(57)【要約】      （修正有）【課題】効率よく、かつ良好な収率で目的とするα−ピロン化合物の製造方法を提供する。【解決手段】特定の構造を有するケトン化合物と特定の構造を有するα，β−不飽和エステル化合物を反応させたのち、閉環を行い、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。2008266176.tif 000011（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基等を表す。Ｒ4はシアノ基等モイル基を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、下記一般式（II）で表される化合物と下記一般式（III）で表される化合物を反応させたのち、閉環を行い、一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることを特徴とする一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【化１】
2008266176.tif 000007
【化２】
2008266176.tif 000008
【化３】
2008266176.tif 000009
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロ環を表す。Ｒ1とＲ2は互いに結合して、４〜８員の環を形成してもよい。Ｒ4はシアノ基、スルホニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、トリフルオロメチル基またはスルファモイル基を表し、Ｒ3とＲ4は可能な場合には互いに結合して４〜８員の環を形成してもよい。Ｒ5はアルキル基またはアリール基を表す。Ｌは−ＮＲ6Ｒ7で表されるアミノ基を表す。ここでＲ6及びＲ7は独立に水素またはアルキル基を表す。Ｒ6とＲ7は互いに結合して４〜８員のヘテロ環を形成してもよい。〕
【請求項２】
前記一般式（III）で表される化合物が下記一般式（IV）で表される化合物とＨＬ（Ｌは−ＮＲ6Ｒ7で表されるアミノ基を表す。ここでＲ6及びＲ7は独立に水素またはアルキル基を表す。Ｒ6とＲ7は互いに結合して４〜８員のヘテロ環を形成してもよい。）で表されるアミンを反応させて得られた化合物であり、該反応後、一般式（III）で表される化合物を単離することなく前記一般式（II）で表される化合物と反応させることを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
一般式（ＩＶ）
【化４】
2008266176.tif 000010
〔式中、Ｒ3は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロ環を表す。Ｒ4はシアノ基、スルホニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、トリフルオロメチル基またはスルファモイル基を表し、Ｒ3とＲ4は可能な場合には互いに結合して４〜８員の環を形成してもよい。Ｒ8はアルキル基またはアリール基を表す。Ｒ6はアルキル基またはアリール基を表す。〕
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は蛍光材料やエレクトロルミネッセンス材料して有用であり、また、さまざまな生理活性を有することで知られるα−ピロン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−ピロン骨格を有する化合物はさまざまな分野で利用されており、例えば、特許文献１に記載されているように、蛍光顔料用途として、また、特許文献２に記載されるように光記録媒体用の色素として、あるいは特許文献３に記載されるように免疫抑制作用を有する化合物としてなど、極めて広範囲にわたり有用な骨格として知られており、その製造に関しても多様な方法が知られている。
【０００３】
例えば、特許文献４に示されるように、金属触媒存在下にアクリル酸エステルとアルキンを付加させる方法、特許文献５に示されるように、ニッケルトリアルキルホスフィン錯体を存在させて、２−メチル−１−ヘキセン−３−インと二酸化炭素とを反応させる方法が知られている。
【０００４】
しかし、３位に電子吸引性基を有するα−ピロンに関しては、上述の方法を用いることが難しい場合があり、別の方法が知られている。例えば、非特許文献１にはアルコキシメチレンマロン酸エステルとケトンを付加させることによりケトエステルとし、これを閉環してα−ピロンとする方法が記載されており、非特許文献２には（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノメチレンマロン酸エステルにケトンを付加させ、ケトエステルとし、これを閉環してα−ピロンを得る方法が記載されている。しかし、前者ではアセトフェノンのような芳香族ケトンでは良好な収率でピロンを得ることができるものの、脂肪族ケトンでは満足できる収率でピロンを得ることができない場合が多い。また後者では脂肪族ケトンでの収率はやや改善されるが、（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノメチレンマロン酸エステルを製造する際に比較的高温を必要とし、加熱および冷却が必要など操作面、コスト面で課題があった。
