００５８】
式（１）において、Ｒ1を伴う５員環Ｃｙは、式（２）：
【００５９】
【化７】
2008247781.tif 000008
で表される環、又は式（３）：
【００６０】
【化８】
2008247781.tif 000009
で表される環を表す。すなわち、式（１）の化合物としては、式（１−Ｃｙ２）：
【００６１】
【化９】
2008247781.tif 000010
で表される化合物、又は式（１−Ｃｙ３）：
【００６２】
【化１０】
2008247781.tif 000011
が挙げられる。Ｒ1を伴う５員環Ｃｙとして好ましくは、式（２）：
【００６３】
【化１１】
2008247781.tif 000012
で表される環が挙げられ、すなわち、式（１）の化合物の好ましい態様として、式（１−Ｃｙ２）：
【００６４】
【化１２】
2008247781.tif 000013
で表される化合物を挙げることができる。
【００６５】
式（１）のＲ1として好ましくは、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基で置換されたアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基で置換されたアルキル基が挙げられ、中でも置換もしくは無置換のベンジル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基で置換された炭素鎖１のアルキル基、すなわち置換もしくは無置換のシクロアルキル基で置換されたメチル基が特に好ましい。また、当該置換アリール基、置換ヘテロアリール基、置換アラルキル基、置換ヘテロアラルキル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル基、置換シクロアルキル基で置換されたアルキル基、及び置換シクロアルケニル基で置換されたアルキル基の置換基として好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基が挙げられる。
【００６６】
式（１）において、−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−として好ましくは、式（ａ）：−ＣＲ4＝ＣＲ5−ＣＲ6＝ＣＲ7−（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、各々独立して、同一又は異なって、式：−Ｅ−Ａを表す）で表される基、及び式（ｄ）：−ＣＲ4＝ＣＲ5−Ｎ＝ＣＲ7−（式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は、各々独立して、同一又は異なって、式：−Ｅ−Ａを表す）で表される基が挙げられる。
式：−Ｅ−Ａにおいて、Ｅが、以下の式1）〜14）：
1)  −Ｃ（Ｒ16）Ｒ17−，
2）  −Ｏ−，
3）  −Ｓ（＝Ｏ）ｍ−，
4）  −Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ16−，
5）  −Ｃ（＝Ｏ）−，
6）  −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−，
7）  −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16−，
8）  −Ｃ（＝ＮＲ16）ＮＲ17−，
9）  −ＮＲ16−，
10）  −Ｎ（Ｒ16）Ｃ（＝Ｏ）−，
11）  −Ｎ（Ｒ16）Ｓ（＝Ｏ）2−，
12）  −Ｎ（Ｒ16）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）−，
13）  −Ｎ（Ｒ16）Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）−，
14）  −Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ16）2−
（式中、Ｒ16及びＲ17は、各々独立して、水素原子、又は炭素原子数が１〜３のアルキル基を表すか、又は式8）、12）及び13）においては、Ｒ16とＲ17は結合して、炭素原子数２〜４のアルキレン基を表してもよい。ｍは、０、１、又は２を表す。）
で表される基である場合、式1）〜14）で表される２価基の右側にＡが結合している。
本明細書において、２価基がいずれの向きに結合するかによって異なる化合物となる場合は、特別に指示のない限り、構造式に表される通りの向きに結合していることを意味する。
式1)、4)、及び7)〜14)中、Ｒ16及びＲ17における「炭素原子数が１〜３のアルキル基」は、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜３のアルキル基を表し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、又はイソプロピル基を挙げることができる。
式8）、12）及び13）において、Ｒ16とＲ17が結合して炭素原子数２〜４のアルキレン基を表す場合、式8）、12)及び式13)の２価基として、具体的には、式（Ｒ１）〜（Ｒ９）：
【００６７】
【化１３】
2008247781.tif 000014
を挙げることができる。
【００６８】
−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−における式（ａ）：−ＣＲ4＝ＣＲ5−ＣＲ6＝ＣＲ7−で表される基として好ましくは、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（−Ｅ−Ａ）＝ＣＨ−で表される基が挙げられ、中でも式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＮＯ2）＝ＣＨ−、又は式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ−で表される基が特に好ましい。また、−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−における式（ｄ）：−ＣＲ4＝ＣＲ5−Ｎ＝ＣＲ7−で表される基として好ましくは、式：−ＣＨ＝ＣＲ5−Ｎ＝ＣＲ7−で表される基が挙げられる。すなわち、式（１）の化合物の好ましい態様として、式（１−Ｃｙ２−ａ）、式（１−Ｃｙ２−ｂ）又は式（１−Ｃｙ２−ｃ）：
【００６９】
【化１４】
2008247781.tif 000015
で表される化合物を挙げることができる。式（１−Ｃｙ２−ｃ）において、Ｒ5及びＲ7としては、各々独立して同一又は異なってハロゲン原子が特に好ましい。
【００７０】
式（１）において、Ｒ8として好ましくは、式：−ＯＲ11で表される基が挙げられ、中でも水酸基が特に好ましい。
Ｒ11及びＲ12における「炭素数原子が１〜５のアルキル基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜５のアルキル基を表し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、又はペンチル基を挙げることができる。当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、又は炭素原子数が１〜３のアルコキシ基が挙げられる。
【００７１】
Ｒ9における「１つ以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数が１〜６のアルキル基」としては、１〜７の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換された直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜６のアルキル基（具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、又はヘキシル基等を挙げることができる）が挙げられる。前記ハロゲン原子として、好ましくはフッ素原又は塩素原子を挙げることができる。
Ｒ9における「１つ以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数が３〜６のシクロアルキル基」としては、１〜５の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換された３〜６員の飽和のシクロアルキル基（具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基を挙げることができる。）が挙げられる。前記ハロゲン原子として好ましくは、フッ素原子又は塩素原子を挙げることができる。
Ｒ9として好ましくは、１〜５の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換された炭素原子数が１〜３のアルキル基が挙げられ、特に好ましくはトリフルオロメチル基が挙げられる。
【００７２】
Ｒ13及びＲ14における「アルキル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜３のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、又はイソプロピル基が挙げられる。
Ｒ13及びＲ14が結合してそれらが結合する炭素原子と共に形成するシクロアルカンとしては、３〜７員のシクロアルカンが挙げられ、具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン又はシクロヘプタンが挙げられる。好ましくは、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンが挙げられる。
式（１）中のＲ10における式：−［Ｃ（Ｒ13）Ｒ14］ｎ−Ｒ15中のｎとして好ましくは、１〜６の整数が挙げられ、１〜２の整数が特に好ましい。
式（１）中のＲ10における式：−［Ｃ（Ｒ13）Ｒ14］ｎ−Ｒ15として好ましくは、式：−ＣＨ2−Ｒ15、式：−（ＣＨ2）2−Ｒ15、式：−（ＣＨ2）3−Ｒ15、式：−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ15、又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ15が挙げられ、中でも式：−ＣＨ2−Ｒ15が特に好ましい。
Ｒ15として好ましくは、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基、置換もしくは無置換のアルキルチオ基、置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールチオ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールチオ基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基、又は式：Ｎ（Ｒ18）Ｒ19で表される基が挙げられる。中でも、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、又は式：Ｎ（Ｒ18）Ｒ19で表される基が特に好ましい。
