(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｓ−パントプラゾールの改良された調製方法の提供。【解決手段】溶媒中において相間移動触媒と塩基の存在下で５−ジフルオロメトキシ−１−ベンズイミダゾール−２−チオールを２−クロロメチル−３,４−ジメトキシピリジンと反応させて、５−（ジフルオロメトキシ）−２−（（（３,４−ジメトキシピロリジン−２イル）メチル）チオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得る。これを立体選択的反応試薬、酸化剤および塩基の存在下でその場で立体選択的に酸化させてＳ−パントプラゾールを得て、必要に応じてこれをアルカリ性溶液で処理して純粋なＳ−パントプラゾールを得る、Ｓ−パントプラゾールの改良された調製方法である。Ｓ−パントプラゾールを溶媒中で塩基と反応させて、Ｓ−パントプラゾールの薬学的に許容される安定した塩またはその水和物を得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）溶媒中において相間移動触媒と塩基の存在下で式（II）の５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオールを式（III）の２−クロロメチル−３,４−ジメトキシピリジン塩と反応させて、式（ＩＶ）の５−（ジフルオロメトキシ）−２−（（（３,４−ジメトキシピロリジン−２イル）メチル）チオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得るステップと、
【化１】
2008137895.tif 000006
ｂ）反応系中の式（ＩＶ）の物質を、立体選択的反応試薬および塩基の存在下で酸化剤と反応させて、Ｓ−パントプラゾールを得るステップと、
【化２】
2008137895.tif 000007
ｃ）溶媒中において純粋なＳ−パントプラゾールを塩基と反応させて、Ｓ−パントプラゾールの薬学的に許容される塩またはその水和物を得るステップと、
【化３】
2008137895.tif 000008
を含む、Ｓ−パントプラゾールの調製方法。
【請求項２】
ステップ（ａ）において、２−クロロメチル−３,４−ジメチルピリジン塩は、塩酸塩、硫酸塩および酢酸塩を含む群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
好適な前記塩は、塩酸塩である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ａ）において、相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、クラウンエーテル、およびこれらの混合物を含む群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
最も好適な前記相間移動触媒は、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ａ）において、塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の、水酸化物、炭酸塩を含む群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記アルカリ金属水酸化物は、ナトリウムおよびカリウムである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
好適な前記アルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウムである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ａ）において、溶媒は、トルエン、キシレン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびこれらの混合物を含む群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
好適な前記溶媒は、トルエンもしくはジクロロメタン、またはこれらの混合物である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｂ）において、過酸化物は、過酸化水素、過酢酸、過安息香酸およびクメンヒドロペルオキシドを含む群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
好適な過酸化物は、クメンヒドロペルオキシドである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記クメンヒドロペルオキシドの量は、式（II）の物質に対して０.６〜０.９モルである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
好適な前記クメンヒドロペルオキシドの量は、式（II）の物質に対して０.７〜０.８モルである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（ｂ）において、前記立体選択的反応試薬は、（＋）−Ｌ−酒石酸ジエチルおよび（−）−Ｄ−酒石酸ジエチルを含む群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
好適な前記立体選択的反応試薬は、（−）−Ｄ−酒石酸ジエチルである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（ｂ）において、前記塩基は、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
