(57)【要約】【課題】臨床現場で使用する際などにリン酸カルシウム組成物に水を主成分とする液剤を加えて混練する際に、粉／液混合重量比の値が大きい場合であっても混練性が良好であるとともに、混練してから硬化するまでの時間、即ち硬化時間が適切な範囲内にあり、かつ得られる硬化物の機械的強度が高いリン酸カルシウム組成物を提供する。【解決手段】リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物であって、該リン酸カルシウム組成物が０．１〜５μｍの粒径の粒子を４０〜７５体積％含有し、かつ４０μｍ以上の粒径の粒子を１〜２０体積％含有することを特徴とするリン酸カルシウム組成物とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物であって、該リン酸カルシウム組成物が０．１〜５μｍの粒径の粒子を４０〜７５体積％含有し、かつ４０μｍ以上の粒径の粒子を１〜２０体積％含有することを特徴とするリン酸カルシウム組成物。
【請求項２】
４０μｍ以上の粒径の粒子を３〜１５体積％含有する請求項１記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項３】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径が２〜３５μｍである請求項１又は２記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項４】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）が、０．１〜５μｍの粒径の粒子を１５〜６０体積％含有し、かつ４０μｍ以上の粒径の粒子を２〜３５体積％含有する請求項１〜３のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項５】
リン酸カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径が０．１〜５μｍである請求項１〜４のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項６】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合割合（Ａ／Ｂ）がモル比で４０／６０〜６０／４０である請求項１〜５のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物からなる医療用組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物からなる骨セメント。
【請求項９】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物の製造方法であって、平均粒径が０．１〜５μｍであるリン酸四カルシウム粒子（Ａ１）、平均粒径が１０〜６０μｍであるリン酸四カルシウム粒子（Ａ２）及び平均粒径が０．１〜５μｍであるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を混合することを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物の製造方法。
【請求項１０】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）、リン酸四カルシウム粒子（Ａ２）又はリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）が、ボールミル、ジェットミル及びライカイ機からなる群から選択される少なくとも１種を用いて粉砕されることを特徴とする請求項９記載のリン酸カルシウム組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン酸四カルシウム粒子及びリン酸水素カルシウム粒子からなるリン酸カルシウム組成物及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン酸カルシウム組成物を焼結して得られるヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）は、骨や歯などの無機成分に近い組成を有し、骨と直接結合する性質である生体活性を有していることから、骨欠損部や骨空隙部の修復用材料としての利用が報告されている。しかし、このようなヒドロキシアパタイトからなる材料は、生体親和性は優れているが、複雑な形態を有する部位に応用するには、成形性という点で困難な場合があった。
【０００３】
一方、リン酸カルシウム組成物の中でもセメントタイプ、即ち硬化性を有するリン酸カルシウム組成物は、生体内や口腔内において生体吸収性のヒドロキシアパタイトへ徐々に転化し、さらに形態を保ったままで生体硬組織と一体化し得ることが知られている。このようなリン酸カルシウム組成物は、生体親和性が優れているだけではなく、成形性を有することから複雑な形態を有する部位への応用が容易であるとされている。
【０００４】
例えば、特許第３０１７５３６号公報（特許文献１）には、リン酸四カルシウムとリン酸水素カルシウム無水物の混合物が水の存在下で反応してヒドロキシアパタイトを生成することが記載されている。しかしながら、これらのリン酸カルシウム混合物が、水を主成分とする液剤と混練されて硬化物となる際に、必ずしも適切な時間で硬化物とならない場合があった。例えば、硬化時間が短い場合には、臨床現場におけるリン酸カルシウム組成物と液剤との練和、患部へのペーストの移植などの操作が困難となっていた。特に均一に混練できていない場合には硬化物の機械的強度が低下するおそれもあり、リン酸カルシウム組成物の均質性の改善が望まれていた。また、硬化物の機械的強度の向上には、リン酸カルシウム組成物ペーストを調製する際の粉／液混合重量比の値が大きい方が良いとされている。しかしながら、粉／液混合重量比を大きくすると前記ペーストを形成することが困難となる場合があり改善が望まれていた。
