(57)【要約】【課題】高尿酸血症の予防又は治療剤を提供すること。【解決手段】ロキソプロフェンを含有する高尿酸血症又はこれに起因する疾患を予防又は治療するための医薬組成物。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェンを含有する高尿酸血症又はこれに起因する疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
【請求項２】
体重１Ｋｇあたり０．０１〜７０ｍｇのロキソプロフェンを経口投与することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
体重１Ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇのロキソプロフェンを経口投与することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
高尿酸血症に起因する疾患が痛風、腎障害又は尿路結石である請求項１〜３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
高尿酸血症に起因する疾患が心血管障害、動脈硬化性疾患又はメタボリックシンドロームである請求項１〜３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
高尿酸血症又はこれに起因する疾患の原因を低減させるためのロキソプロフェンを含有する医薬組成物。
【請求項７】
ロキソプロフェンがロキソプロフェンナトリウムである請求項１〜６から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ロキソプロフェンによる高尿酸血症又はこれに起因する疾患を予防又は治療する方法。
【請求項９】
ロキソプロフェンによる高尿酸血症又はこれに起因する疾患の原因を低減させる方法。
【請求項１０】
ロキソプロフェンを含有する組成物の有効量を哺乳動物に投与する高尿酸血症又はこれに起因する疾患を予防又は治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェンを含有する高尿酸血症又はこれに起因する疾患の予防又は治療するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
高尿酸血症とは、血中の尿酸濃度が高い状態である。尿酸の生成と排泄の均衡が破綻した結果、血中尿酸濃度が異常に増加し、血中に溶解しきれなかったものが体内の局所で結晶化すると炎症が惹起される。例えば、尿酸の結晶が関節に溜まると激しい痛みを伴う痛風発作（痛風関節炎）、皮下に溜まると痛風結節、尿中では激しい痛みを伴う腎結石や尿路結石、腎尿細管や腎間質では腎障害の原因となる。
【０００３】
また、近年では、高尿酸血症自体が心血管障害の独立した危険因子であるとする報告が増えてきており（非特許文献１参照）、痛風患者に動脈硬化性疾患の患者が多いことも古くからよく知られている事実である（例えば、非特許文献２参照）。また、血中尿酸値とメタボリックシンドロームの危険因子とに非常に良い相関があることも判明している（非特許文献３参照）。
【０００４】
このように、高尿酸血症およびこれに起因する疾患の予防並びに治療は極めて重要なことである。
【０００５】
現在、高尿酸血症の治療薬は、アロプリノール等の尿酸生合成抑制薬やベンズブロマロン等の尿酸排泄促進薬が用いられているが、痛風発作時には激烈な痛みのため鎮痛剤が投与されている。
【０００６】
痛風発作時の治療においてはコルヒチンが第一選択薬とされていたが、抗炎症作用があまりないことや大量投与による副作用の重篤さが明らかになるにつれ、コルヒチンの使用は痛風発作の予感時に最低限度量のみとされた。これに代わって非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（以下、ＮＳＡＩＤと称す）使用されるようになった（非特許文献４）。
【０００７】
一方、ＮＳＡＩＤの１種であるロキソプロフェンは、体内で活性代謝物に変換されて解熱鎮痛消炎作用を示すプロドラッグ型薬剤であり、そのために同種薬剤の主要な副作用である消化管障害が軽減され安全性が高く（例えば、非特許文献５参照）、さらに比較的即効性もあることが知られている（例えば、非特許文献６参照）。しかし、痛風発作（痛風関節炎）の適応は未承認のため、この適応症を有する他のＮＳＡＩＤ（インドメタシン他）が投与されている（例えば、非特許文献４参照）。
【０００８】
なお、アスピリンが合成された１００年以上前には、サリチル酸製剤は腎から尿酸排泄を促進することが知られており、痛風治療薬として用いられていた。しかし、５〜１０ｇの大量投与において尿酸吸収抑制作用により血中尿酸値を低下させるのに対して、通常の解熱鎮痛目的の投与量（１〜２ｇ）ではかえって高尿酸血症をきたすという、アスピリンパラドックスとして知られているものであり、現在では痛風治療にアスピリンを用いることはない（以上、例えば、非特許文献７参照）。
【０００９】
また、アスピリン以外のＮＳＡＩＤにアスピリンパラドックスと同様な現象があったという報告はなく、近年、ＮＳＡＩＤを血中尿酸値の低下目的で投与したという報告も見当たらない。
【００１０】
以上、ＮＳＡＩＤの血中尿酸濃度低下作用については未解明であり、ロキソプロフェンについても良く判っていないのが現状であった。
【非特許文献１】Progress in Medicine Vol.14 No.12, 1994 p.50-53
【非特許文献２】東京都医師会雑誌 Vol.57 No.5, 2004 p.35-42
【非特許文献３】医薬ジャーナル Vol.42 No.6, 2006 p.125-132
【非特許文献３】臨床と研究 Vol.65 No.12, 1988 p.61-66
【非特許文献４】薬理と治療 Vol.16 No.2, 1988 p.611-619
【非特許文献５】クリニカ Vol.31 No.1, 2004 p.38-41
【非特許文献６】高尿酸血症と痛風 Vol.6 No.2, 1998 p.136-139
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の第１の目的は、ロキソプロフェンの新たな薬理作用を探索することであり、第２の目的は、ロキソプロフェンにおいてもアスピリンパラドックスが存在するか否かを調べ、ひいては高尿酸血症治療にロキソプロフェンの投与が現実的であるかどうかを検討することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、ロキソプロフェンの新たな薬理作用を探索すべく鋭意研究を重ねた結果、適当な範囲でロキソプロフェンを経口投与した場合に優れた血中尿酸値の低下作用を有することを見出した。
【００１３】
詳述すると、本発明が行われる前には全く予想できなかったことであるが、ロキソプロフェンにおいては、大量投与にて血中尿酸値が上昇し、中量および少量投与では血中尿酸値は減少するという、従来技術から類推される現象（すなわち、アスピリンパラドックス）とは正反対の現象が発現することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
このことは、これまで解熱鎮痛消炎用途で用いられてきたロキソプロフェンが、高尿酸血症に起因する疾患、すなわち、痛風、腎障害、尿路結石、心血管障害、動脈硬化性疾患、メタボリックシンドロームにも有効であることを初めて見出したものである。従って、
本発明は、（１）ロキソプロフェンを含有する高尿酸血症又はこれに起因する疾患を予防又は治療するための医薬組成物であり、好適には、
（２）体重１Ｋｇあたり０．０１〜７０ｍｇのロキソプロフェンを経口投与することを特徴とする（１）に記載の医薬組成物、
（３体重１Ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇの）ロキソプロフェンを経口投与することを特徴とする（１）に記載の医薬組成物、
（４）高尿酸血症に起因する疾患が痛風、腎障害又は尿路結石である（１）〜（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（５）高尿酸血症に起因する疾患が心血管障害、動脈硬化性疾患又はメタボリックシンドロームである（１）〜（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（６）高尿酸血症又はこれに起因する疾患の原因を低減させるためのロキソプロフェンを含有する医薬組成物、
（７）ロキソプロフェンがロキソプロフェンナトリウムである（１）〜（６）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（８）ロキソプロフェンによる高尿酸血症又はこれに起因する疾患を予防又は治療する方法、
（９）ロキソプロフェンによる高尿酸血症又はこれに起因する疾患の原因を低減させる方法及び
（１０）ロキソプロフェンを含有する組成物の有効量を哺乳動物に投与する高尿酸血症又はこれに起因する疾患を予防又は治療する方法である。
【００１５】
本発明において、「ロキソプロフェン」とは、ロキソプロフェン又はその塩であり、好適には、ロキソプロフェンナトリウムであり、さらに好適には、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物である。
【００１６】
本発明における「塩」とは、本発明の有効成分であるロキソプロフェンが、カルボン酸基を有することから、塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。
【００１７】
「塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、更に好適には、アルカリ金属塩である。
【００１８】
本発明の有効成分は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があるが、そのような水和物も本発明に使用される。
【００１９】
本発明において、「高尿酸血症に起因する疾患」とは、血中尿酸濃度が高くなりすぎて、血中に溶けきれなくなった状態に起因して惹起する疾患であればとくに限定はないが、例えば、痛風、腎障害、尿路結石、心血管障害、動脈硬化性疾患、メタボリックシンドロームなどが挙げられる。
【００２０】
ここで、「動脈硬化性疾患」は、動脈壁が肥厚し、弾性を失った状態をいい、例えば、アテローム（粥状）硬化、メンケベルグ型動脈硬化、細小動脈硬化の３型がある。
【００２１】
また、メタボリックシンドロームとは内臓脂肪症候群とも呼ばれ、高尿酸血症・痛風と強い相関があることが良く知られている。
【００２２】
本発明において、「高尿酸血症に起因する疾患の原因を低減させる」とは、血中尿酸値を低下させることによって上述の疾患の原因を低減させることをいう。
【００２３】
