(57)【要約】      （修正有）【課題】大量の２−カルボキシフェニル−ボロン酸の調製のための新規方法の提供。【解決手段】４，４−ジメチル−２−フェニル−オキサゾリンのグリニャール試薬でのメタル化により、４，４−ジメチル−２−フェニル−オキサゾリンマグネシウムクロライドを製造し、次いで該化合物にホウ酸トリエステルを反応させ、さらに加水分解することにより、オキサゾール環の開環、エステルの加水分解を行い、４，４−ジメチル−２−フェニル−オキサゾリンボロン酸誘導体を調製する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008031166.tif 000008
（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物の調製方法であって、非プロトン性有機溶媒中で、式（ＩＩ）：
Ｒ−Ｍｇ−Ｘ  （ＩＩ）
（式中、Ｘはハロゲンであり、ＲはＣ1〜Ｃ8アルキル基またはＣ5〜Ｃ8シクロアルキル基である）の化合物と、式（ＩＩＩ）
【化２】
2008031166.tif 000009
の化合物との反応を含む式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項２】
前記溶媒がエーテルである請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
Ｘが塩素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物を、式（Ｖ）
【化３】
2008031166.tif 000010
の２−カルボキシベンゼン−ボロン酸、またはその塩に変換することを更に含む請求項１に記載の方法であって、
ａ）式（Ｉ）
【化４】
2008031166.tif 000011
（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物と、式（ＶＩ）：
Ｂ（ＯＲ1）3  （ＶＩ）
（式中、各Ｒ1は、同じか異なることができ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり、または２つのＲ1は一緒になって−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−基（ここで、ｍおよびｎは、同じか異なることができ、０または１であり、ＶはＮＲ3またはＣ（Ｒ3）2（ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルである）である）を形成し、残りのＲ1は上記で定義された通りである）の化合物と、を反応させて、式（ＶＩＩ）
【化５】
2008031166.tif 000012
（式中、各Ｒ1は、同じか異なることができ、上記で定義された通りである）の化合物を得る反応と、
（ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物のボロン酸エステルの加水分解およびオキサゾール環の開環、ならびに所望により、式（Ｖ）の化合物のそのカルボキシレート塩への変換と
を含む方法。
【請求項５】
式（ＶＩＩ）の化合物のボロン酸エステルの加水分解およびオキサゾール環の開環が、互いに直前または直後にほぼ同時に行い得る請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｖ）の化合物をその塩に変換する前に、反応混合物が塩基性副生成物を除去することにより精製される請求項４に記載の方法。
【請求項７】
反応混合物から式（Ｖ）のボロン酸のカルボキシレート塩の回収を更に含む請求項４に記載の方法であって、
ａ）混合物からの水の除去と、
ｂ）式（Ｖ）の酸のボロン酸官能基のエステル化と、
ｃ）濾過による副生成物塩の除去と、
ｄ）工程ｂ）で得られた式（Ｖ）の酸のエステルの加水分解と、
ｅ）生成物の回収と
を含む方法。
【請求項８】
水が共沸蒸留により混合物から除去される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
エステル化が共沸蒸留による水の除去により完了する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）の酸のエステルが溶媒混合物への水の添加により加水分解される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｖ）のボロン酸のカルボキシレート塩がアルカリまたはアルカリ土類金属の塩である、請求項４または７に記載の方法。
【請求項１２】
結晶形態の式（Ｖａ）
【化６】
2008031166.tif 000013
の化合物。
【請求項１３】