Ｒ18及びＲ19として好ましくは、Ｒ18とＲ19が結合して、それらが結合する窒素原子と共に置換されている飽和もしくは不飽和の単環、又は二環の含窒素ヘテロ環を形成する場合が挙げられ、中でも式：Ｎ（Ｒ18）Ｒ19が置換されているピペリジノ基、置換されているテトラヒドロキノリニル基、置換されているテトラヒドロイソキノリニル基、置換されているテトラヒドロチエノピリジル基、置換されているテトラヒドロチアゾロピリジル基、置換されているテトラヒドロピラゾロピリジル基、置換されているピペラジニル基、又は置換されているテトラヒドロイミダゾピラジニル基を表す場合が特に好ましい。当該テトラヒドロチエノピリジル基としてはテトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジル基がより好ましく、テトラヒドロチアゾロピリジル基としてはテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジル基がより好ましく、テトラヒドロピラゾロピリジル基としては4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジル基がより好ましい。当該置換基として好ましくは、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアロイル基、置換もしくは無置換のアリールチオ基、置換もしくは無置換のアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールチオ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルチオ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシ基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環オキシカルボニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環チオ基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルフィニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族ヘテロ環スルホニル基が挙げられる。
【００７３】
式（１）で表される本発明の化合物は、公知化合物から、以下に示す製造法１−１１に示す方法、下記の製造法に類似の方法、又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。また、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用する場合がある。
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ＴＢＳ：tert-ブチルジメチルシリル基
ＳＥＭ：２−[（トリメチルシリル）エトキシ]メチル基
Ａｃ：アセチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｒ：プロピル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
Ｂｕ：ブチル基
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔert−ブチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｍｓ：メタンスルホニル基
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基
【００７４】
〔製造法１〕
式（１）で表される化合物のうち、式（１−１１）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００７５】
【化１５】
2008247781.tif 000016
[式中、Ｒ1を伴う５員環Ｃｙ、Ｒ1、−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−、Ｒ9、及びＲ15は、前記と同義である。Ｍ1は、ヘテロ元素（好ましくは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、典型金属、珪素原子等）を表す。Ｘは、脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）を表す。]
１）工程１
化合物（１−２）は、酸性溶媒中、公知または公知の合成法により得られる化合物（１−１）を亜硝酸ナトリウム等と反応させることにより製造することができる（例えば、J. Med. Chem. 2001, 44, 1021-1024、またはJ. Med. Chem. 1990, 33, 1781-1790 等を参照）。亜硝酸ナトリウムの使用量としては、化合物（１−１）に対して通常１〜５０当量の範囲から選択される。酸性溶媒としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭酸等が挙げられ、好適には、塩酸が挙げられる。更にこれら酸性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン等との混合溶媒として用いることもできる。反応温度としては、約−２０℃〜約５０℃の範囲から選択することができる。
２）工程２
化合物（１−４）は、工程１で得られた化合物（１−２）と化合物（１−３）を、不活性溶媒中、塩基と反応させることにより製造される。化合物（１−３）の使用量としては、化合物（１−２）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸アルカリ(炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ(水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等)、アルカリアルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン等）が挙げられ、好適には、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−２）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、約−７８℃〜約１５０℃の範囲から選択することができる。
３）工程３
化合物（１−６）は、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下に、工程２で得られた化合物（１−４）を化合物（１−５）と反応させることにより製造することができる（例えば、Tetrahedron. 56, 7613 (2000)、またはChemistry Letters. 34, 88(2005) 等参照）。化合物（１−５）の使用量としては、化合物（１−４）に対して通常１〜１０当量の範囲から選択される。塩基としては、例えばフッ化物(フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウム  フロリド等)、酢酸アルカリ（酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）等が挙げられ、好適には、酢酸リチウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−４）に対して通常０．１〜３当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等)、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（トルエン、ベンゼン等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランが挙げられる。反応温度としては、約−７８℃〜約１５０℃の範囲から選択することができる。
４）工程４
化合物（１−７）は、不活性溶媒中、工程３で得られた化合物（１−６）を酸化反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、ハロゲン系溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、ジクロロメタン等が挙げられる。反応温度としては、約−７８℃〜約１８０℃の範囲から選択することができる。酸化反応としては、ｓｗｅｒｎ酸化、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、クロム酸酸化、活性二酸化マンガン酸化が望ましく、文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989、実験化学講座（日本化学会編、丸善等参照）記載の方法に従って行うことができる。
５）工程５
化合物（１−８）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、工程４で得られた化合物（１−７）とトリメチルスルホニウム  ヨージドもしくはトリメチルスルフォキソニウム  ヨージド等と反応させることにより製造することができる（例えば、Bull. Chem. Soc. Jpn., 68, 3591 (1995)、またはJ. Am. Chem. Soc.  86, 1899 (1964) 等を参照）。トリメチルスルホニウム  ヨージドもしくはトリメチルスルフォキソニウム  ヨージドの使用量としては、化合物（１−7）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。塩基としては、例えば炭酸アルカリ(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）または水酸化アルカリ(水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等)等が挙げられ、好適には、炭酸カリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−7）に対して通常１〜３当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等)、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、ケトン(アセトン等)、炭化水素類（トルエン、ベンゼン等）、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、更にはこれらの不活性溶媒と水との混合溶媒も挙げられ、好適には、ジメチルスルホキシド、またはジクロロメタン−水混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−７８℃〜約５０℃の範囲から選択することができる。
６）工程６
化合物（１−１１）は、不活性溶媒中、工程５で得られた化合物（１−８）と化合物（１−１０）をルイス酸、ルイス塩基もしくは塩基いずれか一方の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
工程６の反応が炭素−ヘテロ原子（酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子）結合形成反応である場合、すなわち化合物（１−１０）がアルコール類、フェノール類、チオール類、チオフェノール類、アミン類またはアニリン類である場合には、塩基としては、例えば、有機塩基（１−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等）、または炭酸アルカリ(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）もしくは水酸化アルカリ(水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等)等の無機塩基が挙げられ、好適には、トリエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−１０）に対して通常１〜３当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン等)、アルコール系溶媒(エタノール、メタノール、２−プロパノール、ヘキサフルオロ２−プロパノール等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、２−プロパノール等が挙げられる。反応温度としては、約−７８℃〜約１８０℃の範囲から選択することができる。
