(57)【要約】【課題】フェノフィブラート含有製剤組成物において、ラウリル硫酸ナトリウムや非イオン性界面活性剤を含まずに、界面活性剤を含む製剤と同等の溶解性および吸収性をもつフェノフィブラート含有製剤組成物を簡便な製法で提供することを目的とする。【解決手段】微粉化フェノフィブラートおよび水溶性高分子を含む顆粒を湿式造粒法により製造することを特徴とする。  顆粒中にラウリル硫酸ナトリウムや非イオン性の界面活性剤を含まずに溶解性および吸収性の改善された。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラウリル硫酸ナトリウム及び非イオン性の界面活性剤を含まない状態で、微粉化フェノフィブラートおよび水溶性高分子を含む顆粒を湿式造粒法により製造することを特徴とするフェノフィブラート含有製剤組成物の製造方法。
【請求項２】
微粉化フェノフィブラートおよび水溶性高分子を含む顆粒において、水溶性高分子の量が微粉化フェノフィブラートに対して２質量％から１５質量％の範囲であることを特徴とする請求項１記載のフェノフィブラート含有製剤組成物の製造方法。
【請求項３】
水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンのいずれか一種以上であることを特徴とする請求項１又は２記載のフェノフィブラート含有製剤組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラウリル硫酸ナトリウムや非イオン性の界面活性剤を用いることなく溶解性および吸収性を改善したフェノフィブラート含有製剤組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
難溶性薬物の溶解性改善には一般的に塩形成、有機溶剤による可溶化、固体分散体の形成、微粉化、界面活性剤の添加などの方法が用いられる。
フェノフィブラートはフィブラート系高脂血症治療薬であるが、水に極めて溶けにくい難溶性薬物であり、フェノフィブラートの溶解性改善に関する技術が数多く出願されている。
特表平１０−５０５５７４号には、有機溶媒にフェノフィブラート、親水性ポリマー、界面活性剤を溶解した後、共沈殿することにより固体分散体を得る方法が示されている。
また、特表２００３−５１３９０４号にはフェノフィブラート、マクロゴール８０００、ポリビニルピロリドンを溶融して固体分散体を得る方法が示されている。
しかしながら、これらの技術においては溶解性の改善された製剤は得られるものの、固体分散体を作製しその状態を安定に保つためにフェノフィブラートに対して等倍量以上の高分子の添加が必須であるため、フェノフィブラートのような１回の投薬量の多い製剤では著しい製剤の大型化につながる。
このような製剤の大型化は、製剤を服薬しにくいあるいは服薬できないといったコンプライアンスの面において極めて大きな問題を発生させる。
溶解性の改善に固体分散体を用いない方法として、特開平９−３２８４２７号にはフェノフィブラートを非イオン性界面活性剤であるジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる可溶化剤に溶解し、この溶解液をソフトカプセルに充填する方法が示されている。
特表２００３−５０４３３１号には、微粉化フェノフィブラート、界面活性剤および結合性のセルロース誘導体の水性懸濁液を顆粒化する方法が示されている。
また、特公平７−１４８７６号には、フェノフィブラートと固形界面活性剤の混合物を微粉砕することで溶解性を改善する方法が示されている。
さらに、この技術を応用して従来の製剤より小型化する方法が国際出願公開公報ＷＯ２００２／０６９９５７号および特開２００６−２７３８４９号に、またフェノフィブラート製剤を錠剤化する方法が特表２００４−５２５８８７号にそれぞれ示されている。
これらの技術については、フェノフィブラートの溶解性を改善しさらにコンプライアンスの向上につながる製剤の小型化、カプセル剤の錠剤化が図られている。
しかしながら、これらの技術においてはラウリル硫酸ナトリウムや非イオン性の界面活性剤の添加が必要不可欠である。
界面活性剤は消化管内での薬物の溶解性を改善し、消化管からの薬物の吸収を促進する一方で、消化管粘膜への刺激や損傷など生体に対する障害性が指摘されている。
さらに、非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が原因のアナフィラキシーショックなどの重篤な副作用が報告されており、生体への影響を考慮すると界面活性剤を添加することなく溶解性を改善することが望ましい。
また、粉砕工程では粉砕物の環境中への飛散が少なからず発生するため、刺激性をもつラウリル硫酸ナトリウムの粉砕は作業者の健康面を考えると好ましくない。
以上のように、フェノフィブラート製剤において製剤を大型化することなく界面活性剤を添加しないで溶解性および吸収性を改善する技術はこれまでに例がない。
【０００３】
【特許文献１】特表平１０−５０５５７４号公報
【特許文献２】特表２００３−５１３９０４号公報
【特許文献３】特開平９−３２８４２７号公報
【特許文献４】特表２００３−５０４３３１号公報
【特許文献５】特公平７−１４８７６号公報
【特許文献６】ＷＯ２００２／０６９９５７号公報
【特許文献７】特開２００６−２７３８４９号公報
