(57)【要約】【課題】水溶性に優れ、かつ高コストではなく、持続活性に優れた抗ウイルス剤を提供すること。【解決手段】分子末端に２個のピリジン環またはキノリン環を有し、該ピリジン環またはキノリン環の窒素原子が第４級アンモニウム基となっている化合物を必須成分として含有することを特徴とする抗ウイルス剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子末端に２個のピリジン環またはキノリン環を有し、該ピリジン環またはキノリン環の窒素原子が第４級アンモニウム基となっている化合物を必須成分として含有することを特徴とする抗ウイルス剤。
【請求項２】
前記必須成分が、下記一般式（１）で表される化合物である請求項１に記載の抗ウイルス剤。
2008214268.tif 000016
（但し、上記一般式において、Ｒ1およびＲ4は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐の同一または異なるアルキレン基であり、Ｒ2およびＲ5は、水素原子、同一または異なるハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ3は、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキレン基であり、Ｒ6は、炭素数１〜１８の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、Ｚは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子もしくはＯＳＯ2Ｒ7基（Ｒ7は、低級アルキル基もしくは置換あるいは無置換のフェニル基である）である。）
【請求項３】
前記必須成分が、下記一般式（２）で表される化合物である請求項１に記載の抗ウイルス剤。
2008214268.tif 000017
（式中、Ｚはピリジン環またはキノリン環を、Ｒ3は炭素数２〜１８のアルキレン基あるいはアルケニレン基を、Ｒ4はＺの窒素原子に結合した炭素数６〜１８のアルキル基を示し、いずれも置換基を含んでいてもよい。Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、Ｚの窒素原子以外の原子に結合した炭素数１〜３のアルキル基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜３のアルコキシ基あるいは水素原子を、Ｘはアニオンをそれぞれ示す。）
【請求項４】
前記必須成分が、下記一般式（３）で表される化合物である請求項１に記載の抗ウイルス剤。
2008214268.tif 000018
（式中、Ｚはピリジン環または縮合ピリジン環を示し、Ｒ1は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ2は単結合、炭素数１〜８のアルキレン基または炭素数２〜８のアルケニレン基を示し、Ｒ3はＺの環窒素原子に結合した炭素数１〜１８のアルキル基を示し、Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、Ｚの環炭素原子に結合した炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基または水素原子を示し、Ｘはアニオンを示す。）
【請求項５】
前記必須成分が、下記一般式（４）で表される化合物である請求項１に記載の抗ウイルス剤。
2008214268.tif 000019
（上記式中、Ｐｙはピリジン環あるいは縮合ピリジン環を、Ｒ1はＰｙの窒素原子に結合した炭素数６〜１８のアルキル基を示し、いずれも置換基を含んでもよい。Ｚは０または１を、ｍは１、２または３を、ｎは０、１または２を示し、Ｘ2はアニオンを示す。）
【請求項６】
前記必須成分が、下記一般式（５）で表される化合物である請求項１に記載の抗ウイルス剤。
2008214268.tif 000020
（式中、Ｒ1およびＲ4は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキレン基であり、Ｒ2およびＲ5は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ3は、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキレン基であり、Ｒ6は、炭素数１〜１８の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、Ｚは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または式：ＯＳＯ2Ｒ7（Ｒ7は、低級アルキル基または置換もしくは無置換のフェニル基である。）で示される有機基である。）
【請求項７】
前記必須成分が、下記一般式（６）で表される化合物である請求項１に記載の抗ウイルス剤。
2008214268.tif 000021
（式中、Ｒ1およびＲ4は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキレン基であり、Ｒ2およびＲ5は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ3は、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキレン基であり、Ｒ6は、炭素数１〜１８の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、Ｚは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または式：ＯＳＯ2Ｒ7（Ｒ7は、低級アルキル基または置換もしくは無置換のフェニル基である。）で示される有機基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗ウイルス剤に関し、さらに詳しくは各種ウイルスの不活性化や防除に有効な新規な抗ウイルス剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、Ｂ型肝炎、ヘルペス、成人Ｔ細胞白血病、鳥インフルエンザ、エイズなどのウイルス性疾患が世界中で大きな問題となっている。上記ウイルスの非活性化や防除に有効な抗ウイルス性物質の研究は広く行われている。