工程６の反応が炭素−炭素結合形成反応の場合には、通常は化合物（１−１０）を不活性溶媒中で塩基と反応させた後に、化合物（１−８）との縮合反応を行う。塩基としては、アルカリ金属、有機銅試薬等が望ましく、文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989、実験化学講座（日本化学会編、丸善等参照）等）記載の方法により調製することができる。
７）工程７
化合物（１−９）は、不活性溶媒中、工程４で得られた化合物（１−７）から製造することができる。例えばWittig反応、Tebbe反応もしくはPetersonオレフィン化反応等の反応を、文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等参照）記載の方法で行うことにより、製造することができる。好ましくはWittig反応が挙げられ、塩基としては、強塩基が好ましく、例えば、水素化アルカリ（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、アルカリアルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等）、アルカリ金属（ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミド等）が挙げられ、好適には、カリウムtert-ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、メチルトリフェニルホスホニウム  ブロミド等のホスホニウムハライドに対して、通常１当量〜３等量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン等)、非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−７８℃〜約１００℃の範囲から選択される。
８）工程８
化合物（１−８）は、溶媒中、工程７で得られた化合物（１−９）を、文献（例えばJ. Am. Chem. Soc., 112, 2801 (1990)、J. Am. Chem. Soc., 119, 6189 (1997)、J. Am. Chem. Soc., 122, 3220 (2000)、J. Am. Chem. Soc., 123, 2933 (2001)等参照）記載の方法に従いエポキシ化することで、製造することができる。
【００７６】
〔製造法２〕
式（１）で表される化合物のうち、式（１−１１）もしくは式（２−８）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００７７】
【化１６】
2008247781.tif 000017
[式中、Ｒ1を伴う５員環Ｃｙ、Ｒ1、−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−、Ｒ9、Ｒ15、及びＸは、前記と同義である。Ｐrot1及びProt2は、水酸基の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.等参照)又はＲ11を表す。]
１）工程１
化合物（２−１）は、製造法１の工程７で得られた化合物（１−９）を原料に用い、溶媒中、酸化剤の存在下、四酸化オスミウム等と反応させることにより製造することができる（例えば、J. Org. Chem. 56, 4585 (1991)、Tetrahedron: Asymmetry. 14, 503 (2003) 等参照）。
２）工程２
化合物（２−２）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、工程１で得られた化合物（２−１）を反応させることにより製造することができる。例えば、文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) 、Tetrahedron: Asymmetry. 14, 503 (2003) 等）記載の方法により製造することができる。
３）工程３
文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) 、Tetrahedron: Asymmetry. 14, 503 (2003) 等）に記載されている方法等と同様の方法によって、工程２で得られた化合物（２−２）から化合物（２−３）を製造することができる。この際用いる保護基は、工程２で用いた保護基とは異なる方法で脱保護可能な保護基を適宜選択することができる。
４）工程４
文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)）に記載されている方法等によって一級水酸基の保護基（Prot1）のみを選択的に脱保護することで、工程３で得られた化合物（２−３）から化合物（２−４）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等参照）に記載されている方法等によって、工程４で得られた化合物（２−４）から化合物（２−５）を製造することができる。
６）工程６
ステップ１）の縮合反応は、製造法１記載の工程６と同様の方法によって行われる。得られる化合物の水酸基の保護基を文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)に記載されている方法等によって、ステップ２）の脱保護を行うことにより、化合物（１−１１）を得ることができる。
７）工程７
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989、Tetrahedron Lett., 40, 7879 (1999)等参照）に記載されている方法等と同様の方法によって、化合物（２−９）から化合物（１−８）を製造することができる。
８）工程８
文献（例えばTetrahedron: Asymmetry. 14, 503 (2003)、Tetrahedron Lett., 40, 7879 (1999)等参照）に記載されている方法等と同様の方法によって、工程４で得られた化合物（２−４）から化合物（２−６）を製造することができる。
９）工程９
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様の方法によって、工程８で得られた化合物（２−６）から化合物（２−７）を製造することができる。
１０）工程１０
文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)に記載されている方法等と同様の方法によって、工程９で得られた化合物（２−７）から化合物（２−８）を製造することができる。
１１）工程１１
工程５と同様の方法によって行われる。
１２）工程１２
文献（例えばTetrahedron. 52, 12761 (1996), Synthesis. 11, 1584 (1998), Synthesis. 1, 45 (2003), Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様の方法によって、製造法１の工程７で得られた化合物（１−９）から化合物（２−９）を製造することができる。
１３）工程１３
製造法１記載の工程６と同様の方法によって行われる。
【００７８】
製造法３
式（１）で表される化合物のうち、式（３−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００７９】
【化１７】
2008247781.tif 000018
[式中、Ｒ1を伴う５員環Ｃｙ、Ｒ1、−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−、Ｒ9、Ｒ10、及びＭ1は、前記と同義である。]
１）工程１
化合物（１−２）を原料に用い、製造法１記載の工程２と同様の方法によって行われる。
２）工程２
製造法１記載の工程３と同様の方法によって行われる。
３）工程３
製造法１記載の工程４と同様の方法によって行われる。
４）工程４
製造法１記載の工程３と同様の方法によって行われる。
５）工程５
製造法１記載の工程３と同様の方法によって行われる。
６）工程６
製造法１記載の工程２と同様の方法によって行われる。
【００８０】
製造法４
式（１）で表される化合物のうち、式（４−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００８１】
【化１８】
2008247781.tif 000019
[式中、Ｒ1を伴う５員環Ｃｙ、Ｒ1、−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−、Ｒ9、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15Ｘは、前記と同義である。Ｍ2は、金属元素（好ましくは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、典型金属等）を表す。]
１）工程１
化合物（４−１）は、溶媒中、製造法１の工程４で得られた化合物（１−７）と化合物（４−４）とを反応させることにより製造することができる（例えば、実験化学講座（日本化学会編、丸善）、Tetrahedron Lett., 40, 9333 (1999)等参照）。化合物（４−４）の使用量としては、化合物（１−７）に対して通常１〜１０当量の範囲から選択される。溶媒としては、非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン等)、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（トルエン、ベンゼン等）、またはこれらの混合溶媒、もしくはこれらと水との混合溶媒等が挙げられ、好適には、エーテル系溶媒が挙げられる。反応温度としては、約−７８℃〜約１５０℃の範囲から選択することができる。
２）工程２
化合物（４−２）は、溶媒中、工程１で得られた化合物（４−１）と化合物（４−５）を触媒存在下、ヘック反応を用いて縮合させることにより製造することができる（例えば、Palladium Reagents and Catalysts, Jiro Tsuji著, John Wiley & Sons Ltd, 2004、J. Am. Chem. Soc.  123, 6989 (2001) 等参照）。尚、化合物（４−５）におけるＲ15としては、アリール基、ヘテロアリール基が望ましい。
３）工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様の方法によって、工程２で得られた化合物（４−２）の還元反応を行うことにより、化合物（４−３）を製造することができる。
【００８２】
製造法５
式（１）で表される化合物のうち、式（５−１）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００８３】
【化１９】
2008247781.tif 000020
[式中、Ｒ1を伴う５員環Ｃｙ、Ｒ1、−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−、Ｒ9、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15は、前記と同義である。]
１）工程１
化合物（５−１）は、溶媒中、製造法１の工程４で得られた化合物（１−７）と化合物（５−２）をアルドール反応させることにより製造することができる（例えば、Modern aldol reactions, Rainer Mahrwald著, John Wiley & Sons linc., 2004、Tetrahedron. 58, 8269 (2002)等参照）。
【００８４】
製造法６
式（１）で表される化合物の中、化合物（６−２）、化合物(６−３)またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００８５】
【化２０】
2008247781.tif 000021
