(57)【要約】      （修正有）【課題】ＬＸＲやＦＸＲ等の核内受容体活性を調節でき、かつ副作用の少ない核内受容体リガンド、及びＬＸＲやＦＸＲ等が関与する代謝の異常に伴う疾患を治療又は予防するための医薬の提供。【解決手段】下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物及びそれを含有する医薬。2008214222.tif 000029〔一般式（１）中、Ｘは−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＣＯＮＲ７−、等を示し；Ｒ１〜Ｒ９水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、等を示す。〕【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物。
【化１】
2008214222.tif 000027
〔一般式（１）中、Ｘは−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ７ＣＯ−、−ＮＲ７ＣＯＮＲ８−、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ８）−、−ＣＲ７Ｒ８Ｏ−、−ＯＣＲ７Ｒ８−、−ＣＲ７Ｒ８ＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＲ７Ｒ８−、−ＣＲ７Ｒ８−、又は−ＮＲ７−を示し；Ｒ１〜Ｒ９はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を示す。〕
【請求項２】
一般式（１）中、Ｘが−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ７−、又は−ＮＲ７ＣＯ−を示す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ９がそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＰｈＹ１Ｙ２、−ＰｈＹ１Ｙ２、又は−ＯＰｈＹ１Ｙ２を示し（ただし前記Ｐｈはフェニル基を示す）；Ｙ１〜Ｙ２はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を示す請求項１から２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
下記構造式１〜２７の少なくともいずれかで表される請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【化２】
2008214222.tif 000028
【請求項５】
核内受容体リガンドである請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
核内受容体が肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）及びファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の少なくともいずれかである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト及び肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アンタゴニストの少なくともいずれかである請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載の化合物及び生理的に許容されるその塩の少なくともいずれかを有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）やファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）等の核内受容体に対するリガンドとして有用な新規フェノール誘導体及びそれを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、食生活をはじめとする生活習慣の変化により、糖尿病、心疾患や脳卒中等の動脈硬化性疾患などのいわゆる生活習慣病の発症が著しく増加し、社会的な問題になっている。これらの疾患の発症において、多くの場合、脂質、糖質、コレステロールの代謝異常が主たる原因であることが明らかにされており、そのメカニズムにおいてはこれらの代謝に関与する遺伝子の発現を司る核内受容体が重要な役割を担っている。
【０００３】
核内受容体は転写因子の一種であり、脂溶性低分子リガンドの結合により活性化され、ホモ或いはヘテロ二量体を形成し、ＤＮＡ二本鎖の応答配列と呼ばれる特定の領域に結合することで、その応答配列が支配するＤＮＡ鎖の転写が活性化又は抑制される。中でも脂質、糖質、コレステロール代謝に重要な役割を果たしているのがペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、肝臓Ｘ受容体（ｌｉｖｅｒ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬＸＲ）、ファルネソイドＸ受容体（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＦＸＲ）であり、これらの受容体の活性を制御するような低分子リガンドに注目が集まっている。
【０００４】
ＬＸＲはコレステロール代謝調節における重要な因子である（非特許文献１〜４参照）。ステロイドの一種であるコレステロールは、生体膜の構成要素、またステロイドホルモンや脂溶性ビタミンの前駆体として生体内において重要な役割を担うことが知られている。また、コレステロールの過剰摂取やその代謝の異常による高コレステロール血症は動脈硬化症、心筋梗塞等の心疾患など、重篤な疾病の原因となることも明らかにされている。ＬＸＲには、肝臓、小腸、腎臓、脂肪組織、マクロファージ等に高発現しているＬＸＲαと、全身の臓器に発現しているＬＸＲβの２つのサブタイプが存在することが明らかにされている。内因性アゴニストとしては、２２Ｒ−ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌや２４Ｓ，２５−ｅｐｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ等のオキシステロール類（下記参照）が知られている。ＬＸＲはレチノイドＸ受容体（Ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＲＸＲ）とへテロ二量体を形成し、コレステロール異化酵素である７α−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ（ＣＹＰ７Ａ１）や細胞内コレステロールを肝臓に逆輸送する経路に関わるトランスポーターであるＡＢＣＡ１、肝臓や小腸におけるステロール排出ポンプであるＡＢＣＧ５、ＡＢＣＧ８などの遺伝子の転写を促進し、コレステロールの恒常性を維持している。また、ＬＸＲはグルコースを分解し脂肪酸合成を促進する酵素であるＳｔｅｒｏｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｅｌｅｍｅｎｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １ｃ（ＳＲＥＢＰ−１ｃ）の発現を誘導することから、高脂血症、糖尿病の発症にも関与していることが示唆されている。
【化３】
2008214222.tif 000002
【０００５】
内因性アゴニストであるオキシステロール類はステロイド骨格に基づく副作用を示すことが予想されることから、種々の非ステロイド型ＬＸＲリガンド（下記参照）の開発が行われてきた（非特許文献５〜８参照）。
【化４】
2008214222.tif 000003
【０００６】
これらのＬＸＲアゴニストの中で、化合物１はＦＸＲアゴニストとしても機能する。化合物３（Ｆ３ＭｅｔｈｙｌＡＡ）はトリフルオロメチルベンズイソキサゾール骨格を有するが、この構造を含む化合物がＬＸＲα／βそれぞれに対し非常に高親和性を示すことが知られている。化合物４もＬＸＲに対して高親和性を有するが、ＰＰＡＲに対しても結合する。これまでに報告されている合成ＬＸＲアゴニストはどれもＬＸＲα／β両方に作用するデュアルアゴニストであり、各サブタイプ選択的な合成誘導体は知られていない。また、肝臓におけるトリグセリドの蓄積等の副作用もあり、臨床応用に至った化合物はない。
【０００７】
ＬＸＲアンタゴニストについては、高脂血症治療薬として用いられているＦｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ（７）にアンタゴニスト作用があることが報告されているが、Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅが有するエステル部位が加水分解されたＦｅｎｏｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄにはＬＸＲアンタゴニスト作用はなく、ＰＰＡＲαアゴニスト作用がある（下記参照）。
【化５】
2008214222.tif 000004
【０００８】
最近、天然物であるＲｉｃｃａｒｄｉｎ  ＣにＬＸＲαアゴニスト、ＬＸＲβアンタゴニスト活性があることが報告された（非特許文献８参照）。
【０００９】
ＦＸＲは肝臓や小腸などに多く発現している核内受容体で、胆汁酸類を内因性リガンドとして、胆汁酸の恒常性を支配している（非特許文献９参照）。従って、ＦＸＲは胆汁うっ滞や肝線維症などの慢性肝疾患治療における標的分子として有望であり、種々のリガンドの臨床応用が検討されている。ＦＸＲ−ＲＸＲヘテロ二量体により発現が亢進するＳＨＰ（ｓｍａｌｌ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ  ｐａｒｔｎｅｒ）はＬＸＲ−ＲＸＲによる転写活性化を抑制することから、ＳＲＥＢＰ−１ｃの産生が低下することが考えられる。ＳＲＥＢＰ−１ｃは肝臓における脂肪酸やトリグリセリドの産生を亢進することが知られていることから、ＦＸＲアゴニストは血中トリグリセリド量を低下させることが期待できる。また、天然に最も多く存在する単糖であるＤ−グルコースによりＦＸＲのｍＲＮＡが増加し、インスリンにより低下することから、ＦＸＲは糖代謝にも関連していることがわかった。この作用においてはＰＰＡＲが関与していることも明らかにされている。
【００１０】
胆汁酸類（下記参照）の中でも、最も強いＦＸＲ転写活性作用を有するのはケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ、８）である。非ステロイド骨格を有するＦＸＲアゴニスト（下記参照）には、化合物１５（ＧＷ４０６４）、１６（Ｆｅｘｅｒａｍｉｎｅ）、１７（６ＥＣＤＣＡ、Ｐｈｅｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などが挙げられる。
【化６】
2008214222.tif 000005
【化７】
2008214222.tif 000006
【００１１】
また、Ｇｕｇｇｌｅｓｔｅｒｏｎｅは、ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ  ｍｕｋｕｌからＥ体（１８）とＺ体（１９）の混合物として得られた天然物であり、ＣＤＣＡによるＦＸＲの活性化を阻害するＦＸＲアンタゴニストである（下記参照）。また、ＦＸＲのみならず、ＥＲα、ＰＲや他のオーファン受容体と結合活性を有することも知られている。
【化８】
2008214222.tif 000007
【００１２】
このようなＬＸＲやＦＸＲ等の核内受容体活性を調節（活性化／抑制）することが可能な物質は、脂質、糖質、コレステロール等の代謝異常に伴う疾患（例えば、高脂血症、糖尿病、動脈硬化症など）に対する医薬となり得ることが期待される。したがって、これらの核内受容体に対してアゴニスト作用／アンタゴニスト作用を有するより有用な化合物の探索、及び該化合物を用いた効果的な医薬の開発が求められている。
【００１３】
【非特許文献１】Ｈａｒｐｅｒ’ｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）Ｍｃｇｒａｗｈｉｌｌ
【非特許文献２】Ｍａｋｏｔｏ  Ｍａｋｉｓｈｉｍａ．Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｂｙ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，９７，１７７−１８３．
【非特許文献３】Ｌｅｓｌｅｙ  Ｊ．Ｍｉｌｌａｔｔ，Ｖｉｒｇｉｎｉｅ  Ｂｏｃｈｅｒ，Ｊｅａｎ−Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｆｒｕｃｈａｒｔ，Ｂａｒｔ  Ｓｔａｅｌｓ．Ｌｉｖｅｒ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，２００３，１６３１，１０７−１１８．
【非特許文献４】Ｊｏｎ  Ｌ  Ｃｏｌｌｉｎｓ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ｌｉｖｅｒ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．２００４，７，６９２−７０２．
【非特許文献５】Ｌｅｐｉｎｇ  Ｌｉ，Ｊｉｗｅｎ  Ｌｉｕ，Ｌｉｕｓｈｅｎｇ  Ｚｈｕ，Ｓｅｒｅｎａ  Ｃｕｔｌｅｒ，Ｈｉｒｏｈｉｋｏ  Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｂｅｉ  Ｓｈａｎ，ａｎｄ  Ｊｕｌｉｏ  Ｃ．Ｍｅｄｉｎａ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｌｉｖｅｒ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−α  ａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，１６，１６３８−１６４２．
【非特許文献６】Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｃ  Ｊａｙｅ，ｅｔ．ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｍａｌｅｉｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｌｉｖｅｒ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｌｉｇａｎｄ−ｂｏｕｎｄ  ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，４８，５４１９−５４２２．
【非特許文献７】Ｗｅｉｇｕｏ  Ｌｉｕ，ｅｔ．ａｌ．，Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  ｐｏｄｏｃａｒｐｉｃ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｌｉｖｅｒ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，１５，４５７４−４５７８．
【非特許文献８】Ｎ．Ｔａｍｅｈｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，５７９，５２９９．
【非特許文献９】Ｒｏｂｅｒｔｏ  Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，Ｇａｂｒｉｅｌｅ  Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｏ，ａｎｄ  Ｓｔｅｆａｎｏ  Ｆｉｏｒｕｃｃｉ．Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｆｒｏｍ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，４８，５３８３−５４０３．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）やファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）等の核内受容体活性を調節（活性化／抑制）することができ、かつ副作用の少ない核内受容体リガンドとして有用な新規フェノール誘導体、及び、脂質、糖質、コレステロール等の代謝異常に伴う疾患（例えば、高脂血症、糖尿病、動脈硬化症等）を治療又は予防するための医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、代謝異常に基づく疾患治療薬となり得る新たなＬＸＲ、ＦＸＲリガンドの開発を行った。本発明者らは、ＬＸＲやＦＸＲに対してユニークな活性を持つ天然物Ｒｉｃｃａｒｄｉｎ  Ｃの構造をもとに、非環式のフェノール誘導体として下記の一般式（１）で表される新規な化合物を創製し、また、それらの核内受容体に対するアゴニスト活性、アンタゴニスト活性を検討することにより、本発明の完成に至った。
【００１６】
本発明は、本発明者らの前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物である。
【化９】
2008214222.tif 000008
〔一般式（１）中、Ｘは−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ７ＣＯ−、−ＮＲ７ＣＯＮＲ８−、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ８）−、−ＣＲ７Ｒ８Ｏ−、−ＯＣＲ７Ｒ８−、−ＣＲ７Ｒ８ＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＲ７Ｒ８−、−ＣＲ７Ｒ８−、又は−ＮＲ７−を示し；Ｒ１〜Ｒ９はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を示す。〕
