(57)【要約】【課題】  ＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物の新たな薬理作用を見出す。【解決手段】  本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有する化合物は、線維柱帯細胞に対して優れた細胞形態変化作用及び／又は眼圧下降作用を有するので、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤、特に緑内障、高眼圧症の予防及び/又は治療剤として有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有する化合物の少なくとも１つを有効成分として含有する眼圧下降剤。
【請求項２】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有する化合物が、
・（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７−オキソ−２，４−ヘプタジエンアミド（Trichostatin A）、
・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニルオクタンジアミド(SAHA)、
・４−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシカルバモイルヘキシル）ベンズアミド(M 344)、
・Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−[３−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル]−２−ペンテン−４−インアミド(Oxamflatin)、
・Ｎ−ヒドロキシ−３−[３−ヒドロキシアミノ−３−オキソ−１−プロペニル]ベンズアミド(CBHA)、
・（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−[１−メチル−４−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]−２−プロペンアミド(MC1293)、
・（１Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｅ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］オキシラン−２−イル］ビニル］オキシラン−２−イル］２−プロペン−１−オール(Depudecin)、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−ピリジルメチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンズアミド(MS 275)、
・cyclo[Ｌ−（２−アミノ−８−オキソデカノイル）−（１’−メトキシ−Ｌ−トリプトフィル）−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリニル]（Apicidin）、及び
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノメチル］ベンズアミド(MGCD-0103の遊離塩基)から選択される化合物又はその塩である請求項１記載の眼圧下降剤。
【請求項３】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有する化合物が、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩である請求項１記載の眼圧下降剤。
【化１】
2008266322.tif 000163
[Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基又は下記一般式(２)で表される基を示し;
【化２】
2008266322.tif 000164
Ｒ3はヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、−ＯＣＯＮＲaＲb、−ＮＲcＲd又は下記一般式(３)で表される基を示し;
【化３】
2008266322.tif 000165
Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
Ｒ6はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、メルカプト基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基又は-ＮＲeＲfを示し；
Ｒ7は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基又は置換基を有してもよいアリールオキシ基を示し；
Ｒa、Ｒbは同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し；
Ｒc、Ｒd、Ｒe及びＲfは同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基又は置換基を有してもよいアリール基を示し；
環Ａは環式炭化水素又は複素環を示し；
環Ｂは窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；
Ｘは置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
Ｙ及びＺは同一又は異なって、単結合又は置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
Ｗ1−Ｗ2がＮ−Ｃ又はＣ−Ｎを示し；
ｌ、ｍ、ｎ及びｏは同一又は異なって、０、１、２又は３を示す。]
【請求項４】
一般式(１)において、
Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基、メトキシ基を置換基として有する低級アルキル基、メチルチオ基を置換基として有する低級アルキル基、シアノ基を置換基として有する低級アルキル基、メチルアミノカルボニル基を置換基として有する低級アルキル基、ジイソプロピルアミノ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は下記一般式(２)で表される基を示し;
【化４】
2008266322.tif 000166
Ｒ3がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、−ＯＣＯＮＲaＲb、−ＮＲcＲd又は下記一般式(３)で表される基を示し;
【化５】
2008266322.tif 000167
Ｒ4及びＲ5が同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基、シアノ基を置換基として有する低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルコキシ基、アリール基を置換基として有する低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基又は−ＮＲeＲfを示し；
Ｒ7が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基又はアリールオキシ基を示し；
Ｒa及びＲbが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基又は複素環基を示し；
Ｒc、Ｒd、Ｒe及びＲfが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基又はアリール基を示し；
環Ａが環式炭化水素又は複素環を示し；
環Ｂが窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；
Ｘが低級アルキレン基を示し；
Ｙ及びＺが同一又は異なって、単結合、低級アルキレン基又はオキソ基を置換基として有する低級アルキレン基を示し；
Ｗ1−Ｗ2がＮ−Ｃ又はＣ−Ｎを示し；
ｌ、ｍ、ｎ及びｏが同一又は異なって、０、１、２又は３を示す請求項３記載の眼圧下降剤。
【請求項５】
一般式(１)において、
Ｒ1が低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基、メトキシ基を置換基として有する低級アルキル基、メチルチオ基を置換基として有する低級アルキル基、シアノ基を置換基として有する低級アルキル基、メチルアミノカルボニル基を置換基として有する低級アルキル基、ジイソプロピルアミノ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルキニル基又は下記一般式(２)で表される基を示し;
【化６】
2008266322.tif 000168
Ｒ2が水素原子を示し；
Ｒ3がヒドロキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、−ＯＣＯＮＲaＲb、−ＮＲcＲd又は下記一般式(３)で表される基を示し;
【化７】
2008266322.tif 000169
Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基、シアノ基を置換基として有する低級アルキル基、アリール基、モルホリノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルコキシ基、アリール基を置換基として有する低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、ニトロ基、シアノ基又は-ＮＲeＲfを示し；
Ｒ７が低級アルキル基又はアルコキシ基を示し；
Ｒa及びＲbが同一又は異なって、水素原子、アリール基又は複素環基を示し；
Ｒc、Ｒd、Ｒe及びＲfが低級アルキル基を示し；
環Ａが環式炭化水素又は複素環を示し；
環Ｂが窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；
Ｘ及びＹが低級アルキレン基を示し；
Ｚが単結合、低級アルキレン基又はオキソ基で置換された低級アルキレン基を示し；
Ｗ1−Ｗ2がＣ−Ｎ又はＮ−Ｃを示し；
ｌ及びｍが０を示し；
ｏが０又は１を示し；
ｎが０、１又は２を示す請求項３記載の眼圧下降剤。
【請求項６】
一般式(１)において、環Ａがベンゼン、インダン、チオフェン、ベンゾ[１，３]ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン又はピリジンを示す請求項３〜５記載の眼圧下降剤。
【請求項７】
一般式(１)において、環Ｂがピロリジン又はモルホリンを示す請求項３〜５記載の眼圧下降剤。
【請求項８】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有する化合物が、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−３−フェネチルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−ジエチルアミノフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−シアノフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（２−エトキシカルボニルエチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（１H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（フェニルカルボニルメチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−３−（ピリジン−３−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（チオフェン−３−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−ジエチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（３−メトキシフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（チオフェン−３−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（ピリジン−３−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−３−（フェニルカルボニルメチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（３−クロロフェニル）−１−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェネチル）−１−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド
・N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−シアノフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（３−フルオロフェニル）−１−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル）エチル]ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル]ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（３−メチルフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−[４−（モルホリン−４−イル）ブチル]ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（チアゾール−２−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェニル）−１−[４−（モルホリン−４−イル）ブチル]ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（３−メチルフェニル）−１−[３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル]ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、及び