好適な前記塩基は、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ｃ）において、前記塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物を含む群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
前記アルカリ金属はナトリウムまたはカリウムから選択され、好適なアルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウムである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ｃ）において、Ｓ−パントプラゾールの薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムから選択される、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
好適な前記塩は、Ｓ−パントプラゾールのナトリウム塩である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
ステップ（ｃ）において、前記水和物は、１水和物、３／２水和物、２水和物および３水和物から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
好適な前記水和物は、３水和物である、請求項２３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓ−パントプラゾールの薬学的に許容される塩またはその水和物の改良された調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
様々な形態の置換２−（２−ピリジニルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを開示する特許および特許出願は数多くある。この種の化合物は、胃酸分泌の抑制剤として有用であるという特性を有する。例えば、欧州特許出願公開第０００５１２９号に記載された、オメプラゾールという一般名を有する化合物（５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］−スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール）は、抗潰瘍薬として有用である。対象となるその他の化合物は、例えば、ランソプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾールおよびレミノプラゾールという一般名をもつ化合物である。
【０００３】
パントプラゾール、すなわち式（Ｉ）の５−（ジフルオロメトキシ）−２−（（（３,４−ジメトキシピリジン−２イル）メチル）スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、次の構造式を有する。
【化１】
2008137895.tif 000002
【０００４】
パントプラゾール（プロトニックス（登録商標））は、胃における酸の生成を阻害する。これは、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）または潰瘍の患者の症状を緩和するとともに、食道または胃の損傷を予防する。また、パントプラゾールは、ゾリンジャー−エリソン症候群などの胃酸を過剰に産生する病気にも有用である。
【０００５】
パントプラゾールは、硫黄原子に立体中心を有する。したがって、パントプラゾールは、２つの光学的異性体、すなわちエナンチオマー（鏡像異性体）として存在する。薬理学的に活性な化合物の単一のエナンチオマーは、優れた薬物動態的活性および生物学的特性を有する。それは、現在、監督官庁から要求されることである（参考文献：http://www.fpharm.uniba.sk/Dokumenty/Acta_Facultatis/L/Pharm-02%20Hutt%20%20AJ-Valentov%C3%A1%20J.pdf）。したがって、Ｓ−パントプラゾールなどの薬理学的に活性な化合物の単一エナンチオマーを製造するための、大規模（large scale）で使用可能なエナンチオ選択的な方法が必要とされている。
【０００６】
光学的に純粋なＳ−パントプラゾールは、胃、十二指腸および食道の潰瘍、逆流性食道炎、ゾリンジャー−エリソン症候群、およびＨ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼに対する抑制作用により利益を得られるその他の疾患の治療に有効な薬剤である。光学的に純粋なＳ−パントプラゾールは、こうした有効な治療効果をもたらすとともに、肝細胞がん、胃のカルチノイド、頭痛、下痢および皮膚の変化などのラセミ体のパントプラゾールの副作用を大幅に減少させる。
【０００７】
独国特許発明第４０３５４５５号は、鏡像異性的に純粋なパントプラゾールの調製方法（スキーム−Ｉ）を開示している。そこでは、メタノール中において水酸化ナトリウムの存在下で式（II）の５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオールを式（III）の２−クロロメチル−３,４−ジメトキシピリジンと反応させて式（ＩＶ）の５−（ジフルオロメトキシ）−２−（（（３,４−ジメトキシピロリジン−２−イル）メチル）チオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを生成し、これをｍ−クロロ過安息香酸の存在下で酸化反応させて式（Ｉ）のラセミ体の５−［ジフルオロメトキシ］−２−［［（３,４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル）スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得る。
【化２】