＜２＞  一般式（１）中、Ｘが−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ７−、又は−ＮＲ７ＣＯ−を示す前記＜１＞に記載の化合物である。
＜３＞  一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ９がそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＰｈＹ１Ｙ２、−ＰｈＹ１Ｙ２、又は−ＯＰｈＹ１Ｙ２を示し（ただし前記Ｐｈはフェニル基を示す）；Ｙ１〜Ｙ２はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を示す前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の化合物である。
＜４＞  下記構造式１〜２７の少なくともいずれかで表される前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の化合物である。
【化１０】
2008214222.tif 000009
＜５＞  核内受容体リガンドである前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の化合物である。
＜６＞  核内受容体が肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）及びファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の少なくともいずれかである前記＜５＞に記載の化合物である。
＜７＞  肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト及び肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アンタゴニストの少なくともいずれかである前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の化合物である。
＜８＞  前記＜１＞から＜７＞のいずれかに記載の化合物及び生理的に許容されるその塩の少なくともいずれかを有効成分として含有することを特徴とする医薬である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、前記従来における諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）やファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）等の核内受容体活性を調節（活性化／抑制）することができ、かつ副作用の少ない核内受容体リガンドとして有用な新規フェノール誘導体、及び、脂質、糖質、コレステロール等の代謝異常に伴う疾患（例えば、高脂血症、糖尿病、動脈硬化症等）を治療又は予防するための医薬を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（化合物）
本発明の化合物は、下記一般式（１）で表されることを特徴とする新規フェノール誘導体である。
【化１１】
2008214222.tif 000010
【００１９】
＜一般式（１）＞
前記一般式（１）中、Ｘは−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ７ＣＯ−、−ＮＲ７ＣＯＮＲ８−、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ８）−、−ＣＲ７Ｒ８Ｏ−、−ＯＣＲ７Ｒ８−、−ＣＲ７Ｒ８ＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＲ７Ｒ８−、−ＣＲ７Ｒ８−、又は−ＮＲ７−を示し；Ｒ１〜Ｒ９はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を示す。
【００２０】
また、前記一般式（１）中、前記Ｘは、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ７−、又は−ＮＲ７ＣＯ−であることが好ましい。
【００２１】
また、前記一般式（１）中、前記Ｒ１〜Ｒ９は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＰｈＹ１Ｙ２、−ＰｈＹ１Ｙ２、又は−ＯＰｈＹ１Ｙ２であることが好ましい（ただし、前記Ｐｈはフェニル基を示す）。この場合、前記Ｙ１〜Ｙ２はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を示す。
【００２２】
前記アルキル基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択することができ、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はこれらの組合せのアルキル基が挙げられる。また、前記アルキル基は、飽和結合だけでなく、不飽和結合を有していてもよい。このようなアルキル基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロブチルメチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、シクロヘキシルメチル基、プレニル基、アダマンチル基などが挙げられる。これらの中でも、前記アルキル基としては、メチル基、アダマンチル基が好ましい。
【００２３】
また、前記アルキル基は置換基を有していてもよい。前記アルキル基が置換基を有する場合の前記置換基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択でき、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルコキシ基、アミノ基、フェニル基等のアリール基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。前記置換基は、前記アルキル基の１つ乃至複数の水素と置換される。複数の水素と置換される場合には、同一の置換基で置換してもよく、異なる置換基で置換してもよい。また、前記アリール基は、更にハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基等で置換されていてもよい。
【００２４】
前記アルコキシ基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択することができ、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はこれらの組み合わせのアルコキシ基が挙げられる。また、前記アルコキシ基は、飽和結合だけでなく、不飽和結合を有していてもよい。このようなアルコキシ基の具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。これらの中でも、前記アルコキシ基としては、メトキシ基が好ましい。
【００２５】
また、前記アルコキシ基は置換基を有していてもよい。前記アルコキシ基が置換基を有する場合の前記置換基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択することができ、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルコキシ基、アミノ基、フェニル基等のアリール基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。前記置換基は、前記アルコキシ基の１つ乃至複数の水素と置換される。複数の水素と置換される場合には、同一の置換基で置換してもよく、異なる置換基で置換してもよい。また、前記アリール基は、更にハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基等で置換されていてもよい。
【００２６】
前記アリール基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択することができ、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらの中でも、前記アリール基としては、フェニル基が好ましい。
【００２７】
また、前記アリール基は置換基を有していてもよい。前記アリール基が置換基を有する場合の前記置換基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択することができ、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。前記置換基は、前記アリール基を構成する環上の１つ乃至複数の水素と置換される。複数の水素と置換される場合には、同一の置換基で置換してもよく、異なる置換基で置換してもよい。
【００２８】
前記アリールオキシ基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択することができ、例えば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基などが挙げられる。これらの中でも、前記アリールオキシ基としては、フェニルオキシ基が好ましい。
【００２９】
また、前記アリールオキシ基は置換基を有していてもよい。前記アリールオキシ基が置換基を有する場合の前記置換基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択でき、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。前記置換基は、前記アリールオキシ基を構成する環上の１つ乃至複数の水素と置換される。複数の水素と置換される場合には、同一の置換基で置換してもよく、異なる置換基で置換してもよい。
【００３０】
前記アミノ基としては、非置換アミノ基であってもよいし、置換基を有していてもよい。
前記アミノ基が置換基を有する場合の前記置換基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜に選択でき、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基等のアリール基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。前記置換基は、前記アミノ基の１つ乃至複数の水素と置換される。複数の水素と置換される場合には、同一の置換基で置換してもよく、異なる置換基で置換してもよい。また、前記アリール基は、更にハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基等で置換されていてもよい。
【００３１】
＜具体例＞
前記一般式（１）で表される化合物の具体例としては、例えば下記構造式１〜２７の少なくともいずれかで表される化合物などが好適に挙げられる。
【化１２】
2008214222.tif 000011
【００３２】
＜製造＞
前記化合物１〜２７の製造方法については、後述する実施例１に詳細かつ具体的に示した。当業者であれば、実施例１の具体的説明を参照しつつ、原料化合物、反応条件、試薬等を適宜選択し、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾乃至改変を加えることにより、前記一般式（１）に含まれる化合物をいずれも効率的に製造することができる。
【００３３】
＜用途＞
前記一般式（１）で表される化合物は、例えば、核内受容体の活性を調節（活性化／抑制）するための核内受容体リガンド（アゴニスト／アンタゴニスト）として使用され得る。
前記化合物がリガンドとして作用し得る前記核内受容体としては、例えば、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）等が挙げられる。
中でも、前記化合物は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト、及び、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アンタゴニストの少なくともいずれかとして好適に使用され得る（実施例２及び実施例３参照、後述）。
【００３４】
また、前記一般式（１）で表される化合物は、新規構造を有するＲｉｃｃａｒｄｉｎ  Ｃの構造を模倣した非環状誘導体であり、このため、Ｒｉｃｃａｒｄｉｎ  Ｃの毒性を軽減し、特徴的なＬＸＲ及びＦＸＲの機能制御物質として、代謝異常疾患の治療若しくは予防効果を奏することが期待される。
【００３５】
したがって、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物を少なくとも含む核内受容体リガンド（アゴニスト／アンタゴニスト）にも関する。前記核内受容体リガンドは、前記一般式（１）で表される化合物のみからなるものであってもよいし、適宜その他の成分を含有していてもよい。
【００３６】
前記「核内受容体リガンド」とは、核内受容体に特異的に結合する物質を意味する。また、「核内受容体アゴニスト」とは、核内受容体に特異的に結合し、核内受容体を活性化させる機能を有する物質を意味する。また、「核内受容体アンタゴニスト」とは、核内受容体に結合するが、アゴニストに対して拮抗的に働く物質を意味する。なお、前記核内受容体リガンド（アゴニスト／アンタゴニスト）の核内受容体に対する結合の強さは、特に限定されるものではない。また、前記核内受容体リガンドと核内受容体との結合は、可逆的な結合であってもよく、不可逆的な結合であってもよい。
【００３７】
前記一般式（１）で表される化合物の核内受容体リガンドとしての使用方法は、例えば、前記一般式（１）で表される化合物を、核内受容体に接触作用させる工程を含む。この場合、核内受容体としては、精製されたものを用いてもよく、また、無細胞系又は細胞系で発現させたものを用いてもよい。また、生体内の細胞に天然に存在する核内受容体を標的としてもよい。
【００３８】
また、必要に応じて、前記一般式（１）で表される化合物と前記核内受容体とを十分に反応させるためのインキュベーション工程や攪拌工程など、その他の工程を含んでいてもよい。前記インキュベーション工程の諸条件、例えば、温度条件、時間条件、雰囲気条件などについては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はないが、前記温度条件としては、３７℃が好ましく、前記時間条件としては、１〜２日が好ましく、前記雰囲気条件としては、５％炭酸ガスが好ましい。これによって、核内受容体活性が調節され、核内受容体による特定の遺伝子の転写活性が調節される。
【００３９】
したがって、前記一般式（１）で表される化合物は、例えば、生化学的分析や動物実験において、前記核内受容体の機能や前記核内受容体の活性異常に起因する疾患を研究するための試薬や解析キットとして利用することができる。
また、前記一般式（１）で表される化合物は、効果的に肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）やファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）等の核内受容体活性を調節（活性化／抑制）することができるので、これらの核内受容体が関与する、脂質、糖質、コレステロール等の代謝の異常に伴う疾患（例えば、高脂血症、糖尿病、動脈硬化症等）に対する治療薬や予防薬への応用にも極めて適している。
また、前記一般式（１）で表される化合物のうち、例えばＬＸＲの各サブタイプ（ＬＸＲα／ＬＸＲβ）に対して選択的な作用を示す化合物は、副作用の少ない医薬となり得ることも期待される。
【００４０】
（医薬）
本発明の医薬は、前記一般式（１）で表される本発明の化合物及び生理的に許容されるその塩の少なくともいずれかを有効成分として含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
【００４１】
＜一般式（１）で表される化合物／その塩＞
前記医薬中の、前記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩の含有量としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、また、前記医薬は前記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩そのものであってもよい。
【００４２】
＜その他の成分、剤型＞
前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、薬学的に許容される担体などが挙げられる。前記担体としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、例えば、前記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩を各種の剤型として用いる場合において、その剤型に応じて適宜選択することができる。前記剤型としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、投与方法等に応じて適宜選択することができ、例えば、経口固形剤（錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等）、経口液剤（内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等）、注射剤（溶液、懸濁液、用事溶解用固形剤等）、吸入散剤などが挙げられる。
【００４３】
前記経口固形剤としては、例えば、前記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤などの添加剤を加え、常法により製造することができる。
前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸などが挙げられる。
前記添加剤としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ、前記崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖などが挙げられ、前記滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどが挙げられ、前記着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられ、前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。
【００４４】
前記経口液剤としては、例えば、前記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩に、矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤などの添加剤を加え、常法により製造することができる。  前記添加剤としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられ、前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ、前記安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチンなどが挙げられる。
【００４５】
前記注射剤としては、例えば、前記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
前記ｐＨ調節剤及び前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられる。前記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。前記局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。
【００４６】
＜使用方法＞
前記医薬の使用方法は、例えば、生体に投与し、生体内において少なくとも前記医薬に含有される前記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩を、対象となる核内受容体（肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）やファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）等）に接触作用させる工程を含む。
【００４７】
−投与対象−
前記医薬の投与対象としては、特に制限はなく、例えば、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類などが挙げられ、これらの中でも哺乳類が好ましい。また、哺乳類としては、特に制限はなく、例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラットなどが挙げられ、これらの中でも、ヒトが好ましい。
【００４８】
−投与方法−
前記医薬は、経口又は非経口で投与することができ、その投与量としては、特に制限はないが、疾患の種類、患者の年齢、体重、症状、遺伝的背景などにより適宜増減することができる。
【００４９】
＜用途＞
前記医薬は、効果的に肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）やファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）等の核内受容体の活性を調節（活性化／抑制）することができるので、これらの核内受容体が関与する、脂質、糖質、コレステロール等の代謝の異常に伴う疾患（例えば、高脂血症、糖尿病、動脈硬化症等）を効果的に治療又は予防することができると考えられる。
【実施例】
【００５０】
以下に本発明の実施例について説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００５１】
（実施例１：化合物１〜２７の合成）
実施例１では、下記の各合成スキームに従い、本発明の化合物１〜２７の合成を行った。
【００５２】
〔化合物１〜４の合成（Ｓｃｈｅｍｅ１）〕
【化１３】
2008214222.tif 000012
【００５３】
＜１−１の合成＞
３−ニトロ−ｐ−クレゾール（３．０６３ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、酢酸を１滴加えた。パラジウムカーボン（１０％含有物、１００．０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温で１日反応させた。反応混合物をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：２）で精製し、１−１を得た（２．１６８ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ、８８％、黄色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５９（１Ｈ、ｓ）、６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、５．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．５Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ、ｓ）、１．９１（３Ｈ、ｓ）。
【００５４】
＜１−２の合成＞
４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．４６３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）とｍ−アニシジン（７６３．９ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した後、ピリジン（１ｍｌ）を加え、室温下１日反応させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２：３）で精製し、１−２を得た（１．８８１ｇ、６．７３４ｍｍｏｌ、９６％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｂｓ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．７０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、２．１Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）。
【００５５】
＜１の合成＞
１−２（５５８．６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−７８℃において三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、１２．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間反応させた。氷冷下メタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１）で精製し、１を得た（３２５．３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、６１％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．３５（１Ｈ、ｂｓ）、９．９０（１Ｈ、ｂｓ）、９．３７（１Ｈ、ｂｓ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ）。Ｍｐ．１３８．５−１３９．０℃。
元素分析  計算値  Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ４Ｓ：Ｃ、５４．３３；Ｈ、４．１８；Ｎ、５．２８。
実測値：Ｃ、５４．０３；Ｈ、４．２１；Ｎ、５．２８。
【００５６】
＜１−３の合成＞
４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４．２３９ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ）と５−アミノ−ｏ−クレゾール（２．５２０ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した後、ピリジン（２０ｍｌ）を加え、室温下１日反応させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２：３）で精製し、１−３を得た（５．０８１ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ、８５％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ、ｂｓ）、６．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．１Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、２．１２（３Ｈ、ｓ）。
【００５７】
＜２の合成＞
１−３（２．１０３ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−７８℃において三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、４２．０ｍｌ、４２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間反応させた。氷冷下メタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１）で精製し、２を得た（１．９８５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、９９％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １０．３８（１Ｈ、ｂｓ）、９．７２（１Ｈ、ｂｓ）、９．２７（１Ｈ、ｂｓ）、７．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ）、１．９６（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．１５３．５−１５４．０℃。
元素分析  計算値  Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ４Ｓ：Ｃ、５５．９０；Ｈ、４．６９；Ｎ、５．０１。
実測値：Ｃ、５５．６３；Ｈ、４．６６；Ｎ、５．０８。
【００５８】
＜１−４の合成＞
４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（８２６．６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）と１−１（４９２．６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した後、ピリジン（４ｍｌ）を加え、室温下１日反応させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２：３）で精製し、１−４を得た（１．１４１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、９７％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．６Ｈｚ）、６．１９（１Ｈ、ｓ）、１．８７（３Ｈ、ｓ）。
【００５９】
＜３の合成＞
１−４（５９０．３ｍｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−７８℃において三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、１０．０ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間反応させた。氷冷下メタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１）で精製し、３を得た（１５５．３ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、２８％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １０．３８（１Ｈ、ｂｓ）、９．１８（１Ｈ、ｂｓ）、９．１２（１Ｈ、ｂｓ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．５Ｈｚ）、１．８４（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．１８１．５−１８２．０℃。
元素分析  計算値  Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ４Ｓ・１／４  Ｈ２Ｏ：Ｃ、５５．０１；Ｈ、４．７９；Ｎ、４．９４。実測値：Ｃ、５５．２２；Ｈ、４．７５；Ｎ、４．９５。
【００６０】
＜１−５の合成＞
４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．０３３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）と２−アミノ−ｍ−クレゾール（６１５．６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した後、ピリジン（３ｍｌ）を加え、室温下１日反応させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２：３）で精製し、１−５を得た（７６０．９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、５２％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．１８（１Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、１．９２（３Ｈ、ｓ）。
【００６１】
＜４の合成＞
１−５（５８２．３ｍｇ、１．９８５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−７８℃において三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、１２．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間反応させた。氷冷下メタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１）で精製し、４を得た（３４６．６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、６２％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．３５（１Ｈ、ｂｓ）、９．３２（１Ｈ、ｂｓ）、９．１７（１Ｈ、ｂｓ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｍ）、６．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．８１（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．９７．５−９８．０℃。
【００６２】
〔化合物５の合成（Ｓｃｈｅｍｅ２）〕
【化１４】
2008214222.tif 000013
【００６３】
＜２−１の合成＞
氷冷下クロロスルホン酸（１３．９８ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）に２−メトキシトルエン（４．８８６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１日反応させた。反応溶液を氷水に開け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：２０→１：１０）で精製し、２−１を得た（３．６８２ｇ、１６．６８ｍｍｏｌ、４２％、薄黄色油状物）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）。
【００６４】
＜２−２の合成＞
２−１（１．１０４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）と５−アミノ−ｏ−クレゾール（６１５．８ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した後、ピリジン（５ｍｌ）を加え、室温下１日反応させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２：３）で精製し、２−２を得た（１．３３９ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、８７％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．１Ｈｚ）、６．２９（１Ｈ、ｓ）、４．８２（１Ｈ、ｂｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）、２．１３（３Ｈ、ｓ）。
【００６５】
＜５の合成＞
