(57)【要約】【課題】ユビデカレノンを高濃度に含有する自己乳化体を固形製剤用組成物に配合する際に、ユビデカレノンの溶出性や安定性を保持することができる粉末化技術を提供する。【解決手段】（ａ）組成物中１０質量％以上のユビデカレノン、“該ユビデカレノンの１質量部に対して、メントールを０．２質量部以上、融点が３７℃以上の飽和テルペノイド（ただし、メントールを除く。）を０．１質量部以上、ＨＬＢが１０以上の親水性界面活性剤を０．０５質量部以上、及び、炭素原子数が１２以下の脂肪酸のモノグリセリドを０．０５質量部以上”含有することを特徴とする自己乳化体、並びに（ｂ）該自己乳化体の１質量部に対して“合成ケイ酸アルミニウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの少なくとも１種”を１．０質量部以上、含有することを特徴とする固形製剤用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）組成物中１０質量％以上のユビデカレノン、“該ユビデカレノンの１質量部に対して、メントールを０．２質量部以上、融点が３７℃以上の飽和テルペノイド（ただし、メントールを除く。）を０．１質量部以上、ＨＬＢが１０以上の親水性界面活性剤を０．０５質量部以上、及び、炭素原子数が１２以下の脂肪酸のモノグリセリドを０．０５質量部以上”含有することを特徴とする自己乳化体、並びに（ｂ）該自己乳化体の１質量部に対して“合成ケイ酸アルミニウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの少なくとも１種”を１．０質量部以上、含有することを特徴とする固形製剤用組成物。
【請求項２】
（ａ）組成物中１０質量％以上のユビデカレノン、“該ユビデカレノンの１質量部に対して、精油を０．３質量部以上、ＨＬＢが１０以上の親水性界面活性剤を０．１２質量部以上、及び、炭素原子数が１２以下の脂肪酸のモノグリセリドを０．１３質量部以上”含有することを特徴とする自己乳化体、並びに（ｂ）該自己乳化体の１質量部に対して“合成ケイ酸アルミニウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの少なくとも１種”を１．０質量部以上、含有することを特徴とする固形製剤用組成物。
【請求項３】
融点が３７℃以上の飽和テルペノイドがカンフルである請求項１記載の固形製剤用組成物。
【請求項４】
精油がオレンジ油及びグレープフルーツ油の少なくとも１種である請求項２記載の固形製剤用組成物。
【請求項５】
ＨＬＢが１０以上の親水性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート８０及びデカグリセリンモノオレイン酸エステルの少なくとも１種である請求項１又は２記載の固形製剤用組成物。
【請求項６】
炭素原子数が１２以下の脂肪酸のモノグリセリドがカプリル酸モノグリセリド、カプリン酸モノグリセリド及びラウリル酸モノグリセリドの少なくとも１種である請求項１又は２記載の固形製剤用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ユビデカレノンを高濃度に含有する自己乳化体を配合した固形製剤用組成物に関し、医薬品、医薬部外品及び食品の分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
ユビデカレノンはミトコンドリア内膜状の電子伝達系に関与し、ＡＴＰ産生に重要な役割を担う補酵素であり、うっ血性心疾患治療薬として多数の医療用医薬品に用いられている。また、近年、その抗疲労作用、抗酸化作用が世界中で注目され、食品素材としても広く利用されている。しかしながら、ユビデカレノンは疎水性のため水に対する溶解度が小さく、消化管からの吸収性が悪いことが課題となっている（非特許文献１参照）。
【０００３】
ここに、疎水性（脂溶性）薬物の吸収性改善方法の一つとして、自己乳化体を利用する方法が知られており、ユビデカレノンについても脂肪酸に溶解させる方法（特許文献１参照）、脂肪酸モノグリセリドに溶解させる方法（特許文献２参照）、大豆油等の油に分散して小型カプセルに充填する方法（特許文献３参照）、リモネンとポリオキシエチレンソルビタンエステルタイプの乳化剤を添加する方法（特許文献４参照）、プロピレングリコール脂肪酸エステルに溶解させる方法（非特許文献２参照）等が開示されている。しかしながら、これらの方法によるユビデカレノンの溶解度は小さく、ユビデカレノンを高濃度に溶解すること、例えば１５質量％以上で溶解することは難しい。そして、溶解していないユビデカレノンは製品としての外観を損ねるばかりでなく、その吸収性も好ましくない。
