(57)【要約】【課題】純度が高い２．５−ジメチルアセトフェノン誘導体、２．５−ジメチルアセトフェノン誘導体から得られる２，５−ジメチルフェニル酢酸及びその誘導体を高収率で製造する方法を提供する。【解決手段】２，５−ジメチルアセトフェノン、硫黄、及びモルホリンを１００℃以上、反応系の沸点以下の温度で反応させて２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドを製造する。前記温度は、１００〜１２５℃程度であってもよい。前記製造方法において、２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドを晶析により単離する工程を含んでいてもよい。また、前記製造方法において、２，５−ジメチルアセトフェノン１モルに対して、硫黄の割合が１〜２モル程度であり、モルホリンの割合が過剰モルであってもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，５−ジメチルアセトフェノン、硫黄、及びモルホリンを１００℃以上の温度で液相反応系で反応させて２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドを製造する方法。
【請求項２】
温度が１００〜１２５℃である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドを晶析により単離する工程を含む請求項１の記載の製造方法。
【請求項４】
２，５−ジメチルアセトフェノン１モルに対して、硫黄の割合が１〜２モルであり、モルホリンの割合が過剰モルである請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
請求項１記載の製造方法で得られた２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドを加水分解処理と、酸化剤による酸化処理とに供する２，５−ジメチルフェニル酢酸の製造方法。
【請求項６】
２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドを、アルカリ金属水酸化物により加水分解処理した後、過酸化水素により酸化処理する請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
請求項５記載の製造方法で得られた２，５−ジメチルフェニル酢酸を塩素化して２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドを生成させる工程と、低沸点成分を反応系外に除去する脱気処理工程と、２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドを減圧蒸留する工程とを含む２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドの製造方法。
【請求項８】
塩化チオニルを用いて、２，５−ジメチルフェニル酢酸を塩素化して、２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドを生成させる請求項７記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、純度が高い２，５−ジメチルアセトフェノン誘導体の製造方法、並びに、２，５−ジメチルアセトフェノン誘導体から得られる医薬、農薬などのファインケミカルの中間体として有用な２，５−ジメチルフェニル酢酸及びその誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，５−ジメチルフェニル酢酸又はその誘導体を合成する方法として、幾つかの手法が知られている。
【０００３】
例えば、国際公開ＷＯ２００５／０７５４０１号公報（特許文献１）には、２−クロロ−（２，５−ジメチルフェニル）エタノンを出発原料とし、これとジオールとを反応させてアセタール化した後、熱処理及び加水分解により、２，５−ジメチルフェニル酢酸を得る方法が開示されている。しかし、この方法では、アセタールを転位させ、２，５−ジメチルフェニル酢酸へ誘導させる際に、１８０〜１８５℃という高温を要し、工業的に実施する場合に問題となる。
【０００４】
特開昭５９−２７８４８号公報（特許文献２）には、１−ハロメチル−２，５−ジメチルベンセンを触媒存在下で一酸化炭素と反応させて２，５−ジメチルフェニル酢酸を得る方法が開示されている。また、米国特許第３,８３９,４２８号明細書（特許文献３）には、１−ヒドロキシメチル−２，５−ジメチルベンゼンのギ酸エステルを触媒の存在下で一酸化炭素と反応させて２，５−ジメチルフェニル酢酸を得る方法が開示されている。しかし、これらの方法では、毒性ガスである一酸化炭素を使用するため、工業的に実施が困難であるという問題点がある。
【０００５】