【０００３】
第４級アンモニウム塩が抗ウイルス性を有することが知られている（例えば、特許文献１〜３）。特許文献１に記載の抗ウイルス剤は、プリン化合物をトリメチルアミンで処理して、第４級アンモニウム基を導入した化合物であり、特許文献２に記載の抗ウイルス剤は、第３級アミンおよび／または第４級アンモニウム塩とトリアルカノールアミンとの混合物であり、特許文献３に記載の抗ウイルス剤は、テトラエチルアンモニウム、ヘキサメトニウム、ペントリニウムなどである。
【特許文献１】特開平４−１０８７８８号公報
【特許文献２】特表２００５−５１４４２７号公報
【特許文献３】米国特許第４，９０２，７２０号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記従来の抗ウイルス剤は、消毒や注射液として使用されるが、例えば、鳥インフルエンザの防疫用として消毒に使用される場合、水溶性に優れている点は使い易い薬剤であるものの、製造コストが高いとともに、その持続活性が十分とはいえないという課題がある。
【０００５】
従って本発明の目的は、水溶性に優れ、かつ高コストではなく、持続活性に優れた抗ウイルス剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記目的は以下の本発明によって達成される。すなわち、本発明は、分子末端に２個のピリジン環またはキノリン環を有し、該ピリジン環またはキノリン環の窒素原子が第４級アンモニウム基となっている化合物を必須成分として含有することを特徴とする抗ウイルス剤を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、水溶性に優れ、かつ安価であり、持続活性に優れた抗ウイルス剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
次に発明を実施するための最良の形態を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の抗ウイルス剤の必須成分は、分子末端に２個のピリジン環またはキノリン環を有し、該ピリジン環またはキノリン環の窒素原子が第４級アンモニウム基となっている化合物である。好ましい上記化合物の１例としては、下記一般式（１）で表される化合物が挙げられる。
【０００９】
2008214268.tif 000002
【００１０】
（但し、上記一般式において、Ｒ1およびＲ4は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐の同一または異なるアルキレン基であり、Ｒ2およびＲ5は、水素原子、同一または異なるハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ3は、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキレン基であり、Ｒ6は、炭素数１〜１８の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、Ｚは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子もしくはＯＳＯ2Ｒ7基（Ｒ7は、低級アルキル基もしくは置換あるいは無置換のフェニル基である。）
【００１１】
前記一般式（１）において、Ｒ1およびＲ4は、ピリジン環の３または４位置に結合しているメチレン基であり、Ｒ2およびＲ5は、水素原子であり、Ｒ3は、テトラメチレン基であり、Ｒ6は、オクチル基、デシル基およびドデシル基から選ばれる基であり、Ｚが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子もしくはＯＳＯ2Ｒ7基（Ｒ7は、低級アルキル基もしくは置換あるいは無置換のフェニル基である）である化合物が好ましい。
【００１２】
さらに好ましい前記一般式（１）で表される化合物は、下記式（１）〜（４）で表される少なくとも１種の化合物である。
2008214268.tif 000003
2008214268.tif 000004
【００１３】
2008214268.tif 000005
2008214268.tif 000006
以上の一般式（１）で表される化合物の製造方法および各種物性は、特開２００６−２２０２２号公報に詳細に記載されている。
【００１４】
本発明の抗ウイルス剤の必須成分として別の好ましい例としては、下記一般式（２）で表される化合物が挙げられる。
2008214268.tif 000007
【００１５】
（式中、Ｚはピリジン環またはキノリン環を、Ｒ3は炭素数２〜１８のアルキレン基あるいはアルケニレン基を、Ｒ4はＺの窒素原子に結合した炭素数６〜１８のアルキル基を示し、いずれも置換基を含んでいてもよい。Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、Ｚの窒素原子以外の原子に結合した炭素数１〜３のアルキル基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜３のアルコキシ基あるいは水素原子を、Ｘはアニオンをそれぞれ示す。）
【００１６】
上記一般式（２）の化合物において、特に好ましい化合物は、Ｚが２−ピリジル基であり、Ｒ1、Ｒ2が、それぞれ水素原子であり、Ｒ3が炭素数２〜１８のアルキレン基であり、Ｒ4が炭素数６〜１８のアルキル基であり、Ｘが臭素である化合物である。
【００１７】
以上の一般式（２）で表される化合物の製造方法および各種物性は、特開平６−３２１９０２号公報に詳細に記載されている。
【００１８】
本発明の抗ウイルス剤の必須成分として別の好ましい例としては、下記一般式（３）で表される化合物が挙げられる。
2008214268.tif 000008
【００１９】
（式中、Ｚはピリジン環または縮合ピリジン環を示し、Ｒ1は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ2は単結合、炭素数１〜８のアルキレン基または炭素数２〜８のアルケニレン基を示し、Ｒ3はＺの環窒素原子に結合した炭素数１〜１８のアルキル基を示し、Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、Ｚの環炭素原子に結合した炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基または水素原子を示し、Ｘはアニオンを示す。）
