(57)【要約】【課題】オロパタジンの製造原料としての、グリニア試薬と反応させることができるジベンゾオキセピン誘導体およびその製造方法、ならびにそれを利用したオロパタジンの製造方法を提供する。【解決手段】下記式（１）：2008110966.tif 000035で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸をエステル化することを特徴とする下記式（２）：2008110966.tif 000036（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を示す。）で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸第３級アルキルエステルの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2008110966.tif 000024
で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸をエステル化することを特徴とする下記式（２）：
【化２】
2008110966.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を示す。）
で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸第３級アルキルエステルの製造方法。
【請求項２】
エステル化が、無水トリフルオロ酢酸および炭素数４〜６の第３級アルコールにより行なわれる請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
エステル化が、下記式（４）で表されるビニリデン化合物およびリンハロゲン化物により行われる請求項１に記載の製造方法。
【化３】
2008110966.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を示す。）
【請求項４】
以下の工程１〜５を包含する方法により上記式（１）で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸を製造し、これをエステル化する請求項１に記載の製造方法：
［工程１］フタライドとハロゲン化剤とを反応させて２−ハロメチルベンゾイルハライドを製造する工程；
［工程２］２−ハロメチルベンゾイルハライドとＲ３ＯＨ（式中、Ｒ３は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるアルカノールとを反応させて下記式（５）で表される２−ハロメチル安息香酸アルキルエステルを製造する工程；
【化４】
2008110966.tif 000027
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ３は前記と同一意味を有する。）
［工程３］２−ハロメチル安息香酸アルキルエステルと下記式（６）で表される４−ヒドロキシフェニル酢酸アルキルエステルとを反応させて下記式（７）で表される２−（４−アルコキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸アルキルエステルを製造する工程；
【化５】
2008110966.tif 000028
（式中、Ｒ４は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【化６】
2008110966.tif 000029
（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同一意味を有する。）
［工程４］２−（４−アルコキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸アルキルエステルを加水分解して下記式（８）で表される２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸を製造する工程；
【化７】
2008110966.tif 000030
［工程５］２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸を無水トリフルオロ酢酸またはハロゲン化剤で処理し、ルイス酸を触媒として閉環して上記式（１）で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸を製造する工程。
【請求項５】
下記式（３）：
【化８】
2008110966.tif 000031
で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸ｔ−ブチルエステル。
【請求項６】
下記式（３）：
【化９】
2008110966.tif 000032
で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸ｔ−ブチルエステルを３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドと反応させて下記式（９）：
【化１０】
2008110966.tif 000033
で表される１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルを製造し、次いでこれを脱水反応および脱エステル化反応させる工程を含むことを特徴とする下記式（１０）：
【化１１】
2008110966.tif 000034
で表される１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理的に許容しうる塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の製造中間体として有用なオキソジベンゾオキセピン酢酸第３級アルキルエステルの製造方法並びにオキソジベンゾオキセピン酢酸ｔ−ブチルエステルおよびそれを用いたジベンゾオキセピン酢酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジベンゾオキセピン酢酸誘導体は医薬として有用な化合物であり、例えばアレルギー薬として有用な医薬品であるオロパタジン（化学名：（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸）の製法としては、次のスキームで示されるような、オキソジベンゾオキセピン酢酸を２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールと反応させたのち脱水閉環させてオキサゾリン誘導体とし、ついで３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド（以下、「グリニア試薬」ということがある。）と反応させる工程を含む製造方法が知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