一方、アリール酢酸の合成法として、ウィルゲロート−キンドラー反応はよく知られている。この反応は、アリールメチルケトンと硫黄とアミンとを反応させ、アリールメチルケトンに対応するアリールチオアセトアミドを合成し、これを加水分解してアリール酢酸を得る方法である。この反応の一般的な事例は、例えば、Journal of American Chemical Society,１９４２年,６４巻,３０５１〜３０５２頁（非特許文献１）に記載されている。このような反応は、アミン源として、アンモニウムスルフィド、アルキルアミンなどを用いる場合、１４０〜１８０℃といった溶媒の沸点よりも高温で実施されることが通例である。一方、アミン源としてモルホリンを用いる場合は、加熱還流温度で実施されることが通例である。
【０００６】
また、Journal of American Chemical Society,１９４８年,７０巻,３２２４〜３２２８頁（非特許文献２）には、慣用の方法では、２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドが６３％の収率で得られることが記載されており、十分な収率で得ることが困難である。
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００５／０７５４０１号公報（要約）
【特許文献２】特開昭５９−２７８４８号公報（特許請求の範囲（１））
【特許文献３】米国特許第３,８３９,４２８号明細書（請求項１）
【非特許文献１】Journal of American Chemical Society,１９４２年,６４巻,３０５１〜３０５２頁
【非特許文献２】Journal of American Chemical Society,１９４８年,７０巻,３２２４〜３２２８頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は、純度の高い２，５−ジメチルアセトフェノン誘導体、２，５−ジメチルアセトフェノン誘導体から得られる２，５−ジメチルフェニル酢酸及びその誘導体を、高収率で製造する方法を提供することにある。
【０００８】
本発明の他の目的は、工業的な規模であっても、簡便かつ効率よく、２，５−ジメチルアセトフェノン誘導体、２，５−ジメチルアセトフェノン誘導体から得られる２，５−ジメチルフェニル酢酸及びその誘導体を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、２，５−ジメチルアセトフェノン、硫黄、モルホリンを特定の温度で液相反応系で反応させると、純度の高い２，５−ジメチルアセトフェノン誘導体が高収率で得られること、２，５−ジメチルアセトフェノン誘導体から２，５−ジメチルフェニル酢酸及びその誘導体が効率よく製造できることを見いだし、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明では、２，５−ジメチルアセトフェノン、硫黄、及びモルホリンを１００℃以上の温度で液相反応系で反応させて２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドを製造する。前記温度は、１００〜１２５℃程度であってもよい。前記製造方法において、２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドを晶析により単離する工程を含んでいてもよい。晶析により単離すると、未反応の前記硫黄の大部分を簡便に除去することができる。また、前記製造方法において、２，５−ジメチルアセトフェノン１モルに対して、硫黄の割合が１〜２モル程度であり、モルホリンの割合が過剰モルであってもよい。
【００１１】
本発明には、前記２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドを加水分解処理と、酸化剤による酸化処理とに供する２，５−ジメチルフェニル酢酸の製造方法も含まれる。前記製造方法では、２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドを、アルカリ金属水酸化物により加水分解処理した後、過酸化水素により酸化処理してもよい。
【００１２】
また、本発明には、前記２，５−ジメチルフェニル酢酸を塩素化して２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドを生成させる工程と、低沸点成分を反応系外に除去する脱気処理工程と、２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドを減圧蒸留する工程とを含む２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドの製造方法も含まれる。前記製造方法では、塩化チオニルを用いて、２，５−ジメチルフェニル酢酸を塩素化して、２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドを生成させてもよい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明では、２，５−ジメチルアセトフェノン、硫黄、及びモルホリンを特定の温度で液相反応系で反応させるため、転化率及び選択率を向上でき、純度の高い２，５−ジメチルアセトフェノン誘導体を高収率で製造できる。また、２，５−ジメチルアセトフェノン誘導体から２，５−ジメチルフェニル酢酸及びその誘導体が効率よく製造できる。さらに、工業的な規模であっても、簡便かつ効率よく、２，５−ジメチルアセトフェノン誘導体、２，５−ジメチルフェニル酢酸及びその誘導体を製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドの製造方法）
