(57)【要約】【課題】１，４−ベンゾチアジン−３−オン骨格又は３，４−ジヒドロキノリン−２−オン骨格を有する新規化合物の合成研究及びそれらの化合物の薬理作用を見出すこと。【解決手段】式［I］で表される化合物又はその塩。式中、環Ａはアリール基、芳香族複素環等を示し；Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基等を示し；ＸはＳ、ＣＨ２等を示し；Ｙは水酸基、アルコキシ基、ＮＲ２Ｒ３等を示し；Ｒ２とＲ３は水素原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基等を示す。  【化１】2008133269.tif 000074【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［I］で表される化合物又はその塩。
【化１】
2008133269.tif 000073
［式中、環Ａはアリール基又は芳香族複素環を示し；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はハロゲノアルキル基を示し；
ＸはＳ又はＣＨ２を示し；
Ｙは水酸基、アルコキシ基又はＮＲ２Ｒ３を示し；
Ｒ２とＲ３は同一又は異なって水素原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；
Ｒ２とＲ３が一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；
上記した各アルキル基は水酸基、アミノ基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノ基、アリール基、芳香族複素環基及び非芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
上記した各アリール基はハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、芳香族複素環基及び非芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
上記した各芳香族複素環基はハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノ基及びアルキルカルボニルアミノ基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
上記した各非芳香族複素環基はハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基及び芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよい。］
【請求項２】
一般式［I］において、
環Ａはベンゼン環又はチオフェン環を示し；
環Ａはハロゲン原子で置換されてもよく；
Ｒ１は水素原子又はハロゲノアルキル基を示し；
ＸはＳ又はＣＨ２を示し；
Ｙは水酸基、アルコキシ基又はＮＲ２Ｒ３を示し；
Ｒ２とＲ３は同一又は異なって水素原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；
Ｒ２とＲ３が一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；
上記で規定したアルキル基は水酸基、アルキルオキシカルボニル基、アリール基及び芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
上記で規定したアリール基はニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基及びアルキルオキシカルボニル基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
上記で規定した芳香族複素環基はアルキル基及びハロゲノアルキル基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
上記で規定した非芳香族複素環基はアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルオキシカルボニル基及び芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよい請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式［I］において、
環Ａはベンゼン環又はチオフェン環を示し；
環Ａがベンゼン環の場合、該ベンゼン環はハロゲン原子で置換されてもよく；
Ｒ１は水素原子又はハロゲノアルキル基を示し；
ＸはＳ又はＣＨ２を示し；
Ｙは水酸基、アルコキシ基又はＮＲ２Ｒ３を示し；
Ｒ２とＲ３は同一又は異なって水素原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；
Ｒ２又はＲ３がアルキル基の場合、該アルキル基は水酸基、アルキルオキシカルボニル基、アリール基、アルコキシアリール基、芳香族複素環基及びハロゲノアルキル芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ２又はＲ３がアリール基の場合、該アリール基はニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基及びアルキルオキシカルボニル基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ２又はＲ３が芳香族複素環基の場合、該芳香族複素環基はアルキル基で置換されてもよく；
Ｒ２又はＲ３が非芳香族複素環基の場合、該非芳香族複素環基はアルキルオキシカルボニル基で置換されてもよく；
Ｒ２とＲ３が一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ２とＲ３が一緒になって非芳香族複素環を形成する場合、該非芳香族複素環はアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルオキシカルボニル基及び芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよい請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式［I］において、
環Ａはベンゼン環、フルオロベンゼン環又はチオフェン環を示し；
Ｒ１は水素原子又はトリフルオロメチル基を示し；
ＸはＳ又はＣＨ２を示し；
Ｙは水酸基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヒドロキシアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ基、ピリジン−２−イルメチルアミノ基、ピリジン−３−イルメチルアミノ基、ピリジン−４−イルメチルアミノ基、２−トリフルオロメチルピリジン−５−イルメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、４−メトキシベンジルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、３−メトキシカルボニルプロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロペンタンアミノ基、フェニルアミノ基、３−ヒドロキシメチルフェニルアミノ基、４−プロピルフェニルアミノ基、４−メトキシフェニルアミノ基、４−メチルカルボニルフェニルアミノ基、４−メトキシカルボニルフェニルアミノ基、４−ニトロフェニルアミノ基、３，５−ジメトキシフェニルアミノ基、ピリジン−２−イルアミノ基、ピリジン−４−イルアミノ基、５−メチルピリジン−２−イルアミノ基、ピペリジン−４−イルアミノ基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルアミノ基、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル基、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル基、モルフォリン−４−イル基、アゼパン−１−イル基又は１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イルアミノ基を示す請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
・（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリレート、
・（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−フルオロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリレート、
・（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリレート、
・（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリレート、
・（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリレート、
・（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（（３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリレート、
・（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリレート、
・（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリル酸、
・（２Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリル酸、
・（２Ｅ）−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリル酸、
・（２Ｅ）−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリル酸、
・（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリル酸、
・（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）―３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリル酸、
・（２Ｅ）−３−（５−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリル酸、
・（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド、
・２−（４−（（Ｅ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロペン−１−イル）ベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、
・（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
・メチル ４−（（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド）ベンゾエート、
・（２Ｅ）−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−ペンチルアクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・メチル  ４−（（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド）酪酸、
・（２Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−フルオロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・３−（４−（（Ｅ）−３−（アゼパン−１−イル）−３−オキソプロペン−１−イル）ベンジリデン）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
・（２Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（４−プロピルフェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−エチル−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アクリルアミド、
・ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリルアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート、