本発明において「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味し、「予防」とは、病気又は症状の発現の未然に防ぐことを意味する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の医薬組成物は、優れた血中尿酸値の低下作用を有するので、高尿酸血症又はこれに起因する疾患、例えば、痛風、腎障害、尿路結石、心血管疾患、動脈硬化、メタボリックシンドロームの予防又は治療に有用である。
【００２５】
また、本発明の医薬組成物は、血中尿酸濃度低下作用に基づいて、通風発作時の鎮痛・消炎に効果があり、通風発作に起因する疾患の治療にも好適である。更に、動脈硬化性疾患に起因する末梢血行障害による、肩こり、首すじのこり、手足のしびれ、手足の冷えの治療又は予防にも有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
ロキソプロフェンは第１５改正日本薬局方に収載されている。
【００２７】
また、ロキソプロフェンのその他の塩及び水和物は、公知の方法で製造することができる。
【００２８】
ロキソプロフェンの１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、２０〜１８０ｍｇであり、これを１日に、１〜３回投与する。
【００２９】
固形製剤の場合において１回投与量中に含有されるロキソプロフェンの含有量は、通常、１０〜４００ｍｇであり、好適には、２０〜１８０ｍｇである。
【００３０】
液剤の場合において含有されるロキソプロフェンの含有量は通常、０．１〜２００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、１〜１００ｍｇ／ｍＬである。
【００３１】
本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じて、尿酸生成抑制剤（アロプリノールなど）、尿酸排泄促進剤（ベンズブロマロンなど）、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、各種ビタミン類又はビタミン様物質、生薬類等を本発明の効果を損なわない範囲で含有させることができる。
【００３２】
これらの具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００３３】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００３４】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【実施例】
【００３５】
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３６】
（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１）
１又は２錠中                              （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物        ６０
乳糖                                      １２０
ステアリン酸マグネシウム                      ２
トウモロコシデンプン                        ５０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース        適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
【００３７】
（実施例２）細粒剤
（１）成分
（表２）
１包中                                    （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物        ６０
乳糖                                      １００
ステアリン酸マグネシウム                      ４
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース        適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する。
【００３８】
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３）
１又は２カプセル中                        （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物        ６０
乳糖                                        ２５
ステアリン酸マグネシウム                      ３
トウモロコシデンプン                        ４０
ヒドロキシプロピルセルロース                適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造する。
【００３９】
（実施例４）シロップ剤
（１）成分
（表４）
６０ｍＬ中                                  （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物          ６０
安息香酸ナトリウム                          １００
グリセリン                                  １５０
