(57)【要約】      （修正有）【課題】４，５，６−トリクロロピリミジン類の工業的に有利な製造方法を提供すること。【解決手段】式（１）2008266316.tif 000006（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、シアノ基を表す。）で示される４，６−ジヒドロキシピリミジン類と塩化スルフリルとを反応させ、次いで、得られる混合物またはその処理物と塩素化剤とを、有機塩基の存在下に反応させる４，５，６−トリクロロピリミジン類の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2008266316.tif 000004
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、シアノ基を表す。）
で示される４，６−ジヒドロキシピリミジン類と塩化スルフリルとを反応させ、次いで、得られる混合物またはその処理物と塩素化剤とを、有機塩基の存在下に反応させる式（２）
2008266316.tif 000005
（式中、Ｒは上記と同一の意味を表す。）
で示される４，５，６−トリクロロピリミジン類の製造方法。
【請求項２】
有機塩基が、トリエチルアミンである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式（１）で示される４，６−ジヒドロキシピリミジン類と塩化スルフリルとの反応が、有機溶媒の存在下に実施される反応である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
有機溶媒が、モノクロロベンゼンである請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
塩素化剤が、塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リンまたは三塩化リンである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
塩素化剤が、オキシ塩化リンである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒで示される置換基が、水素原子である請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４，５，６−トリクロロピリミジン類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４，５，６−トリクロロピリミジン類の製造方法としては、例えば、４，６−ジヒドロキシピリミジンと塩化ヨウ素とを反応させ、次いで、得られる５−クロロ−４，６−ジヒドロキシピリミジンとオキシ塩化リンとを反応させる方法が知られている（非特許文献１参照。）。しかしながら、かかる製造方法は、収率の点で工業的に満足できるものではなかった。
【非特許文献１】Journal of Chemical Society, 3478 (1955)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
このような状況のもと、本発明者らは、４，５，６−トリクロロピリミジン類の製造方法について鋭意検討したところ、４，６−ジヒドロキシピリミジン類と塩化スルフリルとを反応させ、次いで、得られる混合物またはその処理物と塩素化剤とを、有機塩基の存在下に反応させることにより、収率よく４，５，６−トリクロロピリミジン類が得られることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
すなわち、本発明は、式（１）
2008266316.tif 000002
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、メルカプト基、シアノ基またはニトロ基を表す。）
で示される４，６−ジヒドロキシピリミジン類と塩化スルフリルとを反応させ、次いで、得られる混合物またはその処理物と塩素化剤とを、有機塩基の存在下に反応させる式（２）
2008266316.tif 000003
（式中、Ｒは上記と同一の意味を表す。）
で示される４，５，６−トリクロロピリミジン類の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、医農薬中間体等として有用な４，５，６−トリクロロピリミジン類を収率よく得ることができるため、工業的に有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００７】
まず、上記式（１）で示される４，６−ジヒドロキシピリミジン類（以下、４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）と略記する。）と塩化スルフリルとの反応について説明する。
【０００８】
式（１）において、Ｒで示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【０００９】
アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。かかるアルキル基上に置換されていてもよい基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等のハロゲン原子；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜６のシクロアルキル基；フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フェナントリル基等の炭素数６〜１４のアリール基；ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ベンゾフリル基、インドリル基、キノリル基、キナゾリル基、プリン基等の炭素数３〜８のヘテロアリール基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素数１〜３のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の炭素数１〜３のアルキルチオ基；フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のアリールチオ基；シアノ基；ニトロ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジフェニルアミノ基、ジベンジルアミノ基、メチルベンジルアミノ基等の炭素数２〜１４のジ置換アミノ基；ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジベンジルカルバモイル基、ベンジルメチルカルバモイル基等の炭素数２〜１４のジ置換カルバモイル基等が例示される。これらの基で置換されたアルキル基の具体例としては、ブロモメチル基、クロロメチル基、ヨードメチル基、フルオロメチル基、トリクロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−ヨードエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，３−ジクロロプロピル基、２，２−（ジトリフルオロメチル）エチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−アントラニルメチル基、Ｎ−ピロリルメチル基、２−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、２−オキサゾリルメチル基、３−イソオキサゾリルメチル基、２−チアゾリルメチル基、２−イミダゾリルメチル基、４−ピリジルメチル基、４−ピリダジルメチル基、２−ピリミジルメチル基、２−ベンゾフリルメチル基、３−インドリルメチル基、２−キノリルメチル基、２−キナゾリルメチル基、７−プリルメチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、エトキシエチル基、２−エトキシエチル基、プロポキシメチル基、２−プロポキシエチル基、メチルチオメチル基、フェニルチオメチル基、シアノメチル基、ニトロメチル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、ジイソプロピルアミノメチル基、ジフェニルアミノメチル基、ジベンジルアミノメチル基、メチルベンジルアミノメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ジエチルカルバモイルメチル基、ジベンジルカルバモイルメチル基、ベンジルメチルカルバモイルメチル基等が挙げられる。