【０００４】
また、ユビデカレノンを高濃度に含有し吸収性を改善する方法としては、ユビデカレノンをカゼインやクエン酸モノグリセリド、及びポリグリセリン脂肪酸エステルで乳化したエマルションを噴霧乾燥する方法が知られている（特許文献５参照）。しかしながら、製造方法が複雑な上に噴霧乾燥装置のような特殊な装置を必要とするため、工業化には不向きである。
【０００５】
そこで、特殊な装置を必要とせず、簡便な方法でユビデカレノンを高濃度に含有する自己乳化体の開発が求められていた。
【０００６】
そして、かかる自己乳化体は室温においても液状であるため、錠剤等の固形製剤に配合するにはハンドリングの観点から粉末化させる必要があるが、粉末化に際し、ユビデカレノンの溶出性を悪化させないように留意することを要する。
【０００７】
【特許文献１】特公昭６３−２３９６５号公報
【特許文献２】特公昭６４−１０４９４号公報
【特許文献３】特公昭６３−５１１２２号公報
【特許文献４】特開２００５−６０２５２号公報
【特許文献５】特開２００５−４３号公報
【非特許文献１】Chem.Pharm.Bull., 20,(12) 2585(1972)
【非特許文献２】T.R. Kommuru, et.al., Int. J. Pharm., 212, 233-246 (2001)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ユビデカレノンを高濃度に含有する自己乳化体を固形製剤用組成物に配合する際に、ユビデカレノンの溶出性や安定性を保持することができる粉末化技術を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
融点が何れも３７℃以上であるユビデカレノン、メントール及びカンフルを混合することにより混合物の融点が降下し、体温付近の温度（３７℃）でユビデカレノンを高濃度に含有する液体が得られ、この液体にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等のＨＬＢが１０以上の親水性界面活性剤、及び、モノカプリル酸グリセリル等の炭素原子数が１２以下の脂肪酸のモノグリセリルを加えて加熱溶解することにより、簡易に１５質量％以上の高濃度のユビデカレノンを含有する自己乳化体が得られる。本発明者は、この自己乳化体を各種固形製剤用添加剤と混合し、粉末化検討を行ったところ、合成ケイ酸アルミニウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用した場合に吸油性に優れ、かつ、ユビデカレノンの溶出性を高く維持しうることを見出した。
【００１０】
かかる知見により得られた本発明の態様の一つは、（ａ）組成物中１０質量％以上のユビデカレノン、“該ユビデカレノンの１質量部に対して、メントールを０．２質量部以上、融点が３７℃以上の飽和テルペノイド（ただし、メントールを除く。）を０．１質量部以上、ＨＬＢが１０以上の親水性界面活性剤を０．０５質量部以上、及び、炭素原子数が１２以下の脂肪酸のモノグリセリドを０．０５質量部以上”含有することを特徴とする自己乳化体、並びに（ｂ）該自己乳化体の１質量部に対して“合成ケイ酸アルミニウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの少なくとも１種”を１．０質量部以上、含有することを特徴とする固形製剤用組成物である。
【００１１】
本発明の他の態様は、（ａ）組成物中１０質量％以上のユビデカレノン、“該ユビデカレノンの１質量部に対して、精油を０．３質量部以上、ＨＬＢが１０以上の親水性界面活性剤を０．１２質量部以上、及び、炭素原子数が１２以下の脂肪酸のモノグリセリドを０．１３質量部以上”含有することを特徴とする自己乳化体、並びに（ｂ）該自己乳化体の１質量部に対して“合成ケイ酸アルミニウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの少なくとも１種”を１．０質量部以上、含有することを特徴とする固形製剤用組成物である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、ユビデカレノンを高濃度に含有する自己乳化体を含有し、ユビデカレノンの溶出性が高く保持された固形製剤用組成物を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