【０００５】
【特許文献１】特開２００３−１８３６４０号公報
【特許文献２】特開２００５−７１４１０号公報
【特許文献３】国際公開ＷＯ９５／６０４５号パンフレット
【特許文献４】特開２０００−２５６３４４号公報
【特許文献５】特開平６−９２９５３号公報
【非特許文献１】「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal  of  Organic  Chemistry)」，４９巻，４０３３頁（１９８４年）
【非特許文献２】「シンセティック・コミュニケーションズ(Synthetic  Communications)」，２１巻，１４号，１４３３頁（１９９１年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとするのは、α−ピロン化合物、好ましくは３位に電子吸引性基を有するα−ピロン化合物を製造しうる方法であって、原料となるケトンが芳香族ケトン、脂肪族ケトンのいずれであっても、効率よく、かつ良好な収率で目的物が得られる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の課題は以下により解決された。
［１］下記一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、下記一般式（II）で表される化合物と下記一般式（III）で表される化合物を反応させたのち、閉環を行い、一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることを特徴とする一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【０００８】
【化５】
2008266176.tif 000002
【０００９】
【化６】
2008266176.tif 000003
【００１０】
【化７】
2008266176.tif 000004
【００１１】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロ環を表す。Ｒ1とＲ2は互いに結合して、４〜８員の環を形成してもよい。Ｒ4はシアノ基、スルホニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、トリフルオロメチル基またはスルファモイル基を表し、Ｒ3とＲ4は可能な場合には互いに結合して４〜８員の環を形成してもよい。Ｒ5はアルキル基またはアリール基を表す。Ｌは−ＮＲ6Ｒ7で表されるアミノ基を表す。ここでＲ6及びＲ7は独立に水素またはアルキル基を表す。Ｒ6とＲ7は互いに結合して４〜８員のヘテロ環を形成してもよい。〕
［２］前記一般式（III）で表される化合物が下記一般式（IV）で表される化合物とＨＬ（Ｌは−ＮＲ6Ｒ7で表されるアミノ基を表す。ここでＲ6及びＲ7は独立に水素またはアルキル基を表す。Ｒ6とＲ7は互いに結合して４〜８員のヘテロ環を形成してもよい。）で表されるアミンを反応させて得られた化合物であり、該反応後、一般式（III）で表される化合物を単離することなく前記一般式（II）で表される化合物と反応させることを特徴とする［１］項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
一般式（ＩＶ）
【００１２】
【化８】
2008266176.tif 000005
【００１３】
〔式中、は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロ環を表す。Ｒ4はシアノ基、スルホニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、トリフルオロメチル基またはスルファモイル基を表し、Ｒ3とＲ4は可能な場合には互いに結合して４〜８員の環を形成してもよい。Ｒ5はアルキル基またはアリール基を表す。Ｒ8はアルキル基またはアリール基を表す。〕
【発明の効果】
【００１４】
本発明の方法により、目的とするα−ピロン化合物を簡便かつ高収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法は、下記反応スキームで示されるように、一般式（II）で表される化合物と一般式（III）で表される化合物を反応させたのち、閉環を行い、一般式（Ｉ）で表される化合物を得るものである。好ましくは、一般式（III）で表される化合物が一般式（IV）で表される化合物とＨＬで表されるアミンを反応させて得られた化合物であり、該反応後、一般式（III）で表される化合物を単離することなく一般式（II）で表される化合物と反応させるものである。
【００１６】
【化９】
2008266176.tif 000006