無水物あるいは実質的に一水和物または二水和物形態である、請求項１２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、合成中間体として有用な２−カルボキシフェニル−ボロン酸またはその塩を調製するための代替方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−カルボキシフェニル−ボロン酸は、カルボキシ置換ジフェニル化合物を得るためのカップリング反応において特に有用な中間体である。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２年、１０４３〜１０４６ページには、２−トリルボロン酸の過マンガン酸カリウムでの酸化によるこの酸の合成を記載している。しかし、この方法においては、工業的規模での効率性も、カップリング反応でその後使用する場合の輸送および／または貯蔵のために反応混合物から大量のこの酸が単離できることも証明されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、大量の２−カルボキシフェニル−ボロン酸の調製のための代替法に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
式（Ｉ）の化合物を得るために式（ＩＩＩ）の４，４−ジメチル−２−フェニル−オキサゾリンのメタル化（metallation)、式（Ｉ）の化合物の式（ＶＩＩ）の対応するボロン酸誘導体への変換、化合物（ＶＩＩ）の式（Ｖ）の２−カルボキシフェニル−ボロン酸またはその塩への変換およびその回収を含む、２−カルボキシフェニル−ボロン酸の調製および回収のための方法が見出された。
【０００５】
２−カルボキシフェニル−ボロン酸ナトリウム塩の多形性形態は、知られているＸＲＰＤ技法（Ｘ−線粉末回折：X-ray powder diffraction）で特徴付けられた。
【０００６】
Ｘ−線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、次の操作条件：ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４１８Å）、１秒間０．０３°の角度ステップで３〜４０°の走査下で粉末および液体（イタル−構造（Ｉｔａｌ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ））に対するＡＰＤ２０００θ／θ自動回折計で記録された。
【０００７】
２−カルボキシフェニル−ボロン酸ナトリウム塩の結晶性一水和物形態は、図で報告される通りのＸＲＰＤスペクトルを有する。
【０００８】
サンプルの水分含有量は、カール−フッシャー法により測定される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明の目的は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2008031166.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物の調製方法であって、非プロトン性有機溶媒中で、式（ＩＩ）：
Ｒ−Ｍｇ−Ｘ  （ＩＩ）
（式中、Ｘはハロゲンであり、ＲはＣ1〜Ｃ8アルキル基またはＣ5〜Ｃ8シクロアルキル基である）の化合物と、式（ＩＩＩ）：
【００１２】
【化２】
2008031166.tif 000003
【００１３】
の化合物との反応を含む方法である。
【００１４】
Ｃ1〜Ｃ8アルキル基としてのＲは、例えば、直鎖または分岐Ｃ3〜Ｃ6アルキル基、特にプロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはペンチルである。
【００１５】
Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキル基は、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基、特にシクロヘキシルである。
【００１６】
ハロゲンＸは、例えば、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは、塩素である。
【００１７】
非プロトン性有機溶媒は、例えば、エーテル溶媒、例えば、ジエチルエーテル、tert−ブチル−メチルエーテル、ジメトキシメタン、テトラヒドロフランおよびメチル−テトラヒドロフランから選択される；脂肪族炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンから選択される；芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンから選択される；または前記溶媒の２、３または４つの混合物であり、好ましくはテトラヒドロフランである。
【００１８】
式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、室温から反応混合物の還流温度の範囲の温度、好ましくは約５０℃から還流温度、特に還流温度で、約１２〜４８時間、一般的には約１５〜２０時間の範囲の時間で行うことができる。
【００１９】
式（ＩＩ）の化合物は、知られている方法により、例えば、式（ＩＶ）：
Ｒ−Ｘ  （ＩＶ）
（式中、ＲおよびＸは上記で定義された通りである）の化合物と、金属マグネシウムと、の反応により得ることができる。式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は知られている。
【００２０】
式（Ｉ）（ここで、Ｘは塩素である）の化合物は新規であり、本発明の更なる目的である。
【００２１】
