(57)【要約】      （修正有）【課題】（１）静脈に投与可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（４）さらに徐放により抗癌剤を放出することで高い癌治療効果を得ることが出来、（５）造影剤部分は２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なヨウド原子含有ポリマー、該ポリマーを含有するＸ線用造影剤及び抗癌剤を含有するＸ線造影剤の提供。【解決手段】ヨウド原子含有メタクリルアミド−シクロデキストリンポリマー。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されることを特徴とするヨウド原子含有ポリマー。
【化１】
2008115282.tif 000096
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は水素原子またはアルキル基を表す。Ｒ4及びＲ5は水素原子、または一般式（２）で表される基を表すが、Ｒ4とＲ5が同時に水素原子であることはない。Ｒ6はアルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基を表す。Ｒ7及びＲ8は水素原子、ハロゲン原子、又はベンゼン環上に置換可能な基を表す。ｎは５〜７の整数を表し、ｍは３〜６の整数を表し、ｑは１又は２を表す。但し、ｍ＋ｑは５〜７の整数を表す。Ｊは二価の連結基又は単なる結合手を表わす。ｌ、ｋ、およびｐはモル分率を表し、ｌ＋ｋ＋ｐ＝１００である。）
【請求項２】
ヨウド原子含有ポリマーの重量平均分子量が４００００〜２０００００であることを特徴とする請求項１に記載のヨウド原子含有ポリマー。
【請求項３】
請求項１及び２から選ばれる少なくとも１種のヨウド原子含有ポリマーを含有することを特徴とするＸ線用造影剤。
【請求項４】
抗癌剤を含有することを特徴とする請求項３に記載のＸ線用造影剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヨウド原子含有ポリマー及び該ポリマーを含有するＸ線用造影剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヨード原子を含有するＸ線用造影剤（以下、単に造影剤ともいう）は、汎用的には低分子量の有機ヨード剤として提供され、水に溶けるため、尿路撮影、血管造影、ＣＴの造影のように、通常、静脈血管内投与で用いられる。
【０００３】
ヨード造影剤は、投与されて数分間は血管内に滞留するが、急速に全身に分布し、通常は腎臓で排泄されて尿中に出る。現在使用されている低分子量・水溶性のヨード造影剤は血管から臓器や組織への移行が早く、血管の中でも特に静脈を明確に造影することが困難であった。
【０００４】
血中滞留性を上げるために今から２０年程前、ヨウド化けし油をレシチンで分散したオイルエマルジョンタイプの造影剤がいくつか検討された。（たとえば非特許文献１参照）これらは目論見通り血中滞留性が向上し、全身血管の造影能力が格段に向上したが、発熱、悪心、アナフィラキシーショック等の重篤な副作用を引き起こす問題が解決できず、実用化に至っていない。
【０００５】
一方、近年、特定臓器の癌疾患の造影が強く求められている。
【０００６】
しかしながら上述の造影剤には臓器特異的な集積性がないため要望を満たすことが困難である。
【０００７】
特定臓器癌への薬物の集積性については様々な研究があるが、なかでも薬物を結合した特定の分子量を有する高分子製剤が精力的に研究されている（例えば非特許文献２、３、及び４参照）具体例としては、蛋白性抗癌剤であるネオカルチノスタチンにスチレンマレイン酸コポリマーを結合したスマンクス（例えばＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４４，２１１５−２１２１（１９８４），及びＣａｎｃｅｒ．，５４，２３６７−２３７４（１９８４）参照）が知られており、肝臓の固形癌の治療に有効であることが確認されている。スマンクスの体内における薬物濃度の検討から癌部／血液では２０００／１であることが判っている。
【０００８】
その作用機構は癌部血管からの高分子薬剤の漏出性亢進であることが知られており、ＥＰＲ効果と命名されている。（例えば非特許文献１〜４、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４６，６３８７−６３９２（１９８６）及び“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，ｐｐ．２９−４９，Ｋｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００３）参照）
しかしながら、スマンクス自身には造影能力がないため、癌の位置を特定し、同時に治療するという高度な要求に応えることができない。
【０００９】
そこで、油性造影剤であるリピオドールにスマンクスを懸濁させた製剤を用いて癌部の栄養動脈よりカテーテル注入することで癌の造影と治療経過観察を同時に行える手法が開発された。（例えばＣａｎｃｅｒ．，５４，２３６７−２３７４（１９８４）、及びＪ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎ．，Ｏｎｃｏｌ．，１９，１０５３−１０６５（１９８３）を参照）
しかしながら、油性の懸濁製剤であるため、静脈に投与することが困難であり、全身血管の造影、微小な転移性癌、特に膵臓の転移性癌の発見と治療に使用することには不満足であった。
【００１０】
現在、膵臓疾患、特に膵臓の転移性癌は早期発見が難しく、死亡率の高い疾患として知られており新規な造影剤兼治療剤の開発が切望されている。
【非特許文献１】Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，  ２１６，  １５４−１６２，  ２０００
【非特許文献２】Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｖ．，７４，４７−６１（２００１）
【非特許文献３】Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．，Ｒｅｖ．，４６，１６９−１８５（２００１）