本発明では、２，５−ジメチルアセトフェノン、硫黄、及びモルホリンを特定の温度で液相反応系で反応させて、２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドを製造する。
【００１５】
硫黄の割合は、２，５−ジメチルアセトフェノン１モルに対して、１〜３モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１．１〜１．８モル（特に、１．２〜１．６モル）程度であってもよい。さらに、後述する単離工程における未反応の硫黄除去の点を考慮すると、硫黄の割合は、２，５−ジメチルアセトフェノン１モルに対して、１〜１．５モル、特に１．１〜１．３モル程度であってもよい。硫黄の割合が増加すると、転化率を向上できるが、硫黄の割合が多すぎると、未反応の硫黄の効率的除去が困難になる場合がある。
【００１６】
モルホリンの割合は、２，５−ジメチルアセトフェノン１モルに対して、過剰モル、例えば、１．５〜７．５モル、好ましくは１．８〜７モル、さらに好ましくは２〜６．５モル（特に、２〜６モル）程度であってもよい。前記モルホリンを単独で溶媒として用いてもよい。
【００１７】
液相反応系において、反応は、通常、溶媒の存在下で行われ、前記のようにモルホリンを溶媒として用いてもよい。
【００１８】
モルホリン以外に使用できる溶媒としては、通常、沸点が１００℃以上の溶媒、例えば、炭化水素類［脂肪族炭化水素（オクタンなど）、脂環族炭化水素（シクロオクタンなど）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレンなど）など］などが挙げられる。これらの溶媒は単独で又は二種以上組み合わせてモルホリンと併用してもよい。
【００１９】
なお、前記モルホリンと、モルホリン以外の溶媒との割合（重量比）は、前者／後者＝２０／８０〜１００／０、好ましくは３０／７０〜１００／０、さらに好ましくは５０／５０〜１００／０程度であってもよい。
【００２０】
反応は、所定の温度で液相反応系で、通常、撹拌することにより行われる。液相反応系において、反応は、還流させることなく（反応系を沸騰させることなく）行われる。反応温度は、１００℃以上（例えば、１００〜１３０℃）から選択でき、好ましくは１００〜１２５℃、さらに好ましくは１０５〜１２０℃程度である。反応における選択率は、温度に依存し、このような温度に精密に制御すると、選択率を向上することができる。なお、反応系で還流させる（反応系を沸騰させる）と、選択率が低下し、１００℃より低い温度であると、転化率が低下する場合がある。また、反応時間は特に制限されないが、例えば、１〜２０時間、好ましくは３〜１５時間、さらに好ましくは５〜１０時間程度であってもよい。
【００２１】
反応は、加圧下で行ってもよいが、通常、常圧で行われる場合が多い。
【００２２】
反応終了後、必要により、慣用の方法で脱溶媒を行い、２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドを単離（又は分離）することができる。単離方法としては、慣用の単離方法、例えば、晶析、濾過、濃縮、抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどが使用できる。特に、晶析により単離すると、未反応の前記硫黄の大部分を簡便に除去できるため好ましい。
【００２３】
晶析に用いる晶析溶媒としては、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなどのアルキルアルコール、シクロヘキサノールなど）、炭化水素類［脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタンなど）、脂環族炭化水素（シクロヘキサンなど）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタンなど）など］、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのアルキルケトン、シクロヘキサノンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのジアルキルエーテルなど）などが挙げられる。これらの晶析溶媒は、単独で又は二種以上組み合わせてもよい。これらの晶析溶媒のうち、エタノールなどのアルコール類が好ましい。
【００２４】
なお、晶析溶媒の使用量は、特に限定されず、２，５−ジメチルアセトフェノン、硫黄、及びモルホリンの総量１重量部に対して、０．５〜５０重量部、好ましくは１〜４０重量部、さらに好ましくは５〜３０重量部程度であってもよい。
【００２５】
