(57)【要約】      （修正有）【課題】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としての新規化合物およびその製造中間体を提供する。【解決手段】式（１）で表される化合物。2008115189.tif 000156（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒ４はアリール又は複素環であり、Ｒ５は複素環に直結したヘテロ原子を有する窒素原子含有の５員環〜７員環であり、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、等の２価の結合基を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008115189.tif 000094
［式中、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ５は
【化２】
2008115189.tif 000095
【化３】
2008115189.tif 000096
であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨであり、但し、
１）Ｒ３がヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである時は、Ｒ５は、
【化４】
2008115189.tif 000097
（式中、ｎは１、２または３）以外であり、および
２）Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルの時は、Ｒ５は、
【化５】
2008115189.tif 000098
以外である］の化合物又はその塩もしくは活性化エステル誘導体。
【請求項２】
Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化６】
2008115189.tif 000099
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ６”、ｎ、ｍ及びｍ’は上記と同義である）である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化７】
2008115189.tif 000100
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【化８】
2008115189.tif 000101
（式中、ｍは２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【化９】
2008115189.tif 000102
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【化１０】
2008115189.tif 000103
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【化１１】
2008115189.tif 000104
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が
【化１２】
2008115189.tif 000105
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【化１３】
2008115189.tif 000106
（式中、ｍは２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【化１４】
2008115189.tif 000107
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【化１５】
2008115189.tif 000108
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【化１６】
2008115189.tif 000109
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が
【化１７】
2008115189.tif 000110
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【化１８】
2008115189.tif 000111
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【化１９】
2008115189.tif 000112
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【化２０】
2008115189.tif 000113
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が
【化２１】
2008115189.tif 000114
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタン酸又はその塩もしくは活性化エステル誘導体である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化２２】
2008115189.tif 000115
［式中、
Ｐ３及びＰ４は独立して水素又はＮ保護基から選択され、
Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ５は
【化２３】
2008115189.tif 000116
【化２４】
2008115189.tif 000117
であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨである］の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであり、Ｒ１及びＲ２がアリールアルキルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化２５】
2008115189.tif 000118
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ６”、ｎ、ｍ及びｍ’は上記と同義である）である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであり、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化２６】
2008115189.tif 000119
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【化２７】
2008115189.tif 000120
（式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【化２８】
2008115189.tif 000121
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【化２９】
2008115189.tif 000122
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【化３０】
2008115189.tif 000123
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであり、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化３１】
2008115189.tif 000124
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【化３２】
2008115189.tif 000125
（式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【化３３】
2008115189.tif 000126
（式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）
【化３４】
2008115189.tif 000127
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【化３５】
2008115189.tif 000128
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであり、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化３６】
2008115189.tif 000129
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【化３７】
2008115189.tif 000130
（式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）
【化３８】
2008115189.tif 000131
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【化３９】
2008115189.tif 000132
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであり、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化４０】
2008115189.tif 000133
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）である請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン及び（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン又はその塩から構成される群から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（Ｓ）−ピログルタミン酸塩である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化４１】
2008115189.tif 000134
（式中、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルである）の化合物又はその塩もしくはエステルの製造方法であって、
（ａ）式：
【化４２】
2008115189.tif 000135
（式中、Ｒ３は上記と同義であり、Ｑは脱離基である）の化合物又はその塩もしくはエステルを塩基と反応させるか、
（ｂ）式：
【化４３】
2008115189.tif 000136
（式中、Ｒ３は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくはエステルをカルボニル等価物と反応させるか、又は
（ｃ）式：
【化４４】
2008115189.tif 000137
（式中、Ｒ３は上記と同義であり、Ｒ３０は低級アルキル、フェニル又はハロアルキルである）の化合物を水素化することを特徴とする前記方法。
【請求項１７】
Ｒ３が低級アルキルである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３がイソプロピルであり、Ｑがクロロである請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ３が低級アルキルであり、カルボニル等価物がＱ’−Ｃ（Ｏ）−Ｑ”（式中、Ｑ’及びＱ”はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−アリール又はイミダゾリルである）である請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３がイソプロピルである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ３０が低級アルキルである請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ３０がメチルである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式：
【化４５】
2008115189.tif 000138
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は上記と同義である）の化合物を式：
【化４６】
2008115189.tif 000139
（式中、Ｒ４及びＬ１は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくは活性化エステル誘導体と反応させることを特徴とする、式：
【化４７】
2008115189.tif 000140
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ４はアリール又は複素環であり、
Ｒ５は
【化４８】
2008115189.tif 000141
【化４９】
2008115189.tif 000142
であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｌ１は
ａ）−Ｏ−、
ｂ）−Ｓ−、
ｃ）−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである」
ｄ）−Ｏ−アルキレニル−、
ｅ）−Ｓ−アルキレニル−、
ｆ）−Ｓ（Ｏ）−アルキレニル−、
ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキレニル−、
ｈ）−Ｎ（Ｒ７）−アルキレニル−（式中、Ｒ７は上記と同義である）、
ｉ）−アルキレニル−Ｏ−、
ｊ）−アルキレニル−Ｓ−、
ｋ）アルキレニル−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は上記と同義である）、
ｌ）アルキレニル、又は
ｍ）アルケニレニルである］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの製造方法。
【請求項２４】
（ａ）式：
【化５０】
2008115189.tif 000143
（式中、Ｐ３は水素であり、Ｐ４はＮ保護基であるか、又はＰ３とＰ４はいずれもＮ保護基であり、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である）の化合物を式：
【化５１】
2008115189.tif 000144
（式中、Ｒ３及びＲ５は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくは活性化エステル誘導体と反応させ、式：
【化５２】
2008115189.tif 000145
（式中、Ｐ３、Ｐ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は上記と同義である）の化合物を得る段階と、
（ｂ）段階（ａ）の生成物をＮ脱保護し、式：
【化５３】
2008115189.tif 000146
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は上記と同義である）の化合物を得る段階と、
（ｃ）段階（ｂ）の生成物を式：
【化５４】
2008115189.tif 000147
（式中、Ｒ４及びＬ１は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくは活性化エステル誘導体と反応させる段階を含む、式：
【化５５】
2008115189.tif 000148
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ４はアリール又は複素環であり、
Ｒ５は
【化５６】
2008115189.tif 000149
【化５７】
2008115189.tif 000150
であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｌ１は
ａ）−Ｏ−、
ｂ）−Ｓ−、
ｃ）−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである」
ｄ）−Ｏ−アルキレニル−、
ｅ）−Ｓ−アルキレニル−、
ｆ）−Ｓ（Ｏ）−アルキレニル−、
ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキレニル−、
ｈ）−Ｎ（Ｒ７）−アルキレニル−（式中、Ｒ７は上記と同義である）、
ｉ）−アルキレニル−Ｏ−、
ｊ）−アルキレニル−Ｓ−、
ｋ）アルキレニル−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は上記と同義である）、
ｌ）アルキレニル、又は
ｍ）アルケニレニルである］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの製造方法。
【請求項２５】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサンを塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸、アセトニトリル中で塩酸水溶液又は酢酸中で塩酸水溶液と反応させることを特徴とする（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン又はその塩の製造方法。
【請求項２６】
式：
【化５８】
2008115189.tif 000151
（式中、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、Ｑは脱離基である）の化合物又はその塩もしくはエステルの製造方法であって、
（ａ）式：
【化５９】
2008115189.tif 000152
（式中、Ｒ３は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくはエステルを式：
【化６０】
2008115189.tif 000153
（式中、Ｑは上記と同義である）の化合物と反応させるか、又は
（ｂ）式：
【化６１】
2008115189.tif 000154
（式中、Ｒ３は上記と同義であり、Ｒ”はフェニル、低級アルキル置換フェニル、ハロ置換フェニル、ニトロ置換フェニル又はトリフルオロメチルフェニルである）の化合物又はその塩もしくはエステルを式：
【化６２】
2008115189.tif 000155
（式中、Ｑは上記と同義である）の化合物と反応させることを特徴とする前記方法。
【請求項２７】
Ｒ３が低級アルキルであり、Ｑがクロロである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ３がイソプロピルであり、Ｑがクロロである請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はレトロウイルスプロテアーゼを阻害するため、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼを阻害するための新規化合物と組成物及び方法、レトロウイルス感染、特にＨＩＶ感染を阻害するための組成物及び方法、前記化合物の製造方法、並びに該方法で使用される合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
レトロウイルスはリボ核酸（ＲＮＡ）中間体と逆転写酵素であるＲＮＡ依存性デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ポリメラーゼをその生活環中に使用するウイルスである。レトロウイルスの非限定的な例としては、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科のＲＮＡウイルスや、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ及びＣａｕｌｉｍｏｖｉｒｕｓ科のＤＮＡウイルスが挙げられる。レトロウイルスはヒト、動物及び植物に種々の疾病状態を誘発する。病理的観点から特に重要なレトロウイルスとしては、ヒトに後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を誘発するヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２）、ヒト急性細胞性白血病を誘発するヒトＴ細胞リンパ球性ウイルスＩ、ＩＩ、ＩＶ及びＶ、並びに家畜に白血病を誘発するウシ及びネコ白血病ウイルスが挙げられる。
【０００３】
プロテアーゼは特定ペプチド結合でタンパク質を分解する酵素である。多くの生物機能はプロテアーゼとその相補的プロテアーゼ阻害剤により制御又は媒介される。例えば、プロテアーゼレニンはペプチドアンギオテンシノーゲンを分解し、ペプチドアンギオテンシンＩを生じる。アンギオテンシンＩは更にプロテアーゼアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）により分解され、降圧性ペプチドアンギオテンシンＩＩを形成する。レニンとＡＣＥの阻害剤は高血圧をｉｎ  ｖｉｖｏで緩和することが知られている。レトロウイルスプロテアーゼの阻害剤はレトロウイルスに起因する疾病の治療剤を提供する。
【０００４】
レトロウイルスのゲノムはｐｏｌ及びｇａｇ遺伝子産物等の１種以上のポリプロテイン前駆物質のタンパク分解プロセシングに関与するプロテアーゼをコードする。Ｗｅｌｌｉｎｋ，Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．９８  １（１９８８）参照。レトロウイルスプロテアーゼは最も一般にはｇａｇ前駆物質をコアタンパク質にプロセシングし、更にｐｏｌ前駆物質を逆転写酵素とレトロウイルスプロテアーゼにプロセシングする。更に、レトロウイルスプロテアーゼは配列特異的である。Ｐｅａｒｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ３２８  ４８２（１９８７）参照。
【０００５】
感染性ビリオンの結合には、レトロウイルスプロテアーゼによる前駆物質ポリプロテインの適正なプロセシングが必要である。プロテアーゼ欠損ウイルスを生じるｉｎ  ｖｉｔｒｏ突然変異誘発により無感染性の未成熟コア形態が形成されることが示されている。 Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．５３  ８９９  （１９８５）；  Ｋａｔｏｈら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １４５  ２８０（１９８５）参照。従って、レトロウイルスプロテアーゼ阻害は抗ウイルス治療の魅力的な目標である。
Ｍｉｔｓｕｙａ，Ｎａｔｕｒｅ  ３２５  ７７５（１９８７）参照。
【０００６】
ウイルス病の現行治療は、一般にウイルスＤＮＡ合成を阻害する化合物を投与している。ＡＩＤＳの現行治療は、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ＤＣＣ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）、ｄ４Ｔ及び３ＴＣ等の化合物や、ＨＩＶ感染による免疫抑制に起因する日和見感染を治療する化合物を投与している。現行ＡＩＤＳ治療のうちで疾病の治療及び／又は逆行に完全に有効であるとわかっているものは皆無である。更に、ＡＩＤＳの治療に現在使用されている化合物の多くは血小板数の低下、腎毒性及び骨髄血球減少症等の有害な副作用がある。
【０００７】
最近、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であるレトナビル、サキナビル及びインジナビルがＨＩＶ感染の治療用として米国で認可された。しかし、改善されたＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が依然として必要とされている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明によると、式Ｉ：
【０００９】
【化６３】
2008115189.tif 000002
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ４はアリール又は複素環であり、
Ｒ５は
【００１０】
【化６４】
2008115189.tif 000003
【００１１】
【化６５】
2008115189.tif 000004
であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｌ１は
ａ）−Ｏ−、
ｂ）−Ｓ−、
ｃ）−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである」
ｄ）−Ｏ−アルキレニル−、
ｅ）−Ｓ−アルキレニル−、
ｆ）−Ｓ（Ｏ）−アルキレニル−、
ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキレニル−、
ｈ）−Ｎ（Ｒ７）−アルキレニル−（式中、Ｒ７は上記と同義である）、
ｉ）−アルキレニル−Ｏ−、
ｊ）−アルキレニル−Ｓ−、
ｋ）アルキレニル−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は上記と同義である）、
ｌ）アルキレニル、又は
ｍ）アルケニレニルである］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【００１２】
好ましい化合物は、式Ｉ中、Ｒ１及びＲ２がアリールアルキルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ４がアリールであり、
Ｒ５が
【００１３】
【化６６】
2008115189.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ６”、ｎ、ｍ及びｍ’は上記と同義である）であり、Ｌ１が−Ｏ−アルキレニルである化合物である。
【００１４】
より好ましい化合物は、式Ｉ中、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ４が（ａ）２個の低級アルキル基で置換されており、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ及びハロから構成される群から選択される第３の置換基で置換されたフェニル、又は（ｂ）２個の低級アルキル基で置換されており、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ及びハロから構成される群から選択される第３の置換基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルであり、Ｒ５が
【００１５】
【化６７】
2008115189.tif 000006
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【００１６】
【化６８】
2008115189.tif 000007
（式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【００１７】
【化６９】
2008115189.tif 000008
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【００１８】
【化７０】
2008115189.tif 000009
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【００１９】
【化７１】
2008115189.tif 000010
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）であり、Ｌ１が−Ｏ−ＣＨ２−である化合物である。
【００２０】
更に好ましい化合物は、式Ｉ中、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ４が低級アルキル及びハロから構成される群から選択される第３の置換基で場合により置換された２，６−ジメチルフェニルであり、Ｒ５が
【００２１】
【化７２】
2008115189.tif 000011
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【００２２】
【化７３】
2008115189.tif 000012
（式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【００２３】
【化７４】
2008115189.tif 000013
（式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）
【００２４】
【化７５】
2008115189.tif 000014
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【００２５】
【化７６】
2008115189.tif 000015
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）であり、Ｌ１が−Ｏ−ＣＨ２−である化合物である。
【００２６】
非常に好ましい化合物は、式Ｉ中、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ４が低級アルキル及びハロから構成される群から選択される第３の置換基で場合により置換された２，６−ジメチルフェニルであり、Ｒ５が
【００２７】
【化７７】
2008115189.tif 000016
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【００２８】
【化７８】
2008115189.tif 000017
（式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）
【００２９】
【化７９】
2008115189.tif 000018
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【００３０】
【化８０】
2008115189.tif 000019
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）であり、Ｌ１が−Ｏ−ＣＨ２−である化合物である。
【００３１】
極めて好ましい化合物は、式Ｉ中、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ４が低級アルキル及びハロから構成される群から選択される第３の置換基で場合により置換された２，６−ジメチルフェニルであり、Ｒ５が
【００３２】
【化８１】
2008115189.tif 000020
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）であり、Ｌ１が−Ｏ−ＣＨ２−である化合物である。
【００３３】
式Ｉの非常に好ましい化合物及び極めて好ましい化合物の例は、
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３，３−ジメチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−チオニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジオニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（トランス−３−（２，６−ジメチルフェニル）プロペノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミジン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミジン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２，４−ジオニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（４−アザ−１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン、
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２，４−ジオニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン、及び
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（４−アザ−４，５−ジヒドロ−１−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグから構成される群から選択される。
【００３４】
式Ｉの極めて好ましい化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００３５】
場合により、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ）を非晶質固体として製造できることが好ましい。このような非晶質固体は（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンを有機溶媒（例えばエタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル等）に溶かした後、溶液を水に加えることにより製造することができる。（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンをエタノール（約２〜約４ｍＬ／ｇ）に溶かし、エタノール溶液を撹拌下に水（約１０〜約１００ｍＬ／ｇ）に加え、非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとするのが好ましい。
【００３６】
本発明の別の態様は式ＩＩ：
【００３７】
【化８２】
2008115189.tif 000021
［式中、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ５は
【００３８】
【化８３】
2008115189.tif 000022
【００３９】
【化８４】
2008115189.tif 000023
であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨである］の置換基を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を含む。
【００４０】
好ましい化合物は、式ＩＩ中、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【００４１】
【化８５】
2008115189.tif 000024
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ６”、ｎ、ｍ及びｍ’は上記と同義である）である置換基を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物である。
【００４２】
より好ましい化合物は、式ＩＩ中、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【００４３】
【化８６】
2008115189.tif 000025
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【００４４】
【化８７】
2008115189.tif 000026
（式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【００４５】
【化８８】
2008115189.tif 000027
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【００４６】
【化８９】
2008115189.tif 000028
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【００４７】
【化９０】
2008115189.tif 000029
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である置換基を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物である。
【００４８】
更に好ましい化合物は、式ＩＩ中、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が
【００４９】
【化９１】
2008115189.tif 000030
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【００５０】
【化９２】
2008115189.tif 000031
（式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【００５１】
【化９３】
2008115189.tif 000032
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【００５２】
【化９４】
2008115189.tif 000033
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【００５３】
【化９５】
2008115189.tif 000034
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である置換基を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物である。
【００５４】
非常に好ましい化合物は、式ＩＩ中、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が
【００５５】
【化９６】
2008115189.tif 000035
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【００５６】
【化９７】
2008115189.tif 000036
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【００５７】
【化９８】
2008115189.tif 000037
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【００５８】
【化９９】
2008115189.tif 000038
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である置換基を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物である。
【００５９】
極めて好ましい化合物は、式ＩＩ中、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が
【００６０】
【化１００】
2008115189.tif 000039
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）である置換基を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物である。
【００６１】
このようなＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の例としては、
シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルデカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド、
シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルデカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−チオフェニル−３（Ｓ）−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド、及び
４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ）ブチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド等、
又はその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００６２】
式ＩＩの置換基を含むこのようなＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物は、アミノ基［−ＮＨ２又は−ＮＨＲ＊（式中、Ｒ＊は低級アルキルである）］、ヒドロキシル基（−ＯＨ）又はチオール基（−ＳＨ）をもつ適切な中間体又は前駆物質を式ＩＩＩ：
【００６３】
【化１０１】
2008115189.tif 000040
［式中、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ５は
【００６４】
【化１０２】
2008115189.tif 000041
【００６５】
【化１０３】
2008115189.tif 000042
であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨである］の化合物又はその塩もしくは活性化エステル誘導体と結合することにより製造することができる。
【００６６】
好ましい化合物は、式ＩＩＩ中、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【００６７】
【化１０４】
2008115189.tif 000043
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ６”、ｎ、ｍ及びｍ’は上記と同義である）である化合物又はその活性化エステル誘導体である。
【００６８】
より好ましい化合物は、式ＩＩＩ中、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【００６９】