【非特許文献４】Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，４２，１０８９−１１０５（２００３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、（１）静脈に投与可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（４）さらに徐放により抗癌剤を放出することで高い癌治療効果を得ることが出来、（５）造影剤部分は２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なヨウド原子含有ポリマー、該ポリマーを含有するＸ線用造影剤及び抗癌剤を含有するＸ線造影剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の上記目的は以下の構成により達成される。
【００１３】
１．下記一般式（１）で表されることを特徴とするヨウド原子含有ポリマー。
【００１４】
【化１】
2008115282.tif 000002
【００１５】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は水素原子またはアルキル基を表す。Ｒ4及びＲ5は水素原子、または一般式（２）で表される基を表すが、Ｒ4とＲ5が同時に水素原子であることはない。Ｒ6はアルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基を表す。Ｒ7及びＲ8は水素原子、ハロゲン原子、又はベンゼン環上に置換可能な基を表す。ｎは５〜７の整数を表し、ｍは３〜６の整数を表し、ｑは１又は２を表す。但し、ｍ＋ｑは５〜７の整数を表す。Ｊは二価の連結基又は単なる結合手を表わす。ｌ、ｋ、およびｐはモル分率を表し、ｌ＋ｋ＋ｐ＝１００である。）
２．ヨウド原子含有ポリマーの重量平均分子量が４００００〜２０００００であることを特徴とする前記１に記載のヨウド原子含有ポリマー。
【００１６】
３．前記１及び２から選ばれる少なくとも１種のヨウド原子含有ポリマーを含有することを特徴とするＸ線用造影剤。
【００１７】
４．抗癌剤を含有することを特徴とする前記３に記載のＸ線用造影剤。
【発明の効果】
【００１８】
本発明による新規なヨウド原子含有ポリマー、該ポリマーを含有するＸ線用造影剤及び抗癌剤を含有するＸ線造影剤、（１）静脈に投与可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（４）さらに徐放により抗癌剤を放出することで高い癌治療効果を得ることが出来、（５）造影剤部分は２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有し優れた効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明者は鋭意検討の結果、前記一般式（１）で表される特定構造のヨウド原子含有ポリマーは、
（１）静脈に投与可能であり、
（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、
（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、
（５）造影剤部分は２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なヨウド原子含有ポリマーであり、これを含むＸ線造影剤は優れた造影剤であることを見出した。
【００２０】
さらに抗癌剤を含有することで
（４）徐放により抗癌剤を放出することで優れた癌治療効果を得ることが出来る造影剤であることも見出した。
【００２１】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
【００２２】
《一般式（１）で表されるヨウド原子含有ポリマー》
まず、本発明の一般式（１）で表されるヨウド原子含有ポリマーについて詳述する。
【００２３】
一般式（１）において、Ｒ1〜Ｒ3は水素原子、又はアルキル基を表すが、アルキル基として具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、２−エチル−ヘキシル基、オクチル基、デシル基等が挙げられる、好ましくは水素原子又はメチル基であり、より好ましくはＲ1からＲ3の全てがメチル基の場合である。
【００２４】
Ｒ4、Ｒ5は水素原子、又は一般式（２）で表される基を表すが、Ｒ4及びＲ5は好ましくは、一般式（２）で表される基である。
【００２５】
Ｒ6はアルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基を表すが、好ましくはアリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基を表す、より好ましくは、フェニル基、メトキシカルボニル基、ヒドロキシエチルオキシカルボニル基、ノルマルブチルオキシカルボニル基、ｐ−カルボキシフェニルオキシカルボニル基、ヒドロキシエチルオキシエチルオキシカルボニル基、ｐ−カルボキシフェニル基、（トリスヒドロキシメチル）メチルアミノカルボニル基、２，４−ジカルボキシフェニル基、アセトアセチル基等が挙げられる。
【００２６】
Ｒ7、Ｒ8は、水素原子、ハロゲン原子、又はベンゼン環上に置換可能な基を表すが、ハロゲン原子として具体的にはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。ベンゼン環上に置換可能な基としては具体的にはアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、２−エチル−ヘキシル基、オクチル基、デシル基、アセチルアミノメチル基等）、アリール基（フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、燐酸エステルが置換したエチル基等）、複素環基（２−ピリジル基、１−ピロリル基、２−チアゾイル基、３−チエニル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等）、アルケニル基（例えば、エテニル−２−プロペニル基、３−ブテニル基、１−メチル−３−プロペニル基、３−ペンテニル基、１−メチル−３−ブテニル基等）、シクロアルケニル基（例えば、１−シクロアルケニル基、２−シクロアルケニル基等）、アルキニル基（例えば、エチニル基、１−プロピニル基等）、チオ基（例えば、メチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、フェニルチオ基等）、カルボキシル基、カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ基、Ｎ−メチルＮ−アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等）、ウレイド基（例えば、メチルアミノカルボニルアミノ基等）、スルホニルアミノ基（例えば、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基等）、スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、トルエンスルホニル基等）、カルバモイル基（例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−モルホリノカルボニル基等）、スルファモイル基（スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、モルフォリノスルファモイル基等）、ニトロ基、シアノ基、スルホンアミド基（例えば、メタンスルホンアミド基、ブタンスルホンアミド基、ベンゼンスルホンアミド基等）、アミノ基（例えばアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、アニリノ基等）、スルホ基、ホスフォノ基、サルファイト基、スルフィノ基、スルホニルアミノカルボニル基（例えば、メタンスルホニルアミノカルボニル基、エタンスルホニルアミノカルボニル基、ベンゼンスルホニルアミノ基等）、カルボニルアミノスルホニル基（例えば、アセトアミドスルホニル基、メトキシアセトアミドスルホニル基、ベンズアミドスルホニル基等）、アミノカルボニル基（例えば、アセトアミドカルボニル基、メトキシアセトアミドカルボニル基、ベンズアミドカルボニル基等）、スルフィニルアミノカルボニル基（例えば、メタンスルフィニルアミノカルボニル基、エタンスルフィニルアミノカルボニル基、ベンゼンスルフィニルアミノカルボニル基等）、イミノ基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルイミノ基等）が挙げられる。特に好ましくは、アセチルアミノ基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルイミノ基、アセチルアミノメチル基、Ｎ−メチルＮ−アセチルアミノ基等が挙げられる。
【００２７】
二価の連結基又は単なる結合手を表すが、二価の連結基としては二価のアルキレン基が好ましく、Ｊとしては、二価のアルキレン基、又は単なる結合手であることがより好ましい。
【００２８】
ｌ、ｋ、及びｐはモル分率を表し、ｌ＋ｋ＋ｐ＝１００であるが、ｌは１％以上３０％未満であることが好ましく、ｋは７０％以上９９％未満であることが好ましく、ｐは０％以上１０％未満であることが好ましい。
【００２９】
次に、本発明の一般式（１）で表される化合物の具体例を示す。
【００３０】
【化２】
2008115282.tif 000003
【００３１】
【化３】
2008115282.tif 000004
【００３２】
【化４】
2008115282.tif 000005
【００３３】
【化５】
2008115282.tif 000006
【００３４】
【化６】
2008115282.tif 000007
【００３５】
【化７】
2008115282.tif 000008
【００３６】
【化８】
2008115282.tif 000009
【００３７】
【化９】
2008115282.tif 000010
【００３８】
【化１０】
2008115282.tif 000011
【００３９】
【化１１】
2008115282.tif 000012
【００４０】
【化１２】
2008115282.tif 000013
【００４１】
【化１３】
2008115282.tif 000014
【００４２】
【化１４】
2008115282.tif 000015
【００４３】
【化１５】
2008115282.tif 000016
【００４４】
【化１６】
2008115282.tif 000017
【００４５】
【化１７】
2008115282.tif 000018
【００４６】
【化１８】
2008115282.tif 000019
【００４７】
【化１９】
2008115282.tif 000020
【００４８】
【化２０】
2008115282.tif 000021
【００４９】
【化２１】
2008115282.tif 000022
【００５０】
【化２２】
2008115282.tif 000023
【００５１】
【化２３】
2008115282.tif 000024
【００５２】
【化２４】
2008115282.tif 000025
【００５３】
【化２５】
2008115282.tif 000026
【００５４】
【化２６】
2008115282.tif 000027
【００５５】
【化２７】
2008115282.tif 000028
【００５６】
【化２８】
2008115282.tif 000029
【００５７】
【化２９】
2008115282.tif 000030
【００５８】
【化３０】
2008115282.tif 000031
【００５９】
【化３１】
2008115282.tif 000032
【００６０】
【化３２】
2008115282.tif 000033
【００６１】
【化３３】
2008115282.tif 000034
【００６２】
【化３４】
2008115282.tif 000035
【００６３】
【化３５】
2008115282.tif 000036
【００６４】
【化３６】
2008115282.tif 000037
【００６５】
【化３７】
2008115282.tif 000038
【００６６】
【化３８】
2008115282.tif 000039
【００６７】
【化３９】
2008115282.tif 000040
【００６８】
【化４０】
2008115282.tif 000041
【００６９】
【化４１】
2008115282.tif 000042
【００７０】
【化４２】
2008115282.tif 000043
【００７１】
【化４３】
2008115282.tif 000044
【００７２】
【化４４】
2008115282.tif 000045
【００７３】
【化４５】