・（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アクリルアミド  塩酸塩、
・ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリロイル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
・２−（（４−（（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロペン−１−イル）チオフェン−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、
・（２Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アクリルアミド、
・２−（（４−（（Ｅ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロペン−１−イル）チオフェン−２−イル）メチレン）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、
・２−（（４−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロペン−１−イル）チオフェン−２−イル）メチレン）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、
・２−（（４−（（Ｅ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロペン−１−イル）チオフェン−２−イル）メチレン）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、
・２−（（４−（（Ｅ）−３−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）プロペン−１−イル）チオフェン−２−イル）メチレン）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン  塩酸塩、及び
・（２Ｅ）−３−（５−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド
から選択される化合物又はその塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか記載の化合物又はその塩を含有する血管新生が関与する疾患の治療剤。
【請求項８】
血管新生が関与する疾患が癌、関節リウマチ、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬又は粥状動脈硬化である請求項７記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用な１，４−ベンゾチアジン−３−オン骨格又は３，４−ジヒドロキノリン−２−オン骨格を有する新規化合物又はそれらの塩に関する。それらの化合物は血管新生が関与する疾患の治療剤、特に癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
血管新生とは既存の血管から新しい血管ネットワークが形成される現象であり、おもに細小血管で観察される。血管新生は本来生理的な現象であり、胎生期の血管形成にとって必須であるが、成人では通常、子宮内膜、卵胞等の限られた部位や創傷治癒の過程等の限られた時期にしか観察されない。ところが、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の疾患において病的な血管新生が観察され、それらの疾患の病態進展と密接に関係している。血管新生はその促進因子と抑制因子のバランスにより調節されており、それらのバランスが崩れることにより血管新生が発生すると考えられている（非特許文献１、非特許文献２参照）。
【０００３】
血管内皮細胞増殖因子（以下、『VEGF』とする）は、血管内皮細胞表面に存在する受容体（Flt-1、KDR/Flk-1等）に特異的に作用して、血管内皮細胞の増殖、遊走、管腔形成による毛細血管ネットワークの構築を促進する因子であり、血管新生の発生において非常に重要な役割を担っている。そのため、このVEGFを阻害して、血管新生の発生を制御することにより、血管新生が関与する疾患を治療する試みが数多く報告されている。このような治療に用いる薬物として、例えば、インドリン−２−オン誘導体（特許文献１参照）、フタラジン誘導体（特許文献２参照）、キナゾリン誘導体（特許文献３参照）、アントラニル酸アミド誘導体（特許文献４参照）、２−アミノニコチン酸誘導体（特許文献５参照）、４−ピリジルアルキルチオ誘導体（特許文献６参照）等を挙げることができる。
【０００４】
しかし、これらの特許文献には、１，４−ベンゾチアジン−３−オン骨格又は３，４−ジヒドロキノリン−２−オン骨格を有する環式化合物に関する記載はなされていない。
【０００５】
一方、１，４−ベンゾチアジン−３−オン骨格を有する環式化合物が、特許文献７に報告されている。特許文献７では、これらはチロシンキナーゼ阻害による細胞増殖抑制剤として報告されている。しかしながらその特許文献には活性の詳細なデータが記載されておらず、かつ、本発明化合物の特徴である親水性の置換基の導入も試みられていない。
【非特許文献１】Molecular Medicine vol.35 臨時増刊号  「症候・病態の分子メカニズム」、中山書店、７３−７４（１９９８）
【非特許文献２】蛋白質  核酸  酵素  増刊  「最先端創薬」、共立出版、  １１８２−１１８７（２０００）
【特許文献１】国際公開WO98/50356号パンフレット
【特許文献２】国際公開WO98/35958号パンフレット
【特許文献３】国際公開WO97/30035号パンフレット
【特許文献４】国際公開WO00/27819号パンフレット
【特許文献５】国際公開WO01/55114号パンフレット
【特許文献６】国際公開WO04/078723号パンフレット
【特許文献７】国際公開WO00/75139号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
１，４−ベンゾチアジン−３−オン骨格又は３，４−ジヒドロキノリン−２−オン骨格を有する新規化合物の合成研究及びそれらの化合物の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は１，４−ベンゾチアジン−３−オン骨格又は３，４−ジヒドロキノリン−２−オン骨格を有する化合物の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。
【０００８】
さらに、それらの化合物の薬理作用を種々研究したところ、それらの化合物は血管新生阻害作用を有し、血管新生が関与する疾患の治療剤、特に癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は一般式［I］で表される化合物又はその塩（以下、特記なき限り『本発明化合物』とする）及び本発明化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明化合物の医薬用途をより詳しく説明すると、本発明化合物を有効成分とする血管新生が関与する疾患の治療剤に関するものであり、例えば、癌、関節リウマチ、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤に関するものである。
【００１０】
下記一般式［I］で表される化合物又はその塩。
【化１】
2008133269.tif 000002
【００１１】
［式中、環Ａはアリール基又は芳香族複素環を示し；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はハロゲノアルキル基を示し；
ＸはＳ又はＣＨ２を示し；
Ｙは水酸基、アルコキシ基又はＮＲ２Ｒ３を示し；
Ｒ２とＲ３は同一又は異なって水素原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；
Ｒ２とＲ３が一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；
上記した各アルキル基は水酸基、アミノ基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノ基、アリール基、芳香族複素環基及び非芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
上記した各アリール基はハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、芳香族複素環基及び非芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
上記した各芳香族複素環基はハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノ基及びアルキルカルボニルアミノ基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
上記した各非芳香族複素環基はハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基及び非芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよい。］
【発明の効果】
【００１２】
本発明は医薬として有用な１，４−ベンゾチアジン−３−オン骨格又は３，４−ジヒドロキノリン−２−オン骨格を有する新規化合物又はその塩を提供する。本発明に係る新規環式化合物は、優れた血管新生阻害作用を有し、血管新生が関与する疾患、例えば、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
特許請求の範囲及び明細書中で使用される各基は、特許請求の範囲及び明細書全体を通して下記の意味を有するものとする。
【００１４】
『ハロゲン原子』とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００１５】
『アルキル』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルキルを示す。具体例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。
【００１６】
『シクロアルキル』とは炭素原子数３〜８個のシクロアルキルを示す。具体例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
【００１７】
『アリール』とは炭素原子数６〜１４個の、単環式芳香族炭化水素又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素を示す。また、それら単環式芳香族炭化水素又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素とシクロアルカン環の縮合により形成される縮合多環式炭化水素も本願発明の『アリール』に含まれる。単環式芳香族炭化水素の具体例としてフェニルが、縮合多環式芳香族炭化水素の具体例としてナフチル、アントリル、フェナントリル等が、縮合多環式炭化水素の具体例としてインダニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロアントリル等が挙げられる。
【００１８】
『芳香族複素環』とは１又は複数のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子）を環内に有する単環式芳香族複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族複素環を示す。
【００１９】
単環式芳香族複素環の具体例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン等の環内に１個のヘテロ原子を有する芳香族複素環；イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール等のアゾール系芳香族複素環；ピラジン、ピリミジン等の環内に２個の窒素原子を有する芳香族複素環等が、２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族複素環の具体例として、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、チアントレン、フェノキサチン、フェナントロリン等の縮合芳香族複素環等が挙げられる。
【００２０】
『非芳香族複素環』とは１又は複数のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子）を環内に有する単環式非芳香族複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式非芳香族複素環を示す。
【００２１】