2008110966.tif 000002
【０００４】
または別法として、次のスキームで示されるような、オキソジベンゾオキセピン酢酸を還元してジベンゾオキセピンエタノール誘導体とし、アルコール基を保護し、酸化した後に、グリニア試薬と反応させる工程を含む製造方法が知られている（特許文献２参照）。
【化２】
2008110966.tif 000003
【０００５】
上記のいずれの製造方法においても、グリニア試薬との反応に用いるジベンゾオキセピン誘導体の製造に、煩雑な工程を要するという問題がある。
【０００６】
【特許文献１】特公平７−１１６１７４号公報
【特許文献２】特公平５−８６９２５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記の問題に鑑みれば、グリニア試薬と反応させることができる、オロパタジンの中間体としてのジベンゾオキセピン誘導体を簡便に製造できれば、オロパタジンを経済的に製造できると期待される。
そこで本発明は、オロパタジンの製造原料としての、グリニア試薬と反応させることができるジベンゾオキセピン誘導体およびその製造方法、ならびにそれを利用したオロパタジンの製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは鋭意研究の結果、オキソジベンゾオキセピン酢酸をエステル化して第３級アルキルエステルとすることにより、上記課題が解決できることを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００９】
すなわち、本発明は、
［１］  下記式（１）：
【化３】
2008110966.tif 000004
で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸をエステル化することを特徴とする下記式（２）：
【化４】
2008110966.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を示す。）
で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸第３級アルキルエステルの製造方法、
［２］  エステル化が、無水トリフルオロ酢酸および炭素数４〜６の第３級アルコールにより行なわれる前項［１］に記載の製造方法、
［３］  エステル化が、下記式（４）で表されるビニリデン化合物およびリンハロゲン化物により行われる前項［１］に記載の製造方法、
【化５】
2008110966.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を示す。）
［４］  以下の工程１〜５を包含する方法により上記式（１）で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸を製造し、これをエステル化する請求項１に記載の製造方法：
［工程１］フタライドとハロゲン化剤とを反応させて２−ハロメチルベンゾイルハライドを製造する工程；
［工程２］２−ハロメチルベンゾイルハライドとＲ３ＯＨ（式中、Ｒ３は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるアルカノールとを反応させて下記式（５）で表される２−ハロメチル安息香酸アルキルエステルを製造する工程；
【化６】
2008110966.tif 000007
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ３は前記と同一意味を有する。）
［工程３］２−ハロメチル安息香酸アルキルエステルと下記式（６）で表される４−ヒドロキシフェニル酢酸アルキルエステルとを反応させて下記式（７）で表される２−（４−アルコキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸アルキルエステルを製造する工程；
【化７】
2008110966.tif 000008
（式中、Ｒ４は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【化８】
2008110966.tif 000009
（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同一意味を有する。）
［工程４］２−（４−アルコキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸アルキルエステルを加水分解して下記式（８）で表される２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸を製造する工程；
【化９】
2008110966.tif 000010
［工程５］２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸を無水トリフルオロ酢酸またはハロゲン化剤で処理し、ルイス酸を触媒として閉環して上記式（１）で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸を製造する工程、
［５］  下記式（３）：
【化１０】
2008110966.tif 000011
で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸ｔ−ブチルエステル、および
［６］  下記式（３）：
【化１１】
2008110966.tif 000012
で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸ｔ−ブチルエステルを３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドと反応させて下記式（９）：
【化１２】
2008110966.tif 000013
で表される１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルを製造し、次いでこれを脱水反応および脱エステル化反応させる工程を含むことを特徴とする下記式（１０）：
【化１３】
2008110966.tif 000014