[式中、Ｒ1を伴う５員環Ｃｙ、Ｒ1、−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−、Ｒ9、及びＲ10は、前記と同義である。Ｒ11h及びＲ12hは、各々独立して、置換もしくは無置換の炭素原子数が１〜５のアルキル基を表す]
１）工程１
文献（例えばSynth Commun. 24, 2419 (1999)、Tetrahedron Lett., 28, 6513 (1987)等参照）に記載されている方法等と同様の方法によって、製造法３の工程４で得られた化合物（３−４）から化合物（６−１）を製造することができる。
２）工程２
文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)に記載されている方法等と同様な方法によって、工程１で得られた化合物（６−１）とアミン類とを反応させることによって、化合物（６−２）を製造することができる。
３）工程３
文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)； Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989) に記載されている方法等によって、工程２で得られた化合物（６−２）のアミノ基のアルキル化化合物（６−３）を製造することができる。
【００８６】
製造法７
式（１）で表される化合物のうち、化合物（７−４）、化合物（７−５）、もしくは化合物（７−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００８７】
【化２１】
2008247781.tif 000022
[式中、Ｒ1を伴う５員環Ｃｙ、Ｒ1、−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、及びＲ15は、前記と同義である。Ｐrotは、アミノ基の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)）もしくはＲ11をあらわす。]
１）工程１
文献（例えばJ. Org. Chem. 43, 4271 (1978)、Tetrahedron: Asymmetry. 8, 903 (1997)、J. Heterocycl. Chem. 28, 473 (1991)等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、製造法１の工程５もしくは工程８で得られた化合物（１−８）から化合物（７−１）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばTetrahedron. 51, 11515 (1995)、Synthesis. 15, 2254 (2002)等参照）に記載されている方法等と同様の方法によって、工程１で得られた化合物（７−１）から化合物（７−２）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、工程２で得られた化合物（７−２）から化合物（７−３）を製造することができる。
４）工程４
文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)に記載されている方法等と同様な方法によって、工程３で得られた化合物（７−３）から化合物（７−４）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、工程４で得られた化合物（７−４）から化合物（７−５）を製造することができる。
６）工程６
文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)に記載されている方法等と同様な方法によって、工程２で得られた化合物（７−２）の脱保護をおこなうことにより化合物（７−６）を製造することができる。
【００８８】
製造法８
式（１）で表される化合物のうち、化合物（８−２）もしくは化合物（８−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００８９】
【化２２】
2008247781.tif 000023
[式中、Ｒ1を伴う５員環Ｃｙ、Ｒ1、−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−、Ｒ9、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ18、及びＲ19は、前記と同義である。]
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様の方法によって、製造法４の工程１で得られた化合物（４−１）から化合物（８−１）を製造することができる。好ましくは、オゾン分解を用いる方法が挙げられる。
２）工程２
文献（例えばJ. Org. Chem. 61, 3849 (1996)等参照）に記載されている方法等と同様の方法によって、工程１で得られた化合物（８−１）とアミン化合物（８−５）との還元的アミノ化を行うことにより、化合物（８−２）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばJ. Am. Chem. Soc. 119, 12386 (1997)、Tetrahedron Lett., 40, 7879 (1999)  等参照等参照）に記載されている方法等と同様の方法によって、工程１で得られた化合物（８−１）から化合物（８−３）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様の方法によって、工程３で得られた化合物（８−３）から化合物（８−４）を製造することができる。
【００９０】
製造法９
式（１）で表される化合物のうち、化合物（９−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００９１】
【化２３】
2008247781.tif 000024
［式中、Ｒ1を伴う５員環Ｃｙ、Ｒ1、−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−、Ｒ9、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、及びＸは、前記と同義である。］
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、製造法８の工程１で得られた化合物（８−１）を還元することにより、化合物（９−１）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、工程１で得られた化合物（９−１）から化合物（９−２）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、工程２で得られた化合物（９−２）から化合物（９−３）を製造することができる。
【００９２】
製造法１０
式（１）で表される化合物のうち、化合物（１０−１）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００９３】
【化２４】
2008247781.tif 000025
［式中、Ｒ1を伴う５員環Ｃｙ、Ｒ1、−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、前記と同義である。］
１）工程１
文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)； Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989)  に記載されている方法等によって、化合物（３−４）から化合物（１０−１）を製造することができる。例えば、塩基の存在下に化合物（３−４）をハロゲン化アルキル化合物等と反応させることができる。
【００９４】
製造法１１
式（１）で表される化合物のうち、化合物（１１−３）もしくは化合物（１１−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００９５】
【化２５】
2008247781.tif 000026
［式中、Ｒ1を伴う５員環Ｃｙ、Ｒ1、−Ｗ4＝Ｗ5−Ｗ6＝Ｗ7−、Ｒ9、及びＸは、前記と同義である。］
１）工程１
化合物（１１−２）は、公知または公知の合成法により得られる縮合ピラゾール化合物（１１−１）を、溶媒中、塩基存在下または非存在下にハロゲン化剤と反応させることにより製造される（例えばTetrahedron Letters. 43, 2695 (2002), Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等参照）。ハロゲン化剤としては、N-クロロスクシニルイミド、N-ブロモスクシニルイミド、もしくはN-ヨードスクシニルイミド等のN-ハロゲン化イミド類、塩素、臭素、またはヨウ素を挙げることが出来る。ハロゲン化剤の使用量としては、化合物（１１−１）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
塩基としては、例えば炭酸アルカリ(炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ(水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等)、アルカリアルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等）、または有機塩基（Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン等）が挙げられ、好適には、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１１−１）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、約−７８℃〜約１５０℃の範囲から選択することができる。
２）工程２
製造法１記載の工程２と同様の方法によって行われる。
３）工程３
化合物（１１−５）は、溶媒中、工程２で得られた化合物（１１−３）と化合物（１１−４）を触媒存在下、鈴木-宮浦反応を用いてカップリングさせることにより製造することができる（例えば、Palladium Reagents and Catalysts, Jiro Tsuji著, John Wiley & Sons Ltd, 2004、Tetrahedron Letters 42, 4083 (2001), Chemistry Letters Vol.33, No.9, 1207 (2004)等参照）。
４）工程４
化合物（１１−６）は、不活性溶媒中、工程２で得られた化合物（１１−３）をハロゲン-金属交換したのちに（１１−7）と反応させることにより製造することができる。ハロゲン-金属交換の方法としては、例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 43, 3333 (2004), Angew. Chem. Int. Ed. 42, 4302 (2003), Angew. Chem. Int. Ed. 39, 4414 (2000)等の文献が挙げられる。
【００９６】
以上において使用した原料や試薬などは、特に断らない限り、市販の化合物であるか、または公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。
以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカルボキシル基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシル基などを保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入及び除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第３版、John Wiley & Sons, Inc. (1999)に記載の方法）。