【００２０】
以上の一般式（３）で表される化合物の製造方法および各種物性は、特開平１０−２８７５６６号公報に詳細に記載されている。
【００２１】
本発明の抗ウイルス剤の必須成分として別の好ましい例としては、下記一般式（４）で表される化合物が挙げられる。
2008214268.tif 000009
【００２２】
（上記式中、Ｐｙはピリジン環あるいは縮合ピリジン環を、Ｒ1はＰｙの窒素原子に結合した炭素数６〜１８のアルキル基を示し、いずれも置換基を含んでもよい。Ｚは０または１を、ｍは１、２または３を、ｎは０、１または２を示し、Ｘ2はアニオンを示す。）
【００２３】
以上の一般式（４）で表される化合物の製造方法および各種物性は、特開２００４−３４５９５３号公報に詳細に記載されている。
【００２４】
本発明の抗ウイルス剤の必須成分として別の好ましい例としては、下記一般式（５）で表される化合物が挙げられる。
2008214268.tif 000010
【００２５】
（式中、Ｒ1およびＲ4は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキレン基であり、Ｒ2およびＲ5は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ3は、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキレン基であり、Ｒ6は、炭素数１〜１８の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、Ｚは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または式：ＯＳＯ2Ｒ7（Ｒ7は、低級アルキル基または置換もしくは無置換のフェニル基である。）で示される有機基である。）
【００２６】
以上の一般式（５）で表される化合物の製造方法および各種物性は、特開２００６−１５１９４１号公報に詳細に記載されている。
【００２７】
本発明の抗ウイルス剤の必須成分として別の好ましい例としては、下記一般式（６）で表される化合物が挙げられる。
2008214268.tif 000011
【００２８】
（式中、Ｒ1およびＲ4は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキレン基であり、Ｒ2およびＲ5は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ3は、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキレン基であり、Ｒ6は、炭素数１〜１８の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、Ｚは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または式：ＯＳＯ2Ｒ7（Ｒ7は、低級アルキル基または置換もしくは無置換のフェニル基である。）で示される有機基である。）
【００２９】
以上の一般式（６）で表される化合物の製造方法および各種物性は、特開２００６−１５１９４２号公報に詳細に記載されている。
【００３０】
上記本発明の抗ウイルス性化合物は、通常水溶液または水乳化体として使用され、特に前記一般式（１）で表される化合物は、水溶性が高く任意の濃度で各種消毒に使用することができる。
【実施例】
【００３１】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。なお、以下において「％」は質量基準である。
【００３２】
実施例１
１．希釈液がインフルエンザウイルスの感染価に及ぼす影響
［実験方法］
〔試験ウイルス〕：インフルエンザウイルスＡ／ニューカレドニア／２０／９９（H1N1）
〔ウイルス希釈液〕：滅菌ミリＱ水、滅菌水道水、ＰＢＳ、リン酸緩衝液（ＰＢＳ組成から塩を除いたもの）
【００３３】
〔実験方法〕
（１）−８０℃で凍結保存しているウイルス原液（ＭＥＭ培地に懸濁）を各希釈液で希釈した後、室温で１時間放置した。
（２）各ウイルス希釈液０．１ｍｌをＭＤＣＫ細胞に接種し、５％ＣＯ2の存在下に、３４℃で１時間培養し、ウイルスを細胞に吸着させる。このとき、ミリＱおよび水道水で希釈したウイルス液に関しては２×ＰＢＳと等容量混合した後、細胞に接種した。
（３）１時間培養後、ＭＥＭ寒天培地を重層し、５％ＣＯ2の存在下に、３４℃で３日間培養した後、染色し、各ウイルスサンプルの感染価を算出した。
【００３４】
［実験結果］
2008214268.tif 000012
滅菌ミリＱ水に関しては、ミリＱ水のみを細胞に接種し、３日間培養した場合でも、浸透圧により細胞が死んでしまったため、ウイルスの力価を測定する希釈液としては適切ではない。水道水、ＰＢＳ、リン酸緩衝液に関しては細胞自身には影響を及ぼさず、各ウイルス懸濁液は３０分間放置後も高いウイルス感染能を保持していた。この３種の希釈液の中でも最もウイルスが安定な状態で高い感染能を保持していたＰＢＳを以後の実験でウイルス懸濁液として使用し、試験サンプルのウイルス不活化効果を試験することにした。
【００３５】
２．試験サンプルのインフルエンザウイルス不活化試験
［実験方法］
〔試験ウイルス〕：インフルエンザウイルスＡ／ニューカレドニア／２０／９９（H1N1）
〔細胞〕：ＭＤＣＫ細胞（犬の腎臓由来）
〔試験サンプル〕：１，４−ビス（３，３’−（１−デシルピリジニウム）メチルオキシ）ブタンジブロマイド（下記式で表される化合物（商品名「ハイジェニア」、タマ化学工業（株）製、以下「３ＤＯＢＰ−４，１０」という）
2008214268.tif 000013
【００３６】
〔試薬〕：
・Minimum Essential Medium(MOD) with Eagle's salts (ICN)
・カナマイシン硫酸塩（和光純薬）
・炭酸水素ナトリウム（和光純薬）
・Fetal Bovine Serum (Valley Biochemical Inc.)
