(57)【要約】【課題】多くの糖尿病患者に効果的な血糖降下作用を有し、且つ副作用の少ない糖尿病予防又は治療剤を提供すること。【解決手段】優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有するシアノピロリジン誘導体と、肝臓におけるグルコースの産生抑制薬とを組み合わせてなる医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2008115080.tif 000008
[式中、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成し、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又はＲ３及びＲ４が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成し、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは式−ＣＲ５Ｒ６−[式中、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基である]を示すか、
又は式−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、又はＲ７とＲ９が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基；又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基を形成する）を示し、
Ｚは水素原子；又はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、
又はＹ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び−ＯＲ１５（式中Ｒ１５は炭素数１〜５の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する]で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、肝臓におけるグルコースの産生抑制薬とを組み合わせてなる医薬。
【請求項２】
一般式（Ｉ）においてＲ１はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基である請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
一般式（Ｉ）においてＲ１がフッ素原子又は塩素原子である請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において Ｒ１がフッ素原子であり、Ｒ２が水素原子である請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項５】
一般式（Ｉ）においてＲ１がフッ素原子であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子である請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項６】
一般式（ＩＩ）
【化２】
2008115080.tif 000009
[式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは式−ＣＲ５Ｒ６−[式中、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基である]を示すか、
又は式−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、又はＲ７とＲ９が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基；又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基を形成する）を示し、
Ｚは水素原子；又はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、
又はＹ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び−ＯＲ１５（式中Ｒ１５は炭素数１〜５の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する]で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と肝臓におけるグルコース産生抑制薬とを組み合わせてなる医薬。
【請求項７】
一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）においてＸが酸素原子である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）においてＹが−ＣＨ２−である請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）においてＺが水酸基及び炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれる一つ以上で置換されてよい、炭素数４〜１０の分岐鎖状又は環状アルキル基である請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）においてＺがｔｅｒｔ−ブチル基、（１−ヒドロキシメチル）シクロペンチル基又は（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エチル基である請求項８に記載の医薬。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）においてＹが−ＣＲ５Ｒ６−（式中、Ｒ５が水素である）であり、Ｚが水素原子である請求項７に記載の医薬。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）においてＹが−ＣＲ５Ｒ６−（式中、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が炭素数３〜６の分岐鎖状又は環状アルキル基である）であり、Ｚが水素原子である請求項７に記載の医薬。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）においてＹが−ＣＨ[ＣＨ（ＣＨ３）２]−、−ＣＨ[Ｃ（ＣＨ３）３]−又は−ＣＨ[ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３]−であり、Ｚが水素原子である請求項７に記載の医薬。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）において薬学的に許容される塩がベンゼンスルホン酸塩である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１５】