【００１０】
アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。
【００１１】
アルケニル基としては、例えばビニル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、アリル基等の炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられる。
【００１２】
アルキニル基としては、例えばプロパルギル基、１−ブテン−３−イル基等の炭素数２〜４のアルキニル基が挙げられる。
【００１３】
アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、アントラニル基等の炭素数６〜１４のアリール基が挙げられる。かかるアリール基上に置換されていてもよい基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜６のアルキル基；ビニル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、アリル基等の炭素数２〜４のアルケニル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数５〜６のシクロアルキル基；フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フェナントリル基等の炭素数６〜１４のアリール基；フッ素原子および塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等の炭素数１〜３のアルコキシ基；プロパルギル基、１−ブテン−３−イル基等の炭素数２〜４のアルキニル基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジフェニルアミノ基、ジベンジルアミノ基、メチルベンジルアミノ基等の炭素数２〜１４のジ置換アミノ基；ニトロ基；シアノ基；ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジベンジルカルバモイル基、ベンジルメチルカルバモイル基等の炭素数２〜１４のジ置換カルバモイル基等が例示される。これらの基で置換されたアリール基の具体例としては、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２−ペンチルフェニル基、４−スチリル基、４−（２−プロペニル）フェニル基、４−（２−ブテニル）フェニル基、４−シクロヘキシルフェニル基、４−ビフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−ｎ−プロポキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、４−（２−プロピニル）フェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−ジエチルアミノフェニル基、４−ジイソプロピルアミノフェニル基、４−ジフェニルアミノフェニル基、４−ジベンジルアミノフェニル基、４−メチルベンジルアミノフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル基、４−ジメチルカルバモイルフェニル基、４−ジエチルカルバモイルフェニル基、４−ジベンジルカルバモイルフェニル基、４−ベンジルメチルカルバモイルフェニル基、２−フルオロ−１−ナフチル基、２−クロロ−１−ナフチル基、２−ニトロ−１−ナフチル基、１−メチル−２−アントラセニル基等が挙げられる。
【００１４】
ヘテロアリール基としては、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ベンゾフリル基、インドリル基、キノリル基、キナゾリル基、プリル基、ピリミジル基、チミル基、シトシル基、アデニル基、グアニル基等の炭素数３〜８のヘテロアリール基が挙げられる。かかるアリール基上に置換されていてもよい基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基；ベンジル基；フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等の炭素数１〜３のアルコキシ基；ニトロ基；シアノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジフェニルアミノ基、ジベンジルアミノ基、メチルベンジルアミノ基等の炭素数２〜１４のジ置換アミノ基等が例示される。これらの基で置換されたヘテロアリール基の具体例としては、１−メチル−２−ピロリル基、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピロリル基、３−メチル−２−フリル基、３−メチル−２−チエニル基、４−メチル−２−オキサゾリル基、４−イソプロピル−２−オキサゾリル基、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリル基、４−ベンジル−２−オキサゾリル基、４−フェニル−２−オキサゾリル基、４−ナフチル−２−オキサゾリル基、４−メチル−２−チアゾリル基、４−イソプロピル−２−チアゾリル基、４−ベンジル−２−チアゾリル基、１−メチル−２−イミダゾリル基、１−ベンジル−２−イミダゾリル基、４−ジメチルアミノ−２−ピリジル基、４−ジエチルアミノ−２−ピリジル基、４−ジイソプロピルアミノ−２−ピリジル基、４−ジベンジルアミノ−２−ピリジル基、４−メチルベンジルアミノ−２−ピリジル基、４，６−ジフルオロ−２−ピリミジル基、４，６−ジクロロ−２−ピリミジル基、４，６−ジブロモ−２−ピリミジル基、４，６−ジヨード−２−ピリミジル基、２−フルオロ−３−ベンゾフリル基、２−メトキシ−３−ベンゾフリル基、１−メチル−３−インドリル基、１−ベンジル−３−インドリル基、１−ベンジル−２−フルオロ−３−インドリル基、１−ベンジル−４−フルオロ−３−インドリル基、１−ベンジル−５−フルオロ−３−インドリル基、１−ベンジル−５−メトキシ−３−インドリル基、１−ベンジル−２−シアノ−３−インドリル基、１−ベンジル−２−ニトロ−３−インドリル基、５−フルオロ−２−キノリル基、５−クロロ−２−キノリル基、５−ブロモ−２−キノリル基、５−ヨード−２−キノリル基、５，６−ジクロロ−２−キナゾリル基、８−フルオロ−７−プリル基、８−クロロ−７−プリル基、８−ブロモ−７−プリル基、８−ヨード−７−プリル基、８−シアノ−７−プリル基、８−ニトロ−７−プリル基、６−フルオロ−１−チミル基、６−メトキシ−１−チミル基、６−ジメチルアミノ−１−チミル基、６−ジベンジルアミノ−１−チミル基、５−フルオロ−シトシル基、８−フルオロ−９−アデニル基、８−メトキシ−９−アデニル基、８−ジメチルアミノ−９−アデニル基、８−フルオロ−９−グアニル基、８−メトキシ−９−グアニル基、８−ジメチルアミノ−９−グアニル基等が挙げられる。
【００１５】
