(57)【要約】      （修正有）【課題】合成中間体として有用な５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体及びα，α−二置換−α−アミノ酸誘導体を簡便かつ経済的に製造する。【解決手段】一般式（１）2008214225.tif 000051（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ１及びＲ２は炭素数１〜８のアルキル基等を表し、Ｒ３及びＲ４は炭素数１〜８のアルキル基等を表す。）で示されるアクリル酸アミド誘導体を塩基と反応させ、５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2008214225.tif 000036
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ１及びＲ２は各々独立に置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表し、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表す。Ｒ１とＲ２は結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。Ｒ１とＲ３は結合している原子と一体となって置換していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）で示されるアクリル酸アミド誘導体を塩基と反応させることを特徴とする、一般式（２）
【化２】
2008214225.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を表す。）で示される５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）が、一般式（１ａ）である請求項１に記載の製造方法。
【化３】
2008214225.tif 000038
（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＸは前記と同じ意味を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基または置換していてもよいフェニル基を表す。Ｒ７及びＲ８は結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。）
【請求項３】
Ｘが塩素原子又は臭素原子である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ４がメチル基である請求項１〜３いずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
一般式（３）
【化４】
2008214225.tif 000039
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ１及びＲ２は各々独立に置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表し、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表す。Ｒ１とＲ２は結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。Ｒ１とＲ３は結合している原子と一体となって置換していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）で示されるアクリル酸アミド誘導体を塩基と反応させることを特徴とする、一般式（４）
【化５】
2008214225.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を表す。）で示される５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体の製造方法。
【請求項６】
一般式（３）が、一般式（３ａ）である請求項５に記載の製造方法。
【化６】
2008214225.tif 000041
（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＸは前記と同じ意味を表す。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基または置換していてもよいフェニル基を表す。Ｒ７及びＲ８は結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。）
【請求項７】
Ｘが塩素原子又は臭素原子である請求項５または６に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ４がメチル基である請求項５〜７いずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
一般式（５）
【化７】
2008214225.tif 000042
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ１及びＲ２は各々独立に置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表し、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表す。Ｒ１とＲ２は結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。Ｒ１とＲ３は結合している原子と一体となって置換していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）で示されるアクリル酸アミド誘導体を塩基と反応させることを特徴とする、一般式（６）
【化８】
2008214225.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を表す。）で示される５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体の製造方法。
【請求項１０】
一般式（５）が、一般式（５ａ）である請求項９に記載の製造方法。
【化９】
2008214225.tif 000044
（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＸは前記と同じ意味を表す。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基または置換していてもよいフェニル基を表す。Ｒ７及びＲ８は結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。）
【請求項１１】
Ｘが塩素原子又は臭素原子である請求項９または１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ４がメチル基である請求項９〜１１いずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
塩基がカリウムビストリメチルシリルアミドである請求項１〜１２いずれかに記載の製造方法。
【請求項１４】
一般式（２）
【化１０】
2008214225.tif 000045
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表し、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表す。Ｒ１とＲ２は結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。Ｒ１とＲ３は結合している原子と一体となって置換していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）で示される５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体をオゾンと反応させた後、塩基ついで酸で処理することを特徴とする一般式（７）
【化１１】
2008214225.tif 000046
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を表す。）で示されるα，α−二置換−α−アミノ酸誘導体の製造方法。
【請求項１５】
一般式（４）
【化１２】
2008214225.tif 000047
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表し、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表す。Ｒ１とＲ２は結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。Ｒ１とＲ３は結合している原子と一体となって置換していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）で示される５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体をオゾンと反応させた後、塩基ついで酸で処理することを特徴とする一般式（８）
【化１３】
2008214225.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を表す。）で示されるα，α−二置換−α−アミノ酸誘導体の製造方法。
【請求項１６】
一般式（６）
