(57)【要約】      （修正有）【課題】組織再生器具を生産するための前駆体の製造、及び、前駆体から組織再生器具の製造をより簡便にする。【解決手段】組織を再生する組織再生器具を生産するための前駆体であって、長手方向に内腔であり、生分解性材料からなる筒状体１と、筒状体１の内壁に筒状体１の長手方向と略平行に固定され、軟化用溶媒により膨潤可能な生分解性材料からなる棒状体２１と、筒状体１の内壁に棒状体２１を固定する固定手段３１を備え、棒状体２１は、非膨潤状態での棒状体２１の長手方向に対して直交する占有断面積は、筒状体１の内腔の断面積よりも小であり、軟化用溶媒による飽和膨潤状態での棒状体２２の長手方向に対して直交する占有断面積は、筒状体１の内腔の断面積と略同じとなる。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織を再生する組織再生器具を生産するための前駆体であって、
長手方向に内腔であり、生分解性材料からなる筒状体と、
前記筒状体の内壁に当該筒状体の長手方向と略平行に固定され、軟化用溶媒により膨潤可能な生分解性材料からなる棒状体と、
前記筒状体の内壁に前記棒状体を固定する固定手段を備え、
前記棒状体は、
非膨潤状態での前記棒状体の長手方向に対して直交する占有断面積は、前記筒状体の内腔の断面積よりも小であり、
軟化用溶媒による飽和膨潤状態での前記棒状体の長手方向に対して直交する占有断面積は、前記筒状体の内腔の断面積と略同じとなる
ことを特徴とする組織再生器具の前駆体。
【請求項２】
前記軟化用溶媒が、生理食塩水である請求項１に記載の組織再生器具の前駆体。
【請求項３】
前記棒状体が、略円柱形状である請求項１に記載の組織再生器具の前駆体。
【請求項４】
前記棒状体は、略平行に配列した複数本の生分解性材料からなる糸状物の束であって、隣接する糸状物の少なくとも一部が互いに接着したものである請求項１に記載の組織再生器具の前駆体。
【請求項５】
前記棒状体の長手方向の長さが、前記筒状体の長手方向の長さよりも組織挿入部形成長（Ｄ）だけ短く、前記筒状体の片端と前記棒状体の片端を揃えた請求項１に記載の組織再生器具の前駆体。
【請求項６】
前記固定手段は、前記筒状体の切除領域の少なくとも一部の内壁に設けることを特徴とする請求項１に記載の組織再生器具の前駆体。
【請求項７】
前記棒状体の長手方向の長さが、前記筒状体の長手方向の長さよりも組織挿入部形成長（Ｄ）だけ短く、前記筒状体の切除領域側の片端と前記棒状体の片端を揃えた請求項４に記載の組織再生器具の前駆体。
【請求項８】
前記固定手段が、親水性高分子である請求項１に記載の組織再生器具の前駆体。
【請求項９】
前記固定手段が、接着剤である請求項１に記載の組織再生器具の前駆体。
【請求項１０】
前記接着剤が、生分解性材料である請求項９に記載の組織再生器具の前駆体。
【請求項１１】
組織再生器具の前駆体から線状の組織を再生するための組織再生器具を生産する方法であって、
前記組織再生器具の前駆体は、
長手方向に内腔であり、生分解性材料からなる筒状体と、
前記筒状体の内壁に当該筒状体の長手方向と略平行に固定され、軟化用溶媒により膨潤可能な生分解性材料からなる棒状体と、
前記筒状体の内壁に前記棒状体を固定する固定手段を備え、
前記棒状体は、
非膨潤状態での前記棒状体の長手方向に対して直交する占有断面積は、前記筒状体の内腔の断面積よりも小であり、
軟化用溶媒による飽和膨潤状態での前記棒状体の長手方向に対して直交する占有断面積は、前記筒状体の内腔の断面積と略同じとなるものであり、
（１）軟化用溶媒に前記組織再生器具の前駆体を浸漬し、前記前駆体を膨潤する工程；
（２）前記固定手段を解除し、前記棒状体を前記筒状体内腔において摺動可能にする工程；
（３）前記前駆体の長手方向の長さを、再生すべき組織の長さに組織挿入部形成長（Ｄ）を加えた長さとなるように、前記前駆体の一部を切除する工程；
（４）前記棒状体の長手方向の長さが、前記筒状体の長手方向の長さよりも組織挿入部形成長（Ｄ）だけ短くなるように、前記棒状体の一部を切除する工程；及び
（５）前記棒状体を前記筒状体中央に配置することにより、前記筒状体の両端内腔に組織挿入部を形成する工程
を含む組織再生器具の生産方法。
【請求項１２】
前記前駆体の棒状体の長手方向の長さが、前記前駆体の筒状体の長手方向の長さよりも組織挿入部形成長（Ｄ）だけ短く、前記前駆体の筒状体の片端と前記前駆体の棒状体の片端を揃えたものであって、
前記（３）及び（４）の工程を同時に実施することを特徴とする請求項１１に記載の組織再生誘導器具の生産方法。
【請求項１３】
前記軟化用溶媒が生理食塩水であり、前記前駆体の固定手段が親水性高分子であって、
前記（１）及び（２）の工程を同時に実施することを特徴とする請求項１２に記載の組織再生誘導器具の生産方法。
【請求項１４】
組織再生器具の前駆体から生産された組織再生器具であって、
前記組織再生器具の前駆体は、
長手方向に内腔であり、生分解性材料からなる筒状体と、
前記筒状体の内壁に当該筒状体の長手方向と略平行に固定され、軟化用溶媒により膨潤可能な生分解性材料からなる棒状体と、
前記筒状体の内壁に前記棒状体を固定する固定手段を備え、
前記棒状体は、
非膨潤状態での前記棒状体の長手方向に対して直交する占有断面積は、前記筒状体の内腔の断面積よりも小であり、
軟化用溶媒による飽和膨潤状態での前記棒状体の長手方向に対して直交する占有断面積は、前記筒状体の内腔の断面積と略同じとなるものであり、
（１）軟化用溶媒に前記組織再生器具の前駆体を浸漬し、前記前駆体を膨潤する工程；
（２）前記固定手段を解除し、前記棒状体を前記筒状体内腔において摺動可能にする工程；
（３）前記前駆体の長手方向の長さを、再生すべき組織の長さに組織挿入部形成長（Ｄ）を加えた長さとなるように、前記前駆体の一部を切除する工程；
（４）前記棒状体の長手方向の長さが、前記筒状体の長手方向の長さよりも組織挿入部形成長（Ｄ）だけ短くなるように、前記棒状体の一部を切除する工程；及び
（５）前記棒状体を前記筒状体中央に配置することにより、前記筒状体の両端内腔に組織挿入部を形成する工程
により生産された組織再生器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組織再生器具の前駆体及び組織再生器具の生産方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
事故、災害又は疾患によりヒトの神経及び腱などの組織が損傷し、自己の回復力により治癒できない場合、患者の知覚、感覚及び運動能力などに障害が発生する。このような患者に対して、当該損傷部を切除した後、患者の人体における他の部位から組織を採取し、切除部分に移植する治療が行われる場合がある。このような手術を自己移植というが、自己移植は損傷を受けていない他の健常な組織を採取するので、その部位には知覚、感覚及び運動能力などの障害を発生する場合がある。
【０００３】
そこで、切除部位に細胞増殖の足場を備えた器具を埋植し、組織端から細胞を足場に沿って成長させることにより、組織を再生させ、その機能を回復させる治療法について種々の研究がなされている。世にいう再生医療の一環としての研究であり、係る器具はスキャフォールドと呼ばれるものである。係る器具の主な構成としては、外部からの他の細胞の侵入を防止する筒状体と、当該筒状体の内腔に挿入し、神経細胞を長手方向に成長するように誘導するための誘導手段を備えている。
【０００４】