2008115282.tif 000046
【００７４】
【化４６】
2008115282.tif 000047
【００７５】
【化４７】
2008115282.tif 000048
【００７６】
【化４８】
2008115282.tif 000049
【００７７】
【化４９】
2008115282.tif 000050
【００７８】
【化５０】
2008115282.tif 000051
【００７９】
【化５１】
2008115282.tif 000052
【００８０】
【化５２】
2008115282.tif 000053
【００８１】
【化５３】
2008115282.tif 000054
【００８２】
【化５４】
2008115282.tif 000055
【００８３】
【化５５】
2008115282.tif 000056
【００８４】
【化５６】
2008115282.tif 000057
【００８５】
しかし本発明はこれらに限定されるものではない。
【００８６】
これらの例示化合物の合成方法は実施例に示す。
【００８７】
《造影剤》
次に、本発明のヨウド原子含有ポリマーを含有するＸ線用造影剤について詳述する。
【００８８】
本発明の造影剤は前記一般式（１）で表されるヨウド原子含有ポリマーの少なくとも１種を含有する。
【００８９】
本発明のヨウド原子含有ポリマーは良好な水溶性を有する。
【００９０】
好ましくは、室温において少なくとも１．０ｍＭ、好ましくは１００ｍＭ、そしてより好ましくは１Ｍの濃度まで水に溶解する。
【００９１】
注射のために製剤化された本発明の造影剤は、迅速で簡便な注射を可能にするよう適度な粘度を有する者である。
【００９２】
粘度は、１０．２０×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（１０ｍＰａ・ｓ、１０ｃＰ）未満、好ましくは５．１０×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（５ｍＰａ・ｓ、５ｃＰ）未満、より好ましくは２．０４×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（２ｍＰａ・ｓ、２ｃＰ）未満である。
【００９３】
また、注射のために製剤化された本発明の造影剤は過度の浸透圧を有するべきではない。
【００９４】
なぜなら、これは毒性を増加させ得るからである。浸透圧は、３０００ミリオスモル／ｋｇ未満、または好ましくは２５００ミリオスモル／ｋｇ未満、または最も好ましくは９００ミリオスモル／ｋｇ未満である。
【００９５】
本発明の造影剤は、無機または有機の酸及び塩基から誘導される塩を含有することができる。
【００９６】
塩の具体例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、及びアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）を有する塩等を包含する。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルクロライド、ブロマイド及びヨージド）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロマイド及びヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジル及びフェネチルブロマイド）ならびにその他のような薬剤で４級化され得る。
【００９７】
それによって、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の生成物が得られる。
【００９８】
本発明の造影剤は、任意のキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含有することができる。本発明の造影剤に使用され得るキャリア、アジュバント及びビヒクルは、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝性物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及びラノリンを包含するが、これらに限定されない。
【００９９】
本発明の造影剤は、注射可能な無菌の調合薬の形態（例えば、注射可能な無菌の水性または油性の懸濁液）であり得る。この懸濁液は、当該分野で公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて製剤され得る。
【０１００】
注射可能な無菌の調合薬はまた、無毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中における、無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であってもよい。
【０１０１】
用いられ得る受容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張食塩水である。
【０１０２】
さらに、従来では、無菌の不揮発油が溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含む任意の刺激のない不揮発油が使用され得る。
【０１０３】
脂肪酸（例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブオイルまたはヒマシ油）と同様に、注射可能物の調製、特にこれらのポリオキシエチル化した変形物において有用である。
【０１０４】
これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは類似のアルコール）を含み得る。
【０１０５】
本発明の造影剤は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、頬投与、膣投与または従来の無毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント及びビヒクルを含有する投薬製剤中に埋め込まれたリザーバを介して投与され得る。
【０１０６】
本明細書に使用されるように用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下、肝臓内、病変内及び頭蓋内注射または点滴技術を含む。本発明の造影剤は静脈内投与が最も好ましい投与形態である。