肝臓におけるグルコースの産生抑制薬がビグアナイド薬である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１６】
ビグアナイド薬が徐放化されたビグアナイド薬である、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
ビグアナイド薬がメトホルミンである請求項１５又は１６に記載の医薬。
【請求項１８】
血糖値を低下させることで改善しうる疾患又は状態を予防または治療するための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１９】
血糖値を低下させることで改善しうる疾患又は状態が糖尿病である請求項１８に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害活性を有するシアノピロリジン誘導体とビグアナイド剤とを組み合わせてなる糖尿病の予防又は治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＰＰ−ＩＶは、Ｎ末端から２番目にプロリン又はアラニンを有するペプチド鎖からジペプチドを加水分解するセリンプロテアーゼの一種であり、腎臓、肝臓など広く組織、血漿中に分布している。  
【０００３】
近年、ＤＰＰ−ＩＶがグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の代謝に関与していることが明らかにされた。つまり、ＤＰＰ−ＩＶはＧＬＰ−１のＮ末端Ｈｉｓ−Ａｌａのジペプチドを加水分解することによりＧＬＰ−１を不活化するとともに、その分解産物がＧＬＰ−１受容体のアンタゴニストとして作用する。  
【０００４】
ＧＬＰ−１の生理作用として、膵臓からのインスリン分泌促進作用、グルカゴン分泌抑制作用、胃排出時間延長作用、摂食抑制作用が知られている。したがって、ＤＰＰ−ＩＶを阻害することは、ＧＬＰ−１の作用を高め、インスリン作用を亢進し、糖代謝を改善することができ、２型糖尿病治療に有用であると期待される。  
【０００５】
これまでに、優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する物質として、特許文献１又は２に記載のシアノピロリジン誘導体が報告されている。  
【０００６】
一方、ビグアナイド薬は、肝臓での糖新生を抑制する作用や消化管からの糖吸収を抑制する作用を有し、インスリン分泌を促進することなく血糖値を降下することができる（非特許文献１参照）ため、糖尿病の治療薬として使用されている。  
【０００７】
また、糖尿病は慢性疾患であり、多くの場合、その病状は多種の合併症を伴って進行する。従って、糖尿病の治療は、個々の患者の疾患に応じて適宜薬剤を選択する必要があるが、充分な効果が得られず、その選択は困難な場合が多い。  
【０００８】
多くの糖尿病予防又は治療に効果的な薬剤を得るため、一部のＤＰＰ−ＩＶ阻害薬とビグアナイド薬との併用を試みた報告がある（特許文献３〜８参照）。  
【０００９】
しかしながら、上記の優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有するシアノピロリジン誘導体と、ビグアナイド薬とを組み合わせた医薬組成物については、未だ知られていない。  
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２００２／０３８５４１号公報
【特許文献２】ＷＯ２００４／０２０４０７号公報
【特許文献３】特表２００３−５３５８９８号公報
【特許文献４】特表２００３−５２０２２６号公報
【特許文献５】特表２００３−５３１１１８号公報
【特許文献６】特開２００３−２３８５６６号公報
【特許文献７】特表２００２−５０１８８９号公報
【特許文献８】特表２００２−５１６３１８号公報
【非特許文献１】N Engl J Med 333, 541-549, 1995
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、多くの糖尿病患者に効果的な血糖降下作用を有し、且つ副作用の少ない糖尿病予防又は治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らはかかる課題を解決するべく鋭意検討した結果、優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有するシアノピロリジン誘導体と、肝臓におけるグルコースの産生抑制薬とを組み合わせた場合に、相乗的な血糖降下作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち本発明は以下のとおりである。
（１）一般式
【００１４】
【化１】
2008115080.tif 000002
【００１５】
[式中、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成し、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又はＲ３及びＲ４が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成し、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは式−ＣＲ５Ｒ６−[式中、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基である]を示すか、
又は式−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、又はＲ７とＲ９が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基；又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基を形成する）を示し、
Ｚは水素原子；又はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、
又はＹ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び−ＯＲ１５（式中Ｒ１５は炭素数１〜５の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する]で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、肝臓におけるグルコースの産生抑制薬とを組み合わせてなる医薬。