単環式非芳香族複素環の具体例として、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、アゼパン、テトラヒドロピラン、ホモピペラジン等の環内に１個のヘテロ原子を有する飽和非芳香族複素環；イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、ホモモルホリン等の環内に２個のヘテロ原子を有する飽和非芳香族複素環；ピロリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ピラン等の環内に１個のヘテロ原子を有する不飽和非芳香族複素環；イミダゾリン、オキサゾリン、チアゾリン、ピラゾリン等の２個のヘテロ原子を有する不飽和非芳香族複素環等が、２環式若しくは３環式の縮合多環式非芳香族複素環の具体例として、クロマン、インドリン、イソインドリン、キサンチン等が挙げられる。
【００２２】
『アルコキシ』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルコキシを示す。具体例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ等が挙げられる。
【００２３】
『アルキルアミノ』とは炭素原子数１〜６個のモノアルキルアミノ又は炭素原子数２〜１２個のジアルキルアミノを示す。モノアルキルアミノの具体例としてメチルアミノ、エチルアミノ、ヘキシルアミノ等が、ジアルキルアミノの具体例としてエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジヘキシルアミノ等が挙げられる。
【００２４】
『アルキルカルボニル』とは炭素原子数２〜７個の、直鎖又は分枝のアルキルカルボニルを示す。具体例としてメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル等が挙げられる。
【００２５】
『アルキルオキシカルボニル』とは炭素原子数２〜７個の、直鎖又は分枝のアルキルオキシカルボニルを示す。具体例としてメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル等が挙げられる。
【００２６】
『アルキルカルボニルアミノ』とは炭素原子数２〜７個のモノアルキルカルボニルアミノ又は炭素原子数４〜１４のジアルキルカルボニルアミノを示す。モノアルキルカルボニルアミノの具体例としてメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ等が、ジアルキルカルボニルアミノの具体例としてエチルメチルカルボニルアミノ、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、ジヘキシルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【００２７】
『ヒドロキシアルキル』とは、１又は複数の水酸基を置換基として有するアルキルを示す。
【００２８】
『ハロゲノアルキル』とは、同一又は異なる１又は複数のハロゲン原子を置換基として有するアルキルを示す。
【００２９】
『ハロゲノ芳香族複素環』とは、同一又は異なる１又は複数のハロゲン原子を置換基として有する芳香族複素環を示す。
【００３０】
『ハロゲノアルキル芳香族複素環』とは、同一又は異なる１又は複数のハロゲノアルキル基を置換基として有する芳香族複素環を示す。
【００３１】
『アミノ芳香族複素環』とは、１又は複数のアミノ基を置換基として有する芳香族複素環を示す。
【００３２】
本発明化合物が遊離の、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はアルキルカルボニルアミノ基を置換基として有する場合、それらの置換基は保護基で保護されていてもよい。また、芳香族複素環基又は非芳香族複素環が遊離の窒素原子を有する場合も、該窒素原子は保護基で保護されていてもよい。
【００３３】
『遊離のヒドロキシ基の保護基』とは、メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、４−メトキシフェニルメチル基、アリル基等の置換若しくは無置換アルキル基、又は無置換アルケニル基；３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換若しくは無置換非芳香族複素環基；アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、又は置換若しくは無置換アリールカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル基、無置換アルケニルオキシカルボニル基、又は置換若しくは無置換アリールオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基；等の遊離のヒドロキシ基の保護基として汎用されるものを示す。
【００３４】
『遊離のアミノ基、遊離のアルキルアミノ基、遊離のアルキルカルボニルアミノ基、遊離の窒素原子を有する芳香族複素環基又は遊離の窒素原子を有する非芳香族複素環基の保護基』とは、アリル基等の無置換アルケニル基；ホルミル基等のヒドロカルボニル基；アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、ピコリノイル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、又は無置換芳香族複素環カルボニル基；メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェノキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル、又は置換若しくは無置換アリールオキシカルボニル基；メチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、フェニルスルホニル基、４−クロロフェニルスルホニル基、トリルスルホニル基、２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル基等の置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、又は置換若しくは無置換アリールスルホニル基；等の遊離のアミノ基、遊離のアルキルアミノ基、遊離のアリールアミノ基、遊離の窒素原子を有する芳香族複素環基又は遊離の窒素原子を有する非芳香族複素環基の保護基として汎用されるものを示す。
【００３５】
前記の置換アルキル基、置換非芳香族複素環基、置換アルキルカルボニル基、置換アリールカルボニル基、置換アルキルオキシカルボニル基、置換アリールオキシカルボニル基、置換シリル基、置換アルキルスルホニル基又は置換アリールスルホニル基は、それぞれ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、アリール基、ハロゲノアリール基、アルコキシアリール基及びニトロ基から選択される１又は複数の基で置換された、アルキル基、非芳香族複素環基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す。
【００３６】
本発明でいう『複数の基』は、それぞれの基が同一でも異なっていてもよく、又、好ましくは２又は３の基を、より好ましくは２の基を示す。
【００３７】
また、本発明でいう『基』には、水素原子、ハロゲン原子及びオキソ配位子も含まれる。
【００３８】
本発明化合物における『塩』とは、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等の四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００３９】
本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００４０】
また、本発明化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００４１】
さらに、本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００４２】
一般式[I]中の波線は、その結合する二重結合の立体がE体もしくはZ体であることを表わす。
【００４３】
『Ｒ２とＲ３が一緒になって非芳香族複素環を形成する』とは、Ｒ２とＲ３が一緒になって単結合或いはヘテロ原子を介して非芳香族複素環を形成することである。単結合を介して形成された非芳香族複素環は上述の具体例に示したものであって良いが、代表的な例はピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環などであり、ヘテロ原子を介して形成された非芳香族複素環も上述の具体例に示したものであって良いが、代表的な例はモルホリン環、ピペラジン環などである。
【００４４】
（ａ）本発明化合物における好ましい例として、一般式［I］で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００４５】
（ａ１）環Ａはベンゼン環又はチオフェン環を示し；及び／又は
（ａ２）環Ａはハロゲン原子で置換されてもよく；及び／又は
（ａ３）Ｒ１は水素原子又はハロゲノアルキル基を示し；及び／又は
（ａ４）ＸはＳ又はＣＨ２を示し；及び／又は
（ａ５）Ｙは水酸基、アルコキシ基又はＮＲ２Ｒ３を示し；及び／又は
（ａ６）Ｒ２とＲ３は同一又は異なって水素原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；及び／又は
（ａ７）Ｒ２とＲ３が一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；及び／又は
（ａ８）上記で規定したアルキル基は水酸基、アルキルオキシカルボニル基、アリール基及び芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
（ａ９）上記で規定したアリール基はニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基及びアルキルオキシカルボニル基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
（ａ１０）上記で規定した芳香族複素環基はアルキル基及びハロゲノアルキル基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
（ａ１１）上記で規定した非芳香族複素環基はアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルオキシカルボニル基及び芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよい。
【００４６】
すなわち、一般式［I］で示される化合物において、上記（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）、（ａ８）、（ａ９）、（ａ１０）及び（ａ１１）から選択される１又は２以上の各組合せからなる化合物またはその塩。
【００４７】
（ｂ）本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式［I］で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００４８】
（ｂ１）環Ａはベンゼン環又はチオフェン環を示し；
環Ａがベンゼン環の場合、該ベンゼン環はハロゲン原子で置換されてもよく；及び／又は
（ｂ２）Ｒ１は水素原子又はハロゲノアルキル基を示し；及び／又は
（ｂ３）ＸはＳ又はＣＨ２を示し；及び／又は
（ｂ４）Ｙは水酸基、アルコキシ基又はＮＲ２Ｒ３を示し；及び／又は
（ｂ５）Ｒ２とＲ３は同一又は異なって水素原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；及び／又は
（ｂ６）Ｒ２又はＲ３がアルキル基の場合、該アルキル基は水酸基、アルキルオキシカルボニル基、アリール基、アルコキシアリール基、芳香族複素環基及びハロゲノアルキル芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
（ｂ７）Ｒ２又はＲ３がアリール基の場合、該アリール基はニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基及びアルキルオキシカルボニル基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
（ｂ８）Ｒ２又はＲ３が芳香族複素環基の場合、該芳香族複素環基はアルキル基で置換されてもよく；及び／又は
（ｂ９）Ｒ２又はＲ３が非芳香族複素環基の場合、該非芳香族複素環基はアルキルオキシカルボニル基で置換されてもよく；及び／又は
（ｂ１０）Ｒ２とＲ３が一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；及び／又は
（ｂ１１）Ｒ２とＲ３が一緒になって非芳香族複素環を形成する場合、該非芳香族複素環はアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルオキシカルボニル基及び芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよい。