【化１４】
2008214225.tif 000049
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表し、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表す。Ｒ１とＲ２は結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。Ｒ１とＲ３は結合している原子と一体となって置換していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）で示される５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体をオゾンと反応させた後、塩基ついで酸で処理することを特徴とする一般式（９）
【化１５】
2008214225.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を表す。）で示されるα，α−二置換−α−アミノ酸誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬等の生物活性物質の合成中間体として有用な５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明の５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体及びそれらから誘導できるα，α−二置換−α−アミノ酸誘導体は医農薬の合成中間体として有用である（非特許文献１）。非特許文献２及び３には５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体の製造方法として、二級アミンの炭素−水素結合挿入反応を利用した方法が報告されている。これらは光学活性な二級アミンからは不斉炭素の立体化学を保持して反応が進行するため、光学活性な５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体の合成法としては特に有効な方法である。非特許文献２では、３−フェニルスルファニルアクリル酸アミド誘導体に塩基を作用させる方法が開示されているが、この方法では副産物として毒性のあるフェニルチオールが生成するため工業的製法としては必ずしも満足できるものではない。非特許文献３では、ブロモプロペニルアミン誘導体に塩基を作用させて調製する方法が開示されているが、３−ピロリン−２−オン誘導体を得るためには酸化反応を必要とするため効率的な方法とは言い難い。また、非特許文献４では、アミド誘導体からジアゾ化合物を作用させることで５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体を得ることが開示されているが、爆発性のジアゾ化合物の使用が必須であり安全面から有用な方法とは言い難い。
【０００３】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００５年、１０５巻、４５３７ページ
【非特許文献２】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２００４年、６３巻、１００９ページ
【非特許文献３】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００５年、５１０６ページ
【非特許文献４】Ｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、４巻、１９３ページ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、医農薬等の生理活性物質の合成中間体として有用な５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体およびα，α−二置換−α−アミノ酸誘導体を簡便にかつ経済的に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、アクリル酸アミド誘導体を塩基で処理することにより、相当する５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体を高効率で製造できることを見出した。さらに５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体はオゾンと反応させた後、塩基で処理することにより相当するα，α−二置換−α−アミノ酸誘導体が製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、一般式（１）
【０００７】
【化１】
2008214225.tif 000002
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ１及びＲ２は各々独立に置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表し、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表す。Ｒ１とＲ２は結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。Ｒ１とＲ３は結合している原子と一体となって置換していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）で示されるアクリル酸アミド誘導体を塩基と反応させることを特徴とする、一般式（２）
【０００８】
【化２】
2008214225.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を表す。）で示される５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体の製造方法である。
【０００９】
また本発明は、一般式（３）
【００１０】
【化３】
2008214225.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を表す。）で示されるアクリル酸アミド誘導体を塩基と反応させることを特徴とする、一般式（４）
【００１１】
【化４】
2008214225.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を表す。）で示される５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体の製造方法である。
【００１２】
さらに本発明は、一般式（５）
【００１３】
【化５】
2008214225.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を表す。）で示されるアクリル酸アミド誘導体を塩基と反応させることを特徴とする、一般式（６）
【００１４】
【化６】
2008214225.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を表す。）で示される５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体の製造方法である。
【００１５】
また本発明は、一般式（２）で示される５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体をオゾンと反応させた後、塩基ついで酸で処理することを特徴とする一般式（７）
【００１６】
【化７】
2008214225.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を表す。）で示されるα，α−二置換−α−アミノ酸誘導体の製造方法である。
【００１７】
更に本発明は、一般式（４）で示される５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体をオゾンと反応させた後、塩基ついで酸で処理することを特徴とする一般式（８）
【００１８】
【化８】
2008214225.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を表す。）で示されるα，α−二置換−α−アミノ酸誘導体の製造方法である。
【００１９】
また本発明は、一般式（６）で示される５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体をオゾンと反応させた後、塩基ついで酸で処理することを特徴とする一般式（９）
【００２０】
【化９】
2008214225.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を表す。）で示されるα，α−二置換−α−アミノ酸誘導体の製造方法である。以下に本発明を更に詳細に説明する。
【００２１】
本発明において、一般式（１）で示されるアクリル酸アミド誘導体は、一般式（１ａ）で示されるものが好ましい。
【００２２】
【化１０】
2008214225.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＸは前記と同じ意味を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基または置換していてもよいフェニル基を表す。Ｒ７及びＲ８は結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。）。
【００２３】
また一般式（３）で示されるアクリル酸アミド誘導体は、一般式（３ａ）で示されるものが好ましい。
