(57)【要約】【課題】  従来、ブテニル類とクロロスルホニルイソシアネートの反応は低収率で進行していた。上記に鑑み、Ｎ−クロロスルホニル−β−ラクタム化合物を、従来の方法と比較して高い収率で得ることができる製造法の提供。【解決手段】  ブテニル類とクロロスルホニルイソシアネートの反応をシクロアルカン溶媒存在下で実施することにより、従来の方法と比較して高い収率でＮ−クロロスルホニル−β−ラクタム化合物を得ることができる。得られたＮ−クロロスルホニル−β−ラクタム化合物は還元することでβ−ラクタム化合物を高収率で得ることができる。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）：
【化１】
2008214284.tif 000009
（式中、Ｒ1は水酸基の保護基、Ａは酸素原子またはイオウ原子であり、Ａが酸素原子の場合、Ｒ2はトリアルキルシリル基を示し、Ａがイオウ原子の場合、Ｒ2はトリフェニルメチル基、フェニル基、炭素数１〜４のアルキル基を有するアルキルフェニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基を有するアルコキシフェニル基またはハロゲン置換フェニル基を示す。）で表されるブテニル類とクロロスルホニルイソシアネートの反応を、シクロアルカン溶媒存在下に実施することを特徴とする一般式（３）：
【化２】
2008214284.tif 000010
（式中、Ｒ1、ＡおよびＲ2は前記に同じ）で表されるＮ−クロロスルホニル−β−ラクタム化合物の製造法。
【請求項２】
シクロアルカン溶媒の容量比が、反応溶媒の全容量中、３０％以上であることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項３】
芳香族炭化水素溶媒とシクロアルカン溶媒の混合溶媒中、反応を行うことを特徴とする請求項１または２に記載の製造法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の方法で得られた前記式（３）で表される化合物を還元することを特徴とする一般式（１）：
【化３】
2008214284.tif 000011
（式中、Ｒ1、ＡおよびＲ2は前記に同じ）で表されるβ−ラクタム化合物の製造法。
【請求項５】
Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
Ｒ2がトリメチルシリルオキシ基である、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ペネム系β−ラクタム抗生物質やカルバペネム系β−ラクタム抗生物質の合成に有用な３−（１−ヒドロキシエチル）−４−アセトキシアゼチジン−２−オンの合成中間体として知られている一般式（１）：
【０００２】
【化４】
2008214284.tif 000002
（式中、Ｒ1は水酸基の保護基、Ａは酸素原子またはイオウ原子であり、Ａが酸素原子の場合、Ｒ2はトリアルキルシリル基を示し、Ａがイオウ原子の場合、Ｒ2はトリフェニルメチル基、フェニル基、炭素数１〜４のアルキル基を有するアルキルフェニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基を有するアルコキシフェニル基またはハロゲン置換フェニル基を示す。）で表されるβ−ラクタム化合物（以下、化合物（１）と記することもある）の改良された製造法に関する。
【背景技術】
【０００３】
前記式（１）で表されるβ−ラクタム化合物の製造法については、一般式（２）：
【０００４】
【化５】
2008214284.tif 000003
（式中、Ｒ1、ＡおよびＲ2は前記に同じ。）で表されるブテニル類（以下、化合物（２））をクロロスルホニルイソシアネートとトルエン、ｎ−ヘキサン、エーテル、塩素系溶媒などの溶媒存在下に反応させ、次いで
（ａ）水素化金属化合物で還元する方法（特許文献１）
（ｂ）アルカリ金属と電子受容体とから生成させた金属−陰イオンラジカルで還元する方法（特許文献２）
（ｃ）有機金属化合物で還元する方法（特許文献３）
（ｄ）チオール化合物と塩基で還元する方法（特許文献４および５）
などで還元する方法が知られている。
【特許文献１】特開平２−７６８８８号公報
【特許文献２】特開平２−２９０８８８号公報
【特許文献３】特開平３−２０２８７号公報
【特許文献４】特開平４−１１２８６７号公報
【特許文献５】特開昭６１−２０７３７３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
前記特許文献のいずれの方法においても、前記化合物（１）で表されるβ−ラクタム化合物の収率は６５％以下に留まり、満足できるものではなかった。また、製造の際に、上記の何れの還元を実施しても廃棄物の処理に手間や労力がかかることが問題であった。
【０００６】
僅かな収率の向上でも、生産性が向上し原料費が削減できるという直接的なメリットに加えて、処理しなければならない廃棄物量が製品量に対して減ることから非常に有用であると言える。しかし従来の方法では、如何に反応条件を変更してもβ−ラクタム化合物の収率は６５％以下に留まり、上記メリットを得ることは非常に困難であった。
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、化合物（１）を、従来の方法と比較して高い収率で得ることができる製造法を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは鋭意検討した結果、前記化合物（２）とクロロスルホニルイソシアネートの反応の溶媒としてシクロアルカン溶媒を存在させることで、驚くべきことに化合物（１）を従来の方法と比較して高い収率で得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、前記式（２）で表されるブテニル類とクロロスルホニルイソシアネートの反応をシクロアルカン溶媒存在下に実施することを特徴とする一般式（３）：