【００４９】
すなわち、一般式［I］で示される化合物において、上記（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）、（ｂ５）、（ｂ６）、（ｂ７）、（ｂ８）、（ｂ９）、（ｂ１０）及び（ｂ１１）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。
【００５０】
（ｃ）本発明化合物における特に好ましい例として、一般式［I］で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００５１】
（ｃ１）環Ａはベンゼン環、フルオロベンゼン環又はチオフェン環を示し；及び／又は
（ｃ２）Ｒ１は水素原子又はトリフルオロメチル基を示し；及び／又は
（ｃ３）ＸはＳ又はＣＨ２を示し；及び／又は
（ｃ４）Ｙは水酸基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヒドロキシアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ基、ピリジン−２−イルメチルアミノ基、ピリジン−３−イルメチルアミノ基、ピリジン−４−イルメチルアミノ基、２−トリフルオロメチルピリジン−５−イルメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、４−メトキシベンジルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、３−メトキシカルボニルプロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロペンタンアミノ基、フェニルアミノ基、３−ヒドロキシメチルフェニルアミノ基、４−プロピルフェニルアミノ基、４−メトキシフェニルアミノ基、４−メチルカルボニルフェニルアミノ基、４−メトキシカルボニルフェニルアミノ基、４−ニトロフェニルアミノ基、３，５−ジメトキシフェニルアミノ基、ピリジン−２−イルアミノ基、ピリジン−４−イルアミノ基、５−メチルピリジン−２−イルアミノ基、ピペリジン−４−イルアミノ基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルアミノ基、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル基、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル基、モルフォリン−４−イル基、アゼパン−１−イル基又は１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イルアミノ基を示す。
【００５２】
すなわち、一般式［I］で示される化合物において、上記（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）及び（ｃ４）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。
【００５３】
（ｄ）本発明化合物における特に好ましい具体例として、下記の化合物又はその塩が挙げられる。
【００５４】
・（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリレート、
・（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−フルオロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリレート、
・（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリレート、
・（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリレート、
・（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリレート、
・（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（（３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリレート、
・（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリレート、
・（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリル酸、
・（２Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリル酸、
・（２Ｅ）−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリル酸、
・（２Ｅ）−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリル酸、
・（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリル酸、
・（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）―３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリル酸、
・（２Ｅ）−３−（５−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリル酸、
・（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド、
・２−（４−（（Ｅ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロペン−１−イル）ベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、
・（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
・メチル ４−（（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド）ベンゾエート、
・（２Ｅ）−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−ペンチルアクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・メチル  ４−（（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド）酪酸、
・（２Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−フルオロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・３−（４−（（Ｅ）−３−（アゼパン−１−イル）−３−オキソプロペン−１−イル）ベンジリデン）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
・（２Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（４−プロピルフェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−エチル−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アクリルアミド、
・ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリルアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート、
・（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アクリルアミド  塩酸塩、
・ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリロイル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
・２−（（４−（（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロペン−１−イル）チオフェン−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、
・（２Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド、
・（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アクリルアミド、
・２−（（４−（（Ｅ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロペン−１−イル）チオフェン−２−イル）メチレン）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、
・２−（（４−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロペン−１−イル）チオフェン−２−イル）メチレン）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、
・２−（（４−（（Ｅ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロペン−１−イル）チオフェン−２−イル）メチレン）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、
・２−（（４−（（Ｅ）−３−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）プロペン−１−イル）チオフェン−２−イル）メチレン）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン  塩酸塩、及び
・（２Ｅ）−３−（５−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド。
【００５５】
本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。また、下記の合成経路中で使用されているＨａｌはハロゲン原子を示す。
【００５６】
本発明化合物は以下に示す経路Ａ〜Ｄからなる主合成経路により、適宜条件などを使い分けて製造される。
【００５７】
本発明化合物（Ｉ）は、合成経路Ａに従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（II）と一級又は二級のアミン（III）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）等の有機溶媒中、ＴＦＰレジン（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２，６９１−６９７）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）等の水溶性カルボジイイミド（ＷＳＣ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（以下ＤＩＥＡと略す）等の塩基存在下、室温から８０℃で、１時間から２４時間反応させることで化合物（Ｉ）を得ることが出来る。
【００５８】
合成経路Ａ
【化２】
2008133269.tif 000003
【００５９】
本発明化合物（II）は、合成経路Ｂに従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（IV）をジオキサン等の有機溶媒中室温で、塩化水素と１時間から２４時間反応させることで化合物（II）が得られる。
【００６０】
合成経路Ｂ
【化３】
2008133269.tif 000004
【００６１】
本発明化合物（IV）は、合成経路Ｃに従い製造することができる。すなわち、化合物（Ｖ）と化合物（VI）（例えば、アクリル酸ｔ−ブチルエステル）をＤＭＦ等の有機溶媒中、触媒量の酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィンなどの配位子、及びＤＩＥＡ等の塩基存在下、室温から１００℃で、１時間から２４時間反応させることで本発明化合物（IV）を得ることが出来る。
【００６２】
合成経路Ｃ
【化４】
2008133269.tif 000005
【００６３】
化合物（Ｖ）は、合成経路Ｄに従い製造することができる。すなわち、化合物（VII）とアルデヒド（VIII）をメタノール等の有機溶媒中、ナトリウムメトキシド等の塩基存在下、１時間から２４時間加熱還流させることで化合物（Ｖ）を得ることが出来る。
【００６４】
合成経路Ｄ
【化５】
2008133269.tif 000006
【００６５】
前記の合成経路により製造した本発明化合物は、汎用されている技術により、前述した塩、水和物又は溶媒和物の形態とすることもできる。
【００６６】