【化１０５】
2008115189.tif 000044
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【００７０】
【化１０６】
2008115189.tif 000045
（式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【００７１】
【化１０７】
2008115189.tif 000046
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【００７２】
【化１０８】
2008115189.tif 000047
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【００７３】
【化１０９】
2008115189.tif 000048
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である化合物又はその活性化エステル誘導体である。
【００７４】
更に好ましい化合物は、式ＩＩＩ中、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が
【００７５】
【化１１０】
2008115189.tif 000049
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【００７６】
【化１１１】
2008115189.tif 000050
（式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【００７７】
【化１１２】
2008115189.tif 000051
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【００７８】
【化１１３】
2008115189.tif 000052
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【００７９】
【化１１４】
2008115189.tif 000053
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である化合物又はその活性化エステル誘導体である。
【００８０】
非常に好ましい化合物は、式ＩＩＩ中、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が
【００８１】
【化１１５】
2008115189.tif 000054
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【００８２】
【化１４９】
2008115189.tif 000055
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【００８３】
【化１１６】
2008115189.tif 000056
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【００８４】
【化１１７】
2008115189.tif 000057
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である化合物又はその活性化エステル誘導体である。
【００８５】
極めて好ましい化合物は、式ＩＩＩ中、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が
【００８６】
【化１１８】
2008115189.tif 000058
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）である化合物又はその活性化エステル誘導体である。
【００８７】
本発明の化合物は不整置換炭素原子を含んでいてもよい。その結果、本発明の化合物のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物及び単独ジアステレオマー等の本発明の化合物の全立体異性体が本発明に含まれる。
【００８８】
「Ｓ」及び「Ｒ」配置なる用語は ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，１３−３０の定義による。
【００８９】
本明細書で使用する「Ｎ保護基」又は「Ｎ保護」なる用語は、合成工程中に望ましくない反応からアミノ酸もしくはペプチドのＮ末端を保護するため又はアミノ基を保護するための基を意味する。一般に使用されているＮ保護基は、参考資料として本明細書の一部とするＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１））に開示されている。Ｎ保護基はホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル等のアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル等のカルバメート形成基；ベンジル  トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル等のアリル基；及びトリメチルシリル等のシリル基を含む。好ましいＮ保護基はホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【００９０】
本明細書で使用する「活性化エステル誘導体」なる用語は酸塩化物等の酸ハロゲン化物と活性化エステルを意味し、非限定的な例としては、ギ酸及び酢酸から誘導される無水物、ハロゲン化アルコキシカルボニル（例えばイソブチルオキシカルボニルクロリド等）から誘導される無水物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドから誘導されるエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドから誘導されるエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから誘導されるエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミドから誘導されるエステル、２，４，５−トリクロロフェノールから誘導されるエステル、チオフェノールから誘導されるエステル、プロピルホスホン酸から誘導される無水物等が挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用する「アルカノイル」なる用語は、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ１９は低級アルキル基である）を意味する。
【００９２】
本明細書で使用する「アルケニレニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数２〜１０の直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される２価基を意味する。アルケニレンの例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−等が挙げられる。
【００９３】
本明細書で使用する「アルコキシ」及び「チオアルコキシ」なる用語は、夫々Ｒ１５Ｏ−及びＲ１５Ｓ−（式中、Ｒ１５は低級アルキル基である）を意味する。
【００９４】
本明細書で使用する「アルコキシアルコキシ」なる用語は、Ｒ２２Ｏ−Ｒ２３Ｏ−（式中、Ｒ２２は上記に定義した低級アルキルであり、Ｒ２３はアルキレニル基である）を意味する。アルコキシアルコキシ基の代表例としては、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｔ−ブトキシメトキシ等が挙げられる。
【００９５】
本明細書で使用する「アルコキシアルキル」なる用語は、低級アルキル基に結合したアルコキシ基を意味する。
【００９６】
本明細書で使用する「アルコキシカルボニル」なる用語は、Ｒ２０Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ２０はアルコキシ基である）を意味する。
【００９７】
本明細書で使用する「アルキルアミノ」なる用語は、−ＮＨＲ１６（式中、Ｒ１６は低級アルキル基である）を意味する。
【００９８】
本明細書で使用する「アルキルアミノカルボニル」なる用語は、Ｒ２１Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ２１はアルキルアミノ基である）を意味する。
【００９９】
本明細書で使用する「アルキレニル」なる用語は、炭素原子数１〜１０の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から２個の水素原子を除去することにより誘導される２価基を意味し、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−エチレン（＝ＣＨ−ＣＨ３）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２，２−ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）等である。
【０１００】
本明細書で使用する「アミノカルボニル」なる用語は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
【０１０１】
本明細書で使用する「アリール」なる用語は、６〜１２個の炭素原子を含み、１又は２個の芳香族環をもつ単環式又は二環式炭素環系を意味し、非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等が挙げられる。アリール基は置換基をもたなくてもよいし、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０２】
本明細書で使用する「アリールアルキル」なる用語は、低級アルキル基に結合した上記に定義したアリール基を意味し、例えばベンジル等である。
【０１０３】
本明細書で使用する「シクロアルキル」なる用語は、炭素原子数３〜８の脂肪族環系を意味し、非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【０１０４】
本明細書で使用する「シクロアルキルアルキル」なる用語は、低級アルキル基に結合したシクロアルキル基を意味し、非限定的な例としては、シクロヘキシルメチルが挙げられる。
【０１０５】
本明細書で使用する「ジアルキルアミノ」なる用語は、−ＮＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６及びＲ１７は独立して低級アルキル基から選択される）を意味する。
【０１０６】
本明細書で使用する「ジアルキルアミノカルボニル」なる用語は、Ｒ２２Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ２２はジアルキルアミノ基である）を意味する。
【０１０７】
本明細書で使用する「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆを意味する。
【０１０８】
本明細書で使用する「ハロアルコキシ」なる用語はＲ１８Ｏ−（式中、Ｒ１８はハロアルキル基である）を意味する。
【０１０９】
本明細書で使用する「ハロアルキル」なる用語は、１個以上の水素原子がハロゲンで置換された低級アルキル基を意味し、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル等である。
【０１１０】
本明細書で使用する「複素環」なる用語は、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む３もしくは４員環；窒素、酸素及び硫黄から構成される群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５、６もしくは７員環；又は４個の窒素原子を含む５員環を意味し、例えば１、２又は３個の窒素原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の窒素原子と１個の硫黄原子、１個の窒素原子と１個の酸素原子、非隣接位置にある２個の酸素原子、非隣接位置にある１個の酸素原子と１個の硫黄原子、非隣接位置にある２個の硫黄原子、隣接位置にある２個の硫黄原子と１個の窒素原子、２個の隣接窒素原子と１個の硫黄原子、２個の非隣接窒素原子と１個の硫黄原子、２個の非隣接窒素原子と１個の酸素原子を含む５、６又は７員環が挙げられる。５員環は０〜２個の二重結合をもち、６及び７員環は０〜３個の二重結合をもつ。窒素ヘテロ原子は場合により第４級化されていてもよい。「複素環」なる用語は更に、上記複素環の任意のものがベンゼン環又はシクロヘキサン環又は別の複素環に融合した二環式基（例えばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ビステトラヒドロフラニル又はベンゾチエニル等）も含む。複素環は、アゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、チエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピリミジル及びベンゾチエニルを含む。複素環は更に、式：
【０１１１】
【化１１９】
2008115189.tif 000059
｛式中、Ｘ＊は−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−Ｏ−であり、Ｙ＊は−Ｃ（Ｏ）−又は［−Ｃ（Ｒ”）２−］ｖであり、ここでＲ”は水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、ｖは１、２又は３であり、Ｚ＊は−Ｏ−又は−ＮＨ−である｝の化合物も含み、例えば１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル等である。
【０１１２】
複素環は置換をもたなくてもよいし、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルイミノ（Ｒ＊Ｎ＝、但しＲ＊は低級アルキル基である）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ及び低級アルキルから構成される群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい。更に、窒素を含む複素環はＮ保護してもよい。
【０１１３】
本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」なる用語は、ヒドロキシ基に結合した低級アルキル基を意味する。
【０１１４】
本明細書で使用する「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
【０１１５】
本明細書で使用する「チオアルコキシアルキル」なる用語は、低級アルキル基に結合したチオアルコキシ基を意味する。
【０１１６】
式Ｉの本発明の化合物はスキームＩ〜ＩＶに示すように製造することができる。スキームＩに要約するように、標準ペプチド結合試薬及び方法を使用して中間体１及び２（式中、Ｐ１はＮ保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルである）を結合することができ、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＮ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）等のジイミドの存在下に１と２を反応させると、３が得られる。あるいは、中間体１の塩又は活性化エステル誘導体（例えばカルボン酸と塩化チオニルの反応により製造される酸塩化物）を中間体２と反応させてもよい。
【０１１７】
化合物３をＮ脱保護すると化合物４が得られる。Ｐ１が酸レービルＮ保護基（特にＰ１がｔ−ブチルオキシカルボニル）である３をＮ脱保護すると、アシル基Ｒ４−Ｌ１−Ｃ（Ｏ）−がアミノ基からヒドロキシル基に移動して不純物が形成されることがある。この不純物の形成は、（１）塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸又は（２）酢酸中で濃塩酸（約２モル当量〜約６モル当量、好ましくは約２モル当量〜約４モル当量）を使用してほぼ室温で脱保護を実施することにより最小限にするか又は阻止することができる。好ましいＮ脱保護方法の１例は、化合物３（式中、Ｐ１はｔ−ブチルオキシカルボニルである）を約０℃〜約５℃の温度でアセトニトリル（約２〜約１０リットル／ｋｇ化合物３）中で濃塩酸（約１０〜約２０モル当量）と反応させる。その後、化合物５又はその活性化エステル誘導体を化合物４と結合すると、式Ｉの化合物（即ち６）が得られる。
【０１１８】
別法をスキームＩＩＡに示す。化合物７（式中、Ｐ２はＮ保護基、例えばベンジルオキシカルボニルである）を化合物５又はその塩もしくは活性化エステル誘導体（例えばカルボン酸と塩化チオニルの反応により製造される酸塩化物）と結合すると、８が得られる。化合物８をＮ脱保護すると、９が得られる。化合物９を化合物１又はその活性化エステル誘導体と結合すると、式Ｉの化合物（即ち６）が得られる。
【０１１９】
スキームＩＩＢは好ましい別法を示し、この方法では、約０℃〜約５０℃の温度で不活性溶媒（例えば、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、アセトニトリル、酢酸イソプロピル又はトルエン等）中で約１．０〜約４．０モル当量（好ましくは、約２．５〜約３．５モル当量）の有機アミン塩基（例えば、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、２−メチルイミダゾール、２−イソプロピルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、４−ニトロイミダゾール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，２，４−トリアゾール、ピロール、３−メチルピロール、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン等）又は約１〜約２０モル等の無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウム等）の存在下にＮ保護アミノアルコール７ａ（式中、Ｐ３は水素であり、Ｐ４はＮ保護基であるか、又はＰ３とＰ４はいずれもＮ保護基であり、好ましくはＰ３とＰ４はベンジルである）を約１〜約１．３モル当量のカルボン酸５又はその塩もしくは活性化エステル誘導体（例えばカルボン酸を酢酸エチルもしくはＴＨＦ中で塩化チオニル又はトルエン／ＤＭＦ中で塩化オキサリルと反応させることにより製造される酸塩化物等）と反応させ、化合物８ａを得る。好ましい有機アミン塩基としては、イミダゾールと１，２，４−トリアゾールが挙げられる。
【０１２０】
（例えば水素と水素化触媒即ちＰｄ／Ｃとギ酸塩（例えばギ酸アンモニウム等）又はＰｄ／Ｃとギ酸等を使用して）８ａをＮ脱ベンジル化すると、９が得られる。化合物９は有機カルボン酸（例えば、Ｓ−ピログルタミン酸、コハク酸又はフマル酸等）で結晶化して精製すると有利である。好ましい有機カルボン酸はＳ−ピログルタミン酸である。
【０１２１】
化合物９（又は化合物９の有機カルボン酸塩）を（１）ほぼ室温で無機溶媒（例えば、１：１酢酸エチル／水又は酢酸イソプロピル／水又はトルエン／水又はＴＨＦ／水等）中、約４〜約８モル当量（好ましくは約５〜約７モル当量）の無機塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ又はＫＯＨ等）の存在下又は（２）約０℃〜約５０℃の温度で無機溶媒（例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ＴＨＦ、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等）中、約１．０〜約４．０モル当量（好ましくは、約２．５〜約３．５モル当量）の有機アミン塩基（例えば、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、２−メチルイミダゾール、２−イソプロピルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、４−ニトロイミダゾール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，２，４−トリアゾール、ピロール、３−メチルピロール、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン等）の存在下に約１．０〜約１．３モル当量のカルボン酸１又はその塩もしくは活性化エステル誘導体（例えば酸塩化物）と反応させると、化合物６が得られる。
【０１２２】
（スキームＩＩＩに示す）本発明の好ましい態様では、中間化合物５は化合物１０の式（式中、Ｒ３は式Ｉの化合物に定義したと同義であり、好ましくはイソプロピルである）をもつ。化合物１０はスキームＩＩＩに示すような種々の方法で製造することができる。１方法では、適当なクロロギ酸エステル等と反応させることにより（遊離カルボン酸又はカルボン酸エステル（即ち低級アルキルエステル）としての）アミノ酸１１をカルバメート１２（式中、Ｒ”はフェニル、低級アルキル置換フェニル、ハロ置換フェニル、ニトロ置換フェニル、トリフルオロメチルフェニル等）に変換する。約２．５〜約３．５モル当量の量の塩基（例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、リチウムフェノキシド又はナトリウムフェノキシド等）の存在下に不活性溶媒（例えばＴＨＦ、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ／水、ジメトキシエタン／水、トルエン又はヘプタン等）中でカルバメート１２を約１．０〜約１．５モル当量のアミン１３又はその酸付加塩（式中、Ｑは脱離基、例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩ、又はメタンスルホン酸、トリフラート、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸基）と反応させると、尿素１４が得られる。尿素１４は単離して更に反応させてもよいし、不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン又はヘプタン等）中で約２．０〜約５．０モル当量の量の塩基（例えばカリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム又はジメチルアミノピリジン等）と反応させることにより、環状尿素１０にｉｎ  ｓｉｔｕ変換してもよい。１１のアミノ酸エステルを出発材料とした場合には、エステルを加水分解すると、カルボン酸１０が得られる。
【０１２３】
あるいは、塩基の存在下に不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン又はヘプタン等）中で約１．０〜約１．５モル当量のイソシアネート１５（式中、Ｑは脱離基、例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩ、又はメタンスルホン酸、トリフラート、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸基）と反応させることにより、（遊離カルボン酸又はカルボン酸エステルとしての）アミノ酸１１を尿素１４に変換する。
【０１２４】
更に別法では、約１．０〜約４．０モル当量の量の塩基（例えばＮａＨ、カリウムｔ−ブトキシド等）の存在下に不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン又はヘプタン等）中で約１．０〜約１．５モル当量のアミン１３又はそのＮ保護誘導体（式中、Ｑは脱離基、例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩ、又はメタンスルホン酸、トリフラート、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸基）と反応させることにより、（遊離カルボン酸又はカルボン酸エステルとしての）アミノ酸１１をジアミン１６に変換する。１３のＮ保護誘導体を使用した場合にはＮ脱保護が必要である。約２．０〜約４．０モル当量の量の塩基（例えばＮａＨ、カリウムｔ−ブトキシド等）の存在下に不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン又はヘプタン等）中でジアミン１６をカルボニル等価物１７（例えばホスゲン、カルボニルジイミダゾール等、式中、Ｑ’及びＱ”はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−アリール又はイミダゾール等の脱離基である）と反応させると、環状尿素１０が得られる。１１のアミノ酸エステルを出発材料とした場合には、エステルを加水分解すると、カルボン酸１０が得られる。
【０１２５】
スキームＩＶに示す更に別法では、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７２，２５９９（１９５０）に従って（遊離カルボン酸又はカルボン酸エステル（即ち低級アルキルエステル）としての）化合物１１をアクリロニトリルと反応させ、アミノニトリル１８を得る。あるいは、アクリロニトリルを３−クロロプロピオニトリルと反応させても１８が得られる。標準条件を使用してカルバメートとしてのアミノニトリル１８（式中、Ｒ３０は低級アルキル、フェニル又はハロアルキル（例えば、２−クロロエチル、２−ブロモエチル等）等である）をＮ保護する（例えば、無機塩基（例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３等）又は有機塩基（例えばアルキルアミン又はジアルキルアミン等）の存在下にニート又は不活性溶媒（例えば水、ＴＨＦ等）中でアミンを適当なクロロギ酸エステル（ＣｌＣ（Ｏ）ＯＲ３０、ここでＲ３０は低級アルキル、フェニル、ハロアルキル等である）と反応させる等）と、化合物１９が得られる。不活性溶媒（例えば水、メタノール、エタノール又はＴＨＦ等）中で触媒（例えばＮｉ−Ａｌ合金（塩基性）又はラネーニッケル（中性又は塩基性）又はＰｔＯ２（酸性）等）の存在下に１９を水素化すると、環状尿素１０が得られる。好ましい方法では、約１．１〜約５モル当量の量の塩基（例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ又は有機アミン塩基等）の存在下に不活性溶媒（例えば水、メタノール、エタノール又はＴＨＦ等）中でＮｉ−Ａｌ合金触媒の存在下に化合物１９を水素化し、環状尿素１０を得る。１１のアミノ酸エステルを出発材料とした場
【０１２６】
あるいは、化合物１８を（化合物１９について上述したように）水素化して得られたジアミン１６を上述のように化合物１０に変換してもよい。１１のアミノ酸エステルを出発材料とした場合には、エステルを加水分解すると、カルボン酸１０が得られる。
【０１２７】
【化１２０】
2008115189.tif 000060
【０１２８】
【化１２１】
2008115189.tif 000061
【０１２９】
【化１２２】
2008115189.tif 000062
【０１３０】
【化１２３】
2008115189.tif 000063
【０１３１】
【化１２４】
2008115189.tif 000064
【０１３２】
本発明の化合物の製造に重要な中間体としては、上記式ＩＩＩの化合物と式ＩＶ：
【０１３３】
【化１２５】
2008115189.tif 000065
［式中、
Ｐ３及びＰ４は独立して水素又はＮ保護基から選択され、
Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ５は
【０１３４】
【化１２６】
2008115189.tif 000066
【０１３５】
【化１２７】
2008115189.tif 000067
であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨである］の化合物又はその塩が挙げられる。
【０１３６】
好ましい化合物は、式ＩＶ中、Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであり、Ｒ１及びＲ２がアリールアルキルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【０１３７】
【化１２８】
2008115189.tif 000068
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ６”、ｎ、ｍ及びｍ’は上記と同義である）である化合物である。
【０１３８】
より好ましい化合物は、式ＩＶ中、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【０１３９】
【化１２９】
2008115189.tif 000069
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【０１４０】
【化１３０】
2008115189.tif 000070
（式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【０１４１】
【化１３１】
2008115189.tif 000071
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【０１４２】
【化１３２】
2008115189.tif 000072
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【０１４３】
【化１３３】
2008115189.tif 000073
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である化合物である。
【０１４４】
更に好ましい化合物は、式ＩＶ中、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【０１４５】
【化１３４】
2008115189.tif 000074
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【０１４６】
【化１３５】
2008115189.tif 000075
（式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【０１４７】
【化１３６】
2008115189.tif 000076
（式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）
【０１４８】
【化１３７】
2008115189.tif 000077
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【０１４９】
【化１３８】
2008115189.tif 000078
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である化合物である。
【０１５０】
非常に好ましい化合物は、式ＩＶ中、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【０１５１】
【化１３９】
2008115189.tif 000079
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【０１５２】
【化１４０】
2008115189.tif 000080
（式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）
【０１５３】
【化１４１】
2008115189.tif 000081
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【０１５４】
【化１４２】
2008115189.tif 000082
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である化合物である。
【０１５５】
極めて好ましい化合物は、式ＩＶ中、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【０１５６】
【化１４３】
2008115189.tif 000083
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）である化合物である。
【０１５７】
式ＩＶの化合物の好ましい塩は有機カルボン酸塩、特に（Ｓ）−ピログルタミン酸塩である。
【０１５８】
以下の実施例は、本発明の新規な化合物の調製を更に具体的に説明するのに貢献する。
【０１５９】
実施例１
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  Ｎ，Ｎ−ジベンジル−（Ｌ）−フェニルアラニン  ベンジルエステル
Ｌ−フェニルアラニン（１６１ｋｇ、９７５モル）、炭酸カリウム（４４５ｋｇ、３２２０モル）、水（６７５Ｌ）、エタノール（３４０Ｌ）および塩化ベンジル（４１５ｋｇ、３２７５モル）を含有する溶液を、９０±１５℃に１０−２４時間加熱した。反応混合物を６０℃に冷まし、下層の水層を除去した。ヘプタン（８５０Ｌ）および水（３８５Ｌ）を有機層に加え、攪拌し、層を分離した。有機層を、次いで、水／メタノール混合物（１５０Ｌ／１５０Ｌ）で１回洗浄した。次いで、有機層を回収して所望の生成物を油状物質として得、これを、精製することなく次の工程に用いた。
【０１６０】
IR(ニート) 3090, 3050, 3030, 1730, 1495, 1450, 1160 cm-1, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.5 - 7.0 (m, 20 H), 5.3 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 5.2 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 4.0 (d, 2 H, J = 15 Hz), 3.8 (t, 2 H, J = 8.4 Hz), 3.6 (d, 2 H, J = 15 Hz), 3.2 (dd, 1 H, J = 8.4, 14.4 Hz), 13C NMR (300 MHz, CDCl3)δ172.0, 139.2, 138.0, 135.98.2, 128.1, 128.1, 126.9, 126.2, 66.0, 62.3, 54.3, 35.6.
[α]D -79°(c = 0.9, DMF).
【０１６１】
Ｂ．  （４Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−オキソ−５−フェニル−ペンタノニトリル
５２０ｍＬのテトラヒドロフランおよび４２０ｍＬのアセトニトリル中の実施例１Ａの生成物（即ち、ベンジルエステル）（約０．４５モル）を含有する溶液を、窒素下で−４０℃に冷却した。８５０ｍＬのテトラヒドロフラン中のナトリウムアミド（４８．７ｇ、１．２５モル）を含有する二番目の溶液を、−４０℃に冷却した。ナトリウムアミド溶液に７５ｍＬのアセトニトリルを徐々に加え、その結果できた溶液を１５分間以上−４０℃で攪拌した。次いで、ナトリウムアミド／アセトニトリル溶液を−４０℃でベンジルエステル溶液に徐々に加えた。合わせた溶液を−４０℃で１時間攪拌した後、１１５０ｍＬの２５％（ｗ／ｖ）クエン酸溶液で反応停止した。その結果できたスラリーを、常温に温め、有機層を分離した。次いで、有機層を３５０ｍＬの２５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、９００ｍＬのヘプタンで希釈した。次いで、有機層を、９００ｍＬの５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液で３回、９００ｍＬの１０％メタノール性水溶液で２回、９００ｍＬの１５％メタノール性水溶液で１回、次に９００ｍＬの２０％メタノール性水溶液で１回洗浄した。有機層を回収し、その結果できた物質を７００ｍＬの熱エタノールに溶解した。室温に冷ました結果、所望の生成物が沈殿した。濾過により、Ｌ−フェニルアラニンから５９％収率で所望の生成物を得た。
【０１６２】
IR(CHCl3) 3090, 3050, 3030, 2250, 1735, 1600, 1490, 1450, 1370, 1300, 1215 cm-1, 1H NMR (CDCl3) δ7.3, (m, 15 H), 3.9 (d, 1 H, J = 19.5 Hz), 3.8 (d, 2 H, J = 13.5 Hz), 3.6 (d, 2 H, J = 13.5 Hz), 3.5 (dd, 1 H, J = 4.0, 10.5 Hz), 3.2 (dd, 1 H, J = 10.5, 13.5 Hz), 3.0 (dd, 1 H, J = 4.0, 13.5 Hz), 3.0 (d, 1 H, J = 19.5 Hz), 13C NMR (300 MHz, CDCl3)δ197.0, 138.4, 138.0, 129.5, 129.0, 128.8, 128.6, 127.8, 126.4, 68.6, 54.8, 30.0, 28.4. [α]D -95°(c = 0.5, DMF).
【０１６３】
Ｃ．  （５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−４−オキソ−１，６−ジフェニルヘキセ−２−エン
テトラヒドロフラン（２８８Ｌ）中の実施例１Ｂのニトリル生成物（９０ｋｇ、２４４モル）の−５℃溶液に、塩化ベンジルマグネシウム（３７８ｋｇ、ＴＨＦ中の２Ｍ、７０８モル）を加えた。溶液を常温に温め、分析により出発材料が示されなくなるまで攪拌した。次いで、溶液を５℃に再冷却し、徐々に１５％クエン酸（４６５ｋｇ）溶液に移した。更なるテトラヒドロフラン（８５Ｌ）を用いて元の容器をすすぎ、洗浄液を、クエン酸反応停止容器に加えた。有機層を分離し、１０％塩化ナトリウム（２３５ｋｇ）で洗浄し、固形物として回収した。エタノール（２８９Ｌ）から再度生成物を回収した後、８０℃のエタノール（５８１Ｌ）に溶解した。室温に冷まし１２時間攪拌した後、その結果できた生成物を濾過し、３０℃で真空オーブン内で乾燥して約９５ｋｇの所望の生成物を得た。融点１０１−１０２℃、 IR(CHCl3) 3630, 3500, 3110, 3060, 3030, 2230, 1620, 1595, 1520, 1495, 1450 cm-1, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.8 (br s, 1 H), 7.2 (m, 20 H), 5.1 (s, 1 H), 4.9 (br s, 1 H), 3.8 (d, 2 H, J = 14.7 Hz), 3.6 (d, 2 H, J = 14.7 Hz), 3.5 (m, 3 H), 3.2 (dd, 1 H, J = 7.5, 14.4 Hz), 3.0 (dd, 1 H, J = 6.6, 14.4 Hz), 13C NMR (CDCl3) d 198.0, 162.8, 140.2, 140.1, 136.0, 129.5, 129.3, 128.9, 128.7, 128.1, 128.0, 127.3, 126.7, 125.6, 96.9, 66.5, 54.3, 42.3, 32.4. [α]D -147°(c = 0.5, DMF).
【０１６４】
Ｄ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキサン
ｉ）テトラヒドロフラン（１５７Ｌ）中の水素化硼素ナトリウム（６．６ｋｇ、１７５モル）の懸濁液を−１０±５℃以下に冷却した。メタンスルホン酸（４１．６ｋｇ、４３３モル）を徐々に加え、添加の間温度を０℃未満に維持した。一度添加が終了したならば、水（６Ｌ、３３３モル）、実施例１Ｃの生成物（２０ｋｇ、４３モル）およびテトラヒドロフラン（６１Ｌ）の溶液を、添加の間温度を０℃未満に維持しながら徐々に加えた。混合物を、０±５℃で少なくとも１９時間攪拌した。
【０１６５】
ｉｉ）別のフラスコに水素化硼素ナトリウム（６．６ｋｇ、１７５モル）およびテトラヒドロフラン（１５７Ｌ）を加えた。−５±５℃に冷却した後、温度を１５℃未満に維持しながらトリフルオロ酢酸（２４．８ｋｇ、２１８モル）を加えた。溶液を１５±５℃で３０分攪拌し、次いで、温度を２０℃未満に維持しながら、工程ｉの結果できた反応混合物に加えた。これを、反応が完了するまで２０±５℃で攪拌した。溶液を、次いで、１０±５℃に冷却し、３ＮのＮａＯＨ（１９５ｋｇ）で反応停止した。ｔｅｒｔ−ブチル  メチルエーテル（１６２Ｌ）と共に攪拌した後、有機層を分離し、０．５ＮのＮａＯＨ（２００ｋｇ）で１回、２０％ｗ／ｖ水性塩化アンモニウム（１９５ｋｇ）で１回、および２５％水性塩化ナトリウム（１６０ｋｇ）で２回洗浄した。有機層を回収して所望の生成物を油状物質として得、これを、次の工程に直接用いた。
【０１６６】
IR(CHCl3) 3510, 3400, 3110, 3060, 3030, 1630, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.2 (m, 20 H), 4.1 (d, 2 H, J = 13.5 Hz), 3.65 (m, 1 H), 3.5 (d, 2 H, J = 13.5 Hz), 3.1 (m, 2 H), 2.8 (m, 1 H), 2.65 (m, 3 H), 1.55 (m, 1 H), 1.30 (m, 1 H), 13C NMR (300 MHz, CDCl3)δ140.8, 140.1, 138.2, 129.4, 129.4, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 126.8, 126.3, 125.7, 72.0, 63.6, 54.9, 53.3, 46.2, 40.1, 30.2.
