(57)【要約】【課題】既知の冷却作用成分と比較して良好であり、かつ改善されており、食品及び/又は楽しみのために消費される製品及び/又はオーラルケア製品及び/又は(経口)医薬製剤で冷却物質（冷却作用成分）として使用できる、強い生理的冷却作用、安定性（加水分解に耐性）を有する新規な化合物又はその混合物を提供する。【解決手段】下記式(I)の特有のNα-(メンタンカルボニル)アミノ酸アミド及びその混合物並びに生理的冷却作用成分としての前記特有のNα-(メンタンカルボニル)アミノ酸アミド及びその混合物の使用により上記課題は解決する。2008115181.tif 000025【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物又は下記式(I)の化合物の混合物。
【化１】
2008115181.tif 000023
（式中、
R1及びR2は、各場合相互独立に水素、又は
(a)直鎖、分岐若しくは環式の、
(b)飽和若しくは不飽和の、
(c)無置換、一置換若しくは多置換の、
(d)1〜5個の炭素原子を有する炭化水素残基を意味し、ここで
(e)前記炭化水素残基R1とR2が単結合又は-O-、-S-若しくは-NH-基を介して結合していてもよく、好ましくは3員〜7員環を形成していてもよい、
かつ
R3及びR4は、各場合相互独立に水素、又は
(a)直鎖、分岐若しくは環式の、
(b)飽和若しくは不飽和の、
(c)1〜10個の炭素原子を有する炭化水素残基を意味し、ここで
(d)前記炭化水素残基R3とR4が単結合又は-O-、-S-若しくは-NH-基を介して結合していてもよく、好ましくは3員〜7員環を形成していてもよい、
或いは
R3及びR4は、各場合相互独立に水素、又は
(a)直鎖若しくは分岐の、
(b)R5X-基で置換されている、
(c)1〜10個の炭素原子を有する炭化水素残基を意味し、ここで、存在する場合各Xは、他のXが存在する場合、それぞれ他のXと無関係に、
(d)酸素、イオウ若しくは-NR6-基を表し、
かつ
存在する場合、各R5及び各R6は、各場合相互独立に水素、又は
(a)直鎖、分岐若しくは環式の、
(b)飽和若しくは不飽和の、
(c)1〜5個の炭素原子を有する炭化水素残基を意味し、
かつ
好ましくは、式(I)の各化合物は個々に、或いは式(I)の化合物の混合物中の式(I)の1つの化合物は式(I)の他の化合物と無関係に、個々の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）として、又は異なる立体異性体の特有の混合物として存在する。）
【請求項２】
前記式(I)中、
R1は水素を意味し、
及び/又は
R2は水素、又は
(a)直鎖、分岐若しくは環式の、
(b)飽和若しくは不飽和の、
(c)無置換、一置換若しくは多置換の、
(d)1〜5個の炭素原子を有する炭化水素残基を意味し、
及び/又は
R3及びR4は、各場合相互独立に水素、又は
(a)直鎖、分岐若しくは環式の、
(b)1〜10個の炭素原子を有する炭化水素残基を意味し、ここで、
(c)好ましくは前記炭化水素残基R3とR4が単結合又は-O-、若しくは-NH-基を介して結合して、アジリン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ジアザン又はモルフォリン環を形成しており、
或いは
R3及びR4が、各場合相互独立に水素、又は
(a)直鎖若しくは分岐の、
(b)R5X-基で置換されている、
(c)1〜10個の炭素原子を有する炭化水素残基を意味し、ここで、存在する場合各Xは、他のXが存在する場合、それぞれ他のXと無関係に、
(d)酸素、イオウ若しくは-NR6-基を表し、かつ好ましくは、存在する場合各R6は水素を意味する、請求項１に記載の化合物又は化合物の混合物。
【請求項３】
前記式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物中の式(I)の化合物が、式(I)の他の化合物と無関係に、その立体化学に関して下記式(Ia)に従って90〜100モル%定義される、請求項１又は２に記載の化合物又は化合物の混合物。
【化２】
2008115181.tif 000024
（ここで、
式(Ia)中、残基R1、R2、R3及びR4は、各場合式(I)の対応する残基の意味を有し、かつ好ましくは混合物中の式(I)のすべての化合物は、その立体化学に関して式(Ia)に従って90〜100モル%定義される。）
【請求項４】
前記式(I)及び式(Ia)中、
R1は水素を意味し、
及び/又は
R2は水素、又はメチル、エチル、プロピル、2-プロピル、2-メチルプロピル、2-ブチル、2-メチルブチル、4-アミノブチル、3-グアニジノプロピル、3-アミノプロピル、3-ウレイドプロピル、インドール-3-イルメチル、2-カルボキシエチル、カルボキシメチル、2-(アミノカルボニル)エチル、(アミノカルボニル)メチル、チオメチル、2-チオエチル、2-メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、フェニルメチル若しくは4-ヒドロキシフェニルメチル残基を意味し、
及び/又は
R3は水素、又はメチル若しくはエチル残基を意味し、
及び/又は
R4は水素、又はメチル、エチル、2-プロピル、シクロプロピル、プロピル、ブチル、シクロブチル、2-ブチル、2-メチルプロパ-1-イル、2-メチルプロパ-2-イル、ペンチル、シクロペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、2-ヘキシル及び3-ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル若しくはデシル残基を意味し、
又は
R4は、R5X-基（Xは酸素を表し、R5は水素又はメチル若しくはエチル残基を意味する）で置換されているメチレン、エチレン、1,2-プロピレン、1,3-プロピレン、1,2-ブチレン、1,3-ブチレン、1,4-ブチレン、1,2-ペンチレン、1,3-ペンチレン、1,4-ペンチレン若しくは1,5-ペンチレン残基を意味し、
及び/又は
好ましくは、式(I)の化合物はその立体化学に関して下記式(Ia)に従って90〜100モル%定義される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は化合物の混合物。
【請求項５】
前記式(I)及び式(Ia)中、
R2は水素、又はメチル、エチル、プロピル若しくは2-プロピル残基を意味し、
及び/又は
R4は水素、又はメチル、エチル、2-プロピル、シクロプロピル、プロピル、ブチル、シクロブチル、2-ブチル、2-メチルプロパ-1-イル、2-メチルプロパ-2-イル、ペンチル、シクロペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、2-ヘキシル及び3-ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル若しくはデシル残基を意味し、
又は
R4は、R5X-基（Xは酸素を表し、R5は水素又はメチル残基を意味する）で置換されているメチレン、エチレン、1,2-プロピレン若しくは1,3-プロピレンを意味する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は化合物の混合物。
【請求項６】
下記化合物から成る群より選択される式(I)の化合物から成るか、又は下記化合物から成る群より選択される式(I)の化合物を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はブレンド：
L-Nα-(メンタンカルボキシル)グリシン-N-イソブチルアミド、
L-Nα-(メンタンカルボキシル)グリシン-N,N-ジメチルアミド、
L-Nα-(メンタンカルボキシル)グリシン-N-エチルアミド、
L-Nα-(メンタンカルボキシル)グリシン-N-エタノールアミド及び
L-Nα-(メンタンカルボキシル)-L-アラニン-N-エチルアミド。
【請求項７】
以下の化合物から成るか、又は以下の化合物を含むブレンド：
