(57)【要約】【課題】皮膚状態が安定することを待たなくても精度の高い測定を行うことができるものとする。【解決手段】被験者の生体に近赤外光を照射するとともに前記生体からの反射光又は拡散光を受光する生体信号測定用の測定プローブ９と、該測定プローブ９を支持するとともに前記生体に接触するプローブ支持体２１と、該プローブ支持体２１に設けられて上記測定プローブを生体表面６に対して直交する方向に移動させて測定プローブの生体組織表面との接触面を無負荷時の生体組織表面位置より−１５０μmから５００μｍの範囲内に保持する駆動手段２３とを備える。生体組織（皮膚）に変化を与えることなく生体信号測定を行うことができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の生体に近赤外光を照射するとともに前記生体からの反射光又は拡散光を受光する生体信号測定用の測定プローブと、該測定プローブを支持するとともに前記生体に接触するプローブ支持体と、該プローブ支持体に設けられて上記測定プローブを生体表面に対して直交する方向に移動させて測定プローブの生体組織表面との接触面を無負荷時の生体組織表面位置より−１５０μmから５００μｍの範囲内に保持する駆動手段とを備えていることを特徴とする生体信号測定具。
【請求項２】
上記測定プローブと生体組織表面との接触状態を検知する接触検知手段を有していることを特徴とする請求項１記載の生体信号測定具。
【請求項３】
接触検知手段は上記測定プローブの生体組織表面との接触面に配した電極によって電気的に接触を検知するものであることを特徴とする請求項２記載の生体信号測定具。
【請求項４】
上記測定プローブの生体組織表面との接触面を生体組織表面から浮かせる突起部を備えていることを特徴とする請求項３記載の生体信号測定具。
【請求項５】
接触検知手段は、上記測定プローブによって生体からの反射光又は拡散光を受光することにより測定されたスペクトルの形状変化を解析して測定プローブと生体組織の表面との接触状態を検知するものであることをことを特徴とする請求項２記載の生体信号測定具。
【請求項６】
測定プローブ先端面とプローブ支持体と生体組織表面とで囲まれる空間を外気に連通させる通気口を備えていることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の生体信号測定具。
【請求項７】
通気口を開閉する開閉手段を備えていることを特徴とする請求項６記載の生体信号測定具。
【請求項８】
通気口を通じて強制的に吸排する送風手段を備えていることを特徴とする請求項６または７記載の生体信号測定具。
【請求項９】
送風手段が前記駆動手段を兼ねていることを特徴とする請求項８記載の生体信号測定具。
【請求項１０】
通気口を通って前記空間に至る空気の温度を生体温度に近づける温度調節手段を備えていることを特徴とする請求項６〜９のいずれかの１項に記載の生体信号測定具。
【請求項１１】
測定した生体信号を元に通気口を通じた通気流量または通気方向の少なくとも一方を制御する制御手段を備えていることを特徴とする請求項６〜１０のいずれか１項に記載の生体信号測定具。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の生体信号測定具を用い、測定プローブの生体組織表面との接触面を無負荷時の生体組織表面位置より−１５０μmから５００μｍの範囲内に位置させた状態で近赤外光の生体に対する照射及び反射光または拡散光の受光を行うことを特徴とする生体信号測定方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、近赤外分光分析手法による生体成分濃度測定に用いる生体信号測定具及びこれを用いた生体信号測定方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
生体組織に近赤外光を照射した際の生体組織内を拡散反射した光を受光して得たスペクトル信号から生体組織の定性・定量分析を行う近赤外分光法は、生体内の種々の情報を非侵襲的に、試薬なしに、その場で即時に得ることができることから多くの医療分野で注目されている。
【０００３】
特に血糖測定に関しては、糖尿病患者の血糖値管理に関する要望だけでなく、近年、集中治療室で血糖値を適切な範囲に管理することで患者の死亡率が大幅に低下するという報告があることから、非侵襲連続の血糖値モニターが注目されている。
【０００４】
非侵襲的に血糖値を測定する技術手段の一つである近赤外分光法では、近赤外スペクトルのグルコース特異吸収波長において、グルコース濃度増減により吸光度が変化するので、その波長を含む生体組織からのスペクトルを測定し、そのスペクトル信号を多変量解析することによって生体内のグルコース濃度を検出する測定手法が特開平１１−７０１０１号公報や、特開２００２一６５６４５号公報、特開２００６-８７９１３号公報などに示されている。
【０００５】
図１は上記特開２００６-８７９１３号公報に開示された非侵襲式の光学式血糖値測定システムを示すもので、ハロゲンランプ１から発光された近赤外光は熱遮蔽板２、ピンホール３、レンズ４、光ファイババンドル５を介して生体組織６に入射される。上記光ファイババンドル５は測定用光ファイバ７の一端とリファレンス用光ファイバ８の一端が接続され、測定用光ファイバ７の他端は測定プローブ９に接続され、リファレンス用光ファイバ８の他端はリファレンス用プローブ１０に接続されており、さらに測定プローブ９及びリファレンスプローブ１０は光ファイバを介して測定側出射体１１及びリファレンス側出射体１２に接続されている。