【０１０７】
経口投与される場合、本発明の薬学的組成物は任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液が挙げられるがこれらに限定されない）で投与され得る。錠剤を経口使用する場合、一般的に使用されるキャリアには、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。代表的には、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた添加される。カプセル形態の経口投与に対して、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液を必要とする場合、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と配合される。所望の場合、特定の甘味料、香味料または着色料もまた添加してもよい。
【０１０８】
あるいは、直腸投与のために座薬形態で投与される場合には、本発明の造影剤は、室温で固体であるが直腸温で液体である適切な非刺激性の賦形剤とを混合して調製され得、その結果直腸内で溶け薬剤を放出する。このような物質として、ココアバター、ビーズワックス及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０９】
また、前述のように、特に、処置標的が局所施用によって容易に接近可能な領域または器官（目、皮膚または下部腸道（ｌｏｗｅｒ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ）を含む）を含む場合に、本発明の造影剤は局所投与され得る。適切な局所製剤は、これらの各領域または器官用に容易に調製される。
【０１１０】
下部腸道に対する局所施用は、直腸用座薬製剤または適切な浣腸製剤でなされ得る。局所−経皮性パッチもまた使用してよい。局所施用に対して、本発明の造影剤は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解される活性成分を含有する、適切な軟膏に製剤され得る。本発明の造影剤の局所投与のためのキャリアは、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を包含するが、それらに限定されない。
【０１１１】
あるいは、本発明の造影剤は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに製剤されてもよい。適切なキャリアは、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を包含するが、それらに限定されない。
【０１１２】
眼使用に対して、本発明の造影剤は防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）を含有してもしなくてもよい。ｐＨ調節された等張の無菌生理食塩水中に微小化された懸濁液として、または好ましくはｐＨ調節された等張の無菌生理食塩水中の溶液として製剤され得る。あるいは、眼使用に対して本発明の造影剤は、ペトロラタムのような軟膏に製剤され得る。
【０１１３】
鼻腔エーロゾルまたは吸入による投与に対して、本発明の造影剤は、製薬的製剤の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生体利用性を増大させる吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用し、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１１４】
投薬は、診断用画像化機器の感度、ならびに造影剤の組成に依存する。好ましくは、投薬は、１日当たり約０．００５〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の範囲である。
【０１１５】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の投薬処方もまた、種々の因子（年齢、体重、健康状態、性別、治療食、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ及び処置する内科医の判断を含む）に依存することが理解されるべきである。
【０１１６】
本発明では造影剤の適切な投薬の投与に続いて、Ｘ線画像化が行われる。本発明のＸ線画像化は従来公知の方法による脳血管撮影、選択的血管撮影、四肢血管撮影、ディジタルＸ線撮影法による静脈性血管撮影、コンピューター断層撮影における造影、静脈性尿路撮影等による画像化であることが好ましい。本発明の造影剤は全身血管、及び肝臓、特に膵臓の造影に優れているので選択的血管撮影、コンピューター断層撮影における腹部造影が最適な撮像方法である。
【０１１７】
本発明の造影剤は抗癌剤を含有することが好ましい。抗癌剤としては公知のものであれば特に制限はなく水溶性のものでも非水溶性のものでも例外がない。抗癌剤は非水溶性のものが大半を占めているが、驚くべきことに本発明の造影剤は非水溶性の抗癌剤を水に溶解可能にする能力を有する。したがって、公知のあらゆる抗癌剤を均一な溶液として含有することができる。さらに驚くべきことに患部に到達した造影剤から抗癌剤が徐々に放出されることが明らかとなった。
【０１１８】
したがって本発明の造影剤は抗癌剤を含有し、かつそれが患部で徐々に放出されることにより、Ｘ線による患部造影と抗癌治療を同時に行うことができ、正確で高い治療効果を得ることが可能となる。
【０１１９】
好ましい抗癌剤として具体的にはメルファラン、Ｌ−スルフォラファン、アクラルビシン、アドリアマイシン、イダルビシン、アムルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、ビンブラスチン、オンコビン、イリノテカン、パクリタキセル、タキソテール、ビノレルビン、エトポシド、ビンデシン、マイトマイシンＣ、ブリョスタチン３、ラパマイシン、カルモフール、シクロフォスファミド、シスプラチン、タモキシフェン、ドキシフルリジン、イソフォスファミド、５−ＦＵ，プロカルバジン、メトキサレート、フトフラール、ウラシル、デキサメサゾン、カペシタビン、カルボコン、シタラビンオクフォスフェート、ギメラシル、ヒドロキシカルバミド、ブスルファン、メルカプトプリン、チオテパ、ダカルバジン、ニムスチン、ラニムスチン、エノシタビン、チオイノシン、ゲムシタビン、ゲフィニチブ、エキセメスタン等が挙げられる。より好ましい抗癌剤としてはアドリアマイシン、イリノテカン、パクリタキセル、タキソテール、５−ＦＵ、シスプラチン等が挙げられる。