(a)請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は化合物の混合物、
及び
(b)生理的冷却作用のある1又は2以上のさらなる物質（該さらなる物質、又は該さらなる物質の1種、数種若しくはすべては、(i)風味効果をもたらし、又は(ii)風味効果をもたらさない）、
及び/又は
(c)生理的冷却作用のない1又は2以上の芳香物質、
及び/又は
(d)三叉神経作用又は唾液分泌作用を有する、生理的冷却作用のない1又は2以上の物質。
【請求項８】
請求項７に記載のブレンドであって、
構成成分(b)に、風味効果のない、生理的冷却作用のある1又は2以上のさらなる物質を含み、
及び/又は
構成成分(c)に、生理的冷却作用のない、1又は2以上の芳香物質を含み、
及び/又は
相互独立に又は共同でさらに風味調節効果及び/又は三叉神経刺激及び/又は唾液分泌刺激をもたらす1又は2以上の化合物を含む、前記ブレンド。
【請求項９】
栄養若しくは楽しみのために消費する製剤又は口腔衛生のために使用する製剤又は医薬若しくは美容製剤であって、皮膚及び/又は粘膜に生理的冷却作用を果たすために十分な量の、
(a)請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は化合物の混合物
(b)請求項７又は８に記載のブレンド
を含む製剤。
【請求項１０】
(a)請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は化合物の混合物、
(b)請求項７又は８に記載のブレンド、又は
(c)請求項９記載の製剤の、
皮膚又は粘膜に冷却作用を生じさせるための使用であって、
(i)治療以外の目的のための、又は
(ii)薬物の製造のための、使用。
【請求項１１】
請求項１０に記載の薬物の製造のための使用であって、製造される前記薬物が、せき、寒気、又は口、鼻、のど若しくは咽頭の炎症の症状、のどの痛み又はしわがれ声と戦うか又はこれら症状を軽減するために役立つ、前記使用。
【請求項１２】
皮膚及び/又は粘膜に生理的冷却作用を果たすための治療方法又は非治療方法であって、以下の工程：
生理的冷却作用を果たすために十分な量の、
(a)請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は化合物の混合物、
(b)請求項７又は８に記載のブレンド又は
(c)請求項９記載の製剤を、
前記皮膚及び/又は粘膜上に適用する工程を含む方法。
【請求項１３】
以下の工程：
(a)対応するNα-(メンタンカルボニル)アミノ酸、対応するNα-(メンタンカルボニル)アミノ酸クロリド又は別の対応する活性化Nα-(メンタンカルボニル)アミノ酸誘導体を供給する工程、
(b)対応するアミン又は対応する塩を供給する工程、及び
(c)請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物が得られるように、前記供給化合物を相互に反応させる工程
を含んでなる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚及び/又は粘膜に生理的冷却作用をもたらすことができるNα-(メンタンカルボニル)アミノ酸アミド及びその混合物に関する。本発明は、皮膚及び/又は粘膜に冷却作用を生じさせるのに十分な量のNα-(メンタンカルボニル)アミノ酸アミドを含むブレンド及び製剤にも関する。本発明は、さらに上記化合物の冷却物質としての使用又は薬物の製造のための使用並びに皮膚及び/又は粘膜に生理的冷却作用を果たす方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理的冷却作用成分は、例えば溶媒が蒸発すると起こるような実際に起こるいずれの物理的な冷却ではなく、皮膚又は粘膜、例えば口、鼻及び/又は咽頭腔内の粘膜に冷たいという感覚を生じさせるために使用されることが多い。個々の構成成分及び混合物の両方が生理的冷却作用成分として使用される。
最もよく知られている冷却作用成分はL-メントールであるが、これは種々の欠点、例えば強い臭気の印象、高い揮発性及び相対的に高濃度では、苦味及び/又はスパイシーな刺激的な固有の風味を示す。従って、特定の芳香組成物、特に(ペパー)ミント芳香に向けられる傾向でない当該組成物では、L-メントールの使用は望ましくないかもしれない。
芳香効果のない強い冷却作用成分に関する研究は既に行われている。従って、DE 2 608 226は、例えば、メントールの乳酸エステルを開示し、DE 4 226 043は、メントール及びポリオールと混合した炭酸塩を開示しており、これは強い冷却作用を有するが、水性媒体中で加水分解すると強い臭いのメントールを生じさせうる。EP 0 507 190 B1のメントンケタールは強力な冷却作用成分であるが、酸性媒体中では、メントンを遊離し、そのメントンの芳香作用のため（強い固有の風味と低い閾値）広範に使用できない。
US 5,725,865及びUS 5,843,466に記載のニ酸のメチルモノエステルは確かに興味のある天然に存在する代替物であるが、官能検査においてこれらは前述の冷却作用成分の強度を達成できない。さらに、これらはエステルなので加水分解も受けやすい。
メントールポリオールエーテル、例えばEP 1 398 306のものは確かに加水分解に耐えるが、これらは多少弱い冷却の印象を与える。
【０００３】
H.R. Watson, R. Hems, D.G. Rowsell and D.J. Spring, J. Soc. Cosmet. Chem. 1978, 29, 185-200は、約1200の化合物の研究結果を提供しており、化合物L-メンタンカルボン酸N-エチルアミド(“WS3”)、特にNα-(L-メンタンカルボニル)グリシンエチルエステル(“WS5”)が最も強い冷却作用成分であることを見出した。後者は、強い作用を有するが、加水分解を受けやすいという欠点を有し、結果として対応する遊離酸N-(L-メンタンカルボニル)グリシンを形成し、これ自体は非常に弱い冷却作用しか示さない。開示された徹底的な研究にもかかわらず、強力な冷却作用成分の特性、特にその苦味及び/又は他の三叉神経効果に関する特性の系統的な予測はできず、かつ開示されていない。従って、メンタンカルボキサミドの分類の範囲内にある多くの分子は確かに強く冷却するが、これらは同時に顕著な苦味特色を示すことが多く（例えばJP 2004059474のメンタンカルボン酸N-(アルキルオキシアルキル)アミド）、或いはさらに強い刺激性である（WS5：N-[[5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキシル]カルボニル]グリシンエチルエステル、US 2005/0222256）。
Nα-(メンタンカルボニル)アルコキシアルキルアミドは、JP 2004059474に記載されている。これらは強い冷却作用を有し、かつ加水分解に対する耐性が高いが、強い苦味という不利を被るので、食品では使用できず、顔面ケア用化粧品でも使用できない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の主目的は、既知の冷却作用成分と比較して良好であり、かつ改善されており、食品及び/又は楽しみのために消費される製品及び/又はオーラルケア製品及び/又は(経口)医薬製剤で冷却物質（冷却作用成分）として使用できる、強い生理的冷却作用、安定性（加水分解に耐性）を有する新規な化合物又は化合物の混合物を提供することである。提供される化合物又は化合物の混合物は、好ましくはできる限り弱い固有の風味を示すべきであり、特にほんのわずかに苦いだけ或いは全く苦味がないべきであり、かつできる限り軽微な刺激を示すべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この主目的は、本発明の下記一般式(I)の化合物Nα-(メンタンカルボニル)アミノ酸アミド又は化合物の混合物によって達成される。
【０００６】
【化１】