【０００６】
この測定プローブ９は、その先端面を人体の前腕部などの生体組織６の表面に所定圧力で接触させた状態で近赤外スペクトル測定を行う。この時、光源１から光ファイババンドル５に入射した近赤外光は、測定用光ファイバ７内を伝達し、図１(b)に示すような測定プローブ９の先端から同心円周上に配置された１２本の発光ファイバ２０より生体組織６の表面に照射される。生体組織６に照射された測定光は、生体組織６内で拡散反射した後に、拡散反射光の一部が測定プローブ９の先端中央に配置されている受光ファイバ１９に受光される。受光された光はこの受光側光ファイバ１９を介して測定側出射体１１から出射され、レンズ１３を通して回折格子１４に入射して分光された後、受光素子１５において検出される。受光素子１５で検出された光信号はＡ／Ｄコンバーター１６でＡＤ変換された後、パーソナルコンピュータなどの演算装置１７に人力される。血糖値はこのスペクトルデータを解析することによって算出される。
【０００７】
リファレンス測定はセラミック板など基準板１８で反射した光を測定してこれを基準光とするもので、リファレンス用プローブ１０は上記測定プローブ９と同一の構成を備えており、光源１から光ファイババンドル５に入射した近赤外光はリファレンス用光ファイバ８を通して、リファレンス用プローブ１０の先端から基準板１８の表面に照射される。基準板１８での反射光はリファレンス用プローブ１０の先端に配置された受光光ファイバ１９を介してリファレンス側出射体１２から出射される。
【０００８】
上記の測定側出射体１１とレンズ１３の間、及びこのリファレンス側出射体１２とレンズ１３の間にはそれぞれシャッター２２が配置してあり、シャッター２２の開閉によって測定側出射体１１からの光とリファレンス側出射体１２からの光のいずれか一方が選択的に通過して受光素子１５に導かれる。
【０００９】
なお、測定プローブ９とリファレンス用プローブ１０の端面は上述のように円上に配置された１２本の発光ファイバ２０と中心に配置された１本の受光ファイバ１９で構成されているのであるが、発光ファイバ２０と受光ファイバ１９の中心間距離Ｌは６５０μｍとしてある。また、測定側出射体１１とリファレンス側出射体１２の端面は図１(b)の右図のように出射ファイバ２１（受光ファイバ１９の他端）が中心に配置されている。
【００１０】
近赤外分光法による定量・定性分析を行うにあたっては、通常、事前にデータ収集を行って得られたデータセットに対して多変量解析を行い、定量分析を行う場合は検量関数を作成し、目的とする成分濃度を算出する手法を用いることが一般的である。この時、ロバストな検量関数を得るには、可能な限り多様で幅広いデータを収集して上記データセットを作成することが良いとされているが、幅広いデータの収集に伴う時間・労力・コストの負担は大きな問題である。
【００１１】
一方、生体成分の定量分析、とりわけ血糖値測定については、信号となる対象成分の吸光度が非常に小さく、たとえば上記の従来例に示される装置でグルコース信号変化を測定した場合、臨床的に意味がある測定に必要とされる１０ｍｇ／ｄｌの濃度変化に対するグルコース信号の吸光度変化は１００μＡＵ以下であり、生体変化や測定の再現性に関連するノイズに比べて極端に小さい（ＳＮ比が悪い）ため、通常の近赤外分光法で行われる検量関数作成法をそのまま生体成分の定性・定量分析に用いても有用な検量関数を得ることは難しい。また、その検量関数にしても被験者の個体差に起因するノイズを無くして適応性を高めるために個人毎に検量関数を作成することが多い。
【００１２】
しかしながら集中治療室（ＩＣＵ）のような医療施設では、治療におけるモニタリングに先立ち、その患者に対しスペクトル測定を行って検量関数を準備することは実用上不可能である。
【００１３】
これに対して、上記特開２００６−８７９１３号公報で示されたものは、事前のスペクトルデータ収集を行わずに検量関数を作成する手法であり、ここでは生体あるいはシミュレーション等から得られた複数の近赤外吸光度スペクトルと、この中から選択される基準吸光度スペクトルの間の差分である複数の差分吸光度スペクトルを求め、前記差分吸光度スペクトルの各々に予め測定した被験者の基準吸光度スペクトルを合成して複数の合成吸光度スペクトルを求め、得られた複数の合成吸光度スペクトル用いて多変量解析することで検量関数を作成している。
【００１４】
この場合、人為的に選択した外乱を組み込んで作成した検量モデルを用いることができることになるが、皮膚状態の変化を外乱として検量モデルに組み込んでいない場合は、皮膚状態が安定するまで測定を始められない欠点を持つことになる。この皮膚安定までに２時間程度の時間が必要な場合があり、実使用における用途を制約する原因となっている。図２５に一例を示す。図中イが近赤外光による推定血糖値、ロが採血法による血糖値である。
【００１５】
更には、血糖値の連続測定として、侵襲的に血糖値を測定する装置の開発も行われている。たとえば、米国ＦＤＡ認可を受けているMedtronic MiniMed社（米国）の侵襲式連続血糖モニター（ＣＧＭＳ）は、センサ針を体内に挿入し、皮下組織中の体液のグルコース濃度測定を行うことで、最大７２時間の連続測定が可能である。しかしながら、この装置についてもセンサ針を体内に挿入した後、２時間程度安定を待ち、さらにその後に採血により血糖値の較正を行う必要がある。初期の２時間は稼働時間である７２時間に比較して短い時間であり、このために糖尿病患者の血糖値履歴管理や、急性期を過ぎた患者の血糖値管理等のような利用形態では問題とはならないが、実使用における用途を制約する原因となっている。