スキャフォールドを用いる再生医療の研究において、当業者は特殊な細胞の機能を頼りに、安易に器具に薬剤又は細胞を組み込むことを考えてしまう。しかしながら、このような薬剤又は細胞を組みこんだ器具は、単純に器具の原価が高価になるだけではく、器具の保存及び安全管理の面で余分な労力を要する。また、医師に薬剤又は細胞の取り扱いの知識及び技術を要求する。このため、当該知識及び技術のない医師は、これらの器具を取り扱うことができない。
【０００５】
例えば、特許文献１の神経再生チューブは、コラーゲン、ラミニンなどを含むゲルを使用しているため、非常に取り扱いにくい。何故ならば、ゲルが流動性を備えており形状が安定しないためである。また、ゲル中の水分が、コラーゲン体に浸透するため、いくらコラーゲン体に架橋処理を施したとしてもコラーゲン体は分解してしまう。これでは、器具を長期保存することができない。
【０００６】
また、特許文献２の神経再生チューブには、シュワン細胞を播種することが開示されているが、細胞を取り扱う知識及び技術を持つ医師でなければ取り扱うことができない。
【０００７】
本発明者らは、上述した再生医療の現状を鑑み、細胞を取り扱わない再生器具の開発に鋭意検討を行った。その結果、コラーゲン製の組織再生器具を発明するに至っている（特許文献３）。かかる器具は、全て生体内分解吸収性の材料であるコラーゲンで構成され、しかも、架橋剤などの化合物を使用していないために、生体内で安全に分解吸収される。さらに、驚くべきことにこの器具は、特殊な細胞を組み込むことなく組織が再生する。つまり、薬剤又は細胞を取り扱う必要がないため、メーカーは安価でこの器具を製造することができる。さらに、製造された器具は長期にわたって分解・劣化することがない。医師は、細胞を取り扱う技術を身につけることなく、切開及び縫合などの一般的な外科手術の技術を持つ医師ならば誰でも容易にこの器具を用いて治療を行うことができる。
【０００８】
これらの器具の開発における次の課題は、取り扱い性の向上による付加価値の向上である。しかも、上述したように薬剤又は細胞を器具に組み込むというものではなく、器具の取り扱い性の向上である。ここで医師が最も取り扱いが容易となる形状として、図１に示すようなコラーゲン筒状体の両端内腔に組織端を挿入するための空間を供えた器具が考えられる。
【０００９】
例えば、特許文献１及び２のように、器具の両端が平滑であると、医師は端−端縫合という極めて高度な技術の縫合にて器具と組織を縫合しなければならない。しかも、係る器具と組織を縫合しても、器具の端面と組織端面が当接しているだけであるため、組織の細胞が器具の外壁へ成長してしまうおそれがある。
【００１０】
一方で、あらかじめ両端内腔に組織端を挿入するための空間を供えた器具を製造しても、再生すべき組織の長さは一定ではないため、ごく限られた組織の再生にしか使用できなくなってしまう。このため、係る器具は再生すべき組織の長さに合わせて切断しなければならないが、切断した面はもちろん平滑となってしまう。
【００１１】
本発明者らは、少なくとも片端に組織端を挿入する空間部を有する神経再生誘導管を開示している（特許文献４）。係る器具は、再生すべき神経の長さに合わせて切断される。そして、中枢神経側の神経端を空間部に挿入することにより埋植することができる。しかしながら、それでも末梢神経側は平滑端を形成してしまう。末梢神経から細胞は成長しないので、器具の外壁に細胞が成長するという弊害は防止できるものの、神経と器具との縫合は端−端縫合を行うことには変わりない。
【００１２】
また、一般的に、係る器具は埋植前に生理食塩水などの軟化用溶液で膨潤させることにより、器具の取り扱い性を向上させることがある。しかしながら、特許文献１〜４の器具は、筒状体の内腔に誘導手段が満遍なく敷き詰められているため、生理食塩水などの軟化用溶媒の浸透速度が十分でなく、飽和膨潤状態に至るまでに時間を要する。さらに、膨潤により誘導手段の外径が筒状体の内径よりも大きくなり、筒状体が変形又は破壊されることがある。また、変形又は破壊しなかった場合であっても、筒状体内壁と誘導手段との間に高い摩擦が生じ、上述の両端内腔に組織端を挿入するための空間を供えた器具を生産することが困難となる。
【００１３】
加えて、誘導手段を筒状体の内腔に敷き詰めた場合、器具の製造段階において、筒状体の内腔に誘導手段を挿入する作業が繁雑となるという問題もある。特に特許文献２の器具の誘導手段は複数本の繊維束であり、その端部が整列していない。このため、筒状体の内腔に誘導手段を挿入する作業の際、繊維束の一部が筒状体の端部に引っかかってしまい、その作業は煩雑である。
【００１４】
【特許文献１】国際公開公報１９９８／０２２１５５号パンフレット
【特許文献２】特開２００５−１４３９７９号公報
【特許文献３】特開２００２−３２０６３０号公報
【特許文献４】特開２００４−２０８８０８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の課題は、組織再生器具を生産するための前駆体の製造、及び、前駆体から組織再生器具の製造をより簡便にすることである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは鋭意検討した結果、組織再生器具を生体内に埋植する際、当該器具の取り扱い性を向上させるために、生理食塩水などの軟化用溶媒で器具を浸漬・膨潤させてから使用すること、及び、生理食塩水などの軟化用溶媒による器具の膨潤特性に着目し、本発明を完成するに至った。
【００１７】
本発明は、
（請求項の繰り返し）
に関する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の組織再生器具の前駆体は、容易に両端に組織を挿入するための空間を備えた組織再生器具に生産できる。このため、医師は特別な技術を必要とすることなく係る器具を容易に埋植することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明について図面を用いて説明する。図１は本発明の最終的な目的である両端に組織挿入部を備えた組織再生器具Ａを示す図である。
【００２０】
「組織再生器具」とは、長手方向を有し、生体内に埋植し、切り離された組織端同士をつなぎ合わせるための器具をいい、その両端は損傷した組織端を挿入するための組織挿入部４を形成する。また、埋植後、損傷した組織は器具の長手方向に沿って再生するが、器具自体は生体内で分解・吸収される再生医療分野における器具をいう。
【００２１】
本発明における組織としては、人体のもつ再生能力により再生しうる組織であれば特に限定されるものではない。例えば、神経、腱、靱帯、血管及び食堂などが挙げられる。特に神経、腱及び靭帯の再生に用いることが好適である。
【００２２】
「組織挿入部」とは、組織再生器具Ａと組織端とを結合するために組織再生器具Ａの両端に形成された空間をいう。組織挿入部４の長手方向の長さは、再生する組織の種類により当業者が適宜決定できるものであるため、特に限定されるものではない。例えば、神経の場合、神経の挿入を容易とする観点から、約２〜４０ｍｍであり、好ましくは約２〜１０ｍｍである。また、腱の場合、腱の挿入を容易とする観点から、約２〜６０ｍｍであり、好ましくは約５〜３０ｍｍである。さらに、靭帯の場合、靭帯の挿入を容易とする観点から、約２〜６０ｍｍであり、好ましくは約５〜３０ｍｍである。組織挿入部４を備えることにより、組織再生器具Ａと組織端とを結合において特別な縫合技術を必要としなくとも容易に結合を行うことができ、組織の細胞が周辺組織への成長を防止することができる。
【００２３】
本発明は、上述した図１の組織再生器具Ａを生産するための前駆体Ｂを提供する。図２は、本発明の組織再生器具の前駆体Ｂの一実施態様を示す図である。組織再生器具の前駆体Ｂは、長手方向に内腔であり、生分解性材料からなる筒状体１と、筒状体１の内腔に具備し、生分解性材料からなる棒状体２１、及び、筒状体１に棒状体２１を固定する固定手段３１，３２を備える。