【００２４】
【化１１】
2008214225.tif 000012
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＸは前記と同じ意味を表す。）。
【００２５】
また一般式（５）で示されるアクリル酸アミド誘導体は、一般式（５ａ）で示されるものが好ましい。
【００２６】
【化１２】
2008214225.tif 000013
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＸは前記と同じ意味を表す。）。
【００２７】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で表される炭素数１〜８のアルキル基としては、直鎖状、環状もしくは分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ｓｅｃ−アミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ネオペンチル基、３−ペンチル基、シクロペンチル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、オクチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基等を例示することができる。これらのアルキル基は、フェニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基等で一個以上置換されていてもよく、具体的にはベンジル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、シアノメチル基、２−シアノエチル基、３−シアノプロピル基、ニトロメチル基、２−メチルチオエチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、１−アセチルエチル基、３−アセチルプロピル基、４−メトキシベンジル基等を例示することができる。Ｒ１及びＲ２は、収率が良い点でメチル基、イソプロピル基、ベンジル基が好ましい。Ｒ３は、収率が良い点でベンジル基が好ましい。Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、収率が良い点でメチル基が好ましい。
【００２８】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で表される置換していてもよいフェニル基の置換基としては、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜６のアシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基等を挙げることができる。具体的には２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２、４−ジメチルフェニル基、２−アセチルフェニル基、３−アセチルフェニル基、４−アセチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３、４−ジメトキシフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、収率が良い点でフェニル基、４−メトキシフェニル基が好ましい。
【００２９】
Ｒ１とＲ２が結合している炭素原子と一体となって形成する置換していてもよい環及びＲ７及びＲ８が結合している炭素原子と一体となって形成する置換していてもよい環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等を挙げることができる。さらに、これらの環は、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜６のアシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基等で１個以上置換されていてもよく、メチルシクロペンタン、メチルシクロヘキサン、メトキシシクロヘキサン、エトキシカルボニルシクロヘキサン、シアノシクロヘキサン、ニトロシクロヘキサン等が例示することができる。収率が良い点で、シクロヘキサンが望ましい。
【００３０】
Ｒ１とＲ３が結合している原子と一体となって形成する置換していてもよい含窒素複素環としては、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン等を挙げることができる。これらの環は、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜６のアシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基等で１個以上置換されていてもよく、２−メチルピロリジン、２，５−ジメチルピロリジン、２−メチルピペリジン、２，６−ジメチルピペリジン、２，２−ジメチルオキサゾリジン、２−アセチルピロリジン、２−アセチルピペリジン、２−メトキシピロリジン、２−メトキシピペリジン、２−メトキシカルボニルピペリジン、２−シアノピロリジン、２−ニトロピロリジン等が例示することができる。収率が良い点で、２−メチルピロリジン、２−メチルピペリジン、２，６−ジメチルピペリジン、２，２−ジメチルオキサゾリジンが望ましい。
【００３１】
Ｘで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを例示することができる。収率が良い点で、塩素原子、臭素原子を用いることが望ましい。
【００３２】
以下、本発明に属する５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体の製造方法について詳細に説明する。
【００３３】
【化１３】
2008214225.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じ意味を表す。）
本発明の原料であるアクリル酸アミド誘導体（１）は、市販あるいは容易に合成が可能なアミン（１２）とβ−ブロモアクリル酸誘導体（１０）から容易に調製することができる（工程−１）。また、アミン（１２）とアクリル酸誘導体（１１）からアクリルアミドを調製して、文献記載の方法またはそれに準じた方法によりハロゲン化反応を行うことにより調製することもできる（工程−２、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９５年、２５巻、２９８１ページ）。
【００３４】
【化１４】
2008214225.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じ意味を表す。）
工程−３は、アクリル酸アミド誘導体（１）を塩基と反応させることで、５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体（２）を製造する工程である。
【００３５】
反応は塩基の存在下に実施することが必須であり、用いることのできる塩基としては、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。中でも目的物の収率が良い点でカリウムビストリメチルシリルアミドが好ましい。
【００３６】
反応は有機溶媒中で行うことが好ましく、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができる。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの溶媒を例示することができる。これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。
【００３７】
反応は、−７８℃〜溶媒還流温度から適宜選ばれた温度で円滑に進行するが、−３０℃室温付近で実施することが収率が良い点で好ましい。後処理の方法として、反応液に水を加えることで反応を停止することができるが、塩化アンモニウム水溶液等の酸性溶液で後処理することもできる。反応後の混合溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【００３８】
工程−４において、製造した５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体（２）は、オゾンによる二重結合の酸化的開裂反応、続く塩基による加水分解及び酸によるアミノ基の保護基の脱保護を行い、α，α−二置換−α−アミノ酸誘導体（７）に導くことができる。
【００３９】
反応は有機溶媒中で行うことが好ましく、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができる。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルムなどの塩素系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒などの溶媒を例示することができる。これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。
【００４０】
反応は、−１００℃〜室温付近から適宜選ばれた温度で円滑に進行するが、−１００℃〜−５０℃付近で実施することが収率が良い点で好ましい。後処理の方法として、オゾンガスを除去後、反応溶液を濃縮後または反応溶液に直接塩基を加えることで加水分解反応を行なうことができ、続いて酸処理することで、目的物を合成することができる。反応後の混合溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【００４１】