・N−（２−アミノフェニル）−５−［３−シクロペンチル−１−[５−（モルホリン−４−イル）ペンチル]ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミドから選択される化合物又はその塩である請求項１記載の眼圧下降剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用なヒストン脱アセチル化酵素（以下、「ＨＤＡＣ」とする）阻害作用を有する化合物の少なくとも１つを有効成分として含有する眼圧下降剤に関する。かかる化合物は線維柱帯細胞に対して細胞形態変化作用及び／又は眼圧下降作用を有し、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
眼内における房水循環は眼圧と密接な関係があり、この房水循環が阻害されると眼圧に多大な影響を及ぼす。特に、この房水循環が妨げられると眼圧が上昇して、緑内障、高眼圧症等の房水循環や眼圧が関与するとされる疾患が引き起こされる。
【０００３】
通常、房水は血漿成分のろ過や能動輸送により産生されて、その大部分は線維柱帯流出経路で眼球外に流出する。すなわち、薬剤等により線維柱帯細胞の形態を変化させることで、房水流出抵抗を減弱させ、房水流出を亢進させることにより、房水循環や眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療が可能となる。
【０００４】
例えば、線維柱帯細胞の形態を変化させて、房水流出を亢進する薬物として、アクチン重合阻害剤であるラトランキュリンＡ、ミオシン軽鎖キナーゼ(ＭＬＣＫ)阻害剤であるＨ−７、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤であるＹ−３９９８３(特許文献１、特許文献２)等が知られている。
【０００５】
一方、真核生物の染色体ＤＮＡは、コアヒストン蛋白質であるヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４に巻き付いてヌクレオソームとよばれる基本構造をとる。また、そのヌクレオソーム構造が集合することによりクロマチン構造を形成している。このクロマチン構造の構成にはヒストンの翻訳後修飾が密接に関係しており、その翻訳後修飾として、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化等が知られている。
【０００６】
例えば、ヒストンのアセチル化は、遺伝子の転写誘導、複製、修復等に関与すると考えられている。
【０００７】
このヒストンのアセチル化は、ヒストンアセチル化酵素（以下、「ＨＡＴ」とする）とヒストン脱アセチル化酵素により可逆的に制御されている。
【０００８】
このＨＤＡＣを阻害すれば、ＨＡＴによるヒストンのアセチル化が亢進して、それに続く遺伝子の転写誘導、複製、修復等が活性化され、細胞増殖、老化等が関与するとされる種々の疾患、例えば、癌、自己免疫疾患、神経変性疾患、感染症等の予防及び／又は治療が可能になると考えられている(非特許文献１、特許文献３、特許文献４)。
【０００９】
ＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物の代表例として、細胞周期停止作用、形質転換細胞の正常化及び分化作用等を有する酪酸（非特許文献２）、細胞周期停止作用、形分化作用等を有する微生物の代謝産物であるトリコスタチンＡ（非特許文献３、４、５）、細胞増殖抑制作用を有する微生物の代謝産物であるトラポキシン（非特許文献６、７）等が挙げられ、また、抗癌剤として、ＳＡＨＡ、ＦＫ−２２８、ＭＳ  ２７５、ＰＸＤ−１０１、ＭＧＣＤ−０１０３、ＬＢＨ−５８９、ＮＳＣ−６９６０８５、ＣＧ−７８１、ＣＲＡ−０２６４４０等のＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物が開発又は販売されている。
【００１０】
しかし、ＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物と線維柱帯細胞の形態変化との関係及びＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物と眼圧下降作用との関係については、全く知られていない。
【特許文献１】国際公開第１９９７／０３０７０１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０００／００９１６２号パンフレット
【非特許文献１】蛋白質 核酸 酵素 Vol.51.No.14(2006)
【特許文献３】特開２００５−２７２４１９号公報
【特許文献４】特表２００６−５１７５３２号公報
【非特許文献２】J.Biol.Chem.,254,1716-1723(1979)
【非特許文献３】Cancer Res.,47,3688-3691(1987)
【非特許文献４】Exp.Cell Res.,177,122-131(1988)
【非特許文献５】J.Biol.Chem.,265,17174-17179(1990)
【非特許文献６】J.Antibiotics,43,1524-1534(1990)
【非特許文献７】J.Biol.Chem.,268,22429-22435(1993)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物の新たな薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
そこで、本発明者等はＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物の新たな薬理作用を見出す為に鋭意研究した結果、かかる化合物が線維柱帯細胞に対する形態変化作用を有することを見出した。
【００１３】
さらに、雄性日本白色ウサギを用いて、かかる化合物の前房内投与による眼圧下降試験を実施した結果、かかる化合物に眼圧下降作用があることを確認して本発明を完成させた。
【００１４】
よって、ＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物は眼圧下降剤として使用でき、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。
【００１５】
すなわち、本発明は、
[１]ＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物の少なくとも１つを有効成分として含有する眼圧下降剤、
[２]ＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物が
・（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７−オキソ−２，４−ヘプタジエンアミド（Trichostatin A）、
・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニルオクタンジアミド(SAHA)、
・４−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシカルバモイルヘキシル）ベンズアミド(M 344)、
・（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−[３−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル]−２−ペンテン−４−インアミド(Oxamflatin)、
・Ｎ−ヒドロキシ−３−[３−ヒドロキシアミノ−３−オキソ−１−プロペニル]ベンズアミド(CBHA)、
・（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−[１−メチル−４−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]−２−プロペンアミド(MC1293)、
・（１Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｅ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］オキシラン−２−イル］ビニル］オキシラン−２−イル］２−プロペン−１−オール(Depudecin)、
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−ピリジルメチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンズアミド(MS 275)、
・cyclo[Ｌ−（２−アミノ−８−オキソデカノイル）−（１’−メトキシ−Ｌ−トリプトフィル）−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリニル]（Apicidin）、及び
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノメチル］ベンズアミド(MGCD-0103の遊離塩基)から選択される化合物又はその塩である[１]記載の眼圧下降剤、
[３]ＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩である[１]の眼圧下降剤。
【化１】
2008266322.tif 000002
【００１６】
[Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基又は下記一般式(２)で表される基を示し;
【化２】
2008266322.tif 000003
【００１７】
Ｒ3はヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、−ＯＣＯＮＲaＲb、−ＮＲcＲd又は下記一般式(３)で表される基を示し;
【化３】
2008266322.tif 000004
【００１８】
Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
Ｒ6はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、メルカプト基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基又は-ＮＲeＲfを示し；
Ｒ7は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基又は置換基を有してもよいアリールオキシ基を示し；
Ｒa、Ｒbは同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し；
Ｒc、Ｒd、Ｒe及びＲfは同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基又は置換基を有してもよいアリール基を示し；
環Ａは環式炭化水素又は複素環を示し；
環Ｂは窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；
Ｘは置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
Ｙ及びＺは同一又は異なって、単結合又は置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
Ｗ1−Ｗ2がＮ−Ｃ又はＣ−Ｎを示し；
ｌ、ｍ、ｎ及びｏは同一又は異なって、０、１、２又は３を示す。以下、同じ。]
尚、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩(以下、「本化合物」とする)は、文献未知の新規化合物である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明はＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する眼圧下降剤を提供する。かかる化合物は線維柱帯細胞に対して細胞形態変化作用及び／又は眼圧下降作用を有し、房水循環及び／又は眼圧が関与する疾患の予防及び/又は治療剤として有用であり、特に緑内障及び／又は高眼圧症の治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本明細書中で使用される文言(作用、原子、基、環等)の定義について以下に詳しく説明する。
【００２１】
本発明でいう「ＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物」とは、ＨＤＡＣ（ファミリー又はサブタイプも含む）を阻害する化合物であれば特に制限はなく、好ましくは、後述の[薬理試験]の項に記載のＨＤＡＣ阻害活性評価試験において、ＨＤＡＣ阻害作用を示す化合物が挙げられる。
【００２２】
具体的には、特開２００２−３３２２６７、特開２００１−６４１７７、特開２００１−８１０３１、特開平１０−１５２４６２、特開平１１−３３５３７５、特開平１１−２６９１４０、特開平１１−２６９１４６、特開平１１−３０２１７３、特開平１１−３３５３７３、ＵＳ２００４０１６２３１７，ＷＯ２００４０６９１３３、ＷＯ２００４０５２８３８、ＷＯ２００４０８７６９３、ＷＯ２００３０８７０５７、ＷＯ２００３０９２６８６、ＷＯ２００４０３５５２５、ＷＯ２００４０６９８２３、ＪＰ２００１３１６２８３、ＷＯ２００２０３０８７９、ＷＯ２００２０２２５７７、ＷＯ２００４０９２１１５、ＷＯ２００５０１９１７４、ＪＰ２００７００１８８５、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００２），４５，７５３、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００６），４１，６９７等に開示された化合物やＦＫ−２２８、ＰＸＤ−１０１、ＭＧＣＤ−０１０３、ＬＢＨ−５８９、ＮＳＣ−６９６０８５、ＣＧ−７８１、ＣＲＡ−０２６４４０等の抗癌剤として、臨床開発中のＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物が挙げられる。上記文献の内容は本明細書中に組入れられる。
【００２３】
より具体的には、
・（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７−オキソ−２，４−ヘプタジエンアミド（Trichostatin A，CAS Registry No.58880-19-6）
【化４】
2008266322.tif 000005
【００２４】
・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニルオクタンジアミド(SAHA，CAS Registry No.149647-78-9)
【化５】
2008266322.tif 000006
【００２５】
・４−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシカルバモイルヘキシル）ベンズアミド(M 344，CAS Registry No.251456-60-7)