で表される１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理的に許容しうる塩の製造方法
に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、グリニア試薬と反応させることができる、オロパタジンの中間体としてのオキソジベンゾオキセピン酢酸第３級アルキルエステルを簡便に製造でき、ひいてはオロパタジンを経済的に製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明では、下記式（１）：
【化１４】
2008110966.tif 000015
で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸をエステル化することにより、下記式（２）：
【化１５】
2008110966.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を示す。）
で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸第３級アルキルエステルを製造する。
【００１２】
Ｒ１およびＲ２が示すアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基が挙げられる。
【００１３】
本発明において、上記式（２）で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸第３級アルキルエスルとしては、下記式（３）：
【化１６】
2008110966.tif 000017
で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸ｔ−ブチルエステル、すなわち１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルが好ましい。
上記式（３）で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸ｔ−ブチルエステルは、本発明者らの知見によれば新規化合物であり、本発明のひとつである。
【００１４】
上記式（１）で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸をエステル化する方法としては、例えば、無水トリフルオロ酢酸および炭素数４〜６の第３級アルコールにより行う方法が好ましい。この方法においては、例えば、まず上記式（１）で示されるオキソジベンゾオキセピン酢酸１モルに対して１〜１．５モル程度の無水トリフルオロ酢酸を加え、０〜５０℃程度の温度で０．５〜２時間程度攪拌し、次いで、炭素数４〜６の第３級アルコールを十分な量で加え、０〜１００℃程度の温度で０．５〜１０時間程度攪拌することによりエステル化反応を行うことができる。
【００１５】
炭素数４〜６の第３級アルコールの具体例としては、ｔ−ブタノール、２−メチルブタン−２−オール、３−メチルペンタン−３−オール等が挙げられるが、中でもｔ−ブタノールが好ましい。ｔ−ブタノールを用いることにより、上記式（３）で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸ｔ−ブチルエステルを得ることができる。
【００１６】
また、上記式（１）で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸をエステル化する別の方法として、例えば、下記式（４）で表されるビニリデン化合物およびリンハロゲン化物により行う方法が好ましい。
【化１７】
2008110966.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を示す。）
【００１７】
この方法においては、上記式（１）で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸と上記式（４）で表されるビニリデン化合物とを、リンハロゲン化物の存在下に反応させる。該リンハロゲン化物が存在することにより、簡便かつ高収率で上記エステル化を行うことができる。
【００１８】
上記式(４)で表されるビニリデン化合物の使用量としては、特に限定されるものではないが、上記式（１）で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸１モルに対して、１．５〜１０モル程度が好ましく、１．８〜５モル程度がより好ましい。
【００１９】
上記式（４）で表されるビニリデン化合物の代表例としては、イソブテン、２−メチル−１−ブテンが挙げられ、中でもイソブテンが好ましい。イソブテンを用いることにより、上記式（３）で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸ｔ−ブチルエステルを得ることができる。
【００２０】
リンハロゲン化物の使用量としては、特に限定されるものではないが、上記式（１）で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸１モルに対して、０．０５〜１モル程度が好ましく、０．１５〜０．４モル程度がより好ましい。
【００２１】
リンハロゲン化物としては、例えば、オキシ三塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、ジクロロホスホン酸等が挙げられ、中でもオキシ三塩化リン、三塩化リンおよびジクロロホスホン酸が好ましく、オキシ三塩化リンが特に好ましい。
【００２２】
上記オキソジベンゾオキセピン酢酸を上記ビニリデン化合物およびリンハロゲン化物によりエステル化する具体的な方法としては、例えば、適当な溶媒（例えばトルエン、クロロベンゼン）に低温下で上記ビニリデン化合物を溶解させ、これに上記オキソジベンゾオキセピン酢酸を加えて低温で攪拌し、さらに上記リンハロゲン化物を加えた後に昇温し、１５〜６０℃程度の温度で１〜２４時間程度攪拌すればよい。この際、触媒量の水を使用することが反応を促進させる観点から好ましい。かかる水の量としては、上記オキソジベンゾオキセピン酢酸１モルに対して、０．０５〜０．２５モル程度が好ましく、０．０７〜０．２モル程度がより好ましい。または、適当な溶媒（例えばトルエン、クロロベンゼン）に、上記オキソジベンゾオキセピン酢酸とリンハロゲン化物および触媒量の水を加えた後、１５〜６０℃程度の温度で上記ビニリデン化合物を連続的に加えることで反応を行ってもよい。
【００２３】