【００１７】
まず、一般式（Ｉ）〜（IV）で表される化合物における各基について説明する。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロ環を表すが、アルキル基としては炭素数１〜１５（さらに好ましくは炭素数１〜９）の直鎖または分枝のアルキル基、炭素数３〜１５（さらに好ましくは炭素数３〜１２）のシクロアルキル基が好ましく、これらのアルキル基は置換基を有していてもよい。例としてはメチル基、エチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、４−エチルシクロヘキシル基、４−プロピルシクロヘキシル基、４−ブチルシクロヘキシル基などが挙げられる。アルケニル基としては炭素数２〜１５（さらに好ましくは炭素数２〜１０）の直鎖あるいは分枝のアルケニル基が好ましく、環状のアルケニル基も好ましく用いられる。例としてはビニル基、アリル基、２−ブテン−１−イル基、シクロペンテン−１−イル基、シクロヘキセン−１−イル基などが挙げられる。アルキニル基としては炭素数２〜１５（さらに好ましくは炭素数２〜１０）のアルキニル基が好ましく、例としてはエチニル基、プロパルギル基、１−ペンチン−１−イル基、４−ブチン−１−イル基などが挙げられる。アリール基としては炭素数６〜１８（さらに好ましくは炭素数６〜１４）のアリール基が好ましく、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基などが好ましく、これらのアリール基は置換基を有していてもよい。アリール基上の置換基としてはハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、アルキル基、アリール基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、スルファニル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、スルホニル基、カルバモイル基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ基などが好ましい。具体的な例としては４−エチルフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、４−ブトキシフェニル基、４−フェニルフェニル基などが挙げられる。ヘテロ環の例としては炭素数１〜１５の４〜８員のヘテロ環が好ましく、５〜６員のヘテロ環がより好ましい。ヘテロ環を形成するヘテロ原子としてはチッソ原子、イオウ原子、酸素原子またはホウ素原子が好ましく、芳香族ヘテロ環であっても非芳香族のヘテロ環であってもよい。例としては２−ピリジル基、４−ピリジル基、２−チエニル基、ベンゾチアゾール−２−イル基などが挙げられる。
【００１８】
Ｒ4はシアノ基、スルホニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、トリフルオロメチル基またはスルファモイル基を表すが、シアノ基、アルコキシカルボニル基がより好ましい。
【００１９】
Ｒ5はアルキル基またはアリール基を表すが、アルキル基がより好ましい。
【００２０】
Ｌは−ＮＲ6Ｒ7で表されるアミノ基を表す。ここでＲ6及びＲ7は独立に水素原子、アルキル基を表す。Ｒ6とＲ7は互いに結合して４〜８員のヘテロ環を形成してもよい。Ｒ6及びＲ7がアルキル基の場合、炭素数は１〜１０が好ましく、１〜６がさらに好ましい。例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチルなどが挙げられる。Ｒ6とＲ7が互いに結合してヘテロ環を形成する場合、そのヘテロ環としては４〜８員のヘテロ環であり、５〜６員環が好ましい。その例としてはピロリジン、ピペリジン、４−エチルピペラジン、ピペラジン、モルホリンなどが挙げられる。
【００２１】
次に、本発明の好ましい実施態様について述べる。
まず、一般式（II）で表されるケトンと一般式（III）で表されるα，β−不飽和エステルを付加反応させ（第１工程）、ついでこの付加体を閉環させてピロンを得ること（第２工程）により実施される。本実施態様における第１工程で用いる一般式（III）で表される化合物は、Ｌで表されるアミノ基を有している。一般式（III）で表される化合物を製造する方法としては、一般式（IV）で表される化合物と一般式（III）のＬに相当するアミンを反応させる方法が一般的である。上記のＬに相当するアミンを用いることによって一般式（IV）で表される化合物は、ほとんど加熱を必要とせず、極めて容易に、かつ高収率で一般式（III）で表される化合物へと変換できる。すなわち、本発明の反応を実施する際に、原料として一般式（III）で表される化合物を添加することは必ずしも必要ではなく、一般式（IV）で表される化合物とアミンがあれば、反応系内で簡単に発生できるメリットが生じたことを意味している。反応系内での一般式（III）の発生方法については後述する。さらに予期しなかったことに、上記の一般式（III）で表される化合物を用いると、目的とする一般式（Ｉ）で表されるα−ピロンの収率も、Ｌで表される部分がアニリノ基の場合（シンセティック・コミュニケーションズ（Synthetic  Communications）、２１巻（１４号）、１４３３頁（１９９１年）に記載の方法）に比較して向上させることができる。