2008115181.tif 000002
【０００７】
式中、
R1及びR2は、各場合相互独立に水素、又は
(a)直鎖、分岐若しくは環式の、
(b)飽和若しくは不飽和の、
(c)無置換、一置換若しくは多置換の、
(d)1〜5個の炭素原子を有する炭化水素残基を意味し、ここで
(e)前記炭化水素残基R1とR2が単結合又は-O-、-S-若しくは-NH-基を介して結合していてもよく、好ましくは3員〜7員環を形成していてもよく、
かつ
R3及びR4は、各場合相互独立に水素、又は
(a)直鎖、分岐若しくは環式の、
(b)飽和若しくは不飽和の、
(c)1〜10個の炭素原子を有する炭化水素残基を意味し、ここで
(d)前記炭化水素残基R3とR4が単結合又は-O-、-S-若しくは-NH-基を介して結合していてもよく、好ましくは3員〜7員環を形成していてもよい、
或いは
R3及びR4は、各場合相互独立に水素、又は
(a)直鎖若しくは分岐の、
(b)R5X-基で置換されている、
(c)1〜10個の炭素原子を有する炭化水素残基を意味し、ここで、存在する場合各Xは、他のXが存在する場合、それぞれ他のXと無関係に、
(d)酸素、イオウ若しくは-NR6-基を表し、
かつ
存在する場合、各R5及び各R6は、各場合相互独立に水素、又は
(a)直鎖、分岐若しくは環式の、
(b)飽和若しくは不飽和の、
(c)1〜5個の炭素原子を有する炭化水素残基を意味し、
かつ
好ましくは、式(I)の特定化合物は個々に、或いは式(I)の化合物の混合物中の式(I)の1つの化合物は、式(I)の他の化合物と無関係に、個々の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）として、又は異なる立体異性体の特有の混合物として存在する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本出願に関連して、特有の混合物は、特に、式(I)に対応する個々の立体異性体が、この立体異性体に属する異性化合物の総数に対して90〜100モル%を構成する混合物である。
本明細書では、直鎖、分岐若しくは環式の、飽和若しくは不飽和の、1〜5個の炭素原子を有する炭化水素残基（順次一置換又は多置換されていてもよい）は、特にメチル、エチル、プロピル、2-プロピル、2-メチルプロパ-1-イル、2-メチルプロピル、2-ブチル、2-メチルブチル残基、又はメチル残基であり、順次アリール残基、ヘテロサイクリル残基、H2N-、グアニジノ、(イソ)ウレア、HO-、アルコキシ、HS-、アルキルチオ、(置換)スルフィド、(置換)ジスルフィド、(置換)ホスフェート、-COOH、-CONH2で置換されていてもよく、前記置換基は、好ましくは前記メチル残基と共に、4-アミノブチル、3-グアニジノプロピル、3-アミノプロピル、3-ウレイドプロピル、インドール-3-イルメチル、2-カルボキシエチル、カルボキシメチル、2-(アミノカルボニル)エチル、(アミノカルボニル)メチル、チオメチル、2-チオエチル、2-メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、フェニルメチル及び4-ヒドロキシフェニルメチルを与える。
本明細書では、直鎖、分岐若しくは環式の、飽和若しくは不飽和の、1〜5個の炭素原子を有する炭化水素残基は、好ましくは特にメチル、エチル、2-プロピル、シクロプロピル、プロピル、ブチル、シクロブチル、2-ブチル、2-メチルプロパ-1-イル、2-メチルプロパ-2-イル、ペンチル、シクロペンチル、2-ペンチル及び3-ペンチルである。
本明細書では、直鎖、分岐若しくは環式の、1〜10個の炭素原子を有する炭化水素残基は、特にメチル、エチル、2-プロピル、シクロプロピル、プロピル、ブチル、シクロブチル、2-ブチル、2-メチルプロパ-1-イル、2-メチルプロパ-2-イル、ペンチル、シクロペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、2-ヘキシル及び3-ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシルである。
本明細書では、直鎖若しくは分岐の、R5X-基で置換されている、1〜10個の炭素原子を有する炭化水素残基は、特に1〜5個の炭素原子を有する炭化水素残基、例えばメチレン、エチレン、1,2-プロピレン、1,3-プロピレン、1,2-ブチレン、1,3-ブチレン、1,4-ブチレン、1,2-ペンチレン、1,3-ペンチレン、1,4-ペンチレン及び1,5-ペンチレンである。
【０００９】
好ましくは、下記式(I)の本発明の化合物又は下記式(I)の化合物の本発明の混合物が与えられる。
【００１０】
【化２】
2008115181.tif 000003
【００１１】
式中、R1は水素を意味し、
及び/又は
R2は水素、又は
(a)直鎖、分岐若しくは環式の、
(b)飽和若しくは不飽和の、
(c)無置換、一置換若しくは多置換の、
(d)1〜5個の炭素原子を有する炭化水素残基を意味し、
及び/又は
R3及びR4は、各場合相互独立に水素、又は
(a)直鎖、分岐若しくは環式の、
(b)1〜10個の炭素原子を有する炭化水素残基を意味し、ここで、
(c)好ましくは前記炭化水素残基R3とR4が単結合又は-O-、若しくは-NH-基を介して結合して、アジリン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ジアザン又はモルフォリン環を形成しており、
或いは
R3及びR4が、各場合相互独立に水素、又は
(a)直鎖若しくは分岐の、
(b)R5X-基で置換されている、
(c)1〜10個の炭素原子を有する炭化水素残基を意味し、ここで、存在する場合各Xは、他のXが存在する場合、それぞれ他のXと無関係に、
(d)酸素、イオウ若しくは-NR6-基を表し、かつ好ましくは、存在する場合、各R6は水素を意味する。
さらに好ましくは、
式(I)の化合物（Nα-(メンタンカルボニル)アミノ酸アミド）又は式(I)の化合物の混合物中の式(I)の化合物が、式(I)の他の化合物と無関係に、その立体化学に関して下記式(Ia)に従って90〜100モル%定義される、本発明の化合物又は本発明の混合物が与えられる。
【００１２】
【化３】
2008115181.tif 000004
【００１３】
ここで、
式(Ia)中、残基R1、R2、R3及びR4は、各場合式(I)の対応する残基の意味を有し、かつ好ましくは、混合物中の式(I)のすべての化合物は、その立体化学に関して式(Ia)に従って90〜100モル%定義される。
【００１４】
特に好ましくは、下記式(I)の本発明の化合物（Nα-(メンタンカルボニル)アミノ酸アミド）又は式(I)の化合物の本発明の混合物が与えられる。
【００１５】
【化４】
2008115181.tif 000005
【００１６】
式中、
R1は水素を意味し、
及び/又は
R2は水素、又はメチル、エチル、プロピル、2-プロピル、2-メチルプロピル、2-ブチル、2-メチルブチル、4-アミノブチル、3-グアニジノプロピル、3-アミノプロピル、3-ウレイドプロピル、インドール-3-イルメチル、2-カルボキシエチル、カルボキシメチル、2-(アミノカルボニル)エチル、(アミノカルボニル)メチル、チオメチル、2-チオエチル、2-メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、フェニルメチル若しくは4-ヒドロキシフェニルメチル残基を意味し、
及び/又は
R3は水素、又はメチル若しくはエチル残基を意味し、
及び/又は
R4は水素、又はメチル、エチル、2-プロピル、シクロプロピル、プロピル、ブチル、シクロブチル、2-ブチル、2-メチルプロパ-1-イル、2-メチルプロパ-2-イル、ペンチル、シクロペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、2-ヘキシル及び3-ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル若しくはデシル残基を意味し、
又は