【化６】
2008266322.tif 000007
【００２６】
・（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−[３−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル]−２−ペンテン−４−インアミド(Oxamflatin，CAS Registry No.151720-43-3)
【化７】
2008266322.tif 000008
【００２７】
・Ｎ−ヒドロキシ−３−[３−ヒドロキシアミノ−３−オキソ−１−プロペニル]ベンズアミド(CBHA，CAS Registry No.174664-65-4)
【化８】
2008266322.tif 000009
【００２８】
・（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−[１−メチル−４−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]−２−プロペンアミド(MC1293, CAS Registry No.428872-06-4)
【化９】
2008266322.tif 000010
【００２９】
・（１Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｅ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］オキシラン−２−イル］ビニル］オキシラン−２−イル］２−プロペン−１−オール(Depudecin，CAS Registry No.139508-73-9)
【化１０】
2008266322.tif 000011
【００３０】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−ピリジルメチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンズアミド(MS 275，CAS Registry No.209783-80-2)
【化１１】
2008266322.tif 000012
【００３１】
・cyclo[Ｌ−（２−アミノ−８−オキソデカノイル）−（１’−メトキシ−Ｌ−トリプトフィル）−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリニル]（Apicidin, CAS Registry No.183506-66-3）
【化１２】
2008266322.tif 000013
【００３２】
・Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノメチル］ベンズアミド(MGCD-0103の遊離塩基, CAS Registry No.726169-73-9)
【化１３】
2008266322.tif 000014
【００３３】
及び前記一般式（１）で表される化合物又はその塩が挙げられる。
【００３４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
【００３５】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。
【００３６】
具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。
【００３７】
「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖又は分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−ブテニル基等が挙げられる。
【００３８】
「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖又は分枝のアルキニル基を示す。具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、イソブチニル、イソペンチニル基等が挙げられる。
【００３９】
「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基が挙げられる。
【００４０】
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の単環式芳香族炭化水素基又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられる。
【００４１】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。
【００４２】
「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基が挙げられる。
【００４３】
「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ基等が挙げられる。
【００４４】
「低級アルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ基等が挙げられる。
【００４５】
「低級シクロアルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ又はシクロオクチルチオ基が挙げられる。
【００４６】
「アリールチオ基」とは、メルカプト基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ基等が挙げられる。
【００４７】
「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル、ｎ−オクチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル基等が挙げられる。
【００４８】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４９】
「複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和或いは不飽和単環式複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環を示す。
【００５０】
飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、[１，４]ジオキサン、[１，２]ジオキシラン等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン等が挙げられる。
【００５１】
また、それらの飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してジヒドロインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ベンゾ[１，３]ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン、キサンテン、４ａ−カルバゾール、ペリミジン等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００５２】
不飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン等が挙げられる。
【００５３】
また、それらの不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソキノリン、イソキノリン、フェナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チオクロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、テトラヒドロベンゾチアゾール、ベンゾチアジン、フェノキサンチン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００５４】
さらにこれらの複素環において、同一の炭素原子上に２つの水素原子を有する複素環の場合、それらの水素原子がオキソ基と置換して、２−ピロリドン、４−ピペリドン、４−チアゾリドン、ピラン−４−(４Ｈ)−オン、ピラジン−２−(３Ｈ)−オン等の複素環式ケトンを形成してもよく、この複素環式ケトンも本発明の複素環の範囲に包含される。
【００５５】
「窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環」とは、前記複素環の内、窒素原子及び/又は酸素原子を１又は複数個、環内に有する複素環を示す。
【００５６】
「複素環基」とは、複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
【００５７】
「環式炭化水素」とは、炭素原子数が３〜１０個の飽和又は不飽和単環式炭化水素、２環式又は３環式炭化水素を示す。
【００５８】
飽和単環式炭化水素の具体例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。
【００５９】
飽和２環式炭化水素の具体例として、オクタヒドロペンタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００６０】
飽和３環式炭化水素の具体例として、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。
【００６１】
不飽和単環式炭化水素の具体例として、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン等が挙げられる。
【００６２】
不飽和２環式炭化水素の具体例として、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ナフタレン等が挙げられる。
【００６３】
「低級アルキレン基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖又は分枝のアルキレン基を示す。具体例として、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン基等が挙げられる。
【００６４】
「置換基を有してもよい低級アルキル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」、「置換基を有してもよい低級アルキルチオ基」、「置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基」及び/又は「置換基を有してもよい低級アルキレン基」とは、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、‐ＯＲp、‐ＳＲq、-ＣＯＲr、-ＣＯＯＲs、-ＣＯＮＲtＲu 及び-ＮＲvＲW からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、「低級アルコキシ基」、「低級アルキルチオ基」、「低級アルキルカルボニル基」、「低級アルコキシカルボニル基」及び/又は「低級アルキレン基」を示す。
【００６５】
「置換基を有してもよい低級シクロアルキル基」、「置換基を有してもよいアリール基」、「置換基を有してもよい複素環基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基」及び/又は「置換基を有してもよいアリールオキシ基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、‐ＯＲp、‐ＳＲq、-ＣＯＲq、-ＣＯＯＲr、-ＣＯＮＲsＲ t 及び-ＮＲuＲvからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級シクロアルキル基」、「アリール基」、「複素環基」、「低級シクロアルキルオキシ基」及び/又は「アリールオキシ基」を示す。
【００６６】
ここで、Ｒp、Ｒq、Ｒr、Ｒs、Ｒt、Ｒu、Ｒv及びＲwは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基及び複素環基からなる群より選択される基を示す。
【００６７】
本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の基が同一であっても異なるものであってもよく、その個数は２又は３個の場合が好ましく、特に２個の場合が好ましい。また、水素原子やハロゲン原子もこの「基」の概念に含まれる。
【００６８】
本発明において、「l」、「ｍ」、「ｎ」及び/又は「ｏ」が２又は３を示す場合、複数存在する各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は同一又は異なっていてもよい。尚、「l」、「ｍ」、「ｎ」及び/又は「ｏ」が０を示す場合とは、各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及び/又はＲ7が存在しない、すなわち、それらの置換基を有さない場合を示す。
【００６９】
本発明の有効成分は塩の形態をとってもよく、その塩は医薬として許容される塩であれば、特に制限はない。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００７０】
本発明の有効成分に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００７１】
また、本発明の有効成分は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００７２】
本発明の有効成分にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。
【００７３】
本発明の有効成分に結晶多形及び結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体及び結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件及び状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形及びその過程全体を意味する。
【００７４】
(ａ)本化合物における好ましい例として、一般式(１)で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００７５】
(ａ１)Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基、メトキシ基を置換基として有する低級アルキル基、メチルチオ基を置換基として有する低級アルキル基、シアノ基を置換基として有する低級アルキル基、メチルアミノカルボニル基を置換基として有する低級アルキル基、ジイソプロピルアミノ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は下記一般式(２)で表される基を示し; 及び/又は