【００１０】
【化６】
2008214284.tif 000004
（式中、Ｒ1、ＡおよびＲ2は前記に同じ。）で表されるＮ−クロロスルホニル−β−ラクタム化合物の製造法に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明にかかる製造方法によれば、化合物（３）および化合物（１）を高収率で得ることが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下に本発明を詳しく述べる。
【００１３】
本発明は、一般式（２）：
【００１４】
【化７】
2008214284.tif 000005
で表されるブテニル類をクロロスルホニルイソシアネートと反応させ、一般式（３）：
【００１５】
【化８】
2008214284.tif 000006
で表されるβ−ラクタム化合物を合成する方法に関する。得られた前記式（３）で表される化合物は、次いでＮ−クロロスルホニル基を還元することにより一般式（１）：
【００１６】
【化９】
2008214284.tif 000007
で表されるβ−ラクタム化合物を得ることができる。
【００１７】
前記化合物（１）〜（３）において、Ｒ1は水酸基の保護基を表す。具体的には、プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニックシンセシス第２版（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ２ｎｄ．  Ｅｄ．）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ）出版（１９９１年）に記載されている保護基を使用することができる。Ｒ1として好ましいものは、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基またはアラルキル基で置換されたシリル基であり、具体的には、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、フェニルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ジメチル−１，１，２−トリメチルプロピルシリル基等を例示できる。好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【００１８】
前記化合物（１）〜（３）において、Ａが酸素原子の場合、Ｒ2はトリアルキルシリル基であり、具体的には、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、フェニルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ジメチル−１，１，２−トリメチルプロピルシリル基、トリメチルシリル基等を例示できる。好ましくはトリメチルシリル基である。
【００１９】
Ａがイオウ原子の場合、Ｒ2はトリフェニルメチル基、フェニル基、炭素数１〜４のアルキル基を有するアルキルフェニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基を有するアルコキシフェニル基またはハロゲン置換フェニル基であり、具体的には、トリフェニルメチル基、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、ｔ−ブチル基等を例示できる。
【００２０】
前記化合物（２）は、Ａが酸素原子の場合は３−ヒドロキシ酪酸エステルから特開昭６３−２３３９８９号公報記載の方法などにより合成でき、Ａがイオウ原子の場合は１，３−ブタンジオールから特開平７−２５８２０５号に記載の方法などにより合成できる。
【００２１】
前記化合物（１）の立体構造については、３種の不斉炭素が存在し、８種の立体異性体の生成が可能であるが、医薬中間体として好適には３位、４位およびＯ−保護ヒドロキシエチル基における不斉炭素の立体配置が（Ｒ）である下記一般式（４）：
【００２２】
【化１０】
2008214284.tif 000008
（式中、Ｒ1、ＡおよびＲ2は前記に同じ。）で表されるβ−ラクタム化合物が望ましい。一般式（４）で表されるような立体構造を有するβ−ラクタム化合物を得るためには、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸エステルや（Ｒ）−１，３−ブタンジオールを用いて取得される、−ＯＲ1基が結合している炭素がＲ配置である光学活性な化合物（２）を反応に使用すればよい。−ＯＲ1基が結合している炭素がＲ配置である光学活性な化合物（２）を用いた場合、３位、４位およびＯ−保護ヒドロキシエチル基における不斉炭素の立体配置が（Ｒ）である化合物（４）を得ることができる。
【００２３】
ブテニル類とクロロスルホニルイソシアネートの反応は、シクロアルカン溶媒存在下に実施すると、シクロアルカン溶媒を全く用いない場合に比較して、収率の向上が顕著に認められる。
【００２４】
シクロアルカン溶媒としては、特に限定されず、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロペンタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサンなどを例示でき、特にシクロペンタン、メチルシクロペンタン、メチルシクロヘキサンが好ましい。いうまでもなく、シクロアルカン溶媒として２種以上を用いてもよいし、２種以上用いる場合、その混合比は特に制限されない。
【００２５】