R4は、R5X-基（Xは酸素を表し、R5は水素又はメチル若しくはエチル残基を意味する）で置換されているメチレン、エチレン、1,2-プロピレン、1,3-プロピレン、1,2-ブチレン、1,3-ブチレン、1,4-ブチレン、1,2-ペンチレン、1,3-ペンチレン、1,4-ペンチレン若しくは1,5-ペンチレン残基を意味し、
及び/又は
好ましくは、式(I)の化合物は、その立体化学に関して下記式(Ia)に従って90〜100モル%定義され、
【００１７】
【化５】
2008115181.tif 000006
【００１８】
かつ、個々の残基Rは上記意味を有し、好ましくは、式(I)の化合物は、その立体化学に関して式(Ia)に従って90〜100モル%定義される。
【００１９】
非常に特に好ましくは、下記式(I)の本発明の化合物（Nα-(メンタンカルボニル)アミノ酸アミド）又は式(I)の化合物の本発明の混合物が与えられる。
【００２０】
【化６】
2008115181.tif 000007
【００２１】
式中、
R1は水素を意味し、
及び/又は
R2は水素、又はメチル、エチル、プロピル若しくは2-プロピル残基を意味し、
及び/又は
R3は水素、又はメチル若しくはエチル残基を意味し、
及び/又は
R4は水素、又はメチル、エチル、2-プロピル、シクロプロピル、プロピル、ブチル、シクロブチル、2-ブチル、2-メチルプロパ-1-イル、2-メチルプロパ-2-イル、ペンチル、シクロペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、2-ヘキシル及び3-ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル若しくはデシル残基を意味し、
又は
R4は、R5X-基（Xは酸素を表し、R5は水素又はメチル残基を意味する）で置換されているメチレン、エチレン、1,2-プロピレン若しくは1,3-プロピレンを意味し、
かつ好ましくは、本発明の式(I)のNα-(メンタンカルボニル)アミノ酸アミドは、その立体化学に関して下記式(Ia)に従って90〜100モル%定義され、
【００２２】
【化７】
2008115181.tif 000008
【００２３】
かつ、式(Ia)中の個々の残基Rは上記意味を有する。
【００２４】
特に好ましい個々の化合物として以下の化合物が挙げられる。
L-Nα-(メンタンカルボキシル)グリシン-N-イソブチルアミド(化合物1)
L-Nα-(メンタンカルボキシル)グリシン-N,N-ジメチルアミド(化合物2)
L-Nα-(メンタンカルボキシル)グリシン-N-エチルアミド(化合物3)
L-Nα-(メンタンカルボキシル)グリシン-N-エタノールアミド(化合物4)
L-Nα-(メンタンカルボキシル)-L-アラニン-N-エチルアミド(化合物5)
【００２５】
【化８】
2008115181.tif 000009
【００２６】
本発明は、本発明の化合物（式(I)及び(Ia)のNα-(メンタンカルボニル)アミノ酸アミド）及びその混合物が皮膚又は粘膜、特に口腔、鼻腔及び咽頭腔の粘膜に強くかつ長く持続する冷たい感覚を生じさせるという驚くべき認識に基づいている。ここで、前記化合物は、スパイシー、刺痛又は麻痺のような三叉神経効果を何も示さず、かつ苦くない。同時に、通常の製剤及び調製条件の範囲内で、本発明の化合物はpH 1〜pH 12、特にpH 4〜pH 9の範囲で加水分解に耐性なので、水を含有する製剤の関係で、本発明の化合物及び混合物は製剤中で長い貯蔵寿命を有し、結果として個々の製剤自体が長い貯蔵寿命を有する。
本明細書に関連して、加水分解に耐性とは、研究している化合物が、昼光下、少なくとも5質量%の含水率で6カ月後に、pH 9及び/又はpH 3で40℃にて10モル%未満加水分解される（好ましくは有意には加水分解されない）ことを意味し、さらに好ましくは、本明細書で述べる製剤の一般式的な製造条件下で10%未満の加水分解反応を示す（この場合もやはり好ましくは有意には示さない）ことを意味する。
【００２７】
本発明は、以下の成分から成るか、又は以下の成分を含むブレンドにも関する：
(a)本発明の化合物又は本発明の化合物の混合物、
及び
(b)生理的冷却作用のある1又は2以上のさらなる物質（該さらなる物質、又は該さらなる物質の1種、数種若しくはすべては、(i)風味効果をもたらし、又は(ii)風味効果をもたらさない）、
及び/又は
(c)生理的冷却作用のない1又は2以上の芳香物質、
及び/又は
(d)三叉神経作用又は唾液分泌作用を有する、生理的冷却作用のない1又は2以上の物質。
本発明の特に好ましいブレンドは、構成成分(b)として、風味効果及び芳香作用をもたらさずに、代わりに（実質的に）如何なるさらなる官能効果なしで冷却作用だけを生じさせる、生理的冷却作用のある1又は2以上のさらなる物質を含んでなるブレンドである。このことは、ブレンドが例えば“ミント”（ペパーミント）にシフトされるという芳香プロフィールを阻止する。
本発明の非常に特に好ましいブレンドは、構成成分(c)として生理的冷却作用のない1又は2以上の芳香物質、及び/又は構成成分(d)として、相互独立に又は共同でさらに風味調節効果及び/又は三叉神経刺激及び/又は唾液分泌刺激をもたらす1又は2以上の化合物（該三叉神経刺激は、好ましくは生理的冷却作用を構成しない）を含むブレンドである。特に、後者の構成成分(c)及び(d)を同時に含有する本発明のこのようなブレンドは、心地よい冷却作用と、バランスのとれた官能プロフィールを有し、同時に効果が向上し、すなわち初期風味の印象が向上する。
【００２８】
ここで、本発明のブレンド中の構成成分(b)として使用しうる1又は2以上のさらなる物質は、好ましくは以下のリストから選択される：メントールとメントール誘導体（例えばL-メントール、D-メントール、ラセミメントール、イソメントール、ネオイソメントール、ネオメントール)、メンチルエーテル（例えば(l-メントキシ)-1,2-プロパンジオール、(l-メントキシ)-2-メチル-1,2-プロパンジオール、l-メンチルメチルエーテル）、メンチルエステル（例えばメンチルホーメート、メンチルアセテート、メンチルイソブチレート、メンチルラクテート、L-メンチルL-ラクテート、L-メンチルD-ラクテート、メンチル(2-メトキシ)アセテート、メンチル(2-メトキシエトキシ)アセテート、メンチルピログルタメート）、メンチルカーボネート（例えばメンチルプロピレングリコールカーボネート、メンチルエチレングリコールカーボネート、メンチルグリセロールカーボネート又はその混合物）、メントールとジカルボン酸のセミエステル又はその誘導体（例えばモノメンチルスクシネート、モノメンチルグルタレート、モノメンチルマロネート、O-メンチルコハク酸エステルN,N-(ジメチル)アミド、O-メンチルコハク酸エステルアミド）、本発明で述べるもの以外のメンタンカルボキサミド（例えばメンタンカルボン酸N-エチルアミド[WS3]、Nα-(メンタンカルボニル)グリシンエチルエステル[WS5]、メンタンカルボン酸N-(4-シアノフェニル)アミド、メンタンカルボン酸N-(アルコキシアルキル)アミド）、メントン及びメントン誘導体（例えばL-メントングリセロールケタール）、2,3-ジメチル-2-(2-プロピル)-ブタン酸誘導体（例えば2,3-ジメチル-2-(2-プロピル)-ブタン酸N-メチルアミド[WS23]）、イソプレゴール又はその誘導体（l-(-)-イソプレゴール、l-(-)-イソプレゴールアセテート）、メンタン誘導体（例えばp-メンタン-3,8-ジオール）、キュベボール(cubebol)又はキュベボールを含有する合成若しくは天然ブレンド、シクロアルキルジオン誘導体のピロリドン誘導体（例えば3-メチル-2(1-ピロリジニル)-2-シクロペンテン-1-オン）又はテトラヒドロピリミジン-2-オン（例えばWO 2004/026840に記載されているようなイチリン(icilin)又は関連化合物）。
【００２９】