なお、上記のいずれの方法によりエステル化を行う場合においても、エステル化反応後は、必要に応じて反応液に公知の方法に準じた分液、洗浄、乾燥（脱水）、分離、濃縮処理等を適宜施し、目的物を取り出せばよい。
【００２４】
本発明におけるエステル化に供するための上記式（１）で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸を製造する方法としては、特に限定されるものではないが、以下の[工程１]〜[工程５]を包含する方法が好ましい。この方法は、収率が高いうえ、１４０℃未満の温度で一連の反応を行うことができるので、蒸気加熱を利用しやすく省エネルギーに有利である。したがって、この方法を利用して本発明を実施すれば、経済性がさらに向上する。以下にそれぞれの工程を説明する。
【００２５】
［工程１］  フタライドとハロゲン化剤とを反応させて２−ハロメチルベンゾイルハライドを製造する工程：
本工程では、フタライドを適当な溶媒を用いて溶液とし、さらに触媒の存在下に加熱した溶液中に、ハロゲン化剤を添加することにより、フタライドとハロゲン化剤とを反応させることができる。フタライドとハロゲン化剤と反応させる溶媒としては、キシレンが好ましい。また、触媒としては、ＢＦ３−エーテル錯体が好ましい。
溶媒の使用量としては、フタライドの１００質量部に対して１００〜１０００質量部程度が好ましい。
また、触媒の使用量としては、フタライドの１モルに対して０．０１〜０．２モル程度が好ましい。
【００２６】
上記溶液中には、反応を促進するために四級アンモニウム塩（例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリド等）等を含有させることが好ましい。その含有量としては、フタライドの１モルに対して０．０１〜０．２モル程度が好ましい。
【００２７】
ハロゲン化剤としては、オキシ三塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、ヨウ素、塩素、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭化シアンまたは１，２−ジブロモエタンなどが挙げられ、好ましくはオキシ三塩化リンまたは塩化チオニルである。ハロゲン化剤の使用量としては、フタライドの１モルに対して１〜２モル程度が好ましい。上記フタライド溶液にハロゲン化剤を添加するにあたって、溶液の温度としては、８０〜１３０℃程度が好ましい。また、ハロゲン化剤を添加する方法としては、０．５〜２時間程度の時間をかけて滴下することが好ましい。そのようにしてハロゲン化剤を滴下した後は、反応をより確実に行うために、１２０〜１３５℃程度の温度で１〜５時間程度攪拌することが好ましい。
【００２８】
反応終了後には、過剰のハロゲン化剤と溶媒を除去するが、その方法としては、常圧でハロゲン化剤を留去した後に減圧下で溶媒を留去するのが好ましい。このようにして、２−ハロメチルベンゾイルハライドが残渣として得られる。
【００２９】
［工程２］  ２−ハロメチルベンゾイルハライドとＲ３ＯＨ（式中、Ｒ３は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるアルカノールとを反応させて下記式（５）で表される２−ハロメチル安息香酸アルキルエステルを製造する工程：
【化１８】
2008110966.tif 000019
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ３は前記と同一意味を有する。）
【００３０】
この工程では、工程１で得られた２−ハロメチルベンゾイルハライドと炭素数１〜４のアルカノール（具体的には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール）とを反応させる。その方法としては、例えば、０．５〜２時間程度の時間をかけて前記アルカノールを２−ハロメチルベンゾイルハライドに滴下し、３０〜６０℃で０．５〜１時間程度攪拌すればよい。あるいは、よりマイルドにエステル化を行いたい場合には、上記でアルカノールを２−ハロメチルベンゾイルハライドに滴下する代わりに、アルカノール／トルエン混合液に２−ハロメチルベンゾイルハライドを滴下してもよい。なお、アルカノールの使用量としては、２−ハロメチルベンゾイルハライドの１モルに対して１〜３モル程度が好ましい。
【００３１】
このようにして反応させた反応液には、反応により生じた塩酸が含まれることになるので、アルカリで中和することが好ましい。例えば、所定量の炭酸カリウムを溶解させた水溶液に上記反応液を０〜５０℃程度で滴下すればよい。中和させた後は、１５〜３５％程度の濃度の食塩水で洗浄した後、有機層を減圧下で濃縮することにより、式（５）で表される２−ハロメチル安息香酸アルキルエステルを残渣として得ることができる。Ｒ３で示されるアルキル基は、直鎖、分枝状もしくは環状であってよく、炭素数１〜４であるものが好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００３２】
［工程３］  ２−ハロメチル安息香酸アルキルエステルと下記式（６）で表される４−ヒドロキシフェニル酢酸アルキルエステルとを反応させて下記式（７）で表される２−（４−アルコキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸アルキルエステルを製造する工程：
【化１９】
2008110966.tif 000020
（式中、Ｒ４は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【化２０】
2008110966.tif 000021
（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同一意味を有する。）
【００３３】
この工程では、工程２で得られた２−ハロメチル安息香酸アルキルエステルと、別途用意した４−ヒドロキシフェニル酢酸アルキルエステルとを反応させる。４−ヒドロキシフェニル酢酸アルキルエステルを得る方法としては、例えば４−ヒドロキシフェニル酢酸に酸触媒（例えば、硫酸。）の存在下で前記アルカノールを直接反応させる方法が挙げられる。
【００３４】