本発明の更なる目的によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）
【００２２】
【化３】
2008031166.tif 000004
【００２３】
の２−カルボキシベンゼン−ボロン酸またはその塩に、
【００２４】
【化４】
2008031166.tif 000005
【００２５】
と、
ａ）式（Ｉ）
（Ｉ）
（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物と、
式（ＶＩ）：
Ｂ（ＯＲ1）3  （ＶＩ）
（式中、各Ｒ1は、同じか異なることができ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり、または２つのＲ1は一緒になって−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−基（ここで、ｍおよびｎは、同じか異なることができ、０または１であり、ＶはＮＲ3またはＣ（Ｒ3）2（ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルである）である）を形成し、残りのＲ1は上記で定義された通りである）の化合物と、を反応させて、式（ＶＩＩ）
【００２６】
【化５】
2008031166.tif 000006
【００２７】
（式中、各Ｒ1は、同じか異なることができ、上記で定義された通りである）の化合物を得る反応と、
（ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物の式（Ｖ）の酸への変換、ならびに所望により、式（Ｖ）の酸のその塩への変換と
を含む方法により変換することができる。
【００２８】
式（Ｖ）の酸の塩は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属、典型的には、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムまたはバリウムであり、好ましくはナトリウムの塩である。
【００２９】
Ｃ1〜Ｃ8アルキル基としてのＲ1およびＲ3は、例えば、直鎖または分岐Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、特に、それぞれが独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルあるいはブチルである。
【００３０】
アリール基は、例えば、フェニルまたはナフチルであり、特にフェニルである。
【００３１】
アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキル基は、例えば、アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であり、特にベンジルまたはフェニルエチルである。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との間の反応は、知られている方法、例えば、米国特許第２８９８３６５号およびＷＯ９９／６４４２８に開示されている方法により行うことができる。
【００３３】
本明細書で記載の方法により調製される式（Ｉ）の化合物は、好ましくは反応混合物からは単離せず、そのまま使用する。
【００３４】
式（ＶＩＩ）の化合物の式（Ｖ）の酸への変換は、例えば、中性および塩基性の両方、または酸性媒体中で、特にプロトン性溶媒、例えば、水、Ｃ1〜Ｃ6アルカノールまたはアンモニア中で、あるいは式（Ｉ）の化合物を調製するのに使用される溶媒とこれらの混合物中での加水分解により、好ましくは反応混合物の還流温度での加水分解により行うことができる。
【００３５】
ボロン酸エステルの加水分解およびオキサゾール環の開環は、実質的に同時に、即ち、互いに直前または直後にほぼ同時に（互いの一方の開始の直前または直後に他方が開始するようにほぼ同時に）起こすことができる。水および式（Ｉ）の化合物を調製するために使用される有機溶媒の混合物において得られる懸濁液は、特に式（Ｖ）の酸、１，１−ジメチル−エタノールアミン（式（ＶＩＩ）の化合物のオキサゾール環の開環で得られる）および先行反応から誘導されるマグネシウム塩を含む。その後の濾過で、殆どのマグネシウム塩を除去することが可能である。次いで、有機溶媒は、知られている方法、例えば、減圧蒸留により、または相分離により除去することができる。式（Ｖ）の化合物、１，１−ジメチル−エタノールアミンおよび副生成物塩を含む水溶液はこの様にして得られる。
【００３６】
驚くべきことに、遊離酸とは逆に、式（Ｖ）のボロン酸のカルボキシレート塩は、１，１−ジメチル−エタノールアミンおよび反応副生成物塩を含む反応混合物から単離されて、９９．５％以上の純度の生成物を与えることができることが分かった。
【００３７】
式（Ｖ）のボロン酸のそのカルボキシレート塩への変換は、知られている方法で、例えば、上記反応混合物に塩基、一般的には、アルカリまたはアルカリ土類金属が塩基である塩（塩基性塩）、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウムまたはマグネシウムの、水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩を、水溶液または固体形態で添加することにより行うことができる。