【０００５】
【特許文献１】特許第３０１７５３６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、臨床現場で使用する際などにリン酸カルシウム組成物に水を主成分とする液剤を加えて混練する際に、粉／液混合重量比の値が大きい場合であっても混練性が良好であるとともに、混練してから硬化するまでの時間、即ち硬化時間が適切な範囲内にあり、かつ得られる硬化物の機械的強度が高いリン酸カルシウム組成物を提供することを目的とするものである。また、そのようなリン酸カルシウム組成物の好適な製造方法及び用途を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物であって、該リン酸カルシウム組成物が０．１〜５μｍの粒径の粒子を４０〜７５体積％含有し、かつ４０μｍ以上の粒径の粒子を１〜２０体積％含有することを特徴とするリン酸カルシウム組成物を提供することによって解決される。
【０００８】
このとき、４０μｍ以上の粒径の粒子を３〜１５体積％含有することが好適であり、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径が２〜３５μｍであることが好適である。また、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）が、０．１〜５μｍの粒径の粒子を１５〜６０体積％含有し、かつ４０μｍ以上の粒径の粒子を２〜３５体積％含有することが好適であり、リン酸カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径が０．１〜５μｍであることが好適である。さらに、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合割合（Ａ／Ｂ）がモル比で４０／６０〜６０／４０であることも好適である。このようなリン酸カルシウム組成物の好適な実施態様は医療用組成物であり、特に骨セメントとして好適である。
【０００９】
さらに上記課題は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物の製造方法であって、平均粒径が０．１〜５μｍであるリン酸四カルシウム粒子（Ａ１）、平均粒径が１０〜６０μｍであるリン酸四カルシウム粒子（Ａ２）及び平均粒径が０．１〜５μｍであるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を混合することを特徴とするリン酸カルシウム組成物の製造方法を提供することによっても解決される。
【００１０】
このとき、リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）、リン酸四カルシウム粒子（Ａ２）又はリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）が、ボールミル、ジェットミル及びライカイ機からなる群から選択される少なくとも１種を用いて粉砕されることを特徴とするリン酸カルシウム組成物の製造方法を提供することが好適である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、臨床現場で使用する際などにリン酸カルシウム組成物に水を主成分とする液剤を加えて混練する際に、粉／液混合重量比の値が大きい場合であっても混練性が良好であるとともに、混練してから硬化するまでの時間、即ち硬化時間が適切な範囲内にあり、かつ得られる硬化物の機械的強度が高い。したがって、医療用材料、特に骨セメントに適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるものである。
【００１３】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を含有するリン酸カルシウム組成物は、水の存在下で混練すると熱力学的に安定なヒドロキシアパタイトを生成して硬化する。
【００１４】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、０．１〜５μｍの粒径の粒子を４０〜７５体積％含有し、かつ４０μｍ以上の粒径の粒子を１〜２０体積％含有する。このように、小さな粒径の粒子を多く含有しながらも、大きな粒径の粒子を一定量含有することにより、粉／液混合重量比の値が大きい場合であっても混練性が良好であるとともに、混練してから硬化するまでの時間、即ち硬化時間が適切な範囲にあり、かつ得られる硬化物の機械的強度が高くなる。混練性が良好となる理由については必ずしも明らかではないが、スラリー状態での粒子同士のパッキングが優れているためと考えられる。ここで、本発明のリン酸カルシウム組成物の粒径分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定したものである。
【００１５】
０．１〜５μｍの粒径の粒子の含有量が４０体積％未満の場合、液剤との混合により得られるリン酸カルシウム組成物ペーストの性状が好ましくなかったり、混練してからの硬化時間が非常に長くなったり、硬化物の機械的強度が低下するおそれがあり、好適には４５体積％以上であり、より好適には５０体積％以上である。一方、０．１〜５μｍの粒径の粒子の含有量が７５体積％を超える場合、リン酸カルシウム組成物ペーストの混練が困難となり、硬化物が得られないおそれがある。特に、医療用組成物として用いた場合には、硬化するまで手術を中断せざるを得ず、移植作業の効率が悪くなるおそれがあり、さらに、このような材料を移植した場合には、移植部位に欠損を生じるおそれがある。０．１〜５μｍの粒径の粒子の含有量は、好適には７０体積％以下であり、より好適には６５体積％以下である。
