(57)【要約】      （修正有）【課題】複合体構造予測のための計算量を削減できる複合体構造予測装置を提供する。【解決手段】構造入力部２３は、ドッキングされるべき第１入力構造および第２入力構造を入力する。ペアポテンシャル行列変形部２７は、第１入力構造および第２入力構造に基づいてペアポテンシャル行列を圧縮し、第１入力構造に出現する任意の要素と第２入力構造に出現する任意の要素で作られる任意のペアの相互作用エネルギーを配列した圧縮ペアポテンシャル行列を生成する。この圧縮ペアポテンシャル行列を用いて第１構造および第２構造がグリッドデータに変換される。それらグリッドデータが用いられて、第１入力構造と第２入力構造の相対配置に応じた相互作用エネルギーを表すドッキングスコアの計算が行われる。【選択図】図９
2008287529.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の立体構造がドッキングしたときの複合体構造を、前記複数の立体構造の相対的配置に応じた相互作用エネルギーを表すドッキングスコアを算出することにより予測する複合体構造予測装置であって、
ドッキングされるべき前記複数の立体構造である第１入力構造および第２入力構造を入力する構造入力部と、
立体構造を構成し得る要素を複数のタイプに分類し、前記複数のタイプから作られる任意のペアの相互作用エネルギーを配列したペアポテンシャル行列を記憶するペアポテンシャル行列記憶部と、
前記第１入力構造および前記第２入力構造に基づいて前記ペアポテンシャル行列を圧縮し、前記第１入力構造に出現する任意の要素と前記第２入力構造に出現する任意の要素で作られる任意のペアの相互作用エネルギーを配列した圧縮ペアポテンシャル行列を生成するペアポテンシャル行列変形部と、
前記第１入力構造、第２入力構造および前記圧縮ペアポテンシャル行列を用いて、前記第１入力構造および前記第２入力構造を変換して、グリッド毎のデータの集まりからなるスコア算出のための第１構造グリッドデータおよび第２構造グリッドデータを生成するグリッド処理部と、
前記第１構造グリッドデータおよび前記第２構造グリッドデータから、前記第１入力構造および前記第２入力構造のドッキングスコアを算出するスコア算出部と、
を備えたことを特徴とする複合体構造予測装置。
【請求項２】
前記ペアポテンシャル行列変形部は、さらに、前記圧縮ペアポテンシャル行列を第１直行行列、対角行列および第２直行行列に分解する特異値分解を行い、前記対角行列の複数の固有値の一部を０にすることで近似固有値数の固有値を残す近似処理を行うことを特徴とする請求項１に記載の複合体構造予測装置。
【請求項３】
前記グリッド化処理部は、前記第１直行行列と近似された前記対角行列と前記第２直行行列とを前記圧縮ペアポテンシャル行列として用いて、前記第１入力構造、前記第１の直行行列および近似された前記対角行列から前記第１構造グリッドデータを生成し、前記第２入力構造および前記第２直行行列から前記第２構造グリッドデータを生成することを特徴とする請求項２に記載の複合体構造予測装置。
【請求項４】
前記スコア算出部は、前記第１構造グリッドデータと前記第２構造グリッドデータの組合せに対し、前記近似処理で残された固有値の個数である前記近似固有値数に対応する回数、ＦＦＴ処理および掛け算処理を施し、それらの処理結果の和を求めることを特徴とする請求項２または３に記載の複合体構造予測装置。
【請求項５】
前記スコア算出部は、前記第１構造グリッドデータと前記第２構造グリッドデータの組合せに対してＦＦＴ処理を行うための第１メモリ領域と、前記処理結果の和を求めるための第２メモリ領域とを使用してスコア算出を行うことを特徴とする請求項４に記載の複合体構造予測装置。
【請求項６】
前記スコア算出部は、前記第１構造グリッドデータと前記第２構造グリッドデータを相対的に移動したときの各々の相対配置におけるドッキングスコアを算出することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の複合体構造予測装置。
【請求項７】
前記第１入力構造および前記第２入力構造の少なくとも一方をグリッド化前に回転する構造回転部を有することを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の複合体構造予測装置。
【請求項８】
前記スコア算出部により算出される各々の相対配置におけるドッキングスコアを比較して、前記複合体構造の候補を選定する候補選定部を有することを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の複合体構造予測装置。
【請求項９】
複数の立体構造がドッキングしたときの複合体構造を、前記複数の立体構造の相対的配置に応じた相互作用エネルギーを表すドッキングスコアを算出することにより予測する複合体構造予測方法であって、
ドッキングされるべき前記複数の立体構造である第１入力構造および第２入力構造を入力し、
立体構造を構成し得る要素を複数のタイプに分類し、前記複数のタイプから作られる任意のペアの相互作用エネルギーを配列したペアポテンシャル行列をペアポテンシャル行列記憶部から読み出し、
前記第１入力構造および前記第２入力構造に基づいて前記ペアポテンシャル行列を圧縮し、前記第１入力構造に出現する任意の要素と前記第２入力構造に出現する任意の要素で作られる任意のペアの相互作用エネルギーを配列した圧縮ペアポテンシャル行列を生成し、
前記第１入力構造、第２入力構造および前記圧縮ペアポテンシャル行列を用いて、前記第１入力構造および前記第２入力構造を変換して、グリッド毎のデータの集まりからなるスコア算出のための第１構造グリッドデータおよび第２構造グリッドデータを生成し、
前記第１構造グリッドデータおよび前記第２構造グリッドデータから、前記第１入力構造および前記第２入力構造のドッキングスコアを算出する、
ことを特徴とする複合体構造予測方法。
【請求項１０】
複数の立体構造がドッキングしたときの複合体構造を、前記複数の立体構造の相対的配置に応じた相互作用エネルギーを表すドッキングスコアを算出する処理をコンピュータに実行させる複合体構造予測プログラムであって、
ドッキングされるべき前記複数の立体構造である第１入力構造および第２入力構造を取得し、
立体構造を構成し得る要素を複数のタイプに分類し、前記複数のタイプから作られる任意のペアの相互作用エネルギーを配列したペアポテンシャル行列をペアポテンシャル行列記憶部から読み出し、
前記第１入力構造および前記第２入力構造に基づいて前記ペアポテンシャル行列を圧縮し、前記第１入力構造に出現する任意の要素と前記第２入力構造に出現する任意の要素で作られる任意のペアの相互作用エネルギーを配列した圧縮ペアポテンシャル行列を生成し、
前記第１入力構造、第２入力構造および前記圧縮ペアポテンシャル行列を用いて、前記第１入力構造および前記第２入力構造を変換して、グリッド毎のデータの集まりからなるスコア算出のための第１構造グリッドデータおよび第２構造グリッドデータを生成し、
前記第１構造グリッドデータおよび前記第２構造グリッドデータから、前記第１入力構造および前記第２入力構造のドッキングスコアを算出する処理を前記コンピュータに実行させることを特徴とする複合体構造予測プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質などの複数の立体構造がドッキングしたときの複合体構造を、複数の立体構造の相対的配置に応じた相互作用エネルギーを表すドッキングスコアを算出することにより予測する複合体構造予測装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生物学的な膨大な情報をコンピュータで処理するバイオインフォマティクスが急速に進歩している。この種の分野では、複数の構造体が作る複合体の構造（ドッキング構造）を予測することが、対象物の性質などの研究のために重要な意味を持つ。複合体を作る構造体としては典型的にはタンパク質が挙げられる。また、ＤＮＡ、糖類などについても複合体構造の予測が重要と考えられる。さらにはバイオテクノロジーの分野に限られず、その他の分野の研究、例えば、カーボンナノチューブの研究においても、複合体構造の予測は有用と考えられる。ここでは、主にタンパク質を取り上げて、従来の複合体構造の予測技術について説明する。