２−２（５９７．５ｍｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−７８℃において三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、１１．８ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間反応させた。氷冷下メタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１）で精製し、５を得た（１７３．６ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、３０％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．３０（１Ｈ、ｂｓ）、９．３７（１Ｈ、ｂｓ）、９．１２（１Ｈ、ｂｓ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．０９（３Ｈ、ｓ）、１．９６（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．１７４．５−１７５．０℃。
元素分析  計算値  Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ４Ｓ：Ｃ、５７．３２；Ｈ、５．１５；Ｎ、４．７７。実測値：Ｃ、５７．０４；Ｈ、５．１８；Ｎ、４．７８。
【００６６】
〔化合物６の合成（Ｓｃｈｅｍｅ３）〕
【化１５】
2008214222.tif 000014
【００６７】
＜３−１の合成＞
４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２．０６７ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）と４−アミノ−ｏ−クレゾール（１．２３１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した後、ピリジン（１０ｍｌ）を加え、室温下１日反応させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２：３）で精製し、３−１を得た（２．６３８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、９０％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．２９（１Ｈ、ｂｓ）、９．０３（１Ｈ、ｂｓ）、７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、１．８７（３Ｈ、ｓ）。
【００６８】
＜６の合成＞
３−１（６４７．２ｍｇ、２．２０６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−７８℃において三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、１３．２ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間反応させた。氷冷下メタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１）で精製し、６を得た（５０５．５ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ、７８％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．３０（１Ｈ、ｂｓ）、９．３７（１Ｈ、ｂｓ）、９．１２（１Ｈ、ｂｓ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、１．９８（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．１８８．０−１８８．５℃。
元素分析  計算値  Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ４Ｓ：Ｃ、５５．９０；Ｈ、４．６９；Ｎ、５．０１。実測値：Ｃ、５５．６１；Ｈ、４．７７；Ｎ、４．９８。
【００６９】
〔化合物７〜１０の合成（Ｓｃｈｅｍｅ４）〕
【化１６】
2008214222.tif 000015
【００７０】
＜４−１の合成＞
３−ヒドロキシベンジルアルコール（１．８６２ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下炭酸カリウム（２．４８８ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。無水酢酸（１．８３８ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を氷冷下滴下し、室温で１日反応させた。反応混合物をセライト濾過して残渣をとりのぞき、得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：２→１：１）で精製し、４−１を得た（１．６３３ｇ、９．８２７ｍｍｏｌ、６６％、薄黄色油状物）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．８Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．５Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ）、４．６８（２Ｈ、ｓ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）。
【００７１】
＜４−２の合成＞
４−１（９９７．０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（２．９８５ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリフェニルホスフィン（１．８８８ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を加え、１時間反応させた。得られた反応液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：３０→１：１０）で精製し、４−２を得た（１．２５７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、９１％、薄黄色油状物）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．８Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、１．９Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２、１．０Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ、ｓ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）。
【００７２】
＜４−３の合成＞
４−ヒドロキシメチル安息香酸（３．２０７ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解した後、濃硫酸（１ｍｌ）を加え３時間加熱還流した。反応溶液を氷水に開け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２：３）で精製し、４−３を得た（２．８１１ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ、８０％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ、ｓ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）。
【００７３】
＜４−４の合成＞
４−３（１．６９８ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（５．０８３ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．２１６ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を加え、１時間反応させた。得られた反応液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ０：１→１：９）で精製し、４−４を得た（２．１４１ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、９１％、薄黄色油状物）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ、ｓ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）。
【００７４】
＜４−５の合成＞
２（４１９．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４５５．４ｍｇ、０．６２ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１０分撹拌した後、ピバリン酸クロリド（４５２．２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間反応させた。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１０→１：５）で精製し、４−５を得た（５５９．８ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ、８３％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｓ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、１．３５（９Ｈ、ｓ）、１．３２（９Ｈ、ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １７６．５、１７６．２、１５４．６、１４９．８、１３６．０、１３４．７、１３１．５、１２８．８、１２８．０、１２２．２、１１９．８、１１６．６、３９．２、３９．２、２７．２、２７．０、１５．７。
【００７５】
＜４−６の合成＞
アルゴン雰囲気下、４−５（１７９．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムヨージド（４４．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（５５％鉱油中分散物、２０．９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、臭化ベンジル（１０２．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え室温で１時間撹拌した。氷水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１０）で精製し、４−６を得た（１９５．４ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、９１％、薄黄色油状物）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２２−７．１８（５Ｈ、ｍ）、７．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、４．６５（２Ｈ、ｓ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）、１．３５（９Ｈ、ｓ）、１．３１（９Ｈ、ｓ）。
【００７６】
＜７の合成＞
４−６（１３６．０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下ナトリウムメトキシド（４０．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応溶液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：２）で精製し、７を得た（４４．２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、４８％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １０．６０（１Ｈ、ｂｓ）、９．３０（１Ｈ、ｂｓ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２６−７．１６（５Ｈ、ｍ）、６．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．１Ｈｚ）、４．６３（２Ｈ、ｓ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．１６４．５−１６５．０℃。
元素分析  計算値  Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ４Ｓ：Ｃ、６５．０２；Ｈ、５．１８；Ｎ、３．７９。実測値：Ｃ、６４．８３；Ｈ、５．３１；Ｎ、３．８５。
【００７７】
＜４−７の合成＞
アルゴン雰囲気下、４−５（４４７．５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムヨージド（７３．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（５５％鉱油中分散物、４８．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、４−４（２７４．８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え室温で１時間撹拌した。氷水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：５）で精製し、４−７を得た（３６３．５ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、６１％、薄黄色油状物）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ、ｓ）、５．２６（１Ｈ、ｓ）、４．６９（２Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）、１．３５（９Ｈ、ｓ）、１．３０（９Ｈ、ｓ）。
【００７８】
＜８の合成＞
４−７（１３６．０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、２ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間反応させた。反応溶液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２：３）で精製し、８を得た（１０５．２ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、８５％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．９０（１Ｈ、ｂｓ）、１０．８０（１Ｈ、ｂｓ）、９．３５（１Ｈ、ｂｓ）、７．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、６．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ）、４．７０（２Ｈ、ｓ）、１．９８（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．２２８．５−２２９．０℃。
元素分析  計算値  Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ６Ｓ：Ｃ、６１．０１；Ｈ、４．６３；Ｎ、３．３９。実測値：Ｃ、６０．９６；Ｈ、４．８３；Ｎ、３．４３。
【００７９】
＜４−８の合成＞
アルゴン雰囲気下、４−５（２２３．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムヨージド（３６．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（５５％鉱油中分散物、２４．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、３−フルオロ臭化ベンジル（１１３．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え室温で１時間撹拌した。氷水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１０→１：５）で精製し、４−８を得た（２３９．５ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、８６％、薄黄色油状物）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｍ）、６．８９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、７．８、２．１Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、４．６３（２Ｈ、ｓ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）、１．３６（９Ｈ、ｓ）、１．３１（９Ｈ、ｓ）。
【００８０】
＜９の合成＞