（２）一般式（Ｉ）においてＲ１はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基である上記（１）に記載の医薬。
（３）一般式（Ｉ）においてＲ１がフッ素原子又は塩素原子である上記（１）又は（２）に記載の医薬。
（４）一般式（Ｉ）において Ｒ１がフッ素原子であり、Ｒ２が水素原子である上記（１）又は（２）に記載の医薬。
（５）一般式（Ｉ）においてＲ１がフッ素原子であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子である上記（１）又は（２）に記載の医薬。
（６）一般式（ＩＩ）
【００１６】
【化２】
2008115080.tif 000003
【００１７】
[式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは式−ＣＲ５Ｒ６−[式中、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基である]を示すか、
又は式−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、又はＲ７とＲ９が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基；又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基を形成する）を示し、
Ｚは水素原子；又はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、
又はＹ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び−ＯＲ１５（式中Ｒ１５は炭素数１〜５の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する]で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と肝臓におけるグルコース産生を抑制する物質とを組み合わせてなる医薬。
（７）一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）においてＸが酸素原子である上記（１）〜（６）のいずれかに記載の医薬。
（８）一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）においてＹが−ＣＨ２−である上記（７）に記載の医薬。
（９）一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）においてＺが水酸基及び炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれる一つ以上で置換されてよい、炭素数４〜１０の分岐鎖状又は環状アルキル基である上記（８）に記載の医薬。
（１０）一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）においてＺがｔｅｒｔ−ブチル基、（１−ヒドロキシメチル）シクロペンチル基又は（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エチル基である上記（８）に記載の医薬。
（１１）一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）においてＹが−ＣＲ５Ｒ６−（式中、Ｒ５が水素である）であり、Ｚが水素原子である上記（７）に記載の医薬。
（１２）一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）においてＹが−ＣＲ５Ｒ６−（式中、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が炭素数３〜６の分岐鎖状又は環状アルキル基である）であり、Ｚが水素原子である上記（７）に記載の医薬。
（１３）一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）においてＹが−ＣＨ[ＣＨ（ＣＨ３）２]−、−ＣＨ[Ｃ（ＣＨ３）３]−又は−ＣＨ[ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３]−であり、Ｚが水素原子である上記（７）に記載の医薬。
（１４）一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）において薬学的に許容される塩がベンゼンスルホン酸塩である、上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の医薬。
（１５）肝臓におけるグルコースの産生抑制薬がビグアナイド薬である、上記（１）〜（１４）のいずれか記載の医薬。
（１６）ビグアナイド薬が徐放化されたビグアナイド薬である、上記（１５）に記載の医薬。
（１７）ビグアナイド薬がメトホルミンである上記（１５）又は（１６）に記載の医薬。
（１８）血糖値を低下させることで改善しうる疾患又は状態を予防または治療するための上記（１）〜（１７）のいずれかに記載の医薬。
（１９）血糖値を低下させることで改善しうる疾患又は状態が糖尿病である上記（１８）に記載の医薬。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、糖尿病時に生じる高血糖を効率よく低下させることができるとともに、高血糖を予防し、糖尿病の発症を抑えることができる。更に、高血糖によって生じる様々な糖尿病性の合併症、例えば、神経障害、腎症、網膜症の予防及び治療にも有効である。また、インスリンを過剰分泌させることなく血糖値を低下させることができ、低血糖を起こさないため、副作用が少なく、長期間投与することも可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の一般式（Ｉ）又は（２）で表されるシアノピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩において、鎖状とは、直鎖状又は分岐鎖状を意味する。
【００２０】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
【００２１】
炭素数１〜５のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基などを挙げることができる。
【００２２】
炭素数１〜５のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、１−エチルプロピル基などを挙げることができる。
【００２３】