【０００３】
複合体を形成するタンパク質の中には、単体のときとほぼ同じ形状を維持するものが多くあることが知られている。複合体構造予測では、２つのタンパク質の立体構造データ（原子の座標データ）が入力される。そして、２つの立体構造データの相対配置を少しずつ変えながら、各々の相対配置における両構造の適合性が算出され、そして、適合性の算出結果から複合体構造の候補が求められる。適合性計算では、２つの構造体の間の相互作用エネルギーの大きさを表すスコアが好適に算出される。このような適合性のスコアを以下ではドッキングスコアと呼ぶ。
【０００４】
従来の複合体構造の予測技術としては、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）による形状相補性探索が提案されている。この予測技術では、概略的には、（１）２つの構造データの各々がグリッドデータに変換され、（２）それから、２つのグリッドデータを重ね合わせたときの適合性が計算される。以下、簡単な図を使って、グリッドデータとそれを用いた適合性計算処理について説明する。
【０００５】
図１は、グリッドデータの例を示している。グリッドデータは、元の構造データを離散化することにより生成される。構造データは、タンパク質を作る原子の３次元位置を表す座標データによって与えられる。これに対して、グリッドデータは、立方格子状に並んだ複数のグリッドの各々に与えられたデータである。座標データからグリッドデータへ変換することをグリッド化という。
【０００６】
図１の例では、一方のタンパク質が標的物体としてのレセプタ（受容体）であり、もう一方のタンパク質がクエリ物体としてのリガンドである。この例では、レセプタのグリッドデータは、レセプタにより作られる各グリッド位置のエネルギー場のデータである。また、リガンドのグリッドデータは、各グリッドにおける粒子量のデータである。図では、物体表面のグリッドに「１」が付され、物体内部のグリッドに「９ｉ」が付され、物体外部のグリッドに「０」が付されている。
【０００７】
次に、図１の２つのグリッドデータを使った適合性計算について説明する。適合性計算では、２つのグリッドデータを重ね合わせたときの適合性のスコアが計算される。上述したように、ここでは適合性のスコアをドッキングスコアと呼ぶ。ドッキングスコアは、２つの物体の相互作用エネルギーの大きさを表す。ドッキングスコアＳは下記の式（１）で表される。
【数１】
2008287529.tif 000003
【０００８】
式（１）において、Ｒはレセプタのエネルギー場であり、Ｌはリガンドの粒子量である。（ｌ，ｍ，ｎ）はレセプタの配置である。（ｉ，ｊ，ｋ）は、リガンドの位置のずれ量である。ドッキングスコアＳは、レセプタを固定してリガンドをｘ，ｙ，ｚ方向に（ｉ，ｊ，ｋ）だけ移動させて重ね合わせたときの相互作用エネルギーである。
【０００９】
図２に示すように、複合体構造予測では、２つのグリッドデータを相対的に平行移動させながら、各位置でのドッキングスコアが計算される。この処理は、ＦＦＴによって高速に行われる。図２の例では、レセプタが固定され、リガンドが移動されている。そして、図２の右側には、ドッキングスコアＳが最高になる配置が概念的に示されている。
【００１０】
また、図３に示すように、２つの構造体は相対的に回転される。図の例では、リガンドが回転されている。図３は、９０度ずつリガンドを回転した状態を示しているが、実際にはより細かく回転されることはもちろんである。回転は、明示的に座標データを基に物体を回転させることで実現される。座標データを回転させながら、各々の角度にてグリッドデータが作られ、そして、グリッドデータを使って図２の平行移動による探索が行われる。
【００１１】
図２の平行移動と図３の回転により、２つの構造体の相対配置を細かく変えながら、各々の相対配置にてドッキングスコアが計算される。そして、例えば、ドッキングスコアが上位の所定数の複合体構造が求められ、予測結果として出力される。
【００１２】
なお、図１〜図３では、グリッドデータが２次元で表されているが、実際にはグリッドデータが３次元のデータであることはもちろんであり、平行移動および回転も３次元方向に行われる。
【００１３】
次に、従来の予測技術による計算例についてさらに説明する。従来の計算例としては、非特許文献１に開示されたＺＤＯＣＫが知られている。この従来技術では、２つのグリッドデータをずらして重ね合わせたときの静電相互作用によるエネルギーの近似値が、下記の式（２）により計算される。
【数２】
2008287529.tif 000004
【００１４】
式（２）において、Ｅ（ｌ，ｍ，ｎ）は、標的物体の静電場であり、ｑ（ｌ，ｍ，ｎ）は、クエリ物体の電荷である。Ｓ（ｉ，ｊ，ｋ）は、標的物体に対してクエリ物体を（ｉ，ｊ，ｋ）ずらしたときの静電相互作用エネルギーである。
【００１５】
ＺＤＯＣＫでは、静電相互作用スコアと形状相補性スコアの和が、適合性のスコアすなわちドッキングスコアとして用いられる。具体的には、式（２）のＳ（ｉ，ｊ，ｋ）と前出の式（１）のＳ（ｉ，ｊ，ｋ）の和がドッキングスコアとして用いられる。このスコアを用いて、複合体構造の探索が行われる。探索処理では、既に述べたように平行移動と回転移動が行われて、各位置でのスコアが求められる。すなわち、平行移動による探索では、ＦＦＴにより畳込み計算が行われて、移動範囲内のすべての（ｉ，ｊ，ｋ）にてドッキングスコアＳが計算される。また、回転移動による探索では、片方の物体が明示的に回転される。
【００１６】
図４は、式（２）に従ったスコア算出のための構成を示すブロック図である。ここでは、標的物体を静止させて、クエリ物体を動かすので、前者をＳｔａｔｉｃ、後者をＭｏｂｉｌｅと表している。スコア計算では、標的物体とクエリ物体の各々に対してＦＦＴ処理が施され、変換後の両データが掛け算され、それから逆フーリエ変換（ＩＦＦＴ）が行われて、スコアが求められる。図示のように、クエリ物体（Ｍｏｂｉｌｅ）が回転され、そして、回転する毎に点線で囲まれた処理（クエリ物体のフーリエ変換とその後の掛け算および逆フーリエ変換）が繰り返され、これにより、回転と平行移動による探索が行われる。
【００１７】
複合体構造予測は基本的には上記の原理に従って行われる。ただし、低次元の複素数、実数の掛け算処理では、非常に単純なモデルしか表現できず、高い予測精度を得るのは容易でない。
【００１８】
そこで、より高次元の処理を行うことが求められる。このような要求に応える予測技術としては、ペアポテンシャルを用いる手法が提案されている。この予測技術では、以下に説明するように、ペアポテンシャル行列が導入されて、ベクトルおよび行列が処理されて、ドッキングスコアが算出される。
【００１９】
図５は、ペアポテンシャル行列の例を示している。このペアポテンシャル行列は非特許文献２に開示されている。ペアポテンシャル行列では、構造体を構成し得る要素が複数のタイプに分類される。この例では、タンパク質を作る原子が１８のタイプに分類されているとする。これら１８のタイプから作られる任意のペアの相互作用エネルギーが、図示のようにマトリクスのかたちに配置される。図の例では、相互作用エネルギー（ポテンシャル値）は、一つのタイプの原子の回りにある水分子を取り除いて別の原子に置き換えたときのエネルギーの変化量で表される。例えば、タイプ１の原子の回りの水分子をタイプ２の原子に置き換えたときのエネルギー変化が、タイプ１とタイプ２のペアのポテンシャル値になる。