【０１６７】
Ｅ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン
ＭＴＢＥ（１０９６Ｌ）中の［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（約１０５ｋｇ、２２６モル）の溶液に、ＢＯＣ無水物（６５ｋｇ、３７３モル）および１０％炭酸カリウム（５５０ｋｇ）を加えた。この混合物を、反応が完了するまで（約１時間）攪拌した。底の層を取り出し、有機層を水（６６５Ｌ）で洗浄した。次いで、溶液を除去して所望の生成物を油状物質として得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.58 (s, 2 H), 2.45 - 2.85 (m, 4 H), 3.05 (m, 1 H), 3.38 (d, 2 H), 3.6 (m, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.87 (d, 2 H), 4.35 (s, 1 H), 4.85 (s, 幅広, 1 H), 7.0 - 7.38 (m, 20 H).
【０１６８】
Ｆ−１．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン
メタノール（３５０ｍＬ）中の［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（１２ｇ、２１．３ミリモル）の攪拌溶液に、蟻酸アンモニウム（８．０５ｇ、１２８ミリモル、６．０当量）および炭素担持１０％パラジウム（２．４ｇ）を加えた。溶液を、窒素下で、６０℃で３時間、次いで７５℃で１２時間攪拌した。更なる量の蟻酸アンモニウム（６ｇ）および炭素担持１０％パラジウム（１．５ｇ）ならびに１ｍＬの氷酢酸を加えた。還流温度で２時間以内に反応を完了させた。次いで、反応混合物を室温に冷ました後、セライト床を介して濾過した。濾過ケーキをメタノール（７５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残分を１ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、塩化メチレン（２×２００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での溶液の濃縮により、所望の生成物を淡い色の油状物質として得、これを、放置することにより徐々に結晶化した（５ｇ）。生成物の更なる精製を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中の５％メタノール）により達成することができた。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.42 (s, 9 H), 1.58 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 2.20 (s, 幅広, 2 H), 2.52 (m, 1 H), 2.76 - 2.95 (m, 4 H), 3.50 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 4.80 (d, 幅広, 1 H), 7.15 - 7.30 (m, 10 H).
【０１６９】
Ｆ−２．  ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン  コハク酸塩
メタノール（４３７Ｌ）中の［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（約１２７ｋｇ、２２５モル）の溶液に、炭素担持５％パラジウム（２４ｋｇ）のメタノール性（２８５Ｌ）スラリーを加えた。これに、メタノール（３６１Ｌ）中の蟻酸アンモニウム（８４ｋｇ、１３３２モル）溶液を加えた。溶液を６−１２時間７５℃に加熱した後、室温に冷ました。濾過助剤（セライト）で被覆したフィルターを用いて反応混合物から固形物を濾過し、熱および真空（７０℃まで）を用いて反応混合物からメタノールを除去した。加熱（４０℃）しながら酢酸イソプロピル（４４００ｋｇ）に残分を溶解し、次いで、１０％炭酸ナトリウム溶液（７２５ｋｇ）、および最後に水（６６５Ｌ）で洗浄した。両方の洗浄を４０℃で実施して生成物が溶解した状態にした。溶媒を、加熱（７０℃まで）しながら真空下で除去した。次いで、イソプロピルアルコール（４７５Ｌ）を加え、取り除いて残存溶媒を除去した。イソプロパノール（１２００Ｌ）を残分に加え、均質になるまで攪拌した。この溶液に、イソプロパノール（１２００Ｌ）中のコハク酸（１５−４０ｋｇ）の溶液を加えた。溶液の外套を７０℃に加熱して全固形物を溶解し、次いで、徐々に室温に冷まし、６時間攪拌した。次いで、溶液を濾過して所望の生成物を白色固形物（５５−８０ｋｇ）として得た。
【０１７０】
融点：１４５−１４６℃。1H NMR: (Me2SO-d6, 300 MHz)δ0.97 (d, 3 H, IPA), 1.20 (s, 9 H), 1.57 (t, 2 H), 2.20 (s, 2 H, コハク酸), 2.55 (m, 2 H), 2.66 (m, 2 H), 2.98 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H, IPA), 6.60 (d, 1 H, アミドNH), 7.0 - 7.3 (m, 10 H).
1H NMR: (CD3OD, 300 MHz)δ1.11 (d, 3 H, J = 7 Hz, IPA), 1.29 (s, 9 H), 1.70 (m, 2 H), 2.47 (s, 2 H, コハク酸), 2.65 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 7.05 - 7.35 (m, 10 H).
【０１７１】
Ｇ．  ２，６−ジメチルフェノキシ酢酸エチル
ジオキサン（６００ｍｌ）中の２，６−ジメチルフェノール（８．０ｇ、６６ミリモル）の溶液に、ブロモ酢酸エチル（１８．２ｍｌ、１６４ミリモル）および炭酸セシウム（５８ｇ、１７６ミリモル）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、室温に冷まし、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％から２０％エーテル）による精製により、所望の化合物（８０％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.30 (s, 6 H), 4.31 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 7.0 (m, 3 H).
【０１７２】
Ｈ．  ２，６−ジメチルフェノキシ酢酸
メタノール（１７０ｍｌ）および水（５６ｍｌ）中の実施例１Ｇから得た化合物（５．１５ｇ、２４．７ミリモル）の溶液に、０℃で５．３ｇの水酸化リチウムを加え、溶液を室温で１．５時間攪拌し、真空で濃縮した。残分を０．５ＭのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥および濃縮して白色固形物（４．０５ｇ、９１％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.30 (s, 6 H), 4.48 (s, 2 H), 7.0 (m, 3 H).
【０１７３】
Ｉ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン
標準ＥＤＡＣカップリング手法を用いた、実施例１Ｆから得たアミンと実施例１Ｈから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物（７８％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.65 (m, 3 H), 2.18 (s, 6 H), 2.78 (m, 2 H), 2.98 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 4.60 (m, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル：(M = H)+ = 547.
【０１７４】
Ｊ．  ２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−アセトアルデヒド
２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．４５ｍｌのＤＭＳＯの溶液に、−７８℃で、１．３４ｍｌの塩化オキサリルを滴下した。−７８℃で１５分後、４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−Ｃｂｚ−アミノエタノールの溶液を加えた。−７８℃で１５分および０℃で２分後、溶液を−７８℃に冷却し、トリエチルアミン（６．１４ｍｌ）を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、５０ｍｌの冷１０％水性クエン酸に注ぎ入れ、エーテル（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）による粗生成物の精製により所望の化合物（４２％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ4.17 (d, J = 6 Hz, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 5.40 (br s, 1 H), 7.36 (m, 5 H), 9.66 (s, 1 H).質量スペクトル: (M + NH4)+ = 211.
【０１７５】
Ｋ．  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル  バリン  メチルエステル
１７ｍｌのメタノール中の実施例１Ｊから得たアルデヒド（０．８２９ｇ、４．２９ミリモル）の溶液に、バリンメチルエステル塩酸塩（０．７２ｇ、４．２９ミリモル）、酢酸ナトリウム（０．７ｇ、８．５８ミリモル）、および水素化シアノ硼素ナトリウム（０．５４ｇ、８．５８ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残分を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して所望の化合物（６０％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.91 (d, J = 3 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 3 Hz, 3 H), 1.90 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.98 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 5.10 (s, 2 H), 5.27 (br s, 1 H), 7.37 (m, 5 H).質量スペクトル: (M + H)+ = 309.
【０１７６】
Ｌ．  ２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル  ブタン酸メチルエステル
実施例１Ｋの化合物のＣｂｚ−保護を水素化分解により取り除き、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１当量の１，１−カルボニルジイミダゾールで処理して所望の化合物（６４％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.95 (d, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 3.47 (m, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.73 (m, 1 H), 4.23 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.81 (br s, 1 H), 質量スペクトル: (M + H)+ = 201.
【０１７７】
Ｍ．  ２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル  ブタン酸
２．５ｍｌの水および５ｍｌのジオキサン中の実施例１Ｌから得た化合物（１５１ｍｇ、０．７５ミリモル）の溶液に、０℃で水酸化リチウム一水塩（２．０当量）を加えた。溶液を０℃で１．５時間および室温で１時間攪拌した。１ＮのＨＣｌでの酸性化、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ＋２ｘ５０ｍｌ）での抽出、硫酸ナトリウムでの乾燥および濾過した溶液の真空での蒸発により、所望の化合物（８８％）を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ0.85 (d, J = 12 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 12 Hz, 3 H), 2.05 (m, 1 H), 3.25 (m, 2 H), 3.30 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 15 Hz, 1 H), 6.40 (br s, 1 H), 12.60 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 187.
【０１７８】
Ｎ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
実施例１Ｉから得た４．５ｇの化合物に、各４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２およびトリフルオロ酢酸を加えた。溶液を室温で１時間放置した。溶液の真空での濃縮により所望の化合物（１００％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.48 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.24 (s, 6 H), 2.50 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 3.0 - 3.10 (m, 4 H), 3.90 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.26 (ABq, J = 13.5 Hz, 2 H), 7.0 (m, 3 H), 7.10 (m, 2 H), 7.30 (m, 7 H), 7.41 (d, J = 10 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 447.
【０１７９】
Ｏ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準カップリング手法［ＤＭＦ中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド］を用いた実施例１Ｎから得たアミノ化合物と実施例１Ｍから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物（８０％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.75 (m, 2 H), 2.16 (m, 1 H), 2.18 (s, 6 H), 2.76 (m, 2 H), 2.97 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 3.70 (d, J = 1-Hz, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 4.50 (br s, 1 H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 615.
【０１８０】
実施例２
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタン酸
実施例１ＪのＮ−Ｃｂｚ−アミノエタノールをＮ−Ｃｂｚ−３−アミノプロパノールで置き換えたことを除いては実施例１Ｊで述べた手法を用いて所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ0.82 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.93 (d, J - 7 Hz, 3 H), 1.77 (m, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 3.10 - 3.23 (m, 4 H), 4.42 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 6.37 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 201.
【０１８１】
Ｂ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた実施例１Ｎから得たアミノ化合物と実施例２Ａから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物（７０％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.80 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 0.83 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 1.50 (m, 1 H), 1.65 - 1.72 (m, 6 H), 2.20 (s, 6 H), 2.68 (m, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 3.0 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.05 (m, 4 H), 3.77 (m, 1 H), 4.07 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 4.50 (br s, 1 H), 6.78 (br d, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 629.
【０１８２】
実施例３
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（３−オキサゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  ２Ｓ−（３−オキサゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタン酸メチルエステル
Ｌ−バリン  メチルエステル塩酸塩（７．６ミリモル）の溶液に、エタノール中の酸化エチレン（１．５当量）の溶液を加えた。溶液を、０℃で０．５時間および次に室温で１８時間維持し、この時点で０．０１当量のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏを加えた。新たな酸化エチレンを、３から４分間溶液に直接吹き込んだ。８時間後、溶液を濃縮乾涸し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、１．２当量のトリエチルアミンおよび１．０当量のトリホスゲンを加えた。１時間後、溶媒を真空で除去し、残分を水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥および濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）による粗生成物の精製により所望の化合物（４２％、２工程）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.98 (d, J = 4.0 Hz, 3 H), 1.0 (d, J = 4.0 Hz, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.20 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.37 (m, 2 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 202.
【０１８３】
Ｂ．  ２Ｓ−（３−オキサゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタン酸
実施例１Ｍで述べた手法を用いた、実施例３Ａから得たメチルエステルの加水分解により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ0.90 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.1 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.88 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4.30 (m, 2 H), 13.0 (br s, 1 H).質量スペクトル: (M + NH4)+ = 205.
【０１８４】
Ｃ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（３−オキサゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた実施例１Ｎから得たアミンと実施例３Ｂから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 1.75 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 2.65 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.0 (m, 3 H), 3.30 (m, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.77 (m, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 6.25 (br d, J = 6 Hz, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 616.
【０１８５】
実施例４
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒドロフラニルオキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（３−メチル−１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル  ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  ２Ｓ−（３−メチル−１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル  ブタン酸メチルエステル
０．５ｍｌのＤＭＦ中の４５ｍｇ（６０％油分散液）の水素化ナトリウムの懸濁液に、４．５ｍｌのＤＭＦ中の実施例１Ｌから得た１５０ｍｇの化合物の溶液を加えた。室温で２０分後、（１．５当量、０．０７ｍｌ）沃化メチルを加えた。反応は、１時間後に完了した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止し、エーテル（１００ｍｌ＋５０ｍｌｘ２）で抽出し、乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して所望の化合物（６１％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.95 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 3.32 (m, 3 H), 3.60 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.25 (d, J = 10.5 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 215.
【０１８６】
Ｂ．  ２Ｓ−（３−メチル−１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル  ブタン酸
実施例１Ｍで述べた手法を用いた、実施例Ａから得たメチルエステルの加水分解により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ0.85 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.05 (m, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 3.25 (m, 3 H), 3.42 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 10 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 201.
【０１８７】
Ｃ．  （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒドロフラニル−（４−ニトロフェニル）  カーボネート．
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の３Ｒ−ヒドロキシ−（３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒドロフラン［J. Med. Chem. 37, 2506-2508 (1994)］（２００ｍｇ、１．５４ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．８５ミリモル）およびクロル蟻酸ｐ−ニトロフェニル（３４１ｍｇ、１．６９ミリモル）を加えた。溶液を室温で３日間維持し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により所望の化合物（４２％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.0 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 4.0 (m, 3 H), 4.17 (m, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 5.80 (d, J = 6 Hz), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 2 H). 質量スペクトル: (M + NH4)+ = 313.
【０１８８】
Ｄ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒドロフラニルオキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシ  カルボニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
３．４ｍｌのＤＭＦ中の実施例４Ｃから得たカーボネート（１００ｍｇ、０．３４ミリモル）の溶液に、実施例１Ｆから得た化合物（１３０ｍｇ、０．３４ミリモル）を加えた。溶液を室温で一晩維持した後、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による粗生成物の精製により所望の化合物（９３％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.64 (m, 3 H), 2.76 (m, 2 H), 2.87 (m, 2 H), 3.66 - 4.0 (m, 7 H), 4.53 (m, 1 H), 5.06 (m, 2 H), 5.68 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.10 - 7.28 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + NH4)+ = 558.
【０１８９】
Ｅ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒドロフラニルオキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の実施例４Ｄから得た化合物（１７０ｍｇ、０．３１ミリモル）の溶液に、５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。０．２５時間後、溶媒を真空で除去した。残分を１００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮して所望の化合物（９１％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.27 - 1.60 (m, 4 H), 1.75 (m, 2 H), 2.47 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.88 (m, 2 H), 3.0 (m, 2 H), 3.80 (m, 4 H), 4.0 (m, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 5.30 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.05 - 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 441.
【０１９０】
Ｆ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒドロフラニルオキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（３−メチル−１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル  ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた実施例４Ｂから得たカルボン酸と実施例４Ｅから得たアミノ化合物とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 3 H, 3 H), 0.85 (d, J = Hz, 3 H), 1.65 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 2.85 (m, 3 H), 3.17 (m, 2 H), 3.47 (m, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 5.05 (m, 2 H), 5.68 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.45 (br d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 623.
【０１９１】
実施例５
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒドロフラニルオキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル  ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いた実施例４Ｅから得たアミノ化合物と実施例１Ｍから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.85 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.88 (d, J = Hz, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 2.18 (m, 1 H), 2.80 (m, 3 H), 2.95 (m, 1 H), 3.20 (m, 4 H), 3.60 (m, 3 H), 3.75 (m, 2 H), 4.0 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.45 (s, 1 H), 5.10 (m, 2 H), 5.67 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 609.
【０１９２】
実施例６
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−５−（（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）−アミノ）−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  ２−クロロ−２−ホルミル酢酸エチル
０℃に冷却した、カリウム−ｔ−ブトキシド（０．５モル、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液５００ｍＬ）および５００ｍＬの乾燥ＴＨＦを加えた２Ｌの三つ首丸底フラスコに、２００ｍＬのＴＨＦ中のクロル酢酸エチル（０．５モル、５３．５ｍＬ）および蟻酸エチル（０．５モル、４０．４ｍＬ）の溶液を３時間にわたって添加漏斗から滴下した。添加終了後、反応混合物を１時間攪拌し、一晩静置した。その結果できた固形物をジエチルエーテルで希釈し、氷浴内で冷却した。次いで、６ＮのＨＣｌを用いてｐＨを約３に下げた。有機相を分離し、水層をジエチルエーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル性部分をＮａＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。所望の粗製化合物を−３０℃で貯蔵し、更に精製することなく用いた。
【０１９３】
Ｂ．チアゾール−５−カルボン酸エチル
丸底フラスコに２５０ｍＬの乾燥アセトン、７．５ｇ（０．１２３モル）のチオホルムアミド、および１８．５４ｇ（０．１２３モル）の２−クロロ−２−ホルミル酢酸エチルを加えた。反応物を２時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残分をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６ｃｍ外径のカラム、１００％ＣＨＣｌ３、Ｒｆ＝０．２５）により精製して１１．６ｇ（６０％）の所望の化合物を淡黄色油状物質として得た。NMR (CDCl3)δ1.39 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H).
【０１９４】
Ｃ．  ５−（ヒドロキシメチル）チアゾール．
２５０ｍＬのＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（２．８９ｇ、７６ミリモル）を入れた予め冷却した（氷浴）５００ｍＬの三つ首フラスコに、１００ｍＬのＴＨＦ中のチアゾール−５−カルボン酸エチル（１１．８２ｇ、７５．６８ミリモル）を、過剰の泡立ちを避けるために１．５時間にわたって滴下した。反応物を更に１時間攪拌し、２．９ｍＬの水、２．９ｍＬの１５％ＮａＯＨ、および８．７ｍＬの水で慎重に処理した。この固形塩を濾過し、濾液をとっておいた。粗製塩を、１００ｍＬの酢酸エチル中で３０分間加熱還流した。その結果できた混合物を濾過し、２つの濾液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。クロロホルム中の０％−２％−４％メタノールで連続的に溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製して、Ｒｆ−０．３（クロロホルム中の４％メタノール）の所望の化合物を得、これを静置により７５％収率で固化した。 NMR (CDCl3)δ4.92 (s, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 116.
【０１９５】
Ｄ．  （（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート．
１００ｍｌの塩化メチレン中の３．１１ｇ（２７ミリモル）の５−（ヒドロキシメチル）チアゾールおよび過剰のＮ−メチル  モルホリンの溶液を０℃に冷却し、８．２ｇ（４１ミリモル）のクロル蟻酸４−ニトロフェニルで処理した。１時間攪拌した後、反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和食塩水で連続して洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１−２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３におけるＲｆ＝０．５）により精製して５．９ｇ（７８％）の所望の化合物を黄色固形物として得た。 NMR (CDCl3)δ5.53 (s, 2 H), 7.39 (dt, J = 9, 3 Hz, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.29 (dt, J = 9, 3 Hz, 2 H), 8.90 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 281.
【０１９６】
Ｅ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）−メトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
実施例４Ｄの手法を用いた、実施例１Ｆから得たアミノ化合物と実施例６Ｄから得たカーボネートとのカップリング、続いてＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたＢｏｃ−保護基の除去により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.3 - 1.6 (m, 2 H), 2.40 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J = 5 Hz, 1 H), 2.88 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.01 (m, 1 H), 3.72 (br q, 1 H), 3.81 (br d, J = 10 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 5.34 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7.07 (br d, J = 7 Hz, 2 H), 7.15 - 7.35 (m, 8 H), 7.87 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 426.
【０１９７】
Ｆ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−５−（（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）−アミノ）−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例６Ｅから得たアミノ化合物と実施例１Ｍから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物（５２％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.65 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 2.70 (m, 3 H), 2.85 (d, 7.5 Hz, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.30 (M, 2 H), 3.60 (m, 3 H), 3.80 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 5.16 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 6.60 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H), 7.83 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 594．
【０１９８】
実施例７
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）−メトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３，３−ジメチル  ブタノイル）アミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  ２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３，３−ジメチル  ブタン酸
Ｌ−バリン  メチルエステルをＬ−ｔ−ブチル−ロイシン  メチルエステルで置き換えたことを除いては実施例１Ｊから１Ｍで述べた手法を用いて所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ1.0 (s, 9 H), 3.22 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.55 (q, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.65 (q, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 12.62 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 201.
【０１９９】
Ｂ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）−メトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３，３−ジメチル  ブタノイル）アミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン
標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例６Ｅから得たアミノ化合物と実施例７Ａから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物（７７％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.0 (s, 9 H), 1.68 (m, 2 H), 2.60 - 2.80 (m, 3 H), 2.85 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 5.15 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.25 (Abq, 1 H), 6.50 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H), 7.83 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 609.
【０２００】
実施例８
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３，３−ジメチル  ブタノイル）アミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン
標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１Ｎから得たアミノ化合物と実施例７Ａから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物（８０％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.0 (s, 9 H), 2.18 (s, 6 H), 2.68 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.98 (m, 3 H), 3.10 (m, 1 H), 3.27 (q, J = 7 Hz, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 4.0 (s, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 6.72 (m, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.10 - 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 629.
【０２０１】
実施例９
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−チオニル）−３−メチル  ブタノイル）アミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  ２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−チオニル）−３−メチル  ブタン酸
１、１−カルボニル−ジイミダゾールを１，１−チオカルボニルジイミダゾールで置き換えたことを除いては実施例１Ｊから１Ｍで述べたのと同じ手法を用いて所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ0.87 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.62 (m, 1 H), 3.80 (q, J = 9 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 12.75 (br s, 1 H).
【０２０２】
Ｂ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−チオニル）−３−メチル  ブタノイル）アミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン
標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１Ｎから得たアミノ化合物と実施例９Ａから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物（５３％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.75 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 2.65 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 3.0 (m, 3 H), 3.25 (m, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.54 (d, J = Hz, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 4.22 (m, 4 H), 4.56 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 6.60 (d, J = Hz, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 631.
【０２０３】
実施例１０
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  ２，６−ジメチル−４−ニトロ  フェノキシ酢酸エチルエステル
１００ｍｌの塩化メチレン中の１０．５ｇ（５４．６ミリモル）の２，６−ジメチルフェノキシ酢酸エチルおよび７．５ｇ（１０９ミリモル）の亜硝酸ナトリウムの溶液に、５０ｍｌのトリフルオロ酢酸を徐々に加えた。添加後、反応混合物は、固体になった。更に３５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化メチレンに分配した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾涸した。残渣を３０％酢酸エチルおよびヘキサン中で再結晶化して４．７５ｇ（３６％）の２，６−ジメチル−４−ニトロ  フェノキシ酢酸エチルを淡黄色の角柱物質として得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.34 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.39 (6 H, s), 4.31 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 7.93 (2 H, s).