【００１６】
４０μｍ以上の粒径の粒子の含有量が１体積％未満の場合、リン酸カルシウム組成物ペーストの混練が困難となり、硬化物が得られないおそれがあり、好適には３体積％以上であり、より好適には５体積％以上である。一方、４０μｍ以上の粒径の粒子の含有量が２０体積％を超える場合、リン酸カルシウム組成物ペーストの性状が好ましくなかったり、混練してからの硬化時間が非常に長くなったり、硬化物の機械的強度が低下するおそれがあり、好適には１５体積％以下であり、より好適には１０体積％以下である。
【００１７】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）［Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ］の平均粒径は２〜３５μｍであることが好ましい。平均粒径が２μｍ未満の場合、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の溶解が過度となり、水溶液のｐＨが高くなるおそれがある。このことにより、ヒドロキシアパタイトの析出が円滑でなくなり、硬化物の機械的強度が低下したり、リン酸カルシウム組成物ペーストの硬化時間が非常に長くなったりするおそれがある。平均粒径は、より好適には５μｍ以上であり、さらに好適には１０μｍ以上である。一方、平均粒径が３５μｍを超える場合、液剤との混合により得られるペーストが十分な粘性を示さない、あるいはざらつき感が大きくなるなどペースト性状が好ましくない場合がある。また、歯科用の根管充填材などとして使用する場合、狭い移植箇所へシリンジを用いて注入する際にノズルの先端が詰まったり、硬化時間が短いため臨床現場で使用する際などの操作性が困難となるおそれがある。平均粒径は、より好適には３０μｍ以下であり、さらに好適には２５μｍ以下である。ここで、本発明で使用するリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径とは、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定し、算出したものである。
【００１８】
一般的にはリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の粒径分布は単峰性（シングルピーク）であり、小粒径の粒子が少ない方がリン酸カルシウム組成物が硬化する際にリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の水溶液中への溶解が過度とならず、ヒドロキシアパタイトの生成を促進する観点から好ましいとされていた。しかしながら、本発明者らが鋭意検討した結果、本発明で用いられるリン酸四カルシウム粒子（Ａ）は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）全体に対して０．１〜５μｍの粒径の粒子を１５〜６０体積％含有し、かつ４０μｍ以上の粒径の粒子を２〜３５体積％含有することが好ましく、このようなリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を用いることにより、粉／液混合重量比の値が大きい場合であってもペースト性状が良好であり、液剤と混練した際の水溶液のｐＨが過度に高くならないことから硬化時間が適正な範囲にあり、かつ得られる硬化物の機械的強度が高くなることを見出した。
【００１９】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）全体に対する０．１〜５μｍの粒径の粒子の含有量が１５体積％未満の場合、液剤との混合により得られるリン酸カルシウム組成物ペーストの性状が好ましくなかったり、混練してからの硬化時間が非常に長くなったり、硬化物の機械的強度が低下するおそれがあった。リン酸四カルシウム粒子（Ａ）全体に対する０．１〜５μｍの粒径の粒子の含有量は、より好適には２５体積％以上であり、さらに好適には３０体積％以上である。一方、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）全体に対する０．１〜５μｍの粒径の粒子の含有量が６０体積％を超える場合、リン酸カルシウム組成物ペーストの混練が困難となり、硬化物が得られないおそれがある。特に、歯科用組成物として用いた場合には、硬化するまで手術を中断せざるを得ず、移植作業の効率が悪くなるおそれがあり、さらに、このような材料を移植した場合には、移植部位に欠損を生じるおそれがある。リン酸四カルシウム粒子（Ａ）全体に対する０．１〜５μｍの粒径の粒子の含有量は、より好適には５０体積％以下であり、さらに好適には４０体積％以下である。
【００２０】
また、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）全体に対する４０μｍ以上の粒径の粒子の含有量が２体積％未満の場合、リン酸カルシウム組成物ペーストの混練が困難となり、硬化物が得られないおそれがあり、より好適には６体積％以上であり、さらに好適には８体積％以上である。一方、４０μｍ以上の粒径の粒子の含有量が３５体積％を超える場合、リン酸カルシウム組成物ペーストの性状が好ましくなかったり、混練してからの硬化時間が非常に長くなったり、硬化物の機械的強度が低下するおそれがあり、より好適には２５体積％以下であり、さらに好適には１５体積％以下である。
【００２１】
上述のようなリン酸四カルシウム粒子（Ａ）は、例えば、後述する平均粒径が０．１〜５μｍであるリン酸四カルシウム粒子（Ａ１）、平均粒径が１０〜６０μｍであるリン酸四カルシウム粒子（Ａ２）を混合する態様をとることにより具体的に調製が可能である。このとき、Ａ１の含有量は、Ａ２より粒子の比表面積が非常に大きくなることから、主にリン酸四カルシウム粒子全体の水溶液中の溶解度に影響し、Ａ２の含有量は液剤と混練した際の組成物全体のペースト性状に影響する。
【００２２】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）の平均粒径が０．１μｍ未満の場合、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の水溶液中への溶解が過度となり、液剤と混練した際の水溶液のｐＨが過度に高くなることにより、ヒドロキシアパタイトの生成が円滑でなくなるおそれがある。リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）の平均粒径は、液剤と混練した際の水溶液のｐＨを中性付近に維持する観点からは０．５μｍ以上であることがより好ましい。一方、リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）の平均粒径が５μｍを超える場合、リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）の水溶液中への溶解度が低下し、ヒドロキシアパタイトの生成反応の速度が低下するおそれがあり、より好適には２μｍ以下である。
【００２３】
本発明で用いられるリン酸四カルシウム粒子（Ａ１）の製造方法は特に限定されず、市販品を入手できるのであればそれを使用してもよいが、市販品をさらに粉砕することが好ましい場合が多い。その場合、ボールミル、ライカイ機、ジェットミルなどの粉砕装置を使用することができる。また、リン酸四カルシウム原料粉体を乾燥したシクロヘキサンなどの溶媒と共にライカイ機、ボールミル等を用いて粉砕してスラリーを調製し、得られたスラリーを乾燥することによりリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を得ることもできる。このときの粉砕装置としては、ボールミルを用いることが好ましく、そのポット及びボールの材質としては、好適にはアルミナやジルコニアが採用される。
【００２４】
本発明で用いられるリン酸四カルシウム粒子（Ａ２）は市販品をそのまま使用しても良いし、さらに粉砕し粒径を調整したものを用いても良い。その場合、ボールミル、ライカイ機、ジェットミルなどの粉砕装置を使用することができる。リン酸四カルシウム粒子（Ａ２）の平均粒径が１０μｍ未満の場合、リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）との混合物であるリン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物に液剤を添加して混練する際の水溶液のｐＨが過度に高くなり、ヒドロキシアパタイトの生成が阻害されるおそれがある。リン酸四カルシウム粒子（Ａ２）の平均粒径は、より好適には１５μｍ以上であり、さらに好適には２０μｍ以上である。一方、リン酸四カルシウム粒子（Ａ２）の平均粒径が６０μｍを超える場合には、液剤を添加して混練することにより得られるペーストが十分な粘性を示さない、あるいはざらつき感が大きくなるなどペースト性状が好ましくない場合がある。また、歯科用の根管充填材などとして使用する場合、狭い移植箇所へシリンジを用いて注入する際にノズルの先端が詰まったり、硬化時間が短いため臨床現場で使用する際などの操作性が困難となるおそれがある。リン酸四カルシウム粒子（Ａ２）の平均粒径は、より好適には５０μｍ以下であり、さらに好適には４０μｍ以下である。
【００２５】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）とリン酸四カルシウム粒子（Ａ２）の配合重量比（Ａ２／Ａ１）は、特に限定されないが、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の水溶液中への溶解度をヒドロキシアパタイトの生成が円滑な範囲に維持するの観点から、好適には２０／８０〜６０／４０であり、より好適には３０／７０〜５０／５０である。
【００２６】
本発明で使用されるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）は、無水物［ＣａＨＰＯ４］であっても、２水和物［ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ］であっても良いが、好適には無水物が使用される。リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は０．１〜５μｍであることが好ましい。平均粒径が０．１μｍ未満の場合、液剤との混合により得られるペーストの粘度が高くなり過ぎるおそれがあり、より好適には０．５μｍ以上である。一方、平均粒径が５μｍを超える場合は、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）が液剤へ溶解しにくくなるため、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の溶解が過度となり、水溶液のｐＨが高くなる。このことにより、ヒドロキシアパタイトの析出が円滑でなくなり、硬化物の機械的強度が低下するおそれがある。平均粒径は、より好適には１．５μｍ以下である。リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は、上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径と同様にして算出される。
【００２７】