【００２０】
ペアポテンシャル行列を使うときは、要素間の距離も考慮される。ここでは、図示のように、原子ペアが所定のカットオフ距離（例えば６オングストローム）以下の距離にある場合に、それら原子ペアがペアポテンシャル魚列の相互作用エネルギーを持つとする。したがって、例えば、タイプ２の原子とタイプ３の原子がカットオフ距離以下の距離にある場合、相互作用エネルギーが−０．８５０であることがペアポテンシャル行列から求められる。なお、原子ペアの距離に応じた相互作用エネルギーの変化が更に考慮されてもよい。
【００２１】
また、ペアポテンシャルの別の例を示すと、この例では、ポテンシャルの値が下記の二次形式スコアにより表現される。この場合、各原子が例えば２０〜２００のタイプに分類される。そして、ペアポテンシャルが、例えば、Ｌｅｎｎａｒｄ−Ｊｏｎｅｓポテンシャルとクーロンポテンシャルの和で表される。タイプｉの原子とタイプｊの原子が距離ｄだけ離れて存在したとすると、ポテンシャル値は下の式（３）で表される。
【数３】
2008287529.tif 000005
【００２２】
式（３）において、第１項および第２項がＬｅｎｎａｒｄ−Ｊｏｎｅｓポテンシャルに対応し、第３項がクーロンポテンシャルに対応する。ここで、第１項の１番目の行列における“１／ｄ１２”は、同行列のｉ番目の要素である。また、第１項の３番目の行列における“１”は、同行列のｊ番目の要素である。同様に、第２項の１番目の行列における“１／ｄ６”は、同行列のｉ番目の要素であり、３番目の行列における“１”は、同行列のｊ番目の要素である。
【００２３】
次に、ペアポテンシャルを使ったグリッド上でのスコア計算について説明する。ここでは、図１〜図３の例と同様に、レセプタとリガンドをドッキングしたときのスコアが算出される。レセプタのグリッドデータは、下記のベクトルで表される。この式（４）は、レセプタのグリッド化を表している。
【数４】
2008287529.tif 000006
【００２４】
また、リガンドのグリッドデータは、下記のベクトルで表される。この式（５）は、リガンドのグリッド化を表している。
【数５】
2008287529.tif 000007
【００２５】
この場合、レセプタグリッド（ｉ，ｊ，ｋ）とリガンドグリッド（ｌ，ｍ，ｎ）を重ね合わせたときの部分的なエネルギーが下の式（６）で表される。ここで、行列Ａは、ペアポテンシャル行列である。
【数６】
2008287529.tif 000008
【００２６】
そして、すべてのグリッドの寄与を足し合わせた値が、下の式（７）に示すように、レセプタとリガンドのドッキングスコアＳになる。
【数７】
2008287529.tif 000009
【００２７】
式（７）において、ドッキングスコアＳは、レセプタを（ｌ，ｍ，ｎ）に配置し、リガンドをレセプタから（ｉ，ｊ，ｋ）ずらして配置したときのスコアである。
【００２８】
次に、上記のスコア算出に好適に用いられるＤｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．の手法（非特許文献３）について説明する。この手法では、ドッキングスコアの式が、以下のようにして変形される。
【００２９】
まず、ペアポテンシャル行列Ａが対象行列であることに着目して、ペアポテンシャル行列Ａが、下の式（８）に示すようにして分解される。ここでは、固有値分解が行われる。
【数８】
2008287529.tif 000010
【００３０】
Ｕは直行行列（固有ベクトル）であり、Ｄは対角行列（固有値）である。さらに、対角行列Ｄにおける固有値の小さい次元を圧縮することにより、式（９）に示すようにペアポテンシャル行列Ａが近似される。具体的には、ｒ＋１番目の大きさ以降の固有値が０にされる。
【数９】
2008287529.tif 000011
【００３１】
行列上では、第１行、第１列から、第ｒ行、第ｒ列までの固有値が残り、その他の部分（第ｒ＋１行、第ｒ＋１列以降の固有値を含む）が０になってよい。上記のｒの値は、近似処理で残される対角行列の固有値の個数であり、近似固有値数または近似次元数と呼ぶことができる。
【００３２】
近似されたペアポテンシャル行列は、左行列ＵＤｒと右行列ＵＴに分けられる。レセプタのグリッド化ベクトルＲに左行列ＵＤｒが掛けられ、また、右行列ＵＴにリガンドのグリッド化ベクトルＲが掛けられる（式（１０））。前者を第１グリッドデータＲ’とし、後者を第２グリッドデータＬ’とする。
【数１０】
2008287529.tif 000012
【００３３】
第１グリッドデータＲ’（レセプタ側）と第２グリッドデータＬ’（リガンド側）を用いると、ドッキングスコアが下の式（１１）のように表される。
【数１１】
2008287529.tif 000013
【００３４】
ここで、ドッキングスコアは、元々、レセプタのグリッド化ベクトルデータと、ペアポテンシャル行列と、リガンドのグリッド化ベクトルデータとの積で表される。Ｄｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．の手法では、ドッキングスコアの式におけるペアポテンシャル行列が、固有値分解および近似され、左行列、右行列に分けられる。さらにレセプタと左行列の積が第１グリッドデータＲ’に置き換えられ、右行列とリガンドの積が第２グリッドデータＬ’へ置き換えられると、上記の式が得られる。このようにして、ドッキングスコアが第１グリッドデータＲ’と第２グリッドデータＬ’の積により表される。そして、この変形された式において、第１グリッドデータＲ’のｒ＋１次元目以降の要素は、近似処理によって０になっており、したがって、ｒ回の実数畳込みの和によってドッキングスコアが求められる。ｒは、式（９）に関連して説明したように近似固有値数または近似次元数であり、具体的にはペアポテンシャル行列を固有値分解して得られる対角行列を近似するときに残される固有値の個数に相当する。
【００３５】
図６は、Ｄｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．の手法によるドッキングスコアの計算のための構成を示している。ここでは、前述の例と同様に、レセプタ側の第１グリッドデータＲ’が固定され、リガンド側の第２グリッドデータＬ’が移動される。そこで、図中では前者をＳｔａｔｉｃ、後者をＭｏｂｉｌｅと表している。スコア計算には、ｒ回の順方向ＦＦＴと１回の逆方向ＦＦＴが行われる。より詳細には、Ｓｔａｔｉｃに対してＦＦＴが行われ、ＦＦＴ結果が保存される。また、Ｍｏｂｉｌｅに対してＦＦＴがｒ回行われる。Ｍｏｂｉｌｅに対する各々のＦＦＴ結果が、ＳｔａｔｉｃのＦＦＴ結果と掛け算される。こうして得られるｒ回の掛け算結果が合計され、さらに、逆方向ＦＦＴが行われて、ドッキングスコアが得られる。
【００３６】
図６のスコア計算では、保存領域および作業領域としてのメモリ領域が必要である。最小所要メモリは下記のように考えられる。３次元ＦＦＴにおける一次元方向のサイズを、Ｎとする。Ｎは、グリッド数である。つまり、スコア算出部３３では、Ｎ×Ｎ×Ｎのグリッドの空間でドッキング構造を探索する。この場合、Ｓｔａｔｉｃ部分のＦＦＴ結果を保存するために、ｒ×Ｎ×Ｎ×Ｎの領域が必要である。また、ＦＦＴの作業領域として、Ｎ×Ｎ×Ｎの領域が必要である。また、和の保存領域として、Ｎ×Ｎ×Ｎの領域が必要である。これらを合計すると、（ｒ＋２）×Ｎ×Ｎ×Ｎの領域が必要である。
【００３７】
ここで、Ｎ（グリッド数）は実用上は例えば５０〜３５０であるとする。Ｎ＝３５０とすると、Ｎ×Ｎ×Ｎに相当するメモリ領域はおよそ２００ＭＢである。この場合、（ｒ＋２）×Ｎ×Ｎ×Ｎ＝（ｒ＋２）×２００ＭＢ程度のメモリ領域が少なくとも必要になる。