【００２４】
「組織再生器具の前駆体」とは、医師が患者の組織の損傷状態に応じて、目的の組織再生器具Ａを生産するためのものをいう。本発明では、この組織再生器具の前駆体Ｂを単に「前駆体」と略す場合もある。前駆体Ｂから組織再生器具Ａを生産する方法は、例えば、損傷した組織の長さの計測、器具の長さの計測、器具の切断、溶媒による器具の膨潤及び器具の変形などの工程により生産することができる。これらの工程については後述する。
【００２５】
また、前駆体Ｂから組織再生器具Ａを生産する際に、当該前駆体Ｂは、その取り扱い性を向上させるために、軟化用溶媒にて浸漬・膨潤する。「非膨潤状態」とは、当該溶液にて浸漬・膨潤する工程前の状態をいい、「飽和膨潤状態」とは当該溶液にて浸漬し、膨潤が飽和となった状態をいう。本発明における浸漬・膨潤の条件は、大気圧下、湿度６０％、２５〜４０℃の軟化用溶媒によるものとする。
【００２６】
「軟化用溶媒」とは、組織再生器具の前駆体Ｂを軟化させる溶液をいう。主に生理食塩水が使用されるが、これに限定されるものではない。「生理食塩水」とは、人の体液とほぼ等張である０．９重要％塩化ナトリウム水溶液をいう。膨潤が飽和となるまでの時間は、前駆体Ｂの材料に依存する。飽和膨潤状態と前駆体Ｂの材料との関係については後述する。
【００２７】
＜筒状体＞
「筒状体」とは、組織の細胞が周辺組織へ成長することを防止する構造のものをいう。筒状体１の形状は、例えば、円筒形（チューブ形状）及び角筒形（三角形、四角形、五角形及び六角形）などが挙げられる。特に、製造が容易である観点から、円筒形（チューブ形状）が好ましいが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２８】
筒状体１の長手方向の長さは、患者又は患畜の生物学的分類、体型及び組織の種類に依存するため、特に限定されるものではないが、当業者が想定しうる切除された組織の長さよりも十分に長いことが好ましい。当業者が想定しうる切除された組織の長さとは、例えば、組織がヒトの正中神経である場合は、約１〜３００ｍｍである。また、組織がヒトの坐骨神経である場合は、約１〜５００ｍｍである。
【００２９】
したがって、例えば、組織がヒトの神経である場合、筒状体１の長手方向の長さは、あらゆるヒトの神経の再生に適用できる観点から、約５ｍｍ以上であればよい。原材料の使用量による製造コストが高くならないようにする観点から、好ましくは約１０〜２００ｍｍである。また、例えば、組織がヒトの靭帯である場合、筒状体の長手方向の長さは、約５ｍｍ以上であればよく、好ましくは約１０〜１００ｍｍである。
【００３０】
一方、筒状体１の内径に関しても再生する組織によって当業者が適宜設定できるものであり、特に限定されるものではない。例えば、組織が神経である場合は、取り扱い頻度が最も高い可能性がある観点から、約１〜２０ｍｍ、好ましくは約１〜１０ｍｍである。また、例えば、組織がヒトの腱である場合は、約１〜３０ｍｍ、好ましくは約１〜２０ｍｍである。さらに、例えば、組織がヒトの靭帯である場合は、約１〜２０ｍｍで、好ましくは約１〜１０ｍｍである。
【００３１】
筒状体１は、再生医療用に用いるものであることから、生分解性材料からなる。生分解性材料とは、生体内に埋植した場合、当該材料自体は分解、好ましくは分解後吸収されるものをいう。例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ε−アミノカプロラクトン、コラーゲン及びキトサンなどが挙げられる。これらの材料の中でも炎症反応が生じることがなく、架橋処理などにより分解吸収を制御できる観点から、コラーゲンが好ましい。
【００３２】
「コラーゲン」とは、動物の結合組織を構成する主要タンパク質成分をいい、分子の主鎖構造が、（Ｇｌｙ−Ｘ−Ｙ）、（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ）及び（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ）で構成されるものをいう。ここで、Ｘ及びＹは、グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリン以外の天然若しくは非天然アミノ酸である。
【００３３】
また、コラーゲンのタイプについては、Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩ型などが挙げられる。特に、取り扱いが容易である観点から、Ｉ型及びＩＩＩ型が好ましいが、これに限定されるものではない。また、本発明におけるコラーゲンは、熱変性コラーゲンであるゼラチンを含むが、細胞接着性の観点からコラーゲンであることが好ましい。
【００３４】
コラーゲンは、生体組織からの抽出、化学的ポリペプチド合成及び組み替えＤＮＡ法などにより製造される。本発明出願当時では、製造コストの観点から、生体組織からの抽出により得られたものが好ましい。また、生体組織の由来は、例えば、ウシ、ブタ、ウサギ、ヒツジ、ネズミ、鳥類、魚類及びヒトなどが挙げられる。また、前記生体組織としては、上記に列挙した動物の皮膚、腱、骨、軟骨及び臓器などが挙げられる。これらの選択は当業者が適宜行うことができるものであり、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３５】
さらに、コラーゲンは、工業的な製造を容易とする観点から、溶媒に溶解できるよう処理が施されたコラーゲンを選択することが好ましい。例えば、酵素可溶化コラーゲン、酸可溶化コラーゲン、アルカリ可溶化コラーゲン及び中性可溶化コラーゲンなどの可溶化コラーゲンが挙げられる。特に取り扱いが容易である観点から、酸可溶化コラーゲンが好ましい。さらに、生体内埋殖時の安全性の観点から、抗原決定基であるテロペプチドの除去処理が施されているアテロコラーゲンであることが好ましい。
【００３６】
ここで筒状体１の製造について説明するが、製造における条件などは、当業者が適宜設定できるものであるため、本発明は以下の説明に限定されるものではない。
【００３７】
筒状体１を製造する方法としては、例えば、(i) 射出成形、圧縮成形並びに押出成形などの工業的製法により直接筒状体１に成形する方法、(ii) フィルム、織布及び不織布などの膜状物質を製造し、管状に成形する方法、及び、(iii) 紡糸法などにより単糸を製造し、管状に成形する方法などが挙げられる。これらの製造方法は、筒状体１の原材料により当業者が適宜設定できる。例えば、原材料がコラーゲンである場合は、製造が容易であり、かつ製造コストが安価である観点から、(iii) 紡糸法などにより単糸を製造し、管状に成形する方法が好ましい。
【００３８】
単糸は、例えば、湿式紡糸法、乾式紡糸法及び溶融紡糸法などにより製造されたものが挙げられる。例えば、原材料がコラーゲンである場合は、製造が容易であり、製造コストが安価である観点から、湿式紡糸法で製造されたものが好ましい。
【００３９】
湿式紡糸法は、例えば、生体分解性高分子の水溶液を、ギアポンプ、ディスペンサー及び各種押し出し装置などを用いて、凝固浴槽に吐出することにより行われる。均一な紡糸を行うためには脈動が少なく安定して溶液を定量吐出する観点から、ディスペンサーが好ましい。また、吐出するノズルの口径は、単糸の強度が高くなる観点から、約１０〜２００μｍ、好ましくは約５０〜１５０μｍである。さらに水溶液の濃度は、単糸の強度の観点から、約０．１〜２０重量％、好ましくは約１〜１０重量％である。