【０２０４】
Ｂ．  ２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ酢酸
１０ｍｌのメタノール中の０．９６２ｇ（４．０６ミリモル）の２，６−ジメチル−４−ニトロ  フェノキシ酢酸エチルの溶液に、１ｍｌの３Ｎの水酸化ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、３ＮのＨＣｌで酸性にし、水および塩化メチレンに分配した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾涸して０．８２ｇ（９７％）の２，６−ジメチル−４−ニトロ  フェノキシ酢酸を淡黄色固形物として得た。300 MHz 1H NMR (d3-DMSO)δ2.35 (6 H, s), 4.55 (2 H, s), 7.97 (2 H, s), 13.02 (1 H, bs).
【０２０５】
Ｃ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンと実施例１Ｍから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物（１００％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.40 (s, 9 H), 1.70 (m, 2 H), 2.16 (m, 1 H), 2.58 - 2.80 (m, 4 H), 3.10 - 3.30 (m, 4 H), 3.65 (m, 2 H), 4.20 (m, 1 H), 4.38 (s, 1 H), 4.83 (d, J = Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 553.
【０２０６】
Ｄ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準手法（ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）による実施例１０Ｃから得た化合物のＢｏｃ−保護基の脱保護により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.87 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.33 (dd, J = 4.5, 9.0 Hz, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.80 (m, 5 H), 3.20 (m, 4 H), 3.72 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.50 (s, 1 H), 6.67 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 453.
【０２０７】
Ｅ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−ニトロ−２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１０Ｄから得たアミノ化合物と実施例１０Ｂから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, 7 = Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.70 (m, 3 H), 2.18 (m, 2 H), 2.28 (s, 6 H), 2.75 (m, 3 H), 2.95 - 3.30 (m, 6 H), 3.67 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.82 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4.25 (m, 5 H), 6.55 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H), 7.92 (s, 2 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 660.
【０２０８】
Ｆ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
５ｍｌのメタノール中の７ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの懸濁液に、６９ｍｇの実施例１０Ｅから得た化合物の溶液を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下（３方向止め栓に取り付けた水素充填バルーン）で激しく攪拌した。１時間後、ＴＬＣ分析によれば反応が完了したので、触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％から５％ＭＥＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して所望の化合物（６５％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 2.10 (s, 6 H), 2.15 (m, 2 H), 2.72 (m, 2 H), 2.97 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 3.45 (br s, 2 H), 3.66 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4.10 - 4.20 (m, 4 H), 4.30 (s, 1 H), 6.33 (s, 2 H), 6.57 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 630.
【０２０９】
実施例１１
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  ２，４，６−トリメチルフェノキシ酢酸
２，６−ジメチルフェノールを２，４，６−トリメチルフェノールに置き換えたことを除いては実施例１Ｇおよび１Ｈの手法を用いて、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.25 (s, 9 H), 4.43 (s, 2 H), 6.84 (s, 2 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 195.
【０２１０】
Ｂ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４，６−トリメチル
フェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１０Ｄから得たアミノ化合物と実施例１１Ａから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物（５１％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.70 (m, 4 H), 2.13 (s, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 2.97 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3.13 (m, 2 H), 3.28 (m, 2 H), 3.68 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 4.16 (m, 4 H), 4.40 (br s, 1 H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.80 (s, 2 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 629.
【０２１１】
実施例１２
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  ４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ酢酸
２，６−ジメチルフェノールを４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノールに置き換えたことを除いては実施例１Ｇおよび１Ｈの手法を用いて、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CD3OD)δ2.26 (s, 6 H), 4.37 (s, 2 H), 6.73 (d, J = 9 Hz, 2 H). 質量スペクトル: M+ = 198.
【０２１２】
Ｂ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
実施例１０Ｄから得たアミノ化合物と実施例１２Ａから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 2.15 (s, 6 H), 2.20 (m, 1 H), 2.76 (m, 2 H), 2.98 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 3.67 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 4.13 (AB q, J = 8, 9 Hz, 2 H), 4.20 (m, 2 H), 4.37 (s, 1 H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = Hz, 2 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 633.
【０２１３】
実施例１３
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４，６−ジメチル  ピリミドン−５−オキシ−アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  ４，６−ジメチル  ピリミドン−５−オキシ−酢酸
２，６−ジメチルフェノールを５−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリミジン（Chem. Ber. 93, 1998ページ, 1960により調製）に置き換えたことを除いては実施例１Ｇおよび１Ｈの手法を用いて、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ2.45 (s, 6 H), 4.55 (s, 2 H), 8.50 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 183.
【０２１４】
Ｂ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４，６−ジメチル  ピリミドン−５−オキシ−アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
実施例１０Ｄから得たアミノ化合物と実施例１３Ａから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 2.40 (s, 6 H), 2.75 (m, 2 H), 2.97 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 3.66 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.88 (d, J = Hz, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 6.62 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.0 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H), 8.70 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 617.
【０２１５】
実施例１４
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−オキシ−アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３，３−ジメチル  ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  ２，４−ジメチル−ピリジン−３−オキシ−酢酸
２，６−ジメチルフェノールを２，４ジメチル−３−ヒドロキシピリジン（J. Med. Chem. 35, 3667-3671ページ, 1992により調製）に置き換えたことを除いては実施例１Ｇおよび１Ｈの手法を用いて、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ2.26 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 4.44 (s, 2 H), 7.08 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 5 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 182.
【０２１６】
Ｂ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−オキシ−アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１Ｆから得たアミノ化合物と実施例１４Ａから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.70 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.77 (m, 2 H), 2.98 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.75 - 3.95 (m, 3 H), 4.20 (s, 2 H), 4.22 (m, 1 H), 4.60 (br d, 1 H), 7.0 (d, J = 5 H, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 7.25 (m, 7 H), 8.16 (d, J = 5 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 548.
【０２１７】
Ｃ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−オキシ−アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準手法（ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用い実施例１４Ｂから得た化合物のＢｏｃ−基の脱保護により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.45 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.50 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 3.0 (m, 2 H), 3.12 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.25 (Abq, J = 9, 12 Hz, 2 H), 6.98 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.30 (m, 8 H), 8.17 (d, J = 5 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 448.
【０２１８】
Ｄ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−オキシ−アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３，３−ジメチル  ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１４Ｃから得たアミノ化合物と実施例７Ａから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.0 (s, 9 H), 1.70 (m, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 3.0 (m, 4 H), 3.30 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 4.05 (s, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 4.60 (s, 1 H), 6.70 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 7.25 (m, 7 H), 8.17 (d, J = Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 630.
【０２１９】
実施例１５
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−オキシ−アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１４Ｃから得たアミノ化合物と実施例１Ｍから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.75 (m, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 2.97 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.20 (m, 4 H), 3.70 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 4.20 (m, 6 H), 4.52 (s, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 4.20 (m, 6 H), 4.52 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H), 8.17 (d, J = 4.5 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 616.
【０２２０】
実施例１６
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルチオフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  ２，６−ジメチルチオフェノキシ酢酸
２，６−ジメチルフェノールを２，６−ジメチルチオフェノールに置き換えたことを除いては実施例１Ｇおよび１Ｈの手法を用いて、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.56 (s, 6 H), 3.40 (s, 2 H), 7.10 (m, 3 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 197.
【０２２１】
Ｂ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルチオフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
実施例１６Ａから得たカルボン酸と実施例１０Ｄから得たアミノ化合物とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 2.52 (s, 6 H), 2.70 (m, 4 H), 3.10 (m, 2 H), 3.30 (m, 4 H), 3.60 (m, 2 H), 4.0 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 6.39 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.20 (m, 13 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 631.
【０２２２】
実施例１７
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  ４−ブロモブタノイル−Ｌ−バリン  メチルエステル
３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０８ｇ（８．４ミリモル）のＬ−バリン  メチルエステルの溶液に、１．３６ｍｌ（１６．８ミリモル）のピリジンを加え、０℃に冷却し、１．５５ｇ（８．４ミリモル）の塩化４−ブロモブタノイルを加えた。溶液を、０℃で４０分間および室温で１時間攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して１．８２ｇ（７７％）の所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.92 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.20 (m, 3 H), 2.46 (m, 2 H), 3.50 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.58 (dd, J = 4, 7 Hz, 1 H), 5.97 (br d, J = 7 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 297.
【０２２３】
Ｂ．  ２Ｓ−（１−ピロリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタン酸
０℃に冷却したＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物中の１．４９ｇ（５．３ミリモル）の実施例１７Ａから得た化合物の溶液に、鉱油中の０．２３４ｇ（１．１当量）の６０％水素化ナトリウムを加えた。混合物を徐々に室温に温め、一晩攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を、実施例１Ｈのように水酸化リチウムを用いて加水分解して所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.96 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.10 (m, 2 H), 2.40 (m, 1 H), 2.50 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.56 (m, 2 H), 4.14 (d, J = 10 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 186.
【０２２４】
Ｃ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１７Ｂから得たカルボン酸と実施例１Ｎから得たアミンとのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.77 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.83 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.75 (m, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 2.25 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.0 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.20 (m, 1 H), 3.77 (m, 2 H), 3.88 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.20 (m, 3 H), 6.30 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.98 (m, 3 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 614.
【０２２５】
実施例１８
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジオニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  ２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジオニル）−３−メチル−ブタン酸ベンジルエステル
６ｍｌのクロロホルム中の７００ｍｇ（３．３８ミリモル）のＬ−バリン  ベンジルエステルの溶液に、１当量の無水コハク酸を加えた。室温で１時間後、溶媒を真空で除去し、残分を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した。この溶液に、０．５２ｇのＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、０．６８ｇのＥＤＡＣおよび０．５２ｍｌのトリエチルアミンを加えた。室温で２４時間後、２０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを加えた。溶液を室温で３日間放置した。標準仕上げ後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０．２５ｇの所望の生成物（２６％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.84 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.12 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.70 (m, 1 H), 2.71 (s, 4 H), 4.45 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 7.30 (m, 5 H).
【０２２６】
Ｂ．  ２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジオニル）−３−メチル−ブタン酸
５０ｍｌのメタノール中の０．２４５の実施例１８Ａから得た生成物、３０ｍｇの炭担持１０％パラジウムの混合物を、水素雰囲気下（水素を充填したバルーン）で１時間激しく攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を真空下で除去して１６８ｍｇの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.84 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.13 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.65 (m, 1 H), 2.80 (s, 4 H), 4.45 (d, J = 8 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 200.
【０２２７】
Ｃ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジオニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１８Ｂから得たカルボン酸と実施例１Ｎから得たアミンとのカップリングにより、所望の生成物（７５％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.70 (d, J = 4 Hz, 3 H), 0.72 (d, J = 4 Hz, 3 H), 1.70 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 2.45 (m, 2 H), 2.60 (s, 4 H), 2.80 (m, 2 H), 3.0 (m, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 4.20 (m, 6 H), 7.0 (m, 3 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 628.
【０２２８】
実施例１９
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（トランス−３−（２，６−ジメチルフェニル）プロペノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−１−テトラヒドロピリミドン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  ２，６−ジメチル  ベンズアルデヒド．
標準スワーン(Swern)酸化手法（塩化オキサリル／ＤＭＳＯ）による２，６−ジメチル  ベンジルアルコールの酸化により所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.62 (s, 6 H), 7.10 (m, 2 H), 7.33 (t, J = 7 Hz, 1 H), 10.63 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 135.
【０２２９】
Ｂ．  トランス−３−（２，６−ジメチルフェニル）−プロペン酸メチルエステル
１５ｍｌのＴＨＦ中のホスホノ酢酸トリメチル（１４９ｍｇ、０．８２ミリモル）の溶液に、３６ｍｇの水素化ナトリウム（油中に６０％）を加えた。１５分後、２ｍｌのＴＨＦ中の１００ｍｇの実施例１９Ａから得た化合物を加えた。２時間後、水で慎重に反応を停止し、酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出し、乾燥および濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５）による粗生成物の精製により所望の化合物（７５％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.35 (s, 6 H), 3.82 (s, 3 H), 6.07 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 7.85 (d, J = 16 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + NH4)+ = 191.
【０２３０】
Ｃ．  トランス−３−（２，６−ジメチルフェニル）−プロペン酸
メタノールと水の混合物中の水酸化リチウムを用いた、実施例１９Ｂから得たメチルエステルの加水分解により、所望の化合物（８４％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.38 (s, 6 H), 6.13 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 7.96 (d, J = 16 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 194.
【０２３１】
Ｄ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（トランス−３−６−ジメチルフェニル）プロペノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いた、実施例１９Ｃから得たカルボン酸と実施例１Ｆから得たアミンとのカップリングにより、所望の生成物（８４％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.68 (m, 1 H), 2.34 (s, 6 H), 2.75 (m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 3.72 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 4.08 (m, 2 H), 4.60 (m, 1 H), 5.88 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.94 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.10 (m, 5 H), 7.25 (m, 8 H), 7.72 (d, J = 16 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 543.
【０２３２】
Ｅ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（トランス−３−６−ジメチルフェニル）プロペノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−１−テトラヒドロピリミドン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
実施例１９Ｄから得た化合物のＢｏｃ−保護基の除去（ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）および、その結果できたアミンと実施例２Ａから得たカルボン酸との標準手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いたカップリングにより所望の化合物（７３％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.50 (m, 1 H), 1.70 (m, 2 H), 2.20 (m, 1 H), 2.33 (s, 6 H), 2.68 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.05 (m, 5 H), 3.73 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.30 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 5.95 (d, J = 15 Hz, 1 H), 6.0 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.25 (m, 13 H), 7.70 (d, J = 15 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ =625.
【０２３３】
実施例２０
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミドン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  ３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸メチルエステル
２５ｍｌのメタノールおよび４０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ中の４００ｍｇの実施例１９Ｂから得た化合物の溶液を、水素雰囲気下（バルーン加圧）で３時間激しく攪拌した。触媒を濾去し、濾液の真空での濃縮により所望の化合物（９８％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.35 (s, 6 H), 2.45 (m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 7.02 (s, 3 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 210.
【０２３４】
Ｂ．  ３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸
メタノールおよび水中の水酸化リチウムを用いた、実施例２０Ａから得たメチルエステルの加水分解により、所望の化合物（９３％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.36 (s, 6 H), 2.50 (m, 2 H), 3.0 (m, 2 H), 7.03 (s, 3 H). 質量スペクトル: (M + NH4)+ = 196.
【０２３５】
Ｃ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３−２，６−ジメチルフェニル）プロパノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いた、実施例２０Ｂから得たカルボン酸と実施例１Ｆから得たアミンとのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.55 (m, 2 H), 2.20 (m, 2 H), 2.30 (s, 6 H), 2.74 (m, 2 H), 2.85 (m, 4 H), 3.66 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 4.57 (br d, 1 H), 5.66 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.0 (s, 3 H), 7.22 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 545.
【０２３６】
Ｄ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミドン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
ＣＨ２Ｃｌ２中のトリフルオロ酢酸を用いた、実施例２０Ｃから得た化合物のＢｏｃ−保護基の除去および、その結果できたアミンと実施例２Ａから得たカルボン酸との標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いたカップリングにより所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.55 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H), 1.70 (s, 3 H), 2.20 (m, 3 H), 2.30 (s, 6 H), 2.65 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.86 (m, 5 H), 3.10 (m, 3 H), 3.68 (m, 1 H), 4.10 (m, 4 H), 4.63 (s, 1 H), 5.75 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ =627.
【０２３７】
実施例２１
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミドン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  ２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ  フェノール．
５ｍｌのメタノール中の２．５ｇ（１４．７ミリモル）の２，６−ジメチルキノンの溶液に、２００ｍｇのＰｄ／Ｃ（２０％を加えた。反応混合物を、１気圧の水素下で一晩攪拌した。セライトパッドによりＰｄ／Ｃを除去し、減圧下で溶媒を蒸発乾涸して２．０ｇ（１００％）の２，６−ジメチルジヒドロキノンを淡黄色油状物質として得た。
【０２３８】
１０ｍｌの塩化メチレン中の２．０ｇ（１４．７ミリモル）の２，６−ジメチルジヒドロキノンの溶液に、０℃で、１．２ｇ（１７．６ミリモル）のイミダゾールおよび直後に２．２ｇ（１４．７ミリモル）の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを加えた。ＴＬＣにより示されたように反応が完了した後、塩化メチレンおよび３Ｎの塩化水素と食塩水の１：１の混合物に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。５％酢酸エチル：ヘキサン類を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、１．８ｇ（４９％）の２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェノールを白色固形物として得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.16 (s, 6 H), 0.98 (s, 9 H), 2.19 (s, 6 H), 4.22 (s, 1 H), 6.48 (s, 2 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 253.
【０２３９】
Ｂ．   ２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ  フェノキシル酢酸エチル
５ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．８ｇ（７．１ミリモル）の２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェノールの溶液を、２．０ｇ（１．４３ミリモル）の炭酸カリウムおよび８３０μｌ（７．５ミリモル）のブロモ酢酸エチルで処理した。その結果できた溶液を７０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、酢酸エチルおよび３Ｎの塩化水素に分配した。合わせた有機層を、希釈した食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。５％酢酸エチル：ヘキサン類を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、２．０３ｇ（８５％）の２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェノキシル酢酸エチルを淡黄色油状物質として得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.17 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 1.33 (t, 3 H, J = 6.3 Hz), 2.22 (s, 6 H), 4.30 (q, 2 H, J = 6.3 Hz), 4.35 (s, 2 H), 6.57 (s, 2 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 356.
【０２４０】
Ｃ．  ２，６−ジメチル−４−ヒドロキシル  フェノキシ酢酸
１０ｍｌのメタノール中の２．０３ｇ（６．０ミリモル）の２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェノキシ酢酸エチルの溶液に、４ｍｌの３Ｎの水酸化ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、３ＮのＨＣｌで酸性にした。反応物を更に１時間攪拌し、次いで、水および塩化メチレンに分配した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。ヘキサン類とこねることにより、９１０ｍｇ（７７％）の２，６−ジメチル−４−ヒドロキシル  フェノキシ酢酸を白色固形物として得た。300 MHz 1H NMR (CD3OD)δ2.18 (s, 6 H), 4.31 (s, 2 H), 6.41 (s, 2 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 214.
【０２４１】
Ｄ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いた、実施例２１Ｃから得たカルボン酸と実施例１Ｆから得たアミンとのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.68 (m, 2 H), 2.07 (s, 6 H), 2.77 (d, J = 6 Hz, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 4.10 (m, 3 H), 4.58 (m, 1 H), 5.20 (m, 1 H), 6.44 (s, 2 H), 7.10 - 7.30 (m, 10 H).
【０２４２】
Ｅ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミドン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いた、実施例２１Ｄから得た化合物のＢｏｃ−保護基の除去および、その結果できたアミンと実施例２Ａから得たカルボン酸との標準手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いたカップリングにより所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.78 (d, J = 5 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 5 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1 H), 2.03 (s, 6 H), 2.18 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.80 (m, 2 H), 3.05 (m, 6 H), 3.78 (m, 1 H), 4.12 (M, 6 H), 4.37 (M, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 6.47 (s, 2 H), 6.94 (br d, 1 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ =645.
【０２４３】
実施例２２
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（シス（±）−１，１−ジオキソ−２−イソプロピル−３−テトラヒドロチオフェノキシ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  シス（±）−２−イソプロピル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェン．
２００ｍｌのエタノール中のエチル−３−メルカプトプロピオナート（２７．２５ｍｌ、０．２４６モル）の溶液に、ナトリウムエトキシド（１６．７５ｇ、０．２４６モル）を数回に分けて慎重に加えた。次いで、その結果できた懸濁液を−２０℃に冷却し、５０ｍｌのエタノール中のエチル−２−ブロモイソバレラート（５０ｇ、０．２３９モル）を、２時間にわたって滴下した。添加が終了した後、反応物を常温に温め３時間攪拌した。混合物を、６００ｍｌの酢酸エチルおよび６００ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れた。酢酸エチル層を取り出し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮してオレンジ色の油状物質を得た。油状物質を５００ｍｌのトルエンに溶解し、ナトリウムエトキシド（１６．７５ｇ、０．２４６モル）を加えた。反応混合物を６時間加熱還流し、室温に冷まし、次いで、１ＮのＨＣｌ（２３５ｍｌ）の氷冷溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、油状物質に濃縮し、これを精製することなく次の工程に用いた。
【０２４４】
粗生成物を５００ｍｌの水性１０％硫酸に加え、その結果できた混合物を数時間加熱還流した後、室温に冷まし、６Ｎの水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空で濃縮して暗い葡萄酒色の油状物質を得た。粗生成物（ケトン）を、７５−８０℃で真空蒸留により精製した。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.93 (d, J = 9 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 9 Hz, 3 H), 2.32 (m, 1 H), 2.55 - 2.70 (m, 2 H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.38 (d, J = 4 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 145.
【０２４５】
１２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の上記ケトンの攪拌溶液に、０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（８６ｍｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を２０分にわたって滴下した。反応混合物を室温に温めた後、１ＮのＨＣｌ（２５５ｍｌ）の慎重な添加により反応停止した。反応混合物をエーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせたエーテル溶液を、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグニシウム上で乾燥した。溶液を真空で濃縮し、その結果できた油状物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。300 MHz 1H NMR (CD3OD)δ1.03 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.80 (d, J = 9 Hz, 1 H), 1.90 (m, 2 H), 2.24 (m, 1 H), 2.90 - 3.10 (m, 3 H), 4.36 (m, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 147.
【０２４６】
Ｂ．  シス（±）−（２−イソプロピル−３−チオフェニル）−２（２−ピリジル）カーボネート．
４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２２Ａから得た生成物（２．２９ｇ、１５．７ミリモル）に、ジイソプロピルエチルアミン（４．６５ｍｌ、２６．７ミリモル）およびジ−（２−ピリジル）カーボネート（５．４２ｇ、２５．１ミリモル）を加えた。室温で１８時間後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で連続して洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による粗生成物の精製により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.05 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.90 (m, 1 H), 2.05 (m, 2 H), 2.58 (dd, J = 6, 15 Hz, 2 H), 3.10 (m, 2 H), 3.28 (dd, J = 3, 12 Hz, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 8.41 (m, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 268.
【０２４７】
Ｃ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（シス（±）−２−イソプロピル−３−テトラヒドロチオフェノキシ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２２Ｂから得た化合物（５００ｍｇ、１．８７ミリモル）の溶液に、実施例１Ｆから得たアミン（７９１ｍｇ、２．０６ミリモル）を加えた。実施例２２Ｂから得た全化合物が消費されるまで室温で反応物を攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による粗生成物の精製により、所望の化合物（７３％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 - 1.05 (m, 6 H), 1.40 (s, 9 H), 1.90 (m, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.75 (m, 2 H), 2.85 (m, 4 H), 2.95 - 3.15 (m, 3 H), 3.67 - 3.90 (m, 4 H), 4.55 (m, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 7.10 - 7.26 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 557.
【０２４８】
Ｄ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（シス（±）−１，１−ジオキソ−２−イソプロピル−３−テトラヒドロチオフェノキシ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
１０ｍｌのアセトンおよび０．５ｍｌの水中の実施例２２Ｃから得た化合物（５２３ｍｇ，０．９１ミリモル）に、オキソン（８３９ｍｇ、１．３７ミリモル）および重炭酸ナトリウム（１５２ｍｇ、１．８２ミリモル）を加えた。その結果できた溶液を２時間攪拌した時点で白色沈殿物が出現した。水性重亜硫酸ナトリウムで反応を停止し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して４２２ｍｇの生成物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.20 (m, 6 H), 1.40 (s, 9 H), 1.60 (m, 4 H), 2.10 - 2.32 (m, 4 H), 2.67 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 3.70 - 3.90 (m, 3 H), 4.56 (m, 1 H), 5.30 (m, 2 H), 7.10 - 7.30 (m, 10 H).