【化１４】
2008266322.tif 000015
【００７６】
(ａ２)Ｒ3がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、−ＯＣＯＮＲaＲb、−ＮＲcＲd又は下記一般式(３)で表される基を示し; 及び/又は
【化１５】
2008266322.tif 000016
【００７７】
(ａ３)Ｒ4及びＲ5が同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し；及び/又は
(ａ４)Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基、シアノ基を置換基として有する低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルコキシ基、アリール基を置換基として有する低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基又は−ＮＲeＲfを示し；及び/又は
(ａ５)Ｒ7が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基又はアリールオキシ基を示し；及び/又は
(ａ６)Ｒa及びＲbが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基又は複素環基を示し；及び/又は
(ａ７)Ｒc、Ｒd、Ｒe及びＲfが同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基又はアリール基を示し；及び/又は
(ａ８)環Ａが環式炭化水素又は複素環を示し；及び/又は
(ａ９)環Ｂが窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；及び/又は
(ａ１０)Ｘが低級アルキレン基を示し；及び/又は
(ａ１１)Ｙ及びＺが同一又は異なって、単結合、低級アルキレン基又はオキソ基を置換基として有する低級アルキレン基を示し；
(ａ１２)Ｗ1−Ｗ2がＮ−Ｃ又はＣ−Ｎを示し；及び/又は
(ａ１３)ｌ、ｍ、ｎ及びｏが同一又は異なって、０、１、２又は３を示す。
【００７８】
すなわち、一般式(１)で示される化合物において、上記(ａ１)、(ａ２)、(ａ３)、(ａ４)、(ａ５)、(ａ６)、(ａ７)、(ａ８)、(ａ９)、(ａ１０)、(ａ１１)、 (ａ１２) 及び(ａ１３)からなる群より選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００７９】
(ｂ)本化合物におけるより好ましい例として、一般式(１)で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００８０】
(ｂ１)Ｒ1が低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基、メトキシ基を置換基として有する低級アルキル基、メチルチオ基を置換基として有する低級アルキル基、シアノ基を置換基として有する低級アルキル基、メチルアミノカルボニル基を置換基として有する低級アルキル基、ジイソプロピルアミノ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルキニル基又は下記一般式(２)で表される基を示し; 及び/又は
【化１６】
2008266322.tif 000017
【００８１】
(ｂ２)Ｒ2が水素原子を示し；及び/又は
(ｂ３)Ｒ3がヒドロキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、−ＯＣＯＮＲaＲb、−ＮＲcＲd又は下記一般式(３)で表される基を示し; 及び/又は
【化１７】
2008266322.tif 000018
【００８２】
(ｂ４)Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基、シアノ基を置換基として有する低級アルキル基、アリール基、モルホリノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルコキシ基、アリール基を置換基として有する低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、ニトロ基、シアノ基又は-ＮＲeＲfを示し；及び/又は
(ｂ５)Ｒ７が低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；及び/又は
(ｂ６)Ｒa及びＲbが同一又は異なって、水素原子又は複素環基を示し；及び/又は
(ｂ７)Ｒc、Ｒd、Ｒe及びＲfが低級アルキル基を示し；及び/又は
(ｂ８)環Ａが環式炭化水素又は複素環を示し；及び/又は
(ｂ９)環Ｂが窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；及び/又は
(ｂ１０)Ｘ及びＹが低級アルキレン基を示し；及び/又は
(ｂ１１)Ｚが単結合、低級アルキレン基又はオキソ基で置換された低級アルキレン基を示し；及び/又は
(ｂ１２)Ｗ1−Ｗ2がＣ−Ｎ又はＮ−Ｃを示し；及び/又は
(ｂ１３)ｌ及びｍが０を示し；及び/又は
(ｂ１４) ｏが０又は１を示し；及び/又は
(ｂ１５)ｎが０、１又は２を示す。
【００８３】
すなわち、一般式(１)で示される化合物において、上記(ｂ１)、(ｂ２)、(ｂ３)、(ｂ４)、(ｂ５)、(ｂ６)、(ｂ７)、(ｂ８)、(ｂ９)、(ｂ１０)、(ｂ１１)、(ｂ１２) 、(ｂ１３) 、(ｂ１４) 又は(ｂ１５)からなる群より選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００８４】
(ｃ)環Ａの好ましい例として、下記の環が挙げられる。
【００８５】
環Ａがベンゼン、インダン、チオフェン、ベンゾ[１，３]ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン又はピリジンを示す。
【００８６】
また、その環Ａを有し、上記(ａ)、(ｂ)及び/又は下記(ｄ)の条件を充足する化合物又はその塩が特に好ましい。
【００８７】
（ｄ）環Ｂの好ましい別の例として、下記の環が挙げられる。
【００８８】
環Ｂがピロリジン又はモルホリンを示す。
【００８９】
また、その環Ｂを有し、上記(ａ)、(ｂ)及び/又は(ｃ)の条件を充足する化合物又はその塩が特に好ましい。
【００９０】
（ｅ）本化合物における特に好ましい具体例として、下記の化合物又はその塩が挙げられる。
【００９１】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９２】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９３】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−３−フェネチルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９４】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９５】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９６】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−ジエチルアミノフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９７】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９８】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９９】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１００】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−シアノフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０１】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０２】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０３】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（２−エトキシカルボニルエチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０４】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０５】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（１H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０６】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０７】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０８】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（フェニルカルボニルメチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０９】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１１０】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１１１】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１１２】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１１３】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−３−（ピリジン−３−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１１４】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（チオフェン−３−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１１５】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１１６】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−ジエチルアミノプロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１１７】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１１８】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１１９】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（３−メトキシフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１２０】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１２１】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（チオフェン−３−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１２２】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（ピリジン−３−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１２３】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−３−（フェニルカルボニルメチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１２４】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（３−クロロフェニル）−１−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１２５】
・ N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェネチル）−１−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１２６】
・N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−シアノフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１２７】
・N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（３−フルオロフェニル）−１−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル）エチル]ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１２８】
・N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル]ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１２９】
・N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（３−メチルフェニル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１３０】
・N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−[４−（モルホリン−４−イル）ブチル]ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１３１】