加水分解反応に用いることができる塩基としては、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化ナトリウム等を例示することができる。
【００４２】
アミノ基の脱保護反応に用いることのできる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等を例示することができる。
【００４３】
本製造方法において原料の持つ光学中心が反応過程で保持されるので、光学活性なアミン（１２）から誘導した光学活性なアクリル酸アミド誘導体（（３）または（５））を本発明の製造方法に用いると、光学活性な５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体（（４）または（６））及び光学活性なα，α−二置換−α−アミノ酸類（（８）または（９））を得ることができる。
【発明の効果】
【００４４】
本発明の製造方法によれば、医農薬中間体の製造原料として極めて有用な５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体を簡便かつ経済的に製造することができる。また、光学活性なアクリル酸アミド誘導体（１）を本発明の製造方法に用いると、光学活性な５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体（２）を合成することができる。さらに、５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体の二重結合を酸化的開裂することにより、医農薬の製造原料として有用なα，α−二置換−α−アミノ酸誘導体（７）に導くこともでき、ラクタシスチン、アルテミシジンなどの有用生理活性物質の製造に利用できる点で極めて有用である。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４６】
参考例１
【００４７】
【化１５】
2008214225.tif 000016
３−ブロモメタクリル酸（２０６．０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のヘキサン（２ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．１５ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え１時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、生成した３−ブロモメタクリル酸クロリドのテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液とした後、２−メチルピペリジン（０．１３ｍｌ，１．１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３２ｍｌ，０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に氷冷下で滴下し、同温度で１４時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製し、２−メチル−１−（３−ブロモメタクリル）ピペリジン（２２１．０ｍｇ，７９％）を薄黄色油状物質として得た。
【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３３−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．７４（５Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．８９−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６．２，１８．１，１８．９，２６．１，３０．４，３９．１，４７．１，１０７．９，１３８．５，１６８．５。
【００４９】
参考例２
【００５０】
【化１６】
2008214225.tif 000017
３−ブロモメタクリル酸（４２８．８ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）のヘキサン（５ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．３０ｍｌ，４．１６ｍｍｏｌ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え１時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、生成した３−ブロモメタクリル酸クロリドのテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液とした後、２，６−ジメチルピペリジン（０．２５ｍｌ，１．８６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６５ｍｌ，４．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に氷冷下で滴下し、同温度で１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製し、２，６−ジメチル−１−（３−ブロモメタクリル）ピペリジン（３７７．４ｍｇ，７８％）を薄黄色油状物質として得た。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５３（１Ｈ，ｄｑｕｉ，Ｊ＝１３．４，３．７Ｈｚ），１．５７−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．８１−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．１，１８．４，２１．３，３０．２，４６．７，１０７．０，１３８．９，１６９．４。
【００５２】
参考例３
【００５３】
【化１７】
2008214225.tif 000018
アクリル酸（０．３ｍｌ，４．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に氷冷下でオキザリルクロリド（０．４２ｍｌ，４．８１ｍｍｏｌ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下し、同温度で１時間、室温で１．５時間攪拌した。その反応溶液を、２，６−ジメチルピペリジン（０．５ｍｌ，３．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とトリエチルアミン（１．５ｍｌ，１０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に氷冷下に加え、室温まで自然昇温しながら１７時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、２，６−ジメチル−１−アクリロイルピペリジン（５１２．９ｍｇ，８３％）を得た。
【００５４】
２，６−ジメチル−１−アクリロイルピペリジン（３２１．８ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に氷冷下で臭素（０．１ｍｌ，１．９２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間、室温で１時間攪拌した。反応溶液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、２，６−ジメチル−１−（２，３−ジブロモ−１−プロピオニル）ピペリジン（４３５．４ｍｇ，６９％）を得た。２，６−ジメチル−１−（２，３−ジブロモ−１−プロピオニル）ピペリジン（１５０．６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に室温で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（７６μｌ，０．５１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２１時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、２，６−ジメチル−１−（３−ブロモ−１−アクリロイル）ピペリジン（１８．９ｍｇ、１７％）を無色油状物質として得た。
【００５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｄｑｕｉ，Ｊ＝１３．３，３．７Ｈｚ），１．６０−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．８７（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．９，２１．４，３０．２，４５．２，４７．３，１２２．９，１２９．０，１６３．９。
【００５６】
参考例４
【００５７】
【化１８】
2008214225.tif 000019