【００４０】
湿式紡糸で用いる凝固浴の溶媒は、生分解性高分子を凝固させる溶媒、懸濁液、乳濁液及び溶液であれば特に限定されるものではない。例えば、糸状物の原材料としてコラーゲンを用いる場合、無機塩類水溶液、無機塩類含有有機溶媒、アルコール類及びケトン類などが挙げられる。無機塩類水溶液としては、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸アンモニウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムなどの水溶液が挙げられる。また、これらの無機塩類をアルコール類又はアセトン類に溶解若しくは分散させた液を用いてもよい。アルコール類は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アミルアルコール、ペンタノール、ヘキサノール及びエチレングリコールなどが挙げられる。ケトン類としてはアセトン及びメチルエチルケトンなどが挙げられる。これらの中でも、紡糸した糸の強度が高くなる観点から、エタノール、及び、塩化ナトリウムのエタノール分散溶液を用いることが好ましい。
【００４１】
凝固浴槽に吐出された生分解性材料の糸は、凝固浴槽から引き上げたのち、乾燥工程を経て、円柱体に巻きつけることにより筒状体１として成形される。ここで、乾燥工程はコラーゲンが熱変性せず、単糸の周囲に付着した凝固浴槽の液滴を除去し、単糸が破断しない程度の条件で行う。この際、単糸の内部は多少の溶媒が残存していることが好ましい。これは、棒状に巻き取られた後、この残存した溶媒が単糸の外部へと染み出ることにより、単糸の一部が再溶解され、隣接する単糸同士が接着するからである。このような隣接する単糸同士が接着した状態で乾燥することにより、さらに強度が向上した筒状体１を形成することができる。以上の要件を満足するような乾燥方法としては、例えば、コラーゲン水溶液をエタノールの凝固浴槽に吐出して紡糸する場合、紡糸速度（巻き速度又は引き上げ速度）約１０〜１０，０００ｍ／ｍｉｎ、湿度約５０％以下、温度４３℃以下の条件で、空気を送風乾燥する方法が挙げられる。
【００４２】
また、筒状体１の製造方法として、単糸を円柱体に何重にも巻きつけることにより複数層に積層する方法が挙げられる。この時、少なくとも１層の単糸の巻き密度を、他の層の単糸の巻き密度と異なるようにすることによりさらに強度は向上する。本発明における巻き密度とは、筒状体１の長手軸方向の単位長さ当りの巻き回数をいう。例えば、少なくとも１層の単糸の巻き密度は１０回／ｃｍ未満とし、他の層の単糸の巻き密度を１０〜３０回／ｃｍとすることが好ましい。詳細は、特開２００４−０７３２２１号公報の開示内容を参照されたい。
【００４３】
また、筒状体１の側壁に生分解性材料溶液を塗布、乾燥させることによっても、筒状体１の強度は向上する。この処理に用いる生分解性材料は、筒状体１の材料との接着性が向上する観点から、筒状体１の材料と同じ材料であることが好ましい。また、その濃度は、例えば生分解性高分子がコラーゲンである場合、溶液の取り扱いが容易となる観点から、約０．１〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１〜１０％（ｗ／ｗ）である。
【００４４】
また、筒状体１は必要によりさらに架橋処理を施すことが好ましい。この架橋処理により、前駆体から生産された組織再生器具Ａの生体内における分解時間を制御することができる。架橋方法としては、架橋剤による化学的架橋、γ線照射、紫外線照射、電子線照射、プラズマ照射及び熱脱水架橋などが挙げられる。特に、生体内に埋殖しても安全である観点から、熱脱水架橋が好ましい。熱脱水架橋の条件は、架橋温度が約１００〜１４０度、架橋時間が６〜７２時間である。特に架橋効率及び熱分解を抑える観点から、好ましくは架橋温度が約１１０〜１３０度、架橋時間が１２〜４８時間である。
【００４５】
＜コラーゲン棒状体＞
筒状体１の内腔には、非膨潤状態の棒状体２１を備える。「棒状体」とは、損傷した組織の細胞が、長手方向への成長を誘導する足場となるものをいう。その形態は、例えば、略平行に配列した複数本の生分解性材料からなる糸状物の束からなり、外観は棒のような形状である。「繊維束」とは、複数本の生分解性材料からなる糸状物から構成されたものをいい、全ての糸状物が筒状体１の長手方向に対して略平行に配列し、隣接する糸状物が互いに接着したものをいう。また、「糸状物」とは、単糸及び縒糸の総称をいう。特に製造コストが低い観点から、単糸であることが好ましい。単糸は、上述した筒状体１を構成する単糸と同様の製法で製造すればよい。
【００４６】
非膨潤状態の棒状体２１の長手方向に対して直交する占有断面積は、筒状体１の内腔断面積よりも小さい。例えば、筒状体１の内腔断面積を１００とした場合における、棒状体２１の長手方向と直交する占有断面積の比率が５〜１０となるようにする。よって、繊維束の材料の量が必要最低限の量となり、材料のコストを抑えることができる。「占有断面積」とは、棒状体の長手方向と直交する面であって、当該棒状体を縁どる最外周の線によって囲まれた面の面積をいい、当該面中における空隙は考慮しない。例えば、本発明の棒状体２１が繊維束である場合、当該繊維束を構成する複数の糸状物の間には必ず空隙が生じる。最も密な状態である六方最密充填であったとしても、繊維束を構成する複数の糸状物の間には必ず空隙が生じることは明らかである。しかしながら、「占有断面積」とはあくまで繊維束の外周の線により囲まれた面の面積をいい、糸状物間の空隙は考慮しないものとして扱う。
【００４７】
また、棒状体２１の長手方向に対して直交する占有断面積は、筒状体１の内腔断面積よりも小さいということは、言い換えると、棒状体２１が筒状体１の内壁に局在している状態ともいえる。したがって、棒状体２１の占有断面積が、筒状体１の内腔断面積よりも小さいため、当該棒状体２１を筒状体１の内腔に挿入する作業が容易となる。また、棒状体２１を挿入した後の筒状体１には長手方向を有する空間が存在するため、後述する膨潤作業では、軟化用溶媒が筒状体の内部にまで十分に浸透することができ、均一に棒状体２１を膨潤させることができる。しかも、軟化用溶媒の前駆体Ｂへの浸透が十分に早いため、手術現場における膨潤作業の時間を短縮することができる。本発明において、上記「長手方向を有する空間」を「液体流通路」と称す場合もある。
【００４８】
また、後述する膨潤により飽和膨潤状態の棒状体２２の長手方向に対して直行する平面における占有断面積は、筒状体１の内腔断面積と略同じとなる（図４）。略同じとは、筒状体１の内腔断面積を１００とした場合における、長手方向に対して直行する平面の占有断面積の比率が９０〜１００となる程度をいう。言い換えれば、飽和膨潤状態の棒状体２２が筒状体１の内腔から脱落しない程度に、筒状体１の内腔と接触している状態をいう。さらに言い換えると、棒状体２１の膨潤により液体流通路５の占有体積が極端に小さくなる、好ましくは、液体流通路５自体が存在しなくなる状態をいう。占有断面積の意味は上記と同様に扱う。また、当該比率は、棒状体２１を筒状体１の内腔に挿入せず、そのまま生理食塩水などの軟化用溶媒により膨潤した時の値である。つまり、飽和膨潤状態の棒状体２２の占有断面積は、筒状体１の内腔断面積と略同じであるため、筒状体１が変形又は破壊されることがない。さらに、筒状体１の内壁と、飽和膨潤状態の棒状体２２との間に適度な濡れと摩擦抵抗がある状態で、飽和膨潤状態の棒状体２２は筒状体１の内腔を摺動することができる。
【００４９】