例えば、水酸基の保護基としては、tert-ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護基としてはtert−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。また、tert-ブチルジメチルシリル基の場合は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うこともできる。アミノ基の保護基の除去は、tert−ブチルオキシカルボニル基の場合は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより行なわれ、ベンジルオキシカルボニル基の場合は、例えば、臭化水素酸などの酸存在下、酢酸などの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
カルボキシル基を保護する場合の保護の形態としては、例えばtert−ブチルエステル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、tert−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
また、以上の各製造法のうち、Ｒ1基を導入する工程において、位置異性体の混合物、すなわち、例えば前記式（１−Ｃｙ２）で表されるような１位窒素原子上にＲ1基を有する化合物と前記式（１−Ｃｙ３）で表されるような２位窒素原子上にＲ1基を有する化合物との混合物が得られることがある。この混合物から、必要によりシリカゲルカラムクロマトグラフィー、分別結晶などの公知の方法により、各位置異性体を単離・分割することが出来る。
【００９７】
式（１）で表される化合物は、光学活性中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。また公知の不斉反応を用い合成することもできる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なるかたちのジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。
また、式（１）で表される化合物は、互変異性体を有するものも含まれる。互変異性の例としては、式（１３−１）や式（１３−２）などが挙げられる。
【００９８】
【化２６】
2008247781.tif 000027
【００９９】
本発明の化合物及びそのプロドラッグは、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸又はアルカリと混合することで、塩にすることができる。薬学上許容される酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸、硝酸等の無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスコルビン酸等の有機酸が挙げられる。薬学上許容されるアルカリ付加塩としては、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
また、本発明には、一般式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
【０１００】
本発明において、プロドラッグ、すなわち生体内で酵素により代謝されて有効成分に変換される化合物としては、カルボキシル基をエステル化した化合物等が挙げられる。具体的なエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、シレキセチル、メドキソミル、ピボキシル、プロキセチル、モフェチル  （例えば、J. Med. Chem. 47, 2393 (2004) 等参照）等が挙げられる。これらの化合物は、常法に従って製造することができる（例えば、J. Med. Chem. 35, 4727 (1992)、WO 01/40180 等参照）。尚、プロドラッグは通常経口剤として用いられる。すなわち、本発明の化合物がカルボキシ基もしくは水酸基を有する場合、これらの基をエステルに変換した化合物もまた、本発明の範疇に含まれる。
また、本発明の化合物が生体内酵素により代謝されて、より生理活性の低い代謝体に変換される場合、当該化合物はアンテドラッグとして用いることができる。尚、アンテドラッグは通常局所投与剤として用いられる。
【０１０１】
本発明の新規な縮合ピラゾール誘導体、そのプロドラッグ又はその薬学上許容される塩は、グルココルチコイド機能調節剤（GRモジュレーター）として機能し、GRが関与する病態全般に対する治療薬及び予防薬として使用できる。
本発明における「グルココルチコイド機能調節剤」とは、グルココルチコイド受容体（GR）の機能を活性化または抑制する物質を表わし、例えばGRアゴニスト（パーシャルアゴニストを含む）、GRアンタゴニスト（パーシャルアンタゴニストを含む）などが挙げられる。具体的には、「GRモジュレーター」は、イン・ビトロ（in  vitro）で、GRとデキサメサゾン等の公知ステロイド（天然及び合成ステロイドを含む）化合物の結合を阻害し、かつデキサメサゾン等の活性の抑制作用／亢進作用を示す物質である。
グルココルチコイド機能調節剤は、既存のステロイド性抗炎症薬が臨床利用されている以下の様々な疾患治療への応用が考えられる。１）下垂体不全・副腎不全などにより血中コルチゾールが異常低値を示すホルモン欠損症、ACTH高値を介する副腎酵素欠損症・デキサメタゾン抑制性高血圧症等、生理的なホルモン作用により改善される疾患；２）関節リウマチ・若年性関節リウマチ・全身性エリスマトーデス・全身性強皮症・多発性筋炎・皮膚筋炎・混合性結合組織病・血管炎症候群・ベーチェット病・成人スチル病・シェーグレン症候群等の膠原病関連疾患；３）特発性血小板減少性紫斑病・自己免疫性溶血性貧血・再生不良性貧血・赤芽球癆・血液貪食症候群・ホジキン病・非ホジキンリンパ腫・多発性骨髄腫・急性リンパ性白血病・慢性リンパ性白血病・発作性夜間ヘモグロビン尿症・血栓性血小板減少性紫斑病・レチノイド症候群・シタラビン症候群等の血液疾患；４）微小変化型ネフローゼ症候群・膜性腎症・巣状糸球体硬化症・IgA腎症・膜性増殖性糸球体腎炎・急速進行性腎炎症候群・多発性骨髄腫に伴う腎病変・クロオグロブリン血症における腎障害・急性間質性腎炎・薬剤性腎障害等の腎疾患；５）感染症（カリニ肺炎、マイコプラズマ肺炎）・慢性閉塞性肺疾患・間質性肺疾患（特発性間質性肺炎、急性間質性肺炎、成人呼吸促迫症候群、非特異性間質性肺炎, 閉塞性細気管支炎器質化肺炎）・気管支喘息・肺好酸球増多症候群（アレルギー性気管支肺アスペルギルス症・アレルギー性肉芽腫性血管炎・慢性好酸球性肺炎・急性好酸球性肺炎）・過敏性肺炎・サルコイドーシス・Goodpasture症候群・薬剤性肺炎・放射性肺炎・膠原病肺等の呼吸器疾患；６）多発性硬化症・急性散在性脳脊髄炎・重症筋無力症・慢性炎症性脱髄性多発神経炎・Lambert-Eaton筋無力症候群・HTLV-1関連脊髄症・結核性髄膜炎・中枢神経ループス・血管炎に伴うニューロパチー・シェーグレン症候群に伴う神経症状・Tolosa-Hunt症候群・神経サルコイドーシス・神経ベーチェット病・特発性末梢性顔面神経麻痺・頭部外傷や脳腫瘍に伴う脳浮腫・脊髄損傷等の脳神経疾患；７）甲状腺クリーゼ・バセドウ病眼症・亜急性甲状腺炎・薬剤による甲状腺機能亢進症・粘液水腫性昏睡等の甲状腺疾患；８）クローン病・潰瘍性大腸炎・腸管原発悪性リンパ腫・腸管ベーチェット病等の消化器疾患；９）急性肝炎・劇症肝炎・自己免疫性肝炎等の肝疾患。；１０）アレルギー性結膜炎・花粉症・春季カタル・角膜移植後拒絶反応・虹彩炎・虹彩毛様体炎・Vogt-小柳-原田病・視神経炎等の眼科疾患；１１）自己免疫性水疱症（天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA水疱症、後天性表皮水疱症）・膠原病に伴う皮膚疾患・好中球性皮膚症（スウィート病・壊疽性膿皮症）・ウェーバークリスチャン病・スティーブスジョンソン症候群・中毒性表皮壊死症・皮膚血管炎・湿疹皮膚炎群・薬疹・蕁麻疹・多型浸出性紅斑・結節性紅斑・強皮症・円盤状エリテマトーデス・深在性エリテマトーデス・皮膚悪性リンパ腫・皮膚サルコイドーシス・円形脱毛症・苺状血管腫・痒疹群・掌蹠膿疱症・乾癬・虫刺され・中毒疹・ジベルばら色粃糠疹・扁平紅色苔癬・紅皮症・肥厚性瘢痕・ケロイド・肉芽腫症・アミロイド苔癬・円形脱毛症等の皮膚疾患；１２）変形性関節症・痛風・偽痛���・腱あるいは腱周囲の炎症・絞扼性神経障害・椎間板ヘルニア等の整形外科関連疾患等の疾患の治療剤又は予防剤として有用である。
また、グルココルチコイド機能調節剤は、グルココルチコイドの作用を抑制することが期待される、以下の疾患治療への応用が考えられる。すなわち、1)クッシング症候群等、血中コルチゾール濃度が高い、あるいはGRが過剰に活性化されている状態にある疾患；２）HIV感染等に伴う、免疫能低下状態；３）精神神経疾患（不安障害、気分障害、統合失調症、認知症、各種疾患に伴う抑うつ・不安症状、月経前症候群）；４）過剰なストレス状態に付随する変化；５）糖尿病等の治療又は予防剤として有用である。
また、本発明のグルココルチコイド機能調節剤は、GRパーシャルアゴニストとして、炎症性疾患に対する治療薬及び予防薬として使用できる。
【０１０２】
また本発明化合物は、その効果の増強を目的として、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗血栓剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー薬、β２刺激薬、ST合剤、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。
なお、免疫抑制剤としては、シクロホスファミド、メソトレキセート、シクロスポリンA等、抗炎症剤としては、インドメタシン、ブシラミン等、抗リウマチ剤としては、レフルノミド、スルファサラジン、リマカリブ等、抗血栓剤としてはワルファリン等、抗ヒスタミン剤としては、塩酸オロパタジン、塩酸フェキソフェナジン等、抗アレルギー薬としてはトラニラスト等、β２刺激薬としては硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール等、ST合剤としてはコトリモキサゾール等、糖尿病治療剤としてはインスリン抵抗性改善剤（ピオグリタゾンまたはその塩酸塩等）等、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤としては中枢性抗肥満薬（フェンテルミン等）や膵リパーゼ阻害薬（オルリスタット等）が挙げられる。
抗炎症作用・免疫調節作用を期待する上においては、併用薬剤として好ましくはメソトレキセート、インドメタシン、塩酸フェキソフェナジン等が挙げられ、糖尿病治療剤としては、好ましくはインスリン抵抗性改善剤等が挙げられる。
本発明化合物が、併用薬剤と組み合わされて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。
【０１０３】
本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、局所的、経直腸的、経皮的、又は経鼻的、経肺的）に投与することができる。経口投与のための投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などの剤形が挙げられ、非経口投与のための投与形態としては、例えば、注射用水性剤、注射用油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などの形態の製剤が挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人(体重50 kg)に対して、本発明の縮合ピラゾール誘導体、そのプロドラッグ、又はその薬学上許容される塩を、0.1〜1000 mg/日、好ましくは1〜300 mg/日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗血栓剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー薬、β２刺激薬、ST合剤、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１０４】