４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）としては、例えば、４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−クロロメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−フルオロメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−トリクロロメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（２−クロロエチル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（２−ブロモエチル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−ジフルオロメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−トリフルオロメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−［２，２−ジ（トリフルオロメチル）エチル］−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−シクロヘキシルメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−ベンジル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（１−ナフチルメチル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（２−アントラニルメチル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、Ｎ−ピロリルメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（２−フリルメチル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（２−チエニルメチル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（２−オキサゾリルメチル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（２−イミダゾリルメチル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（４−ピリジルメチル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（２−ベンゾフリルメチル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（３−インドリルメチル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（７−プリルメチル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−メトキシメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（２−メトキシエチル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−メチルチオメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−フェニルチオメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−シアノメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−ニトロメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−ジメチルアミノメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−ジイソプロピルアミノメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−ジベンジルアミノメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−ジメチルカルバモイルメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−ジベンジルカルバモイルメチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−メトキシ−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−エトキシ−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−イソプロポキシ−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（２−プロペニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（１−ブテン−３−イル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、４−トリル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、４−エチルフェニル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、４−プロピルフェニル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−ペンチルフェニル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、４−スチリル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、４−（２−プロペニル）フェニル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、４−（２−ブテニル）フェニル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、４−シクロヘキシルフェニル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（４−ビフェニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（３−フルオロフェニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−ペンタフルオロフェニル−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（４−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（４−ジメチルアミノフェニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（４−ジイソプロピルアミノフェニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（４−ニトロフェニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（４−シアノフェニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（４−ジメチルカルバモイルフェニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（２−フルオロ−１−ナフチル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（２−ニトロ−１−ナフチル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（１−メチル−２−アントラセニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（１−メチル−２−ピロリル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（３−メチル−２−フリル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（３−メチル−２−チエニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（４−メチル−２−オキサゾリル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（４−イソプロピル−２−オキサゾリル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（４−ベンジル−２−オキサゾリル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（４−メチル−２−チアゾリル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（４−イソプロピル−２−チアゾリル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（４−ベンジル−２−チアゾリル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（１−メチル−２−イミダゾリル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（４−ジメチルアミノ−２−ピリジル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（４，６−ジクロロ−２−ピリミジル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（２−メトキシ−３−ベンゾフリル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（１−ベンジル−２−フルオロ−３−インドリル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（５−フルオロ−２−キノリル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（８−フルオロ−７−プリル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（６−フルオロ−１−チミル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（５−フルオロ−シトシル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（８−メトキシ−９−アデニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−（８−ジメチルアミノ−９−グアニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−シアノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−ニトロ−４，６−ジヒドロキシピリミジン、２−メルカプト−４，６−ジヒドロキシピリミジン等が挙げられる。これら４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）は、市販のものを用いてもよいし、任意の公知の方法にて製造して用いてもよい。
【００１６】
塩化スルフリルは、通常、市販のものを用いることができる。塩化スルフリルの使用量は、４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）に対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特になく、溶媒を兼ねて大過剰量を用いることもできるが、好ましくは１．１〜４モル倍の範囲である。
【００１７】
４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）と塩化スルフリルとの混合は、通常、溶媒の存在下に行う。かかる溶媒としては、例えば、クロロベンゼン、キシレン、トルエン、ベンゼン等の芳香族溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；オキシ塩化リン等の塩素化剤；等が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。好ましくは有機溶媒であり、より好ましくは芳香族溶媒であり、さらに好ましくはクロロベンゼンである。有機溶媒の使用量は特に限定されないが、経済性の観点から、４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）に対して、通常１００重量倍以下である。
【００１８】
４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）と塩化スルフリルとの反応に要する温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃の範囲である。常圧条件で本反応を実施してもよいし、加圧条件下で本反応を実施してもよい。反応の進行は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＩＲ等の通常の分析手段により確認することができる。
【００１９】
４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）と塩化スルフリルとの反応は、それらを混合することにより実施され、混合順序は特に限定されないが、４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）に塩化スルフリルを加えていく方法により実施されることが好ましい。
【００２０】
４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）と塩化スルフリルとの反応により得られる化合物は、４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）の５位が塩素化された化合物であると考えられる。
【００２１】
反応終了後、得られる反応混合物をそのまま次の塩素化剤との反応に用いてもよいし、該反応混合物の処理物を塩素化剤との反応に用いてもよい。ここで、処理物とは、該反応混合物に、洗浄処理、濃縮処理、濾過処理、晶析処理等の処理を施した混合物または単離された反応生成物をいう。
【００２２】
次に、４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）と塩化スルフリルとを反応させて得られる混合物またはその処理物と塩素化剤との反応について説明する。
【００２３】
塩素化剤としては、例えば、塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン等が挙げられ、好ましくはオキシ塩化リンである。塩素化剤は、通常、市販のものを用いることができる。その使用量は、４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）に対し、通常、０．６モル倍以上であり、その上限は特になく、溶媒を兼ねて大過剰量を用いることもできるが、好ましくは、４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）に対して１〜４モル倍の範囲である。
【００２４】
４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）と塩化スルフリルとを反応させて得られる混合物またはその処理物と塩素化剤との反応は、有機塩基の存在下に反応を行われる。かかる有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン；ジメチルアニリン等のジアルキルアリールアミン；２−メチル−５−エチルピリジン、ピリジン等の複素芳香族アミン；等が挙げられる。有機塩基は、通常、市販のものを用いることができる。その使用量は、４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）に対し、通常２モル倍以上であり、その上限は特になく、溶媒を兼ねて大過剰量を用いることもできるが、好ましくは、４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）に対して２〜４モル倍の範囲である。