ここで、棒状体２の材料によっては、軟化溶媒に膨潤させる時の温度（約２５℃）における飽和膨潤状態の棒状体２２の占有体積と、生体内に埋植した時の温度（約３７℃）における飽和膨潤状態の棒状体２２の占有体積が異なる場合がある。このような場合は、例えば、筒状体１の内腔断面積を１００とした場合における、長手方向に対して直行する平面の占有断面積の比率を、軟化溶媒に膨潤させる時の温度（約２５℃）において９０〜９５、生体内に埋植した時の温度（約３７℃）において９６〜１００となるように、棒状体２の膨潤特性を適宜設定すればよい。
【００５０】
棒状体２の外観形状は、特に限定されるものではなく、例えば、四角柱、三角柱及び円柱などの形状が挙げられる。しかし、飽和膨潤状態の棒状体２２の長手方向に対して直行する平面における占有断面積は、筒状体１の内腔断面積と略同じとすることを考慮すると、筒状体１の形状と同じ形状であることが好ましい。例えば、筒状体１が円筒形状である場合は、棒状体２１も円柱形状であればよい。
【００５１】
繊維束を形成する方法としては、例えば、湿式紡糸後、少なくとも向かい合う２辺が平行な四角形の板状体又はフレームに、単糸をこの二辺と略直行するように複数回巻き取り、巻き取られた単糸を二辺付近で切断することにより得る方法が挙げられる。板状体及びフレームの巻き速度は、上述した単糸から筒状体１を製造する条件と同様とすればよい。そして、繊維束の長手方向に対して直交する占有断面積の比率は、筒状体１の内腔断面積を１００とした場合、約５〜１０となるように複数本の糸状物を束ねることにより繊維束を得る。繊維束の長手方向に対して直交する占有断面積の比率が、筒状体１の内腔断面積を１００とした場合、約５〜１０となるようにするためには、例えば、内径約３．０ｍｍの筒状体に対して外径約５０μｍの単糸を約２００〜２５０本束ねることにより達成される。筒状体１の内腔に挿入した単糸は、飽和膨潤状態にて外径が約２００μｍになるため、繊維束の占有断面積は筒状体１の内腔断面積を１００とした場合における比率で９０〜１００となる。
【００５２】
その後、隣接する糸状物を接着させることにより棒状体２１を得る。接着の方法は、繊維束を生分解性高分子の溶液に浸漬後、乾燥する方法が挙げられる。また、糸状物が架橋されたコラーゲンからなる単糸である場合は、繊維束を水に浸漬する方法が挙げられる。架橋されたコラーゲンは、水溶液に浸漬すると、わずかではあるがコラーゲン単糸の周囲が溶解する。この溶解したコラーゲンは、隣接・接触するコラーゲン単糸に付着するので、乾燥することにより接着が完了する。浸漬する水溶液は、特に限定されるものではなく、水自体も含む。特に、糸状物が酸又はアルカリ可溶性のコラーゲンから得られるものであって、架橋を施した単糸である場合、上述の方法により得られた繊維束は中和処理を施していないことから、水溶液として中和液を選択することができる。中和液は当業者により適宜選択することができる。例えば、酸可溶化コラーゲンにより得られたコラーゲン単糸を束ねた繊維束は、水酸化カルシウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は炭酸水素ナトリウム水溶液（重曹）などの塩基性水溶液により中和することで、繊維束における隣接する糸状物同士が部分的に接着する。
【００５３】
棒状体２１の長手方向の長さは、本発明の課題である両端に組織を挿入するための組織挿入部４を備えた組織再生器具Ａの生産を容易に行うことができる観点から、図３に示すように筒状体１の長手方向の長さよりも、組織挿入部形成長（Ｄ）だけ短い状態で、筒状体１の片端と棒状体２１の片端を揃えることが好ましい。「組織挿入部形成長」とは、両端に組織挿入部４を設けるために必要な長さをいう。以下、本発明では組織挿入部形成長をＤと略すこともある。具体的な長さは、再生する組織により、当業者が適宜決定できるものであるから、特に限定されるものではないが、組織挿入部４の長手方向の長さの２〜４倍程度であればよい。特に両端に設けること及び組織の挿入を容易に行うことができる観点から、２倍程度、つまり４〜４０ｍｍが好ましい。また、筒状体１の片端と棒状体２の片端を揃えることによりその端面は略平滑となることから、本発明ではこの揃えた端を「平滑端」ともいう。一方、これに伴い前駆体Ｂのもう一端は、筒状体１の片端と棒状体２の片端は揃わず、空間を形成していることから、本発明ではこの空間を「空間部」ともいう。
【００５４】
＜固定手段＞
このようにして得られた棒状体２１は、筒状体１の内腔に挿入する。筒状体１の内腔断面積を１００とした場合における棒状体２１の長手方向に対して直交する占有断面積の比率は、約５〜１０であるため、この作業は非常に容易となる。但し、単に棒状体２１を筒状体１の内腔に挿入しただけでは、棒状体２１が筒状体１の内腔から滑り落ちてしまい、棒状体２１が汚染される弊害を伴う。
【００５５】
例えば、特許文献２のコラーゲン体はチューブに固定されているわけではなく、コラーゲン体はチューブ内を摺動する。搬送時又は使用時にチューブからコラーゲン体が抜け落ちてしまい、コラーゲン体が汚染されるおそれがある。
【００５６】
一方で、この課題を解決すべく特許文献２のコラーゲン体をチューブの内腔に密に充填することが考えられる。しかしながら、埋植前の軟化用溶媒による膨潤によりチューブが変形してしまうおそれがある。
【００５７】
同様に、特許文献３の合成生体吸収性高分子からなるファイバーは、管状体に固定されているわけではなく、繊維束は管状体内を摺動する。このため、特許文献２と同様の問題がある。
【００５８】
特許文献３においても、合成生体吸収性高分子からなるファイバーを管状体の内腔に密に充填することが考えられる。しかしながら、埋植前の軟化用溶媒による膨潤によりチューブが変形してしまうおそれがある。
【００５９】
この弊害を防止するために、本発明では棒状体２１を筒状体１に固定する固定手段３１，３２を備える。しかしながら、単に固定手段３１，３２を設けただけでは、前駆体Ｂから器官再生器具Ａを製造する際、本発明の目的である両端に組織を挿入するための組織挿入部４を設けた組織再生器具Ａを生産することができない。
【００６０】
例えば、特許文献４の器具は、再生すべき神経の長さに合わせて切断する。そして、中枢神経側の神経端を空間部に挿入することにより埋植することができる。しかしながら、マトリックス及び／又は神経誘導路は管状体に固定されてしまっているため、搬送時又は使用時におけるマトリックス及び／又は神経誘導路の抜け落ちの問題はないが、末梢神経側は平滑端を形成するため、端−端縫合を行わなければならないという問題がある。
【００６１】
以上のことから、本発明の前駆体Ｂは筒状体１に棒状体２１を固定する固定手段３１，３２を備える。但し、当該固定手段３１，３２は前駆体Ｂの製造時及び運搬時には、棒状体２１は筒状体１に固定されるが、前駆体Ｂから器官再生器具Ａを生産する時には固定は解除され、飽和膨潤状態の棒状体２２が筒状体１の内腔を摺動できるような材料又は構造でなければならない。
【００６２】
上述の条件を満足する第１の形態としては、前駆体Ｂから組織再生器具Ａを生産における長さ調節時に、切除される位置に固定手段３１を配置し、強固に固定する形態が挙げられる。つまり、図２に示すように、固定手段３１は筒状体１の切除領域の一部の内壁に具備する形態である。「筒状体の切除領域」とは、前駆体Ｂの長さ調節の際に切除される部分をいう。より詳細には、筒状体１の長手方向の長さを１００％とした時における、片端から０．０１〜５０％の比率の長さの範囲内の領域とする。つまり、最大で筒状体１の長手方向の中点から一方の領域とする。但し、本発明の前駆体Ｂが、長い組織の再生にも適用できるような組織再生器具Ａを生産できるように、切除する部分が必要最低限とすることが重要であり、好ましくは０．０１〜３０％、特に好ましくは０．０１〜１０％の比率の長さの範囲内の領域である。つまり、固定手段３１を含む前駆体Ｂの一部を切除すれば、飽和膨潤状態の棒状体２２は筒状体１の内腔において摺動可能となる。