【非特許文献１】Chen R, Li and L, WengZ, "ZDOCK: An Initial-stage Protein-Docking Algorithm", Proteins:Structure, Function, and Bioinformatics, 52:80-87 (2003)
【非特許文献２】Chao Zhang, GeorgeVasmatzis, James L. Cornette and Charles DeLisi, "Determination of AtomicDesolvation Energies From the Structures of Crystallized Proteins", J.Mol. Biol. (1997) 267, pp707-726
【非特許文献３】Dima Kozakov, RyanBrenke, Stephen R. Comeau, and Sandor Vajda, "PIPER: An FFT-Based ProteinDocking Program with Pairwise Potentials", PROTEINS: Structure, Function,and Bioinformatics, 65:392-406 (2006)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
しかしながら、従来のペアポテンシャル行列を用いる複合体構造予測技術においては、Ｄｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．の手法に見られるようにペアポテンシャル行列の近似処理を行っているものの、依然として計算量が多い。そして、計算量が膨大にならないようにするために、使用可能なペアポテンシャル行列のサイズが制限されてしまい、このことが、スコア精度を下げて予測精度を低下させる要因になり、また、予測技術の適用範囲を狭める要因にもなる。
【００３９】
上記の予測技術の適用範囲についてさらに説明する。例えば、タンパク質以外の物質として、糖の複合体構造を予測する場合を検討する。この場合、糖を作る要素の種類が多いために、ペアポテンシャル行列が大きくなってしまい、計算量が膨大になる。そのために糖の複合体構造をペアポテンシャル行列を使って予測するのは現状では容易でない。実際のところ、ペアポテンシャル行列を使って複合体構造を予測できるのは、タンパク質の場合に限られており、タンパク質以外の物質の複合体構造予測にはペアポテンシャル行列を使えていないのが現状といえる。そこで、タンパク質以外の物質の複合体構造も予測可能にするために、より多くのタイプを持つペアポテンシャル行列を使えるようにすることが望まれ、そのためにも計算量の削減が望まれる。
【００４０】
また、従来技術では、スコア計算に多くのメモリが必要とされるという難点がある。必要とされるメモリサイズは、図６を使って説明したように、（ｒ＋２）×Ｎ×Ｎ×Ｎで表され、ｒに比例して大きくなる。ｒは、前述した近似固有値数または近似次元数であり、すなわち、ペアポテンシャル行列を分解して得られる対角行列の近似にて残される固有値の個数に相当する。ｒを大きくすると、スコア精度（予測精度）は上がるが、メモリサイズが膨大になる。逆にｒを小さくすると、メモリサイズは抑えられるが、スコア精度が低下する。従来の計算例では、メモリサイズが制限された省メモリ環境下でスコア計算を実行するために、精度を犠牲にしても、ｒが小さく設定されている。例えば、前出の１８次元のペアポテンシャル行列を適用するときに、ｒが２または４に設定されて、１８次元の行列が２次元または４次元の行列へと近似される。このような問題を解決し、メモリサイズを増大させずにｒ（近似固有値数または近似次元数）を大きくして、高い精度を得ることが望まれる。
【００４１】
本発明は、上記背景の下でなされたものであり、本発明の一の目的は、少ない計算量でドッキングスコアを計算でき、より多くのタイプを持つペアポテンシャルを使用可能にできる複合体構造予測技術を提供することにある。また、本発明の一の目的は、より少ないメモリサイズでもってより高い精度でドッキングスコアを計算可能にすることにある。
【課題を解決するための手段】
【００４２】
本発明の複合体構造予測装置は、複数の立体構造がドッキングしたときの複合体構造を、前記複数の立体構造の相対的配置に応じた相互作用エネルギーを表すドッキングスコアを算出することにより予測する装置であって、ドッキングされるべき前記複数の立体構造である第１入力構造および第２入力構造を入力する構造入力部と、立体構造を構成し得る要素を複数のタイプに分類し、前記複数のタイプから作られる任意のペアの相互作用エネルギーを配列したペアポテンシャル行列を記憶するペアポテンシャル行列記憶部と、前記第１入力構造および前記第２入力構造に基づいて前記ペアポテンシャル行列を圧縮し、前記第１入力構造に出現する任意の要素と前記第２入力構造に出現する任意の要素で作られる任意のペアの相互作用エネルギーを配列した圧縮ペアポテンシャル行列を生成するペアポテンシャル行列変形部と、前記第１入力構造、第２入力構造および前記圧縮ペアポテンシャル行列を用いて、前記第１入力構造および前記第２入力構造を変換して、グリッド単位のデータの集まりからなるスコア算出のための第１構造グリッドデータおよび第２構造グリッドデータを生成するグリッド処理部と、前記第１構造グリッドデータおよび前記第２構造グリッドデータから、前記第１入力構造および前記第２入力構造のドッキングスコアを算出するスコア算出部と、を備えている。
【００４３】
上記のように、本発明によれば、ペアポテンシャル行列が圧縮され、圧縮ペアポテンシャル行列を用いてドッキングスコアが計算される。したがって、ドッキングスコア計算処理における計算量を少なくできる。計算量を少なくできるので、より多くのタイプを持ったペアポテンシャルの処理も可能になる。
【００４４】
また、前記ペアポテンシャル行列変形部は、さらに、前記圧縮ペアポテンシャル行列を第１直行行列、対角行列および第２直行行列に分解する特異値分解を行い、前記対角行列の複数の固有値の一部を０にすることで近似固有値数の固有値を残す近似処理を行ってよい。
【００４５】
また、前記グリッド化処理部は、前記第１直行行列と近似された前記対角行列と前記第２直行行列とを前記圧縮ペアポテンシャル行列として用いて、前記第１入力構造、前記第１の直行行列および近似された前記対角行列から前記第１構造グリッドデータを生成し、前記第２入力構造および前記第２直行行列から前記第２構造グリッドデータを生成してよい。
【００４６】
また、前記スコア算出部は、前記第１構造グリッドデータと前記第２構造グリッドデータの組合せに対し、前記近似処理で残された固有値の個数である前記近似固有値数に対応する回数、ＦＦＴ処理および掛け算処理を施し、それらの処理結果の和を求めてよい。
【００４７】
また、前記スコア算出部は、前記第１構造グリッドデータと前記第２構造グリッドデータの組合せに対してＦＦＴ処理を行うための第１メモリ領域と、前記処理結果の和を求めるための第２メモリ領域とを使用してスコア算出を行ってよい。
【００４８】
また、前記スコア算出部は、前記第１構造グリッドデータと前記第２構造グリッドデータを相対的に移動したときの各々の相対配置におけるドッキングスコアを算出してよい。
【００４９】
また、複合体構造予測装置は、前記第１入力構造および前記第２入力構造の少なくとも一方をグリッド化前に回転する構造回転部を有してよい。
【００５０】
また、複合体構造予測装置は、前記スコア算出部により算出された各々の相対配置におけるドッキングスコアを比較して、前記複合体構造の候補を選定する候補選定部を有してよい。
【００５１】