「ユビデカレノン」は、生体内でも合成される補酵素の一種で、コエンザイムＱ、ビタミンＱ及びユビキノンとも呼ばれている。水にほとんど溶けず、融点は約４８℃である。
【００１４】
ユビデカレノンの含有（配合）量は、ユビデカレノン含有自己乳化体中１０質量％以上である。ユビデカレノンの高濃度自己乳化体を含有させるという本発明の意義からは、ユビデカレノンの含有（配合）量は、ユビデカレノン含有自己乳化体中１５質量％以上であることが好ましい。また、自己乳化体を安定に乳化させるという観点からは、ユビデカレノンの含有（配合）量は、ユビデカレノン含有自己乳化体中６５質量％が上限となる。自己乳化体中６５質量％を超えてユビデカレノンを自己乳化させるのは、メントールや融点が３７℃以上の飽和テルペノイド及び精油並びに親水性界面活性剤の配合量が制限されることにより、困難であるためである。
【００１５】
「メントール」にはＬ体、Ｄ体及びＤＬ体のすべてが含まれ、いずれも水に極めて溶け難い。ＤＬ体の融点は約２７〜２８℃、Ｌ体の融点は約４２〜４３℃である。
【００１６】
メントールの含有（配合）量は、ユビデカレノンの１質量部に対して０．２質量部以上であり、自己乳化体中のユビデカレノンの含有率を考慮すれば、０．５〜１．０質量部が好ましい。また、メントールの配合量が多すぎると消化管運動を阻害し、刺激性が強くなるので、その配合量の上限は１．５質量部である。
【００１７】
「テルペノイド」は、テルペンとも呼ばれ、本発明においては、融点が３７℃以上の飽和テルペノイドが該当する。ただし、メントールは含まれない。具体的には、カンフル（Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体のすべてを含む。融点約１７５〜１８０℃）、ボルネオール（Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体のすべてを含む。融点約２０５〜２１０℃）などが挙げられる。これらは１種を用いるだけでなく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１８】
融点が３７℃以上の飽和テルペノイド（ただし、メントールを除く。）の含有（配合）量は、ユビデカレノンの１質量部に対して０．１質量部以上であり、ユビデカレノンの含有率と溶解性のバランスを考慮すると、０．５〜１．０質量部が好ましく、その上限は１．５質量部である。
【００１９】
「精油」は、ユビレカレノンの安定性や臭いの点からオレンジ油やグレープフルーツ油がが好ましく、これらは１種を用いるだけでなく、数種を組み合わせて用いてもよい。
【００２０】
「精油」の含有（配合）量はユビデカレノンの１質量部に対して０．３質量部以上であり、ユビデカレノンの含有率と溶解性のバランスを考慮すると、１．０〜２．０質量部が好ましく、その上限は３．０質量部である。
【００２１】
「ＨＬＢが１０以上の親水性界面活性剤」は、乳化の点から、融点が低く、ユビデカレノンやテルペノイドと相溶性が良いものが好ましく、例えば、分岐した分子構造を有していたり、疎水部に不飽和結合を有しているものが好ましい。ＨＬＢが１０以上の親水性界面活性剤の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート８０及びデカグリセリンモノオレイン酸エステルが挙げられる。これらは１種を用いるだけでなく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２２】
ＨＬＢが１０以上の親水性界面活性剤の含有（配合）量はユビデカレノン１重量部に対して０．０５重量部以上であり、ユビデカレノンの含有率と乳化性のバランスを考慮すると、０．１〜３．０質量部が好ましい。
【００２３】
「炭素原子数が１２以下の脂肪酸のモノグリセリド」は、乳化の点から、融点が低く、ユビデカレノンやテルペノイドと相溶性が良いものが好ましくい。具体例としては、カプリル酸モノグリセリド、カプリン酸モノグリセリド及びラウリル酸モノグリセリドが挙げられる。これらは１種を用いるだけでなく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２４】
その含有（配合）量はユビデカレノン１重量部に対して０．０５重量部以上であり、ユビデカレノンの含有率と乳化性のバランスを考慮すると、０．１〜３．０質量部が好ましい。
【００２５】