２−フェニルアクリル酸（８７．５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に氷冷下でオキザリルクロリド（５７μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下し、同温度で１時間、室温で３時間攪拌した。その反応溶媒を減圧留去した後にテトラヒドロフラン（３ｍｌ）で溶解させ、２，６−ジメチルピペリジン（８０μｌ，０．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）とトリエチルアミン（０．１６ｍｌ，１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に氷冷下に加えて同温度で３時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→４：１）で精製し、２，６−ジメチル−１−（２−フェニルアクリロイル）ピペリジン（１０５．５ｍｇ，７３％）を白色固体として得た。
【００５８】
２，６−ジメチル−１−（２−フェニルアクリロイル）ピペリジン（５６．８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に氷冷下で臭素（１３μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間攪拌した。その反応溶液に炭酸水素ナトリウム（２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えてさらに２時間攪拌した。反応溶液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、２，６−ジメチル−１−（３−ブロモ−２−フェニルアクリロイル）ピペリジン（６５．４ｍｇ，８７％）を白色固体として得た。
【００５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．６８−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．０８−１．５９（７Ｈ，ｍ），１．５９−１．９２（３Ｈ，ｍ），３．７１−４．１９（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２８−７．４８（５Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２，２０．７，２１．５，２９．８，３１．２，４３．６，４９．５，１０４．２，１２５．６，１２８．８，１２９．０，１３５．０，１４４．２，１６６．６。
【００６０】
参考例５
【００６１】
【化１９】
2008214225.tif 000020
２−ヘプチルアミン（１ｍｌ，６．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液に室温で炭酸ナトリウム（１．４ｇ，１３．３７ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍｌ）とベンジルブロミド（０．８７ｍｌ，７．３５ｍｍｏｌ）を加え同温度で２２時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、Ｎ−ベンジル−２−ヘプチルアミン（６６９．０ｍｇ，５１％）を薄黄色油状物質として得た。３−ブロモメタクリル酸（２４０．０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のヘキサン（２．５ｍｌ）溶液に室温で塩化チオニル（０．１７ｍｌ，２．３８ｍｍｏｌ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下し、１時間加熱還流した。反応溶媒を減圧下に留去した後、生成した３−ブロモメタクリル酸クロリドのテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を、Ｎ−ベンジル−２−ヘプチルアミン（２１６．１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３７ｍｌ，２．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に氷冷下で加え、同温度で２時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヘプチル）−３−ブロモメタクリルアミド（３２６．８ｍｇ，８８％）を無色油状物質として得た。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０２−１．３４（６Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３８−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１２（３Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３５−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０８−７．３２（５Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．０，１８．２，２０．２，２２．５，２６．４，３１．５，３５．０，４３．７，５５．２，１０８．５，１２７．０，１２７．４，１２８．５，１３８．７，１７０．８。
【００６３】
参考例６
【００６４】
【化２０】
2008214225.tif 000021
１−フェニルエチルアミン（０．５ｍｌ，３．８８ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に室温で炭酸ナトリウム（８２２．０ｍｇ，７．７６ｍｍｏｌ）とベンジルブロミド（０．５１ｍｌ，４．２７ｍｍｏｌ）を加え同温度で１時間攪拌した後に３時間加熱還流した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製し、Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン（６３２．５ｍｇ，７７％）を無色油状物質として得た。３−ブロモメタクリル酸（３７０．０ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に室温でオキザリルブロミド（０．３５ｍｌ，２．４７ｍｍｏｌ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下し、同温度で１時間攪拌した。反応溶液にＮ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン（４７４．０ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液とトリエチルアミン（０．６３ｍｌ，４．４９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−ブロモメタクリルアミド（３１８．９ｍｇ，４０％）を白色固体として得た。
【００６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９３（３Ｈ，ｂｒｓ），３．９０−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０１−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８．１，４６．９，５５．７，１０９．０，１２７．０，１２７．１，１２７．２，１２７．８，１２８．４，１２８．８，１３８．４，１３８．５，１４０．１，１７０．９。
【００６６】
参考例７
【００６７】
【化２１】
2008214225.tif 000022
シクロヘキシルアミン（１ｍｌ，８．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に室温で炭酸ナトリウム（１．８５ｇ，１７．４９ｍｍｏｌ）の水溶液（７ｍｌ）とベンジルブロミド（１．１ｍｌ，９．６２ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、Ｎ−ベンジルシクロヘキシルアミン（９１９．３ｍｇ，５５％）を無色油状物質として得た。３−ブロモメタクリル酸（４７５．１ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）のヘキサン（５ｍｌ）溶液に室温で塩化チオニル（０．３４ｍｌ，４．６１ｍｍｏｌ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下し、１時間加熱還流した。反応溶媒を減圧下に留去した後、生成した３−ブロモメタクリル酸クロリドのテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を、Ｎ−ベンジルシクロヘキシルアミン（４００．２ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７４ｍｌ，５．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に氷冷下で加え、同温度で１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロヘキシル−３−ブロモメタクリルアミド（６７４．８ｍｇ，９５％）を白色固体として得た。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０３（３Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．１，３．６Ｈｚ），１．２１−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．４４（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．５，３．５Ｈｚ），１．５４−１．７２（３Ｈ，ｍ），１．７３−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．１７（３Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８．２，２５．２，２５．８，３２．０，４４．５，５９．０，１０８．０，１２６．８，１２６．９，１２８．５，１３８．７，１３８．８，１７０．５。
