(57)【要約】【課題】光学活性２−［（Ｎ−ベンジルプロリル）アミノ］−５−クロロベンゾフェノン（３）又はその塩を、高純度で収率良く簡便に製造する方法の提供。【解決手段】光学活性Ｎ−ベンジルプロリン（１）を、アセトニトリル中、アミド化合物及び塩化チオニルの存在下で、２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン（２）と反応させることを特徴とする、光学活性２−［（Ｎ−ベンジルプロリル）アミノ］−５−クロロベンゾフェノン（３）又はその塩の製造方法。2008115179.tif 000022［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、不斉炭素原子の立体配置はＳ又はＲである。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2008115179.tif 000017
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、不斉炭素原子の立体配置はＳ又はＲである。］で表される光学活性Ｎ−ベンジルプロリンを、アセトニトリル中、アミド化合物及び塩化チオニルの存在下で、式（２）
【化２】
2008115179.tif 000018
で表される２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンと反応させることを特徴とする、式（３）
【化３】
2008115179.tif 000019
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、不斉炭素原子の立体配置はＳ又はＲである。］で表される光学活性２−［（Ｎ−ベンジルプロリル）アミノ］−５−クロロベンゾフェノン又はその塩の製造方法。
【請求項２】
アミド化合物がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−２−ピロリドンである請求項１記載の方法。
【請求項３】
アミド化合物がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項１記載の方法。
【請求項４】
アミド化合物の使用量が、式（１）で表される光学活性Ｎ−ベンジルプロリン１モルに対して０．５〜２モルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式（３）で表される光学活性２−［（Ｎ−ベンジルプロリル）アミノ］−５−クロロベンゾフェノンを塩酸塩として得る請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式（１）及び式（３）において不斉炭素原子の立体配置がＳである請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式（１）及び式（３）において不斉炭素原子の立体配置がＲである請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法に従って、式（３）で表される光学活性２−［（Ｎ−ベンジルプロリル）アミノ］−５−クロロベンゾフェノン又はその塩を得た後、式（３）の化合物又はその塩を、塩基の存在下、グリシン、及びＮｉ２＋を含む塩と反応させることを特徴とする、式（４）
【化４】
2008115179.tif 000020
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、不斉炭素原子の立体配置はＳ又はＲである。］で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
式（１）、式（３）及び式（４）において不斉炭素原子の立体配置がＳである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式（１）、式（３）及び式（４）において不斉炭素原子の立体配置がＲである請求項８記載の方法。
【請求項１１】
式
【化５】
2008115179.tif 000021
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、不斉炭素原子の立体配置はＳ又はＲである。］で表される光学活性２−［（Ｎ−ベンジルプロリル）アミノ］−５−クロロベンゾフェノンの塩酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キラル補助剤として有用な光学活性２−［（Ｎ−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン化合物の製造方法に関する。また、本発明は、光学活性アミノ酸の合成中間体として有用なNi(II)錯体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式で表される（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−［（Ｎ−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン（以下、ＢＰＢともいう。）は、光学活性アミノ酸を合成するためのキラル補助剤として有用な化合物であることが知られている。
【０００３】
【化１】
2008115179.tif 000002
【０００４】
ＢＰＢは、不斉アルキル化反応によるアミノ酸及びα−アルキルアミノ酸の合成、不斉アルドール反応によるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸の合成、不斉マイケル付加反応によるプロリンの合成など多様な反応に応用可能である。