本発明のブレンドの構成成分(b)として使用しうる、生理的冷却作用のある1又は2以上のさらなる物質は、好ましくは、少なくとも実質的に、同時に風味作用をもたらすことなく、生理的冷却作用を生じさせる物質である。このような好ましい物質は以下の通りである：メンチルエーテル（例えば(l-メントキシ)-1,2-プロパンジオール、(l-メントキシ)-2-メチル-1,2-プロパンジオール）、相対的に高い極性のメンチルエステル（例えばメンチルラクテート、L-メンチルL-ラクテート、L-メンチルD-ラクテート、メンチル(2-メトキシ)アセテート、メンチル(2-メトキシエトキシ)アセテート、メンチルピログルタメート）、メンチルカーボネート（例えばメンチルプロピレングリコールカーボネート、メンチルエチレングリコールカーボネート、メンチルグリセロールカーボネート）、メントールとジカルボン酸のセミエステル又はその誘導体（例えばモノメンチルスクシネート、モノメンチルグルタレート、モノメンチルマロネート、O-メンチルコハク酸エステルN,N-(ジメチル)アミド、O-メンチルコハク酸エステルアミド）、本発明に従わないメンタンカルボキサミド（例えばメンタンカルボン酸N-エチルアミド[WS3]、Nα-(メンタンカルボニル)グリシンエチルエステル[WS5]、メンタンカルボン酸N-(4-シアノフェニル)アミド、メンタンカルボン酸N-(アルコキシアルキル)アミド）、メントン誘導体（例えばL-メントングリセロールケタール）、2,3-ジメチル-2-(2-プロピル)-ブタン酸誘導体（例えば2,3-ジメチル-2-(2-プロピル)-ブタン酸N-メチルアミド）、シクロアルキルジオン誘導体のピロリドン誘導体（例えば3-メチル-2(1-ピロリジニル)-2-シクロペンテン-1-オン）又はテトラヒドロピリミジン-2-オン（例えばWO 2004/026840に記載されているようなイチリン又は関連化合物）。
【００３０】
メンタンカルボキサミドと冷却作用成分の特有のブレンド、例えば非環式カルボキサミドとL-メンチルラクテートかつ任意にさらなる冷却作用成分又は三叉神経刺激物のブレンドは、例えばUS 2005/0117811に開示されているが、前記文献は、本発明のメンタンカルボン酸Nα-(メンタンカルボニル)アミノ酸アミド（式(I)及び(Ia)の化合物）の使用について言及していない。また、US 2005/0117811で述べている置換基は、本発明の使用に関して何の示唆も与えていない。
生理的冷却作用のない好ましい芳香物質は、その実際の匂い物質の芳香価値に加え、風味印象、風味調節効果又は冷却刺激でない三叉神経刺激若しくは唾液分泌刺激をも生じさせる当該芳香物質である。好ましい風味印象は甘味、旨味、苦味、塩味及び酸味であり；好ましい風味調節効果は苦味マスキング、旨味増強、甘味増強、塩味増強及び酸味マスキング効果であり；好ましい三叉神経刺激はスパイシー、辛味(heat)、刺痛及び辛さ(pungency)である。生理的冷却作用のない特に好ましい芳香物質は例えばWO 04 000,787又はUS 2004/0241312のペリロチン(pellirotine)及びDE 103 51 422のアルカミドである。
式(I)の本発明の化合物又は対応する混合物は、好ましくは対応するNα-(メンタンカルボニル)アミノ酸、対応するNα-(メンタンカルボニル)アミノ酸クロリド又は別の対応する活性化Nα-(メンタンカルボニル)アミノ酸誘導体と対応するアミン又は対応する塩の反応によって合成される。
好ましくは、90質量%超え、好ましくは95質量%を超える(L)-Nα-(メンタンカルボニル)アミノ酸、又はこれから生成される(L)-Nα-(メンタンカルボニル)アミノ酸クロリド若しくはこれから生成される別の活性化(L)-Nα-(メンタンカルボニル)アミノ酸誘導体を含むNα-(メンタンカルボニル)アミノ酸が使用される。方法自体既知のアシル化法に従って合成を進めることができる。
さらに、本発明は本発明の化合物の対応する製造方法又は本発明の化合物の混合物の製造方法にも関する。
以下、式(I)の化合物を生じさせる反応スキームを参照して、好ましい合成経路を説明する。対応する合成経路は、式(Ia)の化合物の製造に好ましい。
【００３１】
【化９】
2008115181.tif 000010
【００３２】
ここで、例えば既知の方法を用いてL-Nα-(メンタンカルボニル)アミノ酸(M1)をSOCl2、(COCl)2又はPCl3によって対応する酸塩化物に変換することができる。
この反応は、任意に他の(補助)物質又は添加剤の存在下、例えば以下の物質の存在下で進められる：
(i)1又は2以上の溶媒又は希釈剤（例えば水、水/1,4-ジオキサン混合物、テトラヒドロフラン、水/テトラヒドロフラン混合物、他のエーテル、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトン、アセトン/水混合物、アルカン、アルコール）
及び/又は
(ii)無機若しくは有機補助塩基（例えばトリエチルアミン、他のトリアルキル化アミン、アルカリ及び/又はアルカリ土類金属の炭酸塩、水酸化物、塩基性酸化物若しくは炭酸水素塩、塩基性イオン交換体）、
及び/又は
(iii)相間移動触媒（例えばペルアルキル化/ペルアリール化アンモニウム塩又はホスホニウム塩、クラウンエーテル）、
及び/又は
(iv)酵素及び/又は適切な微生物（特に加水分解酵素、例えばリパーゼ、アミダーゼ、ペプチダーゼ）。
【００３３】
好ましくは、任意にエナンチオ選択的又はエナンチオ特異的分離法でもよい、物理的方法、例えば抽出、分配法、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー、昇華、蒸気蒸留、逆浸透法、浸透法などで、粗製合成生成物を精製又は濃縮する。分離法は、好ましくは、分離操作後、本発明の式(Ia)のNα-(メンタンカルボニル)アミノ酸の立体化学（式(Ia)が該立体化学を定義するという点で）が、精製生成物中に存在する式(I)の化合物の総量に対して、90〜100モル%、好ましくは95〜100モル%の比率に相当するように選択される。
さらに、本発明は、栄養若しくは楽しみのために消費する製剤又は口腔衛生のために使用する製剤又は医薬若しくは美容製剤であって、皮膚及び/又は粘膜に生理的冷却作用を果たすために十分な量の(a)本発明の化合物又は本発明の混合物（好ましくは好ましいと述べた発展型）又は(b)本発明のブレンド（好ましくは好ましいと述べた発展型）を含む製剤にも関する。特に、使用する化合物、混合物又はブレンドの量は、口腔、鼻腔及び/又は咽頭腔内の粘膜に生理的冷却作用を果たすために十分でなければならない。
本発明の好ましい製剤は、栄養のため若しくは楽しみのために消費され、口腔衛生のために使用される製剤又は医薬若しくは美容製剤用の通常の基材、補助物質及び添加剤を含む。本発明の好ましい製剤は、該製剤の総質量に対して、0.0001質量%〜20質量%、好ましくは0.0001〜10質量%、特に好ましくは0.001質量%〜0.5質量%の式(I)の化合物を含む。さらなる構成成分、特に式(Ia)の化合物及び構成成分(b)、(c)及び/又は(d)並びにさらなる通常の基材、補助物質及び添加剤は、該製剤の総質量に対して、0.0000001〜99.99質量%、好ましくは10〜80質量%の量で存在しうる。本発明の製剤は、さらに、該製剤の総質量に対して、99.99質量%まで、好ましくは5〜80質量%の量の水を含んでよい。
【００３４】