【０２４９】
Ｅ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（シス（±）−１，１−ジオキソ−２−イソプロピル−３−テトラヒドロチオフェノキシ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いた、実施例２２Ｄから得た化合物のＢｏｃ−保護基の除去および、その結果できたアミンと実施例２Ａから得たカルボン酸とのカップリングにより所望の化合物（８２％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (m, 6 H), 1.0 - 1.20 (m, 6 H), 1.60 (, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 2.25 (m, 2 H), 2.65 - 3.20 (m, 12 H), 3.70 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 4.10 - 4.20 (m, 2 H), 5.07 (m, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 5.87 - 5.98 (m, 1 H), 6.95 - 7.05 (m, 1 H), 7.20 (m, 10 H).質量スペクトル: (M + H)+ = 671.
【０２５０】
実施例２３
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ジヒドロピリミド−２，４−ジオニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  Ｎ−（２−エトキシアクリロイル）−Ｎ´−（１Ｓ−カルボメトキシ−２−メチル−プロピル）−尿素
１８ｍｌのトルエン中の１．７４ｇ（０．０１３モル）の塩化２−エトキシ−アクリロイルに、３．９０ｇ（０．０２６モル）のシアン酸銀を加えた。混合物を０．７５時間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、沈殿物を沈降させた。上澄（９．６ｍｌ）を回収し、１８ｍｌの乾燥ＤＭＦおよび５ｍｌのＥｔ２Ｏに加え、−１５℃に４５分間冷却し、冷凍庫に一晩放置した。溶媒を真空で蒸発させ、残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して１．５９ｇの所望の化合物（９０．２％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.96 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.0 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.97 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.42 (dd, J = 4.5, 8.0 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 12 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 9.10 (d, J = 8 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 273.
【０２５１】
Ｂ．  ２Ｓ−（１−ジヒドロピリミド−２，４−ジオニル）−３−メチル−ブタン酸
１０ｍｌの２Ｎの硫酸中の１７４ｍｇ（０．６４ミリモル）の実施例２３Ａから得た化合物の溶液を、２時間還流し、室温に冷まし、冷凍庫に一晩放置した。混合物を濃縮し、残分を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、真空で濃縮して１２２ｍｇの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.06 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.13 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 5.04 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.74 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H).
【０２５２】
Ｃ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ジヒドロピリミド−２，４−ジオニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例２３Ｂから得たカルボン酸と実施例１Ｎから得たアミンとのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.81 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.18 (s, 6 H), 2.23 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.0 (m, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 4.58 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.68 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.0 - 7.25 (m, 13 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 640.
【０２５３】
実施例２４
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの代替調製法
Ａ．  ２，６−ジメチルフェノキシ酢酸
１０００ｍｌのＨ２Ｏ中の２，６−ジメチルフェノール（１０２．８ｇ、０．８４２モル）およびクロル酢酸（１５９．６ｇ、１．６８モル）を、機械的攪拌器および水冷コンデンサーを有する３Ｌの三つ首丸底フラスコに加えた。５００ｍｌの水に溶解したＮａＯＨ（１３４．９ｇ、３．３７モル）の溶液を、上記混合物に添加漏斗を介して徐々に加え、加熱還流した。２時間後、更なるクロル酢酸（７９．４ｇ、０．８４モル）およびＮａＯＨ溶液（６７．２ｇ、２００ｍｌの水中の１．６８モル）を、反応混合物に加えた。１９時間後、更なるクロル酢酸（３９．８ｇ、０．４２モル）およびＮａＯＨ溶液（３３．６ｇ、１００ｍｌの水中の．８４モル）を、反応混合物に加え、出発フェノールが消費されるまで還流を継続した。反応フラスコを、氷−水浴中で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性にしたため沈殿物が生じた。その結果できたスラリーを氷浴中で１時間攪拌した後、濾過した。固形物を熱（１００℃）水に溶解し、冷却して生成物を融点＝１３６−１３７℃、収量＝７８．８ｇ、５２％の白色平板状物質として結晶化した。
【０２５４】
Ｂ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン
塩化オキサリル（３６．３ｍｌ、０．４２モル）を、５００ｍｌのトルエン中の２，６ジメチルフェノキシ酢酸（５０ｇ、０．２８モル）のスラリーに加え、続いて５滴のＤＭＦを加え、室温で３０分間、次いで５５℃で１．５時間攪拌した。トルエンをロータリーエバポレーターにより除去し、残存する揮発分を真空で除去して塩化２，６−ジメチル−フェノキシアセチルを琥珀色の５５グラム、１００％の油状物質として得た。
【０２５５】
［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサンｘ０．５スクシナート（１１１．９ｇ、０．２５モル）を、機械的攪拌器を有する２Ｌの三つ首丸底フラスコに加えた。ＮａＨＣＯ３（１０６ｇ、１．２６モル）、６００ｍｌのＨ２Ｏおよび６００ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、全ての固形物が溶解するまで激しく攪拌した（１５分）。攪拌の速度を遅くし、塩化２，６−ジメチル−フェノキシアセチルおよびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）の溶液を、添加漏斗を介して細く流れるように加えた。３０分の攪拌後、出発材料が消費され（ＨＰＬＣ分析）、層が分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、２００ｍｌの１ＭのＮａＯＨ、２００ｍｌの１０％ＨＣｌ、２００ｍｌの食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過および濃縮して所望の生成物を白色固形物として得た。
【０２５６】
Ｃ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン（１７５．１ｇ、０．３２モル）および５００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を攪拌しながら混合した。ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２４９ｍｌ、３．２モル）を加え、２０−２５分攪拌した後、反応混合物を、１０００ｍｌの水および２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。その結果できた混合物を慎重に震盪し、層を分離した。有機層を、再度、５００ｍｌの水、次いで３ｘ５００ｍｌのＮａＨＣＯ３および最後に５００ｍｌの食塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、泡状物質になる金色の油状物質に濃縮し、３００ｍｌのジエチルエーテルを粗生成物に加え、溶解するよう激しく震盪した。数分以内に固形物は結晶化しはじめ、混合物は濃厚になった。十分なジエチルエーテルを加えて混合物を攪拌可能にし、混合物を室温で１時間攪拌した。固形物を濾過および風乾して所望の生成物を１１５ｇの白色針状物質として８１％収率で得た。
【０２５７】
ＨＣｌ／ジエチルエーテルの溶液を濾液に加えて残存する生成物をＨＣｌ塩として沈殿させた。このピンクがかった固形物を濾過により集め、それがエーテルで湿っている間、固形物がＮ２で満たされているように注意を払った。乾燥した時点でアミン塩を分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３（水性）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、上記のように処理して更に１５ｇの所望の生成物を得たので、合計収率は９１％である。
【０２５８】
Ｄ．Ｎ−カルボニルベンジルオキシ−３−アミノプロパノール
１２Ｌの三つ首丸底フラスコに酢酸イソプロピル（６．５Ｌ）を加えた。溶媒を氷−水浴中で０℃に冷却し、３−アミノ−１−プロパノール（１．１４ｋｇ、１５．１モル、２．１５当量）を一度に加えた。この速い速度で攪拌する溶液に、フラスコの内部温度を１０℃から１５℃に維持しながら、クロル蟻酸ベンジル（１．２０ｋｇ、７．０３モル、１．０当量）を２時間にわたって滴下した。添加が終了した後、反応混合物を更に０．３時間１０℃から１５℃で攪拌した後、水（３．５Ｌ）を一度に加えた。次いで、溶液を分配し、更に２×３．５Ｌの水で洗浄した。有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮して固形物を得、これを過剰の酢酸イソプロピルに溶解し、この化合物をヘプタンに加えることにより溶液から沈殿させた。固形物を窒素下で濾過して１．２０ｋｇ（８２％）の所望の生成物を無色固形物として得た。
【０２５９】
Ｅ．Ｎ−カルボニルベンジルオキシ−３−アミノプロパナール
３３５ｍＬのジメチルスルホキシドおよび９Ｌの塩化メチレンを合わせ、−４８℃に冷却した。温度を−４０℃未満に維持するように、３１３ｍＬの塩化オキサリルを２５分にわたって加えた。−４８℃に冷却し、温度を−４０℃未満に維持するように、１Ｌの塩化メチレンに溶解した５００グラムのＮ−Ｃｂｚ−３−アミノ−１−プロパノールを加えた。更に１時間−４５℃で攪拌した。温度を−４０℃未満に維持するような速度で１３２５ｍＬのトリエチルアミンを加えた。−４０℃で更に１５分攪拌後、混合物を−３０℃に温め、次いで、２．５Ｌの２０％水性燐酸二水素カリウムを加えた。１時間攪拌し、次いで、層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その結果できたアルデヒドを、必要になるまで−２０℃で溶液で保管した。
【０２６０】
Ｆ．  Ｎ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル−３−アミノ）−プロピル）バリン  メチルエステル
５Ｌの三つ首丸底フラスコに実施例２４Ｅの粗製（クロマトグラフィーにかけていない）生成物（１１５ｇ、０．５５５モル、１．０当量）を加え、続いて水（４００ｍＬ）およびメタノール（１６００ｍＬ）を加えた。反応の経過を通じて反応混合物を２５℃で維持した。溶液が均質になった後、（Ｓ）−バリン  メチルエステル塩酸塩（９０．２ｇ、０．５３８モル、０．９７当量）を一度に加え、続いて酢酸ナトリウム三水塩（１５１ｇ、１．１１モル、２．０当量）および水素化シアノ硼素ナトリウム（７３．２ｇ、１．１７モル、２．１当量）をこの順番で素早く加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、真空で濃縮して、存在する全メタノールを除去した。この溶液に、飽和水性重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸イソプロピル（１Ｌ）で抽出した。有機層を水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して１５０ｇの粗生成物を得、これを酢酸イソプロピル（３００ｍＬ）およびヘプタン（２４００ｍＬ）に溶解した。乾燥ＨＣｌを吹き込み、油性固形物を溶液から沈殿させた。デカントにより固形物から液体を捨て去り、ジクロロメタン（３Ｌ）に溶解した。溶液を水（６００ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを真空で濃縮して１０５ｇ（５９％）の所望の生成物を淡黄色油状物質として得た。
【０２６１】
Ｇ．Ｎ−（３−アミノ）−プロピル）バリン  メチルエステル
３Ｌのフラスコに実施例２４Ｆの生成物（１２０ｇ、０．３７２モル）およびメタノール（１Ｌ）を加えた。この溶液をラニーニッケル（１８０ｇ）の存在下で１時間攪拌した。濾過によるラニーニッケルの除去後、Ｐｄ（ＯＨ）２（２４ｇ）を加え、溶液を、６０ｐｓｉの水素雰囲気下で１２時間攪拌した。溶液を窒素置換し、６０ｐｓｉの水素で更に１時間再加圧した。溶液を濾過し、濃縮して６３ｇの油状物質（９０％）を得た。この油状物質にトルエン（１２０ｍＬ）を加え、溶液を再度真空で濃縮して所望の生成物を得た。
【０２６２】
Ｈ．  ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタン酸メチルエステル
攪拌棒を有する５Ｌの三つ首丸底フラスコに実施例２４Ｇの粗生成物（１５０ｇ、０．８モル）およびジクロロメタン（３．２Ｌ）を加えた。カルボニルジイミダゾール（２３２ｇ、１．４４モル、１．８当量）を、２５分にわたって徐々に少しづつ加えた。溶液を常温で４０時間攪拌した。更に気体の放出が起こらなくなるまで、慎重に攪拌しながら水（２００ｍＬ）を１時間にわたって加えた。溶液が酸性になるまで、３５％のＨＣｌ溶液を攪拌溶液に徐々に加えた。次いで、溶液を分配し、水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して１２６ｇ（７４％）の所望の生成物を無色固形物として得た。
【０２６３】
Ｉ．  ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタン酸メチルエステル
攪拌棒を有する１２Ｌの三つ首丸底フラスコに実施例２４Ｈの生成物（１２６ｇ、０．５８８モル）、水（１．３Ｌ）およびＴＨＦ（３．９Ｌ）を加えた。溶液を氷−水浴中で０℃に冷却し、迅速に攪拌しながら水酸化リチウム一水塩（７４ｇ、１．７６モル、３．０当量）を一度に加えた。溶液を０℃で１４時間攪拌した。次いで、５０％水性燐酸を徐々に加えることによりｐＨ１１に酸性にし、ＴＨＦを真空で除去した。水相を酢酸イソプロピル（２Ｌ）で洗浄し、次に３５％水性ＨＣｌを徐々に加えることによりｐＨを酸性にした。次いで、水層を酢酸エチル（５Ｘ２．２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して所望の生成物（１０５ｇ）を白色固形物として得た。次いで、化合物を、酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）の添加により精製し、５０ｍＬの溶媒が蒸発するまで溶液を素早く攪拌しながら沸騰させた。溶液を０℃に冷却し、濾過して９２ｇ（７５％）の純粋な所望の生成物を得た。
【０２６４】
Ｊ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
２Ｌの三つ首丸底フラスコ内で実施例２４Ｃの生成物（１００ｇ、０．２２モル）、実施例２４Ｉの生成物（４４．８ｇ、０．２２モル）および７５０ｍｌのＤＭＦを合わせ、混合物を氷／水浴中で冷却した。ＨＯＢＴ（９０．９ｇ、０．６７モル）、ＥＤＡＣ（８６ｇ、０．４５モル）およびトリエチルアミン（６２．５ｍｌ、０．４５モル）を加え、氷浴を取り除き、反応混合物を室温に温めながら５時間攪拌した。１００ｍｌのＩＰＡＣで反応物を希釈し、１０００ｍｌの水で反応停止した。混合物を震盪し、分離し、水層を１ｘ４００ｍｌのＩＰＡＣで抽出し、有機層を１×４００ｍｌの１０％ＨＣｌ、１×５００ｍｌのＮａＨＣＯ３で洗浄し、１００ｍｌのヘキサン類で希釈し、次いで、４×５００ｍｌの水、および１×５００ｍｌの食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を白色泡状物質として得た。
【０２６５】
実施例２５
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２，４−ジオニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  Ｎ−（２−カルボメトキシ）エチル−Ｌ−バリンｔ−ブチルエステル
１０ｍｌのメタノール中の１．７３ｇのＬ−バリンｔ−ブチルエステルの溶液に、９．０ｍｌのアクリル酸メチルを加えた。溶液を一晩加熱還流した。更に９．０ｍｌのアクリル酸メチルを加え、還流を２４時間継続した。溶媒を真空で蒸発させて粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して２．４３５ｇの所望の化合物（９３．９％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.91 (d, J = 3.5 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 3.5 Hz, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 1.85 (m, 1 H), 2.47 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2.68 (m, 1 H), 2.81 (d, J = 6 Hz, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 260.
【０２６６】
Ｂ．  Ｎ−（２−カルボキサミド）エチル−Ｌ−バリンｔ−ブチルエステル
５ｍｌのＴＨＦ中の１．８６ｇの実施例２５Ａから得た生成物の溶液に、１０．８ｍｌの水中の０．４１５ｇの水酸化リチウム一水塩を加えた。４０分後、１０．８ｍｌの１ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を蒸発乾涸し、乾燥ピリジンを加え、２回蒸発乾固した。残分を２５ｍｌのアセトニトリルに溶解し、０．６２ｍｌの乾燥ピリジンを加えた。この溶液に、２．０２ｇの炭酸Ｎ，Ｎ´−ジスクシンイミジルを加えた。反応混合物を３．５時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、９０ｍｌのＴＨＦ続いて１．４３ｍｌの濃水酸化アンモニウムを加えた。一晩反応を進行させた。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残分を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去した後、濾液を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）により精製して１．１９ｇ（６８％）の所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.95 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 1.93 (m, 1 H), 2.37 (m, 2 H), 2.65 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 5.30 (br s, 1 H), 7.85 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 245.
【０２６７】
Ｃ．  ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２，４−ジオニル）−３−メチルブタン酸ｔ−ブチルエステル
１０ｍｌのＴＨＦおよび１．８３ｇのカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）中の０．９２ｇの実施例２５Ｂから得た生成物の溶液を２６時間還流した。次いで、１．８３ｇのＣＤＩを再度加え、溶液を更に７２時間還流した。溶媒を真空で蒸発させ、残分を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム、希塩酸および次に食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％から５％ＭｅＯＨ）により精製して０．５４ｇ（５２％）の所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.96 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 2.20 (m, 1 H), 2.66 (m, 2 H), 3.43 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 4.63 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.35 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 271.
【０２６８】
Ｄ．  ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２，４−ジオニル）−３−メチルブタン酸
５ｍｌのトリフルオロ酢酸中の０．５３ｇの実施例２５Ｃから得た化合物の溶液を０℃で１．２５時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨ／４％ＨＯＡｃ）により精製して０．３６ｇの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ0.86 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 3.40 (m, 4 H), 4.39 (d, J = 10 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 215.
【０２６９】
Ｅ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２，４−ジオニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１Ｎから得たアミノ化合物と実施例２５Ｄから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物（６８％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.88 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.80 (m, 2 H), 2.20 (s, 6 H), 2.40 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.05 (m, 3 H), 3.65 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.20 (m, 5 H), 6.18 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.07 - 7.38 (m, 14 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 643.
【０２７０】
実施例２６
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（４−アザ−１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  Ｎ（１）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ（２）−アリル  ヒドラジン
５０ｍｌのアセトニトリル中の１８．１８ｇのｔ−ブチルオキシカルボニル保護ヒドラジンの溶液に、１９．０ｇの炭酸カリウム、続いて１１．９ｍｌの臭化アリルを加えた。反応混合物を合計３時間加熱還流し、濾過し、真空で濃縮した。残分を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。真空で濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して４．４７ｇの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.45 (s, 9 H), 3.46 (m, 2 H), 4.0 (br s, 1 H), 5.10 (m, 2 H), 5.83 (m, 1 H), 6.0 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 173.
【０２７１】
Ｂ．  Ｎ（１）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ（２）−アリル−Ｎ（２）−ベンジルオキシカルボニル  ヒドラジン
１５ｍｌのＤＭＦ中の４．８ｇの実施例２６Ａから得た化合物の溶液に、４．６９ｇのベンジルオキシカルボニルオキシ−スクシンイミドを加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残分を、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後に得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％から５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して５．２７ｇの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.43 (br s, 9 H), 4.15 (br s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 5.20 (m, 2 H), 5.82 (m, 1 H), 6.39 (br s, 1 H), 7.36 (m, 5 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 307.
【０２７２】
Ｃ．  Ｎ（１）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ（２）−ホルミルメチル−Ｎ（２）−ベンジルオキシカルボニル  ヒドラジン
１００ｍｌのメタノール中の６．５ｇの実施例２６Ｂから得た化合物の溶液を、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。淡い青色が持続するまでオゾンを１．７５時間吹き込んだ。空気を１０分間溶液に通し、次いで、１５．６ｍｌの硫化ジメチルを加え、反応混合物を一晩徐々に室温に温めた。溶媒を真空で表発させ、残分を酢酸エチルに溶解し、水、次いで食塩水で数回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して７．２ｇの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (br s, 9 H), 4.35 (m, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 6.65 (br s, 1 H), 7.36 (s, 5 H), 9.70 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + NH4)+ = 326.
【０２７３】
Ｄ．  Ｎ−［２−（Ｎ−（２）−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（１）−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジニル］エチル−Ｌ−バリンメチルエステル
１００ｍｌのメタノール中の７．２ｇの実施例２６Ｃから得た化合物の溶液に、３．５５ｇのＬ−バリンメチルエステル塩酸塩、続いて３．４８ｇの酢酸ナトリウムおよび１．３３ｇの水素化シアノ硼素ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨ）により精製して５．８ｇの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.90 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.43 (br s, 9 H), 1.87 (m, 1 H), 2.60 - 3.0 (m, 4 H), 3.72 (s, 3 H), 5.18 (s, 2 H), 7.37 (m, 5 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 424.
【０２７４】
Ｅ．  ２Ｓ−［４−ベンジルオキシカルボニルアザ−１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル］−３−メチル−ブタン酸メチルエステル
ジオキサン中の２０ｍｌのＨＣｌ中の２．４ｇの実施例２６Ｄから得た化合物の溶液を、アルゴン下、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残分を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を２８ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．５６ｇのカルボニルジイミダゾールを加えた。溶液を室温で４８時間放置した。溶媒を除去し、残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％から３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して０．７８ｇの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.90 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.17 (m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.61 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.98 (m, 1 H), 4.71 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 6.72 (br s, 1 H), 7.38 (m, 5 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 350.
【０２７５】
Ｆ．  ２Ｓ−（４−ベンジルオキシカルボニルアザ−１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタン酸
水性ジオキサン中の水酸化リチウムを用いた、０．７８ｇの実施例２６Ｅから得た化合物の加水分解により、０．３５ｇの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.85 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.80 (m, 2 H), 3.95 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.36 (s, 5 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 336.
【０２７６】
Ｇ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５［２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアザ−１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタニル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いた、実施例１Ｎから得たアミノ化合物と実施例２６Ｆから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物（３６％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.72 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.83 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.20 (s, 6 H), 2.65 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 3.0 - 3.10 (m, 4 H), 3.90 (m, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 7.0 - 7.35 (m, 18 H).質量スペクトル: (M + H)+ = 764.
【０２７７】
Ｈ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（４−アザ−１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
触媒として炭素担持１０％パラジウムを用いた水素化分解により、実施例２６Ｇから得た化合物のベンジルオキシカルボニル保護基を除去することにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 1.80 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 2.58 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.90 (m, 2 H), 3.0 (m, 2 H), 3.80 (m, 1 H), 4.20 (m, 3 H), 6.72 (m, 1 H), 7.0 (m, 2 H), 7.20 (m, 11 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 630.
【０２７８】
実施例２７
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン
Ａ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−６−メチルヘプタン
実施例１Ｃの塩化ベンジルマグネシウムを塩化イソプロピルマグネシウムに置き換えたことを除いては実施例１Ａから実施例１Ｆ−１で述べた手法に従って、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.88 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 1.50 - 1.80 (m, 4 H), 2.55 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 3.0 (m, 1 H), 3.54 (m, 2 H), 4.62 (m, 1 H), 7.30 (m, 5 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 337.
【０２７９】
Ｂ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−６−メチルヘプタン
標準ＥＤＡＣカップリング手法を用い、実施例２７Ａから得たアミノ化合物と実施例１Ｈから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.85 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 1.70 (m, 2 H), 2.20 (s, 6 H), 3.03 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.42 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 4.20 (m, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 4.55 (m, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.30 (m, 5 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 499.
【０２８０】
Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン
実施例１Ｎの手法を用い、実施例２７Ｂから得た化合物のｔ−ブチルオキシカルボニル保護基の除去により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.90 (d, J = 3 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 3 Hz, 3 H), 1.60 (m, 4 H), 2.20 (s, 6 H), 2.85 (m, 2 H), 3.0 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 4.20 (m, 2 H), 7.0 (m, 2 H), 7.35 (m, 6 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 399.
【０２８１】
Ｄ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン
標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用い、実施例２７Ｃから得たアミノ化合物と実施例２Ａから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.88 (m, 12 H), 1.67 (m, 2 H), 1.90 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 3.0 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.22 (m, 4 H), 3.67 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 4.40 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.30 (m, 5 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 581.