・N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（チアゾール−２−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１３２】
・N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェニル）−１−[４−（モルホリン−４−イル）ブチル]ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１３３】
・N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（３−メチルフェニル）−１−[３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル]ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１３４】
・N−（２−アミノフェニル）−５−［３−シクロペンチル−１−[５−（モルホリン−４−イル）ペンチル]ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１３５】
本化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。また、下記の合成経路中で使用されているＢｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。下記の式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５に酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が含まれる場合にはこれらは汎用される方法で保護、脱保護することが出来る。
【０１３６】
本化合物の製造方法は、以下に示す方法に大別することができ、置換基の種類に応じて、適宜その方法を選択することができる。
【０１３７】
１）  本化合物（Ｉ）は、合成経路１に従い製造することができる。すなわち、本化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）をメタノール等の有機溶媒中、塩化水素−酢酸エチル等の酸存在下、０℃から室温で３０分間から２４時間処理することにより得ることができる。
【化１８】
2008266322.tif 000019
【０１３８】
化合物（ＩＩａ，Ｒ２＝Ｈ）は、合成経路１−１に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＩＩＩ）とイソシアネート（ＩＶ）を塩化メチレン等の有機溶媒中、０℃から室温で３０分間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１９】
2008266322.tif 000020
【０１３９】
化合物（ＩＩＩ）は、合成経路１−２に従い製造することができる。すなわち、スルホネート（Ｖ）とアミン（ＶＩ）を０℃から室温で３０分間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化２０】
2008266322.tif 000021
【０１４０】
化合物（Ｖ）は、合成経路１−３に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＶＩ）と塩化メタンスルホニル（ＶＩＩＩ）を塩化メチレン等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、０℃から室温で３０分間から３時間反応させることにより得ることができる。
【化２１】
2008266322.tif 000022
【０１４１】
化合物（ＶＩＩａ，Ｙ＝ＣＨ２）は、合成経路１−４に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＩＸ）をテトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」とする）等の有機溶媒中、テトラヒドロほう素化リチウム等の還元剤の存在下、０℃から室温で３０分間から２４時間処理することにより得ることができる。
【化２２】
2008266322.tif 000023
【０１４２】
化合物（ＩＸ）は、合成経路１−５に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」とする）等の有機溶媒中、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロフォスフェート（以下「ＨＡＴＵ」とする）等の縮合剤及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、室温で１時間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化２３】
2008266322.tif 000024
【０１４３】
化合物（Ｘ）は、合成経路１−６に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＸＩＩ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＩＩＩ）をＴＨＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、室温で１時間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化２４】
2008266322.tif 000025
【０１４４】
２）  化合物（ＩＩ）は、合成経路２に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＩＩＩ）とアミン（ＸＩＶ）をＴＨＦ等の有機溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾール等のウレア化剤存在下、０℃から６０℃で３０分間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化２５】
2008266322.tif 000026
【０１４５】
本化合物の薬理作用については、後述の実施例「薬理試験」の項で詳しく説明するが、本発明者等は、化学構造の異なる多数のＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物の線維柱帯細胞に対する形態変化作用を検討した。すなわち、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，  １０３，  １１４１−１１５０  （１９９９）に報告されているＣｅｌｌ  Ｓｈａｐｅ  Ｉｎｄｅｘ（以下、「ＣＳＩ」とする）を指標とした評価系において、かかる化合物の線維柱帯細胞の細胞形態変化作用を検討した結果、かかる化合物に優れた線維柱帯細胞の形態変化作用があることを見出した。
【０１４６】
さらに、雄性日本白色ウサギを用いて、かかる化合物の実際の眼圧下降作用を確認する為、前眼房内投与における眼圧下降作用について検討した結果、かかる化合物に眼圧下降作用があることを確認した。
【０１４７】
よって、ＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物は眼圧下降剤として使用でき、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤として有用であり、特に緑内障又は高眼圧症の予防及び/又は治療剤として有用である。
【０１４８】
本発明の眼圧下降剤は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
【０１４９】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール
等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【０１５０】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、ソルビン酸等の防腐剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【０１５１】
眼圧下降剤の有効成分の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤では通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％(ｗ／ｖ)、好ましくは０．０１％〜５％(ｗ／ｖ)の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１５２】
以下に眼圧下降剤の有効成分の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５３】
尚、以下のi）〜ix)の化合物は、市販のＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物であり、また、ｉｉ）の化合物については、特開２００３−２２６６８０号公報記載の方法に準じて製造することもできる。
【０１５４】
ｉ）（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７−オキソ−２，４−ヘプタジエンアミド（Trichostatin A、和光純薬社製）。
【０１５５】
ｉｉ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニルオクタンジアミド(SAHA、ALEXIS社製)。
【０１５６】
ｉｉｉ）４−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−ヒドロキシカルバモイルヘキシル）ベンズアミド(M 344、和光純薬社製)。
【０１５７】
ｉｖ）（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−[３−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル]−２−ペンテン−４−インアミド(Oxamflatin、ALEXIS社製)。
【０１５８】
ｖ）Ｎ−ヒドロキシ−３−[３−ヒドロキシアミノ−３−オキソ−１−プロペニル]ベンズアミド(CBHA、CALBIOCHEM社製)。
【０１５９】
ｖｉ）（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−[１−メチル−４−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]−２−プロペンアミド(MC1293、和光純薬社製)。
【０１６０】
ｖｉｉ）（１Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｅ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］オキシラン−２−イル］ビニル］オキシラン−２−イル］２−プロペン−１−オール(Depudecin、SIGMA社製)。
【０１６１】
ｖｉｉｉ）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−ピリジルメチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンズアミド(MS 275、CALBIOCHEM社製)。
【０１６２】
ｉｘ）cyclo[Ｌ−（２−アミノ−８−オキソデカノイル）−（１’−メトキシ−Ｌ−トリプトフィル）−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリニル]（Apicidin、ALEXIS社製）。
【０１６３】
[製造例]
参考例１
２−アミノフェニルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（参考化合物１−１）
Ｏ−フェニレンジアミン（２２ｇ、２００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４４ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた固体を酢酸エチルでろ取し、固体を減圧下で乾燥して標記参考化合物２１ｇを白色固体として得た。またろ液を濃縮して得られた固        体を酢酸エチルでろ取し、減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物１１ｇを白色固体として得た（収率７６％）。
【表１】
2008266322.tif 000027
【０１６４】
参考例２
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−メトキシカルボニルピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物２−１）
２−アミノフェニルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（参考化合物１−１、１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、５−メトキシカルボニルピリジン−２−カルボン酸（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２１ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、析出した固体をろ取することにより、標記参考化合物１５ｇを淡褐色固体として得た（収率７９％）。
【表２】
2008266322.tif 000028
【０１６５】
参考例３
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物３−１）
氷冷下でN−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−メトキシカルボニルピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物２−１、３８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液にテトラヒドロほう素化リチウム（２．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。氷冷下で水（２００ｍＬ）、１．０Ｍ塩酸（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（５００ｍＬ）、飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）、ヘキサン（３０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取することにより、標記参考化合物１８ｇを白色固体として得た（収率５３％）。