【００２２】
第１工程は一般的に塩基を用いて行うことができるが、この塩基としては金属水酸化物類（例として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど）、アミン類（例としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン、テトラメチルグアニジンなど）、金属アルコキシド類（例としてナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−アミロキシド、リチウム−ｔ−ブトキシド、マグネシウムエトキシドなど）、有機金属類（例としてｎ−ブチルリチウム、臭化エチルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウムなど）、水素化金属類（例として水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、水素化カルシウムなど）、金属アミド類（例としてナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシランアミド、カリウムヘキサメチルジシランアミドなど）、金属類（例としてナトリウム、カリウム、リチウムなど）が挙げられる。本発明においては金属水酸化物類、アミン類、金属アルコキシド類、水素化金属類、金属アミド類が好ましく用いられ、金属水酸化物類、金属アルコキシド類、水素化金属類が最も好ましい。
【００２３】
一般式（ＩＩ）で表される化合物に対する塩基の当量は０．５〜４当量が好ましく、０．８〜３当量がより好ましく、１．０〜２．５当量がもっとも好ましい。
【００２４】
第１工程で用いられる反応溶媒は用いる塩基に対して安定であればどのような溶媒でも使用することができるが、原料となるケトンとエステルの双方に対して十分な溶解度を持っていることが好ましい。本発明において好ましい溶媒は、芳香族系溶媒（例としてトルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、テトラヒドロナフタレンなど）、アルコール系溶媒（例としてメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなど）、エーテル類（例としてジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなど）、エステル系溶媒（例として酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソブチルなど）、炭化水素系溶媒（例としてｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなど）、アミド系溶媒（例としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなど）、ニトリル系溶媒（例としてアセトニトリル、プロピオニトリルなど）、スルホキシド系溶媒（例としてジメチルスルホキシドなど）が挙げられ、適宜これらを混合して用いることもできるが、本発明においては芳香族系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒がより好ましく、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒が最も好ましい。
【００２５】
溶媒量は一般式（II）および一般式（III）の化合物の合計の質量に対して１〜５０倍の質量に相当する容量、より好ましくは２〜２０倍の質量に相当する容量であり、２〜１０倍の質量に相当する容量程度用いることがさらに好ましい。
【００２６】
反応温度は用いる塩基や溶媒によって異なるが、通常−２０℃〜１２０℃が好ましく、０℃〜１００℃がより好ましく、１０℃〜６０℃がもっとも好ましい。反応によって発熱する場合には適宜冷却して反応を行うことが好ましい。
反応の添加順序はどのような順序でも用いることができるが、（ａ）一般式（II）の化合物、一般式（III）の化合物、塩基の順、（ｂ）一般式（III）の化合物、一般式（II）の化合物、塩基の順、（ｃ）一般式（II）の化合物、塩基、一般式（III）の化合物の順などが好ましい。
一般式（II）の化合物と一般式（III）の化合物の反応モル比は一般式（II）の化合物：一般式（III）の化合物で１：０．７〜１：２が好ましく、１：０．９〜１：１．３がさらに好ましい。
また、用いられる塩基の量は、一般式（II）の化合物：塩基（モル比）で１：１〜１：５が好ましく、１：１〜１：３がさらに好ましい。
【００２７】