本発明化合物の有用性を見出すため、薬物の血管新生阻害効果を評価する方法であるＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖反応評価系（ＨＵＶＥＣ：正常ヒトさい帯静脈由来血管内皮細胞）を使用して、本発明化合物の細胞増殖阻害効果試験を実施し、その血管新生阻害効果を評価した。その詳細については、後述の実施例［薬理試験の項］で説明するが、本発明化合物は優れた細胞増殖阻害作用を示し、血管新生阻害効果を有することを見出した。
【００６７】
前述したように血管新生は癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の疾患と深く関係していることが報告されている。したがって、本発明化合物は、血管新生が関与するそれら疾患の治療剤として非常に期待されるものである。
【００６８】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、軟膏、点眼剤、眼軟膏等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
【００６９】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて使用して、調製することができる。
【００７０】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール等の防腐剤等、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて使用し、調製することができる。
【００７１】
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤では通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。
【００７２】
［製造例］
参考例１
２−（４−ブロモベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（参考化合物１−１）
【化０６】
2008133269.tif 000007
【００７３】
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）とｐ−ブロモベンズアルデヒド（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１８ｍＬ）を加えた。反応液を一晩還流させた。反応液を室温まで冷却し析出した固体をろ取した。減圧下乾燥させ標記参考化合物４．１ｇを無色固体として得た（収率６７％）。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ７．０３（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ７．８，７．８，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．８，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．８，１．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ７．８，７．８，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，１Ｈ）
以下、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、参考化合物１−１の製造方法に準じ、参考化合物１−２〜７を得た。
【００７５】
２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（参考化合物１−２）
【化０７】
2008133269.tif 000008
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）
３−（４−ブロモベンジリデン）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（参考化合物１−３）
【化０８】
2008133269.tif 000009
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ３．８１（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｂｒｔ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｂｒｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｔ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｂｒｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），１１．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）
３−（２−ブロモベンジリデン）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（参考化合物１−４）
【化０９】
2008133269.tif 000010
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ３．８４（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｂｒｔ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｂｒｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒｔ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），１１．８１（ｓ，１Ｈ）
２−（（４−ブロモチオフェン−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（参考化合物１−５）
【化１０】
2008133269.tif 000011
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒｔ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），１１．８１（ｓ，１Ｈ）
２−（（４−ブロモチオフェン−２−イル）メチレン）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（参考化合物１−６）
【化１１】
2008133269.tif 000012
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，１Ｈ），１１．３０（ｓ，１Ｈ）
３−（（４−ブロモチオフェン−２−イル）メチレン）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（参考化合物１−７）
【化１２】
2008133269.tif 000013
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ４．０２（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ８．３，８．３，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ８．３，７．８，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．８，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）
実施例０
（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリレート（化合物０−１）
【化１３】
2008133269.tif 000014
【００８２】
２−（４−ブロモベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（３．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ、参考化合物１−１）、酢酸パラジウム（２１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とトリ（０‐トリル）ホスフィン（５７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の入った反応容器を窒素ガスで置換した。反応容器にＤＭＦ（５０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（３．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．８ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却しクロロホルム（１００ｍＬ）を用いてセライトろ過した。ろ液をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を水でろ取し、エタノールで洗浄し、減圧下乾燥して標記参考化合物３．４ｇを黄色固体として得た（収率９６％）。
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  １．４８（ｓ，９Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ８．５，７．１，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．１，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ８．５，７．１，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．１，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，２Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）
以下、参考化合物１−２〜７、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、化合物０−１の製造方法に準じ、化合物０−２〜７を得た。
【００８４】
（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−フルオロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリレート（化合物０−２）
【化１４】
2008133269.tif 000015
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  １．４９（ｓ，９Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．９，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．９，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリレート（化合物０−３）
【化１５】
2008133269.tif 000016
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  １．４８（ｓ，９Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリレート（化合物０−４）
【化１６】
2008133269.tif 000017
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  １．４２（ｓ，９Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリレート（化合物０−５）
【化１７】
2008133269.tif 000018
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  １．４８（ｓ，９Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（（３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリレート（化合物０−６）
【化１８】
2008133269.tif 000019
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  １．４９（ｓ，９Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．００（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリレート（化合物０−７）
【化１９】
2008133269.tif 000020