【０１２０】
抗癌剤の添加量としては、本発明のヨウド原子含有ポリマー１００質量モル％に対して、０．００１質量モル％〜２００質量モル％の範囲であることが好ましい。添加方法として特に制限はないが、本発明の造影剤の溶液に粉体のまま直接添加して攪拌溶解する方法、或いは少量のエタノール、ベンジルアルコール、酢酸等の生体毒性の少ない水溶性の有機溶剤に溶解して、本発明の造影剤の溶液に添加する方法等が好ましい。
【実施例】
【０１２１】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の実施態様はこれらに限定されない。なお、特に断りない限り、実施例中の「％」は「質量％」を表す。
【０１２２】
〔中間体合成例Ａ〕
下記スキーム（反応式１）により、２−メタクリルアミドα−シクロデキストリン、２−メタクリルアミドβ−シクロデキストリン及び２−メタクリルアミドγ−シクロデキストリンをそれぞれ合成した。
【０１２３】
【化５７】
2008115282.tif 000058
【０１２４】
＜合成例１：２−メタクリルアミドα−シクロデキストリンの合成＞
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４６（２００５）７９０５−７９０７に記載の方法で合成した２−アミノ−α−シクロデキストリン９．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、及ピリジン１．２ｇ（１２ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド１００ｍｌに溶解し、メタクリロイルアンハイドライド１．７ｇ（１１ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶解した溶液を内温１５℃〜２０℃で３０分かけて滴下した。反応終了後、反応液をトルエン５００ｍｌに攪拌下に滴下し、析出した結晶をろ過、乾燥した。目的物２−メタクリルアミドα−シクロデキストリン９．９ｇ（収率９５％）を得た。構造はＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトルにて同定した。
【０１２５】
＜合成例２：２−メタクリルアミドβ−シクロデキストリンの合成＞
合成例１において２−アミノ−α−シクロデキストリン９．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を２−アミノ−β−シクロデキストリン１１ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えた以外は合成例１と同様にして目的物２−メタクリルアミドβ−シクロデキストリン１０ｇ（収率８３％）を得た。構造はＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトルにて同定した。
【０１２６】
＜合成例３：２−メタクリルアミドγ−シクロデキストリンの合成＞
合成例１において２−アミノ−α−シクロデキストリン９．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を２−アミノ−γ−シクロデキストリン１３ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えた以外は合成例１と同様にして目的物２−メタクリルアミドβ−シクロデキストリン１２ｇ（収率８８％）を得た。構造はＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトルにて同定した。
【０１２７】
〔中間体合成例Ｂ〕
下記スキーム（反応式２）により、２−メタクリルアミド６−モノアシル−α−シクロデキストリン、２−メタクリルアミド６−モノアシル−β−シクロデキストリン及び２−メタクリルアミド６−モノアシル−γ−シクロデキストリンをそれぞれ合成した。
【０１２８】
【化５８】
2008115282.tif 000059
【０１２９】
＜合成例４：中間体α−１の合成＞
下記スキームにより中間体α−１を合成した。
【０１３０】
【化５９】
2008115282.tif 000060
【０１３１】
カルボン酸（１）５．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ５０ｍｌに溶解し、ＤＣＣ２．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。
【０１３２】
その後、２−メタクリルアミドα−シクロデキストリン１０．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。反応液を水１００ｍｌに徐々に注ぎ、析出するＤＣＵの結晶をろ過により取り除いた。
【０１３３】
ろ液を減圧下に濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、結晶を析出させる。取り出した結晶をエタノールより再結晶し、目的物である中間体α−１を１２．２ｇ（収率８０％）得た。構造はＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトルにて同定した。
＜合成例５：中間体α−２の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体α−２を得た。（収率８５％）
【０１３４】
【化６０】
2008115282.tif 000061
【０１３５】
＜合成例６：中間体α−３の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体α−３を得た。（収率８３％）
【０１３６】
【化６１】
2008115282.tif 000062
【０１３７】
＜合成例７：中間体α−４の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体α−４を得た。（収率８１％）
【０１３８】
【化６２】
2008115282.tif 000063
【０１３９】
＜合成例８：中間体α−５の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体α−５を得た。（収率８７％）