炭素数１〜５のアルコキシイミノ基とは直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルコキシ基で置換されたイミノ基を意味し、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基、プロポキシイミノ基、イソプロポシイミノ基、ブトキシイミノ基、イソブトキシイミノ基、tert−ブトキシイミノ基、シクロプロピルメトキシイミノ基、ペンチルオキシイミノ基、イソペンチルオキシイミノ基などを挙げることができる。
【００２４】
炭素数１〜５のアルキリデン基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキリデン基を意味し、例えばメチレン基、エチリデン基、プロピリデン基、イソプロピリデン基、ブチリデン基、イソブチリデン基、シクロプロピルメチレン基、ペンチリデン基などを挙げることができる。
【００２５】
置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基とは、置換又は無置換の直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素数１〜１０のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など）、炭素数４〜８のシクロアルケニル基（例えば、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基など）、置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基（例えば、ビシクロペンチル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロヘプチル基、ビシクロオクチル基、ビシクロノニル基、ビシクロデシル基など）、置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基（例えば、ビシクロペンテニル基、ビシクロヘキセニル基、ビシクロヘプテニル基、ビシクロオクテニル基、ビシクロノネル基、ビシクロデセル基など）、架橋環式炭化水素（例えば、アダマンチル基、ボルニル基、ノルボルニル基、ピナニル基、ツヨイル基、カルイル基、カルファニル基など）などのアルキル基の他、これらのアルキル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したアルキル基を挙げることができる。
【００２６】
置換されてもよいフェニル基の置換されたフェニル基とは、例えば、水酸基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されたフェニル基（例えば、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基など）を挙げることができる。
【００２７】
置換されてもよいピリジル基（例えば、ピリジン−２−イル基など）の置換されたピリジル基とは、例えば、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子及びアミノカルボニル基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されたピリジル基（例えば、５−シアノピリジン−２−イル基、５−ニトロピリジン−２−イル基、５−クロロピリジン−２−イル基、５−アミノカルボニルピリジン−２−イル基など）を挙げることができる。
【００２８】
炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基とは、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−（ヒドロキシメチル）エチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基などがあげられる。
【００２９】
炭素数１〜５のアルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、tert−ブチルチオ基、ペンチルチオ基などがあげられる。
【００３０】
置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基とは、置換又は無置換の直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素数２〜１０のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などのアルケニル基の他、これらアルケニル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したアルケニル基を挙げることができる。
【００３１】
置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基とは、置換又は無置換のシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などのシクロアルキル基の他、これらシクロアルキル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したシクロアルキル基を挙げることができる。
【００３２】
置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基とは、置換又は無置換のシクロアルケニル基を意味し、例えば、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基などのシクロアルケニル基の他、これらシクロアルケニル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したシクロアルケニル基を挙げることができる。
【００３３】
置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基とは、置換又は無置換のビシクロアルキル基を意味し、例えば、ビシクロペンチル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロヘプチル基、ビシクロオクチル基、ビシクロノニル基、ビシクロデシル基などのビシクロアルキル基の他、これらビシクロアルキル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したビシクロアルキル基を挙げることができる。
【００３４】
置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基とは、置換又は無置換のビシクロアルケニル基を意味し、例えば、ビシクロペンテニル基、ビシクロヘキセニル基、ビシクロヘプテニル基、ビシクロオクテニル基、ビシクロノネル基、ビシクロデセル基などのビシクロアルケニル基の他、これらビシクロアルケニル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したビシクロアルケニル基を挙げることができる。