以下に本発明を、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【０１０５】
参考例１
6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボアルデヒド  6-nitro-1H-indazole-3-carbaldehyde
【０１０６】
【化２７】
2008247781.tif 000028
6-ニトロインドール(5.0g)の6N 塩酸(93ml)溶液に、亜硝酸ナトリウム(42.5ｇ)の水(1000ｍｌ)溶液を25℃にて1時間かけて滴下した。さらに20時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、ろ過した。ろ液を乾燥させることにより表題の化合物(8.05g)を得た。（実施文献 J. Med. Chem. 2001, 44, 1021-1024.）
【０１０７】
参考例２
1-ベンジル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボアルデヒド  1-benzyl-6-nitro-1H-indazole-3-carbaldehyde
【０１０８】
【化２８】
2008247781.tif 000029
参考例１で得られた6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボアルデヒド(955mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)溶液に水酸化カリウム(337mg)、ベンジルブロミド(1.03g)、沃化カリウム(10mg)を加えて25℃で4時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(6.94mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 2H), 5.78 (s, 2H).
【０１０９】
参考例３
1-(1-ベンジル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール  1-(1-benzyl-6-nitro-1H-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoroethanol
【０１１０】
【化２９】
2008247781.tif 000030
参考例２で得られた1-ベンジル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボアルデヒド(694mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に（トリフルオロメチル）トリメチルシラン(739ul)、酢酸リチウム(16mg)を加えて0℃で1時間撹拌した。さらに25℃で1時間撹拌したのちに、反応溶液に1.0M テトラブチルアンモニウムフロリド(10ml)を加え25℃で1時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(762mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 5.58-5.49 (m, 1H), 3.45 (d, J= 6.3 Hz, 1H).
【０１１１】
参考例４
1-(1-ベンジル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン  1-(1-benzyl-6-nitro-1H-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoroethanone
【０１１２】
【化３０】
2008247781.tif 000031
参考例３で得られた1-(1-ベンジル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール(755mg)のeクロロホルム(40ml)溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬(1.09g)を加えて25℃で1週間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(175mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J= 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 5.82 (s, 2H).
MS (ESI+) 350（M++1）
【０１１３】
参考例５
1-ベンジル-6-ニトロ-3-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]-1H-インダゾゾール  1-benzyl-6-nitro-3-[1-(trifluoromethyl)vinyl]-1H-indazole
【０１１４】
【化３１】
2008247781.tif 000032
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(357g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、25℃にてカリウム tert-ブトキシド(112mg)を加えた。25℃にて30分間撹拌後、参考例４で得られた1-(1-ベンジル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(175mg)を加え、25℃で1時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(135mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.32-6.26 (m, 2H).
MS (ESI+) 348（M++1）
【０１１５】
参考例６
2-(1-ベンジル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール  2-(1-benzyl-6-nitro-1H-indazol-3-yl)-3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
【０１１６】
【化３２】
2008247781.tif 000033
参考例５で得られた1-ベンジル-6-ニトロ-3-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]-1H-インダゾゾール(69mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(4ml)、水(1ml)の混合溶液に、N-ブロモスクシンイミド(178mg)を加えて90℃にて10時間撹拌した。その後、反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(73mg)を得た。
MS (ESI+) 445（M++1）
【０１１７】
参考例７
1-ベンジル-6-ニトロ-3-[2-(トリフルオロメチル)オキシラン2-イル]-1H-インダゾール  1-benzyl-6-nitro-3-[2-(trifluoromethyl)oxiran-2-yl]-1H-indazole
【０１１８】
【化３３】
2008247781.tif 000034
参考例６で得られた2-(1-ベンジル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(73mg)のメタノール(10ml)溶液を0℃に冷却後、炭酸カリウム(41mg)を加えて0℃にて30分間撹拌した。その後、25℃にて2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(49mg)を得た。
MS (ESI+) 364（M++1）
【０１１９】
実施例１
エチル 3-[4-({1-[2-(1-ベンジル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-3-メトキシフェニル]プロパノエート  ethyl 3-[4-({1-[2-(1-benzyl-6-nitro-1H-indazol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]propanoate
【０１２０】
【化３４】
2008247781.tif 000035
参考例７で得られた1-ベンジル-6-ニトロ-3-[2-(トリフルオロメチル)オキシラン2-イル]-1H-インダゾール(72mg)のイソプロピルアルコール(3ml)溶液に、エチル 3-[3-メトキシ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]プロパノエート(61mg)を加えて90℃で8時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(81mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.79 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.12 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 2.93-2.70 (m, 2H), 2.88 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 1.92-1.70 (m, 4H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 671（M++1）
【０１２１】
実施例２
3-[4-({1-[2-(1-ベンジル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-3-メトキシフェニル]プロパノイック アシッド  3-[4-({1-[2-(1-benzyl-6-nitro-1H-indazol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]propanoic acid
【０１２２】
【化３５】
2008247781.tif 000036
実施例１で得られたエチル 3-[4-({1-[2-(1-ベンジル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-3-メトキシフェニル]プロパノエート(81mg)のテトラヒドロフラン(5ml)、メタノール(5ml)の混合溶液に1N 水素化ナトリウム水溶液(1ml)を加えて25℃で6時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酸性にした後に、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣として表題の化合物(55mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.81-6.70 (m, 3H), 5.70 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.42 (bs, 1H), 4.33 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.39-3.24 (m, 2H), 2.92 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.25-1.75 (m, 4H).