【０２８２】
実施例２８
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２，４−ジオニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン
標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用い、実施例２７Ｃから得たアミノ化合物と実施例２５Ｄから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 7 Hz, 6 H), 0.92 (t, J = 7 Hz, 6 H), 1.73 (m, 2 H), 2.18 (s, 6 H), 2.30 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 3.03 (m, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 4.72 (m, 2 H), 4.20 (m, 4 H), 6.40 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.30 (m, 5 H), 7.62 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 595.
【０２８３】
実施例２９
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−ピペラジン−２，３−ジオニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルメチルヘキサン
Ａ．  ２Ｓ−（４−ベンジルオキシカルボニル−１−ピペラジン−２，３−ジオニル）−３−メチルブタン酸メチルエステル
２０ｍｌのトルエンおよび１０ｍｌのアセトニトリル中の０．７７ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル−Ｌ−バリン  メチルエステルの溶液に、０．７９ｇのオキサリル  ジイミダゾールを加えた。反応混合物を５０℃で２４時間維持し、０．２ｇのオキサリル  ジイミダゾールを加えた。反応混合物を５０℃で更に７２時間維持した。真空での溶媒の除去およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃ）による粗生成物の精製により所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.95 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.85 (m, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 4.90 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 7.20 (m, 5 H). 質量スペクトル: (M + NH4)+ = 380.
【０２８４】
Ｂ．  ２Ｓ−（１−ピペラジン−２，３−ジオニル）−３−メチルブタン酸メチルエステル
触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを用いた水素化分解による実施例２９Ａから得た化合物のベンジルオキシカルボニル保護基の除去により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.95 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 3.50 (m, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.83 (m, 1 H), 5.0 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.30 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 229.
【０２８５】
Ｃ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５［２Ｓ−（１−ピペラジン−２，３−ジオニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
実施例２９Ｂから得たメチルエステルを、実施例１Ｍの手法を用いて加水分解し、その結果できた酸を、標準ＥＤＡＣカップリング手法を用いて実施例１Ｎから得たアミノ化合物にカップリングして所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.80 (m, 2 H), 2.18 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 2.65 (m, 1 H), 2.82 - 3.0 (m, 4 H), 3.30 (m, 3 H), 3.70 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 4.22 (m, 3 H), 4.54 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.30 (br s, 1 H), 6.65 (br d, 1 H), 7.0 - 7.30 (m, 13 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 643.
【０２８６】
実施例３０
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（４−アザ−４，５−デヒドロ−１−ピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．  ２Ｓ−（４−アザ−４，５−デヒドロ−１−ピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタン酸
実施例２６Ｆの加水分解生成物の混合物から、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ／５％ＡｃＯＨ）後に所望の生成物を１２．５％の収率で単離した。300 MHz 1H NMR (CD3OD)δ0.93 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 3.92 (dd, J = 15, 3 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 15, 3 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.95 (t, J = 3 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 334.
【０２８７】
Ｂ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（４−アザ−４，５−デヒドロ−１−ピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用い、実施例１Ｎから得た化合物と実施例３０Ａから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物（７０％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.80 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.75 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 2.62 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.02 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.80 (m, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 6.38 (br d, 1 H), 6.72 (t, J = 3 Hz, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.22 (m, 10 H), 7.63 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 628.
【０２８８】
実施例３１
シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド
標記化合物は、標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用い、実施例２Ａの生成物とシス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−アミノブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９４２６７４９および１９９３年３月２３日に発行された米国特許第５，１９６，４３８に開示されており、その両方を参照により本明細書に含めるものとする）とのカップリングにより調製することができる。
【０２８９】
実施例３２
シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−チオフェニル−３（Ｓ）−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド
標記化合物は、標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用い、実施例２Ａの生成物とシス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−チオフェニル−３（Ｓ）−アミノブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（１９９５年４月１３日に公開されたＰＣＴ特許出願第ＷＯ９５／０９８４３および１９９６年１月１６日に発行された米国特許第５，４８４，９２６に開示されており、その両方を参照により本明細書に含めるものとする）とのカップリングにより調製することができる。
【０２９０】
実施例３３
４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用い、実施例２Ａの生成物と４−アミノ−Ｎ−（（２シン，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−アミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１９９４年３月１７日に公開されたＰＣＴ特許出願第ＷＯ９４／０５６３９に開示されており、これを参照により本明細書に含めるものとする）とのカップリングにより調製することができる。
【０２９１】
実施例３４
Ａ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの代替調製法
機械的攪拌器、Ｊ−ケム（J-Kem）（登録商標）温度プローブ、滴下漏斗、および乾燥窒素ラインを具備した１リットルの三つ首フラスコに、３０．０ｇ（５４．８７ミリモル）の実施例１Ｉの生成物および１２０ｍｌのアセトニトリルを加えた。その結果できたスラリーを０−５℃に冷却し、５４．１ｇ（５４９ミリモル）の３７％水性塩酸を、添加中＋５℃未満の内部温度を維持しながら徐々に加えた。反応混合物を０−５℃で攪拌し、試料を定期的に採取して出発材料の消費をＨＰＬＣ（ゾルバックスＣ−８カラム、移動相＝１：１アセトニトリル／０．１％水性燐酸、流速＝１．５ｍＬ／分、２０５ｎｍで検出）により分析した。
【０２９２】
３時間攪拌後、反応は完了した。再度添加中＋５℃未満の内部温度を維持しながら１０５ｍＬの２０％水性水酸化ナトリウムを徐々に加えることにより反応を停止した。反応混合物のｐＨが塩基性であることを一度確認したならば、溶液を室温に温めた。混合しながら酢酸エチル（１８０ｍＬ）を加え、沈降後、下方の水相を分離し捨てた。有機相を、次いで、１０５ｍＬの１０％水性塩化ナトリウムで１回洗浄した。
【０２９３】
標記化合物を１２ｍＬ／ｇの１：２酢酸エチル／ヘプタンから結晶化した（収率８０−８５％）。
【０２９４】
Ｂ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの代替調製法
機械的攪拌棒および温度計を取り付けた１Ｌの三つ首丸底フラスコに、実施例１Ｉの生成物（５１．６ｇ、０．０９５モル）および１００ｍＬの氷酢酸を加えた。その結果できた懸濁液に３５％水性ＨＣｌ（１０．５ｍＬ、０．１０３モル）を一度に加えた。溶液をＮ２雰囲気下で３時間攪拌し、この時点で更に１０．５ｍＬの３５％水性ＨＣｌを加えた。更に１．５時間後、反応フラスコを氷浴に浸し、ＮａＯＨ溶液（１６ｍＬ、０．１９８モル）を、フラスコの内部温度を３０℃未満に保つ速度で加えた。水（２００ｍＬ）を加え、混合物を４×２００ｍＬの酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機層を２．５ＭのＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）、１００ｍＬのＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させて３９．７ｇ（９４％粗製物）の生成物を無色固形物としてＨＰＬＣにより９５％を超える純度で得た。この生成物を、蒸気浴により加熱した２００ｍＬのイソプロパノールに溶解し、攪拌しながら０−５℃に冷却することにより更に精製して３２．２ｇ（７６％）の融点＝１３１℃の所望の生成物を得ることができた。
【０２９５】
実施例３５
２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタン酸の代替調製法
Ａ．  Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンは、参照により本明細書に含めるものとする１９９６年６月２８日に出願された米国特許出願第０８／０８／６７１，８９３に開示された手法により調製することができ、それは、以下の方法を含む。
【０２９６】
頭上攪拌器、冷却器、ｐＨプローブおよび熱電対を具備した反応槽に、塩化リチウム（１５．６ｋｇ、３６８モル）、Ｌ−バリン（２６．０ｋｇ、２２２モル）、中性アルミナ（８．１ｋｇ、１５０メッシュ、アルドリッヒ社（Aldrich））および１５６ｋｇの蒸留水を加えた。不均質な混合物を攪拌し、−１４℃±５℃に冷却した。ｐＨを１０％水性水酸化リチウムで１０．１に調整した。−９℃未満の温度を保ちながら、予め冷却した（−２０℃）フェニルクロルホルマート（３６．６ｋｇ、２３４モル）を加え、１０％水性水酸化リチウムの連続添加を用いて反応中のｐＨ（目標１０．０で９．５から１０．５の範囲内にｐＨを保ちながら）を制御した。
【０２９７】
反応物を約−１４℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濾過ケーキを４２ｋｇの蒸留水で洗浄した。水性の濾液をメチルｔ−ブチルエーテル（６５ｋｇ）で抽出して残存フェノールを除去した。次いで、水相を０−５℃に冷却し、２００ｋｇのトルエンと混合した。この攪拌二相溶液を、２５％（ｗ／ｗ）硫酸でｐＨ１．８−２．０に調整した。トルエン層を４０℃未満で約１２０Ｌに濃縮し、濾過し（３０ｋｇのトルエンですすぐ）、次いで、４０℃未満で約１２０Ｌに再度濃縮した。
【０２９８】
その結果できた溶液に４４．２ｋｇのヘプタンを加え、その結果できた溶液を１５分間４０℃±１０℃に加熱した。加熱器を取り除き、溶液に結晶種を入れ、一晩攪拌した。生成物は、反応槽の壁に結晶化し、これを８０ｋｇのトルエンに再懸濁し、５０℃未満で約１３０Ｌに再濃縮し、次いで、４５．２ｋｇのヘプタンを加えた。その結果できた溶液を、次いで、少なくとも１５分間４０℃±１０℃に加熱した後、２０℃／時間未満の速度で１８℃±５℃に冷却した。少なくとも１２時間後、その結果できた白色スラリーを１４℃±５℃に冷却し、少なくとも３時間攪拌した。白色スラリーを濾過し、固形物を４１ｋｇの１：１のトルエン／ヘプタンで洗浄した。固形生成物を５０℃未満で乾燥して所望の生成物（４７．８ｋｇ）を白色粉末として得た。
【０２９９】
Ｂ．  ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタン酸
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン（２５ｇ、０．１０６モル）および３−クロロプロピルアミン塩酸塩（１５．２ｇ、０．１１６モル）の混合物を２℃に冷却した。水酸化ナトリウム（１２．７ｇ、０．３１８モル）を攪拌懸濁液に加えた。３５分後、１０℃へと緩慢な発熱が起こった。反応物を、少なくとも１０℃で２時間攪拌した。１２５ｍＬのＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシド（２９．６ｇ、０．２６５モル）の溶液を１０分にわたって加え、続いて２０ｍＬのＴＨＦですすいだ。反応混合物の温度は、添加中２０℃に上昇した。反応混合物を室温で１９時間攪拌した。
【０３００】
反応混合物を２００ｍＬの蒸留水で反応停止し、次いで、温度を３０℃未満に保ちながら、２６．２ｇの濃塩酸を用いてｐＨ９に酸性にした。水層を分離し、更に１２５ｍＬのＴＨＦで洗浄した。エタノール３Ａ（７５ｍＬ）を、分離した水層に加え、温度を２５℃未満に保ちながら１２．３ｇの濃塩酸で混合物をｐＨ＜３に酸性にした。酸性にした混合物を酢酸エチルで２回（２５０ｍＬおよび１５０ｍＬ）抽出した。あわせた有機層を、５０℃未満の温度でロータリーエバポレーターにより蒸発乾固した。残存固形物を２５０ｍＬの酢酸エチルで洗い流した。残存固形物を、還流温度で１５０ｍＬのエタノール３Ａに溶解し、濾過助剤上の５ｇのダルコ（Darco）−Ｇ６０床を介して濾過し、続いて５０ｍＬの熱エタノールですすいだ。濾液を、５０℃未満の温度でロータリーエバポレーターにより蒸発乾固した。酢酸エチル（７５ｍＬ）を残分に加え、３０分間還流した。懸濁液を２時間１０℃未満に冷却した。固形物を濾過により集め、２０ｍＬの冷酢酸エチル（５−８℃）で洗浄した。４０℃で７２時間乾燥した後、所望の生成物を白色固形物として得た（１５．６ｇ、７４％）。
【０３０１】
実施例３６
２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタン酸の代替調製法
ＴＨＦ（２．５Ｌ）中のフェノキシカルボニル−Ｌ−バリン（２５０ｇ、１．０５モル；参照により本明細書に含めるものとする１９９６年６月２８日に出願された米国特許出願第０８／６７１，８９３に開示された手法により調製）と３−クロロプロピルアミン塩酸塩（１５１ｇ、１．１６モル）の混合物を２℃に冷却する。攪拌懸濁液に水酸化ナトリウム（１２７ｇ、３．２モル）を加える。約４５分後、１０℃へと急な発熱が起こる。反応物を１−５℃で２時間攪拌する。更なる３−クロロプロピルアミン（１０ｇ、０．０８モル）を加え、攪拌を１時間継続する。１．２５ＬのＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシド（２９６ｇ、２．６モル）の溶液を、次いで、３０分にわたって加え、続いて１００ｍＬのＴＨＦですすぐ。反応混合物の温度は、添加中２０℃に上昇した。反応混合物を室温で１２−１６時間攪拌する。
【０３０２】
反応混合物を２Ｌの蒸留水で反応停止し、１２℃に冷却し、次いで、温度を３０℃未満に保ちながら、２５８ｇ（２．６モル）の濃塩酸を用いてｐＨ９に酸性にする。水層を分離する。エタノール３Ａ（６２５ｍＬ）を、分離した水層に加え、温度を２５℃未満に保ちながら１１６ｇ（１．２モル）の濃塩酸で混合物をｐＨ＜３に酸性にする。酸性にした混合物を酢酸エチルで２回（２．５Ｌおよび１．５Ｌ）抽出する。合わせた有機層を、５０℃未満の温度でロータリーエバポレーターにより蒸発乾固する。残存固形物を酢酸エチル（４×１Ｌ）で反復蒸留により乾燥する。残存固形物を、７５０ｍＬのメタノールに溶解し、室温で一晩脱色炭素（１０ｇのダルコ−Ｇ６０床）で処理する。珪藻土を介した濾過により炭素を除去する。濾液を、５０℃未満の温度でロータリーエバポレーターにより蒸発乾固した。酢酸エチル（１．５Ｌ）を残分に加え、約５００ｍＬをロータリーエバポレーターにより除去する。懸濁液を＞１時間１０℃未満に冷却する。固形物を濾過により集め、２×１００ｍＬの冷酢酸エチル（５−８℃）で洗浄する。５０℃で７２時間乾燥した後、所望の生成物が得られる。
【０３０３】
実施例３７
２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタン酸の代替調製法
Ａ．  （Ｓ）−（−）−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ（β）シアノエチル  バリン
機械的攪拌器を有する５Ｌの三つ首丸底フラスコに、（Ｓ）−バリン（１７０．１ｇ、１．４５モル）および１４５ｍＬの水を加えた。溶液を氷−水浴で０℃に冷却し、１８０ｍＬの水中の１．０当量のＫＯＨ（９３ｇの８８％固形ＫＯＨ）の溶液を２０分にわたって滴下した。添加が終了した後、フラスコの内部温度を５℃未満に保ちながら、１．０当量（９５．５ｍＬ）のアクリロニトリルを激しく攪拌しながら滴下した。溶液を０−５℃で４．５時間攪拌した。水（６００ｍＬ）を加え、ｐＨ計を溶液に入れた。溶液のｐＨを１０％水性ＫＯＨ溶液で９．５から１０．５に保ちながら、クロル蟻酸メチル１．０当量（１１２ｍＬ）を滴下した。０．５時間にわたって添加を行った。次いで、溶液を濃ＨＣｌおよび燐酸でｐＨ２に酸性にし、次いで、２Ｌの酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を真空下で濃縮して２０１ｇ（６０％）の無色油状物質を得、これを静置により固形化した。融点６５−６６℃。２５℃での旋光ナトリウムＤ系 -0.44 (c = 4.3,エタノール). IR (cm-1, CDCl3) 2960, 1740, 1710, 1470. 1H NMR (300 MHz, CDCl3);(δTMS, 0.00) ppm. 0.93 (d, 3 H J = 7 Hz); 1.07 (d, 3 H J = 6 Hz); 2.16 - 2.36 (m, 1 H); 2.62 - 2.86 (m, 2 H); 3.62 (t, 2 H, J = 7.5 Hz); 3.77 (s, 1.2 H回転異性体); 3.82 (s, 1.8 H回転異性体); 4.15 - 4.30 (m, 1 H), 9.76 - 9.96 (brs, 1 H). ms (DCl/NH3) 246, 185, 146, 125. FAB hrms: (M + H+)の理論値:229.1188; 測定値: 229.1185.
【０３０４】
Ｂ．  ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタン酸
２Ｌの加圧バイアルに実施例３７Ａの生成物（１９０ｇ、０．８３３モル）、水（９００ｍＬ）およびＫＯＨ（３当量、１４０ｇ）を加えた。この溶液に室温でニッケルアルミニウム合金（ラニー型）７５ｇを加えた。これは、不活性化型であることを記しておく。溶液を加圧容器内に密封し、６０ｐｓｉの水素下に置いた。その結果できた溶液を１００℃で４時間加熱した。溶液を常温に冷ました後、濾過し９００ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、次いで、ｐＨ１に酸性にした。水溶液を２×９００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を濃縮して１２０ｇの粗生成物を得、これを酢酸イソプロピル中にスラリー化して７０ｇの標記化合物を得た。
【０３０５】
実施例３８
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの代替調製法
Ａ−１．  ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタノイル  クロリド
２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタン酸（１７．６ｇ、８７．９ミリモル）を、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中でスラリー化し、＜５℃に冷却した。塩化チオニル（１４．３ｇ、１２０ミリモル）を５分にわたって加えた（発熱）。ＨＰＬＣにより完了するまで（試料をメタノール中で反応停止した）スラリーを２０℃で７０分間攪拌した。ＴＨＦを回転式蒸発により除去し、ヘプタン（９０ｍＬ）を加え、回転式蒸発により除去して湿った固形物の塊を得た。この物質をＤＭＦ（８５ｍＬ）中にスラリー化した。
【０３０６】
Ａ−２．  ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタノイル  クロリドの代替調製法
２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミジ−２−オニル）−３−メチル  ブタン酸（３９．６ｇ、１９８ミリモル）を、ＴＨＦ（５９０ｍＬ）中でスラリー化し、１℃に冷却した。塩化チオニル（２８．３ｇ、２３８ミリモル）を５分にわたって加えた（発熱）。スラリーを２０℃で２時間攪拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターにより除去し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、ロータリーエバポレーターにより除去して湿った固形物の塊を得た。この物質をＤＭＦ（２２５ｍＬ）中にスラリー化した。
【０３０７】
Ｂ−１．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（約８３ミリモル；参照により本明細書に含めるものとする１９９６年２月１３日に発行された米国特許第５，４９１，２５３）およびイミダゾール（８．２ｇ、１２０ミリモル）を、酢酸エチル（３５０ｍＬ、ＫＦ＜０．１％）に溶解し、２℃に冷却した。実施例３８Ａ−１のスラリー化生成物を加え（発熱、最大温度は１０℃であった）、続いてＤＭＦですすいだ（１５ｍＬ）。反応物を、初め低温で攪拌し、次いで、徐々に室温に温め、一晩攪拌した。
【０３０８】
１００ｍＬの水で反応を停止し、３０分攪拌した。有機層を分離し、３×１２５ｍｌの５％ＮａＣｌで洗浄した。有機溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃厚なシロップ状物質６２ｇに濃縮した。ＨＰＬＣ純度約８５％（ピーク領域）。異性体含量約１１．２％。
CIMS (NH3) m/z 647 (M + H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35 - 7.13 (m, 10 H), 7.13 - 7.06 (m, 1 H), 6.87 (br d, 1 H), 5.22 (br s, 1 H), 4.28 (d, 1 H), 4.20 - 4.05 (m, 1 H), 3.95 (d, 2 H), 3.65 - 3.56 (m, 1 H), 3.37 (d, 2 H), 3.12 - 2.89 (m, 5 H), 2.83 - 2.53 (m, 4 H), 2.23 - 2.08 (m, 1 H), 1.74 - 1.40 (m, 4 H), 0.87 - 0.75 (m, 6 H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ170.0, 156.6, 140.2, 139.1, 138.4, 129.3, 129.1, 128.9, 128.4, 128.3, 128.0, 127.1, 126.0, 125.8, 69.1, 64.0, 63.1 (br), 54.2, 49.2, 41.2, 40.5, 40.0, 39.7, 31.5, 25.4, 21.6, 19.5, 18.6.