このような平均粒径を有するリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の製造方法は特に限定されず、市販品を入手できるのであればそれを使用してもよいが、市販品をさらに粉砕することが好ましい場合が多い。その場合、ボールミル、ライカイ機、ジェットミルなどの粉砕装置を使用することができる。また、リン酸水素カルシウム原料粉体をアルコールなどの液体の媒体と共にライカイ機、ボールミル等を用いて粉砕してスラリーを調製し、得られたスラリーを乾燥することによりリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を得ることもできる。このときの粉砕装置としては、ボールミルを用いることが好ましく、そのポット及びボールの材質としては、好適にはアルミナやジルコニアが採用される。
【００２８】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）とリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合割合（Ａ／Ｂ）は、特に限定されないが、モル比で４０／６０〜６０／４０の範囲となるような配合割合で使用されることが好ましい。これによって、硬化物の機械的強度が高いリン酸カルシウム組成物を得ることができる。上記配合割合（Ａ／Ｂ）は、より好適には４５／５５〜５５／４５であり、実質的に５０／５０であることが最適である。
【００２９】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、本発明の効果を阻害しない範囲でリン酸四カルシウム粒子（Ａ）、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）以外の成分を含有しても構わない。例えば必要に応じて増粘剤を配合することができる。これはリン酸カルシウム組成物ペーストの成形性又は均一な充填性を向上させるためである。増粘剤としては例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩、ポリアスパラギン酸、ポリアスパラギン酸塩、セルロース以外のデンプン、アルギン酸、ヒアルロン酸、ペクチン、キチン、キトサン等の多糖類、アルギン酸プロピレングリコールエステル等の酸性多糖類エステル、またコラーゲン、ゼラチン及びこれらの誘導体などのタンパク質類等の高分子などから選択される１つ又は２つ以上が挙げられるが、水への溶解性及び粘性の面からはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、キトサン、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩から選択される少なくとも１つが好ましい。増粘剤は、リン酸カルシウム組成物に配合したり、液成分に配合したり、又は混練中のペーストに配合することができる。
【００３０】
必要に応じてＸ線造影剤を含んでも良い。これはリン酸カルシウム組成物ペーストの充填操作のモニタリングや充填後の変化を追跡することができるからである。Ｘ線造影剤としては、例えば、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、酸化ビスマス、酸化ジルコニウム、フッ化イッテルビウム、ヨードホルム、バリウムアパタイト、チタン酸バリウム等から選択される１つ又は２つ以上が挙げられる。Ｘ線造影剤は、リン酸カルシウム組成物に配合したり、液成分に配合したり、又は混練中のペーストに配合することができる。
【００３１】
また、薬理学的に許容できるあらゆる薬剤等を配合することができ、消毒剤、抗癌剤、抗生物質、抗菌剤、アクトシン、ＰＥＧ１などの血行改善薬、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＢＭＰなどの増殖因子、骨芽細胞、象牙芽細胞、未分化な骨髄由来幹細胞など硬組織形成を促進させる細胞などを配合させることができる。
【００３２】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるものであるが、その混合方法は特に限定されない。例えば、ライカイ機、ボールミルなどの容器駆動型ミル、もしくは回転羽を底部に有する高速回転ミルなどを用いて混合することにより得ることができる。好適には高速回転ミルが使用される。このとき、アルコールなど水を含まない液体の媒体を存在させて混合することも可能である。
【００３３】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、上述した平均粒径が０．１〜５μｍであるリン酸四カルシウム粒子（Ａ１）、平均粒径が１０〜６０μｍであるリン酸四カルシウム粒子（Ａ２）及び平均粒径が０．１〜５μｍであるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を混合することによって好適に製造される。このように、（Ａ１）及び（Ｂ）のような小さな粒径の粒子と、大きな粒径となるように粉砕した（Ａ２）とを混合することにより、粉／液混合重量比の値が大きい場合であってもリン酸カルシウム組成物ペーストの混練性が良好であるとともに、硬化時間が適切な範囲にあり、かつ得られる硬化物の機械的強度が高くなる。
【００３４】
上述の方法で製造されたリン酸カルシウム組成物は、液剤と混練した際の水溶液のｐＨが過度に高くならないことから硬化時間が適正な範囲にある。また、粉／液混合重量比の値が大きい場合であっても混練性が良好であるとともに、得られる硬化物の機械的強度が高くなる。平均粒径が０．１〜５μｍであるリン酸四カルシウム粒子（Ａ１）、平均粒径が１０〜６０μｍであるリン酸四カルシウム粒子（Ａ２）及び平均粒径が０．１〜５μｍであるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を粉砕する方法は特に限定されない。例えば、ボールミル、ジェットミル及びライカイ機などを用いて粉砕する方法を用いることができる。このときの粉砕装置としては、ボールミルを用いることが好ましく、そのポット及びボールの材質としては、好適にはアルミナやジルコニアが採用される。このとき、シクロヘキサンなど水を含まない液体の媒体を存在させて混合することも可能である。