本発明の別の態様は、複数の立体構造がドッキングしたときの複合体構造を、前記複数の立体構造の相対的配置に応じた相互作用エネルギーを表すドッキングスコアを算出することにより予測する複合体構造予測方法であって、ドッキングされるべき前記複数の立体構造である第１入力構造および第２入力構造を入力し、立体構造を構成し得る要素を複数のタイプに分類し、前記複数のタイプから作られる任意のペアの相互作用エネルギーを配列したペアポテンシャル行列をペアポテンシャル行列記憶部から読み出し、前記第１入力構造および前記第２入力構造に基づいて前記ペアポテンシャル行列を圧縮し、前記第１入力構造に出現する任意の要素と前記第２入力構造に出現する任意の要素で作られる任意のペアの相互作用エネルギーを配列した圧縮ペアポテンシャル行列を生成し、前記第１入力構造、第２入力構造および前記圧縮ペアポテンシャル行列を用いて、前記第１入力構造および前記第２入力構造を変換して、グリッド毎のデータの集まりからなるスコア算出のための第１構造グリッドデータおよび第２構造グリッドデータを生成し、前記第１構造グリッドデータおよび前記第２構造グリッドデータから、前記第１入力構造および前記第２入力構造のドッキングスコアを算出する。
【００５２】
本発明の別の態様は、複数の立体構造がドッキングしたときの複合体構造を、前記複数の立体構造の相対的配置に応じた相互作用エネルギーを表すドッキングスコアを算出する処理をコンピュータに実行させる複合体構造予測プログラムであって、ドッキングされるべき前記複数の立体構造である第１入力構造および第２入力構造を取得し、立体構造を構成し得る要素を複数のタイプに分類し、前記複数のタイプから作られる任意のペアの相互作用エネルギーを配列したペアポテンシャル行列をペアポテンシャル行列記憶部から読み出し、前記第１入力構造および前記第２入力構造に基づいて前記ペアポテンシャル行列を圧縮し、前記第１入力構造に出現する任意の要素と前記第２入力構造に出現する任意の要素で作られる任意のペアの相互作用エネルギーを配列した圧縮ペアポテンシャル行列を生成し、前記第１入力構造、第２入力構造および前記圧縮ペアポテンシャル行列を用いて、前記第１入力構造および前記第２入力構造を変換して、グリッド毎のデータの集まりからなるスコア算出のための第１構造グリッドデータおよび第２構造グリッドデータを生成し、前記第１構造グリッドデータおよび前記第２構造グリッドデータから、前記第１入力構造および前記第２入力構造のドッキングスコアを算出する処理を前記コンピュータに実行させる。
【発明の効果】
【００５３】
本発明は、上記のように第１入力構造と第２入力構造に基づいてペアポテンシャル行列を圧縮し、圧縮したペアポテンシャル行列を用いてドッキングスコアを計算するので、少ない計算量でドッキングスコアを計算でき、そして、より多くのタイプを持ったペアポテンシャルの処理も可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
以下、本発明の実施の形態に係る複合体構造予測装置について、図面を用いて説明する。以下では、背景技術として説明した事項と共通する事項については、説明を適宜省略する。
【００５５】
まず、本発明の複合体構造予測装置による構造予測の原理について説明する。本発明では第１入力構造と第２入力構造とがドッキングされる。ここでは、例として、背景技術での説明と同様にタンパク質のドッキングを取り上げ、第１入力構造がレセプタであり、第２入力構造がリガンドであるとする。
【００５６】
従来技術であるＤｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．の手法では、ペアポテンシャル行列が固有値分解され、それからグリッドデータが生成され、畳込み積分によりドッキングスコアが計算された。
【００５７】
これに対して、本発明では、まず、ペアポテンシャル行列が下記のようにして圧縮される。圧縮処理は、ドッキングされるべき２つの物体のデータに基づいて、すなわち、入力されたレセプタとリガンドのデータに基づいて行われる。
【００５８】
図７は、簡単な例を用いて圧縮処理を示している。圧縮前のペアポテンシャル行列Ａは、５×５の行列である。レセプタにはタイプ１、４、５の原子しか出現せず、リガンドにはタイプ１、３の原子しか出現しないとする。この場合、ペアポテンシャル行列Ａは、タイプ１、４、５とタイプ１、３の任意の組合せの行列Ａ’へと圧縮される。図では、レセプタのタイプ１、４、５に相当する行に点線が引かれ、また、リガンドのタイプ１、３に対応する列に点線が引かれており、圧縮処理では点線の交点の値が残される。その結果、図示のように、３×２の行列になり、行列の次元が小さくなる。
【００５９】
上記において、圧縮前のペアポテンシャル行列は、タンパク質を構成する可能性のあるすべての原子タイプにより作られるすべての組合せのポテンシャル値を含んでいる。これに対して、圧縮処理は、レセプタを実際に構成する任意の原子とリガンドを実際に構成する任意の原子で作られる任意のペアのポテンシャルからなる行列へと、ペアポテンシャル行列を変形する。つまり、予測対象のレセプタおよびリガンドに実際に出現する原子により作られ得るペアのポテンシャル値のみを持つ行列になるように、ペアポテンシャル行列が圧縮される。
【００６０】
言い換えれば、圧縮処理は、非出現タイプを削除する処理であり、すなわち、ドッキングすべきレセプタとリガンドに出現し得ない組合せのポテンシャルを削除する。このような圧縮処理により、予測対象のタンパク質には存在しないためにスコア計算で不必要なペアのポテンシャルが削除されて、ペアポテンシャル行列の次元を小さくできる。
【００６１】
上記の圧縮処理により得られる小型化されたペアポテンシャル行列を、圧縮ペアポテンシャル行列Ａ’という。圧縮ペアポテンシャル行列Ａ’は以下のようにして処理される。
【００６２】
従来技術ではペアポテンシャル行列が正方、対称行列である特徴を利用して固有値分解された。しかし、圧縮ペアポテンシャル行列Ａ’は、非正方、非対称行列であり、固有値分解できない。そこで、本発明では、圧縮ペアポテンシャル行列Ａ’が、下の式（１２）のように特異値分解（Ｓｉｎｇｕｌａｒ  Ｖａｌｕｅ  Ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）される。
【数１２】
2008287529.tif 000014
【００６３】
Ｕ、Ｖは、直行行列（左、右固有ベクトル）であり、Ｄは対角行列（固有値）である。Ｕ、Ｖは本発明の第１の直行行列および第２の直行行列に相当する。圧縮ペアポテンシャル行列Ａ’は従来技術と同様に近似される。すなわち、対角行列Ｄにおけるｒ＋１番目の大きさ以降の固有値を０にされて、対角行列Ｄの固有値の小さい次元が圧縮される（式（１３））。
【数１３】
2008287529.tif 000015
【００６４】
実際の行列上では、第１行、第１列から、第ｒ行、第ｒ列までの固有値が残り、その他の部分（第ｒ＋１行、第ｒ＋１列以降の固有値を含む）が０になってよい。ｒは、近似処理で残される固有値の個数である。ここでは、ｒに関しては従来技術の説明と同じ用語を用いることとし、すなわち、ｒのことを近似固有値数または近似次元数と呼ぶ（ｒのことは、近似個数、近似固有値残数などと呼んでもよい）。
【００６５】
近似された圧縮ペアポテンシャル行列Ａ’は、左行列ＵＤｒと右行列ＶＴに分けられる。レセプタのグリッド化ベクトルＲに左行列ＵＤｒが掛けられて、第１グリッドデータＲ’が得られる。また、右行列ＶＴにリガンドのグリッド化ベクトルＲが掛けられて、第２グリッドデータＬ’が得られる（式（１４））。
【数１４】
2008287529.tif 000016
【００６６】
第１グリッドデータＲ’および第２グリッドデータＬ’はそれぞれ本発明の第１構造グリッドデータおよび第２構造グリッドデータに相当する。第１グリッドデータＲ’（レセプタ側）と第２グリッドデータＬ’（リガンド側）を用いると、ドッキングスコアが下の式（１５）のように表される。