2008137895.tif 000003
【０００８】
従来の方法により式（Ｉ）の物質をナトリウム塩に変換して式（Ｖ）のナトリウム塩を生成し、これを鏡像異性的に純粋なフェンキルクロロエチルエーテルと反応させることで分割し、その後に加水分解してＳ−パントプラゾールを得る。
【０００９】
上記方法は、以下のような多くの合成ステップおよび精製ステップを含む。
ａ）式（II）の物質と式（III）の物質を縮合させた後に、単離および精製して式（ＩＶ）の物質を得るステップ。
ｂ）縮合物を酸化反応させた後に、塩生成および精製して式（Ｉ）の物質を得るステップ。
ｃ）式（Ｉ）のラセミ体パントプラゾールをジアステレオマー中間体に変換させるステップ。これは、複雑なステップを含むとともに多くの不純物の生成を伴い、望ましい質のジアステレオマー中間体を得るためにはさらに結晶化を繰り返し行う必要がある。
ｄ）ジアステレオマー中間体を加水分解してＳ−パントプラゾールを得るステップ。
【００１０】
この方法は、異なる溶媒中における多くの合成ステップおよび精製ステップを含む。したがって、この方法は、最終生成物のコストの増加に繋がる、多くの設備と人的資源を必要とする。
【００１１】
米国特許第５９４８７８９号は、Ｓ−パントプラゾールの調製方法（スキーム−II）を開示している。そこでは、溶媒中において塩基の存在下で式（II）の物質を式（III）の物質と反応させて式（ＩＶ）の縮合物を生成し、それを精製する。塩化メチレン中において、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、（−）Ｄ−酒石酸ジエチルおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、式（ＩＶ）の精製化合物を過剰量のクメンヒドロペルオキシドと反応させる。反応完了後に反応物（reaction mass）を酸塩基処理し、その後精製してＳ−パントプラゾールを得る。
【００１２】
この製法の主な欠点は次のとおりである。
ａ）溶媒中において塩基の存在下で式（II）の物質を式（III）の物質と縮合させた後に、式（ＩＶ）の物質を得るために単離および必要不可欠な精製を行っている。この段階の精製は、収率および周期（time cycle）の観点で律速段階（limiting step）となる。
ｂ）過剰量のクメンヒドロペルオキシドを用いて酸化反応が行われる。したがって、最終生成物中における不純物の生成が増大する（参考文献：欧州特許出願公開第７７７３９４０号）
ｃ）医薬品グレードの望ましい品質の最終生成物を得るために、不純物を含む最終生成物を異なる溶媒中で繰り返し結晶化することが必要である。これは最終生成物の収率損失をまねく。
ｄ）工場レベルにおける過剰量のクメンヒドロペルオキシドの使用は危険である（参考文献：http://physchem.ox.ac.uk/MSDS/CU/cumene_hydroperoxide.html）。
【００１３】
上記のすべての作業は、より多くの設備と人的資源を必要とする。したがって、最終的な有効薬剤成分（ＡＰＩ）のコストが増加する。
【化３】
2008137895.tif 000004
【００１４】
従来技術を検討すると、下記のような限界がある。
ａ）クメンヒドロペルオキシドが高いモル比のため、製造側の危険が増大する。
ｂ）初期段階で縮合物を精製するため、損失が生じる。
ｃ）医薬品グレードの所望の純度を達成するために、結晶化を繰り返す必要がある。
ｄ）精製が必要不可欠であるため、製造バッチ当りの周期が増加する。
ｅ）異なるステップで異なる溶媒を使用するため、様々な溶媒を調達し、保存する必要性が増加するとともに、回収に限界が生じてしまう。
ｆ）上記の要因により、設備、人的資源およびコストが増加する。
【００１５】
したがって、相対的に安全で、経済的な、Ｓ−パントプラゾールの薬学的に許容される塩またはその水和物を開発することが必要とされている。
【００１６】
本明細書では、Ｓ−パントプラゾールの薬学的に許容される塩またはその水和物を、中間段階で分離および精製を行わずに調製する、産業上利用可能な改良された方法を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の主たる目的は、合成ステップおよび精製ステップの数を減少させた、Ｓ−パントプラゾールの改良された調製方法を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、単一の溶媒中ですべての反応ステップを行うことである。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、最少量のクメンヒドロペルオキシドを使用すること、および不純物の精製を最小限にすることである。
【００２０】
さらに、本発明の目的は、収率を向上させ、周期を減少させるために、最終段階での精製を避けることである。
【００２１】
本発明のさらなる目的は、原料コストを減少させるために、式（ＩＶ）の物質を回収し、再利用することである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、中間段階で分離および精製を行わずに、単一の溶媒中ですべての反応ステップを行う方法を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、最少量のクメンヒドロペルオキシドを使用する、Ｓ−パントプラゾールの改良された調製方法を提供する。
【００２４】
本発明は、式（ＩＶ）の物質を回収し、再利用できるという別の利点も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明は、産業上利用可能な、Ｓ−パントプラゾールの改良された調製方法を提供する。この方法は、以下のステップを含む。