MS (ESI+) 643（M++1）
【０１２３】
実施例１の化合物と同様に、構造式を表１〜２に示した実施例３〜１９の化合物を製造した。
【０１２４】
【表１】
2008247781.tif 000037
【０１２５】
【表２】
2008247781.tif 000038
【０１２６】
実施例３
エチル [4-({1-[2-(1-ベンジル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-3-メトキシフェニル]アセテート  ethyl [4-({1-[2-(1-benzyl-6-nitro-1H-indazol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]acetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.14 (m, 5H), 6.90-6.85 (m, 3H), 5.73 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 4.16 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74-3.60 (m, 2H), 3.59-3.40 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.40-3.15 (m, 2H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 657（M++1）
【０１２７】
実施例４
エチル 3-[4-({1-[2-(1-ベンジル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]プロパノエート  ethyl 3-[4-({1-[2-(1-benzyl-6-nitro-1H-indazol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl}oxy)-3,5-dimethoxyphenyl]propanoate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.73, 6.39 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.13 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.83, 3.78 (s, 6H), 3.77 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.17 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.00-2.84 (m, 1H), 2.88 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.60 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.50-2.36 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 4H), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 701（M++1）
【０１２８】
実施例５
エチル 3-[4-({1-[2-(1-ベンジル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-4-イル}スルフォニル)フェニル]プロパノエート  ethyl 3-[4-({1-[2-(1-benzyl-6-nitro-1H-indazol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl}sulfonyl)phenyl]propanoate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.18-7.13 (m, 2H), 5.65 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 5.60 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 5.54 (bs, 1H), 4.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.71 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.11 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.05 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.00 (bs, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.66 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 689（M++1）
【０１２９】
実施例６
エチル 3-{4-[(1-{2-[6-シアノ-1-(3-メチルベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}ピペリジン-4-イル)オキシ]-3,5-ジメトキシフェニル}プロパノエート  ethyl 3-{4-[(1-{2-[6-cyano-1-(3-methylbenzyl)-1H-indazol-3-yl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)oxy]-3,5-dimethoxyphenyl}propanoate
MS (ESI+) 695（M++1）
【０１３０】
実施例７
エチル 3-{4-[(1-{2-[6-シアノ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}ピペリジン-4-イル)オキシ]-3,5-ジメトキシフェニル}プロパノエート  ethyl 3-{4-[(1-{2-[6-cyano-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)oxy]-3,5-dimethoxyphenyl}propanoate
MS (ESI+) 675（M++1）
【０１３１】
実施例８
1-(3-メチルベンジル)-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-1-イルメチル)エチル]-1H-インダゾール-6-カルボニトリル  1-(3-methylbenzyl)-3-[2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(piperidin-1-ylmethyl)ethyl]-1H-indazole-6-carbonitrile
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (dd, J= 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.59 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.53 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.10 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 2.60-2.40 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.56-1.34 (m, 6H).
MS (ESI+) 443（M++1）
【０１３２】
実施例９
1-(3-メチルベンジル)-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イルメチル)エチル]-1H-インダゾール-6-カルボニトリル  1-(3-methylbenzyl)-3-[2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)ethyl]-1H-indazole-6-carbonitrile
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (dd, J= 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 5.59 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.54 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.40 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.53-2.42 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.75-1.64 (m, 4H).
MS (ESI+) 429（M++1）
【０１３３】
実施例１０
1-(3-メチルベンジル)-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(モルフォリン-4-イルメチル)エチル]-1H-インダゾール-6-カルボニトリル  1-(3-methylbenzyl)-3-[2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(morpholin-4-ylmethyl)ethyl]-1H-indazole-6-carbonitrile
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.79 (br, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.78 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.65-3.54 (m, 4H), 3.12 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 2.63-2.43 (m, 4H), 2.29 (s, 3H).
MS (ESI+) 445（M++1）
【０１３４】
実施例１１
1-(3-メチルベンジル)-3-{2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]エチル}-1H-インダゾール-6-カルボニトリル  1-(3-methylbenzyl)-3-{2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]ethyl}-1H-indazole-6-carbonitrile
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.77 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.14 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.53-2.33 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.88-1.69 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H).
MS (ESI+) 459（M++1）
【０１３５】
実施例１２
3-{1-[(ジメチルアミノ)メチル]-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル}-1-(3-メチルベンジル)-1H-インダゾール-6-カルボニトリル  3-{1-[(dimethylamino)methyl]-2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl}-1-(3-methylbenzyl)-1H-indazole-6-carbonitrile
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (dd, J= 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 5.59 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.54 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.13 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 9H).
MS (ESI+) 403（M++1）
【０１３６】
実施例１３
1-(3-メチルベンジル)-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-{[4-(2-メチルフェノキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}エチル)-1H-インダゾール-6-カルボニトリル  1-(3-methylbenzyl)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-{[4-(2-methylphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}ethyl)-1H-indazole-6-carbonitrile
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 3H), 7.04 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.84 (dd, J= 7.4, 7.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.36 (bs, 1H), 3.80 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.95-1.67 (m, 4H).
MS (ESI+) 549（M++1）
【０１３７】
実施例１４
3-{1-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル]-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル}-1-(3-メチルベンジル)-1H-インダゾール-6-カルボニトリル  3-{1-[(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl]-2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl}-1-(3-methylbenzyl)-1H-indazole-6-carbonitrile
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.61 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.56 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 3.31 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.82-2.61 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
MS (ESI+) 551（M++1）
【０１３８】
実施例１５
3-[1-(4,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル]-1-(3-メチルベンジル)-1H-インダゾール-6-カルボニトリル  3-[1-(4,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-6(5H)-ylmethyl)-2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl]-1-(3-methylbenzyl)-1H-indazole-6-carbonitrile
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 5.92 (bs, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.98(d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.79 (dd, J= 13.6, 13.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 13.6, 13.6 Hz, 1H), 3.30 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.98-2.83 (m, 2H), 2.77-2.57 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
MS (ESI+) 497（M++1）
【０１３９】
実施例１６
1-(3-メチルベンジル)-3-{2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル]エチル}-1H-インダゾール-6-カルボニトリル  1-(3-methylbenzyl)-3-{2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]ethyl}-1H-indazole-6-carbonitrile
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (dd, J= 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.80 (m, 3H), 5.90 (bs, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.83(d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.21 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.16-2.98 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.30 (s, 3H).
MS (ESI+) 520（M++1）
【０１４０】
実施例１７
1-(3-メチルベンジル)-3-{2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-[(メチルアミノ)メチル]エチル}-1H-インダゾール-6-カルボニトリル  1-(3-methylbenzyl)-3-{2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-[(methylamino)methyl]ethyl}-1H-indazole-6-carbonitrile
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (dd, J= 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.65 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.35 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
MS (ESI+) 389（M++1）
【０１４１】
実施例１８
3-{1-[(ベンジルアミノ)メチル]-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル}-1-(3-メチルベンジル)-1H-インダゾール-6-カルボニトリル  3-{1-[(benzylamino)methyl]-2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl}-1-(3-methylbenzyl)-1H-indazole-6-carbonitrile
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37-7.21 (m, 6H), 7.17 (dd, J= 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.87 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 3.37 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H).