【００３５】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、粉体組成物として販売され、医療現場で使用する際などに液剤と混練してリン酸カルシウム組成物ペーストとなり、所望の部位に充填あるいは塗布されて使用することができる。このとき使用される液剤は、水以外の成分が溶解した水溶液、又は他の成分が分散した水分散液であってもよい。水に対して配合される成分としては、リン酸、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム等のリン酸ナトリウム塩類ならびにこれらの混合物、リン酸カリウム塩類、リン酸アンモニウム塩類、Ｎ，Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−２−アミノエタンスルホン酸などのｐＨ緩衝剤、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウムなどのフッ化物塩、グリセリン、プロピレングリコールなどの水溶性多価アルコール、などが例示される。なかでも、安全性の面からはリン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム等のリン酸ナトリウム塩類ならびにこれらの混合物を配合することが好ましい。
【００３６】
リン酸カルシウム組成物ペーストを調製する際の、リン酸カルシウム組成物と液剤との質量比（リン酸カルシウム組成物／液剤）は特に限定されないが、好適には１０／１０〜６０／１０であり、より好適には２５／１０〜４５／１０である。リン酸カルシウム組成物と液剤とが均一に混じるように、十分に混練してから、速やかに所望の部位に充填あるいは塗布する。この場合、リン酸カルシウム組成物の硬化時間が適切な範囲内にあるため、水と混練する際の操作性が良好である。
【００３７】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、医療用の各種用途に好適に使用される。例えば、接着又は固着用の骨セメントとして好適に使用される。本発明のリン酸カルシウム組成物を上記用途に使用した場合、ペーストの充填性に優れており、複雑な形態をした部位の隅々にまで充填することができ、歯牙、骨などの硬組織修復材に好適である。また、ペースト自体が生体内又は口腔内で短期間のうちにヒドロキシアパタイトに転化し、充填した部位で新生骨に置換され、生体硬組織との一体化が起こることから生体親和性に優れている。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。本実施例においてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）、及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（株式会社島津製作所製「ＳＡＬＤ−２１００型」）を用いて測定し、測定の結果から算出されるメディアン径を平均粒径とした。また、リン酸カルシウム組成物の粒径分布を上記レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定した。
【００３９】
実施例１
（１）リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の調製
市販のリン酸水素カルシウム（Product No. 1430, J.T.Baker Chemical Co.社製）及び炭酸カルシウム（Product No. 1288, J.T.Baker Chemical Co.社製）を等モルとなる様に水中に加え、１時間撹拌した後、ろ過・乾燥することで得られたケーキ状の等モル混合物を焼成器（Model 51333, Lindberg, Watertown, WI）中で１５００℃、２４時間加熱し、その後デシケータ中で室温まで冷却することで調製した。得られたＴＴＣＰ塊は、乳鉢で荒く砕き、その後篩がけを行うことで微粉ならびにＴＴＣＰ塊を除き、０．５〜３ｍｍの範囲に粒度を整え、粗リン酸四カルシウム（以下、「ＴＴＣＰ−Ｈ」と略記する）を得た。
【００４０】
本実施例で使用するリン酸四カルシウム粒子（Ａ）は、「ＴＴＣＰ−Ｈ」を粉砕して得られた「ＴＴＣＰ−４」（平均粒径２５．６μｍ、０．１〜５μｍの粒径の粒子を０．１体積％含有、４０μｍ以上の粒径の粒子を１１体積％含有）及び「ＴＴＣＰ−７」（平均粒径１．１μｍ、０．１〜５μｍの粒径の粒子を９９．６体積％含有、４０μｍ以上の粒径の粒子を含有せず）を混合することにより調製した。「ＴＴＣＰ−４」は、「ＴＴＣＰ―Ｈ」１００ｇ、及び直径が２０ｍｍのジルコニアボール３００ｇを４００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「Ｔｙｐｅ  Ａ−３  ＨＤポットミル」）中に加え、２００ｒｐｍの回転速度で２時間粉砕を行うことで得た。また、「ＴＴＣＰ−７」は、「ＴＴＣＰ―Ｈ」１００ｇ、予め金属ナトリウム存在下で蒸留した乾燥シクロヘキサン２４０ｇ、及び直径が２０ｍｍのジルコニアボール６００ｇを１０００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「ＨＤ−Ｂ−１０４  ポットミル」）中に加え、１５００ｒｐｍの回転速度で４８時間湿式振動ボールミル粉砕を行うことで得られたスラリーを、ロータリーエバポレータでシクロヘキサンを留去した後、６０℃で６時間乾燥させ、さらに６０℃で２４時間真空乾燥することで得た。次に、「ＴＴＣＰ−４」と「ＴＴＣＰ−７」の配合重量比（ＴＴＣＰ−４／ＴＴＣＰ−７）を７０／３０になるように「ＴＴＣＰ−４」５１．１ｇ及び「ＴＴＣＰ−７」２１．９ｇを高速回転ミル（アズワン株式会社製「ＳＭ−１」）中に加え、３０００ｒｐｍの回転速度で３分間混合することでリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を得た。