・MEM Vitamin Solution (GIBCO)
・メチレンブルー（和光純薬）
・Noble Agar(BECTON DICKINSON)
・トリプシン（ナカライ）
・トリプシン−ＥＤＴＡ（デンカ生研）
・ＤＥＡＥ−デキストラン（Pharmacia）
【００３７】
〔実験方法〕
＜インフルエンザウイルス不活化試験法＞
（１）３ＤＯＢＰ−４，１０をＰＢＳで所定濃度に希釈する。
（２）１０5ＰＦＵ／ｍｌとなるようＰＢＳで調製したウイルス液１ｍｌと薬剤溶液１ｍｌを混合し、３０℃で３０分間振盪培養する。
（３）３０分後にウイルス液をサンプリングし、溶液中に含まれるウイルスの感染価を測定した。なお、ウイルスアッセイと平行して、３ＤＯＢＰ−４，１０濃度がＭＤＣＫ細胞に及ぼす影響についても検討した。
【００３８】
＜インフルエンザウイルスのプラークアッセイ法＞
（１）ＭＤＣＫ細胞を６穴プレートに３ｍｌずつ加え、５％のＣＯ2の存在下に、３４℃で３日間培養した。
（２）フルシートになったＭＤＣＫ細胞から細胞上清を除き、細胞洗い用FBS free MEM （ＦＢＳにはインフルエンザウイルスの感染を制御するシアログリコプロテインが含まれるため）３ｍｌで２回洗浄した。
（３）ウイルスをwell当たり０．１ｍｌ接種し、５％のＣＯ2インキュベーター内にて３４℃で１時間細胞に吸着させた。この間、１５分に１度はプレートを動かし、ウイルス液を細胞全体になじませた。
【００３９】
（４）５０℃に保温しておいた滅菌済み１．６％agar量の１％となるように２％のＤＥＡＥ−デキストランを０．２％となるように１μｇ／ｍｌトリプシン溶液を加え、３７℃で保温しておいた等容量の２×ＭＥＭと混合した。
（５）ウイルス吸着後の６穴プレートに、寒天培地を３ｍｌ／well重層し、固化するまで室温で放置し、固まったら裏返して、３４℃、５％ＣＯ2インキュベーターで３日間培養した。
（６）３日間後、３．７％ホルマリン−ＰＢＳ（２ｍｌ／well）で１時間以上固定後、水流でAgarをはずし、メチレンブルー（２ｍｌ／well）で１時間以上染色した後、水洗し、裏返して自然乾燥した。
（７）翌日、プレートのプラーク数をカウントし、ＰＦＵを計算した。
【００４０】
［実験結果］
2008214268.tif 000014
【００４１】
2008214268.tif 000015
【００４２】
以上の結果より、１０〜５０ｐｐｍの３ＤＯＢＰ−４，１０でウイルスを処理した場合、３０分後には約５０％が感染能を失っていることが確認され、１００ｐｐｍの３ＤＯＢＰ−４，１０で３０分間処理した場合は、３ＤＯＢＰ−４，１０はほぼ完全にインフルエンザウイルスの感染を阻害した。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
以上述べたように、本発明によれば、水溶性に優れ、かつ安価であり、持続活性に優れた抗ウイルス剤を提供することができる。