MS (ESI+) 465（M++1）
【０１４２】
実施例１９
3-{1-[(シクロヘキシルアミノ)メチル]-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル}-1-(3-メチルベンジル)-1H-インダゾール-6-カルボニトリル  3-{1-[(cyclohexylamino)methyl]-2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl}-1-(3-methylbenzyl)-1H-indazole-6-carbonitrile
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.71 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.37 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.99-1.70 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.33-0.97 (m, 6H).
MS (ESI+) 457（M++1）
実施例２の化合物と同様に、構造式を表３に示した実施例２０〜２３の化合物を製造した。
【０１４３】
【表３】
2008247781.tif 000039
【０１４４】
実施例２０
[4-({1-[2-(1-ベンジル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-3-メトキシフェニル]アセティック アシッド  [4-({1-[2-(1-benzyl-6-nitro-1H-indazol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]acetic acid
MS (ESI+) 629（M++1）
【０１４５】
実施例２１
3-[4-({1-[2-(1-ベンジル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]プロパノイック アシッド  3-[4-({1-[2-(1-benzyl-6-nitro-1H-indazol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl}oxy)-3,5-dimethoxyphenyl]propanoic acid
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.38-7.19 (m, 5H), 6.75, 6.43 (s, 2H), 5.69 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.94-3.75 (m, 1H), 3.86, 3.80 (s, 6H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.56 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.91 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.06-1.79 (m, 4H).
MS (ESI+) 673（M++1）
【０１４６】
実施例２２
3-[4-({1-[2-(1-ベンジル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-4-イル}スルフォニル)フェニル]プロパノイック アシッド  3-[4-({1-[2-(1-benzyl-6-nitro-1H-indazol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl}sulfonyl)phenyl]propanoic acid
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.23-7.15 (m, 2H), 5.69 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 5.51 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 2H), 3.53 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.10-2.80 (m, 2H), 3.02 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.96 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.23-1.63 (m, 4H).
MS (ESI+) 661（M++1）
【０１４７】
実施例２３
3-{4-[(1-{2-[6-シアノ-1-(3-メチルベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}ピペリジン-4-イル)オキシ]-3,5-ジメトキシフェニル}プロパノイック アシッド  3-{4-[(1-{2-[6-cyano-1-(3-methylbenzyl)-1H-indazol-3-yl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)oxy]-3,5-dimethoxyphenyl}propanoic acid
MS (ESI+) 667（M++1）
【０１４８】
試験例１
結合阻害試験
ヒトGRα蛋白を発現させるためのバキュロウイルスを感染させた昆虫細胞を、ほぼ等容量の結合バッファー（10 mM Tris-Cl, 1.5 mM EDTA, 10% glycerol, 5 mM DTT, 20 mM sodium molybdate, pH 7.6）で懸濁した。液体窒素で急速凍結し、常温で融解する操作を２回行い、細胞膜を破砕した。超遠心機にて4℃、10万ｇで1時間遠心し、得られた上清をヒトGRα蛋白を含む細胞質画分とした。
ポリプロピレン製96 ウエルプレート（コースター社製等）を氷上に置き、各ウエルにDMSOもしくは被検化合物を1μL入れた。結合バッファーで10 nMに希釈した3H-Dex（トリチウム化されたデキサメタゾン；アマシャム社製）・GR蛋白液（上記細胞質画分を結合バッファーで希釈したもの）を各50μL入れ、プレートミキサーで軽く攪拌した後、4℃で16〜20時間静置した（DMSO終濃度：1％）。
結合バッファーで懸濁したデキストランコート済み活性炭（シグマ社）5％溶液を50μLずつ各ウエルに入れ、プレートミキサーで30秒間軽く攪拌した。その後、4℃、2500回転で5分間遠心し、上清50μLの3Hカウントをトップカウント（パーキンエルマー社製）で測定した。各被験化合物とも２回ずつ測定した。
結合活性の計算は、以下の様に行った。デキサメタゾン（Dex）10μM存在下での3Hカウント平均値をNSB(non-specific binding＝非特異結合)とし、次の計算式により各ウエルの結合阻害率を算出した。結合阻害率（％）＝100×{1-(各ウエルcpm値-NSB)/(DMSOウエルcpm値平均-NSB)}（cpmとはcount per minuteの略である)この計算式により算出された各ウエルの結合阻害率平均値を計算し、各被験化合物の結合阻害率とした。
試験例２
TAT（チロシンアミノトランスフェラーゼ）アッセイ
α-MEM培地A（10%非動化FBS, 50μM  2-mercapto-ethanol添加）にて継代維持したH4-III-Eをα-MEM培地Aもしくはα-MEM培地B(phenol red不含, 10%非動化FBS, 50μM 2-mercapto-ethanol添加)で懸濁後、96ウエルプレートに2×104cells/100μL/ウエルで播種し、一晩培養した。培地上清を除去し被験化合物（α-MEM培地Aもしくはα-MEM培地Bで希釈）を100μL添加後、さらに一晩培養した。アゴニスト活性を測定する際は、被験化合物を単独で、また、アンタゴニスト活性を測定する際は、デキサメタゾンを0.005μM同時に添加して、デキサメタゾンによるTAT活性誘導作用を被検化合物がどの程度抑制するかを検討した。
プレートの培養上清を吸引除去し、細胞溶解液 (1%  NP-40，0.2%  TritonX-100，0.25%  DOC，0.1%  SDS，1mM EGTA，150mM NaCl，Tris（pH7.4）, Protease inhibitor cocktail[2.5mg/ml aprotinin, 2.5mg/ml leupeptin，2.5mg/ml soybean trypsin inhibitor])を20μL添加後、TAT反応試薬(10N KOH, 0.125M KH2PO4, 0.5M α-ketoglutarate, 5mM Pyridoxal-5’phosphate, L-tyrosine)を150μL添加して、15分間37℃で反応させた。さらに10N KOHを20μL添加し、30分間37℃で反応させ、マイクロプレートリーダー（SPECTRA MAX250）で331nmの吸光度を測定した。
被験化合物を添加したウエルの吸光度平均値から、薬剤およびTAT反応液を加えていない薬剤未添加群の吸光度の平均値を引いた値に対して、5段階濃度のDex処理群（0.5nM〜5μM、公比10）の中で最大活性を示した群の吸光度を100%とし、以下の計算式に基づきアゴニスト活性（％）を算出した。アゴニスト活性(%) =100×[(薬剤処理群の吸光度)−(TAT反応試薬未添加群の吸光度)]／[(最大値を示したDex処理群の吸光度)−(TAT反応試薬未添加群の吸光度)]
一方、アンタゴニスト活性は次のように算出した。アンタゴニスト活性(%) ＝DexによるTAT活性上昇の阻害率(%) = 100−100×[(薬剤処理群の吸光度)−(薬剤未添加群の吸光度)]／[(Dex処理群の吸光度)−(薬剤未添加群の吸光度)]
表４及び表５に、試験例１の結合阻害試験の結果を示した。表４及び表５の結果から、本発明の化合物が、GR機能調節剤としての作用を有することがわかる。
【０１４９】
【表４】
2008247781.tif 000040
【０１５０】
【表５】
2008247781.tif 000041
【産業上の利用可能性】
【０１５１】
本発明に係わる縮合ピラゾール誘導体及びそれらの薬学上許容される塩は、ステロイド性抗炎症薬に比べて副作用が軽減された非ステロイド性抗炎症薬、又は抗糖尿病薬として使用しうる。