(57)【要約】【課題】生体吸収性を示すリン酸三カルシウムに骨形成を促進するケイ素を含有させることで、吸収されながら骨再生を促す人工骨を提供するために、その人工骨の材料としてのケイ素含有リン酸三カルシウムの製造方法およびケイ素含有リン酸三カルシウムを提供することにある。【解決手段】カルシウム化合物、リン酸およびケイ素化合物を水溶液中で反応させ、その後加熱することにより、ケイ素含有リン酸三カルシウムを合成することに特徴がある。得られたケイ素含有リン酸三カルシウムは、焼結性に優れ、その焼結体は、生体内での溶解速度が小さいことに特徴がある。ケイ素含有リン酸三カルシウムからなる人工骨は、吸収されながら骨再生を促すと期待される。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶液中で、カルシウム化合物、リン酸およびケイ素化合物を混合し、得られた沈殿物を、加熱処理することを、特徴とするケイ素含有リン酸三カルシウムの製造方法。
【請求項２】
炭酸カルシウムを加熱冷却して得られる酸化カルシウム（CaO）を出発原料として、CaO に純水を加えCa(OH)2懸濁液とし、該懸濁液を恒温槽中で一定温度に保持・撹拌しながら、モル比組成がCa/(P+Si)＝1.4〜1.7になるように、このCa(OH)2懸濁液にリン酸水溶液と、シリコンアセテートを懸濁させた水を混合し、混合後、さらに所定時間撹拌し、その間、pHが低下したら、NH4OH水を滴下し、pHを6.00〜6.20となるように調整し、得られた沈殿物を回収し、純水で洗浄し、これを60℃で乾燥する粉末製造工程と、得られた粉末を800〜1000℃で仮焼し、該仮焼粉末を金型に入れ加圧し成形体を作製し、該成形体を大気中1200〜1400℃で1〜12時間保持し、焼結する工程とを、有することを特徴とする請求項１記載のケイ素含有リン酸三カルシウムの製造方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の製造方法で製造される粉末または焼結体から成り、化学式Ca3(P1-xSixO4-x/2)2で与えられることを、特徴とするケイ素含有リン酸三カルシウム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人工骨材料としての、ケイ素含有リン酸三カルシウムの製造方法とそれを用いて製造されたケイ素含有リン酸三カルシウムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
リン酸三カルシウム（Ca3(PO4)2）は、生体吸収性の人工骨として利用されている。一方、ケイ素は骨形成を促進することが知られている。これまでに、リン酸カルシウムとシリカとを混合し、これを焼成することでケイ素含有リン酸三カルシウムの合成が試みられている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、このような固相法では、限られた組成域でしか単相のTCPが得られていない。他の組成域では、リン酸三カルシウム以外のリン酸カルシウムも生成してしまう。
【０００３】
これまでに、リン酸三カルシウムに添加する可能性のある元素としてケイ素が示されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、特許文献１には実際の製造方法についての記述が無い。
【０００４】
また、湿式法を用いて、ケイ素含有水酸アパタイト（Ca10(PO4)6(OH)2）の合成が報告されている（例えば、非特許文献２参照）。しかし、湿式法で、リン酸三カルシウムにケイ素を含有させようとした報告は無い。
【０００５】
【非特許文献１】J. W. Reid, L. Tuck, M. Sayer, K. Fargo, J. A. Hendry, “Synthesis and characterization of single-phase silicon-substituted α-tricalcium phosphate”, Biomaterials，2006，27，p.2916-2925
【特許文献１】国際公開第０３／０３５５７６号パンフレット
【非特許文献２】I. R. Gibson, S. M. Best, W. Bonfield, “Chemical characterization of silicon-substituted hydroxyapatite”, Journal of Biomedical Materials Research，1999，44，p.422-428
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、生体吸収性を示すリン酸三カルシウムに骨形成を促進するケイ素を含有させることで、吸収されながら骨再生を促す人工骨を提供するために、その人工骨の材料としてのケイ素含有リン酸三カルシウムの製造方法およびケイ素含有リン酸三カルシウムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明によれば、上述の課題を解決するために、水溶液中で、カルシウム化合物、リン酸およびケイ素化合物を混合し、得られた沈殿物を、加熱処理することにより、ケイ素含有リン酸三カルシウムを合成することに特徴がある。得られたケイ素含有リン酸三カルシウムは、焼結性に優れ、その焼結体は、生体内での溶解速度が小さいことに特徴がある。ケイ素含有リン酸三カルシウムからなる人工骨は、吸収されながら骨再生を促すと期待される。