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  １．４６（ｓ，９Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ）
実施例１
（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリル酸（化合物１−１）
【化２０】
2008133269.tif 000021
【００９１】
（２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリレート（３．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ、化合物０−１）のジオキサン懸濁液（２５ｍＬ）に４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温にて一晩攪拌し、析出した固体をろ取した。減圧下乾燥すると標的化合物が無色粉末で２．７ｇ得られた（収率９３％）。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ６．６３（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｔ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒｄ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒｔ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｄ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，２Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），１２．４７（ｓ，１Ｈ）
以下、化合物０−２〜７、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、化合物１−１の製造方法に準じ、化合物１−２〜７を得た。
【００９３】
（２Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリル酸（化合物１−２）
【化２１】
2008133269.tif 000022
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ６．６９（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），１２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリル酸（化合物１−３）
【化２２】
2008133269.tif 000023
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ３．８６（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），１１．８１（ｓ，１Ｈ），１２．３４（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリル酸（化合物１−４）
【化２３】
2008133269.tif 000024
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ３．９６（ｓ，２Ｈ），５．６０(ｂｒｓ，１Ｈ)，６．４１（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ  ＝  ９．８，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリル酸（化合物１−５）ＳＡ１５２３９
【化２４】
2008133269.tif 000025
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ６．４２（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）―３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリル酸（化合物１−６）
【化２５】
2008133269.tif 000026
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ６．４３（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ），１２．４２（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（５−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリル酸（化合物１−７）
【化２６】
2008133269.tif 000027
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ４．０２（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．８，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）
実施例２
（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド（化合物２−１）
【化２７】
2008133269.tif 000028
【０１００】
（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリル酸（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、化合物１−１）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）にジイソプロピルカルボジイミド（３２０μＬ，２．０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＴＦＰレジン（５００ｍｇ）を加え室温から８０℃にて２４時間撹拌した。レジンを１０ｍＬのＤＭＦ、テトラヒドロフラン、塩化メチレンで順に２回ずつ洗浄した後乾燥した。ＤＭＦ（１ｍＬ）にレジン（１００ｍｇ，理論値０．１ｍｍｏｌ）と３−アミノメチルピリジン（７．０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を室温にて加え２４時間撹拌した。反応液をろ過した後、レジンを２ｍＬの塩化メチレン、ＤＭＦ、塩化メチレンで順に２回ずつ洗浄した。洗浄液とろ液を一緒にし減圧下濃縮すると標的化合物２２ｍｇが黄色固体として得られた（収率５４％）。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ４．４４（ｄ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ  ＝  ４．９，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）
以下、化合物１−１〜７、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用い
て、化合物２−１の製造方法に準じ、化合物２−２〜４４を得た。
【０１０２】
２−（４−（（Ｅ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロペン−１−イル）ベンジリデン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（化合物２−２）
【化２８】
2008133269.tif 000029
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  １．４５−１．６０（ｍ，６Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．６，７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ７．６，７．１，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８５  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，２Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アクリルアミド（化合物２−３）
【化２９】
2008133269.tif 000030
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ７．００−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ７．８，７，８，１．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，６Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ４．９，１．７，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）
メチル ４−（（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド）ベンゾエート（化合物２−４）
【化３０】
2008133269.tif 000031
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ３．８４（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ８．２，７．６，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ７．６，７．６，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，４Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド（化合物２−５）
【化３１】
2008133269.tif 000032
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  １．３８−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．７，７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ８．２，７．３，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−ペンチルアクリルアミド（化合物２−６）
【化３２】
2008133269.tif 000033
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ０．８８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．９，７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．９，７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド（化合物２−７）
【化３３】
2008133269.tif 000034
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ３．７４（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ８．２，７．６，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ７．６，７．６，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，４Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド（化合物２−８）
【化３４】
2008133269.tif 000035
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ４．５０（ｄ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．９，７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．２，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．９，７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８２（ｍ，６Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ  ＝  ６．８，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）