【００３８】
必要に応じて、塩基を添加する前に、反応混合物は、溶液を酸で、一般的には強酸、例えば塩酸の濃水溶液で酸性化すること、さらに強いまたは弱いカチオン交換樹脂、例えば、カルボン酸または硫酸樹脂、例えば、ＤＯＷＮ  ＭＡＲＡＴＨＯＮ  ＭＳＣ（登録商標）に通すこと、を含む方法により塩基性副生成物（basic byproducts）を除去することによりさらに精製することができる。この方法の間に、殆どの塩基性副生成物（これは、マグネシウム塩基性塩（magnesium basic salts）および１，１−ジメチル−エタノールアミンを含む）は樹脂によって保持される。次いで、得られた溶液は塩基で処理されて上述の式（Ｖ）の酸のカルボキシレート塩を与える。
【００３９】
したがって、本発明の更なる目的は、副生成物塩を含む反応混合物から式（Ｖ）のボロン酸のカルボキシレート塩を単離する方法であり、この方法は、
ａ）混合物からの水の除去と、
ｂ）式（Ｖ）の塩化化合物（salified compound）のボロン酸官能基のエステル化と、
ｃ）濾過による副生成物塩の除去と、
ｄ）工程ｂ）で得られた式（Ｖ）の酸のエステルの加水分解と、
ｅ）生成物の回収と
を含む。
【００４０】
混合物からの水の除去は、好ましくは共沸蒸留により、特に、水と共沸混合物を形成することのできる溶媒、例えば、芳香族炭化水素、特にトルエンを式（Ｖ）の酸のカルボキシレート塩および副生成物塩を含む水溶液に添加することにより行われる。水の除去後に、式（Ｖ）の酸のカルボキシレート塩は混合物中に存在する反応塩と一緒に沈殿する。
【００４１】
式（Ｖ）の酸のカルボキシレート塩のボロン酸官能基は、アルカノール、例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルカノール、好ましくはブタノールの存在下で、上記で得られる混合物を加熱することによりエステル化することができる。好ましくは、エステル化は、共沸蒸留により反応中に形成された水を除去することにより完了できる。エステル化の完了後に、式（Ｖ）の酸のカルボキシレート塩はアルキル−ボロン酸エステルとして溶液中に残り、一方副生成物は溶解せず、知られている方法、例えば濾過により分離することができる。式（Ｖ）のアルキル−ボロン酸エステルは、例えば水の添加により対応するボロン酸カルボキシレート塩を得るために加水分解され、それによって溶媒混合物から沈殿させることができる。
【００４２】
式（Ｖ）のボロン酸のカルボキシレート塩は、その使用、輸送および貯蔵を容易にする固体形態で得られる。所望により、式（Ｖ）の２−カルボキシベンゼン−ボロン酸のカルボキシレート塩は、知れられている方法により遊離の２−カルボキシルベンゼン−ボロン酸に変換することができる。
【００４３】
式（Ｖ）の化合物のカルボキシレート塩は、好ましくは、式（Ｖａ）
【００４４】
【化６】
2008031166.tif 000007
【００４５】
のナトリウム塩として得られる。
【００４６】
９９．５％以上、好ましくは９９．９％以上の純度の結晶形態の、特に無水物または実質的に一水和物もしくは二水和物形態の式（Ｖａ）の化合物は新規であり、本発明の更なる目的である。
【００４７】
式（Ｖａ）の好ましい化合物は、２６．２％の水分含有量と、最も強い回折ピークが２θで５．８、１３．６、１４．５、２４．１、２６．２および２７．８±０．２°に入る、図において報告されるＸＲＰＤスペクトルを有する、その実質的に一水和物形態である。
【００４８】
式（Ｖ）の２−カルボキシベンゼン−ボロン酸の塩、または２−カルボキシベンゼン−ボロン酸自体は、カルボキシ置換ジフェニル化合物の２つのベンゼン環の間にＣ−Ｃ結合を形成するためのカップリング反応、例えば、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）の合成で使用することができる。
【実施例】
【００４９】
以下の実施例は本発明を例示する。
（実施例１）
４，４−ジメチル−２−フェニル−オキサゾリンマグネシウムクロライド（Ｉ）
１００ｇの４，４−ジメチル−２−フェニル−オキサゾリンを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のシクロヘキシルマグネシウムクロライドの１．６３Ｍ溶液４００ｇを含む１リットル反応器に混合物の還流温度（約７５℃）で滴下する。添加中に還流温度を約８０℃に上昇させる。混合物を撹拌しながら還流温度で少なくとも１８時間保持する。約２０〜２５℃の温度まで冷却して得られる混合物（約５００ｇ）は、次の反応で直接使用される４，４−ジメチル−２−フェニル−オキサゾリンマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液を含む。
【００５０】
（実施例２）
２−（４，４−ジメチル−オキサゾリン）−フェニルボロン酸ジメチルエステル（ＶＩＩ）
不活性雰囲気下の２リットル反応器に、１７８ｇのトリメチルボレートと、１５０ｇのＴＨＦとを添加する。得られた溶液を約２０℃に冷却し、実施例１で調製した４，４−ジメチル−２−フェニル−オキサゾリンマグネシウムクロライド（約５００ｇ）のＴＨＦ溶液を、２０℃より低い温度を保持しながらその中に滴下する。添加の完了後に、懸濁液を約２０〜２５℃で少なくとも３時間撹拌し、２−（４，４−ジメチル−オキサゾリン）−フェニルボロン酸ジメチルエステルの形成を完了する。得られた混合物を次の工程で直接使用する。