【数１５】
2008287529.tif 000017
【００６７】
ここで、ドッキングスコアは、元々、レセプタのグリッド化ベクトルデータと、ペアポテンシャル行列と、リガンドのグリッド化ベクトルデータとの積で表される（式（７）参照）。ペアポテンシャル行列が、圧縮、近似され、左行列、右行列に分けられる。さらにレセプタと左行列の積が第１グリッドデータＲ’に置き換えられ、右行列とリガンドの積が第２グリッドデータＬ’へ置き換えられると、上記の式が得られる。このようにして、ドッキングスコアが第１グリッドデータと第２グリッドデータの積により表されている。そして、この変形された式において、第１グリッドデータＲ’のｒ＋１次元目以降の要素は、近似処理によって０になっており、したがって、ｒ回の実数畳込みの和によってドッキングスコアが求められる。ｒは、式（１３）に関連して説明したように、近似固有値数または近似次元数であり、ペアポテンシャル行列を“特異値分解”して得られる対角行列を近似するときに残される固有値の個数に相当する。
【００６８】
以上に本発明の複合体構造予測の原理を説明した。本発明ではペアポテンシャル行列を圧縮しているので、計算量を低減できる。計算量が少ないので、より多くのタイプを持ったより大きなペアポテンシャル行列の処理も可能になる。このことは、スコア精度を高くして予測精度を向上するのに有利である。
【００６９】
また、上記のようにより多くのタイプを持ったより大きなペアポテンシャル行列を使えるということは、サイズの大きな多様なペアポテンシャル行列を使えることを意味する。このことは、ペアポテンシャル行列を用いる予測技術の適用範囲を広げるのにも有利であり、タンパク質以外の物質の複合体構造も予測可能になると考えられる。タンパク質以外の物質は、例えば、糖およびＤＮＡである。また、カーボンナノチューブなどのバイオテクノロジーと異なる分野の物質でもよい。タンパク質以外の物質の複合体構造を予測する場合に、物質を構成する原子等の要素のタイプが多いと、ペアポテンシャル行列が大きくなり、計算量を増加させる。しかし、本発明を適用すると、ペアポテンシャル行列を圧縮するので、計算量の増大が抑えられる。
【００７０】
実際、本実施の形態で説明するような高速フーリエ変換を用いた全解探索に関しては、タンパク質以外の物質へのペアポテンシャル行列の適用例はない。この理由は、ペアポテンシャル行列が上記のように大きくなってしまうことにあると考えられる。これに対して、本発明によれば、複合体構造予測の汎用性を増大し、適用範囲を拡大し、タンパク質以外の物質にも適用可能になることを期待できる。
【００７１】
次に、本実施の形態に係る複合体構造予測装置の具体的構成について説明する。図８は、複合体構造予測装置を実現するコンピュータの構成をハードウエア面から示している。図８において、コンピュータ１は、例えばパーソナルコンピュータであるが、より大型のコンピュータでもよい。プログラム実行部３は、ＣＰＵ等のプロセッサで構成され、プログラム記憶部５および処理データ記憶部７はメモリで構成される。また、コンピュータは、ハードディスク等の外部記憶装置１１を備え、さらに、入力装置１３、出力装置１５、記録媒体装着部１７および通信部１９などを備えている。
【００７２】
プログラム記憶部５は、本実施の形態の複合体構造予測装置および方法を実現するためのプログラムを記憶し、特に、ドッキングされるべき立体構造データを入力し、ペアポテンシャル行列に対して圧縮等の変形を行い、立体構造データを回転し、グリッドデータを生成し、ＦＦＴによるドッキングスコア計算を行い、複合体構造の候補を選定し、予測結果を出力するためのプログラムを記憶する。こうした複合体構造予測のためのプログラムをコンピュータ１の主としてプログラム実行部３にて実行することにより、本実施の形態に係る複合体構造予測装置および方法が実現される。これらプログラムの内容は、以下の複合体構造予測装置の説明において述べられる。
【００７３】
処理データ記憶部７は、処理されるべきデータや、処理後のデータを記憶する。処理データ記憶部７は、例えば、ドッキングされるべき入力構造のデータ、ペアポテンシャル行列、および、処理結果のドッキングスコアを記憶する。その他にも、メモリは、プログラム実行部３による処理の作業エリアとして機能し、ＦＦＴの作業エリアやデータ保存エリアなどとして使われる。
【００７４】
コンピュータ１へのデータの入出力は、典型的には、入力装置１３および出力装置１５を介して行われる。その他、データの入出力は、記録媒体装着部１７を介して、記録媒体との間で行われてもよい。また、データの入出力は、通信部１９を介して行われてよい。つまり、これら構成が入力部および出力部として機能してよい。
【００７５】
通信部１９を使う場合、コンピュータ１がＷＥＢサーバに接続され、ネットワークを介してデータが入出力されてよい。また、コンピュータ１がＷＥＢサーバの機能を有していてもよい。そして、ＷＥＢ経由でドッキングすべき構造データが入力され、予測結果がＷＥＢへの出力によって返送されてよい。
【００７６】
図９は、本実施の形態の複合体構造予測装置を機能ブロック図のかたちで示している。図示のように、複合体構造予測装置２１は、構造入力部２３、ペアポテンシャル行列記憶部２５、ペアポテンシャル行列変形部２７、構造回転部２９、グリッド処理部３１、スコア算出部３３、候補選定部３５および予測結果出力部３７を備えている。
【００７７】
構造入力部２３は、ドッキングされるべき第１入力構造および第２入力構造のデータを入力する。本実施の形態の例では第１入力構造がレセプタであり、第２入力構造がリガンドである。そして、入力構造データは座標データであり、タンパク質を構成する各原子の位置座標からなる。前述したように、図１の入力装置１３、記録媒体装着部１７および通信部１９などが構造入力部２３として機能し得る。
【００７８】
ペアポテンシャル行列記憶部２５は、図５に例示されるようなペアポテンシャル行列を記憶する。ペアポテンシャル行列記憶部２５としては、図１のメモリおよび外部記憶装置などが好適に機能し得る。
【００７９】
ペアポテンシャル行列変形部２７は、図示のように、圧縮部４１、特異値分解部４３、近似部４５、左行列生成部４７および右行列生成部４９を有する。圧縮部４１は、図７を用いて説明したように、レセプタに出現する任意の原子とリガンドに出現する任意の原子で作られる任意のペアのポテンシャルからなる行列へと、ペアポテンシャル行列Ａを変形し、これにより圧縮ペアポテンシャル行列Ａ’を生成する。より詳細には、圧縮部４１は、レセプタに出現する原子の全タイプと、リガンドに出現する原子の全タイプとをそれぞれ検出する。そして、両構造から検出されたタイプの任意の組合せに対応するポテンシャル値をペアポテンシャル行列から抽出する。抽出されたポテンシャル値を配列して、図７に示すような圧縮ペアポテンシャル行列を生成する。これにより、ペアポテンシャル行列は、予測対象のレセプタおよびリガンドに実際に出現する原子により作られ得るペアのポテンシャル値のみを持つ低次元の行列へと圧縮される。
【００８０】
特異値分解部４３は、圧縮ペアポテンシャル行列Ａ’に対して特異値分解処理を行い、直行行列Ｕ、対角行列Ｄおよび直行行列Ｖへと分解する。近似部４５は、特異値分解で得られた対角行列Ｄを圧縮することで圧縮ペアポテンシャル行列Ａ’を近似する。この際、近似処理では既に述べたようにｒ個（近似固有値数または近似次元数）の固有値が残されるが、ｒの値は、入力装置１１などから入力されて指定されてよい。さらに、左行列生成部４７および右行列生成部４９は、分解、近似後の行列を分けて、前述した左行列ＵＤｒおよび右行列ＶＴを生成する。
【００８１】