【０３０９】
Ｂ−２．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの代替調製法
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（約１８０ミリモル；参照により本明細書に含めるものとする１９９６年２月１３日に発行された米国特許第５，４９１，２５３）およびイミダゾール（３８．１ｇ、５６０ミリモル）を、酢酸エチル（６７５ｍＬ、ＫＦ＜０．１％）に溶解し、１℃に冷却した。実施例３８Ａ−２のスラリー化生成物を３０分にわたって徐々に加え（発熱、最大温度は６℃であった）、続いて酢酸エチルですすいだ（２２５ｍＬ）。反応物を、低温で１．５時間攪拌し、次いで、徐々に約２７℃に温め、約２０時間攪拌した。
【０３１０】
ＨＣｌの希釈溶液（２２５ｍＬの水中の３６．７５ｇの濃ＨＣｌ）で反応を停止し、２０分攪拌した。１００ｍＬの酢酸エチルですすぎながら二相混合物を濾過した。有機層を分離し、３×１２５ｍｌの５％ＮａＣｌで洗浄した。有機層を分離し、３×２２５ｍｌの５％ＮａＣｌおよび２×２２５ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機溶液を回転式蒸発により濃縮して所望の生成物を濃厚なシロップ状物質として得た。
【０３１１】
Ｃ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタノイル］アミノ−６−ジフェニルヘキサン
実施例３８Ｂの粗生成物（約８３ミリモル）を、メタノール（２６０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤パールマン(Pearleman)の触媒、１０．４ｇ湿潤重量）および蟻酸アンモニウム（１５．１ｇ、２３９ミリモル）を加え、混合物を５０℃に温めた。２．５時間後、ＴＬＣにより反応は完了した。混合物を３５℃に冷まし、珪藻土を介した濾過続いてメタノール（２５０ｍＬ）ですすぐことにより触媒を除去した。合わせた濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮した。温めながら残分をジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解した。ロータリーエバポレーターによりジオキサンを除去して６０ｇの黄色油状物質を得た。ＨＰＬＣ純度約８８．２％（ピーク領域）。異性体含量≧７．９％（しかしながら、１つの異性体は、主たるピークから分離せず）。
CIMS (NH3) m/z 467 (M + H)+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.35 - 7.10 (m, 10 H), 4.40 - 4.20 (m, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 3.68 - 3.57 (m, 1 H), 3.20 - 3.09 (m, 2 H), 3.08 - 2.90 (m, 3 H), 2.90 - 2.74 (m, 2 H), 2.65 - 2.49 (m, 2 H), 2.20 - 2.04 (m, 1 H), 1.92 - 1.78 (m, 1 H), 1.78 - 1.60 (m, 2 H), 1.60 - 1.45 (m, 1 H), 0.88 - 0.77 (m, 6 H)
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ171.3, 158.4, 140.5, 139.8, 130.6, 130.4, 129.5, 129.3, 127.3, 127.0, 71.5, 63.9, 57.1, 49.1, 41.8, 41.6, 41.4, 40.7, 40.5, 26.9, 22.5, 20.0, 18.9
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35 - 7.13 (m, 10 H), 5.35 (s, 1 H), 4.40 - 4.23 (m, 2 H), 3.60 - 3.52 (m, 1 H), 3.25 - 2.65 (m, 8 H), 2.58 - 2.45 (dd, 1 H), 2.30 - 2.10 (m, 1 H), 1.90 - 1.65 (m, 3 H), 1.65 - 1.50 (m, 1 H), 0.91 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ171.2, 156.6, 139.1, 138.5, 129.3, 129.2, 128.5, 128.2, 126.3, 126.0, 71.6, 63.1 (br), 56.3, 48.7, 41.6, 41.0, 40.6, 40.0, 39.6, 25.5, 21.7, 19.7, 18.7
【０３１２】
Ｄ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタノイル］アミノ−６−ジフェニルヘキサン  （Ｓ）−ピログルタミン酸塩
実施例３８Ｃの粗生成物をジオキサン（３７０ｍＬ、ＫＦ＝０．０７％水分）に溶解した。Ｓ−ピログルタミン酸（１０．３ｇ、８０ミリモル）を加え、懸濁液を５０℃に温めて透明な溶液を得た。１時間攪拌後、生成物塩の少量の結晶を溶液に入れた。塩は徐々に沈殿した。スラリーを徐々に冷まし、一晩室温で攪拌した。生成物を濾過により単離し、ジオキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキの重量は、１２０ｇであった。窒素置換した真空オーブン内で６０℃で生成物を乾燥した。収量３５．２ｇのオフホワイトの粉末。ＨＰＬＣ純度：＞９８％（ピログルタミン酸を含むピーク領域）。異性体含量約１％（しかしながら、１つの異性体は、主たるピークから分離せず）。
融点＝１３５−１４１℃
[a]D25 = -21.9° (c = 2.5, CH3OH)
CIMS (NH3) m/z 467 (塩基のM + H)+, 147 (ピログルタミン酸のM + NH4)+ , 130 (ピログルタミン酸のM + H)+
IR (KBr) 1586, 1655, 1682 cm-1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.62 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.32 - 7.06 (m, 10 H), 6.33 (s, 1 H), 4.26 (d, 1 H), 4.11 - 3.99 (m, 1 H), 3.82 (dd, 1 H), 3.57 - 3.48 (m, 1 H), 3.27 - 3.19 (m, 1 H), 3.08 - 2.95 (m, 2 H), 2.92 - 2.70 (m, 5 H), 2.53 - 2.43 (m, 1 H), 2.26 - 2.14 (m, 1 H), 2.13 - 1.99 (m, 2 H), 1.99 - 1.87 (m, 2 H), 1.72 - 1.61 (m, 2 H), 1.61 - 1.49 (m, 1 H), 1.46 - 1.35 (m, 1 H), 0.70 (d, 3 H), 0.64 (d, 3 H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ176.9, 176.1, 169.2, 155.5, 138.8, 137.7, 129.3, 129.3, 128.3, 127.8, 126.4, 125.5, 66.9, 61.5, 56.9, 55.3, 46.8, 40.2, 39.6, 39.4, 38.8, 37.4, 29.8, 25.4, 25.3, 21.6, 19.6, 18.7.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.32 - 7.03 (m, 10 H), 4.23 - 4.12 (m, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 3.98 (dd, 1 H), 3.71 - 3.63 (m, 1 H), 3.46 - 3.37 (m, 1 H), 3.11 - 2.98 (m, 2 H), 2.97 - 2.80 (m, 4 H), 2.70 - 2.59 (m, 1 H), 2.49 - 2.38 (m, 1 H), 2.38 - 2.12 (m, 3 H), 2.07 - 1.92 (m, 2 H), 1.75 - 1.63 (m, 2 H), 1.63 - 1.50 (m, 1 H), 1.45 - 1.32 (m, 1 H), 0.74 - 0.65 (m, 6 H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ181.0, 179.6, 171.6, 158.4, 139.5, 137.3, 130.5, 130.0, 129.4, 128.3, 127.2, 68.1, 64.0, 59.6, 57.7, 48.8, 41.7, 41.1, 40.7, 40.6, 37.9, 31.1, 26.9, 26.9, 22.5, 20.1, 18.9.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ7.30 - 6.97 (m, 10 H), 4.16 - 4.03 (m, 1 H), 3.99 - 3.91 (m, 2 H), 3.71 - 3.63 (m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1 H), 3.00 - 2.68 (m, 6 H), 2.40 - 2.13 (m, 5 H), 1.88 - 1.72 (m, 3 H), 1.68 - 1.56 (m, 1 H), 1.52 - 1.37 (m, 1 H), 1.32 - 1.18 (m, 1 H), 0.60 - 0.52 (m, 6 H).
13C NMR (75 MHz, D2O) δ181.6, 180.1, 171.0, 157.3, 137.9, 135.2, 129.3, 129.2, 129.1, 128.4, 127.6, 126.4, 67.3, 62.6, 58.2, 56.7, 47.5, 40.1, 39.4, 39.2, 38.7, 35.7, 29.6, 25.3, 25.2, 20.5, 18.5, 17.6.
【０３１３】
Ｅ．  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
実施例１Ｈの生成物（７．２６ｇ、４０．３ミリモル）を、酢酸エチル（２２ｍＬ）中にスラリー化し、塩化エチオニル（５．７５ｇ、４８．３ミリモル）、続いて１滴のＤＭＦを加えた。混合物を５０℃に温め、５時間攪拌した。その結果できた酸塩化物の溶液を２２℃に冷まし、次のカップリング反応に用いた。
【０３１４】
実施例３８Ｄの生成物（２０ｇ、３１．７ミリモル、ジオキサン含量に対して修正）、重炭酸ナトリウム（１６．５ｇ、１９７ミリモル）、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）をフラスコ内で合わせ、実施例３８Ｄの生成物が溶解するまで攪拌した（いくらかの塩が未溶解のままである）。上記で調整した酸塩化物の溶液を５分にわたって加え、続いて酢酸エチル（５ｍＬ）ですすいだ。添加により発熱した（最大温度２３℃）。混合物を一晩攪拌した。
【０３１５】
有機層を分離し、５％重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。残分を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液から溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。残分を熱酢酸エチル（１０５ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（１０５ｍＬ）を加えた処、生成物は急速に結晶化し始めた。スラリーを冷まし、２０−２３℃で５時間攪拌した。濾過により生成物を集め、１／１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘプタン（３０ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空オーブン下７０℃で乾燥して１８．８ｇの所望の生成物を白色粉末として得た。
【０３１６】
実施例３９
無定形（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの調製
Ａ．  実施例３８Ｅの生成物（２．５ｇ）を、８ｍＬの無水エタノールに溶解した。この溶液を、９℃で激しく攪拌しながら２５０ｍＬの冷却水に徐々に滴下した。白色固形物が、直ちに出現した。攪拌を１５分間続け、固形物を濾過により集めた。５０℃で１２時間の真空乾燥により２．３２ｇの所望の生成物を無定形固形物として得た。
【０３１７】
Ｂ．  実施例３８Ｅの生成物（２．５ｇ）を、６ｍＬの無水エタノールに溶解した。この溶液を、７−９℃で激しく攪拌しながら３１ｍＬの冷却水に徐々に滴下した。白色固形物が出現した。攪拌を２０分間続け、固形物を濾過により集めた。５０℃で１２時間の真空乾燥により２．２４ｇの所望の生成物を無定形固形物として得た。
【０３１８】
Ｃ．  実施例３８Ｅの生成物（０．５ｇ）を、８ｍＬのイソプロパノールに溶解した。この溶液を、１０−１５℃で激しく攪拌しながら１００ｍＬの冷却水に徐々に滴下した。白色固形物が出現した。攪拌を２０分間続け、固形物を濾過により集めた。風乾により０．４８ｇの所望の生成物を無定形固形物として得た。
【０３１９】
Ｄ．  実施例３８Ｅの生成物（０．５ｇ）を、８ｍＬのアセトンおよび０．２ｍＬの無水エタノールに溶解した。この溶液を、１０−１５℃で激しく攪拌しながら１００ｍＬの冷却水に徐々に滴下した。白色固形物が出現した。攪拌を１０分間続け、固形物を濾過により集めた。風乾により０．４６ｇの所望の生成物を無定形固形物として得た。
【０３２０】
Ｅ．  実施例３８Ｅの生成物（０．５ｇ）を、２ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液を、１０−１５℃で激しく攪拌しながら１００ｍＬの冷却水に徐々に滴下した。白色固形物が出現した。攪拌を２０分間続け、固形物を濾過により集めた。風乾により０．４６ｇの所望の生成物を無定形固形物として得た。
【０３２１】
実施例４０
Ｎ−（３−クロロプロピルアミノカルボニル）−バリン  メチルエステル
３−クロロプロピルイソシアナート（０．３１ｍＬ、３．０ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬ−バリン  メチルエステル塩酸塩（０．５ｇ、３．０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ミリモル）のスラリーに加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、水性重炭酸ナトリウムの添加により反応停止した。反応停止した反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発して所望の生成物を得た。
【０３２２】
実施例４１
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
塩化メチレン中の実施例２５Ｅの生成物の溶液と水素化硼素ナトリウムとの反応は、所望の生成物を与える。
【０３２３】
実施例４２
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル  ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
アセチル部分のカルボニル基に１４Ｃで標識（５０μＭ、６．０μＣｉ）した（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−ピリミジ−２−オンイル）−３−メチル  ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとラット肝臓ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬミクロソーム蛋白質）およびＮＡＤＰＨ−生成系３００ｍＬの３７℃で６０分間のインキュベーションを行った。代謝反応は、３００ｍＬのアセトニトリルを加えることにより停止した。３０００ＲＰＭで１０分間の遠心分離後に得られた上澄を真空で蒸発乾固した。残渣を２ｍＬのＨＰＬＣ移動相中で再構成した。所望の生成物の単離を、アルテック  ウルトラスフェア(Alltech Ultrasphere)５μｍ  Ｃ１８カートリッジ  ガード  カラムに接続したベックマン  ウルトラスフェア(Beckman Ultrasphere)５μｍ  １０×１５０ｍｍ  Ｃ１８カラムを用い常温で達成した。バッファー（２５ｍＭの酢酸アンモニウム、蟻酸でｐＨを４．８に調整）中の２５−５５％アセトニトリルの直線勾配を、カラム溶出液として２．８ｍＬ／分の流速で５７分にわたり用いた。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質のスクリーニングのための蛍光源測定法
本発明の化合物の阻害力価は、以下の方法により測定することができる。
【０３２４】
本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、調査に望ましい最終濃度にするため、少量をＤＭＳＯで１００倍に更に希釈する。反応は、３００マイクロリットルの合計容量で６×５０ｍｍの試験管内で行う。反応バッファー中の成分の最終濃度は、１２５ｍＭの酢酸ナトリウム、１Ｍの塩化ナトリウム、５ｍＭのジチオトレイトール、０．５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン、１．３μＭの蛍光源基質、２％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド、ｐＨ４．５である。阻害物質の添加後、反応混合物を、フルオロメーター  セル  ホルダーに入れ、３０℃で数分間インキュベートする。反応は、少量の冷却したＨＩＶプロテアーゼの添加により開始する。蛍光強度（励起３４０ｎＭ、発光４９０ｎＭ）を、時間の関数として記録する。反応速度を、初めの６から８分間測定する。観察された速度は、単位時間当たりに分解した基質のモル数に正比例する。阻害パーセントは、１００Ｘ（１−（阻害物質の存在下における速度）／（阻害物質の非存在下における速度））である。
【０３２５】
蛍光源基質：Dabcyl-Gaba-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS（ここで、ＤＡＢＣＹＬ＝４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）アゾ安息香酸、Ｇａｂａ＝γ−アミノ酪酸、およびＥＤＡＮＳ＝５−（（２−アミノエチル）アミノ）−ナフタレン−１−スルホン酸）。
【０３２６】
【表１】
2008115189.tif 000084
【０３２７】
抗ウィルス活性
本発明の化合物の抗−ＨＩＶ活性は、以下の手法によりＭＴ４細胞中で測定することができる。ＭＴ４細胞を、ＨＩＶＩＩＩＢの無細胞上澄（予め冷凍した）で既知の５０％組織培養物感染量（ＴＣＩＤ５０）で感染多重度（ＭＯＩ）０．００３で１時間感染した。１時間の感染後、細胞を２回洗浄して残存ウィルスを除去し、培養培地に再懸濁し、種々の半対数希釈の化合物を入れたウェル当たり１×１０＾４細胞で９６ウェルの組織培養プレートに接種した。未感染の細胞を、毒性および細胞の対照として用いる。１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地（ギブコ（Gibco）社）を、培養培地として用いた。種々の濃度のヒト血清（シグマ（Sigma）社）５０％、２５％および１２．５％を、合計血清６０％，３５％および２２．５％の最終濃度に帰するように培養培地に加えた。全測定プレートを３７℃のインキュベーター内で５日間インキュベートした。ＭＴＴ（シグマ社、ＰＢＳ中の５ｍｇ／ｍｌストック）を、全ウェルにウェル当たり２５ｕｌで加え、４時間インキュベートした。水中の０．０２ＮのＨＣｌを有する２０％ＳＤＳをウェル当たり５０ｕｌで加えて細胞を溶菌した。完全な溶菌のため一晩インキュベートしたプレートを、マイクロタイター  プレート  リーダーにより５７０／６５０ｎｍの波長で読み取って細胞の光学濃度（Ｏ．Ｄ．）を測定した。以下の式：
【０３２８】
【数１】
2008115189.tif 000085
により生のデータの阻害パーセントを分析した。５０％有効濃度（ＥＣ５０）を、中央値の有効等式（チョウ(Chou), 1975, Proc. Int. Cong. Pharmacol. 6th 619ページ）により算定して化合物の有効性を決定した。５０％致死濃度（ＬＣ５０）は、未感染のＭＴ４細胞を用いて算定した。
【０３２９】
これらの条件下で、以下のデータを得た（ｎ＝４、重複して測定）。
【０３３０】
【表２】
2008115189.tif 000086
【０３３１】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で用いることができる。これらの塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。また、塩基性窒素を含有する基は、塩化、臭化、および沃化メチル、エチル、プロピル、およびブチルのようなハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化および沃化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アラルキル並びにその他のような薬剤と四級化することができる。それにより水または油溶性または分散可能な生成物が得られる。
【０３３２】
薬学的に許容することのできる酸付加塩を形成するのに用いることのできる酸の例としては、塩酸、硫酸および燐酸のような無機酸ならびに蓚酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。他の塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属または有機塩基との塩が挙げられる。
【０３３３】
本発明の化合物の好ましい塩としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、スルホン酸塩、ホスホン酸塩およびイセチオン酸塩が挙げられる。
【０３３４】
また、本発明の化合物は、エステルの形態で用いることもできる。このようなエステルの例としては、本発明の化合物内の水酸基が、Ｎ−保護された又は未保護のアミノ酸残基、燐酸基、ヘミコハク酸残基、一般式Ｒ＊Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ＊Ｃ（Ｓ）−のアシル残基｛ここで、Ｒ＊は、水素、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルコキシアルキルもしくはハロアルコキシである｝、または一般式Ｒａ−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−もしくはＲａ−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｄ）−Ｃ（Ｓ）−のアシル残基｛ここで、ＲｂおよびＲｄは、水素もしくは低級アルキルから独立に選ばれ、Ｒａは、ＲｅおよびＲｆが、水素、低級アルキルおよびハロアルキルから独立に選ばれる、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、ＯＲｅもしくはＳＲｅである｝、または一般式Ｒ１８０ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ１８０ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−のアミノ−アシル残基｛ここで、Ｒ１８０は、水素、低級アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、ベンゾイルもしくはα−アミノアシル基である｝とアシル化している化合物が挙げられる。特に興味のあるアミノ酸エステルは、グリシンおよびリシンであるが、しかしながら、アミノアシル基が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ２００Ｒ２０１であるもの｛ここで、Ｒ２００およびＲ２０１は、水素および低級アルキルから独立に選ばれるか又は、基−ＮＲ２００Ｒ２０１は、窒素を含む複素環式環を形成する｝を含む他のアミノ酸残基も用いることができる。これらのエステル類は、本発明の化合物のプロドラッグとして役立ち、胃腸管内でこれらの物質の溶解度を増加させるのに役立つ。また、これらのエステル類は、本化合物の静脈投与のため溶解度を増加させるのに役立つ。他のプロドラッグとしては、本発明の化合物内の水酸基が一般式−ＣＨ（Ｒｇ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８１または−ＣＨ（Ｒｇ）ＯＣ（Ｓ）Ｒ１８１の置換基｛ここで、Ｒ１８１は、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシまたはハロアルコキシであり、Ｒｇは、水素、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルである｝で官能化する化合物が挙げられる。このようなプロドラッグは、シュレイバー(Schreiber)(Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2363)の手法により、メタノール中の相当するメタリル  エーテルのオゾン分解、続いて無水酢酸での処理により調製することができる。
【０３３５】
本発明のプロドラッグは、インビボで代謝されて本発明の化合物を提供する。プロドラッグ  エステル類の調製は、本発明の化合物と、上記で明確にしたような活性化アミノアシル、ホスホリル、ヘミスクシニルまたはアシル誘導体とを反応させることにより行う。その結果できた生成物を、次いで、脱保護して所望のプロドラッグ  エステルを提供する。また、本発明のプロドラッグは、（ハロアルキル）エステル類を用いた水酸基のアルキル化、ビス−（アルカノイル）アセタール類でのアセタール交換反応または活性化アルデヒドを用いた水酸基の縮合、続いて中間ヘミアセタールのアシル化により調製することができる。
【０３３６】
本発明の化合物は、インビトロまたはインビボで、レトロウィルスのプロテアーゼ、特にＨＩＶプロテアーゼを阻害するのに有用である（特に動物、中でも特にヒトにおいて）。また、本発明の化合物は、インビボで、レトロウィルス、特にヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の阻害に有用である。また、本発明の化合物は、ヒトまたは他の哺乳類における、レトロウィルスにより引き起こされる疾患、特に後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の治療または予防に有用である。
【０３３７】
１回または分割量でヒトまたは他の哺乳類宿主に投与する合計１日当たりの用量は、例えば、１日当たり０．００１から３００ｍｇ／ｋｇ体重、更に普通には１日当たり０．１から２０ｍｇ／ｋｇ体重の量であってもよい。単位用量組成物は、このような量のその分割量を含有して１日当たりの用量を構成することができる。
【０３３８】
単一の剤形を与えるために担体物質と組み合わせることのできる有効成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して変わる。
【０３３９】
しかしながら、いずれの特定の患者の特定の用量水準も、用いた特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することは当然のことである。
【０３４０】
本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容することのできる望み通りの担体、アジュバント、および賦形剤を含有する単位用量処方物として、経口的に、非経口的に、舌下により、吸入スプレーにより、経直腸的に、または局所的に投与することができる。また、局所的投与は、経皮パッチまたはイオントフォレーゼ装置のような経皮投与の使用を含むことができる。本明細書で用いた非経口としては、皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨内注射または輸液技法が挙げられる。
【０３４１】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤化剤および懸濁化剤を用い公知の技術により処方することができる。また、滅菌注射用製剤は、例えば、１，３−プロパンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に許容することのできる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。用いることのできる許容することのできる賦形剤および溶媒としては、水、リンゲル液、および等張の塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌不揮発油は、従来通り、溶媒または懸濁化媒体として用いられる。この目的には、合成モノ−またはジグリセライドを含むいずれの無刺激の不揮発油も用いることができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の調製に用途を見い出せる。
【０３４２】
薬物の経直腸投与用坐剤は、常温では固体であるが直腸温では液体であり、従って直腸で溶解し薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコール類のような無刺激の医薬品添加物と薬物とを混合することにより調製することができる。
【０３４３】
経口投与用固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を挙げることができる。このような固体剤形では、活性化合物は、白糖、乳糖またはデンプンのような少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。また、このような剤形は、通常の慣例のように、不活性希釈剤以外の更なる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含むことができる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤も含むことができる。錠剤および丸剤は、更に、腸溶コーティングで調製することができる。
【０３４４】
経口投与用液体剤形としては、当業界で普通に用いられる水のような不活性な希釈剤を含有する薬学的に許容することのできるエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を挙げることができる。また、このような組成物は、アジュバント、例えば、湿潤化剤、乳化および懸濁化剤、および甘味料、着香剤、および香料を含むことができる。
【０３４５】
また、本発明の化合物は、リポソームの形態でも投与することができる。当業界で公知であるように、リポソームは、通常、燐脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散する一または多層の含水液晶により形成される。リポソームを形成することのできるいずれの非毒性の生理学的に許容することのできる代謝可能な脂質も用いることができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存料、医薬品添加物等を含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成の両方の燐脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）である。
【０３４６】
リポソームを形成する方法は、当業界で公知である。例えば、プレスコット（Prescott.）編., Methods in Cell Biology, XIV巻, アカデミックプレス（Academic Press）, ニューヨーク, N.Y. (1976), 33ページ及びそれに続くもの参照。
【０３４７】
本発明の化合物に好ましいいくつかの剤形は、医薬組成物の名称で、Ｊ．リパリ(J. Lipari)、Ｌ．Ａ．アル−ラザック(L.A. Al-Razzak)、Ｓ．ゴーシュ(S. Ghosh)およびＲ．ガオ(R. Gao)の名前で、１９９６年１１月２１日に出願された米国特許出願第０８／７５４，３９０に開示されており、これを、参照により本明細書に含めるものとする。
【０３４８】