【００６３】
上述の第１の形態における固定手段３１としては、例えば、糸状物、ステープラー、接着剤及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるいずれか１であるものが挙げられる。糸状物、ステープラーによる固定は、筒状体１の外壁から棒状体２１を貫通することで固定することができる。
【００６４】
また、「接着剤」とは、筒状体１と棒状体２１との間に介在し、アンカー効果、物理的吸着、共有結合、イオン結合、疎水結合、配位結合及び水素結合などで結合しうるものをいう。接着剤は、水に難溶であり、保存性に優れたものが適宜選択され、例えば、アクリル系樹脂及びフッ素系樹脂などの非生分解性高分子を含む高分子組成物、架橋コラーゲン、ポリ乳酸及び疎水性アミノ酸のホモポリマーなどの生分解性高分子材料が挙げられる。特に、当該接着剤は、前駆体Ｂの長さ調節において、固定手段３は切除されるものではあるが、もしも残存した場合、生体内において安全でなければならない。このことを考慮すると、接着剤は、架橋コラーゲン、ポリ乳酸及び疎水性アミノ酸のホモポリマーなどの生分解性高分子が好ましく、さらに好ましくは架橋コラーゲンである。
【００６５】
また、第２の形態としては、当該固定手段３を解除可能とする形態が挙げられる。この場合、固定手段３２の位置は特に限定されない。本形態における固定手段３２は、例えば、糸状物、ステープラー、バインダー及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるいずれか１であるものが挙げられる。糸状物及びステープラーによる固定は、筒状体１の外壁から棒状体２１を貫通するように固定することができる。そして、これらの固定手段３２の解除は、そのまま固定手段３２を物理的に除去すればよい。
【００６６】
一方、「バインダー」とは、筒状体１と誘導手段２を接着するものであるが、当該バインダーを構成する高分子の良溶媒にて溶解されることにより、接着が解除されるものをいう。本発明ではこのような良溶媒を本発明ではバインダー用溶媒という。ただし、このバインダー用溶媒は、処理中に前駆体Ｂ自体を溶解してはならないため、前駆体Ｂを構成する生分解性高分子に対しては貧溶媒でなければならない。
【００６７】
したがって、このバインダー用溶媒を決定すれば、バインダーを構成する高分子も容易に選択することができる。例えば、生分解性高分子がコラーゲンであって、係るコラーゲンが架橋されている場合、コラーゲンの主鎖骨格を分解するような強酸又は強アルカリでなければほとんどの溶媒が適用できる。具体的には、水、メタノール、エタノール、アセトン、ヘキサン、ベンゼン、キシレン、１，２−ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン及びジメチルスルホキシドなどが挙げられる。特に処理後の器具に残存しても生体に影響がない観点から、水が好ましいが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６８】
水は、水道水、蒸留水、逆浸透水及びイオン交換水などが挙げられる。また、生理学的に許容可能な塩を含んでもよい。つまり、生理食塩水であってもよい。ここで、組織再生器具Ａは、埋植時に縫合の取扱い性を向上させるために、軟化用溶媒で膨潤させる。この軟化用溶媒は、主に生理食塩水が一般的に使用される。したがって、水は、本発明の前駆体Ｂを膨潤させる工程及びバインダーを解除する工程を同時に行うことができる観点から、生理食塩水が好ましい。
【００６９】
そして、例えば、生分解性高分子が架橋コラーゲンであり、バインダー用溶媒として生理食塩水を使用する場合、係るバインダーを構成する高分子は、親水性高分子であれば特に限定されるものではない。このような親水性高分子としては、例えば、未架橋コラーゲン、ポリリジン、ポリグルタミン酸、ポリエチレングリコール、及び、アルギン酸、キトサン、ヒアルロン酸並びにコンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカンが挙げられる。特に筒状体１及び棒状体２１を構成する材料が架橋コラーゲンである場合、当該架橋コラーゲンとの接着性が高く、処理後に前駆体Ｂに残存しても生体に影響がない観点から、未架橋コラーゲンが好ましい。
【００７０】
＜組織再生器具の生産＞
以下に本発明の組織再生器具の前駆体Ｂから組織再生器具Ａを生産する方法について、図を用いて説明する。尚、組織再生器具の前駆体Ｂは全てコラーゲンからなるものとし、固定手段３は、未架橋コラーゲンのバインダーとするが、本発明はこれらに限定されるものではないことは上述したとおりである。
【００７１】
本発明の組織再生器具Ａの生産方法は、
（１）組織再生器具の前駆体Ｂを軟化用溶媒に浸漬し、前駆体Ｂを膨潤させる工程；
（２）固定手段３１，３２を解除し、飽和膨潤状態の棒状体２２を筒状体１の内腔において摺動可能にする工程；
（３）前駆体Ｂ１の長手方向の長さを、再生すべき組織の長さに組織挿入部形成長（Ｄ）を加えた長さとなるように、前駆体Ｂ１の一部を切除する工程；
（４）飽和膨潤状態の棒状体２２の長手方向の長さが、筒状体１の長手方向の長さよりも組織挿入部形成長（Ｄ）だけ短くなるように、飽和膨潤状態の棒状体２２の一部を切除する工程；及び
（５）飽和膨潤状態の棒状体２２を筒状体１中央に配置することにより、筒状体１の両端内腔に組織挿入部４を形成する工程
を含む。
【００７２】
（１）組織再生器具の前駆体Ｂを軟化用溶媒に浸漬し、前駆体Ｂを膨潤する工程
まず、本発明の組織再生器具の前駆体Ｂを、埋植時に縫合の取扱い性を向上させるために軟化用溶媒に浸漬し軟化させる。軟化用溶媒は、主に生理食塩水が使用されるが、これに限定されるものではない。その条件は、上述したように、大気圧下、湿度６０％、２５〜４０℃の軟化用溶媒によるものとする。
【００７３】
（２）固定手段３１，３２を解除し、膨潤した棒状体２を筒状体１の内腔において摺動可能にする工程
本工程（２）は、固定手段３１，３２の形態によってその内容が異なる。例えば、固定手段３１，３２が第１の形態、つまり、筒状体１の切除領域に固定手段３１を配置する形態が挙げられる。この形態の場合、本工程（２）は、後述する工程（３）と同時に実施される。後述する工程（３）において、筒状体１の切除領域に配置した固定手段３１は、切除されるからである。
【００７４】
また、例えば、固定手段３が第２の形態、つまり、解除可能なものであるならば、当該第２の形態の固定手段３２をそのまま除去すればよい。
【００７５】
さらに、例えば、軟化用溶媒が生理食塩水であり、第２の形態の固定手段３２が上述のバインダーである場合は、上述のバインダー用溶媒で処理することにより、解除することができる。特に、当該バインダーが水に可溶な親水性高分子である場合は、上述の工程（１）における生理食塩水に溶解するため、本工程（２）が省略できて好ましい。
【００７６】
このようにして、膨潤した後、固定手段３１，３２を解除又は切除した前駆体Ｂにおいては、筒状体１と飽和膨潤状態の棒状体２２との間に適度な濡れにより摩擦抵抗が生じる。また、飽和膨潤状態の棒状体２２の占有断面積は、筒状体の内腔断面積と略同じとなる。このため、飽和膨潤状態の棒状体２２が筒状体１の内腔を摺動することはできるが、内腔からずり落ちることはない。
【００７７】