２−ハロメチル安息香酸アルキルエステルと４−ヒドロキシフェニル酢酸アルキルエステルとを反応させる方法としては、例えば、２−ハロメチル安息香酸アルキルエステルの１モルに対して０．５〜１．５モル程度の炭酸カリウムと、４−ヒドロキシフェニル酢酸アルキルエステルの１００質量部に対して１００〜５００質量部程度のジメチルアセトアミドを加えて５０〜１２０℃程度に加熱した溶液に、所定量の４−ヒドロキシフェニル酢酸アルキルエステルを添加した後、同温度で１〜１２時間程度攪拌することにより行うことができる。ここで、４−ヒドロキシフェニル酢酸アルキルエステルの使用量は、ほぼ化学両論通り（等モル量）とすることができ、かかる量の４−ヒドロキシフェニル酢酸アルキルエステルを０．５〜２時間程度かけて上記加熱溶液に滴下することが好ましい。Ｒ４で示されるアルキル基は、直鎖、分枝状もしくは環状であってよい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００３５】
上記の反応後は、公知の方法により目的物を分離すればよい。例えば反応液を水に注入し、有機溶媒（例えばトルエン）を加えて有機層を分取した後、さらに水で洗浄してから有機溶媒を留去することにより、工程３の目的とする式（７）で表される２−（４−アルコキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸アルキルエステルが得られる。
【００３６】
［工程４］  ２−（４−アルコキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸アルキルエステルを加水分解して下記式（８）で表される２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸を製造する工程：
【化２１】
2008110966.tif 000022
【００３７】
この工程における加水分解の方法としては、エステルを酸またはアルカリで加水分解する公知の方法に準じて行えばよい。
【００３８】
［工程５］  ２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸を無水トリフルオロ酢酸またはハロゲン化剤で処理し、ルイス酸を触媒として閉環して上記式（１）で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸を製造する工程：
この工程において、２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸を無水トリフルオロ酢酸またはハロゲン化剤で処理する方法、およびルイス酸を触媒として閉環する方法自体は、公知の方法に準じて行えばよい。
【００３９】
この工程において２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸を溶解させる溶媒としては、ジクロルベンゼン、クロルベンゼンなどが挙げられ、２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸１モルに対して０．５〜２Ｌ程度の量で用いることができる好ましい。また、２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸を無水トリフルオロ酢酸またはハロゲン化剤で処理する際の温度としては、１０〜１００℃程度が好ましい。
【００４０】
２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸を無水トリフルオロ酢酸により処理する場合、該処理により一旦トリフルオロ酢酸との混合酸無水物が形成されると考えられ、次いでルイス酸触媒で閉環される。無水トリフルオロ酢酸の使用量としては、２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸１モルに対して２〜２．５モル程度が好ましい。
【００４１】
２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸をハロゲン化剤により処理する場合、２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸の１モルに対して、ハロゲン化剤２モルを反応させて酸ハライド（ジカルボン酸ハライド）を生成させ、次いでルイス酸触媒で閉環する。ハロゲン化剤としては、オキシ三塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、ヨウ素、塩素、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭化シアンまたは１，２−ジブロモエタンなどが挙げられ、好ましくはオキシ三塩化リンまたは塩化チオニルである。また、該処理時におけるハロゲン化剤の使用量としては、２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸１モルに対して２〜２．５モル程度が好ましい。
【００４２】
上記ルイス酸触媒としては、３フッ化ホウ素、塩化アルミニウムなどが好ましく用いられる。上記ルイス酸触媒の使用量としては、２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸１モルに対して０．０５〜０．２モル程度が好ましい。また、上記ルイス酸を触媒として閉環する際の温度としては、−２０℃〜３０℃程度が好ましい。
【００４３】
本発明により得られるオキソジベンゾオキセピン酢酸第３級アルキルエステルは、グリニア試薬と反応させることができ、医薬品として有用なオロパタジンの中間体として有用である。すなわち、上記オキソジベンゾオキセピン酢酸第３級アルキルエステルをグリニア試薬と反応させ、次いで脱水反応と脱エステル反応を行うことにより、オロパタジンを製造することができる。そのようなオロパタジンの製造方法について、オキソジベンゾオキセピン酢酸第３級アルキルエステルとして上記式（３）で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸ｔ−ブチルエステルを用いた場合を例に挙げて以下に説明する。
【００４４】
まず、上記式（３）で表されるオキソジベンゾオキセピン酢酸ｔ−ブチルエステルをグリニア試薬と反応させて下記式（９）：
【化２２】
2008110966.tif 000023
で表される１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルを製造する。
【００４５】