【００４１】
（２）リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の調製
本実施例で使用する無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）（平均粒径１．２μｍ）は、市販の無水リン酸水素カルシウム粒子（Product No. 1430, J.T.Baker Chemical Co.社製、平均粒径９．９μｍ）５０ｇ、９５％エタノール（和光純薬工業株式会社製「Ｅｔｈａｎｏｌ（９５）」）１２０ｇ、及び直径が１０ｍｍのジルコニアボール２４０ｇを４００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「Ｔｙｐｅ  Ａ−３  ＨＤポットミル」）中に加え、１２０ｒｐｍの回転速度で２４時間湿式粉砕を行うことで得られたスラリーを、ロータリーエバポレータでエタノールを留去した後、６０℃で６時間乾燥させ、さらに６０℃で２４時間真空乾燥することで得た。
【００４２】
（３）リン酸カルシウム組成物の調製
上記で得たリン酸四カルシウム粒子（Ａ）１４５．８ｇ及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）５４．２ｇを高速回転ミル（アズワン株式会社製「ＳＭ−１」）中に加え、３０００ｒｐｍの回転速度で３分間混合することでリン酸カルシウム組成物を得た。前記リン酸カルシウム組成物は、０．１〜５μｍの粒径の粒子をリン酸カルシウム組成物全体に対して５０．２体積％含有しており、４０μｍ以上の粒径の粒子を５．４体積％含有していた。
【００４３】
（４）硬化時間の測定
上記（３）で得たリン酸カルシウム組成物の硬化時間の測定をISO6876（Dental root canal sealing materials）に準じた方法で測定した。リン酸カルシウム組成物１．５ｇを精秤し、これに０．２ＭのＮａ２ＨＰＯ４水溶液０．３８ｇを加え混練することでリン酸カルシウム組成物ペーストを調製した（このときの粉／液混合重量比は４．０である）。このリン酸カルシウム組成物ペーストを、３７℃、相対湿度９８％に調整したキャビネット中において、ガラス板上に載せた内径１０ｍｍ、高さ２ｍｍの空洞を有するステンレス鋼製リング型に充填し、ペースト上部をスパチュラーを用いて平滑とした。次に、混練終了から１８０秒後より１０秒毎に、重量が１００ｇで直径が２ｍｍの平らな末端部を有するインジケータを上記リン酸カルシウム組成物ペーストの垂直面へ垂直に静かに下げ、針先の痕が見えなくなるまでこの操作を繰り返し、混練より針先痕が見えなくなるまでの時間を測定した（ｎ＝５）。こうして得られたリン酸カルシウム組成物の硬化時間は５分１０秒±７秒であった。
【００４４】
（５）混練性の評価
（４）の硬化時間の測定の際に併せてリン酸カルシウム組成物ペーストの混練性の評価を行い、下記の３段階評価基準により判定した（このときの粉／液混合重量比は４．０である）。
（判定）：（評価基準）
○：操作性の良好なペーストが形成され、形態付与することが容易であった。
△：混練して塊状に纏めることは可能であるが、塊状の混練体を変形すると大きなクラックを伴うため形態付与することが困難であった。
×：塊状の混練体を形成することができなかった。
【００４５】
（６）圧縮強度の測定
直径が６ｍｍ、深さが３ｍｍの分割可能なステンレス製のモールドを平滑なガラス板上に乗せ、気体を含ませないように注意しながら上記（４）と同様にして調製したリン酸カルシウム組成物ペーストを充填し、上部より平滑なガラス板で圧縮することでリン酸カルシウム組成物ペーストを成型した（ｎ＝９）。その後、３７℃、相対湿度１００％の環境で４時間インキュベートした後、上記モールドよりリン酸カルシウム組成物の円柱状硬化物を取り出し、同じく３７℃の蒸留水１５０ｍｌ中に浸漬し、さらに２０時間保持した。その後、リン酸カルシウム組成物の硬化物の圧縮強度を、Chowら（L. C. Chow, S. Hirayama, S. Takagi, E. Parry, J. Biomed. Mater. Res. (Appl. Biomater.) 53: 511-517, 2000.）の方法に準じて、力学的強度測定装置（株式会社島津製作所製「ＡＧ−１  １００ｋＮ」）を使用し、円柱状の硬化物の軸方向に１ｍｍ／ｍｉｎの速度で荷重をかけて測定した（ｎ＝９）。こうして得られたリン酸カルシウム組成物の硬化物の圧縮強度は６８．４±２．９ＭＰａであった。
【００４６】
実施例２
実施例１において、配合重量比（ＴＴＣＰ−４／ＴＴＣＰ−７）を７０／３０で調製する代わりに、配合重量比（ＴＴＣＰ−４／ＴＴＣＰ−７）を５０／５０にして、実施例１と同様にリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４７】
実施例３
実施例２において、「ＴＴＣＰ−４」と「ＴＴＣＰ−７」を用いる代わりに、「ＴＴＣＰ−３」（平均粒径３４．４μｍ、０．１〜５μｍの粒径の粒子を含有せず、４０μｍ以上の粒径の粒子を１９．４体積％含有）と「ＴＴＣＰ−７」を用いてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を調製し、実施例２と同様にしてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。「ＴＴＣＰ−３」は、「ＴＴＣＰ―Ｈ」１００ｇ、及び直径が２０ｍｍのジルコニアボール３００ｇを４００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「Ｔｙｐｅ  Ａ−３  ＨＤポットミル」）中に加え、２００ｒｐｍの回転速度で１時間粉砕を行うことで得た。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４８】