例えば、下記スキームに示すように、グリシンと（Ｓ）−ＢＰＢから得られるシッフ塩基のNi(II)錯体を、塩基の存在下でベンジルブロミドと反応させ、得られた化合物を酸で処理することにより、（Ｓ）−フェニルアラニンを立体選択的に製造することができる。また、アラニンと（Ｓ）−ＢＰＢから得られるシッフ塩基のNi(II)錯体を、塩基の存在下でベンジルブロミドと反応させ、得られた化合物を酸で処理することにより、α−メチル−（Ｓ）−フェニルアラニンを立体選択的に製造することができる。（Ｒ）−ＢＰＢを使用して同様の反応を行うことにより、α−メチル−（Ｒ）−フェニルアラニンを立体選択的に製造することができる（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 305-311）。
【０００５】
【化２】
2008115179.tif 000003
【０００６】
また、グリシンと（Ｓ）−ＢＰＢから得られるシッフ塩基のNi(II)錯体を、塩基の存在下でホルムアルデヒドと反応させ、得られた化合物を酸で処理することにより、（Ｓ）−セリンを立体選択的に製造することができる（J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4252-4259）。
【０００７】
【化３】
2008115179.tif 000004
【０００８】
さらに、グリシンと（Ｓ）−ＢＰＢから得られるシッフ塩基のNi(II)錯体を、塩基の存在下でN-[(E)-エノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オンと反応させ、得られた化合物を酸で処理することにより、3-メチル-(S)-ピログルタミン酸を立体選択的に製造することができる（J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 15296-15303）。
【０００９】
【化４】
2008115179.tif 000005
【００１０】
光学活性ＢＰＢの製造方法としては、以下の２つの方法が知られている。
（方法１）Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 9, pp. 4249-4252, 1998には、（Ｓ）−Ｎ−ベンジルプロリン（２−アミノベンゾフェノンに対し１．６当量）を、−30℃でジクロロメタン中、塩化チオニルと反応させ、得られた酸クロリドを２−アミノベンゾフェノンと反応させ、エタノールで再結晶して（Ｓ）−ＢＰＢを得る方法が開示されている。しかし、J. Org. Chem., Vol. 68, No. 18, pp. 7104-7107, 2003には、このエタノールによるＢＰＢの再結晶は実践的でなく、実際には収率は75％を下回ると記述されている。さらにＷＯ２００５／０８５１７８には、同様の方法で（Ｒ）−Ｎ−ベンジルプロリンを２−アミノベンゾフェノンと反応させて（Ｒ）−ＢＰＢを得る方法が開示されているが、その収率は74％である。
【００１１】
【化５】
2008115179.tif 000006
【００１２】
またSU1447820には（Ｓ）−Ｎ−ベンジルプロリン（２−アミノベンゾフェノンに対し1.5当量）の酸クロリドをジクロロメタン中、２−アミノベンゾフェノンと反応させた場合の収率が、−30℃で85％、−10℃で81％、0℃で74％と記載されている。また２−アミノベンゾフェノンの代わりに２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンと反応させた場合の収率が、−30℃で72％、−10℃で68％、0℃で60％と記載されている。
【００１３】
（方法２）J. Org. Chem., Vol. 68, No. 18, pp. 7104-7107, 2003には、方法１の改良法として、（Ｓ）−Ｎ−ベンジルプロリン（２−アミノベンゾフェノンに対し１．１当量）を、ジクロロメタン中、１−メチルイミダゾールの存在下でメタンスルホニルクロリド（MsCl)と反応させ、得られた混合酸無水物を２−アミノベンゾフェノンと反応させることにより（Ｓ）−ＢＰＢを得る方法が開示されている。また、得られたＢＰＢを塩酸/アセトンで処理して塩酸塩として精製する方法が開示されている。
【００１４】
【化６】
2008115179.tif 000007
【００１５】
本方法は、小スケールの反応では収率が高く良い方法と言えるが、Ｎ−ベンジルプロリンと１−メチルイミダゾールのジクロロメタン溶液にMsClを添加すると激しく発熱するため、工業スケールでは反応の制御が難しく、適切な方法とは言い難い。
【００１６】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０８５１７８
【特許文献２】ＳＵ１４４７８２０
【非特許文献１】J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, pp. 305-311, 1988
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc., Vol. 107, pp. 4252-4259, 1985
【非特許文献３】J. Am. Chem. Soc., Vol. 127, pp. 15296-15303, 2005
【非特許文献４】Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 9, pp. 4249-4252, 1998
【非特許文献５】J. Org. Chem., Vol. 68, No. 18, pp. 7104-7107, 2003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明者らの知見によれば、ＢＰＢの誘導体である下式（３）で表される光学活性２−［（Ｎ−ベンジルプロリル）アミノ］−５−クロロベンゾフェノン（以下、ＢＰＣともいう。）は、ＢＰＢと同様にキラル補助剤として有用な化合物である。