反応はシクロアルカン溶媒が存在すれば、シクロアルカン溶媒単独でもよいし、シクロアルカン溶媒とシクロアルカン溶媒以外の溶媒との混合溶媒でもよい。混合溶媒を用いる場合、目的とする効果が得られる限りにおいてはその混合比は特に制限されないが、反応に使用する溶媒全容量のうち容積比でシクロアルカン溶媒の比率が下限は好ましくは３０％以上、より好ましくは５０％以上であり、上限は、１００％以下、好ましくは９０％以下、より好ましくは７０％以下である。
【００２６】
シクロアルカンと混合する溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、エーテル溶媒があげられる。芳香族炭化水素溶媒としては、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、クメン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンなどを例示でき、特にトルエン、クメンが好ましい。脂肪族炭化水素溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、ペンタンを例示できる。エーテル溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジグリム、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルを例示できる。
【００２７】
ブテニル類とクロロスルホニルイソシアネートの反応は、−１００℃〜０℃の温度範囲で実施することができるが、好ましくは−９０℃〜−３０℃の温度範囲であり、更に好ましくは−８０℃〜−５０℃の温度範囲である。
【００２８】
ブテニル類とクロロスルホニルイソシアネートのモル比は、１：１の等モル付近で行うのが好ましい。試剤の添加順は、ブテニル類の溶液にクロロスルホニルイソシアネートを添加してもよく、クロロスルホニルイソシアネートの溶液にブテニル類を添加してもよく、溶媒中にブテニル類とクロロスルホニルイソシアネートを同時添加してもよいが、クロロスルホニルイソシアネートの溶液にブテニル類を添加するか、溶媒中にブテニル類とクロロスルホニルイソシアネートを同時添加するのが特に好ましい。言うまでもなく、これらの試剤を添加する際には、各試剤を反応に使用する溶媒で希釈して用いてもよい。試剤の添加速度は、内温の上昇幅が２０℃以内、好ましくは１５℃以内、更に好ましくは１０℃以内を維持できる速度で行うことが収率の観点から望ましい。
【００２９】
ブテニル類とクロロスルホニルイソシアネートの反応時間は、通常１０分〜１２時間である。得られたブテニル類とクロロスルホニルイソシアネートの反応液には化合物（３）で表される化合物が含有されている。反応液は濃縮してもよいし、そのまま次の還元工程に用いてもよい。
【００３０】
ブテニル類とクロロスルホニルイソシアネートの反応により生成した前記一般式（３）のβ−ラクタム化合物のＮ−クロロスルホニル基の還元は、前記特許文献１〜４に記載の方法により行うことができる。例えば、化合物（３）を塩基存在下、硫化水素またはメルカプトベンゾチアゾールを使用し、有機溶媒及び／または水溶媒中で実施する方法について説明する。
【００３１】
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンなどの第三級アミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミンなどの第二級アミン、アニリン、シクロヘキシルアミンなどの第一級アミン、アンモニアまたは水酸化ナトリウムなどを使用することができる。
【００３２】
反応溶媒は、化合物（３）を製造する際に用いた前述のシクロアルカン溶媒、芳香族炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジグリム、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル溶媒、ヘキサン、ヘプタン、ペンタンなどの脂肪族炭化水素溶媒、水などをあげることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上混合してもよい。好ましくは、化合物（２）から化合物（３）を製造する工程で用いた溶媒と水との混合溶媒である。
【００３３】
反応温度は−１００℃から溶媒の沸点付近の任意の温度で実施できるが、好ましくは−１００℃から３０℃である。
【００３４】
硫化水素またはメルカプトベンゾチアゾールの量としては、化合物（３）に対して１当量以上であれば特に制限されない。
【００３５】
塩基の量としては、化合物（３）に対して１当量以上であれば特に制限されない。
【００３６】
添加順序は特に制限されないが、化合物（３）を硫化水素またはメルカプトベンゾチアゾールに添加してもよいし、逆に硫化水素またはメルカプトベンゾチアゾールを添加してもよいが、硫化水素またはメルカプトベンゾチアゾール、塩基を含有する溶液に化合物（３）の溶液を添加する方法が好ましい。
【００３７】
得られた化合物（１）は、必要により、カラムクロマトグラフィーや晶析操作によって単離精製できる。
【実施例】
【００３８】
以下に実施例及び比較例を用いて、本発明をより一層明らかにするが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３９】