【００２５】
４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）と塩化スルフリルとを反応させて得られる混合物またはその処理物と塩素化剤との反応に要する温度は、通常５０〜１３０℃、好ましくは６５〜１００℃の範囲である。常圧条件で本反応を実施してもよいし、加圧条件下で本反応を実施してもよい。反応の進行は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＩＲ等の通常の分析手段により確認することができる。
【００２６】
４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）と塩化スルフリルとを反応させて得られる混合物またはその処理物と塩素化剤との反応は、それらと有機塩基とを混合することにより実施され、混合順序は特に限定されない。まず４，６−ジヒドロキシピリミジン類（１）と塩化スルフリルとを反応させて得られる混合物またはその処理物と塩素化剤とを混合し、得られる混合物に有機塩基を加えていく方法により実施されることが好ましい。
【００２７】
反応終了後、得られる反応混合物に、例えば濃縮処理、抽出処理、濾過処理等の常法を施すことにより、上記式（２）で示される４，５，６−トリクロロピリミジン類（以下、４，５，６−トリクロロピリミジン類（２）と略記する。）を単離することができる。単離された４，５，６−トリクロロピリミジン類（２）は、例えば蒸留、昇華、カラムクロマトグラフィ、再結晶等の通常の精製処理により、さらに精製されてもよい。
【００２８】
得られる４，５，６−トリクロロピリミジン類（２）としては、例えば４，５，６−トリクロロピリミジン、２−クロロメチル−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−フルオロメチル−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−トリクロロメチル−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（２−クロロエチル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−ジフルオロメチル−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−トリフルオロメチル−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−シクロヘキシルメチル−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−ベンジル−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（１−ナフチルメチル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（２−アントラニルメチル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、Ｎ−ピロリルメチル−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（２−オキサゾリルメチル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（２−イミダゾリルメチル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（４−ピリジルメチル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（３−インドリルメチル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（７−プリルメチル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−メトキシメチル−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（２−メトキシエチル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−メチルチオメチル−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−フェニルチオメチル−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−シアノメチル−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−ニトロメチル−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−ジメチルアミノメチル−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−ジメチルカルバモイルメチル−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−ジベンジルカルバモイルメチル−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−メトキシ−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−イソプロポキシ−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（２−プロペニル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（１−ブテン−３−イル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、４−トリル−４，５，６−トリクロロピリミジン、４−エチルフェニル−４，５，６−トリクロロピリミジン、４−スチリル−４，５，６−トリクロロピリミジン、４−（２−ブテニル）フェニル−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（４−ビフェニル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（３−フルオロフェニル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−ペンタフルオロフェニル−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（４−メトキシフェニル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（４−ジメチルアミノフェニル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（４−ジイソプロピルアミノフェニル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（４−ニトロフェニル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（４−シアノフェニル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（４−ジメチルカルバモイルフェニル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（２−フルオロ−１−ナフチル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（２−ニトロ−１−ナフチル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（１−メチル−２−アントラセニル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（１−メチル−２−ピロリル