一般式（II）で表されるケトンは、芳香族ケトン、脂肪族ケトンのいずれであってもよく、具体例としては、それに限定されるものではないが、アセトン、２−ブタノン、１−シクロヘキシル−１−エタノン、アセトフェノン、１−（４−エチルフェニル）−１−エタノン、３−メチル−２−ブタノン、１−シクロプロピル−１−エタノンなどが挙げられる。
【００２８】
一般式（III）で表されるα，β−不飽和エステルの具体例としては、それに限定されるものではないが、（ジエチルアミノメチレン）マロン酸ジエチルエステル、（モルホリノメチレン）マロン酸ジエチルエステル、（ジエチルアミノメチレン）シアノ酢酸エチル、（ジメチルアミノメチレン）アセト酢酸エチルなどが挙げられる。
【００２９】
第１工程は一般式（II）で表されるケトンと一般式（III）で表されるα，β−不飽和エステルを付加反応させる工程であるが、上述したように、一般式（III）で表される化合物は一般式（IV）で表される化合物と一般式（III）のＬに相当するアミンＨＬから系内で発生させることもできる。一般式（III）で表される化合物を系内で発生させる方法について記述する。
【００３０】
一般式（IV）で表される化合物とＨＬで表されるアミンとの反応の溶媒は上記第１工程で用いる溶媒をそのまま用いることができる。第１工程で用いる溶媒とことなる溶媒を使用する場合には、留去しやすい低沸点の溶媒中で行うことが好ましい。この反応は一般式（IV）で表される化合物に上記のＨＬで表されるアミン化合物を添加する方法で行うことができる。反応温度は加熱や冷却に時間がかからないように０℃〜６０℃が好ましく用いられる。
【００３１】
第１工程の反応の後処理は溶媒を留去後（あるいは留去せずに）、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒、および水を加えて抽出操作を行ってもよいし、あるいは単に第１工程で用いた溶媒を留去するだけで、第２工程へと移ってもよい。可能な場合には蒸留精製を行ってもよい。また、第１工程の溶媒を留去せず、第２工程用の試薬を追加するだけであってもよい。
【００３２】
第２工程は第１工程で生成した一般式（II）と一般式（III）の化合物の付加体を閉環させる反応であり、目的のα−ピロン化合物を得る工程である。
この閉環反応は一般に酸性条件で行うことができる。この反応の溶媒は酸を兼ねることもできる。例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸などが好ましい。また、酸無水物も溶媒として用いることができ、無水酢酸、無水プロピオン酸などを用いることができる。さらに、酸ハライドも好ましい溶媒として用いることができ、塩化アセチル、塩化プロピオニルなどが例として挙げられ、これらの溶媒を適宜混合して用いることも好ましい。以上の溶媒のほかに通常の溶媒を用いることができ、第１工程で挙げた溶媒に酸として、スルホン酸類、硫酸、塩酸、臭化水素酸のほか、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸を加えて行うことができる。
【００３３】
溶媒量は一般式（II）および一般式（III）の化合物の合計の質量に対して１〜５０倍の質量に相当する容量、より好ましくは２〜２０倍の質量に相当する容量であり、２〜１０倍の質量に相当する容量程度用いることがさらに好ましい。
【００３４】
反応温度は用いる溶媒や酸の種類でそれぞれ異なるが、室温〜１５０℃程度が好ましく、５０℃〜１３０℃がより好ましく用いられる。
【００３５】
本発明の方法により製造される一般式（Ｉ）で表されるα−ピロン化合物は限定されるではないが、３位に電子吸引性基を有するα−ピロン化合物であることが好ましい。好ましい電子吸引性基としては、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、スルホニル基が挙げられる。
【実施例】
【００３６】
以下、本発明を実施例に基づき更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３７】
実施例１
６−（４−エチルフェニル）ピロン−３−カルボン酸エチルエステルの製造
２２．０ｇのエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルを１２０ｍＬのテトラヒドロフラン／トルエン＝２／１に溶解し、８．９ｇのモルホリンを加え室温で１時間撹拌し、１４．８ｇの４’−エチルアセトフェノンをこの反応液に加えた。ついで、２２．０ｇのカリウム−ｔ−ブトキシドを３０℃以下に保ちつつ、少しずつ加えた。５時間後、析出した結晶を濾取し、トルエンで洗浄した。この結晶に１５０ｍＬの酢酸を加えた５時間加熱還流を行った。冷却後、水を加えて析出した結晶を濾取し、酢酸エチルとヘキサンから再結晶を行い、目的物を得た。収量２３．３ｇ、収率８５．６％、融点９４〜９６℃
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：８．３０（１Ｈ，ｄ）、７．８３（２Ｈ，ｄ）、７．３２（２Ｈ，ｄ）、６．７５（１Ｈ，ｄ）、４．４０（２Ｈ，ｑ）、２．７１（２Ｈ，ｑ）、１．３９（３Ｈ，ｔ）、１．２９（３Ｈ，ｔ）