栄養のため又は楽しみのために消費される製剤は、例えばベーカリー製品（例えばパン、乾燥ビスケット、ケーキ、他のペストリー製品）、菓子（例えばチョコレート、チョコレートバー製品、他のバー製品、果実ガム、ハードキャラメルとソフトキャラメル、チューインガム）、アルコール飲料若しくはノンアルコール飲料（例えばコーヒー、茶、ワイン、ワイン含有飲料、ビール、ビール含有飲料、リカー、スピリット、ブランデー、果実含有炭酸飲料、等張飲料、ソフトドリンク、ネクター、果実ジュースと野菜ジュース、果実若しくは野菜ジュース製剤）、インスタント飲料（例えばインスタントココア飲料、インスタントティー飲料、インスタントコーヒー飲料）、肉製品（例えばハム、新鮮若しくは燻製ソーセージ調製品、スパイシー又はマリネにした新鮮若しくは燻製肉製品）、卵又は卵製品（例えば乾燥卵、卵白、卵黄）、シリアル製品（例えば朝食用シリアル、ミューズリバー、すぐに使えるα化米製品）、酪農製品（例えばミルク飲料、ミルクアイスクリーム、ヨーグルト、ケフィア(kefir)、燻製チーズ、ソフトチーズ、ハードチーズ、乾燥ミルク粉末、ホエー、バター、バターミルク）、果実調製品（例えばジャム、果実アイスクリーム、果実ソース、果実フィリング）、野菜調製品（例えばケチャップ、ソース、乾燥野菜、冷凍野菜、予調理野菜、保存野菜）、スナック品（例えばベークド若しくはフライドポテトチップ又はポテトドウ製品、トウモロコシ若しくはピーナツベース押出物）、脂肪若しくは油ベース製品又はそのエマルジョン（例えばマヨネーズ、レムラード(remoulade)、ドレッシング）、他のすぐ使える食事及びスープ（例えば乾燥スープ、インスタントスープ、予調理スープ）、スパイス、調味料混合物及び特に粉末調味料（例えばスナック食品用途で使用される）である。本発明の目的の製剤を、栄養のため又は楽しみのために消費されるさらなる製剤の製造用の半完成製品として使用することもできる。本発明の目的のための製剤は、カプセル剤、錠剤（非コーティング及びコーティング錠剤、例えば胃液に耐えるコーティング錠）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、固体の混合物、液相中の分散剤の形態で、エマルジョンとして、散剤として、溶液として、ペーストとして又は他の飲み込める若しくは噛める製剤として栄養サプリメントでもよい。
【００３５】
口腔衛生目的のための製剤は、特に歯のケア製品、例えば歯磨きペースト、歯磨きゲル、歯磨き粉、うがい薬、チューインガム及び他の口のケア製品である。
本発明の化合物、混合物又はブレンドを含有する歯のケア製品（口のケア目的用製剤の基礎として）は、通常、例えばシリカ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、酸化アルミニウム及び/又はヒドロキシアパタイトのような研磨系（研磨又は艶出剤）、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシンナトリウム及び/又はコカミドプロピルベタインのような界面活性物質、例えばグリセロール及び/又はソルビトールのような湿潤剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、カラギーナン及び/又はLaponite(登録商標)のような増粘剤、例えばサッカリン、ナトリウムシクラメート、スクラロース(sucralose)、アセスルファム(acesulfame)K又は糖アルコールのような甘味料、例えばUS 2002/0188019のヒドロキシフラバノンのような、不快な風味の印象のための風味補正剤、さらなる通常不快でない風味の印象のための風味補正剤、風味調節物質（例えばイノシトールリン酸、ヌクレオチド、例えばグアノシン一リン酸、アデノシン一リン酸又は他の物質、例えばグルタミン酸ナトリウム若しくは2-フェノキシプロピオン酸)、冷却作用成分、例えばメントール、メントール誘導体（例えばL-メントール、L-メンチルラクテート、L-メンチルアルキルカーボネート、メントンケタール、メンタンカルボキサミド）、2,2,2-トリアルキルアセトアミド（例えば2,2-ジイソプロピルプロピオン酸メチルアミド）、イチリンとイチリン誘導体、安定剤及び活性成分、例えばフッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、二フッ化スズ、四級アンモニウムフッ化物、クエン酸亜鉛、硫酸亜鉛、ピロリン酸スズ、二塩化スズ、異なるピロリン酸塩のブレンド、トリクロサン、塩化セチルピリジニウム、乳酸アルミニウム、クエン酸カリウム、硝酸カリウム、塩化カリウム、塩化ストロンチウム、過酸化水素、芳香及び/又は炭酸水素ナトリウム又は風味補正剤を含む。
【００３６】
本発明の化合物、混合物又はブレンドを含むチューインガム（口のケア製品用製剤のさらなる例として）は、通常、チューインガム基剤、すなわち噛むと可塑性になる咀嚼塊、いろいろな種類の糖、糖代用物、他の甘味物質、糖アルコール、不快な風味の印象のための風味補正剤、さらなる通常不快でない風味の印象のための他の風味調節剤、風味調節物質（例えばイノシトールリン酸、ヌクレオチド、例えばグアノシン一リン酸、アデノシン一リン酸又は他の物質、例えばグルタミン酸ナトリウム若しくは2-フェノキシプロピオン酸)、湿潤剤、増粘剤、乳化剤、芳香及び安定剤又は風味補正剤を含む。
本発明の目的で好ましい本発明の医薬製剤は経口製剤であり、例えば、カプセル剤、錠剤（非コーティング及びコーティング錠剤、例えば胃液に耐性のコーティング）、糖衣錠、顆粒、ペレット、固体の混合物、液相中の分散系の形態、エマルジョンとして、散剤として、溶液として、ペーストとして又は他の飲み込める若しくは噛める製剤として想定され、処方薬のみ、薬局用のみ若しくは他の薬物又は栄養サプリメントとして使用される。
本発明の美容製剤は、例えば以下の形態の１つで存在しうる：セッケン、合成洗剤、液体洗剤、シャワー又は浴用製剤、エマルジョン（溶液、分散系、懸濁液として；“油中水”(W/O)、“水中油”(O/W)又はマルチエマルジョン、PITエマルジョン、エマルジョンフォーム、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン又はピッカリング(Pickering)エマルジョンタイプの製法及び構成成分によって、クリーム、ローション又は乳液）、軟膏、ペースト、ゲル（ヒドロゲル、水系分散ゲル、オレオゲルを含む）、油、トナー、バルサム、美容液(serum)、パウダー、オードトワレ、化粧水(toilet water)、オーデコロン、香水、ワックス、スティックとして、ロールオン、(ポンプ)スプレー、エアロゾル（起泡性、非起泡性又は後起泡性）、足ケア製品（角質溶解剤、脱臭剤を含む）として、あごひげのシャンプー又はケア製剤、昆虫忌避製品、日焼け止め製品、アフターサン製剤、ひげ剃り製剤（例えばひげ剃りフォーム、ソープ又はゲル）又はひげ剃り後製剤（バルム、ローション）、脱毛製品、ヘアケア製品、例えばシャンプー（2-イン-1シャンプー、フケ防止シャンプー、ベビーシャンプー、乾燥頭皮用シャンプー、シャンプー濃縮物を含む）、コンディショナー、ヘアトニック、ヘアウォーター、ヘアリンス、整髪クリーム、ポマード、パーマ及びセット用ローション、毛髪を滑らかにする製品（脱もつれ製品、縮毛矯正剤(relaxer)）、毛髪強化剤、スタイリング助剤（例えばゲル又はワックス）、金髪製品、ヘアライトナー(hair lightener)、ヘアコンディショナー、ヘアフォーム、毛髪の調子を整える製品、染髪料（例えば一時的、永続的、半永久的、永久的染髪料）、ネイルケア製品、例えばマニキュアとマニキュアリムーバー、デオドラント及び/又は制汗剤、うがい薬、ウォーターピック、メイクアップ、メイクアップリムーバー、目のケア製剤、リップ化粧品、リップケア製剤、装飾用化粧品（例えばパウダー、アイシャドー、コールペンシル、口紅）、入浴品（例えばカプセル）又はマスク。
【００３７】
本発明の化合物、本発明の混合物、又は本発明のブレンドを含む本発明の製剤は、好ましくは、該化合物、混合物又はブレンド、例えば本発明の化合物に加えて固形若しくは液状担体を含むブレンドを基剤中に組み入れることによって製造される。有利には、最初溶液形態で本発明の化合物を含む本発明のブレンドは、噴霧乾燥によって固体製剤に変換される。