【００１８】
【化７】
2008115179.tif 000008
【００１９】
本発明者らの知見によれば、上記方法１に従って、２−アミノベンゾフェノンの代わりに２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンを用いて反応を行った場合、目的物がオイル状であるため、再結晶化により目的物を精製できないことが分かった。反応混合物から目的物を抽出する工程、抽出溶媒を濃縮する工程、塩酸塩として結晶化する工程を経て精製することができるが、塩酸塩結晶の収率は２３％程度であった。また塩化チオニル添加後、冷却した際に、反応混合物の粘性が高くなり、攪拌が非常に困難になるという問題が生じた。
【００２０】
さらに本発明者らの知見によれば、上記方法２において、発熱を抑えるためにMsClをゆっくり滴下すると、化学変換率が低下し、収率が低下する。
【００２１】
また方法２に従って、２−アミノベンゾフェノンの代わりに２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンを用いて反応を行った場合も、方法１と同様に、得られる目的物がオイル状であるため、再結晶化により目的物を精製できないことが分かった。また同様に、反応混合物からの抽出工程、濃縮工程、結晶化工程を経て精製した場合でも、塩酸塩結晶の収率は６０％程度であった。
【００２２】
またこれらの方法で溶媒として用いられているジクロロメタンは環境への負荷が大きく好ましい溶媒とは言えない。
【００２３】
したがって、本発明の目的は、光学活性２−［（Ｎ−ベンジルプロリル）アミノ］−５−クロロベンゾフェノンを、高純度で収率良く簡便に製造する方法を提供することである。
【００２４】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、光学活性Ｎ−ベンジルプロリンを、アセトニトリル中、アミド化合物及び塩化チオニルの存在下で、式（２）で表される２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンと反応させることにより、光学活性２−［（Ｎ−ベンジルプロリル）アミノ］−５−クロロベンゾフェノン又はその塩を高純度で収率良く簡便に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２５】
即ち、本発明は以下の内容を含むものである。
［１］  式（１）
【００２６】
【化８】
2008115179.tif 000009
【００２７】
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、不斉炭素原子の立体配置はＳ又はＲである。］で表される光学活性Ｎ−ベンジルプロリンを、アセトニトリル中、アミド化合物及び塩化チオニルの存在下で、式（２）
【００２８】
【化９】
2008115179.tif 000010
【００２９】
で表される２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンと反応させることを特徴とする、式（３）
【００３０】
【化１０】
2008115179.tif 000011
【００３１】
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、不斉炭素原子の立体配置はＳ又はＲである。］で表される光学活性２−［（Ｎ−ベンジルプロリル）アミノ］−５−クロロベンゾフェノン又はその塩の製造方法。
［２］  アミド化合物がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−２−ピロリドンである上記［１］記載の方法。
［３］  アミド化合物がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである上記［１］記載の方法。
［４］  アミド化合物の使用量が、式（１）で表される光学活性Ｎ−ベンジルプロリン１モルに対して０．５〜２モルである上記［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］  式（３）で表される光学活性２−［（Ｎ−ベンジルプロリル）アミノ］−５−クロロベンゾフェノンを塩酸塩として得る上記［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］  式（１）及び式（３）において不斉炭素原子の立体配置がＳである上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］  式（１）及び式（３）において不斉炭素原子の立体配置がＲである上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［８］  上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法に従って、式（３）で表される光学活性２−［（Ｎ−ベンジルプロリル）アミノ］−５−クロロベンゾフェノン又はその塩を得た後、式（３）の化合物又はその塩を、塩基の存在下、グリシン、及びＮｉ２＋を含む塩と反応させることを特徴とする、式（４）
【００３２】
【化１１】
2008115179.tif 000012
【００３３】
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、不斉炭素原子の立体配置はＳ又はＲである。］で表される化合物の製造方法。
［９］  式（１）、式（３）及び式（４）において不斉炭素原子の立体配置がＳである上記［８］記載の方法。
［１０］  式（１）、式（３）及び式（４）において不斉炭素原子の立体配置がＲである上記［８］記載の方法。