【特許文献１】特開２００６−８７９１３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は上記の従来の問題点に鑑みて発明したものであって、近赤外光を用いた生体成分測定、特に、血糖値の測定において、皮膚組織の状態変化に起因する外乱要因を小さくすることができて、皮膚状態が安定することを待たなくても精度の高い測定を行うことができる生体信号測定具及びこれを用いた生体信号測定方法を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
上記課題を解決するため本発明に係る生体信号測定具は、被験者の生体に近赤外光を照射するとともに前記生体からの反射光又は拡散光を受光する生体信号測定用の測定プローブと、該測定プローブを支持するとともに前記生体に接触するプローブ支持体と、該プローブ支持体に設けられて上記測定プローブを生体表面に対して直交する方向に移動させて測定プローブの生体組織表面との接触面を無負荷時の生体組織表面位置より−１５０μmから５００μｍの範囲内に保持する駆動手段とを備えていることに特徴を有している。
【００１８】
特に上記測定プローブと生体組織表面との接触状態を検知する接触検知手段を有していると、生体組織表面に対する測定プローブの位置をより正確に且つ再現性よく定めることができる。
【００１９】
この場合の接触検知手段としては、上記測定プローブの生体組織表面との接触面に配した電極によって電気的に接触を検知するものや、上記測定プローブによって生体からの反射光又は拡散光を受光することにより測定されたスペクトルの形状変化を解析して測定プローブと生体組織の表面との接触状態を検知するものを好適に用いることができる。
【００２０】
測定プローブ先端面とプローブ支持体と生体組織表面とで囲まれる空間を外気に連通させる通気口を備えたものとすることも好ましい。生体組織における測定対象部分の性状変化を通気口を通じた通風によって抑えることができて、生体表面を良好な状態に保つことができ、測定精度を高めることができる。
【００２１】
上記通気口を開閉する開閉手段を備えておれば、測定時には開閉手段を閉じておくことで、通気口を通じた通風がノイズの原因になってしまうことを避けることができる。
【００２２】
通気口を通じて強制的に吸排する送風手段を備えたものであってもよく、この場合、確実に前記空間への通風を行うことができる。
【００２３】
送風手段が前記駆動手段を兼ねているものでは、部品数を低減することができて小型で安価なものとすることができる。
【００２４】
上記通気口を通って前記空間に至る空気の温度を生体温度に近づける温度調節手段を備えたものとすれば、前記空間に送り込む空気が性状変化の原因となってしまうことを避けることができる。
【００２５】
更に測定した生体信号を元に通気口を通じた通気流量または通気方向の少なくとも一方を制御する制御手段を備えていると、より確実に性状変化を抑えて正確な測定を行うことができる。
【００２６】
そして本発明に係る生体信号測定方法は、上記の生体信号測定具を用い、測定プローブの生体組織表面との接触面を無負荷時の生体組織表面位置より−１５０μmから５００μｍの範囲内に位置させた状態で近赤外光の生体に対する照射及び反射光または拡散光の受光を行うことに特徴を有している。
【発明の効果】
【００２７】
本発明によれば、測定プローブが生体組織表面に与える変化が殆どなく、このために生体組織の変化に伴う外乱を除くことができるとともに、状態変化の安定を待たずとも任意時に正確な生体信号測定を行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
以下、本発明を添付図面に示す実施形態に基いて説明すると、本発明に係る生体信号測定具及び生体信号測定方法は、生体成分濃度、殊に血中グルコース濃度（血糖値）の測定のためのスペクトル測定に好適に用いることができるもので、上記スペクトル測定は、生体組織（皮膚）における真皮層を標的としている。
【００２９】
生体の皮膚組織は、大きく表皮、真皮、皮下組織の３層の組織で構成されている。表皮組織は角質層を含む組織で、組織内に毛細血管はあまり発達していない。皮下組織は主に脂肪組織で構成されている。従って、この２つの組織内に含まれる水溶性の生体成分濃度、特に、グルコース濃度と血中グルコース濃度（血糖値）との相関は低いと考えられる。一方、真皮組織は毛細血管が発達していることと、水溶性の高い生体成分濃度、特に、グルコースが組織内で高い浸透性を有することから組織内生体成分濃度、特に、グルコース濃度は間質液（ＩＳＦ：Interstitial Fluid）と同様に血糖値に追随して変化すると考えられ、このために真皮組織を標的としたスペクトル測定を行えば、生体成分濃度、特に血糖値変動と相関するスペクトル信号の測定が可能となる。
【００３０】