【特許文献８】特表２００４−５２５８８７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明はフェノフィブラート含有製剤組成物において、ラウリル硫酸ナトリウムや非イオン性界面活性剤を含まずに、界面活性剤を含む製剤と同等の溶解性および吸収性をもつフェノフィブラート含有製剤組成物を簡便な製法で提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、従来技術に内在する問題を解決すべく鋭意研究した結果、湿式造粒法を用いて微粉化フェノフィブラートと水溶性高分子を含む顆粒を製造することで、水溶性高分子の表面改質作用によりフェノフィブラートの粒子表面の濡れ性が改善され、ラウリル硫酸ナトリウムや非イオン性の界面活性剤を使用することなく、これらの界面活性剤を含んだフェノフィブラート含有製剤組成物と同様の溶解性および吸収性を示すフェノフィブラート含有製剤組成物が得られることを見出した。
本発明において、微粉化されたフェノフィブラートは適切な粉砕機を用いてフェノフィブラートを粉砕することによって得ることができ、平均粒径が１５μｍ以下のものが好ましい。
また水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられ、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。
前述の通り、固体分散体を用いた溶解性および吸収性の改善には、フェノフィブラートに対して等倍量以上の高分子の添加が必須であり製剤の大型化は避けられないが、本発明においては水溶性高分子の添加量をこれに比べて著しく減量することが可能である。
具体的には、微粉化フェノフィブラートに対して２質量％から１５質量％の範囲の水溶性高分子を用いることが好ましい。
水溶性高分子の添加量が微粉化フェノフィブラートに対して２質量％未満ではフェノフィブラート粒子表面の濡れ性の改善が不十分となり、溶出試験において低い溶出率を示しフェノフィブラートの溶解性の改善は不十分となる。
また、水溶性高分子の添加量が微粉化フェノフィブラートに対して１５質量％を越えると、本発明で得られる顆粒を錠剤にした場合において、錠剤を崩壊させフェノフィブラートを錠剤から溶出させるために多量の崩壊剤の添加が必要となり製剤が大型化するため好ましくない。
さらにこれらの水溶性高分子は溶媒に溶解して、または粉末で用いることが可能である。
本発明における湿式造粒法とは、撹拌造粒法、練合造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法、押出し造粒法などが挙げられ、好ましくは撹拌造粒法が挙げられる。
例えば撹拌造粒法を用いた場合では、微粉化フェノフィブラートおよび水溶性高分子と適当な賦形剤や崩壊剤を混合した粉体に対して、精製水を加え造粒することで目的とする顆粒を得ることができる。
また、微粉化フェノフィブラートと適当な賦形剤や崩壊剤を混合した粉体に対して、水溶性高分子を溶解させた精製水を加え造粒することでも目的とする顆粒を得ることが可能である。
本発明で得られる微粉化フェノフィブラートと水溶性高分子を含む顆粒を適切な添加剤と混合し、打錠することで錠剤が、またゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどからなるカプセルに充填することでカプセル剤を得ることが可能である。
ここで、適切な添加剤とは通常経口投与製剤に使用可能な医薬品添加剤のことであり、例えば賦形剤、崩壊剤、滑沢剤のほか色素成分などフェノフィブラートの溶解性に影響を及ぼさない程度に配合することが可能である。
賦形剤としては乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、トウモロコシデンプンなどが挙げられる。
崩壊剤としてはクロスポピドン、クロスカルメロースＮａ、カルボキシメチルスターチＮａ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、硬化油、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
また、色素成分としては三二酸化鉄などが挙げられる。
【発明の効果】
【０００６】
本発明は、微粉化フェノフィブラート及び水溶性高分子を含む顆粒を湿式造粒法により製造することによりフェノフィブラート含有製剤組成物において、ラウリル硫酸ナトリウムや非イオン性界面活性剤を含まずに溶解性および生物学的利用能が維持されたフェノフィブラート含有製剤組成物を得ることができる。
本発明で得られるフェノフィブラート含有製剤組成物は、従来のフェノフィブラート含有製剤組成物に含有されるラウリル硫酸ナトリウムや非イオン性界面活性剤を含まないため、界面活性剤による生体への悪影響を除外することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下に実施例、比較例を示し詳細に説明する。
しかしながら、本発明はこれらによって限定されるものではない。
図１の表に示す処方の製剤（実施例１〜４、比較例１）を撹拌造粒法にて製した。
微粉化フェノフィブラート（ｄ５０：６．０μｍ）、乳糖（乳糖２００、ＤＭＶ  ＪＡＰＡＮ製）、クロスポピドン（ポリプラスドンＸＬ、アイエスピー・ジャパン株式会社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５、信越化学工業株式会社製）を秤量し撹拌造粒機（ハイスピードミキサーミニ、深江パウテック株式会社製）に入れた。
１分間混合した後、精製水を添加・撹拌して撹拌造粒品を得た。