［１１］  式
【００３４】
【化１２】
2008115179.tif 000013
【００３５】
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、不斉炭素原子の立体配置はＳ又はＲである。］で表される光学活性２−［（Ｎ−ベンジルプロリル）アミノ］−５−クロロベンゾフェノンの塩酸塩。
【００３６】
本発明の方法は、次の点で有利な製造方法である。
式（１）で表される光学活性Ｎ−ベンジルプロリンを、アセトニトリル中、アミド化合物及び塩化チオニルの存在下で、式（２）で表される２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンと反応させることにより、式（３）で表される化合物又はその塩を高純度で収率良く製造することができる。
【００３７】
反応系中で発生するＨＣｌと式（３）で表される化合物が塩酸塩を形成して、結晶として析出するため、反応懸濁液をろ過することにより式（３）で表される化合物の塩酸塩を簡単に精製することができる。そのため抽出工程・濃縮工程・結晶化工程を省略することができる。
【００３８】
先行技術で使用されていた環境負荷が大きいジクロロメタンを使用する必要がない。
【００３９】
発明の詳細な説明
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法は、下記スキームにより表される。
【００４０】
【化１３】
2008115179.tif 000014
【００４１】
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、不斉炭素原子の立体配置はＳ又はＲである。］
【００４２】
工程（ａ）
工程（ａ）は、式（１）で表される光学活性Ｎ−ベンジルプロリン（以下、化合物（１）という。）を、アセトニトリル中、アミド化合物及び塩化チオニルの存在下で、式（２）で表される２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン（以下、化合物（２）という。）と反応させることにより、式（３）で表される光学活性２−［（Ｎ−ベンジルプロリル）アミノ］−５−クロロベンゾフェノン（以下、化合物（３）という。）又はその塩を得る工程である。
【００４３】
工程（ａ）において、反応溶媒としてアセトニトリルを使用する。アミド化合物の存在下、反応溶媒としてアセトニトリルを使用することで、高純度の目的物を収率よく得ることができる。溶媒の使用量は、化合物（１）１ｋｇに対して、通常３〜２０Ｌ、好ましくは５〜１０Ｌである。本発明の効果が発揮される範囲において、アセトニトリルに他の溶媒を混合して用いてもよい。
【００４４】
アミド化合物としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のＮ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のＮ−アルキル−２−ピロリドン等が挙げられる。これらのアミド化合物は２種以上を適当な割合で混合して使用してもよい。アミド化合物としては、収率の観点から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが好ましく、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００４５】
アミド化合物の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．５〜２モル、好ましくは１．０〜１．２モルである。アミド化合物の使用量が少なすぎたり、多すぎたりすると、収率が低下する傾向にある。
【００４６】
なおＮ−ベンジルプロリンはアセトニトリルに難溶性であるが、アミド化合物を添加することにより、Ｎ−ベンジルプロリンの溶解性を向上させることができる。また、反応終了後に、ろ過にて化合物（３）の塩酸塩を単離する際に、副生成物（不純物）を母液中に溶解させ、目的物の純度を向上させることができる。
【００４７】
塩化チオニルの使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常１〜４モル、好ましくは１．１〜１．５モルである。
【００４８】
化合物（２）の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．５〜２モル、好ましくは０．９〜１．０モルである。
【００４９】
反応においては、化合物（１）とアミド化合物が存在するアセトニトリル溶液中に、塩化チオニルを添加後、化合物（２）を添加して反応させるのが好ましい。
【００５０】
塩化チオニルの添加する際の温度は特に限定されないが、通常−７８〜２０℃、好ましくは−２０〜１０℃である。塩化チオニルの添加はアセトニトリル溶液を攪拌しながら行うのが好ましく、塩化チオニルの添加後も反応混合物の攪拌を続けることが好ましい。塩化チオニルの添加後の攪拌時間は特に限定されないが、通常０．１〜３時間、好ましくは０．５〜２時間である。
【００５１】
化合物（２）との反応の反応温度は特に限定されないが、通常−７８〜２５℃、好ましくは−１０〜２５℃である。反応時間は特に限定されないが、通常１〜２４時間、好ましくは４〜２０時間である。
【００５２】
本発明における化合物（１）と化合物（２）の反応は、塩化チオニル及びアミド化合物の存在下において、フィルスマイヤー（Vilsmeier）型により進行しているものと考えられる（Journal of Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry, 24, 701-706, 1986）。
【００５３】