【表３】
2008266322.tif 000029
【０１６６】
参考例４
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−メタンスルホニルオキシメチルピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物４−１）
氷冷下でN−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物３−１、１６ｇ、４５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（４．２ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で５回抽出した。有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にヘキサン（８０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取することにより、標記参考化合物１８ｇを白色固体として得た（収率９４％）。
【表４】
2008266322.tif 000030
【０１６７】
参考例５
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−（３−ジメチルアミノプロピルアミノメチル）ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物５−１）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（３．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）懸濁液にN−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−メタンスルホニルオキシメチルピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物４−１、４．９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。飽和重曹水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物１．９ｇを黄色アモルファスとして得た（収率３８％）。
【表５】
2008266322.tif 000031
【０１６８】
以下、参考化合物４−１及び市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物５−１の製造方法に準じて、参考化合物５−２〜５−１９を得た。また、参考化合物１１−１及び市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物４−１及び５−１の製造方法に準じて、参考化合物５−２０を得た
【表６−１】
2008266322.tif 000032
【表６−２】
2008266322.tif 000033
【表６−３】
2008266322.tif 000034
【表６−４】
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【表６−５】
2008266322.tif 000036
【表６−６】
2008266322.tif 000037
参考例６
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−フェネチルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物６−１）
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−（３−ジメチルアミノプロピルアミノメチル）ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物５−１、２７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液にフェネチルイソシアネート（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物３２ｍｇを無色アモルファスとして得た（収率８８％）。
【表７】
2008266322.tif 000038
【０１６９】
以下、参考化合物５−１〜５−２０、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物６−１の製造方法に準じて、参考化合物６−２〜６−１４１を得た。
【表８−１】
2008266322.tif 000039
【表８−２】
2008266322.tif 000040
【表８−３】
2008266322.tif 000041
【表８−４】
2008266322.tif 000042
【表８−５】
2008266322.tif 000043
【表８−６】
2008266322.tif 000044
【表８−７】
2008266322.tif 000045
【表８−８】
2008266322.tif 000046
【表８−９】
2008266322.tif 000047
【表８−１０】
2008266322.tif 000048
【表８−１１】
2008266322.tif 000049
【表８−１２】
2008266322.tif 000050
【表８−１３】
2008266322.tif 000051
【表８−１４】
2008266322.tif 000052
【表８−１５】
2008266322.tif 000053
【表８−１６】
2008266322.tif 000054
【表８−１７】
2008266322.tif 000055
【表８−１８】
2008266322.tif 000056
【表８−１９】
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【表８−２０】
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【表８−２１】
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【表８−２２】
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【表８−２３】
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【表８−２４】
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【表８−２５】
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【表８−２６】
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【表８−２７】
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【表８−２８】
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【表８−２９】
2008266322.tif 000067
【表８−３０】
2008266322.tif 000068
【表８−３１】
2008266322.tif 000069
【表８−３２】
2008266322.tif 000070
【表８−３３】
2008266322.tif 000071
【表８−３４】
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【表８−３５】
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【表８−３６】
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【表８−３７】
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【表８−３８】
2008266322.tif 000076
【表８−３９】
2008266322.tif 000077
参考例７
５−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイドメチル］−N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物７−１）
氷冷下でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（９８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。さらにN−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−（３−ジメチルアミノプロピルアミノメチル）ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物５−１、９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去することにより、標記参考化合物を含有する２２０ｍｇの混合物を白色アモルファスとして得た。
【表９】
2008266322.tif 000078
【０１７０】
以下、参考化合物５−１〜５−２０及び市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物７−１の製造方法に準じて、参考化合物７−２〜７−４９を得た。
【表１０−１】
2008266322.tif 000079
【表１０−２】
2008266322.tif 000080
【表１０−３】
2008266322.tif 000081
【表１０−４】
2008266322.tif 000082
【表１０−５】
2008266322.tif 000083
【表１０−６】
2008266322.tif 000084
【表１０−７】
2008266322.tif 000085
【表１０−８】
2008266322.tif 000086
【表１０−９】
2008266322.tif 000087
【表１０−１０】
2008266322.tif 000088
【表１０−１１】
2008266322.tif 000089
【表１０−１２】
2008266322.tif 000090
【表１０−１３】
2008266322.tif 000091
【表１０−１４】
2008266322.tif 000092
参考例８
６−メチルピリジン−３−カルボン酸メチルエステル  N−オキシド（参考化合物８−１）
６−メチルピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）に３０％過酸化水素水（５．７ｍL、５０ｍｍｏｌ）とタングステン酸ナトリウム2水和物（２７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７０分間、８０℃で４時間半撹拌した。氷冷し、メタノール（１０ｍｌ）と酸化マンガン（０．５１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻し１６時間撹拌した。セライトで不溶物をろ去し、ろ液を濃縮することにより、標記参考化合物３．２ｇを薄茶色固体として得た（収率９８％）。
【表１１】
2008266322.tif 000093
【０１７１】
参考例９
６−アセトキシメチルピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（参考化合物９−１）
６−メチルピリジン−３−カルボン酸メチルエステル  N−オキシド（参考化合物８−１、２．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の酢酸（１４ｍL）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍL、１３ｍｍｏｌ）と無水酢酸（３．５ｍL、３８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１３５分撹拌した。放冷後、飽和重曹水（１００ｍL）を加え、さらに泡が出なくなるまで重曹を加えた。酢酸エチル（１００ｍL、５０ｍL）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、得られた固体をヘキサンと酢酸エチルを用いて濾取することにより、標記参考化合物１．２ｇを薄黄色固体として得た（収率４８％）。
【表１２】
2008266322.tif 000094
【０１７２】
参考例１０
６−ヒドロキシメチルピリジン−３−カルボン酸（参考化合物１０−１）
氷冷下、６−アセトキシメチルピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（参考化合物９−１、０．６０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（６．０ｍL）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍL）を加え、氷冷で４０分間、室温で４時間撹拌した。氷冷下、２規定塩酸（３．１ｍL）を加え、減圧下で溶媒を留去することにより、標記参考化合物を橙色固体として得た。
【表１３】
2008266322.tif 000095
【０１７３】
参考例１１
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリジン−３−カルボン酸アミド（参考化合物１１−１）
参考例１０で得られた６−ヒドロキシメチルピリジン−３−カルボン酸（参考化合物１０−１）をＤＭＦ（１０ｍL）に懸濁させ、２−アミノフェニルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（参考化合物１−１、０．６０ｇ、２．９ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍL、８．６ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えて2時間撹拌した。水（２００ｍL）を加え、酢酸エチル（１００ｍL、５０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍL）で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記参考化合物０．６６ｇを褐色油状物として得た（収率６７％（２工程））。
【表１４】