代替の好ましい実施形態では、本発明の製剤は、最初に本発明の化合物、混合物又はブレンドを、任意に本発明の製剤のさらなる構成成分と共に、エマルジョン、リポソーム中に組み入れることによって、例えばホスファチジルコリンから出発して、食品及び楽しみのために消費される製品に適したマトリックスから調製される、例えばデンプン、デンプン誘導体（例えば変性デンプン）、セルロース若しくはセルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルセルロース）、他の多糖類（例えばデキストリン、アルギネート、カードラン、カラギーナン、キチン、キトサン、プルラン）、天然脂肪、天然蝋（例えば蜜蝋、カルナウバ蝋）から調製され、又はタンパク質、例えばゼラチン若しくは他の天然製品（例えばシェラック）又は非天然マトリックス材料（例えばポリウレア）から調製される、ミクロ球、ナノ球又はカプセル、顆粒若しくは押出物中に組み入れることによって製造される。前記実施形態では、該マトリックスによって決まる噴霧乾燥、噴霧造粒、溶融造粒、コアセルベーション、凝固、押出、溶融押出、エマルジョン法、コーティング又は他の適切なカプセル化法によって製品を処理することができ、任意に、上記方法の適宜の組合せによって処理してもよい。
さらなる好ましい製造方法では、最初に、1又は2以上の適切な錯化剤、例えばシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体、好ましくはα-、β-又はγ-シクロデキストリンと本発明の化合物、混合物又はブレンドの錯体を形成し、この錯化形態を使用する。
【００３８】
本発明の特に好ましい製剤は、前記マトリックスが、本発明の化合物、混合物又はブレンド、特にさらなる冷却作用成分及び/又は芳香を含むブレンドが、冷却作用が長く続くように、前記マトリックスから遅延様式で放出されるうに選択される製剤である。
本発明で使用しうる、栄養のため又は楽しみのために消費される製剤用のさらなる構成成分は、楽しみのために消費される食品又は製品用の通常の基材、補助物質及び添加剤、例えば、水、新鮮若しくは加工植物又は動物の基材若しくは生の材料の混合物（例えば生の、焼いた、乾燥させた、発酵させた、燻製にした及び/又は煮た肉、骨、関節、魚、野菜、果実、ハーブ、ナッツ、野菜若しくは果実ジュース若しくはペースト又はその混合物）、可消化性若しくは非消化性炭水化物（例えばスクロース、マルトース、フルクトース、グルコース、デキストリン、アミロース、アミロペクチン、イヌリン、キシラン、セルロース、タガトース）、糖アルコール（例えばソルビトール、エリスリトール）、天然若しくは硬化脂肪（例えば獣脂、ラード、パーム脂、ココナツ油、硬化植物脂肪）、油（例えばヒマワリ油、ピーナツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、魚油、大豆油、ゴマ油）、脂肪酸若しくはその塩（例えばステアリン酸カリウム）、タンパク質原性又は非タンパク質原性アミノ酸と関連化合物（例えばγ-アミノ酪酸、タウリン）、ペプチド（例えばグルタチオン）、自然又は加工タンパク質（例えばゼラチン）、酵素（例えばペプチダーゼ）、核酸、ヌクレオチド、不快な風味の印象のための風味補正剤、さらなる通常不快でない風味の印象のためのさらなる風味調節剤、他の風味調節物質（例えばイノシトールリン酸、ヌクレオチド、例えばグアノシン一リン酸、アデノシン一リン酸又は他の物質、例えばグルタミン酸ナトリウム若しくは2-フェノキシプロピオン酸）、乳化剤（例えばレシチン、ジアシルグリセロール、アラビアゴム）、安定剤（例えばカラギーナン、アルギネート）、保存剤（例えば安息香酸、ソルビン酸）、抗酸化剤（例えばトコフェロール、アスコルビン酸）、キレート剤（例えばクエン酸）、有機若しくは無機酸味料（例えばリンゴ酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸）、苦味物質（例えばキニン、カフェイン、リモネン、アマロゲンチン(amarogentin)、フモロン(humolone)、ルポロン(lupolone)、カテキン、タンニン）、鉱物塩（例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、リン酸ナトリウム）、酵素的褐変を阻止する物質（例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸）、精油、植物エキス、天然若しくは合成染料又は着色顔料（例えばカロテノイド、フラボノイド、アントシアン、クロロフィル及びその誘導体）、スパイス、三叉神経作用物質若しくは該三叉神経作用物質を含有する植物エキス、合成、天然若しくはネイチャーアイデンティカル芳香物質又は良い香りのする(odoriferous)物質及び風味補正剤である。
【００３９】
本発明の別の局面は、以下の使用に関する。
(a)本発明の化合物又は本発明の混合物（上述したような、好ましくは上述した好ましい発展型）、
(b)本発明のブレンド（上述したような、好ましくは好ましいとして述べた発展型）、又は
(c)本発明の製剤（上述したような、好ましくは好ましいと述べた発展型）の、
皮膚又は粘膜に冷却作用を生じさせるための使用であって、
(i)治療以外の目的のための使用、又は
(ii)薬物の製造のための使用。
好ましくは、本発明の化合物、混合物及び/又はブレンドを用いて、せき、寒気、又は口、鼻、喉若しくは咽頭の炎症の症状、のどの痛み又はしわがれ声と戦う又はこれら症状を軽減するのに役立つ薬物を製造する。
本発明のさらなる局面は皮膚及び/又は粘膜に生理的冷却作用を果たす方法に関する。本発明の該方法は、治療又は非治療（例えば美容）目的のために実施され、かつ以下の工程を含む：
生理的冷却作用を果たすために十分な量の、
(i)本発明の化合物又は本発明の混合物（上述したような、好ましくは上記好ましい発展型）
(ii)本発明のブレンド（上述したような、好ましくは好ましいとして述べた発展型）、又は
(iii)本発明の製剤（上述したような、好ましくは好ましいと述べた発展型）を
皮膚及び/又は粘膜上に適用する工程。
本発明のさらなる局面は、本発明の化合物、本発明の混合物又は本発明のブレンド、好ましくは1又は2以上の芳香物質及び/又は1又は2以上のさらなる冷却作用成分（一般式(I)の化合物でない冷却作用成分）を含むブレンドを含有する本発明の製剤の、半完成製品を用いて完成製品を芳香化するための半完成製品（“芳香ブレンド”）としての使用に関する。
本発明のさらなる局面は、以下の実施例及び添付の特許請求の範囲から明らかになる。
【実施例】
【００４０】
実施例は、本発明を説明するためにのみ働き、実施例によって本発明を限定するものではない。特に断らない限り、すべての言及する値は質量についてである。
実施例1：L-Nα-(メンタンカルボキシル)グリシン-N-イソブチルアミド(化合物1)の合成
56℃にてキラザイム（Chirazyme） L2c2の助けを借りてL-Nα-(メンタンカルボキシル)グリシンエチルエステル(“WS 5”)をトルエン中のイソブチルアミンと反応させた。ろ過、エバポレーション及びクロマトグラフ精製後、化合物1が結晶性の無色の純粋物質として得られることが判った。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 6.82 (1H, br s, NH), 6.72 (1H, br s, NH), 3.92 (2H, d, 5.3 Hz), 3.08 (2H, dd, 6.7 Hz, 6.1 Hz), 2.13 (1H, ddd, 11.7 Hz, 11.4 Hz, 3.4 Hz), 1.82-1.62 (5H, m), 1.58-1.49 (1H, m), 1.42-1.3 (1H, m), 1.26-1.16 (1H, m), 1.08-0.8 (2H, m), 0.92 (6H, d, 6.7 Hz), 0.89 (3H, d, 6.5 Hz), 0.89 (3H, d, 6.9 Hz), 0.78 (3H, d, 6.9 Hz) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 176.88 (C), 169.31 (C), 49.27 (CH), 46.94 (CH2), 44.33 (CH), 43.64 (CH2), 39.45 (CH2), 34.57 (CH2), 32.25 (CH), 28.81 (CH), 28.48 (CH), 23.81 (CH), 22.31 (CH2), 21.41 (CH3), 20.10 (2 x CH3), 16.05 (CH3) ppm.