このような方法により、純度の高い２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドを、高収率で得ることができる。得られた２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドは、２，５−ジメチルフェニル酢酸を製造するのに適している。
【００２６】
（２，５−ジメチルフェニル酢酸の製造方法）
このようにして得られた２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドを、加水分解処理と、酸化剤による酸化処理とに供して２，５−ジメチルフェニル酢酸を製造することができる。
【００２７】
加水分解処理には、慣用の方法が使用でき、例えば、酸（塩酸、硫酸など）、アルカリなどの加水分解触媒を用いて加水分解してもよく、通常、アルカリ水溶液を用いたアルカリ加水分解である場合が多い。前記アルカリ水溶液のアルカリは特に制限されず、アルカリ金属化合物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩など）などが例示できる。これらのアルカリ金属化合物のうち、特に、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物などが好ましい。
【００２８】
加水分解触媒の割合は、２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリド１モルに対して、例えば、０．８〜５モル、好ましくは１〜４．５モル、さらに好ましくは１．５〜４モル（特に、２〜３．８モル）程度であってもよい。
【００２９】
また、加水分解処理には、必要に応じて、溶媒を使用してもよい。溶媒としては、アルカリ水溶液と混和できる溶媒であればよく、水溶性有機溶媒、例えば、アルコール類［メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなどの一価アルコール類、多価アルコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのポリエチレングリコール、グリセリンなど）など］、セロソルブ類、カルビトール類などが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は二種以上組み合わせて使用してもよい。これらの溶媒のうち、高沸点溶媒（エチレングリコールなどの多価アルコール類など）などを用いる場合が多い。
【００３０】
なお、前記溶媒の割合は、２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリド１重量部に対して、０．１〜３０重量部、好ましくは１〜２０重量部、さらに好ましくは１．５〜１０重量部程度であってもよい。
【００３１】
加水分解処理における温度は、特に制限されず、５０〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃、さらに好ましくは１００〜１３０℃（特に、１１０〜１２０℃）程度であってもよい。また、加水分解処理における反応時間は、例えば、１〜２０時間、好ましくは３〜１５時間、さらに好ましくは５〜１０時間程度であってもよい。
【００３２】
このような加水分解により、２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドのチオカルボニル基（＝Ｃ＝Ｓ）をカルボニル基（＝Ｃ＝Ｏ）に効率よく置換することができる。
【００３３】
酸化処理における酸化剤としては、例えば、ＮａＣｌＯなどの次亜塩素酸金属塩；過酸（過酢酸、過ギ酸、過安息香酸など）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、過酸化金属（過酸化ナトリウムなどの過酸化アルカリ金属など）などの過酸化物などが挙げられる。これらの酸化剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用してもよい。これらの酸化剤のうち、酸化による副生成物が生じない過酸化水素が好ましい。
【００３４】
酸化剤の割合は、２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリド１モルに対して、例えば、０．８〜１０モル、好ましくは０．９〜８モル、さらに好ましくは１〜６モル程度であってもよい。例えば、酸化剤として濃度３５重量％の過酸化水素水を用いる場合、前記濃度３５重量％の過酸化水素水の割合は、２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリド１００重量部に対し、６０〜６５重量部程度であってもよい。
【００３５】
酸化処理における温度は、例えば、６０〜１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃、さらに好ましくは８０〜１００℃程度であってもよい。また、酸化処理における反応時間は、例えば、１分間〜５時間、好ましくは、２０分間〜３時間、さらに好ましくは３０分間〜１時間程度であってもよい。
【００３６】
このような酸化処理により、不純物の硫黄成分［チオカルボニル基からの硫黄（チオカルボニル基に由来する硫黄）、反応系中に残存する未反応の硫黄など］を酸化し、系外へ除去することができる。