なお反応系中で発生するＨＣｌと化合物（３）が塩酸塩を形成して、結晶として析出するため、反応終了後、反応懸濁液をろ過することにより化合物（３）の塩酸塩を簡単に単離することができる。
【００５４】
化合物（３）の塩酸塩は、常法に従って塩基で処理することにより、遊離の化合物（３）に変換することができる。更に、得られた遊離の化合物（３）は、常法に従って、他の酸付加塩に変換することもできる。
【００５５】
化合物（３）の塩としては、無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）；有機酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）；酸性アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩等の酸付加塩が挙げられる。
【００５６】
工程（ｂ）
工程（ｂ）は、化合物（３）又はその塩を、塩基の存在下、グリシン、及びＮｉ２＋を含む塩と反応させて、式（４）で表される化合物（以下、化合物（４）という。）を得る工程である。
【００５７】
グリシンの使用量は、化合物（３）又はその塩１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１．２〜２．０モルである。
【００５８】
Ｎｉ２＋を含む塩としては、硝酸塩（Ｎｉ（ＮＯ３）２）、ハロゲン化物（例えば、ＮｉＣｌ２，ＮｉＢｒ２等）、酢酸塩（Ｎｉ（ＯＡｃ）２）、硫酸塩（ＮｉＳＯ４）等が挙げられる。これらの塩は水和物であってもよい。好ましくは、Ｎｉ（ＮＯ３）２又はその水和物である。
【００５９】
Ｎｉ２＋を含む塩の使用量は、化合物（３）又はその塩１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１．２〜２．０モルである。
【００６０】
塩基としては、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−Ｃ４アルコキシド）、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等が挙げられる。
【００６１】
塩基の使用量は、化合物（３）又はその塩１モルに対して、通常２〜２０モル、好ましくは５〜１０モルである。
【００６２】
本工程の反応は、反応を阻害しない溶媒中で行うことが好ましい。かかる溶媒としては、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等が挙げられる。
【００６３】
溶媒の使用量は、化合物の種類に応じて適宜選択することができるが、化合物（３）１ｋｇに対して通常２〜２０Ｌ、好ましくは４〜１０Ｌである。
【００６４】
反応温度は特に限定されないが、通常２５〜１００℃、好ましくは４０〜７０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常１０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間である。
【００６５】
反応の後処理は、当業者に公知の通常の方法で行うことができ、単離精製は、必要に応じて、結晶化、再結晶化、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分取HPLC等の慣用の方法を適宜選択し、また組み合わせて行うことができる。
【００６６】
本発明の方法においては、式（１）において不斉炭素原子の立体配置がＳである化合物を使用することにより、式（３）及び式（４）において不斉炭素原子の立体配置がＳである化合物が得られる。同様に、式（１）において不斉炭素原子の立体配置がＲである化合物を使用することにより、式（３）及び式（４）において不斉炭素原子の立体配置がＲである化合物が得られる。
【００６７】
本発明の方法で製造される化合物（３）又はその塩、及び化合物（４）は、光学活性アミノ酸を合成するためのキラル補助剤又は中間体として有用である。例えば、化合物（４）を、塩基の存在下でジフェニルメチルハライド化合物（５）と反応させ、得られた化合物（６）を酸で処理することにより光学活性ジフェニルアラニン化合物（７）を製造することができる。また酸処理後、化合物（３）を酸付加塩として回収可能であり、キラル補助剤として再利用可能である。各工程は、公知の方法の準じて行うことができる（Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 8, No. 1, pp. 79-83, 1997; J. Org. Chem., Vol. 68, No. 18, pp. 7104-7107, 2003参照）。
【００６８】
【化１４】
2008115179.tif 000015
【００６９】
上記スキームにおいて、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルコキシ基、置換又は無置換のアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基又は保護されたヒドロキシル基等を示し、ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０〜５の整数を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を示す。＊及び＊２は不斉炭素原子であることを示し、＊及び＊２の不斉炭素原子の立体配置は（Ｓ，Ｓ）又は（Ｒ，Ｒ）である。
【実施例】
【００７０】
以下に本発明の実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００７１】
実施例及び参考例において、化合物（３）の純度及びエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）は以下の条件で測定した。