図１に示した中心間距離Ｌが０．６５ｍｍの光ファイバで構成される測定プローブ９は、この真皮層を標的とするために開発されたものであり、本発明においてもこの測定プローブ９を好適に用いることができる。測定プローブ９における入射用光ファイバから照射された近赤外光を皮膚組織内で拡散反射させて検出用光ファイバに到達する一部の光を受光してスペクトル測定を行うものであり、この時、皮膚内における光の伝播経路は、“バナナ・シェイプ”と呼ばれる形状をとるが、上記中心間距離Ｌに設定されている場合、真皮層を通った光が検出用光ファイバに到達する。
【００３１】
そして、本発明においては、上記測定プローブ９から近赤外光を皮膚表面に対して照射し且つ拡散反射光を測定プローブ９で受光するにあたり、測定プローブ９の皮膚との接触面を無負荷時の皮膚表面の位置より−１５０μmから５００μｍの範囲内に設定することで、測定プローブ９と皮膚の接触によって生じる皮膚の状態変化を軽減させて、測定プローブ９と皮膚の接触に起因する皮膚状態変化を抑えて、皮膚状態が安定するまでの時間を短縮することで任意時に正確な測定ができるようにしたものである。
【００３２】
なお、血中濃度と相関が期待される生体成分濃度としては、グルコース（血糖値）以外に尿酸値、コレステロール量、中性脂肪量、アルブミン量、グロブリン量、酸素飽和度、ヘモグロビン量などがある。
【実施例１】
【００３３】
本発明においても図１に示す構成の測定装置を用いた。ただし、測定プローブ９は図２に示すプローブ支持体２１を用いて生体組織６の表面に正対させるものとしている。ここにおけるプローブ支持体２１は、軸回りの回転が自在となるように軸受け２４で支持されたねじ軸２５を、測定プローブ９が固定されたスライダー２６に設けた雌ねじ孔に螺合させたもので、駆動手段２３によって上記ねじ軸２５を回転させることでスライダー２６と測定プローブ９とを図中上下方向に移動させることができるものであり、ここではねじ軸２５のねじピッチを２５０μｍとしていることから、ねじ軸２５の１回転で、測定プローブ９を２５０μｍ移動させることができるものとなっている。
【００３４】
スペクトル測定に際しては、プローブ支持体２１の底面を生体組織６の表面に接触させた後、ねじ軸２５を回転させることで、測定プローブ９の生体組織（皮膚）６との接触面を無負荷時の皮膚表面の位置より−１５０μmから５００μｍの範囲内に設定し、この状態で測定を行う。ここで、無負荷時の皮膚表面の位置とは、測定プローブ９が皮膚に接触する前の皮膚に負荷がかかっていない状態での表面位置のことである。また測定する位置は、特に−１５０μｍから３０μｍの範囲で測定することが望ましい。測定プローブ９の先端面と正対する生体組織６は圧縮や角質水分量の上昇といった皮膚状態の変化が小さく、ＳＮ比の良好な近赤外スペクトル信号を確保できる。
【００３５】
血糖測定実験では、血糖測定に先立って、採血により実測した血糖値を用い血糖モニターのキャリブレーションを行う。本キャリブレーション時に、採血と同時に測定した吸収スペクトルに後述の手法で得た差分テーブルを加算して仮想データセットを合成し、このデータセットからＰＬＳ回帰分析を行うことにより検量モデルを作成する。本実施例においては、検量モデル作成に用いた近赤外波長範囲は１，４３０ｎｍから１，８５０ｎｍで、ＰＬＳファクターの数は９である。キャリブレーションの後、近赤外スペクトルにより測定される血糖値は、キャリブレーション時に測定した血糖値からの相対変化値として求められる。本実施例による生体信号測定具の効果検証は、近赤外光による血糖値測定と比較データとして採血により血糖値を実測し、両者を比較することによって行った。測定は測定開始後５時間程度実施した。
【００３６】
なお、ここでは差分テーブル作成用スペクトルの特徴量と基準スペクトルの特徴量との比に基づく補正を行っているのであるが、本実施例における差分テーブル作成は、光伝播シミュレーションとしてモンテカルロ法を採用して行った。モンテカルロ法は、コンピュータで発生させた０〜１の範囲の一様乱数に関して、目的事象の発生確率分布に基づく関数を使用し、目的事象を正確に再現することができる統計学的手法であり、光伝播を再現する場合は、媒体に入射する光を光子の集まりとみなして、光子１つ１つの媒体内での挙動を媒体の光学特性値（吸収係数、散乱係数、散乱位相関数、屈折率）に基づいて追跡する。その結果、全ての光子の挙動から統計的に光伝播を再現することができる。
【００３７】
モンテカルロ法に基づいて光伝播シミュレーションを実施する場合、表皮層，真皮層及び皮下組織層の各々の吸収係数、散乱係数、屈折率、非等方散乱パラメータなどの光学特性値が必要となる。シミュレーションに用いる変動要因としてグルコース、たんぱく質、脂質、水分及び温度の５種類の生体内パラメータと散乱係数を、生体内パラメータの日内変動がカバーされるように予め設定した範用内で変化させ、シミュレーションによる吸光度スペクトルの作成を各パラメータの最大値と最小値を組み合わせた６４通り（２の６乗）繰り返すことで作成した。このようにしてシミュレートして得た複数の吸光度スペクトルから、それらのシミュレーションスペクトルの平均スペクトルを減算することで複数の差分吸光度スペクトルを得たものが差分テーブルである。
【００３８】
測定プローブ９をプローブ支持体２１の底面より１２５μｍ（半回転）遠ざけた状態でスペクトル測定を行った場合の検証結果を図３に示す。図中イが近赤外光による推定血糖値、ロが採血法による血糖値である。皮膚組織の圧縮や角質水分量の上昇といった皮膚状態の変化を小さくすることができたことから、キャリブレーション直後より良好な血糖値推定が可能であった。