【００３８】
比較例１
モルホリンを加えなかった以外は実施例１と同様の操作を行い、目的化合物を得た。収量２１．０ｇ、収率７７．１％、融点９４〜９６℃
【００３９】
実施例２
６−（１−ベンジルシクロプロピル）ピロン−３−カルボン酸エチルエステルの製造
２２．０ｇのエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルを１２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、８．９ｇのモルホリンを加え室温で１時間撹拌し、１７．４ｇの１−ベンジル−１−（アセチル）シクロプロパンをこの反応液に加えた。この混合液に２３．０ｇのカリウム−ｔ−ブトキシドを３０℃以下に保ちながらゆっくり加え、１晩撹拌した。結晶が析出したが、そのまま溶媒を減圧下で留去し、乾固した。
この残留物に１００ｍＬの酢酸と２０ｍＬの無水酢酸を加えて５時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を減圧留去し、水と酢酸エチルを加えて抽出を行い、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮を行った。残留物を酢酸エチルとヘキサンから晶析を行い、目的物を得た。収量２０．５ｇ、収率６８．７％、融点１３２〜１３４℃
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：８．０３（１Ｈ，ｄ）、７．３０−７．１５（５Ｈ，ｍ）、６．０２（１Ｈ，ｄ）、４．３１（２Ｈ，ｑ）、３．０８（２Ｈ，ｓ）、１．４８（２Ｈ，ｔ）、１．３０（３Ｈ，ｔ）、１．０４（２Ｈ，ｔ）
【００４０】
比較例２−１
モルホリンを加えなかった以外は実施例２と同様の操作を行い、目的化合物を得た。収量９．０ｇ、３０．２％
【００４１】
比較例２−２
２２．０ｇのエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルを１２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１０．９ｇのＮ−メチルアニリンを加え６時間加熱還流した。以後は上記実施例２の１−ベンジル−１（アセチル）シクロプロパンを添加する工程以降と同様の操作を行い、目的化合物を得た。収量１８．８ｇ、収率６３．０％
【００４２】
実施例３
６−（シクロヘキシル）ピロン−３−カルボン酸エチルエステルの製造
４２．８ｇのエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルを２５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１４．８ｇのジエチルアミンを加えて撹拌した。１時間後、ＴＬＣでエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルの消失を確認し、２５．０ｇのシクロヘキシルメチルケトンを加えた。水冷下、５２．０ｇのカリウム−ｔ−ブトキシドを少しずつ加え、４時間撹拌した。溶媒を減圧留去して乾固したのち、２５０ｍＬの酢酸を加えて、６時間加熱還流を行った。
溶媒を減圧留去後、酢酸エチルと水を加えて抽出を行い、有機相を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、目的物を油状物として得た。収量４０．１ｇ、収率８０．９％
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：８．０７（１Ｈ，ｄ）、６．１０（１Ｈ，ｄ）、４．３５（２Ｈ，ｑ）、２．４８（１Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｄｄ）、１．８５（２Ｈ，ｄｄ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．３４（３Ｈ，ｔ）、１．３０（２Ｈ，ｍ）
【００４３】
比較例３−１
ジエチルアミンを添加しなかった以外は実施例３と同様の反応を行い、目的化合物を得た。収量２０．８ｇ、収率４２．０％
【００４４】
比較例３−２
４２．８ｇのエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルを２５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、ジエチルアミンに代えて２１．７ｇのＮ−メチルアニリンを加えて５時間加熱還流を行い、室温まで冷却した。以後は上記実施例３のシクロヘキシルメチルケトンを添加する工程以降と同様の操作を行い、目的化合物を得た。収量３２．０ｇ、収率６４．６％
【００４５】
比較例４
ジエチルアミンを添加しなかった以外は実施例４と同様の反応を行い、目的化合物を得た。収量５．０ｇ、収率３８．５％
【００４６】
以上の実施例と比較例を対比させることにより、本発明の方法が効率よくかつ高収率で目的物を与えることがわかる。