MS (EI): m/z = 296 (M.+, 50%), 224 (50%), 197 (45%), 167 (50%), 139 (50%), 131 (100%), 83 (80%)
【００４１】
実施例2：L-Nα-(メンタンカルボキシル)グリシン-N-エチルアミド(化合物3)の合成
L-Nα-(メンタンカルボキシル)グリシンエチルエステル(“WS 5”)をKOH(水中)で鹸化し、粗生成物を塩化チオニルで酸塩化物に変換し、エバポレーションによって得た生成物をエチルアミン塩酸塩と反応させた。
実施例3：L-Nα-(メンタンカルボキシル)-L-アラニン-N-エチルアミド(化合物5)の合成
L-Nα-(メンタンカルボキシル)-L-アラニンエチルエステルから出発して、化合物3と同様に化合物5を得た。
【００４２】
適用例1：冷却作用
化合物をその官能的性質、特に冷却作用について試験した。この目的のため、各場合、スクロース（サッカロース）と水から調製した塊（菓子製造業者のフォンダン、供給業者Nordzucker AG, Nordstemmen）中、特有の最終濃度に化合物を溶かし、専門家のパネルで評価した。感覚印象を評定し、冷却作用を1（冷却作用なし）〜9（極端に強い冷却作用）の尺度で評価した。
製剤全体に対して0.05質量%の濃度のL-Nα-(メンタンカルボキシル)グリシン-イソブチルアミド(実施例1)のプロフィール：非常にわずかに苦く、冷却作用5
【００４３】
適用例2：冷却作用を果たすための芳香ブレンド
2008115181.tif 000011
【００４４】
成分をブレンドすることによって、強く冷却するが、その他の点では実質的に風味も香りもない、室温(20℃)で液体の芳香ブレンドが得られる。
【００４５】
適用例3：冷却作用を果たすための芳香ブレンド
2008115181.tif 000012
【００４６】
成分をブレンドすることによって、強く冷却するが、その他の点では実質的に風味も香りもない、室温(20℃)で液体の芳香ブレンドが得られる。
【００４７】
適用例4：芳香作用及び冷却作用を果たすための芳香ブレンド
2008115181.tif 000013
【００４８】
成分をブレンドすることによって、ペパーミントの強い香りのする強く冷却する芳香ブレンドが得られる。
【００４９】
適用例5：同時に刺痛効果のある冷却作用を果たすための芳香ブレンド
2008115181.tif 000014
【００５０】
成分をブレンドすることによって、唾液分泌を刺激し、かつ刺痛効果をもたらす、強く冷却する芳香ブレンドが得られる。
【００５１】
適用例6：歯磨きペースト中の芳香ブレンドの形態の使用
2008115181.tif 000015
【００５２】
部分A及びBの構成成分を各場合個々に予混合し、各場合真空下25〜30℃で30分間徹底的に撹拌した。部分Cを予混合し、A及びBに加え；Dを加え、ブレンドを真空下25〜30℃でさらに30分間徹底的に撹拌した。真空を解放後、歯磨きペーストの準備ができており、包装することができた。
結果の歯磨きペーストを使用すると、明白な冷却作用を確認できた。
【００５３】
適用例7：無糖チューインガム中での冷却作用成分としての使用
2008115181.tif 000016
【００５４】
部分A〜Dを混合し、激しく混練した。粗製混合物を加工して、すぐ使えるチューインガム、例えば板ガムの形態に加工した。
結果のチューインガムを使用すると、明白な冷却作用を確認できた。
【００５５】
適用例8：うがい薬中での冷却作用成分としての使用
2008115181.tif 000017
【００５６】
部分A及びBの構成成分を各場合個々に混合する。部分Bをゆっくり部分Aに入れてブレンドが均一になるまで撹拌した。
結果のうがい薬を使用すると、明白な冷却作用を確認できた。
【００５７】
適用例9：液状/粘性コア充填物を有するのど飴(中心に充填材のある硬い飴)
2008115181.tif 000018
【００５８】
US 6,432,441に記載の方法（該特許の実施例1）及びUS 5,458,894又はUS 5,002,791に記載の方法に基づいて液状/粘性コアを有する飴を製造した。2つのブレンドA及びBを別々に処理してシェル用基剤(ブレンドA)又はコア用基剤(ブレンドB)を形成した。発症した個体が消費すると、共押出によって得られた充填物のあるのど飴が、せき、のどの痛み及びしわがれ声に有効だった。
【００５９】
適用例10：チューインガム
チューインガム基剤K2は以下の成分から成った：28.5%のテルペン樹脂、33.9%のポリ酢酸ビニル(MW=14,000)、16.25%の水素化植物油、5.5%のモノ-及びジグリセリド、0.5%のポリイソブテン(MW 75,000)、2.0%のブチルゴム(イソブテン/イソプレンコポリマー)、4.6%の非晶質二酸化ケイ素(含水量約2.5%)、0.05%の抗酸化剤tert.-ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、0.2%のレシチン、及び8.5%の炭酸カルシウム。US 6,986,907と同様にチューインガム基剤K2とチューインガムを製造した。
【００６０】
2008115181.tif 000019
【００６１】
処方(I)と処方(II)のチューインガムを板ガムに成形し、処方(III)のチューインガムをペレットに成形した。
結果のチューインガムを使用すると、明白な冷却作用を確認できた。
【００６２】
適用例11：直接消費用ゼラチンカプセル剤
2008115181.tif 000020
【００６３】
直接消費に適したゼラチンカプセル剤I、II、IIIをWO 2004/050069に従って製造し、各場合、直径5mm、コア材：シェル材の質量比が90:10だった。各場合、カプセル剤は口内で10秒未満で開き、50秒未満で完全に溶解した。
結果のゼラチンカプセル剤を使用すると、明白な冷却作用を確認できた。
【００６４】
実用例12：咀嚼飴
2008115181.tif 000021
【００６５】
製造指示：
a)ゼラチンを70℃にて2時間水中で膨張させ（ゼラチンの量の1.8倍)；
b)糖、シロップ、水、脂肪及びレシチンを123℃で煮沸させ；
c)ゼラチン溶液を煮沸バッチとゆっくり混合し；
d)実施例2の芳香中で撹拌し、任意に着色し；
e)結果として生じた塊を冷却テーブル上に放置して約70℃に調整してからフォンダンを加え、引取機上で約3分間空気にさらし；
f)次に、この咀嚼飴塊を切断かつ包装する。
咀嚼飴を消費すると、噛みながら新鮮な冷却ラズベリー風味を感じる。
【００６６】
適用例13：押出物
2008115181.tif 000022
【００６７】
製造指示（WO 03/092412も参照されたい）：
すべての構成成分を混合し、単点割当によって二軸スクリュー押出機に搬送した。押出温度は100〜120℃で、比エネルギー入力は0.2kWh/kgだった。ダイプレートから出てくるストランド（1mmの穴を備える）がダイから離れたら即座に回転ブレードで約1mm径の粒子に切断した。
【００６８】
適用例14：流動床顆粒
44質量%の水、8質量%のレモン芳香、3質量%の芳香ブレンド(適用例4)、13質量%のアラビアゴム及び32質量%の加水分解したデンプン(マルトデキストリン DE 15-19)及び小量の緑染料から成る溶液を、EP 163 836で提示されているタイプの造粒装置(以下の特徴を備える：ディストリビュータベースプレートの直径：225mm、スプレーノズル：二流体ノズル；空気分級放出：ジグザグ空気分級機：フィルター：内部バッグフィルター)で造粒する。この流動床造粒機中に32℃の温度で前記溶液を噴霧する。140kg/時間の量で窒素を送ることによって流動床の内容物を流動化する。流動ガスの入口温度は140℃である。排気ガスの温度は76℃である。使用する空気分級ガスは、同様に温度50℃で15kg/時間の量の窒素である。流動床含量は総計約500gになる。造粒出力は1時間当たり総計約2.5kgになる。平均粒径が360μmの自由流動顆粒が得られる。顆粒は丸く、平滑面を有する。フィルターの一定圧力降下と同様に一定の流動床含量に基づいて、造粒プロセスに関して効果がある定常状態条件を想定することができる。
【００６９】
適用例15：ルイボス(rooibos)ティー又はブラックティーと適用例13の押出物又は適用例14の顆粒を有するティーバッグ
800gずつのレッドブッシュティー(ルイボスティー)を一例では33gの押出物(適用例13)と混合し、一例では30gの顆粒(適用例14)と混合し、分けてからティーバッグに詰めた。
800gずつのブラックティー(葉のグレード：ファニングス(fannings))を一例では33gの押出物(適用例13)と混合し、一例では30gの顆粒(適用例14)と混合し、分けてからティーバッグに詰めた。
この適用例で見られる効果は、任意に当業者が率直に行いうる変形を用いて、関連製品群のいずれの製品にも、すなわち、特に歯磨きペースト、チューインガム、うがい薬、のど飴、ゼラチンカプセル剤、咀嚼飴及びティーバッグ中の茶に伝達されうる。当業者には、本発明の化合物、混合物及びブレンドが任意にわずかに変更することによって相互交換可能であることが即座に分かるだろう。これは、この適用例の製品で用いた本発明の化合物が本発明の他の化合物、ブレンド及び混合物をも代表するとみなさなければならないことを意味する。当業者に明白なやり方で、使用する本発明の化合物、ブレンド又は混合物の濃度を変えることができる。さらに、個々の適用例中のさらなる製品特有の構成成分も同様に当業者によって、さらなる典型的な製品の構成成分で率直に置き換え、又は補充することができる。このような製品特有の多くの構成成分は上記説明で開示されている。
【外国語明細書】
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