(57)【要約】【課題】４´−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸の塩の結晶を提供する【手段】４´−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸の塩酸塩を特定の溶媒で処理することにより製造され、粉末Ｘ線回折の特徴的な回折ピーク等によって識別できるα形、β形及びγ形結晶。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４´−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩の結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回析による回析パターンが、回折角（２θ）６．２２、８．６０、１２．２、１５．４、１７．８、１８．２、１８．８、２０．５及び２３．４°に特徴的なピークを有することを特徴とする請求項１記載の結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回析による回析パターンが、回折角（２θ）９．２、１１．４、１３．８、１４．３、１６．１、１７．２、１７．８、２０．７、２１．４、２２．０、２３．２、２４．３、２４．９、２６．９、２８．０及び２９．９°に特徴的なピークを有することを特徴とする請求項１記載の結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回析による回析パターンが、回折角（２θ）５．７８、８．２０、１１．７、１３．７、１７．１、１７．６、１８．８、２０．７及び２２．7°に特徴的なピークを有することを特徴とする請求項１記載の結晶。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれかに記載の結晶を含有することを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β３−アドレナリン受容体刺激作用を有する４´−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩の結晶多形に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
４´−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸は、優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を示すことから肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石及び胆道運動亢進に由来する疾患、又は消化管機能亢進に由来する疾患などの治療又は予防剤に用いることができる化合物である。該化合物及びそのいくつかの塩のいずれについても、非晶質固体の存在が知られているにすぎず、結晶の存在は知られていない（特許文献１参照）。
【０００３】
ところで、非晶質固体は、通常、残留溶媒の問題、製剤化における含量の均一性制御の問題、さらに保存時の安定性の問題などを有するため、医薬品原薬としては用いにくい。また、通常、遊離化合物よりも塩の方が体内吸収性に優れているので、医薬品原薬としては、塩が好ましい。
【０００４】
したがって、４´−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸の塩の結晶が望まれている。
【特許文献１】国際公開第２００４／０７２０１６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、４´−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（以下、「ビフェニルカルボン酸化合物」と略称することがある。）の塩の結晶を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべくビフェニルカルボン酸化合物の塩の結晶化について鋭意研究を重ねた結果、特定の溶媒を組み合わせてビフェニルカルボン酸化合物の塩酸塩を処理することにより、３種類の結晶形が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【発明の効果】
【０００７】
本発明に係る結晶、特にα形、β形及びγ形結晶は、いずれも残留溶媒の問題がなく、保存時の安定性に優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
ビフェニルカルボン酸化合物塩酸塩のα形、β形及びγ形結晶は、それぞれ以下に述べる方法により製造することができる。なお、各結晶の製造には、特許文献１実施例４又は実施例１４に記載されている方法で調製したビフェニルカルボン酸化合物又はその塩酸塩を用いることができる。
【０００９】
α形結晶は、ビフェニルカルボン酸化合物塩酸塩を、水；メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリルなどから選択される富溶媒に溶解させた後、アセトン又はメチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ｔ−ブチルメチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；蟻酸エステル、酢酸メチル又は酢酸エチルなどから選択される貧溶媒と混合し、析出した結晶を取得することにより製造することができる。ビフェニルカルボン酸化合物塩酸塩の富溶媒溶液は、遊離のビフェニルカルボン酸化合物を富溶媒に溶解させた後に塩酸又は塩化水素ガスを加えても、塩化水素を含有させた富溶媒に遊離のビフェニルカルボン酸化合物を溶解させても、調製することができる。また、上述した製造方法において、結晶の析出時に、α形結晶とその溶媒和物との混合物が析出することがある。このような場合には、この混合物を常圧又は減圧下で加熱することにより純粋なα形結晶を製造することができる。
【００１０】