【０１４０】
【化６３】
2008115282.tif 000064
【０１４１】
＜合成例９：中間体α−６の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体α−６を得た。（収率８５％）
【０１４２】
【化６４】
2008115282.tif 000065
【０１４３】
＜合成例１０：中間体β−１の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体β−１を得た。（収率８８％）
【０１４４】
【化６５】
2008115282.tif 000066
【０１４５】
＜合成例１１：中間体β−２の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体β−２を得た。（収率８７％）
【０１４６】
【化６６】
2008115282.tif 000067
【０１４７】
＜合成例１２：中間体β−３の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体β−３を得た。（収率８１％）
【０１４８】
【化６７】
2008115282.tif 000068
【０１４９】
＜合成例１３：中間体β−４の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体β−４を得た。（収率８３％）
【０１５０】
【化６８】
2008115282.tif 000069
【０１５１】
＜合成例１４：中間体β−５の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体β−５を得た。（収率８５％）
【０１５２】
【化６９】
2008115282.tif 000070
【０１５３】
＜合成例１５：中間体β−６の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体β−６を得た。（収率８６％）
【０１５４】
【化７０】
2008115282.tif 000071
【０１５５】
＜合成例１６：中間体γ−１の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体γ−１を得た。（収率８４％）
【０１５６】
【化７１】
2008115282.tif 000072
【０１５７】
＜合成例１７：中間体γ−２の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体γ−２を得た。（収率８５％）
【０１５８】
【化７２】
2008115282.tif 000073
【０１５９】
＜合成例１８：中間体γ−３の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体γ−３を得た。（収率８１％）
【０１６０】
【化７３】
2008115282.tif 000074
【０１６１】
＜合成例１９：中間体γ−４の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体γ−４を得た。（収率８６％）
【０１６２】
【化７４】
2008115282.tif 000075
【０１６３】
＜合成例２０：中間体γ−５の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体γ−５を得た。（収率８９％）
【０１６４】
【化７５】
2008115282.tif 000076
【０１６５】
＜合成例２１：中間体γ−６の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体γ−６を得た。（収率８２％）
【０１６６】
【化７６】
2008115282.tif 000077
【０１６７】
〔中間体合成例Ｃ〕
下記スキーム（反応式３）により、２−メタクリルアミド６−ジアシル−α−シクロデキストリン、２−メタクリルアミド６−ジアシル−β−シクロデキストリン及び２−メタクリルアミド６−ジアシル−γ−シクロデキストリンをそれぞれ合成した。
【０１６８】
【化７７】
2008115282.tif 000078
【０１６９】
＜合成例２２：中間体α２−１の合成＞
下記スキームにより中間体α２−１を合成した。
【０１７０】
【化７８】
2008115282.tif 000079
【０１７１】
カルボン酸（１）５．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ５０ｍｌに溶解し、ＤＣＣ２．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。その後、２−メタクリルアミドα−シクロデキストリン５．２ｇ（５ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。反応液を水１００ｍｌに徐々に注ぎ、析出するＤＣＵの結晶をろ過により取り除いた。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、結晶を析出させる。取り出した結晶をエタノールより再結晶し、目的物である中間体α２−１を７．５ｇ（収率７３％）得た。構造はＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトルにて同定した。
【０１７２】
＜合成例２２：中間体α２−２の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体α２−２を得た。（収率８１％）
【０１７３】
【化７９】
2008115282.tif 000080
【０１７４】
＜合成例２３：中間体β２−１の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体β２−１を得た。（収率８３％）
【０１７５】
【化８０】
2008115282.tif 000081
【０１７６】
＜合成例２４：中間体β２−２の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体β２−２を得た。（収率８２％）
【０１７７】
【化８１】
2008115282.tif 000082
【０１７８】
＜合成例２５：中間体γ２−１の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体γ２−１を得た。（収率８４％）