【００５１】
（実施例３）
２−カルボキシフェニル−ボロン酸一水和物ナトリウム塩（Ｖ）
不活性雰囲気下の２リットル反応器に７５０ｍｌの水を添加し、実施例２の２−（４，４−ジメチル−オキサゾリン）−フェニルボロン酸ジメチルエステル（約８２８ｇ）のＴＨＦ懸濁液を撹拌しながら素早く添加する。懸濁液をこれらの条件下で少なくとも１６時間還流し、その後約３０℃の温度まで冷却し、懸濁した塩を濾過し、水で洗浄する。およそ１８００ｍｌの最終溶液が得られ、これを再度反応器に入れる。ＴＨＦ−水−シクロヘキサン混合物を、約８０℃の内部温度に達するよう大気圧下で蒸留する（シクロヘキサンは実施例１で記載された交換反応から生じる）。得られた溶液（約１２００ｍｌ）を、２００ｍｌのトルエンで２度洗浄し、次いで、真空下で、有機溶媒のあらゆる痕跡を除去するために濃縮する。得られた透明な水溶液に、ナトリウム塩の形成を促進するために１３０ｇの炭酸ナトリウムを撹拌しながら添加する。混合物を約６０℃の温度で少なくとも３０分間加熱し、次いで、約３０〜４０℃の温度まで冷却し、沈殿した塩を濾過し、水で洗浄する。得られた水溶液を、真空下で、約８０℃より低い内部温度を保持しながら残渣まで濃縮する。残渣を１０００ｍｌのトルエンで希釈し、残存する水を、ディーン−スターク（Dean-Stark）装置を使用して反応混合物から共沸蒸留する。得られた懸濁液に２００ｍｌのｎ−ブタノールを添加し、反応水が分離される限り共沸蒸留を続ける。懸濁液を約３０℃の温度まで冷却する。形成された無機塩を濾過し、溶液を再度反応器に入れ、約８０℃の温度に加熱し、３５ｇの水を添加する。得られた懸濁液を、少なくとも３０分間還流温度に加熱することにより流動化し、次いで、混合物を１５〜２０℃の温度まで冷却し、固体を濾過し、５０ｍｌのトルエンで２度洗浄する。真空下で６０℃の温度で乾燥後に、２６．２％の水分含有量（カールフィッシャー）と図で報告されるようなＸＲＰＤスペクトルを有し、最も強い回折ピークが、２θで５．８、１３．６、１４．５、２４．１、２６．２および２７．８±０．２°に入る１００ｇの２−カルボキシフェニル−ボロン酸一水和物ナトリウム塩を得る。
【００５２】
（実施例４）
２−カルボキシフェニル−ボロン酸一水和物ナトリウム塩（Ｖ）
不活性雰囲気下の２リットル反応器に、実施例２で得られた２−（４，４−ジメチル−オキサゾリン）−フェニルボロン酸ジメチルエステルのＴＨＦ懸濁液約８３０ｇを添加する。懸濁液をこれらの条件下で少なくとも１６時間還流し、その後約３０℃の温度まで冷却する。約６９ｇの塩酸（３７％ｗ／ｗ）を、固体が完全に溶解するまで懸濁液に撹拌しながら添加し、次いで、ＴＨＦを真空下で蒸留し、水溶液をトルエンで洗浄する（２×約２００ｍｌ）。得られた溶液を、約４００ｍｌの残留容量が達成されるまで真空下で濃縮し、脱塩水で生成物を溶出するＤｏｗｅｘ  Ｍａｒａｔｈｏｎ  ＭＳＣ（登録商標）水素型（約２０００ｍｌの湿潤イオン交換樹脂１．７ｅｑ／Ｌ）で満たしたカラムに通す。集めた酸性溶液を水酸化ナトリウムでｐＨ８〜９に中和し、厚い残渣が得られるまで水を真空蒸留（８０℃より低い内部温度）する。残渣にトルエン（約１０００ｍｌ）を添加し、残存する水を、内部温度が約１０２〜１０４℃を達成するまで大気圧下で共沸蒸留により除去する。得られた懸濁液にｎ−ブタノール（２００ｍＬ）を添加し、内部温度が約１０４〜１０６℃を達成するまで共沸蒸留を続ける。懸濁液を約３０℃まで冷却し、濾過し、塩をトルエンで洗浄する（２×約１００ｍＬ）。透明な溶液を再度反応器に入れ、約８０℃まで加熱し、水（３５ｇ）を添加する。混合物を還流温度まで加熱し、これらの条件下で約３０分間維持し、次いで、懸濁液を約１５〜２０℃まで冷却し、濾過し、固体をトルエンで洗浄する（２×約５０ｍＬ）。乾燥後に、湿潤固体として１００ｇの標記の生成物を得る。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】得られた化合物のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【図１】
2008031166.tif 000014
【外国語明細書】
2008031166.tif 000015
2008031166.tif 000016
2008031166.tif 000017
2008031166.tif 000018
2008031166.tif 000019
2008031166.tif 000020
2008031166.tif 000021
2008031166.tif 000022
2008031166.tif 000023
2008031166.tif 000024
2008031166.tif 000025
2008031166.tif 000026
2008031166.tif 000027
2008031166.tif 000028
2008031166.tif 000029
2008031166.tif 000030
2008031166.tif 000031
2008031166.tif 000032