ポリビニルアルコール                          ８０
白糖                                      １２００
精製水                                        残部
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造する。
【００４０】
（試験例１）
（１）被験物質
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物は三共（株）製のものを使用した。
（２）動物
試験動物としては、Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、ＴＯＲＰＡＣ社のゼラチンカプセル（１／２オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケースに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
（４）投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２〜３時間絶食させた。
【００４１】
投与期間は１１日間とした。
（５）被験試料の調製
カプセル投与前−１４および−７日（投与開始前第２週および第１週）、投与後４日、８日、１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍＬ採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。
【００４２】
得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離（約１６００×ｇ、１０分間）して得られた血清を用いた。
（６）試験方法
血中の尿酸値は通常に用いられているＵｒｉｃａｓｅ−ＰＯＤ法を用いて測定した。
（７）試験結果
ロキソプロフェン投与における血中尿酸値の変動率は、投与２週間前および１週間前の血中尿酸値の平均を１００として換算して求めた。
【００４３】
得られた結果を表５に示す。なお、各値とも１群５匹の平均値である。
【００４４】
（表５）
被験物質                                      血中尿酸値の変動率％
（ｍｇ／Ｋｇ）                      投与後４日    投与後８日    投与後１２日
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム
・２水和物（１０）                    ９７．８      ８９．５      ７２．４＊
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
＊：ｐ＝０．００９（ｐａｉｒｅｄ  ｔ  ｔｅｓｔ）
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物投与により顕著な血中尿酸値の低下作用が発現した。
【００４５】
（試験例２）
（１）被験物質
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物は三共（株）製のものを使用した。
（２）動物
試験動物としては、ＣＤ（ＳＤ）雄性ラット５週齢を、日本チャールズ・リバー社より購入し、１週間馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形および投与経路
被験薬は０．５％ＣＭＣ液で溶解して用いた。採血後、約３０分に被験薬を経口投与した。溶媒（０．５％ＣＭＣ液）を含む被験薬の投与液量は５ｍＬｇ／Ｋｇとした。
（４）試験方法
エーテル麻酔下で右頚部を切開して頚動脈を露出させ、テルモシリンジ（１．０ｍＬ用）で約０．３ｍＬ採血した。採血は、被験薬与前３０分、投与後１時間、２時間、３時間の計４回行った。各時点で採血した血液は、遠心分離（１１０００回転、５分間）して得られた血清を用いた。
【００４６】
血清中の尿酸値は、尿酸Ｃ−テストワコー（Ｕｒｉｃａｓｅ−ＴＯＯＳ法、和光純薬工業製）を用いて測定した。
（５）試験結果
ロキソプロフェン投与後３時間における血中尿酸値を、投与前の血中尿酸値の平均を１００として換算して求めた結果を図１に示す。なお、各値とも１群５匹の平均値である。
【００４７】
図１より、ロキソプロフェンの投与量が０〜７０ｍｇ／Ｋｇの範囲で血中尿酸値の低下作用を有することが判明した。特に、１０ｍｇ／Ｋｇ以下の低用量で顕著な血中尿酸値の低下作用が発現することが判った。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明の医薬組成物は、優れた血中尿酸値の低下作用を有するので、高尿酸血症又はこれに起因する疾患、例えば、痛風、腎障害、尿路結石、心血管疾患、動脈硬化、メタボリックシンドロームの予防又は治療に有用である。
【００４９】
また、本発明の医薬組成物は、血中尿酸濃度低下作用に基づいて、通風発作時の鎮痛・消炎に効果があり、通風発作に起因する疾患の治療にも好適である。更に、動脈硬化性疾患に起因する末梢血行障害による、肩こり、首すじのこり、手足のしびれ、手足の冷えの治療又は予防にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１は、ロキソプロフェンの投与による、血中尿酸値の低下作用を示す。
【図１】
2008031164.tif 000003