【０００８】
また、本発明によれば、炭酸カルシウムを加熱冷却して得られる酸化カルシウム（CaO）を出発原料として、CaO に純水を加えCa(OH)2懸濁液とし、該懸濁液を恒温槽中で一定温度に保持・撹拌しながら、モル比組成がCa/(P+Si)＝1.4〜1.7になるように、このCa(OH)2懸濁液にリン酸水溶液と、シリコンアセテートを懸濁させた水を混合し、混合後、さらに所定時間撹拌し、その間、pHが低下したら、NH4OH水を滴下し、pHを6.00〜6.20となるように調整し、得られた沈殿物を回収し、純水で洗浄し、これを60℃で乾燥する粉末製造工程と、得られた粉末を800〜1000℃で仮焼し、該仮焼粉末を金型に入れ加圧し成形体を作製し、該成形体を大気中1200〜1400℃で1〜12時間保持し、焼結する工程とを、有することを特徴とするケイ素含有リン酸三カルシウムの製造方法が得られる。
【０００９】
さらに、本発明によれば、前記の製造方法で製造される粉末または焼結体から成り、化学式Ca3(P1-xSixO4-x/2)2で与えられるケイ素含有リン酸三カルシウムが得られる。
【発明の効果】
【００１０】
本発明による製造方法を用いれば、広い組成域で単相のケイ素含有リン酸三カルシウムを製造できる。得られたケイ素含有リン酸三カルシウムは、ケイ素を含まないリン酸三カルシウムよりも焼結しやすい。しかも、その焼結体は体液環境下での溶解速度が小さい。さらに、ケイ素含有リン酸三カルシウムは、骨再生を促進するとともに、ケイ素を含まないリン酸三カルシウムよりも骨との親和性が高いと期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明によるケイ素含有リン酸三カルシウムの特徴は、組成のCa/(P+Si)のモル比が1.4〜1.7（好ましくは1.5）、Si/(P+Si)のモル比が0.01〜0.2（好ましくは0.05〜0.1）である点にある。
【００１２】
本発明によるケイ素含有リン酸三カルシウムの製造に際しては、Ca(OH)2懸濁液を恒温槽中で20〜40℃（好ましくは30℃）に保持・撹拌しながら、モル比組成がCa/(P+Si)＝1.4〜1.7（好ましくは1.5）、Si/(P+Si)＝0.01〜0.2（好ましくは0.05〜0.1）になるように、このCa(OH)2懸濁液にリン酸水溶液と、シリコンアセテートを懸濁させた水を混合し、混合後、さらに1〜6時間（好ましくは3時間）撹拌し、その間、pHが低下したら、NH4OH水を滴下し、pHを6.00〜6.20となるように調整し、得られた沈殿物を回収し、純水で洗浄し、これを60℃で乾燥する粉末製造工程と、得られた粉末を800〜1000℃で仮焼し、該仮焼粉末を金型に入れ、10〜100MPaで加圧し成形体を作製し、該成形体を大気中1200〜1400℃で1〜12時間保持し、焼結する。
【００１３】
多孔体を製造する際には、800〜1000℃で仮焼した粉末と熱分解性の物質とを混合し、ついで1200〜1400℃で焼成する。仮焼温度が800℃未満だと、低結晶性の水酸アパタイトからリン酸三カルシウム相転移が十分に進行しない。また、仮焼温度が1000℃を超えると、焼結の際の反応性が低下し、焼結密度が得られなくなる。
【実施例１】
【００１４】
炭酸カルシウム(CaCO3, Nacalai Tesque Inc.)をアルミナるつぼに入れ、SiC電気炉(SC-2025D, Motoyama Co.)で、空気中にて5°
C/minの昇温速度で1100°
Cまで昇温し、この温度で保持した。3時間経過後、炉内にて自然放冷して酸化カルシウム(CaO)を得た。得られたCaO 0.30molを400mlの超純水に入れ、Ca(OH)2懸濁液を得た。恒温槽中で30°
Cに保持し撹拌しながら、このCa(OH)2懸濁液に0.17、0.18、0.19、0.20molのリン酸 (85%H3PO4, Nacalai Tesque Inc.)を含む200mlの水溶液と、0.00、0.01、0.02、0.03molのシリコンアセテート(Si(OCOCH3)4, Aldrich)を懸濁させた400mlの超純水を混合した。P+Siの物質量を0.20molに固定した。図１に製造工程、表１に組成と試料名とを示す。なお、リンをケイ素に置き換えた割合(%)を試料名に用いた。
【００１５】
【表１】
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【００１６】
混合後、さらに3時間撹拌した。その間、pHが6.10になった時点で3%NH4OH水を滴下し、pHを6.00〜6.20となるように調整した。得られた沈殿物を吸引ろ過により回収した。超純水で洗浄し、これを60°
Cで12時間乾燥した。
【００１７】
得られた試料を種々の温度で加熱処理し、それに伴う結晶相の変化を粉末X線回折(Powder-XRD, RINT2200V/PC-LR, Rigaku Inc.)で調べた。結果を図２に示す。図２（ａ）に示すように、Si0において、焼成前は低結晶性の水酸アパタイト（HA）であった。種々の温度で焼成すると、700°
Cでは低結晶性のHAとβ型リン酸三カルシウム（β-TCP）、800および1000°
Cではβ-TCP、1200°
Cではα型リン酸三カルシウム（α-TCP）に帰属されるピークを検出した。図２（ｂ）に示すように、Si5においては、焼成に伴う変化はSi0と同じであった。しかし、図２（ｃ）に示すように、Si10では、焼成前は低結晶性のHAであることはSi0やSi5と同じであったものの、焼成すると、700°