【００３７】
なお、前記加水分解処理と酸化処理の順序は、通常、加水分解処理の後、酸化処理を行う場合が多い。
【００３８】
反応終了後、前記例示の慣用の単離方法を用いて、２，５−ジメチルフェニル酢酸を単離することができる。単離は、通常、抽出により行われる場合が多く、具体的には、水と、水と分液可能な有機溶媒を用いて分液し、水相を酸性化することにより、２，５−ジメチルフェニル酢酸を析出させて単離してもよい。
【００３９】
分液可能な有機溶媒としては、炭化水素類［脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタンなど）、脂環族炭化水素（シクロヘキサンなど）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレンなど）など］、ケトン類（メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのアルキルケトンなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのジアルキルエーテルなど）などが例示できる。これらの有機溶媒は、単独で又は二種以上組み合わせて使用してもよい。これらの有機溶媒のうち、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素などを使用する場合が多い。
【００４０】
水相の酸性化には、２，５−ジメチルフェニル酢酸塩（２，５−ジメチルフェニル酢酸ナトリウムなど）を遊離化可能であればよく、無機酸（塩酸、硫酸など）の他、有機酸（酢酸など）などの酸を用いてもよい。酸性化は、ｐＨ７以下になるまで、酸を添加することにより行うことができる。析出した２，５−ジメチルフェニル酢酸は、濾過などの慣用の分液方法で分離できる。
【００４１】
このような方法により、２，５−ジメチルフェニル酢酸を、高純度かつ高収率で得ることができる。
【００４２】
（２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドの製造方法）
前記２，５−ジメチルフェニル酢酸を塩素化して２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドを生成する工程と、低沸点成分を反応系外に除去する脱気処理工程と、２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドを減圧蒸留する工程とを含む２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドの製造方法も本発明に含まれる。
【００４３】
塩素化には、塩化チオニル、ホスゲンなどの塩素化剤が使用できる。
【００４４】
塩素化剤（特に、塩化チオニル）の割合は、２，５−ジメチルフェニル酢酸１モルに対し、０．５〜２モル、好ましくは０．８〜１．８モル、さらに好ましくは１〜１．５モル（特に、１．０４〜１．４モル）程度であってもよい。塩素化剤の割合が多すぎると副生成物が生じる一因となり兼ねない。
【００４５】
塩素化には、溶媒を使用してもよい。溶媒としては、反応を損なわない範囲で適宜選択でき、例えば、炭化水素類［脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタンなど）、脂環族炭化水素（シクロヘキサンなど）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレンなど）など］、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのアルキルケトン、シクロヘキサノンなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのジアルキルエーテルなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は二種以上組み合わせて使用してもよい。これらの溶媒のうち、トルエンなどの芳香族炭化水素などが好ましい。
【００４６】
前記溶媒の割合は、特に制限されず、前記２，５−ジメチルフェニル酢酸及び塩素化剤の総量１重量部に対し、０．１〜３０重量部、好ましくは１〜２０重量部、さらに好ましくは１．５〜１０重量部程度であってもよい。
【００４７】
塩素化温度は、塩素化剤の種類に応じて適宜選択でき（例えば、塩化チオニルの沸点や、塩化チオニルの反応により生成する塩化水素ガスと一緒に未反応の塩化チオニルが系外へ出てしまうことなどを考慮して）、２０〜８０℃、好ましくは３０〜７５℃、さらに好ましくは５０〜７０℃（特に、６０〜７０℃）程度であってもよい。このような温度であると、効率よく反応が進行する。また、塩素化における反応時間は、例えば、１〜１０時間、好ましくは２〜８時間、さらに好ましくは３〜６時間程度であってもよい。
【００４８】
また、塩素化は、通常、不活性ガス（ヘリウムガス、窒素ガス、アルゴンガスなど）の雰囲気又は流通下で行う場合が多い。
【００４９】