メチル  ４−（（２Ｅ）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド）酪酸（化合物２−９）
【化３５】
2008133269.tif 000036
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  １．６９−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．６，７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．６，７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，２Ｈ），８．２０−８．２１（ｍ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド（化合物２−１０）
【化３６】
2008133269.tif 000037
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ４．４４（ｄ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．９，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．９，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ  ＝  ４．６，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−フルオロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド（化合物２−１１）
【化３７】
2008133269.tif 000038
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ０．４５−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．７０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ、１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド（化合物２−１２）
【化３８】
2008133269.tif 000039
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ３．８５（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．５１（ｍ，８Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ  ＝  ４．８，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，１Ｈ），１１．８１（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド（化合物２−１３）
【化３９】
2008133269.tif 000040
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ０．４２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）
３−（４−（（Ｅ）−３−（アゼパン−１−イル）−３−オキソプロペン−１−イル）ベンジリデン）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物２−１４）
【化４０】
2008133269.tif 000041
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  １．４５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド（化合物２−１５）
【化４１】
2008133269.tif 000042
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ３．７０（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．８０（ｍ，９Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アクリルアミド（化合物２−１６）
【化４２】
2008133269.tif 000043
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ３．８６（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．８０（ｍ，１２Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド（化合物２−１７）
【化４３】
2008133269.tif 000044
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ２．５４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，２Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），１１．８２（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（４−プロピルフェニル）アクリルアミド（化合物２−１８）
【化４４】
2008133269.tif 000045
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ０．８８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，６Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），１１．８１（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド（化合物２−１９）
【化４５】
2008133269.tif 000046
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  １．１８（ｓ，９Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．７９（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド（化合物２−２０）
【化４６】
2008133269.tif 000047
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ３．８５（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．７９（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド（化合物２−２１）
【化４７】
2008133269.tif 000048
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ３．９５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ  ＝  ４．９，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，１Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド（化合物２−２２）
【化４８】
2008133269.tif 000049
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ０．４０−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド（化合物２−２３）
【化４９】
2008133269.tif 000050
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ２．２５（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド（化合物２−２４）
【化５０】
2008133269.tif 000051
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ４．００（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，７Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，２Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）フェニル）アクリルアミド（化合物２−２５）
【化５１】
2008133269.tif 000052
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ４．００（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，２Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド（化合物２−２６）
【化５２】
2008133269.tif 000053
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ４．４３（ｄ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ  ＝  ４．９，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリルアミド（化合物２−２７）
【化５３】
2008133269.tif 000054
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ４．４０（ｄ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリルアミド（化合物２−２８）
【化５４】
2008133269.tif 000055
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  １．０７（ｔ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，３Ｈｘ１／２），１．１６（ｔ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，３Ｈｘ１／２），３．３８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６１（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，１Ｈｘ１／２），４．８３（ｔ，Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，１Ｈｘ１／２），７．００−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈｘ１／２），８．２０（ｓ，１Ｈｘ１／２），１１．０２（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリルアミド（化合物２−２９）
【化５５】
2008133269.tif 000056
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ３．７３（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−Ｎ−エチル−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド（化合物２−３０）
【化５６】
2008133269.tif 000057
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  １．０７（ｔ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，３ＨＸ１／３），１．１７（ｔ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，３ＨＸ２／３），３．１８−３．５０（ｍ，２ＨＸ２／３），３．５７（ｑ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，３ＨＸ１／３），４．６８（ｓ，２ＨＸ２／３），４．８８（ｓ，２ＨＸ１／３），７．０５−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．８５−８．２６（ｍ，３Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アクリルアミド（化合物２−３１）
【化５７】