β形結晶は、α形結晶の製造方法において、貧溶媒として酢酸イソプロピル又は酢酸プロピルを用いる以外はα形結晶の製造方法と同様に処理することにより生成する酢酸イソプロピル又は酢酸プロピルの溶媒和物の結晶を、常圧又は減圧下で加熱することにより製造することができる。
【００１１】
γ形結晶は、α形結晶の製造方法に準じ、富溶媒に２−プロパノール又はエタノールを用い、貧溶媒にｎ−ヘプタンを用いることにより製造することができる。
【００１２】
各結晶形の製造に用いる富溶媒や貧溶媒には、単一溶媒を用いても、複数の溶媒を組み合わせた混合溶媒を用いてもよい。また、貧溶媒は、富溶媒の４容量倍程度を用いるのが好ましい。
【００１３】
上述した方法で製造した結晶は、製造方法を繰り返すことにより、その純度を高めることができる。そのとき、種晶を接種すると、収率が向上し、また粒径や粒度分布が一定の結晶を得ることができる。
【００１４】
このようにして得られたビフェニルカルボン酸化合物塩酸塩のα形、β形及びγ形の各結晶は、図１〜３の粉末Ｘ線回折チャートに示すとおり、以下に示す特徴的な回折ピークによって識別することができる。
【００１５】
α形結晶は、図1に示すとおり、粉末Ｘ線回析による回析パターンが、回折角（２θ）６．２２、８．６０、１２．２、１５．４、１７．８、１８．２、１８．８、２０．５及び２３．４°に特徴的なピークを有する。
【００１６】
β形結晶は、図２に示すとおり、粉末Ｘ線回析による回析パターンが、回折角（２θ）９．２、１１．４、１３．８、１４．３、１６．１、１７．２、１７．８、２０．７、２１．４、２２．０、２３．２、２４．３、２４．９、２６．９、２８．０及び２９．９°に特徴的なピークを有する。
【００１７】
γ形結晶は、図３に示すとおり、粉末Ｘ線回析による回析パターンが、回折角（２θ）５．７８、８．２０、１１．７、１３．７、１７．１、１７．６、１８．８、２０．７及び２２．7°に特徴的なピークを有する。
【００１８】
なお、粉末Ｘ線回析による回析パターンの２θ値は、試料条件や測定条件によって０．５°程度変動することがある。また、粉末Ｘ線回折はデータの性質上、結晶の同一性を認定する際には、全体的な回折パターンが重要である。
【００１９】
また、各結晶多形は、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトル又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の各データによっても識別することができる。ＩＲスペクトルを図４〜６に、ＤＳＣを図７〜９に示す。
【００２０】
ビフェニルカルボン酸化合物塩酸塩のα形、β形及びγ形結晶は通常の条件（２５℃  ６０％相対湿度）での保存中や、加圧、粉砕等の製剤化工程中に、結晶形が相互に変化することはない。さらに、化学的に安定であり、流動性、製剤化工程における含量均一性にも優れているので、医薬品原薬として適している。
【００２１】
本発明に係る結晶は、単一の結晶で、又は複数の結晶を組み合わせて、医薬の有効成分として用いることができる。すなわち、該結晶と、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤及び溶解補助剤等から選択される医薬品添加物とを、適宜混合することにより、医薬組成物を製造することができる。
【００２２】
本発明に係る医薬組成物は、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤及び貼付剤等の剤形に調製し、経口又は非経口的に投与することができる。経口投与の場合、成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合、成人１日当たり約０．００３ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲で、ビフェニルカルボン酸化合物塩酸塩が投与されるように製剤化するのが好ましい。
【実施例】
【００２３】
以下に、本発明の内容を実施例及び試験例を用いて、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２４】
なお、粉末Ｘ線回折、ＩＲスペクトル及びＤＳＣの各データは、以下により測定した。
粉末Ｘ線回折：株式会社リガクのＸ線回折装置ＲＩＮＴ２１００（測定条件；ＣｕＫα線、管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡ）
ＩＲ：ニコレー  ＡＶＡＴＡＲ ３２０  
塩化カリウム錠剤法に従って、ＦＴ−ＩＲ（分解能：２、積算回数：４）で測定した。
示差走査熱量（ＤＳＣ）：リガク熱分析装置ＴｈａｒｍｏＰｌｕｓ  入力補償型ＴＧ−  ＤＳＣ（ＴＧ−８１１０）
基準試料：酸化アルミニウム
昇温温度：１０℃／分
上限温度：２６０℃
下限温度：３０℃
雰囲気：空気
サンプルパン：アルミニウム
試料量：４〜７ｍｇ
【００２５】
（実施例１）４´−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩のα形結晶
４´−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（２．００ｇ）をエタノール（４．０ｍＬ）、アセトニトリル（６．０ｍＬ）の混合溶媒に懸濁した後、撹拌下室温で２５（ｗ／ｗ）％塩化水素−エタノール溶液（０．６４２ｇ）を加えた。
室温で３０分撹拌し溶解を確認した後、さらに１時間撹拌した。懸濁を確認した後アセトニトリル（１６ｍＬ）を加えた。                
室温で２時間以上撹拌した後氷冷し１時間撹拌した。懸濁液をろ過し、結晶をアセトニトリル（４．０ｍＬ）で２回洗浄し湿結晶を得た。減圧下室温で乾燥し、標記の結晶（２．００ｇ）を得た。
【００２６】
（実施例２）４´−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩のα形結晶
４´−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩（２０ｇ）をエタノール（３６ｍＬ）、酢酸メチル（５０ｍＬ）の混合溶媒に懸濁した後、撹拌下加熱溶解させた。