４−８（１６４．０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、２ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応させた。反応溶液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：３→１：２）で精製し、９を得た（１０７．３ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、９４％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．４０（２Ｈ、ｂｓ）、７．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｍ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．１Ｈｚ）、４．６５（２Ｈ、ｓ）、１．８６（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．１６４．５−１６５．０℃。
元素分析  計算値  Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ４Ｓ・１／２  Ｈ２Ｏ：Ｃ、６５．０２；Ｈ、５．１８；Ｎ、３．７９。実測値：Ｃ、６４．８３；Ｈ、５．３１；Ｎ、３．８５。
【００８１】
＜４−９の合成＞
アルゴン雰囲気下、４−５（１７９．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムヨージド（４４．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（５５％鉱油中分散物、２０．９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、４−２（１１０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え室温で１時間撹拌した。氷水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：５）で精製し、４−９を得た（１９５．４ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、７５％、薄黄色油状物）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、８．０Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、１．３５（９Ｈ、ｓ）、１．３１（９Ｈ、ｓ）。
【００８２】
＜１０の合成＞
４−９（２２７．９ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応させた。反応溶液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２：３→１：１）で精製し、定量的に１０を得た（１７１．１ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １０．６０（１Ｈ、ｂｓ）、９．４０（１Ｈ、ｂｓ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．７Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｍ）、６．８６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ）６．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ、ｓ）、２．００（３Ｈ、ｓ）。
【００８３】
〔化合物１１〜１２の合成（Ｓｃｈｅｍｅ５）〕
【化１７】
2008214222.tif 000016
【００８４】
＜１１の合成＞
３（２０５．３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と１−アダマンタノール（１１７．２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下濃硫酸（０．１ｍｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：３→１：２）で精製し、１１を得た（２４８．１ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、８３％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｓ）、６．１４（１Ｈ、ｓ）、４．９４（１Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、２．０３（９Ｈ、ｓ）、１．８３（３Ｈ、ｓ）、１．６３（６Ｈ、ｓ）。
【００８５】
＜１２の合成＞
アルゴン雰囲気下、１１（１９９．４ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解し、−７８℃下三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、２．８ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間反応させた。氷冷下メタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：３）で精製し、１２を得た（１１１．６ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、５８％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．０５（１Ｈ、ｂｓ）、７．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｓ）、１．９５（９Ｈ、ｓ）、１．８４（３Ｈ、ｓ）、１．６８（６Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．１９７．０−１９７．５℃。
元素分析  計算値  Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ４Ｓ・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ、６５．３８；Ｈ、６．６８；Ｎ、３．３１。実測値：Ｃ、６５．３１；Ｈ、６．６１；Ｎ、３．３９。
【００８６】
〔化合物１３の合成（Ｓｃｈｅｍｅ６）〕
【化１８】
2008214222.tif 000017
【００８７】
＜６−１の合成＞
２−メトキシビフェニル（１．８４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を氷冷下クロロスルホン酸（２．４４７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に滴下し、氷冷下１時間３０分反応させた。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：４）で精製し、６−１を得た（２８１．４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１０％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．１Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）。
【００８８】
＜６−２の合成＞
６−１（１４２．９ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）と３−アミノ−ｐ−クレゾール（６５．４ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．５ｍｌ）を加え１日反応させた。得られた反応溶液を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ３：７→２：３）で精製し、６−２を得た（１８２．０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、９３％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．４２−７．３１（５Ｈ、ｍ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．６Ｈｚ）、６．２５（１Ｈ、ｂｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）。
【００８９】
＜６−３の合成＞
６−２（１６８．６ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）と１−アダマンタノール（６９．５ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下濃硫酸（０．１ｍｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：４→１：１）で精製し、６−３を得た（１７３．１ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、７５％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．４４−７．３０（３Ｈ、ｍ）、７．２８−７．２５（２Ｈ、ｍ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｓ）、６．８２（１Ｈ、ｓ）、６．０９（１Ｈ、ｓ）、４．８１（１Ｈ、ｂｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、２．０４（９Ｈ、ｓ）、１．７９（３Ｈ、ｓ）、１．７５（６Ｈ、ｓ）。
【００９０】
＜１３の合成＞
アルゴン雰囲気下、６−３（１５３．６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解し、−７８℃下三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、２．１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間反応させた。氷冷下メタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：４→１：２）で精製し、１３を得た（１００．９ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、６８％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．１３（１Ｈ、ｓ）、７．５０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ）、７．３８−７．３４（４Ｈ、ｍ）、７．３３−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、６．６２（１Ｈ、ｓ）、２．０１（９Ｈ、ｓ）、１．７９（３Ｈ、ｓ）、１．６８（６Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．１６３．０−１６３．５℃。
元素分析  計算値  Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ４Ｓ・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ、７０．２８；Ｈ、６．４４；Ｎ、２．８３。実測値：Ｃ、７０．０１；Ｈ、６．７４；Ｎ、２．７５。
【００９１】
〔化合物１４の合成（Ｓｃｈｅｍｅ７）〕
【化１９】
2008214222.tif 000018
【００９２】
＜７−１の合成＞
６−１（１３８．５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）と３−アミノ安息香酸（６７．２ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．５ｍｌ）を加え１日反応させた。得られた反応溶液を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２：３→１：１）で精製し、７−１を得た（１５６．２ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、８３％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １３．１０（１Ｈ、ｂｓ）、１０．３０（１Ｈ、ｂｓ）、７．７３（１Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、１．９、１．６Ｈｚ）、７．４３−７．３１（７Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）。
【００９３】
＜１４の合成＞
アルゴン雰囲気下、７−１（１３３．７ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解し、−７８℃下三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、２．４５ｍｌ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間反応させた。氷冷下メタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１）で精製し、１４を得た（７３．７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、５７％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １３．０５（１Ｈ、ｂｓ）、１０．７１（１Ｈ、ｂｓ）、１０．２６（１Ｈ、ｂｓ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．３、１．６、１．５Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ）、７．４４−７．３８（４Ｈ、ｍ）、７．３６−７．３２（３Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
Ｍｐ．１１３．０−１１３．５℃。
元素分析  計算値  Ｃ１９Ｈ１５ＮＯ５Ｓ・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ、６０．７９；Ｈ、４．２１；Ｎ、３．７３。実測値：Ｃ、６０．８０；Ｈ、４．３５；Ｎ、３．７５。
【００９４】
〔化合物１５の合成（Ｓｃｈｅｍｅ８）〕
【化２０】
2008214222.tif 000019
【００９５】
＜８−１の合成＞
６−１（１５６．３ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）と５−アミノ−ｏ−クレゾール（６８．１ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．５ｍｌ）を加え１日反応させた。得られた反応溶液を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：２→１：１）で精製し、８−１を得た（２０１．６ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、９３％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３９−７．３１（５Ｈ、ｍ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．５Ｈｚ）、６．３９（１Ｈ、ｂｓ）、４．９０（１Ｈ、ｂｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、２．１３（３Ｈ、ｓ）。
【００９６】
＜１５の合成＞
アルゴン雰囲気下、８−１（１８４．４ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解し、−７８℃下三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、３．５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間反応させた。氷冷下メタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ３：７→３：２）で精製し、１５を得た（１３４．８ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、７６％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １０．６０（１Ｈ、ｂｓ）、９．７０（１Ｈ、ｂｓ）、９．３２（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ）、７．４５−７．３８（４Ｈ、ｍ）、７．３５−７．３１（１Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ）、１．８８（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．１６８．０−１６８．５℃。
元素分析  計算値  Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ４Ｓ・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ、６３．１４；Ｈ、４．９３；Ｎ、３．８８。実測値：Ｃ、６２．９６；Ｈ、４．９１；Ｎ、３．８８。
【００９７】
〔化合物１６〜１７の合成（Ｓｃｈｅｍｅ９）〕
【化２１】
2008214222.tif 000020
【００９８】
＜９−１の合成＞
１−４（１．７６０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０６８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１日反応させた。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：３→１：２）で精製し、９−１を得た（１．６５８ｇ、４．４５４ｍｍｏｌ、７４％、薄黄色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｓ）、６．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．２１（１Ｈ、ｓ）、５．３３（１Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、１．９２（３Ｈ、ｓ）。