【００３９】
対照実験として、測定プローブ９を生体組織６の表面に接触させたプローブ支持体２１の底面から２００μｍ引き上げた状態での実験を実施した。引き上げ距離以外は実施例１と同様である。対照実験における血糖予測値は、経口グルコース負荷前のほぼ一定の血糖値においては良好な推定ができたが、経口グルコース負荷の血糖値の上昇時においては予測値が血糖値に追随して変化することはなかった。これは、本対照実験における実験条件では、実施例１のように皮膚状態の変化は小さいが、皮膚表面と測定プローブ９との距離が離れすぎていて、皮膚の表面反射による信号が多くなるとともに皮膚組織内を伝播した信号成分が小さくなって、ＳＮ比の劣化が起こったためと考察される。また、プローブ支持体２１の底面から測定プローブ９が５００μｍを越えて突出する状態で、つまりは測定プローブ９が生体組織６の表面を強く押す状態で測定した場合には、前述の図１８に示す結果となった。
【００４０】
従って、測定プローブ９の生体組織（皮膚）６との接触面を無負荷時の皮膚表面の位置より−１５０μmから５００μｍの範囲内に設定することが、近赤外スペクトルの生体成分に関するＳＮ比を劣化させずに良好なスペクトル測定を行う条件であった。
【００４１】
本実施例において、差分テーブルの作成手法として数値シミュレーションを利用した手法を示したが、これに限るものではなく、実際に、人間の皮膚を測定して得られた吸光度スペクトルからなるデータセットから得られた差分テーブルや、数値シミュレーションでなく、イントラリッピッドに代表される擬似生体を測定して得られる差分テーブルを用いてもかまわない。
【実施例２】
【００４２】
測定プローブ９と生体組織６との接触状態を電気的に検知する接触検知手段を設けたもので、図５に示すように、測定プローブ９の外套部に電極３０を設け、プローブ支持体２１を絶縁体であるポリプラスチック株式会社製ジュラコンで作成した。また、信号発生器２８及びモニター部２９を用いて、これらと測定プローブ９の上記電極３０とを導線３１で接続するとともに、生体の測定プローブ９との接触面とは別の位置に電極２７を接触させて信号発生器２８に接続することで、測定プローブ９と生体組織６との通電状態を検知可能にした。なお、ここでは信号発信器２８としてファンクションジェネレータを、モニター部２９としてオシロスコープを用い、ファンクションジェネレータ２８から発する周波数値を５０ｋＨｚ、電圧のＰ−Ｐ値を１０Ｖとした。
【００４３】
上記プローブ支持体２２で保持されている測定プローブ９を徐々に前進させつつ、接触検知手段によって測定プローブ９の先端面が生体組織６の表面に接触したかどうかを検知することで、測定プローブ９が生体組織６の表面にわずかにでも接触した時点を検出し、その位置での測定プローブ９を基準位置として、前記−１５０μmから５００μｍの範囲内に測定プローブ９を位置させることを確実に行えるようにしたものである。なお、上記基準位置におけば、０μｍのところに測定プローブ９を置いたことになる。この状態で先の実施例と同様にスペクトル測定を行い、測定後は、測定前と同様に生体から充分に離した位置で待機させる。検証結果を図６に示す。図中イが近赤外光による推定血糖値、ロが採血法による血糖値である。
【００４４】
測定プローブ９と生体組織６とが接触したかどうかを電気的に確認することで、両者の位置関係を正確に把握することができるため、生体組織６を圧迫することがないようにすることを確実に行えるものであり、また測定プローブ９の生体組織６との接触程度の再現性が良くなるために、時間をおいて測定を繰り返す場合においても、測定プローブ９の生体組織６に対する相対位置の変化を殆ど無くすことができ、良好な血糖推定が可能となる。
【００４５】
なお、ここでは測定プローブ９が生体組織６に接触した時のみ通電するように、測定プローブ９の外套部に電極３０を作成したが、外套部に限ったものではなく、測定プローブ９の生体組織６との接触面が通電可能であれば良い。
【実施例３】
【００４６】
図７に示すものは、プローブ支持体２１に測定プローブ９の移動を制限することになるストッパーとしての突起部３２を設けたもので、測定プローブ９を生体組織６の表面に近づける時、突起部３２との当接で測定プローブ９先端面は生体組織６表面から微小距離だけ浮くことになる。
【００４７】
上記突起部３２は図８及び図９に示すように、測定プローブ９の先端面外周部に設けてもよく、この時、突起部３２が接触検知手段における前記電極３０を兼ねるものとすれば、測定プローブ９の先端面を生体組織６から所定の微小高さだけ離した状態に保つことが容易となる。
【実施例４】
【００４８】
基本的には上記実施例２と同じであるが、ここでは次の手順で測定を行っている。すなわち、前記測定プローブ９を前記駆動手段２３によってプローブ支持体２１の底面と同じ位置に合わせた状態でスペクトルを測定し、これを基準スペクトルとする。なお、基準スペクトルの測定時における測定プローブ９の位置は上記位置に限るものでは無く、プローブ支持体２１の底面よりも生体側に０．５ｍｍ近づけた位置や、逆に生体から０．１ｍｍ遠ざけた位置としてもよい。
【００４９】