【００６９】
参考例８
【００７０】
【化２２】
2008214225.tif 000023
３−ブロモメタクリル酸（３．０７ｇ，１８．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に室温でオキザリルクロリド（１．８ｍｌ，２０．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃で５時間撹拌した。その反応溶液をＬ−バリノール（１．４８ｇ，１４．３３ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（２．８ｇ，３２．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とトリエチルアミン（１．２ｍｌ，８．３８ｍｍｏｌ）の水溶液（１６ｍｌ）に氷冷下で加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水を加えて、ジクロロメタンで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製し、（２Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモメタクリル）バリノール（２．４６ｇ，６９％）を得た。（２Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモメタクリル）バリノール（６８９．８ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍｌ）溶液に２，２−ジメトキシプロパン（３．４ｍｌ，２７．６ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５２．５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流を行った。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモメタクリル）−４−イソプロピル−２，２−ジメチルオキサゾリジン（５５０．５ｍｇ，６９％）を薄黄色油状物質として得た。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．６５（３Ｈ，ｓ），１．９３−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），３．７７−３．９７（３Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６．９，１８．０，１９．６，２３．８，２５．８，３０．１，６３．３，６４．２，９５．４，１１０．５，１３９．１，１６７．０。
【００７２】
参考例９
【００７３】
【化２３】
2008214225.tif 000024
Ｌ−フェニルアラニノール（１．００ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）溶液に室温で硫酸ナトリウム（１０．０ｇ，７０．４ｍｍｏｌ）を加えて同温度で１日攪拌した。反応溶液をグラスフィルターでろ過し、ろ液を減圧留去することで（２Ｓ）−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−フェニルアラニノールを得た。３−ブロモメタクリル酸（１．３０ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に室温でオキザリルクロリド（０．７６ｍｌ，８．６８ｍｍｏｌ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下し、同温度で１時間撹拌した。その反応溶液を（２Ｓ）−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−フェニルアラニノールとトリエチルアミン（３．７ｍｌ，２６．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に室温で加え１８時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、（４Ｓ）−４−ベンジル−Ｎ−（３−ブロモメタクリル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン（１．４ｇ，６５％）を白色固体として得た。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５６（３Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｂｒｓ），２．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．３Ｈｚ），２．８３−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８．１，２３．５，２６．９，４０．９，６０．４，６６．４，９５．６，１１０．１，１２７．０，１２８．９，１２９．３，１３７．１，１３９．１，１６６．４。
【００７５】
実施例１
【００７６】
【化２４】
2008214225.tif 000025
２−メチル−１−（３−ブロモメタクリル）ピペリジン（５７．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド（０．５７ｍｌ，０．５Ｍトルエン溶液、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１０分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）で精製し、２，８ａ−ジメチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−３（５Ｈ）−インドリジノン（２９．３ｍｇ，７６％）を無色油状物質として得た。
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０９−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．５７−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．７８−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．３，３．３Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．１Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）。
【００７８】
実施例２
【００７９】
【化２５】
2008214225.tif 000026
２，６−ジメチル−１−（３−ブロモメタクリル）ピペリジン（５５．４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド（０．５１ｍｌ，０．５Ｍトルエン溶液，０．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１０分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、２，５，８ａ−トリメチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−３（５Ｈ）−インドリジノン（３５．６ｍｇ，９３％）を無色油状物質として得た。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．７Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．４１−１．４９（３Ｈ，ｓ）．１．５４−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｄｑｕｉ，Ｊ＝１４．０，３．６Ｈｚ），１．８１−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．７，３．４Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５５−６．５７（１Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．０，１６．１，１９．４，２３．１，３０．０，３５．０，４３．５，６１．１，１３１．６，１４８．２，１７０．４。
【００８１】
実施例３