【００９９】
＜９−２の合成＞
アルゴン雰囲気下、９−１（１．６００ｇ、４．２９８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃下三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、２５．８ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間反応させた。氷冷下メタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２：３→１：１）で精製し、９−２を得た（６５３．６ｍｇ、１．５２５ｍｍｏｌ、４２％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １０．３８（１Ｈ、ｂｓ）、１０．０４（１Ｈ、ｂｓ）、９．２４（１Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｓ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｓ）、１．８４（３Ｈ、ｓ）。
【０１００】
＜１６の合成＞
アルゴン雰囲気下、９−２（１０７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシフェニルボロン酸（４９．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサンに溶解し、フッ化セシウム（２２７．９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍｌ）と［１、１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）］ジクロロパラジウム（II）−ジクロロメタン錯体（２４．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた後、７０℃で１日反応させた。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで希釈した。得られた有機層を２Ｍ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：２→１：１）で精製し、１６を得た（５２．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、４７％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １０．３０（１Ｈ、ｂｓ）、９．２４（２Ｈ、ｂｓ）、７．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．８Ｈｚ）６．９１（１Ｈ、ｓ）、６．９０（１Ｈ、ｍ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｓ）、６．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）。
【０１０１】
＜１７の合成＞
アルゴン雰囲気下、９−２（１０７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（７９．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサンに溶解し、フッ化セシウム（２２７．９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍｌ）と［１、１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）］ジクロロパラジウム（II）−ジクロロメタン錯体（２４．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた後、７０℃で１日反応させた。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで希釈した。得られた有機層を２Ｍ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：２→１：１）で精製し、１７を得た（８９．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、８０％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．３２（１Ｈ、ｂｓ）、９．１９（１Ｈ、ｂｓ）、７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）６．８９（１Ｈ、ｓ）、６．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｓ）、１．８７（３Ｈ、ｓ）。
【０１０２】
〔化合物１８〜２２の合成（Ｓｃｈｅｍｅ１０）〕
【化２２】
2008214222.tif 000021
【０１０３】
＜１０−１の合成＞
アルゴン雰囲気下、２−メトキシ−４−メチルフェノール（４．１４５ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−１−ニトロベンゼン（６．０６３ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）をピリジン（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（５５．０％鉱油中分散物、１．５７０ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。塩化銅（Ｉ）（３．５６４ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１日反応させた。反応混合物の溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：９９→１：１９）で精製し、１０−１を得た（５．８７２ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ、７５％、薄黄色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ）３．７４（３Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）。
【０１０４】
＜１０−２の合成＞
１０−１（７７７．８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、酢酸を１滴加えた。パラジウムカーボン（１０％含有物、５０．０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温で１日反応させた。反応混合物をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ３：７→１：１）で精製し、１０−２を得た（６５９．７ｍｇ、２．８７７ｍｍｏｌ、９６％、薄赤色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ６．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ）、６．７２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．４８（２Ｈ、ｂｓ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）。
【０１０５】
＜１０−３の合成＞
１０−２（１１４．６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）と３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０３．３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．５ｍｌ）を加えて１日反応させた。反応溶媒を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ３：７）で精製し、１０−３を得た（１９８．４ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、９９％、薄黄色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、７．８Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、１．７Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．５、１．２Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｓ）、６．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）。
【０１０６】
＜１８の合成＞
１０−３（１８３．４ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−７８℃において三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間反応させた。氷冷下メタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２：３）で精製し、１８を得た（１４８．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、８７％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．９５（２Ｈ、ｂｓ）、９．３３（１Ｈ、ｂｓ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、７．９Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５、０．９Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．１６７．５−１６８．０℃。
元素分析  計算値  Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５Ｓ・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ、６０．７１；Ｈ、４．６９；Ｎ、３．７３。実測値：Ｃ、６０．９６；Ｈ、４．５２；Ｎ、３．７８。
【０１０７】
＜１０−４の合成＞
１０−２（１１４．６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０３．３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．５ｍｌ）を加えて１日反応させた。反応溶媒を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ３：７）で精製し、１０−４を得た（１８６．９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、９４％、薄黄色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｍ）、６．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）。
【０１０８】
＜１９の合成＞
１０−４（１７０．１ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−７８℃において三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、５．１ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間反応させた。氷冷下メタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２：３）で精製し、１９を得た（１３６．４ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、６４％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．９５（２Ｈ、ｂｓ）、９．３３（１Ｈ、ｂｓ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．６６（２Ｈ、ｍ）、６．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ）２．２２（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．１６２．０−１６２．５℃。
元素分析  計算値  Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５Ｓ・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ、６０．４７；Ｈ、４．７２；Ｎ、３．７１。実測値：Ｃ、６０．４０；Ｈ、４．６９；Ｎ、３．６８。
【０１０９】
＜１０−５の合成＞
１０−２（２６５．２ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下３−メトキシ安息香酸クロリド（２１７．１ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１日反応させた。反応溶媒を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ３：７）で精製し、１０−５を得た（４１５．０ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ、９９％、薄黄色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６８（１Ｈ、ｂｓ）、７．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｄｄｄ、ｄ＝７．０、２．５、２．４Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）。
【０１１０】
＜２０の合成＞
１０−５（１７０．１ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−７８℃において三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間反応させた。氷冷下メタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２：３）で精製し、２０を得た（１１５．６ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、８６％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １０．０６（１Ｈ、ｓ）、９．８３（１Ｈ、ｂｓ）、９．３７（１Ｈ、ｂｓ）、７．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１、１．０Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．５、０．９Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．１８４．０−１８４．５℃。
元素分析  計算値  Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ４・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ、７０．３７；Ｈ、５．２２；Ｎ、４．１０。実測値：Ｃ、７０．３８；Ｈ、５．１４；Ｎ、４．０７。
【０１１１】
＜１０−６の合成＞
２０（２１７．７ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）とピリジン（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下無水酢酸（３ｍｌ）を加え、室温で１日反応させた後、トルエンを加えて溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：２）で精製し、１０−６を得た（２２５．２ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、８３％、無色油状物）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７３（１Ｈ、ｂｓ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝２．０、１．９Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、７．９Ｈｚ）、６．９８−６．９３（１Ｈ、ｍ）、６．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）。
【０１１２】
＜１０−７の合成＞