構造回転部２９は、第２入力構造であるリガンドを回転する。予め設定された角度データに従い、リガンドは少しずつ回転される。リガンドが回転されるたびに、以下に説明するリガンドのグリッド化とスコア計算が行われ、これにより回転移動の探索が実現される。
【００８２】
グリッド処理部３１は、レセプタ（第１入力構造）、リガンド（第２入力構造）および圧縮ペアポテンシャル行列Ａ’を用いて、レセプタおよびリガンドを変換して、第１グリッドデータＲ’および第２グリッドデータＬ’を生成する。圧縮ペアポテンシャル行列Ａ’としては、ペアポテンシャル行列変形部２７から得られる左行列ＵＤｒおよび右行列ＶＴが用いられる（左行列と右行列の積が、近似された圧縮ペアポテンシャル行列Ａ’である）。
【００８３】
グリッド処理部３１は、第１グリッド生成部５１および第２グリッド生成部５３を有している。第１グリッド生成部５１は、第１入力構造であるレセプタに関するグリッド化を行う。レセプタは座標データのかたちで入力されている。第１グリッド生成部５１は、レセプタをグリッド化してベクトルデータＲのかたちに変換し、さらに、レセプタのベクトルデータＲと左行列ＵＤｒを掛けて、第１グリッドデータＲ’とする。
【００８４】
第２グリッド生成部５３は、第２入力構造であるリガンドに関するグリッド化を行う。このグリッド化は、構造回転部２９にて回転処理を経たリガンドに対して行われる。第２グリッド生成部５３は、リガンドをグリッド化してベクトルデータＬのかたちに変換し、さらに、右行列ＶＴにリガンドのベクトルデータＬを掛けて、第２グリッドデータＬ’とする。
【００８５】
スコア算出部３３は、第１グリッドデータＲ’および第２グリッドデータＬ’からドッキングスコアを算出する。
【００８６】
図１０は、スコア算出部３３の構成を示している。スコア計算では、従来技術の例と同様に、レセプタ側の第１グリッドデータＲ’が固定され、リガンド側の第２グリッドデータＬ’が移動される。そこで、図中では前者をＳｔａｔｉｃ、後者をＭｏｂｉｌｅと表している。
【００８７】
スコア算出部３３は、ＦＦＴ部６１、掛け算処理部６３、加算処理部６５および逆ＦＦＴ部６７を有している。従来はＳｔａｔｉｃとＭｏｂｉｌｅに対して個別にＦＦＴ処理が施されるが、本実施の形態では、ＳｔａｔｉｃとＭｏｂｉｌｅの組合せに対して、ＦＦＴ部６１でＦＦＴ処理が行われる。そして、ＦＦＴ後のＳｔａｔｉｃとＭｏｂｉｌｅが掛け算処理部６３で掛け算される。これらの処理は、ｒ回行われる。ｒは、近似固有値数または近似次元数（圧縮ペアポテンシャル行列Ａ’を特異値分解して得られる対角行列の近似処理で残された固有値の個数）である。そして、ｒ個の演算結果の和が加算処理部６５により求められ、さらに、逆ＦＦＴ処理が逆ＦＦＴ部６７により施されて、ドッキングスコアが求められる。
【００８８】
図１１は、図１０で説明したスコア算出部３３の処理に必要なメモリサイズを示している。スコア算出部３３は、概略的には、２つのメモリ領域を使用する。図１１の左側の３つの領域は一つの同じメモリ領域であり、これが第１メモリ領域７１である。そして、右端の１つが第２メモリ領域７３である。第１メモリ領域７１は、Ｓｔａｔｉｃ（第１グリッドデータＲ’）およびＭｏｂｉｌｅ（第２グリッドデータＬ’）を共に入力する領域であり、また、ＦＦＴの作業領域である。第２メモリ領域７３は、和の保存領域である。
【００８９】
各々のメモリ領域は、Ｎ×Ｎ×Ｎの大きさを有する。Ｎは、３次元ＦＦＴにおける一次元方向のサイズであり、グリッド数で表される。つまり、スコア算出部３３では、Ｎ×Ｎ×Ｎのグリッドの空間でドッキング構造を探索する。
【００９０】
さて、従来技術ではＳｔａｔｉｃとＭｏｂｉｌｅに対して別々にＦＦＴ処理が行われていたのに対して、本実施の形態では、図１０に示したように、ＳｔａｔｉｃとＭｏｂｉｌｅの組合せに対してＦＦＴ処理が行われる。そこで、図１１に示すように、第１メモリ領域７１にＳｔａｔｉｃとＭｏｂｉｌｅの組合せが入力される。
【００９１】
入力されたＳｔａｔｉｃとＭｏｂｉｌｅに対しては、図示のように、第１の方向（ｘ方向）のＦＦＴ処理が施され、さらに第２の方向（ｙ方向）のＦＦＴ処理が施される。そして、さらに、第３の方向（ｚ方向）のＦＦＴ処理と掛け算処理が施され、処理結果が第２メモリ領域７３に保存される。
【００９２】
このようにして、本実施の形態では、２つのメモリ領域７１、７３でスコア計算が実現される。入力サイズとしては、図１１の左端に示すように、２×（Ｎ／２）×（Ｎ／２）×（Ｎ／２）が必要である。ＦＦＴ作業領域としては、Ｎ×Ｎ×Ｎの領域が必要である。また、和の保存領域として、Ｎ×Ｎ×Ｎの領域が必要である。図示のように、入力領域（２×（Ｎ／２）×（Ｎ／２）×（Ｎ／２））はＦＦＴ作業領域（Ｎ×Ｎ×Ｎ）に含まれるので、結局、全体の必要メモリサイズは、２×Ｎ×Ｎ×Ｎである。
【００９３】
Ｎは実用上は５０〜３５０であるとする。Ｎ＝３５０とすると、Ｎ×Ｎ×Ｎに相当するメモリ領域はおよそ２００ＭＢである。したがって、スコア計算部３１で必要なメモリサイズは、およそ４００ＭＢ以下ということができる。
【００９４】
上記の構成の特徴として、スコア計算に必要なメモリサイズが、ｒ（近似固有値数または近似次元数：圧縮ペアポテンシャル行列を特異値分解して得られる対角行列の近似処理で残される固有値の個数）に比例しない（従来技術では、必要メモリサイズがｒに比例して増大した）。したがって、ｒを大きくしても、メモリサイズが膨大にならない。このことから、ｒを大きくして、スコア精度を向上し、予測精度を向上することができる。省メモリ環境下でも、高い精度が得られる。
【００９５】
図９に戻ると、候補選定部３５は、第１入力構造であるレセプタと第２入力構造であるリガンドのドッキングスコアを用いて、複合体構造の候補を選定する。本実施の形態の複合体構造予測装置２１では、リガンドが回転される。そして、リガンドが各々の角度にあるときに、スコア算出部３３が、レセプタとリガンドを平行移動したときの各配置でのドッキングスコアを算出する。したがって、スコア算出部３３は、レセプタとリガンドを少しずつ平行移動および回転移動したときの各々の相対配置でのドッキングスコアＳを算出する。こうして得られる多数のドッキングスコアＳが比較され、ドッキングスコアＳが大きい方から所定数の相対配置が、複合体構造の候補として求められる。
【００９６】
例えば、１方向の平行移動量を８０グリッドとし、２方向に６度ずつ回転したとする。この場合、８０×８０×８０×６０×６０のドッキングスコアＳが得られる。そして、ドッキングスコアＳが大きい方から１０００個程度の相対配置が、複合体構造の候補を表すデータとして求められる。
【００９７】
予測結果出力部３７は、複合体構造の予測結果を出力する構成である。予測結果としては、上述の複合体構造の候補のデータが、各候補のドッキングスコアＳと共に出力される。前述したように、図１の出力装置１５、記録媒体装着部１７および通信部１９などが予測結果出力部３７として機能し得る。
【００９８】
以上に、本実施の形態に係る複合体構造予測装置２１の各部の構成について説明した。次に、図１２を参照し、複合体構造予測装置２１の動作を説明する。図１２では、データ名が四角形の枠と共に示され、処理名が楕円形の枠と共に示されている。
【００９９】
図１２に示すように、構造入力部２３から第１入力構造（レセプタ）および第２入力構造（リガンド）が入力されると、ペアポテンシャル行列記憶部２５からペアポテンシャル行列が読み出される。
【０１００】
そして、第１入力構造、第２入力構造を用いて、ペアポテンシャル行列変形部２７によりペアポテンシャル行列が圧縮される（Ｓ１）。ここでは、上述したように、第１入力構造と第２入力構造に出現する原子のペアのみのポテンシャルを配置した行列になるように、ペアポテンシャル行列が圧縮される（すなわち、非出現タイプが削除される）。さらに、圧縮ペアポテンシャル行列Ａ’の特異値分解、対角行列Ｄの近似が行われる。そして、圧縮ペアポテンシャル行列Ａ’が分けられて、左行列ＵＤｒおよび右行列ＶＴが得られる。