（３）前駆体Ｂ１の長手方向の長さを、再生すべき組織の長さに組織挿入部形成長（Ｄ）を加えた長さとなるように、前駆体Ｂ１の一部を切除する工程
次に、再生すべき組織の長さに応じて、前駆体Ｂ１の一部を切除することにより、その長さを調節する。具体的には、前駆体Ｂ１の長手方向の長さを、再生すべき組織の長さ（以下、本発明ではＬと略すこともある）に組織挿入部形成長（Ｄ）を加えた長さとなるように、当該前駆体Ｂ１を切除する（図５：Ｂ１〜Ｂ２）。例えば、再生すべき組織が神経であって、再生すべき神経の長さ（Ｌ）が１００ｍｍであり、組織挿入部形成長を２０ｍｍとした場合、前駆体Ｂ２の長さが１２０ｍｍとなるように切除する。切除は、はさみ、ミクロトーム及び手術用メスなどの切断用の器具を用いて行うことができる。尚、本工程（３）を実施する前において、前駆体Ｂの長さが再生すべき組織の長さに対応している場合は、特に何もすることなく本工程は実施されたものとみなす。
【００７８】
また、固定手段３が第１の形態、つまり、筒状体１の切除領域に固定手段３１を配置する形態の場合、本工程（３）は上述の工程（２）と同時に行うことができる。また、この場合における工程（２）及び（３）において、どうしても固定手段３１が残存する場合であっても、固定手段３１の残存量は少ないため、飽和膨潤状態の棒状体２２を長手方向に加圧することにより固定を解除してもよい。
【００７９】
（４）飽和膨潤状態の棒状体２２の長手方向の長さが、筒状体１の長手方向の長さよりも組織挿入部形成長（Ｄ）だけ短くなるように、飽和膨潤状態の棒状体２２の一部を切除する工程
そして、飽和膨潤状態の棒状体２２を、筒状体１の内腔を摺動させ、筒状体１の片端から組織挿入部形成長（Ｄ）だけ突出させる（図６：Ｂ２〜Ｂ３）。この突出した部分を切除することによって、飽和膨潤状態の棒状体２２の長手方向の長さを調節する（図６：Ｂ３〜Ｂ４）。この長さは、患部の切除された組織の長さと略同じとなる。例えば、再生すべき組織が神経であって、組織挿入部形成長（Ｄ）を２０ｍｍとし、前駆体Ｂ２の長さを１２０ｍｍとした場合、上記の作業により得られる棒状体２の長手方向の長さ（Ｌ：再生すべき神経の長さ）は１００ｍｍとなる。
【００８０】
ここで図３に示すように、棒状体２の長手方法の長さが、筒状体１の長手方向の長さよりも組織挿入部形成長（Ｄ）だけ短く、筒状体１の片端と棒状体２の片端を揃えた構造（平滑端６及び空間部７を備えた構造）である場合、上述の工程（２）において平滑端５側の前駆体Ｂの一部を切除すれば、本工程も同時に実施されるため好ましい（図７：Ｂ１’〜Ｂ２’）。
【００８１】
（５）飽和膨潤状態の棒状体２２を筒状体１の中央に配置することにより、筒状体１の両端内腔に組織挿入部４を形成する工程
その後、飽和膨潤状態の棒状体２２の長手方向中点と、筒状体１の長手方向中点が一致するように配置するように摺動すれば、長手方向の長さが、組織挿入部形成長（Ｄ）の２分の１（Ｄ／２）の組織挿入部４を両端に形成することができる（図８：Ｂ４〜Ａ、又は、Ｂ’２〜Ａ）。
【００８２】
以上のようにして、本発明の組織再生器具の前駆体Ｂから生産された組織再生器具Ａは、両端に組織挿入部４を設けているために、組織端を挿入するたけで埋植することができ、縫合などを行わなくとも容易に埋植手術を行うことができる。また、筒状体１の外壁に沿って細胞が成長してしまう弊害を防止することができる。
【実施例】
【００８３】
以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００８４】
実施例１：組織再生器具の前駆体Ｂの製造
（１）筒状体１の製造
酵素可溶化コラーゲンを水に溶解して５％（ｗ／ｗ）水溶液を作製した。このコラーゲン溶液を、９９．５％（ｖ／ｖ）エタノール凝固浴槽中に吐出すことにより、直径約２００μｍのコラーゲン単糸を紡糸した。エタノール凝固浴槽から引き上げられたコラーゲン単糸を、そのまま外径３．０ｍｍのポリフッ化エチレン系繊維製の円筒鋳型に、約４，０００ｍ／ｍｉｎの速度で巻き付けた後、乾燥させた。次に、この生成物を５％（ｗ／ｗ）コラーゲン水溶液に浸漬、乾燥することにより筒状体１の最内層を形成した。さらに、この筒状体１の最内層の外周に前記コラーゲン単糸を約４，０００ｍ／ｍｉｎの速度で再度巻き付け、バキュームドライオーブン（ＥＹＥＬＡ社製：ＶＯＳ−３００ＶＤ型）中にて減圧下（１ｔｏｒｒ以下）、１２０℃、２４時間熱脱水架橋反応を施した。得られたコラーゲン筒状体を、再度５％（ｗ／ｗ）コラーゲン水溶液を浸漬、乾燥させた後、熱架橋処理を行うことにより、内径３．０ｍｍ、外径３．３ｍｍ、長さ７０ｍｍの架橋コラーゲン製の筒状体１を製造した。
【００８５】
（２）棒状体２の製造
上述したエタノール凝固浴槽による湿式紡糸において、凝固浴槽から引き上げられた単糸を、温度約２５度、湿度５０％以下の条件で送風乾燥を行いながら、約１５０ｍｍ×１５０ｍｍの長方形を有するフレームに巻き付けた。この時の紡糸速度は、約４，０００ｍ／ｍｉｎとした。次に、フレームに巻き付けた状態で、バキュームドライオーブン（ＥＹＥＬＡ社製：ＶＯＳ−３００ＶＤ型）中にて減圧下（１ｔｏｒｒ以下）、１２０℃、２４時間熱脱水架橋反応を施した。そして、巻き付けられた糸を長さ約５０ｍｍとなるように切断し、外径約１．０ｍｍの円柱状となるように束ねた。この円柱状に束ねたものを７．５％（ｗ／ｗ）炭酸水素ナトリウム水溶液に含浸させた後、乾燥することにより、外径約１．０ｍｍ、長さ５０ｍｍの架橋コラーゲン製の単糸の繊維束からなる棒状体２１を作製した。棒状体２１の長手方向の長さは、筒状体１の長手方向の長さよりも２０ｍｍ短い。つまり、組織挿入部形成長（Ｄ）は２０ｍｍとなる。筒状体１の内腔断面積を１００とした場合における、棒状体２１の長手方向に対して直交する断面積の比率が約１１．１となる。
【００８６】
（３）図３の組織再生器具の前駆体Ｂの製造
架橋コラーゲン製の棒状体２１の一端から５ｍｍの領域に５％（ｗ／ｗ）コラーゲン水溶液を塗布した。次にこの棒状体２１におけるコラーゲン水溶液を塗布した側の片端を、筒状体１の片端と揃えるように、筒状体１の内腔に挿入した。この状態で熱脱水架橋をすることにより、棒状体２を架橋コラーゲンの接着剤３１で筒状体１に固定し、図４に示す組織再生器具の前駆体Ｂを得た。つまり、筒状体１の片端側の内腔には棒状体２１が存在し、平滑端６を形成するが、筒状体１のもう一端側の内腔には棒状体２１は存在せず、空間部７を形成する。このようにして得られた前駆体Ｂは、２５ｋＧｙのγ線滅菌処理を施した。
【００８７】
実施例２：組織再生器具Ａの生産
実施例１で得た組織再生器具の前駆体Ｂを生理食塩水にて、大気圧下、湿度６０％、２５℃の条件で、２０分浸漬することにより器具の前駆体Ｂを飽和膨潤状態とした。次に、平滑端５から２０ｍｍの位置で、ミクロトームを用いて固定手段３１を含む前駆体Ｂ’１の切除した（図７：Ｂ’１〜Ｂ’２）。つまり、筒状体１の長手方向の長さは５０ｍｍ、飽和膨潤状態の棒状体２２の長手方向の長さ（Ｌ：再生すべき組織の長さ）は３０ｍｍとなる。その後、筒状体１の内腔において飽和膨潤状態の棒状体２２を１０ｍｍ摺動させ、略中央の位置に配置させることにより、両端に組織挿入部４を備えた組織再生器具Ａを生産した（図８：Ｂ’２〜Ａ）。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
本発明の組織再生器具の前駆体は、容易に両端に組織を挿入するための空間を形成した組織再生器具に生産できる。このため、医師が特別な技術を必要とすることなく係る器具を容易に埋植することができ、スキャフォールドを用いた再生医療が医療業界に普及するであろう。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】本発明の最終目的である組織再生器具Ａを示す図である。