2008266322.tif 000096
【０１７４】
実施例１
N−（２−アミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−フェネチルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−１）
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−フェネチルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物６−１、３１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に４．０Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。飽和重曹水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記化合物２４ｍｇを黄色アモルファスとして得た（収率８４％）。
【表１５】
2008266322.tif 000097
【０１７５】
以下、参考化合物６−２〜６−１４１、参考化合物７−１〜７−４９から選択される化合物を使用し、化合物１−１の製造方法に準じて、化合物１−２〜１−１９０を得た。
【表１６−１】
2008266322.tif 000098
【表１６−２】
2008266322.tif 000099
【表１６−３】
2008266322.tif 000100
【表１６−４】
2008266322.tif 000101
【表１６−５】
2008266322.tif 000102
【表１６−６】
2008266322.tif 000103
【表１６−７】
2008266322.tif 000104
【表１６−８】
2008266322.tif 000105
【表１６−９】
2008266322.tif 000106
【表１６−１０】
2008266322.tif 000107
【表１６−１１】
2008266322.tif 000108
【表１６−１２】
2008266322.tif 000109
【表１６−１３】
2008266322.tif 000110
【表１６−１４】
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【表１６−１５】
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【表１６−１６】
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【表１６−１７】
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【表１６−１８】
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【表１６−１９】
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【表１６−２０】
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【表１６−２１】
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【表１６−２２】
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【表１６−２３】
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【表１６−２４】
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【表１６−２５】
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【表１６−２６】
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【表１６−２７】
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【表１６−２８】
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【表１６−２９】
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【表１６−３０】
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【表１６−３１】
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【表１６−３２】
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【表１６−３３】
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【表１６−３４】
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【表１６−３５】
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【表１６−３６】
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【表１６−３７】
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【表１６−３８】
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【表１６−３９】
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【表１６−４０】
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【表１６−４１】
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【表１６−４２】
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【表１６−４３】
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【表１６−４４】
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【表１６−４５】
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【表１６−４６】
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【表１６−４７】
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【表１６−４８】
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【表１６−４９】
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【表１６−５０】
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【表１６−５１】
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【表１６−５２】
2008266322.tif 000149
【表１６−５３】
2008266322.tif 000150
実施例２
N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−[３−（モルホリン−４−イル）プロピル]ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物２−１）
N−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−[３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノメチル）]ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物５−１０、２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に４−ジメチルアミノフェニルイソシアネート（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をNH基修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、無色の化合物を得た。得られた化合物をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、４．０Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間撹拌した。飽和重曹水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより、標記化合物２７ｍｇを無色アモルファスとして得た（７７％）
【表１７】
2008266322.tif 000151
【０１７６】
以下、参考化合物５−１、５−２、５−６、５−７、５−９及び５−１０から選択される化合物を使用し、化合物２−１の製造方法に準じて、化合物２−２〜２−１５を得た。
【表１８−１】
2008266322.tif 000152
【表１８−２】
2008266322.tif 000153
【表１８−３】
2008266322.tif 000154
【表１８−４】
2008266322.tif 000155
【表１８−５】
2008266322.tif 000156
実施例３
N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−[５−（モルホリン−４−イル）ペンチル]ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物３−１）
窒素雰囲気下、N−（２−アミノフェニル）−５−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−[５−（モルホリン−４−イル）ペンチル]ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−１８２，４５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．０ｍｌ）とメタノール（３．０ｍｌ）の混合溶液に１０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。セライトで不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記化合物３２ｍｇを黄色油状物質として得た(収率８４％)。
【表１９】
2008266322.tif 000157
【０１７７】
［製剤例］
本化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
【０１７８】
1)錠剤(150mg中)
本化合物                                      1mg
乳糖                                        100mg
トウモロコシデンプン                         40mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム          4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース                  4mg
ステアリン酸マグネシウム                      0.5mg
上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤)3mgを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本化合物並びに添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
【０１７９】
2)カプセル剤(150mg中)
本化合物                                      5mg
乳糖                                        135mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム          4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース                  4mg
ステアリン酸マグネシウム                      1.5mg
本化合物並びに添加剤の種類及び又は量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０１８０】
3)点眼剤(100ml中)
本化合物                                    100mg
塩化ナトリウム                              900mg
ポリソルベート80                            500mg
水酸化ナトリウム                            適量
塩酸                                        適量
滅菌精製水                                  適量
本化合物及び添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。
【０１８１】
［薬理試験］
１．ＨＤＡＣ阻害活性評価試験
本化合物のＨＤＡＣ阻害活性の評価は、ＨＤＡＣ  Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓａｙ／Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｋｉｔ（ＢＩＯＭＯＬ社製）を用い、キットのプロトコールに準じて実施した。キットには、Ｂｕｆｆｅｒ、ＨｅＬａ細胞核抽出液（ＨＤＡＣが含まれている）、Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ、Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ及びＴｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ（ＨＤＡＣ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）が含まれている。