実施例４
実施例２において、「ＴＴＣＰ−４」と「ＴＴＣＰ−７」を用いる代わりに、「ＴＴＣＰ−２」（平均粒径４８．３μｍ、０．１〜５μｍの粒径の粒子を含有せず、４０μｍ以上の粒径の粒子を３８．２体積％含有）と「ＴＴＣＰ−７」を用いてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を調製し、実施例２と同様にしてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。「ＴＴＣＰ−２」は、「ＴＴＣＰ―Ｈ」１００ｇ、及び直径が２０ｍｍのジルコニアボール３００ｇを４００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「Ｔｙｐｅ  Ａ−３  ＨＤポットミル」）中に加え、２００ｒｐｍの回転速度で２０分間粉砕を行うことで得た。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４９】
実施例５
実施例１において、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）と無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）のモル比（Ａ／Ｂ）を０．７とした以外は実施例１と同様にしてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００５０】
比較例１
実施例２において、「ＴＴＣＰ−４」と「ＴＴＣＰ−７」を用いる代わりに、「ＴＴＣＰ−１」（平均粒径６６．８μｍ、０．１〜５μｍの粒径の粒子を含有せず、４０μｍ以上の粒径の粒子を６３．５体積％含有）と「ＴＴＣＰ−７」を用いてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を調製し、実施例２と同様にしてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。「ＴＴＣＰ−１」は、「ＴＴＣＰ―Ｈ」１００ｇ、及び直径が２０ｍｍのジルコニアボール３００ｇを４００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「Ｔｙｐｅ  Ａ−３  ＨＤポットミル」）中に加え、２００ｒｐｍの回転速度で５分間粉砕を行うことで得た。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００５１】
比較例２
実施例１において、「ＴＴＣＰ−４」と「ＴＴＣＰ−７」を用いる代わりに、「ＴＴＣＰ−６」（平均粒径７．２μｍ、０．１〜５μｍの粒径の粒子を４０．８体積％含有、４０μｍ以上の粒径の粒子を１．１体積％含有）のみを用いてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を調製し、実施例１と同様にリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。「ＴＴＣＰ−６」は、「ＴＴＣＰ―Ｈ」１００ｇ、及び直径が２０ｍｍのジルコニアボール３００ｇを４００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「Ｔｙｐｅ  Ａ−３  ＨＤポットミル」）中に加え、２００ｒｐｍの回転速度で２４時間粉砕を行うことで得た。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００５２】
比較例３
実施例１において、「ＴＴＣＰ−４」と「ＴＴＣＰ−７」を用いる代わりに、「ＴＴＣＰ−３」のみを用いてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を調製し、実施例１と同様にリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００５３】
比較例４
実施例２において、「ＴＴＣＰ−４」と「ＴＴＣＰ−７」を用いる代わりに、「ＴＴＣＰ−５」と「ＴＴＣＰ−７」を用いてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を調製し、実施例２と同様にしてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。「ＴＴＣＰ−５」は、「ＴＴＣＰ―Ｈ」１００ｇ、及び直径が２０ｍｍのジルコニアボール３００ｇを４００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「Ｔｙｐｅ  Ａ−３  ＨＤポットミル」）中に加え、２００ｒｐｍの回転速度で１２時間粉砕を行うことで得た。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００５４】
【表１】
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【００５５】
表１から分かるように、０．１〜５μｍの粒径の粒子を４０〜７５体積％含有し、かつ４０μｍ以上の粒径の粒子を１〜２０体積％含有する実施例１〜５では、リン酸カルシウム組成物の混練性が良好であり、硬化時間が臨床現場で使用する際などに適切な範囲にあるとともに、圧縮強度が高いことが分かった。これに対し、４０μｍ以上の粒径の粒子の含有量が２０体積％を超える比較例１、及び０．１〜５μｍの粒径の粒子の含有量が４０体積％未満である比較例３では、いずれもリン酸カルシウム組成物の混練体を形成することはできるが、前記混練体を変形して形態付与することが困難であり、硬化時間が大きく延長し、圧縮強度が大きく劣った。また、４０μｍ以上の粒径の粒子の含有量が１体積％未満である比較例２、及び０．１〜５μｍの粒径の粒子の含有量が７５体積％を超える比較例４では、リン酸カルシウム組成物の混練体を形成することができず、硬化しなかった。