<HPLC条件−純度>
カラム: Inertsil ODS-3 (4.6 x 250 mm)
溶離液: A:B=100:0 〜 0:100 (0 〜 20 min)
A:B= 0:100 (20 〜 40 min)
A=0.03M KH2PO4 aq:CH3CN=90:10
B=0.03M KH2PO4 aq:CH3CN=25:75
流速: 1.0 mL/min
温度: 室温
検出器: 210 nm
<HPLC条件−キラル>
カラム: CHIRALPAK AD (4.6 x 250 mm)
溶離液: ヘキサン：イソプロパノール=1:1
流速: 1.0 mL/min
温度: 室温
検出器: 220 nm
保持時間: (R)-BPC-HCl 5.4 min
(S)-BPC-HCl 6.3 min
【００７２】
参考例１
N-ベンジル-L-プロリン(2.05 g, 10 mmol)のアセトニトリル溶液(20 mL)を-10℃に冷却し、塩化チオニル(0.875 mL, 1.2 mmol)をゆっくり滴下し、1時間攪拌した。その後、2-アミノ-5-クロロベンゾフェノン(2.09 g, 9 mmol)を添加し、25℃に昇温し、16時間攪拌した。反応終了後、反応懸濁液をろ過し、ろ取した結晶をアセトン(3 mL)で洗浄し、真空乾燥して(S)-2-[(N-ベンジルプロリル)アミノ]-5-クロロベンゾフェノン塩酸塩を白色結晶(2.79 g, 収率61%, 純度91%)として得た。
【００７３】
参考例２
N-ベンジル-L-プロリン(10 g, 48.7 mmol)のジクロロメタン懸濁液(20 mL)にN-メチルイミダゾール(11 mL, 138.0 mmol)を添加して、0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(4.5 mL, 58.1 mmol)を加えた後、2-アミノ-5-クロロベンゾフェノン(10.3 mL, 44.3 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した後、46℃で24時間還流加熱した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加え、ジクロロメタン層を分液し、濃縮乾固して褐色無形固体を得た。この固体にアセトン(71 mL)と濃塩酸(3.9 mL)を加え、室温で1時間30分攪拌し、得られた懸濁液をろ過した。ろ取した固体をアセトンで洗浄し、真空乾燥して(S)-2-[(N-ベンジルプロリル)アミノ]-5-クロロベンゾフェノン塩酸塩を淡褐色結晶(12.2 g, 収率60%, 純度99%以上)として得た。
【００７４】
実施例１
N-ベンジル-L-プロリン(38.0 g, 185.3 mmol)のアセトニトリル溶液(304 mL)にN,N-ジメチルホルムアミド(14.4 mL, 185.9 mmol)を添加して、-10℃に冷却し、塩化チオニル(16.2 mL, 222.1 mmol)をゆっくり滴下し、1時間攪拌した。その後、2-アミノ-5-クロロベンゾフェノン(39.42 g, 170.1 mmol)を添加し、25℃に昇温し、16時間攪拌した。反応終了後、反応懸濁液をろ過し、ろ取した結晶をアセトン(3 mL)で洗浄し、真空乾燥して(S)-2-[(N-ベンジルプロリル)アミノ]-5-クロロベンゾフェノン塩酸塩を白色結晶(61.3 g, 収率79%, 純度99%以上, エナンチオマー過剰率99%e.e.以上)として得た。
【００７５】
融点  234℃
1H NMR（400MHz, MeOH-d4）；1.50-1.59(m, 1H), 1.78-1.90(m, 1H), 2.06-2.16(m, 1H), 2.29-2.38(m, 1H), 3.26-3.36(m, 1H), 3.50-3.56(m, 1H), 4.20-4.33(m, 3H), 7.31-7.78(m, 13H)
13C NMR（400MHz, CDCl3-d1）；167.7, 167.5, 150.1, 138.8, 136.9, 134.3, 132.6, 130.6, 130.1, 130.0, 129.4, 128.7, 127.8, 126.6, 125.6, 122.3, 71.1, 59.1, 54.3, 32.2, 22.8
【００７６】
実施例２
硝酸ニッケル6水和物(6.96 g, 23.9 mmol)のメタノール溶液(20 mL)に(S)-2-[(N-ベンジルプロリル)アミノ]-5-クロロベンゾフェノン塩酸塩(9.10 g, 20.0 mmol)とグリシン(2.25 g, 30.0 mmol)を添加して、50℃に加熱し、28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液（22 mL）を加えた後、60℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を水に加え、反応懸濁液とし、ろ過した。ろ取した固体を真空乾燥してニッケル-(S)-2-[(N-ベンジルプロリル)アミノ]-5-クロロベンゾフェノン-グリシン錯体を褐色結晶(9.76 g, 収率92%)として得た。
【００７７】
参考例１、実施例１、及び表１に記載の溶媒又はアミド化合物を使用した以外は実施例１と同様の操作を行った例（実施例２、３及び参考例３〜８）の結果を表１に示す。化学変換率（反応混合物中の収率）は純度と同じHPLC条件で測定した。
【００７８】
【表１】
2008115179.tif 000016
【産業上の利用可能性】
【００７９】
本発明の方法によれば、化合物（３）又はその塩を高純度で収率良く簡便に製造することができる。本発明の方法で製造される化合物（３）又はその塩は、光学活性アミノ酸を合成するためのキラル補助剤として有用である。