【００３５】
置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基とは、環内に一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が存在してもよい置換又は無置換の環状アミノ基を意味し、例えばアジリジル基、アゼチジル基、ピロリジル基、イミダゾリジル基、オキサゾリジル基、チアゾリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、アザビシクロヘプチル基、アザビシクロオクチル基などの環状アミノ基の他、これら環状アミノ基にベンゼン環又はピリジン環が縮合した環状アミノ基や環状アミノ基（環状アミノ基に縮合したベンゼン環又はピリジン環も含む）の水素原子をハロゲン原子、水酸基、アミノ基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び−ＯＲ１５（式中Ｒ１５は直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換した環状アミノ基を挙げることができる。
【００３６】
また、薬学的に許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。
【００３７】
本発明化合物の好ましい態様を示す。
【００３８】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性の点からはＲ１はハロゲン原子であることが好ましく、さらに好ましくはフッ素原子である。Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子であることが好ましいが、水素原子であることがさらに好ましい。
【００３９】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）において、Ｙが−ＣＨ２−であるとき、Ｚは、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、置換されてもよいフェニル基及び−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は置換されてもよいピリジル基である）からなる群の一つ以上で置換されてよい、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましい。この場合、Ｚは、好ましくは、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基及び炭素数１〜５のアルコキシル基からなる群の一つ以上で置換されてよい、炭素数４〜１０の分岐鎖状若しくは環状アルキル基であり、より好ましくは、水酸基及び炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基からなる群の一つ以上で置換されてよい、炭素数４〜１０の分岐鎖状アルキル基、炭素数４〜１０のシクロアルキル基若しくはアダマンチル基であり、さらに好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル基、（１−ヒドロキシメチル）シクロペンチル基又は（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エチル基である。
【００４０】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）において、Ｙが、式−ＣＲ５Ｒ６−（式中、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基または式−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−（式中、Ｒ８とＲ１０は水素であり、Ｒ７とＲ９が隣接する炭素原子と一緒になって炭素数３〜８のシクロアルキル基を形成する）であるとき、ＺはＨ又はＣＨ３が好ましい。
【００４１】
この場合、好ましくは、Ｙが、式−ＣＲ５Ｒ６−｛式中、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水酸基及び−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群から選択される一つ以上で置換されてもよい炭素数３〜６の分岐鎖状又は環状アルキル基である）であるとき、Ｚが水素原子であり、より好ましくは、Ｙが、−ＣＲ５Ｒ６−（式中、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が炭素数３〜６の分岐鎖状又は環状アルキル基である）であるとき、Ｚが水素原子であり、さらにより好ましくは、Ｙが−ＣＨ[ＣＨ（ＣＨ３）２]−、−ＣＨ[Ｃ（ＣＨ３）３]−又は−ＣＨ[ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３]−であるとき、Ｚが水素原子である。
【００４２】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）において、Ｙ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって形成する置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する場合の好ましい例としては、ピロリジル基、ピペリジル基又はこれらの基にベンゼン環が縮合した環状アミノ基であり、好ましい置換基としては水酸基及び−ＯＲ１５（式中Ｒ１５は上記で定義した通りである）があげられる。
【００４３】
このようなシアノフルオロピロリジン化合物若しくはその薬学的に許容される塩に関する詳細な説明（好適条件、製造方法等）については、国際公開第２００２／０３８５４１号パンフレットに開示されている。
【００４４】
特に、製剤中における安定性の観点から、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジンのベンゼンスルホン酸塩が好ましく、当該化合物に関する詳細な説明（好適条件、製造方法等）については、国際公開第２００４／０２４０７号パンフレットに開示されている。
【００４５】
次に、本発明で使用される「肝臓におけるグルコースの産生抑制薬」について説明する。本発明において、「肝臓におけるグルコース産生抑制薬」とは、ビグアナイド薬のように肝臓での糖新生を抑制する作用を有する薬剤を意味し、例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩が挙げられる。特に血糖降下作用、副作用等の観点からメトホルミンが好ましく、中でもメトホルミンの塩酸塩が好ましい。これらのビグアナイド薬は公知の物質であり、例えば、メトホルミン及びその塩酸塩は、Emil A. Werner and James Bell, J.Chem. Soc, 121, 1922, 1790-1794に開示されており、GLUCOPHAGE（商標）として市販されているものを用いることができる。