本発明のユビデカレノン含有自己乳化体は、例えば、所定量のユビデカレノン、メントール、融点が３７℃以上の飽和テルペノイドとしてカンフル、ＨＬＢが１０以上の親水性界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、炭素原子数が１２以下の脂肪酸のモノグリセリドとしてカプリル酸モノグリセリドを混合し、これを５０〜６０℃に加熱して融解させた後、室温（約２５℃）まで冷却して調製することができる。
【００２６】
「合成ケイ酸アルミニウム」は、胃粘膜保護剤や制酸剤としての用途の他に、比表面積が非常に大きく、高い吸油能、圧縮成形性に優れた性質を利用して防湿、吸着、流動性促進などの添加剤としての用途も併有する。
【００２７】
「メタケイ酸アルミン酸マグネシウム」は，制酸剤としての用途を有し、胃腸薬製剤の原料として用いられている。また、比表面積が非常に大きく、高い吸油能、及び吸着能を有するとともに、圧縮成形性に優れており、賦形剤、結合剤、崩壊剤や吸着粉末化剤として錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等に配合される。
【００２８】
合成ケイ酸アルミニウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの固形製剤用組成物中の含有（配合）量は、ユビデカレノンを含有する自己乳化体の１質量部に対して、１．０質量部以上であり、好ましくは１．０〜５．０質量部である。１．０質量部未満であると自己乳化体の量に比して合成ケイ酸アルミニウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの量が少ないため、自己乳化体を充分に吸油できず、目的とする粉末状の組成物が得られないため好ましくない。また、５．０質量部を超えると，ユビデカレノンを５．０質量％以上の高濃度に含有する固形製剤を調製することが難しくなるため好ましくない。もっとも、５．０質量部を超えて配合したとしても、直ちに本発明の作用効果を奏さなくなるわけではなく、多少の圧縮成形性の低下や粉体が嵩高になることによるハンドリングの悪化を招来するのみである。
【００２９】
合成ケイ酸アルミニウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、１種を用いるだけでなく、２種を組み合わせて用いてもよい。
【００３０】
本発明の固形製剤用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で他の公知の添加剤を配合することができる。このような添加剤としては、例えば、防腐剤や抗酸化剤などの安定化剤、糖や香料などの矯味剤が挙げられる。
【００３１】
本発明の固形製剤用組成物は、例えば、ユビデカレノン含有自己乳化体を所定量のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合し、篩過した後、他の添加剤と混合して造粒、乾燥し、得られた粉末に滑沢剤を添加してさらに混合し、圧縮成型して、錠剤として提供することができる。
【実施例】
【００３２】
以下に参考例、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。
【００３３】
参考例１
ユビデカレノン１６.７ｇ、ＤＬ−メントール１６.７ｇ、ＤＬ−カンフル１６.７ｇ、ポリソルベート８０（ニッコールＴＯ１０；日光ケミカルズ）３０．０ｇ、カプリル酸モノグリセリド２０．０ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解し、自己乳化体１００．１ｇを得た。
【００３４】
参考例２
ユビデカレノン１６．７ｇ、オレンジ油３３．３ｇ、ポリソルベート８０（ニッコールＴＯ１０；日光ケミカルズ）３０．０ｇ、カプリル酸モノグリセリド２０．０ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解し、自己乳化体１００．０ｇを得た。
【００３５】
実施例1
参考例１で調製した自己乳化体１０ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１０ｇを混合し、粉末状の組成物を得た。
【００３６】
実施例２
参考例１で調製した自己乳化体１０ｇ及び合成ケイ酸アルミニウム１０ｇを混合し、粉末状の組成物を得た。
【００３７】
実施例３