2008133269.tif 000058
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ４．５３（ｄ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．０，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリルアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物２−３２）
【化５８】
2008133269.tif 000059
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  １．２０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アクリルアミド  塩酸塩（化合物２−３３）
【化５９】
2008133269.tif 000060
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  １．３０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリロイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２−３４）
【化６０】
2008133269.tif 000061
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  １．４２（ｓ，９Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）
２−（（４−（（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロペン−１−イル）チオフェン−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（化合物２−３５）
【化６１】
2008133269.tif 000062
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ３．６０−３．９０（ｍ，８Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，２Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリルアミド（化合物２−３６）
【化６２】
2008133269.tif 000063
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ３．７３（ｓ，６Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（５−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）アクリルアミド（化合物２−３７）
【化６３】
2008133269.tif 000064
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ２．８２（ｄｄ，Ｊ  ＝  １４．４，７．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ  ＝  １４．４，６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ、１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド（化合物２−３８）
【化６４】
2008133269.tif 000065
【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ４．４２（ｄ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（５−（（３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アクリルアミド（化合物２−３９）
【化６５】
2008133269.tif 000066
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ４．４３（ｄ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，２Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ）
２−（（４−（（Ｅ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロペン−１−イル）チオフェン−２−イル）メチレン）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（化合物２−４０）
【化６６】
2008133269.tif 000067
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ）
２−（（４−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロペン−１−イル）チオフェン−２−イル）メチレン）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（化合物２−４１）
【化６７】
2008133269.tif 000068
【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ３．５０−３．８０（ｍ，８Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）１１．２４（ｓ，１Ｈ）
２−（（４−（（Ｅ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロペン−１−イル）チオフェン−２−イル）メチレン）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（化合物２−４２）
【化６８】
2008133269.tif 000069
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ２．６５（ｂｓ，８Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）１１．２４（ｓ，１Ｈ）
２−（（４−（（Ｅ）−３−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）プロペン−１−イル）チオフェン−２−イル）メチレン）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン  塩酸塩（化合物２−４３）
【化６９】
2008133269.tif 000070
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ３．７０−４．００（ｍ，８Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ）
（２Ｅ）−３−（５−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−イリデン）メチル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド（化合物２−４４）
【化７０】
2008133269.tif 000071
【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ４．０３（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．９，４．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ  ＝  ４．９，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，１Ｈ），１１．８６（ｓ，１Ｈ）
［製造例］
本発明化合物の代表的な製造例を以下に示す。
【０１４６】
１）錠剤
処方１  １００ｍｇ中
本発明化合物                            １ｍｇ
乳糖                              ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン                  ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム    ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．６ｍｇ
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る。また、本発明化合物並びに添加物の種類及び量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
【０１４７】
２）カプセル剤
処方２ １５０ｍｇ中
本発明化合物       ５ｍｇ
乳糖           １４５ｍｇ
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０１４８】
３）点眼剤
処方３ １００ｍＬ中
本発明化合物         １００ｍｇ
塩化ナトリウム       ９００ｍｇ
ポリソルベート８０   ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム           適量
塩酸                       適量
滅菌精製水                 適量
本発明化合物並びに添加物の種類及び量を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。
【０１４９】
［薬理試験］
１．血管新生阻害効果の評価試験
薬物の血管新生阻害効果を評価する汎用される方法の一つとして、ＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖反応評価系を用いた細胞増殖阻害作用試験がＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５９，９９−１０６（１９９９）に報告されている。そこで、前記文献記載の方法に準じて、本発明化合物の細胞増殖阻害作用試験を行い、その細胞増殖阻害率を算出して、それを指標に本発明化合物の血管新生阻害効果を評価した。
【０１５０】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）に溶解し、得られた溶液を市販のリン酸緩衝溶液（以下、ＰＢＳ）で希釈し、２０μｇ／ｍＬの被験化合物溶液を調製した。
【０１５１】
（ＨＵＶＥＣ懸濁液の調製）
ＨＵＶＥＣを０．５％ウシ胎児血清（以下、ＦＢＳ）含有Ｆ１２Ｋ培地に懸濁し、２×１０4ｃｅｌｌｓ／ｍＬのＨＵＶＥＣ懸濁液を調製した。
【０１５２】
（ＶＥＧＦ溶液の調製）
ＶＥＧＦを０．１％ウシ血清アルブミン含有ＰＢＳに溶解し、得られた溶液を０．５％ＦＢＳ含有Ｆ１２Ｋ培地で希釈し、４００ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ溶液を調製した。
【０１５３】
（試験方法及び測定方法）
１）Ｉ型コラーゲンでコートした９６穴プレートの各穴にＨＵＶＥＣ懸濁液を１００μＬずつ播種した（１穴あたり２×１０３ｃｅｌｌｓ）。
【０１５４】
２）播種１日後、被験化合物溶液を１穴あたり５μＬずつ添加した。
【０１５５】
３）被験化合物溶液の添加１時間後、ＶＥＧＦ溶液を１穴あたり５μＬずつ添加した。
【０１５６】
４）ＶＥＧＦ溶液の添加３日後、ＷＳＴ−８アッセイ試薬（同仁化学）を１穴あたり１０μＬずつ添加した。
【０１５７】
５）３時間後、吸光光度計（マルチラベルカウンターＡＲＶＯ）に前記プレートを装着して、４５０ｎｍにおける各穴懸濁液（以下、被験化合物懸濁液）の吸光度を測定した。
【０１５８】
６）被験化合物溶液に代えて１．０％ＤＭＳＯを使用し、他は前記１〜５）と同じ方法で試験を行い、その結果をコントロールとした。
【０１５９】
尚、前記の各試験工程間は、全てインキュベータ内にて、３７℃、５％二酸化炭素、９５％酸素の条件下で、インキュベーションを行った。
【０１６０】
（細胞増殖阻害率の算出）
以下に示す計算式から、血管新生阻害効果の指標となる細胞増殖阻害率（％）を算出した。
【０１６１】
（計算式）
細胞増殖阻害率（％）
＝１００−｛（被験化合物懸濁液の吸光度−Ａ）／（コントロールの吸光度−Ａ）｝×１００
Ａ：細胞懸濁液（細胞＋培地）のみの吸光度
（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、被験化合物（化合物２−１０、化合物２−１２及び化合物２−２６の細胞増殖阻害率（％）を表１に示す。
【表１】
2008133269.tif 000072
【０１６２】
表１に示されるとおり、本発明化合物は優れた細胞増殖阻害作用を示した。よって、本発明化合物は優れた血管新生阻害効果を有する。