２，６−ジメチル−１−（３−ブロモメタクリル）ピペリジン（５２．１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド（０．４８ｍｌ，０．５Ｍトルエン溶液，０．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１０分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、２，５，８ａ−トリメチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−３（５Ｈ）−インドリジノン（２９．５ｍｇ，８２％）を無色油状物質として得た。
【００８２】
実施例４
２，６−ジメチル−１−（３−ブロモメタクリル）ピペリジン（５２．６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド（０．８０ｍｌ，０．５Ｍトルエン溶液，０．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１０分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、２，５，８ａ−トリメチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−３（５Ｈ）−インドリジノン（３１．４ｍｇ，８７％）を無色油状物質として得た。
【００８３】
実施例５
２，６−ジメチル−１−（３−ブロモメタクリル）ピペリジン（５２．３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド（０．４８ｍｍｏｌ，０．５Ｍトルエン溶液，０．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１０分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、２，５，８ａ−トリメチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−３（５Ｈ）−インドリジノン（３０．２ｍｇ，８４％）を無色油状物質として得た。
【００８４】
実施例６
２，６−ジメチル−１−（３−ブロモメタクリル）ピペリジン（５４．４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のヘキサン（５ｍｌ）溶液に氷冷下でカリウムビストリメチルシリルアミド（０．５０ｍｌ，０．５Ｍトルエン溶液，０．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２０分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、２，５，８ａ−トリメチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−３（５Ｈ）−インドリジノン（３０．０ｍｇ，８０％）を無色油状物質として得た。
【００８５】
実施例７
２，６−ジメチル−１−（３−ブロモメタクリル）ピペリジン（５２．８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍｌ）溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド（０．８０ｍｌ，０．５Ｍトルエン溶液，０．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１０分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、２，５，８ａ−トリメチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−３（５Ｈ）−インドリジノン（２８．２ｍｇ，７７％）を無色油状物質として得た。
【００８６】
実施例８
２，６−ジメチル−１−（３−ブロモメタクリル）ピペリジン（４８．５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に室温でカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（２５．０ｍｇ，０．２２ｍｏｌ）を滴下し、同温度で１０分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、２，５，８ａ−トリメチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−３（５Ｈ）−インドリジノン（１８．６ｍｇ，５６％）を無色油状物質として得た。
【００８７】
実施例９
【００８８】
【化２６】
2008214225.tif 000027
２，６−ジメチル−１−（３−ブロモアクリロイル）ピペリジン（２６．６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド（０．２６ｍｌ，０．５Ｍトルエン溶液，０．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１０分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）で精製し、５，８ａ−ジメチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−３（５Ｈ）−インドリジノン（８．３ｍｇ，４６％）を白色固体として得た。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．４２−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｄｓｅｐ，Ｊ＝１３．４，１．４Ｈｚ），１．６６（１Ｈ，ｄｑｕｉ，Ｊ＝１４．１，３．６Ｈｚ），１．８７（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，３．５，１．６Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．７，３．４Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５．９，１９．３，２２．９，２９．９，３４．７，４３．３，６３．５，１２４．１，１５５．１，１６９．８。
【００９０】
実施例１０
【００９１】
【化２７】
2008214225.tif 000028
２，６−ジメチル−１−（３−ブロモ−２−フェニルアクリロイル）ピペリジン（４２．２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４ｍｌ）溶液に氷冷下でカリウムビストリメチルシリルアミド（０．４０ｍｌ，０．５Ｍトルエン溶液，０．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１０分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製し、５，８ａ−ジメチル−２−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−３（５Ｈ）−インドリジノン（１３．９ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．８Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．４６−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．６，３．４Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．５，１．３Ｈｚ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．８８−７．９１（２Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６．２，１９．４，２３．３，３０．０，３５．０，４３．５，６０．６，１２７．２，１２８．２，１２８．３，１３１．９，１３３．３，１４８．１，１６８．４。
【００９３】
実施例１１
【００９４】
【化２８】
2008214225.tif 000029
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヘプチル）−３−ブロモメタクリルアミド（４９．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド（０．３３ｍｌ，０．５Ｍ          トルエン溶液，０．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１０分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、１−ベンジル−３，５−ジメチル−５−ペンチル−３−ピロリン−２−オン（１７．０ｍｇ，４５％）を無色油状物質として得た。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７１−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８２−０．９４（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．０６（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｓ），１．４６−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３６（２Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．０，１３．９，２２．４，２３．２，２４．２，３１．７，３６．８，４２．８，６５．６，１２７．１，１２８．２，１２８．３，１３３．０，１３８．５，１４６．１，１７１．８。