【０１７９】
【化８２】
2008115282.tif 000083
【０１８０】
＜合成例２６：中間体γ２−２の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体γ２−２を得た。（収率８１％）
【０１８１】
【化８３】
2008115282.tif 000084
【０１８２】
〔中間体合成例Ｄ〕
下記スキーム（反応式４）により、２−メタクリルアミド６−トリアシル−α−シクロデキストリン、２−メタクリルアミド６−トリアシル−β−シクロデキストリン及び２−メタクリルアミド６−トリアシル−γ−シクロデキストリンをそれぞれ合成した。
【０１８３】
【化８４】
2008115282.tif 000085
【０１８４】
＜合成例２７：中間体γ３の合成＞
下記スキームにより中間体γ３を合成した。
【０１８５】
【化８５】
2008115282.tif 000086
【０１８６】
カルボン酸（１）５．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ５０ｍｌに溶解し、ＤＣＣ２．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。その後、２−メタクリルアミド−γ−シクロデキストリン４．５ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。反応液を水１００ｍｌに徐々に注ぎ、析出するＤＣＵの結晶をろ過により取り除いた。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、結晶を析出させる。取り出した結晶をエタノールより再結晶し、目的物である中間体γ３を７．０ｇ（収率７５％）得た。構造はＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトルにて同定した。
【０１８７】
＜合成例２８：中間体β３の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体β３を得た。（収率８２％）
【０１８８】
【化８６】
2008115282.tif 000087
【０１８９】
＜合成例２９：中間体α３の合成＞
上記の合成と同様にして、中間体α３を得た。（収率８５％）
【０１９０】
【化８７】
2008115282.tif 000088
【０１９１】
＜合成例３０：化合物例ａ−１の合成＞
以下のスキームに従って化合物例ａ−１を合成した。
【０１９２】
【化８８】
2008115282.tif 000089
【０１９３】
２−メタクリルアミド−αシクロデキストリン５．２ｇ（５ｍｍｏｌ）、及び中間体α−１、１４５ｇ（９５ｍｍｏｌ）を純水１Ｌに溶解し、和光純薬製開始剤ＶＡ−０４４  ０．３ｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、ＴＨＦ３Ｌに反応液を３０分かけて攪拌下滴下する。析出した結晶をロ別し、ＴＨＦで十分に洗浄する。乾燥後、再度純水１Ｌに溶解し、溶液を攪拌下、ＴＨＦ３Ｌに３０分かけて滴下する。析出した結晶をロ別し、ＴＨＦで十分に洗浄する。目的物のヨウド原子含有ポリマーａ−１を１３５ｇ（収率９０％）で得た。Ｗａｔｅｒｓ社製ＧＰＣシステム（カラム：ウルトラハイドロゲル１２０、溶離液：蒸留水、インジェクション：３００μｌ  ０．１％ｗ／ｖ、温度３０℃、フロー：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、標準：ポリエチレンオキシド）により分子量を測定した。Ｍｗ＝４５０００、Ｍｎ＝２３０００であった。
【０１９４】
以下同様の方法で例示化合物を合成した。その結果を表１、表２に示す。
【０１９５】
【表１】
2008115282.tif 000090
【０１９６】
【表２】
2008115282.tif 000091
【０１９７】
実施例１
本発明のヨウド原子含有ポリマー（及び比較のイオへキソール）を生理食塩水に溶解し、体重３０ｇのマウス一匹当たり０．３ｍｌ注入でヨウ素量が２５０ｍｇＩ／ｋｇの投与量となるＸ線用造影剤を調製した。
【０１９８】
この造影剤をｄｄｙマウスの尾静脈より投与することにより組織内分布を評価した。投入後、５分、３０分、２時間、２４時間の肝臓、膵臓及び血液内のヨウ素の濃度を、誘導結合プラズマ発光分析装置（Ｕｒｔｉｍａ−２、Ｊｙｏｂｉｎ  Ｙｖｏｎ社製）にて測定した。検体数を２０として得られた結果の平均値を表３、表４に示す。なお、投与後２４時間以内に死亡したり、重篤な障害が生じる検体はなかった。
【０１９９】
【表３】
2008115282.tif 000092
【０２００】
【表４】
2008115282.tif 000093
【０２０１】
表３、表４より、本発明の造影剤は、静脈投与が可能であり、比較のイオへキソールに対して、全身血管及び肝臓の造影に優れ、かつ膵臓の造影にも優れ、さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有することが分かる。特に、重量平均分子量が４００００以上２０００００以下である造影剤が特段に優れた効果を有することが判る。
【０２０２】
実施例２
実施例１で調製したＸ線用造影剤に抗癌剤である塩酸イリノテカンの粉末を２０ｍｇ／ｍｌの濃度になるように溶解した。本発明のヨウド原子含有ポリマーを含む造影剤には容易に溶解した。なお比較のイオへキソール溶液には殆ど溶解しなかったため、純水に溶解したものを比較として用いた。
【０２０３】
実施例１と同様にこの造影剤をｄｄｙマウスの尾静脈より投与することにより組織内分布を評価した。投入後、５分、３０分、２時間、２４時間の肝臓、膵臓及び血液内のヨウ素の濃度を、誘導結合プラズマ発光分析装置（Ｕｒｔｉｍａ−２、Ｊｙｏｂｉｎ  Ｙｖｏｎ社製）にて測定し、実施例１と同等の結果を得た。
【０２０４】
次に、膵臓癌を誘発したｄｄｙマウスの尾静脈に投与し、投与５日後に解剖して腫瘍の重さを測定した。投与前の腫瘍の重さを１００とした相対値を表５、表６に示す。なお検体数は２０として結果はその平均値を採用した。
【０２０５】
【表５】
2008115282.tif 000094
【０２０６】
【表６】
2008115282.tif 000095
【０２０７】
表５、表６より本発明の造影剤は抗癌剤を溶解可能にする能力を有し、さらに抗癌剤単独りも腫瘍成長抑制効果が強く、高い膵臓癌治療効果を有することが判る。