本発明の化合物にとって好ましい剤形は、（ｉ）全溶液の約２０重量％から約９９重量％（好ましくは、約３０％から約７０％;更に好ましくは約４０％から約６５％）の量のオレイン酸または（ｉｉ）（１）全溶液の約２０重量％から約９９重量％（好ましくは、約３０％から約７０％;更に好ましくは約４０％から約６５％）の量のオレイン酸と（２）全溶液の約０重量％から約１２重量％（好ましくは、約１０％）の量のエタノールもしくはプロピレングリコールもしくはその混合物との混合物から成る薬学的に許容することのできる有機溶媒中の（ａ）全溶液の約１重量％から約５０重量％（好ましくは、約５％から約３０％）の量の一般式Ｉの化合物および（ｂ）全溶液の約０重量％から約２０重量％（好ましくは、約５％から約１０％）の量のポリオキシル３５ヒマシ油の溶液を含んで成る。本発明の更に好ましい態様において、溶液は、軟弾性ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中にカプセル化されている。
【０３４９】
本発明の最も好ましい組成物は、（１）全溶液の約５０重量％の量のオレイン酸と（２）全溶液の約１０重量％の量のエタノールとの混合物から成る薬学的に許容することのできる有機溶媒中の（ａ）全溶液の約３０重量％の量の一般式Ｉの化合物および（ｂ）全溶液の約１０重量％の量のポリオキシル３５ヒマシ油の溶液を含んで成る。本発明の最も好ましい態様において、溶液は、軟弾性ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中にカプセル化されており、また、溶液は、全溶液の約０．０１重量％から約０．０８重量％（好ましくは、全溶液の約０．０１％から約０．０５％）の量の酸化防止剤（好ましくは、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン））も含んで成る。
このような組成物の例及びその調製法を下記に提供する。
【０３５０】
成 分 重量％
実施例２Ｂの化合物（遊離塩基）                          ３０
エタノール（ＵＳＰ、２００標準強度）                    １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Cremophor（登録商標） EL）    １０
オレイン酸、６３２１、NF                                ５０
ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、NF                       ０．０１
【０３５１】
上記組成物の調製：
ミキシングタンクを窒素置換した。オレイン酸（４９９．９ｇ）およびエタノール（１００ｇ）を、タンク内で混合した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．１ｇ）を、タンクに加え、溶液が透明になるまで混合した。実施例２Ｂの化合物（３００ｇ）を徐々にタンクに加え、溶液が透明になるまで混合した。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）をタンクに加え、混合した。その結果できた溶液を、軟弾性カプセル剤（０．３３３ｇの溶液／ＳＥＣ）に充填して１００ｍｇの実施例２Ｂの化合物／ＳＥＣの量を提供するか、又は０．６６７ｇ／ＳＥＣで２００ｍｇの実施例２Ｂの化合物／ＳＥＣの量を提供する。
【０３５２】
本発明の化合物は、単独の活性な薬剤として投与することができるが、１種以上の免疫調節剤、抗ウィルス剤、他の抗感染剤またはワクチンと組み合わせて用いることもできる。本発明の化合物と組み合わせて投与する他の抗ウィルス剤としては、ＡＬ−７２１、ベータ  インターフェロン、ポリマンノアセテート、逆転写酵素阻害物質（例えば、ジデオキシシチジン（ｄｄＣ；ザルシタビン）、ジデオキシイノシン（ｄｄＩ；ジダノシン）、ＢＣＨ−１８９、ＡｚｄＵ、カルボヴィル、ｄｄＡ、ｄ４Ｃ、ｄ４Ｔ（スタブジン）、３ＴＣ（ラミブジン）ＤＰ−ＡＺＴ、ＦＬＴ（フロオロチミジン）、ＢＣＨ−１８９、５−ハロ−３´−チア−ジデオキシシチジン、ＰＭＥＡ、ビス−ＰＯＭＰＭＥＡ、ジドブジン（ＡＺＴ）、ネビラピン、デルビリジン、ＭＳＡ−３００、トロビルジン等）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害物質（例えば、Ｒ８２１９３、Ｌ−６９７，６６１、ＢＩ−ＲＧ−５８７（ネビラピン）、レトロウィルスのプロテアーゼ阻害物質（例えば、リトナビルのようなＨＩＶプロテアーゼ阻害物質、Ｒｏ３１−８９５９（サクイナビル）、ＳＣ−５２１５１、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３（ネルフィナビル）、ＢＭＳ１８６，３１８、ＳＣ−５５３８９ａ、ＢＩＬＡ １０９６ＢＳ、ＤＭＰ−３２３、ＤＭＰ−４５０、ＫＮＩ−２２７、ＫＮＩ−２７２、Ｕ−１４０６９０、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ´−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（ＭＫ−６３９；インジナビル）、５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド、１−ナフトキシアセチル−ベータ−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（即ち、１−ナフトキシアセチル−Ｍｔａ−（２Ｓ，３Ｓ）−ＡＨＰＢＡ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ）、５−イソキノリンオキシアセチル−ベータ−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（即ち、ｉＱｏａ−Ｍｔａ−Ａｐｎｓ−Ｔｈｚ−ＮＨｔＢｕ）等）、ＨＥＰＴ化合物、Ｌ，６９７，６３９、Ｒ８２１５０、Ｕ−８７２０１Ｅ等）、ＨＩＶインテグラーゼ阻害物質（ジンテビル等）、ＴＡＴ阻害物質（例えば、ＲＯ−２４−７４２９等）、ホスホノ蟻酸三ナトリウム、ＨＰＡ−２３、エフロニチン、ペプチドＴ、レティキュロース（ヌクレオ燐蛋白質）、アンサマイシンＬＭ４２７、トリメトレキサート、ＵＡ００１、リバビリン、アルファ  インターフェロン、オキセタノシン、オキセタノシン−Ｇ、シロブチ−Ｇ、シクロブチ−Ａ、アラ−Ｍ、ＢＷ８８２Ｃ８７、フォスカルネット、ＢＷ２５６Ｕ８７、ＢＷ３４８Ｕ８７、Ｌ−６９３，９８９、ＢＶアラ−Ｕ、ＣＭＶトリクローナル抗体、ＦＩＡＣ、ＨＯＥ−６０２、ＨＰＭＰＣ、ＭＳＬ−１０９、ＴＩ−２３、トリフリジン、ビダラビン、ファムシクロビル、ペンシクロビル、アシクロビル、ガンシクロビル、カスタノスパーミン、ｒＣＤ４／ＣＤ４−ＩｇＧ、ＣＤ４−ＰＥ４０、ブチル−ＤＮＪ、ヒペリシン、オキサミリスチル酸、デキストラン  スルフェートおよびペントサン  ポリスルフェートが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて投与することのできる免疫調節剤としては、ブロピリミン、アンピリゲン、抗−ヒト  アルファ  インターフェロン抗体、コロニー刺激因子、ＣＬ２４６，７３８、イムレグ−１、イムレグ−２、ジエチルジチオカルバマート、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロン、イノシン  プラノベックス、メチオニン  エンケファリン、ムラミル−トリペプチド、ＴＰ−５、エリスロポイエチン、ナルトレキソン、腫瘍壊死因子、ベータ  インターフェロン、ガンマ  インターフェロン、インターロイキン−３、インターロイキン−４、自己ＣＤ８＋輸液、アルファ  インターフェロン免疫グロブリン、ＩＧＦ−１、抗−Ｌｅｕ−３Ａ、自家ワクチン療法剤、生物刺激剤、体外フォトフォレシス剤、シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ−５６５、ＦＫ−５０６、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、過高熱剤、イソピノシン、ＩＶＩＧ、ＨＩＶＩＧ、受動免疫療法剤およびポリオワクチン過剰免疫剤が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて投与することのできる他の抗感染剤としては、ペンタミジン  イセチオナートが挙げられる。種々のＨＩＶまたはＡＩＤＳワクチン（例えば、ｇｐ１２０（組み換え体）、Ｅｎｖ２−３（ｇｐ１２０）、ＨＩＶＡＣ−１ｅ（ｇｐ１２０）、ｇｐ１６０(組み換え体)、ＶａｘＳｙｎ  ＨＩＶ−１（ｇｐ１６０）、イムノ−Ａｇ（ｇｐ１６０）、ＨＧＰ―３０、ＨＩＶ−免疫原、ｐ２４（組み換え体）、ＶａｘＳｙｎ  ＨＩＶ−１（ｐ２４））のいずれも本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。
【０３５３】
本発明の化合物と併用可能な他の物質はアンサマイシンＬＭ４２７、アプリン酸、ＡＢＰＰ、ＡＩ−７２１、カリシン、ＡＳ−１０１、アバロール、アジメキソン、コルヒチン、化合物Ｑ、ＣＳ−８５、Ｎ−アセチルシステイン、（２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレート）、Ｄ−ペニシラミン、ジフェニルヒダントイン、ＥＬ−１０、エリスロポエチン、フシジン酸、グルカン、ＨＰＡ−２３、ヒト成長ホルモン、ヒドロキシクロロキン、イスカドール、Ｌ−オフロキサシン又は他のキノロン抗生物質、レンチナン、炭酸リチウム、ＭＭ−１、モノラウリン、ＭＴＰ−ＰＥ、ナルトレキソン、ニューロトロピン、オゾン、ＰＡＩ、Ｐａｎａｘ属ジンセン、ペントフィリン、ペントキシフィリン、ペプチドＴ、マツカサエキス、ポリマンノアセテート、レチキュロース、レトロジェン、リバビリン、リボザイム、ＲＳ−４７、Ｓｄｃ−２８、ケイタングステン酸塩、ＴＨＡ、胸腺液因子、チモペンチン、チモシンフラクション５、チモシンα１、チモスチムリン、ＵＡ００１、ウリジン、ビタミンＢ１２及びウォブムゴスである。
【０３５４】
本発明の化合物と併用可能な他の物質は、アンホテリシンＢ、クロトリマゾール、フルシトシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール及びナイスタチン等の抗真菌薬である。
【０３５５】
本発明の化合物と併用可能な他の物質は、硫酸アミカシン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、トスフロキサシン、クラリスロマイシン、クロファジミン、エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファンピン、ストレプトマイシン及びＴＬＣ  Ｇ−６５等の抗菌薬である。
【０３５６】
本発明の化合物と併用可能な他の物質は、αインターフェロン、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキセート及びプレドニソン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メトトレキセート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びデキサメタゾン）、ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニソン、メトトレキセート（ｗ／ロイコビンレスキュー）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソール、エトポシド／メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニソン及びプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンギオインヒビン、ポリ硫酸ペントサン、血小板因子４及びＳＰ−ＰＧ等の抗腫瘍薬である。
【０３５７】
本発明の化合物と併用可能な他の物質は、ペプチドＴ、リタリン、リチウム、エラビル、フェニトイン、カルバマジピン、メキシレチン、ヘパリン及びシトシンアラビノシド等の神経病治療薬である。
【０３５８】
本発明の化合物と併用可能な他の物質は、アルベンダゾール、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、コルチコステロイド、ダプソーン、ＤＩＭＰ、エフロルニチン、５６６Ｃ８０、ファンシダール、フラゾリドン、Ｌ，６７１，３２９、レトラズリル、メトロニダゾール、パロモマイシン、ペフロキサシン、ペンタミジン、ピリトレキシム、プリマキン、ピリメタミン、ソマトスタチン、スピラマイシン、スルファジアジン、トリメトプリム、ＴＭＰ／ＳＭＸ、トリメトレキセート及びＷＲ６０２６等の抗原虫薬である。
【０３５９】
本発明の化合物と併用してＨＩＶ又はＡＩＤＳを阻害又は治療するのに好ましい物質としては、逆転写酵素阻害剤、特にＡＺＴ（ジドブジン）、ｄｄｌ（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、ｄ４Ｔ（スタブジン）、３ＴＣ（ラミブジン）、ネビラピン、デルビリジン、トロビリジン、ＰＭＥＡ、ビス−ＰＯＭＰＭＥＡ及びＭＳＡ−３００が挙げられる。
【０３６０】
本発明の化合物と併用してＨＩＶ又はＡＩＤＳを阻害又は治療するのに好ましい他の物質はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、特にいずれも参考資料として本明細書の一部とする１９９６年７月３０日発行米国特許第５，５４１，２０６号及び１９９６年２月１３日発行米国特許第５，４９１，２５３号に開示されているＡＢＴ−５３８（リトナビル）と関連化合物；いずれも参考資料として本明細書の一部とする１９９３年５月１２日公開ヨーロッパ特許出願第ＥＰ５４１１６８号及び１９９５年５月９日発行米国特許第５，４１３，９９９号に開示されているＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）ピペラジニル））ペンタンアミド（即ちインジナビル）と関連化合物；参考資料として本明細書の一部とする
１９９３年３月２３日発行米国特許第５，１９６，４３８号に開示されているＮ−ｔｅｒｔ−ブチルデカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（即ちサキナビル）と関連化合物；参考資料として本明細書の一部とする１９９３年３月１７日公開ヨーロッパ特許出願第ＥＰ５３２４６６号に開示されている５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミドと関連化合物；いずれも参考資料として本明細書の一部とする１９９２年６月１７日公開ヨーロッパ特許出願第ＥＰ４９０６６７号及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４０（８）２２５１（１９９２）に開示されている１−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（即ち１−ナフトキシアセチル−Ｍｔａ−（２Ｓ，３Ｓ）−ＡＨＰＢＡ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ）、５−イソキノリンオキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（即ちｉＱｏａ−Ｍｔａ−Ａｐｎｓ−Ｔｈｚ−ＮＨｔＢｕ）及び関連化合物；いずれも参考資料として本明細書の一部とする１９９２年５月２９日公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９２／０８７０１号及び１９９３年１１月２５日公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９３／２３３６８号に開示されている｛１Ｓ−［１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊］｝−Ｎ１［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］ブタンジアミン（即ちＳＣ−５２１５１）と関連化合物；参考資料として本明細書の一部とする１９９４年３月１７日公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９４／０５６３９号に開示されている式：
【０３６１】
【化１４４】
2008115189.tif 000087
の化合物（即ちＶＸ−４７８）と関連化合物；参考資料として本明細書の一部とする１９９３年４月１５日公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９３／０７１２８号に開示されている式：
【０３６２】
【化１４５】
2008115189.tif 000088
の化合物と関連化合物；いずれも参考資料として本明細書の一部とする１９９５年４月１３日公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９５／０９８４３号及び１９９６年１月１６日発行米国特許第５，４８４，９２６号に開示されている式：
【０３６３】
【化１４６】
2008115189.tif 000089
の化合物（即ちＡＧ１３４３（ネルフィナビル））；参考資料として本明細書の一部とする１９９４年１月２６日公開ヨーロッパ特許出願第ＥＰ５８０４０２号に開示されている式：
【０３６４】
【化１４７】
2008115189.tif 000090
の化合物（即ちＢＭＳ１８６，３１８）；ヒトレトロウイルスと関連感染に関する第２回全米会議（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９９５年１月２９日〜２月２日）、第８８部会で発表された式：
【０３６５】
【化１４８】
2008115189.tif 000091
の化合物（即ちＳＣ−５５３８９ａ）；参考資料として本明細書の一部とする１９９３年９月１５日公開ヨーロッパ特許出願第ＥＰ５６０２６８号に開示されている式：
【０３６６】
【化１４９】
2008115189.tif 000092
の化合物（即ちＢＩＬＡ１０９６ＢＳ）と関連化合物；並びに参考資料として本明細書の一部とする１９９５年１１月１６日公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９５３０６７０号に開示されている式：
【０３６７】
【化１５０】
2008115189.tif 000093
の化合物（即ちＵ−１４０６９０）と関連化合物；又は上記化合物の任意のものの医薬的に許容可能な塩である。
【０３６８】
最も好ましい併用例では、本発明の化合物をリトナビルと併用投与する。このような併用はヒトでＨＩＶプロテアーゼを阻害するのに特に有用である。このような併用はヒトでＨＩＶ感染を阻害又は治療するためにも特に有用である。このように併用する場合には、本発明の化合物とリトナビルを別剤として同時又は異なる時点で投与してもよいし、両方の化合物を含む単一組成物として調合してもよい。
【０３６９】
本発明の化合物と併用投与すると、リトナビルは本発明の化合物の薬物動態を改善する（即ち半減期を増加し、ピーク血漿濃度までの時間を増加し、血中濃度を増加する）。
【０３７０】
リトナビルの好ましい剤形としては、（ａ）参考資料として本明細書の一部とする１９９６年１月１９日発行米国特許第５，４８４，８０１号に開示されているような経口投与用液体剤形、（ｂ）いずれも参考資料として本明細書の一部とする１９９５年３月２３日公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９５／０７６９６号及び１９９５年３月１３日出願米国特許出願第０８／４０２，６９０号に開示されているようなカプセル封入固体又は半固体剤形、並びに（ｃ）いずれも参考資料として本明細書の一部とする１９９５年４月１３日公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９５／０９６１４号及び１９９６年９月２４日発行米国特許第５，５５９，１５８号に開示されているようなカプセル封入固体剤形が挙げられる。
【０３７１】
リトナビルの好ましい剤形の他の例は、参考資料として本明細書の一部とする１９９６年１１月２１日出願米国特許出願第０８／７５４，３９０号（出願人Ｊ．Ｌｉｐａｒｉ，Ｌ．Ａ．Ａｌ−Ｒａｚｚａｋ，Ｓ．Ｇｈｏｓｈ及びＲ．Ｇａｏ、発明の名称「医薬組成物」）に開示されている。
【０３７２】
リトナビルの好ましい組成例は、（ｉ）溶液全体の約１５〜約９９重量％（好ましくは約３０〜約７０重量％、より好ましくは約４０〜約６５重量％）の量のオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）溶液全体の約１５〜約９９重量％（好ましくは約３０〜約７０重量％、より好ましくは約４０〜約６５重量％）の量のオレイン酸と（２）溶液全体の約０〜約１２重量％（好ましくは約１０重量％）の量のエタノールもしくはプロピレングリコール又はその混合物との混合物を含む医薬的に許容可能な有機溶媒に、（ａ）溶液全体の約１〜約３０重量％（好ましくは約５〜約２５重量％）の量のリトナビルと、（ｂ）溶液全体の約０〜約２０重量％（好ましくは約５〜約１０重量％）の量のポリオキシル３５ヒマシ油を溶解した溶液からなる。本発明のより好ましい態様では、前記溶液を軟質弾性ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）又は硬質ゼラチンカプセルにカプセル封入し、溶液は溶液全体の約０．０１〜約０．０８重量％（好ましくは溶液全体の約０．０１〜約０．０５重量％）の量の酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン））を更に含む。
【０３７３】
このような組成物の例とその製法を以下に示す。
【０３７４】
成  分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                            ２０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）              １０
ポリオキシル３５ヒマシ油                            ５
（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）
オレイン酸、６３２１，ＮＦ                        ６５
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ          ０．０１
【０３７５】
上記組成物の製造：
混合タンクを窒素パージした。オレイン酸（６４９．９ｇ）とエタノール（１００ｇ）をタンクで混合した。この溶液を約３３℃（２９〜３７℃）まで加温し、この温度に維持した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．１ｇ）をタンクに加え、溶液が透明になるまで混合した。リトナビル（２００ｇ）をタンクにゆっくりと加え、溶液が透明になるまで混合した。ポリオキシル３５ヒマシ油（５０ｇ）をタンクに加え、混合した。加熱を停止し、溶液を周囲温度（２０〜３０℃）まで放冷させた。得られた溶液を軟質弾性カプセルに充填（溶液０．５ｇ／ＳＥＣ）してリトナビル１００ｍｇ／ＳＥＣの用量、又は１．０ｇ／ＳＥＣを充填してリトナビル２００ｍｇ／ＳＥＣの用量に調製した。
【０３７６】
成  分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                          ２０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）            １０
ポリオキシル３５ヒマシ油                        １０
（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）
オレイン酸、６３２１，ＮＦ                      ６０
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ        ０．０１
【０３７７】
上記組成物の製造：
混合タンクを窒素パージした。オレイン酸（５９９．９ｇ）とエタノール（１００ｇ）をタンクで混合した。この溶液を約３３℃（２９〜３７℃）まで加温し、この温度に維持した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．１ｇ）をタンクに加え、溶液が透明になるまで混合した。リトナビル（２００ｇ）をタンクにゆっくりと加え、溶液が透明になるまで混合した。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）をタンクに加え、混合した。加熱を停止し、溶液を周囲温度（２０〜３０℃）まで放冷させた。得られた溶液を軟質弾性カプセルに充填（溶液０．５ｇ／ＳＥＣ）してリトナビル１００ｍｇ／ＳＥＣの用量、又は１．０ｇ／ＳＥＣを充填してリトナビル２００ｍｇ／ＳＥＣの用量に調製した。
【０３７８】
リトナビルと式Ｉの化合物の両者を含む好ましい単一剤形の例も参考資料として本明細書の一部とする１９９６年１１月２１日出願米国特許出願第０８／７５４，３９０号（出願人Ｊ．Ｌｉｐａｒｉ，Ｌ．Ａ．Ａｌ−Ｒａｚｚａｋ，Ｓ．Ｇｈｏｓｈ及びＲ．Ｇａｏ、発明の名称「医薬組成物」）に開示されている。
【０３７９】
リトナビルと式Ｉの化合物の両者を含む単一剤形の好ましい組成例は、（１）溶液全体の約１０〜約８８重量％（好ましくは約４０〜約６５重量％）の量のオレイン酸と（２）溶液全体の約１０重量％の量のエタノールとの混合物を含む医薬的に許容可能な有機溶媒に、（ａ）溶液全体の約１〜約３０重量％（好ましくは約５〜約２５重量％）の量のリトナビルと溶液全体の約１〜約５０重量％（好ましくは約５〜約４０重量％）の量の式Ｉの化合物の混合物と、（ｂ）溶液全体の約１０重量％の量のポリオキシル３５ヒマシ油を溶解した溶液からなる。本発明の最も好ましい態様では、前記溶液を軟質弾性ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）又は硬質ゼラチンカプセルにカプセル封入し、溶液は溶液全体の約０．０１〜約０．０８重量％（好ましくは溶液全体の約０．０１〜約０．０５重量％）の量の酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン））を更に含む。
【０３８０】
このような組成物の例とその製法を以下に示す。
【０３８１】
成  分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                  ５
実施例２Ｂの化合物（遊離塩基）                        ３０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                  １０
ポリオキシル３５ヒマシ油                              １０
（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）
オレイン酸、６３２１，ＮＦ                            ４５
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ              ０．０１
【０３８２】
成  分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                １５
実施例２Ｂの化合物（遊離塩基）                        １５
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                  １０
ポリオキシル３５ヒマシ油                              １０
（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）
オレイン酸、６３２１，ＮＦ                            ５０
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ              ０．０１
【０３８３】
成  分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                １５
実施例２Ｂの化合物（遊離塩基）                        １５
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                  １０
ポリオキシル３５ヒマシ油                                ５
（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）
オレイン酸、６３２１，ＮＦ                            ５５
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ              ０．０１
【０３８４】
上記組成物の製造：
混合タンクを窒素パージした。オレイン酸（５４９．９ｇ）とエタノール（１００ｇ）をタンクで混合した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．１ｇ）をタンクに加え、溶液が透明になるまで混合した。リトナビル（１５０ｇ）をタンクにゆっくりと加え、溶液が透明になるまで混合した。実施例２Ｂの化合物（１５０ｇ）をタンクにゆっくりと加え、溶液が透明になるまで混合した。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）をタンクに加え、混合した。得られた溶液を軟質弾性カプセルに充填（溶液１．０ｇ／ＳＥＣ）し、リトナビルと実施例２Ｂの化合物各１５０ｍｇ／ＳＥＣの用量に調製した。
【０３８５】
成  分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                １５
実施例２Ｂの化合物（遊離塩基）                          ５
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                  １０
ポリオキシル３５ヒマシ油                              １０
（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）
オレイン酸、６３２１，ＮＦ                            ６０
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ              ０．０１
【０３８６】
（本発明の化合物と併用投与する場合に）ヒト又は他の哺乳動物宿主に一度又は数回に分けて投与するリトナビルの合計１日用量は例えばリトナビル０．００１〜３００ｍｇ、より一般には０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり得る。用量単位組成物は合計で１日用量となるようにこのような量の約数を含み得る。
【０３８７】
リトナビルと実施例２Ｂの化合物の混合物を含む組成物において、リトナビルと実施例２Ｂの化合物の比（ｗ／ｗ）は約１：１６〜約５：１（好ましくは約１：６〜約３：１）である。
【０３８８】
別の最も好ましい併用例では、本発明の化合物をリトナビルと共に１種以上の逆転写酵素阻害剤（好ましくはＡＺＴ（ジドブジン）、ｄｄｌ（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、ｄ４Ｔ（スタブジン）及び３ＴＣ（ラミブジン）から構成される群から選択される１種以上の化合物）と併用投与する。このような併用はヒトでＨＩＶ感染を阻害又は治療するのに特に有用である。このように併用する場合には、本発明の化合物とリトナビルと１種以上の逆転写酵素阻害剤を別剤として同時又は異なる時点で投与してもよいし、化合物の２種以上を含む組成物として調合してもよい。特に好ましい治療併用は式Ｉの化合物（特に、実施例２Ｂの化合物）とリトナビル、ＡＺＴ及び３ＴＣの併用である。
【０３８９】
ＡＩＤＳ又はＨＩＶ感染の阻害、治療又は予防に本発明の化合物と併用可能な物質は上記具体例に限定されず、一般にＡＩＤＳ又はＨＩＶ感染の治療又は予防に有用な任意の物質を含むことが理解されよう。
【０３９０】
併用投与する場合には、各治療剤を別々の組成物として調合して同時又は異なる時点で投与してもよいし、各治療剤を単一組成物として投与してもよい。
【０３９１】
以上の説明は本発明の単なる例示に過ぎず、本発明は開示した化合物に限定されない。当業者に自明の変形及び変更も請求の範囲に定義する発明の範囲及び趣旨に含まれる。