上記基準スペクトルの測定後、測定プローブ９が皮膚に接触しない位置（例えば約１ｍｍ）までいったん遠ざけて、この状態で次の検量モデルの作成及びキャリブレーションを行う。スペクトルを測定する時以外は、測定プローブ９が皮膚に接触していないようにすることで、皮膚組織の圧縮や角質水分量の上昇等の皮膚状態の変化を極力小さくして皮膚状態の安定を待たなくても、任意時の生体成分測定を可能とすること、及び皮膚組織の状態変化に起因する外乱要因を小さくすることで測定精度向上をはかるためである。
【００５０】
検量モデルの作成は上記基準スペクトルから前記差分テーブルを利用して行う。また採血によって実測した血糖値を用いてキャリブレーションを行う。
【００５１】
次に主成分分析用スペクトル群の算出を行う。これは上記基準スペクトルに上記差分テーブルを加算してスペクトル群（以下、主成分分析用スペクトル群と記述する）を算出する。前述のように差分テーブルはシミュレーションによって吸光度スペクトルの６種類の各パラメータの最大値と最小値の組み合わせ６４通りを繰り返すことで作成したものなので、主成分分析用スペクトル群は６４本のスペクトル群からなっている。
【００５２】
次いで測定プローブ９を生体に近づけながらスペクトルを測定し、測定したスペクトルと前記主成分分析用スペクトル群とで主成分分析を行う。この時、ねじ軸２５をたとえば１／５回転ずつ回転させて測定プローブ９の位置を微小値だけ変更（ねじ軸２５のねじピッチが２５０μｍの時、５０μｍに相当）してスペクトルを測定して後述するようにスコア値の算出、判定、血糖値の算出を行い、判定の結果、前記測定プローブ９の位置を変える必要がある場合は、前記ねじ軸２５を回転させて前記測定プローブ９の位置を変えてスペクトルを測定することを繰り返す。
【００５３】
上記判定は、測定したスペクトルのスコア値が前記主成分分析用スペクトル群のスコア値の範囲内であるかどうかに応じて判定結果を出すもので、主成分分析用スペクトル群は６４本のスペクトル群であるので６４個のスコア値となり、測定スペクトルのスコア値と合わせて６５個のデータ群となる。そして測定スペクトルのスコア値が前記主成分分析用スペクトルの６４個のスコア群の範囲内に有る場合は血糖値の算出を行い、範囲外の場合は測定プローブ９の上記位置変更を行う。なお、血糖値の算出を行う時も測定プローブ９を生体に接触しない位置（例えば１ｍｍ）まで遠ざける。
【００５４】
図１１は上記の算出したスコア値を表示した結果の一例で、図中７個のグラフはＹ軸に主成分数２〜８のスコア値をとっている。Ｘ軸は主成分数１のスコア値である。また各グラフ中の○で示した点が測定スペクトルのスコア値であり、それ以外の点は前記主成分分析用スペクトル群のスコア値である。
【００５５】
ここにおいて、図１１左上のグラフは測定スペクトルの主成分数１及び主成分数２のスコア値が前記主成分分析用スペクトルの６４個のスコア群の範囲内に有り、同様に他のグラフも各グラフのＸ軸の主成分数１及びＹ軸の主成分数のスコア値に対して前記測定したスペクトルのスコア値が前記主成分分析用スペクトルの６４個のスコア群の範囲内にあることを示している。この場合、測定スペクトルは主成分分析用スペクトルが主成分数１〜８のスコア値で範囲内になっていると判定する。これに対して図１２はスコア値を算出した結果の別の一例であるが、ここでは主成分数１〜７は範囲内となっているが、主成分数８は範囲外となっていることから、範囲外にあると判定する。
【００５６】
図１３は上記のようにしてスペクトル測定を行って血糖値を求めた場合、つまり測定スペクトルが主成分数１〜８において主成分分析用スペクトルのスコア群の範囲内になるように駆動手段２３で測定プローブ９を動かして測定した結果である。皮膚の安定状態を待たずとも、キャリブレーション直後より良好な血糖推定が可能となっっていることがわかる。
【００５７】
また、検量モデルを作成する際のＰＬＳファクターの数は前述のように９であるが、測定スペクトルが主成分数１〜８において主成分分析用スペクトルのスコア群の主成分数１〜７が範囲内となり主成分数８が範囲外であった場合、前記したＰＬＳファクターの数を７として作成した検量モデルを用いて推定値を算出するようにしてもよい。この場合、ＰＬＳファクターを９として推定値を算出した場合と比較して同等以上の精度を得ることが可能である。
【実施例５】
【００５８】
これは測定プローブ９と生体組織６との接触状態を、吸光度スペクトルの形状変化を解析することで検知していることを除けば、実質的に実施例２の実施形態と同じである。なお、吸光度スペクトルの形状変化を解析するために、１４５０ｎｍの水吸収ピークの吸光度値から１６５５ｎｍの吸光度値を引いた数値を、「水ピーク高さ値」と定義する。この水ピーク高さ値の変化を解析することで測定プローブ９と生体組織６の表面との接触状態を検知する。
【００５９】
すなわち、スペクトル測定に際し、プローブ支持体２１の底面を生体に接触させた後、接触面から測定プローブ９を遠ざける位置に少しずつ移動させるとともに、この間、吸光度スペクトルの測定を連続して行う。得られる各吸光度スペクトルから水ピーク高さ値を算出し、水ピーク高さ値に後述する大きな変化が確認できるまで測定プローブ９を移動させる。変化が確認できたならばその直前の位置を正しい測定位置として、その位置で測定した吸光度スペクトルを真値として血糖推定に用いる。
【００６０】
具体的には、図１４に示した１測定目を例に使うと、測定位置Ａ，Ｂ，Ｃ・・・と、測定プローブ９を接触面から遠ざけながら測定を行い、水ピーク高さ値が小さくなる位置を探し、測定位置Ｅの時に水ピーク高さ値が小さくなっていることから（測定位置Ｄと測定位置Ｅとの水ピーク高さ値の差＝０．０３２ＡＵ、他測定位置での水ピーク高さ値の変化＝０．００５ＡＵ未満）、水ピーク高さ値が小さくなる直前の位置、つまり測定位置Ｄを正しい測定位置として、この測定位置Ｄで測定した吸光度スペクトルを用いて血糖推定を行った。