ａ）溶媒中において相間移動触媒および塩基の存在下で、式（II）の５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオールを式（III）の２−クロロメチル−３,４−ジメトキシピリジン塩と反応させて、式（ＩＶ）の５−（ジフルオロメトキシ）−２−（（（３,４−ジメトキシピリジン−２イル）メチル）スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得るステップ。
ｂ）立体選択的反応試薬（stereo selective reagent）および塩基の存在下で、式（ＩＶ）の物質を過酸化物／酸化剤とその場で反応させて、式（ＶＩ）のＳ−パントプラゾールを得るステップ。
ｃ）必要に応じて、塩基性溶媒の存在下で式（ＶＩ）の物質を精製して、純粋なＳ−パントプラゾールを得るステップ。
ｄ）溶媒中においてＳ−パントプラゾールをアルカリ性溶液と反応させて、Ｓ−パントプラゾールの薬学的に許容される塩またはその水和物を得るステップ。
【００２６】
本発明によれば、溶媒中において、相間移動触媒および塩基の存在下で、式（Ｉ）の５−ジフルオロメトキシ−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオールを式（II）の２−クロロメチル−３,４−ジメトキシピリジン塩と縮合反応させて、式（III）の５−（ジフルオロメトキシ）−２−（（（３,４−ジメトキシピリジン−２イル）メチル）チオ）−１−Ｈ−ベンズイミダゾールを得る。
【００２７】
２−クロロメチル−３,４−ジメチルピリジン塩は、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩などを含む群から選択される。好適な塩は塩酸塩である。
【００２８】
縮合反応は、反応の進行を促進する相間移動触媒（ＰＴＣ）の存在下で行われる。相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、クラウンエーテル、およびこれらの混合物を含む群から選択される。最も好ましくは、相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウムまたは塩化ベンジルトリエチルアンモニウムである。
【００２９】
縮合反応は溶媒中において行われ、水と水不混和性の有機溶媒との混合物は溶媒となりうる。水不混和性の有機溶媒は、トルエン、キシレン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど、およびこれらの混合物を含む群から選択される。好適な水不混和性の有機溶媒は、トルエンおよびジクロロメタン、またはこれらの混合物である。
【００３０】
縮合反応は塩基の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩を含む群から選択されるが、好ましくはアルカリ金属の水酸化物である。好適なアルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウムである。
【００３１】
縮合反応は４０〜７０°Ｃの間の温度で行われ、好適な反応温度は５０〜６０℃である。反応の完了後、反応物を水で希釈し、有機層と水層とに分ける。前記有機層において、式（ＩＶ）の物質の分離および精製をすることなく、立体選択的酸化反応（stereo selective oxidation reaction）を行う。このように分離および精製を回避することは、周期、人的資源、設備および収率の損失を少なくし、それにより製造コストを減少させる。
【化４】
2008137895.tif 000005
【００３２】
縮合物を含む有機層を（−）Ｄ−酒石酸ジエチル、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、過酸化物およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させ、その後処理してＳ−パントプラゾールを得る。
【００３３】
過酸化物は、過酸化水素、過酢酸、過安息香酸およびクメンヒドロペルオキシドを含む群から選択される。好適な過酸化物は、クメンヒドロペルオキシドである。反応物中で使用されるクメンヒドロペルオキシドの量は、式（II）のベンズイミダゾール誘導体に対して０.６モル〜０.９モルであり、好適なモル比は０.７〜０.８である。酸化反応におけるより少量のクメンヒドロペルオキシドの使用は、不純物の生成を最小限に抑える。
【００３４】
本発明によれば、反応シーケンスは、縮合反応に始まり最終的なＳ−パントプラゾールに至るまで、反応系中（in-situ）で実行される。驚くべきことに、本発明から得られた鏡像異性的に純粋なパントプラゾールの収率は、従来技術に比べてほぼ二倍である。（我々は、いくつかの米国特許が従来技術であるとは認めたくない）
【００３５】
本発明によれば、上記の単離したＳ−パントプラゾールを、水と水酸化ナトリウム水溶液との混合液中において４０〜６０℃でスラリー洗浄する。好適な反応温度は５０℃である。その結果得られた溶液を１０〜２０℃に冷却し、濾過するだけで、結晶化による精製ステップを経ずに、薬学的に許容されるグレードのＳ−パントプラゾールを得る。この方法は、生成物の溶解およびその後の析出を含まない。したがって、この段階での収率損失は回避される。
【００３６】
本発明によれば、上記の単離した純粋なＳ−パントプラゾールを溶媒中に懸濁した後、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の水溶液を添加して、薬学的に許容されるＳ−パントプラゾール塩またはその水和物を得る。
【００３７】
塩を調製するための溶媒は、トルエン、キシレン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど、またはこれらの混合物を含む群から選択される。好適な溶媒は、トルエンおよび／またはジクロロメタンである。