アルゴン雰囲気下、１０−６（１０６．２ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（５５％鉱油中分散物、２７．６ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、よう化メチル（０．４７ｍｌ、７．５９ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。氷水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：２）で精製し、１０−７を得た（９１．２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、８３％、薄黄色油状物）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９８−６．９３（３Ｈ、ｍ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．４３（３Ｈ、ｓ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、２．０９（３Ｈ、ｓ）。
【０１１３】
＜２１の合成＞
１０−７（８２．４ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）とメタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１．５ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応溶液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２：３）で精製し、２１を得た（５４．６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、８２％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．５０（２Ｈ、ｂｓ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｍ）、６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ、ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ）３．２７（３Ｈ、ｓ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．７９．０−７９．５℃。
【０１１４】
＜１０−８の合成＞
アルゴン雰囲気下、１０−６（１０８．２ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムヨージド（２８．６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（５５％鉱油中分散物、２８．２ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、臭化ベンジル（６６．０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え室温で１時間撹拌した。氷水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：３→１：２）で精製し、１０−８を得た（７９．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、６０％、薄黄色油状物）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９−７．２３（５Ｈ、ｍ）、７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．２、２．２、２．０Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、１．６、０．５Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ、ｍ）、６．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．２２（９Ｈ、ｓ）、２．０２（９Ｈ、ｓ）。
【０１１５】
＜２２の合成＞
１０−８（７１．３ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）とメタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１．５ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応溶液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ３：７→１：１）で精製し、２２を得た（４８．４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、８１％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．５０（２Ｈ、ｂｓ）、７．３２−７．２２（５Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．９Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ）、５．００（２Ｈ、ｓ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．６８．５−６９．０℃。
元素分析  計算値  Ｃ２７Ｈ２３ＮＯ４・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ、７５．４２；Ｈ、５．５１；Ｎ、３．２６。実測値：Ｃ、７５．６４；Ｈ、５．８０；Ｎ、３．１８。
【０１１６】
〔化合物２３〜２７の合成（Ｓｃｈｅｍｅ１１）〕
【化２３】
2008214222.tif 000022
【０１１７】
＜１１−１の合成＞
アルゴン雰囲気下、２−メトキシ−４−メチルフェノール（４．１４５ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）と４−ヨードトルエン（９．８１１ｇ、４５．００ｍｍｏｌ）をピリジン（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（５５．０％鉱油中分散物、１．５７０ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。臭化銅（Ｉ）（５．１６４ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１日反応させた。反応混合物の溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：９９→１：１９）で精製し、１１−１を得た（５．６０５ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ、８２％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ）３．８０（３Ｈ、ｓ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）。
【０１１８】
＜１１−２の合成＞
１１−１（１．１４１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）と硝酸カリウム（７５８．３ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解した後、氷冷下濃硫酸を数滴加え、室温で１時間反応させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１９→１：９）で精製し、１１−２を得た（１．０９０ｇ、４．００ｍｍｏｌ、８０％、薄黄色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６２（１Ｈ、ｓ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、２．６３（３Ｈ、ｓ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）。
【０１１９】
＜１１−３の合成＞
１１−２（２３６．２ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、酢酸を一滴加えた後、パラジウムカーボン（１０％含有物、１０．０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温で１日反応させた。反応混合物をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：５）で精製し、１１−３を得た（１．０９０ｇ、４．００ｍｍｏｌ、８０％、薄黄色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｓ）、６．３０（１Ｈ、ｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．３３（２Ｈ、ｂｓ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．１４（３Ｈ、ｓ）。
【０１２０】
＜１１−４の合成＞
１１−３（２１４．６ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）と３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１８２．３ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（２ｍｌ）を加えて１日反応させた。反応溶媒を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：３）で精製し、１１−４を得た（３０６．５ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ、８４％、薄黄色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、７．９Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４、０．８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．８Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．６、１．０Ｈｚ）、６．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｓ）、６．６２（１Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）。
【０１２１】
＜２３の合成＞
１１−４（３０６．５ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−７８℃において三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、７．４ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間反応させた。氷冷下メタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：３→２：３）で精製し、２３を得た（２８４．７ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ、１００％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １０．００（１Ｈ、ｂｓ）、９．４０（１Ｈ、ｂｓ）、９．１５（１Ｈ、ｂｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、７．９Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｓ）、６．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．３２（１Ｈ、ｓ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．９７．０−９７．５℃。
元素分析  計算値  Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ５Ｓ・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ、６１．３７；Ｈ、５．０６；Ｎ、３．５８。実測値：Ｃ、６１．４０；Ｈ、５．０８；Ｎ、３．５６。
【０１２２】
＜１１−５の合成＞
１１−３（１０９．５ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（９２．９ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ピリジン（１ｍｌ）を加えて１日反応させた。反応溶媒を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：３）で精製し、１１−５を得た（１６０．０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、８６％、薄黄色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）、５．８８（１Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）。
【０１２３】
＜２４の合成＞
１１−５（１４４．５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−７８℃において三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、３．５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間反応させた。氷冷下メタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：３→２：３）で精製し、２４を得た（４５．８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、３５％、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １０．５０（１Ｈ、ｂｓ）、９．４０（１Ｈ、ｂｓ）、８．９５（１Ｈ、ｂｓ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｓ）、６．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．３０（１Ｈ、ｓ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、１．９５（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．１６２．０−１６２．５℃。
【０１２４】
＜１１−６の合成＞
１１−３（１８４．４ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下３−メトキシ安息香酸クロリド（１２９．３ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１日反応させた。反応溶媒を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ３：７）で精製し、１１−６を得た（２８５．２ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、９９％、薄黄色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４６（１Ｈ、ｂｓ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、７．３５（３Ｈ、ｍ）、７．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｍ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３、８３（３Ｈ、ｓ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）。
【０１２５】
＜２５の合成＞
１１−６（２８５．２ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−７８℃において三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、３．８ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間反応させた。氷冷下メタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで反応液を希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：２→１：１）で精製し、定量的に２５を得た（２８３．７ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．６８（１Ｈ、ｂｓ）、９．５６（１Ｈ、ｂｓ）、９．３７（１Ｈ、ｂｓ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、７．８Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｓ）、６．８１（１Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．１２（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．１８４．０−１８４．５℃。
【０１２６】
＜１１−７の合成＞