【００６１】
検証結果を図１５に示す。測定されたスペクトルの変化から正しい測定位置を特定していることから、生体組織６と測定プローブ９との距離を正確に把握して、再現性のあるスペクトル測定を行うことができ、良好な血糖推定が得られる。
【００６２】
なお、測定プローブ９は接触面から遠ざける方向に移動させるのではなく、接触面に近づける方向に動かしても良い。
【実施例６】
【００６３】
実質的に実施例２の実施形態と同じであるが、測定プローブ９と生体組織６とが接触したことを検知した位置から測定プローブ９を３０μｍだけ遠ざけた後、スペクトル測定を行って血糖値を導いた。図１６にその検証結果を示す。測定プローブ９を生体組織６に接触させていない状態でスペクトルを測定しているために、皮膚性状の変化を非常に小さく抑えることができ、良好な血糖推定が可能である。
【実施例７】
【００６４】
実質的に実施例２の実施形態と同じであるが、測定プローブ９と生体組織６とが接触したことを検知した位置から測定プローブ９を３０μｍだけ押し込んだ後、スペクトル測定を行って血糖値を導いた。図１７にその検証結果を示す。
【実施例８】
【００６５】
図１８は生体信号測定具の他例を示している。基本的構成は実施例１で示したものと同じであるが、ここでは測定プローブ９と生体組織６とプローブ支持体２１とで囲まれる空間αを外部に連通させる通気口３３をプローブ支持体２１に形成している。なお、このような通気口３３は図１９に示すように測定プローブ９に設けたり、プローブ支持体２１とスライダー２６とを貫通するものとして形成してもよく、また複数の通気口３３を形成して、一つを流入側、他を排出側とすることで、空気の流れを良くすることができる。
【００６６】
いずれにせよ、このような通気口３３の存在は、測定プローブ９を生体組織６に接触させていない時、生体組織６における測定プローブ９の先端面と対向する部分を外気に曝すことができて、汗をかくなどの皮膚性状の変化を小さく抑えることができ、これ故に良好な血糖推定が可能となる。
【００６７】
上記通気口３３にはフィルターを設けて、外部から塵や埃が測定プローブ９の先端面に付着することがないようにしておくことも好ましい。
【実施例９】
【００６８】
通気口３３を常時開放されたものとするとのではなく、例えば図２０に示すように開閉弁３６にて開閉できるようにしておくことも好ましい。測定時に開閉弁３６を閉じることで、通気口３３による空気の流出入が測定時のノイズとなってしまうことを避けることができる。
【実施例１０】
【００６９】
図２１に示すように、上記通気口３３に送風手段３５を接続している。この送風手段３５としては、空気ポンプのほかに、炭酸ガスボンベなどを用いてもよい。前記空間αに強制的に風を送ることができるために、生体組織６の性状の変化、殊に水分量の上昇を確実に抑えることができる。なお、測定を行う時には送風手段３５からの送風を停止させることがノイズ低減の点で好ましい。また、ここでは通気口３３をプローブ支持体２１に設けているが、前述のように他の部分に通気口３３を形成したものであってもよいのはもちろんである。
【実施例１１】
【００７０】
図２２は測定プローブ９を生体組織６に接触乃至近接させて測定を行う時と、通気口３３を利用して生体組織６の性状変化を抑える時との切換を簡便に行うことができるようにしたものを示しており、プローブ支持体２１によって上下動自在に支持されているスライダー２６（もしくは測定プローブ９）の上部には側方に突出する受け片２６ａが設けられている。
【００７１】
また、プローブ支持体９には開閉弁３６と通気口３３とが設けられているとともに、開閉弁３６は通気口３３側に開口するポート３６ａに加えて、上記受け片２６ａ側に開口するポート３６ｂも備えている。そしてプローブ支持体９内には、軸３９によって回動自在に支持された回動板３８が配設されており、該回動板３８は水平状態にある時、スライダー２６の下端面に接触する。
【００７２】
今、図２２(a)に示すように開閉弁３６を通じて空気を通気口３３に供給する時、スライダー２６はその受け片２６ａが空気圧を受けることで上昇して生体組織６から離れた状態にあり、この時、上記回動板３８が水平状態にあってスライダー２６の下端面を支えている。そして通気口３３に入った空気は、生体組織６に接触して生体組織６の性状変化を抑制した後、外部に排出される。
【００７３】
開閉弁３６を閉じたり空気供給を停止すれば、スライダー２６（測定プローブ９）は回動板３８を回転させつつ降下して図２２(b)に示すように生体組織６に測定プローブ９が近接乃至接触する。測定はこの状態で行う。
【００７４】
開閉弁３６を通じて再度空気を供給すれば、受け片２６ａが空気圧で押されることでスライダー２６が上昇する。なお、回動板３８はスライダー２６が上昇を完了するまでスライダー２６によって回転が阻止されるために、通気口３３側から空気が漏れ出てスライダー２６の上昇が妨げられることはない。
【００７５】
スライダー２６が上昇し終われば、回動板３８が回転して生体組織６へと風を送る流路を開放するために、図２２(a)に示す状態に戻る。
【実施例１２】
【００７６】