参考例２で調製した自己乳化体１０ｇ及び合成ケイ酸アルミニウム１０ｇを混合し、粉末状の組成物を得た。
【００３８】
比較例１
参考例１で調製した自己乳化体１０ｇ及びケイ酸マグネシウム２０ｇを混合し、粉末状の組成物を得た。
【００３９】
比較例２
参考例１で調製した自己乳化体１０ｇ及び炭酸マグネシウム２０ｇを混合し、粉末状の組成物を得た。
【００４０】
比較例３
参考例１で調製した自己乳化体１０ｇ及び水酸化アルミニウムゲル３０ｇを混合し、粉末状の組成物を得た。
【００４１】
比較例４
参考例１で調製した自己乳化体１０ｇ及び酸化マグネシウム２０ｇを混合し、粉末状の組成物を得た。
【００４２】
比較例５
参考例１で調製した自己乳化体１０ｇ及びデキストリン４０ｇを混合し、粉末状の組成物を得た。
【００４３】
比較例６
参考例１で調製した自己乳化体１０ｇ及び無水リン酸水素カルシウム４０ｇを混合し、粉末状の組成物を得た。
【００４４】
比較例７
参考例１で調製した自己乳化体１０ｇ及び合成ヒドロタルサイト４０ｇを混合し、粉末状の組成物を得た。
【００４５】
比較例８
参考例１で調製した自己乳化体１０ｇ及びデンプン４０ｇを混合し、粉末状の組成物を得た。
【００４６】
比較例９
参考例１で調製した自己乳化体１０ｇ及び結晶セルロース３０ｇを混合し、粉末状の組成物を得た。
【００４７】
比較例１０
参考例１で調製した自己乳化体１０ｇ及び軽質無水ケイ酸であるアドソリダー１０１（商品名）１０ｇを混合し、粉末状の組成物を得た。
【００４８】
比較例１１
参考例１で調製した自己乳化体１０ｇ及び軽質無水ケイ酸であるエロジール２００（商品名）１０ｇを混合し、粉末状の組成物を得た。
【００４９】
比較例１２
参考例１で調製した自己乳化体１０ｇ及びケイ酸カルシウムであるフローライト（商品名）１０ｇを混合し、粉末状の組成物を得た。
【００５０】
比較例1３
参考例１で調製した自己乳化体１０ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム４．９ｇを混合し、スラリー状の半固形組成物を得た。
【００５１】
試験例1
実施例１及び２、並びに、比較例1乃至１２で調製した粉末状の組成物を約５０ｍｇずつ採取し、５０ｍＬの遠沈管に入れ、３７℃に加温した精製水２５ｍＬを加えて、予め３７℃に加温した振とう器で１８時間振とうさせた後、遠心分離（３０００ｒｐｍ，１０分間）後、上澄液２ｍＬを採取して、テトラヒドロフラン２ｍＬを添加し、試料中のユビデカレノン濃度を高速液体クロマトグラフ又は紫外線吸収測定装置で測定して溶出率を算出した。結果を表１に示す。
なお、高速液体クロマトグラフの測定条件は次のとおりである。
【００５２】
高速液体クロマトグラフ条件
検出波長：２７５ｎｍ
カラム：ＯＤＳ（４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ）
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相：メタノール／エタノール（９９．５）混液（１：１）
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
また、紫外線吸収測定は光路長１ｃｍの石英セルを用い、波長２７５ｎｍで測定した。
【００５３】
【表１】
2008214275.tif 000002
【００５４】
表１の各粉末担体成分について、自己乳化体１０ｇを吸油するのに要する担体の量（ｇ）を示すと図１のようになる。
また、表１の各粉末担体について、組成物中からのユビデカレノンの溶出率（％）を示すと図２のようになる。
図１及び図２より、自己乳化体の吸油能に優れ、ユビデカレノンの溶出も良好である担体は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び合成ケイ酸アルミニウムであることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明の固形製剤組成物により、高濃度のユビデカレノンを含有する自己乳化体を含有し、小型で服用性の良い錠剤等を提供することが期待される。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】ユビデカレノン含有自己乳化体（１０ｇ）を吸油するのに要する担体の量（ｇ）を示すグラフである。
【図２】組成物中からのユビデカレノンの溶出率（％）を示すグラフである。
【図１】
2008214275.tif 000003
【図２】
2008214275.tif 000004