【００４６】
また、本発明の優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有するシアノピロリジン誘導体と肝臓におけるグルコースの産生抑制薬を組み合わせた医薬は、これら有効成分を１つの製剤中に含有させて又は別個に、通常行われる手段に従って、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤などとして、あるいは無菌性溶液、懸濁液剤などの注射剤としてすることができる。これらの有効成分を別個に製剤化した場合には、個々の製剤を同時、連続或いは時間差をおいて投与することが可能である。
【００４７】
具体的には、例えば、上記の有効成分を同時に或いは別個に、マンニトール、乳糖等の賦形剤と混合後、造粒して、直接又は他の経口用添加剤、具体的には、賦形剤（ブドウ糖、白糖、マンニトール、乳糖、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、プルラン等の糖及び糖アルコール系の賦形剤、結晶セルロース等のセルロース系の賦形剤、トウモロコシデンプン等のデンプン系の賦形剤、無水リン酸水素カルシウム等の無機系の賦形剤等）、結合剤（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース系の結合剤等）、崩壊剤（カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム等のセルロース系の崩壊剤、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等のデンプン系の崩壊剤等）、流動化剤（軽質無水ケイ酸等の無機系流動化剤等）、滑沢剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等）等と混合して、カプセルに充填してカプセル剤としたり、打錠して錠剤としたりすることが可能である。
【００４８】
本発明の医薬の投与量は、投与対象、投与方法等により異なるが、例えば経口投与の場合は、糖尿病患者（６０ｋｇ）に対して、１日に当該シアノピロリジン誘導体を５〜２００ｍｇ、ビグアナイド薬を２５０〜３０００ｍｇとなるように投与することが好ましい。投与回数は、グルコース産生抑制薬として、ビグアナイド薬を選択した場合には、用量増加に応じ、吸収が悪くなるため２〜３回に分ける必要がある。一方、当該シアノピリジン誘導体は、長時間ＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を持続させることが可能である。したがって、１日１回投与型の医薬とするためには、本発明の優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有するシアノピロリジン誘導体に「徐放化されたビグアナイド薬」を組み合わせて使用することが好ましい。
【００４９】
ここで、「徐放化されたビグアナイド薬」は、公知の方法に従って得ることができる。例えば、ＷＯ９６／０８２４３号公報に記載の徐放化方法や特表２００３−５２０７５９号公報に記載の方法を用いて徐放化することが可能である。
【００５０】
本発明のシアノピロリジン誘導体とグルコース産生抑制薬の配合比は、投与対象、投与方法等により異なるが、例えば、本発明の医薬をヒトに投与する場合には、当該シアノピロリジン誘導体１質量部に対してグルコース産生抑制薬を１〜１０００質量部の割合で組み合わせた場合に、個々の薬剤を投与する場合よりも優れた血糖降下作用を得ることが可能である。特に１．２５〜６００質量部の割合で組み合わせることが好ましい。これにより、それぞれの薬剤を単独で投与した場合よりも少量で、充分な効果を得ることができる。また、インスリンの過分泌及び低血糖を起こさないため、副作用の少ない医薬とすることが可能である。
【実施例】
【００５１】
次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５２】
実施例１  錠剤
＜造粒物＞
化合物Ａ                                        ５mg
Ｄ−マンニトール                              １０mg
＜他の経口用添加剤＞
メトホルミン                                ５００mg
結晶セルロース                                  ５mg
直打用Ｄ−マンニトール                      １００mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          １５mg
ステアリン酸カルシウム                          ３mg
【００５３】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジンのベンゼンスルホン酸塩（以下「化合物Ａ」という）とＤ−マンニトールとを混合し、撹拌造粒機（株式会社パウレック製バーチカルグラニュレーター［ＶＧ５］）により造粒物を得た。当該造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業社製のＦＬ−ＭＩＮＩ）で乾燥後、他の経口用添加剤（メトホルミンを含む）と混合して混合粉末を得た。得られた混合粉末を打錠機（菊水製作所社製ＶＩＲＧＯ１９）にて打錠し、直径１３ｍｍの錠剤を得た。
【００５４】
実施例２  錠剤
化合物Ａ                                      １０mg
Ｄ−マンニトール                              ２０mg
＜他の経口用添加剤＞
メトホルミン                                ５００mg
結晶セルロース                                  ５mg
直打用Ｄ−マンニトール                        ９０mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          １５mg
ステアリン酸カルシウム                          ３mg
実施例１と同様にして、直径１３ｍｍの錠剤を得た。
【００５５】
実施例３  錠剤
化合物Ａ                                      ２０mg
Ｄ−マンニトール                              ４０mg
＜他の経口用添加剤＞
メトホルミン                                ５００mg