図２３は生体組織６の表面温度との温度差が小さい空気を通気口３３を通じて前記空間αに送り込むことができるようにしたもので、通気口３３はその経路が長くなるようにプローブ支持体２１内を一周するループ状に設けられているとともに、該通気口３３の周囲にはヒータ線４３が配設されている。また、上記通気口３３の外気側の一端寄りに空気温度検知手段４５を設けるとともに、プローブ支持体２１の生体組織６との接触面に熱電対のような生体温度検知手段４６を設けている。
【００７７】
そして上記空気温度検知手段４５と生体温度検知手段４６とは上記ヒータ線４３の発熱制御を行うヒータ制御回路４４に接続されており、ヒータ制御回路４４は生体温度検知手段４６で検知された生体温度と、空気温度検知手段４５で検知された空気温度との温度差に基づき、温度差が小さい時には発熱量を抑え、温度差が大きい時には発熱量を多くすることで、通気口３３を経て前記空間αに入る空気の温度を生体温度に近い温度とする。冷たい空気が生体組織６に触れると生体組織６に性状変化が生じるが、これを抑えることができる。
【実施例１３】
【００７８】
図２４に示したものは、時間を置いて複数回の測定を連続的に行う時、今回測定値が前回測定値から大きく変動した時、生体組織６の性状に変化があったとして、性状を元に戻すための処置を行う。このために、ここでは前記演算装置１７に生体変動検出部３８を設けるとともに、生体変動検出部３８の出力で送風手段３５及び流量調整弁３７を制御することができるようにしている。
【００７９】
生体変動検出部３８による生体変動の検出には、たとえば前述の「水ピーク高さ」の値を用いる。この場合、予め、水ピーク高さ値の基準値と、水ピーク高さ値の許容変動量を設定する。なお、この許容変動量は、水ピーク高さ値の基準値からの変化量の許容値であり、この許容変動量を越える水ピーク高さ値の変化があった場合は、生体組織６に性状変化があったと判断する。
【００８０】
具体的には、まずスペクトル測定を行って、測定されたスペクトルを演算装置１７に取り込み、水ピーク高さ値を算出する。また、測定開始時の最初のスペクトルから算出した水ピーク高さ値を基準値とする。
【００８１】
そして次のスペクトル測定から算出された水ピーク高さ値と上記基準値との差分を求めて、この差分が上記許容変動量（たとえば１００００μＡＵ）より小さい時には、対応が必要な性状変化が生体組織６に起こっていないと判断し、許容変動量を越える時には送風手段３５を作動させるとともに流量調整弁３７を開いて生体組織６表面に風を当てる。
【００８２】
ここにおいて、上記送風手段３５には送風方向の切り換えを行うことができるものを用いて、水ピーク高さ値が基準値からどちらに変動したかによって送風方向を異ならせることが好ましい。生体組織６に空気を吹き付ければ水ピーク高さ値を減少させることができ、空気を吸い上げれば皮膚表面に水分が引き上げられることで水ピーク高さ値を増加させることができるからである。また、変動量の値に応じて上記流量調整弁３７で流量を制御することで、性状変化を元に戻すことを早く且つ的確に行うことができるものとなる。
【００８３】
生体変動の検出に水ピーク高さ値を用いた例を示したが、これに限るものではなく、例えば測定されるスペクトルの１波長または複数の波長の吸光度値を用いてもよく、また受光素子１５から出力される電圧信号値をそのまま用いてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】本発明において用いる測定装置を示しており、（a）は全体構成の概略図、（b）はプローブ構成の概略図である。
【図２】本発明に用いたプローブ支持体の一例の概略断面図である。
【図３】本発明の実施例の検証結果を示す説明図である。
【図４】本発明に用いた他例の概略断面図である。
【図５】同上のプローブ構成の概略図である。
【図６】同上の検証結果の説明図である。
【図７】本発明に用いたプローブ支持体の他の一例の概略断面図である。
【図８】(a)(b)は同上の別の例の概略断面図と端面図である。
【図９】(a)(b)は同上の更に別の例の概略断面図と端面図である。
【図１０】他の実施の形態の一例のフローチャートである。
【図１１】同上のスコア値の表示の例の説明図である。
【図１２】同上のスコア値の表示の他例を示す説明図である。
【図１３】同上の検証結果を示す説明図である。
【図１４】他の実施例の説明図である。
【図１５】同上の検証結果の説明図である。
【図１６】他の例の検証結果を示す説明図である。
【図１７】更に他の例の検証結果を示す説明図である。
【図１８】他例のプローブ構成の概略断面図である。
【図１９】更に他例の概略断面図である。
【図２０】更に他の例の概略断面図である。
【図２１】別の例の概略断面図である。
【図２２】(a)(b)は更に別の例の概略断面図である。
【図２３】他例を示す概略平面図である。
【図２４】異なる例のブロック図である。
【図２５】従来例における検証結果の一例を示す説明図である。
【符号の説明】
【００８５】
６    生体組織
９    測定プローブ
２１  プローブ支持体
２３  駆動手段
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図１１】
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【図１２】
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