ここで用いるグリニア試薬すなわち３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドは、例えば、３−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩とマグネシウムとから製造することができる。グリニア試薬の使用量としては、上記オキソジベンゾオキセピン酢酸ｔ−ブチルエステルの１モルに対して、１〜２モル程度が好ましい。グリニア試薬は、適当な溶媒（例えばトルエン／テトラヒドロフラン混合溶媒）に１０〜４０％程度の濃度で溶解させた溶液として、上記オキソジベンゾオキセピン酢酸ｔ−ブチルエステルを適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）に溶解させた溶液中に徐々に滴下して添加することが好ましい。適下時の液温としては１０〜３０℃程度が好ましく、滴下時間としては０．５〜５時間程度が好ましい。また、滴下終了後には、十分に反応せしめるべく一定時間の攪拌を行うことが好ましい。
【００４６】
上記により十分に反応が進んだことを確認した後の反応液に、必要に応じ公知の方法に準じて抽出、分液、洗浄、乾燥（脱水）、濃縮等の操作を行うことにより、１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルを得ることができる。
【００４７】
次に、上記で得た１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルを脱水反応および脱エステル化反応させる。この反応は、例えば、１〜３５％程度の濃度の塩酸を上記ブチルエステル１モルに対して１〜５モル程度の量加え、２０〜１００℃程度の温度で０．５〜１０時間程度攪拌することにより行うことができる。通常はこの反応によりオロパタジン（カラム法で処理することにより塩酸オロパタジンを得ることができる）およびその異性体（Ｅ体）が生成するが、カラム法や結晶化法などの公知の方法に準じてオロパタジンを単離すればよい。なお、オロパタジンは脱エステル化反応に用いた酸に対応する薬理的に許容しうる塩として得られる。薬理的に許容しうる塩とは、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸塩を意味し、好ましくは塩酸塩である。
【実施例】
【００４８】
以下に実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明が以下の実施例に限定されるものでないことはいうまでもない。
【００４９】
[参考例１]  １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の製造
・工程１
１Ｌの四つ口フラスコに、キシレン６４３ｍｌ、フタライド１３４．１ｇ（１．０モル）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド１８．２ｇ（０．０８モル）およびＢＦ３−エーテル錯体９．９ｇ（０．０７モル）を加え、１００℃に加熱した。次いで、塩化チオニル１４２．８ｇ（１．２モル）を１時間で滴下し、さらに１２５〜１３２℃で２時間攪拌した。常圧で内温が１３５℃になるまでキシレンと過剰の塩化チオニル（約３５０ｍｌ）を留去し、さらに減圧下にキシレン（約３５０ｍｌ）を留去した。
【００５０】
・工程２
上記工程１で得られた濃縮残渣にメタノール８０．１ｇ（２．５モル）を１時間で滴下した。このとき発熱と塩酸ガスの発生を伴うので、水浴で冷却して内温を６０℃以下に保った。その後、５０℃で１時間攪拌を行い、２５℃まで冷却した。
次に、この反応液にトルエン３００ｍｌを加えた液を、炭酸カリウム７０．０ｇ（０．５１モル）を水３００ｍｌに溶解した溶液に３０分間かけて滴下した。トルエン層を分取し、さらに３０％食塩水１３０ｇで洗浄後、減圧下に濃縮して２−クロロメチル安息香酸メチルエステル１８９．２ｇを得た。見かけ収率は１０２．５％であった。
（物性データ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）  １８４（Ｍ＋）
【００５１】
・工程３
５００ｍｌの四つ口フラスコに、４−ヒドロキシフェニル酢酸３０．４ｇ（０．２０モル）とメタノール３００ｍｌを仕込み、硫酸０．１ｇを加え加熱還流下で１時間撹拌した。次いで、減圧下で大部分のメタノールを留去した。その後、メタノール１００ｍｌを加え再度、メタノールを留去することで、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルを得た。
上記の工程２で得た２−クロロメチル安息香酸メチルエステル３８．８ｇ（０．２１モル）、炭酸カリウム３０．４ｇ（０．２２モル）及びジメチルアセトアミド１００ｍｌを  １Ｌの四つ口フラスコに仕込み、９０℃まで加熱した。
この溶液に、上記で得られた４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルの全量を１時間かけて滴下し、その後９０℃で７時間撹拌を行った。反応液を水４００ｍｌに注入し、次いでトルエン２００ｍｌを加え、トルエン層を分取した。得られたトルエン層を水２００ｍｌで洗浄の後、トルエンを留去し、２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステル６４．３ｇ（０．２０４５モル）を得た。見かけ収率は１０２．２％であった。
（物性データ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ  ３．５７（ｓ，２Ｈ），  ３．６８（ｓ，３Ｈ），  ３．９０（ｓ，３Ｈ），
５．４９（ｓ，２Ｈ），  ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），
７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），  ７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
【００５２】
・工程４
上記の工程３で得られた２−（４−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）安息香酸メチルエステルの全量を四つ口フラスコに仕込み、水酸化ナトリウム１７．０ｇを水１００ｍｌに溶解した溶液と、メタノール１５０ｍｌとを加え、６５℃で２時間撹拌を行った。その後室温（約２５℃）まで冷却してから、水２００ｍｌで希釈し、次いで活性炭２．０ｇを加え室温で１時間撹拌の後、ブフナーロートで濾過して活性炭を分別し、さらに該活性炭をブフナーロート上にて水１００ｍｌで洗浄した。濾過母液と洗浄液とを合わせ、６０℃に加熱したものに、酢酸２６．５ｇを水５０ｍｌに溶解した溶液を２時間かけて滴下し、同温度で結晶を析出させた。次いで、１０℃まで冷却後、ブフナーロートにより濾過して結晶を採取し、さらに水２００ｍｌで洗浄した。洗浄後の結晶を減圧下に乾燥して２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸４６．５ｇ（０．１６２４モル）を得た。収率（工程３の４−ヒドロキシフェニル酢酸からの収率）は８１．２％であった。