得られた撹拌造粒品を流動層乾燥機（ＦＬ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社製）で乾燥し整粒した後、撹拌造粒品、軽質無水ケイ酸（アドソリダ−１０１、フロイント産業株式会社製）及びステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）を規定量秤量・混合し、混合末を得た。
この混合末を規定量秤量し３号カプセルに充填してカプセル剤を得た。
【０００８】
（実験例１）
実施例１〜４および比較例１で製したカプセル剤および現在市販されているフェノフィブラート製剤の溶出試験を、日局の一般試験法溶出試験法第２法（パドル法）に準じ、試験液に１％ポリソルベート８０  日局崩壊試験液第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用いて毎分５０回転で実施した。
結果を図５に示す。
実施例１から４および市販製剤の６時間後の溶出率は７０％以上であった。
一方、比較例１の６時間後の溶出率は５０％程度であった。
【０００９】
図２の表に示す処方の製剤（実施例５〜７）を撹拌造粒法にて製した。
微粉化フェノフィブラート（ｄ５０：６．０μｍ）、乳糖（乳糖２００、ＤＭＶ  ＪＡＰＡＮ製）、クロスポピドン（ポリプラスドンＸＬ、アイエスピー・ジャパン株式会社製）、各種水溶性高分子を秤量し撹拌造粒機（ハイスピードミキサーミニ）に入れた。
１分間混合した後、精製水を添加・撹拌して撹拌造粒品を得た。
なお各種水溶性高分子は微粉化フェノフィブラートに対して４．５質量％添加した。
得られた撹拌造粒品を流動層乾燥機（ＦＬ−ｍｉｎｉ）で乾燥し整粒した後、撹拌造粒品、軽質無水ケイ酸（アドソリダ−１０１、フロイント産業株式会社製）及びステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）を規定量秤量・混合し、混合末を得た。
この混合末を規定量秤量し３号カプセルに充填してカプセル剤を得た。
また混合末を打錠して１錠１５０ｍｇ（直径７．５ｍｍ）の錠剤を得た。
【００１０】
（実施例８）
図３の表に示す処方の製剤を撹拌造粒法にて製した。
微粉化フェノフィブラート（ｄ５０：６．０μｍ）、乳糖（乳糖２００、ＤＭＶ  ＪＡＰＡＮ製）、クロスポピドン（ポリプラスドンＸＬ、アイエスピー・ジャパン株式会社製）を秤量し撹拌造粒機（ハイスピードミキサーミニ）に入れた。
１分間混合した後、ポリビニルピロリドン（プラスドンＫ３０、アイエスピー・ジャパン株式会社製）を溶解した精製水を添加・撹拌して撹拌造粒品を得た。
なおポリビニルピロリドンは微粉化フェノフィブラートに対して４．５質量％添加した。
得られた撹拌造粒品を流動層乾燥機（ＦＬ−ｍｉｎｉ）で乾燥し整粒した後、撹拌造粒品、軽質無水ケイ酸（アドソリダ−１０１、フロイント産業株式会社製）及びステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）を規定量秤量・混合し、混合末を得た。
この混合末を規定量秤量し３号カプセルに充填してカプセル剤を得た。
また混合末を打錠して１錠１５０ｍｇ（直径７．５ｍｍ）の錠剤を得た。
【００１１】
（比較例２）
図４の表に示す処方の製剤を乾式造粒法にて製した。
微粉化フェノフィブラート（ｄ５０：６．０μｍ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５、信越化学工業株式会社製）を秤量・混合し、ローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業株式会社製）で乾式造粒を行った。
得られた乾式造粒品を整粒機で粉砕した後、乳糖（ダイラクトースＳ、フロイント産業株式会社製）、クロスポピドン（ポリプラスドンＸＬ、アイエスピー・ジャパン株式会社製）を秤量・混合した。
さらに軽質無水ケイ酸（アドソリダ−１０１、フロイント産業株式会社製）及びステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）を規定量秤量・混合した。
この混合末を規定量秤量し３号カプセルに充填してカプセル剤を得た。
また混合末を打錠して１錠１５５ｍｇ（直径７．５ｍｍ）の錠剤を得た。
【００１２】
（実験例２）
実施例５〜８および比較例２で製したカプセル剤および錠剤、市販製剤の溶出試験を、日局の一般試験法溶出試験法第２法（パドル法）に準じ、試験液に１％ポリソルベート８０  日局崩壊試験液第２液（ｐＨ６．８）  ９００ｍＬを用いて毎分５０回転で実施した。
結果を図６および７に示す。
実施例５〜８のカプセル剤、錠剤および市販製剤の６時間後の溶出率は７０％以上であった。
一方、比較例２のカプセル剤、錠剤の６時間後の溶出率は３０％程度であった。
【００１３】
（実験例３）
実施例７で製した錠剤および市販製剤をビーグル犬に投与し、フェノフィブラートの活性代謝物であるフェノフィブリン酸の血漿中濃度推移を測定した。
結果を図８に示す。
フェノフィブリン酸の血漿中濃度推移は実施例７および市販製剤で同等であった。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１〜４、比較例１の製剤処方を示す。
【図２】実施例５〜７の製剤処方を示す。
【図３】実施例８の製剤処方を示す。
【図４】比較例２の製剤処方を示す。
【図５】実験例１の結果を示す。
【図６】カプセル剤としたときの実験例２の結果を示す。
【図７】錠剤としたときの実験例２の結果を示す。
【図８】実験例３の結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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