【０１０１】
また、第２入力構造であるリガンドは、予め設定された角度データに従って、構造回転部２９により回転され、回転構造が得られる（Ｓ３）。
【０１０２】
第１入力構造であるレセプタは、第１グリッド生成部５１によりグリッド化されて、左行列ＵＤｒを用いて第１グリッドデータＲ’が得られる（Ｓ５）。また、回転を経た第２入力構造であるリガンドが、第２グリッド生成部５３によりグリッド化されて、右行列ＶＴを用いて第２グリッドデータＬ’が得られる（Ｓ７）。
【０１０３】
そして、第１グリッドデータＲ’と第２グリッドデータＬ’を対象として、スコア算出部３３で畳込み計算が行われて、ドッキングスコアＳが得られる（Ｓ９）。さらに、フィルタリング処理として、複合体構造の候補が候補選定部３５により選定され（Ｓ１１）、選定された候補が、該当スコアと共に出力データとして予測結果出力部３７から出力される。
【０１０４】
図１３は、出力データの例であって、本実施の形態の複合体構造予測装置２１による計算例を示している。この例では、３Ｄ−ＦＦＴを行ったグリッドの大きさ（一方向のグリッド数）が８０である。また、グリッド間隔（格子のサイズ）が１．２オングストロームである。リガンドおよびレセプタの中心位置は、各物体を包含する球の中心座標である。出力データとしては、ドッキングスコアＳが大きい順に、リガンドとレセプタの相対配置が複合体構造の候補として配列されている。相対配置は、リガンドの回転角度と、上記の中心位置を原点としたリガンドの移動量とで表される。各々の相対配置におけるドッキングスコアＳも図示のように出力される。
【０１０５】
以上に本発明の好適な実施の形態について説明した。本実施の形態によれば、上記のように、ペアポテンシャル行列が圧縮されて、圧縮ペアポテンシャル行列を用いてドッキングスコアが計算される。したがって、ドッキングスコア計算処理における計算量を少なくできる。計算量を少なくできるので、より多くのタイプを持った大きなペアポテンシャルの処理も可能になる。り、これによりスコア精度を向上でき、また、予測対象の範囲を拡大して、タンパク質以外の物質の複合体構造も予測可能になる。
【０１０６】
上記のように大きなペアポテンシャル行列の処理が可能になることは、スコア精度を高くして予測精度を向上するのに有利であり、さらには、既に説明した通り、ペアポテンシャルを用いる予測技術の適用範囲を広げるのにも有利である。そして、タンパク質以外の物質への適用が期待される。タンパク質以外の物質は、既に述べたように、例えば、糖およびＤＮＡである。また、バイオテクノロジー以外の分野の物質でもよい。タンパク質以外の物質の複合体構造を予測する場合に、物質を構成する原子等の要素のタイプが多いと、ペアポテンシャル行列が大きくなり、従来技術では計算量が膨大になる。しかし、本発明を適用すると、ペアポテンシャル行列を圧縮するので、計算量の増大が抑えられ、大きなペアポテンシャル行列も処理可能になる。
【０１０７】
また、本発明によれば、圧縮ペアポテンシャル行列は特異値分解処理によって第１直行行列、対角行列および第２直行行列に分解され、対角行列の複数の固有値の一部を０にすることで近似固有値数の固有値を残す近似処理が行われる。このように、特異値分解を行うことにより、圧縮ペアポテンシャル行列をドッキングスコア計算に好適に利用でき、また、近似処理により計算量を削減できる。
【０１０８】
また、本発明によれば、第１直行行列と近似された対角行列と第２直行行列とが、圧縮ペアポテンシャル行列として用いられる。第１入力構造、第１の直行行列および近似された対角行列から第１構造グリッドデータが生成され、第２入力構造および第２直行行列から第２構造グリッドデータが生成される。このようなグリッドデータを用いることでスコア算出を好適に行える。
【０１０９】
また、本発明によれば、スコア算出部は、第１構造グリッドデータと第２構造グリッドデータの組合せに対し、近似処理で残された固有値の個数である近似固有値数に対応する回数、ＦＦＴ処理および掛け算処理を施し、それらの処理結果の和を求める。このようにスコア算出部を構成すると、図１３を用いて説明したように、スコア計算に必要なメモリサイズが近似固有値数（対角行列の近似の際に残される固有値）に比例しなくなる。したがって、メモリサイズを小さくできる。また、近似の際により多くの固有値を残すことができ、スコア精度を向上できる。こうして、より少ないメモリサイズでもってより高い精度でドッキングスコアを計算可能にできる。
【０１１０】
また、本発明によれば、スコア算出部は、第１構造グリッドデータと前記第２構造グリッドデータの組合せに対してＦＦＴ処理を行うための第１メモリ領域と、前記処理結果の和を求めるための第２メモリ領域とを使用してスコア算出を行う。これにより、上述したように、メモリサイズを小さくでき、また、近似の際により多くの固有値を残して精度を向上できる。
【０１１１】
また、本発明によれば、第１構造グリッドデータと第２構造グリッドデータを相対的に移動したときの各々の相対配置におけるドッキングスコアが算出される。これにより、平行移動による探索を行って複合体構造を予測できる。
【０１１２】
また、本発明によれば、第１入力構造および第２入力構造の少なくとも一方がグリッド化前に回転される。本発明の例ではリガンドが回転される。これにより、回転移動による探索を行って複合体構造を予測できる。
【０１１３】
また、本発明によれば、第１入力構造と第２入力構造の各々の相対配置におけるドッキングスコアが比較されて、複合体構造の候補が選定される。これにより、複合体構造の予測結果として複合体構造の候補を求められる。
【０１１４】
以上に本発明の好適な実施の形態を説明した。しかし、本発明は上述の実施の形態に限定されず、当業者が本発明の範囲内で上述の実施の形態を変形可能なことはもちろんである。
【産業上の利用可能性】
【０１１５】
以上のように、本発明にかかる複合体構造予測装置は、タンパク質等の複合体の構造を予測でき、バイオテクノロジーおよびバイオインフォマティクス等の分野で有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】複合体構造予測に用いられるグリッドデータの例を示す図である。
【図２】複合体構造予測における平行移動による探索処理を示す図である。
【図３】複合体構造予測における回転移動による探索処理を示す図である。
【図４】従来技術におけるスコア算出のための構成を示すブロック図である。
【図５】ペアポテンシャル行列の例を示す図である。
【図６】従来技術におけるドッキングスコアの計算のための構成を示すブロック図である。
【図７】ペアポテンシャル行列の圧縮処理を示す図である。
【図８】本発明の実施の形態に係る複合体構造予測装置を実現するコンピュータの構成を示す図である。
【図９】本発明の実施の形態に係る複合体構造予測装置の構成を示すブロック図である。
【図１０】スコア算出部の構成を示す図である。
【図１１】本実施の形態にてスコア算出処理に必要なメモリサイズを示す図である。
【図１２】本実施の形態に係る複合体構造予測装置の動作を示す図である。
【図１３】複合体構造の予測結果の例を示す図である。
【符号の説明】
【０１１７】
２１  複合体構造予測装置
２３  構造入力部
２５  ペアポテンシャル行列記憶部
２７  ペアポテンシャル行列変形部
２９  構造回転部
３１  グリッド処理部
３３  スコア算出部
３５  候補選定部
３７  予測結果出力部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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