Cでは低結晶性のHAとα-TCP、800および1000°
Cではα-TCPとβ-TCP、1200°
Cではα-TCPに帰属されるピークのみを検出した。図２（ｄ）に示すように、Si15では、700°
Cでは低結晶性HAとα-TCP、800および1000°
Cでは、α-TCPの強いピークとβ-TCPの弱いピーク、1200°
Cではα-TCPに帰属されるピークのみを検出した。ケイ素添加量が多いSi10とSi15では、700°
Cでもα-TCPのピークが見られた。さらに、Si15では、700°
Cですでにα-TCPのピークが鋭くなり、結晶性が高くなっていた。
【００１８】
得られた粉末試料をアルミナるつぼに入れ、マッフル炉(KDS S-70, Denken Co.)で、空気中にて5°
C/minの昇温速度で800°
Cまで昇温し、この温度で3時間保持し、炉内にて自然放冷し、仮焼した。800°
C仮焼後の試料を1g秤量し金型に入れ、5×107Paで一軸加圧し、ニュートンプレスを用いて、16mmφ×3mmの成形体を作製した。成形体をアルミナプレートに乗せ、SiC電気炉で、空気中にて5°
C/minの昇温速度、1400°
Cまで昇温し、この温度で12時間保持し、炉内にて自然放冷した。焼結体表面の結晶構造を薄膜X線回折(TF-XRD, RINT2200V/PC-LR, Rigaku Inc.)で、形状を走査型電子顕微鏡（SEM，S-4800, Hitachi, Ltd）で調べた。
【００１９】
TF-XRDパターンを図３に示す。いずれの試料においても、α-TCPに帰属されるピークのみを検出した。このことから、焼結体はケイ素含有α-TCPからなることがわかる。図４に焼結体表面のSEM写真を示す。Si5、Si10およびSi15は、Si0と比較すると、気孔が縮小し、気孔数は減少した。Si0では粒子を確認できなかったため、粒子径も測定できなかったが、Si5、Si10およびSi15を比較すると、ケイ素添加量に伴い粒子は小さくなる傾向が見られた。ケイ素を添加した試料は、ケイ素を添加していない試料に比べ、緻密化が進行していることを示している。
【００２０】
Kokuboらの報告（Journal of Biomedical Materials Research,24,721-734(1990)）にならい、ヒトの体液とほぼ等しい無機イオン濃度を有する擬似体液（SBF）を調製した。各溶液の濃度を表２に示す。
【００２１】
【表２】
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【００２２】
pH調節の際、トリスヒドロキシアミノメタンが0.05kmol/m-3となるように、トリスヒドロキシアミノメタンを加え、ここに1kmol/m-3のHClを加えていくことでpHを7.25に調製した。得られた焼結体を、30mlのSBFに浸漬し、36.5℃に保持した。種々の期間(7, 14日)浸漬後、焼結体を取り出し、超純水で洗浄し、風乾した。浸漬前および各時間浸漬後の焼結体の重量を測定し、重量変化を調べた。さらに、焼結体表面の形状を、SEMで調べた。
【００２３】
図５に、7または14日間SBFに浸漬した焼結体の重量変化を示す。図５に示すように、Si0においては、Si5、Si10およびSi15と比較すると、より重量が減少していた。ケイ素添加量に伴い、SBF中での重量減少が小さくなる傾向が見られた。これは、ケイ素を添加することで、生体内での溶解速度を制御できる可能性を示す。図６に、14日間SBF浸漬前後の焼結体表面のSEM写真を示す。図６に示すように、14日間浸漬後、Si0には変化が見られなかったが、Si5、Si10およびSi15では、焼結体表面に新たに鱗片状の析出物が見られた。この析出物は、過去に報告されている骨結合性を示す材料にSBF中で析出する結晶と形状が類似していることから、水酸アパタイトであると考えられる。これまでに、SBF中で水酸アパタイトを形成する材料は、生体内でもその表面に水酸アパタイト層を形成し、それを介して骨と結合する可能性が高いことが報告されているので、ケイ素を含有したTCPは、骨と結合する能力が高い可能性が示唆される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明の実施の形態のケイ素含有リン酸三カルシウムの製造方法を示す工程図である。
【図２】本発明の実施の形態のケイ素含有リン酸三カルシウムの粉末試料を、種々の温度で加熱処理したときのPowder-XRDパターン図である。
【図３】本発明の実施の形態のケイ素含有リン酸三カルシウムの焼結体のTF-XRDパターン図である。
【図４】図３に示すケイ素含有リン酸三カルシウムの焼結体表面のSEM写真である。
【図５】図３に示すケイ素含有リン酸三カルシウムの焼結体を、SBFに浸漬したときの重量変化を示すグラフである。
【図６】図３に示すケイ素含有リン酸三カルシウムの焼結体表面の、SBF浸漬前後のSEM写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図５】
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【図４】
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【図６】
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