【図２】本発明の組織再生器具の前駆体の一実施態様（Ｂ）を示す図である。
【図３】本発明の組織再生器具の前駆体の変形例（Ｂ’）を示す図である。
【図４】図２の組織再生器具の前駆体Ｂを軟化用溶媒により膨潤する工程を示す図である。
【図５】図４の組織再生器具の前駆体Ｂ１を切除する工程を示す図である。
【図６】図５の工程の後、組織再生器具の前駆体Ｂ２から、飽和膨潤状態の棒状体２２を摺動・突出させた後、突出した部分を切除する工程を示す図である。
【図７】軟化用溶媒により膨潤させた図３の組織再生器具の前駆体Ｂ’１を切除する工程を示す図である。
【図８】図６又は図７の工程の後、飽和膨潤状態の棒状体２２を摺動させ、両端に組織挿入部４を設ける工程を示す図である。
【符号の説明】
【００９０】
１  筒状体
２１  棒状体（非膨潤状態）
２２  飽和膨潤状態の棒状体
３１  第１の形態の固定手段
３２  第２の形態の固定手段
４  組織挿入部
５  液体流路
６  平滑端
７  空間部
Ａ  組織再生器具
Ｂ、Ｂ１〜Ｂ４、Ｂ’、Ｂ’１、Ｂ’２  組織再生器具の前駆体
【図１】
2008043597.tif 000003
【図２】
2008043597.tif 000004
【図３】
2008043597.tif 000005
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年8月9日(2007.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明は、
［１］  組織を再生する組織再生器具を生産するための前駆体であって、
長手方向に内腔であり、生分解性材料からなる筒状体と、
前記筒状体の内壁に当該筒状体の長手方向と略平行に固定され、軟化用溶媒により膨潤可能な生分解性材料からなる棒状体と、
前記筒状体の内壁に前記棒状体を固定する固定手段を備え、
前記棒状体は、
非膨潤状態での前記棒状体の長手方向に対して直交する占有断面積は、前記筒状体の内腔の断面積よりも小であり、
軟化用溶媒による飽和膨潤状態での前記棒状体の長手方向に対して直交する占有断面積は、前記筒状体の内腔の断面積と略同じとなる
ことを特徴とする組織再生器具の前駆体、
［２］  前記軟化用溶媒が、生理食塩水である［１］に記載の組織再生器具の前駆体、
［３］  前記棒状体が、略円柱形状である［１］に記載の組織再生器具の前駆体、
［４］  前記棒状体は、略平行に配列した複数本の生分解性材料からなる糸状物の束であって、隣接する糸状物の少なくとも一部が互いに接着したものである［１］に記載の組織再生器具の前駆体、
［５］  前記棒状体の長手方向の長さが、前記筒状体の長手方向の長さよりも組織挿入部形成長（Ｄ）だけ短く、前記筒状体の片端と前記棒状体の片端を揃えた［１］に記載の組織再生器具の前駆体、
［６］  前記固定手段は、前記筒状体の切除領域の少なくとも一部の内壁に設けることを特徴とする［１］に記載の組織再生器具の前駆体、
［７］  前記棒状体の長手方向の長さが、前記筒状体の長手方向の長さよりも組織挿入部形成長（Ｄ）だけ短く、前記筒状体の切除領域側の片端と前記棒状体の片端を揃えた［４］に記載の組織再生器具の前駆体、
［８］  前記固定手段が、親水性高分子である［１］に記載の組織再生器具の前駆体、
［９］  前記固定手段が、接着剤である［１］に記載の組織再生器具の前駆体、
［１０］  前記接着剤が、生分解性材料である［９］に記載の組織再生器具の前駆体、
［１１］  組織再生器具の前駆体から線状の組織を再生するための組織再生器具を生産する方法であって、
前記組織再生器具の前駆体は、
長手方向に内腔であり、生分解性材料からなる筒状体と、
前記筒状体の内壁に当該筒状体の長手方向と略平行に固定され、軟化用溶媒により膨潤可能な生分解性材料からなる棒状体と、
前記筒状体の内壁に前記棒状体を固定する固定手段を備え、
前記棒状体は、
非膨潤状態での前記棒状体の長手方向に対して直交する占有断面積は、前記筒状体の内腔の断面積よりも小であり、
軟化用溶媒による飽和膨潤状態での前記棒状体の長手方向に対して直交する占有断面積は、前記筒状体の内腔の断面積と略同じとなるものであり、
（１）軟化用溶媒に前記組織再生器具の前駆体を浸漬し、前記前駆体を膨潤する工程；
（２）前記固定手段を解除し、前記棒状体を前記筒状体内腔において摺動可能にする工程；
（３）前記前駆体の長手方向の長さを、再生すべき組織の長さに組織挿入部形成長（Ｄ）を加えた長さとなるように、前記前駆体の一部を切除する工程；
（４）前記棒状体の長手方向の長さが、前記筒状体の長手方向の長さよりも組織挿入部形成長（Ｄ）だけ短くなるように、前記棒状体の一部を切除する工程；及び
（５）前記棒状体を前記筒状体中央に配置することにより、前記筒状体の両端内腔に組織挿入部を形成する工程
を含む組織再生器具の生産方法、
［１２］  前記前駆体の棒状体の長手方向の長さが、前記前駆体の筒状体の長手方向の長さよりも組織挿入部形成長（Ｄ）だけ短く、前記前駆体の筒状体の片端と前記前駆体の棒状体の片端を揃えたものであって、
前記（３）及び（４）の工程を同時に実施することを特徴とする［１１］に記載の組織再生誘導器具の生産方法、
［１３］  前記軟化用溶媒が生理食塩水であり、前記前駆体の固定手段が親水性高分子であって、
前記（１）及び（２）の工程を同時に実施することを特徴とする［１２］に記載の組織再生誘導器具の生産方法、
［１４］  組織再生器具の前駆体から生産された組織再生器具であって、
前記組織再生器具の前駆体は、
長手方向に内腔であり、生分解性材料からなる筒状体と、
前記筒状体の内壁に当該筒状体の長手方向と略平行に固定され、軟化用溶媒により膨潤可能な生分解性材料からなる棒状体と、
前記筒状体の内壁に前記棒状体を固定する固定手段を備え、
前記棒状体は、
非膨潤状態での前記棒状体の長手方向に対して直交する占有断面積は、前記筒状体の内腔の断面積よりも小であり、
軟化用溶媒による飽和膨潤状態での前記棒状体の長手方向に対して直交する占有断面積は、前記筒状体の内腔の断面積と略同じとなるものであり、
（１）軟化用溶媒に前記組織再生器具の前駆体を浸漬し、前記前駆体を膨潤する工程；
（２）前記固定手段を解除し、前記棒状体を前記筒状体内腔において摺動可能にする工程；
（３）前記前駆体の長手方向の長さを、再生すべき組織の長さに組織挿入部形成長（Ｄ）を加えた長さとなるように、前記前駆体の一部を切除する工程；
（４）前記棒状体の長手方向の長さが、前記筒状体の長手方向の長さよりも組織挿入部形成長（Ｄ）だけ短くなるように、前記棒状体の一部を切除する工程；及び
（５）前記棒状体を前記筒状体中央に配置することにより、前記筒状体の両端内腔に組織挿入部を形成する工程
により生産された組織再生器具
に関する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明における組織としては、人体のもつ再生能力により再生しうる組織であれば特に限定されるものではない。例えば、神経、腱、靱帯、血管及び食道などが挙げられる。特に神経、腱及び靭帯の再生に用いることが好適である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
「軟化用溶媒」とは、組織再生器具の前駆体Ｂを軟化させる溶液をいう。主に生理食塩水が使用されるが、これに限定されるものではない。「生理食塩水」とは、人の体液とほぼ等張である０．９重量％塩化ナトリウム水溶液をいう。膨潤が飽和となるまでの時間は、前駆体Ｂの材料に依存する。飽和膨潤状態と前駆体Ｂの材料との関係については後述する。