脱気処理工程において、低沸点成分（例えば、過剰の塩化チオニル、溶存した塩化水素など）を反応系外に除去できればよく、減圧下で脱気処理してもよい。減圧の程度は小さくてもよく、１５０〜２５０ｈＰａ、好ましくは１７０〜２２０ｈＰａ、さらに好ましくは１９０〜２００ｈＰａ程度で行ってもよい。
【００５０】
脱気処理工程における温度は、１０〜５０℃、好ましくは１２〜４０℃、さらに好ましくは１５〜３５℃程度、特に、２５℃前後（例えば、２０〜３０℃程度）であってもよい。また、脱気処理工程における反応時間は、１〜１０時間、好ましくは２〜６時間、さらにこのましくは３〜５時間程度であってもよい。
【００５１】
また、脱気処理は、空気中で行ってもよいが、通常、前記例示の不活性ガスの雰囲気又は流通下で行う場合が多い。
【００５２】
減圧蒸留における減圧は、１〜３００ｈＰａ、好ましくは１０〜２５０ｈＰａ、さらに好ましくは１５〜２００ｈＰａ（特に、２０〜４０ｈＰａ）程度で行ってもよい。また、減圧蒸留における温度は、３０〜１３０℃、好ましくは５０〜１２０℃、さらに好ましくは７０〜１１０℃程度であってもよい。
【００５３】
このような方法により、純度の高い２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドを、高収率で得ることができる。
【００５４】
本発明において、２，５−ジメチルアセトフェノンを出発原料として、２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドを得る反応工程を以下に示す。
【００５５】
【化１】
2008291008.tif 000002
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明では、純度の高い２，５−ジメチルアセトフェノン誘導体を高収率で製造でき、２，５−ジメチルアセトフェノン誘導体から得られる２，５−ジメチルフェニル酢酸及びその誘導体は、医薬、農薬などのファインケミカル分野において、中間体などとして利用できる。
【実施例】
【００５７】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００５８】
実施例で得られた生成物の特性は、以下の方法により測定した。
【００５９】
（１Ｈ−ＮＭＲスペクトル）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内標準としてテトラメチルシランを用い、溶媒として実施例１及び３ではＣＤＣｌ３を用い、実施例２では重アセトンを用いて測定した。
【００６０】
実施例１
（２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドの合成）
反応器に２，５−ジメチルアセトフェノン（１２５ｇ、０．８４ｍｏｌ）、硫黄（３５ｇ、１．１ｍｏｌ）、及びモルホリン（１４７ｇ、１．６４ｍｏｌ）を加え、１１０±５℃で７時間撹拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）（島津製作所（株）製  ＧＣ−１４Ａ、カラム  ＤＢ−１）で反応追跡を行い、転化率の上昇が見られなくなった後、加熱を停止した。ＧＣによる反応収率は８１％であった。室温（２５℃）まで放冷後、５０ｈＰａの減圧下で、モルホリンを留去した。粗生成物にエタノール（１４００ｍｌ）を加え、晶析を行い、２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドを６６％の収率で得た。
以下に、得られた２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２０（ｓ,３Ｈ）,２．２９（ｓ,３Ｈ）,３．４７（ｓ,４Ｈ）,３．７９（ｔ,２Ｈ,ｊ＝４．９Ｈｚ）,４．２０（ｓ,２Ｈ）,４．４１（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４．９Ｈｚ）,６．７９（ｄ,１Ｈ,j＝７．５Ｈｚ）,６．９８（ｓ,１Ｈ），７．０５（ｄ,１Ｈ,ｊ＝７．５Ｈｚ）
【００６１】
実施例２
（２，５−ジメチルフェニル酢酸の合成）
反応器に実施例１で得られた２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリド（１３５ｇ、０．５４ｍｏｌ）、濃度３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液（２５２ｍｌ、１．８９ｍｏｌ）、及びエチレングリコール（３０２ｇ、４．８６ｍｏｌ）を加え、１２０℃で７時間撹拌した。ＧＣで反応追跡を行い、２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドの消失を確認後、加熱を停止し、６５℃まで放冷した。この反応液に、濃度３５重量％の過酸化水素水（２９３ｇ）を滴下した後、１００℃で２時間撹拌した。その後、塩化メチレン（４０８ｍｌ、６．３７ｍｏｌ）及び水（４０８ｍｌ、２２．６ｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し、分液処理を行った。続いて、分液処理により得られた水相に、濃度４５重量％の硫酸（７０ｍｌ、０．３２ｍｏｌ）を滴下して中和し、さらに酸性化を行った。析出してきた固形物を濾過により単離し、２，５−ジメチルフェニル酢酸を９８％の収率で得た。