（物性データ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）
δ  ３．４７（ｓ，２Ｈ），  ５．４５（ｓ，２Ｈ），
６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），  ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），
７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），  ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
【００５３】
・工程５
上記の工程４で得られた２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸の全量と、クロルベンゼン２００ｍｌとを５００ｍｌの四つ口フラスコに仕込み、無水トリフルオロ酢酸７５．０ｇ（０．３７５３モル）を加え、約２０℃で４時間攪拌した。次いで、−１０〜０℃でＢＦ３−エーテル錯体２．３ｇ（０．０１６２モル）を１０分間かけて滴下した後、さらに３０分攪拌してから分液し、有機層を水２００ｍｌで洗浄した。洗浄後の有機層を、水酸化ナトリウム７．２ｇを３００ｍｌの水に溶解した液中に加えて３０分間攪拌した後、分液した。分液した水層に活性炭２．０ｇを加えて３０分間攪拌し、ブフナーロートにより濾過して活性炭を分別し、さらに該活性炭をブフナーロート上にて水１０ｍｌで洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせたものを約４０℃に保ち、これに酢酸１１．３ｇ（０．１８７６モル）と水５０ｍｌとの混合液を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、０〜１０℃に冷却し、ブフナーロートにより濾過して析出結晶を採取し、さらに水２００ｍｌで洗浄した。洗浄後の結晶を減圧下で乾燥し、表題化合物［１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸］４２．０ｇを得た。収率（２−（４−カルボキシメチルフェノキシメチル）安息香酸からの収率）は９６．４％、ＨＰＬＣで測定した純度は９９．９％であった。
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−５μｍ（４．６ｍｍＩＤ×１５ｃｍ）
移動相：０．０２％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝５／５→３／７（３０分）
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
（物性データ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）
δ  ３．６３（ｓ，２Ｈ），  ５．３０（ｓ，２Ｈ），
７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），  ７．４８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．５５（ｄ−ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），
７．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
【００５４】
[実施例１]  １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルの製造
参考例１に記載の方法と同じ方法で得た１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸６０．４ｇ（０．２２５モル）と、トルエン３００ｍｌとを１Ｌの四つ口フラスコに仕込み、無水トリフルオロ酢酸４９．６ｇ（０．２３６モル）を加えて約２０℃で１時間攪拌した。これにｔ−ブタノール１００ｍｌを加えて約２０℃で２時間攪拌し、さらに８０℃で２時間攪拌した。これを約２０℃まで冷却し、水６００ｍｌを加えて２０分間攪拌した後、分液した。有機層を４００ｍｌの水で洗浄し、次いで炭酸カリウム６．２ｇ（０．０４５モル）を１００ｍｌの水に溶解した溶液で洗浄した。この洗浄後の有機層に活性炭３．０ｇを加えて攪拌した後、ブフナーロートで濾過して活性炭を分別し、さらに５０ｍｌのトルエンで該活性炭をブフナーロート上にて洗浄した。濾過母液と洗浄液とを合一し、減圧下に濃縮して、表題化合物５８．３ｇを得た。見かけ収率は７９．９％、ＨＰＬＣで測定した純度は９９．１％であった。
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−５μｍ（４．６ｍｍＩＤ×１５ｃｍ）
移動相：０．０２％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝５／５→３／７（３０分）
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
（物性データ）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），  ３．５５（ｓ，２Ｈ），  ５．１７（ｓ，２Ｈ），
７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），  ７．４０−７．４８（ｍ，３Ｈ），
７．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），  ７．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），
８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
【００５５】
[実施例２]  １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルの製造