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（３−メチル−２−フリル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（３−メチル−２−チエニル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（４−メチル−２−オキサゾリル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（４−イソプロピル−２−オキサゾリル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（４−ベンジル−２−オキサゾリル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（４−メチル−２−チアゾリル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（４−イソプロピル−２−チアゾリル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（４−ベンジル−２−チアゾリル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（１−メチル−２−イミダゾリル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（４−ジメチルアミノ−２−ピリジル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（４，６−ジクロロ−２−ピリミジル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（２−メトキシ−３−ベンゾフリル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（１−ベンジル−２−フルオロ−３−インドリル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（５−フルオロ−２−キノリル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（８−フルオロ−７−プリル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（６−フルオロ−１−チミル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（５−フルオロ−シトシル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（８−メトキシ−９−アデニル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−（８−ジメチルアミノ−９−グアニル）−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−シアノ−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−メルカプト−４，５，６−トリクロロピリミジン、２−ニトロ−４，５，６−トリクロロピリミジン等が挙げられる。
【実施例】
【００２９】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００３０】
実施例１
１０００ｍＬ４つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、４，６−ジヒドロキシピリミジン８９．７ｇとクロロベンゼン１７９．３ｇとを仕込んだ。得られた混合物を４０℃に加熱し、そこに塩化スルフリル１２９．６ｇを１時間かけて滴下した後、同温度で６時間攪拌した。得られた混合物に、同温度でオキシ塩化リン２６９．９ｇを加え、得られた混合物に、トリエチルアミン１７８．１ｇを２時間かけて滴下した。滴下中の内温は４０〜８０℃であった。滴下終了後、内温８３℃で１０時間攪拌し、得られた反応混合物を室温まで冷却した。別の１０００ｍＬ４つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、水２６９．０ｇを仕込み、４０℃に昇温した後、そこに、上記反応混合物を３０分かけて滴下した。滴下中の内温は、３０〜５０℃であった。ラヂオライト（登録商標）を用いて、得られた混合物を濾過し、濾液を分液することにより、有機層を得た。クロロベンゼン４４．８ｇを用いて水層を抽出処理し、得られた有機層と先に得た有機層とを合一した後、水４４．８ｇで洗浄した。得られた有機層から溶媒を減圧留去し、黒色の油状物１６９．２ｇを得た。該油状物を高速液体クロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、該油状物には４，５，６−トリクロロピリミジンが１２６．９ｇ含まれていた。収率は８６％であった。
【００３１】
実施例２
１０００ｍＬ４つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、４，６−ジヒドロキシピリミジン９０．０ｇとクロロベンゼン１８０．０ｇとを仕込んだ。得られた混合物を４０℃に加熱し、そこに塩化スルフリル１３０．０ｇを２０分かけて滴下した後、同温度で８時間攪拌した。得られた混合物に、同温度でオキシ塩化リン２７１．０ｇを３０分かけて滴下し、得られた混合物に、トリエチルアミン１７８．７ｇを９０分かけて滴下した。滴下中の内温は４０〜７５℃であった。滴下終了後、内温８５℃に昇温し、同温度で１０時間攪拌し、得られた反応混合物を２７℃まで冷却した。冷却後の反応混合物に水２７０．０ｇを３０分かけて滴下した。滴下中の内温は４０〜５０℃であった。滴下終了後、混合物を、同温度で１時間攪拌した。得られた混合物を分液することにより、有機層を得た。クロロベンゼン９０．０ｇを用いて水層を抽出処理し、得られた有機層と先に得た有機層とを合一した後、水４５．０ｇで洗浄することにより、４，５，６−トリクロロピリミジンを含むクロロベンゼン溶液３９５．６ｇを得た。該溶液を高速液体クロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、該溶液には４，５，６−トリクロロピリミジンが１１９．２ｇ含まれていた。収率は８１％であった。
得られた４，５，６−トリクロロピリミジンを含むクロロベンゼン溶液３９５．６ｇを６．７ｋＰａにて濃縮した後、得られた油状物を９１℃／１．３ｋＰａで蒸留し、４，５，６−トリクロロピリミジン１０４．０ｇ（純度９９．６％）を得た。回収率は８７％であった。
【００３２】
実施例３
１００ｍＬ３つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、４，６−ジヒドロキシピリミジン５．０ｇとオキシ塩化リン３４．２ｇとを仕込んだ。得られた混合物を、３０℃に調整し、そこに塩化スルフリル１２．０４ｇを滴下した。得られた混合物を同温度で３時間攪拌した後、トリエチルアミン９．０ｇを滴下した。得られた混合物を８５℃で１６時間攪拌した。得られた反応混合物を、室温まで冷却し、トルエン５０ｇを加えた。さらに４０℃に調整した温水を２５ｇ加え、有機層と水層に分離した。得られた有機層を、５重量％水酸化ナトリウム水溶液１５ｇで洗浄し、さらに、水１５ｇで洗浄した。得られた有機層を濃縮し、４，５，６−トリクロロピリミジンを含む溶液１０４．７ｇを得た。該溶液を高速液体クロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、４，５，６−トリクロロピリミジンの含量は３．７重量％であり、収率は４７％であった。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
４，５，６−トリクロロピリミジン類は、向精神薬、殺虫剤や作物保護剤等の医農薬中間体として利用可能な化合物である（例えば、特開平８−３３３３４９号公報、国際特許公開ＷＯ０２／３８５５０号明細書、特開２００５−３５０３５３号公報等参照。）。本発明は、これらの化合物を収率よく得ることができるため、工業的に有利である。