以下に、得られた２，５−ジメチルフェニル酢酸の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（重アセトン）：２．２５（ｓ,６Ｈ）,３．６０（ｓ,２Ｈ）,６．９６（ｄ,１Ｈ,ｊ＝７．５Ｈｚ）,７．０３（ｓ,１Ｈ）,７．０４（ｄ,１Ｈ,ｊ＝７．５Ｈｚ）
【００６２】
実施例３
（２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドの合成）
反応器に実施例２で得られた２，５−ジメチルフェニル酢酸（８１．５ｇ、０．５０ｍｏｌ）、及びトルエン（２８７ｍｌ、３．１ｍｏｌ）を加え、５０℃で加熱した。これに塩化チオニル（６５．３ｇ、０．５２ｍｏｌ）を３時間かけて滴下した後、６５℃で３時間撹拌した。ＧＣによる反応追跡を行い、２，５−ジメチルフェニル酢酸の消失を確認した後、加熱を停止し、室温（２５℃）まで放冷した。その後、１９０ｈＰａの減圧下、窒素を流通（通気）させながら４時間撹拌し、溶存塩化水素及び過剰塩化チオニルを反応系外に留去した。ＧＣで塩化チオニルが消失するのを確認した後、１１０℃、２０ｈＰａで減圧蒸留し、２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドを７０％の収率で得た。
以下に、得られた２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２６（ｓ,３Ｈ）,２．３１（ｓ,３Ｈ）,４．１０（ｓ,２Ｈ）,６．９９（ｓ,１Ｈ）,７．０５（ｄ,１Ｈ,ｊ＝７．６Ｈｚ）,７．０９（ｄ,１Ｈ,ｊ＝７．６Ｈｚ）
【００６３】
比較例１
（２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドの合成）
反応器に２，５−ジメチルアセトフェノン（５．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、硫黄（１．６ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（８．８ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加え、１２５℃で加熱還流にて４時間撹拌した。ＧＣで反応追跡を行い、転化率の上昇が見られなくなった後、加熱を停止した。ＧＣによる反応収率は６２％であった。
【００６４】
比較例２
（２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドの合成）
反応器に２，５−ジメチルアセトフェノン（３５５ｇ、２．４ｍｏｌ）、硫黄（１５４ｇ、４．８ｍｏｌ）、及びモルホリン（６２６ｇ、７．２ｍｏｌ）を加え、１１０±５℃で７時間撹拌した。ＧＣで反応追跡を行い、転化率の上昇が見られなくなった後、加熱を停止した。ＧＣによる反応収率は７５％であった。室温（２５℃）まで放冷後、５０ｈＰａの減圧下で、モルホリンを留去し、晶析を行わず、粗２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドを７５％の収率で得た。
【００６５】
比較例３
（２，５−ジメチルフェニル酢酸の合成）
反応器に、比較例２で得られた２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリド（４４８ｇ、１．７９ｍｏｌ）、濃度３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液（９５８ｍｌ、７．２ｍｏｌ）、及びエチレングリコール（７８０ｇ、１２．９ｍｏｌ）を加え、１２０℃で８時間撹拌した。ＧＣで反応追跡を行い、２，５−ジメチルフェニルチオアセトモルホリドの消失を確認後、加熱を停止し、２５℃まで放冷した。その後、酸化処理を行わず、塩化メチレン（７００ｍｌ、１０．９ｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し、分液処理を行った。続いて、分液処理により得られた水相に、濃度４５重量％の硫酸（４７０ｍｌ、２．２ｍｏｌ）を滴下して中和し、さらに酸性化を行った。その後、塩化メチレン１０００ｍｌで１回、塩化メチレン５００ｍｌで１回抽出して濃縮し、２，５−ジメチルフェニル酢酸を９５％の収率で得た。
【００６６】
比較例４
（２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドの合成）
反応器に、比較例３で得られた２，５−ジメチルフェニル酢酸（２７８．９ｇ、１．７０ｍｏｌ）、及びトルエン（７３６ｍｌ、７．９ｍｏｌ）を加え、５０℃で加熱した。これに塩化チオニル（３０３．２ｇ、２．５５ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した後、６５℃で１．５時間撹拌した。ＧＣによる反応追跡を行い、２，５−ジメチルフェニル酢酸の消失を確認した後、加熱を停止し、室温（２５℃）まで放冷した。その後、脱気処理を行わず、１１０℃、２０ｈＰａで減圧蒸留し、２，５−ジメチルフェニル酢酸クロライドを４０％の収率で得た。