結晶セルロース                                  ５mg
直打用Ｄ−マンニトール                        ７０mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          １５mg
ステアリン酸カルシウム                          ３mg
実施例１と同様にして、直径１３ｍｍの錠剤を得た。
【００５６】
試験例１  Zucker fattyラットを用いた経口糖負荷試験(OGTT)
本試験は、Diabetologia 第42巻，1325頁(1999)に記載の方法を参考にして行った。具体的には、以下に示すように行った。
【００５７】
＜方法＞
実験には日本チャールスリバー株式会社より購入した、Zucker fattyラット（雄性，10週齢）及び対照動物であるZucker leanラット（雄性，10週齢）を用い、下記のように5群に分けて（1群各10例）試験を行った。
Ｉ群 ：溶媒投与群（注射用水）
II群 ：化合物A 0.5mg/kg投与群
III群：メトホルミン 300mg/kg投与群
IV群 ：化合物A 0.5mg/kg＋メトホルミン 300mg/kg 投与群
Ｖ群 ：正常対照群（注射用水）
【００５８】
各群の動物にはラット・マウス用固形飼料 MF (オリエンタル酵母工業株式会社)を自由摂食、飲料水は殺菌水を自由摂取させた。温湿度は、23±３℃，50±20%とし、照明時間は、12時間 (7:15点灯〜19:15消灯)、換気回数は、10回以上／時間とした。
【００５９】
馴化期間終了後の全ラットについて約16時間の絶食処置を行った(前日17:00に餌を取り除いた)。OGTT当日、試験物質または溶媒(注射用水)をラット経口投与用ゾンデで強制経口投与し、0.5時間後に2g/5mL/kg の D-(+)-グルコース溶液を経口糖負荷した。採血は、試験物質投与前(Before)、グルコース溶液経口投与前(0time)、投与 0.25，0.5，1，1.5及び 2時間後の計7点で実施した。採血手法は、エーテル麻酔下で眼窩静脈より ヘパリンコートされた採血管(Drummond Scientific Company製) を用いて 0.2mL/匹/回 で採血し、得られた血液は、ヘパリンナトリウムの終濃度20Ｕ/mLになるように、回収し、遠心分離(3,000rpm，10分，４℃)後、血漿を分離、採取した。血漿は測定まで -40℃ (設定温度)の冷凍庫内に保存した。尚、絶食は試験物質投与後、OGTT 完了時点まで継続して行った。
【００６０】
血漿中グルコース濃度の測定は、グルコース測定キット（グルコースCIIテストワコー：和光純薬工業株式会社）を用い、ムタロターゼGOD法によって比色定量した。血漿を、5μL分取し、グルコースCIIテストワコー発色液500μLを添加後、室温15分以上静置、発色させた後、吸光光度計（吸光マイクロプレートリーダー スペクトラレインボーサーモ；TECAN Austria GmbH）を用いて吸光度(吸収波長:505nm)を測定した。血漿中グルコース濃度は、キット付属の既知グルコース標準液で作成した検量線から吸光度を換算して行い、各群の平均値±標準誤差で表示した(表１)。
【００６１】
当該結果を図１に示した。化合物Ａとメトホルミンを併用した場合、血糖値が降下し、正常対照群とほぼ同等な値となることが確認された。
【００６２】
また、血糖降下作用強度は、各試験物質投与群のグルコース負荷前(0time)の血漿中グルコース濃度をベースラインとし、グルコース負荷0-2時間での経時的血漿中グルコース濃度より、台形法を用いて、血漿中グルコース濃度-時間曲線下面積(ΔAUC0-2時間(mg・h/dL))を算出し(表２)、対照群のΔAUC0-2時間に対する降下の割合(%)で表記した(表３)。
【００６３】
当該結果を図２に示した。化合物Ａとメトホルミンを併用した場合に相乗的な血糖降下作用を示すことが確認できた。
【００６４】
【表１】
2008115080.tif 000004
【００６５】
【表２】
2008115080.tif 000005
【００６６】
【表３】
2008115080.tif 000006
【００６７】
また、血漿中のＤＰＰ−ＩＶ活性測定は、Clinical and Experimental Immunology 89巻，193頁(1992)に記載された方法を参考にして行った。
【００６８】
血漿12.5μLに、Assay cocktail (66.7μmol/L Gly-Pro-Aminomethylcoumarin(AMC)，25 mmol/L HEPES，140 mmol/L NaCl，26.6 mmol/L MgCl2，１% (w/v) BSA，pH7.8) 37.5μLを添加し、室温で５分間遮光して反応させた。次に 50μLの 25％酢酸を加えて反応を停止させ、蛍光強度 (Ex:360nm，Em:465nm) を測定した。遊離したAMCは既知量の AMCで作成した検量線から算出した。尚、測定時期は試験物質または溶媒投与前(Before)、グルコース投与前(０timeとみなす) 及びグルコース投与 15，30，60，90，120分後で、ＤＰＰ−ＩＶ活性は各群の平均値±標準誤差で表示した（表４）。
【００６９】
当該結果を図３に示した。化合物Ａとメトホルミンとを併用した場合のＤＰＰ−ＩＶ阻害活性は、化合物Ａを単独投与した場合とほぼ同等の値を示した。
【００７０】
以上の結果より、化合物Ａとメトホルミンを併用した場合、インスリンの過剰分泌や低血糖といった副作用はなく、優れた血糖降下作用を得ることができることが示された。
【００７１】
【表４】
2008115080.tif 000007
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明により、副作用の少なく、且つ、多くの糖尿病患者に効果的な血糖降下作用を有し、優れた糖尿病予防又は治療剤を得ることができる。更には高血糖によって生じる様々な糖尿病性の合併症、例えば、神経障害、腎症、網膜症、心疾患、足壊疽の予防及び治療剤を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】図１は２型糖尿病のモデル動物であるZucker fattyラットに、化合物Ａ及びメトホルミンを同時投与又はそれぞれ単独で投与した場合の食後の血漿中グルコース濃度の経時的変化を調べた結果を示す。
【図２】図２は上記ラットの食後０−２時間における血漿中グルコース濃度の低下度(ΔAUC0-2時間(mg・h/dL))を測定した結果を示す。
【図３】図３は上記ラットの血漿中のＤＰＰ−ＩＶ活性を測定した結果を示す。
【図１】
2008115080.tif 000010
【図２】
2008115080.tif 000011
【図３】
2008115080.tif 000012