３０００ｍｌの四つ口フラスコにモノクロルベンゼン１５００ｍｌと１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸２００ｇ（０．７４６モル）を仕込み、次いでオキシ三塩化リン４５．８ｇ（０．２９８モル）および水２．７ｇ（０．１４９モル）を添加した。その後、混合物を４０℃に加熱し、イソブテン２０９．２ｇ（３．７２８モル）を約８時間かけて吹き込み反応させた。この反応液を、水８００ｍｌに炭酸カリウム２０６．２ｇ（１．４９２モル）を溶解した溶液中へ冷却しながら投入し、さらに約２５℃で１時間攪拌した後、モノクロルベンゼン層を分取した。さらに、モノクロルベンゼン層を水２００ｍｌに炭酸カリウム５１．５ｇ（０．３２３モル）を溶かした溶液で洗浄した後、減圧下に濃縮して表題化合物の粗製オイル２４３ｇを得た。
得られた粗製オイルをメタノール５００ｍｌに溶解し、活性炭１０ｇを加え、５０℃で１時間攪拌した後、ブフナーロートで濾過し、５０℃に温めたメタノール５０ｍｌで活性炭を洗浄した。この母液と洗浄液を徐々に冷却すると３０℃で結晶が析出した。さらに１０℃にまで冷却の後、ブフナーロートで結晶を濾過し、１０℃に冷却したメタノール１５０ｍｌで結晶を洗浄した。得られた結晶を減圧下に乾燥し、表題化合物２０６．２ｇ（０．６３６モル）を得た。収率は８５．３％、ＨＰＬＣで測定した純度は９９．４％であった。融点６８．８℃。
【００５６】
[実施例３]  １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルの製造
５００ｍｌの四つ口フラスコにトルエン１００ｍｌを仕込み、０℃に冷却し、そこにイソブテン１１．２ｇ（０．２０モル）を吹き込んだ。この溶液に、参考例１に記載の方法と同じ方法で得た１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸１３．４ｇ（０．０５モル）を添加し、０℃で攪拌した。さらに、この溶液にオキシ三塩化リン１．５３ｇ（０．０１モル）を加えた後、ゆっくりと室温（約２５℃）まで温度を上げ、次いで、水０．０９ｇを添加した。その後、オートクレーブ中で４０℃に加熱し、５時間攪拌して反応させた。この反応液を、水１００ｍｌに炭酸カリウム１３．８ｇ（０．１０モル）を溶解させた溶液中に投入し、室温（約２５℃）で３０分間攪拌した後、トルエン層を分取し、これを硫酸マグネシウム２．０ｇで脱水し、ブフナーロートで濾過した。この濾過母液を減圧下に濃縮して、表題化合物１０．８ｇ（０．００３３モル）を得た。見かけ収率は６６．７％、ＨＰＬＣで測定した純度は９９．５％であった。
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−５μｍ（４．６ｍｍＩＤ×１５ｃｍ）
移動相：０．０２％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝５／５→３／７（３０分）
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
（物性データ）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），  ３．５５（ｓ，２Ｈ），  ５．１７（ｓ，２Ｈ），
７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），  ７．４０−７．４８（ｍ，３Ｈ），
７．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），  ７．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），
８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
【００５７】
[実施例４]  １１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の製造
実施例１と同じ方法で得た１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステル  ６．４９ｇ（０．０２モル）、テトラヒドロフラン５０ｍｌを四つ口フラスコに仕込み、これに１５〜２０℃で、３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド（３−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩とマグネシウムから製造した）０．０３モル相当を含有するトルエン（１５．４ｍｌ）／テトラヒドロフラン（１１．７ｍｌ）混合溶媒溶液を２．５時間かけて滴下した。滴下終了後、３０分間攪拌し、ＨＰＬＣで原料の消失を確認した。この反応液を、３０ｍｌの水と５．４ｇの酢酸との混合液に加えた後、２８％アンモニア水でｐＨを９．６にした。これを分液し、有機層を１５％食塩水５０ｍｌで洗浄後、濃縮し、１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルを９７．７％の収率で得た。
（物性データ）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），  １．４３−１．４５（ｍ，２Ｈ），
１．９６（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），  ２．１９−２．２６（ｍ，２Ｈ），
２．２６（ｓ，６Ｈ），  ３．２０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
３．４８（ｓ，１Ｈ），  ５．０２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），
５．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），
６．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），  ７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），
７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），  ８．０８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）
【００５８】
上記と同じ方法で得た１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステル  ８．０４ｇ（０．０２モル）と、３５％塩酸４．２ｇ（０．０４モル）およびトルエン１６．０ｍｌを四つ口フラスコに仕込み、１００℃で６時間攪拌し、ＨＰＬＣで原料の消失を確認して表題化合物を得た。