本実施例において、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−１−クロロスルホニル−４−（トリメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オンの生成は特開平４−１１２８６７記載の方法に従い、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−１−クロロスルホニル−４−（トリメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オンを還元して（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（トリメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オンの生成を確認することで実施した。
【００４０】
（実施例１）
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（トリメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オンの合成
クロロスルホニルイソシアナート１．００ｇをトルエン４．５ｍｌ／メチルシクロヘキサン４．５ｍｌに加えた溶液を、窒素ガス雰囲気下−７３℃に冷却し、３−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）ブテ−１−ニルトリメチルシリルエーテル１．８０ｇを反応液の内温−７３℃を維持しながら約１時間で滴下後、６時間攪拌を行なって（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−１−クロロスルホニル−４−（トリメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オンのトルエン／メチルシクロヘキサン溶液を得た。
【００４１】
これとは別の反応容器に、硫化水素０．７２ｇ、トリエチルアミン１．５５ｇ、水０．９８ｇの混合物を調製し、窒素ガス雰囲気下５℃に冷却しておいた。先に調製した（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−１−クロロスルホニル−４−（トリメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オンのトルエン／メチルシクロヘキサン溶液を、この還元反応剤中へ５〜１０℃を保ちながら注意深く移送した。
【００４２】
移送終了後、５℃で１時間攪拌し、トルエン５ｍｌで洗い込みながら分液ロートに移した。分液後、有機層をガスクロマトグラフィーにより定量分析すると目的物である（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（トリメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オンが１．４８ｇ生成していることが分かった（収率７１％）。
【００４３】
このトルエン層をロータリーエバポレーターで濃縮したのち、ヘキサン６ｍｌを加え、−２０℃で１晩放置することにより析出した結晶をグラスフィルターで手早くろ過、乾燥することにより純粋な（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（トリメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オンの結晶０．７ｇを得た。
1H−NMR（90MHz、CDCl3）δ（ppm）：
0.09（6H,s）、0.20（6H,s）、0.90（9H,s）、1.26（3H,d）、2.96（1H,dd）、5.33（1H,d）、7.23（1H）
m.p.:95〜96℃
【００４４】
（実施例２）
実施例１のメチルシクロヘキサンに代えてエチルシクロヘキサン４．５ｍｌを用い、実施例１と同様の操作をすることにより目的物１．４６ｇを含む溶液を得た（収率７０％）。
【００４５】
（実施例３）
実施例１のメチルシクロヘキサンに代えてシクロペンタン４．５ｍｌを用い、実施例１と同様の操作をすることにより目的物１．４８ｇを含む溶液を得た（収率７１％）。
【００４６】
（実施例４）
実施例１のメチルシクロヘキサンに代えてメチルシクロペンタン４．５ｍｌを用い、実施例１と同様の操作をすることにより目的物１．４８ｇを含む溶液を得た（収率７１％）。
【００４７】
（実施例５）
実施例１のトルエンに代えてクメン４．５ｍｌを用い、実施例１と同様の操作をすることにより目的物１．４８ｇを含む溶液を得た（収率７１％）。
【００４８】
（実施例６）
実施例１のトルエンを６．３ｍｌ、メチルシクロヘキサンを２．７ｍｌに変更して用い、実施例１と同様の操作をすることにより目的物１．４８ｇを含む溶液を得た（収率７１％）。
【００４９】
（実施例７）
実施例１のトルエンをクメン４．５ｍｌ、メチルシクロヘキサンをシクロペンタン４．５ｍｌに変更して用い、実施例１と同様の操作をすることにより目的物１．４８ｇを含む溶液を得た（収率７１％）。
【００５０】
（実施例８）
実施例１のメチルシクロヘキサンを９ｍｌとしトルエンを使用せずに、実施例１と同様の操作をすることにより目的物１．４６ｇを含む溶液を得た（収率７０％）。
【００５１】
（比較例１）
実施例１のトルエンを９ｍｌとしメチルシクロヘキサンを使用せずに、実施例１と同様の操作をすることにより目的物１．３５ｇを含む溶液を得た（収率６５％）。
【００５２】
（比較例２）
実施例１のメチルシクロヘキサンに代えてｎ−ヘプタン４．５ｍｌとし、実施例１と同様の操作をすることにより目的物１．２５ｇを含む溶液を得た（収率６０％）。
【００５３】
以下に本実施例及び比較例に用いたガスクロマトグラフィーでの定量分析条件を記す。
カラム      ：  化学品検査協会  Ｇ−１００カラム  １．２ｍｍＸ４０ｍ
カラム温度  ：  １６０℃
注入口温度  ：  ２３０℃
検出器温度  ：  ２３０℃
キャリアガス：  窒素  ４２ｃｃ／ｍｉｎ
水素圧      ：  ０．６ｋｇ／ｃｍ2
空気圧      ：  ０．６ｋｇ／ｃｍ2
検出器      ：  ＦＩＤ