４０℃まで冷却し溶解物中の不溶物除去し、更に容器をあらかじめ加温した、エタノール（４ｍＬ）、酢酸メチル（１０ｍＬ）の混合溶液で洗浄し、ろ過した。                ４０℃にてろ液に酢酸メチル（４０ｍＬ）を加え，結晶析出を確認するまで撹拌した。酢酸メチル（１４０ｍＬ）を加えた後、４５℃で１時間撹拌し更に酢酸メチル（１２０ｍＬ）を加えた。
室温まで冷却し、しばらく撹拌した後、さらに氷冷し１時間撹拌した。懸濁液をろ過し、結晶を酢酸メチル（４０ｍＬ）で洗浄し、湿結晶を得た。減圧下７０℃で溶媒がほとんどなくなるまで乾燥し、標記の結晶（１８．１ｇ）を得た。
粉末Ｘ線回折 （２θ）：６．２２，８．６０，１２．２，１５．４，１７．８，１８．２，１８．８，２０．５，２３．４．
【００２７】
（実施例３）４´−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩のβ形結晶
４´−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩（５．５２ｇ）を酢酸イソプロピル（１７ｍＬ）に懸濁し、室温撹拌下、１−プロパノール（１１ｍＬ）を加え、９０℃で加熱し溶解させた。
６０℃まで冷却し溶解物中の不溶物を除去し、更にあらかじめ６０℃に加温した、１−プロパノール（２．０ｍＬ）及び酢酸イソプロピル（３．０ｍＬ）の混合溶液で洗浄し、ろ過した。
５０℃で結晶析出を確認するまで撹拌した後、同温で酢酸イソプロピルを（２２ｍＬ）を滴下した。
ろ液を室温まで冷却し、酢酸イソプロピル（１１ｍＬ）を加え撹拌した後、さらに氷冷し撹拌した。懸濁液をろ過し、結晶を酢酸イソプロピル（１１ｍＬ）で洗浄し、湿結晶を得た。減圧下９０℃で溶媒がほとんどなくなるまで乾燥し、標記の結晶（５．２６ｇ）を得た。
粉末Ｘ線回折（２θ）：９．２，１１．４，１３．８，１４．３，１６．１，１７．２，１７．８, ２０．７，２１．４，２２．０，２３．２，２４．３，２４．９，２６．９，２８．０，２９．９．
【００２８】
（実施例４）４´−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩のγ形結晶
４´−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩（５．００ｇ）をエタノール（７．５ｍＬ）に懸濁した後、撹拌下加熱溶解させた。
６０℃まで冷却し溶解物中の不溶物除去し、更にろ液に４０℃でn - ヘプタン（３．０ｍＬ）を加えたのち、結晶析出を確認した後、さらにn - ヘプタン（２．０ｍＬ）を加え撹拌した。
撹拌下４０℃でn - ヘプタン（５０ｍＬ）を滴下した。撹拌下室温まで冷却した後、氷冷し撹拌した。懸濁液をろ過し、結晶をn - ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄し湿結晶を得た。減圧下４０℃６時間、さらに減圧下７０℃で溶媒がなくなるまで乾燥し、標記の結晶（４．９１ｇ）を得た。
粉末Ｘ線回折（２θ）：５．７８，８．２０，１１．７，１３．７，１７．１，１７．６，１８．８，２０．７，２２．７．
【００２９】
（試験例１）固体安定性
(1)非晶質ビフェニルカルボン酸化合物塩酸塩（純度９７．２２％）、(2)ビフェニルカルボン酸化合物塩酸塩のα形結晶（純度９９．５６％）、及び(3)ビフェニルカルボン酸化合物塩酸塩のβ形結晶（純度９９．８４％）を、６０℃、相対湿度７５％で５日間、保存した。保存後の純度は、それぞれ(1)９４．９９％、(2)９９．５５％、及び(3)９９．６５％であった。したがって、ビフェニルカルボン酸化合物塩酸塩のα形結晶及びβ形結晶は、いずれも非晶質体よりも優れた保存安定性を有する。
【００３０】
（試験例２）固体安定性
ビフェニルカルボン酸化合物塩酸塩のα形結晶（純度９９．８％）を、それぞれ(1)４０℃で8週間、(2)６０℃で8週間、(3)４０℃、相対湿度７５％で８週間、及び(4)４０℃、相対湿度９０％で８週間、保存した。保存後の純度は、それぞれ(1)９９．７９％、(2)９９．７８％、(3)９９．５８％、及び(4)９９．５１％であった。したがって、ビフェニルカルボン酸化合物塩酸塩のα形結晶は、優れた保存安定性を有する。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明に係る結晶は、優れた保存安定性を有し、流動性、取り扱い性に優れているので製剤化に適している。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、実施例２で得られたα形結晶の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
【図２】図２は、実施例３で得られたβ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
【図３】図３は、実施例４で得られたγ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
【図４】図４は、実施例２で得られたα形結晶のＩＲスペクトルである。縦軸は強度（％）を示し、横軸は波数（ｃｍ−１）を示す。
【図５】図５は、実施例３で得られたβ形結晶のＩＲスペクトルである。縦軸は強度（％）を示し、横軸は波数（ｃｍ−１）を示す。
【図６】図６は、実施例４で得られたγ形結晶のＩＲスペクトルである。縦軸は強度（％）を示し、横軸は波数（ｃｍ−１）を示す。
【図７】図７は、実施例２で得られたα形結晶のＤＳＣ曲線である。縦軸は熱量（ｍＷ）を示し、横軸は温度（℃）を示す。
【図８】図８は、実施例３で得られたβ形結晶のＤＳＣ曲線である。縦軸は熱量（ｍＷ）を示し、横軸は温度（℃）を示す。
【図９】図９は、実施例４で得られたγ形結晶のＤＳＣ曲線である。縦軸は熱量（ｍＷ）を示し、横軸は温度（℃）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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