【０１８２】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」とする）に溶解して２ｍｇ／ｍＬ溶液を調製し、これを５％ＤＭＳＯ含有Ｂｕｆｆｅｒで希釈して１５０μＭの被験化合物溶液を調製した。
【０１８３】
（試験方法及び測定方法）
１）３８４穴プレートに被験化合物溶液を１穴あたり２μＬずつ添加した。
【０１８４】
２）Ｂｕｆｆｅｒにて３０倍希釈したＨｅＬａ細胞核抽出液を１穴あたり３μＬずつ添加し、３７℃で２時間インキュベーションした。
【０１８５】
３）Ｂｕｆｆｅｒにて５００倍希釈したＳｕｂｓｔｒａｔｅを１穴あたり５μＬずつ添加し、３７℃で１０分間インキュベーションした（被験化合物濃度：３０μＭ）。
【０１８６】
４）Ｂｕｆｆｅｒにて２０倍希釈したＤｅｖｅｌｏｐｅｒ（２μＭ  Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ含有）を１穴あたり１０μＬずつ添加し、室温で１５分間インキュベーションした。
【０１８７】
５）マルチラベルカウンター  ＡＲＶＯ（Ｗａｌｌａｃ社製）を用いて、各穴の蛍光強度（励起波長：３６０ｎｍ、蛍光波長：４６０ｎｍ）を測定した。
【０１８８】
６）被験化合物溶液に代えて５％ＤＭＳＯ含有Ｂｕｆｆｅｒを用いて、他は前記１〜５）と同じ操作を行い、その結果をコントロールとした。
【０１８９】
７）被験化合物溶液に代えて５％ＤＭＳＯ含有Ｂｕｆｆｅｒを、また、ＨｅＬａ細胞核抽出液に代えてＢｕｆｆｅｒを用いて、他は前記１〜５）と同じ操作を行い、その結果をブランクとした。
【０１９０】
（酵素阻害率の計算式）
酵素阻害率（％）は以下の式により算出した。
【０１９１】
酵素阻害率（％）＝１００×｛１−（被験化合物溶液の蛍光強度−ブランクの蛍光強度）／（コントロールの蛍光強度−ブランクの蛍光強度）｝
（試験結果）
被験化合物として、Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ（和光純薬社製）、ＳＡＨＡ（特開２００３−２２６６８０号公報に記載の方法に従い製造）、Ｍ  ３４４（和光純薬社製）、Ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ（ＡＬＥＸＩＳ社製）、ＣＢＨＡ（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ社製）、ＭＣ１２９３（和光純薬社製）、Ｄｅｐｕｄｅｃｉｎ（ＳＩＧＭＡ社製）、ＭＳ  ２７５（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ社製）、Ａｐｉｃｉｄｉｎ（ＡＬＥＸＩＳ社製）、ＭＧＣＤ−０１０３遊離塩基（特開２００６−５１４９９８号公報に記載の方法に従い製造）、化合物１−２、化合物１−３、化合物１−４、化合物１−６、化合物１−８、化合物１−１０、化合物１−１３、化合物１−１４、化合物１−２０、化合物１−２１、化合物１−２４、化合物１−２５、化合物１−２７、化合物１−３０、化合物１−３１、化合物１−３８、化合物１−４０、化合物１−４１、化合物１−４２、化合物１−４４、化合物１−４６、化合物１−５１、化合物１−５３、化合物１−５５、化合物１−５６、化合物１−５８、化合物１−６３、化合物１−６８、化合物１−７９、化合物１−９０、化合物１−９６、化合物１−１１５、化合物１−１１６、化合物１−１４１、化合物２−１、化合物２−３及び化合物２−１０を使用した場合の酵素阻害率を表Ｉ−１および表Ｉ−２に示す。
【表Ｉ−１】
2008266322.tif 000158
【表Ｉ−２】
2008266322.tif 000159
２．線維柱帯細胞に対する形態変化作用の評価試験
細胞の形態変化を評価する方法の一つとして、Ｃｅｌｌ  Ｓｈａｐｅ  Ｉｎｄｅｘ（以下、「ＣＳＩ」とする）を指標とした評価系が、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，  １０３，  １１４１−１１５０  （１９９９）に報告されている。そこで、前記文献記載の方法に準じ、本化合物の線維柱帯細胞に対する形態変化作用を評価した。
【０１９２】
（使用細胞）
Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ４３，  １５１−１６１  （２００２）に報告されている、ヒト線維柱帯細胞株（以下、「ＴＭ−１細胞」とする）を使用した。
【０１９３】
（試薬の調製）
培養液１：Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（以下、「Ｄ−ＭＥＭ」とする）にウシ胎児血清（１０％）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、アンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍＬ）及びゲンタマイシン（２５μｇ／ｍＬ）を添加し、培養液１とした。
【０１９４】
培養液２：Ｄ−ＭＥＭにウシ胎児血清（３％）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、アンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍＬ）及びゲンタマイシン（２５μｇ／ｍＬ）を添加し、培養液２とした。
【０１９５】
細胞染色液：Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭ溶液（細胞質染色試薬、ＤＯＪＩＮＤＯ社製）及びＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２溶液（核染色試薬、ＤＯＪＩＮＤＯ社製）を、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、アンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍＬ）及びゲンタマイシン（２５μｇ／ｍＬ）を添加したＤ−ＭＥＭで希釈し、Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭ（１６μＭ）、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（４０μＭ）の混合液を調製した。
【０１９６】
（細胞の調製）
３７℃、８％炭酸ガス雰囲気下で継代培養したＴＭ−１細胞を、後述の薬物処理２４時間前にトリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム）で処理して９６穴培養プレートに播種した。細胞の継代培養には培養液１を用いた。プレート播種後の細胞培養には培養液２を用いた。
【０１９７】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をＤＭＳＯに溶解して５ｍＭ溶液を調製し、これを培養液２で希釈して２００μＭの被験化合物溶液を調製した。
【０１９８】
（陽性対照化合物溶液の調製）
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤であるＹ−２７６３２が線維柱帯細胞の形態変化を誘導することがＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，４２，１３７−１４４（２００１）に報告されている。そこでＹ−２７６３２（国際公開第９０／０５７２３号パンフレットに記載の方法に従い製造）を陽性対照として設定し、被験化合物と同様にＹ−２７６３２をジメチルスルホキシドに溶解して５ｍＭ溶液を調製し、これを培養液２で希釈して２００μＭの溶液の陽性対照化合物溶液を調製した。
【０１９９】
（試験方法及び測定方法）
１）９６穴培養プレートに１．６×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＴＭ−１細胞を１穴あたり９５μＬ（１．５×１０４ｃｅｌｌｓ）ずつ添加した。
【０２００】
２）８％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。
【０２０１】
３）被験化合物溶液または陽性対照化合物溶液を１穴あたり５μＬずつ添加した（被験化合物または陽性対照化合物の最終濃度：１０μＭ）。またコントロールとしては、ＤＭＳＯ（４％）を含有する培養液２を１穴あたり５μＬずつ添加した。
【０２０２】
４）８％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。
【０２０３】
５）細胞染色液を１穴あたり１０μＬずつ添加した。
【０２０４】
６）８％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で１時間インキュベーションし細胞を染色した。
【０２０５】
７）３７％ホルムアルデヒド溶液を１穴あたり１０μＬずつ添加した。
【０２０６】
８）室温で１時間インキュベーションし細胞を固定した。
【０２０７】
９）リン酸緩衝生理食塩液による洗浄を行った。
【０２０８】
１０）Ａｒｒａｙ  Ｓｃａｎ  Ｖｔｉ  ＨＣＳ  ｒｅａｄｅｒ（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ社製）を用いて、２０倍の対物レンズで、１被験化合物添加群あたり８０視野（１０視野×８穴）につき染色細胞の画像を取り込んだ。
【０２０９】
１１）各細胞につきＣＳＩを算出し、各被験化合物添加群ごとの平均値を求めた。
【０２１０】
（ＣＳＩの計算式）
ＣＳＩは以下の式により算出した。
【０２１１】
ＣＳＩ＝４π×細胞の面積／（細胞周囲の長さ）２
（試験結果）
被験化合物として、Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ（和光純薬社製）、ＳＡＨＡ（特開２００３−２２６６８０号公報に記載の方法に従い製造）、Ｍ  ３４４（和光純薬社製）、Ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ（ＡＬＥＸＩＳ社製）、ＣＢＨＡ（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ社製）、ＭＣ１２９３（和光純薬社製）、Ｄｅｐｕｄｅｃｉｎ（ＳＩＧＭＡ社製）、ＭＳ  ２７５（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ社製）、Ａｐｉｃｉｄｉｎ（ＡＬＥＸＩＳ社製）、ＭＧＣＤ−０１０３遊離塩基（特開２００６−５１４９９８号公報に記載の方法に従い製造）、化合物１−２、化合物１−３、化合物１−４、化合物１−６、化合物１−８、化合物１−１０、化合物１−１３、化合物１−１４、化合物１−２０、化合物１−２１、化合物１−２４、化合物１−２５、化合物１−２７、化合物１−３０、化合物１−３１、化合物１−３８、化合物１−４０、化合物１−４１、化合物１−４２、化合物１−４４、化合物１−４６、化合物１−５１、化合物１−５３、化合物１−５５、化合物１−５６、化合物１−５８、化合物１−６３、化合物１−６８、化合物１−７９、化合物１−９０、化合物１−９６、化合物１−１１５、化合物１−１１６、化合物１−１４１、化合物２−１、化合物２−３、化合物２−１０及びＹ−２７６３２を使用した場合のＣＳＩを表ＩＩ−１および表ＩＩ−２に示す。
【表ＩＩ−１】
2008266322.tif 000160
【表ＩＩ−２】
2008266322.tif 000161
３．眼圧下降作用の評価試験
本化合物の眼圧下降作用を評価するため、雄性日本白色ウサギを用いた本化合物の前房内投与による眼圧下降作用の評価試験を実施した。
【０２１２】
（被験化合物投与液の調製）
被験化合物を０．５％のＤＭＳＯ含有生理食塩液に溶解又は懸濁させ、０．１ｍＭ又は１ｍＭの被験化合物投与液を調製した。
【０２１３】
（試験方法及び測定方法）
雄性日本白色ウサギの両眼に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ点眼し局所麻酔した後、圧平式眼圧計を用いて眼圧を測定した。次いで、３０Ｇ針の注射器を用い、片眼に被験化合物投与液（２０μＬ）を前房内投与した。コントロールとしては、被験化合物の溶媒（０．５％ＤＭＳＯ含有生理食塩液）を２０μＬ前房内投与した。被験化合物又は溶媒を投与してから一定時間の後に、投与眼に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ点眼し局所麻酔した後、圧平式眼圧計を用いて眼圧を測定した。
【０２１４】
（眼圧下降率の計算式）
各被験化合物の眼圧下降作用は眼圧下降率を算出することにより評価した。眼圧下降率（％）は以下の式により算出した。
【０２１５】
眼圧下降率（％）＝１００×（コントロール群の眼圧の平均値−各被験化合物投与群の眼圧の平均値）／コントロール群の眼圧の平均値
（試験結果及び考察）
被験化合物として、Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ（ＡＬＥＸＩＳ社製）、ＳＡＨＡ（ＡＬＥＸＩＳ社製）、Ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ（ＡＬＥＸＩＳ社製）、ＭＳ  ２７５（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ社製）、Ａｐｉｃｉｄｉｎ（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ社製）、ＭＧＣＤ−０１０３遊離塩基（特開２００６−５１４９９８号公報に記載の方法に従い製造）及び化合物１−９６を使用した場合の眼圧下降率を表ＩＩＩに示す。尚、以下の眼圧下降率は、各被験化合物を投与してから８または９時間後のものである（一群あたり６例）。
【表ＩＩＩ】
2008266322.tif 000162
表ＩＩ−１および表ＩＩ−２で示したとおり、ＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物は線維柱帯細胞に対して、陽性対照としたＹ−２７６３２と同程度またはそれ以上の優れた細胞形態変化作用を有した（尚、表ＩＩ−１および表ＩＩ−２においては、ＣＳＩが小さい程、細胞形態変化が大きいことを示す）。さらに表ＩＩＩで示したとおり、かかる化合物は実際の動物モデル試験においても優れた眼圧下降作用を有していることから、かかる化合物は、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤、特に緑内障、高眼圧症等の予防及び/又は治療剤として有用であることが期待される。