２５（２８３．７ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）とピリジン（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下無水酢酸（１ｍｌ）を加え、室温で１日反応させた後、トルエンを加えて溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ３：７→１：１）で精製し、１１−７を得た（２７４．０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、７８％、無色油状物）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７３（１Ｈ、ｂｓ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、１．９Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、７．９Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、２．３、０．９Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）。
【０１２７】
＜１１−８の合成＞
アルゴン雰囲気下、１１−７（１３９．９ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（５５％鉱油中分散物、２８．１ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、よう化メチル（０．６０ｍｌ、９．６９ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。氷水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：３→１：２）で精製し、１１−８を得た（７６．５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、５３％、薄黄色油状物）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、７．６、２．１Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｍ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、ｓ）、６．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．２７（３Ｈ、ｓ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）。
【０１２８】
＜２６の合成＞
１１−８（６６．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）とメタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１．５ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応溶液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：２→２：３）で精製し、定量的に２６を得た（５６．６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ７．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｍ）、６．７２（１Ｈ、ｍ）、６．６９（１Ｈ、ｓ）、６．６３（１Ｈ、ｓ）、６．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、１．７Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．４２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１。９８（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．７９．０−７９．５℃。
【０１２９】
＜１１−９および２７の合成＞
アルゴン雰囲気下、１１−７（１２３．０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムヨージド（３０．７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（５５％鉱油中分散物、２４．８ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、臭化ベンジル（５８．３ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え室温で１時間撹拌した。氷水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：４→１：３）で精製し、１１−９を得た（１０２．８ｍｇ、薄黄色油状物）。
１１−９（９１．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）とメタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１．５ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応溶液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：３→１：２）で精製し、２７を得た（４９．２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、４４％（２工程）、白色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．５１（１Ｈ、ｂｓ）、７．２８−７．２１（５Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．６Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．１Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１、１．５Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．２９（１Ｈ、ｓ）、５．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．９７（３Ｈ、ｓ）。
Ｍｐ．６８．５−６９．０℃。
元素分析  計算値  Ｃ２８Ｈ２５ＮＯ４・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ、７５．７４；Ｈ、５．７９；Ｎ、３．１５。実測値：Ｃ、７５．７８；Ｈ、５．７６；Ｎ、３．１２。
【０１３０】
（実施例２：アゴニスト活性の検証）
実施例２は、実施例１で合成した化合物について、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の各サブタイプ（ＬＸＲα、ＬＸＲβ）に対するアゴニスト活性を検証した実施例である。
【０１３１】
＜方法＞
アゴニスト活性は転写活性化試験により評価した。転写活性化試験の方法としては、文献（Ｎｏｒｉｍａｓａ  Ｔａｍｅｈｉｒｏ，Ｙｏｊｉ  Ｓａｔｏ，Ｔａｋｕｏ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔｏｓｈｉｈｉｒｏ  Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｙｏｓｈｉｎｏｒｉ  Ａｓａｋａｗａ，Ｓｈｉｎｊｉ  Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｔｏｈｒｕ  Ｋａｗａｎｉｓｈｉ，Ｙａｓｕｏ  Ｏｈｎｏ，Ｋａｚｕｈｉｄｅ  Ｉｎｏｕｅ，Ｔａｋｕ  Ｎａｇａｏ，Ｔｏｍｏｋｏ  Ｎｉｓｈｉｍａｋｉ−Ｍｏｇａｍｉ．“Ｒｉｃｃａｒｄｉｎ  Ｃ；Ａ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｔｈａｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｓ  ａ  ｌｉｖｅｒ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＬＸＲ）α  ａｇｏｎｉｓｔ  ａｎｄ  ａｎ  ＬＸＲβ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ”ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，５７９，５２９９−５３０４．）に記載の活性評価方法を改良して行なった。具体的には、以下の手順で行った。
【０１３２】
ＣＯＳ−１細胞は、Ｊａｐａｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  Ｂａｎｋ（ＪＣＲＢ）から入手した。４８穴プレートの各ウェルに、１．６×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬのＣＯＳ−１細胞を、ＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ）０．３ｍＬとともに播種し、静置して細胞を定着させた。
【０１３３】
次に、細胞に導入するプラスミドを含んだＤＮＡ−ＤＭＥＭ希釈液を調製した。ＤＮＡ−ＤＭＥＭ希釈液の組成、及び、各プラスミドの特徴は以下の通りである。
−ＤＮＡ−ＤＭＥＭ希釈液（３３８．７５ｎｇ／１２．５μＬ）−
ｐｃＤＮＡ３．１−ＬＸＲα（０．０５ｎｇ／μＬ）：レセプター発現プラスミド（肝臓Ｘ受容体のサブタイプであるＬＸＲαを発現する。）
ｐＬＸＲＥｘ４−ｔｋ−Ｌｕｃ（０．０２μｇ／μＬ）：応答領域プラスミド（活性化されたＬＸＲαの結合により転写が亢進されるＬＸＲＥプロモーターの下流に、レポーター遺伝子としてのルシフェラーゼ遺伝子が接続されている。）
ｐＳＶ−β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｖｅｃｔｏｒ（０．００７μｇ／μＬ）：内部標準用プラスミド（内部標準用にβガラクトシダーゼが発現する。）
ｐｃＤＮＡ３．１−ＲＸＲα（０．０５ｎｇ／μＬ）：レセプター発現プラスミド（肝臓Ｘ受容体であるＬＸＲとヘテロ二量体を形成するレチノイドＸ受容体のサブタイプであるＲＸＲαを発現する。）
なお、ＬＸＲβに対する転写活性化試験においては、記載のｐｃＤＮＡ３．１−ＬＸＲαの代わりにｐｃＤＮＡ３．１−ＬＸＲβ（レセプター発現プラスミド；肝臓Ｘ受容体のサブタイプであるＬＸＲβを発現する。）を用いた。
【０１３４】
そして、各ウェルあたり１．５μＬのＰｏｌｙＦｅｃｔ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を前記ＤＮＡ−ＤＭＥＭ希釈液と混合し、１５分間室温に放置した。
その間に細胞をＤＭＥＭ（−ＦＢＳ，−ＡＢ）３００μＬ／ｗｅｌｌずつで洗浄した。アスピレーターで溶液を除去した後、各ｗｅｌｌにＤＭＥＭ（＋ＦＢＳ，＋ＡＢ）を２００μＬ／ｗｅｌｌずつ加え、トランスフェクション用の溶液の調整が終わるまで３７℃、ＣＯ２インキュベーターに戻した。
【０１３５】
このように調整されたＤＮＡ−ＰｏｌｙＦｅｃｔ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ混合液を、各ウェルに１００μＬずつ加え、前後に軽く揺すって混合し、ＣＯ２インキュベーターで３時間培養することにより、トランスフェクションを行った。
【０１３６】
その後、０．２ｍＬの０．２％ＢＳＡ（Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ  牛血清アルブミン）と、０．２μＬの被検化合物溶液（被検化合物としての化合物１〜化合物２７のいずれかを含む）と、コンパクチン２０μＭ、メバロン酸１０μＭを含むＤＭＥＭ培地を加えた。被検化合物を添加して２４時間後、培地をアスピレーターで吸引して、細胞をＰＢＳ（−）３００μＬ／ｗｅｌｌずつで洗浄した。ここで細胞の洗浄でＤＭＥＭ（−）ではなく、ＰＢＳ（−）で使用するのは、ＤＭＥＭにはフェノールレッドが入っているので、それを次の操作時（細胞溶解時）に混入するのを避けたいがためである。
洗浄後、各ｗｅｌｌに細胞溶解液であるＧｌｏ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ，１Ｘ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を１００μＬずつ加えた。そして−２０℃で冷凍保存した。（アッセイ作業を行なうときに、解凍して使用した。）
解凍後にルシフェラーゼ活性を測定し、実験値のばらつきの補正のためベータガラクトシダーゼ活性を測定した。
【０１３７】
ルシフェラーゼ活性は、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定し、ベータガラクトシダーゼ活性はＣＰＲＧ（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  β−Ｄ  ｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ、ロシュ）を用いて測定した。
ネガティブコントロールとしては、被検化合物としてＤＭＳＯのみを添加した細胞を用いた。また、対照実験としてＲｉｃｃａｒｄｉｎ  Ｃを添加した細胞を用いた。
【０１３８】
＜結果＞
結果を表１〜２に示す。各化合物のＬＸＲαに対するアゴニスト活性を表１に、ＬＸＲβに対するアゴニスト活性を表２に示した。なお、各表の数値はルシフェラーゼ活性（β−ガラクトシダーゼ活性で標準化された値）を示している。
【表１】
2008214222.tif 000023
【表２】
2008214222.tif 000024
【０１３９】
表１の結果から、化合物１２及び化合物２０はＬＸＲαに対するアゴニスト活性を持つことが示された。化合物２２、化合物２３なども若干ではあるがＬＸＲαアゴニスト活性を持つ。また、表２の結果から、これらの化合物のＬＸＲβに対するアゴニスト活性はＬＸＲαに対する活性と比べると弱いことが示された。
【０１４０】
（実施例３：アンタゴニスト活性の検証）
実施例３は、実施例１で合成した化合物について、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の各サブタイプ（ＬＸＲα、ＬＸＲβ）に対するアンタゴニスト活性を検証した実施例である。
【０１４１】
＜方法＞
アンタゴニスト活性は転写活性阻害試験により評価した。転写活性阻害試験の方法は以下の通りである。
まず、実施例２と同一の手順で、プラスミドを細胞にトランスフェクションした。
なお、ＬＸＲαに対する転写活性阻害試験（表３参照）及びＬＸＲβに対する転写活性阻害試験（表４参照）においては、実施例２に記載のプラスミドと同一のものをトランスフェクションした。レセプター発現プラスミドについては、実施例２と同様、ＬＸＲαの実験ではｐｃＤＮＡ３．１−ＬＸＲαを、ＬＸＲβの実験ではｐｃＤＮＡ３．１−ＬＸＲβをトランスフェクションした。
【０１４２】
その後、０．２ｍＬの０．２％ＢＳＡ（Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ  牛血清アルブミン）と、０．４μＬ（アゴニスト０．２μＬ、被検化合物０．２μＬ）のアゴニスト−被検化合物混合溶液（アゴニストとしてのＴＯ−９０１３１７、及び、被検化合物としての化合物７を含む）と、コンパクチン２０μＭ、メバロン酸１０μＭを含むＤＭＥＭ培地を加えた。アゴニスト−被検化合物を添加して２４時間後、培地をアスピレーターで吸引して、細胞をＰＢＳ（−）３００μＬ／ｗｅｌｌずつで洗浄した。
洗浄後、各ｗｅｌｌに細胞溶解液であるＧｌｏ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ，１Ｘ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を１００μＬずつ加えた。そして−２０℃で冷凍保存した。（アッセイ作業を行なうときに、解凍して使用した。）
解凍後にルシフェラーゼ活性を測定し、実験値のばらつきの補正のためベータガラクトシダーゼ活性を測定した。
【０１４３】
ルシフェラーゼ活性は、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定し、ベータガラクトシダーゼ活性はＣＰＲＧ（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  β−Ｄ  ｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ、ロシュ）を用いて測定した。
ネガティブコントロールとしては、ＤＭＳＯのみを添加し、被検化合物を添加しない細胞を用いた。ポジティブコントロールとしては、アゴニストとしてＴＯ−０９０１３１７を添加し、被検化合物を添加しない細胞を用いた。
【０１４４】
＜結果＞
結果を表３〜４に示す。各化合物のＬＸＲαに対するアンタゴニスト活性を表３に、ＬＸＲβに対するアンタゴニスト活性を表４に示した。なお、各表の数値はルシフェラーゼ活性（β−ガラクトシダーゼ活性で標準化された値）を示している。
【表３】
2008214222.tif 000025
【表４】
2008214222.tif 000026
【０１４５】
表３〜４の結果から、化合物７はＬＸＲα及びＬＸＲβに対するアンタゴニスト活性を示した。
【産業上の利用可能性】
【０１４６】
本発明の化合物及び医薬は、例えば、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）やファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）等の核内受容体が関与する、脂質、糖質、コレステロール等の代謝の異常に伴う疾患（例えば、高脂血症、糖尿病、動脈硬化症等）の治療又は予防に好適である。