【００９６】
実施例１２
【００９７】
【化２９】
2008214225.tif 000030
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−ブロモメタクリルアミド（６６．７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド（０．７５ｍｌ，０．５Ｍトルエン溶液，０．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２０分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、１−ベンジル−３，５−ジメチル−５−フェニル−３−ピロリン−２−オン（３１．０ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１１−７．２３（７Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（３Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．０，２２．０，４３．７，６７．４，１２６．３，１２７．０，１２７．９，１２８．１，１２８．２，１２８．８，１３１．８，１３８．３，１３８．５，１４８．０，１７２．２。
【００９９】
実施例１３
【０１００】
【化３０】
2008214225.tif 000031
Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロヘキシル−３−ブロモメタクリルアミド（９３．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド（０．６６ｍｌ，０．５Ｍトルエン溶液，０．３３ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１０分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製し、１―ベンジル−３−メチル−１−アザスピロ［４．５］−３−デセン−２−オン（４０．４ｍｇ，５７％）を白色固体として得た。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０７−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．３，３．３Ｈｚ），１．６４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．５Ｈｚ），１．７０−１．７７（３Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（４Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．３，２４．０，２５．２，３４．６，４２．５，６６．１，１２６．９，１２７．４，１２８．３，１３３．２，１３９．１，１４４．２，１７７．１。
【０１０２】
実施例１４
【０１０３】
【化３１】
2008214225.tif 000032
（４Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモメタクリル）−４−イソプロピル−２，２−ジメチルオキサゾリジン（８７．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍｌ）溶液に−４５℃でカリウムビストリメチルシリルアミド（１．２０ｍｌ，０．５Ｍトルエン溶液，０．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、−３０℃まで徐々に昇温しながら１時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製し、（７ａＲ）−７ａ−イソプロピル−３，３，６−トリメチル−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（４７．０ｍｇ，７６％）を無色油状物質として得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６３−６．６６（１Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．２，１５．９，１９．３，２３．４，２８．６，２９．７，３１．６，６９．７，９２．８，１３９．４，１３９．５，１７３．８。
【０１０５】
実施例１５
【０１０６】
【化３２】
2008214225.tif 000033
（４Ｓ）−４−ベンジル−Ｎ−（３−ブロモメタクリル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン（６１．８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６ｍｌ）溶液に氷冷下でカリウムビストリメチルシリルアミド（０．４４ｍｌ，０．５Ｍトルエン溶液，０．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、（７ａＲ）−７ａ−ベンジル−３，３，６−トリメチル−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（２４．２ｍｇ，５１％）を白色固体として得た。
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６２（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１３−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（３Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．０，２３．３，２９．１，４２．４，６９．６，７４．０，９３．５，１２６．９，１２８．３，１３０．２，１３６．２，１３８．１，１４２．３，１７３．８。
【０１０８】
実施例１６
【０１０９】
【化３３】
2008214225.tif 000034
（７ａＲ）−７ａ−イソプロピル−３，３，６−トリメチル−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（６８．８ｍｇ，０．３３ｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に−７８℃で５分間オゾンガスを吹き込んだ。反応終了後、アルゴン置換を行い酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行った。有機溶媒を減圧留去した後、メタノール（１０ｍｌ）に溶解させ，ナトリウムメトキシド（８６．４ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣に４Ｍ塩酸（６ｍｌ）を加え６０℃で１６時間攪拌し、反応終了後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ−５０Ｗ−８Ｘ）に通すことで（α）−イソプロピルセリン（４４．０ｍｇ，９１％）を白色個体として得た。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０４（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１５．７，１６．７，３０．２，６３．１，６９．６，１７４．１．；［α］Ｄ２０＋９．４（ｃ１．０２，Ｈ２Ｏ）。
【０１１１】
実施例１７
【０１１２】
【化３４】
2008214225.tif 000035
（７ａＲ）−７ａ−ベンジル−３，３，６−トリメチル−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（２８．２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に−７８℃で５分間オゾンガスをバブリングした。反応終了後、アルゴン置換を行い酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行った。有機溶媒を減圧留去した後、残渣のメタノール（３ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（２８．０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸（５ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に４Ｍ塩酸（３ｍｌ）を加え６０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ−５０Ｗ−８Ｘ）に通し、（α）−ベンジルセリン（１７．７ｍｇ，８６％）を白色個体として得た。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２４−７．３１（３Ｈ，ｍ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ３７．８，６４．０，６６．９，１２７．８，１２９．０，１２９．０，１２９．９，１２９．９，１３３．５，１７３．５；［α］Ｄ２０＋１５．９（ｃ０．８，Ｈ２Ｏ）。