【００３８】
塩を調製するための水酸化物は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を含む群から選択される。アルカリ金属は、ナトリウムまたはカリウムから選択される。好適な水酸化物は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。アルカリ土類金属水酸化物は、マグネシウムおよびカルシウムから選択される。
【００３９】
ｎは、０、０.５、１.０、１.５、２.０、３.０などを含む群から選択され、好適なｎは１.５または３.０である。
【００４０】
上記の発明の主な利点は次のとおりである。
ａ）数が減少した反応および精製ステップで式（ＩＶ）のスルフィドを変換することにより、Ｓ−パントプラゾールナトリウムの収率が向上する。
ｂ）すべての反応が単一の溶媒中で実行される。
ｃ）酸化反応で使用されるクメンヒドロペルオキシドの量が減少し、実際的な危険が減少する。
ｄ）酸化反応におけるスルホン不純物の生成がより少ない。したがって、精製が回避される。
ｅ）式（ＩＶ）のスルフィド誘導体を回収し、酸化反応に再使用して、Ｓ−パントプラゾールを得る。
【００４１】
本発明の原理、好適な実施形態および作用様式を上記明細書において説明してきた。しかしながら、開示した特定の形態は限定的ではなく例示的なものとみなされるべきものであるので、ここで保護されることになる発明は、開示した特定の形態に限定されるものと解釈すべきではない。発明の思想から逸脱しない範囲で当業者により変形および変更され得る。
【００４２】
本発明は、さらに具体的に以下の実施例で説明されるが、これは本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００４３】
Ｓ−パントプラゾールの調製：
５−ジフルオロメトキシ−１−ベンズイミダゾール−２−チオール（II）２１.６０ｇ（０.１０モル）を水６７ｍｌとトルエン１１２ｍｌとの混合液中に溶解した。水酸化ナトリウム８.８ｇ（０.２２モル）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム１.１３７ｇ（４.５ミリモル）を２５〜３０℃で反応物に添加した。２−クロロメチル−３,４−ジメトキシピリジン塩酸塩（III）２２.４ｇ（０.１モル）を水５６ｍｌに溶解し、それを５０〜５５℃で１〜２時間かけて添加した。反応物を５０〜５５℃に１時間維持した。反応完了後、反応物を冷却し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。
【００４４】
（−）酒石酸ジエチル２１.４ｇ（０.１０モル）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド１２.５５ｇ（０.０４４モル）、ジイソプロピルエチルアミン３.８８ｇ（０.３０モル）およびクメンヒドロペルオキシド１３.０２ｇ（０.０６８モル）を有機層に添加した。反応物を２時間撹拌した。反応完了後、５％水酸化ナトリウム溶液４８０ｍｌを、分離された有機層の反応物に添加した。水層をジクロロメタン（５×１００ｍｌ）を使用して抽出した。水層を４５〜５０℃で酢酸によりｐＨ８.０に調整した。分離した固体を濾過して、Ｓ−パントプラゾールを得た。
【００４５】
上記の単離した未乾燥の固体塊（cake）を水７０ｍｌと水酸化ナトリウム０.１３ｇ（３.２５ミリモル）との混合物中に５０℃で懸濁し、１時間維持してから２０℃に冷却し、濾過してＳ−パントプラゾールを得た。
乾燥重量＝２３.０ｇ
ＨＰＬＣによる純度：９９.７％
【００４６】
Ｓ−パントプラゾールの調製：
５−ジフルオロメトキシ−１−ベンズイミダゾール−２−チオール（II）２１６.０ｇ（１.０モル）を水６７０ｍｌとジクロロメタン１１２０ｍｌとの混合液中に溶解した。水酸化ナトリウム８８ｇ（２.２０モル）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム１１.３７ｇ（０.０５モル）を２５〜３０℃で反応物に添加した。２−クロロメチル−３,４−ジメトキシピリジン塩酸塩（III）２２４ｇ（１.０モル）を水５６０ｍｌに溶解し、それを２５〜３０℃で１〜２時間かけて添加した。反応物を２５〜３０℃に１時間維持した。反応完了後、反応物を冷却し、水（２５００ｍｌ）で洗浄した。
【００４７】
（−）酒石酸ジエチル２１０.４ｇ（１.０２モル）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド１２５.５ｇ（０.４４モル）、ジイソプロピルエチルアミン３８.８ｇ（０.３０モル）およびクメンヒドロペルオキシド１３０.２ｇ（０.６８モル）を有機層に添加した。反応物を２時間撹拌した。反応完了後、５％水酸化ナトリウム溶液４８７０ｍｌを、分離された有機層の反応物に添加した。水層をジクロロメタン（５×８５０ｍｌ）を使用して抽出した。水層を４５〜５０℃で酢酸によりｐＨ８.０に調整した。分離した固体を濾過して、Ｓ−パントプラゾールを得た。
【００４８】
上記の単離した未乾燥の固体塊を水７００ｍｌおよび水酸化ナトリウム１.０ｇ（０.０２５モル）の混合物中に５０℃で懸濁し、１時間維持してから２０℃に冷却し、濾過して、Ｓ−パントプラゾールを得た。
乾燥重量＝１６５ｇ
【００４９】
Ｓ（−）パントプラゾールナトリウム三水和物の調製：
Ｓ−パントプラゾール２０.８３ｇ（０.０５４モル）をジクロロメタン２５０ｍｌに溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（５.０ｇ；０.１２５モル；６５ｍｌの水に溶解）を有機溶媒に３０℃で１時間かけて添加した。その結果得られた溶液を２時間撹拌した。分離した固体を濾過して、Ｓ−パントプラゾールナトリウム三水和物を得た。
乾燥重量＝２３.０ｇ
【外国語明細書】
2008137895000001.pdf